[go: up one dir, main page]

TW201434817A - 新穎化合物 - Google Patents

新穎化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201434817A
TW201434817A TW102144354A TW102144354A TW201434817A TW 201434817 A TW201434817 A TW 201434817A TW 102144354 A TW102144354 A TW 102144354A TW 102144354 A TW102144354 A TW 102144354A TW 201434817 A TW201434817 A TW 201434817A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ethyl
pyridin
oxy
dichloro
ester
Prior art date
Application number
TW102144354A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabriele Amari
Elisabetta Armani
Mauro Riccaboni
Charles Baker-Glenn
Original Assignee
Chiesi Farma Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiesi Farma Spa filed Critical Chiesi Farma Spa
Publication of TW201434817A publication Critical patent/TW201434817A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

本發明係有關於新穎化合物其乃磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑及蕈毒鹼M3受體拮抗劑二者、此等化合物之製備方法、包含此等化合物之組成物及其治療用途。

Description

新穎化合物
本發明係有關於新穎化合物，其乃磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑及蕈毒鹼M3受體拮抗劑二者。更明確言之，本發明係有關於如下描述之式(I)化合物、此等化合物之製備方法、含有此等化合物之組成物及其治療用途。
慢性阻塞性肺病(COPD)乃以對有害粒子或氣體產生異常肺發炎反應相關聯的進行性、非全然可逆性、氣流限制為特徵的呼吸病症。
因此理由故，抑制支氣管擴張及發炎反應表示COPD治療的一機轉辦法，可能改善症狀諸如，呼吸困難、喘鳴、胸閃、咳嗽及黏液分泌，改進健康狀況及減少惡化。
當今用於COPD的藥物治療選項分成兩大類：支氣管擴張劑(β2-腎上腺素受體致效劑、抗蕈毒鹼劑及甲基黃嘌呤)及抗發炎劑(糖皮質激素及選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑)。
支氣管擴張劑藥物乃目前症狀緩解治療的主軸。
至於抗膽鹼激性支氣管擴張劑，蕈毒鹼M3拮抗劑的功效係基於下述事實，COPD病人的呼吸道狹窄的主要可逆要件係為在有些病理情況下，藉支氣管節後迷走神經傳出造成釋放至呼吸道平滑肌的乙醯膽鹼(ACh)增加。因此，在蕈毒鹼受體拮抗ACh作用的化合物能夠 抵消支氣管縮窄及因而改進此等病人的肺功能。
蕈毒鹼拮抗劑阻斷ACh在蕈毒鹼受體的影響。目前，有五種已知蕈毒鹼受體亞型(M1-M5)；人呼吸道平滑肌含有M1、M2及M3受體。M1受體輔助神經傳輸通過副交感神經節，及在人呼吸道的黏膜下腺體上微弱表現。M2受體係位在平滑肌纖維上。若干研究已經提示M2媒介呼吸道平滑肌鬆弛的抑制之一小角色係由化合物諸如β致效劑活化腺苷酸環化酶所引起。此外，神經突觸前M2受體係出現在突起至呼吸道平滑肌及黏液產生細胞的節後副交感神經上。此等神經突觸前M2受體提供負回饋機轉，當其受刺激時抑制ACh的進一步釋放。已知神經突觸後M3受體媒介呼吸道的平滑肌收縮及黏液分泌，使其變成COPD症狀解除的主要標靶。因此，於呼吸道中，蕈毒鹼拮抗劑的主要功效係透過阻斷於副交感神經系統的ACh誘導效應而產生支氣管擴張及黏液分泌的減少。
已知蕈毒鹼受體的分布，系統性使用結合至呼吸道外部蕈毒鹼受體的藥劑可能產生非期望的副作用，諸如心搏過速、口乾、尿滯留、及便秘。雖然由於M1及M3受體的系統性阻斷結果導致口乾乃與抗蕈毒鹼拮抗劑的使用相聯結的最常見系統性抗膽鹼激性副作用，但潛在最嚴重系統性效應為心搏過速，其係因心臟的M2受體阻斷所致。
核准用於治療COPD的吸入性抗膽鹼激性抗蕈毒鹼藥包括溴化伊帕托品(ipratropium)(Atrovent®)、溴化奧西托品(oxitropium)(Oxivent®)及溴化堤歐托品(tiotropium)(Spiriva®)。伊帕托品及奧西托品二者皆為短效作用劑。相反地，溴化堤歐托品乃唯一長效抗蕈毒鹼劑(LAMA)，目前市售用於COPD，核准以乾粉劑適用於每 日一次投藥。數種其它較新穎長效抗蕈毒鹼劑新近註冊用於COPD的治療包括溴化亞克力寧(aclidinium)及溴化糖吡咯酸(glycopyrrolate)，或目前正在第III期開發中包括烏克力寧(umeclidinium)。
雖然支氣管擴張劑用於改善症狀相當有效，但其無法解決潛在慢性發炎或呼吸道結構的變化。
使用糖皮質激素作為抗發炎劑的標準治療已經證實效果有限。但在目前發展的抗發炎劑中，證實PDE4抑制劑經由提高cAMP濃度而可有效地衰減各種發炎細胞的反應。
PDE4乃在嗜中性細胞及T細胞中表現的主要PDE，提示PDE4抑制劑將可有效地控制COPD的發炎。發炎細胞的PDE4的抑制影響各項特定反應，諸如促炎性媒介物質的產生及釋放，包括細胞激素及反應性氧類別，於模擬氣喘及COPD以及炎性腸病、異位性皮炎、乾癬及類風濕性關節炎的特定態樣之動物模型中具有明確記載的功效。
選擇性PDE4抑制劑羅弗米拉(roflumilast)(Daxas®)乃核准用於與慢性支氣管炎及有惡化病史相關聯的COPD之磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑。於小鼠的抽煙COPD模型中，羅弗米拉抑制肺發炎及肺氣腫。於COPD病人，口服羅弗米拉4週顯著地減少痰中的嗜中性細胞數目(達36%)及CXCL8濃度。於臨床試驗中，投予羅弗米拉(500毫克每日一次)歷經12個月，改善COPD病人的肺功能至小量程度，但對減少惡化或改進生活品質效果很小。更為晚近，用於經常惡化及黏液過度分泌的重症病人，羅弗米拉業已顯示顯著地改善FEV 1(達約50毫升)及減少惡化(達約15%)。羅弗米拉當添加至沙美特羅(salmeterol)或堤歐托品(tiotropium)時提供了臨床之益處，因此可用作為重症病人的額外治療。
然而，至目前為止PDE4抑制劑的臨床用途受機轉相聯結的副作用之害，包括頭痛、噁心及嘔吐，經常限制了最大耐受劑量。此項問題可藉吸入投藥及設計具有潛在更優異的治療窗之化合物予以克服。
因抑制支氣管擴張及發炎反應表示COPD治療的一機轉辦法，蕈毒鹼M3拮抗作用與選擇性PDE4抑制作用的組合可能獲致一類新藥，將支氣管擴張及抗發炎兩個性質組合在一個分子，可在COPD的管理上開啟新態樣。
本發明藉提出本發明化合物而滿足前述需要。
本發明係有關於作為磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑及蕈毒鹼M3受體拮抗劑的化合物、此等化合物之製備方法、包含此等化合物之組成物及其治療用途。
更明確言之，本發明係有關於式(I)化合物，
其中R1係選自氫、(C1-C4)烷基、及-SO2(C1-C4)烷基；R2係選自芳基及5至11員雜芳基，其中此芳基或雜芳基係選擇性地 經以1至3個基團取代，該等基團於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：鹵原子、(C1-C4)鹵烷基、羥基、-SO2NR8R9、-CN、-NR10SO2R11、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，其中(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基係選擇性地經以一個(C3-C7)環烷基取代，及其中R8為氫或(C1-C6)烷基；R9為氫或(C1-C6)烷基；R10為氫或(C1-C6)烷基；R11為氫或(C1-C6)烷基；Z為選自於由下列所組成之二價基團：鍵結、-(CH2)m-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(O)-基、及[1]-(CH2)m-OC(O)-[2]其中[1]及[2]個別地表示Z基至苯基環及至氮原子的附接點，及m為1至4之範圍的一整數；L1為選自於由下列所組成之二價基團：- 鍵結，- -(CH2)p-,- [3]-(CH2)p-O-[4]- [3]-(CH2)p-NR10-(CH2)t-[4]- [3]-(CH2)p-OC(O)-[4]- [3]-(CH2)p-NR10C(O)-[4]- [3]-(CH2)p-NR10S(O2)-[4]- [3]-(CH2)p-S(O2)-N(R10)-[4]其中[3]及[4]個別地表示L1基至甲醯基及至苯基環的附接點，及其中R10係如前文定義，p為1至4之範圍的一整數；及t為1至4之範圍的一整數；R3為氫或係選自於由下列所組成之組群：鹵原子、(C1-C4)鹵烷基、 羥基、胺基甲醯基、二-(C1-C4)烷基胺基甲醯基、-SO2NR12R13、-CN、-NR14SO2R15、-(CH2)m-NR14SO2R15-、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，及其中(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基係選擇性地經以一個(C3-C7)環烷基取代，m係如前述，及R12為氫或(C1-C6)烷基；R13為氫或(C1-C6)烷基；R14為氫或(C1-C6)烷基；R15為氫或(C1-C6)烷基；q為1至3之範圍的一整數；R4及R5為相異或相同且係獨立地選自於由下列所組成之組群：- H；- (C3-C7)環烷基甲醯基；- (C1-C6)烷基，其選擇性地經以選自於(C3-C7)環烷基或(C5-C7)環烯基中之一或多個取代基取代；- (C1-C6)鹵烷基；- (C3-C7)環烷基；- (C5-C7)環烯基；- (C2-C6)烯基；及- (C2-C6)炔基；或R4及R5連同互連原子一起形成式(r)之2,2-二氟-1,3-二環稠合至載有-OR4及-OR5基團的苯基部分，其中星號指示與此種苯基環分享的碳原子： R6係選自於由下列所組成之該組群：CN、NO2、CF3及鹵原子；n為0或1至3之範圍的一整數；及A為含氮基團其可選自：- 基團(a)其為-(CH2)s-NR16R17其中s為1至4之範圍的一整數，及R16及R17係獨立地為氫或(C1-C4)烷基；及- 基團(b)其為飽和單環、二環或三環雜環系，其選擇性地經以一或二個R18基取代，R18基於各次出現時獨立地選自(C1-C4)烷基或苄基；其吡啶環上的N-氧化物、氘化衍生物、及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明進一步涉及式(I)化合物之相對應吡啶環上的N-氧化物，其係以式(IA)表示
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、Z、L1、n及q係如前文描述。
本發明進一步涉及式(I)化合物之該相對應氘化衍生物，其中至少一個氫原子係經以相對應氘原子取代。
本發明也係涵蓋醫藥上可接受之鹽類及/或溶劑合物。
如此處使用，「醫藥上可接受之鹽類」係指式(I)化合物之衍生物或其相對應吡啶環上的N-氧化物，其中該親代化合物係藉使用習知意圖為醫藥上可接受之任何鹼或酸，將自由態酸或鹼基(若存在)轉換成相對應加成鹽而經適當改性。
如此該等鹽類之合宜實例包括鹼性殘基諸如胺基以及無機酸或有機酸殘基諸如羧基之無機酸或有機酸加成鹽。
於本發明內可合宜地用以製備鹽之無機鹼的陽離子包含鹼金屬或鹼土金屬離子，諸如鉀、鈉、鈣或鎂。
經由主化合物用作為鹼與無機酸或有機酸反應以形成鹽所獲得者包含例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲烷磺酸、樟腦磺酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、及檸檬酸之鹽。
熟諳技藝人士將瞭解許多有機化合物可與該化合物在其中反應或從其中沈澱或結晶的溶劑形成錯合物。此等錯合物稱作為「溶劑合物」。本發明化合物之醫藥上可接受之溶劑合物係屬於本發明之範圍內。
含括於本發明之範圍內者也包括式(I)化合物、其吡啶環上的N-氧化物、或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物的多晶型及結晶型。
後文中，於本發明之任何態樣界定的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及(I)’化合物、其相對應吡啶環上的N-氧化物、對映異構物、非對映異構物、其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物、及其多晶型及結晶型(於化學製法中描述的中間化合物除外)係稱作為「本發明之化合物」。
本發明進一步包含本發明之化合物之製法。
本發明也提出本發明之化合物單獨或組合其它活性成分，混合一或多個醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。
於又一態樣中，本發明提出本發明之化合物作為藥物之用途。
於一個態樣中，本發明提出本發明之化合物用於製造藥物之用途。
更明確言之，本發明提出本發明之化合物用於預防及/或治療其中期望抑制PDE4活性連同蕈毒鹼M3受體拮抗作用的任何疾病之用途。
更明確言之，本發明之化合物單獨或組合其它活性成分可投予用於以呼吸道阻塞為特徵的呼吸道疾病之預防及/或治療。於一具體例中，本發明之化合物可投予用於COPD之預防及/或治療。
於又一態樣中，本發明提出本發明之化合物用於製備藥物之用途，該藥物係用於預防及/或治療其中期望抑制PDE4活性連同蕈毒鹼M3受體拮抗作用的任何疾病。
此外，本發明提出一種預防及/或治療其中期望抑制PDE4活性連同蕈毒鹼M3受體拮抗作用的任何疾病之方法，該方法係包含對有需要此種治療之病人投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之又一態樣提出一種包含本發明化合物之醫藥組成物的合宜吸入裝置，其個別地可選自單劑或多劑乾粉吸入器、定量劑量吸入器或霧化器，及特別為軟霧霧化器。
本發明之又一態樣提出一種套組，包含本發明化合物單獨或組合一或多個活性成分之該等醫藥組成物及一裝置，該裝置可為 單劑或多劑乾粉吸入器、定量劑量吸入器或霧化器。
[定義]
如此處使用，「鹵原子」一詞包括氟、氯、溴、及碘，較佳地為氯。
如此處使用，「(C1-Cx)烷基」一詞於該處x為大於1之整數係指直鏈及分支烷基，其中組成碳原子數係在1至x之範圍。特定烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基。
類似地，「(C1-Cx)伸烷基」一詞係指二價(C1-Cx)烷基，其中(C1-Cx)烷基係如前文定義。
「(C1-Cx)烷氧基」一詞於該處x為大於1之整數係指直鏈及分支烷氧基，其中組成碳原子數係在1至x之範圍。特定烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。
表示法「(C1-Cx)鹵烷基」係指如上定義的「(C1-Cx)烷基」，其中一或多個氫原子係由一或多個鹵原子置換，其可彼此相同或相異。
如此該等(C1-C6)鹵烷基之非限制性實例包括鹵化、多鹵化、及全鹵化烷基其中全部氫原子皆由鹵原子置換，例如三氟甲基或二氟甲基。
「(C3-Cy)環烷基」一詞，於該處y為大於或等於3之整數係指含有3至y個環碳原子的飽和環狀烴基。非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及環庚基。
表示法「(C3-Cy)雜環烷基」係指單環(C3-Cy)環烷基，其 中至少一個環碳原子係由雜原子(例如N、NH、S或O)置換。(C3-Cy)雜環烷基的非限制性實例以下列為代表：吡咯啶基、噻唑啶基、哌基、哌啶基、啉基、硫啉基、吖呾基。
表示法「(C3-Cy)環烷基甲醯基」係指(C3-Cy)環烷基CO-基團其中「(C3-Cy)環烷基」具有前文界定之意義。
「(C2-C6)烯基」一詞係指具有呈順式或反式組態的一或多個雙鍵之直鏈或分支共軛或非共軛碳鏈，其中碳原子數係於2至6之範圍內。
「(C5-Cz)環烯基」一詞，於該處z為大於或等於5之整數係指含有5至z個環碳原子及一或多個雙鍵的環狀烴基。
「(C2-C6)炔基」一詞係指具有一或多個參鍵之直鏈或分支碳鏈，其中碳原子數係於2至6之範圍內。
「芳基」一詞係指含6至10個環原子的單環系或二環系，其中至少一個環為芳香族。
表示法「雜芳基」係指含5至11個環原子的單環系或二環系，其中至少一個環為芳香族，及其中至少一個環原子為雜原子(例如N、NH、S或O)。
合宜芳基或5員、6員雜芳基單環系之非限制性實例包括，例如苯、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、異唑、唑、異噻唑、噻唑、吡啶、呋喃衍生基團等。
合宜芳基或雜芳基二環系之非限制性實例包括萘、伸聯苯基、嘌呤、喋啶、苯并咪唑、苯并三唑、喹啉、異喹啉、吲哚、異吲哚、吲唑、苯并噻吩、二氫苯并二、二氫苯并二呯、苯并 基團等。
如此處使用，表示法「雜環系」係指選擇性地經取代之單環系、二環系或三環系，其可為飽和、部分不飽和或不飽和，諸如(C3-C7)雜環烷基或含5至11個環原子的雜芳基其中至少一個環原子為雜原子(例如N、S或O)。
「雜環系」之非限制性實例表示為：吡咯啶基、咪唑啶基、哌基、哌啶基、啶基、8-吖二環[3.2.1]辛烷基或去羥基莨菪品鹼(scopine)基團，其全部皆在氮原子上選擇性地經以(C1-Cx)烷基或苄基取代。
本發明係有關於用作為磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑及蕈毒鹼M3受體拮抗劑二者的一類化合物。
本發明係有關於通式(I)衍生物、其吡啶環上的N-氧化物、氘化衍生物及醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、L1、n、q及Z係如前文定義。
熟諳技藝人士顯然易知通式(I)化合物至少含有一個立 體中心，亦即以碳原子(1)表示及因而呈光學立體異構物存在：
熟諳技藝人士顯然易知依據本發明之化合物具有至少兩個立體中心時，據此可呈至少四個非對映異構物存在。當依據本發明之化合物具有多於二個立體中心時，其將呈2n個非對映異構物存在(其中此處的n係指立體中心的數目)。須瞭解全部此等異構物及其呈任何比例的混合物皆係涵蓋於本發明之範圍內。
於較佳具體例中，本發明係有關於式(I)’化合物，其為如上定義的式(I)化合物其中碳(1)的絕對組態係如下所示：
碳(1)的絕對組態係基於Cahn-Ingold-Prelog命名根據基團的優先順序指定。
於一較佳具體例中，針對式(I)化合物碳(1)的絕對組態係為(S)。
