RU2425034C1 - Способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она - Google Patents
Способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она Download PDFInfo
- Publication number
- RU2425034C1 RU2425034C1 RU2010100048/04A RU2010100048A RU2425034C1 RU 2425034 C1 RU2425034 C1 RU 2425034C1 RU 2010100048/04 A RU2010100048/04 A RU 2010100048/04A RU 2010100048 A RU2010100048 A RU 2010100048A RU 2425034 C1 RU2425034 C1 RU 2425034C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dimethoxy
- quinolyl
- buten
- derivatives
- methyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится способу получения производных (Е)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она общей формулы I, где Iа: R1 и R2 - СН3; Iб: R1 - СН3, R2 - С6Н5; Iв: R1 - СН3, R2 - о-NO2С6Н4; Iг: R1 - t-Bu, R2 - С6Н5; Iд: R1 - t-Bu, R2 - р-ОСН3С6Н4; Ie: R1 - р-ВrC6H4, R2 - Ph; Iж: R1 -СН3, R2 - тиофен; Iз: R1 - t-Bu, R2 - CH2СН2Рh; Iи: R1 - t-Bu, R2 - СН2CH2Сl; Iк: R1 - р-ВrС6Н4,
R2 - CH2CH2NPht, характеризующийся тем, что производные ортоаминоацилбензилфуранов формулы II кипятят в бензоле в присутствии хлорокиси фосфора с обратным холодильником в течение 1,5-3,5 часов в зависимости от заместителей R1 и R2. Технический результат: разработан новый способ получения производных (Е)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, аналогов питавастатина, обеспечивающий введение требуемого заместителя в целевое соединение при одновременном формировании хинолинового ядра. 2 табл.
Description
Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, которые могут быть использованы в синтезе новых препаратов фармацевтического назначения.
Изобретение относится к разработке способа получения производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она общей формулы I, представляющих интерес как вещества, обладающие потенциальной биологической активностью, - аналогов питавастатина [Acemoglu M., Brodbeck A., Helvetica Chimica Acta, 2007, 90, 1069].
| Индекс | R1 | R2 |
| Ia | CH3 | CH3 |
| Iб | CH3 | C6H5 |
| Iв | CH3 | o-NO2C6H4 |
| Iг | t-Bu | C6H5 |
| Iд | t-Bu | p-ОСН3С6Н4 |
| Ie | p-BrC6H4 | Ph |
| Iж | CH3 |
|
| Iз | t-Bu | CH2CH2Ph |
| Iи | t-Bu | CH2CH2Cl |
| Ik | p-BrC6H4 | CH2CH2NPht |
В литературе описаны различные подходы к синтезу непредельных производных хинолинов, в которых исходные соединения уже содержат готовый хинолиновый фрагмент. Так, производные хинолил-3-бутен-2-она могут быть получены альдольной конденсацией 2-хлорохинолил-3-карбоксальдегида и ацетона в присутствии пиперидина и уксусной кислоты [Cziaky Z., Szabo Z., J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 755]. Также в качестве катализатора в данной реакции может быть использован водный раствор гидроксида натрия [Paul S., Gupta M., Synthetic Communications, 2005, 35, 213-222].
Другим способом получения производных хинолил-3-бутен-2-она является реакция Хорнера-Вэдсворфа-Эммонса при взаимодействии хинолил-2-аля и β-кетофосфоната в хлористом метилене в присутствии хлорида лития и 1,5-диазабицикло [5.4.0]ундец-5-ена (DBU).
Недостатками данного способа синтеза являются низкие выходы продуктов, необходимость проведения реакции в атмосфере азота при температуре -10°C [Sliskovic D.R., Picard J.A., J. Med. Chem., 1991, 34, 367].
Еще одной модификацией данного метода синтеза является получение производных хинолил-3-бутен-2-она взаимодействием хинолил-2-аля и β-кетофосфоната в этиловом спирте и в присутствии K2CO3 [Acemoglu М., Brodbeck A., Helvetica ChimicaActa, 2007, 90, 1069].
Также хинолил-3-бутен-2-он может быть синтезирован из бромхинолина и пент-1-ен-3-она под действием [Pd(C3H5)Cl]2 и 1,2,3,4-тетракисдифенилфосфинометилциклопентана [Lemhadri М., Doucet Н., Santelli М., Synlett, 2006, 18, 2935].
Недостатками данного способа являются высокая стоимость используемого катализатора, длительность реакции (около 20 часов), а также необходимость проведения синтеза в атмосфере азота.
Задача изобретения - разработка способа получения производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она I, позволяющего расширить номенклатуру потенциально биологически активных веществ и представляющих собой удобные исходные соединения для синтеза аналогов алкалоида питавастатина.
