JP2005516064A

JP2005516064A - 有機化合物の製造方法

Info

Publication number: JP2005516064A
Application number: JP2003564005A
Authority: JP
Inventors: グアン−ペイ・チェン; プラサド・コテスワラ・カパ; エリック・エム・ローサー; ウルリッヒ・ボイトラー; ヴェルナー・ツァウク; マイケル・ジェイ・ガージス
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2002-01-28
Filing date: 2003-01-27
Publication date: 2005-06-02
Also published as: KR20100091267A; WO2003064382A3; AU2003239294B2; AU2006225205A1; RU2004126448A; NO20043586L; EP1472227A2; ZA200405239B; SG157225A1; NZ554367A; US7572917B2; US20040249154A1; BR0307236A; CO5601045A2; RU2360903C2; US20030208072A1; NZ534136A; AU2006225206A1; CN100378081C; KR20040077883A

Abstract

（a）不活性溶媒中、チタン（ＩＶ）触媒の存在下でジシリルオキシジエンをアルデヒドと縮合させて５（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ケトエステルを形成すること；（b）ジ（低級アルキル）メトキシボランの存在下で５（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ケトエステルを３（Ｒ）,５（Ｓ）−ジヒドロキシエステルへと還元すること；および（c）水性塩基の存在下で３（Ｒ）,５（Ｓ）−ジヒドロキシエステルを加水分解してアルカリ金属塩を形成することを含む、アルカリ金属塩の製造方法。

Description

発明の詳細な説明

一実施形態では、本発明は、下記式（Ｓ_１）、（Ｓ_２）または（Ｓ_３）

［式中、Ｒ_１は独立して非置換または置換アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり；かつ
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクロオキシまたはヘテロアラルコキシである］
を有する化合物を製造するための鏡像異性体選択的方法を提供する。

以下に、本発明の化合物を記載するために用いる種々の用語の定義を示す。これらの定義は、個々に、あるいはもっと大きな基の一部として特定の例でそうではないと断りのない限り、本明細書を通じてそれらが用いられる用語に当てはまる。

「所望により置換されていてもよいアルキル」とは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜７個の炭素原子を有する非置換または置換直鎖または分枝鎖炭化水素をさす。非置換アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチルなどが挙げられる。置換アルキル基としては、限定されるものではないが、以下の基：ハロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリール、アラルコキシ、ヘテロシクリル（インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルなどの１以上により置換されたアルキル基が挙げられる。

「低級アルキル」とは、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する上記のようなアルキル基をさす。

「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をさす。

「アルケニル」とは、少なくとも２個の炭素原子を有し、さらに結合点（attachment point）に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む上記アルキル基のいずれかをさす。２〜４個の炭素原子を有する基が好ましい。

「アルキニル」とは、少なくとも２個の炭素原子を有し、さらに結合点に少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む上記アルキル基のいずれかをさす。２〜４個の炭素原子を有する基が好ましい。

「シクロアルキル」とは、各々アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、スルホニル、ヘテロシクリルなど、１以上の置換基により置換されていてもよい３〜１２個の炭素原子の、所望により置換されていてもよい単環式、二環式または三環式炭化水素基をさす。

単環式炭化水素基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。

二環式炭化水素の例としては、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどが挙げられる。

三環式炭化水素の例としては、アダマンチルなどが挙げられる。

「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−をさす。

「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−をさす。

「アルキルチオノ」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−をさす。

「トリアルキルシリル」とは、（アルキル）_３Ｓｉ−をさす。

「トリアルキルシリルオキシ」とは、（アルキル）_３ＳｉＯ−をさす。

「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−をさす。

「スルホニル」とは、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどをさす。

「アリール」とは、各々アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヘテロシクリルなどの１〜４個の置換基により所望により置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基のような環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基をさす。

「単環式アリール」とは、アリールについて記載したように、所望により置換されていてもよいフェニルをさす。

「アラルキル」とは、アルキル基を介して直接結合しているアリール基をさし、たとえばベンジルである。

「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−をさす。

「アラルコキシ」とは、アルコキシ基を介して直接結合しているアリール基をさす。

「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）_２−をさす。

「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−をさす。

「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」とは、所望により置換されていてもよい完全飽和または不飽和、芳香族または非芳香族環式基をさし、例えば、４〜７員単環、７〜１２員二環または１０〜１５員三環構造があり、少なくとも１つの炭素原子を含む環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含む複素環式基の各環は窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有してよく、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化されていてもよい。この複素環式基はヘテロ原子または炭素原子において結合していてよい。

「ヘテロアリール」とは、芳香族複素環、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンジミダゾリル、ベンゾフリルなどのような単環式または二環式アリールをさし、所望により例えば低級アルキル、低級アルコキシまたはハロにより置換されていてもよい。

「ヘテロアリールスルホニル」とは、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）_２−をさす。

「ヘテロアラルキル」とは、アルキル基を介して直接結合しているヘテロアリール基をさす。

よって、式（Ｓ_１）、（Ｓ_２）または（Ｓ_３）を有する化合物は、まず式（ＩＩ）

［式中、Ｒ_１は独立して非置換または置換アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり；
ＲおよびＲ'は独立して低級アルキル、好ましくはエチルまたはメチルであり、ＲおよびＲ'は同一であっても異なっていてもよい］
を有するジシリルオキシジエンを下記式（Ｑ_１）、（Ｑ_２）または（Ｑ_３）

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は式（Ｓ_１）、（Ｓ_２）または（Ｓ_３）に関して定義されたような意味を有する］
を有するアルデヒドと、不活性溶媒中、式（ＩＶ）

［式中、Ｒ_８は低級アルキルであり、ビナフチル部分はＳ−配置にある］
を有するチタン（ＩＶ）触媒の存在下で縮合させて式（Ｓ_１）、（Ｓ_２）または（Ｓ_３）を有する化合物を高い化学収率かつ鏡像異性体的純度で得ることにより製造され得る。

上記のアルドール縮合において、反応混合物中に最初に存在する式（ＩＩ）のジシリルオキシジエンと式（Ｑ_１）、（Ｑ_２）または（Ｑ_３）を有するアルデヒドのモル比が１:１〜６:１、好ましくは１:１〜４:１、より好ましくは１.５:１〜３:１の範囲である。

式（ＩＩ）のジシリルオキシジエンが、式（ＶＩ）

［式中、Ｒ_１は独立して非置換または置換アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルである］
を有するアセトアセテートを、有機溶媒（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジクロロメタンなど、好ましくはヘキサン）中、約−２５℃〜約３０℃の範囲の温度、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなど、好ましくはトリエチルアミンなど）の存在下でシリル化剤（塩化トリ（低級アルキル）シリルまたはトリフルオロメタンスルホン酸トリ（低級アルキル）シリル、好ましくは塩化トリメチルシリルまたは塩化トリエチルシリル）と反応させて式（ＶＩＩ）

［式中、Ｒ_１は独立して非置換または置換アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり；かつ、
Ｒは低級アルキルである］
のシリルエノールエーテルを形成することにより製造され得る。

