CN116600770A - 具有氟化胺的口腔护理组合物 - Google Patents

Abstract

本公开内容涉及包含胺和含锌化合物的储存稳定的组合物。还公开了相关的使用和制备方法。

Description

具有氟化胺的口腔护理组合物

技术领域

本公开内容涉及包含胺和含锌化合物的组合物，以及相关的使用所述组合物的方法。

背景技术

已知口腔卫生组合物通过其清洁作用有助于口腔卫生并因此有助于保持牙齿和牙龈的健康。这些口腔卫生组合物的清洁作用通常通过混合活性化合物来补充，所述活性化合物预防或控制口腔中的病理症状，特别地还预防或控制牙齿上细菌膜(即牙菌斑)的形成。

这些膜由多糖组成，主要由葡聚糖组成。除了低分子量糖之外，这些多糖还形成牙菌斑细菌(其主要为链球菌和乳杆菌)的营养源。牙菌斑细菌逐渐分解多糖以形成酸性降解产物(例如，丙酮酸、乳酸等)。由此导致的pH降低引起被称为龋齿的牙釉质劣化。这种病症可能导致另外的并发症，例如牙龈炎和/或牙周炎。

因此，已经尝试使用各种口腔卫生组合物(例如，牙膏、冲洗溶液或牙齿凝胶)来采取措施对抗口腔中病理症状的形成。现有技术已知的活性化合物包括N-十八碳-9-烯胺氢氟酸盐(国际非专有名称“dectaflur”)和N'-十八烷基-N',N,N-三(2-羟乙基)-1,3-丙二胺二氢氟酸盐(国际非专有名称“奥拉氟(olaflur)”)。在口腔使用卫生组合物时，这些活性化合物在牙釉质上形成薄疏水膜，胺氢氟酸盐基团与牙釉质接触。因此，一方面，由于形成了CaF2覆盖层，牙釉质变得更耐受酸侵蚀，另一方面，长链烃残余物形成疏水层从而防止牙釉质上沉积物的形成和酸性降解产物的侵蚀。

锌也是已知的用于如牙膏或漱口液的口腔护理组合物的抗微生物剂。锌是已知的人类健康必需的矿物质，并且据报道有助于增强牙釉质并促进细胞修复。遗憾的是，常规的牙膏制剂通常需要高浓度的锌(例如2重量％或更高)以实现功效。在该浓度下，锌赋予组合物明显的涩味。因此需要不存在常规组合物的缺点的改进的抗菌牙膏制剂。

因此，鉴于使用各种抗微生物剂例如锌的缺点和劣势，需要具有抗菌功效但对于使用者来说也是可口的和期望的口腔护理组合物。

发明内容

本文提供了在不使用氢氟酸的情况下由胺碱原位合成氟化胺的方法。还公开了相关组合物(例如，口腔护理组合物和/或个人护理组合物)。

因此，在第一方面中，本公开内容涉及口腔护理组合物，其包含：

胺碱；

氟化物源；

以及选自乳酸锌和柠檬酸锌的锌源。

具体实施方式

如本文所用，术语“口腔护理组合物”意指递送至口腔表面的总组合物。所述组合物还被定义为这样的产品：在正常使用过程期间，所述产品不是为了特定治疗剂的全身施用，无意于吞咽，而是为了口腔活动的目的，在口腔中保持足以接触基本上所有的牙齿表面和/或口腔组织的时间。这样的组合物的实例包括但不限于牙膏或洁齿剂、漱口剂或漱口液、局部用口腔凝胶、义齿清洁剂、喷雾剂、牙膏粉、片剂等。

如本文所用，除非另外规定，否则术语“洁齿剂”意指糊剂、凝胶或液体制剂。洁齿剂组合物可以为任何期望的形式，例如深条纹形式、表面条纹形式、多层形式、具有围绕糊剂的凝胶的形式，或其任何组合。或者，口腔组合物可以为从隔开的腔室分配器分配的两相。

如本文所用，术语“胺碱”可以指伯胺碱、仲胺碱或叔胺碱。“伯胺碱”是指包含其中氮原子直接键合至除羰基碳之外的任何杂化的一个碳的至少一个胺的化合物。“仲胺碱”是指包含其中氮原子直接键合至除羰基碳之外的任何杂化的两个碳的至少一个胺的化合物。“叔胺碱”是指包含其中氮原子直接键合至除羰基碳之外的任何杂化的三个碳的至少一个胺的化合物。“胺碱”可以用于指包含复数个伯胺基团、仲胺基团和/或叔胺基团的化合物(例如，叔多胺)。特别地，术语“胺碱”排除酸加成盐(例如，盐酸盐和氢氟酸盐)，因此是指分子的游离碱形式。胺的氢氟酸盐衍生物在本文中称为“氟化胺”。在用于生产或制造包含氟化胺的组合物的方法中，胺碱可以为形成氟化胺的前体。

