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TW201440815A - 經口投予用吸附劑及腎疾病治療劑及肝疾病治療劑 - Google Patents

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TW201440815A
TW201440815A TW103105932A TW103105932A TW201440815A TW 201440815 A TW201440815 A TW 201440815A TW 103105932 A TW103105932 A TW 103105932A TW 103105932 A TW103105932 A TW 103105932A TW 201440815 A TW201440815 A TW 201440815A
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Mieko Kuwahara
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Abstract

本發明之目的在於提供一種對於活體內之尿毒症性物質、尤其是β-胺基異丁酸之吸附能力優異之表面改質球狀活性碳。上述課題可藉由經口投予用吸附劑而解決，該經口投予用吸附劑之特徵在於包含表面改質球狀活性碳，該表面改質球狀活性碳含有0.5重量%以上氮原子，由BET法所求出之比表面積為800 m2/g~3000 m2/g，並且平均粒徑為0.01 mm~1 mm，總酸性基為0.30 meq/g以上。

Description

經口投予用吸附劑及腎疾病治療劑及肝疾病治療劑
本發明係關於一種包含含有0.5重量%以上氮原子之表面改質球狀活性碳的經口投予用吸附劑。又，本發明係關於一種以上述經口投予用吸附劑作為有效成分之腎疾病治療或預防劑及肝疾病治療或預防劑。
本發明之經口投予用吸附劑對於活體內之尿毒症性物質、尤其是β-胺基異丁酸之吸附能力優異。
腎功能或肝功能之缺損患者等由於伴隨於該等之臟器功能障礙而在血液中等體內累積或產生有害之毒性物質，因此會引起尿毒症或意識障礙等腦病。該等之患者數顯示逐年增加之傾向，故而開發具有代替該等缺損臟器將毒性物質去除至體外之功能的臟器代用設備或治療藥成為重要課題。現在，作為人工腎臟，利用血液透析進行之有毒物質之去除方式最為普及。然而，此種血液透析型人工腎臟係使用特殊之裝置，故而就安全管理方面而言需要專業技術者，且具有由血液之體外取出所致之患者之肉體、精神及經濟上之負擔較高等缺點，未必令人滿意。
作為解決該等缺點之方法，開發並利用可經口服用並可治療腎臟或肝臟之功能障礙的經口吸附劑(專利文獻1)。該經口吸附劑包含 具有特定官能基之多孔性球形碳質物質(即球狀活性碳)，可作為對活體之安全性或穩定性較高、同時即便於腸內之膽汁酸之存在下有毒物質(即，β-胺基異丁酸、γ-胺基正丁酸、二甲胺及章魚胺)之吸附性亦優異、並且具有消化酶等腸內有益成分之吸附較少之有益之選擇吸附性、又，便秘等副作用較少的經口治療藥而廣泛地臨床應用於例如肝腎功能障礙患者。再者，上述專利文獻1中所記載之吸附劑係藉由以石油瀝青等瀝青類作為碳源製備球狀活性碳後進行氧化處理及還原處理而製造，該進行過氧化及還原處理之球狀活性碳稱為表面改質球狀活性碳。
進而，於專利文獻2中揭示有平均粒徑為50μm~200μm之表面改質球狀活性碳於初始吸附能力之方面較為優異。即，於攝取經口投予用吸附劑後之通常之上部小腸管內滯留期間內(3小時以內)，可極其迅速地吸附活體內之有毒之毒性物質(尤其是β-胺基異丁酸)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特公昭62-11611號公報
[專利文獻2]日本專利特開2005-314416號公報
上述專利文獻1及2中所記載之表面改質球狀活性碳對於活體內之尿毒症性物質之吸附能力、尤其是對於β-胺基異丁酸之吸附能力優異。然而，專利文獻1及2中所記載之表面改質球狀活性碳對於尿毒症性物質之吸附能力亦不充分，期待進一步改良。
本發明之目的在於提供一種對於活體內之尿毒症性物質、尤其是β-胺基異丁酸之吸附能力優異之表面改質球狀活性碳。
本發明者針對於對活體內之尿毒症性物質之吸附能力優異之表面改質球狀活性碳進行了潛心研究，結果驚奇地發現，含有0.5重量%以上氮原子之表面改質球狀活性碳顯示優異之對於尿毒症性物質之吸附能力、尤其是對於β-胺基異丁酸之吸附能力。讓人驚奇的是，隨著氮原子量之增加，球狀活性碳對於β-胺基異丁酸之吸附能力之增加較為顯著，表面改質球狀活性碳之氮原子關係到對於尿毒症性物質之吸附能力。
本發明係基於上述見解者。
因此，本發明係關於[1]一種經口投予用吸附劑，其特徵在於包含表面改質球狀活性碳，該表面改質球狀活性碳含有0.5重量%以上氮原子，由BET法所求出之比表面積為800m2/g~3000m2/g，並且平均粒徑為0.01mm~1mm，總酸性基為0.30meq/g以上；[2]如[1]記載之經口投予用吸附劑，其中上述表面改質球狀活性碳之平均粒徑為50~200μm；[3]如[1]或[2]記載之經口投予用吸附劑，其中上述表面改質球狀活性碳具有0.30meq/g~1.20meq/g之總酸性基及0.20meq/g~1.20meq/g之總鹼性基；[4]如[1]至[3]中任一項記載之經口投予用吸附劑，其中上述表面改質球狀活性碳係以包含氮原子之熱塑性樹脂、熱硬化性樹脂或離子交換樹脂作為碳源而製備；[5]如[4]記載之經口投予用吸附劑，其中上述熱塑性樹脂或離子交換樹脂包含選自由丙烯腈、乙基丙烯腈、甲基丙烯腈、二苯基丙烯腈及氯丙烯腈所組成之群中之單體；[6]如[4]記載之經口投予用吸附劑，其中上述熱硬化性樹脂包含選自由三聚氰胺及脲所組成之群中之單體； [7]一種腎疾病治療或預防劑，其係以如[1]至[6]中任一項記載之經口投予用吸附劑作為有效成分；及[8]一種肝疾病治療或預防劑，其係以如[1]至[6]中任一項記載之經口投予用吸附劑作為有效成分。
