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CN108137608A - Janus激酶1选择性抑制剂及其药物用途 - Google Patents

Janus激酶1选择性抑制剂及其药物用途 Download PDF

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CN108137608A CN201680061097.4A CN201680061097A CN108137608A CN 108137608 A CN108137608 A CN 108137608A CN 201680061097 A CN201680061097 A CN 201680061097A CN 108137608 A CN108137608 A CN 108137608A
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Abstract

提供Janus激酶1选择性抑制剂及其药物用途。

Description

JANUS激酶1选择性抑制剂及其药物用途
技术领域
本发明涉及Janus激酶(JAK)抑制剂，并且更具体地，涉及对Janus激酶1(JAK1)具有高选择性的化合物及其药物用途。
背景技术
通过活化多种细胞内蛋白激酶例如Janus激酶(JAK)，T细胞将从抗原呈递细胞接收的信号经由其表面上存在的T细胞受体(TCR)传递至亚效应物(效应T细胞)。在这个过程中，T细胞分泌各种白细胞介素(IL)或干扰素γ(IFN)以激活各种白细胞以及B细胞。参与T细胞信号传导的典型蛋白激酶是四种JAK同功酶，即JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)，在下文中将统称为“Janus激酶”或“JAK”。
JAK已被广泛研究作为治疗自身免疫性疾病和/或炎性疾病的靶标。报道了JAK抑制剂可用于治疗自身免疫性疾病、免疫系统功能障碍、病毒性疾病和癌症的一般症状；例如类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、狼疮、多发性硬化症、I型糖尿病、糖尿病并发症、哮喘、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病、癌症、白血病和器官移植或异种移植排斥(Immunol.Rev.,2008,223(1),132-142；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1995,92(19),8724-8728；Science,1995,270(5237),800-802；Trends Pharmacol.Sci.,2004,25(11),558-562)。
许多制药公司已经竞争性地研究和开发JAK3抑制剂，期望开发用于自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎(RA)的治疗剂，其对JAK中的JAK3具有选择性抑制活性。因此，最近辉瑞公司的(托法替尼)已经获得FDA批准，成为类风湿性关节炎的治疗剂。然而，在开发的早期阶段，被认为对JAK3具有选择性抑制活性的托法替尼现已被确定为对JAK激酶家族具有通常抑制活性的泛JAK抑制剂，引起了关于针对何种特定JAK同功酶的抑制活性是类风湿性关节炎治疗剂功效中最重要因素的持续争议问题。
为了总结一系列最近的研究(Cell,1998,93(3),373-383；Immunity,2000,13(4),561-571；Cell,1998,93(3),385-395；Lancet,2008,371(9617),987-997；Chem.Biol.,2011,18(3),314-323)的结果，发现对于T细胞受体信号传导至关重要的JAK激酶是JAK1，而JAK3仅起到有限的辅助作用。因此，在自身免疫性疾病和/或炎症性疾病的治疗剂领域中，JAK抑制剂的开发集中在JAK1上而不是JAK3上，并且具有针对JAK1的选择性抑制活性的物质一个接一个地被报道(J.Med.Chem.,2012,55(12),5901-5921；J.Med.Chem.,2012,55(13),6176-6193)。
报道了已确认为泛JAK抑制剂的托法替尼具有副作用，包括头痛、恶心、腹泻、免疫力降低引起的感染、高脂血症、鼻咽炎、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)升高、严重贫血和中性粒细胞减少症(Mod.Rheumatol.,2013,23(3),415-424)。相反，报道了filgotinib作为JAK1选择性抑制剂不具有托法替尼的这种副作用(Arthritis Rheum.,2012,64(Suppl.10),2489)。因此对于称为JAK抑制剂的各种药物的临床研究，报道了filgotinib和INCB-039110作为选择性JAK1抑制剂具有比其它JAK同功酶抑制剂或非选择性抑制剂显著更高的治疗限度(Expert Opin.Investig.Drugs,2014,23(8),1067-1077)。
JAK1的选择性抑制剂在治疗类风湿性关节炎方面是有效的。由于JAK2在红细胞生成所必需的促红细胞生成素(EPO)信号传导通路中是必不可少的，所以JAK2的失活可能诱发动物模型中的贫血。因此，相对于JAK2具有较高的JAK1酶促抑制率的化合物在JAK2依赖性贫血中可表现出较宽的治疗指数。因此，JAK1的选择性抑制剂相比于JAK2在作为对类风湿性关节炎和其它免疫性疾病具有降低副作用的治疗剂中可能是有效的(J.Med.Chem.,2012,55(13),6176-6193)。
专利文献1公开了大量的化合物作为由下式表示的JAK抑制剂。
专利文献1公开了针对JAK1、JAK2和JAK3的抑制活性的测定方法，但未提供由上式表示的化合物的任何数据或针对JAK1的选择性抑制活性的任何评论。
专利文献2公开了由下式表示的化合物具有针对JAK3的抑制活性，以及针对JAK3的抑制活性的测定方法，但没有提供该化合物的任何数据或针对JAK1的选择性抑制活性的任何评论。
专利文献2还公开了3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，其对应于上述FDA批准的药物托法替尼。
[现有技术文献]
专利文献
(专利文献1)WO 2006/069080
(专利文献2)US 6,956,041
发明内容
[技术问题]
本公开提供式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
本公开内容提供包含式1或式2的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本公开提供通过使用式1或式2的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体来抑制Janus激酶(JAK)的活性的方法。
本公开提供通过向受试者施用式1或式2的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体来治疗受试者中与JAK相关的疾病的方法。
本公开提供制备式1或式2的化合物的方法。
[技术方案]
除非另外定义，否则本文使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。虽然本文列出了示例性方法或材料，但是其它类似或等同的方法或材料也在本发明的范围内。作为参考文献公开的所有出版物都通过引用整体并入本文。
在本公开的一个方面，提供式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
[式1]
在式1中，
R1可以是氢、C1-2烷基或环丙基甲基；
R2可以是2-氰基乙酰基、2-氰基乙基、丁基、2-叠氮基乙酰基、3-甲基丁酰基、异丁氧基羰基、苯胺基羰基、甲基磺酰基、(三氟甲基)磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基、苯基磺酰基、(2-氟苯基)磺酰基、(3-氟苯基)磺酰基、(4-氟苯基)磺酰基、(2-氰基苯基)磺酰基、(3-氰基苯基)磺酰基、(4-氰基苯基)磺酰基、(2-硝基苯基)磺酰基，(3-硝基苯基)磺酰基、(4-硝基苯基)磺酰基、间甲苯基磺酰基、甲苯磺酰基、(4-甲氧基苯基)磺酰基、((4-三氟甲基)苯基)磺酰基、萘-2-基磺酰基、哌啶-1-基磺酰基、或吗啉代磺酰基。
式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的实例可以包括选自由以下所列化合物组成的组中的化合物：
(R)-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙腈；
(R)-N-(1-丁基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-2-叠氮基-1-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮；
(R)-3-甲基-1-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)丁烷-1-酮；
(R)-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸异丁酯；
(R)-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-苯基吡咯烷-1-甲酰胺；
(R)-N-甲基-N-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-((三氟甲基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-(1-(乙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-(1-(异丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-(苯基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-(1-((2-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-(1-((3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-(1-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-2-((3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈；
(R)-3-((3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈；
(R)-4-((3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈；
(R)-N-甲基-N-(1-((2-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-((3-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-((4-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-(间甲苯基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-甲苯磺酰基吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-(萘-2-基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-(哌啶-1-基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-(吗啉代甲基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(S)-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-((3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈；
(R)-3-(3-(乙基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-((3-(乙基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈；
(R)-3-(3-((环丙基甲基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈；和
(R)-3-((3-((环丙基甲基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈。
在本公开的另一方面，提供式2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
[式2]
在式2中，
X可以是氮或氧，
---当X是氮时可以是单键，或者当X是氧时可以不存在，以及
R1可以是甲基，
R2可以是1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基、1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基、1-(3-氰基苯基磺酰基)哌啶-4-基、1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基、1-(3-氰基苯基磺酰基)哌啶-3-基、1-(3-氰基苯基磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基、1-(2-氰基乙酰基)-3,3-二甲基吡咯烷-4-基、[1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基]甲基、或[1-(3-氰基苯基磺酰基)哌啶-3-基]甲基，
或者R1和R2与X一起可形成6-(2-氰基乙酰基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基。
式2化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的实例可包括选自由以下所列化合物组成的组中的化合物：
3-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
N-甲基-N-(1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-((4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄腈；
(R)-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-((3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄腈；
3-(((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄腈；
(R)-3-(3,3-二甲基-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈；
(S)-3-(3,3-二甲基-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈；
3-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-((4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)磺酰基)苄腈；
3-(3-(((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-((3-(((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)苄腈；
3-((4aR,7aR)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-氧代丙腈；和
3-((4aS,7aS)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-氧代丙腈。
在下文中，式1的化合物、式2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体将统称为根据一个或多个实施方式的化合物。
根据一个或多个实施方式的化合物可以用可检测标签取代。可检测标签可以是光学标签、电子标签、磁性标签或间接标签。光学标签作为产生可检测光学信号的材料，可以是放射性材料或诸如荧光材料的显色材料。间接标签可以指可通过结合特定材料例如将底物转化成显色材料的酶、其底物、或特定材料如抗体或抗原，而产生可检测标签的材料。光学标签可以是构成根据一个或多个实施方式的化合物的任何元素的同位素。因此，根据一个或多个实施方式的化合物可以用构成该化合物的至少一种元素的同位素例如放射性同位素取代。同位素的实例可以包括2H(也表示为氘的D)、3H(也表示为氚的T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36C1、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。根据实施方式，用可检测标签取代的式1和2化合物可用于鉴定JAK在细胞或受试者中的位置，从而鉴定治疗与JAK活性增加有关的疾病部位。
根据一个或多个实施方式的化合物可以以其药学上可接受的盐的形式存在。该盐可以是JAK抑制剂领域中常用的酸加成盐，例如衍生自无机酸如盐酸、溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸的盐；或衍生自有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、酒石酸、苹果酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、草酸或三氟乙酸的盐。盐可以是普通金属盐的形式，例如衍生自金属如锂、钠、钾、镁或钙的盐。酸加成盐或金属盐可以通过有机化学领域中已知的常用方法来制备。
根据一个或多个实施方式的化合物可以是其溶剂化物的形式。
术语“溶剂化物”是指至少一种溶质分子即式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种溶剂分子的复合物或聚集体。溶剂化物可以是式1的化合物或其药学上可接受的盐与例如水、甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸的复合物或聚集体。
根据一个或多个实施方式的化合物可以是其立体异构体的形式。立体异构体可以是任何立体异构体，包括对映异构体或非对映异构体。根据一个或多个实施方式的化合物可以是立体异构体纯形式或至少一种立体异构体的混合物，例如外消旋混合物。特定立体异构体的分离可以通过本领域已知的常用方法之一来进行。
在本公开的另一方面，提供药物组合物，其包含治疗有效量的式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
根据一个或多个实施方式的式1或式2的化合物可以具有抑制一种、两种或更多种JAK同功酶活性的作用。本文使用的术语“抑制”的任何形式可以指降低一种、两种或更多种JAK同功酶的活性。
本文使用的“JAK”可以包括Janus激酶家族中的任何酶。在一些实施方式中，该化合物可以抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的活性。在一些实施方式中，该化合物可以选择性地抑制JAK1、JAK3和TYK2的活性。在一些其他实施方式中，该化合物可以仅抑制JAK1的活性。在试验例1中证实了根据一个或多个实施方式的化合物的这种JAK抑制效果。根据一个或多个实施方式的化合物在巴豆油诱导的炎症动物模型中表现出抗炎作用。
以在根据一个或多个实施方式的化合物存在下抑制ADP转化至ATP的程度测量JAK抑制作用。当测量的吸光度低于标准吸光度曲线时，抑制效果可以表示为低于阴性对照值的负值，其实质上表示不具有抑制功效的0％抑制效果。
由于包含在根据一个或多个实施方式的药物组合物中的式1或式2的化合物具有JAK抑制活性(参见试验例1)，因此该药物组合物可用于治疗已知可用JAK抑制活性治疗的任何疾病(在下文中称为“JAK相关性疾病”)(Immunol.Rev.,2008,223(1),132-142；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1995,92(19),8724-8728；Science,1995,270(5237),800-802；Trends Pharmacol.Sci.,2004,25(11),558-562)。JAK相关性疾病可以包括自身免疫性疾病、免疫系统功能障碍、病毒性疾病、变应性疾病、皮肤病、IL-6途径相关性疾病、免疫反应、过度增殖性疾病或癌症。自身免疫性疾病可以包括例如皮肤病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、I型糖尿病、狼疮、牛皮癣、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病或自身免疫性甲状腺疾病。免疫系统功能障碍可以包括例如同种异体移植排斥、移植物抗宿主疾病、同种异体移植排斥反应或移植物抗宿主反应。病毒性疾病可以包括例如EB病毒(EBV)、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLV1、水痘、带状疱疹病毒(VZV)或人乳头瘤病毒(HPV)疾病。癌症可以包括例如前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。然而，实施方式不限于此。
免疫反应可以是例如腹泻、皮肤刺激、皮疹、接触性皮炎或过敏性接触超敏症。过敏性疾病可以是哮喘、食物过敏、特应性皮炎或鼻炎。IL-6途径相关性疾病的实例可以包括卡斯尔曼病和卡波西肉瘤。然而，实施方式不限于此。
根据一个或多个实施方式的化合物可相对于JAK2选择性抑制JAK1(参见试验例1)。本文使用的表述“选择性”可以表示根据实施方式的某种化合物对特定JAK比对至少一个其它JAK具有更大的抑制作用。根据一个或多个实施方式的化合物可相对于JAK2选择性抑制JAK1至少1倍或更大、1.1倍、1.2倍、5倍、10倍、20倍、40倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更大、或无穷大(∞)。JAK1相对于JAK2“无穷大”的选择性抑制可以指仅抑制JAK1，而基本上不抑制JAK2。
根据一个或多个实施方式的化合物可相对于JAK2选择性抑制JAK1，因此可用于治疗上述JAK相关性疾病，同时缓解或预防抑制JAK2的任何副作用。例如，抑制JAK2可能引起的副作用可以包括头痛、恶心、腹泻、免疫力降低引起的感染、高脂血症、鼻咽炎、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)升高、严重贫血和中性粒细胞减少。然而，实施方式不限于此。
相比于FDA批准的常规JAK抑制剂托法替尼，根据一个或多个实施方式的化合物可以具有显著更长的半衰期，并提供增加的药物剂量间隔(参见试验例3)。因此，包含根据一个或多个实施方式的化合物的药物组合物可以允许减少药物剂量的数量，从而改善患者的药物依从性。
根据一个或多个实施方式的药物组合物可以包含治疗有效量的如上所述的式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在根据一个或多个实施方式的药物组合物中，术语“治疗有效量”可以指当施用于需要治疗的受试者时足以显示治疗效果的量。
术语“治疗”可以指在包括人在内的哺乳动物中治疗疾病或医学症状，例如JAK相关性疾病，并且可以包括以下内容：(a)防止发生疾病或医学症状，即预防性治疗患者；(b)减轻疾病或医学症状，即除去或恢复患者的疾病或医疗状况；(c)抑制疾病或医学症状，即减缓或停止受试者中疾病或医学症状的发展；或(d)缓解个体的疾病或医学症状。
