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TW201422597A - Ｈｉｖ蛋白酶抑制劑 - Google Patents

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TW201422597A
TW201422597A TW102132651A TW102132651A TW201422597A TW 201422597 A TW201422597 A TW 201422597A TW 102132651 A TW102132651 A TW 102132651A TW 102132651 A TW102132651 A TW 102132651A TW 201422597 A TW201422597 A TW 201422597A
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TW
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fluoro
methyl
phenyl
fluorophenyl
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TW102132651A
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English (en)
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John A Mccauley
Christopher J Bungard
Ronald K Chang
Thomas J Greshock
Kate Holloway
Jesse J Manikowski
Carmela Molinaro
Philippe G Nantermet
William Shipe
Peter D Williams
Catherine M Wiscount
David J Bennett
Daniel Mckay
Sheldon Crane
Christian Beaulieu
Oscar Miguel Moradei
Christian Nadeau
Vouy Linh Truong
Li Hao
Tummanapalli Satyanarayana
Sanjay Kumar Singh
Sivalenka Vijayasaradhi
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Merck Canada Inc
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Abstract

式I所涵蓋之化合物包括作為HIV蛋白酶抑制劑之化合物及可在活體內代謝成HIV蛋白酶抑制劑之其他化合物。該等化合物及其醫藥上可接受之鹽可用於預防或治療HIV感染及預防、治療或延遲AIDS之發作。該等化合物及其鹽可用作醫藥組合物中之成份，視情況與其他抗病毒藥、免疫調節劑、抗生素或疫苗組合。

Description

HIV蛋白酶抑制劑
稱為人類免疫缺陷病毒(HIV)之逆轉錄病毒、具體而言稱為HIV 1型(HIV-1)病毒及2型(HIV-2)病毒之菌株係獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)(該疾病之特徵在於破壞免疫系統、尤其CD4 T細胞，同時伴隨對機會性感染之易感性)及其前身(precursor)AIDS相關併發症(「ARC」)(該症候群之特徵在於諸如持久性全身性淋巴腺病、發熱及體重損失等症狀)之致病因子。此病毒先前稱為LAV、HTLV-III或ARV。逆轉錄病毒複製之共同特徵係藉由病毒編碼之蛋白酶對前驅物多蛋白進行大量轉譯後處理以產生病毒組裝及發揮功能所需要之成熟病毒蛋白質。此處理之抑制防止產生正常感染性病毒。例如，Kohl等人，Proc.Nat'l Acad.Sci.1988,85：4686展示，HIV編碼蛋白酶之遺傳失活導致產生未成熟之非感染性病毒粒子。該等結果表明，抑制HIV蛋白酶代表治療AIDS及防護或治療HIV感染之可行方法。
HIV之核苷酸序列顯示在一開放閱讀框中存在pol基因[Ratner等人，Nature 1985,313：277]。胺基酸序列同源性證實pol序列編碼逆轉錄酶、內切酶、HIV蛋白酶及gag(其編碼病毒體之核心蛋白質)(Toh等人，EMBO J.1985,4：1267；Power等人，Science 1986,231：1567；Pearl等人，Nature 1987,329：351]。
若干HIV蛋白酶抑制劑係當前經批準用於治療AIDS及HIV感染之臨床應用中，包含茚地那韋(indinavir)(參見US 5413999)、安普那韋 (amprenavir)(US 5585397)、沙奎那韋(saquinavir)(US 5196438)、利托那韋(ritonavir)(US 5484801)及奈非那韋(nelfinavir)(US 5484926)。該等蛋白酶抑制劑中之每一者係肽源性擬肽，其係病毒蛋白酶之競爭性抑制劑，該抑制劑防止HIV gag-pol多蛋白前驅物之裂解。替拉那韋(Tipranavir)(US 5852195)係亦經批準用於治療HIV感染之非肽型擬肽蛋白酶抑制劑。該等蛋白酶抑制劑係與至少一種且通常至少兩種其他HIV抗病毒劑、尤其核苷逆轉錄酶抑制劑(例如齊多夫定(AZT)及拉米夫定(3TC))及/或非核苷逆轉錄酶抑制劑(例如依非韋倫及奈韋拉平)組合投與。例如，已發現茚地那韋與核苷逆轉錄酶抑制劑組合使用時在降低感染HIV之患者之HIV病毒載量及增加CD4細胞數目中高度有效。例如，參見Hammer等人，New England J.Med.1997,337：725-733及Gulick等人，New England J.Med.1997,337：734-739。
採用蛋白酶抑制劑之現有療法並不適用於所有感染HIV之個體。例如，一些個體因不利效應而無法耐受該等療法。許多感染HIV之個體通常形成對具體蛋白酶抑制劑之抗性。此外，當前可用之蛋白酶抑制劑快速代謝並自血流清除，從而需要頻繁給藥及使用增強劑。因此，業內仍需要能夠抑制HIV蛋白酶且適用於治療或預防HIV感染及/或治療或預防或延遲AIDS之發作或進展之新化合物。
本發明係關於2,5-嗎啉衍生物及其在抑制HIV蛋白酶、抑制HIV複製、預防HIV感染、治療HIV感染及預防、治療並延遲AIDS之發作或進展中之用途。
本發明涵蓋一類式I化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：V係CH2或O；Y 1 、Y 2 、Y 3 及Y 4 係獨立地選自C(R)及N；每一X係獨立地選自H及NR7R8；Z係選自由以下組成之群 ，及 L係選自以下之連接體(a)鍵，(b)-CH2-，(c)-C(O)-，(d)-CH2-C(O)-**或-C(O)-CH2-**，(e)-CH2-CH2-C(O)-**或-C(O)-CH2-CH2-**，及(f) 其中**顯示與嗎啉之附接點且當Z係時則L並非鍵；R係選自H、鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-S(O)k-、CF3、CN、苄基，或毗鄰原子上之兩個R基團可與其所附接 之原子連接在一起形成稠合苯基、吡啶、嗒、嘧啶、吡或三，其各自視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3及CN；每一k獨立地係0、1或2；r及t各自獨立地係1、2、3或4；ZA係選自由以下組成之群：(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C2-10烯基，(4)C3-7環烷基，(5)AryA，(6)HetA，(7)HetB，其中該等C1-10烷基、C2-10烯基及C3-7環烷基視情況如化合價所允許經1至6個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、羥基、胺甲醯基、C3-6環烷基、C(O)O-C1-6烷基、C(O)OH、C(O)-C1-6烷基、N(H)-C1-6烷基、N(-C1-6烷基)2、AryA、HetA及HetB；每一RA獨立地係H或C1-6烷基；或ZA及RA與其所附接之氮原子可連接在一起形成5員、6員或7員單環或9員或10員二環飽和芳香環或部分芳香環，該環視情況含有1至3個選自O、S及N之額外雜原子，且該環視情況經1至3個XA取代；每一R6獨立地係： ，其中星號(*)表示與化合物剩餘部分之附接點且U 1 係選自H、C1-10烷基、AryA、HetA及HetB；每一R6A獨立地係H或C1-6烷基；另一選擇為，R6及R6A與其所附接之碳一起形成視情況經苯基取代之C3-6環烷基，其中苯基視情況經1至3個XD取代。
每一XA、每一XB、每一XC、每一XD、每一YB及每一YC係獨立地選自由以下組成之群：(1)C1-6烷基，(2)C3-6環烷基，(3)C1-6鹵烷基，(4)OH，(5)O-C1-6烷基，(6)O-C1-6鹵烷基，(7)O-C3-6環烷基，(8)SH，(9)S-C1-6烷基，(10)S-C1-6鹵烷基，(11)S-C3-6環烷基，(12)鹵基，(13)CN，(14)NO2， (15)NH2，(16)N(H)-C1-6烷基，(17)N(-C1-6烷基)2，(18)N(H)C(O)-C1-6烷基，(19)N(H)CH(O)，(20)CH(O)，(21)C(O)-C1-6烷基，(22)C(O)OH，(23)C(O)O-C1-6烷基，(24)C(O)NH2，(25)C(O)N(H)-C1-6烷基，(26)C(O)N(-C1-6烷基)2，(27)C(O)N(H)C(O)-C1-6烷基，(28)C(O)N(H)CH(O)(29)SO2H，(30)SO2-C1-6烷基；(31)苯基、苄基或苯氧基，其各自視情況經1至5個選自鹵素及C1-6烷基之取代基取代，(32)HetA、-O-HetA或-CH2-HetA，其視情況經1至5個選自鹵素及C1-6烷基之取代基取代，(33)三甲基矽烷基，及(34)C2-6烯基，其中C1-6烷基在上文(1)、(3)、(5)、(6)、(9)、(10)、(16)、(17)、(18)、(21)、(23)、(25)、(26)、(27)、(30)、(31)及(32)之每一情形下皆視情況如化合價所允許經1至6個選自由以下組成之群之取代基取代： (a)C1-6鹵烷基，(b)OH(c)O-C1-6烷基，(d)O-C1-6鹵烷基，(e)O-C3-6環烷基，(f)SH，(g)S-C1-6烷基，(h)鹵基，(i)CN，(j)NO2，(k)NH2，(l)N(H)-C1-6烷基，(m)N(-C1-6烷基)2，(n)C(O)-C1-6烷基，(o)C(O)OH，(p)C(O)O-C1-6烷基，及(q)SO2-C1-6烷基；T係O、S、S(O)或SO2；m係等於0、1、2或3之整數；n係等於0、1、2或3之整數；R7係H、C1-6烷基、C3-6環烷基、經C3-6環烷基取代之C1-6烷基、C(O)-RK或SO2-RK；R8係H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；RK係：(1)C1-6烷基，(2)C3-6環烷基， (3)經C3-6環烷基取代之C1-6烷基，(4)O-C1-6烷基，(5)經O-C1-6烷基取代之O-C1-6烷基，(6)O-C1-6氟烷基，(7)C(O)O-C1-6烷基，(8)經C(O)O-C1-6烷基取代之C1-6烷基，(9)經C(O)OH取代之C1-6烷基，(10)經C(O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基，(11)N(H)-C1-6烷基，(12)N(-C1-6烷基)2，(13)經NH2、N(H)-C1-6烷基或N(-C1-6烷基)2取代之C1-6烷基，(14)AryA，(15)經AryA取代之C1-6烷基，(16)經AryA取代之O-C1-6烷基，(17)HetA，(18)經HetA取代之C1-6烷基，(19)經HetA取代之O-C1-6烷基，(20)HetB，(21)O-HetB，或(22)經HetB取代之O-C1-6烷基；每一AryA係獨立地為苯基或萘基之芳基，其中苯基或萘基視情況經1至3個YB取代；每一HetA係獨立地為以下基團之雜芳基：(i)5員或6員單環雜芳香環，其含有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子，或(ii)9員、10員或11員二環雜芳香環，其含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子；其中單環(i)或二環(ii)視情況經1至3個YC取代；且 每一HetB獨立地係含有至少一個碳原子及1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子的4至7員飽和或不飽和非芳香族雜環，其中每一S視情況氧化成S(O)或S(O)2，且其中飽和或不飽和雜環視情況經1至3個取代基取代，該等取代基各自獨立地係鹵素、CN、C1-6烷基、OH、側氧基、O-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、O-C1-6鹵烷基、C(O)NH2、C(O)N(H)-C1-6烷基、C(O)N(-C1-6烷基)2、C(O)H、C(O)-C1-6烷基、CO2H、CO2-C1-6烷基、SO2H或SO2-C1-6烷基。
在該種類內，本發明涵蓋式I化合物之第一子種類，其中R6係：
其中W 1 至W 5 獨立地係C或N，前提係N不超過3個，且R6A係H。儘管並未明確繪示，但當W 1 至W 5 中之任一者係C時，該碳鍵結至氫原子以使化合價達到飽和，除非該碳經XC取代。
亦在該種類內，本發明涵蓋式I化合物之第二子種類，其中Z係
且L係-C(O)-，且所有其他變量係如該類或第一子種類中所提供。
亦在該種類內，本發明涵蓋式I化合物之第三子種類，其中Z係
且L係-CH2-，且所有其他變量係如該種類或第一子種類中所提供。
亦在該種類內，本發明涵蓋式I化合物之第四子種類，其中Z係
且L係-CH2-，且所有其他變量係如該種類或第一子種類中所提供。
亦在該種類內，本發明涵蓋式I化合物之第五子種類，其中Z係
且L係-CH2-，且所有其他變量係如該種類或第一子種類中所提供。
亦在該種類內，本發明涵蓋式I化合物之第六子種類，其中Z係
且L係-CH2-，且所有其他變量係如該種類或第一子種類中所提供。
亦在該種類內，本發明涵蓋式I化合物之第七子種類，其中Z係
且L係-CH2-，且所有其他變量係如該種類或第一子種類中所提供。
亦在該種類內，本發明涵蓋式I化合物之第八子種類，其中Z係
且L係-CH2-，且所有其他變量係如該種類或第一子種類中所提供。
亦在該種類內，本發明涵蓋式I化合物之第九子種類，其中Z係
且L係，且所有其他變量係如該種類或第一子種類中所提供。
亦在該種類內，本發明涵蓋式Ia之式I化合物之第十子種類
或其醫藥上可接受之鹽，其中W 1 係C或N。XB及XC可在任何可取代位置上經取代，包含W 1 為C時用W 1 取代XC，且所有其他變量係如該種類中所提供。
在第十子種類內，本發明涵蓋一類式Ia化合物，其中：R係H或氟，Y3係CH或N，XB及XC係獨立地選自鹵基、-OCH3、-CF3及-OCF3，且m及n獨立地係0、1或2。
本發明涵蓋式Ia化合物之子類，其中X係選自：H、-NH2及- N(H)-C(O)-OR8，且所有其他變量係如第十子種類或類中所提供。本發明涵蓋一組式Ia化合物，其中W 1 係C，存在一個XB基團且取代在4-位置，存在一或兩個XC基團且分別取代在3-或3,5-位置，且XB基團係與任一XC基團不同之基團，且所有其他變量係如第十子種類、類或子類中所提供。
本發明涵蓋一組式Ia化合物，其中ZA係選自由以下組成之群：(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C2-10烯基，及(4)C3-7環烷基，其中該等C1-10烷基、C2-10烯基及C3-7環烷基視情況如化合價所允許經1至6個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、羥基、胺甲醯基、C3-6環烷基、C(O)O-C1-6烷基、C(O)OH、C(O)-C1-6烷基、N(H)-C1-6烷基、N(-C1-6烷基)2、AryA、HetA及HetB，且所有其他變量係如上文所闡述之第十子種類、類或子類中所提供。
本發明涵蓋式Ia化合物之亞組，其中ZA係C1-10烷基，其視情況如化合價所允許經1至6個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟及羥基，且所有其他變量係如上文所闡述之第十子種類、類、子類或組中所提供。本發明涵蓋式Ia化合物，其中ZA係-(CH2)0-4-CF3，且所有其他變量係如上文所闡述之第十子種類、類、子類、組或亞組中所提供。
本發明包含上述式I化合物及其醫藥上可接受之鹽。
式Ia化合物形成包含於式I中之化合物之子集。下文提及式I化合物之任何描述亦適用於式Ia化合物。
本發明之另一實施例係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，如最初定義或如前述實施例、態樣、類或子類中之任一者所定義，其中該 化合物或其鹽係呈實質上純之形式。如本文所使用，「實質上純」意指適宜地至少約60wt.%、通常至少約70wt.%、較佳至少約80wt.%、更佳至少約90wt.%(例如，約90wt.%至約99wt.%)、甚至更佳至少約95wt.%(例如，約95wt.%至約99wt.%，或約98wt.%至100wt.%)、且最佳至少約99wt.%(例如，100wt.%)之含有式I化合物或其鹽之產物(例如，自提供該化合物或鹽之反應混合物分離之產物)係由該化合物或鹽組成。化合物及鹽之純度可使用諸如以下等標準分析方法來測定：薄層層析、凝膠電泳、高效液相層析及/或質譜。若採用一種以上之分析方法且該等方法提供所測定純度之實驗上顯著的差異，則提供最高純度之方法管控。100%純度之化合物或鹽係不含如藉由標準分析方法所測定之可檢測雜質者。本發明化合物具有兩個或更多個不對稱中心且可以立體異構體之混合物形式存在。應理解，實質上純之化合物可係實質上純之立體異構體混合物或實質上純之個別非鏡像異構體或鏡像異構體。
本發明之其他實施例包含以下：
(a)一種醫藥組合物，其包括有效量之如上文所定義之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
(b)一種醫藥組合物，其包括藉由組合(例如，混合)有效量之如上文所定義之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑製備之產物。
(c)(a)或(b)之醫藥組合物，其進一步包括有效量之選自由以下組成之群之抗HIV劑：HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑。
(d)(c)之醫藥組合物，其中抗HIV劑係選自由以下組成之群之抗病毒藥：HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑及HIV成熟抑制劑。
(e)(d)之醫藥組合物，其中抗病毒藥係選自由HIV逆轉錄酶抑 制劑及HIV整合酶抑制劑組成之群。
(f)(i)一種如上文所定義之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽與(ii)選自由HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群之抗HIV劑的組合；其中各自採用以下量之化合物I及抗HIV劑：使該組合有效用於抑制HIV蛋白酶、治療或預防HIV感染或治療、預防或延遲AIDS之發作或進展。
(g)(f)之組合，其中抗HIV劑係選自由以下組成之群之抗病毒藥：HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑及HIV成熟抑制劑。
(h)(g)之組合，其中抗病毒藥係選自由HIV逆轉錄酶抑制劑及HIV整合酶抑制劑組成之群。
(i)一種用於抑制有需要之個體之HIV蛋白酶之方法，其包括向該個體投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
(j)一種用於預防或治療有需要之個體之HIV感染(例如，HIV-1)之方法，其包括向該個體投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
(k)(j)之方法，其中式I化合物係與有效量之至少一種選自由以下組成之群之其他HIV抗病毒藥組合投與：HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑及HIV成熟抑制劑。
(l)(k)之方法，其中至少一種其他HIV抗病毒藥係選自由HIV逆轉錄酶抑制劑及HIV整合酶抑制劑組成之群。
(m)一種用於預防、治療或延遲有需要之個體之AIDS發作或進展之方法，其包括向該個體投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
