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TW201609085A - 用以治療非酒精性脂肪肝炎之醫藥組合物及方法 - Google Patents

用以治療非酒精性脂肪肝炎之醫藥組合物及方法 Download PDF

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TW201609085A
TW201609085A TW103131236A TW103131236A TW201609085A TW 201609085 A TW201609085 A TW 201609085A TW 103131236 A TW103131236 A TW 103131236A TW 103131236 A TW103131236 A TW 103131236A TW 201609085 A TW201609085 A TW 201609085A
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TW
Taiwan
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individual
epa
pharmaceutical composition
acid
content
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Application number
TW103131236A
Other languages
English (en)
Inventor
原田剛
兼廣秀生
水口清
Original Assignee
持田製藥股份有限公司
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Publication date
Application filed by 持田製藥股份有限公司 filed Critical 持田製藥股份有限公司
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Publication of TW201609085A publication Critical patent/TW201609085A/zh

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Abstract

本揭示內容提供用以治療有需要個體之脂肪肝疾病或病症的醫藥組合物及方法，該方法包含選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中該個體係無糖尿病、糖尿病前期、輕度糖尿病；具有正常或實質上正常的膽道功能；或無肝細胞凋亡或具有早期肝細胞凋亡；及投與治療有效量之包含FPA之醫藥組合物。

Description

用以治療非酒精性脂肪肝炎之醫藥組合物及方法
已知重度酒精使用會導致肝併發症，包括通常特徵在於脂肪肝及發炎之酒精性肝炎。酒精性肝炎可最終導致肝硬化(瘢痕)及肝組織硬化。然而，亦可發現不消耗過量酒精之個體具有肝病併發症。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)應理解為涵蓋多種肝病，包括脂肪變性(單純性脂肪肝)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)及晚期肝瘢痕(硬化)。傳統上藉助肝生檢診斷NASH，以尤其關於發炎、纖維化及脂肪變性(脂肪累積)之特性表徵肝組織學。則NASH通常係指基於患有脂肪肝炎之患者之肝生檢以及不存在顯著酒精消耗的臨床發現(Neuschwander-Tetri,B.A.及S.H.Caldwell(2003)Hepatology 37(5)：1202-1209)。
在NASH中，脂肪累積在不同程度之發炎(肝炎)中發現且可導致涉及瘢痕(纖維化)之更嚴重病況。患有NASH之患者之特徵通常亦在於肝酶(例如天冬胺酸鹽胺基轉移酶(AST)及丙胺酸胺基轉移酶(ALT))之含量異常。目前，極少療法用以減慢或改變NASH中之進一步疾病進展之過程。EPA-E對2期試驗中之NASH之組織學特徵無明顯效應(Sanyal,A.J.等人，(2014)Gastroenterology 147(2)：377-384)。因此，仍需要有效NASH治療。
本揭示內容提供用以治療有需要之個體之脂肪肝疾病或病症的 醫藥組合物及方法，該方法包含選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中該個體係無糖尿病、糖尿病前期或輕度糖尿病；或具有正常或實質上正常的膽道功能；或無肝細胞凋亡或具有早期肝細胞凋亡；及投與治療有效量之包含至少一種選自由以下組成之群之化合物的醫藥組合物：二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。在一些情形下，存在之EPA-E或EPA可總共佔脂肪酸及其衍生物之至少40重量%。
在一些實施例中，本發明提供用以治療有需要之個體之脂肪肝疾病或病症的醫藥組合物及方法，該方法包含選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中該個體係無糖尿病、糖尿病前期或輕度糖尿病且經歷醫學營養療法及/或身體鍛煉；及投與治療有效量之包含至少一種選自由以下組成之群之化合物的醫藥組合物：二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。在一些情形下，存在之EPA-E或EPA可總共佔脂肪酸及其衍生物之至少40重量%。
在一些實施例中，本發明提供用以治療有需要之個體之脂肪肝疾病或病症的醫藥組合物及方法，該方法包含選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中該個體呈現無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡或與無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡相關之血清或血漿可溶性Fas(sFas)或血清或血漿細胞角蛋白-18片段M30(M30)含量或認為其具有3.0或更低之NASH風險評分；及投與治療有效量之包含至少一種選自由以下組成之群之化合物的醫藥組合物：二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。在一些情形下，存在之EPA-E或EPA可總共佔脂肪酸及其衍生物之至少40重量%。
在一些實施例中，本揭示內容提供用以治療有需要之個體之脂 肪肝疾病或病症的醫藥組合物及方法，該方法包含：選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中個體之血清HbA1c含量等於或小於6.4%或個體之空腹血清葡萄糖含量等於或小於125mg/dl；及投與治療有效量之包含至少一種選自由以下組成之群之化合物的醫藥組合物：二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。在一些情形下，存在之EPA-E或EPA可總共佔脂肪酸及其衍生物之至少40重量%。
在一些實施例中：選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中該個體呈現無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡或sFas含量等於或小於10.0、9.9、9.8、9.7、9.6、9.5、9.4、9.3、9.2、9.1、9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1或8.0ng/mL(較佳等於或小於9.5ng/mL)及/或M30含量等於或小於1500、1400、1300、1200、1100、1000、900、800、700、600或500U/L(較佳等於或小於900U/L、更佳等於或小於500U/L)或NASH風險評分等於或小於3.0、2.9、2.859、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1或2.0(較佳等於或小於3.0)，及投與治療有效量之包含二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂的醫藥組合物。在一些情形下，存在之EPA-E或EPA可總共佔脂肪酸及其衍生物之至少40重量%。
在一些實施例中，本揭示內容提供用以治療有需要之個體之脂肪肝疾病或病症的醫藥組合物及方法，該方法包含：選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中該個體呈現無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡或sFas含量等於或小於10.0、9.9、9.8、9.7、9.6、9.5、9.4、9.3、9.2、9.1、9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1或8.0ng/mL(較佳等於或小於9.5ng/mL)及/或M30含量等於或小於1500、1400、1300、1200、1100、1000、900、800、700、600或500 U/L(較佳等於或小於900U/L、更佳等於或小於500U/L)或NASH風險評分等於或小於3.0、2.9、2.859、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1或2.0(較佳等於或小於3.0)，及投與治療有效量之包含二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂的醫藥組合物；(b)改良該個體之脂肪變性及小葉發炎病況且該纖維化階段評分不會惡化；及(c)該個體展現與治療前基線含量相比，會有以下至少一個標記之變化：ALT、AST、TG、TG/HDL比率、游離脂肪酸、AA、MUFA、棕櫚油酸、油酸、油酸/硬脂酸比率、棕櫚油酸/棕櫚酸比率、硬脂酸/棕櫚酸比率、γ-亞麻油酸/亞麻油酸比率、腎上腺酸/AA比率、鐵蛋白、硫氧還蛋白、TNF α、sTNF-R1、sTNF-R2、Hs-CRP、CTGF、sCD40、瘦素、補體因子D、CK18片段、血清HMGB1、Fas、透明質酸、IV型膠原(7s結構域)、原膠原III肽或PAI-1減少至少1%；EPA或EPA/AA比率增加至少5%；DPA、AA/高-γ-亞麻油酸比率或血清脂聯素增加至少1%；ALP、膽紅素、GGT、白蛋白、HDL-C、LDL-C、TC、非HDL-C、HOMA-IR、HbA1c、葡萄糖、空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖、OGTT、血小板計數或BMI不會惡化。
在一些實施例中，本揭示內容提供用以治療有需要之個體之脂肪肝疾病或病症的醫藥組合物及方法，該方法包含：選擇至少一個選自由以下組成之群之準則指示脂肪肝病的個體：NAS評分、脂肪變性評分、小葉發炎評分、氣脹評分及纖維化階段；且其中該個體呈現無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡或sFas含量等於或小於10.0、9.9、9.8、9.7、9.6、9.5、9.4、9.3、9.2、9.1、9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1或8.0ng/mL(較佳等於或小於9.5ng/mL)及/或M30含量等於或小於1500、1400、1300、1200、1100、1000、900、800、700、600或500U/L(較佳等於或小於900U/L、更佳等於或小於 500U/L)或NASH風險評分等於或小於3.0、2.9、2.859、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1或2.0(較佳等於或小於3.0)，及投與治療有效量之包含至少一種選自由以下組成之群之化合物的醫藥組合物：二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。在一些情形下，存在之EPA-E或EPA可總共佔脂肪酸及其衍生物之至少40重量%。
本揭示內容亦提供用以治療有需要之個體之脂肪肝疾病或病症的醫藥組合物及方法，該方法包含：選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中該個體顯示正常或實質上正常的膽功能或血清γ麩胺醯基轉移酶(GGT)含量正常或實質上正常，及投與治療有效量之包含至少一種選自由以下組成之群之化合物的醫藥組合物：二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。在一些情形下，存在之EPA-E或EPA可總共佔脂肪酸及其衍生物之至少40重量%。
在一些實施例中，本揭示內容提供用以治療有需要之個體之脂肪肝疾病或病症的醫藥組合物及方法，該方法包含：選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中個體之血清HbA1c含量等於或小於6.4%或個體之空腹血清葡萄糖含量等於或小於125mg/dl；及投與治療有效量之包含至少一種選自由以下組成之群之化合物的醫藥組合物：二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂；且步驟b中之投與引起個體中之血清EPA/AA比率與基線EPA/AA比率相比改良等於或大於0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35或0.4。在一些情形下，存在之EPA-E或EPA可總共佔脂肪酸及其衍生物之至少40重量%。
本揭示內容亦提供用以治療有需要之個體之脂肪肝疾病或病症的醫藥組合物及方法，該方法包含：選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病 或病症之個體，其中該個體顯示正常或實質上正常的膽功能或血清γ麩胺醯基轉移酶(GGT)含量等於或小於24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、40、45、50、55、60或78IU/L，或男性之GGT含量等於或小於30或85IU/L且女性之GGT含量等於或小於24或55IU/L，及投與治療有效量之包含至少一種選自由以下組成之群之化合物的醫藥組合物：二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。在一些情形下，存在之EPA-E或EPA可總共佔脂肪酸及其衍生物之至少40重量%。
在一些實施例中，本揭示內容提供用以治療有需要之個體之脂肪肝疾病或病症的醫藥組合物及方法，該方法包含：選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中個體之血清HbA1c含量等於或小於6.4%或個體之空腹血清葡萄糖含量等於或小於125mg/dl；其中個體未經抗糖尿病劑治療或先前已經抗糖尿病劑治療；及投與治療有效量之包含至少一種選自由以下組成之群之化合物的醫藥組合物：二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。在一些情形下，存在之EPA-E或EPA可總共佔脂肪酸及其衍生物之至少40重量%。
在一些實施例中，本揭示內容提供用以治療有需要之個體之脂肪肝疾病或病症的醫藥組合物及方法，該方法包含：選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中該個體顯示正常或實質上正常的膽功能或血清γ麩胺醯基轉移酶(GGT)含量等於或小於24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、40、45、50、55、60或78IU/L或男性之GGT含量等於或小於30或85IU/L且女性之GGT含量等於或小於24或55IU/L，(a)向個體投與有效量之包含至少一種選自由以下組成之群之化合物的醫藥組合物：二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂；(b) 改良該個體之脂肪變性及小葉發炎病況且該纖維化階段評分不會惡化；及(c)個體展現與治療前基線含量相比，會有以下至少一個標記之變化：ALT、AST、TG、TG/HDL比率、游離脂肪酸、AA、MUFA、棕櫚油酸、油酸、油酸/硬脂酸比率、棕櫚油酸/棕櫚酸比率、硬脂酸/棕櫚酸比率、γ-亞麻油酸/亞麻油酸比率、腎上腺酸/AA比率、鐵蛋白、硫氧還蛋白、TNF α、sTNF-R1、sTNF-R2、Hs-CRP、CTGF、sCD40、瘦素、補體因子D、CK18片段、血清HMGB1、Fas、透明質酸、IV型膠原(7s結構域)、原膠原III肽或PAI-1減少至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95%；EPA或EPA/AA比率增加至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、3000、4000、5000%；DPA、AA/高-γ-亞麻油酸比率或血清脂聯素增加至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、200、250、300、350、400、450、500%；ALP、膽紅素、GGT、白蛋白、HDL-C、LDL-C、TC、非HDL-C、HOMA-IR、HbA1c、葡萄糖、空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖、OGTT、血小板計數、sFas、M30、NASH風險評分或BMI不會惡化。
在一些實施例中，本揭示內容提供用以治療有需要之個體之脂肪肝疾病或病症的醫藥組合物及方法，該方法包含：選擇患有或疑似 患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中個體之血清HbA1c含量等於或小於6.4%或個體之空腹血清葡萄糖含量等於或小於125mg/dl；投與治療有效量之包含至少一種選自由以下組成之群之化合物以及一或多種抗糖尿病劑的醫藥組合物：二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)，二十碳五烯酸(EPA)及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。
在一些實施例中，本揭示內容提供用以治療有需要之個體之脂肪肝疾病或病症的醫藥組合物及方法，該方法包含：選擇至少一個選自由以下組成之群之準則指示脂肪肝病的個體：NAS評分、脂肪變性評分、小葉發炎評分、氣脹評分及纖維化階段；且其中該個體顯示血清γ麩胺醯基轉移酶(GGT)含量等於或小於24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、40、45、50、55、60或78IU/L或男性之GGT含量等於或小於30或85IU/L且女性之GGT含量等於或小於24或55IU/L；及投與治療有效量之包含至少一種選自由以下組成之群之化合物的醫藥組合物：二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。在一些情形下，存在之EPA-E或EPA可總共佔脂肪酸及其衍生物之至少40重量%。
在一些實施例中，本揭示內容提供用以治療有需要之個體之脂肪肝疾病或病症的醫藥組合物及方法，該方法包含選擇如下之個體：NAS評分大於或等於3；或脂肪變性評分等於或大於1；或小葉發炎評分等於或大於1；或氣脹評分等於或大於1；或纖維化評分等於或大於1；向個體投與治療有效量之包含至少一種選自由以下組成之群之化合物的醫藥組合物：二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂；且其中個體之血清HbA1c含量等於或小於6.4%或ii)個體之空腹血清葡萄糖含量等於或小於125mg/dl。
在一些實施例中，本揭示內容提供用以治療有需要之個體之脂 肪肝疾病或病症的醫藥組合物及方法，該方法包含：選擇如下個體：NAS評分大於或等於3；或脂肪變性評分等於或大於1；或小葉發炎評分等於或大於1；或氣脹評分等於或大於1；或纖維化評分等於或大於1；測定個體之sFas或M30血清含量或NASH風險評分；及若i)個體呈現無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡或sFas含量等於或小於10.0、9.9、9.8、9.7、9.6、9.5、9.4、9.3、9.2、9.1、9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1或8.0ng/mL(較佳等於或小於9.5ng/mL)及/或M30含量等於或小於1500、1400、1300、1200、1100、1000、900、800、700、600、500U/L(較佳等於或小於900U/L、更佳等於或小於500U/L)或NASH風險評分等於或小於3.0、2.9、2.859、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1或2.0(較佳等於或小於3.0)，則向個體投與治療有效量之包含至少一種選自由以下組成之群之化合物的醫藥組合物：二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。在一些實施例中，脂肪肝疾病或病症係選自由以下組成之群：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
在一些實施例中，本發明提供個體之特徵在於至少一個選自由以下組成之群之準則：無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡；sFas含量等於或小於10.0、9.9、9.8、9.7、9.6、9.5、9.4、9.3、9.2、9.1、9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1或8.0ng/mL(較佳等於或小於9.5ng/mL)；M30含量等於或小於1500、1400、1300、1200、1100、1000、900、800、700、600或500U/L(較佳等於或小於900U/L、更佳等於或小於500U/L)；NASH風險評分等於或小於3.0、2.9、2.859、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1或2.0(較佳等於或小於3.0)；基線脂肪變性等級為約2至3；及基線小葉發炎等級為約2至3。
在一些實施例中，本發明提供係無糖尿病、糖尿病前期或輕度糖尿病之個體。在本揭示內容之一些態樣中，個體未接受糖尿病治療或抗糖尿病劑。在本揭示內容之一些態樣中，個體接受至少一種糖尿病治療或至少一種抗糖尿病劑。在本揭示內容之一些態樣中，個體接受與醫藥組合物同時投與之至少一種糖尿病治療或至少一種抗糖尿病劑。
在一些實施例中，本發明提供選自以下之群之抗糖尿病劑：PPARγ激動劑、雙胍、蛋白酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑、美格列奈(meglitinide)、α葡萄糖苷水解酶抑制劑、胰島素促分泌劑、A2拮抗劑、胰島素及有關化合物、PPAR雙重激動劑、葡萄糖鈉協同轉運蛋白(SGLT)2抑制劑、GSK 3β/GSK 3抑制劑、二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑、肽、磺醯脲及非磺醯脲促分泌劑。
在一些實施例中，本發明提供消耗糖尿病飲食或西方飲食之個體。
在一些實施例中，本揭示內容提供用以治療有需要之個體之脂肪肝疾病或病症的醫藥組合物及方法，該方法包含：選擇如下個體：NAS評分大於或等於3；或脂肪變性評分等於或大於1；或小葉發炎評分等於或大於1；或氣脹評分等於或大於1；或纖維化評分等於或大於1；測定個體之γ麩胺醯基轉移酶(GGT)血清含量；及若個體i)顯示血清γ麩胺醯基轉移酶(GGT)含量等於或小於24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、40、45、50、55、60或78IU/L或男性之GGT含量等於或小於30或85IU/L且女性之GGT含量等於或小於24或55IU/L，則向個體投與治療有效量之包含至少一種選自由以下組成之群之化合物的醫藥組合物：二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。
在一些實施例中，脂肪肝疾病或病症係選自由以下組成之群： 非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
在一些實施例中，選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體包含選擇具有選自由以下組成之群之評分的個體：NAS評分大於或等於3、脂肪變性評分等於或大於1、小葉發炎評分等於或大於1、氣脹評分等於或大於1且纖維化評分等於或大於1。
在一些實施例中，本揭示內容提供選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其進一步包含選擇超重之個體。
在一些實施例中，本揭示內容提供選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其進一步包含選擇身體質量指數(BMI)大於或等於25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、29.9、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40kg/m2之個體。
在一些實施例中，本揭示內容提供選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其進一步包含選擇具有脂肪肝病之家族史之個體。
在一些實施例中，本揭示內容提供選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其進一步包含選擇NAS評分大於或等於4之個體。
在一些實施例中，本揭示內容提供選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其包含選擇正常血清直接膽紅素含量等於或小於0.4、0.3、0.2、0.17或0.1之個體。
在一些實施例中，個體之特徵在於至少一個選自由以下組成之群之準則：基線ALT值為約10至約300IU/L；基線AST值為約10至約250IU/L；基線脂肪變性等級為約2至3；且基線小葉發炎等級為約2至3。
在一些實施例中，本發明提供特徵在於至少一個選自由以下組成之群之準則的個體之治療前基線含量之脂肪肝病：ALT在10IU/L 至300IU/L範圍內，AST在10IU/L至250IU/L範圍內，HDL/C在25mg/dl至55mg/dl範圍內，LDL-C在100mg/dl至200mg/dl範圍內，甘油三酯在100mg/dl至1000mg/dl範圍內，TC在170mg/dl至300mg/dl範圍內，高TG及低HDL-C，TG/HDL-C比率在3.75至10範圍內，非HDL-C在100mg/dl至250mg/dl範圍內，游離脂肪酸在400μ Eq/L至1000μ Eq/L範圍內，HOMA-IR在1.5至5範圍內，HbA1c在5.7%至10%範圍內，空腹血漿葡萄糖在100mg/dl至200mg/dl範圍內，葡萄糖耐受不良及代謝症候群。
在一些實施例中，本發明提供特徵在於至少一個選自由以下組成之群之準則之個體之治療前基線含量的脂肪肝病：與患有脂肪肝病之個體中之每一平均含量相比，低含量EPA、二十二碳五烯酸(DPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、EPA/花生四烯酸(AA)、DHA/AA、DHA/DPA、AA/高-γ-亞麻油酸，及高含量AA、單不飽和脂肪酸(MUFA)、棕櫚油酸、油酸、油酸/硬脂酸、棕櫚油酸/棕櫚酸、γ-亞麻油酸/亞麻油酸、腎上腺酸/AA。
在一些實施例中，本發明提供投與EPA-E及/或EPA及/或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂達約1年，且個體展現至少一個選自由以下組成之群之改良：與該基線ALT值相比降低之ALT值；與該基線AST值相比降低之AST值；與該基線脂肪變性等級相比降低之脂肪變性等級；及與該基線小葉發炎等級相比降低之小葉發炎等級。
在一些實施例中，本發明提供投與個體之EPA-E及/或EPA及/或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂的治療有效量係介於約1800mg/天與約2700mg/天之間之量。
