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TW201441218A - 肽脫甲醯基酶抑制劑 - Google Patents

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TW201441218A
TW201441218A TW103110740A TW103110740A TW201441218A TW 201441218 A TW201441218 A TW 201441218A TW 103110740 A TW103110740 A TW 103110740A TW 103110740 A TW103110740 A TW 103110740A TW 201441218 A TW201441218 A TW 201441218A
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TW
Taiwan
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fluoro
pyrimidinyl
group
cyclopentylmethyl
methyl
Prior art date
Application number
TW103110740A
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English (en)
Inventor
Donghui Qin
xiang-min Liao
Andrew Nicholson Knox
Yu-Hong Fang
Jason Christopher Dreabit
Siegfried Benjaminiv Christensen
Andrew B Benowitz
Kelly M Aubart
Beth Nortn
Jin-Hwa Lee
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
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Publication date
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Abstract

本發明係關於某些{2-(烷基)-3-[2-(5-氟-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺衍生物,含彼之組成物,此化合物在抑制細菌性肽脫甲醯基酶(PDF)活性及治療細菌感染之用途。具體地說,本發明係關於式(I)化合物：□其中R1、R2及R3是在本文中定義,及其藥學上可接受的鹽類。本發明之化合物是肽脫甲醯基酶抑制劑且可以用於治療細菌感染。

Description

肽脫甲醯基酶抑制劑
本發明係關於某些{2-(烷基)-3-[2-(5-氟-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺衍生物，含彼之組成物，此化合物在抑制細菌性肽脫甲醯基酶(PDF)活性及治療細菌感染之用途。
細菌蛋白質合成是用N-甲醯基-甲硫胺醯基-tRNA(f-Met-tRNA)，且因此，全部新合成的多肽類含有一個N-甲醯基-甲硫胺醯端基(f-Met-pp)(圖式I)。肽脫甲醯基酶(PDF)是一種金屬酶，其係在延伸過程中當其從核糖核蛋白體出現時移除多肽類的N-甲醯基[Adams,J.M.(1968)J.Mol.Biol.33,571-589；Livingston,D.M.and Leder,P.(1969)Biochemistry 8,435-443；Ball,L.A.and Kaesberg,P.(1973)J.Mol.Biol.79,531-537]。取決於其第二個胺基酸之本質，多肽類經由甲硫胺酸胺基肽酶(MAP)進一步處理而得到成熟的蛋白質。脫甲醯基作用在蛋白質成熟中扮演不可缺少的角色，例如MAP，其係細菌生長的一種不可或缺的酶，無法水解N-阻隔的肽。
PDF普遍存在細菌中，至少一個pdf基因存在於迄今排序的全部細菌基因組中。
PDF沒有參與不涉及N-脫甲醯基作用之真核生物細胞質蛋白質合成，但是核編碼的PDF蛋白質，含有一個葉綠體/粒線體定位訊號，在寄生蟲、植物及哺乳動物包括人類中經鑑定。PDF是植物及寄生蟲細胞器不可或缺，因為其基因組編碼多種需求脫甲醯基作用供活動之蛋白質，但是有證據建議在哺乳動物並非如此。事實上，人類粒線體PDF之鑑定顯示其活動遠低於其細菌相對物。而且，在試管中活性對抗人類PDF酶之PDF抑制劑，對於正常人類細胞系之生長沒有效應[Nguyen,K.T.,Hu,X.,Colton,C.,Chakrabarti,R.,Zhu,M.X.and Pei,D.(2003)Biochemistry 42,9952-9958]。
據此，PDF抑制劑代表一種有前途的新型殺菌劑，其具有新穎的作用模式並涵蓋廣譜的病原體。
PDF抑制劑經揭示在先前的技藝中。下式的肼-3-酮基丙基羥基甲醯胺衍生物經提出專利申請案，見WO 03/101442及WO2006/055663。
據此，嘗試製備抑制PDF活性之化合物及多種此類化合物經揭示在先前的技藝中。但是，可以用於治療細菌感染的PDF抑制 劑仍然持續存在需求。
發明概述
本發明係關於某些{2-(烷基)-3-[2-(5-氟-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺衍生物，含彼之組成物，此化合物在抑制細菌性肽脫甲醯基酶(PDF)活性及在細菌感染的治療中之用途。具體地說，本發明係關於式(I)化合物： 其中R1、R2及R3是在下文中定義，及其藥學上可接受的鹽類。本發明之化合物是肽脫甲醯基酶抑制劑且可以在細菌感染的治療中使用。
發明之詳細說明
在本發明之敘述中，化學元素是根據元素週期表辨認。其中使用的縮寫及符號是根據從事化學及生物項技藝者慣用的縮寫及符號。具體地說，下面的縮寫可能在實例及整份說明書中使用：g(克) mg(毫克)kg(公斤) μg(微克)L(升)；mL(毫升)； μL(微升)；psi(每平方英吋的磅數)；M(莫耳濃度)；mM(毫莫耳濃度)；μM(微莫耳濃度)；nM(毫微莫耳濃度)；pM(微微莫耳濃度)；nm(奈米)；mm(毫米)；wt(重量)；N(當量)；CFU菌落形成單位)；I.V.(靜脈內)；Hz(赫茲)；MHz(百萬赫茲)；mol(莫耳)；mmol(毫莫耳)；RT(室溫)；min(分鐘)；h(小時)；b.p.(沸點)；TLC(薄層層析法)；Tr(滯留時間)；RP(逆相)；MeOH(甲醇)；i-PrOH(異丙醇)；TEA(三乙胺)；TFA(三氟醋酸)；TFAA(三氟醋酸酐)；THF(四氫呋喃)；DMSO(二甲亞碸)；EtOAc(醋酸乙酯)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DCE(二氯乙烷)；DME(N,N-二甲基甲醯胺)；DMPU(N,N’-二甲基丙烯脲)；CDI(1,1-羰基二咪唑)；IBCF(氯甲酸異丁酯)；AcOH(醋酸)；HOAt(1-羥基-7-氮雜苯並三唑)；THP(四氫吡喃)；NMM(N-甲基嗎福啉)；Pd/C(在碳上的鈀)；MTBE(第三丁基甲基醚)；HOBT(1-羥基苯並三唑)；mCPBA(間-氯過苯酸)；EDC(1-[3-二甲胺基]丙基)-3-乙基碳化醯亞胺鹽酸鹽； Boc(第三丁氧羰基)；FMOC(9-芴基甲氧羰基)；DCC(二環己基碳化醯亞胺)；CBZ(苄氧羰基)；Ac(乙醯基)；atm(大氣壓)；TMSE(2-(三甲矽烷基)乙基)；TMS(三甲矽烷基)；TIPS(三異丙矽烷基)；TBS(第三丁基二甲基矽烷基)；DMAP(4-二甲胺基吡啶)；BSA(牛血清蛋白)；NAD(菸鹼醯胺腺呤雙核苷酸)；HPLC(高壓液相層析儀)；LC/MS(液體層析儀/質譜儀)；BOP(雙(2-酮基-3-唑啶基)次膦酸氯)；TBAF(四正丁基氟化銨)；HBTU(O-苯並三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸鹽)；HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡乙烷磺酸)；DPPA(疊氮磷酸二苯酯)；LAH(氫化鋰鋁)；fHNO3(發煙HNO3)；NaOMe(甲醇鈉)；EDTA(乙二胺四醋酸)；TMEDA(N,N,N’,N’-四甲基-1,2-乙二胺)；NBS(N-溴代琥珀醯亞胺)；DIPEA(二異丙基乙基胺)；dppf(1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵)；及NIS(N-碘代琥珀醯亞胺)。
全部提到的醚是乙醚且鹽水係指NaCl之飽和水溶液。
名詞及定義
「烷基」係指含有特定碳原子數成員的單價飽和烴鏈。例如 C1-C7烷基係指含有從1至7個成員碳原子之烷基。烷基可以隨意地經一或多個本文定義的取代基取代。烷基可以是直鏈或支鏈。代表性的支鏈烷基含有一、二或三個支鏈。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基及異丙基)、丁基(正丁基、異丁基及第三丁基)、戊基(正戊基、異戊基及新戊基)及己基。
「烯基」係指含有特定碳原子數成員並在鏈中含有一或多個碳-碳雙鍵的不飽和烴鏈。例如C2-C6烯基係指含有從2至6個成員碳原子之烯基。在某些具體實施例中，烯基在鏈中含有一個碳-碳雙鍵。在其他具體實施例中，烯基在鏈中含有一個以上的碳-碳雙鍵。烯基可以隨意地經一或多個本文定義的取代基取代。烯基可以是直鏈或支鏈。代表性的支鏈烯基含有一、二或三個支鏈。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基。
「烷氧基」係指經由氧橋連結的烷基基團(也就是-O-C1-C6烷基其中C1-C6是如本文之定義)。此基團之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基及己氧基。
「炔基」係指含有特定碳原子數成員並在鏈中含有一或多個碳-碳參鍵的不飽和烴鏈。例如C2-C6炔基係指含有從2至6個成員碳原子之炔基。在某些具體實施例中，炔基在鏈中含有一個碳-碳參鍵。在其他具體實施例中，炔基在鏈中含有一個以上的碳-碳參鍵。炔基可以隨意地經一或多個本文定義的取代基取代。炔基可以是直鏈或支鏈。代表性的支鏈炔基含有一、二或三個支鏈。炔基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基。為了不造成混淆，在鏈中含有一或多個碳-碳參鍵且在鏈中含有一或多個碳-碳雙鍵的不飽和烴鏈係稱為炔基。炔基可以是直鏈或支鏈。代表 性的支鏈炔基含有一、二或三個支鏈。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
「芳基」係指一個芳族烴環系統。芳基是單環的環系統或二環的環系統。單環的芳基環係指苯基。二環的芳基環係指萘基及其中苯基是稠合至含有5、6或7個成員碳原子的環烷基或環烯基的環。芳基可以隨意地經一或多個本文定義的取代基取代。
「環烷基」係指含有特定碳原子數成員的飽和烴環。環烷基是多環的環系統。例如C3-C6環烷基係指含有從3至6個成員原子之環烷基。環烷基可以隨意地經一或多個本文定義的取代基取代。環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
「環烯基」係指含有特定碳原子數成員並在環中含有一或多個碳-碳雙鍵的不飽和烴環。例如C3-C6環烯基係指含有從3至6個成員碳原子之環烯基。在某些具體實施例中，環烯基在環中含有一個碳-碳雙鍵。在其他具體實施例中，環烯基在環中含有一個以上的碳-碳雙鍵。環烯基環不是芳族。環烯基是單環的環系統。環烯基可以隨意地經一或多個本文定義的取代基取代。環烯基包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。
「對掌異構物過量」或「ee」是以百分比表示之一種對掌異構物的量超越另一種。因為兩種對掌異構物在外消旋性混合物中存在相同的量，因此對掌異構物過量是零(0% ee)。但是，如果一種對掌異構物是豐富使得其構成95%的產物，則對掌異構物過量是90% ee(豐富的對掌異構物的量95%減去另一種對掌異構物的量5%)。
「對掌異構物豐富」係指產物其對掌異構物過量是大於零。 例如，對掌異構物豐富係指產物其對掌異構物過量是大於50% ee，大於75% ee或大於90% ee。
「對掌異構物純的」係指產物其對掌異構物過量是99% ee或更高。
「鹵基」係指鹵素基團的氟、氯、溴及碘。
「鹵烷基」係指烷基其中連接至烷基成員原子之至少一個氫原子經鹵基取代。鹵基取代基之數量包括但不限於1、2、3、4、5或6個取代基。鹵烷基包括單氟甲基、二氟乙基及三氟甲基。
「雜芳基」係指在環中含有從1至5，合適1至4，更合適1或2個雜原子作為成員原子之芳族環。含有一個以上的雜原子之雜芳基可以含有不同的雜原子。雜芳基可以隨意地經一或多個本文定義的取代基取代。雜芳基是單環的環系統，或是稠合之二環的環系統。單環的雜芳基環含有從5至6個成員原子。二環的雜芳基環含有從8至10個成員原子。二環的雜芳基環包括彼等環其中一級雜芳基及二級單環的環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基或雜芳基環是連結而形成稠合之二環的環系統。雜芳基包括例如吡咯基、吡唑基、咪唑機、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基、四基、四唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、喋啶基、啈啉基、苯並咪唑基、苯並吡喃基、苯並唑基、苯並異唑基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噻吩基、呋喃並吡啶基、萘啶基、吡唑並吡啶基、吡唑並嘧啶基、3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶基及 3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶基。
「雜原子」係指氮、硫或氧原子。
「雜環烷基」係指在環中含有從1至4個雜原子作為成員原子之飽和或不飽和的環。雜環烷基環不是芳族。含有一個以上的雜原子之雜環烷基可以含有不同的雜原子。雜環烷基可以隨意地經一或多個本文定義的取代基取代。雜環烷基是單環的環系統或是稠合、螺或橋接之二環的環系統。單環的雜環烷基環含有從4至7個成員原子。二環的雜環烷基環含有從7至11個成員原子。在某些具體實施例中，雜環烷基環是飽和。在其他具體實施例中，雜環烷基環是不飽和，但不是芳族。雜環烷基包括例如吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、吡喃基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、唑啶基、噻唑啶基、六氫吡啶基、高六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、硫嗎福啉基、1-吡唑啶基、吖庚因基、1,3-二烷基、1,4-二烷基、1,3-氧硫雜環戊烷基、1,3-二噻烷基、吖丁啶基、異唑啶基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、氮雜二環[3.2.1]辛基、氮雜二環[3.3.1]壬基、氮雜二環[4.3.0]壬基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、八氫吡咯並[1,2-a]吡基、八氫吡並[2,1-c][1,4]基、氧雜二環[2.2.1]庚基、六氫-1H-吖庚因基、2,3,4,7-四氫-1H-吖庚因基、四氫-5H-[1,3]二氧[4,5-c]吡咯基、四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯-(3H)-基、六氫吡咯並[1,2-a]吡-(1H)-基、八氫吡並[1,2-a]吖庚因-(1H)-基、六氫吡並[2,1-c][1,4]-(1H)-基、六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-(1H)-基、10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸基、八氫-1(2H)-喹啉基、八氫-1H-環戊[b]吡基、六氫呋喃並[3,4-b]吡-(2H)-基、八氫-6H-吡咯並 [3,4-b]吡啶基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、及5-氮雜螺[2.4]庚基。
「成員原子」係指形成鏈或環之原子或原子群。在一個以上的成員原子存在於鏈或環內時，各成員原子是共價鍵結至鏈或環內的相鄰成員原子。在鏈或環上作為取代基之原子不是鏈或環內的成員原子。
「隨意地經取代」係指一個基團，例如烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜芳基，可以是未經取代，或該基團可以經一或多個本文定義之取代基取代。
「藥學上可接受的」係指彼等化合物、物質、組成物及給藥形式，其在醫學評價之範圍內，合適用在與人類或動物之組織接觸而沒有過度的毒性、刺激或其他問題或併發症，相對應於合理的利益/風險比例。
關於基團之「經取代」係指連結至基團內的成員原子之一或多個氫原子被選自包括定義的取代基群組內的取代基取代。「經取代」一詞當然包括隱含的先決條件，也就是此取代作用是根據經取代的原子及取代基之容許價數，且此取代作用導致一個安定的化合物(也就是不會自動進行轉化例如經由水解、重組、環化或消去，且其足夠強壯而可以從反應混合物分離而存活)。當敘述一個基團含有一或多個取代基時，在基團內的一或多個(適當的)成員原子可以經取代。此外，在基團內的單一成員原子可以經一個以上的取代基取代，只要此取代作用是根據原子之容許價數。各經取代或隨意地經取代的基團之合適的取代基是定義於本文內。
「硫烷基」係指經由硫橋連結的烷基基團(也就是-S-C1-C6烷基其中C1-C6烷基是根據本文中的定義)。硫烷基之實例包括硫 甲基及硫乙基。
化合物
本發明是關於根據式I之化合物： 其中R1是選自包括C2-C7烷基及-(CH2)n-C3-C6環烷基；R2是選自包括C1-C3烷基、環丙基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3硫烷基、5-員雜芳基、5-員雜環烷基、鹵基、羥基甲基及NRaRb；R3是選自包括-NR4R5、鹵基、隨意地經1至3個R6基團取代之苯基、及隨意地經1至3個R6基團取代之雜芳基；R4是選自包括H、隨意地經1或2個R7基團取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、隨意地經1至3個R6基團取代之C3-C6環烷基、隨意地經1至3個R6基團取代之雜環烷基、隨意地經1至3個R6基團取代之雜芳基及隨意地經1至3個R6基團取代之苯基；R5是選自H、隨意地經1或2個R7基團取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、隨意地經1至3個R6基團取代之C3-C6環烷基、隨意地經1至3個R6基團取代之雜環烷基、隨意地經1至3個R6基團取代之雜芳基及隨意地經1至3個R6基團取代之苯基；或R4及R5與和其連結之N-原子結合在一起，形成隨意地經1至 3個R6基團取代之雜環烷基；各R6是獨立地選自包括隨意地經1至3個R7基團取代之C1-C6烷基、羥基、C1-C3烷氧基、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、-C(O)ORc、雜環烷基、隨意地經一個-NRaRb或吡咯啶基取代之C3-C6環烷基、酮基、氰基、-NRaRb、苯基、雜芳基及鹵基；各R7是獨立地選自包括羥基、C1-C3烷氧基、鹵基、苯基、氰基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、隨意地經一個羥基、雜環烷基或-NRaRb基取代之C3-C6環烷基、雜環烷基及隨意地經一個甲基、-NRaRb或羥基取代之雜芳基；各Ra是各獨立地選自包括H及隨意地經一個羥基、甲氧基或二甲胺基取代之C1-C3烷基；各Rb是獨立地選自包括H及C1-C3烷基；各Rc是獨立地選自包括隨意地經一個甲氧基取代之C1-C3烷基、苯基、雜環烷基及雜芳基；及n是從0至2之整數。
根據式I之化合物可以含有一或多個不對稱中心(也稱為對掌中心)，且因此可以存在為個別的對掌異構物、非對掌異構物、或其他立體異構物形式、或其混合物。對掌中心，例如對掌碳原子，也可以存在於取代基例如烷基中。當對掌中心之立體化學存在式I或本文說明的任何化學結構中時，沒有特別指明，該結構是包括全部個別的立體異構物及其全部的混合物。據此，含有一或多個對掌中心之根據式I的化合物可以作為外消旋混合物、非對掌異構性混合物、對掌異構性豐富的混合物、非對掌異構性豐富的混合物、或作為對掌異構性及非對掌異構性純的個別立體異構物使 用。
根據式I其含有一或多個不對稱中心的化合物之個別的立體異構物可以經由從事此項技藝者已知的方法解離。例如，進行此解離可以(1)經由形成非對掌異構性鹽類、複合物或其他衍生物；(2)經由與立體異構物-專一性的試劑選擇性反應，例如經由酶的氧化或還原作用；或(3)在對掌性環境中經由氣體-液體或液體層析法，例如在對掌性載體例如結合對掌性配體之矽膠上或在對掌性溶劑存在下。熟練此項技藝者將理解在所要的立體異構物轉化成非對掌異構性鹽類、複合物或衍生物時，需要額外步驟以釋出所要的形式。或者是，特定的立體異構物可以使用光學活性的試劑、作用戊、觸媒或溶劑經由不對稱性合成法合成，或經由不對稱性轉化將一種對掌異構物轉化成另一種。
根據式I之化合物也可以含有雙鍵或其他幾何不對稱中心。當幾何不對稱中心之立體化學存在於式I或本文說明的任何化學結構中時，是沒有特別指明，該結構是包括反(E)幾何異構物、順(Z)幾何異構物、及其全部的混合物。同樣地，全部的互變異構物形式也包括在式I內，不論此互變異構物式存在平衡或其中一種形式佔大多數。
在某些具體實施例中，根據式I之化合物可以含有一個酸性官能基。在某些其他具體實施例中，根據式I之化合物可以含有一個鹼性官能基。據此，熟悉此項技藝者將理解可以製備根據式I之化合物的鹽類。事實上，在本發明的某些具體實施例中，根據式I之化合物的鹽類可能偏好超越各自由態鹼或自由態酸，因為此鹽類可能使分子具有較大的安定性或溶解度，因而促進瓢製成 給藥形式。據此，本發明還關於根據式I之化合物的藥學上可接受的鹽類。合適的鹽類之回顧見Berge et al,J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19。
酸鹽：合適的加成鹽類是從形成無毒的鹽類之酸形成且實例是氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、草醋酸鹽、三氟醋酸鹽、糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸及羥乙基磺酸鹽。
鹼鹽：藥學上可接受的鹼鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽類例如鈉及鉀鹽、鹼土金屬鹽類例如鈣及鎂鹽及與有機鹼之鹽、包括一級、二級及三級胺類例如異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺級N-甲基-D-還原葡糖胺之鹽。在本文中使用時，「藥學上可接受的鹼」一詞係指保留標靶化合物所要的生物活性並展現最少不要的毒理效應之鹽類。這些藥學上可接受的鹼可以在化合物之最後分離及純化期間當場製備，或經由另外使純化的化合物在其自由態酸或自由態鹼形式分別與合適的鹼或酸反應。
在本文中使用時，「本發明之化合物」一詞係指根據式I之化合物及其鹽類，包括藥學上可接受的鹼類。「一種本發明之化合物」一詞也出限於本文且係指根據式I之化合物及其鹽類，包括藥學上可接受的鹼類。
本發明之化合物可以存在為固體或液體形式。在固體狀態時，本發明之化合物可以存在為結晶或非結晶的形式，或其混合物。 對於在結晶形式之本發明化合物，從事此項技藝者將理解可以形成藥學上可接受的溶劑化物其中溶劑分子是在結晶過程中摻混至晶格內。溶劑化物可以包含非水性溶劑例如乙醇、異丙醇、DMSO、醋酸、乙醇胺及醋酸乙酯，或其可以包含水作為摻混至晶格內的溶劑。其中水作為摻混至晶格內的溶劑之溶劑化物通常稱為「水合物」。水合物包括化學計量的水合物以及含有不同量的水之組成物。本發明包括全部這些溶劑化物。
從事此項技藝者還將理解存在為結晶形式之本發明某些化合物，包括其不同的溶劑化物，可以展現多晶形(也就是出現不同的結晶結構)。這些不同的結晶形式通成稱為「多晶形物」。本發明包括全部的此多晶形物。多晶形物具有相同的化學組成但是不同的填充、幾何排列、及結晶固體狀態之其他描述性質。因此多晶形物可以有不同的物理性質例如形狀、密度、硬度、變形性、安定性、及溶解性質。多晶形物通常展現不同的熔點、IR光譜、及X-光粉末繞射圖案，其可以用於鑑定。從事此項技藝者將理解生產不同的多晶形物可以例如經由改變或調整用於生產化合物之反應條件或試劑、或經由使用不同的分離或純化方法。例如，改變溫度、壓力、或溶劑可以導致多晶形物。此外，一種多晶形物在某些條件下可以自動轉化成另一種多晶形物。
在本發明之一個具體實施例中，R1是-(CH2)n-C3-C6環烷基。合適地，R1是-(CH2)n-C3-C6環烷基其中n是1。合適地R1是-CH2-環戊基。
在本發明之另一個具體實施例中，R2是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3硫烷基或鹵基。合適地，R2是甲 基、乙基、硫甲基、硫乙基、氟甲基、二氟甲基、1-氟甲基、氯、環丙基或甲氧基。合適地，R2是甲基、乙基、硫甲基或氯。
在本發明之另一個具體實施例中，R3是-NR4R5、C1-C6烷氧基、或隨意地經1至3個R6基取代之雜芳基。合適地，R3是-NR4R5其中R4是隨意地經1或2個R7基取代之C1-C6烷基或隨意地經1至3個R6基取代之C3-C6環烷基；且R5是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在本發明之另一個具體實施例中，R4是環丙基、環丁基、環戊基、四氫-2H-吡喃基、2-酮基六氫-1H-吖庚因基、2-酮基-2,3,4,7-四氫-1H-吖庚因基、5-氟-吡啶基；或隨意地經其中一個選自包括羥基、甲氧基、氰基、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、嗎福啉基、吡啶基、1,3-噻唑基、2-胺基-1,3-噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯基及1-羥基-1H-咪唑基的R7基取代之C1-C6烷基；且R5是H、C1-C3烷基、環丙基、或隨意地經一個R6基取代之六氫吡基。
在另一個具體實施例中，R4是甲基、隨意地經一個選自包括羥基、甲氧基及NRaRb之取代基取代之乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基及環戊基。
在本發明之另一個具體實施例中，R5是選自包括H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C3-C6環烷基。合適地R5是H、甲基或甲氧基。合適地R5是H、C1-C3烷基、環丙基或隨意地經一個R6基取代之六氫吡基。
在本發明之另一個具體實施例中，R3是-NR4R5其中R4及R5是與和其連結之N-原子結合在一起而形成隨意地經1至3個R6基取代之雜環烷基。合適地R3是-NR4R5其中R4及R5是與 和其連結之N-原子結合在一起而形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡基、嗎福啉基、2,5-二氫-1H-吡咯基、六氫吡並[2,1-c][1,4]-(1H)-基、異唑啶基、六氫吡咯並[1,2-a]吡-(1H)-基、或2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基其各隨意地經1至3個R6基取代。
在本發明之另一個具體實施例中，R3是-NR4R5其中R4及R5是與和其連結之N-原子結合在一起而形成1-六氫吡啶基、4-硫嗎福啉基、1-吡唑啶基、四氫-5H-[1,3]二氧茂基[4,5-c]吡咯基、四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯-(3H)-基、六氫吡咯並[3,4-c]吡咯(1H)-基、六氫吡咯並[1,2-a]吡-(1H)-基、六氫吡並[2,1-c][1,4]-(1H)-基、六氫呋喃並[3,4-b]吡-(2H)-基、八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡基、八氫吡並[1,2-a]吖庚因-(1H)-基、八氫吡並[2,1-c][1,4]基、八氫-1H-環戊[b]吡基、八氫-1(2H)-喹啉基、八氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、5-氮雜螺[2.4]庚基、或10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸基。
合適地R3是-NR4R5其中R4及R5是與和其連結之N-原子結合在一起而形成隨意地經1或2個R6基取代之吖丁啶基，其中R6基是各獨立地選自包括甲基、乙基、氟、甲氧基、羥基、羥甲基、環丙基、二甲胺基、乙基甲基胺基、-CH2-二甲胺基、嗎福啉基、吡咯啶基、-CH2-吡咯啶基、及吡啶基。
合適地R3是-NR4R5其中R4及R5是與和其連結之N-原子結合在一起而形成隨意地經1至3個R6基取代之吡咯啶基，其中R6基是各獨立地選自包括甲基、甲氧基、-CH2-甲氧基、羥基、 羥甲基、羥乙基、二甲胺基、乙基甲基胺基、-CH2-二甲胺基、-CH2-吡咯啶基、-CH2-嗎福啉基、吡啶基、2-(二甲胺基)-1,1-二甲基乙基、氟甲基、CH2-2-羥乙基甲基胺基、CH2-2-甲氧基乙基胺基、氰基、-C(O)N(CH3)2、1-(二甲胺基)環丙基、CH2-乙基甲基胺基、CH2-二乙胺基、-C(O)N(CH2CH3)2、CH2-六氫吡啶基、CH2-異丙基甲基胺基、CH2-丙基甲基胺基、-NHCOOCH3、CH2-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基、及(順)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-4-基。
合適地R3是-NR4R5其中R4及R5是與和其連結之N-原子結合在一起而形成隨意地經1至3個R6基取代之六氫吡基，其中R6基是各獨立地選自包括甲基、乙基、異丙基、羥甲基、羥乙基、-CH2-O-CH3及COOCH3。
合適地R3是-NR4R5其中R4及R5是與和其連結之N-原子結合而形成(9aS)-八氫吡並[2,1-c][1,4]基。
在本發明之另一個具體實施例中，R6是隨意地經1至3個R7基取代之C1-C3烷基、羥基、C1-C3烷氧基、-C(O)NRaRb或NRaRb。合適地R6是甲基、乙基、異丙基、甲氧基、羥基、二乙胺基或N,N-二甲基乙醯胺基。
在另一個具體實施例中，R6是雜芳基。合適地R6是6-員雜芳基。合適地R6是吡啶基。
在本發明之另一個具體實施例中，R7是C1-C3烷氧基、羥基或-NRaRb。合適地R7是甲氧基。
在另一個具體實施例中，R7是雜環烷基。合適地R7是6-員雜環烷基。合適地R7是嗎福啉基。
在另一個具體實施例中，R7是雜芳基。合適地R7是吡啶基、1,3-噻唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、1H-苯並咪唑基、3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基、或3H-[1,2,3]三唑並4,5-b]吡啶-3-基。
在本發明之另一個具體實施例中，Ra及Rb都是甲基。
在本發明之另一個具體實施例中，Rc是雜環烷基。合適地Rc是吡咯啶基。
本發明之另一個具體實施例是根據式(I)之化合物其中：R1是選自包括C2-C7烷基及(CH2)n-C3-C6環烷基；R2是選自包括C1-C3烷基、環丙基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3硫烷基、5-員雜芳基、5-員雜環烷基、鹵基、羥甲基及NRaRb；R3是選自包括-NR4R5、鹵基、隨意地經1至3個R6基取代之苯基及隨意地經1至3個R6基取代之雜芳基；R4是選自包括H、隨意地經1或2個R7基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、隨意地經1至3個R6基取代之C3-C6環烷基、隨意地經1至3個R6基取代之雜環烷基、隨意地經1至3個R6基取代之雜芳基、及隨意地經1至3個R6基取代之苯基；R5是選自包括H、隨意地經1或2個R7基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、隨意地經1至3個R6基取代之C3-C6環烷基、隨意地經1至3個R6基取代之雜環烷基、隨意地經1至3個R6基取代之雜芳基、及隨意地經1至3個R6基取代之苯基；或R4及R5是與和其連結之N-原子結合在一起而形成隨意地經1至3個R6基取代之雜環烷基；各R6是獨立地選自包括隨意地經1至3個R7基取代之C1-C6烷 基、羥基、C1-C3烷氧基、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、雜環烷基、C3-C6環烷基酮基、氰基、-NRaRb、苯基、雜芳基及鹵基；各R7是獨立地選自包括羥基、C1-C3烷氧基、鹵基、苯基、氰基、NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、隨意地經一個羥基、雜環烷基或NRaRb基取代之C3-C6環烷基、雜環烷基及雜芳基；各Ra是獨立地選自包括H及C1-C3烷基；各Rb是獨立地選自包括H及C1-C3烷基；各Rc是獨立地選自包括C1-C3烷基、苯基、雜環烷基及雜芳基；且n是從0至2之整數。
本發明之另一個具體實施例是根據式(I)之化合物其中：R1是-CH2-環戊基；R2是選自包括甲基、乙基、硫甲基、硫乙基、氟甲基、二氟甲基、1-氟甲基、氯、、環丙基或甲氧基；R3是-NR4R5；R4是選自包括H、C1-C3烷基、環丙基、及隨意地經一個R6基取代之六氫吡基；R5是選自包括H、隨意地經1或2個R7基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、隨意地經1至3個R6基取代之C3-C6環烷基、隨意地經1至3個R6基取代之雜環烷基、隨意地經1至3個R6基取代之雜芳基、及隨意地經1至3個R6基取代之苯基；或R4及R5與和其連結之N-原子一起形成隨意地經1至3個R6基取代之雜環烷基；各R6是獨立地選自包括隨意地經1至3個R7基取代之C1-C6烷 基、羥基、1-C3烷氧基、-C(O)NRaRb、C(O)Rc、C(O)ORc、雜環烷基、隨意地經1個NRaRb或吡咯啶基取代之C3-C6環烷基、酮基、氰基、-NRaRb、苯基、雜芳基及鹵基；各R7是獨立地選自包括羥基、C1-C3烷氧基、鹵基、苯基、氰基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、隨意地經1個羥基、雜環烷基或NRaRb基取代之C3-C6環烷基、雜環烷基及隨意地經1個甲基、-NRaRb或羥基取代之雜芳基；各Ra是各獨立地選自包括H及隨意地經1個羥基、甲氧基或二甲胺基取代之C1-C3烷基；各Rb是獨立地選自包括H及C1-C3烷基；且各Rc是獨立地選自包括隨意地經1個甲氧基取代之C1-C3烷基、苯基、雜環烷基及雜芳基。
本發明之特定實例包括下面：((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺；[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1-甲基乙基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊 基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(4-嗎福啉基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺；[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[甲基(甲氧基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺；((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(1,3-噻唑啶-3-基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺；[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[3-(甲氧基)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(3R)-3-(甲氧基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(3S)-3-(甲氧基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(1-甲基乙基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{甲基[2-(甲氧基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺；[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[乙基(甲基)胺基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(2S)-2-(羥基甲基)-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-3-{2-[6-(環丁基胺基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基 甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-3-{2-[6-(環戊基胺基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(3R)-3-(羥基甲基)-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(3S)-3-(羥基甲基)-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺；N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-5-氟-6-(2-異唑啶基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺；N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3R)-3-(二甲胺基)-1-吡咯啶基-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺；N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3S)-3-(二甲胺基)-1-吡咯啶基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺；N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-乙基-5-氟-6-[(3S)-3-羥基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺；N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-乙基-5-氟-6-[(3R)-3-羥基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺；N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(環丙基胺基)-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺； N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-6-(4-乙基-1-六氫吡基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺；N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-乙基-5-氟-6-[4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺；N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-5-氟-6-(甲基胺基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺；N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-6-(乙基胺基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺；N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-乙基-5-氟-6-[4-(1-甲基乙基)-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺；1-(6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基]肼基}-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-L-脯胺醯胺；N-{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(6-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}-N-羥基甲醯胺；N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺；N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺；((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺；((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(乙基胺基)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺；((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-(甲基胺基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺； ((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[(3S)-3-羥基-1-吡咯啶基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺；((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(二甲胺基)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺；((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-(甲硫基)-6-(丙基胺基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺；((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-{[2-(甲氧基)乙基]胺基}-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺；1-[6-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基)肼基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-N,N-二甲基-L-脯胺醯胺；((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[(3R)-3-羥基-1-吡咯啶基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺；((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(3R)-3-(二甲胺基)-1-吡咯啶基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺；((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(4-乙基-1-六氫吡基)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺；[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-嗎福啉基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-2-氯-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(4-乙基-1-六氫吡基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺； [(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[3-(甲氧基)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{甲基[2-(甲氧基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(8aS)-六氫吡咯並[1,2-a]吡-2(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；1-{6-氯-2-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基)肼基]-5-氟-4-嘧啶基}-N,N-二甲基-L-脯胺醯胺；[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(丙基胺基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；及[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；或其鹽。
本發明之一個具體實施例是一種化合物其是[(2R)-2-(環戊基 甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺或其鹽。
本發明之另一個具體實施例是一種化合物其是[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺或其鹽。
本發明之另一個具體實施例是一種化合物其是[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺或其鹽。
本發明之另一個具體實施例是一種化合物其是[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺或其鹽。
本發明之另一個具體實施例是一種化合物其是((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺或其鹽。
化合物製備
根據式I之化合物是使用傳統的有機合成製備。合適的合成途徑是在下面的通用反應圖式中描述。
從事此項技藝者將理解如果一個本文敘述之取代基不是與本文敘述的合成方法相容時，可以使用對反應條件安定的合適保護基保護。保護基可以在反應序列中的合適點移除而提供所要的中間物或標的化合物。合適的保護基及使用此合適的飽基基在保護與去除保護之方法是從事此項技藝者所熟知，其實例可見於T.Greene and P.Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.),John Wiley & Sons,NY(1999)。在部份實例中，可以特定地 選擇在使用的反應條件下具有反應性之反應基。在這些情形下，反應條件將選擇的取代基轉化成另一種取代基，其可作為中間物化合物或是標的化合物所要的取代基。
根據圖式1所示，製備(11)可以經由使合適的醯基氯(2)與對掌性試劑例如(S)-(-)-4-苄基-2-唑啶酮(Evans'對掌性唑啶酮)在鹼例如正丁基鋰存在下反應而得到對掌性中間物(3)。在溶劑例如四氫呋喃中，在螯合劑例如四氯化鈦存在下，用鹼例如二異丙基乙基胺處理化合物(3)，隨後加入親電物例如苄氧基甲基氯，得到化合物(4)。將化合物(4)轉化成對應的羥基酸(7)可以經由反應序列達成，包括使用例如H2O2及氫氧化鋰將對掌性唑啶酮氧化解離成各中間物(5)，隨後水解而得到中間物(7)。在替代的兩段式方法中也可以將化合物(3)轉化成中間物(7)。對於此轉化，在溶劑例如四氫呋喃中，在螯合劑例如四氯化鈦存在下，用鹼例如二異丙基乙基胺處理(3)，隨後加入三烷或合適的替代甲醛同等物而得到化合 物(6)，其隨後使用例如H2O2及氫氧化鋰進行對掌性唑啶酮之氧化解離而得到各酸(7)。
酸(7)與苄氧基胺在偶合劑例如EDC及DMAP存在下偶合，得到醯胺(8)。使用Mitsunobu條件可將此環化成吖丁啶-2-酮(9)。在合適的溶劑中使用例如氫氧化鋰將吖丁啶-2-酮(9)水解，得到對應的酸(10)。在純的試劑或合適的溶劑例如二氯甲烷中，使用合適的甲醯基化劑例如甲酸/醋酸酐或甲酸甲酯，可以達成將化合物(10)轉化成產物(11)。
根據圖式2所示，製備THP-保護的中間物(15)可以經由在合適的溶劑例如乙醇中，使用觸媒例如10% Pd/C，將吖丁啶-2-酮(9)氫化而得到(12)。在合適的溶劑例如二氯甲烷中，在酸性催化例如吡啶鎓對甲苯磺酸鹽，用二氫吡喃處理(12)，得到THP-保護的吖丁啶-2-酮(13)。在合適的溶劑中使用例如氫氧化鋰將吖丁啶-2-酮(13)水解，得到對應的酸(14)。在純的試劑或合適的溶劑例如二氯甲烷中，使用合適的甲醯基化劑例如甲酸/醋酸酐或甲酸甲酯，可以達成將化合物(14)轉化成產物(15)。將化合物(14)轉化成產物(15)也可以在合適的溶劑例如丙酮中，使用5-甲基-2-硫代-[1,3,4]噻二唑-3-甲醛(Yazawa,Hisatoyo；Goto,Shunsuke；Tetrahedron Lett.26；31；1985；3703-3706)作為甲醯基化劑達成。
中間物(15)也可以根據文獻方法製備[Bracken,Bushell,Dean, Francavilla,Jain,Lee,Seepersaud,Shu,Sundram,Yuan；PCT Int.Appl.(2006),WO 2006127576 A2]。
根據圖式3所示，使用條件例如EDC-HOAt-NMM將對掌性酸(11或15)與嘧啶基肼(16,R2=烷基、鹵基、H)偶合，得到醯肼(17或18)。最後去除保護(在P是Bn之情形下，在合適的溶劑例如乙醇中，使用觸媒例如10% Pd/C氫解；在P是THP之情形下，在室溫或40℃用80%醋酸-水處理)，得到最後所要的化合物(1)，其中R2=烷基、鹵基、H。
通式結構之肼類(16)可以根據從事此項技藝者已知的文獻方法製備。下面實例的特定結構之肼類(16)及用於生產彼等之合成方法僅是作為說明而不能構成本發明範圍之限制。
肼類(24)其中R2是烷基且R3是胺基(R4R5N)可以根據圖式4所示從合適的前驅物製備。
圖式4
根據圖式4所示，製備肼(24)當R2是氫或烷基可以在鹼性條件下從商業化供應的氟丙二酸酯(19)及合適的脒(20)之縮合而得到嘧啶酮(21)。脒類(20)是商業化供應或從事此項技藝者根據文獻方法製備。使用POCl3處理嘧啶酮(21)而得到二氯嘧啶(22)。在合適的溶劑例如甲醇或DMSO中，在室溫下用所要的胺R4R5NH處理二氯嘧啶(22)，隨後在合適的溶劑例如DMSO中，通常在加熱下，再用肼單水合物處理後，得到所要的產物(24)其中R2是氫或烷基。
式(30)之肼類[(16)其中R2=氯]可以根據圖式5或6製備。
商業化供應的氟丙二酸酯(19)及脲之縮合得到嘧啶酮(25)。使 用POCl3處理嘧啶酮(25)而得到三氯嘧啶(26)。在合適的溶劑例如THF中，在室溫下用Boc-保護的肼及二異丙基乙基胺處理三氯嘧啶(26)而得到中間物(27)。在合適的溶劑例如二氯甲烷中，在二異丙基乙基胺及DMAP存在下，再用二碳酸二第三丁酯處理而得到所要的三-Boc-保護之產物(28)。在合適的溶劑例如DMF中，用胺R4R5NH處理(28)而得到嘧啶(29),(29)在酸性條件下去除保護，隨後鹼性處理，得到所要的肼類(30)。
或者是，式(30)之肼類可以根據圖式6所示製備。
在合適的溶劑例如DMSO中，在室溫下用所要的胺R4R5NH處理三氯嘧啶(26)，隨後再用肼單水合物處理並加熱，得到所要的產物(30)，以及配向異構性產物(32)。兩種配向異構物通常可以經由層析法分離，例如HPLC。
最終化合物(1)其中R2是硫甲基或甲氧基，可以根據圖式7所示製備。
在鹼性條件下，商業化供應的氟丙二酸酯(19)與O-甲基異脲半硫酸酯或S-甲基異硫脲半硫酸酯之縮合，分別得到嘧啶酮類(33)其中R2分別是甲氧基或硫甲基。使用POCl3處理嘧啶酮(33)而得到二氯嘧啶(34)。在合適的溶劑例如甲醇中，使用肼單水合物處理二氯嘧啶(34)，得到嘧啶基肼(35)，其隨後使用條件例如EDC-HOAt-NMM偶合至酸(11)或(15)而得到中間物(36)。將R4R5NH添加至中間物(36)而得到O-Bn-保護或O-THP-保護的產物(37)。在P是Bn之情形下，在合適的溶劑例如乙醇中，使用觸媒例如10% Pd/C經由氫解；或在P是THP之情形下，在室溫或40℃用80%醋酸-水處理而進行最終去除保護，得到最終所要的化合物(1)其中R2分別是甲氧基或硫甲基。
胺類R4R5NH可以購自現有的商業化來源，根據從事此項技藝者之文獻方法製備，或根據本文揭示的實例製備。
使用方法
本發明之化合物是殺菌劑肽脫甲醯基酶(PDF)之抑制劑，且因此可以預防細菌生長。
這些化合物可以用於治療感染的疾病其中根本的病理(至少一部份)可歸因(也就是原因是)多種原核生物體。實例包括但不限於格蘭氏陽性及格蘭氏陰性需氧及厭氧細菌從鏈球菌屬例如肺炎鏈球菌及化膿鏈球菌、葡萄球菌例如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及腐生葡萄球菌、莫拉氏菌例如卡他莫拉氏菌、嗜血菌例如流感嗜血菌、奈氏球菌、黴漿菌例如肺炎黴漿菌、軍團菌例如肺炎軍團菌、 衣原菌例如肺炎衣原菌、擬桿菌、梭菌、梭形菌、丙酸桿菌及消化鏈球菌。
本發明化合物合適用於治療經由鏈球菌造成的細菌感染，更合適是肺炎鏈球菌或化膿鏈球菌。
本發明化合物合適用於治療經由葡萄球菌造成的細菌感染，更合適是金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌。
本發明化合物合適用於治療經由莫拉氏菌造成的細菌感染，更合適是卡他莫拉氏菌。
本發明化合物合適用於治療經由嗜血菌造成的細菌感染，更合適是流感嗜血菌。
本發明化合物合適用於治療經由奈氏球菌造成的細菌感染。
本發明化合物合適用於治療經由黴漿菌造成的細菌感染，更合適是肺炎黴漿菌。
本發明化合物合適用於治療經由軍團菌造成的細菌感染，更合適是肺炎軍團菌。
本發明化合物合適用於治療經由衣原菌造成的細菌感染，更合適是肺炎衣原菌。
本發明化合物合適用於治療經由擬桿菌造成的細菌感染。
本發明化合物合適用於治療經由梭菌造成的細菌感染。
本發明化合物合適用於治療經由梭形菌造成的細菌感染。
本發明化合物合適用於治療經由丙酸桿菌造成的細菌感染。
本發明化合物合適用於治療經由消化鏈球菌造成的細菌感染。
本發明化合物也可以用於治療經由對於β-內醯胺、喹諾酮、大環內酯類、酮內酯類、糖肽及唑啶酮類的抗生素有抵抗性的細菌 造成枝細菌感染。此抗藥性細菌感染包括但不限於青黴素、大環內酯或左氧氟沙星(levofloxacin)抵抗性的肺炎鏈球菌；新青黴素或大環內酯抵抗性及萬古黴素居中的金黃色葡萄球菌；新青黴素抵抗性的表皮葡萄球菌；及唑啶酮抵抗性的金黃色葡萄球菌。
本發明化合物可以在哺乳類特別是人類用於治療細菌感染。此感染包括但不限於耳感染、鼻竇炎、上及下呼吸道感染、生殖器感染、皮膚及軟組織感染、及細菌性心內膜炎。本發明化合物也可以在哺乳類特別是人類用於預防細菌感染，例如醫療或牙齒療程中引起的細菌感染。
本發明化合物合適用於治療耳感染。
本發明化合物合適用於治療鼻竇炎。
本發明化合物合適用於治療上及下呼吸道感染。
本發明化合物合適用於治療生殖器感染。
本發明化合物合適用於治療皮膚及軟組織感染。
本發明化合物合適用於治療細菌性心內膜炎。
本發明之治療方法，特別是用於治療包括細菌感染的感染性疾病之方法，包括將有效量根據式I之化合物或其
藥學上可接受的鹽，投藥至對其有需要的病人。
本發明之一個具體實施例提供在人類治療細菌感染之方法，包括將[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺或其藥學上可接受的鹽，投藥至對其有需要的病人。
本發明之另一個具體實施例提供在人類治療細菌感染之方法，包括將[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4- 嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺或其藥學上可接受的鹽，投藥至對其有需要的病人。
本發明之另一個具體實施例提供在人類治療細菌感染之方法，包括將[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺或其藥學上可接受的鹽，投藥至對其有需要的病人。
本發明之另一個具體實施例提供在人類治療細菌感染之方法，包括將[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺或其藥學上可接受的鹽，投藥至對其有需要的病人。
本發明之另一個具體實施例提供在人類治療細菌感染之方法，包括將((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺或其藥學上可接受的鹽，投藥至對其有需要的病人。
在本文使用時，「感染性疾病」係指特徵是存在微生物感染例如細菌感染之任何疾病。
在本文使用時，關於病情之「治療」係指：(1)改善或預防病情或病情之衣或多種生物現象，(2)干擾(a)一或多點導致或與病情病情相關的生物級聯或(b)病情的一或多個生物現象，(3)減輕一或多個與病情相關的症狀或效應，或(4)減緩病情的發展或病情的一或多個生物現象。
根據上述，病情之「治療」包括病情之預防。從事此項技藝者將可理解「預防」不是一個絕對的用詞。在醫學中，「預防」係指 預防性投藥一種藥劑而實質上消除病情或其生物現象之可能性或嚴重性，或延遲此病情或其生物現象之發生。
在本文使用時，關於本發明化合物之「有效量」係指在實際的醫學評估範圍內，該化合物的量足以治療病人之病情，但是足夠低而可避免嚴重的副作用(在合理的效益/風險比例)。化合物之有效量將隨著選擇的特定化合物(例如考慮化合物之效力、效應及半衰期)、選擇的投藥途徑、被治療的病情、被治療的病情之嚴重性、被治療的病人之年齡、大小、體重及身體情形、被治療的病人之病史、治療的期間、目前醫療之本質、所要的醫療效果、及類似的因子而改變，且可以經由從事此項技藝者例行性地決定。
在本文使用時，「病人」係指人類或其他哺乳類。
本發明之化合物可以經由任何合適的投藥途徑投藥，包括全身性投藥及局部性投藥。全身性投藥包括口服投藥、不經腸道投藥、經皮投藥、直腸投藥、及經由吸入投藥。不經腸道投藥係指不是腸、經皮或經由吸入之投藥途徑，且通常經由注射或輸注。不經腸道投藥包括靜脈內、肌肉內及皮下注射或輸注。吸入係指不論是經由嘴或經由鼻子通道而投藥至病人的肺內。局部投藥包括施加至皮膚以及眼內、陰道內、及鼻內投藥。
本發明之化合物可以一次投藥或根據給藥攝生法其中在給定時間內的不同時間間隔投藥多個劑量。例如，劑量可以每天投藥一、二、三或四次。劑量可以投藥直到達成所要的醫療效果或無確定性地以維持所要的醫療效果。本發明化合物之合適的給藥攝生法是取決於化合物之藥物動力學性質，例如吸收、分布及半衰期，其可以經由從事此項技藝者決定。此外，本發明化合物之合適的給藥攝生 法，包括此攝生法之投藥期間，是取決於被治療的病情、被治療的病情之嚴重性、被治療的病人之年齡及身體情形、被治療的病人之病史、目前醫療之本質、所要的醫療效果、及從事此項技藝者的知識及專業範圍內的類似因子。從事此項技藝者還可以理解個別病人對於給藥攝生法之反應，可能需要調整合適的給藥攝生法，或個別的病人隨著時間而需要改變。
典型每日劑量是取決於選擇的特定投藥途徑而改變。口服投藥至體重約70公斤的人類之典型每日劑量範圍是每天從50毫克至3克，合適是100毫克至2克的本發明化合物。
此外，本發明之化合物可以作為前藥投藥。在本文使用時，本發明化合物之「前藥」是化合物之官能基衍生物，當其投藥至病人時，在活體內最後釋出本發明之化合物。作為前藥投藥本發明化合物，使得從事此項技藝者可以進行下面一或多項：(a)改良化合物在活體內的開啟；(b)改良化合物在活體內的作用期間；(c)改良化合物在活體內的輸送及分布；(d)改良化合物在活體內的溶解度；及(e)克服化合物之副作用或其他困難。用於製備前藥之典型官能基衍生物包括在活體內化學或酵素分解的化合物之改良。此種改良，其包括磷酸鹽、醯胺、酯、硫酯、碳酸鹽及胺基甲酸鹽類之製備，是從事此項技藝者所熟知。
本發明也提供本發明化合物在醫學醫療中使用，特別是在細菌感染。據此，在另一方面，本發明係關於根據式I之化合物或其藥學上可接受的鹽製備藥劑用於治療細菌感染之用途。
根據上述，根據式I之化合物是PDF抑制劑，且可以用於治療細菌感染。根據式I之化合物的生物活性可以使用合適的測試 法測定，例如彼等測量pdf的酶活性之抑制作用或彼等評估化合物在試管內或在感染的動物模式中抑制細菌生長之能力。
本發明之某些實例具有較大的試管內殺菌活性(MIC及/或MIC90)及/或較佳的活體內功效優於從WO 03/101442之實例。這些實例包括但不限於下面：[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；及((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺。
PDF IC50測試法
使用甲酸鹽脫氫酶(FDH)-偶合測試法[Lazennec and Meinnel(1997)Anal.Biochem.244,180-182]測量PDF的酶活性。當甲酸鹽經由PDF從甲硫胺酸釋出時，被FDH氧化因而還原一分子的NAD成為NADH並導致增加在340毫微米之吸收。經由將PDF添加至含有全部其他反應成份之微滴定盤而啟發反應並在25℃連續監視20分鐘。用於金黃色葡萄球菌PDF(SaPDF)測試法之最終反應組 成物是50毫莫耳濃度磷酸鉀，pH 7.6、5單位/毫升FDH、7毫莫耳濃度NAD、5% DMSO、1毫微莫耳濃度SaPDF及2.9毫莫耳濃度甲醯基-Met-Ala-Ser在50微升總體積。在DMSO中進行抑制劑之序列稀釋。流感嗜血菌PDF使用相同的試劑及測試方式除了甲醯基-Met-Ala-Ser是6毫莫耳濃度最終。在肺炎鏈球菌PDF測試法中，反應條件類似但是含有30微微莫耳濃度酶、2毫莫耳濃度NAD及4毫莫耳濃度甲醯基-Met-Ala-Ser。改變的甲醯基-Met-Ala-Ser濃度反應使用不同的同功酶的作用物之K M值。套入公式測定IC50：%抑制=100/1+(IC50/[I])s，其中s是斜率因子，I是抑制劑濃度且IC50是化合物造成50%抑制的濃度。
結果
實例1-281抑制金黃色葡萄球菌、流感嗜血菌及肺炎鏈球菌PDF活性之IC50<100毫微莫耳濃度。
殺微生物活性測試法
使用Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI,formerly NCCLS)建議的方法(NCCLS Document M7-A6,"Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically-Approved Standard Sixth Edition",2003)經由肉湯微量稀釋而測定全細胞抗菌活性。從64至0.06微克/毫升之範圍內，在依序兩倍稀釋下測試化合物。在測試法中評估12菌種。此測試盤包括下面實驗室菌種：金黃色葡萄球菌Oxford、金黃色葡萄球菌WCUH29，糞腸球菌I、糞腸球菌7、流感嗜血菌Q1、流感嗜血菌NEMC1、 卡他莫拉氏菌1502、肺炎鏈球菌1629、肺炎鏈球菌N1387、肺炎鏈球菌Ery2、大腸桿菌7623(AcrABEFD+)及大腸桿菌120(AcrAB-)。最小抑制濃度(MIC)是測定為化合物抑制目視到的生長之最低濃度。使用鏡片讀取機協助測定MIC終點。
結果
各實例1-281對抗至少一種上列生物體之最小抑制濃度(MIC)是<4微克/毫升。對於上列每種生物體之至少一種菌種，至少一個實例具有MIC<4微克/毫升，除了。糞腸球菌I及糞腸球菌7，大部分實例對其之MICs>16微克/毫升。
特定實例之殺微生物活性數據(MIC’s在微克/毫升)是在表2提供。
感染之動物模式
全部方法是根據GSK Institutional Animal Care and Use Committee核准的議定書進行，並達到或超越American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC),the United States Department of Health and Human Services及當地與聯邦動物福利法令之標準。
使用流感嗜血菌或肺炎鏈球菌之大鼠呼吸道感染(RTI)。模式在此模式中，麻醉的大鼠(雄性Sprague Dawley[Cr1：CD(SD]100克)(Charles River)是經由支氣管內灌輸在100微升瓊脂的2-3 x106細菌CFU/大鼠進入肺部而感染[G.Smith(1991)Lab Animals vol 25,46-49]。感染1小時後開始每天兩次共4天經由 口服餵管將不同量的化合物(從37.5至300毫克/公斤的範圍內2倍稀釋)給藥至動物(每組n=6)。對照組的動物是在相同時間表給藥稀釋劑。感染後96小時將大鼠安樂死，無菌地取出肺並在1毫升無菌鹽水中用鐵胃機器均勻化。在無菌鹽水中完成十倍序列稀釋至可以目視點數細菌數量。此大鼠肺感染模式經證明可以在經由肺炎鏈球菌造成的社區感染型肺炎(CAP)中預測人類功效[Hoover J.L.,C.Mininger,R.Page,R.Straub,S.Rittenhouse,and D.Payne.(2007).Abstract A-17.Proceedings of the 47th ICAAC,Chicago,Illinois]。
皮膚及軟組織感染之(SSTI)之鼠科腹股溝金黃色葡萄球菌膿腫模式。在此模式中，將麻醉的小鼠(雄性CD1,20克)(Charles River)在腹股溝區域皮下感染在半固體瓊脂中的金黃色葡萄球菌(1 x106CFU/小鼠)(Jarvest,R.L.,Berge,J.M.,Berry,V.,Boyd,H.F.,Brown,M.J.,Elder,J.S.,Forrest,A.K.,Fosberry,A.P.,Gentry,D.R.,Hibbs,M.J.,Jaworski,D.D.,O’Hanlon,P.J.,Pope,A.J.,Rittenhouse,S.Sheppard,R.J.,Slater-Radosti,C.and Worby,A.(2002)J.Med Chem.,45,1959-1962)。感染1小時後開始每天兩次經由口服餵管將不同量的化合物(從37.5至300毫克/公斤的範圍內2倍稀釋)給藥至動物(每組n=6)。對照組的動物是在相同時間表給藥稀釋劑。感染後96小時將小鼠安樂死，無菌地取出腹股溝並均勻化。在無菌鹽水中完成十倍序列稀釋至可以目視點數細菌數量。
結果
本文敘述的部份實例在一或多個上述動物感染模式中證明口服功效，減少從肺或腹股溝復得的細菌量，相對於未經治療的對 照組動物，>3 log10CFU/毫升。
組成物
本發明之化合物通常但非必要是調製成醫藥組成物後投藥至病人。據此，在另一方面，本發明是關於一種醫藥組成物其含有本發明之化合物及一或多種藥學上可接受的賦形劑。
本發明之醫藥組成物可以製備並包裝在整批的形式其中可以提取安全且有效量的本發明化合物且隨後提供給病人例如用粉末或糖漿。或者是，本發明之醫藥組成物可以製備並包裝單元給藥形式其中各形體分離的單元含有安全且有效量的本發明化合物。當製備成單元給藥形式時，本發明之醫藥組成物通常含有從25毫克至1.5克，合適是100至500毫克的本發明化合物。
本發明之醫藥組成物通常含有一種本發明化合物。但是，在某些具體實施例中，本發明之醫藥組成物可以含有一種以上的本發明化合物。例如，在某些具體實施例中，本發明之醫藥組成物可以含有兩種本發明化合物。此外，本發明之醫藥組成物可以隨意地另外含有一或多種其他醫藥活性化合物。
在本文使用時，「藥學上可接受的賦形劑」係指一種藥學上可接受的物質、組成物或媒劑，其例如涉及提供該醫藥組成物之形式或一致性。當混合時，各賦形劑必須與該醫藥組成物之其他成份相容，使得避免當投藥至病人時實質上降低本發明化合物的功效之相互作用及導致該醫藥組成物不是藥學上可接受的之相互作用。此外，各賦形劑當然必須有足夠高的純度使其是藥學上可接受。
本發明之化合物及藥學上可接受的賦形劑或賦形劑群通常調 製成合適經由所要的投藥途徑投藥至病人之給藥形式。例如，給藥形式包括合適功(1)口服投藥包括片劑、膠囊劑、錠劑、丸劑、口含錠劑、粉劑、漿劑、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、囊劑、及藥包；(2)不經腸道投藥例如無菌的溶液、懸浮液及再組成的粉劑；(3)經皮投藥例如經皮貼劑；(4)直腸投藥例如栓劑；(5)吸入例如乾粉、氣溶膠、懸浮液及溶液；及(6)局部投藥例如乳脂、軟膏、洗劑、溶液、糊劑、噴劑、泡沫劑及膠體。
合適的藥學上可接受的賦形劑將取決於選擇的特定給藥形式而改變。此外，可以選擇合適的藥學上可接受的賦形劑使其在組成物中用於特定的功能。例如，可以選擇某些藥學上可接受的賦形劑因為其可以促進生產均一性的給藥形式。可以選擇某些藥學上可接受的賦形劑因為其可以促進生產安定的給藥形式。可以選擇某些藥學上可接受的賦形劑因為當投藥治病人後，其可以促進將本發明化合物或化合物群從一個器官或身體的一部份攜帶或輸送至另一個器官或身體的另一部份。可以選擇某些藥學上可接受的賦形劑因為其可以增加病人的順從性。
合適的藥學上可接受的賦形劑包括下面種類之賦形劑：稀釋劑、填充劑、黏著劑、分解劑、潤滑劑、助流動劑、粒化劑、塗料劑、溼化劑、溶劑、輔助溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜化劑、調味劑、遮味劑、染色劑抗結塊劑、潤濕劑、螯合劑、塑化劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、安定劑、表面活性劑及緩衝劑。從事此項技藝者將理解某些藥學上可接受的賦形劑可以作為一種以上的功能且可以作為替代功能，取決於多少賦形劑存在於調製物中及何種其他成份存在於調製物中。
具有此項技藝的知識及技術之熟練技藝者能夠選擇合適量的合適藥學上可接受的賦形劑在本發明中使用。此外，熟練技藝者有許多敘述藥學上可接受的賦形劑之來源且可以用於選擇合適的藥學上可接受的賦形劑。實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)及The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
本發明之醫藥組成物是使用從事此項技藝者已知的技術及方法製備。部份常用於此項技藝之方法是揭示在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)。
在一個方面，本發明是關於一種固體口服給藥形式例如片劑或膠囊劑其含有安全且有效量的本發明化合物及稀釋劑或填充劑。合適的稀釋劑或填充劑包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠化的澱粉)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)、硫酸鈣及二元磷酸鈣。該口服固體給藥形式還可以含有黏著劑。合適的黏著劑包括澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠化的澱粉)、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、黃蓍膠、瓜膠、聚維酮(povidone)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)。該口服固體給藥形式還可以含有分解劑。合適的分解劑包括交聯聚維酮、羧甲澱粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、藻酸及羧甲基纖維素鈉。該口服固體給藥形式還可以含有潤滑劑。合適的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及滑石。
在合適時，口服投藥之劑量單元調製物可以微膠囊化。該組 成物也可以製備成延長或持續釋放例如將粒狀物質塗覆或埋入聚合物或、蠟等內。
本發明之化合物也可以偶合溶解性的聚合物作為可標靶化的藥劑載體。此種聚合物可包括聚乙烯吡咯酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥乙基天冬醯胺酚或經棕櫚醯基取代之聚環氧乙烷聚賴胺酸。另外，本發明之化合物可以偶合至可以生物分解的聚合物用於達成藥劑之控制性釋出，例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水膠之交聯或兩性嵌段共聚物。
在另一方面，本發明是關於液體口服給藥形式。口服液體例如溶液、漿劑及酏劑可以製備成給藥單元形式，使得一個給定量含有預先決定量之本發明化合物。製備漿劑可以經由將本發明化合物溶解在合適調味的水溶液中，而酏劑可以經由使用無毒的醇系媒劑製備。調製懸浮液可以經由將本發明化合物分散在無毒的媒劑中。也可以添加溶解劑及乳化劑例如乙氧基化的異硬脂醯基醇及聚氧乙烯山梨糖醇醚、防腐劑、味道添加劑例如薄荷油或天然甜化劑或糖精或其他人工甜化劑等。
在另一方面，本發明是關於不經腸道投藥。合適用於不經腸道投藥之醫藥組成物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可以含有抗氧化劑、緩衝劑、殺菌異及使調製物與意欲接受者的血液等滲性之溶質；與水性及非水性無菌懸浮液，其可以含有懸浮劑及稠化劑。該組成物可以存在於單元劑量或多重劑量之容器內，例如密封的瓿及小瓶，且可以儲存在冷凍-乾燥(凍乾)的條件，使用前只需要添加無菌液體載劑，例如用於注射的水。臨時的注射溶液 及懸浮液可以從無菌的粉劑、粒劑及片劑製備。
在另一方面，本發明是關於一種醫藥組成物，其含有[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的賦形劑。合適地，[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽，可以調製成供口服投藥，合適在液體或片劑形式，或供不經腸道投藥。
在另一方面，本發明是關於一種醫藥組成物，其含有[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的賦形劑。合適地，[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽，可以調製成供口服投藥，合適在液體或片劑形式，或供不經腸道投藥。
在另一方面，本發明是關於一種醫藥組成物，其含有[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的賦形劑。合適地，[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽，可以調製成供口服投藥，合適在液體或片劑形式，或供不經腸道投藥。
在另一方面，本發明是關於一種醫藥組成物，其含有[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的賦形劑。合適地，[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽，可以調製成供口服投藥，合適在液體或片劑形式，或供不經腸道投藥。
在另一方面，本發明是關於一種醫藥組成物，其含有((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的賦形劑。合適地，((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽，可以調製成供口服投藥，合適在液體或片劑形式，或供不經腸道投藥。
多晶形
發現有3種鑑定且可再現性之多晶固體狀態形式之[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺。這三種形式是形式1、形式2及形式3。
形式1是一種結晶形式其係從[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺在醚、醋酸酯、酮、長鏈醇及其他溶劑系統(係如硝基甲烷、乙腈、2-丁酮、醋酸甲酯、醋酸乙酯、乙醚、 庚烷、碳酸二甲酯、第三丁基乙基醚、1-甲氧基-2-丙醇、2-甲氧基乙基醚、氯仿、氯苯、四氫呋喃、甲苯、環己烷及環己酮)中的稠漿製備。
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺在醋酸乙酯中的溶劑化形式經分析觀察。醋酸乙酯溶劑化物之解溶劑化可以經由真空過濾達成，並得到形式1。
形式2是從[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺在水中的稠漿產生之結晶形式。
形式3是從[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺在純質少量醇溶劑系統例如甲醇、1-丙醇及1-丁醇中的稠漿產生之結晶形式。這些醇類必須含有少量至沒有水分以避免產生形式2，雖然實際的含水量界限尚未經建立。加熱形式1至高於132℃(但不大於~185℃，其將導致化合物之分解)造成形式1至形式3之放熱性固態形式轉化。
本發明提供實質上純的形式之[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺的形式1、形式2或形式3。本發明還提供[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之混合物，其含有二或多種的形式1、形式2及形式3。在一個具體實施例中，該混合物可以同時含有形式1及形式2。 該組成物可以含有從1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、75、80、85、90、95、97或大於約99%之形式1或形式2。在另一個具體實施例中，該混合物可以同時含有形式2及形式3。該組成物可以含有從1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、75、80、85、90、95、97或大於約99%的形式2或形式3。在另一個具體實施例中，該混合物可以同時含有形式1及形式3。在另一個具體實施例中，該混合物可以含有1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、75、80、85、90、95、97或大於約99%的形式1或形式3。
在本發明之一個具體實施例中，組成物可以含有從1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、75、80、85、90、95、97或大於約99%的個別多晶形之形式1、形式2或形式3。
本發明之另一個具體實施例是實質上純的結晶形式之多晶形物形式1、形式2或形式3。
已知化合物之結晶狀態可以經由數種結晶學參數描述：單元細胞尺寸、空間群、及原子在化合物中相對於其單元細胞起源之原子位置。這些參數是經由結晶體x-光分析而實驗測量。化合物可能形成一種以上的結晶體。這些不同的結晶形式稱為多晶形物。
形式1、形式2及形式3可以經由固態形式之X-光粉末繞射(XRPD)分辨，如本文在圖6至8分別對於形式1至3所示。FT-IR、FT-拉曼、差式掃描卡計(DSC)及熱重量分析(TGA)數據也可以用於幫助分辨固態形式，如本文所示。
特徵粉末X-光繞射圖案波峰位置是以角度位置(2θ)及容許的變異性通常是0.1 +/- °2-θ報導多晶形物。整個圖案，或大部分的圖案波峰也可能因為校正、設定的差異及儀器與儀器之間及操作者與操作者之間的變異而移動約0.1 +/- °。
本文敘述的XRD數據是使用本文敘述的方法得自Bruker AXS PXRD General Area Detector Diffraction系統。特徵XRPD角度及d-面距是記錄在下面表1。
多晶形的形式1可以因此經由任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、或任何五個或更多的2-θ角波峰鑑定。
多晶形的形式2可以因此經由任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、或任何五個或更多的2-θ角波峰鑑定。
多晶形的形式3可以因此經由任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、或任何五個或更多的2-θ角波峰鑑定。