(n)(m)之方法，其中該化合物係與有效量之至少一種選自由以 下組成之群之其他HIV抗病毒藥組合投與：HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑及HIV成熟抑制劑。
(o)(n)之方法，其中至少一種其他HIV抗病毒藥係選自由HIV逆轉錄酶抑制劑及HIV整合酶抑制劑組成之群。
(p)一種用於抑制有需要之個體之HIV蛋白酶之方法，其包括向該個體投與(a)、(b)、(c)或(d)之醫藥組合物或(e)或(f)之組合。
(q)一種用於預防或治療有需要之個體之HIV感染(例如，HIV-1)之方法，其包括向該個體投與(a)、(b)、(c)、(d)或(e)之醫藥組合物。
(r)一種用於預防、治療或延遲有需要之個體之AIDS發作或進展之方法，其包括向該個體投與(a)、(b)、(c)、(d)或(e)之醫藥組合物。
本發明亦包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，(i)用於以下中，(ii)用作用於以下之藥劑，或(iii)用於製造/製備用於以下之藥劑：(a)療法(例如，人體之療法)，(b)醫學，(c)抑制HIV蛋白酶，(d)治療或預防HIV感染，或(e)治療、預防或延遲AIDS之發作或進展。在該等用途中，本發明化合物可視情況與一或多種選自HIV抗病毒劑、抗感染劑及免疫調節劑之其他抗HIV劑組合使用。
本發明之其他實施例包含上文(a)-(r)所闡釋之醫藥組合物、組合及方法以及前述段落所闡釋之用途(i)(a)-(e)至(iii)(a)-(e)，其中所採用之本發明化合物係上文所闡述之實施例、態樣、類或子類中之一者之化合物。在該等實施例等之所有中，該化合物可視情況以醫藥上可接受之鹽形式使用。
本發明之其他實施例包含前述段落所闡釋之醫藥組合物、組合、方法及用途中之每一者，其中所採用之本發明化合物或其鹽係實 質上純的。關於包括式I化合物或醫藥上可接受之載劑及視情況一或多種賦形劑之醫藥組合物，應理解術語「實質上純」係涉及式I化合物或其鹽本身。
如本文所使用，術語「烷基」係指在指定範圍內具有若干個碳原子之單價直鏈或具支鏈飽和脂肪族烴基團。因此，例如，「C1-6烷基」(或「C1-C6烷基」)係指己基烷基及戊基烷基異構體以及正-、異-、第二-及第三-丁基、正-及異丙基、乙基及甲基中之任一者。作為另一實例，「C1-4烷基」係指正-、異-、第二-及第三-丁基、正-及異丙基、乙基及甲基。作為另一實例，「C1-3烷基」係指正丙基、異丙基、乙基及甲基。
術語「伸烷基」係指在指定範圍內具有若干個碳原子之任何二價直鏈或具支鏈脂肪族烴基團。因此，例如，「-C1-6伸烷基-」係指任何C1至C6直鏈或具支鏈伸烷基，且「-C1-4伸烷基-」係指任何C1至C4直鏈或具支鏈伸烷基。本發明所關注之一類伸烷基係-(CH2)1-6-，且尤其關注之子類包含-(CH2)1-4-、-(CH2)2-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)2-3-、-(CH2)1-2-及-CH2-。所關注之另一子類係選自由-CH2-、-CH(CH3)-及-C(CH3)2-組成之群之伸烷基。
術語「環烷基」係指在指定範圍內具有若干個碳原子之任何單環烷烴。因此，例如，「C3-6環烷基」(或「C3-C6環烷基」)係指環丙基、環丁基、環戊基及環己基，且「C3-5環烷基」係指環丙基、環丁基及環戊基。
術語「鹵素」(或「鹵基」)係指氟、氯、溴及碘(或者稱為氟基、氯基、溴基及碘基)。
術語「鹵烷基」係指如上文所定義一或多個氫原子已經鹵素(即，F、Cl、Br及/或I)替代之烷基。因此，例如，「C1-6鹵烷基」(或「C1-C6鹵烷基」)係指如上文所定義具有一或多個鹵素取代基之C1至 C6直鏈或具支鏈烷基。術語「氟烷基」具有類似含義，只是鹵素取代基限於氟。適宜氟烷基包含(CH2)0-4CF3系列(即，三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟-正丙基等)。尤其關注之氟烷基係CF3。
術語「C(O)」係指羰基。術語「S(O)2」及「SO2」各自係指磺醯基。術語「S(O)」係指亞磺醯基。
術語「芳基」係指苯基及萘基。尤其關注之芳基係苯基。
術語「雜芳基」係指(i)含有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜芳香環，或(ii)係選自喹啉基、異喹啉基及喹喔啉基之雜二環。適宜5員及6員雜芳香環包含例如吡啶基(pyridyl)(亦稱為吡啶基(pyridinyl))、吡咯基、吡基、嘧啶基、嗒基、三基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、噻唑基、異噻唑基及噻二唑基。尤其關注之雜芳基係吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡基、喹啉基(quinolinyl)(或喹啉基(quinolyl))、異喹啉基(isoquinolinyl)(或異喹啉基(isoquinolyl))及喹喔啉基。
本發明範疇(參見HetB)內之4至7員飽和雜環之實例包含例如氮雜環丁基、六氫吡啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、六氫嘧啶基、噻基、硫代氮雜基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基及二噁烷基。本發明範疇(參見HetB)內之4至7員不飽和雜環之實例包含對應於前述句子中所列示之飽和雜環之單不飽和雜環，其中單鍵經雙鍵替代(例如，碳-碳單鍵經碳-碳雙鍵替代)。
應理解，上文所列示之特定環並非對本發明中可使用之環之限制。該等環僅具有代表性。
除非明確說明與具體上下文中相反之情形，否則本文所闡述之 各種環及環系統中之任一者可在任一環原子(即，任一碳原子或任一雜原子)處附接至化合物之剩餘部分，前提係獲得穩定化合物。
除非明確說明相反之情形，否則本文所引用之所有範圍皆具有包含性。例如，闡述為含有「1至4個雜原子」之雜芳香環意指該環可含有1個、2個、3個或4個雜原子。亦應理解，本文所引用之任一範圍皆包含在其範疇內，包含該範圍內之所有子範圍。因此，例如，闡述為含有「1至4雜原子」之雜環意欲包含含有以下雜原子之雜環作為其態樣：2至4個雜原子、3或4個雜原子、1至3個雜原子、2或3個雜原子、1或2個雜原子、1個雜原子、2個雜原子、3個原子及4個雜原子。作為另一實例，闡述為視情況經「1至4個取代基」取代之芳基或雜芳基意欲包含經以下取代基取代之芳基或雜芳基作為其態樣：1至4個取代基、2至4個取代基、3至4個取代基、4個取代基、1至3個取代基、2至3個取代基、3個取代基、1至2個取代基、2個取代基及1個取代基。
當任何變量(例如，XA或XB)在繪示及闡述本發明化合物之任何組成或式I或任何其他式中出現一次以上時，其在每次出現時之定義皆獨立於其在其他每種情況下出現時之定義。此外，取代基及/或變量之組合僅在該組合可產生穩定化合物時才容許存在。
除非明確說明相反之情形，否則容許在環(例如，環烷基、芳基或雜芳基)中之任一原子上用指定取代基取代，前提係該環取代在化學上係允許的且產生穩定化合物。
本發明化合物含有對掌性中心，且因此取代基及取代基模式之選擇可含有額外對掌性中心，並因此可以立體異構體混合物形式或以個別非鏡像異構體或鏡像異構體形式存在。該等化合物之所有異構形式不論呈個別或呈混合物形式皆係在本發明之範疇內。
就取代基及取代基模式提供本發明化合物中之互變異構體(例如，酮-烯醇互變異構體)之存在而言，該等化合物之所有互變異構體形 式無論係個別存在或以混合物形式存在，皆在本發明之範疇內。應理解，雜芳香環之碳原子上具有羥基取代基之本發明化合物包含僅存在羥基之化合物、僅存在互變異構酮形式之化合物(即，側氧基取代基)及酮與烯醇形式皆存在之化合物。
「穩定」化合物係可製備並分離之化合物，且其結構及性質在足夠長時間內基本保持不變或可使其基本保持不變，以允許將該化合物用於本文所闡述之目的(例如，治療性或預防性投與個體)。本發明化合物限於式I所涵蓋之穩定化合物。
本發明之方法涉及使用本發明化合物來抑制HIV蛋白酶(例如，野生型HIV-1及/或其突變體菌株)、預防或治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染以及預防、治療或延遲諸如AIDS等後續病理學病況之發作或進展。預防AIDS、治療AIDS、延遲AIDS之發作或進展或治療或預防HIV感染定義為包含(但不限於)治療寬範圍之HIV感染狀態：AIDS、ARC(AIDS相關複合物)、症狀性及無症狀性二者及於HIV下之實際或可能暴露。例如，本發明可用於在過去藉由諸如以下等方式可疑地暴露於HIV後治療HIV感染：輸血、體液交換、叮咬、意外針刺或在手術期間暴露於患者血液。
該等化合物可以醫藥上可接受之鹽形式來投與。術語「醫藥上可接受之鹽」係指具有母體化合物之有效性且在生物上或其他方面合意(例如，對其接受者既無毒性亦無其他有害性)的鹽。適宜鹽包含酸加成鹽，其可藉由(例如)混合本發明化合物之溶液與醫藥上可接受之酸(例如鹽酸、硫酸、乙酸或苯甲酸)之溶液來形成。當本發明中所採用之化合物攜載酸性部分(例如，-COOH或酚基團)時，其適宜醫藥上可接受之鹽可包含鹼金屬鹽(例如，鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽或鎂鹽)及與適宜有機配體形成之鹽(例如四級銨鹽)。
術語「投與(administration)」及其變體(例如，「投與 (administering)」化合物)在涉及式I化合物時意指向需要治療或預防之個體提供該化合物。當化合物與一或多種其他活性劑(例如，可用於治療或預防HIV感染或AIDS之抗病毒劑)組合提供時，「投與」及其變體應各自理解為包含同時或在不同時間提供化合物與其他藥劑。當同時投與組合之藥劑時，其可以單一組合物一起投與或其可單獨投與。
如本文所使用，術語「組合物」意欲涵蓋包括指定成份之產物，以及任何源自組合該等指定成份之產物。
「醫藥上可接受」意指醫藥組合物之成份必須彼此相容且對其接受者無害。
如本文所使用之術語「個體」係指已成為治療、觀察或實驗目標之動物，較佳哺乳動物，最佳人類。
如本文所使用之術語「有效量」意指活性化合物或醫藥劑在組織、系統、動物或人類中引發研究者、獸醫師、醫師或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應之量。在一實施例中，有效量係用於減輕所治療疾病或病況之症狀之「治療有效量」。在另一實施例中，有效量係用於降低所防護疾病或病況之症狀之可能性之「預防有效量」。該術語亦包含其中足以抑制HIV蛋白酶(野生型及/或其突變體菌株)且因此引發所尋求之反應之活性化合物的量(即，「抑制有效量」)。當活性化合物(即，活性成份)係以鹽形式投與時，對活性成份量之提及係針對化合物之游離形式(即，非鹽形式)。
在本發明之方法(例如，抑制HIV蛋白酶、治療或預防HIV感染或治療、預防或延遲AIDS之發作或進展)中，視情況呈鹽形式之式I化合物可藉由任何使活性劑與該藥劑之活性位點產生接觸之方式來投與。其可藉由可與醫藥結合使用之任何習用方式以個別治療劑或治療劑之組合形式投與。其可單獨投與，但通常與基於所選投與途徑及標準醫藥實踐而選擇之醫藥載劑一起投與。本發明化合物可藉由例如一或多 種以下途徑來投與：經口、非經腸(包含皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸注技術)、藉由吸入噴霧或經直腸、以含有有效量之化合物及習用非毒性醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑之醫藥組合物之單位劑量形式。適於經口投與之液體製劑(例如，懸浮液、糖漿、酏劑及諸如此類)可根據業內已知技術來製備且可採用諸如水、二醇、油、醇及諸如此類等常用介質中之任一者。適於經口投與之固體製劑(例如，粉劑、丸劑、膠囊及錠劑)可根據業內已知技術來製備且可採用諸如澱粉、糖、高嶺土(kaolin)、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及諸如此類等固體賦形劑。非經腸組合物可根據業內已知技術來製備且通常採用無菌水作為載劑及視情況其他成份，例如助溶劑。可注射溶液可根據業內已知方法來製備，其中載劑包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或含有鹽水與葡萄糖之混合物之溶液。適用於製備本發明中所使用之醫藥組合物之方法及適用於該等組合物中之成份的其他描述提供於Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，A.R.Gennaro編輯，Mack Publishing公司，1990及Remington-The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,2005中。
式I化合物可以0.001mg至1000mg/kg哺乳動物(例如，人類)體重/天之劑量範圍以單一劑量或分開劑量經口投與。一劑量範圍以口服單一劑量或分開劑量係0.01mg至500mg/kg體重/天。另一劑量範圍以口服單一或分開劑量係0.1mg至100mg/kg體重/天。對於口服投與而言，組合物可以含有1.0毫克至500毫克活性成份(尤其1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400及500毫克活性成份)之錠劑或膠囊形式提供，根據欲治療患者之症狀調節劑量。用於任一具體患者之特定劑量量及給藥頻率可有所變化且將端視各種因素而定，其包含所採用特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用時間長度、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投與模式及時 間、排泄速率、藥物組合、具體病況之嚴重程度及接受療法之宿主。
如上所述，本發明亦關於一起使用式I化合物與一或多種抗HIV劑。「抗HIV劑」係在抑制HIV逆轉錄酶、蛋白酶或HIV複製或感染所需要之另一酶、抑制HIV複製、治療或預防HIV感染及/或治療、預防或延遲AIDS之發作或進展中直接或間接有效之任何藥劑。應理解，抗HIV劑可有效治療、防護或延遲HIV感染或AIDS及/或源自其或與其相關之疾病或病況的發作或進展。例如，本發明化合物可在暴露前及/或暴露後期間與有效量之一或多種抗HIV劑組合來有效地投與，該一或多種抗HIV劑係選自HIV抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染藥或可用於治療HIV感染或AIDS之疫苗，例如彼等揭示於WO 01/38332之表1或WO 02/30930之表中者。適於與本發明化合物組合使用之HIV抗病毒藥包含例如彼等如下表A中所列示者：
EI=進入抑制劑；FI=融合抑制劑；InI=整合酶抑制劑；PI=蛋白酶抑制劑；nRTI=核苷逆轉錄酶抑制劑；nnRTI=非核苷逆轉錄酶抑制劑。使用該表中所列示藥物中之一些之鹽形式；例如，硫酸阿巴卡韋、硫酸茚地那韋、硫酸阿紮那韋、甲磺酸奈非那韋。
應理解，本發明化合物與抗HIV劑之組合之範疇並不限於表A中所列示及/或上文提及之WO 01/38332及WO 02/30930之表中所列示的HIV抗病毒藥，但原則上包含與可用於治療或預防AIDS之任何醫藥組合物之任何組合。HIV抗病毒劑及其他藥劑通常將以其業內所報導之習用劑量範圍及方案用於該等組合中，包含例如Physicians' Desk Reference,Thomson PDR,Thomson PDR，第57版(2003)，第58版(2004)或第59版(2005)中所闡述之劑量。該等組合中本發明化合物之劑量範圍與彼等上文所闡釋者相同。
本發明化合物亦可用於製備並執行抗病毒藥化合物之篩選分析。例如，本發明化合物可用於分離酶突變體，其係更有效抗病毒藥化合物之極佳篩選工具。此外，本發明化合物可藉助例如競爭性抑制用於建立或確定其他抗病毒藥與至HIV蛋白酶之結合位點。因此，本發明化合物係用於該等目的之商品。
在式I化合物中，各原子可展現其自然同位素豐度，或可以人工方式使一或多種原子富含具有相同原子序數但原子質量或質量數不同於主要在自然界中發現之原子質量或質量數的具體同位素。本發明意欲包含通式I化合物之所有適宜同位素變化形式。例如，氫(H)之不同同位素形式包含氕(1H)及氘(2H)。氕係自然界中發現之主要氫同位素。富含氘可提供某些治療益處，例如，增加活體內半衰期或減少劑量需求；或可提供可用作表徵生物樣品之標準的化合物。通式I內之同位素富集化合物可在無需過多實驗之情況下藉由熟習此項技術者所熟知之習用技術或藉由類似於彼等闡述於本文反應方案及實例中者之製程使用適當的同位素富集試劑及/或中間體來製備。
本文所採用之縮寫包含以下：Bn=苄基；BOC(或Boc)=第三丁氧基羰基；Boc2O=碳酸二第三丁基酯；BOP=苯并三唑-1-基氧基叁-(二甲基胺基)鏻；BSA=牛血清白蛋白；CBS=科裏-巴克西-柴田(Corey, Bakshi,Shibata)對掌性噁唑硼烷介導之酮還原；Cbz=苄氧基羰基；DBU=1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-酮；DCAD=偶氮二甲酸二-(4-氯苄基)酯；DCE=1,2-二氯乙烷；DCM=二氯甲烷；DEAD=偶氮二甲酸二乙基酯；DIAD=偶氮二甲酸二異丙基酯；Dibal-H=二異丁基氫化鋁；DMAP=4-二甲基胺基吡啶；DMF=二甲基甲醯胺；DMSO=二甲基亞碸；EDC=1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺；Et=乙基；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；G-2G=第2代Grubbs觸媒；HOAt=1-羥基-7-氮雜苯并三唑；HPLC=高效液相層析；HSU=羥基琥珀醯亞胺；i-PrOH=異丙醇；LAH=氫化鋰鋁；LC-MS=液相層析-質譜；Me=甲基；MeOH=甲醇；MOC=甲氧基羰基；Ms=甲磺醯基或甲烷磺醯基；NMR=核磁共振；Ph=苯基；RCM=環合置換；Piv=新戊醯基；PPTS=對甲苯磺酸吡啶鎓鹽；PyBrOP=溴-叁-吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽；SCX=強陽離子交換樹脂；STP=標準溫度及壓力(即，25℃及1大氣壓)；TBS=第三丁基二甲基矽烷基；TBDPS=第三丁基(二苯基)矽烷基；TBDPSCl=第三丁基(二甲基)氯矽烷；TEA=三乙胺；TFA=三氟乙酸；THF=四氫呋喃；TLC=薄層層析；TMAF=四甲基氟化銨；TMSCHN2=三甲基矽烷基重氮甲烷；TPAP=過釕酸四丙基銨；TPP=三苯基膦。
本發明化合物可根據下列反應方案及實例或其修改形式使用容易獲得之起始材料、試劑及習用合成程序容易地製備。在該等反應中，亦可利用自身為熟習此項技術者已知但未經更詳細陳述之變體。此外，熟習此項技術者根據以下反應方案及實例將容易地瞭解製備本發明化合物之其他方法。除非另有說明，否則所有變量皆如上文所定義。術語「Ar」在若干反應方案中出現且係指視情況經一或多個XA取代之苯基。在以下實例中，當在不需要氫原子以使化合價完整之情況下繪示氮原子時，除非特別說明相反之情形，否則假定彼等氮原子 存在。
中間體1
嗎啉中間體((2S,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯)之合成
實例1
(3S,6R)-6-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-3-甲酸
步驟1：N-苄基-D-絲胺酸甲基酯之製備
在0℃下向存於MeOH(1.3M)中之氯化(2R)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-銨(1當量)添加三乙胺(1當量)。將反應混合物攪拌10分鐘且添加苯甲醛(1當量)。將反應混合物攪拌2小時且經30min將NaBH4(1.5當量)逐份添加至反應混合物中。在室溫下將反應混合物攪拌5小時並傾倒至飽和NH4Cl水溶液與EtOAc之1：1混合物中。用EtOAc萃取水層且用鹽水及水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。粗產物原樣用於下一步驟。
步驟2：N-苄基-O-[第三丁基(二甲基)矽烷基]-D-絲胺酸甲基酯之製備
在室溫下向存於CH2Cl2(0.3M)中之N-苄基-D-絲胺酸甲基酯(1當量)添加三乙胺(1當量)及DMAP(0.05當量)。將反應混合物冷卻至0℃且添加TBS-Cl(1.1當量)。在室溫下將反應混合物攪拌16hr，添加水且用CH2Cl2萃取水層。用飽和NH4Cl水溶液洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。粗產物原樣用於下一步驟。
步驟3：(2S)-2-(苄基胺基)-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-1-醇之製備
在室溫下向存於THF(0.4M)中之N-苄基-O-[第三丁基(二甲基)矽烷基]-D-絲胺酸甲基酯(1當量)添加存於THF中之2M LiBH4(1.2當量)及MeOH(1.2當量)。在室溫下將混合物攪拌16hr且藉由緩慢添加飽和NH4Cl水溶液中止反應。用EtOAc萃取水層。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並濃縮。粗產物原樣用於下一步驟。