本领域普通技术人员可以适当选择“有效量”。例如，“有效量”可以是约0.01mg至约10000mg、约0.1mg至约1000mg、约1mg至约100mg、约0.01mg至约1000mg、约0.01mg至约100mg、约0.01mg至约10mg、或约0.01mg至约1mg。
在根据一个或多个实施方式的药物组合物中，式1或式2的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体可以与以上所述的相同。
根据一个或多个实施方式的药物组合物可以通过各种途径例如口服途径、直肠途径或静脉内、肌内、皮下、鞘内或脑室内注射而施用于各种哺乳动物如大鼠、小鼠、家畜和人。因此，药物组合物可以配制成本领域常用的药物制剂。药物组合物可以配制成但不限于用于口服施用的制剂、注射剂、栓剂、用于透皮施用的制剂和用于鼻腔施用的制剂。例如，药物组合物可以配制成用于口服施用的制剂，例如液体剂、悬浮剂、粉末剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂或提取物。
在制备每种制剂时，可以加入其所需的药学上可接受的添加剂。例如，当根据一个或多个实施方式的药物组合物配制成用于口服施用的制剂时，选自由稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、甜味剂、稳定剂和防腐剂组成的组中的至少一种可以用作添加剂。任选地，可以使用选自由风味剂、维生素和抗氧化剂组成的组中的至少一种。
添加剂可以是任何药学上可接受的添加剂。例如，稀释剂可以是乳糖、葡萄糖、蔗糖、玉米淀粉、大豆油、无定形纤维素、山梨糖醇、木糖醇或甘露糖醇。润滑剂可以是硬脂酸镁或滑石。粘合剂可以是聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基纤维素。崩解剂可以是羧甲基纤维素钙、羟基乙酸淀粉钠、波拉克林钾或交聚维酮。甜味剂可以是蔗糖、果糖、山梨糖醇或阿斯巴甜。稳定剂可以是羧甲基纤维素钠、β-环糊精、白蜂蜡或黄原胶。防腐剂可以是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸钾。
除了上述成分之外，可以组合使用天然香料例如梅香料、柠檬香料、菠萝香料和香草香料，天然食品着色剂例如天然果汁、叶绿酸和类黄酮，甜味剂例如果糖、蜂蜜、糖醇和糖，或酸化剂例如柠檬酸和柠檬酸钠，以使制剂口味更好。
在以上列出的制剂中，用于肠胃外施用的制剂的实例可以包括无菌水溶液、非水溶液、悬浮剂、乳剂、冻干制剂和栓剂。为了制备非水溶液和悬浮剂，可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射酯如油酸乙酯。栓剂的基质可以包括Witepsol、Macrogol、吐温61、可可脂、月桂脂肪、甘油明胶等。
根据一个或多个实施方式的药物组合物可以与用于治疗JAK相关性疾病的至少一种其它治疗剂组合使用。至少一种其它治疗剂可以根据JAK相关性疾病的类型而变化。治疗剂的实例可以包括化疗剂、抗炎剂、免疫抑制剂、抗癌剂或前述试剂的任何组合。然而，实施方式不限于此。例如，与单独施用JAK抑制剂时相比，根据一个或多个实施方式的药物组合物与用于治疗多发性骨髓瘤的治疗剂的组合使用可以改善治疗反应而没有另外的毒性问题。可以组合使用以治疗多发性骨髓瘤的治疗剂的实例可以包括美法仑、美法仑和泼尼松组合、多柔比星、地塞米松和万珂。这种组合疗法可以提供协同效应。此外，根据一个或多个实施方式的化合物可以解决地塞米松在治疗多发性骨髓瘤中的耐药性问题。用于组合治疗的治疗剂可以一次或连续地与JAK抑制剂组合施用。在一些实施方式中，治疗剂和JAK抑制剂可以同时或依次施用，例如彼此分开施用。
在本公开的另一方面，提供了式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在治疗JAK相关性疾病中的用途。
在本公开的另一方面，提供式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在治疗JAK相关性疾病中的用途。
在本公开的另一方面，提供抑制JAK活性的方法，所述方法包括通过使式1或式2的化合物或如上定义的其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与JAK接触以抑制JAK的活性。
在该方法的一些实施方式中，接触可以在体外或体内进行。在该方法的一些实施方式中，JAK可以存在于细胞中。JAK可以是JAK1、JAK2、JAK3或TYK2。
抑制JAK的活性可能会降低JAK的活性。抑制JAK的活性可以使得与其它类型的JAK的活性相比，特定类型的JAK的活性降低程度更高。例如，抑制可以包括在存在JAK1和JAK2、JAK3和TYK2中的至少一种时选择性抑制JAK1。
在根据一个或多个实施方式的抑制JAK活性的方法中，JAK1的活性相对于JAK2的活性被选择性地抑制。本文使用的表述“选择性”可以表示根据实施方式的某种化合物对特定JAK比对至少一种其它JAK具有更大的抑制作用。根据一个或多个实施方式的化合物可以相对于JAK2选择性抑制JAK1至少1倍或更大、1.1倍、1.2倍、5倍、10倍、20倍、40倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更大、或无穷大(∞)。
在本公开的另一个方面中，提供了治疗受试者中的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式1或式2的化合物或如上定义的其药学上可接受的盐、溶剂化物或其立体异构体。
在该方法的一些实施方式中，取决于受试者的状况，本领域普通技术人员可以选择合适的施用途径。施用可以通过口服、非口服或局部施用。
在该方法的一些实施方式中，取决于各种因素，包括受试者具有的种族、族群、性别、年龄、体重、药物敏感性、症状的类型和程度、组合使用的药物等，医生可以适当地改变治疗有效量。基于通过体外或动物模型试验获得的剂量-反应曲线可以估计治疗有效量。根据一种或多种实施方式的化合物在待施用的药物组合物中的比例和浓度可以根据化合物的化学性质、施用途径和治疗剂量来确定。施用于受试者的治疗有效量可以是每天约1μg/kg至约1g/kg或每天约0.1mg/kg至约500mg/kg。
在该方法的一些实施方式中，疾病可以是JAK相关性疾病。JAK相关性疾病可以包括上述的自身免疫性疾病、免疫系统功能障碍、病毒性疾病、变应性疾病、皮肤病、IL-6途径相关疾病、免疫反应、过度增殖性疾病或癌症。在一些实施方式中，治疗有效量的根据一个或多个实施方式的式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体可以与至少一种其它治疗剂组合施用以治疗JAK相关性疾病。其它治疗剂可以与上述相同。
根据实施方式的式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体可以通过反应方案1中所述的方法制备。
[反应方案1]
在反应方案1中，式3、4、5、6、7和8中的L1和L2可以是离去基团，Pr1和Pr2可以是氨基保护基团，X可以是F、Cl、Br或I，并且R1和R2可以与以上关于式1所述的相同。
根据一个实施方式制备式1化合物的方法可以包括：
(a)使式3的化合物或其盐与式R1-X1的化合物反应以形成式4的化合物；以及使式4的化合物与6-卤代-7-脱氮嘌呤反应以形成式6的化合物；或者
(b)使式3的化合物或其盐与6-卤代-7-脱氮嘌呤反应以形成式5的化合物；以及使式5的化合物与式R1-X1的化合物反应以形成式6的化合物；
(c)将式6的化合物中的吡咯烷环的氮脱保护以形成式7的化合物；
(d)使式7的化合物与式R4-X2的化合物反应以形成式8的化合物；以及(e)将式8的化合物脱保护以制备式1的化合物。
在该方法中，步骤(a)中包括的“使式3的化合物或其盐与式R1-X1的化合物反应以形成式4的化合物”和“使式5的化合物与式R1-X1的化合物反应以形成式6的化合物”可以包括例如烷基化(例如甲基化)、烯基化或炔基化。
在该方法中，步骤(a)中的“使式4的化合物与6-卤代-7-脱氮嘌呤反应以形成式6的化合物”和步骤(b)中的“使式3的化合物或其盐与6-卤代-7-脱氮嘌呤反应以形成式5的化合物”可以在适当的溶剂中在加热或回流条件下进行。6-卤代-7-脱氮嘌呤可以商业购买使用。卤素可以是例如氯。
在该方法中，步骤(c)的“将式6的化合物中的吡咯烷环的氮脱保护以形成式7的化合物”以及步骤(e)的“将式8的化合物脱保护以制备式1的化合物”可以通过任何已知的脱保护方法进行。
在该方法中，步骤(d)的“使式7的化合物与式R4-X2的化合物反应以形成式8的化合物”可以通过用N取代X2来进行。
关于上述方法，本文使用的术语“离去基团”可以指可以在取代反应中被另一个官能团或原子置换的官能团或原子，例如亲核取代反应。例如，离去基团的典型实例可以包括氯基、溴基和碘基；磺酸酯基团，例如甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯，硝基苯磺酸酯等；以及烷氧基，例如乙酰氧基和三氟乙酰氧基等。
术语“保护的”可以指通过使用保护基或阻断基而保护化合物的至少一个官能团免受不希望的反应。可以保护的官能团可以包括氨基甲酸酯(例如，叔丁氧基羰基)，其是氨基的典型保护基团。
如本文所用的术语“氨基保护基”可以指用于防止氨基处的不希望的反应的合适保护基。氨基保护基的典型实例可以包括叔丁氧基羰基(BOC)、三苯甲基(Tr)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、甲酰基、三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)。
根据一个或多个实施方式的式2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体可以通过有机化学领域的普通技术人员通过适当地改变上文描述的反应方案1中的方法而制备，例如，通过用具有哌啶结构的化合物代替具有吡咯烷结构的式3的化合物。
在上述方法中，根据一个或多个实施方式的化合物可以使用常规方法或工艺制备，或者可以基于本领域普通技术人员容易获得的其它信息从容易获得的起始材料制备。
对于制备根据一个或多个实施方式的化合物的方法的细节，可以参考下面将要描述的实施例。
根据一个或多个实施方式的化合物，包括其盐和其溶剂化物，包括其水合物，可以使用本领域广泛已知的一般有机合成方法，通过可用的多种合成途径之一来制备。
根据实施方式的化合物的合成反应可以在适合的溶剂中进行，所述溶剂可以由有机合成领域的普通技术人员容易地选择。在反应温度范围内即从溶剂的冰点到沸点，合适的溶剂可以与原料或反应物、中间体或反应产物基本上不反应。给定的反应可以在溶剂中或在至少两种溶剂的混合物中进行。对于每个特定的反应阶段可以选择合适的溶剂。
根据一个或多个实施方式的化合物的合成可以包括保护和脱保护各种化学官能团。本领域普通技术人员可以容易地确定是否需要执行保护和脱保护工艺，以及选择合适的保护基团。
可以使用本领域已知的任何合适的方法来观察合成反应。例如，可以通过光谱法观察反应产物的形成，例如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如紫外-可见光)或质谱法；或色谱法，例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)。根据一个或多个实施方式的化合物可以通过文献中公开的多种已知合成途径合成。
[有益效果]
如上所述，根据一个或多个实施方式的式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体可用于治疗JAK相关性疾病，例如自身免疫性疾病、免疫系统功能障碍、病毒性疾病或癌症。此外，与常规的FDA批准的药物托法替尼相比，根据一个或多个实施方式的化合物相对于JAK2可以具有增加的针对JAK1的选择性抑制活性，并且防止可能由抑制JAK2而发生的副作用。与常规的FDA批准的JAK抑制剂托法替尼相比，根据一个或多个实施方式的化合物可以具有显著更长的半衰期，并因此可以允许增加的药物剂量间隔，并且改善患者的药物依从性。
附图说明
图1和2是示出了根据本公开的实施例的化合物的水肿抑制率的图，作为巴豆油诱导的炎症动物模型中的抗炎试验的结果。
具体实施方式
现在将参考以下实施例详细描述本公开的一个或多个实施方式。然而，这些示例仅用于说明的目的，并不意图限制本公开的一个或多个实施方式的范围。
除非在以下实施例中另有说明，否则在以下实施例中使用的试剂、起始材料和溶剂购自商业供应商(例如Aldrich、Fluka、Sigma、Acros、DAEJUNG Chemicals&Metals Co.,Ltd.、TCI等)，并且无需另外纯化即可使用。合成过程中涉及的纯化通过使用硅胶60(0.040～0.063mm)(购自Merck)的快速柱色谱法进行。
1、中间体制备例
以下实施例中使用的一些化合物使用如下合成的中间体合成。
(1.1)中间体1：(R)-(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在500mL圆底烧瓶中加入5.000g(3R)-(-)-1-苄基-3-氨基吡咯烷盐酸盐(可得自Hangzhou Tacon Co.，Ltd.)，并向其中依次加入117.5mL去离子水和117.5mL乙腈。在将5.924g碳酸氢钠(NaHCO3)和6.218g二叔丁基二氨基甲酸酯(Boc2O)依次加入其中后，将反应混合物剧烈搅拌过夜。将有机相从反应混合物中分离出来，然后将所得水相用50mL二氯甲烷(CH2Cl2)萃取两次。收集的有机相在减压下蒸馏。所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。作为结果，得到4.235g(R)-(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，收率约为65.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.26(m,5H),4.86(bs,1H),4.18(bs,1H),3.61(s,2H),2.79(bs,1H),2.65-2.61(m,1H),2.54(d,J＝8.0Hz,1H),2.34-2.25(m,2H),1.61-1.51(m,1H),1.46(s,9H)。
(1.2)中间体2：(R)-1-苄基-N-甲基吡咯烷-3-胺
向100mL圆底烧瓶中加入3.204g(R)-(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯后，将58.0mL四氢呋喃和2.639g氢化铝锂(LiAlH4)依次加入其中。将反应混合物回流过夜，然后在0℃下冷却。在冷却时将2.7mL去离子水缓慢加入到反应混合物中。将反应混合物搅拌约5分钟后，向其中加入2.7mL的15％氢氧化钠(NaOH)水溶液。将反应混合物再搅拌约5分钟，然后向其中加入8.1mL去离子水以终止反应。将反应混合物通过CeliteTM 545过滤剂(可得自DAEJUNG Chemicals&Metals Co.,Ltd.)过滤。将所得滤液减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法(MeOH：CH2Cl2：NH4OH＝5：90：5)纯化。作为结果，得到2.174g(R)-1-苄基-N-甲基吡咯烷-3-胺，收率约为98.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.24(m,5H),3.62(s,2H),3.25-3.19(m,1H),2.74(dd,J＝9.4,6.8Hz,1H),2.64(dt,J＝8.6,6.0Hz,1H),2.52(dt,J＝8.4,6.0Hz,1H),2.41-2.37(m,1H),2.38(s,3H),2.19-2.09(m,1H),2.02(bs,1H),1.63-1.56(m,1H)。
(1.3)中间体3：(R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向50mL圆底烧瓶中加入419.5mg(R)-1-苄基-N-甲基吡咯烷-3-胺后，将11.0mL去离子水和372.4mg 6-氯-7-脱氮嘌呤(可得自Acros)依次加入其中。在反应混合物中加入609.4mg碳酸钾(K2CO3)后，将反应混合物回流约24小时，然后在室温下冷却。反应混合物用20.0mL二氯甲烷(CH2Cl2)萃取三次以收集有机相。将收集的有机相减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。作为结果，得到506.9mg(R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为74.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.40(s,1H),8.29(s,1H),7.51-7.20(m,5H),7.03(s,1H),6.59(d,J＝2.2Hz,1H),5.66(s,1H),3.65(dd,J＝62.5,12.9Hz,2H),3.42(s,3H),2.98(dd,J＝13.5,7.8Hz,1H),2.83(dd,J＝10.3,3.4Hz,1H),2.69-2.53(m,1H),2.44-2.21(m,2H),1.96-1.83(m,1H)。
(1.4)中间体4：(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向100mL圆底烧瓶中加入638.1mg(R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用20.8mL甲醇溶解。向其中加入638.1mg 10w/w％钯/碳(Pd/C)(可得自Acros)后，将含氢中空球安装在反应烧瓶上。将反应混合物剧烈搅拌过夜，然后通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到324.6mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为72.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.16(bs,1H),8.33(s,1H),7.09(d,J＝3.5Hz,1H),6.58(d,J＝3.4Hz,1H),5.62-5.42(m,1H),3.42-3.32(m,3H),3.29(dd,J＝11.5,8.4Hz,1H),3.24-3.12(m,1H),3.10-3.01(m,1H),2.98(dd,J＝11.5,6.2Hz,1H),2.66(bs,1H),2.26-2.10(m,1H),1.91(td,J＝14.9,7.6Hz,1H)。
实施例1：(R)-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈
向10mL圆底烧瓶中加入103mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用4.70mL正丁醇溶解。向其中加入0.505mL氰基乙酸乙酯后，将反应混合物用0.0360mL 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)处理，然后在约80℃下加热约24小时。反应结束后，减压蒸馏反应溶液以除去溶剂。所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到101mg(R)-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈，收率约为74.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.48(s,1H),8.31(s,1H),7.13(s,1H),6.58(s,1H),5.74(d,J＝7.8Hz,1H),3.87(s,2H),3.79-3.57(m,2H),3.48(s,2H),3.34(d,J＝14.9Hz,3H),2.46-2.11(m,2H)。
LRMS(ESI)(C14H16N6O+H+)计算值285.2，实测值285.2。
实施例2：(R)-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙腈
向5mL圆底烧瓶中加入60mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入0.0240mL 3-溴丙腈后，用0.0720mL N,N-二异丙基乙胺处理反应混合物，然后在室温下搅拌约5小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到55.3mg(R)-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙腈，收率约为74.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),8.30(s,1H),7.05(d,J＝3.6Hz,1H),6.62(d,J＝3.6Hz,1H),5.75-5.73(m,1H),3.44(s,3H),3.11-3.06(m,1H),2.98-2.95(m,1H),2.87-2.83(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.67(dd,J＝8.8,9.6Hz,1H),2.60(t,J＝6.8Hz,2H),2.41-2.30(m,2H),1.99-1.90(m,1H)。
LRMS(ESI)(C14H18N6+H+)计算值271.2，实测值271.1。
实施例3：(R)-N-(1-丁基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5mL圆底烧瓶中加入80mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入0.0420mL 1-溴丁烷后，反应混合物用0.0960mL N,N-二异丙基乙胺处理。向其中加入20滴N,N-二甲基甲酰胺后，将所得反应混合物在室温下搅拌约5小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到90.0mg(R)-N-(1-丁基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为83.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),8.29(s,1H),7.09(d,J＝3.6Hz,1H),6.63(d,J＝3.6Hz,1H),5.69(s,1H),3.50(d,J＝4.4Hz,4H),2.92-2.85(m,3H),2.39(s,2H),1.76(s,4H),1.48-1.44(m,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。
LRMS(ESI)(C15H23N5+H+)计算值274.2，实测值274.2。
实施例4：(R)-2-叠氮基-1-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮
向25mL圆底烧瓶中加入247mg 2-叠氮基乙酸，然后用8.00mL N,N-二甲基甲酰胺溶解。向其中加入503mg二环己基碳二亚胺和0.850mL N,N-二异丙基乙胺后，将反应混合物搅拌约15分钟。向另一个25mL圆底烧瓶中加入265mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后将预先制备的2-叠氮基乙酸混合物加入其中。该混合物回流过夜。将混合物冷却至室温，然后通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得馏分减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到19.3mg(R)-2-叠氮基-1-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮，收率约为5.27％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),8.33(s,1H),7.11-7.02(m,1H),6.62-6.61(m,1H),5.81-5.71(m,1H),3.97-3.90(m,3H),3.84-3.78(m,1H),3.69-3.51(m,2H),3.37-3.33(m,3H),2.26-2.12(m,2H)。
