TW201502119A - 製備依澤替米貝（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）的方法 - Google Patents
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Abstract
一種製備依澤替米貝(EZETIMIBE)的方法。該方法包括將式(II)之化合物被轉化成式(III)之化合物，如下所示：
□其中R1-R5、A1，及A2係如說明書中所定義。
Description
依澤替米貝(EZETIMIBE)為一種降低血漿膽固醇位準之藥物，其具有包括多達三個掌性中心之化學結構。因此，其合成為具有挑戰性者。
製備依澤替米貝之一低效率方法被敘述於Thiruvengadam et al.，U.S.專利5,561,227號中。其涉及一低產率的立體選擇性還原反應，即於最後步驟中一氮雜環丁酮(azetidinone)中間物之羰基還原至一羥基的還原反應。
藉由揭示於Thiruvengadam et al.，U.S.專利6,207,822號之方法，可達成依澤替米貝之較高產率。於此更為有效之方法中，於一氮雜環丁酮中間物之形成前而一噁唑烷酮(oxazolidinone)中間物形成之後，該羰基被立體選擇性還原成一醇類產物。然而，此方法使用一昂貴之Corey-Bakshi-Shibata(“CBS”)立體選擇性還原劑。另外，難以藉由習知方法，例如結晶化而純化該醇類產物。見People et al.，國際申請公開2005/066120號。其藉由昂貴方法的純化，例如掌性層析，不但增加成本亦降低產率。
有需要開發一立體選擇性製備依澤替米貝之高
產率且具成本效益之方法。
發明概要
本發明之方法係基於用於製備依澤替米貝中之一新穎醇類中間物的出乎意料之發現，其結構如下所示：
該醇類中間物可藉由廉價之方法，例如結晶化，被純化，且可於一噁唑烷酮中間物形成前使用一廉價之立體選擇性還原劑而製備。
本發明之方法包括下列步驟。
(a)式(II)之化合物被轉化成式(III)之化合物，如下所示：
於上述化學式中，R1為H或一保護基；R2為C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烯基、C1-C10雜環烷基、C1-C10雜環烯基、芳基，或雜芳基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、苯基、苄基，或二苯甲基)；各個R3、R4及R5係獨立地為H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C1-C10
雜環烷基、芳基，或雜芳基(例如，H)，R2、R3、R4及R5，一同決定下述步驟(b)之立體化學；A1為O、S，或NRa，Ra為C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烯基、C1-C10雜環烷基、C1-C10雜環烯基、芳基，或雜芳基(較佳為O或S)；及A2係O或S(較佳為O)。
(b)式(III)之化合物被與式(IV)之化合物反應以獲得式(V)之化合物，如下所示：
其中R6係H或一保護基。
(c)式(V)之化合物被環化以獲得一式(VI)之化合物：
若各個R1及R6係H，式(VI)係與式(I)相同。意即，依澤替米貝係於此步驟中獲得。
(d)另一方面，若R1或R6皆非保護基，其係被移除以獲得依澤替米貝。
於上述步驟(a)中，式(II)之化合物可藉由下列三
或四個步驟而製備：
如上述示意圖所示，此等步驟包括：(1)將式(IX)
之化合物還原成式(X)之化合物，其中Rb係OH或一離去基，(2)環化式(X)之化合物以獲得一式(XI)之化合物，(3)令式(XI)之化合物與式(XII)之化合物反應，以及，(4)若需要的話，接著將步驟(3)之產物與R1-L反應，其中L係一離去基，以獲得式(II)之化合物。
式(II)之化合物至式(III)之化合物之轉化可藉由
下述兩個途徑之一所達成：於一途徑中，式(II)之化合物首先被與具有下述
化學式之化合物反應，其中各個L’及Rc係離去基，以
獲得一式(VII)或式(VIII)之化合物：
(VII)或式(VIII)之化合物接著被環化以形成一式(III)之化合物。
於另一途徑中，式(II)之化合物係於、一
環化劑的存在下直接被轉化成一式(III)之化合物，其中各個Rd及Rd’獨立地係鹵素基、烷氧基、芳氧基、雜芳基，或雜芳氧基。
如上所述之離去基，例如，Rb、Rc、L，及L’可伴隨自其共價鍵之一電子對朝向離位或離子化之方向離去，(見例如，F.A.Carey及R.J.Sundberg，高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)，第5版，Springer，2007)。實例包括，但不限於甲氧基、乙氧基、三級丁氧基、三級丁酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、p-甲苯磺酸、碘基、溴基、氯基，及三氟乙酸甲酯。