任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、或任何五個或更多的類似特徵也可以導致下面表1所示之d-面距/埃。
固體形式之FT-IR光譜是使用本文敘述之方法使用Thermo Magna MidIR系統記錄。基於使用的特定光譜儀及分析者之製備技術，觀察的波峰預期會有少量變異。下面報導的各波峰分配存在部份誤差極限。波峰分配之誤差極限是約+/- 1公分-1。
形式1的IR波峰是記錄在：1035 +/- 1公分-1、1059 +/- 1公分-1、1114 +/- 1公分-1、1155 +/- 1公分-1、1173 +/- 1公分-1、1347 +/- 1公分-1、1416 +/- 1公分-1、1443 +/- 1公分-1、1603 +/- 1公分-1及1656 +/- 1公分-1。合適地，形式1顯示任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、或任何五個或更多的波峰之這些特徵波峰。
形式2的IR波峰是記錄在：1036 +/- 1公分-1、1114 +/- 1公分-1、1152 +/- 1公分-1、1172 +/- 1公分-1、1310 +/- 1公分-1、1414 +/- 1公分-1、1441 +/- 1公分-1、1570 +/- 1公分-1、1601 +/- 1公分-1及1662 +/- 1公分-1。合適地，形式2顯示任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、或任何五個或更多的波峰之這些特徵波峰。
形式1及2之IR數據是分別在圖1及2說明。
固體形式之FT-拉曼光譜是使用本文敘述之方法使用Thermo FT-Raman System 960 Spectrometer記錄。基於使用的特定光譜儀及分析者之製備技術，觀察的波峰預期會有少量變異。下面報導的各波峰分配存在部份誤差極限。波峰分配之誤差極限是約+/- 1 公分-1。
形式1的拉曼波峰是觀察在：506 +/- 1公分-1、760 +/- 1公分-1、796 +/- 1公分-1、884 +/- 1公分-1、1180 +/- 1公分-1、1305 +/- 1公分-1、1449 +/- 1公分-1、1606 +/- 1公分-1、1674 +/- 1公分-1及2935 +/- 1公分-1。合適地，形式1顯示任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、或任何五個或更多的波峰之這些特徵波峰。
形式1的拉曼波峰是觀察在：273 +/- 1公分-1、483 +/- 1公分-1、507 +/- 1公分-1、764 +/- 1公分-1、847 +/- 1公分-1、1179 +/- 1公分-1、1228 +/- 1公分-1、1446 +/- 1公分-1、1673 +/- 1公分-1及2932 +/- 1公分-1。合適地，形式2顯示任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、或任何五個或更多的波峰之這些特徵波峰。
形式3的拉曼波峰是觀察在：273 +/- 1公分-1、506 +/- 1公分-1、766 +/- 1公分-1、797 +/- 1公分-1、1176 +/- 1公分-1、1228 +/- 1公分-1、1302 +/- 1公分-1、1446 +/- 1公分-1、1672 +/- 1公分-1及2934 +/- 1公分-1。合適地，形式3顯示任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、或任何五個或更多的波峰之這些特徵波峰。
形式1至3之拉曼數據是分別在圖3至5說明。
各形式之DSC溫度記錄曲線是使用本文敘述之方法使用TA Instruments Thermal Analysis System,Model DSC Q100獲得。在本文的圖9至11中說明之數據分別是形式1至3。
形式1、2及3經由DSC測量之熔化起始點分別是187℃、185℃及190℃。關於形式1(圖9)有在132℃之熔化其對應至形式1至形式3之放熱性固態轉化。
各形式之TGA追蹤是使用本文敘述之方法使用TA Instruments Thermal Analysis System,Model TGA Q500獲得。在本文的圖12-14中說明之數據分別是形式1至3。
本發明的一個具體實施例是多晶形的形式1，實質上顯示在圖6之X-光粉末繞射圖案、圖1之FT-IR光譜、圖3之FT-拉曼光譜、圖9之DSC溫度記錄及圖12之TGA追蹤。
本發明的另一個具體實施例是多晶形的形式1，經由含有以2θ角表示的波峰之X-光繞射圖案鑑定，其中X-光繞射圖案包括在4.1 +/- 0.1°、6.1 +/- 0.1°、6.9 +/- 0.1°、8.1 +/- 0.1°、9.5 +/- 0.1°、11.2 +/- 0.1°、12.9 +/- 0.1°、13.8 +/- 0.1°、15.6 +/- 0.1°及18.3 +/- 0.1°的波峰。合適地，形式1是經由包括在8.1 +/- 0.1°、9.5 +/- 0.1°、11.2 +/- 0.1°、12.9 +/- 0.1°、13.8 +/- 0.1°及15.6 +/- 0.1°的波峰之X-光繞射圖案鑑定。
本發明的另一個具體實施例是[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之多晶形的形式1，其中該多晶形是經由以2θ角表示的波峰之X-光繞射圖案鑑定，其中：a.該X-光繞射圖案包括在4.1 +/- 0.1°的波峰；或b.該X-光繞射圖案包括在4.1 +/- 0.1°及6.1 +/- 0.1°的波峰；或c.該X-光繞射圖案包括在4.1 +/- 0.1°、6.1 +/- 0.1°及6.9 +/- 0.1°的波峰；或d.該X-光繞射圖案包括在4.1 +/- 0.1°、6.1 +/- 0.1°、6.9 +/- 0.1°及8.1 +/- 0.1°的波峰；或e.該X-光繞射圖案包括在4.1 +/- 0.1°、6.1 +/- 0.1°、6.9 +/- 0.1°、8.1 +/- 0.1°及9.5 +/- 0.1°的波峰；或 f.該X-光繞射圖案包括在4.1 +/- 0.1°、6.1 +/- 0.1°、6.9 +/- 0.1°、8.1 +/- 0.1°、9.5 +/- 0.1°及11.2 +/- 0.1°的波峰；或g.該X-光繞射圖案包括在4.1 +/- 0.1°、6.1 +/- 0.1°、6.9 +/- 0.1°、8.1 +/- 0.1°、9.5 +/- 0.1°、11.2 +/- 0.1°及12.9 +/- 0.1°的波峰；或h.該X-光繞射圖案包括在4.1 +/- 0.1°、6.1 +/- 0.1°、6.9 +/- 0.1°、8.1 +/- 0.1°、9.5 +/- 0.1°、11.2 +/- 0.1°、12.9 +/- 0.1°及13.8 +/- 0.1°的波峰；或i.該X-光繞射圖案包括在4.1 +/- 0.1°、6.1 +/- 0.1°、6.9 +/- 0.1°、8.1 +/- 0.1°、9.5 +/- 0.1°、11.2 +/- 0.1°、12.9 +/- 0.1°、13.8 +/- 0.1°及15.6 +/- 0.1°的波峰；或j.該X-光繞射圖案包括在4.1 +/- 0.1°、6.1 +/- 0.1°、6.9 +/- 0.1°、8.1 +/- 0.1°、9.5 +/- 0.1°、11.2 +/- 0.1°、12.9 +/- 0.1°、13.8 +/- 0.1°、15.6 +/- 0.1°及18.3 +/- 0.1°的波峰。
本發明之另一個具體實施例是含有形式1及藥學上可接受的賦形劑之醫藥組成物。
本發明之另一個具體實施例是多晶形的形式2，實質上顯示在圖7之X-光粉末繞射圖案、圖2之FT-IR光譜、圖4之FT-拉曼光譜、圖10之DSC溫度記錄及圖13之TGA追蹤。
本發明的另一個具體實施例是多晶形的形式2，經由含有以2θ角表示的波峰之X-光繞射圖案鑑定，其中X-光繞射圖案包括在7.8 +/- 0.1°、9.5 +/- 0.1°、12.3 +/- 0.1°、13.2 +/- 0.1°、15.6 +/- 0.1°、18.3 +/- 0.1°、19.0 +/- 0.1°、20.6 +/- 0.1°、21.4 +/- 0.1°及26.7 +/- 0.1°的波峰。合適地，形式2是經由包括在7.8 +/- 0.1°、9.5 +/- 0.1°、 12.3 +/- 0.1°、13.2 +/- 0.1°、15.6 +/- 0.1°、18.3 +/- 0.1°及19.0 +/- 0.1°的波峰之X-光繞射圖案鑑定。
本發明的另一個具體實施例是[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之多晶形的形式2，其中該多晶形是經由以2θ角表示的波峰之X-光繞射圖案鑑定，其中：a.該X-光繞射圖案包括在7.8 +/- 0.1°的波峰；或b.該X-光繞射圖案包括在7.8 +/- 0.1°及9.5 +/- 0.1°的波峰；或c.該X-光繞射圖案包括在7.8 +/- 0.1°、9.5 +/- 0.1°及12.3 +/- 0.1°的波峰；或d.該X-光繞射圖案包括在7.8 +/- 0.1°、9.5 +/- 0.1°、12.3 +/- 0.1°及13.2 +/- 0.1°的波峰；或e.該X-光繞射圖案包括在7.8 +/- 0.1°、9.5 +/- 0.1°、12.3 +/- 0.1°、13.2 +/- 0.1°及15.6 +/- 0.1°的波峰；或f.該X-光繞射圖案包括在7.8 +/- 0.1°、9.5 +/- 0.1°、12.3 +/- 0.1°、13.2 +/- 0.1°、15.6 +/- 0.1°及18.3 +/- 0.1°的波峰；或g.該X-光繞射圖案包括在7.8 +/- 0.1°、9.5 +/- 0.1°、12.3 +/- 0.1°、13.2 +/- 0.1°、15.6 +/- 0.1°、18.3 +/- 0.1°及19.0 +/- 0.1°的波峰；或h.該X-光繞射圖案包括在7.8 +/- 0.1°、9.5 +/- 0.1°、12.3 +/- 0.1°、13.2 +/- 0.1°、15.6 +/- 0.1°、18.3 +/- 0.1°、19.0 +/- 0.1°及20.6 +/- 0.1°的波峰；或 i.該X-光繞射圖案包括在7.8 +/- 0.1°、9.5 +/- 0.1°、12.3 +/- 0.1°、13.2 +/- 0.1°、15.6 +/- 0.1°、18.3 +/- 0.1°、19.0 +/- 0.1°、20.6 +/- 0.1°及21.4 +/- 0.1°的波峰；或j.該X-光繞射圖案包括在7.8 +/- 0.1°、9.5 +/- 0.1°、12.3 +/- 0.1°、13.2 +/- 0.1°、15.6 +/- 0.1°、18.3 +/- 0.1°、19.0 +/- 0.1°、20.6 +/- 0.1°、21.4 +/- 0.1°及26.7 +/- 0.1°的波峰。
本發明之另一個具體實施例是含有形式2及藥學上可接受的賦形劑之醫藥組成物。
本發明之另一個具體實施例是多晶形的形式3，實質上顯示在圖8之X-光粉末繞射圖案、圖5之FT-拉曼光譜、圖11之DSC溫度記錄及圖14之TGA追蹤。
本發明的另一個具體實施例是多晶形的形式3，經由含有以2θ角表示的波峰之X-光繞射圖案鑑定，其中X-光繞射圖案包括在6.1 +/- 0.1°、7.5 +/- 0.1°、8.2 +/- 0.1°、9.1 +/- 0.1°、12.0 +/- 0.1°、12.8 +/- 0.1°、13.4 +/- 0.1°、16.0 +/- 0.1°、23.3 +/- 0.1°及27.6 +/- 0.1°的波峰。合適地，形式3是經由包括在7.5 +/- 0.1°、8.2 +/- 0.1°、9.1 +/- 0.1°、12.8 +/- 0.1°、13.4 +/- 0.1°及16.0 +/- 0.1°的波峰之X-光繞射圖案鑑定。
本發明的另一個具體實施例是[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之多晶形的形式3，其中該多晶形是經由以2θ角表示的波峰之X-光繞射圖案鑑定，其中：a.該X-光繞射圖案包括在6.1 +/- 0.1°的波峰；或b.該X-光繞射圖案包括在6.1 +/- 0.1°及7.5 +/- 0.1°的波峰；或 c.該X-光繞射圖案包括在6.1 +/- 0.1°、7.5 +/- 0.1°及8.2 +/- 0.1°的波峰；或d.該X-光繞射圖案包括在6.1 +/- 0.1°、7.5 +/- 0.1°、8.2 +/- 0.1°及9.1 +/- 0.1°的波峰；或e.該X-光繞射圖案包括在6.1 +/- 0.1°、7.5 +/- 0.1°、8.2 +/- 0.1°、9.1 +/- 0.1°及12.0 +/- 0.1°的波峰；或f.該X-光繞射圖案包括在6.1 +/- 0.1°、7.5 +/- 0.1°、8.2 +/- 0.1°、9.1 +/- 0.1°、12.0 +/- 0.1°及12.8 +/- 0.1°的波峰；或g.該X-光繞射圖案包括在6.1 +/- 0.1°、7.5 +/- 0.1°、8.2 +/- 0.1°、9.1 +/- 0.1°、12.0 +/- 0.1°、12.8 +/- 0.1°及13.4 +/- 0.1°的波峰；或h.該X-光繞射圖案包括在6.1 +/- 0.1°、7.5 +/- 0.1°、8.2 +/- 0.1°、9.1 +/- 0.1°、12.0 +/- 0.1°、12.8 +/- 0.1°、13.4 +/- 0.1°及16.0 +/- 0.1°的波峰；或i.該X-光繞射圖案包括在6.1 +/- 0.1°、7.5 +/- 0.1°、8.2 +/- 0.1°、9.1 +/- 0.1°、12.0 +/- 0.1°、12.8 +/- 0.1°、13.4 +/- 0.1°、16.0 +/- 0.1°及23.3 +/- 0.1°的波峰；或j.該X-光繞射圖案包括在6.1 +/- 0.1°、7.5 +/- 0.1°、8.2 +/- 0.1°、9.1 +/- 0.1°、12.0 +/- 0.1°、12.8 +/- 0.1°、13.4 +/- 0.1°、16.0 +/- 0.1°、23.3 +/- 0.1°及27.6 +/- 0.1°的波峰。
本發明之另一個具體實施例是含有形式3及藥學上可接受的賦形劑之醫藥組成物。
圖1提供[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型1之FT-IR圖譜。x-軸是公分-1且y-軸是吸收度。
圖2提供[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型2之FT-IR圖譜。x-軸是公分-1且y-軸是吸收度。
圖3提供[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型1之FT-拉曼圖譜。x-軸是公分-1且y-軸是強度。
圖4提供[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型2之FT-拉曼圖譜。x-軸是公分-1且y-軸是強度。
圖5提供[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型3之FT-拉曼圖譜。x-軸是公分-1且y-軸是強度。
圖6提供[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型1之X-光粉末繞射圖譜。x-軸是2θ角度且y-軸是強度。
圖7提供[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型2之X-光粉末繞射圖譜。x-軸是2θ角度且y-軸是強度。
圖8提供[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型3之X-光粉末繞射圖譜。x-軸是2θ角度且y-軸是強度。
圖9提供[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型1之差式掃描卡計(DSC)溫度曲線。x-軸是溫度(℃)且y-軸是熱流(瓦/克)。在132℃之熱事件對應至形式1至形式3之放熱固態形式轉化。
圖10提供[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型2之差式掃描卡計(DSC)溫度曲線。x-軸是溫度(℃)且y-軸是熱流(瓦/克)。
圖11提供[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型3之差式掃描卡計(DSC)溫度曲線。x-軸是溫度(℃)且y-軸是熱流(瓦/克)。
圖12提供[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型1之熱重量分析法(TGA)追蹤圖。x-軸是溫度(℃)且y-軸是重量變化百分比。
圖13提供[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型2之熱重量分析法(TGA)追蹤圖。x-軸是溫度(℃)且y-軸是重量變化百分比。
圖14提供[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型3之熱重量分析法(TGA)追蹤圖。x-軸是溫度(℃)且y-軸是重量變化百分比。
實例
下面實例說明本發明。這些實例不是要限制本發明之範圍，而是提供指引給從事此項技藝者以製備及使用本發明之化合物、組成物及方法。雖然敘述本發明之特定具體實施例，從事此項技藝者將理解可以進行不同的變化及改良而沒有偏離本發明之精神及範圍。
在本文使用時，在這些方法、圖式及實例中使用的符號及慣例是與在當代的科學文獻例如Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry中使用的一致。標準的單一字母或三個字母縮寫通常用於代表胺基酸殘基，除非另外說明，其係假設在L-組態。除非另外說明，全部的起始物質是得自商業供應商且使用時不再純化。
全部所提到的醚是乙醚，鹽水係指NaCl之飽和水溶液。除非另外說明，全部的溫度是以℃(攝氏溫度)表示。全部的反應是在惰性氣壓及室溫進行除非另外說明，且全部的溶劑是最高可得的純度除非另外說明。
1H NMR(以下也稱為"NMR")光譜是在Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400儀器、Brucker AVANCE-400、 General Electric QE-300或Bruker AM 400光譜儀上記錄。化學位移是以每百萬組份表示(ppm,δ單位)。偶合常數是以赫茲(Hz)為單位。分裂圖案描述表觀的多裂峰性且表示為s(單峰)、d(雙裂峰)、t(三裂峰)、q(四裂峰)、quint(五裂峰)、m(多裂峰)、br(寬峰)。
質譜是使用電子噴霧游離在開放式LC-MS系統操作。LC條件：10%至80% CH3CN(0.018% TFA)在3.0分鐘並停留1.25分鐘及0.5分鐘再平衡；在214毫微米經由MS、UV及光掃描偵測器(ELS)偵測。管柱：2.1 X 50毫米Zorbax SB-C8。
製備級(prep)HPLC；將約100毫克的最終產物在35毫升/分鐘注射至在SunFire Prep C18 OBD 5微米30 x 75毫米管柱上的1000微升MeOH、DMSO或DMF中，用10梯度從5% CH3CN至95% CH3CN在H2O，隨後經由90% CH3CN在H2O保持1.9分鐘。快速層析法是在Merck Silica gel 60(230-400篩目)或使用Teledyne Isco Combiflash Companion配備正相拋棄式Redi-Sep快速管柱操作。
中間物A
(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸
A部份：
(4S)-苄基-3-(3-環戊基丙醯基) 唑啶-2-酮
在(S)-(-)-4-苄基-2-唑啶二酮(25克，141毫莫耳)於THF(350毫升)在-78℃的溶液中逐滴加入n-BuLi(56.4毫升，在己烷中的2.5M溶液，141毫莫耳)。在相同溫度攪拌60分鐘後，將反應混合物用3-環戊基丙醯氯(21.6毫升L,141毫莫耳)處理經0.25小時。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。將反應用飽和的NH4Cl水溶液(320毫升)淬滅。將水層用EtOAc(3 x 200毫升)萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4)並蒸發後得到(4S)-苄基-3-(3-環戊基丙醯基)唑啶-2-酮之白色固體(42.4克，100%)。LCMS：(M+H)+：302.3。
B部份：
(4S)-3-((2R)-3-環戊基-2-{[(苯基甲基)氧基]甲基}丙醯基)-4-(苯基甲基)-1,3- 唑啶-2-酮
在(4S)-苄基-3-(3-環戊基丙醯基)唑啶-2-酮(42.4克，141毫莫耳)於二氯甲烷(500毫升)在0℃及氮氣壓下的溶液中加入緩慢穩定流動之氯化鈦(IV)(1M在DCM中，155毫升，155毫莫耳)。經5分鐘後，逐滴加入二異丙基乙基胺(27毫升，155毫莫耳)。在0℃攪拌1小時後，在緩慢穩定流動下將苄氧基甲基氯(TCI-America)(39毫升，280毫莫耳)添加至所得的鈦烯醇鹽，並將混合物在0℃保持3.5小時。然後將反應混合物用水(400毫升)淬滅。將水層用二氯甲烷(150毫升x 2)萃取。將有機萃取液用飽和的NaHCO3清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發。將殘留物用乙醚清洗(2x)，然後用己烷/乙醚研製後得到兩份的(4S)-3-((2R)-3-環戊基-2-{[(苯基甲基)氧基]甲基}丙醯基)-4-(苯基甲基)-1,3-唑啶-2-酮之乳黃色固體(42.7克，72%)。LCMS：(M+H)+：422.2。
C部份：
(4S)-3-[(2R)-3-環戊基-2-(羥甲基)丙醯基]-4-(苯基甲基)-1,3- 唑啶-2-酮
將(4S)-3-((2R)-3-環戊基-2-{[(苯基甲基)氧基]甲基}丙醯基)-4-(苯基甲基)-1,3-唑啶-2-酮(42.7克，0.1莫耳)於乙醇(800毫升)及DMF(180毫升)中的溶液使用10% Pd/C(4克)及氫氣球進行催化氫化。經24小時後經由LCMS顯示完成50%。用氮氣沖提反應並引入新鮮份的氫氣球。再經60小時後，用氮氣再度沖提反應，過濾，並將過濾液溶劑移除後得到(4S)-3-[(2R)-3-環戊基-2-(羥甲基)丙醯基]-4-(苯基甲基)-1,3-唑啶-2-酮(33.1克，100%)。LCMS：(M+H)+：332.3。
D部份：
(2R)-3-環戊基-2-(羥甲基)丙酸
將(4S)-3-[(2R)-3-環戊基-2-(羥甲基)丙醯基]-4-(苯基甲基)-1,3-唑啶-2-酮(33.1克，0.1莫耳)在THF(330毫升)及水(55毫升)的混合物中攪拌並冷卻至0℃。加入30%過氧化氫(96毫升，1莫耳)，隨後加入氫氧化鋰單水合物(8.4克，0.2莫耳)。使反應溫熱至室溫，然後攪拌過夜。經由旋轉蒸發將THF移除。將水性殘留物用二氯甲烷(3 x 100毫升)清洗，用6N HCl酸化，並用醋酸乙酯(4 x 100毫升)萃取。將有機萃取液乾燥(MgSO4)並蒸發後得到(2R)-3-環戊基-2-(羥甲基)丙酸之透明無色油(18.5克，>100%)。LCMS：(M+H)+：沒有偵測。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.3(br s,1H),3.79(d,J=5.83Hz,2H),2.64-2.71(m,1H),1.45-1.87(m,9H),1.05-.14(m,2H)。
E部份：
(2R)-3-環戊基-2-(羥甲基)-N-[(苯基甲基)氧基]丙醯胺
在(2R)-3-環戊基-2-(羥甲基)丙酸(18.3克，106毫莫耳)、O-苄基羥基胺鹽酸鹽(18.62克，117毫莫耳)及4-(二甲胺基)吡啶(28.5克，233毫莫耳)於二氯甲烷(110毫升)在0℃的混合物中加入1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(22.3克，117毫莫耳)。將混合物在0℃保持3小時。然後，加入500毫升1N冷卻的HCl水溶液，並將混合物再攪拌30分鐘。經由過濾收集所得的白色固體沈澱物。將沈澱物用1N HCl、水及冷卻的DCM清洗。在真空乾燥箱內乾燥過夜後得到(2R)-3-環戊基-2-(羥甲基)-N-[(苯基甲基)氧基]丙醯胺(19.1克，65%)。LCMS：(M+H)+：278.1。
F部份：
(3R)-3-(環戊基甲基)-1-[(苯基甲基)氧基]-2-吖丁啶酮
在(2R)-3-環戊基-2-(羥甲基)-N-[(苯基甲基)氧基]丙醯胺(22.5克，81毫莫耳)及三苯基膦(22.5克，97毫莫耳)於THF(800毫升)在0℃的混合物中逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(18.9毫升，97毫莫耳)。將反應混合物在0℃保持45分鐘後蒸發。在矽膠上使用己烷/EtOAc(95：5)之洗提系統經由層析法純化後得到(3R)-3-(環戊基甲基)-1-[(苯基甲基)氧基]-2-吖丁啶酮(16.9克，81%)。LCMS：(M+H)+：260.1。
G部份：
(2R)-3-環戊基-2-({[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸
將(3R)-3-(環戊基甲基)-1-[(苯基甲基)氧基]-2-吖丁啶酮(20克，77.1毫莫耳)及LiOH．H2O(32.4克，0.77莫耳)在THF/水(500 毫升/170毫升)中的混合物在室溫攪拌36小時。在反應混合物中加入6M HCl(130毫升)，然後加入1N NaOH直到得到中性pH。將液層分離，並將水層用EtOAc萃取一次。將合併的有機層乾燥(MgSO4)並濃縮後得到(2R)-3-環戊基-2-({[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(22.85克，>100%)之透明無色油。LCMS：(M+H)+：277.9。
H部份：
(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸
在氮氣壓下，將甲酸(192毫升，5莫耳)溶解在CH2Cl2(450毫升)並冷卻至0℃。然後加入醋酸酐(73毫升，0.77莫耳)，並將反應混合物攪拌45分鐘。隨後，加入(2R)-3-環戊基-2-({[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(22.85克粗物質，假設77.1毫莫耳)在CH2Cl2(450毫升)中的溶液，並將所得的混合物在0℃攪拌1.5小時。然後將揮發物移除，將粗殘留物溶解在EtOAc(500毫升)，並將混合物用鹽水(4 X 100毫升)清洗。將有機層乾燥(MgSO4)並濃縮後得到(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(23.5克，100%)之濃稠漿。LCMS：(M+H)+：306.1。
(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸，二異丙基乙基胺鹽，異丙醇溶劑化物可以在下面方法中製備：
在(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(25.9h,85毫莫耳)於乙醚(85毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(19.7毫升，113毫莫耳)，並將混合物在室溫攪拌約3小時。然後將反應混合物用額外的乙醚(85毫升)及水(400毫升)稀釋。將液層分離，並將有機層用水/鹽水混合物(250毫升水並加入30毫升 鹽水及200毫升水並加入30毫升鹽水)清洗兩次。將合併的水層用在氯仿中的40%異丙醇(3 x 300毫升)萃取。將合併的異丙醇/氯仿層乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發後得到2(R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸，二異丙基乙基胺鹽，異丙醇溶劑化物(30.29克)之透明米黃色油。LCMS：(M+H)+：306.2。
中間物B
(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸
A部份：
(3R)-3-(環戊基甲基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-2-吖丁啶酮
(3R)-3-(環戊基甲基)-1-[(苯基甲基)氧基]-2-吖丁啶酮(100克，386毫莫耳)溶解在乙醇(1.2升)，並將溶液脫氣。加入Pd/C(10%，無水，8克)並將懸浮液用氫氣沖提並在氫氣壓下(氣球)攪拌至反應經由LC-MS顯示完成(約6小時)。然後將懸浮液用氮氣沖提，經由Celite過濾，並蒸發至乾。將所得的固體溶解在CH2Cl2(1升)並加入二氫吡喃(70毫升，767毫莫耳)，隨後加入吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(PPTS,5%,4.85克)。將反應混合物在室溫攪拌3天，然後濃縮並在矽膠上使用在己烷中的10-20%醋酸乙酯洗提進行層析後得到(3R)-3-(環戊基甲基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-2-吖丁啶酮之無色液體(100%)。
B部份：
(2R)-3-環戊基-2-{[(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸
將(3R)-3-(環戊基甲基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-2-吖丁啶酮(68克，268毫莫耳)溶解在THF(1升)並放入配備內部熱電偶、迴流冷凝管及機械攪拌器之3-頸3升圓底燒瓶內。製備氫氧化鋰單水合物(56.3克，1.34莫耳)在400毫升H2O中的溶液並經由添加漏斗逐滴加入，並激烈攪拌。將反應混合物在室溫攪拌36小時後用H2O(350毫升)稀釋並用己烷(300毫升)清洗。將有機層用H2O(100毫升)萃取並將合併的水層冷卻至0℃並小心逐滴用2M檸檬酸(~525毫升)酸化歷經90分鐘，使內部溫度低於10℃。將經酸化的物質用醋酸乙酯(3 x 250毫升)萃取並將合併的有機層用水(2x)清洗，經由MgSO4乾燥，過濾，並蒸發。加入苯(500毫升)並蒸發，並將殘留物在真空乾燥後得到(2R)-3-環戊基-2-{[(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(70.9克，98%)之無色液體。
C部份：
(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸
在(2R)-3-環戊基-2-{[(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(97.05克，358毫莫耳)於丙酮(1.1升)在室溫的溶液中加入5-甲基-2-硫酮基-[1,3,4]噻二唑-3-醛(57.3克，358毫莫耳)(Tetrahedron Lett.1985,26,3703-3706)。當反應判斷完成時，在真空將丙酮移除。將殘留物懸浮在己烷(320毫升)及甲基第三丁基醚(180毫升)之混合物中，然後超音波處理。經10分鐘後，將白色固體(假設是5-甲基-3H-[1,3,4]噻二唑-2-硫酮)過濾，並將過濾液在真空蒸發後得到(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸之乳黃色膠體(124克，>100%)。NMR顯示產物含有少量的MTBE 及5-甲基-3H-[1,3,4]噻二唑-2-硫酮。
(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸也可以根據文獻方法製備[Bracken,Bushell,Dean,Francavilla,Jain,Lee,Seepersaud,Shu,Sundram,Yuan；PCT Int.Appl.(2006),WO 2006127576 A2]。
(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸，二異丙基乙基胺鹽可以根據下面方法製備：
將(2R)-3-環戊基-2-{[(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(39.45克，145毫莫耳)在甲酸甲酯(300毫升)及二異丙基乙基胺(27.9毫升，160毫莫耳)中的溶液放入密封試管內並在50℃加熱4天。冷卻至室溫後，在真空將甲酸甲酯移除，並將殘留物溶解在乙醚。將乙醚溶液用水萃取，並將液層分離。然後將水層用在氯仿中的40%異丙醇逆萃取(2X)。將合併的異丙醇/氯仿層在真空濃縮後得到(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸之二異丙基乙基胺鹽(28克，含殘留量的氯仿及異丙醇)。
中間物C
4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶
A部份：
5-氟-4,6-二羥基-2-甲基嘧啶
將在甲醇中的25重量%甲醇鈉之200毫升溶液(0.84莫耳)用額外的200毫升甲醇稀釋。將乙脒-HCl(40克，0.42莫耳)家家至 甲醇鈉溶液(形成白色沈澱物)，隨後加入氟丙二酸二甲酯(70克，0.46莫耳)。將內容液在室溫攪拌過夜，然後在真空濃縮至乾。將所得的殘留物再度溶解在熱水(300毫升)中。使水溶液冷卻至室溫後，緩慢加入濃HCl直到結晶形成(微細白色棱晶)發生在約pH 5。逐滴加入濃HCl直到pH 3，然後將內容物過濾。將分離的晶體用1M HCl清洗並在真空乾燥後得到5-氟-4,6-二羥基-2-甲基嘧啶(65.5克，>100%).LCMS：(M+H)+：145。
B部份：
4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶
將5-氟-4,6-二羥基-2-甲基嘧啶(假設60克，0.42莫耳)用300毫升POCl3在120℃處理3小時。然後使反應混合物冷卻至室溫並在真空濃縮直到溶劑移除速率顯示低於1滴/秒。產物有些揮發性且在真空過度濃縮將減少產量。將粗殘留物倒在碎冰上，將所得的稠漿攪拌1小時，此時溶液恢復到室溫。將形成的黃色固體過濾，用水清洗，並短暫空氣乾燥至自由流動。收集此固體並放入並放入乾燥器內經由P2O5直到乾燥，得到純的4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(59克，79%)。LCMS：(M+H)+：181/183。
中間物D
4,6-二氯-2-乙基-5-氟嘧啶
A部份：
2-乙基-5-氟-6-羥基-4(1H)-嘧啶酮
將丙醯胺鹽酸鹽(30.0克，276.3毫莫耳)及氟丙二酸二甲酯(41.4克，276.3毫莫耳)在無水甲醇(400毫升)中在室溫逐份用NaOMe(45克，829毫莫耳)處理。添加後，將白色懸浮液加熱至85℃並攪拌2小時。然後將溶劑蒸發至乾。在殘留物中加入70毫升6N HCl溶液並激烈攪拌。將懸浮液攪拌10分鐘直到殘留物烷全中和化。經由過濾收集白色沈澱物並在真空乾燥後得到2-乙基-5-氟-6-羥基-4(1H)-嘧啶酮之白色固體。LCMS：(M+H)+：159.0；(M+Na)+：181.1。在部份情形中，此產物可含有共同沈澱的NaCl，造成產量大於理論值。在此情形中，此產物在存在下進行下一個步驟。
B部份：
4,6-二氯-2-乙基-5-氟嘧啶
將2-乙基-5-氟-6-羥基-4(1H)-嘧啶酮(20克，126.6毫莫耳)在POCl3(58毫升，633毫莫耳)中在125℃(油浴)加熱2小時。將額外68毫升新鮮份的POCl3添加至溶液中。將所得的溶液再加熱2小時直到消耗全部的起始物質。在真空將過量的POCl3蒸餾(62℃-68℃)後得到淡棕色殘留物。冷卻至室溫後，將殘留物用50毫升CH2Cl2稀釋，然後倒入冰水(200毫升)。在此混合物中加入200毫升CH2Cl2並將混合物攪拌10分鐘。將兩個液層分離後，將水層用100毫升CH2Cl2萃取。將合併的有機層乾燥經由Na2SO4乾燥，然後經由短矽膠柱過濾，然後將其用150毫升在CH2Cl2中的1% MeOH清洗。將溶劑蒸發後得到4,6-二氯-2-乙基-5-氟嘧啶(21克，85%)之淡黃色液體。LCMS：(M+H)+：沒有偵測。
中間物E
[(2R)-3-{2-[6-氯-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
A部份：
5-氟-6-羥基-2-甲硫基-4(1H)-嘧啶酮
在2-甲基-2-硫假脲硫酸鹽(41.7克，0.15莫耳)及氟丙二酸二甲酯(45克，0.30莫耳)於MeOH(600毫升)在0℃(冰浴)的攪拌溶液中逐份加入NaOMe(48.6克，0.90莫耳)。完成添加後，將冰浴移開並將反應混合物在室溫攪拌過夜。LCMS顯示形成所要的嘧啶酮產物。在真空將反應混合物濃縮至接近乾，用水(50毫升)稀釋，並用6N HCl(~150毫升)酸化至~pH 2使產物沈澱。過濾後，將固體用1N HCl(2 x 10毫升)清洗並在真空乾燥後得到5-氟-6-羥基-2-甲硫基-4(1H)-嘧啶酮(35.7克，68%)之白色固體。LCMS：(M+H)+：177.3。
B部份：
4,6-二氯-5-氟-2-(甲硫基)嘧啶
將5-氟-6-羥基-2-(甲硫基)-4(1H)-嘧啶酮(35.7克，0.20莫耳)在POCl3(150毫升)中的混合物在115℃加熱3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物緩慢倒入冰-水混合物(1500毫升)並攪拌20分鐘。將產物萃取至醋酸乙酯(3 x 800毫升)，並將合併的有機萃取液用水(2 x 1000毫升)、鹽水(1000毫升)清洗，並乾燥 (Na2SO4)。將溶劑蒸發後得到4,6-二氯-5-氟-2-(甲硫基)嘧啶之乳黃色固體(37.8克，89%)。LCMS：(M+H)+：沒有偵測。
C部份：
4-氯-5-氟-6-肼基-2-(甲硫基)嘧啶
將4,6-二氯-5-氟-2-(甲硫基)嘧啶(16.8克，78.85毫莫耳)及三乙胺(16.49毫升，118.3毫莫耳)溶解在DMSO(200毫升)並攪拌。用冰水浴將混合物冷卻至~5℃。在此溶液中緩慢加入肼單水合物(4.59毫升，94.62毫莫耳)。完成添加後，使反應混合物溫熱至RT並繼續攪拌1小時。將反應混合物用水(500毫升)稀釋，並將水溶液用CH2Cl2(3 x 300毫升)萃取。將合併的有機溶液用水(3 x 250毫升)及鹽水(250毫升)清洗，然後乾燥(Na2SO4)並在真空濃縮後得到4-氯-5-氟-6-肼基-2-(甲硫基)嘧啶之紅色泡沫狀固體(9.70克，59%)。LCMS：(M+H)+：208.9。
D部份：
[(2R)-3-{2-[6-氯-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將4-氯-5-氟-6-肼基-2-(甲硫基)嘧啶(9.70克，46.5毫莫耳)，(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(19.9克，46.5毫莫耳)、HOAt(6.96克，51.2毫莫耳)、EDCI(9.82克，51.2毫莫耳)及N-甲基嗎福啉(25.6毫升，232.5毫莫耳)在DMF(300毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用醋酸乙酯/己烷(3：2,1升)稀釋並用水(3 x 500毫升)清洗，將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空濃縮。將殘留物經由Gilson RP-HPLC(35-95%乙腈/水，8分鐘梯度時間)純化後得到[(2R)-3-{2-[6-氯-5-氟-2-(甲 硫基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺之紅色玻璃(12.89克，56.0%)。CMS：(M+H)+：490.4。
中間物F
2,4,6-三氯-5-氟嘧啶
A部份：
5-氟-6-羥基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮
將脲(60.06克，1莫耳)及氟丙二酸二甲酯(150.11克，1莫耳)在甲醇(1升)中的機械攪拌溶液用在甲醇中的25重量% NaOMe(~4.6M,435毫升，2莫耳)處理。將混合物迴流3小時後使其冷卻至室溫。將混合物過濾，將溼過濾餅溶解在溫水(~1.2升)，並將所得的水溶液用濃HCl水溶液(~160毫升)酸化至pH=2並攪拌1小時。使混合物冷卻至室溫，將產物過濾並用水充分清洗，然後在真空乾燥後得到5-氟-6-羥基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(80克，55%)之白色固體。LCMS：(M+H)+：147.0。
B部份：
2,4,6-三氯-5-氟嘧啶
將微細粉末化的5-氟-6-羥基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(74克，0.507莫耳)在30分鐘逐份添加至POCl3(232毫升，2.5莫耳)並攪拌(放熱)。完成添加後，將混合物保持在60℃並經由注射針逐滴加入N,N，-二甲基苯胺(65毫升)。添加後，將混合物加熱至 100-110℃(內部)直到反應經評定完成，通常是4-8小時。使混合物冷卻並在80-90℃小心經由真空蒸餾將殘留的POCl3移除(在POCl3蒸餾物中可以偵測到部份產物)。將殘留物倒在冰上(~1升)並攪拌30分鐘，然後用乙醚(1 x 400毫升，2 x 150毫升)萃取。將合併的萃取液用水及鹽水清洗，然後乾燥(MgSO4)。將醚過濾並在大氣壓下蒸餾後得到粗產物其在減壓下蒸餾後得到產物(28.8克，28%)之低熔點白色結晶固體(b.p.80-85℃,12毫米)。LCMS：(M+H)+：沒有偵測。
中間物G
2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
A部份：
2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)肼羧酸1,1-二甲基乙酯
在室溫下將2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(20.92克，104.1毫莫耳)溶解在THF(300毫升)並攪拌。在此攪拌溶液中加入肼基甲酸第三丁酯(13.74克，104.1毫莫耳)，隨後加入二異丙基乙基胺(19.0毫升，109.3毫莫耳)。反應混合物變成淡黃色，且數分鐘後形成沈澱。經1.5小時，TLC(10% EtOAc/Hex)監視顯示反應已經完成。將反應混合物在真空濃縮而移除大部分的THF，並將殘留物溶解在CH2Cl2(~400毫升)。將溶液用~400毫升飽和的NH4Cl水溶液清洗。將有機層乾燥並濃縮後得到乳黃色固體(31.37克)。LCMS：(M+H+2Na-Boc)+：241。
B部份：
2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
將2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)肼羧酸1,1-二甲基乙酯(31.37克，假設是104.1毫莫耳)懸浮在CH2Cl2(400毫升)。將二碳酸二第三丁酯(44.75克，205.0毫莫耳)添加至溶液，隨後加入二異丙基乙基胺(36.3毫升，208.2毫莫耳)。當幾乎全部溶解後，緩慢加入DMAP(1.27克，10.4毫莫耳)。反應混合物變成紅色，且經~5分鐘，觀察到溫和地冒氣泡。經45分鐘後，經由LCMS顯示反應完成，且混合物變成淡橙色。將反應混合物用~300毫升飽和的NH4Cl清洗，並將有機層放在旁邊。使用~1800毫升Florsil在CH2Cl2中製備稠漿，將其倒在大玻璃料漏斗上。然後將整個有機溶液倒在Florsil襯墊上，用2升CH2Cl2清洗。紅色帶留在Florsil上，且TLC顯示產度完成從襯墊洗提。將過濾液濃縮後得到泡沫狀的無色油，其在冰箱中結晶過夜(37.87克，73%從2,4,6-三氯-5-氟嘧啶)。LCMS：(M+3H+2Na-3Boc)+：241。
中間物H
4,6-二氯-5-氟-2-(氟甲基)嘧啶
A部份：
5-氟-2-(氟甲基)-6-羥基-4(1H)-嘧啶酮
將2-氟-乙脒鹽酸鹽(11.2克，100毫莫耳)及氟丙二酸二甲酯(15克，100毫莫耳)在無水甲醇(300毫升)中用固體NaOMe(16.2克， 300毫莫耳)處理並加熱至50℃並攪拌。當LCMS顯示形成所要的產物時，將溶劑蒸發至乾，並將殘留物用濃HCl(20毫升)中和化。經由過濾收集白色沈澱物後得到5-氟-2-(氟甲基)-6-羥基-4(1H)-嘧啶酮(100%產量)。LCMS：(M+H)+：163.1。
B部份：
4,6-二氯-5-氟-2-(氟甲基)嘧啶
將5-氟-2-(氟甲基)-6-羥基-4(1H)-嘧啶酮(6克，37毫莫耳)懸浮在POCl3(20毫升，222毫莫耳)並在120℃攪拌2小時。將過量的POCl3蒸發後，將殘留物倒在冰上並將所得的殘留物用CH2Cl2萃取。使CH2Cl2溶液通過矽膠襯墊，並將所得的過濾液濃縮後得到純的4,6-二氯-5-氟-2-(氟甲基)嘧啶(6克，81%)之無色液體。LCMS：(M+H)+：沒有偵測。
中間物I
4,6-二氯-2-(二氟甲基)-5-氟嘧啶
A部份：
2,2-二氟乙亞胺醯胺.HCl
在氯化銨(5.1克，95毫莫耳)於甲苯(150毫升)在0℃的攪拌懸浮液中加入三甲基鋁(46毫升，2M,92毫莫耳)，攪拌至停止冒泡。加入二氟醋酸甲酯(2.38毫升，27毫莫耳)，並將所得的殘留物在80℃攪拌過夜。冷卻至0℃，緩慢加入甲醇並將所得的溶液在降溫下攪拌90分鐘，造成固體形成。經由Celite過濾將其移除， 並將過濾液蒸發後得到2,2-二氟乙亞胺醯胺.HCl(1.7克，485%)之乳黃色固體。
B部份：
2-(二氟甲基)-5-氟-6-羥基-4(1H)-嘧啶酮
將鈉金屬(0.91克，40毫莫耳)溶解在MeOH(100毫升)而形成甲醇鈉。依序加入2,2-二氟乙亞胺醯胺．HCl(1.73克，13毫莫耳)及氟丙二酸二甲酯(2.0克，13毫莫耳)。將所得的溶液在80℃攪拌3小時，然後冷卻至室溫。加入HCl水溶液(6毫升，6M,36毫莫耳)並將所得的殘留物在真空濃縮。將殘留的固體用冷水清洗並過濾後得到2-(二氟甲基)-5-氟-6-羥基-4(1H)-嘧啶酮(1.43克，61%)。
C部份：
4,6-二氯-2-(二氟甲基)-5-氟嘧啶
將2-(二氟甲基)-5-氟-6-羥基-4(1H)-嘧啶酮(1.43克，8.0毫莫耳)及POCl3(6毫升)在110℃加熱2.5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒在冰上並攪拌30分鐘。將產物萃取至DCM並將合併的有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗1次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並在真空濃縮。此得到4,6-二氯-2-(二氟甲基)-5-氟嘧啶(460毫克，27%)之黃色油。
通用方法A
實例1
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
A部份：
5-氟-4-肼基-2-甲基-6-(1-吡咯啶基)嘧啶
將4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(100毫克，0.55毫莫耳)溶解在2毫升DMSO並在室溫攪拌。加入吡咯啶(50微升0.61毫莫耳)，隨後加入DIPEA(210微升，1.21毫莫耳)。將所得的反應混合物攪拌2小時，然後加入肼(1.0毫升)並將內容物在80℃攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並經由RP-HPLC純化後得到5-氟-4-肼基-2-甲基-6-(1-吡咯啶基)嘧啶(69毫克，59%)。
B部份：
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)[(苯基甲基)氧基]甲醯胺
將5-氟-4-肼基-2-甲基-6-(1-吡咯啶基)嘧啶(69毫克，0.33毫莫耳)、(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(110毫克，0.36毫莫耳)及HOAt(49毫克，0.36毫莫耳)溶解在2毫升DMF。加入NMM(0.18毫升，1.65毫莫耳)，然後加入EDC(69毫克，0.36毫莫耳)。在室溫攪拌過夜後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)[(苯基甲基)氧基]甲醯胺(90毫克，55%)。
C部份：
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(1-吡咯啶基)-4-嘧啶 基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
將((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)[(苯基甲基)氧基]甲醯胺(90毫克，0.18毫莫耳)溶解在3毫升MeOH，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(18毫克)，將內容物充分脫氣後並放在氫氣球下約3小時。然後將內容物脫氣並經由Celite過濾，並將Celite襯墊用DCM及MeOH清洗。將所得的過濾液在真空濃縮後得到純的((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺(42毫克，57%)。LCMS：(M+H)+：407.6。
通用方法B
實例2
[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
6-吖丁啶基-2-乙基-5-氟-4-肼基嘧啶
將4,6-二氯-2-乙基-5-氟嘧啶(195毫克，1.0毫莫耳)溶解在3毫升MeOH並在室溫攪拌。加入吖丁啶(74微升，1.1毫莫耳)，然後加入DIPEA(383微升，2.2毫莫耳)。將所得的反應混合物在室溫攪拌直到吖丁啶取代一個氯經由LCMS顯示完成。然後，在真空將MeOH移除，並將殘留物溶解在2毫升DMSO及1毫升肼之混合物中。將所得的溶液在40℃加熱1小時直到經由LCMS 顯示反應完成。將粗反應混合物經由RP-HPLC純化後得到4-(1-吖丁啶基)-2-乙基-5-氟-6-肼基嘧啶(136毫克，64%)。LCMS：(M+H)+：212.1。
B部份：
[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
將4-(1-吖丁啶基)-2-乙基-5-氟-6-肼基嘧啶(88毫克，0.42毫莫耳)、2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(140毫克，0.46毫莫耳)及HOAt(56毫克，0.42毫莫耳)溶解在3毫升DMF。然後，加入NMM(71微升，0.65毫莫耳)，然後加入EDC(75毫克，0.40毫莫耳)。在室溫攪拌過夜後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(160毫克，76%)。LCMS：(M+H)+：499.4。
C部份：
[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(160毫克，0.32毫莫耳)溶解在10毫升MeOH，脫氣並放在氬氣壓下。加入5% Pd/C(40毫克)，將內容物充分脫氣後並放在氫氣球下直到LCMS顯示反應完成。然後將內容物脫氣並經由Celite過濾，並將Celite襯墊用DCM及MeOH清洗。將所得的過濾液在真空 濃縮後得到[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(100毫克，76%)。LCMS：(M+H)+：409.2。
通用方法C
實例3
[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
在壓力試管內加入[(2R)-3-{2-[6-氯-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(0.100克，0.204毫莫耳)、吖丁啶鹽酸鹽(19.1毫克，0.204毫莫耳)、DIPEA(71.2微升，0.408毫莫耳)及DMSO(2毫升)。將是管密封並在65-70℃加熱並攪拌3天。然後使反應混合物冷卻至室溫並經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(68毫克，65%)。LCMS：(M+H)+：511.2。
B部份：
[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(68毫克，0.13毫莫耳)溶解在AcOH/H2O混合物(20毫升，4：1)並在室溫攪拌至LCMS顯示完成去保護(過夜)。將反應混合物在真空下濃縮至乾並經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(25毫克，44%)。LCMS：(M+H)+：427.2。
通用方法D
實例4
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡 基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
2-氯-5-氟-4-肼基-6-(4-甲基-1-六氫吡 基)嘧啶
在2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(402毫克，2.0毫莫耳)於DMSO(3毫升)的溶液中加入DIPEA(0.52毫升，3.0毫莫耳)，然後加入N-甲基六氫吡(0.24毫升，2.2毫莫耳)。將溶液在室溫攪拌。經30分鐘後，加入無水肼(1.29毫升，99毫莫耳)並將所得的殘留物在80℃家餓30分鐘。冷卻至室溫後，在真空將過量的肼移除，並將殘留溶液經由RP-HPLC純化後得到假設是2-氯-5-氟-4-肼基-6-(4-甲基-1-六氫吡基)嘧啶(第一洗提液，44毫克)，以及假設是6-氯-5-氟-2-肼基-4-(4-甲基-1-六氫吡基)嘧啶(第二洗提液，30 毫克)。LCMS：(M+H)+：261.1。
B部份：
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡 基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將2-氯-5-氟-4-肼基-6-(4-甲基-1-六氫吡基)嘧啶(31毫克，0.12毫莫耳)、(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(36毫克，0.12毫莫耳)、HOAt(20毫克，0.144毫莫耳)、EDC(28毫克，0.144毫莫耳)及NMM(26微升，0.144毫莫耳)在DMF(2毫升)中的混合物攪拌直到反應完成(2小時)。將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(30毫克，46%)。LCMS：(M+H)+：542.3；(M+Na)+：564.3。
C部份：
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡 基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(30毫克)於4：1 AcOH：水(4毫升)中之溶液在室溫攪拌過夜。在真空將溶劑移除，並將所得的粗產物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(12毫克，47%)。LCMS：(M+H)+：458.3。
通用方法E
實例5
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1-甲基乙基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
2-{2-氯-5-氟-6-[(1-甲基乙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
在異丙胺(83微升，1.21毫莫耳)於DMF(6毫升)在0℃的激烈攪拌溶液中加入DIPEA(0.24毫升，1.33毫莫耳)，然後立即加入2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(600毫克，1.21毫莫耳)。當反應經由LCMS顯示完成後，將反應混合物用乙醚(~40毫升)稀釋並用水(3 x 40毫升)清洗。將合併的三個水層用乙醚逆萃取1次，然後將將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並在真空濃縮。將此粗產物經由快速層析法(Combiflash,5-60%醋酸乙酯/己烷，1%三乙胺)純化後得到2-{2-氯-5-氟-6-[(1-甲基乙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(597毫克，95%)。LCMS：(M+H)+：520.2。
B部份：
2-氯-5-氟-6-肼基-N-(1-甲基乙基)-4-嘧啶胺
將2-{2-氯-5-氟-6-[(1-甲基乙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(597毫克，1.15毫莫耳)於MeOH(5毫升)及在二烷中的4.0M HCl(5毫升)中的溶液在室溫攪拌過夜。將沈澱物過濾去除後，在真空將溶劑移除，得到粗2-氯-5-氟 -6-肼基-N-(1-甲基乙基)-4-嘧啶胺，假設是三-HCl鹽。LCMS：(M+H)+：219.9。
C部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1-甲基乙基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
將(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(268毫克，0.88毫莫耳)、2-氯-5-氟-6-肼基-N-(1-甲基乙基)-4-嘧啶胺(假設是253毫克之自由態鹼，0.97毫莫耳)、EDC(186毫克，0.97毫莫耳)、HOAt(132毫克，0.97毫莫耳)及NMM(0.64毫升，5.82毫莫耳)在DMF中的溶液在室溫攪拌過夜。將反應混合物經由逆相HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1-甲基乙基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(74毫克，17%)。LCMS：(M+H)+：507.1。
D部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1-甲基乙基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1-甲基乙基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(74毫克，0.15毫莫耳)溶解在5毫升MeOH。加入Pd(OH)2(30毫克)，並將內容物在氫氣氣球下攪拌約90分鐘。然後將內容液過濾以移除觸媒，並將過濾液在真空濃縮。將所得的粗產物經由逆相HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1-甲基乙基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(32毫克，51%)。LCMS：(M+H)+：417.0。
通用方法F
實例6
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
A部份：
4-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-5-氟-6-肼基-2-甲基嘧啶
將4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(181毫克，1.0毫莫耳)溶解在4毫升DMSO並在室溫攪拌。加入3-吡咯啉(71毫克，1.05毫莫耳)，然後加入DIPEA(244微升，1.4毫莫耳)。將所得的反應混合物攪拌直到完成取代第一個氯，然後將肼(350微升)及MeOH(~2毫升)添加至反應混合物。然後將內容物在70℃攪拌~2小時，直到完成取代第二個氯。然後使反應混合物冷卻至室溫並經由RP-HPLC純化後得到4-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-5-氟-6-肼基-2-甲基嘧啶(142毫克，68%)。
B部份：
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將4-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-5-氟-6-肼基-2-甲基嘧啶(142毫克，0.68毫莫耳)、(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(242毫克，0.81毫莫耳)及HOAt(110毫克，0.81毫莫耳)溶解在4毫升DMF。加入NMM(370微升，3.4毫莫 耳)，然後加入EDC(155毫克，0.81毫莫耳)。當起始物質消耗後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(140毫克，55%)。
C部份：
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
將((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(140毫克)於4：1 AcOH：水(2毫升)中的溶液在室溫攪拌直到完成去除保護。在真空將溶劑移除，並將所得的粗產物經由RP-HPLC純化後得到((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺(68毫克，58%)。LCMS：(M+H)+：407.3。
通用方法G
實例7
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
(1S,4S)-2-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷
將2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(2.01克，10毫莫耳)溶解在30毫升DMSO並在室溫攪拌。加入商業化供應的(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽(2.74克，10毫莫耳)，然後加入DIPEA(5.51毫升，32毫莫耳)。將所得的反應混合物攪拌2.5小時，然後加入肼(3.0毫升)並將內容物在室溫攪拌過夜。將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到假設的(1S,4S)-2-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷(第一洗提液)，以及假設的4-氯-5-氟-6-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-2(1H)-嘧啶酮腙(第二洗提液)。
B部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
將(1S,4S)-2-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷(170毫克，0.62毫莫耳)、(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(190毫克，0.62毫莫耳)及HOAt(93毫克，0.68毫莫耳)溶解在4毫升DMF。加入NMM(0.27毫升，2.5毫莫耳)，然後加入EDC(131毫克，0.36毫莫耳)。在室溫攪拌過夜後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(90毫克，55%)。
C部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚 -2-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(90毫克，0.18毫莫耳)溶解在3毫升MeOH，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(18毫克)，將內容物充分脫氣後並放在氫氣球下約3小時。然後將內容物脫氣並經由Celite過濾，並將Celite襯墊用DCM及MeOH清洗。將所得的過濾液在真空濃縮後得到純的[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(42毫克，57%)。LCMS：(M+H)+：429.4。
實例7也在下面的方式製備：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用商業化供應的(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷二溴酸鹽代替A部份中的N-甲基六氫吡，並在A部份中使用3當量DIPEA。
通用方法H
實例8
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-(二氟甲基)-5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡 基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
A部份：
2-(二氟甲基)-5-氟-4-肼基-6-(4-甲基-1-六氫吡 基)嘧啶
將4,6-二氯-2-(二氟甲基)-5-氟嘧啶(200毫克，0.92毫莫耳)溶解在DMSO(5毫升)並在室溫攪拌。加入N-甲基六氫吡(110微升，0.96毫莫耳)，隨後加入DIPEA(500微升，2.9毫莫耳)。將所得的殘留物在室溫攪拌1小時，直到經由LCMS測定完成N-甲基六氫吡取代一個氯。加入肼(1毫升，31毫莫耳)並將反應在室溫攪拌過夜。將粗反應混合物經由RP-HPLC純化後得到2-(二氟甲基)-5-氟-4-肼基-6-(4-甲基-1-六氫吡基)嘧啶(142毫克，56%)。LCMS：(M+H)+：277.0。
B部份：
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-(二氟甲基)-5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡 基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
將2-(二氟甲基)-5-氟-4-肼基-6-(4-甲基-1-六氫吡基)嘧啶(142毫克，0.51毫莫耳)添加至(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(156毫克，0.51毫莫耳)於DMF(5毫升)的溶液中。在此混合物中加入HOAt(83毫克，6.1毫莫耳)、EDC(117毫克，6.1毫莫耳)及NMM(0.28毫升，2.6毫莫耳)。將反應攪拌過夜並將所得的苄基保護之中間物經由RP-HPLC分離。然後將此物質溶解在脫氣的MeOH(5毫升)並加入10% Pd/C(20% w/w之中間物)。將所得的懸浮液在氫氣球下攪拌3小時，然後經由過濾將觸媒移除。在真空濃縮後得到((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-(二氟甲基)-5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺(78毫克，32%)。LCMS： (M+H)+：474.1。
實例9
[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
4-吖丁啶-6-肼基-5-氟-2-甲基嘧啶
將4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(6克，33毫莫耳)溶解在50毫升iPrOH並在室溫攪拌。加入吖丁啶-HCl(3.25克，35毫莫耳)，隨後加入14.4毫升DIPEA。將所得的反應混合物攪拌3小時，然後加入肼單水合物(4.0毫升，82.5毫莫耳)並將內容物在80℃加熱過夜。然後使反應混合物冷卻至室溫並形成沈澱。將沈澱物過濾，用iPrOH清洗並乾燥。將殘留的過濾液倒入250毫升水中並用EtOAc萃取(5 x 100毫升)。將合併的有機份用水(2 x 100毫升)及鹽水(2 x 100毫升)清洗。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮。將此粗產物經由快速層析法在矽膠上使用97.5/2.5/0.25 DCM/MeOH/NH4OH作為洗提液純化。4-吖丁啶基-6-肼基-5-氟-2-甲基嘧啶之整個合併產量(沈澱物+層析產物)3.6克(55%)。LCMS：(M+H)+：198。
B部份：
[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
將4-吖丁啶-6-肼基-5-氟-2-甲基嘧啶(2.3克，11.6毫莫耳)、(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(3.54克，11.6毫莫耳)及HOAt(1.9克，13.9毫莫耳)溶解在25毫升DMF。加入DIPEA(6毫升，34.8毫莫耳)，隨後加入EDC(2.75克，13.9毫莫耳)。在室溫攪拌過夜後，將內容物道入400毫升水中(形成沈澱物)並用醋酸乙酯(4 x 200毫升)萃取。將合併的有機部份用水(2 x 200毫升)及鹽水(3 x 200毫升)清洗，然後經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。將粗物質在矽膠上使用3% MeOH/DCM作為洗提液經由快速層析法純化後得到(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(2.5克，44%)。LCMS：(M+H)+：485。
C部份：
[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(3.9克，8.0毫莫耳)溶解在50毫升MeOH並用氬氣脫氣。加入10% Pd/C(400毫克)，將內容物放在氫氣球下4.5小時。然後將內容物脫氣並經由Celite過濾，並將Celite襯墊用DCM及MeOH清洗。將所得的過濾液在真空濃縮後得到純的[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(3.1克，98%)。LCMS：(M+H)+：395。
實例10
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(4-嗎福啉基)-4-嘧啶 基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(4-嗎福啉基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用商業化供應的嗎福啉代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：425.4。
實例11
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[甲基甲氧基胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[甲基甲氧基胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用商業化供應的N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：399.2。
實例12
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(1,3-噻唑啶-3-基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(1,3-噻唑啶-3- 基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用商業化供應的噻唑啶代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：427.4。
實例13
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[3-甲氧基-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[3-甲氧基-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用商業化供應的3-甲氧基吖丁啶鹽酸鹽代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：425.2。
實例14
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(3R)-3-甲氧基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(3R)-3-甲氧基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用商業化供應的(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：439.2。
實例15
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(3S)-3-甲氧基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(3S)-3-甲氧基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用商業化供應的(S)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：439.2。
實例16
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(1-甲基乙基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(1-甲基乙基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用商業化供應的異丙胺代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：397.4。
實例17
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{甲基[2-甲氧基乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{甲基[2-甲氧基乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用商業化供應的N-(2-甲氧基乙基)甲胺代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：427.2。
實例18
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[乙基(甲基)胺基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[乙基(甲基)胺基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用商業化供應的N-乙基甲胺代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：397.4。
實例19
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(2S)-2-(羥甲基)-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(2S)-2-(羥甲基)-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方 法A製備，使用商業化供應的(S)-(+)-2-(羥甲基)吡咯啶代替代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：440.2。
實例20
[(2R)-3-{2-[6-(環丁基胺基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[6-(環丁基胺基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用商業化供應的環丁基胺代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：409.4。
實例21
[(2R)-3-{2-[6-(環戊基胺基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[6-(環戊基胺基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用商業化供應的環戊基胺代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：423.1。
實例22
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(3R)-3-(羥甲基)-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(3R)-3-(羥甲基)-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用3(R)-吡咯啶甲醇(J.of Med.Chem.1987,30,1711-1715)，代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：439.2。
實例23
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(3S)-3-(羥甲基)-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(3S)-3-(羥甲基)-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用3(S)-吡咯啶甲醇(J.of Med.Chem.1987,30,1711-1715)，代替代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：439.2。
實例24
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 並[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
N-(苯基甲基)-D-絲胺酸
根據WO2005058245之方法，將D-絲胺酸甲酯鹽酸鹽(98.84克，635.3毫莫耳在MeOH(280毫升)中的混合物冷卻至10℃。在混合物中緩慢加入三乙胺(88.5毫升，635.0毫莫耳)。使混合物溫熱至室溫並將所得的溶液冷卻至10℃。在溶液中加入苯甲醛(64毫升，630.2毫莫耳)，並將溶液攪拌30分鐘。在溶液中逐份加入硼氫化鈉(24.03克，635.2毫莫耳)歷經30分鐘，並將混合物再攪拌30分鐘。在另一個燒瓶內，將MeOH(114毫升)添加至水(170毫升)，並在此溶液中加入NaOH(77.25克，1931毫莫耳)在水(155毫升)中的溶液。將溶液冷卻至15℃，並將還原性胺化混合物緩慢添加至NaOH-水-MeOH溶液歷時15分鐘。將溶液攪拌並溫熱至室溫經30分鐘，並加入水(170毫升)，隨後加入足夠的6N HCl水溶液調整至pH 9.5。將溶液用EtOAc(2 x 60毫升)清洗，並加入足夠的6N HCl水溶液將pH調整至6.5。將混合物冷卻至0℃並保持過夜。經由真空過濾收集所得的固體並依序用水(2 x 200毫升)及庚烷(2 x 200毫升)清洗。將白色固體在40℃的高真空下乾燥3天後得到N-(苯基甲基)-D-絲胺酸(79.51克，64%)。LCMS：(M+H)+：196.1。
B部份：
(3R)-5-酮基-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉羧酸
根據WO2005058245之方法，將N-(苯基甲基)-D-絲胺酸(79.51克，407.3毫莫耳)於THF(485毫升)中的溶液冷卻至0℃，並加入預先冷卻至0℃的K2CO3(168.87克，1222毫莫耳)在水(485毫升)中的溶液。在充分攪拌的混合物中緩慢加入氯乙醯氯(45.4毫升，570.0毫莫耳)並使內部溫度保持低於5℃。將混合物在0℃激烈攪拌30分鐘，然後緩慢加入另一份的氯乙醯氯(4.54毫升，57.0毫莫耳)。將混合物在0℃再攪拌30分鐘。在混合物中加入足夠的預先冷卻至0℃的NaOH水溶液(50% w/w)調整pH>13.5並使內部溫度保持在5℃及10℃之間。將混合物在0℃攪拌2小時，然後溫熱至20℃。將混合物依序用庚烷(165毫升)及第二份新的庚烷(240毫升)清洗。將水層冷卻至0℃，並用濃HCl水溶液調整至pH<2並使內部溫度保持在低於10℃。將混合物放在0℃冰箱過夜，並經由真空過濾收集固體。將固體用水(2 x 300毫升)清洗並在42℃的真空乾燥過夜。分離所得的(3R)-5-酮基-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉羧酸(72.20克，75%)之白色固體。LCMS：(M+H)+：236.1。