進而，本說明書揭示有[9]一種腎疾病或肝疾病之預防或治療方法，其對腎疾病或肝疾病之治療對象投予有效量之如[1]至[6]中任一項記載之經口投予用吸附劑；[10]一種表面改質球狀活性碳，其係用於腎疾病或肝疾病之治療(方法)之用途，且含有0.5重量%以上氮原子，由BET法所求出之比表面積為800m2/g~3000m2/g，並且平均粒徑為0.01mm~1mm，總酸性基為0.30meq/g以上；[11]如[10]記載之球狀活性碳，其中上述表面改質球狀活性碳之平均粒徑為50~200μm；[12]如[10]或[11]記載之球狀活性碳，其中上述表面改質球狀活性碳具有0.30meq/g~1.20meq/g之總酸性基及0.20meq/g~1.20meq/g之總鹼性基；[13]如[10]至[12]中任一項記載之表面改質球狀活性碳，其中上述表面改質球狀活性碳係以包含氮原子之熱塑性樹脂、熱硬化性樹脂或離子交換樹脂作為碳源而製備；[14]如[13]記載之表面改質球狀活性碳，其中上述熱塑性樹脂或離子交換樹脂包含選自由丙烯腈、乙基丙烯腈、甲基丙烯腈、二苯基丙烯腈及氯丙烯腈所組成之群中之單體；[15]如[13]記載之表面改質球狀活性碳，其中上述熱硬化性樹脂包含選自由三聚氰胺及脲所組成之群中之單體； [16]一種表面改質球狀活性碳之用途，其係用於腎疾病或肝疾病之預防或治療用醫藥之製造，且該表面改質球狀活性碳含有0.5重量%以上氮原子，由BET法所求出之比表面積為800m2/g~3000m2/g，並且平均粒徑為0.01mm~1mm，總酸性基為0.30meq/g以上；[17]如[16]記載之球狀活性碳之用途，其中上述表面改質球狀活性碳之平均粒徑為50~200μm；[18]如[16]或[17]記載之表面改質球狀活性碳之用途，其中上述表面改質球狀活性碳具有0.30meq/g~1.20meq/g之總酸性基及0.20meq/g~1.20meq/g之總鹼性基；[19]如[16]至[18]中任一項記載之表面改質球狀活性碳之用途，其中上述表面改質球狀活性碳係以包含氮原子之熱塑性樹脂、熱硬化性樹脂或離子交換樹脂作為碳源而製備；[20]如[19]記載之表面改質球狀活性碳之用途，其中上述熱塑性樹脂或離子交換樹脂包含選自由丙烯腈、乙基丙烯腈、甲基丙烯腈、二苯基丙烯腈及氯丙烯腈所組成之群中之單體；[21]如[19]記載之表面改質球狀活性碳之用途，其中上述熱硬化性樹脂包含選自由三聚氰胺及脲所組成之群中之單體；[22]一種表面改質球狀活性碳之用途，其係用於腎疾病或肝疾病之預防或治療，且該表面改質球狀活性碳含有0.5重量%以上氮原子，由BET法所求出之比表面積為800m2/g~3000m2/g，並且平均粒徑為0.01mm~1mm，總酸性基為0.30meq/g以上；[23]如[22]記載之表面改質球狀活性碳之用途，其中上述表面改質球狀活性碳之平均粒徑為50~200μm；[24]如[22]或[23]記載之表面改質球狀活性碳之用途，其中上述 表面改質球狀活性碳具有0.30meq/g~1.20meq/g之總酸性基及0.20meq/g~1.20meq/g之總鹼性基；[25]如[22]至[24]中任一項記載之表面改質球狀活性碳之用途，其中上述表面改質球狀活性碳係以包含氮原子之熱塑性樹脂、熱硬化性樹脂或離子交換樹脂作為碳源而製備；[26]如[25]記載之表面改質球狀活性碳之用途，其中上述熱塑性樹脂或離子交換樹脂包含選自由丙烯腈、乙基丙烯腈、甲基丙烯腈、二苯基丙烯腈及氯丙烯腈所組成之群中之單體；[27]如[25]記載之表面改質球狀活性碳之用途，其中上述熱硬化性樹脂包含選自由三聚氰胺及脲所組成之群中之單體。
根據本發明之經口投予用吸附劑，由於對於尿毒症性物質之吸附能力、尤其是對於β-胺基異丁酸之吸附能力顯著優異，故而可藉由少量經口投予用吸附劑而大量地吸附有毒之毒性物質。因此，可藉由服用與先前等量之經口投予用吸附劑而獲得較高之藥效。或者，可較先前之經口投予用吸附劑減少用以獲得與先前相同之藥效之服用量。
圖1係表示實施例1~11及比較例1及2中所獲得之經口投予用吸附劑之β-胺基異丁酸吸附量(24小時)之圖表。
圖2係表示針對於BET比表面積1500m2/g左右之實施例(實施例1、2、3、4及8)之球狀活性碳而表示氮含量與β-胺基異丁酸吸附量(24小時)的關係之圖表。
圖3係表示實施例1~11及比較例1及2中所獲得之經口投予用吸附劑之BET比表面積與β-胺基異丁酸吸附量(24小時)的關係之圖表。
圖4係表示針對於BET比表面積1300m2/g左右之實施例(實施例8、9、10及11)之球狀活性碳而表示平均粒徑與β-胺基異丁酸吸附量(3 小時)的關係之圖表。
[1]經口投予用吸附劑
用作本發明之經口投予用吸附劑之表面改質球狀活性碳係指酸性點為0.30meq/g以上之球狀活性碳。相對於此，所謂表面非改質球狀活性碳，係指酸性點未達0.30meq/g之球狀活性碳。表面改質球狀活性碳係藉由如下所述般對碳前驅物進行熱處理後進行賦活處理，進而於其後實施利用氧化處理及還原處理之表面改質處理而獲得之多孔質體，可對酸及鹼顯示適度之相互作用。另一方面，表面非改質球狀活性碳係藉由於對碳前驅物進行熱處理後進行賦活處理而獲得之多孔質體，係不實施其後之利用氧化處理及還原處理之表面改質處理的球狀活性碳、或於上述賦活處理後實施非氧化性環境下之熱處理而獲得之球狀活性碳。
本發明之經口投予用吸附劑所使用之表面改質球狀活性碳係含有0.5重量%以上氮原子，由BET法所求出之比表面積為800m2/g~3000m2/g，並且平均粒徑為0.01mm~1mm，總酸性基為0.30meq/g~1.20meq/g，並且總鹼性基為0.20meq/g~1.20meq/g。
(氮原子量)
表面改質球狀活性碳之氮原子含量為0.5重量%以上，更佳為0.7重量%以上，進而較佳為0.9重量%，更佳為0.95重量%，進而較佳為1.0重量%以上。若氮原子含量為0.5重量%以上，則對於尿毒症性物質之吸附能力之上升較為顯著，因此較佳。氮原子含量之上限並無特別限定，較佳為20重量%以下。氮含量為0.5重量%以上，隨著氮含量變多而β-胺基異丁酸吸附量變多。β-胺基異丁酸吸附量亦受比表面積影響。因此，於圖2中針對於BET比表面積1500m2/g左右之球狀活性碳(實施例1、2、3、4及8)表示氮含量與β-胺基異丁酸吸附量(24小時) 的關係。如圖2所明確，隨著氮含量變多而β-胺基異丁酸吸附量增加。尤其是，若氮含量為0.5重量%~3重量%，則發現氮含量與β-胺基異丁酸吸附量之顯著之關聯。
(碳源)
表面改質球狀活性碳之碳源只要為包含氮原子者，則並無特別限定，可列舉熱熔融性樹脂或熱不融性樹脂。
(熱熔融性樹脂)
作為熱熔融性樹脂，可列舉使用包含氮原子之單體製造之含氮原子之熱塑性樹脂(例如含氮原子之交聯乙烯系樹脂)。
作為用以製造含氮原子之交聯乙烯系樹脂的包含氮原子之單體，可列舉丙烯腈、甲基丙烯腈(例如2-甲基丙烯腈)、乙基丙烯腈(例如2-羥乙基-丙烯腈、2-(1-羥乙基)丙烯腈、2-(2-氟乙基)丙烯腈)、二苯基丙烯腈(例如2,3-二苯基丙烯腈、3,3-二苯基丙烯腈)、或氯丙烯腈(例如2-氯丙烯腈)。可為該等含氮原子之單體單獨之聚合物之乙烯系樹脂，或者亦可為與其他單體之共聚物之交聯乙烯系樹脂。
用作碳源之上述交聯乙烯系樹脂例如可使用由乳化聚合、塊狀聚合或溶液聚合所獲得之球狀聚合物，或者較佳為使用由懸濁聚合所獲得之球狀聚合物。為了使球狀交聯乙烯系樹脂均勻地不融化，必須對交聯乙烯系樹脂預先進行細孔形成。樹脂之細孔形成可藉由於聚合時添加孔原而實現。為了使交聯乙烯系樹脂均勻地不融化而必需之交聯乙烯系樹脂之BET比表面積較佳為5m2/g以上，更佳為10m2/g以上。
例如於藉由懸濁聚合而製備交聯乙烯系樹脂之情形時，可藉由如下方式製備球狀交聯乙烯系樹脂：將包含乙烯系單體、交聯劑、孔原及聚合起始劑之有機相添加於含有分散穩定劑之水系分散介質中，藉由攪拌混合而形成懸浮於水相中之大量有機液滴後，進行加熱而使 有機液滴中之單體聚合。