在一些實施例中，本發明提供投與個體之EPA-E及/或EPA及/或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂的治療有效量係至少1800mg/天。
在一些實施例中，本發明提供投與個體之EPA-E及/或EPA及/或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂的治療有效量係至少2700mg/天。
在一些實施例中，本發明提供個體之特徵進一步在於具有至少一種選自由以下組成之群之病況：高甘油三酯及低HDL-C、葡萄糖耐受不良及代謝症候群。
在一些實施例中，本發明提供較該基線ALT值低至少1%、2%、3%、4%或5%的降低之ALT值及/或該降低之AST值較該基線AST值低至少1%、2%、3%、4%或5%。
在一些實施例中，本發明提供測定治療之前個體之至少一個選自由以下組成之群之成員之基線血清含量：ALT在10IU/L至300IU/L範圍內，AST在10IU/L至250IU/L範圍內，HDL-C在25mg/dl至55mg/dl範圍內，LDL-C在100mg/dl至200mg/dl範圍內，甘油三酯在100mg/dl至1000mg/dl範圍內，TC在170mg/dl至300mg/dl範圍內，高TG及低HDL-C，TG/HDL-C比率在3.75至10範圍內，非HDL-C在100mg/dl至250mg/dl範圍內，游離脂肪酸在400μ Eq/L至1000μ Eq/L範圍內，HOMA-IR在1.5至5範圍內，HbA1c在5.7%至10%範圍內，空腹血漿葡萄糖在100mg/dl至200mg/dl範圍內。
在一些實施例中，本發明提供投與二十碳五烯酸乙酯至少3個月，該個體展現與基線含量相比，會有以下至少一個標記之變化：ALT、AST、TG、TG/HDL比率、游離脂肪酸、AA、MUFA、棕櫚油酸、油酸、油酸/硬脂酸比率、棕櫚油酸/棕櫚酸比率、腎上腺酸/AA比率、鐵蛋白、硫氧還蛋白、TNF α、sTNF-R1、sTNF-R2、Hs-CRP、CRGF、sCD40、瘦素、補體因子D、CK18片段、血清HMGB1、Fas、透明質酸、IV型膠原(7s結構域)、原膠原III肽或PAI-1減少至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95%；EPA或EPA/AA比率增加至少5%；DPA、AA/高-γ-亞麻油酸比率或血清脂聯素增加至少1%；ALP、膽紅素、GGT、白蛋白、HDL-C、LDL-C、TC、非HDL-C、HOMA-IR、HbA1c、葡萄糖、空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖、OGTT、血小板計數、sFas、M30、NASH風險評分或BMI不會惡化。
在一些實施例中，本發明提供改良該個體之脂肪變性及小葉發炎病況且該纖維化階段評分不會惡化。
在一些實施例中，本發明提供改良該個體之NAS評分(i)至≦3之合成評分且該纖維化階段評分不會惡化，或(ii)NAS分量中之至少二者共改良≧2且該纖維化階段評分不會惡化。
在一些實施例中，本發明使血清EPA/AA比率與基線EPA/AA比率相比有所改良。
在一些實施例中，本發明使血清EPA/AA比率與基線EPA/AA比率相比改良等於或大於0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35或0.4。
在一些實施例中，本發明提供每天向個體投與1至4次醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供存於一或多種膠囊中之組合物。
在一些實施例中，本發明提供包含自乳化組合物之組合物，該自乳化組合物包含50重量%至95重量%之ω-3多不飽和脂肪酸或其醫藥上可接受之鹽或酯。
在一些實施例中，本發明提供包含自乳化組合物之組合物，該自乳化組合物包含50重量%至95重量%之EPA-E或其醫藥上可接受之鹽或酯。
在一些實施例中，本發明提供包含自乳化組合物之組合物，該 自乳化組合物包含至少60重量%之EPA-E或其醫藥上可接受之鹽或酯。
在一些實施例中，本發明提供包含自乳化組合物之組合物，該自乳化組合物包含至少70重量%之EPA-E或其醫藥上可接受之鹽或酯。
在一些實施例中，本發明提供包含自乳化組合物之組合物，該自乳化組合物包含至少80重量%之EPA-E或其醫藥上可接受之鹽或酯。
在一些實施例中，本發明提供包含自乳化組合物之組合物，該自乳化組合物包含至少90重量%之EPA-E或其醫藥上可接受之鹽或酯。
在一些實施例中，本發明提供包含自乳化組合物之組合物，該自乳化組合物包含至少95重量%之EPA-E或其醫藥上可接受之鹽或酯。
在一些實施例中，本發明提供包含自乳化組合物之組合物，該自乳化組合物包含至少96重量%之EPA-E或其醫藥上可接受之鹽或酯。
在一些實施例中，本發明提供包含5重量%至50重量%之具有至少10之親水親脂平衡之乳化劑的組合物。
在一些實施例中，本發明提供包含10重量%至50重量%之具有至少10之親水親脂平衡之乳化劑的組合物。
在一些實施例中，本發明提供包含20重量%至50重量%之具有至少10之親水親脂平衡之乳化劑的組合物。
在一些實施例中，本發明提供包含30重量%至50重量%之具有至少10之親水親脂平衡之乳化劑的組合物。
在一些實施例中，本發明提供包含40重量%至50重量%之具有至 少10之親水親脂平衡之乳化劑的組合物。
在一些實施例中，本發明提供關於化合物及乳化劑之總含量包含至多4重量%之乙醇含量的組合物。
在一些實施例中，本發明提供不含乙醇之組合物。
在一些實施例中，本發明提供至少一個選自由以下組成之群之成員之乳化劑：聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯及卵磷脂。
在一些實施例中，本發明提供作為至少一個選自由以下組成之群之成員之乳化劑：聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯及甘油脂肪酸酯。
在一些實施例中，本發明提供作為至少一個選自由以下組成之群之成員之聚氧乙烯氫化蓖麻油：聚氧乙烯(20)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(50)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油及聚氧乙烯(100)氫化蓖麻油。
在一些實施例中，本發明提供作為至少一個選自由以下組成之群之成員之聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯：聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單棕櫚酸酯及聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯。
在一些實施例中，本發明提供作為至少一個選自由以下組成之群之成員之聚氧乙烯蓖麻油：藉由環氧乙烷與蓖麻油之加成聚合製備之化合物，其中平均環氧乙烷莫耳數為3、10、20、30、40、50或更多。
在一些實施例中，本發明提供作為至少一個選自由以下組成之群之成員之蔗糖脂肪酸酯：蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕 櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯及蔗糖油酸酯。
在一些實施例中，本發明提供作為至少一個選自由以下組成之群之成員之聚氧乙烯聚氧丙烯二醇：聚氧乙烯(3)聚氧丙烯(17)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯(120)聚氧丙烯(40)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇及聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇。
在一些實施例中，本發明提供作為至少一個選自由以下組成之群之成員之山梨醇酐脂肪酸酯：山梨醇酐單月桂酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐單棕櫚酸酯、山梨醇酐三油酸酯及山梨醇酐倍半油酸酯。
在一些實施例中，本發明提供作為至少一個選自由以下組成之群之成員之甘油脂肪酸酯：甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、十甘油單油酸酯、十甘油單月桂酸酯十甘油三油酸酯及四甘油單油酸酯。
在一些實施例中，本發明提供含有卵磷脂之組合物，其中卵磷脂係至少一個選自由以下組成之群之成員：大豆卵磷脂、酶分解之大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂及蛋黃卵磷脂。
在一些實施例中，本發明提供含有多元醇之組合物，其中其可進一步包含丙二醇或甘油。
在一些實施例中，本發明提供組合物含有至少一個選自由以下組成之群之成員：二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。
在一些實施例中，本發明提供組合物含有小於5%二十碳五烯酸及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。
在一些實施例中，本發明提供組合物含有小於5%二十二碳六烯酸及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。
在一些實施例中，本發明提供組合物含有二十碳五烯酸乙酯及/或二十二碳六烯酸乙酯。
在一些實施例中，本發明提供具有至少10之HLB之乳化劑之總含量關於至少一種選自由以下組成之群之化合物之100重量份數係10至100重量份數的組合物：ω-3多不飽和脂肪酸及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。
在一些實施例中，本發明提供具有至少10之HLB之乳化劑之總含量關於至少一種選自由以下組成之群之化合物之100重量份數係10至50重量份數的組合物：EPA-E及/或EPA及/或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。
在一些實施例中，本發明提供個體之血清HbA1c含量等於6.4%、小於6.4%、介於5.7%與6.4%之間、等於5.6%或小於5.6%。
在一些實施例中，本發明提供個體之空腹血清葡萄糖含量等於125mg/dL、小於125mg/dL、介於100mg/dL與125mg/dL之間、等於100mg/dL或小於100mg/dL。
在一些實施例中，本發明提供使用選自以下群之技術量測個體之血清HbA1c含量：高效液相層析(HPLC)；免疫分析；酶分析；比色分析；毛細管電泳及硼酸親和層析。
在一些實施例中，個體顯示血清γ麩胺醯基轉移酶(GGT)含量等於或小於24IU/L。
在一些實施例中，個體無選自由以下組成之群的病況：酒精性肝損傷、藥物誘導之肝損傷、慢性活動型肝炎、硬化、肝癌、肝脂肪變性及膽道疾病。
在一些實施例中，本發明提供使用選自以下之方法量測個體之葡萄糖含量：FPG、RPG及OGTT。
在一些實施例中，個體顯示膽汁之無阻塞或正常排泄，未患有 肝損傷，未展現肝功能障礙，顯示直接膽紅素之正常含量，未患有膽道疾病或個體患有早期膽道疾病。
在一些實施例中，個體無選自由以下組成之群的病況：酒精性肝損傷、藥物誘導之肝損傷、慢性活動型肝炎、硬化、肝癌、肝脂肪變性及肝細胞凋亡。
在一些實施例中，個體未患有肝損傷，未展現肝功能障礙，顯示對應於無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡之sFas、M30之含量或小於3之NASH風險評分，或不具有肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡。
在一些實施例中，個體消耗糖尿病飲食或西方飲食。
在一些實施例中，EPA-E或EPA佔組合物中總共脂肪酸及其衍生物之至少40重量%。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可為含有任何EPA-E或EPA之組合物，包括市售來源，例如Epadel®(Mochida Pharmaceutical有限公司，Tokyo Japan)、Lovaza TM(Glaxo SmithKline,FL USA)、Omacor TM(Pronova Biopharma ASA,Oslo Norway)、LotrigaTM(Takeda Pharmaceutical有限公司，Osaka Japan)或Vascepa TM(Amarin Pharma公司，NJ USA)。
以引用方式併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用方式併入本文中，其併入程度如同明確地及個別地指出將每一個別公開案、專利或專利申請案以引用方式併入。
本揭示內容之裝置之新穎特徵詳細陳述於隨附申請專利範圍中。將參考闡述其中利用本揭示內容之裝置之原理的說明性實施例的以下詳細說明來獲得對本揭示內容之特徵及優點的更佳理解。
圖1係代表無糖尿病(包括糖尿病前期)及輕度糖尿病患者組中對 EPA-E處理反應者(NAS評分≦3或NAS分量之至少二者共改良≧2)的比例之表。
圖2係代表圖1中之患者之進一步表徵之表。該表反映HbA1c含量=<6.4之無糖尿病(包括糖尿病前期)患者之亞組中對EPA-E處理反應者(NAS評分≦3或NAS分量中之至少二者共改良≧2)的比例。
圖3係代表圖1中之患者之進一步表徵之表。該表反映空腹葡萄糖含量=<125mg/dL之無糖尿病(包括糖尿病前期)及糖尿病患者之亞組中對EPA-E處理反應者(NAS評分≦3或NAS分量中之至少二者共改良≧2)的比例。
圖4係代表圖1中之患者之進一步表徵之表。該圖表反映空腹葡萄糖含量=<125mg/dL且HbA1c含量=<6.4之無糖尿病(包括糖尿病前期)及糖尿病患者之亞組中對EPA-E處理反應者(NAS評分≦3或NAS分量中之至少二者共改良≧2)的比例。
圖5(5-1至5-5)係治療前或治療後之基線評分之NASH之評估的可能準則之表。
圖6係如本文所述在臨床試驗研究結束時實驗篩選投藥的示意圖。
圖7係代表發現具有γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)含量33IU/L之患者組中對EPA-E處理反應者(NAS評分≦3或NAS分量中之至少二者共改良≧2)的比例。
圖8(8-1至8-2)係在研究完成時圖7中所示患者之γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)含量的表。
圖9係代表圖7中所示患者之進一步表徵的表。該表反映γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)含量33IU/L之患者之NAS評分改良。
圖10係代表圖7中所示患者之進一步表徵的表。該表反映在第365天γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)含量33IU/L之患者的血清EPA/AA比 率有所改良。
圖11(11-1至11-2)係對應於γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)含量33IU/L之患者及γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)含量33IU/L之患者之肝功能之參數的參考值之表。
圖12係代表隨時間不同投與劑量之EPA-E之血清EPA/AA比率的圖表。
圖13係代表γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)含量33IU/L之患者之血清ALP的圖表。
圖14係代表發現具有與NASH(1800mg EPA-E,TID)相關之sFas等於或小於9.5ng/mL之血清含量的患者組中對EPA-E處理反應者(NAS評分≦3或NAS分量中之至少二者共改良≧2)的比例。
圖15(15-1至15-2)係在研究完成時圖1中所示患者之sFas含量的表。
圖16係代表圖1中所示患者之進一步表徵的表。該表反映與NASH(1800mg EPA-E,TID)相關之sFas等於或小於9.5ng/mL之患者之NAS評分的改良。
圖17係代表發現具有與NASH(1800mg EPA-E,TID)相關之M30(細胞角蛋白-18片段)等於或小於1500U/L之血清含量的患者組中對EPA-E處理反應者(NAS評分≦3或NAS分量中之至少二者共改良≧2)的比例。
圖18(18-1至18-2)代表與NASH(1800mg EPA-E,TID及2700mg EPA-E,TID)相關之血清sFas等於或小於10.0ng/mL及M30等於或小於1500U/L含量之血清含量的患者對有反應者之比例。
圖19代表經測定具有與NASH(1800mg EPA-E,TID)相關之等於或小於3.0之NASH風險評分的患者對有反應者之比例。
圖20係對應於sFas≦9.5ng/mL之患者中肝細胞凋亡之參數之參 考值及如由Tamimi TI.等人，J.Hepatol.,54,1224-1229,2011測定之參考值的表。
圖21係代表隨時間不同投與劑量之EPA-E之血清EPA/AA比率的圖表。
圖22係包括血清sFas含量等於或小於9.5ng/mL之患者之患者的相應EPA/AA比率的表。
I.術語
本發明之術語僅出於闡述特定實施例之目的且並不意欲限制本揭示內容之組合物、方法及裝置。
術語「治療方法」意指改善、預防或緩解與NAFLD相關之病症(包括脂肪變性(單純性脂肪肝)、NASH及晚期肝瘢痕(硬化))相關之症狀及/或效應。如本文所用，在提及患者之「治療」時意欲包括預防。
如本文所用，本文所用藥物或醫藥組合物或調配物或藥劑之「治療有效量」係在投與患有疾病或病況之個體時將具有預期治療效應(例如，緩和、改善、緩解或消除個體之疾病或病況之一或多種表現)之藥物或藥劑之量。完全治療效應不必藉由投與一次劑量出現，且可僅在投與一系列劑量後出現。因此，可以一或多次投與來投與治療有效量。
「個體」或「患者」係哺乳動物(較佳人類)，但亦可為需要獸醫治療之動物，例如伴侶動物(例如，狗、貓及諸如此類)、農場動物(例如，牛、羊、豬、馬及諸如此類)及實驗室動物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠(guinea pig)及諸如此類)。
術語「糖尿病前期」係其中個體預診斷為發生2型糖尿病之病況。前期糖尿病將葡萄糖耐受不良之定義延伸至包括空腹血糖在≧ 100mg/dL之高正常範圍內(J.B.Meigs，等人Diabetes 2003；52：1475-1484)及空腹高胰島素血症(升高血漿胰島素濃度)、空腹血清葡萄糖含量介於100mg/dL與125mg/dL之間或HbA1c含量介於5.7%與6.4%之間的個體。在由the American Diabetes Association及the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases(Diabetes Care 2002；25：742-749)共同頒佈之標題為「The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes」之立場聲明(Position Statement)中展開鑑別前期糖尿病為嚴重健康威脅之科學及醫學基礎。糖尿病前期可包括於如由本揭示內容提供之無糖尿病中。
術語「輕度糖尿病」係其中個體在發生2型糖尿病之早期進展中的病況。糖尿病將葡萄糖耐受不良之定義延伸至包括空腹血糖在≧126mg/dL之高正常範圍內及/或HbA1c含量≧6.5%之個體。輕度糖尿病係未接受糖尿病治療、抗糖尿病劑或僅接受一種抗糖尿病劑的糖尿病。
術語「無糖尿病」係其中個體不呈現葡萄糖耐受不良且包括空腹血糖在小於100mg/dL之正常範圍內或HbA1c含量等於或小於5.6%之個體的病況。
術語「醫學營養療法」係經由使用由已登記營養師設計及監測之經具體調節之飲食用以治療醫學病況及其相關症狀之方法。該飲食係基於患者之醫學及心理史、體檢、功能檢查及飲食史(例如糖尿病飲食、低鹽飲食、低脂肪飲食、低碳水化合物飲食、西方飲食、東方飲食、日本飲食或地中海飲食)。
術語「身體鍛煉」係增強或維持身體健適及整體健康及健全之任何身體活動。其係出於各種原因(包括強化及心血管系統、磨練運動能力、體重減輕或維持以及出於享受之目的)實施。
術語「HbA1c」係指血紅素B鏈之非酶糖化之產物。HbA1c值係 由HbA1c(NGSP：National Glycohemoglobin Standardization Program,USA)或A1C(USA)測定。HbA1c亦包括HbA1c(JDS：Japan Diabetes Society,Japan)、HbA1c(IFCC：International Federation of Clinical Chemistry,International)及Mono-S(Sweden)。下文顯示與HbA1c中之每一者相比之HbA1c(NGSP)或A1C之轉化因子；HbA1c(JDS)=(0.980×(HbA1c(NGSP))-0.245，HbA1c(IFCC)=(10.93×HbA1c(NGSP))-23.50且Mono-S=(1.081×HbA1c(NGSP))-1.440。
熟習此項技術者熟知其測定。在監測糖尿病之治療中，HbA1c值具有特別重要性。由於其產生基本上取決於血糖含量及紅血球之壽命，故HbA1c在「血糖記憶」意義上反映前述4-6週之平均血糖含量。
術語「膽道功能」係由體內之膽道提供之任何解剖、生理或生物化學功能。膽道係將油肝分泌之膽汁運輸至小腸(十二指腸)之管的常見解剖術語。如由本揭示內容所提供，膽道功能亦可包括膽汁之分泌。另外，膽道功能亦可包括膽紅素(即由肝再循環之紅血球之副產物)之排泄。
如適於膽道功能之術語「正常」或「實質上正常」係指膽汁無阻塞或以其他方式起運輸作用。本文中互換使用之異常膽道功能或膽道疾病可包括(但不限於)與膽道疾病、膽道阻塞、膽汁或膽紅素分泌減少、不能分泌膽汁或膽紅素、膽管中壓力異常、膽結石或由於其之肝硬化相關之標記異常或升高。
術語「GGT」係指γ-麩胺醯基轉移酶或γ-麩胺醯基轉移酶(亦為γ-麩胺醯基轉移酶、GGT、GGTP、γ-GT)。此酶催化麩胱甘肽之γ-麩胺醯基官能基之轉移，麩胱甘肽係強抗氧化劑。發現其在許多組織中，最顯著者係肝，且在醫學中作為診斷標記物具有重要性。其他條證據指示，GGT亦可發揮促氧化劑作用，麩胱甘肽之消化產物「Cys- Gly」結合金屬離子將產生活性氧。因此，在GGT含量保持較高時，氧化應力可增加。
術語「GGT測試」係指用於測試GGT之活性程度之常見肝功能測試。GGT之血液測試結果表明，正常值係8-78IU/L(Merck手冊附錄II，2001,Merck Sharp & Dohme公司，NJ USA)，對於男性係2-30IU/L(Duh SH.,Laboratory Reference Range Values,2005,StedmansOnline,Lippincott Williams & Wilkins,PA USA)或15-85IU/L(General Laboratory Manual.Department of Pathology,Hackensack University Medical Centre.2010.第117頁)，而對於女性其係1-24IU/L(Laboratory Reference Range Values)或5-55IU/L(General Laboratory Manual.Department of Pathology,Hackensack University Medical Centre.2010.第117頁)。
術語「肝損傷」或「肝病」或「肝功能障礙」可互換使用且係指任何肝損傷，包括(但不限於)肝硬化、肝瘢痕、膽道功能降低或異常、異常肝酶活性、肝之硬化、如藉由常見診斷方法(包括但不限於超音波或生檢/組織病理學)測定之異常生理學、肝壞死及諸如此類。
術語「EPA」係指二十碳五烯酸(EPA)及/或EPA之任何醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂或引起EPA代謝或將EPA納入體液、組織或器官中之任何其他形式，包括(但不限於)無機鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、有機鹽(例如苄基胺鹽及二乙胺鹽)、具有鹼性胺基酸之鹽(例如精胺酸鹽及離胺酸鹽)，且實例性酯包括烷基酯(例如乙基酯)及諸如單-、二-及TG等酯及實例性磷脂(例如磷脂醯基膽鹼、磷脂醯基乙醇胺、磷脂醯基絲胺酸、磷脂醯基甘油及磷脂醯肌醇)。較佳實例包括乙基酯及TG酯，且更佳者係乙基酯。更特定而言，較佳實例包括EPA-E、EPA之TG酯及諸如此類。術語「DHA」係指二十二碳六烯酸(DHA)及/或DHA之任何醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂或引起 DHA代謝或將DHA納入體液、組織或器官中之任何其他形式，包括(但不限於)無機鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、有機鹽(例如苄基胺鹽及二乙胺鹽)、具有鹼性胺基酸之鹽(例如精胺酸鹽及離胺酸鹽)，且實例性酯包括烷基酯(例如乙基酯)及諸如單-、二-及TG等酯及實例性磷脂(例如磷脂醯基膽鹼、磷脂醯基乙醇胺、磷脂醯基絲胺酸、磷脂醯基甘油及磷脂醯肌醇)。較佳實例包括乙基酯及TG酯，且更佳者係乙基酯。更特定而言，較佳實例包括乙基二十二碳六烯酸(DHA-E)、DHA之TG酯及諸如此類。
術語「肝細胞凋亡」係指肝細胞之細胞死亡之任何模式。該術語可用於包含闡述為細胞凋亡、壞死、程序性壞死、自噬或角質化之細胞死亡。肝細胞凋亡可自任何形式之肝損傷或疾病(包括(但不限於)癌症及脂肪肝疾病或病症，其可進一步包含非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精相關之脂肪肝病、繼發性NAFLD、脂肪變性、進行性纖維化、肝衰竭及硬化)產生。如本文所用，繼發性NAFLD可指因使用一或多種以下醫藥產生之NAFLD或類似症狀：胺碘酮、抗病毒藥物(例如核苷類似物、阿司匹林(aspirin)或NSAID)、皮質類固醇、胺甲喋呤(methotrexate)、硝苯地平(nifedipine)、哌克昔林(perhexiline)、他莫昔芬(tamozifen)、四環素及丙戊酸。肝細胞凋亡係人類NASH之明顯病理特徵且所存在細胞凋亡之量值與肝損害程度及纖維化階段相關。
如適於肝細胞凋亡之「非」或「早期」係指肝不存在細胞死亡或肝中之細胞死亡之良性階段。非及早期肝細胞凋亡可藉由任何適宜方式(包括適宜免疫分析、生物化學分析、與肝細胞凋亡相關之標記(例如sFas或M30)之異常或升高含量的檢測及量測、組織學研究、顯微研究或經計算為3.0或更小之NASH風險評分)測定。在一些情形下，無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡係指患者中等於或小於10.0 ng/mL之sFas之血清含量。在一些情形下，無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡係指患者中等於或小於1500U/L之M30之血清含量。在一些情形下，無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡係指等於或小於3.0之NASH風險評分。
術語「sFas」係指可溶性Fas。Fas係屬腫瘤壞死因子(TNF)家族之死亡受體且涉及與細胞死亡相關之半胱天冬酶活化途徑的蛋白質。Fas亦可稱作Apo-1或CD95。sFas係藉由膜Fas之交替mRNA剪接或蛋白分解生成。sFas可指任何Fas或能夠結合Fas配體之其變體。sFas係指如血清中量測之可用於生物化學標記之任何有關之sFas，以指示個體中存在或不存在肝細胞凋亡。
術語「細胞角蛋白M30」或「M30」係指細胞角蛋白-18片段M30(M30)。細胞角蛋白-18係I型細胞角蛋白或中間絲蛋白。M30係指可裂解之細胞角蛋白-18蛋白之可溶性片段。M30可由任何半胱天冬酶在細胞凋亡或細胞死亡期間在(例如)肝細胞中生成。在一些情形下，M30可經由由半胱天冬酶-3之細胞角蛋白-18之裂解生成。「M30」、「M30片段」或CK-18片段可如本文中提供互換使用。M30亦可稱作ccK18、K19-Asp396、細胞角蛋白18、ccCK18或CK18-Asp396。M30可進一步指如血清中量測之可用於生物化學標記之細胞角蛋白-18之任何有關可溶性片段，以指示個體中存在或不存在肝細胞凋亡。
在一些情形下，如由以引用方式併入本文中之Tamimi TI.等人，J.Hepatol.,54,1224-1229,2011之方法所測定，NASH患者之特徵可在於血漿sFas中值(第25、第75百分率)值為11.8(7.8、12.5)ng/mL且M30中值(第25、第75百分率)值為598(280、846)U/L。無NASH患者之特徵可在於血漿sFas中值(第25、第75百分率)值為5.9(4.8、8.3)ng/mL且M30中值(第25、第75百分率)值為176(131、224)U/L。