LRMS(ESI)(C13H16N8O+H+)计算值301.2，实测值301.1。
实施例5：(R)-3-甲基-1-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)丁烷-1-酮
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入0.0390mL异戊酰氯后，将反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到66.7mg(R)-3-甲基-1-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)丁烷-1-酮，收率约为68.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(d,J＝14.8Hz,1H),8.35(d,J＝4.4Hz,1H),7.11-7.08(m,1H),6.62-6.61(m,1H),5.78-5.66(m,1H),3.92-3.69(m,2H),3.61-3.39(m,2H),3.36(d,J＝12.4Hz,3H),2.33(m,5H),1.03-0.99(m,6H)。
LRMS(ESI)(C16H23N5O+H+)计算值302.2，实测值302.2。
实施例6：(R)-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸异丁酯
向5mL圆底烧瓶中加入70mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入0.0420mL氯甲酸异丁酯后，反应混合物用0.0560mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到41.0mg(R)-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸异丁酯，收率约为40.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),8.34(s,1H),7.08(s,1H),6.78(s,1H),5.73-5.71(m,1H),3.92(d,J＝6.4Hz,2H),3.78-3.68(m,2H),3.55-3.39(m,2H),3.34(s,3H),2.22-2.12(m,2H),1.97-1.96(m,1H),0.97-0.95(m,6H)。
LRMS(ESI)(C16H23N5O2+H+)计算值318.2，实测值318.2。
实施例7：(R)-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-苯基吡咯烷-1-甲酰胺
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入0.0350mL异氰酸苯酯后，将反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌约5小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到81.5mg(R)-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-苯基吡咯烷-1-甲酰胺，收率约为75.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.61(s,1H),8.35(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.33(t,J＝7.6Hz,2H),7.12(m,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.62(d,J＝2.8Hz,1H),6.25(s,1H),5.83-5.72(m,1H),3.90(q,J＝8.4,10Hz,1H),3.83-3.77(m,1H),3.61-3.54(m,1H),3.52-3.47(m,1H),3.38(s,3H),2.35-2.20(m,2H)。
LRMS(ESI)(C18H20N6O+H+)计算值337.2，实测值337.2。
实施例8：(R)-N-甲基-N-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.0mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入0.0250mL甲磺酰氯后，将反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到40.0mg(R)-N-甲基-N-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为42.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),8.36(s,1H),7.10(s,1H),6.62(s,1H),5.85-5.77(m,1H),3.80-3.69(m,1H),3.66-3.61(m,1H),3.44-3.30(m,5H),2.93(s,3H),2.36-2.17(m,2H)。
LRMS(ESI)(C12H17N5O2S+H+)计算值296.1，实测值296.1。
实施例9：(R)-N-甲基-N-(1-((三氟甲基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入0.0340mL三氟甲磺酰氯后，反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到72.0mg(R)-N-甲基-N-(1-((三氟甲基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为64.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),8.35(s,1H),7.13-7.12(m,1H),6.62-6.60(m,1H),5.93-5.79(m,1H),4.02-3.86(m,2H),3.68-3.61(m,1H),3.57(t,J＝8.8Hz,1H),3.38(s,3H),2.39-2.23(m,2H)。
LRMS(ESI)(C12H14F3N5O2S+H+)计算值350.1，实测值350.1。
实施例10：(R)-N-(1-(乙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入0.0310mL乙磺酰氯后，反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到53.4mg(R)-N-(1-(乙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为53.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.30(s,1H),8.33(s,1H),7.12(s,1H),6.74(s,1H),5.83-5.79(m,1H),3.76-3.67(m,2H),3.55-3.40(m,2H),3.38(s,3H),3.12-3.07(m,2H),2.34-2.15(m,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。
LRMS(ESI)(C13H19N5O2S+H+)计算值310.1，实测值310.1。
实施例11：(R)-N-甲基-N-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5mL圆底烧瓶中加入60.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用0.600mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入0.0320mL1-丙磺酰氯后，将反应混合物用0.0720mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌约5小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到49.0mg(R)-N-甲基-N-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为54.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),8.32(s,1H),7.09-7.08(m,1H),6.62-6.61(m,1H),5.83-5.77(m,1H),3.74-3.65(m,2H),3.44-3.38(m,2H),3.37(s,3H),3.04-3.00(m,2H),2.40-2.25(m,1H),2.24-2.12(m,1H),1.97-1.87(m,2H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H)。
LRMS(ESI)(C14H21N5O2S+H+)计算值324.1，实测值324.1。
实施例12：(R)-N-(1-(异丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入0.0360mL2-丙磺酰氯后，反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到36.0mg(R)-N-(1-(异丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为34.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.35(s,1H),7.07-7.02(m,1H),6.62-6.61(m,1H),5.90-5.75(m,1H),3.80-3.68(m,2H),3.50-3.44(m,2H),3.36(s,3H),3.33-3.26(m,1H),2.30-2.13(m,2H),1.44(d,J＝6.8Hz,6H)。
LRMS(ESI)(C14H21N5O2S+H+)计算值324.2，实测值324.1。
实施例13：(R)-N-甲基-N-(1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5mL圆底烧瓶中加入50.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入39.7mg1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯后，将反应混合物用0.0370mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌约1小时。所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到17.0mg(R)-N-甲基-N-(1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为22.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.27(s,1H),7.54(dd,J＝11.2,3.6Hz,2H),7.06(d,J＝1.6Hz,1H),6.36(d,J＝3.2Hz,1H),5.71-5.63(m,1H),3.81(s,3H),3.78-3.67(m,2H),3.50-3.42(m,2H),3.34(s,3H),2.22-2.09(m,2H)。
LRMS(ESI)(C15H19N7O2S+H+)计算值362.1，实测值362.1。
实施例14：(R)-N-甲基-N-(1-(苯基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入0.0410mL苯磺酰氯后，反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到101mg(R)-N-甲基-N-(1-(苯基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为84.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.32(s,1H),8.25(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.69-7.54(m,3H),7.02(s,1H),6.48(s,1H),5.65-5.58(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.59-3.35(m,2H),3.29(s,3H),3.15-3.04(m,1H),2.32-2.02(m,2H)。
LRMS(ESI)(C17H19N5O2S+H+)计算值358.1，实测值358.1。
实施例15：(R)-N-(1-((2-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.50mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入0.0450mL2-氟苯磺酰氯后，反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌约1小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到(R)-N-(1-((2-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为80.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.71(s,1H),8.27(s,1H),7.97-7.93(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.35-7.27(m,2H),7.08-7.02(m,1H),6.58(dd,J＝3.6,2.0Hz,1H),5.76-5.68(m,1H),3.80-3.75(m,1H),3.64(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),3.45(dd,J＝10.4,6.8Hz,1H),3.40-3.36(m,1H),3.33(s,3H),2.28-2.16(m,2H)。
LRMS(ESI)(C17H18FN5O2S+H+)计算值376.1，实测值376.1。
实施例16：(R)-N-(1-((3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.50mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入0.0450mL3-氟苯磺酰氯后，将反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌约1小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到101mg(R)-N-(1-((3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为84.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),8.25(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.57(m,2H),7.38(dt,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.07(t,J＝2.8Hz,1H),6.57(d,J＝1.6Hz,1H),5.67-5.59(m,1H),3.72-3.67(m,1H),3.47(t,J＝10.4Hz,1H),3.39(dd,J＝10.4,6.8Hz,1H),3.32(s,3H),3.18-3.11(m,1H),2.25-2.10(m,2H)。
LRMS(ESI)(C17H18FN5O2S+H+)计算值376.1，实测值376.1。
实施例17：(R)-N-(1-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.50mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入66.2mg4-氟苯磺酰氯后，将反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌约1小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到93.5mg(R)-N-(1-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为77.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.35(s,1H),8.26(s,1H),7.91(dd,J＝9.2,5.2Hz,2H),7.31-7.25(m,2H),7.09(d,J＝2.8Hz,1H),6.55(d,J＝3.2Hz,1H),5.67-5.59(m,1H),3.70-3.65(m,1H),3.45(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),3.37(dd,J＝10.8,6.8Hz,1H),3.32(s,3H),3.15-3.08(m,1H),2.25-2.06(m,2H)。
LRMS(ESI)(C17H18FN5O2S+H+)计算值376.1，实测值376.1。
实施例18：(R)-2-((3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.50mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入68.6mg2-氰基苯磺酰氯后，将反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌约1小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到68.8mg(R)-2-((3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈，收率约为56.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.70(s,1H),8.27(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.82-7.73(m,2H),7.08(t,J＝3.2Hz,1H),6.60(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),5.82-5.74(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.68(t,J＝10.0Hz,1H),3.52-3.41(s,2H),3.35(s,3H),2.33-2.23(m,2H)。
LRMS(ESI)(C18H18N6O2S+H+)计算值383.1，实测值383.1。
实施例19：(R)-3-((3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.50mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入68.6mg3-氰基苯磺酰氯后，将反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌约1小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到88.6mg(R)-3-((3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈，收率约为72.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.25(s,1H),8.18(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝3.2Hz,1H),6.57(t,J＝1.6Hz,1H),5.62(t,J＝7.6Hz,1H),3.75-3.70(m,1H),3.51(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),3.40(dd,J＝10.4,6.8Hz,1H),3.33(s,3H),3.20-3.13(m,1H),2.27-2.14(m,2H)。
LRMS(ESI)(C18H18N6O2S+H+)计算值383.1，实测值383.1。
实施例20：(R)-4-((3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.50mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入68.6mg4-氰基苯磺酰氯后，反应混合物用0.0590ml N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌约1小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到80.5mg(R)-4-((3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈，收率约为65.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),8.25(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(dd,J＝3.6,2.4Hz,1H),6.56(dd,J＝3.6,2.0Hz,1H),5.66-5.58(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.50(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),3.40(dd,J＝10.4,6.8Hz,1H),3.31(s,3H),3.20-3.14(m,1H),2.26-2.09(m,2H)。
LRMS(ESI)(C18H18N6O2S+H+)计算值383.1，实测值383.1。
实施例21：(R)-N-甲基-N-(1-((2-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.50mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入75.4mg2-硝基苯磺酰氯后，反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌约1小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到101mg(R)-N-甲基-N-(1-((2-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为78.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),8.30(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.78-7.66(m,3H),7.09(s,1H),6.60(s,1H),5.82-5.74(m,1H),3.82-3.74(m,2H),3.53-3.45(m,2H),3.35(s,3H),2.33-2.18(m,2H)。
LRMS(ESI)(C17H18N6O4S+H+)计算值403.1，实测值403.1。