作為與上述含氮原子之單體形成共聚物之其他單體，可使用可成型為球形之任意之乙烯系單體，例如可使用芳香族乙烯系單體例如苯乙烯、或乙烯基氫或苯基氫經取代之苯乙烯衍生物、或者代替苯基而使雜環式或多環式化合物鍵結於乙烯基上之化合物等。作為芳香族乙烯系單體，更具體而言，可列舉：α-或β-甲基苯乙烯、α-或β-乙基苯乙烯、甲氧基苯乙烯、苯基苯乙烯或氯苯乙烯等、或者鄰、間或對甲基苯乙烯、乙基苯乙烯、甲氧基苯乙烯、甲基矽烷基苯乙烯、羥基苯乙烯、氯苯乙烯、氰基苯乙烯、硝基苯乙烯、胺基苯乙烯、羧基苯乙烯或磺醯基苯乙烯(sulfoxystyrene)、苯乙烯磺酸鈉等、或者乙烯基吡啶、乙烯基噻吩、乙烯基吡咯啶酮、乙烯基萘、乙烯基蒽或乙烯基聯苯等。又，亦可使用脂肪族乙烯系單體，具體而言，例如可列舉：乙烯、丙烯、異丁烯、二異丁烯、氯乙烯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯等乙烯酯類；乙烯基甲酮、乙烯基乙酮等乙烯酮類；丙烯醛、甲基丙烯醛等之乙烯醛類、或乙烯基甲醚、或乙烯基乙醚等之乙烯醚類。可使用該等乙烯系單體中之1種以上製備與含氮原之單體之交聯乙烯系樹脂，較佳為甲基苯乙烯類(α-甲基苯乙烯、β-甲基苯乙烯、鄰甲基苯乙烯、間甲基苯乙烯、或對甲基苯乙烯)、乙基苯乙烯類(α-乙基苯乙烯或β-乙基苯乙烯)或苯乙烯。
又，作為交聯劑，可使用能夠用於上述乙烯系單體之交聯化之任意之交聯劑，例如可使用：二乙烯苯、二乙烯基吡啶、二乙烯基甲苯、二乙烯基萘、鄰苯二甲酸二烯丙酯、乙二醇二丙烯酸酯、乙二醇二甲醇、二乙烯基二甲苯、二乙烯基乙苯、二乙烯基碸、乙二醇或甘油之聚乙烯或聚芳醚類、季戊四醇之聚乙烯或聚芳醚類、乙二醇之單或二硫代衍生物之聚乙烯或聚芳醚類、或間苯二酚之聚乙烯或聚芳醚類、二乙烯酮、二乙烯硫醚、丙烯酸烯丙酯、順丁烯二酸二烯丙酯、 反丁烯二酸二烯丙酯、丁二酸二烯丙酯、碳酸二烯丙酯、丙二酸二烯丙酯、乙二酸二烯丙酯、己二酸二烯丙酯、癸二酸二烯丙酯、三胺甲酸三烯丙酯、烏頭酸三烯丙酯、檸檬酸三烯丙酯、磷酸三烯丙酯、N、N'-亞甲基二丙烯醯胺、1、2-二(α-甲基亞甲基磺醯胺)乙烯、三乙烯苯、三乙烯基萘、聚乙烯蒽或三乙烯基環己烷。尤佳之交聯劑之例所包含者為聚乙烯芳香族烴(例如二乙烯苯)、乙二醇三甲基丙烯酸脂(例如乙二醇二甲基丙烯酸脂)、或聚乙烯烴(例如三乙烯基環己烷)。就其熱分解特性優異之方面而言，最佳為二乙烯苯。
作為適當之孔原，可列舉：碳原子數4~10之烷醇(例如正丁醇、第二丁醇、2-乙基己醇、癸醇或4-甲基-2-戊醇)、碳原子數至少7之烷基酯(例如乙酸正己酯、乙酸2-乙基己酯、油酸甲酯、癸二酸二丁酯、己二酸二丁酯或碳酸二丁酯)、碳原子數4~10之烷基酮(例如二丁酮或甲基異丁酮)、或烷基羧酸(例如庚烷酸)、芳香族烴(例如甲苯、二甲苯或苯)、高級飽和脂肪族烴(例如己烷、庚烷或異辛烷)或環式脂肪族烴(例如環己烷)。
作為聚合起始劑，並無特別限定，可使用通常用於該領域者，較佳為可溶於聚合性單體中之油溶性聚合起始劑。作為聚合起始劑，例如可列舉過氧化二烷基、過氧化二醯基、過氧酯、過氧化二碳酸酯或偶氮化合物。更具體而言，例如可列舉：過氧化甲基乙基、過氧化二第三丁基、過氧化二異丙苯等過氧化二烷基；過氧化異丁基、過氧化苯甲醯、2,4-二氯苯甲醯過氧化物、3,5,5-三甲基己醯基過氧化等過氧化二醯基；過氧化特戊酸第三丁酯、過氧化特戊酸第三己酯、過氧化新癸酸第三丁酯、過氧化新癸酸第三己酯、過氧化新癸酸1-環己基-1-甲基乙酯、1,1,3,3-四甲基丁基過氧化新癸酸酯、過氧化新癸酸異丙苯酯、(α,α-雙-新癸醯過氧化)二異丙基苯等過氧酯；過氧化二碳酸雙(4-第三丁基環己基)酯、二-正丙基-氧基二碳酸酯、過氧化二碳酸 二異丙酯、二(2-乙基乙基過氧化)二碳酸酯、過氧化二碳酸二甲氧基丁酯、二(3-甲基-3-甲氧基丁基過氧化)二碳酸酯等過氧化二碳酸酯；2,2'-偶氮雙異丁腈、2,2'-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈、2,2'-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)、1,1'-偶氮雙(1-環己腈)等偶氮化合物等。
(熱不融性樹脂)
本發明所使用之熱不融性樹脂只要為包含氮原子者，則並無特別限定，具體而言可列舉含氮原子之熱硬化性樹脂(例如三聚氰胺樹脂或酚系樹脂)或含氮原子之離子交換樹脂。
(三聚氰胺樹脂)
三聚氰胺樹脂係利用屬於胺基樹脂之熱硬化性樹脂並藉由三聚氰胺與甲醛之聚縮合而製造。具體而言，以使三聚氰胺及甲醛於鹼性條件下縮合而成之羥甲基三聚氰胺作為原料。藉由對羥甲基三聚氰胺進行加熱而引起聚縮合，網狀地交聯而成為熱硬化樹脂。
又，三聚氰胺樹脂可作為單獨之三聚氰胺樹脂而使用。進而，亦可作為三聚氰胺樹脂與脲或苯酚之共聚物之樹脂而使用。
(脲樹脂)
脲樹脂係藉由脲與甲醛之聚縮合而製造。具體而言，可使脲及甲醛於鹼性條件下或酸性條件下進行脫水縮合反應而獲得縮合物。脲樹脂可作為單獨之脲樹脂而使用。進而，亦可作為脲樹脂與聚胺基甲酸酯、三聚氰胺樹脂或苯酚等之共聚物之樹脂而使用。
(含氮原子之離子交換樹脂)
離子交換樹脂只要含氮原子，則並無限定，可使用具備離子交換基鍵結於上述含氮原子之交聯乙烯系樹脂之具有立體網狀骨架之共聚物母體上的結構之離子交換樹脂。離子交換樹脂根據離子交換基之種類而大致分為具有磺酸基之強酸性離子交換樹脂、具有羧酸基或磺酸基之弱酸性離子交換樹脂、具有四級銨鹽之強鹼性離子交換樹脂、 具有一級或三級胺之弱鹼性離子交換樹脂，作為其他特殊之樹脂，存在具有酸性及鹼性之兩種離子交換基之所謂混合型離子交換樹脂，本發明中，可使用該等全部含氮原子之離子交換樹脂作為碳源。
(直徑)
用作本發明之經口投予用吸附劑之表面改質球狀活性碳的直徑並無特別限定，較佳為0.005~1.5mm，更佳為0.01~1mm，進而較佳為0.02~0.8mm。若表面改質球狀活性碳之直徑未達0.005mm，則表面改質球狀活性碳之外表面積增加，容易引起消化酶等有益物質之吸附，因此欠佳。又，若直徑超過1.5mm，則毒性物質向表面改質球狀活性碳之內部之擴散距離增加，吸附速度降低，因此欠佳。
(平均粒徑)
將使用雷射繞射式粒度分佈測定裝置製作體積基準之粒度累積線圖時之粒度累積率50%下的粒徑設為平均粒徑(Dv50)。
用作本發明之經口投予用吸附劑之表面改質球狀活性碳的平均粒徑之範圍只要為0.01~1mm(10μm~1000μm)，則並無特別限定。若表面改質球狀活性碳之平均粒徑未達0.01mm，則表面改質球狀活性碳之外表面積增加，容易引起消化酶等有益物質之吸附，因此欠佳。又，若平均粒徑超過1mm，則毒性物質向表面改質球狀活性碳之內部之擴散距離增加，吸附速度降低，故而欠佳。平均粒徑較佳為20μm~800μm，更佳為30μm~500μm。尤其是平均粒徑為50~200μm之表面改質球狀活性碳由於初始吸附能力優異，可於通常之上部小腸管內滯留時間內極其迅速地吸附活體內之有毒之毒性物質(尤其是β-胺基異丁酸)，因此最佳。
