TW202128653A

TW202128653A - 作為parp7抑制劑的嗒酮

Info

Publication number: TW202128653A
Application number: TW109137556A
Authority: TW
Inventors: 尼可拉斯羅伯特伯爾; 梅麗莎瑪麗瓦斯賓達; 凱文韋恩坎茲
Original assignee: 美商律幫治療股份有限公司
Priority date: 2019-10-30
Filing date: 2020-10-29
Publication date: 2021-08-01
Also published as: US20240034728A1; JP7641957B2; US20210130342A1; MX2022005216A; PH12022551013A1; AR120338A1; CN114761086B; KR20220109401A; IL292432A; WO2021087025A1; EP4051384A1; US11691969B2; CA3159188A1; JP2023501253A; CN114761086A; AU2020375821A1

Abstract

本發明係關於PARP7之抑制劑且可用於治療癌症之嗒𠯤酮及相關化合物。

Description

作為PARP7抑制劑的嗒𠯤酮

本發明係關於作為PARP7之抑制劑且可用於治療癌症之嗒𠯤酮及相關化合物。

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)係調控基本細胞過程之十七種酶家族之成員，該等細胞過程包括基因表現、蛋白質降解及多種細胞應激反應(M. S. Cohen, P. Chang, Insights into the biogenesis, function, and regulation of ADP-ribosylation.Nat Chem Biol 14, 236-243 (2018))。癌細胞在應激下存活之能力係基本癌症機制及新穎治療劑之新興方法。PARP家族之一個成員PARP1已經顯示係與DNA損傷誘導之細胞應激有關之有效癌症靶標，該DNA損傷係由基因突變或細胞毒性化學療法誘導，在臨床中使用四種批准之藥物及在晚期發展中使用若干其他藥物(A. Ohmoto, S. Yachida, Current status of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and future directions.Onco Targets Ther 10, 5195-5208 (2017))。

基於其催化結構域內之同源性，在人類基因體中鑑別出PARP家族之17個成員(S. Vyas, M. Chesarone-Cataldo, T. Todorova, Y. H. Huang, P. Chang, A systematic analysis of the PARP protein family identifies new functions critical for cell physiology.Nat Commun 4, 2240 (2013))。然而，其催化活性屬3個不同類別(S. Vyas等人, Family-wide analysis of poly(ADP-ribose) polymerase activity.Nat Commun 5, 4426 (2014))。大多數PARP家族成員催化單-ADP-核糖單元轉移至其受質上(單-PARP)，而其他PARP家族成員(PARP1、PARP2、TNKS2)催化聚-ADP-核糖單元轉移至受質上(聚PARP)。最後，PARP13係迄今在活體外或活體內皆不能展現其催化活性之唯一PARP。

芳香烴受體(AHR)係參與調控多種細胞功能之配體活化之轉錄因子，該等細胞功能包括促炎性反應及異形生物質代謝(S. Feng, Z. Cao, X. Wang, Role of aryl hydrocarbon receptor in cancer.Biochim Biophys Acta 1836, 197-210 (2013)；及B. Stockinger, P. Di Meglio, M. Gialitakis, J. H. Duarte, The aryl hydrocarbon receptor: multitasking in the immune system.Annu Rev Immunol 32, 403-432 (2014))。AHR可由多種配體活化，該等配體包括內源性色胺酸代謝物，例如犬尿胺酸(C. A. Opitz等人， An endogenous tumour-promoting ligand of the human aryl hydrocarbon receptor.Nature 478, 197-203 (2011))及某些多環芳香族烴，例如2,3,7,8-四氯二苯并-對-二氧雜環己炔(TCDD) (K. W. Bock, Toward elucidation of dioxin-mediated chloracne and Ah receptor functions.Biochem Pharmacol 112, 1-5 (2016))。AHR之活化誘導靶基因表現，包括參與代謝之基因，例如細胞色素P4501A1及P4501B1。AHR之活化亦導致AHR靶基因、即TCDD可誘導型聚(ADP-核糖)聚合酶(TIPARP，亦稱為PARP7)之增加，其作為某些AHR轉錄靶標之負調控劑起作用(L. MacPherson等人，Aryl hydrocarbon receptor repressor and TIPARP (ARTD14) use similar, but also distinct mechanisms to repress aryl hydrocarbon receptor signaling.Int J Mol Sci 15, 7939-7957 (2014)；及L. MacPherson等人， 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin poly(ADP-ribose) polymerase (TIPARP, ARTD14) is a mono-ADP-ribosyltransferase and repressor of aryl hydrocarbon receptor transactivation.Nucleic Acids Res 41, 1604-1621 (2013))。

PARP7亦可由其他轉錄因子及信號傳導路徑調控，包括雄激素受體(E. C. Bolton等人， Cell- and gene-specific regulation of primary target genes by the androgen receptor.Genes Dev 21, 2005-2017 (2007))、血小板源生長因子(J. Schmahl, C. S. Raymond, P. Soriano, PDGF signaling specificity is mediated through multiple immediate early genes.Nat Genet 39, 52-60 (2007))及低氧可誘導型因子1 (N. Hao等人，Xenobiotics and loss of cell adhesion drive distinct transcriptional outcomes by aryl hydrocarbon receptor signaling.Mol Pharmacol 82, 1082-1093 (2012))。PARP7基因位於通常在鱗狀組織學之癌症中擴增之區中之染色體3 (3q25)上(http://www.cbioportal.org/index.do?session_id=5ae1bcde498eb8b3d565d8b2)。全基因體關聯研究將3q25鑑別為卵巢癌之易感性基因座，表明PARP7在此癌症類型中之作用(E.L.Goode等人，A genome-wide association study identifies susceptibility loci for ovarian cancer at 2q31 and 8q24.Nat Genet 42, 874-879 (2010))。PARP7具有多種細胞功能。在AHR信號傳導之背景下，PARP7作為負反饋機制調控P4501A1及P4501B1之表現(L. MacPherson等人，Aryl hydrocarbon receptor repressor and TIPARP (ARTD14) use similar, but also distinct mechanisms to repress aryl hydrocarbon receptor signaling.Int J Mol Sci 15, 7939-7957 (2014)，及L. MacPherson等人， 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin poly(ADP-ribose) polymerase (TIPARP, ARTD14) is a mono-ADP-ribosyltransferase and repressor of aryl hydrocarbon receptor transactivation.Nucleic Acids Res 41, 1604-1621 (2013))。亦已闡述PARP7可ADP-核糖基化肝X受體，此導致其轉錄活性之調節(C. Bindesboll等人， TCDD-inducible poly-ADP-ribose polymerase (TIPARP/PARP7) mono-ADP-ribosylates and co-activates liver X receptors.Biochem J 473, 899-910 (2016)。在病毒感染期間，PARP7可結合至辛得比斯病毒(Sindbis virus，SINV)以促進病毒RNA降解( T. Kozaki等人，Mitochondrial damage elicits a TCDD-inducible poly(ADP-ribose) polymerase-mediated antiviral response.Proc Natl Acad Sci U S A 114, 2681-2686 (2017))。同樣在病毒感染之背景下，AHR誘導之PARP7可與TBK1相互作用，TBK1係在病原體相關分子模式路徑之開始期間經活化從而導致I型干擾素反應及抗病毒免疫性之活化之主要激酶( T. Yamada等人，Constitutive aryl hydrocarbon receptor signaling constrains Type I interferon-mediated antiviral innate defense.Nat Immunol 17, 687-694 (2016))。顯示PARP7可ADP-核糖基化TBK1，此阻止其活化，由此阻抑I型干擾素反應。

基於病毒感染之該等結果，可假設癌細胞可使用異常表現及/或活化之PARP7作為經由阻抑I型干擾素且由此阻抑T細胞介導之抗腫瘤免疫性來逃避宿主免疫系統之機制。實際上，在用以鑑別阻抑T細胞活化之腫瘤因子之最近遺傳篩選中，將PARP7鑑別為命中點(hit) (D. Pan等人, A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell-mediated killing.Science 359, 770-775 (2018))。小鼠黑色素瘤細胞系中PARP7剔除顯示增加共培養之T細胞之增殖及活化，表明PARP7抑制可為活化T細胞介導之腫瘤殺傷之可行策略。因此，持續需要研發PARP7抑制劑。

本發明係關於式I化合物：

I 或其醫藥上可接受之鹽，其中下文定義組成成員。

本發明進一步係關於醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑。

本發明進一步係關於抑制PARP7之活性之方法，其包含使式I化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP7接觸。

本發明進一步係關於治療需要治療之患者之疾病或病症的方法，其中該疾病或病症之特徵在於PARP7過表現或活性增加，該方法包含向該患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。

本發明進一步係關於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之抑制PARP7活性之藥劑，例如式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。本揭示內容亦提供本文所述之化合物在製造用於療法中之藥劑的用途。本揭示內容亦提供用於療法中之本文所述之化合物。

本發明係關於式I化合物：

I 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係Cl、Br、F、CH₃ 、CF₃ 、CF₂ H、CN、OCH₃ 、乙基、環丙基、SCH₃ 或異丙基； A係具有為(A-1)之式之基團：

(A-1) Y¹ 、Y² 及Y³ 各自獨立地選自O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)₂ 、S(=O)NR^Y 、S(=O)₂ NR^Y 或NR^Y C(=O)NR^Y ，其中各R^Y 獨立地係H、C_1-4 烷基或C_1-4 鹵烷基； L係C_1-3 伸烷基、O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)NR^Y 或NR^Y C(=O)NR^Y ； Z係H、Cy^Z 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )R^b 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；其中Z之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy^Z 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ； Cy^Z 選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該等烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；環D係單環或多環4-10員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ，其中該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ； R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該等R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R¹ 及Y¹ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y¹ 之原子一起形成4-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁷ 及Y³ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y³ 之原子一起及與由R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 取代之碳原子(若存在)一起形成4-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R¹ 及R³ 與其連接之碳原子一起形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R³ 及R⁵ 與其連接之碳原子一起形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁷ 及R⁹ 與其連接之碳原子一起形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁹ 及R¹¹ 與其連接之碳原子一起形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁵ 及R⁷ 與其連接之碳原子一起及與Y² 一起形成5-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R¹ 及R³ 在與其連接之碳原子之間一起形成雙鍵；或R³ 及R⁵ 在與其連接之碳原子之間一起形成雙鍵；或R⁷ 及R⁹ 在與其連接之碳原子之間一起形成雙鍵；或R⁹ 及R¹¹ 在與其連接之碳原子之間一起形成雙鍵；或R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 在與其連接之碳原子之間一起形成三鍵；各R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該等R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c 及R^d 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c1 及R^d2 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c2 及R^d2 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c3 及R^d3 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ； R^a7 、R^b7 、R^c7 及R^d7 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該等C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基及C_1-6 鹵烷氧基；各R^e 、R^e1 、R^e2 、R^e3 及R^e7 獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN； a係0或1； m係0或1； n係0或1； p係0或1； q係0或1； r係0或1；其中任何上文所提及之雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；且其中任何上文所提及之雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況由1或2個側氧基(=O)基團取代。

在一些實施例中，X係CF₃ 、Br或Cl。在一些實施例中，X係CF₃ 。在一些實施例中，X係Br或Cl。在一些實施例中，X係Br。在一些實施例中，X係Cl。

在一些實施例中，Y¹ 係NR^Y 或O。在一些實施例中，Y¹ 係NR^Y 。在一些實施例中，Y¹ 係NH。在一些實施例中，Y¹ 係O。在一些實施例中，Y¹ 係NH或O。

在一些實施例中，Y² 係O、NR^Y 或C(=O)NR^Y 。在一些實施例中，Y² 係O、NH、NCH₃ 或C(=O)NH。在一些實施例中，Y² 係O或NR^Y 。在一些實施例中，Y² 係O。在一些實施例中，Y² 係NR^Y 。在一些實施例中，Y² 係O、NH或NCH₃ 。在一些實施例中，Y² 係NH或NCH₃ 。在一些實施例中，Y² 係NH。在某些實施例中，Y² 係NCH₃ 。

在一些實施例中，Y³ 係C(=O)NR^Y 。在一些實施例中，Y³ 係C(=O)NH。在一些實施例中，Y³ 係C(=O)NCH₃ 。在一些實施例中，Y³ 係C(=O)NCH₂ 。在一些實施例中，Y³ 係C(=O)NH或C(=O)NCH₃ 。

在一些實施例中，Y¹ 之R^Y 係H。

在一些實施例中，Y² 之R^Y 係H或C_1-4 烷基。在一些實施例中，Y² 之R^Y 係H或甲基。在一些實施例中，Y² 之R^Y 係H。在一些實施例中，Y² 之R^Y 係甲基。

在一些實施例中，Y³ 之R^Y 係H或C_1-4 烷基。在一些實施例中，Y³ 之R^Y 係H、甲基或乙基。在一些實施例中，Y³ 之R^Y 係H。在一些實施例中，Y³ 之R^Y 係甲基。在一些實施例中，Y³ 之R^Y 係乙基。在一些實施例中，Y³ 之R^Y 係CH₂ 。

在一些實施例中，R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。

在一些實施例中，R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基，其中該C_1-6 烷基視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。

在一些實施例中，R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基，其中該C_1-6 烷基視情況經OR^a3 取代。

在一些實施例中，R¹ 、R² 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。

在一些實施例中，R¹ 、R² 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基，其中該C_1-6 烷基視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。

在一些實施例中，R¹ 、R² 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基，其中該C_1-6 烷基視情況經OR^a3 取代。

在一些實施例中，R¹ 係H或C_1-6 烷基；其中該C_1-6 烷基視情況經OR^a3 、NR^c3 R^d3 及NR^c3 C(O)R^b3 取代。在一些實施例中，R¹ 係H或C_1-6 烷基；其中該C_1-6 烷基視情況經OR^a3 取代。在一些實施例中，R¹ 係H或C_1-6 烷基；其中該C_1-6 烷基視情況經甲氧基取代。在一些實施例中，R¹ 係H或甲基；其中該甲基視情況經甲氧基取代。在一些實施例中，R¹ 係H、甲基、甲氧基甲基、CH₂ OH、CH(OH)CH₃ 、CH₂ NHCH₂ CF₃ 或CH₂ NHC(O)CH₃ 。在一些實施例中，R¹ 係H、甲基或甲氧基甲基。

在一些實施例中，R¹ 係視情況經OR^a3 取代之C_1-6 烷基。在一些實施例中，R¹ 係視情況經甲氧基取代之C_1-6 烷基。在一些實施例中，R¹ 係視情況經甲氧基取代之甲基。在一些實施例中，R¹ 係甲基。在一些實施例中，R¹ 係甲氧基甲基。

在一些實施例中，R¹ 係H。

在一些實施例中，R² 係H。

在一些實施例中，R⁵ 係H或C_1-6 烷基。

在一些實施例中，R⁵ 係甲基。

在一些實施例中，R⁵ 係H。

在一些實施例中，R⁶ 係H。

在一些實施例中，R⁷ 係H或C_1-6 烷基。

在一些實施例中，R⁷ 係CH₂ 。

在一些實施例中，R⁷ 係H。

在一些實施例中，R⁸ 係H。

在一些實施例中，R¹ 及Y¹ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y¹ 之原子一起形成4-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。

在一些實施例中，R¹ 及Y¹ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y¹ 之原子一起形成氮雜環丁烷環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。

在一些實施例中，R¹ 及Y¹ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y¹ 之原子一起形成氮雜環丁烷環。

在一些實施例中，R⁷ 及Y³ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y³ 之原子一起及與由R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 取代之碳原子(若存在)一起形成4-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。

在一些實施例中，R⁷ 及Y³ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y³ 之原子一起及與由R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 取代之碳原子(若存在)一起形成側氧基吡咯啶環或吡咯啶環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。

在一些實施例中，R⁷ 及Y³ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y³ 之原子一起及與由R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 取代之碳原子(若存在)一起形成吡咯啶環或側氧基吡咯啶環。

在一些實施例中，R⁷ 及Y³ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y³ 之原子一起及與由R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 取代之碳原子(若存在)一起形成側氧基吡咯啶環。

在一些實施例中，R⁷ 及Y³ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y³ 之原子一起及與由R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 取代之碳原子(若存在)一起形成側氧基六氫吡啶環。

在一些實施例中，環D係單環或多環4-10員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ，其中該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 。

在一些實施例中，環D係視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代之單環或多環4-6員雜環烷基：鹵基、CN、OR^a2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中，環D係視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代之單環或多環4-6員雜環烷基：鹵基、OR^a2 、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中，環D係3-氮雜二環[3.1.0]己烷。

在一些實施例中，環D係視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代之單環4-6員雜環烷基：鹵基、OR^a2 、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。在一些實施例中，環D係視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代之多環10-員雜環烷基：鹵基、OR^a2 、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。在一些實施例中，環D係氮雜環丁烷環或六氫吡啶環；其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OR^a2 、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。在一些實施例中，環D係視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代之六氫吡啶環：鹵基、OR^a2 、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。在一些實施例中，環D係視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代之六氫吡啶環：OH、F、C(O)NH₂ 或CN。在一些實施例中，環D係視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代之氮雜環丁烷環：鹵基、OR^a2 、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中，環D係單環4-6員雜環烷基。在一些實施例中，環D係多環10-員雜環烷基。在一些實施例中，環D係氮雜環丁烷環或六氫吡啶環。在一些實施例中，環D係六氫吡啶環。在一些實施例中，環D係氮雜環丁烷環。

在一些實施例中，環D係視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代之單環4-6員雜環烷基：鹵基、OR^a2 、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中，環D係視情況經OR^a2 取代之氮雜環丁烷環或六氫吡啶環。

在一些實施例中，環D係視情況經OH取代之六氫吡啶環。

在一些實施例中，環D係六氫吡啶環。

在一些實施例中，Z係Cy^Z 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )R^b 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；其中Z之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy^Z 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 。

在一些實施例中，Z係Cy^Z 、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；其中Z之該C_1-6 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy^Z 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 。

在一些實施例中，Z係Cy^Z 、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基或CN。

在一些實施例中，Z係Cy^Z 。

在一些實施例中，Cy^Z 係視情況由1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代之5-6員雜芳基：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該等烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 。

在一些實施例中，Cy^Z 係經鹵基、CN、甲基或C_1-3 鹵烷基取代之5或6-員雜芳基。

在一些實施例中，Cy^Z 係經鹵基、CN或C_1-3 鹵烷基取代之5員雜芳基。在一些實施例中，Cy^Z 係經鹵基、CN、甲基或C_1-3 鹵烷基取代之6-員雜芳基。在一些實施例中，Cy^Z 係經鹵基、CN或C_1-3 鹵烷基取代之6員雜芳基。

在一些實施例中，Cy^Z 係經鹵基、CN或C_1-3 鹵烷基取代之嘧啶基、吡𠯤基、吡啶基或噻唑基。在一些實施例中，Cy^Z 係經鹵基、CN或C_1-3 鹵烷基取代之嘧啶基、吡𠯤基或吡啶基。在一些實施例中，Cy^Z 係經鹵基、CN或C_1-3 鹵烷基取代之嘧啶基或吡𠯤基。在一些實施例中，Cy^Z 係經CF₃ 取代之嘧啶基。在一些實施例中，Cy^Z 係經鹵基、CN或C_1-3 鹵烷基取代之噻唑基。

在一些實施例中，Cy^Z 選自5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基、5-(二氟甲基)嘧啶-2-基、5-(二氟甲基)吡𠯤-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-氯吡𠯤-2-基、5-溴嘧啶-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基噻唑-2-基、5-氰基吡𠯤-2-基、5-甲基嘧啶-2-基。

在一些實施例中，Cy^Z 選自5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-(二氟甲基)嘧啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-(二氟甲基)吡𠯤-2-基及5-溴嘧啶-2-基。

在一些實施例中，Cy^Z 係5-(三氟甲基)嘧啶-2-基。

在一些實施例中，m係1。

在一些實施例中，n係0。

在一些實施例中，p係0。

在一些實施例中，q係0。

在一些實施例中，r係1。在一些實施例中，r係0。

在一些實施例中，a係0。

在一些實施例中，X係CF₃ ，Y¹ 係NR^Y ，Y² 係O，Y³ 係C(=O)NR^Y ，R¹ 係甲基，R² 係H，R⁵ 係H，R⁶ 係H，R⁷ 係CH₂ ，R⁸ 係H，環D係經OH取代之六氫吡啶且Z係Cy^Z ，其中Cy^Z 係經CF₃ 取代之嘧啶基。

在一些實施例中，本文提供具有式IIa之化合物：

IIa，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文提供具有式IIb之化合物：

IIb，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文提供具有式IIc之化合物：

IIc；或其醫藥上可接受之鹽，其中Z¹ 及Z² 各自獨立地選自N及CH，且其中R^Z 係鹵基、CN或C_1-3 鹵烷基。在一些實施例中，R^Z 選自CF₃ 、CN、CF₂ H及Cl。

在一些實施例中，本發明化合物具有式IId：

IId；或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明化合物具有式IIe：

IIe；或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係Cl、Br或CF₃ ；

A係具有為(A-1a)之式之基團：

(A-1a) Y¹ 、Y² 及Y³ 各自獨立地選自O、NR^Y 、C(=O)及C(=O)NR^Y ，其中各R^Y 獨立地係H或C_1-4 烷基； Z係Cy^Z ； Cy^Z 選自5-10員雜芳基，其視情況由1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該等烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；環D係單環或多環4-10員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ，其中該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ； R¹ 、R² 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該等R¹ 、R² 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R¹ 及Y¹ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y¹ 之原子一起形成4-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁷ 及Y³ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y³ 之原子一起形成4-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；各R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該等R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ； R^a7 、R^b7 、R^c7 及R^d7 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該等C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基及C_1-6 鹵烷氧基；且各R^e 、R^e1 、R^e2 、R^e3 及R^e7 獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；其中任何上文所提及之雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；且其中任何上文所提及之雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況由1或2個側氧基(=O)基團取代。

在一些實施例中，本文提供選自以下之化合物： (S)-2-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺； (S)-N-甲基-2-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺； (S)-N-甲基-2-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺； (S)-N-甲基-2-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺； ((S)-N-甲基-2-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-基)乙醯胺； (S)-N-(1-(5-氰基吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-N-甲基-2-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)乙醯胺； (S)-N-乙基-2-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺； (S)-N-甲基-2-((1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氮雜環丁-2-基)甲氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺； (S)-2-(3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-N-甲基-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺； 5-((S )-1-((S )-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)丙-2-基胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H )-酮； 5-((S )-1-((R )-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)丙-2-基胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H )-酮； 4-氯-5-((S)-1-(2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基氧基)丙-2-基胺基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 4-溴-5-(((2S)-1-((2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 6-(4-((R)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 6-(4-((S)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 5-(((S)-1-(((S)-1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 6-(4-((S)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 6-(4-((R)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 5-(((S)-1-甲氧基-3-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； (S)-N-甲基-2-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺； 5-(((S)-1-甲氧基-3-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-甲氧基-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 4-(三氟甲基)-5-(((2S)-1-((1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((S)-1-(1-(5-(二氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-(二氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 4-溴-5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-溴嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； (S)-N-甲基-2-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺； 5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((R)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((R)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((2S)-1-((1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； (S)-2-(2-((5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-N-甲基-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺； 5-(((2S)-1-(甲基(2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 6-(4-(2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 4-溴-5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)嗒𠯤-3(2H)-酮； N-((3R,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)乙醯胺；及 N-((3S,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)乙醯胺；或上文所提及之任一者之醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文提供選自以下之化合物： (S)-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-1'-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-[1,4'-聯六氫吡啶]-2-酮； (R)-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-1'-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-[1,4'-聯六氫吡啶]-2-酮； 5-(((S)-1-(((S)-4,4-二甲基-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-4,4-二甲基-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； (R)-6-(4-(2-側氧基-3-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)乙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； (S)-6-(4-(2-側氧基-3-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)乙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 5-(((S)-1-(((3S,4R)-4-甲基-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((3R,4S)-4-甲基-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-3-氟-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-((3S,4S)-3-氟-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-((3S,4R)-3-氟-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4S)-3-氟-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 6-((R)-3,3-二氟-4-((R)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 6-((S)-3,3-二氟-4-((R)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-氯吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-((1R,5S,6s)-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(4-((R)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)吡𠯤-2-甲腈； 4-溴-5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 4-溴-5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 4-氯-5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 4-氯-5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 6-(4-((R)-3-((S)-2-((5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 6-(4-((S)-3-((S)-2-((5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 5-(((S)-1-(((S)-1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 6-(4-((S)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 6-(4-((R)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 5-(((S)-1-甲氧基-3-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-甲氧基-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-甲氧基-3-(((S)-1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-甲氧基-3-(((R)-1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-甲氧基-3-(((R)-1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(4-((R)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)噻唑-5-甲腈； 6-(4-((S)-3-((S)-2-((5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 6-(4-((R)-3-((S)-2-((5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 4-溴-5-(((S)-1-甲氧基-3-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 4-溴-5-(((S)-1-甲氧基-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-((3S,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-((3S,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； (S)-N-((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙醯胺； 5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-羥基-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((S)-1-((3R,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-((3S,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((2S)-1-((1-((3R,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； N-((S)-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙基)乙醯胺； 5-(((2R,3R)-3-羥基-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丁-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 4-((R)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-甲醯胺；及 4-((R)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-甲腈；或上文所提及之任一者之醫藥上可接受之鹽。

應進一步瞭解，為清晰起見而在單獨實施例之上下文中闡述之本發明之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供。相反，為清晰起見而在單一實施例之上下文中闡述之本發明之各種特徵亦可單獨或以任何適宜子組合提供。

在本說明書中之各個位置，在群或範圍中揭示本發明化合物之取代基。本發明明確地意欲包括該等群及範圍之成員之每一及每個個別子組合。舉例而言，術語「C_1-6 烷基」明確意欲個別地揭示甲基、乙基、C₃ 烷基、C₄ 烷基、C₅ 烷基及C₆ 烷基。

在本說明書中之各個位置，闡述各種芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基環。除非另外規定，否則該等環可在化合價允許之任何環成員處連接至分子之其餘部分。舉例而言，術語「吡啶基(pyridinyl)」、「吡啶基(pyridyl)」或「吡啶環」可指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基環。

術語「n-員」(其中「n」係整數)通常闡述其中成環原子之數目係「n」之部分中成環原子之數目。舉例而言，六氫吡啶基係6-員雜環烷基環之實例，吡唑基係5-員雜芳基環之實例，吡啶基係6-員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘係10-員環烷基之實例。

對於其中變量出現一次以上之本發明化合物，每與變量可為獨立地選自定義該變量之組之不同部分。舉例而言，若闡述具有同時存在於同一化合物上之兩個R基團之結構，則兩個R基團可表示獨立地選自針對R定義之基團之不同部分。

如本文所用，片語「視情況經取代」意指未經取代或經取代。

如本文所用術語「經取代」意指氫原子由非氫基團置換。應理解，給定原子處之取代受化合價限制。

如本文所用，與化學基團組合使用之術語「C_i-j 」 (其中i及j係整數)命名化學基團中碳原子數目之範圍，其中i-j定義該範圍。舉例而言，C_1-6 烷基係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指可為直鏈或具支鏈之飽和烴基。在一些實施例中，烷基含有1至7、1至6、1至4或1至3個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)化學基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、正庚基及諸如此類。在一些實施例中，烷基係甲基、乙基或丙基。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，鹵基係F或Cl。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵烷基」係指具有至多全化合價之鹵素原子取代基之烷基，該等鹵素原子取代基可相同或不同。在一些實施例中，鹵素原子係氟原子。在一些實施例中，烷基具有1至6或1至4個碳原子。實例性鹵烷基包括CF₃ 、C₂ F₅ 、CHF₂ 、CCl₃ 、CHCl₂ 、C₂ Cl₅ 及諸如此類。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指式-O-烷基之基團。實例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及諸如此類。在一些實施例中，烷基具有1至6或1至4個碳原子。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「鹵烷氧基」係指式-O-(鹵烷基)之基團。在一些實施例中，烷基具有1至6或1至4個碳原子。實例性鹵烷氧基係-OCF₃ 。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「胺基」係指NH₂ 。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基胺基」係指式-NH(烷基)之基團。在一些實施例中，烷基胺基具有1至6或1至4個碳原子。實例性烷基胺基包括甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基(例如正丙基胺基及異丙基胺基)及諸如此類。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「二烷基胺基」係指式-N(烷基)₂ 之基團。實例性二烷基胺基包括二甲基胺基、二乙胺基、二丙基胺基(例如二(正丙基)胺基及二(異丙基)胺基)及諸如此類。在一些實施例中，每一烷基獨立地具有1至6或1至4個碳原子。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳香族環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基或伸炔基作為環結構之一部分，該環結構具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員。雜環烷基可包括單環或多環(例如，具有2、3或4個稠合、橋接或螺環)環系。在一些實施例中，雜環烷基係具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子之單環或二環基團。雜環烷基之定義中亦包括具有與非芳香族雜環烷基環稠合(即，具有與其共同之鍵)之一或多個芳香族環(例如，芳基或雜芳基環)的部分，例如1,2,3,4-四氫-喹啉及諸如此類。雜環烷基亦可包括橋頭雜環烷基(例如，含有至少一個橋頭原子之雜環烷基部分，例如氮雜金剛烷-1-基及諸如此類)及螺雜環烷基(例如，含有至少兩個在單一原子處稠合之環之雜環烷基部分，例如[1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-N-基]及諸如此類)。在一些實施例中，雜環烷基具有3至10個成環原子、4至10個成環原子或約3至8個成環原子。在一些實施例中，雜環烷基具有2至20個碳原子、2至15個碳原子、2至10個碳原子或約2至8個碳原子。在一些實施例中，雜環烷基具有1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個雜原子或1至2個雜原子。雜環烷基之環中之碳原子或雜原子可經氧化以形成羰基、N-氧化物或磺醯基(或其他氧化鍵聯)，或氮原子可經四級銨化。在一些實施例中，雜環烷基部分係C_2-7 單環雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基係嗎啉環、吡咯啶環、六氫吡𠯤環、六氫吡啶環、四氫吡喃環、四氫吡啶、氮雜環丁烷環或四氫呋喃環。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指式雜環烷基-烷基-之基團。在一些實施例中，烷基部分具有1至4、1至3、1至2或1個碳原子。在一些實施例中，烷基部分係亞甲基。在一些實施例中，雜環烷基部分具有3至10個環成員、4至10個環成員或3至7個環成員。在一些實施例中，雜環烷基係單環或二環。在一些實施例中，雜環烷基部分係單環。在一些實施例中，雜環烷基部分係C_2-7 單環雜環烷基。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指單環或多環(例如稠環系統)芳香族烴部分，例如但不限於苯基、1-萘基、2-萘基及諸如此類。在一些實施例中，芳基具有6至10個碳原子或6個碳原子。在一些實施例中，芳基係單環或二環基團。在一些實施例中，芳基係苯基或萘基。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基烷基」係指式芳基-烷基-之基團。在一些實施例中，烷基部分具有1至4、1至3、1至2或1個碳原子。在一些實施例中，烷基部分係亞甲基。在一些實施例中，芳基部分係苯基。在一些實施例中，芳基係單環或二環基團。在一些實施例中，芳基烷基係苄基。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」係指具有一或多個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員之單環或多環(例如稠環系統)芳香族烴部分。在一些實施例中，雜芳基係具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子之單環或二環基團。實例性雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、噠𠯤基、三𠯤基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、吡咯基、唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基或諸如此類。雜芳基之環中之碳原子或雜原子可經氧化以形成羰基、N-氧化物或磺醯基(或其他氧化鍵結)，或氮原子可經四級銨化，條件係保存環之芳香性質。在一些實施例中，雜芳基具有3至10個碳原子、3至8個碳原子、3至5個碳原子、1至5個碳原子或5至10個碳原子。在一些實施例中，雜芳基包含3至14、4至12、4至8、9至10或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳基具有1至4、1至3或1至2個雜原子。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基烷基」係指式雜芳基-烷基-之基團。在一些實施例中，烷基部分具有1至4、1至3、1至2或1個碳原子。在一些實施例中，烷基部分係亞甲基。在一些實施例中，雜芳基部分係具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子之單環或二環基團。在一些實施例中，雜芳基部分具有5至10個碳原子。