实施例22：(R)-N-甲基-N-(1-((3-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.50mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入75.4mg3-硝基苯磺酰氯后，将反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌约1小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到104mg(R)-N-甲基-N-(1-((3-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为81.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.51(s,1H),8.73(t,J＝1.6Hz,1H),8.52(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.24(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(dd,J＝3.6,2.0Hz,1H),6.56(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),5.67-5.61(m,1H),3.78-3.73(m,1H),3.54(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),3.43(dd,J＝10.4,6.8Hz,1H),3.33(s,3H),3.23-3.17(m,1H),2.27-2.14(m,2H)。
LRMS(ESI)(C17H18N6O4S+H+)计算值403.1，实测值403.1。
实施例23：(R)-N-甲基-N-(1-((4-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.50mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入75.4mg4-硝基苯磺酰氯后，将反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌约1小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到95.3mg(R)-N-甲基-N-(1-((4-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为74.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,2H),8.25(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(s,1H),6.55(t,J＝1.6Hz,1H),5.65-5.57(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.53(t,J＝10.0Hz,1H),3.41(dd,J＝10.0,6.8Hz,1H),3.32(s,3H),3.23-3.17(m,1H),2.27-2.11(m,2H)。
LRMS(ESI)(C17H18N6O4S+H+)计算值403.1，实测值403.0。
实施例24：(R)-N-甲基-N-(1-(间甲苯基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用2.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入0.0470mL3-甲苯磺酰氯后，反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到101mg(R)-N-甲基-N-(1-(间甲苯基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为84.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),8.24(s,1H),7.69(s,2H),7.47(s,2H),7.06(s,1H),6.55(s,1H),5.63-5.58(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.48-3.35(m,2H),3.30(s,3H),3.13-3.06(m,1H),2.48(s,3H),2.19-2.02(m,2H)。
LRMS(ESI)(C18H21N5O2S+H+)计算值372.2，实测值372.1。
实施例25：(R)-N-甲基-N-(1-甲苯磺酰基吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.50mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入64.8mg对甲苯磺酰氯后，反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌约1小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到87.4mg(R)-N-甲基-N-(1-甲苯磺酰基吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为73.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),8.25(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(t,J＝2.8Hz,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),5.66-5.58(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.43-3.34(m,2H),3.31(s,3H),3.11-3.05(m,1H),2.49(s,3H),2.22-2.02(m,2H)。
LRMS(ESI)(C18H21N5O2S+H+)计算值372.2，实测值372.1。
实施例26：(R)-N-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.50mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入70.3mg4-甲氧基苯磺酰氯后，将反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，并在室温下搅拌约1小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到107mg(R)-N-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为86.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),8.26(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,3H),6.55(s,1H),5.66-5.58(m,1H),3.93(s,3H),3.67-3.62(m,1H),3.42-3.34(m,2H),3.31(s,3H),3.11-3.04(m,1H),2.23-2.04(m,2H)。
LRMS(ESI)(C18H21N5O3S+H+)计算值388.1，实测值388.1。
实施例27：(R)-N-甲基-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.50mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入83.2mg4-(三氟甲基)苯磺酰氯后，将反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌约1小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到99.2mg(R)-N-甲基-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为72.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(s,1H),8.25(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(dd,J＝3.6,2.4Hz,1H),6.55(dd,J＝3.6,2.4Hz,1H),5.66-5.58(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.49(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),3.40(dd,J＝10.4,6.8Hz,1H),3.32(s,3H),3.19-3.12(m,1H),2.26-2.08(m,2H)。
LRMS(ESI)(C18H18F3N5O2S+H+)计算值426.1，实测值426.1。
实施例28：(R)-N-甲基-N-(1-(萘-2-基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用2.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入73.0mg2-萘磺酰氯后，反应混合物用0.0590ml N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到112mg(R)-N-甲基-N-(1-(萘-2-基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为84.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(s,1H),8.45(s,1H),8.19(s,1H),8.04-7.97(m,3H),7.90(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.73-7.53(m,2H),7.00-6.99(m,1H),6.49-6.48(m,1H),5.59-5.50(m,1H),3.74-3.71(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.44-3.40(m,1H),3.28(s,3H),3.22-3.11(m,1H),2.21-2.11(m,2H)。
LRMS(ESI)(C21H21N5O2S+H+)计算值408.2，实测值408.1。
实施例29：(R)-N-甲基-N-(1-(哌啶-1-基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入0.0450mL哌啶-1-磺酰氯后，将反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到91.0mg(R)-N-甲基-N-(1-(哌啶-1-基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为77.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.57(s,1H),8.34(s,1H),7.02(s,1H),6.61(s,1H),5.87-5.81(m,1H),3.65-3.59(m,2H),3.40-3.33(m,5H),3.31-3.27(m,4H),2.33-2.10(m,2H),1.69-1.58(m,6H)。
LRMS(ESI)(C16H24N6O2S+H+)计算值365.2，实测值365.2。
实施例30：(R)-N-甲基-N-(1-(吗啉代甲基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将10.0mL二氯甲烷(CH2Cl2)加入到50mL圆底烧瓶中，然后在冰浴(低温浴)中冷却。向其中加入0.300mL磺酰氯(SO2Cl2)后，在冰浴(低温浴)中冷却时缓慢加入溶有213mg吗啉的3.0mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶液。用520mg三甲胺处理反应混合物，然后搅拌约2小时。所得反应产物用20.0mL氯仿溶解，然后用20.0mL冰水洗涤。将氯仿相分离，用硫酸镁(MgSO4)干燥，然后过滤。将所得滤液减压蒸馏。作为结果，得到160mg吗啉-4-磺酰氯，收率约为23.3％。
向5mL圆底烧瓶中加入70.0mg(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入0.0390mL吗啉-4-磺酰氯后，将反应混合物用0.0590mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到47.0mg(R)-N-甲基-N-(1-(吗啉代甲基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为40.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H),8.39(s,1H),7.11-7.10(m,1H),6.62-6.61(m,1H),5.84-5.76(m,1H),3.78-3.77(m,4H),3.70-3.64(m,2H),3.45-3.29(m,9H),2.36-2.17(m,2H)。
LRMS(ESI)(C15H22N6O3S+H+)计算值367.2，实测值367.1。
实施例31：(S)-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈
将720mg(S)-(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯加入到100mL圆底烧瓶中。向其中依次加入11.5mL四氢呋喃和623mg氢化铝锂(LiAlH4)后，将反应混合物回流约4小时，然后冷却至0℃。在冷却下将1.16mL去离子水缓慢加入到反应混合物中。将反应混合物搅拌约5分钟后，向其中加入1.16mL 15％氢氧化钠(NaOH)水溶液。将反应混合物再搅拌约5分钟，然后向其中加入3.80mL去离子水以终止反应。反应混合物通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压蒸馏，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2：NH4OH＝5：90：5)纯化。作为结果，得到440mg(S)-1-苄基-N-甲基吡咯烷-3-胺，收率约为89.9％。
将440mg(S)-1-苄基-N-甲基吡咯烷-3-胺加入到25mL圆底烧瓶中，然后向其中依次加入9.00mL去离子水和373mg 6-氯-7-脱氮嘌呤。在反应混合物中加入639mg碳酸钾(K2CO3)后，将反应混合物回流约36小时，然后在室温下冷却。反应混合物用40.0mL二氯甲烷(CH2Cl2)萃取三次以收集有机相。将收集的有机相减压浓缩，并将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。作为结果，得到544mg(S)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为76.6％。
将534mg(S)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到25mL圆底烧瓶中，然后用5.00mL甲醇溶解。向其中加入534mg 10w/w％钯/碳(Pd/C)后，将含氢中空球安装在反应烧瓶上。将反应混合物剧烈搅拌过夜，然后通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到250mg(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为66.1％。
将150mg(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到5mL圆底烧瓶中，然后用2.25mL正丁醇溶解。向其中加入0.0730mL氰基乙酸乙酯后，反应混合物用0.0520mL 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)处理，然后在约80℃下加热约24小时。反应结束后，减压蒸馏反应溶液以除去溶剂。所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到140mg(S)-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈，收率约为71.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.39(s,1H),8.33(s,1H),7.12(d,J＝2.6Hz,1H),6.60(s,1H),5.89-5.56(m,1H),3.96-3.72(m,2H),3.69-3.49(m,2H),3.46(t,J＝5.4Hz,2H),3.35(d,J＝14.9Hz,3H),2.40-2.13(m,2H)。
LRMS(ESI)(C14H16N6O+H+)计算值285.2，实测值285.1。
实施例32：(R)-3-((3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈
将300mg(3R)-(+)-1-苄基-3-氨基吡咯烷加入到25mL圆底烧瓶中。向其中依次加入6.00mL去离子水和274mg 6-氯-7-脱氮嘌呤后，向反应混合物中加入470mg碳酸钾(K2CO3)，然后将反应混合物回流约24小时，然后在室温下冷却。将反应混合物用10.0mL二氯甲烷(CH2Cl2)萃取三次以收集有机相。将收集的有机相减压浓缩，并将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。作为结果，得到292mg(R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为58.5％。
将294mg(R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到25mL圆底烧瓶中，然后用4.00mL甲醇溶解。向其中加入280mg 10w/w％钯/碳(Pd/C)后，将含氢中空球安装在反应烧瓶上。将反应混合物剧烈搅拌过夜，然后通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到191mg(R)-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为94.8％。
将60.0mg(R)-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到25mL圆底烧瓶中，然后用1.50mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向溶液中加入59.6mg 3-氰基苯磺酰氯后，反应混合物用0.0770ml N,N-二异丙基乙胺处理。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到42.0mg(R)-3-((3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈，收率约为38.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.51(s,1H),8.18(s,1H),8.08(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝5.6Hz,1H),7.06(s,1H),6.40(d,J＝1.2Hz,1H),4.43-4.39(m,1H),3.53-3.47(m,2H),3.39-3.26(m,2H),2.14-2.05(m,1H),1.96-1.88(m,1H)。
LRMS(ESI)(C17H16N6O2S+H+)计算值369.1，实测值369.1。
实施例33：(R)-3-(3-(乙基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈
将2.00g(R)-1-苄基吡咯烷-3-胺加入到50mL圆底烧瓶中，然后用14.7mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向溶液中加入1.07mL乙酸酐，然后在室温下搅拌过夜。将所得馏分在减压下浓缩而不纯化，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到2.12g(R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)乙酰胺，收率约为85.0％。
将2.11g(R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)乙酰胺加入到100mL圆底烧瓶中。向其中依次加入47.6mL四氢呋喃和1.61g氢化铝锂(LiAlH4)后，将反应混合物回流过夜，然后在0℃下冷却。在冷却时将2.00mL去离子水缓慢加入到反应混合物中。将反应混合物搅拌约5分钟后，向其中加入1.50mL 15％氢氧化钠(NaOH)水溶液。将反应混合物再搅拌约5分钟，然后向其中加入3.80mL去离子水以终止反应。反应混合物通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压蒸馏。作为结果，得到1.85g(R)-1-苄基-N-乙基吡咯烷-3-胺，收率约为94.0％。
将1.85g(R)-1-苄基-N-乙基吡咯烷-3-胺加入到100mL圆底烧瓶中，然后向其中依次加入46.0mL去离子水和1.46g 6-氯-7-脱氮嘌呤。向反应混合物中加入1.56g碳酸钾(K2CO3)后，将反应混合物回流约18小时，然后在室温下冷却。将反应混合物用10.0mL二氯甲烷(CH2Cl2)萃取三次以收集有机相。将收集的有机相减压浓缩，将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。作为结果，得到296mg(R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为10.0％。
将296mg(R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到25mL圆底烧瓶中，然后用9.20mL甲醇溶解。向其中加入330mg 10w/w％钯/碳(Pd/C)后，将含氢中空球安装在反应烧瓶上。将反应混合物剧烈搅拌过夜，然后通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到189mg(R)-N-乙基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为88.8％。
将117mg(R)-N-乙基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到5mL圆底烧瓶中，然后用2.10mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向溶液中加入0.0610mL氯乙酰氯后，反应混合物用0.223mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌约1小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到96.0mg(R)-2-氯-1-(3-(乙基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮，收率约为61.0％。
