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TW201439066A - 含氮雜環化合物 - Google Patents

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TW201439066A
TW201439066A TW102143739A TW102143739A TW201439066A TW 201439066 A TW201439066 A TW 201439066A TW 102143739 A TW102143739 A TW 102143739A TW 102143739 A TW102143739 A TW 102143739A TW 201439066 A TW201439066 A TW 201439066A
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TW
Taiwan
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substituent
fluorophenyl
compound
mmol
Prior art date
Application number
TW102143739A
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English (en)
Inventor
Kenji Uchida
Toshimi Kanai
Masakazu Homma
Seiji Aratake
Tatsuya Ishimori
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本發明之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽例如作為皮膚疾病等之預防及/或治療劑等是有用的。根據本發明，提供一種可用作皮膚疾病等之預防及/或治療劑之下述通式(I)所表示之雜環化合物或其藥學上容許之鹽等[式中，XA表示CH等，R1表示亦可具有取代基之環烷基等，L表示鍵等，YA表示-NH-等，R2表示氫原子等，R3A表示下述式(R3A-1)(式中，R3表示羥基等)等，R4A表示下述式(R4A-1)(式中，R4及R5分別相同或不同，表示氫原子等)等]。□

Description

含氮雜環化合物
本發明係關於一種可用作皮膚疾病之預防及/或治療劑之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽等。
趨化介素係由具有強力趨化活性之約70~120個胺基酸所構成的微小炎症性細胞介素之一系列家族，其係為了將單核球、巨噬細胞、T細胞、嗜酸性球、嗜鹼性球、嗜中性球等各種細胞誘導至炎症部位而被廣泛的細胞所釋放出之趨化性細胞介素。趨化介素家族本來係根據胺基酸序列中之4個被保存之半胱胺酸殘基而定義，即，根據N末端側之最開始之半胱胺酸對(2個殘基)的配置而分類為CXC-趨化介素家族及CC-趨化介素家族之2個子家族。於包含CXCL1、Mig、CX3CL1、IL-8、Gro-α、NAP-2、IP-10等之CXC-趨化介素家族中，該等2個半胱胺酸殘基藉由與半胱胺酸不同之胺基酸殘基之一而被分隔開，另一方面，於包含RANTES(CCL5)、MCP-1(CCL2)、MCP-2(CCL8)、MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)、MIP-1 α(CCL3)、MIP-1 β(CCL4)、Eotaxin(CCL11)、Eotaxin-2(CCL24)、Eotaxin-3(CCL26)、PARC(CCL18)、TARC(CCL17)、MDC(CCL22)、LARC(CCL20)、ELC(CCL19)、SLC(CCL21)、I-309 (CCL1)、TECK(CCL25)、CTACK(CCL27)、MEC(CCL28)等之CC-趨化介素家族中，該等2個半胱胺酸殘基相鄰接。其後，發現了僅具有本來應具有4個之半胱胺酸殘基中的自N末端側開始第2個及第4個之2個半胱胺酸殘基的C趨化介素家族、具有於N末端側之最開始之2個半胱胺酸殘基之間存在與半胱胺酸不同之3個胺基酸殘基之序列的CX3C趨化介素家族。
作為CC-趨化介素家族所結合之趨化介素受體，報告有10 種受體。即，已知有MIP-1 α、MIP-1 β、MCP-3、RANTES等所結合之CCR1(別稱CKR1或CC-CKR-1)，MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4等所結合之CCR2A(別稱CKR2A或CC-CKR-2A)及CCR2B(別稱CKR2B或CC-CKR-2B)，Eotaxin、Eotaxin-2、RANTES、MCP-2、MCP-3等所結合之CCR3(別稱CKR-3或CC-CKR-3)，TARC、MDC等所結合之CCR4(別稱CKR4或CC-CKR-4)，MIP-1 α、RANTES、MIP-1 β等所結合之CCR5(別稱CKR-5或CC-CKR-5)，LARC等所結合之CCR6(別稱GPRCY4)，ELC、SLC等所結合之CCR7(別稱EBI-1)，I-309等所結合之CCR8,TECK等所結合之CCR9(別稱GPR9-6)，以及CTACK、MEC等所結合之CCR10[自然-免疫學評論(Nature Reviews Immunology)、2002年、第2卷、106頁]。
關於趨化介素受體，其表現細胞根據受體之種類而有所不 同。例如，CCR1係於單核球、T細胞、肥胖細胞、嗜酸性球、嗜鹼性球等多種細胞中表現，CCR2係於樹狀細胞、B細胞、嗜鹼性球、嗜酸性球、血管內皮細胞、纖維芽細胞、血小板、T細胞等多種細胞中表現。另一方面， 亦存在如於嗜酸性球、嗜鹼性球中表現之CCR3、於T細胞中表現之CCR9等限定於在一部分細胞中表現之受體。
已報告有趨化介素受體與各種疾病相關聯，因此期待調節趨 化介素受體活性之藥劑成為各種疾病之治療藥[調研藥物專家評論(Expert Opinion on Investigational Drugs)、2010年、第19卷、345頁]。迄今為止，複數種趨化介素受體活性調節劑已被用作治療藥。例如，已明瞭於HIV感染CD4+T細胞時，HIV會經由CCR5進入細胞內，因此，CCR5拮抗劑可用作HIV感染治療藥。另外，作為於非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髄瘤患者之自體幹細胞移植時用以動員幹細胞之藥劑，為CXC-趨化介素家族之受體的CXCR4之拮抗藥藉由與G-CSF併用而得到承認。除此以外，CCR3之拮抗劑、CCR9之拮抗劑、針對於CCR4之抗體等亦於臨床試驗中取得進展[調研藥物專家評論(Expert Opinion on Investigational Drugs)、2010年、第19卷、345頁]。
作為與趨化介素受體相關之疾病，已知哮喘、鼻炎、皮膚炎、 過敏性疾病等炎症性疾病、免疫調節性障礙及疾病、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、全身性硬皮病、休格倫氏症候群、乳糜瀉等自體免疫疾病等[免疫學新見(Current Opinion in Immunology)、2001年、第13卷、670頁]。關於該等疾病之發病，報告有與CCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、為CXC-趨化介素家族之受體的CXCR3、CXCR4等趨化介素受體相關聯。其中，作為與CCR4、CCR8、CCR9、CCR10等相關之疾病，已知皮膚疾病等[皮膚病學研究雜誌(Journal of Investigative Dermatology)、2009年、第129卷、2552頁]。
作為與趨化介素受體相關之皮膚疾病，已知尋常性痤瘡、藥 疹、接觸性皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群(Stevens-Johnson syndrome)、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、玫瑰糠疹、扁平苔癬、毛孔性苔蘚(毛孔角化症)、單純疱疹、紅斑狼瘡、蟹足腫、疥癬、全身性硬皮病、作為抗癌劑所產生之副作用之皮膚炎等。於該等皮膚疾病中，各種趨化介素在皮膚高度表現。例如已知：於乾癬中，MCP-1、RANTES、TARC、MDC、CTACK、CXCL1、Gro-α、IL-8、Mig、IP-10、CX3CL1等趨化介素之表現在皮膚炎部位上升，T細胞或嗜中性球經由CCR4、CCR6、CCR10、為CXC-趨化介素家族之受體的CXCR1、CXCR2、CXCR3等而浸潤至皮膚(非專利文獻1)；於異位性皮膚炎中，I-309、MCP-1、MIP-1 α、MIP-1 β、RANTES、Eotaxin、MCP-4、PARC、LARC、MDC、Eotaxin-3、CTACK等趨化介素之表現在皮膚炎部位上升，T細胞、單核球、嗜酸性球經由CCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR8、CCR10、為CX3C趨化介素家族之受體的CX3CR1等而浸潤至皮膚(非專利文獻2)等。另外，報告有抗CTACK抗體於各種皮膚炎模式中抑制皮膚炎等(例如非專利文獻3、4、5、6等)。作為針對於與趨化介素受體相關之皮膚疾病等之調節趨化介素受體活性之藥劑，已知吡唑嘧啶衍生物(專利文獻3)。
CCR10係屬於C-C趨化介素家族之趨化介素受體[基因體 學(Genomics)、1994年、第23卷、609頁]，主要於皮膚淋巴細胞相關抗原(CLA，Cutaneous lymphocyte-associated antigen)陽性之皮膚指向性T細胞、皮膚血管內皮細胞、皮膚纖維芽細胞、皮膚角質細胞等局部存在於皮膚之 細胞中表現。作為以CCR10作為受體之趨化介素，已知皮膚T細胞虜獲趨化介素(Cutaneous T-cell attracting chemokine)(CTACK：別名CCL27)及黏膜相關上皮趨化介素(Mucosae-associated epithelial chemokine)(MEC：別名CCL28)之兩種。可認為CCR10及其配位體與上皮細胞之免疫相關聯[蛋白質與細胞(Protein&Cell)、2012年、第3卷、571頁]。
近年來，報告有異位性皮膚炎與CCR10相關聯。CTACK係 於皮膚之角質細胞選擇性地表現，皮膚指向性之CCR10陽性細胞係對於CTACK選擇性地遊走。就異位性皮膚炎患者而言，病變部皮膚之CTACK表現亢進，於異位性皮膚炎患者之血中CTACK濃度與皮膚炎之重症度顯示正相關性(非專利文獻7)。另外，確認CCR10陽性T細胞局部存在於異位性皮膚炎患者之病變部皮膚，異位性皮膚炎患者之末梢血CD4陽性T細胞中之CCR10 mRNA表現量高於健康成人(非專利文獻8)。進而，於異位性皮膚炎患者之皮膚病變部位，IL-22高度表現，抑制皮膚之絲聚蛋白(filaggrin)產生而與皮膚屏障的破壞有關，CCR10於產生大量該IL-22之Th22細胞中選擇性地表現(非專利文獻9及10)。
關於CTACK及CCR10對於皮膚炎之作用已使用小鼠皮膚炎 模式進行研究。於角質細胞選擇性CTACK高表現小鼠中，若使與2型輔助T細胞相關之慢性接觸性皮膚炎發病，則CCR10陽性T細胞向皮膚組織之浸潤及皮膚之腫脹與野生型小鼠相比顯著增加(非專利文獻11)。
另一方面，於含氮雜環化合物中，作為吡啶化合物，例如已 知作為在第3位上具有脂肪族雜環羰基之化合物之下述式(A)及(B)所表示之化合物(專利文獻1、2)等。
[專利文獻1]國際公開第08/012532號手冊
[專利文獻2]國際公開第10/050461號手冊
[專利文獻3]國際公開第13/031931號手冊
[非專利文獻1]「臨床皮膚病學(Clinical Dermatology)」、2008年、第26卷、539頁
[非專利文獻2]「過敏和臨床免疫學雜誌(Journal of Allergy and Clinical Immunology)」、2006年、第118卷、178頁
[非專利文獻3]「自然醫學(Nature Medicine)」、2002年、第8卷、157-165頁
[非專利文獻4]「國際免疫學(International Immunology)」、2006年、第18卷、1233-1242頁
[非專利文獻5]「歐洲免疫學雜誌(European Journal of Immunology)」、2008年、第38卷、647-657頁
[非專利文獻6]「實驗皮膚病學(Experimental Dermatology)」、2007年、第17卷、30-34頁
[非專利文獻7]「過敏和臨床免疫學雜誌(Journal of Allergy and Clinical Immunology)」、2004年、第113卷、334頁
[非專利文獻8]「皮膚病學研究雜誌(Journal of Investigative Dermatology)」、2005年、第125卷、1149頁
[非專利文獻9]「自然免疫學(Nature Immunology)」、2009年、第10卷、857頁
[非專利文獻10]「自然免疫學(Nature Immunology)」、2009年、第10卷、864頁
[非專利文獻11]「歐洲免疫學雜誌(European Journal of Immunology)」、2008年、第38卷、647頁
本發明之目的在於提供一種可用作皮膚疾病之預防及/或治療劑之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽等。
本發明係關於以下之(1)~(36)。
(1)一種含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其由通式(I)表示
(式中，XA表示CH或氮原子，R1表示亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基， L表示鍵或伸烷基(alkylene)，YA表示-NH-、-O-、-NH-C(=O)-、-S-、-NH-NR1a-(式中，R1a表示低級烷基)或鍵(其中，YA與L不同時成為鍵)，R2表示氫原子、氰基、鹵素、亦可具有取代基之低級烷基、或亦可具有取代基之低級烷氧基，R3A表示下述式(R3A-1)或(R3A-2)
{式中，R3表示羥基、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之芳基、或-NR3aR3b[式中，R3a及R3b分別相同或不同，表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、亦可具有取代基之脂肪族雜環基或-C(=O)R3c(式中，R3c表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之低級烷基胺基、亦可具有取代基之環烷基胺基、或亦可具有取代基之環烷基)，或者R3a及R3b與相鄰接之氮原子一起形成亦可具有取代基之含氮雜環基]，R3d表示氫原子、低級烷醯基(alkanoyl)、芳醯基或低級烷基胺甲醯基}，R4A表示下述式(R4A-1)、(R4A-2)、(R4A-3)、(R4A-4)、(R4A-5)或(R4A-6)
[式中，R4及R5分別相同或不同，表示氫原子、羥基、氰基、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之低級烷氧基、或-C(=O)R4c(式中，R4c表示胺基、亦可具有取代基之烷基或亦可具有取代基之低級烷氧基)，或者R4及R5與相鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之脂肪族雜環基，R6、R7、R8及R9表示亦可具有取代基之芳基，R10及R11分別相同或不同，表示氫原子、羥基、氰基、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之低級烷氧基、或-C(=O)R4c(式中，R4c表示胺基、亦可具有取代基之烷基或亦可具有取代基之低級烷氧基)，或者R10及R11與相鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之脂肪族雜環基])。
(2)如上述(1)之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，XA為CH。
(3)如上述(1)或(2)之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，L為鍵。
(4)如上述(1)至(3)中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，YA為-NH-或-O-。
(5)如上述(1)至(4)中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R1為亦可具有取代基之芳基。
(6)如上述(1)至(4)中任一項之含氮雜環化合物或其藥 學上容許之鹽，其中，R1為亦可具有取代基之苯基。
(7)如上述(1)至(6)中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R2為氫原子、鹵素或亦可具有取代基之低級烷基。
(8)如上述(1)至(6)中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R2為氫原子。
(9)如上述(1)至(6)中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R2為鹵素。
(10)如上述(1)至(6)中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R2為亦可具有取代基之低級烷基。
(11)如上述(1)至(10)中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R3A為下述式(R3A-1)
(式中，R3與上述同義)。
(12)如上述(11)之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R3為-NR3aR3b(式中，R3a及R3b分別與上述同義)。
(13)如上述(12)之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R3a及R3b分別相同或不同，為氫原子或亦可具有取代基之芳香族雜環基。
(14)如上述(12)之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R3a及R3b為氫原子。
(15)如上述(12)之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R3a為氫原子，R3b為亦可具有取代基之芳香族雜環基。
(16)如上述(1)至(15)中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R4A為下述式(R4A-1)
(式中，R4及R5分別與上述同義)。
(17)如上述(16)之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R4及R5分別相同或不同，為氫原子或亦可具有取代基之芳基。
(18)如上述(16)之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R4及R5分別相同或不同，為氫原子或亦可具有取代基之苯基。
(19)如上述(16)之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R4為氫原子，R5為亦可具有取代基之苯基。
(20)一種醫藥，其含有上述(1)至(19)中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
(21)一種CCR10受體拮抗劑，其含有上述(1)至(19)中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
(22)一種皮膚疾病之預防及/或治療劑，其含有上述(1)至(19)中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
(23)如上述(22)之皮膚疾病之預防及/或治療劑，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症 皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔性苔蘚(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿疱病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性慢性天疱瘡、疥癬及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
(24)如上述(22)之皮膚疾病之預防及/或治療劑，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
(25)一種抑制CCR10受體之方法，其包括投予上述(1)至(19)中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽的有效量之步驟。
(26)一種皮膚疾病之預防及/或治療之方法，其包括投予上述(1)至(19)中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽的有效量之步驟。
(27)如上述(26)之方法，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔性苔蘚(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿疱病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性慢性天疱瘡、疥癬及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
(28)如上述(26)之方法，其中，皮膚疾病為選自接觸性 皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
(29)如上述(1)至(19)中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其係用於抑制CCR10受體。
(30)如上述(1)至(19)中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其係用於皮膚疾病之預防及/或治療。
(31)如上述(30)之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔性苔蘚(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿疱病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性慢性天疱瘡、疥癬及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
(32)如上述(30)之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
(33)一種上述(1)至(19)中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽之用途，其係用於製造CCR10受體拮抗劑。
(34)一種上述(1)至(19)中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽之用途，其係用於製造皮膚疾病之預防及/或治療劑。
(35)如上述(34)之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽之用途，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾 皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔性苔蘚(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿疱病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性慢性天疱瘡、疥癬及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
(36)如上述(34)之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽之用途，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
本發明之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽例如作為皮膚疾病等之預防及/或治療劑是有用的。
根據本發明，可提供一種可用作皮膚疾病之預防及/或治療劑之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽等。
以下，將通式(I)所表示之化合物稱為化合物(I)。其他通式編號之化合物亦同樣。
於通式(I)之各基之定義中，作為低級烷基、及低級烷氧基、低級烷基胺基、低級烷醯基 及低級烷基胺甲醯基之低級烷基部分，例如可列舉直鏈或分支狀之碳數1~10之烷基，更具體而言，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
伸烷基例如可列舉自上述低級烷基之例示中所列舉之基中去除1個氫原子之基等。
作為環烷基及環烷基胺基之環烷基部分，例如可列舉碳數3~12之環烷基，更具體而言，可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。另外，該環烷基亦可包含苯基或4~6員環烷基縮合而成之雙環或三環性環烷基，作為該苯基縮環而成之雙環或三環性環烷基，例如可列舉2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基等，作為該4~6員環烷基縮合而成之雙環或三環性環烷基，例如可列舉八氫-1H-茚基、十氫萘基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[3.2.1]辛烷基等。
作為芳基及芳醯基之芳基部分，例如可列舉碳數6~14之芳基，更具體而言，可列舉苯基、萘基、薁基、蒽基等。另外，該芳基亦可包含5~8員環烷基縮環而成之苯基，作為該5~8員環烷基縮環而成之苯基，例如可列舉碳數9~12之環烷基縮環苯基，更具體而言，例如可列舉2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基等。
作為脂肪族雜環基、及與鄰接之碳原子一起形成之脂肪族雜環基，例如可列舉：包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的3~7員單環性脂肪族雜環基；3~8員環縮合而成之雙環或三環性且包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的縮環性脂肪族雜環基等； 更具體而言，可列舉：氮丙啶基、氮雜環丁基(azetidinyl)、吡咯啶基、N-六氫吡啶基(piperidino)、哌啶基(piperidinyl)、氮雜環庚烷基(azepanyl)、1,2,5,6-四氫吡啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌基、均哌基、吡唑啉基、環氧乙烷基(oxiranyl)、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、5,6-二氫-2H-吡喃基、唑啶基、N-啉基(morpholino)、啉基(morpholinyl)、硫代唑啶基、硫代啉基、2H-唑基、2H-硫代唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基、二氫苯并唑基、二氫苯并硫代唑基、苯并二側氧基啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫-2H-基、二氫-1H-基、二氫-2H-硫代基、二氫-1H-硫代基、四氫喹啉基、四氫喹唑啉基、二氫苯并二烷基、二氫異苯并呋喃基、7-雙環[2.2.1]庚烷基等。
作為芳香族雜環基，例如可列舉：包含選自氮原子、氧原子 及硫原子中之至少1個原子的5員或6員單環性芳香族雜環基；3~8員環縮合而成之雙環或三環性且包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的縮環性芳香族雜環基等；更具體而言，可列舉：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、啉基、呔基、喹唑啉基、喹啉基、萘啶基等。
作為與鄰接之氮原子一起形成之含氮雜環基，例如可列舉： 包含至少1個氮原子之5員或6員單環性雜環基(該單環性雜環基亦可包含其他氮原子、氧原子或硫原子)；3~8員環縮合而成之雙環或三環性且包含至少1個氮原子之縮環性雜環基(該縮環性雜環基亦可包含其他氮原子、氧原子或硫原子)等；更具體而言，可列舉：氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、N-六氫吡啶基、氮雜環庚烷基、吡咯基、咪唑啶基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哌基、均哌基、唑啶基、2H-唑基、硫代唑啶基、2H-硫代唑基、N-啉基、硫代啉基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲哚基、異吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并唑基、二氫苯并硫代唑基、苯并咪唑啶基、苯并咪唑基、二氫吲唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、二氫異苯并呋喃基等。
鹵素係指氟、氯、溴、碘之各原子。
作為亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、及亦可具有取代基之低級烷基胺基中之取代基，相同或不同，例如可列舉：選自由取代數1~3之鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、羧基、亦可具有取代基之胺甲醯基(作為該取代胺甲醯基中之取代基，例如可列舉取代基數1~2之羥基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-8環烷基等)、C3-8環烷基、C6-14芳基、脂肪族雜環基、亦可具有取代基之芳香族雜環基(作為該取代芳香族雜環基中之取代基，例如可列舉取代基數1~3之C1-10烷基等)、C1-10烷氧基、C3-8環烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11烷醯氧基、C7-15芳醯氧基、C1-10烷硫基、-NRXRY(式中，RX及RY相同或不同，表示氫原子、C1-10烷基、C3-8環烷基、C6-14芳基、芳香族雜環基、C7-16芳烷基、 C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基、C7-16芳烷氧基羰基等)、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、脂肪族雜環羰基等所構成之群中之取代基。
作為亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之苯基、及亦 可具有取代基之芳香族雜環基中之取代基，相同或不同，例如可列舉：取代數1~3之鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、亦可具有取代基之C1-10烷基(作為該取代C1-10烷基中之取代基，例如可列舉選自由取代基數1~3之鹵素、羥基、C1-10烷氧基等)、C3-8環烷基、C6-14芳基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基、亦可具有取代基之C1-10烷氧基(作為該取代C1-10烷氧基中之取代基，例如可列舉取代基數1~3之鹵素、羥基、C1-10烷氧基等)、C3-8環烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11烷醯氧基、C7-15芳醯氧基、C1-10烷硫基、-NRXaRYa(式中，RXa及RYa相同或不同，表示氫原子、C1-10烷基、C3-8環烷基、C6-14芳基、芳香族雜環基、C7-16芳烷基、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基、C7-16芳烷氧基羰基等)、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、C1-10烷基胺甲醯基、二C1-10烷基胺甲醯基、C1-10烷基磺醯基等所構成之群中之取代基。另外，於亦可具有取代基之芳基為亦可具有取代基之環烷基縮環苯基之情形時的取代基中，除上述以外，亦包含側氧基。
作為亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之環烷基胺 基、亦可具有取代基之脂肪族雜環基、與鄰接之氮原子一起形成之亦可具有取代基之含氮雜環基、及與鄰接之碳原子一起形成之亦可具有取代基之脂肪族雜環基中之取代基，相同或不同，例如可列舉：選自由取代數1~3 之側氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、C1-10烷基、三氟甲基、C3-8環烷基、C6-14芳基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基、C1-10烷氧基、C3-8環烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11烷醯氧基、C7-15芳醯氧基、C1-10烷硫基、-NRXbRYb(式中，RXb及RYb相同或不同，表示氫原子、C1-10烷基、C3-8環烷基、C6-14芳基、芳香族雜環基、C7-16芳烷基、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基、C7-16芳烷氧基羰基等)、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、C1-10烷基胺甲醯基、二C1-10烷基胺甲醯基等所構成之群中之取代基。
作為此處所示之C1-10烷基及C1-10烷氧基、C2-11烷醯氧基、 C1-10烷硫基、C2-11烷醯基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷基胺甲醯基、二C1-10烷基胺甲醯基及C1-10烷基磺醯基之C1-10烷基部分，例如可例示上述低級烷基之例示中所列舉之基。二C1-10烷基胺甲醯基中之2個C1-10烷基部分可相同，亦可不同。
作為C3-8環烷基及C3-8環烷氧基之環烷基部分，例如可例示上述環烷基之例示中所列舉之基。
作為C6-14芳基及C6-14芳氧基、C7-15芳醯基、C7-15芳醯氧基及C6-14芳氧基羰基之芳基部分，例如可例示上述芳基之例示中所列舉之基。
作為C7-16芳烷基及C7-16芳烷氧基及C7-16芳烷氧基羰基之芳烷基部分，例如可例示苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、萘基戊基、萘基己基、蒽基甲基、蒽基乙基等。
作為脂肪族雜環基及脂肪族雜環羰基之脂肪族雜環基部分，例如可例示上述脂肪族雜環基之例示中所列舉之基。
芳香族雜環基及鹵素分別可例示上述芳香族雜環基及上述鹵素之例示中所列舉之基。
於化合物(I)之各基中，作為R1，例如較佳為亦可具有取代基之苯基，作為該亦可具有取代基之苯基之取代基，例如較佳為C1-10烷基或鹵素，其數較佳為1或2。
作為YA，例如較佳為-NH-。
作為R2，例如較佳為選擇氫原子、鹵素或亦可具有取代基之C1-10烷基，更佳為選擇鹵素或C1-10烷基。
於R3為下述式(R3A-3)之情形時，
作為R3，例如較佳為-NR3aR3b(式中，R3a及R3b分別與上述同義)，更佳為選擇R3a為氫原子且R3b為芳香族雜環基之情形。另外，進而較佳為選擇R3a及R3b為氫原子之情形。
於R4A為下述式(R4A-1)之情形時，
作為R4，例如較佳為氫原子或C1-10烷氧基，更佳為選擇R4為氫原子之情形，作為R5，例如較佳為亦可具有取代基之苯基，作為該亦可具有取代基之苯基之取代基，例如較佳為鹵素，其數較佳為0或1。另外，亦較佳為R4及R5與鄰接之碳原子一起形成二氫苯并呋喃環之情形。
作為化合物(I)，較佳為使上述中所示之較佳之取代基的一 個以上分別組合之化合物。進而，較佳為以上述所示之較佳之取代基限定「解決課題之手段」中所列舉之(2)~(19)中記載之化合物(I)的化合物。更佳為以使上述中所示之較佳之取代基之二個以上分別組合之取代基限定「解決課題之手段」中所列舉之(2)~(19)中記載之化合物(I)的化合物。
化合物(I)之藥學上容許之鹽例如包含藥學上所容許之酸 加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、胺基酸加成鹽等。作為化合物(I)之藥學上所容許之酸加成鹽，例如可列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，乙酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽等有機酸鹽等；作為藥學上所容許之金屬鹽，例如可列舉鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽、鋅鹽等；作為藥學上所容許之銨鹽，例如可列舉銨鹽、四甲基銨鹽等鹽；作為藥學上所容許之有機胺加成鹽，例如可列舉啉、哌啶等加成鹽；作為藥學上所容許之胺基酸加成鹽，例如可列舉離胺酸、甘胺酸、苯丙胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等加成鹽；但並不限定於該等。
另外，於化合物(I)之藥學上容許之鹽中包含四級銨鹽。所 謂該四級銨鹽，係指利用Rx(作為Rx，可列舉低級烷基或苯基所取代之低 級烷基等。此處，各低級烷基與上述同義)使化合物中之氮原子四級化者。
進而，於化合物(I)之藥學上容許之鹽中亦包含N-氧化物。所謂N-氧化物，係指化合物中之氮原子被氧化者。化合物(I)之N-氧化物可使用並非N-氧化物之化合物(I)並利用任意之氧化方法，例如使用間氯過苯甲酸、空氣氧化、肝臟萃取物等氧化試劑而獲得。
所謂本發明中之皮膚疾病，係指於皮膚上出現病變之疾病。作為具體例，可列舉：尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔性苔蘚(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿疱病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性慢性天疱瘡、疥癬、線狀皮膚炎等，但本發明中之皮膚疾病並不限定於該等。
本發明中之治療係指使適用之疾病或狀態、或此種疾病或狀態之一種或一種以上之症狀的發展逆轉、緩和、抑制。進而，亦包括用以於疾病之緩解前或症狀輕微時抑制其發展之情形。皮膚疾病有時會定期‧慢性地反覆惡化‧緩解，本發明之治療劑及/或預防劑亦可用以進行緩解時間之延長及惡化之預防。預防劑亦可用以進行疾病之發病之預防。
本說明書中所使用之惡化係指疾病之症狀惡化。
本說明書中所使用之緩解係指疾病之症狀暫時性或永久性地減輕或消失。進而所謂緩解時，係指緩解之狀態，所謂緩解時間，係指 緩解之狀態持續之時間。
本發明亦包含化合物(I)之前驅藥物(prodrug)。所謂化合 物(I)之前驅藥物，係藉由在活體內由酵素或胃酸等引起之反應而轉換成化合物(I)之化合物。作為前驅藥物，已知有多種，可根據公知之文獻(例如醫藥品之開發、廣川書店、1990年、第7卷、163頁)而選擇適當之前驅藥物，利用公知之方法進行合成。例如，作為化合物(I)之前驅藥物，於化合物(I)具有胺基之情形時，可例示使該胺基醯化、烷化或磷酸化之化合物；於化合物(I)具有羥基之情形時，可例示使該羥基醯化、烷化、磷酸化或硼酸化之化合物；於化合物(I)具有羧基之情形時，可例示使該羧基酯化或醯胺化之化合物等。另外，化合物(I)之前驅藥物可為水合物、非水合物及溶劑合物中之任一者，亦可以與化合物(I)相同之方式形成藥學上所容許之酸或鹼及鹽。
本說明書中所使用之較佳之化合物係並不限於藥理學上之 活性，亦具有物理穩定性、生理條件下之穩定性、針對於活體之安全性等就皮膚疾病之預防及/或治療劑等醫藥品所要求之多種評價項目中之1個或1個以上之項目而言較理想的性質之化合物。
本發明之化合物(I)或其藥學上容許之鹽亦存在顯示對於 生物而言欠佳之作用之情形。於上述情形時，亦可使用適當之投予量、投予方法來降低欠佳之作用，並且發揮作為皮膚疾病之預防及/或治療劑及醫藥品之有用性。
於本發明之化合物(I)中，亦有可存在幾何異構物、光學異構物等立體異構物、互變異構物等者，本發明包含該等，且包含全部可 能之異構物及該等之混合物，其混合比亦可為任意之比率。
本發明之化合物(I)或其藥學上容許之鹽亦有時以與水或各種溶劑之加成物的形式存在，本發明亦包含該等加成物。
化合物(I)中之各原子之一部分或全部亦可分別經對應之同位素原子取代，本發明亦包含經該等同位素原子取代之化合物。例如，化合物(I)中之氫原子之一部分或全部亦可為原子量為2之氫原子(氘原子)。於同位素原子中併入例如如3H(氚)或14C之放射性同位素原子之化合物對於化合物之組織分布調査、或皮膚疾病之預防及/或治療劑之篩選是有用的。
例如，化合物(I)中之各原子之一部分或全部分別經對應之同位素原子取代之化合物可使用市售之基本組份(building block)並利用與以下所示之各製造方法相同之方法而製造。另外，化合物(I)中之氫原子之一部分或全部經氘原子取代之化合物例如亦可利用如下方法進行合成：1)使用過氧化氘於鹼性條件下使羧酸等氘化之方法(US3849458)；2)使用銥錯合物作為觸媒，使用重水作為氘源，使醇、羧酸等氘化之方法[J.Am.Chem.Soc.，Vol.124，No.10，2092(2002)]；3)使用鈀碳作為觸媒，僅使用氘氣作為氘源，使脂肪酸氘化之方法[LIPIDS，Vol.9，No.11,913(1974)]；4)使用鉑、鈀、銠、釕、銥等金屬作為觸媒，使用重水或重水及氘氣作為氘源，使丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等氘化之方法(JPH5-19536、JPS61-277648、及JPS61-275241)；5)使用鈀、鎳、銅或亞鉻酸銅等觸媒，使用重水作為氘源，使丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等氘化之方法(JPS63-198638)等。
所謂本說明書中所使用之同位素原子，係指具有與通常天然 地發現之原子價或質量數不同之原子價或質量數的原子。作為本發明之化合物中之同位素原子之例，例如可列舉2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。
其次，對化合物(I)之製造方法進行說明。
再者，於以下所示之製造方法中，於所定義之基於該製造方法之條件下發生變化，或不適合於實施該製造方法之情形時，可藉由利用有機合成化學中所常用之保護基之導入及去除方法[例如有機合成中之保護基第3版(Protective Groups in Organic Synthesis,third edition)、格林(T.W.Greene)著、John Wiley&Sons Inc.(1999年)等中所記載之方法]等而製造目標化合物。另外，視需要亦可改變取代基導入等反應步驟之順序。
製造方法1
化合物(I)中，YA為-NH-、-O-、-S-或-NH-NR1a-(式中，R1a與上述同義)，R3A為上述式(R3A-1)，R3為羥基之化合物(Ia)，及R3為-NR3aR3b(式中，R3a及R3b分別相同或不同，與上述同義)之化合物(Ib)，例如可根據以下之步驟而製造。