術語「NASH風險評分」或「風險評分係指如藉由以下方程計算 之合成評分：風險評分=-6.4894+0.0078×M30(U/L)+0.4668×sFas(ng/mL)，如由Tamimi TI.等人，J.Hepatol.,54,1224-1229,2011所引用。在個體中量測血清或血漿值sFas及M30且其基於如本文提供之消退方程用於計算風險評分。
術語「肝損傷」或「肝病」或「肝功能障礙」可互換使用且係指任何肝損傷，包括(但不限於)肝硬化、肝瘢痕、膽道功能降低或異常、異常肝酶活性、肝細胞凋亡、肝之硬化、如藉由常見診斷方法(包括但不限於超音波或生檢/組織病理學)測定之異常生理學、肝壞死及諸如此類。
如本文所用，除非上下文另外明確指明，否則單數形式「一」(「a」、「an」)及「該」(「the」)意欲亦包括複數形式。此外，在詳細說明及/或申請專利範圍中使用術語「包括」(「including」、「includes」)、「具有」(「having」、「has」、「with」)或其變化形式時，該等術語意欲以類似於術語「包含」(「comprising」)之方式來表示包括範圍。如本文所用術語「單位(U)」意欲不僅包括「U」，且亦包括「國際單位(IU)」。
本文中範圍可表達為自「約」一個特定值及/或至「約」另一特定值。在表達此範圍時，另一實施例包括自該一個特定值及/或至另一個特定值。類似地，在值藉由使用先行詞「約」表達為近似值時，應瞭解，特定值形成另一實施例。進一步應瞭解，每一範圍之端點在與另一端點有關及與另一端點無關兩種情況下均有效。如本文所用術語「約」係指在特定使用之背景下自所述數值加上或減去15%之範圍。舉例而言，約10可包括8.5至11.5之範圍。術語「約」亦慮及值之量測中之典型誤差或不精確性。
本發明中使用之術語「組合使用」指示在患者體內存在一種藥物之效應及/或作用時投與另一藥物的實施例。在一些實施例中，兩 種藥物同時存於患者體內，例如患者之血液中。在一些實施例中，在投與第一藥物後24小時內投與另一藥物。本發明之組合通常經構想且並不特別受限，只要組合使用活性成份即可。藥物投與之該等實例性實施例包括(例如)(1)投與具有其中納入之兩種活性成份之單一製劑；(2)藉由製備各自含有不同活性成份之單獨製劑及在產生或不產生兩種製劑之組合之套組下同時自相同投與途徑投與該等單獨製劑來投與兩種活性成份；(3)藉由製備各自含有不同活性成份之單獨製劑及在產生或不產生兩種製劑之組合之套組下在延時之不同定時時自相同投與途徑投與該等單獨製劑來投與兩種活性成份；(4)藉由製備各自含有不同活性成份之單獨製劑及在產生或不產生兩種製劑之組合之套組下自不同投與途徑(不同地點之相同患者)同時投與該等單獨製劑來投與兩種活性成份；及(5)藉由製備各自含有不同活性成份之單獨製劑及在產生或不產生兩種製劑之組合之套組下自不同投與途徑(不同地點之相同患者)在延時之不同定時時投與該等單獨製劑來投與兩種活性成份。
在活性成份係在延時之不同定時時投與時，第一及第二成份可以此次序或以相反次序投與。在活性成份係同時投與時，若投與途徑相同，該等成份可在投與之前即刻混合，同時活性成份可單獨投與。活性成份可出於各種目的於不同定時時故意使用。在實例性實施例中，可投與一種成份，且其後，可投與另一成份，同時第一成份之效應即將發生或第一成份之效應仍完全存在。
在另一實施例中，一種藥物且具體而言第二成份可藉由使用延長釋放調配物一天投與一次或兩次，且另一成份且具體而言第一成份可藉由使用延長釋放調配物投與兩次或更多次，例如一天兩次或三次或另一選擇為，一天一次或兩次。在兩種藥物一天投與一次或兩次時，且更佳在兩種藥物一天同時投與一次或兩次或藉由納入複合調配 物中投與時，可減輕患者之負荷以改良藥物順從性且進而改良預防/改善或治療效應並減少副作用。亦可投與兩種藥物且戒斷一種藥物，同時成份之效應即將發生或成份之效應仍完全存在。
II.治療適應症
本發明之方法及組合物藉由投與有效量之EPA可用於治療患有脂肪肝有關之病症之個體且已知患有或疑似患有無糖尿病、糖尿病前期或輕度糖尿病。本發明之方法及組合物藉由投與有效量之EPA亦可用於治療具有脂肪肝有關之病症之個體且已知具有或疑似具有正常或實質上正常的膽道功能。
A.脂肪肝疾病或病症
本揭示內容提供用於治療脂肪肝疾病或病症之組合物及方法，該等脂肪肝疾病或病症可包括(但不限於)非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精相關之脂肪肝病、繼發性NAFLD、脂肪變性、進行性纖維化、肝衰竭及硬化。如本文所用，繼發性NAFLD可指因使用一或多種以下醫藥產生之NAFLD或類似症狀：胺碘酮、抗病毒藥物(例如核苷類似物、阿司匹林或NSAID)、皮質類固醇、胺甲喋呤、硝苯地平、哌克昔林、他莫昔芬、四環素及丙戊酸。本文所用術語脂肪肝疾病或病症、NASH在本文中可稱作NASH且與其互換使用。
B.糖尿病
本揭示內容亦提供用於治療亦可患有或疑似患有無糖尿病、糖尿病前期或輕度糖尿病之NASH個體的組合物及方法。糖尿病(diabetes mellitus，通常稱作糖尿病(diabetes))係指源自多種病因因子且特徵在於血漿葡萄糖含量升高(稱作高血糖症)之疾病過程。存在兩種主要形式之糖尿病：1型糖尿病(亦稱作胰島素依賴性糖尿病或IDDM)及2型糖尿病(亦稱作非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)。1型糖尿病係胰島素(即調節葡萄糖利用之激素)絕對缺乏之結果。1型糖尿 病具有兩種形式：免疫介導之糖尿病，其係自胰臟之β細胞之細胞介導之自體免疫破壞產生；及特發性糖尿病，其係指無已知病原學之疾病之形式。2型糖尿病係特徵在於胰島素抗性伴隨相對而非絕對胰島素缺乏的疾病。動脈粥樣硬化之過早發生及增加之心血管及外周血管疾病率係患有糖尿病之患者之特徵性特徵。
本文中稱作「糖尿病」之個體可患有糖尿病或相關病況。糖尿病可包括(但不限於)1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠性糖尿病(GDM)、青年糖尿病之青春發生(MODY)、胰臟炎、多囊性卵巢疾病、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、脂肪酸或甘油之血液含量升高、肥胖症、X症候群、代謝不良症候群及相關疾病、糖尿病併發症(包括視網膜病變、神經病變、腎病變)及性功能障礙。統稱為「X症候群」或代謝不良症候群之該病況、疾病及病狀(如Johanson,J.Clin.Endocrinol.Metab.,1997,82,727-734及其他公開案中所詳述)包括高血糖症及/或糖尿病前期胰島素抗性症候群，且特徵在於生成高胰島素血症、異常血脂症及葡萄糖耐受不良之初始胰島素抗性狀態，其可進展至特徵在於高血糖症且可進展至糖尿病併發症或NAFLD之II型糖尿病。
C.膽道功能
本揭示內容亦提供用於治療具有或疑似具有正常或實質上正常的膽道功能之NASH個體的組合物及方法。如本文所述，膽道功能通常係指體內膽道之任何功能，包括解剖、生理及生物化學功能。膽道之主要功能係將由肝分泌之膽汁輸送至小腸。如由本揭示內容所提供，膽道功能亦可包括膽汁之分泌。
膽汁(bile或gall)係有助於脂質於小腸中之消化過程的深綠色或淺黃色流體。膽汁儲存於膽囊中且在進食後排出至十二指腸中。膽汁包含水、膽汁鹽、黏液及色素、脂肪及無機鹽。
膽汁係作為表面活性劑之用，有助於乳化食物中之脂肪。膽汁鹽為兩親性的，其中鹽含有親水及疏水元素。膽汁可在疏水性分子(例如脂肪及脂肪酸)周圍形成膠束，其中疏水側朝向疏水分子定向，且親水側面向外。膽汁亦用於排泄膽紅素，即是由肝再循環之紅血球之副產物。眾所周知，膽汁會增強形成膠束及小腸處脂肪酸之吸收。
D.肝細胞凋亡
本揭示內容亦提供用於治療已知患有或疑似患有無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡之NASH個體的組合物及方法。如本文所述，肝細胞凋亡通常係指肝細胞之細胞死亡之任何模式。細胞死亡包括特徵在於細胞凋亡、壞死、程序性壞死、自噬或角質化之機制或生物化學途徑。肝細胞凋亡可自任何形式之肝損傷或疾病(包括(但不限於)癌症及脂肪肝疾病或病症，其可進一步包括非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精相關之脂肪肝病、繼發性NAFLD、脂肪變性、進行性纖維化、肝衰竭及硬化)產生。
i.半胱天冬酶依賴性細胞凋亡
在一些情形下，肝細胞凋亡可藉由半胱天冬酶依賴性或半胱天冬酶非依賴性途徑誘導。在生物化學上，細胞凋亡通常可藉由細胞內半胱天冬酶(半胱胺酸依賴性天冬胺酸鹽特異性蛋白酶)之活化起始及執行。與其他細胞內蛋白酶一樣，半胱天冬酶合成為必須經歷蛋白水解裂解以發揮蛋白水解活性之酶原。半胱天冬酶對含有4個或5個胺基酸序列之蛋白受質具有主導特異性，該等胺基酸序列在P1位置中含有天冬胺酸鹽殘基(易分裂鍵之NH2-末端側上胺基酸)，其係此類蛋白酶之獨特特徵。半胱天冬酶自身應在天冬胺酸鹽殘基處裂解用於活化，且因此半胱天冬酶係由其他半胱天冬酶活化。該等蛋白酶可分類為起始劑半胱天冬酶(其含有長的前結構域用於與其他蛋白質形成支架)及含有短的前結構域之執行者(效應物)半胱天冬酶。起始劑半胱天冬酶 包括半胱天冬酶2、8、9及10。起始劑半胱天冬酶8及10參與死亡受體介導之細胞凋亡，而半胱天冬酶9在線粒體功能障礙後起始細胞凋亡。「執行者半胱天冬酶」(例如半胱天冬酶3、7及6)係藉由於天冬胺酸鹽殘基處由起始劑半胱天冬酶裂解來活化且可藉由細胞凋亡之死亡受體或線粒體途徑活化。該等半胱天冬酶可藉由裂解ICAD(此酶之抑制劑)活化半胱天冬酶活化之DNA酶(CAD)。CAD活化引起DNA之核小體間連接體區處之DNA裂解，從而產生可具有細胞凋亡特徵之DNA裂解之階梯圖案(乘以180-bp核小體區)。
ii.肝細胞凋亡中之sFas
死亡受體(例如Fas)係可在誘導肝細胞中之細胞凋亡起作用之TNF/神經生長因子(NGF)受體超家族之亞組。該等細胞因子受體係具有3個不同區之I型跨膜蛋白質(具有細胞外NH2末端之單一跨膜蛋白質)：細胞外NH2-末端配體相互作用結構域特徵在於連續富半胱胺酸之重複結構域、跨膜區及細胞內COOH-末端結構域(其特徵在於稱作在由同源配體嚙合時起始細胞毒性信號所需之「死亡結構域」的約60至80個胺基酸之鏈段)。一些死亡受體(即，Fas(CD95/APO1)、TNF-R1(p55/CD120a)、TRAIL-R1(死亡受體4-DR4)及TRAIL-R2(死亡受體5-DR5/APO-2/KILLER))在肝中普遍表現。該等受體結合至特異性配體，其大多數係屬TNF家族之II型跨膜蛋白(具有細胞外COOH末端之單一跨膜蛋白)。死亡受體藉由其相應配體(例如Fas配體(FasL)或可溶性Fas配體(sFasL))之嚙合可觸發細胞凋亡之所謂非固有途徑，即引起效應物半胱天冬酶活化及細胞死亡之信號傳導級聯。肝含有高死亡受體表現程度且使得其更易受由此途徑之過量細胞凋亡影響。肝中表現之死亡受體涉及不同病理背景中之各種肝損傷。
Fas受體由肝中之每一細胞類型組成型表現。其配體FasL可在活化細胞毒性T淋巴球(CTL)之細胞表面上表現為跨膜蛋白，但亦以可 溶性非膜結合形式(sFasL)發現。FasL之兩種形式(包括sFasL)皆可在肝細胞凋亡中起作用。在某些病理病況下，sFasL亦可由肝細胞表現且誘導sFasL表現肝細胞之同胞殘殺細胞死亡，從而擴大組織損害。 Kupffer細胞亦因應細胞凋亡體之吞食(即在病理病況下可加劇肝細胞凋亡及肝損傷且(例如)在脂肪肝有關之疾病(例如NASH或NAFLD)中促進肝發炎及纖維化的過程)表現FasL。sFas可因應病理病況(例如NASH)表現為交替剪接變體。
FasL可結合至血漿膜上之預寡聚Fas受體以起始信號傳導級聯。 FasL結合受體細胞內結構域之誘導構象變化，在受體再定位至脂筏後，其引起銜接體蛋白質FADD(具有死亡結構域之Fas相關蛋白)及促半胱天冬酶8及/或10之募集。隨後多個受體可募集至脂筏以形成較大聚集物，其隨後經由網格蛋白介導之胞吞作用內化且遞送至早期內體隔室，即有效複合物形成及死亡信號放大所需之步驟。此複合物(包含Fas、FasL、FADD及半胱天冬酶8)稱作死亡誘導信號傳導複合物(DISC)，其觸發細胞死亡。
Fas及sFas細胞凋亡之失調與若干肝病相關。已知膽汁阻塞疾病中肝細胞內累積之毒性膽汁酸以sFas介導之方式誘導肝細胞凋亡。膽汁酸之升高之細胞內濃度可誘導Fas自胞質溶膠及高爾基(Golgi)複合物易位至血漿膜，其中增加之表面密度有利於其寡聚及細胞凋亡信號之起始。
與正常肝相比，Fas表現及肝細胞凋亡在NASH患者之肝中升高，且對sFasL之敏感性在脂肪變性肝中增加，此表明Fas介導之細胞死亡可為NASH及脂肪肝病之重要特徵。已顯示sFas為評價NASH疾病之適宜生物標記。
iii.肝細胞凋亡中之細胞角蛋白-M30及sFas
細胞角蛋白-18片段M30(M30)係可在肝細胞凋亡期間裂解之I型 細胞角蛋白或中間絲蛋白。M30係指此酶裂解之可溶性片段或產物。M30可由酶(包括半胱天冬酶裂解，例如利用半胱天冬酶-3)在本文所述半胱天冬酶級聯途徑之活化期間生成。如US7883904中所提及，M30可為肝細胞凋亡之適宜生物標記。
E.患有NASH之個體之評估準則
通常，任何適宜方法或方法之組合皆可用於評估個體之NASH。就身體症狀而言，NASH通常無症狀直至嚴重肝損害發生。患者通常可在早期感覺良好且一旦疾病更發展或硬化發生僅開始具有症狀(例如疲勞、體重減輕及無力)。NASH之進展可花費數年或甚至數十年。該過程可停止且在一些情形下在無具體療法下即自身逆轉。在一些情形下，NASH可緩慢惡化，從而引起瘢痕或「纖維化」出現並在肝中累積。在纖維化惡化時，硬化發生；肝變得嚴重瘢痕化、硬化且不能正常起作用。並非每一患有NASH之人皆發生硬化，但一旦存在嚴重瘢痕或硬化，極少治療可停止進展。患有硬化之人經歷液體瀦留、肌肉消瘦、腸出血及肝衰竭。病症晚期中之該等身體症狀可用於測定個體中存在或不存在NASH。
i.生檢
由於病症之無症狀性質，尤其在疾病早期，可使用一或多種技術及方法以評價個體中存在或不存在NASH。在一些情形下，對肝實施生檢，其中穿過皮膚插入針皮膚以移出小片肝。在利用顯微鏡檢查組織顯示肥胖以及發炎及損害肝細胞時，診斷出NASH。若組織顯示肥胖而無發炎及損害時，診斷出單純性脂肪肝或NAFLD。在一些情形下，生檢亦可指示存在或不存在在肝中發生之瘢痕組織。目前，無血液測試或掃描能可靠地提供此資訊。
ii.血液測試及生物標記
儘管對於NASH無單一實驗室測試，但各種異常含量之肝酶/生物 標記及其他生物血液組份可用於輔助診斷病症。舉例而言，在一些情形下，升高血清胺基轉移酶可指示NASH。在一些情形下，可使用源自個體之試樣之量測複數個適宜生物標記之含量。在一些情形下，可分析(例如)脂肪細胞因子、細胞凋亡標記及/或細胞死亡標記並與參考含量比較以輔助診斷NASH。
在一些情形下，亦可針對治療之前之以下準則之基線評分評估根據本發明治療NASH之個體，且在治療之後針對彼等準則之可能變化評估。所評估準則可包含圖5中所述之以下準則中之一或多者。
iii.NAS評分
在一些情形下，亦可使用如業內已知標準化組織學評分之組合評估根據本發明治療NASH之患者或個體。由於NASH之臨床診斷中觀察者間之明顯差異及給定時間時病症之嚴重程度，已執行使用標準化NASH評分系統之組織學特徵的合成評分且其可用於提供個體中NASH之量測。此組合量測稱作非酒精性脂肪肝病活性評分(NAS)。
在一些情形下，可在起始治療之前測定個體之NAS評分以提供準則之基線值或評分以及在投藥方案後評估以評估任何準則改良。在其他情形下，測定經歷治療之個體之NAS評分。在一些情形下，可使用隨時間之NAS評分及NAS評分之比較評價NASH之疾病進展。
非酒精性脂肪肝病活性評分(NAS)定義為脂肪變性之值(介於0至3範圍內)、小葉發炎之值(介於0至3範圍內)及氣脹之值(介於0至2範圍內)之未加權和，藉此提供o至8之NAS評分範圍。(參見Kleinen等人，Design and Validation of a Histological Scoring System for Nonalcoholic Fatty Liver Disease,Hepatology，第41卷，第6期，2005，第1313-1321頁)。根據本發明治療NASH之患者可顯示≧4之治療前NAS評分，其中對於脂肪變性及小葉發炎加上氣脹各自最小評分為1或對於竇狀纖維化至少1及發現可能或明確脂肪肝炎。在投藥/治 療(例如)一年後，患者可顯示≦3、≦2或≦1之複雜NAS評分，以及纖維化不會惡化。或者，患者可顯示NAS分量中之至少二者NAS改良≧2之值，以及纖維化不會惡化。或者，患者可顯示NAS評分改良≧3、4、5、6、7或8。
iv.脂肪變性
脂肪變性寬泛理解為闡述涉及脂質在肝內異常累積之過程，此抑制正常肝功能。肝生檢使得可對患者中之脂肪變性進行分析及評分，其中評分介於0至3範圍內。根據本發明治療NASH之患者的脂肪變性評分可為1、2或3，例如介於約2與約3之間。在治療後，期望患者展現脂肪變性不會惡化，或者脂肪變性評分減少至少1或脂肪變性評分減少2或3。脂肪變性傳統上如下分等級：1之評分指示在小於33%肝細胞中存在脂肪滴，2之評分指示在33-66%肝細胞中觀察到脂肪滴，且3之評分指示在大於66%肝細胞中觀察到脂肪滴。(參見Kleinen等人，Design and Validation of a Histological Scoring System for Nonalcoholic Fatty Liver Disease,Hepatology，第41卷，第6期，2005，第1313-1321頁)。
v.小葉發炎
亦在肝生檢後評估小葉發炎並利用0-3之值評分。(參見Kleinen等人，Design and Validation of a Histological Scoring System for Nonalcoholic Fatty Liver Disease,Hepatology，第41卷，第6期，2005，第1313-1321頁表1)。欲治療NASH之患者的小葉發炎評分可為1、2或3，或者介於1與2之間或2與3之間之範圍內。治療後，患者之小葉發炎評分可減少至少1，或者小葉發炎評分減少2或3，且小葉發炎評分至少不會惡化。
vi.氣脹
通常利用0-2之值對肝細胞之氣脹進行評分(參見Kleinen等人， Design and Validation of a Histological Scoring System for Nonalcoholic Fatty Liver Disease,Hepatology，第41卷，第6期，2005，第1313-1321頁表1)，且根據本發明治療NASH之患者的氣脹評分可為0-2，包括1或2之具體值，或者評分介於1至2之範圍內。在治療後，患者可顯示氣脹評分至少不會惡化，或者氣脹評分降低至少1個值，或者氣脹評分值減少2。
vii.纖維化階段
亦在肝生檢後評估纖維化且利用0-4之值評分，評分定義為：0代表無纖維化，1代表竇周或外周纖維化，1a代表輕度區3竇周纖維化；1b代表中度區3竇周纖維化；1c代表肛門/外周纖維化；2代表竇周及肛門/外周纖維化；3代表橋接纖維化；且4代表硬化。(參見Kleinen等人，Design and Validation of a Histological Scoring System for Nonalcoholic Fatty Liver Disease,Hepatology，第41卷，第6期，2005，第1313-1321頁)。根據本發明治療之患者的纖維化階段評分可為0-3，包括0、1、1a、1b、1c、2或3，且纖維化階段評分可為至少1a。在治療後，患者之纖維化階段評分可至少不差於基線評分，或者纖維化階段評分可減少至少1個值、或者至少2或3個值。
F.NASH個體之糖尿病之評估準則
如本文所述，本發明之方法及組合物可藉由投與有效量之EPA用於治療患有脂肪肝有關之病症及已知或疑似無無糖尿病、具有糖尿病前期或輕度糖尿病之個體。可使用業內已知之任何適宜方法測定個體中無糖尿病、前期糖尿病或輕度糖尿病之存在或不存在。通常，NASH患者中糖尿病之較佳測試之特徵可在於兩組：基於血清葡萄糖之測試及糖化蛋白質。基於血清葡萄糖之測試可包括(但不限於)諸如空腹血漿葡萄糖(FPG)、隨機血漿葡萄糖(RPG)及經口葡萄糖耐受性測試(OGTT)等測試。糖化蛋白質之測試可包括(但不限於)量測蛋白質 (例如HbA1c)之測試。在一些情形下，可使用一或多種測試以測定無糖尿病、前期糖尿病或輕度糖尿病之存在或不存在。在一些情形下，可使用測試之組合以評價NASH個體中之糖尿病。
i.空腹血漿葡萄糖(FPG)
FPG測試係在空腹至少8小時(通常過夜空腹)後獲得之簡單血漿葡萄糖量測。此測試可由於便利、花費及風險因子用於篩選及診斷NASH個體之糖尿病。FPG係前期糖尿病及糖尿病二者之診斷之選擇ADA測試。在直接比較時，FPG具有較負荷後2小時血漿葡萄糖更好之個體內再現性，其中對於FPG為6.4-11.4%之變化之個體內係數對對於2小時血漿葡萄糖為14.3-16.7%。
FPG可為用於診斷之目前臨限值之糖尿病併發症的可靠預測因子，且已強調檢查FPG之研究之關於糖尿病之病理學的許多當前知識。然而，如業內已知，前期糖尿病之臨限值及其與併發症之關係可在個體或個體群體間變化。本文闡述用於評價無糖尿病、前期糖尿病或輕度糖尿病之FPG之一般範圍。
ii.隨機血漿葡萄糖(RPG)
RPG(或「隨機」血漿葡萄糖)量測可易於自NASH個體獲得，無需空腹，且通常包括於出於其他目的安排之基礎代謝組中。RPG測試可測定糖尿病，其中普遍接受之RPG臨限值係200mg/dl，以及多尿、多飲及原因不明之體重減輕之症狀以指示用於確認診斷之第二測試。140-199mg/dl之RPG表明前期糖尿病。基於藉由OGTT之診斷，RPG200mg/dl係不敏感，但具有接近100%之特異性。
影響RPG作為測試工具之整體效用者係不存在將其與糖尿病特異性併發症比率直接比較的數據。出於此原因，使用RPG測試可用於快速、任何時間以高特異性測試症狀性NASH個體。
iii.經口葡萄糖耐受性測試(OGTT)
葡萄糖之替代測試亦可包括經口葡萄糖耐受性測試。在一些情形下，其係糖尿病診斷之較佳測試。關於糖尿病之診斷，OGTT較FPG鑑別約2%更多個體，OGTT與其他基於葡萄糖之測試(例如HbA1c(NGSP)或A1C)相比具有較差再現性。
HbA1c測試在業內稱作糖尿病診斷之標準化量測，其現在廣泛用於研究及臨床目的且可用於測定NASH個體中無糖尿病、前期糖尿病或輕度糖尿病之存在或不存在。其主要實踐優點係其可在空腹及非空腹兩種狀態下獲得，且其代表經數月時段之平均葡萄糖控制而非單一點值。ADA建議此測試為篩選及診斷之一線測試。於大約相同時間，國際專家委員會(International Expert Committee)發佈對於糖尿病診斷HbA1c含量6.5%之形式建議。
可使用任何適宜生物化學技術量測HbA1c含量。該等技術可包括(但不限於)高效液相層析(HPLC)；免疫分析；酶分析；比色分析；毛細管電泳及硼酸親和層析。
關於基於葡萄糖之測試，無正常態終止且糖尿病開始之HbA1c之有限臨限值。國際專家委員會已選擇建議強調特異性之用於糖尿病診斷之截止點，注釋此會「平衡將個體錯誤地鑑別為糖尿病之污名及成本與延遲診斷HbA1c含量<6.5%者之最小臨床結果」。
iv.評估糖尿病之一般臨限值
建議用於篩選之測試與彼等用於進行診斷者相同，結果係陽性篩選等效於輕度糖尿病、前期糖尿病或糖尿病之診斷。術語「前期糖尿病」分配給彼等認為處於發生糖尿病之較高風險者。在一些情形下，藉由具有以下中之一者或二者診斷前期糖尿病：1)100-125mg/dl之FPG，其亦稱作空腹葡萄糖不良(IFG)，2)2小時75-g OGTT，其中2小時血漿葡萄糖含量為140-199mg/dl，其亦闡述為IGT。為得到糖尿病之診斷，患者應滿足以下準則中之一者：1)糖尿病之症狀 (多尿、多飲及原因不明之體重減輕)及RPG200mg/dl，2)FPG126mg/dl，或3)在75-g OGTT期間，2小時血漿葡萄糖含量200mg/dl。HbA1c結果6.5%之額外診斷準則亦可指示前期糖尿病或輕度糖尿病。患有輕度糖尿病之個體可具有作為如本文所述之臨限值或近似該等臨限值之值。
如本文中已闡述，本發明中之術語「糖尿病前期」將葡萄糖耐受不良之定義延伸至包括空腹血糖在≧100mg/dL之高正常範圍內(J.B.Meigs等人Diabetes 2003；52：1475-1484)及空腹高胰島素血症(血漿胰島素濃度升高)或HbA1c含量介於5.7%與6.4%之間的個體。
術語「輕度糖尿病」將葡萄糖耐受不良之定義延伸至包括空腹血糖在≧126mg/dL之高正常範圍內及/或HbA1c含量≧6.5%且未接受糖尿病治療、抗糖尿病劑或僅接受一種抗糖尿病劑的個體。
術語「無糖尿病」係其中個體不呈現葡萄糖耐受不良且包括空腹血糖在小於100mg/dL之正常範圍內或HbA1c含量等於或小於5.6%之個體的病況。
在一些情況下，其中NASH個體可為糖尿病前期或輕度糖尿病，NASH個體可經歷治療或接受抗糖尿病劑。在一些情形下，NASH個體可具有西方飲食，其可包含重碳水化合物及脂肪之食物。在其他情形下，NASH個體可採取糖尿病飲食，其可包含較低碳水化合物飲食。在一些情形下，NASH個體可接受僅一種或抗糖尿病劑或與本揭示內容之醫藥組合物之組合。在一些情形下，抗糖尿病可與醫藥組合物同時投與。在一些情形下，醫藥組合物係在NASH個體接受一或多種抗糖尿病劑之後投與。
v.抗糖尿病劑
在一些情形下，作為NASH，個體可接受一或多種抗糖尿病劑，其可包括：PPARγ激動劑，例如格列酮(glitazone)(例如，WAY- 120、744、AD 5075、巴格列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)(CP-86325、Pfizer)、恩格列酮(englitazone)(CP-68722、Pfizer)、依沙列酮(isaglitazone)(MIT/J&J)、MCC-555(Mitsibishi，揭示於美國專利第5,594,016號中)、吡格列酮(pioglitazone)(例如，ActosTM吡格列酮；Takeda)、羅格列酮(rosiglitazone)(AvandiaTM；Smith Kline Beecham)、馬來酸羅格列酮、曲格列酮(troglitazone)(Rezulin®，揭示於美國專利第4,572,912號中)、利格列酮(rivoglitazone)(CS-011、Sankyo)、GL-262570(Glaxo Welcome)、BRL49653(揭示於WO98/05331中)、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、JJT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R 119702(Sankyo/Pfizer)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)、YM-440(Yamanouchi)、LY-300512、LY-519818、R483(Roche)、T131(Tularik)及諸如此類。在一些實施例中，所有格列酮係吡格列酮、羅格列酮或曲格列酮。
在一些情形下，抗糖尿病劑可包含雙胍，例如鹽酸二甲雙胍(metformin hydrochloride)(N,N-二甲基雙胍鹽酸鹽，例如GlucophageTM，Bristol-Myers Squibb)；鹽酸二甲雙胍與格列本脲(glyburide)，例如GlucovanceTM，Bristol-Myers Squibb)；丁二胍(buformin)(N-丁基-雙胍)；依託福明(etoformine)(1-丁基-2-乙基雙胍，Schering A.G.)；其他二甲雙胍鹽形式(包括其中該鹽係選自以下之群：乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯苯氧基乙酸鹽、羥乙酸鹽、棕櫚酸鹽、天冬胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、馬來酸鹽、對氯苯氧基異丁酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環己烷甲酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十六烷酸鹽、十八烷酸鹽、苯磺酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、金剛烷甲酸鹽、乙醛酸鹽、麩胺酸鹽、吡咯啶酮甲酸鹽、萘磺酸鹽、1-葡萄糖磷酸鹽、檸檬酸 鹽、亞硫酸鹽、連二硫酸鹽及磷酸鹽)及苯乙雙胍；膽汁酸螯合劑，包括(但不限於)考來烯胺(cholestyramine)(即，QUESTRAN®、QUESTRAN LIGHT®、CHOLYBAR®，CA登記號11041-12-6)、考來維綸(colesevelam)(即，WELCHOL®，CA登記號182815-43-6及182815-44-7)、考來替泊(colestipol)(即，COLESTID®，CA登記號50925-79-6及37296-80-3)、司維拉姆(sevelamer)、交聯聚葡萄糖之二烷基胺基烷基衍生物、LOCHOLEST®、DEAE-Sephadex(SECHOLEX®、POLIDEXIDEL®)、水溶性衍生物(例如3,3-愛爾恩(3,3-ioene)、N-(環烷基)烷基胺及聚胺葡糖(poliglusam))、不溶性四級銨化聚苯乙烯、皂苷及其混合物、揭示於WO97/11345、WO98/57652、美國專利第3,692,895號及美國專利第5,703,188號中之彼等膽汁酸螯合劑(包括其醫藥上可接受之鹽或混合物)。適宜無機膽固醇螯合劑包括柳酸鉍加上蒙脫石黏土、氫氧化物鋁及碳酸鈣製酸劑。在一些實施例中，所用雙胍係鹽酸二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍與格列本脲、丁二胍或依託福明。在一些實施例中，所用膽汁酸螯合劑係考來烯胺、考來替泊或交聯聚葡萄糖之二烷基胺基烷基衍生物及DEAE-Sephadex。