この式（ＶＩＩ）のシリルエノールエーテルを次に、不活性溶媒（ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなど、好ましくはテトラヒドロフラン）中、約−４０℃〜約−１００℃の範囲の温度で、塩基（リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム、ナトリウムもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなど、好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）で処理した後、シリル化剤（塩化トリ（低級アルキル）シリルまたはトリフルオロメタンスルホン酸トリ（低級アルキル）シリルなど、好ましくは塩化トリメチルシリルまたは塩化トリエチルシリル）を加えて式（ＩＩ）のジシリルオキシジエンを形成すればよい。

リチウムジイソプロピルアミドは当技術分野で周知の、または本明細書の実施例で例示したような条件下でジイソプロピルアミンおよびｎ−ブチルリチウムからインシツ（in situ）にて生成し得る。

上記のアルドール縮合に最初に存在する式（ＩＶ）のチタン（ＩＶ）触媒と式（ＩＩ）のアルデヒドのモル比は０.０１:１〜０.１５:１、好ましくは０.０４:１〜０.１:１の範囲である。

式（ＩＶ）のチタン（ＩＶ）触媒は、Ｔｉ（ＯＲ_８）_４（ここで、Ｒ_８は低級アルキル、好ましくはイソプロピルである）を式（ＶＩＩＩ）

の（Ｓ）−２,２'−ビナフトールと反応させることによりインシツで製造され得る。
式（ＶＩＩＩ）の（Ｓ）−２,２'−ビナフトールは例えばＫａｒｌｓｈａｍｎｓから商標ＢＩＮＯＬとして市販されており、チタン（ＩＶ）テトラ−アルコキシド、好ましくはチタン（ＩＶ）テトライソプロポキシドは所望により四塩化チタンおよびナトリウムまたはリチウムアルコキシド、好ましくはナトリウムもしくはリチウムイソプロポキシドからインシツ生成され得る。

上記のアルドール縮合はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタン、好ましくはテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で行える。また、溶媒の組合せを用いてもよい。反応温度は約０℃〜約７０℃、好ましくは約１０℃〜約６０℃、より好ましくは約１５℃〜約５５℃の範囲であり得る。この反応は約１時間〜約７２時間、好ましくは約２時間〜約２４時間行う。

式（Ｓ_１）、（Ｓ_２）または（Ｓ_３）を有する化合物は所望により鏡像異性体的純度を富化するための物理的または化学的手段により精製してもよい。このような富化のための手段の例としては、限定されるものではないが、結晶化、および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などのキラル分取クロマトグラフィーが挙げられる。

もう一つの実施形態では、本発明は、式（Ｓ_１）、（Ｓ_２）または（Ｓ_３）の化合物を還元することによる、ｓｙｎ−３（Ｒ）,５（Ｓ）−ジヒドロキシエステルを製造するための立体異性体選択的方法を提供する。ｓｙｎ−３（Ｒ）,５（Ｓ）−ジヒドロキシエステルは以下のように式（Ｖ_１）、（Ｖ_２）または（Ｖ_３）

［式中、Ｒ_１は独立して非置換または置換アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり；かつ
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクロオキシまたはヘテロアラルコキシである］
を有する。

式（Ｓ_１）、（Ｓ_２）または（Ｓ_３）を有する化合物の立体異性体選択的還元は、テトラヒドロフランまたは低級アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）などの極性溶媒、あるいはそれら溶媒の混合物、好ましくはテトラヒドロフランとメタノールの混合物中、ジ（低級アルキル）メトキシボラン（ジエチルメトキシボランまたはジブチル−メトキシボランなど、好ましくはジエチルメトキシボラン）の存在下で達成し得る。上記の還元ステップで用いる還元剤は水素化ホウ素ナトリウムおよびリチウムなどの水素化物試薬群から選択し得る。好ましくは、還元剤はおよび水素化ホウ素ナトリウムである。この反応は約−２０℃〜約−１００℃、好ましくは約−５０℃〜約−８０℃の範囲の温度で行える。

もう一つの実施形態では、本発明は、下記式（Ｗ_１）、（Ｗ_２）または（Ｗ_３）

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクロオキシまたはヘテロアラルコキシである］
を有するカルシウム塩の製造のための方法を提供する。

式（Ｗ_１）、（Ｗ_２）または（Ｗ_３）のカルシウム塩は、まず、水性塩基の存在下で式（Ｖ_１）、（Ｖ_２）または（Ｖ_３）の化合物を加水分解して下記式（Ｘ_１）、（Ｘ_２）または（Ｘ_３）

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクロオキシまたはヘテロアラルコキシであり；かつ、Ｍはナトリウム、リチウムまたはカリウム、好ましくはナトリウムである］
を有する対応するアルカリ金属塩を形成することにより製造され得る。

上記の加水分解ステップは低級アルコール、好ましくはエタノールなどの有機溶媒中で行ってよく、該加水分解に用いる塩基は好ましくは水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液および水酸化ナトリウム水溶液から選択される。より好ましくは塩基は水酸化ナトリウムである。この加水分解は好ましくは約−１０℃〜約３０℃、好ましくは約０℃〜約２５℃の範囲の温度である。

式（Ｘ_１）、（Ｘ_２）または（Ｘ_３）を有するアルカリ金属塩は次に、式（Ｘ_１）、（Ｘ_２）または（Ｘ_３）のアルカリ金属塩の水溶液を、周囲温度、好ましくは室温で好適なカルシウム源の水溶液と反応させることにより、式（Ｗ_１）、（Ｗ_２）または（Ｗ_３）の対応するカルシウム塩へと変換し得る。好適なカルシウム源としては、限定されるものではないが、塩化カルシウム、酸化カルシウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。

あるいは、式（Ｗ_１）、（Ｗ_２）または（Ｗ_３）のカルシウム塩は、まず、酸および非プロトン性水和性溶媒の存在下で式（Ｖ_１）、（Ｖ_２）または（Ｖ_３）の化合物を環化して下記式（Ｙ_１）、（Ｙ_２）または（Ｙ_３）

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクロオキシまたはヘテロアラルコキシである］
を有する対応するラクトンおよびその酸付加塩を形成することにより得られる。

上記の環化は、非プロトン性水和性溶媒（テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなど、好ましくはアセトニトリル）中、０〜２５℃の範囲の温度、トリフルオロ酢酸などの酸、または強い無機酸、好ましくは濃塩酸の存在下で行える。式（Ｙ_１）、（Ｙ_２）または（Ｙ_３）のラクトンおよびその酸付加塩、好ましくはその塩酸塩は少量の、式（Ｖ_１）、（Ｖ_２）または（Ｖ_３）の未反応の出発材料、ならびに下記式（Ｚ_１）、（Ｚ_２）または（Ｚ_３）

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクロオキシまたはヘテロアラルコキシである］
を有する対応する酸、およびその酸付加塩、好ましくはその塩酸塩を含み得る。