圖4係針對於BET比表面積1300m2/g左右之球狀活性碳(實施例8、9、10及11)，表示平均粒徑與β-胺基異丁酸吸附量(3小時)之關係者。如圖4所明確，若平均粒徑為50~200μm，則3小時內之β-胺基異 丁酸吸附量增加。即，若平均粒徑為50~200μm，則活體內之初始吸附能力優異，因此較佳。
(比表面積)
表面改質球狀活性碳之比表面積可藉由BET法或Langmuir法而求出。用作本發明之經口投予用吸附劑之表面改質球狀活性碳之比表面積係由BET法所求出之比表面積(以下有時簡稱為「SSA」)為800m2/g~3000m2/g。SSA小於800m2/g之表面改質球狀活性碳由於毒性物質之吸附性能變低，因此欠佳。SSA之下限更佳為1000m2/g以上。SSA之上限並無特別限定，就強度之觀點而言，SSA較佳為3000m2/g以下。
於圖3中表示BET比表面積與β-胺基異丁酸吸附量之關係。如圖3所明確，若BET比表面積未達800m2/g，則即便氮含量為0.5重量%以上，β-胺基異丁酸吸附量亦降低，故而欠佳。
(總酸性基及總鹼性基)
關於用作本發明之經口投予用吸附劑之表面改質球狀活性碳，於官能基之構成中，總酸性基為0.30~1.20meq/g，總鹼性基為0.20~1.20meq/g。於官能基之構成中滿足總酸性基為0.30~1.20meq/g且總鹼性基為0.20~1.20meq/g之條件之表面改質球狀活性碳雖然對DL-β-胺基異丁酸之類的水溶性毒素之吸附性能較高，但藉由含有0.5重量%以上氮原子，DL-β-胺基異丁酸之吸附能力進而提昇。於官能基之構成中，總酸性基較佳為0.30~1.00meq/g。又，總鹼性基係下限較佳為0.30meq/g，上限較佳為1.10meq/g，更佳為1.00meq/g，進而較佳為0.90meq/g。
(表面改質)
以上述熱熔融性樹脂或熱不融性樹脂作為碳源，對所獲得之表面非改質球狀活性碳進行僅氧化處理、或氧化處理及還原處理，藉此 可獲得本發明所使用之表面改質球狀活性碳。氧化處理可於氧含量0.1~50容量%、較佳為1~30容量%、尤佳為3~20容量%之環境下且於300~800℃、較佳為320~600℃之溫度下進行。還原處理可於800~1200℃、較佳為800~1000℃之溫度下且於非氧化性氣體環境下進行。特定之氧含有之環境可使用純氧、氧化氮或空氣等作為氧源。又，所謂相對於碳為惰性之環境，係指氮、氬或氦等單獨或該等之混合系。本說明書中，所謂表面改質球狀活性碳，係指對上述球狀活性碳進行僅上述氧化處理、或氧化處理及還原處理而獲得之多孔質體。尤其是藉由進行氧化處理及還原處理而以對球狀活性碳之表面以較佳之平衡性施加酸性點及鹼性點的方式提昇上部小腸管內之有毒物質的吸附特性者。例如藉由對上述球狀活性碳進行氧化處理及還原處理，可提昇對於可吸附之毒性物質之特異性。
再者，實施例12中所製造之表面改質球狀活性碳係僅進行氧化處理而不進行還原處理之表面改質球狀活性碳。實施例12之表面改質球狀活性碳係與僅進行不含氮原子之氧化處理之表面改質球狀活性碳相比，24小時或3小時之β-胺基異丁酸吸附量優異。
(細孔體積)
本發明之經口投予用吸附劑所使用之球狀活性碳之細孔直徑20~15000nm之細孔體積並無特別限定，較佳為1.00mL/g以下，更佳為0.80mL/g以下。下限並無特別限定，較佳為0.01mL/g以上。
本發明之經口投予用吸附劑所使用之球狀活性碳之細孔直徑7.5~15000nm之細孔體積並無特別限定，較佳為1.00mL/g以下，更佳為0.80mL/g以下。下限並無特別限定，較佳為0.01mL/g以上。
細孔體積係使用水銀壓入法進行測定。
(表面改質球狀活性碳之製造方法)
於使用熱熔融性樹脂(例如交聯乙烯系樹脂)作為碳源之情形時， 包含熱熔融性樹脂之上述球狀體因熱處理而軟化且形狀變形為非球形或球狀體彼此融合，因此於上述賦活處理前，作為不融化處理而於含有氧之環境下且於150℃~400℃進行氧化處理，藉此可抑制軟化。即，熱熔融性樹脂可藉由氧化處理等所謂不融化處理而改性為可避免熔融氧化之狀態後用於表面改質球狀活性碳之製造。
對於作為熱熔融性樹脂之交聯乙烯系樹脂，雖然藉由非氧化性氣體環境中之熱處理而進行軟化、熔融，碳化產率未達10%，但藉由作為不融化處理於含有氧之環境下且在150℃~400℃下進行氧化處理，可不進行軟化、熔融而以30%以上的較高之碳化產率獲得球狀碳質材料，藉由以與上述熱不融性樹脂之情形相同之方式對其進行賦活處理，可獲得球狀活性碳。
於用作本發明之經口投予用吸附劑之表面改質球狀活性碳的製備中使用熱不融性樹脂(例如離子交換樹脂)作為碳源之情形時，可利用與使用瀝青類之先前之製造方法實質上相同之操作。例如最初可於與碳具有反應性之氣流(例如蒸汽或碳酸氣體)中在700~1000℃之溫度下對包含熱不融性樹脂之球狀體進行賦活處理而獲得球狀活性碳。又，若對不融處理後之熱熔融性樹脂或熱不融性樹脂之球狀體進行熱處理，則於產生較多的熱分解氣體等之情形時，可於進行賦活操作前進行適當之預煅燒而預先去除熱分解產物。
用作起始材料之上述熱不融性樹脂為可使球狀體成形之材料，重要的是於500℃以下之熱處理中不熔融或軟化且亦不引起形狀變形。
作為用作起始材料之上述熱不融性樹脂，較理想為由熱處理所獲得之碳化產率較高。若碳化產率較低，則作為表面改質球狀活性碳之強度變弱。又，由於形成不必要之細孔，故而表面改質球狀活性碳之鬆密度降低，單位體積之比表面積降低，因此引起投予體積增加， 經口投予變得困難之問題。因此，熱不融性樹脂之碳化產率越高越好，由非氧化性氣體環境中且800℃下之熱處理所獲得之產率的較佳之值為30重量%以上，更佳為35重量%以上。
對於由上述賦活處理所獲得之球狀活性碳，於氧含量0.1~50容量%、較佳為1~30容量%、尤佳為3~20容量%之環境下且於300~800℃、較佳為320~600℃之溫度下進行氧化處理，進而，於800~1200℃、較佳為800~1000℃之溫度下且於非氧化性氣體環境下進行還原處理，藉此可獲得本發明之表面改質球狀活性碳。特定之含氧環境可使用純氧、氧化氮或空氣等作為氧源。又，所謂相對於碳為惰性之環境，係指氮、氬或氦等單獨或該等之混合系。此處，所謂表面改質球狀活性碳，係指對上述球狀活性碳進行上述氧化處理及還原處理而獲得之多孔質體，係藉由對球狀活性碳之表面以較佳之平衡性施加酸性點及鹼性點而提昇上部小腸管內之有毒物質的吸附特性者。例如藉由對上述球狀活性碳進行氧化處理及還原處理，可提昇對於可吸附之毒性物質之特異性。
(表面改質球狀活性碳之物性之控制)
於使用上述熱熔融性樹脂或熱不融性樹脂製備本發明之表面改質球狀活性碳之情形時，表面改質可藉由各種方法而控制球狀活性碳之物性(例如平均粒徑、細孔體積或比表面積等)。例如樹脂之平均粒徑依存於水相中之液滴之大小，液滴之大小可根據懸濁劑之量、攪拌之轉速、攪拌翼之形狀或水相中之單體比(水之量與單體量之比)而控制。例如若增加懸濁劑之量，則可減小液滴，若增大攪拌之轉速，則可減小液滴，進而，若減少水相中之單體量，則不僅可控制液滴之合一化，而且就聚合熱之排除變得容易等觀點而言較佳，但若單體比過少，則每1批次之單體量變少，故而所獲得之合成樹脂量減少，就生產性之觀點而言，欠佳。