本文所述之化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立體中心)。除非另有說明，所有立體異構物(例如鏡像異構物及非鏡像異構物)皆係預期的。含有不對稱取代之碳原子之本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。如何自光學無活性起始原料製備光學活性形式之方法為業內已知，例如藉由外消旋混合物之拆分或藉由立體選擇性合成。烯烴之幾何異構物、C=N雙鍵及諸如此類亦可存在於本文所述之化合物中，且在本發明中考慮所有該等穩定之異構物。本發明化合物之順式及反式幾何異構物可作為異構物之混合物或作為分離之異構物形式分離。

本發明華味亨亦包括互變異構物形式。互變異構物形式因單鍵與毗鄰雙鍵之交換連同質子之伴隨遷移一起而產生。互變異構物形式包括為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化態之質子轉移互變異構物。實例性質子轉移互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-醯亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對，及質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置之環形形式，例如，1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑、1H-及2H-異吲哚及1H-及2H-吡唑。互變異構物形式可處於平衡狀態或因適當取代而在空間上鎖定為一種形式。下文繪示互變異構物形式之實例嗒𠯤-3(2H )-酮及嗒𠯤-3-醇：

。本發明化合物亦包括中間體或最終化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子數但不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。在一些實施例中，本發明化合物包括至少一個氘原子。

除非另有說明，否則如本文所用之術語「化合物」意指包括所繪示結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。

所有化合物及其醫藥上可接受之鹽可與其他物質(例如水及溶)劑一起發現(例如呈水合物及溶劑化物之形式)或可經分離。

在一些實施例中，本發明化合物或其鹽係實質上分離的。「實質上分離的」意指化合物至少部分或實質上與其形成或檢測之環境分離。部分分離可包括(例如)富含本發明化合物之組合物。實質分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本發明化合物或其鹽的組合物。分離化合物及其鹽之方法係業內常見的。

本文所用之片語「醫藥上可接受」係指在合理醫學判斷範圍內適於與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

本發明亦包括本文所述化合物之醫藥上可接受之鹽。本文所用「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由將現存酸或鹼部分轉化成其鹽形式經修飾。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(例如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽；及諸如此類。本發明之醫藥上可接受之鹽包括(例如)自無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物之無毒鹽。本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，該等鹽可藉由在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之適當鹼或酸反應來製備。適宜鹽之清單在Remington's Pharmaceutical Sciences ，第17版，Mack Publishing Company，Easton, Pa., 1985，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)中找到，該等文獻中每一者之全部內容皆以引用方式併入本文中。

合成本發明化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術製備，且可以根據許多可能合成途徑中之任一者來合成。

可在可由熟習有機合成技術者易於選擇之適宜溶劑中實施製備本發明化合物之反應。適宜溶劑可在實施反應之溫度(例如，可在溶劑之凝固溫度至溶劑之沸騰溫度範圍內之溫度)下與起始材料(反應物)、中間體或產物實質上無反應性。可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中實施給定反應。端視特定反應步驟，熟習此項技術者可選擇適於特定反應步驟之溶劑。

本發明化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。熟習此項技術者可易於確定對保護及去保護之需要及適當保護基團之選擇。保護基團之化學可參見(例如) T. W. Greene及P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)，其全文以引用方式併入本文中。

可根據業內已知之任一適宜方法監測反應。舉例而言，可藉由光譜方式(例如核磁共振光譜(例如，¹ H或¹³ C)、紅外光譜、分光光度法(例如，UV-可見光)或質譜)或藉由層析(例如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC))監測產物形成。

如本文所用表達「環境溫度」及「室溫」及「RT」為業內瞭解且通常係指約為實施反應之室之溫度之溫度(例如反應溫度)，例如，約20℃至約30℃之溫度。

式I化合物可根據文獻中已知之許多製備途徑來製備。製備本發明化合物之實例性合成方法提供於以下方案中。除非另有說明，否則所有取代基皆如本文所定義。

在方案1中繪示之方法中，藉由在氫化鈉(NaH)存在下用對甲氧基苄基氯(「PMB-Cl」)處理，將式(1-1)之適當取代之含鹵素化合物(即，X^a = Cl或Br)保護為式(1-2)之對甲氧基苄基醚(「PMB」)化合物。

方案 1

如方案2-4中所示，在PMB保護基團去保護後，式(1-2)之化合物可與各種親核劑反應以提供式(I)化合物。

在方案2中繪示之方法中，式(1-3)化合物(其中Y^a 係O、NR^Y 或S)與具有式(1-2)之化合物在鹼(例如三乙胺、Cs₂ CO₃ 或第三丁醇鉀)存在下反應，以提供式(1-4)化合物。用酸(例如三氟乙酸或鹽酸中之三氟甲烷磺酸)去保護，提供式(IA)化合物。

方案 2

使用方法 本發明化合物可抑制PARP7之活性。舉例而言，藉由向細胞、個體或患者投與抑制量之本發明化合物，本發明化合物可用於在需要抑制酶之細胞或個體或患者中抑制PARP7之活性。

作為PARP7抑制劑，本發明化合物可用於治療與PARP7之異常表現或活性相關之各種疾病。舉例而言，本發明化合物可用於治療癌症。在一些實施例中，可根據本發明治療之癌症包括乳癌、中樞神經系統癌、子宮內膜癌、腎癌、大腸癌、肺癌、食道癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、胃癌、頭頸(上呼吸消化道)癌、尿路癌、結腸及其他癌症。

在一些實施例中，可根據本發明可治療之癌症包括造血惡性病，例如白血病及淋巴瘤。實例淋巴瘤包括霍奇金氏(Hodgkin’s)或非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤(例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))、慢性淋巴球性淋巴瘤(CLL)、T細胞淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及柏基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)。實例白血病包括急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)及慢性骨髓性白血病(CML)。

可藉由投與本發明化合物治療之其他癌症包括肝癌(例如肝細胞癌)、膀胱癌、骨癌、神經膠質瘤、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、上皮癌、食道癌、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、胰臟癌、膽囊癌、胃癌、胃腸腫瘤、頭頸癌(上呼吸消化道癌)、腸癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、腎癌、喉癌、肝癌(例如肝細胞癌)、肺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌及子宮癌。

在一些實施例中，可藉由投與本發明化合物治療之癌症係多發性骨髓瘤、DLBCL、肝細胞癌、膀胱癌、食道癌、頭頸癌(上呼吸消化道癌)、腎癌、前列腺癌、直腸癌、胃癌、甲狀腺癌、子宮癌及乳癌。

本發明之PARP7抑制劑亦可在疾病領域(例如心臟病學、病毒學、神經退化、發炎及疼痛)中在PARP7相關病症中具有治療用途，具體而言在疾病之特徵在於PARP7過表現或活性增加之情況下。

如本文所用術語「細胞」意指在活體外、離體或活體內之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自生物體(例如哺乳動物)切除之組織試樣。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞係在生物體(例如哺乳動物)中存活之細胞。

如本文所用術語「接觸」係指使活體外系統或活體內系統中之所指示部分放在一起。舉例而言，使PARP7與本發明化合物「接觸」或使細胞與本發明化合物「接觸」包括向具有PARP7之個體或患者(例如人類)投與本發明化合物、以及例如將本發明化合物引入含有含PARP7之細胞或純化製劑之樣品中。

如本文所用術語「個體」或「患者」可互換使用，係指哺乳動物，且具體而言人類。

如本文所用片語「治療有效量」係指研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師在組織、系統、動物、個體或人類中所尋求的引發生物或醫學反應之活性化合物或醫藥劑之量。

如本文所用術語「治療(treating或treatment)」係指1)抑制正經歷或展現疾病之病理學或症狀學之個體之疾病(即停止病理學及/或症狀學之進一步發展)，或2)改善正經歷或展現疾病之病理學或症狀學之個體之疾病(即逆轉病理學及/或症狀學)。

如本文所用術語「預防(preventing或prevention)」係指預防可能易患疾病但尚未經歷或展現疾病之病理學或症狀學之個體中之疾病。

組合療法 一或多種額外醫藥劑或治療方法(例如化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、免疫療法、放射、抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞介素療法(例如IL2、GM-CSF等)及/或激酶(酪胺酸或絲胺酸/蘇胺酸)、後生或信號轉導抑制劑)可與本發明化合物組合使用。藥劑可與本發明化合物組合在單一劑型中，或藥劑可作為單獨劑型同時或依序投與。

適於與本發明化合物組合用於治療癌症之藥劑包括化學治療劑、靶向癌症療法、免疫療法或放射療法。本發明化合物可與抗激素劑組合有效用於治療乳癌及其他腫瘤。適宜實例係抗雌激素劑，包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)及托瑞米芬(toremifene)；芳香酶抑制劑，包括(但不限於)來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及依西美坦(exemestane)；腎上腺皮質類固醇(例如普賴松(prednisone))；助孕素(例如乙酸甲地孕酮(megastrol acetate))及雌激素受體拮抗劑(例如氟維司群(fulvestrant))。用於治療前列腺癌及其他癌症之適宜抗激素劑亦可與本發明化合物組合。該等抗激素劑包括抗雄激素藥，包括(但不限於)氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)及尼魯米特(nilutamide)；黃體促素釋放激素(LHRH)類似物，包括柳培林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)及組胺瑞林(histrelin)；LHRH拮抗劑(例如地加瑞克(degarelix))；雄激素受體阻斷劑(例如恩雜魯胺(enzalutamide))及抑制雄激素產生之藥劑(例如阿比特龍(abiraterone))。

血管生成抑制劑可在一些腫瘤中與FGFR抑制劑之組合有效。該等血管生成抑制劑包括針對VEGF或VEGFR之抗體或VEGFR之激酶抑制劑。針對VEGF之抗體或其他治療性蛋白質包括貝伐珠單抗(bevacizumab)及阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶之抑制劑及其他抗血管生成抑制劑包括(但不限於)舒尼替尼(sunitinib)、索拉菲尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格菲尼(regorafenib)、布立尼布(brivanib)及凡德他尼(vandetanib)。

適宜化學治療劑或其他抗癌劑包括(例如)烷基化劑(包括但不限於氮芥、次乙亞胺衍生物、磺酸烷基酯、亞硝基脲及三氮炔)，例如尿嘧啶氮芥、甲川氯(chlormethine)、環磷醯胺(cyclophosphamide) (Cytoxan^TM )、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基-三聚氰胺、三乙炔硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲黴素(streptozocin)、達卡巴𠯤(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。

其他抗癌劑分別包括針對檢查點或共刺激分子(例如CTLA-4、PD-1、PD-L1或4-1BB)之抗體治療劑或針對細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。實例性癌症免疫療法抗體包括派姆單抗(pembrolizumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)及德瓦魯單抗(durvalumab)。額外抗癌劑包括針對血液癌症之表面分子之抗體治療劑，例如奧法木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)及阿倫單抗(alemtuzumab)。

安全且有效投與該等化學治療劑之大部分之方法已為熟習此項技術者所知。另外，其投與闡述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投與闡述於「Physicians' Desk Reference」(PDR，例如1996版，Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，其揭示內容如同其全文中所述以引用方式併入本文中。

醫藥調配物及劑型 當用作醫藥時，本發明化合物可以醫藥組合物之形式投與。醫藥組合物係指本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑之組合。該等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製得，且可端視期望局部抑或全身性治療及欲治療區域藉由各種途徑來投與。投與可為經口、局部(包括眼科投與及投與黏膜，包括鼻內、經陰道及經直腸遞送)、經肺(例如，藉由吸入或吹入粉劑或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內、鼻內、經表皮及經真皮)、經眼或非經腸。

本發明亦包括醫藥組合物，其含有作為活性成分之一或多種上文之本發明化合物與一或多種醫藥上可接受之載劑之組合。在製備本發明之組合物中，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或囊封於此一呈(例如)膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之載劑內。在該賦形劑用做稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等組合物可呈錠劑、丸劑、粉劑、菱形錠劑、藥囊、藥丸、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或於液體介質中)、軟膏(含有例如高達10重量％活性化合物)、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝之粉末之形式。

組合物可調配成單位劑型。術語「單位劑型」係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之單位劑量之物理上離散之單位，每一單位含有經計算產生期望治療效應之預定量之活性物質以及適宜醫藥賦形劑。

活性化合物在寬劑量範圍內有效且通常以醫藥有效量投與。然而應瞭解，化合物之實際投與量通常將由醫師根據包括以下之相關情況確定：欲治療之病況、所選投與途徑、實際投與之化合物、個體患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及諸如此類。

為製備諸如錠劑等固體組合物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物之固體預調配組合物。在提及該等預調配組合物為均質時，活性成分通常均勻分散於整個組合物中，從而可易於將組合物再分成諸如錠劑、丸劑及膠囊等同等有效之單位劑型。然後將此固體預調配組合物再分成上述類型之單位劑型，其含有(例如) 0.1 mg至約500 mg之本發明活性成分。

本發明之錠劑或丸劑可經包覆或者複合以提供具有持久作用優點之劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量組分及外部劑量組分，後者為前者之包膜形式。該兩種組分可藉由腸溶性層分開，該腸溶性層用以抵抗胃內的分解作用並允許內部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。該等腸溶性層或包衣可使用多種材料，該等材料包含大量聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六烷醇及乙酸纖維素等材料之混合物。

可納入本發明之化合物及組合物用於經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適當矯味之糖漿、水性或油性懸浮液及利用可食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)矯味之乳液以及酏劑及類似醫藥媒劑。

供吸入或吹入用之組合物包括於醫藥上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液及粉劑。該等液體或固體組合物可含有上文所述醫藥上可接受之適宜賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或鼻呼吸途徑投與該等組合物以獲得局部或全身效應。可藉由使用惰性氣體來將組合物霧化。經霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或可將該霧化裝置附接至面罩帷罩或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉劑組合物可經口或經鼻自以適當方式遞送調配物之裝置投與。

投與給患者之化合物或組合物之量將端視所投與藥物、投與目的(例如預防或治療)、患者之狀態、投與方式及諸如此類而變化。在治療應用中，可將組合物以足以治癒或至少部分地阻止疾病及其併發症之症狀之量投與給已患疾病之患者。有效劑量將取決於所治療疾病病況以及主治臨床醫師端視諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及整體情況及諸如此類等因素所作出的判斷。

投與給患者之組合物可呈上述醫藥組合物之形式。該等組合物可藉由習用滅菌技術滅菌，或可經無菌過濾。可將水溶液包裝以供按原樣使用或將其凍乾，將凍乾製劑在投與之前與無菌水性載劑合併。

本發明化合物之治療劑量可根據(例如)以下而變：進行治療之特定用途、投與化合物之方式、患者之健康及身體狀況以及處方醫師之判斷。本發明化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可端視諸多因素(包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑)而有所變化。舉例而言，本發明化合物可以含有約0.1% w/v至約10% w/v用於非經腸投與之化合物之水性生理學緩衝溶液形式來提供。一些典型劑量範圍為約1 µg/kg至約1 g/kg體重/天。在一些實施例中，劑量範圍為約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重/天。該劑量可能取決於諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物效能、賦形劑之調配物及其投與途徑等變量。有效劑量可根據自活體外或動物模型測試系統衍生之劑量反應曲線外推獲得。

本發明化合物亦可與一或多種其他活性成分組合調配，該等其他活性成分包括任何醫藥劑，例如抗病毒劑、疫苗、抗體、免疫增強劑、免疫阻抑劑、抗發炎劑及諸如此類。

實例設備：使用Bruker AVANCE 300 MHz/400 MHz光譜儀在300或400 MHz下記錄¹ H NMR譜。使用Bruker Topsin軟體實施NMR解釋，以分配化學位移及多重峰。在觀察到兩個高度相等或不相等之相鄰峰之情形下，該兩個峰可標記為多重峰或雙重峰。在雙重峰之情形下，可分配使用此軟體之耦合常數。在任何給定實例中，由於水及/或溶劑峰之模糊性，可能觀察不到一或多個質子。LCMS設備及條件如下：1 . LC (鹼性條件)： Shimadzu LC-20AD, 二元幫浦, 二極體陣列檢測器。管柱：Kinetex 2.6 μm EVO C18 100A, 50*3.0 mm, 2.6 µm。移動相：A：水/5 mM NH₄ HCO₃ ，B：乙腈。流速：於40℃下1.2 mL/min。檢測器：254 nm, 220 nm。梯度終止時間, 2.9 min. 時間表：

T (min)	A(%)	B(%)
0.01	90	10
2.10	5	95
2.70	5	95
2.90	90	10

2. LC (鹼性條件)：Shimadzu LC-20ADXR, 二元幫浦, 二極體陣列檢測器，管柱：Poroshell HPH-C18 50*3.0 mm, 2.7 µm。移動相A：0.04%氫氧化銨，移動相B：乙腈。流速：於40℃下1.2 ml/min。檢測器：254 nm, 220 nm。梯度終止時間 3.0 min 時間表：

T(min)	A(%)	B(%)
0.01	90	10
2.0	5	95
2.7	5	95
2.8	90	10

3 . LC (酸性條件)：Shimadzu LC-20AD, 二元幫浦, 二極體陣列檢測器。管柱：Ascentis Express C18, 50*3.0 mm, 2.7 µm。移動相：A：水/0.05% TFA，B：乙腈/0.05%TFA。流速：於40℃下1.5 mL/min。檢測器：254 nm, 220 nm。梯度終止時間, 2.9 min. 時間表：

T (min)	A(%)	B(%)
0.01	90	5
2.10	5	95
2.70	5	95
2.90	90	5

4. LC (酸性條件)：Shimadzu LC-30AD, 二元幫浦, 二極體陣列檢測器。管柱：Accucore C18 50*2.1 mm, 2.6 µm。移動相A：水/0.1% FA，移動相B：乙腈/0.1%FA。流速：於40℃下1.0 ml/min。檢測器：254 nm, 220 nm。梯度終止時間 3.0 min. 時間表：

T(min)	A(%)	B(%)
0.01	95	5
2.0	5	95
2.7	5	95
2.8	95	5

1. S:LCMS-2020, 四極桿LC/MS, 離子源：ES-API, TIC：90~900 m/z，碎裂器：60，乾燥氣流：15 L/min，霧化氣流：1.5 L/min，乾燥氣體溫度：250℃，Vcap: 1100V。 2. 樣品製備：將樣品以1~10 mg/mL溶解於ACN或甲醇中，然後經由0.22 μm濾膜過濾。注入體積：1~10 μL。

定義：ACN (乙腈)；CH₃ CN (乙腈)；CDCl₃ (氘化氯仿)；CD₃ OD (氘化甲醇)；DCM (二氯甲烷)；DEA (二乙胺)；DIEA (二異丙基乙胺)；DMF (N ,N -二甲基甲醯胺)；DMAP (4-二甲基胺基吡啶)；DMSO (二甲亞碸)；DMSO-d₆ (氘化二甲亞碸)；equiv (當量)；ESI (電噴霧離子化)；EtOAc (乙酸乙酯)；EtOH (乙醇)；g (克)；h (小時)；HATU (六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)；¹ H NMR (質子核磁共振)；HCl (鹽酸)；Hz (赫茲)；H₂ O (水)；Hex (己烷)；i-prOH (異丙醇)；K₂ CO₃ (碳酸鉀)；L (升)；LCMS (液相層析-質譜)；M (莫耳濃度)；MeCN (乙腈)；MeOH (甲醇)；mg (毫克)；MHz (兆赫茲)；min (分鐘)；MtBE (甲基第三丁基醚)；mL (毫升)，mmol (毫莫耳)；N (標稱)；NaBH(AcO)₃ (三乙醯氧基硼氫化鈉)；NaCl (氯化鈉)；NaH (氫化鈉)；NaHCO₃ (碳酸氫鈉)；n-BuOH (正丁基醇)；NH₄ Cl (氯化銨)；NMP (N-甲基-2-吡咯啶酮)；PE (石油醚)；PMB (對甲氧基苄基)；prep-HPLC (製備型高效液相層析)；RT (室溫)； TEA (三乙胺)； TFA (三氟乙酸)；tR (滯留時間)；triflic (三氟甲烷磺酸)；AcOH (乙酸)；HATU (六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)；Na₂ CO₃ (碳酸鈉)；NaBH₃ CN (氰基硼氫化鈉)；NaOH (氫氧化鈉)；NH₃ (氨)；Pd/C (碳載鈀)；PMB (對甲氧基苄基)；STAB (三乙醯氧基硼氫化鈉)；t-BuOK (第三丁醇鉀)；TEMPO ((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-1-基)氧基)；Tf₂ O (三氟甲烷磺酸酐)；TfOH (三氟甲磺酸)；THF (四氫呋喃)；Ti(Oi-Pr)₄ (異丙氧基鈦)。

中間體 I-1 ： 5- 氯 -2-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H)- 酮之合成

步驟 A 於0-10℃下向4,5-二溴-2,3-二氫嗒𠯤-3-酮(250 g, 984.71 mmol, 1 equiv)於DMF (2.5 L)中之溶液中分若干批次添加NaH (59.1 g, 1477.07 mmol, 1.50 equiv, 60%)，之後於0℃下添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(230.3 g, 1470.53 mmol, 1.49 equiv)。將所得溶液於RT下攪拌3 h。然後藉由添加5 L冰/水淬滅反應且用2 × 2.5 L DCM萃取。合併有機層並濃縮。藉由MeOH (500 mL × 2)洗滌固體，從而得到290 g (79%產率)之固體狀4,5-二溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氫嗒𠯤-3-酮。LCMS [M+H]⁺ 378.00。

步驟 B 將4,5-二溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氫嗒𠯤-3-酮(290 g, 775.33 mmol, 1 equiv)及氫氧化鉀(130.5 g, 2326.00 mmol, 3.00 equiv)於MeOH (2.5 L)中之溶液於RT下攪拌2 h。將所得混合物濃縮至500 mL且藉由過濾收集固體。將所得餅在水(1L)中製漿1 h，從而得到232 g (92%產率)之固體狀4-溴-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氫嗒𠯤-3-酮。LCMS [M+H]⁺ 326.90。

步驟 C 將4-溴-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氫嗒𠯤-3-酮(232 g, 713.49 mmol, 1 equiv)、2,2-二氟-2-磺基乙酸甲酯(411.2 g, 2140.44 mmol, 3.00 equiv)及CuI (67.9 g, 356.52 mmol, 0.50 equiv)於NMP (1.2L)中之溶液於100℃下攪拌3 h。然後藉由添加1.5L水淬滅反應。用3 × 1L DCM萃取所得溶液。合併有機層並濃縮。將殘餘物施加至具有EtOAc/石油醚(1/1)之矽膠管柱上。合併收集之部分且濃縮，從而得到原油，向其中添加1L水。藉由過濾收集固體且用100 mL MeOH洗滌，從而得到170 g (76%產率)之固體狀5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒𠯤-3-酮。LCMS [M+H]⁺ 315.10。

步驟 D 於20℃下向5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒𠯤-3-酮(170 g, 540.95 mmol, 1 equiv)於DMF (850 mL)中之溶液中逐滴添加TMSI (140 g, 699.67 mmol, 1.29 equiv)。將所得溶液於85℃下攪拌20 h。然後藉由添加850 mL水淬滅反應混合物且將所得溶液用3 × 850 mL DCM萃取且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在真空下濃縮有機層且藉由矽膠管柱層析純化粗產物且然後用MtBE重結晶，從而得到120 g (74%產率)之白色固體狀5-羥基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒𠯤-3-酮。LCMS [M+H]⁺ 301.07。

步驟 E 於0 - 5℃下向5-羥基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒𠯤-3-酮(110 g, 366.38 mmol, 1 equiv)於DMF (550 mL)中之溶液中逐滴添加草酸二氯(93 g, 732.75 mmol, 2.00 equiv)。將所得溶液於RT下攪拌8 h。然後藉由添加550 mL水淬滅反應。藉由過濾收集固體，從而得到108 g (93%)之白色固體狀5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒𠯤-3-酮。LCMS [M+H]⁺ 319.04 [M+H]⁺ ,¹ H NMR (30 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.22 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.33 – 7.22 (m, 2H), 6.94 – 6.84 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。

中間體 I-2 ： (S)-2-(2-((1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 ) 丙氧基 ) 乙酸之合成

步驟 A 於0℃下向(S)-(1-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(5.00 g, 28.5 mmol, 1.0 equiv)於DMF (80 mL)中之溶液中分批添加NaH (油中之60%分散液, 3.4 g, 85.6 mmol, 3.0 equiv)。將混合物於該溫度下攪拌20 min且向此懸浮液中添加2-溴乙酸第三丁酯(7.30 g, 57 mmol, 2.00 equiv)。將所得溶液於0℃下攪拌30 min且然後添加水(60 mL)。使用3 × 100 mL乙酸乙酯萃取溶液。合併有機層且用3 × 50 mL鹽水洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗產物施加至用乙酸乙酯/石油醚(3:7)溶析之矽膠管柱上，從而得到2.8 g (34%產率)之無色油狀(S)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙氧基)乙酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 290.20 [M+H]⁺ 。

步驟 B 將2-[(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙氧基]乙酸第三丁酯(2.80 g, 9.7 mmol, 1.0 equiv)於二噁烷中之4N HCl (30 mL)中之溶液於室溫下攪拌14小時。濃縮混合物，從而得到2.5 g紅色油狀粗製(S)-2-(2-胺基丙氧基)乙酸鹽酸鹽。LCMS (ESI, m/z): 133.15 [M+H]⁺ 。

步驟 C 將5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(3.00 g, 9.4 mmol, 1.00 equiv；中間體I-1), TEA (2.86 g, 28.2 mmol, 3.0 equiv)及(S)-2-(2-胺基丙氧基)乙酸鹽酸鹽(2.50 g, 14.7 mmol, 1.6 equiv)於i-PrOH (100 mL)中之溶液於60℃下攪拌2小時。濃縮混合物且將粗產物施加至用二氯甲烷/甲醇(10:1)溶析之矽膠管柱上，從而得到1.9 g (49%產率)之黃色油狀(S)-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)乙酸。LCMS (ESI, m/z): 415.2 [M+H]⁺ 。

中間體 I-3 ： 3- 羥基 -1-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮鹽酸鹽之合成

步驟 A 將2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)乙醛(6.00 g, 37.9 mmol, 1.0 equiv)、乙酸(2.73g, 45.5 mmol, 1.2 equiv)及4-胺基六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯(15.2 g, 75.9 mmol, 2.0 equiv)於DCE (100 mL)中之溶液攪拌1小時且然後添加STAB (24.0 grams, 114 mmol, 3.0 equiv)。在室溫下將所得溶液攪拌14小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液將溶液之pH值調整至8。用3 × 100 mL二氯甲烷萃取所得溶液。合併有機層且用50 mL 10%檸檬酸水溶液及50 mL鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並濃縮。將殘餘物施加至用乙酸乙酯/石油醚(8:2)溶析之矽膠管柱上，從而產生5.1 g (47%產率)之黃色固體狀4-(3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 285.2 [M+H]⁺ 。

步驟 B 將4-(3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯(2.0 g, 1.0 equiv)於二噁烷中之4N HCl (30 mL)中之溶液於室溫下攪拌1小時。濃縮所得混合物，從而得到1.8 g白色固體狀粗製3-羥基-1-(六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽其不經進一步純化即繼續使用。LCMS (ESI, m/z): 185.1 [M+H]⁺ 。

中間體 I-4 ： N- 甲基 -1-(5-( 三氟甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 胺之合成

步驟 A 將甲基(六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(214 mg, 0.99 mmol, 1.0 equiv)、2-溴-5-(三氟甲基)噻唑(232 mg, 0.99 mmol, 1.0 equiv)及K₂ CO₃ (207 mg, 1.49 mmol, 1.5 equiv)於NMP (5 mL)中之溶液於80℃下攪拌2小時。添加水(20 mL)且用3 × 15 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將粗產物施加至用乙酸乙酯/石油醚(2/3)溶析之矽膠管柱上，從而得到343 mg (94%產率)之白色固體狀甲基(1-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 366.1 [M+H]⁺ 。

步驟 B 將甲基(1-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(343 mg, 0.94 mmol, 1.00 equiv)於二噁烷中之4N HCl (5 mL)中之溶液攪拌1小時且然後濃縮混合物，從而得到275 mg (97%產率)之白色固體狀N-甲基-1-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)六氫吡啶-4-胺鹽酸鹽。LCMS (ESI, m/z): 266.00 [M+H]⁺ 。中間體I-5 – I-6係根據針對N-甲基-1-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)六氫吡啶-4-胺(中間體I-4)之合成所述之程序視需要使用適當構建組元及經修飾反應條件(例如試劑比率、溫度、偶合條件及反應時間)來合成。

中間體編號	結構	分析數據
I-5	( N-甲基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-胺鹽酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 233.25 [M+H]⁺
I-6	N-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-胺鹽酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 261.1 [M+H]⁺

實例 1 ： (S)-2-(2-(6- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基胺基 ) 丙氧基 )-N-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 乙醯胺之合成

步驟 A 將六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(2.00 g, 9.98 mmol, 1.0 equiv)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.82 g, 9.99 mmol, 1.0 equiv)及K₂ CO₃ (1.38 g, 9.99 mmol, 1.0 equiv)於NMP (50 mL)中之溶液於80℃下攪拌2小時。添加水(200 mL)且藉由過濾收集固體，從而得到白色固體狀1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁酯( 3.7 g, 96%產率, 90%純度)。LCMS (ESI, m/z): 347.15 [M+H]⁺ 。

步驟 B 將1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(2.31 g, 6.0 mmol, 1.0 equiv, 90%純度)於1,4-二噁烷中之4N HCl (20 mL)中之溶液於室溫下攪拌1小時。藉由過濾收集固體，從而得到白色固體狀1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-胺鹽酸鹽(1.27 g, 82%產率)。LCMS (ESI, m/z): 247.20 [M+H]⁺ 。