如本文所用，术语“原位”用于指在口腔护理组合物或个人护理组合物中形成化学产物(例如，氟化胺)。例如，反应可以为通过将胺与氟化物源和酸混合由此产生氟化胺和盐而进行的盐化反应。在一些实施方案中，原位排除了在第一反应容器中(例如，在第一位置)形成反应产物，随后在第二容器中(例如，在第二位置)将反应产物添加至包含口腔护理组合物或个人护理组合物的其他成分的混合物、掺合物或溶液的可能性。

本公开内容的组合物

在另一方面中，本公开内容涉及口腔护理组合物(组合物1)，其包含：

胺碱；

氟化物源；

以及选自乳酸锌和柠檬酸锌的锌源。

例如，本公开内容构思了以下组合物中的任一种(除非另有说明，否则数值以组合物的总重量的百分比给出)：

1.1组合物1，其中胺碱为伯胺、仲胺、叔胺或其组合。

1.2前述组合物中的任一种，其中胺碱包含伯胺碱或由伯胺碱组成。

1.3前述组合物中的任一种，其中胺碱包含仲胺碱或由仲胺碱组成。

1.4前述组合物中的任一种，其中胺碱包含叔胺碱或由叔胺碱组成。

1.5前述组合物中的任一种，其中胺碱为植物来源的。

1.6前述方法中的任一种，其中胺碱为动物来源的。

1.7前述方法中的任一种，其中胺碱来源于自牛脂。

1.8前述组合物中的任一种，其中胺碱来源于菜籽油或来源于米糠油。

1.9前述组合物中的任一种，其中胺碱为线性或支化脂肪胺或多胺，或其混合物。

1.10前述组合物，其中胺碱为饱和或不饱和C_12-20烷基胺碱或者饱和或不饱和C_12-20烷基多胺碱，或其混合物。

1.11前述组合物中的任一种，其中胺碱为肉豆蔻基、棕榈基、亚油基、油基或硬脂基胺或多胺，或其组合。

1.12前述组合物中的任一种，其中胺碱为多胺(例如，单胺碱、二胺碱和/或三胺碱)。

1.13前述组合物中的任一种，其中胺碱为单胺碱。

1.14前述组合物中的任一种，其中胺碱为二胺碱。

1.15前述组合物中的任一种，其中胺碱为三胺碱。

1.16前述组合物中的任一种，其中胺碱包括N'-十八烷基三亚甲基二胺-Ν,Ν,Ν'-三(2-乙醇)和/或N-十八碳-9-烯胺中的一者或更多者。

1.17前述组合物中的任一种，其中胺碱为N'-十八烷基三亚甲基二胺-Ν,Ν,Ν'-三(2-乙醇)。

1.18前述组合物中的任一种，其中胺碱为N-十八碳-9-烯胺。

1.19前述组合物中的任一种，其中胺碱和氟离子源原位形成氟化胺。1.20前述组合物中的任一种，还包含酸。

1.21前述组合物，其中酸为有机酸(例如，乳酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸)、磷酸或盐酸。

1.22前述组合物，其中有机酸为呈游离形式或盐形式的脂族二羧酸或三羧酸。

1.23前述组合物中的任一种，还包含苹果酸。

1.24前述组合物中的任一种，还包含盐酸。

1.25前述组合物中的任一种，还包含磷酸。

1.26前述组合物中的任一种，其中酸不为氢氟酸。

1.27前述组合物中的任一种，其中组合物基本上不含氢氟酸(例如，少于0.001重量％的氢氟酸)。

1.28前述组合物中的任一种，其中胺碱、氟离子源和酸原位形成氟化胺。

1.29前述组合物中的任一种，其中氟化物源选自氟化钠、氟化钾、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵及其组合中的一者或更多者。

1.30前述组合物中的任一种，其中氟化物为氟化钠。

1.31前述组合物中的任一种，其中组合物包含少于0.01重量％的氟化亚锡。

1.32前述组合物中的任一种，其中组合物包含少于0.001重量％的氟化亚锡。

1.33组合物1.19或1.28，其中形成的氟化胺为N'-十八烷基三亚甲基二胺-Ν,Ν,Ν'-三(2-乙醇)-二氢氟酸盐(奥拉氟)或N-十八碳-9-烯胺氢氟酸盐(dectaflur)中的一者或更多者。