於一具體例中，當A為如下定義的式(i)基團時，式(I)化合物可呈如後文報告的至少四個非對映異構物對偶(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)存在，其係包含於本發明之範圍內；各個非對映異構物對偶(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)係由位在標記為(2)的立體中心之相對應差向異構物組成。
熟諳技藝人士顯然易知式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)化合物也可呈單一非對映異構物獲得，其中位在標記為(2)的碳原子之立體中心係定義為R或S。
於一具體例中，式(Ia)化合物係如前文報告或其單一非對映異構物提供。
須瞭解針對式(I)化合物後文及前文描述的全部較佳組 群或具體例皆可彼此組合及經必要的變通而應用於式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及(I)’化合物。
於一具體例中，本發明提出式(IA)化合物，其為式(I)化合物之吡啶環上的N-氧化物、氘化衍生物、及其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、L1、n、q及Z係如前文定義。
於一較佳具體例中，n為2及R6為鹵原子。於一更佳實施例中，R6為在吡啶環3及5位置的兩個氯原子。
於一較佳實施例中，R5係選自(C1-C6)鹵烷基及(C1-C6)烷基，及R4係選自(C3-C7)環烷基或(C1-C6)烷基其係選擇性地經以(C3-C7)環烷基取代。
於另一較佳具體例中，R4及R5連同互連原子一起形成式(r)之2,2-二氟-1,3-二環稠合至載有-OR4及-OR5基團的苯基部分，其中星號指示與此種苯基環分享的碳原子：
於又一較佳具體例中，R5為(C1-C6)鹵烷基及R4為經以(C3-C7)環烷基取代的(C1-C6)烷基。
於另一較佳具體例中，R4為(C1-C6)烷基及R5為(C1-C6)烷基。
化合物之一較佳組群為依據通式(IB)，其中4-吡啶基環於3及5位置係經以兩個氯原子取代：
其中R1、R2、R3、R4、R5、Z、L1、A及q係如前文對式(I)化合物之定義；及其相對應在吡啶環上的N-氧化物、氘化衍生物、及醫藥上可接受之鹽類及溶劑合物。
另一較佳組群之化合物為依據通式(IC)之下示者：
其中R1、R2、R3、R6、A、L1、q及n係如前文對式(I)化合物之定義； 及其相對應在吡啶環上的N-氧化物、或醫藥上可接受之鹽類。
一更佳組群之化合物為依據通式(ID)之下示者：
其中R1、R2、R3、R6、A、L1、q及n係如前文對式(I)化合物之定義；及其相對應在吡啶環上的N-氧化物、及醫藥上可接受之鹽類及溶劑合物。
另一更佳組群之化合物為依據通式(IE)之下示者：
其中R1、R2、R3、R6、A、L1、q及n係如前文對式(I)化合物之定義；及其相對應在吡啶環上的N-氧化物、及醫藥上可接受之鹽類及溶劑合物。
於一具體例中，A為組群(b)以式(i)、(ii)、(iii)或(iv)基團表示：
其中f=1、2或3；g=1、2或3。
於另一具體例中，A為由式(i)基團表示之組群(b)：
依據一較佳具體例，本發明提供如下報告之該等化合物：3-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基] 酯；3-氟-4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；單一非對映異構物4-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯 單一非對映異構物；2-氟-4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙 基]酯單一非對映異構物；3-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；4-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙 基]酯單一非對映異構物；4-[[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；4-[[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；4-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；4-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；4-[2-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]乙基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙基]酯；3-[[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[[1-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5- 二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[[2-側氧基-1-(3-吡啶基)-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；2-[[4-[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]苯基]甲基胺基]-2-(2-氟苯基)乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；2-[[3-[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]苯基]甲基胺基]-2-(2-氟苯基)乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；2-[[3-[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]苯基]甲基胺基]-2-苯基-乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；2-[[3-[2-[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]苯基]甲基胺基]-2-(2-氟苯基)乙酸[(3R)- 啶-3-基]酯；3-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基]乙基]酯；4-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基]乙基]酯；3-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1R)-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1R)-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1R)-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲 基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1R)-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[1-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯； 3-[[1-(苯并呋喃-5-基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(3-呋喃基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-(對-甲苯基)-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯； 3-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3S)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯； 3-[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙基]酯單一非對映異構物；3-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙基]酯單一非對映異構物；4-[[[2-側氧基-1-(3-吡啶基)-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基]乙基]酯單一非對映異構物；4-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基]乙基]酯單一非對映異構物；4-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基]乙基]酯單一非對映異構物；2-[[4-[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]苯基]甲基胺基]-2-苯基乙酸[(3R)-啶-3-基]酯單一非對映異構物； 2-[[4-[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]苯基]甲基胺基]-2-苯基乙酸[(3R)-啶-3-基]酯單一非對映異構物；2-羥基-3-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[2-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]乙基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[2-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]乙基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙基]酯；3-甲氧基-4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-(2-二甲基胺基乙基氧基)-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基磺醯基] 苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-甲氧基-3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-[(8-甲基-8-吖二環[3.2.1]辛烷-3-基)氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯 甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-甲氧基-5-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(苯并噻吩-3-基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[甲基磺醯基-[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-(甲烷磺醯胺基)-5-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基甲醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸 [(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙基]酯；3-[[(1S)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[(1R)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-(2-二甲基胺基乙基氧基)-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基甲醯基氧基甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[(1R)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[(1S)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲 酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[甲基-[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-胺基甲醯基-5-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-(二甲基胺基甲醯基)-5-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-[(8-甲基-8-吖二環[3.2.1]辛烷-3-基)氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[[1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基甲醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基甲醯 基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-1-(3-噻吩基)乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；2-氟-4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；2-甲氧基-5-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[甲基-[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基甲醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基甲醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5- 二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基甲醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-啶-3-基氧基-乙基]胺基甲醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[1-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-氟-4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基甲醯基氧基甲基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲 基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[1-(3-羥基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-1-(2-噻吩基)乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-(甲烷磺醯胺基甲基)-5-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；2-[3-[2-[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]苯胺基]-2-苯基-乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]酯；2-[3-[[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]胺基甲醯基]苯胺 基]-2-苯基-乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；2-[3-[[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]胺基磺醯基]苯胺基]-2-苯基-乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；2-[[3-[[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]胺基甲醯基]苯基]磺醯基胺基]-2-苯基-乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；3-[[3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲醯基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；2-[3-[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]苯胺基]-2-苯基-乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；2-[3-[[2-[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]胺基甲醯基]苯胺基]-2-苯基-乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；3-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]酯；3-[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]酯；3-[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1- 氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]酯；3-[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]酯；3-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]酯；3-[[1-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]酯；2-[3-[[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]胺基甲醯基]苯胺基]-2-(3-氟苯基)乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；2-[3-[[[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]-甲基-胺基]甲基]苯胺基]-2-苯基-乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；2-[3-[[2-[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]胺基磺醯基]苯胺基]-2-苯基-乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；3-[3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]丙基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[2-[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧 基]-2-側氧基乙基]酯；2-[3-[[2-[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]胺基甲醯基]苯胺基]-2-(2-氟苯基)乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；2-[3-[[2-[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]胺基甲醯基]苯胺基]-2-(3-氟苯基)乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；2-[3-[[2-[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]胺基甲醯基]苯胺基]-2-(4-氟苯基)乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]-2-側氧基乙基]酯；及其醫藥上可接受之鹽類及溶劑合物。