又，關於細孔體積及比表面積，於所控制之細孔直徑為10nm以上之情形時，主要可根據孔原之量及種類而控制，於所控制之細孔直徑為10nm以下之情形時，可根據水蒸氣之賦活條件而控制。例如作為賦活反應，於與碳具有反應性之氣流(例如蒸汽或碳酸氣體)中且於700~1000℃之溫度下進行賦活處理，藉此可獲得球狀活性碳。比表面積可根據賦活條件而控制，例如藉由延長賦活時間、提高賦活溫度、增加與碳具有反應性之氣流之濃度，可增大比表面積。進而，除此以外，作為表面改質球狀活性碳之微細組織可根據樹脂之種類、交聯劑之種類及量、不融化條件、及/或賦活溫度等而控制。
[2]腎疾病或肝疾病之治療用或預防用經口投予用吸附劑
用作本發明之經口投予用吸附劑之表面改質球狀活性碳由於肝疾病增惡因子或腎臟病之毒性物質之吸附性優異，因此可用作腎疾病之治療用或預防用經口投予用吸附劑或用作肝疾病之治療用或預防用經口投予用吸附劑。
作為腎疾病，例如可列舉慢性腎功能衰竭、急性腎功能衰竭、慢性腎孟腎炎、急性腎孟腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行性腎炎症候群、慢性腎炎症候群、腎病症候群、腎硬化症、間質性腎炎、腎小管症、脂性腎病、糖尿病性腎病、腎血管性高血壓或高血壓症候群或者伴隨於上述原疾病之續發性腎疾病、進而透析前之輕度腎功能衰竭，亦可用於透析前之輕度腎功能衰竭之病情改善或透析過程中之病情改善(參照「臨床腎臟學」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、1990年版及「腎臟病學」醫學書院、尾前照雄、藤見惺編集、1981年版)。
又，作為肝疾病，例如可列舉猛爆性肝炎、慢性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝纖維症、肝硬變、肝癌、自體免疫性肝炎、藥劑過敏性肝障礙、原發性膽汁性肝硬變、震顫、腦病、代謝異常或功 能異常。除此以外，亦可用於由存在於體內之有害物質所引起的疾病即精神病等之治療。
因此，關於本發明之經口投予用吸附劑，於用作腎臟疾病治療藥之情形時，含有上述表面改質球狀活性碳作為有效成分。於將本發明之經口投予用吸附劑用作腎臟疾病治療藥或肝臟疾病治療藥之情形時，其投予量根據投予對象為人類或其他動物而不同，又，亦受年齡、個人差或病狀等影響，因此有時下述範圍外之投予量亦較為適當，但通常以人類作為對象之情形時的經口投予量係分成3~4次每日服用1~20g，進而可根據症狀而適當增減。投予形態可為散劑、顆粒、錠劑、糖衣錠、膠囊劑、懸濁劑、黏著劑、分包包裝體或乳劑等。於作為膠囊劑服用之情形時，除通常之明膠以外，視需要亦可使用腸溶性膠囊。於作為錠劑使用之情形時，必須於體內解錠成原本之微小粒體。進而亦可以與作為其他藥劑之鋁凝膠或Kayexalate等電解質調節劑調配而成之複合劑之形態使用。
含有0.5重量%以上氮原子，由BET法所求出之比表面積為800m2/g~3000m2/g，並且平均粒徑為0.01mm~1mm，總酸性基為0.30meq/g~1.20meq/g，並且總鹼性基為0.20meq/g~1.20meq/g的表面改質球狀活性碳，可以與先前公知之表面改質球狀活性碳或非表面改質球狀活性碳(即，氮原子未達0.5重量%之表面改質或非表面改質球狀活性碳)混合而成之混合物的形態用作腎疾病治療或預防劑或者肝疾病治療或預防劑。
或者，可將含有0.5重量%以上氮原子，由BET法所求出之比表面積為800m2/g~3000m2/g，並且平均粒徑為0.01mm~1mm，總酸性基為0.30meq/g~1.20meq/g，並且總鹼性基為0.20meq/g~1.20meq/g的表面改質球狀活性碳，與先前公知之表面改質球狀活性碳或非表面改質球狀活性碳(即，氮原子未達0.5重量%之表面改質或非表 面改質球狀活性碳)併用，而用作腎疾病治療或預防劑或者肝疾病治療或預防劑。
[3]腎疾病或肝疾病之治療方法
本發明之經口投予用吸附劑所使用之表面改質球狀活性碳可用於腎疾病或肝疾病之預防或治療方法。因此，本發明之腎疾病或肝疾病之治療方法之特徵在於對腎疾病或肝疾病之治療對象投予有效量的包含上述表面改質球狀活性碳之經口投予用吸附劑。
上述表面改質球狀活性碳之投予路徑、投予量及投予間隔等可根據疾病之種類、患者之年齢、性別、體重、症狀之程度或投予方法等而適當決定。
[4]用於腎疾病或肝疾病之治療方法之表面改質球狀活性碳
本發明之經口投予用吸附劑所使用之表面改質球狀活性碳可用於腎疾病或肝疾病之預防或治療方法中。因此，本發明之表面改質球狀活性碳係用於腎疾病或肝疾病之預防或治療方法中者。
上述表面改質球狀活性碳於預防或治療中之使用量等可根據疾病之種類、患者之年齢、性別、體重、症狀之程度或投予方法等適當決定。
[5]用於腎疾病或肝疾病之表面改質球狀活性碳之治療用醫藥之製造之用途
本發明之經口投予用吸附劑所使用之表面改質球狀活性碳可用於腎疾病或肝疾病之預防或治療用醫藥之製造。因此，本發明之用途係用於表面改質球狀活性碳之腎疾病或肝疾病之預防或治療用醫藥之製造。
上述表面改質球狀活性碳於預防或治療用醫藥中之含量等可根據疾病之種類、患者之年齢、性別、體重、症狀之程度或投予方法等而適當決定。
[6]用於腎疾病或肝疾病之治療之表面改質球狀活性碳之用途
本發明之經口投予用吸附劑所使用之表面改質球狀活性碳可用於腎疾病或肝疾病之治療。因此，本發明之用途係用於表面改質球狀活性碳之腎疾病或肝疾病之預防或治療。
上述表面改質球狀活性碳之預防或治療中之使用料等可根據疾病之種類、患者之年齢、性別、體重、症狀之程度或投予方法等而適當決定。
[實施例]
以下，藉由實施例對本發明進行了具體地說明，但該等並不限定本發明之範圍。
《實施例1》
將離子交換水4500g、亞硝酸鈉0.9g及Metolose 60SH-15(信越化學工業股份有限公司製造)6.8g放入至10L聚合反應器中。於其中適當添加苯乙烯376g、二乙烯苯(57%之二乙烯苯及43%之乙基乙烯苯)1049g、丙烯腈75g、2,2'-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)8.7g、及作為孔原之己烷525g。利用氮氣對系統內進行置換，一面以180rpm攪拌該二相系一面加熱至55℃，直接保持20小時。對所獲得之樹脂進行水洗及過濾，於氮氣流通下且於180℃下乾燥16小時而獲得平均粒徑197μm之球狀多孔性合成樹脂。