1.34组合物1.19或1.28，其中形成的氟化胺为N'-十八烷基三亚甲基二胺-Ν,Ν,Ν'-三(2-乙醇)-二氢氟酸盐(奥拉氟)。

1.35组合物1.19或1.28，其中形成的氟化胺为N-十八碳-9-烯胺氢氟酸盐(dectaflur)。

1.36前述组合物中的任一种，其中锌源为乳酸锌。

1.37前述组合物中的任一种，其中锌源为柠檬酸锌。

1.38前述组合物中的任一种，其中基于组合物的总重量，胺碱以约0.01重量％至约5重量％，约0.01重量％至约3重量％，或约0.1重量％至约1重量％的量存在。

1.39前述组合物中的任一种，其中基于组合物的总重量，胺碱以约0.5重量％至约2.5重量％，约1重量％至约2重量％，约1.2重量％至约1.4重量％，或约1.3重量％的量存在。

1.40前述组合物中的任一种，其中基于组合物的总重量，胺碱以约0.1重量％至约0.5重量％，或约0.15重量％至约0.25重量％的量存在。

1.41前述组合物，其中基于组合物的总重量，氟离子源以0.005重量％至2.5重量％(例如，约0.025重量％至约0.145重量％)，约0.1重量％至约0.5重量％，或约0.01重量％至约0.03重量％的量存在。

1.42前述组合物中的任一种，其中组合物的总氟化物含量为50ppm至25,000ppm(例如750ppm至7000ppm，例如1000ppm至5500ppm，例如约250ppm、500ppm、1000ppm、1100ppm、1400ppm、1450ppm、2800ppm、5000ppm，或25000ppm)的量。

1.43前述组合物中的任一种，其中基于组合物的总重量，锌源以约0.1重量％至约2.5重量％，例如约0.5重量％或约2.0重量％的量存在。

1.44前述组合物中的任一种，其中基于组合物的总重量，锌源以约0.1重量％至约0.2重量％，例如约0.17重量％至约0.18重量％的量存在。1.45前述组合物中的任一种，其中锌源为基于组合物的总重量以约0.5重量％的量存在的乳酸锌。

1.46前述组合物中的任一种，其中锌源为基于组合物的总重量以约0.1重量％至约0.25重量％、或0.2重量％的量存在的乳酸锌。

1.47前述组合物中的任一种，其中锌源为基于组合物的总重量以约2.0重量％的量存在的柠檬酸锌。

1.48前述组合物中的任一种，还以基于组合物总重量的约0.1重量％至约1.00重量％的量包含聚乙烯基吡咯烷酮。

1.49前述组合物中的任一种，以基于组合物总重量的约0.1重量％至约1.0重量％(例如约0.7重量％至约0.9重量％)的量包含酸(例如盐酸)。1.50前述组合物中的任一种，以基于组合物总重量的约0.03重量％至约0.07重量％的量包含苹果酸。

1.51前述组合物中的任一种，以基于组合物总重量的约1重量％至约2重量％的量包含纤维素衍生物(例如羟乙基纤维素)。

1.52前述组合物中的任一种，还包含以对应于总组合物重量的1％至15％，例如3重量％至10重量％，例如约1.5％、4％、5％或8％的量存在的碱性氨基酸(例如，精氨酸)，其中碱性氨基酸的重量按游离形式计算。

1.53前述组合物中的任一种，其中组合物不含乙醇。

1.54前述组合物中的任一种，其中pH低于7，例如pH为约3至6，例如pH为约4至5。

1.55前述组合物中的任一种，还包含有效量的一种或更多种碱金属磷酸盐，例如钠盐、钾盐或钙盐，例如选自碱金属二碱式磷酸盐和碱金属焦磷酸盐，例如选自以下的碱金属磷酸盐：磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三磷酸五钾以及其中两者或更多者的混合物，例如，按组合物的重量计，其量为0.01％至20％，例如0.1％至8％，例如，例如0.1％至5％，例如0.3％至2％，例如0.3％至1％，例如约0.01％、约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约5％、约6％。

1.56前述组合物，其中聚磷酸盐为焦磷酸四钠。

1.57前述组合物，其中焦磷酸四钠为0.1重量％至1.0重量％(例如，约0.5重量％)。

1.58前述组合物中的任一种，还包含磨料或微粒(例如，二氧化硅)。1.59前述组合物中的任一种，还包含非离子表面活性剂，其中非离子表面活性剂的量为0.5％至5％，例如1％至2％，选自泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20)、聚烃氧基氢化蓖麻油(例如，聚烃氧基40氢化蓖麻油)、聚甘油4-癸酸酯及其混合物。