式（Ｙ_１）、（Ｙ_２）または（Ｙ_３）のラクトン、その夾雑物（contaminant）およびその酸付加塩は次に、式（Ｖ_１）、（Ｖ_２）または（Ｖ_３）の化合物、あるいはその修飾物に関して本明細書で上記したものと同様に、式（Ｗ_１）、（Ｗ_２）または（Ｗ_３）の対応するカルシウム塩へと変換し得る。

本発明の一実地形態では、カルシウム塩はピタバスタチンカルシウムである。

本明細書で上記したプロセスは不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で行う。本発明の化合物の製造の際、特に、チタン（ＩＶ）触媒の存在下、ジシリルオキシジエンを式（Ｑ_１）、（Ｑ_２）または（Ｑ_３）のアルデヒドと縮合させるステップにおいてモレキュラーシーブを用いることも本発明の範囲内である。所望により、モレキュラーシーブの使用前にモレキュラーシーブに水を添加してもよい。一実施形態では、モレキュラーシーブの水分含量は好ましくはチタン（ＩＶ）触媒の総重量に対して約１重量％〜約１５重量％、より好ましくは約２.６重量％〜約１０重量％である。

本発明の化合物を製造するために用いるリアクターのタイプとしてはバッチ式、連続式および半連続式リアクターが挙げられる。固体モレキュラーシーブのインシツ前処理または後処理、（ii）反応終了時のモレキュラーシーブ濾過の排除、および（iii）可能性のある多数回作動のためのモレキュラーシーブの容易な再利用を可能とする外付けリサイクルリアクターで化合物を製造することも本発明の範囲内である。

本明細書に記載の方法で本発明の化合物へと変換される出発化合物および中間体において、アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基などの存在する官能基は所望により、分取有機化学において一般的な通常の保護基で保護してもよい。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基は、穏和な条件下で、分子フレームがこわされることなく、あるいはその他の望ましくない副反応が起こることなくフリーのアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基へと変換可能なものである。

保護基を導入する目的は目的の化学変換を行うために用いる条件下で官能基が反応化合物と望ましくない反応をしないように保護することである。ある特定の反応に関して保護基が必要かどうか、および保護基の選択は当業者に知られており、保護する官能基（ヒドロキシル基、アミノ基など）の性質、置換基がその一部である分子の構造および安定性、ならびに反応条件によって異なる。これらの条件に合うよく知られた保護基、ならびにそれらの導入および除去は例えば、McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, NY (1991)に記載されている。

本発明の化合物は高い鏡像異性体的純度で製造され得ることから、分離の必要がない。本明細書において鏡像異性体的純度または鏡像異性体選択性とは少なくとも７０％の光学純度、好ましくは少なくとも８０％の光学純度、最も好ましくは少なくとも９７％の光学純度を意味する。

本発明の化合物は特にアテローム性動脈硬化症の治療または予防に有用である。本発明の一実施形態では、化合物はコレステロール生合成経路の律速酵素として同定されている酵素３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣoＡ）レダクターゼを阻害する。

以下の実施例は本発明を例示するものであり、本発明に対する制限となるものではない。温度は℃で示す。特に断りのない限り、蒸発は全て減圧下、好ましくは約１５〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）の間で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準的な分析方法、例えば微量分析、融点（ｍｐ）および分光光度的同定、例えばＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲによって確認する。用いた略号は当技術分野で慣例のものである。

実施例１
３−トリメチルシラニルオキシ−ブト−２−エノイック酸エチルエステルの製造

室温で、ヘキサン（３５０ｍＬ）中、３１.９ｍＬ（０.２５モル）のエチルアセトアセテートの溶液を攪拌する。トリエチルアミン（４２ｍＬ、０.３０モル）を加えた後、水浴（約１８℃）を用いて内部温度を２５℃以下に保ちながら塩化トリメチルシリル（３５ｍＬ、０.２７６モル）を滴下する。粘稠な白色スラリーを室温で一晩攪拌する。次に２００ｍＬのヘキサンを加え、混合物を氷浴中で１時間攪拌する。混合物を濾過し、固体を５０ｍＬの冷ヘキサンで洗浄する。合した濾液を蒸発させ、洗浄すると、４６ｇの３−トリメチルシラニルオキシ−ブト−２−エノイック酸エチルエステルが無色のやや曇りのあるオイルとして得られる。この材料をさらに精製せずに次のステップで用いる。

実施例２
１−エトキシ−１,３−ビス−トリメチルシラニルオキシ−ブタ−１,３−ジエンの製造

窒素雰囲気下、６００ｍＬの無水テトラヒドロフランおよび３８ｍＬのジイソプロピルアミン（０.２７１モル）を−５℃まで冷却する。内部温度を−３±３℃に保ちながら、１２１ｍＬの２.５Ｍｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中）を加える。次にこの混合物をドライアイスアセトン浴で−７８℃まで冷却する。４５.２g（０.２２モル）の実施例１の化合物、３−トリメチルシラニルオキシ−ブト−２−エノイック酸エチルエステルを、内部温度を−７０℃以下に保ちながら加える。２５分間攪拌した後、４４ｍＬの塩化トリメチルシリル（０.３４７モル）を、内部温度を−７０℃以下に保ちながら加える。この混合物を次に室温まで温める。溶媒を蒸発させた後、残渣を２５０ｍＬ中のヘキサン中で攪拌し、氷浴で冷却し、１時間攪拌した後、濾過して固体を除去する。濾液を蒸発させると、６４.７ｇの１−エトキシ−１,３−ビス−トリメチル−シラニルオキシ−ブタ−１,３−ジエンが黄色のオイルとして得られ、これをさらに精製せずに次のステップで用いる。この材料は湿気から保護し、冷凍庫（−３５℃）で保存する。

実施例３
（Ｅ）−（５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６−エノイック酸エチルエステルの製造

方法１：
窒素雰囲気下で乾燥した５００ｍＬのフラスコに、"Synthesis and Biological Evaluations of Quinoline-based HMG-CoA Reductase Inhibitors", Bioorganic Med. Chem., Vol. 9, pp. 2727-2743 (2001) に記載の方法に従って製造した２５.４ｇの（Ｅ）−３−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル]−プロパノール、０.０８０モル、０.９１ｇの（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ（４モル％）および５ｇのモレキュラーシーブス（４Ａ活性化粉末）を仕込む。２００ｍＬの無水テトラヒドロフランを加え、混合物を４０分間攪拌し、次に、０.９５ｍＬ（４モル％）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを滴下する。混合物はすぐに暗赤色になる。室温で３０分間攪拌した後、３９.２g（約４４ｍＬ、０.１４３モル）の実施例２の化合物、１−エトキシ−１,３−ビス−トリメチルシラニルオキシ−ブタ−１,３−ジエンを１０分間かけて滴下する。このフラスコを、１８℃の水浴で維持して内部温度を２５℃以下に保つ。この混合物を室温で攪拌し、（Ｅ）−３−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル]−プロパノールの消失をＴＬＣ（３３％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒ_ｆアルデヒド＝０.６５）によりモニタリングする。反応時間は用いる触媒の量によって１〜７２時間まで異なる。反応が完了した後、５０ｍＬの水を加え、混合物を氷浴で冷却した後、１０ｍＬの１:１（v:v）トリフルオロ酢酸／水を加える。この混合物を約３０分かけて室温まで温める。この時、ＴＬＣ（シリルオキシアルドール付加物の消失はＲ_ｆ＝０.７５、脱シリル化生成物の出現はＲ_ｆ＝０.２２）により判断されるように脱シリル化を完了する。この混合物を４００ｍＬの酢酸エチルと１００ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を入れ高速攪拌させたフラスコに加える。５分間攪拌した後、混合物を濾過してモレキュラーシーブスを除去する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を蒸発除去した後、得られたオイルに約１５０ｍＬのヘキサンを４５分間かけて加えて沈殿させる。この混合物を氷浴中でさらに４５分間攪拌する。沈殿した固体を真空濾過により回収し、冷ヘキサンで洗浄し、３５℃の真空下で一晩乾燥させると、３３.８g（９４％）の（Ｅ）−（５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６−エノイック酸エチルエステルが９７.４％の光学純度で形成される（ＨＰＬＣ: Ｃhiralpak ＡＤ; 溶離剤ヘキサン／i−ＰrＯＨ − ９４／６;流速１ｍＬ／分.; ＵＶ @２５４ｎＭ）。