在一些情形下，抗糖尿病劑可包含蛋白酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑，例如A-401,674、KR 61639、OC-060062、OC-83839、OC-297962、MC52445、MC52453、ISIS113715及彼等揭示於WO99/585521、WO99/58518、WO99/58522、WO99/61435、WO03/032916、WO03/032982、WO03/041729、WO03/055883、WO02/26707、WO02/26743、JP2002114768中者及其醫藥上可接受之鹽及酯；磺醯脲，例如乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)(例如，Dymelor,Eli Lilly)、磺胺丁脲(carbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)(例如，Diabinese®,Pfizer)、格列胺脲(gliamilide) (Pfizer)、格列齊特(gliclazide)(例如，Diamcron,Servier Canada公司)、格列美脲(glimepiride)(例如，揭示於美國專利第4,379,785號中，例如AmarylTM,Aventis)、格列戊脲(glipentide)、格列吡嗪(glipizide)(例如，Glucotrol或Glucotrol XL Extended Release,Pfizer)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、格列本脲/格列苯脲(glibenclamide)(例如，Micronase或Glynase Prestab,Pharmacia & Upjohn and Diabeta,Aventis)、妥拉磺脲(tolazamide)(例如，Tolinase)及甲苯磺丁脲(tolbutamide)(例如，Orinase)及其醫藥上可接受之鹽及酯。
在一些情形下，抗糖尿病劑可包含美格列奈，例如瑞格列奈(例如，Pranidin®,Novo Nordisk)、KAD1229(PF/Kissei)、米格列奈(mitiglinide)(例如Glufast®、Kissei)及那格列奈(例如，Starlix®,Novartis)及其醫藥上可接受之鹽及酯；在一些情形下，抗糖尿病劑可包含α葡萄糖苷水解酶抑制劑(或葡萄糖苷抑制劑)，例如阿卡波糖(acarbose)(例如，PrecoseTM，Bayer，揭示於美國專利第4,904,769號中)、米格列醇(miglitol)(例如GlysetTM，Pharmacia & Upjohn，揭示於美國專利第4639436號中)、卡格列波糖(camiglibose)(甲基6-去氧-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羥基-2-(羥基甲基)六氫吡啶基]-α-D-吡喃葡萄糖苷，Marion Merrell Dow)、伏格列波糖(voglibose)(Takeda)、脂解素、乙格列酯(emiglitate)、普拉米星-Q(pradimicin-Q)、沙波司他丁(salbostatin)、CKD-711、MDL-25,637、MDL-73,945及MOR 14及諸如此類。舉例而言，α葡萄糖苷水解酶抑制劑係阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇。
在一些情形下，抗糖尿病劑可包含胰島素促分泌劑，例如利諾格列(linogliride)、A-4166、福司柯林(forskilin)、聯丁醯基cAMP、異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)及其醫藥上可接受之鹽及酯、脂肪酸氧化抑 制劑(例如氯莫克舍(clomoxir)及乙莫克舍(etomoxir)及其醫藥上可接受之鹽及酯)。
在一些情形下，抗糖尿病劑可包含A2拮抗劑，例如咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、衣羅克生(earoxan)及氟洛克生(fluparoxan)及其醫藥上可接受之鹽及酯。
在一些情形下，抗糖尿病劑可包含胰島素及有關化合物(例如，胰島素模擬物)，例如生物群(biota)、LP-100、諾和銳(novarapid)、地特胰島素(insulin detemir)、離脯胰島素(insulin lispro)、甘精胰島素(insulin glargine)、胰島素鋅懸浮液(緩慢及超緩慢)、Lys-Pro胰島素、GLP-1(1-36)醯胺、GLP-1(73-7)(促胰島素激素，揭示於美國專利第5,614,492號中)、LY-315902(Lilly)、GLP-1(7-36)-NH2)、AL-401(自體免疫)、如揭示於美國專利第4,579,730號、美國專利第4,849,405號、美國專利第4,963,526號、美國專利第5,642,868號、美國專利第5,763,396號、美國專利第5,824,638號、美國專利第5,843,866號、美國專利第6,153,632號、美國專利第6,191,105號及WO 85/05029中之某些組合物、及靈長類動物、齧齒類動物或兔胰島素(包括其生物活性變體，包括等位基因變體)、可以重組形式獲得之人類胰島素(人類胰島素之來源包括醫藥上可接受且無菌之調配物，例如彼等可自Eli Lilly(Indianapolis,Ind.46285)以HumulinTM(人類胰島素rDNA來源)者，亦參見the Physician's Desk Reference，第55版增刊(2001)Medical Economics,Thomson Healthcare(揭示其他適宜人類胰島素)。
在一些情形下，抗糖尿病劑可包含PPAR雙重激動劑及其醫藥上可接受之鹽及酯；PPARα/γ雙重激動劑，例如AR-HO39242(Astrazeneca)、GW- 409544(Glaxo-Wellcome)、BVT-142(Biovitrum)、CLX-0940、GW-1536(Glaxo-Wellcome)、GW-1929(Glaxo-Wellcome)、GW-2433(Glaxo-Wellcome)、KRP-297(Kyorin Merck；5-[(2,4-二側氧基噻唑啶基)甲基]甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲醯胺)、L-796449、LR-90、LY-578(lilly)、LY-4655608(lilly)、LSN-862、LY-510929(lilly)、LY-929(lilly)、DRF4158(Dr Reddys)、MK-0767(Merck/Kyorin/Banyu)、SB 219994(SmithKline Beecham)、莫格列他(muraglitazar)(BMS)、替賽格列他(tesaglitzar)(Astrazeneca)、雷格立他紮(reglitazar)(JT-501、JTT-501)、法格立他紮(farglitazar)(GW-2570/GI-262579)、阿格列紮(aleglitazar)(Roche)、薩格列紮(saroglitazar)(Zydus)及諸如此類；PPARα/δ雙重激動劑，例如GFT505(Genfit)、TIPP401(Okayama University)及諸如此類。
在一些情形下，抗糖尿病劑可包含SGLT2抑制劑，例如卡格列淨(canagliflozin)(Mitsubishi Tanabe，TA-7284)、達格列淨(dapagliflozin)(Astrazeneca)、魯格列淨(Luseogliflozin)(Taisho，TS-071)、托格列淨(tofogliflozin)(Kowa，CSG452)、艾帕列淨(empagliflozin)(Boehringer-Ingelheim，Lilly，BI-10773)、伊格列淨(ipragliflozin)(Astellas，ASP1941)、BI44847(Boehringer-Ingelheim，Ajinomoto)、LX-4211(Lexicon)、DSP-3235/GSK1614235(Glaxo SmithKline，Dainippon Sumitomo，Kissei)、ISIS388626(Isis)、舍格列淨(sergliflozin)(Glaxo SmithKline)、瑞格列淨(remogliflozin)(Glaxo SmithKline)及諸如此類。
在一些情形下，抗糖尿病劑可包含GSK 3β/GSK 3抑制劑，例如4-[2-(2-溴苯基)-4-(4-氟苯基-1H-咪唑并1-5-基]吡啶及諸如此類。
在一些情形下，抗糖尿病劑可包含二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑(例如西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿格列汀 (alogliptin)、利拉利汀(linagliptin)及沙克列汀(saxagliptin))、升糖素樣肽1衍生物試劑(例如艾塞那肽(exenatide)、利西拉來(lixisenatide)及利拉魯肽(liraglutide))或肽(包括安林肽(amlintide)及Symlin®(乙酸普蘭林肽(pramlintide acetate))。
G.NASH個體中膽功能之評估準則
如本文所述，本發明之方法及組合物藉由投與有效量之EPA可用於治療患有脂肪肝有關之病症及已知或疑似無無糖尿病、具有糖尿病前期或輕度糖尿病之個體。可使用業內已知之任何適宜方法測定個體中正常或實質上正常的膽道功能之存在或不存在。通常，NASH患者中膽道功能之較佳測試之特徵可在於兩組：基於生理之測試及基於生物化學之測試。基於生理之測試可包括(但不限於)腹部超音波、腹部CT掃描、逆行性內窺鏡膽管胰腺造影術(ECRP)、經皮經肝膽管造影照片(PTCA)或磁共振膽管胰腺造影術(MRCP)。基於生物化學之測試可包括(但不限於)GGT測試、肝功能測試、膽紅素測試、鹼性磷酸酶(ALP)測試、肝酶測試、澱粉酶血液測試、脂肪酶血液測試、凝血酶原時間及尿液膽紅素之量測。在一些情形下，可使用一或多種測試以表徵膽功能。在一些情形下，可使用測試之組合以評價NASH個體之膽功能。
i.生理測試
通常，生理測試(本文提供其實例)提供膽管之可視化，此可輔助診斷阻塞。舉例而言，若存在膽結石，則該等可引起膽管阻塞或部分阻塞且可視化膽結石之存在。在一些情形下，可視化係利用X射線(PTCA或腹部CT)、磁共振(MRCRP)或超音波達成。在一些情形下，直接阻塞可不可視化。在一些情形下，該等方法可指示膽管狹窄或阻塞之繼發效應。該等測試亦可輔助評估NASH個體之膽功能。
ii.GGT測試
GGT測試係量測酶GGT之活性之常見肝功能酶測試。GGT之血液測試結果表明，正常值係8-78IU/L(Merck手冊附錄II)，對於男性係2-30IU/L(Laboratory Reference Range Values)或15-85IU/L(General Laboratory Manual.Department of Pathology,Hackensack University Medical Centre.2010.第117頁)，而對於女性其係1-24IU/L(Laboratory Reference Range Values)或5-55IU/L(General Laboratory Manual.Department of Pathology,Hackensack University Medical Centre.2010.第117頁)。
在一些情形下，升高血清GGT活性可指示肝、膽道系統及胰臟之疾病。就此而言，其類似於鹼性磷酸酶(ALP)測試，如本文中所述在檢測膽道疾病中。ALP及GGT二者可用作潛在肝病之生物化學指示劑，但GGT測試通常提供增加之敏感性。亦可發現輕微升高之血清GGT與NASH個體之心血管疾病相關。GGT可在動脈粥樣硬化斑中累積，且可以不同蛋白質聚集物形式在血液中循環，該等聚集物形式中之一些可指示具體病狀，例如代謝症候群、酒精成癮及慢性肝病。高身體質量指數(BMI)可與具有高血清GGT之2型糖尿病個體相關。GGT含量之測試可單獨使用或與其他測試組合使用以評價NASH個體之膽道功能。
iii.ALP測試
ALP測試係量測酶ALP之活性之常見肝功能酶測試。正常範圍係36-92IU/L(Merck手冊附錄II)或20-140IU/L( General Laboratory Manual. Department of Pathology,Hackensack University Medical Centre.2010.第117頁)。高ALP含量可顯示膽道阻塞。含量在兒童及懷孕婦女中明顯較高。
iv.其他基於生物化學之測試
通常，任何適宜生物化學測試皆可用於評價NASH個體之膽功 能。在一些情形下，作為標準肝功能組之一部分，測試可用於評價膽功能。在一些情形下，膽紅素測試可用於評價膽功能。一或多種測試可在如本文提供之組合測試中用於評價膽功能。
iv.用於評估膽功能之一般臨限值
建議用於篩選之測試與彼等用於進行診斷者相同，結果係陽性篩選等效於正常或實質上正常的膽功能之診斷。在此情形中，正常或實質上正常亦可包含處於膽道疾病風險之個體。在一些情形下，藉由具有以下中之一者或二者診斷膽道疾病：1)GGT等於或超過24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、40、45、50、55、60或78IU/L或男性之GGT含量等於或小於30或85IU/L且女性之GGT含量等於或小於24或55IU/L，2)ALP測試等於或超過92或140IU/L。為得到異常膽功能之診斷，患者應滿足以下準則中之一者：1)膽道疾病之症狀(即膽道狹窄或阻塞、體重減輕、腹部疼痛)及異常含量之GGT或ALP。一或多種該等指示劑之額外診斷準則亦可指示異常膽功能。在一些情形下，藉由具有等於或超過0.3或0.4之血清直接膽紅素診斷膽道疾病。具有早期膽道疾病之個體可具有作為如本文所述之臨限值或近似該等臨限值之值。
D.NASH個體之肝細胞凋亡之評估準則
如本文所述，本發明之方法及組合物藉由投與有效量之乙基二十碳五烯酸(EPA-E)可用於治療患有脂肪肝有關之病症且已知或疑似無肝細胞凋亡或已知患有或疑似患有早期肝細胞凋亡之個體。可使用業內已知之任何適宜方法測定個體中無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡之存在或不存在。通常，NASH患者中無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡之較佳測試之特徵可在於兩組：基於生理之測試及基於生物化學之測試。基於生理之測試可包括(但不限於)腹部超音波、腹部CT掃描、逆行性內窺鏡膽管胰腺造影術(ECRP)、經皮經肝膽管造影照片 (PTCA)或磁共振膽管胰腺造影術(MRCP)。基於生物化學之測試可包括(但不限於)sFas及M30之血清含量量測、肝功能測試、肝酶測試或如由Tamimi TI.等人，J.Hepatol.,54,1224-1229,2011提供之複雜NASH風險評分。在一些情形下，可使用一或多種測試以表徵肝細胞凋亡。在一些情形下，可使用測試之組合以評價NASH個體之肝細胞凋亡。
i.生理測試
通常，生理測試(本文提供其實例)提供肝之可視化，此可輔助診斷肝細胞凋亡。舉例而言，若存在細胞凋亡，則可取組織學試樣以可視化組織。在一些情形下，可視化係利用差示染色(例如利用蘇木素及曙紅染色劑)達成。亦可使用特異性用於死亡或正死亡細胞之其他染色劑以可視化肝細胞凋亡。在一些情形下，亦可使用螢光顯微檢查以可視化細胞凋亡細胞。在一些情形下，亦可使用其他組織學或細胞指示劑(例如溶酶體之升高存在)之可視化以評價肝細胞凋亡。
ii.sFas之量測
在一些情形下，sFas可用作評價肝細胞凋亡之生物化學標記。在一些情形下，sFas係以患有或疑似患有NASH之個體之血清或血漿中之蛋白質形式量測。sFas之血液測試結果表明無肝細胞凋亡或患有早期肝細胞凋亡之個體的含量等於或小於10.0ng/mL，較佳含量等於或小於9.5ng/mL。
在一些情形下，升高血清或血漿sFas含量可指示肝之疾病及肝細胞凋亡。亦可發現升高sFas與NASH個體之心血管疾病相關。sFas可循環且可指示具體病狀，例如代謝症候群、酒精成癮及慢性肝病。高身體質量指數(BMI)可與具有高sFas之2型糖尿病個體相關。sFas含量之測試可單獨使用或與其他測試組合使用以評價NASH個體之肝細胞凋亡。
通常，可使用用於評價sFas含量之任何適宜方式。在一些情形下，可使用任何適宜生物化學分析(包括(但不限於)免疫分析、ELISA、西方印跡、PCR、活性分析、結合分析、層析、光譜法、質譜法及諸如此類)測定sFas。
舉例而言，sFas可藉由任何非市售或市售套組量測。市售套組可包括(但不限於)Quantikine Human soluble Fas套組(R&D系統，Minneapolis,MN)、sFas ELISA套組(Orient Yeast,Osaka,Japan)、Human Soluble Fas Ligand ELISA套組(Kamiya Biomedical,Seattle,WA)或FAS Ligand(Soluble)Human ELISA套組(Invitrogen,Camarillo,CA)。試樣中之sFas之濃度通常可以奈克/毫升(ng/mL)或皮克/毫升(pg/mL)表示。
藉由比較肝細胞凋亡之值與預定值，sFas之分析含量可與肝損害及/或肝病進展相關。在本發明之一個態樣中，預定值可基於自一般群體或人類個體之選擇群體獲得之比較試樣中的sFas。舉例而言，選擇群體可包括明顯健康之個體。換言之，若由醫學專家檢查，則該等個體之特徵可在於健康及無肝病症狀。
iii.M30之量測
在一些情形下，M30可用作評價肝細胞凋亡之生物化學標記。在一些情形下，M30係以患有或疑似患有NASH之個體之血清或血漿中之蛋白質形式量測。M30之血液測試結果表明無肝細胞凋亡或患有早期肝細胞凋亡之個體的含量等於或小於1500U/L，較佳地含量等於或小於900U/L，更佳地含量等於或小於500U/L。
在一些情形下，升高血清或血漿M30含量可指示肝之疾病及肝細胞凋亡。亦可發現升高M30片段與NASH個體之心血管疾病相關。M30可循環且可指示具體病狀(例如代謝症候群、酒精成癮及慢性肝病)。高身體質量指數(BMI)可與具有高血清M30含量之2型糖尿病個 體相關。M30含量之測試可單獨使用或與其他測試組合使用以評價NASH個體之肝細胞凋亡。
通常，可使用用於評價M30含量之任何適宜方式。在一些情形下，可使用任何適宜生物化學分析(包括(但不限於)免疫分析、ELISA、西方印跡、PCR、活性分析、結合分析、層析、光譜法、質譜法及諸如此類)測定M30。
舉例而言，M30可藉由任何非市售或市售套組量測。市售套組可包括(但不限於)M30-Apoptosense ELISA(Peviva,Bromma,Sweden)或人類細胞角蛋白18-M30、CK 18-M30 ELISA套組(Cusabio,Newark,DE)。
在一些情形下，M30可使用免疫分析(例如酶聯免疫吸附分析(ELISA))檢測及/或定量。在ELISA中，使用對特定抗原具有特異性之抗體以檢測特定分子之存在或量測特定分子之量。舉例而言，可使用M30-APOPTOSENSE(PEVIVA,Grünwald,Germany)ELISA以檢測半胱天冬酶3生成之CK-18片段之存在或量測其量或含量。APOPTOSENSE分析使用M30抗體，其識別CK-18之C-末端結構域中之抗體結合位，該CK-18之C-末端結構域在CK-18由天冬胺酸殘基396之後之半胱天冬酶(例如，半胱天冬酶3)裂解後暴露。APOPTOSENSE分析中所用之M30抗體係IgG2b亞型之小鼠單株抗體。
ELISA通常包含以下步驟：使取自個體之試樣與一或多種之抗體接觸及隨後分析試樣中之抗體與蛋白質或肽之間之複合物的形成。為易於檢測，可使抗體附接至受質(例如管柱、塑膠盤、基質或膜(例如硝基纖維素))。試樣可未經處理，經受沈澱、分級分離、分離或純化，之後與抗體組合。APOPTOSENSE分析係(例如)固相雙位點免疫吸收分析。在一些情形下，身體試樣(例如血液血清)可同時與小鼠單株抗體M5(針對CK-18且固定至聚苯乙烯孔)及辣根過氧化物酶結合 M30單株抗體反應。在形成固相/抗原/標記之抗體夾心後，可藉由洗滌步驟移除過量未結合結合物。應注意，APOPTOSENSE分析亦可與量測總CK-18之M65 ELISA(PEVIVA,Grünwald,Germany)組合使用。組合兩個分析容許計算半胱天冬酶裂解之CK-18之相對分數。
在ELISA中，藉由放射測量、比色或螢光方式、尺寸分離或沈澱檢測試樣中之一或多種抗體與蛋白質或肽片段之間之相互作用。在一個實例中，藉由添加偶合至可檢測標籤(例如酶、螢光團或發色團)之二級抗體檢測抗體-蛋白質或肽複合物。在本發明中，可向分析中添加四甲基-聯苯胺受質且顯色與結合分析物成正比。隨後可停止顯色且在微量板讀數器中於450nm下量測顏色強度。藉由繪製自已知濃度對所量測吸光度之標準曲線，可計算身體試樣中生成半胱天冬酶3之CK-18片段之量。試樣中M30片段之濃度可以單位/升(U/L)表示。
可使用額外分析以檢測及/或定量身體試樣中之M30片段。該等額外分析可包括其他免疫分析，例如採用揭示於美國專利第6,296,850號、第6,716,968號、第6,706,488號及第7883904號中之抗體的免疫分析，所有該等專利之全部內容皆以引用方式併入本文中。可使用利用CK-18檢測抗體之其他免疫分析以檢測CK-18片段。該等分析可包括放射免疫分析(固相及液相二者)、螢光連接之分析及競爭性免疫分析、以及其他分析(例如基於質譜法(MS)之方法(例如，液相層析MS及電噴射離子化MS))。基於MS之方法可用於檢測及/或定量作為(例如)母體分子之M30片段之含量，亦即，未解離之M30片段分子將具有與M30片段不同之質量。另外，諸如HPLC等方法亦可用於檢測M30片段之存在，此乃因在CK-18由半胱天冬酶3裂解後，發生不同母親-女兒離子躍遷。因此，裂解及未裂解CK-18蛋白質之間之電荷差異及極性變化具有顯示HPLC上之不同滯留時間的高可能性。
藉由比較肝細胞凋亡之值與預定值，M30之分析含量可與肝損害 及/或肝病進展相關。在本發明之一個態樣中，預定值可基於自一般群體或人類個體之選擇群體獲得之比較試樣中的Ck-18片段的含量(例如，IU/L)。舉例而言，選擇群體可包括明顯健康之個體。換言之，若由醫學專家檢查，則該等個體之特徵可在於健康及無肝病症狀。
iv.額外基於生物化學之測試
通常，可使用用於評價NASH個體之肝細胞凋亡之任何適宜生物化學測試。在一些情形下，作為標準肝功能組之一部分，測試可用於評價肝細胞凋亡。在一些情形下，可藉由測定試樣(例如肝組織)中存在之溶酶體酶(β-半乳糖苷酶、β-葡糖醛酸糖苷酶、細胞自溶酶C及細胞自溶酶B)之比例評價溶酶體之狀態。亦可藉由量測半胱天冬酶3活性(DEVDase)或量測亞硫酸鹽細胞色素c還原酶(一種位於線粒體膜間空間中且可在細胞凋亡途徑上在肝細胞中釋放之酶)監測細胞凋亡。通常，已知涉及肝細胞之細胞死亡或細胞凋亡有關途徑的任何蛋白質、基因或生物標記可用於評價肝細胞凋亡。
iv.用於評估肝細胞凋亡之一般臨限值
建議用於篩選之測試與彼等用於進行診斷者相同，結果係陽性篩選等效於無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡之診斷。在此情形中，無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡亦可包含處於無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡之風險之個體。在一些情形下，藉由具有以下中之一者或二者診斷無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡：1)sFas含量等於或小於至少10.0、9.9、9.8、9.7、9.6、9.5、9.4、9.3、9.2、9.1、9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1或8.0ng/mL或sFas含量等於或小於至多10.0、9.9、9.8、9.7、9.6、9.5、9.4、9.3、9.2、9.1、9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1、或8.0ng/mL；2)M30含量等於或小於至少1500、1400、1300、1200、1100、1000、900、800、700、600或500U/L或M30含量等於或小於至多1500、 1400、1300、1200、1100、1000、900、800、700、600或500U/L；NASH風險評分等於或小於至少3.0、2.9、2.859、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1或2.0或NASH風險評分等於或小於至多3.0、2.9、2.859、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1或2.0。在一些情形下，為得到無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡之診斷，患者亦可滿足以下準則中之一者：1)肝細胞凋亡之症狀(即組織學可視化、肝硬化或與肝損害有關之其他臨床症狀)及sFas或M30之含量對應於無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡。一或多種該等指示劑之額外診斷準則亦可指示異常膽道肝細胞凋亡。具有早期肝細胞凋亡之個體可具有作為如本文所述之臨限值或近似該等臨限值之值。
III.醫藥組合物 A.包含EPA之組合物
二十碳五烯酸(EPA)係已知ω-3多不飽和長鏈脂肪酸。ω-3脂肪酸係油(例如魚油)之組份。多種市售產品因含有ω-3脂肪酸或其鹽、酯、磷脂、衍生物、結合物及諸如此類而提倡。二十碳五烯酸(EPA)亦以其乙基酯形式(即二十碳五烯酸乙酯(EPA-E))已知。根據本發明，EPA(包括但不限於EPA或EPA-E)可於組合物中投與。本發明組合物之總脂肪酸中之EPA含量並無具體限制，只要組合物含有EPA作為其有效組份且獲得本發明之預期效應即可，較佳使用高純度之EPA。
本發明可為包含總共50重量%至95重量% EPA、較佳總共60重量%或更多、更佳90重量%或更多且仍更佳96.5重量%或更多脂肪酸及其衍生物的自乳化組合物。在一些情形下，醫藥組合物可包含佔脂肪酸及其衍生物總共至少約40%、46%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、96.5%或98%之EPA。在一些情形下，醫藥組合物可包含佔脂肪酸及其衍生物總共至多約 40%、46%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、96.5%或98%之EPA。EPA可以高純化形式(包括稱作Epadel®之產品(Mochida Pharmaceutical有限公司，Tokyo Japan)及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂)投與患者。
本發明中所用之EPA可為合成、半合成、天然EPA或含有該等EPA之天然油。天然EPA之實例包括藉由業內已知之方法產生之含有EPA之天然油之萃取物、含有EPA之粗製純化天然油及含有EPA之高度純化天然油。實例性半合成EPA包括由微生物或諸如此類產生之EPA及經受化學處理(例如酯化或酯交換)之EPA或天然EPA。
B.調配物
在一些實施例中，ω-3脂肪酸調配為自乳化組合物。本發明之自乳化組合物較佳可具有至少一種以下效應：包括對於患者之優良自乳化性質、於組合物中之優良分散性、優良乳液穩定性、優良儲存穩定性、優良吸收性質(且具體而言在空腹下優良吸收性質及速率)及優良便利性或順從性，以使組合物可展現EPA之藥理學效應。在一些情形下，EPA可與5重量%至50重量%具有至少10之HLB之乳化劑。
