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TW201609176A - 含有胺基酸的益生質口腔保健組成物 - Google Patents

含有胺基酸的益生質口腔保健組成物 Download PDF

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TW201609176A
TW201609176A TW103145375A TW103145375A TW201609176A TW 201609176 A TW201609176 A TW 201609176A TW 103145375 A TW103145375 A TW 103145375A TW 103145375 A TW103145375 A TW 103145375A TW 201609176 A TW201609176 A TW 201609176A
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漢斯 史黛特勒
威姆 圖格斯
馬克 奎瑞南
尼可 布恩
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美國棕欖公司
天主教魯汶大學
甘特大學
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Abstract

本發明係提供包括一口腔保健組成物，其包括：(a)式Xaa1-Xaa2或Xaa2-Xaa1之二肽；其中Xaa1為一含有極性不帶電側鏈之胺基酸；而Xaa2係選自含有疏水性側鏈之胺基酸、含有極性不帶電側鏈之胺基酸和脯胺酸；或(b)式Xaa3-Xaa4或Xaa4-Xaa3之二肽；其中Xaa3為一含有疏水性側鏈之胺基酸；而Xaa4係選自含有疏水性側鏈之胺基酸及含有帶電側鏈之胺基酸。

Description

含有胺基酸的益生質口腔保健組成物
本發明係提供一口腔保健組成物，其包括：(a)式Xaa1-Xaa2或Xaa2-Xaa1之二肽；其中Xaa1為一含有極性不帶電側鏈之胺基酸；而Xaa2係選自含有疏水性側鏈之胺基酸、含有極性不帶電側鏈之胺基酸和脯胺酸；或(b)式Xaa3-Xaa4或Xaa4-Xaa3之二肽；其中Xaa3為一含有疏水性側鏈之胺基酸；而Xaa4係選自含有疏水性側鏈之胺基酸及含有帶電側鏈之胺基酸。
口腔含有許多不同種類的細菌。某些種類的口腔致病細菌(例如，牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)、福賽斯坦納菌(Tannerella forsythia)和放線共生放線桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans))係涉及牙周疾病的發生，例如牙周炎、牙齦炎、壞死性牙周炎、壞死性牙齦炎和植體周圍炎。特定種類的口腔致病細菌係牽涉牙齒柱蝕(例如，轉糖鏈球菌(Streptococcus mutans))。
咸信，特定種類的口腔細菌係有利於維持牙周組織的健康。無受限於理論，咸信這些有益的口腔細菌可干擾口腔上皮組織之致病性口腔細菌定殖。例如，研究上顯示，口腔鏈球菌(Streptococcus oralis)、緩症鏈球菌(Streptococcus mitis)和唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)在活體外對於上皮細胞的放線共生放線桿菌定殖具有抑制效用(W.Teughels等人，J Dent Res 86(7),611-617,2007)。使用犬模型，已顯示，在牙根整平之後將有益的細菌施予牙周袋延遲和降低了牙周袋中致病性細菌的再定殖(W.Teughels，等人，J Dent Res,86(11),1078-1082,2007)。有益細菌口腔鏈球菌、緩症鏈球菌和唾液鏈球菌亦顯現對抗已顯現抑制了口腔角質細胞株HOK-18A之放線共生放線桿菌引發的發炎細胞激素介白素-8(IL-8)產生，該發炎反應係涉及牙周炎-相關的組織破壞(I.Sliepen等人.,J Dent Res 88(11),1026-1030,2009)。
咸信，選擇性刺激有益的口腔細菌對於口腔健康可提供有效的預防方法，例如預防牙周炎。
在一方面，本發明係提供一口腔保健組成物，其包括：(a)式Xaa1-Xaa2或Xaa2-Xaa1之二肽；其中Xaa1為一含有極性不帶電側鏈之胺基酸；而Xaa2係選自含有疏水性側鏈之胺基酸、含有極性不帶電側鏈之胺基酸和脯胺酸；或(b)式Xaa3-Xaa4或Xaa4-Xaa3之二肽；其中Xaa3為一含有疏水性側鏈之胺基酸；而Xaa4係選自含有疏水性側鏈之胺基酸及含有帶電側鏈之胺基酸。
視需要，Xaa1、Xaa2、Xaa3和Xaa4為L-胺基酸。
視需要，此二肽，以口腔保健組成物的重量為基準，係以0.01重量%至10重量%之量存在組成物中。
視需要，Xaa2為一含脂系疏水性側鏈之胺基酸。進一步視需要，Xaa2為丙胺酸、異白胺酸、白胺酸或纈胺酸。又進一步視需要，Xaa2為白胺酸或纈胺酸。
另一種選擇，Xaa2為天門冬醯胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、甲硫胺酸、絲胺酸或蘇胺酸。視需要，Xaa2為天門冬醯胺酸或麩醯胺酸。
另一種選擇，Xaa2為脯胺酸。
視需要，Xaa1為絲胺酸、甲硫胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、天門冬醯胺酸或麩醯胺酸。進一步視需要，Xaa1為絲胺酸。另一種選擇，Xaa1為甲硫胺酸。
視需要，Xaa3為含有芳香系疏水性側鏈之胺基酸。進一步視需要，Xaa3為色胺酸、苯丙胺酸或酪胺酸。又進一步視需要，Xaa3為色胺酸。另一種選擇，Xaa3為苯丙胺酸。
視需要，Xaa4為天門冬胺酸、麩胺酸、精胺酸、組胺酸或離胺酸。進一步視需要，Xaa4為麩胺酸或組胺酸。
另一種選擇，Xaa4為含有脂系疏水性側鏈之胺基酸。視需要，Xaa4為丙胺酸、異白胺酸、白胺酸或纈胺酸。
視需要，此組成物為潔牙劑、牙膏、凝膠、牙粉、漱口水、口部沖洗液、口含錠、錠劑、噴霧、口香糖或膜片。
視需要，此組成物進一步包括至少一種對口腔健康具有有益效用之細菌種類。進一步視需要，對口腔健康具有有益效用之細菌種類係選自：緩症鏈球菌、唾液鏈球菌、口腔鏈球菌、粘性放線菌(Actinomyces viscosus)、小韋榮氏球菌(Veillonella parvula)、格氏鏈球菌(Streptococcus gordonii)、生痰二氧化碳噬纖維菌(Capnocytophaga sputigena)、內氏放線菌(Actinomyces naeslundii)及其組合物。