步驟4：[(2S,5S)-4-苄基-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]甲醇之製備
在室溫下向存於甲苯(0.3M)中之(2S)-2-(苄基胺基)-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-1-醇(1當量)添加(R)-(-)-環氧氯丙烷(1.3當量)且然後經2小時緩慢添加高氯酸鋰(1.3當量)。在室溫下將混合物攪拌48hr且添加甲醇鈉(2.5當量25% NaOMe存於MeOH中之溶液)。然後將MeOH添加至反應混合物中以獲得4：1比率之甲苯：MeOH作為溶劑。在室溫下將反應混合物攪拌48hr且用飽和NH4Cl水溶液稀釋。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。使用0% EtOAc/己烷至25% EtOAc/己烷之溶劑梯度藉由自動化SiO2急驟層析系統純化粗產物以提供期望化合物。
步驟5：(2S,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
在室溫下向存於EtOH(0.4M)中之乙基[(2S,5S)-4-苄基-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]甲醇(1當量)添加Boc2O(1.2當量)、三乙胺(1當量)及20% Pd(OH)2(0.2當量)。將反應物脫氣且然後在45psi H2下在parr裝置中振盪16hr。在矽藻土上過濾反應混合物並濃縮。將殘餘物稀釋於EtOAc中且用水及鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。粗產物原樣用於下一步驟。
步驟6：(2S,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-甲醯基嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
在-78℃下向草醯氯(2當量)存於DCM(0.3M)中之攪拌溶液添加DMSO(5當量)存於DCM(0.5M)中之溶液。在-78℃下將反應混合物攪拌30min。逐滴添加(2S,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)存於CH2Cl2(0.2M)中之溶液並在-40℃下攪拌1.5小時。然後將其冷卻至-78℃且添加三乙胺(7當量)並在0℃下將反應混合物攪拌1h。添加水且將反應混合物升溫至室溫並保持30min。用CH2Cl2稀釋混合物，用水及鹽水洗滌有機 層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。粗產物原樣用於下一步驟。
步驟7：(2R,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[(E)-2-(2-硝基苯基)乙烯基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
在室溫下向存於DME(0.2M)中之(2S,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-甲醯基嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)添加(2-硝基苄基)(三苯基)溴化鏻(1.1當量)、碳酸鉀(2當量)及18-C-6(0.1當量)。在室溫下將反應混合物攪拌12hr，在矽藻土上過濾且在減壓下濃縮濾液。使用10%至60% EtOAc/己烷之溶劑梯度藉由自動化SiO2急驟層析系統純化粗產物以提供期望化合物。
步驟8：(2R,5S)-2-[2-(2-胺基苯基)乙基]-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
在室溫下向存於2,2,2,-三氟乙醇(0.4M)中之(2R,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[(E)-2-(2-硝基苯基)乙烯基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)添加20% Pd(OH)2(0.2當量)。將反應物脫氣且然後在1atm H2下振盪24hr。在矽藻土上過濾反應混合物並濃縮以提供期望化合物。
步驟9：(2R,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
在室溫下向存於DMF(0.15M)中之(2R,5S)-2-[2-(2-胺基苯基)乙基]-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)添加N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯丙胺酸(1.1當量)、HATU(1.4當量)及2,6-二甲吡啶(3當量)。在室溫下將反應混合物攪拌16h且用EtOAc及飽和NaHCO3水溶液稀釋。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。使用10%至100% EtOAc/己烷之溶劑梯度藉由自動化SiO2急驟層析系統純化粗產物以提供期望 化合物。
步驟10：(2R,5R)-5-(羥基甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
在室溫下向存於THF中之(2R,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(0.1M)添加TBAF(存於THF中之1M)(4當量)。在室溫下將混合物攪拌2hr，用EtOAc及飽和NH4Cl水溶液稀釋且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。使用0-5% MeOH/CH2Cl2之溶劑梯度藉由自動化SiO2急驟層析系統純化粗產物以提供期望化合物。
步驟11：(3S,6R)-4-(第三丁氧基羰基)-6-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-3-甲酸之製備
在室溫下向存於DMF(0.1M)中之(2R,5R)-5-(羥基甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)添加PDC(10當量)及4A分子篩(1g/mmol基質)。在室溫下將反應混合物攪拌16hr。然後在矽藻土上過濾反應混合物且用EtOAc及水洗滌矽藻土墊。用EtOAc萃取濾液。用鹽水、1N HCl水溶液及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。粗產物原樣用於下一步驟。
步驟12：(3S,6R)-6-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-3-甲酸之製備
在室溫下將存於二噁烷中之4M HCl添加至(3S,6R)-4-(第三丁氧基羰基)-6-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-3-甲酸存於二噁烷中之溶液中且攪拌反應物直至LC/MS顯示反應完成(8hr)。在真空中去除溶劑以提供標題化合物，LC/MS.M+1,+ESI=532.3
實例2
N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(苄基胺甲醯基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺
步驟1：(2R,5S)-5-(苄基胺甲醯基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
將HATU(1.4當量)添加至(3S,6R)-4-(第三丁氧基羰基)-6-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-3-甲酸(實例1，步驟11)(1當量)、苄基胺(1.2當量)及2,6-二甲吡啶(2當量)存於DMF(0.05M)中之攪拌混合物中且在室溫下將混合物攪拌16hr。將混合物稀釋於EtOAc中，用飽和NH4Cl水溶液及鹽水洗滌有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並蒸發。藉由自動化矽膠急驟層析系統純化殘餘物，用10%至100% EtOAc/己烷梯度溶析，提供標題化合物。
步驟2：N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(苄基胺甲醯基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺之製備
在室溫下將存於CH2Cl2/TFA(0.1M)之1：1混合物中之(2R,5S)-5-(苄基胺甲醯基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯攪拌1hr。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物與庚烷共蒸發兩次並於Et2O中研磨以提供呈TFA鹽形式之期望產物。另一選擇為，可在濃縮後用飽和NaHCO3水溶液中和TFA鹽，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮且然後使用0%至10% MeOH/CH2Cl2之溶劑梯度藉由自動化SiO2急驟層析系統純化以提供期望化合物。另一選擇為，可藉由在由pTSA-SiO2製造之SCX SPE柱上過濾來純化游離鹼，首先用MeOH溶析以去除非鹼性雜質且然後 用10% NH4OH/MeOH溶析以溶析游離鹼並於減壓下濃縮後提供期望化合物。
M+1,+ESI=621.2
以下實例(3至11)係根據針對實例2之製備闡述之程序並藉由使用適當試劑自(3S,6R)-4-(第三丁氧基羰基)-6-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-3-甲酸(實例1，步驟11)合成。
實例10
Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(苯基磺醯基)胺甲醯基]嗎啉-2-基}乙基)苯基]-L-苯基丙胺醯胺
步驟1：Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(苯基磺醯基)胺甲醯基]嗎啉-2-基}乙基)苯基]-L-苯基丙胺醯胺之製備
將EDC(1.5當量)添加至(3S,6R)-4-(第三丁氧基羰基)-6-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-3-甲酸(實例1，步驟11)(1當量)、苯磺醯胺(1.3當量)及DMAP(1.5當量)存於DCM(0.06M)中之攪拌混合物中。在室溫下將混合物攪拌16hr且然後蒸發至乾燥。藉由自動化矽膠急驟層析系統純化殘餘物，用0%至10% MeOH/CH2Cl2梯度溶析，提供(2R,5S)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]-5-[(苯基磺醯基)胺甲醯基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯，然後遵循實例2之步驟2中所闡述之程序用 TFA處理以提供標題化合物。
M+1,+ESI=671.7
實例11
[(1S)-2-[(2-{2-[(2R,5S)-5-(胺基羰基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)胺基]-1-(二苯基甲基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸甲基酯
步驟1：[(1S)-2-[(2-{2-[(2R,5S)-5-(胺基羰基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)胺基]-1-(二苯基甲基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸甲基酯之製備
[(1S)-2-[(2-{2-[(2R,5S)-5-(胺基羰基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)胺基]-1-(二苯基甲基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸甲基酯係藉由遵循實例2中所闡述之程序並藉由使用適當試劑自(3S,6R)-4-(第三丁氧基羰基)-6-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-3-甲酸製備。
M+1,+ESI=531.40
實例12
N-(2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2-氟苄基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺
步驟1：(2R,5S)-5-({[(2-氟苄基)胺甲醯基]氧基}甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
將(2R,5R)-5-(羥基甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例1，步驟10)(1當量)與CDI(2.05當量)之混合物溶解於無水吡啶(0.04M)中並在N2下在室溫下將所得溶液攪拌5h且然後在49℃下攪拌0.5h；然後添加純2-氟苄基胺(6當量)並在相同溫度下將所得混合物再攪拌12h。用EtOAc稀釋粗反應混合物，用5% KHSO4水溶液洗滌，然後用飽和NaHCO3洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由自動化矽膠急驟層析系統純化殘餘物，用存於DCM中之0%至5% MeOH梯度溶析，以提供標題化合物。
步驟2：N-(2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2-氟苄基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺之製備
在室溫下將存於CH2Cl2/TFA(0.1M)之1：1混合物中之(2R,5S)-5-({[(2-氟苄基)胺甲醯基]氧基}甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯攪拌1hr。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物與庚烷共蒸發兩次並於Et2O中研磨以提供呈TFA鹽形式之期望產物。另一選擇為，可在濃縮後用飽和NaHCO3水溶液中和TFA鹽，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮且然後使用0%至10% MeOH/CH2Cl2之溶劑梯度藉由自動化SiO2急驟層析系統純化以提供期望化合物。另一選擇為，可藉由在由 pTSA-SiO2製造之SCX SPE柱上過濾來純化游離鹼，首先用MeOH溶析以去除非鹼性雜質且然後用10% NH4OH/MeOH溶析以溶析游離鹼並於減壓下濃縮後提供期望化合物。
M+1,+ESI=669.3
以下實例(13至31)係根據實例1之步驟7-10以及實例12之步驟1及步驟2中所闡述之程序並藉由使用適當試劑自(2S,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-甲醯基嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例1，步驟6)合成。
實例32
N-(3-{2-[(2R,5S)-5-({[(4-氟苄基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-2-基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺
步驟1：(2R,5S)-2-[(2-胺基吡啶-3-基)乙炔基]-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
用氮將(2R,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-乙炔 基嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)及3-溴吡啶-2-胺(1.4當量)存於乙腈(0.1M)及三乙胺(25當量)中之溶液沖洗10分鐘。然後添加雙(三苯基膦)氯化鈀(ii)(0.1當量)及碘化銅(i)(1.2當量)且用氮將混合物再沖洗10分鐘。在60℃下在黑暗中將反應混合物攪拌2小時。將其濃縮至乾燥且使用0%至10% MeOH/CH2Cl2之溶劑梯度藉由自動化SiO2急驟層析系統純化殘餘物以提供期望化合物。
步驟2：(2R,5S)-2-[2-(2-胺基吡啶-3-基)乙基]-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
在室溫下向存於2,2,2,-三氟乙醇(0.4M)中之(2R,5S)-2-[(2-胺基吡啶-3-基)乙炔基]-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)添加10% Pd/C(0.2當量)。將反應物脫氣且然後在1atm H2下振盪24hr。在矽藻土上過濾反應混合物並濃縮以提供期望化合物。
步驟3：(2R,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}吡啶-3-基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
在室溫下向存於DMF(0.15M)中之N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯丙胺酸(1.1當量)添加HATU(1.4當量)及2,6-二甲吡啶(3當量)。將反應混合物攪拌30min且添加(2R,5S)-2-[2-(2-胺基吡啶-3-基)乙基]-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)。在60℃下將反應混合物攪拌16h且用EtOAc及飽和NaHCO3水溶液稀釋。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。使用0%至10% MeOH/CH2Cl2之溶劑梯度藉由自動化SiO2急驟層析系統純化粗產物以提供期望化合物。另一選擇為，可用吡啶替代DMF作為溶劑以易於偶合涉及較少反應性胺。
步驟4：(2R,5R)-5-(羥基甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯 基丙胺醯基]胺基}吡啶-3-基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
在室溫下向存於THF(0.1M)中之(2R,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}吡啶-3-基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯添加TBAF(存於THF中之1M)(4當量)。在室溫下將混合物攪拌2hr，用EtOAc及飽和NH4Cl水溶液稀釋且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。使用0-10% MeOH/CH2Cl2之溶劑梯度藉由自動化SiO2急驟層析系統純化粗產物以提供期望化合物。
步驟5：(2R,5S)-5-({[(4-氟苄基)胺甲醯基]氧基}甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}吡啶-3-基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
將(2R,5R)-5-(羥基甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}吡啶-3-基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)與CDI(2.05當量)之混合物溶解於無水吡啶(0.04M)中並在N2下在室溫下將所得溶液攪拌5h且然後在49℃下攪拌0.5h；然後添加純4-氟苄基胺(6當量)並在相同溫度下將所得混合物再攪拌12h。用EtOAc稀釋粗反應混合物，用5% KHSO4水溶液洗滌，然後用飽和NaHCO3洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由自動化矽膠急驟層析系統純化殘餘物，用存於DCM中之0%至5% MeOH梯度溶析，以提供標題化合物。