“保護基”一詞意指一種基團，其藉由連接至一活性部分(例如，羥基)，預防此部分受後續反應所影響並可輕易於該反應後被移除。羥基之保護基的實例包括，但不限於烷基、苄基、丙烯基、三苯甲基(trityl)(即，三苯(代)甲基)、醯基(例如，苯甲醯基、乙醯基，或HOOC-Z-CO-，Z為伸烷基、伸烯基、環伸烷基，或伸芳基)、矽烷基(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基，及t-丁基二甲基矽烷基)、烷氧基羰基、胺基羰基(例如，二甲基胺基羰基、甲基乙基胺基羰基，及苯基胺基羰基)、烷氧基甲基、苄氧基甲基，及烷基巰甲基。更多實例敘述於T.W.Greene及P.G..M.Wuts，有機合成中之格林保護基(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis)，第4版，John Wiley及Sons(2007)。
“烷基”一詞意指飽和、線型或分支之烴部分，例
如-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH3，或-C(CH3)3。“烯基”一詞意指線型或分支之烴部分，該烴部分包含至少一雙鍵，例如-CH=CH-CH3。
“炔基”一詞意指線型或分支之烴部分，該烴部分包含至少一三鍵，例如-C≡C-CH3。“環烷基”一詞意指一飽和環型烴部分，例如環戊基或環己基。“環烯基”一詞意指一非芳香性，環型烴部分，該烴部分包含至少一雙鍵，例如環己烯基。“雜環烷基”一詞意指一飽和環狀部分，其具有至少一環上雜原子(例如，N、O或S)，例如4-四氫哌喃基。“雜環烯基”一詞意指一非芳香性環狀部分，其具有至少一環上雜原子(例如，N、O或S)及至少一環上雙鍵，例如哌喃基。“芳基”一詞意指具有一或多個芳香環之烴部分。芳基部分之實例包括苯基(Ph)、萘基、伸萘基、芘基、蒽基及菲基。“雜芳基”一詞意指具有一或多個包含至少一雜原子(例如，N、O或S)之芳香環的烴部分。雜芳基部分之實例包括呋喃基、呋喃烯基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、比啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基及吲哚基。
上述所提及之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯
基、雜環烷基、雜環烯基、芳基，及雜芳基包括經取代或未經取代之部分，除非特別指明。於環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基，及雜芳基上之可能的取代基包
括但不限於C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烯基、C1-C20雜環烷基、C1-C20雜環烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、胺基、C1-C10烷胺基、C1-C20二烷胺基、芳胺基、二芳胺基、C1-C20烷磺胺基、芳磺胺基、C1-C10烷胺基、芳亞胺基、C1-C10烷磺亞胺基、芳磺亞胺基、羥基、鹵基、硫基、C1-C10烷硫基、芳硫基、C1-C10烷磺醯基、芳磺醯基、酰氨基、胺醯基、胺硫醯基、醯胺基、甲脒基、胍基、脲基、硫脲基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、醯基、硫醯基、醯氧基、羧基，及羧酸酯。另一方面，於烷基、烯基或炔基上之可能的取代基包括上述所有取代基，除了C1-C10烷基。環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基，及雜芳基亦可彼此稠環(fused)。
本發明之一或多個實施例之詳情係載述於以下之說明中。本發明之其它特徵、目的及優點係顯見於該說明及申請專利範圍中。
根據本發明之製造依澤替米貝的方法係詳細說明於本段落中。以下為一顯示此發明之一實施例的合成示意圖：
酮類IX，例如，5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸及甲基5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酯，於一掌性催化劑(例如，Corey-Bakshi-Shibata催化劑)或一掌性還原劑(例如，微生物還原酶及(-)二異松莰苯基氯硼烷((-)-diisopinocamphenylchloroborane，此後稱為“DIPCl”))的存在下被選擇性還原至醇類X。見Bodi et al.，US專利8,178,665號(2012)；Homann et al.，US專利5,618,707號(1997)；及Kumar et al.，國際申請公開WO 2005/066120 A2