在另一方面，本發明係提供本發明之口腔保健組成物，用於選擇性促進口腔中：對口腔健康具有有益效用之細菌的生長、代謝活性或定殖，在相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或定殖上。在另一方面，本發明係提供本發明之口腔保健組成物，用於選擇性促進口腔中，對口腔健康具有有益效用之細菌的生物膜形成，在相對於致病性口腔細菌之生物膜形成上。在另一方面，本發明係提供本發明之口腔保健組成物，用於維持及/或再建立健康的口腔微生物相。在另一方面，本發明係提供本發明之 口腔保健組成物，供用於預防一或多項的牙齦炎、牙周炎、植體周圍炎、植體周圍黏膜炎、壞死性牙齦炎、壞死性牙周炎及齲蝕。
在另一方面，本發明係提供於一對象之口腔中選擇性促進：對口腔健康具有有益效用之細菌的生長、代謝活性或定殖之方法，在相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或定殖上；該方法係包括將口腔與本發明之口腔保健組成物接觸。在另一方面，本發明係提供於一對象之口腔中選擇性促進，對口腔健康具有有益效用之細菌的生物膜形成之方法，在相對於致病性口腔細菌之生物膜形成上；該方法係包括將口腔與本發明之口腔保健組成物接觸。本發明亦提供於一對象中維持及/或再建立健康的口腔微生物相之方法，該方法係包括將該對象的口腔與本發明之口腔保健組成物接觸。本發明亦提供於一對象中預防一或多項的牙齦炎、牙周炎、植體周圍炎、植體周圍黏膜炎、壞死性牙齦炎、壞死性牙周炎及齲蝕之方法，該方法係包括將該對象的口腔與本發明之口腔保健組成物接觸。
在另一方面，本發明係提供，在口腔保健組成物中：(i)式Xaa1-Xaa2或Xaa2-Xaa1之二肽；其中Xaa1為一含有極性不帶電側鏈之胺基酸；而Xaa2係選自含有疏水性側鏈之胺基酸、含有極性不帶電側鏈之胺基酸和脯胺酸；或(i)式Xaa3-Xaa4或Xaa4-Xaa3之二肽；其中Xaa3為一含有疏水性側鏈之胺基酸；而Xaa4係選自含有疏水性側鏈之胺基酸及含有帶電側鏈之胺基酸；用以(a)選擇性促進對口腔健康具有有益效用之細菌的生長、代謝活性或定殖之方法，在相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或定殖上；(b)選擇性促進對口腔健康具有有益效用之細菌的生物膜形成，在相對於致病性口腔細菌之生物膜形成上；(c)於一對象中維持及/或再建立健康的口腔微生物相；或(d)於一對象中預防一或多項的牙齦炎、牙周炎、植體周圍炎、植體周圍黏膜炎、壞死性牙齦炎、壞死性牙周炎及齲蝕之用途。
視需要，此二肽與對口腔健康具有有益效用之細菌和致病性口腔細菌培養24小時後，係選擇性促進對口腔健康具有有益效用之細菌的生長、代謝活性或定殖，在相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或定殖上。
視需要，視需要，此二肽與對口腔健康具有有益效用之細菌和致病性口腔細菌培養48小時後，係選擇性促進對口腔健康具有有益效用之細菌的生長、代謝活性或定殖，在相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或定殖上。
本發明進一步可應用的領域由下文所提供的詳細說明中將變得更顯而易見。應了解，詳細說明和特定的實例，在指出較佳的本發明之實施例的同時，係希望僅為說明之目的且不希望限制本發明之範圍。
詳細說明
下列較佳實施例之說明本質上僅為示例性且不希望在任何方面限制本發明、其應用或用途。
如全文所用，範圍係用於速記供描述在此範圍內的各個和每個值。在此範圍內的任何值皆可選作此範圍的最終值。此外，所有文中所引述的參考文獻係以全文引用的方式併入本文中。在本揭示文與所引述的參考文獻的定義有衝突時，則以本揭示文為主。
除非另有說明否則文中和說明書之他處所表示的所有百分比和量，應了解係指重量百分比。所給予的量係以物質之有效重量為基準。
如文中所用，「口腔」一詞不僅包括口腔本身亦包括唾液、牙齒、牙齦、牙周袋、頰、舌、黏膜、扁桃腺、任何植體及置入口腔中的任何裝置或結構。扁桃腺係提供可能產生口臭之厭氧性細菌生長的儲庫(扁桃腺結石)。
如文中所用，「健康的口腔微生物相」一詞係指當口腔處於非-疾病狀態時之口腔的微生物族群(例如當無牙周疾病存在時，例如牙齦炎、牙周炎、齲蝕、植體周圍炎、植體周圍黏膜炎、壞死性牙齦炎及/或壞死性牙周炎)，亦即健康-有關的口腔微生物相。
術語「有益的細菌」係涵蓋該等在健康的口腔中以高數量或比例存在口腔中，但在口腔疾病之狀況下(例如，牙齦炎、牙周炎、齲蝕、植體周圍炎、植體周圍黏膜炎、壞死性牙齦炎及/或壞死性牙周炎)係以較低數量或比例存在之細菌。此術語亦包括經預防或治療口腔疾病證明對口腔健康具有有益效用之口腔或非口腔來源的細菌，其可能已存在口腔中，或可能故意地導入口腔(例如益生菌)。有益的細菌可能，藉由其存在或代謝活性，造成：降低致病性口腔細菌的數量和比例；降低發炎和發炎過程；降低致病性種類的代謝活性；降低致病性細菌產生或抑制由致病性細菌產生的毒力因子；降低或抑制生物膜形成；佔據可能由致病原定殖之生態；限制致病原黏附口腔表面的能力；妨礙致病原之存活力、代謝活性或生長；降低致病原產生毒力因子的能力；降解由致病源或口腔微生物相所產生的毒力因子；及/或衰減宿主對致病性物種的反應。如上所論述，咸信這些有益的口腔細菌可干擾致病性口腔細菌之口腔表皮組織的定殖。咸信，選擇性刺激有益的口腔細菌可對口腔健康提供有效的預防方法，例如在牙周炎的預防上。
細菌需要特定的物質以便於使其能生長、繁殖、代謝上活化的或定殖。特定的物質可選擇性被特定微生物(例如細菌)使用，以利其生長、代謝活性、繁殖和定殖，並藉此直接或間接抑制其他微生物生長。本發明人研究，藉由提供有益口腔細菌適當的生長/繁殖之物質，經由選擇性增加一對象的固有有益口腔細菌族群，修改該對象的口腔微生物相之可能性。
有益細菌之實例包括緩症鏈球菌、唾液鏈球菌、口腔鏈球菌、粘性放線菌、小韋榮氏球菌、格氏鏈球菌、生痰二氧化碳噬纖維菌和內氏放線菌。致病性細菌之實例包括轉糖鏈球菌(Streptococcus mutans)、中間普氏菌(Prevotella intermedia)、牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)、具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum)、福賽斯坦納菌(Tannerella forsythia)和放線共生放線桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)及遠緣鏈球菌(Streptococcus sobrinus)。
本發明人已發現，特定的二肽，在不會使致病性口腔細菌的生長、代謝活性和生物膜形成增加的同時，能使有益的口腔細菌之生長、代謝活性和生物膜形成增加。