步驟6：N-(3-{2-[(2R,5S)-5-({[(4-氟苄基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-2-基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺之製備
在室溫下將存於CH2Cl2/TFA(0.1M)之1：1混合物中之(2R,5S)-5-({[(4-氟苄基)胺甲醯基]氧基}甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}吡啶-3-基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯攪拌1hr。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物與庚烷共蒸發兩次並於Et2O中研磨以提供呈TFA鹽形式之期望產物。另一選擇為，可在濃縮後用 飽和NaHCO3水溶液中和TFA鹽，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮且然後使用0%至10% MeOH/CH2Cl2之溶劑梯度藉由自動化SiO2急驟層析系統純化以提供期望化合物。另一選擇為，可藉由在由pTSA-SiO2製造之SCX SPE柱上過濾來純化游離鹼，首先用MeOH溶析以去除非鹼性雜質且然後用10% NH4OH/MeOH溶析以溶析游離鹼並於減壓下濃縮後提供期望化合物。
M+1,+ESI=670.1
以下實例(33至39)係根據針對實例81之製備闡述之程序並藉由使用適當試劑自(2R,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-乙炔基嗎啉-4-甲酸第三丁基酯合成。
實例40
N-α-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[(苯基胺甲醯基)胺基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1：(2R,5S)-5-甲醯基-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
在-78℃下向草醯氯(5當量)存於DCM(0.3M)中之攪拌溶液添加DMSO(10當量)存於DCM(0.5M)中之溶液。在-78℃下將反應混合物攪拌30min。逐滴添加(2R,5R)-5-(羥基甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯 (實例185，步驟10)(1當量)存於CH2Cl2(0.2M)中之溶液且在-40℃下攪拌1.5小時。然後將其冷卻至-78℃並添加三乙胺(10當量))且在0℃下將反應混合物攪拌1h。添加水並將反應混合物升溫至室溫且保持30min。將混合物傾倒至碳酸氫鈉水溶液中並用CH2Cl2萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，用MgSO4乾燥且在真空下濃縮以提供黃色膠狀標題化合物。該材料未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：(2R,5R)-5-[(苄基胺基)甲基]-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
向(2R,5S)-5-甲醯基-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)存於MeOH(0.05M)中之溶液添加苄基胺(7當量)、硫酸鎂(1.2當量)及乙酸(7當量)。將溶液攪拌30分鐘且添加氰基硼氫化鈉(2.3當量)並將反應混合物再攪拌2小時。然後藉由添加碳酸氫鈉水溶液中止反應混合物之反應且用乙酸乙酯將水層萃取3次。用水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由自動化矽膠急驟層析系統純化殘餘物，用30%至100% EtOAc/己烷梯度溶析，提供標題化合物。
步驟3：(2R,5R)-5-(胺基甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
向(2R,5R)-5-[(苄基胺基)甲基]-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)存於2,2,2-三氟乙醇(0.17M)中之溶液添加Pd(OH)2(0.33當量)。在1大氣壓氫氣下將反應混合物攪拌16hr。在矽藻土上過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物原樣用於下一步驟。
步驟4：(2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]-5-{[(苯基胺甲醯基)胺基]甲基}嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
向(2R,5R)-5-(胺基甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)存於DCM(0.1M)中之溶液添加異氰酸苯基酯(2.2當量)。在室溫下將反應混合物攪拌16hr，用CH2Cl2稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由自動化矽膠急驟層析系統純化殘餘物，用10%至100% EtOAc/己烷梯度溶析，提供標題化合物。
步驟5：N-α-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[(苯基胺甲醯基)胺基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺之製備
在室溫下將存於CH2Cl2/TFA(0.1M)之1：1混合物中之(2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]-5-{[(苯基胺甲醯基)胺基]甲基}嗎啉-4-甲酸第三丁基酯攪拌1hr。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物與庚烷共蒸發兩次並於Et2O中研磨以提供呈TFA鹽形式之期望產物。另一選擇為，可在濃縮後用飽和NaHCO3水溶液中和TFA鹽，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮且然後使用0%至10% MeOH/CH2Cl2之溶劑梯度藉由自動化SiO2急驟層析系統純化以提供期望化合物。另一選擇為，可藉由在由pTSA-SiO2製造之SCX SPE柱上過濾來純化游離鹼，首先用MeOH溶析以去除非鹼性雜質且然後用10% NH4OH/MeOH溶析以溶析游離鹼並於減壓下濃縮後提供期望化合物。
M+1,+ESI=636.2
以下實例(41至43)係根據針對實例40之製備闡述之程序並藉由使用適當試劑自(2R,5R)-5-(胺基甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯合成。
實例44
Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[(苯基磺醯基)胺基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1：(2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]-5-{[(苯基磺醯基)胺基]甲基}嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
向(2R,5R)-5-(胺基甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)存於DCM(0.1M)中之溶液添加吡啶(3當量)及苯磺醯氯(1.3當量)。在室溫下將 反應混合物攪拌4hr，用CH2Cl2稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由自動化矽膠急驟層析系統純化殘餘物，用10%至100% EtOAc/己烷梯度溶析，提供標題化合物。
步驟2：Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[(苯基磺醯基)胺基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺之製備
在室溫下將存於CH2Cl2/TFA(0.1M)之1：1混合物中之(2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]-5-{[(苯基磺醯基)胺基]甲基}嗎啉-4-甲酸第三丁基酯攪拌1hr。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物與庚烷共蒸發兩次並於Et2O中研磨以提供呈TFA鹽形式之期望產物。另一選擇為，可在濃縮後用飽和NaHCO3水溶液中和TFA鹽，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮且然後使用0%至10% MeOH/CH2Cl2之溶劑梯度藉由自動化SiO2急驟層析系統純化以提供期望化合物。另一選擇為，可藉由在由pTSA-SiO2製造之SCX SPE柱上過濾來純化游離鹼，首先用MeOH溶析以去除非鹼性雜質且然後用10% NH4OH/MeOH溶析以溶析游離鹼並於減壓下濃縮後提供期望化合物。
M+1,+ESI=657.4
以下實例(45至51)係根據針對實例44之製備闡述之程序並藉由使用適當試劑及親電體自(2R,5R)-5-(胺基甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯合成。
實例52
Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[(苯基羰基)胺基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1：(2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]-5-{[(苯基羰基)胺基]甲基}嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
將HATU(1.4當量)添加至(2R,5R)-5-(胺基甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)、苯甲酸(1.2當量)及2,6-二甲吡啶(2當量)存於DMF(0.05M)中之攪拌混合物中且在室溫下將混合物攪拌16hr。將混合物稀釋於EtOAc中，用飽和NH4Cl水溶液及鹽水洗滌有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並蒸發。藉由自動化矽膠急驟層析系統純化殘餘物，用10%至100% EtOAc/己烷梯度溶析，提供標題化合物。
步驟2：(2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]-5-{[(苯基羰基)胺基]甲基}嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
在室溫下將存於CH2Cl2/TFA(0.1M)之1：1混合物中之(2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]-5-{[(苯基胺甲醯基)胺基]甲基}嗎啉-4-甲酸第三丁基酯攪拌1hr。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物與庚烷共蒸發兩次並於Et2O中研磨以 提供呈TFA鹽形式之期望產物。另一選擇為，可在濃縮後用飽和NaHCO3水溶液中和TFA鹽，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮且然後使用0%至10% MeOH/CH2Cl2之溶劑梯度藉由自動化SiO2急驟層析系統純化以提供期望化合物。另一選擇為，可藉由在由pTSA-SiO2製造之SCX SPE柱上過濾來純化游離鹼，首先用MeOH溶析以去除非鹼性雜質且然後用10% NH4OH/MeOH溶析以溶析游離鹼並於減壓下濃縮後提供期望化合物。
M+1,+ESI=621.4
以下實例(53至60)係根據針對實例52之製備闡述之程序並藉由使用適當試劑自(2R,5R)-5-(胺基甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯合成。
實例61
N-(2-{2-[(2R,5R)-5-(羥基甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺
步驟1：N-(2-{2-[(2R,5R)-5-(羥基甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺之製備
N-(2-{2-[(2R,5R)-5-(羥基甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺係使用實例2之步驟2中所闡述之程序自(2R,5R)-5-羥基甲基-2-{2-[2-((S)-2-甲氧基羰基胺基-3,3-二苯基-丙醯基胺基)-苯基]-乙基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯製備。
M+1,+ESI=518.2
實例62
Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(苯基硫基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)苯基]-L-苯基丙胺醯胺
步驟1：Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(苯基硫基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)苯基]-L-苯基丙胺醯胺之製備
將氰基亞甲基三丁基正膦(2當量)添加至(2R,5R)-5-羥基甲基-2-{2-[2-((S)-2-甲氧基羰基胺基-3,3-二苯基-丙醯基胺基)-苯基]-乙基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)及苯硫酚(1.5當量)存於甲苯(0.04M)中之攪拌混合物中。在90℃下將混合物攪拌2h，冷卻至室溫且蒸發至乾燥。藉由自動化矽膠急驟層析系統純化殘餘物，用0%至100% EtOAc/己烷梯度溶析，提供(2R,5S)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]-5-[(苯基硫基)甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯，然後遵循實例2之步驟2中所闡述之程序用TFA處理，以提供標題化合物。
M+1,+ESI=610.2
實例63
Nα-(甲氧基羰基)-N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(苯氧基甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺
步驟1：Nα-(甲氧基羰基)-N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(苯氧基甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺之製備
Nα-(甲氧基羰基)-N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(苯氧基甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺係使用實例62之步驟1中所闡述之程序自(2R,5R)-5-羥基甲基-2-{2-[2-((S)-2-甲氧基羰基胺基-3,3-二苯基-丙醯基胺基)-苯基]-乙基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯製備。
M+1,+ESI=594.2
實例64
Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-[2-(2-{(2R,5R)-5-[(4-苯基-1H-1,2,3-三 唑-1-基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)苯基]-L-苯基丙胺醯胺
步驟1：(2R,5R)-5-(疊氮基甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
向(2R,5R)-5-(胺基甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)存於CH2Cl2(0.4M)中之溶液添加硫酸銅(II)(0.02當量)及碳酸氫鈉(1當量)作為存於水中之溶液(NaHCO3/CuSO4))(1M)。向此混合物添加三氟甲基疊氮化物(3.65當量)作為存於CH2Cl2中之溶液(0.4M)。藉由添加甲醇使非均質混合物均質化且在室溫下將反應物攪拌30分鐘。LCMS顯示反應完成後，蒸發溶劑且將蒸發殘餘物原樣用於下一步驟。
步驟2：(2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]-5-[(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
向(2R,5R)-5-(疊氮基甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)存於四氫呋喃(0.033M)中之溶液添加苯乙炔(3.9當量)及胡寧氏鹼(Hunig's base)(5當量)。然後使氮鼓泡通過置於密封管中之反應混合物5分鐘。將碘化銅(i)(1.5當量)添加至反應混合物中且將溫度升高至70℃並保持16hr。將反應混合物蒸發至乾燥且藉由自動化矽膠急驟層析系統純化蒸發的殘餘物，用0%至10% MeOH/CH2Cl2梯度溶析.
步驟3：Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-[2-(2-{(2R,5R)-5-[(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)苯基]-L-苯基丙胺醯胺之製備
Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-[2-(2-{(2R,5R)-5-[(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)苯基]-L-苯基丙胺醯胺係遵循實例2之步驟2中所闡述之程序自(2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]-5-[(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯製備以提供標題化合物。
M+1,+ESI=645.3
實例65
Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[4-(三甲基矽烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1：Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[4-(三甲基矽烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺之製備
Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[4-(三甲基矽烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺係藉由遵循實例64之步驟2及步驟3中所闡述之程序並藉由使用適當試劑自(2R,5R)-5-(疊氮基甲基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯製備。
M+1,+ESI=641.2
實例66
Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1：Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺之製備
向Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[4-(三甲基矽烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺(1當量)存於四氫呋喃(0.03M)中之溶液添加TBAF(2.7當量)。然後將反應混合物加熱至50℃並保持16hr。用飽和碳酸氫鈉水溶液中止反應混合物之反應。用CH2Cl2萃取水層且經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並濃縮。藉由自動化矽膠急驟層析系統純化蒸發的殘餘物，用0%至30% MeOH/EtOAc梯度溶析.