步驟 C 將(S)-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)乙酸(200 mg, 0.48 mmol, 1.0 equiv, 50%純度；中間體I-2)、DIEA (187 mg, 1.44 mmol, 3.0 equiv)、HATU (183 mg, 0.48 mmol, 1.0 equiv)及1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-胺鹽酸鹽(119 mg, 0.48 mmol, 1.0 equiv)於DMF (2.0 mL)中之溶液於室溫下攪拌1小時。濃縮後，將殘餘物施加至用H₂ O/CH₃ CN (31/69)溶析之反相管柱上，從而得到黃色油狀(S)-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺(51 mg, 15%產率)。LCMS (ESI, m/z): 644.20 [M+H]⁺ 。

步驟 D 於0℃下向(S)-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺(49 mg, 0.076 mmol, 1.0 equiv)於TFA (1.00 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.10 mL)且將溶液於該溫度下維持1小時。添加冰水(30 mL)且用飽和NaHCO₃ 水溶液將溶液之pH值調整至pH 7。用3 × 60 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物施加至用H₂ O/CH₃ CN (50/50)溶析之反相管柱上，從而得到白色固體狀(S)-2-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺(14 mg, 35%產率)。LCMS (ESI, m/z): 524.2 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.48 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 – 6.39 (m, 1H), 4.62 (d,J = 13.5 Hz, 2H), 4.22 – 4.15 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.52 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 3.16 (t,J = 12.2 Hz, 2H), 1.80 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 1.42 – 1.30 (m, 2H), 1.18 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。

實例 2 ： (S)-N- 甲基 -2-(2-(6- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基胺基 ) 丙氧基 )-N-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 乙醯胺之合成

步驟 A 於0℃下將1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(2.31 g, 6.67 mmol, 1.00 equiv；實例1, 步驟A)於DMF中之溶液用NaH (800 mg, 20.0 mmol, 3.0 equiv, 礦物油中之60%分散液)處理。15分鐘後，添加碘甲烷(0.95 g, 6.67 mmol, 1.0 equiv)並將溶液於室溫下攪拌1小時。添加50 mL水且藉由過濾收集固體，從而得到白色固體狀甲基(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.65 g, 63%產率)。LCMS (ESI, m/z): 361.20 [M+H]⁺ 。

步驟 B 將甲基(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.65 g, 4.578 mmol, 1.00 equiv)於1,4-二噁烷中之4N HCl (16 mL)中之溶液於室溫下攪拌1 h。藉由過濾收集固體，從而得到白色固體狀N-甲基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-胺鹽酸鹽(1.21 g, 96%產率)。LCMS (ESI, m/z): 261.20 [M+H]⁺ 。

步驟 C 將(S)-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)乙酸(200 mg, 0.48 mmol, 1.0 equiv；中間體I-2), N-甲基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-胺鹽酸鹽(125 mg, 0.48 mmol, 1.0 equiv)、DIEA (187 mg, 1.44 mmol, 3.0 equiv)及HATU (183 mg, 0.48 mmol, 1.0 equiv)於DMF (2 mL)中之溶液於室溫下攪拌1小時。濃縮後，將殘餘物施加至用H₂ O/CH₃ CN (26/74)溶析之反相管柱上，從而得到黃色油狀(S)-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基胺基)丙氧基)-N-甲基-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺(117 mg, 29%產率)。LCMS (ESI, m/z): 658.25[M+H]⁺ 。

步驟 D 於0℃下將(S)-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基胺基)丙氧基)-N-甲基-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺(115 mg, 0.18 mmol, 1.0 equiv)於TFA (2.00 mL)中之溶液用三氟甲磺酸(0.20 mL)處理且於該溫度下維持20 min。添加冰水(30 mL)且用飽和NaHCO₃ 水溶液將溶液之pH值調整至pH 7。用3 × 100 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物施加至用H₂ O/CH₃ CN (42/58)溶析之反相管柱上，從而得到白色固體狀(S)-N-甲基-2-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺(18 mg, 19%產率)。LCMS (ESI, m/z): 538.2 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.22 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 6.75 – 6.50 (br, 1H), 4.86 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 4.60 – 4.40 (旋轉異構物A, m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.22 – 4.12 (m, 3H), 3.85 - 3.79 (旋轉異構物B, m, 1H)。3.52 – 3.48 (m, 2H), 3.10 – 2.89 (m, 2H), 2.65 – 2.72 (m, 3H), 1.80 – 1.50 (m, 4H), 1.23 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。實例3 – 5係根據針對(S)-N-甲基-2-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺之合成所述之程序(參見實例2)、視需要使用適當構建組元及經修飾反應條件(例如試劑比率、溫度、偶合條件及反應時間)來合成。

實例編號	結構	分析數據
3	(S)-N-甲基-2-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺	LCMS (ESI, m/z): 543.20 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.46 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (t,J = 1.5 Hz, 1H), 6.79 – 6.59 (m, 1H), 4.57 – 4.42(m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.25 – 4.15 (m, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.55 – 3.48 (m, 2H), 3.27 – 3.12(m, 2H), 2.68 (d,J = 8.7 Hz, 3H), 1.91 – 1.62 (m, 3H), 1.61 – 1.55 (m, 1H), 1.16 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
4	(S)-N-甲基-2-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺	LCMS (ESI, m/z): 538.20 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ )δ 12.47 (s, 1H), 8,47 (d,J = 1.8 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 6.73 - 6.50(m, 1 H), 4.62 - 4.58 (m, 3 H), 4.34 - 4.19(m, 3 H), 3.61 – 3.54 (m, 2H), 3.10 – 2.91 m, 2 H), 2.68 (d,J = 9.3 Hz, 3H), 1.71 -1.60 (m, 4H), 1.18 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。
5	((S)-N-甲基-2-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-基)乙醯胺	LCMS (ESI, m/z): 510.20；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.48 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 1H), 5.34 – 5.24 (m, 1H), 4.45 – 4.15 (m, 7H), 3.54 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.17 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。

實例 6 ： (S)-N-(1-(5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-N- 甲基 -2-(2-((6- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 ) 丙氧基 ) 乙醯胺之合成

步驟 A 將甲基(六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.00 g, 4.666 mmol, 1.00 equiv)、6-氯菸鹼甲腈(0.52 g, 3.733 mmol, 0.80 equiv)及K₂ CO₃ (0.64 g, 4.666 mmol, 1.0 equiv)於NMP (50 mL)中之溶液於80℃下攪拌2小時。添加150 mL水且藉由過濾收集固體，從而得到白色固體狀(1-(5-氰基吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(970 mg, 59%產率)。LCMS: (M+H)⁺ : 317.10。

步驟 B 將(1-(5-氰基吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(960 mg, 3.034 mmol, 1.00 equiv)於1,4-二噁烷中之4N HCl (20 mL)中之溶液於室溫下攪拌1 h。濃縮溶液，從而得到黃色油狀6-(4-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈鹽酸鹽(810 mg, 99%產率)。LCMS: (M+H)⁺ : 217.20。

步驟 C 將(S)-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)乙酸(77 mg, 0.185 mmol, 1.00 equiv；中間體I-2)、6-(4-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈鹽酸鹽(26 mg, 0.120 mmol, 0.65 equiv)、DIEA (23 mg, 0.185 mmol, 1 equiv)及HATU (46 mg, 0.120 mmol, 0.65 equiv)於DMF (2 mL)中之溶液攪拌1小時。濃縮後，將殘餘物施加至用H₂ O/CH₃ CN (37/63)溶析之反相管柱上，從而得到黃色油狀(S)-N-(1-(5-氰基吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-N-甲基乙醯胺(51 mg, 43%產率)。LCMS: (M+H)⁺ : 614.25。

步驟 D 於0℃下向(S)-N-(1-(5-氰基吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-N-甲基乙醯胺(50 mg, 0.081 mmol, 1.00 equiv)於TFA (1.00 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.10 mL)且將混合物於該溫度下攪拌1小時。添加冰水(30 mL)且用飽和NaHCO₃ 水溶液將溶液之pH值調整至7。用3 × 60 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物施加至用H₂ O/CH₃ CN (51/49)溶析之反相管柱上，從而得到白色固體狀(S)-N-(1-(5-氰基吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-N-甲基-2-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)乙醯胺(15 mg, 36%產率)。LCMS: (M+H)⁺ : 494.20。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.48 (s, 1H), 8.48 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (dd,J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 6.73 – 6.65 (m, 1H), 4.71 – 4.50 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.15(s, 2H), 3.80 -3.75 (m, 1H), 3.60 -3.50 (m, 2H), 3.01 – 2.88 (m, 2H), 2.67 (d,J = 9.6 Hz, 3H), 1.78 – 1.52 (m, 4H), 1.18 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 7 ： (S)-N- 乙基 -2-(2-((6- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 ) 丙氧基 )-N-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 乙醯胺之合成

步驟 A 將(S)-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)乙酸(414 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv；中間體I-2), HATU (380 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv)、DIEA (260 mg, 2 mmol, 2.00 equiv)及4-(乙基胺基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯(230 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv)於DMF (4 mL)中之溶液於室溫下攪拌1小時。藉由用H₂ O/CH₃ CN溶析之反相層析純化殘餘物，從而得到200 mg (32%產率)之黃色油狀(S)-4-(N-乙基-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)乙醯胺基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 626.25 [M+H]⁺ 。

步驟 B 將(S)-4-(N-乙基-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)乙醯胺基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯(200 mg, 0.32 mmol, 1.0 equiv)於二噁烷中之4N HCl (5 mL)中之溶液於室溫下攪拌2小時。在真空下濃縮溶液，從而得到130 mg (78%產率)之黃色油狀(S)-N-乙基-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-N-(六氫吡啶-4-基)乙醯胺鹽酸鹽，其不經進一步純化即繼續使用。LCMS (ESI, m/z): 526.25 [M+H]⁺ 。

步驟 C 將(S)-N-乙基-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-N-(六氫吡啶-4-基)乙醯胺(130 mg, 0.25 mmol, 1.0 equiv)、K₂ CO₃ (104 mg, 0.75 mmol, 3.0 equiv)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶鹽酸鹽(46 mg, 0.25 mmol, 1.0 equiv)於DMF (5 mL)中之溶液於室溫下攪拌2小時。添加水，並用二氯甲烷萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由用H₂ O/CH₃ CN溶析之反相層析純化殘餘物，從而得到140 mg (83%產率)之黃色固體狀(S)-N-乙基-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺。LCMS (ESI, m/z): 672.25 [M+H]⁺ 。

步驟 D 於0℃下將(S)-N-乙基-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺(140 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)於三氟乙酸(3 mL)中之溶液用三氟甲磺酸(0.3mL)處理且於該溫度下維持1小時。添加水且用飽和Na₂ CO₃ 水溶液將pH值調整至6。用二氯甲烷萃取所得溶液。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由用H₂ O/CH₃ CN溶析之反相層析純化粗製殘餘物，從而得到80 mg (69%產率)之白色固體狀(S)-N-乙基-2-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺。LCMS (ESI, m/z): 552.20 [M+H]⁺ ；¹ HNMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz)δ 12.47 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 6.75 – 6.68 (m, 1H), 4.82 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.18 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.80 – 3.71 (m, 1H), 3.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01 – 2.89 (m, 2H), 1.78 – 1.62 (m, 4H), 1.18 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 1.12 – 0.93 (m, 3H)。

實例 8 ： (S)-N- 甲基 -2-((1-(6- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 氮雜環丁 -2- 基 ) 甲氧基 )-N-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 乙醯胺之合成

步驟 A 將(S)-氮雜環丁-2-基甲醇鹽酸鹽(1.20 g, 9.71 mmol, 1.0 equiv)、TEA (2.80 mL)及5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(3.20 g, 10.0 mmol, 1.03 equiv；中間體I-1)於乙醇(20 mL)中之溶液於60℃下攪拌1 h。在冷卻至室溫之後，在真空下去除溶液。藉由用H₂ O/CH₃ CN溶析之反相層析純化粗產物，從而得到2.0 g (55%產率)之白色固體狀(S)-5-(2-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮。LCMS (ESI, m/z): 370.15 [M+H]⁺ 。

步驟 B 將(S)-5-(2-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(738 mg, 1.99 mmol, 1.0 equiv)、2-氯乙酸第三丁酯(604 mg, 4.01 mmol, 2.01 equiv)及NaH (油中之60%分散液, 240 mg, 6.0 mmol, 3.0 equiv)於DMF (10 mL)中之溶液於0℃攪拌2小時。濃縮後，藉由用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相層析純化殘餘物，得到黃色油狀(S)-2-((1-(1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氮雜環丁-2-基)甲氧基)乙酸第三丁酯430 mg (44%產率)。LCMS (ESI, m/z): 483.15 [M+H]⁺ 。

步驟 C 將(S)-2-((1-(1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氮雜環丁-2-基)甲氧基)乙酸第三丁酯(420 mg, 0.87 mmol, 1.0 equiv)於TFA (5 mL)及DCM (5 mL)中之溶液於室溫攪拌2小時且濃縮溶液，得到490 mg (92%產率)之褐色油狀(S)-2-((1-(1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氮雜環丁-2-基)甲氧基)乙酸。LCMS (ESI, m/z): 428.10 [M+H]⁺ 。

步驟 D 將(S)-2-((1-(1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氮雜環丁-2-基)甲氧基)乙酸(274 mg, 1.05 mmol, 1.0 equiv)、DIEA (408 mg, 3.16 mmol, 3.0 equiv)及HATU (600 mg, 1.58 mmol, 1.5 equiv)於DMF (5 mL)中之溶液於室溫攪拌1小時。藉由用H₂ O/CH₃ CN溶析之反相層析直接純化殘餘物，產生533 mg無色油狀(S)-2-((1-(1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氮雜環丁-2-基)甲氧基)-N-甲基-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺(76%產率)。LCMS (ESI, m/z): 670.20[M+H]⁺ 。

步驟 E 將(S)-2-((1-(1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氮雜環丁-2-基)甲氧基)-N-甲基-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺(520 mg, 0.76 mmol, 1.0 equiv)及三氟甲磺酸(0.33 mL)於三氟乙酸(3.3 mL)中之溶液於室溫攪拌1小時。添加20 mL水且用飽和Na₂ CO₃ 水溶液將溶液之pH值調整至8。用3 × 15 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由用H₂ O/ CH₃ CN溶析之C18反相層析純化殘餘物，得到65 mg白色固體(S)-N-甲基-2-((1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氮雜環丁-2-基)甲氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺(15%)。LCMS (ESI, m/z): 550.15 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.36 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 4.89 – 4.78 (m, 3H), 4.57 – 4.52 (m, 1H), 4.42 – 4.27 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.88 (dr, 1H), 3.77 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 2H), 3.04 – 2.92 (m, 2H), 2.67 (d, J = 16.7 Hz, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.71 – 1.46 (m, 4H)。

實例 9 ： (S)-2-(3- 甲氧基 -2-((6- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 ) 丙氧基 )-N- 甲基 -N-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 乙醯胺之合成

步驟 A 將(R)-2-胺基-3-甲氧基丙-1-醇鹽酸鹽(4.00 g, 28.3 mmol, 1.0 equiv)、TEA (8.58 g, 84.8 mmol, 3.0 equiv)及5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(9.00 g, 28.24 mmol, 1.0 equiv；中間體I-1)於i-PrOH (40 mL)中之溶液於60℃攪拌2小時。在真空下濃縮所得混合物且將粗產物施加至矽膠管柱上用乙酸乙酯/石油醚(7:3)溶析，得到10.5 g (96%產率)之白色固體(R)-5-((1-羥基-3-甲氧基丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮。LCMS (ESI, m/z): 388.10[M+H]⁺ 。

步驟 B 於0℃下向(R)-5-((1-羥基-3-甲氧基丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(2.0 g, 5.16 mmol, 1.0 equiv)於DMF (40 mL)中之溶液中逐份添加NaH (礦物油中之60%分散液, 207 mg, 5.16 mmol, 1.0 equiv)。將溶液攪拌15分鐘且然後向所得溶液中添加2-溴乙酸第三丁酯(2.01 g, 10.33 mmol, 2.0 equiv)。將混合物在室溫下攪拌1小時。添加30 mL水且用3 × 50 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將粗產物施加至用乙酸乙酯/石油醚(1:1)溶析之矽膠管柱上，從而得到300 mg (12%產率)之黃色固體狀(S)-2-(3-甲氧基-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)乙酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 502.20 [M+H]⁺ 。

步驟 C 將(S)-2-(3-甲氧基-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)乙酸第三丁酯(240 mg, 0.48 mmol, 1.0 equiv)於三氟乙酸 / 三氟甲磺酸(5:1, 2.4 mL)中之溶液於室溫下攪拌3小時。添加水(20 mL)且用飽和NaHCO₃ 水溶液將溶液之pH值調整至8。用3 × 50 mL二氯甲烷萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。將粗產物施加至用H₂ O/CH₃ CN (7: 3)溶析之C18反相管柱上，從而得到60 mg (39%產率)黃色固體狀(S)-2-(3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)乙酸。LCMS (ESI, m/z): 326.10 [M+H]⁺ 。

步驟 D 將(S)-2-(3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)乙酸(55 mg, 0.17 mmol, 1.0 equiv)、N-甲基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-胺(48 mg, 0.19 mmol, 1.10 equiv)、HATU (71 mg, 0.19 mmol, 1.10 equiv)及DIEA (44 mg, 0.34 mmol, 2.0 equiv)於DMF (1 mL)中之溶液於室溫下攪拌2小時。添加10 mL水且用2 × 50 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮後，藉由用H₂ O/CH₃ CN (45:55)溶析之反相層析純化粗產物，從而得到16 mg (17%產率)之白色固體狀(S)-2-(3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-N-甲基-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺。LCMS (ESI, m/z): 568.30 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) δ 12.48 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 6.70 – 6.55 (m, 1H), 4.82 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.53 – 4.41 (m, 1H), 4.48 – 4.29 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.10 – 2.90 (m, 2H), 2.65 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 1.80 – 1.61 (m, 4H)。

實例 10 ： 5-((S )-1-((S )-1-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基氧基 ) 丙 -2- 基胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H )- 酮 (10A) 及 5-((S )-1-((R )-1-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基氧基 ) 丙 -2- 基胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H )- 酮 (10B) 之合成

步驟 A 將3-羥基-1-(六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(600 mg, 2.72 mmol, 1.0 equiv；中間體I-3)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(496 mg, 2.72 mmol, 1.0 equiv)及K₂ CO₃ (751 mg, 5.44 mmol, 2.0 equiv)於DMF (40 mL)中之溶液於60℃下攪拌2小時。添加水(30 mL)且藉由過濾收集固體且在減壓下在烘箱中乾燥，從而產生550 mg (61%產率)之白色固體狀1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮。LCMS (ESI, m/z): 331.1 [M+H]⁺ 。

步驟 B 於0℃下將1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(550 mg, 1.67 mmol, 1.00 equiv)於DMF (60 mL)中之溶液逐份用NaH (油中之60%分散液, 200 mg, 4.99 mmol, 3.0 equiv)處理。將混合物於0℃下攪拌15 min。然後逐份添加(S)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-乙酸第三丁酯2,2-二氧化物(593 mg, 2.5 mmol, 1.5 equiv)。於該溫度下攪拌1小時後，添加30 mL水。用3 × 50 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層且用3 × 30 mL鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機物並濃縮。將粗產物施加至用乙酸乙酯/己烷(9:1)溶析之矽膠管柱上，從而得到480 mg (59%產率)之黃色固體狀(S)-1-(1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 488.2 [M+H]⁺ 。

步驟 C 將(S)-1-(1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(480 mg, 1.00 equiv)於二噁烷中之4N HCl (30 mL)中之溶液於室溫下攪拌1小時。濃縮混合物，從而得到420 mg黃色固體狀3-((S )-2-胺基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽。LCMS (ESI, m/z): 388.2 [M+H]⁺ 。

步驟 D 將3-((S )-2-胺基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(220 mg, 0.52 mmol, 1.0 equiv)、三乙胺(157 mg, 1.56 mmol, 3.0 equiv)及5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3-酮(165 mg, 0.52 mmol, 1.00 equiv)於EtOH (40mL)中之溶液於60℃下攪拌2小時。濃縮後，將粗產物施加至用乙酸乙酯/石油醚(9:1)溶析之矽膠管柱上，從而得到280 mg (81%產率)之黃色油狀5-((S )-1-(1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)丙-2-基胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮。LCMS (ESI, m/z): 670.2 [M+H]⁺ 。

步驟 E 於0℃下將5-((S )-1-(1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)丙-2-基胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H )-酮(280 mg, 0.42 mmol, 1.0 equiv)於TFA (15 mL)中之溶液用三氟甲磺酸(1.50 mL)處理。於0℃下攪拌1小時後，用飽和碳酸氫鈉水溶液將溶液之pH值調整至8。用3 × 70 mL二氯甲烷萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。藉由反相層析純化粗產物且藉由手性prep-HPLC (管柱：CHIRALPAK IA, 2*25cm, 5um；移動相A：Hex:DCM=3:1 w/10 mM NH₃ -MeOH，移動相B：EtOH；流速：20 mL/min；10% B持續14 min；220/254 nm)進一步純化，從而得到分離之化合物。基於實例10異構物B (10B)之x-射線晶體結構分配立體化學。

實例 10 異構物 A (10A) ： 5-((S )-1-((S )-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)丙-2-基胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H )-酮(59 mg, 35%, 白色固體). LC-MS: (ESI, m/z): 550.2 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.47 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 6.39 – 6.30 (m, 1H), 4.85 – 4.82 (m,2H), 4.18 – 4.11 (m, 1H), 4.10 – 4.04 (dt, J = 12.7, 6.8 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.1, 4.7 Hz, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.19 – 3.09 (m, 1H), 3.13-3.01 (m, 2H), 2.31 – 2.19 (m, 1H), 1.79 – 1.55 (m, 5H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。手性HPLC：CHIRALPAK IA-3, 4.6*50mm, 3µm；於254 nm下檢測；移動相A：Hex:DCM=3:1 w/ 0.1%DEA，移動相B：EtOH, 15%移動相B；流速： 1 mL/min；tR = 1.472 min。

實例 10 異構物 B (10B) ： 5-((S )-1-((R )-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)丙-2-基胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H )-酮(92 mg, 54%, 白色固體). LC-MS: (ESI, m/z): 550.2 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ )δ 12.47 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 6.39 – 6.30 (m, 1H), 4.84 – 4.81 (m, 2H), 4.18-4.08 (m, 3H), 3.83 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.1, 4.7 Hz, 1H), 3.25-3.24 (m, 1H), 3.18 – 3.11 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.31 – 2.19 (m, 1H), 1.79-1.45 (m, 5H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。手性HPLC：CHIRALPAK IA-3, 4.6*50 mm, 3µm；於254 nm下檢測；移動相A： Hex:DCM=3:1 w/ 0.1%DEA，移動相B：EtOH, 15%移動相B；流速： 1 mL/min；tR = 2.209 min。

實例 11 ： 4- 氯 -5-((S)-1-(2- 側氧基 -1-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 丙 -2- 基胺基 ) 嗒𠯤 -3(2H)- 酮之合成

於100℃下將3-((S)-2-胺基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮(60 mg, 0.16 mmol, 1.0 equiv；參見實例10, 步驟C)、4,5-二氯嗒𠯤-3(2H)-酮(38 mg, 0.23 mmol, 1.5 equiv)及TEA (83 mg, 0.82 mmol, 5.3 equiv)於n-BuOH (3 mL)中之溶液攪拌15小時。藉由用H₂ O/CH₃ CN (60/40)溶析之反相管柱純化殘餘物。藉由prep-HPLC進一步純化產物，從而得到6 mg (8%產率)之白色固體狀4-氯-5-((S)-1-(2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基氧基)丙-2-基胺基)嗒𠯤-3(2H)-酮。LCMS (ESI, m/z): 516.20 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d₄ ) δ 8.55 (s, 2H), 7.96 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 5.01 – 4.91 (m, 2H), 4.24 – 4.06 (m, 3H), 4.00 – 3.86 (m, 1H), 3.72 (dd,J = 9.7, 4.6 Hz, 1H), 3.41 – 3.33 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.10 – 2.97 (m, 2H), 2.42 – 2.27 (m, 1H), 1.89 – 1.87 (m, 1H), 1.85 – 1.63 (m, 4H), 1.31 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。

實例 12 ： 4- 溴 -5-(((2S)-1-((2- 側氧基 -1-(1-(5-( 三氟甲基 ) 吡𠯤 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 ) 嗒𠯤 -3(2H)- 酮之合成

於100℃下將3-((S)-2-胺基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(90 mg, 0.212 mmol, 1.00 equiv；參見實例13, 步驟C)、4,5-二溴嗒𠯤-3(2H)-酮(54 mg, 0.213 mmol, 1.00 equiv)及Et₃ N (65 mg, 0.637 mmol, 3.00 equiv)於正丁基醇(2 mL)中之溶液攪拌3天。濃縮所得溶液且藉由用H₂ O/CH₃ CN (53/47)溶析之反相層析純化，從而得到不純期望產物。藉由prep-HPLC進一步純化產物，從而得到11 mg (9%產率)之白色固體狀4-溴-5-(((2S)-1-((2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)嗒𠯤-3(2H)-酮。LCMS (ESI, m/z): 560.10 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.53 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 5.90 – 5.79 (m, 1H), 4.65 – 4.45 (m, 2H), 4.20 – 4.00 (m, 3H), 3.90 – 3.78 (m, 1H), 3.62 – 3.48 (m, 1H), 3.30 – 2.90 (m, 4H), 2.30 – 2.11 (m, 1H), 1.79 – 1.51 (m, 5H), 1.15 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。

實例 13 ： 5-(((S)-1-(((S)-2- 側氧基 -1-(1-(5-( 三氟甲基 ) 吡𠯤 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H)- 酮 (13A) 及 5-(((S)-1-(((R)-2- 側氧基 -1-(1-(5-( 三氟甲基 ) 吡𠯤 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H)- 酮 ( 13B)

步驟 A 於60℃下將3-羥基-1-(六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(717 mg, 3.26 mmol, 1.0 equiv；中間體I-3)、2-氯-5-(三氟甲基)吡𠯤 (654 mg, 3.58 mmol, 1.1 equiv)及K₂ CO₃ (900 mg, 6.51 mmol, 2.0 equiv)於DMF (8 mL)中之溶液攪拌2小時。添加水且用3 × 10 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用3 × 50 mL鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將粗產物施加至矽膠管柱上且用二氯甲烷/甲醇(97:3)溶析，從而得到702 mg (65%產率)之黃色固體狀3-羥基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮。LCMS (ES,m/z ): 331.15 [M+H]⁺ 。

步驟 B 於0℃下向甲基3-羥基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮(680 mg, 2.06 mmol, 1.0 equiv)於DMF (6 mL)中之溶液中逐份添加NaH (油中之60%分散液, 82 mg, 2.06 mmol, 1.0 equiv)。將所得溶液於該溫度下攪拌15分鐘且然後向所得溶液中添加(S)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-乙酸第三丁酯2,2-二氧化物(537 mg, 2.27 mmol, 1.1 equiv)。於0℃下攪拌2小時後，添加5 mL水且在真空下濃縮混合物。將殘餘物施加至用乙酸乙酯/石油醚(39:61)溶析之矽膠管柱上，從而得到500 mg (50%產率)之黃色油狀((2S)-1-((2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ES,m/z ): 488.25[M+H]⁺ 。

步驟 C 將((2S)-1-((2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg, 0.62 mmol, 1.0 equiv)於二噁烷中之4N HCl (5 mL)中之溶液於室溫下攪拌1小時且然後在真空下濃縮，從而得到200 mg (84%產率)之黃色固體狀3-((S)-2-胺基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽。LCMS (ES,m/z ): 388.20[M+H]⁺ 。

步驟 D 將3-((S)-2-胺基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(150 mg, 0.39 mmol, 1.0 equiv)、三乙胺(78 mg, 0.77 mmol, 2.0 equiv)及5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(136 mg, 0.43 mmol, 1.1 equiv；中間體I-1)於EtOH (5.00 mL)中之溶液於60℃下攪拌1小時。濃縮所得混合物且施加至用乙酸乙酯/石油醚(85:15)溶析之矽膠管柱上，從而得到160 mg (62%產率)之白色固體狀2-(4-甲氧基苄基)-5-(((2S)-1-((2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮。(ES,m/z ): 670.20 [M+H]⁺ 。

步驟 E 於-10℃下將2-(4-甲氧基苄基)-5-(((2S)-1-((2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(150 mg, 0.22 mmol, 1.0 equiv)於TFA (3.00 mL)中之溶液用三氟甲磺酸(0.3 mL)處理且於-10℃下攪拌1小時。添加5 mL冰水且用飽和Na₂ CO₃ 水溶液將pH值調整至8。用3 × 10 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機物，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由反相層析純化粗產物，從而得到異構物之混合物。藉由手性prep-HPLC: (CHIRALPAK IG, 2.0*25cm, 5um；移動相A： Hex:DCM=3:1 w/10 mM NH₃ -MeOH, 移動相B：EtOH；流速：16 mL/min；50% B持續19 min；220/254 nm)進一步純化混合物，從而得到期望異構物。藉由類似於實例10、基於活性更大之非鏡像異構物之PARP7功效及類似於實例10B X-射線晶體結構分配化合物之相對立體化學。

實例 13 異構物 A (13A) ：白色固體狀5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(23 mg, 27%產率)。LCMS (ESI, m/z): 550.20 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.45 (s, 1H), 8.47 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 6.45 – 6.32 (m, 1H), 4.59 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.18 -4.07 (m,3H), 3.84 (dd, J = 10.0, 4.2 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.0, 6.9 Hz, 1H), 3.25 – 3.19 (m, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 3H), 2.25 – 2.17 (m, 1H), 1.80 – 1.55 (m, 5H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。手性HPLC：(CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm, 3 um；Hex:DCM=3:1 w/0.1%DEA : EtOH=80 : 20；1.0 mL/min, tR = 2.423 min。)

實例 13 異構物 B (13B) ：白色固體狀5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(45 mg, 53%產率)。LCMS (ESI, m/z): 550.20 [M+H]⁺ ；1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.48 (s, 1H), 8.47 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 6.46 – 6.32 (m, 1H), 4.59 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.18 -4.07 (m,3H), 3.83 (dd, J = 10.0, 6.6 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.0, 6.9 Hz, 1H), 3.25 – 3.19 (m, 1H), 3.16 – 2.99 (m, 3H), 2.25 – 2.17 (m, 1H), 1.81 – 1.56 (m, 5H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。手性HPLC：(CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm, 3 um；Hex:DCM=3:1 w/0.1%DEA : EtOH=80 : 20；1.0 mL/min, tR = 3.085 min。)

實例 14 ： 6-(4-((S)-2- 側氧基 -3-((S)-2-((6- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 ) 丙氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 菸鹼甲腈 ( 14A) 及 6-(4-((R)-2- 側氧基 -3-((S)-2-((6- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 ) 丙氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 菸鹼甲腈 ( 14B) 之合成

步驟 A 將3-羥基-1-(六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(700 mg, 3.17 mmol, 1.0 equiv；中間體I-3)、6-氯菸鹼甲腈(440 mg, 3.18 mmol, 1.0 equiv)及K₂ CO₃ (1.30 g, 9.41 mmol, 2.97 equiv)於DMF (5 mL)中之溶液於50℃下攪拌2小時。將所得溶液用10 mL水稀釋。藉由過濾收集固體，從而得到530 mg (58%產率)之褐色固體狀6-(4-(3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈。LCMS (ESI, m/z): 287.20 [M+H]⁺ 。