[式中，R1、L、R2、R3a、R3b、R4A、及XA分別與上述同義，YB表示-NH-、-O-、-S-或-NH-NR1a-(式中，R1a與上述同義)，X表示氟原子、氯原子或溴原子]
步驟1
化合物(a-3)可藉由如下方式製造：於溶劑中，在1~5當量縮合劑之存在下，於視需要之1~5當量添加劑之存在下，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下，使化合物(a-1)及0.5~5當量化合物(a-2)反應5分鐘~72小時。
作為縮合劑，例如可列舉：1,3-雙環或三環性己烷碳二醯亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(EDC)、羰基二咪唑(CDI)、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓-六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(7-氮雜 苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓-六氟磷酸鹽(HATU)等。
作為添加劑，例如可列舉1-羥基苯并三唑-一水合物(HOBt)、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、吡啶、水等，該等可單獨或混合使用。
化合物(a-1)可由市售品而獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.1、丸善股份有限公司(2005年)等]或依據該等之方法而獲得。
化合物(a-2)可由市售品而獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2005年)等]或依據該等之方法而獲得。
步驟2
化合物(a-5)可藉由如下方式製造：於溶劑中，在1當量~較大過剩量之鹼之存在下，於-78℃與150℃之間的溫度下，使化合物(a-3)及1當量~較大過剩量之化合物(a-4)反應5分鐘~72小時。
作為鹼，例如可列舉：正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、苯基鋰、氫化鈉、鋰二異丙基醯胺、六甲基二矽氮烷鋰、三級丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基啉、吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等。
作為溶劑，例如可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、 甲苯、二乙醚、THF、DME、二烷、己烷等，該等可單獨或混合使用。
另外，化合物(a-5)亦可藉由如下方式製造：於溶劑中， 在0.001~1當量鈀觸媒、視需要之0.002~2當量添加劑、及視需要之0.1~10當量鹼之存在下，於-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下，使化合物(a-3)及1~5當量化合物(a-4)反應5分鐘~72小時。
作為鈀觸媒，例如可列舉：乙酸鈀、三(二亞苄基丙酮)二 鈀、四(三苯基膦)鈀、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀-二氯甲烷1：1加成物、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物(PEPPSITM)等。
作為添加劑，例如可列舉三苯基膦、2,2'-雙(二苯基膦) -1,1'-聯萘、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基、2-二-三級丁基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯等。
作為鹼，例如可列舉碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、 三級丁醇鉀、三級丁醇鈉、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基啉、吡啶、DBU等。
作為溶劑，例如可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、 甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨或混合使用。
化合物(a-4)可由市售品而獲得，或者藉由公知之方法[例 如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2005年)，實驗化學講座、第5版、14卷、p.1、丸善股份有限公司(2005年)，Organic Syntheses，Coll.Vol.4，p.401(1963)等]或依據該等之方法而獲得。
步驟3
化合物(a-6)可藉由如下方式製造：利用1當量~較大過 剩量之硫化鈉或1當量~較大過剩量之硫氫化鈉，於溶劑中，在-20℃與150℃之間的溫度下，對化合物(a-5)進行5分鐘~72小時處理。
作為溶劑，例如可列舉甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2 -二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、水等，該等可單獨或混合使用。
另外，化合物(a-6)亦可藉由如下方式製造：(i)於1~ 10當量3-巰基丙酸甲酯之存在下，在溶劑中，於0.001~1當量鈀觸媒、視需要之0.002~2當量添加劑、及視需要之0.1~10當量鹼之存在下，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下，對化合物(a-5)進行5分鐘~72小時處理；(ii)於溶劑中，在0.1~10當量鹼之存在下，於-78℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下，對所獲得之化合物進行5分鐘~72小時處理。
作為(i)中所使用之鈀觸媒，例如可列舉乙酸鈀、三(二 亞苄基丙酮)二鈀、四(三苯基膦)鈀、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀-二氯甲烷1：1加成物、PEPPSITM等。
作為(i)中所使用之添加劑，例如可列舉三苯基膦、2,2'- 雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基、2-二-三級丁基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯等。
作為(i)中所使用之鹼，例如可列舉碳酸鉀、磷酸鉀、氫 氧化鉀、氫氧化鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇鈉、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基啉、吡啶、DBU等。
作為(i)中所使用之溶劑，例如可列舉二氯甲烷、氯仿、 1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨或混合使用。
作為(ii)中所使用之鹼，例如可列舉碳酸鉀、磷酸鉀、氫 氧化鉀、氫氧化鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇鈉、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基啉、吡啶、DBU等。
作為(ii)中所使用之溶劑，例如可列舉二氯甲烷、氯仿、 1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨或混合使用。
步驟4
化合物(Ia)可藉由如下方式製造：於溶劑中，利用2當量 ~較大過剩量之氧化劑及視需要之0.1~10當量添加劑，在0℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下，對化合物(a-6)進行5分鐘~72小時處理。
作為氧化劑，例如可列舉間氯過苯甲酸(m-CPBA)、過氧 化苯甲醯、過乙酸、過氧化氫水、過碘酸鈉、硝酸鉀、過錳酸鉀、磺醯氯、氯化苄基三甲基銨/N-氯琥珀醯亞胺、次氯酸鈉/鹽酸等。
作為添加劑，例如可列舉鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙 酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等，該等可單獨或混合使用。
作為溶劑，例如可列舉甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2 -二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、 DMA、NMP、水等，該等可單獨或混合使用。
步驟5
化合物(a-7)可藉由如下方式製造：於溶劑中或無溶劑下， 利用1當量~較大過剩量之鹵素化劑、及視需要之0.1~10當量添加劑，在-20℃與150℃之間的溫度下，對化合物(Ia)進行5分鐘~72小時處理。
作為鹵素化劑，例如可列舉三氟化(二乙基胺基)硫、三氟 化N-啉基硫、1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲基胺等之氟化劑、例如亞硫醯氯、草醯氯、磷醯氯、磺醯氯等之氯化劑、例如亞硫醯溴、磷醯溴等之溴化劑等。
作為添加劑，例如可列舉DMF、吡啶、N,N-二異丙基乙胺 等。
作為溶劑，例如可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、 甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，該等可單獨或混合使用。
步驟6
化合物(Ib)可藉由如下方式製造：於溶劑中或無溶劑下， 在視需要之1當量~較大過剩量之鹼之存在下，於-20℃與150℃之間的溫度下，使化合物(a-7)及1當量~較大過剩量之化合物(a-8)反應5分鐘~72小時。
作為鹼，例如可列舉碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三級丁 醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基啉、吡啶、DBU、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)等。
作為溶劑，例如可列舉甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2 -二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，該等可單獨或混合使用。
化合物(a-8)可由市售品而獲得，或者藉由公知之方法[例 如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2005年)等]或依據該等之方法而獲得。
製造方法2
化合物(Ib)中，於R3a為氫原子且R3b為-C(=O)R3c(式 中，R3c與上述同義)之化合物中，R3c為亦可具有取代基之低級烷基或亦可具有取代基之環烷基之化合物(Ic)、R3c為亦可具有取代基之低級烷基胺基或亦可具有取代基之環烷基胺基之化合物(Id)、及R3c為亦可具有取代基之低級烷氧基之化合物(Ie)，例如可根據以下之步驟而製造。
(式中，R1、L、R2、R4A、XA及YB分別與上述同義，R3c-1表示R3c之定 義中之亦可具有取代基之低級烷基或亦可具有取代基之環烷基，R3c-2表示R3c之定義中之亦可具有取代基之低級烷基胺基中的亦可具有取代基之低級烷基部分、或R3c之定義中之亦可具有取代基之環烷基胺基中的亦可具有取代基之環烷基部分，R3c-3表示R3c之定義中之亦可具有取代基之低級烷氧基中的亦可具有取代基之低級烷基部分)
步驟1
化合物(Ic)可藉由如下方式製造：(i)於溶劑中或無溶劑下，在0.1~10當量縮合劑之存在下且在視需要之1~5當量添加劑之存在下，於-20℃與150℃之間的溫度下，對化合物(a-9)進行5分鐘~72小時處理；其次(ii)於溶劑中或無溶劑下，在視需要之1~10當量鹼之存在下，於-20℃與150℃之間的溫度下，使1~10當量化合物(Ib')反應5分鐘~72小時。
作為(i)中所使用之縮合劑，例如可列舉DCC、EDC、CDI、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、HBTU、HATU等。
作為(i)中所使用之添加劑，例如可列舉HOBt、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等。
作為(i)中所使用之溶劑，例如可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DME、DMA、NMP、吡啶等，該等可單獨或混合使用。
作為(ii)中所使用之鹼，例如可列舉碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三級丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基啉、吡啶、DBU、DMAP等。
作為(ii)中所使用之溶劑，例如可列舉二氯甲烷、氯仿、 1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，該等可單獨或混合使用。
化合物(Ib')可藉由與製造方法1之步驟6相同之方法而獲 得。
化合物(a-9)可由市售品而獲得，或者藉由公知之方法[例 如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.1、丸善股份有限公司(2005年)等]或依據該等之方法而獲得。
步驟2
化合物(Id)可藉由如下方式製造：於溶劑中或無溶劑下， 在1~10當量鹼之存在下，於-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下，使化合物(Ib')及1~10當量化合物(a-10)反應5分鐘~72小時。
作為鹼，例如可列舉碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三級丁 醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基啉、吡啶、DBU、DMAP等。
作為溶劑，例如可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、 甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，該等可單獨或混合使用。
化合物(a-10)可由市售品而獲得，或者藉由公知之方法[例 如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.484、丸善股份有限公司(2005年)]或依據該等之方法而獲得。
步驟3
化合物(Ie)可藉由如下方式製造：於溶劑中或無溶劑下， 在1~10當量鹼之存在下，於-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下，使化合物(Ib')及1~10當量化合物(a-11)反應5分鐘~72小時。
作為鹼，例如可列舉乙酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、 氫氧化鈉、三級丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基啉、吡啶、DBU、DMAP等。
作為溶劑，例如可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、 甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，該等可單獨或混合使用。
化合物(a-11)可由市售品而獲得，或者藉由公知之方法[例 如Organic Syntheses，Vol.23,p.13(1943)；Coll.Vol.3,p.167(1955)]或依據該等之方法而獲得。
製造方法3
化合物(I)中，YA為-NH-、-O-、-S-或-NH-NR1a -(式中，R1a與上述同義)，R3A為上述式(R3A-1)，R3為亦可具有取代基之低級烷基或亦可具有取代基之芳基之化合物(If)，例如可根據以下之步驟而製造。
(式中，R1、L、R2、R4A、XA及YB分別與上述同義，R3'表示R3之定義中之亦可具有取代基之低級烷基或亦可具有取代基之芳基)
步驟1
化合物(a-13)可藉由如下方式製造：於溶劑中，在-20℃ 與150℃之間的溫度下，使化合物(a-5)及1~10當量化合物(a-12)反應5分鐘~72小時。
作為溶劑，例如可列舉甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2 -二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，該等可單獨或混合使用。
化合物(a-12)可由市售品而獲得，或者藉由公知之方法[例 如、Organic Syntheses，Coll.Vol.4，p.401(1963)等]或依據該等之方法而獲得。
步驟2
化合物(If)可藉由如下方式製造：於溶劑中，利用2~10 當量氧化劑，在-20℃與150℃之間的溫度下，對化合物(a-13)進行5分鐘~72小時處理。
作為氧化劑，例如可列舉間氯過苯甲酸、過氧化苯甲醯、過 乙酸、過氧化氫水、過碘酸鈉、過錳酸鉀等。
作為溶劑，例如可列舉甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2 -二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，該等可單獨或混合使用。
製造方法4
化合物(I)中，YA為-NH-、-O-、-S-或-NH-NR1a -(式中，R1a與上述同義)，R3A為上述式(R3A-2)，R3d為低級烷醯基或芳 醯基之化合物(Ig)，例如可根據以下之步驟而製造。
(式中，R1、L、R2、R4A、XA及YB分別與上述同義，R3d-1表示R3d之定義中之低級烷醯基或芳醯基中的低級烷基部分或芳基部分)
步驟1
化合物(a-14)可藉由如下方式製造：於溶劑中或無溶劑下，在2~10當量N-溴琥珀醯亞胺及1當量~較大過剩量之甲醇存在下，於-20℃與150℃之間的溫度下，對化合物(a-6)進行5分鐘~72小時處理。
作為溶劑，例如可列舉甲醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，該等可單獨或混合使用。
步驟2
化合物(a-15)可藉由如下方式製造：於溶劑中，利用1~10當量胺試劑，於-78℃與150℃之間的溫度下，對化合物(a-14)進 行5分鐘~72小時處理。
作為胺試劑，例如可列舉雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、氨、醯胺鋰、醯胺鉀等。
作為溶劑，例如可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二乙醚、THF、DME、二烷、己烷等，該等可單獨或混合使用。
步驟3
化合物(a-17)可藉由如下方式製造：於溶劑中，在1~10當量鹼之存在下，於-78℃與150℃之間的溫度下，使化合物(a-15)及1當量~較大過剩量之化合物(a-16)反應5分鐘~72小時。
作為鹼，例如可列舉正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、苯基鋰、二異丙基醯胺鋰、三級丁醇鉀等。
作為溶劑，例如可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二乙醚、THF、DME、二烷、己烷等，該等可單獨或混合使用。
化合物(a-16)可由市售品而獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.107、丸善股份有限公司(2005年)等]或依據該等之方法而獲得。
步驟4
化合物(Ig)可藉由如下方式製造：於溶劑中，在1~10當量氯化劑及1~10當量胺試劑之存在下，於-78℃與150℃之間的溫度下，對化合物(a-17)進行5分鐘~72小時處理。
作為氯化劑，例如可列舉N-氯琥珀醯亞胺、次氯酸三級丁酯、1-氯-1H-苯并三唑、氯等。
作為胺試劑，例如可列舉六甲基二矽氮烷、氨。
作為溶劑，例如可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，該等可單獨或混合使用。
製造方法5
化合物(I)中，YA為-NH-、-O-、-S-或-NH-NR1a-(式中，R1a與上述同義)，R3A為上述式(R3A-2)，R3d為氫原子之化合物(Ih)，例如可根據以下之步驟而製造。
(式中，R1、L、R2、R4A、XA及YB分別與上述同義)
步驟1
化合物(Ih)可藉由如下方式製造：於溶劑中或無溶劑下，利用1當量~較大過剩量之酸，於-78℃與150℃之間的溫度下，對化合物(a-18)進行5分鐘~72小時處理。
作為酸，例如可列舉鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、四氯化鈦、三氟化硼等。
作為溶劑，例如可列舉甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、 DMA、NMP等，該等可單獨或混合使用。
化合物(a-18)係使用二碳酸二三級丁酯代替化合物(a-16)並利用與製造方法4之步驟3相同之方法而獲得。
製造方法6
化合物(I)中，YA為-NH-、-O-、-S-或-NH-NR1a(式中，R1a與上述同義)，R3A為上述式(R3A-2)，R3d為低級烷基胺甲醯基之化合物(Ii)，例如可根據以下之步驟而製造。
(式中，R1、L、R2、R4A、XA及YB分別與上述同義，R3d-2表示R3d之定義中之低級烷基胺甲醯基中的低級烷基部分)
步驟1
化合物(a-20)可藉由如下方式製造：於溶劑中，在1~10當量鹼之存在下，於-78℃與150℃之間的溫度下，使化合物(a-15)及1當量~較大過剩量之化合物(a-19)反應5分鐘~72小時。
作為鹼，例如可列舉正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、苯基鋰、二異丙基醯胺鋰、三級丁醇鉀等。
作為溶劑，例如可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二乙醚、THF、DME、二烷、己烷等，該等可單獨或混合使用。
化合物(a-19)可由市售品而獲得，或者藉由公知之方法[例 如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.484、丸善股份有限公司(2005年)等]或依據該等之方法而獲得。
步驟2
化合物(Ii)可使用化合物(a-20)並利用與製造方法4之步驟4相同之方法而製造。
製造方法7
化合物(I)中，YA為-NH-C(=O)-之化合物(Ij)例如可根據以下之步驟而製造。
(式中，R1、L、R2、R3A、R4A及XA分別與上述同義)
步驟1
化合物(a-22)可藉由如下方式製造：於溶劑中或無溶劑下，利用1當量~較大過剩量之酸，於-78℃與150℃之間的溫度下，對化合物(a-21)進行5分鐘~72小時處理。
作為酸，例如可列舉鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、四氯化鈦、三氟化硼等。
作為溶劑，例如可列舉甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、 DMA、NMP等，該等可單獨或混合使用。
化合物(a-21)可根據製造方法1~6中所記載之方法而獲得。
步驟2
化合物(Ij)可使用化合物(a-22)及化合物(a-23)並利用與製造方法2之步驟3相同之方法而製造。
化合物(a-23)可由市售品而獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.98、丸善股份有限公司(2005年)等]或依據該等之方法而獲得。
製造方法8
化合物(I)中，YA為鍵，L為伸烷基，R3A為上述式(R3A-1)，R3為羥基之化合物(Ik)，及R3為-NR3aR3b(式中，R3a及R3b分別相同或不同，與上述同義)之化合物(Ik')，例如可根據以下之步驟而製造。
(式中，R1、R2、R3a、R3b、R4A、XA及X分別與上述同義，L'表示伸烷基，XB表示氯原子或溴原子)
步驟1
化合物(a-24)亦可藉由如下方式製造：(i)於1~10當量 3-巰基丙酸甲酯之存在下，在溶劑中，於0.001~1當量鈀觸媒、視需要之0.002~2當量添加劑、及視需要之0.1~10當量鹼之存在下，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下，對化合物(a-3)進行5分鐘~72小時處理；(ii)於溶劑中，在0.1~10當量鹼之存在下，於-78℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下，對所獲得之化合物進行5分鐘~72小時處理。
作為(i)中所使用之鈀觸媒，例如可列舉乙酸鈀、三(二 亞苄基丙酮)二鈀、四(三苯基膦)鈀、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀-二氯甲烷1：1加成物、PEPPSITM等。
作為(i)中所使用之添加劑，例如可列舉三苯基膦、2,2'- 雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基、2-二-三級丁基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯等。
作為(i)中所使用之鹼，例如可列舉碳酸鉀、磷酸鉀、氫 氧化鉀、氫氧化鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇鈉、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基啉、吡啶、DBU等。
作為(i)中所使用之溶劑，例如可列舉二氯甲烷、氯仿、 1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨或混合使用。
作為(ii)中所使用之鹼，例如可列舉碳酸鉀、磷酸鉀、氫 氧化鉀、氫氧化鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇鈉、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基啉、吡啶、DBU等。
作為(ii)中所使用之溶劑，例如可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨或混合使用。
步驟2
化合物(Ik)可使用化合物(a-24)並利用與製造方法1之步驟4相同之方法而製造。
步驟3
化合物(a-25)可使用化合物(Ik)並利用與製造方法1之步驟5相同之方法而製造。
步驟4
化合物(a-26)可使用化合物(a-25)及化合物(a-8)並利用與製造方法1之步驟6相同之方法而製造。
步驟5
化合物(Ik')可藉由如下方式製造：於溶劑中，在0.001~1當量鈀觸媒、及視需要之0.002~2當量添加劑之存在下，於-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下，使化合物(a-26)及1~5當量化合物(a-27)反應5分鐘~72小時。
作為鈀觸媒，例如可列舉乙酸鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、四(三苯基膦)鈀、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀-二氯甲烷1：1加成物、PEPPSITM等。
作為添加劑，例如可列舉三苯基膦、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基、2-二-三級丁基膦 -2',4',6'-三異丙基聯苯等。
作為溶劑，例如可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、 甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨或混合使用。
化合物(a-27)可藉由市售品或公知之方法[例如，實驗化 學講座、第5版、18卷、p.78、丸善股份有限公司(Ik')2005年)等]或依據該等之方法而獲得。
另外，關於化合物(I)中，YA為鍵，L為伸烷基，R3A為上 述式(R3A-1)，R3為亦可具有取代基之低級烷基或亦可具有取代基之芳基之化合物，可使用化合物(a-3)並利用依據製造方法3之步驟1、製造方法3之步驟2、及製造方法8之步驟5的方法而製造。關於化合物(I)中，YA為鍵，L為伸烷基，R3A為上述式(R3A-2)，R3d為低級烷醯基或芳醯基之化合物，可藉由依據製造方法8之步驟1、製造方法4、及製造方法8之步驟5的方法而製造。關於化合物(I)中，YA為鍵，L為伸烷基，R3A為上述式(R3A-2)，R3d為氫原子之化合物，可藉由依據製造方法8之步驟1、製造方法4之步驟1、製造方法4之步驟2、製造方法5之步驟1、及製造方法8之步驟5的方法而製造。關於化合物(I)中，YA為鍵，L為伸烷基，R3A為上述式(R3A-2)，R3d為低級烷基胺甲醯基之化合物，可藉由依據製造方法8之步驟1、製造方法4之步驟1、製造方法4之步驟2、製造方法6之步驟1、製造方法6之步驟2、及製造方法8之步驟5的方法而製造。
化合物(I)及上述製造方法中之各中間物中之R1、R2、R3A、 R4A等所包含的官能基之轉換亦可利用公知之方法[例如，綜合有機轉換第2 版(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition)、R.C.Larock著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等中所記載之方法]或依據該等而進行。
上述各製造方法中之中間物及目標化合物可根據有機合成 化學中常用之分離純化法、例如過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法等而單離純化。另外，中間物亦可不進行特別地純化而供給至下一反應。
於獲得化合物(I)之鹽時、以鹽之形態獲得化合物(I)時， 只要直接進行純化即可，另外，於以游離之形態獲得時，只要藉由使化合物(I)於適當之溶劑中溶解或懸濁並添加酸或鹼而形成鹽並進行單離、純化即可。
將本發明之化合物(I)之具體例示於第1表~第27表。其中，本發明之化合物並不限定於該等。
繼而，藉由試驗例而對代表性化合物之藥理作用進行具體地說明。
[試驗例1]CCR10拮抗作用
(1)人類CCR10之誘導表現質體之製造
CCR10誘導表現質體係根據公知之方法[分析生物化學(Analytical Biochemistry)、2006年、第400卷、163頁]而製作。編碼人類CCR10之DNA係藉由PCR而獲得。使用人類染色體DNA(100ng；Clontech公司製造)作為鑄模，使用具有序列編號1及2中所記載之序列之合成DNA作為人類CCR10 cDNA特異性引子，使用Pyrobest DNA Polymerase(寶酒造公司製造)作為酵素，藉由PCR而獲得編碼人類CCR10之DNA。作為進行PCR時之緩衝液，係利用去離子水將使用之酵素所附帶之緩衝液稀釋成10倍而使用。PCR係利用溫控循環機(Thermal Cycler)DNA Engine(MJE research公司製造)於90℃下進行2分鐘處理後，以於94℃下反應30秒鐘、於退火溫度58℃下反應30秒鐘、於72℃下反應1分鐘之反應作為1個循環而進行35個循環。
使用HindIII及NotI切斷已被增幅之PCR片段後，利用瓊脂糖凝膠電泳法回收人類CCR10 DNA片段。藉由將該片段併入至誘導表現載體所對應之限制酶部位(HindIII-NotI)間而構築人類CCR10之誘導表現質體。
於質體之序列中使用特異性引子(具有序列編號3及4所示之序列之合成DNA)決定人類CCR10 DNA部分之序列。鹼基序列之決定 係使用DNA定序儀377(Perkin Elmer公司製造)及反應套組(ABI Prism(註冊商標)、BigDye(註冊商標)Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction kit：Applied Biosystems公司製造)。人類CCR10 DNA之序列與基因庫(GenBank)之註冊序列(NM_016602)一致。
(2)鈣檢測用人類CCR10表現細胞之製備
製備用於以鈣檢測方式檢測來自人類CCR10之訊號之細胞。根據公知之方法[分析生物化學(Analy Biochem)、2006年、第400卷、163頁]而製備以KJMGER8細胞(來自Namalwa細胞之細胞株)作為宿主之人類CCR10之誘導表現細胞。利用電穿孔法[細胞工程技術(Cytotechnology)、1990年、第3卷、133頁]將以上述方式製作之人類CCR10之誘導表現質體及G α 16表現質體一起導入至KJMGER8細胞，藉此能以鈣檢測方式檢測來自人類CCR10之訊號(以下，稱為hCCR10G16細胞)。G α 16表現質體係藉由將人類G α 16 DNA併入至表現載體pAMoh(WO 03/087366)而製作。人類CCR10之表現誘導係藉由於10nmol/L β-estradiol(Sigma公司製造)存在下將hCCR10G16細胞培養24小時而進行。
(3)人類CCR10之鈣檢測
利用RPMI1640培養基(Invitrogen公司製造)使以上述方法誘導了人類CCR10之表現之細胞懸濁，調整至2×106個/mL之細胞密度。將其與根據Fluo-3鈣檢測套組(Molecular device公司製造)所隨附之操作說明(protocol)而製備之裝載緩衝液(loading buffer)等容量混和，於37℃下培養數十分鐘。將其以40μL/孔注入至384孔透明底盤(Clear Bottom Plate)(Corning公司製造)。於該盤上以5μL/孔添加利用RPMI1640培養 基將試驗化合物之二甲亞碸(DMSO)溶液稀釋37倍者，於37℃下培養30分鐘。以5μL/孔添加利用含1w/v%之牛血清蛋白(Sigma公司製造)之RPMI1640培養基稀釋而成的300nmol/L之人類重組CTACK(R&D Systems公司製造)，利用篩選裝置(FDSS，Hamamatsu Photonics公司製造)測定添加後約5分鐘之細胞內鈣離子濃度之變動。算出該5分鐘內所測得之最大螢光強度及最小螢光強度之差，作為測定值(最大螢光強度-最小螢光強度)。
試驗化合物之鈣離子濃度上升抑制率係根據下式而算出。
試驗化合物添加群：測定添加有試驗化合物之群之細胞內鈣離子濃度之變動而獲得之平均測定值
對照(control)：代替試驗化合物之溶液而添加利用RPMI1640培養基將DMSO稀釋37倍者後，添加利用含1w/v%之牛血清蛋白之RPMI1640培養基稀釋而成的300nmol/L之CTACK，測定細胞內鈣離子濃度之變動而獲得的群之平均測定值
空白(blank)：代替試驗化合物之溶液而添加利用RPMI1640培養基將DMSO稀釋37倍者後，代替含CTACK之培養基而添加含1w/v%之牛血清蛋白的RPMI1640培養基，測定細胞內鈣離子濃度之變動而獲得的群之平均測定值
根據以3至10倍公比利用5濃度以上之試驗化合物進行處 理時之鈣離子濃度上升抑制率而製作濃度-反應曲線並算出IC50值。
化合物1~53、55~96、98~100、102~107、109~182、184 ~331係於1000nmol/L以下之濃度下將鈣離子濃度上升抑制50%以上。化合物(I)或其藥學上容許之鹽具有CCR10拮抗作用，可認為作為與CCR10相關之疾病之預防及/或治療劑是有用的。
因此，可認為化合物(I)或其藥學上容許之鹽作為與CCR10 相關之疾病例如皮膚疾病[例如尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔性苔蘚(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿疱病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性慢性天疱瘡、疥癬、線狀皮膚炎等]等之預防及/或治療劑是有用的。
[試驗例2]對於小鼠二硝基氟苯誘發耳廓浮腫反應之抑制作用
購買5週齡之BALB/c小鼠(雌性、日本Charles River公司提供)，檢疫‧馴化後，使用體重增加較理想且外表未發現異常之個體，於7週齡時開始試驗。動物係利用室溫19~25℃、濕度30~70%、一日照明12小時(上午7時~下午7時)之飼養室每3隻收容於1個塑膠籠內，使其自由地攝取市售之固形飼料及水而進行飼養。
藉由在試驗之2日前進行了腹部之剃毛的BALB/c小鼠之 剃毛部塗布二硝基氟苯(Nacalai Tesque公司製造)之丙酮(和光純藥工業公司製造)溶液{濃度0.5%[重量(w)/體積(v)%]}100μL而進行致敏。 藉由在致敏後第5日於耳廓之表裡分別塗布10μL合計20μL之二硝基氟苯-丙酮溶液[濃度0.2%(w/v%)]而引起反應。於反應引起之1小時前及3小時後在耳廓之表裡分別塗布投予10μL合計20μL的濃度0.1%或以成為1%(w/v%)之方式溶解於丙酮中之試驗化合物。塗布後，利用乾燥機使塗布部位風乾。
將塗布投予了試驗化合物之群設為試驗化合物投予群，將代 替試驗化合物而塗布投予了為溶劑之丙酮之群設為溶劑投予群。另外，將不進行致敏及反應引起且代替試驗化合物而塗布投予了丙酮之群設為正常群。於即將引起反應前及引起24小時後，利用針盤式厚度規(尾崎製作所公司製造之G-1A)測定耳廓之厚度，將其差設為耳廓浮腫。耳廓浮腫之抑制率(%)係根據下述式而計算。將結果示於第28表。
化合物11、21、22、25、176、232、233、241、259及291顯示對於耳廓浮腫反應之抑制作用，可認為化合物(I)或其藥學上容許之鹽作為接觸性皮膚炎或異位性皮膚炎之預防及/或治療劑是有用的。
本發明中所使用之化合物(I)或其藥學上容許之鹽亦可直接單獨地投予，通常較理想為作為各種醫藥製劑而提供。另外，該等醫藥製劑可用於動物或人。
本發明之醫藥製劑可單獨、或作為與任意之其他用於治療之有效成分之混合物而含有作為活性成分之化合物(I)或其藥學上容許之鹽。另外，該等醫藥製劑係將活性成分與藥學上所容許之一種或一種以上之載體(例如稀釋劑、溶劑、賦形劑等)一起混合並利用製劑學之技術領域所熟知之任意方法而製造。
作為投予路徑，較理想為使用治療時最有效者，可列舉經口或例如靜脈內、外用等非經口。
作為投予形態，例如可列舉錠劑、注射劑、軟膏劑等。
適合於經口投予之例如錠劑等可利用乳糖等賦形劑、澱粉等崩解劑、硬脂酸鎂等潤滑劑、羥基丙基纖維素等結合劑等而製造。
適合於靜脈內投予之例如注射劑等可利用鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水及葡萄糖溶液之混合液等稀釋劑或溶劑等而製造。
適合於外用劑之例如軟膏劑可於凡士林等基材中使用硬脂醇等添加劑而製造。
本發明中所使用之化合物(I)或其藥學上容許之鹽之投予量及投予次數根據投予形態、患者之年齡、體重、應治療之症狀之性質或嚴重度等而不同，通常於經口之情形時，於平均每個成人0.01~1000mg、較佳為0.05~100mg之範圍內1日1次至數次投予。於靜脈內投予、外用等之情形時，於平均每個成人0.001~1000mg、較佳為0.01~100mg之範圍內1日投予1次至數次。然而，該等投予量及投予次數根據上述各種條件而變動。
以下，藉由實施例及參考例而對本發明進行更具體地說明，本發明之範圍並不限定於該等實施例及參考例。
再者，實施例中所使用之質子核磁共振譜(1H NMR)係於270MHz、300MHz或400MHz下測得者，根據化合物及測定條件，有時無法清晰地觀測到交換性質子。再者，作為訊號之多重度之記法，係使用通常使用者，所謂br，係指外觀上寬度較寬之訊號。另外，合成之各化合物之命名係視需要而使用ChemBioDraw Ultra version 11.0.1。
[實施例1]
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基) 哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(化合物1)
(步驟1)將4,6-二氯菸鹼酸(19.4g，101mmol)溶解於DMF(300mL)中並添加HATU(50.0g，131mmol)、N,N-二異丙基乙胺(53mL，0.30mol)及4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽(26.2g，121mmol)，於室溫下攪拌5小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用10%之檸檬酸水溶液及水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥並於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)使殘渣純化後，利用2-丙醇及乙酸乙酯之混合溶劑(1：1)進行再漿料化而獲得(4,6-二氯吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(25.5g，71%)。
ESIMS m/z：353(M+H)+
(步驟2)將4-氟-2-甲基苯胺(5.2mL，45mmol)溶解於THF(40mL)中並於-78℃下滴加1.0mol/L雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰/THF溶液(45mL，45mmol)後，於-78℃下攪拌1小時。於反應混合物中添加步驟1中所獲得之(4,6-二氯吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(4.00g，11.3mmol)並於-78℃下攪拌30分鐘後，於0℃下攪拌30分鐘。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)使殘渣純化而獲得[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(6.00g，規定量)。
ESIMS m/z：442(M+H)+
(步驟3)將步驟2中所獲得之[6-氯-4-(4-氟-2-甲 基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，2.26mmol)溶解於DMF(9mL)中並添加硫氫化鈉-n水合物(906mg，11.3mmol)，於120℃下攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和氯化鈉水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨並利用無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=20/1)使殘渣純化後，利用乙酸乙酯進行再漿料化而獲得[4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(845mg，85%)。
ESIMS m/z：440(M+H)+
(步驟4)將步驟3中所獲得之[4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(50.0mg，0.114mmol)溶解於乙腈(2mL)中並添加30%之過氧化氫水溶液(1.0mL，9.8mmol)，於室溫下攪拌17小時。於反應混合物中添加飽和氯化鈉水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑而獲得化合物1(54.7mg，99%)。
ESIMS m/z：488(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.58-1.83(m,4H),2.18(s,3H),2.74-2.93(m,3H),3.65-3.83(m,1H),4.44-4.65(m,1H),6.59(s,1H),7.08-7.26(m,3H),7.28-7.38(m,4H),8.29(s,1H),9.73(s,1H).