「單一立體異構物」一詞係報告於接近被分離為單一非對映異構物的各個化合物的化學名附近，該化合物在立體中心(2)(參考如下通式(I))的絕對組態未經確定。
於本發明之一個態樣中，提出一種本發明之化合物的製備方法。
後文描述的及報告於下列反應式中之製法不應解譯為限制可資用於製備本發明之化合物的合成方法的範圍。
於下列反應式中，除非另行指示否則對式(II)至(XXVIII)化合物，R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、n、q及Z係具有前文對式(I)化合物描述的相同意義，及L1具有逐一情況載明的意義。
式(I)化合物可根據反應式A、B及C中報告的概略合成途徑，或遵照反應式A、B及C之程序始於易由熟諳技藝人士容易識別的略為經改性之試劑及/或遵照熟諳技藝人士容易地施加的些微修正程序獲得。
於如下反應式A、B及C中，參考更明確地詳細描述於下列各段的特定合成反應式。
式(Ie)化合物亦即其為在吡啶環上的N-氧化物及其中Z為鍵結，L1為鍵結及R1為氫之式(I)化合物可依據如下反應式A描述的合成辦法製備。
反應式A
式(If)化合物亦即其為在吡啶環上的N-氧化物及其中Z為亞甲基(CH2)，L1為鍵結及R1為氫之式(I)化合物可依據如下反應式B描述的合成辦法製備。
式(Ig)化合物亦即其為在吡啶環上的N-氧化物及其中Z為基團-S(O2)-及R1為氫之式(I)化合物可依據如下反應式C描述的合成辦法製備。
式(Ie)化合物亦即其係呈在吡啶環上的N-氧化物形式及其中Z為鍵結，L1為鍵結及R1為氫之式(I)化合物可依據如下報告的反應式1/A(S1/A)，經由如下報告的式(III)化合物與如下報告的合適式(II)化合物反應製備。
典型反應條件包含於合適溫度諸如室溫(或周溫)或40℃，於合宜偶合劑諸如DCC/HOBt或EDC/DMAP或HATU存在下，於合宜溶劑諸如THF內，讓式(III)化合物與式(II)化合物反應。
式(III)化合物可依據如下報告的反應式2/A(S2/A)，經由如下報告的式(VI)化合物與乙醛酸(IV)及如下報告的合適式(V)化合物反應製備。
典型反應條件包含於合適溫度諸如室溫(或周溫)，於合宜溶劑諸如DCM內，讓式(VI)化合物與式(V)化合物及乙醛酸(IV)反應。
式(VI)化合物可依據如下報告的反應式3/A(S3/A)，經由如下報告的式(VII)化合物反應製備。
典型反應條件包含於合適溫度諸如室溫至75℃，於合宜溶劑諸如THF內，讓式(VII)化合物與合宜還原劑諸如氯化錫二水合物反應。
式(VII)化合物可依據如下報告的反應式4/A(S4/A)，經由如下報告的式(IX)化合物與合適式(VIII)化合物反應製備。
典型反應條件包含於合適溫度諸如室溫(或周溫)，於合宜偶合劑諸如EDC/DMAP或HATU存在下，於合宜溶劑諸如DCM內，讓式(IX)化合物與式(VIII)化合物反應。
式(VI)化合物也可依據如下報告的反應式5/A(S5/A)經由如下報告之式(X)化合物的反應製備。
典型反應條件包含於適當溫度諸如室溫(或周溫)，於合宜酸諸如鹽酸存在下，於合宜溶劑諸如1,4-二內反應式(X)化合物。
式(X)化合物可依據如下報告的反應式6/A(S6/A)經由如下報告之式(XI)化合物與合適的式(VIII)化合物反應製備。
反應式6/A(S6/A)
典型反應條件包含於合適溫度諸如室溫(或周溫)，於合宜偶合劑諸如EDC/DMAP或HATU存在下，於合宜溶劑諸如DCM內，讓式(XI)化合物與式(VIII)化合物反應。
式(XI)化合物可依據如下報告的反應式7/A(S7/A)經由如下報告之式(XII)化合物反應製備。
典型反應條件包含於合適溫度諸如室溫(或周溫)，於合宜鹼諸如氫氧化鈉存在下，於合宜溶劑諸如1,4-二內，讓式(XII)化合物與二碳酸二-第三丁酯反應。
式(VIII)化合物可依據如下報告的反應式8/A(S8/A)經由如下報告之式(XIII)化合物反應製備。
典型反應條件包含於合適溫度諸如室溫(或周溫)，於合宜溶劑諸如DCM或氯仿內，讓式(XIII)化合物與合宜氧化劑諸如m-CPBA或過氧化氫或過苯甲酸或過乙酸反應。
式(XIII)化合物可依據如下報告的反應式9/A(S9/A)經由如下報告之式(XV)化合物與如下報告的合適式(XIV)化合物反應製備。
典型反應條件包含於合適溫度諸如-78℃，於鹼諸如LHMDS或類似的強鹼存在下，於合宜溶劑諸如THF或其它質子惰性溶劑內，讓式(XV)化合物與式(XIV)化合物反應。
式(If)化合物亦即其係呈在吡啶環上的N-氧化物形式及其中Z為亞甲基(-CH2-)及R1為氫之式(I)化合物可依據如下報告的反應式1/B(S1/B)，經由如下報告的式(XVII)化合物與如下報告的合適式(XVI)化合物反應製備。
典型反應條件包含於合適溫度諸如室溫(或周溫)或0℃或40℃，於酸諸如乙酸，及還原劑諸如NaB(OAc)3H存在下，於合宜溶 劑諸如乙腈內，讓式(XVII)化合物與式(XVI)化合物反應。
式(XVII)化合物可依據如下報告的反應式2/B(S2/B)經由如下報告之式(XVIII)化合物與如下報告合適的式(VIII)化合物反應製備。
典型反應條件包含於合適溫度諸如室溫(或周溫)，於合宜偶合劑諸如EDC/DMAP或HATU存在下，於合宜溶劑諸如DCM或DMF內，讓式(XVIII)化合物與式(VIII)化合物反應。
式(XVI)化合物可依據如下報告的反應式3/B(S3/B)經由如下報告之式(XIX)化合物反應製備。
典型反應條件包含於合適溫度諸如室溫(或周溫)或0℃，於合宜溶劑諸如二或DCM內，讓式(XIX)化合物與酸諸如HCl或TFA反應。
式(XIX)化合物可依據如下報告的反應式4/B(S4/B)經由 如下報告之式(XX)化合物與合適的式(II)化合物反應製備。
典型反應條件包含於合適溫度諸如室溫(或周溫)，於合宜偶合劑諸如DCC/HOBt或HATU存在下，於合宜溶劑諸如THF或DMF內，讓式(XX)化合物與式(II)化合物反應。
式(XX)化合物可依據如下報告的反應式5/B(S5/B)經由如下報告之式(XXI)化合物反應製備。
典型反應條件包含於合適溫度諸如室溫(或周溫)或0℃，於合宜鹼諸如氫氧化鈉存在下，於合宜溶劑諸如二及水內，讓式(XXI)化合物與二碳酸二-第三丁酯反應。
式(Ig)化合物亦即其係呈在吡啶環上的N-氧化物形式及其中Z為-S(O2)-基團及R1為氫之式(I)化合物可依據如下報告的反應式1/C(S1/C)，經由如下報告的式(XXII)化合物與式(II)化合物反應製備。
反應式1/C(S1/C)
典型反應條件包含於合適溫度諸如室溫(或周溫)，於合宜偶合劑諸如DCC/HOBt或HATU存在下，於合宜溶劑諸如THF或DMF內，讓式(XXII)化合物與式(II)化合物反應。
式(XXII)化合物可依據如下報告的反應式16/A(S16/A)經由如下報告之式(XXIII)化合物反應製備。
典型反應條件包含於合適溫度諸如室溫(或周溫)或0℃，於合宜溶劑諸如二或DCM內，讓式(XXIII)化合物與酸諸如HCl或TFA反應。
式(XXIII)化合物可依據如下報告的反應式3/C(S3/C)經由如下報告之式(XXIV)化合物與如下報告合適的式(VIII)化合物反應製備。
典型反應條件包含於合適溫度諸如室溫(或周溫)，於合宜偶合劑諸如EDC/DMAP或HATU存在下，於合宜溶劑諸如DCM或DMF內，讓式(XXIV)化合物與式(VIII)化合物反應。
式(XXIV)化合物可依據如下報告的反應式4/C(S4/C)經由如下報告之式(XXV)化合物反應製備。
典型反應條件包含於合適溫度諸如室溫(或周溫)，於合宜溶劑諸如THF/甲醇內，讓式(XXV)化合物與鹼諸如LiOH反應。
式(XXV)化合物可依據如下報告的反應式5/C(S5/C)經由如下報告之式(XXVII)化合物與如下報告合適的式(XXVI)化合物反應製備。
反應式5/C(S5/C)
典型反應條件包含於合適溫度諸如室溫(或周溫)或0℃，於三乙基胺存在下，於合宜溶劑諸如THF內，讓式(XXVII)化合物與式(XXVI)化合物反應。
式(XXVII)化合物可依據如下報告的反應式6/C(S6/C)經由如下報告之式(XXVIII)化合物反應製備。
典型反應條件包含於合適溫度諸如室溫(或周溫)或-78℃，於合宜溶劑諸如二內，讓式(XXVIII)化合物與異丁烯反應。
所述方法特別優異之原因在於該等方法可經由熟諳技藝人士已知之任何適當變化法加以適當調整，因而獲得任何期望的本發明之化合物。此等變化法係涵蓋於本發明之範圍。
熟諳技藝人士從前文說明顯然易知所述基團中之任一者皆可就此或以任何適當經保護形式存在。
更明確言之，在進行烷化、醯化、偶合、氧化或磺醯化之前，存在於式(II)至(XXVIII)化合物的及可能產生非期望的副反應及 副產物之官能基須經妥當保護。同理，當該等反應完成時可接著進行該等經保護之基團的隨後脫保護。
於本發明中，除非另行指示否則「保護基」一詞係指適用以保有該保護基所結合的該基團之官能基的一保護基。典型地，保護基係用以保有胺基、羥基、或羧基官能基。如此適當保護基例如包括苄基、苄基氧基甲醯基、第三丁氧基甲醯基、烷基酯或苄基酯等，此乃熟諳技藝人士眾所周知[參考通用文獻T.W.Green；Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley,N.Y.1999)]。
同理，該等基團中之任一者例如包括甲醯基、羥基或胺基之選擇性保護及脫保護可根據有機合成化學中常用的極為眾所周知的方法完成。
通式(I)化合物之4-吡啶環上的N-氧化物及其具體例可依據文獻中之可用的及熟諳技藝人士眾所周知的方法製備。例如其製法可經由將通式(I)化合物或其實施例溶解於二氯甲烷或氯仿，然後添加氧化劑諸如間-氯過苯甲酸(mCPBA)至所得溶液。其它有用的氧化劑為過氧化氫、過苯甲酸及過乙酸。
另外，特別針對包含對氧化為敏感的官能基之該等化合物，在將額外官能基例如導入如前文報告的式(XIII)化合物之前，藉進行氧化步驟而製備相對應N-氧化物。
於一較佳具體例中，式(I)化合物或其具體例之製法的實施方式係始於式(VIII)化合物的吡啶環上的N-氧化物，如此許可製備呈吡啶環上的N-氧化物形式的式(I)化合物或其具體例。
式(I)化合物或其吡啶環上的N-氧化物之選擇性鹽化可藉將自由態酸基或胺基中之任一者妥當地轉換成相對應醫藥上可接受 之鹽進行。於此種情況下，採用於式(I)化合物的選擇性鹽化之操作條件全部皆係落入於熟諳技藝人士的普通常識範圍內。
從前文熟諳技藝人士顯然易知前述方法涵蓋用於合宜的本發明之化合物製備上的任何變化法可方便地經修正，因而反應條件適應特定需要，例如視情況而定，選擇適當縮合劑、溶劑及保護基。
本發明也提出本發明之化合物混合一或多個醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook,XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A.描述者。
本發明之化合物的投藥可依據相關需求完成，例如經口、經鼻腸道外(皮下、靜脈、肌肉、胸骨內及經輸注)、經吸入、經直腸、經陰道、經局部接觸性、經局部、經皮、及經眼投予。可用以投予本發明之化合物的各種固體口服劑型包括諸如錠劑、粒狀膠囊劑、膠囊劑、橢圓藥片、顆粒劑、菱形錠及散劑。本發明之化合物可單獨投予或組合技藝界已知之各類醫藥上可接受之載劑、稀釋劑(諸如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、澱粉)及賦形劑投予，包括但非僅限於懸浮劑、增溶劑、緩衝劑、黏結劑、崩散劑、保藏劑、著色劑、矯味劑、潤滑劑等。定時釋放膠囊劑、錠劑及膠漿劑用在本發明之化合物的投藥上也優異。
多種液體口服劑型也可用以投予本發明之化合物包括水性及非水性溶液劑、乳液劑、懸浮液劑、糖漿劑及酏劑。此等劑型也可含有技藝界已知之合宜惰性稀釋劑，諸如水及技藝界已知之合宜賦形劑諸如保藏劑、濕潤劑、甜味劑、矯味劑、以及用於本發明化合物的乳化及/或懸浮的作用劑。本發明之化合物例如可呈等張無菌溶液劑型注射使用。其它製劑亦屬可能。
用於本發明之化合物之經直腸投藥的栓劑可經由混合該化合物與合宜賦形劑諸如可可脂、水楊酸鹽類及聚乙二醇類製備。
用於經陰道投藥的配方可呈乳膏劑、膠漿劑、糊劑、泡沫劑、或噴霧劑配方劑型，除了活性成分外含有技藝界已知之此等合宜載劑。
用於經局部投藥，醫藥組成物可呈適合投予皮膚、眼、耳或鼻的乳膏劑、軟膏劑、硬膏劑、洗劑、乳液劑、懸浮液劑、膠漿劑、溶液劑、糊劑、散劑、噴霧劑及滴劑劑型。局部投藥也可涉及透過諸如經皮貼片的手段經皮投予。
用於呼吸道疾病的治療，依據本發明之化合物較佳地係藉吸入投予。
吸入性製劑包括吸入性粉末、含推進劑的定量噴霧劑或不含推進劑的吸入配方，且可透過合宜吸入裝置投予，該等裝置分別地選自乾粉吸入器、加壓定量吸入器、或霧化劑。
針對呈乾粉投藥，可運用先前技術已知的單劑或多劑吸入器。於該種情況下，粉末可填充於明膠、塑膠或其它膠囊劑、卡匣或罩板泡胞包裝或填充於貯槽內。
通常為無毒性且對本發明之化合物為化學惰性的稀釋劑或載劑，例如乳糖或任何其它適用以改良可呼吸分量的添加劑皆可添加至本發明之粉狀化合物。
含有推進劑氣體諸如氫氟烷類的吸入性噴霧劑可含有呈溶液或呈分散劑型的本發明之化合物。推進劑驅動配方也可含有其它成分，諸如助溶劑、安定劑及選擇性地，其它賦形劑。
包含本發明之化合物的不含推進劑的吸入配方可呈於 水性、醇性或水醇性介質內的溶液劑或懸浮液劑劑型，及該等配方可藉先前技術已知之噴射或超音波霧化器或藉軟霧霧化器諸如Respimat®遞送。
本發明化合物可作為唯一活性劑或可組合包括目前用於呼吸道病症之治療用的其它醫藥活性成分投予，該等活性成分例如包含β2致效劑、抗蕈毒鹼劑、有絲分裂原活化蛋白質激酶(P38 MAP激酶)抑制劑、核因子κ-B激酶亞單位β(IKK2)抑制劑、人類嗜中性彈力蛋白酶(HNE)抑制劑、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、白三烯調節劑、非類固醇消炎藥(NSAID)及黏液調節劑。
本發明也提供本發明化合物與選自於由下列所組成之該組群之β2致效劑的組合：卡莫特羅(carmoterol)、維拉特羅(vilanterol)(GSK-642444)、英達卡特羅(indacaterol)、迷維特羅(milveterol)、亞弗莫特羅(arformoterol)、福莫特羅(formoterol)、薩美特羅(salmeterol)、雷瓦布特羅(levalbuterol)、特布塔林(terbutaline)、AZD-3199、歐洛達特羅(olodaterol)(BI-1744-CL)、阿比迪特羅(abediterol)(LAS-100977)、班布特羅(bambuterol)、異波特瑞諾(isoproterenol)、波卡特羅(procaterol)、克蘭布特羅(clenbuterol)、瑞波特羅(reproterol)、芬諾特羅(fenoterol)及ASF-1020及其鹽類。
本發明也提供本發明之化合物與選自於由下列所組成之組群之皮質類固醇的組合：丙酸芙提卡松(fluticasone)、糠酸芙提卡松、糠酸摩米塔松(mometasone)、二丙酸貝克美沙松(beclometasone)、喜雷索奈(ciclesonide)、布迪索奈(budesonide)、GSK 685698、GSK 870086。
本發明也提供本發明化合物與選自於由下列所組成之 該組群之抗蕈毒鹼劑的組合：雅葵帝寧(aclidinium)、堤歐托品(tiotropium)、伊帕托品(ipratropium)、托斯品(trospium)、糖基吡咯寧(glycopyrronium)及奧希托品(oxitropium)鹽類。
本發明也提供本發明化合物與選自於由下列所組成之該組群之PDE4抑制劑的組合：AN-2728、AN-2898、CBS-3595、阿沛米雷(apremilast)、ELB-353、KF-66490、K-34、LAS-37779、IBFB-211913、AWD-12-281、喜潘菲林(cipamfylline)、喜洛米雷(cilomilast)、羅芙米雷(roflumilast)、BAY19-8004及SCH-351591、AN-6415、英杜斯(indus)-82010，TPI-PD3、ELB-353、CC-11050、GSK-256066、歐格米雷(oglemilast)、OX-914、特妥米雷(tetomilast)、MEM-1414及RPL-554。
本發明也提供本發明化合物與選自於由下列所組成之該組群之P38 MAP激酶抑制劑的組合：塞瑪皮莫(semapimod)、塔瑪皮莫(talmapimod)、泊菲尼冬(pirfenidone)、PH-797804、GSK-725、米諾金(minokine)及洛瑪皮莫(losmapimod)及其鹽類。
於一較佳具體例中，本發明提供本發明之化合物與IKK2抑制劑的組合。
本發明也提供本發明化合物與選自於下列所組成之組群的HNE抑制劑之組合：AAT、ADC-7828、亞利瓦(Aeriva)、TAPI、AE-3763、KRP-109、AX-9657、POL-6014、AER-002、AGTC-0106、瑞斯利瓦(respriva)、AZD-9668、哲麥拉(zemaira)、AAT IV、PGX-100、伊拉芬(elafin)、SPHD-400、波拉斯汀(prolastin)C及吸入性波拉斯汀。