步驟 B 於0℃下向6-(4-(3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈(286 mg, 0.99 mmol, 1.0 equiv)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (礦物油中之60%懸浮液, 133 mg, 3.33 mmol, 3.3 equiv)且將溶液攪拌15分鐘。添加(S)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-乙酸第三丁酯2,2-二氧化物(261 mg, 1.10 mmol, 1.10 equiv)且將溶液於0℃下攪拌2小時。添加水且在真空下濃縮所得混合物。藉由用H₂ O/CH₃ CN (40/60)溶析之反相層析純化粗產物，從而得到200 mg (45%產率)之黃色油狀((2S)-1-((1-(1-(5-氰基吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 444.30 [M+H]⁺ 。

步驟 C 將((2S)-1-((1-(1-(5-氰基吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(180 mg, 1.0 equiv)於二噁烷中之4N HCl (5 mL)中之溶液於室溫下攪拌2小時。在真空下濃縮所得混合物，從而得到120mg (78%產率)之白色固體狀6-(4-(3-((S)-2-胺基丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈鹽酸鹽。LCMS (ESI, m/z): 344.15 [M+H]⁺ 。

步驟 D 將6-(4-(3-((S)-2-胺基丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈鹽酸鹽(110 mg, 0.32 mmol, 1.0 equiv)、5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(101 mg, 0.32 mmol, 1.0 equiv；中間體I-1)及N-甲基嗎啉(97 mg, 0.96 mmol, 3.0 equiv)於MeCN (2 mL)中之溶液於60℃下攪拌12小時。在真空下濃縮混合物且將殘餘物施加至用乙酸乙酯/石油醚(9/1)溶析之矽膠管柱上，從而得到70 mg (23%產率)之白色固體狀6-(4-(3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈。LCMS (ESI, m/z): 626.25 [M+H]⁺ 。

步驟 E 於0℃下將6-(4-(3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈(40 mg, 0.064 mmol, 1.0 equiv)於TFA (3 mL)中之溶液用三氟甲磺酸(0.3 mL)處理且於該溫度下攪拌1小時。添加10 mL冰水且用飽和Na₂ CO₃ 水溶液將溶液之pH值調整至5~6。用3 × 10 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。藉由用H₂ O/CH₃ CN (60/40)溶析之反相層析純化粗產物，從而得到異構物之混合物。藉由具有以下條件之手性prep HPLC進一步純化產物：(CHIRALPAK IA, 2*25cm, 5um；移動相A： Hex:EtOH=1:1 w/8 mmol/L NH₃ -MeOH, 移動相B：EtOH；流速： 16 mL/min；50% B：持續18 min；220/254 nm)，從而得到分離之異構物。藉由類似於實例10、基於活性更大之非鏡像異構物之PARP7功效及類似於實例10B X-射線晶體結構分配化合物之相對立體化學。

實例 14 異構物 A (14A) ：白色固體狀6-(4-((S)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈(11 mg , 33%產率)。LCMS (ESI, m/z): 506.20 [M+H]⁺ ；¹ H-NMR (甲醇-d ₄ , 400 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (dd,J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd,J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 4.64 (m,J = 13.5 Hz, 2H), 4.19- 4.10 (m, 3H), 3.99 (dd,J = 9.8, 3.8 Hz, 1H), 3.63 (dd,J = 9.8, 6.8 Hz, 1H), 3.38 (dd,J = 9.7, 3.6 Hz, 1H), 3.29 – 3.21 (m, 2H), 3.10 – 2.98 (m, 2H), 2.42 – 2.29 (m, 1H), 2.42 – 2.29 (m, 1H), 1.92 – 1.79 (m, 1H), 1.78 – 1.65 (m, 4H), 1.30 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。手性HPLC：(CHIRALPAK IA-3, 4.6*50mm, 3um；Hex w/ 0.1%DEA : EtOH = 50:50；流速： 1 mL/min；tR = 2.167 min)。

實例 14 異構物 B (14B) ：白色固體狀6-(4-((R)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈(14 mg , 43%產率)。LCMS (ESI, m/z): 506.20 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d₄ ) δ 8.40 (dd,J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (dd,J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd,J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 4.64 (m,J = 13.5 Hz, 2H), 4.19- 4.10 (m, 3H), 3.99 (dd,J = 9.8, 3.8 Hz, 1H), 3.63 (dd,J = 9.8, 6.8 Hz, 1H), 3.38 (dd,J = 9.7, 3.6 Hz, 1H), 3.29 – 3.21 (m, 2H), 3.10 – 2.98 (m, 2H), 2.42 – 2.29 (m, 1H), 1.92 – 1.79 (m, 1H), 1.78 – 1.65 (m, 4H), 1.30 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。手性HPLC：(CHIRALPAK IA-3, 4.6*50mm, 3um；Hex w/ 0.1%DEA : EtOH = 50:50；流速： 1 mL/min；tR = 3.159 min)。

實例 15 ： 5-(((S)-1-(((S)-1-(1-(5-( 二氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H)- 酮 ( 15A) 及 5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-( 二氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H)- 酮 ( 15B) 之合成

步驟 A 將3-羥基-1-(六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(1.20 g, 5.437 mmol, 1.99 equiv；中間體I-3)、2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶(450 mg, 2.735 mmol, 1.00 equiv)及K₂ CO₃ (2.27 g, 16.43 mmol, 6.01 equiv)於DMF (15 mL)中之溶液於80℃下攪拌15小時。過濾後，在真空下濃縮濾液且將粗產物施加至用H₂ O/CH₃ CN (1:1)溶析之反相管柱上，從而得到450 mg (46%產率)之黃色固體狀1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮。LCMS (ESI, m/z): 313.20 [M+H]⁺ 。

步驟 B 於0℃下向1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(150 mg, 0.480 mmol, 1.00 equiv)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (120 mg, 3.00 mmol, 6.25 equiv, 礦物油中之60%分散液)且攪拌10 min。於0℃下向溶液中添加(S)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-乙酸第三丁酯2,2-二氧化物(177 mg, 0.746 mmol, 1.55 equiv)。在室溫下將所得溶液攪拌2小時。然後藉由添加0.2 mL 20%碳酸鈉水溶液淬滅反應。濃縮溶液且將粗產物施加至用H₂ O/CH₃ OH (40/60)溶析之反相管柱上，從而得到224 mg (50%產率)之橙色固體狀((2S)-1-((1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 470.15 [M+H]⁺ 。

步驟 C 將((2S)-1-((1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(250 mg, 0.532 mmol, 1.00 equiv)於二噁烷中之4N HCl (5 mL)中之溶液於室溫下攪拌2小時。濃縮所得混合物，從而得到220 mg (71%產率)之橙色固體狀3-((S)-2-胺基丙氧基)-1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽。LCMS (ESI, m/z): 370.15[M+H]⁺ 。

步驟 D 將3-[(2S)-2-胺基丙氧基]-1-[1-[5-(二氟甲基)嘧啶-2-基]六氫吡啶-4-基]吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(220 mg, 0.542 mmol, 1.00 equiv)、5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3-酮(189 mg, 0.593 mmol, 1.09 equiv)及TEA (180 mg, 1.779 mmol, 3.28 equiv)於EtOH (5 mL)中之溶液於60℃下攪拌3小時。濃縮混合物且用100 mL乙酸乙酯稀釋且用2 × 20 mL飽和氯化銨水溶液洗滌。合併水層且用2 × 50 mL乙酸乙酯萃取。合併有機物，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。將殘餘物施加至用100%乙酸乙酯溶析之矽膠管柱上，從而得到107 mg (30%產率)之黃色固體狀5-(((2S)-1-((1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮。LCMS (ESI, m/z): 652.50 [M+H]⁺ 。

步驟 E 將5-(((2S)-1-((1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(100 mg, 0.153 mmol, 1.00 equiv)於三氟甲磺酸 / TFA = 1:10 (1.5 mL)中之溶液於室溫下攪拌2小時。用1.5 mL H₂ O稀釋所得溶液。用20%碳酸鈉水溶液將溶液之pH值調整至7-8。用2 × 20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。藉由用H₂ O/CH₃ CN溶析之反相層析純化粗產物。藉由手性prep-HPLC (CHIRAL ART Cellulose -SB, 2*25cm, 5um；移動相A： Hex w/ 8mmol/L NH₃ -MeOH, 移動相B：EtOH；流速： 20 mL/min；梯度：50% B持續16 min；220/254 nm)進一步純化產物。藉由類似於實例10、基於活性更大之非鏡像異構物之PARP7功效及類似於實例10B X-射線晶體結構分配化合物之相對立體化學。

實例 15 異構物 A (15A) ： 5-(((S)-1-(((S)-1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(16 mg, 32%產率, 灰白色固體). LCMS (ESI, m/z): 532.25 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.44 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.96 (t,J = 55.5 Hz, 1H), 6.41 – 6.32 (m, 1H), 4.86 – 4.75 (m, 2H), 4.21 – 4.14 (m, 1H), 4.08 – 4.04 (m, 2H), 3.83 (dd,J = 10.0, 4.3 Hz, 1H), 3.59 (dd,J = 10.1, 7.0 Hz, 1H), 3.25 – 3.19 (m, 1H), 3.15 – 3.08 (m, 1H), 3.02 – 2.95 (m, 2H), 2.25 – 2.16 (m, 1H), 1.73 – 1.48 (m, 5H), 1.16 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。手性HPLC：CHIRAL Cellulose-SB, 0.46*10cm, 3um；Hex w/0.1% DEA : EtOH = 50:50；流速： 1.0 mL/min；rT = 2.642 min。

實例 15 異構物 B (15B) ： 5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(25 mg, 50%產率, 灰白色固體). LCMS (ESI, m/z): 532.20 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.46 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 6.96 (t,J = 55.5 Hz, 1H), 6.41 – 6.32 (m, 1H), 4.86 – 4.75 (m, 2H), 4.21 – 4.14 (m, 1H), 4.08 – 4.03 (m, 2H), 3.83 (dd,J = 10.0, 4.3 Hz, 1H), 3.59 (dd,J = 10.1, 7.0 Hz, 1H), 3.25 – 3.20 (m, 1H), 3.15 – 3.09 (m, 1H), 3.03 – 2.95 (m, 2H), 2.25 – 2.17 (m, 1H), 1.73 – 1.66 (m, 1H), 1.61 – 1.48 (m, 4H), 1.17 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。手性HPLC：手性Cellulose-SB, 0.46*10cm, 3um；Hex w/0.1% DEA : EtOH = 50:50；流速： 1.0 mL/min；rT = 4.415 min。

實例 16 ： 5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H)- 酮之合成

步驟 A 將(R)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)乙醛(3.47 g, 21.941 mmol, 1.00 equiv)、4-胺基六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯(6.40 g, 31.955 mmol, 1.46 equiv)及乙酸(2.64 g, 43.962 mmol, 2.00 equiv)於DCM (200 mL)中之溶液攪拌15分鐘。添加NaBH(AcO)₃ (14.00 g, 66.042 mmol, 3.01 equiv)且將溶液於室溫下再攪拌2小時。添加300 mL飽和NaHCO₃ 水溶液。分離各層，且用3 × 200 mL二氯甲烷萃取水層。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將粗產物施加至用乙酸乙酯/石油醚(75/25)溶析之矽膠管柱上，從而得到2.9 g (46%產率)之黃色固體狀(R)-4-(3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 285.15 [M+H]⁺ 。

步驟 B 將(R)-4-(3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯(2.90 g, 10.2 mmol, 1.00 equiv)於1,4-二噁烷(10 mL)及二噁烷中之4N HCl (30 mL)中之溶液於室溫下攪拌15小時。濃縮溶液，從而得到2.2 g (98%產率)之黃色固體狀(R)-3-羥基-1-(六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽。LCMS (ESI, m/z): 185.15 [M+H]⁺ 。

步驟 C 將(R)-3-羥基-1-(六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(700 mg, 3.172 mmol, 1.00 equiv)、K₂ CO₃ (1310 mg, 9.479 mmol, 2.99 equiv)及2,5-二氯嘧啶(492 mg, 3.303 mmol, 1.04 equiv)於DMF (5 mL)中之溶液於80℃下攪拌4小時。添加25 mL水且用3 × 20 mL二氯甲烷萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗產物施加至用二氯甲烷/MeOH (10:1)溶析之矽膠管柱上，從而得到750 mg (80%產率)之淺黃色固體狀(R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮。LCMS (ESI, m/z): 297.05 [M+H]⁺ 。

步驟 D 於0℃下向(R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(350 mg, 1.179 mmol, 1.00 equiv)於DMF (6 mL)中之溶液中逐份添加NaH (礦物油中之60%分散液, 236 mg, 5.901 mmol, 5 equiv)。向溶液中添加(S)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-乙酸第三丁酯2,2-二氧化物(420 mg, 1.770 mmol, 1.50 equiv)。將所得溶液升溫至室溫。添加0.5 mL水且在真空中去除溶劑。藉由用H₂ O/CH₃ OH (7/3)溶析之反相層析純化粗產物，從而得到490 mg (82%產率)之淺黃色固體狀((S)-1-(((R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 454.15[M+H]⁺ 。

步驟 E 將((S)-1-(((R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(490 mg, 1.079 mmol, 1.00 equiv)於1,4-二噁烷(10.00 mL)及二噁烷中之4N HCl (5.00 mL)中之溶液於室溫下攪拌2小時。濃縮所得混合物，從而得到420 mg (90%產率)之淺黃色固體狀(R)-3-((S)-2-胺基丙氧基)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽。LCMS (ESI, m/z): 354.15[M+H]⁺ 。

步驟 F 將(R)-3-((S)-2-胺基丙氧基)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(210 mg, 0.538 mmol, 1.00 equiv)、TEA (190 mg, 1.878 mmol, 3.49 equiv)及5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3-酮(205 mg, 0.643 mmol, 1.20 equiv)於EtOH (5 mL)中之溶液於50℃下攪拌4小時。濃縮混合物，用60 mL乙酸乙酯稀釋，且用2 × 20 mL飽和NH₄ Cl水溶液洗滌。分離各層且用2 × 50 mL乙酸乙酯萃取水層。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。將殘餘物施加至用乙酸乙酯/石油醚(3/1)溶析之矽膠管柱上，從而得到240 mg (70%產率)之白色固體狀5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮。LCMS (ESI, m/z): 652.50 [M+H]⁺ 。

步驟 G 於室溫下將5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(230 mg, 0.362 mmol, 1.00 equiv)於三氟甲磺酸 / TFA=1:10 (2.50 mL)中之溶液攪拌2小時。添加15 mL水且用20%碳酸氫鈉水溶液將溶液之pH值調整至7-8。用3 × 20 mL乙酸乙酯萃取溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由用H₂ O/CH₃ CN溶析之反相層析純化粗產物，從而得到99 mg 5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮。LCMS (ESI, m/z): 516.15 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.47 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 6.36 – 6.33 (m, 1H), 4.70 – 4.67 (m, 2H), 4.18 – 4.02 (m, 3H), 3.83 (dd,J = 10.0, 6.6 Hz, 1H), 3.61 (dd,J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.34 – 3.21 (m, 1H), 3.14 – 3.11 (m, 1H), 2.98 – 2.92 (m, 2H), 2.25 – 2.23 (m, 1H), 1.74 – 1.69 (m, 1H), 1.60 – 1.51 (m, 4H), 1.17 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。

實例 17 ： 6-(4-((S)-3-((S)-3- 甲氧基 -2-((6- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 ) 丙氧基 )-2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 菸鹼甲腈 (17A) 及 6-(4-((R)-3-((S)-3- 甲氧基 -2-((6- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 ) 丙氧基 )-2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 菸鹼甲腈 (17B) 之合成

步驟 A 於0℃下向6-(4-(3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈(300 mg, 1.048 mmol, 1.00 equiv；實例14, 步驟A)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (126 mg, 5.239 mmol, 5 equiv)。將溶液於0℃下攪拌10 min且然後添加(S)-4-(甲氧基甲基)-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-乙酸第三丁酯2,2-二氧化物(336 mg, 1.26 mmol, 1.2 equiv)。將溶液於0℃下再攪拌1小時。添加20 mL甲醇且濃縮溶液。藉由用水/ACN (30/70)溶析之C18反相層析純化粗產物，從而得到121 mg (24%產率)之黃色固體狀((2S)-1-((1-(1-(5-氰基吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)-3-甲氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 474.25 [M+H]⁺ 。

步驟 B 將((2S)-1-((1-(1-(5-氰基吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)-3-甲氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(121 mg, 0.256 mmol, 1.00 equiv)於二噁烷中之4N HCl (8 mL)中之溶液於室溫下攪拌1.5小時。在真空下濃縮混合物，從而得到89 mg (93%產率)之黃色油狀6-(4-(3-((S)-2-胺基-3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈鹽酸鹽。LCMS (ESI, m/z): 374.10 [M+H]⁺ 。

步驟 C 將5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(61 mg, 0.191 mmol, 1.00 equiv；中間體I-1), 6-(4-(3-((S)-2-胺基-3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈鹽酸鹽(71 mg, 0.191 mmol, 1.0 equiv)及TEA (58 mg, 0.574 mmol, 3.0 equiv)於乙醇(4.00 mL)中之溶液於70℃下在油浴中攪拌4小時。在真空下濃縮混合物且將粗產物施加至用乙酸乙酯/石油醚(10:1)溶析之矽膠管柱上，從而得到60 mg (48%產率)之黃色油狀6-(4-(3-((S)-3-甲氧基-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈。LCMS (ESI, m/z): 656.20 [M+H]⁺ 。

步驟 D 於0℃下將6-(4-(3-((S)-3-甲氧基-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈(54 mg, 0.082 mmol, 1.00 equiv)於TFA (2 mL)中之溶液用三氟甲磺酸(0.2 mL)處理且於相同溫度下攪拌30 min。添加10 mL冰水且用40%氫氧化鈉水溶液將溶液之pH值調整至8。用3 × 20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由用水/ ACN (60/40)溶析之反相層析純化粗產物，從而得到異構物之混合物。藉由具有以下條件之手性prep-HPLC分離非鏡像異構物：CHIRALPAK IF, 2*25cm, 5um；移動相A： Hex w/ 8mM NH₃ -MeOH, 移動相B：EtOH；流速： 20 mL/min；梯度：50% B持續22 min；220/254 nm。) 藉由類似於實例10、基於活性更大之非鏡像異構物之PARP7功效及類似於實例10B X-射線晶體結構分配化合物之相對立體化學。

實例 17 異構物 A (17A) ： 6-(4-((S)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈(5.3 mg, 12%產率, 白色固體). LCMS (ESI, m/z): 536.20[M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.48 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (d,J = 9.1Hz, 1H), 6.96 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.33 – 6.28 (m, 1H), 4.58 –4.50 (m, 2H), 4.33 – 4.26 (m, 1H), 4.09 – 4.01 (m, 2H), 3.92 – 3.87 (m, 1H), 3.69 – 3.63 (m, 1H), 3.48 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 3.28 – 3.27 (m, 3H), 3.23 – 3.19 (m, 1H), 3.15 – 3.08 (m, 1H), 3.03 – 2.95 (m, 2H), 2.27 – 2.19 (m, 1H), 1.73 – 1.48 (m, 5H)。手性HPLC：CHIRALPAK IF-3, 4.6*50mm, 3 µm；Hex w/ 0.1% DEA : EtOH = 50:50；流速：1 mL/min；rT = 2.405 min。

實例 17 異構物 B (17B) ： 6-(4-((R)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈(9 mg, 20%產率, 白色固體). LCMS (ESI, m/z): 536.20 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.50 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.33 – 6.28 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 2H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.11 – 4.01 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.49 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 3.29-3.26 (m, 3H),3.23-3.19 (m, 1H), 3.15-3.08(m,1H) , 3.03-2.94(m, 2H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.73 -1.48 (m, 5H)。手性HPLC：CHIRALPAK IF-3, 4.6*50mm, 3 µm；Hex w/ 0.1% DEA : EtOH = 50:50；流速：1 mL/min；rT = 3.678 min。

實例18係根據針對6-(4-((S)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈及6-(4-((R)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈(參見實例17)之合成所述之程序、視需要使用適當構建組元及經修飾反應條件(例如試劑比率、溫度、偶合條件及反應時間)來合成。藉由類似於實例10、基於活性更大之非鏡像異構物之PARP7功效及類似於實例10B X-射線晶體結構分配化合物之相對立體化學。

實例編號	結構	分析數據
18A	5-(((S)-1-甲氧基-3-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 580.20 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.48 (s, 1H), 8.46 (d,J = 4.2 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 6.41-6.29 (m, 1H), 4.62-4.55 (m, 2H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.90 (dd,J = 10.2, 4.7 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 10.2, 6.5 Hz, 1H), 3.48 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.31-3.30(m, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.29 – 2.17 (m, 1H), 1.75 – 1.54 (m, 5H)；手性HPLC：CHIRALPAK IF-3, 4.6*50mm, 3µm；Hex w/ 0.1%DEA : EtOH = 50:50；流速： 1 mL/min；rT = 1.858 min。
18B	5-(((S)-1-甲氧基-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 580.20 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.50 (s, 1H), 8.49 – 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 6.31-6.23 (m, 1H), 4.61-4.54 (m, 2H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.90 (dd,J = 10.2, 4.7 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 10.2, 6.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.28-3.27 (m, 3H),3.26-3.21 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.78-1.56 (m, 5H)；手性HPLC：CHIRALPAK IF-3, 4.6*50mm, 3µm；Hex w/ 0.1%DEA : EtOH = 50:50；流速： 1 mL/min；rT = 2.577 min。

實例 19 ： 5-(((S)-1- 甲氧基 -3-(((S)-2- 側氧基 -1-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H)- 酮 (19A) 及 5-(((S)-1- 甲氧基 -3-(((R)-2- 側氧基 -1-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H)- 酮 (19B) 之合成

步驟 A 於0℃下向3-羥基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮(500 mg, 1.51 mmol, 1.00 equiv)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (礦物油中之60%分散液, 121mg, 3.02 mmol, 2.0 equiv)。於該溫度下攪拌15分鐘後，於0℃下逐滴添加(S)-4-(甲氧基甲基)-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-乙酸第三丁酯2,2-二氧化物(605 mg 2.26 mmol, 1.50 equiv)於DMF (3 mL)中之溶液。於0℃下將所得溶液攪拌2 h。添加50 mL水且用3 × 50 mL EtOAc萃取溶液。合併有機層，用50 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將粗產物施加至用EtOAc / 石油醚(11:9)溶析之矽膠管柱上，從而得到500 mg (64%產率)之褐色油狀((2S)-1-甲氧基-3-((2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 518.20 [M+H]⁺

步驟 B 將((2S)-1-甲氧基-3-((2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg, 0.97 mmol, 1.00 equiv)於1,4-二噁烷中之4N HCl (4 mL)中之溶液於室溫下攪拌1 h。濃縮後，藉由用H₂ O/CH₃ CN (1:1)溶析之C18反相層析純化粗產物，從而得到260 mg (65%產率)之黃色固體狀3-((S)-2-胺基-3-甲氧基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮。LCMS (ESI, m/z): 418.20 [M+H]⁺ 。

步驟 C 將3-((S)-2-胺基-3-甲氧基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮(250 mg, 0.60 mmol, 1.00 equiv)、5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(286 mg, 0.90 mmol, 1.50 equiv；中間體I-1)及N-甲基嗎啉(91 mg, 0.90 mmol, 1.50 equiv)於CH₃ CN (4 mL)中之溶液於60℃下攪拌1 h。將溶液用50 ml水稀釋且用3 × 50 mL EtOAc萃取。合併有機層，用50 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物施加至用EtOAc /石油醚(7:13)溶析之矽膠管柱上，從而得到100 mg (24%產率)之黃色固體狀5-(((2S)-1-甲氧基-3-((2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮。LCMS (ESI, m/z): 700.20[M+H]⁺

步驟 D 將5-(((2S)-1-甲氧基-3-((2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(90 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv)於TFA (1.00 mL)及三氟甲磺酸(0.20 mL)中之溶液於室溫下攪拌1 h。將殘餘物用20 ml水稀釋且用飽和Na₂ CO₃ 水溶液將pH調整至7~8。用3 × 20 mL EtOAc萃取所得溶液。合併有機層，用20 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由用H₂ O / CH₃ CN (16:29)溶析之C18反相管柱純化粗產物。藉由手性prep-HPLC (CHIRALPAK IA, 2*25cm, 5um；移動相A： Hex (8mmol/L NH₃ -MeOH), 移動相B：EtOH；流速： 18 mL/min；50% B持續20 min；220/254 nm)進一步純化產物。藉由類似於實例10、基於活性更大之非鏡像異構物之PARP7功效及類似於實例10B X-射線晶體結構分配化合物之相對立體化學。

實例 19 異構物 A (19A) ： 5-(((S)-1-甲氧基-3-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(20.8 mg, 28%產率, 白色固體). LCMS (ESI, m/z): 580.20 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.48 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 6.37-6.30 (m, 1H), 4.88-4.74 (m, 2H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.14 – 4.03 (m, 2H), 3.90 (dd, J=10.0 Hz, 3.6Hz, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 3H), 3.23-3.17 (m, 1H), 3.17 – 2.97 (m, 3H) , 2.26 – 2.18 (m, 1H), 1.78-1.49 (m, 5H)；手性HPLC：CHIRALPAK IA-3, 4.6*50mm, 3μm；Hex : EtOH = 50:50；流速 = 1.3 mL/min；rT = 1.33 min。

實例 19 異構物 B (19B) ： 5-(((S)-1-甲氧基-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(25.0 mg, 34%產率, 白色固體). LCMS (ESI, m/z): 580.20 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.49 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 6.32 – 6.24 (m, 1H), 4.86-4.77 (m, 2H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.15 – 4.00 (m, 2H), 3.90 (dd, J=10.0 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.28-3.27 (m, 3H) 3.24-3.21 (m, 1H), 3.18-2.97 (m, 3H), 2.31 – 2.19 (m, 1H), 1.77-1.49 (m, 5H)。手性HPLC：CHIRALPAK IA-3, 4.6*50mm, 3μm；Hex : EtOH = 50:50；流速 = 1.3 mL/min；rT = 2.91 min

實例 20 ： 5-(((S)-1-(((S)-2- 側氧基 -1-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H)- 酮 (20A) 及 5-(((S)-1-(((R)-2- 側氧基 -1-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H)- 酮 (20B) 之合成

步驟 A 將3-羥基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮(500 mg, 1.51 mmol, 1.00 equiv)、4-甲苯磺醯氯(864 mg, 4.53 mmol, 2.99 equiv)及TEA (612 mg, 6.06 mmol, 4.00 equiv)於DCM (15 mL)中之溶液於25℃下攪拌4小時。將所得溶液用50 mL水稀釋。分離各層，且用3 × 50 mL二氯甲烷萃取水層。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，從而得到500 mg (68%產率)之褐色固體狀4-甲苯磺酸2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基酯。LCMS (ESI, m/z): 485.20 [M+H]⁺ 。

步驟 B 於0℃下將(2S)-2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-醇(264 mg, 1.65 mmol, 2.00 equiv)於DMF (4 mL)中之溶液用DMF (4 mL)中之NaH (礦物油中之60%分散液, 67 mg, 1.65 mmol, 2.00 equiv)處理且於該溫度下攪拌15分鐘。添加4-甲苯磺酸2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基酯(400 mg, 0.83 mmol, 1.00 equiv)且將溶液於室溫下攪拌2小時。添加20 mL飽和NH₄ Cl水溶液及乙酸乙酯。分離各層，且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取水層。合併有機層，用5 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，從而得到450 mg褐色油狀3-((2S)-2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮，其不經進一步純化即繼續使用。LCMS (ESI, m/z): 473.0 [M+H]⁺ 。

步驟 C 將3-((2S)-2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮(900 mg, 1.91mmol, 1.00 equiv)於二噁烷中之4N HCl (6 mL)中之溶液於室溫下攪拌1小時。濃縮所得混合物且將殘餘物施加至用H₂ O/CH₃ CN (1:2)溶析之反相管柱上，從而得到250 mg (34%產率)之黃色固體狀3-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮。LCMS (ESI, m/z): 389.10 [M+H]⁺ 。

步驟 D 將3-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮(75 mg, 0.16 mmol, 1.00 equiv)、5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(184 mg, 0.58 mmol, 3.64 equiv；中間體I-1)及第三丁醇鉀(65 mg, 0.58 mmol, 3.65 equiv)於DCM (3.00 mL)中之溶液於室溫下攪拌15小時。將所得溶液用50 mL DCM稀釋且用50 ml H₂ O及50 mL鹽水洗滌。將混合物經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗產物施加至用EtOAc/石油醚(7/3)溶析之矽膠管柱上，從而得到70 mg (66%產率)之無色油狀2-(4-甲氧基苄基)-5-(((2S)-1-((2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮。LCMS (ESI, m/z): 671.20 [M+H]⁺ 。

步驟 E 將2-(4-甲氧基苄基)-5-(((2S)-1-((2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(65 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv)於TFA (1 mL)及三氟甲磺酸(0.20 mL)中之溶液於室溫下攪拌1小時。用水稀釋溶液且用飽和Na₂ CO₃ 水溶液調整至pH 7~8。濃縮後，藉由用H₂ O/CH₃ CN (52:48)溶析之C18反相層析純化粗產物。藉由具有以下條件之手性-Prep-HPLC進一步純化產物：(CHIRALPAK IA, 2*25cm,5 µm；移動相A： Hex w/8mM NH₃ -MeOH, 移動相B：EtOH；流速：20 mL/min；50% B持續15 min；220/254 nm。) 藉由類似於實例10、基於活性更大之非鏡像異構物之PARP7功效及類似於實例10A X-射線晶體結構分配化合物之相對立體化學。

實例 20 異構物 A (20A) ： 5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(13 mg, 24%產率, 白色固體). LCMS (ESI, m/z): 551.20 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.22 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 5.22 – 5.12 (m, 1H), 4.86-4.76 (m, 2H), 4.11 – 3.94 (m, 3H), 3.65 – 3.58 (m, 1H), 3.24 – 3.16 (m, 1H), 3.15 – 3.09 (m, 1H), 3.08 – 2.97 (m, 2H), 2.24 – 2.13 (m, 1H), 1.68 – 1.47 (m, 5H), 1.27 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。手性HPLC：CHIRALPAK IA-3, 4.6*50mm, 3 µm；Hex w/0.1% DEA : EtOH = 50:50；流速=1.0 mL/min；rT = 1.981 min。

實例 20 異構物 B (20B) ： 5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(17.5 mg, 33%產率, 白色固體). LCMS (ESI, m/z): 551.20 [M+H]⁺ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 13.22 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 5.22-5.12 (m, 1H), 4.86-4.77 (m, 2H), 4.11-3.99 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.75 – 1.47 (m, 5H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。手性HPLC：CHIRALPAK IA-3, 4.6*50mm, 3 µm；Hex w/0.1%DEA : EtOH = 50:50；流速=1.0 mL/min；rT = 2.695 min。