Техническим результатом является обеспечение введения требуемого заместителя в целевой продукт при одновременном формировании хинолинового ядра.
Технический результат достигается тем, что в способе получения производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она ортоаминоацилбензилфураны II кипятят в бензоле в присутствии хлорокиси фосфора с обратным холодильником от 1,5 до 3,5 часов в зависимости от заместителей R1, R2.
| Индекс | R1 | R2 |
| Ia | CH3 | CH3 |
| Iб | CH3 | C6H5 |
| Iв | CH3 | o-NO2C6H4 |
| Iг | t-Bu | C6H5 |
| Iд | t-Bu | p-OCH3C6H4 |
| Iе | p-BrC6H4 | Ph |
| Iж | CH3 |
|
| Iз | t-Bu | CH2CH2Ph |
| Iи | t-Bu | CH2CH2Cl |
| Iк | p-BrC6H4 | CH2CH2NPht |
В основе заявляемого способа лежит внутримолекулярная реакция раскрытия фуранового цикла под действием электрофильного атома углерода, приводящая к образованию (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-онов.
Температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-онов Iа-к приведены в таблице 1.
Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она Ia-к, а тем самым и номенклатуру потенциально биологически активных соединений.
Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.
Примеры осуществления заявляемого способа получения (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она
Пример 1.
Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензола IIа, 5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 33% (0.16 г).
Тпл.=115°C.
Найдено для C24H25NO3, %: C, 76.84; H 6.73; N 3.72.
Вычислено: C, 76.77; H 6.71; N 3.73.
Спектр 1H ЯМР (CDCl3), (δ, м. д. и KCCB, J, Гц): 1.21 (с, 9Н, t-Bu), 4.05 (с, 3H, OCH3), 4.06 (с, 3H, OCH3), 7.07 (д, J=15.6 Hz, 1Н, =CH), 7.14 (с, 1Н, HAr), 7.45-7.53 (м, 3H, HAr), 7.56-7.60 (м, 3H, HAr), 7.83 (д, J=15.6 Hz, 1H, =СН), 8.35 (с, 1H, HPy).
Спектр 13С ЯМР (CDCl3), (δ, м. д.): 26.4 (3C), 43.2, 56.1, 56.3, 104.8, 108.0, 122.4, 122.5, 125.6, 128.5 (2С), 128.6, 129.6 (2С), 133.2, 139.5, 140.9, 145.4, 150.2,153.6, 157.6,203.7.
Пример 2.
Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензол IIа, 7.5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 88% (0.42 г).
Пример 3.
Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензол IIа, 5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 45% (0.22 г).
Пример 4.
Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензол IIа, 7.5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 82% (0.39 г).
Пример 5.
Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензол IIа, 5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 69% (0.33 г).
Пример 6.
Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензола IIа, 7.5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 64% (0.31 г).
В таблице 2 приведены данные о влиянии времени реакции и концентрации хлорокиси фосфора на выход (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-он (примеры 1-6).
Как видно из таблицы 2, оптимальным условием синтеза целевого продукта (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-он I является кипячение 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензола IIа в присутствии хлорокиси фосфора в течение 1,5 часов при соотношении соединение Ia: хлорокись фосфора=1 моль:7.5 мл. Более продолжительное время реакции сопровождается сильным осмолением и, как следствие, снижением выхода целевого продукта. Проведение реакции при более высокой концентрации хлорокиси фосфора также приводит к осмолению реакционной смеси.
| Таблица 2 | ||||
| Влияние реакционных условий на выход (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-он IIа | ||||
| Пример | Соотношение | Время реакции, час | Выход, % | |
| соединение Iа, моль | POCl3, мл | |||
| 1 | 1 | 5 | 1,5 | 33 |
| 4 | 1 | 7.5 | 88 | |
| 2 | 1 | 5 | 3 | 45 |
| 5 | 1 | 7.5 | 82 | |
| 3 | 1 | 5 | 4,5 | 69 |
| 6 | 1 | 7.5 | 64 | |
Кипячение исходного 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензола в присутствии 5 мл хлорокиси фосфора в течение 1,5 часов не позволяет провести полную конверсию исходных соединений и выход (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она составляет 33%. При кипячении бензилфурана в данных условиях в течение 4,5 часов приводит к полной его конверсии, но выход целевого продукта не превышает 69%.
Заявляемым способом получен ряд производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она Iа-к.