本發明因此係提供一口腔保健組成物，其包括：(a)式Xaa1-Xaa2或Xaa2-Xaa1之二肽；其中Xaa1為一含有極性不帶電側鏈之胺基酸；而Xaa2係選自含有疏水性側鏈之胺基酸、含有極性不帶電側鏈之胺基酸和脯胺酸；或(b)式Xaa3-Xaa4或Xaa4-Xaa3之二肽；其中Xaa3為一含有疏水性側鏈之胺基酸；而Xaa4係選自含有疏水性側鏈之胺基酸及含有帶電側鏈之胺基酸。
在某些實施例中，Xaa1、Xaa2、Xaa3和Xaa4為L-胺基酸。
在某些實施例中，胺基酸Xaa1(含極性不帶電側鏈的胺基酸)為絲胺酸(Ser)、甲硫胺酸(Met)、蘇胺酸(Thr)、半胱胺酸(Cys)、天門冬醯胺酸(Asn)或麩醯胺酸(Gln)。在特定的實施例中，Xaa1為絲胺酸或蘇胺酸。在其他的實施例中，Xaa1為甲硫胺酸或半胱胺酸。在某些實施例中，Xaa1為絲胺酸。在其他的實施例中，Xaa1為甲硫胺酸。
當Xaa2為含有疏水性側鏈之胺基酸時，Xaa2在特定的實施例中可為含有脂系疏水性側鏈之胺基酸。在某些這些實施例中，Xaa2為丙胺酸(Ala)、異白胺酸(Ile)、白胺酸(Leu)或纈胺酸(Val)。在特定的實施例中， Xaa2為白胺酸或纈胺酸。在特定的實施例中，此二肽為Ser-Leu、Ser-Val、Leu-Ser或Val-Ser。在某些實施例中，此二肽為Ser-Leu或Ser-Val。
當Xaa2為含有極性不帶電側鏈之胺基酸時，Xaa2在特定的實施例中可為天門冬醯胺酸(Asn)、半胱胺酸(Cys)、麩醯胺酸(Gln)、甲硫胺酸(Met)、絲胺酸(Ser)或蘇胺酸(Thr)。在某些這些實施例中，Xaa2為天門冬醯胺酸或麩醯胺酸。在其他的實施例中，Xaa2為半胱胺酸或甲硫胺酸。在其他的實施例中，Xaa2為絲胺酸或蘇胺酸。在特定的實施例中，此二肽為Ser-Asn、Ser-Gln、Asn-Ser或Gln-Ser。在某些實施例中，此二肽為Ser-Asn或Ser-Gln。
在某些實施例中，Xaa2為脯胺酸(Pro)。在一實施例中，此二肽為Met-Pro。
在某些實施例中，胺基酸Xaa3(含有疏水性側鏈之胺基酸)為含有芳香系疏水性側鏈之胺基酸。在特定的實施例中，Xaa3為色胺酸(Trp)、苯丙胺酸(Phe)或酪胺酸(Tyr)。在某些實施例中，Xaa3為色胺酸。在其他的實施例中，Xaa3為苯丙胺酸。
當Xaa4為含有疏水性側鏈之胺基酸時，Xaa4在某些實施例中可為含有脂系疏水性側鏈之胺基酸。在某些這些實施例中，Xaa4為丙胺酸(Ala)、異白胺酸(Ile)、白胺酸(Leu)或纈胺酸(Val)。在特定的實施例中，Xaa4為白胺酸或纈胺酸。在特定的實施例中，Xaa4為白胺酸。在特定的實施例中，此二肽為Trp-Leu或Leu-Trp。
當Xaa4為含有帶電側鏈之胺基酸時，Xaa4在某些實施例中可為天門冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)、精胺酸(Arg)、組胺酸(His)或離胺酸(Lys)。在特定的實施例中，Xaa4為天門冬胺酸或麩胺酸。在其他的實施例中，Xaa4為精胺酸、組胺酸或離胺酸。在其他的實施例中，Xaa4為麩胺酸或組胺酸。在某些實施例中，此二肽為Trp-Glu、Trp-His、Glu-Trp、Glu-His、Phe-Glu 或Glu-Phe。在某些實施例中，此二肽為Glu-Trp、His-Trp或Phe-Glu。在某些實施例中，此二肽為Phe-Glu。
在某些實施例中，此二肽為Ser-Leu、Ser-Val、Ser-Asn、Ser-Gln、Met-Pro、Phe-Glu、Glu-Trp、Trp-Leu或His-Trp。在某些實施例中，此二肽為Ser-Leu或Ser-Val。在其他的實施例中，此二肽為Ser-Asn、Ser-Gln、Met-Pro、Phe-Glu、Glu-Trp、Trp-Leu或His-Trp。
在某些實施例中，此二肽，以口腔保健組成物的重量為基準，係以從0.01重量%至10重量%，從0.05重量%至7.5重量%，從0.1重量%至5重量%，或從1重量%至2.5重量%之量存在組成物中。
在任何上述的實施例中，此二肽可以從1μmol/ml至50μmol/ml，從2.5μmol/ml至35μmol/ml，從5μmol/ml至25μmol/ml，或從10μmol/ml至20μmol/ml之量存在組成物中。在特定的實施例中，此二肽係以5μmol/ml至10μmol/ml，或從10μmol/ml至25μmol/ml之量存在組成物中。
如任何上述的實施例所述的口腔組成物可為一潔牙劑、牙膏、凝膠、牙粉、漱口水、口部沖洗液、口含錠(可溶解或可咀嚼的)、錠劑、噴霧、口香糖或膜片(可為全部或部份溶解，或不溶解的)。
如任何上述的實施例所述的口腔組成物可進一步包括至少一種對牙齒健康具有有益效用之細菌種類。在這些實施例中，此組成物可稱為合益素(synbiotic)組成物，因為其含有益生菌(對牙齒健康具有有益效用之細菌)和益生質(刺激益生菌之生長、代謝活性及/或定殖之二肽)二者。在特定的實施例中，對牙齒健康具有有益效用之細菌種類係選自緩症鏈球菌、唾液鏈球菌、口腔鏈球菌、粘性放線菌、小韋榮氏球菌、格氏鏈球菌、生痰二氧化碳噬纖維菌、內氏放線菌及其組合。
本發明亦提供根據任何上述的實施例之口腔保健組成物，供用於(a)選擇性促進口腔中：對口腔健康具有有益效用之細菌的生長、代謝 活性或定殖之方法，在相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或定殖上；(b)選擇性促進口腔中，對口腔健康具有有益效用之細菌的生物膜形成，在相對於致病性口腔細菌之生物膜形成上；(c)維持及/或再建立健康的口腔微生物相；或(d)預防一或多項的牙齦炎、牙周炎、植體周圍炎、植體周圍黏膜炎、壞死性牙齦炎、壞死性牙周炎及齲蝕。
本發明亦提供在一口腔組成物中，如任何上述的實施例所述的二肽供(a)選擇性促進對口腔健康具有有益效用之細菌的生長、代謝活性或定殖，在相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或定殖上；(b)選擇性促進對口腔健康具有有益效用之細菌的生物膜形成，在相對於致病性口腔細菌之生物膜形成上；(c)於一對象中維持及/或再建立健康的口腔微生物相；或(d)於一對象中預防一或多項的牙齦炎、牙周炎、植體周圍炎、植體周圍黏膜炎、壞死性牙齦炎、壞死性牙周炎及齲蝕之用途。
本發明亦提供(a)在一對象的口腔中選擇性促進：對口腔健康具有有益效用之細菌的生長、代謝活性或定殖之方法，在相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或定殖上；(b)在一對象的口腔中選擇性促進對口腔健康具有有益效用之細菌的生物膜形成，在相對於致病性口腔細菌之生物膜形成上；(c)在一對象中維持及/或再建立健康的口腔微生物相；或(d)在一對象中預防一或多項的牙齦炎、牙周炎、植體周圍炎、植體周圍黏膜炎、壞死性牙齦炎、壞死性牙周炎及齲蝕之方法。各這些方法係包括將該對象的口腔與根據任何上述實施例之口腔保健組成物接觸。