[實施例2]
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基) 哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物2)
將化合物1(55.6mg，0.114mmol)溶解於乙腈(1mL)中並於冰浴冷卻下添加N,N-二異丙基乙胺(0.20mL，1.1mmol)及磷醯氯(0.11mL，1.1mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物溶解於乙腈(1mL)中並於冰浴冷卻下滴加於25%之氨水溶液(0.78mL，11mmol)之乙腈(1mL)溶液中，於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑，利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)使殘渣純化而獲得化合物2(28.6mg，52%)。
ESIMS m/z：487(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.65-1.77(m,2H),1.97-2.04(m,2H),2.24(s,3H),2.80-2.90(m,1H),3.03-3.23(m,2H),4.23-4.75(m,2H),5.17(s,2H),6.94-7.05(m,4H),7.14-7.23(m,4H),8.08(s,1H),8.31(s,1H).
[實施例3]
4-(1,3-二氫異苯并呋喃-5-胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物3)
(步驟1)使用實施例1之步驟1中所獲得之(4,6-二氯吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(800mg，2.27mmol)、及1,3-二氫異苯并呋喃-5-胺(459mg，3.40mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(1,3-二氫異苯并呋喃-5-胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，98%)。
ESIMS m/z：452(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(1,3-二氫異苯并呋喃-5-胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，2.22mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(1,3-二氫異苯并呋喃-5-胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：450(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(1,3-二氫異苯并呋喃-5-胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(1,3-二氫異苯并呋喃-5-胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(1.00g，2步驟產率91%)。
ESIMS m/z：498(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(1,3-二氫異苯并呋喃-5-胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(200mg，0.400mmol)以與實施例2相同之方式獲得化合物3(28.9mg，14%)。
ESIMS m/z：497(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.50-1.90(m,4H),2.70-2.95(m,2H),3.15-3.35(m,1H),3.45-3.80(m,1H),4.50-4.75(m,1H),5.00(s,4H),7.05-7.50(m,10H),8.30(s,1H),8.70(s,1H).
[實施例4]
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(喹啉-6-胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物4)
(步驟1)使用實施例1之步驟1中所獲得之(4,6-二氯吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(800mg，2.26mmol)、及喹啉-6-胺(490mg，3.40mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(喹啉-6-胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(800mg，80%)。
ESIMS m/z：461(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(喹啉-6-胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.18g，2.56mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巰基-4-(喹啉-6-胺基)吡啶-3-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：459(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巰基-4-(喹啉-6-胺基)吡啶-3-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(喹啉-6-胺基)吡啶-2-磺酸(900mg，2步驟產率69%)。
ESIMS m/z：507(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(喹啉-6-胺基)吡啶-2-磺酸(450mg，0.890mmol)以與實施例2相同之方式獲得化合物4(21.7mg，5%)。
ESIMS m/z：506(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.50-1.85(m,4H),2.65-2.95(m,2H),3.15-3.35(m,1H),3.55-3.85(m, 1H),4.45-4.80(m,1H),7.05-7.85(m,10H),8.04(d,J=9.0Hz,1H),8.29(d,J=7.5Hz,1H),8.38(s,1H),8.81-8.86(m,1H),9.10(s,1H).
[實施例5]
N-環丙基-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物5)
將實施例1之步驟3中所獲得之[4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(100mg，0.228mmol)溶解於乙腈(1.14mL)中，於冰浴冷卻下添加硝酸鉀(46mg，0.455mmol)及磺醯氯(0.037mL，0.455mmol)並攪拌1小時。於反應混合物中添加環丙基胺(0.08mL，1.138mmol)並於0℃下攪拌1小時。於反應混合液中添加飽和食鹽水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0~92/8)使殘渣純化而獲得化合物5(40mg，33%)。
ESIMS m/z：527(M+H)+；1H NMR(270MHz,CDCl3,δ)：0.56-0.72(m,4H),1.67-1.76(m,2H),1.98-2.03(m,2H),2.25(s,3H),2.30-2.37(m,1H),2.81-2.89(m,1H),3.12-3.18(m,2H),4.50-4.54(m,2H),5.21(s,1H),6.95-7.05(m,4H),7.15-7.26(m,4H),8.04(s,1H),8.35(s,1H).
[實施例6]
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}-N-甲基乙醯胺(化合物6)
(步驟1)使用實施例1之步驟3中所獲得之[4-(4-氟-2 -甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(200mg，0.455mmol)、及2-胺基乙酸甲基鹽酸鹽(286mg，2.28mmol)以與實施例5相同之方式獲得2-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}乙酸甲酯(化合物113)(52mg，20%)。
ESIMS m/z：559(M+H)+
(步驟2)將化合物113(150mg，0.269mmol)溶解於甲醇(3.0mL)中並添加4mol/L之氫氧化鈉水溶液(1.00mL，4.00mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液將有機層洗淨並利用無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0~90/10)使殘渣純化而獲得2-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}乙酸(化合物118)(35mg，24%)。
ESIMS m/z：545(M+H)+
(步驟3)將化合物118(26mg，0.048mmol)溶解於二氯甲烷(2.0mL)中並添加HOBt(43.9mg，0.286mmol)、2.0mol/L之甲基胺/THF溶液(0.239mL，0.477mmol)及EDC(54.9mg，0.286mmol)，於室溫下攪拌6小時。於反應混合物中添加2mol/L鹽酸並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液將有機層洗淨並利用無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下餾去溶劑。利用製備型薄層層析法(氯仿/甲醇=90/10)使殘渣純化而獲得化合物6(24mg，90%)。
ESIMS m/z：558(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.60-1.75(m,4H),1.95-2.03(m,2H),2.25(s,3H),2.80(d,J=4.8Hz,3H),2.82-2.90(m,1H),3.01-3.25(m,1H),3.75(d,J=6.0Hz,2H),4.20-4.75(m,1H),6.12(t,J=6.0Hz,1H),6.71-6.77(m,1H),6.94-7.06(m,4H),7.15-7.22(m,4H),8.10(s,1H),8.30(s,1H).
[實施例7]
N-{1-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}吡咯啶-3-基}乙醯胺(化合物7)
使用化合物1(300mg，0.615mmol)及N-(吡咯啶-3-基)乙醯胺(0.362mL，3.08mmol)以與實施例2相同之方式獲得化合物7(32mg，8.7%)。
ESIMS m/z：598(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.62-1.76(m,2H),1.91-2.05(m,4H),1.98(s,3H),2.09-2.18(m,1H),2.25(s,3H),2.81-2.90(m,1H),3.04-3.24(m,2H),3.42(dd,J=8.8,16.4Hz,1H),3.49-3.58(m,2H),3.66(dd,J=4.8,10.6Hz,1H),4.47-4.55(m,2H),6.87(d,J=6.8Hz,1H),6.94-7.05(m,4H),7.15-7.23(m,4H),8.01(s,1H),8.26(s,1H).
[實施例8]
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物8)
使用化合物1(96.4mg，0.198mmol)及3-胺基-1-甲基 吡咯啶-2-酮(226mg，1.98mmol)以與實施例2相同之方式獲得化合物8(65.8mg，57%)。
ESIMS m/z：584(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.24-1.29(m,1H),1.63-1.79(m,2H),1.95-2.03(m,2H),2.05-2.18(m,1H),2.27(s,3H),2.58-2.70(m,1H),2.79-2.90(m,2H),2.86(s,3H),3.03-3.20(m,2H),3.27-3.34(m,2H),4.08-4.17(m,1H),6.55(s,1H),6.94-7.06(m,4H),7.15-7.29(m,4H),8.10(s,1H),8.34(s,1H).
[實施例9]
[4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(哌-1-磺醯基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(化合物9)
(步驟1)使用化合物1(300mg，0.615mmol)及哌-1-甲酸三級丁酯(573mg，3.08mmol)以與實施例2相同之方式獲得4-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}哌-1-甲酸三級丁酯(30mg，7.4%)。
ESIMS m/z：656(M+H)+
(步驟2)將步驟1中所獲得之4-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}哌-1-甲酸三級丁酯(30mg，0.046mmol)溶解於二氯甲烷(2.0mL)中並添加三氟乙酸(0.035mL，0.457mmol)，於室溫下攪拌1小時。於減壓下餾去反應混合物之溶劑。利用製備型薄層層析法(氯仿/甲醇=90/10)使殘渣純化而獲得化合物9(7.0mg，28%)。
ESIMS m/z：556(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.63-1.78(m,2H),1.95-2.07(m,4H),2.25(s,3H),2.80-2.90(m,1H),2.95(dd,J=4.8,4.8Hz,4H),3.07-3.18(m,1H),3.31(dd,J=4.8,4.8Hz,4H),4.25-4.73(m,1H),6.95-7.05(m,4H),7.13(s,1H),7.16-7.27(m,3H),8.05(s,1H),8.34(s,1H).
[實施例10]
[6-(4-胺基哌啶-1-磺醯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(化合物10)
(步驟1)使用化合物1(135mg，0.277mmol)及哌啶-4-胺基甲酸三級丁酯(554mg，2.77mmol)以與實施例2相同之方式獲得1-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}哌啶-4-胺基甲酸三級丁酯(178.6mg，96%)。
ESIMS m/z：670(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之1-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}哌啶-4-胺基甲酸三級丁酯(175mg，0.261mmol)以與實施例9之步驟2相同之方式獲得化合物10(112.6mg，76%)。
ESIMS m/z：570(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.55-1.90(m,8H),2.16(s,3H),2.55-2.65(m,2H),2.68-2.92(m,4H),3.48-3.58(m,4H),4.50-4.70(m,2H),6.64(s,1H),7.08-7.19(m,3H),7.20-7.43(m,4H),8.26(s,1H),8.45(s,1H).
[實施例11]
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物11)
將化合物1(300mg，0.615mmol)溶解於乙腈(5mL)中並於冰浴冷卻下添加N,N-二異丙基乙胺(0.32mL，1.8mmol)及磷醯氯(0.17mL，1.8mmol)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物溶解於乙腈(3mL)中並於冰浴冷卻下滴加於異唑-3-胺(0.45mL，6.2mmol)及吡啶(0.99mL，12mmol)之乙腈(3mL)溶液中，於室溫下攪拌24小時。於反應混合物中添加2mol/L鹽酸並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑，利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)使殘渣純化而獲得化合物11(57.6mg，17%)。
ESIMS m/z：554(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.46-1.74(m,4H),1.92-2.03(m,2H),2.19(s,3H),2.76-2.89(m,1H),3.00-3.21(m,1H),4.25-4.70(m,1H),6.53(d,J=1.8Hz,1H),6.90-7.19(m,8H),8.16(s,1H),8.20(d,J=1.8Hz,1H),8.36(s,1H).
[實施例12]
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(3-甲基異唑-5-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物12)
使用化合物1(100mg，0.205mmol)及3-甲基異唑-5-胺(291mg 2.96mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物12(18.8mg，17%)。
ESIMS m/z：568(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.20-1.36 (m,1H),1.56-1.76(m,2H),1.92-2.03(m,3H),2,17(s,3H),2.20(s,3H),2.76-2.89(m,1H),3.00-3.21(m,1H),4.25-4.70(m,1H),5.63(s,1H),6.90-7.06(m,4H),7.11-7.21(m,4H),8.19(s,1H),8.32(s,1H).
[實施例13]
N-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}乙醯胺(化合物13)
將乙酸(0.071mL，1.23mmol)溶解於DMF(2.5mL)中並添加CDI(200mg，1.23mmol)，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加化合物2(120mg，0.247mmol)及DBU(0.22mL，1.48mmol)並於70℃下攪拌18小時。於反應混合物中添加10%之檸檬酸水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0~95/5)使殘渣純化而獲得化合物13(76mg，58%)。
ESIMS m/z：529(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.67-1.76(m,2H),2.00-2.04(m,2H),2.08(s,3H),2.27(s,3H),2.81-2.89(m,1H),3.10-3.20(m,2H),4.46-4.60(m,2H),6.97-7.06(m,4H),7.17-7.25(m,3H),7.42(s,1H),8.04(s,1H),8.35(s,1H).
[實施例14]
2,2-二氟-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}環丙基甲醯胺(化合物14)
使用化合物2(120mg，0.247mmol)及2,2-二氟丙烷羧酸(151mg，1.233mmol)以與實施例13相同之方式獲得化合物14(37mg，26%)。
ESIMS m/z：591(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.62-1.77(m,3H),1.99-2.10(m,3H),2.27(s,3H),2.65-2.72(m,1H),2.81-2.89(m,1H),3.10-3.20(m,2H),4.45-4.53(m,2H),6.97-7.06(m,4H),7.17-7.25(m,3H),7.52(s,1H),8.29(s,1H),8.35(s,1H).
[實施例15]
4-(苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物15)
(步驟1)使用由US2012/0108566中記載之方法所獲得之4-(苄基胺基)-6-氯菸鹼酸(3.55g，13.5mmol)以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[4-(苄基胺基)-6-氯吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(5.66g，99%)。
ESIMS m/z：424(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[4-(苄基胺基)-6-氯吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(0.5g，1.18mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(苄基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(0.3g，60%)。
ESIMS m/z：422(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(苄基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(0.3g，0.71mmol)、 及25%之氨水(0.436g，6.41mmol)以與實施例5相同之方式獲得化合物15(0.17g，51%)。
ESIMS m/z：469(M+H)+；1H NMR(270MHz,CDCl3,δ)：1.57-1.70(m,2H),1.92-2.04(m,2H),2.75-2.85(m,1H),3.10-3.20(m,2H),4.26-4.53(m,4H),5.11(br s,2H),6.70(br t,J=5.9Hz,1H),6.97-7.04(m,2H),7.11-7.16(m,2H),7.30-7.40(m,6H),8.22(s,1H).
[實施例16]
4-(苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(丙基胺甲醯基)吡啶-2-磺醯胺(化合物16)
將化合物15(55mg，0.12mmol)溶解於丙酮(1mL)中並添加碳酸鉀(32mg，0.24mmol)及異氰酸正丙酯(15mg，0.18mmol)，於回流下攪拌2小時。於反應混合物中添加10%之檸檬酸水溶液並利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0~95/5)使殘渣純化而獲得化合物16(22mg，34%)。
ESIMS m/z：554(M+H)+；1H NMR(270MHz,CDCl3,δ)：0.88(t,J=7.5Hz,1H),1.49(td,J=14.5,7.5Hz,2H),1.58-1.70(m,2H),1.92-1.98(m,2H),2.76-2.84(m,1H),3.06-3.19(m,4H),4.27-4.50(m,4H),5.11(br s,2H),6.73(br t,J=5.5Hz,1H),6.80(br t,J=5.5Hz,1H),6.98-7.05(m,2H),7.12-7.17(m,2H),7.31-7.40(m,6H),8.24(s,1H).
[實施例17]
4-(4-氯-2,5-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物17)
(步驟1)將4,6-二氯菸鹼酸甲酯(3.0g，14.6mmol)溶解於乙醇(30mL)中並添加2,5-二甲基苯胺(2.65g，21.8mmol)及12mol/L鹽酸(0.485mL，5.82mmol)，於回流下攪拌24小時。於減壓下餾去反應混合物之溶劑，添加飽和碳酸氫鈉水溶液並利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0~99/1)使殘渣純化而獲得6-氯-4-(2,5-二甲基苯基胺基)菸鹼酸甲酯(4.23g，規定量)。
ESIMS m/z：291(M+H)+
(步驟2)將步驟1中所獲得之6-氯-4-(2,5-二甲基苯基胺基)菸鹼酸甲酯(4.23g，14.6mmol)溶解於乙醇(22mL)中並添加4mol/L之氫氧化鈉水溶液(22mL，87mmol)，於回流下攪拌1小時。於減壓下餾去反應混合物之溶劑並於冰浴冷卻下添加4mol/L鹽酸(45mL)。濾取析出之固體並利用水進行洗淨而獲得6-氯-4-(2,5-二甲基苯基胺基)菸鹼酸(1.97g，49%)。
ESIMS m/z：277(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之6-氯-4-(2,5-二甲基苯基胺基)菸鹼酸(1.97g，7.12mmol)以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[6-氯-(2,5-二甲基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(2.93g，94%)。
ESIMS m/z：438(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[6-氯-(2,5-二甲基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(2.9g，6.62mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(2,5-二甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(2.77g，96%)。
ESIMS m/z：436(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之[4-(2,5-二甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(2.7g，6.20mmol)、及25%之氨水(3.80g，55.8mmol)以與實施例5相同之方式獲得化合物17(1.25g，39%)。
ESIMS m/z：517(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.63-1.77(m,2H),1.95-2.00(m,2H),2.17(s,3H),2.33(s,3H),2.79-2.87(m,1H),2.97-3.20(m,2H),4.26-4.53(m,2H),5.58(br s,2H),6.97-7.04(m,2H),7.10(s,1H),7.12-7.20(m,2H),7.23(s,1H),7.29(s,1H),8.12(s,1H),8.30(s,1H).
[實施例18]
4-(4-氯-2,5-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異丙基胺甲醯基)吡啶-2-磺醯胺(化合物18)
使用化合物17(80mg，0.16mmol)及異氰酸異丙酯(16mg，0.19mmol)以與實施例16相同之方式獲得化合物18(33mg，35%)。
ESIMS m/z：602(M+H)+；1H NMR(270MHz,CDCl3,δ)：1.12(d,J=6.6Hz,6H),1.63-1.76(m,2H),1.97-2.01(m,2H),2.17(s,3H),2.34(s,3H),2.79-2.88(m,1H),3.07-3.17(m,2H),3.85-3.93(m, 1H),4.41-4.53(m,2H),6.52(br t,J=6.9Hz,1H),6.98-7.04(m,3H),7.10(s,1H),7.11-7.21(m,3H),7.29(s,1H),8.19(s,1H),8.32(s,1H).
[實施例19]
4-(4-氯-2,5-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基胺基甲酸乙酯(化合物19)
將化合物17(120mg，0.23mmol)溶解於乙腈(1mL)及二氯甲烷(1mL)之混合溶劑中並添加氯甲酸乙酯(0.33mL，0.3mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.1mL，0.56mmol)，於室溫下攪拌20小時。於反應混合物中添加10%之檸檬酸水溶液並利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0~95/5)使殘渣純化而獲得化合物19(40mg，29%)。
ESIMS m/z：589(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.17(t,J=7.1Hz,3H),1.64-1.74(m,2H),1.97-2.04(m,2H),2.20(s,3H),2.35(s,3H),2.80-2.86(m,1H),3.05-3.16(m,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),4.40-4.60(m,2H),6.98-7.04(m,2H),7.14-7.19(m,3H),7.29(s,1H),7.46(s,1H),8.19(s,1H),8.35(s,1H),8.86(br s,1H).
[實施例20]
4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物20)
(步驟1)使用4,6-二氯菸鹼酸甲酯(5.0g，24.3mmol)及4-氯-2-甲基苯胺(5.15g，36.4mmol)以與實施例17之步驟1相同之方 式獲得6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)菸鹼酸甲酯(4.37g，58%)。
ESIMS m/z：311(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)菸鹼酸甲酯(4.37g，14.0mmol)以與實施例17之步驟2相同之方式獲得6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)菸鹼酸(4.2g，規定量)。
ESIMS m/z：297(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)菸鹼酸(4.17g，14.0mmol)以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(4.70g，73%)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(4.70g，10.25mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(3.63g，78%)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之[4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.82g，3.99mmol)、及25%之氨水(2.45g，35.9mmol)以與實施例5相同之方式獲得化合物20(0.756g，38%)。
ESIMS m/z：503(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.66-1.77(m,2H),1.98-2.02(m,2H),2.24(s,3H),2.81-2.88(m,1H),3.03-3.21(m,2H),4.34-4.68(m,2H),5.09(br s,2H),6.99-7.03(m,2H),7.16-7.23(m,4H),7.31(br s,2H),8.21(s,1H),8.33(s,1H).
[實施例21]
4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-N-(環丙基胺甲醯基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物21)
使用化合物20(100mg，0.20mmol)及異氰酸環丙酯(20mg，0.24mmol)以與實施例16相同之方式獲得化合物21(48mg，41%)。
ESIMS m/z：586(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：0.49-0.54(m,2H),0.75-0.77(m,2H),1.65-1.77(m,2H),1.98-2.03(m,2H),2.24(s,3H),2.60-2.65(m,1H),2.80-2.89(m,1H),3.06-3.18(m,2H),4.34-4.58(m,2H),6.67-6.85(m,1H),6.99-7.04(m,2H),7.16-7.23(m,5H),7.31-7.32(m,1H),8.30(s,1H),8.34(s,1H).
[實施例22]
N-(乙基胺甲醯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物22)
使用化合物2(1.3g，2.67mmol)及異氰酸乙酯(0.275mL，3.47mmol)以與實施例16相同之方式獲得化合物22(0.86g，58%)。
ESIMS m/z：558(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.11(t,J=7.1Hz,3H),1.65-1.76(m,2H),1.97-2.07(m,2H),2.23(s,3H),2.80-2.88(m,1H),3.13-3.29(m,4H),4.38-4.63(m,2H),6.62-6.69(m, 1H),6.92-7.04(m,4H),7.16-7.24(m,4H),8.17(s,1H),8.34(s,1H).
[實施例23]
N-(乙基胺甲醯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物23)
將化合物2(56.0mg，0.115mmol)溶解於丙酮(0.92mL)中並添加異氰酸乙酯(0.011mL，0.138mmol)及碳酸鉀(20.7mg，0.150mmol)，於120℃下攪拌4小時。使反應混合物恢復至室溫後，添加對甲苯磺酸甲酯(0.026mL，0.173mmol)並於50℃下攪拌3小時。於反應混合物中添加水及飽和氯化銨水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。於減壓下餾去溶劑並利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=1/1)使殘渣純化而獲得化合物23(18.5mg，28%)。
ESIMS m/z：572(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.10(t,J=7.2Hz,3H),1.23-1.31(m,2H),1.65-1.78(m,2H),1.97-2.05(m,2H),2.25(s,3H),2.80-2.91(m,1H),3.04-3.32(m,5H),3.19(s,3H),6.95-7.08(m,3H),7.12(s,1H),7.15-7.23(m,4H),8.14(s,1H),8.31(s,1H).
[實施例24]
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(化合物24)
(步驟1)使用由文獻(Journal of Medicinal Chemistry,2006,49,p.441)中記載之方法所獲得之4,5,6-三氯菸鹼酸(964mg，4.26mmol)以 與實施例1之步驟2相同之方式獲得5,6-二氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)菸鹼酸(1.18g，88%)。
ESIMS m/z：315(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之5,6-二氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)菸鹼酸(990mg，3.14mmol)以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[5,6-二氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.35g，90%)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[5,6-二氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(8.89g，18.7mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(7.44g，84%)。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(9.90g，20.9mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得化合物24(7.78g，71%)。
ESIMS m/z：522(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.35-1.55(m,2H),1.60-1.70(m,2H),1.84-2.04(m,1H),2.18(s,3H),2.63-3.03(m,3H),3.89-4.09(m,1H),6.94-7.16(m,5H),7.21-7.35(m,3H),7.92(s,1H).
[實施例25]
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物25)
使用化合物24(3.00g，5.75mmol)以與實施例2相同之方式獲得化合物25(2.24g，75%)。
ESIMS m/z：521(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.39-1.57(m,2H),1.76-1.83(m,2H),2.02-2.24(m,1H),2.33(s,3H),2.60-2.99(m,2H),3.57-3.64(m,1H),4.23-4.32(m,1H),5.68(s,2H),6.72(s,1H),6.85-6.92(m,1H),6.97-7.06(m,4H),7.11(dd,J=4.9,8.8Hz,2H),8.00(s,1H).
[實施例26]
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物26)
(步驟1)使用4,5,6-三氯菸鹼酸(700mg，3.09mmol)及間甲苯胺(0.507mL，4.64mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得5,6-二氯-4-(間甲苯基胺基)菸鹼酸(820mg，89%)。
ESIMS m/z：297(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之5,6-二氯-4-(間甲苯基胺基)菸鹼酸(800mg，2.69mmol)以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[5,6-二氯-4-(間甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.10g，89%)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[5,6-二氯-4-(間甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.25g，2.73mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[5-氯-6-巰基-4-(間甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，80%)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[5-氯-6-巰基-4-(間甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(950mg，2.08mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2-磺酸(900mg，86%)。
ESIMS m/z：504(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2-磺酸(800mg，1.59mmol)以與實施例2相同之方式獲得化合物26(250mg，31%)。
ESIMS m/z：503(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：1.60-1.95(m,4H),2.35(s,3H),2.61-2.73(m,1H),2.94-3.10(m,1H),3.45-3.58(m,2H),3.93-4.15(m,1H),6.93-7.09(m,6H),7.14-7.33(m,4H),8.18(s,1H).
[實施例27]
3-氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物27)
(步驟1)使用4,5,6-三氯菸鹼酸(500mg，2.21mmol)及2,4-二氟苯胺(371mg，2.87mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲
得5,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)菸鹼酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：319(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之5,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)菸鹼酸之粗產物以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[5,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，2步驟產率67%)。
ESIMS m/z：480(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[5,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(900mg，1.87mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[5-氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：478(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[5-氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(630mg，2步驟產率64%)。
ESIMS m/z：526(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之3-氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(840mg， 1.60mmol)以與實施例2相同之方式獲得化合物27(92.1mg，11%)。
ESIMS m/z：525(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.30-1.80(m,4H),1.90-2.20(m,1H),2.60-3.10(m,2H),3.45-3.71(m,1H),3.90-4.20(m,1H),7.05-7.45(m,7H),8.17(s,1H).
[實施例28]
3-氯-4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物28)
(步驟1)使用4,5,6-三氯菸鹼酸(500mg，2.21mmol)及4-氯-2-氟苯胺(482mg，3.31mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得5,6-二氯-4-(4-氯-2-氟苯基胺基)菸鹼酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：335(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之5,6-二氯-4-(4-氯-2-氟苯基胺基)菸鹼酸之粗產物以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[5,6-二氯-4-(4-氯-2-氟苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(900mg，2步驟產率82%)。
ESIMS m/z：496(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[5,6-二氯-4-(4-氯-2-氟苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(900mg，1.87mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[5-氯-4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：494(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[5-氯-4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氯-4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：542(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之3-氯-4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例2相同之方式獲得化合物28(50.1mg，3步驟產率5%)。
ESIMS m/z：541(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.30-1.80(m,4H),1.85-2.18(m,1H),2.65-3.10(m,2H),3.45-3.70(m,1H),3.90-4.25(m,1H),7.00-7.80(m,9H),8.20(s,1H),8.68(s,1H).
[實施例29]
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-甲氧基苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物29)
(步驟1)使用4,5,6-三氯菸鹼酸(500mg，2.21mmol)及4-甲氧基苯胺(354mg，2.87mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得5,6-二氯-4-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：313(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之5,6-二氯-4-(4-甲氧 基苯基胺基)菸鹼酸之粗產物以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[5,6-二氯-4-(4-甲氧基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(870mg，2步驟產率80%)。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[5,6-二氯-4-(4-甲氧基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(870mg，1.76mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[5-氯-6-巰基-4-(4-甲氧基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：472(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[5-氯-6-巰基-4-(4-甲氧基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氯-5-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基)-4-(4-甲氧基苯基胺基)吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：520(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之3-氯-5-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基)-4-(4-甲氧基苯基胺基)吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例2相同之方式獲得化合物29(36.8mg，3步驟產率4%)。
ESIMS m/z：519(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.35-1.95(m,4H),2.55-3.10(m,3H),3.55-3.70(m,1H),3.75(s,3H),3.88-4.20(m,1H),6.85-7.45(m,8H),7.59(s,1H).