C部份：
(3R)-5-酮基-N,4-雙(苯基甲基)-3-嗎福啉醯胺
將(3R)-5-酮基-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉羧酸(69.67克，296.2毫莫耳)及1-羥基苯並三唑(48.01克，355.4毫莫耳)於DCM(990毫升)之混合物冷卻至0℃。在混合物中加入4-甲基嗎福啉(163毫升，1483毫莫耳)、苄胺(35.6毫升，325.9毫莫耳)及EDC(62.46克，325.8毫莫耳)。將黃色溶液在室溫攪拌過夜，然後用水(500毫升)、6N HCl水溶液(300毫升)及水(200毫升)清洗。將有機層經由無 水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗(3R)-5-酮基-N,4-雙(苯基甲基)-3-嗎福啉醯胺(97.05克，>100%粗產量)之黃色泡沫。LCMS：(M+H)+：325.2。
D部份：
1-苯基-N-{[(3S)-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉基]甲基}甲胺
在(3R)-5-酮基-N,4-雙(苯基甲基)-3-嗎福啉醯胺(假設是96.07克，296.2毫莫耳)於PhMe(750毫升)的0℃溶液中經由添加漏斗加入Red-Al(65% w/w於PhMe中，645毫升)。加入約50毫升Re-Al後，使所得的殘留物溫熱至室溫，然後加入剩餘的Red-Al歷時30分鐘。然後將混合物加熱至50℃並攪拌過夜。將溶液冷卻至0℃，並經由緩慢逐滴加入1N NaOH水溶液(50毫升)將反應淬滅。加入另一份的1N NaOH水溶液(500毫升)，隨後加入Et2O(200毫升)。將液層分離，並將有機層用新鮮份的1N NaOH水溶液(400毫升)清洗。將合併的水層用新鮮份的4：1 PhMe-Et2O(250毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到1-苯基-N-{[(3S)-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉基]甲基}甲胺之黃色油其不再純化而使用。LCMS：(M+H)+：297.1。
E部份：
酮基((苯基甲基){[(3S)-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉基]甲基}胺基)醋酸乙酯
將1-苯基-N-{[(3S)-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉基]甲基}甲胺(假設是87.79克，296.2毫莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(67.1毫升，385.2毫莫耳)於THF(1000毫升)之溶液冷卻至0℃。在溶液中經由添加漏斗逐滴加入氯(酮基)醋酸乙酯(36.3毫升，326.2毫莫耳)。使 所得的殘留物溫熱至室溫經1小時。然後在真空將溶液移除至約20%體積，並將殘留物分配在EtOAc(600毫升)、水(100毫升)及飽和的NaHCO3水溶液(500毫升)之間。將水層用新鮮份的EtOAc(200毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物與EtOH(100毫升)共沸後得到酮基((苯基甲基){[(3S)-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉基]甲基}胺基)醋酸乙酯之黃色油其不再純化而使用。LCMS：(M+H)+：397.2。
F部份：
(9aS)-8-(苯基甲基)六氫吡 並[2,1-c][1,4] -6,7-二酮
在酮基((苯基甲基){[(3S)-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉基]甲基}胺基)醋酸乙酯(假設是117.43克，296.2毫莫耳)於EtOH(1000毫升)的溶液中加入10% Pd/C(23克)。將所得的殘留物在氣球壓力下氫化5天，然後經由玻璃纖維濾紙用EtOH清洗過濾。然後將溶液在真空濃縮並從EtOH-EtOAc結晶後得到約15克的白色固體。然後將Pd/C過濾餅塊用MeOH(600毫升)稠漿化，並將混合物經由玻璃纖維濾紙用MeOH清洗過濾。然後將溶液在真空濃縮並從EtOH-EtOAc結晶後得到白色固體，將其與先前批次的固體合併。然後將合併的母液在真空濃縮並從EtOH-EtOAc結晶後得到白色固體，將其與先前兩批次的固體合併而得到(9aS)-8-(苯基甲基)六氫吡並[2,1-c][1,4]-6,7-二酮(39.97克，52%產量經4個步驟)。LCMS：(M+H)+：261.1。
G部份：
(9aS)-8-(苯基甲基)八氫吡 並[2,1-c][1,4]
在兩個合併批次的(9aS)-8-(苯基甲基)六氫吡並 [2,1-c][1,4]-6,7-二酮(合併總計42.29克，162.5毫莫耳)於Et2O(406毫升)的0℃混合物中經由添加漏斗加入在Et2O中的1M LiAlH4(406毫升，406毫莫耳)歷時40分鐘。然後使混合物溫熱至35℃並攪拌6天。然後將混合物冷卻至0℃，並緩慢加入EtOAc(100毫升)，隨後加入水(20毫升)、15% NaOH水溶液(20毫升)及水(60毫升)。將混合物激烈攪拌1小時後用EtOAc(500毫升)稀釋。將混合物過濾，並將過濾餅塊用1N NaOH水溶液(500毫升)清洗並用Et2O(2 x 200毫升)萃取。將合併的有機層(過濾液及Et2O萃取液)經由無水Na2SO4乾燥，過濾，在真空濃縮，與MeOH(100毫升)共沸，並在高真空下乾燥過夜。將所得的無色油與在相同方式下從(9aS)-8-(苯基甲基)六氫吡並[2,1-c][1,4]-6,7-二酮(0.3047克，1.1毫莫耳)製備的第二批次產物合併後得到粗(9aS)-8-(苯基甲基)八氫吡並[2,1-c][1,4](合併總計38.59克，>100%粗產量)。LCMS：(M+H)+：233.1。
H部份：
(9aS)-八氫吡 並[2,1-c][1,4] 二鹽酸鹽
在(9aS)-8-(苯基甲基)八氫吡並[2,1-c][1,4](假設是38.02克，163.6毫莫耳)於MeOH(330毫升)的混合物中加入6N HCl水溶液(55毫升，330毫莫耳)及10% Pd/C(3.80克)。將混合物氫化過夜，然後經由玻璃纖維濾紙過濾。將過濾餅塊MeOH清洗，並將合併的溶液在真空濃縮並與MeOH(4 x 150毫升)共沸後得到(9aS)-八氫吡並[2,1-c][1,4]二鹽酸鹽(34.78克，99%產量2個步驟)之紅色油其在高真空下固化。LCMS：(M+H)+：142.9。
I部份：
(9aS)-8-(6-氯-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)八氫吡 並[2,1-c][1,4]
在(9aS)-八氫吡並[2,1-c][1,4]二鹽酸鹽(23.28克，108.2毫莫耳)於DCM(360毫升)的混合物中加入4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(19.59克，108.2毫莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(68毫升，390.4毫莫耳)。將混合物攪拌2小時，並將所得的溶液用DCM(100毫升)稀釋並用飽和的NaHCO3水溶液(200毫升)清洗。將水層用新鮮份的DCM(100毫升)萃取，並將此有機層用飽和的NaHCO3水溶液(50毫升)清洗。將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到(9aS)-8-(6-氯-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)八氫吡並[2,1-c][1,4]之淡黃色油其不再純化而使用。LCMS：(M+H)+：287.1。
J部份：
(9aS)-8-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)八氫吡 並[2,1-c][1,4]
在(9aS)-8-(6-氯-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)八氫吡並[2,1-c][1,4](假設31.03克，108.2毫莫耳)於二烷(430毫升)的溶液中加入肼單水合物(31毫升)。將混合物在80℃加熱並攪拌過夜，然後在85℃攪拌7小時。使混合物冷卻至室溫並在真空濃縮。將殘留物溶解在DCM(500毫升)並用飽和的NaHCO3水溶液(200毫升)清洗。將水層用新鮮份的DCM(100毫升)萃取，並將此有機層用飽和的NaHCO3水溶液(100毫升)萃取。將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，在真空濃縮，並在高真空乾燥過夜後得到(9aS)-8-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)八氫吡並 [2,1-c][1,4](27.98克，92%產量2個步驟)之淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：283.3。
K部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 並[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
在(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸，N,N-二異丙基乙基胺鹽、異丙醇溶劑化物(33.64克，68.0毫莫耳)於DMF(230毫升)的溶液中加入(9aS)-8-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)八氫吡並[2,1-c][1,4](20.16克，71.4毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(30毫升，273毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(11.10克，81.6毫莫耳)及EDC(15.64克，81.6毫莫耳)。將溶液攪拌過夜且隨後用Et2O(500毫升)稀釋。將混合物用水(2 x 200毫升)清洗，並將合併的水層用新鮮份的Et2O(100毫升)萃取。然後將此Et2O層用水(50毫升)清洗。此萃取-清洗步驟重複6次，並將總合併的有機層用DCM(250毫升)稀釋。將有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(42.32克，>100%粗產量)之淡黃色泡沫。LCMS：(M+H)+：570.3。
L部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 並[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥 基甲醯胺
在[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(假設是38.74克，68.0毫莫耳)於甲醇(225毫升)的溶液中加入10% Pd/C(5.81克)。將混合物在氣球壓力下氫化4小時，然後經由玻璃纖維濾紙用MeOH清洗過濾。將所得的溶液在真空濃縮至約10%體積，用EtOAc(400毫升)稀釋，並在真空濃縮至約30%體積。經由真空過濾收集所得的固體並用EtOAc清洗。將母液及EtOAc清洗液在真空濃縮至約10%體積，經由真空過濾收集所得的固體並用EtOAc清洗。將兩份固體合併並在50℃之高真空下乾燥16小時後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(25.48克，78%產量2個步驟)之白色固體。LCMS：(M+H)+：480.1。
替代方法
在粗[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(假設是39.73克，69.74毫莫耳)於MeOH(350毫升)的溶液中加入10% Pd/C(50%水，7.9克)。將懸浮液在氣球壓力下氫化3小時，然後經由玻璃纖維濾紙用MeOH清洗過濾。將所得的溶液在真空濃縮至約70毫升，然後用EtOAc(500毫升)稀釋。在真空將溶液濃縮而移除約100毫升溶劑。經由真空過濾收集所得的固體，並依序用EtOAc及己烷充分清洗。將母液在真空濃縮，然後用EtOAc(200毫升)稀釋。將混合物在真 空濃縮至約50%體積，經由真空過濾收集所得的固體並依序用EtOAc及己烷充分清洗。將兩批次的固體合併並放在高真空下過夜。然後在此物質中加入約466毫克經由類似方法製備的物質，並將合併的批次在50℃的高真空下加熱過夜而得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(28.27克，83%產量經2個步驟)。LC/MS：(M+H)+：480.3。所得的固體經分析鑑定並發現是形式1之多晶形。
實例25
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡 基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
A部份：
2-乙基-5-氟-4-肼基-6-(4-甲基-1-六氫吡 基)嘧啶
在1,4-二烷(10毫升)及MeOH(2毫升)之冰冷溶液中依序加入4,6-二氯-2-乙基-5-氟嘧啶(1.0克，5.13毫莫耳)、N-甲基六氫吡(626微升，5.64毫莫耳)及DIPEA(1.97毫升，12.4毫莫耳)。然後將溶液在室溫攪拌2小時。反應完成後，加入無水肼(1.29毫升，99毫莫耳)。將所得的懸浮液在90℃的油浴中加熱2小時直到中間物消耗。將溶劑蒸發後得到淡黃色固體。將固體溶解在CH2Cl2(100毫升)並用1N HCl清洗。將水層用DCM(50毫升)逆萃取。將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥。將溶劑蒸發後得到 淡黃色殘留物之所要的產物(890毫克，69%)。
B部份：
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡 基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)[(苯基甲基)氧基]甲醯胺
將(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(12.4克，40.6毫莫耳)在DMF(120毫升)中的溶液添加至2-乙基-5-氟-4-肼基-6-(4-甲基-1-六氫吡基)嘧啶(9.6克，37.8毫莫耳)、HOAt(5.66克，41.58毫莫耳)及EDC(7.97克，41.58毫莫耳)之混合物中。將所得的溶液用NMM(9.1毫升，83.2毫莫耳)處理並在室溫攪拌3小時。反應完成後，加入200毫升水並將溶液用200毫升乙醚萃取3次。將合併的有機層用水(200毫升)及鹽水(100毫升)清洗，然後經由無Na2SO4乾燥。將溶劑蒸發後得到淡黃色玻璃狀固體之純的產物(17.1克，84%)。
C部份：
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡 基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
將((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)[(苯基甲基)氧基]甲醯胺(17.1克，31.61毫莫耳)及10% Pd/C(4克)懸浮在MeOH(400毫升)之混合物在H2氣球下攪拌。經2小時後，另再加入2克新鮮份的10% Pd/C。將所得的懸浮液在氫氣壓下再攪拌1.5小時直到起始物質消耗。經由Celite過濾將Pd/C移除，用MeOH及CH2Cl2清洗。將過濾液在真空濃縮。進行蒸發時，產物從剩餘的溶液結晶。持續蒸發直到剩下~50毫升液體。然後經由過濾將結晶收集 而得到產物之白色固體(10.0克)。將過濾液再蒸發後得到第二份的結晶(1.5克)之純的產物。在相同方式下，收集第三份產物。((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺之合併產量是86%(12.2克)。LCMS：(M+H)+：452.1。
實例26
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-5-氟-6-(2-異 唑啶基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-5-氟-6-(2-異唑啶基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法B製備，使用商業化供應的異唑啶代替A部份中的吖丁啶。LCMS：(M+H)+：425.2。
實例27
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3R)-3-(二甲胺基)-1-吡咯啶基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3R)-3-(二甲胺基)-1-吡咯啶基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法B製備，使用商業化供應的(3R)-(+)-3-(二甲胺基)吡咯 啶代替A部份中的吖丁啶。LCMS：(M+H)+：466.2。
實例28
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3S)-3-(二甲胺基)-1-吡咯啶基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3S)-3-(二甲胺基)-1-吡咯啶基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法B製備，使用商業化供應的(3S)-(-)-3-(二甲胺基)吡咯啶代替A部份中的吖丁啶。LCMS：(M+H)+：466.2。
實例29
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-乙基-5-氟-6-[(3S)-3-羥基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-乙基-5-氟-6-[(3S)-3-羥基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法B製備，使用商業化供應的(S)-3-羥基吡咯啶代替A部份中的吖丁啶。LCMS：(M+H)+：439.2。
實例30
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-乙基-5-氟-6-[(3R)-3-羥基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-乙基-5-氟-6-[(3R)-3-羥基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法B製備，使用商業化供應的(R)-3-羥基吡咯啶代替A部份中的吖丁啶。LCMS：(M+H)+：439.0。
實例31
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(環丙基胺基)-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(環丙基胺基)-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法B製備，使用商業化供應的環丙基胺代替A部份中的吖丁啶。LCMS：(M+H)+：409.2。
實例32
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-6-(4-乙基-1-六氫吡 基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-6-(4-乙基-1-六氫吡基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法B製備，使用商業化供應的N-乙基六氫吡代替A部份中的吖丁啶。LCMS：(M+H)+：466.5。
實例33
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-乙基-5-氟-6-[4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-乙基-5-氟-6-[4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是 根據通用方法B製備，使用商業化供應的1-(2-羥基乙基)六氫吡代替A部份中的吖丁啶。LCMS：(M+H)+：482.2。
實例34
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-5-氟-6-(甲胺基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-5-氟-6-(甲胺基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法B製備，使用商業化供應的甲胺代替A部份中的吖丁啶。LCMS：(M+H)+：383.4。
實例35
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-6-(乙胺基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-6-(乙胺基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法B製備，使用商業化供應的乙胺代替A部份中的吖丁啶。LCMS：(M+H)+：397.4。
實例36
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-乙基-5-氟-6-[4-(1-甲基乙基)-1- 六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-乙基-5-氟-6-[4-(1-甲基乙基)-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法B製備，使用商業化供應的1-異丙基六氫吡代替A部份中的吖丁啶。LCMS：(M+H)+：480。
實例37
1-(6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基]肼基}-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-L-脯胺醯胺
1-(6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基]肼基}-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-L-脯胺醯胺是根據通用方法B製備，使用商業化供應的N,N-二甲基-L-脯胺醯胺代替A部份中的吖丁啶。LCMS：(M+H)+：494.2。
實例38
N-{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(6-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}-N-羥基甲醯胺
N-{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(6-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}-N-羥基甲醯胺是根據通用方法B製備，使用商業化供應的N,N,N’-三甲基乙二胺代替A部份中的吖丁啶。LCMS：(M+H)+：454.2。
實例39
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡 基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
A部份：
(R)-1,2-二甲基六氫吡 ，二鹽酸鹽
將商業化供應的(3R)-3-甲基-1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯(1.0克，5.0毫莫耳)、氰基硼氫化鈉(1.57克，25毫莫耳)及甲醛(37%在H2O中，2.25毫升，30毫莫耳)在MeOH(50毫升)中溶解並攪拌。逐滴加入醋酸(1.75毫升，30毫莫耳)，並將所得的反應混合物在室溫攪拌2小時。然後，將溶劑蒸發並將殘留物溶解在NaHCO3水溶液並用乙醚萃取三次。將溶劑從合併的乙醚層移除後，將粗(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯溶解在乙醇並用2毫升濃HCl處理。將沈澱物過濾並從乙醇及水結晶後得到(R)-1,2-二甲基六氫吡，二鹽酸鹽(1.27克)。
B部份：
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡 基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法B製備，使用(R)-1,2-二甲基六氫吡，二鹽酸鹽代替A部份中的吖丁啶，並使用3.5當量的DIPEA。LCMS：(M+H)+：466.2。
實例40
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3S)-3，4-二甲基-1-六氫吡 基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
A部份：
(S)-1,2-二甲基六氫吡 ，二鹽酸鹽
(S)-1,2-二甲基六氫吡二鹽酸鹽可以類似於(R)-1,2-二甲基六氫吡二鹽酸鹽之方法製備，如實例39所示。
B部份：
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡 基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法B製備，使用(S)-1,2-二甲基六氫吡二鹽酸鹽代替A部份中的吖丁啶，並使用3.5當量的DIPEA。LCMS：(M+H)+：466.2。
實例41
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡 基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
A部份：
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡 基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
在密封試管內，將{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[4-氯-5-氟-2-(甲硫基)-6-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基}(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(11.60克，23.67毫莫耳)、N-甲基六氫吡(2.89毫升，26.00毫莫耳，1.1當量)及N,N-二異丙基乙胺(4.95毫升，28.40毫莫耳，1.2當量)溶解在無水DMSO(100毫升)，並將混合物在68℃加熱並攪拌3天。使反應混合物冷卻至室溫，用水(300毫升)稀釋並用醋酸乙酯/己烷(2：1,2 x 300毫升)萃取。將合併的有機溶液用水(3 x 200毫升)清洗，乾燥(Na2SO4)，並濃縮後得到((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺之紅色泡沫狀固體(12.5克，95.4%)。
B部份：
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡 基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
將((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡 基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(2.5克，22.58毫莫耳)溶解在醋酸/水(4：1,1升)並在室溫攪拌3天。將反應混合物濃縮至乾並依序與甲苯(20毫升)及甲醇(50毫升)/三乙胺(20毫升)共同蒸發。將殘留物溶解在甲醇(120毫升)及三乙胺(20毫升)並經由Gilson HPLC(10-95%乙腈/水，8分鐘梯度時間)純化後得到((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺之紅色泡沫狀固體(6.90克，65.1%)。LCMS：(M+H)+：470.2。
實例42
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(乙胺基)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(乙胺基)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用商業化供應的乙胺代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+：415.2。
實例43
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-(甲胺基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-(甲胺基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用商業化供應的甲胺代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+：401.1。
實例44
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[(3S)-3-羥基-1-吡咯啶基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[(3S)-3-羥基-1-吡咯啶基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用商業化供應的(S)-3-羥基吡咯啶代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+：457.4。
實例45
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(二甲胺基)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(二甲胺基)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用商業化供應的二甲基胺代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+：415.5。
實例46
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-(甲硫基)-6-(丙胺基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-(甲硫基)-6-(丙胺基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用商業化供應的N-丙胺代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+：429.3。
實例47
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-{[2-甲氧基乙基]胺基}-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-{[2-甲氧基乙基]胺基}-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用商業化供應的甲氧基乙基胺代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+：445.2。
實例48
1-[6-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基)肼基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-N,N-二甲基-L-脯胺醯胺
1-[6-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基)肼基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-N,N-二甲基-L-脯胺醯胺是根據通用方法C製備，使用商業化供應的N,N-二甲基-L-脯胺醯胺代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+：512.3。
實例49
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[(3R)-3-羥基-1-吡咯啶基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[(3R)-3-羥基-1-吡咯啶基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用商業化供應的(R)-3-羥基吡咯啶代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+：457.2。
實例50
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(3R)-3-(二甲胺基)-1-吡咯啶基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(3R)-3-(二甲胺基)-1-吡咯啶 基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用商業化供應的(3R)-(+)-3-(二甲胺基)吡咯啶代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+：484.4。
實例51
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(4-乙基-1-六氫吡 基)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(4-乙基-1-六氫吡基)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用商業化供應的N-乙基六氫吡代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+：484.2。
實例52
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-嗎福啉基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-嗎福啉基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用商業化供應的嗎福啉代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：445.2。
實例53
[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-2-氯-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-2-氯-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用商業化供應的吖丁啶鹽酸鹽代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：415.2。
實例54
[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(4-乙基-1-六氫吡 基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(4-乙基-1-六氫吡基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D，使用商業化供應的N-乙基六氫吡代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：472.2。
實例55
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用商業化供應的N-2-羥基乙基-N-甲基胺代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：433.6。
實例56
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[3-甲氧基-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[3-甲氧基-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用商業化供應的3-甲氧基吖丁啶鹽酸鹽代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：445.7。
實例57
[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{甲基[2-甲氧基乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{甲基[2-甲氧基乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用商業化供應的N-甲基-2-甲氧基乙胺代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：447.5。
實例58
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(8aS)-六氫吡咯並[1,2-a]吡 -2(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(8aS)-六氫吡咯並[1,2-a]吡-2(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用商業化供應的(8aS)-八氫吡咯並[1,2-a]吡代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：484.4。
實例59
1-{6-氯-2-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基)肼基]-5-氟-4-嘧啶基}-N,N-二甲基-L-脯胺醯胺
1-{6-氯-2-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基)肼基]-5-氟-4-嘧啶基}-N,N-二甲基-L-脯胺醯胺是根據通用方法D製備，使用商業化供應的N,N-二甲基-L-脯胺醯胺代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：500.1。
實例60
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(丙胺基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(丙胺基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用異丙胺代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：417.1。
實例61
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用(S)-1,2-二甲基六氫吡二鹽酸鹽(實例40)代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：472.2。
實例62
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用 方法D製備，使用(R)-1,2-二甲基六氫吡二鹽酸鹽(實例39)代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：472.2。
實例63
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-D-丙胺醯基-N-甲基甘胺酸甲酯
在N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-D-丙胺酸(133.53克，598.2毫莫耳)於DCM(1100毫升)的混合物中加入粉末化的肌胺酸甲酯鹽酸鹽(83.49克，598.2毫莫耳)、1-羥基苯並三唑(80.81克，598.1毫莫耳)及4-甲基嗎福啉(242毫升，2201毫莫耳)。將混合物攪拌10分鐘，然後加入EDC(114.68克，598.2毫莫耳)。將混合物攪拌過夜，然後用水(500毫升)、1N HCl水溶液(2 x 300毫升)及鹽水(300毫升)清洗。將有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-D-丙胺醯基-N-甲基甘胺酸甲酯(162.35克，88%產量)之黃色油。LCMS：(M+H)+：309.0。
B部份：
(3R)-1,3-二甲基-2,5-六氫吡 二酮
在三個批次的N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-D-丙胺醯基-N-甲基甘胺酸甲酯(合併總計489.09克，1586毫莫耳)於DCM(210毫升) 的稠漿中加入MeOH(1000毫升)及10% Pd/C(50克)。將混合物在50psi氫化過夜，然後另外加入10% Pd/C(5克)。將混合物在50psi再氫化6小時，然後過濾並用MeOH及DCM清洗。將所得的透明液體蒸發後得到透明油，其隨後在放置時固化而得到(3R)-1,3-二甲基-2,5-六氫吡二酮(214.0克，95%產量)之乳黃色固體。LCMS：(M+H)+：143.0。
C部份：
(3R)-1,3-二甲基六氫吡 二鹽酸鹽
在(3R)-1,3-二甲基-2,5-六氫吡二酮(93.74克，659.4毫莫耳)於THF(660毫升)的0℃懸浮液中逐份加入LiAlH4(75.1克，1979毫莫耳)歷經1小時。然後將混合物在65℃加熱並攪拌2.5小時。將混合物冷卻至0℃，並緩慢加入Na2SO4．10H2O(75克)，隨後緩慢加入1N NaOH水溶液(1000毫升)。將混合物用CHCl3(6 x 1000毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥並過濾。在所得的溶液中加入在二烷中的4N HCl(367毫升)，並將混合物攪拌過夜。然後將混合物用MeOH(2000毫升)稀釋並在真空濃縮。將殘留物與MeOH(2 x 1000毫升)共沸並放在高真空下過夜後得到(3R)-1,3-二甲基六氫吡二鹽酸鹽(102.22克，83%產量)之棕色膠體。LCMS：(M+H)+：115.1。
D部份：
2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
在(3R)-1,3-二甲基六氫吡二鹽酸鹽(102.22克，546.3毫莫耳)中加入2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲 基乙酯)(271.71克，546.3毫莫耳)於DMF(900毫升)中的溶液。將混合物冷卻至0℃，並加入N,N-二異丙基乙基胺(295毫升，1694毫莫耳)。將溶液攪拌並溫熱至室溫過夜。然後將溶液用Et2O(1000毫升)稀釋並用水(1000毫升)清洗。將水層用新的Et2O(1000毫升)萃取，並將合併的有機層用水(2 x 500毫升)清洗。然後將有機層用DCM(1000毫升)稀釋，經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由矽膠襯墊過濾(30% EtOAc在己烷中；1% Et3N)。然後將水層在真空濃縮，並將殘留物與MeOH共沸。將殘留物用MeOH(1000毫升)稀釋，並經由加入水而結晶化。經由真空過濾收集所得的固體並用在水中的10% MeOH清洗。將所得的黃色固體在50℃的高真空下乾燥後得到2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(257.34克，82%產量)之淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：575.2。
E部份：
2-氯-4-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-6-肼基嘧啶三鹽酸鹽
在2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(215.28克，374.3毫莫耳)於DCM(1870毫升)的溶液中加入在Et2O中的2N HCl(1870毫升，3740毫莫耳)。將溶液機械攪拌64小時，並使所得的懸浮液沈澱。然後將大部分的溶劑倒除，並將所得的固體用DCM(1000毫升)研製並經由真空過濾收集。將固體用DCM清洗並在高真空下乾燥後得到2-氯-4-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-6-肼基嘧啶，假設是三鹽酸鹽(138.22克，96%產量)之淡黃色粉末。 LCMS：(M+H)+：275.1。
F部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
在2-氯-4-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-6-肼基嘧啶，假設是三鹽酸鹽(126.70克，329.9毫莫耳)及(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸，N,N-二異丙基乙基胺鹽，異丙醇溶劑化物(155.42克，314.1毫莫耳)於DMF(63毫升)的0℃混合物中加入4-甲基嗎福啉(240毫升，2183毫莫耳)，隨後加入1-羥基-7-氮雜苯並三唑(51.31克，377.0毫莫耳)及EDC(72.27克，377.0毫莫耳)。將混合物攪拌過夜，用Et2O(1000毫升)稀釋，並用水(1000毫升)清洗。將水層用新的Et2O(1000毫升)萃取，並將合併的有機層用水(3 x 300毫升)清洗。將合併的水層用新的Et2O(300毫升)萃取，並將此Et2O層用水(200毫升)清洗。將全部合併的有機層用DCM(1000毫升)稀釋，經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(193.65克，>100%粗產量)之深紅色泡沫。LCMS：(M+H)+：562.3。
G部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
在粗[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲 醯胺(假設是176.57克，314.1毫莫耳)於MeOH(800毫升)的溶液中加入20% Pd(OH)2/C(14.13克)。在氣球壓力下將混合物氫化，每隔30分鐘監視直到評斷反應完成(7小時)。然後將混合物經由玻璃纖維濾紙用MeOH清洗過濾。將所得的深色過濾液在真空濃縮並經由製備級逆相層析法(Luna C18(2)管柱；10微米；101.6毫米x 250毫米；250毫微米UV偵測；480毫升/分鐘；40毫克/毫升樣本濃度；4克注射質量；移動相A：300毫莫耳甲酸銨水溶液在pH 4.0；移動相B：MeCN；方法：28% B經9分鐘；90% B經9分鐘；28% B f經5分鐘)純化。將產物溶液部份合併並用NH4OH水溶液調整至pH 6.8，然後與Darco(50%重量覆載以粗產物為基準)在室溫攪拌30分鐘。然後將溶液經由Celite過濾。將過濾液濃縮至體積是3.5升，並用NH4OH調整至pH從5.6至8.5，得到橙色沈澱物。將水層用EtOAc萃取3次，然後將合併的有機層用水及鹽水清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，並在真空濃縮至體積是1升，產生褐色沈澱物。加入等體積的庚烷(1升)，並將混合物冷卻至0℃經1小時。然後經由過濾將產物分離，用庚烷清洗，並在50℃的減壓下乾燥20小時後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(85.5克，57%產量經2個步驟)之白色固體。LCMS：(M+H)+：472.2。
實例64
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
(3S)-1,3-二甲基六氫吡 ，二鹽酸鹽
(3S)-1,3-二甲基六氫吡，二鹽酸鹽可以類似於(3R)-1,3-二甲基六氫吡，二鹽酸鹽(實例63)之方法製備，使用CBZ-L-丙胺酸代替CBZ-D-丙胺酸。
B部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用(S)-1,3-二甲基六氫吡代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：472.2。實例65
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 並[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用(9aS)-八氫吡並[2,1-c][1,4]二鹽酸鹽(其可以根據實例24,A-H部份製備)代替A部份中的異丙胺，在B部份使用在乙醚中的2N HCl，在C 部份進行萃取(乙醚/水)處理而不是HPLC純化，並在D部份經由從EtOAc/乙醚再結晶純化最終產物而不是用HPLC。LCMS：(M+H)+：501.0。
實例66
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(2S)-2-(羥甲基)-1-吖丁啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
A部份：
(2S)-2-吖丁啶基甲醇，TFA鹽
將商業化供應的(S)-1-(第三丁氧基羰基)-2-吖丁啶甲醇(100毫克，5.3毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中溶解並攪拌。逐滴加入三氟醋酸(1毫升)，並將所得的反應混合物在室溫攪拌直到完成去除第三丁氧基羰基。然後將溶劑蒸發並將(2S)-2-吖丁啶基甲醇之粗TFA鹽(2S)-2-吖丁啶基甲醇直接用在下一個步驟。
B部份：
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(2S)-2-(羥甲基)-1-吖丁啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(2S)-2-(羥甲基)-1-吖丁啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用(2S)-2-吖丁啶基甲醇，TFA鹽代替A部份中的吡咯啶，並使用3當量DIPEA。LCMS：(M+H)+：425.4。
實例67
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(二甲胺基)-5-氟-2-(氟甲基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(二甲胺基)-5-氟-2-(氟甲基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，在A部份使用二甲基胺代替吡咯啶，及4,6-二氯-5-氟-2-(氟甲基)嘧啶代替4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶。LCMS：(M+H)+：401.2。
實例68
[(2R)-3-{2-[6-(環丁基胺基)-5-氟-2-(氟甲基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[6-(環丁基胺基)-5-氟-2-(氟甲基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，在A部份使用商業化供應的環丁基胺代替吡咯啶，及4,6-二氯-5-氟-2-(氟甲基)嘧啶代替4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶。LCMS：(M+H)+：427.2。
實例69
N-{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{[2-酮基-2-(1-吡咯啶基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}-N-羥基甲醯胺
A部份：
[2-酮基-2-(1-吡咯啶基)乙基]胺基甲酸苯基甲酯
將吡咯啶(248微升，3毫莫耳)，N-CBZ-甘胺酸(628毫克，3毫莫耳)及HOAt(408毫克，3毫莫耳)溶解在10毫升二氯甲烷。加入NMM(0.66毫升，6毫莫耳)，隨後加入EDC(575毫克，3毫莫耳)。在室溫攪拌過夜後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水、飽和的NaHCO3水溶液及飽和的NH4Cl水溶液清洗，然後乾燥(Na2SO4)並蒸發後得到[2-酮基-2-(1-吡咯啶基)乙基]胺基甲酸苯基甲酯之米黃色固體(782毫克，100%)。LCMS：(M+H)+：263.1。
B部份：
2-酮基-2-(1-吡咯啶基)乙胺，鹽酸鹽
將[2-酮基-2-(1-吡咯啶基)乙基]胺基甲酸苯基甲酯(782毫克，3毫莫耳)溶解在30毫升MeOH，脫氣並放在氬氣壓下。依序加入10% Pd/C(117毫克)及0.5毫升6N HCl，將內容物充分脫氣並放在氫氣球下約3小時。然後將內容物脫氣並經由Celite過濾，並將Celite墊層用DCM及MeOH清洗。所得的過濾液在真空濃縮後得到2-酮基-2-(1-吡咯啶基)乙胺，鹽酸鹽(491毫克，100%)。LCMS：(M+H)+：129.1。
C部份：
N-{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{[2-酮基-2-(1-吡咯啶基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}-N-羥基甲醯胺
N-{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{[2-酮基-2-(1-吡咯啶基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}-N-羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用2-酮基-2-(1-吡咯啶基)乙胺，鹽酸鹽 代替A部份中的吡咯啶，並使用2.3當量DIPEA。LCMS：(M+H)+：466.2。
實例70
N-{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(2-乙基-5-氟-6-{[(1R)-1-甲基-2-酮基-2-(1-吡咯啶基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}-N-羥基甲醯胺
A部份：
[(1R)-1-甲基-2-酮基-2-(1-吡咯啶基)乙基]胺基甲酸苯基甲酯
將吡咯啶(1668微升，2毫莫耳)，N-CBZ-D-丙胺酸(446毫克，2毫莫耳)及HOAt(272毫克，2毫莫耳)溶解在6毫升二氯甲烷。加入NMM(0.44毫升，4毫莫耳)，隨後加入EDC(382毫克，2毫莫耳)。在室溫攪拌過夜後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、飽和的NaHCO3水溶液及飽和的NH4Cl水溶液清洗，然後乾燥(Na2SO4)並蒸發後得到[(1R)-1-甲基-2-酮基-2-(1-吡咯啶基)乙基]胺基甲酸苯基甲酯之白色固體(496毫克，90%)。LCMS：(M+H)+：277.2。
B部份：
(2R)-1-酮基-1-(1-吡咯啶基)-2-丙胺
將[(1R)-1-甲基-2-酮基-2-(1-吡咯啶基)乙基]胺基甲酸苯基甲酯(496毫克，1.8毫莫耳)溶解在20毫升MeOH，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(125毫克)，將內容物充分脫氣後並放在氫 氣球下過夜。然後將內容物脫氣並經由Celite過濾，並將Celite襯墊用DCM及MeOH清洗。將所得的過濾液在真空濃縮後得到(2R)-1-酮基-1-(1-吡咯啶基)-2-丙胺(235毫克，91%)。LCMS：(M+H)+：143.1。
C部份：
N-{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(2-乙基-5-氟-6-{[(IR)-1-甲基-2-酮基-2-(1-吡咯啶基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}-N-羥基甲醯胺
N-{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(2-乙基-5-氟-6-{[(1R)-1-甲基-2-酮基-2-(1-吡咯啶基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}-N-羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用(2R)-1-酮基-1-(1-吡咯啶基)-2-丙胺代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：494.2。
實例71
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-(氟甲基)-6-[(3S)-3-甲氧基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-(氟甲基)-6-[(3S)-3-甲氧基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，在A部份使用商業化供應的(S)-3-甲氧基1吡咯啶代替吡咯啶，及4,6-二氯-5-氟-2-(氟甲基)嘧啶代替4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶。LCMS：(M+H)+：457.2。
實例72
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(丙胺基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(丙胺基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用丙胺代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：494.2。
實例73
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-(氟甲基)-6-(丙胺基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-(氟甲基)-6-(丙胺基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法A，在A部份使用商業化供應的丙胺代替吡咯啶，及4,6-二氯-5-氟-2-(氟甲基)嘧啶代替4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶。LCMS：(M+H)+：415.2。
實例74
N2-(6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基]肼基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-D-丙胺醯胺
A部份：
N 1 ,N 1 -二甲基-D-丙胺醯胺
N 1,N 1-二甲基-D-丙胺醯胺，鹽酸鹽是根據類似於實例69之方法製備，使用N-CBZ-D-丙胺酸代替N-CBZ-甘胺酸，使用二甲基胺，鹽酸鹽代替吡咯啶，並使用3當量NMM。
B部份：
N2-(6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基]肼基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-D-丙胺醯胺
N2-(6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基]肼基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-D-丙胺醯胺是根據通用方法A製備，使用N 1,N 1-二甲基-D-丙胺醯胺，鹽酸鹽代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：454.2。
實例75
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(4-乙基-1-六氫吡 基)-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
A部份：
[(2R)-3-{2-[6-氯-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
[(2R)-3-{2-[6-氯-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺可以根據類似於中間物E之方法製備，使用o-甲基異脲硫酸酯代替A部份中的2-甲基-2- 硫假脲硫酸酯及(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸代替D部份中的(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸。LCMS：(M+H)+：480.1。
B部份：
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(4-乙基-1-六氫吡 基)-5-氟-2-(甲氧基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)[(苯基甲基)氧基]甲醯胺
將[(2R)-3-{2-[6-氯-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.150克，0.31毫莫耳)、商業化供應的1-乙基六氫吡(0.080毫升，0.63毫莫耳)及二異丙基乙基胺(0.054毫升，0.31毫莫耳)在DMSO(2毫升)中在65℃攪拌過夜。然後將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(4-乙基-1-六氫吡基)-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)[(苯基甲基)氧基]甲醯胺之紅色固體(0.145克，83%)。LCMS：(M+H)+=558.3。
C部份：
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(4-乙基-1-六氫吡 基)-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
將((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(4-乙基-1-六氫吡基)-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)[(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.145克，0.26毫莫耳)及Pd(C)(0.030克)於MeOH(10毫升)之溶液根據通用方法A,C部份進行標準氫化條件，得到((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(4-乙基-1-六氫吡基)-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺之紅色固體(0.119克，98%)。LCMS：(M+H)+=468.4。
實例76
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二氟甲基)-6-[(3R)-3-(二甲胺基)-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二氟甲基)-6-[(3R)-3-(二甲胺基)-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法H製備，使用商業化供應的(3R)-N,N-二甲基-3-吡咯啶胺代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：488.1。
實例77
N2-(6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基]肼基}-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-D-丙胺醯胺
N2-(6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基]肼基}-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-D-丙胺醯胺是根據通用方法B製備，使用N 1,N 1-二甲基-D-丙胺醯胺(實例74)代替A部份中的吖丁啶。LCMS：(M+H)+：468.1。
實例78
N-[(2R)-3-{2-[6-(丁胺基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-3-{2-[6-(丁胺基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用商業化供應的丁胺代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：411.1。
實例79
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲氧基-6-{[(1S)-1-(1-吡咯啶基羰基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺
A部份：
[(1S)-1-(1-吡咯啶基羰基)丙基]胺
將[(1S)-1-(1-吡咯啶基羰基)丙基]胺基甲酸苯基甲酯(J.Med.Chem.,1991,34,3149-58)溶解在甲醇(20毫升)(559毫克，1.9毫莫耳)。加入Pd(OH)2(140毫克)，並將所得的懸浮液在氫氣球下攪拌至完成去除保護。將觸媒過濾並將溶劑蒸發後得到[(1S)-1-(1-吡咯啶基羰基)丙基]胺(291毫克，97%)。
B部份：
[(2R)-3-{2-[6-氯-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
[(2R)-3-{2-[6-氯-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺可以類似於中間物E之 方法製備，在A部份使用o-甲基異脲硫酸酯代替2-甲基-2-異假A部份硫酸酯及在D部份使用(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸代替(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸。LCMS：(M+H)+：480.1。
C部份：
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲氧基-6-{[(1S)-1-(1-吡咯啶基羰基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺
將[(2R)-3-{2-[6-氯-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(70毫克，0.15毫莫耳)溶解在DMSO(2毫升)並加入[(1S)-1-(1-吡咯啶基羰基)丙基]胺(46毫克，0.29毫莫耳)，隨後加入DIPEA(26微升，0.15毫莫耳)。將所得的殘留物在80℃攪拌6天。將反應直接經由RP-HPLC純化後得到苄基保護的中間物其隨後溶解在脫氣的MeOH(7毫升)中。在此溶液中加入10% Pd/C(6.3毫克)並將合併的混合物在氫氣球下攪拌2小時。將觸媒過濾並將溶劑蒸發後得到粗殘留物其經由RP-HPLC純化。得到{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲氧基-6-{[(1S)-1-(1-吡咯啶基羰基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺(15毫克，20%)。
實例80
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據實例79製備，使用(2R)-1,2-二甲基六氫吡(實例39)代替C部份中的[(1S)-1-(1-吡咯啶基羰基)丙基]胺。LCMS：(M+H)+：468.3。
實例81
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二氟甲基)-6-[(3S)-3-(二甲胺基)-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二氟甲基)-6-[(3S)-3-(二甲胺基)-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法H製備，使用商業化供應的(3S)-N,N-二甲基-3-吡咯啶胺代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：488.3。
實例82
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(環丙基胺基)-2-(二氟甲基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(環丙基胺基)-2-(二氟甲基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法H製備，使用環丙基胺代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS： (M+H)+：431.3。
實例83
(2S)-2-[(6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基]肼基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)胺基]-N,N-二甲基丁醯胺
A部份：
(2S)-2-胺基-N,N-二甲基丁醯胺，鹽酸鹽
(2S)-2-胺基-N,N-二甲基丁醯胺，鹽酸鹽是類似於2-酮基-2-(1-吡咯啶基)乙胺，鹽酸鹽(實例69)之方法製備，使用N-CBZ-L-2-胺基丁酸代替N-CBZ-甘胺酸，使用二甲基胺，鹽酸鹽代替吡咯啶，並在A部份使用3當量NMM(M+H)+：130.9。
B部份：
(2S)-2-[(6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基]肼基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)胺基]-N,N-二甲基丁醯胺
(2S)-2-[(6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基]肼基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)胺基]-N,N-二甲基丁醯胺是根據通用方法A製備，使用(2S)-2-胺基-N,N-二甲基丁醯胺，鹽酸鹽代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：468.1。
實例84
(2S)-2-[(6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基]肼基}-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基)胺基]-N,N-二甲基丁醯胺
(2S)-2-[(6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基]肼基}-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基)胺基]-N,N-二甲基丁醯胺是根據通用方法B製備，使用(2S)-2-胺基-N,N-二甲基丁醯胺，鹽酸鹽(實例83)代替A部份中的吖丁啶。LCMS：(M+H)+：482.1。
實例85
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{[(3S)-1-甲基-2-酮基六氫-1H-吖庚因-3-基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{[(3S)-1-甲基-2-oxo六氫-1H-吖庚因-3-基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用(3S)-3-胺基-1-甲基六氫-2H-吖庚因-2-酮(實例193)代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：480.3。
實例86
(2S)-2-{[6-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基)肼基]-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]胺基}-N,N-二甲基丁醯胺
A部份：
[(2R)-3-{2-[6-氯-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
[(2R)-3-{2-[6-氯-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺可以根據中間物E製備，在A部份使用o-甲基硫脲硫酸酯代替2-甲基-2-硫假脲硫酸酯及在D部份使用(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸代替(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸。LCMS：(M+H)+：480.1。
B部份：
(2S)-2-{[6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙醯基]肼基}-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]胺基}-N,N-二甲基丁醯胺
將[(2R)-3-{2-[6-氯-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.133克，0.28毫莫耳)，(2S)-2-胺基-N,N-二甲基丁醯胺，鹽酸鹽(實例83)(0.075克，0.45毫莫耳)及二異丙基乙基胺(0.1毫升，0.62毫莫耳)在DMSO(2毫升)中在65℃攪拌過夜。然後加入二異丙基乙基胺(0.2毫升)，並將反應在80℃攪拌7天。經由RP-HPLC純化後得到(2S)-2-{[6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙醯基]肼基}-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]胺基}-N,N-二甲基丁醯胺(0.036克，23%)。LCMS：(M+H)+=574.3。
C部份：
(2S)-2-{[6-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯 基)肼基]-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]胺基}-N,N-二甲基丁醯胺
將(2S)-2-{[6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙醯基]肼基}-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]胺基}-N,N-二甲基丁醯胺(0.036克，0.063毫莫耳)及Pd(C)(0.008克)在MeOH(10毫升)之溶液根據通用方法A,C部份在標準氫化條件下操作，得到(2S)-2-{[6-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基)肼基]-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]胺基}-N,N-二甲基丁醯胺之橙色固體(0.019克，63%)。LCMS：(M+H)+=484.4。
實例87
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(四氫-5H-[1,3]二氧戊環並[4,5-c]吡咯-5-基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
A部份：
(順)-3,4-二羥基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯
將2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸苯基甲酯(商業化供應的)(5.07克，25毫莫耳)溶解在丙酮(25毫升)及水(10毫升)之混合物中。加入NMO(5.9克，50毫莫耳)，隨後加入觸媒OsO4。將反應攪拌19小時後經由加入Na2S2O3水溶液而淬滅。標準處理後經由矽膠層析法(3：1己烷：醋酸乙酯至純的醋酸乙酯至9：1 DCM：MeOH)得到(順)-3,4-二羥基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(0.872克，15%)之透明油。LCMS：(M+H)+：237.9。
B部份：
(順)-四氫-3aH-[1,3]二氧戊環並[4,5-c]吡咯
在(3R,4S)-3,4-二羥基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(0.872克，3.7毫莫耳)及二甲氧基甲烷(10毫升)於DCM(4毫升)的溶液中加入5滴三氟甲基磺酸並將所得的溶液攪拌至經由LCMS評定反應完成。使用飽和的碳酸氫鈉水溶液將反應淬滅，標準處理並經由RP-HPLC純化後得到中間物(順)-四氫-5H-[1,3]二氧戊環並[4,5-c]吡咯-5-羧酸苯基甲酯。將其立即溶解在脫氣的MeOH(5毫升)中，加入10% Pd/C(25毫克)並將反應在氫氣球下攪拌至經由LCMS評定反應完成。過濾並在真空濃縮後得到(順)-四氫-3aH-[1,3]二氧戊環並[4,5-c]吡咯(88毫克，21%)。LCMS：(M+H)+：116.1。
C部份：
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(四氫-5H-[1,3]二氧戊環並[4,5-c]吡咯-5-基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(四氫-5H-[1,3]二氧戊環並[4,5-c]吡咯-5-基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用(順)-四氫-3aH-[1,3]二氧戊環並[4,5-c]吡咯代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：453.3。
實例88
[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(二甲胺基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(二甲胺基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊 基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用商業化供應的二甲胺代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：403。