本發明也提供本發明化合物與選自於由下列所組成之該組群之白三烯調節劑的組合：蒙特盧卡(montelukast)、哲佛盧卡 (zafirlukast)及潘盧卡(pranlukast)。
本發明也提供本發明化合物與選自於由下列所組成之該組群之NSAID的組合：伊布波芬(ibuprofen)及奇托波芬(ketoprofen)。
本發明也提供本發明化合物與選自於由下列所組成之該組群之黏液調節劑的組合：INS-37217，蒂夸佛索(diquafosol)、希貝拿代(sibenadet)、CS-003、托內坦(talnetant)、DNK-333、MSI-1956及格菲提尼(gefitinib)。
本發明化合物之劑量取決於多項因素包括欲治療特定疾病、症狀嚴重程度、投藥途徑、劑量間隔之頻率、所用的特定化合物、該化合物之功效、毒理學、及藥力學資料。
優異地，本發明之化合物例如可以0.001至1000毫克/日，較佳0.1至500毫克/日之劑量投予。
當本發明之化合物係藉吸入途徑投予時，該等化合物之劑量優異地包含0.01至20毫克/日，較佳0.1至10毫克/日。
較佳地，本發明之化合物單獨地或組合其它活性成分可投予用於任一種阻塞性呼吸道疾病諸如氣喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)之預防及/或治療。
但本發明之化合物可投予用於預防及/或治療其中要求PDE4抑制或M3拮抗的任何疾病。該疾病包括：過敏病狀態諸如異位性皮炎、蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、春季結膜炎、嗜伊紅性肉芽腫、乾癬、發炎性關節炎、類風濕性關節炎、敗血性休克、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、心肌及腦的再灌流傷害、慢性腎絲球體腎炎、內毒性休克、囊腫性纖維化、動脈再狹窄、動脈粥腫硬化、角化症、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、胃灼熱、糖尿病、塵肺病、中毒性及過 敏性接觸性濕疹、異位性濕疹、脂漏性濕疹、扁平苔癬、曬傷、肛門及生殖器區搔癢、圓禿、肥厚型疤痕、盤狀紅斑性狼瘡、系統性紅斑性狼瘡、濾泡性及大面積膿皮病、內因性及外因性痤瘡、酒糟鼻、貝歇特氏病、類過敏性紫斑腎炎、發炎性腸病、白血病、多發性硬化、胃腸病、自體免疫病等。
該等疾病也包括神經及精神病症諸如，阿茲海默氏病、多發性硬化、肌萎縮性脊側索硬化(ALS)、多發性系統退化症(MSA)、精神分裂、帕金森氏病、杭丁頓氏病、皮克氏病、憂鬱症、中風及脊索受傷。
現在將藉下列非限制性實施例進一步描述本發明。
[實施例] [縮寫]
DCC=N,N’-二環己基甲二醯亞胺；HOBt=羥基苯并三唑；HATU=(二甲基胺基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)六氟磷酸甲銨；EDC=1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽；DMAP=4-二甲基胺基吡啶；DMF=二甲基甲醯胺；EtOAc=乙酸乙酯；RT=室溫；THF=四氫呋喃；DCM=二氯甲烷；MeOH=甲醇；EtOH=乙醇；LHMDS=貳(三甲基矽烷基)醯胺鋰；m-CPBA=間-氯過苯甲酸；TFA=三氟乙酸；LC-MS=液相層析術/質譜術；HPLC=高壓液相層析術；MPLC=中壓液相層析術；SFC=超臨界流體層析術。
[通用實驗細節] [分析方法] [液相層析術-質譜術] [方法1]
LC-MS係在具有Waters 2996二極體陣列檢測器耦接至Micromass ZQ單一四極質譜儀的Waters 2795 Alliance HT HPLC上，使用Phenomenex Luna C18(2)管柱(5微米，100x46毫米plus guard卡匣)，以5-95%乙腈/水的線性梯度(各個動相中含有0.1%甲酸)，在3.5分鐘內及於95%維持2.0分鐘進行。
[方法2]
LC-MS係在具有Waters 2996二極體陣列檢測器耦接至Micromass ZQ單一四極質譜儀的Waters 2795 Alliance HT HPLC上，使用Waters Xterra MS C18管柱(5微米，100x46毫米plus guard卡匣)，最初維持於5%乙腈/水(水性動相含有10mM碳酸氫銨)歷時0.5分鐘，接著為5-95%的線性梯度在3.5分鐘內及於95%維持1.5分鐘進行。
[NMR]
除非另行陳述否則1H核磁共振(NMR)光譜術係使用Bruker儀器在400MHz操作使用所述溶劑於約室溫進行。在任何情況下，NMR資料係符合所提示的結構式。特徵性化學移位(δ)係以每百萬份之份數，使用習知用於主峰標示的縮寫表示：例如s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；dd，雙重雙峰；dt，雙重三峰；m，多峰；br，寬。
[製備性反相HPLC條件]
製備性HPLC純化係藉反相HPLC，使用Waters Fractionlynx製備性HPLC系統(2525泵浦，2996/2998 UV/VIS檢測器，2767液體處理器)或相當的HPLC系統諸如Gilson Trilution UV導向系統進行。Waters 2767液體處理器作為自動取樣器及洗提分收集器二者。
用於化合物的製備性純化的管柱為於10微米，19x150毫 米的Waters Sunfire OBD Phenomenex Luna苯基己基或Waters Xbridge苯基或Waters CSH苯基己基，19x150，5微米管柱。
基於乙腈及甲醇溶劑系於酸性或鹼性條件下選擇合適聚焦梯度。
於酸性/鹼性條件下使用的改性劑分別為甲酸或三氟乙酸(0.1% V/V)及碳酸氫銨(10mM)。
純化係藉Waters Fractionlynx軟體經由於210-400奈米監視及觸發於260奈米的臨界收集值控制，當使用Fractionlynx時，目標分子離子的存在係於APi條件下觀察。收集的洗提分係藉LCMS(Waters Acquity系統及Waters SQD)分析。
[化合物之製備]
當未描述起始物料之製備時，有市售產品、文獻中已知、或熟諳技藝人士運用標準程序方便易得的物料。當陳述化合物係以先前實施例或中間產物的「類似」或「相似」的方式製備時，熟諳技藝人士將瞭解針對各個特定反應可修正反應時間、反應物當量數及溫度，及可能需要或期望採用不同的後續處理或純化技術。
急速層析術係指二氧化矽凝膠層析術且係使用Isolera MPLC系統(Biotage製造)；預填充二氧化矽凝膠卡匣(Biotage提供)；或使用習知玻璃管柱層析術進行。
於後述程序中，在各個起始物料後方典型地提供化合物號碼。如此僅係為了輔助熟諳技藝的化學家。起始物料並非必要從所述批次製備。
下列實施例中描述的許多化合物可從立體化學純質起始物料例如95%對映異構過量(ee)製備。
實施例中的化合物之立體化學(當指示時)係根據在起始物料已光學分割的立體異構中心的絕對組態係遍歷任何隨後反應條件皆維持的假設而予指定。
分離成單一非對映異構物其於立體中心(2)的絕對組態係未經決定的化合物，於後文稱作為單一非對映異構物，而在其化學名中未述及該未知立體中心的絕對組態。
中間產物1/A(I-1/A)
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物
步驟1：(R,S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(I-1/Aa)之製備
3,5-二氯-4-甲基吡啶(54克(g),331毫莫耳(mmol))於氬氣環境下溶解於無水THF(480毫升(mL))及於-78℃於乾冰/丙酮浴中冷卻。逐滴添加LHMDS 1N THF溶液(331mL,331mmol)，將溫度維持於-78℃。該混合物於-78℃攪拌1小時。隨後，維持溫度於-78℃逐滴添加3,4-二甲氧基苄醛(50g,301mmol)於無水THF(120mL)之溶液。當添加完成時，許可該混合物於室溫溫熱。
反應傾倒入冰及水(1升(L))內及該混合物攪拌直到形成大量沈澱。固體經過濾出及溶解於乙酸乙酯(500mL)，以Na2SO4脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物於氯仿/己烷結晶。沈澱經過濾，以己烷洗滌及於40℃於減壓下乾燥8小時獲得55克標題化合物(45%產率)。母液溶液於40℃於減壓下蒸發，溶解於乙酸乙酯(200mL)及以200 mL水萃取。有機溶液以硫酸鈉脫水及於40℃於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物於氯仿/己烷結晶，及獲得額外15克標題化合物(70%總產率)。
步驟2：(R)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(R,S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)酯(I-1/AB)之製備
(R,S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(50g,152mmol)，(R)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(38.6g,168mmol)，DMAP(20.5g,168mmol)及EDC(43.8g,229mmol)溶解於DMF(300mL)及該反應混合物於室溫攪拌2小時。隨後加水(500mL)及溶液攪拌至完全沈澱。固體經過濾出及溶解於DCM(500mL)。有機溶液以水性HCl 1N(2x500mL)、飽和水性碳酸氫鈉(NaHCO3)溶液(500mL)洗滌及以硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發去除溶劑及固體殘餘物於EtOH(300mL)音振處理及濕磨1小時。所得沈澱藉過濾收集及於40℃於減壓下乾燥4小時獲得79g(99%產率)標題化合物呈非對映異構物混合物。
步驟3：(R)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)酯(I-1/Ac)之製備
(R)-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(R,s)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)酯(非對映異構物混合物，79g，146mmol)溶解於CHCl3(100mL)及MeOH(30mL)緩慢添加直到不透明持續及該混合物於室溫放置2小時。所形成之固體藉過濾收集及藉CHCl3/MeOH(70mL/20mL)溶劑系統再結晶獲得35克期望化合物(產率88%，ee 98%)。對掌HPLC分析：Chiralcel OD管柱，10μm，250x4.6mm；流速=0.8ml/min；洗提劑=己烷：異丙醇97/3；Rt=42.33min； 1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ ppm 8.04(s,2 H),7.67(d,J=8.79Hz,1 H),7.58(d,J=8.52Hz,1 H),7.53(m,1 H),7.12-7.20(m,3 H),6.95(dd,J=8.24,1.92Hz,1 H),6.78-6.88(m,2 H),6.14(dd,J=10.44,4.12Hz,1 H),3.95(s,3 H),3.88(s,3 H),3.78-3.81(m,4 H),3.55(dd,J=13.73,10.44Hz,1 H),3.14(dd,J=13.60,4.26Hz,1 H),1.44(d,J=7.14Hz,3 H).
步驟4：(S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(I-1/Ad)之製備
(R)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)酯(30g,56mmol)溶解於甲醇，及緩慢添加甲苯。第三丁氧化鉀緩慢添加至該懸浮液。混合物於室溫攪拌24小時。該反應以水(500mL)稀釋及水性混合物以CHCl3(500mL)萃取。有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物從CHCl3(100mL)及己烷(20mL)結晶。母液經濃縮及以類似程序再結晶獲得期望化合物之第二收穫物。共獲得16克標題化合物(87%產率)。對掌HPLC分析；Chiralcel OD管柱，10μm，250x4.6mm；流速=0.8ml/min；洗提劑=己烷：異丙醇95/5；Rt=58.03min；=+10.21(c=0.506，甲醇)；1H NMR(400MHz，丙酮)δ ppm 8.47(s,2 H),6.96-7.15(m,1 H),6.87(m,2 H),4.93-5.21(m,1 H),4.50(d,J=3.97Hz,1 H),3.78(s,6 H),3.44(dd,J=12.79,8.38Hz,1 H),3.22(dd,J=13.01,5.51Hz,1 H).MS/ESI+[MH]+：328.19
步驟5：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(I-1/A)之製備
(S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(4g,12mmol)溶解於乙酸乙酯，及m-CPBA添加至該溶液。該混合物於室溫攪拌5小時，形成之固體藉過濾收集，以乙酸乙酯洗滌及於減壓下乾燥獲得1.72g(S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(41% 產率)。對掌HPLC分析：Chiralcel OD管柱，10μm，250x4.6mm；流速=0.8ml/min；洗提劑=己烷：異丙醇60/40；Rt=22.16min；=+68.91(c=0.253，甲醇/CHCl3 1：1)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.15(s,2 H),6.99(m,1 H),6.79-6.88(m,2 H),5.03(dd,J=8.50,5.32Hz,1 H),3.75-3.98(m,6 H),3.42(dd,J=13.57,8.56Hz,1 H),3.19(dd,J=13.51,5.32Hz,1 H),2.06-2.15(m,1 H)；MS/ESI+[MH]+：344.19
中間產物I-1/B、I-1/C、I-1/D、I-1/E、I-1/F
下表中報告的外消旋醇中間產物係描述於專利申請案WO2009/018909或可遵照前述程序(只有步驟1接著步驟5)以適當3,4-二烷氧基苄醛取代3,4-二甲氧基苄醛獲得：
中間產物1/G(I-1/G)
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物
中間產物I-1/G係遵照專利申請案WO2010/089107描述之程序獲得。
中間產物1/H(I-1/H)
(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物
步驟1：(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(I-1/I)
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(5g,11.90mmol)添加至100mL 37% HCl及於室溫攪拌約3分鐘獲得黃色溶液。又攪拌3分鐘後，溶液傾倒入NaOH(48g)於水(500mL)之溶液內。紅色溶液添加1M HCl至pH 1。過濾出褐色固體，以水洗滌及以熱乙醇(50mL)濕磨。於室溫攪拌1小時後 固體經過濾，以乙醇洗滌及於40℃減壓下乾燥獲得2.4克標題化合物。MS/ESI+[MH]+：366。
步驟2：(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(I-1/H)
(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(2g,5.46mmol)溶解於DMF(16mL)然後添加K2CO3(2g,14.47mmol)及碘甲烷(1.72g,12.12mmol)及該混合物於室溫攪拌4小時。混合物倒入200mL水中，過濾，以水洗滌及於40℃於減壓下乾燥。獲得1.98克白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 8.53(s,2 H),7.08-7.13(m,2 H),7.01(t,J=75.00Hz,1 H),6.88(dd,J=7.94,1.76Hz,1 H),5.64(d,J=4.41Hz,1 H),4.77-4.94(m,1 H),3.81(s,3 H),3.17(d,J=8.38Hz,1 H),3.05(d,J=5.73Hz,1 H)MS/ESI+[MH]+：380
中間產物I-1/J、I-1/K、I-1/L、I-1/M、I-1/N
下表報告之中間產物I-1/J、I-1/K、I-1/L、I-1/M、I-1/N可遵照前文對中間產物1/H描述的程序經由中間產物I-1/I與適當烷化劑反應獲得。
I-1/B至I/1/N之醇中間產物係如下述使用或可偶合任何適當酸性部分以獲得本發明化合物或其中間產物。
中間產物2
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-((3-甲醯基苯甲醯基)氧基)乙基)吡啶1-氧化物(I-2)
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(0.688g,2mmol)，3-甲醯基苯甲酸(0.300g,2mmol)，N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(0.767g,4mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.122g,1mmol)於無水DCM(30mL)之溶液於室溫攪拌21小時。反應混合物分溶於飽和NaHCO3(20mL)及DCM(10mL)，及經由相分離器卡匣過濾。卡匣以DCM徹底洗滌及於減壓下去除溶劑。粗產物料藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化以1：1 DCM：EtOAc洗提獲得標題化合物呈灰白色固體(0.863克，91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.08(s,1 H),8.54(t,J=1.7Hz,1 H),8.27(dt,J=7.8,1.5Hz,1 H),8.14(s,2 H),8.09(dt,J=7.7,1.5Hz,1 H),7.63(t,J=7.7Hz,1 H),7.05(dd,J=8.2,2.1Hz,1 H),7.00(d,J=2.1Hz,1 H),6.87(d,J=8.3Hz,1 H),6.33(dd,J=9.7,4.6Hz,1 H),3.92(s,3 H),3.88(s,3 H),3.76(dd,J=14.0,9.8Hz,1 H),3.39(dd,J=14.0,4.6Hz,1 H).LCMS(方法1)：[MH+]=476於3.55min.