在上述方法中，該對象可為哺乳動物。在某些實施例中，該對象為人類。在某些實施例中，該對象為動物，例如寵物(例如貓或狗)。
在特定的實施例中，口腔與口腔保健組成物接觸係包括使用牙刷施用此口腔保健組成物，以漱口水形式之口腔保健組成物沖洗口腔，或使用例如噴霧器將口腔保健組成物噴入口腔。
在任何上述方法和用途的實施例中，對牙齒健康具有有益效用之細菌可選自緩症鏈球菌、唾液鏈球菌、口腔鏈球菌、粘性放線菌、小韋榮氏球菌、格氏鏈球菌、生痰二氧化碳噬纖維菌、內氏放線菌及其組合。另外或另一種選擇，致病性細菌可選自轉糖鏈球菌、中間普氏菌、牙齦卟啉單胞菌、具核梭桿菌、福賽斯坦納菌、放線共生放線桿菌、遠緣鏈球菌及其組合。
在任何上述的實施例中，其中該等方法和用途係關於選擇性促進(在一對象的口腔中)對口腔健康具有有益效用之細菌的生長、代謝活性或定殖，在相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或定殖上，對口腔健康具有有益效用之細菌可選自緩症鏈球菌、唾液鏈球菌、粘性放線菌、小韋榮氏球菌、生痰二氧化碳噬纖維菌及其組合。另外或另一種選擇，致病性細菌可選自轉糖鏈球菌、中間普氏菌、牙齦卟啉單胞菌、具核梭桿菌、福賽斯坦納菌、放線共生放線桿菌、遠緣鏈球菌及其組合，且在特定的實施例中，可選自中間普氏菌、牙齦卟啉單胞菌、具核梭桿菌、福賽斯坦納菌及其組合。
在任何上述的實施例中，其中該等方法和用途係關於選擇性促進對口腔健康具有有益效用之細菌的生物膜形成，在相對於致病性口腔細菌之生物膜形成上，此致病性細菌可選自轉糖鏈球菌、中間普氏菌、牙齦卟啉單胞菌、具核梭桿菌、福賽斯坦納菌、放線共生放線桿菌及其組合。另外或另一種選擇，對口腔健康具有有益效用之細菌可選自口腔鏈球菌、格氏鏈球菌及其組合。
在某些實施例中，此二肽，與對口腔健康具有有益效用之細菌和致病性口腔細菌培養24小時後，係選擇性促進對口腔健康具有有益效用之細菌的生長、代謝活性或定殖，在相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或定殖上。
在某些實施例中，此二肽，以對口腔健康具有有益效用之細菌和致病性口腔細菌培養48小時後，係選擇性促進對口腔健康具有有益效用之細菌的生長、代謝活性或定殖，在相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或定殖上。
在包括二肽的本發明之組成物中，此二肽的胺基酸序列係以從N-端(含游離胺基基團)至C-端(含游離的羧基基團)提出。因此，就「Ser-Val」之實例而言，結構係如式I所示；就「His-Trp」，結構係如式II所示：
本發明之口腔保健組成物可進一步包括另外的成份。這些另外的成份可包括(但不限於)研磨劑、稀釋劑、碳酸氫鹽、pH調節劑、界面活性劑、泡沫調節劑、增稠劑、保濕劑、甜味劑、風味劑、顏料、抗細菌劑、抗結石劑或酒石控制劑及其混合物。
在某些實施例中，特別是(但不限於)該等實施例，其中口腔保健組成物為牙膏者，本發明之組成物可進一步含有一研磨劑。可使用的研磨劑包括，例如具有至高約20微米之平均粒徑的沉澱或水合矽氧，例如由J.M.Huber Chemicals Division,Havre de Grace,Md.21078所販售的Zeodent 105和Zeodent 114，或由Davison Chemical Division of W.R.Grace & Company所販售的Sylodent 783。研磨劑，亦可包括例如來自PQ Corporation之Sorbosil AC 43。其他可使用的潔牙劑研磨劑包括氧化鋁、矽酸鋁、煅燒氧化鋁、澎潤土或其他矽質物質、不溶性磷酸鹽及其混合物。研磨劑，以組成物的重量為基準，可以從5至30wt%之量存在，視需要從10至20wt%。在特定的實施例中，特別是(但不限於)該等實施例，其中口腔保健組成物為漱口水或口部沖洗液者，該組成物可無研磨劑。
在某些實施例中，本發明之口腔保健組成物包括至少一種由於冒泡和釋放二氧化碳可用於例如賦予牙齒和牙齦「潔淨感」之碳酸氫鹽。任何口腔上可接受的碳酸氫鹽皆可使用，包括(不限於)鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀、碳酸氫銨及其類似物。一或多種的碳酸氫鹽視需要，以組成物的總重量計，係以約0.1wt.%至約50wt.%之總量存在，例如1wt.%至20wt.%。
在某些實施例中，本發明之口腔保健組成物包括至少一種pH調節劑。此等試劑包括用以降低pH之酸化劑，用以提高pH之鹼化劑及控制pH在所欲範圍內的緩衝劑。例如，可包括一或多種選自酸化、鹼化和緩衝試劑之化合物用以提供2至10之pH，或在各種說明性實施例中，2至8，3至9，4至8，5至7，6至10，7至9等之pH。任何口腔上可接受的碳酸氫鹽皆可使用，包括(不限於)羧酸、磷酸和磺酸、酸鹽(例如檸檬酸一鈉、檸檬酸二鈉、蘋果酸一鈉等)，鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉，碳酸鹽例如碳酸鈉，碳酸氫鹽、倍半碳酸鹽、硼酸鹽、矽酸鹽、磷酸鹽(例如磷 酸一鈉、磷酸三鈉)，咪唑及其類似物。一或多種pH調節劑視需要係以有效維持組成物在口腔可接受的pH範圍內之總量存在。
本發明之口腔保健組成物亦可包括至少一種界面活性劑。任何口腔上可接受的界面活性劑皆可使用，其大部份為陰離子、非離子或兩性離子。適合的陰離子界面活性劑包括(不限於)C8-20烷基硫酸鹽之水溶性鹽類、C8-20脂肪酸之磺酸單甘油酯、肌胺酸鹽、牛磺酸鹽及其類似物。這些和其他種類的說明性實例包括月桂基硫酸鈉、椰單甘油酯磺酸鈉、月桂基肌胺酸鈉、月桂醯羥乙基磺酸鈉、聚氧乙烯月桂醚羧酸鈉和十二烷基苯磺酸鈉。適合的非離子界面活性劑包括(不限於)泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯山梨醇酐酯、脂醇乙氧化物、烷基酚乙氧化物、三級胺氧化物、四級膦氧化物、二烷基亞碸及其類似物。適合的兩性界面活性劑包括(不限於)具有一陰離子基團例如羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根或膦酸根之C8-20脂系二級或三級胺的衍生物。亦可使用甜菜鹼，其適合的實例為椰油醯胺丙基甜菜鹼。一或多種界面活性劑視需要，以組成物的總重量計，係以約0.01wt.%至約10wt.%，例如從約0.05wt.%至約5wt.%，或從約0.1wt.%至約2wt.%的總量存在。