[實施例30]
3-氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物30)
(步驟1)使用4,5,6-三氯菸鹼酸(500mg，2.21mmol)及2-氟-4-甲氧基苯胺(467mg，3.31mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得5,6-二氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基胺基)菸鹼酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：331(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之5,6-二氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基胺基)菸鹼酸之粗產物以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[5,6-二氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(700mg，2步驟產率64%)。
ESIMS m/z：492(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[5,6-二氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(700mg，1.42mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[5-氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：490(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[5-氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氯-4-(2-氟- 4-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：538(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之3-氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例2相同之方式獲得化合物30(89.9mg，3步驟產率12%)。
ESIMS m/z：537(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.30-1.75(m,4H),1.85-2.10(m,1H),2.58-3.10(m,2H),3.35-3.60(m,1H),3.80(s,3H),3.90-4.20(m,1H),6.70-7.40(m,9H),8.13(s,1H),8.43(s,1H).
[實施例31]
3-氯-4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物31)
(步驟1)使用4,5,6-三氯菸鹼酸(500mg，2.21mmol)及4-氟-3-甲基苯胺(414mg，3.31mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得5,6-二氯-4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)菸鹼酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：315(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之5,6-二氯-4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)菸鹼酸之粗產物以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[5,6-二氯-4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(700mg，2步驟產率67%)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[5,6-二氯-4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(700mg，1.47mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[5-氯-4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[5-氯-4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氯-4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：522(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之3-氯-4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例2相同之方式獲得化合物31(106mg，3步驟產率14%)。
ESIMS m/z：521(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.30-1.75(m,4H),1.78-2.00(m,1H),2.07(s,3H),2.58-3.05(m,2H),3.39-3.57(m,1H),3.90-4.12(m,1H),6.88-7.40(m,7H),7.60(s,2H),8.20(s,1H),8.85(s,1H).
[實施例32]
3-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4- 氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物32)
(步驟1)使用4,5,6-三氯菸鹼酸(500mg，2.21mmol)及3-氟-4-甲氧基苯胺(467mg，3.31mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得5,6-二氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基胺基)菸鹼酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：331(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之5,6-二氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基胺基)菸鹼酸之粗產物以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[5,6-二氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(940mg，2步驟產率86%)。
ESIMS m/z：492(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[5,6-二氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(940mg，1.91mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[5-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：490(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[5-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：538(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之3-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例2相同之方式獲得化合物32(81.1mg，3步驟產率8%)。
ESIMS m/z：537(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.35-1.80(m,4H),1.80-2.10(m,1H),2.55-3.10(m,2H),3.48-3.70(m,1H),3.83(s,3H),3.95-4.30(m,1H),6.80-7.40(m,7H),7.60(s,2H),8.20(s,1H),8.60(s,1H).
[實施例33]
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物33)
(步驟1)使用4,5,6-三氯菸鹼酸(500mg，2.21mmol)及鄰甲苯胺(355mg，3.31mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得5,6-二氯-4-(鄰甲苯基胺基)菸鹼酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：297(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之5,6-二氯-4-(鄰甲苯基胺基)菸鹼酸之粗產物以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[5,6-二氯-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(900mg，2步驟產率88%)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[5,6-二氯-4-(鄰甲苯 基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(900mg，1.96mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[5-氯-6-巰基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[5-氯-6-巰基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：504(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例2相同之方式獲得化合物33(31.0mg，3步驟產率3%)。
ESIMS m/z：503(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.30-1.75(m,4H),1.75-1.95(m,1H),2.19(s,3H),2.55-2.93(m,3H),3.80-4.10(m,1H),7.00-7.45(m,8H),8.09(s,1H).
[實施例34]
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2,4,5-三氟苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物34)
(步驟1)使用4,5,6-三氯菸鹼酸(500mg，2.21mmol)及2,4,5-三氟苯胺(487mg，3.31mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲 得5,6-二氯-4-(2,4,5-三氟苯基胺基)菸鹼酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：337(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之5,6-二氯-4-(2,4,5-三氟苯基胺基)菸鹼酸之粗產物以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[5,6-二氯-4-(2,4,5-三氟苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(900mg，2步驟產率82%)。
ESIMS m/z：498(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[5,6-二氯-4-(2,4,5-三氟苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(900mg，1.81mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[5-氯-6-巰基-4-(2,4,5-三氟苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：496(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[5-氯-6-巰基-4-(2,4,5-三氟苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2,4,5-三氟苯基胺基)吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：544(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2,4,5-三氟苯基胺基)吡啶-2-磺酸之粗產物 以與實施例2相同之方式獲得化合物34(40.0mg，3步驟產率4%)。
ESIMS m/z：543(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.30-1.85(m,4H),1.95-2.25(m,1H),2.60-3.15(m,2H),3.40-3.75(m,1H),4.05-4.25(m,1H),7.05-7.80(m,6H),8.24(s,1H).
[實施例35]
4-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}-N-甲基啉-3-甲醯胺(化合物35)
(步驟1)使用化合物24(193mg，0.370mmol)及啉-3-甲酸甲酯(1343mg，9.25mmol)以與實施例2相同之方式獲得4-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}啉-3-甲酸甲酯(150.4mg，63%)。
ESIMS m/z：649(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之4-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}啉-3-甲酸甲酯(146mg，0.225mmol)以與實施例6之步驟2相同之方式獲得4-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}啉-3-甲酸(51mg，36%)。
ESIMS m/z：635(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之4-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}啉-3-甲酸(50mg，0.079mmol)以與實施例6之步驟3相同之方 式獲得化合物35(43.2mg，85%)。
ESIMS m/z：648(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.25-1.70(m,4H),1.71-1.90(m,1H),2.32(s,3H),2.55-2.73(m,1H),2.73-3.05(m,5H),3.38-3.99(m,5H),4.10-4.62(m,2H),4.69-4.91(m,1H),6.70-7.18(m,6H),7.18-7.40(m,2H),8.01(s,1H),8.60-8.92(m,1H).
[實施例36]
1-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}-N-甲基環丙基甲醯胺(化合物36)
(步驟1)使用化合物24(97mg，0.185mmol)及1-胺基環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽(306mg，1.85mmol)以與實施例2相同之方式獲得1-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}環丙烷甲酸乙酯(71mg，61%)。
ESIMS m/z：633(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之1-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}環丙烷甲酸乙酯(68mg，0.107mmol)以與實施例6之步驟2相同之方式獲得1-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}環丙烷羧酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：605(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之1-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}環丙烷羧酸之粗產物以與實施例6之步驟3相同之方式獲得化合物36(50.7mg，2步驟產率70%)。
ESIMS m/z：618(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.19-1.31(m,2H),1.35-1.50(m,2H),1.59-1.69(m,2H),1.75-1.87(m,2H),2.31(s,3H),2.28-2.40(m,1H),2.59-2.70(m,1H),2.78-3.00(m,4H),3.48-3.64(m,1H),4.21-4.35(m,1H),5.71(s,1H),6.78(s,1H),6.87-7.08(m,4H),7.08-7.15(m,2H),7.24-7.31(m,1H),7.36-7.42(m,1H),8.02(s,1H).
[實施例37]
(2S,3R)-2-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}-3-羥基-N-甲基丁醯胺(化合物37)
(步驟1)使用化合物24(193mg，0.370mmol)及(2S,3R)-2-胺基-3-羥基丁酸甲基鹽酸鹽(1699mg，9.25mmol)以與實施例2相同之方式獲得(2S,3R)-2-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}-3-羥基丁酸甲酯(189.4mg，80%)。
ESIMS m/z：637(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之(2S,3R)-2-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡 啶-2-磺醯胺}-3-羥基丁酸甲酯(189mg，0.297mmol)以與實施例6之步驟2相同之方式獲得(2S,3R)-2-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}-3-羥基丁酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：623(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之(2S,3R)-2-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}-3-羥基丁酸之粗產物以與實施例6之步驟3相同之方式獲得化合物37(97.6mg，2步驟產率52%)。
ESIMS m/z：636(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.29(d,J=6.5Hz,3H),1.32-1.52(m,2H),1.73-1.82(m,2H),2.30(s,3H),2.59-2.70(m,1H),2.76-3.20(m,5H),3.48-3.62(m,1H),3.95-4.05(m,1H),4.17-4.32(m,1H),4.48-4.60(m,1H),5.97-6.04(m,1H),6.78(s,1H),6.85-6.95(m,1H),6.96-7.14(m,6H),7.76-7.88(m,1H),8.02(s,1H).
[實施例38]
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-磺醯胺(化合物38)
使用化合物24(80.0mg，0.153mmol)及4-甲氧基苯胺(365mg，2.96mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物38(52.7mg，57%)。
ESIMS m/z：627(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.38-1.44 (m,2H),1.75-1.81(m,2H),2.03-2.26(m,1H),2.28(s,3H),2.59-2.70(m,1H),2.79-2.98(m,1H),3.53-3.63(m,1H),3.76(s,3H),4.20-4.32(m,1H),6.68(s,1H),6.78-6.92(m,3H),6.96-7.05(m,4H),7.07-7.13(m,3H),7.26-7.31(m,2H),8.07(s,1H).
[實施例39]
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物39)
使用化合物24(80.0mg，0.153mmol)及1-甲基-1H-吡唑-3-胺(431mg 4.44mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物39(43.5mg，49%)。
ESIMS m/z：601(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.35-1.55(m,2H),1.73-1.82(m,2H),2.03-2.26(m,1H),2.29(s,3H),2.55-2.70(m,1H),2.75-2.94(m,1H),3.53-3.63(m,1H),3.81(s,3H),4.20-4.32(m,1H),6.22(d,J=2.0Hz,1H),6.67(s,1H),6.83-6.90(m,1H),6.95-7.04(m,4H),7.10(dd,J=4.9,8.8Hz,2H),7.16(d,J=2.0Hz,1H),8.09(s,1H),9.32(s,1H).
[實施例40]
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(5-甲基異唑-3-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物40)
使用化合物24(100mg，0.205mmol)及5-甲基異唑-3 -胺(545mg 5.55mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物40(62.0mg，56%)。
ESIMS m/z：602(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.38-1.57(m,2H),1.75-1.82(m,2H),2.03-2.26(m,1H),2.31(s,3H),2.35(s,3H),2.58-2.68(m,1H),2.81-2.90(m,1H),3.53-3.63(m,1H),4.20-4.32(m,1H),6.22(s,1H),6.70(s,1H),6.84-6.93(m,1H),6.96-7.04(m,5H),7.07-7.13(m,2H),8.04(s,1H).
[實施例41]
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(3-甲基異唑-5-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物41)
使用化合物24(100mg，0.205mmol)及3-甲基異唑-5-胺(545mg，5.55mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物41(41.5mg，37%)。
ESIMS m/z：602(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.35-1.55(m,2H),1.70-1.80(m,2H),2.03-2.26(m,1H),2.14(s,3H),2.31(s,3H),2.55-2.70(m,1H),2.75-2.94(m,1H),3.53-3.63(m,1H),4.20-4.32(m,1H),5.66(s,1H),6.70(s,1H),6.82-6.91(m,1H),6.95-7.04(m,5H),7.07-7.14(m,2H),7.98(s,1H).
[實施例42]
N-(5-三級丁基異唑-3-基)-3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯 胺(化合物42)
使用化合物24(100mg，0.205mmol)及5-三級丁基異唑-3-胺(778mg，5.55mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物42(71.2mg，60%)。
ESIMS m/z：644(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.29(s,9H),1.35-1.55(m,2H),1.73-1.82(m,2H),2.03-2.26(m,1H),2.32(s,3H),2.55-2.70(m,1H),2.75-2.94(m,1H),3.53-3.63(m,1H),4.20-4.32(m,1H),6.00(s,1H),6.18(s,1H),6.71(s,1H),6.84-6.92(m,1H),6.97-7.04(m,4H),7.07-7.13(m,2H),8.06(s,1H).
[實施例43.]
3-氯-N-(乙基胺甲醯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物43)
使用化合物25(41.1mg，0.0790mmol)及異氰酸乙酯(0.0069mL，0.087mmol)以與實施例16相同之方式獲得化合物43(30.0mg，64%)。
ESIMS m/z：592(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：0.99(t,J=7.1Hz,3H),1.39-1.51(m,1H),1.56-1.71(m,3H),1.82-2.01(m,1H),2.20(s,3H),2.59-2.91(m,2H),2.99-3.08(m,2H),3.48-3.59(m,1H),3.89-4.04(m,1H),6.47-6.54(m,1H),6.96-7.20(m,5H),7.21-7.36(m,2H),8.11(s,1H),8.43(s,1H),10.78(s,1H).
[實施例44]
4-(苄基胺基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1 -羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物44)
(步驟1)將4,5,6-三氯菸鹼酸(500mg，2.21mmol)溶解於乙腈(20mL)中並添加苄基胺(237mg，2.21mmol)及三乙胺(0.90mL，4.4mmol)，於80℃下攪拌6小時。於反應混合物中添加飽和氯化鈉水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑而獲得4-(苄基胺基)-5,6-二氯菸鹼酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：297(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之4-(苄基胺基)-5,6-二氯菸鹼酸之粗產物以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[4-(苄基胺基)-5,6-二氯吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(520mg，2步驟產率51%)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(苄基胺基)-5,6-二氯吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(520mg，1.13mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(苄基胺基)-5-氯-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[4-(苄基胺基)-5-氯-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(苄基胺基)-3-氯-5-[4-(4 -氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(140mg，2步驟產率13%)。
ESIMS m/z：504(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之4-(苄基胺基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(490mg，0.97mmol)以與實施例2相同之方式獲得化合物44(7.8mg，2%)。
ESIMS m/z：503(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.45-1.70(m,2H),1.70-1.95(m,2H),2.35-2.60(m,1H),2.70-3.40(m,2H),3.90-4.20(m,1H),4.48-4.70(m,3H),7.00-7.55(m,9H),8.06(s,1H).
[實施例45]
3-氯-4-(環己基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物45)
(步驟1)使用4,5,6-三氯菸鹼酸(500mg，2.21mmol)及環己基胺(350mg，3.53mmol)以與實施例44之步驟1相同之方式獲得5,6-二氯-4-(環己基胺基)菸鹼酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：289(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之5,6-二氯-4-(環己基胺基)菸鹼酸之粗產物以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[5,6-二氯-4-(環己基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：450(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[5,6-二氯-4-(環己基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[5-氯-4-(環己基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：448(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[5-氯-4-(環己基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氯-4-(環己基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：496(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之3-氯-4-(環己基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例2相同之方式獲得化合物45(77.7mg，5步驟產率4%)。
ESIMS m/z：495(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.05-2.15(m,14H),2.75-3.05(m,2H),3.05-3.75(m,3H),4.59-4.81(m,1H),7.10-7.50(m,4H),7.90-8.20(m,1H).
[實施例46]
4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-5-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物46)
(步驟1)使用實施例20之步驟2中所獲得之6-氯-(4 -氯-2-甲基苯基胺基)菸鹼酸(0.75g，2.52mmol)、及3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-哌啶]鹽酸鹽(0.684g，3.03mmol)以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)吡啶-3-基](3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)甲酮(1.18g，規定量)。
ESIMS m/z：468(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)吡啶-3-基](3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)甲酮(1.08g，2.31mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基](3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)甲酮(1.10g，93%)。
ESIMS m/z：466(M+H)+
(步驟3)將步驟2中所獲得之[4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基](3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)甲酮(0.2g，0.43mmol)溶解於乙腈(2.15mL)中，於冰浴冷卻下添加氯化苄基三甲基銨(0.32g，1.72mmol)、水(0.019mL，1.07mmol)及N-氯琥珀醯亞胺(0.17g，1.29mmol)並攪拌30分鐘。於反應混合物中添加25%之氨水(0.146g 2.15mmol)並於0℃下攪拌30分鐘。於反應混合液中添加10%之檸檬酸水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0~92/8)使殘渣純化而獲得化合物46(0.2g，91%)。
ESIMS m/z：513(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.85-2.00(m,4H),2.26(s,3H),3.46-3.63(m,2H),5.00(s,2H),5.09(br s,2H), 7.10-7.13(m,1H),7.19-7.35(m,9H),8.25(s,1H),8.36(s,1H).
[實施例47]
4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-N-環丙基胺甲醯基-5-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物47)
使用化合物46(80mg，0.16mmol)及異氰酸環丙酯(16mg，0.19mmol)以與實施例16相同之方式獲得化合物47(27mg，29%)。
ESIMS m/z：596(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：0.48-0.52(m,2H),0.72-0.78(m,2H),1.86-1.97(m,4H),2.25(s,3H),2.59-2.65(m,1H),3.46-3.63(m,2H),5.12(s,2H),6.81(br s,1H),7.11-7.13(m,1H),7.16-7.33(m,9H),8.34(s,1H),8.36(s,1H).
[實施例48]
3-氯-4-(3-氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物176)
(步驟1)使用4,5,6-三氯菸鹼酸(400mg，1.77mmol)以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基](4,5,6-三氯吡啶-3-基)甲酮(650mg，95%)。
ESIMS m/z：387(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基](4,5,6-三氯吡啶-3-基)甲酮(400mg，1.03mmol)、及3-氯苯胺(0.14mL，1.3mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[5,6-二氯-4-(3-氯苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(250 mg，51%)。
ESIMS m/z：478(M+H)+
(步驟3)將步驟2中所獲得之[5,6-二氯-4-(3-氯苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(250mg，0.522mmol)溶解於DMF(2.61mL)中並添加硫氫化鈉-n水合物(146mg，1.83mmol)，於80℃下攪拌2小時。於殘渣中添加飽和食鹽水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨並利用無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0~95/5)進行純化而獲得[5-氯-4-(3-氯苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(259mg，規定量)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[5-氯-4-(3-氯苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(259mg，0.544mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氯-4-(3-氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(196mg，69%)。
ESIMS m/z：524(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之3-氯-4-(3-氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(196mg，0.374mmol)以與實施例2相同之方式獲得化合物176(20.0mg，10%)。
ESIMS m/z：523(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.48-1.58(m,3H),1.75-1.87(m,2H),2.66(t,J=11.7Hz,1H),3.07(t,J=12.5 Hz,1H),3.61(d,J=11.7Hz,1H),4.29(d,J=12.5Hz,1H),5.46(s,2H),6.99-7.07(m,3H),7.08-7.12(m,2H),7.12-7.15(m,2H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.32(t,J=8.0Hz,1H),8.19(s,1H).
[實施例49]
3-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物177)
(步驟1)使用實施例48之步驟1中所獲得之[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基](4,5,6-三氯吡啶-3-基)甲酮(900mg，2.32mmol)、及4-氯-2-甲基苯胺(427mg，3.02mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[5,6-二氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.25g，規定量)。
ESIMS m/z：492(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[5,6-二氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(500mg，1.01mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[5-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(350mg，70%)。
ESIMS m/z：490(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[5-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(250mg，0.510mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡 啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：538(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之3-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例2相同之方式獲得化合物177(25.9mg，2步驟產率12%)。
ESIMS m/z：537(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.30-1.75(m,4H),1.80-2.10(m,1H),2.09-2.30(s,3H),2.60-2.95(m,2H),3.40-3.70(s,1H),3.80-4.15(s,1H),7.00-7.40(m,7H),8.10(s,1H).
[實施例50]
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N'-苯甲醯基吡啶-2-碸脒(化合物194)
(步驟1)將實施例24之步驟3中所獲得之[5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(258mg，0.544mmol)溶解於甲醇(7.8mL)中並添加N-溴琥珀醯亞胺(203mg，1.143mmol)，於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加水並利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨並利用無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下餾去溶劑而獲得3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-亞磺酸甲酯之粗產物，不進行純化而用於以下之步驟。
ESIMS m/z：520(M+H)+
(步驟2)將步驟1中所獲得之3-氯-4-(4-氟-2-甲 基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-亞磺酸甲酯之粗產物溶解於THF(5.4mL)並於-78℃下滴加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1.0mol/L，THF溶液，2.42mL，2.42mmol)。於冰浴冷卻下攪拌20分鐘後，添加飽和氯化銨水溶液並於室溫下攪拌15分鐘。利用乙酸乙酯對反應混合物進行萃取並於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=1/5)使殘渣純化而獲得3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-亞磺醯胺(168mg，2步驟產率62%)。
ESIMS m/z：505(M+H)+
(步驟3)將步驟2中所獲得之3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-亞磺醯胺(168mg，0.344mmol)溶解於THF(3.3mL)中，於-78℃下添加正丁基鋰(1.64mol/L，己烷溶液，0.428mL，0.701mmol)及苯甲酸酐(79mg，0.351mmol)並攪拌15分鐘。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。於減壓下餾去溶劑並利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=1/2)使殘渣純化而獲得N-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-亞磺醯基}苯甲醯胺(100mg，49%)。
ESIMS m/z：609(M+H)+
(步驟4)將步驟3中所獲得之N-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-亞磺醯基}苯甲醯胺(87.0mg，0.143mmol)溶解於乙腈(1.4mL)中並添加N -氯琥珀醯亞胺(22.9mg，0.171mmol)，於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加六甲基二矽氮烷(0.060mL，0.286mmol)並於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加水並利用乙酸乙酯進行萃取，於減壓下餾去溶劑。 利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=20/1)使殘渣純化後，利用乙腈進行再漿料化而獲得3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N'-苯甲醯基吡啶-2-碸脒(50.6mg，57%)。
ESIMS m/z：624(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.36-1.52(m,2H),1.74-1.85(m,2H),1.91-2.25(m,1H),2.25-2.35(m,1H),2.56-2.70(m,3H),2.75-3.04(m,1H),3.54-3.72(m,1H),4.18-4.38(m,1H),6.57-6.72(m,3H),6.83-6.90(m,1H),6.94-7.04(m,4H),7.06-7.15(m,2H),7.43(t,J=7.7Hz,2H),7.51-7.58(m,1H),8.06(s,1H),8.18-8.21(m,1H),8.21(s,1H).
[實施例51]
3-氯-5-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-羰基)-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物195)
(步驟1)使用4,5,6-三氯菸鹼酸乙酯(2.0g，7.86mmol)及4-氟2-甲基苯胺(1.48g，11.8mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得5,6-二氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)菸鹼酸乙酯(1.64g，61%)。
ESIMS m/z：343(M+H)+
(步驟2)將步驟1中所獲得之5,6-二氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)菸鹼酸乙酯(1.00g，2.91mmol)溶解於DMF(8mL)中 並添加硫氫化鈉-n水合物(0.467g，5.83mmol)，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和氯化鈉水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨並利用無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下餾去溶劑而獲得5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-巰基菸鹼酸乙酯(900mg，91%)。
ESIMS m/z：341(M+H)+
(步驟3)將步驟2中所獲得之5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-巰基菸鹼酸乙酯(0.60g，1.76mmol)溶解於乙腈(10 mL)中並添加30%之過氧化氫水溶液(8.99mL，88mmol)，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加12mol/L之鹽酸(0.44mL，5.28mmol)，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和氯化鈉水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=1/4)使殘渣純化而獲得3-氯-5-(乙氧基羰基)-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡啶-2-磺酸(500mg，73%)。
ESIMS m/z：389(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之3-氯-5-(乙氧基羰基)-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡啶-2-磺酸(500mg，1.29mmol)以與實施例2相同之方式獲得5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸乙酯(280mg，56%)。
ESIMS m/z：388(M+H)+
(步驟5)將步驟4中所獲得之5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸乙酯(250mg，0.645mmol)溶解於THF(4mL)中並添加1mol/L之氫氧化鈉水溶液(2.58mL，2.58mmol)，於室 溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加1mol/L鹽酸並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液將有機層洗淨並利用無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下餾去溶劑而獲得5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸(220mg，95%)。
ESIMS m/z：360(M+H)+
(步驟6)使用步驟5中所獲得之5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸(25mg，0.069mmol)及4-苯基哌啶-4-腈鹽酸鹽(31mg，0.139mmol)以與實施例1之步驟1相同之方式獲得化合物195(30mg，82%)。
ESIMS m/z：528(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：2.00-2.15(m,4H),2.22(s,3H),2.69(s,2H),2.98-3.07(m,1H),3.62-3.71(m,1H),4.04-4.12(m,1H),6.94-7.01(m,1H),7.10-7.22(m,2H),7.38-7.62(m,6H),8.20(s,1H),8.41(br s,1H).
[實施例52]
4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物196)
(步驟1)使用由文獻(雜環化學雜誌(Journal of Heterocyclic Chemistry)，1999，36，p.953)中記載之方法所獲得之4,6-二氯-5-甲基菸鹼酸(1.00g，4.85mmol)以與實施例1之步驟1相同之方式獲得(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.60g，90%)。
ESIMS m/z：367(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶 -3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(236mg，0.643mmol)、及4-氯-2-甲基苯胺(227mg，1.61mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(273mg，90%)。
ESIMS m/z：472(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(270mg，0.572mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(164mg，61%)。
ESIMS m/z：470(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(163mg，0.347mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(167mg，93%)。
ESIMS m/z：518(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(164mg，0.317mmol)以與實施例2相同之方式獲得化合物196(25.1mg，15%)。
ESIMS m/z：517(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)；1.34-1.62 (m,2H),1.69-1.99(m,2H),2.33(s,3H),2.38(s,3H),2.52-2.83(m,2H),2.93-3.27(m,1H),3.66-3.96(m,1H),4.56-4.78(m,1H),5.51(s,2H),6.52(d,J=8.2Hz,1H),6.72(s,1H),6.94-7.04(m,4H),7.06(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.24(d,J=2.3Hz,1H),8.16(s,1H).
[實施例53]
4-(3-氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物197)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(236mg，0.643mmol)、及3-氯苯胺(205mg，1.61mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(3-氯苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(223mg，76%)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(3-氯苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(220mg，0.480mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(3-氯苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(182mg，83%)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(3-氯苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(180mg，0.395mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(3-氯苯基 胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(174mg，87%)。
ESIMS m/z：504(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(3-氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(164mg，0.317mmol)以與實施例2相同之方式獲得化合物197(9.2mg，5.4%)。
ESIMS m/z：503(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.35-1.69(m,2H),1.69-1.96(m,2H),2.39(s,3H),2.48-2.66(m,1H),2.66-2.82(m,1H),3.08-3.30(m,1H),3.68-3.90(m,1H),4.51-4.72(m,1H),5.53-5.76(m,2H),6.74(d,J=7.7Hz,1H),6.83(t,J=1.8Hz,1H),6.93-7.10(m,5H),7.14(s,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),8.19(s,1H).
[實施例54]
3-氯-N'-(乙基胺甲醯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物198)
(步驟1)使用實施例50之步驟2中所獲得之3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-亞磺醯胺(102mg，0.202mmol)、及異氰酸乙酯(0.017mL，0.212mmol)以與實施例50之步驟3相同之方式獲得3-氯-N-(乙基胺甲醯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-亞磺醯胺(33.4mg，29%)。
ESIMS m/z：576(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之3-氯-N-(乙基胺甲醯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-亞磺醯胺(31.0mg，0.054mmol)以與實施例50之步驟4相同之方式獲得化合物198(12.6mg，40%)。
ESIMS m/z：591(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.13(t,J=7.2Hz,3H),1.38-1.50(m,2H),1.74-1.84(m,2H),1.92-2.26(m,1H),2.32(s,3H),2.57-2.71(m,1H),2.74-3.02(m,1H),3.11-3.32(m,2H),3.56-3.73(m,1H),4.19-4.37(m,1H),5.20(br s,1H),6.71(s,1H),6.74(br s,2H),6.89(dt,J=2.7,8.2Hz,1H),6.96-7.04(m,4H),7.11(dd,J=8.4,5.2Hz,2H),8.04(s,1H).
[實施例55]
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-碸脒(化合物200)
(步驟1)使用實施例50之步驟2中所獲得之3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-亞磺醯胺(126mg，0.250mmol)、及二碳酸二三級丁酯(57.2mg，0.262mmol)以與實施例50之步驟3相同之方式獲得3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-亞磺醯基胺基甲酸三級丁酯(96.0mg，64%)。
ESIMS m/z：605(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-亞磺醯 基胺基甲酸三級丁酯(93.0mg，0.154mmol)以與實施例50之步驟4相同之方式獲得3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N'-三級丁氧基羰基吡啶-2-碸脒(22.5mg，24%)。
ESIMS m/z：620(M+H)+
(步驟3)將步驟2中所獲得之3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N'-三級丁氧基羰基吡啶-2-碸脒(20.0mg，0.032mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)中並添加三氟乙酸(0.248mL,3.23mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑並利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=10/1)使殘渣純化而獲得化合物200(16.6mg，99%)。
ESIMS m/z：520(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.37-1.54(m,2H),1.74-1.84(m,2H),2.32(s,3H),2.37-2.46(m,1H),2.64(tt,J=3.6,12.2Hz,1H),2.78-3.04(m,1H),3.53-3.70(m,1H),4.21-4.36(m,1H),6.72(br s,1H),6.89(td,J=8.2,2.9Hz,1H),6.96-7.05(m,4H),7.07-7.14(m,2H),8.03(s,1H).
[實施例56]
[5-氯-6-(乙基磺醯基)-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(化合物204)
(步驟1)將實施例33之步驟2中所獲得之[5,6-二氯-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(148mg，0.323mmol)溶解於DMF(1.5mL)中並添加乙硫醇鈉(102mg，0.969mmol)，於室溫下攪拌1.5小時。於反應混合物中添加水並利用乙酸乙酯進行萃取。 於減壓下餾去溶劑並利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=2/1)使殘渣純化而獲得[5-氯-6-(乙硫基)-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(100mg，64%)。
ESIMS m/z：484(M+H)+
(步驟2)將步驟1中所獲得之[5-氯-6-(乙硫基)-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(47mg，0.097mmol)溶解於二氯甲烷(1.0mL)中並於冰浴冷卻下添加間氯過苯甲酸(36.9mg，0.214mmol)，於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液並利用氯仿進行萃取。於減壓下餾去溶劑並利用使矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=2/1)殘渣純化而獲得化合物204(26.1mg，52%)。
ESIMS m/z：516(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.36-1.46(m,2H),1.49(t,J=7.2Hz,3H),1.69-1.83(m,2H),1.88-2.12(m,1H),2.33(s,3H),2.60(tt,J=3.6,0.5Hz,1H),2.76-3.01(m,1H),3.52-3.76(m,3H),4.16-4.27(m,1H),6.84(br s,1H),6.95-7.05(m,3H),7.05-7.12(m,2H),7.20(dt,J=9.7,3.9Hz,2H),7.27-7.32(m,1H),8.10(s,1H).