將所獲得之球狀多孔性合成樹脂添加於附有多孔板之反應管中，利用縱型管狀爐進行不融化處理。作為不融化處理，使乾燥空氣自反應管下部朝上部流通，升溫至180℃後，歷經3小時自180℃升溫至240℃並於240℃下保持1小時，歷經30分鐘自240℃升溫至250℃並於250℃下保持2小時，歷經30分鐘自250℃升溫至260℃並於260℃下保持3小時，歷經2小時自260℃升溫至300℃並於300℃下保持1小時，獲得球狀多孔性氧化樹脂。於氮環境中且於850℃下對其進行煅燒 後，使用流動床於包含水蒸氣之氮氣環境中且於850℃下進行賦活處理直至BET比表面積成為1440m2/g為止而獲得球狀活性碳。利用流動床於經氮稀釋之空氣環境下且於470℃下對其進行3小時氧化處理。其次利用流動床於氮氣環境下且於900℃下進行17分鐘還原處理而獲得表面改質球狀活性碳。將所獲得之表面改質球狀活性碳之特性示於表1。
《實施例2》
將苯乙烯設為301g、及將丙烯腈設為150g，將二相系之攪拌轉速設為180rpm，除此以外，重複進行實施例1之樹脂之製備之操作而製備球狀多孔性合成樹脂。所獲得之球狀多孔性合成樹脂之平均粒徑為193μm。
使用上述球狀多孔性合成樹脂進行賦活處理直至BET比表面積成為1630m2/g為止，除此以外，重複進行實施例1之不融化處理及賦活處理之操作而製備表面改質球狀活性碳。將所獲得之表面改質球狀活性碳之特性示於表1。
《實施例3》
將去離子交換水4500g、亞硝酸鈉6.0g、及Metolose 60SH-15(信越化學工業股份有限公司製造)6.8g放入至10L聚合反應器中。於其中適當添加苯乙烯582g、二乙烯苯(57%之二乙烯苯及43%之乙基乙烯苯)393g、丙烯腈525g、2,2'-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)8.7g、及作為孔原之己烷375g後，立即利用氮氣對系統內進行置換。一面以150rpm攪拌該二相系一面加熱至55℃，直接保持20小時。對所獲得之樹脂進行水洗、過濾，於氮氣流通下且於180℃下乾燥16小時而獲得平均粒徑171μm之球狀之多孔性合成樹脂。
將所獲得之球狀多孔性合成樹脂添加於附有多孔板之反應管中，利用縱型管狀爐進行不融化處理。作為不融化處理，使乾燥空氣 自反應管下部朝上部流通，升溫至180℃後，歷經3小時自180℃升溫至240℃並於240℃下保持1小時，歷經1小時自240℃升溫至260℃並於260℃下保持5小時，歷經2小時自260℃升溫至300℃並於300℃下保持40分鐘，藉此獲得球狀多孔性氧化樹脂。於氮環境中且於690℃下對其進行煅燒後，使用流動床於包含水蒸氣之氮環境中且於900℃下進行賦活處理直至BET比表面積成為1670m2/g為止而獲得球狀活性碳。使用流動床於經氮稀釋之空氣環境下且於470℃下對其進行3小時氧化處理，其次利用流動床於氮氣環境下且於900℃下進行17分鐘還原處理而獲得表面改質球狀活性碳。將所獲得之表面改質球狀活性碳之特性示於表1。
《實施例4》
將苯乙烯設為432g、及將丙烯腈設為675g，將二相系之攪拌轉速設為147rpm，除此以外，重複進行實施例3之樹脂之製備之操作而製備球狀多孔性合成樹脂。所獲得之球狀多孔性合成樹脂之平均粒徑為190μm。
將所獲得之球狀多孔性合成樹脂添加於附有多孔板之反應管中，利用縱型管狀爐進行不融化處理。作為不融化處理，使乾燥空氣自反應管下部朝上部流通，升溫至180℃後，歷經3小時自180℃升溫至240℃並於240℃下保持1小時，歷經1小時自240℃升溫至260℃並於260℃下保持5小時，藉此獲得球狀多孔性氧化樹脂。於氮環境中且於850℃下對其進行煅燒後，使用流動床於包含水蒸氣之氮氣環境中且於850℃下進行賦活處理直至BET比表面積成為1740m2/g為止而獲得球狀活性碳。使用流動床於經氮稀釋之空氣環境下且於470℃下對其進行3小時氧化處理，其次利用流動床於氮氣環境下且於900℃下進行17分鐘還原處理而獲得表面改質球狀活性碳。將所獲得之表面改質球狀活性碳之特性示於表1。
《實施例5》
將苯乙烯設為207g、將丙烯腈設為900g、及將己烷設為450g，將二相系之攪拌轉速設為135rpm，除此以外，重複進行實施例4之樹脂之製備之操作而製備球狀多孔性合成樹脂。所獲得之球狀多孔性合成樹脂之平均粒徑為172μm。
進而，使用上述球狀多孔性合成樹脂進行賦活處理直至BET比表面積成為1280m2/g為止，除此以外，重複進行實施例4之不融化處理及賦活處理之操作而製備表面改質球狀活性碳。將所獲得之表面改質球狀活性碳之特性示於表1。
《實施例6》
將丙烯腈設為1500g、將苯乙烯設為0g、及將二乙烯苯(57%之二乙烯苯及43%之乙基乙烯苯)設為0g，將二相系之攪拌轉速設為140rpm，除此以外，重複進行實施例4之樹脂之製備之操作而製備合成樹脂。所獲得之球狀多孔性合成樹脂之平均粒徑為255μm。
將所獲得之球狀多孔性合成樹脂添加於附有多孔板之反應管中，利用縱型管狀爐進行不融化處理。作為不融化處理，使乾燥空氣自反應管下部朝上部流通，升溫至180℃後，歷經3小時自180℃升溫至240℃並於240℃下保持1小時，歷經1小時自240℃升溫至260℃並於260℃下保持4小時，藉此獲得球狀多孔性氧化樹脂。於氮環境中且於850℃下對其進行煅燒後，使用流動床於包含水蒸氣之氮氣環境中且於850℃下進行賦活處理直至BET比表面積成為1030m2/g為止而獲得球狀活性碳。使用流動床於經氮稀釋之空氣環境下且於470℃下對其進行3小時氧化處理，其次利用流動床於氮氣環境下且於900℃下進行17分鐘還原處理而獲得表面改質球狀活性碳。將所獲得之表面改質球狀活性碳之特性示於表1。
《實施例7》
代替900℃而將賦活溫度設為850℃，進行處理直至BET比表面積成為1080m2/g為止，除此以外，重複進行實施例3之操作而製備表面改質球狀活性碳。將所獲得之表面改質球狀活性碳之特性示於表1。
《實施例8》
進行賦活處理直至BET比表面積成為1280m2/g為止，除此以外，重複進行實施例3之操作而製備表面改質球狀活性碳。將所獲得之表面改質球狀活性碳之特性示於表1。
《實施例9》
將Metolose 60SH-15設為13.5g，將二相系之攪拌轉速設為186rpm，除此以外，重複進行實施例3之樹脂之製備之操作而製備球狀多孔性合成樹脂。所獲得之球狀多孔性合成樹脂之平均粒徑為135μm。
進而，使用上述球狀多孔性合成樹脂進行賦活處理直至BET比表面積成為1200m2/g為止，除此以外，重複進行實施例2之不融化處理及賦活處理之操作而製備表面改質球狀活性碳。將所獲得之表面改質球狀活性碳之特性示於表1。
《實施例10》
代替Metolose 60SH-15 6.8g而設為Metolose SM-400(信越化學工業股份有限公司製造)6.8g，將二相系之攪拌轉速設為110rpm，除此以外，重複進行實施例3之樹脂之製備之操作而製備球狀多孔性合成樹脂。所獲得之球狀多孔性合成樹脂之平均粒徑為367μm。