下列中間產物係使用適當醇性中間產物遵照針對中間產物2所述之相同程序合成。
下列中間產物係始於(R,S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(中間產物1/Aa)遵照如對中間產物2所述之相同程序合成。單一非對映異構物係藉SFC純化獲得。
中間產物3
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-((4-甲醯基苯甲醯基)氧基)乙基)吡啶1-氧化物(I-3)
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(0.688g,2mmol)，4-羧基苄醛(0.300g,2mmol)，N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(0.767g,4mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.122g,1mmol)於無水DCM(30mL)之溶液於室溫攪拌17小時。反應混合物分溶於飽和NaHCO3(20mL)及DCM(10mL)，及經由相分離器卡匣過濾。卡匣以DCM徹底洗滌及於減壓下去除溶劑。粗產物料藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化以2：3 DCM：EtOAc洗提獲得標題化合物呈灰白色固體(0.724克，76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.10(s,1 H),8.18(d,J=8.1Hz,2 H),8.13(s,2 H),7.98-7.93(m,2 H),7.04(dd,J=8.2,2.1Hz,1 H),6.99(d,J=2.1Hz,1 H),6.87(d,J=8.3Hz,1 H),6.33(dd,J=9.7,4.6Hz,1 H),3.91(s,3 H),3.88(s,3 H),3.78-3.70(m,1 H),3.38(dd,J=14.0,4.6Hz,1 H).LCMS(方法1)：[MH+]=476/478於3.65min.
中間產物4
(R)-2-((第三-丁氧基甲醯基)胺基)-2-苯基乙酸(I4)
苯基甘胺酸(1.51g,10mmol)溶解於二及水(2：1，30mL)與1.0N水性氫氧化鈉之混合物，所得混合物冷卻至0℃。一次添加二碳酸二第三丁酯(3.27g,15mmol)及碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)及該混合物於0℃攪拌10分鐘。移開冰浴及反應混合物於周圍溫度攪拌24小時。於該時間後，反應混合物於減壓下濃縮及分溶於乙酸乙酯及水。水相以1.0N水性硫酸氫鉀溶液(pH 2.5)酸化及隨後以乙酸乙酯(2x40mL)洗滌。組合有機部分以硫酸鎂脫水及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(1.8克，72%)呈澄清油，於靜置時固化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.08(s,1 H),7.47-7.27(m,5 H),5.48* or +(dd,J=72.0Hz,6.5Hz,1 H),5.13* or +(d,J=5.6Hz,1 H),3.71(s,1 H),1.43(s,3 H),1.21(s,6 H).*及†係指不同異構物。
下列中間產物係透過類似方法合成：
中間產物6
(R)-2-((第三-丁氧基甲醯基)胺基)-2-苯基乙酸(R)-啶-3-基酯(I-6)
(R)-2-((第三-丁氧基甲醯基)胺基)-2-苯基乙酸(5.0g,19.9mmol)，(R)-啶-3-醇(3.8g,29.8mmol)，N,N’-二環己基甲二醯亞胺(4.72g,22.9mmol)及1-羥基苯并三唑水合物(3.09g,22.9mmol)於四氫呋喃(175mL)內混合在一起及於周圍溫度攪拌18小時。於該時間後，反應混合物通過矽藻土(Celite®)墊過濾及於減壓下濃縮。所得粗產物分溶於乙酸乙酯(100mL)及10%水性碳酸鈉溶液(50mL)，所得有機部分以硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下去除溶劑。使用冷甲醇濕磨獲得標題化合物呈白色固體(898mg,17%)呈單一非對映異構物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.84(d,J=7.8Hz,1 H),7.49-7.31(m,5 H),5.22(d,J=8.2Hz,1 H),4.73-4.66(m,1 H),3.02(ddd,J=14.5Hz,7.8Hz,1.5Hz,1 H),2.69-2.51(m,3 H),2.46-2.33(m,1 H),2.19(d,J=14.5,1 H),1.98-1.87(m,1 H),1.70-1.53(m,2 H),1.53-1.30(m,1 H),1.43(s,9 H),1.34-1.23(m,1 H).
下列中間產物係透過類似方法合成：
中間產物8
(R)-2-胺基-2-苯基乙酸(R)-啶-3-基酯鹽酸鹽
(R)-2-((第三-丁氧基甲醯基)胺基)-2-苯基乙酸(R)-啶-3-基酯(0.608g,1.687mmol)於無水二(6mL)之溶液添加2M HCl於乙醯(5.2mL,10.4mmol)。反應混合物於室溫攪拌20小時。於減壓下去除溶劑獲得標題化合物呈白色固體(0.564克，定量產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 10.56(br s,1 H),9.24(br s,3 H),7.65-7.59(m,2 H),7.56-7.49(m,3 H),5.34(s,1 H),5.20-5.15(m,1 H),3.69-3.60(m,1 H),3.32-3.10(m,5 H),2.37-2.30(m,1 H),2.15-2.04(m,1 H),1.99-1.89(m,1 H),1.89-1.80(m,1 H),1.79-1.70(m,1 H).LCMS(方法12)：[MH+]=261於2.11min.
下列中間產物係透過類似方法合成：
中間產物10
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-硝基苯甲酸酯(I-10)
(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(0.500g,1.45mmol)及3-硝基苯甲酸(0.242g,1.45mmol)於二氯甲烷(15.0mL)之經攪拌之溶液添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺(0.560g,2.91mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.089g,0.73mmol)。反應於室溫攪拌16小時。反應藉添加飽和水性碳酸氫鈉溶液(25.0mL)淬熄及以二氯甲烷萃取(2次)。組合有機萃取物以硫酸鎂脫 水，過濾及於減壓下去除溶劑獲得黃色油。粗產物料藉二氧化矽凝膠層析術純化，依序使用異己烷、乙酸乙酯及10%甲醇於乙酸乙酯洗提獲得標題化合物呈黃色固體(0.642克，90%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.89(d,J=2.0Hz,1 H),8.44-8.41(m,1 H),8.33-8.30(m,1 H),8.14(s,2 H),7.63(t,J=8.0Hz,1 H),7.06-7.03(m,2 H),6.88(d,J=8.4Hz,1 H),6.30(dd,J=9.6,4.4Hz,1 H),3.92(s,3 H),3.90(s,3 H),3.78(dd,J=9.6,14.0Hz,1 H),3.38(dd,J=14.0,4.4Hz,1 H).LCMS(方法1)：[MH+]=493於3.77min.
下列化合物係透過類似方法合成：
中間產物14
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-胺基苯甲酸酯(I-14)
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-硝基苯甲酸酯(0.640g,1.30mmol)於無水四氫呋喃(30.0mL)之經攪拌之溶液添加氯化錫二水合物(1.18g,5.2mmol)。於75℃加熱16小時後，讓反應冷卻至室溫。反應分溶於乙酸乙酯及碳酸氫鈉及以乙酸乙酯萃取(2次)。組合有機萃取物以硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物呈褐色固體(0.520克，87%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 8.58(s,2 H),7.20-7.15(m,3 H),7.04-6.98(m,3 H),6.83-6.81(m,1 H),6.22-6.19(dd,J=4.4,9.6Hz,1 H),5.39(s,2 H),3.82(s,3 H),3.78(s,3 H),3.63-3.59(dd,J=9.6,14.0Hz,1 H),3.33-3.29(m,1 H).LCMS(方法1)：[MH+]=463於3.28min.
下列化合物係透過類似方法合成：
中間產物18：
4-(第三-丁氧基甲醯基胺基)-2-氟-苯甲酸(I-18)
4-胺基-2-氟苯甲酸(2.00g,12.89mmol)於水(20.0mL)之經攪拌之溶液添加氫氧化鈉(1.58g,39.51mmol)於水(3.4mL)之溶液，接著添加二碳酸二第三丁酯(6.99g,32.03mmol)於1,4-二(20.0mL)之溶液。反應於室溫攪拌48小時。反應以乙醚洗滌。混合物藉添加檸檬酸酸化至pH=5.8。混合物使用冰浴冷卻至0℃及於0℃攪拌1小時。固體經過濾出及以水(10mLx3)洗滌獲得標題化合物呈白色固體(0.447g，13%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 7.94(t,J=8.4Hz,1 H),7.48(dd,J=13.4,1.9Hz,1 H),7.03(dd,J=8.4,1.9Hz,1 H),6.74(s,1 H),0.00(s,9 H).LCMS(方法1)：[MH-]=254於3.55min.
中間產物19：
4-(第三丁氧基甲醯基胺基)-2-氟苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯(I-19)
4-(第三丁氧基甲醯基胺基)-2-氟苯甲酸(0.200g,0.78mmol)及(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(0.270g,0.78mmol)於二氯甲烷(10.0mL)之經攪拌之溶液添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺(0.300g,1.57mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.048g,0.39mmol)。該反應於室溫攪拌16小時。該反應藉添加飽和水性碳酸氫鈉溶液(25.0mL)淬熄及以二氯甲烷萃取(2次)。組合有機萃取物以硫酸鎂脫水，過濾，及於減壓下去除溶劑獲得黃色油。粗產物料藉二氧化矽凝膠層析術純化，依序使用異己烷及10%甲醇於乙酸乙酯洗提獲得標題化合物呈黃色固體(0.351g,77%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 10.04(s,1 H),8.58(s,2 H),7.87(t,J=8.7Hz,1 H),7.48(dd,J=14.1,1.9Hz,1 H),7.35(dd,J=8.8,2.1Hz,1 H),7.09-6.96(m,3 H),6.24(dd,J=4.6,4.4Hz,1 H),3.80(s,3 H),3.78(s,3 H),3.60(dd,9.3,4.7Hz,1 H),3.35(m,1 H),1.52(s,9 H).LCMS(方法1)：[MH+]=581於4.12min.
中間產物20
4-胺基-2-氟-苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯(I-20)
4-(第三丁氧基甲醯基胺基)-2-氟苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯(0.690g,1.19mmol)於4N HCl於1,4-二溶液(14.8mL,5.94mmol)內攪拌。反應於室溫攪拌3小時。於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，依序使用異己烷及10%甲醇於乙酸乙酯洗提獲得標題化合物呈嗶嘰色固體(0.451g,79%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 8.57(s,2 H),7.64(t,J=8.7Hz,1 H),7.03(s,1 H),6.99(s,1 H),6.42(dd,J=8.6,2.2Hz,1 H),6.36(s,1 H),6.31(dd,J=14.2,2.0Hz,1 H),6.20(dd,J=8.7,4.9Hz,1 H),3.79(s,3 H),3.78(s,3 H),3.55(dd,J=13.9,9.1Hz,1 H),3.36-3.30(m,1 H).
LCMS(方法1)：[MH+]=481於3.43min。
中間產物21
2-胺基-2-苯基乙酸第三丁酯(I-21)
苯基甘胺酸(2.0g,13.2mmol)及濃硫酸(2.0mL)於二 (15mL)之經攪拌之懸浮液冷卻至-78℃。異丁烯溫和發泡通過懸浮液，直到溶液體積加倍，隨後將反應容器密封及任其溫熱至周圍溫度。 讓反應攪拌48小時及接著於減壓下濃縮；所得粗產物分溶於乙醚(2x30mL)及2N水性氫氧化鈉溶液(60mL)。所得有機相經組合，以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得標題化合物呈澄清油，該油於靜置時結晶(2.63g，96%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.39-7.24(m,5 H),4.48(s,1 H),1.39(s,9 H).
中間產物22
3-[(2-第三丁氧基-2-側氧基-1-苯基乙基)胺基磺醯基]苯甲酸甲酯(I-22)
2-胺基-2-苯基乙酸第三丁酯(1.34g,6.45mmol)及3-(氯磺醯基)苯甲酸甲酯(1.53g,6.51mmol)於四氫呋喃(15mL)之經攪拌之溶液於周圍溫度一次添加三乙基胺(0.90mL,6.45mmol)。反應混合物攪拌30分鐘，於該時間後，反應混合物於減壓下濃縮及分溶於乙酸乙酯(30mL)及10%檸檬酸溶液(10mL)。所得有機相以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得粗產物固體。該固體於乙醚(5mL)及冷甲醇(5mL)濕磨獲得標題化合物呈白色固體(1.13g,43%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.32(t,J=1.9Hz,1 H),8.12(dt,J=7.9,1.5Hz,1 H),7.86(ddd,J=7.9,1.9,1.2Hz,1 H),7.44(t,J=7.9Hz,1 H),7.22-7.13(m,5 H),5.79(d,J=7.6Hz,1 H),5.00(d,J=7.7Hz,1 H),3.94(s,3 H),1.26(s,9 H).LCMS(方法2)：[M-H]=404於4.12min.
中間產物23
3-[(2-第三丁氧基-2-側氧基-1-苯基乙基)胺基磺醯基]苯甲酸(I-23)
於四氫呋喃(33.7mL)及甲醇(33.7mL)之3-[(2-第三丁氧基-2-側氧基-1-苯基乙基)胺基磺醯基]苯甲酸甲酯(2.2g，5.4mmol)經攪拌之溶液一次添加1.0N水性氫氧化鋰(13.5mL,13.5mmol)。反應混合物於周圍溫度攪拌18小時，於該時間後混合物於減壓下濃縮。所得粗產物分溶於乙酸乙酯(20mL)及水(40mL)；所得水相以濃硫酸(約1.0mL)酸化及以乙酸乙酯(2x20mL)洗滌。有機相經組合，以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得標題化合物呈白色固體(1.21g,57%)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)：δ 8.40(t,J=1.7Hz,1 H),8.17(dt,J=7.9,1.3Hz,1 H),8.03(ddd,J=7.9,2.1,1.3Hz,1 H),7.59(t,J=7.9Hz,1 H),7.29-7.20(m,5 H),4.97(s,1 H),1.25(s,9 H).LCMS(方法1)：[M-H]=390於3.83min.
中間產物42
2-(4-甲醯基苯基)乙酸
2-[4-(溴甲基)苯基]乙酸(770mg,3.36mmol)於乙醇(6mL)及水(6mL)之溶液添加六亞甲基四胺(1.26g,9.0mmol)及該混合物回流加熱4小時。小心添加濃鹽酸(1.5mL)至回流中之混合物。該混合 物回流加熱30分鐘及然後讓其冷卻。添加水(20mL)及DCM(20mL)及有機相通過斥水性玻璃料及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物呈灰白色固體(479mg,87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.01(s,1 H),7.86(d,J=7.9Hz,2 H),7.47(d,J=7.9Hz,2 H),3.75(s,2 H).
註：OH為不可見。LCMS(方法1)：[MH+]=165於2.80min。
中間產物43
2-(3-甲醯基苯基)乙酸
2-(間-甲苯基)乙酸於氯仿(30mL)之溶液添加N-溴丁二醯亞胺(2.37g,13.32mmol)。混合物回流加熱8小時及於減壓下去除溶劑。殘餘物溶解於乙醇(30mL)及水(30mL)及添加六亞甲基四胺(5g,35.7mmol)。混合物回流加熱4小時。小心添加濃鹽酸(5.9mL)至回流中之混合物。混合物回流加熱30分鐘然後讓其冷卻。加水(30mL)及DCM(30mL)及有機相通過斥水性玻璃料及於減壓下去除溶劑。殘餘物溶解於飽和水性碳酸氫鈉溶液及以DCM(2x15mL)洗滌。水相以2M水性鹽酸酸化。混合物以DCM(2x15mL)萃取及組合有機部分通過斥水性玻璃料。於減壓下去除溶劑獲得標題化合物之混合物呈灰白色固體(1.35g,62%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.01(s,1H),7.84-7.79(m,2 H),7.60-7.48(m,2 H),3.75(s,2 H).LCMS(方法1)：[MH+]=165於2.77min.