實例21-33B之化合物係類似於實例1-20中所述之化合物來合成。

實例編號	名稱	結構	分析數據
21	4-(三氟甲基)-5-(((2S)-1-((1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)嗒𠯤-3(2H)-酮		LCMS (ESI, m/z): 536.20 [M+H]⁺
22A*	5-(((S)-1-(((S)-1-(1-(5-(二氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮		LCMS (ESI, m/z): 532.2 [M+H]⁺
22B*	5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-(二氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮		LCMS (ESI, m/z): 532.2 [M+H]⁺
23	4-溴-5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮		LCMS (ESI, m/z): 561.1 [M+H]⁺
24	5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-溴嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮		LCMS (ESI, m/z): 561.1 [M+H]⁺
25	(S)-N-甲基-2-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺		LCMS (ESI, m/z): 539.2 [M+H]⁺
26A^±	5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮		LCMS (ESI, m/z): 549.2 [M+H]⁺
26B*	5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮		LCMS (ESI, m/z): 549.2 [M+H]⁺
26C^±	5-(((R)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮		LCMS (ESI, m/z): 549.2 [M+H]⁺
26D^±	5-(((R)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮		LCMS (ESI, m/z): 549.2 [M+H]⁺
27	5-(((2S)-1-((1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮		LCMS (ESI, m/z): 533.2 [M+H]⁺
28	(S)-2-(2-((5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-N-甲基-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺		LCMS (ESI, m/z): 549.1 [M+H]⁺
29	5-(((2S)-1-(甲基(2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮		LCMS (ESI, m/z): 563.2 [M+H]⁺
30	6-(4-(2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈		LCMS (ESI, m/z): 507.2 [M+H]⁺
31A*	5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮		LCMS (ESI, m/z): 551.2 [M+H]⁺
31B*	5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮		LCMS (ESI, m/z): 551.2 [M+H]⁺
32	4-溴-5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)嗒𠯤-3(2H)-酮		LCMS (ESI, m/z): 562.2 [M+H]⁺
33A^±	N-((3R,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)乙醯胺		LCMS (ESI, m/z): 540.2 [M+H]⁺
33B^±	N-((3S,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)乙醯胺		LCMS (ESI, m/z): 540.2 [M+H]⁺

*藉由類似於實例10、基於活性更大之非鏡像異構物之PARP7功效及類似於實例10B X-射線晶體結構分配化合物之立體化學。^± 任意地分配化合物之立體化學。

中間體 I-7 ： 3- 羥基 -[1,4'- 聯六氫吡啶 ]-2- 酮鹽酸鹽 之合成

步驟 A 向1-苄基六氫吡啶-4-胺(1.91 g, 10.0 mmol, 1.0 equiv)於水(5 mL)及乙酸乙酯(10 mL)中之溶液中添加K₂ CO₃ (2.08 g, 15.0 mmol, 1.5 equiv)及5-溴戊醯氯(2.00 g, 10.0 mmol, 1.0 equiv)。將反應混合物攪拌1小時且用水(20 mL)稀釋且用3 × 20 mL乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，從而得到3.5 g (99%產率)之白色固體狀N-(1-苄基六氫吡啶-4-基)-5-溴戊醯胺。LCMS (ESI, m/z): 355.00 [M+H]⁺ 。

步驟 B 向N-(1-苄基六氫吡啶-4-基)-5-溴戊醯胺(3.40 g, 9.60 mmol, 1.0 equiv)於THF (20 mL)中之溶液中添加t-BuOK (1.62 g, 14.4 mmol, 1.5 equiv)。將反應混合物攪拌1小時且然後藉由添加水(20 mL)淬滅。用3 × 50 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，從而得到2.5 g (95%產率)之白色固體狀1'-苄基-[1,4'-聯六氫吡啶]-2-酮。LCMS (ESI, m/z): 273.10 [M+H]⁺ 。

步驟 C 於0℃下向1'-苄基-[1,4'-聯六氫吡啶]-2-酮(2.00 g, 7.30 mmol, 1.0 equiv)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEMPO (2.50 g, 16.0 mmol, 2.2 equiv)、3Å分子篩(2 g)及Tf₂ O (2.28 g, 8.08 mmol, 1.1 equiv)。將所得溶液攪拌2小時且然後用水(20 mL)稀釋。用3 × 50 mL DCM萃取溶液，且將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將粗產物施加至用乙酸乙酯/石油醚(4/1)溶析之矽膠管柱上，從而得到1.5 g (48%產率)之黃色油狀1'-苄基-3-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-1-基)氧基)-[1,4'-聯六氫吡啶]-2-酮。LCMS (ESI, m/z): 428.20 [M+H]⁺ 。

步驟 D 向1'-苄基-3-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-1-基)氧基)-[1,4'-聯六氫吡啶]-2-酮(800 mg, 1.87 mmol, 1.0 equiv)於AcOH、THF及水之混合物(20 mL, 3:1:1)中之溶液中添加鋅粉末(2.00 g, 30.6 mmol, 16 equiv)。將所得溶液於70℃下攪拌1小時。用水(20 mL)稀釋溶液。用飽和NaOH水溶液將溶液之pH調整至12。過濾後，用3 × 50 mL乙酸乙酯萃取濾液，且合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將粗產物施加至用DCM/MeOH溶析之矽膠管柱上，從而得到300 mg (56%產率)之黃色油狀1'-苄基-3-羥基-[1,4'-聯六氫吡啶]-2-酮。LCMS (ESI, m/z): 289.05 [M+H]⁺ 。

步驟 E 向1'-苄基-3-羥基-[1,4'-聯六氫吡啶]-2-酮(400 mg, 1.4 mmol, 1.0 equiv)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (20 mg, 0.19 mmol, 0.1 equiv)及二碳酸二第三丁酯(605 mg, 2.77 mmol, 2.0 equiv)。在氫氣氛下將所得溶液攪拌1小時。過濾固體，且在真空中濃縮濾液，從而得到380 mg (92%產率)之無色油狀3-羥基-2-側氧基-[1,4'-聯六氫吡啶]-1'-乙酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 299.15 [M+H]⁺ 。

步驟 F 將3-羥基-2-側氧基-[1,4'-聯六氫吡啶]-1'-乙酸第三丁酯(370 mg, 1.24 mmol, 1.0 equiv)於二噁烷中之4M HCl (10 mL)中之溶液於室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物，從而得到280 mg (96%產率)之無色油狀3-羥基-[1,4'-聯六氫吡啶]-2-酮鹽酸鹽。LCMS (ESI, m/z): 199.00 [M+H]⁺ 。

中間體 I-8 ： 3- 羥基 -4,4- 二甲基 -1-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮鹽酸鹽之合成

步驟 A 向1-苄基六氫吡啶-4-胺(1.90 g, 9.99 mmol, 1.0 equiv)於1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(1 mL)中之溶液中添加TsOH (0.28 g, 1.6 mmol, 0.2 equiv)及3-羥基-4,4-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(1.56 g, 12.0 mmol, 1.2 equiv)。於150℃下將反應混合物用微波輻射輻照1小時。將所得溶液於200℃下再攪拌2小時且然後用乙酸乙酯(2 mL)稀釋。將粗產物施加至用二氯甲烷/甲醇(9/1)溶析之矽膠管柱上，從而得到840 mg (28%產率)之褐色固體狀1-(1-苄基六氫吡啶-4-基)-3-羥基-4,4-二甲基吡咯啶-2-酮。LC-MS (ES, m/z): 303.00 [M+H]⁺ 。

步驟 B 向1-(1-苄基六氫吡啶-4-基)-3-羥基-4,4-二甲基吡咯啶-2-酮(837 mg, 2.77 mmol, 1.0 equiv)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (80 mg, 0.75 mmol, 0.3 equiv)及二碳酸二第三丁酯(1.2 g, 5.5 mmol, 1.2 equiv)。在氫氣氛下將所得溶液攪拌2小時。過濾後，在真空中濃縮濾液，且將粗產物施加至用乙酸乙酯/石油醚(9/1)溶析之矽膠管柱上，從而得到660 mg (76%產率)之白色固體狀4-(3-羥基-4,4-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯。LC-MS (ES, m/z): 313.10 [M+H]⁺

步驟 C 向4-(3-羥基-4,4-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯(660 mg, 2.11 mmol, 1.0 equiv)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加1,4-二噁烷中之4M HCl (5 mL)。將所得溶液攪拌2小時且然後在真空中濃縮，從而得到680 mg (91%產率)之黃色固體狀3-羥基-4,4-二甲基-1-(六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽。LCMS (ESI, m/z): 213.15 [M+H]⁺ 。

中間體 I-9 ： (S)-3- 羥基 -1-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮鹽酸鹽之合成

步驟 A 於0℃下向(S)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)乙酸(10.0 g, 57.4 mmol, 1.0 equiv)於DCM (150 mL)中之溶液中添加DCC (17.8 g, 86.3 mmol, 1.5 equiv)、DMAP (701 mg, 5.74 mmol, 0.1 equiv)及乙烷硫醇(7.14 g, 115 mmol, 2 equiv)。將所得溶液於0℃下攪拌10 min且然後於室溫下攪拌10小時。過濾固體，且在真空中濃縮濾液。將粗產物施加於矽膠管柱上且用乙酸乙酯/石油醚(6/94)溶析，從而得到5.8 g (47%產率)之無色油狀(S)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)硫代乙酸S-乙酯。

步驟 B 向(S)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)硫代乙酸S-乙酯(5.80 g, 26.6 mmol, 1.0 equiv)於DCM (100 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(4.60 g, 39.5 mmol, 1.5 equiv)及Pd/C (2.00 g, 18.8 mmol, 0.7 equiv)。將所得溶液於25℃下攪拌3小時。過濾固體，且在真空中濃縮濾液。冷卻粗產物，且收集分離之固體，從而得到5 g無色固體狀粗製(S)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)乙醛。

步驟 C 向(S)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)乙醛(4.90 g, 30.9 mmol, 1.0 equiv)於DCM (100 mL)中之溶液中添加4-胺基六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯(9.31 g, 46.5 mmol, 1.5 equiv)及AcOH (3.72 g, 0.1 mmol, 2.0 equiv)。將所得溶液攪拌1小時，且然後添加STAB (19.7 g, 93.0 mmol, 3.0 equiv)，且將反應混合物再攪拌3小時。添加飽和NaHCO₃ 水溶液，且用2 × 50 mL DCM萃取水層。將合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物施加至用乙酸乙酯/石油醚(30/70)溶析之矽膠管柱上，從而得到6 g (68%產率)之黃色固體狀(S)-4-(3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 285.20 [M+H]⁺ 。

步驟 D 將(S)-4-(3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯(6.00 g, 0.02 mmol, 1.0 equiv)於二噁烷中之4M HCl (15 mL)中之溶液攪拌1小時且然後濃縮，從而得到4.5 g (96%產率)之黃色固體狀(S)-3-羥基-1-(六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽。LCMS (ESI, m/z): 185.10 [M+H]⁺ 。

中間體 I-11 ： (R)-1-((1R,5S,6s)-3- 氮雜二環 [3.1.0] 己 -6- 基 )-3- 羥基吡咯啶 -2- 酮氯化氫 之合成

步驟 A 向(1R,5S,6s)-6-胺基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-乙酸第三丁酯(2.00 g, 10.1 mmol, 1.0 equiv)於DCM (40 mL)中之溶液中添加2-[(4R)-2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基]乙醛(5.00 g, 31.6 mmol, 3.1 equiv)及AcOH (0.20 g, 3.33 mmol, 0.3 equiv)。將反應混合物攪拌1小時，且然後添加STAB (4.10 g, 19.4 mmol, 1.9 equiv)，且將反應再攪拌1.5小時。將溶液用2 × 50 mL NaHCO₃ 水溶液洗滌，且合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將粗產物施加至用乙酸乙酯/MeOH (4/1)溶析之矽膠管柱上，從而得到600 mg (21%產率)之黃色固體狀(1R,5S,6s)-6-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-乙酸第三丁酯。LCMS (ESI,m/z ): 283.15 [M+H]⁺ 。

步驟 B 將(1R,5S,6s)-6-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-乙酸第三丁酯(600 mg, 2.13 mmol, 1.0 equiv)於二噁烷中之4M HCl (5 mL)中之溶液攪拌1小時。濃縮混合物，從而得到400 mg黃色固體狀(粗製) (R)-1-((1R,5S,6s)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮氯化氫。LCMS (ES,m/z ): 183.20 [M+H]⁺ 。

中間體 I-12 ： (3R,4S)-3- 羥基 -4- 甲基 -1-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮鹽酸鹽及 (3 S ,4 R )-3- 羥基 -4- 甲基 -1-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮鹽酸鹽 之合成

步驟 A 向4-甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(5.30 g, 52.9 mmol, 1.0 equiv)於二乙二醇二甲醚(4 mL)中之溶液中添加1-苄基六氫吡啶-4-胺(15.1 g, 79.4 mmol, 1.5 equiv)及4-甲苯磺酸(1.37 g, 7.94 mmol, 0.2 equiv)。將所得溶液於180℃下攪拌16小時且然後用6 mL乙酸乙酯稀釋且施加至用二氯甲烷/甲醇(87/13)溶析之矽膠管柱上，從而得到2.49 g (17%產率)之黃色油狀1-(1-苄基六氫吡啶-4-基)-4-甲基吡咯啶-2-酮。LCMS (ESI, m/z): 273.05 [M+H]⁺ 。

步驟 B 於0℃下在氮氣氛下向1-(1-苄基六氫吡啶-4-基)-4-甲基吡咯啶-2-酮(3.10 g, 11.4 mmol, 1.0 equiv)於DCM (20 mL)中之溶液中添加3Å分子篩(2 g)、TEMPO (3.91 g, 25.0 mmol, 2.2 equiv)及Tf₂ O (6.42 g, 22.8 mmol, 2.0 equiv)。將所得溶液攪拌30 min且然後於室溫下再攪拌2小時。過濾固體，且然後濃縮濾液且施加至用二氯甲烷/甲醇(97/3)溶析之矽膠管柱上，從而得到1.3 g (20%產率)之黃色固體狀(3R,4S)-1-(1-苄基六氫吡啶-4-基)-4-甲基-3-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-1-基)氧基)吡咯啶-2-酮及(3S,4R)-1-(1-苄基六氫吡啶-4-基)-4-甲基-3-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-1-基)氧基)吡咯啶-2-酮。LCMS (ESI, m/z): 428.30 [M+H]+。

步驟 C 向(3R,4S)-1-(1-苄基六氫吡啶-4-基)-4-甲基-3-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-1-基)氧基)吡咯啶-2-酮及(3S,4R)-1-(1-苄基六氫吡啶-4-基)-4-甲基-3-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-1-基)氧基)吡咯啶-2-酮(1.30 g, 3.04 mmol, 1.0 equiv)於AcOH/THF/水(15 mL, 3:1:1)中之混合物中添加Zn (3.98 g, 60.8 mmol, 20 equiv)。將所得溶液於70℃下攪拌2小時且然後用水(15 mL)稀釋。用NaOH水溶液將pH調整至12且用3 × 30 mL乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將粗產物施加至用二氯甲烷/甲醇(93/7)溶析之矽膠管柱上，從而得到180 mg (21%產率)之黃色油狀(3R,4S)-1-(1-苄基六氫吡啶-4-基)-3-羥基-4-甲基吡咯啶-2-酮及(3S,4R)-1-(1-苄基六氫吡啶-4-基)-3-羥基-4-甲基吡咯啶-2-酮。LCMS (ESI, m/z): 289.20 [M+H]⁺ 。

步驟 D 向(3R,4S)-1-(1-苄基六氫吡啶-4-基)-3-羥基-4-甲基吡咯啶-2-酮及(3S,4R)-1-(1-苄基六氫吡啶-4-基)-3-羥基-4-甲基吡咯啶-2-酮於MeOH (4 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(272 mg, 1.25 mmol, 2.0 equiv)及Pd/C (7 mg, 0.06 mmol, 0.1 equiv)。在氫氣氛下將所得溶液攪拌1小時。過濾固體且濃縮濾液，從而得到226 mg黃色油狀粗製(3R,4S)-4-(3-羥基-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯及(3S,4R)-4-(3-羥基-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 299.05 [M+H]⁺ 。

步驟 E 將粗製(3R,4S)-4-(3-羥基-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯及(3S,4R)-4-(3-羥基-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯(226 mg, 0.76 mmol, 1.0 equiv)於HCl/二噁烷(10 mL, 4 M)中之溶液攪拌1小時且然後濃縮，從而得到168 mg白色固體狀粗製(3R,4S)-3-羥基-4-甲基-1-(六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽及(3S,4R)-3-羥基-4-甲基-1-(六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽。LCMS (ESI, m/z): 199.05 [M+H]⁺ 。

中間體 I-13 ： (R)-1-((3R,4R)-3- 氟六氫吡啶 -4- 基 )-3- 羥基吡咯啶 -2- 酮 -TFA 鹽及 (R)-1-((3S,4S)-3- 氟六氫吡啶 -4- 基 )-3- 羥基吡咯啶 -2- 酮 -TFA 鹽之合成

步驟 A 向(3R,4R)-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯及(3S,4S)-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯(1.00 g, 4.51 mmol, 1.0 equiv)於DCM (20 mL)中之溶液中添加(R)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)乙醛(1.10 g, 6.96 mmol, 1.5 equiv)及AcOH (1.70 g, 0.03 mmol, 0.01 equiv)。將所得溶液攪拌1小時，且然後添加STAB (2.90 g, 0.01 mmol, 3.0 equiv)，且將反應混合物再攪拌3小時。藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液淬滅反應。用2 × 50 mL DCM萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物施加至用MeOH/DCM (5/95)溶析之矽膠管柱上，從而得到700 mg (51%產率)之灰白色油狀(3R,4R)-3-氟-4-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯及(3S,4S)-3-氟-4-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯。

步驟 B 向(3R,4R)-3-氟-4-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯及(3S,4S)-3-氟-4-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯(700 mg, 2.32 mmol, 1.0 equiv)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將所得溶液攪拌1小時且然後濃縮，從而得到600 mg褐色油狀粗製(R)-1-((3R,4R)-3-氟六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮-TFA鹽及(R)-1-((3S,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮-TFA鹽。

中間體 I-14 ： (R)-1-((3 R ,4 S )-3- 氟六氫吡啶 -4- 基 )-3- 羥基吡咯啶 -2- 酮鹽酸鹽及 ( R)-1-((3S,4R)-3- 氟六氫吡啶 -4- 基 )-3- 羥基吡咯啶 -2- 酮鹽酸鹽之合成

步驟 A 向(R)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)乙醛(2.90 g, 18.34 mmol, 4.0 equiv)於DCM (20 mL)中之溶液中添加AcOH (550 mg, 9.16 mmol, 2.0 equiv)及(3S,4R)-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯及(3R,4S)-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯之混合物(1.00 g, 4.51 mmol, 1.0 equiv)。將所得溶液攪拌0.5小時，且然後添加STAB (2.91 g, 13.74 mmol, 3.0 equiv)，且將反應物再攪拌3小時。然後藉由添加20 mL NaHCO₃ 水溶液淬滅反應。用3 × 50 mL DCM萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將粗產物施加至用二氯甲烷/甲醇(2/3)溶析之矽膠管柱上，從而得到0.66 g (48%產率)之黃色油狀(3S,4R)-3-氟-4-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯及(3R,4S)-3-氟-4-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 303.15 [M+H]⁺ 。

步驟 B 將(3S,4R)-3-氟-4-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯及(3R,4S)-3-氟-4-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯(660 mg, 2.18 mmol, 1.0 equiv)於HCl/二噁烷(15 mL, 4 M)中之溶液攪拌15小時。濃縮所得混合物，從而得到510 mg (98%產率)之黃色油狀(R)-1-((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽及(R)-1-((3S,4R)-3-氟六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽。LCMS (ESI, m/z): 203.15 [M+H]⁺ 。

中間體 I-15 ： (R)-1-((R)-3,3- 二氟六氫吡啶 -4- 基 )-3- 羥基吡咯啶 -2- 酮鹽酸鹽及 ( R)-1-((S)-3,3- 二氟六氫吡啶 -4- 基 )-3- 羥基吡咯啶 -2- 酮鹽酸鹽之合成

步驟 A 向4-胺基-3,3-二氟六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯(1.00 g, 4.23 mmol, 1.0 equiv)於DCM (50 mL)中之溶液中添加(R)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)乙醛(1004 mg, 6.35 mmol, 1.5 equiv)、STAB (3.59 g, 16.9 mmol, 4.0 equiv)及AcOH (250 mg, 4.2 mmol, 1.0 equiv)。將所得溶液攪拌12小時且在真空中濃縮。將粗產物施加至用DCM/甲醇(9/1)溶析之矽膠管柱上，從而得到1.5 g (粗製)黃色固體狀3,3-二氟-4-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 321.30 [M+H]⁺ 。

步驟 B 將3,3-二氟-4-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯(1.50 g, 4.68 mmol, 1.0 equiv)於二噁烷中之4M HCl (10 mL)中之溶液攪拌6小時且然後在真空中濃縮，從而得到1.5 g (粗製)黃色油狀(R)-1-((R)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽及(R)-1-((S)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽。LCMS (ESI, m/z): 221.10 [M+H]⁺ 。

中間體 I-16 ： (1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 )-L- 丙胺酸之合成

向5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(2.00 g, 6.28 mmol, 1.0 equiv)於DMF (15 mL)中之溶液中添加L-丙胺酸(725 mg, 8.14 mmol, 1.3 equiv)及K₂ CO₃ (2.60 g, 18.8 mmol, 3.0 equiv)。將所得溶液於60℃下攪拌2小時，且然後藉由添加100 mL水淬滅。用1N HCl將pH調整至2-3。用3 × 150 mL DCM萃取溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將粗產物施加至用水/CH₃ CN (1/1)溶析之反相管柱上，從而得到1.4 g (60%產率)之淺黃色固體狀(1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)-L-丙胺酸。LCMS (ES, m/z): 372.11 [M+H]⁺ 。

實例 34-37 實例34-37係根據針對5-((S)-1-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)丙-2-基胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H )-酮及5-((S)-1-((R)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)丙-2-基胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H )-酮之合成所述之程序(參見實例10)、視需要使用適當構建組元及經修飾反應條件(例如試劑比率、溫度、偶合條件及反應時間)來合成。藉由類似於實例10、基於活性更大之非鏡像異構物之PARP7功效及類似於實例10B X-射線晶體結構分配化合物之相對立體化學。

實例編號	結構	分析數據
34A	(S)-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-1'-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-[1,4'-聯六氫吡啶]-2-酮	LCMS (ESI, m/z): 564.20 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.42 (s, 1H), 8.69 (d,J = 0.9 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 6.48 (br, 1H), 4.83 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 4.57 – 4.45 (m, 1H), 4.20 – 4.00 (m, 1H), 3.86 – 3.78 (m, 2H), 3.62 – 3.53 (m, 1H), 3.20 – 2.90 (m, 4H), 1.95 – 1.51 (m, 8H), 1.16 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。
34B	(R)-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-1'-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-[1,4'-聯六氫吡啶]-2-酮	LCMS (ESI, m/z): 564.20 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.45 (s, 1H), 8.69 (d,J = 0.9 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 6.47 (br, 1H), 4.84 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 4.65 – 4.35 (m, 1H), 4.22 – 4.01 (m, 1H), 3.89 – 3.72 (m, 2H), 3.68 – 3.58 (m, 1H), 3.15 – 2.90 (m, 4H), 2.00 – 1.47 (m, 8H), 1.15 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。
35A	5-(((S)-1-(((S)-4,4-二甲基-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 578.30 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.38 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 6.39 (br, 1H), 4.80 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 4.27 – 4.21 (m, 1H), 4.09 – 4.03 (m, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.59 – 3.55 (m, 1H), 3.09 – 3.00 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.67 – 1.46 (m, 4H), 1.17 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
35B	5-(((S)-1-(((R)-4,4-二甲基-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 578.30 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.45 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 6.30 (br, 1H), 4.80 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 4.26 – 4.18 (m, 1H), 4.10 – 4.04 (m, 1H), 4.00 – 3.96 (m, 1H), 3.68 – 3.63 (m, 2H), 3.07 – 3.00 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 1.66 – 1.48 (m, 4H), 1.19 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)。
36A	(R)-6-(4-(2-側氧基-3-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)乙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈	LCMS (ESI, m/z): 492.25 [M+H]⁺
36B	(S)-6-(4-(2-側氧基-3-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)乙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈	LCMS (ESI, m/z): 492.25 [M+H]⁺
37A	5-(((S)-1-(((3S,4R)-4-甲基-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 564.20 [M+H]⁺
37B	5-(((S)-1-(((3R,4S)-4-甲基-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 564.20 [M+H]⁺

實例 38-40 實例38-40係根據針對5-((S)-1-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)丙-2-基胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H )-酮及5-((S)-1-((R)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)丙-2-基胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮之合成所述之程序(參見實例10)、視需要使用適當構建組元及經修飾反應條件(例如試劑比率、溫度、偶合條件及反應時間)來合成。任意地分配經取代六氫吡啶部分之絕對立體化學。

實例編號	結構	分析數據
38A	5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-3-氟-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 568.20 [M+H]⁺
38B	5-(((S)-1-(((R)-1-((3S,4S)-3-氟-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 568.20 [M+H]⁺ ；
39A	5-(((S)-1-(((R)-1-((3S,4R)-3-氟-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 568.15 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.46 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 6.33 - 6.31 (m, 1H), 5.08 (t,J = 11.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 2H), 4.29 -4.13 (m, 3H), 3.83 (dd,J = 10.0, 6.3 Hz, 1H), 3.62 (dd,J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.30 – 3.24 (m, 1H), 3.19 (t,J = 12.6 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.02 – 1.89 (m, 1H), 1.84 – 1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.18 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
39B	5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4S)-3-氟-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 568.10 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.46 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 6.32 - 6.30 (m, 1H),5.09 (t,J = 11.6 Hz, 1H), 4.98 – 4.83 (m, 2H), 4.37 – 4.14 (m, 3H), 3.83 (dd,J = 10.0, 6.5 Hz, 1H), 3.62 (dd,J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.45 – 3.35 (m, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 3.28 – 3.12 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.02 – 1.89 (m, 1H), 1.84 – 1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.18 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
40A	6-((R)-3,3-二氟-4-((R)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈	LCMS (ESI, m/z): 542.15 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.50 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.94(s, 1H),7.92 – 7.89 (m, 1H), 7.11 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.31- 6.26 (m, 1H), 4.90-4.88 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.25-4.12 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.70 – 3.65 (m, 1H), 3.55 -3.45(m, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 3H), 1.16 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
40B	6-((S)-3,3-二氟-4-((R)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈	LCMS (ESI, m/z): 542.15 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.44 (s, 1H), 8.50 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.96(s, 1H)7.94-7.85 (m, 1H), 7.11 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 6.31 -6.25(m, 1H), 4.87-4.80(m, 1H), 4.72-4.65 (m，2H), 4.35 -4.22(m, 2H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.55-3.35 (m, 2H), 3.31-3.17 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.16 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 41-45 實例41-45係根據針對5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮之合成所述之程序(參見實例16)、視需要使用適當構建組元及經修飾反應條件(例如試劑比率、溫度、偶合條件及反應時間)來合成。

實例編號	結構	分析數據
41	5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-氯吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 516.10 [M+H]⁺
42	5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 500.20 [M+H]⁺
43	5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-((1R,5S,6s)-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 548.20 [M+H]⁺
44	5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 496.52 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 1.25 (s, 2 H) 1.33 (br d,J = 6.36 Hz, 4 H) 1.44 (br s, 1 H) 1.50 - 1.60 (m, 5 H) 1.63 - 1.75 (m, 3 H) 1.92 (br dd,J = 14.18, 7.34 Hz, 1 H) 2.03 (s, 1 H) 2.12 (s, 3 H) 2.28 - 2.38 (m, 1 H) 2.87 - 2.97 (m, 2 H) 3.15 - 3.23 (m, 1 H) 3.28 - 3.36 (m, 1 H) 3.71 (br dd,J = 9.78, 4.40 Hz, 1 H) 3.91 - 4.00 (m, 1 H) 4.05 (t,J = 7.58 Hz, 1 H) 4.13 - 4.26 (m, 2 H) 4.84 (br dd,J = 9.54, 2.69 Hz, 2 H) 5.96 (br s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 8.15 (s, 2 H)。
45	5-(4-((R)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)吡𠯤-2-甲腈	LCMS (ESI, m/z): 507.43 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz) δ 10.46 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.8-6.0 (m, 1H), 4.60 (br t, 2H,J = 14.7 Hz), 4.26 (tt, 1H,J = 4.3, 12.1 Hz), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H,J = 6.6, 7.6 Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.73 (dd, 1H,J = 3.9, 9.8 Hz), 3.30 (dt, 1H,J = 4.4, 9.0 Hz), 3.2-3.2 (m, 1H), 3.0-3.1 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.83 (br d, 2H,J = 11.7 Hz), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.32 (d, 3H, J=6.8 Hz), 1.25 (s, 2H)。

實例 46-49 實例46-49係根據針對5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮及5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H )-酮之合成所述之程序(參見實例20A及20B)、視需要使用適當構建組元及經修飾反應條件(例如試劑比率、溫度、偶合條件及反應時間)來合成。藉由類似於實例10、基於活性更大之非鏡像異構物之PARP7功效及類似於實例10B X-射線晶體結構分配化合物之相對立體化學。

實例編號	結構	分析數據
46A	4-溴-5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 563.10 [M+H]⁺ ； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 8.69 (d,J = 0.9 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 6.48 (br s, 1H), 4.83 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 4.57 – 4.45 (m, 1H), 4.20 – 4.00 (m, 1H), 3.86 – 3.78 (m, 2H), 3.62 – 3.53 (m, 1H), 3.20 – 2.90 (m, 4H), 1.95 – 1.51 (m, 8H), 1.16 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。
46B	4-溴-5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 563.10 [M+H]⁺ ； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.69 (d,J = 0.9 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 6.47 (br s, 1H), 4.84 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 4.65 – 4.35 (m, 1H), 4.22 – 4.01 (m, 1H), 3.89 – 3.72 (m, 2H), 3.68 – 3.58 (m, 1H), 3.15 – 2.90 (m, 4H), 2.00 – 1.47 (m, 8H), 1.15 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。
47A	4-氯-5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 517.10 [M+H]⁺ ；¹ H NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.22 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 5.30 – 5.10 (m, 1H), 4.83 (d,J = 13.5 Hz, 2H), 4.21 – 3.90 (m, 3H), 3.72 – 3.61 (m, 1H), 3.25 – 2.98 (m, 4H), 2.27 – 2.06 (m, 1H), 1.72 – 1.48 (m, 5H), 1.29 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。
47B	4-氯-5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 517.10 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ13.22 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 5.11 – 4.99 (m, 1H), 4.82 (d,J = 13.4 Hz, 2H), 4.17 -3.99 (m, 2H), 3.98 – 3.85 (m, 1H), 3.82 – 3.74 (m, 1H), 3.27 –2.96 (m, 4H), 2.33 – 2.18 (m, 1H), 1.81 – 1.49 (m, 5H), 1.29 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。
48A	6-(4-((R)-3-((S)-2-((5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈	LCMS (ESI, m/z): 519.10 [M+H]⁺
48B	6-(4-((S)-3-((S)-2-((5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈	LCMS (ESI, m/z): 519.10 [M+H]⁺
49A	5-(((S)-1-(((S)-1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 497.30 [M+H]⁺
49B	5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 497.30 [M+H]⁺