Claims (1)
- Способ получения производных (Е)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она общей формулы I
характеризующийся тем, что производные ортоаминоацилбензилфуранов II кипятят в бензоле в присутствии хлорокиси фосфора с обратным холодильником в течение 1,5-3,5 ч в зависимости от заместителей R1 и R2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010100048/04A RU2425034C1 (ru) | 2010-01-11 | 2010-01-11 | Способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010100048/04A RU2425034C1 (ru) | 2010-01-11 | 2010-01-11 | Способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2425034C1 true RU2425034C1 (ru) | 2011-07-27 |
Family
ID=44753489
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010100048/04A RU2425034C1 (ru) | 2010-01-11 | 2010-01-11 | Способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2425034C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003064382A2 (en) * | 2002-01-28 | 2003-08-07 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| RU2006124843A (ru) * | 2003-12-12 | 2008-01-20 | Уайт (Us) | Хинолины, пригодные для лечения сердечно-сосудистого заболевания |
-
2010
- 2010-01-11 RU RU2010100048/04A patent/RU2425034C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003064382A2 (en) * | 2002-01-28 | 2003-08-07 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| RU2006124843A (ru) * | 2003-12-12 | 2008-01-20 | Уайт (Us) | Хинолины, пригодные для лечения сердечно-сосудистого заболевания |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101993022B1 (ko) | 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법 | |
| Do Minh et al. | Reactions of phthalaldehyde with ammonia and amines | |
| Ershov et al. | Domino-synthesis and fluorescence properties of 4-cyano-2-oxo-1, 2-dihydropyridine-3-carboxamides and 2-oxo-1, 2-dihydropyridine-3, 4-dicarbonitriles | |
| Patagar et al. | Synthesis, antioxidant and anti-diabetic potential of novel benzimidazole substituted coumarin-3-carboxamides | |
| Bianchini et al. | Efficient synthesis of 2-acylquinolines based on an aza-vinylogous Povarov reaction | |
| Sridharan et al. | The first aza Diels–Alder reaction involving an α, β-unsaturated hydrazone as the dienophile: stereoselective synthesis of C-4 functionalized 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolines containing a quaternary stereocenter | |
| Jiang et al. | A new rapid multicomponent domino reaction for the formation of functionalized benzo [h] pyrazolo [3, 4-b] quinolines | |
| Zhou et al. | Phosphine‐Catalyzed [3+ 2] Annulation of Electron‐Deficient Alkynes with N‐Hydroxyphthalimide: Synthesis of 3a‐Hydroxyisoxazolo [3, 2‐a] isoindol‐8 (3aH)‐ones | |
| Kafka et al. | Oxidative ring opening of 3-hydroxyquinoline-2, 4 (1H, 3H)-diones into N-(α-ketoacyl) anthranilic acids | |
| CS196395B2 (en) | Process for preparing linear furocumarines | |
| Kulakov et al. | Synthesis of new representatives of 11, 12-dihydro-5 H-5, 11-epoxybenzo [7, 8] oxocino [4, 3-b] pyridines–structural analogues of integrastatins A, B | |
| RU2425034C1 (ru) | Способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она | |
| Singh et al. | A practical approach for spiro‐and 5‐monoalkylated barbituric acids | |
| Patra et al. | Synthesis of tetrahydrobenzo [b] pyran derivatives catalysed by Aliquat® 336 in water under microwave irradiation | |
| Osipov et al. | Synthesis of 8-substituted 1, 5-diazabicyclo [3.2. 1] octane derivatives via double aza-Michael addition of homopiperazine to 3-trifluoroacetyl-4H-chromenes | |
| Quintela et al. | SYNTHESIS OF SUBSTITUTED l, &NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES | |
| Larina et al. | Synthesis and photochromism of a series of new 2-unsubstituted 3-(2-benzylbenzoyl) quinolin-4 (1H)-ones | |
| He et al. | A simple three-component synthesis of spiro-pyran derivatives | |
| Rotaru et al. | Synthesis of new non‐symmetrical substituted 7, 7′‐bisindolizines by the direct reaction of 4, 4′‐bipyridinium‐ylides with dimethyl acetylenedicarboxylate | |
| EP1458724B1 (fr) | Synthese totale de la galanthamine, de ses analogues et de ses derives | |
| Yao et al. | Diversity-oriented and diastereoselective synthesis of diverse polycyclic thieno (2, 3-b)-quinoline derivatives using a synergistic strategy | |
| RU2069660C1 (ru) | Способ получения производных 4-аминопиридина | |
| Anis' kov et al. | Regiodirected synthesis of hydroazolic compounds with the use of thiosemicarbazide | |
| Henning et al. | Reactions of cyclic 1, 3-dicarbonyl compounds with 1, 2 (1, 4)-dihydro-1-methyl-2 (4)-methylene-N-heterocycles. A new access to 6, 12-methano-dibenz [d, g]-[1, 3] oxazocinones | |
| Basavaiah et al. | Synthesis of substituted maleimide derivatives using the Baylis–Hillman adducts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120112 |