中間產物44
2-(4-甲醯基苯基)乙酸
2-(4-甲醯基苯基)乙酸(394mg,2.4mmol)於DMF(5mL)之溶液添加(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙醇(1.0g,2.4mmol)接著添加DMAP(147mg,1.2mmol)及EDC˙HCl(930mg,4.8mmol)。讓混合物於室溫攪拌18小時及然後添加飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)。有機相通過斥水性玻璃料及於減壓下去除溶劑。粗產物料藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，使用0-100% EtOAc於DCM洗提獲得標題化合物呈灰白色固體(317mg,23%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.02(s,1 H),8.05(s,2 H),7.83(d,J=8.0Hz,2 H),7.34(d,J=8.0Hz,2 H),7.13(d,J=8.2Hz,1 H),6.90-6.82(m,2 H),6.61(t,J=75.3Hz,1 H),6.04(dd,J=9.9,4.5Hz,1 H),3.79(dd,J=7.0,3.7Hz,2 H),3.66(d,J=3.5Hz,2 H),3.48(dd,J=14.1,9.9Hz,1 H),3.17(dd,J=14.1,4.5Hz,1 H),1.32-1.19(m,1 H),0.70-0.63(m,2 H),0.40-0.32(m,2 H).LCMS(方法2)：[MH+]=566於3.73min.
中間產物45
2-(4-甲醯基苯基)乙酸
2-(3-甲醯基苯基)乙酸(394mg,2.4mmol)於DMF(5mL)之溶液添加(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯 -1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙醇(1.0g,2.4mmol)接著添加DMAP(147mg,1.2mmol)及EDC˙HCl(930mg,4.8mmol)。讓混合物於室溫攪拌18小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物分溶於DCM(10mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)。有機相通過斥水性玻璃料及於減壓下去除溶劑。粗產物料藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，使用0-100% EtOAc於DCM洗提獲得標題化合物呈灰白色固體(312mg,23%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.00(s,1 H),8.04(s,2 H),7.81(d,J=7.5Hz,1 H),7.72(s,1 H),7.52-7.42(m,2 H),7.13(d,J=8.1Hz,1 H),6.91-6.85(m,2 H),6.62(t,J=75.3Hz,1 H),6.05(dd,J=9.9,4.4Hz,1 H),3.85-3.76(m,2 H),3.72-3.59(m,2 H),3.49(dd,J=14.0,9.9Hz,1 H),3.18(dd,J=14.0,4.4Hz,1 H),1.32-1.19(m,1 H),0.70-0.63(m,2 H),0.40-0.34(m,2 H).LCMS(方法2)：[MH+]=566於3.54min.
下列中間產物係透過類似方法製備：
中間產物49
3-[(2-第三丁氧基-2-側氧基-1-苯基-乙基)胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯(I-49)
3-[(2-第三丁氧基-2-側氧基-1-苯基乙基)胺基磺醯基]苯甲酸(1.216g,3.11mmol)添加至(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(1.07g,3.11mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(12mL)之經攪拌之懸浮液。於所得溶液內添加N,N-4-(二甲基胺基)吡啶(0.189g,1.55mmol)接著添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(1.192g,6.22mmol)及該反應於室溫攪拌18小時。於此時間後，反應混合物於減壓下濃縮及加水(30mL)；所得灰白色沈澱經過濾及風乾。粗產物料以50g二氧化矽卡匣於ISOLERA系統上純化；初步使用異己烷以經歷4管柱體積遞增溶劑梯度至100%乙酸乙酯洗提，隨後100%乙酸乙酯維持6管柱體積。期望之洗提分經組合及於減壓下濃縮獲得標題化合物呈白色固體(1.340g,60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.33(dt,J=7.9,1.6Hz,1 H),8.18(s,1 H),8.16(s,1 H),8.19-8.05(m,1 H),7.90-7.82(m,1 H),7.43(q,J=7.6Hz,1 H),7.21-7.08(m,5 H),7.07-6.98(m,2 H),6.88(d,J=8.3Hz,1 H),6.26(dd,J=9.5,4.8Hz,1 H),6.07(dd,J=33.2,7.9Hz,1 H),4.96(t,J=7.8Hz,1 H),3.93(s,2H),3.92(s,1 H),3.89(s,3 H),3.8-3.69(m,1 H),3.39(dt,J=14.0,4.2Hz,1 H),1.22(s,6 H),1.21(s,3 H).LCMS(方法1)：[M+H]=717於4.03min.
[實施例1]
3-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯(Ex.1)
2-胺基-2-苯基乙酸(R)-(R)-啶-3-基酯貳鹽酸鹽(0.200g,0.600mmol)於EtOAc(5mL)之懸浮液添加Et3N(0.176mL,1.26mmol)。反應混合物於室溫攪拌2小時。所得沈澱經過濾，以EtOAc(約5mL)洗滌及於減壓下去除溶劑。此殘餘物溶解於CH3CN(4mL)，於該溶液內添加(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-((3-甲醯基苯甲醯基)氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.286g,0.6mmol)接著添加乙酸(0.034mL,0.6mmol)。反應混合物於室溫攪拌20小時。添加NaBH(OAc)3(0.318g,1.5mmol)及該反應混合物又於室溫攪拌24小時。於減壓下去除過量溶劑及殘餘物分溶於EtOAc(70mL)及飽和水性NaHCO3溶液(15mL)。有機層以飽和鹽水(2x15mL)洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下去除溶劑。藉製備性HPLC純化獲得黃色膠狀物(0.158g)。此產物溶解於EtOAc(25mL)，以飽和水性NaHCO3溶液(5mL)及飽和鹽水(5mL)洗滌，脫水(MgSO4)及過濾。於減壓下去除溶劑及使用乙醚濕磨獲得標題化合物(1：1非對映異構物之混合物)呈黃色固體(126.9mg,29%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.12* or +(s,2 H),8.11* or +(s,2 H),8.00-7.97(m,1 H),7.92(d,J=7.8Hz,1 H),7.54-7.52(m,1 H),7.42-7.30(m,6 H),7.03-6.98(m,2 H),6.85(d,J=8.2Hz,1 H),6.30-6.28(m,1 H),4.88-4.78(m,1 H),4.40* or +(s,1 H),4.38* or +(s,1 H),3.89(s,3 H),3.88(s,3 H),3.78-3.71(m,3 H),3.38-3.34(m,1 H),3.25-3.10(m,1 H),2.81-2.65(m,4 H),2.60-2.35(m,1 H),2.00-1.88(m,1 H),1.75-1.45(m,3 H),1.40-1.10(m,2 H).*及†係指不同異構物。LCMS(方法1)：[MH+]=720/722於2.41min.
下列化合物係透過實施例1化合物之類似方法合成及呈非對映異構物之混合物獲得：
[實施例3]
3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯(Ex.3)
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-胺基苯甲酸酯(0.850g,1.83mmol)於二氯甲烷(20mL)之經攪拌之溶液添加苯基二羥基硼酸(0.225g,1.83mmol)及乙醛酸(205微升(μL)，1.83mmol)。反應於室溫攪拌16小時。反應藉加水淬熄及以二氯甲烷萃取(2次)。組合有機萃取物以硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下去除溶劑。粗產物殘餘物之小量樣本(90毫克(mg))藉製備性HPLC純化獲得2-[3-[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧 基苯基)乙氧基]-甲醯基胺基]-2-苯基乙酸呈白色固體(33.6mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 8.54*or†(s,2 H),8.53*or†(s,2H),7.51-7.49(m,2 H),7.39-7.35(m,2 H),7.32-7.30(m,1 H),7.26-7.24(m,1 H),7.18-7.16(m,2 H),7.01-6.92(m,4 H),6.68-6.51(brs,1 H),6.18-6.14(m,1 H),5.08(s,1H),3.59(s,3 H),3.58(s,3 H),3.56-3.51(m,1 H),3.32-3.27(m,1 H).†及*係指不同異構物。LCMS(方法2)：[MH+]=597於2.84min.
剩餘量之粗產物殘餘物(0.940g)未經進一步純化即繼續進行次一步驟。於粗產物2-[3-[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]-甲醯基胺基]-2-苯基乙酸(0.940g,1.57mmol)於無水四氫呋喃30.0mL)之經攪拌之溶液添加(R)-啶-3-醇(0.300g,2.35mmol)，N,N’-二環己基甲二醯亞胺(0.375g,1.80mmol)及1-羥基苯并三唑(0.245g,1.80mmol)。反應於室溫於氮下攪拌16小時。反應通過精細燒結玻璃過濾及濾液於減壓下去除。殘餘物分溶於乙酸乙酯及碳酸氫鈉及以乙酸乙酯萃取(2次)。組合有機層以硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下去除溶劑及殘餘物藉製備性HPLC純化獲得3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯(Ex.3)呈白色固體(二步驟共118mg，9%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 8.61*or†(s,2 H),8.57*or†(s,2 H),7.57(d,J=7.5Hz,2 H),7.47-7.31(m,4 H),7.28-7.20(m,2 H),7.06-6.97(m,4 H),6.78-6.71(m,1 H),6.21(dd,J=9.4,4.7Hz,1 H),5.37-5.29(m,1 H),4.80-4.71(m,1 H),3.83-3.76(m,6 H),3.65-3.56(m,1 H),3.18-3.10(m,1 H),3.07-2.96(m,1 H),2.68-2.57(m,3 H),2.32-2.22(m,1 H),2.11(d,J=14.5Hz,1 H),1.93(s,1 H),1.68-1.60(m,1 H),1.60-1.54(m,1 H),1.53-1.43(m,1 H),1.34-1.17(m,1 H).†及*係指不同異構物。LCMS(方法1)：[MH+]=706於2.75min.
如下報告之化合物係根據前文對獲得實施例3化合物描述的類似程序始於適當起始物料製備：
如下報告之化合物係根據前文對獲得實施例3化合物描述的類似程序始於適當起始物料製備；異構物之分離係藉超臨界流體層析術(SFC)達成：
[實施例12]
2-氟-4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基] 酯(Ex.12)
實施例12係根據實施例3所述之類似合成程序，始於苯胺中間產物(I-20)製備。
NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10* or †(s,2 H),8.09* or †(s,2 H),7.69(t,J=8.5Hz,1 H),7.45(d,J=7.5Hz,2 H),7.41-7.28(m,3 H),6.99(dd,J=5.0,2.0Hz,1 H),6.94-6.89(m,1 H),6.81(d,J=8.3Hz,1 H),6.34(dd,J=8.8,2.3Hz,1 H),6.28(dt,J=9.1,4.5Hz,1 H),6.16(dd,J=13.1,2.2Hz,1 H),5.63(d,J=5.4Hz,1 H),5.08(d,J=5.4Hz,1 H),4.95-4.84(m,1H),3.88* or †(s,3 H),3.88* or †(s,3 H),3.86* or †(s,3 H),3.86* or †(s,3 H),3.61(ddd,J=13.9,9.1,4.4Hz,1 H),3.34-3.25(m,1 H),3.29-3.22* or †(m,1 H),3.14* or †(ddd,J=14.9,8.2,2.3Hz,1 H),2.90-2.73(m,4 H),2.55-2.45* or †(m,1 H),2.30* or †(d,J=15.4Hz,1 H),2.11* or †(s,1 H),1.91* or †(s,1 H),1.83-1.39(m,3 H),1.25-1.09(m,1 H).*及†係指不同異構物。
LCMS(方法1)：[MH+]=724於2.77min.
[實施例13]
3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯之單一非對映異構物(Ex.13,diast 1)
三氟乙酸(5.0mL)於0℃添加至3-[(2-第三丁氧基-2-側氧基-1-苯基-乙基)胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯(1.0g,1.39mmol)於二氯甲烷(5.0mL)之經攪拌之溶液，及於0℃維持2.5小時攪拌。然後反應混合物於周圍溫度攪拌30分鐘，於該時間後添加甲苯(50mL)及於減壓下去除溶劑獲得黃色固體，稱作為中間產物2-[[3-[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]-甲醯基苯基]磺醯基胺基]-2-苯基-乙酸。接著粗產物溶解於THF(20mL)，及依序添加N,N’-二環己基甲二醯亞胺(431mg,2.09mmol)，1-羥基苯基三唑水合物(282mg,2.09mmol)及(R)-啶-3-醇(355mg,2.79mmol)。所得反應混合物於周圍溫度攪拌18小時，於該時間後反應混合物通過矽藻土墊(Celite®)過濾，以四氫呋喃(10mL)洗滌。濾液於減壓下濃縮及所得粗產物分溶於乙酸乙酯(20mL)及水(10mL)，有機相以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。所得粗產物於乙醚濕磨，及藉製備性HPLC純化及隨後SFC達成最終純化獲得標題化合物呈淺黃色固體(17.9mg,de=100%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.30(s,1 H),8.16(s,2 H),8.06(d,J=7.4Hz,1 H),7.82(d,J=8.0Hz,1 H),7.42(t,J=8.0Hz,1 H),7.20-7.08(m,5 H),7.07-6.98(m,2 H),6.88(d,J=8.5Hz,1 H),6.26(dd,J=9.6,4.8Hz,1 H),5.10(s,1 H),4.72-4.62(m,1 H),3.94(s,3H),3.89(s,3 H),3.73(dd,J=14.0,9.6Hz,1 H),3.39(dd,J=14.0,4.7Hz,1 H),2.99(ddd,J=13.0,8.1,2.0Hz,1 H),2.74-2.53(m,3 H),2.48-2.35(m,1 H),2.23(d,J=14.8Hz,1 H),1.90-1.81(m,1 H)1.76-1.2(m,4 H).LCMS(方法1)：[MH+]=770於2.71min.
[實施例19及實施例20]
3-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯之單一非對映異構物(Ex.19,diast 1及Ex.20,diast 2)
實施例1之非對映異構物的1：1混合物藉對掌製備性SFC純化獲得單一非對映異構物。此等化合物之絕對組態係未經測定。
獲得標題化合物(實施例19，單一非對映異構物1)呈淺褐色固體(43.5mg,10%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.12(s,2 H),7.99(s,1 H),7.92(d,J=7.8Hz,1 H),7.55(d,J=7.7Hz,1 H),7.42-7.29(m,6 H),7.03-6.97(m,2 H),6.85(d,J=8.2Hz,1 H),6.29(dd,J=9.6,4.7Hz,1 H),4.82-4.76(m,1 H),4.40(s,1 H),3.89(s,3 H),3.87(s,3 H),3.78(s,2 H),3.71(dd,J=13.9,9.7Hz,1 H),3.35(dd,J=13.9,4.7Hz,1 H),3.10(ddd,J=14.8,8.2,2.3Hz,1 H),2.78-2.61(m,2 H),2.56-2.47(m,1 H),2.34(d,J=15.0Hz,1 H),2.04-1.95(m,2 H),1.69-1.59(m,2 H),1.55-1.45(m,1 H),1.35-1.25(m,2 H).LCMS(方法1)：[MH+]=720/722於2.48min.
標題化合物(實施例20，單一非對映異構物2)呈淺褐色固體(51.5mg,12%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.12(s,2 H),8.00(s,1 H),7.92(d,J=7.8Hz,1 H),7.53(d,J=7.7Hz,1 H),7.42-7.27(m,6 H),7.04-6.97(m,2 H),6.85(d,J=8.2Hz,1 H),6.28(dd,J=9.7,4.6Hz,1 H),4.87-4.82(m,1 H),4.38(s,1 H),3.89(s,3 H),3.88(s,3 H),3.78(d,J=3.6Hz,2 H),3.71(dd,J=13.8,9.6Hz,1 H),3.35(dd,J=14.0,4.6Hz,1 H),3.19(dd,J=14.7,8.4Hz,1 H),2.80-2.65(m,4 H),2.27-2.05(m,2 H),1.89-1.83(m,1 H),1.66-1.55(m,1 H),1.54-1.44(m,1 H),1.30-1.21(m,1 H),1.21-1.10(m,1 H).LCMS(方法1)：[MH+]=720/722於2.48min.