1.60前述组合物，其中泊洛沙姆非离子表面活性剂具有3000g/mol至5000g/mol的聚氧丙烯分子量和60mol％至80mol％的聚氧乙烯含量，例如，泊洛沙姆非离子表面活性剂包含泊洛沙姆407。

1.61前述组合物中的任一种，还以基于组合物总重量的约10重量％至70重量％的量包含选自甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇的保湿剂。1.62前述组合物中的任一种，包含选自甘油和山梨醇的保湿剂。

1.63前述组合物中的任一种，还包含矫味剂、芳香剂和/或着色剂。1.64前述组合物中的任一种，包含选自糖精和三氯蔗糖中的一种或更多种矫味剂(例如，糖精的量为约0.02重量％，以及三氯蔗糖的量为约0.007重量％至约0.01重量％)。

1.65前述组合物，还以基于组合物总重量的约2.0重量％至约3.5重量％的量包含甘油。

1.66前述组合物中的任一种，还包含选自以下的增稠剂：羧乙烯基聚合物、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐(例如，羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠)。

1.67前述组合物中的任一种，还包含选自以下的抗菌剂：卤代二苯基醚(例如，三氯生)、草本提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉叶脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、和厚朴酚、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)、双胍防腐剂(例如，氯己定(chlorhexidine)、阿来西定(alexidine)或奥替尼啶(octenidine))、季铵化合物(例如，氯化十六烷基吡啶(CPC)、苯扎氯铵、氯化十四烷基吡啶/>(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶/>(TDEPC))、酚类防腐剂、海克替啶(hexetidine)、奥替尼啶(octenidine)、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇(delmopinol)、沙力氟(salifluor)、血根碱、蜂胶(propolis)和氧化剂(例如，缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸及其盐、单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯、硬脂酸抗坏血酸酯、肌氨酸油酰酯、硫酸烷酯、磺基琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、溴化度米芬(domiphenbromide)、地莫匹醇(delmopinol)、辛哌醇(octapinol)和其它哌啶基衍生物、烟酸(nicin)制剂、亚氯酸盐；和任何前述物质的混合物。

1.68前述组合物中的任一种，还包含抗氧化剂，例如，所述抗氧化剂选自：辅酶Q10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、BHT、茴香脑-二硫代硫酮及其混合物。

1.69前述组合物中的任一种，还包含增白剂，所述增白剂选自：金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。

1.70前述组合物中的任一种，还包含干扰或防止细菌附着的试剂，例如月桂酰精氨酸乙酯(ELA)或壳聚糖。

1.71前述组合物中的任一种，其中口腔组合物可以为选自以下的口腔组合物中的任意者：牙膏或洁齿剂、漱口剂或漱口液、局部用口腔凝胶、喷雾剂、粉末、条带、牙线和义齿清洁剂。

1.72前述组合物中的任一种，其中组合物呈以下形式：清洁剂，例如液体洗手皂制剂、沐浴露或皮肤清洁剂；或者家庭护理制剂，例如硬表面清洁剂如洗碗皂、防晒霜、卸妆液或局部用消毒剂。

1.73前述组合物中的任一种，用于治疗牙周炎和/或牙龈炎。

通过将前述组合物中的任一种中阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。

在另一个实施方案中，本公开内容涵盖改善口腔健康的方法，所述方法包括向有此需要的受试者的口腔施加有效量的上述实施方案中任一项的口腔组合物，例如，用于以下的方法：

i.减少或抑制龋齿的形成，

ii.减少、修复或抑制早期牙釉质损伤，例如，如通过定量光诱导荧光(quantitative light-induced fluorescence，QLF)或电龋齿测量(electrical cariesmeasurement，ECM)所检测的，

iii.减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，

iv.降低牙齿的超敏性，

v.减少或抑制牙龈炎，

vi.促进口中溃疡或切口的愈合，

vii.抑制口腔中微生物生物膜的形成，

viii.在糖挑战之后将牙菌斑pH升高和/或维持在至少pH 5.5的水平，

ix.减少牙菌斑累积，

x.治疗口干症，

xi.增强全身健康，包括心血管健康，例如通过减少经由口腔组织全身感染的可能性，

xii.增白牙齿，

xiii.减少牙齿侵蚀，

xiv.使牙齿对致龋细菌及其作用具有免疫力(或保护牙齿)，和/或

xv.清洁牙齿和口腔。

氟离子源

口腔护理组合物还可以包含一种或更多种氟离子源，例如可溶性氟化物盐。可以使用各种各样产生氟离子的物质作为本发明组合物中的可溶性氟化物源。合适的产生氟离子的物质的实例见于授予Briner等的美国专利第3,535,421号；授予Parran,Jr.等的美国专利第4,885,155号和授予Widder等的美国专利第3,678,154号，其中的每一者通过引用并入本文。用于本公开内容(例如，组合物1.0以及下列等等)的代表性氟离子源包括但不限于氟化钠、氟化钾、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化钠。当制剂包含钙盐时，氟化物盐优选为其中氟化物共价结合至另一原子(例如，如在单氟磷酸钠中)而非仅仅离子结合(例如，如在氟化钠中)的盐。