方法２：
窒素下、乾燥させた１,０００ｍＬのフラスコに１.４４ｇの（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ、１４.８ｇのモレキュラーシーブス４Ａ粉末（予め１１０℃の通常の対流式オーブンで少なくとも２４時間保存しておいたもの）、および２１０ｍＬの無水テトラヒドロフランを仕込む。混合物を２０±２℃で約１５分間攪拌した後、１.４９ｍＬのチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを滴下し、この暗赤色の混合物を５０±１℃まで温め、３０分間攪拌し、その後、再び２０±２℃まで冷却する。３２.０ｇの（２Ｅ）−３−{２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル}−２−プロパノールを固体として加え、混合物を１０分間攪拌する。次に、６４.６g（約７１ｍＬ）の実施例２の化合物、１−エトキシ−１,３−ビス−トリメチルシラニルオキシ−ブタ−１,３−ジエンを５回に分けて加えるが、各回は次の回を加えるまで３０分待ち、約５分間かけて加える（穏やかな発熱）。内部温度は２０±２℃に保つ。アルデヒドの消失はＴＬＣ（２:１（v／v）ヘキサン／ＥtＯＡc、Ｒ_ｆアルデヒド＝０.６５）によりモニタリングする。反応が完了したら、混合物を氷浴で冷却し、４０ｍＬの２０％（v／v）トリフルオロ酢酸水溶液を加える。この混合物を室温まで温める。３０分後、脱シリル化をＴＬＣ（シリルオキシアルドール付加物の消失はＲ_ｆ＝０.７５、脱シリル化生成物の出現はＲ_ｆ＝０.２２）により完了を判断する。この混合物を氷浴で冷却し、８０ｇの２５％（v／v）リン酸水溶液を、内部温度を２５℃以下に保ちながら加える（発熱）。この混合物を３時間攪拌した後、層を分離する。水層を２１０ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を合し、４x１５０ｍＬの１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。溶媒を回転蒸発により除去し、得られたオイルを１５０ｍＬのｎ−ブタノールに溶解し、減圧下で蒸発させる。このプロセスをさらに１５０ｍＬのｎ−ブタノールを用いて繰り返すと、（Ｅ）−（５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６−エノイック酸エチルエステルが９９.３％の光学純度で形成される（ＨＰＬＣ: Ｃhiralpak ＡＤ; 溶離剤ヘキサン／Ｉ−ＰｒＯＨ − ９４／６;流速１ｍＬ／分; ＵＶ @ ２５４ｎＭ）。この生成物はさらに精製せずに次のステップで用いてよい。

その他の温度でモレキュラーシーブス４Ａ粉末を調製することもできるし、また、水分含量を所望の範囲に調節するために（Ｓ）−ＢＩＮＯＬのＴＨＦ溶液およびモレキュラーシーブス（ＭＳ）に対して適当な量の水を加えることもできる。これらの因子ならびにＭＳと（Ｓ）−ＢＩＮＯＬの比率の純度に及ぼす効果は下表に示されている。

方法３：
アルゴン下、乾燥させた３５０ｍＬのフラスコに０.９２ｇの（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ（５ｍｏｌ％）、９.２４ｇの比較的乾燥したモレキュラーシーブス（４Å活性化粉末；水分含量１.０％）および４６２μＬの水を含む１３０ｍＬのテトラヒドロフラン水溶液を仕込む。この混合物を２０〜２５℃で１時間攪拌した後、０.９６ｍＬのチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５ｍｏｌ％）を滴下し、暗赤色の混合物を５０±１℃まで温め、３０分間攪拌し、その後、再び２０±２℃に冷却する。２０ｇの（２Ｅ）−３−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオルフェニル）−キノリン−３−イル]−２−プロパノール（０.０６３ｍｏｌ）を固体として加え、混合物を１０分間攪拌する。次に、５６.５６g（約６２ｍＬ、０.２０６ｍｏｌ）の実施例２の化合物、１−エトキシ−１,３−ビス−トリメチルシラニルオキシ−ブタ−１,３−ジエンを数回に分けて加えるが、各回は次の回を加えるまで３０分待ち、約５分間かけて加える（穏やかな発熱）。内部温度は２０±２℃に保つ。アルデヒドの消失はＴＬＣ（２:１（v／v）ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆアルデヒド＝０.６５）によりモニタリングする。反応が完了したら、混合物を氷浴で冷却し、１５０ｇの２５％リン酸水溶液を、内部温度を２５℃以下に保ちながら１０分以内で加える（発熱）。この混合物を２０〜２５℃で１時間攪拌する。脱シリル化はＴＬＣ（シリルオキシアルドール付加物の消失はＲ_ｆ＝０.７５、脱シリル化生成物の出現はＲ_ｆ＝０.２２）により完了を判断する。その後、層を分離する。有機層を８７ｇの２５％リン酸水溶液で抽出する。合した水層を２×１３０ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を合し、４×７６ｍＬの１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。減圧下で溶媒を除去し、得られたオイルを１００ｍＬのｎ−ブタノールに溶解し、溶液を再び減圧下で蒸発させる。このプロセスをさらに１００ｍＬのｎ−ブタノールを用いて繰り返すと、４９.４ｇの油性残渣が得られる。このオイルに２４７ｇのヘプタン画分を加え、混合物を４５±１℃まで温め、１時間攪拌する。この混合物を０〜５℃まで冷却した後、その温度でさらに１時間攪拌する。沈殿した固体を真空濾過により回収し、２x３０ｍＬのヘプタン画分で洗浄し、６０℃の真空下で一晩乾燥させると、２６.３g（８９％）の（Ｅ）−（５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６−エノイック酸エチルエステルが９９.７％の光学純度（ＨＰＬＣ: Ｃhiralpak ＡＤ−Ｈ; 溶離剤ｎ−ヘキサン／エタノール９０／１０; 流速１.０ｍＬ／分; Ｔ＝３０℃; 検出は２４４ｎｍでのＵＶ）および９５.７％の化学純度（ＨＰＬＣ: ＹＭＣ−Ｐack ＯＤＳ−ＡＱ; 溶離剤０.０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル４５／５５; 流速０.７ｍＬ／分; Ｔ＝６０℃; 検出は２４５nmでのＵＶ）で得られる。