實例 50 ： 6-(4-((R)-3-((S)-3- 甲氧基 -2-((6- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 氧基 ) 丙氧基 )-2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 菸鹼甲腈及 6-(4-((S)-3-((S)-3- 甲氧基 -2-((6- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 氧基 ) 丙氧基 )-2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 菸鹼甲腈之合成

步驟 A 向3-羥基-1-(六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(2.00 g, 9.06 mmol, 1.0 equiv)於DMF (8 mL)中之溶液中添加6-氯菸鹼甲腈(1.26 g, 9.09 mmol, 1.0 equiv)及K₂ CO₃ (2.50 g, 18.1 mmol, 2.0 equiv)。將所得溶液於80℃下攪拌2小時，且然後藉由添加水(20 mL)淬滅。用2 × 50 mL乙酸乙酯萃取溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將粗產物施加至用乙酸乙酯/石油醚(60/40)溶析之矽膠管柱上，從而得到1.8 g (69%產率)之白色固體狀6-(4-(3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈。(ES, m/z): 287.15 [M+H]⁺ 。

步驟 B 於0℃向6-(4-(3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈(600 mg, 2.10 mmol, 1.0 equiv)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (334 mg, 8.35 mmol, 4.0 equiv, 於礦物油中之60%分散液)。將溶液於0℃攪拌10 min，且然後添加(S)-3-硝基苯磺酸環氧乙烷-2-基甲基酯(650 mg, 2.51 mmol, 1.2 equiv)。將溶液於50℃攪拌25小時。添加MeOH (5 mL)，且將反應於50℃再攪拌2小時。濃縮後，藉由用水/CH₃ CN (45/55)溶析之反相層析純化粗產物，得到300 mg (39%產率)之白色固體6-(4-(3-((S)-2-羥基-3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈。(ES,m/z ): 375.25 [M+H]⁺ 。

步驟 C 向6-(4-(3-((S)-2-羥基-3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈(120 mg, 0.32 mmol, 1.0 equiv)於DCM (4 mL)中之溶液中添加5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(120 mg, 0.38 mmol, 1.2 equiv)及t-BuOK (72 mg, 0.64 mmol, 2.0 equiv)。將所得溶液攪拌2小時，且然後在真空中濃縮。將粗產物施加至矽膠管柱上用MeOH/DCM (8/92)溶析，得到160 mg (68%產率)之白色固體6-(4-(3-((S)-3-甲氧基-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈。LCMS (ESI, m/z): 657.25 [M+H]⁺ 。

步驟 D 將6-(4-(3-((S)-3-甲氧基-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈(160 mg, 0.244 mmol, 1.00 equiv)於1.2 ml TFA及三氟甲磺酸(5/1)中之溶液於0℃攪拌10分鐘。然後藉由添加水/冰(10 mL)淬滅反應。用飽和Na₂ CO₃ 水溶液將溶液之pH調整至~7-8。用3 × 50 mL DCM萃取所得溶液。合併有機層且在真空中濃縮。藉由反相層析純化粗產物，且藉由手性prep HPLC分離異構混合物：CHIRALPAK IA, 2*25 cm, 5 µm；移動相A： MTBE(10 mM NH₃ -MEOH), 移動相B：EtOH；流速：16 mL/min；梯度：30 % B持續15 min；220/254 nm，得到分離之化合物。藉由類似於實例10、基於活性更大之非鏡像異構物之PARP7功效及類似於實例10B之X-射線晶體結構指定化合物之相對立體化學。

實例 50 異構物 A (50A) ： 6-(4-((S)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈(46 mg, 35%產率, 白色固體). LCMS (ESI, m/z): 537.15[M+H]⁺ ；¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.21 (br, 1H), 4.52 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.09 – 3.96 (m, 3H), 3.77-3.64 (m, 1H), 3.62-3.47 (m, 2H), 3.26(s,3H), 3.23 - 3.04 (m, 2H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.25 -2.11 (m, 1H), 1.69-1.46 (m, 5H)。CHIRALPAK IA-3, 4.6*100 mm 3 µm；移動相A： MtBE (0.1%二乙胺): EtOH = 75:25；流速：1 mL/min；滯留時間： 1.589min (較快峰)。

實例 50 異構物 A (50B) ： 6-(4-((R)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈(54 mg, 41%產率, 白色固體). LCMS (ESI, m/z): 537.15[M+H]⁺ ,¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.21 (br, 1H), 4.52 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.11-3.87 (m, 3H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.64 -3.47 (m, 2H), 3.25 (s,3H),3.24 -2.87 (m, 4H), 2.27 -2.13 (m, 1H), 1.76 -1.47 (m, 5H)。CHIRALPAK IA-3, 4.6*100 mm 3 µm；移動相A： MtBE (0.1%二乙胺):EtOH=75:25；流速：1 mL/min；滯留時間： 1.992 min (較慢峰)。

實例 51-52 實例51-52係根據針對6-(4-((R)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈及6-(4-((S)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈之合成所述之程序(參見實例50)、視需要使用適當構建組元及經修飾反應條件(例如試劑比率、溫度、偶合條件及反應時間)來合成。藉由類似於實例10、基於活性更大之非鏡像異構物之PARP7功效及類似於實例10B X-射線晶體結構分配化合物之相對立體化學。

實例編號	結構	分析數據
51A	5-(((S)-1-甲氧基-3-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 581.20 [M+H]⁺
51B	5-(((S)-1-甲氧基-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 581.20 [M+H]⁺
52A	5-(((S)-1-甲氧基-3-(((S)-1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 527.20 [M+H]⁺
52B	5-(((S)-1-甲氧基-3-(((R)-1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 527.15 [M+H]⁺

實例 53 及 54 實例53及54係根據針對6-(4-((S)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈及6-(4-((R)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈之合成所述之程序(參見實例17A及17B)、視需要使用適當構建組元及經修飾反應條件(例如試劑比率、溫度、偶合條件及反應時間)來合成。

實例編號	結構	分析數據
53	5-(((S)-1-甲氧基-3-(((R)-1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 526.30 [M+H]⁺
54	2-(4-((R)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)噻唑-5-甲腈	LCMS (ESI, m/z): 542.20 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.49 (s, 1H), 7.97 (d,J = 14.5 Hz, 2H), 6.28 (br, 1H), 4.30 (br, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 4H), 3.70 - 3.58 (m, 3H), 3.48 (d,J = 5.2 Hz, 3H), 3.27 - 3.22 ( m, 3H), 3.18 – 3.06 (m, 2H), 2.25 (br, 1H), 1.78 – 1.62 (m, 5H)。

實例 55 ： 6-(4-((R)-3-((S)-2-((5- 溴 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 氧基 )-3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 菸鹼甲腈及 6-(4-((S)-3-((S)-2-((5- 溴 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 氧基 )-3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 菸鹼甲腈 之合成

步驟 A 於0℃下向6-(4-(3-((S)-2-羥基-3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈(280 mg, 0.75 mmol, 1.0 equiv)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (60 mg, 1.50 mmol, 2.01 equiv, 礦物油中之60%分散液)。將混合物於0℃下攪拌10 min且然後添加4,5-二溴-2-(4-甲氧基苄基)嗒𠯤-3(2H)-酮(330 mg, 0.88 mmol, 1.2 equiv)，且將所得溶液於室溫下攪拌1小時。然後用飽和NH₄ Cl水溶液(0.5 mL)淬滅反應，且濃縮所得混合物。藉由用水/CH₃ CN (65/45)溶析之反相管柱純化粗產物，從而得到150 mg (30%產率)之黃色固體狀6-(4-(3-((S)-2-((5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈。(ES,m/z ): 669.30 [M+H]⁺ 。

步驟 B 將6-(4-(3-((S)-2-((5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈(150 mg, 0.23 mmol, 1.0 equiv)於1:5 TfOH/TFA (1.5 mL)中之溶液於室溫下攪拌15 min。將所得溶液用水(15 mL)稀釋，且用碳酸氫鈉溶液將pH調整至7-8。用3 × 50 mL DCM萃取溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。藉由用水/CH₃ CN溶析之反相層析純化粗產物，且藉由手性prep HPLC分離異構混合物：手性ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 µm；移動相A： MTBE(10 mM NH₃ -MEOH), 移動相B：EtOH；流速：20 mL/min；梯度：20% B持續15 min；220/254 nm。藉由類似於實例10、基於活性更大之非鏡像異構物之PARP7功效及類似於實例10B X-射線晶體結構分配化合物之相對立體化學。

實例 55 異構物 A (55A) ： 6-(4-((S)-3-((S)-2-((5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈(31 mg, 25%產率, 白色固體). LCMS (ESI, m/z): 549.10 [M+H]⁺ ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.13 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.08 (br, 1H), 4.59-4.48 (m, 2H), 4.12-3.95 (m, 3H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.29 (s,3H),3.25-3.06 (m, 2H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.72-1.46 (m, 5H)。手性HPLC：管柱：手性ART Cellulose-SB, 4.6*100 mm, 3 um；移動相：MtBE(0.1%二乙胺):EtOH=80:20；流速： 1 mL/min. 滯留時間：3.928 min (較快峰)。

實例 55 異構物 A (55B) ： 6-(4-((R)-3-((S)-2-((5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈(42 mg, 35%產率, 白色固體). LCMS (ESI, m/z): 549.15 [M+H]⁺ ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.08 (br, 1H), 4.57 – 4.49 (m, 2H), 4.14-3.91 (m, 3H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.25-3.07 (m, 2H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.34-2.19(m,1H),1.78 – 1.46 (m, 5H)。手性HPLC：管柱：手性ART Cellulose-SB, 4.6*100 mm, 3 µm；移動相： MtBE(0.1%二乙胺):EtOH = 80:20；流速： 1 mL/min. 滯留時間：4.384 min (較慢峰)。

實例 56 實例56係根據針對6-(4-((R)-3-((S)-2-((5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈及6-(4-((S)-3-((S)-2-((5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈之合成所述之程序(參見實例55)、視需要使用適當構建組元及經修飾反應條件(例如試劑比率、溫度、偶合條件及反應時間)來合成。藉由類似於實例10、基於活性更大之非鏡像異構物之PARP7功效及類似於實例10B X-射線晶體結構分配化合物之相對立體化學。

實例編號	結構	分析數據
56A	4-溴-5-(((S)-1-甲氧基-3-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 593.10 [M+H]⁺
56B	4-溴-5-(((S)-1-甲氧基-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 593.10 [M+H]⁺

實例 57 ： 5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-3- 羥基 -1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H)- 酮 之合成

步驟 A 向((3R,4R)-3-羥基六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(980 mg, 4.53 mmol, 1.0 equiv)於DMF (5 mL)中之溶液中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(825 mg, 4.52 mmol, 1.0 equiv)及K₂ CO₃ (940 mg, 6.80 mmol, 1.5 equiv)。將所得溶液於50℃下攪拌1小時，且然後藉由添加水(15 mL)淬滅。藉由過濾收集固體，從而得到1.6 g (97%產率)之白色固體狀((3R,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。(ESI,m/z ): 363.10 [M+H]⁺ 。

步驟 B 將((3R,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.60 g, 4.42 mmol, 1.0 equiv)於1,4-二噁烷中之4M HCl (30 mL)中之溶液於40℃下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物，從而得到1.1 g (95%產率)之白色固體狀(3R,4R)-4-胺基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽。(ESI,m/z ): 263.05 [M+H]⁺ 。

步驟 C 向(3R,4R)-4-胺基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽(980 mg, 3.74 mmol, 1.0 equiv)於CH₃ CN (30 mL)中之溶液中添加咪唑(1.27 g, 18.7 mmol, 5.0 equiv)及第三丁基氯二甲基矽烷(1.69 g, 11.2 mmol, 3.0 equiv)。將所得溶液於60℃下攪拌30小時。過濾後，在真空中濃縮濾液，且將粗產物施加至用MeOH/DCM (3:97)溶析之矽膠管柱上，從而得到1.3 g (92%產率)之黃色油狀(3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-胺。(ESI,m/z ): 377.4 [M+H]⁺ 。

步驟 D 向(3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-胺(1.28 g, 3.40 mmol, 1.0 equiv)於DCM (20 mL)中之溶液中添加(R)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)乙醛(1.88 g, 11.9 mmol, 3.5 equiv)及AcOH (408 mg, 6.79 mmol, 2.0 equiv)。將所得溶液攪拌1小時。添加STAB (2.16 g, 10.2 mmol, 3.0 equiv)，且將溶液再攪拌4小時。藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液淬滅反應。用2 × 50 mL DCM萃取水層。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將粗產物施加至用乙酸乙酯/石油醚(35/65)溶析之矽膠管柱上，從而得到680 mg (43%產率)之白色固體狀(R)-1-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮。(ESI,m/z ): 461.20 [M+H]⁺ 。

步驟 E 於0℃下向(R)-1-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(670 mg, 1.46 mmol, 1.00 equiv)於DMF (7 mL)中之溶液中添加NaH (117 mg, 2.93 mmol, 2.01 equiv, 礦物油中之60%分散液)。將所得溶液攪拌10 min，且然後添加(S)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-乙酸第三丁酯2,2-二氧化物(518 mg, 2.18 mmol, 1.5 equiv)，且將溶液於相同溫度下維持4小時。然後藉由添加飽和NH₄ Cl水溶液淬滅反應。用2 × 50 mL乙酸乙酯萃取溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。將粗產物施加至用乙酸乙酯/石油醚(3/2)溶析之矽膠管柱上，從而得到300 mg (33%產率)之黃色固體狀((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯。(ESI,m/z ): 618.30 [M+H]⁺ 。

步驟 F 將((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(290 mg, 0.47 mmol, 1.0 equiv)於1,4-二噁烷中之4N HCl (20 mL)中之溶液攪拌15小時。濃縮所得混合物，從而得到240 mg白色固體狀(R)-3-((S)-2-胺基丙氧基)-1-((3R,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽，其不經進一步純化即繼續使用。(ESI,m/z ): 404.15 [M+H]⁺ 。

步驟 G 向(R)-3-((S)-2-胺基丙氧基)-1-((3R,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(230 mg, 0.57 mmol, 1.0 equiv)於EtOH (4 mL)中之溶液中添加5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(181 mg, 0.57 mmol, 1.0 equiv)及三乙胺(173 mg, 1.71 mmol, 3.0 equiv)。將所得溶液於60℃下攪拌1小時。完成後，將粗產物施加至用水/CH₃ CN (45/55)溶析之反相管柱上，從而得到185 mg (47%產率)之白色固體狀5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮。(ESI,m/z ): 686.25 [M+H]⁺ 。

步驟 H 將5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(185 mg, 0.270 mmol, 1.0 equiv)於TFA (1.5 mL)及TfOH (0.3 mL)中之溶液攪拌1小時。藉由添加冰水(2 mL)淬滅反應。用飽和Na₂ CO₃ 水溶液將pH調整至~7-8。用2 × 50 mL DCM萃取所得溶液。合併有機層並濃縮。藉由用水/CH₃ CN (45/55)溶析之反相層析純化粗產物，從而得到89 mg (59%產率)之白色固體狀5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮。(ESI,m/z ): 566.15 [M+H]⁺ ；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.69 (d,J = 0.9 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 6.39-6.29 (m, 1H), 5.28 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.91-4.80 (m, 1H), 4.72 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 4.21-4.07 (m, 2H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.63-3.49 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.84-2.70 (m,1H), 2.31-2.16 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 1H), 1.65-1.48 (m, 2H), 1.16 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 58 ： 5-(((S)-1-(((R)-1-((3S,4S)-3- 羥基 -1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H)- 酮 之合成

步驟 A 向((3S,4S)-3-羥基六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.00 g, 4.62 mmol, 1.0 equiv)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K₂ CO₃ (0.96 g, 6.95 mmol, 1.5 equiv)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(0.85 g, 4.66 mmol, 1.0 equiv)。將所得溶液於50℃下攪拌1小時。藉由添加10 mL水淬滅反應混合物，且藉由過濾收集固體，從而得到1.45 g (87%產率)之白色固體狀((3S,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 363.10 [M+H]⁺ 。

步驟 B 將((3S,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.45 g, 4.00 mmol, 1.0 equiv)於1,4-二噁烷中之4N HCl (30 mL)中之溶液於40℃下攪拌2小時。濃縮所得混合物，從而得到1.0 g (95%產率)之黃色固體狀(3S,4S)-4-胺基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽。LCMS (ESI, m/z): 263.05 [M+H]⁺ 。

步驟 C 向(3S,4S)-4-胺基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽(1.19 g, 3.98 mmol, 1.0 equiv)於CH₃ CN (40 mL)中之溶液中添加第三丁基二甲基矽基氯化物(2.36 g, 15.7 mmol, 3.93 equiv)及咪唑(1.77 g, 26.0 mmol, 6.5 equiv)。將所得溶液於60℃下攪拌過夜。過濾後，在真空中濃縮濾液，且將粗產物施加至用氯仿/甲醇(10/1)溶析之矽膠管柱上，從而得到1.20 g (80%產率)之白色固體狀(3S,4S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-胺。LCMS (ESI, m/z): 377.10 [M+H]⁺

步驟 D 向(3S,4S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-胺(1.40 g, 3.72 mmol, 1.0 equiv)於DCM (20 mL)中之溶液中添加(R)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)乙醛(1.88 g, 11.9 mmol, 3.2 equiv)及AcOH (446 mg, 7.44 mmol, 2.0 equiv)。攪拌15 min後，添加STAB (2.36 g, 11.2 mmol, 3.0 equiv)，且將溶液再攪拌5小時。藉由添加20 mL飽和NaHCO₃ 水溶液淬滅反應且用3 × 50 mL DCM萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將粗產物施加至用乙酸乙酯/石油醚(3/2)溶析之矽膠管柱上，從而得到470 mg (27%產率)之黃色固體狀(R)-1-((3S,4S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮。LCMS (ESI, m/z): 461.20 [M+H]⁺ 。

步驟 E 於0℃下向(R)-1-((3S,4S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(465 mg, 1.01 mmol, 1.0 equiv)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (121 mg, 3.03 mmol, 3.0 equiv, 60%)。將反應混合物攪拌10 min，且然後添加(S)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-乙酸第三丁酯2,2-二氧化物(287 mg, 1.21 mmol, 1.2 equiv)於DMF (2 mL)中之溶液。將所得溶液於0℃下攪拌2小時。藉由添加水(10 mL)淬滅反應。用2 × 20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將粗產物施加至用乙酸乙酯/石油醚(3/2)溶析之矽膠管柱上，從而得到480 mg (77%產率)之黃色固體狀((S)-1-(((R)-1-((3S,4S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 618.35 [M+H]⁺ 。

步驟 F 將((S)-1-(((R)-1-((3S,4S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(480 mg, 0.78 mmol, 1.0 equiv)於1,4-二噁烷中之4M HCl (10 mL, 4 M)中之溶液於室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物，從而得到278 mg (81%產率)之白色固體狀(R)-3-((S)-2-胺基丙氧基)-1-((3S,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽。(ESI,m/z ): 461.25 [M+H]⁺ 。

步驟 G 向(R)-3-((S)-2-胺基丙氧基)-1-((3S,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(270 mg, 0.61 mmol, 1.0 equiv)於EtOH (8 mL)中之溶液中添加5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(293 mg, 0.92 mmol, 1.5 equiv)及三乙胺(621 mg, 6.14 mmol, 10.0 equiv)。將所得溶液於60℃下攪拌3小時且然後在真空中濃縮。將粗產物施加至用乙酸乙酯/石油醚(7/3)溶析之矽膠管柱上，從而得到280 mg (67%產率)之黃色固體狀5-(((S)-1-(((R)-1-((3S,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮。LCMS (ESI, m/z): 686.20 [M+H]⁺ 。

步驟 H 將5-(((S)-1-(((R)-1-((3S,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(270 mg, 0.39 mmol, 1.0 equiv)於TfOH/TFA=1:10 (3 mL)中之溶液於0℃下攪拌2小時。藉由添加水(5 mL)淬滅反應，且用碳酸氫鈉水溶液將pH調整至7-8。用3 × 20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由用水/CH₃ CN (1/1)溶析之反相層析純化粗產物，從而得到120 mg (54%產率)之灰白色固體狀5-(((S)-1-(((R)-1-((3S,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮。LCMS (ESI, m/z): 566.20 [M+H]⁺ ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.46 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 6.35 - 6.34 (m, 1H), 5.26 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.91 – 4.83 (m, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 2H), 3.80 - 3.91(m, 2H), 3.63 - 3.58(m, 1H), 3.55 -3.40 (m, 1H), 3.31 - 3.25(m, 1H), 3.22 – 3.12 (m, 1H), 3.06 – 2.95 (m, 1H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.51(m, 2H), 1.17 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 59 ： 5-(((S)-1-(((R)-1-((3S,4R)-3- 羥基 -1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H)- 酮 之合成

步驟 A 向((3S,4R)-3-羥基六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(2.00 g, 9.2 mmol, 1.0 equiv)於DMF (10 mL)中之溶液中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.68 g, 9.2 mmol, 1.00 equiv)及K₂ CO₃ (2.56 g, 18.5 mmol, 2.0 equiv)。將所得溶液於50℃下攪拌1小時，然後用水(10 mL)稀釋。藉由過濾收集固體，從而得到1.37 g (39%產率)之白色固體狀((3S,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 363.10 [M+H]⁺ 。

步驟 B 將((3S,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.28 g, 3.53 mmol, 1.0 equiv)於二噁烷中之4M HCl (6 mL)中之溶液攪拌2小時。在真空中濃縮所得混合物，從而得到1.0 g (95%產率)之黃色固體狀(3S,4R)-4-胺基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽。LCMS (ESI, m/z): 263.05 [M+H]⁺ 。

步驟 C 向(3S,4R)-4-胺基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽(2.60 g, 9.92 mmol, 1.0 equiv)於CH₃ CN (20 mL)中之溶液中添加第三丁基二甲基矽基氯化物(11.95 g, 79.35 mmol, 8.0 equiv)及咪唑(5.40g, 79.4 mmol, 8.0 equiv)。將所得溶液於60℃下攪拌4小時且然後在真空中濃縮。將粗產物施加至用氯仿/甲醇(9/1)溶析之矽膠管柱上，從而產生3.40 g (88%產率)之黃色固體狀(3S,4R)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-胺。LCMS (ESI, m/z): 377.10 [M+H]⁺ 。

步驟 D 向(3S,4R)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-胺(3.20 g, 8.50 mmol, 1.0 equiv)於DCM (30 mL)中之溶液中添加(R)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)乙醛(1.24 g, 7.82 mmol, 0.9 equiv)及AcOH (1.53 g, 25.5 mmol, 3.0 equiv)。將所得溶液攪拌15 min，且然後添加STAB (14.0 g, 66.0 mmol, 3.0 equiv)。2小時後，藉由添加20 mL飽和NaHCO₃ 水溶液淬滅反應。用3 × 100 mL DCM萃取溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將粗產物施加至矽膠管柱上用乙酸乙酯/石油醚(3/1)溶析，得到0.93 g (24%產率)之黃色固體狀(R)-1-((3S,4R)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮。LCMS (ESI, m/z): 461.20 [M+H]⁺ 。

步驟 E 於0℃下經10 min之過程向(R)-1-((3S,4R)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(920 mg, 2.0 mmol, 1.0 equiv)於DMF (8 mL)中之溶液中緩慢添加NaH (239 mg, 5.99 mmol, 3.0 equiv, 礦物油中之60%分散液)。然後添加(S)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-乙酸第三丁酯2,2-二氧化物(568 mg, 2.40 mmol, 1.2 equiv)，且將所得溶液於0℃下攪拌2小時。藉由添加水(10 mL)淬滅反應且用2 × 30 mL乙酸乙酯萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將粗產物施加至用乙酸乙酯/石油醚(3/2)溶析之矽膠管柱上，從而得到767 mg (62%產率)之黃色固體狀((S)-1-(((R)-1-((3S,4R)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 618.35 [M+H]⁺ 。

步驟 F 將((S)-1-(((R)-1-((3S,4R)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(790 mg, 1.28 mmol, 1.0 equiv)於二噁烷中之4M HCl (10 mL)中之溶液於室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮混合物，從而得到600 mg (96%產率)之白色固體狀(R)-3-((S)-2-胺基丙氧基)-1-((3S,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽。(ESI,m/z ): 461.25 [M+H]⁺ 。

步驟 G 向(R)-3-((S)-2-胺基丙氧基)-1-((3S,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(650 mg, 1.6 mmol, 1.0 equiv)於乙醇(8 mL)中之溶液中添加5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(616 mg, 1.93 mmol, 1.2 equiv)及三乙胺(1.04 g mg, 8.06 mmol, 5.0 equiv)。將所得溶液於60℃下攪拌4小時且然後在真空中濃縮。將粗產物施加至用乙酸乙酯/石油醚(10/1)溶析之矽膠管柱上，從而得到550 mg (50%產率)之黃色固體狀5-(((S)-1-(((R)-1-((3S,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮。LCMS (ESI, m/z): 686.20 [M+H]⁺ 。

步驟 H 將5-(((S)-1-(((R)-1-((3S,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(550 mg, 0.80 mmol, 1.0 equiv)於TfOH/TFA (3 mL, 1:10)中之溶液於室溫下攪拌2小時且然後藉由添加水(5 mL)淬滅。用碳酸氫鈉將pH調整至7-8。用3 × 20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由用水/CH₃ CN (3/2)溶析之反相層析純化粗產物，從而得到189 mg (42%產率)之灰白色固體狀5-(((S)-1-(((R)-1-((3S,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮。LCMS (ESI, m/z): 566.25 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.47 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 6.38 (br, 1H), 5.06 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.78(m, 2H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 4.02 - 3.94(m, 1H), 3.92 – 3.81 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.26 – 3.10 (m, 2H), 3.04 (t,J = 12.6 Hz, 1H), 2.29 – 2.18 (m, 1H), 2.12 – 1.99 (m, 1H), 1.83 – 1.69 (m, 1H), 1.53 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 1.18 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 60 ： 5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4S)-3- 羥基 -1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H )- 酮 之合成

步驟 A 向((3R,4S)-3-羥基六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.02 g, 4.71 mmol, 1.0 equiv)於DMF (6 mL)中之溶液中添加K₂ CO₃ (980 mg, 7.2 mmol, 1.5 equiv)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(863 mg, 4.73 mmol, 1.0 equiv)。將所得溶液於60℃下攪拌2小時，且然後藉由添加水(20 mL)淬滅。藉由過濾收集固體，從而得到1.59 g (93%產率)之灰白色固體狀((3R,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 363.10 [M+H]⁺ 。

步驟 B 向((3R,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.59 g, 4.39 mmol, 1.0 equiv)於二噁烷(50 mL)中之溶液中添加二噁烷中之4N HCl (30 mL)。將所得溶液攪拌5小時且然後濃縮，從而得到1.43 g (97%產率)之黃色固體狀(3R,4S)-4-胺基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽，其不經進一步純化即繼續使用。LCMS (ESI, m/z): 263.10 [M+H]⁺ 。

步驟 C 向(3R,4S)-4-胺基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽(1.43 g, 4.26 mmol, 1.0 equiv)於CH₃ CN (30 mL)中之溶液中添加咪唑(2.20 g, 32.3 mmol, 7.6 equiv)及第三丁基氯二甲基矽烷(4.05 g, 26.9 mmol, 6.3 equiv)。將所得溶液於60℃下攪拌15小時且然後在真空中濃縮。將粗產物施加至用二氯甲烷/甲醇(19/1)溶析之矽膠管柱上，從而得到1.74 g (98%產率)之橙色油狀(3R,4S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-胺。LCMS (ESI, m/z): 377.20 [M+H]⁺ 。

步驟 D 向(3R,4S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-胺(1.74 g, 4.16 mmol, 1.0 equiv)於DCM (50 mL)中之溶液中添加(R)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)乙醛(3.71 g, 23.5 mmol, 5.6 equiv)及AcOH (0.57 g, 9.6 mmol, 2.3 equiv)。將所得溶液攪拌1小時，且然後添加STAB (3.04 g, 14.3 mmol, 3.5 equiv)，且將混合物再攪拌3小時。藉由添加50 mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應。使用3 × 60 mL DCM萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗產物施加至用乙酸乙酯/石油醚(2/1)溶析之矽膠管柱上，從而得到1.16 g (56%產率)之灰白色固體狀(R)-1-((3R,4S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮。LCMS (ESI, m/z): 461.20 [M+H]⁺ 。

步驟 E 於0℃下向(R)-1-((3R,4S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(1.12 g, 2.43 mmol, 1.0 equiv)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (437 mg, 11.0 mmol, 4.5 equiv, 礦物油中之60%分散液)。將所得溶液攪拌30 min，且然後添加(S)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-乙酸第三丁酯2,2-二氧化物(700 mg, 3 mmol, 1.2 equiv)於DMF (2 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌13小時且然後藉由添加冰水(10 mL)淬滅。用2N HCl將pH調整至~6-7。用3 × 60 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將粗產物施加至用乙酸乙酯/石油醚(1/2)溶析之矽膠管柱上，從而得到790 mg (52%產率)之淺黃色固體狀((S)-1-(((R)-1-((3R,4S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 618.35 [M+H]⁺ 。

步驟 F 將((S)-1-(((R)-1-((3R,4S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(790 mg, 1.28 mmol, 1.0 equiv)於二噁烷中之4N HCl (20 mL)中之溶液於室溫下攪拌1.5天。在真空中濃縮所得混合物，從而得到600 mg黃色固體狀(R)-3-((S)-2-胺基丙氧基)-1-((3R,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽，其不經進一步純化即繼續使用。LCMS (ESI, m/z): 404.20 [M+H]⁺ 。

步驟 G 向(R)-3-((S)-2-胺基丙氧基)-1-((3R,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(593 mg, 1.35 mmol, 1.0 equiv)於CH₃ CN (15 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(750 mg, 5.8 mmol, 4.3 equiv)及5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H )-酮(452 mg, 1.42 mmol, 1.1 equiv)。將所得溶液於60℃下攪拌7小時，且然後藉由添加水(20 mL)淬滅。用2 × 30 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將粗產物施加至用水/CH₃ CN (1/3)溶析之反相管柱上，從而得到706 mg (64%產率)之灰白色固體狀5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H )-酮。LCMS (ESI, m/z): 686.10 [M+H]⁺ 。

步驟 H 將5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H )-酮(706 mg, 1.03 mmol, 1.0 equiv)於TFA/TfOH (4.5 mL, 10:1)中之溶液於0℃下攪拌1小時且然後藉由添加冰水(10 mL)淬滅。用飽和NaHCO₃ 水溶液將pH調整至7。用3 × 30 mL DCM萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由用水/CH₃ CN (2/1)溶析之反相層析純化殘餘物，從而得到254 mg (43%產率)之淺綠色固體狀5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H )-酮。LCMS (ESI, m/z): 566.15 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.45 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 6.39 – 6.27 (m, 1H), 5.02 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.89 – 4.75 (m, 2H), 4.22 – 4.15 (m, 1H), 4.11 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.08 – 3.96 (m, 1H), 3.91 (br, 1H), 3.83 (dd,J = 10.0, 6.5 Hz, 1H), 3.61 (dd,J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.44 – 3.36 (m, 1H), 3.35 – 3.26 (m, 1H), 3.13 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 3.09 – 2.99 (m, 1H), 2.30 – 2.18 (m, 1H), 2.12 – 1.99 (m, 1H), 1.77 – 1.65 (m, 1H), 1.52 – 1.42 (m, 1H), 1.18 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。

實例 61 ： (S)-N-((R)-2- 側氧基 -1-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-2-((6- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 ) 丙醯胺之合成 .