將所獲得之球狀多孔性合成樹脂添加於附有多孔板之反應管中，利用縱型管狀爐進行不融化處理。不融化條件係使乾燥空氣自反應管下部朝上部流通，升溫至180℃後，歷經3小時自180℃升溫至240℃並於240℃下保持1小時，歷經1小時自240℃升溫至260℃並於260℃下保持5小時40分鐘，歷經2小時自260℃升溫至300℃並於300℃下保持1小時30分鐘，藉此獲得球狀多孔性氧化樹脂。於氮環境中且 於850℃下對其進行煅燒後，使用流動床於包含水蒸氣之氮氣環境中且於850℃下進行賦活處理直至BET比表面積成為1280m2/g為止而獲得球狀活性碳。使用流動床於經氮稀釋之空氣環境下且於470℃下對其進行3小時氧化處理，其次利用流動床於氮氣環境下且於900℃下進行17分鐘還原處理而獲得表面改質球狀活性碳。將所獲得之表面改質球狀活性碳之特性示於表1。
《實施例11》
代替Metolose SM-400 6.8g而設為Metolose SM-100(信越化學工業股份有限公司製造)3.4g，將二相系之攪拌轉速設為75rpm，除此以外，重複進行實施例10之樹脂之製備之操作而製備球狀多孔性合成樹脂。所獲得之球狀多孔性合成樹脂之平均粒徑為735μm。
將所獲得之球狀多孔性合成樹脂添加於附有多孔板之反應管中，利用縱型管狀爐進行不融化處理。不融化條件係使乾燥空氣自反應管下部朝上部流通，升溫至180℃後，歷經3小時自180℃升溫至240℃並於240℃下保持1小時，歷經1小時自240℃升溫至260℃並於260℃下保持5小時40分鐘，歷經2小時自260℃升溫至300℃並於300℃下保持1小時，藉此獲得球狀多孔性氧化樹脂。於氮環境中且於850℃下對其進行煅燒後，使用流動床於包含水蒸氣之氮氣環境中且於850℃下進行賦活處理直至BET比表面積成為1240m2/g為止而獲得球狀活性碳。使用流動床於經氮稀釋之空氣環境下且於470℃下對其進行3小時氧化處理，其次利用流動床於氮氣環境下且於900℃下進行17分鐘還原處理而獲得表面改質球狀活性碳。將所獲得之表面改質球狀活性碳之特性示於表1。
《比較例1》
將去離子交換水4800g、亞硝酸鈉1.0g、及Metolose 60SH-15(信越化學工業股份有限公司製造)7.2g放入至10L聚合反應器中。於其 中適當添加苯乙烯481g、二乙烯苯(57%之二乙烯苯及43%之乙基乙烯苯)1119g、2,2'-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)9.3g、及作為孔原之己烷560g後，立即利用氮氣對系統內進行置換。一面以140rpm攪拌該二相系一面加熱至55℃，直接保持20小時。對所獲得之樹脂進行水洗、過濾，利用減壓乾燥並藉由蒸餾而將己烷自樹脂中去除後，於90℃下減壓乾燥12小時，獲得平均粒徑246μm之球狀多孔性合成樹脂。
將所獲得之球狀多孔性合成樹脂添加於附有多孔板之反應管中，利用縱型管狀爐進行不融化處理。作為不融化處理，使乾燥空氣自反應管下部朝上部流通，升溫至190℃後，以10℃/min自190℃升溫至290℃，藉此獲得球狀多孔性氧化樹脂。於氮環境中且於850℃下對其進行煅燒後，使用流動床於包含水蒸氣之氮環境中且於850℃下進行賦活處理直至BET比表面積成為1790m2/g為止而獲得球狀活性碳。使用流動床於經氮稀釋之空氣環境下且於470℃下對其進行3小時氧化處理，其次利用流動床於氮氣環境下且於900℃下進行17分鐘還原處理而獲得表面改質球狀活性碳。將所獲得之表面改質球狀活性碳之特性示於表1。
《比較例2》
代替690℃而將煅燒之溫度設為850℃，不進行賦活處理，除此以外，重複進行實施例3之操作而製備表面改質球狀活性碳。將所獲得之表面改質球狀活性碳之特性示於表1。
《比較例3》
於氧化處理後不進行還原處理，除此以外，重複進行實施例8之操作而製備表面改質球狀活性碳。將所獲得之表面改質球狀活性碳之特性示於表1。
[經口吸附劑之評價方法]
以下之表1所示之各種特性係藉由以下之方法而測定。
(1)平均粒徑(Dv50)
使用雷射繞射式粒度分佈測定裝置[島津製作所股份有限公司：SALAD-3000S]製作體積基準之粒度累積線圖，將粒度累積率50%之粒徑設為平均粒徑(Dv50)。
(2)比表面積(利用BET法之比表面積之計算法)
可使用利用氣體吸附法之比表面積測定器(例如MICROMERITICS公司製造之「ASAP2010」或「ASAP2020」)測定球狀活性碳試樣之氣體吸附量，根據下式而計算比表面積。具體而言，將作為試樣之球狀活性碳填充於試樣管中，於350℃下進行減壓乾燥後，測定乾燥後之試樣重量。其次，將試樣管冷卻至-196℃，於試樣管中導入氮而使氮吸附於球狀活性碳試樣上，測定氮分壓與吸附量之關係(吸附等溫線)。
將氮之相對壓設為p並將此時之吸附量設為v(cm3/g STP)而進行BET繪圖。即，於縱軸上選取p/(v(1-p))，於橫軸上選取p，於p為0.05~0.20之範圍內進行繪圖，比表面積S(單位=m2/g)係根據下式而自此時之斜率b(單位=g/cm3)及切片c(單位=g/cm3)求出。
此處，MA係以氮分子之截面面積計使用0.162nm2。
(3)比表面積(利用Langmuir之式的比表面積之計算法)
可使用利用氣體吸附法之比表面積測定器(例如MICROMERITICS公司製造之「ASAP2010」或「ASAP2020」)測定球狀活性碳試樣之氣體吸附量，根據Langmuir之式而計算比表面積。具 體而言，將作為試樣之球狀活性碳填充於試樣管中，於350℃下進行減壓乾燥後，測定乾燥後之試樣重量。其次，將試樣管冷卻至-196℃，於試樣管中導入氮而使氮吸附於球狀活性碳試樣上，測定氮分壓與吸附量之關係(吸附等溫線)。
將氮之相對壓力設為p並將此時之吸附量設為v(cm3/g STP)而進行Langmuir繪圖。即，於縱軸上選取p/v，於橫軸上選取p，於p為0.05~0.20之範圍內進行繪圖，若此時之斜率設為b(g/cm3)，則比表面積S(單位=m2/g)係根據下式而求出。
此處，MA係以氮分子之截面面積計使用0.162nm2。
(4)元素分析(碳、氫、碳及氧原子含量)
使用有機元素分析裝置(PerkinElmer公司製造之「2400SERIES II CHNS/O」)求出球狀活性碳試樣之有機元素組成。具體而言，準確地稱量1.7mg試樣並包覆於錫製膠囊中，使試樣於搭載於有機元素分析裝置上之975℃的燃燒管中完全地燃燒，測定產生氣體中之二氧化碳、水、二氧化氮量，藉此決定試樣中之碳、氫及氮原子含量(wt%)。又，將自100wt%減去該試樣之碳、氫及氮原子之含量(wt%)總和而獲得之計算值設為氧含量(wt%)。
(5)利用水銀壓入法之細孔體積
可使用水銀細孔計(例如MICROMERITICS公司製造之「AUTOPORE 9200」)測定細孔體積。將作為試樣之球狀活性碳加入至試樣容器中，於2.67Pa以下之壓力下脫氣30分鐘。其次，將水銀導 入至試樣容器內，緩緩地加壓而將水銀壓入至球狀活性碳試樣之細孔內(最高壓力=414MPa)。根據此時之壓力與水銀之壓入量的關係並使用以下之各計算式而測定球狀活性碳試樣之細孔體積分佈。