在一些情形下，醫藥組合物可包含至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%及50%乳化劑。在一些情形下，醫藥組合物可包含至多約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%及50%乳化劑。自乳化組合物不含乙醇或乙醇含量較低。本發明亦提供該自乳化組合物之藥物、其產生方法及其使用方法。
EPA之醫藥上可接受之鹽之實例包括無機鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、有機鹽(例如苄基胺鹽及二乙胺鹽)、具有鹼性胺基酸之鹽(例如精胺酸鹽及離胺酸鹽)，且實例性酯包括烷基酯(例如乙基酯)及諸如單-、二-及TG等酯。較佳實例包括乙基酯及TG酯，且更佳者係乙基酯。更特定而言，較佳實例包括EPA-E、EPA之TG酯及諸如此類。
用於本發明自乳化組合物之起始材料的EPA對於其純度並無具體限制。純度通常使得本發明組合物中脂肪酸及其衍生物中總共EPA之含量可較佳為至少40重量%、45重量%、46.5重量%、50重量%、51重量%、52重量%、53重量%、54重量%、55重量%、56重量%、57重量%、58重量%、59重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%，更佳至少80重量%，仍更佳至少85重量%，仍更佳至少90重量%，且最佳至少96.5重量%。含有高純度EPA及DHA之EPA(例如，(EPA+DHA)相對於EPA之含量為總共佔脂肪酸及其衍生物之至少50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%者)較佳，且含量更佳總共佔脂肪酸及其衍生物之至少90重量%、仍更佳總共佔脂肪酸及其衍生物之至少96.5重量%、且最佳總共佔脂肪酸及其衍生物之至少98重量%。換言之，本發明組合物較佳在總脂肪酸中具有高純度EPA。
舉例而言，在使用EPA-E及DHA-E時，EPA-E/DHA-E之組成比率及(EPA-E+DHA-E)相對於總脂肪酸之含量並無具體限制，只要本發明組合物中EPA之純度在如上文所述範圍內即可。然而，EPA-E/DHA-E之組成比率較佳係至少0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.5，更佳至少2.0，且最佳至少2.5。
本發明組合物亦可含有除EPA及DHA外之ω-3多不飽和脂肪酸，例如DPA、十六碳三烯酸(HTA)、α-亞麻酸(ALA)、二十碳三烯酸(ETE)、十八碳四烯酸(SDA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十四碳五烯酸(TPA)或二十四碳六烯酸(THA)或其醫藥上可接受之醯胺、鹽或酯。然而，除EPA及DHA外之ω-3多不飽和脂肪酸之含量較佳較低，更佳小於60重量%、55重量%、50重量%、45重量%、40重量%、35重量%、30重量%、25重量%、20重量%、15重量%、10重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%，仍更佳小於1 重量%。本發明組合物亦可含有除EPA外之ω-6多不飽和脂肪酸，例如亞麻油酸、γ亞麻酸、或二高-γ-亞麻酸或其醫藥上可接受之醯胺、鹽或酯。然而，ω-6多不飽和脂肪酸之含量較佳較低，更佳小於5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%及0.5重量%，仍更佳小於0.2重量%。具體而言，花生四烯酸或醫藥上可接受之鹽或酯之含量佔總脂肪酸及其衍生物較佳較低，更佳小於2重量%、1重量%、0.5重量%、0.2重量%、0.1重量%，仍更佳小於0.05重量%，且最佳地，組合物實質上不含花生四烯酸或醫藥上可接受之鹽或酯。
在一些實施例中，本發明組合物包含EPA及DPA，或者EPA、DPA及HPA，或者EPA、DPA及TPA，或者EPA、DPA、HPA及TPA。較佳EPA：DPA比率介於99：1與1：99之間、介於90：1與1：90之間、介於60：1與1：60之間、介於40：1與1：40之間、介於30：1與1：30之間、介於20：1與1：20之間、介於10：1與1：10之間、介於5：1與1：5之間及介於2：1與1：2之間。
在一些實施例中，本發明組合物包含EPA、DHA及DPA，或者EPA、DHA、DPA及HPA，或者EPA、DHA、DPA及TPA，或者EPA、DHA、DPA、HPA及TPA。較佳DHA：DPA比率不超過1：100、不超過1：95、不超過1/90、不超過1：80、不超過1/70、不超過1：60、不超過1：50、不超過1：40、不超過1：30、不超過1：20、不超過1：10、不超過1：5、不超過1：2、不超過1：1、不超過2：1、不超過5：1、不超過10：1、不超過20：1、不超過50：1且不超過100：1。
與魚油或魚油濃縮物相比，本發明組合物或治療劑中所用之EPA-E含有雜質，例如飽和脂肪酸及花生四烯酸，其於較低含量下不利於心血管事件，且此使得能夠實現預期作用而不引起過量營養或維生素A攝取之問題。在使用呈酯形式之EPA-E時，可藉由添加常用抗氧化劑獲得足夠穩定之組合物，此乃因酯形成較主要係TG形式之魚 油具有較高氧化穩定性。
純化魚油亦可用於EPA，且使用EPA之甘油單酯、甘油二酯及TG衍生物及其組合亦係較佳實施例。含有EPA之各種產品有市售，例如，IncromegaTM DHA27、IncromegaTM DHA46、IncromegaTM DHA700E、IncromegaTM DHA700TG、IncromegaTM DHA500TG、IncromegaTM E400200、IncromegaTM E4030、IncromegaTM E4520、IncromegaTM E460180、IncromegaTM E5020、IncromegaTM E530200、IncromegaTM E6814、IncromegaTM E1050、IncromegaTM E1070、IncromegaTM E3322、IncromegaTM E3525、IncromegaTM E3826、IncromegaTM E7010、IncromegaTM EPA500EE、IncromegaTM EPA500TG、IncromegaTM EPA700E、IncromegaTM TGO525、IncromegaTM TG1040、IncromegaTM TG1050、IncromegaTM TG3322、IncromegaTM TG3322SR、IncromegaTM TG4030、IncromegaTM TG6015、IncromegaTM TG7010、IncromegaTM TrioEE及IncromegaTM Trio EE(Croda International PLC,Yorkshire,England)及EPAX6500EE、EPAX6015TG、EPAX6015EE、EPAX6000TG、EPAX6000EE、EPAX6000TGN、EPAX6000FA、EPAX5500EE、EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX4020TG、EPAX4020EE、EPAX2050TG、EPAX7010EE、EPAX1050TG、EPAX1050TGN、K85TG、K85EE及K80EE(FMC公司，Philadelphia,U.S.A.)。該等產品可購得且用於本發明組合物。
在本發明中，「聚氧乙烯氫化蓖麻油」係較佳藉由環氧乙烷與氫化蓖麻油之加成聚合製得之化合物，該氫化蓖麻油係其上添加氫之蓖麻油。具有環氧乙烷之不同平均聚合度之各種化合物有市售，且實例包括聚氧乙烯(20)氫化蓖麻油(NIKKOL HCO-20,Nikko Chemicals有限公司)、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油(NIKKOL HCO-40,Nikko Chemicals有限公司)、聚氧乙烯(50)氫化蓖麻油(NIKKOL HCO-50,Nikko Chemicals有限公司)、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油(NIKKOL HCO-60,Nikko Chemicals有限公司)及聚氧乙烯(100)氫化蓖麻油(NIKKOL HCO-100,Nikko Chemicals有限公司)，且較佳者係聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油。該等聚氧乙烯氫化蓖麻油可單獨使用或以其兩種或更多種之組合使用。在本發明中，除非另有說明，否則「聚氧乙烯氫化蓖麻油」包括所有該等化合物。
在本發明中，「聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯」係脂肪酸酯之聚氧乙烯醚，其中無水山梨醇之一部分羥基經脂肪酸酯化。具有不同酯化脂肪酸之各種化合物有市售，且實例包括聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯(NIKKOL TL-10,Nikko Chemicals有限公司)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單棕櫚酸酯(NIKKOL TP-10V,Nikko Chemicals有限公司)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單硬脂酸酯(NIKKOL TS-10V,Nikko Chemicals有限公司)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐三硬脂酸酯(NIKKOL TS-30V,Nikko Chemicals有限公司)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單異硬脂酸酯(NIKKOL TI-10V,Nikko Chemicals有限公司)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯(NIKKOL TO-10V,Nikko Chemicals有限公司)及聚氧乙烯(20)山梨醇酐三油酸酯(NIKKOL TO-30V,Nikko Chemicals有限公司)，且較佳者係聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單硬脂酸酯及聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯，且更佳者係聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯。該等聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯可單獨使用以其兩種或更多種之組合使用，在本發明中，除非另有說明，否則「聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯」包括所有該等化合物。
在本發明中，「聚氧乙烯蓖麻油」係藉由環氧乙烷與蓖麻油之加成聚合製得之化合物。具有不同平均環氧乙烷莫耳數之各種化合物 有市售，且實例包括Kolliphor EL(BASF)、Kolliphor EL-P(BASF)、平均環氧乙烷莫耳數為3之NIKKOL CO-3(Nikko Chemicals有限公司)、平均環氧乙烷莫耳數為10之NIKKOL CO-10(Nikko Chemicals有限公司)、平均環氧乙烷莫耳數為20之EMALEX C-20(Nippon Emulsion有限公司)、平均環氧乙烷莫耳數為30之EMALEX C-30(Nippon Emulsion有限公司)、平均環氧乙烷莫耳數為40之EMALEX C-40(Nippon Emulsion有限公司)及平均環氧乙烷莫耳數為50之EMALEX C-50(Nippon Emulsion有限公司)。該等物質可單獨使用或以其兩種或更多種之組合使用。在本發明中，除非另有說明，否則「聚氧乙烯蓖麻油」包括所有該等化合物。
在本發明中，「聚乙二醇脂肪酸酯」係聚乙二醇之脂肪酸酯，其係與環氧乙烷聚合之脂肪酸。具有不同酯化脂肪酸之各種化合物有市售，且實例包括聚乙二醇單月桂酸酯(NIKKOL MYL-10,Nikko Chemicals有限公司)、聚乙二醇單硬脂酸酯(NIKKOL MYS-10V、MYS-25V、MYS-40V、NYS-45V及MYS-55V,Nikko Chemicals有限公司)、聚乙二醇單油酸酯(NIKKOL MYO-6及MYO-10,Nikko Chemicals有限公司)、聚乙二醇二硬脂酸酯(NIKKOL CDS-6000P,Nikko Chemicals有限公司)及聚乙二醇二異硬脂酸酯(NIKKOL CDIS-400,Nikko Chemicals有限公司)。該等物質可單獨使用或以其兩種或更多種之組合使用。在本發明中，除非另有說明，否則「聚乙二醇脂肪酸酯」包括所有該等化合物。
在本發明中，「聚氧乙烯聚氧丙烯二醇」係藉由環氧乙烷與聚丙二醇之加成聚合製得之化合物，聚丙二醇係聚合環氧丙烷。具有環氧丙烷及環氧乙烷之不同平均聚合度之各種化合物有市售，且實例包括聚氧乙烯(3)聚氧丙烯(17)二醇(Adeka Pluronic L-31,ADEKA)、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇(Adeka Pluronic L-44,ADEKA)、聚氧乙 烯(42)聚氧丙烯(67)二醇(Adeka Pluronic P-123,ADEKA)、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇(Newdet PE-85,Sanyo Chemical Industries有限公司)、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇(PEP101,Sanyo Chemical Industries有限公司)、聚氧乙烯(120)聚氧丙烯(40)二醇(Adeka Pluronic F-87,ADEKA)、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇(Adeka Pluronic F-68,ADEKA)、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇(Lutrol F127,BASF Japan)及聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇，且較佳者係聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇。該等物質可單獨使用或以其兩種或更多種之組合使用。在本發明中，除非另有說明，否則「聚氧乙烯聚氧丙烯二醇」包括所有該等化合物。
在本發明中，「蔗糖脂肪酸酯」係糖及脂肪酸之酯。具有不同類型酯化脂肪酸及酯化程度之各種化合物有市售，且實例包括脂肪酸中含有95%月桂酸之Surfhope SE PHARMA J-1216(Mitsubishi-Kagaku Foods公司)、脂肪酸中含有95%肉豆蔻酸之Surfhope SE PHARMA J-1416(Mitsubishi-Kagaku Foods公司)、脂肪酸中含有80%棕櫚酸之Surfhope SE PHARMA J-1615及J-1616(Mitsubishi-Kagaku Foods公司)、脂肪酸中含有70%硬脂酸之J-1811、J-1815及J-1816(Mitsubishi-Kagaku roods公司)及脂肪酸中含有70%油酸之Surfhope SE PHARMA J-1715，其可單獨使用或以兩種或更多種之組合使用。本發明中所用之「蔗糖脂肪酸酯」包括所有該等化合物。
添加至本發明自乳化組合物中之乳化劑可具有至少10、較佳至少11且更佳至少12之HLB。
本發明自乳化組合物中具有至少10之HLB之乳化劑之總含量並無具體限制，只要其相對於100重量份數EPA係至少10重量份數即可。含量相對於100重量份數EPA通常係10至100重量份數、較佳10至80重量份數且更佳10至50重量份數。
在本發明中，「山梨醇酐脂肪酸酯」係無水山梨醇及脂肪酸之酯。具有不同類型之酯化脂肪酸及酯化程度之各種化合物有市售，且實例包括山梨醇酐單月桂酸酯(NIKKOL SL-10,Nikko Chemicals有限公司)、山梨醇酐單硬脂酸酯(NIKKOL SS-10MV,Nikko Chemicals有限公司)、山梨醇酐單油酸酯(NIKKOL SO-10V,Nikko Chemicals有限公司)、山梨醇酐單棕櫚酸酯(NIKKOL SP-10V,Nikko Chemicals有限公司)、山梨醇酐三油酸酯(NIKKOL SO-30,Nikko Chemicals有限公司)及山梨醇酐倍半油酸酯(NIKKOL SO-15MV,Nikko Chemicals有限公司)。
在本發明中，「甘油脂肪酸酯」係單甘油或多甘油及脂肪酸之酯。具有不同類型之酯化脂肪酸及酯化程度之各種化合物有市售，且實例包括甘油單油酸酯(PECEOL)、甘油單硬脂酸酯(NIKKOL MGS-F50SEV,Nikko Chemicals有限公司)、十甘油單油酸酯(NIKKOL Decaglyn 1-OV,Nikko Chemicals有限公司)、十甘油單月桂酸酯(NIKKOL Decaglyn 1-L,Nikko Chemicals有限公司)、十甘油三油酸酯(NIKKOL Decaglyn 3-OV,Nikko Chemicals有限公司)及四甘油單油酸酯(NIKKOL Tetraglyn 1-OV,Nikko Chemicals有限公司)。
在本發明中，「卵磷脂」係一類甘油磷脂，且實例包括大豆卵磷脂、酶分解之大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化磷脂、來自牛奶之磷脂、溶血卵磷脂、磷脂醯基膽鹼及磷脂醯基絲胺酸。較佳者係大豆卵磷脂、酶分解之大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂及蛋黃卵磷脂，且更佳者係大豆卵磷脂。該等物質可單獨使用或以其兩種或更多種之組合使用。在本發明中，除非另有說明，否則「卵磷脂」包括所有該等化合物。
市售產品包括純化大豆卵磷脂(Nisshin Oilio)、純化蛋黃卵磷脂(Asahi Kasei Pharma公司)及蛋黃卵磷脂PL-100M(Kewpie公司)，且亦 可使用該產品。
在本發明中，「多元醇」係具有直鏈或環狀脂肪族烴之結構之多元醇化合物，其中兩個或更多個碳原子各自經一個羥基取代。該等實例性多元醇包括二價醇，例如乙二醇、丙二醇、三亞甲基二醇、1,2-丁二醇、四亞甲基二醇、1,3-丁二醇、2,3-丁二醇及五亞甲基二醇；三價醇(例如甘油、三羥甲基丙烷及1,2,6-己烷三醇)及多元醇聚合物(例如二乙二醇、二丙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇及多甘油)，且較佳者係丙二醇或甘油。在本發明中，除非另有說明，否則「多元醇」包括所有該等化合物。
本發明自乳化組合物中添加之卵磷脂及/或多元醇之總量並無具體限制。然而，卵磷脂及/或多元醇之總量相對於100重量份數EPA-E通常係0至50重量份數、較佳3至40重量份數且更佳5至30重量份數。
本發明自乳化組合物中之乙醇之使用量較佳在膠囊化、分佈或儲存過程期間不引起品質變化，該量不引起膠囊之含量變化，且該量不超過作為藥物之日劑量之確立上限。乙醇含量通常最多10重量%、較佳最多4重量%、更佳最多1重量%、更佳最多0.5重量%、更佳最多0.2重量%、仍更佳最多0.1重量%且最佳0重量%(未添加乙醇)。
可考慮自乳化組合物中之EPA-E濃度及日劑量充分測定較佳乙醇濃度。在本發明自乳化組合物以就EPA-E而言1800mg之日劑量經口投與且(例如)製劑含有75重量% EPA-E時，在乙醇含量不超過0.135重量%時，將不超過「Dictionary of Drug Additives(Japanese)」中所述之3.26mg之最大日劑量。
含有該等EPA及乳化劑之本發明自乳化組合物的較佳實施例係EPA及/或DHA與至少一種選自由以下組成之群之乳化劑的組合：聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯及卵磷脂。在本發 明自乳化組合物用作食品(例如特殊目的之食品、功能保健食品及保健食品)時，較佳者係EPA及/或DHA與蔗糖脂肪酸酯及/或卵磷脂之組合，其具有作為食品添加劑之良好結果。在使用蔗糖脂肪酸酯時，較佳量係佔自乳化組合物1重量%至20重量%、更佳4重量%至20重量%且最佳4重量%至10重量%。最佳實施例係EPA與聚氧乙烯(50)氫化蓖麻油或聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油之組合；EPA與聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯之組合；EPA與聚氧乙烯蓖麻油之組合；及EPA與蔗糖脂肪酸酯J-1216或J-1816之組合。
亦較佳者係與卵磷脂(例如大豆卵磷脂)及/或多元醇(例如丙二醇)之又一組合。
當乳化劑係至少一個選自由聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯及聚氧乙烯蓖麻油組成之群之成員時，多元醇較佳係二元醇，且使用丙二醇更佳。當乳化劑係蔗糖脂肪酸酯時，多元醇較佳係三元醇，且使用甘油更佳。
較佳地，本發明組合物及治療劑實質上不含水。「實質上不含水」意指水含量最多係10重量%。當自乳化組合物之總量係100重量%時，水之使用量較佳係0.5重量%至6重量%，更佳0.5重量%至4重量%，更佳0.5重量%至3重量%，且最佳1重量%至3重量%。
本發明自乳化組合物亦可含有添加劑，例如乳化助劑、穩定劑、殺菌劑、表面活性劑及抗氧化劑。實例性乳化助劑包括含有12至22個碳原子之脂肪酸，例如硬脂酸、油酸、亞麻油酸、棕櫚酸、亞麻酸及肉豆蔻酸及其鹽。實例性穩定劑包括磷脂酸、抗壞血酸、甘油及鯨蠟醇，且實例性殺菌劑包括對氧基苯甲酸乙酯及對氧基苯甲酸丙酯。實例性表面活性劑包括具有小於10之HLB之蔗糖脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、多甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基苯基 醚及聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚。實例性抗氧化劑包括油溶性抗氧化劑，例如丁基化羥基甲苯、丁基化羥基茴香醚、沒食子酸丙酯、沒食子酸丙酯、醫藥上可接受之醌、蝦青素及α-生育酚。
另外，可充分組合業內常用之足夠載劑或介導劑、著色劑、矯味劑及視情況植物油或添加劑(例如無毒有機溶劑或無毒增溶劑(例如甘油))、乳化劑、懸浮劑(例如Tween 80及阿拉伯樹膠溶液)、等滲劑、pH調節劑、穩定劑、矯味藥、矯味劑、防腐劑、抗氧化劑或吸收促進劑以製備適當醫藥製劑。
更特定而言，由於EPA高度不飽和，較佳向組合物中納入有效量之油溶性抗氧化劑(例如，至少一個選自丁基化羥基甲苯、丁基化羥基茴香醚、沒食子酸丙酯、沒食子酸丙酯、醫藥上可接受之醌、蝦青素及α-生育酚之成員)。儲存溫度較佳係室溫，且較佳避免冷凍儲存，此乃因冷凍可導致自乳化性質、於組合物中之分散性或乳液穩定性損失。
本發明自乳化組合物可藉由在可選加熱下混合EPA、具有至少10之HLB之乳化劑、山梨醇酐脂肪酸酯或甘油脂肪酸酯及視情況增加組份(例如卵磷脂、多元醇、水及抗氧化劑)以溶解組份產生。
在一些情形下，醫藥組合物可包含額外元素，其可包括(但不限於)抗高血壓藥，例如血管收縮肽II受體阻斷劑，例如厄貝沙坦(irbesartan)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、替米沙坦(telmisartan)、纈沙坦(valsartan)及氯沙坦(losartan)鉀；血管收縮肽轉化酶抑制劑，例如阿拉普利(alacepril)、鹽酸咪達普利(imidapril hydrochloride)、馬來酸依那普利(enalapril maleate)、卡托普利(captopril)、鹽酸喹那普利(quinapril hydrochloride)、西拉普利(cilazapril)水合物、鹽酸替莫普利(temocapril hydrochloride)、鹽酸地拉普利(delapril hydrochloride)、群 多普利(trandolapril)、鹽酸貝那普利(benazepril hydrochloride)、培哚普利(perindopril)及賴諾普利(lisinopril)水合物；鈣拮抗劑，例如阿折地平(azelnidipine)、苯磺酸胺氯地平、阿雷地平(aranidipine)、鹽酸依福地平(efonidipine hydrochloride)、西尼地平(cilnidipine)、鹽酸尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼伐地平(nilvadipine)、鹽酸巴尼地平(barnidipine hydrochloride)、非洛地平(felodipine)、貝尼地平(benidipine)及馬尼地平(manidipine)；α受體阻斷劑，例如妥拉唑啉(tolazoline)及酚妥拉明(phentolamine)；β受體阻斷劑，例如阿替洛爾(atenolol)、美托洛爾(metoprolol)、醋丁洛爾(acebutolol)、普萘洛爾(propranolol)、吲哚洛爾(pindolol)、卡維地洛(carvedilol)及鹽酸拉貝洛爾(labetalol hydrochloride)；受體刺激劑，例如氯壓定(clonidine)及甲基多巴(methyldopa)；及利尿劑，例如依普利酮(eplerenone)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)及呋塞米(furosemide)。
在一些情形下，醫藥組合物可包含額外元素，其可包括(但不限於)如本文所述抗糖尿病劑。
在一些情形下，醫藥組合物可包含額外元素，其可包括(但不限於)維生素，例如抗壞血酸(維生素C)、生育酚(維生素E)及菸酸生育酚及N-乙醯基半胱胺酸、普羅布可(probucol)。
在一些情形下，醫藥組合物可包含額外元素，其可包括(但不限於)血流改良劑，例如阿司匹林、西洛他唑(cilostazol)、鹽酸噻氯匹定(ticlopidine hydrochloride)、前列地爾(alprostadil)、利馬前列素(limaprost)、貝前列素鈉、鹽酸沙格雷酯、阿加曲班(argatroban)、萘呋胺酯(naftidrofuryl)、鹽酸異克舒林(isoxsuprine hydrochloride)、巴曲酶(batroxobin)、氫麥角毒鹼甲磺酸鹽(dihydroergotoxine mesilate)、鹽酸妥拉唑啉、滅酯靈(hepronicate)及shimotsu-to萃取物。
在一些情形下，醫藥組合物可包含額外元素，其可包括(但不限 於)膽汁酸衍生物，其視情況係類法呢醇(farnesoid)X受體(FXR)配體，例如熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、奧貝膽酸(obeticholic acid)、GW4064、膽汁粉末、去氧膽酸、膽酸、膽汁萃取物、熊膽汁、牛黃及去氫膽酸。較佳實例亦包括生物素(維生素B7)、氰鈷胺(cyanocobalamin)(維生素B12)、泛酸(維生素B5)、葉酸(維生素B9)、硫胺素(維生素B1)、維生素A、維生素D、維生素K、酪胺酸、吡多辛(pyridoxine)(維生素B6)、具支鏈胺基酸(例如白胺酸、異白胺酸及纈胺酸)、鈣、鐵、鋅、銅及鎂。其他實例包括指定保健食品及功能性營養食品(例如大豆蛋白、殼聚糖、低分子量海藻酸鈉、來自歐車前子殼之膳食纖維、具有結合磷脂、植物甾醇酯、植物甾烷醇酯、二醯基甘油、珠蛋白分解物及茶葉兒茶酸之大豆肽)中所用之組份。
C.投與及劑量
可用於本揭示內容之包含EPA之組合物包括EPA之市售組合物(例如上述Epadel®、Lovaza TM、Omacor TM、LotrigaTM或Vascepa TM)或顯影組合物(例如EpanovaTM(Omthera,Astrazeneca)或MAT9001(Matinas Biopharma))。包含EPA之組合物可以錠劑、膠囊、粉末或任何其他固體口服劑型、以液體形式、以軟凝膠膠囊或其他膠囊形式或其他適當且便利投與有需要之患者之劑型投與。相對於醫藥組合物之製備，組合物亦可包括彼等熟習此項技術者已知之醫藥上可接受之賦形劑，包括表面活性劑、油、共溶劑或該等賦形劑之組合，以及穩定劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑及/或彼等熟習此項技術者已知之其他非活性醫藥成份。