下表中報告的化合物係依據實施例19及實施例20所述類似程序製備。對掌製備性SFC或對掌製備性HPLC獲得單一非對映異構物。
[實施例32]
4-[2-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]乙基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯(Ex.32)
步驟1：4-(1,3-二-2-基甲基)苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯之製備
4-((1,3-二-2-基)甲基)苯甲酸(362mg,1.05mmol)於DCM(9mL)之溶液添加[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(200mg,0.96mmol)接著添加DMAP(58mg,0.48mmol)及EDC˙HCl(396mg,1.9mmol)。讓混合物於室溫攪拌 18小時，及然後加水(20mL)及DCM(20mL)，及有機相通過斥水性玻璃料。於減壓下去除溶劑及粗產物料藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，以30-100% EtOAc於DCM洗提獲得標題化合物呈灰白色固體(497mg,97%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13(s,2 H),7.96(d,J=8.1Hz,2 H),7.34(d,J=8.1Hz,2 H),7.02-6.97(m,2 H),6.85(d,J=8.2Hz,1 H),6.29(dd,J=9.7,4.6Hz,1 H),5.08(t,J=4.6Hz,1 H),3.95-3.80(m,10 H),3.76-3.66(m,1 H),3.34(dd,J=14.0,4.6Hz,1 H),3.02(d,J=4.6Hz,2 H).
LCMS(方法1)：[MH+]=534於3.70min.
步驟2：4-[2-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]乙基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯之製備
4-(1,3-二-2-基甲基)苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯(500mg,0.93mmol)溶解於THF(18.76mL)及2N水性HCl(18.76mL)。混合物於40℃攪拌至起始物料已經被耗用。混合物以飽和水性碳酸氫鈉溶液中和，及以EtOAc(2x40mL)洗滌。組合有機萃取物以MgSO4脫水，過濾及於減壓下去除溶劑獲得粗產物醛中間產物呈灰白色泡沫體。粗產物未經純化 即直接用於次一步驟。
標題化合物係從如上獲得的粗產物醛中間產物(215mg,0.44mmol)及中間產物32(154mg,0.44mmol)透過對實施例1所述之相同方法合成。藉製備性HPLC純化獲得期望產物呈淡黃色固體(53mg，16%，甲酸鹽，1：1非對映異構物之混合物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：)δ 8.37(s,1 H),8.13(s,2 H),7.94(dd,J=8.0,2.4Hz,2 H),7.36-7.17(m,4 H),7.17-6.96(m,4 H),6.85(d,J=8.2Hz,1 H),6.29(dd,J=9.6,4.6Hz,1 H),4.99(s,1 H,* or †),4.94(s,1 H,* or †),4.73(s,1 H),3.93-3.84(m,6 H),3.71(dd,J=14.0,9.6Hz,1 H),3.38-3.27(m,2 H),3.00-2.49(m,9 H),2.19(s,1 H,* or †),2.05(s,1 H,* or †),1.92-1.40(m,5 H).*及†係指不同異構物。
LCMS(方法1)：[MH+]=752於2.42min.
如下報告之化合物係根據實施例1所述程序始於適當醛及適當胺製備呈非對映異構物之混合物：
如下報告之化合物係根據實施例3所述程序始於適當苯胺及適當苯基二羥基硼酸而呈非對映異構物之混合物製備：
如下報告之化合物係根據前文於實施例13所述之類似程序，始於中間產物22之適當類似物而呈非對映異構物之混合物製備：
下表中報告之化合物係根據實施例1描述之程序，呈非對映異構物之混合物獲得及隨後如實施例19及20所述藉對掌製備性 SFC或對掌製備性HPLC分離成單一非對映異構物。
[實施例86]
2-羥基-3-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯甲酸鹽
步驟1：2-(苄基氧基)-3-甲醯基苯甲酸甲酯之製備
3-甲醯基-2-羥基苯甲酸甲酯(640mg,3.56mmol)，K2CO3(982mg,7.12mmol)及苄基溴(0.63mL,5.34mmol)於DMF(3mL)之漿液於室溫攪拌16小時及以EtOAc(100mL)及水(40mL)稀釋。分離各層及有機相以硫酸鎂脫水。過濾及於減壓下濃縮後，殘餘物透過二氧化矽凝膠層析術純化，以0-15% EtOAc於異己烷洗提，獲得標題化合物呈白色固體(598mg,62%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.22(s,1 H),8.11(dd,J=7.7,1.9Hz,1 H),7.98(dd,J=7.7,1.9Hz,1 H),7.41-7.30(m,5 H),7.29-7.22(m,1 H),5.11(s,2 H),3.90(s,3 H).
LCMS(方法1)：[MH+]=271於4.19min。
步驟2：2-苄氧基-3-甲醯基-苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯之製備
2-(苄基氧基)-3-甲醯基苯甲酸甲酯(598mg,2.21mmol)於THF(4mL)及MeOH(2mL)之溶液於0℃添加4N NaOH(1.10mL, 4.43mmol)之溶液及反應混合物攪拌30分鐘。然後於0℃添加2N HCl將pH調整至約2。於減壓下濃縮後，殘餘物與甲苯共沸蒸餾至乾。粗產物固體溶解於DMF(4.4mL)。於半量此溶液(2.2mL,1.1mmol)內添加(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(553mg,1.32mmol)，4-(二甲基胺基)-吡啶(67mg,0.55mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(422mg,2.2mmol)及所得混合物於室溫攪拌4小時。反應混合物以DCM(100mL)稀釋，有機相以飽和NaHCO3(2x50mL)洗滌。經斥水性玻璃料分離各相及於減壓下濃縮。殘餘物透過二氧化矽凝膠層析術純化，以0-100% EtOAc於異己烷洗提獲得標題化合物呈白色固體(784mg,54%共二步驟)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.16(s,1 H),8.13(s,2 H),8.07(dd,J=7.9,1.6Hz,1 H),8.02-7.99(m,2 H),7.35-7.28(m,3 H),7.26-7.21(m,2 H),7.15(d,J=8.4Hz,1 H),7.05-6.99(m,2 H),6.60(t,J=75.3Hz,1 H),6.31(dd,J=9.2,5.0Hz,1 H),4.98-4.90(m,2 H),3.89-3.80(m,2 H),3.66(dd,J=14.1,9.2Hz,1 H),3.35(dd,J=13.9,5.1Hz,1 H),0.92-0.82(m,1 H),0.66-0.58(m,2 H),0.37-0.30(m,2 H).
LCMS(方法2)：[MH+]=657於4.33min。
步驟3：3-甲醯基-2-羥基-苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯之製備
TFA(0.4mL)小心添加至2-苄氧基-3-甲醯基-苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡 啶-1-鎓-4-基)乙基]酯(116mg,0.18mmol)於甲苯(0.8mL)於0℃之溶液。所得混合物於0℃攪拌50分鐘。該溶液以DCM(20mL)及飽和NaHCO3(20mL)稀釋。通過斥水性玻璃料分離各層及有機相於減壓下濃縮，殘餘物與甲苯共沸蒸餾至乾。黃色膠狀物(120mg)未經進一步純化即用於次一步驟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.20(s,1 H),10.38(s,1 H),8.15(s,2 H),8.00(d,J=7.4Hz,1 H),7.29-7.22(m,2 H),7.24-6.98(m,3 H),6.60(t,J=75.3Hz,1 H),6.30(dd,J=9.8,4.3Hz,1 H),3.90(d,J=7.0Hz,2 H),3.72(dd,J=14.2,9.9Hz,1 H),3.35(dd,J=14.2,4.3Hz,1 H),1.35-1.23(m,1 H),0.69-0.62(m,2 H),0.40-0.34(m,2 H).LCMS(方法2)：[MH+]=568於4.08min.
步驟4：2-羥基-3-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯甲酸鹽之製備
標題化合物係透過實施例1所述相同方法從3-甲醯基-2-羥基-苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯及中間產物8合成。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 8.57(s,2 H),7.87(d,J=8.0Hz,1 H),7.56(d,J=7.4Hz,1 H),7.45-7.36(m,2 H),7.37-7.19(m,4 H),7.09(dd,J=9.9,0.4Hz,1 H),7.08(t,J=75Hz,1 H),6.96(t,J=7.7Hz,1 H),6.22(dd,J=9.3,4.5Hz,1 H),4.67-4.62(m,1 H),4.39(d,J=7.1Hz,1 H),3.93(d,J=6.9Hz,2 H),3.70-3.67(m,2 H),3.64(dd,J=14.1,9.5Hz,1 H),3.36(dd,J=14.3,5.0Hz,3 H),3.04(dd,J=14.6,8.2Hz,1 H)†,2.97(dd,J=14.6,8.2Hz,1 H)*,2.61-2.52(m,4 H),2.43(d,J=15.7Hz,1 H)†,2.14(d,J=14.7Hz,1 H)*,1.84-1.82(m,1 H)*,1.73-1.66(m,1 H)†,1.54-1.45(m,1 H),1.46-1.35(m,1 H),1.28-1.15(m,2 H),1.15-1.07(m,1 H),0.58-0.53(m,2 H),0.38-0.32(m,2 H),†及*係指不同異構物。
LCMS(方法1)：[MH+]=812於2.72min.
[實施例87]
4-[2-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]乙基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯甲酸鹽
標題化合物係遵照實施例32所述程序始於適當胺呈非對映異構物之混合物獲得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1 H),8.13(s,2 H),7.94(dd,J=8.1,2.1Hz,2 H),7.37-7.20(m,7 H),7.04-6.95(m,2 H),6.85(d,J=8.2Hz,1 H),6.29(dd,J=9.7,4.6Hz,1 H),5.01-4.95(m,1 H),4.95-4.89(m,1 H),4.39(s,1 H),3.92-3.83(m,6 H),3.71(dd,J=14.1,9.7Hz,1 H),3.40-3.23(m,2 H),3.03-2.52(m,9 H),2.21(s,1 H),2.06(s,1 H),1.98-1.34(m,5 H).
LCMS(方法1)：[MH+]=734於2.36min.
[實施例88]
4-[2-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]乙基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物
標題化合物係藉對掌製備性SFC從非對映異構物混合物(實施例32)獲得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.12(s,2 H),7.94(d,J=8.0Hz,2 H),7.32-7.21(m,4 H),7.13-6.95(m,4 H),6.85(d,J=8.2Hz,1 H),6.29(dd,J=9.7,4.6Hz,1 H),4.85-4.79(m,1 H),4.73(s,1 H),3.90(s,3 H),3.87(s,3 H),3.74-3.63(m,1 H),3.34(dd,J=14.0,4.6Hz,1 H),3.18(dd,J=14.7,8.3Hz,1 H),3.00-2.63(m,9 H),2.03-1.09(m,6 H).
LCMS(方法1)：[MH+]=752於2.45min.