表面活性剂

在另一个实施方案中，可用于本公开内容的阳离子表面活性剂可以广义地定义为具有一条含有8至18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，例如氯化月桂基三甲基铵、氯化鲸蜡基吡啶溴化鲸蜡基三甲基铵、氯化二异丁基苯氧基乙基二甲基苯甲基铵、亚硝酸椰油基烷基三甲基铵、氟化鲸蜡基吡啶/>及其混合物。说明性阳离子表面活性剂为授予Briner等的美国专利第3,535,421号中描述的季铵氟化物，其通过引用并入本文。某些阳离子型表面活性剂也可以充当组合物中的杀菌剂。

可以用于本公开内容的组合物的组合物1.0及下列等等的说明性非离子表面活性剂可以广义地定义为通过使环氧烷烃基团(本质上亲水的)与本质上可以为脂族或烷基芳族的有机疏水化合物缩合而产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括但不限于普朗尼克(Pluronics)、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜以及这样的物质的混合物。在一个特定实施方案中，本发公开内容的组合物包含选自以下的非离子表面活性剂：泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20)、聚烃氧基氢化蓖麻油(例如，聚烃氧基40氢化蓖麻油)、甜菜碱(例如椰油酰胺丙基甜菜碱)及其混合物。

可以用于本公开内容的组合物的组合物1.0以及下列等等的说明性两性表面活性剂包括甜菜碱(例如椰油酰胺丙基甜菜碱)；脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基团可以为直链或支链的，并且其中脂族取代基中的一者含有约8至18个碳原子，并且一者含有阴离子水增溶性基团(例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根)；以及这样的物质的混合物。

表面活性剂或可相容表面活性剂的混合物可以按总组合物的重量计以0.1％至5％，在另一个实施方案中0.3％至3％以及在另一个实施方案中0.5％至2％存在于本公开内容的组合物中。

矫味剂

本公开内容的口腔护理组合物还可以包含矫味剂。用于本公开内容的实践中的矫味剂包括但不限于精油以及各种矫味醛、酯、醇和类似物质，以及甜味剂，例如糖精钠。精油的实例包括留兰香、薄荷、冬青、黄樟、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙的油。还可用的是诸如薄荷醇、香芹酮和茴香脑的化学品。某些实施方案使用薄荷和留兰香的油。

矫味剂以0.01重量％至1.7重量％的浓度并入口腔组合物中。

螯合剂和抗牙结石剂

本公开内容的口腔护理组合物还可以包含能够与存在于细菌细胞壁中的钙络合的一种或更多种螯合剂。对这种钙的结合削弱了细菌细胞壁并增强了细菌裂解

另一组适于在本公开内容中用作螯合剂或抗牙结石剂的试剂为可溶性焦磷酸盐。用于本发明组合物中的焦磷酸盐可以为碱金属焦磷酸盐中的任一种。在某些实施方案中，盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱金属焦磷酸二氢盐、三碱金属焦磷酸一氢盐及其混合物，其中所述碱金属为钠或钾。盐可以其水合形式和非水合形式二者使用。可用于本发明组合物中的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少0.1重量％的焦磷酸根离子，例如0.1重量％至3重量％，例如0.1重量％至2重量％，例如0.1重量％至1重量％，例如0.2重量％至0.5重量％。焦磷酸盐还通过降低水活性而有助于保存组合物。

聚合物

本公开内容的口腔护理组合物还任选地包含一种或更多种聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素)。酸性聚合物例如聚丙烯酸酯凝胶可以以其游离酸或者部分或完全中和的水溶性碱金属(例如，钾和钠)或铵盐的形式提供。某些实施方案包括马来酸酐或马来酸与另一种可聚合烯键式不饱和单体例如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)的分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000的1:4至4:1共聚物。这些共聚物可例如以GAF Chemicals Corporation的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 1 19(M.W.250,000)和S-97药物级(M.W.70,000)获得。

其他起作用的聚合物包括诸如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物的那些，后者可例如以Monsanto EMA编号1 103、M.W.10,000和EMA等级61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。