本發明自乳化組合物中所用之EPA之劑量及投藥時段係足以實現預期作用之劑量及時段，其可端視投與途徑、每天投與頻率、症狀之嚴重程度、體重、年齡及其他因素充分調節。
本發明組合物可經口、直腸內或經陰道投與患者。然而，在患 者可經口服用藥物之情形下，經口投與較佳，且在患者經歷透析或患者患有不食症之情形下，組合物可藉由利用明膠或諸如此類使組合物膠凝以膠凝製劑形式投與。
可端視投與目的(亦即治療性或預防性治療)、欲治療或預防之疾病之性質、患者之情況、體重、年齡、性別及諸如此類適宜地決定作為活性成份之上文所提及之組合物之劑量。投與之實踐上合意之方法及順序端視投與目的(亦即治療性或預防性治療)、欲治療或預防之疾病之性質、患者之情況、體重、年齡、性別及諸如此類而變。在預設定給定條件下投與本文詳細闡述之化合物之最佳方法及順序可由彼等熟習此項技術者藉助本說明書及本發明領域中包含之常用技術及資訊適宜地選擇。
在經口投與情形下，就EPA而言，組合物可以0.05g/天至10g/天、0.1g/天至5g/天、0.2g/天至4g/天、0.3g/天至3g/天、0.4g/天至2g/天、0.5g/天至1g/天、較佳0.2g/天至4g/天、0.3g/天至3.6g/天、0.6g/天至2.7g/天、0.9g/天至1.8g/天、更佳0.3g/天至3.0g/天、0.5g/天至2.5g/天、1.0g/天至2.0g/天且最佳0.6g/天至2.7g/天、0.9g/天至1.8g/天之劑量以1至3個分開劑量投與。在經口投與情形下，就EPA而言，組合物可以0.1g/天、0.3g/天、0.5gg/天、0.6g/天、0.9g/天、1.0g/天、1.2g/天、1.5g/天、1.8g/天、2.0g/天、2.1g/天、2.4g/天、2.5g/天、2.7g/天、3.0g/天、3.3g/天、3.5g/天、3.6g/天、3.9g/天、4.0g/天、4.2g/天、4.5g/天、4.8g/天、5.0g/天、5.1g/天、5.4g/天、5.5g/天、5.7g/天、6.0g/天、6.3g/天、6.5g/天、6.6g/天、6.9g/天、7.0g/天、7.2g/天、7.5g/天、7.8g/天、8.0g/天、8.1g/天、8.4g/天、8.5g/天、8.7g/天、9.0g/天、9.3g/天、9.5g/天、9.6g/天、9.9g/天及10.0g/天之劑量以1至3個分開劑量投與。然而，整個劑量可一次性或以若干分開劑量投與。儘管膳食影 響EPA之吸收，且EPA之投與較佳係在就餐期間或餐後且更佳在餐後立刻(餐後30分鐘內)實施，但本發明自乳化組合物在空腹下亦具有優良吸收，且因此，即使在除就餐期間、餐後或餐後立刻之時刻(例如，餐前或即將就餐之前或睡前)投與時，其亦展現預期效應；對於降低之腸道內吸收能力之患者(例如，老年人、腸病患者、腸手術後之患者、末期癌症患者或服用脂肪酶抑制劑之患者)；或以降低劑量使用。
EPA之組合物係根據本揭示內容投與個體或患者以向患者提供約每天0.3-10g EPA、或者每天0.5-8g、或者每天0.6-6g、或者每天1-4g、或者每天0.9-3.6g或特定而言每天約1800mg或每天約2700mg EPA之劑量。
欲投與之組合物可含有其他脂肪酸，尤其任何ω-3不飽和脂肪酸，尤其DHA。組合物中之EPA/DHA之比率、總脂肪酸中之EPA及DHA之含量及EPA及DHA之投與量並無限制，但比率較佳係0.8或更大，更佳1.0或更大，仍更佳1.2或更大。組合物較佳高度純化；例如，脂肪酸及其衍生物中之EPA+DHA之比例較佳係40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%更大，更佳90重量%或更大，且仍更佳96.5重量%或更大。就EPA+DHA而言，每日量通常係0.3g/天至10.0g/天、較佳0.5g/天至6.0g/天且仍更佳1.0g/天至4.0g/天，或者0.9-3.6g/天或特定而言約1800mg/天或約2700mg/天之EPA+DHA。其他長鏈飽和脂肪酸之低含量較佳，且在長鏈不飽和脂肪酸中，總脂肪酸及其衍生物中ω-6脂肪酸之含量且具體而言花生四烯酸之含量較佳低至小於2重量%、1重量%、0.5重量%、0.2重量%、0.1重量%且更佳小於0.05重量%。舉例而言，含有約46重量% EPA-E及約38重量% DHA-E之軟膠囊(LovazaTM、OmacorTM及LotrigaTM)在美國及其他國家作為高甘油三 酯血症之治療劑有市售且含有至少96重量% EPA-E之軟膠囊(VascepaTM)在美國作為高甘油三酯血症之治療劑有市售且含有約50-60重量% EPA及約15-25重量% DHA之軟膠囊(EpanovaTM)及含有EPA及DHA之MTA9001在美國研發作為高甘油三酯血症之治療劑。
可根據本揭示內容向治療NASH之患者投與EPA達3、6或9個月或達1年、2年、3年、4年、5年或更長時間，且可以如適於患者療法之每天1個、2個或3個劑量或每天其他多次劑量(包括1至約10、1至8、1至6、1至4或1至2個劑量單位/天)投與。本文中之術語「劑量單位」(「dose unit」及「dosage unit」)係指醫藥組合物中含有用於單一投與個體之量之EPA的一部分。
當以該劑量經口投與時，可視目標疾病及症狀之程度充分測定投與時段。舉例而言，當針對NASH投與時，投與時段並無具體限制，只要實現與NASH有關之生物化學標記之改良、病理病況或治療效應之改良及代謝症候群、心血管或腦血管事件或肢端及周邊之潰瘍及壞疽之進展之阻抑即可。然而，投與時段經測定以實現血漿脂質標記(總膽固醇(下文縮寫為Cho)、TG、餐後TG、低密度脂蛋白Cho、高密度脂蛋白Cho、極低密度脂蛋白Cho、非高密度脂蛋白Cho、中間密度脂蛋白Cho、極高密度脂蛋白Cho、游離脂肪酸、磷脂、乳糜微粒、ApoB、脂蛋白(a)、殘粒樣脂蛋白Cho、小的緻密低密度脂蛋白Cho等)之濃度改良、肢端及周邊之皮膚溫度增加(其可藉由溫度記錄或諸如此類量測)、步行距離增加、血清CPK或其他測試值增加及各種症狀(例如麻木、寒冷、疼痛、靜止時疼痛、搔癢、發紺、潮紅、凍瘡、頸強直、貧血、面色差、搔癢及蠕動)改良。可藉由與NASH有關之其他生物化學、病理或症狀性參數監測改善或治療效應。較佳繼續投與，只要生物化學指數(例如血清脂質濃度或病理)中觀察到異常即可。另外，組合物可在一週內每隔一天或2或3天投與，或視情況， 可包括約1天至3個月且更佳約1週至1個月之停藥期。
若由醫師指示，則在第一天經口投與可以較建議每日EPA劑量低之劑量開始，且隨後劑量可逐漸增加至最大日劑量作為維持劑量。端視患者之病況而定，可減少劑量。鑒於減少副作用，較低日劑量較佳，且鑒於藥物順從性，一天投與一次或兩次較佳。
本發明之醫藥組合物及方法可投與治療有效量之包含EPA與第二有效組份之組合的醫藥組合物。可端視目標疾病及症狀之嚴重程度充分測定第二有效組份。然而，第二有效組份較佳係不會有害地影響EPA之效應的組份，且實例包括高脂血症之治療劑、抗高血壓藥、抗糖尿病劑、抗氧化劑、血流改良劑、類法呢醇X受體(FXR)配體及膽汁酸衍生物。更佳之第二有效組份係用於高脂血症之藥劑、抗高血壓藥、抗糖尿病劑及類法呢醇X受體(FXR)配體。
在第二有效組份之較佳實例中，高脂血症之實例性治療劑包括多烯磷脂醯基膽鹼、不皂化物大豆油(大豆固醇)、γ-穀維素、丁酸核黃素、聚葡萄糖硫酸鈉硫18、泛硫乙胺(pantethine)、戊四煙酯(niceritorol)及彈性蛋白酶；他汀類(statin)，例如洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、羅舒伐他汀(rosuvastatin)及西立伐他汀(cerivastatin)；貝特類(fibrate)，例如雙貝特(simfibrate)、氯貝丁酯(clofibrate)、克利貝特(clinofibrate)、苯紮貝特(bezafibrate)及非諾貝特(fenofibrate)；脂肪分解酶抑制劑，例如奧利司他(orlistat)及西替利司他(cetilistat)；樹脂，例如考來烯胺(colestyramine)及考來米得(colestimide)；及依澤替米貝(ezetimibe)。用於高脂血症之較佳藥劑係他汀類，例如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、羅舒伐他汀及西立伐他汀；貝特類，例如雙貝特、氯貝丁酯、克利貝特及苯紮貝 特；前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抗體，例如Evolocumab(Amgen,AMG145)、SAR236553/Regn727(sanofi及Regeneron)、RN316(Pfizer)及LGT209(Novartis)；及依澤替米貝。用於高脂血症之更佳藥劑係他汀類，例如普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、羅舒伐他汀及西立伐他汀。
實例性抗高血壓藥包括血管收縮肽II受體阻斷劑，例如厄貝沙坦、奧美沙坦酯、坎地沙坦西酯、替米沙坦、纈沙坦及氯沙坦鉀；血管收縮肽轉化酶抑制劑，例如阿拉普利、鹽酸咪達普利、馬來酸依那普利、卡托普利、鹽酸喹那普利、西拉普利水合物、鹽酸替莫普利、鹽酸地拉普利、群多普利、鹽酸貝那普利、培哚普利及賴諾普利水合物；鈣拮抗劑，例如阿折地平、苯磺酸胺氯地平、阿雷地平、鹽酸依福地平、西尼地平、鹽酸尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼伐地平、鹽酸巴尼地平、非洛地平、貝尼地平及馬尼地平；[α]受體阻斷劑，例如妥拉唑啉及酚妥拉明；[β]受體阻斷劑，例如阿替洛爾、美托洛爾、醋丁洛爾、普萘洛爾、吲哚洛爾、卡維地洛及鹽酸拉貝洛爾；受體刺激劑，例如氯壓定及甲基多巴；及利尿劑，例如依普利酮、氫氯噻嗪及呋塞米。較佳抗高血壓藥係血管收縮肽II受體阻斷劑(例如厄貝沙坦、奧美沙坦酯、坎地沙坦西酯、替米沙坦、纈沙坦及氯沙坦鉀)、血管收縮肽轉化酶抑制劑(例如阿拉普利、鹽酸咪達普利、馬來酸依那普利、卡托普利、鹽酸喹那普利、西拉普利水合物、鹽酸替莫普利、鹽酸地拉普利、群多普利、鹽酸貝那普利、培哚普利及賴諾普利水合物)及鈣拮抗劑(例如阿折地平、苯磺酸胺氯地平、西尼地平、鹽酸尼卡地平、硝苯地平及馬尼地平)。更佳之抗高血壓藥係血管收縮肽II受體阻斷劑(例如厄貝沙坦、奧美沙坦酯、坎地沙坦西酯、替米沙坦、纈沙坦及氯沙坦鉀)、血管收縮肽轉化酶抑制劑(例如鹽酸咪達普利、馬來酸依那普利、卡托普利及賴諾普利水合 物)及鈣拮抗劑(例如阿折地平、苯磺酸胺氯地平及西尼地平)。
實例性抗糖尿病劑包括[α]-葡萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖、伏格列波糖及米格列醇；磺醯脲降血糖藥，例如格列齊特、格列苯脲、格列美脲及甲苯磺丁脲；速效胰島素促分泌劑，例如那格列奈及米格列奈；雙胍降血糖藥，例如鹽酸二甲雙胍及鹽酸丁二胍；二肽基磷酸酶4抑制劑，例如西格列汀、維格列汀、阿格列汀、利拉利汀及沙克列汀；噻唑啶試劑，例如鹽酸吡格列酮及馬來酸羅格列酮；升糖素樣肽1衍生物試劑，例如艾塞那肽、利西拉來及利拉魯肽；PPARα/γ雙重激動劑，例如AR-HO39242、GW-409544、BVT-142、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、LY-578、LY-4655608、LSN-862、LY-510929、LY-929、DRF4158、MK-0767、SB 219994、莫格列他、替賽格列他、雷格立他紮及法格立他紮；PPARα/δ雙重激動劑，例如GFT505及TIPP401；及SGLT2抑制劑，例如卡格列淨、達格列淨、魯格列淨、托格列淨、艾帕列淨、伊格列淨、BI44847、LX-4211、DSP-3235/GSK1614235及ISIS388626。較佳抗糖尿病劑係[α]-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖及伏格列波糖)、磺醯脲降血糖藥(例如格列苯脲、格列美脲及甲苯磺丁脲)、速效胰島素促分泌劑(例如那格列奈及米格列奈)、雙胍降血糖藥(例如鹽酸二甲雙胍及鹽酸丁二胍)、二肽基磷酸酶4抑制劑(例如西格列汀、維格列汀、阿格列汀、利拉利汀及沙克列汀)、噻唑啶試劑(例如鹽酸吡格列酮及馬來酸羅格列酮)、升糖素樣肽1衍生物試劑(例如艾塞那肽、利西拉來及利拉魯肽)、PPARα/γ雙重激動劑(例如莫格列他、替賽格列他、雷格立他紮及法格立他紮)、PPARα/δ雙重激動劑(例如GFT505)及SGLT2抑制劑(例如卡格列淨、達格列淨、魯格列淨、托格列淨、艾帕列淨及伊格列淨)。更佳之抗糖尿病劑係磺醯脲降血糖藥(例如格列苯脲、格列美脲及甲苯磺丁脲)、雙胍降血糖藥(例 如鹽酸二甲雙胍及鹽酸丁二胍)、二肽基磷酸酶4抑制劑(例如西格列汀、維格列汀、阿格列汀、利拉利汀及沙克列汀)、噻唑啶試劑(例如鹽酸吡格列酮及馬來酸羅格列酮)、升糖素樣肽1衍生物試劑(例如艾塞那肽、利西拉來及利拉魯肽)、PPARα/γ雙重激動劑(例如莫格列他、替賽格列他、雷格立他紮及法格立他紮)及SGLT2抑制劑(例如卡格列淨、達格列淨、魯格列淨、托格列淨、艾帕列淨及伊格列淨)。 最佳抗糖尿病劑係二肽基磷酸酶4抑制劑(例如西格列汀、維格列汀、阿格列汀、利拉利汀及沙克列汀)及噻唑啶試劑(例如鹽酸吡格列酮及馬來酸羅格列酮)。
第二有效組份之劑量並無具體限制，此乃因該劑量端視個體患者之病況及身體類型而定。然而，第二有效組份之該實例性日劑量等於或小於單一療法之建議日劑量。在洛伐他汀之情形下，小於10mg/天、較佳至少0.2mg且最多8mg、更佳至少0.4mg且最多6mg且仍更佳至少1mg且最多4mg之建議日劑量；在普伐他汀鈉鹽之情形下，小於40mg/天、較佳至少1mg且最多30mg、更佳至少2mg且最多25mg且仍更佳至少4mg且最多20mg之建議日劑量；在辛伐他汀之情形下，小於1天5mg、較佳至少0.1mg且最多4mg、更佳至少0.2mg且最多2mg且仍更佳至少0.4mg且最多1mg之建議日劑量；在阿托伐他汀鈣水合物之情形下，小於20mg/天、較佳至少0.4mg且最多16mg、更佳至少0.8mg且最多12mg且仍更佳至少2mg且最多10mg之建議日劑量；在氟伐他汀鈉鹽之情形下，小於20mg/天、較佳至少0.4mg且最多16mg、更佳至少0.8mg且最多12mg且仍更佳至少1.5mg且最多8mg之建議日劑量；在匹伐他汀鈣鹽之情形下，小於1天1mg、較佳至少0.02mg且最多0.8mg、更佳至少0.04mg且最多0.6mg且仍更佳至少0.1mg且最多0.4mg之建議日劑量；在羅舒伐他汀鈣鹽之情形下，小於2.5mg、較佳至少0.05mg且最多2mg、更佳至少0.1mg且 最多1.5mg且仍更佳至少0.2mg且最多1mg之建議日劑量且在苯紮貝特之情形下，小於800mg、較佳至少50mg且最多600mg、更佳至少100mg且最多500mg且仍更佳至少200mg且最多400mg之建議日劑量。
在厄貝沙坦之情形下，小於50mg/天、較佳至少1mg且最多40mg、更佳至少2mg且最多30mg且仍更佳至少5mg且最多20mg之建議日劑量；在奧美沙坦酯之情形下，小於10mg/天、較佳至少0.2mg且最多8mg、更佳至少0.5mg且最多6mg且仍更佳至少1mg且最多4mg之建議日劑量；在坎地沙坦西酯之情形下，小於4mg/天、較佳至少0.1mg且最多3mg、更佳至少0.2mg且最多2mg且仍更佳至少0.4mg且最多1mg之建議日劑量；在替米沙坦之情形下，小於20mg/天、較佳至少0.5mg且最多15mg、更佳至少1mg且最多10mg且仍更佳至少2mg且最多5mg之建議日劑量；在纈沙坦之情形下，小於40mg/天、較佳至少1mg且最多30mg、更佳至少2mg且最多20mg且仍更佳至少4mg且最多10mg之建議日劑量；且在氯沙坦鉀鹽之情形下，小於50mg/天、較佳至少1mg且最多40mg、更佳至少2mg且最多30mg且仍更佳至少4mg且最多20mg之建議日劑量。
在鹽酸吡格列酮之情形下，日劑量等於或小於60mg/天、較佳至少5mg且最多50mg、更佳至少10mg且最多40mg且仍更佳至少20mg且最多30mg之建議日劑量；在馬來酸羅格列酮之情形下，日劑量等於或小於16mg/天、較佳至少1mg且最多12mg、更佳至少2mg且最多10mg且仍更佳至少4mg且最多8mg之建議日劑量；在那格列奈之情形下，小於500mg/天、較佳至少10mg且最多400mg、更佳至少20mg且最多350mg且仍更佳至少50mg且最多300mg之建議日劑量；在鹽酸二甲雙胍之情形下，日劑量等於或小於2000mg/天、較佳至少40mg且最多1500mg、更佳至少80mg且最多1200mg且仍更佳至少 200mg且最多1000mg之建議日劑量；在鹽酸丁二胍之情形下，小於400mg/天、較佳至少10mg且最多300mg、更佳至少20mg且最多250mg且仍更佳至少50mg且最多200mg之建議日劑量；在伊格列淨之情形下，日劑量等於或小於100mg/天、較佳至少5mg且最多90mg、更佳至少10mg且最多75mg且仍更佳至少25mg且最多50mg之建議日劑量且在魯格列淨之情形下，日劑量等於或小於5mg/天、較佳至少0.5mg且最多4mg、更佳至少1mg且最多3mg且仍更佳至少1.5mg且最多2.5mg之建議日劑量。
實例性抗氧化劑包括維生素，例如抗壞血酸(維生素C)、生育酚(維生素E)及菸酸生育酚及N-乙醯基半胱胺酸、普羅布可。
實例性血流改良劑包括阿司匹林、西洛他唑、鹽酸噻氯匹定、前列地爾、利馬前列素、貝前列素鈉、鹽酸沙格雷酯、阿加曲班、萘呋胺酯、鹽酸異克舒林、巴曲酶、氫麥角毒鹼甲磺酸鹽、鹽酸妥拉唑啉、滅酯靈及shimotsu-to萃取物。
實例性膽汁酸衍生物包括熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、膽汁粉末、去氧膽酸、膽酸、膽汁萃取物、熊膽汁、牛黃及去氫膽酸。較佳實例亦包括生物素(維生素B7)、氰鈷胺(維生素B12)、泛酸(維生素B5)、葉酸(維生素B9)、硫胺素(維生素B1)、維生素A、維生素D、維生素K、酪胺酸、吡多辛(維生素B6)、具支鏈胺基酸(例如白胺酸、異白胺酸及纈胺酸)、鈣、鐵、鋅、銅及鎂。其他實例包括指定保健食品及功能性營養食品(例如大豆蛋白、殼聚糖、低分子量海藻酸鈉、來自歐車前子殼之膳食纖維、具有結合磷脂、植物甾醇酯、植物甾烷醇酯、二醯基甘油、珠蛋白分解物及茶葉兒茶酸之大豆肽)中所用之組份。實例性抗氧化劑包括維生素，例如抗壞血酸(維生素C)、生育酚(維生素E)及菸酸生育酚及N-乙醯基半胱胺酸、普羅布可。較佳抗氧化劑係生育酚(維生素E)。
實例性血流改良劑包括阿司匹林、西洛他唑、鹽酸噻氯匹定、氯格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、依度沙班對甲苯磺酸鹽(edoxaban tosilate)水合物、利伐沙班(rivaroxaban)、達比加群酯前列地爾(dabigatran etexilatealprostadil)、利馬前列素、貝前列素鈉、鹽酸沙格雷酯、阿加曲班、萘呋胺酯、鹽酸異克舒林、巴曲酶、氫麥角毒鹼甲磺酸鹽、鹽酸妥拉唑啉、滅酯靈及shimotsu-to萃取物。較佳血流改良劑係阿司匹林、氯格雷、普拉格雷、依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物、利伐沙班及達比加群酯。
實例性膽汁酸衍生物(其視情況係FXR配體)包括熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、奧貝膽酸、GW4064、膽汁粉末、去氧膽酸、膽酸、膽汁萃取物、熊膽汁、牛黃及去氫膽酸。較佳膽汁酸衍生物係熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、奧貝膽酸、GW4064、膽汁粉末、去氧膽酸及膽酸。更佳之膽汁酸衍生物係FXR配體，例如鵝去氧膽酸、奧貝膽酸及GW4064。較佳實例亦包括生物素(維生素B7)、氰鈷胺(維生素B12)、泛酸(維生素B5)、葉酸(維生素B9)、硫胺素(維生素B1)、維生素A、維生素D、維生素K、酪胺酸、吡多辛(維生素B6)、具支鏈胺基酸(例如白胺酸、異白胺酸及纈胺酸)、鈣、鐵、鋅、銅及鎂。其他實例包括指定保健食品及功能性營養食品(例如大豆蛋白、殼聚糖、低分子量海藻酸鈉、來自歐車前子殼之膳食纖維、具有結合磷脂、植物甾醇酯、植物甾烷醇酯、二醯基甘油、珠蛋白分解物及茶葉兒茶酸之大豆肽)中所用之組份。在生育酚(維生素E)之情形下，日劑量等於或小於1600IU/天、較佳至少100IU且最多1200IU、更佳至少200IU且最多1000IU且仍更佳至少400IU且最多800IU，或日劑量等於或小於600mg/天、較佳至少50mg且最多500mg、更佳至少100mg且最多400mg且仍更佳至少200mg且最多300mg，且在抗壞血酸(維生素C)或維生素B之情形下，日劑量等於或小於2000mg/天、較佳至少40mg且最多 1500mg、更佳至少80mg且最多1200mg且仍更佳至少200mg且最多1000mg。在熊去氧膽酸之情形下，日劑量等於或小於30mg/天、較佳至少1mg且最多25mg、更佳至少2mg且最多20mg且仍更佳至少5mg且最多15mg，且在奧貝膽酸之情形下，日劑量等於或小於50mg/天、較佳至少1mg且最多40mg、更佳至少2mg且最多30mg且仍更佳至少5mg且最多25mg。
較佳組合係至少包含EPA及洛伐他汀、EPA及普伐他汀、EPA及辛伐他汀、EPA及阿托伐他汀、EPA及氟伐他汀、EPA及匹伐他汀、EPA及羅舒伐他汀、EPA及西立伐他汀、EPA及雙貝特、EPA及氯貝丁酯、EPA及克利貝特、EPA及苯紮貝特、EPA及依澤替米貝、EPA及AMG145、EPA及SAR236553/Regn727、EPA及RN316、EPA及LGT209、EPA及厄貝沙坦、EPA及奧美沙坦酯、EPA及坎地沙坦西酯、EPA及替米沙坦、EPA及纈沙坦、EPA及氯沙坦鉀、EPA及阿拉普利、EPA及鹽酸咪達普利、EPA及馬來酸依那普利、EPA及卡托普利、EPA及鹽酸喹那普利、EPA及西拉普利水合物、EPA及鹽酸替莫普利、EPA及鹽酸地拉普利、EPA及群多普利、EPA及鹽酸貝那普利、EPA及培哚普利、EPA及賴諾普利水合物、EPA及阿折地平、EPA及苯磺酸胺氯地平、EPA及西尼地平、EPA及鹽酸尼卡地平、EPA及硝苯地平、EPA及馬尼地平、EPA及阿卡波糖、EPA及伏格列波糖、EPA及格列苯脲、EPA及格列美脲、EPA及甲苯磺丁脲、EPA及那格列奈、EPA及米格列奈、EPA及鹽酸二甲雙胍、EPA及鹽酸丁二胍、EPA及西格列汀、EPA及維格列汀、EPA及阿格列汀、EPA及利拉利汀、EPA及沙克列汀、EPA及鹽酸吡格列酮、EPA及馬來酸羅格列酮、EPA及艾塞那肽、EPA及利西拉來、及EPA及利拉魯肽、EPA及莫格列他、EPA及替賽格列他、EPA及雷格立他紮、EPA及法格立他紮、EPA及GFT505、EPA及卡格列淨、EPA及達格列淨、EPA 及魯格列淨、EPA及托格列淨、EPA及艾帕列淨、EPA及伊格列淨、EPA及生育酚(維生素E)、EPA及阿司匹林、EPA及氯格雷、EPA及普拉格雷、EPA及依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物、EPA及利伐沙班、EPA及達比加群酯、EPA及熊去氧膽酸、EPA及鵝去氧膽酸、EPA及奧貝膽酸、EPA及GW4064、EPA及膽汁粉末、EPA及去氧膽酸及EPA及膽酸。更佳之組合係至少包含EPA及普伐他汀、EPA及辛伐他汀、EPA及阿托伐他汀、EPA及氟伐他汀、EPA及匹伐他汀、EPA及羅舒伐他汀、EPA及依澤替米貝、EPA及厄貝沙坦、EPA及奧美沙坦酯、EPA及坎地沙坦西酯、EPA及替米沙坦、EPA及纈沙坦、EPA及氯沙坦鉀、EPA及西格列汀、EPA及維格列汀、EPA及阿格列汀、EPA及利拉利汀、EPA及沙克列汀、EPA及鹽酸吡格列酮、EPA及馬來酸羅格列酮、EPA及艾塞那肽、EPA及利西拉來、及EPA及利拉魯肽、EPA及卡格列淨、EPA及達格列淨、EPA及魯格列淨、EPA及托格列淨、EPA及艾帕列淨、EPA及伊格列淨、EPA及生育酚(維生素E)、EPA及鵝去氧膽酸、EPA及奧貝膽酸、EPA及GW4064。最佳組合係至少包含EPA及阿托伐他汀、EPA及氟伐他汀、EPA及匹伐他汀、EPA及羅舒伐他汀、EPA及厄貝沙坦、EPA及奧美沙坦酯、EPA及坎地沙坦西酯、EPA及替米沙坦、EPA及纈沙坦、EPA及氯沙坦鉀、EPA及西格列汀、EPA及維格列汀、EPA及阿格列汀、EPA及利拉利汀、EPA及沙克列汀、EPA及鹽酸吡格列酮、EPA及馬來酸羅格列酮、EPA及生育酚(維生素E)、EPA及鵝去氧膽酸、EPA及奧貝膽酸。較佳組合係EPA、至少一個選自由上文提及之用於高脂血症之藥劑組成之群之成員及至少一個選自由上文提及之抗高血壓藥組成之群之成員。 較佳組合係EPA、至少一個選自由上文提及之用於高脂血症之藥劑組成之群之成員及至少一個選自由上文提及之抗糖尿病劑組成之群之成員。較佳組合係EPA、至少一個選自由上文提及之用於高脂血症之藥 劑及生育酚(維生素E)組成之群之成員。較佳組合係EPA、至少一個選自由上文提及之用於高脂血症之藥劑組成之群之成員及至少一個選自由血流改良劑組成之群之成員。較佳組合係EPA、至少一個選自由上文提及之用於高脂血症之藥劑組成之群之成員及至少一個選自由上文提及之膽汁酸衍生物(包括FXR配體)組成之群之成員。
較佳組合係EPA、至少一個選自由上文提及之抗高血壓藥組成之群之成員及至少一個選自由上文提及之抗糖尿病劑組成之群之成員。較佳組合係EPA、至少一個選自由上文提及之抗高血壓藥及生育酚(維生素E)組成之群之成員。較佳組合係EPA、至少一個選自由上文提及之抗高血壓藥組成之群之成員及至少一個選自由血流改良劑組成之群之成員。較佳組合係EPA、至少一個選自由上文提及之抗高血壓藥組成之群之成員及至少一個選自由上文提及之膽汁酸衍生物(包括FXR配體)組成之群之成員。
較佳組合係EPA、至少一個選自由上文提及之抗糖尿病劑及生育酚(維生素E)組成之群之成員。較佳組合係EPA、至少一個選自由上文提及之抗糖尿病劑組成之群之成員及至少一個選自由血流改良劑組成之群之成員。較佳組合係EPA、至少一個選自由上文提及之抗糖尿病劑組成之群之成員及至少一個選自由上文提及之膽汁酸衍生物(包括FXR配體)組成之群之成員。較佳組合係EPA、生育酚(維生素E)及至少一個選自由血流改良劑組成之群之成員。較佳組合係EPA、生育酚(維生素E)及至少一個選自由上文提及之膽汁酸衍生物(包括FXR配體)組成之群之成員。較佳組合係EPA、至少一個選自由血流改良劑組成之群之成員及至少一個選自由上文提及之膽汁酸衍生物(包括FXR配體)組成之群之成員。
較佳組合係EPA、至少一個選自由上文提及之用於高脂血症之藥劑組成之群之成員、至少一個選自由上文提及之抗高血壓藥組成之群 之成員、至少一個選自由上文提及之抗糖尿病劑及生育酚(維生素E)組成之群之成員。較佳組合係EPA、至少一個選自由上文提及之用於高脂血症之藥劑組成之群之成員、至少一個選自由上文提及之抗高血壓藥組成之群之成員、至少一個選自由上文提及之抗糖尿病劑組成之群之成員及至少一個選自由上文提及之膽汁酸衍生物(包括FXR配體)組成之群之成員。較佳組合係EPA、至少一個選自由上文提及之用於高脂血症之藥劑組成之群之成員、至少一個選自由上文提及之抗高血壓藥、生育酚(維生素E)組成之群之成員及至少一個選自由上文提及之膽汁酸衍生物(包括FXR配體)組成之群之成員。較佳組合係EPA、至少一個選自由上文提及之用於高脂血症之藥劑組成之群之成員、至少一個選自由上文提及之抗糖尿病劑、生育酚(維生素E)組成之群之成員及至少一個選自由上文提及之膽汁酸衍生物(包括FXR配體)組成之群之成員。較佳組合係EPA、至少一個選自由上文提及之用於高脂血症之藥劑組成之群之成員、至少一個選自由上文提及之抗糖尿病劑、生育酚(維生素E)組成之群之成員及至少一個選自由上文提及之膽汁酸衍生物(包括FXR配體)組成之群之成員。較佳組合係EPA、至少一個選自由上文提及之抗高血壓藥組成之群之成員、至少一個選自由上文提及之抗糖尿病劑、生育酚(維生素E)組成之群之成員及至少一個選自由上文提及之膽汁酸衍生物(包括FXR配體)組成之群之成員。
較佳組合係EPA、至少一個選自由上文提及之用於高脂血症之藥劑組成之群之成員、至少一個選自由上文提及之抗高血壓藥組成之群之成員、至少一個選自由上文提及之抗糖尿病劑、生育酚(維生素E)組成之群之成員及至少一個選自由上文提及之膽汁酸衍生物(包括FXR配體)組成之群之成員。
EPA(第一成份)及第二有效組份(例如用於高脂血症之藥劑、抗 高血壓藥、抗糖尿病劑及類法呢醇X受體(FXR)配體)之組合使用實現藉由單一投與相應藥劑未觀察到之程度之安全性及顯著效率。預計EPA(第一成份)及第二有效組份之組合使用可對於NASH展現協同預防/改善或治療效應。EPA(第一成份)及第二有效組份之組合使用能夠減少藥劑之劑量及藥劑之副作用。因此，其亦可投與不可接受治療之患者或由於第二有效組份之副作用必須停止治療之患者。
D.治療效應