将96mg(R)-2-氯-1-(3-(乙基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮加入到5mL圆底烧瓶中，然后用2.00mL N,N-二甲基甲酰胺溶解。向溶液中加入40.4mg氰化钾，并将反应混合物在约30℃至约40℃下搅拌约1小时。反应混合物在减压下浓缩后，向所得残余物中加入10.0mL去离子水和10.0mL二氯甲烷(CH2Cl2)，然后搅拌约5分钟以分离有机相。将有机相减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到50.9mg(R)-3-(3-(乙基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈，收率约为55.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.47(s,1H),8.34(s,1H),7.15(d,J＝4.0Hz,1H),6.53(d,J＝3.2Hz,1H),5.55-5.53(m,1H),4.05-3.90(m,2H),3.83-3.63(m,2H),3.55-3.44(m,3H),2.42-2.27(m,3H),1.42(q,J＝6.8Hz,3H)。
LRMS(ESI)(C15H18N6O+H+)计算值299.2，实测值299.1。
实施例34：(R)-3-((3-(乙基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈
向5mL圆底烧瓶中加入67.0mg(R)-N-乙基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，然后用1.45mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。在溶液中加入60.5mg3-氰基苯磺酰氯后，反应混合物用0.0500ml N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌约1小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到84.3mg(R)-3-((3-(乙基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈，收率约为73.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J＝10.0Hz,2H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝3.6Hz,1H),6.45(d,J＝3.6Hz,1H),5.32-5.24(m,1H),3.81-3.63(m,4H),3.38-3.27(m,2H),3.27-2.19(m,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
LRMS(ESI)(C19H20N6O2S+H+)计算值397.1，实测值397.1。
实施例35：(R)-3-(3-((环丙基甲基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈
将2.00g(R)-1-苄基吡咯烷-3-胺加入到100mL圆底烧瓶中，然后用54.0mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向溶液中加入0.890mL环丙烷甲酰氯，然后在室温下搅拌约1小时。将所得馏分在减压下浓缩而不纯化，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，以定量收率得到3.02g(R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺。
将2.77g(R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺加入到100mL圆底烧瓶中，并向其中加入57.0mL四氢呋喃。向其中加入1.90g氢化铝锂(LiAlH4)后，将反应混合物回流过夜，然后在0℃下冷却。冷却时向其中缓慢加入10.0mL去离子水。将反应混合物搅拌约5分钟后，加入2.00mL 15％氢氧化钠(NaOH)水溶液。将反应混合物再搅拌约5分钟，然后向其中加入10.0mL去离子水以终止反应。反应混合物通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压蒸馏。作为结果，得到1.68g(R)-1-苄基-N-(环丙基甲基)吡咯烷-3-胺，收率约为64.0％。
将1.68g(R)-1-苄基-N-(环丙基甲基)吡咯烷-3-胺加入到100mL圆底烧瓶中，并向其中加入40.0mL去离子水。在反应混合物中加入1.17g 6-氯-7-脱氮嘌呤和1.26g碳酸钾(K2CO3)后，将反应混合物回流约18小时，然后在室温下冷却。然后将反应混合物用40.0mL二氯甲烷(CH2Cl2)萃取三次以收集有机相。将收集的有机相减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。作为结果，得到313mg(R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-(环丙基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为12.4％。
将310mg(R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-(环丙基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到25mL圆底烧瓶中，然后用8.90mL甲醇溶解。向其中加入310mg10w/w％钯/碳(Pd/C)后，将含氢中空球安装在反应烧瓶上。将反应混合物剧烈搅拌过夜，然后通过CeliteTM545过滤剂过滤。将所得滤液减压浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到162mg(R)-N-(环丙基甲基)-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为70.7％。
将100mg(R)-N-(环丙基甲基)-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到5mL圆底烧瓶中，然后用1.60mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。在溶液中加入0.0470mL氯乙酰氯后，将反应混合物用0.0170mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌约1小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到72.6mg(R)-2-氯-1-(3-((环丙基甲基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮，收率约为56.0％。
将72.0mg(R)-2-氯-1-(3-((环丙基甲基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮加入到5mL圆底烧瓶中，然后用1.50mL N,N-二甲基甲酰胺溶解。在溶液中加入28.7mg氰化钾后，将反应混合物在约30℃至约40℃下搅拌约1小时。反应混合物在减压下浓缩后，向所得残余物中加入10.0mL去离子水和10.0mL二氯甲烷(CH2Cl2)，然后搅拌约5分钟以分离有机相。将有机相减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到38.4mg(R)-3-(3-((环丙基甲基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈，收率约为54.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.15(s,1H),8.35(s,1H),7.15(t,J＝3.6Hz,1H),6.71(dd,J＝5.6,3.6Hz,1H),5.37-5.30(m,1H),4.05-3.94(m,2H),3.69-3.53(m,4H),3.48(d,J＝14.4Hz,2H),2.50-2.30(m,2H),1.23-1.16(m,1H),0.73(t,J＝6.8Hz,2H),0.30(t,J＝4.8Hz,2H)。
LRMS(ESI)(C17H20N6O+H+)计算值325.2，实测值325.2。
实施例36：(R)-3-((3-((环丙基甲基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈
将62.0mg(R)-N-(环丙基甲基)-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到5mL圆底烧瓶中，然后用1.20mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。在溶液中加入50.4mg 3-氰基苯磺酰氯后，反应混合物用0.0420ml N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌约1小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到62.2mg(R)-3-((3-((环丙基甲基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈，收率约为61.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝4.0Hz,1H),6.64(d,J＝3.6Hz,1H),5.10-5.06(m,1H),3.72-3.61(m,4H),3.52-3.48(m,1H),3.34-3.28(m,1H),2.31-2.25(m,2H),1.17-1.10(m,1H),0.71-0.67(m,2H),0.38-0.35(m,2H)。
LRMS(ESI)(C21H22N6O2S+H+)计算值423.2，实测值423.1。
实施例37：3-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
将2.00g 4-氨基-1-苄基哌啶加入到100mL圆底烧瓶中，然后向其中加入20.0mL去离子水和20.0mL饱和碳酸氢钠(NaHCO3)。向其中加入2.41g二叔丁基二氨基甲酸酯(Boc2O)后，将反应混合物剧烈搅拌约4小时，然后减压浓缩。用20.0mL乙酸乙酯(EtOAc)萃取水相以得到有机相。有机相用15.0mL去离子水和5.00mL饱和盐水洗涤。有机相用硫酸钠(Na2SO4)过滤。将所得滤液减压蒸馏。作为结果，得到3.04g(1-苄基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率约为99.7％。
将3.04g(1-苄基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯加入到100mL圆底烧瓶中，然后向其中加入45.0mL四氢呋喃。向其中加入2.50g氢化铝锂(LiAlH4)后，将反应混合物回流约4小时，然后在室温下冷却。冷却时向其中缓慢加入4.50mL去离子水。将反应混合物搅拌约5分钟后，向其中加入4.50mL 15％氢氧化钠(NaOH)水溶液。将反应混合物再搅拌约5分钟，然后向其中加入13.5mL去离子水以终止反应。反应混合物通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压蒸馏。作为结果，以定量收率得到2.22g 1-苄基-N-甲基哌啶-4-胺。
将1.00g 1-苄基-N-甲基哌啶-4-胺加入到50mL圆底烧瓶中，然后向其中加入20.0mL去离子水。向其中加入790mg 6-氯-7-脱氮嘌呤后，将1.35g碳酸钾(K2CO3)加入到反应混合物中。将反应混合物回流约24小时，然后在室温下冷却。然后将反应混合物用10.0mL二氯甲烷(CH2Cl2)萃取三次以收集有机相。将收集的有机相减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。作为结果，得到607mg N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为38.7％。
将350mg N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到50mL圆底烧瓶中，然后用7.00mL甲醇和1.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入350mg10w/w％钯/碳(Pd/C)后，将含氢中空球安装在反应烧瓶上。将反应混合物剧烈搅拌约24小时，然后通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压浓缩。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到220mg N-甲基-N-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为87.7％。
将150mg N-甲基-N-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到5mL圆底烧瓶中，然后用1.50mL正丁醇溶解。向溶液中加入0.690mL氰基乙酸乙酯后，用0.0485mL 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)处理反应混合物，然后在约80℃下加热约24小时。反应结束后，减压蒸馏反应溶液以除去溶剂。所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到6.20mg 3-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，收率约为3.20％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.65(s,1H),8.38(s,1H),7.43(s,1H),6.90(d,J＝1.6Hz,1H),4.75(s,1H),4.52(d,J＝12.8Hz,1H),4.08(s,2H),3.81(d,J＝13.6Hz,1H),3.27-3.20(m,3H),2.82-2.75(m,1H),2.03-1.91(m,1H),1.77(s,2H),1.23-1.18(m,2H)。
LRMS(ESI)(C15H18N6O+H+)计算值299.2，实测值299.1。
实施例38：N-甲基-N-(1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将70.0mg N-甲基-N-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到5mL圆底烧瓶中，然后用2.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向溶液中加入0.0400mL苯磺酰氯后，将反应混合物用0.0780mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到50.0mg N-甲基-N-(1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为45.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),8.20(s,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,2H),7.66(t,J＝7.2Hz,1H),7.59(t,J＝7.2Hz,2H),7.03(d,J＝3.6Hz,1H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),4.91-4.85(m,1H),3.99(d,J＝12Hz,2H),3.26(s,3H),2.50-5.45(m,2H),2.04-1.82(m,4H)。
LRMS(ESI)(C18H21N5O2S+H+)计算值372.2，实测值372.1。
实施例39：3-((4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄腈
将70.0mg N-甲基-N-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到5mL圆底烧瓶中，然后用1.50mL二氯甲烷(CH2Cl2)。在溶液中加入61.0mg 3-氰基苯磺酰氯后，反应混合物用0.0790ml N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到23.1mg 3-((4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄腈，收率约为19.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),8.10(t,J＝1.2Hz,1H),8.05-8.02(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝3.6Hz,1H),6.62(d,J＝3.6Hz,1H),5.00-4.97(m,1H),4.05-4.02(m,3H),3.34(s,2H),2.58-2.50(m,3H),2.08-1.97(m,2H),1.93(d,J＝12.0Hz,2H)。
LRMS(ESI)(C19H20N6O2S+H+)计算值397.1，实测值397.1。
实施例40：(R)-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
将500mg(R)-3-氨基-1-苄基哌啶加入到100mL圆底烧瓶中，然后向其中加入5.00mL去离子水和5.00mL饱和碳酸氢钠(NaHCO3)。向其中加入602mg二叔丁基二氨基甲酸酯(Boc2O)后，将反应混合物剧烈搅拌约4小时，然后减压浓缩。用20.0mL乙酸乙酯(EtOAc)萃取水相以得到有机相。有机相用10.0mL去离子水和15.0mL饱和盐水洗涤。有机相用硫酸钠(Na2SO4)过滤。将所得滤液减压蒸馏。作为结果，得到730mg(R)-(1-苄基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，收率约为95.7％。
将730mg(R)-(1-苄基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯加入到100mL圆底烧瓶中，然后向其中加入12.0mL四氢呋喃。向其中加入601mg氢化铝锂(LiAlH4)后，将反应混合物回流约4小时，然后在室温下冷却。冷却时向其中缓慢加入1.5mL去离子水。将反应混合物搅拌约5分钟后，向其中加入1.5mL 15％氢氧化钠(NaOH)水溶液。将反应混合物再搅拌约5分钟，然后向其中加入2.0mL去离子水以终止反应。反应混合物通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压蒸馏。作为结果，以定量收率得到580mg(R)-1-苄基-N-甲基哌啶-3-胺。
将580mg(R)-1-苄基-N-甲基哌啶-3-胺加入到100mL圆底烧瓶中，然后向其中加入12.0mL去离子水。在反应混合物中加入458mg 6-氯-7-脱氮嘌呤和785mg碳酸钾(K2CO3)后，将反应混合物回流约24小时，然后在室温下收集。将反应混合物用10.0mL二氯甲烷(CH2Cl2)萃取三次以收集有机相。将收集的有机相减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。作为结果，得到440mg(R)-N-(1-苄基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为48.2％。
将438mg(R)-N-(1-苄基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到50mL圆底烧瓶中，然后用5.00mL甲醇溶解。向其中加入400mg 10w/w％钯/碳(Pd/C)后，将含氢中空球安装在反应烧瓶上。将反应混合物剧烈搅拌约24小时，然后通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压浓缩。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到310mg(R)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为98.4％。
将90.0mg(R)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到5mL圆底烧瓶中，然后用1.70mL正丁醇溶解。向溶液中加入0.414mL氰基乙酸乙酯后，将反应混合物用0.0291mL 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)处理，然后在约80℃加热约24小时。反应结束后，减压蒸馏反应溶液以除去溶剂。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到42.0mg(R)-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，收率约为36.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.41(d,J＝84Hz,1H),8.32(s,1H),7.13-7.12(m,1H),6.62-6.59(m,1H),4.79-4.72(m,1H),4.67(d,J＝11.2Hz,1H),3.91-3.55(m,3H),3.38(s,2H),3.27(s,1H),3.12(q,J＝11.2,13.2Hz,1H),2.65-2.58(m,1H),2.11-2.08(m,1H),2.02-1.69(m,3H)。
LRMS(ESI)(C15H18N6O+H+)计算值299.2，实测值299.1。
实施例41：(R)-3-((3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄腈
将70.0mg(R)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到5mL圆底烧瓶中，然后用1.50mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。在溶液中加入64.0mg 3-氰基苯磺酰氯后，反应混合物用0.0790ml N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到70.0mg(R)-3-((3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄腈，收率约为59.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),8.36(s,1H),8.15(t,J＝1.2Hz,1H),8.10-8.08(m,1H),7.93-7.91(m,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(q,J＝2.4,3.6Hz,1H),6.60(q,J＝1.6,3.6Hz,1H),4.95-4.90(m,1H),4.06(dd,J＝4.4,11.6Hz,1H),3.94(d,J＝12Hz,1H),3.24(s,3H),2.52(t,J＝11.2Hz,1H),2.46-2.40(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.93-1.91(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.71-1.67(m,1H)。
LRMS(ESI)(C19H20N6O2S+H+)计算值397.1，实测值397.1。
实施例42：3-(((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄腈
将500mg(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐加入到25mL圆底烧瓶中，并向其中加入5.00mL去离子水。在反应混合物中加入277mg 6-氯-7-脱氮嘌呤和1.08g碳酸钾(K2CO3)后，将反应混合物回流约24小时，然后在室温下冷却。将反应混合物用10.0mL二氯甲烷(CH2Cl2)萃取三次以收集有机相。将收集的有机相减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。作为结果，得到282mg N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为48.9％。
将282mg N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到25mL圆底烧瓶中，然后用3.00mL甲醇溶解。向其中加入280mg10w/w％钯/碳(Pd/C)后，将含氢中空球安装在反应烧瓶上。将反应混合物剧烈搅拌约24小时，然后通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压浓缩。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到200mg N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为97.1％。
将70.0mg N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到5mL圆底烧瓶中，然后用1.50mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向溶液中加入57.0mg 3-氰基苯磺酰氯后，反应混合物用0.0750ml N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到85.9mg 3-(((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄腈，收率约为73.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.40(s,1H),8.27(s,1H),8.09-8.08(m,1H),8.03-8.01(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.64(t,J＝3.6Hz,1H),7.13(d,J＝3.6Hz,1H),6.66(d,J＝3.6Hz,1H),5.49(d,J＝4.8Hz,1H),3.79(dd,J＝4.4,12.4Hz,1H),3.68(s,3H),3.10(dd,J＝4.4,12.4Hz,1H),2.83-2.77(m,1H),2.20-2.11(m,1H),1.92-1.86(m,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H)。
LRMS(ESI)(C20H22N6O2S+H+)计算值411.2，实测值411.1。
实施例43：(R)-3-(3,3-二甲基-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈
将6g乙酰乙酸乙酯加入到100mL圆底烧瓶中，然后用60mL甲苯溶解。在溶液中加入4.78mL苯甲醇后，反应混合物用1.21g三苯基膦处理。反应混合物回流约12小时后，减压蒸馏反应溶液以除去溶剂。所得残余物通过快速柱色谱法(EtOAc：正己烷＝1:20)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到6.69g 3-氧代丁酸苄酯，收率约为75.1％。
将6.69g 3-氧代丁酸酯加入到250mL圆底烧瓶中，然后用67.0mL四氢呋喃溶解。在约0℃下向其中加入3.48g氢化钠(60wt％氢化钠)后，将反应混合物在室温下搅拌约1小时，然后在约0℃下加入6.48mL碘甲烷，并在室温下搅拌约12小时。然后，减压蒸馏反应溶液以除去溶剂，然后用100mL乙酸乙酯(EtOAc)、100mL饱和食盐水和50mL氯化铵(NH4Cl)萃取以收集有机相，将收集的有机相用硫酸钠(Na2SO4)过滤，将所得滤液减压蒸馏，然后将所得残余物通过快速柱色谱法纯化(EtOAc：正己烷＝1：8)，作为结果，得到6.91g苄基-2,2-二甲基-3-氧代丁酸酯，收率约为90.1％。
将9.69g 2,2-二甲基-3-氧代丁酸酯加入到250mL圆底烧瓶中，然后向其中加入195mL苯。向其中加入4.90mL乙二醇后，向反应混合物中加入0.41g对甲苯磺酸一水合物。然后将反应混合物用Dean-Stark分水器在120℃下回流约24小时。将所得反应溶液减压蒸馏以除去溶剂，然后用100mL乙酸乙酯(EtOAc)、200mL饱和盐水和100mL饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液萃取以收集有机相。将收集的有机相用硫酸钠(Na2SO4)过滤。将所得溶液减压蒸馏，将所得残余物通过快速柱色谱(EtOAc：正己烷＝1：10)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到9.47g苄基-2-甲基-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丙酸酯，收率约为81.6％。
将9.47g 2-甲基-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丙酸苄酯加入到100mL圆底烧瓶中，然后用95.0mL甲醇溶解。在溶液中加入9.47g 10w/w％钯/碳(Pd/C)后，将含氢中空球安装在反应烧瓶上。将反应混合物剧烈搅拌约24小时，然后通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压浓缩。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到5.94g 2-甲基-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丙酸，收率约为95.2％。
将5.94g 2-甲基-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丙酸加入到100mL圆底烧瓶中，并向其中加入53mL二氯甲烷(CH2Cl2)。在约-20℃下向其中加入9.51mL三乙胺后，向反应混合物中加入3.59mL氯甲酸乙酯，然后在约-20℃下搅拌约40分钟。然后，在约-20℃下向其中缓慢滴加4.78mL(R)-(+)-1-苯基乙胺((R)-(+)-1-苯乙胺)，并将反应混合物在室温下搅拌约12小时，然后用50mL水萃取以收集有机相。将收集的有机相用硫酸钠(Na2SO4)过滤。将所得滤液减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(EtOAc：正己烷＝1：8)纯化。作为结果，得到1.89g(R)-2-甲基-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N-(1-苯基乙基)丙酰胺，收率约为20.0％。
将1.89g(R)-2-甲基-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N-(1-苯基乙基)丙酰胺加入到100mL圆底烧瓶中，然后用18.0mL乙醚和8.00mL1,4-二噁烷溶解。然后，在约0℃下向其中滴加通过将0.590mL溴溶解在30.0mL 1,4-二噁烷中而得到的混合物。将反应混合物在室温下搅拌约12小时，减压浓缩以除去溶剂，然后用18.0mL乙酸乙酯(EtOAc)、18.0mL饱和盐水和18.0mL饱和硫代硫酸钠(Na2S2O3)以收集有机相。将收集的有机相用硫酸钠(Na2SO4)过滤。将所得滤液减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(EtOAc：正己烷＝1：10)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到2.29g(R)-2-(2-(溴甲基)-1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-N-(1-苯基乙基)丙酰胺，收率约为94.2％。
将2.29g(R)-2-(2-(溴甲基)-1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-N-(1-苯基乙基)丙酰胺加入到50mL圆底烧瓶中，然后用22.0mLN,N-二甲基甲酰胺溶解。在约0℃下向其中加入0.440g氢化钠(60wt％)。将反应混合物在约0℃下搅拌约3小时，然后用200mL乙酸乙酯(EtOAc)和500mL饱和盐水萃取以收集有机相。将收集的有机相用硫酸钠(Na2SO4)过滤。将所得滤液减压蒸馏，将所得残余物通过快速柱色谱(EtOAc：CH2Cl2＝1：100)纯化。作为结果，得到1.07g(R)-9,9-二甲基-7-(1-苯基乙基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-酮，收率约为60.5％。
将1.07g(R)-9,9-二甲基-7-(1-苯基乙基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-酮加入到50mL圆底烧瓶中，然后向其中加入11.0mL丙酮。在室温下向其中加入4.67mL 1NHCl溶液后，将反应混合物在约60℃下回流约12小时，然后减压浓缩。用50.0mL乙酸乙酯(EtOAc)和50.0mL饱和盐水萃取反应混合物以收集有机相。将收集的有机相用硫酸钠(Na2SO4)过滤。将所得滤液减压浓缩。作为结果，得到0.840g(R)-3,3-二甲基-1-(1-苯基乙基)吡咯烷-2,4-二酮，收率约为93.2％。
将0.840g(R)-3,3-二甲基-1-(1-苯基乙基)吡咯烷-2,4-二酮加入到50mL圆底烧瓶中，并向其中加入9.00mL乙醇。向其中加入395mg盐酸羟胺和0.782mL三乙胺后，将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(EtOAc：CH2Cl2＝1：3)纯化。作为结果，得到730mg(R)-4-(羟基亚氨基)-3,3-二甲基-1-(1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮，收率约为94.1％。
将730mg(R)-4-(羟基亚氨基)-3,3-二甲基-1-(1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮加入到50mL圆底烧瓶中，并向其中加入36.5mL甲醇。向其中加入1.56mL-镍后，将含氢中空球安装在反应烧瓶上。将反应混合物剧烈搅拌约12小时，然后通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压浓缩。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。作为结果，得到264mg(R)-4-氨基-3,3-二甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮，收率约为38.4％，以及300mg(S)-4-氨基-3,3-二甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮，收率约为43.7％。
将264mg(R)-4-氨基-3,3-二甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮加入到50mL圆底烧瓶中，并向其中加入13.0mL四氢呋喃。在约0℃下向其中缓慢滴加189mg氢化铝锂(LiAlH4)后，将反应混合物回流约12小时，然后在0℃下冷却。冷却时将1.15mL去离子水缓慢加入到反应混合物中。将反应混合物搅拌约5分钟后，加入1.15mL 15％氢氧化钠(NaOH)水溶液以终止反应。反应混合物通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压蒸馏。蒸馏产物用10.0mL乙酸乙酯(EtOAc)和10.0mL饱和盐水萃取以收集有机相。将收集的有机相用硫酸钠(Na2SO4)过滤。将所得滤液减压浓缩。作为结果，得到240mg(R)-4,4-二甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-胺，收率约为96.8％。
将240mg(R)-4,4-二甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-胺加入到25mL圆底烧瓶中，然后向其中加入2.40mL四氢呋喃和2.40mL饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液。向其中加入252mg二叔丁基二氨基甲酸酯(Boc2O)后，将反应混合物剧烈搅拌过夜，然后减压浓缩。然后将反应混合物用5.00mL乙酸乙酯(EtOAc)和5.00mL饱和盐水萃取以收集有机相。将收集的有机相用硫酸钠(Na2SO4)过滤。将所得滤液减压浓缩。作为结果，得到335mg((R)-4,4-二甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，收率约为95.7％。
将335mg((R)-4,4-二甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯加入到25mL圆底烧瓶中，并向其中加入5.03mL四氢呋喃。在0℃下缓慢滴加252mg氢化铝锂(LiAlH4)后，将反应混合物回流约12小时，然后冷却至0℃。冷却时缓慢加入1.00mL去离子水。将反应混合物搅拌约5分钟后，加入1.00mL15％氢氧化钠(NaOH)水溶液以终止反应。反应混合物通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压浓缩。作为结果，得到238mg(R)-N,4,4-三甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-胺，收率约为97.9％。
将238mg(R)-N,4,4-三甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-胺加入到50mL圆底烧瓶中，并向其中加入4.80mL去离子水。在反应混合物中依次加入165mg 6-氯-7-脱氮嘌呤和284mg碳酸钾(K2CO3)后，将反应混合物回流约24小时，然后在室温下冷却。将反应混合物用10.0mL二氯甲烷(CH2Cl2)萃取三次以收集有机相。将收集的有机相减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。作为结果，得到106mg N-((R)-4,4-二甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为30.7％。
将106mg N-((R)-4,4-二甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到10mL圆底烧瓶中，然后用1.06mL甲醇溶解。向其中加入106mg10w/w％钯/碳(Pd/C)后，将含氢中空球安装在反应烧瓶上。将反应混合物剧烈搅拌过夜，然后通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压浓缩。作为结果，得到58.2mg(R)-N-(4,4-二甲基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为79.1％。
将57.0mg(R)-N-(4,4-二甲基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到10mL圆底烧瓶中，然后用1.14mL正丁醇溶解。在溶液中加入0.247mL氰基乙酸乙酯后，反应混合物用0.0174mL 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)处理，然后在约80℃下加热约24小时。反应结束后，减压蒸馏反应溶液以除去溶剂。所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到41.4mg(R)-3-(3,3-二甲基-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈，收率约为57.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.58(s,1H),8.25(s,1H),7.07(q,J＝3.6,5.6Hz,1H),6.61(q,J＝2.0,3.6Hz,1H),5.76-5.63(m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.87-3.76(m,1H),3.57-3.52(m,1H),3.47(d,J＝7.2Hz,2H),3.41-3.35(m,1H),3.34(d,J＝11.6Hz,3H),1.27(s,3H),1.04(s,3H)。
LRMS(ESI)(C16H20N6O+H+)计算值313.1，实测值313.2。
实施例44：(S)-3-(3,3-二甲基-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈
将300mg(S)-4-氨基-3,3-二甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(在实施例43中合成期间得到的中间体)加入到50mL圆底烧瓶中，并向其中加入15.0mL四氢呋喃。在0℃下向其中缓慢滴加215mg氢化铝锂(LiAlH4)后，将反应混合物回流约12小时，然后冷却至0℃。冷却时向其中缓慢加入1.50mL去离子水。将反应混合物搅拌约5分钟后，向其中加入1.50mL 15％氢氧化钠(NaOH)水溶液以终止反应。反应混合物通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压蒸馏。然后，将反应混合物用10.0mL乙酸乙酯(EtOAc)和10.0mL饱和盐水萃取以收集有机相。将收集的有机相用硫酸钠(Na2SO4)过滤。将所得滤液减压浓缩。作为结果，得到254mg(S)-4,4-二甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-胺，收率约为90.4％。
将250mg(S)-4,4-二甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-胺加入到50mL圆底烧瓶中，然后向其中加入2.50mL四氢呋喃和2.50mL饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液。加入262mg二叔丁基二氨基甲酸酯(Boc2O)后，将反应混合物剧烈搅拌过夜，然后减压浓缩。然后，将反应混合物用3.00mL乙酸乙酯(EtOAc)和6.00mL饱和盐水萃取以收集有机相。将收集的有机相用硫酸钠(Na2SO4)过滤。将所得滤液减压浓缩。作为结果，得到354mg((S)-4,4-二甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，收率约为96.7％。
将354mg((S)-4,4-二甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯加入到25mL圆底烧瓶中，并向其中加入5.30mL四氢呋喃。在0℃下向其中缓慢滴加265mg氢化铝锂(LiAlH4)后，将反应混合物回流约12小时，然后在约0℃下冷却。冷却时向其中加入1.00mL去离子水。将反应混合物搅拌约5分钟后，向其中加入1.00mL 15％氢氧化钠(NaOH)水溶液以终止反应。反应混合物通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压浓缩。作为结果，得到247mg(S)-N,4,4-三甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-胺，收率约为96.1％。
将247mg(S)-N,4,4-三甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-胺加入到50mL圆底烧瓶中，并向其中4.94mL加入去离子水。在反应混合物中依次加入171mg 6-氯-7-脱氮嘌呤和293mg碳酸钾(K2CO3)后，将反应混合物回流约24小时，然后在室温下冷却。反应混合物用5mL二氯甲烷(CH2Cl2)提取三次以收集有机相。将收集的有机相减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。作为结果，得到97.0mg N-((S)-4,4-二甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为26.2％。
将96.8mg N-((S)-4,4-二甲基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到25mL圆底烧瓶中，然后用1.00mL甲醇溶解。向其中加入96.8mg 10w/w％钯/碳(Pd/C)后，将含氢中空球安装在反应烧瓶上。将反应混合物剧烈搅拌过夜，然后通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压蒸馏。作为结果，得到63.0mg(S)-N-(4,4-二甲基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率约为92.6％。
将63.0mg(S)-N-(4,4-二甲基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺加入到10mL圆底烧瓶中，然后用1.26mL正丁醇溶解。向溶液中加入0.237mL氰基乙酸乙酯后，反应混合物用0.0192mL 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)处理，然后在约80℃下加热约24小时。反应结束后，减压蒸馏反应溶液以除去溶剂。所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下蒸馏，然后在真空下浓缩。作为结果，得到(S)-3-(3,3-二甲基-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈，收率约为32.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(s,1H),8.26(s,1H),7.07(q,J＝3.2,5.6Hz,1H),6.61(q,J＝2.0,3.6Hz,1H),5.76-5.63(m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.89-3.75(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.47(d,J＝7.6Hz,2H),3.43-3.35(m,1H),3.34(d,J＝11.6Hz,3H),1.28(s,3H),1.04(s,3H)。
LRMS(ESI)(C16H20N6O+H+)计算值313.1，实测值313.1。
实施例45：3-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
将2.00g 4-羟基哌啶加入到100mL圆底烧瓶中，然后向其中加入20.0mL二氯甲烷(CH2Cl2)和20.0mL饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液。向其中加入4.32g二叔丁基二氨基甲酸酯(Boc2O)后，将反应混合物剧烈搅拌约15小时，然后减压浓缩。将水相用20.0mL乙酸乙酯(EtOAc)萃取以收集有机相。收集的有机相用10.0mL去离子水和15.0mL饱和盐水洗涤。然后用硫酸钠(Na2SO4)过滤有机相。将所得滤液减压蒸馏。作为结果，得到3.871g 4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，收率约为97.2％。