[實施例57]
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(間甲苯基硫基)吡啶-2-磺醯胺(化合物210)
(步驟1)將60%氫化鈉(203mg，5.08mmol)溶解於THF(10mL)中並於冰浴冷卻下添加2-丙醇(0.19mL，2.4mmol)及4,5,6-三 氯菸鹼酸(500mg，2.21mmol)之THF(2mL)溶液，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加1mol/L鹽酸(5.5mL，5.5mmol)並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑而獲得5,6-二氯-4-異丙氧基菸鹼酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：250(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之5,6-二氯-4-異丙氧基菸鹼酸之粗產物以與實施例1之步驟1相同之方式獲得(5,6-二氯-4-異丙氧基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)甲酮(780mg，2步驟產率86%)。
ESIMS m/z：411(M+H)+
(步驟3)將步驟2中所獲得之(5,6-二氯-4-異丙氧基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)甲酮(760mg，1.85mmol)溶解於DMF(9.0mL)中並添加硫氫化鈉-n水合物(518mg，6.47mmol)，於80℃下攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和氯化鈉水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液將有機層洗淨並利用無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=20/1)使殘渣純化而獲得(5-氯-4-異丙氧基-6-巰基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(626mg，83%)。
ESIMS m/z：409(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之(5-氯-4-異丙氧基-6-巰基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(149mg，0.364 mmol)以與實施例46之步驟3相同之方式獲得3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-異丙氧基吡啶-2-磺醯胺(138mg，83%)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步驟5)將步驟4中所獲得之3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-異丙氧基吡啶-2-磺醯胺(143mg，0.314mmol)溶解於甲苯(6.3mL)中並添加氯化鋁(209mg，1.57mmol)，於70℃下攪拌1小時。於反應混合物中添加水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=6/1)使殘渣純化而獲得3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-羥基吡啶-2-磺醯胺(121mg，93%)。
ESIMS m/z：414(M+H)+
(步驟6)將步驟5中所獲得之3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-羥基吡啶-2-磺醯胺(217mg，0.524mmol)溶解於乙腈(2.6mL)中並添加磷醯氯(0.22mL，2.4mmol)，於回流下攪拌7.5小時。於飽和碳酸氫鈉水溶液中添加反應混合物並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)使殘渣純化而獲得3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(208mg，92%)。
ESIMS m/z：432(M+H)+
(步驟7)使用步驟6中所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(25.9mg，0.060mmol)、及3-甲基苯硫醇(0.011mL，0.096mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲 得化合物210(29.8mg，96%)。
ESIMS m/z：520(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.42-1.98(m,5H),2.30-2.38(m,3H),2.43-3.19(m,2H),3.36-3.45(m,1H),4.55-4.83(m,1H),5.26-5.30(m,2H),6.96-7.02(m,2H),7.05-7.25(m,6H),8.30-8.35(s,1H).
[實施例58]
N-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-胺磺醯基吡啶-4-基}苯甲醯胺(化合物211)
(步驟1)使用實施例48之步驟1中所獲得之[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基](4,5,6-三氯吡啶-3-基)甲酮(123mg，0.317mmol)、及(4-甲氧基苯基)甲烷胺(0.053mL，0.41mmol)以與實施例44之步驟1相同之方式獲得[5,6-二氯-4-(4-甲氧基苄基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：488(M+H)+
(步驟2)將步驟1中所獲得之[5,6-二氯-4-(4-甲氧基苄基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物溶解於二氯甲烷(2.0mL)中並添加三氟乙酸(0.50mL，6.5mmol)，於室溫下攪拌11小時。於減壓下餾去反應混合物之溶劑並利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=1/0~1/1)使殘渣純化而獲得(4-胺基-5,6-二氯吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(90.3mg，2步驟產率77%)。
ESIMS m/z：368(M+H)+
(步驟3)將步驟2中所獲得之(4-胺基-5,6-二氯吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(77.0mg，0.209mmol)溶解於二氯甲烷(3.0mL)中並於冰浴冷卻下添加三乙胺(0.61mL，4.4mmol)、苯甲醯氯(1.3mL，1.3mmol)及DMAP(25.6mg，0.208mmol)，於室溫下1攪拌6小時。於反應混合物中添加水及飽和氯化銨水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/0~1/1)使殘渣純化而獲得N-苯甲醯基-N-{2,3-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-4-基}苯甲醯胺(117mg，97%)。
ESIMS m/z：576(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之N-苯甲醯基-N-{2,3-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-4-基}苯甲醯胺(117mg，0.202mmol)以與實施例57之步驟3相同之方式獲得N-苯甲醯基-N-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-巰基吡啶-4-基}苯甲醯胺(49.3mg，42%)。
ESIMS m/z：574(M+H)+
(步驟5)將步驟4中所獲得之N-苯甲醯基-N-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-巰基吡啶-4-基}苯甲醯胺(49.3mg，0.086mmol)溶解於甲醇(3.0mL)中並添加碳酸鉀(11.9mg，0.086mmol)，於室溫下攪拌1.5小時後，於回流下攪拌22.5小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙 酯=1/0~1/1)使殘渣純化而獲得N-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-巰基吡啶-4-基}苯甲醯胺(27.6mg，68%)。
ESIMS m/z：470(M+H)+
(步驟6)使用步驟5中所獲得之N-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-巰基吡啶-4-基}苯甲醯胺(117mg，0.202mmol)以與實施例46之步驟3相同之方式獲得化合物211(2.9mg，16%)。
ESIMS m/z：517(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.58-1.78(m,2H),1.96-2.06(m,2H),2.81(d,J=11.7Hz,2H),3.29-3.45(m,1H),3.94(d,J=15.4Hz,1H),4.53-4.81(m,1H),6.37(br s,2H),7.02(t,J=8.4Hz,2H),7.19(dd,J=5.5,8.4Hz,2H),7.52-7.62(m,3H),8.03(d,J=7.0Hz,2H),8.17(s,1H),8.82(s,1H).
[實施例59]
4-苄基-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物212)
將實施例57之步驟6中所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(20.0mg，0.0460mmol)、及[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物(PEPPSITM，9.4mg，0.014mmol)溶解於THF(1.0mL)中並添加0.5mol/L苄基溴化鋅/THF溶液(0.28mL，0.14mmol)，於室溫下攪拌12小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液將有機層洗淨並利用無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=1/0~0/1)及製備型HPLC (Waters公司製造，XBridgeTM)(乙腈/0.05%三氟乙酸水溶液)使殘渣純化而獲得化合物212(3.0mg，13%)。
ESIMS m/z：488(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.53-1.74(m,2H),1.77-2.07(m,2H),2.46-2.64(m,2H),2.69-3.27(m,2H),4.08-4.48(m,1H),4.50-4.64(m,1H),4.69-4.93(m,1H),5.26(br s,2H),6.94-7.01(m,3H),7.08-7.21(m,4H),7.27-7.34(m,2H),8.24-8.28(m,1H).
[實施例60]
3-氯-5-[5-(4-氟苯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物213)
(步驟1)將六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(300mg，1.41mmol)溶解於甲苯(10mL)中並添加1-溴-4-氟苯(0.20mL，1.84mmol)、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(35mg，0.057mmol)、三級丁氧基鈉(217mg，2.26mmol)及三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(26mg，0.028mmol)並於85℃下攪拌12小時。使反應混合物通過矽藻土(Celite)(註冊商標)而進行過濾，添加飽和碳酸氫鈉水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液將有機層洗淨並利用無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=3/2)使殘渣純化而獲得5-(4-氟苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(140mg，32%)。
ESIMS m/z：307(M+H)+.
(步驟2)將步驟1中所獲得之5-(4-氟苯基)六氫吡咯 并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(130mg，0.424mmol)溶解於乙酸乙酯(1mL)中並添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.530mL，2.12mmol)，於室溫下攪拌2小時。對反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得2-(4-氟苯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯鹽酸鹽(100mg，97%)。
ESIMS m/z：207(M+H)+
(步驟3)使用4,5,6-三氯菸鹼酸乙酯(1.50g，5.89mmol)及間甲苯胺(0.695g，6.48mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得5,6-二氯-4-(間甲苯基胺基)菸鹼酸乙酯(1.00g，52%)。
ESIMS m/z：325(M+H)+.
(步驟4)使用步驟3中所獲得之5,6-二氯-4-(間甲苯基胺基)菸鹼酸乙酯(0.95g，2.92mmol)以與實施例51之步驟2相同之方式獲得5-氯-6-巰基-4-(間甲苯基胺基)菸鹼酸乙酯(0.9g，95%)。
ESIMS m/z：323(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之5-氯-6-巰基-4-(間甲苯基胺基)菸鹼酸乙酯(0.8g，2.48mmol)以與實施例51之步驟3相同之方式獲得3-氯-5-(乙氧基羰基)-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：371(M+H)+
(步驟6)使用步驟5中所獲得之3-氯-5-(乙氧基羰基)-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例2相同之方式獲得5-氯-6-胺磺醯基-4-(間甲苯基胺基)菸鹼酸乙酯(370mg，2步驟產率40%)。
ESIMS m/z：370(M+H)+
(步驟7)使用步驟6中所獲得之5-氯-6-胺磺醯基-4-(間甲苯基胺基)菸鹼酸乙酯(350mg，0.946mmol)以與實施例51之步驟5相同之方式獲得5-氯-6-胺磺醯基-4-(間甲苯基胺基)菸鹼酸(320mg，99%)。
ESIMS m/z：342(M+H)+
(步驟8)使用步驟2中所獲得之2-(4-氟苯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯鹽酸鹽(27mg，0.110mmol)、及步驟7中所獲得之5-氯-6-胺磺醯基-4-(間甲苯基胺基)菸鹼酸(25mg，0.073mmol)以與實施例1之步驟1相同之方式獲得化合物213(33mg，85%)。
ESIMS m/z：530(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：2.22(s,3H),2.70-2.77(m,2H),2.88-2.96(m,2H),3.02-3.10(m,2H),3.24-3.32(m,2H),3.44-3.51(m,2H),6.46-6.52(m,2H),6.77-6.93(m,3H),7.02(t,J=8.8Hz,2H),7.13(t,J=8.8Hz,1H),7.62(br s,2H),8.21(s,1H),8.70(s,1H).
[實施例61]
3-氯-5-[2',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,3'-喹啉]-1-羰基]-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物218)
(步驟1)將2',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,3'-喹啉]-1-甲酸三級丁酯(200mg，0.661mmol)溶解於THF(3mL)中並添加苄氧基甲醯氯(0.208mL，1,45mmol)及碳酸鉀(274mg，1.98mmol)，於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液並利用乙酸乙酯進行萃 取。利用飽和氯化鈉水溶液將有機層洗淨並利用無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下餾去溶劑而獲得1'H-螺[哌啶-4,3'-喹啉]-1,1'(2'H,4'H)-二甲酸1'-苄基-1-三級丁酯之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：437(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之1'H-螺[哌啶-4,3'-喹啉]-1,1'(2'H,4'H)-二甲酸1'-苄基-1-三級丁酯之粗產物以與實施例60之步驟2相同之方式獲得2',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,3'-喹啉]-1'-甲酸苄酯(100mg，2步驟產率45%)。
ESIMS m/z：337(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之2',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,3'-喹啉]-1'-甲酸苄酯(74mg，0.219mmol)、及實施例60之步驟7中所獲得之5-氯-6-胺磺醯基-4-(間甲苯基胺基)菸鹼酸(50mg，0.146mmol)以與實施例1之步驟1相同之方式獲得1-[5-氯-6-胺磺醯基-4-(間甲苯基胺基)菸鹼醯基]-2',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,3'-喹啉]-1'-甲酸苄酯(70mg，73%)。
ESIMS m/z：660(M+H)+
(步驟4)將步驟3中所獲得之1-[5-氯-6-胺磺醯基-4-(間甲苯基胺基)菸鹼醯基]-2',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,3'-喹啉]-1'-甲酸苄酯(50mg，0.076mmol)溶解於甲醇(4mL)中並通過Thales Nano公司之H-Cube(註冊商標)流動型氫化反應裝置。濾筒係使用10%之Pd/C Cat Cart 30，於全H2模式(full H2 mode)下，將溫度設為30℃，將流速設為1ml/min。反應結束後，對反應混合物進行減壓濃縮，利用製備型 HPLC(Waters公司製造，XBridgeTM)(乙腈/0.05%三氟乙酸水溶液)使殘渣純化而獲得化合物218(11mg，28%)。
ESIMS m/z：526(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.23-1.34(m,7H),2.38(s,3H),2.50-2.57(m,2H),2.93-3.00(m,2H),3.06-3.14(m,2H),5.75(br s,2H),6.48(d,J=7.8Hz,1H),6.63(t,J=7.3Hz,1H),6.90-6.95(m,2H),6.96-7.00(m,2H),7.02-7.07(m,2H),7.24(s,1H),8.11(s,1H).
[實施例62]
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(1-苯基乙基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物220)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(450mg，1.23mmol)、及1-苯基乙烷-1-胺(595mg，4.91mmol)以與實施例44之步驟1相同之方式獲得[6-氯-5-甲基-4-(1-苯基乙基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(460mg，83%)。
ESIMS m/z：452(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-5-甲基-4-(1-苯基乙基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(340mg，0.750mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巰基-5-甲基-4-(1-苯基乙基胺基)吡啶-3-基]甲酮(310mg，92%)。
ESIMS m/z：450(M+H)+
(步驟3)將步驟2中所獲得之[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巰基-5-甲基-4-(1-苯基乙基胺基)吡啶-3-基]甲酮(150mg，0.330mmol)、及3mol/L鹽酸(0.6mL，2.0mmol)溶解於乙腈(3.0mL)中並於冰浴冷卻下滴加5%次氯酸鈉水溶液(2.00g，1.35mmol)，於0℃下攪拌15分鐘。於反應混合物中添加飽和氨水溶液(1.0mL)，於室溫下攪拌20分鐘。利用乙酸乙酯對反應混合物進行萃取並利用無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下餾去溶劑。利用製備型HPLC(Waters公司製造，XBridgeTM)(乙腈/50mmol/L之碳酸銨水溶液)使殘渣純化而獲得化合物220(30.2mg，18%)。
ESIMS m/z：497(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.43(d,J=13Hz,3H),1.44-1.50(m,4H),2.10-2.47(m,1H),2.48-2.51(m,2H),2.52(s,3H),2.52-2.80(m,1H),4.80-4.98(m,1H),5.60-5.78(m,1H),6.99-7.08(m,4H),7.26-7.34(m,8H),7.96(s,1H).
[實施例63]
4-(苄基胺基)-3-氟-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物225)
(步驟1)將苄基胺(0.542mL，4.96mmol)溶解於THF(10mL)中並於-78℃下滴加2.0mol/L之鋰二異丙基醯胺/THF溶液(45mL，45mmol)後，於-78℃下攪拌30分鐘。於反應混合物中添加4-氯-5,6-二氟菸鹼酸(600mg，3.10mmol)並於-78℃下攪拌30分鐘。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑而獲得4-(苄基胺基)-5,6-二 氟菸鹼酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：265(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之4-(苄基胺基)-5,6-二氟菸鹼酸之粗產物以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[4-(苄基胺基)-5,6-二氟吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(480mg，2步驟產率36%)。
ESIMS m/z：426(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(苄基胺基)-5,6-二氟吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(480mg，1.13mmol)以與實施例57之步驟3相同之方式獲得[4-(苄基胺基)-5-氟-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(370mg，75%)。
ESIMS m/z：440(M+H)+
(步驟4)將步驟3中所獲得之[4-(苄基胺基)-5-氟-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(150mg，0.341mmol)溶解於乙腈(3.41mL)中並於-25℃下添加氯化苄基三甲基銨(253mg，1.365mmol)、水(0.015mL，0.853mmol)及N-氯琥珀醯亞胺(137mg，1.024mmol)，一面升溫至-10℃一面攪拌20分鐘。於反應混合物中添加3-胺基異唑(0.504mL，6.83mmol)，一面升溫至0℃一面攪拌10分鐘。於反應混合物中添加飽和氯化鈉水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=9/1)使殘渣純化而獲得化合物225(120mg，64%)。
ESIMS m/z：554(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.41 -1.57(m,3H),1.67-1.83(m,1H),2.54-2.70(m,3H),4.45-4.58(m,4H),6.28(s,1H),7.09(t,J=8.8Hz,2H),7.18-7.37(m,9H),7.85(s,1H),8.42(br s,1H).
[實施例64]
5-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]嗒-3-磺醯胺(化合物229)
(步驟1)將4,6-二氯嗒-3-甲酸甲酯(100mg，0.483mmol)溶解於THF(3mL)中並於0℃下攪拌15分鐘。於反應混合物中添加4mol/L之氫氧化鈉水溶液(0.362mL，1.449mmol)並於0℃下攪拌1小時。於反應混合物中添加1mol/L鹽酸並利用氯仿進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液將有機層洗淨並利用無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下餾去溶劑而獲得4,6-二氯嗒-3-甲酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：193(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之4,6-二氯嗒-3-甲酸之粗產物、及4-氟-2-甲基苯胺以與實施例1之步驟2相同之方式獲得6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)嗒-3-甲酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：282(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)嗒-3-甲酸之粗產物以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)嗒-3-基][4-(4-氟苯 基)哌啶-1-基]甲酮(42mg，3步驟產率20%)。
ESIMS m/z：443(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)嗒-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(80mg，0.181mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-巰基嗒-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(68mg，85%)。
ESIMS m/z：441(M+H)+
(步驟5)將步驟4中所獲得之[4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-巰基嗒-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(30mg，0.068mmol)溶解於乙腈(1mL)中並於-25℃下添加氯化苄基三甲基銨(51mg，0.272mmol)、水(0.005mL，0.278mmol)及N-氯琥珀醯亞胺(27mg，0.204mmol)，一面升溫至-5℃一面攪拌30分鐘。於反應混合物中添加25%之氨水溶液(0.295mL，3.41mmol)並於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和氯化鈉水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=9/1)及製備型HPLC(Waters公司製造，XBridgeTM)(乙腈/0.05%三氟乙酸水溶液)使殘渣純化而獲得化合物229(10mg，30%)。
ESIMS m/z：488(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：1.80-1.90(m,4H),1.97-2.03(m,1H),2.24(s,3H),2.90-3.07(m,2H),3.32-3.41(m,1H),3.87-3.93(m,1H),6.92(s,1H),6.99-7.10(m,4H),7.17(dd,J=8.8,2.9Hz,2H),7.28(dd,J=8.8,5.4Hz,4H).
[實施例65]
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(噻吩-2-甲基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物231)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(450mg，1.23mmol)、及噻吩-2-甲胺(595mg，4.91mmol)以與實施例44之步驟1相同之方式獲得[5,6-二氯-4-(噻吩-2-甲基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(387mg，81%)。
ESIMS m/z：464(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[5,6-二氯-4-(噻吩-2-甲基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(378mg，0.810mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[5-氯-6-巰基-4-(噻吩-2-甲基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(182mg，48%)。
ESIMS m/z：462(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[5-氯-6-巰基-4-(噻吩-2-甲基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(100mg，0.220mmol)以與實施例46之步驟3相同之方式獲得化合物231(17.6mg，16%)。
ESIMS m/z：509(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.20-1.90(m,4H),2.10-2.30(m,1H),2.50-2.90(m,2H),3.10-3.30(m,1H),4.50-5.00(m,3H),6.50-7.70(m,10H),8.03-8.30(m,1H).
[實施例66]
4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物232)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(150mg，0.408mmol)、及5-氯-2-甲基苯胺(156mg，1.10mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(192mg，99%)。
ESIMS m/z：472(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(191mg，0.404mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(182mg，96%)。
ESIMS m/z：470(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(4.36g，9.28mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(4.29g,89%)。
ESIMS m/z：518(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(3.48g，6.49mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物232(2.66g，70%)。
ESIMS m/z：584(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.18-1.77(m,4H),1.93-2.11(m,1H),2.16(s,3H),2.51(s,3H),2.59-2.71(m,1H),2.84-3.09(m,1H),3.51-3.66(m,1H),4.00-4.15(m,1H),6.35(d,J=1.8Hz,1H),6.92-7.03(m,1H),7.05-7.15(m,3H),7.19-7.34(m,3H),7.80(br s,1H),8.09(s,1H),8.67(d,J=1.4Hz,1H),11.80(br s,1H).
[實施例67]
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(3-氟苯基胺基)-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物233)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(150mg，0.408mmol)、及3-氟苯胺(0.106mL，1.10mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(3-氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(182mg，規定量)。
ESIMS m/z：442(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(3-氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(182mg，0.412mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][4-(3-氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基]甲酮(169 mg，94%)。
ESIMS m/z：440(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][4-(3-氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基]甲酮(168mg，0.382mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(3-氟苯基胺基)-3-甲基吡啶-2-磺酸(156mg，84%)。
ESIMS m/z：488(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(3-氟苯基胺基)-3-甲基吡啶-2-磺酸(168mg，0.345mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物233(46.6mg，24%)。
ESIMS m/z：554(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.22-1.80(m,4H),2.48(s,3H),2.59-2.81(m,2H),2.84-3.17(m,1H),3.40-3.60(m,1H),4.06-4.43(m,1H),6.37(s,1H),6.60-6.81(m,3H),7.09(t,J=8.4Hz,3H),7.26(dd,J=15.0,7.7Hz,2H),8.24(s,1H),8.51(s,1H),8.70(s,1H),11.87(s,1H).
[實施例68]
4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物235)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，0.817 mmol)、及2-氟-4-甲基苯胺(0.249mL，2.21mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(330mg，89%)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(330mg，0.724mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，91%)。
ESIMS m/z：454(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(163mg，0.347mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：502(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例11相同之方式獲得化合物235(153mg，2步驟產率41%)。
ESIMS m/z：568(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.14-1.71(m,5H),2.28(s,3H),2.49(s,3H),2.62-2.76(m,1H),2.83-2.99(m,1H),3.42-3.52(m,1H),3.94-4.15(m,1H),6.31(s,1H), 6.85-7.34(m,8H),7.96(br s,1H),8.04(s,1H),8.60(br s,1H).
[實施例69]
4-(2-乙基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物239)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(250mg，0.68lmmol)、及2-乙基苯胺(223mg，1.84mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(2-乙基苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(278mg，90%)。
ESIMS m/z：452(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(2-乙基苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(278mg，0.615mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(2-乙基苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(236mg，85%)。
ESIMS m/z：450(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(2-乙基苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(236mg，0.525mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(2-乙基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(235mg，90%)。
ESIMS m/z：498(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(2-乙基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(235mg，0.472mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物239(78.9mg，30%)。
ESIMS m/z：564(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.05-1.48(m,5H),1.48-1.75(m,2H),2.40(s,3H),2.59(q,J=7.6Hz,2H),2.63-2.74(m,2H),2.80-3.10(m,1H),3.47-3.63(m,1H),4.08-4.40(m,1H),6.18(s,1H),6.48-6.73(m,1H),6.93-7.35(m,8H),8.07(s,1H),8.11-8.37(m,1H).
[實施例70]
4-氯-5-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]嗒-3-磺醯胺(化合物240)
(步驟1)將實施例64之步驟3中所獲得之[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)嗒-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(100mg，0.226mmol)溶解於DMF(2mL)中並於冰浴冷卻下添加N-氯琥珀醯亞胺(32mg，0.237mmol)，於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液將有機層洗淨並利用無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下餾去溶劑。利用製備型HPLC(Waters公司製造，XBridgeTM)(乙腈/0.05%三氟乙酸水溶液)使殘渣純化而獲得[5,6-二氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)嗒-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(45mg，42%)。
ESIMS m/z：477(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[5,6-二氯-4-(4-氟- 2-甲基苯基胺基)嗒-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(40mg，0.084mmol)以與實施例51之步驟2相同之方式獲得[5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-巰基嗒-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：475(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-巰基嗒-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例64之步驟5相同之方式獲得化合物240(4mg，2步驟產率9%)。
ESIMS m/z：522(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：1.67-1.86(m,3H),1.95-2.13(m,1H),2.25-2.39(m,4H),2.69-2.88(m,1H),2.91-3.08(m,1H),3.77-3.91(m,1H),4.02-4.20(m,1H),6.91-7.17(m,6H),7.18-7.32(m,3H).
[實施例71]
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基異噻唑-5-基)-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物241)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(250mg，0.681mmol)、及鄰甲苯胺(182mg，1.70mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-5-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(289mg，97%)。
ESIMS m/z：438(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-5-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(285mg，0.651mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巰基-5-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-3-基]甲酮(243mg，86%)。
ESIMS m/z：436(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巰基-5-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-3-基]甲酮(239mg，0.549mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺酸(213mg，80%)。
ESIMS m/z：484(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺酸(102mg，0.210mmol)、及3-甲基異噻唑-5-胺鹽酸鹽以與實施例11相同之方式獲得化合物241(47.1mg，39%)。
ESIMS m/z：580(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.13-1.51(m,2H),1.51-1.71(m,2H),2.00-2.31(m,1H),2.10(s,3H),2.19(s,3H),2.41(s,3H),2.60-2.71(m,1H),2.78-3.06(m,1H),3.47-3.63(m,1H),3.99-4.27(m,1H),6.04(s,1H),6.60-6.77(m,1H),6.98(t,J=7.2Hz,1H),7.02-7.42(m,7H),8.03(s,1H).
[實施例72]
4-(3-氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物244)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，0.817mmol)、及3-氯苯胺(231mg，2.21mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(3-氯苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(408mg，規定量)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(3-氯苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(374mg，0.817mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(3-氯苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(292mg，78%)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(3-氯苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(292mg，0.640mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(3-氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(262mg，81%)。
ESIMS m/z：504(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(3-氯苯基胺基)-5 -[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(154mg，0.306mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物244(70.5mg，41%)。
ESIMS m/z：570(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.20-1.36(m,1H),1.70-1.96(m,2H),2.43(s,3H),2.64-2.76(m,2H),3.07-3.19(m,1H),3.43-3.82(m,2H),4.62-4.77(m,1H),6.58(d,J=2.0Hz,1H),6.66(d,J=7.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.93-7.10(m,6H),7.21(dd,J=7.8,15.6Hz,2H),8.23(s,2H).
[實施例73]
4-(苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物250)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(2.00g，5,45mmol)、及苄基胺(5.84g，54.5mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[4-(苄基胺基)-6-氯-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(2.23g，94%)。
ESIMS m/z：438(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[4-(苄基胺基)-6-氯-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(2.20g，5.02mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(苄基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(2.20g，規定量)。
ESIMS m/z：436(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(苄基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.13g，2.59mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(870mg，70%)。
ESIMS m/z：484(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(125mg，0.257mmol)以與實施例39相同之方式獲得化合物250(80.4mg，56%)。
ESIMS m/z：563(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.33-1.44(m,1H),1.44-1.64(m,1H),1.64-1.85(m,2H),2.29-2.42(m,1H),2.49(s,3H),2.58-2.86(m,1H),2.90-3.21(m,1H),3.31-3.34(m,1H),3.66(s,3H),4.32-4.77(m,3H),5.81(s,1H),6.55-6.93(m,1H),6.96-7.12(m,2H),7.12-7.19(m,2H),7.19-7.26(m,2H),7.26-7.39(m,3H),7.42(s,1H),7.79-8.05(m,1H),10.50(s,1H).
[實施例74]
4-(苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基異噻唑-5-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物251)使用實施例73之步驟3中所獲得之4-(苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(125mg，0.257mmol)以與實施例71之步驟4相同之方式獲得化合物251(78.3mg，52%)。
ESIMS m/z：580(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.36 -1.60(m,2H),1.68-1.88(m,2H),2.07(s,3H),2.31-2.43(m,1H),2.47(s,3H),2.53-2.89(m,2H),2.94-3.17(m,1H),4.28-4.74(m,3H),5.92(s,1H),6.17-6.63(m,1H),6.97-7.11(m,3H),7.11-7.25(m,3H),7.25-7.41(m,3H),7.69-7.90(m,1H).
[實施例75]
4-(2,5-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物252)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，0.817mmol)、及2,5-二氟苯胺(0.12mL，1.3mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(2,5-二氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(331mg，88%)。
ESIMS m/z：460(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(2,5-二氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(359mg，0.781mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(2,5-二氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(311mg，87%)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(2,5-二氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(318mg，0.695mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(2,5-二氟苯 基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(191mg，54%)。
ESIMS m/z：504(M-H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(2,5-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(191mg，0.378mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物252(165mg，76%)。
ESIMS m/z：572(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.34-1.73(m,4H),1.93-2.31(m,1H),2.53(s,3H),2.64-2.76(m,1H),2.86-3.09(m,1H),3.54(d,J=12.7Hz,1H),4.07-4.24(m,1H),6.36(s,1H),6.82-6.94(m,2H),7.10(t,J=8.3Hz,2H),7.21-7.30(m,3H),8.19(s,1H),8.31(br s,1H),8.69(s,1H),11.86(br s,1H).
[實施例76]
4-(2,3-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物254)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，0.817mmol)、及2,3-二氟苯胺(0.221mL，2.21mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(2,3-二氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(332mg，88%)。
ESIMS m/z：460(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(2,3-二氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(332 mg，0.722mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(2,3-二氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(320mg，97%)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(2,3-二氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(320mg，0.699mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(2,3-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(352mg，規定量)。
ESIMS m/z：506(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(2,3-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3甲基吡啶-2-磺酸(176mg，0.348mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物254(72.0mg，37%)。
ESIMS m/z：572(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.28-1.77(m,4H),1.94-2.16(m,1H),2.53(s,3H),2.63-2.76(m,1H),2.81-3.07(m,1H),3.45-3.56(m,1H),3.98-4.20(m,1H),6.35(d,J=1.8Hz,1H),6.79-6.91(m,1H),7.01-7.17(m,4H),7.17-7.38(m,2H),8.17(s,1H),8.35(s,1H),8.68(s,1H),11.85(s,1H).
[實施例77]
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2-氟苯基胺基)-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物255)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯- 5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，0.817mmol)、及2-氟苯胺(0.213mL，2.21mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(2-氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(361mg，規定量)。
ESIMS m/z：442(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(2-氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(372mg，0.842mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][4-(2-氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基]甲酮(347mg，94%)。
ESIMS m/z：440(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][4-(2-氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基]甲酮(347mg，0.789mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2-氟苯基胺基)-3-甲基吡啶-2-磺酸(385mg，規定量)。
ESIMS m/z：488(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2-氟苯基胺基)-3-甲基吡啶-2-磺酸(199mg，0.408mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物255(120mg，54%)。
ESIMS m/z：554(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.27-1.73(m,4H),1.84-2.10(m,1H),2.51(s,3H),2.60-2.74(m,1H), 2.77-3.04(m,1H),3.44-3.56(m,1H),3.92-4.17(m,1H),6.35(d,J=1.8Hz,1H),6.99-7.17(m,5H),7.17-7.37(m,3H),8.10(s.1H),8.14(s.1H),8.67(s,1H),11.82(s,1H).