実施例４
（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エノイック酸エチルエステルの製造

窒素雰囲気下、ドライアイスアセトン浴中で乾燥させた１Ｌフラスコに４.１６ｇの水素化ホウ素ナトリウム（０.１１モル）と３００ｍＬのテトラヒドロフランを加える。この混合物を内部温度−７０℃以下となった後、約３０分間攪拌する。１０.８ｍＬのジエチル−メトキシボラン（０.０８２モル）を約１０分かけて滴下する。この混合物を１５分間攪拌した後、６０ｍＬのテトラヒドロフランおよび１００ｍＬのメタノール中、３０ｇの実施例３の化合物、（Ｅ）−（５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル]−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６−エノイック酸エチルエステル（方法１、０.０６７モル）の溶液を、内部温度を−７０℃以下に保ちながら、約３０分かけて滴下する。３０分後、混合物を室温まで温め、２００ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液および４００ｍＬの酢酸エチルを入れて迅速攪拌したフラスコに加える。混合後、層を分離する。有機溶液を濃縮し、残渣を４００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、これに、内部温度を２５℃以下に保つために冷却浴を用いて、７０ｍＬの３０％（v／v）過酸化水素水溶液１５０ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム、次いで１５０ｍＬのブラインで洗浄し、これに１５ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加える。有機層から溶媒を蒸発させた後、得られたオイルをトルエン、次いでヘプタンで蒸留すると、粗オイルが９７.２％の光学純度で得られる（ＨＰＬＣ: Ｃhiralpak ＡＤ; 溶離剤ヘキサン／i−ＰrＯＨ−９４／６; 流速１ｍＬ／分; ＵＶ２５４ｎＭ）。このオイルを４５℃で３３０ｍＬの９０:１０（v／v）シクロヘキサン／メチル−ｔ−ブチルエーテルに溶解する。室温まで冷却し、一晩攪拌すると、少量の固体が生じる。これらの固体を濾去することにより、母液に残留する生成物の光学純度は９９.３％まで高まる。母液を蒸発させると粘稠なオイルが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、２０.８ｇの（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エノイック酸エチルエステルが白色固体として９９.３％の光学純度で得られる。

（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エノイック酸カルシウム、ピタバスタチンカルシウムの製造方法１

窒素雰囲気下、２５０ｍＬのフラスコに５.７５g（０.０１２８モル）の実施例４の化合物、（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エノイック酸エチルエステルと４０ｍＬのエチルアルコールを加える。この混合物を、透明な黄色の液体が生じるまで攪拌する。次にこの混合物を内部温度が０〜３℃の範囲になるまで冷却し、２.６ｍＬの５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０.０１２８モル）を滴下する。この温度で４５分間反応を保持する。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝３:７）は、出発物質が消失し、反応が完了したことを示す。４５℃未満の温度でロータリーエバポレーターにて溶媒を除去し、この残渣に７５ｍＬの水と５０ｍＬのメチル−ｔ−ブチルエーテルを加え、混合物を１０分間攪拌し、層を分離し、水層を５０ｍＬのメチル−ｔ−ブチルエーテルで２回洗浄する。有機溶媒を完全に除去するため、この水溶液をロータリーエバポレーター（水浴＜４５℃）で２０ｍＬまで濃縮し、残渣に５０ｍＬの水を加え、この溶液を２０ｍＬの容量まで再蒸留し、再び５０ｍＬの水を加えた後、同じ条件下で２０ｍＬまで再蒸留する。残渣に２００ｍＬの水を加えると、淡黄色の透明なナトリウム塩溶液が生じる。このナトリウム塩溶液に、激しく攪拌しながら、２０ｍＬの水中、１.０３５ｇの塩化カルシウム二水和物（０.００７モル）の溶液を加える。この溶液はすぐに白色スラリーに変わる。攪拌をさらに３時間続ける。固体を濾取し、５０ｍＬの水で３回洗浄し、真空炉中、３５℃で乾燥させると、ピタバスタチンカルシウムが９９.４％の光学純度で得られる（ＨＰＬＣ: Ｃhiralpak ＡＤ; 溶離剤ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ−９４／６; 流速１ｍＬ／分; ＵＶ２５４ｎＭ）。

実施例６
（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エノイック酸カルシウ塩、ピタバスタチンカルシウムの製造方法２

Ａ.６−[２−{２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル}−Ｅ−エチレニル]−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−４Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２Ｈ−ピラノン塩酸塩
４００ｍＬのＭｅＣＮ中、実施例５の化合物、（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エノイック酸エチルエステル（４５.４ｇ、０.１０１モル）の溶液を、１１.２ｍＬの濃塩酸および４００ｍＬのＭｅＣＮの混合物に、反応温度を２０±２℃に保ちながら加える。２０±２℃でさらに３時間攪拌した後に沈殿が生じ、反応物を１時間かけて０±２℃まで冷却する。混合物を２０±２℃でさらに２時間攪拌し、真空濾過により固体を回収し、１００ｍＬのＭｅＣＮで洗浄し、真空下で乾燥させると、３７.７g（８５％）の６−[２−{２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル}−Ｅ−エチレニル]−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−４Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２Ｈ−ピラノン塩酸塩が生じる。

Ｂ.（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エノイック酸カルシウム塩、ピタバスタチンカルシウム
窒素雰囲気下、１０.０g（０.０２２７モル）の６−[２−{２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル}−Ｅ−エチレニル]−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−４Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２Ｈ−ピラノン塩酸を２５０ｍＬの水に懸濁し、９.１ｍＬ（０.０４５５モル）の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加える。混合物を溶解が完了するまで攪拌し（約２時間）、その後、セライトで濾過する。濾液を１００ｍＬのメチル−ｔ−ブチルエーテルで３回洗浄し、有機洗液を廃棄する。メチル−ｔ−ブチルエーテルを完全に除去するため、この水溶液を減圧下で（水浴＜４５℃）約４０mlまで濃縮し、再び４００ｍＬに調整する。２０ｍＬの水中、１.８４ｇの塩化カルシウム二水和物（０.０１２５モル）の溶液をこのナトリウム塩溶液に、激しく攪拌しながら加える。この溶液はすぐに白色スラリーに変わる。少なくともさらに２時間攪拌を続ける。固体を濾取し、１００ｍＬの水で洗浄し、その固体を７５ｍＬの水および３２０ｍＬのイソプロパノール中に懸濁する。この混合物を、均一な溶液が得られるまで還流加熱する。この溶液を室温まで冷却し、１８時間攪拌する。得られたスラリーを１〜３℃まで冷却し、この温度で３時間保持する。固体を真空濾過により回収し、２０ｍＬの水で３回洗浄し、真空炉にて５５℃で乾燥させると、６.５g（６５％）のピタバスタチンカルシウムが９９.９％の光学純度で得られる（ＨＰＬＣ: Ｃhiralcel ＯＤ; 溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ−９００／１００／０.５; 流速１ｍＬ／分; ＵＶ２５４ｎＭ）。