将300mg 6-氯-7-脱氮嘌呤加入到50mL圆底烧瓶中，然后加入3.75mL N,N-二甲基甲酰胺。在约0℃下向其中加入86.0mg氢化钠(60wt％)后，将反应混合物在室温下回流约15分钟。向其中加入0.403mL 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯)后，将反应混合物搅拌约30分钟并减压浓缩。用4.50mL乙酸乙酯(EtOAc)和4.50mL去离子水萃取反应混合物以收集有机相。将收集的有机相用硫酸镁(MgSO4)过滤。将所得滤液减压蒸馏。作为结果，得到534mg4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，收率约为96.6％。
将408mg 4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯加入到50mL圆底烧瓶中，并向其中加入5.60mL二甲基亚砜(DMSO)。在约0℃下向其中加入61.4mg氢化钠(60wt％)后，将反应混合物在室温下回流约1.5小时。然后，向反应混合物中缓慢滴加溶解有574mg 4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的4.60mL二甲基亚砜(DMSO)，并将反应混合物在约50℃下搅拌约2小时，然后冷却至室温。然后用10.0mL乙酸乙酯(EtOAc)和10.0mL去离子水萃取反应混合物以收集有机相。将收集的有机相用硫酸钠(Na2SO4)过滤。将所得滤液减压蒸馏，然后将所得残余物通过快速柱色谱(EtOAc：己烷＝1：5)纯化。作为结果，得到457mg 4-((7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，收率约为66.6％。
将452mg 4-((7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯加入到50mL圆底烧瓶中，并向其中加入5.00mL四氢呋喃。向其中加入20.4mL 1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液后，将反应混合物在室温下回流约5小时，然后冷却至室温。将反应混合物减压浓缩，然后用100mL乙酸乙酯(EtOAc)和100mL去离子水萃取以收集有机相。将收集的有机相用硫酸钠(Na2SO4)过滤。将所得滤液减压蒸馏，然后将所得残余物通过快速柱色谱(EtOAc：己烷＝1：6)纯化。作为结果，得到310mg 4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，收率约为95.7％。
将310mg 4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯加入到50mL圆底烧瓶中，并向其中加入6.00mL 1,4-二噁烷。向其中加入10.0mL 4N HCl溶液后，将反应混合物在室温下搅拌约2小时。然后，向反应混合物中加入20.0mL乙酸乙酯(EtOAc)，并加入10％氢氧化铵溶液以碱化反应混合物。有机相用硫酸钠(Na2SO4)过滤。将所得滤液减压蒸馏。作为结果，以定量收率得到230mg 4-(哌啶-4-基氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
将177mg 4-(哌啶-4-基氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶加入到25mL圆底烧瓶中，然后用3.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。在溶液中加入0.0480mL氯乙酰氯后，将反应混合物用0.211mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，将所得残余物通过快速柱色谱(EtOAc：己烷＝1：6)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到56.0mg 1-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯乙烷-1-酮，收率约为23.5％。
将55.6mg 1-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯乙烷-1-酮加入到25mL圆底烧瓶中，然后用1.00mL N,N-二甲基甲酰胺溶解。在溶液中加入24.3mg氰化钾后，将反应混合物在约30℃至40℃下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(EtOAc：己烷＝1：1)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到35.4mg3-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，收率约为49.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.03(s,1H),8.34(s,1H),7.35(t,J＝3.2Hz,1H),6.47(q,J＝2.0,3.6Hz,1H),5.58-5.43(m,1H),4.08(s,2H),3.90-3.86(m,1H),3.63-3.59(m,1H),3.47-3.32(m,2H),2.09-2.00(m,2H),1.82-1.77(m,1H),1.69-1.61(m,1H)。
LRMS(ESI)(C14H15N5O2+H+)计算值286.1，实测值286.1。
实施例46：3-((4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)磺酰基)苄腈
将50.0mg 4-(哌啶-4-基氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶加入到25mL圆底烧瓶中，然后用1.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向其中加入46.0mg 3-氰基苯磺酰氯后，将反应混合物用0.0600mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(EtOAc：己烷＝1：1)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到27.7mg 3-((4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)磺酰基)苄腈，收率约为31.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.02(s,1H),8.29(s,1H),8.26-8.21(m,2H),8.11-8.08(m,1H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(q,J＝2.4,2.8Hz,1H),6.30(q,J＝2.0,3.2Hz,1H),5.32-5.27(m,1H),3.38-3.50(m,2H),3.01-2.95(m,2H),2.11-2.07(m,2H),1.85-1.77(m,2H)。
LRMS(ESI)(C18H17N5O3S+H+)计算值384.1，实测值384.1。
实施例47：3-(3-(((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
将1.05g 3-哌啶甲醇加入到100mL圆底烧瓶中，向其中加入19.0mL四氢呋喃和19.0mL饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液。向其中加入1.19g二叔丁基二氨基甲酸酯(Boc2O)后，将反应混合物搅拌约48小时，然后回流约24小时。向反应混合物中加入2.53mL三乙胺，然后在室温下搅拌约1小时。将水相用20.0mL乙酸乙酯(EtOAc)萃取以收集有机相。收集的有机相用10.0mL去离子水和15.0mL饱和盐水洗涤。然后用硫酸钠(Na2SO4)过滤有机相。将所得滤液减压蒸馏，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。作为结果，得到964mg 3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，收率约为49.0％。
将307mg 6-氯-7-脱氮嘌呤加入到50mL圆底烧瓶中，并向其中加入4.00mL N,N-二甲基甲酰胺。在约0℃下向其中加入132mg氢化钠(60wt％)后，将反应混合物在室温下搅拌约20分钟。然后，加入0.370mL 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯，将反应混合物在室温下搅拌约1小时并减压浓缩。用5.00mL乙酸乙酯(EtOAc)和5.00mL去离子水萃取反应混合物以收集有机相。有机相用硫酸镁(MgSO4)过滤。将所得滤液减压蒸馏。作为结果，得到252mg 4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，收率约为45.0％。
将192mg 3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯加入到50mL圆底烧瓶中，并向其中加入2.50mL二甲基亚砜(DMSO)。在约0℃下向其中加入53.4mg氢化钠(60wt％)后，将反应混合物在室温下搅拌约1.5小时。然后，向其中缓慢滴加含有252mg 4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的2.00mL二甲基亚砜(DMSO)，将反应混合物在约50℃下搅拌约2小时，然后冷却至室温。然后，将反应混合物用10.0mL乙酸乙酯(EtOAc)和10.0mL去离子水萃取以收集有机相。有机相用硫酸钠(Na2SO4)过滤。将所得滤液减压蒸馏，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。作为结果，得到282mg 3-((((7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，收率约为71.0％。
将280mg 3-((((7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯加入到50mL圆底烧瓶中，然后向其中加入3.00mL四氢呋喃。在约2小时内将6.20mL 1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液加入到反应混合物中，将反应混合物在室温下搅拌约24小时，然后减压浓缩。用100mL乙酸乙酯(EtOAc)和100mL去离子水萃取反应混合物以收集有机相。有机相用硫酸钠(Na2SO4)过滤。将所得滤液减压蒸馏，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。作为结果，得到120mg 3-(((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，收率约为58.0％。
将203mg 3-(((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯加入到50mL圆底烧瓶中，然后向其中加入2.00mL 1,4-二噁烷。向反应混合物中加入4.00mL4N HCl溶液后，将反应混合物在室温下搅拌约2小时。然后，减压蒸馏反应混合物。然后，将10.0mL乙酸乙酯(EtOAc)加入到反应混合物中，并加入10.0mL 10％氢氧化铵溶液以碱化反应混合物(pH＝10)。有机相用硫酸钠(Na2SO4)过滤。将所得滤液减压蒸馏。作为结果，得到141mg 4-(哌啶-3-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，收率约为61％。
将140mg 4-(哌啶-3-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶加入到25mL圆底烧瓶中，然后用2.50mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。向溶液中加入0.0710mL氯乙酰氯后，反应混合物用0.250mL N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌约1小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到54.9mg 1-(3-(((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-氯乙烷-1-酮，收率约为30.0％。
将54.9mg 1-(3-(((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-氯乙烷-1-酮加入到5mL圆底烧瓶中，然后用1.10mL N,N-二甲基甲酰胺溶解。向溶液中加入22.4mg氰化钾后，将反应混合物在约30℃至40℃下搅拌约1小时。将反应混合物减压浓缩后，向所得残余物中加入5.00mL去离子水和5.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)，然后搅拌约5分钟。将有机相分离并减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到34.4mg3-(3-(((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，产率约为64.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.03(s,1H),8.34(s,1H),7.36(s,1H),6.54-6.46(m,1H),4.43-4.39(m,1H),4.35-4.26(m,2H),4.06-4.02(m,2H),3.07-3.01(m,1H),2.76-2.67(m,2H),1.98-1.91(m,1H),1.90-1.84(m,1H),1.74-1.66(m,1H),1.45-1.37(m,2H)。
LRMS(ESI)(C15H17N5O2+H+)计算值300.2，实测值300.1。
实施例48：3-((3-(((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)苄腈
将32.4mg 4-(哌啶-3-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶加入到25mL圆底烧瓶中，然后用1.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解。在溶液中加入30.2mg 3-氰基苯磺酰氯后，反应混合物用0.0250ml N,N-二异丙基乙胺处理，然后在室温下搅拌约1小时。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝0：100→1：80→1：50)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到30.1mg 3-((3-(((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)苄腈，产率约为54.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.45(s,1H),8.53(s,1H),8.08(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝3.6Hz,1H),6.70(d,J＝3.2Hz,1H),4.57(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.45(dd,J＝10.8,8.0Hz,1H),3.92-3.84(m,1H),3.65(d,J＝11.6Hz,1H),2.60-2.55(m,1H),2.45(t,J＝10.8Hz,1H),2.42-2.34(m,2H),1.90-1.87(m,2H),1.79-1.74(m,1H)。
LRMS(ESI)(C19H19N5O3S+H+)计算值398.1，实测值398.1。
实施例49：3-((4aR,7aR)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-氧代丙腈
将100mg(R,R)-6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐加入到25mL圆底烧瓶中，并向其中加入2.00mL去离子水。向反应混合物中加入55.8mg 6-氯-7-脱氮嘌呤后，向反应混合物中加入191mg碳酸钾(K2CO3)，并将反应混合物回流约36小时，然后在室温下冷却。反应混合物用3.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)萃取三次以收集有机相。将收集的有机相减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。作为结果，得到93.6mg 4-((4aR,7aR)-6-苄基-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，收率约为81.4％。
将93.6mg 4-((4aR,7aR)-6-苄基-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶加入到25mL圆底烧瓶中，然后用1.00mL甲醇溶解。向其中加入40.0mg 10w/w％钯/碳(Pd/C)后，将含氢中空球安装在反应烧瓶上。将反应混合物剧烈搅拌约24小时，然后通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压浓缩。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。结果得到60.1mg4-((4aR,7aR)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，收率约为88.4％。
将60.1mg 4-((4aR,7aR)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶加入到5mL圆底烧瓶中，然后用1.50mL正丁醇溶解。向该溶液中加入0.237mL氰基乙酸乙酯后，将反应混合物用0.0169mL 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)处理，然后在约80℃下加热约24小时。反应结束后，减压蒸馏反应溶液以除去溶剂。所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到50.0mg3-((4aR,7aR)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-氧代丙腈，收率约为63.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.15-7.12(m,1H),6.58-6.54(m,1H),5.65-5.51(m,1H),4.65-4.57(m,1H),4.01-3.49(m,4H),3.46(d,J＝3.6Hz,2H),3.41-3.20(m,1H),2.53-2.39(m,1H),2.01-1.94(m,2H),1.80-1.69(m,1H),1.54-1.42(m,1H)。
LRMS(ESI)(C16H18N6O+H+)计算值311.2，实测值311.1。
实施例50：3-((4aS,7aS)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-氧代丙腈
将100mg(S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐加入到25mL圆底烧瓶中，并向其中加入2.00mL去离子水。向反应混合物中依次加入55.8mg 6-氯-7-脱氮嘌呤和191mg碳酸钾(K2CO3)后，将反应混合物回流约36小时，然后在室温下冷却。反应混合物用3.00mL二氯甲烷(CH2Cl2)萃取三次以收集有机相。减压浓缩有机相，所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。结果获得114mg 4-((4aS,7aS)-6-苄基八氢-1-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，收率约为99.1％。
将114mg 4-((4aS,7aS)-6-苄基八氢-1-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶加入到25mL圆底烧瓶中，然后用1.50mL甲醇溶解。向其中加入20.0mg 10w/w％钯/碳(Pd/C)后，将含氢中空球安装在反应烧瓶上。将反应混合物剧烈搅拌约24小时，然后通过CeliteTM 545过滤剂过滤。将所得滤液减压浓缩。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到370mg4-((4aS,7aS)-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，收率约为66.0％。
将70.0mg 4-((4aS,7aS)-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶加入到5mL圆底烧瓶中，然后用1.50mL正丁醇溶解。向该溶液中加入0.240mL氰基乙酸乙酯后，将反应混合物用0.0170mL 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)处理，然后在约80℃下加热约12小时。反应结束后，减压蒸馏反应溶液以除去溶剂。所得残余物通过快速柱色谱(MeOH：CH2Cl2＝2：98)纯化。所得馏分在减压下浓缩，然后在真空下进一步浓缩。作为结果，得到36.0mg3-((4aS,7aS)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-氧代丙腈，收率约为56.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),8.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.18-7.13(m,1H),6.58-6.54(m,1H),5.66-5.54(m,1H),4.65-4.54(m,1H),4.01-3.49(m,4H),3.46(d,J＝12.4Hz,2H),3.45-3.38(m,1H),2.52-2.39(m,1H),2.03-1.95(m,2H),1.78-1.71(m,1H),1.54-1.42(m,1H)。
LRMS(ESI)(C16H18N6O+H+)计算值311.2，实测值311.1。
实施例51：(R)-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈盐酸盐(实施例1的盐酸盐的制备)
将(R)-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈(实施例1)加入到50mL圆底烧瓶中，并向其中加入48.0mL无水四氢呋喃。然后，将该混合物回流直至混合物变成透明溶液。缓慢滴加溶解于2.77mL乙醚中的1M HCl(购自Aldrich)的溶液。将所得混合物回流搅拌约5分钟，冷却至室温，然后再搅拌约1小时。反应混合物过滤后，将所得固体产物真空干燥。作为结果，得到596mg(R)-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈盐酸盐，收率约为70.7％。
下表中列出了实施例1至36的化合物。
实验例1：JAK抑制作用
1、体外激酶抑制试验
(1)激酶的稀释
使用源自人的JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(Millipore，德国)作为激酶。如下所述用合适的缓冲液稀释每种激酶，然后与反应试剂混合。