[實施例78]
3-氯-4-[2-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基胺基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物256)
(步驟1)將實施例57之步驟6中所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(847mg，1.96mmol)溶解於DMF(15mL)中並添加4-甲氧基苄基氯化物(0.800mL，5.88mmol)及碳酸鉀(1.36g，9.80mmol)，於60℃下攪拌4小時。使反應混合物恢復至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水將有機層洗淨並利用無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20~50/50)使殘渣純化而獲得3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(1.18g，90%)。
ESIMS m/z：672(M+H)+
(步驟2)使步驟1中所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(74.2mg，0.110mmol)、2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯甲腈(33.4mg，0.165mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基(25.5mg，0.044mmol)及碳酸銫(53.9mg，0.165mmol)於甲苯(2.0mL)中懸濁並添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(20.2mg，0.022mmol)，於80℃下攪拌8小時。使反應混合物恢復至室 溫後，添加飽和氯化銨水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨並利用無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20~40/60)使殘渣純化而獲得3-氯-4-[2-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基胺基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(71.9mg，78%)。
ESIMS m/z：838(M+H)+
(步驟3)將步驟2中所獲得之3-氯-4-[2-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基胺基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(70.2mg，0.084mmol)、及苯甲醚(0.055mL，0.502mmol)溶解於三氟乙酸(2.0mL)中並於60℃下攪拌2小時。使反應混合物恢復至室溫後，於減壓下餾去溶劑。於殘渣中添加水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨並利用無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=50/50~20/80)使殘渣純化而獲得化合物256(43.4mg，87%)。
ESIMS m/z：598(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.41-1.61(m,2H),1.81-1.90(m,2H),2.30-2.45(m,1H),2.66-2.77(m,1H),3.06-3.22(m,1H),3.55-3.70(m,1H),4.27-4.43(m,1H),5.44(br s,2H),6.96-7.03(m,2H),7.07-7.13(m,2H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),7.37(br s,1H),7.43(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.51(d,J=2.0Hz,1H),8.33(s,1H).
[實施例79]
3-氯-4-[2-氰基-5-(三氟甲基)苯基胺基]-5-[4- (4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物257)
(步驟1)使用實施例78之步驟1中所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(57.6mg，0.086mmol)、及2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲腈(23.9mg，0.128mmol)以與實施例78之步驟2相同之方式獲得3-氯-4-[2-氰基-5-(三氟甲基)苯基胺基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(58.7mg，83%)。
ESIMS m/z：822(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之3-氯-4-[2-氰基-5-(三氟甲基)苯基胺基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(55.9mg，0.068mmol)以與實施例78之步驟3相同之方式獲得化合物257(33.2mg，84%)。
ESIMS m/z：582(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.42-1.60(m,2H),1.79-1.92(m,2H),2.27-2.51(m,1H),2.64-2.78(m,1H),3.05-3.21(m,1H),3.63-3.76(m,1H),4.35-4.49(m,1H),5.54(br s,2H),6.94-7.03(m,2H),7.06-7.14(m,2H),7.38(s,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7,63(br s,1H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),8.35(s,1H).
[實施例80]
4-(3,4-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物258)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，0.817 mmol)、及3,4-二氟苯胺(0.122mL，1.23mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(3,4-二氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(377mg，規定量)。
ESIMS m/z：460(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(3,4-二氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(377mg，0.820mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(3,4-二氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(335mg，89%)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(3,4-二氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(335mg，0.732mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(3,4-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(279mg，75%)。
ESIMS m/z：506(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(3,4-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(273mg，0.540mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物258(177mg，57%)。
ESIMS m/z：572(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.31-1.76(m,4H),2.00-2.19(m,1H),2.48(s,3H),2.60-2.78(m,1H),2.82-3.14(m,1H),3.43-3.62(m,1H),4.06-4.40(m,1H),6.36(d, J=1.4Hz,1H),6.68-6.76(m,1H),6.90-7.00(m,1H),7.09(t,J=8.4Hz,2H),7.16-7.39(m,3H),8.19(s,1H),8.43(s,1H),8.65-8.71(m,1H),11.85(s,1H).
[實施例81]
4-(4-氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物259)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，0.817mmol)、及4-氯苯胺(156mg，1.23mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(4-氯苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(356mg，95%)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(4-氯苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(356mg，0.777mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(4-氯苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(348mg，98%)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(4-氯苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(348mg，0.763mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(4-氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(282 mg，73%)。
ESIMS m/z：504(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(4-氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(274mg，0.577mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物259(177mg，57%)。
ESIMS m/z：570(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.24-1.75(m,4H),1.93-2.15(m,1H),2.47(s,3H),2.60-2.78(m,1H),2.85-3.13(m,1H),3.41-3.54(m,1H),3.99-4.43(m,1H),6.36(d,J=1.4Hz,1H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),7.09(t,J=8.6Hz,2H),7.15-7.35(m,4H),8.19(s,1H),8.41(s,1H),8.66-8.72(m,1H),11.85(s,1H).
[實施例82]
4-(4-溴苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物260)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(3.00g，8.17mmol)、及4-溴苯胺(1.69g，9.81mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[4-(4-溴苯基胺基)-6-氯-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(4.03g，98%)。
ESIMS m/z：502(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[4-(4-溴苯基胺基)-6-氯-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(4.03g，8.01mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(4-溴苯基胺基) -6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：500(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(4-溴苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(4-溴苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(3.97g，2步驟產率77%)。
ESIMS m/z：548(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(4-溴苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(159mg，0.280mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物260(115mg，67%)。
ESIMS m/z：614(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.22-1.77(m,4H),1.93-2.16(m,1H),2.46(s,3H),2.59-2.79(m,1H),2.81-3.14(m,1H),3.41-3.55(m,1H),3.94-4.46(m,1H),6.36(d,J=1.4Hz,1H),6.83(d,J=8.6Hz,2H),7.00-7.19(m,3H),7.19-7.35(m,1H),7.41(d,J=8.6Hz,2H),8.20(s,1H),8.41(s,1H),8.68(s,1H),11.85(s,1H).
[實施例83]
4-(苄基胺基)-3-甲基-5-(2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羰基)吡啶-2-磺醯胺(化合物261)
(步驟1)使用由文獻(雜環化學雜誌(Journal of Heterocyclic Chemistry)，1999，36，p.953)中記載之方法所獲得之4,6-二氯-5-甲基菸鹼酸乙酯(200mg，0.854mmol)、及苄基胺(0.14mL，1.3mmol)以與實施例44之步驟1相同之方式獲得4-(苄基胺基)-6-氯-5-甲基菸鹼酸乙酯(251mg，96%)。
ESIMS m/z：305(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之4-(苄基胺基)-6-氯-5-甲基菸鹼酸乙酯(251mg，0.824mmol)以與實施例57之步驟3相同之方式獲得4-(苄基胺基)-6-巰基-5-甲基菸鹼酸乙酯(192mg，77%)。
ESIMS m/z：303(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之4-(苄基胺基)-6-巰基-5-甲基菸鹼酸乙酯(192mg，0.635mmol)以與實施例46之步驟3相同之方式獲得4-(苄基胺基)-5-甲基-6-胺磺醯基菸鹼酸乙酯(112mg，51%)。
ESIMS m/z：350(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(苄基胺基)-5-甲基-6-胺磺醯基菸鹼酸乙酯(110mg，0.315mmol)以與實施例51之步驟5相同之方式獲得4-(苄基胺基)-5-甲基-6-胺磺醯基菸鹼酸(105mg，規定量)。
ESIMS m/z：322(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之4-(苄基胺基)-5-甲基-6-胺磺醯基菸鹼酸(45.7mg，0.142mmol)、及2H-螺[苯并呋喃-3,4' -哌啶](32.3mg，0.171mmol)以與實施例1之步驟1相同之方式獲得化合物261(41.7mg，60%)。
ESIMS m/z：493(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.52-1.93(m,3H),2.51(s,3H),2.86-3.45(m,7H),4.19-4.55(m,3H),4.58-4.62(br m,2H),6.80(d,J=8.1Hz,1H),6.87(t,J=7.7Hz,1H),6.95-7.05(m,1H),7.15(t,J=7.7Hz,1H),7.24-7.28(m,2H),7.34-7.48(m,3H),8.07(s,1H).
[實施例84]
4-(3,4-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物263)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，2.72mmol)、及3,4-二甲基苯胺(495mg，4.08mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(3,4-二甲基苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.13g，92%)。
ESIMS m/z：452(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(3,4-二甲基苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.13g，2.50mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(3,4-二甲基苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.11g，99%)。
ESIMS m/z：450(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(3,4-二甲基苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.11g，2.47mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(3,4-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(500mg，42%)。
ESIMS m/z：498(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(3,4-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(200mg，0.40mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物263(70.7mg，31%)。
ESIMS m/z：564(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.10-1.70(m,4H),2.00-2.20(m,7H),2.50(s,3H),2.60-2.80(m,1H),2.80-3.00(m,1H),3.30-3.50(m,1H),4.00-4.30(m,1H),6.25(s,1H),6.45-6.63(m,1H),6.68(s,1H),6.90-7.40(m,5H),7.90(s,1H),8.10(s,1H),8.50(s,1H),11.80(s,1H).
[實施例85]
4-(2-氟-3-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物264)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，2.72mmol)、及2-氟-3-甲基苯胺(511mg，4.08mmol)以與實施例1之步驟 2相同之方式獲得[6-氯-4-(2-氟-3-甲基苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.08g，87%)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(2-氟-3-甲基苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.08g，2.37mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(2-氟-3-甲基苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.18g，規定量)。
ESIMS m/z：454(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(2-氟-3-甲基苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.18g，2.60mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(2-氟-3-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(550mg，42%)。
ESIMS m/z：502(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(2-氟-3-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(200mg，0.40mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物264(75.1mg，33%)。
ESIMS m/z：568(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.10-1.70(m,4H),2.00-2.30(m,1H),2,21(s,3H),2.50(s,3H),2.60-2.80(m,1H),2.80-3.10(m,1H),3.40-3.50(m,1H),3.90-4.20(m,1H),6.30(d,J=1.5Hz,1H),6.81(br s,1H),6.90-7.15(m,4H),7.22 (br s,2H),7.97(br s,1H),8.10(s,1H),8.59(br s,1H),11.8(br s,1H).
[實施例86]
4-(3-氯-2-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物265)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(432mg，1.14mmol)、及3-氯-2-氟苯胺(215mg，1.48mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(3-氯-2-氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(543mg，規定量)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(3-氯-2-氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(543mg，1.13mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(3-氯-2-氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(3-氯-2-氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(3-氯-2-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(422mg，2步驟產率71%)。
ESIMS m/z：522(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(3-氯-2-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(422mg，0.803mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物265(80.2mg，17%)。
ESIMS m/z：588(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.15-1.76(m,4H),1.85-2.15(m,1H),2.49(s,3H),2.60-2.74(m,1H),2.80-3.10(m,1H),3.40-3.60(m,1H),4.00-4.28(m,1H),6.33(s,1H),6.80-7.50(m,7H),8.10-8.35(m,2H),8.55(br s,1H),11.85(br s,1H).
[實施例87]
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(3-氟苯基胺基)-3-甲基-N-(3-甲基異噻唑-5-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物267)
實施例67之步驟3中所獲得之5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(3-氟苯基胺基)-3-甲基吡啶-2-磺酸(357mg，0.732mmol)以與實施例71之步驟4相同之方式獲得化合物267(38mg，8.9%)。
ESIMS m/z：584(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.25-1.82(m,4H),2.08(s,3H),2.11-2.31(m,1H),2.42(s,3H),2.61-2.78(m,1H),2.84-3.12(m,1H),3.40-3.59(m,1H),4.12-4.49(m,1H),5.97(s,1H),6.48-6.57(m,2H),6.58-6.68(m,1H),6.95-7.34(m,6H),8.19(s,1H),8.23(s,1H).
[實施例88]
4-(2-氟-5-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物268)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，2.72mmol)、及2-氟-5-甲氧基苯胺(575mg，4.08mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(2-氟-5-甲氧基苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.35g，規定量)。
ESIMS m/z：472(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(2-氟-5-甲氧基苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.35g，2.87mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(2-氟-5-甲氧基苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.10g，82%)。
ESIMS m/z：470(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(2-氟-5-甲氧基苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.10g，2.34mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(2-氟-5-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(500mg，41%)。
ESIMS m/z：518(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(2-氟-5-甲氧基苯 基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(250mg，0.480mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物268(118mg，42%)。
ESIMS m/z：584(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.10-1.70(m,4H),1.90-2.30(m,1H),2.50(s,3H),2.60-2.80(m,1H),2.90-3.10(m,1H),3.40-3.60(m,1H),3.67(s,3H),4.05-4.30(m,1H),6.27(s,1H),6.30-6.70(m,2H),7.00-7.40(m,5H),8.13(s,1H),8.46(br s,1H).
[實施例89]
4-(4-氟-3-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物269)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.50g，4.09mmol)、及4-氟-3-甲氧基苯胺(865mg，6.13mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(4-氟-3-甲氧基苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.35mg，70%)。
ESIMS m/z：472(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(4-氟-3-甲氧基苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.35g，2.85mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(4-氟-3-甲氧基苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟 苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：470(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(4-氟-3-甲氧基苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(4-氟-3-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：518(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(4-氟-3-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例11相同之方式獲得化合物269(61mg，3步驟產率22%)。
ESIMS m/z：584(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.20-1.80(m,4H),1.88-2.28(m,1H),2.52(s,3H),2.60-3.19(m,2H),3.40-3.68(m,1H),3.77(s,3H),3.87-4.39(m,1H),6.33(s,1H),6.46(br s,1H),6.65-6.80(m,1H),7.04-7.34(m,5H),8.13(s,1H),8.23(s,1H),8.59(br s,1H),11.81(br s,1H).
[實施例90]
4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物270)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯- 5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，2.72mmol)、及4-氯-2-氟苯胺(594mg，4.08mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(920mg，71%)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.28g，2.70mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(500mg，2步驟產率35%)。
ESIMS m/z：522(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(250mg，0.480mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物270(53.9mg，19%)。
ESIMS m/z：588(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.20-1.80(m,4H),1.90-2.30(m,1H),2.50(s,3H),2.60-2.80(m, 1H),2.80-3.10(m,1H),3.40-3.60(m,1H),4.00-4.30(m,1H),6.27(m,1H)6.80-7.60(m,7H),8.12(s,1H),8.48(br s,1H).
[實施例91]
4-(5-氯-2-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物271)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，2.72mmol)、及5-氯-2-氟苯胺(594mg，4.08mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(5-氯-2-氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(890mg，69%)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(5-氯-2-氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(920mg，1.93mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(5-氯-2-氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(5-氯-2-氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(5-氯-2-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(500
mg，2步驟產率50%)。
ESIMS m/z：522(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(5-氯-2-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(250mg，0.480mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物271(95.4mg，34%)。
ESIMS m/z：588(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.20-1.80(m,4H),2.00-2.30(m,1H),2.51(s,3H),2.60-2.80(m,1H),2.90-3.15(m,1H),3.40-3.60(m,1H),4.15-4.30(m,1H),6.23(s,1H),6.70-7.40(m,7H),8.37(s,1H),8.47(br s,1H).
[實施例92]
4-(2-氯-3-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物272)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.50g，4.09mmol)、及2-氯-3-氟苯胺(892mg，6.13mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(2-氯-3-氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.24g，64%)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(2-氯-3-氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.24mg，2.59mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(2-氯 -3-氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(2-氯-3-氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(2-氯-3-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：522(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(2-氯-3-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例11相同之方式獲得化合物272(89.9mg，3步驟產率32%)。
ESIMS m/z：588(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.05-1.80(m,4H),2.10-2.45(m,1H),2.53(s,3H),2.65-2.80(m,1H),2.90-3.20(m,1H),3.49-3.65(m,1H),4.15-4.35(m,1H),6.33(s,1H),6.50-6.75(m,1H),7.01-7.45(m,6H),7.85-8.12(m,1H),8.28(s,1H),8.57(br s,1H),11.86(br s,1H).
[實施例93]
4-(2-氯-4-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物273)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯- 5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，2.72mmol)、及2-氯-4-氟苯胺(594mg，4.08mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(2-氯-4-氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(930mg，72%)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(2-氯-4-氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.05g，2.20mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(2-氯-4-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(900mg，2步驟產率78%)。
ESIMS m/z：522(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(2-氯-4-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(250mg，0.480mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物273(67.8mg，24%)。
ESIMS m/z：588(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.15-1.79(m,4H),2.05-2.40(m,1H),2.50(s,3H),2.60-2.80(m,1H), 2.82-3.10(m,1H),3.45-3.63(m,1H),4.05-4.25(m,1H),6.30(s,1H),7.06-7.24(m,7H),7.40-7.58(m,1H),7.78-8.00(m,1H),8.10(s,1H),8.54(br s,1H).
[實施例94]
4-(2-氯-5-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物274)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，2.72mmol)、及2-氯-5-氟苯胺(594mg，4.08mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(2-氯-5-氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(910mg，70%)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(2-氯-5-氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(643mg，1.35mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(2-氯-5-氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(2-氯-5-氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(2-氯-5-氟苯基胺 基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(600mg，2步驟產率80%)。
ESIMS m/z：522(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(2-氯-5-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(250mg，0.480mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物274(53.7mg，19%)。
ESIMS m/z：588(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.10-1.80(m,4H),2.20-2.45(m,1H),2.50(s,3H),2.62-2.82(m,1H),2.90-3.15(m,1H),3.48-3.68(m,1H),4.18-4.42(m,1H),6.31(s,1H),6.50-6.75(m,1H),6.80-7.00(m,1H),7.00-7.38(m,5H),7.45-7.65(m,1H),7.75-8.05(m,1H),8.28(s,1H),8.59(br s,1H).
[實施例95]
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物275)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.20g，3.27mmol)、及2,3,5-三氟苯胺(721mg，4.90mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-5-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(663mg，42%)。
ESIMS m/z：478(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-5-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(663 mg，1.39mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巰基-5-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基胺基)吡啶-3-基]甲酮(610mg，92%)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巰基-5-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基胺基)吡啶-3-基]甲酮(610mg，1.28mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基胺基)吡啶-2-磺酸(300mg，45%)。
ESIMS m/z：524(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基胺基)吡啶-2-磺酸(250mg，0.480mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物275(81.8mg，30%)。
ESIMS m/z：590(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.00-1.80(m,4H),2.10-2.30(m,1H),2.51(s,3H),2.60-2.80(m,1H),2.80-3.20(m,1H),3.40-3.60(m,1H),4.10-4.30(m,1H),6.29(s,1H),6.50-6.80(m,1H),7.00-7.40(m,5H),8.32(br s,1H),8.51(br s,1H).
[實施例96]
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基異噻唑-5-基)-4-(苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物277)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯- 5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，0.817mmol)、及苯胺(0.112mL，1.23mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-5-甲基-4-(苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(290mg，84%)。
ESIMS m/z：424(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-5-甲基-4-(苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(290mg，0.684mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巰基-5-甲基-4-(苯基胺基)吡啶-3-基]甲酮(262mg，91%)。
ESIMS m/z：422(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巰基-5-甲基-4-(苯基胺基)吡啶-3-基]甲酮(260mg，0.617mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(苯基胺基)吡啶-2-磺酸(250mg，86%)。
ESIMS m/z：470(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(苯基胺基)吡啶-2-磺酸(250mg，0.532mmol)以與實施例71之步驟4相同之方式獲得化合物277(102mg，34%)。
ESIMS m/z：566(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.22-1.76(m,4H),1.80-2.03(m,1H),2.28(s,3H),2.47(s,3H),2.57-2.76(m,1H),2.78-3.11(m,1H),3.48-3.68(m,1H),3.86-4.42(m, 1H),6.66(s,1H),6.90(d,J=7.7Hz,2H),6.93-7.35(m,7H),8.17(s,1H),8.35(s,1H),12.09(br s,1H).
[實施例97]
4-(2,5-二氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物281)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.20g，3.27mmol)、及2,5-二氯苯胺(688mg，4.25mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(2,5-二氯苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(874mg，54%)。
ESIMS m/z：492(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(2,5-二氯苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(874mg，1.77mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(2,5-二氯苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：490(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(2,5-二氯苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(2,5-二氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：538(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(2,5-二氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例11相同之方式獲得化合物281(59.5mg，3步驟產率12%)。
ESIMS m/z：604(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.10-1.80(m,4H),2.10-2.45(m,1H),2.53(s,3H),2.70-2.83(m,1H),2.98-3.19(m,1H),3.50-3.65(m,1H),4.15-4.40(m,1H),6.34(s,1H),6.70-7.45(m,6H),7.46-7.60(m,1H),7.80-8.10(m,1H),8.29(s,1H),8.59(br s,1H),11.89(br s,1H).
[實施例98]
4-(苄基胺基)-5-[3-(4-氟苯基)四氫吖唉-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物284)
(步驟1)使用由文獻(雜環化學雜誌(Journal of Heterocyclic Chemistry)，1999，36，p.953)中記載之方法所獲得之4,6-二氯-5-甲基菸鹼酸(1.00g，4.85mmol)以與實施例44之步驟1相同之方式獲得4-(苄基胺基)-6-氯-5-甲基菸鹼酸(433mg，32%)。
ESIMS m/z：277(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之4-(苄基胺基)-6-氯-5-甲基菸鹼酸(433mg，1.55mmol)、及3-(4-氟苯基)四氫吖唉鹽酸鹽(441mg，2.34mmol)以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[4-(苄基胺基)-6-氯-5-甲基吡啶-3-基][3-(4-氟苯基)四氫吖唉-1-基]甲酮(220mg，35%)。
ESIMS m/z：410(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(苄基胺基)-6-氯-5-甲基吡啶-3-基][3-(4-氟苯基)四氫吖唉-1-基]甲酮(85.6mg，1.07mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(苄基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][3-(4-氟苯基)四氫吖唉-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：408(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[4-(苄基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][3-(4-氟苯基)四氫吖唉-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(苄基胺基)-5-[3-(4-氟苯基)四氫吖唉-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(208mg，2步驟產率85%)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之4-(苄基胺基)-5-[3-(4-氟苯基)四氫吖唉-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(180mg，0.390mmol)以與實施例2相同之方式獲得化合物284(54.8mg，31%)。
ESIMS m/z：455(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：2.53(s,3H),3.30-3.53(m,3H),3.80-3.95(m,1H),4.23-4.35(m,1H),4.50-4.73(m,2H),6.95-7.48(m,12H),8.05(s,1H).
[實施例99]
4-(3-氯苯基胺基)-5-[3-(4-氟苯基)四氫吖唉-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物285)
(步驟1)使用由文獻(雜環化學雜誌(Journal of Heterocyclic Chemistry)，1999，36，p.953)中記載之方法所獲得之4,6-二氯-5-甲基菸鹼酸(480mg，2.34mmol)、及3-氯苯胺(300mg，2.34mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得6-氯-4-(3-氯苯基胺基)-5-甲基菸鹼酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：297(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之6-氯-4-(3-氯苯基胺基)-5-甲基菸鹼酸之粗產物以與實施例98之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(3-氯苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][3-(4-氟苯基)四氫吖唉-1-基]甲酮(302mg，2步驟產率30%)。
ESIMS m/z：430(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[6-氯-4-(3-氯苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][3-(4-氟苯基)四氫吖唉-1-基]甲酮(302mg，0.700mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(3-氯苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][3-(4-氟苯基)四氫吖唉-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：428(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[4-(3-氯苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][3-(4-氟苯基)四氫吖唉-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(3-氯苯基胺基)-5-[3-(4-氟苯基)四氫吖唉-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(226mg，2步驟產率68%)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之4-(3-氯苯基胺基)-5-[3-(4-氟苯基)四氫吖唉-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(200mg，0.420mmol)以與實施例2相同之方式獲得化合物285(70.4mg，35%)。
ESIMS m/z：475(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：2.46(s,3H),3.50-3.70(m,1H),3.78-3.94(m,1H),4.00-4.18(m,2H),4.42(t,J=6.6Hz,1H),6.75-6.89(m,1H),6.90-7.00(m,1H),7.00-7.08(m,1H),7.15-7.60(m,7H),8.42(s,1H),8.61(s,1H).
[實施例100]
3-乙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物287)
(步驟1)使用由文獻(日本農藝化學會誌，1974,48,p.507)中記載之方法所獲得之2-乙基-3-側氧基戊二酸二乙酯(10.7g，44.2mmol)以與文獻(雜環化學雜誌(Journal of Heterocyclic Chemistry)，1999，36，p.953)中記載之方法相同之方式獲得4,6-二氯-5-乙基菸鹼酸(5.50g，54%)。
ESIMS m/z：220(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之4,6-二氯-5-乙基菸鹼酸(5.5g，23.7mmol)以與實施例1之步驟1相同之方式獲得(4,6-二氯-5-乙基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(10.0g，規定量)。
ESIMS m/z：381(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之(4,6-二氯-5-乙基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(432mg，1.14mmol)、及鄰甲苯胺(159mg，1.48mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-5-乙基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：452(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[6-氯-5-乙基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[5-乙基-6-巰基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：450(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之[5-乙基-6-巰基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-乙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺酸(400mg，3步驟產率71%)。
ESIMS m/z：498(M+H)+
(步驟6)使用步驟5中所獲得之3-乙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺酸(400mg，0.803mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物287(191mg，42%)。
ESIMS m/z：564(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.21 (t,J=5.1Hz,3H),1.30-1.70(m,5H),2.24(s,3H),2.60-2.90(m,2H),3.11-3.28(m,2H),3.50-3.60(m,1H),3.80-4.08(m,1H),6.31(s,1H),6.75-7.00(m,1H),7.00-7.80(m,9H),7.97(s,1H),8.52(br s,1H).
[實施例101]
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(對甲苯氧基)吡啶-2-磺醯胺(化合物289)
(步驟1)將實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(3.00g，8.17mmol)溶解於1,4-二烷(41mL)中並添加3-巰基丙酸甲酯(1.1mL，9.8mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(374mg，0.408mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基(473mg，0.817mmol)及碳酸銫(5.32g，16.3mmol)，於回流下攪拌6.5小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑而獲得3-(4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-硫基)丙酸甲酯之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：451(M+H)+
(步驟2)將步驟1中所獲得之3-(4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-硫基)丙酸甲酯之粗產物溶解於THF(30mL)中並於冰浴冷卻下添加三級丁醇鉀(917mg，8.17mmol)，於冰浴冷卻下攪拌15分鐘。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶 劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=1/0~10/1)使殘渣純化而獲得(4-氯-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(2.71g，2步驟產率91%)。
ESIMS m/z：365(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之(4-氯-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(2.23g，6.11mmol)以與實施例46之步驟3相同之方式獲得4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(633mg，25%)。
ESIMS m/z：412(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(326mg，0.791mmol)以與實施例78之步驟1相同之方式獲得4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(299mg，58%)。
ESIMS m/z：652(M+H)+
(步驟5)將步驟4中所獲得之4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(22.9mg，0.0350mmol)溶解於DMA(0.70mL)中並添加對甲酚(19.0mg，0.176mmol)及碳酸銫(34.3mg，0.105mmol)，於80℃下攪拌8小時。於反應混合物中添加飽和氯化鈉水溶液並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥並於減壓下餾去溶劑。利用製備型HPLC(Waters公司製造，XBridgeTM)(乙腈/0.05%三氟乙酸水溶液)使殘渣純化而獲得5 -[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(對甲苯氧基)吡啶-2-磺醯胺(14.0mg，55%)。
ESIMS m/z：724(M+H)+
(步驟6)使用步驟5中所獲得之5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(對甲苯氧基)吡啶-2-磺醯胺(17.9mg，0.025mmol)以與實施例78之步驟3相同之方式獲得化合物289(8.6mg，72%)。
ESIMS m/z：484(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.24-1.53(m,2H),1.65-1.88(m,2H),2.29-2.31(m,3H),2.40(t,J=12.2Hz,1H),2.52-2.56(m,3H),2.62-2.80(m,1H),2.98-3.17(m,1H),3.52(t,J=10.7Hz,1H),4.53-4.70(m,1H),5.37(s,2H),6.76(d,J=6.8Hz,2H),6.96-7.07(m,3H),7.09-7.15(m,3H),8.34-8.39(m,1H).
[實施例102]
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-[4-(三氟甲基)苯基胺基]吡啶-2-磺醯胺(化合物291)
(步驟1)使用實施例78之步驟1中所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(114mg，0.169mmol)、及4-(三氟甲基)苯胺(41.0mg，0.254mmol)以與實施例78之步驟2相同之方式獲得3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-[4-(三氟甲基)苯基胺基]吡啶-2-磺醯胺(112mg，83%)。
ESIMS m/z：797(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-[4-(三氟甲基)苯基胺基]吡啶-2-磺醯胺(112mg，0.140mmol)以與實施例78之步驟3相同之方式獲得化合物291(59.4mg，76%)。
ESIMS m/z：557(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.28-1.52(m,2H),1.73-1.85(m,2H),2.58-2.69(m,1H),2.92-3.07(m,1H),3.48-3.63(m,2H),4.22-4.36(m,1H),5.26(s,2H),6.99(t,J=8.8Hz,2H),7.03-7.09(m,2H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),7.19-7.22(m,1H),7.63(d,J=7.8Hz,2H),8.29(s,1H).
[實施例103]
5-[3-(4-氟苯基)四氫吖唉-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物292)
(步驟1)使用由文獻(雜環化學雜誌(Journal of Heterocyclic Chemistry)，1999，36，p.953)中記載之方法所獲得之4,6-二氯-5-甲基菸鹼酸(2.00g，9.66mmol)、及鄰甲苯胺(1.55g，14.5mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得6-氯-5-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)菸鹼酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：277(M+H)+
(步驟2)將步驟1中所獲得之6-氯-5-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)菸鹼酸之粗產物溶解於THF(30mL)中並於冰浴冷卻下添加重氮甲烷(4.5mol/L之二乙醚溶液，20mL，90mmol)，於冰浴冷卻下攪拌2小時。於反應混合物中添加乙酸(3mL)並於減壓下餾去溶劑而獲得6-氯 -5-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)菸鹼酸甲酯之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：291(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之6-氯-5-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)菸鹼酸甲酯之粗產物以與實施例1之步驟3相同之方式獲得6-巰基-5-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)菸鹼酸甲酯之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：289(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之6-巰基-5-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)菸鹼酸甲酯之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得5-(甲氧基羰基)-3-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺酸(1.80g，4步驟產率55%)。
ESIMS m/z：337(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之5-(甲氧基羰基)-3-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺酸(520mg，1.55mmol)以與實施例11相同之方式獲得6-(N-異唑-3-胺磺醯基)-5-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)菸鹼酸甲酯(500mg，80%)。
ESIMS m/z：403(M+H)+
(步驟6)使用步驟5中所獲得之6-(N-異唑-3-胺磺醯基)-5-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)菸鹼酸甲酯(1.00g，2.48mmol)以與實施例51之步驟5相同之方式獲得6-(N-異唑-3-胺磺醯基)-5-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)菸鹼酸(126mg，13%)。
ESIMS m/z：389(M+H)+
(步驟7)使用步驟6中所獲得之6-(N-異唑-3-胺磺醯基)-5-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)菸鹼酸(100mg，0.27mmol)以與實施例98之步驟2相同之方式獲得化合物292(33.3mg，25%)。
ESIMS m/z：552(M+H)+；1H NMR(300MHz,CD3OD,δ)：2.29(s,3H),2.50(s,3H),3.70-3.90(m,2H),4.00-4.27(m,2H),4.40-4.60(m,1H),6.25(s,1H),6.80-6.90(m,1H),7.00-7.18(m,4H),7.20-7.40(m,3H),8.20-8.35(m,2H).