実施例７
（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エノイック酸カルシウム塩、ピタバスタチンカルシウムの製造方法３

Ａ.６−[２−{２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル}−Ｅ−エチレニル]−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−４Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２Ｈ−ピラン−オン塩酸塩
窒素雰囲気下、２０Ｌのリアクターで、乾燥テトラヒドロフラン（２.６Ｌ）を−６８℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１０６.３ｇ、２.７８モル）を加える。内部温度が−７５℃に達したところで、ジエチルメトキシボラン（４３０ｇ、２.１４モル、テトラヒドロフラン中５０％の溶液）を２０分かけて加えた後、１４０ｍＬのテトラヒドロフランを加える。この白色懸濁液を３０分間攪拌した後、９００ｍＬのテトラヒドロフランおよび９００ｍＬのメタノール中、実施例３方法３において製造された化合物（４９８.５ｇ、１.０７モル）の溶液を、内部温度を−７０℃以下に保ちながら、３時間かけて滴下する。この混合物をこの温度で１時間攪拌した後、０℃まで温める。５％炭酸水素ナトリウム溶液（５.３Ｌ）を加えた後、２Ｌのイソプロピルアセテートを加える。２０℃で１０分間激しく攪拌した後、攪拌を止め、層を分離する。水相を８００ｍＬのイソプロピルアセテートで再抽出する。合した有機層から３０〜４０℃で溶媒を蒸発させた後、得られたオイルを２Ｌのイソプロピルアセテートに溶解する。３０％過酸化水素（２６３ｍＬ、２.５モル）を、内部温度を２０℃に保ちながら２０分かけて加え、混合物を２時間攪拌する。ブライン（１Ｌ）を添加した後、層を分離し、水層を２５０ｍＬのイソプロピルアセテートで再抽出する。合した有機層に亜硫酸ナトリウム水溶液（２Ｌ、８％溶液）を加え、過酸化物試験が陰性となるまで３０分間攪拌する。層を分離した後、有機層を１Ｌの水で洗浄し、真空下、３０〜４０℃で蒸発乾固させる。得られたオイルを３.２Ｌのアセトニトリルに溶解し、蒸発乾固させ、２Ｌのアセトニトリルに再溶解し、セライトで濾過する。この溶液を、３Ｌのアセトニトリル中、３７％塩酸（１４２ｇ、１.４４モル）の混合物に２０分かけて加える。種結晶形成後、混合物を２０℃で３時間、０〜５℃で一晩攪拌する。固体を濾別し、８４０ｍＬの冷アセトニトリルで洗浄し、真空炉にて３５℃で乾燥させると、３８９g（８２％）の６−[２−{２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル}−Ｅ−エチレニル]−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−４Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２Ｈ−ピラノン塩酸塩が淡橙色の粉末として得られる。

Ｂ.（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エノイック酸カルシウム塩、ピタバスタチンカルシウム
窒素雰囲気下、３８８g（０.８７３モル）の６−[２−{２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル}−Ｅ−エチレニル]−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−４Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２Ｈ−ピラノン塩酸を９.６Ｌの水に懸濁させ、３４９ｍＬ（１.７４６モル）の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加える。この混合物を２時間攪拌した後、セライトで濾過し、２Ｌの水で洗浄する。濾液を３.８Ｌの酢酸エチルで３回洗浄し（＝１１.４Ｌ）、有機洗液を廃棄する。酢酸エチルを完全に除去するために、この水溶液を３５〜４０℃の減圧下で約１１Ｌまで濃縮する。このナトリウム塩溶液に、７８６ｍＬの水中、７０.６１ｇの塩化カルシウム二水和物（０.４８０モル）の溶液を激しく攪拌しながら加える。この溶液はすぐに白色スラリーに変わる。少なくともさらに２時間攪拌を続ける。固体を濾取し、２Ｌの水で洗浄し、４０℃／２０ｍｂａｒで乾燥させるとピタバスタチンカルシウム（３５８.５ｇ、９３％、９９面積％ＨＰＬＣ）；ジアステレオマー純度９８.９％（ＨＰＬＣ: ＹＭＣ−Ｐack Ｐro Ｃ１８; 溶離剤０.０１Ｍ塩化ナトリウム水溶液、酢酸、ｐＨ３.４／メタノール; 流速０.６ｍＬ／分; Ｔ＝４０℃；検出ＵＶ２４５nＭ）；光学純度：９９.７％（ＨＰＬＣ: Ｃhiralcel ＯＤ; 溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ−９００／１００／０.５; 流速１ｍＬ／分; ＵＶ２５４ｎＭ）が得られる。この生成物を実施例６Ｂのように再結晶化すると、ジアステレオマー純度９９.８％および光学純度＞９９.９％が得られる。

実施例８
種々のＲ_１基を有する７種のジシリルオキシジエン試薬を、下記５（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ケトエステルを形成するための実施例３の方法１で示した手順に従ってアルドール縮合における鏡像異性体選択性に関して評価した。

結果を下表にまとめるが、Ｒ_１がイソプロピルまたはイソブチルなどの分枝アルキル基に比べ、メチル、エチルまたはｎ−プロピルなどの直鎖アルキル基であるほうがより高い鏡像異性体純度が達せられることを示している。

実施例９

５（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ケトエステル（Ｓ_１’）を、外部リサイクルリアクターを用いて製造した。リアクターには再処理カーブインペラーとバッチ温度を測定するための温度センサーを備えた０.５Ｌジャケット付き容器；リサイクルポンプ；固体を充填した１”−ＯＤチューブ；それぞれチューブの入口と出口に置いた２つの三つ又バルブ；外部リサイクルループを形成するための接続配管；およびリサイクルループに液体を添加するための導入ポンプを含んだ。

１.６ｍｍ径の１”−ＯＤチューブに５.０６ｇの４Ａモレキュラーシーブペレット（Ａldrich、Ｃat. Ｎo. ３３４３０４、Ｂatch Ｎo.０７７０１ＬＳ）を充填した。４Ａモレキュラーシーブスは金属メッシュスクリーンを用いて１”−チューブの中央部に詰め込んだ。チューブの上部と下部には３ｍｍパイレックスガラスビーズを充填した。このシーブスを窒素流（１００ｃｍ^３／分）下で１１５℃まで加熱し、この温度で１２.５時間維持した。加熱はチューブを包んだ電気加熱テープを用いて行った。固体ベッドの温度は、１”チューブの内部に同軸上に取り付けた１／８”チューブの内部に入れた可動式ＲＴＤを用いて測定した。次に、２つの三つ又バルブを、容器からチューブに流れるよう、また、チューブから出て容器に戻るように切り替えた。