(1.1)JAK1稀释缓冲液的组成
将三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)和乙二胺四乙酸(EDTA)分别以20mM和0.2mM的浓度溶于去离子水中，然后每100mL溶液中加入100μL β-巯基乙醇、10μL Brij-35TM和5mL甘油，从而制备JAK1稀释缓冲液。
(1.2)JAK2、JAK3和TYK2稀释缓冲液的组成
将3-吗啉代丙烷-1-磺酸(MOPS)和EDTA分别以20mM和1mM的浓度溶于去离子水中，然后向该溶液中加入每100mL溶液100μLβ-巯基乙醇、10μL Brij-35TM、5mL甘油和100mg牛血清白蛋白(BSA)，从而制备JAK2、JAK3和TYK2的稀释缓冲液。
(2)化合物的制备和实验方法
将各化合物以约50μM的浓度溶于100％-DMSO溶液中。将制备的溶液与反应试剂在96孔板的每个孔中反应，直到化合物的终浓度达到1μM。每种激酶的详细实验方法如下。
(2.1)JAK1
表1中示出了25μL反应溶液中材料的最终浓度。
[表1]
材料 浓度
人JAK1 1单位
Tris HCl(pH7.5) 20mM
EDTA 0.2mM
SEQ ID NO：1的肽/100mM HEPES 1mM
乙酸镁(可得自BDH,目录号101484T) 10mM
γ-33P-ATP 2mM
试验化合物 1μM
使用由非放射性标记的ATP(可得自Sigma，目录号A-7699)制备的γ-33P-ATP。在室温下反应约40分钟后，加入5μL3％(v/v)磷酸溶液以停止反应。反应终止后，将10μL反应溶液点在GF/P30过滤垫(PerkinElmerTM，1450-523)上，然后用75mM磷酸溶液洗涤三次约5分钟，接着甲醇干燥和闪烁测定。甲醇干燥是使用共沸效应的干燥工艺，通过向水溶液中添加甲醇来进行。
(2.2)JAK2
表2中示出了25μL反应溶液中材料的最终浓度。
[表2]
材料 浓度
人JAK2 1单位
MOPS(pH 7.0) 8mM
EDTA 0.2mM
SEQ ID NO：2的肽/50mM Tris pH8.0 100μM
乙酸镁(可得自BDH,目录号101484T) 10mM
γ-33P-ATP 2mM
试验化合物 1μM
使用由非放射性标记的ATP(可得自Sigma，目录号A-7699)制备的γ-33P-ATP。在室温下反应约40分钟后，加入5μL3％(v/v)磷酸溶液以停止反应。反应终止后，将10μL溶液点在GF/P30过滤垫(PerkinElmerTM，1450-523)上，然后在75mM磷酸溶液中洗涤三次约5分钟，接着甲醇干燥和闪烁测定。
(2.3)JAK3
表3中示出了25μL反应溶液中的材料的最终浓度。
[表3]
材料 浓度
人JAK3 1单位
MOPS(pH 7.0) 8mM
EDTA 0.2mM
SEQ ID NO：3的肽/20mM MOPS pH 7.0 50μM
乙酸镁(可得自BDH,目录号101484T) 10mM
γ-33P-ATP 2mM
试验化合物 1μM
使用由非放射性标记的ATP(可得自Sigma，目录号A-7699)制备的γ-33P-ATP。在室温下反应约40分钟后，加入5μL3％(v/v)磷酸溶液以停止反应。反应终止后，将10μL溶液点在GF/P30过滤垫(可购自PerkinElmerTM，1450-523)上，然后在75mM磷酸溶液中洗涤三次约5分钟，接着甲醇干燥和闪烁测定。
(2.4)TYK2
表4中示出了25μL反应溶液中材料的最终浓度。
[表4]
使用由非放射性标记的ATP(可得自Sigma，目录号A-7699)制备的γ-33P-ATP。在室温下反应约40分钟后，加入5uL3％(v/v)磷酸溶液以停止反应。反应终止后，将10μL溶液点在GF/P30过滤垫(PerkinElmerTM，1450-523)上，然后在75mM磷酸溶液中洗涤三次约5分钟，接着甲醇干燥和闪烁测定。
(2.5)IC50值测量
通过上述方法在不同浓度下测量实施例1至48的一些化合物(例如实施例1和38)对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶活性抑制作用，并且确定IC50值。通过Cheng-Prusoff方法(Biochem.Pharmacol.，1973，22(23)，3099-3108))由化合物的％抑制值计算试验化合物的IC50值。
(3)试验结果
表5和6示出了通过上述方法测量实施例1至48中合成的化合物的JAK1、JAK2、JAK3和TYK2磷酸化抑制水平的结果。在表5和6中，“实施例”栏中的数字作为实施例的标识号，表示在相应的实施例中合成的化合物，“JAK1”、“JAK2”、“JAK3”和“TYK2”栏表示在相应的实施例中以1μM浓度合成的化合物的激酶磷酸化抑制水平的百分比(％)。在表5和6中，负值基本上表明没有抑制作用。
抑制水平(％抑制)表示每个试验组中磷酸化活性相对于缺乏实施例中合成的任何化合物的阴性对照组中相应激酶的磷酸化活性降低的百分比。
％抑制＝[(试验化合物未处理组的闪烁值-试验化合物处理组的闪烁值)/(试验化合物未处理组的闪烁值)]×100
作为对照组，使用1μM托法替尼柠檬酸盐(可得自杭州Tacon有限公司)。对照组的JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的％抑制值分别为99％、98％、99％和100％。
[表5]
实施例 JAK1 JAK2 JAK3 TYK2 JAK1/JAK2
1 97 70 20 84 1.39
2 91 42 39 58 2.17
3 52 -6 4 8 ∞
4 98 79 33 86 1.24
5 93 13 10 63 7.15
6 93 9 9 34 10.33
7 97 68 42 72 1.43
8 91 7 21 59 13.00
9 90 9 11 59 10.00
10 94 27 22 74 3.48
11 96 62 20 78 1.55
12 86 11 13 47 7.82
13 52 9 4 17 5.78
14 99 69 17 91 1.43
15 98 66 25 92 1.48
16 98 93 47 98 1.05
17 99 81 29 92 1.22
18 97 73 22 81 1.33
19 99 81 42 95 1.22
20 97 46 9 84 2.11
21 93 48 21 67 1.94
22 100 97 74 99 1.03
23 100 84 31 94 1.19
24 95 53 8 87 1.79
25 97 42 10 68 2.31
26 98 44 10 71 2.23
27 96 21 4 56 4.57
28 99 57 23 82 1.74
29 91 21 10 65 4.33
30 87 6 13 44 14.50
31 23 -6 27 2 ∞
32 67 29 3 30 2.31
33 97 91 63 94 1.07
34 97 86 19 92 1.13
35 88 34 14 37 2.59
36 87 40 10 57 2.18
[表6]
实施例 JAK1 JAK2 JAK3 TYK2 JAK1/JAK2
37 49 1 8 -3 49.00
38 97 94 77 97 1.03
39 87 59 1 69 1.47
40 99 83 81 93 1.19
41 92 64 39 79 1.44
42 95 79 89 86 1.20
43 86 19 36 38 4.53
44 26 -8 1 -1 ∞
45 35 5 14 10 7.00
47 30 10 16 20 3.00
48 25 17 19 7 1.47
49 54 -7 1 21 ∞
50 14 -10 1 6 ∞
表7表示实施例1和38的化合物对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2活性的IC50值。
[表7]
试验例2：使用巴豆油诱导的炎症模型的抗炎症试验
(1)动物
从日本SLC公司购买ICR小鼠(6周龄，雄性)，并在12小时光照/黑暗循环(07：00-19：00)中保持受控照明。温度保持在约22℃，允许小鼠自由获取饲料和饮用水，但在施用试验化合物之前限制饲料2小时。
(2)巴豆油诱导的炎症(巴豆油诱导的耳水肿)的诱导
用丙酮(可得自Sigma-Aldrich，目录号650501)将作为水肿诱导剂的巴豆油(可得自Sigma-Aldrich，目录号C6719)稀释至约0.2(v/v)％。在口服施用每动物体重一定剂量的试验化合物30分钟后，通过将20μL巴豆油均匀地施用在每个试验动物的右耳内侧和外侧，以用巴豆油处理试验组的每个动物。
(3)实验设计
使用巴豆油诱导的小鼠动物模型确定根据实施方式的化合物的抗炎功效。将小鼠随机分组，每组10只小鼠。为了确定试验药物(化合物)的抗炎功效，如上面(2)中所述，在巴豆油处理前30分钟口服施用阴性对照和每种药物。作为施用药物的赋形剂，使用0.45v/v％羧甲基纤维素(CMC)(可得自Sigma Aldrich，目录号C5678，0.5v/v％在去离子水中)和含有10v/v％乙醇的去离子水的水溶液。将1mL赋形剂(每100g重量)仅施用于阴性对照组。对于阳性对照组，每100g体重施用1mL吲哚美辛和赋形剂的溶液(100mg/10mL)(每1kg体重100mg吲哚美辛)。每种试验化合物以100mg/10mL的浓度制备，并且每100g重量施用1mL溶液(每1kg重量100mg)。作为非甾体抗炎药(NASID)家族成员的吲哚美辛通过对环氧合酶(COX)的抑制作用表现出减少各种炎症、疼痛和发热的功效，以及抗炎功效。
(4)评估炎症(耳水肿)模型试验
通过使用数字外径测量装置(Digimatic测微计，Mitutoyo Corporation，日本，目录号MDC-25SB)测量实验动物的耳厚度来确定炎症程度。在用巴豆油处理4小时后进行耳厚度测量。测量用巴豆油处理的右耳和仅用丙酮处理的左耳的厚度，并计算右耳厚度相对于左耳厚度增加的百分比。结果示于图1和2中。
试验例3：药代动力学测试
在口服或静脉内施用实施例1的化合物的盐酸盐后，在24小时内间隔收集血液以分析药代动力学特征。使用实施例49的化合物(作为实施例1的化合物的盐酸盐)，并使用托法替尼柠檬酸盐(EMA批准)作为比较药物。
口服或静脉内施用的化合物剂量约为一次20mg/kg，然后在每个采血间隔从三只小鼠的颈静脉收集血液，即从施用起的0、0.25(15分钟)、0.5(30分钟)、1、2、4、6、12和24小时，并测量药物浓度。所得的药代动力学曲线示于表8中。
[表8]
根据试验结果，由于药物的半衰期较长，施用间隔变长，发现了与常规托法替尼相比，根据一个实施方式的化合物具有显著增加的施用间隔，并因此改善了患者的药物依从性。
尽管已经参考本发明的优选实施方式具体示出和描述了本发明，但本领域技术人员将会理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以在其中进行形式和细节上的各种改变，如所附权利要求所定义的。所公开的实施方式应该仅被认为是描述性的而不是为了限制目的。因此，本发明的范围不是由本发明的详细描述限定，而是由所附权利要求限定，并且该范围内的所有差异将被解释为包括在本发明中。
<110> 阳智化学（株）
<120> Janus激酶1选择性抑制剂及其药物用途
<130> PN107705KR
<160> 4
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> JAK1底物
<400> 1
Gly Glu Glu Pro Leu Tyr Trp Ser Phe Pro Ala Lys Lys Lys
1 5 10
<210> 2
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> JAK2底物
<400> 2
Lys Thr Phe Cys Gly Thr Pro Glu Tyr Leu Ala Pro Glu Val Arg Arg
1 5 10 15
Glu Pro Arg Ile Leu Ser Glu Glu Glu Gln Glu Met Phe Arg Asp Phe
20 25 30
Asp Tyr Ile Ala Asp Trp Cys
35
<210> 3
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> JAK3底物
<400> 3
Gly Gly Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Lys Lys Lys Lys
1 5 10 15
<210> 4
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TYK2底物
<400> 4
Gly Gly Met Glu Asp Ile Tyr Phe Glu Phe Met Gly Gly Lys Lys Lys
1 5 10 15

Claims (12)

1.一种式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，
[式1]
其中，在式1中，
R1是氢、C1-2烷基或环丙基甲基；
R2是2-氰基乙酰基、2-氰基乙基、丁基、2-叠氮基乙酰基、3-甲基丁酰基、异丁氧基羰基、苯胺基羰基、甲基磺酰基、(三氟甲基)磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基、苯基磺酰基、(2-氟苯基)磺酰基、(3-氟苯基)磺酰基、(4-氟苯基)磺酰基、(2-氰基苯基)磺酰基、(3-氰基苯基)磺酰基、(4-氰基苯基)磺酰基、(2-硝基苯基)磺酰基，(3-硝基苯基)磺酰基、(4-硝基苯基)磺酰基、间甲苯基磺酰基、甲苯磺酰基、(4-甲氧基苯基)磺酰基、((4-三氟甲基)苯基)磺酰基、萘-2-基磺酰基、哌啶-1-基磺酰基、或吗啉代磺酰基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中，所述式1的化合物是
(R)-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙腈；
(R)-N-(1-丁基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-2-叠氮基-1-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮；
(R)-3-甲基-1-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)丁烷-1-酮；
(R)-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸异丁酯；
(R)-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-苯基吡咯烷-1-甲酰胺；
(R)-N-甲基-N-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-((三氟甲基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-(1-(乙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-(1-(异丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-(苯基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-(1-((2-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-(1-((3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-(1-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-2-((3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈；
(R)-3-((3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈；
(R)-4-((3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈；
(R)-N-甲基-N-(1-((2-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-((3-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-((4-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-(间甲苯基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-甲苯磺酰基吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-(萘-2-基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-(哌啶-1-基磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-N-甲基-N-(1-(吗啉代磺酰基)吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(S)-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-((3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈；
(R)-3-(3-(乙基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-((3-(乙基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈；
(R)-3-(3-((环丙基甲基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈；或
(R)-3-((3-((环丙基甲基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苄腈。
3.一种式2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，
[式2]
其中，在式2中，
X是氮或氧，
---当X是氮时是单键，或者当X是氧时不存在，以及
R1是甲基，
R2是1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基、1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基、1-(3-氰基苯基磺酰基)哌啶-4-基、1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基、1-(3-氰基苯基磺酰基)哌啶-3-基、1-(3-氰基苯基磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基、1-(2-氰基乙酰基)-3,3-二甲基吡咯烷-4-基、[1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基]甲基、或[1-(3-氰基苯基磺酰基)哌啶-3-基]甲基，或者
R1和R2与X一起形成6-(2-氰基乙酰基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中，所述式2的化合物是
3-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
N-甲基-N-(1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-((4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄腈；
(R)-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-((3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄腈；
3-(((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄腈；
(R)-3-(3,3-二甲基-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈；
(S)-3-(3,3-二甲基-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈；
3-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-((4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)磺酰基)苄腈；
3-(3-(((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-((3-(((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)苄腈；
3-((4aR,7aR)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-氧代丙腈；或
3-((4aS,7aS)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-氧代丙腈。
5.一种用于治疗与Janus激酶(JAK)相关的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述疾病是自身免疫性疾病、免疫系统功能障碍、病毒性疾病或癌症。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述自身免疫性疾病是皮肤病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、I型糖尿病、狼疮、牛皮癣、炎症性肠病、克罗恩病或自身免疫性甲状腺疾病；所述免疫系统功能障碍是同种异体移植排斥、移植物抗宿主疾病、同种异体移植排斥反应或移植物抗宿主反应；所述病毒性疾病是EB病毒(EBV)、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘、带状疱疹病毒(VZV)或人乳头瘤病毒(HPV)；以及所述癌症是前列腺癌、淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤。
8.一种抑制Janus激酶(JAK)的活性的方法，所述方法包括使所述JAK与根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体接触。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，JAK1的活性相对于JAK2的活性被选择性地抑制。
10.一种治疗受试者中与Janus激酶(JAK)相关的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述疾病是自身免疫性疾病、免疫系统功能障碍、病毒性疾病或癌症。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述自身免疫性疾病是皮肤病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、I型糖尿病、狼疮、牛皮癣、炎症性肠病、克罗恩病或自身免疫性甲状腺疾病；所述免疫系统功能障碍是同种异体移植排斥、移植物抗宿主疾病、同种异体移植排斥反应或移植物抗宿主反应；所述病毒性疾病是EB病毒(EBV)、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLV1、水痘、带状疱疹病毒(VZV)或人乳头瘤病毒(HPV)；以及所述癌症是前列腺癌、淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤。
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