號。或是，使用一還原劑，例如，硼氫化鈉將酮類IX還原至一醇類X及其對掌性異構物之外消旋混合物。醇類X接著藉由一掌性分析方法，例如，結晶化及掌性管柱層析，被自該外消旋混合物中分離。
醇類X接著使用一有機或無機酸、一脫水劑、一鹽類或一弱酸，或其之組合被環化以獲得內酯XI。見Kumar et al.，國際申請公開WO 2005/066120 A2號。該酸之實例包括硫酸、氫氯酸、三氟醋酸、醋酸、p-甲苯磺酸，及甲磺酸。該脫水劑之實例包括分子篩及二還己基碳二亞胺。該鹽類之實例包括吡啶對甲苯磺酸酯及吡啶溴化氫。
接著，內酯XI被與胺類XII，例如，(S)-(-)-2-苯基乙醇胺(S-(-)-2-苯基乙醇胺)，以形成醯胺XIII：
注意到的是，直接藉由醇類X之-C(O)Rb與胺類XII之-NH2之間的反應，醇類X可與胺類XII反應以形成醯胺XIII，如下所示：
可擇地，該於醯胺XIII中之苄基OH基係使用R1-L被保護，以獲得一式(II)之化合物，其中R1係如概要段落中
所述之羥保護基。當醯胺XIII係藉由醇類X及胺類XII之醯胺化反應而製備，該保護步驟可於該醯胺化之前進行。或是，該保護基可被導入至式(VIII)之化合物、式(III)之化合物，或式(V)之化合物。
一式(II)之化合物係與化合物反應，其中
L”係一如上所述之離去基，以產生式(VIII)之化合物。此反應為習知者，形成一醯胺鍵或硫醯胺鍵。見Iwai et al.，生物有機及醫學化學報(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter)，21，2812-15(2011)；及Naidu，US專利申請公開
2005/0192445號。該式(II)之化合物亦可與化合物反
應，以產生式(VII)之化合物。式(VII)之化合物及式(VIII)之化合物兩者皆可被接著使用一催化劑，例如，NaH、三級丁醇(butaoxide)，及SinO2(其可促進醯胺及酯類之產生)，被環化以獲得式(III)之化合物。見Ito et al.，Tetrahedron Letters，44，7949-52(2003)；Lee,et al.，生物有機及醫學化學(Bioorganic and Medicinal Chemistry)，15，3499-3504(2007)；Fukatsu et al.，EP 1,661,898(2006)；及Feldman et al.，有機化學期刊(Journal of Organic Chemistry)，67，7096-7109(2002)。
如上所述，式(II)之化合物可於一環化劑的存在下，於一步驟中被轉化至式(III)之化合物。該環化劑的實例包括：
式(III)之化合物接著被與式(IV)之化合物反應，以產生式(V)之化合物，其係接著藉由一環化反應被轉化至一式(VI)之化合物。當各個式(VI)中之R1及R6不是H，其被去保護以獲得依澤替米貝。對於自一式(III)之化合物製備依澤替米貝，見Thiruvengadam et al.，US專利5,561,227號(1996)；及Bodi et al.，US專利8,178,665號(2012)。
本發明之方法具有數個優點。其包括於一噁唑烷酮中間物之形成前將羰基還原至羥基，因此改良了效率。且，廉價之還原劑可被用於此步驟中。另外，該方法包括一新穎中間物，即，式(II)之化合物，其可輕易藉由結晶化被純化。
依澤替米貝係根據下述示範程序而製備。此具體實例係理解為僅屬例示性、而非以任何方式限制本揭示內容之其它部分。在無進一步闡述下，咸認習於此藝者可基於本文說明，運用本發明至其最完整的延伸範圍。所有本文所爰引之文獻係以參照方式將其整體併入。
如下所示，5-(4-氟芐基)-5-酮戊酸(即，化合物3)被自氟苯(即，化合物1)及戊二酸酐(即，化合物2)所製備：
一於二氯甲烷(125mL)中之戊二酸酐(80g，0.7mol)溶液於0℃下被加入至二氯甲烷(500mL)中之氯化鋁(205.85g，1.54mol)懸浮液中。該反應混合物被攪拌30分鐘。氟苯(67.36g，0.7mol)接著被緩慢地加入。該反應之進程藉由TLC被監控。完成後，該反應混合物被傾倒至冰水(2000mL)中以沉澱一粗固體產物，其藉由過濾被收集。該粗產物被重新溶解於3%氫氧化鈉水溶液(1100mL)中。以二氯甲烷(300mL)清洗後，該水溶液被酸化以獲得一固體產物。該產物被過濾、以水清洗，以及真空乾燥以產生化合物3(125g)。