本發明組合物可用作動物(且具體而言哺乳動物)之各種疾病之治療劑，，例如NASH及有關之病症之治療劑。具體而言預計本發明組合物在無糖尿病、或患有前期糖尿病或輕度糖尿病或無膽道疾病或在疾病早期之NASH個體中展現改善或治療效應。NASH個體可改良或維持多種症狀，其可包括(但不限於)血脂增加、胰島素抗性表現、血壓增加、異常肝功能測試、異常肝酶活性、升高葡萄糖含量、肝功能障礙、高脂血症或如圖5中發現之任何異常準則。在一些情形下，醫藥組合物可輔助維持個體中存在之功能、程度或活性。
在一些情形下，組合物可藉由如由本揭示內容提供之方法降低空腹葡萄糖含量。在一些情形下，組合物可降低如可在糖尿病前期及輕度糖尿病個體中發現之經測定高於正常之葡萄糖含量。在一些情形下，組合物可降低不認為患有糖尿病之個體之高葡萄糖含量。在一些情形下，醫藥組合物可輔助維持個體中存在之葡萄糖含量。
在一些情形下，組合物可降低低於如由本揭示內容提供之臨限值的GGT含量。在一些情形下，組合物可降低如可在患有膽道疾病或處於該疾病風險中之NASH個體中發現之經測定高於正常之GGT含量。在一些情形下，組合物可降低不認為患有膽道疾病之個體之GGT含量。在一些情形下，醫藥組合物可輔助維持個體中存在之GGT含量。
在一些情形下，組合物可降低低於如由本揭示內容提供之臨限值的sFas、M30或NASH風險評分值。在一些情形下，組合物可降低如可在患有肝細胞凋亡或處於適應症風險中之NASH個體中發現之經測定高於正常之sFas、M30或NASH風險評分值。在一些情形下，組合物可降低不認為患有肝細胞凋亡之個體之sFas、M30或NASH風險評分值。在一些情形下，在一些情形下，醫藥組合物可輔助維持個體中存在之sFas、M30或NASH風險評分值。此外，在一些情形下，與基線EPA/AA比率相比，患者之EPA/AA比率可改良等於或大於0.1、0.2、0.3或0.4。
本發明組合物可藉由減少投與之劑量及每日頻率且因此藉由改良藥物順從性減輕患者之負荷。此亦引起較高之改善或治療效應。
Ⅳ實例 實例1：臨床前經歷
在動物及活體外模型研究中，已顯示EPA-E(全-順式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸乙酯)可降低大鼠、倉鼠及兔中之脂質；具有對大鼠、兔及人類之血小板之抗凝集效應；且保存兔中之動胍之彈性。在其他研究中，已顯示多不飽和脂肪酸(PUFA)可經由下調肝核固醇調節元素結合蛋白質-1c(SREBP-1c)改善ob/ob小鼠之肝脂肪變性。以類似方式，以0.1mg/g重複經口投與後之EPA-E藉由阻抑肝SREBP-1c含量以及由硬脂醯基-輔酶A去飽和酶1(SCD1)之單不飽和脂肪酸(MUFA)合成阻抑小鼠飲食誘導之肝脂肪變性模型中之脂肪累積。在半乳糖胺誘導之脂肪肝炎小鼠模型中，以1000mg/kg經口投與後之EPA-E藉由阻抑甘油三酯(TG)累積延遲脂肪肝炎之進展。在非酒精性脂肪肝炎之甲硫胺酸-膽鹼缺乏飲食之大鼠模型中，以1000mg/kg重複經口投與後之EPA-E藉由阻抑發炎及氧化應激抑制纖維化。
在安全性藥理學研究中，於至多3000mg/kg之口服劑量下，EPA-E對中樞神經、自主神經、呼吸及心血管系統無效應，只是在3000mg/kg口服劑量後，幽門連接之大鼠之胃液含量減少。EPA-E之代謝物及雜質以及氧化EPA-E對上述系統之效應不顯著且似乎不明顯促進EPA-E之一般藥理學效應。
動物概述中之藥物動力學及產物代謝
EPADEL係含有全-順式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)(n-3必需脂肪酸中之一者)之產物。在大鼠中主要測定EPA-E之臨床前吸收、分佈、代謝及排泄(ADME)特性。
大鼠中30-1000mg/kg之劑量之單一劑量之放射性14C-EPA-E之經口投與顯示主要經由淋巴途徑充分吸收EPA-E。在向大鼠之連接腸中投與14C-EPA-E後，24小時時腸中之殘餘放射性僅係投與劑量之4.6%。主要在投與後早期之甘油三酯(TG)部分中檢測到轉移至血漿及淋巴之放射性，而游離脂肪酸(FFA)部分之分佈在所有時間點皆微量。放射性廣泛分佈於身體組織中；尤其在棕色脂肪、腎上腺、肝及胰臟中觀察到相對高含量。在組織內，放射性主要分佈於TG及/或磷脂(PL)部分中。14C-EPA-E在大鼠之小腸均質物、淋巴、血漿及肝均質物中快速分解。經口投與之EPA-E主要以脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)及二十二碳六烯酸(DHA)之膽固醇酯之形式納入腎上腺脂質中。
上述大鼠中14C-EPA-E衍生之放射性之攝取與下述動物及人類中之必需脂肪酸之吸收過程相容。另外，酯酶亦分佈於人類之大部分器官中)。因此，經口投與EPA-E後之吸收及分佈特性在人類及狗中應定性地與大鼠中所觀察類似。
已知主要呈TG形式之必需脂肪酸之消化及吸收涉及若干過程。
‧脂肪酸藉由腸中之脂肪酶自TG快速水解成FFA。
‧FFA由腸囊腫吸收，其中其重新酯化成TG且主要經由淋巴途徑以乳糜微粒形式進入血液循環。
‧在組織中，乳糜微粒之TG由脂蛋白脂肪酶再次水解成FFA並由組織吸收。
因此，在向人類經口投與EPA-E時，顯現其充分吸收，即使在血液中未檢測到未變化之乙基酯形式，且僅檢測到極低含量之游離形式(EPA)。由於必需脂肪酸之此吸收機制，所投與EPA-E以總脂質中之血液-成份脂肪酸形式存在。事實上，根據Lovaza®之批准包裝文件，在4g Omacor®(EPA及DHA之乙基酯之混合物)之口服劑量後，游離形式之EPA在循環中不可檢測到(<1μM)。在經口投與EPA-E後，EPA、DPA及DHA分離且鑑別為組織及血漿中之代謝物。EPA、DPA及DHA納入TG及PL中。在以30mg/kg EPA-E單一經口投與後，放射性主要排泄於呼出氣(44%)中，且在膽汁及尿液中排泄最少(約3%)及在糞便中排泄約20%。因此，認為呼吸途徑(以14CO2形式)係14C-EPA-E之主要消除途徑。以30mg/kg單一經口投與後狗中放射性之排泄較低，其中1.0%排泄於尿液中且1週後在糞便中回收19.2%。
腎排泄係若干微量高度極性代謝物(<0.4%)之消除途徑，但在尿液中未檢測到EPA-E、EPA、DPA或DHA。在糞便中，檢測到最終源自未吸收藥物之EPA-E及EPA；然而，在糞便中未檢測到DPA或DHA。
在活體外實施之代謝研究中，在14C-EPA-CoA與大鼠肝線粒體部分一起培育時，添加至培育混合物中之17.1%放射性檢測為14CO2且觀察到形成碳鏈縮短之產物。14CEPA-CoA與大鼠過氧化物酶體部分一起培育亦可形成碳鏈縮短之產物。該等結果顯示在由大鼠組織吸收後，EPA最終由線粒體及過氧化氫酶體β-氧化幾乎完全氧化成CO2。
在向大鼠經口投與14C-EPA-E後，以血漿及組織(肝、脂肪、心臟 及腦)之總脂質部分中之代謝物形式檢測EPA、DPA及DHA。然而，在血漿或任何組織中未發現未改變之EPA-E。在肝之總脂質部分中，放射性主要源自EPA、DPA及DHA。因此，認為EPA、DPA及DHA係組織中之14C-EPA-E之主要代謝物，作為總脂質部分之構成脂肪酸。在14C-EPA‧K與微粒體部分一起培育時，檢測到形成DPA及DHA。該等結果顯示，由大鼠組織吸收之EPA在微粒體中延伸成DPA及DHA。
大鼠及狗中之血漿蛋白質結合分別係>86%及>96%。前述研究已顯示，EPA在人類中觀察到之游離濃度下不可能抑制CYP450。
實例2：臨床試驗數據 研究設計
此實例提供用於正進行之II期臨床試驗、雙盲、安慰劑對照研究之方案以研究患有NASH之個體之EPA-E之兩個劑量的安全性、效能及藥物動力學性質。向每一治療組中招募最多70名個體，欲招募總共210名個體。使用採用交互型語音回應系統(IVRS)之區組隨機化以1：1：1比率將患者分配成兩個活性劑量及安慰劑。藉由糖尿病之存在或不存在隨機化對患者進行分層。患有糖尿病之患者不超過所招募患者之總數之25%。將個體用600mg EPA-E、900mg EPA-E或安慰劑一天治療三次，持續一年。
‧研究組1：600mg EPA-E(3粒膠囊)，TID
‧研究組2：900mg EPA-E(3粒膠囊)，TID
‧研究組3：安慰劑(3粒膠囊)，TID
需要對個體進行肝生檢證明在篩選之前之6個月時段中患有NASH。在指定位點之個體亞組中評估EPA-E之藥物動力學性質。在提供知情同意書之前接觸個體以確定其是否將參與PK組亞組。約36名個體參與PK亞組評估(每一治療組12名，以包括6名雄性及6名雌性)。
研究示意圖提供於圖6中。整體研究持續計劃係2年。
研究藥物
為支持試驗，製備EPA-E膠囊及匹配安慰劑膠囊。EPA-E膠囊係含有300mg作為活性成份之EPA-E之橢圓軟明膠膠囊。安慰劑膠囊含有作為無活性成份之橄欖油之橢圓軟明膠膠囊。該等膠囊不可鑑別為EPA-E膠囊或安慰劑膠囊。
個體餐後立刻經口投與3粒膠囊，每日3次。
合格準則
具有NASH之組織學診斷之個體合格。
納入準則
納入準則經設計以確保包括生檢已證明患有NASH之個體，且避免可因參與研究而對個體造成潛在損害的情況。
若個體滿足以下準則，則研究中潛在地包括該等個體：
1.由中央讀數病理學家診斷明確NASH：根據以下準則中之一者提交肝生檢載玻片由中央病理學家評估：a.前述肝生檢必須在知情同意之前6個月內獲得且應由本地病理學家判斷，如顯示NAS4，其中對於脂肪變性及小葉發炎加上氣脹各自最小評分為1或對於竇狀纖維化至少1a及發現可能或明確脂肪肝炎b.對於獲得知情同意書後實施之肝生檢，提交所有載玻片用於遵照獨立性病理綜述特許證(independent pathology review charter，IPRC)由中央病理學家讀數
2.大於18歲之任一性別之患者
3.可招募自肝生檢之前至少6個月服用穩定劑量之抗糖尿病劑的糖尿病患者
4.雌性必須無生育潛能(手術不育或絕經後至少2年)或若具有生育潛能，則在篩選時必須具有陰性懷孕測試且同意在研究期間使用有效形式之避孕並在最後一次投與研究醫藥後持續至少30天
5.在篩選及基線拜訪時正常ECG或臨床上不明顯之發現
6.無明顯伴隨醫學疾病、無任何臨床上明顯之體檢發現及無任何臨床上明顯之實驗室發現，如由主要研究者所測定
7.簽署知情同意書，指示其理解研究所需之目的及程序並願意參與研究並遵守程序及限制
排除準則
排除準則經設計以自研究排除個體，條件係其不可評估主要終點，條件係其具有可干擾研究終點之分析或可使個體處於與其參與相關之嚴重不良事件之風險下之疾病狀態。
若潛在個體滿足以下排除準則中之任一者，則排除該等個體參與研究：
1.不能或不願意具有肝生檢
2.藉由中央病理評論家診斷硬化
3.先前肥胖症治療手術或膽道分流(即胃旁路)、食道絞扼術及胃絞扼術
4.血清ALT>300U/L
5.在篩選之前6個月內，個體已使用與脂肪肝炎相關之藥物(皮質類固醇、高劑量雌激素、胺甲喋呤、胺碘酮、抗HIV藥物、他莫昔芬(tamoxifen)及地爾硫卓)
6.在肝生檢之前3個月內或在篩選之前3個月內使用以下抗NASH藥劑超過2週時段
a.維生素E>60IU/天
b.>200mg含有ω-3-酸乙基酯或ω-3-PUFA之補充劑/天
c.噻唑啶二酮(例如吡格列酮)
7.在肝生檢6個月內或在篩選拜訪6個月內服用不穩定劑量之以下抗NASH藥劑的患者：HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)、貝特類、普羅布可、依澤替米貝、熊去氧膽酸(UDCA)、牛磺酸、甜菜鹼、N-乙醯基半胱胺酸、s-腺苷甲硫胺酸(SAM-e)、奶薊草(milk thistle)、抗TNF療法或益生菌
8.基線拜訪之8週內體重減少大於10%
9.目前或在篩選之5年內持續超過連續3個月酒精累積>30g/天
10.在篩選時血液酒精含量大於0.02%及/或基線
11.活性物質濫用之證據，包括處方及娛樂性藥物
12.其他肝病(C型肝炎、B型肝炎、Wilson氏病、自體免疫、α-1-抗胰蛋白酶及血色素沈積症)或已知HIV感染
13.在篩選拜訪時懷孕或泌乳
14.腎功能不全(肌酸酐>2mg/dL)、症狀性冠狀、周邊或神經血管疾病、症狀性心臟衰竭(NYHA 2-4)或需要氧療法之完全呼吸性疾病
15.腦或視網膜出血或其他流血素質史
16.對於雄性QTc>450msec且對於雌性>470msec，如由Fridericia式所校正
17.不能提供書面知情同意書
18.在篩選拜訪之前之3個月內服用任何研究藥劑或參與研究藥劑或研究療法之任何臨床研究。
19.在主要研究者之觀點下，可禁忌患者參與之任何病況
禁止及伴隨醫藥
記錄在篩選之前直至治療開始之30天期間由個體服用之所有處方及非處方醫藥。在參與研究期間禁止以下醫藥：
‧含有ω-3-酸乙基酯及ω-3-PUFA之補充劑，>200mg/天
‧維生素E>60IU/天
‧噻唑啶二酮(例如吡格列酮)
根據指定限制在研究期間容許以下醫藥：
‧個體可繼續處方或非處方醫藥或草藥(HMG-CoA還原酶抑制劑[他汀類]、貝特類、普羅布可、依澤替米貝、熊去氧膽酸(UDCA)、牛磺酸、甜菜鹼、N-乙醯基半胱胺酸、s-腺苷甲硫胺酸[SAM-e]、奶薊草、抗TNF療法或益生菌)，僅若其在篩選之前服用穩定劑量至少6個月
‧個體可繼續以下抗糖尿病醫藥，若其自肝生檢之前至少6個月服用穩定劑量：雙胍(二甲雙胍)、胰島素、磺醯脲、α-葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)及苯基丙胺酸衍生物(那格列奈)
‧在研究期間應緊密監測研究開始後，接受抗血小板療法或抗血栓劑(例如殺鼠靈(warfarin)、ASA及氯格雷)之任何個體
初步結果
A)對NASH患者之亞群計數並分類為如圖1中所示之反應者或無反應者。初步數據指示與研究組1(600mg EPA-E，TID)中之糖尿病患者相比，醫藥組合物於經測定無糖尿病或顯示輕度糖尿病之患者中的效能較高。研究組2(900mg EPA-E，TID)之效能亦等效於研究組1之效能。
進一步表徵患者之相同亞群。量測患者之HbA1c含量，其HbA1c=<6.4，如圖2中所示。初步數據指示醫藥組合物於在所有情形下HbA1c含量=<6.4且尤其在研究組1中基於如由ADA設定且如本文中所述之指南可分類為無糖尿病(包括糖尿病前期)之患者中的效能較高。研究組2之效能亦等效於研究組1之效能。
或者使用空腹葡萄糖之測試量測患者相同亞群中之糖尿病。量 測患者之葡萄糖含量，其葡萄糖含量=<125mg/dL，且如圖3中所示。初步數據指示醫藥組合物於具有=<125mg/dL且在研究組1中基於如由ADA設定且如本文中所述之指南可分類為無糖尿病(包括糖尿病前期)或糖尿病之患者中的效能較高。研究組2之效能亦等效於研究組1之效能。
圖4中之圖表指示，在研究組1中，如由空腹葡萄糖=<125mg/dL及HbA1c=<6.4二者量測之無糖尿病(包括糖尿病前期)或糖尿病一起指示對EPA-E之較高反應率。研究組2之效能亦等效於研究組1之效能。
B)對NASH患者之第二亞群計數並分類為如圖7中所示之反應者或無反應者。初步數據指示研究組1(600mg EPA-E，TID)及研究組2(900mg EPA-E，TID)二者中經測定無與疾病相關之膽道疾病標記的患者中的效能較高。
在圖8中反映γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)對初步終點達成率。初步數據指示醫藥組合物於研究組1及2中GGT含量=<60IU/L之患者中的效能較高。
進一步表徵患者之相同亞群。量測患者之NASH反應(NAS評分變化)，其GGT含量=<33IU/L，如圖9之表中所示。初步數據指示醫藥組合物於GGT含量=<33IU/L且在研究組1及2中可分類為無膽管疾病之患者中的效能較高。
或者，亦量測第365天時γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)含量33IU/L之患者之血清EPA/AA比率的改良，如圖10之表中所示。初步數據指示醫藥組合物於具有33IU/L且在研究組2中可分類為無膽管疾病之患者中的效能較高。
圖11中之表提供γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)含量33IU/L之患者及γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)含量33IU/L之患者之肝功能之參數的相 應參考值。亦分析γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)含量33IU/L之患者亞組中之血清直接膽紅素含量。觀察到所有患者皆在直接膽紅素含量之參考(正常)值內。血清GGT含量33IU/L之患者之血清直接膽紅素的範圍介於0.03與0.17之間。
圖12係代表隨時間不同投與劑量之EPA-E之血清EPA/AA比率的圖表。圖表指示研究組2中γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)含量33IU/L之患者中的EPA/AA比率明顯增加。對於投與之2700mg/天劑量之EPA-E，觀察到第365天時血清GGT含量33IU/L之患者之此比率之改良範圍介於0.0406與1.637之間。
亦在γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)含量33IU/L之患者及γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)含量33IU/L之患者之亞組中分析ALP含量。GGT>=33IU/L之一些患者及安慰劑組顯示ALP值高於參考(正常)值，如圖13中所示。
C)對NASH患者之第三亞群計數並分類為如圖14中所示之反應者或無反應者。初步數據指示醫藥組合物於經測定具有與NASH相關之sFas等於或小於9.5ng/mL之血清含量(1800mg EPA-E，TID)的患者中的效能較高。
在圖15中反映sFas含量對反應者之比例。初步數據指示醫藥組合物於經測定具有與NASH相關之sFas等於或小於10.0ng/mL、尤其等於或小於9.5ng/mL之血清含量(1800mg EPA-E，TID)的患者中的效能較高。
進一步表徵患者之相同亞群。量測經測定具有sFas等於或小於9.5ng/mL之血清含量之患者之NASH反應(NAS評分變化)，如圖16之表中所示。初步數據指示醫藥組合物於經測定具有sFas等於或小於9.5ng/mL之血清含量且研究組1(1800mg EPA-E，TID)中可分類為無無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡的患者中的效能較高。
對NASH患者之亞群計數並分類為如圖17中所示之反應者或無反應者。初步數據指示醫藥組合物於經測定具有與NASH相關之M30等於或小於1500U/L、尤其等於或小於900U/L且尤其等於或小於500U/L之血清含量(1800mg EPA-E，TID)的患者中的效能較高。
在圖18中反映sFas及M30含量對反應者之比例。初步數據指示醫藥組合物於經測定具有與NASH相關之sFas等於或小於10.0ng/mL、尤其等於或小於9.7ng/mL、更尤其等於或小於9.5ng/mL及/或M30等於或小於1500U/L、尤其等於或小於600U/L、更尤其等於或小於500U/L之血清含量(1800mg EPA-E，TID及2700mg EPA-E，TID)的患者中的效能較高。
對NASH患者之亞群計數並分類為如圖19中所示之反應者或無反應者。初步數據指示醫藥組合物於經測定與NASH相關之NASH風險評分等於或小於4.0、尤其等於或小於3.0(1800mg EPA-E，TID)的患者中的效能較高。
圖20提供sFas≦9.5ng/mL之患者中肝細胞凋亡之參數之參考值及如由Tamimi TI.等人，J.Hepatol.,54,1224-1229,2011測定之參考值。初步數據指示sFas≦9.5ng/mL之患者中之M30含量低於sFas>9.5ng/mL之患者中之彼等且係與Tamimi物件中之NASH患者之參考值幾乎相同之值。
或者，亦量測第365天時與疾病相關之血清含量sFas等於或小於9.5ng/mL之患者之血清EPA/AA比率的改良，如圖21之圖表中所示。初步數據指示sFas≦9.5ng/mL之患者中之EPA/AA比率較sFas>9.5ng/mL之患者中之彼等高，該等患者具有醫藥組合物之較高效能且可分類為無肝細胞凋亡或具有早期肝細胞凋亡。
圖22中之表提供sFas等於或小於9.5ng/mL且可分類為無肝細胞凋亡或具有早期肝細胞凋亡之患者之相應EPA/AA比率結果。初步數 據指示sFas≦9.5ng/mL之患者中之EPA/AA比率高於sFas>9.5ng/mL之患者中之彼等。
實例3：自乳化調配物
稱重0.5g大豆卵磷脂、1.0g聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油、0.4g丙二醇及3.1g EPA-E，且混合，同時加熱至約70℃之溫度，以製備自乳化組合物。在用氮取代後，將自乳化組合物氣密性密封並儲存於室溫下直至評估為止。下文顯示自乳化組合物之配方：
實例4：自乳化調配物
稱重0.5g大豆卵磷脂、1.0g聚氧乙烯(50)氫化蓖麻油、0.4g丙二醇及3.1g EPA-E，且藉由重複實例3之程序製備並儲存自乳化組合物。下文顯示自乳化組合物之配方：
實例5：自乳化調配物
稱重0.5g大豆卵磷脂、0.9g聚氧乙烯蓖麻油、0.6g丙二醇及3.0g EPA-E，且藉由重複實例1之程序製備並儲存自乳化組合物。下文顯示自乳化組合物之配方：
實例6：自乳化調配物
稱重0.6g大豆卵磷脂、0.6g聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油、0.5g丙二醇及3.3g EPA-E，並藉由重複實例1之程序製備並儲存自乳化組合物。下文顯示自乳化組合物之配方：
實例7：自乳化調配物
稱重0.5g大豆卵磷脂、0.5g聚氧乙烯(50)氫化蓖麻油、0.5g丙二醇及3.5g EPA-E，並藉由重複實例3之程序製備並儲存自乳化組合物。下文顯示自乳化組合物之配方：
實例8：自乳化調配物
稱重0.3g大豆卵磷脂、0.3g聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯、0.9g聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油、0.4g丙二醇及3.1g EPA-E，並藉由重複實例3之程序製備並儲存自乳化組合物。下文顯示自乳化組合物之配方：
實例9：自乳化調配物
稱重0.22g大豆卵磷脂、0.36g聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯、0.36g聚氧乙烯35蓖麻油、1.2g純化水及4.0g EPA-E，並藉由重複實例3之程序製備並儲存自乳化組合物。下文顯示自乳化組合物之配方：

Claims (107)

  1. 一種醫藥組合物，其用於治療有需要個體之脂肪肝疾病或病症，該治療包含：a.選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中該個體係無糖尿病、糖尿病前期或輕度糖尿病；及b.投與治療有效量之包含二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂之醫藥組合物。
  2. 一種醫藥組合物，其用於治療有需要個體之脂肪肝疾病或病症，該治療包含：a.選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中i.該個體之血清HbA1c含量等於或小於6.4%或ii.該個體之空腹血清葡萄糖含量等於或小於125mg/dl；及b.投與治療有效量之包含二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂之醫藥組合物。
  3. 一種醫藥組合物，其用於治療有需要個體之脂肪肝疾病或病症，該治療包含：a.選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中i.該個體之血清HbA1c含量等於或小於6.4%或ii.該個體之空腹血清葡萄糖含量等於或小於125mg/dl；及b.投與治療有效量之包含二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂之醫 藥組合物；且c.步驟b中之投與會引起該個體中血清EPA/AA比率與基線EPA/AA比率相比改良等於或大於0.4。
  4. 一種醫藥組合物，其用於治療有需要個體之脂肪肝疾病或病症，該治療包含：a.選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中i.該個體之血清HbA1c含量等於或小於6.4%或ii.該個體之空腹血清葡萄糖含量等於或小於125mg/dl；iii.其中該個體未經抗糖尿病劑治療或先前已經抗糖尿病劑治療；及b.投與治療有效量之包含二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂之醫藥組合物。
  5. 一種醫藥組合物，其用於治療有需要個體之脂肪肝疾病或病症，該治療包含：a.選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中i.該個體之血清HbA1c含量等於或小於6.4%或ii.該個體之空腹血清葡萄糖含量等於或小於125mg/dl；及b.投與治療有效量之包含二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂之醫藥組合物與一或多種抗糖尿病劑的組合。
  6. 一種醫藥組合物，其用於治療有需要個體之脂肪肝疾病或病症，該治療包含：(a)選擇具有以下之個體： i.NAS評分大於或等於3；或ii.脂肪變性評分等於或大於1；或iii.小葉發炎評分等於或大於1；或iv.氣脹評分等於或大於1；或v.纖維化評分等於或大於1；(b)向該個體投與治療有效量之包含二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂之醫藥組合物；且其中該個體之血清HbA1c含量等於或小於6.4%或ii)該個體之空腹血清葡萄糖含量等於或小於125mg/dl。
  7. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該個體係無糖尿病。
  8. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該個體係糖尿病前期。
  9. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該個體係輕度糖尿病。
  10. 一種醫藥組合物，其用於治療有需要個體之脂肪肝疾病或病症，該治療包含：選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中該個體顯示正常或實質上正常的膽功能或血清γ麩胺醯基轉移酶(GGT)含量係正常或實質上正常；及投與治療有效量之包含二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂之醫藥組合物。
  11. 一種醫藥組合物，其用於治療有需要個體之脂肪肝疾病或病症，該治療包含：選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中該個體顯示正常或實質上正常的膽功能或血清γ麩胺醯基轉移酶(GGT)含量等於或小於78IU/L，或男性之GGT含量等於 或小於85IU/L而女性之GGT含量等於或小於55IU/L。
  12. 一種醫藥組合物，其用於治療有需要個體之脂肪肝疾病或病症，該治療包含：選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中該個體顯示正常或實質上正常的膽功能或血清γ麩胺醯基轉移酶(GGT)含量等於或小於33IU/L，或男性之GGT含量等於或小於30IU/L而女性之GGT含量等於或小於24IU/L；及投與治療有效量之包含二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂之醫藥組合物。
  13. 一種醫藥組合物，其用於治療有需要個體之脂肪肝疾病或病症，該治療包含：選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中該個體顯示正常或實質上正常的膽功能或血清γ麩胺醯基轉移酶(GGT)含量等於或小於33IU/L，(a)向個體投與有效量之包含二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂之醫藥組合物；(b)改良該個體之脂肪變性及小葉發炎病況，且該纖維化階段評分不會惡化；且(c)該個體展現與治療前基線含量相比，會有以下至少一個標記之變化：ALT、AST、TG、TG/HDL比率、游離脂肪酸、AA、MUFA、棕櫚油酸、油酸、油酸/硬脂酸比率、棕櫚油酸/棕櫚酸比率、硬脂酸/棕櫚酸比率、γ-亞麻油酸/亞麻油酸比率、腎上腺酸/AA比率、鐵蛋白、硫氧還蛋白、TNF α、sTNF-R1、sTNF-R2、Hs-CRP、CTGF、sCD40、瘦素、補體因子D、CK18片段、血清HMGB1、Fas、透明質酸、IV型膠原(7s結構域)、原膠原III肽或PAI-1減少至少1%；EPA或EPA/AA比率增加至少5%；DPA、AA/高-γ-亞麻油酸比率或血清脂聯素 增加至少1%；ALP、膽紅素、GGT、白蛋白、HDL-C、LDL-C、TC、非HDL-C、HOMA-IR、HbA1c、葡萄糖、空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖、OGTT、血小板計數或BMI不會惡化。