實例89
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(反)-3-(二甲胺基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(非對掌異構物之混合物)
A部份：
(反)-N,N,4-三甲基-3-吡咯啶胺
將商業化供應的(反)-3-胺基-4-甲基-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1克，5毫莫耳)及甲醛(0.69毫升，25毫莫耳，37%在水中)在THF(20毫升)中的溶液在室溫攪拌1小時。加入NaBH(OAc)3(7.4克，35毫莫耳)並將反應攪拌過夜。加入1M NaOH(20毫升)並使液層分離。將水層用乙醚萃取並將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後得到粗殘留物。將此物質溶解在二烷中的4M HCl(24毫升)並攪拌3小時。將溶劑蒸發後得到定量產量之(反)-N,N,4-三甲基-3-吡咯啶胺。LCMS：(M+H)+：129.1。
B部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(反)-3-(二甲胺基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(反)-3-(二甲胺基)-4-甲基-1-吡 咯啶基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備成非對掌異構物之混合物，使用反-N,N,4-三甲基-3-吡咯啶胺代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：466.4。
實例90
(反)-1-{6-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基)肼基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}-N,N,4-三甲基-3-吡咯啶醯胺(非對掌異構物之混合物)
A部份：
(反)-N,N,4-三甲基-3-吡咯啶醯胺
將商業化供應的(反)-3-[(二甲胺基)羰基]-4-甲基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(1.06克，3.4毫莫耳)、DMAP(0.63克，5.2毫莫耳)及EDC(1.0克，5.2毫莫耳)在DCM(18毫升)中的溶液攪拌5分鐘並加入二甲胺(1.9毫升，3.8毫莫耳，2M在THF中)。使反應攪拌至經由LCMS評定反應完成並用1M HCl淬滅。標準處理後得到所要的醯胺中間物。將此物質立即溶解在脫氣的MeOH(20毫升)並加入10% Pd/C(120毫克)。使反應混合物在氫氣球下攪拌至經由LCMS觀察顯示完成去除保護。經由過濾將觸媒移除後得到(反)-N,N,4-三甲基-3-吡咯啶醯胺。LCMS：(M+H)+：157.2。
B部份：
(反)-1-{6-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯 基)肼基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}-N,N,4-三甲基-3-吡咯啶醯胺
(反)-1-{6-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基)肼基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}-N,N,4-三甲基-3-吡咯啶醯胺是根據通用方法A製備成非對掌異構物之混合物，使用(反)-N,N,4-三甲基-3-吡咯啶醯胺代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：494.4。
實例91
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二氟甲基)-6-[(反)-3-(二甲胺基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(非對掌異構物之混合物)
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二氟甲基)-6-[(3S,4R)-3-(二甲胺基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法H製備成非對掌異構物之1：1混合物，使用反-N,N,4-三甲基-3-吡咯啶胺(實例89)代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：502.4。
實例92
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(反)-3-(二甲胺基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(反)-3-(二甲胺基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法B製備成非對掌異構物之1：1混合物，使用(反)-N,N,4-三甲基-3-吡咯啶胺(實例89)代替A部份中的吖丁啶。LCMS：(M+H)+：480.3。
實例93
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二氟甲基)-6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二甲基)-6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法H製備，使用(2R)-1,2-二甲基六氫吡二鹽酸鹽(實例39)代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：488.7。
實例94
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{[(3S)-1-甲基-2-酮基-2,3,4,7-四氫-1H-吖庚因-3-基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺
A部份：
(2S)-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)-4-戊烯酸
在MeOH(60毫升)及水(70毫升)的混合物中加入L-2-胺基-4-戊酸(2.02克，17.5毫莫耳)、K2CO3(12.12克，88毫莫耳)及二碳酸二第三丁酯(4.02克，18.4毫莫耳)。將此混合物攪拌12小時後冷卻至0℃並用1M HCl酸化至pH 2。移除MeOH後得到水溶液並用DCM萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並濃縮後得到(2S)-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)-4-戊烯酸(3.47克，92%)。LCMS：(M+Na)+：238.1。
B部份：
{(1S)-1-[(2-丙烯-1-基胺基)羰基]-3-丁烯-1-基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
在(2S)-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)-4-戊烯酸(2.82克，13毫莫耳)、DMAP(1.9克，16毫莫耳)及EDC(3.1克，16毫莫耳)的攪拌溶液中加入N-甲基烯丙胺(1.38毫升，14毫莫耳)。將反應攪拌72小時後經由加入1M HCl(15毫升)而淬滅。將所得的二相混合物分離並將水層用DCM萃取1次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並濃縮後得到{(1S)-1-[(2-丙烯-1-基胺基)羰基]-3-丁烯-1-基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(0.94克，28%)。LCMS：(M-t But)+：238.1。
C部份：
[(3S)-1-甲基-2-酮基-2,3,4,7-四氫-1H-吖庚因-3-基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
將{(1S)-1-[(2-丙烯-1-基胺基)羰基]-3-丁烯-1-基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(0.94克，3.9毫莫耳)溶解在DCM(350毫升)並加入1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基)二氯(苯基亞甲基)(三苯基膦)釕(0.3克，3.5毫莫耳)。將所得的溶液加熱至40℃並攪拌12小時。在減壓下將溶劑蒸發並將粗產物經由RP-HPLC純化後得到[(3S)-1-甲基-2-酮基-2,3,4,7-四氫-1H-吖庚因-3-基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(0.6克，63%)。LCMS：(M+H)+：242.3。
D部份：
(3S)-3-胺基-1-甲基-1,3,4,7-四氫-2H-吖庚因-2-酮．HCl
在[(3S)-1-甲基-2-酮基-2,3,4,7-四氫-1H-吖庚因-3-基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(0.6克，2.5毫莫耳)於DCM(4毫升)的溶液中加入HCl(6.2毫升，25毫莫耳，4M在二烷中)並將所得的殘留物攪拌12小時。在減壓下將溶液移除後得到(3S)-3-胺基-1-甲基-1,3,4,7-四氫-2H-吖庚因-2-酮.HCl(500毫克，定量)。LCMS：(M+H)+：沒有偵測。
E部份：
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{[(3S)-1-甲基-2-酮基-2,3,4,7-四氫-1H-吖庚因-3-基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{[(3S)-1-甲基-2-酮基-2,3,4,7-四氫-1H-吖庚因-3-基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙 基}羥基甲醯胺是根據實例105製備，使用(3S)-3-胺基-1-甲基-1,3,4,7-四氫-2H-吖庚因-2-酮.HCl代替N-甲基-1-(4-嘧啶基)甲胺並使用二異丙基乙基胺代替三乙胺。LCMS：(M+H)+：478.5。
實例95
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二氟甲基)-6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二氟甲基)-6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法H製備，使用(2S)-1,2-二甲基六氫吡二鹽酸鹽(實例40)代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：488.6。
實例96
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二氟甲基)-6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二氟甲基)-6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法H製備，使用(3S)-1,3-二甲基六氫吡(實例64)代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：488.5。
實例97
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡 羧酸1,1-二甲基乙酯
將商業化供應的(3S)-3-甲基-1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯(3.05克，15.23毫莫耳)、甲醛(37%在水中)(2.13毫升)、三乙醯氧基硼氫化鈉(5.52克，26.04毫莫耳)及DCM(250毫升)攪拌過夜。將溶劑移除，並將1N NaOH添加至殘留物中。將混合物用二氯甲烷萃取，將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空濃縮後得到(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯之透明油(3.15克，97%)。LCMS：(M+H)+=215.3。
B部份：
(2S)-1,2-二甲基六氫吡 二鹽酸鹽
將(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯(3.15克，14.7毫莫耳)在1N HCl(40毫升)中攪拌過夜。然後加入在1,4-二烷中的4M HCl(25毫升)並將反應攪拌過夜。在真空將揮發物移除後得到(2S)-1,2-二甲基六氫吡二鹽酸鹽之白色固體(2.88克)。LCMS：(M+H)+=115.1。
C部份：
4-氯-6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-甲基嘧啶
在4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(0.181克，1.0毫莫耳)及(2S)-1,2- 二甲基六氫吡二鹽酸鹽(0.189克，1.0毫莫耳)於THF(10毫升)在室溫的溶液中加入三乙胺(0.42毫升，3.0毫莫耳)。加入MeOH(1毫升)以改善溶解度。將反應混合物攪拌過夜，然後在真空將溶劑移除。將乙醚、THF及水添加至所得的殘留物中。將有機層分離，乾燥(Na2SO4)並蒸發後得到4-氯-6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基嘧啶之黃色固體(0.254克，98%)。LCMS：(M+H)+=259.3。
D部份：
4-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-6-肼基-2-甲基嘧啶
在4-氯-6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基嘧啶(0.254克，0.98毫莫耳)於DMSO(3毫升)中加入肼單水合物(2毫升)。將反應在室溫攪拌3天。將揮發物在真空移除，並將殘留物經由RP-HPLC純化後得到4-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-6-肼基-2-甲基嘧啶之黃色固體(0.161克，64%)。LCMS：(M+H)+=255.6。
E部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(0.184克，0.60毫莫耳)，4-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-6-肼基-2-甲基嘧啶(0.161克，0.63毫莫耳)，NMM(0.21毫升，1.89毫莫耳)，HOAt(0.086克，0.63毫莫耳)及EDC(0.121克，0.63毫莫耳)溶解在DMF(4毫升)，並將反應攪拌過夜。經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧 基]甲醯胺(0.219克，64%)。LCMS：(M+H)+=542.7。
F部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.219克，0.40毫莫耳)及Pd(C)(0.042克)在MeOH(10毫升)中的混合物乾據通用方法A,C部份在標準氫化條件下操作，得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之白色固體(0.172克，94%)。LCMS：(M+H)+=452.3。
實例98
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡 羧酸1,1-二甲基乙酯
將商業化供應的(3R)-3-甲基-1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯(2.78克，13.88毫莫耳)、甲醛(37%在水中)(1.94毫升)、三乙醯氧基硼氫化鈉(5.03克，23.73毫莫耳)及DCM(200毫升)攪拌過夜。將溶劑移除，並將1N NaOH添加至殘留物。將殘留物用二氯甲烷萃取，將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空濃縮後得到(3R)-3,4-二甲基-1- 六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯之透明油(2.70克，91%)。LCMS：(M+H)+=215.4。
B部份：
(2R)-1,2-二甲基六氫吡 二鹽酸鹽
將(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯(2.70克，12.6毫莫耳)在1N HCl(25毫升)中攪拌過夜。然後加入在1,4-二烷中的4M HCl(25毫升)並將反應攪拌過夜。在真空將揮發物移除後得到(2R)-1,2-二甲基六氫吡二鹽酸鹽之白色固體(2.53克)。LCMS：(M+H)+=115.1。
C部份：
4-氯-6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-甲基嘧啶
在4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(0.181克，1.0毫莫耳)及(2R)-1,2-二甲基六氫吡二鹽酸鹽(0.189克，1.0毫莫耳)於THF(10毫升)的溶液中加入三乙胺(0.42毫升，3.0毫莫耳)。加入MeOH(1毫升)以改進溶解度。將反應攪拌過夜。在真空將溶劑移除，並將THF及乙醚添加至所得的殘留物，將其用水清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空濃縮後得到4-氯-6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基嘧啶之黃色油(0.242克，94%)。LCMS：(M+H)+=259.3。
D部份：
4-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-6-肼基-2-甲基嘧啶
在4-氯-6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基嘧啶(0.242克，0.94毫莫耳)於DMSO(3毫升)中加入肼單水合物(2毫升)。將在室溫攪拌3天。在真空將揮發物移除並經由RP-HPLC 純化後得到4-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-6-肼基-2-甲基嘧啶之黃色固體(0.079克，33%)。LCMS：(M+H)+=255.3。
E部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
將(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(0.079克，0.30毫莫耳)、4-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-6-肼基-2-甲基嘧啶(0.079克，0.31毫莫耳)、NMM(0.10毫升，0.90毫莫耳)、HOAt(0.042克，0.31毫莫耳)及EDC(0.059克，0.31毫莫耳)溶解在DMF(4毫升)並類似於通用方法A,B部份處理，得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.082克49%)。LCMS：(M+H)+=542.7。
F部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.082克，0.15毫莫耳)及Pd(C)(0.016克)在MeOH(10毫升)中的溶液根據通用方法A,C部份在標準氫化條件下操作，得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之白色固體(0.067克，99%)。LCMS：(M+H)+=452.4。
實例99
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
A部份：
[(順)-1-(苯基甲基)-3,4-吡咯啶二基]二甲醇
將(順)-1-(苯基甲基)-3,4-吡咯啶二羧酸二甲酯(Chem.Pharm.Bull.1985 33；896-898)(2.44克，8.8毫莫耳)溶解在THF(100毫升)並冷卻至0℃。逐份加入LiAlH4(1克，26毫莫耳)並將反應在60℃加熱過夜。冷卻至0℃後，依序加入溼的乙醚及水(1毫升)、15w/w NaOH(aq)(1毫升)及水(3毫升)。將所得的殘留物攪拌15分鐘並經由Celite過濾後得到粗[(順)-1-(苯基甲基)-3,4-吡咯啶二基]二甲醇(2,.5克)其直接用在下一個反應。LCMS：(M+H)+：222.3。
B部份：
(順)-3,4-吡咯啶二基二甲醇
在[(順)-1-(苯基甲基)-3,4-吡咯啶二基]二甲醇(2.5克)於MeOH(50毫升)的溶液中依序加入濃HCl(0.2毫升)及觸媒(700毫克)。將所得的懸浮液在50psi的Parr搖動器上氫化48小時，然後另再加入700毫克觸媒並在50psi氫化72小時導致反應完成。經由過濾將觸媒移除並在減壓下將溶劑蒸發後得到(順)-3,4-吡咯啶二基二甲醇(970毫克，7.4毫莫耳)。LCMS：(M+H)+：沒有偵測。
C部份：
(順)-3,4-雙(羥甲基)-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯
將(順)-3,4-吡咯啶二基二甲醇(970毫克，7.4毫莫耳)溶解在MeOH(20毫升)及水(7毫升)之混合物中並冷卻至0℃。依序加入Na2CO3(1.96克，19毫莫耳)及氯甲酸苄酯(1.15毫升，8.1毫莫耳)並將所得的溶液攪拌4小時，使溫度維持在0℃。在減壓下將反應濃縮而移除大部分的甲醇，並將殘留的水溶液用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用鹽水清洗並經由硫酸鈉乾燥後在真空濃縮。RP-HPLC得到(順)-3,4-雙(羥甲基)-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(450毫克，22%,1.7毫莫耳)。LCMS：(M+H)+：266.1。
D部份：
四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯-5(3H)-羧酸苯基甲酯
在DCM(3毫升)及吡啶(3毫升)的混合物中依序加入(順)-3,4-雙(羥甲基)-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(250毫克，0.94毫莫耳)及甲苯磺醯氯(540毫克，2.8毫莫耳)並將所得的溶液迴流4小時。將溶劑蒸發並將殘留物與己烷跪費後經由RP-HPLC純化。得到四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯-5(3H)-羧酸苯基甲酯(170毫克，73%)。LCMS：(M+H)+：248.4。
E部份：
六氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯
在MeOH(5毫升)的脫氣溶液中依序加入四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯-5(3H)-羧酸苯基甲酯(170毫克，0.68毫莫耳)及Pd/C(40毫克)。在氫氣球下攪拌3小時後將觸媒過濾並將溶劑蒸發後得到六氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯(70毫克，91%)。LCMS：(M+H)+：沒有偵測。
F部份：
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用六氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：451.3。
實例100
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3R,4S)-3-(二甲胺基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(D1)
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3R,4S)-3-(二甲胺基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法B製備，使用反-N,N,4-三甲基-3-吡咯啶胺(實例89)代替A部份中的吖丁啶。B部份的產物之對掌性層析法得到單一對掌異構物其根據C部份去除保護。此化合物之絕對立體化學未知且隨意指派在上述結構之吡咯啶上。LCMS：(M+H)+：480.6。
實例101
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3S,4R)-3-(二甲胺基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺 (D2)
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3S,4R)-3-(二甲胺基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法B製備，使用反-N,N,4-三甲基-3-吡咯啶胺(實例89)代替A部份中的吖丁啶。B部份的產物之對掌性層析法得到單一對掌異構物其根據C部份去除保護。此化合物之絕對立體化學未知且隨意指派在上述結構之吡咯啶上。LCMS：(M+H)+：480.4。
實例102
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(反)-3-(羥甲基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(I非對掌異構物之混合物)
A部份：
外消旋-(反)-4-甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶羧酸甲酯
在N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基矽烷基甲基)benzyl胺(1.8毫升，7毫莫耳)及巴豆酸甲酯(0.62毫升，5.8毫莫耳)於DCM(25毫升)在0℃的溶液中逐滴加入在DCM(1毫升)中的三氟醋酸(0.045 毫升，0.58毫莫耳)。使反應溫熱至室溫並攪拌3小時。加入飽和的碳酸氫鈉溶液並將將液層分離。將水層用DCM萃取2次並將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並在真空濃縮。得到粗外消旋-(反)-4-甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶羧酸甲酯(1.58克)其不再純化而使用。LCMS：(M+H)+：234.3。
B部份：
外消旋-[(反)-4-甲基-3-吡咯啶基]甲醇
[(反)-4-甲基-3-吡咯啶基]甲醇是根據實例99的A及B部份合成，使用外消旋-(反)-4-甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶羧酸甲酯代替A部份中的(順)-1-(苯基甲基)-3,4-吡咯啶二羧酸二甲酯。LCMS：(M+H)+：沒有偵測。
C部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(反)-3-(羥甲基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(反)-3-(羥甲基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用外消旋-(反)[(3R,4R)-4-甲基-3-吡咯啶基]甲醇代替A部份中的吡咯啶。產物是非對掌異構物之混合物。LCMS：(M+H)+：453.3。
實例103
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2-吡啶基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
6-氯-5-氟-2-甲基-N-(2-吡啶基甲基)-4-嘧啶胺
將4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(0.2克，1.111毫莫耳)溶解在THF(1毫升)。在此溶液中加入三乙胺(0.17毫升，1.22毫莫耳)，隨後加入溶解在THF(1毫升)中的商業化供應的(2-吡啶基甲基)胺(0.11毫升，1.067毫莫耳)。將反應攪拌4小時。將反應混合物用水稀釋並用乙醚萃取。將有機層乾燥(MgSO4)並濃縮後得到6-氯-5-氟-2-甲基-N-(2-吡啶基甲基)-4-嘧啶胺之黃色蠟(0.2517克，90%)。LCMS：(M+H)+=253.3。
B部份：
5-氟-2-甲基-6-[(2-吡啶基甲基)胺基]-4(1H)-嘧啶酮腙
將6-氯-5-氟-2-甲基-N-(2-吡啶基甲基)-4-嘧啶胺(0.2517克，0.999毫莫耳)溶解在2毫升DMSO及1毫升肼單水合物中。將所得的反應混合物攪拌過夜。然後將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到5-氟-2-甲基-6-[(2-吡啶基甲基)胺基]-4(1H)-嘧啶酮腙之米黃色固體(0.0954克，39%)。LCMS：(M+H)+=249.3。
C部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2-吡啶基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
將5-氟-2-甲基-6-[(2-吡啶基甲基)胺基]-4(1H)-嘧啶酮腙(0.0954克，0.3846毫莫耳)及(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲 基)氧基]胺基}甲基)丙酸(0.141克，0.4622毫莫耳)溶解在DMF(3毫升)。加入NMM(0.13毫升，1.1824毫莫耳)，隨後加入HOAt(0.063克，0.4632毫莫耳)及EDC(0.088克，0.459毫莫耳)。攪拌過夜後將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2-吡啶基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺之白色固體(0.0999克，48%)。LCMS：(M+H)+=536.3。
D部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2-吡啶基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2-吡啶基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.0999克，0.1867毫莫耳)溶解在10毫升MeOH，脫氣並放在氮氣壓下。然後加入10% Pd(C)(0.025克)並將內容物脫氣並在氫氣球下攪拌2.75小時。然後將內容物脫氣並經由Acrodisc(CR PTFE 0.45微米)過濾。將所得的過濾液濃縮並經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2-吡啶基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之米黃色固體(0.0231克，28%)。LCMS：(M+H)+=446.5。
實例104
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-乙基-5-氟-6-[(8aS)-六氫吡咯並[1,2-a]吡 -2(1H)-基1]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-乙基-5-氟-6-[(8aS)-六氫吡咯並[1,2-a]吡-2(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法B製備，在A部份使用商業化供應的(8aS)-八氫吡咯並[1,2-a]吡代替吖丁啶及DMSO代替MeOH。
實例105
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[甲基(4-吡啶基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
5-氟-6-肼基-N,2-二甲基-N-(4-吡啶基甲基)-4-嘧啶胺
將4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(0.18克，0.99毫莫耳)溶解在DMSO(1毫升)。在此溶液中加入三乙胺(0.15毫升，1.08毫莫耳)，隨後加入商業化供應的N-甲基-1-(4-吡啶基)甲胺(0.122克，1.0毫莫耳)。將反應攪拌3小時。然後加入肼單水合物，並將所得的反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物加熱至60℃經90分鐘。冷卻後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到5-氟-6-肼基-N,2-二甲基-N-(4-吡啶基甲基)-4-嘧啶胺(0.130克，49%)。LCMS：(M+H)+=263.0。
B部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[甲基(4-吡啶基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將5-氟-6-肼基-N,2-二甲基-N-(4-吡啶基甲基)-4-嘧啶胺(0.130克，0.496毫莫耳)及(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸，二異丙胺鹽(0.238克，0.56毫莫耳)溶解在DMF(5毫升)。加入NMM(0.272毫升，2.4739毫莫耳)，隨後加入HOAt(0.081克，0.5955毫莫耳)及EDC(0.114克，0.5946毫莫耳)。攪拌過夜後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[甲基(4-吡啶基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺之米黃色固體(0.0979克，36%)。LCMS：(M+2H)+=545.6。
C部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[甲基(4-吡啶基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[甲基(4-吡啶基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(0.0979克，0.1802毫莫耳)溶解在醋酸(8毫升)及水(2毫升)中。將反應攪拌過夜。將揮發物蒸發，並將所得的物質經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[甲基(4-吡啶基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之米黃色固體(0.0273克，33%)。LCMS：(M+H)+=460.7。
實例106
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二氟甲基)-5-氟-6-[(8aS)-六氫吡咯並[1,2-a]吡 -2(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二氟甲基)-5-氟-6-[(8aS)-六氫吡咯並[1,2-a]吡-2(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法H製備，使用商業化供應的(8aS)-八氫吡咯並[1,2-a]吡代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：500.3。
實例107
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
A部份：
5-氟-4-肼基-2-甲基-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]嘧啶
將4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(180毫克，1毫莫耳)溶解在1毫升DMSO並在室溫攪拌。加入(1,3-噻唑-2-基甲基)胺(124毫克，1.1毫莫耳)，隨後加入三乙胺(150微升，1.1毫莫耳)。將所得的反應混合物攪拌3小時，然後加入肼(1.0毫升)，並將內容物在60℃加熱1.5小時。然後使反應混合物冷卻至室溫並經由RP-HPLC純化後得到5-氟-4-肼基-2-甲基-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基) 胺基]嘧啶(97毫克，38%)。LCMS：(M+H)+：255.2。
B部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將5-氟-4-肼基-2-甲基-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]嘧啶(80毫克，0.33毫莫耳)、(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(Hunigs base salt,140毫克，0.33毫莫耳)及HOAt(45毫克，0.33毫莫耳)溶解在3毫升DMF。加入NMM(0.1毫升，0.9毫莫耳)，然後加入EDC(65毫克，0.33毫莫耳)。在室溫攪拌過夜後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(72毫克，45%)。LCMS：(M+H)+：536.2。
C部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(67毫克，0.13毫莫耳)於4：1 AcOH：水(5毫升)中在室溫攪拌過夜。在真空將溶劑移除，並將所得的粗產物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(30毫克，51%)。LCMS：(M+H)+：452.1。
實例108
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
4-氯-6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-甲基嘧啶
在4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(0.309克，1.71毫莫耳)及三乙胺(0.83毫升，5.98毫莫耳)於THF(6.0毫升)中加入(3S)-1,3-二甲基六氫吡二鹽酸鹽(實例64)(0.320克，1.71毫莫耳)。加入MeOH(3毫升)以改善溶解度並將反應在室溫攪拌4天。在真空將溶劑移除，並將乙醚、THF及水添加至所得的殘留物中。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空濃縮後得到4-氯-6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基嘧啶之橙色固體(0.277克，63%)。LCMS：(M+H)+=259.3。
B部份：
4-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-6-肼基-2-甲基嘧啶
將4-氯-6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基嘧啶(0.277克，1.07毫莫耳)、肼單水合物(0.5毫升)及DMSO(2.0毫升)在室溫攪拌過夜。然後將反應加熱至50℃並攪拌7小時。經由RP-HPLC純化後得到4-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-6-肼基-2-甲基嘧啶之橙色固體(0.118克，43%)。LCMS：(M+H)+=255.3。
C部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5- 氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
將(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(0.139克，0.45毫莫耳)、4-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-6-肼基-2-甲基嘧啶(0.118克，0.46毫莫耳)、NMM(0.15毫升，1.38毫莫耳)、HOAt(0.063克，0.46毫莫耳)及EDC(0.088克，0.46毫莫耳)溶解在DMF(2毫升)。將反應攪拌過夜。經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺之白色固體(0.118克，47%)。LCMS：(M+H)+=542.7。
D部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.118克，0.22毫莫耳)及Pd(C)(0.018克)於MeOH(10毫升)之溶液根據通用方法A,C部份處理後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之白色固體(0.089克，91%)。LCMS：(M+H)+=452.4。
實例109
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
4-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-甲基嘧啶
在(3R)-1,3-二甲基六氫吡二鹽酸鹽(實例63)(5.88克，31.4毫莫耳)於二氯甲烷(126毫升)的溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(18.11毫升，104毫莫耳)及4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(5.69克，31.4毫莫耳)。將溶液在35℃加熱並攪拌3天。使溶液冷卻至室溫，用DCM(100毫升)稀釋，並用飽和的NaHCO3水溶液(100毫升)清洗。將水層用新鮮份的DCM(50毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗4-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基嘧啶(9.60克，>100%產量)之棕色油其不再純化而使用。LCMS：(M+H)+：258.9。
B部份：
4-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-6-肼基-2-甲基嘧啶
在4-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基嘧啶(9.6克，假設是31.4毫莫耳)於1,4-二烷(126毫升)的溶液中加入肼單水合物(8.5毫升，175毫莫耳)。將混合物在85℃加熱並攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫後在真空濃縮。將殘留物分配在DCM(200毫升及飽和的NaHCO3水溶液(100毫升)之間。將水層用新鮮份的DCM(50毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗4-[(2R)-2,4-二甲基-1- 六氫吡基]-5-氟-6-肼基-2-甲基嘧啶(8.04克，>100%粗產量)之深橙色油。LCMS：(M+H)+：254.9。
C部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
在4-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-6-肼基-2-甲基嘧啶(8.04克，假設是31.4毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(125毫升)的溶液中加入(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸二異丙基乙基胺鹽，異丙醇溶劑化物(15.48克，31.3毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(17.21毫升，156毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(5.11克，37.6毫莫耳)及EDC(7.20克，37.6毫莫耳)。將溶液攪拌過夜，然後用Et2O(150毫升)稀釋並用水(2 x 100毫升)清洗。將合併的水層用新鮮份的Et2O(150毫升)萃取，且此有機層用水(75毫升)清洗。將總計合併的水層用另一新鮮份的Et2O(150毫升)萃取，並將有機層用水(75毫升)清洗。將合併的有機層用DCM(100毫升)稀釋，並經由無水Na2SO4乾燥。將混合物過濾並在真空濃縮後得到粗[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(15.60克，28.8毫莫耳，92%產量)之淡棕色泡沫。LCMS：(M+H)+：541.7。
D部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
在[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(15.60克，28.8毫莫耳)於甲醇(115毫升)的溶液中加入Pd/C(50%水，3.1克)。將混合物在氣球壓力下氫化2小時，然後經由玻璃纖維濾紙過濾。將溶液在真空濃縮並與EtOAc(100毫升)共沸。將所得的固體用在己烷中的70% EtOAc研製，並經由真空過濾收集。將上清液在真空濃縮並從EtOAc-己烷結晶，將固體與第一份物質合併。將合併的固體在高真空下乾燥後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(8.15克，18.05毫莫耳，62.7%產量)之白色固體LCMS：(M+H)+：451.8。
實例110
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(3S,4R)-3-(二甲胺基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺(非對掌異構物之混合物)
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(3S,4R)-3-(二甲胺基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備成非對掌異構物之1：1混合物，使用(反)-N,N,4-三甲基-3-吡咯啶胺(實例89)代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 498.5。
實例111
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[(8aS)-六氫吡咯並[1,2-a]吡 -2(1H)-基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[(8aS)-六氫吡咯並[1,2-a]吡-2(1H)-yl]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用商業化供應的(8aS)-八氫吡咯並[1,2-a]吡代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 496.2。
實例112
N-[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡 -2-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺(非對掌異構物混合物)
N-[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡-2-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法G製備成非對掌異構物之混合物，使用商業化供應的(+/-)-1,4-二氮雜二環[4.4.0]癸烷代替A部份中的(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽，並使用1當量DIPEA。 LCMS：(M+H)+：498.3。
實例113
[(2R)-3-(2-{6-[Syn-3,4-bis(二甲胺基)-1-吡咯啶基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-羧酸苯基甲酯
在2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸苯基甲酯(10.30克，50.68毫莫耳)於DCM(250毫升)的0℃溶液中加入m-CPBA(溼；約75%；17.49克)。將溶液攪拌並溫熱至室溫過夜。將溶液用DCM稀釋並用2 x 10% NaHCO3水溶液-1N NaOH水溶液(1：1)清洗。將有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，在真空濃縮，並經由矽膠層析法(40% EtOAc在己烷中)純化後得到6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-羧酸苯基甲酯(7.90克，71%產量)之淡黃色油。
B部份：
順-3,4-雙(二甲胺基)-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯
在6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-羧酸苯基甲酯(1.0029克，4.574毫莫耳)於MeOH(4.6毫升)的溶液中加入二甲基胺(2.0M在THF中，4.6毫升，9.2毫莫耳)。將溶液在140℃的微波照射下加熱1小時後冷卻至室溫。將溶液在真空濃縮，與THF(40毫升)共沸，然後溶解在THF(40毫升)。在溶液中加入DMAP(56毫克，0.458毫莫耳)、N,N-二異丙基乙基胺(1.6毫升，8.96毫莫耳)及 MsCl(0.390毫升，5.039毫莫耳).。將混合物攪拌2小時，然後加入二甲胺(2.0M在THF中，4.6毫升，9.2毫莫耳)。將混合物攪拌2天，然後用DCM(100毫升)稀釋並用1N NaOH水溶液(20毫升)清洗。將有機層經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。在殘留物於MeOH(5毫升)的溶液中加入二甲胺(2.0M在THF中，4.6毫升，9.2毫莫耳)，並將溶液在140℃的微波照射下加熱30分鐘。將溶液在真空濃縮並直接經由Gilson RPLC純化後得到外消旋性的順-3,4-雙(二甲胺基)-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(911.4毫克，68%產量)之淡黃色油。LCMS：(M+H)+：292.2。
C部份：
N,N,N',N'-四甲基-syn-3,4-吡咯啶二胺
在順-3,4-雙(二甲胺基)-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(911.4毫克，3.128毫莫耳)於MeOH(30毫升)的溶液中加入10% Pd/C(50%水，270毫克)。將混合物在氣球壓力下氫化1小時，然後過濾並將所得的溶液在真空濃縮後得到粗外消旋性N,N,N',N'-四甲基-順-3,4-吡咯啶二胺(516.0毫克，>100%粗產量)之鮮黃色油。LCMS：(M+H)+：158.1。
D部份：
1-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N,N',N'-四甲基-順-3,4-吡咯啶二胺
在2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(330毫克，1.638毫莫耳)於DCM(5毫升)的溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.342毫升，1.963毫莫耳)及N,N,N',N'-四甲基-順-3,4-吡咯啶二(257.4毫克，1.637毫莫耳)。將溶液在室溫攪拌4小時後在真空濃縮。在殘留物於MeOH(3 毫升)的溶液中加入肼水合物(0.5毫升)。將溶液在70℃加熱並攪拌3小時後冷卻至室溫。將溶液直接經由Gilson RPLC純化(7% MeCN至30% MeCN於水中，8分鐘梯度)後得到第一個外消旋性1-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N,N',N'-四甲基-順-3,4-吡咯啶二胺(118.3毫克)之橙色固體隨後是外消旋性4-[順-3,4-雙(二甲胺基)-1-吡咯啶基]-6-氯-5-氟-2(1H)-嘧啶酮腙(194.6毫克，60%合併產量經2個步驟)之橙色油。
E部份：
[(2R)-3-(2-{6-[順-3,4-雙(二甲胺基)-1-吡咯啶基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
在外消旋性1-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N,N',N'-四甲基-順-3,4-吡咯啶二胺(116.3毫克，0.366毫莫耳)於DMF(3毫升)的溶液中加入(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸，N,N-二異丙基乙胺鹽(121.2毫克，0.283毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(0.160毫升，1.455毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(46毫克，0.337毫莫耳)及EDC(65毫克，0.339毫莫耳)。將溶液攪拌過夜並直接經由Gilson RPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{6-[順-3,4-雙(二甲胺基)-1-吡咯啶基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(133.4毫克，78%產量)之黃色油。LCMS：(M+H)+：599.4。
F部份：
[(2R)-3-(2-{6-[順-3,4-雙(二甲胺基)-1-吡咯啶基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-(2-{6-[順-3,4-雙(二甲胺基)-1-吡咯啶基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(133.4毫克，0.223毫莫耳)於4：1 HOAc-H2O(5毫升)中的溶液在30℃攪拌18小時。將溶液在真空濃縮，並用DCM(100毫升)稀釋。將溶液用飽和的NaHCO3水溶液(50毫升)清洗，並將有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由Gilson RPLC純化，然後從EtOAc-己烷結晶後得到[(2R)-3-(2-{6-[順-3,4-雙(二甲胺基)-1-吡咯啶基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：515.2。
實例114
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(順)-3-羥基-4-甲基-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(單一未知的非對掌異構物)
A部份：
(反)-3-羥基-4-甲基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯
在CuI(10.2克，54毫莫耳)於乙醚(120毫升)在-10℃的攪拌懸浮液中逐滴加入MeLi(73毫升，109毫莫耳，1.5M在乙醚中)並使溫度保持低於-5℃。將所得的溶液在-10℃攪拌20分鐘並加入6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-羧酸苯基甲酯(實例113)(5克，23毫莫耳)於乙醚(50毫升)中的溶液，並使溫度保持低於-2℃。將 反應在-10℃攪拌1小時後用水淬滅並用DCM分配。標準處理後得到(反)-3-羥基-4-甲基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯，其精純化並進行對掌性層析，得到未經指定絕對立體化學之兩種對掌異構性純的化合物(E1之產量=1.55克，E2之產量=1.58克)。
B部份：
(順)-3-甲基-4-{[(4-硝基苯基)羰基]oxy}-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯
在對掌異構性純的(反)-3-羥基-4-甲基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(E1)(1克，4.25毫莫耳)於THF(21毫升)的溶液中加入4-硝基苯甲酸(1.42克，8.5毫莫耳)、三苯基膦(2.23克，8.5毫莫耳)及DIAD(1.7毫升，8.5毫莫耳)。將所得的溶液攪拌過夜。在減壓下將溶劑移除後得到粗產物其經由RP-HPLC純化後得到(順)-3-甲基-4-{[(4-硝基苯基)羰基]氧基}-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(1.30克，79%)。LCMS：(M+H)+：385.0(單一未知的對掌異構物)。
C部份：
(順)-4-甲基-3-吡咯啶醇
將1M NaOH(aq)(13毫升)逐滴添加至(順)-3-甲基-4-{[(4-硝基苯基)羰基]氧基}-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(1.30克，3.4毫莫耳)於THF(13毫升)在0℃的溶液中並將反應攪拌過夜，使冰浴終止。在減壓下移除約一半的反應體積並加入氯仿。將液層分離並將有機層用鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗醇。將此物質立即溶解在脫氣的MeOH並加入Pd/C(100毫克)。將反應在氫氣球下攪拌3.5小時，經由過濾將觸媒去除，並在減壓下經由蒸發將溶劑移除後得到(順)-4-甲基-3-吡咯啶醇(390毫克，定量產量)。LCMS：(M+H)+：102.2(單一未知的對掌異構物)。
D部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(3S,4S)-3-羥基-4-甲基-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(順)-3-羥基-4-甲基-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備成單一的非對掌異構物(吡咯啶環之立體化學是隨意指定)，使用(順)-4-甲基-3-吡咯啶醇代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：439.2。
實例115
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(4S)-4-羥基-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
(3S)-4,4-二甲基-3-吡咯啶醇鹽酸鹽
在(3S)-4,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶醇(J.Med.Chem. 1992,35,4205-4213)(0.7738克，3.769毫莫耳)於MeOH(38毫升)的溶液中加入1N HCl水溶液(3.8毫升，3.8毫莫耳)及10% Pd/C(50%水，230毫克)。將混合物在氣球壓力下氫化18小時，然後經由0.2微米濾紙尖注射針過濾。將所得的溶液在真空濃縮並與MeOH(2 x 50毫升)共沸後得到(3S)-4,4-二甲基-3-吡咯啶醇鹽酸鹽(0.5267克，93%產量)之淡橙色固體。LCMS：(M+H)+：116.1。
B部份：
(3S)-1-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-4,4-二甲基-3-吡咯啶醇
在2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(0.3362克，1.669毫莫耳)於DCM(6毫升)的溶液中加入(3S)-4,4-二甲基-3-吡咯啶醇鹽酸鹽(0.2530克，1.691毫莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(0.640毫升，3.674毫莫耳)。將溶液攪拌2小時後在真空濃縮。在殘留物於DMSO(4毫升)的溶液中加入肼水合物(0.6毫升)，並將溶液攪拌過夜。將溶液直接經由Gilson RPLC純化後得到第一個(3S)-1-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-4,4-二甲基-3-吡咯啶醇(0.1464克，32%產量)之橙色固體，LCMS：(M+H)+：276.0，隨後是4-氯-5-氟-6-[(4S)-4-羥基-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-2(1H)-嘧啶酮腙(0.2149克，47%產量)之淡粉紅色固體。
C部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(4S)-4-羥基-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
在(3S)-1-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-4,4-二甲基-3-吡咯啶醇(0.131克，0.475毫莫耳)於DMF(3毫升)的溶液中加入(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(0.1181克，0.395毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(0.220毫升，2.001毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(64毫克，0.470毫莫耳)及EDC(91毫克，0.475毫莫耳)。將溶液攪拌過夜並直接經由Gilson RPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(4S)-4-羥基-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(0.1294克，59%產量)之橙色油。LCMS：(M+H)+：557.3。
D部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(4S)-4-羥基-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(4S)-4-羥基-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(0.1294克，0.232毫莫耳)於4：1 HOAc-水(5毫升)中的溶液在30℃加熱並攪拌過夜。使溶液冷卻至室溫，在真空濃縮，並直接經由Gilson RPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(4S)-4-羥基-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(69.1毫克，63%產量)之黃色固體。LCMS：(M+H)+：473.2。
實例116
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(4S)-4-羥基-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
(3S)-1-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)-4,4-二甲基-3-吡咯啶醇
在(3S)-4,4-二甲基-3-吡咯啶醇鹽酸鹽(實例115)(0.1370克，0.916毫莫耳)於MeOH(3毫升)的溶液中加入4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(0.1646克，0.909毫莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(0.350毫升，2.009毫莫耳)。將溶液在120℃之微波照射下加熱30分鐘，然後在真空濃縮。在殘留物於DMSO(3毫升)的溶液中加入肼水 合物(0.5毫升)，並將溶液在50℃加熱並攪拌24小時。然後將溶液直接經由Gilson RPLC純化後得到(3S)-1-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)-4,4-二甲基-3-吡咯啶醇(0.1560克，67%產量)之淡黃色泡沫。LCMS：(M+H)+：256.2。
B部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(4S)-4-羥基-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
在(3S)-1-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)-4,4-二甲基-3-吡咯啶醇(0.125克，0.490毫莫耳)於DMF(3毫升)的溶液中加入(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(0.1246克，0.408毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(0.225毫升，2.046毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(67毫克，0.492毫莫耳)及EDC(94毫克，0.490毫莫耳)。將混合物攪拌過夜並直接經由Gilson RPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(4S)-4-羥基-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.1606克，73%產量)之紫色油。LCMS：(M+H)+：543.3。
C部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(4S)-4-羥基-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
在[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(4S)-4-羥基-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.1606克，0.296毫莫耳)於MeOH(5毫升)的溶液中加入10% Pd/C(50%水，48毫克)。將混合物在氣球壓力下氫化1小 時，然後過濾。將溶液在真空濃縮並將殘留物從EtOAc-己烷結晶後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(4S)-4-羥基-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(0.1205克，90%產量)之淡粉紅色固體。LCMS：(M+H)+：453.3。
實例117
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-(氟甲基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-(氟甲基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，在A部份使用(3R)-1,3-二甲基六氫吡，二鹽酸鹽(實例63)代替吡咯啶，及4,6-二氯-5-氟-2-(氟甲基)嘧啶代替4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶。LCMS：(M+H)+：470.2。
實例118
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(3R)-3-(二甲胺基)-1-六氫吡啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
(3R)-N,N-二甲基-3-六氫吡啶胺
a)將商業化供應的(R)-3-胺基六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯鹽酸 鹽(5.0克，21.1毫莫耳)、三乙醯氧基硼氫化鈉(11.2克，52.8毫莫耳)及甲醛(37%於H2O,0.5毫升，63.4毫莫耳)溶解並在CH2Cl2中在0℃攪拌。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌3小時。然後，將反應混合物用另外的CH2Cl2(200毫升)稀釋並用1N NaOH(100毫升)清洗。將有機層分離，乾燥(Na2SO4)，並蒸發後得到(3R)-3-(二甲胺基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(5.0克)。
b)將(3R)-3-(二甲胺基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(5.0克粗物質，假設是21.12毫莫耳)在CH2Cl2(10毫升)及在二烷中的4M HCl(21毫升，4eqv.)之混合物中溶解並攪拌。白色沈澱物形成。反應顯示停止在約完成70%，因此再將21毫升在二烷中的4M HCl添加至反應混合物。在室溫再經4小時後，將溶劑蒸發，得到(3R)-N,N-二甲基-3-六氫吡啶胺，二鹽酸鹽之白色固體(3.5克，89%經2個步驟)。
B部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(3R)-3-(二甲胺基)-1-六氫吡啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(3R)-3-(二甲胺基)-1-六氫吡啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，在A部份使用(3R)-N,N-二甲基-3-六氫吡啶胺，二鹽酸鹽代替N-甲基六氫吡，並使用2當量DIPEA。LCMS：(M+H)+：486.3。
實例119
N-[(2R)-3-[2-(6-{[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基](甲基)胺基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯 胺
A部份：
4-[(甲胺基)甲基]-1,3-噻唑-2-胺
將4-(氯甲基)-1,3-噻唑-2-胺(490毫克，2.65毫莫耳)在40%甲胺水溶液(25毫升)中攪拌過夜。將反應混合物蒸發。將殘留物用95：5二氯甲烷/甲醇(25毫升)稀釋，經由硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發後得到4-[(甲胺基)甲基]-1,3-噻唑-2-胺其不再純化而使用。LCMS：(M+H)+：144.0。
B部份：
N-[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-6-氯-5-氟-2-甲基-4-嘧啶胺
將4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(480毫克，2.65毫莫耳)溶解在20毫升THF並在室溫攪拌。加入(4-[(甲胺基)甲基]-1,3-噻唑-2-胺(2.65毫莫耳，理論值)，隨後加入三乙胺(400微升，2.92毫莫耳)。將所得的反應混合物攪拌過夜並蒸發。將殘留物在水中攪拌並經由過濾收集固體沈澱物並在真空乾燥後得到N-[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-6-氯-5-氟-2-甲基-4-嘧啶胺(450毫克，59%)其不再純化而使用。LCMS：(M+H)+：288.1。
C部份：
6-{[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基]胺基}-5-氟-4-肼基-2-甲基嘧啶
將N-[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-6-氯-5-氟-2-甲基-4-嘧啶胺(450毫克，1.56毫莫耳)溶解在5毫升DMSO並加入5毫升肼單 水合物。將混合物攪拌過夜並經由RP-HPLC純化後得到6-{[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基]胺基}-5-氟-4-肼基-2-甲基嘧啶(125毫克，28%)。LCMS：(M+H)+：284.1。
D部份：
[(2R)-3-[2-(6-{[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基]胺基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將6-{[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基]胺基}-5-氟-4-肼基-2-甲基嘧啶(125毫克，0.44毫莫耳)、(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(130毫克，0.44毫莫耳)及HOAt(65毫克，0.48毫莫耳)溶解在4毫升DMF。加入NMM(0.15毫升，1.32毫莫耳)，隨後加入EDC(96毫克，0.48毫莫耳)。在室溫攪拌過夜後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-[2-(6-{[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基]胺基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(114毫克，46%)。LCMS：(M+H)+：565.3。
E部份：
[(2R)-3-[2-(6-{[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基]胺基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-[2-(6-{[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基]胺基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(114毫克，0.2毫莫耳)於4：1 AcOH：水(5毫升)中在室溫攪拌過夜。在真空將溶劑移除，並將所得的粗產物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-[2-(6-{[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲 基]胺基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(18毫克，18%)。LCMS：(M+H)+：481.2。
實例120
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(順)-3-(二甲胺基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(單一未知的非對掌異構物)
A部份：
(反)-4-甲基-3-吡咯啶醇
將(反)-3-羥基-4-甲基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(E1，實例114,A部份)(100毫克，0.43毫莫耳)及10% Pd/C(20毫克)懸浮在甲醇(7毫升)中並在氫氣球下攪拌19小時。將觸媒過濾並將溶劑蒸發後得到(反)-4-甲基-3-吡咯啶醇(單一未知的對掌異構物)。
B部份：
(反)-3-{[(4-氯苯基)磺醯基]oxy}-4-甲基-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯
在(反)-4-甲基-3-吡咯啶醇(單一未知的對掌異構物)(707毫克，7毫莫耳)於MeOH(10毫升)、DCM(10毫升)及飽和的碳酸鉀水溶液(20毫升)混合物中的溶液中加入二碳酸二第三丁酯(1.84克，8.42毫莫耳)，並將所得的溶液攪拌過夜。依序加入水及氯仿並將液層分離。將有機層用鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並在 真空蒸發後得到粗Boc-保護的醇(1.37克)。將其立即溶解在吡啶(10毫升)並加入p-甲苯磺醯氯(2.1克，11毫莫耳)。將反應攪拌過夜，冷卻至0℃並加入1M HCl。在減壓下攪拌10分鐘後加入氯仿並將液層分離。將水層用氯仿萃取2次，並將合併的有機層用鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並在真空濃縮。得到(反)-3-{[(4-氯苯基)磺醯基]氧基}-4-甲基-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯。LCMS：(M+Na)+：378.1(單一未知的對掌異構物)。
C部份：
(順)-3-胺基-4-甲基-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯
在(反)-3-{[(4-氯苯基)磺醯基]氧基}-4-甲基-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯(2.3克，6.5毫莫耳)於DMF(23毫升)的攪拌溶液中加入NaN3(4.2克，65毫莫耳)。將所得的溶液在60℃攪拌至LCMS顯示反應完成。冷卻至室溫後，將反應過濾以移除不溶解的沈澱物並在真空將溶劑移除。將殘留物溶解在EtOAc，用水清洗，經由硫酸鈉乾燥並在真空濃縮後得到1.26克的粗中間物。將此粗疊氮化物立即溶解在脫氣的MeOH(20毫升)並加入10% Pd/C(126毫克)。將所得的懸浮液在氫氣球下攪拌過夜，然後經由過濾將觸媒去除並在減壓下將溶劑蒸發。得到(順)-3-胺基-4-甲基-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1.02克，70%)。LCMS：(M-tBut)+：145.1(單一未知的對掌異構物)。
D部份：
(順)-N,N,4-三甲基-3-吡咯啶胺．HCl
將(順)-3-胺基-4-甲基-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1.0克，5.0毫莫耳)溶解在THF(25毫升)並加入甲醛(4.1毫升，50毫莫耳， 37%在水中)。將所得的殘留物攪拌40分鐘並加入三乙醯氧基硼氫化鈉(14.8克，50.0毫莫耳)。將反應攪拌72小時後經由加入1M NaOH(aq)而淬滅。加入乙醚並將液層分離。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發後得到中間物二甲基化的胺(1.65克)。將其溶解在HCl(10毫升，40毫莫耳，4M在二烷中)並攪拌過夜。將溶劑及過量的酸蒸發後得到(順)-N,N,4-三甲基-3-吡咯啶胺．HCl(1.42克)。(單一未知的對掌異構物)。
E部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3R,4R)-3-(二甲胺基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法B製備成單一未知的非對掌異構物，使用(順)-N,N,4-三甲基-3-吡咯啶胺．HCl代替A部份中的吖丁啶。 LCMS：(M+H)+：480.3.