M+1,+ESI=569.2
實例67
{(1S)-1-(二苯基甲基)-2-側氧基-2-[(2-{2-[(2R,5R)-5-(3-苯基丙基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)胺基]乙基}胺基甲酸甲基酯
步驟1：(2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]-5-[(1Z)-3-苯基丙-1-烯-1-基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
向鏻鹽三苯基(2-苯基乙基)碘化鏻(2.5當量)存於THF(0.1M)中之冷(0℃)懸浮液逐滴添加1M雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(3當量)存於THF中之溶液。在此溫度下將反應混合物攪拌30min，然後冷卻 至-78℃。逐滴添加(2R,5S)-5-甲醯基-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)存於THF(1M)中之溶液。在此溫度下將反應混合物攪拌30min，然後升溫至室溫並保持30min，用水中止反應且用EtOAc將有機層萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由自動化矽膠急驟層析系統純化殘餘物，用0%至70% EtOAc/己烷梯度溶析，提供期望化合物。
步驟2：{(1S)-1-(二苯基甲基)-2-側氧基-2-[(2-{2-[(2R,5R)-5-(3-苯基丙基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)胺基]乙基}胺基甲酸甲基酯之製備
{(1S)-1-(二苯基甲基)-2-側氧基-2-[(2-{2-[(2R,5R)-5-(3-苯基丙基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)胺基]乙基}胺基甲酸甲基酯係藉由遵循實例1之步驟7及步驟12中所闡述之程序並藉由使用適當試劑自(2R,5R)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]-5-[(1Z)-3-苯基丙-1-烯-1-基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯製備。
M+1,+ESI=606.3
實例68
[(2R,5R)-嗎啉-2,5-二基雙{乙烷-2,1-二基苯-2,1-二基亞胺基[(2S)-1-側氧基-3,3-二苯基丙烷-1,2-二基]}]雙胺基甲酸二甲基酯
步驟1. (2R,5R)-2-{2-[2-({(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3,3-二苯基丙醯基}胺基)苯基]乙基}-5-[2-(2-硝基苯基)乙烯基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
於DME(0.16M對醛)中合併(2-硝基苄基)三苯基溴化鏻單水合物(1.4當量)、碳酸鉀(2.0當量)及18-冠醚-6(0.1當量)。在室溫下將混合 物攪拌5min。將(2R,5S)-5-甲醯基-2-{2-[2-({(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3,3-二苯基丙醯基}胺基)苯基]乙基}嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1.0當量)溶解於DME(0.16M)中且添加至反應混合物中。在室溫下將反應混合物攪拌18h，經solka floc過濾並濃縮。使用0%至100%乙酸乙酯與己烷之溶劑梯度使用自動化矽膠急驟層析來純化粗產物。
步驟2. (2R,5R)-5-[2-(2-胺基苯基)乙基]-2-{2-[2-({(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3,3-二苯基丙醯基}胺基)苯基]乙基}嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
將(2R,5R)-2-{2-[2-({(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3,3-二苯基丙醯基}胺基)苯基]乙基}-5-[2-(2-硝基苯基)乙烯基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1.0當量)溶解於存於Parr振盪容器中之EtOH(0.07M)中。添加碳載鈀(12wt%)。用氮沖洗反應混合物，且然後提交給45psi氫並振盪18h。用氮沖洗粗混合物，在solka floc上過濾並濃縮以產生期望產物。
步驟3. (2R,5R)-2,5-雙{2-[2-({(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3,3-二苯基丙醯基}胺基)苯基]乙基}嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
於DMF(0.2M對苯胺)中合併(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3,3-二苯基丙酸(1.2當量)、HATU(1.4當量)及2,6-二甲吡啶(2.0當量)。將(2R,5R)-5-[2-(2-胺基苯基)乙基]-2-{2-[2-({(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3,3-二苯基丙醯基}胺基)苯基]乙基}嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1.0當量)溶解於DMF(0.11M)中且添加至反應混合物中。在室溫下將反應物攪拌18h且添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉。用乙酸乙酯將水層萃取兩次且用鹽水、10%氯化鋰水溶液、1N HCl、鹽水洗滌合併之有機層，(Na2SO4)乾燥，過濾並濃縮。使用5%至60%乙酸乙酯與己烷之溶劑梯度使用自動化矽膠急驟層析來純化粗產物。
步驟4. [(2R,5R)-嗎啉-2,5-二基雙{乙烷-2,1-二基苯-2,1-二基亞胺基[(2S)-1-側氧基-3,3-二苯基丙烷-1,2-二基]}]雙胺基甲酸二甲基酯之製備
在室溫下將存於CH2Cl2/TFA(0.1M)之1：1混合物中之(2R,5R)-2,5-雙{2-[2-({(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3,3-二苯基丙醯基}胺基)苯基]乙基}嗎啉-4-甲酸第三丁基酯攪拌1hr。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物與庚烷共蒸發兩次並於Et2O中研磨以提供呈TFA鹽形式之期望產物。另一選擇為，可在濃縮後用飽和NaHCO3水溶液中和TFA鹽，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮且然後使用0%至10% MeOH/CH2Cl2之溶劑梯度藉由自動化SiO2急驟層析系統純化以提供期望化合物。另一選擇為，可藉由在由pTSA-SiO2製造之SCX SPE柱上過濾來純化游離鹼，首先用MeOH溶析以去除非鹼性雜質且然後用10% NH4OH/MeOH溶析以溶析游離鹼並於減壓下濃縮後提供期望化合物。
M+1,+ESI=888.4
以下實例(69至72)係根據針對實例68之製備闡述之程序藉由使用適當試劑自(2R,5R)-5-[2-(2-胺基苯基)乙基]-2-{2-[2-({(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3,3-二苯基丙醯基}胺基)苯基]乙基}嗎啉-4-甲酸第三丁基酯合成。
實例73
N-(2-{2-[(2R,5R)-5-(2-{2-[(苄基磺醯基)胺基]苯基}乙基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. N-(2-{2-[(2R,5R)-5-(2-{2-[(苄基磺醯基)胺基]苯基}乙基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺之製備
向存於CH2Cl2(0.1M)中之(2R,5R)-5-[2-(2-胺基苯基)乙基]-2-{2-[2-({(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3,3-二苯基丙醯基}胺基)苯基]乙基}嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1.0當量)添加三乙胺(3當量)及苯基甲烷磺醯氯(1.5當量)。在室溫下將反應物攪拌18h且添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉。用乙酸乙酯將水層萃取兩次且用鹽水洗滌合併之有機層，經 Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。使用20%至100%乙酸乙酯與己烷之溶劑梯度使用自動化矽膠急驟層析來純化粗產物以提供(2R,5R)-5-(2-{2-[(苄基磺醯基)胺基]苯基}乙基)-2-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯，藉由遵循實例1之步驟12中所闡述之程序用TFA處理以提供標題化合物。
M+1,+ESI=761.2
以下實例(74至77)係根據針對實例73之製備闡述之程序並藉由使用適當試劑自(2R,5R)-5-[2-(2-胺基苯基)乙基]-2-{2-[2-({(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3,3-二苯基丙醯基}胺基)苯基]乙基}嗎啉-4-甲酸第三丁基酯合成。
實例78
N-(2-{2-氟-2-[(2S,5S)-5-({[(4-氟苄基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2S,5R)-5-(羥基甲基)-2-[1-羥基-2-(2-硝基苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
將三氟乙酸汞(II)(2.7當量)存於水(0.37M)中之新鮮製備之溶液添加至(2R,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[(Z)-2-(2-硝基苯基)乙烯基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)存於THF(0.14M)中之溶液中且在室溫下攪拌36h。藉由添加飽和NaHCO3水溶液中止反應，用DCM稀釋並用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將黃色泡沫溶解於2：1 THF：2-丙醇(0.1M)中且用硼氫化鈉(1.23當量)處理；在室溫下攪拌；60min，用飽和NaHCO3中止反應，(DCM)稀釋，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由自動化矽膠急驟層析系統純化殘餘物，用存於DCM中之0%至8% MeOH梯度溶析，以提供白色泡沫狀標題化合物。
步驟2. (2S,5S)-5-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[1-羥基-2-(2-硝基苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
用純TBDPS-Cl(1.1當量)處理中間體(2S,5R)-5-(羥基甲基)-2-[1- 羥基-2-(2-硝基苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯及咪唑(3.2當量)存於無水DMF(0.43M)中之溶液且在室溫下將最終溶液攪拌48h，用DCM及庚烷(過量)稀釋並濃縮。藉由自動化矽膠急驟層析系統純化殘餘物，用存於己烷中之10%至50% EtOAc梯度溶析，以提供白色泡沫狀標題化合物。
步驟3. (2S,5S)-5-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[1-氟-2-(2-硝基苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
用純DAST(或任何其他適宜三氟硫基胺，17當量)處理在0℃下在N2氣氛下攪拌之醇(2S,5S)-5-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[1-羥基-2-(2-硝基苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)存於無水DCM(0.11M)中之溶液，且在相同溫度下將所得深色溶液再攪拌2h，在0℃下藉由添加飽和NaHCO3中止反應，用DCM稀釋並用飽和NaHCO3洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由自動化矽膠急驟層析系統純化殘餘物，用100% DCM溶析，以提供淺黃色油狀標題化合物。
步驟4. (2S,5S)-2-[2-(2-胺基苯基)-1-氟乙基]-5-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備
將中間體(2S,5S)-5-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[1-氟-2-(2-硝基苯基)乙基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量)存於混合物5：2：1 THF：MeOH：H2O(0.002M)中之溶液升溫至+59℃且用固體鐵(223當量)處理。在相同溫度下將混合物再攪拌45min，用DCM稀釋，用飽和NaHCO3洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。產物未經進一步純化即提交給下一步驟。淺黃色油狀物。
步驟5. N-(2-{2-氟-2-[(2S,5S)-5-({[(4-氟苄基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺之製備
N-(2-{2-氟-2-[(2S,5S)-5-({[(4-氟苄基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉- 2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺係藉由遵循實例32之步驟3至步驟6中所闡述之程序自(2S,5S)-2-[2-(2-胺基苯基)-1-氟乙基]-5-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯製備。
M+1,+ESI=687.2
實例79
4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺三鹽酸鹽
步驟1：N-(5-氟吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺
在0℃下將新戊醯氯(18.8mL,153mmol)添加至3-胺基-5-氟吡啶(13.2g,118mmol)及TEA(49.2mL,353mmol)存於二氯甲烷(235mL)中之溶液中。將反應物升溫至環境溫度且攪拌1小時。用飽和NaHCO3水溶液中止反應物之反應且用二氯甲烷(×3)萃取混合物。(MgSO4)乾燥合併之有機流份，過濾且在減壓下蒸發溶劑以提供淺棕色固體狀標題化合物(22.5g,115mmol,97%產率)，MS(ESI)：m/z=197.35(MH+)，LCMS顯示100%純。
步驟2：N-(5-氟-4-碘吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺
在-78℃下經1小時將 n BuLi(30.6mL,76mmol)存於己烷中之2.5M溶液逐滴添加至N-(5-氟吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺(5.0g,25.5mmol)及TMEDA(11.54mL,76mmol)存於THF(127mL)中之溶液中，同時確保內部溫度不超過-70℃。在-78℃下將所得溶液攪拌1小時。經30min逐滴添加存於THF(20mL)中之碘(19.40g,76mmol)，確保內部溫度保持在-70℃以下。在-78℃下將所得反應物攪拌1小時。在-78℃下用水中止反應物之反應且然後升溫至環境溫度。添加10%硫代硫酸鈉水溶液直至碘色消散且用乙酸乙酯(×3)萃取混合物。(MgSO4)乾燥合併之有機流份，過濾且在減壓下蒸發溶劑以提供標題化合物(8.21g,25.5mmol,100%產率)，MS(ESI)：m/z=323.26(MH+)，LCMS顯示100%純。
步驟3：5-氟-4-碘吡啶-3-胺
在回流下在3M HCl水溶液中將N-(5-氟-4-碘吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺(8.46g,26.3mmol)加熱2小時。用氫氧化鈉水溶液(3M)小心中止反應物之反應直至呈鹼性且用二氯甲烷(×3)萃取混合物。(MgSO4)乾燥合併之有機流份，過濾且在減壓下蒸發溶劑以提供灰白色固體狀標題化合物(5.16g,21.7mmol,83%產率)，MS(ESI)：m/z=239.18(MH+)，LCMS顯示90%純。
步驟4：(2R,5R)-2-乙炔基-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧基-甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
在環境溫度下將(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲基酯(3.90mL,26.0mmol)添加至存於無水MeOH(216mL)中之(2S,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-甲醯基嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例1，步驟6)(7.78g,21.6mmol)及K2CO3(5.98g,43.3mmol)中。將反應物攪拌2小時，然後過濾且在真空中濃縮。添加飽和KH2PO4水溶液且用乙酸乙酯(×3)萃取混合物。(MgSO4)乾燥合併之有機流份，過濾且在減壓下蒸發溶劑。在矽膠(750g)上純化，用0-30% EtOAc/己烷梯度溶析，提供無色油狀標題化合物(4.60g,12.9mmol,60%產率)，MS(ESI)：m/z=256.01(M+H-Boc)。
步驟5：(2R,5S)-2-[(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)乙炔基]-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
在70℃下將(2R,5R)-2-乙炔基-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧基-甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(2.75g,7.73mmol)、5-氟-4-碘吡啶-3-胺(1.84g,7.73mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(ii)(0.380g,0.541mmol)、三乙胺(32.3mL,232mmol)及碘化銅(i)(0.147g,0.773mmol)加熱2小時。用飽和KH2PO4水溶液中止反應物之反應且用乙酸乙酯(×3)萃取混合物。(MgSO4)乾燥合併之有機流份，過濾且在減壓下蒸發溶劑。在矽膠(330g)上純化，用0-100% EtOAc/己烷梯度溶析，提供黏性油狀標題化合物(2.20g,12.9mmol,42%產率)，MS(ESI)：m/z=466.45(MH+)；LCMS顯示68%純，剩餘部分係未反應之5-氟-4-碘吡啶-3-胺，其以混合物形式用於下一反應。
步驟6：(2R,5S)-2-[2-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)乙基]-5-({[第三丁基 (二甲基)矽烷基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
將氧化鉑(IV)(0.536g,2.36mmol)懸浮於經氮脫氣之三氟乙醇中。將(2R,5S)-2-[(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)乙炔基]-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(2.20g,4.72mmol)(68%純)溶解於經氮脫氣之三氟乙醇(94mL)中且添加至氧化鉑懸浮液中。在Parr上在50psi氫氣下將反應物振盪24hr。用氮將反應物脫氣，經由矽藻土過濾且在真空中去除溶劑。在矽膠(330g)上純化，用0-100% EtOAc/己烷梯度溶析，提供白色固體狀標題化合物(1.52g,3.24mmol,69%產率)，MS(ESI)：m/z=470.51(MH+)；LCMS顯示100%純
步驟7：(2R,5R)-2-[2-(3-{[N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]-5-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
在-15℃下將POCl3(0.579mL,6.21mmol)添加至(2R,5S)-2-[2-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)乙基]-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(2.65g,5.64mmol)及N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯丙胺酸[Patterson,D.E.等人Org.Proc.Res.Dev. 2009,13,900-906.](2.13g,5.64mmol)存於吡啶(28mL)中之溶液中。將反應物攪拌30min，然後升溫至0℃且攪拌3小時。用飽和KH2PO4水溶液、然後用鹽水中止反應物之反應，且用乙酸乙酯(×3)萃取混合 物。(MgSO4)乾燥合併之有機流份，過濾且在減壓下蒸發溶劑以提供棕色黏性油狀物。將所得油狀物溶解於THF(28mL)中且添加TBAF存於THF中之1M溶液(11.3mL,11.3mmol)並在環境溫度下將反應物攪拌過夜。用飽和KH2PO4水溶液中止反應物之反應且用乙酸乙酯(×3)萃取混合物。(MgSO4)乾燥合併之有機流份，過濾且在減壓下蒸發溶劑。在矽膠(330g)上純化，用0-100% CHCl3至70：20：10 CHCl3/EtOAc/MeOH梯度溶析，提供白色固體狀標題化合物(2.07g,2.90mmol,51%產率)，MS(ESI)：m/z=715.48(MH+)；LCMS顯示100%純。
步驟8：(2R,5S)-2-[2-(3-{[N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
在60℃下在吡啶(21mL)中將(2R,5R)-2-[2-(3-{[N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]-5-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1.50g,2.10mmol)及CDI(0.425g,2.62mmol)加熱30min。添加2,2,2-三氟乙胺(3.29mL,42.0mmol)且在60℃下將反應物加熱24小時，再添加一等份2,2,2-三氟乙胺(1.65mL,21.0mmol)且在60℃下將反應物再加熱24小時。用飽和KH2PO4水溶液、然後用鹽水中止反應物之反應，且用乙酸乙酯(×3)萃取混合物。(MgSO4)乾燥合併之有機流份，過濾且在減壓下蒸發溶劑。在矽膠(220g)上純化，用0-100% EtOAc/己烷梯度溶析，提供白色固體狀標題化合物(1.29g,1.54mmol,73%產率)，MS(ESI)：m/z=840.46(MH+)；LCMS顯示100%純。
步驟9：4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺三鹽酸鹽