一般来讲，合适的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯键式不饱和羧酸，即含有在单体分子中由于存在于相对于羧基的α-β位置或作为末端亚甲基的一部分存在而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。这样的酸的例示为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸(ethacrylic)、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、黏康酸、衣康酸、柠康酸、甲基富马酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸和酸酐。可与这样的羧基单体共聚的其它不同的烯属单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有对于水溶性来说足够的羧酸盐基团。

另一类聚合剂包括含有经取代的丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸的均聚物及其盐的组合物，特别地，其中聚合物基于分子量为约1,000至约2,000,000的选自丙烯酰胺基烷基磺酸(例如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸)的不饱和磺酸，其描述于授予Zahid的美国专利第4,842,847号,1989年6月27日，其通过引用并入本文。

另一类可用的聚合剂包括聚氨基酸，特别是包含一定比例的阴离子表面活性氨基酸例如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸的那些，如Sikes等的美国专利第4,866,161号中所公开的，其通过引用并入本文。

在制备口腔护理组合物时，有时必须添加一些增稠材料来提供期望的稠度或者稳定或增强制剂的性能。在某些实施方案中，增稠剂为羧乙烯基聚合物、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可以并入天然胶，例如刺梧桐胶、阿拉伯树胶和黄芪胶。胶体硅酸镁铝或细分散的二氧化硅可以用作增稠组合物的组分以进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，使用按总组合物的重量计约0.5％至约5.0％的量的增稠剂。

磨料

在某些实施方案中，本公开内容可以包括另外的二氧化硅磨料、偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料，或其组合。可以使用任何适用于口腔护理组合物的二氧化硅，例如沉淀二氧化硅或硅胶。例如，合成的无定形二氧化硅。二氧化硅也可以用作增稠剂，例如颗粒二氧化硅。例如，二氧化硅也可以为小颗粒二氧化硅(例如，来自英国沃灵顿的PQ Corporation的Sorbosil AC43)。

水

水存在于本公开内容的口腔组合物中。在商业口腔组合物的制备中采用的水应是去离子的并且不含有机杂质。水通常补足组合物的余量并且占口腔组合物的5重量％至99重量％，例如10重量％至20重量％，例如25重量％至35重量％。该量的水包括所添加的游离水加上与诸如山梨醇或二氧化硅或本公开内容的任何组分的其他物质一起引入的量的水。卡尔费歇尔法是计算游离水的一项措施。

保湿剂

在口腔组合物的某些实施方案内，还期望并入保湿剂来减少蒸发并且还通过降低水的活性而有助于保存。某些保湿剂还可以赋予组合物期望的甜味或风味。以纯保湿剂计，保湿剂按组合物的重量计通常在一个实施方案中占1％至70％或在另一个实施方案中占30％至65％。

合适的保湿剂包括可食用的多元醇例如甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些保湿剂的混合物。甘油和山梨醇的混合物在某些实施方案中可以用作本文的组合物的保湿剂组分。

pH调节剂

在一些实施方案中，本公开内容的组合物包含缓冲剂。缓冲剂的实例包括无水碳酸盐例如碳酸钠、倍半碳酸盐、碳酸氢盐例如碳酸氢钠、硅酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐(例如，磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钠、三聚磷酸钠、磷酸)、柠檬酸盐(例如，柠檬酸、脱水柠檬酸三钠)、焦磷酸盐(钠盐和钾盐)及其组合。当组合物溶解于水、漱口液基料或牙膏基料时，缓冲剂的量足以提供约3至约9，优选约4至5的pH。缓冲剂的典型量为按总组合物的重量计约5％至约35％，在一个实施方案中为约10％至约30％，在另一个实施方案中为约15％至约25％。

本公开内容在其方法方面涉及向口腔施加安全且有效量的本文所述的组合物。

根据本公开内容的组合物和方法(例如，组合物1.0以及下列等等)可以并入用于口腔和牙齿护理的口腔组合物中，例如牙膏、透明糊剂、凝胶、漱口剂、漱口液、喷雾剂、牙膏粉、片剂和口香糖。

如通篇所使用的，范围被用作描述范围内各个值和每个值的简写。范围内的任何值均可以被选择作为范围的端点。此外，本文引用的所有参考文献都在此通过引用整体并入。在本公开内容中的定义与所引用的参考文献的定义相冲突的情况下，以本公开内容为准。应理解，在描述制剂时，可以根据其成分进行描述，如本领域常见的那样，尽管这些成分可能在实际的制剂中在制备、储存和使用时相互反应，并且这样的产品旨在被所述制剂涵盖。