實例121
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用(2S)-1,2-二甲基六氫吡(實例40)代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 484.4。
實例122
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(順)-3-(二甲胺基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(單一未知的非對掌異構物)
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(順)-3-(二甲胺基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺根據通用方法D製備成單一未知的非對掌異構物，使用對掌異構性純的(順)-N,N,4-三甲基-3-吡咯啶胺(實例120)代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：486.1/483.3。
實例123
N-[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡 -2-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺(單一未知的非對掌異構物)
A部份：
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡 -2-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(非對掌異構物1)
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡-2-基)-4- 嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(非對掌異構物混合物)是根據通用方法G的A部份及B部份製備，使用商業化供應的(+/-)-1,4-二氮雜二環[4.4.0]癸烷代替A部份中的(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽。[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡-2-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(非對掌異構物1)是經由對掌性層析法分離(Chiralpak AD-H 21.2 x 250毫米)。LCMS：(M+H)+：588.3。
B部份：
N-[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡 -2-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺(單一未知的非對掌異構物)
N-[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡-2-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺(單一未知的非對掌異構物)是根據通用方法G的C部份製備，使用[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡-2-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(非對掌異構物1)代替C部份中的[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺。LCMS：(M+H)+：498.3。
實例124
N-[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡 -2-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺(單一未知的非對掌異構物)
A部份：
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡 -2-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(非對掌異構物2)
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡-2-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(非對掌異構物混合物)是根據通用方法G的A部份及B部份製備，使用商業化供應的(+/-)-1,4-二氮雜二環[4.4.0]癸烷代替A部份中的(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽。[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡-2-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(非對掌異構物2)是經由對掌性層析法分離(Chiralpak AD-H 21.2 x 250毫米)。LCMS：(M+H)+：588.3。
B部份：
N-[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡 -2-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺(單一未知的非對掌異構物)
N-[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡-2-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺(單一未知的非對掌異構物)是根據通用方法G的C部份製備，使用[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡-2-基)-4-嘧 啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(非對掌異構物2)代替C部份中的[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺。LCMS：(M+H)+：498.3。
實例125
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用(2R)-1,2-二甲基六氫吡(實例39)代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 484.5。
實例126
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-(氟甲基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-(氟甲基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用(3S)-1,3-二甲基六氫吡，二鹽酸鹽(實 例40)代替吡咯啶，及4,6-二氯-5-氟-2-(氟甲基)嘧啶代替A部份中的4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶。LCMS：(M+H)+：470.2。
實例127
[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(環丙基胺基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(環丙基胺基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用商業化供應的環丙基胺代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：415.2。
實例128
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-(7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
A部份：
1-乙醯基環丙羧酸乙酯
在3-酮基丁酸乙酯(10毫升，78.45毫莫耳)及1,2-二溴乙烷(6.5毫升，78.45毫莫耳)於150毫升DMF的攪拌溶液中加入碳酸鉀(22.7克，164.74毫莫耳).。將所得的反應混合物在室溫攪拌2天。將溶液用300毫升水稀釋。將產物萃取至乙醚(2 x 200毫升)，並將合併的有機萃取液用水(1 x 1000毫升)清洗並乾燥 (MgSO4)。過濾並在大氣壓下將乙醚蒸餾後得到粗產物其在減壓下蒸餾(10毫巴)後得到1-乙醯基環丙羧酸乙酯(6.4273克，52%)。LCMS：(M+H)+：沒有偵測。
B部份：
5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4,7-二酮
將1-乙醯基環丙羧酸乙酯(6.4273克，41.153毫莫耳)溶解在46毫升EtOH。將溴(2.32毫升，45.2683毫莫耳)緩慢添加至溶液中。將所得的反應混合物攪拌2小時，然後在真空濃縮。將粗殘留物溶解在46毫升EtOH並將混合物用冰水浴冷卻至0℃。在此溶液中緩慢加入苄胺(11.2毫升，102.8825毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌過夜，然後在真空濃縮至乾。將殘留物溶解在CH2Cl2(200毫升)及1N HCl水溶液(100毫升)。將液層分離，並將水層用CH2Cl2(100毫升)萃取，將合併的有機層經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。在矽膠上使用己烷/EtOAc(60：40)洗提系統經由層析純化後得到5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4,7-二酮(2.4283克，27%)之橙色固體。LCMS：(M+H)+：沒有偵測。
C部份：
5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇
將5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4,7-二酮(997.4毫克，4.63毫莫耳)溶解在46毫升THF並在攪拌下逐份加入LiAlH4(997毫克)。將混合物加熱至65℃經5小時，然後冷卻至0℃。將反應用Na2SO4．H2O淬滅並在在室溫攪拌過夜。將內容物經由Celite過濾並將Celite墊層用EtOAc清洗。將Celite過濾餅塊懸浮在 EtOAc(200毫升)並煮沸5分鐘。將懸浮液過濾，並將合併的有機過濾液在真空濃縮後得到5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇(983毫克，>100%)。LCMS：(M+H)+：204.1。
D部份：
5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇鹽酸鹽
將5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇(假設是941.9毫克，4.63毫莫耳)溶解在4.6毫升1N HCl水溶液在40毫升MeOH之溶液中，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(280毫克)，將內容物充分脫氣後並放在氫氣球下過夜。然後將內容物脫氣並經由Celite過濾，並將Celite襯墊用MeOH清洗。將所得的過濾液在真空濃縮並與MeOH(3 x 40毫升)共沸後得到純的5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇鹽酸鹽(685毫克，99%)。LCMS：(M+H)+：沒有偵測。
E部份：
5-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇
將4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(110毫克，0.636毫莫耳)溶解在3毫升MeOH然後加入5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇鹽酸鹽(685毫克，0.668毫莫耳)，隨後加入DIPEA(243微升，1.4毫莫耳)。將所得的反應混合物在120℃微波30分鐘，在真空將揮發物移除，並將殘留物溶解在DMSO(4毫升)及MeOH(1毫升)之混合物中。然後加入肼單水合物(600微升)，並將內容物加熱至60℃過夜。反應混合物隨後冷卻至室溫並經由RP-HPLC純化後得到5-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇(82毫克，51%)。LCMS：(M+H)+：254。
F部份：
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-(7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將5-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇(82毫克，0.324毫莫耳)、(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(115毫克，0.27毫莫耳)及HOAt(44毫克，0.324毫莫耳)溶解在2毫升DMF。加入NMM(0.089毫升，0.81毫莫耳)，隨後加入EDC(62毫克，0.324毫莫耳)。在室溫攪拌過夜後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(7S)-7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(91毫克，63%)。LCMS：(M+H)+：535.3。
G部份：
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-(7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
將[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(7S)-7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(91毫克，0.202毫莫耳)溶解在AcOH/H2O之混合物(10毫升，4：1)並在室溫攪拌至LCMS顯示完成去除保護(過夜)。將反應混合物在真空下濃縮並經由RP-HPLC純化後得到((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-(7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺(25毫克，27%)。LCMS：(M+H)+：451.2。
實例129
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(非對掌異構物之混合物)
A部份：
(3R)-4,4-二甲基-3-吡咯啶醇鹽酸鹽
在(3R)-4,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶醇(J.Med.Chem. 1992,35,4205-4213)(1.8634克，9.076毫莫耳)於MeOH(45毫升)之溶液中加入1N HCl水溶液(9.1毫升，9.1毫莫耳)及10% Pd/C(50%水，375毫克)。將混合物在氣球壓力下氫化2天，然後過濾。將溶液在真空濃縮並與MeOH(4 x 20毫升)共沸後得到(3R)-4,4-二甲基-3-吡咯啶醇鹽酸鹽(1.2654克，93%產量)之琥珀色固體。LCMS：(M+H)+：116.1。
B部份：
(4R)-4-羥基-3,3-二甲基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯
在(3R)-4,4-二甲基-3-吡咯啶醇鹽酸鹽(0.9920克，6.630毫莫耳)於1：1 DCM-1N NaOH水溶液(33毫升)之混合物中加入氯甲酸苄酯(0.994毫升，6.963毫莫耳)。將混合物激烈攪拌過夜後用DCM(100毫升)稀釋。將液層分配，並將有機層經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。然後將殘留物經由矽膠層析法(40% EtOAc在己烷中)純化後得到(4R)-4-羥基-3,3-二甲基-1-吡咯啶羧 酸苯基甲酯(1.4654克，89%產量)之無色油。LCMS：(M+H)+：250.1。
C部份：
3,3-二甲基-4-酮基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯
在(4R)-4-羥基-3,3-二甲基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(1.4088克，5.651毫莫耳)於MeCN(50毫升)的溶液中加入N-甲基嗎福啉-N-氧化物(0.861克，7.350毫莫耳)及四-N-丙基過釕酸銨(0.099克，0.282毫莫耳)。將溶液攪拌90分鐘，在真空濃縮，並直接經由矽膠層析法(20% EtOAc在己烷中)純化後得到3,3-二甲基-4-酮基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(1.1321克，79%)之無色油。LCMS：(M+Na)+：270.4。
D部份：
(4Z)-3,3-二甲基-4-[甲氧基亞胺基]-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯
在3,3-二甲基-4-酮基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(0.9135克，3.694毫莫耳)於MeOH(37毫升)之溶液中加入醋酸鈉(0.606克，7.387毫莫耳)及O-甲基羥基胺鹽酸鹽(0.620克，7.397毫莫耳)。將溶液攪拌3小時，然後在真空濃縮。將殘留物分配在DCM(100毫升)、水(5毫升)及飽和的NaHCO3水溶液(30毫升)之間。將有機層經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到(4Z)-3,3-二甲基-4-[甲氧基亞胺基]-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(0.9124克，89%產量)之乳黃色油。LCMS：(M+H)+：277.0。
E部份：
4-胺基-3,3-二甲基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯
在(4Z)-3,3-二甲基-4-[甲氧基亞胺基]-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯 (0.7126克，2.579毫莫耳)於THF(26毫升)的溶液中加入硼烷-THF複合物(1.0M在THF中，5.2毫升，5.2毫莫耳)。將溶液在50℃加熱並攪拌2小時。然後使溶液冷卻至室溫並經由加入6N NaOH水溶液(2毫升)而淬滅。將混合物用鹽水稀釋並用Et2O(3 x 100毫升)萃取。將合併的有機層經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。在殘留物於MeOH(20毫升)的溶液中加入50% NH2OH水溶液(5毫升)，並將溶液在60℃加熱並攪拌過夜。然後使溶液冷卻至室溫並在真空濃縮。將殘留物分配在DCM(200毫升)及1N NaOH水溶液(50毫升)之間，並將有機層經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到外消旋性4-胺基-3,3-二甲基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(0.5899克，92%產量)之無色油。LCMS：(M+H)+：249.1。
F部份：
4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯
將外消旋性4-胺基-3,3-二甲基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(0.5899克，2.376毫莫耳)於甲酸(5毫升)及福馬林(5毫升)中的溶液在100℃加熱並攪拌2小時。然後使溶液冷卻至室溫並用6N NaOH水溶液調整至pH 14。然後將混合物用Et2O(2 x 100毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。觀察到存在兩個液層，收集MeOH溶解部份並在真空濃縮後得到粗的外消旋性4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(0.6862克，>100%粗產量)之無色油。LCMS：(M+H)+：277.2。
G部份：
N,N,4,4-四甲基-3-吡咯啶胺
在外消旋性4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(假設是0.6565克，2.376毫莫耳)於MeOH的溶液中加入10% Pd/C(50%水，195毫克)。將混合物在氣球壓力下氫化1小時後過濾。將溶液在真空濃縮後得到外消旋性N,N,4,4-四甲基-3-吡咯啶胺(0.3479克，定量產量)之幾乎無色的油。LCMS：(M+H)+：143.1。
H部份：
1-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)-N,N,4,4-四甲基-3-吡咯啶胺
在N,N,4,4-四甲基-3-吡咯啶胺(0.0918克，0.645毫莫耳)於MeOH(3毫升)的溶液中加入4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(0.1088克，0.601毫莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(0.130毫升，0.746毫莫耳)。將溶液在120℃的微波照射下加熱並攪拌30分鐘。然後使溶液冷卻至室溫並在真空濃縮。在殘留物於4：1 DMSO-MeOH(5毫升)的溶液中加入肼水合物(0.5毫升)。將溶液在65℃加熱並攪拌過夜。然後使溶液冷卻至室溫並用DCM(50毫升)稀釋。將混合物用飽和的NaHCO3水溶液(20毫升)清洗，並將有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由Gilson RPLC純化後得到消旋性1-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)-N,N,4,4-四甲基-3-吡咯啶胺(0.0617克，36%)之淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：283.2。
I部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
在外消旋性1-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)-N,N,4,4-四甲基 -3-吡咯啶胺(0.0617克，0.219毫莫耳)於DMF(3毫升)的溶液中加入(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(0.0637克，0.209毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(0.120毫升，1.091毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(34毫克，0.250毫莫耳)及EDC(48毫克，0.250毫莫耳)。將溶液攪拌過夜並直接經由Gilson RPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.0775克，65%產量，非對掌異構物之混合物)之乳黃色油。LCMS：(M+H)+：570.3。
J部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
在[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.0775克，0.136毫莫耳)於MeOH(5毫升)的溶液中加入10% Pd/C(50%水，23毫克)。將混合物在氣球壓力下氫化1小時後過濾。將溶液在真空濃縮，並將殘留物從EtOAc-己烷結晶後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(0.0566克，87%產量，非對掌異構物之混合物)之灰色固體。LCMS：(M+H)+：480.1。
實例130
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(非對掌異構物 之混合物)
A部份：
5-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇
在2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(611毫克，3.036毫莫耳)於DCM(5毫升)的溶液中加入DIPEA(1.163毫升，6.679毫莫耳)，隨後加入5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇鹽酸鹽(實例128)(477毫克，3.188毫莫耳)。將溶液在室溫攪拌。經1小時後，在真空將揮發物濃縮並將殘留物溶解在DMSO(4毫升)及MeOH(1毫升)的混合物中。加入肼單水合物(3.055毫升)，並將內容物在室溫攪拌過夜。在真空將過量的肼移除，並將殘留的溶液經由RP-HPLC純化後得到假設是5-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇(第一洗提液，167毫克)，以及假設是6-氯-5-氟-2-肼基-4-(4-甲基-1-六氫吡基)嘧啶(第二洗提液，312毫克)。LCMS：(M+H)+：274.0。
B部份：
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將5-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇(167毫克，0.610毫莫耳)、(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(217毫克，0.508毫莫耳)及HOAt(83毫克，0.610毫莫耳)溶解在5毫升DMF中。加入NMM(0.167毫升，1.525 毫莫耳)，隨後加入EDC(117毫克，0.6101毫莫耳)。在室溫攪拌過夜後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(7S)-7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(223毫克，79%)。LCMS：(M+H)+：555.3。
C部份：
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(7S)-7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(223毫克，0.401毫莫耳)溶解在AcOH/H2O混合物(20毫升，4：1)並在室溫攪拌至LCMS顯示完成去除保護(過夜)。將反應混合物在真空濃縮至乾，並經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(14毫克，7%)。LCMS：(M+H)+：471.1。
實例131
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根 據通用方法C製備，使用(3S)-1,3-二甲基六氫吡(實例64)代替A部份之吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 484.4。
實例132
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(3R)-3-(二甲胺基)-1-六氫吡啶基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(3R)-3-(二甲胺基)-1-六氫吡啶基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用(3R)-N,N-二甲基-3-六氫吡啶胺(實例118)代替A部份之吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 498.5。
實例133
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(非對掌異構物之混合物)
A部份：
1-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N,4,4-四甲基-3-吡咯啶胺
在外消旋性N,N,4,4-四甲基-3-吡咯啶胺(0.1629克，1.145毫莫耳，根據實例129製備)於DCM(4毫升)的溶液中加入2,4,6-三氯 -5-氟嘧啶(0.2219克，1.102毫莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(0.230毫升，1.320毫莫耳)。將溶液在室溫攪拌3小時，然後在真空濃縮。在殘留物於4：1 DMSO-MeOH(5毫升)的溶液中加入肼水合物(0.5毫升)，並將溶液攪拌過夜。將溶液用DCM(50毫升)稀釋並用飽和的NaHCO3水溶液(20毫升)清洗。將有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由Gilson RPLC純化後首先得到外消旋性1-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N,4,4-四甲基-3-吡咯啶胺(0.0546克，16%產量)之黃/橙色油，LCMS：(M+H)+：303.1，隨後是外消旋性4-氯-6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-2(1H)-嘧啶酮腙(0.0859克，26%產量)之黃/橙色油。
B部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
在外消旋性1-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N,4,4-四甲基-3-吡咯啶胺(0.0546克，0.180毫莫耳)於DMF(3毫升)的溶液中加入(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸、N,N-二異丙基乙胺鹽(71.1毫克，0.166毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(0.100毫升，0.910毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(27毫克，0.198毫莫耳)及EDC(38毫克，0.198毫莫耳)。將溶液攪拌過夜並直接經由Gilson RPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基甲醯胺(0.0681克，70% 產量，非對掌異構物之混合物)之淡黃色油。LCMS：(M+H)+：584.4。
C部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(0.0681克，0.117毫莫耳)於4：1 HOAc-水(5毫升)中的溶液攪拌56小時後在真空濃縮。將殘留物在DCM(100毫升)中的溶液用飽和的NaHCO3水溶液(30毫升)清洗，並將有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由Gilson RPLC純化並從EtOAc-己烷結晶後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(0.0300克，51%產量，非對掌異構物之混合物)之白色固體。LCMS：(M+H)+：500.3。
實例134
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-(甲硫基)-6-(八氫-2(1H)-異喹啉基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺(非對掌異構物之混合物)
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-(甲硫基)-6-(八氫-2(1H)- 異喹啉基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用商業化供應的十氫異喹啉代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 510.5。
實例135
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(非對掌異構物之混合物)
A部份：
5-(2-乙基-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺
在外消旋性N,N-二甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺二鹽酸鹽(0.163克，0.765毫莫耳，根據實例136之方法製備)於MeOH(3毫升)的溶液中加入4,6-二氯-2-乙基-5-氟嘧啶(0.1358克，0.696毫莫耳)。將溶液在120℃的微波照射下加熱30分鐘後在真空濃縮。在殘留物於3：1 DMSO-MeOH(4毫升)的溶液中加入肼水合物(0.5毫升)。將溶液在50℃加熱並攪拌3天。然後使溶液冷卻至室溫並用DCM(100毫升)稀釋。將混合物用飽和的NaHCO3水溶液(20毫升)清洗，並將水層用新鮮份的DCM(50毫升)逆萃取。將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由Gilson RPLC純化後得到外消旋性5-(2-乙基-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺(0.0818克，40%產量) 之淡黃色油。LCMS：(M+H)+：295.2。
B部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
在外消旋性5-(2-乙基-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺(0.0818克，0.278毫莫耳)於DMF(3毫升)的溶液中加入(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(0.0778克，0.255毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(0.140毫升，1.273毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(42毫克，0.309毫莫耳)及EDC(59毫克，0.308毫莫耳)。溶液攪拌過夜後直接經由Gilson RPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.1058克，71%產量，非對掌異構物之混合物)之黃色油。LCMS：(M+H)+：582.3。
C部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
在[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.1058克，0.182毫莫耳)於MeOH(5毫升)的溶液中加入10% Pd/C(50%水，32毫克)。將混合物在氣球壓力下氫化1小時後過濾。將溶液在真空濃縮，並將殘留物與EtOAc共沸並從EtOAc-己烷結晶後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[7-(二甲 胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(0.0795克，89%產量，非對掌異構物之混合物)之白色固體。LCMS：(M+H)+：492.3。
實例136
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(非對掌異構物之混合物)
A部份：
1-乙醯基環丙羧酸乙酯
在3-酮基丁酸乙酯(10.0克，76.84毫莫耳)於DMF(150毫升)的溶液中加入碳酸鉀(22.30克，161.3毫莫耳)及1,2-二溴乙烷(6.62毫升，76.82毫莫耳)。將混合物攪拌2天後過濾。將溶液用水(300毫升)稀釋，並用Et2O(2 x 200毫升)萃取。將合併的有機層用新鮮份的水(100毫升)清洗，經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物在約10毫巴進行真空蒸餾，並收集在100℃沸騰的部份，得到1-乙醯基環丙羧酸乙酯(7.6482克，64%)之無色油。
B部份：
5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4,7-二酮
在1-乙醯基環丙羧酸乙酯(7.6482克，48.97毫莫耳)於EtOH(54毫升)的溶液中經由注射針緩慢加入溴(2.76毫升，53.87毫莫 耳)。將橙色溶液攪拌2小時後在真空濃縮。在殘留物於EtOH(54毫升)的0℃溶液中經由注射針緩慢加入苄胺(13.4毫升，122.7毫莫耳)，並將混合物攪拌並溫熱至室溫過夜。將混合物在真空濃縮並分配在DCM(200毫升)及1N HCl水溶液(100毫升)之間。將水層用新鮮份的DCM(100毫升)清洗，並將合併的有機層經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由矽膠層析法(40% EtOAc在己烷中)純化後得到5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4,7-二酮(2.7842克，26%)之黃色固體。LCMS：(M+H)+：216.1。
C部份：
(7Z)-5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4,7-二酮7-(O-甲基肟)
在5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4,7-二酮(2.7802克，12.92毫莫耳)於MeOH(65毫升)的溶液中加入醋酸鈉(2.12克，25.8毫莫耳)及O-甲基羥基胺鹽酸鹽(2.16克，25.9毫莫耳)。將混合物攪拌過夜後用DCM(100毫升)稀釋。將混合物用飽和的NaHCO3水溶液清洗，並將有機層經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗(7Z)-5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4,7-二酮7-(O-甲基肟)(3.4094克，>100%粗產量)之黃色油。LCMS：(M+H)+：245.1。
D部份：
5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺
在(7Z)-5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4,7-二酮7-(O-甲基肟)(假設3.1553克，12.92毫莫耳)於THF(130毫升)的溶液中加入氫化鋁鋰(1.58克，41.63毫莫耳)。將混合物在65℃加熱並攪拌3小時。然後將混合物冷卻至0℃並加入Na2SO4．10 H2O。將混合物 攪拌過夜後加入1N NaOH水溶液(6毫升)。將混合物激烈攪拌3030分鐘後用DCM(3 x 50毫升)萃取。將合併的有機層經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到外消旋性粗5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺(2.5355克，97%經2個步驟)之淡黃色油。LCMS：(M+H)+：203.1。
E部份：
N,N-二甲基-5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺
將外消旋性5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺(2.5355克，12.53毫莫耳)於甲酸(20毫升)及福馬林(20毫升)中的溶液在100℃加熱並攪拌3小時。然後將溶液冷卻至0℃並用6N NaOH水溶液調整至pH 14。將所得的懸浮液用Et2O(2 x 200毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥。將混合物過濾，並將溶液在真空濃縮。將MeOH溶解部份經由Gilson RPLC純化後得到外消旋性N,N-二甲基-5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺(1.7643克，61%)之橙色油。LCMS：(M+H)+：231.1。
F部份：
N,N-二甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺二鹽酸鹽
在外消旋性N,N-二甲基-5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺(0.8015克，3.479毫莫耳)於MeOH(18毫升)的溶液中加入1N HCl水溶液(6.96毫升，6.96毫莫耳)及10% Pd/C(50%水，160毫克)。將混合物在氫氣壓力下氫化過夜後過濾。將溶液在真空濃縮後得到粗外消旋性N,N-二甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺二鹽酸鹽(0.8060克，>100%粗產量)。LCMS：(M+H)+：141.1。
G部份：
5-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺
在外消旋性N,N-二甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺二鹽酸鹽(0.4585克，2.151毫莫耳)於DCM(8毫升)之混合物中加入2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(0.3234克，1.606毫莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(1.25毫升，7.18毫莫耳)。將溶液攪拌3小時後在真空濃縮。在殘留物於3：1 DMSO-MeOH的溶液中加入肼水合物(1毫升)，並將溶液攪拌3天後用DCM(100毫升)稀釋。將混合物用飽和的NaHCO3水溶液(20毫升)清洗，並將水層用新鮮份的DCM(50毫升)萃取。將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥並過濾。將溶液在真空濃縮並殘留物經由Gilson RPLC純化後首先得到外消旋性5-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺(0.0968克，20%產量)之橙色油，LCMS：(M+H)+：301.1，隨後是外消旋性4-氯-6-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-5-氟-2(1H)-嘧啶酮腙(0.1990克，41%)之橙色泡沫。
H部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
在外消旋性5-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺(0.0968克，0.322毫莫耳)於DMF(3毫升)的溶液中加入(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸，N,N-二異丙基乙胺鹽(122.1毫克，0.285毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(0.160毫升，1.455毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(47毫克，0.345毫莫耳)及EDC(66毫克，0.344毫莫耳)。將溶液攪 拌過夜並直接經由Gilson RPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(0.0961克，58%，非對掌異構物之混合物)之淡紫色油。LCMS：(M+H)+：582.3。
I部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(0.0961克，0.165毫莫耳)於4：1 HOAc-水(5毫升)中的溶液攪拌3天。將溶液在真空濃縮並用DCM(100毫升)稀釋。將溶液用飽和的NaHCO3水溶液(25毫升)清洗，並將有機層經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由Gilson RPLC純化，將所要的部份在真空濃縮並先與MeOH共沸後再與EtOAc共沸。將殘留物從EtOAc-己烷結晶後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(0.0469克，57%，非對掌異構物之混合物)之白色固體。LCMS：(M+H)+：498.1。
實例137
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[甲基(4-吡啶基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
2,6-二氯-5-氟-N-甲基-N-(4-吡啶基甲基)-4-嘧啶胺
將商業化供應的N-甲基-1-(4-吡啶基)甲胺(0.305克，2.5毫莫耳)溶解在THF(5毫升)。在此溶液中加入三乙胺(0.38毫升，2.73毫莫耳)，隨後加入溶解在THF(5毫升)中的2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(0.5克，2.5毫莫耳)。將反應攪拌2.5小時。將反應混合物用水稀釋，然後用乙醚萃取。將有機層乾燥(MgSO4)並濃縮。將所得的物質在矽膠上用5% MeOH在95% DCM的混合物作為移動相經由過濾而純化後得到2,6-二氯-5-氟-N-甲基-N-(4吡啶基甲基)-4-嘧啶胺之棕色油性固體(0.3516克，49%)。LCMS：(M+H)+=287.0。
B部份：
2-氯-5-氟-6-肼基-N-甲基-N-(4-吡啶基甲基)-4-嘧啶胺
將2,6-二氯-5-氟-N-甲基-N-(4-吡啶基甲基)-4-嘧啶胺(0.3516克，1.23毫莫耳)溶解在5毫升DMSO及肼單水合物(0.36毫升，7.4229毫莫耳)中。將反應容器加壓密封並在50℃加熱2.5小時。然後將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到2-氯-5-氟-6-肼基-N-甲基-N-(4-吡啶基甲基)-4-嘧啶胺之紫紅色固體(0.0803克，23%)。LCMS：(M+H)+=283.0。
C部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[甲基(4-吡啶基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將2-氯-5-氟-6-肼基-N-甲基-N-(4-吡啶基甲基)-4-嘧啶胺(0.0803克，0.2847毫莫耳)及(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸，二異丙胺鹽形式(0.146克， 0.3406毫莫耳)溶解在DMF(4毫升)。加入NMM(0.16毫升，1.4552毫莫耳)，隨後加入HOAt(0.046克，0.3382毫莫耳)及EDC(0.065克，0.339毫莫耳)。攪拌過夜後將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[甲基(4-吡啶基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺之米黃色固體(0.0958克，60%)。LCMS：(M+H)+=564.3。
D部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[甲基(4-吡啶基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[甲基(4-吡啶基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(0.0958克，0.1701毫莫耳)溶解在醋酸(8毫升)及水(2毫升)中。將反應混合物攪拌過夜。將揮發物蒸發，並將殘留的物質經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[甲基(4-吡啶基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之米黃色固體(0.0249克，31%)。LCMS：(M+H)+=480.1。
實例138
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(反)-3-(二甲胺基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(反)-3-(二甲胺基)-4-甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根 據通用方法D製備，使用(反)-N,N,4-三甲基-3-吡咯啶胺(實例89)代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：486.6。
實例139
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用(2S,3R)-2-甲基-3-吡咯啶醇(Tetrahedron,1998,54,12547-12560)代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：439.2。
實例140
[(2R)-3-{2-12-氯-5-氟-6-(3-羥基-3-甲基-1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(非對掌異構物之混合物)
A部份：
3-甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶醇
在商業化供應的1-(苯基甲基)-3-吡咯啶酮(1.0克，5.71毫莫耳)於THF(30毫升)及乙醚(30毫升)在0℃的溶液中加入MeMgBr(在甲苯：THF(3：1)中的1.4M溶液)(6.1毫升，8.65毫莫耳)。將反 應在0℃攪拌1.5小時，然後用水淬滅並萃取。在真空將有機溶劑移除並再度用乙醚萃取，將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空將溶劑移除。經由RP-HPLC純化後得到外消旋性3-甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶醇之黃色油(0.501克，46%)。LCMS：(M+H)+=192.3。
B部份：
3-甲基-3-吡咯啶醇
將3-甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶醇(0.501克，2.62毫莫耳)及Pd(C)於MeOH(30毫升)之溶液根據通用方法A,C部份在標準氫化條件下處理3天後得到3-甲基-3-吡咯啶醇之橙色油(0.239克，90%)。LCMS：(M+H)+=102.1。
C部份：
1-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-3-甲基-3-吡咯啶醇
在2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(0.476克，2.36毫莫耳)及三乙胺(0.36毫升，2.60毫莫耳)於THF的溶液中加入在THF及MeOH(2毫升)中的3-甲基-3-吡咯啶醇(0.239克，2.36毫莫耳)。將反應在室溫攪拌2.5小時，然後在真空將溶劑移除。將水加入殘留物中，並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並蒸發後得到1-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-3-甲基-3-吡咯啶醇之橙色固體(0.486克，77%)。LCMS：(M+H)+=266.1。
D部份：
1-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-3-甲基-3-吡咯啶醇
將1-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-3-甲基-3-吡咯啶醇(0.486克，1.83毫莫耳)及肼單水合物(0.53毫升，10.96毫莫耳)在DMSO(5毫升)中在50℃加熱至反應完成。經由RP-HPLC純化後得到1-(2-氯-5-氟 -6-肼基-4-嘧啶基)-3-甲基-3-吡咯啶醇之棕色固體(0.104克，21%)。LCMS：(M+H)+=262.1。
E部份：
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(3-羥基-3-甲基-1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
將(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(0.122克，0.4毫莫耳)、外消旋性1-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-3-甲基-3-吡咯啶醇(0.104克，0.4毫莫耳)、NMM(0.13毫升，1.2毫莫耳)、HOAt(0.054克，0.4毫莫耳)、EDC(0.077克，0.4毫莫耳)及DMF(2毫升)混合。當反應完成時，將混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(3-羥基-3-甲基-1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺的非對掌異構物之混合物(0.035克，16%)。LCMS：(M+H)+=549.5。
F部份：
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(3-羥基-3-甲基-1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(3-羥基-3-甲基-1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.035克，0.064毫莫耳)及Pd(C)(0.005克)於MeOH(10毫升)之溶液根據通用方法A,C部份在標準氫化條件下處理。經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(3-羥基-3-甲基-1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之白色固體(非對掌異構物之混合物)(0.01克，34%)。LCMS：(M+H)+=459.4。
實例141
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[(3S)-3-(羥甲基)-4-嗎福啉基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[(3S)-3-(羥甲基)-4-嗎福啉基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用商業化供應的(3S)-3-嗎福啉基甲醇代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 487.5。
實例142
N-[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(八氫吡 並[1,2-a]吖庚因-2(1H)-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(八氫吡並[1,2-a]吖庚因-2(1H)-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法G製備，使用商業化供應的脫氫-吡並[1,2-A]吖庚因代替A部份中的(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽，並使用1當量DIPEA。LCMS：(M+H)+：602.4。
實例143
[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-(4-嗎福啉基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼 基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-(4-嗎福啉基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用商業化供應的4-(2-嗎福啉基)嗎福啉代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：488.3。
實例144
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(2R)-2-(羥甲基)-4-甲基-1-六氫吡 基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(2R)-2-(羥甲基)-4-甲基-1-六氫吡基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用[(2R)-4-甲基-2-六氫吡基]甲醇(Tetrahedron：Asymmetry,1993,4,2389-2398)代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：468.3。
實例145
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
A部份：
(3R,5S)-3,5-二甲基-1-六氫吡 羧酸1,1-二甲基乙酯
在順-2,6-二甲基六氫吡(1.142克，10毫莫耳)於二氯甲烷(25毫升)在0℃的溶液中逐滴加入於二氯甲烷(6毫升)中的二碳酸雙(1,1-二甲基乙酯)(2.161克，9.9毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜後用二氯甲烷稀釋並用飽和的Na2CO3水溶液清洗。將水層用二氯甲烷逆萃取1次。將合併的有機層用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發後得到(3R,5S)-3,5-二甲基-1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯(2.04克，95%)。LCMS：(M+H)+：215.1。
B部份：
(3R,5S)-3,4,5-三甲基-1-六氫吡 羧酸1,1-二甲基乙酯
在(3R,5S)-3,5-二甲基-1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯(2.04克，9.5毫莫耳)於二氯甲烷(25毫升)在0℃的溶液中依序加入甲醛(1.075毫升，37%水溶液，14.3毫莫耳)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.628克，12.4毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌2小時後用二氯甲烷稀釋並用1N NaOH溶液清洗。然後將有機層用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發後得到(3R,5S)-3,4,5-三甲基-1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯(2.06克，95%)。LCMS：(M+H)+：229.2。
C部份：
(2R,6S)-1,2,6-三甲基六氫吡 ，TFA鹽
將(3R,5S)-3,4,5-三甲基-1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯(253 毫克，1.1毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中溶解並攪拌。逐滴加入三氟醋酸(1.2毫升)並將所得的反應混合物在室溫攪拌2.5小時。將溶劑蒸發並將(2R,6S)-1,2,6-三甲基六氫吡之粗，TFA鹽用在下一個步驟。LCMS：(M+H)+：129.1。
D部份：
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法G製備，使用(2R,6S)-1,2,6-三甲基六氫吡，TFA鹽代替A部份中的(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽。LCMS：(M+H)+：486.3。
實例146
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2R,3R)-3-(二甲胺基)-2-甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2R,3R)-3-(二甲胺基)-2-甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用(2R,3R)-N,N,2-三甲基-3-吡咯啶胺(Tetrahedron,1998,54,12547-12560)代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：466.4。
實例147
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(2,2,4-三甲基-1-六氫吡 基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(2,2,4-三甲基-1-六氫吡基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用1,3,3-三甲基-六氫吡(商業化供應的)代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：486.3。
實例148
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(3,3,4-三甲基-1-六氫吡 基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(3,3,4-三甲基-1-六氫吡基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用1,2,2-三甲基-六氫吡(商業化供應的)代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：486.3。
實例149
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用(2R,6S)-1,2,6-三甲基六氫吡，TFA鹽(實例145)代替A部份中的吡咯啶，並使用3當量DIPEA。LCMS：(M+H)+：466.4。
實例150
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(單一未知的非對掌異構物)
A部份：
(7Z)-5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4,7-二酮7-(O-甲基肟)
將5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4,7-二酮(實例128)(2.8619克，13.29毫莫耳)、醋酸鈉(2.23克，26.59毫莫耳)及O-甲基羥基胺鹽酸鹽(2.22克，26.59毫莫耳)溶解在65毫升MeOH中。將混合物在室溫攪拌過夜後用300毫升DCM稀釋。將混合物用飽和的NaHCO3(200毫升)清洗，並將有機層經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到(7Z)-5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4,7-二酮7-(O-甲基肟)(3.0864克，95%)。LCMS：(M+H)+：245.1。
B部份：
7-胺基-5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4-酮
7-胺基-5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4-酮是根據實例130, C部份製備，使用(7Z)-5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4,7-二酮7-(O-甲基肟)代替5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4,7-二酮。LCMS：(M+H)+：203.1。
C部份：
N,N-二甲基-5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺
將7-胺基-5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4-酮(2.535克，12.28毫莫耳)溶解在AcOH(20毫升)及HCHO水溶液(20毫升)的混合物中。將內容物在100℃加熱並攪拌3小時後冷卻至0℃。將溶液用6N NaOH水溶液調整至pH 14，然後用Et2O(2 x 200毫升)萃取。將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，在真空濃縮，並經由RP-HPLC純化後得到N,N-二甲基-5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺(2.6062克，92.5%)。對掌異構性混合物是經由對掌性LC分離。E1(1.4克)。LCMS：(M+H)+：231。E2(1.5克)LCMS：(M+H)+：231。
E部份：
N,N-二甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺
將N,N-二甲基-5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺(E1)(1.4克，0.18毫莫耳)溶解在12毫升1N HCl水溶液在30毫升MeOH之混合物中，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(280毫克)，將內容物充分脫氣後並放在氫氣球下過夜。然後將內容物脫氣並經由0.2微米濾紙尖頂注射針過濾。將所得的過濾液在真空濃縮並將殘留物用1N NaOH水溶液調整至pH 14。將水層用CH2Cl2(2 x 100毫升)萃取，將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到純的N,N-二甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺(718 毫克，84%)。LCMS：(M+H)+：沒有偵測。
F部份：
2-氯-5-氟-4,6-雙(苯硫基)嘧啶
在2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(10.0635克，49.96毫莫耳)於DCM(250毫升)在-30℃的溶液中加入苯基氫硫化物(10.26毫升，99.93毫莫耳)。在溶液中經由添加漏斗逐滴加入DIEA(21.8毫升，124.9毫莫耳)並激烈攪拌。將反應混合物在室溫攪拌1小時，然後將揮發物在真空濃縮，並將殘留物溶解在MeOH(100毫升)及水(200毫升)中。經由過濾收集所得的乳黃色固體沈澱物。將沈澱物用水(2 x 100毫升)清洗，所得的固體在真空乾燥後得到2-氯-5-氟-4,6-雙(苯硫基)嘧啶(17.4080克，99%)。LCMS：(M+H)+：349.0。
G部份：
2-氯-5-氟-4,6-雙(苯基磺醯基)嘧啶
將2-氯-5-氟-4,6-雙(苯硫基)嘧啶(3.0185克，8.652毫莫耳)溶解在ACN(43毫升)及水(86毫升)之混合物中。在此溶液中依序加入過碘酸鈉(11.10克，51.916毫莫耳)及氯化銠(III)(36毫克，0.173毫莫耳)。將混合物激烈攪拌3.5小時。將反應混合物用CH2Cl2(2 x 100毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到純的2-氯-5-氟-4,6-雙(苯基磺醯基)嘧啶(2.51克，70%)。LCMS：(M+H)+：413.0。
H部份：
5-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺
將N,N-二甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺(464毫克，3.31毫莫耳)及DIEA(580微升，3.31毫莫耳)溶解在DCM(43毫升)並冷卻至0 ℃。在激烈攪拌下逐滴加入2-氯-5-氟-4,6-雙(苯基磺醯基)嘧啶(1.2427克，3.01毫莫耳)在30毫升DCM中的溶液。將混合物攪拌30分鐘後在真空濃縮。將殘留物溶解在MeOH(30毫升)中，加入肼單水合物(1.4毫升)，將內容物在室溫攪拌過夜後在真空濃縮。將粗殘留物溶解在CH2Cl2(100毫升)，並將混合物用NaHCO3(1 X 50毫升)清洗。將水層用CH2Cl2(1 x 100毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將所得的粗產物經由RP-HPLC純化後得到5-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺(465.5毫克，53%)。LCMS：(M+H)+：301.2。
I部份：
[(2R)-3-(2-{5-氯-3-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-2-氟苯基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
[(2R)-3-(2-{5-氯-3-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-2-氟苯基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺是根據通用方法E,C部份製備，使用5-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺代替(5-氯-2-氟-3-肼基苯基)(1-甲基乙基)胺。LCMS：(M+H)+：588.3。
J部份：
[(2R)-3-(2-{5-氯-3-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-2-氟苯基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-(2-{5-氯-3-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-2-氟苯基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(300毫克，0.51毫莫耳)溶解在5毫升MeOH。加入5%在氧化 鋁上的銠(240毫克)並將內容物在氫氣球下攪拌過夜。然後將內容物過濾教觸媒去除，並將過濾液在真空濃縮。將所得的粗產物經由逆相HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{5-氯-3-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-2-氟苯基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(單一未知的非對掌異構物)(142毫克，56%)。LCMS：(M+H)+：498.3。
實例151
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(單一未知的非對掌異構物)
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(單一未知的非對掌異構物)是根據實例150製備，使用E2對掌異構物代替E部份中的E1對掌異構物。LCMS：(M+H)+：498.3。
實例152
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[3-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(非對掌異構物之混合物)
A部份：
2-甲基-N-[3-甲氧基-3-酮基丙基]丙胺酸甲酯
將N-(2-氰基乙基)-2-甲基丙胺酸(J.Am.Chem.Soc. 1950,72,2599)(22.58克)於1.25M甲醇系HCl(460毫升)中的溶液在75℃加熱並攪拌過夜。將溶液在真空濃縮並用CHCl3(200毫升)稀釋。將混合物過濾，並將溶液用飽和的NaHCO3水溶液清洗。將有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到2-甲基-N-[3-甲氧基-3-酮基丙基]丙胺酸甲酯(11.71克，40%產量)之無色油。LCMS：(M+H)+：204.1。
B部份：
2-甲基-N-[3-甲氧基-3-酮基丙基]-N-(苯基羰基)丙胺酸甲酯
在2-甲基-N-[3-甲氧基-3-酮基丙基]丙胺酸甲酯(11.71克，57.62毫莫耳)於1：1 DCM-水(300毫升)的混合物中加入NaHCO3(9.68克，115.2毫莫耳)，隨後加入苯甲醯氯(7.02毫升，60.48毫莫耳)。將混合物激烈攪拌過夜，然後將液層分離。將有機層經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由矽膠層析法(35% EtOAc在己烷中)純化後得到2-甲基-N-[3-甲氧基-3-酮基丙基]-N-(苯基羰基)丙胺酸甲酯(3.6787克，21%產量)之無色油。LCMS：(M+H)+：308.1。
C部份：
5,5-二甲基-4-酮基-1-(苯基羰基)-3-吡咯啶羧酸甲酯
在2-甲基-N-[3-甲氧基-3-酮基丙基]-N-(苯基羰基)丙胺酸甲酯(3.5589克，11.58毫莫耳)於甲苯(115毫升)的溶液中加入MeOH(0.94毫升，23.21毫莫耳)及NaOMe(1.25克，23.14毫莫耳)。將 混合物在60℃加熱並攪拌2小時。加入另一份的MeOH(10毫升)，並將混合物在60℃再攪拌2小時。然後將混合物在真空濃縮，並將殘留物分配在DCM(200毫升)及1N HCl水溶液(100毫升)之間。將有機層經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗5,5-二甲基-4-酮基-1-(苯基羰基)-3-吡咯啶羧酸甲酯(2.746克，86%產量)之無色油。LCMS：(M+H)+：276.1。
D部份：
2,2-二甲基-1-(苯基羰基)-3-吡咯啶酮
將5,5-二甲基-4-酮基-1-(苯基羰基)-3-吡咯啶羧酸甲酯(2.5781克，9.364毫莫耳)於10：1 HOAc-水(50毫升)中的溶液在100℃加熱並攪拌42小時。將溶液冷卻至室溫並在真空濃縮。將殘留物溶解在DCM(200毫升)並用飽和的NaHCO3水溶液清洗。將有機層經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗2,2-二甲基-1-(苯基羰基)-3-吡咯啶酮之淡黃色油。LCMS：(M+H)+：218.1。
E部份：
(3E)-2,2-二甲基-1-(苯基羰基)-3-吡咯啶酮O-甲基肟
在2,2-二甲基-1-(苯基羰基)-3-吡咯啶酮(2.0602克，9.482毫莫耳)於MeOH(50毫升)的溶液中加入醋酸鈉(0.956克，11.38毫莫耳)及甲氧基胺鹽酸鹽(0.950克，11.37毫莫耳)。將混合物攪拌過夜後在真空濃縮。將殘留物溶解在DCM(200毫升)並用飽和的NaHCO3水溶液(50毫升)、水(50毫升)及鹽水(50毫升)清洗。將有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到(3E)-2,2-二甲基-1-(苯基羰基)-3-吡咯啶酮O-甲基肟(1.9567克，84%產量) 之淡黃色油其在高真空下固化。LCMS：(M+H)+：247.2。
F部份：
2,2-二甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺
在(3E)-2,2-二甲基-1-(苯基羰基)-3-吡咯啶酮O-甲基肟(1.9492克，7.914毫莫耳)於THF(80毫升)的溶液中加入氫化鋁鋰(0.900克，23.72毫莫耳)，將混合物在65℃加熱並攪拌5小時。將混合物冷卻至0℃，並加入Na2SO4．10 H2O(2克)。將混合物攪拌30分鐘，然後加入1N NaOH水溶液(100毫升)。將混合物用Et2O(3 x 150毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗外消旋性2,2-二甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺(1.8247克，>100%粗產量)之淡黃色油。LCMS：(M+H)+：205.2。
G部份：
N,N,2,2-四甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺
將外消旋性2,2-二甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺(假設是1.6169克，7.914毫莫耳)於甲酸(15毫升)及福馬林(15毫升)中的溶液在100℃加熱並攪拌3小時。然後使溶液冷卻至0℃並用6N NaOH水溶液調整至pH 14。將混合物用Et2O(3 x 100毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由Gilson RPLC純化後得到外消旋性N,N,2,2-四甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺(0.5637克，31%產量經2個步驟)之橙色油。LCMS：(M+H)+：233.3。
H部份：
N,N,2,2-四甲基-3-吡咯啶胺
在外消旋性N,N,2,2-四甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺(0.5637克，2.426毫莫耳)於MeOH(24毫升)的溶液中加入1N HCl水溶液(4.9毫升)及10% Pd/C(50%水，113毫克)。將混合物氫化過夜，然後經由0.2微米膜過濾。將所得的溶液在真空濃縮。將殘留物用1N NaOH水溶液(20毫升)稀釋並用DCM(2 x 100毫升)萃取。將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗的外消旋性N,N,2,2-四甲基-3-吡咯啶胺(0.2930克，85%產量)之淡黃色油。LCMS：(M+H)+：143.1。
I部份：
2-{2-氯-6-[3-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}-1,1,2-肼參羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
在外消旋性N,N,2,2-四甲基-3-吡咯啶胺(0.1466克，1.031毫莫耳)於DMF(6毫升)的溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.220毫升，1.263毫莫耳)及2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼參羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.513克，1.031毫莫耳)，並將溶液攪拌過夜。將溶液分配在Et2O(100毫升)及水(20毫升)之間，並將有機層用新鮮份的水(20毫升)清洗。將合併的水層用新鮮份的Et2O(50毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由梯度矽膠層析法(0%至100% EtOAc在己烷中)純化後得到外消旋性2-{2-氯-6-[3-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}-1,1,2-肼參羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.4647克，75%產量)之白色泡沫。LCMS：(M+H)+：603.3。
J部份：
1-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N,2,2-四甲基-3-吡咯啶胺五鹽酸 鹽
在外消旋性2-{2-氯-6-[3-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}-1,1,2-肼參羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.4618克，0.766毫莫耳)於MeOH(5毫升)的溶液中加入在二烷中的4N HCl(5毫升)。將溶液攪拌3天，在真空濃縮後得到外消旋性1-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N,2,2-四甲基-3-吡咯啶胺五鹽酸鹽(0.3673克，99%產量)之橙色油其在真空下結晶。LCMS：(M+H)+：303.1。
K部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[3-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
在外消旋性1-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N,2,2-四甲基-3-吡咯啶胺五鹽酸鹽(0.3649克，0.752毫莫耳)於DMF(5毫升)的溶液中加入(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(0.2140克，0.701毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(0.770毫升，7.00毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(114毫克，0.838毫莫耳)及EDC(161毫克，0.840毫莫耳)。將溶液攪拌過夜並直接經由Gilson RPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[3-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.1755克，42%產量，非對掌異構物之混合物)之棕色油。LCMS：(M+H)+：590.4。
L部分：
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[3-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4- 嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
在[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[3-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.1737克，0.294毫莫耳)於MeOH(10毫升)的溶液中加入5% Rh/C(175毫克)。將混合物在50psi氫化過夜後經由0.2微米膜過濾並在真空濃縮。在殘留物於MeOH(4毫升)的溶液中加入20% Pd(OH)2/C(50%水，5毫克)。將混合物在氣球壓力下氫化50分鐘。然後將混合物經由0.2微米膜過濾，並將溶液在真空濃縮。將殘留物經由Gilson RPLC純化後，從EtOAc-己烷結晶，得到[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[3-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(0.0670克，46%產量，非對掌異構物之混合物)之白色固體。LCMS：(M+H)+：500.3。
實例153
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[3-(3-吡啶基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(非對掌異構物之混合物)
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[3-(3-吡啶基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用商業化供應的3-(3-吡咯啶基升)吡啶代替A部份中的 吡咯啶。(非對掌異構物之混合物)LCMS：(M+H)+ 486.3。
實例154
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[2-(羥甲基)-4-嗎福啉基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[2-(羥甲基)-4-嗎福啉基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用商業化供應的2-嗎福啉基甲醇代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。(非對掌異構物之混合物)LCMS：(M+H)+ 487.5。
實例155
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-(反-2,4,5-三甲基-1-六氫吡 基)-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺(D1，單一未知的非對掌異構物)
A部份：
(反)-2,5-二甲基-1-六氫吡 羧酸苯基甲酯(對掌異構性混合物)
在(2R,5S)-2,5-二甲基六氫吡(商業化供應)(3.495克，30毫莫耳)於二氯甲烷(25毫升)在0℃的溶液中加入三乙胺(3.76毫升，27毫莫耳)，隨後逐滴加入氯甲酸苄酯(4.0毫升，27毫莫耳)。使 反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。然後將溶劑蒸發至乾。將殘留物溶解在1N HCl水溶液並用EtOAc清洗。將有機層用1N HCl溶液萃取兩次並將合併的水層用6N NaOH鹼化至~pH 11。將所得的鹼性水溶液用EtOAc萃取三次。將合併的有機層用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發後得到反-2,5-二甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(對掌異構性混合物)(1.35克，18%)。LCMS：(M+H)+：249.1。
B部份：
反-2,4,5-三甲基-1-六氫吡 羧酸苯基甲酯(對掌異構物1)
在反-2,5-二甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(對掌異構性混合物)(1.35克，5.43毫莫耳)於二氯甲烷(40毫升)在0℃的溶液中依序加入甲醛(0.817毫升，37%水溶液，10.87毫莫耳)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.726克，8.14毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌2小時後用二氯甲烷稀釋並用1N NaOH溶液清洗。將有機層用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發後得到反-2,4,5-三甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(對掌異構性混合物)(1.42克，100%)。反-2.4,5-三甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(對掌異構物1)(480毫克)及反-2,4,5-三甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(對掌異構物2)(400毫克)經由對掌性層析法分離。LCMS：(M+H)+：263.3。
C部份：
反-1,2,5-三甲基六氫吡 ，鹽酸鹽(對掌異構物1)
將反-2,4,5-三甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(對掌異構物1)(480毫克，1.83毫莫耳)溶解在30毫升MeOH中，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(96毫克)，將內容物充分脫氣並放在氫氣球下約3小時。然後將內容物脫氣並經由二烷過濾，將Celite 墊層用DCM及MeOH清洗。將1N HCl(3.8毫升)添加至所得的過濾液中，其在真空濃縮後得到反-1,2,5-三甲基六氫吡，鹽酸鹽(對掌異構物1)(370毫克，100%)。LCMS：(M+H)+：129.1。
D部份：
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-(反-2,4,5-三甲基-1-六氫吡 基)-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺(D1，單一未知的非對掌異構物)
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-(反-2,4,5-三甲基-1-六氫吡基)-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法G製備，使用反-1,2,5-三甲基六氫吡，鹽酸鹽(對掌異構物1)代替A部份中的(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽。LCMS：(M+H)+：486.1。
實例156
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(6-{(3R)-3-[(二甲胺基)甲基]-4-嗎福啉基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺
A部份：
(3S)-N,N-二甲基-5-酮基-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉醯胺
在(3S)-5-酮基-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉羧酸(1.5克，6.4毫莫耳)(J.Chem.Soc.，Perkin反.1,1985,2577-2580)於THF(50毫升)的溶液中加入二甲胺(3.8毫升，7.6毫莫耳，2M於THF中)、EDC(1.46克，7.7毫莫耳)、HOAt(1.06克，7.7毫莫耳)及NMM(3.5 毫升，30毫莫耳)。將反應混合物攪拌過夜並將THF蒸發，用EtOAc替代。加入1M HCl並將液層分離。將水層用EtOAc萃取並將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥。在真空濃縮後得到(3S)-N,N-二甲基-5-酮基-4-(苯基甲基)-3嗎福啉醯胺，其經由RP-HPLC純化。LCMS：(M+H)+：263.1。
B部份：
二甲基{[(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉基]甲基}胺
將(3S)-N,N-二甲基-5-酮基-4-(苯基甲基)-3嗎福啉醯胺(390毫克，1.5毫莫耳)溶解在THF(20毫升)並將溶液冷卻至0℃。加入LiAlH4(225毫克，5.9毫莫耳)並將所得的殘留物迴流過夜。冷卻至0℃，依序加入水(1.4毫升)及15%(w/w)NaOH(aq)(1.4毫升)及最後另一份的水(4.2毫升)。攪拌30分鐘後過濾並在真空濃縮後得到粗混合物其經由RP-HPLC純化後得到二甲基{[(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉基]甲基}胺(510毫克，41%)。LCMS：(M+H)+：235.2。
C部份：
二甲基[(3R)-3-嗎福啉基甲基]胺.HCl
在二甲基{[(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉基]甲基}胺(510毫克)於脫氣MeOH及4滴濃HCl的溶液中加入10%(Pd/C)(100毫克)。將所得的殘留物在50psi在Parr搖動器氫化3小時後過濾並在真空濃縮。得到二甲基[(3R)-3-嗎福啉基甲基]胺之鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+：145.2。
D部份：
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(6-{(3R)-3-[(二甲胺基)甲基]-4-嗎福啉 基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(6-{(3R)-3-[(二甲胺基)甲基]-4-嗎福啉基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用二甲基[(3R)-3-嗎福啉基甲基]胺鹽酸鹽代替A部份中的異丙胺。LCMS：(M+H)+：502.2。
實例157
[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-甲基-2-(4-嗎福啉基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
2-(2-氯-5-氟-6-{[2-甲基-2-(4-嗎福啉基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
在商業化供應的[2-甲基-2-(4-嗎福啉基)丙基]胺(0.158克，1.00毫莫耳)於DMF(10毫升)中在0℃及氮氣壓下的攪拌溶液中加入二異丙基乙基胺(0.19毫升，1.1毫莫耳)，隨後立即加入2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.497克，1.00毫莫耳)。使反應到達室溫並攪拌過夜。加入乙醚，並將混合物用水清洗。將水層用乙醚逆萃取，將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並在真空濃縮。將所得的殘留物經由矽膠層析法(5-60%醋酸乙酯在己烷中，1%三乙胺)純化後得到2-(2-氯-5-氟-6-{[2-甲基-2-(4-嗎福啉基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)之透明油(0.578克，94%)。LCMS：(M+H)+=619.4。
B部份：
2-氯-5-氟-6-{[2-甲基-2-(4-嗎福啉基)丙基]胺基}-4(1H)-嘧啶酮腙
在2-(2-氯-5-氟-6-{[2-甲基-2-(4-嗎福啉基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.578克，0.94毫莫耳)於MeOH(8毫升)的懸浮液中加入在1,4-二烷中的4M HCl(8毫升)，並將所得的殘留物在室溫攪拌過夜。在真空將溶劑移除，並將粗殘留物用K2CO3水溶液萃取處理後得到2-氯-5-氟-6-{[2-甲基-2-(4-嗎福啉基)丙基]胺基}-4(1H)-嘧啶酮腙之棕色油(0.249克)。LCMS：(M+H)+=319.2。