本發明之口腔保健組成物可包括至少一種可用於例如增加因攪動組成物所產生的泡沫之量、厚度或安定性的泡沫調節劑。任何口腔可接受的泡沫調節劑皆可使用，其包括(不限於)聚乙二醇(PEG)，亦稱為聚氧乙烯。適合的為高分子量PEG，其包括該等具有200,000至7,000,000，例如500,000至5,000,000，或1,000,000至2,500,000之平均分子量的PEG。一或多種PEG視需要，以組成物的總重量計，係以約0.1wt.%至約10wt.%，例如從約0.2wt.%至5wt.%，或從約0.25wt.%至約2wt.%的總量存在。
本發明之口腔保健組成物可包括至少一種可用於例如賦予組成物所欲的稠度及/或口感之增稠劑。任何口腔上可接受的增稠劑皆可使用，包括(不限於)卡波姆(carbomer)，亦稱為羧乙烯聚合物，角叉菜膠，亦 稱為愛爾蘭苔及更特言之角叉菜膠(t-角叉菜膠)，纖維素聚合物例如羥乙基纖維素、羧甲基纖維素(CMC)及其鹽類，例如CMC鈉、天然膠例如刺梧桐膠、三仙膠、阿拉伯膠和黃蓍膠，膠體矽酸鎂鋁和膠體及/或煅製矽氧及其類似物。較佳的增稠或成膠劑之種類包括一種丙烯酸與異戊四醇之烷基醚或蔗糖之烷基醚交聯的同聚物或卡波姆。卡波姆可購自B.F.Goodrich公司，如Carbopol®系列。特佳的Carbopol包括Carbopol 934、940、941、956、974P及其混合物。矽氧增稠劑例如DT 267(來自PPG Industries)亦可使用。一或多種增稠劑視需要，以組成物的總重量計，係以約0.01wt.%至15wt.%，例如從約0.1wt.%至約10wt.%，或從約0.2wt.%至約5wt.%之總量存在。
本發明之口腔保健組成物可包括至少一種可用於例如幫助抑制成份沉降或分離或促進液體組成物攪動時之再分散性的黏度調節劑。任何口腔上可接受的黏度調節劑皆可使用，包括(不限於)礦物油、石蠟、黏土和有機修飾黏土、矽氧及其類似物。一或多種黏度調節劑視需要，以組成物的總重量計，係以從約0.01wt.%至約10wt.%，例如從約0.1wt.%至5wt.%的總量存在。
本發明之口腔保健組成物亦可包括至少一種保濕劑。任何口腔上可接受的保濕劑皆可使用，包括(不限於)多元醇例如甘油、山梨醇(視需要為70wt.%水中溶液)、木糖醇或低分子量聚乙二醇(PEG)。大部分的保濕劑亦可作為甜味劑。一或多種保濕劑視需要，以組成物的總重量計，係以約1wt.%至約70wt.%，例如從約1wt.%至50wt.%，從約2wt.%至約25wt.%，或從約5wt.%至約15wt.%的總量存在。
本發明之口腔保健組成物可包括至少一種可用於例如增進組成物口味的甜味劑。強烈地係依照所選的特定甜味劑而定，但典型地一或多種甜味劑視需要，以組成物的總重量計，係以約0.005wt.%至約5wt.%，視需要約0.005wt.%至.02wt.%，進一步視需要，以組成物的總重量計，0.05wt.%至0.1wt.%的總量存在。
本發明之口腔保健組成物亦可包括至少一種可用於例如增進組成物口味的風味劑。任何口腔可接受的天然或合成的風味劑皆可使用，其包括(不限於)茶風味劑、香草、鼠尾草、馬鬱蘭、西洋芹油、綠薄荷油、肉桂油、冬青油(水楊酸甲酯)、椒薄荷油、丁香油、月桂油、大茴香油、尤加利油、柑桔油、水果油和萃取物，包括該等衍生自檸檬、柳橙、萊姆、葡萄柚、杏桃、香蕉、葡萄、蘋果、草莓、櫻桃、鳳梨等之油和萃取物，豆類-和堅果-衍生的風味劑，例如咖啡、可可、可樂(cola)、花生、杏仁等，吸附性和包膠的風味劑及其類似物。亦可涵蓋在本文風味劑中的為提供香氣/或其他口中感官效果，包括涼爽或溫暖效果之成份。此等成份說明性地係包括薄荷腦、乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、樟腦、尤加利油、尤加利油醇、茴香腦、丁香酚、肉桂、烷酮(oxanone)、α-紫羅蘭酮、丙烯基乙基愈創木酚、百里酚、芫荽醇、苯甲醛、肉桂醛、N-乙基-對-薄荷烷-3-甲醯胺、N-2,3-三甲基-2-異丙基丁醯胺、3-(1-薄荷氧基)-丙烷-1,2-二醇、肉桂醛甘油縮醛(CGA)、薄荷酮甘油縮醛(MGA)及其類似物。一或多種風味劑視需要，以組成物的總重量計，係以約0.01wt.%至約5wt.%，例如從約0.03wt.%至約2.5wt.%，視需要約0.05wt.%至約1.5wt.%，進一步視需要約0.1wt.%至約0.3wt.%的總量存在。
本發明之組成物可包括至少一種色劑。色劑在文中係包括顏料、染劑、色澱和賦予特定光澤或反射度之試劑，例如珠光劑。任何口腔上可接受的色劑皆可使用，包括(不限於)滑石、雲母、碳酸鎂、碳酸鈣、矽酸鎂、矽酸鎂鋁、矽氧、二氧化鈦、氧化鋅、紅色、黃色、棕色和黑色氧化鐵、亞鐵氰化鐵銨、錳紫、群青、鈦酸雲母、氯氧化鉍及其類似物。一或多種色劑視需要，以組成物的總重量計，係以約0.001wt.%至約20wt.%，例如，從約0.01wt.%至約10wt.%，或從0.01wt.%至約10wt.%，或從約0.1wt.%至約5wt.%的總量存在。
本發明之組成物亦可包括抗細菌劑或防腐劑，例如氯己定(chlorhexidine)、三氯沙、四級胺化合物(例如氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride))或對羥基苯甲酸酯，例如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯。一或多種抗細菌劑或防腐劑，以組成物的總重量計，係以從0.01wt.%至約0.5wt.%，視需要約0.05wt.%至約0.1wt.量%的總量存在組成物中。
口腔保健組成物亦可包括氟化物離子來源。氟化物離子來源包括(但不限於)氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鉀、單氟磷酸鈉、單氟磷酸銨、氟矽酸鈉、氟矽酸銨、氟化胺，例如奧拉氟(N’-正十八烷基三亞甲基二胺-N,N,N’-三(2-乙醇)-二氟化氫)、氟化銨及其組合物。在特定的實施例中，氟化物離子來源包括氟化亞錫、氟化鈉、氟化胺、單氟磷酸鈉以及其混合物。在特定的實施例中，本發明之口腔保健組成物亦含有足以供應約50ppm至約5000ppm氟化物離子之量的氟化物離子或氟提供成份，例如從約100ppm至約1000ppm，從約200ppm至約500ppm，或約250ppm氟化物離子。氟化物離子來源，以組合物之重量計，可以約0.001wt.%至約10wt.%之量加至組成物中，例如從約0.003wt.%至約5wt.%，0.01wt.%至約1wt.%，或約0.05wt.%。然而，應了解，提供適量氟化物離子之氟化物鹽類的重量明顯地將以鹽中相對離子的重量為基準而變，且熟習本項技術者可容易地測定此量。較佳的氟化鹽可為氟化鈉。