下列化合物係使用前述程序，或熟諳技藝人士容易應用的略微修改程序製備：
下列化合物也係使用類似前述程序應用熟諳技藝人士容易識別的適當修改製備。
本發明化合物之藥理活性
PDE4抑制活性之試管內測定
本發明化合物之PDE4抑制活性之試管內測定可根據後文報告之方案中之一者測定：
PDE4B2 HTRF檢定分析：
PDE4B2活性係使用得自伯金愛瑪(Perkin Elmer)之LANCE Ultra cAMP均質時間光學分割螢光共振能量轉移(TR-FRET)檢定分析檢測。該檢定分析係基於銪(Eu)螯合物加標記cAMP追蹤劑與針對結合位置的樣本cAMP在使用ULightTM染料加標記的cAMP專一性單株抗體(mAb)上的結合位置間之競爭。檢定分析係以10微升體積於384孔低體積孔板進行。人類重組PDE4B2(80pM)與3nM cAMP於含或不含試驗化合物的含有1x HBSS，5mM HEPES，3mM MgCl2，0.1% BSA，pH 7.4之緩衝液內培養2小時。藉添加500μM IBMX存在於含有銪螯合物加標記cAMP追蹤劑與針對結合位置的樣本cAMP在使用ULightTM染料加標記的cAMP專一性單株抗體(mAb)的中止/檢測緩衝液有效地停止。於EnVision讀取器上於激光340奈米及發光於665nm及615nm讀取孔板之前，樣本進一步培養1小時。使用非線性曲線匹配程式從競爭曲線決定IC50值。
PDE4無細胞檢定分析方案
PDE4活性係於U937人類單核細胞上清液細胞溶解產物內測定。細胞大致上係如Torphy TJ等人之J.Pharmacol.Exp.Ther.1992；263：1195-1205所述經培養、收獲及製備上清液部分。
U937細胞於37℃，5% CO2於RPMI 1640與GlutaMAXTM-I培養基內補充10%胎牛血清及100微克/毫升青黴素-鏈黴素 (Pen-strep)(Gibco)生長。
細胞經由於冷PBS離心(150x g，8分鐘)收獲及洗滌2次。經洗滌的細胞以終濃度20x106細胞/毫升再度懸浮於冷Krebs-Ringer-Henseleit緩衝液及音振處理。於15000x g離心20分鐘後，收集上清液，分成多份及儲存於-80℃。
PDE4活性係於細胞上清液藉檢定分析cAMP從培養混合物中消失測定。
試驗化合物之濃度係於10-12M至10-6M之範圍。反應藉酵素熱鈍化(於100℃ 2.5分鐘)停止，使用得自伯金愛瑪的「LANCE cAMP檢定分析」遵照廠商的指示測定殘餘cAMP含量。
結果係以可產生50%cAMP消失抑制作用(IC50)的試驗化合物之莫耳濃度之平均±標準差表示。
假設於抑制劑不存在下cAMP的消失為100%及於熱失活化樣本中cAMP的消失為0%，計算PDE4活性抑制百分比。
當於如前文報告之方案中之一者測試時，本發明之代表性化合物顯示IC50低於100nM。
M3拮抗作用之試管內測定
本發明化合物之M3拮抗作用之試管內測定可依據後文報告之方案中之一者測定：
M3受體放射性配體結合檢定分析
得自伯金愛瑪之人類M3受體膜(15微克/孔)與0.52nM莨菪鹼甲基氯，[N-甲基-3H]含或不含試驗化合物，或與飽和濃度之顛茄鹼(5μM)一起培養以測定非專一性結合。檢定分析係於96孔聚丙烯孔板以250微升體積進行。使用的檢定分析緩衝液為50mM Tris-HCl,154 mM NaCl(pH 7.4)。DMSO之終檢定分析濃度為0.5%(v/v)。孔板經密封及於軌道振搖器上(慢速)於室溫培養2小時。使用過濾器歧管膜收獲於使用0.5%聚伸乙基亞胺(v/v)前處理的96孔單一過濾器GF/C過濾板上，以200微升檢定分析緩衝液洗四次。於添加50微閃爍(microscint)-0之前，板經乾燥，經密封，然後於Trilux Microbeta閃爍計數器上讀取。使用非線性曲線匹配程式，從競爭曲線決定IC50值。Ki值係藉陳氏及葡索夫氏(Cheng and Prusoff)方程式從IC50值求出。
M3結合檢定分析
表現人類M3受體(Swissprot P20309)之CHO-K1純株細胞收獲於不含Ca++/Mg++磷酸鹽緩衝鹽水及藉於1500rpm離心3分鐘收集。丸粒再懸浮於冰冷緩衝液A(15mM Tris-HCl pH 7.4，2mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA)及藉PBI politron(設定5歷時15秒)均化。藉於40000g的連續離心步驟於4℃歷時20分鐘收集粗產物細胞膜部分，經由於緩衝液A之洗滌步驟分離。所得丸粒最終再懸浮於緩衝液B(75mM Tris-HCl pH 7.4，12.5mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA，250mM蔗糖)及液份儲存於-80℃。
實驗當天冷凍膜再懸浮於緩衝液C(50mM Tris-HCl pH 7.4，2.5mM MgCl2，1mM EDTA)。使用非選擇性蕈毒鹼放射性配體[3H]-N-甲基莨菪鹼(Mol.Pharmacol.45：899-907)標記M3結合位置。於96孔孔板以0.1-0.3nM放射性配體濃度重複進行結合實驗(十點濃度曲線)。於冷N-甲基莨菪鹼10μM存在下決定非專一性結合。樣本(終濃度0.75毫升)於室溫培養90分鐘。通過GF/B Unifilter板快速過濾結束反應，使用Packard Filtermate Harvester使用冷緩衝液C洗滌二次(0.75毫升)。於過濾器上之放射活性係藉微孔板閃爍計數器TriCarb 2500(伯金 愛瑪)測量。
當以前文報告之方案中之一者測試時，本發明之代表性化合物顯示低於100nM之IC50。
於無PDE4細胞及M3結合檢定分析二者中本發明之代表性化合物顯示低於100nM之IC50。

Claims (13)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1係選自氫、(C1-C4)烷基、及-SO2(C1-C4)烷基；R2係選自芳基及5至11員雜芳基，其中此種芳基或雜芳基係選擇性地經以1至3個基團取代，該等基團於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：鹵原子、(C1-C4)鹵烷基、羥基、-SO2NR8R9、-CN、-NR10SO2R11、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，其中(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基係選擇性地經以一個(C3-C7)環烷基取代，及其中R8為氫或(C1-C6)烷基；R9為氫或(C1-C6)烷基；R10為氫或(C1-C6)烷基； R11為氫或(C1-C6)烷基；Z為選自於由下列所組成之二價基團：鍵結、-(CH2)m-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(O)-基、及[1]-(CH2)m-OC(O)-[2]基，其中[1]及[2]個別地表示Z基至苯基環及至氮原子的附接點，及m為1至4之範圍的一整數；L1為選自於由下列所組成之二價基團：- 鍵結，- -(CH2)p-,- [3]-(CH2)p-O-[4],- [3]-(CH2)p-NR10-(CH2)t-[4],- [3]-(CH2)p-OC(O)-[4],- [3]-(CH2)p-NR10C(O)-[4],- [3]-(CH2)p-NR10S(O2)-[4]，- [3]-(CH2)p-S(O2)-N(R10)-[4]，其中[3]及[4]個別地表示L1基至甲醯基及至苯基環的附接點，及其中R10係如前述定義，p為1至4之範圍的一整數；及t為1至4之範圍的一整數；R3為氫或係選自於由下列所組成之組群：鹵原子、(C1-C4)鹵烷基、羥基、胺基甲醯基、二-(C1-C4)烷基胺基甲醯基、-SO2NR12R13、-CN、-NR14SO2R15、-(CH2)m-NR14SO2R15-、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，其中(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基係選擇性地經以一個(C3-C7)環烷基取代，m係如前述，及R12為氫或(C1-C6)烷基； R13為氫或(C1-C6)烷基；R14為氫或(C1-C6)烷基；R15為氫或(C1-C6)烷基；q為1至3之範圍的一整數；R4及R5為相異或相同且係獨立地選自於由下列所組成之組群：- H；- (C3-C7)環烷基甲醯基；- (C1-C6)烷基，其選擇性地經以選自於(C3-C7)環烷基或(C5-C7)環烯基中之一或多個取代基取代；- (C1-C6)鹵烷基；- (C3-C7)環烷基；- (C5-C7)環烯基；- (C2-C6)烯基；及- (C2-C6)炔基；或R4及R5連同互連原子一起形成式(r)之2,2-二氟-1,3-二環稠合至載有-OR4及-OR5基團的苯基部分，其中星號指示與此種苯基環分享的碳原子： R6係選自於由下列所組成之組群：CN、NO2、CF3及鹵原子；n為0或1至3之範圍的一整數；A為含氮基團，其可選自： - 基團(a)其為-(CH2)s-NR16R17，其中s為1至4之範圍的一整數，及R16及R17係獨立地為氫或(C1-C4)烷基；及- 基團(b)其為飽和單環、二環或三環雜環系，其選擇性地經以一或二個R18基取代，R18基於各次出現時獨立地選自(C1-C4)烷基或苄基；其吡啶環上的N-氧化物、氘化衍生物、及醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係以式(IB)表示 其中，R1、R2、R3、R4、R5、Z、L1、A及q係如前述定義，其吡啶環上的N-氧化物、氘化衍生物、及醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係以式(IA)表示 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、L1、n、q及Z係如前述定義，及其氘化衍生物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中，R5係選自(C1-C6)鹵烷基及(C1-C6)烷基，R4係選自(C3-C7)環烷基及(C1-C6)烷基，其係選擇性地經以(C3-C7)環烷基取代及R1、R2、R3、R6、A、L1、n、q及Z係如前述定義，其吡啶環上的N-氧化物、氘化衍生物、及醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係以式(ID)表示 其中，R1、R2、R3、R6、A、L1、q、n及Z係如前述定義，其氘化衍生物及醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係以式(I)’表示，其中碳(1)之絕對組態係如下所示： 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z、A、n及q係如前述定義，其吡啶環上的N-氧化物、氘化衍生物、及醫藥上可接受之鹽類或溶劑合 物。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於由下列所組成：3-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-氟-4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸 [(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；單一非對映異構物；4-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；2-氟-4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲 酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基] 苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；4-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；4-[[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；4-[[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；4-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；4-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；4-[2-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]乙 基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙基]酯；3-[[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[[1-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[[2-側氧基-1-(3-吡啶基)-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；2-[[4-[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二 氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]苯基]甲基胺基]-2-(2-氟苯基)乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；2-[[3-[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]苯基]甲基胺基]-2-(2-氟苯基)乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；2-[[3-[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]苯基]甲基胺基]-2-苯基-乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；2-[[3-[2-[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]苯基]甲基胺基]-2-(2-氟苯基)乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；3-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基]乙基]酯；4-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基]乙基]酯；3-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1R)-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1R)-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯； 4-[[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1R)-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1R)-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧 化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[1-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(苯并呋喃-5-基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(3-呋喃基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙 基]酯；4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-(對-甲苯基)-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5- 二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3S)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙基]酯單一非對映異構物；3-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙基]酯單一非對映異構物；4-[[[2-側氧基-1-(3-吡啶基)-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧 基)-3-異丙氧基苯基]乙基]酯單一非對映異構物；4-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基]乙基]酯單一非對映異構物；4-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基]乙基]酯單一非對映異構物；2-[[4-[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]苯基]甲基胺基]-2-苯基-乙酸[(3R)-啶-3-基]酯單一非對映異構物；2-[[4-[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]苯基]甲基胺基]-2-苯基-乙酸[(3R)-啶-3-基]酯單一非對映異構物；2-羥基-3-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-[[啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[2-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]乙基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[2-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]乙基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯； 3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙基]酯；3-甲氧基-4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-(2-二甲基胺基乙基氧基)-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-甲氧基-3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯； 3-[[2-[(8-甲基-8-吖二環[3.2.1]辛烷-3-基)氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯單一非對映異構物；3-[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-甲氧基-5-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(苯并噻吩-3-基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[甲基磺醯基-[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯； 3-(甲烷磺醯胺基)-5-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基甲醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙基]酯；3-[[(1S)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[(1R)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯； 3-[[2-(2-二甲基胺基乙基氧基)-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基甲醯基氧基甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[(1R)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[(1S)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[甲基-[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-胺基甲醯基-5-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-(二甲基胺基甲醯基)-5-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-[(8-甲基-8-吖二環[3.2.1]辛烷-3-基)氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯； 3-[[[1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基甲醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基甲醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-1-(3-噻吩基)乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；2-氟-4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；2-甲氧基-5-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯； 3-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[甲基-[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基甲醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基甲醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基甲醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-啶-3-基氧基-乙基]胺基甲醯基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[1-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯； 4-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；4-[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-氟-4-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基甲醯基氧基甲基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[1-(3-羥基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；4-[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯； 3-[[2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-1-(2-噻吩基)乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；3-(甲烷磺醯胺基甲基)-5-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；2-[3-[2-[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]苯胺基]-2-苯基-乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]酯；2-[3-[[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]胺基甲醯基]苯胺基]-2-苯基-乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；2-[3-[[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]胺基磺醯基]苯胺基]-2-苯基-乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；2-[[3-[[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]胺基甲醯基]苯基]磺醯基胺基]-2-苯基-乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；3-[[3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基磺醯基]苯甲醯基]胺基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；2-[3-[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯 -1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]苯胺基]-2-苯基-乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；2-[3-[[2-[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]胺基甲醯基]苯胺基]-2-苯基-乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；3-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]酯；3-[[1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]酯；3-[[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]酯；3-[[1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]酯；3-[[1-(2-氟苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]酯；3-[[1-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]酯；2-[3-[[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二 氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]胺基甲醯基]苯胺基]-2-(3-氟苯基)乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；2-[3-[[[2-[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]-甲基-胺基]甲基]苯胺基]-2-苯基-乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；2-[3-[[2-[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]胺基磺醯基]苯胺基]-2-苯基-乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；3-[3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]丙基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；3-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]苯甲酸[2-[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]-2-側氧基乙基]酯；2-[3-[[2-[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]胺基甲醯基]苯胺基]-2-(2-氟苯基)乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；2-[3-[[2-[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]胺基甲醯基]苯胺基]-2-(3-氟苯基)乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；2-[3-[[2-[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]胺基甲醯基]苯胺基]-2-(4-氟苯基)乙酸[(3R)-啶-3-基]酯；3-[[2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]苯甲酸 [2-[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]-2-側氧基-乙基]酯；及其醫藥上可接受之鹽類及溶劑合物。
  8. 一種醫藥組成物，其係包含申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物單獨地或組合其它活性成分，與一或多個醫藥上可接受之載劑混合。
  9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其係用作為藥物。
  10. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其係用於預防及/或治療以氣道阻塞為特徵的呼吸道疾病。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中，該呼吸道疾病係選自於氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。
  12. 一種吸入裝置，其係包含申請專利範圍第8項之醫藥組成物。
  13. 一種套組，其係包含申請專利範圍第8項之醫藥組成物及一裝置，該裝置可為單劑或多劑乾粉吸入器、定量劑量吸入器或霧化器。
TW102144354A 2012-12-05 2013-12-04 新穎化合物 TW201434817A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12195728 2012-12-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201434817A true TW201434817A (zh) 2014-09-16

Family

ID=47323966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102144354A TW201434817A (zh) 2012-12-05 2013-12-04 新穎化合物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9090606B2 (zh)
EP (1) EP2928879B1 (zh)
KR (1) KR20150090253A (zh)
CN (1) CN104822669A (zh)
AR (1) AR093797A1 (zh)
BR (1) BR112015012716A2 (zh)
CA (1) CA2893649A1 (zh)
HK (1) HK1212988A1 (zh)
RU (1) RU2015121044A (zh)
TR (1) TR201807181T4 (zh)
TW (1) TW201434817A (zh)
WO (1) WO2014086849A1 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9133185B2 (en) 2013-12-05 2015-09-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A Heteroaryl derivatives
EP3077386B1 (en) 2013-12-05 2017-09-06 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Benzhydryl derivatives for the treatment of respiratory diseases
EP3152203A1 (en) 2014-06-04 2017-04-12 Chiesi Farmaceutici S.p.A. 3,5-dichloro,4-(3,4-(cyclo-)alkoxyphenyl)- 2-carbonyloxy)ethyl)pyridine derivatives as pde-4 inhibitors
US9326976B2 (en) 2014-06-05 2016-05-03 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Carbamate derivatives
US9763924B2 (en) * 2014-06-05 2017-09-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aminoester derivatives
AR104532A1 (es) * 2015-05-07 2017-07-26 Chiesi Farm Spa Derivados aminoéster como inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (pde4) y antagonistas de los receptores m3
AR104829A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa Derivados de aminoésteres
AR104822A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa Derivado de aminoésteres
CN106699559B (zh) * 2015-11-12 2021-04-06 浙江九洲药业股份有限公司 一种洛索洛芬钠的制备工艺
CN107353195B (zh) * 2017-06-13 2020-10-13 迪嘉药业集团有限公司 一种洛索洛芬钠开环杂质的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
EP2022783A1 (en) 2007-08-08 2009-02-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors"
EP2070913A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP2110375A1 (en) 2008-04-14 2009-10-21 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Phosphodiesterase-4 inhibitors belonging to the tertiary amine class
EP2216327A1 (en) 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
CA2820600A1 (en) * 2010-11-26 2012-05-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Glycine derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists
RU2626956C2 (ru) 2011-06-06 2017-08-02 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Производные 1-фенил-2-пиридинилалкильных спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы
EP2760838B1 (en) 2011-09-26 2017-05-10 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
WO2013182451A1 (en) 2012-06-04 2013-12-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2928879B1 (en) 2018-02-28
AR093797A1 (es) 2015-06-24
EP2928879A1 (en) 2015-10-14
US20140155428A1 (en) 2014-06-05
RU2015121044A (ru) 2017-01-12
TR201807181T4 (tr) 2018-06-21
HK1212988A1 (zh) 2016-07-22
WO2014086849A1 (en) 2014-06-12
KR20150090253A (ko) 2015-08-05
US9090606B2 (en) 2015-07-28
BR112015012716A2 (pt) 2017-07-11
CN104822669A (zh) 2015-08-05
CA2893649A1 (en) 2014-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201434817A (zh) 新穎化合物
CN104837828B (zh) 作为pde4‑抑制剂的苯基乙基吡啶衍生物
TWI703138B (zh) 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
CN104822671B (zh) 作为pde4抑制剂的苯乙基吡啶衍生物
US9133185B2 (en) Heteroaryl derivatives
EP3077386B1 (en) Benzhydryl derivatives for the treatment of respiratory diseases
EP2928869B1 (en) 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohol derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP3152204B1 (en) Carbamate derivatives which are both phosphodiesterase 4 (pde4) enzyme inhibitors and muscarinic m3 receptor antagonists
TW201710254A (zh) 胺基酯衍生物
US10087176B2 (en) 3,5-dichloro,4-(3,4-(cyclo-)alkoxyphenyl)--2-carbonyloxy)ethyl)pyridine derivatives as PDE-4 inhibitors
TW201302726A (zh) 作為磷酸二酯酶抑制劑之１－苯基－２－吡啶基烷基醇衍生物