[實施例104]
3-乙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-4-(苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物293)
(步驟1)使用實施例100之步驟2中所獲得之(4,6-二氯-5-乙基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(800mg，2.10mmol)、及苯胺(293mg，3.15mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-5-乙基-4-(苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(761mg，83%)。
ESIMS m/z：438(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-5-乙基-4-(苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(761mg，1.53mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[5-乙基-6-巰基-4-(苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：436(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[5-乙基-6-巰基-4-(苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-乙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(苯基胺基)吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：484(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之3-乙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(苯基胺基)吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例11相同之方式獲得化合物293(23.3mg，3步驟產率6%)。
ESIMS m/z：550(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：0.80-2.10(m,8H),2.50-2.80(m,1H),2.90-3.80(m,4H),3.90-4.30(m,1H),6.30(s,1H),6.90-7.50(m,9H),8.10(s,1H),8.30(s,1H).
[實施例105]
3-乙基-4-(3-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物294)
(步驟1)使用實施例100之步驟2中所獲得之(4,6-二氯-5-乙基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(800mg，2.10mmol)、及3-氟-2-甲基苯胺(394mg，3.15mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-5-乙基-4-(3-氟-2-甲基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(750mg，83%)。
ESIMS m/z：470(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-5-乙基-4-(3-氟-2-甲基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(750mg，1.60mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[5-乙基-4-(3-氟-2-甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：468(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[5-乙基-4-(3-氟-2-甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-乙基-4-(3-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：516(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之3-乙基-4-(3-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例11相同之方式獲得化合物294(28.2mg，3步驟產率6%)。
ESIMS m/z：582(M+H)+；1H NMR(300MHz,CD3OD,δ)：1.10-2.30(m,8H),2.27(s,3H),2.55-3.30(m,4H),3.55-3.70(m,1H),4.05-4.30(m,1H),6.31(s,1H),6.70-6.85(m,1H),6.97-7.10(m,3H),7.11-7.30(m,3H),8.01(s,1H),8.31(s,1H).
[實施例106]
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-4-(1-苯基環丙基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物295)
(步驟1)使用4,5,6-三氯菸鹼酸乙酯(0.400g，1.57mmol)及1-苯基環丙烷胺(0.291mL，2.36mmol)以與實施例44之步驟1相同之方式獲得5,6-二氯-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼酸乙酯(0.438mg，79%)。
ESIMS m/z：351(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之5,6-二氯-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼酸乙酯(0.438g，1.25mmol)以與實施例51之步驟2相同之方式獲得5-氯-6-巰基-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼酸乙酯(370mg，85%)。
ESIMS m/z：349(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之5-氯-6-巰基-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼酸乙酯(0.370g，1.06mmol)以與實施例51之步驟3相同之方式獲得3-氯-5-(乙氧基羰基)-4-(1-苯基環丙基胺基)吡啶-2-磺酸(285mg，68%)。
ESIMS m/z：397(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之3-氯-5-(乙氧基羰基)-4-(1-苯基環丙基胺基)吡啶-2-磺酸(280mg，0.706mmol)以與實施例2相同之方式獲得5-氯-4-(1-苯基環丙基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸乙酯(226mg，81%)。
ESIMS m/z：396(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之5-氯-4-(1-苯基環丙基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸乙酯(225mg，0.568mmol)以與實施例51之步驟5相同之方式獲得5-氯-4-(1-苯基環丙基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸(210mg，規定量)。
ESIMS m/z：368(M+H)+
(步驟6)使用步驟5中所獲得之5-氯-4-(1-苯基環丙基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸(53.0mg，0.144mmol)、及由WO2003/053361中記載之方法所獲得之4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(49.6mg，0.202mmol)以與實施例1之步驟1相同之方式獲得化合物295(38.6mg，48%)。
ESIMS m/z：559(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：0.93-1.15(m,1H),1.34-1.60(m,3H),1.60-1.76(m,3H),1.90-2.01(m,2H),2.21-2.55(m,1H),2.63-2.78(m,1H),2.80(s,3H),4.16-4.46(m,1H),5.28(s,2H),6.34(s,1H),7.02(t,J=8.6Hz,2H),7.06-7.14(m,2H),7.16-7.25(m,3H),7.28-7.42(m,2H),7.90(s,1H).
[實施例107]
3-氯-4-(1-苯基環丙基胺基)-5-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡啶-2-磺醯胺(化合物296)
使用實施例106之步驟5中所獲得之5-氯-4-(1-苯基環丙基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸(53.0mg，0.144mmol)、及4-苯基哌啶(32.5mg，0.202mmol)以與實施例1之步驟1相同之方式獲得化合物296(15.1mg，21%)。
ESIMS m/z：511(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：0.94-1.12(m,1H),1.18-1.35(m,1H),1.35-1.47(m,1H),1.47-1.65(m,3H),1.65-1.85(m,3H),1.99-2.15(m,1H),2.37-2.51(m,1H),2.92-3.08(m,1H),4.45-4.61(m,1H),5.26(s,2H),6.34(s,1H),7.06-7.15(m,4H),7.17-7.24(m,2H),7.27-7.31(m,2H),7.35(t,J=7.7Hz,2H),7.96(s,1H).
[實施例108]
3-氯-4-(1-苯基環丙基胺基)-5-(2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羰基)吡啶-2-磺醯胺(化合物297)
使用實施例106之步驟5中所獲得之5-氯-4-(1-苯基環丙基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸(53.0mg，0.144mmol)、及2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶](38.2mg，0.202mmol)以與實施例1之步驟1相同之方式獲得化合物297(27.4mg，35%)。
ESIMS m/z：539(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：0.85-1.08(m,1H),1.30-1.96(m,9H),2.67-3.00(m,1H),3.94-4.17(m,2H),4.32-4.59(m,1H),5.29(s,2H),6.35(s,1H),6.78(d,J=8.2Hz,1H),6.87(t,J=7.0Hz,1H),6.96(d,J=7.2Hz,1H),7.09-7.19(m,3H),7.29(d,J=7.7Hz,1H),7.38(t,J=7.7Hz,2H),7.99(s,1H).
[實施例109]
4-(4-氰基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物298)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯- 5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，0.817mmol)、及4-胺基苯甲腈(193mg，1.63mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得4-{2-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-4-胺基}苯甲腈(232mg，63%)。
ESIMS m/z：449(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之4-{2-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-4-胺基}苯甲腈(179mg，0.399mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得4-{5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-巰基-3-甲基吡啶-4-胺基}苯甲腈(150mg，84%)。
ESIMS m/z：447(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之4-{5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-巰基-3-甲基吡啶-4-胺基}苯甲腈(150mg，0.336mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(4-氰基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(130mg，78%)。
ESIMS m/z：495(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(4-氰基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(84mg，0.170mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物298(86.1mg，90%)。
ESIMS m/z：561(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：0.89-1.12(m,1H),1.31-1.80(m,3H),2.17-2.37(m,1H),2.43(s,3H),2.60-2.82(m,2H),2.84-3.15(m,1H),4.19-4.53(m,1H),6.14(s, 1H),6.73(d,J=8.2Hz,2H),6.83-7.03(m,1H),7.09(t,J=8.8Hz,2H),7.17-7.38(m,1H),7.58(d,J=8.6Hz,2H),8.11-8.22(m,1H),8.22-8.37(m,1H),8.63-8.83(m,1H).
[實施例110]
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-氟苯基胺基)-3-甲基-N-(3-甲基異噻唑-5-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物299)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(400mg，1.09mmol)、及4-氟苯胺(181mg，1.63mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(4-氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(420mg，87%)。
ESIMS m/z：442(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(4-氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(420mg，0.950mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][4-(4-氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：440(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][4-(4-氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1- 羰基]-4-(4-氟苯基胺基)-3-甲基吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：488(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-氟苯基胺基)-3-甲基吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例71之步驟4相同之方式獲得化合物299(46.9mg，3步驟產率14%)。
ESIMS m/z：584(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.20-1.80(m,4H),2.10(s,3H),2.40(s,3H),2.60-2.80(m,1H),2.90-3.10(m,1H),3.30-3.50(m,1H),4.00-4.20(m,2H),6.00(m,1H),6.80-6.90(m,2H),7.00-7.40(m,6H),8.10(s,1H).
[實施例111]
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基異噻唑-5-基)-4-(對甲苯胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物300)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(400mg，1.09mmol)、及對甲苯胺(174mg，1.62mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-5-甲基-4-(對甲苯胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(440mg，91%)。
ESIMS m/z：438(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-5-甲基-4-(對甲苯胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(440mg，1.00mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(4-氟苯基)哌啶-1 -基][6-巰基-5-甲基-4-(對甲苯胺基)吡啶-3-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：436(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巰基-5-甲基-4-(對甲苯胺基)吡啶-3-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(對甲苯胺基)吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：484(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(對甲苯胺基)吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例71之步驟4相同之方式獲得化合物300(39.7mg，3步驟產率10%)。
ESIMS m/z：580(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.10-1.80(m,4H),2.10-2.30(m,1H),2.13(s,3H),2.22(s,3H),2.42(s,3H),2.50-2.70(m,1H),2.90-3.10(m,1H),3.30-3.50(m,1H),3.90-4.30(m,1H),6.15(s,1H)6.70-6.80(m,2H),7.00-7.30(m,6H),8.10(s,1H).
[實施例112]
4-(3,4-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基異噻唑-5-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物301)
使用實施例80之步驟3中所獲得之4-(3,4-二氟苯基胺 基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(240mg，0.48mmol)以與實施例71之步驟4相同之方式獲得化合物301(57.0mg，20%)。
ESIMS m/z：602(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.25-1.85(m,4H),1.92-2.00(m,1H),2.28(s,3H),2.48(s,3H),2.62-2.80(m,1H),2.80-3.21(m,1H),3.42-3.59(m,1H),3.95-4.36(m,1H),6.68(s,1H),6.70-6.82(m,1H),6.90-7.04(m,1H),7.04-7.49(m,5H),8.50(s,1H).
[實施例113]
3-氯-4-(4-氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物302)
(步驟1)使用實施例78之步驟1中所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(90.0mg，0.134mmol)、及4-氯苯胺(25.6mg，0.201mmol)以與實施例78之步驟2相同之方式獲得3-氯-4-(4-氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：763(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之3-氯-4-(4-氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺之粗產物以與實施例78之步驟3相同之方式獲得化合物302(41.8mg，2步驟產率60%)。
ESIMS m/z：523(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.26-1.36(m,1H),1.41-1.55(m,1H),1.75-1.84(m,3H),2.59-2.69(m,1H),2.86-3.00(m,1H),3.47-3.56(m,1H),4.22-4.33(m,1H),5.32(s,2H),6.97-7.04(m,3H),7.05-7.12(m,4H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),8.19(s,1H).
[實施例114]
4-(5-乙醯基-2-甲基苯基胺基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物303)
(步驟1)使用實施例78之步驟1中所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(60.0mg，0.089mmol)、及1-(3-胺基-4-甲基苯基)乙酮(20.0mg，0.134mmol)以與實施例78之步驟2相同之方式獲得4-(5-乙醯基-2-甲基苯基胺基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(59.1mg，84%)。
ESIMS m/z：785(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之4-(5-乙醯基-2-甲基苯基胺基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(59.1mg，0.075mmol)以與實施例78之步驟3相同之方式獲得化合物303(28.5mg，70%)。
ESIMS m/z：545(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.25-1.31(m,1H),1.36-1.58(m,1H),1.70-1.84(m,2H),1.88-2.10(m,1H),2.43(s,3H),2.54-2.62(m,1H),2.58(s,3H),2.98(br s,1H),3.68(d, J=12.7Hz,1H),4.15(d,J=12.7Hz,1H),6.88(br s,1H),6.98(t,J=8.8Hz,2H),7.10(dd,J=5.9,7.8Hz,2H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),8.05(s,1H).
[實施例115]
5-[4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物304)
(步驟1)使用實施例103之步驟4中所獲得之5-(甲氧基羰基)-3-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺酸(0.220g，0.650mmol)以與實施例2相同之方式獲得5-甲基-6-胺磺醯基-4-(鄰甲苯基胺基)菸鹼酸甲酯之粗產物，不進行純化而用於以下之步驟。
ESIMS m/z：336(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之5-甲基-6-胺磺醯基-4-(鄰甲苯基胺基)菸鹼酸甲酯之粗產物以與實施例51之步驟5相同之方式獲得5-甲基-6-胺磺醯基-4-(鄰甲苯基胺基)菸鹼酸(0.133g，2步驟產率63%)。
ESIMS m/z：322(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之5-甲基-6-胺磺醯基-4-(鄰甲苯基胺基)菸鹼酸(44.0mg，0.137mmol)、及由WO2003/053361中記載之方法所獲得之4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(44.0mg，0.178mmol)以與實施例1之步驟1相同之方式獲得化合物304(38.0mg，54%)。
ESIMS m/z：513(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.40 -1.94(m,4H),2.17(s,3H),2.39-2.64(m,1H),2.41(s,3H),2.84(s,3H),3.04-3.22(m,1H),3.22-3.30(m,1H),3.75-3.94(m,1H),6.78-6.92(m,1H),6.96-7.12(m,2H),7.12-7.26(m,3H),7.29-7.44(m,4H),7.50-7.69(m,1H),8.08(s,1H).
[實施例116]
3-甲基-5-(2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物305)
使用實施例115之步驟2中所獲得之5-氯-6-胺磺醯基-4-(鄰甲苯基胺基)菸鹼酸(44.0mg，0.137mmol)以與實施例83之步驟5相同之方式獲得化合物305(42.7mg，63%)。
ESIMS m/z：493(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.43-1.87(m,4H),2.20(s,3H),2.43(s,3H),2.78-3.15(m,1H),3.36-3.47(m,2H),3.79-3.95(m,1H),4.37(dd,J=25.4,9.1Hz,2H),6.76(d,J=8.2Hz,1H),6.82-6.94(m,2H),7.05-7.14(m,2H),7.14-7.29(m,3H),7.38(s,2H),7.56-7.73(m,1H),8.12(s,1H).
[實施例117]
3-氯-4-(3-氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物306)
(步驟1)使用4,5,6-三氯菸鹼酸(2.00g，8.83mmol)、及3-氯苯胺(1.70g，12.0mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得5,6-二氯-4-(3-氯苯基胺基)菸鹼酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：317(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之5,6-二氯-4-(3-氯苯基胺基)菸鹼酸之粗產物以與實施例103之步驟2相同之方式獲得5,6-二氯-4-(3-氯苯基胺基)菸鹼酸甲酯之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：331(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之5,6-二氯-4-(3-氯苯基胺基)菸鹼酸甲酯之粗產物以與實施例1之步驟3相同之方式獲得5-氯-4-(3-氯苯基胺基)-6-巰基菸鹼酸甲酯之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：329(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之5-氯-4-(3-氯苯基胺基)-6-巰基菸鹼酸甲酯之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氯-4-(3-氯苯基胺基)-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：377(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之3-氯-4-(3-氯苯基胺基)-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例2相同之方式獲得5-氯-4-(3-氯苯基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸甲酯之粗產物，不進行純化而用於以下之步驟。
ESIMS m/z：376(M+H)+
(步驟6)使用步驟5中所獲得之5-氯-4-(3-氯苯基胺 基)-6-胺磺醯基菸鹼酸甲酯之粗產物以與實施例51之步驟5相同之方式獲得5-氯-4-(3-氯苯基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸(0.105g，6步驟產率12%)。
ESIMS m/z：362(M+H)+
(步驟7)使用步驟6中所獲得之5-氯-4-(3-氯苯基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸(52.0mg，0.144mmol)、及由WO2003/053361中記載之方法所獲得之4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(45.9mg，0.187mmol)以與實施例1之步驟1相同之方式獲得化合物306(32.6mg，41%)。
ESIMS m/z：553(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.64-1.85(m,2H),1.90-2.04(m,2H),2.23-2.71(m,1H),2.94(s,3H),3.31-3.51(m,2H),3.98-4.09(m,1H),5.57-5.67(m,2H),7.00-7.11(m,4H),7.14(s,1H),7.17-7.23(m,1H),7.25-7.34(m,3H),8.12(s,1H).
[實施例118]
3-氯-4-(3-氯苯基胺基)-5-(2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羰基)吡啶-2-磺醯胺(化合物307)
使用實施例117之步驟6中所獲得之5-氯-4-(3-氯苯基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸(52.0mg，0.144mmol)以與實施例83之步驟5相同之方式獲得化合物307(16.1mg，21%)。
ESIMS m/z：533(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.46-1.91(m,4H),2.08-2.53(m,1H),3.02-3.19(m,1H),3.48-3.61(m,1H),3.87-4.23(m,1H),4.29-4.41(m,2H),5.44(s,2H),6.82(d,J=8.2 Hz,1H),6.92(t,J=7.0Hz,1H),7.02-7.15(m,4H),7.15-7.21(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),8.21(s,1H).
[實施例119]
3-氯-4-(3-氯苯基胺基)-5-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡啶-2-磺醯胺(化合物308)
使用實施例117之步驟6中所獲得之5-氯-4-(3-氯苯基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸(110mg，0.310mmol)、及4-苯基哌啶(58.9mg，0.370mmol以與實施例1之步驟1相同之方式獲得化合物308(43.0mg，28%)。
ESIMS m/z：505(M+H)+；1H NMR(300MHz,CD3OD,δ)：1.45-2.20(m,5H),2.60-2.80(m,1H),3.00-3.20(m,1H),3.50-3.70(m,1H),4.00-4.30(m,1H),6.95-7.12(m,1H),7.13-7.40(m,8H),8.28(s,1H).
[實施例120]
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡啶-2-磺醯胺(化合物309)
(步驟1)使用4,5,6-三氯菸鹼酸(2.50g，11.0mmol)、及5-氯-2-甲基苯胺(2.37g，16.6mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得5,6-二氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)菸鹼酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：331(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之5,6-二氯-4-(5-氯- 2-甲基苯基胺基)菸鹼酸之粗產物以與實施例103之步驟2相同之方式獲得5,6-二氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)菸鹼酸甲酯之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：345(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之5,6-二氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)菸鹼酸甲酯之粗產物以與實施例1之步驟3相同之方式獲得5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-6-巰基菸鹼酸甲酯之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：343(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-6-巰基菸鹼酸甲酯之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：391(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例2相同之方式獲得5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸甲酯(1.00g，5步驟產率35%)。
ESIMS m/z：390(M+H)+
(步驟6)使用步驟5中所獲得之5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸甲酯(1.00g，2.56mmol)以與實施例51之步驟5相同之方式獲得5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)- 6-胺磺醯基菸鹼酸(220mg，23%)。
ESIMS m/z：376(M+H)+
(步驟7)使用步驟6中所獲得之5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸(90mg，0.240mmol)以與實施例119相同之方式獲得化合物309(29.2mg，23%)。
ESIMS m/z：519(M+H)+；1H NMR(300MHz,CD3OD,δ)：1.40-2.00(m,4H),2.01-2.30(m,1H),2.27(s,3H),2.60-2.85(m,1H),3.00-3.30(m,1H),3.60-3.85(m,1H),4.10-4.25(m,1H),7.10-7.45(m,8H),8.12(s,1H).
[實施例121]
3-氯-4-(4-乙基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物310)
(步驟1)使用實施例48之步驟1中所獲得之[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基](4,5,6-三氯吡啶-3-基)甲酮(400mg，1.03mmol)、及4-乙基苯胺(186mg，1.53mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[5,6-二氯-4-(4-乙基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(387mg，79%)。
ESIMS m/z：472(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[5,6-二氯-4-(4-乙基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(387mg，0.820mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[5-氯-4-(4-乙基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物， 不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：470(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[5-氯-4-(4-乙基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氯-4-(4-乙基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：518(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之3-氯-4-(4-乙基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(196mg，0.374mmol)之粗產物以與實施例2相同之方式獲得化合物310(5.8mg，3步驟產率3%)。
ESIMS m/z：517(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.05-1.20(m,3H),1.31-1.91(m,5H),2.56-2.73(m,3H),2.75-3.05(m,1H),3.75-4.20(m,2H),6.96-7.31(m,8H),7.60(br s,2H),8.19(s,1H),8.65(br s,1H).
[實施例122]
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基胺基]吡啶-2-磺醯胺(化合物311)
(步驟1)使用實施例48之步驟1中所獲得之[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基](4,5,6-三氯吡啶-3-基)甲酮(400mg，1.03mmol)、及2-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(276mg，1.54mmol)以與實施例1之 步驟2相同之方式獲得{5,6-二氯-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基胺基]吡啶-3-基}[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(400mg，74%)。
ESIMS m/z：526(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之{5,6-二氯-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基胺基]吡啶-3-基}[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(400mg，0.762mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得{5-氯-6-巰基-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基胺基]吡啶-3-基}[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：524(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之{5-氯-6-巰基-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基胺基]吡啶-3-基}[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基胺基]吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：572(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基胺基]吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例2相同之方式獲得化合物311(10.0mg，3步驟產率4%)。
ESIMS m/z：571(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD,D2O,δ)：1.40-2.10(m,5H),2.34(s,3H),2.60-2.78(m,1H),2.80-3.10(m,1H),3.50-3.70(m,1H),4.00-4.20(m,1H),6.90-7.10(m,2H),7.15-7.30 (m,2H),7.48-7.65(m,3H),8.13(s,1H).
[實施例123]
3-氯-4-[4-(二氟甲氧基)苯基胺基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物312)
(步驟1)使用實施例48之步驟1中所獲得之[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基](4,5,6-三氯吡啶-3-基)甲酮(400mg，1.03mmol)、及4-(二氟甲氧基)苯胺(245mg，1.54mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得{5,6-二氯-4-[4-(二氟甲氧基)苯基胺基]吡啶-3-基}[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(415mg，79%)。
ESIMS m/z：510(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之{5,6-二氯-4-[4-(二氟甲氧基)苯基胺基]吡啶-3-基}[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(415mg，0.840mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得{5-氯-4-[4-(二氟甲氧基)苯基胺基]-6-巰基吡啶-3-基}[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：508(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之{5-氯-4-[4-(二氟甲氧基)苯基胺基]-6-巰基吡啶-3-基}[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氯-4-[4-(二氟甲氧基)苯基胺基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：556(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之3-氯-4-[4-(二氟甲氧基)苯基胺基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例2相同之方式獲得化合物312(62.0mg，3步驟產率21%)。
ESIMS m/z：555(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.35-1.98(m,5H),2.60-2.80(m,1H),2.83-3.25(m,1H),3.45-3.55(m,1H),3.89-4.23(m,1H),7.05-7.40(m,9H),7.50-7.70(m,2H),8.24(s,1H),8.76(br s,1H).
[實施例124]
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物313)
使用實施例120之步驟6中所獲得之5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸(58.0mg，0.154mmol)以與實施例106之步驟6相同之方式獲得化合物313(42.3mg，48%)。
ESIMS m/z：567(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.64-1.85(m,2H),1.96-2.04(m,2H),2.32(s,3H),2.45-2.82(m,1H),2.95(s,3H),3.43-3.58(m,2H),3.97-4.09(m,1H),5.46-5.64(m,2H),6.76(s,1H),6.96(s,1H),7.06(t,J=8.6Hz,2H),7.11-7.24(m,2H),7.31(dd,J=8.6,5.4Hz,2H),8.02(s,1H).
[實施例125]
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[3-(4-氟苯基)四氫吖唉-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物314)
使用實施例120之步驟6中所獲得之5-氯-4-(5-氯- 2-甲基苯基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸(90mg，0.24mmol)以與實施例98之步驟2相同之方式獲得化合物314(4.9mg，4%)。
ESIMS m/z：509(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：2.29(s,3H),3.70-3.80(m,1H),3.85-4.00(m,2H),4.10-4.20(m,1H),4.40-4.60(m,1H),7.00-7.20(m,2H),7.20-7.32(m,3H),7.33-7.43(m,2H),8.22(s,1H).
[實施例126]
4-(2,5-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基異噻唑-5-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物315)
使用實施例75之步驟3中所獲得之4-(2,5-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(240mg，0.470mmol)以與實施例71之步驟4相同之方式獲得化合物315(19.7mg，7%)。
ESIMS m/z：602(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：1.30-1.70(m,4H),2.10-2.35(m,1H),2.28(s,3H),2.49(s,3H),2.50-2.70(m,1H),2.90-3.10(m,1H),3.40-3.60(m,1H),4.10-4.30(m,1H),6.56(s,1H),6.60-6.80(m,2H),6.80-6.90(m,2H),7.00-7.20(m,3H),8.07(s,1H).
[實施例127]
4-(2,4-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基異噻唑-5-基)吡啶-2-磺醯胺(化合 物316)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(400mg，1.09mmol)、及2,4-二氟苯胺(169mg，1.31mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(385mg，77%)。
ESIMS m/z：460(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(385mg，0.840mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(2,4-二氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(2,4-二氟苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(2,4-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(180mg，2步驟產率53%)。
ESIMS m/z：506(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(2,4-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(180mg，0.360mmol)以與實施例71之步驟4相同之方式獲得化合物316(19.3mg， 9%)。
ESIMS m/z：602(M+H)+；1H NMR(300MHz,CD3OD,δ)：0.40-0.80(m,4H),2.00-2.10(m,1H),2.23(s,3H),2.49(s,3H),2.60-2.70(m,1H),2.80-2.90(m,1H),3.40-3.50(m,1H),4.00-4.10(m,1H),6.52(s,1H),6.86-7.09(m,4H),7.10-7.12(m,3H),7.96(s,1H).
[實施例128]
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物317)
(步驟1)使用實施例48之步驟1中所獲得之[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基](4,5,6-三氯吡啶-3-基)甲酮(400mg，1.03mmol)、及鄰甲苯胺(165mg，1.54mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[5,6-二氯-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(430mg，91%)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[5,6-二氯-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(430mg，0.940mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[5-氯-6-巰基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(360mg，84%)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[5-氯-6-巰基-4-(鄰 甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(360mg，0.790mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：504(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例39相同之方式獲得化合物317(40.3mg，2步驟產率11%)。
ESIMS m/z：583(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.20-2.00(m,5H),2.15(s,3H),2.50-2.70(m,1H),2.70-2.90(m,1H),3.40-3.60(m,1H),3.70(s,3H),4.00-4.20(m,1H),5.90(s,1H),7.00-7.50(m,9H),8.05(s,1H).
[實施例129]
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2-甲基-4-硝基苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物318)
(步驟1)使用實施例78之步驟1中所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(150mg，0.225mmol)、及2-甲基-4-硝基苯胺(34.2mg，0.225mmol)以與實施例78之步驟2相同之方式獲得3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(64.0mg，36%)。
ESIMS m/z：788(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(64.0mg，0.081mmol)以與實施例78之步驟3相同之方式獲得化合物318(14.7mg，33%)。
ESIMS m/z：548(M+H)+；1H NMR(300MHz,CD3OD,δ)：1.30-1.69(m,2H),1.70-1.95(m,2H),1.95-2.40(m,1H),2.43(s,3H),2.65-2.85(m,1H),3.05-3.25(m,1H),3.65-3.85(m,1H),4.10-4.35(m,1H),6.90-7.10(m,2H),7.11-7.30(m,3H),8.00-8.10(m,1H),8.20(s,1H),8.30(s,1H).
[實施例130]
4-(3-溴苯基胺基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物319)
(步驟1)使用實施例48之步驟1中所獲得之[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基](4,5,6-三氯吡啶-3-基)甲酮(400mg，1.03mmol)、及3-溴苯胺(265mg，1.54mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[4-(3-溴苯基胺基)-5,6-二氯吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(430mg，80%)。
ESIMS m/z：522(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[4-(3-溴苯基胺基)-5,6-二氯吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(430mg，0.820mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(3-溴苯基胺基)-5-氯-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物， 不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：520(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(3-溴苯基胺基)-5-氯-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮之粗產物以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(3-溴苯基胺基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：568(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(3-溴苯基胺基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例2相同之方式獲得化合物319(23.3mg，3步驟產率9%)。
ESIMS m/z：567(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.40-1.72(m,4H),1.85-2.10(m,1H),2.60-2.80(m,1H),2.91-3.12(m,1H),3.41-3.69(m,1H),4.01-4.23(m,1H),6.95-7.35(m,8H),7.65(br s,2H),8.32(s,1H),8.86(br s,1H).
[實施例131]
3-氯-4-(2-氰基-4,5-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物320)
(步驟1)使用實施例78之步驟1中所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(150mg，0.225mmol)、及2-胺基-4,5-二甲基苯甲腈(32.9mg，0.225mmol)以與實施例78之步驟2相同之方式獲得3-氯-4-(2-氰基 -4,5-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(71.0mg，40%)。
ESIMS m/z：782(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之3-氯-4-(2-氰基-4,5-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(71.0mg，0.091mmol)以與實施例78之步驟3相同之方式獲得化合物320(2.4mg，5%)。
ESIMS m/z：542(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：1.30-1.59(m,3H),1.60-1.80(m,2H),2.21(s,3H),2.23(s,3H),2.10-2.35(m,1H),2.50-2.70(m,1H),3.40-3.60(m,1H),3.90-4.10(m,1H),6.80-6.95(m,2H),7.00(s,1H),7.05-7.20(m,2H),7.40(s,1H),8.10(s,1H).
[實施例132]
3-氯-4-(2-氰基-5-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物321)
(步驟1)使用實施例78之步驟1中所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(150mg，0.225mmol)、及2-胺基-4-甲氧基苯甲腈(32.9mg，0.225mmol)以與實施例78之步驟2相同之方式獲得3-氯-4-(2-氰基-5-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(72.0mg，61%)。
ESIMS m/z：784(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之3-氯-4-(2-氰基-5-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(72.0mg，0.092mmol)以與實施例78之步驟3相同之方式獲得化合物321(12.5mg，25%)。
ESIMS m/z：544(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.20-2.40(m,5H),2.50-2.80(m,1H),3.00-3.20(m,1H),3.40-3.60(m,1H),3.85(s,3H),4.20-4.40(m,1H),5.29(s,2H),6.60(s,1H),6.70-6.80(m,1H),6.90-7.02(m,2H),7.05-7.15(m,2H),7.21(s,1H),7.50-7.60(m,1H),8.37(s,1H).
[實施例133]
3-氯-4-(2-氰基-5-硝基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物322)
(步驟1)使用實施例78之步驟1中所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(150mg，0.225mmol)、及2-胺基-4-硝基苯甲腈(37.0mg，0.225mmol)以與實施例78之步驟2相同之方式獲得3-氯-4-(2-氰基-5-硝基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(65.0mg，36%)。
ESIMS m/z：799(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之3-氯-4-(2-氰基-5-硝基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(65.0mg，0.081mmol)以與實施例78之步 驟3相同之方式獲得化合物322(6.0mg，13%)。
ESIMS m/z：559(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：1.40-2.40(m,5H),2.70-2.90(m,1H),3.20-3.30(m,1H),3.70-3.80(m,1H),4.10-4.30(m,1H),6.95-7.12(m,2H),7.20-7.38(m,2H),7.95-8.24(m,3H),8.40(s,1H).
[實施例134]
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-(2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羰基)吡啶-2-磺醯胺(化合物323)
使用實施例120之步驟6中所獲得之5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-6-胺磺醯基菸鹼酸(58.0mg，0.154mmol)以與實施例83之步驟5相同之方式獲得化合物323(20.0mg，24%)。
ESIMS m/z：547(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.66-1.91(m,4H),2.19-2.54(m,1H),2.33(s,3H),3.10-3.29(m,1H),3.60-3.75(m,1H),3.89-4.20(m,1H),4.39(s,2H),5.41(s,2H),6.76(s,1H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.92(t,J=7.2Hz,1H),6.97(s,1H),7.07-7.14(m,1H),7.14-7.32(m,3H),8.08(s,1H).