如下所示，化合物3被轉化至甲基-5-(4-氟芐基)-5酮戊酸，即，化合物4。
3g之化合物3、30mL之甲醇，及0.25mL之飽和H2SO4被加入至一燒杯中。該所得溶液被加熱至回流1小時後，其被冷卻並接著濃縮至其體積之1/5。乙酸乙酯(100mL)被加入。該混合物已飽和NaHCO3水溶液及一鹽水溶液清洗。該乙酸乙酯層被分離並濃縮至乾燥以使化合物4達到100%之產率。
如下所示，化合物4被還原至(S)-5-(4-氟芐基)-5-酮戊酸，即，化合物5。
NaBH4(4.6g)、二甲氧基乙烷(72.5ml)，及α-pinene(77mL)被加入至一燒杯中。於該所得之乳狀混合物被冷卻至-15℃後，BCl3(1mol，於133mL之己烷中)被滴式添加20分鐘。該混合物被於-15℃下另外攪拌20分鐘，於0℃下再20分鐘、於20-25℃下1小時，及於40℃下另外1小時。其接著被冷卻至-15℃。化合物4(31g於138mL之四氫呋喃中)於-10至-15℃下被滴式添加。該混合物接著被於4℃下攪拌16小時。水(133mL)被於4℃下滴式添加，接著滴式添加5N NaOH水溶液(380mL)。該所得鹼性溶液被緩慢加熱至室溫且接著攪拌2小時。一NaHCO3水溶液(250mL)及二氯甲烷(412mL)被添加並攪拌15分鐘。該水溶液層被分離並酸化以使一固體產物沉澱。該產物被過濾並乾燥以產生25g之化合物5。
如下所示，化合物5被環化以獲得(S)-6-(4-氟芐基)四氫-2H-哌喃-2-酮，即，化合物6。
化合物5(24.9g)、二氯甲烷(125mL)，及三氟醋酸(1.3mL)被加入至燒杯中。所得之有機溶液被於室溫下攪拌3小時。其接著被以飽和NaHCO3水溶液清洗兩次(50ml x2)以及以鹽水溶液清洗一次(50mL)、以一乾燥劑予以乾燥、濃縮，及過濾以收集21.5g之化合物6，其係一淺黃色固體。
如下所示，化合物6之內酯環被以(S)-(+)-苯乙醇胺開環以製備(S)-5-(4-氟芐基)5-羥基-N-((S)-2-羥基-1-苯乙基)戊醯胺，即，化合物7。
化合物6(0.97g)、(S)-(+)-苯乙醇胺(0.72g)、4-二甲基胺吡啶(0.31g)，二烷(dioxane)(5mL)被依序加入至燒杯中。所得之溶液被加熱至55-60℃及攪拌16小時。之後其被冷卻至室溫，二氯甲烷(15mL)被加入。該溶液被以NaH2PO4水溶液(5ml)、飽和NaHCO3水溶液(5mL)，以及鹽水溶液(5mL)清洗。其被乾燥，及過濾以收集1.5g之化合物
7。出乎意料地，化合物7以具有高掌性純度之晶體形式被獲得。
如下所示，化合物7被轉化至三級丁基(S)-5-(4-氟芐基)-5-羥戊醯基((S)-2-羥基-1-苯乙基)胺甲酸酯，即，化合物8。
化合物7(1.0g)、4-二甲基胺吡啶(73mg)、二-三級丁基碳酸鹽(0.98g)，及四氫呋喃(6mL)被加入至燒杯中。所得之溶液被冷卻至4℃。三乙基胺(0.85mL)被加入。一小時後，額外的二-三級丁基碳酸酯(0.2g)被加入。該溶液被再攪拌1小時，以乙酸乙酯(30ml)稀釋，及以NaH2PO4水溶液清洗兩次(20mLx2)、以NaHCO3水溶液清洗一次(10mL)，及以鹽水溶液清洗一次(10mL)。其接著被濃縮、乾燥，及過濾已收集1.27g之化合物8。
如下所示，化合物8被環化以獲得(S)-3-((S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基戊醯基)-4-苯基噁唑烷-2-酮，即，化合物9。
化合物8(1.29g)被溶解於二甲基甲醯胺(2mL)中。該溶液被冷卻至4℃後，NaH(13mg)被加入。該所得反應混合物被升溫至室溫，攪拌2小時。該反應被以飽和氯化銨水溶液(50mL)驟冷後，乙酸乙酯被加入兩次(100mLx2)以萃取該反應混合物。該等乙酸甲酯萃取容易被合併、以無水Na2SO4乾燥，並過濾。該過濾物被濃縮以產生一粗產物(2.0g)，其藉由管柱層析被純化以產生800mg之化合物9。
如下所示，化合物9被與4-((4-氟苯基亞胺)甲基)苯，即，化合物10反應，以獲得(S)-3-((2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-((R)-(4-氟苯基胺)(4-(三甲基矽氧基)苯基)甲基)-5-(三甲基矽氧基)戊醯基)-4-苯基噁唑烷-2-酮，即，化合物11。
化合物9(0.8g)及10(1.0)被溶解於二氯甲烷(15mL)中。該二氯甲烷溶液被冷卻製-10℃後，N,N-二異丙基乙胺(2.6mL)被加入，接著以10分鐘的期間滴式添加氯化三甲基矽(1.3mL)。該所得混合物被攪拌1小時並冷卻至-30℃。TiCL4(0.31ml)接著被於-30至-25℃下滴式添加。該反應於2小時候完成，如TLC結果所示。醋酸(0.8mL)被緩慢地添加，使得溫度係低於-25℃。該所得混合物被於0℃下傾倒入一7%之酒石酸(12mL)水溶液中。其被升溫至室溫後，一有機層被自一水溶液層分離。該有機層被以水清洗並濃縮至乾燥已產生一殘留物，該殘留物被與雙(三甲基矽)乙醯胺(1mL)一同溶解於二氯甲烷(10mL)中。該所得溶液被加熱至回流2小時。該反應完成後，溶劑被蒸發以提供化合物11，化合物11係於未經純化下用於下個步驟中。