以下实施例进一步描述和展示了本公开内容的范围内的示例性实施方案。给出这些实施例仅仅是为了举例说明，而不应被解释为对本公开内容的限制，因为在不脱离本发明的精神和范围的情况下，许多变化都是可能的。除了在本文中示出和描述的那些之外，本公开内容的各种改变对于本领域技术人员来说应是明显的，并且旨在落入所附权利要求书的范围内。

实施例

实施例1：模型牙膏制剂

根据以下制备牙膏制剂：

表1：根据本公开内容的牙膏制剂

	制剂1	制剂2	制剂3
				表面活性剂	5.5	5.5	5.5
聚合物	1.6	1.6	1.6
				胺碱(牛脂来源的)	1.38	--	--
盐酸	0.79	0.88	0.89
				糖精钠	0.39	0.39	0.39
甘油	40	40	40
				无定形二氧化硅	19	19	19
增稠二氧化硅	2.7	2.7	2.7
				乳酸锌	0.5	0.5	--
柠檬酸锌	--	--	2.0
				氟化钠	0.31	0.31	0.31
胺碱(植物来源的)	--	1.38	1.38
				芳香剂和着色剂	1.6	1.6	1.6
水	26.24	26.15	24.64

使制剂1至3经受加速老化条件以测试存放稳定性。结果汇总于下表2中。

表2：牙膏制剂的稳定性

如上所示，即使在加速老化条件下，各制剂也均表现出高水平的稳定性。

设计了一些对照牙膏制剂作为制剂1至3的比较物，并汇总于表2中。

表3：对照牙膏制剂

实施例2：牙膏制剂的体外抗菌试验

设计制剂以测试根据本公开内容的各种牙膏制剂的体外抗菌活性。将McBain培养基稀释并用氯化血红素和甲萘醌的1:1000稀释物补充。然后以2mL/40mL培养基的浓度接种培养基。将HAP圆盘放置在板内作为生物膜生长的基底，并使其孵育60小时。每12小时补充1.5mL培养基。

向每个板中添加1.5mL测试制剂。将HAP圆盘处理2分钟并在定轨摇床中在90rpm下孵育。通过ATP荧光确定细菌活力。结果汇总于下表3中：

表4：抗菌活性

组合物	荧光计数
		制剂1	29712
制剂2	33862
		制剂3	42957
比较制剂1	40756
		比较制剂2	155913

如上所示，包含乳酸锌或柠檬酸锌与胺碱和氟化钠的组合物表现得与不包含任何锌化合物的比较制剂1至少一样好或更好。此外，组合物1至3中的每一者都表现得比包含氟化钠但不含胺碱或锌化合物的比较制剂2好得多。这些结果表明，包含胺碱、氟化钠和锌化合物的口腔护理组合物在组合物的抗菌功效方面提供了出乎意料的增强。

实施例3：漱口剂制剂的体外抗菌试验

如表5中所汇总的制备根据本公开内容的漱口液制剂。

表5：漱口液组合物

	制剂4	制剂5	制剂6
				木糖醇	1.5	2.5	2.5
聚乙烯基吡咯烷酮	0.2	0.8	0.8
				蓖麻油	0.25	--	0.25
乳酸锌	0.2	0.2	0.2
				胺碱	0.16	0.15	0.16
氢氟酸	0.03	0.03	0.03
				聚甘油4-癸酸酯	--	0.25	--
氟化钠	0.03	0.03	0.03
				甘油	--	2.0	2.0
矫味剂、甜味剂和着色剂	0.17	0.16	0.16
				水	适量	适量	适量

对比数种比较组合物，在短期杀灭试验中分析了以上组合物。比较组合物根据表6中的汇总制备。

表6：比较漱口液组合物

在短间隔杀灭试验中，将全部唾液与漱口剂1:1混合持续1分钟接触时间。用中和肉汤终止反应，将样品连续稀释并铺板。数据报道为相对于经缓冲液处理的阴性对照的log(菌落形成单位)的减少。结果汇总于下方。

表7：SIKT试验结果

组合物	CFU的对数减少
		制剂4	4.05
比较制剂3	2.91
		比较制剂4	0.27

如这些结果所示，包含乳酸锌和氟化胺的制剂4表现得明显优于比较制剂3(包含氟化胺和氟化亚锡活性物质)，给出了比其他样品多1个对数的减少。

基于美国FDA关于牙菌斑和牙龈炎的暂定专著中发现的PGRM临床研究，使用体外牙菌斑糖酵解模型进行了另外的研究。该模型使用唾液来源的生物膜代替牙菌斑，并监测用测试漱口剂处理之后的pH变化，作为制剂限制生物膜代谢活性的能力的量度。