[實施例135]
3-氯-4-(2-氯-5-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物324)
(步驟1)使用實施例78之步驟1中所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(100mg，0.149mmol)、及2-氯-5-甲氧基苯胺鹽酸鹽(43.3mg， 0.223mmol)以與實施例78之步驟2相同之方式獲得3-氯-4-(2-氯-5-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(59.0mg，50%)。
ESIMS m/z：793(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之3-氯-4-(2-氯-5-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(59.0mg，0.074mmol)以與實施例78之步驟3相同之方式獲得化合物324(35.9mg，87%)。
ESIMS m/z：553(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.22-1.35(m,2H),1.38-1.49(m,1H),1.71-1.81(m,2H),2.56-2.64(m,1H),2.99(t,J=12.7Hz,1H),3.42(d,J=12.7Hz,1H),3.81(s,3H),4.28(d,J=10.7Hz,1H),5.28(s,2H),6.70(d,J=6.8Hz,2H),6.92-7.13(m,5H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),8.30(s,1H).
[實施例136]
3-氯-4-(2-氯-5-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物325)
(步驟1)使用實施例78之步驟1中所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(100mg，0.149mmol)、及2-氯-5-氟苯胺(32.5mg，0.223mmol)以與實施例78之步驟2相同之方式獲得3-氯-4-(2-氯-5-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(80.8mg，70%)。
ESIMS m/z：781(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之3-氯-4-(2-氯-5-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(80.8mg，0.103mmol)以與實施例78之步驟3相同之方式獲得化合物325(48.0mg，86%)。
ESIMS m/z：541(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.23-1.35(m,2H),1.40-1.54(m,1H),1.81(d,J=12.7Hz,2H),2.66(t,J=12.2Hz,1H),3.09(t,J=12.7Hz,1H),3.59(d,J=11.7Hz,1H),4.40(d,J=13.7Hz,1H),5.34(s,2H),6.81-6.90(m,2H),6.97-7.11(m,5H),7.43(dd,J=8.8,4.9Hz,1H),8.29(s,1H).
[實施例137]
3-氯-4-(2,5-二甲基吡啶-3-胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物326)
(步驟1)使用實施例78之步驟1中所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(80.0mg，0.119mmol)、及2,5-二甲基吡啶-3-胺(14.5mg，0.119mmol)以與實施例78之步驟2相同之方式獲得3-氯-4-(2,5-二甲基吡啶-3-胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(54.3mg，60%)。
ESIMS m/z：758(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之3-氯-4-(2,5-二甲基吡啶-3-胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4- 甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(54.3mg，0.072mmol)以與實施例78之步驟3相同之方式獲得化合物326(30.0mg，81%)。
ESIMS m/z：518(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.30-1.48(m,2H),1.70-1.83(m,2H),1.95-2.24(m,1H),2.32(s,3H),2.52(s,3H),2.54-2.65(m,1H),2.76-2.97(m,1H),3.44-3.59(m,1H),4.18-4.32(m,1H),5.41(s,2H),6.84(s,1H),6.99(t,J=8.6Hz,2H),7.09(dd,J=8.6,5.4Hz,2H),7.22-7.33(m,1H),8.12(s,1H),8.25(s,1H).
[實施例138]
3-氯-4-(2,6-二氯吡啶-3-胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物327)
(步驟1)使用實施例78之步驟1中所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(80.0mg，0.119mmol)、及2,6-二氯吡啶-3-胺(19.4mg，0.119mmol)以與實施例78之步驟2相同之方式獲得3-氯-4-(2,6-二氯吡啶-3-胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(40.6mg，43%)。
ESIMS m/z：798(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之3-氯-4-(2,6-二氯吡啶-3-胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(40.6mg，0.051mmol)以與實施例78之步驟3相同之方式獲得化合物327(24.0mg，85%)。
ESIMS m/z：558(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.33-1.53 (m,2H),1.75-1.91(m,2H),2.25-2.51(m,1H),2.61-2.73(m,1H),3.02-3.16(m,1H),3.49-3.62(m,1H),4.30-4.42(m,1H),5.44(s,2H),6.96-7.05(m,3H),7.08-7.16(m,2H),7.29(d,J=8.2Hz,1H),7.53(d,J=8.2Hz,1H),8.22(s,1H).
[實施例139]
3-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物328)
(步驟1)使用4,5,6-三氯菸鹼酸(500mg，2.21mmol)及2-氟-4-甲基苯胺(415mg，3.32mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得5,6-二氯-4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)菸鹼酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：315(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之5,6-二氯-4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)菸鹼酸之粗產物以與實施例1之步驟1相同之方式獲得[5,6-二氯-4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(850mg，2步驟產率87%)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[5,6-二氯-4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(850mg，1.79mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[5-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(710mg，84%)。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之[5-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-6-巰基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(710mg，1.50mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸之粗產物，不進行純化而用於以下之反應。
ESIMS m/z：522(M+H)+
(步驟5)使用步驟4中所獲得之3-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸之粗產物以與實施例2相同之方式獲得化合物328(73.6mg，2步驟產率25%)。
ESIMS m/z：521(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.20-1.80(m,4H),1.80-2.10(m,1H),2.31(s,3H),2.60-2.75(m,1H),2.80-3.00(m,1H),3.35-3.62(m,1H),3.85-4.20(m,1H),6.90-7.00(m,1H),7.00-7.20(m,4H),7.20-7.55(m,2H),7.60(br s,2H),8.16(s,1H),8.51(br s,1H).
[實施例140]
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基異噻唑-5-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物266)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，0.817mmol)、及4-氟-2-甲基苯胺(261mg，2.04mmol)以與實施例1之步驟 2相同之方式獲得[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(355mg，95%)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(555mg，1.22mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(430mg，78%)。
ESIMS m/z：454(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-巰基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(102mg，0.225mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(113mg，規定量)。
ESIMS m/z：502(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(400mg，0.798mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物266(190mg，40%)。
ESIMS m/z：598(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.21-1.75(m,4H),2.09(s,3H),2.17(s,3H),2.44(s,3H),2.61-2.75(m,1H),2.76-3.03(m,1H),3.46-3.59(m,2H),3.98-4.24(m,1H),5.98(s,1H),6.75-6.87(m,1H),6.87-6.98(m,1H),6.99-7.06(m,1H), 7.09(t,J=8.8Hz,2H),7.14-7.44(m,3H),7.95(s,1H).
[實施例141]
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基異噻唑-5-基)-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物276)
(步驟1)使用實施例52之步驟1中所獲得之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(750mg，2.04mmol)、及間甲苯胺(591mg，5.51mmol)以與實施例1之步驟2相同之方式獲得[6-氯-5-甲基-4-(間甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(795mg，89%)。
ESIMS m/z：438(M+H)+
(步驟2)使用步驟1中所獲得之[6-氯-5-甲基-4-(間甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(795mg，1.82mmol)以與實施例1之步驟3相同之方式獲得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巰基-5-甲基-4-(間甲苯基胺基)吡啶-3-基]甲酮(762mg，96%)。
ESIMS m/z：436(M+H)+
(步驟3)使用步驟2中所獲得之[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巰基-5-甲基-4-(間甲苯基胺基)吡啶-3-基]甲酮(745mg，1.71mmol)以與實施例1之步驟4相同之方式獲得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2-磺酸(653mg，79%)。
ESIMS m/z：484(M+H)+
(步驟4)使用步驟3中所獲得之5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2-磺酸(318mg，0.658mmol)以與實施例11相同之方式獲得化合物276(124mg，33%)。
ESIMS m/z：580(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.27-1.71(m,4H),1.81-2.03(m,1H),2.24(s,3H),2.27(s,3H),2.46(s,3H),2.56-2.73(m,2H),2.81-3.07(m,1H),3.92-4.35(m,1H),6.62-6.72(m,2H),6.74(s,1H),6.76-6.86(m,1H),7.04-7.17(m,4H),7.17-7.36(m,1H),8.17(s,1H),8.28(s,1H),11.81-12.38(m,1H).
[實施例142]
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物331)
使用實施例71之步驟3中所獲得之5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺酸(63.0mg，0.125mmol)以與實施例2相同之方式獲得化合物331(47.6mg，79%)。
ESIMS m/z：483(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.37-1.65(m,2H),1.68-1.99(m,2H),2.35(s,3H),2.37(s,3H),2.48-2.81(m,2H),2.95-3.27(m,1H),3.68-4.00(m,1H),4.47-4.80(m,1H),5.45(s,2H),6.62(d,J=7.7Hz,1H),6.74-6.85(m,1H),6.91-7.07(m,5H),7.10(t,J=6.8Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),8.16(s,1H).
[實施例143]
以下之化合物係根據實施例2而合成。
4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物50)；ESIMS m/z：503(M+H)+
4-(2,4-二氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物51)；ESIMS m/z：537(M+H)+
4-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物52)；ESIMS m/z：521(M+H)+
4-(2,5-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物53)；ESIMS m/z：483(M+H)+
4-(2,6-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物54)；ESIMS m/z：483(M+H)+
4-(2,4-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物55)；ESIMS m/z：483(M+H)+
4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物56)；ESIMS m/z：487(M+H)+
4-(3-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物57)；ESIMS m/z：503(M+H)+
4-(2-氯-4-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物58)；ESIMS m/z：503(M+H)+
4-(4-氯-3-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物59)；ESIMS m/z：521(M+H)+
4-(3-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰 基]吡啶-2-磺醯胺(化合物60)；ESIMS m/z：487(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基胺基]吡啶-2-磺醯胺(化合物61)；ESIMS m/z：537(M+H)+
4-(5-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物62)；ESIMS m/z：487(M+H)+
4-(2-氯-4-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物63)；ESIMS m/z：507(M+H)+
4-(3-氟-4-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物64)；ESIMS m/z：487(M+H)+
4-(2,3-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物65)；ESIMS m/z：483(M+H)+
4-(4-氯-2,3-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物66)；ESIMS m/z：517(M+H)+
4-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物67)；ESIMS m/z：521(M+H)+
4-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物68)；ESIMS m/z：487(M+H)+
4-(5-氯-2-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物69)；ESIMS m/z：519(M+H)+
4-(2-氯-5-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物70)；ESIMS m/z：507(M+H)+
4-(2,4-二氯-5-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1- 羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物71)；ESIMS m/z：541(M+H)+
4-(2-氟-6-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物72)；ESIMS m/z：487(M+H)+
4-(2,6-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物73)；ESIMS m/z：491(M+H)+
4-(2-氯-3-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物74)；ESIMS m/z：507(M+H)+
4-(2,4-二氯-3-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物75)；ESIMS m/z：541(M+H)+
4-(2-氟-3-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物76)；ESIMS m/z：487(M+H)+
4-(4-氯-2-氟-3-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物77)；ESIMS m/z：521(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物78)；ESIMS m/z：499(M+H)+
4-(3-氯-4-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物79)；ESIMS m/z：503(M+H)+
4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物80)；ESIMS m/z：507(M+H)+
4-(2,4-二氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物81)；ESIMS m/z：523(M+H)+
4-(4-氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶- 2-磺醯胺(化合物82)；ESIMS m/z：489(M+H)+
4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物83)；ESIMS m/z：487(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-甲氧基苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物84)；ESIMS m/z：485(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物85)；ESIMS m/z：469(M+H)+
4-(3-氟-4-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物86)；ESIMS m/z：503(M+H)+
4-(2-氟-4-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物87)；ESIMS m/z：503(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物88)；ESIMS m/z：499(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基胺基]吡啶-2-磺醯胺(化合物89)；ESIMS m/z：553(M+H)+
4-(4-溴-2-氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物90)；ESIMS m/z：567(M+H)+
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物91)；ESIMS m/z：551(M+H)+
4-(2-氯-4-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物92)；ESIMS m/z：519(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(5-甲氧基-2-甲基苯 基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物93)；ESIMS m/z：499(M+H)+
4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物94)；ESIMS m/z：497(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物95)；ESIMS m/z：455(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物96)；ESIMS m/z：469(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2-甲氧基苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物97)；ESIMS m/z：485(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(對甲苯胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物98)；ESIMS m/z：469(M+H)+
4-(4-氟-2-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物99)；ESIMS m/z：503(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基胺基]吡啶-2-磺醯胺(化合物100)；ESIMS m/z：537(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-[2-(三氟甲基)苯基胺基]吡啶-2-磺醯胺(化合物101)；ESIMS m/z：523(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2-氟苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物102)；ESIMS m/z：473(M+H)+
4-(3-氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物103)；ESIMS m/z：489(M+H)+
4-(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基) 哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物104)；ESIMS m/z：533(M+H)+
4-(5-氯-4-羥基-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物105)；ESIMS m/z：519(M+H)+
4-[4-(二氟甲氧基)苯基胺基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物106)；ESIMS m/z：521(M+H)+
4-(3,4-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物107)；ESIMS m/z：483(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-異丙基苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物108)；ESIMS m/z：497(M+H)+
4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物109)；ESIMS m/z：503(M+H)+
4-(3,5-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物110)；ESIMS m/z：483(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物111)；ESIMS m/z：501(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-磺醯胺(化合物112)；ESIMS m/z：545(M+H)+
2,2'-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基氮雜二基}二乙酸二乙酯(化合物114)；ESIMS m/z：659(M+H)+
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1 -羰基]吡啶-2-磺醯胺}乙醯胺(化合物115)；ESIMS m/z：544(M+H)+
1-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}吡咯啶-2-甲酸甲酯(化合物116)；ESIMS m/z：599(M+H)+
[4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(吡咯啶-1-磺醯基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(化合物119)；ESIMS m/z：541(M+H)+
[4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(哌啶-1-磺醯基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(化合物121)；ESIMS m/z：555(M+H)+
[4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(N-啉基磺醯基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(化合物122)；ESIMS m/z：557(M+H)+
1-{4-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}哌-1-基}乙酮(化合物124)；ESIMS m/z：598(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物125)；ESIMS m/z：515(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(2-側氧基丙基)吡啶-2-磺醯胺(化合物131)；ESIMS m/z：543(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰 基]-N-[(5-甲基吡-2-基)甲基]吡啶-2-磺醯胺(化合物134)；ESIMS m/z：593(M+H)+
N-(氰基甲基)-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物135)；ESIMS m/z：526(M+H)+
N-{1-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}哌啶-4-基}乙醯胺(化合物136)；ESIMS m/z：612(M+H)+
1-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}哌啶-4-甲醯胺(化合物138)；ESIMS m/z：598(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物142)；ESIMS m/z：570(M+H)+
3-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}唑啶-2-酮(化合物143)；ESIMS m/z：557(M+H)+
1-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}咪唑啶-2-酮(化合物144)；ESIMS m/z：556(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(嘧啶-2-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物145)；ESIMS m/z：565 (M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物146)；ESIMS m/z：564(M+H)+
N-(5-溴嘧啶-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物147)；ESIMS m/z：643(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(噻唑-2-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物148)；ESIMS m/z：570(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物149)；ESIMS m/z：567(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡啶-2-磺醯胺(化合物150)；ESIMS m/z：611(M+H)+
N-(3,5-二甲基異唑-4-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物151)；ESIMS m/z：582(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物152)；ESIMS m/z：595(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物153)；ESIMS m/z：567(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物154)；ESIMS m/z：570(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(噻唑-5-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物155)；ESIMS m/z：570(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(嘧啶-5-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物156)；ESIMS m/z：565(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(5-甲基異唑-3-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物157)；ESIMS m/z：568(M+H)+
N-(3,4-二甲基異唑-5-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物158)；ESIMS m/z：582(M+H)+
N-(5-三級丁基異唑-3-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物159)；ESIMS m/z：610(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-4- (4-甲氧基-2-甲基苯基胺基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物234)；ESIMS m/z：580(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺基]吡啶-2-磺醯胺(化合物245)；ESIMS m/z：552(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物246)；ESIMS m/z：590(M+H)+
4-(1,3-二氫異苯并呋喃-5-胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物247)；ESIMS m/z：578(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基異噻唑-5-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物266)；ESIMS m/z：598(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基異噻唑-5-基)-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物276)；ESIMS m/z：580(M+H)+
4-(3,4-二氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物279)；ESIMS m/z：604(M+H)+
4-(2,4-二氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物280)；ESIMS m /z：604(M+H)+
[實施例144]
以下之化合物係根據實施例6之步驟1而合成。
1-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}-N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺(化合物117)；ESIMS m/z：598(M+H)+
1-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}吡咯啶-2-甲醯胺(化合物123)；ESIMS m/z：584(M+H)+
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}-N,N-二甲基乙醯胺(化合物126)；ESIMS m/z：572(M+H)+
N-環丙基-2-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}乙醯胺(化合物127)；ESIMS m/z：584(M+H)+
N-乙基-2-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}乙醯胺(化合物128)；ESIMS m/z：572(M+H)+
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(化合物129)；ESIMS m/z：588(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰 基]-N-(2-(N-啉基)-2-側氧基乙基)吡啶-2-磺醯胺(化合物130)；ESIMS m/z：614(M+H)+
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-甲基吡啶-2-磺醯胺}-N-甲基乙醯胺(化合物132)；ESIMS m/z：572(M+H)+
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}-3-羥基-N-甲基丙醯胺(化合物137)；ESIMS m/z：588(M+H)+
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}-N-甲基丙醯胺(化合物139)；ESIMS m/z：572(M+H)+
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}-N,2-二甲基丙醯胺(化合物140)；ESIMS m/z：586(M+H)+
(2S,4R)-1-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}-4-羥基-N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺(化合物141)；ESIMS m/z：614(M+H)+
4-(環己基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物207)；ESIMS m/z：475(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基胺基]吡啶-2-磺醯胺(化合物214)；ESIMS m/z：491(M+H)+
4-(環己基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物215)；ESIMS m/z：542(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(吡啶-3-甲基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物221)；ESIMS m/z：484(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基-4-(苯乙基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物222)；ESIMS m/z：564(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基-4-(吡啶-2-甲基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物223)；ESIMS m/z：551(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基-4-(2-(N-啉基)乙基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物224)；ESIMS m/z：573(M+H)+
4-(環丁基甲基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物227)；ESIMS m/z：528(M+H)+
4-(3-氰基苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物228)；ESIMS m/z：508(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(1-苯基環丙基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物230)；ESIMS m/z：529(M+H)+
3-氯-4-(3-氟苯氧基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基] 吡啶-2-磺醯胺(化合物238)；ESIMS m/z：508(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物243)；ESIMS m/z：543(M+H)+
4-(5-氯-2-甲基吡啶-3-胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物248)；ESIMS m/z：585(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)-3-甲基-4-(間甲苯氧基)吡啶-2-磺醯胺(化合物249)；ESIMS m/z：551(M+H)+
4-(苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)-3-側氧基哌-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物253)；ESIMS m/z：498(M+H)+
[實施例145]
以下之化合物係根據實施例6之步驟2而合成。
1-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}吡咯啶-2-甲酸(化合物120)；ESIMS m/z：585(M+H)+
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}-3-羥基丙酸(化合物133)；ESIMS m/z：575(M+H)+
[實施例146]
以下之化合物係根據實施例13而合成。
N-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}環丙基甲醯胺(化合物160)；ESIMS m/z：555(M+H)+
[實施例147]
以下之化合物係根據實施例16而合成。
4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物161)；ESIMS m/z：574(M+H)+
4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(丙基胺甲醯基)吡啶-2-磺醯胺(化合物162)；ESIMS m/z：588(M+H)+
4-(苄基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物163)；ESIMS m/z：540(M+H)+
4-(2,4-二氯-5-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物164)；ESIMS m/z：608(M+H)+
4-(2,4-二氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(丙基胺甲醯基)吡啶-2-磺醯胺(化合物165)；ESIMS m/z：622(M+H)+
4-(4-氯-2,5-二甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物166)；ESIMS m/z：588(M+H)+
4-(4-氯-2,5-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(丙基胺甲醯基)吡啶-2-磺醯胺(化合物167)；ESIMS m/z：602(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(丙基胺甲醯基)吡啶-2-磺醯胺(化合物168)；ESIMS m/z：572(M+H)+
4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物169)；ESIMS m/z：574(M+H)+
4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(丙基胺甲醯基)吡啶-2-磺醯胺(化合物170)；ESIMS m/z：588(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異丙基胺甲醯基)吡啶-2-磺醯胺(化合物171)；ESIMS m/z：572(M+H)+
N-(環丙基胺甲醯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物172)；ESIMS m/z：570(M+H)+
N-(乙基胺甲醯基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物226)；ESIMS m/z：554(M+H)+
[實施例148]
以下之化合物係根據實施例19而合成。
4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基胺基甲酸乙酯(化合物173)；ESIMS m/z：575(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基胺基甲酸乙酯(化合物174)；ESIMS m/z：559(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基胺基甲酸異丙酯(化合物175)；ESIMS m/z：573(M+H)+
[實施例149]
以下之化合物係根據實施例25而合成。
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物178)；ESIMS m/z：533(M+H)+
3-氯-4-(2-氯-4-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物179)；ESIMS m/z：553(M+H)+
3-氯-4-(3-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物180)；ESIMS m/z：537(M+H)+
3-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物181)；ESIMS m/z：537(M+H)+
3-氯-4-(2,6-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物182)；ESIMS m/z：525(M+H)+
3-氯-4-(環丙基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物183)；ESIMS m/z：453(M+H)+
[6-(4-胺基哌啶-1-磺醯基)-5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(化合物184)；ESIMS m/z：604(M+H)+
3-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯基}-4,4-二甲基唑啶-2-酮(化合物187)；ESIMS m/z：619(M+H)+
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(噻唑-2-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物188)；ESIMS m/z：604(M+H)+
3-氯-N-(3,5-二甲基異唑-4-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物189)；ESIMS m/z：616(M+H)+
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(異唑-3-基)吡啶-2-磺醯胺(化合物190)；ESIMS m/z：588(M+H)+
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-苯基吡啶-2-磺醯胺(化合物191)；ESIMS m/z：597(M+H)+
[6-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-磺醯基)-5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(化合 物192)；ESIMS m/z：622(M+H)+
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-甲氧基吡啶-2-磺醯胺(化合物193)；ESIMS m/z：551(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物242)；ESIMS m/z：543(M+H)+
3-氯-4-(3-氯苯基胺基)-5-[3-(4-氟苯基)四氫吖唉-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物283)；ESIMS m/z：495(M+H)+
5-[3-(4-氟苯基)四氫吖唉-1-羰基]-3-甲基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物286)；ESIMS m/z：455(M+H)+
[實施例150]
以下之化合物係根據實施例35而合成。
2-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}-3-羥基-N-甲基丙醯胺(化合物185)；ESIMS m/z：622(M+H)+
2-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺}-3-羥基-N,N-二甲基丙醯胺(化合物186)；ESIMS m/z：636(M+H)+
[實施例151]
以下之化合物係根據實施例46而合成。
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡啶-2-磺醯胺(化合物48)；ESIMS m/z：469(M+H)+
4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-5-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡啶-2-磺醯胺(化合物49)；ESIMS m/z：485(M+H)+
3-氯-4-(2,4-二甲基嘧啶-5-胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物219)；ESIMS m/z：519(M+H)+
[實施例152]
以下之化合物係根據實施例51而合成。
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)-3-側氧基哌-1-羰基]-4-(1-苯基環丙基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物278)；ESIMS m/z：544(M+H)+
[實施例153]
以下之化合物係根據實施例56而合成。
[5-氯-6-(苯基磺醯基)-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(化合物205)；ESIMS m/z：564(M+H)+
[實施例154]
以下之化合物係根據實施例57而合成。
4-((1R,2S,4S)-7-雙環[2.2.1]庚烷-2-胺基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物217)；ESIMS m/z：509(M+H)+
4-((1R,2S,4S)-雙環[2.2.1]庚烷-2-胺基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物236)；ESIMS m/z：507(M+H)+
3-氯-4-(2,3-二氫-1H-茚-1-胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌 啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物237)；ESIMS m/z：529(M+H)+
[實施例155]
以下之化合物係根據實施例60之步驟8而合成。
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-羰基]-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物199)；ESIMS m/z：519(M+H)+
1-[5-氯-6-胺磺醯基-4-(間甲苯基胺基)菸鹼醯基]-4-苯基哌啶-4-甲酸甲酯(化合物201)；ESIMS m/z：543(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基]-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物202)；ESIMS m/z：501(M+H)+
1-[5-氯-6-胺磺醯基-4-(間甲苯基胺基)菸鹼醯基]-4-苯基哌啶-4-甲醯胺(化合物203)；ESIMS m/z：528(M+H)+
3-氯-5-[4-(2-氯苯基)哌-1-羰基]-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物206)；ESIMS m/z：520(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物208)；ESIMS m/z：533(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)-3-側氧基哌-1-羰基]-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物209)；ESIMS m/z：518(M+H)+
5-[4-乙醯基-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-氯-4-(間
甲苯基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物216)；ESIMS m/z：545(M+H)+
[實施例156]
以下之化合物係根據實施例78而合成。
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2-甲基-2-苯基肼基)吡啶-2-磺醯胺(化合物282)；ESIMS m/z：518(M+H)+
3-氯-4-(2,5-二氰基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物288)；ESIMS m/z：539(M+H)+
3-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺醯胺(化合物290)；ESIMS m/z：548(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-[2-甲基-4-(甲基磺醯基)苯基胺基]吡啶-2-磺醯胺(化合物329)；ESIMS m/z：581(M+H)+
[實施例157]
以下之化合物係根據實施例83而合成。
4-(苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺醯胺(化合物262)；ESIMS m/z：513(M+H)+
3-氯-5-[3-(4-氟苯基)四氫吖唉-1-羰基]-4-(1-苯基環丙基胺基)吡啶-2-磺醯胺(化合物330)；ESIMS m/z：501(M+H)+
[產業上之利用可能性]
本發明之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽例如作為皮膚疾病等之預防及/或治療劑是有用的。
根據本發明，可提供一種可用作皮膚疾病之預防及/或治療劑之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽等。
[序列表非關鍵文字(free text)]
序列編號1-人工序列之說明：合成DNA
序列編號2-人工序列之說明：合成DNA
序列編號3-人工序列之說明：合成DNA
序列編號4-人工序列之說明：合成DNA
<110> 協和醱酵麒麟有限公司
<120> 含氮雜環化合物
<130> 1000P12282
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<400> 4

Claims (33)

  1. 一種含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其由通式(I)表示 (式中，XA表示CH或氮原子，R1表示亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，L表示鍵或伸烷基(alkylene)，YA表示-NH-、-O-、-NH-C(=O)-、-S-、-NH-NR1a-(式中，R1a表示低級烷基)或鍵(其中，YA與L不同時成為鍵)，R2表示氫原子、氰基、鹵素、亦可具有取代基之低級烷基、或亦可具有取代基之低級烷氧基，R3A表示下述式(R3A-1)或(R3A-2) {式中，R3表示羥基、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之芳基、或-NR3aR3b[式中，R3a及R3b分別相同或不同，表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香 族雜環基、亦可具有取代基之脂肪族雜環基或-C(=O)R3c(式中，R3c表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之低級烷基胺基、亦可具有取代基之環烷基胺基、或亦可具有取代基之環烷基)，或者R3a及R3b與相鄰接之氮原子一起形成亦可具有取代基之含氮雜環基]，R3d表示氫原子、低級烷醯基(alkanoyl)、芳醯基或低級烷基胺甲醯基}，R4A表示下述式(R4A-1)、(R4A-2)、(R4A-3)、(R4A-4)、(R4A-5)或(R4A-6) [式中，R4及R5分別相同或不同，表示氫原子、羥基、氰基、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之低級烷氧基、或-C(=O)R4c(式中，R4c表示胺基、亦可具有取代基之烷基或亦可具有取代基之低級烷氧基)，或者R4及R5與相鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之脂肪族雜環基，R6、R7、R8及R9表示亦可具有取代基之芳基，R10及R11分別相同或不同，表示氫原子、羥基、氰基、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之低級烷氧基、或-C(=O)R4c(式中，R4c表示胺基、亦可具有取代基之烷基或亦可具有取代基之低級烷氧基)，或者R10及R11與相鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之脂肪族雜環基])。
  2. 如申請專利範圍第1項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，XA為CH。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，L為鍵。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，YA為-NH-或-O-。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R1為亦可具有取代基之芳基。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R2為氫原子、鹵素或亦可具有取代基之低級烷基。
  7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R2為氫原子。
  8. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R2為鹵素。
  9. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R2為亦可具有取代基之低級烷基。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R3A為下述式(R3A-1) (式中，R3與上述同義)。
  11. 如申請專利範圍第10項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R3為-NR3aR3b(式中，R3a及R3b分別與上述同義)。
  12. 如申請專利範圍第11項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R3a及R3b分別相同或不同，為氫原子或亦可具有取代基之芳香族雜環基。
  13. 如申請專利範圍第11項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R3a及R3b為氫原子。
  14. 如申請專利範圍第11項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R3a為氫原子，R3b為亦可具有取代基之芳香族雜環基。
  15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R4A為下述式(R4A-1) (式中，R4及R5分別與上述同義)。
  16. 如申請專利範圍第15項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R4及R5分別相同或不同，為氫原子或亦可具有取代基之芳基。
  17. 一種醫藥，其含有申請專利範圍第1至16項中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
  18. 一種CCR10受體拮抗劑，其含有申請專利範圍第1至16項中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
  19. 一種皮膚疾病之預防及/或治療劑，其含有申請專利範圍第1至16項中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
  20. 如申請專利範圍第19項之皮膚疾病之預防及/或治療劑，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、專麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群(Stevens-Johnson syndrome)、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔性苔蘚(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿疱病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性慢性天疱瘡、疥癬及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
  21. 如申請專利範圍第19項之皮膚疾病之預防及/或治療劑，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
  22. 一種抑制CCR10受體之方法，其包括投予申請專利範圍第1至16項中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽的有效量之步驟。
  23. 一種皮膚疾病之預防及/或治療之方法，其包括投予申請專利範圍第1至16項中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽的有效量之步驟。
  24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔性苔蘚(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿疱病、葡 萄球菌性燙傷樣皮膚症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性慢性天疱瘡、疥癬及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
  25. 如申請專利範圍第23項之方法，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
  26. 如申請專利範圍第1至16項中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其係用於抑制CCR10受體。
  27. 如申請專利範圍第1至16項中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其係用於皮膚疾病之預防及/或治療。
  28. 如申請專利範圍第27項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔性苔蘚(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿疱病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性慢性天疱瘡、疥癬及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
  29. 如申請專利範圍第27項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
  30. 一種申請專利範圍第1至16項中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽之用途，其係用於CCR10受體拮抗劑之製造。
  31. 一種申請專利範圍第1至16項中任一項之含氮雜環化合物或其藥學上 容許之鹽之用途，其係用於皮膚疾病之預防及/或治療劑之製造。
  32. 如申請專利範圍第31項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽之用途，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔性苔蘚(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿疱病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性慢性天疱瘡、疥癬及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
  33. 如申請專利範圍第31項之含氮雜環化合物或其藥學上容許之鹽之用途，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
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