在環境溫度下將存於二噁烷中之4M HCl(3.54mL,14.17mmol)添加至(2R,5S)-2-[2-(3-{[N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1.19g,1.42mmol)存於二噁烷(14mL)中之溶液中且將反應物攪拌4小時。在真空中去除溶劑且將醚添加至殘餘物中。過濾白色固體狀標題化合物(1.00g,1.34mmol,94%產率)，MS(ESI)：m/z=640.40(MH+)；LCMS顯示100%純。
實例80
4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺二鹽酸鹽
步驟1：(2-氟-6-硝基苄基)(三苯基)溴化鏻
將三苯基膦(31.2g,119mmol)添加至2-(溴甲基)-1-氟-3-硝基苯(27.9g,119mmol)存於乙腈(445mL)(經氮脫氣)中之溶液中且在環境溫度下將反應物攪拌10min，然後於85℃下加熱2hr。在減壓下蒸發 溶劑以提供黃色粉末狀標題化合物(59.1g,119mmol,100%產率)，MS(ESI)：m/z=416.2(MH+)；LCMS顯示100%純。
步驟2：(2R,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[(E/Z)-2-(2-氟-6-硝基苯基)乙烯基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
在環境溫度下將(2-氟-6-硝基苄基)(三苯基)溴化鏻、18-冠醚-6(0.388g,1.469mmol)及碳酸鉀(4.06g,29.4mmol)之溶液於DME(100mL)中攪拌10min以提供深紫色溶液。添加存於DME(50mL)中之(2S,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-甲醯基嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例1，步驟6)(5.28g,14.69mmol)且將深紫色溶液攪拌過夜以提供淺棕色懸浮液。經由矽藻土過濾反應物，用醚沖洗並在真空下濃縮。在矽膠(330g)上純化，用0-40% EtOAc/己烷梯度溶析，提供稠膠狀標題化合物(6.39g,12.9mmol,88%產率)，MS(ESI)：m/z=497.5(MH+)；LCMS顯示E與Z烯烴之混合物。
步驟3：(2R,5S)-2-[2-(2-胺基-6-氟苯基)乙基]-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
將(2R,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[(E/Z)-2-(2-氟-6-硝基苯基)乙烯基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(6.39g,12.9mmol)存於三氟乙醇中之溶液添加至經氮脫氣之泊爾曼觸媒(Pearlman'sCatalyst)(1.81g,2.57mmol)存於三氟乙醇(總三氟乙醇(52 mL))中之懸浮液中。在50psi氫壓力下在Parr上將反應物振盪24小時。用氮將反應物脫氣且經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯沖洗，並在真空中去除溶劑。在矽膠(330g)上純化，用0-50% EtOAc/己烷梯度溶析，提供白色固體狀標題化合物(4.86g,10.4mmol,81%產率)，MS(ESI)：m/z=469.6(MH+)；LCMS顯示100%純。
步驟4：(2R,5R)-2-[2-[2-[[(2S)-2-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-3,3-雙(4-氟苯基)-1-側氧基丙基]胺基]-6-氟苯基]乙基]-5-(羥基甲基)-4-嗎啉甲酸1,1-二甲基乙基酯
在-15℃下將POCl3(1.094mL,11.74mmol)添加至(2R,5S)-2-[2-(2-胺基-6-氟苯基)乙基]-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(5.00g,10.7mmol)及N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯丙胺酸(4.03g,10.7mmol)存於吡啶(53mL)中之溶液中且將反應物攪拌30min，然後升溫至0℃並攪拌1.5小時。用飽和KH2PO4水溶液(飽和)中止反應物之反應且用乙酸乙酯(×3)萃取混合物。(MgSO4)乾燥合併之有機流份，過濾且在減壓下蒸發溶劑以提供棕色黏性油狀物。將所得油狀物溶解於THF(53mL)中且添加1M TBAF溶液(32.0mL,32.0mmol)並在環境溫度下將反應物攪拌4小時。用飽和KH2PO4水溶液中止反應物之反應且用乙酸乙酯(×3)萃取混合物。(MgSO4)乾燥合併之有機流份，過濾且在減壓下蒸發溶劑。在矽膠(750g)上純化，用0-100% EtOAc/己烷梯度溶析，提供白色固體狀標題化合物(4.40g,6.16mmol,58%產率)，MS(ESI)：m/z=714.6(MH+)；LCMS顯示100%純。
步驟5：(2R,5S)-2-[2-(2-{[N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯 基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-6-氟苯基)乙基]-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
在60℃下將(2R,5R)-2-[2-[2-[[(2S)-2-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-3,3-雙(4-氟苯基)-1-側氧基丙基]胺基]-6-氟苯基]乙基]-5-(羥基甲基)-4-嗎啉甲酸1,1-二甲基乙基酯(7.15g,10.0mmol)及CDI(3.25g,20.0mmol)於吡啶(100mL)中加熱30min，然後添加2,2,2-三氟乙胺(23.6mL,301mmol)且在60℃下將反應物加熱20小時。添加另一等份2,2,2-三氟乙胺(7.86mL,100mmol)且在60℃下將反應物加熱24小時。用KH2PO4水溶液、然後用鹽水中止反應物之反應，且用乙酸乙酯(×3)萃取混合物。(MgSO4)乾燥合併之有機流份，過濾且在減壓下蒸發溶劑。在矽膠(750g)上純化，用0-100% EtOAc/己烷梯度溶析，提供白色固體狀標題化合物(7.46g,8.89mmol,89%產率)，MS(ESI)：m/z=839.6(MH+)；LCMS顯示100%純。
步驟6：4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺二鹽酸鹽
在0℃下將存於二噁烷中之4M HCl(44.5mL,178mmol)添加至(2R,5S)-2-[2-(2-{[N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-6-氟苯基)乙基]-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(7.46g,8.89mmol)存於二噁烷(89mL)中之 溶液中且然後在室溫下將反應物攪拌4小時。在真空中去除溶劑且將醚添加至殘餘物中以提供白色沈澱。將沈澱與醚(×3)一起研磨且在高真空下乾燥殘餘的白色固體以提供白色粉末狀標題化合物(5.84g,8.21mmol,92%產率)，MS(ESI)：m/z=639.5(MH+)；LCMS顯示100%純。
實例81
((6-氯吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸((3S,6R)-6-(2-(3-(3,3-雙(4-氟苯基)丙醯胺基)-5-氟吡啶-4-基)乙基)嗎啉-3-基)甲基酯
向(2R,5R)-2-[2-(3-{[N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]-5-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例149，步驟7)(677mg,0.95mmol)與羰基二咪唑(154mg,0.95mmol)之混合物添加無水吡啶(22.5mL)。在60℃下加熱所得溶液且攪拌2h。然後將此溶液以0.5mL(0.021mmol)等份分佈至45個2打蘭(dram)樣品瓶，每一者含有不同胺(0.042mmol)；尤其(6-氯吡啶-2-基)甲胺。在60℃下將所得混合物攪拌3h。在N2氣流下去除溶劑。用4N HCl/二乙醚(1mL)稀釋殘餘物且在室溫下攪拌16h。在N2氣流下去除溶劑，且用DMSO稀釋殘餘物並藉由質量引導之反相HPLC(10%-90% CH3CN：0.1% NH4OH/H2O)純化。HRMS(ES)683.2353(M+H)為實驗值，683.2355為預期值。
實例82
(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸((3S,6S)-6-((2-((S)-2-胺基-3,3-雙(4-氟苯基)丙醯胺基)-6-氟苯氧基)甲基)嗎啉-3-基)甲基酯
步驟1：(2S,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[(2-氟-6-硝基苯氧基)甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
在0℃下向氫化鈉(0.257g,6.43mmol)(在己烷中預洗滌)存於DMF(15.30mL)中之攪拌溶液逐滴添加存於DMF(2mL)中之(2S,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例1，步驟5)(1.66g,4.59mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌1小時。此時，逐滴添加存於0.5mL DMF中之1,2-二氟-3-硝基苯(0.494mL,4.50mmol)且將最終溶液緩慢升溫至室溫並攪拌1小時。此時LC/MS顯示反應完成。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液來驟冷內容物且然後於水與EtOAc(3×75mL)之間萃取。經MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮。在矽膠(120g)上純化，用0-60% EtOAc/己烷梯度溶析，提供黃色油狀標題化合物(1.68g,3.36mmol,73%產率)，MS(ESI)：m/z=401.11(M+H-boc)。
步驟2：(2S,5S)-2-[(2-胺基-6-氟苯氧基)甲基]-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
將(2S,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-[(2-氟-6-硝基苯氧基)甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1.68g,3.36mmol)溶解於乙酸乙酯(11.19mL)中且向此溶液小心地添加10% Pd/C(0.714g,0.671mmol)。附接填充氫之氣球並將內容物抽空且用H2回填若干次。在室溫下攪拌4小時。此時LC/MS顯示反應完成。經由矽藻土墊過濾固體並用乙酸乙酯及乙醇洗滌。濃縮內容物且然後在矽膠(40g)上純化，用0-90% EtOAc/己烷梯度溶析，提供黃色油狀標題化合物(1.57g,3.34mmol,100%產率)，MS(ESI)：m/z=371.14(M+H-boc)；LC/MS顯示100%純。
步驟3：(2S,5S)-2-[(2-{[N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-6-氟苯氧基)甲基]-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
在-15℃下將磷醯氯(V)(118μl,1.262mmol)添加至(2S,5S)-2-[(2-胺基-6-氟苯氧基)甲基]-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(540mg,1.147mmol)及N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯丙胺酸(433mg,1.147mmol)存於吡啶(5.74mL)中之溶液中。將反應物攪拌30分鐘，然後升溫至0℃且再攪拌1.5小時。此時LC/MS僅顯示吡啶及期望產物。用飽和KH2PO4水溶液中止反應物之反應且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。經MgSO4乾燥合併之有機流份，過濾且在減壓下蒸發溶劑以提供灰白色泡沫狀標題化合物(977mg,1.106mmol,96%產率)，MS(ESI)：m/z=730.51(M+H-boc)。LC/MS顯示94%純。將粗材料用於下一步驟。
步驟4：(2S,5R)-2-[(2-{[N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-6-氟苯氧基)甲基]-5-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
在室溫下將存於THF中之1M TBAF(1766μl,1.766mmol)添加至(2S,5S)-2-[(2-{[N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-6-氟苯氧基)甲基]-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(977mg,1.177mmol)存於THF(5.89mL)中之溶液中且在室溫下攪拌反應物直至反應完成(6小時)。用飽和KH2PO4水溶液中止反應物之反應且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。經MgSO4乾燥合併之有機流份，過濾且在減壓下蒸發溶劑。然後在矽膠(120g)上純化粗材料，用於CHCl3中摻和之0-100% 7：2：1 CHCl3/EtOAc/MeOH梯度溶析以提供白色泡沫狀標題化合物(439mg,0.589mmol,50%產率)，MS(ESI)：m/z=616.4(M+H-boc)；LC/MS顯示96%純。
步驟6：(2S,5S)-2-[(2-{[N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-6-氟苯氧基)甲基]-5-[({[(2,2,2-三氟乙基)胺基]羰基}氧基)甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
將存於吡啶(4.89mL)中之(2S,5R)-2-[(2-{[N-(第三丁氧基羰基)-4- 氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-6-氟苯氧基)甲基]-5-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(350mg,0.489mmol)及CDI(159mg,0.978mmol)於60℃下加熱30min，LC/MS顯示形成期望中間體。然後添加2,2,2-三氟乙胺(1153μl,14.67mmol)且在60℃下將反應物加熱過夜(18小時)。LCMS顯示於第二天早上完成轉化。在真空中去除溶劑且在矽膠(120g)上純化殘餘物，用10-100% EtOAc/己烷梯度溶析以提供白色泡沫狀標題化合物(310mg,0.361mmol,74%產率)，MS(ESI)：m/z=841.4(M+H)；LC/MS顯示98%純。
步驟7：(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸((3S,6S)-6-((2-((S)-2-胺基-3,3-雙(4-氟苯基)丙醯胺基)-6-氟苯氧基)甲基)嗎啉-3-基)甲基酯
在室溫下將存於二噁烷中之4M HCl(922μl,3.69mmol)添加至(2S,5S)-2-[(2-{[N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-6-氟苯氧基)甲基]-5-[({[(2,2,2-三氟乙基)胺基]羰基}氧基)甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(310mg,0.369mmol)存於二噁烷(3.69ml)中之溶液中且攪拌反應物直至LC/MS顯示反應完成(8hr)。在真空中去除溶劑且將醚添加至殘餘物中。過濾期望產物以提供白色固體狀標題化合物(253mg,0.355mmol,96%產率)，MS(ESI)：m/z=641.4(M+H)；LC/MS顯示100%純。
實例83
2S-胺基-3,3-二-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-三氟乙氧基羰基胺基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
步驟1. (2S)-第三丁氧基羰基胺基-3,3-二-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-4-第三丁氧基羰基-5-(甲醛)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
在-78℃下向DMSO(0.226mL,3.19mmol)存於DCM(14.18mL)中之溶液添加草醯氯(0.261mL,2.98mmol)。在-78℃下將混合物攪拌15min且然後向其中添加存於DCM(3mL)中之(2S)-第三丁氧基羰基胺基-3,3-二-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-4-第三丁氧基羰基-5-(羥基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺(實例79，步驟7)(1.52g,2.127mmol)。在-78℃下將混合物攪拌30min。向所得混合物中逐滴添加三乙胺(1.186mL,8.51mmol)。經1h將混合物升溫至0℃，然後用鹽水中止反應且用DCM萃取。(Na2SO4)乾燥合併之有機萃取物，過濾且濃縮以提供標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2. (2S)-第三丁氧基羰基胺基-3,3-二-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-4-第三丁氧基羰基-5-(苄基胺基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
在環境溫度下向來自先前步驟之產物(1.516g,2.127mmol)存於CHCl3(10.64mL)中之溶液添加苄基胺(0.256mL,2.340mmol)。
將混合物攪拌10min且然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.902g,4.25mmol)。在環境溫度下將混合物攪拌1h，然後用水中止反應並用DCM萃取。(Na2SO4)乾燥合併之有機萃取物，過濾且濃縮。藉由40g矽膠管柱上之矽膠層析(0-4% MeOH/DCM)純化，提供米黃色固體狀標題化合物。LCMS：RT=1.98min,M+H=804.3(3.75min梯度)。
步驟3. (2S)-第三丁氧基羰基胺基-3,3-二-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-4-第三丁氧基羰基-5-(胺基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
用N2流將來自先前步驟之產物(1.12g,1.393mmol)存於MeOH(13.93mL)中之溶液鼓泡5min。然後添加碳載氫氧化鈀(0.978g,1.393mmol)且在環境溫度下用H2球將混合物氫化7h。經由矽藻土過濾去除觸媒且濃縮濾液以提供米黃色固體狀標題化合物。LCMS：RT=1.85min,M+H=714.2(3.75min梯度)。
步驟4. (2S)-第三丁氧基羰基胺基-3,3-二-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-4-第三丁氧基羰基-5-(2,2,2-三氟乙氧基羰基胺基甲基)-嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
在環境溫度下向來自先前步驟之產物(40mg,0.056mmol)存於吡啶(280μl)中之溶液添加CDI(18.17mg,0.112mmol)。將混合物於65℃下加熱1h。LCMS顯示形成醯基咪唑。向所得溶液中添加2,2,2-三氟乙醇(40.3μl,0.560mmol)。在90℃下將混合物加熱3小時，然後濃縮。藉由12g矽膠管柱上之isco矽膠層析(15%-100%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物以提供白色固體狀標題化合物。LCMS：RT=2.56min,M+H=840.3(3.75min梯度)。
步驟5. (2S)-胺基-3,3-二-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-三氟乙氧基羰基胺基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
在0℃下經2min使來自先前步驟之產物(33.4mg,0.040mmol)存於乙酸乙酯(795μl)中之溶液經HCl氣體飽和。將混合物升溫至環境溫度且攪拌10min。在真空中去除溶劑以獲得固體狀標題化合物之HCl鹽。LCMS：RT=1.12min,M+H=640.1(3.75min梯度)。
以下化合物可使用實例83所使用之程序來製備。
實例89
(3S)-3-(4-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
步驟1. (2R,5R)-2-乙炔基-5-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向(2R,5R)-2-乙炔基-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧基-甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例79，步驟4)(2.0g,5.7mmol)存於20mL THF中之溶液添加四丁基氟化銨(存於THF中之1.0M，15mL,15mmol)。在環境溫度下將溶液攪拌1h且然後用EtOAc稀釋，用NH4Cl水溶液及鹽水洗滌。(MgSO4)乾燥溶液，過濾，且在真空中去除溶劑。在80g SiO2管柱上使用存於CHCl3中之0-10% MeOH梯度溶析對殘餘物實施層析以獲得油狀產物。
步驟2. (2R,5R)-2-乙炔基-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向(2R,5R)-2-乙炔基-5-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(0.51g,2.1mmol)存於6mL吡啶中之溶液添加羰基二咪唑(0.45g,2.8mmol)。在環境溫度下將混合物攪拌3h。添加三氟乙胺(4.1mL,53mmol)，將容器密封且於50℃下加熱24h。在真空中去除吡啶并將殘餘物溶解於EtOAc中且用水及鹽水洗滌。(MgSO4)乾燥EtOAc溶液，過濾，且在真空中去除溶劑。在40g SiO2管柱上使用存於己烷中之0-50% EtOAc梯度溶析對殘餘物實施層析。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑，獲得固體。
步驟3. (2R,5R)-2-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)乙炔基-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
用氮氣將(2R,5R)-2-乙炔基-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(3.5g,9.6mmol)、3-胺基-5-氟-4-碘吡啶(2.5g,10.5mmol)及三乙胺(40mL,290mmol)存於乙腈(50mL)中之溶液吹掃2min。向溶液中添加CuI(180mg,0.96mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(ii)(0.47g,0.67mmol)。攪拌混合物且在油浴中在70℃下加熱3h。將混合物冷卻至環境溫度並在真空中去除溶劑。將殘餘物於EtOAc與水之間分配。去除水層且用水及鹽水洗滌有機相，然後(MgSO4)乾燥，過濾，並在真空中去除溶劑。在330g SiO2管柱上使用存於CHCl3中之0-7% MeOH梯度溶析30min對殘餘物實施層析。合併含有產物之流份且蒸發溶劑以獲得膠狀物。LC MS：RT=1.08min,M+H=477(2min梯度)