本發明之組成物可包括可用於，例如改善口乾之唾液刺激劑。任何口腔上可接受的唾液刺激劑皆可使用，包括(不限於)食物酸例如檸檬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、抗壞血酸、己二酸、延胡索酸和酒石酸，及其混合物。一或多種唾液刺激劑視需要係以唾液刺激上有效之總量存在。
本發明之組成物可包括抗敏感劑，例如鉀鹽，例如硝酸鉀、碳酸氫鉀、氯化鉀、檸檬酸鉀和草酸鉀；辣椒素；丁香酚；鍶鹽；氯鹽及 其組合物。依照所選的試劑，此等試劑可以有效量加入，例如，以組成物的總重量為基準，從約1wt.%至約20wt.%。
本發明之組成物可進一步包括一抗氧化劑。任何口腔上可接受的抗氧化劑皆可使用，包括(不限於)丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、維生素A、類胡蘿蔔素、維生素E、類黃酮、多酚、抗壞血酸、香草抗氧化劑、葉綠素、退黑激素及其混合物。
本發明之組成物可另外視需要包括如下所提供之酒石控制(抗結石)劑。酒石控制劑，其中可用於文中者包括特定試劑的鹽類，其包括鹼金屬和銨鹽。此等試劑包括：磷酸鹽和聚磷酸鹽、聚胺基丙磺酸(AMPS)、聚烯烴磺酸鹽、聚烯烴磷酸鹽、二膦酸鹽例如氮雜環烷-2,2-二膦酸鹽(例如氮雜環庚烷-2,2-二膦酸)、N-甲基氮雜環己烷-2,3-二膦酸、乙烷-1-羥基-1,1-二膦酸(EHDP)及乙烷-1-胺基-1,1-d二膦酸鹽、磷醯烷羧酸。可使用的無機磷酸鹽和聚磷酸鹽包括磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和磷酸三鈉、三聚磷酸鈉、四聚磷酸鹽、三偏磷酸鈉、六偏磷酸鈉及其混合物。其他可使用的酒石控制劑包括聚羧酸酯聚合物及聚乙烯甲基醚/馬來酸酐(PVM/MA)共聚物，例如GANTREZ®。
實例 實例1
研究於二肽Ser-Leu、Ser-Val、Ser-Asn、Ser-Gln、Met-Pro、Phe-Glu、Glu-Trp、Trp-Leu或His-Trp的存在下各種有益的口腔細菌和致病性口腔細菌之代謝活性。在此實例中，存在二肽中的胺基酸殘基為L-胺基酸殘基。
檢測的有益口腔細菌為緩症鏈球菌、唾液鏈球菌、口腔鏈球菌、粘性放線菌、格氏鏈球菌、生痰二氧化碳噬纖維菌、內氏放線菌和小 韋榮氏球菌。檢測的致病性口腔細菌為轉糖鏈球菌、中間普氏菌、牙齦卟啉單胞菌、具核梭桿菌、福賽斯坦納菌、放線共生放線桿菌和遠緣鏈球菌。
在不會增加或僅最低程度增加致病性細菌生長下，能增加至少一種上述有益細菌之代謝活性的物質則被視為是益生質物質。
在24小時和48小時後，經由用於微生物細胞之表型微陣列系統(PM)(Biolog Inc.)，研究在上述二肽的存在下，受檢細菌之代謝活性程度。各PM可含有至高95種不同的生化化合物(例如二肽)，其可作為細菌用之物質以及一負性對照(不含有該等物質)。使用微陣列盤，其中各盤之不同的孔槽係已預先填載(由製造商Biolog Inc.)所欲試驗的不同二肽。使用分開的微陣列盤檢測各細菌種類。因此，一種單一細菌係於各特定的盤上以各種二肽作檢測。微陣列係以氧化還原技術為基礎，使用細胞呼吸作為通用的報導子(universal reporter)。活性細胞呼吸使得四唑鎓染劑還原並形成強烈的顏色-例如，當使用四唑鎓染劑“Biolog Redox Dye Mix D”時，在染劑還原時顏色從透明/無色變成紫色。此顏色變化的觀察指出哪一種物質增進了細胞的代謝活性及健康。
從血液瓊脂盤收集各細菌種類(於37℃無氧下培養48小時)並轉置於IF-0基底的接種液(Biolog Inc.)，其為一種營養貧乏的培養基。於492nm使用BioRad SmartSpec 3000光度計(調整係藉由加入另外的接種液或另外的細菌直到達到42%的透射率來進行)將所生成的細胞懸浮液調整至42%的透射率(相對於無細菌類存在之基底接種液的透射率)。藉由將3mL的42%透射率之細胞懸浮液與15mL的接種液混合，製備1：5稀釋度的懸浮液(該接種液係藉由將11.6mL無菌水、62.5mL IF-0基底接種液和0.9mL的四唑鎓染劑“Biolog Redox Dye mix D”混合所形成)，使用BioRad SmartSpec 3000光度計，產生最終的細胞密度係等於85%透射率。將680μL之2M琥珀酸鈉/200μM檸檬酸鐵於蒸餾水中的溶液加到68mL之85%透射 率細胞懸浮液中並將100μL的此混合物加到各孔槽中(在從供應商亦即Biolog Inc.取得時，各種二肽已以粉末的形式存在相關的孔槽中)。
所有的試驗盤係於37℃無氧氣壓下培養。顏色變化係在24小時和48小時使用相同的試驗盤於二個時間點以492nm(Thermo Scientific Multiskan Ascent)經分光光度計測量。就各檢測的細菌，亦使用個別的對照組，對照組為試驗盤中含有特定細菌(細胞懸浮液)但不含有任何二肽之孔槽。於多掃描微盤式判讀儀上持續震盪24小時和48小時後，以492nm波長就各細菌二肽之組合物，及就其個別的對照組(亦即含有特定細菌但無二肽者)測量在24小時和48小時合成的培養基之光學密度(OD)(使用盤式判讀儀)。就各細菌，將24小時和48小時所獲得的OD值除以個別的對照組在24小時和48小時所獲得的OD值(分別)，所以對照組具有1之值。因此就含有二肽之特定組合物，大於1之值係表示在24小時和48小時後，細菌代謝活性之增加量大於對照組中所觀察到的增加量。
就各含有二肽的細菌組合物，實驗係進行三次，其中每次的重覆係在不同天進行(因此提供三個生物複製本)。對照組亦如上，進行三次。所顯示的值為就各含有二肽之細菌組合物於24小時和48小時所得到三個單一值的平均(如上述)。結果係如下表1至4所示：
在上列數據中，取2之值作為閥值，在此值之上二肽造成細菌之代謝活性顯著增加。選擇此值係為了排除低刺激代謝物和避免假陽性結果。
從上面的數據可看出，Ser-Leu、Ser-Val、Met-Pro、Phe-Glu、Ser-Asn和Ser-Gln在24hrs展現益生質效應，而Met-Pro、Phe-Glu、Ser-Asn、Ser-Gln、Glu-Trp、Trp-Leu和His-Trp在48hrs展現益生質效應。不受限於 理論，咸信該等在48hrs時展現益生質效應之物質在長期使用時可對口腔提供有益的效用。
因有益細菌代謝Ser-Leu和Ser-Val比致病性細菌更快(如上面數據組中2數值顯示，有益細菌在24hrs時達到，但致病性細菌則否)，Ser-Leu或Ser-Val之存在預期應能在短時間內使有益細菌抑制致病性細菌的生長，因此保持健康的口腔微生物相。因有益細菌代謝Ser-Leu和Ser-Val比致病性細菌更快，這些二肽在被致病性細菌開始利用之前已被有益細菌消耗/代謝(且因此切斷此環境)。不受限於理論，咸信Ser-Leu和Ser-Val對致病性細菌的刺激效可如所視在48hrs時可消除，當有益及致病細菌之混合物存在時(例如口腔中)，因二肽已被有益細菌代謝而因此無法供致病細菌使用。因此，若有益細菌之生長/代謝活性/定殖在致病性細菌之前被激發，則在致病細菌有機會生長/繁殖之前，有益細菌即可繁殖並對致病細菌施加抑制效用。