容器を窒素でエアーパージし、０.４７８８ｇの（Ｓ）−Ｂinol、１０.７０ｇのアルデヒド、および２２２.０３ｇのテトラヒドロフランを仕込み、密閉した。攪拌機を２５０ｒｐｍで回転させ、容器のヘッドスペースをエアーパージした。リサイクルループへの流れはリサイクルポンプを回転させる（リサイクル流速＝８２５ｃｍ^３／分）ことにより開始させ、攪拌速度を２２５ｒｐｍに減速した。バッチ温度を１９℃に制御した。

約３０分後、４５.４４ｇの溶液（８８.９５ｇのＴＨＦ中、１.００ｇのチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを含んだ）を、導入ポンプを用いて６分間かけて添加した。この添加から約２０分後に、４.３１ｇのジシリルオキシジエンを６分間かけて添加した。１時間後、２回目のジシリルオキシジエン（８.９ｇ、２分間かけて）を添加した。１時間後、３回目のジシリルオキシジエン（８.８ｇ、２分間かけて）を添加した。２日後、アルデヒドの消失はＴＬＣ分析に基づいて完全を期した。容器とリサイクルループを空にし、反応混合物を分液フラスコにて、内部温度を１０℃以下に保ちながら（氷浴冷却）、２５ｍＬの２０％（v／v）トリフルオロ酢酸水溶液をゆっくり加えることで後処理した。次にこの混合物を室温まで温めた。ＴＬＣは、最初のトリメチルシリル付加物から（Ｓ_１’）への変換が完全であったことを示した。３００ｍＬのｔ−ＢｕＯＭｅおよび２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、混合物を十分攪拌した。少量の不溶性物質を除去するために混合物を濾過した後、層を分離し、有機層を回転蒸発させるとオイルが得られ、これをｎ−ＢｕＯＨ（２×１６０ｍＬ、浴温４５℃、約２０ｍｂａｒ）を用いて蒸留してエチルアセトアセテート（後処理中の過剰なジシリルオキシジエンの加水分解によって生じたもの）を除去した。粗生成物のＮＭＲ分析に基づけば、８１.６％の（Ｓ_１’）収率が得られ、所望でない鏡像異性体の量は検出限界以下であった。

実施例１０
実施例９で用いた容器リサイクルループを、各少なくとも２５０ｍＬのテトラヒドロフランで３回すすいだ後、室温で窒素を通じることにより乾燥させた。乾燥容器に０.４８ｇの（Ｓ）−binol、１０.６７ｇのアルデヒド、および２２２ｇのテトラヒドロフランを仕込んだ。ループおよび容器を窒素でエアーパージし、攪拌機を回転させ、リサイクル流を実施例９と同じ流速で開始させ、浴温は１９℃に制御した。

２０分後、４４.９６ｇのチタン（ＩＶ）イソプロポキシド溶液（８９.１０ｇのＴＨＦに１ｇのそれを加えることにより調製）を４分間かけて添加した。３０分後、４.４ｇのジシリルオキシジエンを１０分間かけて添加した。１時間後、２回目のジシリルオキシジエンを添加した（８.６ｇ、２分間かけて）。さらに１時間後、３回目のジシリルオキシジエン（８.８ｇ、２分間かけて）を添加した。２日後、反応を停止させ、反応混合物を実施例９のように後処理した。粗生成物のＮＭＲ分析に基づく（Ｓ_１’）の収率は９０％であり、所望でない鏡像異性体の量は検出限界以下であった。

本発明を特にある特定のその実施形態に関して記載してきたが、当業者ならば本発明の範囲および精神の中で変更および改変をなし得ると考えられる。

Claims

下記式（Ｓ_１）、（Ｓ_２）または（Ｓ_３）：

を有する化合物を製造するための方法であって、式（ＩＩ）

を有するジシリルオキシジエンを下記式（Ｑ_１）、（Ｑ_２）または（Ｑ_３）

を有するアルデヒドと、不活性溶媒中、式（ＩＶ）

のチタン（ＩＶ）触媒の存在下で縮合させて式（Ｓ_１）、（Ｓ_２）または（Ｓ_３）を有する５（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得ることを含む方法
［式中、Ｒ_１は独立して非置換または置換アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクロオキシまたはヘテロアラルコキシであり；
Ｒ_８は低級アルキルであり；ビナフチル部分はＳ−配置にあり；
ＲおよびＲ'は独立して低級アルキルであり；かつ、
Ｍはナトリウム、リチウムまたはカリウムである］。
反応混合物中に最初に存在する式（ＩＩ）のジシリルオキシジエンと式（Ｑ_１）、（Ｑ_２）または（Ｑ_３）のアルデヒドのモル比が１:１〜６:１の範囲である、請求項１に記載の方法。
式（ＩＩ）のジシリルオキシジエンが、
（a）式（ＶＩ）

のアセトアセテートを、塩基と有機溶媒の存在下でシリル化剤と反応させて式（ＶＩＩ）

を有するシリルエノールエーテルを形成すること；および
（b）この式（ＶＩＩ）を有するシリルエノールエーテルを不活性溶媒中で塩基およびシリル化剤で処理して式（ＩＩ）のジシリルオキシジエンを形成すること
により製造される、請求項１に記載の方法
［式中、Ｒ_１は独立して非置換または置換アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり；かつ、
Ｒは低級アルキルである］。
ステップ（a）の有機溶媒がヘキサンであり、ステップ（b）の不活性溶媒がジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランである、請求項３に記載の方法。
ステップ（a）の塩基がトリエチルアミンである、請求項３に記載の方法。
ステップ（b）の塩基がリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
シリル化剤が塩化トリメチルシリルまたは塩化トリエチルシリルである、請求項３に記載の方法。
式（ＩＶ）のチタン（ＩＶ）触媒が、チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシドを式（ＶＩＩＩ）

の（Ｓ）−２,２'−ビナフトールと反応させることによりインシツで製造される、請求項１に記載の方法。
反応混合物中に最初の存在する式（ＩＶ）のチタン（ＩＶ）触媒と式（ＩＩ）のアルデヒドのモル比が０.０１:１〜０.１５:１の範囲である、請求項８に記載の方法。
Ｒ_１が低級アルキルであり、Ｒ_２がハロゲンであり、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７が水素である、請求項１に記載の方法。
Ｒ_１がエチルであり、Ｒ_２がフッ素である、請求項１０に記載の方法。
下記式（Ｖ_１）、（Ｖ_２）または（Ｖ_３）

を有するｓｙｎ−３（Ｒ）,５（Ｓ）−ジヒドロキシエステルを製造するための方法であって、ジ（低級アルキル）メトキシボラン、還元剤および極性溶媒の存在下で式（Ｓ_１）、（Ｓ_２）または（Ｓ_３）の化合物を還元することを含み、式（Ｓ_１）、（Ｓ_２）または（Ｓ_３）の化合物が以下の通りである方法