步驟 A 向(2R)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-(甲基硫基)丁酸(2.65 g, 10.6 mmol, 1.0 equiv)於DMF (20 mL)中之溶液中添加1-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]六氫吡啶-4-胺鹽酸鹽(3.00 g, 10.6 mmol, 1.00 equiv)、HATU (4.44 g, 11.7 mmol, 1.1 equiv)及二異丙基乙胺(4.11 g, 31.8 mmol, 3.0 equiv)。將所得溶液攪拌1小時且然後藉由添加水(20 mL)淬滅且用3 × 20 mL乙酸乙酯萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1/1)之矽膠管柱上，從而得到3.9 g (77%產率)之黃色油狀(R)-(4-(甲硫基)-1-側氧基-1-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 478.20 [M+H]⁺ 。

步驟 B 向(R)-(4-(甲硫基)-1-側氧基-1-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(3.87 g, 8.10 mmol, 1.0 equiv)於DMF (50 mL)中之溶液中添加碘甲烷(1.73 g, 12.2 mmol, 1.5 equiv)。將所得溶液於30℃下攪拌過夜且然後在真空中濃縮，從而得到4.7 g (94%產率)之黃色油狀(R)-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基-4-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)胺基)丁基)二甲基碘化鋶。LCMS (ESI, m/z): 492.23 [M]⁺ 。

步驟 C 向(R)-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基-4-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)胺基)丁基)二甲基碘化鋶(4.7 g, 7.6 mmol, 1.0 equiv)於DMF (100 mL)中之溶液中添加氫化鈉(970 mg, 40.4 mmol, 5.3 equiv, 礦物油中之60%分散液)。將所得溶液於30℃下攪拌過夜且然後藉由添加100 mL水淬滅且用3 × 100 mL DCM萃取。合併有機層，用水洗滌，乾燥，且在真空下濃縮。自PE:EtOAc(10:1)重結晶粗產物，從而得到2 g (61%產率)之白色固體狀(R)-(2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 430.20 [M+H]⁺ 。

步驟 D 將(R)-(2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(2.00 g, 4.66 mmol, 1.00 equiv)於二噁烷中之4N HCl (10 mL)中之溶液攪拌2小時且然後在真空中濃縮，從而得到1.5 g (98%產率)之淺黃色固體狀(R)-3-胺基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽。LCMS (ESI, m/z): 330.15 [M+H]⁺ 。

步驟 E 向(1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)-L-丙胺酸(1.4 g, 8 equiv)於DMF (20 mL)中之溶液中添加(R)-3-胺基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(155 mg, 1.0 equiv)、HATU (179 mg, 1 equiv)及二異丙基乙胺(243 mg)。2小時後，藉由添加100 mL水淬滅反應且用3× 100 mL乙酸乙酯萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由用水/CH₃ CN (2/3)溶析之反相層析純化粗產物，從而得到220 mg (66%產率)之白色固體狀(S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)-N-((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺。LC-MS (ESI, m/z): 683.25 [M+H]⁺ 。

步驟 F 向(S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)-N-((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(210 mg, 0.31 mmol, 1.0 equiv)於TFA (2.7 mL)中之溶液中添加TfOH (0.3 mL)。將混合物攪拌2小時，且然後添加50 mL水。用飽和Na₂ CO₃ 水溶液將pH調整至7。用3 × 100 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由用水/CH₃ CN (1/1)溶析之反相層析純化粗產物，從而得到81 mg (46%產率)之白色固體狀(S)-N-((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙醯胺。LCMS (ESI, m/z): 563.10 [M+H]⁺ 。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.59 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.71 (br, 1H), 4.93 – 4.69 (m, 2H), 4.53 – 4.31 (m, 2H), 4.09 (br, 1H), 3.30 – 3.24 (m, 1H), 3.24 – 3.11 (m, 1H), 3.11 – 2.94 (m, 2H), 2.36 – 2.18 (m, 1H), 1.82 – 1.47 (m, 5H), 1.37 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。

實例 62 ： 5-(((S)-1-(((R)-2- 側氧基 -1-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-3-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H)- 酮 之合成 .

步驟 A 向(R)-3-羥基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮(1.30 g, 3.94 mmol, 1.0 equiv)於DMF (40 mL)中之溶液中添加NaH (0.47 g, 11.8 mmol, 3 equiv, 礦物油中之60%分散液)及(S)-2,2-二甲基-4-((甲苯磺醯基氧基)甲基)噁唑啶-3-乙酸第三丁酯(6.07 g, 15.7 mmol, 4 equiv)。將混合物於40℃下攪拌7小時。藉由添加40 mL水淬滅反應。用乙酸乙酯萃取、經硫酸鈉乾燥有機物且過濾後，濃縮所得混合物且施加至用乙酸乙酯/石油醚(34/66)溶析之矽膠管柱上，從而得到白色固體狀(R)-2,2-二甲基-4-((((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)甲基)噁唑啶-3-乙酸第三丁酯(1.12 g, 47%產率)。LCMS (ESI, m/z): 544.30 [M+H]⁺ 。

步驟 B 將(R)-2,2-二甲基-4-((((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)甲基)噁唑啶-3-乙酸第三丁酯(1.12 g, 2.06 mmol, 1.0 equiv)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液用二噁烷中之4N HCl (5 mL)處理。將所得溶液攪拌3小時且濃縮，從而得到黃色油狀(R)-3-((S)-2-胺基-3-羥基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(600 mg, 65%產率)。LCMS (ESI, m/z): 404.20 [M+H]⁺ 。

步驟 C 向(R)-3-((S)-2-胺基-3-羥基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(420 mg, 0.96 mmol, 1.0 equiv)於i-PrOH (45 mL)中之溶液中添加5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(304 mg, 0.96 mmol, 1 equiv)及二異丙基乙胺(987 mg, 7.64 mmol, 8 equiv)。將所得溶液於80℃下攪拌3小時且然後用150 mL乙酸乙酯稀釋。將混合物用3 × 50 mL水洗滌且然後經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物施加至用乙酸乙酯溶析之矽膠管柱上，從而得到黃色油狀5-(((S)-1-羥基-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(440 mg, 60%產率)。LCMS (ESI, m/z): 686.25 [M+H]⁺ 。

步驟 D 向5-(((S)-1-羥基-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(775 mg, 1.13 mmol, 1.0 equiv)於DCM (30 mL)中之溶液中添加DMAP (27 mg, 0.23 mmol, 0.2 equiv)、三乙胺(343 mg, 3.39 mmol, 3.0 equiv)及4-甲苯磺醯氯(430 mg, 2.3 mmol, 2 equiv)。將所得溶液攪拌過夜且然後濃縮且施加至用乙酸乙酯/石油醚(71/29)溶析之矽膠管柱上，從而得到黃色油狀(R)-4-甲苯磺酸2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙基酯(330 mg, 30%產率)。LCMS (ESI, m/z): 840.25 [M+H]⁺ 。

步驟 E 向(R)-4-甲苯磺酸2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙基酯(330 mg, 0.39 mmol, 1.0 equiv)於DMF (5 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(38 mg, 0.59 mmol, 1.5 equiv)。將溶液於80℃下攪拌1小時且然後藉由添加25 mL水淬滅。用3 × 50 mL乙酸乙酯萃取混合物。將合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，從而得到黃色油狀5-(((2S)-1-疊氮基-3-((2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(330 mg, 71%產率)。LCMS (ESI, m/z): 711.20 [M+H]⁺ 。

步驟 F 向5-(((2S)-1-疊氮基-3-((2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(330 mg, 0.46 mmol, 1.0 equiv, 60%)於THF (5 mL)中之溶液中添加三苯基膦(182 mg, 0.70 mmol, 1.5 equiv)及水(0.5 mL)。將溶液於60℃下攪拌1.5小時，濃縮，且施加至用DCM/甲醇(87/13)溶析之矽膠管柱上，從而得到白色固體狀5-(((2S)-1-胺基-3-((2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(186 mg, 92%產率)。LCMS (ESI, m/z): 685.30 [M+H]⁺ 。

步驟 G 向5-(((2S)-1-胺基-3-((2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(100 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv)於二氯乙烷(8 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙醛(57 mg, 0.44 mmol, 3 equiv)、Ti(Oi-Pr)₄ (41 mg, 0.15 mmol, 1.0 equiv)、AcOH (8 mg, 0.15 mmol, 1 equiv)及NaBH₃ CN (18 mg, 0.29 mmol, 2 equiv)。將所得溶液於70℃下攪拌1.5小時且然後用50 mL乙酸乙酯稀釋且用3 × 20 ml水洗滌。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。將殘餘物施加至用乙酸乙酯/石油醚(91/9)溶析之矽膠管柱上，從而得到白色固體狀2-(4-甲氧基苄基)-5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(67 mg, 56%產率)。LCMS (ESI, m/z): 767.25 [M+H]⁺ 。

步驟 H 向2-(4-甲氧基苄基)-5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(60 mg, 0.08 mmol, 1.0 equiv)於TFA (1 mL)中之溶液中添加TfOH (0.1 mL)，且將混合物攪拌1小時。添加8 mL水，且用固體Na₂ CO₃ 將pH調整至9。用2 × 30 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物施加至用水/CH₃ CN (37/63)溶析之反相管柱上，從而得到白色固體狀5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(20 mg, 39%產率)。LCMS (ESI, m/z): 647.20 [M+H]⁺ ；¹ H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 6.60 – 6.60 (m, 1H), 4.82 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 4.20 – 4.01 (m, 4H), 3.95 – 3.82 (m, 1H), 3.72 – 3.58 (m, 1H), 3.18 – 2.96 (m, 4H), 2.92 – 2.89 (m, 1H), 2.85 – 2.78 (m, 1H), 2.30 – 2.15 (m, 1H), 1.81 – 1.50 (m, 6H)。

實例 63 ： 5-(((S)-1- 羥基 -3-(((R)-2- 側氧基 -1-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H )- 酮之合成 .

步驟 A 向(R)-3-((S)-2-胺基-3-羥基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(130 mg, 0.29 mmol, 1.0 equiv)於CH₃ CN (5 mL)中之溶液中添加5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H )-酮(106 mg, 0.33 mmol, 1.1 equiv)及三乙胺(101 mg, 1.00 mmol, 3.4 equiv)。將所得溶液於60℃下攪拌1.5天且然後在真空中濃縮。將粗產物施加至用水/CH₃ CN (1/1)溶析之反相管柱上，從而得到150 mg (62%產率)之黃色固體狀5-(((S)-1-羥基-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H )-酮。LCMS (ES, m/z): 686.20 [M+H]⁺ 。

步驟 B 將5-(((S)-1-羥基-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H )-酮(150 mg, 0.22 mmol, 1.0 equiv)於TFA/TfOH (1.5 mL, 10:1)中之溶液於室溫下攪拌1小時，且然後藉由添加冰水(10 mL)淬滅。用飽和NaHCO₃ 水溶液中和pH，且用3 × 30 mL DCM萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由用水/CH₃ CN (3/2)溶析之反相層析純化殘餘物，從而得到15 mg (12%產率)之灰白色固體狀5-(((S)-1-羥基-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H )-酮。LCMS (ESI, m/z): 566.25 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.45 (br, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.29 – 6.31 (m, 1H), 5.10 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.82 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.13 – 4.07 (m, 3H), 3.88 (dd,J = 10.1, 6.4 Hz, 1H), 3.68 (dd,J = 10.2, 5.4 Hz, 1H), 3.54 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 3.28 – 3.22 (m, 1H), 3.16 – 3.10 (m, 1H), 3.04 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 2.29 – 2.21 (m, 1H), 1.77 – 1.50 (m, 5H)。

實例 64 ： Syn- 5-(((2S)-1-(((3S)-1-(3- 羥基 -1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H)- 酮及 Syn- 5-(((2S)-1-(((3 R )-1-(3- 羥基 -1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H)- 酮 之合成 .

步驟 A 向外消旋syn- (3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(2.22 g, 6.13 mmol, 1.0 equiv)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加二噁烷中之4N HCl (10 mL, 4M)。將溶液於50℃下攪拌1.5小時且然後在真空中濃縮，從而得到2.28 g (99%產率)之灰白色固體狀syn- 4-胺基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽。LCMS (ESI, m/z): 263.05 [M+H]⁺ 。

步驟 B 向syn -4-胺基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽(2.28 g, 7.63 mmol, 1.0 equiv)於CH₃ CN (20 mL)中之溶液中添加咪唑(3.15 g, 46.3 mmol, 6.1 equiv)及第三丁基氯二甲基矽烷(5.80 g, 38.5 mmol, 5.0 equiv)。將混合物於60℃下攪拌15小時且然後在真空中濃縮。將粗產物施加至用DCM/甲醇(24/1)溶析之矽膠管柱上，從而得到2.27 g (78%產率)之淺黃色固體狀syn -3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-胺。LCMS (ESI, m/z): 377.10 [M+H]⁺ 。

步驟 C 向syn-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-胺(2.27 g, 6.03 mmol, 1.0 equiv)於DCM (50 mL)中之溶液中添加(R)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)乙醛(5.70 g, 36.0 mmol, 5.98 equiv)及AcOH (1.08 g, 17.9 mmol, 3.0 equiv)。將所得溶液攪拌1小時，且然後添加STAB (3.84 g, 18.1 mmol, 3.0 equiv)，且將混合物再攪拌3小時。完成後，藉由添加50 mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應且用3 × 60 mL DCM萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將粗產物施加至用DCM/甲醇(24/1)溶析之矽膠管柱上，從而得到2.55 g (81%產率)之灰白色固體狀syn -(3S)-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮。LCMS (ESI, m/z): 461.15 [M+H]⁺ 。

步驟 D 向syn-(3S)-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(2.40 g, 5.21 mmol, 1.0 equiv)於DCM (30 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.19 g, 21.6 mmol, 4.2 equiv)、4-甲苯磺醯氯(2.04 g, 10.7 mmol, 2.1 equiv)及DMAP (0.13 g, 1.07 mmol, 0.2 equiv)。將所得溶液於室溫下攪拌過夜，且然後藉由添加50 mL冰水淬滅反應。將溶液用2 × 100 mL DCM萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將粗產物施加至用乙酸乙酯/石油醚(1:2至10:1)溶析之矽膠管柱上，從而得到3.4 g (99%產率)之淺黃色固體狀syn-(3S)-4-甲苯磺酸1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯。LCMS (ESI, m/z): 615.20 [M+H]⁺ 。

步驟 E 於0℃下向(2S)-2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-醇(1.09 g, 6.80 mmol, 2.0 equiv)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (0.27 g, 6.85 mmol, 2.0 equiv, 礦物油中之60%分散液)。將反應混合物攪拌15 min，且然後添加syn-(3S)-4-甲苯磺酸1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯(2.10 g, 3.42 mmol, 1.0 equiv)，且將溶液於室溫下攪拌1小時。用MeOH (5 mL)處理反應物，在真空中濃縮且施加至用乙酸乙酯/石油醚(1/2)溶析之矽膠管柱上，從而得到775 mg (38%產率)之灰白色固體狀syn-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-((2S)-2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)吡咯啶-2-酮。LCMS (ESI, m/z): 603.20 [M+H]⁺ 。

步驟 F 向syn-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-((2S)-2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)吡咯啶-2-酮(500 mg, 0.8 mmol, 1 equiv)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸吡啶鎓(210 mg, 0.83 mmol, 1.0 equiv)。將所得溶液於室溫下攪拌15小時且然後藉由添加固體Na₂ CO₃ (200 mg)淬滅。濃縮所得混合物且施加至用乙酸乙酯溶析之矽膠管柱上，從而得到350 mg (79%產率)之淺黃色固體狀1-syn-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-((S)-2-羥基丙氧基)吡咯啶-2-酮。LCMS (ESI, m/z): 519.20 [M+H]⁺ 。

步驟 G 於0℃下向syn-1-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-((S)-2-羥基丙氧基)吡咯啶-2-酮(360 mg, 0.70 mmol, 1.0 equiv)於DCM (5 mL)中之溶液中添加5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3-酮(301 mg, 0.95 mmol, 1.4 equiv)及t-BuOK (290 mg, 2.6 mmol, 3.8 equiv)。將所得溶液攪拌1.5小時且然後濃縮且施加至用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶析之矽膠管柱上，從而得到471 mg (85%產率)之白色固體狀syn-5-(((2S)-1-((1-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮。LCMS (ESI, m/z): 801.3[M+H]⁺ 。

步驟 H 將syn-5-(((2S)-1-((1-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(471 mg, 0.59 mmol, 1.0 equiv)於TFA/TfOH (3 mL, 10:1)中之溶液於室溫下攪拌2小時。藉由添加冰水(20 mL)淬滅反應，且用飽和Na₂ CO₃ 水溶液將pH調整至7。用3 × 60 mL乙酸乙酯萃取溶液且合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物施加至上用水/CH₃ CN (1/1)溶析之反相層析且藉由具有以下條件之手性prep HPLC進一步純化：CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 µm；移動相A： Hex:DCM = 3:1 (10 mM NH₃ -MeOH)；移動相B：IPA；流速：20 mL/min；梯度：30%B持續7 min；220/254 nm。藉由類似於實例10、基於活性更大之非鏡像異構物之PARP7功效及類似於實例10B X-射線晶體結構分配吡咯啶酮立體中心之絕對立體化學。未測定六氫吡啶立體中心之絕對立體化學。

實例 64 異構物 A (64A) ： Syn-5-(((2S)-1-(((3S)-1-(3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(61 mg, 25%產率, 灰白色固體). LCMS (ESI, m/z): 567.20[M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.22 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 5.22 – 5.15 (m, 1H), 5.00 (br, 1H), 4.90 – 4.72 (m, 2H), 4.06 – 3.95 (m, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.63 (dd,J = 11.1, 8.0 Hz, 1H), 3.30 – 3.24 (m, 2H), 3.14 – 2.98 (m, 2H), 2.20 – 2.16 (m, 1H), 2.07 – 2.02 (m, 1H), 1.61 – 1.58 (m, 1H), 1.49 – 1.41 (m, 1H), 1.28 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。手性HPLC：CHIRAL Cellulose-SB, 0.46*10 cm；3 µm；(Hex:DCM = 3:1 w/ 0.1%二乙胺:IPA = 90:10；流速：1 mL/min)；滯留時間： 3.726 min. (較快峰)。

實例 64 異構物 B (64B) ： Syn-5-(((2S)-1-(((3R)-1-(3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(144 mg, 59%產率, 灰白色固體). LCMS (ESI, m/z): 567.10[M+H]⁺ ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.21 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 5.19 – 5.15 (m, 1H), 5.00 (br, 1H), 4.88 – 4.76 (m, 2H), 4.07 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 4.04 – 3.98 (m, 1H), 3.93 – 3.83 (m, 2H), 3.74 (dd,J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 3.30 – 3.24 (m, 2H), 3.17 – 2.98 (m, 2H), 2.28 – 2.17 (m, 1H), 2.11 – 1.97 (m, 1H), 1.71 – 1.62 (m, 1H), 1.47 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 1.28 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。手性HPLC：CHIRAL Cellulose-SB, 0.46*10 cm；3 µm；(Hex:DCM = 3:1 w/ 0.1%二乙胺:IPA = 90:10；流速：1 mL/min)；滯留時間：5.703 min. (較慢峰)。

實例 65 ： 5-(((2S)-1-((1-((3R,4R)-3- 羥基 -1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H)- 酮 之合成

步驟 A 向((3R,4R)-3-羥基六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(2.00 g, 9.25 mmol, 1.00 equiv)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.69 g, 9.25 mmol, 1.00 equiv)於DMF (20 mL)中之溶液中添加K₂ CO₃ (2.56 g, 18.5 mmol, 2.00 equiv)。將所得溶液於50℃下攪拌2小時且藉由添加50 mL冰水淬滅。藉由過濾收集固體，從而得到2.8 g (84%產率)之白色固體狀((3R,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 363.10 [M+H]⁺ 。

步驟 B 將((3R,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(2.80 g, 7.73 mmol, 1.00 equiv)於二噁烷中之4N HCl (20 mL)中之溶液攪拌1小時。濃縮混合物，從而得到2.6 g澄清油狀粗製(3R,4R)-4-胺基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-醇，其不經進一步純化即繼續使用。LCMS (ESI, m/z): 263.05[M+H]⁺ 。

步驟 C 向(3R,4R)-4-胺基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-醇(2.60 g, 9.92 mmol, 1.00 equiv)於CH₃ CN (15 mL)中之溶液中添加第三丁基二甲基矽基氯化物(5.98 g, 39.7 mmol, 4.00 equiv)及咪唑(5.40 g, 79.3 mmol, 8.00 equiv)。將所得溶液於60℃下攪拌4小時且然後在真空中濃縮且施加至用DCM/甲醇(99/1)溶析之矽膠管柱上，從而得到2.5 g (67%產率)之黃色油狀(3R,4R)-3-(第三丁基二甲基矽基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-胺。LCMS (ESI, m/z): 377.15 [M+H]⁺ 。

步驟 D 向(3R,4R)-3-(第三丁基二甲基矽基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-胺(3.20 g, 8.50 mmol, 1.0 equiv)於DCM及DMF (1:1, 90 mL)中之溶液中添加(S)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)乙醛(2.69 g, 17.0 mmol, 2.0 equiv)、STAB (7.21 g, 34.0 mmol, 4.0 equiv)及AcOH (0.51 g, 8.5 mmol, 1.0 equiv)。將溶液攪拌6小時且然後藉由添加90 mL水淬滅。將溶液用3 × 180 mL DCM萃取，且在真空中濃縮合併之有機物。將粗製殘餘物施加至具有DCM/甲醇(95/5)之矽膠管柱上，從而得到1.9 g (49%產率)之白色固體狀(S)-1-((3R,4R)-3-(第三丁基二甲基矽基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮。LCMS (ESI, m/z): 461.20 [M+H]⁺ 。

步驟 E 向(S)-1-((3R,4R)-3-(第三丁基二甲基矽基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(1.00 g, 2.17 mmol, 1.0 equiv)及TsCl (496 mg, 2.61 mmol, 1.2 equiv)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMAP (265 mg, 2.17 mmol, 1.0 equiv)及三乙胺(439 mg, 4.34 mmol, 2.0 equiv)。將溶液攪拌2小時且然後添加飽和NaHCO₃ 水溶液。分離各層並用3 × 10 mL DCM萃取水層。將合併之有機層用3 × 30 mL飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。將殘餘物施加至用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶析之矽膠管柱上，從而得到1.0 g (75%產率)之白色固體狀(S)-4-甲苯磺酸1-((3R,4R)-3-(第三丁基二甲基矽基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯。LCMS (ESI, m/z): 615.30 [M+H]⁺ 。

步驟 F 於0℃下向(S)-4-甲苯磺酸1-((3R,4R)-3-(第三丁基二甲基矽基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯(540 mg, 0.88 mmol, 1.0 equiv)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (42 mg, 1.8 mmol, 2.0 equiv, 礦物油中之60%分散液)，且將混合物於0℃下攪拌15 min。添加(2S)-2-(環氧乙烷-2-基氧基)丙-1-醇(281 mg, 1.76 mmol, 2.0 equiv)，且將混合物再攪拌30 min。然後藉由添加10 mL MeOH淬滅反應，在真空中濃縮，且施加至用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶析之矽膠管柱上，從而得到181 mg (34%產率)之白色固體狀1-((3R,4R)-3-(第三丁基二甲基矽基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-((S)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙氧基)吡咯啶-2-酮。LCMS (ESI, m/z): 519.25 [M+H]⁺ 。

步驟 G 向1-((3R,4R)-3-(第三丁基二甲基矽基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-((S)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙氧基)吡咯啶-2-酮(180 mg, 0.30 mmol, 1.0 equiv)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸吡啶鎓(75 mg, 0.30 mmol, 1.0 equiv)。將所得溶液於40℃下攪拌1小時且然後濃縮且施加至用乙酸乙酯/石油醚(4/1)溶析之矽膠管柱上，從而得到127mg (82%產率)之白色固體狀1-((3R,4R)-3-(第三丁基二甲基矽基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-((S)-2-羥基丙氧基)吡咯啶-2-酮。LCMS (ESI, m/z): 519.20 [M+H]⁺ 。

步驟 H 於0℃下向1-((3R,4R)-3-(第三丁基二甲基矽基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-((S)-2-羥基丙氧基)吡咯啶-2-酮(120 mg, 0.2 mmol, 1 equiv)於DCM (5 mL)中之溶液中添加t-BuOK (50 mg, 0.5 mmol, 2 equiv)。將所得溶液攪拌15 min，且然後添加5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(86 mg, 0.27 mmol, 1.2 equiv)，且將混合物於0℃下攪拌1.5小時。濃縮混合物，且將殘餘物施加至用乙酸乙酯/石油醚(4/1)溶析之矽膠管柱上，從而得到62 mg (34%產率)之白色固體狀5-((S)-1-(1-((3R,4R)-3-(第三丁基二甲基矽基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)丙-2-基氧基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮。LCMS (ESI, m/z): 801.35 [M+H]⁺ 。

步驟 I 將5-[[(2S)-1-([1-[(3R,4R)-3-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-1-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]六氫吡啶-4-基]-2-側氧基吡咯啶-3-基]氧基)丙-2-基]氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3-酮(60 mg, 0.08 mmol, 1 equiv)於TFA及TfOH (3 mL, 10:1)中之溶液於0℃下攪拌4小時且然後用10 mL冰水稀釋。藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液將pH調整至7。用3 × 20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且在真空中濃縮合併之有機層。藉由用水/CH₃ CN (1/1)溶析之C18反相層析純化粗產物，從而得到7 mg (14%產率)之5-(((2S)-1-((1-((3R,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮。LCMS (ESI, m/z): 567.40 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.21 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.31 - 8.27 (m, 1H), 5.31 – 5.20 (m, 1H), 5.19 - 5.12(m, 1H),4.89 - 4.81(m, 1H), 4.73 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.14 – 3.69 (m, 4H), 3.64 – 3.39 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.27 - 2.18(m, 1H), 1.62 – 1.50 (m, 3H), 1.26 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。

實例 66 ： N-((S)-3-(((R)-2- 側氧基 -1-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-2-((6- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 ) 丙基 ) 乙醯胺 之合成 .