C部份：
[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-甲基-2-(4-嗎福啉基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
將(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(0.238克，0.78毫莫耳)、2-氯-5-氟-6-{[2-甲基-2-(4-嗎福啉基)丙基]胺基}-4(1H)-嘧啶酮腙(0.24克)、NMM(0.26毫升，2.35毫莫耳)、HOAt(0.106克，0.78毫莫耳)、EDC(0.150克，0.78毫莫耳)及DMF(4毫升)混合，並將溶液攪拌過夜。經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-甲基-2-(4-嗎福啉基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺之棕色油(0.169克)。LCMS：(M+H)+=606.3。
D部份：
[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-甲基-2-(4-嗎福啉基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-甲基-2-(4-嗎福啉基)丙基]胺 基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.169克，0.28毫莫耳)及Pd(OH)2(0.017克)根據通用方法E,D部份處理後得到[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-甲基-2-(4-嗎福啉基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之白色固體(0.070克，49%)。LCMS：(M+H)+=516.3。
實例158
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-(反-2,4,5-三甲基-1-六氫吡 基)-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺(D2，單一未知的非對掌異構物)
A部份：
反-1,2,5-三甲基六氫吡 ，鹽酸鹽(對掌異構物2)
將反-2,4,5-三甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(對掌異構物2)(實例155,B部份)(400毫克，1.52毫莫耳)溶解在30毫升MeOH中，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(80毫克)，將內容物充分脫氣並放在氫氣球下約3小時。然後將內容物脫氣並經由Celite過濾，將Celite墊層用DCM及MeOH清洗。將1N HCl(3.2毫升)添加至所得的過濾液中，其在真空濃縮後得到反-1,2,5-三甲基六氫吡，鹽酸鹽(對掌異構物2)(370毫克，100%)。LCMS：(M+H)+：129.1。
B部份：
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-(反-2,4,5-三甲基-1-六氫吡 基)-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺(D2，單一 未知的非對掌異構物)
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-(反-2,4,5-三甲基-1-六氫吡基)-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法G製備，使用反-1,2,5-三甲基六氫吡，鹽酸鹽(對掌異構物2)代替A部份中的(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽。LCMS：(M+H)+：486.1。
實例159
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(D1，單一未知的非對掌異構物)
A部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
在外消旋性1-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N,4,4-四甲基-3-吡咯啶胺(7.37克，24.34毫莫耳，根據實例133之方法製備)於DMF(77毫升)之溶液中加入(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(7.08克，23.18毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(12.75毫升，116.0毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(3.79克，27.85毫莫耳)及EDC(5.33克，27.80毫莫耳)。將溶液攪拌過夜後用Et2O(100毫升)稀釋並用水(3 x 100毫升)清洗。將合併的水層 用新鮮份的Et2O(100毫升)萃取，並將此有機層用新鮮份的水(50毫升)清洗。將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物用EtOAc(200毫升)稀釋，並將所得的溶液經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(12.52克，92%產量，非對掌異構物之混合物)。LCMS：(M+H)+：590.2。
經由對掌性製備級超臨界流體層析法(Chiralcel OJ-H 21.2 x 250毫米，15% MeOH(0.5%異丙胺)85% CO2,70毫升/分鐘，35℃,280毫微米偵測，每循環注射16毫克)純化並分離非對掌異構性混合物而得到兩種純的形式之對掌異構物。
B部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(D1，單一未知的非對掌異構物)
在[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺首先洗提的對掌異構物(3.90克，6.61毫莫耳)於MeOH(66毫升)的溶液中加入20% Pd(OH)2/C(50%水，390毫克)。將混合物在氣球壓力下氫化30分鐘後經由0.2微米膜過濾。將溶液在真空濃縮並將殘留物經由Gilson RPLC純化。將所要的部份合併，在真空濃縮，並與MeOH共沸。將殘留物從EtOAc-己烷結晶後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基] 甲醯胺(1.6820克，51%產量，單一的對掌異構物，未知的相對組態)之淡粉紅色固體。LCMS：(M+H)+：500.3。
實例160
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(D2，單一未知的非對掌異構物)
在[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺第二個洗提的對掌異構物(3.1克，5.25毫莫耳，根據實例159)於MeOH(50毫升)的溶液中加入20% Pd(OH)2/C(50%水，310毫克)。將混合物在氣球壓力下氫化30分鐘後經由0.2微米膜過濾。將溶液在真空濃縮並將殘留物經由Gilson RPLC純化。將所要的部份合併，在真空濃縮，並依序與MeOH及EtOAc共沸。將殘留物從EtOAc-己烷結晶後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(1.0294克，39%產量，單一的對掌異構物，未知的相對組態)之淡粉紅色固體。LCMS：(M+H)+：500.3。
實例161
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[1-(二甲胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基]-5-氟 -4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(非對掌異構物之混合物)
A部份：
N,N-二甲基-3-(苯基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-胺
將外消旋性3-(苯基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-胺(Tetrahedron Lett.2003,44,2485)(0.5930克，3.150毫莫耳)於甲酸(6毫升)及福馬林(6毫升)中的溶液在100℃加熱並攪拌2小時。含後使溶液冷卻至室溫並用6N NaOH水溶液調整至pH 14。將混合物用Et2O(2 x 100毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由矽膠層析法(4% MeOH在DCM中，1% Et3N)純化後得到外消旋性N,N-二甲基-3-(苯基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-胺(0.5806克，85%)之黃色油。LCMS：(M+H)+：217.2。
B部份：
N,N-二甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-胺二鹽酸鹽
在外消旋性N,N-二甲基-3-(苯基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-胺(0.5800克，2.681毫莫耳)於MeOH(13毫升)的溶液中加入1N HCl水溶液(5.4毫升，5.4毫莫耳)及10% Pd/C(50%水，120毫克)。將混合物在氣球壓力下氫化過夜後過濾。將溶液在真空濃縮並與MeOH(4 x 50毫升)共沸後得到粗的外消旋性N,N-二甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-胺二鹽酸鹽(0.5453克，>100%粗產量)之淡黃色 泡沫。LCMS：(M+H)+：127.2。
C部份：
2-{2-氯-6-[1-(二甲胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基]-5-氟-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
在外消旋性N,N-二甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-胺二鹽酸鹽(假設是0.5339克，2.681毫莫耳)於DMF(13毫升)的溶液中加入2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(1.33克，2.674毫莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(1.87毫升，10.74毫莫耳)。將溶液攪拌過夜後用Et2O(100毫升)稀釋。將混合物用水(2 x 50毫升)清洗並將合併的水層用新鮮份的Et2O(50毫升)萃取。將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由梯度矽膠層析法(0%至100% EtOAe在己烷中；1% Et3N)純化後得到外消旋性2-{2-氯-6-[1-(二甲胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基]-5-氟-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(1.3261克，84%)之白色泡沫。LCMS：(M+H)+：587.3。
D部份：
3-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-胺
在外消旋性2-{2-氯-6-[1-(二甲胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基]-5-氟-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(1.3231克，2.254毫莫耳)於MeOH(13毫升)之溶液中加入在二烷中的4N HCl(13毫升)。將溶液攪拌3天後在真空濃縮。將殘留物分配在10% K2CO3水溶液及DCM之間，並將水層用新鮮份的DCM萃 取。將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到外消旋性3-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-胺(0.3415克，53%)之棕色固體。LCMS：(M+H)+：287.1。
E部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[1-(二甲胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
在外消旋性3-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-胺(0.3374克，1.177毫莫耳)於DMF(10毫升)的溶液中加入(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(0.3257克，1.067毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(0.590毫升，5.366毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(0.174克，1.278毫莫耳)及EDC(0.245克，1.278毫莫耳)。將混合物攪拌過夜後用Et2O(100毫升)稀釋。將混合物用水(2 x 50毫升)清洗並將合併的水層用新鮮份的Et2O(50毫升)萃取。將有機層用新鮮份的水(50毫升)清洗並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物用DCM(200毫升)稀釋，並經由無水Na2SO4乾燥。將混合物過濾並在真空濃縮後得到粗[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[1-(二甲胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.6428克，>100%粗產量，非對掌異構物之混合物)之橙色油。LCMS：(M+H)+：574.2。
F部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[1-(二甲胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基]-5-氟 -4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
在[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[1-(二甲胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(假設是0.6123克，1.067毫莫耳)於MeOH(10毫升)的溶液中加入20% Pd(OH)2/C(50%水，61毫克)。將混合物氫化6.5小時後過濾。將過濾液在真空濃縮並經由Gilson RPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[1-(二甲胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(0.2537克，49%產量經2個步驟，非對掌異構物之混合物)之淡粉紅色固體。LCMS：(M+H)+：484.2。
實例162
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(反-2,4,5-三甲基-1-六氫吡 基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺(單一未知的非對掌異構物)
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(反-2,4,5-三甲基-1-六氫吡基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺(單一未知的非對掌異構物)是根據通用方法A製備，使用反-1,2,5-三甲基六氫吡，鹽酸鹽(對掌異構物2)(實例158)代替A部份中的吡咯啶，並使用3當量DIPEA。LCMS：(M+H)+：466.2。
實例163
[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(環戊基胺基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(環戊基胺基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用環戊基胺代替A部份中的異丙基胺。LCMS：(M+H)+：443.2/445.4。
實例164
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[3-甲基-3-(4-嗎福啉基)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
4-[1-(二苯基甲基)-3-甲基-3-吖丁啶基]嗎福啉
甲磺酸1-(二苯基甲基)-3-甲基-3-吖丁啶酯是根據報導的方法(J.Med.Chem.,1993,36,801-810)製備。將此化合物(1.50克，4.53毫莫耳)及嗎福啉(3.90克，45.3毫莫耳)於異丙醇(20毫升)之混合物在70℃加熱過夜。冷卻至室溫後，將混合物在真空濃縮至乾。加入水(100毫升)，並將混合物用二氯甲烷(2 x 100毫升)萃取。將合併的有機溶液用鹽水(60毫升)清洗，乾燥(Na2SO4)濃縮。將殘留物經由RP-HPLC純化後得到4-[1-(二苯基甲基)-3-甲基-3-吖丁啶基]嗎福啉(1.05克，71.9%)。LCMS：(M+H)+ 323.3。
B部份：
4-(3-甲基-3-吖丁啶基)嗎福啉二鹽酸鹽
將4-[1-(二苯基甲基)-3-甲基-3-吖丁啶基]嗎福啉(1.05克，3.26毫莫耳)、10% Pd(OH)2(0.12克)於乙醇(30毫升)及1N HCl(7毫升)中的混合物在60psi用H2處理過夜。經由過濾將觸媒去除，並在真空將溶劑蒸發。將殘留物用苯(3 x 5毫升)清洗並在高真空乾燥後得到4-(3-甲基-3-吖丁啶基)嗎福啉二鹽酸鹽(0.52克，74.9%)。LCMS：(M+H)+ 156.9。
C部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[3-甲基-3-(4-嗎福啉基)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[3-甲基-3-(4-嗎福啉基)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用4-(3-甲基-3-吖丁啶基)嗎福啉二鹽酸鹽代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+ 514.4。
實例165
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[3-(4-吡啶基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[3-(4-吡啶基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺類似於實例 182之方法製備，使用4-(3-吡咯啶基)吡啶代替A部份中的1-(3-甲基-3-吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 486.2。
實例166
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[3-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(D1，單一未知的非對掌異構物)
A部份：
2,2-二甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺
外消旋性2,2-二甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺是根據實例152揭示的方法製備。對掌異構物經由製備級LC(Chiralpak AD 20 100 x 250毫米管柱，75：25：0.1 MeCN-MeOH-iPrNH2,400毫升/分鐘，254毫微米偵測)分離後得到2,2-二甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺之(+)-及(-)-對掌異構物。
B部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[3-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
根據實例152之方法，使用2,2-二甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺之(+)-對掌異構物製備[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[3-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺，得到未知的相對組態之單一非對掌異構物。LCMS：(M+H)+：500.3。
實例167
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[3-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(D2，單一未知的非對掌異構物)
根據實例152，使用根據實例166的方法製備的2,2-二甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺之(-)-對掌異構物製備[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[3-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺，得到未知的相對組態之單一非對掌異構物。LCMS：(M+H)+：500.3。
實例168
[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(環丁基胺基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
2-[2-氯-6-(環丁基胺基)-5-氟-4-嘧啶基]-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
在2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.497克，1.0毫莫耳)於DMF(5毫升)在室溫的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.19毫升，1.10毫莫耳)，隨後立即加入商業化供應的環丁基胺(0.085毫升，1.0毫莫耳)。將反應攪拌4天，然 後加入乙醚，將混合物用水清洗並將水層逆萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，在真空濃縮，並與MeOH共沸一次後得到2-[2-氯-6-(環丁基胺基)-5-氟-4-嘧啶基]-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)之白色固體。
B部份：
2-氯-6-(環丁基胺基)-5-氟-4(1H)-嘧啶酮腙
在2-[2-氯-6-(環丁基胺基)-5-氟-4-嘧啶基]-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.495克，0.96毫莫耳)於MeOH(10毫升)的溶液中加入在1,4-二烷中的4M HCl(10毫升)。將反應在室溫攪拌過夜，將溶劑蒸發，並將殘留物用標準K2CO3水溶液處理後得到2-氯-6-(環丁基胺基)-5-氟-4(1H)-嘧啶酮腙之紅棕色油(0.225克)。LCMS：(M+H)+=232.0。
C部份：
[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(環丁基胺基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
在(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(0.282克，0.92毫莫耳)、2-氯-6-(環丁基胺基)-5-氟-4(1H)-嘧啶酮腙(0.225克)、HOAt(0.132克，0.97毫莫耳)及NMM(0.53毫升，4.85毫莫耳)於DMF(5毫升)的攪拌溶液中加入EDC(0.186克，0.97毫莫耳)並將反應攪拌過夜。將混合物用乙醚稀釋，用水清洗，並將水層用乙醚逆萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空濃縮。將所得的殘留物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(環丁基胺基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺之棕色油(0.055克)。LCMS：(M+H)+=519.2。
D部份：
[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(環丁基胺基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(環丁基胺基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.055克，0.106毫莫耳)溶解在室溫下的MeOH(5毫升)中。加入Pd(OH)2(0.006克並將內容物下攪拌在氫氣球4小時。將內容物過濾以去除觸媒，並將過濾液在真空濃縮。重複上述步驟3次。兩次使用Pd(OH)2(0.010克)且第三次使用Pd(OH)2(0.015克)並將反應攪拌5.5小時。將內容物過濾以去除觸媒，並將過濾液在真空濃縮。將所得的粗產物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(環丁基胺基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之褐色固體(0.005克，11%)。LCMS：(M+H)+=428.9。
實例169
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-六氫吡 並[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
(3S)-5-酮基-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉羧酸
在N-苄基絲胺酸(19.15克，105.7毫莫耳)於2N NaOH水溶液(100毫升)的0℃溶液中逐滴加入氯乙醯氯(10.2毫升，126.4毫 莫耳)，並將溶液攪拌45分鐘。在溶液中逐滴加入30% NaOH水溶液(40毫升)，並將反應攪拌1小時，然後攪拌並溫熱至室溫經723小時。將反應調整至pH 1並用三份的EtOAc萃取。將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物用EtOAc/己烷清洗後得到(3S)-5-酮基-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉羧酸(4.61克，19%產量)。
B部份：
(3S)-5-酮基-N,4-雙(苯基甲基)-3-嗎福啉醯胺
在(3S)-5-酮基-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉羧酸(4.611克，19.60毫莫耳)於DCM(65毫升)的溶液中加入苄胺(2.6毫升，23.80毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(11毫升，100.0毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(3.20克，23.51毫莫耳)及EDC(4.51克，23.53毫莫耳)。將溶液攪拌過夜後用DCM(100毫升)稀釋。將溶液用6N HCl水溶液(2 x 100毫升)清洗，並將有機層經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗(3S)-5-酮基-N,4-雙(苯基甲基)-3-嗎福啉醯胺(6.454克，>100%粗產量)之淡黃色泡沫。LCMS：(M+H)+：325.2。
C部份：
1-苯基-N-{[(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉基]甲基}甲胺
在(3S)-5-酮基-N,4-雙(苯基甲基)-3-嗎福啉醯胺(6.3109克，19.45毫莫耳)於1,2-二甲氧基乙烷(100毫升)的溶液中加入LiAlH4(2.6克，68.51毫莫耳)。將混合物在100℃加熱並攪拌6小時，然後冷卻至60℃並攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃並經由緩慢加入1N NaOH水溶液(100毫升)而淬滅。將混合物用Et2O(2 x 150 毫升)淬滅，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物機油梯度矽膠層析法(1%至5% MeOH在DCM中)純化後得到1-苯基-N-{[(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉基]甲基}甲胺(3.8342克，66%)之淡黃色油。LCMS：(M+H)+：297.1。
D部份：
酮基((苯基甲基){[(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉基]甲基}胺基)醋酸甲酯
在1-苯基-N-{[(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉基]甲基}甲胺(3.3777克，11.40毫莫耳)於THF(114毫升)的溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(3毫升，17.22毫莫耳)。在溶液中經由注射針逐滴加入氯(酮基)醋酸甲酯(1.15毫升，12.50毫莫耳)並將反應攪拌3小時。在真空將溶劑移除，並將殘留物溶解在EtOAc(200毫升)並依序用飽和的NaHCO3水溶液及水清洗。將有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗酮基((苯基甲基){[(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉基]甲基}胺基)醋酸甲酯(4.6881克，>100%粗產量)之黃色油。LCMS：(M+H)+：383.1。
E部份：
(9aR)-8-(苯基甲基)六氫吡 並[2,1-c][1,4] -6,7-二酮
在粗酮基((苯基甲基){[(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉基]甲基}胺基)醋酸甲酯(假設4.3583克，11.40毫莫耳)於MeOH(114毫升)的溶液中加入10% Pd/C(50%水，870毫克)。將混合物在氣球壓力下氫化16小時後經由0.2微米膜過濾。將溶液在真空濃縮，並將殘留物用20% EtOAc-己烷研製。經由真空過濾收集所得的固體並用己烷清洗後得到(9aR)-8-(苯基甲基)六氫吡並 [2,1-c][1,4]-6,7-二酮(2.5610克，86%經2個步驟)之淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：261.1。
F部份：
(9aR)-8-(苯基甲基)八氫吡 並[2,1-c][1,4]
在(9aR)-8-(苯基甲基)六氫吡並[2,1-c][1,4]-6,7-二酮(2.5610克，9.84毫莫耳)於THF(100毫升)的0℃溶液中逐份加入LiAlH4(1.12克，29.51毫莫耳)。將混合物在70℃加熱並攪拌一週。然後將混合物冷卻至0℃並經由依序加入Na2SO4．10 H2O(2克)及1N NaOH水溶液(100毫升)而淬滅。將混合物用Et2O(2 x 150毫升)，萃取，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物溶解在DCM(200毫升)，經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由梯度矽膠層析法(0%至100% EtOAc在己烷中；1% Et3N)純化後得到(9aR)-8-(苯基甲基)八氫吡並[2,1-c][1,4](1.8147克，79%)之無色油。LCMS：(M+H)+：233.1。
G部份：
(9aR)-八氫吡 並[2,1-c][1,4] 二鹽酸鹽
在(9aR)-8-(苯基甲基)八氫吡並[2,1-c][1,4](1.8055克，7.77毫莫耳)於MeOH(80毫升)的溶液中加入1N HCl水溶液(15.5毫升，15.5毫莫耳)及10% Pd/C(50%水，360毫克)。將混合物在氣球壓力下氫化過夜後經由0.2微米PTFE膜過濾。將溶液在真空濃縮並將殘留物與MeOH(3 x 50毫升)共沸後得到粗(9aR)-八氫吡並[2,1-c][1,4]二鹽酸鹽(1.7185克，>100%粗產量)之橙色固體。LCMS：(M+H)+：142.9。
H部份：
2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-六氫吡 並[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
在粗(9aR)-八氫吡並[2,1-c][1,4]二鹽酸鹽(1.7185克，7.99毫莫耳)於DMF(40毫升)的溶液中加入2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(3.97克，7.98毫莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(4.60毫升，26.41毫莫耳)。將溶液攪拌過夜後用Et2O(200毫升)稀釋。將混合物用水(2 x 100毫升)清洗並將合併的水層用新鮮份的Et2O(100毫升)萃取。將合併的有機層用新鮮份的水(50毫升)清洗，然後經由無水Na2SO4乾燥。將混合物過濾，在真空濃縮，並將殘留物溶解在DCM(200毫升)並經由無水Na2SO4乾燥。將混合物過濾，並將溶液在真空濃縮。將殘留物經由梯度矽膠層析法(0%至100% EtOAc在己烷中；1% Et3N)純化後得到2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(4.34克，90%)之白色泡沫。LCMS：(M+H)+：603.3。
I部份：
(9aR)-8-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)八氫吡 並[2,1-c][1,4]
在2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(4.34克，7.20毫莫耳)於MeOH(18毫升)的溶液中加入在二烷中的4N HCl(18毫升，72毫莫耳)。將溶液攪拌3天後在真空濃縮。將殘留物溶解在水(50毫升)中並將溶液用20% K2CO3水溶液調整至pH 10。將混合物用DCM(2 x 100毫升)萃取，並將合併的有機層經 由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到(9aR)-8-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)八氫吡並[2,1-c][1,4](1.41克，65%)之橙色固體。LCMS：(M+H)+：303.1。
J部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-六氫吡 並[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
在(9aR)-8-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)八氫吡並[2,1-c][1,4](1.41克，4.66毫莫耳)於DMF(45毫升)的溶液中加入(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(1.36克，4.45毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(2.45毫升，22.3毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(0.730克，5.364毫莫耳)及EDC(1.02克，5.32毫莫耳)。將溶液攪拌過夜後用Et2O(200毫升)稀釋。將混合物用水(2 x 100毫升)清洗，並將合併的水層用新鮮份的Et2O(100毫升)萃取。將此Et2O層用新鮮份的水(50毫升)清洗，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物溶解在DCM(200毫升)，經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物與MeOH(50毫升)共沸後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(2.4027克，91%粗產量)之紅/橙色油。LCMS：(M+H)+：590.2。
K部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-六氫吡 並[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
在[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(2.3947克，4.058毫莫耳)於MeOH(40毫升)的溶液中加入20% Pd(OH)2/C(50%水，240毫克)。將混合物在氣球壓力下氫化2.5小時後經由0.2微米膜過濾。將溶液在真空濃縮，並將殘留物經由Gilson RPLC(10% MeCN在水中至65% MeCN在水中；8分鐘梯度)純化。將所要的部份合併，並在真空將MeCN移除。將所得的殘留物用EtOAc(2 x 150毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物從EtOAc-己烷結晶後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(1.2759克，63%)之淡粉紅色固體。LCMS：(M+H)+：500.1。
實例170
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3S)-4-甲基-3-(1-甲基乙基)-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
(2S)-1-甲基-2-(1-甲基乙基)六氫吡 ，二鹽酸鹽
a)將商業化供應的(S)-N4-苄基-2-異丙基六氫吡(2.0克，9.2毫莫耳)、三乙醯氧基硼氫化鈉(2.9克，13.8毫莫耳)及甲醛(37%在H2O中，1.12毫升，13.8毫莫耳)在CH2Cl2(40毫升)中溶解並在室溫攪拌1小時。然後將反應混合物用CH2Cl2稀釋並用1N NaOH (2x)及鹽水(1x)清洗。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)並在真空濃縮後得到(2S)-1-甲基-2-(1-甲基乙基)-4-(苯基甲基)六氫吡(2.14克)之無色油。
b)將(2S)-1-甲基-2-(1-甲基乙基)-4-(苯基甲基)六氫吡(2.14克粗物質，假設是9.2毫莫耳)溶解在20毫升MeOH中。加入5% Pd/C(500毫克)，將內容物充分脫氣並放在氫氣球下。將所得的反應混合物攪拌過夜，然後將內容物脫氣並過濾。將在二烷中的4N HCl(4.6毫升)添加至過濾液中，並將過濾液在真空濃縮後得到(2S)-1-甲基-2-(1-甲基乙基)六氫吡，二鹽酸鹽。
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3S)-4-甲基-3-(1-甲基乙基)-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3S)-4-甲基-3-(1-甲基乙基)-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用(2S)-1-甲基-2-(1-甲基乙基)六氫吡，二鹽酸鹽代替A部份中的N-甲基六氫吡，並用2當量DIPEA。LCMS：(M+H)+：500.3。
實例171
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-4-甲基-2-(1-甲基乙基)-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
(3S)-1-甲基-3-(1-甲基乙基)六氫吡 ，二鹽酸鹽
a)將商業化供應的(S)-N-1-Boc-2-異丙基六氫吡(2.0克， 8.76毫莫耳)、三乙醯氧基硼氫化鈉(2.76克，13毫莫耳)及甲醛(37%在H2O中，1.06毫升，13毫莫耳)在CH2Cl2(40毫升)中溶解並在室溫攪拌過夜。然後將反應混合物用CH2Cl2稀釋並用N NaOH及鹽水清洗。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)並在真空濃縮後得到(2S)-4-甲基-2-(1-甲基乙基)-1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯(2.18克)之無色油。
b)將(2S)-4-甲基-2-(1-甲基乙基)-1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯(2.18克粗物質，假設是8.76毫莫耳)溶解在MeOH(5毫升)、CH2Cl2(5毫升)及在二烷中的4N HCl(8毫升)之混合物中。在室溫攪拌過夜後，另再加入8毫升在二烷中的4N HCl及8毫升MeOH，其將形成的白色沈澱物溶解並將反應推向完成。在真空將溶劑蒸發後得到(3S)-1-甲基-3-(1-甲基乙基)六氫吡，二鹽酸鹽(1.97克)之白色固體。
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-4-甲基-2-(1-甲基乙基)-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-4-甲基-2-(1-甲基乙基)-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用((3S)-1-甲基-3-(1-甲基乙基)六氫吡，二鹽酸鹽代替A部份中的N-甲基六氫吡，並使用2當量DIPEA。LCMS：(M+H)+：500.3。
實例172
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
1-胺基環丙羧酸甲酯
將1-胺基環丙羧酸(13.1克，129.57毫莫耳)溶解在MeOH(200毫升)，並將所得的殘留物冷卻至0℃經30分鐘。然後加入亞硫醯氯(11.84毫升，161.97毫莫耳)並將混合物在80℃加熱4小時。使混合物冷卻至室溫過夜。將揮發物在真空濃縮，並將殘留物溶解在Et2O(200毫升)並激烈攪拌30分鐘。將所得的白色固體沈澱物收集後得到1-胺基環丙羧酸甲酯(15.83克，80%)。LCMS：(M+H)+：116.1。
B部份：
1-({[(苯基甲基)氧基]羰基}胺基)環丙羧酸甲酯
將1-胺基環丙羧酸甲酯(15.83克，104.43毫莫耳)溶解在CH2Cl2(150毫升)及水(150毫升)之混合物中。在此混合物中加入NaHCO3(35.09克，417.72毫莫耳)，然後加入氯甲酸苄酯(15.43毫升，109.64毫莫耳)。將混合物激烈攪拌2小時，將兩個液層分離後，將水層用100毫升CH2Cl2萃取。將合併的有機層經由MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到1-({[(苯基甲基)氧基]羰基}胺基)環丙羧酸甲酯(12.0克，46%)。LCMS：(M+H)+：206.1。
C部份：
1-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}胺基)環丙羧酸甲酯
將氫化鈉(995毫克，41.466毫莫耳)溶解在DMF(50毫升)中並 冷卻至0℃經30分鐘。然後緩慢加入1-({[(苯基甲基)氧基]羰基}胺基)環丙羧酸甲酯(6.46克，25.916毫莫耳)在DMF(25毫升)中的混合物歷經10分鐘。將所得的殘留物攪拌45分鐘，然後加入碘化甲烷(4.84毫升，77.74毫莫耳)，並使反應溫熱至室溫過夜。然後將混合物用水(10毫升)小心稀釋水，並將水層用Et2O(5 x 50毫升)萃取。將有機萃取液用水(5 x 50毫升)清洗，然後經由Na2SO4乾燥並在真空濃縮。將粗殘留物經由Combiflash純化，使用0%-50 EtOAc/己烷梯度而得到1-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}胺基)環丙羧酸甲酯(16.9克，>100%)。LCMS：(M+H)+：264.1。
D部份：
1-(甲基胺基)環丙羧酸甲酯
將1-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}胺基)環丙羧酸甲酯(假設是6.8克，25.91毫莫耳，100%理論產量)溶解在30毫升MeOH中，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(2.04克)，將內容物充分脫氣並放在氫氣球下過夜。然後將內容物脫氣並經由Celite過濾將觸媒去除，用MeOH清洗。將過濾液在真空濃縮後得到純的1-(甲胺基)環丙羧酸甲酯(1.53克，45%經2個步驟)。LCMS：(M+H)+：130.1。
E部份：
1-[甲基(N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}甘胺醯基)胺基]環丙羧酸甲酯
在1-(甲基胺基)環丙羧酸甲酯(1.53克，11.85毫莫耳)及HOBt(1.920克，14.21毫莫耳)於CH2Cl2(30毫升)的溶液中加入4-甲基嗎福啉(5.2毫升，47.40毫莫耳)、N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}甘胺 酸(2.48克，11.85毫莫耳)及EDCI(2.73克，14.21毫莫耳)。攪拌過夜後，將溶液用6N HCl水溶液(100毫升)及水(100毫升)清洗。將水層用CH2Cl2(1 x 100毫升)萃取，並將合併的有機層用水(100毫升)及鹽水(100毫升)清洗，然後經由無水MgSO4乾燥並在真空濃縮後得到純的1-[甲基(N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}甘胺醯基)胺基]環丙羧酸甲酯(3.66克，97%)。LCMS：(M+H)+：321.1。
F部份：
4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-5,8-二酮
將1-[甲基(N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}甘胺醯基)胺基]環丙羧酸甲酯(3.66克，11.42毫莫耳)溶解在50毫升MeOH中，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(2.04克)，將內容物充分脫氣並放在氫氣球下2小時。然後將內容物脫氣，並經由Celite過濾將Pd/C去除，用MeOH清洗。將過濾液在真空濃縮。將殘留物溶解在MeOH(100毫升)並在60℃加熱並攪拌4小時。在真空將溶劑移除後得到純的4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-5,8-二酮(1.76克，99%)。LCMS：(M+H)+：155.1。
G部份：
4-甲基-7-(苯基甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-5,8-二酮
將氫化鈉(302毫克，12.62毫莫耳)溶解在DMF(10毫升)中並冷卻至0℃經30分鐘。然後緩慢加入4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-5,8-二酮(1.769克，11.47毫莫耳)在DMF(5毫升)中的混合物歷時10分鐘。將此混合物攪拌45分鐘，然後加入苄基溴(4.08毫升，34.41毫莫耳)，並將反應再攪拌45分鐘。將混合物用水(10毫升)小心稀釋並在真空濃縮。將所得的粗產物經由逆相HPLC純 化後得到4-甲基-7-(苯基甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-5,8-二酮(1.535克，54%)。LCMS：(M+H)+：245.1。
H部份：
4-甲基-7-(苯基甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷
將4-甲基-7-(苯基甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-5,8-二酮(1.535克，6.284毫莫耳)溶解在THF(100毫升)中並將混合物冷卻至0°C。逐份加入硼烷-THF複合物(25.13毫升，25.13毫莫耳)歷時10分鐘。將混合物在60℃加熱4小時後經由LCMS檢查。如果存在大於15%的起始物質，緩慢加入另一份的硼烷-THF複合物(12.56毫升，12.56毫莫耳)，並將反應再攪拌45分鐘。當反應經由LCMS顯示完成時，使反應混合物冷卻至室溫。加入1N HCl(25毫升)，並將混合物在80℃攪拌1小時。然後使反應混合物冷卻至室溫並加入6N NaOH水溶液將pH調整至14。將混合物用CH2Cl2(3 x 50毫升)萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將所得的粗產物經由逆相HPLC純化後得到4-甲基-7-(苯基甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷(1.43克，94%)。LCMS：(M+H)+：217.2。
I部份：
4-甲基-4-氮雜-7-偶氮寧螺[2.5]辛烷，二鹽酸鹽
將4-甲基-7-(苯基甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷(1.43克，6.624毫莫耳)溶解在10毫升MeOH中，脫氣並放在氬氣壓下。加入Pd(OH)2(140毫克)，並將內容物在50psi氫化4小時。然後將內容物過濾將觸媒去除，將1N HCl(14.57毫升，14.57毫莫耳)添加至過濾液中，並將過濾液在真空濃縮後得到純的4-甲基-4-氮雜 -7-偶氮寧螺[2.5]辛烷，二鹽酸鹽(0.8克，60%)。LCMS：(M+H)+：127.2。
J部份：
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用4-甲基-4-氮雜-7-偶氮寧螺[2.5]辛烷，二鹽酸鹽代替A部份中的異丙胺，並使用3.5當量DIEA。LCMS：(M+H)+：484.2。
實例173
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2R,3S)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
A部份：
(2S,3R)-1,2,3-三甲基六氫吡 ，鹽酸鹽
將(2R,3S)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(實例175)(770毫克，2.94毫莫耳)溶解在40毫升MeOH中，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(125毫克)，將內容物充分脫氣並放在氫氣球下約3小時。然後將內容物脫氣並經由Celite過濾，並將Celite墊層用DCM及MeOH清洗。加入6.2毫升1N HCl後，將所得的過濾液在真空濃縮後得到(2S,3R)-1,2,3-三甲基六氫吡之二鹽酸 鹽。LCMS：(M+H)+：129.1。
B部份：
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2R,3S)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2R,3S)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法G製備，使用(2S,3R)-1,2,3-三甲基六氫吡，二鹽酸鹽代替A部份中的(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽。LCMS：(M+H)+：486.1。
實例174
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(8aR)-六氫吡咯並[1,2-a]吡 -2(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(8aR)-六氫吡咯並[1,2-a]吡-2(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用(8aR)-八氫吡咯並[1,2-a]吡(J.Med.Chem.1993,36,2311-20)(以二-HCl鹽使用)代替A部份中的N-甲基六氫吡，並使用3當量DIPEA。LCMS：(M+H)+：484.2。
實例175
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S,3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
A部份：
順-2,3-二甲基-1-六氫吡 羧酸苯基甲酯(對掌異構性混合物)
在100毫升三頸圓底燒瓶內加入順-2,3-二甲基六氫吡(Helvetica Chimica Acta,1994,77,1057-64)(1.781克，15.6毫莫耳)。將燒瓶在冰浴中冷卻，便緩慢加入甲磺酸(2.02毫升，31.2毫莫耳)在1.4毫升水中的溶液，將溫度保持低於40℃。將溶液冷卻至20℃，並加入2毫升乙醇。用60%醋酸鉀水溶液將pH調整至4，然後同時逐滴加入氯甲酸苄酯(2.08毫升，14.8毫莫耳於1毫升THF中)及醋酸鉀溶液並調整速率使反應溶液保持在pH 4，並冷卻使溫度保持在25℃。當混合物再攪拌1小時後，將有機溶劑移除並將殘留的水溶液用醋酸乙酯清洗。將醋酸乙酯清洗液用1M HCl萃取兩次以回收所要的產物。將酸萃取液與原先的水溶液合併，並經由加入6N NaOH將pH調整至11，並冷卻使溫度保持低於40℃。將水溶液用醋酸乙酯萃取，並將合併的萃取液經由硫酸鎂乾燥並在真空濃縮後得到順-2,3-二甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(對掌異構性混合物)之黃色油(1.77克，46%)。LCMS：(M+H)+：249.1。
B部份：
(2S,3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡 羧酸苯基甲酯及(2R,3S)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡 羧酸苯基甲酯
在順-2,5-二甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(對掌異構性混合物)(1.77克，7.1毫莫耳)於二氯甲烷(50毫升)在0℃的溶液中加 入甲醛(0.803毫升，37%水溶液，10.7毫莫耳)，隨後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.964克，9.2毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌2小時後用二氯甲烷稀釋並用1N NaOH溶液清洗。將有機層用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發後得到順-2,3,4-三甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(對掌異構性混合物)(1.72克，92%)。(2S,3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(950毫克)及(2R,3S)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(770毫克)經由對掌性層析法分離。使用Ab Initio振動圓二色譜指派絕對組態。LCMS：(M+H)+：263.3。
C部份：
(2R,3S)-1,2,3-三甲基六氫吡 ，二鹽酸鹽
將(2S,3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(950毫克，3.62毫莫耳)溶解在60毫升MeOH中，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(160毫克)，將內容物充分脫氣並放在氫氣球下約3小時。然後將內容物脫氣並經由Celite過濾，將Celite墊層用DCM及MeOH清洗。加入7.6毫升1N HCl後，將所得的過濾液在真空濃縮後得到(2R,3S)-1,2,3-三甲基六氫吡之二鹽酸鹽(740毫克)。LCMS：(M+H)+：129.1。
D部份：
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S,3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S,3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法G製備，使用(2R,3S)-1,2,3-三甲基六氫吡，二鹽 酸鹽代替A部份中的(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽。CMS：(M+H)+：486.1。
實例176
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
1-[1-(二苯基甲基)-3-甲基-3-吖丁啶基]吡咯啶
將甲磺酸1-(二基甲基)-3-甲基-3-吖丁啶酯(1.55克，4.68毫莫耳)(J.Med.Chem.1993,36,801-810)及吡咯啶(3.86毫升，46.68毫莫耳)於異丙醇(15毫升)中的混合物在70℃加熱過夜。冷卻至室溫後，將混合物在真空濃縮至乾。加入水(100毫升)並將混合物用二氯甲烷(2 x 100毫升)萃取。將合併的有機溶液用鹽水(60毫升)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將殘留物經由RP-HPLC純化後得到1-[1-(二苯基甲基)-3-甲基-3-吖丁啶基]吡咯啶(0.94克，65%)。LCMS：(M+H)+：307.2。
B部份：
1-(3-甲基-3-吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽
將1-[1-(二苯基甲基)-3-甲基-3-吖丁啶基]吡咯啶(0.94克，3.07毫莫耳)及20% Pd(OH)2(0.11克)在乙醇(30毫升)及1N HCl(7毫升)中的混合物在60psi用H2處理過夜。經由過濾將觸媒移除，並將過濾液在真空蒸發。將殘留物用苯(3 x 5毫升)清洗並乾燥在 高真空下乾燥後得到1-(3-甲基-3-吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽(0.76克，假設是86%純度)。LCMS：(M+H)+：141.0。
C部份：
2-{2-氯-5-氟-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
在1-(3-甲基-3-吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽(0.128克，86%純度，0.52毫莫耳)於DMF(8毫升)在0℃的攪拌溶液中加入DIPEA(0.34毫升，1.94毫莫耳)，隨後立即加入2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.24,0.49毫莫耳)。使反應溫熱至室溫並攪拌過夜。將混合物經由RP-HPLC純化後得到2-{2-氯-5-氟-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.225克，77%)。LCMS：(M+H)+：601.2。
D部份：
2-氯-5-氟-4-肼基-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁啶基]嘧啶
將2-{2-氯-5-氟-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.225克，0.37毫莫耳)於MeOH(6毫升)及在二烷中的4.0M HCl(4毫升)中的溶液在室溫攪拌3天。然後在真空將溶劑移除後得到粗2-氯-5-氟-6-肼基-N-(1-甲基乙基)-4-嘧啶胺，假設是三-HCl鹽。LCMS：(M+H)+：301.0。
E部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(112毫克，0.374毫莫耳)、2-氯-5-氟-4-肼基-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁啶基]嘧啶(假設是112毫克之自由態鹼，0.374毫莫耳)、EDC(86毫克，0.449毫莫耳)、HOAt(56毫克，0.411毫莫耳)及NMM(0.25毫升，2.24毫莫耳)在DMF(5毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(145毫克，66%)。LCMS：(M+H)+：582.5。
F部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基升)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(145毫克)於4：1 AcOH：水(20毫升)中的溶液在室溫攪拌過夜。LCMS指出完成~45%去除保護。加入另一份的混合溶劑(4：1 AcOH：水，20毫升)並持續攪拌過夜。然後在真空將溶劑移除，並將所得的粗產物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(45毫克36%)。LCMS：(M+H)+：498.2。
實例177
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(8aR)-六氫吡咯並[1,2-a]吡 -2(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲 醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(8aR)-六氫吡咯並[1,2-a]吡-2(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用(8aR)-八氫吡咯並[1,2-a]吡(J.Med.Chem.1993,36,2311-20)(以二-HCl鹽使用)代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：464.2。
實例178
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-乙基-5-氟-6-[(8aR)-六氫吡咯並[1,2-a]吡 -2(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-乙基-5-氟-6-[(8aR)-六氫吡咯並[1,2-a]吡-2(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法B製備，使用(8aR)-八氫吡咯並[1,2-a]吡(J.Med.Chem.1993,36,2311-20)(以二-HCl鹽使用)代替A部份中的吡咯啶，使用4當量DIPEA，並使用1：1 MeOH：DMSO之溶劑系統替純的MeOH或純的DMSO。
實例179
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-嘧啶基]肼 基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
2-[2-氯-5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-嘧啶基]-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
將商業化供應的四氫-2H-吡喃-4-胺(0.122克，1.21毫莫耳)於DMF(6毫升)中的溶液冷卻至0℃。然後加入二異丙基乙基胺(0.24毫升，1.33毫莫耳)及2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.600克，1.21毫莫耳)。使所得的溶液到達室溫攪拌過夜。將混合物用乙醚萃取，用水清洗並將所得的水層用乙醚萃取一次。將合併的乙醚層乾燥(Na2SO4)並在真空濃縮。將所得的物質經由矽膠層析法用(5-60%醋酸乙酯在己烷中，1%三乙胺)純化後得到2-[2-氯-5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-嘧啶基]-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)之白色固體(0.602克，89%)。LCMS：(M+H-2Boc)+=362.1。
B部份：
2-氯-5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4(1H)-嘧啶酮腙
在2-[2-氯-5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-嘧啶基]-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.602克，1.071毫莫耳)於MeOH(20毫升)的溶液中加入在1,4-二烷中的4M HCl(20毫升)。在室溫攪拌2天後，將溶劑蒸發並加入飽和的NaHCO3。將水層萃取並將有 機層乾燥(Na2SO4)並在真空濃縮後得到2-氯-5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4(1H)-嘧啶酮腙之紅色固體(0.199克)。LCMS：(M+H)+=261.8。
C部份：
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
將(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(0.220克，0.72毫莫耳)、2-氯-5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4(1H)-嘧啶酮腙(0.199克)、NMM(0.42毫升，3.80毫莫耳)、HOAt(0.103克，0.76毫莫耳)、EDC(0.146克，0.76毫莫耳)溶解在DMF(5毫升)。將攪拌過夜。加入乙醚後，用水清洗，將水層用乙醚逆萃取，乾燥(Na2SO4)並在真空濃縮後得到[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺之深棕色固體(0.321克)。LCMS：(M+H)+=549.2。
D部份：
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(0.321克，0.58毫莫耳)、d(OH)2(0.064克)及MeOH(10毫升)混合並根據通用方法E,D部份處理4小時。反應沒有完成，因此將內容物過濾以移除觸媒，並將過濾液在真空濃縮。將所得的殘留物再度溶解於MeOH(10毫升)中，加入Pd(OH)2(0.080克)並將 內容物根據通用方法E,D部份在氫化條件下再度攪拌2.5小時。然後將內容物過濾以移除觸媒，並將過濾液在真空濃縮。將所得的粗產物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之灰色固體(0.024克，9%)。LCMS：(M+H)+=459.5。
實例180
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2S,3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2S,3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用(2R,3S)-1,2,3-三甲基六氫吡，二鹽酸鹽(實例175)代替A部份中的吡咯啶，並使用3當量DIPEA。LCMS：(M+H)+：466.2。
實例181
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2R,3S)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2R,3S)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯 胺是根據通用方法A製備，使用(2S,3R)-1,2,3-三甲基六氫吡，二鹽酸鹽(實例173)代替A部份中的吡咯啶，並使用3當量DIPEA。LCMS：(M+H)+：466.2。
實例182
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
5-氟-4-肼基-2-甲基-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁啶基]嘧啶
在4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(90毫克，0.50毫莫耳)、1-(3-甲基-3-吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽(實例176)(131毫克，假設是86%純度，0.53毫莫耳)於5毫升DMSO的混合物中加入DIPEA(0.345毫升，1.98毫莫耳)。將所得的反應混合物在使溫攪拌過夜，然後加入肼單水合物(0.5毫升)並將內容物在80℃加熱4小時。然後使應混合物冷卻至室溫並經由RP-HPLC純化後得到5-氟-4-肼基-2-甲基-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁啶基]嘧啶(100毫克，71%)。LCMS：(M+H)+：281.0。
B部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基升)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲 基}丙酸(107毫克，0.357毫莫耳)、5-氟-4-肼基-2-甲基-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁啶基]嘧啶(100毫克，0.357毫莫耳)、EDC(82毫克，0.428毫莫耳)、HOAt(53毫克，0.393毫莫耳)及NMM(0.20毫升，1.79毫莫耳)在DMF(5毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(118毫克，58%)。LCMS：(M+H)+：562.2。
C部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基升)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(118毫克)在4：1 AcOH：水(20毫升)中的溶液在室溫攪拌3天。在真空將溶劑移除，並將所得的粗產物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基升)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(65毫克，64%)。LCMS：(M+H)+：478.1。
實例183
{(2R)-2-[(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)羰基]己基}羥基甲醯胺
{(2R)-2-[(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)羰基]己基}羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用(R)-1,3-二甲基六氫吡二鹽酸鹽(實例39)代替A部份中的異丙基胺，在B部份使用在乙醚及DCM中的2.0M HCl作為溶劑，及在C部份中使用(2R)-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}己酸(實例201)代替(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸。LCMS：(M+H)+：446.1/448.2。
實例184
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4,4,5-三甲基六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(非對掌異構物之混合物)
A部份：
(外消旋)-順-1,1,2-三甲基-5-(苯基甲基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯
將4,4,5-三甲基-2-(苯基甲基)四氫吡咯並[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮(5.39克，20毫莫耳)(Bull.Chem.Soc.Jpn.,1987,60,4079-4089)溶解在THF(50毫升)並冷卻至0℃。逐份加入LiAlH4(2.25克，59毫莫耳)並將所得的殘留物迴流過夜。冷卻至0℃，經由加入水(2.25毫升)將反應淬滅，隨後加入15%(w/w)NaOH(aq)(2.25毫升)及另一份的水(6.75毫升)。將淬滅後的溶液攪拌並經由Celite過濾後在減壓下濃縮。經由RP-HPLC純化後得到外消旋)-順-1,1,2-三甲基-5-(苯基甲基)八氫吡咯並 [3,4-c]吡咯(1.44克，30%)。LCMS：(M+H)+：245.2。
B部份：
(外消旋)-順-1,1,2-三甲基八氫吡咯並[3,4-c]吡咯
在(外消旋)-順-1,1,2-三甲基-5-(苯基甲基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯(1.44克，6毫莫耳)於MeOH(30毫升)的脫氣溶液中加入1M HCl(12.3毫升，12毫莫耳)，隨後加入10% Pd/C(220毫克)。將所得的殘留物在氫氣球下攪拌過夜。將觸媒過濾並在減壓下將溶劑蒸發後得到定量產量之(外消旋)-順-1,1,2-三甲基八氫吡咯並[3,4-c]吡咯的鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+：155.1。
C部份：
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4,4,5-三甲基六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4,4,5-三甲基六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用外消旋-(順)-1,1,2-三甲基八氫吡咯並[3,4-c]吡咯代替A部份中的異丙基胺。產物是非對掌異構物之混合物。LCMS：(M+H)+：512.3/514.2。
實例185
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[3-(二甲胺基)-3-甲基-1-吖丁啶基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[3-(二甲胺基)-3-甲基-1-吖丁啶基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用N,N,3-三甲基-3-吖丁啶胺(J.Med.Chem.1993,36,801-810)代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 484.1。
實例186
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(順)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.0 2,6 ]癸-4-基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
(順)-4-(苯基甲基)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.0 2,6 ]癸-8-烯-3,5-二酮
將呋喃(6毫升，83毫莫耳)添加至密封試內在乙醚(30毫升)中的N-苄基馬來醯亞胺(3克，16毫莫耳)並將反應在90℃加熱過夜。將溶劑蒸發後得到殘留物其用冷MeOH研製後得到(順)-4-(苯基甲基)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮(2.72克，67%)之灰色固體。LCMS：(M+Na)+：278.1。
B部份：
(順)-4-(苯基甲基)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.0 2,6 ]癸-3,5-二酮
在(順)-4-(苯基甲基)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮(2.72克，10.1毫莫耳)於1,2 DME(50毫升)的溶液中加入10% Pd/C(540毫克，20% w/w)。將所得的懸浮液在氫氣條件下攪拌1小時。經由過濾將觸媒去除並將過濾液在真空濃縮後在 定量下得到(順)-4-(苯基甲基)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-3,5-二酮。LCMS：(M+H)+：258.1。
C部份：
(順)-4-(苯基甲基)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.0 2,6 ]癸烷
在(順)-4-(苯基甲基)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-3,5-二酮(2.39克，9.2毫莫耳)於THF(93毫升)在0℃的溶液中加入LiAlH4並將所得的溶液加熱至65℃。將反應在此溫度攪拌72小時後卻至0℃並用1M NaOH淬滅。然後將淬滅後的溶液用乙醚萃取，將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥在真空將溶劑蒸發。將殘留物溶解在DCM，經由硫酸鈉乾燥，濃縮並經由梯度矽膠層析法(0-100% EtOAc在己烷中，1% Et3N)純化後得到(順)-4-(苯基甲基)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸烷之黃色油(1.72克，67%)。LCMS：(M+H)+：230.1。
D部份：
(順)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.0 2,6 ]癸烷
在(順)-4-(苯基甲基)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸烷(1.72克，7.5毫莫耳)於MeOH(40毫升)的脫氣溶液中加入1M HCl(7.5毫升)，隨後加入10% Pd/C(344毫克，20% w/w)。在氫氣球下攪拌72小時後過濾並在真空濃縮後得到(順)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸烷之鹽酸鹽(1.26克，96%)之黃色泡沫。LCMS：(M+H)+：140.1。
E部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(順)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.0 2,6 ]癸-4-基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(順)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-4-基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用(順)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸烷代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：477.3。
實例187
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(順)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.0 2,6 ]癸-4-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(順)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-4-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用(順)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸烷(實例186)代替A部份中的異丙胺並在B部份使用在乙醚中的2.0M HCl及DCM作為溶劑。LCMS：(M+H)+：497.1/499.2。
實例188
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(9aR)-八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡 -2-基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
(2R)-1-(N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}甘胺醯基)-2-六氫吡啶羧酸甲酯
在(2R)-2-六氫吡啶羧酸甲酯鹽酸鹽(1.0克，5.56毫莫耳)及HOBt(0.90克，6.67毫莫耳)於CH2Cl2(20毫升)的溶液中加入4-甲基嗎福啉(2.44毫升，22.24毫莫耳)、N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}甘胺酸(1.16克，5.56毫莫耳)及EDCI(1.28克，6.67毫莫耳)。攪拌過夜後，將溶液用6N HCl水溶液(100毫升)及水(100毫升)清洗。將水層用CH2Cl2(3 x 50毫升)萃取。將合併的有機層用水(50毫升)及鹽水(50毫升)清洗，然後經由無水MgSO4乾燥並在真空濃縮後得到(2R)-1-(N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}甘胺醯基)-2-六氫吡啶羧酸甲酯(2.029克，99%)。LCMS：(M+H)+：335.1。
B部份：
(9aR)-四氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡 -1,4(3H,6H)-二酮
將(2R)-1-(N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}甘胺醯基)-2-六氫吡啶羧酸甲酯(2.029克，6.068毫莫耳)溶解在MeOH(30毫升)，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(610毫克)，將內容物充分脫氣並放在氫氣球下3小時。然後將內容物脫氣，並經由Celite過濾將Pd/C去除，用MeOH清洗。將過濾液在真空濃縮後得到純的(9aR)-四氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡-1,4(3H,6H)-二酮(779毫克，76%)。LCMS：(M+H)+：169.1。
C部份：
(9aR)-八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡 -2-羧酸苯基甲酯
將(9aR)-四氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡-1,4(3H,6H)-二酮(779毫克，4.63毫莫耳)溶解在46毫升THF並冷卻至0℃。然後逐份加入LiAlH4(352毫克，9.57毫莫耳)。將混合物在85℃加熱2小時，然後冷卻至0℃。用硫酸鈉十水合物(704毫克，9.27毫莫 耳)將反應淬滅並在0℃攪拌30分鐘。在此溶液中加入1N NaOH水溶液(5毫升)並將反應混合物在0℃攪拌30分鐘。然後加入Et2O(20毫升)，隨後加入氯甲酸苄酯(0.783毫升，5.563毫莫耳)。將反應混合物在0℃激烈攪拌2小時，將液層分離，並將水層用Et2O(3 x 50毫升)萃取。將合併的有機層經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將所得的粗產物經由RP-HPLC純化後得到(9aR)-八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡-2-羧酸苯基甲酯(688毫克，55%)。LCMS：(M+H)+：275.1。
D部份：
(9aR)-八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡
將(9aR)-八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡-2-羧酸苯基甲酯(688毫克，2.50毫莫耳)溶解在MeOH(15毫升)，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(206毫克)，將內容物充分脫氣並放在氫氣球下2小時。然後將內容物脫氣，並經由Celite過濾將Pd/C去除，用MeOH清洗。將過濾液在真空濃縮後得到純的(9aR)-八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡(364毫克，99%)。LCMS：(M+H)+：141.1。
E部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(9aR)-八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡 -2-基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(9aR)-八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡-2-基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是類似於實例210,E及F部份之方法製備，使用(9aR)-八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡代替E部份中的1-{1-[(2S)-2-吡咯啶基]環丙基}吡咯啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+：478.4。
實例189
[(2R)-3-[2-(2-氯-6-{(2S)-2-[1-(二甲胺基)環丙基]-1-吡咯啶基}-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
N,N-二甲基-1-[(2S)-2-吡咯啶基]環丙胺
N,N-二甲基-1-[(2S)-2-吡咯啶基]環丙胺是根據實例210,A部份至D部份製備，使用商業化供應的二甲基胺代替B部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：沒有偵測。
B部份：
[(2R)-3-[2-(2-氯-6-{(2S)-2-[1-(二甲胺基)環丙基]-1-吡咯啶基}-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用N,N-二甲基-1-[(2S)-2-吡咯啶基]環丙胺代替A部份中的異丙基胺。LCMS：(M+H)+：512.3。
實例190
N-{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{甲基[2-(4-吡啶基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}-N-羥基甲醯胺
A部份：
6-氯-5-氟-N,2-二甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-4-嘧啶胺
將4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(280毫克，1.54毫莫耳)溶解在5 毫升THF並在室溫攪拌。加入甲基[2-(4-吡啶基)乙基]胺(210毫克，1.54毫莫耳)，隨後加入三乙胺(240微升，1.69毫莫耳)。將所得的反應混合物攪拌過夜。將反應用EtOAc稀釋，用鹽水清洗，乾燥(硫酸鈉)並蒸發後得到6-氯-5-氟-N,2-二甲基-N-[2-(4-吡啶基升)乙基]-4-嘧啶胺(350毫克，81%)其不再純化而使用。LCMS：(M+H)+：281.1。
B部份：
5-氟-6-肼基-N,2-二甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-4-嘧啶胺
6-氯-5-氟-N,2-二甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-4-嘧啶胺(350毫克，1.25毫莫耳)溶解在4毫升DMSO並加入4毫升肼單水合物。將混合物攪拌過夜並經由RP-HPLC純化後得到5-氟-6-肼基-N,2-二甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-4-嘧啶胺(220毫克，63%)。LCMS：(M+H)+：277.2。
C部份：
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{甲基[2-(4-吡啶基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}[(苯基甲基)氧基]甲醯胺
將(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(230毫克，0.76毫莫耳)、5-氟-6-肼基-N,2-二甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-4-嘧啶胺(210毫克，0.76毫莫耳)、EDC(180毫克，0.91毫莫耳)、HOAt(120毫克，0.91毫莫耳)及NMM(0.25毫升，2.28毫莫耳)於5毫升DMF中的混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物經由逆相HPLC純化後得到{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{甲基[2-(4-吡啶基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}[(苯基甲基)氧基]甲醯胺(290毫克，67%)。 LCMS：(M+H)+：564.3。
D部份：
N-{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{甲基[2-(4-吡啶基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}-N-羥基甲醯胺
將{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{甲基[2-(4-吡啶基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}[(苯基甲基)氧基]甲醯胺(290毫克，0.51毫莫耳)溶解在10毫升MeOH。加入10% Pd/C(60毫克)，並將內容物在氫氣球下攪拌約5小時。然後將內容物過濾將觸媒去除，並將過濾液在真空濃縮後得到{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{甲基[2-(4-吡啶基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺(230毫克，96%)。LCMS：(M+H)+：474.3。
實例191
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
2-{2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
將2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.988克，1.992毫莫耳)溶解在THF(10毫升)。在此溶液中加入三乙胺(0.61毫升，4.3765毫莫耳)，隨後加入懸浮在THF (12毫升)中的商業化供應的2-胺基甲基噻唑鹽酸鹽噻唑(0.30克，1.992毫莫耳)，將反應攪拌2天後將另一份的10毫升THF及2-胺基甲基噻唑鹽酸鹽噻唑(0.061克，0.4049毫莫耳)添加至反應混合物。再經3天後，將反應混合物用水稀釋並用醋酸乙酯萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。將所得的粗物質經由矽膠層析法(0-100%醋酸乙酯在己烷中)純化後得到2-{2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)之黃色油(0.5826克，51%)。LCMS：(M+H-3 Boc)+=375.0。
B部份：
2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4(1H)-嘧啶酮腙二鹽酸鹽
將2-{2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.5826,1.015毫莫耳)溶解在MeOH(10毫升)及HCl(4M在1,4-二烷中)(10毫升)並在室溫並攪拌過夜。在真空將溶劑移除後得到2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4(1H)-嘧啶酮腙，假設是二鹽酸鹽，之米黃色固體(0.3507,100%)。LCMS：(M+H)+=274.8。
C部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4(1H)-嘧啶酮腙二鹽酸鹽(0.3052克，0.882毫莫耳)及(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(0.457克，1.059毫莫耳)溶解在DMF(8毫升)。加入NMM(0.58毫升，5.2753毫莫耳)，隨後加入 HOAt(0.144克，1.059毫莫耳)及EDC(0.203克，1.059毫莫耳)。攪拌過夜後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺之米黃色固體(0.3031克，62%)。LCMS：(M+H)+=556.2。