［式中、Ｒ_１は独立して非置換または置換アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり；かつ、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクロオキシまたはヘテロアラルコキシである］。
ジ（低級アルキル）メトキシボランがジエチルメトキシボランまたはジブチル−メトキシボランである、請求項１２に記載の方法。
極性溶媒がテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
還元剤が水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムである、請求項１２に記載の方法。
下記式（Ｗ_１）、（Ｗ_２）または（Ｗ_３）

を有するカルシウム塩を製造するための方法であって、
（a）式（ＩＩ）

のジシリルオキシジエンを下記式（Ｑ_１）、（Ｑ_２）または（Ｑ_３）

を有するアルデヒドと、不活性溶媒中、式（ＩＶ）

を有するチタン（ＩＶ）触媒の存在下で縮合させて下記式（Ｓ_１）、（Ｓ_２）または（Ｓ_３）

を有する５（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ケトエステルを形成すること；
（b）この式（Ｓ_１）、（Ｓ_２）または（Ｓ_３）を有する５（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ケトエステルを、ジ（低級アルキル）メトキシボランの存在下で３（Ｒ）,５（Ｓ）−ジヒドロキシエステルへと還元すること［ここで、３（Ｒ）,５（Ｓ）−ジヒドロキシエステルは下記式（Ｖ_１）、（Ｖ_２）または（Ｖ_３）

を有する］、
（c）この式（Ｖ_１）、（Ｖ_２）または（Ｖ_３）を有する３（Ｒ）,５（Ｓ）−ジヒドロキシエステルを、水性塩基の存在下で加水分解して下記式（Ｘ_１）、（Ｘ_２）または（Ｘ_３）

を有するアルカリ金属塩を形成すること；
（d）この式（Ｘ_１）、（Ｘ_２）または（Ｘ_３）のアルカリ金属塩を、カルシウム源の存在下で式（Ｗ_１）、（Ｗ_２）または（Ｗ_３）のカルシウム塩へと変換すること
を含む方法
［式中、Ｒ_１は独立して非置換または置換アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクロオキシまたはヘテロアラルコキシであり；
Ｒ_８は低級アルキルであり；ビナフチル部分はＳ−配置にあり、
ＲおよびＲ'は独立して低級アルキルであり；かつ、
Ｍはナトリウム、リチウムまたはカリウムである］。
ステップ（d）のカルシウム源が塩化カルシウムである、請求項１６に記載の方法。
下記式（Ｗ_１）、（Ｗ_２）または（Ｗ_３）

を有するカルシウム塩を製造するための方法であって、
（a）式（ＩＩ）

のジシリルオキシジエンを下記式（Ｑ_１）、（Ｑ_２）または（Ｑ_３）

を有するアルデヒドと、不活性溶媒中、式（ＩＶ）

を有するチタン（ＩＶ）触媒の存在下で縮合させて下記式（Ｓ_１）、（Ｓ_２）または（Ｓ_３）

を有する５（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ケトエステルを形成すること；
（b）この式（Ｓ_１）、（Ｓ_２）または（Ｓ_３）を有する５（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ケトエステルを、ジ（低級アルキル）メトキシボランの存在下で還元して下記式（Ｖ_１）、（Ｖ_２）または（Ｖ_３）

を有する３（Ｒ）,５（Ｓ）−ジヒドロキシエステルを形成すること；
（c）この式（Ｖ_１）、（Ｖ_２）または（Ｖ_３）を有する３（Ｒ）,５（Ｓ）−ジヒドロキシエステルを、酸および非プロトン性水和性溶媒の存在下で環化して下記式（Ｙ_１）、（Ｙ_２）または（Ｙ_３）

を有するラクトンおよびその酸付加塩を形成すること；
（d）この式（Ｙ_１）、（Ｙ_２）または（Ｙ_３）を有するラクトンまたはその酸付加塩を、水性塩基の存在下で加水分解して、下記式（Ｘ_１）、（Ｘ_２）または（Ｘ_３）

を有するアルカリ金属塩を形成すること；および
（e）この式（Ｘ_１）、（Ｘ_２）または（Ｘ_３）のアルカリ金属塩を、カルシウム源の存在下で式（Ｗ_１）、（Ｗ_２）または（Ｗ_３）のカルシウム塩へと変換すること
を含む方法
［式中、Ｒ_１は独立して非置換または置換アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクロオキシまたはヘテロアラルコキシであり；
Ｒ_８は低級アルキルであり；ビナフチル部分はＳ−配置にあり、
ＲおよびＲ'は独立して低級アルキルであり；かつ、
Ｍはナトリウム、リチウムまたはカリウムである］。
ステップ（c）の酸が濃塩酸であり、非プロトン性水和性溶媒がアセトニトリルであり、その酸付加塩が塩酸塩である、請求項１８に記載の方法。
下記式（Ｘ_１）、（Ｘ_２）または（Ｘ_３）

を有するアルカリ金属塩を製造するための方法であって、
（a）式（ＩＩ）

のジシリルオキシジエンを下記式（Ｑ_１）、（Ｑ_２）または（Ｑ_３）

のアルデヒドと、不活性溶媒中、式（ＩＶ）

のチタン（ＩＶ）触媒の存在下で縮合させて下記式（Ｓ_１）、（Ｓ_２）または（Ｓ_３）

を有する５（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ケトエステルを形成すること；
（b）この式（Ｓ_１）、（Ｓ_２）または（Ｓ_３）を有する５（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ケトエステルを、ジ（低級アルキル）メトキシボランの存在下で３（Ｒ）,５（Ｓ）−ジヒドロキシエステルへと還元すること［ここで、３（Ｒ）,５（Ｓ）−ジヒドロキシエステルは下記式（Ｖ_１）、（Ｖ_２）または（Ｖ_３）

を有する］；
（c）この式（Ｖ_１）、（Ｖ_２）または（Ｖ_３）を有する３（Ｒ）,５（Ｓ）−ジヒドロキシエステルを、水性塩基の存在下で加水分解して式（Ｘ_１）、（Ｘ_２）または（Ｘ_３）を有するアルカリ金属塩を形成することを含む方法
［式中、Ｒ_１は独立して非置換または置換アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクロオキシまたはヘテロアラルコキシであり；
Ｒ_８は低級アルキルであり；ビナフチル部分はＳ−配置にあり、
ＲおよびＲ'は独立して低級アルキルであり；かつ、
Ｍはナトリウム、リチウムまたはカリウムである］。
ステップ（c）の水性塩基が水酸化ナトリウムであり、Ｍがナトリウムを表す、請求項２０に記載の方法。
ステップ（a）にモレキュラーシーブをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
ステップ（a）でモレキュラーシーブを用いる前にモレキュラーシーブに水が添加される、請求項２２に記載の方法。
モレキュラーシーブの水分含量がチタン（ＩＶ）触媒の総重量に対して約１重量％〜約１５重量％である、請求項２３に記載の方法。
モレキュラーシーブの水分含量が約２.６重量％〜約１０重量％である、請求項２４に記載の方法。
モレキュラーシーブが、ステップ（a）が行われる反応容器の外部の固定床に置かれ、ステップ（a）の反応混合物がその固定床を通過する、請求項２２に記載の方法。