步驟 A 向5-(((2S)-1-胺基-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(70 mg, 0.1 mmol, 1 equiv)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DMAP (1 mg, 0.01 mmol, 0.1 equiv)、乙酸酐(15 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv)及三乙胺(31 mg, 0.31 mmol, 3 equiv)。將所得溶液攪拌1小時且然後用60 mL乙酸乙酯稀釋。將混合物用3 × 20 ml水洗滌且然後經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，從而得到白色固體狀N-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙基)乙醯胺(66 mg, 71%產率)。LCMS (ESI, m/z): 727.25 [M+H]⁺ 。

步驟 B 向N-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙基)乙醯胺(66 mg, 0.090 mmol, 1.0 equiv)於TFA (1 mL)中之溶液中添加TfOH (0.1 mL)，且將混合物攪拌1小時。藉由添加8 mL水淬滅反應，且用飽和Na₂ CO₃ 水溶液將pH調整至9。用2 × 30 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物施加至用水/CH₃ CN (47/53)溶析之C18反相管柱上，從而得到白色固體狀N-((S)-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙基)乙醯胺(13 mg, 22%產率)。LCMS (ESI, m/z): 607.30 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.49 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.14 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.55 – 6.44 (m, 1H), 4.82 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 4.21 – 4.02 (m, 3H), 3.90 – 3.81 (m, 1H), 3.70 – 3.61 (m, 1H), 3.30 – 2.96 (m, 6H), 2.31 – 2.15 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.81 – 1.45 (m, 5H)。

實例 67 ： 5-(((2R,3R)-3- 羥基 -1-(((R)-2- 側氧基 -1-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丁 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3(2H)- 酮 之合成

步驟 A 向(4R,5R)-4-(羥基甲基)-2,2,5-三甲基噁唑啶-3-乙酸第三丁酯(4.0 g, 16 mmol, 1.0 equiv)於DCM (10 mL)中之溶液中添加4-甲苯磺醯氯(3.7 g, 20 mmol, 1.2 equiv)、DMAP (1.9 g, 16 mmol, 1.0 equiv)及三乙胺(3.3 g, 32.6 mmol, 2.0 equiv)。將所得溶液攪拌4小時且然後用2 × 25 mL飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌。濃縮有機層且施加至用乙酸乙酯/石油醚(9/1)溶析之矽膠管柱上，從而得到5.8 g (89%產率)之黃色油狀(4R,5R)-2,2,5-三甲基-4-((甲苯磺醯基氧基)甲基)噁唑啶-3-乙酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 344.05[M+H]⁺ 。

步驟 B 於0℃下向(R)-3-羥基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮(500 mg, 1.51 mmol, 1.0 equiv)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (72 mg, 3.0 mmol, 2.0 equiv, 油中之60%分散液)。將混合物攪拌10分鐘且然後於0℃下添加(4R,5R)-2,2,5-三甲基-4-((甲苯磺醯基氧基)甲基)噁唑啶-3-乙酸第三丁酯(1.8 g, 4.5 mmol, 3.0 equiv)。將反應混合物於40℃下再攪拌6小時且然後濃縮且用乙酸乙酯/石油醚(15/85)溶析之藉由矽膠層析純化，從而得到900 mg黃色油狀(4R,5R)-2,2,5-三甲基-4-((((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)甲基)噁唑啶-3-乙酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 558.25[M+H]⁺ 。

步驟 C 將(4R,5R)-2,2,5-三甲基-4-((((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)甲基)噁唑啶-3-乙酸第三丁酯(900 mg, 1.6 mmol, 1.0 equiv)於二噁烷中之4M HCl (10 mL)中之溶液攪拌6小時，且然後濃縮，從而得到850 mg無色油狀(R)-3-((2R,3R)-2-胺基-3-羥基丁氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮氯化氫，其不經進一步純化即繼續使用。LCMS (ESI, m/z): 418.10 [M+H]⁺ 。

步驟 D 向(R)-3-((2R,3R)-2-胺基-3-羥基丁氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮氯化氫(400 mg, 0.96 mmol, 1.0 equiv)於異丙醇(5 mL)中之溶液中添加5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(366 mg, 1.15 mmol, 1.2 equiv)及N,N-二異丙基乙胺(620 mg, 4.8 mmol, 5.0 equiv)。將溶液於80℃下攪拌6小時且然後濃縮且施加至用乙酸乙酯/石油醚(95/5)溶析之矽膠管柱上，從而得到170 mg (25%產率)之黃色固體狀5-(((2R,3R)-3-羥基-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丁-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮。LCMS (ESI, m/z): 700.20 [M+H]⁺ 。

步驟 E 將5-(((2R,3R)-3-羥基-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丁-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(120 mg, 0.17 mmol, 1.0 equiv)於TFA/TfOH (3 mL, 3:1)中之溶液於-10℃下攪拌40 min。用飽和Na₂ CO₃ 水溶液將pH調整至~6-7且用3 × 25 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。藉由用CH₃ CN/水溶析之C18反相層析純化粗產物，從而得到白色固體狀5-(((2R,3R)-3-羥基-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丁-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮55 mg (55%產率)。LCMS (ESI, m/z): 580.20 [M+H]⁺ ；¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ )δ 12.45 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 6.25-6.12 (m, 1H), 5.29 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 4.80 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.96-3.82 (m, 3H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.28-2.94 (m, 4H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.79-1.53 (m, 5H), 1.07 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。

實例 68 ： 4-((R)-2- 側氧基 -3-((S)-2-((6- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 ) 丙氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -3- 甲醯胺之合成

步驟 A 向4-胺基六氫吡啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基)酯3-乙基酯(16.0 g, 58.7 mmol, 1.00 equiv )於DCM (200 mL)中之溶液中添加AcOH (5.29 g, 88.1 mmol, 1.50 equiv)及(R)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)乙醛(10.2 g, 64.6 mmol, 1.1 equiv)。將所得溶液於室溫下攪拌5小時，且然後添加STAB (24.9 g, 117 mmol, 2.0 equiv)，且將反應混合物再攪拌45小時。藉由添加100 mL冰水淬滅溶液，且用1% NaOH水溶液將pH調整至8。用300 mL DCM萃取溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將粗產物施加至用乙酸乙酯/石油醚(1/9)溶析之矽膠管柱上，從而得到5.7 g (27%產率)之褐色油狀4-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基)酯3-乙基酯。

步驟 B 將4-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基)酯3-乙基酯(5.70 g, 16.0 mmol, 1.0 equiv)於二噁烷中之4N HCl (40 mL)中之溶液攪拌20小時。在真空中濃縮所得混合物，從而得到5 g褐色固體狀4-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-3-乙酸乙酯鹽酸鹽，其不經進一步純化即繼續使用。

步驟 C 向4-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-3-乙酸乙酯鹽酸鹽(5.00 g, 17.1 mmol, 1.0 equiv)於DMF (40 mL)中之溶液中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(3.12 g, 17.1 mmol, 1.0 equiv)及K₂ CO₃ (7.08 g, 51.2 mmol, 3.0 equiv)。將所得溶液於60℃下攪拌1小時且在真空中濃縮且藉由用水/CH₃ CN (9/11)溶析之反相層析純化，從而得到1.2 g (17%產率)之黃色固體狀4-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-乙酸乙酯。LCMS (ESI, m/z): 403.2 [M+H]⁺ 。

步驟 D 向4-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-乙酸乙酯(558 mg, 1.39 mmol, 1.0 equiv)於EtOH (5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加NaOH (111 mg, 2.78 mmol, 2.0 equiv)。將所得溶液攪拌15小時。用HCl (2 M)將pH調整至5且在真空中濃縮。將殘餘物施加至用水/CH₃ CN (5:1)溶析之矽膠管柱上，從而得到420 mg (81%產率)之黃色固體狀4-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-甲酸。LCMS (ESI, m/z): 375.10 [M+H]⁺ 。

步驟 E 向4-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-甲酸(420 mg, 1.1 mmol, 1.0 equiv)於DMF (5 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(290 mg, 2.2 mmol, 2.0 equiv)、NH₄ Cl (90 mg, 1.7 mmol, 1.5 equiv)及HATU (640 mg, 1.7mmol, 1.5 equiv)。將所得溶液攪拌1.5小時且然後施加至用水/CH₃ CN (5:1)溶析之反相C18管柱上，從而得到400 mg (95%產率)之黃色固體狀4-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-甲醯胺。LCMS (ESI, m/z): 374.10 [M+H]⁺ 。

步驟 F 於0℃下向4-((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-甲醯胺(400 mg, 1.1 mmol, 1.0 equiv)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (86 mg, 2.2 mmol, 2.0 equiv, 油中之60%分散液)。15分鐘後，添加(4S)-4-甲基-2,2-二側氧基-1,2λ6,3-氧雜噻唑啶-3-乙酸第三丁酯(265 mg, 1.12 mmol, 1.0 equiv)於DMF (2 mL)中之溶液，且將混合物攪拌1小時。藉由添加2 mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應。濃縮所得混合物且施加至用水/CH₃ OH (11:9)溶析之反相管柱上，從而得到330 mg (48%產率)之黃色固體狀((2S)-1-(((3R)-1-(3-胺甲醯基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI, m/z): 531.30 [M+H]⁺ 。

步驟 G 將((2S)-1-(((3R)-1-(3-胺甲醯基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(330 mg, 0.62 mmol, 1.0 equiv)於二噁烷中之4N HCl (5 mL)中之溶液攪拌1小時，且然後在真空中濃縮，從而得到305 mg (66%產率)之淺黃色固體狀4-((R)-3-((S)-2-胺基丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽。LCMS (ESI, m/z): 431.20 [M+H]⁺ 。

步驟 H 向4-((R)-3-((S)-2-胺基丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(280 mg, 0.60 mmol, 1.0 equiv)於CH₃ CN (5 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(280 mg, 2.2 mmol, 3.6 equiv)及5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3-酮(201 mg, 0.63 mmol, 1.1 equiv)。將溶液於80℃下攪拌1小時且然後在真空中濃縮。將粗產物施加至用水/CH₃ CN (1/1)溶析之反相C18管柱上，從而得到290 mg (63%產率)之黃色固體狀4-((R)-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-甲醯胺。LCMS (ESI, m/z): 713.25 [M+H]⁺ 。

步驟 I 將4-((R)-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-甲醯胺(570 mg, 0.80 mmol, 1.0 equiv)於TFA/TfOH (5 mL, 10:1)中之溶液攪拌1小時。藉由添加15 mL冰水淬滅反應，且用飽和Na₂ CO₃ 水溶液將pH調整至~7-8。用3 × 60 mL DCM萃取溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由用水/CH₃ CN (3/2)溶析之反相層析純化殘餘物，從而得到314 mg (66%產率)之黃色固體狀4-((R)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-甲醯胺。LCMS (ESI, m/z): 593.15 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.46 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.95 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.37-6.29 (m, 1H), 4.89-4.76 (m, 2H), 4.33 – 4.01 (m, 3H), 3.86-3.73 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 3H), 2.68 – 2.53 (m, 1H), 2.31-2.12 (m, 1H), 1.82 – 1.56 (m, 3H), 1.19-1.13 (m, 3H)。

實例 69 ： 4-((R)-2- 側氧基 -3-((S)-2-((6- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 ) 丙氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -3- 甲腈之合成 .

向4-((R)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-甲醯胺(320 mg, 0.54 mmol, 1.0 equiv)於水(22 mL)及CH₃ CN (27 mL)中之溶液中添加氯化鈀(133 mg, 0.75 mmol, 1.4 equiv)。將所得溶液於80℃下攪拌過夜且然後用4 × 30 mL乙酸乙酯萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加至用水/CH₃ CN (1/1)溶析之C18反相管柱上，從而得到15 mg (5%產率)之白色固體狀4-((R)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-甲腈。LCMS (ESI, m/z): 575.25 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.46 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 7.95 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.32 (br, 1H), 5.13 – 5.01 (m, 1H), 4.93 – 4.76 (m, 1H), 4.46 – 4.34 (m, 1H), 4.28 – 4.12 (m, 2H), 3.86 – 3.75 (m, 1H), 3.68 – 3.58 (m, 1H), 3.49 – 3.39 (m, 1H), 3.26 – 3.08 (m, 3H), 2.32 – 2.24 (m, 1H), 1.99 – 1.58 (m, 3H), 1.28 – 1.13 (m, 4H)。

實例 A. PARP7 之抑制之酶分析 使用時間拆分螢光能量轉移(TR-FRET)分析量測探針A (結合至TIPARP活性位點之生物素化探針)之位移。使用Mosquito (TTP Labtech)將20 nL之每與測試化合物之劑量反應曲線點樣於黑色384孔聚苯乙炔proxiplates (Perkin Elmer)上。藉由添加分析緩衝液(20 mM HEPES pH = 8，100 mM NaCl，0.1%牛血清白蛋白、2 mM DTT及0.002% Tween20)中之6 μL TIPARP及探針A、於25℃下與測試化合物一起培育30 min、然後添加2 μL ULight-抗6xHis及LANCE Eu-W1024標記之鏈黴抗生物素蛋白(Perkin Elmer)以8 μL體積實施反應。TIPARP及探針A之最終濃度分別為6 nM及2 nM。ULight-抗6xHis及LANCE Eu-W1024標記之鏈黴抗生物素蛋白之最終濃度分別為4 nM及0.25 nM。將反應物於25℃下再培育30 min，然後在配備有LANCE/DELFIA頂部鏡(Perkin Elmer)之Envision板讀數器上使用320 nM之激發及615 nM及665 nM之發射讀數，延遲90 μs。計算每一孔之665/615 nm發射之比率以測定每一孔中TIPARP及探針A之複合物之量。使用含有0.25% DMSO媒劑之陰性對照或100 μM 5-(5-(六氫吡啶-4-基氧基)異吲哚啉-2-基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮之陽性對照之對照孔，如下所述計算抑制%：

其中TRF_cmpd 係來自化合物處理之孔之TR-FRET比率，TRF_min 係來自5-(5-(六氫吡啶-4-基氧基)異吲哚啉-2-基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮處理之陽性對照孔之TR-FRET比率且TRF_max 係來自DMSO處理之陰性對照孔之TR-FRET比率。繪製抑制%值隨化合物濃度變化之圖且應用以下4-參數擬合以衍生IC₅₀ 值：

其中通常允許頂部值及底部值浮動，但在3-參數擬合中可分別固定為100或0。通常允許希爾係數浮動，但在3-參數擬合中亦可固定為1。Y係抑制%且X係化合物濃度。

探針 A 之合成

步驟 A 於60℃下將5-氯-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒𠯤-3-酮(2.8 g, 8.52 mmol, 1.00 equiv)、2,3-二氫-1H-異吲哚-5-醇氫溴酸鹽(4.27 g, 19.76 mmol, 1.00 equiv)及TEA (10 mL)於乙醇(40 mL)中之溶液攪拌1 h。用2 × 100 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且在減壓下濃縮，從而得到4.5 g黃色油狀5-(5-羥基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒𠯤-3-酮。LCMS: [M+H]⁺ 428.23。

步驟 B 將5-(5-羥基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒𠯤-3-酮(4.5 g, 10.53 mmol, 1.00 equiv)、4-碘六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯(20 g, 64.28 mmol, 8.00 equiv)、碳酸鉀(15 g, 108.53 mmol, 10.00 equiv)及DMF (50 mL)中之溶液於80℃下攪拌2天。用2 × 200 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且在減壓下濃縮。將殘餘物施加至用乙酸乙酯/石油醚溶析之矽膠管柱上，從而得到黃色油狀4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒𠯤-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯(2 g, 31%)。LCMS: [M+H]⁺ 611.15。

步驟 C 將4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒𠯤-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)六氫吡啶-1-乙酸第三丁酯(2 g, 3.27 mmol, 1.00 equiv)、二噁烷/HCl (5 mL)及二噁烷(45 mL)中之溶液於25℃下攪拌6 h。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至矽膠管柱上且用乙酸乙酯/石油醚溶析，從而得到1 g黃色油狀5-[5-(六氫吡啶-4-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒𠯤-3-酮。LCMS: [M+H]⁺ 511.28。

步驟 D 將5-[5-(六氫吡啶-4-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒𠯤-3-酮(1 g, 1.96 mmol, 1.00 equiv)、2-氯乙酸第三丁酯(450 mg, 2.99 mmol, 3.00 equiv)、DIPEA (5 mL)及二氯甲烷(10 mL)中之溶液於25℃下攪拌過夜。藉由用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相層析純化殘餘物，從而得到黃色油狀2-[4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒𠯤-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)六氫吡啶-1-基]乙酸第三丁酯(540 mg, 44%)。LCMS: [M+H]⁺ 625.20。

步驟 E 將2-[4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒𠯤-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)六氫吡啶-1-基]乙酸第三丁酯(540 mg, 0.86 mmol, 1.00 equiv)及二噁烷/HCl (8 mL)中之溶液於25℃下攪拌過夜。在減壓下濃縮所得混合物。藉由用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相層析純化殘餘物，從而得到200 mg (53%)白色固體狀2-[4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)六氫吡啶-1-基]鹽酸鹽。LCMS: [M+H]⁺ 439.31。

步驟 F 將5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑啶-4-基]戊酸(試劑係自Beijing Dragon Rui Trading Company購得, 976 mg, 3.99 mmol, 1.00 equiv)、DIPEA (1.55 g, 11.99 mmol, 3.00 equiv)、HATU (1.82 g, 4.79 mmol, 1.20 equiv)、N-(6-胺基己基)胺基甲酸第三丁酯(864 mg, 3.99 mmol, 1.00 equiv)於DMF (15 mL)中之溶液於25℃下攪拌過夜。然後藉由添加50 mL水淬滅反應。藉由過濾收集固體，從而得到1.5 g (85%)白色固體狀N-(6-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑啶-4-基]戊醯胺基]己基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS: [M+H]⁺ 443.26。

步驟 G 將N-(6-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑啶-4-基]戊醯胺基]己基)胺基甲酸第三丁酯(800 mg, 1.81 mmol, 1.00 equiv)於氯化氫/二噁烷(20 mL)中之溶液於25℃下攪拌過夜。在減壓下濃縮所得混合物，從而得到600 mg (88%)灰色原油狀5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑啶-4-基]-N-(6-胺基己基)戊醯胺鹽酸鹽。LCMS: [M+H]⁺ 343.21。

步驟 H 將2-[4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)六氫吡啶-1-基]鹽酸鹽(175 mg, 0.40 mmol, 1.00 equiv)、DIPEA (258 mg, 2.00 mmol, 5.00 equiv)、HATU (228 mg, 0.60 mmol, 1.50 equiv)、5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑啶-4-基]-N-(6-胺基己基)戊醯胺鹽酸鹽(228 mg, 0.60 mmol, 1.50 equiv)於DMF (3 mL)中之溶液於25℃下攪拌4 h。藉由用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相層析純化粗產物，從而得到白色固體狀5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑啶-4-基]-N-(6-[2-[4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)六氫吡啶-1-基]乙醯胺基]己基)戊醯胺(118.3 mg, 39%)。LCMS: [M+H]⁺ 763.35。¹ H NMR (DMSO-d₆ _, 400 MHz)δ : 12.52 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 – 7.68 (m, 2H), 7.26 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.45 – 6.39 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.91 (d,J = 6.1 Hz, 4H), 4.45 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.17 – 4.08 (m, 1H), 3.14 – 2.96 (m, 5H), 2.91 (s, 2H), 2.82 (dd,J = 12.4, 5.1 Hz, 1H), 2.73 – 2.63 (m, 2H), 2.58 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.33 (ddd,J = 11.8, 9.4, 3.1 Hz, 2H), 2.11 – 1.90 (m, 4H), 1.76 – 1.54 (m, 3H), 1.57 – 1.20 (m, 13H)。實例化合物之IC₅₀ 數據提供於下表A-1中(「+」係＜0.1 µM；「++」係≥ 0.1 µM ＜ 1 µM；且「+++」係≥ 1 µM)。表 A-1. 實例化合物之 IC₅₀ 數據

實例編號	IC₅₀
1	+
2	+
3	+
4	+
5	+
6	+
7	+
8	+
9	+
10A	++
10B	+
11	+
12	+
13A	++
13B	+
14A	+++
14B	+
15A	++
15B	+
16	+
17A	++
17B	+
18A	++
18B	+
19A	++
19B	+
20A	+
20B	+
21	++
22A	++
22B	+
23	++
24	+
25	+
26A	+++
26B	+
26C	+++
26D	++
27	+
28	+
29	+
30	+
31A	+
31B	++
32	+
33A	+
33B	+
34A	+
34B	+
35A	+++
35B	+
36A	+
36B	+
37A	+++
37B	+
38A	+
38B	+
39A	+
39B	+
40A	+
40B	+
41	+
42	+
43	+
44	+
45	+
46A	++
46B	+
47A	++
47B	+
48A	+
48B	+
49A	++
49B	+
50A	++
50B	+
51A	++
51B	+
52A	++
52B	+
53	+
54	+
55A	+++
55B	+
56A	+++
56B	+
57	+
58	+
59	+
60	+
61	+
62	+
63	+
64A	+
64B	+
65	+
66	+
67	+
68	+
69	+

實例 B. PARP7 抑制劑對人類肺癌模型 NCI-H1373 中腫瘤生長之效應 圖1圖解說明PARP7抑制劑在人類肺癌模型NCI-H1373中顯著減少腫瘤生長。在本研究中，CB-17 SCID小鼠在右脅皮下接種NCI-H1373細胞用於腫瘤發育。腫瘤接種後6天，選擇20隻腫瘤大小範圍為105-160 mm³ (平均腫瘤大小132 mm³ )之小鼠且基於其腫瘤體積，使用分層隨機化分配至2個組中，每組10隻小鼠。處理自隨機化後第二天開始(定義隨機化日為第0天)，且用媒劑(50% Labrasol)、實例57之化合物(100 mg/kg PO. QD*28天)處理小鼠。在治療期間每週三次量測腫瘤大小。整個研究在第28天終止。繪製平均腫瘤體積及SEM之圖(圖1)。由星號指示統計學顯著性，該統計學顯著性係使用雙向ANOVA與Bonferroni檢驗後組合計算，其中處理組與媒劑對照對照進行比較。除了本文所述之彼等修飾之外，熟習此項技術者自前述說明將明瞭本發明之各種修改。此等修改亦意欲屬隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中引用之每一參考文獻(包括所有專利、專利申請案及出版物)皆以全文引用之方式併入本文中。

圖1顯示如實例B中所述之動物模型中之本發明化合物對平均腫瘤體積的效應。

Claims

一種式I化合物，
I 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係Cl、Br、F、CH₃ 、CF₃ 、CF₂ H、CN、OCH₃ 、乙基、環丙基、SCH₃ 或異丙基； A係具有式(A-1)之基團：
(A-1) Y¹ 、Y² 及Y³ 各自獨立地選自O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)₂ 、S(=O)NR^Y 、S(=O)₂ NR^Y 或NR^Y C(= O)NR^Y ，其中各R^Y 獨立地係H、C_1-4 烷基或C_1-4 鹵烷基； L係C_1-3 伸烷基、O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)NR^Y 或NR^Y C(=O)NR^Y ； Z係H、Cy^Z 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )R^b 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；其中Z之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy^Z 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ； Cy^Z 選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該等烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；環D係單環或多環4-10員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ，其中該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ； R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該等R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R¹ 及Y¹ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y¹ 之原子一起形成4-10員雜環烷基環，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁷ 及Y³ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y³ 之原子一起及與經R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 取代之碳原子(若存在)一起形成4-10員雜環烷基環，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R¹ 及R³ 與其連接之碳原子一起形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R³ 及R⁵ 與其連接之碳原子一起形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁷ 及R⁹ 與其連接之碳原子一起形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁹ 及R¹¹ 與其連接之碳原子一起形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁵ 及R⁷ 與其連接之碳原子一起及與Y² 一起形成5-10員雜環烷基環，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R¹ 及R³ 在與其連接之碳原子之間一起形成雙鍵；或R³ 及R⁵ 在與其連接之碳原子之間一起形成雙鍵；或R⁷ 及R⁹ 在與其連接之碳原子之間一起形成雙鍵；或R⁹ 及R¹¹ 在與其連接之碳原子之間一起形成雙鍵；或R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 在與其連接之碳原子之間一起形成三鍵；各R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該等R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c 及R^d 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c1 及R^d2 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c2 及R^d2 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c3 及R^d3 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ； R^a7 、R^b7 、R^c7 及R^d7 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該等C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基及C_1-6 鹵烷氧基；各R^e 、R^e1 、R^e2 、R^e3 及R^e7 獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN； a係0或1； m係0或1； n係0或1； p係0或1； q係0或1； r係0或1；其中任何上文所提及之雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；且其中任何上文所提及之雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經1或2個側氧基(=O)基團取代。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係CF₃ 、Br或Cl。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係CF₃ 。
如請求項1至3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y¹ 係NR^Y 或O。
如請求項1至3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y¹ 係NR^Y 。
如請求項1至3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y¹ 係NH。
如請求項1至3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y¹ 係O。
如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y² 係O、NR^Y 或C(=O)NR^Y 。
如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y² 係O、NH、NCH₃ 或C(=O)NH。
如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y² 係O或NR^Y 。
如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y² 係O、NH或NCH₃ 。
如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y² 係O。
如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y³ 係C(=O)NR^Y 。
如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y³ 係C(=O)NCH₂ 。
如請求項1至14中任一項之化合物，其中R¹ 、R² 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。
如請求項1至14中任一項之化合物，其中R¹ 、R² 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基，其中該C_1-6 烷基視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CN、NO₂ 、OR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 係H或C_1-6 烷基；其中該C_1-6 烷基視情況經OR^a3 、NR^c3 R^d3 及NR^c3 C(O)R^b3 取代。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 係H或C_1-6 烷基；其中該C_1-6 烷基視情況經OR^a3 取代。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 係H、甲基、甲氧基甲基、CH₂ OH、CH(OH)CH₃ 、CH₂ NHCH₂ CF₃ 或CH₂ NHC(O)CH₃ 。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 係H、甲基或甲氧基甲基。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 係甲基。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 係H。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 及Y¹ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y¹ 之原子一起形成4-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 及Y¹ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y¹ 之原子一起形成氮雜環丁烷環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 及Y¹ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y¹ 之原子一起形成氮雜環丁烷環。
如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R² 係H。
如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁵ 係H或C_1-6 烷基。
如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁵ 係甲基。
如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁵ 係H。
如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁶ 係H。
如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷ 係H或C_1-6 烷基。
如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷ 係CH₂ 。
如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷ 係H。
如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁸ 係H。
如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y¹ 之R^Y 係H。
如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y² 之R^Y 係H或C_1-4 烷基。
如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y² 之R^Y 係H或甲基。
如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y³ 之R^Y 係H或C_1-4 烷基。
如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y³ 之R^Y 係H、甲基或乙基。
如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y³ 之R^Y 係CH₂ 。
如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷ 及Y³ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y³ 之原子一起及與經R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 取代之碳原子(若存在)一起形成4-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。
如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷ 及Y³ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y³ 之原子一起及與經R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 取代之碳原子(若存在)一起形成側氧基吡咯啶環或吡咯啶環，各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。
如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷ 及Y³ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y³ 之原子一起及與經R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 取代之碳原子(若存在)一起形成側氧基吡咯啶環。
如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷ 及Y³ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y³ 之原子一起及與經R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 取代之碳原子(若存在)一起形成側氧基六氫吡啶環。
如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環D係單環或多環4-6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OR^a2 、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。
如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環D係3-氮雜二環[3.1.0]己烷。
如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環D係單環4-6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OR^a2 、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。
如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環D係視情況經OR^a2 取代之氮雜環丁烷環或六氫吡啶環。
如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環D係六氫吡啶環，其視情況經1或2個獨立地選自OH、F、C(O)NH₂ 或CN之取代基取代。
如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環D係視情況經OH取代之六氫吡啶環。
如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環D係六氫吡啶環。
如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z係Cy^Z 。
如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy^Z 係5-6員雜芳基，其視情況由1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該等烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 。
如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy^Z 係經鹵基、CN、甲基或C_1-3 鹵烷基取代之5或6-員雜芳基。
如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy^Z 係經鹵基、CN、甲基或C_1-3 鹵烷基取代之6-員雜芳基。
如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy^Z 係經鹵基、CN或C_1-3 鹵烷基取代之6-員雜芳基。
如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy^Z 係經鹵基、CN或C_1-3 鹵烷基取代之嘧啶基、吡𠯤基、吡啶基或噻唑基。
如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy^Z 係經CF₃ 取代之嘧啶基。
如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy^Z 選自5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基、5-(二氟甲基)嘧啶-2-基、5-(二氟甲基)吡𠯤-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-氯吡𠯤-2-基、5-溴嘧啶-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基噻唑-2-基、5-氰基吡𠯤-2-基、5-甲基嘧啶-2-基。
如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy^Z 選自5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-(二氟甲基)嘧啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-(二氟甲基)吡𠯤-2-基及5-溴嘧啶-2-基。
如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy^Z 係5-(三氟甲基)嘧啶-2-基。
如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中m係1。
如請求項1至62中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係0。
如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中p係0。
如請求項1至64中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中q係0。
如請求項1至65中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中r係1。
如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中a係0。
如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係CF₃ ，Y¹ 係NR^Y ，Y² 係O，Y³ 係C(=O)NR^Y ，R¹ 係甲基，R² 係H，R⁵ 係H，R⁶ 係H，R⁷ 係CH₂ ，R⁸ 係H，環D係經OH取代之六氫吡啶，且Z係Cy^Z ，其中Cy^Z 係經CF₃ 取代之嘧啶基。
如請求項1至68中任一項之化合物，其具有式IIa：
IIa，或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至68中任一項之化合物，其具有式IIb：
IIb，或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至68中任一項之化合物，其具有式IIc：
IIc；或其醫藥上可接受之鹽，其中Z¹ 及Z² 各自獨立地選自N及CH，且其中R^Z 係鹵基、CN或C_1-3 鹵烷基。
如請求項1至68中任一項之化合物，其具有式IId：
IId，或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至68中任一項之化合物，其具有式IIe：
IIe，或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係Cl、Br或CF₃ ； A係具有式(A-1a)之基團：
(A-1a) Y¹ 、Y² 及Y³ 各自獨立地選自O、NR^Y 、C(=O)及C(=O)NR^Y ，其中各R^Y 獨立地係H或C_1-4 烷基； Z係Cy^Z ； Cy^Z 選自5-10員雜芳基，其視情況由1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該等烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；環D係單環或多環4-10員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ，其中該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ； R¹ 、R² 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該等R¹ 、R² 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R¹ 及Y¹ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y¹ 之原子一起形成4-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁷ 及Y³ 之R^Y 基團與其連接之原子一起及與形成Y³ 之原子一起形成4-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；各R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該等R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ； R^a7 、R^b7 、R^c7 及R^d7 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該等C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基及C_1-6 鹵烷氧基；且各R^e 、R^e1 、R^e2 、R^e3 及R^e7 獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；其中任何上文所提及之雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；且其中任何上文所提及之雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況由1或2個側氧基(=O)基團取代。
如請求項1之化合物，其係選自： (S)-2-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺； (S)-N-甲基-2-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺； (S)-N-甲基-2-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺； (S)-N-甲基-2-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺； ((S)-N-甲基-2-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-基)乙醯胺； (S)-N-(1-(5-氰基吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-N-甲基-2-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)乙醯胺； (S)-N-乙基-2-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺； (S)-N-甲基-2-((1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氮雜環丁-2-基)甲氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺； (S)-2-(3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-N-甲基-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺； 5-((S )-1-((S )-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)丙-2-基胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H )-酮； 5-((S )-1-((R )-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)丙-2-基胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H )-酮； 4-氯-5-((S)-1-(2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基氧基)丙-2-基胺基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 4-溴-5-(((2S)-1-((2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 6-(4-((R)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 6-(4-((S)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 5-(((S)-1-(((S)-1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 6-(4-((S)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 6-(4-((R)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 5-(((S)-1-甲氧基-3-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； (S)-N-甲基-2-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基胺基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺； 5-(((S)-1-甲氧基-3-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-甲氧基-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 4-(三氟甲基)-5-(((2S)-1-((1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((S)-1-(1-(5-(二氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-(二氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 4-溴-5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-溴嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； (S)-N-甲基-2-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺； 5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((R)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((R)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((2S)-1-((1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； (S)-2-(2-((5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-N-甲基-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺； 5-(((2S)-1-(甲基(2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 6-(4-(2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 4-溴-5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)嗒𠯤-3(2H)-酮； N-((3R,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)乙醯胺；及 N-((3S,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)乙醯胺；或上文所提及之任一者之醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其係選自： (S)-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-1'-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-[1,4'-聯六氫吡啶]-2-酮； (R)-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-1'-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-[1,4'-聯六氫吡啶]-2-酮； 5-(((S)-1-(((S)-4,4-二甲基-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-4,4-二甲基-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； (R)-6-(4-(2-側氧基-3-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)乙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； (S)-6-(4-(2-側氧基-3-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)乙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 5-(((S)-1-(((3S,4R)-4-甲基-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((3R,4S)-4-甲基-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-3-氟-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-((3S,4S)-3-氟-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-((3S,4R)-3-氟-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4S)-3-氟-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 6-((R)-3,3-二氟-4-((R)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 6-((S)-3,3-二氟-4-((R)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-氯吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-((1R,5S,6s)-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(4-((R)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)吡𠯤-2-甲腈； 4-溴-5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 4-溴-5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 4-氯-5-(((S)-1-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 4-氯-5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 6-(4-((R)-3-((S)-2-((5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 6-(4-((S)-3-((S)-2-((5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 5-(((S)-1-(((S)-1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 6-(4-((S)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 6-(4-((R)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 5-(((S)-1-甲氧基-3-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-甲氧基-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-甲氧基-3-(((S)-1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-甲氧基-3-(((R)-1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-甲氧基-3-(((R)-1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(4-((R)-3-((S)-3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)噻唑-5-甲腈； 6-(4-((S)-3-((S)-2-((5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 6-(4-((R)-3-((S)-2-((5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)菸鹼甲腈； 4-溴-5-(((S)-1-甲氧基-3-(((S)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 4-溴-5-(((S)-1-甲氧基-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-((3S,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-((3S,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-((3R,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； (S)-N-((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙醯胺； 5-(((S)-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-羥基-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((S)-1-((3R,4S)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((S)-1-(((R)-1-((3S,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 5-(((2S)-1-((1-((3R,4R)-3-羥基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； N-((S)-3-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙基)乙醯胺； 5-(((2R,3R)-3-羥基-1-(((R)-2-側氧基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)丁-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 4-((R)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-甲醯胺；及 4-((R)-2-側氧基-3-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)胺基)丙氧基)吡咯啶-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-甲腈；或上文所提及之任一者之醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至76中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑。
一種抑制PARP7之活性之方法，其包含使如請求項1至76中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽與該PARP7接觸。
一種治療需要治療之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至76中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項79之方法，其中該癌症係乳癌、中樞神經系統癌、子宮內膜癌、腎癌、大腸癌、肺癌、食道癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、胃癌、頭頸癌(上呼吸消化道癌)、尿路癌或結腸癌。