步驟4. (2R,5R)-2-(2-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟 乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
用氮氣將(2R,5R)-2-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)乙炔基-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(3.7g,7.8mmol)存於50mL三氟乙醇中之溶液吹掃2min。向溶液中添加PtO2(700mg)且在Parr裝置上在50psi氫氣下將混合物振盪48h。LCMS分析指示炔烴轉化成烯烴。藉由過濾去除觸媒且在真空中去除溶劑。將殘餘物溶解於30mL MeOH中。用氮氣將溶液吹掃2min。向溶液中添加10%碳載鈀(700mg)且在Parr裝置上在50psi氫氣下將混合物振盪48h。LCMS指示烯烴部分轉化成期望產物。藉由過濾去除觸媒且在真空中去除溶劑。將殘餘物溶解於30mL MeOH中。用氮氣將溶液吹掃2min。向溶液中添加10%碳載鈀(700mg)且在Parr裝置上在50psi氫氣下將混合物振盪48h。LCMS指示完全轉化成期望產物。藉由過濾去除觸媒且在真空中去除溶劑以獲得膠狀物。LC MS：RT=0.98min,M+H=481(2min梯度)
步驟5. (4R)-3-[(2E)-3-(3,5-二氟苯基)丙-2-烯醯基]-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮
向3,5-二氟肉桂酸(6.3g,34mmol)存於CH2Cl2(130mL)中之漿液添加亞硫醯氯(6.2mL,85mmol)。在氮氣氛下將混合物於回流下加熱5h，此時所有固體已溶解。在真空中去除溶劑以獲得固體狀醯氯。在氮氣氛下將(4R)-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(5.6g,34mmol)存於THF (100mL)中之溶液於冰-丙酮浴中冷卻至-10℃。經10min時段向攪拌溶液中逐滴添加nBuLi(13.6mL存於己烷中之2.5M溶液，34mmol)。經10min向此溶液中逐滴添加醯氯存於40mL THF中之溶液。在0℃下在冰-水浴中將所得溶液攪拌1h。藉由添加NaHCO3水溶液中止反應物之反應，且用EtOAc將混合物萃取3次。用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，然後(MgSO4)乾燥，過濾，並在真空中去除溶劑。在330g SiO2管柱上使用0-50% EtOAc：A梯度溶析對殘餘物實施層析，其中A=1：1己烷：CHCl3。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以獲得固體。
步驟6. (4R)-3-[(3S)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙醯基]-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮
在氮氣氛下將4-氟苯基溴化鎂(29mL存於THF中之2.0M溶液，58mmol)及溴化銅(I)-二甲硫醚複合物(12g,59mmol)存於THF(100mL)中之溶液於乾冰-乙腈浴中冷卻至-40℃。經15min向攪拌溶液中逐滴添加(4R)-3-[(2E)-3-(3,5-二氟苯基)丙-2-烯醯基]-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(7.7g,23mmol)存於100mL THF中之溶液。在-40℃下將所得混合物攪拌1.5h，然後去除冷卻浴且將攪拌混合物升溫至環境溫度。藉由添加NH4Cl水溶液來中止反應物之反應。將所得混合物攪拌15min，然後用兩份EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機相，然後(MgSO4)乾燥，過濾，並在真空中去除溶劑。在330g SiO2管柱上使用0-50% EtOAc：A梯度溶析對殘餘物實施層析，其中A=1：1己 烷：CHCl3。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以獲得固體。
步驟7. (3S)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙酸
將(4R)-3-[(3S)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙醯基]-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(7.3g,17mmol)存於90mL THF及30mL水中之溶液於冰-水浴中冷卻至0℃。向溶液中添加過氧化氫(7.0mL存於水中之30%溶液，69mmol)及LiOH(0.83g,35mmol)。45min後，添加亞硫酸鈉(8.7g,69mmol)存於30mL水中之溶液，然後添加170mL 0.5M NaHCO3水溶液(86mmol)。將攪拌混合物升溫至環境溫度且在真空中去除大部分THF。用兩份CH2Cl2萃取水性混合物以去除對掌性輔助物。然後藉由添加6N HCl將水相酸化至pH 1且用兩份EtOAc萃取。(MgSO4)乾燥合併之EtOAc層，過濾，且在真空中去除溶劑以獲得固體。
步驟8. (3S)-3-(4-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-4-(第三丁氧基羰基)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)-嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
將(2R,5R)-2-(2-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(75mg,0.16mmol)及(3S)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙酸(44mg,0.16mmol)存於吡啶(1.0 mL)中之溶液於冰-丙酮浴中冷卻至-10℃。向攪拌溶液中添加POCl3(0.016mL,0.17mmol)且將混合物攪拌30min。藉由添加NaHCO3水溶液來中止反應物之反應且用兩份EtOAc萃取所得混合物。(MgSO4)乾燥合併之EtOAc層，過濾，且在真空中去除溶劑。在12g SiO2管柱上使用存於己烷中之0-70% EtOAc梯度溶析對殘餘物實施層析。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以獲得膠狀物。LC MS：RT=1.41min,M+H=743(2min梯度)
步驟9. (3S)-3-(4-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
將3S-3-(4-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-4-(第三丁氧基羰基)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺(43mg,0.058mmol)溶解於0.5mL存於二噁烷中之4.0M HCl中。在環境溫度下將溶液攪拌30min，然後在真空中去除溶劑及過量HCl以獲得固體狀標題化合物之HCl鹽。LC MS：RT=1.08min,M+H=643(2min梯度)，高解析度MS之計算值為643.2150，實驗值為643.2136。
實例90
(2S,3S)-2-胺基-3-(4-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯 胺
步驟1. (4S)-3-[(3S)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙醯基]-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮
向(3S)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙酸(實例89，步驟7)(3.0g,11mmol)存於CH2Cl2(70mL)中之溶液添加亞硫醯氯(2.0mL,27mmol)。在氮氣氛下將混合物於回流下加熱1h.。在真空中去除溶劑以獲得膠狀醯氯。在氮氣氛下將(4S)-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(1.7g,11mmol)存於THF(60mL)中之溶液於冰-丙酮浴中冷卻至-10℃。經5min時段向攪拌溶液中逐滴添加nBuLi(4.3mL存於己烷中之2.5M溶液，11mmol)。經5min向此溶液中逐滴添加醯氯存於20mL THF中之溶液。在0℃下在冰-水浴中將所得溶液攪拌1h。藉由添加NaHCO3水溶液來中止反應物之反應，且用EtOAc將混合物萃取3次。用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，然後(MgSO4)乾燥，過濾，並在真空中去除溶劑。在120g SiO2管柱上使用0-50% EtOAc：A梯度溶析對殘餘物實施層析，其中A=1：1己烷：CHCl3。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以獲得固體。
步驟2. (4S)-3-[(2S,3S)-2-疊氮基-3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙醯基]-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮
在氮氣氛下將10mL THF於乾冰-丙酮浴中冷卻至-78℃且向攪拌溶液中添加六甲基二矽胺化鈉(9.1mL存於THF中之1.0M溶液，9.1mmol)。在氮氣氛下將(4S)-3-[(3S)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙醯基]-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(3.5g,8.2mmol)存於20mL THF中之溶液於乾冰-丙酮浴中冷卻至-78℃且經由套管添加至冷六甲基二矽胺化鈉溶液中。在-78℃下將所得混合物攪拌30min，同時添加固體狀2,4,6-三異丙基苯磺醯疊氮化物(trisyl azide)(3.3g,11mmol)。將固體溶解且將冷溶液攪拌2min。向冷溶液中添加HOAc(2.8mL,49mmol)及固體四甲基乙酸銨(4.4g,33mmol)。去除冷卻浴且在環境溫度下將混合物攪拌4h。用EtOAc稀釋反應物並用鹽水洗滌。用EtOAc萃取水相，且用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之EtOAc層，然後(MgSO4)乾燥，過濾，並在真空中去除溶劑。在120g SiO2管柱上使用存於己烷中之0-40% EtOAc梯度溶析對殘餘物實施層析。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以獲得固體。
步驟3. (2S,3S)-2-疊氮基-3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙酸
將(4S)-3-[(2S,3S)-2-疊氮基-3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙醯基]-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(3.1g,6.7mmol)存於45mL THF及15mL 水中之溶液於冰-水浴中冷卻至0℃。向攪拌溶液中添加過氧化氫(2.7mL存於水中之30%溶液，27mmol)及LiOH(0.32g,13mmol)，且在0℃下將混合物攪拌45min。藉由添加亞硫酸鈉(3.4g,27mmol)存於20mL水中之溶液、然後添加67mL 0.5M NaHCO3水溶液(33mmol)來中止反應物之反應。將攪拌混合物升溫至環境溫度且在真空中去除大部分THF。用兩份CH2Cl2萃取水性混合物以去除對掌性輔助物。然後藉由添加6N HCl將水相酸化至pH 1且用兩份EtOAc萃取。(MgSO4)乾燥合併之EtOAc層，過濾，且在真空中去除溶劑以獲得膠狀物。
步驟4. (2S,3S)-2-疊氮基-3-(4-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-4-(第三丁氧基羰基)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
將(2R,5R)-2-(2-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例89，步驟4)(64mg,0.13mmol)及(2S,3S)-2-疊氮基-3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙酸(43mg,0.13mmol)存於吡啶(0.5mL)中之溶液於冰-丙酮浴中冷卻至-10℃。向攪拌溶液中添加POCl3(0.014mL,0.15mmol)且將混合物攪拌30min。藉由添加NaHCO3水溶液來中止反應物之反應且用兩份EtOAc萃取所得混合物。(MgSO4)乾燥合併之EtOAc層，過濾，且在真空中去除溶劑。在12g SiO2管柱上使用存於己烷中之0-80% EtOAc梯度溶析對殘餘物實施層析。合併含有產物之流份且在真空中去除溶 劑以獲得膠狀物。LC MS：RT=1.48min,M+H=784(2min梯度)
步驟5. (2S,3S)-2-胺基-3-(4-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-4-(第三丁氧基羰基)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
用氮氣將(2S,3S)-2-疊氮基-3-(4-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-4-(第三丁氧基羰基)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺(36mg,0.046mmol)存於1mL MeOH中之溶液吹掃1min。向溶液中添加10%碳載鈀(18mg)且在1大氣壓氫氣下將混合物攪拌4h。藉由過濾去除觸媒且在真空中去除濾液溶劑以獲得膠狀物。LC MS：RT=1.20min,M+H=758(2min梯度)
步驟6. (2S,3S)-2-胺基-3-(4-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
將(2S,3S)-2-胺基-3-(4-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-4-(第三丁氧基羰基)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺(27mg,0.036mmol)溶解於0.5mL存於二噁烷中之4.0M HCl中。在環境溫度下將溶液攪拌45min，然後在真空中去除溶劑及過量HCl以獲得固體狀標題化合物之HCl鹽。LC MS：RT=0.9min,M+H=658(2min梯度)，高解析度MS之計算值為658.2259，實驗值為658.2257。
實例91
(2S,3S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-(4-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
步驟1. (2S,3S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-(4-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-4-(第三丁氧基羰基)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
向(2S,3S)-2-胺基-3-(4-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-4-(第三丁氧基羰基)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺(實例90，步驟5)(64mg,0.084mmol)存於1mL CH2Cl2中之攪拌溶液添加三乙胺(0.047mL,0.34mmol)及氯甲酸甲酯(0.013mL,0.17mmol)。在環境溫度下將混合物攪拌1h，然後用CH2Cl2稀釋且用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。(MgSO4)乾燥有機相，過濾，且在真空中去除溶劑。在12g SiO2管柱上使用存於己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析對殘餘物實施層析。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以獲得膠狀物。LC MS：RT=1.38min,M+H= 816(2min梯度)
步驟2. (2S,3S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-(4-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
將(2S,3S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-(4-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-4-(第三丁氧基羰基)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺(57mg,0.070mmol)溶解於1.0mL存於二噁烷中之4.0M HCL中。在環境溫度下將溶液攪拌1h。在真空中去除溶劑及過量HCl。藉由C18管柱上之製備型反相HPLC使用含有0.1% TFA之存於水中之5%-95% CH3CN梯度溶析來純化殘餘物。合併含有產物之流份且凍乾以獲得固體狀標題化合物之TFA鹽。LC MS：RT=1.08min,M+H=716(2min梯度)，高解析度MS之計算值為716.2314，實驗值為716.2295。
實例92
(2S,3R)-2-胺基-3-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
步驟1. ((4S)-3-[(2E)-3-(3-氟苯基)丙-2-烯醯基]-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮
向3-氟肉桂酸(2.0g,12mmol)存於二氯甲烷(25mL)中之漿液添加亞硫醯氯(1.8mL,24mmol)。在氮氣氛下將混合物於回流下加熱6h。在真空中去除溶劑以獲得固體狀醯氯。在氮氣氛下將(4S)-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(2.0g,12mmol)存於THF(20mL)中之溶液於冰-丙酮浴中冷卻至-10℃。經10min時段向攪拌溶液中逐滴添加nBuLi(4.8mL存於己烷中之2.5M溶液，12mmol)。經10min向此溶液中逐滴添加醯氯存於15mL THF中之溶液。在0℃下在冰-水浴中將所得溶液攪拌1h。藉由添加NaHCO3水溶液中止反應物之反應，且用EtOAc將混合物萃取3次。用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，然後(MgSO4)乾燥，過濾，並在真空中去除溶劑。在80g矽膠管柱上使用0-50% EtOAc：A梯度溶析對殘餘物實施層析，其中A=1：1己烷：CHCl3。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以獲得固體狀標題化合物。
步驟2. (4S)-3-[(3R)-3-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙醯基]-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮
在氮氣氛下將4-氟苯基溴化鎂(12mL存於THF中之1.0M溶液，12mmol)及溴化銅(I)-二甲硫醚複合物(2.4g,59mmol)存於THF(20mL)中之溶液於乾冰-乙腈浴中冷卻至-40℃。經10min向冷攪拌溶液中逐滴添加來自步驟1之產物(1.5g,4.8mmol)存於10mL THF中之溶液。在-40℃下將所得混合物攪拌1.5h，然後去除冷卻浴且經1h將攪 拌混合物升溫至環境溫度。藉由添加NH4Cl水溶液來中止反應物之反應。將所得混合物攪拌15min，然後用兩份EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之EtOAc萃取物，然後(MgSO4)乾燥，過濾，且在真空中去除溶劑。在80g矽膠管柱上使用0-50% EtOAc：己烷梯度溶析對殘餘物實施層析。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以獲得固體狀標題化合物。
步驟3. (4S)-3-[(2S,3R)-2-疊氮基-3-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙醯基]-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮
在氮氣氛下將5mL THF於乾冰-丙酮浴中冷卻至-78℃且向攪拌溶液中添加六甲基二矽胺化鈉(5.5mL存於THF中之1.0M溶液，5.5mmol)。在氮氣氛下將來自步驟2之產物(1.5g,3.7mmol)存於8mL THF中之溶液於乾冰-丙酮浴中冷卻至-78℃且經由套管添加至冷六甲基二矽胺化鈉溶液中。在-78℃下將所得混合物攪拌30min，同時添加固體狀2,4,6-三異丙基苯磺醯疊氮化物(1.5g,4.8mmol)。將固體溶解且將冷溶液攪拌2min。向冷溶液中添加HOAc(1.3mL,22mmol)及固體四甲基乙酸銨(2.0g,15mmol)。去除冷卻浴且在環境溫度下將混合物攪拌4h。用EtOAc稀釋反應物並用鹽水洗滌。用EtOAc萃取水相，且用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之EtOAc層，然後(MgSO4)乾燥，過濾，並在真空中去除溶劑。在80g矽膠管柱上使用存於己烷中之0-50% EtOAc梯度溶析對殘餘物實施層析。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以獲得固體狀標題化合物。
步驟4. (2S,3R)-2-疊氮基-3-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙酸
將來自步驟3之產物(0.7g,1.6mmol)存於15mL THF及5mL水中之溶液於冰-水浴中冷卻至0℃。向攪拌溶液中添加過氧化氫(0.7mL存於水中之30%溶液，7mmol)及LiOH(75mg,3.1mmol)，且在0℃下將混合物攪拌45min。藉由添加亞硫酸鈉(0.8g,7mmol)存於5mL水中之溶液、然後添加0.5M NaHCO3水溶液(16mL,8mmol)來中止反應物之反應。將攪拌混合物升溫至環境溫度且在真空中去除大部分THF。用兩份二氯甲烷萃取水性混合物以去除對掌性輔助物。然後藉由添加6N HCl將水相酸化至pH 1且用兩份EtOAc萃取。(MgSO4)乾燥合併之EtOAc層，過濾，且在真空中去除溶劑以獲得膠狀標題化合物。
步驟5. (2S,3R)-2-胺基-3-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
標題化合物係使用實例90、步驟4及步驟5以及實例91、步驟2中所闡述之程序自步驟4之產物製備以獲得固體狀標題化合物之TFA鹽。LCMS：RT=0.88min(2min梯度)；高解析度MS M+H之計算值為640.2353，實驗值為623.2050。
實例93
(2S,3S)-2-胺基-3-(3-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
步驟1. (2S,3S)-2-疊氮基-3-(3-氯苯基)-3-(4-氟苯基)丙酸
標題化合物係使用針對實例90、步驟3闡述之程序自3-氯肉桂酸製備。