實例2
研究在二肽，以Met-Pro和Phe-Glu為例，的存在下各種有益口腔細菌和致病性口腔細菌的生長程度。存在二肽中的胺基酸殘基為L-胺基酸殘基。
受檢的有益口腔細菌為緩症鏈球菌、唾液鏈球菌、口腔鏈球菌、粘性放線菌、格氏鏈球菌、生痰二氧化碳噬纖維菌、內氏放線菌和小韋榮氏球菌。受檢的致病性口腔細菌為轉糖鏈球菌、中間普氏菌、牙齦卟啉單胞菌、具核梭桿菌、福賽斯坦納菌、放線共生放線桿菌和遠緣鏈球菌。
在不會增加或僅最低程度增加致病性細菌生長下(或最大生長密度)，能增加至少一種上述有益細菌之生長(或最大生長密度或生長程度)的物質則被視為是益生質化合物。
反應所選的化合物(Met-Pro,Phe-Glu)之受檢細菌的生長程度係藉由在富含營養的培養基(腦心浸液(BHI),Oxoid)中於48小時期間建立的生長曲線來研究。後期指數生長期液體培養係藉由將個別的細菌從血液瓊脂盤中轉置於BHI，及就粘性放線菌、小韋榮氏球菌、具核梭桿菌、牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌、福賽斯坦納菌、內氏放線菌和生痰二氧化碳噬纖維菌係於37℃無氧氣壓下，就唾液鏈球菌、血鏈球菌、緩症鏈球菌、放線共生放線桿菌、轉糖鏈球菌、遠緣鏈球菌和格氏鏈球菌係於5% CO2環境，培養至隔夜所製備。隔夜將培養物轉置於BHI並藉由在600nm(OD600)(BioRad SmartSpec 3000)測量光學密度，調整至1×107CFU/ml的濃度(每毫升的菌落形成單位)。就各菌株，係將200μl的細菌懸浮液加到含20μl個別二肽之96-孔盤中。二肽的最終濃度係定在5、10、20和25μmol/ml。就各受檢測的細菌，亦使用不含有二肽的個別對照組。測定盤係如前述進行培養。
就各細菌/二肽之組合物及其個別的對照組(亦即特定細於無二肽之富含營養的培養基中)，在0h、24h和48h於630nm(OD630)測量光密度(Thermo Scientific Multiskan Ascent)。另外，在0h至9h之間亦每小時測量生長在5% CO2環境的細菌/二肽組合物之OD630。就各細菌/二肽組合物，將48hr的時間期間內所得到的最大OD值除以48hr的時間期間內個別對照組所得到的最大OD值，所以對照組具有1之值。因此就含有二肽之細菌的特定組合物，大於1之值係表示在48小時期間，細菌生長程度大於對照組在48小時期間的細菌生長程度。
就各含二肽之細菌組合物和各對照組，此實驗係在不同的三天進行(因此提供3個生物複製本)且在各天該實驗係以四重複來進行(因此提供四個技術複製本)。對各天和各組合物，對四個技術複製本進行計算得到平均值，就各天的各組合物提供一單一值。表5至6中所示的值為各個 含二肽之細菌組合物所得到的三個單一值之平均。結果係如下表5至6所示：
在上列數據中，取1.25之值作為閥值，在此值之上，該二肽，相對於對照組，造成細菌生長顯著增加。選擇此值係為了排除低刺激代謝物和避免假陽性結果。
從上面的數據可看出，Phe-Glu在5和10μmol/ml之濃度時展現益生質效應，而Met-Pro在25、20和10μmol/ml之濃度時展現益生質效應。
實例3
研究二肽，以Met-Pro和Phe-Glu為例，對各種有益口腔細菌和致病性口腔細菌的生物膜生長之效應。存在二肽中的胺基酸殘基為L-胺基酸殘基。
在不會增加或僅最低程度增加致病性細菌生物膜量下，能增加至少一種上述有益細菌之生物膜量的物質被認為是益生質化合物。
反應所選的化合物(Met-Pro,Phe-Glu)之受檢細菌的生物膜形成增加係藉由在富含營養的培養基(腦心浸液(BHI),Oxoid)中於48小時期 間建立的生物膜生長分析來研究。後期指數生長期液體培養係藉由將個別的細菌從血液瓊脂盤中轉置於BHI及就粘性放線菌、小韋榮氏球菌、具核梭桿菌、牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌、福賽斯坦納菌、內氏放線菌和生痰二氧化碳噬纖維菌係於37℃無氧氣壓下，就唾液鏈球菌、血鏈球菌、緩症鏈球菌、放線共生放線桿菌、轉糖鏈球菌、遠緣鏈球菌和格氏鏈球菌係於5% CO2環境，培養至隔夜所製備。隔夜將培養物轉置於BHI並藉由在600nm(OD600)(BioRad SmartSpec 3000)測量光學密度，調整至1×107CFU/ml的濃度(每毫升的菌落形成單位)。就各菌株，係將200μl的細菌懸浮液加到含20μl個別二肽之96-孔盤中。胜肽的最終濃度係定在5、10、20和25μmol/ml。就各檢測的細菌，亦使用不含有二肽的個別對照組。另外，就各檢測的細菌，係加入一背景對照組，用以矯正背景菌株。此背景對照組係含有受檢的細菌及0.03重量%氯己定作為殺菌劑。測定盤係如前述進行培養。48hrs後，從盤中的孔槽移除上清液。以1×100μL PBS(磷酸緩衝食鹽水)清洗孔槽二次，以96%體積比的乙醇(96%體積比之水中溶液)固定20分鐘並以1重量%結晶紫(1重量%水中溶液)將留在孔槽底部的生物膜染色。以5%體積比的乙酸(5%體積比之水中溶液)溶解結合的染劑。藉由使用Multiskan Ascent微盤式判讀儀(Thermo Scientific)測量於630nm之吸收度進行染色的生物膜之定量。
就各細菌/二肽組合物，在減掉背景對照組的OD值後，將48hr時所得到的OD值除以個別對照組所得到的OD值，所以對照組具有1之值。因此就含有二肽之細菌的特定組合物，大於1之值係表示在48小時期間，生物膜生長大於對照組在48小時期間的生物膜生長。
就各含二肽之細菌組合物和各對照組，此實驗係在不同的三天進行(因此提供3個生物複製本)且在各天該實驗係以四重複來進行(因此提供四個技術複製本)。對各天和各組合物，對四個技術複製本進行計算得到平均值，對各天的各組合物提供一單一值。表7至8中所示的值為各個 含二肽之細菌組合物所得到的三個單一值之平均。結果係如下表7至8所示：
在上列數據中，取1.6之值作為閥值，在此值之上，該二肽，相對於對照組，造成生物膜生長顯著增加。選擇此值係為了排除低刺激代謝物和避免假陽性結果。
從上面的數據可看出，Phe-Glu在5和10μmol/ml之濃度時展現益生質效應，而Met-Pro在25、20和10μmol/ml之濃度時展現益生質效應。

Claims (34)

  1. 一種口腔保健組成物，係包括：(a)式Xaa1-Xaa2或Xaa2-Xaa1之二肽；其中Xaa1為一含有極性不帶電側鏈之胺基酸；而Xaa2係選自含有疏水性側鏈之胺基酸、含有極性不帶電側鏈之胺基酸和脯胺酸；或(b)式Xaa3-Xaa4或Xaa4-Xaa3之二肽；其中Xaa3為一含有疏水性側鏈之胺基酸；而Xaa4係選自含有疏水性側鏈之胺基酸及含有帶電側鏈之胺基酸。