将唾液来源的生物膜在附着于补充有0.4％蔗糖的McBain培养基中的羟基磷灰石圆盘上在37℃下在包含5％ CO₂的环境下培养。将生物膜培养48小时，其中在初始生长24小时之后更换培养基。将所得生物膜用未稀释的漱口剂处理5分钟，并通过在无菌去离子水中浸渍30秒连续两次来进行冲洗。每个处理进行4个重复。然后将所有经处理的生物膜在补充有0.5％蔗糖的0.3％ TSB(pH 7.2)中孵育6.5小时。测量每个生物膜样品的最终pH，并计算每个样品的pH变化(初始pH-最终pH)。

表8：暴露于测试制剂之后的pH变化

组合物	pH的变化
		制剂4	1.75
比较制剂3	1.69
		比较制剂4	2.7
未经处理	2.75

体外牙菌斑糖酵解研究的结果表明，与安慰剂处理和阳性对照相比，包含氟化胺和氟化亚锡的比较制剂5和6均表现出酸产生的显著减少。这两种漱口剂表现类似，表明制剂的功效不随着时间受到影响。与安慰剂处理和阳性对照相比，包含氟化胺和乳酸锌的制剂4也表现出细菌活性的显著降低。不受理论的束缚，认为制剂4以及比较制剂5和6的所得抗菌活性可能是由于除了金属离子之外还存在氟化胺。

使用好氧生物膜模型进行另外的研究，其中唾液来源的生物膜在竖直悬浮的HAP圆盘上生长。生物膜在所选择的复合培养基(SHI培养基)中生长，因为所述培养基已证明在唾液来源的生物膜中提供高度的多样性。将生物膜每天用1.5mL测试漱口剂处理两次，每次处理30秒。在生长5天之后，收获生物膜并对总生物量(610nm处的光密度，即OD₆₁₀)和代谢活性(如通过ATP活性测量的)进行定量。

表9：细菌的减少(通过OD₆₁₀)

组合物	细菌的减少(％)
		制剂4	51.39
比较制剂3	45.78
		比较制剂4	5.13

表10：细菌的减少(通过ATP荧光检测)

组合物	细菌的减少(％)
		制剂4	89.90
比较制剂3	77.15
		比较制剂4	2.91

进行研究试验以测试在组合物暴露于空气之后(即首次使用之后)的组合物的稳定性。如下所示，虽然比较制剂3在测试期间内仍表现出抗菌效果，但功效随时间显著降低。另一方面，制剂4未表现出相同的趋势，表明这些制剂中的活性成分更稳定并且随着时间保持活性。

表11：细菌的减少(通过随时间的OD₆₁₀)

虽然已经参照实施方案描述了本公开内容，但是本领域技术人员将理解，在不脱离由所附权利要求限定的本公开内容的范围的情况下，可以对其进行各种修改和变化。

Claims (15)

1.一种口腔护理组合物，包含

胺碱；

氟化物源；

以及选自乳酸锌和柠檬酸锌的锌源；

其中所述组合物基本上不含氟化亚锡。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胺碱为线性或支化脂肪胺或多胺。

3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述胺碱为饱和或不饱和C_12-20烷基胺碱或者饱和或不饱和C_12-20烷基多胺碱。

4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述胺碱为肉豆蔻基、棕榈基、亚油基、油基或硬脂基胺或多胺，或N'-十八烷基三亚甲基二胺-Ν,Ν,Ν'-三(2-乙醇)，或N-十八碳-9-烯胺及其组合。

5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述胺碱为多胺(例如，单胺碱、二胺碱或三胺碱)。

6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述胺碱以约0.01重量％至约5重量％、约0.01重量％至约3重量％、或约0.1重量％至约1重量％的量存在。

7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述氟化物源选自氟化钠、氟化钾、氟化铵及其组合中的一者或更多者。

8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述氟化物源以0.005重量％至2.5重量％(例如，约0.025重量％至约0.145重量％)、约0.1重量％至约0.5重量％、或约0.01重量％至约0.03重量％的量存在。

9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述锌源为乳酸锌。

10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述锌源以约0.1重量％至约2.5重量％，例如约0.5重量％或约2.0重量％的量存在。

11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，还包含选自有机酸(例如，乳酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸)、磷酸或盐酸的酸。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述酸为盐酸、磷酸或苹果酸。

13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述酸为盐酸。

14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述胺碱、氟离子源和所述酸原位形成氟化胺。

15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈牙膏或洁齿剂、漱口剂或漱口液、局部用口腔凝胶、义齿清洁剂或牙齿喷雾剂的形式。