D部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(0.3031克，0.546毫莫耳)溶解在醋酸(8毫升)及水(2毫升)。將此反應混合物攪拌過夜。將揮發物蒸發並將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之白色固體(0.1484克，58%)。LCMS：(M+H)+=472.0。
實例192
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[甲基(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
N-甲基-1-(1,3-噻唑-2-基)甲胺
將商業化供應的2-噻唑醛(3.61克，31.91毫莫耳)溶解在異丙 醇(90毫升)，並將分子篩(3.65克)加入反應容器內。然後將甲胺鹽酸鹽(17.28克，256毫莫耳)、醋酸鈉(7.85克，96毫莫耳)及氰基硼氫化鈉(3.07克，48.9毫莫耳)添加至反應混合物。將混合物放在氬氣壓下並攪拌3天。將分子篩過濾去除並用異丙醇清洗。將過濾液蒸發，並將所得的殘留物溶解在醋酸乙酯。將有機層用飽和的NaHCO3水溶液及鹽水清洗。將合併的水層用1升在氯仿中的10% MeOH溶劑混合物萃取，將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並蒸發。將粗產物經由矽膠層析法(0-5% MeOH在二氯甲烷中)純化後得到N-甲基-1-(1,3-噻唑-2-基)甲胺之黃色油(0.930克，23%)。LCMS：(M+H)+=129.0。
B部份：
2-{2-氯-5-氟-6-[甲基(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
將2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(1.16克，2.339毫莫耳)溶解在THF(5毫升)。在此溶液中加入三乙胺(0.39毫升，2.8毫莫耳)，隨後加入在THF(2毫升)中的N-甲基-1-(1,3-噻唑-2-基)甲胺(0.30克，2.3437毫莫耳)。將反應攪拌過夜。然後將反應混合物用水稀釋，並將水層用醋酸乙酯萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮後得到2-{2-氯-5-氟-6-[甲基(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)之白色固體(1.51克)。LCMS：(M+H-Boc)+=489.1。
C部份：
2-氯-5-氟-6-肼基-N-甲基-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-4-嘧啶胺二鹽酸鹽
在室溫下將2-{2-氯-5-氟-6-[甲基(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(1.51克，2.57毫莫耳)溶解在MeOH(25毫升)及HCl(4M在1,4-二烷中)(25毫升)。將反應混合物攪拌4天並蒸發後得到2-氯-5-氟-6-肼基-N-甲基-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-4-嘧啶胺，假設是二鹽酸鹽，之米黃色固體(0.9034克，98%)。LCMS：(M+H-2HC升)+=289.0。
D部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[甲基(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將2-氯-5-氟-6-肼基-N-甲基-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-4-嘧啶胺(假設是二鹽酸鹽)(0.9034克，2.509毫莫耳)及(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(1.299克，3.01毫莫耳)溶解在DMF(13毫升)。加入NMM(1.655毫升，15.05毫莫耳)，隨後加入HOAt(0.4095克，3.01毫莫耳)及EDC(0.577克，3.01毫莫耳)。攪拌過夜後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[甲基(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺之紅色黏稠物質。LCMS：(M+H)+=570.2。
E部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[甲基(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[甲基(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧 基)甲醯胺溶解在醋酸(8毫升)及水(2毫升)。將反應混合物攪拌2天。將揮發物蒸發，並將所得的殘留物經RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[甲基(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之米黃色固體(0.3469克)。LCMS：(M+H)+=486.1。
實例193
[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[(3S)-1-甲基-2-酮基六氫-1H-吖庚因-3-基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
[(3S)-1-甲基-2-酮基六氫-1H-吖庚因-3-基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
在[(3S)-1-甲基-2-酮基-2,3,4,7-四氫-1H-吖庚因-3-基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(實例94)(680毫克，2.8毫莫耳)於MeOH(20毫升)的脫氣溶液中加入10% Pd/C(100毫克)並將所得的懸浮液在氫氣球下氫化過夜。將觸媒過濾並將過濾液在減壓下濃縮後得到[(3S)-1-甲基-2-酮基六氫-1H-吖庚因-3-基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(470毫克，88%)。LCMS：(M-tBut)+：186.2。
B部份：
(3S)-3-胺基-1-甲基六氫-2H-吖庚因-2-酮
在[(3S)-1-甲基-2-酮基六氫-1H-吖庚因-3-基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(470毫克，1.9毫莫耳)於二烷(5毫升)的溶液中加入 HCl(4.8毫升，19毫莫耳，4M在二烷中)，並將反應攪拌過夜。將溶劑蒸發後得到定量產量之(3S)-3-胺基-1-甲基六氫-2H-吖庚因-2-酮。LCMS：(M+H)+：143.1。
C部份：
[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[(3S)-1-甲基-2-酮基六氫-1H-吖庚因-3-基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[(3S)-1-甲基-2-酮基六氫-1H-吖庚因-3-基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用(3S)-3-胺基-1-甲基六氫-2H-吖庚因-2-酮代替A部份中的異丙胺，及在B部份用乙醚中的2.0M HCl及DCM作為溶劑。LCMS：(M+H)+：500.1/502.2。
實例194
[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{(2R)-2-[甲氧基甲基]-1-吡咯啶基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{(2R)-2-[甲氧基甲基]-1-吡咯啶基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用商業化供應的(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶代替A部份中的異丙胺，及在B部份用乙醚中的2.0M HCl及DCM作為溶劑。LCMS：(M+H)+：473.2/475.2。
實例195
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4- 嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(D1，單一未知的非對掌異構物)
A部份：
3-甲基-3-[(苯基甲基)胺基]丁酸甲酯
在苄胺(10.0毫升，91.6毫莫耳)於95% MeOH-水(180毫升)的溶液中加入3-甲基-2-丁烯酸甲酯(12.3毫升，100.8毫莫耳)。將溶液在55℃加熱並攪拌2週。然後使溶液冷卻至室溫，在真空濃縮，並將殘留物經由梯度矽膠層析法(0%至100% EtOAc在己烷中；1% Et3N)純化後得到3-甲基-3-[(苯基甲基)胺基]丁酸甲酯(5.5893克，28%)之淡黃色油。LCMS：(M+H)+：222.1。
B部份：
3-甲基-3-[[甲氧基(酮基)乙醯基](苯基甲基)胺基]丁酸甲酯
在3-甲基-3-[(苯基甲基)胺基]丁酸甲酯(5.5853克，25.24毫莫耳)於THF(125毫升)的溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(6.6毫升，37.89毫莫耳)。將溶液冷卻至0℃，並逐滴加入氯(酮基)醋酸甲酯(2.55毫升，27.73毫莫耳)。然後將混合物攪拌並溫熱至室溫過夜。將混合物用EtOAc(200毫升)稀釋並依序用1N HCl水溶液(100毫升)及飽和的NaHCO3水溶液(100毫升)清洗。將有機層經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物從EtOAc-己烷結晶後得到白色固體，經由真空過濾收集並用己烷清洗。得到3-甲基-3-[[甲氧基(酮基)乙醯基](苯基甲基)胺基]丁酸甲酯 (7.0709克，91%)之白色固體。LCMS：(M+H)+：308.1。
C部份：
2,2-二甲基-4,5-二酮基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶羧酸甲酯
在3-甲基-3-[[甲氧基(酮基)乙醯基](苯基甲基)胺基]丁酸甲酯(6.9702克，22.68毫莫耳)於甲苯(110毫升)的混合物中加入在MeOH中的25% w/w NaOMe(14毫升)。將混合物在80℃加熱並攪拌2小時。然後使溶液冷卻至室溫並在真空濃縮至約½體積。將殘留物分配在DCM(200毫升)及1N HCl水溶液(200毫升)之間。將水層用新鮮份的DCM(100毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水MgSO4，過濾，並在真空濃縮。將所得的白色固體用己烷研製並經由真空過濾收集後得到2-二甲基-4,5-二酮基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶羧酸甲酯(5.5965克，88%)之白色固體。LCMS：(M+H)+：276.1。
D部份：
5,5-二甲基-1-(苯基甲基)-2,3-吡咯啶二酮
將2,2-二甲基-4,5-二酮基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶羧酸甲酯(5.6429克，20.50毫莫耳)於10：1 HOAc-水(100毫升)中的溶液在100℃加熱並攪拌2天。使溶液冷卻至室溫並在真空濃縮。將殘留物分配在DCM(200毫升)及飽和的NaHCO3水溶液(100毫升)之間。將水層用新鮮份的DCM(50毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到5,5-二甲基-1-(苯基甲基)-2,3-吡咯啶二酮(3.9096克，88%粗產量)之淡橙色固體。LCMS：(M+H)+：218.1。
E部份：
(3E)-5,5-二甲基-1-(苯基甲基)-2,3-吡咯啶二酮3-(O-甲基肟)
在5,5-二甲基-1-(苯基甲基)-2,3-吡咯啶二酮(3.9036克，17.97毫莫耳)於MeOH(90毫升)的溶液中加入醋酸鈉(1.81克，21.54毫莫耳)及甲氧基胺鹽酸鹽(1.80克，21.55毫莫耳)。將溶液攪拌過夜後在真空將溶劑移除。將殘留物分配在DCM(200毫升)、飽和的NaHCO3水溶液及水之間。將水層用新鮮份的DCM(50毫升)，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗(3E)-5,5-二甲基-1-(苯基甲基)-2,3-吡咯啶二酮3-(O-甲基肟)(4.5282克，>100%粗產量)之黃/橙色油。LCMS：(M+H)+：247.1。
F部份：
5,5-二甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺
在(3E)-5,5-二甲基-1-(苯基甲基)-2,3-吡咯啶二酮3-(O-甲基肟)(4.2872克，17.41毫莫耳)於THF(90毫升)的0℃溶液中逐份加入LiAlH4(2.64克，69.57毫莫耳)。將混合物在70℃加熱並攪拌6.5小時。然後使混合物冷卻至室溫並經由依序加入Na2SO4．10 H2O(3克)及1N NaOH水溶液(100毫升)而淬滅。將混合物用Et2O(2 x 150毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將留物用DCM(200毫升)稀釋，並將混合物經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗外消旋性5,5-二甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺(3.2293克，86%)之淡黃色油。LCMS：(M+H)+：205.2。
G部份：
N,N,5,5-四甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺
將外消旋性5,5-二甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺(3.2293克，15.81毫莫耳)於甲酸(20毫升)及福馬林(20毫升)中的溶液在100℃加熱並攪拌1小時。然後使溶液冷卻至0℃並用6N NaOH水溶液調整至pH 14。將混合物用Et2O(2 x 150毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物用DCM(200毫升)稀釋，並將溶液經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物機油梯度矽膠層析法(0%至00% EtOAc在己烷中；1% Et3N)純化後得到外消旋性N,N,5,5-四甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺(2.8158克，77%)之橙色油。LCMS：(M+H)+：232.9。經由製備級對掌性超臨界流體層析法(Chiralpak AD-H 20 x 250毫米；6% MeOH(0.1% Et2NH),94% CO2；50毫升/分鐘；230毫微米偵測；50毫克注射/循環)將此物質分離成兩種構成的對掌異構物。
H部份：
N,N,5,5-四甲基-3-吡咯啶胺二鹽酸鹽
在N,N,5,5-四甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺之第一個洗提的對掌異構物(1.0607克，4.569毫莫耳)於MeOH(40毫升)的溶液中加入1N HCl水溶液(9.1毫升，9.1毫莫耳)及10% Pd/C(50%水，265毫克)。將混合物氫化過夜後經由0.2微米PTFE膜過濾。將溶液在真空濃縮，並將殘留物與MeOH(5 x 50毫升)共沸後得到粗N,N,5,5-四甲基-3-吡咯啶胺二鹽酸鹽(1.0206克，>100%粗產量)之白色泡沫。LCMS：(M+H)+：143.1。
I部份：
2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶 基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
在N,N,5,5-四甲基-3-吡咯啶胺二鹽酸鹽(假設是0.9831克，4.569毫莫耳)於DMF(23毫升)的溶液中加入2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(2.27克，4.564毫莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺(2.63毫升，15.10毫莫耳)。將溶液攪拌過夜後用Et2O(100毫升)稀釋。將混合物用水(2 x 50毫升)清洗，並將合併的水層用新鮮份的Et2O(50毫升)萃取。將此有機層用新鮮份的水(20毫升)清洗，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由梯度矽膠層析法(0%至100% EtOAc在己烷中；1% Et3N)純化後得到2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(2.2034克，80%)之淡黃色泡沫。LCMS：(M+H)+：603.3。
J部份：
1-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N,5,5-四甲基-3-吡咯啶胺
在2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(2.2004克，3.648毫莫耳)於MeOH(22毫升)的溶液中加入在二烷中的4N HCl(22毫升)。將溶液攪拌3天後在真空濃縮。將殘留物與MeOH(50毫升)共沸，然後分配在DCM(100毫升)及飽和的NaHCO3水溶液(100毫升)之間。將水層用新鮮份的DCM(2 x 50毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N,5,5-四甲基-3-吡咯啶胺(1.0552克，96%)之橙色泡沫。LCMS：(M+H)+：303.1。
K部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
在1-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-N,N,5,5-四甲基-3-吡咯啶胺(1.0502克，3.469毫莫耳)於DMF(16毫升)的溶液中加入(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(1.0075克，3.299毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(1.8毫升，16.37毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(0.540克，3.968毫莫耳)及EDC(0.760克，3.964毫莫耳)。將溶液攪拌過夜後用Et2O(100毫升)稀釋。將混合物用水(3 x 50毫升)清洗，並將併的水層用新鮮份的Et2O(50毫升)。將此有機層用新鮮份的水(25毫升)清洗，並將併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物溶解在DCM(150毫升)，經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(1.6539克，85%粗產量)之深紅色泡沫。LCMS：(M+H)+：590.2。
L部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
在[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(1.6493克，2.795毫莫耳)於MeOH(28毫升)的溶液中加入20% Pd(OH)2/C(50%水，165毫克)。將混合物氫化3.5小時 後過濾。將溶液在真空濃縮，並將殘留物經由Gilson RPLC純化，從EtOAc-己烷結晶後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(0.7580克，54%，單一未知的非對掌異構物)之紅色固體。LCMS：(M+H)+：500.3。
實例196
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(D2，單一未知的非對掌異構物)
根據實例195之方法，使用N,N,5,5-四甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺之第二個洗提的對掌異構物製備[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺。LCMS：(M+H)+：500.3。
實例197
[(2R)-3-[2-(2-氯-6-{3-[2-(二甲胺基)-1,1-二甲基乙基]-1-吡咯啶基}-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(非對掌異構物之混合物)
A部份：
{1-甲基-1-[1-(苯基甲基)-3-吡咯啶基]乙基}胺
{1-甲基-1-[1-(苯基甲基)-3-吡咯啶基]乙基}胺可以根據文獻方法(J.Org.Chem.2000,65,1016-1021)製備。LCMS：(M+H)+：219.1。
B部份：
N,N-二甲基-2-[1-(苯基甲基)-3-吡咯啶基]-2-丙胺
將{1-甲基-1-[1-(苯基甲基)-3-吡咯啶基]乙基}胺(1.0726毫克，4.912毫莫耳)溶解在甲醛(30毫升)及甲酸(30毫升)之混合物中，然後在100℃加熱2小時。冷卻至0℃後，加入6N NaOH水溶液將pH調整至14。將水層用Et2O(3 x 50毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到N,N-二甲基-2-[1-(苯基甲基)-3-吡咯啶基]-2-丙胺(1.85克，99%)。LCMS：(M+H)+：247.2。
C部份：
N,N-二甲基-2-(3-吡咯啶基)-2-丙胺 鹽酸鹽
將N,N-二甲基-2-[1-(苯基甲基)-3-吡咯啶基]-2-丙胺(2.089克，8.47毫莫耳)溶解在MeOH(50毫升)及1N HCl(18.65毫升，18.65毫莫耳)之混合物中，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(625毫克)，將內容物充分脫氣並放在氫氣球下2小時。然後將內容物脫氣，並經由玻璃纖維濾紙過濾將Pd/C移除，用MeOH清洗。將過濾液在真空濃縮後得到純的N,N-二甲基-2-(3-吡咯啶基)-2-丙胺鹽酸鹽(1.245克，76%)。LCMS：(M+H)+：157.2。
D部份：
[(2R)-3-[2-(2-氯-6-{3-[2-(二甲胺基)-1,1-二甲基乙基]-1-吡咯啶 基}-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-[2-(2-氯-6-{3-[2-(二甲胺基)-1,1-二甲基乙基]-1-吡咯啶基}-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備成非對掌異構物之混合物，使用N,N-二甲基-2-(3-吡咯啶基)-2-丙胺鹽酸鹽代替A部份中的異丙胺。LCMS：(M+H)+：514.2。
實例198
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2R,3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
A部份：
2,3-二甲基-1-六氫吡 羧酸苯基甲酯
在100毫升三頸圓底燒瓶內加入反-2,3-二甲基六氫吡及順-2,3-二甲基六氫吡(Yakugaku Zasshi,1958,78,229-232)(3.571克，31.1毫莫耳)之混合物。將燒瓶在冰浴中冷卻，並緩慢加入甲磺酸(3.95毫升，60.9毫莫耳)在2.7毫升水中的溶液，使溫度保持低於40℃。將溶液冷卻至20℃並加入4毫升乙醇。用60%醋酸鉀水溶液將pH調整至4後同時逐滴加入氯甲酸苄酯(3.86毫升，27.4莫耳於2毫升THF中)及醋酸鉀溶液，調整速率使反應溶液保持在pH 4，並冷卻使溫度保持在25℃。將混合物再攪拌1小時後，將有機層移除，並將殘留的水溶液用醋酸乙酯清洗。將醋酸乙酯清洗液用1M HCl萃取兩次以回收所要的產物。將酸萃 取液與原先的水溶液合併，並經由加入6N NaOH將pH調整至11，並冷卻使溫度保持低於40℃。然後將水溶液用醋酸乙酯萃取，並將醋酸乙酯萃取液經由硫酸鎂乾燥。過濾並將溶劑移除後得到2,3-二甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯的全部四種立體異構物之深棕色油(3.11克，41%)。LCMS：(M+H)+：249.1。
B部份：
(2R,3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡 羧酸苯基甲酯及(2S,3S)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡 羧酸苯基甲酯
在2,3-二甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(四種立體異構物之混合物)(3.105克，12.5毫莫耳)於二氯甲烷(90毫升)在0℃的溶液中加入甲醛(1.409毫升，37%水溶液，18.75毫莫耳)，隨後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(3.445克，16.26毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌2小時後用二氯甲烷稀釋並用1N NaOH溶液清洗。將有機層用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發後得到2,3,4-三甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(四種立體異構物之混合物)(3.04克，93%)。經由製備級及對掌性層析法之組合，分離(2R,3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(365毫克)及(2S,3S)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(420毫克)。使用Ab Initio振動圓二色譜指派絕對組態。LCMS：(M+H)+：263.3。
C部份：
(2R,3R)-1,2,3-三甲基六氫吡 ，鹽酸鹽
將(2R,3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(328毫克，1.25毫莫耳)溶解在20毫升MeOH，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(81毫克)，將內容物充分脫氣並放在氫氣球下約3小 時。然後將內容物脫氣並經由Celite過濾並將Celite墊層用DCM及MeOH清洗。加入2.75毫升1N HCl，將所得的過濾液在真空濃縮後得到(2R,3R)-1,2,3-三甲基六氫吡之鹽酸鹽(251毫克，100%)。LCMS：(M+H)+：129.1。
D部份：
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2R,3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S,3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用(2R,3R)-1,2,3-三甲基六氫吡，鹽酸鹽代替A部份中的異丙基胺，並使用3當量DIPEA。LCMS：(M+H)+：486.1。
實例199
[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(3-乙基-3-羥基-1-吖丁啶基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
3-乙基-3-吖丁啶醇鹽酸鹽
將1-(二苯基甲基)-3-乙基-3-吖丁啶醇(0.200克，0.75毫莫耳)(J.Med.Chem.1993,36,801-810)及20% Pd(OH)2(200毫克)於乙醇(30毫升)及1N HCl(5毫升)中的混合物在55psi用H2處理過夜。標準處理後得到3-乙基-3-吖丁啶醇鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 102.2。
B部份：
[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(3-乙基-3-羥基-1-吖丁啶基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(3-乙基-3-羥基-1-吖丁啶基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用3-乙基-3-吖丁啶醇鹽酸鹽代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+ 459.1。
實例200
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
([(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用六氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯(實例99)代替A部份中的異丙基胺。LCMS：(M+H)+：471.1/473.1。
實例201
{(2R)-2-[(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡 -2-基]-4-嘧啶基}肼基)羰基]己基}羥基甲醯胺
A部份：
(2R)-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)己酸
(2R)-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)己酸是類似於中間物A之方法製備，使用己醯氯代替A部份中的3-環戊基丙醯氯。LCMS：(M+H)+：280.2。
B部份：
{(2R)-2-[(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡 -2-基]-4-嘧啶基}肼基)羰基]己基}羥基甲醯胺
{(2R)-2-[(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡-2-基]-4-嘧啶基}肼基)羰基]己基}羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用(9aR)-八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡(J.Med.Chem.1993,36,2311-2320)代替A部份中的異丙基胺，在B部份使用在乙醚及CM中的2.0M HCl作為溶劑，並在C部份使用(2R)-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)己酸代替(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸。LCMS：(M+H)+：472.2/474.1。
實例202
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2S,3S)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
A部份：
(2S,3S)-1,2,3-三甲基六氫吡 ，鹽酸鹽
將(2S,3S)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(323毫克，1.23毫莫耳)(實例198)溶解在20毫升MeOH，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(81毫克)，將內容物充分脫氣並放在氫氣球下約3小時。然後將內容物脫氣並經由Celite過濾並將Celite墊層用DCM及MeOH清洗。加入2.70毫升1N HCl，將所得的過濾液在真空濃縮後得到(2S,3S)-1,2,3-三甲基六氫吡之鹽酸鹽(246毫克，100%)。LCMS：(M+H)+：129.1。
B部份：
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2S,3S)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2S,3S)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用(2S,3S)-1,2,3-三甲基六氫吡，鹽酸鹽代替A部份中的吡咯啶，並使用3當量DIPEA。LCMS：(M+H)+：466.2。
實例203
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2R,3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2R,3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用(2R,3R)-1,2,3-三甲基六氫吡，鹽酸鹽 (實例198)代替A部份中的吡咯啶，並使用3當量DIPEA。LCMS：(M+H)+：466.2。
實例204
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3-噻吩基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
2-{2-氯-5-氟-6-[(3-噻吩基甲基)胺基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
將2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(1.413克，2.85毫莫耳)溶解在THF(5毫升)。在此溶液中加入三乙胺(0.48毫升，3.4438毫莫耳)，隨後加入溶解在THF(l毫升)中的商業化供應的(3-噻吩基甲基)胺(0.322克，2.85毫莫耳)。攪拌後將反應混合物用水稀釋，並將水層用醋酸乙酯萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮後得到2-{2-氯-5-氟-6-[(3-噻吩基甲基)胺基卜4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)之白色固體(1.6214克，99%)。LCMS：(M+H-3Boc)+=374.1。
2-氯-5-氟-6-[(3-噻吩基甲基)胺基]-4(1H)-嘧啶酮腙二鹽酸鹽
將2-{2-氯-5-氟-6-[(3-噻吩基甲基)胺基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(1.6214克，2.83毫莫耳)溶解在MeOH(28毫升)及HCl(4M在1,4-二烷中)(28毫升)中。將反應混合物攪拌過夜並蒸發後得到2-氯-5-氟-6-[(3-噻吩基甲基)胺基]-4(1H)-嘧啶酮腙，假設是二鹽酸鹽之紫紅色固體(1.082克)。LCMS：(M+H-2HCl)+=273.9。
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3-噻吩基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將2-氯-5-氟-6-[(3-噻吩基甲基)胺基]-4(1H)-嘧啶酮腙二鹽酸鹽(1.0828克)及(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸二異丙胺鹽形式(1.63克，3.8毫莫耳)溶解在DMF(9毫升)。加入NMM(2.1毫升，19.1毫莫耳)，隨後加入HOAt(0.512克，3.76毫莫耳)及EDC(0.722克，3.77毫莫耳)。攪拌過夜後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3-噻吩基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基甲醯胺之紅棕色固體(0.7045克)。LCMS：(M+H-THP)+=471.1。
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3-噻吩基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3-噻吩基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(0.7045克，1.272毫莫耳)溶解在醋酸(8毫升)及水(2毫升)中。將反應混合物攪拌過夜。將揮發物蒸發，並將所得的殘留物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3-噻吩基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之米黃色固體(0.2284克，38%)。LCMS：(M+H)+=471.0。
實例205
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[甲基(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
A部份：
N-甲基-1-(1,3-噻唑-2-基)甲胺
將商業化供應2-噻唑醛(3.61克，31.91毫莫耳)溶解在異丙醇(90毫升)中，並將分子篩(3.65克)添加至反應容器內。然後將甲胺鹽酸鹽(17.28克，256毫莫耳)、醋酸鈉(7.85克，96毫莫耳)及氰基硼氫化鈉(3.07克，48.9毫莫耳)添加至反應混合物內。將混合物放在氬氣壓下並攪拌3天。將分子篩過濾並用異丙醇清洗。將過濾液蒸發，並將所得的殘留物溶解在醋酸乙酯。將有機層用飽和的NaHCO3水溶液及鹽水清洗。將合併的水層用1升在氯仿中的10% MeOH之溶劑混合物萃取，將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並蒸發。將粗產物經由膠層析法(0-5% MeOH在二氯甲烷中)純化後得到N-甲基-1-(1,3-噻唑-2-基)甲胺之黃色油(0.930克，23%)。LCMS：(M+H)+=129.0。
B部份：
6-氯-5-氟-N-甲基-2-(甲硫基)-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-4-嘧啶胺
將4,6-二氯-5-氟-2-(甲硫基)嘧啶(見中間物E)(0.331克，1.563毫莫耳)、N-甲基-1-(1,3-噻唑-2-基)甲胺(0.200克，1.5625毫莫耳)、及三乙胺(0.26毫升，1.8654毫莫耳)溶解在THF(5毫升)並攪拌過夜。然後將反應混合物用水稀釋並將水層用醋酸乙酯萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮後得到6-氯-5-氟-N-甲基-2-(甲硫基)-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-4-嘧啶胺之黃色油(0.4928克)。LCMS：(M+H)+=305.0。
C部份：
5-氟-6-肼基-N-甲基-2-(甲硫基)-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-4-嘧啶胺
將6-氯-5-氟-N-甲基-2-(甲硫基)-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-4-嘧啶胺(0.4928克，1.621毫莫耳)溶解在5毫升DMSO及肼單水合物(0.63毫升，12.96毫莫耳)中。將反應容器加壓密封並在80℃攪拌2小時。將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到5-氟-6-肼基-N-甲基-2-(甲硫基)-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-4-嘧啶胺之米黃色固體(0.2112克，43%)。LCMS：(M+H)+=301.0。
D部份：
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[甲基(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼}-3-酮基丙基)(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將5-氟-6-肼基-N-甲基-2-(甲硫基)-N-(1,3-噻唑2-基甲基)-4-嘧啶胺(0.2112克，0.704毫莫耳)及(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(0.365克，0.846毫莫耳)溶解在DMF(5毫升)中。加入NMM(0.31毫升，2.8195毫莫耳)，隨後加入HOAt(0.115克，0.846毫莫耳)及EDC(0.162克，0.845毫莫耳)。攪拌過夜後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[甲基(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼}-3-酮基丙基)(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺之米黃-橙色固體(0.2601克，63%)。LCMS：(M+H)+=582.2。
E部份：
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[甲基(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
將((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[甲基(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼}-3-酮基丙基)(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(0.2601克，0.448毫莫耳)溶解在醋酸(8毫升)及水(2毫升)中。將此反應混合物攪拌3天。將揮發物蒸發，並將所得的殘留物經由RP-HPLC純化後得到((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[甲基(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺之米黃色固體(0.1396克，63%)。LCMS：(M+H)+=498.1。
實例206
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-(甲硫基)-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
6-氯-5-氟-2-(甲硫基)-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-4-嘧啶胺
將4,6-二氯-5-氟-2-(甲硫基)嘧啶(見中間物E)(0.422克，1.991毫莫耳)、商業化供應的(1,3-噻唑-2-基甲基)胺鹽酸鹽(0.300克，1.992毫莫耳)及三乙胺(0.61毫升，4.3765毫莫耳)溶解在THF(3毫升)中並攪拌4天。將反應混合物用水稀釋，並將水層用醋酸乙酯萃取。將有機層乾燥(MgSO4)並濃縮後得到6-氯-5-氟-2-(甲硫基)-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-4-嘧啶胺之黃-橙色固體(0.6773克)。LCMS：(M+H)+=291.0。
B部份：
5-氟-2-(甲硫基)-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4(1H)-嘧啶酮腙
將6-氯-5-氟-2-(甲硫基)-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-4-嘧啶胺 (0.6773克，2.336毫莫耳)溶解在DMSO(7毫升)及肼單水合物(0.91毫升，18.72毫莫耳)中。將反應容器加壓密封並在80℃加熱2小時。將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到5-氟-2-(甲硫基)-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4(1H)-嘧啶酮腙之橙色固體(0.1958克，29%)。LCMS：(M+H)+=287.1。
C部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-(甲硫基)-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將5-氟-2-(甲硫基)-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4(1H)-嘧啶酮腙(0.1958克，0.685毫莫耳)及(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(0.355克，0.823毫莫耳)溶解在DMF(5毫升)中。加入NMM(0.30毫升，2.7286毫莫耳)，隨後加入HOAt(0.112克，0.824毫莫耳)及EDC(0.157克，0.819毫莫耳)。攪拌過夜後，將應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-(甲硫基)-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺之橙色固體(0.219克，57%)。LCMS：(M+H)+=568.2。
D部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-(甲硫基)-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-(甲硫基)-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(0.2197克，0.387毫莫耳)溶解在醋酸(8毫升)及水(2毫升) 中。將反應混合物攪拌3天。將揮發物蒸發，並將所得的殘留物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-(甲硫基)-6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之米黃色固體(0.0878克，47%)。LCMS：(M+H)+=484.2。
實例207
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2-呋喃基甲基)(甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
2-{2-氯-5-氟-6-[(2-呋喃基甲基)(甲基)胺基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
將2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(6.22克，12.54毫莫耳)溶解在THF(15毫升)中。在此溶液中加入三乙胺(2.1毫升，15.0667毫莫耳)，隨後加入溶解在THF(3毫升)中的商業化供應的(2-呋喃基甲基)甲胺(1.394克，12.32毫莫耳)。將反應攪拌過夜。然後將反應混合物用水稀釋，並將水層用醋酸乙酯萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並蒸發後得到2-{2-氯-5-氟-6-[(2-呋喃基甲基)(甲基)胺基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)之米黃色固體(7.1439克)。LCMS：(M+H)+=572.3。
B部份：
2-氯-5-氟-N-(2-呋喃基甲基)-6-肼基-N-甲基-4-嘧啶胺
將2-{2-氯-5-氟-6-[(2-呋喃基甲基)(甲基)胺基]-4-嘧啶 基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(7.1439克，12.51毫莫耳)溶解在MeOH(65毫升)及HCl(4M在1,4-二烷中)(65毫升)中。將反應混合物攪拌5小時，蒸發並經由RP-HPLC純化後得到2-氯-5-氟-N-(2-呋喃基甲基)-6-肼基-N-甲基-4-嘧啶胺之橙色固體(0.856克)。LCMS：(M+H)+=272.1。
C部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2-呋喃基甲基)(甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將2-氯-5-氟-N-(2-呋喃基甲基)-6-肼基-N-甲基-4-嘧啶胺(0.400克)及(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(0.764克，1.770毫莫耳)溶解在DMF中。加入NMM(0.65毫升，5.912毫莫耳)，隨後加入HOAt(0.241克，1.772毫莫耳)及EDC(0.3396克，1.771毫莫耳)。攪拌過夜後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2-呋喃基甲基)(甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺之橙色固體(0.6318克)。LCMS：(M+H)+=553.2。
D部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2-呋喃基甲基)(甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2-呋喃基甲基)(甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(0.6318克，1.145毫莫耳)溶解在醋酸(8毫升)及水(2毫升) 中。將此反應混合物攪拌過夜。將揮發物蒸發，並將所得的殘留物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2-呋喃基甲基)(甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之米黃色固體(0.3182克，59%)。LCMS：(M+H)+=469.2。
實例208
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
(2S)-2-甲基-4-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-六氫吡 羧酸苯基甲酯
將(2S)-2-甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(商業化供應)(1克，4.3毫莫耳)及苄氧基乙醛(0.9毫升，6.4毫莫耳)在DCM(50毫升)中的溶液攪拌30分鐘，然後加入NaBH(OAc)3(1.36克，6.4毫莫耳)。將反應攪拌過夜後用1M NaOH淬滅。將液層分離並將水層用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥，並濃縮成粗殘留物，其經由矽膠層析法(5-95% EtOAc在己烷中)純化後得到(2S)-2-甲基-4-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-六氫吡羧酸苯基甲酯(0.93克，58%)。LCMS：(M+H)+：369.1。
B部份：
2-[(3S)-3-甲基-1-六氫吡 基]乙醇
在(2S)-2-甲基-4-{2-[(苯基甲基)氧基]ethyl}-1-六氫吡羧酸 苯基甲酯(0.93克，2.5毫莫耳)於MeOH(30毫升)的脫氣溶液中加入Pd/C(200毫克)。將所得的懸浮液在氫氣球下攪拌過夜，但是LCMS顯示只失去CBZ-基。經由過濾將觸媒去除並在減壓下將溶劑移除。將殘留物溶解在MeOH並加入另一份的200毫克Pd/C以及5滴濃HCl。將此混合物在50psi的Parr搖動器上氫化96小時後經由過濾將觸媒去除。在減壓下將過濾液濃縮後得到定量產量之2-[(3S)-3-甲基-1-六氫吡基]乙醇鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+：145.1。
C部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用2-[(3S)-3-甲基-1-六氫吡基]乙醇鹽酸鹽代替A部份中的異丙胺。LCMS：(M+H)+：502.2。
實例209
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2R)-4-(2-羥基乙基)-2-甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2R)-4-(2-羥基乙基)-2-甲基-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用2-[(R)-3-甲基-1-六氫吡基]乙醇鹽 酸鹽(根據實例208,A及B部份，使用(2R)-2-甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯代替(2S)-2-甲基-1-六氫吡羧酸苯基甲酯而製備)代替A部份中的異丙胺。LCMS：(M+H)+：502.1。
實例210
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{(2S)-2-[1-(1-吡咯啶基)環丙基]-1-吡咯啶基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺
A部份：
1-(苯基甲基)-L-脯胺酸鹽酸鹽
將1-(苯基甲基)-L-脯胺酸乙酯(13.20克，56.57毫莫耳)溶解在THF(40毫升)、EtOH(40毫升)及H2O(16毫升)之混合物中。在此溶液中加入固體氫氧化鈉(6.789克，169.73毫莫耳)，並將混合物在室溫攪拌過夜。用1N HCl水溶液將溶液調整至pH 2後用CH2Cl2(3 x 50毫升)萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮，且所得的粗產物是1-(苯基甲基)-L-脯胺酸鹽酸鹽(0.8克)。將水層在真空濃縮，將殘留物懸浮在MeOH中，並將所得的固體沈澱物經由過濾收集並與從有機萃取液的產物合併後得到1-(苯基甲基)-L-脯胺酸鹽酸鹽(13.30克，97%)。LCMS：(M+H)+：206.1。
B部份：
(2S)-1-(苯基甲基)-2-(1-吡咯啶基羰基)吡咯啶
將1-(苯基甲基)-L-脯胺酸鹽酸鹽(2.0克，8.247毫莫耳)及HOBt(1.34克，9.928毫莫耳)溶解在CH2Cl2(50毫升)中，並加入 4-甲基嗎福啉(3.63毫升，33.09毫莫耳)、吡咯啶(0.760毫升，9.101毫莫耳)及EDCI(1.906克，9.928毫莫耳)。將溶液攪拌過夜後用水(50毫升)清洗。將水層用CH2Cl2(3 x 50毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水MgSO4乾燥並在真空濃縮。將此粗產物經由快速層析法(Combiflash,0-100%醋酸乙酯/己烷，1%三乙胺)純化後得到(2S)-1-(苯基甲基)-2-(1-吡咯啶基羰基)吡咯啶(1.619克，76%)。LCMS：(M+H)+：259.2。
C部份：
(2S)-1-(苯基甲基)-2-[1-(1-吡咯啶基)環丙基]吡咯啶
在THF(50毫升)冷卻至-78℃的攪拌溶液中加入乙基溴化鎂(11.6毫升，34.8毫莫耳)，隨後加入異丙醇鈦(IV)(2.042毫升，6.96毫莫耳)及(2S)-1-(苯基甲基)-2-(1-吡咯啶基羰基)吡咯啶(1.619克，6.96毫莫耳)。使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時後經由LCMS檢視。留存大於40%的起始物質，將混合物攪拌過夜後再度經由LCMS檢視。留存大於20%的起始物質，因此加入另一份的乙基溴化鎂(5.8毫升，17.4毫莫耳)，並使混合物攪拌2小時後經由LCMS檢視。留存大於5%的起始物質，因此加入另一份的乙基溴化鎂(2.32毫升，6.96毫莫耳)，並使混合物攪拌2小時。當反應經由LCMS測定顯示完成後將反應混合物用飽和的NH4Cl水溶液(150毫升)及水(50毫升)清洗，並將所得的白色固體沈澱物過濾。用6N NaOH水溶液將過濾液的pH調整至>12。將水溶液用Et2O(3 x 100毫升)萃取，並將合併的有機層經由MgSO4乾燥並在真空濃縮。將此粗產物經由快速層析法(Combiflash,0-100%醋酸乙酯 /己烷，1%三乙胺)純化後得到(2S)-1-(苯基甲基)-2-[1-(1-吡咯啶基)環丙基]吡咯啶(1.0837克，57%)。LCMS：(M+H)+：271.2。
D部份：
1-{1-[(2S)-2-吡咯啶基]環丙基}吡咯啶鹽酸鹽
將(2S)-1-(苯基甲基)-2-[1-(1-吡咯啶基)環丙基]吡咯啶(1.083克，4.00毫莫耳)溶解在MeOH(30毫升)及1N HCl(8.8毫升)的混合物中，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(325毫克)，將內容物充分脫氣並放在氫氣球下2小時後將內容物脫氣，並經由玻璃纖維濾紙過濾將Pd/C去除，用MeOH清洗。將過濾液在真空濃縮後得到純的1-{1-[(2S)-2-吡咯啶基]環丙基}吡咯啶鹽酸鹽(0.978克，>99%)。LCMS：(M+H)+：181.2。
E部份：
5-氟-4-肼基-2-甲基-6-{(2S)-2-[1-(1-吡咯啶基)環丙基]-1-吡咯啶基}嘧啶
將4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(428毫克，2.368毫莫耳)溶解在3毫升MeOH中，然後加入1-{1-[(2S)-2-吡咯啶基]環丙基}吡咯啶鹽酸鹽(489毫克，2.256毫莫耳)，隨後加入DIPEA(1.572毫升，9.024毫莫耳)。將所得的反應混合物在120℃微波30分鐘，將揮發物在真空濃縮，並將殘留物溶解在DMSO(4毫升)及MeOH(1毫升)之混合物中。加入肼單水合物(2.44毫升)，並將內容物在60℃加熱過夜。然後使反應混合物冷卻至室溫並經由RP-HPLC純化後得到5-氟-4-肼基-2-甲基-6-{(2S)-2-[1-(1-吡咯啶基)環丙基]-1-吡咯啶基}嘧啶(69毫克，10%)。LCMS：(M+H)+：321.2。
F部份：
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{(2S)-2-[1-(1-吡咯啶基)環丙基]-1-吡咯啶基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{(2S)-2-[1-(1-吡咯啶基)環丙基]-1-吡咯啶基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺是根據通用方法A,B及C部份製備，使用5-氟-4-肼基-2-甲基-6-{(2S)-2-[1-(1-吡咯啶基)環丙基]-1-吡咯啶基}嘧啶代替B部份中的5-氟-4-肼基-2-甲基-6-(1-吡咯啶基)嘧啶。LCMS：(M+H)+：518.4。
實例211
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[3-(二甲胺基)-3-乙基-1-吖丁啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
1-(二苯基甲基)-3-乙基-N,N-二甲基-3-吖丁啶胺
將1-(二苯基甲基)-3-乙基-3-吖丁啶基甲磺酸酯(1.00克，2.89毫莫耳)(Ellsworth,Edmund Lee；Hoyer,Denton Wade；Hutchings,Kim Marie；Kendall,Jackie Diane；Murphy,Sean Timothy；Starr,Jeremy Tyson；Tran,Tuan Phong.WO 2005049605)、二甲胺(2M在THF中，14.45毫升，28.9毫莫耳)及TEA(0.80毫升，5.78毫莫耳)在異丙醇中的混合物在70℃加熱過夜。標準處理後經由RP-HPLC純化而得到1-(二苯基甲基)-3-乙基-N,N-二甲基-3-吖丁啶胺(0.215克，25.3%)。CMS：(M+H)+ 295.2。
B部份：
3-乙基-N,N-二甲基-3-吖丁啶胺二鹽酸鹽
將1-(二苯基甲基)-3-乙基-N,N-二甲基-3-吖丁啶胺(0.215克，0.73毫莫耳)在1N HCl(5毫升)及乙醇(30毫升)中在碳上的Pd(OH)2(100毫克)存在下用在60psi的H2處理。標準處理後得到3-乙基-N,N-二甲基-3-吖丁啶胺二鹽酸鹽(0.165克，112.2%)。LCMS：(M+H)+ 129.1。
C部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[3-(二甲胺基)-3-乙基-1-吖丁啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[3-(二甲胺基)-3-乙基-1-吖丁啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據實例176製備，使用3-乙基-N,N-二甲基-3-吖丁啶胺二鹽酸鹽代替C部份中的1-(3-甲基-3-吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 486.2。
實例212
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[3-(二甲胺基)-3-乙基-1-吖丁啶基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[3-(二甲胺基)-3-乙基-1-吖丁啶基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用3-乙基-N,N-二甲基-3-吖丁啶胺鹽酸鹽(實例211)代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 498.3。
實例213
[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(3-環丙基-3-羥基-1-吖丁啶基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(3-環丙基-3-羥基-1-吖丁啶基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用3-環丙基-3-吖丁啶醇鹽酸鹽(Ellsworth,Edmund Lee；Hutchings,Kim Marie；Murphy,Sean Timothy；Powell,Sharon Anne；Sciotti,Richard John；Tran,Tuan Phong.WO 2005026146)代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+ 471.0。
實例214
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
A部份：
(2R,5R)-1,2,5-三甲基-4-(苯基甲基)六氫吡
在(2R,5R)-2,5-二甲基-1-(苯基甲基)六氫吡(根據J.Med.Chem.2006,49,716-726，使用N-Boc-D-丙胺酸代替N-Boc-L-丙胺酸製備)(667毫克，3.26毫莫耳)於二氯甲烷(25毫升)在0℃的溶液中加入甲醛(0.367毫升，37%水溶液，4.89毫莫耳)，隨後加入三乙 醯氧基硼氫化鈉(900毫克，4.24毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌2小時後用二氯甲烷稀釋並用1N NaOH溶液清洗。將有機層用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發後得到(2R,5R)-1,2,5-三甲基-4-(苯基甲基)六氫吡(680毫克，96%)。LCMS：(M+H)+：219.1。
B部份：
(2R,5R)-1,2,3-三甲基六氫吡 ，鹽酸鹽
將(2R,5R)-1,2,5-三甲基-4-(苯基甲基)六氫吡(680毫克，3.11毫莫耳)溶解在50毫升MeOH中，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(170毫克)，將內容物充分脫氣並放在氫氣球下約3小時。然後將內容物脫氣並經由Celite過濾，將Celite墊層用DCM及MeOH清洗。加入6.5毫升1N HCl，將所得的過濾液在真空濃縮後得到(2R,5R)-1,2,5-三甲基六氫吡之鹽酸鹽(251毫克，100%)。LCMS：(M+H)+：129.1。
C部份：
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法G製備，使用(2R,5R)-1,2,5-三甲基六氫吡，鹽酸鹽代替A部份中的(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽。LCMS：(M+H)+：486.1。
實例215
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用(2R,5R)-1,2,5-三甲基六氫吡，鹽酸鹽(實例214)代替A部份中的吡咯啶，並使用3當量DIPEA。LCMS：(M+H)+：466.4。
實例216
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-(氟甲基)-6-[(9aS)-六氫吡 並[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-(氟甲基)-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，在A部份使用(9aS)-八氫吡並[2,1-c][1,4]二鹽酸鹽(實例22)代替吡咯啶，使用4,6-二氯-5-氟-2-(氟甲基)嘧啶代替4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶，並使用3當量DIPEA。LCMS：(M+H)+：498.3。
實例217
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(3-環丙基-3-羥基-1-吖丁啶基升)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(3-環丙基-3-羥基-1-吖丁啶基升)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用3-環丙基-3-吖丁啶基醇鹽酸鹽(Ellsworth,Edmund Lee；Hutchings,Kim Marie；Murphy,Sean Timothy；Powell,Sharon Anne；Sciotti,Richard John；Tran,Tuan Phong.WO 2005026146)代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 483.1。
實例218
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[3-乙基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁啶基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
A部份：
1-(3-乙基-3-吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽
1-(3-乙基-3-吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽是根據敘述用於製備3-乙基-N,N-二甲基-3-吖丁啶胺二鹽酸鹽(實例211)之方法製備，使用吡咯啶代替A部份中的二甲胺。LCMS：(M+H)+ 155.1。
B部份：
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[3-乙基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁啶基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[3-乙基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁啶基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用1-(3-乙基-3-吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 524.3。
實例219
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(環丙基甲基)胺基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(環丙基甲基)胺基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是類似於實例176之方法製備，使用1-環丙基甲胺代替C部份中的1-(3-甲基-3-吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 429.1。
實例220
[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-(3-噻吩基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
2-(3-噻吩基)乙醯胺
將商業化供應的3-噻吩醋酸(2.0克，14.07毫莫耳)溶解在氮氣壓下的DCM(45毫升)中。然後加入草醯氯(1.35毫升，15.48毫莫耳)並將攪拌過夜。然後逐滴加入氫氧化銨(30%之NH3溶 液)(8.22毫升)並攪拌。將反應混合物蒸發後得到2-(3-噻吩基)乙醯胺之米黃色固體(3.2082g)。LCMS：(M+H)+=142.1。
B部份：
[2-(3-噻吩基)乙基]胺
將氫化鋁鋰放入在0℃冰浴並在氬氣壓下的THF(10毫升)中。然後加入2-(3-噻吩基)乙醯胺(0.9828克，6.97毫莫耳)在THF(30毫升)中的懸浮液。將反應混合物在65℃攪拌過夜後冷卻至環境溫度並放在冰浴中。將反應用水(10毫升)、3N NaOH(10毫升)及另一份水(10毫升)淬滅。將混合物經由Celite過濾並將過濾液用飽和的NaCl溶液清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發後得到[2-(3-噻吩基)乙基]胺之黃色油(0.470克，53%)。LCMS：(M+H)+=128.1。
C部份：
2-(2-氯-5-氟-6-{[2-(3-噻吩基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
將2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(1.84克，3.71毫莫耳)溶解在THF(5毫升)中。在此溶液中加入三乙胺(0.62毫升，4.4482毫莫耳)，隨後加入半懸浮在THF(15毫升)中的[2-(3-噻吩基)乙基]胺(0.470克，3.70毫莫耳)。將反應攪拌過夜後用水及飽和的NaCl清洗。將水層用醋酸乙酯萃取。將有機層乾燥(MgSO4)並蒸發後得到2-(2-氯-5-氟-6-{[2-(3-噻吩基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)之橙色油(2.389克)。LCMS：(M+H)+=588.3。
D部份：
2-氯-5-氟-6-{[2-(3-噻吩基)乙基]胺基}-4(1H)-嘧啶酮腙
在室溫下將2-(2-氯-5-氟-6-{[2-(3-噻吩基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(2.389克，4.07毫莫耳)溶解在MeOH(25毫升)及HCl(4M在1,4-二烷中)(25毫升)。將反應混合物攪拌3天，蒸發並經由RP-HPLC純化後得到2-氯-5-氟-6-{[2-(3-噻吩基)乙基]胺基}-4(1H)-嘧啶酮腙之棕色黏稠固體(0.1401克)。LCMS：(M+H)+=288.0。
E部份：
[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-(3-噻吩基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將2-氯-5-氟-6-{[2-(3-噻吩基)乙基]胺基}-4(1H)-嘧啶酮腙之棕色黏稠固體(0.1401克)及(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(0.253克，0.586毫莫耳)溶解在DMF(7毫升)。加入NMM(0.27毫升，2.90毫莫耳)，隨後加入HOAt(0.080克，0.588毫莫耳)及EDC(0.112克，0.584毫莫耳)。攪拌過夜後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-(3-噻吩基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺之橙色固體(0.1677克)。LCMS：(M+H)+=569.3。
F部份：
[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-(3-噻吩基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-(3-噻吩基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(0.1677,0.295毫莫耳)溶解在醋酸(8毫升)及水(2毫升)中。 將反應混合物攪拌過夜。將揮發物蒸發，並將所得的殘留物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-(3-噻吩基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之米黃色固體(0.0715克，50%)。LCMS：(M+H)+=485.1。
實例221
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基八氫-1(2H)-喹 啉基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
(4aR,8aS)-八氫-2,3-喹 啉二酮
在順-1,2-二胺基環己烷(4.8克，42毫莫耳)於二甲氧基乙烯(100毫升)的溶液中緩慢加入草酸二乙酯(28.5毫升，210毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌0.5小時並在100℃攪拌2小時。懸浮液冷卻至室溫後，將所得的白色固體沈澱物經由過濾收集。將沈澱物用乙醚清洗並乾燥後得到(4aR,8aS)-八氫-2,3-喹啉二酮(4.6克，66%)。LCMS：(M+H)+：169.1。
B部份：
(4aR,8aS)-十氫喹 啉
將(4aR,8aS)-八氫-2,3-喹啉二酮(4.67克，27.8毫莫耳)逐份添加至在乙醚(30毫升)中的1M LAH(111毫升，111毫莫耳)。將反應加熱至迴流並在迴流下攪拌4小時。冷卻至室溫後，經由依序加入H2O(4.2毫升)、15% NaOH(4.2毫升)及H2O(12.6毫升) 將反應淬滅。將混合物攪拌0.5小時，將固體過濾並用過量的EtOAc清洗。將合併的過濾液在減壓下濃縮後得到(4aR,8aS)-十氫喹啉之白色固體(3.6克，92%)。LCMS：(M+H)+：141.1。
C部份：
八氫-1(2H)-喹 啉羧酸苯基甲酯(對掌異構性混合物，順)
在(4aR,8aS)-十氫喹啉(1.4克，10毫莫耳)於二氯甲烷(50毫升)中加入三乙胺(1.7毫升，12毫莫耳)，隨後逐滴加入氯甲酸苄酯(1.71克，10毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌2小時後用二氯甲烷稀釋並依序用1N NaOH及飽和的NH4Cl水溶液清洗。合併的有機層用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並濃縮後得到粗產物其經由Combiflash純化後得到八氫-1(2H)-喹啉羧酸苯基甲酯(對掌異構性混合物，順)(2.32克，85%)。LCMS：(M+H)+：275.1。
D部份：
(4aS,8aR)-4-甲基八氫-1(2H)-喹 啉羧酸苯基甲酯，(4aR,8aS)-4-甲基八氫-1(2H)-喹 啉羧酸苯基甲酯
在八氫-1(2H)-喹啉羧酸苯基甲酯(對掌異構性混合物)(2.32克，8.5毫莫耳)於二氯甲烷(80毫升)在0℃的溶液中依序加入甲醛(0.76毫升，37%水溶液，10.2毫莫耳)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.7克，12.75毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫攪拌1小時後用二氯甲烷稀釋並用1N NaOH溶液清洗。將有機層用鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並蒸發後得到2.3克的4-甲基八氫-1(2H)-喹啉羧酸苯基甲酯(對掌異構性混合物，順)(2.3克)，其經由對掌性LC分離後得到(4aS,8aR)-4-甲基八氫-1(2H)-喹啉羧酸苯基甲酯，及(4aR,8aS)-4-甲基八氫-1(2H)-喹啉羧酸苯基甲 酯。使用Ab Initio振動圓二色譜指派絕對組態。LCMS：(M+H)+：289.2。
E部份：
(4aR,8aS)-1-甲基十氫喹 啉，鹽酸鹽
將(4aS,8aR)-4-甲基八氫-1(2H)-喹啉羧酸苯基甲酯(2.7克，9.4毫莫耳)溶解在140毫升MeOH中，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(400毫克)，將內容物充分脫氣後並放在氫氣球下約2小時。然後將內容物脫氣並經由Celite過濾，將Celite襯墊用DCM及MeOH清洗。加入19.6毫升1N HCl後，將所得的過濾液在真空濃縮後得到(4aR,8aS)-1-甲基十氫喹啉之鹽酸鹽(2.1克，100%)。LCMS：(M+H)+：155.1。
F部份：
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基八氫-1(2H)-喹 啉基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基八氫-1(2H)-喹啉基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法G製備，使用(4aR,8aS)-1-甲基十氫喹啉，鹽酸鹽代替A部份中的(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽。LCMS：(M+H)+：512.3。
實例222
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(4-甲基八氫-1(2H)-喹 啉基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(4-甲基八氫-1(2H)-喹啉基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用(4aR,8aS)-1-甲基十氫喹啉(製備見實例221)代替A部份中的吡咯啶，並使用3當量DIPEA。LCMS：(M+H)+：492.3。
實例223
N-[(2R)-3-[2-(6-{[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基](甲基)胺基}-2-氯-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
A部份：
4-[(甲胺基)甲基]-1,3-噻唑-2-胺
將4-(氯甲基)-1,3-噻唑-2-胺(490毫克，2.65毫莫耳)在40%甲胺水溶液(25毫升)中攪拌過夜。將反應混合物蒸發。然後將殘留物經由逆相HPLC純化後得到4-[(甲胺基)甲基]-1,3-噻唑-2-胺(55毫克，15%)。LCMS：(M+H)+：144.0。
B部份：
2-{6-[[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基](甲基)胺基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
將4-[(甲胺基)甲基]-1,3-噻唑-2-胺(55毫克，0.38毫莫耳)溶解 在THF(3毫升)中。加入三乙胺(0.06毫升，0.42毫莫耳)，隨後立即加入2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(180毫克，0.38毫莫耳)。將反應混合物攪拌過夜，用EtOAc稀釋，乾燥(硫酸鈉)並蒸發後得到2-{6-[[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基](甲基)胺基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(230毫克，100%)。LCMS：(M+H)+：604.2。
C部份：
6-[[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基](甲基)胺基]-2-氯-5-氟-4(1H)-嘧啶酮腙三鹽酸鹽
將2-{6-[[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基](甲基)胺基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(220毫克，0.36毫莫耳)溶解在10毫升甲醇並攪拌。在此溶液中緩慢加入5毫升在二烷中的4M HCl。將混合物攪拌3天並蒸發後得到6-[[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基](甲基)胺基]-2-氯-5-氟-4(1H)-嘧啶酮腙三鹽酸鹽(150毫克，83%)。LCMS：(M+H)+：303.9。
D部份：
[(2R)-3-(2-{6-[[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基](甲基)胺基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將6-[[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基](甲基)胺基]-2-氯-5-氟-4(1H)-嘧啶酮腙三鹽酸鹽(150毫克，0.29毫莫耳)、(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(120毫克，0.4毫莫耳)及HOAt(59毫克，0.43毫莫耳)溶解在10毫升DMF。加入NMM(0.2毫升，1.8毫莫耳)，隨後加入EDC(85毫克，0.43 毫莫耳)。在室溫攪拌過夜後，將反應混合物經由RP-HPLC純化，得到[(2R)-3-(2-{6-[[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基](甲基)胺基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(110毫克52%)。LCMS：(M+H)+：585.2。
E部份：
N-[(2R)-3-[2-(6-{[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基](甲基)胺基}-2-氯-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
將[(2R)-3-(2-{6-[[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基](甲基)胺基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(110毫克，0.19毫莫耳)溶解在4：1 AcOH：水(5毫升)中並在室溫攪拌2天。在真空將溶劑移除，並將所得的粗產物經由RP-HPLC純化後得到N-[(2R)-3-[2-(6-{[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲基](甲基)胺基}-2-氯-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺(20毫克，21%)。LCMS：(M+H)+：501.1。
實例224
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-(1-吡咯啶基甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-(1-吡咯啶基甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用商業化供應的1-[(2S)-2-吡咯啶基甲基]吡 咯啶代替異A部份中的丙胺。LCMS：(M+H)+：512.3。
實例225
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(苯基胺基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(苯基胺基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用苯胺代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：451.2。
實例226
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基八氫-1(2H)-喹 啉基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
(4aS,8aR)-1-甲基十氫喹 啉，鹽酸鹽
將(4aR,8aS)-4-甲基八氫-1(2H)-喹啉羧酸苯基甲酯(實例221)(2.58克，9.0毫莫耳)溶解在120毫升MeOH，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(380毫克)，將內容物充分脫氣後並放在氫氣球下約2小時。然後將內容物脫氣並經由Celite過濾，將Celite襯墊用DCM及MeOH清洗。加入19.0毫升1N HCl後，將所得的過濾液在真空濃縮後得到(4aS,8aR)-1-甲基十氫喹啉之鹽酸鹽 (2.0克，100%)。LCMS：(M+H)+：155.1。
B部份：
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基八氫-1(2H)-喹 啉基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基八氫-1(2H)-喹啉基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法G製備，使用(4aS,8aR)-1-甲基十氫喹啉，鹽酸鹽代替A部份中的(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽。LCMS：(M+H)+：512.3。
實例227
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(4-甲基八氫-1(2H)-喹 啉基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(4-甲基八氫-1(2H)-喹啉基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用(4aS,8aR)-1-甲基十氫喹啉，鹽酸鹽(實例226)代替A部份中的吡咯啶，並使用3當量DIPEA。LCMS：(M+H)+：492.3。
實例228
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S,3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S,3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用(2R,3S)-1,2,3-三甲基六氫吡二鹽酸鹽(實例175)代替A部份中的異丙胺，在B部份使用在乙醚及DCM中的2.0M HCl作為溶劑，及使用(2R)-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)己酸(實例201)代替C部份中的(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸。LCMS：(M+H)+：460.2./462.1。
實例229
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2R)-2-(4-嗎福啉基甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2R)-2-(4-嗎福啉基甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用(S)-2-(嗎福啉-4-基甲基)-吡咯啶(Bull.Chem.Soc.1990,63,721-727)代替A部份中的異丙胺，及在B部份使用在乙醚及DCM中的2.0M HCl作為溶劑。LCMS：(M+H)+： 528.2/530.2。
實例230
[(2R)-3-[2-(2-氯-6-{3-乙基-3-[乙基(甲基)胺基]-1-吖丁啶基}-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
N,3-二乙基-N-甲基-3-吖丁啶胺二鹽酸鹽
N,3-二乙基-N-甲基-3-吖丁啶胺二鹽酸鹽是根據揭示用於製備3-乙基-N,N-二甲基-3-吖丁啶胺二鹽酸鹽(實例211)的方法製備，使用N-甲基乙胺代替A部份中的二甲基胺。LCMS：(M+H)+ 144.1。
B部份：
[(2R)-3-[2-(2-氯-6-{3-乙基-3-[乙基(甲基)胺基]-1-吖丁啶基}-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-[2-(2-氯-6-{3-乙基-3-[乙基(甲基)胺基]-1-吖丁啶基}-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是類似於實例176製備，使用N,3-二乙基-N-甲基-3-吖丁啶胺二鹽酸鹽代替C部份中的1-(3-甲基-3-吖丁啶基升)吡咯啶二鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 500.3。
實例231
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 並[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用(9aS)-八氫吡並[2,1-c][1,4]二鹽酸鹽(實例22)代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 512.2。
實例232
[(2R)-3-[2-(2-氯-6-{(2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-吡咯啶基}-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
N,N-二甲基-1-(苯基羰基)-L-脯胺醯胺
將N,N-二甲基-L-脯胺醯胺(2.50克，17.58毫莫耳)溶解在CH2Cl2(50毫升)及水(50毫升)的混合物中，然後加入固體碳酸氫鈉(2.95克，35.16毫莫耳)，隨後加入苄醯氯(2.1毫升，18.45毫莫耳)。攪拌過夜後，將液層分離，並將水層用CH2Cl2(3 x 50毫升)萃取。將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到N,N-二甲基-1-(苯基羰基)-L-脯胺醯胺(4.502克，>99%)。LCMS：(M+H)+：247.2。
B部份：
N,N-二甲基-1-[(2S)-1-(苯基甲基)-2-吡咯啶基]甲胺
將N,N-二甲基-1-(苯基羰基)-L-脯胺醯胺(4.50克，18.269毫莫耳)溶解在100毫升THF中，冷卻至0℃，然後逐份加入LiAlH4(1.386毫克，36.54毫莫耳)。將混合物加熱至80℃晶2小時，然後使其冷卻至室溫。依序用H2O(1.5毫升)、15% NaOH水溶液(1.5毫升)及H2O(4.5毫升)將反應淬滅並在室溫攪拌過夜。將內容物過濾，並將過濾液在真空濃縮後得到N,N-二甲基-1-[(2S)-1-(苯基甲基)-2-吡咯啶基]甲胺(3.7305克，94%)。LCMS：(M+H)+：219.1。
C部份：
N,N-二甲基-1-[(2S)-2-吡咯啶基]甲胺鹽酸鹽
將N,N-二甲基-1-[(2S)-1-(苯基甲基)-2-吡咯啶基]甲胺(3.730克，17.08毫莫耳)溶解在MeOH(100毫升)及1N HCl(35毫升，34.16毫莫耳)的混合物中，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(1.119克)，將內容物充分脫氣後並放在氫氣球下約2小時。然後將內容物脫氣並經由玻璃纖維濾紙過濾將Pd/C移除，用MeOH清洗。將過濾液在真空濃縮後得到純的N,N-二甲基-1-[(2S)-2-吡咯啶基]甲胺鹽酸鹽(3.3701克，>99%)。LCMS：(M+H)+：129.1。
D部份：
[(2R)-3-[2-(2-氯-6-{(2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-吡咯啶基}-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-[2-(2-氯-6-{(2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-吡咯啶基}-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用N,N-二甲基-1-[(2S)-2-吡咯啶基]甲胺鹽酸鹽代替A部份中的異丙胺。LCMS：(M+H)+：486.0。
實例233
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-4-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
2-(3-溴-2-酮基丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
將商業化供應的酞醯亞胺丙酮(2.0克，9.8522毫莫耳)在氮氣壓下溶解在二乙二醇(13毫升)中並在冰浴中冷卻至0℃。逐滴加入溴(0.51毫升，9.9242毫莫耳)。將反應遮光使到達環境溫度，並攪拌過夜。CMS：(M+H)+=282.0。
B部份：
2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