具體而言，對自相當於細孔直徑21μm之壓力(0.06MPa)至最高壓力(414MPa：細孔直徑3nm相當)為止壓入至球狀活性碳試樣中的水銀之體積進行測定。關於細孔直徑之計算，於以壓力(P)將水銀壓入至直徑(D)之圓筒形細孔內之情形時，若將水銀之表面張力設為「γ」，將水銀與細孔壁的接觸角設為「θ」，則就表面張力與作用於細孔截面上之壓力之平衡而言，達成下式：-πDγcosθ=π(D/2)2‧P。
因此成為D=(-4γcosθ)/P。
本說明書中，將水銀之表面張力設為484dyne/cm，將水銀與碳之接觸角設為130度，將壓力P設為MPa，並且以μm表示細孔直徑D，根據下式：D=1.24/P
而求出壓力P與細孔直徑D之關係。例如所謂細孔直徑20~15000nm之範圍之細孔體積，相當於自水銀壓入壓0.124MPa至165MPa為止壓入的水銀之體積。又，所謂細孔直徑7.5~15000nm之範圍之細孔體積，相當於自水銀壓入壓力0.083MPa至165MPa為止壓入的水銀之體積。
再者，用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳由於其粒徑非常小，因此試樣容器內所填充之試樣粒子間之空隙亦變小。因此，於利用上述水銀壓入法之細孔體積之測定操作中存在將水銀壓入至該粒子間空隙內之階段，該壓入階段表示如存在細孔直徑8000~15000nm之細孔之動作。例如可藉由利用電子顯微鏡進行觀察而確認 於用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳中不存在細孔直徑8000~15000nm之細孔。因此，本說明書中，於「細孔直徑20~15000nm之範圍之細孔體積」或「細孔直徑7.5~15000nm之範圍之細孔體積」中亦包含加入至上述粒子間空隙內之水銀量。
(6)總酸性基
於0.05當量濃度(N)之NaOH溶液50mL中添加球狀活性碳試樣1g，使用8字振盪器(Tietech股份有限公司製造之「TRIPLE SHAKER NR-80」)並根據8字振盪、振幅3cm、76週期/min而振盪48小時後，濾出球狀活性碳試樣，將藉由中和滴定而求出的NaOH之消耗量設為總酸性基。
(7)總鹼性基
於0.05當量濃度(N)之HCl溶液50mL中添加球狀活性碳試樣1g，使用8字振盪器(Tietech股份有限公司製造之「TRIPLE SHAKER NR-80」)並根據8字振盪、振幅3cm、76週期/min而於37℃下振盪24小時後，濾出表面改質球狀活性碳試樣，將藉由中和滴定而求出的HCl之消耗量設為全酸鹼性基。
(8)DL-β-胺基異丁酸吸附量試驗
使球狀活性碳試樣乾燥後，準確地稱量該試樣0.100g，預先準確地稱量DL-β-胺基異丁酸0.100g，添加pH值7.4之磷酸鹽緩衝液進行溶解而準確地製成1000mL之溶液(原液)，準確地量取該溶液50mL並添加於容積50mL之螺口小瓶中，使用旋轉混合器(AS ONE股份有限公司製造之「Mixing rotor variable VMR-5R」)以10rpm於37℃下振盪3小時或24小時。利用濾孔0.80μm之薄膜過濾器對結束振盪之螺口小瓶內容物進行吸引過濾而製成試樣溶液。
另一方面，將作為標準試樣之原液、以1：1之比率混合原液及pH值7.4之磷酸鹽緩衝液者、及pH值7.4之磷酸鹽緩衝液分別以每50 mL放入至容積50mL之螺口小瓶中，使用旋轉混合器以30rpm於37℃下振盪3小時或24小時。利用濾孔0.80μm之薄膜過濾器對結束振盪之螺口小瓶內容物進行吸引過濾而製成標準試樣溶液。
對於試樣溶液、標準試樣溶液，利用總有機碳計(島津製作所製造之「TOC-L CPN」)測定有機碳量。根據相對於標準試樣溶液之有機碳量的DL-β-胺基異丁酸之理論濃度而製作DL-β-胺基異丁酸之校正曲線，使用其決定試樣溶液之DL-β-胺基異丁酸濃度Ct(mg/L)。
球狀活性碳之DL-β-胺基異丁酸吸附量係根據下式而求出。
DL-β-胺基異丁酸吸附量(mg/g)=(C0-Ct)×V/Mt
其中，C0：原液之DL-β-胺基異丁酸濃度(mg/L)、Ct：試樣溶液之DL-β-胺基異丁酸濃度(mg/L)、V：試樣溶液初期量(L)、Mt：球狀活性碳量(g)
將結果示於表1。
[產業上之可利用性]
本發明之經口投予用吸附劑可用作腎疾病之治療用或預防用經口投予用吸附劑，或者用作肝疾病之治療用或預防用吸附劑。
作為腎疾病，例如可列舉慢性腎功能衰竭、急性腎功能衰竭、慢性腎孟腎炎、急性腎孟腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行性腎炎症候群、慢性腎炎症候群、腎病症候群、腎硬化症、間質性腎炎、腎小管症、脂性腎病、糖尿病性腎病、腎血管性高血壓或高血壓症候群或者伴隨於上述原疾病之續發性腎疾病、進而透析前之輕度腎功能衰竭，亦可用於透析前之輕度腎功能衰竭之病情改善或透析過程中之病情改善(參照「臨床腎臟學」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、1990年版及「腎臟病學」醫學書院、尾前照雄、藤見惺編集、1981年版)。
又，作為肝疾病，例如可列舉猛爆性肝炎、慢性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝纖維症、肝硬變、肝癌、自體免疫性肝炎、藥劑過敏性肝障礙、原發性膽汁性肝硬變、震顫、腦病、代謝異常或功能異常。除此以外，亦可用於由存在於體內之有害物質所引起的疾病即精神病等之治療。
以上，根據特定態樣對本發明進行了說明，但業者自明之變形或改良亦包含於本發明之範圍內。

Claims (8)

  1. 一種經口投予用吸附劑，其特徵在於包含表面改質球狀活性碳，該表面改質球狀活性碳含有0.5重量%以上氮原子，由BET法所求出之比表面積為800m2/g~3000m2/g，並且平均粒徑為0.01mm~1mm，總酸性基為0.30meq/g以上。
  2. 如請求項1之經口投予用吸附劑，其中上述表面改質球狀活性碳之平均粒徑為50~200μm。
  3. 如請求項1或2之經口投予用吸附劑，其中上述表面改質球狀活性碳具有0.30meq/g~1.20meq/g之總酸性基及0.20meq/g~1.20meq/g之總鹼性基。
  4. 如請求項1或2之經口投予用吸附劑，其中上述表面改質球狀活性碳係以包含氮原子之熱塑性樹脂、熱硬化性樹脂或離子交換樹脂作為碳源而製備。
  5. 如請求項4之經口投予用吸附劑，其中上述熱塑性樹脂或離子交換樹脂包含選自由丙烯腈、乙基丙烯腈、甲基丙烯腈、二苯基丙烯腈及氯丙烯腈所組成之群中之單體。
  6. 如請求項4之經口投予用吸附劑，其中上述熱硬化性樹脂包含選自由三聚氰胺及脲所組成之群中之單體。
  7. 一種腎疾病治療或預防劑，其係以如請求項1或2之經口投予用吸附劑作為有效成分。
  8. 一種肝疾病治療或預防劑，其係以如請求項1或2之經口投予用吸附劑作為有效成分。
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