如下所示，化合物11被環化以獲得依澤替米貝
於上述步驟中所獲得之化合物11與三級丁基銨氟化三水合物(5mg)及雙(三甲基矽)乙醯胺(1mL)一起被溶解於三級丁基乙酸甲酯(25mL)中。該混合物被於室溫下攪拌1.5小時並接著濃縮至乾燥以產生一殘留物，該殘留物被溶解於乙酸乙酯(20mL)及1N H2SO4(2mL)中。該乙酸乙酯中之混合物被於室溫下攪拌30分鐘。於此混合物中，一有機層接著被自一水溶液層中分離。該有機層被以鹽水清洗、以無水Na2SO4乾燥，及過濾。該過濾物被濃縮以產生一殘留物，該殘留物被以管柱層析純化以獲得0.6g之依澤替米貝。
本說明書中所揭示之所有特徵可結合為任何組合方式。此說明書中所揭示之各個特徵可被其他提供相同、等效或相似目的之特徵所取代。因此，除非特別指明，否則所揭示之各個特徵係作為等效或相似特徵之一般系列的一實例。
由上述說明，習於此藝者可輕易確知本發明之必要特徵，且在不背離本發明之精神及範圍下，可做本發明之各種改變及改良以使其適於各種用途及條件。因此，其它具體實施例亦包含於該等申請專利範圍之中。
Claims (20)
- 一種製備式(I)之化合物的方法：
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中A1係O或S。
- 如申請專利範圍第2項之方法，其中R2係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、苯基、苄基，或二苯基甲基；且各個R3、R4，及R5為H。
- 如申請專利範圍第3項之方法，其中R2係異丙基或苯基。
- 如申請專利範圍第4項之方法，其中該式(II)之化合物係藉由下述步驟製備：
- 如申請專利範圍第2項之方法，其中各個A1及A2係O。
- 如申請專利範圍第6項之方法，其中R2係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、苯基、苄基，或二苯基甲基；及各個R3、R4，及R5為H。
- 如申請專利範圍第7項之方法，其中R2係異丙基或苯基。
- 如申請專利範圍第8項之方法，其中該式(II)之化合物係藉由下列步驟而製備：
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中R2係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、苯基、苄基，或二苯基甲基；及各個R3、R4、R5及R6為H。
- 如申請專利範圍第8項之方法，其中R2係異丙基或苯基。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式(II)之化合物首 先與一具有下述式之化合物反應：，其中各個L’ 及Rc係離去基，以獲得式(VII)或(VIII)之化合物： 及該式(VII)或(VIII)之化合物接著被環化以形成該式(III)之化合物。
- 如申請專利範圍第12項之化合物，其中A1係O或S；R2係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、苯基、苄基，或二苯基甲基；及各個R3、R4、R5及R6為H。
- 如申請專利範圍第13項之方法，其中A1及A2係O，R2係異丙基或苯基。
- 如申請專利範圍第14項之方法，其中該式(II)之化合物係藉由下述步驟而製備：
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式(II)之化合物係 於之存在下，直接被轉化成式(III)之化合物， 其中各個Rd及Rd’，係獨立地為鹵素基、烷氧基、芳氧基、雜芳基，或雜芳氧基。
- 如申請專利範圍第16項之方法，其中A1係O或S；R2係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、苯基、苄基，或二苯基甲基；及各個R3、R4、R5及R6為H。
- 如申請專利範圍第17項之方法，其中A1及A2係O，R2係異丙基或苯基。
- 如申請專利範圍第18項之方法，其中該式(II)之化合物係藉由下述步驟而製備：
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式(II)之化合物係藉由下述步驟而製備：
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