將乙醚(7.5毫升)添加至上述2-(3-溴-2-酮基丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮溶液並在冰/NaCl鹽浴中冷卻至0℃。然後加入在EtOH(8毫升)中的硫甲醯胺(European Journal of Medicinal Chemistry,2004,39,867-872)(1.20克)，並將反應攪拌過夜。將溶劑蒸發並將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮之白色固體。LCMS：(M+H)+=245.1。
C部份：
(1,3-噻唑-4-基甲基)胺
將2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(0.6556克，2.69毫莫耳)溶解在EtOH(15毫升)及肼單水合物(0.145毫升，2.98 毫莫耳)，放入密封圓底燒瓶內並在70℃加熱2.5小時，然後在環境溫度攪拌過夜。用EtOH稀釋後，將固體過濾，用EtOH清洗並將過濾液蒸發後得到(1,3-噻唑-4-基甲基)胺之米黃色固體(0.1491克，49%)。LCMS：(M+H)+=115.1。
D部份：
2-{2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-4-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
在(1,3-噻唑-4-基甲基)胺(0.1491克，1.308毫莫耳)於THF(10毫升)的溶液中加入2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.649克，1.308毫莫耳)及三乙胺(0.22毫升，1.5784毫莫耳)在THF(2毫升)中的溶液。加入另一份THF(3毫升)，並將反應攪拌過夜。然後將反應混合物用水稀釋，並將水層用醋酸乙酯萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。將所得的粗物質經由矽膠層析法(0-100%醋酸乙酯在己烷中)純化後得到2-{2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-4-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)之黃色油(0.51克，68%)。LCMS：(M-2Boc)=375.0。
E部份：
2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-4-基甲基)胺基]-4(1H)-嘧啶酮腙
將2-{2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-4-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.51克，0.8868毫莫耳)溶解在MeOH(5毫升)及HCl(4M在1,4-二烷中)(5毫升)中。將反應混合物攪拌過夜，蒸發並經由RP-HPLC純化後得到2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-4-基甲基)胺基]-4(1H)-嘧啶酮腙之橙色油 (0.105克)。LCMS：(M+H)+=275.0。
F部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-4-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-4-基甲基)胺基]-4(1H)-嘧啶酮腙(0.105克)及(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(0.182克，0.422毫莫耳)溶解在DMF(5毫升)中。加入NMM(0.21毫升，1.91毫莫耳)，隨後加入HOAt(0.063克，0.463毫莫耳)及EDC(0.088克，0.459毫莫耳)。攪拌2天後將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-4-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺之醬紫色固體(0.1133克)。LCMS：(M+H)+=556.0。
G部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-4-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-4-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(0.1133克，0.204毫莫耳)溶解在醋酸(8毫升)及水(2毫升)中。將反應混合物攪拌過夜。將揮發物蒸發，並將所得的殘留物經由RP-HPL純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1,3-噻唑-4-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(0.0497克，52%)。LCMS：(M+H)+=472.1。
實例234
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2R)-2-(氟甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2R)-2-(氟甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用(2R)-氟甲基吡咯啶(Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,1443-1446)代替A部份中的異丙胺並在B部份使用在乙醚及DCM中的2.0M HCl作為溶劑。LCMS：(M+H)+：461.1/463.0。
實例235
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(6-{(2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-吡咯啶基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(6-{(2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-吡咯啶基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用N,N-二甲基-1-[(2S)-2-吡咯啶基]甲胺鹽酸鹽代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：466.2。
實例236
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3R)-3-甲基-4-嗎福啉基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
根據實例241之方法，使用(2R)-2-胺基-1-丙醇製備[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3R)-3-甲基-4-嗎福啉基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺。
實例237
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S,5S)-2,4,5-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
A部份：
(2S,5S)-1,2,5-三甲基-4-(苯基甲基)六氫吡
在(2S,5S)-2,5-二甲基-1-(苯基甲基)六氫吡(J.Med.Chem.2006,49,716-726)(770毫克，3.77毫莫耳)於二氯甲烷(25毫升)在0℃的溶液中加入甲醛(0.396毫升，37%水溶液，5.28毫莫耳)，隨後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(959毫克，4.52毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌2小時後用二氯甲烷稀釋並用1N NaOH溶液清洗。將有機層用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發後得到(2S,5S)-1,2,5-三甲基-4-(苯基甲基)六氫吡(782毫克，95%)。LCMS：(M+H)+：219.1。
B部份：
(2S,5S)-1,2,3-三甲基六氫吡 ，鹽酸鹽
將(2S,5S)-1,2,5-三甲基-4-(苯基甲基)六氫吡(782毫克，3.58 毫莫耳)溶解在50毫升MeOH中，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(220毫克)，將內容物充分脫氣後並放在氫氣球下約3小時。然後將內容物脫氣並經由Celite過濾，並將Celite襯墊用DCM及MeOH清洗。加入7.5毫升1N HCl，將所得的過濾液在真空濃縮後得到(2S,5S)-1,2,5-三甲基六氫吡之鹽酸鹽(715毫克，100%)。LCMS：(M+H)+：129.1。
C部份：
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S,5S)-2,4,5-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S,5S)-2,4,5-三甲基-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法G製備，使用(2S,5S)-1,2,5-三甲基六氫吡，鹽酸鹽代替A部份中的(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽。LCMS：(M+H)+：486.1。
實例238
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
5-氟-6-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-2-甲基-4(1H)-嘧啶酮腙
將2-胺基-5-氟嘧啶(110毫克，1毫莫耳)在THF(5毫升)中的溶液冷卻至0℃並加入NaH(在油中的60%分散液)(72毫克，1.8毫莫耳)。將反應混合物在降溫下攪拌10分鐘，並在室溫攪拌20 分鐘後再度冷卻至0℃。加入4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(180毫克，1毫莫耳)並使反應溫熱至室溫並攪拌1.5小時。然後加入水並將溶液用EtOAc萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗物質。將其溶解在DMSO(4毫升)並加入肼(1毫升)。將所得的殘留物加熱至60℃並攪拌5小時。冷卻後，5-氟-6-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-2-甲基-4(1H)-嘧啶酮腙(63毫克，25%)沈澱並經由過濾分離。LCMS：(M+H)+：253.1。
B部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A、B及C部份製備，使用5-氟-6-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-2-甲基-4(1H)-嘧啶酮腙代替B部份中的5-氟-4-肼基-2-甲基-6-(1-吡咯啶基)嘧啶。LCMS：(M+H)+：450.1。
實例239
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2-氰基乙基)(環丙基)胺基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2-氰基乙基)(環丙基)胺基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用商業化供應的3-(環丙基胺基)丙腈代替A部份中的N- 甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+ 468.1。
實例240
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(3S)-3-甲基-4-嗎福啉基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
(3S)-4-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)-3-甲基嗎福啉
在(3S)-3-甲基嗎福啉鹽酸鹽(0.1591克，1.156毫莫耳，根據實例241之方法製備)於MeOH(3毫升)的溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.440毫升，2.526毫莫耳)及4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(0.2085克，1.152毫莫耳)。將溶液在140℃的微波照射下加熱30分鐘後在真空濃縮。將所得的固體用水研製，經由真空過濾收集，並用水清洗。在所得的固體於二烷(11毫升)的溶液中加入肼水合物(0.210毫升)。將混合物在80℃加熱並攪拌過夜，然後冷卻至室溫並在真空濃縮。將殘留物分配在DCM(100毫升)及飽和的NaHCO3水溶液(30毫升)之間。將有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到(3S)-4-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)-3-甲基嗎福啉(0.2148克，77%產量)之黃色油。LCMS：(M+H)+：242.1。
B部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(3S)-3-甲基-4-嗎福啉基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
在(3S)-4-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)-3-甲基嗎福啉(0.2123克，0.880毫莫耳)於DMF(4毫升)的溶液中加入(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸，N,N-二異丙基乙基胺鹽，異丙醇溶劑化物(327.1毫克，0.661毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(0.290毫升，2.64毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(0.108克，0.794毫莫耳)及EDC(0.152克，0.793毫莫耳)。將溶液攪拌過夜，然後直接經由Gilson RPLC純化。在殘留物於MeOH(7毫升)的溶液中加入10% Pd/C(50%水，88毫克)。將混合物在氣球壓力下氫化1小時後經由PTFE膜過濾。將所得的溶液在真空濃縮，溶解在EtOAc中，並在真空濃縮。經由真空過濾收集固體並用己烷清洗後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(3S)-3-甲基-4-嗎福啉基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(0.2326克，80%產量)之白色固體。LCMS：(M+H)+：439.2。
實例241
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3S)-3-甲基-4-嗎福啉基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
(2S)-2-[(苯基甲基)胺基]-1-丙醇
在(2S)-2-胺基-1-丙醇(5.01克，66.70毫莫耳)於甲苯(130毫升)的溶液中加入苯甲醛(7.08毫升，70.05毫莫耳)。將燒瓶配備Dean-Stark阱，並將溶液在150℃加熱2小時。然後使溶液冷卻 至室溫並在真空濃縮。在殘留物於EtOH(130毫升)的0℃溶液中加入NaBH4(6.31克，166.8毫莫耳)及足量在二烷中的4N HCl將pH調整至約2。將混合物攪拌過夜後在真空濃縮。將殘留物分配在1N HCl水溶液(200毫升)及DCM(100毫升)之間。將水層用新鮮份的DCM(100毫升)清洗，然後用6N NaOH水溶液調整至pH>13。將水層用DCM(2 x 150毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到(2S)-2-[(苯基甲基)胺基]-1-丙醇(10.52克，95%)之無色油。LCMS：(M+H)+：166.1。
B部份：
(5S)-5-甲基-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉酮
在(2S)-2-[(苯基甲基)胺基]-1-丙醇(10.52克，63.67毫莫耳)於THF(65毫升)的溶液中加入K2CO3(26.40克，191.0毫莫耳)於水(65毫升)中的溶液。將激烈攪拌的混合物冷卻至0℃，並逐滴加入氯乙醯氯(7.10毫升，89.14毫莫耳)歷時20分鐘。將混合物攪拌1小時，然後逐滴加入另一份的氯乙醯氯(0.500毫升，6.278毫莫耳)。將混合物攪拌1小時，然後用50% NaOH水溶液(約20毫升)調整至pH>13。將混合物攪拌並溫熱至室溫過夜後用DCM(250毫升)萃取。將有機層依序用1N HCl水溶液及水清洗。將有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到(5S)-5-甲基-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉酮(12.74克，97%)之無色油。LCMS：(M+H)+：206.1。
C部份：
(3S)-3-甲基-4-(苯基甲基)嗎福啉
在(5S)-5-甲基-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉酮(12.74克，62.07毫莫耳)於甲苯(150毫升)的0℃溶液中經由添加漏斗逐滴加入Red-Al(65% w/w於PhMe,38毫升)。將所得的溶液在60℃加熱並攪拌4小時後冷卻至40℃並攪拌過夜。然後將溶液冷卻至0℃經由逐滴加入1N NaOH水溶液(15毫升)淬滅。將混合物用Et2O(100毫升)稀釋並依序用1N NaOH水溶液(100毫升)及鹽水(50毫升)清洗。將有機層經由無水Na2SO4乾燥，過濾，在真空濃縮，與MeOH(50毫升)共沸後得到(3S)-3-甲基-4-(苯基甲基)嗎福啉(11.33克，95%)之淡粉紅色油。LCMS：(M+H)+：192.2。
D部份：
(3S)-3-甲基嗎福啉鹽酸鹽
在(3S)-3-甲基-4-(苯基甲基)嗎福啉(11.33克，59.24毫莫耳)於MeOH(150毫升)的溶液中加入6N HCl水溶液(9.9毫升，59.4毫莫耳)及10% Pd/C(50%水，1.13克)。將懸浮液在氣球壓力下氫化過夜，然後經由玻璃纖維濾紙過濾。將所得的黃色溶液在真空濃縮並與MeOH(4 x 150毫升)共沸後得到(3S)-3-甲基嗎福啉鹽酸鹽(8.17克，定量產量)之黃色油其在高真空下固化LCMS：(M+H)+：102.2。
E部份：
2-{2-氯-5-氟-6-[(3S)-3-甲基-4-嗎福啉基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
在(3S)-3-甲基嗎福啉鹽酸鹽(0.2059克，1.496毫莫耳)於DMF(7.5毫升)的溶液中加入2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.7451克，1.498毫莫耳)及N,N-二異丙基 乙基胺(0.575毫升，3.301毫莫耳)。將溶液攪拌過夜後用Et2O(150毫升)稀釋。將混合物用水(2 x 50毫升)清洗並將合併的水層用新鮮份的Et2O(50毫升)萃取。將此Et2O層用新鮮份的水(50毫升)清洗並將合併的有機層用DCM(50毫升)稀釋，經由無水Na2SO4乾燥，過濾，在真空濃縮並與EtOAc共沸。將固體經由真空過濾收集並用己烷清洗。將上清液在真空濃縮，並經由梯度矽膠層析法(0%至100% EtOAc在己烷中；1% Et3N)純化。將所要的部份在真空濃縮，並將所得的固體經由真空過濾收集，用己烷清洗，並與第一份的固體合併後得到2-{2-氯-5-氟-6-[(3S)-3-甲基-4-嗎福啉基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.6610克，79%)之白色固體。LCMS：(M+H)+：562.2。
F部份：
(3S)-4-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)-3-甲基嗎福啉 二鹽酸鹽
在2-{2-氯-5-氟-6-[(3S)-3-甲基-4-嗎福啉基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.6552克，1.166毫莫耳)於DCM(12毫升)的溶液中加入在Et2O中的2N HCl(12毫升，24毫莫耳)。將溶液攪拌2天後將所得的殘留物在真空濃縮。將固體用Et2O研製並經由真空過濾收集後得到(3S)-4-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)-3-甲基嗎福啉二鹽酸鹽(0.2543克，65%)之黃色固體。LCMS：(M+H)+：262.0。
G部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(3S)-3-甲基-4-嗎福啉基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
在(3S)-4-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)-3-甲基嗎福啉二鹽酸 鹽(251.5毫克，0.752毫莫耳)於DMF(6毫升)的溶液中加入(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸，N,N-二異丙基乙基胺鹽，異丙醇溶劑化物(306.1毫克，0.619毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(0.410毫升，3.73毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(0.101克，0.742毫莫耳)及EDC(0.142克，0.741毫莫耳)。將溶液攪拌過夜，然後直接經由Gilson RPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(3S)-3-甲基-4-嗎福啉基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(314.6毫克，93%)之橙色泡沫。LCMS：(M+H)+：549.2。
H部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(3S)-3-甲基-4-嗎福啉基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
在[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(3S)-3-甲基-4-嗎福啉基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(309.1毫克，0.563毫莫耳)於甲醇(6毫升)的溶液中加入20% Pd(OH)2/C(50%水，62毫克)。將懸浮液氫化1小時後經由PTFE膜過濾。將所得的溶液在真空濃縮並經由Gilson RPLC純化，從EtOAc-Et2O結晶後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(3S)-3-甲基-4-嗎福啉基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(94.0毫克，36%)之白色固體。LCMS：(M+H)+：459.1。
實例242
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3S,5S)-3,4,5-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
A部份：
(3S,5S)-3,5-二甲基-2-六氫吡 酮
將N-{(1S)-2-[雙(苯基甲基)胺基]-1-甲基乙基}-L-丙胺酸甲酯(J.Org.Chem.1995,60,4177-4183)(2.156克，6.33毫莫耳)、濃鹽酸37%(0.805毫升)、5% Pd/C(0.863克)及EtOH(40毫升)之混合物在氫氣球下氫化48小時。將混合物經由Celite過濾，並將固體用MeOH及CH2Cl2清洗。將過濾液合併並在減壓下濃縮。將殘留物再度溶解在EtOH(55毫升)中，加入對-甲苯磺酸(0.344克)，並將混合物在迴流下加熱16小時。將混合物在減壓下濃縮並分配在CH2Cl2及NaHCO3之間。將水層用CH2Cl2逆萃取，並將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾，並在減壓下濃縮。將殘留物經由快速層析法(9：1,CH2Cl2：MeOH)純化後得到N-{(1S)-1-甲基-2-[(苯基甲基)胺基]乙基}-L-丙胺酸甲酯(685毫克，50%)。LCMS：(M+H)+：129.1。將剩下的水層再用在CHCl3中的40%異丙醇萃取兩次，並將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮後得到(3S,5S)-3,5-二甲基-2-六氫吡酮(306毫克，38%)。CMS：(M+H)+：129.1。
B部份：
(3S,5S)-3,4,5-三甲基-2-六氫吡 酮
在(3S,5S)-3,5-二甲基-2-六氫吡酮於甲醇(12毫升)在室溫的溶液中加入甲醛(0.345毫升，37%水溶液，4.6毫莫耳)，隨後加入硼氫化鈉(261毫克，6.9毫莫耳)。將反應混合物攪拌2小時後用 二氯甲烷稀釋並用1N NaOH溶液清洗。將水層用CH2Cl2逆萃取三次，並合併的有機層用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發後得到(3S,5S)-3,4,5-三甲基-2-六氫吡酮(128毫克，39%)。LCMS：(M+H)+：143.1。
C部份：
(2S,6S)-1,2,6-三甲基六氫吡 ，鹽酸鹽
將在THF中的1M LAH(3毫升，3毫莫耳)逐滴添加至(3S,5S)-3,4,5-三甲基-2-六氫吡酮(123毫克，0.86毫莫耳)。使反應溫熱至室溫後在室溫攪拌40分鐘並迴流5小時。冷卻至室溫後，經由依序加入H2O(0.114毫升)、15% NaOH(0.114毫升)及H2O(0.342毫升)將反應淬滅。將混合物攪拌0.5小時，將固體過濾並用過量的THF清洗。在合併的過濾液中加入1.8毫升1N HCl，隨後在減壓下濃縮後得到(2S,6S)-1,2,6-三甲基六氫吡之鹽酸鹽(162毫克，93%)。LCMS：(M+H)+：129.1。
D部份：
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3S,5S)-3,4,5-三甲基-1-六氫吡 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3S,5S)-3,4,5-三甲基-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法G製備，使用(2S,6S)-1,2,6-三甲基六氫吡，鹽酸鹽代替A部份中的(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽。LCMS：(M+H)+：486.1。
實例243
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2S)-2-(4-嗎福啉基甲 基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
4-[(2S)-2-吡咯啶基甲基]嗎福啉鹽酸鹽
4-[(2S)-2-吡咯啶基甲基]嗎福啉鹽酸鹽是根據實例264,A部份至C部份製備，使用商業化供應的嗎福啉代替A部份中的六氫吡啶。LCMS：(M+H)+：171.1。
B部份：
4-{[(2S)-1-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)-2-吡咯啶基]甲基}嗎福啉
4-{[(2S)-1-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)-2-吡咯啶基]甲基}嗎福啉是類似於實例210,E部份及F部份之方法製備，使用4-[(2S)-2-吡咯啶基甲基]嗎福啉鹽酸鹽代替E部份中的1-{1-[(2S)-2-吡咯啶基]環丙基}吡咯啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+：508.2。
實例244
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(3-氟-1-吖丁啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(3-氟-1-吖丁啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製 備，使用3-氟吖丁啶鹽酸鹽(Hulin,Bernard；Piotrowski,David W.US 2005256310)代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+ 433.0。
實例245
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-(羥甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-(羥甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用商業化供應的(2S)-2-吡咯啶基甲醇代替A部份中的異丙胺。LCMS：(M+H)+：459.1。
實例246
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(2-甲基-1-吡唑啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
3-酮基-1-吡唑啶羧酸1,1-二甲基乙酯
在3-吡唑啶鹽酸鹽(3.84克，31.33毫莫耳)於水(50毫升)及二烷(10毫升)的混合物中緩慢加入碳酸鈉(6.64克，62.66毫莫耳)，隨後加入二碳酸雙(1,1-二甲基乙酯)在二烷(20毫升)中的溶液。將混合物在室溫攪拌1小時。加入水(50毫升)，並將混合物 用二氯甲烷(2 x 150毫升)萃取。將合併的有機溶液用水(2 x 50毫升)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮後得到3-酮基-1-吡唑啶羧酸1,1-二甲基乙酯(4.00克，68.6%)。LCMS：(M+H)+ 186.9。
B部份：
2-甲基-3-酮基-1-吡唑啶羧酸1,1-二甲基乙酯
在3-酮基-1-吡唑啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1.00克，5.37毫莫耳)及碳酸鉀(0.89克，6.44毫莫耳)於DMF(10毫升)的溶液中加入碘化甲烷(2M在MTBE中，3.22毫升，6.44毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。將混合物用醋酸乙酯/己烷(1：1,150毫升)稀釋並用水(5 x 50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮後得到2-甲基-3-酮基-1-吡唑啶羧酸1,1-二甲基乙酯(0.57克，53.0%)。LCMS：(M+H)+ 201.0。
C部份：
2-甲基-1-吡唑啶羧酸1,1-二甲基乙酯
在2-甲基-3-酮基-1-吡唑啶羧酸1,1-二甲基乙酯(0.98克，4.89毫莫耳)於無水二氯甲烷的溶液中加入硼烷二甲基硫複合物(1.16毫升，12.24毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌過夜，LCMS顯示殘留~40%起始物質。加入另一份的硼烷二甲基硫複合物(0.5毫升，5.28毫莫耳)並持續攪拌過夜。將甲醇逐滴添加至反應混合物直到停止冒泡。然後加入水(1毫升)並將混合物迴流1小時。冷卻至室溫後，將混合物在真空濃縮至乾。將殘留物溶解在水(30毫升)及二氯甲烷(45毫升)中，將有機層分離並將水層用二氯甲烷(45毫升)萃取。將合併的有機溶液乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮後得到1,1-二甲基乙基2-甲基-1-吡唑啶羧酸1,1-二甲基乙酯(0.48克， 52.7%)。LCMS：(2M+H)+ 372.9。
D部份：
1-甲基吡唑啶鹽酸鹽
將2-甲基-1-吡唑啶羧酸1,1-二甲基乙酯(0.48克，2.58毫莫耳)於在二烷中的4N HCl(5毫升)之溶液在室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完成。在真空將揮發物移除後得到1-甲基吡唑啶鹽酸鹽(0.41克，假設是77%純度)之白色固體。
E部份：
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(2-甲基-1-吡唑啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(2-甲基-1-吡唑啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是類似於實例176之方法製備，使用1-甲基吡唑啶鹽酸鹽代替C部份中的1-(3-甲基-3-吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 444.1。
實例247
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(2S)-2-(2-羥基乙基)-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
2-[(2S)-2-吡咯啶基]乙醇
2-[(2S)-2-吡咯啶基]乙醇是根據文獻方法(WO9748681,1997) 製備，使用(S)-2-吡咯啶甲醇代替該(R)對掌異構物。
B部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(2S)-2-(2-羥基乙基)-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(2S)-2-(2-羥基乙基)-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用2-[(2S)-2-吡咯啶基]乙醇代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：453.1。
實例248
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-(2-羥基乙基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-(2-羥基乙基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用2-[(2S)-2-吡咯啶基]乙醇(實例247)代替A部份中的異丙胺，並在B部份使用在乙醚及DCM中的2.0M HCl作為溶劑。LCMS：(M+H)+：473.1/475.2。
實例249
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-((2S)-2-{[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]甲基}-1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-((2S)-2-{[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]甲基}-1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是類似於實例264之方法製備，使用商業化供應的2-(甲胺基)乙醇代替A部份中的六氫吡啶。LCMS：(M+H)+：517.0。
實例250
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-({甲基[2-甲氧基乙基]胺基}甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-({甲基[2-甲氧基乙基]胺基}甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是類似於實例264之方法製備，使用商業化供應的N-甲基-2-甲氧基乙胺代替A部份中的六氫吡啶。LCMS：(M+H)+：530.1。
實例251
[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(3,3-二氟-1-吖丁啶基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-6-(3,3-二氟-1-吖丁啶基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是類似於實例176之方法製備，使用3,3-二氟吖丁啶鹽酸鹽(Carling,William Robert；Mitchinson,Andrew；Russell,Michael Geoffrey Neil；Street,Leslie Joseph.WO 2000047582)代替C部份中的1-(3-甲基-3-吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 450.9。
實例252
[(2R)-3-(2-{6-[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{6-[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法F製備，使用商業化供應的(2S)-2-吡咯啶腈鹽酸鹽代替A部份中的3-吡咯。LCMS：(M+H)+：434.1。
實例253
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-((2S)-2-{[乙基(甲基)胺基]甲基}-1-吡咯啶基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-((2S)-2-{[乙基(甲基)胺基]甲基}-1-吡咯啶基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲 醯胺是類似於實例243之方法製備，使用商業化供應的乙基(甲基)胺代替A部份中的嗎福啉。LCMS：(M+H)+：480.3。
實例254
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(6-{(2S)-2-[(二乙基胺基)甲基]-1-吡咯啶基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(6-{(2S)-2-[(二乙基胺基)甲基]-1-吡咯啶基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺是類似於實例243之方法製備，使用商業化供應的二乙胺代替A部份中的嗎福啉。LCMS：(M+H)+：494.4。
實例255
[(2R)-3-{2-[2-氯-6-((2S)-2-{[乙基(甲基)胺基]甲基}-1-吡咯啶基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-6-((2S)-2-{[乙基(甲基)胺基]甲基}-1-吡咯啶基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是類似於實例197之方法製備，使用商業化供應的乙基(甲基)胺代替A部份中的六氫吡啶。LCMS：(M+H)+：500.1。
實例256
[(2R)-3-[2-(2-氯-6-{(2S)-2-[(二乙基胺基)甲基]-1-吡咯啶基}-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-[2-(2-氯-6-{(2S)-2-[(二乙基胺基)甲基]-1-吡咯啶基}-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是類似於實例264之方法製備，使用商業化供應的二乙胺代替A部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：514.0。
實例257
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用商業化供應的(2S)-2-吡咯啶腈鹽酸鹽代替A部份中的N-甲基六氫吡。LCMS：(M+H)+：454.0。
實例258
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(2S)-2-(羥甲基)-1-六氫吡啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
(2S)-2-(羥甲基)-1-六氫吡啶羧酸苯基甲酯
將(2S)-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-2-六氫吡啶羧酸(1.0克，3.798毫莫耳)於THF(5毫升)中冷卻至-18℃並加入硼烷-THF複合物(3.798毫升，3.798毫莫耳)歷時10分鐘。使混合物溫熱至室溫並攪拌過夜後冷卻至0℃，加入水(4毫升)，隨後加入K2CO3(1.4克)。將液層分離並將水層用Et2O(3 x 25毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水(1 x 25毫升)清洗並經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到(2S)-2-(羥甲基)-1-六氫吡啶羧酸苯基甲酯(815毫克，86%)。LCMS：(M+H)+：250.2。
B部份：
(2S)-2-六氫吡啶羧酸鹽酸鹽
將(2S)-2-(羥甲基)-1-六氫吡啶羧酸苯基甲酯(815毫克，3.26毫莫耳)溶解在MeOH(30毫升)及1N HCl(7.19毫升，7.19毫莫耳)的混合物中，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(225毫克)，將內容物充分脫氣後並放在氫氣球下約2小時。然後將內容物脫氣並經由玻璃纖維濾紙過濾將Pd/C移除，用MeOH清洗。將過濾液在真空濃縮後得到純的N,N-二甲基-2-(3-吡咯啶基)-2-丙胺鹽酸鹽(492毫克，99%)。LCMS：(M+H)+：116.1。
C部份：
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(2S)-2-(羥甲基)-1-六氫吡啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(2S)-2-(羥甲基)-1-六氫吡啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是類似於實例210的E部份及F部份之方法製備，使用N,N-二甲基-2-(3-吡 咯啶基)-2-丙胺鹽酸鹽代替E部份中的1-{1-[(2S)-2-吡咯啶基]環丙基}吡咯啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+：453.3。
實例259
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(2-乙基-1-吡唑啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
1-乙基吡唑啶鹽酸鹽
1-乙基吡唑啶鹽酸鹽是根據用於製備1-甲基吡咯啶鹽酸鹽(實例246)之方法製備，使用碘化乙烷代替B部份中的碘化甲烷。LCMS：(M+H)+ 102.2。
B部份：
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(2-乙基-1-吡唑啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(2-乙基-1-吡唑啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是類似於實例176之方法製備，使用1-乙基吡唑啶鹽酸鹽代替C部份中的1-(3-甲基-3-吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 458.3。
實例260
1-{2-氯-6-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基)肼基]-5-氟-4-嘧啶基}-N,N-二甲基-L-脯胺醯胺
A部份：
N,N-二乙基-1-(苯基甲基)-L-脯胺醯胺
N,N-二乙基-1-(苯基甲基)-L-脯胺醯胺是類似於實例210,A部份至B部份之方法製備，使用商業化供應的二甲胺代替B部份中的吡咯啶。LCMS：(M+H)+：261.1。
B部份：
N,N-二乙基-L-脯胺醯胺 鹽酸鹽
將N,N-二乙基-1-(苯基甲基)-L-脯胺醯胺(1.603克，6.156毫莫耳)溶解在MeOH(50毫升)及1N HCl(14毫升，14毫莫耳)之混合物中，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(480毫克)，將內容物充分脫氣後並放在氫氣球下約2小時。然後將內容物脫氣並經由玻璃纖維濾紙過濾將Pd/C移除，用MeOH清洗。將過濾液在真空濃縮後得到純的N,N-二乙基-L-脯胺醯胺鹽酸鹽(1.658克，>99%)。LCMS：(M+H)+：171.1。
C部份：
1-{2-氯-6-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基)肼基]-5-氟-4-嘧啶基}-N,N-二甲基-L-脯胺醯胺
1-{2-氯-6-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基)肼基]-5-氟-4-嘧啶基}-N,N-二甲基-L-脯胺醯胺是根據通用方法E，使用N,N-二乙基-L-脯胺醯胺鹽酸鹽 代替異丙胺A部份。LCMS：(M+H)+：528.3。
實例261
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2R,5R)-5-乙基-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
A部份：
(2R,5R)-2-乙基-1,5-二甲基-4-(苯基甲基)六氫吡
在(2R,5R)-5-乙基-2-甲基-1-(苯基甲基)六氫吡(根據J.Med.Chem.2006,49,716-726之方法製備，使用Boc-D-2-胺基丁酸代替N-Boc-L-丙胺酸)(902毫克，4.13毫莫耳)於二氯甲烷(25毫升)在0℃的溶液中加入甲醛(0.435毫升，37%水溶液，5.78毫莫耳)，隨後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1050毫克，4.96毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌2小時後用二氯甲烷稀釋並用1N NaOH溶液清洗。將有機層用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發後得到(2R,5R)-2-乙基-1,5-二甲基-4-(苯基甲基)六氫吡(875毫克，91%)。LCMS：(M+H)+：233.3。
B部份：
(2R,5R)-2-乙基-1,5-二甲基六氫吡 ，鹽酸鹽
將(2R,5R)-2-乙基-1,5-二甲基-4-(苯基甲基)六氫吡(873毫克，3.76毫莫耳)溶解在50毫升MeOH，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(175毫克)，將內容物充分脫氣後並放在氫氣球下約3小時。然後將內容物脫氣並經由Celite過濾，將Celite襯墊用DCM及MeOH清洗。加入7.9毫升1N HCl後，將所得的過濾 液在真空濃縮後得到(2R,5R)-2-乙基-1,5-二甲基六氫吡之鹽酸鹽(800毫克，100%)。LCMS：(M+H)+：143.1。
C部份：
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2R,5R)-5-乙基-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2R,5R)-5-乙基-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法G製備，使用(2R,5R)-2-乙基-1,5-二甲基六氫吡，鹽酸鹽代替A部份中的(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽。LCMS：(M+H)+：500.3。
實例262
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2R,5R)-5-乙基-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2R,5R)-5-乙基-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用(2R,5R)-2-乙基-1,5-二甲基六氫吡，鹽酸鹽(實例261)代替A部份中的吡咯啶，並使用3當量DIPEA。LCMS：(M+H)+：480.1。
實例263
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(3-甲基-1-吖丁啶基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(3-甲基-1-吖丁啶基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是類似於實例182之方法製備，使用3-甲基吖丁啶鹽酸鹽(Journal of Heterocyclic Chemistry,1971,8,961-6)，代替A部份中的1-(3-甲基-3-吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 409.1。
實例264
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-(1-六氫吡啶基甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
(2S)-1-(苯基甲基)-2-(1-吡咯啶基羰基)吡咯啶
將1-(苯基甲基)-L-脯胺酸鹽酸鹽(2.0克，8.247毫莫耳)及HOBt(1.34克，9.928毫莫耳)溶解在CH2Cl2(50毫升)，並將4-甲基嗎福啉(2.72毫升，24.822毫莫耳)、六氫吡啶(0.981毫升，9.929毫莫耳)及EDCI(1.906克，9.928毫莫耳)添加至此溶液中。攪拌過夜後，將溶液用水(50毫升)清洗，並將水層用CH2Cl2(3 x 50毫升)萃取。將合併的有機層經由無水MgSO4乾燥並在真空濃縮後得到(2S)-1-(苯基甲基)-2-(1-吡咯啶基羰基)六氫吡啶(0.901克， 40%)。LCMS：(M+H)+：273.1。
B部份：
1-{[(2S)-1-(苯基甲基)-2-吡咯啶基]甲基}六氫吡啶
將(2S)-1-(苯基甲基)-2-(1-吡咯啶基羰基)六氫吡啶(901毫克，3.307毫莫耳)溶解在20毫升THF中，冷卻至0℃，然後逐份加入LiAlH4(251毫克，6.615毫莫耳)。將混合物在80℃加熱2小時後使其冷卻至室溫。將反應依序用H2O(0.300毫升)、5% NaOH水溶液(0.300毫升)及H2O(0.900毫升)淬滅並在室溫攪拌過夜。將內容物過濾，並將過濾液在真空濃縮後得到1-{[(2S)-1-(苯基甲基)-2-吡咯啶基]甲基}六氫吡啶(710毫克，83%)。
C部份：
1-[(2S)-2-吡咯啶基甲基]六氫吡啶鹽酸鹽
將1-{[(2S)-1-(苯基甲基)-2-吡咯啶基]甲基}六氫吡啶(710毫克，2.747毫莫耳)溶解在MeOH(20毫升)及1N HCl(6毫升，6.044毫莫耳)的混合物中，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(213毫克)，將內容物充分脫氣後並放在氫氣球下約2小時。然後將內容物脫氣並經由玻璃纖維濾紙過濾，用MeOH清洗。將過濾液在真空濃縮後得到純的1-[(2S)-2-吡咯啶基甲基]六氫吡啶鹽酸鹽(692毫克，>99%)。LCMS：(M+H)+：169.2。
D部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-(1-六氫吡啶基甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-(1-六氫吡啶基甲基)-1-吡咯 啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用1-[(2S)-2-吡咯啶基甲基]六氫吡啶鹽酸鹽代替A部份中的異丙胺。LCMS：(M+H)+：581.4。
實例265
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(2-甲基-1-吖丁啶基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺(非對掌異構物之混合物)
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(2-甲基-1-吖丁啶基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是類似於實例182之方法製備成非對掌異構物之混合物，使用2-甲基吖丁啶鹽酸鹽(J.Org.Chem.1961,26,138-144)代替A部份中的1-(3-甲基-3-吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 409.2。
實例266
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(2-甲基-1-吖丁啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(非對掌異構物之混合物)
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(2-甲基-1-吖丁啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備成非對掌異構物之混合物，使用2-甲基吖丁啶鹽酸鹽(J.Org.Chem.1961,26,138-144)代替A部份中的N-甲基六氫吡。 LCMS：(M+H)+ 429.1。
實例267
[(2R)-3-[2-(2-氯-6-{(2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-六氫吡啶基}-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
(2S)-2-[(二甲胺基)羰基]-1-六氫吡啶羧酸苯基甲酯
將(2S)-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-2-六氫吡啶羧酸(2.0克，7.595毫莫耳)及HOBt(1.231克，9.114毫莫耳)溶解在CH2Cl2(40毫升)，並加入4-甲基嗎福啉(2.5毫升，22.78毫莫耳)、二甲胺在THF中的2.0M溶液(4.55毫升，9.114毫莫耳)及EDCI(1.750克，9.114毫莫耳)。將此溶液攪拌過夜，然後用1N HCl(25毫升)清洗並將水層用CH2Cl2(3 x 25毫升)萃取。將合併的有機層經由無水MgSO4乾燥並在真空濃縮。將此粗產物經由快速層析法(Combiflash,0-100%醋酸乙酯/己烷)純化後得到(2S)-2-[(二甲胺基)羰基]-1-六氫吡啶羧酸苯基甲酯(1.919克，87%)。LCMS：(M+H)+：291.1。
B部份：
(2S)-N,N-二甲基-2-六氫吡啶醯胺鹽酸鹽
將(2S)-2-[(二甲胺基)羰基]-1-六氫吡啶羧酸苯基甲酯(1.918克，6.609毫莫耳)溶解在MeOH(40毫升)及1N HCl(14.53毫升，14.53毫莫耳)之混合物中，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C (575毫克)，將內容物充分脫氣後並放在氫氣球下約2小時。然後將內容物脫氣並經由玻璃纖維濾紙過濾，用MeOH清洗。將過濾液在真空濃縮後得到純的(2S)-N,N-二甲基-2-六氫吡啶醯胺鹽酸鹽(1.483克，>99%)。LCMS：(M+H)+：157.2。
C部份：
(2S)-N,N-二甲基-1-(苯基羰基)-2-六氫吡啶醯胺
將(2S)-N,N-二甲基-2-六氫吡啶醯胺鹽酸鹽(880毫克，4.567毫莫耳)溶解在CH2Cl2(15毫升)及水(15毫升)的混合物中，然後加入固體碳酸氫鈉(1.534克，18.268毫莫耳)，隨後加入苯甲醯氯(0.556毫升，4.795毫莫耳)。攪拌過夜後，將液層分離，並將水層用CH2Cl2(3 x 50毫升)萃取。將合併的有機層經由無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將此粗產物經由快速層析法(Combiflash,0-10%甲醇/二氯甲烷)純化後得到(2S)-N,N-二甲基-1-(苯基羰基)-2-六氫吡啶醯胺(883毫克，74%)。LCMS：(M+H)+：沒有偵測。
D部份：
N,N-二甲基-1-[(2S)-1-(苯基甲基)-2-六氫吡啶基]甲胺
將(2S)-N,N-二甲基-1-(苯基羰基)-2-六氫吡啶醯胺(883毫克，3.396毫莫耳)溶解在20毫升THF中，冷卻至0℃，然後逐份加入LiAlH4(1.386毫克，36.54毫莫耳)。將混合物在80℃加熱2小時後使其冷卻至室溫。依序加入H2O(1.0毫升)、5% NaOH水溶液(1.0毫升)及H2O(3.0毫升)將反應淬滅，並在室溫攪拌過夜。將內容異過濾，並將過濾液在真空濃縮後得到N,N-二甲基-1-[(2S)-1-(苯基甲基)-2-六氫吡啶基]甲胺(590毫克，75%)。LCMS：(M+H)+：233.1。
E部份：
N,N-二甲基-1-[(2S)-2-六氫吡啶基]甲胺鹽酸鹽
將N,N-二甲基-1-[(2S)-1-(苯基甲基)-2-六氫吡啶基]甲胺(590毫克，2.539毫莫耳)溶解在MeOH(20毫升)及1N HCl(5.5毫升，5.5毫莫耳)的混合物中，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(117毫克)，將內容物充分脫氣後並放在氫氣球下約2小時。然後將內容物脫氣並經由玻璃纖維濾紙過濾，用MeOH清洗。將過濾液在真空濃縮後得到純的N,N-二甲基-1-[(2S)-2-六氫吡啶基]甲胺鹽酸鹽(425毫克，78%)。LCMS：(M+H)+：沒有偵測。
F部份：
[(2R)-3-[2-(2-氯-6-{(2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-六氫吡啶基}-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-[2-(2-氯-6-{(2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-六氫吡啶基}-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用N,N-二甲基-1-[(2S)-2-六氫吡啶基]甲胺鹽酸鹽代替A部份中的異丙胺。LCMS：(M+H)+：501.1。
實例268
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-苯基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-苯基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶 基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用(S)-正尼古丁(J.Org.Chem.2001,66,6305-6312)代替A部份中的異丙胺，並在B部份使用在乙醚及DCM中的2.0M HCl作為溶劑。LCMS：(M+H)+：506.2/508.2。
實例269
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-((2S)-2-{[甲基(1-甲基乙基)胺基]甲基}-1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-((2S)-2-{[甲基(1-甲基乙基)胺基]甲基}-1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是類似於實例264之方法製備，使用商業化供應的甲基(1-甲基乙基)胺代替A部份中的六氫吡啶。LCMS：(M+H)+：514.3。
實例270
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-((2S)-2-{[甲基(1-甲基乙基)胺基]甲基}-1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(6-{(2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-吡咯啶基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺是類似於實例243之方法製備，使用商業化供應的甲基(1-甲基乙基) 胺代替A部份中的嗎福啉。LCMS：(M+H)+：494.2。
實例271
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-((2S)-2-{[甲基(丙基)胺基]甲基}-1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-((2S)-2-{[甲基(丙基)胺基]甲基}-1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是類似於實例243之方法製備，使用商業化供應的N-甲基-1-丙胺代替A部份中的嗎福啉。LCMS：(M+H)+：494.4。
實例272
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-((2S)-2-{[甲基(丙基)胺基]甲基}-1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-((2S)-2-{[甲基(丙基)胺基]甲基}-1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是使用類似於實例264之方法製備，使用商業化供應的N-甲基-1-丙胺代替A部份中的六氫吡啶。LCMS：(M+H)+：514.3。
實例273
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(4-甲基-1-六氫吡 基)(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
4-甲基-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1-六氫吡 胺
將商業化供應的1,3-噻唑-2-甲醛(0.388毫升，4.42毫莫耳)及商業化供應的4-甲基-1-六氫吡胺(0.532毫升，4.42毫莫耳)溶解在MeOH(20毫升)中並冷卻至0℃。然後加入甲基橙指示劑及足量在二烷中的4M HCl使反應混合物保持酸性及淡粉紅色。然後加入氰基硼氫化鈉(0.555克，8.84毫莫耳)並攪拌反應。將反應混合物蒸發後得到粗4-甲基-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1-六氫吡胺之米黃色固體(2.2168克)。LCMS：(M+H)+=213.0。
B部份：
Tris(1,1-二甲基乙基)2-{2-氯-5-氟-6-[(4-甲基-1-六氫吡 基)(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)
將4-甲基-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1-六氫吡胺(2.2169克，10.44毫莫耳)溶解在THF(30毫升)及三乙胺(4.37毫升，31.3毫莫耳)中。然後加入2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(3.89克，7.83毫莫耳)及DMSO(5毫升)。將反應攪拌過夜。將THF蒸發移除，並將混合物用水稀釋。將水層用醋酸乙酯萃取，將有機層乾燥(Na2SO4)並蒸發。經由矽膠層析法及RP-HPLC純化後得到2-{2-氯-5-氟-6-[(4-甲基-1-六氫吡 基)(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.2014克，3%)。LCMS：(M+H)+=674.6。
C部份：
2-氯-5-氟-6-肼基-N-(4-甲基-1-六氫吡 基)-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-4-嘧啶胺
將2-{2-氯-5-氟-6-[(4-甲基-1-六氫吡基)(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯)(0.2014克，0.299毫莫耳)溶解在氮氣壓下的DCM(20毫升)中。然後加入2M HCl(2.99毫升，5.98毫莫耳)，並將反應攪拌過夜。將反應混合物蒸發後得到粗2-氯-5-氟-6-肼基-N-(4-甲基-1-六氫吡基)-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-4-嘧啶胺之黃色固體(0.1683克)。LCMS：(M+H)+=373.0。
D部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(4-甲基-1-六氫吡 基)(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺
將(2R)-4-乙基-2-{[甲醯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}庚酸(0.3764克，1.257毫莫耳)、2-氯-5-氟-6-肼基-N-(4-甲基-1-六氫吡基)-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-4-嘧啶胺(0.1683克)、NMM(0.298毫升，2.71毫莫耳)、HOAt(0.074克，0.542毫莫耳)及EDC(0.104克，0.542毫莫耳)溶解在DMF(10毫升)。將反應攪拌過夜。經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(4-甲基-1-六氫吡基)(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基甲醯胺之棕色油性固體 (0.1688克)。LCMS：(M+H)+=655.4。
E部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(4-甲基-1-六氫吡 基)(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
將[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(4-甲基-1-六氫吡基)(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲醯胺(0.1688克，0.258毫莫耳)溶解在水(2毫升)及醋酸(8毫升)中。將反應攪拌過夜。經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(4-甲基-1-六氫吡基)(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之米黃色固體(0.0483克，25%)。LCMS：(M+H)+=571.2。
實例274
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
(2S)-2-({[2-氯-5-(二羥基胺基)-4-嘧啶基]胺基}甲基)-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯
將2,4-二氯-5-(二羥基胺基)嘧啶(2.5克，12.75毫莫耳)、(2S)-2-(胺基甲基)-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1.277克，6.38毫莫耳)及DIEA(1.114毫升，6.38毫莫耳)溶解在DCM(75毫升)中。將混合物攪拌1小時，當反應經由LCMS顯示完成後，將溶 液在真空濃縮。將此粗產物經由快速層析法(Combiflash,0-100%醋酸乙酯/己烷)純化後得到(2S)-2-({[2-氯-5-(二羥基胺基)-4-嘧啶基]胺基}甲基)-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1.6362克，71%)。LCMS：(M+H)+：357.8。
B部份：
(2S)-2-{[(5-胺基-4-嘧啶基)胺基]甲基}-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯
將(2S)-2-({[2-氯-5-(二羥基胺基)-4-嘧啶基]胺基}甲基)-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯(2.064克，5.74毫莫耳)溶解在MeOH(40毫升)，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C(619毫克)，將內容物充分脫氣後並放在氫氣球下約2小時。然後將內容物脫氣並經由玻璃纖維濾紙過濾，用MeOH清洗。將過濾液在真空濃縮後得到純的(2S)-2-{[(5-胺基-4-嘧啶基)胺基]甲基}-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1.589克，94%)。LCMS：(M+H)+：294.1。
C部份：
(2S)-2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基甲基)-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯
將(2S)-2-{[(5-胺基-4-嘧啶基)胺基]甲基}-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1.6633克，5.67毫莫耳)及亞硝酸鈉(469毫克，6.80毫莫耳)溶解在醋酸(5毫升)及水(8毫升)的混合物中，並將混合物激烈攪拌1小時。將溶液在真空濃縮後得到(2S)-2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基甲基)-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1.98克，>99%)。LCMS：(M+H)+：305.2。
D部份：
3-[(2S)-2-吡咯啶基甲基]-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶
將(2S)-2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基甲基)-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1.98克，6.54毫莫耳)溶解在CH2Cl2(10毫升)及TFA(2.5毫升)的混合物中並在室溫攪拌過夜。當反應經由LCMS顯示完成後，將溶液在真空濃縮，將殘留物溶解在CH2Cl2(5毫升)中並用1N NaOH水溶液(30毫升)清洗。將水層用CH2Cl2(3 x 20毫升)萃取。將合併的有機層經由無水MgSO4乾燥並在真空濃縮後得到3-[(2S)-2-吡咯啶基甲基]-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶(758毫克，57%)。LCMS：(M+H)+：205.1。
E部份：
2,4-二氯-5-氟-6-肼基嘧啶
在肼單水合物(289微升，5.96毫莫耳)及三乙胺(830微升，5.96毫莫耳)於MeOH(15毫升)中加入2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(1.0克，4.96毫莫耳)於MeOH(15毫升)之溶液，並將混合物攪拌過夜。當反應經由LCMS顯示完成後，將溶液在真空濃縮，並將所得的粗產物經由RP-HPLC純化後得到2,4-二氯-5-氟-6-肼基嘧啶(358毫克，32%)。LCMS：(M+H)+：196.9。
F部份：
{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}[(苯基甲基)氧基]甲醯胺
將2,4-二氯-5-氟-6-肼基嘧啶(358毫克，1.817毫莫耳)，(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(746毫克，1.508毫莫耳)及HOAt(247毫克，1.817毫莫耳)溶解在15毫升DMF中。加入MM(0.798毫升，7.27毫莫耳)，隨後加入EDC (348毫克，1.817毫莫耳)。在室溫攪拌過夜後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}[(苯基甲基)氧基]甲醯胺(442毫克，50%)。LCMS：(M+H)+：483.6。
G部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺
將{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}[(苯基甲基)氧基]甲醯胺(136毫克，0.278毫莫耳)及3-[(2S)-2-吡咯啶基甲基]-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶(63毫克，0.308毫莫耳)溶解在DMSO(5毫升)中，然後加入DIEA(59微升，0.308毫莫耳)，並將溶液在65℃攪拌過夜。當反應經由LCMS顯示完成後，將溶液在真空濃縮，並將所得的粗產物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(43毫克，21%)。LCMS：(M+H)+：651.6。
H部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙 基]羥基甲醯胺是根據通用方法E,D部份製備，使用[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺代替D部份中的[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(1-甲基乙基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺。LCMS：(M+H)+：562.2。
實例275
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是類似於實例210,E部份及F部份之方法製備，使用4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷二鹽酸鹽(實例172)代替E部份中的1-{1-[(2S)-2-吡咯啶基]環丙基}吡咯啶鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+：463.8。
實例276
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環丁基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
(2R)-3-環丁基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸
(2R)-3-環丁基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸可以類似於中間物A之方法製備，使用溴甲基環丁烷代替A部份中的3-環戊基丙醯氯。
B部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡 基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環丁基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環丁基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是類似於實例63之方法製備，使用(2R)-3-環丁基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸代替F部份中的(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸。LCMS：(M+H)+：457.6。
實例277
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 並[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環丁基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環丁基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是類似於實例64之方法製備，使用(2R)-3-環丁基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(實例281)代替F部份中的(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸。LCMS：(M+H)+：465.8。
實例278
((3S)-1-{2-氯-6-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基)肼基]-5-氟-4-嘧啶基}-3-吡咯啶基)胺基甲酸甲酯
A部份：
(3S)-3-{[甲氧基羰基]胺基}-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯
將碳酸氫鈉(2.073克，24.68毫莫耳)溶解在水(20.00毫升)及DCM(20毫升)的混合物中並加入(3S)-3-胺基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(2.88克，11.22毫莫耳)，隨後加入氯甲酸甲酯(0.953毫升，12.34毫莫耳)。將此混合物攪拌6小時。然後將兩相混合物分離，並將水層用DCM萃取一次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。然後將殘留物經由矽膠層析法(0-100% EtoAc在己烷中)純化後得到(3S)-3-{[甲氧基羰基]胺基}-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(2克，64%)之透明油。LCMS：(M+H)+：278.9。
B部份：
(3S)-3-吡咯啶基胺基甲酸甲酯
將(3S)-3-{[甲氧基羰基]胺基}-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(2.00克，7.19毫莫耳)溶解在脫氣的甲醇(20毫升)中並加入Pd/C(0.4克，0.376毫莫耳)。將反應容器抽真空並經由氣球回填氫氣。將反應攪拌2小時後經由Celite過濾將觸媒移除。將溶劑蒸發後得到(3S)-3-吡咯啶基胺基甲酸甲酯(0.99克，76%)之透明油。
C部份：
((3S)-1-{2-氯-6-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基)肼基]-5-氟-4-嘧啶基}-3-吡咯啶基)胺基甲酸甲酯
((3S)-1-{2-氯-6-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]甲基}丙醯基)肼基]-5-氟-4-嘧啶基}-3-吡咯啶基)胺基甲酸甲酯是根據通用方法E製備，使用(3S)-3-吡咯啶基胺基甲酸甲酯代替A部份中的異丙胺，並在B部份使用在乙醚及DCM中的2.0M HCl作為溶劑。LCMS：(M+H)+：502.2/504.1。
實例279
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份：
3-[(2S)-2-吡咯啶基甲基]-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶
3-[(2S)-2-吡咯啶基甲基]-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶是類似於實例279,A部份至D部份之方法製備，使用商業化供應的2-氯-3-(二羥基胺基)吡啶代替A部份中的2,4-二氯-5-(二羥基胺基)嘧啶。LCMS：(M+H)+：204.1。
B部份：
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基] 羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S)-2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶代-3-基甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用3-[(2S)-2-吡咯啶基甲基]-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶代替A部份中的異丙胺。LCMS：(M+H)+：561.2。
實例280
[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-(2-呋喃基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-(2-呋喃基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用[2-(2-呋喃基)乙基]胺(WO9611210,1996)代替A部份中的異丙胺，並在B部份使用在乙醚及DCM中的2.0M HCl作為溶劑。LCMS：(M+H)+：469.2/471.1。
實例281
[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-(3-呋喃基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-(3-呋喃基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法 E製備，使用[2-(3-呋喃基)乙基]胺(WO9611210,1996)代替A部份中的異丙胺，並在B部份使用在乙醚及DCM中的2.0M HCl作為溶劑。LCMS：(M+H)+：469.2/471.1。
多晶形物實例
實例1P
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 並[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之多晶形的形式1
形式1可以得自下面實例24,L部份替代方法之通用方法。
替代方法
將醋酸乙酯(0.5毫升)添加至結晶的[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(形式1,30.8毫克)。將所得的稠漿在~48小時期間從0-40℃進行溫度循環16次。歷經。此時在稠漿中的固體是醋酸乙酯溶劑化物。在室溫經由過濾將所得的固體與上清液分離。將固體在環境實驗室條件下真空乾燥1小時，其將溶劑化物解離成形式1。
實例2P
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 並[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之多晶形的形式2
將5.3毫克的[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六 氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(形式1)在500微升水中稠漿化。使用熱槍將樣本溫和加熱以增加溶解度，但是固體從沒完全溶解。將固體在環境實驗室條件下真空乾燥並將所得的固體分析鑑定且發現是形式2。
替代方法
在反應器內加入[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(形式1,1.0當量)及水(20體積)。將懸浮液在T=20℃攪拌~60小時。將懸浮液過濾並用2.5體積水清洗兩次。將物質在T=60℃及減壓下乾燥並粉碎(Quadro Comil，不鏽鋼，篩目大小：1毫米)。得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺形式2之白色固體。
實例3P
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 並[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之多晶形的形式3
將1-丙醇(0.5毫升)添加至結晶的[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡並[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(形式1,30.8毫克)。將所得的稠漿在~48小時期間從0-40℃進行溫度循環16次。在室溫經由過濾將所得的固體與上清液分離。將固體在環境實驗室條件下真空乾燥1小時。將固體在環境實驗室條件下真空乾燥 並將所得的固體分析鑑定且發現是形式3。
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 並[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之多晶形的形式之分析
形式1及形式2是經由FT-IR、FT-拉曼、XRPD、DSC及TGA分析。形式3是經由FT-拉曼、XRPD、DSC及TGA分析。用於分析的樣本是經由此項技藝中的標準方法並在環境條件下製備。通常將1-5毫克的無水形式1、形式2或形式3放入儀器/樣本匣內。使用下面的儀器及參數。
FT-IR
儀器：Thermo Magna MidIR System
關鍵操作參數：
樣本掃描數：64
解析度：4.000公分-1
填零(zero filling)之程度：2
切趾：Happ-Genzel
相校正：Mertz
背景掃描次數：64
偵測器：DTGS
分光鏡：KBr
採樣附件：Thermo Smart DuraScope ATR,diamond ATR element
FT-拉曼
儀器：Thermo FT-Raman System 960 Spectrometer
關鍵操作參數：
偵測器：液態氮冷卻的Germanium
分光鏡：CaF2
樣本掃描數：64
解析度：4.0公分-1
填零(zero filling)之程度：2
切趾：Happ-Genzel
相校正：Power spectrum
拉曼雷射頻率：9393.6416公分-1
XRPD
儀器：Bruker AXS PXRD General Area Detector Diffraction System
關鍵操作參數：
掃描範圍：3-42度2-θ
產生器功率：40kV,40mA
輻射源：Cu Ka
掃描種類：偶合掃描
畫面幅數：3幅
每幅之時間：5分鐘
樣本搖動：0.1-0.5毫米搖動取決於樣本大小
偵測距離：25公分
過濾器/單光鏡：Single Goebel Mirror
偵測器種類：General Area Detector Diffraction
熱分析
儀器：TA Instruments Thermal Analysis System,Model DSC Q100
關鍵操作參數：
模組-DSC Standard Cell FC
方法-斜面
盤：密封的鋁
沖提氣體：N2,40毫升/分鐘
Cell# FC-00615
方法1：在30.00℃平衡
2：斜面15.00℃/分鐘至350.00℃
儀器：TA Instruments Thermal Analysis System,Model TGA Q500
關鍵操作參數：
方法-斜面
稱提氣體：N2,40毫升/分鐘
平衡氣體：N2,40毫升/分鐘
方法1：斜面15.00℃/分鐘至300.00℃

Claims (15)

  1. 一種根據式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中R1是C2-C7烷基；R2是C1-C3烷基、環丙基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3硫烷基、5-員雜芳基、5-員雜環烷基、鹵基、羥基甲基或-NRaRb；R3是-NR4R5；R4是H；隨意地經1或2個R7基團取代之C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；隨意地經1至3個R6基團取代之C3-C6環烷基；隨意地經1至3個R6基團取代之雜環烷基；隨意地經1至3個R6基團取代之雜芳基或隨意地經1至3個R6基團取代之苯基；R5是選自H；隨意地經1或2個R7基團取代之C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；隨意地經1至3個R6基團取代之C3-C6環烷基；隨意地經1至3個R6基團取代之雜環烷基；隨意地經1至3個R6基團取代之雜芳基或隨意地經1至3個R6基團取代之苯基組；或R4及R5與和其連結之N-原子結合在一起，形成隨意地 經1至3個R6基團取代之雜環烷基；其中：各雜環烷基為非芳族飽和或不飽和單環系或含有1至4個雜原子作為環上環員之非芳族飽和或不飽和稠合、螺或橋接雙環系，其中：單環雜環烷基環具有4至7個環原子；雙環雜環烷基環具有7至11個環原子；各雜芳基為芳族單環或芳族稠合雙環雜芳基環，各含有1至5個不同雜原子作為環上環員；其中：單環雜芳基環具有5至6個環原子；雙環雜芳基環具有8至10個環原子；上述雜芳基或雜環烷基所定義之雜原子為氮原子、硫原子或氧原子；上述雜芳基或雜環烷基所定義之環原子係指形成鏈或環之原子數目；各R6是獨立地選自包括隨意地經1至3個R7基團取代之C1-C6烷基；羥基；C1-C3烷氧基；-C(O)NRaRb、-C(O)Rc；-C(O)ORc；雜環烷基；隨意地經一個-NRaRb或吡咯啶基取代之C3-C6環烷基；酮基；氰基；-NRaRb；苯基；雜芳基及鹵基組成的群組；各R7是獨立地選自包括羥基；C1-C3烷氧基；鹵基、苯基；氰基；-NRaRb；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；隨意地經一個羥基、 雜環烷基或-NRaRb基取代之C3-C6環烷基；雜環烷基及隨意地經一個甲基、-NRaRb或羥基取代之雜芳基組成的群組；上述R2、R6及R7定義中，各Ra是各獨立地選自包括H及隨意地經一個羥基、甲氧基或二甲胺基取代之C1-C3烷基組成的群組；上述R2、R6及R7定義中，各Rb是獨立地選自包括H及C1-C3烷基組成的群組；上述R2、R6及R7定義中，各Rc是獨立地選自包括隨意地經一個甲氧基取代之C1-C3烷基、苯基、雜環烷基及雜芳基組成的群組；或n是從0至2之整數；或其鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R2是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3硫烷基或鹵基。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽，其中R3是-NR4R5。
  4. 根據申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其中R3是-NR4R5且R4及R5是與和其連結之N-原子結合在一起而形成隨意地經1至3個R6基取代之雜環烷基。
  5. 根據申請專利範圍第4項之化合物或其鹽，其中R3是-NR4R5且R4及R5是與和其連結之N-原子結合在一起而形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡基、嗎福啉基、2,5-二氫-1H-吡咯基、六氫吡並[2,1-c][1,4]-(1H)-基、異唑啶基、六氫吡咯並[1,2-a]吡-(1H)-基、或2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基，其各隨意 地經1至3個R6基取代。
  6. 根據申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物或其鹽。
  7. 一種化合物，其係為：{(2R)-2-[(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫吡基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)羰基]己基}羥基甲醯胺；{(2R)-2-[(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡-2-基]-4-嘧啶基}肼基)羰基]己基}羥基甲醯胺；[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S,3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；或或其藥學上可接受之鹽。
  8. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的賦形劑。
  9. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其用於治療。
  10. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其用於治療細菌感染。
  11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中該細菌感染是經由鏈球菌、葡萄球菌、莫拉氏菌、嗜血菌、奈氏球菌、黴漿菌、軍團菌、衣原菌、擬桿菌、梭菌、梭形菌、丙酸桿菌或消化鏈球菌所造成。
  12. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中該細菌感染是耳感染、鼻竇炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染、生殖器感染、皮膚及軟組織感染、或細菌性心內膜炎。
  13. 一種如申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽的用途，係用於製備用於治療細菌感染的藥物。
  14. 根據申請專利範圍第13項之用途，其中該細菌感染是經由鏈球菌、葡萄球菌、莫拉氏菌、嗜血菌、奈氏球菌、黴漿菌、軍團菌、衣原菌、擬桿菌、梭菌、梭形菌、丙酸桿菌或消化鏈球菌所造成。
  15. 根據申請專利範圍第13項之用途，其中該細菌感染是耳感染、鼻竇炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染、生殖器感染、皮膚及軟組織感染、或細菌性心內膜炎。
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