  2. 如請求項1之口腔保健組成物，其中Xaa1、Xaa2、Xaa3和Xaa4為L-胺基酸。
  3. 如任何前述請求項之口腔保健組成物，其中該二肽，以口腔保健組成物的重量為基準，係以從0.01重量%至10重量%之量存在組成物中。
  4. 如任何前述請求項之口腔保健組成物，其中Xaa2為一含脂系疏水性側鏈之胺基酸。
  5. 如請求項4之口腔保健組成物，其中Xaa2為丙胺酸、異白胺酸、白胺酸或纈胺酸。
  6. 如請求項5之口腔保健組成物，其中Xaa2為白胺酸或纈胺酸。
  7. 如請求項1至3任一項中之口腔保健組成物，其中Xaa2為天門冬醯胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、甲硫胺酸、絲胺酸或蘇胺酸。
  8. 如請求項7之口腔保健組成物，其中Xaa2為天門冬醯胺酸或麩醯胺酸。
  9. 如請求項1至3任一項中之口腔保健組成物，其中Xaa2為脯胺酸。
  10. 如任何前述請求項之口腔保健組成物，其中Xaa1為絲胺酸、甲硫胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、天門冬醯胺酸或麩醯胺酸。
  11. 如請求項10之口腔保健組成物，其中Xaa1為絲胺酸。
  12. 如請求項10之口腔保健組成物，其中Xaa1為甲硫胺酸。
  13. 如請求項1至3任一項中之口腔保健組成物，其中Xaa3為含有芳香系疏水性側鏈之胺基酸。
  14. 如請求項13之口腔保健組成物，其中Xaa3為色胺酸、苯丙胺酸或酪胺酸。
  15. 如請求項14之口腔保健組成物，其中Xaa3為色胺酸。
  16. 如請求項14之口腔保健組成物，其中Xaa3為苯丙胺酸。
  17. 如請求項13至16任一項中之口腔保健組成物，其中Xaa4為天門冬胺酸、麩胺酸、精胺酸、組胺酸或離胺酸。
  18. 如請求項15之口腔保健組成物，其中Xaa4為麩胺酸或組胺酸。
  19. 如請求項13至16任一項中之口腔保健組成物，其中Xaa4為含有脂系疏水性側鏈之胺基酸。
  20. 如請求項19之口腔保健組成物，其中Xaa4為丙胺酸、異白胺酸、白胺酸或纈胺酸。
  21. 如前述請求項任一項中之口腔保健組成物，其中該組成物為一潔牙劑、牙膏、凝膠、牙粉、漱口水、口部沖洗液、口含錠、錠劑、噴霧、口香糖或膜片。
  22. 如前述請求項任一項之口腔保健組成物，其中該組成物進一步包括至少一種對口腔健康具有有益效用之細菌種類。
  23. 如請求項22之口腔保健組成物，其中該對口腔健康具有有益效用之細菌種類係選自：緩症鏈球菌(Streptococcus mitis)、唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)、口腔鏈球菌(Streptococcus orali)、粘性放線菌(Actinomyces viscosus)、小韋榮氏球菌(Veillonella parvula)、格氏鏈球菌(Streptococcus gordonii)、生痰二氧化碳噬纖維菌(Capnocytophaga sputigena)、內氏放線菌(Actinomyces naeslundii)及其組合。
  24. 如請求項1至23任一項中之組成物，係相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或定殖上，用於選擇性促進口腔中：對口腔健康具有有益效用 之細菌的生長、代謝活性或定殖。
  25. 如請求項1至23任一項中之組成物，係相對於致病性口腔細菌之生物膜形成上，用於選擇性促進口腔中：對口腔健康具有有益效用之細菌的生物膜形成。
  26. 如請求項1至23任一項中之組成物，係用於維持及/或再建立健康的口腔微生物相。
  27. 如請求項1至23任一項中之口腔保健組成物，係用於預防牙齦炎、牙周炎、植體周圍炎、植體周圍黏膜炎、壞死性牙齦炎、壞死性牙周炎及齲蝕中一或多項。
  28. 一種於一對象之口腔中相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或定殖上可選擇性促進對口腔健康具有有益效用之細菌的生長、代謝活性或定殖之方法，該方法係包括將口腔與如請求項1至23任一項中之口腔保健組成物接觸。
  29. 一種於一對象之口腔中相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或定殖上可選擇性促進對口腔健康具有有益效用之細菌的生物膜形成的方法，該方法係包括將口腔與如請求項1至23任一項中之口腔保健組成物接觸。
  30. 一種於一對象中維持及/或再建立健康的口腔微生物相之方法，該方法係包括將該對象的口腔與如請求項1至23任一項中之口腔保健組成物接觸。
  31. 一種於一對象中預防牙齦炎、牙周炎、植體周圍炎、植體周圍黏膜炎、壞死性牙齦炎、壞死性牙周炎及齲蝕中一或多項之方法，該方法係包括將該對象的口腔與如請求項1至23任一項中之口腔保健組成物接觸。
  32. 一種下式二肽在口腔保健組成物中之用途：(i)式Xaa1-Xaa2或Xaa2-Xaa1之二肽；其中Xaa1為一含有極性不帶電側鏈之胺基酸；而Xaa2係選自含有疏水性側鏈之胺基酸、含有極性 不帶電側鏈之胺基酸和脯胺酸；或(ii)式Xaa3-Xaa4或Xaa4-Xaa3之二肽；其中Xaa3為一含有疏水性側鏈之胺基酸；而Xaa4係選自含有疏水性側鏈之胺基酸及含有帶電側鏈之胺基酸；，該二肽係用以(a)選擇性促進對口腔健康具有有益效用之細菌的生長、代謝活性或定殖之方法，在相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或定殖上；(b)選擇性促進對口腔健康具有有益效用之細菌的生物膜形成，在相對於致病性口腔細菌之生物膜形成上；(c)於一對象中維持及/或再建立健康的口腔微生物相；或(d)於一對象中預防牙齦炎、牙周炎、植體周圍炎、植體周圍黏膜炎、壞死性牙齦炎、壞死性牙周炎及齲蝕中一或多項。
  33. 如請求項32之用途，其中該二肽與對口腔健康具有有益效用之細菌和致病性口腔細菌培養24小時後，在相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或定殖上，係選擇性促進對口腔健康具有有益效用之細菌的生長、代謝活性或定殖。
  34. 如請求項32之用途，其中該二肽與對口腔健康具有有益效用之細菌和致病性口腔細菌培養48小時後，在相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或定殖上，係選擇性促進對口腔健康具有有益效用之細菌的生長、代謝活性或定殖。
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