  14. 一種醫藥組合物，其用於治療有需要個體之脂肪肝疾病或病症，該治療包含：(a)選擇個體，其中至少一個選自由NAS評分、脂肪變性評分、小葉發炎評分、氣脹評分及纖維化階段組成之群之準則顯示脂肪肝病；且其中該個體顯示血清γ麩胺醯基轉移酶(GGT)含量等於或小於33IU/L；及(b)投與治療有效量之包含二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂之醫藥組合物。
  15. 一種醫藥組合物，其用於治療有需要個體之脂肪肝疾病或病症，該治療包含：(a)選擇具有以下之個體：vi.NAS評分大於或等於3；或vii.脂肪變性評分等於或大於1；或viii.小葉發炎評分等於或大於1；或ix.氣脹評分等於或大於1；或x.纖維化評分等於或大於1；(b)測定該個體之γ麩胺醯基轉移酶(GGT)血清含量；及(c)若i)顯示血清γ麩胺醯基轉移酶(GGT)含量等於或小於33IU/L，則向該個體投與治療有效量之包含二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂之醫藥組合物。
  16. 一種醫藥組合物，其用於治療有需要個體之脂肪肝疾病或病症，該治療包含：選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中該個體顯示無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡；及向該個體投與治療有效量之包含二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂之醫藥組合物。
  17. 一種醫藥組合物，其用於治療有需要個體之脂肪肝疾病或病症，該治療包含：選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中該個體顯示無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡或血清可溶性Fas(sFas)含量等於或小於10.0ng/mL及/或血清細胞角蛋白-18M30(M30)含量等於或小於1500U/L或NASH風險評分等於或小於3.0；及投與治療有效量之包含二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂之醫藥組合物。
  18. 一種醫藥組合物，其用於治療有需要個體之脂肪肝疾病或病症，該治療包含：選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體，其中該個體顯示無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡或血清可溶性Fas(sFas)含量等於或小於10.0ng/mL及/或血清細胞角蛋白-18M30(M30)含量等於或小於1500U/L或NASH風險評分等於或小於3.0，(a)向個體投與有效量之包含二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂之醫藥組合物；(b)改良該個體之脂肪變性及小葉發炎病況且該纖維化階段評分不會惡化；且(c)該個體展現與治療前基線含量相比，會有以下至少一個 標記之變化：ALT、AST、TG、TG/HDL比率、游離脂肪酸、AA、MUFA、棕櫚油酸、油酸、油酸/硬脂酸比率、棕櫚油酸/棕櫚酸比率、硬脂酸/棕櫚酸比率、γ-亞麻油酸/亞麻油酸比率、腎上腺酸/AA比率、鐵蛋白、硫氧還蛋白、TNF α、sTNF-R1、sTNF-R2、Hs-CRP、CTGF、sCD40、瘦素、補體因子D、CK18片段、血清HMGB1、Fas、透明質酸、IV型膠原(7s結構域)、原膠原III肽或PAI-1減少至少1%；EPA或EPA/AA比率增加至少5%；DPA、AA/高-γ-亞麻油酸比率或血清脂聯素增加至少1%；ALP、膽紅素、GGT、白蛋白、HDL-C、LDL-C、TC、非HDL-C、HOMA-IR、HbA1c、葡萄糖、空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖、OGTT、血小板計數、M30、sFas、NASH風險評分或BMI不會惡化。
  19. 一種醫藥組合物，其用於治療有需要個體之脂肪肝疾病或病症，該治療包含：(a)選擇個體，其中至少一個選自由NAS評分、脂肪變性評分、小葉發炎評分、氣脹評分及纖維化階段組成之群之準則顯示脂肪肝病；且其中該個體顯示無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡或血清可溶性Fas(sFas)含量等於或小於10.0ng/mL及/或血清細胞角蛋白-18M30(M30)含量等於或小於1500U/L或NASH風險評分等於或小於3.0；及(b)投與治療有效量之包含二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂之醫藥組合物。
  20. 一種醫藥組合物，其用於治療有需要個體之脂肪肝疾病或病症，該治療包含：(a)選擇具有以下之個體： xi.NAS評分大於或等於3；或xii.脂肪變性評分等於或大於1；或xiii.小葉發炎評分等於或大於1；或xiv.氣脹評分等於或大於1；或xv.纖維化評分等於或大於1；(b)測定該個體之可溶性Fas(sFas)血清含量及/或血清細胞角蛋白-18M30(M30)含量或NASH風險評分；及(c)若i)顯示sFas含量等於或小於10.0ng/mL及/或M30含量等於或小於1500U/L或NASH風險評分等於或小於3.0，則向該個體投與治療有效量之包含二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十碳五烯酸(EPA)或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂之醫藥組合物。
  21. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該個體未接受糖尿病治療或抗糖尿病劑。
  22. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該個體接受至少一種糖尿病治療或至少一種抗糖尿病劑。
  23. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該個體接受與該醫藥組合物同時投與之至少一種糖尿病治療或至少一種抗糖尿病劑。
  24. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該抗糖尿病劑係選自以下之群：PPARγ激動劑、雙胍、蛋白酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑、美格列奈(meglitinide)、α葡萄糖苷水解酶抑制劑、胰島素促分泌劑、A2拮抗劑、胰島素及有關化合物、PPAR雙重激動劑、SGLT2抑制劑、GSK 3β/GSK 3抑制劑、二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑、肽、磺醯脲及非磺醯脲促分泌劑。
  25. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該個體消 耗糖尿病飲食。
  26. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該個體消耗西方飲食。
  27. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該脂肪肝疾病或病症係選自由以下組成之群：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
  28. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體包含選擇具有選自由以下組成之群之評分之個體：大於或等於3之NAS評分，等於或大於1之脂肪變性評分，等於或大於1之小葉發炎評分，等於或大於1之氣脹評分及等於或大於1之纖維化評分。
  29. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體包含選擇超重之個體。
  30. 如請求項29之醫藥組合物，其中選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體進一步包含選擇具有大於或等於25kg/m2之身體質量指數(BMI)之個體。
  31. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體進一步包含選擇具有脂肪肝病家族史之個體。
  32. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體包含選擇具有大於或等於4之NAS評分之個體。
  33. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該個體之特徵在於至少一個選自由以下組成之群之準則：基線ALT值為約10至約300IU/L；基線AST值為約10至約250IU/L；基線脂肪變性等級為約2至3；及基線小葉發炎等級為約2至3。
  34. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中脂肪肝病之特徵在於該個體中之至少一個選自由以下組成之群之準則之治療前基線含量：ALT在10IU/L至300IU/L範圍內，AST在10IU/L至250IU/L範圍內，HDL/C在25mg/dl至55mg/dl範圍內，LDL-C在100mg/dl至200mg/dl範圍內，甘油三酯在100mg/dl至1000mg/dl範圍內，TC在170mg/dl至300mg/dl範圍內，高TG及低HDL-C，TG/HDL-C比率在3.75至10範圍內，非HDL-C在100mg/dl至250mg/dl範圍內，游離脂肪酸在400μ Eq/L至1000μ Eq/L範圍內，HOMA-IR在1.5至5範圍內，HbA1c在5.7%至10%範圍內，空腹血漿葡萄糖在100mg/dl至200mg/dl範圍內，葡萄糖耐受不良及代謝症候群。
  35. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中脂肪肝病之特徵在於該個體中與患有脂肪肝病之個體中之每一平均含量相比，會有至少一個選自由以下組成之群之準則之治療前基線含量：低水平之EPA、DPA、DHA、EPA/AA、DHA/AA、DHA/DPA、AA/高-γ-亞麻油酸；及高水平之AA、MUFA、棕櫚油酸、油酸、油酸/硬脂酸、棕櫚油酸/棕櫚酸、γ-亞麻油酸/亞麻油酸、腎上腺酸/AA。
  36. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中在該EPA-E、二十碳五烯酸(EPA)或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂之約一年之該投與後，該個體展現至少一個選自由以下組成之群之改良：與該基線ALT值相比，ALT值降低；與該基線AST值相比，AST值降低；與該基線脂肪變性等級相比，脂肪變性等級降低；及與該基線小葉發炎等級相比，小葉發炎等級降低。
  37. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中投與該個體之EPA-E之治療有效量係介於約1800mg/天與約2700mg/天之 間之量。
  38. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中投與該個體之EPA-E之治療有效量係至少1800mg/天。
  39. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中其中投與該個體之EPA-E之治療有效量係至少2700mg/天。
  40. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該個體之特徵進一步在於具有至少一種選自由以下組成之群之病況：高甘油三酯及低HDL-C、葡萄糖耐受不良及代謝症候群。
  41. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該降低之ALT值較該基線ALT值低至少5%及/或該降低之AST值較該基線AST值低至少5%。
  42. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其進一步包含在治療之前測定該個體之至少一個選自由以下組成之群之成員之基線血清含量：ALT在10IU/L至300IU/L範圍內，AST在10IU/L至250IU/L範圍內，HDL-C在25mg/dl至55mg/dl範圍內，LDL-C在100mg/dl至200mg/dl範圍內，甘油三酯在100mg/dl至1000mg/dl範圍內，TC在170mg/dl至300mg/dl範圍內，高TG及低HDL-C，TG/HDL-C比率在3.75至10範圍內，非HDL-C在100mg/dl至250mg/dl範圍內，游離脂肪酸在400μ Eq/L至1000μ Eq/L範圍內，HOMA-IR在1.5至5範圍內，HbA1c在5.7%至10%範圍內，空腹血漿葡萄糖在100mg/dl至200mg/dl範圍內。
  43. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中在投與二十碳五烯酸乙酯至少3個月後，該個體展現與基線含量相比，會有以下至少一個標記之變化：ALT、AST、TG、TG/HDL比率、游離脂肪酸、AA、MUFA、棕櫚油酸、油酸、油酸/硬脂酸比率、棕櫚油酸/棕櫚酸比率、腎上腺酸/AA比率、鐵蛋白、硫氧 還蛋白、TNF α、sTNF-R1、sTNF-R2、Hs-CRP、CRGF、sCD40、瘦素、補體因子D、CK18片段、血清HMGB1、Fas、透明質酸、IV型膠原(7s結構域)、原膠原III肽或PAI-1減少至少1%；EPA或EPA/AA比率增加至少5%；DPA、AA/高-γ-亞麻油酸比率或血清脂聯素增加至少1%；ALP、膽紅素、GGT、白蛋白、HDL-C、LDL-C、TC、非HDL-C、HOMA-IR、HbA1c、葡萄糖、空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖、OGTT、血小板計數或BMI不會惡化。
  44. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其進一步包含改良該個體之該脂肪變性及小葉發炎病況，且該纖維化階段評分不會惡化。
  45. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其進一步包含：改良該個體之該NAS評分(i)至≦3之合成評分且該纖維化階段評分不會惡化，或(ii)該等NAS分量中之至少二者共改良≧2且該纖維化階段評分不會惡化。
  46. 如請求項1、2、4、5、6或14至20中任一項之醫藥組合物，其進一步包含血清EPA/AA比率與基線EPA/AA比率相比之改良。
  47. 如請求項46之醫藥組合物，其中血清EPA/AA比率與基線EPA/AA比率相比之該改良等於或大於0.4。
  48. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中向該個體每天投與1至4次該醫藥組合物。
  49. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該組合物存於一或多種膠囊中。
  50. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含自乳化組合物，該自乳化組合物包含50重量%至95重量% ω-3多不飽和脂肪酸或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、磷脂或酯。
  51. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含自乳化組合物，該自乳化組合物包含50重量%至95重量% EPA-E、EPA或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂。
  52. 如請求項51之醫藥組合物，其中該組合物包含自乳化組合物，該自乳化組合物包含至少60重量% EPA-E、EPA或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂。
  53. 如請求項51之醫藥組合物，其中該組合物包含自乳化組合物，該自乳化組合物包含至少70重量% EPA-E、EPA或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂。
  54. 如請求項51之醫藥組合物，其中該組合物包含自乳化組合物，該自乳化組合物包含至少80重量% EPA-E、EPA或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂。
  55. 如請求項51之醫藥組合物，其中該組合物包含自乳化組合物，該自乳化組合物包含至少90重量% EPA-E、EPA或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂。
  56. 如請求項51之醫藥組合物，其中該組合物包含自乳化組合物，該自乳化組合物包含至少95重量% EPA-E、EPA或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂。
  57. 如請求項51之醫藥組合物，其中該組合物包含自乳化組合物，該自乳化組合物包含至少96重量% EPA-E、EPA或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂。
  58. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含5重量%至50重量%之具有至少10之親水親脂平衡之乳化劑。
  59. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含10重量%至50重量%之具有至少10之親水親脂平衡之乳化 劑。
  60. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含20重量%至50重量%之具有至少10之親水親脂平衡之乳化劑。
  61. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含30重量%至50重量%之具有至少10之親水親脂平衡之乳化劑。
  62. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含40重量%至50重量%之具有至少10之親水親脂平衡之乳化劑。
  63. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含相對於該化合物及該乳化劑之總含量最多4重量%之乙醇含量。
  64. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該組合物不含乙醇。
  65. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含5重量%至50重量%之至少一種選自由以下組成之群之乳化劑：聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯及卵磷脂。
  66. 如請求項65之醫藥組合物，其中該乳化劑係至少一個選自由以下組成之群之成員：聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯及甘油脂肪酸酯。
  67. 如請求項66之醫藥組合物，其中該聚氧乙烯氫化蓖麻油係至少一個選自由以下組成之群之成員：聚氧乙烯(20)氫化蓖麻油、聚 氧乙烯(40)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(50)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油及聚氧乙烯(100)氫化蓖麻油。
  68. 如請求項66之醫藥組合物，其中該聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯係至少一個選自由以下組成之群之成員：聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單棕櫚酸酯及聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯。
  69. 如請求項66之醫藥組合物，其中該蔗糖脂肪酸酯係至少一個選自由以下組成之群之成員：蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯及蔗糖油酸酯。
  70. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該組合物含有卵磷脂。
  71. 如請求項70之醫藥組合物，其中該卵磷脂係至少一個選自由以下組成之群之成員：大豆卵磷脂、酶分解之大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂及蛋黃卵磷脂。
  72. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該組合物含有多元醇。
  73. 如請求項72之醫藥組合物，其中該多元醇係丙二醇或甘油。
  74. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該組合物含有至少一個選自由以下組成之群之成員：二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。
  75. 如請求項74之醫藥組合物，其中該組合物含有小於5%二十碳五烯酸及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。
  76. 如請求項74之醫藥組合物，其中該組合物含有小於3%二十碳五烯酸及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。
  77. 如請求項74之醫藥組合物，其中該組合物含有小於5%二十二碳 六烯酸及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。
  78. 如請求項74之醫藥組合物，其中該組合物含有小於3%二十二碳六烯酸及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。
  79. 如請求項50之醫藥組合物，其中該組合物含有二十碳五烯酸乙酯及/或二十二碳六烯酸乙酯。
  80. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含5重量%至50重量%乳化劑，且該乳化劑之總含量相對於100重量份數至少一種選自由以下組成之群之化合物係10至100重量份數：ω-3多不飽和脂肪酸及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。
  81. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含5重量%至50重量%乳化劑，且該乳化劑之總含量相對於100重量份數至少一種選自由以下組成之群之化合物係10至50重量份數：EPA-E、EPA及其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯及磷脂。
  82. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該組合物中存在之EPA-E、EPA或其醫藥上可接受之醯胺、鹽、酯或磷脂總共佔該等脂肪酸及其衍生物之至少40重量%。
  83. 如請求項1至6及10至20中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係EpadelTM、LovazaTM、OmacorTM、LotrigaTM或VascepaTM。
  84. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該個體之血清HbA1c含量等於6.4%。
  85. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該個體之血清HbA1c含量介於5.7%與6.4%之間。
  86. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該個體之血清HbA1c含量係5.6%。
  87. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該個體之血清HbA1c 含量小於5.6%。
  88. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該個體之空腹葡萄糖含量等於125mg/dL。
  89. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該個體之空腹葡萄糖含量小於125mg/dL。
  90. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該個體之空腹葡萄糖含量介於100mg/dL與125mg/dL之間。
  91. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該個體之空腹葡萄糖含量等於100mg/dL。
  92. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該個體之空腹葡萄糖含量小於100mg/dL。
  93. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中使用選自以下群之技術量測該個體之血清HbA1c含量：高效液相層析(HPLC)；免疫分析；酶分析；比色分析；毛細管電泳及硼酸親和層析。
  94. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中使用選自以下之方法量測該個體之葡萄糖含量：FPG、RPG及OGTT。
  95. 如請求項1及10至15中任一項之醫藥組合物，其中該個體顯示等於或小於24IU/L之血清γ麩胺醯基轉移酶(GGT)含量。
  96. 如請求項1及10至15中任一項之醫藥組合物，其中該個體無選自由以下組成之群之病況：酒精性肝損傷、藥物誘導之肝損傷、慢性活動型肝炎、硬化、肝癌、肝脂肪變性及膽道疾病。
  97. 如請求項1及10至15中任一項之醫藥組合物，其中該個體顯示膽汁未阻塞或正常排泄。
  98. 如請求項1及10至15中任一項之醫藥組合物，其中該個體未患有肝損傷。
  99. 如請求項1及10至15中任一項之醫藥組合物，其中該個體未展現 肝功能障礙。
  100. 如請求項1及10至15中任一項之醫藥組合物，其中該個體顯示正常含量之直接膽紅素。
  101. 如請求項1及10至15中任一項之醫藥組合物，其中該個體顯示未患有膽道疾病或該個體患有早期膽道疾病。
  102. 如請求項1及10至15中任一項之醫藥組合物，其中該選擇患有或疑似患有脂肪肝疾病或病症之個體包含選擇具有等於或小於0.4之正常血清直接膽紅素含量之個體。
  103. 如請求項1及16至20中任一項之醫藥組合物，其中使用下式計算該NASH風險評分：NASH風險評分=-6.4894+0.0078×M30(U/L)+0.4668×sFas(ng/mL)。
  104. 如請求項1及16至20之醫藥組合物，其中該個體無選自由以下組成之群之病況：酒精性肝損傷、藥物誘導之肝損傷、慢性活動型肝炎、硬化、肝癌、肝脂肪變性及肝細胞凋亡。
  105. 如請求項1及16至20之醫藥組合物，其中該個體未患有肝損傷。
  106. 如請求項1及16至20之醫藥組合物，其中該個體未展現肝功能障礙。
  107. 如請求項1及16至20之醫藥組合物，其中該個體顯示不具有無肝細胞凋亡或早期肝細胞凋亡，或該個體具有無肝細胞凋亡或處於早期之早期肝細胞凋亡。
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