步驟2. (2S,3S)-2-疊氮基-3-(3-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-4-(第三丁氧基羰基)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
標題化合物係使用針對實例90、步驟4闡述之程序自步驟1之產物製備。LCMS：RT=1.51min,M+H=782.5(2min梯度)。
步驟3. (2S,3S)-2-胺基-3-(3-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-4-(第三丁氧基羰基)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
將來自步驟2之產物(255mg,0.33mmol)溶解於3mL THF中且向攪拌溶液中添加三苯基膦(128mg,0.49mmol)及水(0.3mL)。將混合物於回流下加熱24h。在真空中去除溶劑且在12g矽膠管柱上使用0-30% EtOAc：己烷梯度溶析來純化殘餘物。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以獲得緻密膠狀物。LCMS：RT=1.23min,M+H=756.5(2min梯度)。
步驟4. (2S,3S)-2-胺基-3-(3-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺
標題化合物係使用針對實例91、步驟2闡述之程序自步驟3之產物製備。獲得固體狀標題化合物之TFA鹽。LCMS：RT=0.96min(2min梯度)；高解析度MS M+H之計算值為656.2058，實驗值為656.2053。
實例94
(βR)-4-氯-3-氟-β-(3-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2S,3R)-2-疊氮基-3-(4-氯-3-氟苯基)-3-(3-氟苯基)丙酸
標題化合物係使用實例92之步驟1-4中所給出之程序自4-氯-3-氟肉桂酸及3-氟苯基溴化鎂製備。
步驟2. (βR)-4-氯-3-氟-β-(3-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2-4中所給出之程序自步驟1之產物製備。MS(ES)m/z=674(M+H)+。
實例95
(βR)-β-(4-氯苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2S,3R)-2-疊氮基-3-(4-氯苯基)-3-苯基丙酸
標題化合物係使用實例92之步驟1-4中所給出之程序自4-氯肉桂酸及苯基溴化鎂製備。
步驟2. (βR)-β-(4-氯苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2-4中所給出之程序自步驟1之產物製備。MS(ES)m/z=638(M+H)+。
實例96
(βR)-4-氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-β-萘-2-基-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2S,3R)-2-疊氮基-3-(4-氟苯基)-3-(萘-2-基)丙酸
標題化合物係使用實例92之步驟1-4中所給出之程序自3-(2-萘基)丙烯酸及4-氟苯基溴化鎂製備。
步驟2. (βR)-4-氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-β-萘-2-基-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2-4中所給出之程序自步驟1之產物製備。MS(ES)m/z=672(M+H)+。
實例97
(βS)-β-(4-氯苯基)-3,5-二氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2S,3S)-2-疊氮基-3-(4-氯苯基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸
標題化合物係使用實例92之步驟1-4中所給出之程序自4-氯肉桂酸及3,5-二氟苯基溴化鎂製備。
步驟2. (2R,5S)-2-(2-(3-((2S,3S)-2-疊氮基-3-(4-氯苯基)-3-(3,5-二氟苯基)丙醯胺基)-5-氟吡啶-4-基)乙基)-5-((((2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
將來自步驟1之產物(105mg,0.31mmol)及來自實例89之步驟4之產物(150mg,0.31mmol)溶解於吡啶(1mL)中且將攪拌溶液於冰/丙酮浴中冷卻至-10℃。向冷溶液中逐滴添加POCl3(0.035mL,0.38mmol)。在-10℃下將混合物攪拌30min。藉由添加飽和NaHCO3水溶液(1mL)來中止反應物之反應且將混合物升溫至環境溫度。用水(10mL)稀釋混合物且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。(Na2SO4)乾燥合併之二氯甲烷相，過濾，且在真空中去除濾液溶劑。在12g矽膠管柱上使用0-70% EtOAc：己烷梯度溶析來純化殘餘物。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以獲得膠狀標題化合物。(M+H)+=800.6。
步驟3. (2R,5S)-2-(2-(3-((2S,3S)-2-胺基-3-(4-氯苯基)-3-(3,5-二氟苯基)丙醯胺基)-5-氟吡啶-4-基)乙基)-5-((((2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
將來自步驟2之產物(150mg,0.19mmol)及三苯基膦(74mg,0.28mmol)溶解於THF(4mL)中且向溶液中添加水(1mL)。在氮氣氛下將混合物於回流下加熱12h。將混合物冷卻至環境溫度且在真空中去除溶劑。在12g矽膠管柱上使用0-10%甲醇：氯仿梯度溶析來純化殘餘物。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以獲得膠狀標題化合物。(M+H)+=774.7。
步驟4. (βS)-β-(4-氯苯基)-3,5-二氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺
將來自步驟3之產物(60mg,0.078mmol)溶解於4M HCl存於二噁 烷中之溶液(1mL,4mmol)中且在環境溫度下將溶液攪拌1h。在減壓下去除溶劑且在真空中將殘餘物乾燥12h以獲得固體狀標題化合物之HCl鹽。LCMS：RT=0.95min(2min梯度)，MS(ES)m/z=674.6(M+H)+。
實例98
(βS)-β-(4-氯苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2S,3S)-2-疊氮基-3-(4-氯苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸
標題化合物係使用實例100之步驟1-3及實例92之步驟2-4中所給出之程序自(4S)-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮、4-氯苯甲醛及3-三氟甲氧基苯基溴化鎂製備。
步驟2. (βS)-β-(4-氯苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2-4中所給出之程序自步驟1之產 物製備。MS(ES)m/z=722(M+H)+。
實例99
(βR)-β-(3,4-二氟苯基)-3-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2S,3R)-2-疊氮基-3-(3,4-二氟苯基)-3-(3-氟苯基)丙酸
標題化合物係使用實例100之步驟1-3及實例92之步驟2-4中所給出之程序自(4S)-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮、3,4-二氟苯甲醛及3-氟苯基溴化鎂製備。
步驟2. (2R,5R)-2-(2-氟-6-硝基苯乙烯基)-5-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
經5min時段向來自實例80之步驟2之產物(6.79g,13.67mmol)存於MeOH(120mL)中之溶液逐滴添加1N HCl(41.0mL,41.0mmol)。在環境溫度下將混合物攪拌2h。經10min向溶液中逐滴添加1N NaOH(41.0mL,41.0mmol)且在真空中去除甲醇。向混合物中添加水(150mL)及乙酸乙酯(50mL)。分離各層且再用兩份100mL乙酸乙酯萃取水相。經Na2SO4乾燥合併之有機萃取物，過濾，並在真空中濃縮 以獲得黃色油狀標題化合物。(M+H)+=383.4。
步驟3. (2R,5S)-2-(2-氟-6-硝基苯乙烯基)-5-((((2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
在環境溫度下將來自步驟2之產物(5.2g,13.60mmol)及羰基-1,1-二咪唑(8.82g,54.4mmol)存於無水吡啶(30mL)中之混合物攪拌18h。向漿液中添加2,2,2-三氟乙胺(26.7mL,340mmol)且在環境溫度下將混合物攪拌72h。用水(150mL)稀釋混合物並用三份75mL EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機萃取物，過濾，並在真空中蒸發。在80g矽膠管柱上使用20%-50% EtOAc：己烷梯度溶析40min來純化殘餘物。合併含有產物之流份且在真空中蒸發以獲得淡黃色固體狀標題化合物。(M+H-tBu)+=452.4.6。
步驟4. (2R,5S)-2-(2-胺基-6-氟苯乙基)-5-((((2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
用氮流將來自步驟3之產物(6.9g,13.60mmol)存於三氟乙醇(54mL)中之溶液脫氣。向溶液中添加Pd(OH)2(1.910g,2.72mmol)且在氫氣氣氛下在49psi下將混合物振盪20h。在氮下經由矽藻土墊過濾去除觸媒，並用乙醇洗滌濾餅。在真空中去除濾液溶劑且在120g矽膠管柱上使用0-70% EtOAc：己烷梯度溶析40min來純化殘餘物。獲得淡黃色油狀標題化合物。(M+H)+=480.5。
步驟5. (2R,5S)-2-(2-((2S,3R)-2-疊氮基-3-(3,4-二氟苯基)-3-(3-氟苯基)丙醯胺基)-6-氟苯乙基)-5-((((2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)氧基)甲 基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
將來自步驟1之產物(134mg,0.42mmol)及來自步驟4之產物(200mg,0.42mmol)溶解於吡啶(4mL)中且將攪拌溶液於冰/丙酮浴中冷卻至-10℃。向冷溶液中逐滴添加POCl3(0.04mL,0.46mmol)。在-10℃下將混合物攪拌30min。藉由添加飽和NaHCO3水溶液(5mL)來中止反應物之反應且將混合物升溫至環境溫度。用水(20mL)稀釋混合物且用二氯甲烷(3×15mL)萃取。(Na2SO4)乾燥合併之二氯甲烷相，過濾，且在真空中去除濾液溶劑。在12g矽膠管柱上使用0-100% EtOAc：己烷梯度溶析來純化殘餘物。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以獲得膠狀標題化合物。(M+H-Boc)+=683。
步驟6. (2R,5S)-2-(2-((2S,3R)-2-胺基-3-(3,4-二氟苯基)-3-(3-氟苯基)丙醯胺基)-6-氟苯乙基)-5-((((2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
用氮流將來自步驟5之產物(160mg,0.20mmol)存於EtOAc(4.50mL)中之溶液脫氣10min。向溶液中添加10%炭載鈀(20mg)，且在氫氣氣氛下在1atm壓力下將混合物攪拌16h。經由矽藻土墊過濾去除觸媒，並用EtOAc(100mL)洗滌濾餅。在減壓下去除濾液溶劑。在12g C-80管柱上使用存於H2O中之CH3CN來純化殘餘物。合併含有產物之流份且凍乾以提供灰白色固體狀標題化合物。(M+H)+=757。
步驟7. (βR)-β-(3,4-二氟苯基)-3-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺
向來自步驟6之產物(50mg,0.06mmol)存於CH2Cl2(2.0mL)中之溶液添加三氟乙酸(1.0mL)且在環境溫度下將反應混合物攪拌2h。在減壓下去除溶劑並藉由C18管柱上之HPLC使用10%-90%乙腈/水梯度作為流動相來純化殘餘物。合併含有產物之流份且凍乾以提供白色固體狀標題化合物之TFA鹽。MS(ES)m/z=657(M+H)+。
實例100
(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3R)-3-(1,3-苯并間二氧環戊烯-5-基)-3-(4-氯苯基)-L-丙胺醯基]胺基}-6-氟苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯
步驟1. (R)-3-(2-溴乙醯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮
在氮氣氛下將(4R)-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(100g,613mmol)存於THF(2L)中之溶液於乾冰-丙酮浴中冷卻至-78℃。經30min之時段向攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(337mL，存於環己烷中之2M溶液，675mmol)，然後經15min添加溴化2-溴乙醯基(123.7g,613mmol)。在25℃下將所得溶液攪拌2h。用NH4Cl水溶液(500mL)中止反應物之反應，且用EtOAc(3×1L)將混合物萃取3次。用水(500mL)及鹽水(500 mL)洗滌合併之有機萃取物，(MgSO4)乾燥，過濾，並在減壓下去除溶劑以獲得棕色固體狀標題化合物。粗產物直接用於下一步驟中。
步驟2. (R)-[2-側氧基-2-(2-側氧基-4-苯基噁唑啶-3-基)乙基]膦酸二甲基酯
將(R)-3-(2-溴乙醯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮(175g,616mmol)及亞磷酸三甲基酯(83.3g,671mmol)存於甲苯(870mL)中之溶液於回流下加熱16h。將反應混合物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮溶劑以獲得棕色膠狀物，將該棕色膠狀物與1：1 CH2Cl2及己烷(250mL)一起研磨以提供棕色固體。藉由在減壓下過濾收集固體並用CH2Cl2(50mL)洗滌以提供淺棕色固體狀產物(98.8g)。
步驟3. (R,E)-3-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮
在N2氣氛下將(R)-2-側氧基-2-(2-側氧基-4-苯基噁唑啶-3-基)乙基膦酸二甲基酯(60.7g,177.8mmol)存於無水THF(275ml)中之溶液於冰-水浴中冷卻至0℃。經45min之時段以逐滴方式添加第三丁醇鉀(23.9g,213.4mmol，存於THF中之1.0M溶液)且在0℃下將反應混合物攪拌30min。經20min之時段添加4-氯苯甲醛(25.0g,177.84mmol)存於無水THF(100ml)中之溶液並在環境溫度下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物冷卻至0℃且用飽和氯化銨溶液(250mL)中止反應並用EtOAc(1.5L)稀釋。在環境溫度下將雙相系統攪拌10min且分離各層。用鹽水(250mL)洗滌有機層，(Na2SO4)乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。藉由SiO2管柱使用存於己烷中之0-25% EtOAc梯度溶析來純化殘餘物。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以提供淡黃色固體狀產物(43.0g,74%)。
步驟4. (2S,3R)-2-疊氮基-3-(苯并[d][1,3]間二氧環戊烯-5-基)-3-(4-氯苯基)丙酸
標題化合物係使用實例89之步驟6及步驟7以及實例90之步驟1-3中所給出之程序自步驟3之產物及1,3-苯并間二氧環戊烯-5-基溴化鎂製備。
步驟5. (2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3R)-3-(1,3-苯并間二氧環戊烯-5-基)-3-(4-氯苯基)-L-丙胺醯基]胺基}-6-氟苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯
標題化合物係使用實例93之步驟2-4中所給出之程序自步驟1之產物及實例99之步驟4的產物製備。MS(ES)m/z=681(M+H)+。
實例101
(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-{[(βS)-4-氯-β-(喹啉-4-基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-6-氟苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯
步驟1. (2S,3S)-2-疊氮基-3-(4-氯苯基)-3-(喹啉-4-基)丙酸
標題化合物係使用實例100之步驟3及步驟4中所給出之程序自實例100之步驟2的產物、喹啉-4-甲醛及4-氯苯基溴化鎂製備。
步驟2. (2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-{[(βS)-4-氯-β-(喹啉-4-基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-6-氟苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯
標題化合物係使用實例93之步驟2-4中所給出之程序自步驟1之產物及實例99的步驟4之產物製備。MS(ES)m/z=688(M+H)+。
實例102
(βR)-β-(4-氰基苯基)-3,4-二氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2S,3R)-2-疊氮基-3-(4-氰基苯基)-3-(3,4-二氟苯基)丙酸
標題化合物係使用實例89之步驟5-7及實例90之步驟1-3中所給出之程序自4-氰基肉桂酸及3,4-二氟苯基溴化鎂製備。
步驟2. (βR)-β-(4-氰基苯基)-3,4-二氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2-4中所給出之程序自步驟1之產 物及實例99之步驟4的產物製備。MS(ES)m/z=664(M+H)+。
實例103
(βS)-4-氯-β-(3-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2S,3S)-2-疊氮基-3-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丙酸
標題化合物係使用實例92之步驟1-4中所給出之程序自4-氯肉桂酸及3-氟苯基溴化鎂製備。
步驟2. (βS)-4-氯-β-(3-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2及步驟3以及實例91之步驟1及步驟2中所給出之程序自步驟1之產物製備。MS(ES)m/z=714(M+H)+。
實例104
(βS)-β-1,3-苯并間二氧環戊烯-5-基-4-氯-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2S,3S)-2-疊氮基-3-(苯并[d][1,3]間二氧環戊烯-5-基)-3-(4-氯苯基)丙酸
標題化合物係使用實例100之步驟1-3及實例92之步驟2-4中所給出之程序自(4S)-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮、4-氯苯甲醛及1,3-苯并間二氧環戊烯-5-基溴化鎂製備。
步驟2. (2R,5S)-2-(2-(3-((2S,3S)-2-疊氮基-3-(苯并[d][1,3]間二氧環戊烯-5-基)-3-(4-氯苯基)丙醯胺基)-5-氟吡啶-4-基)乙基)-5-((((2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
將來自步驟1之產物(55mg,0.16mmol)及來自實例89之步驟4之產物(76mg,0.16mmol)溶解於吡啶(2mL)中且將攪拌溶液於冰/丙酮浴中冷卻至-10℃。向冷溶液中添加POCl3(0.02mL,0.19mmol)。在-10℃下將混合物攪拌30min。藉由添加飽和NaHCO3水溶液(2mL)來中止反應物之反應且將混合物升溫至環境溫度。用水(10mL)稀釋混 合物且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。(Na2SO4)乾燥合併之二氯甲烷相，過濾，且在真空中去除濾液溶劑。在12g矽膠管柱上使用0-100% EtOAc：己烷梯度溶析來純化殘餘物。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以獲得膠狀標題化合物。(M+H)+=808。
步驟3. (2R,5S)-2-(2-(3-((2S,3S)-2-胺基-3-(苯并[d][1,3]間二氧環戊烯-5-基)-3-(4-氯苯基)丙醯胺基)-5-氟吡啶-4-基)乙基)-5-((((2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向來自步驟2之產物(80mg,0.102mmol)存於EtOAc(8mL)及水(2mL)中之溶液添加三甲基膦(0.5mL，存於THF中之1M溶液，0.5mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌2h，然後用水(20mL)稀釋且用EtOAc(25mL×3)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機萃取物，(Na2SO4)乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供無色油狀標題化合物。此材料未經任何額外純化即用於下一步驟中。(M+H-Boc)+=682。
步驟4. (2R,5S)-2-(2-(3-((2S,3S)-3-(苯并[d][1,3]間二氧環戊烯-5-基)-3-(4-氯苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)丙醯胺基)-5-氟吡啶-4-基)乙基)-5-((((2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向來自步驟3之產物(50mg,0.06mmol)存於二氯甲烷(2mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(0.02mL,0.13mmol)及氯甲酸甲酯(0.006mL, 0.07mmol)。在環境溫度下將混合物攪拌6h，然後用二氯甲烷(10mL)稀釋且用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。(MgSO4)乾燥有機相，過濾，且在真空中去除溶劑。在12g SiO2管柱上使用存於己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析對殘餘物實施層析。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以獲得膠質標題化合物。(M+H)+=840。
步驟5. (βS)-β-1,3-苯并間二氧環戊烯-5-基-4-氯-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
向來自步驟4之產物(55mg,0.06mmol)存於CH2Cl2(2.0mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.5mL)且在環境溫度下將反應混合物攪拌2h。在減壓下去除溶劑並藉由C18管柱上之HPLC使用10%-90%乙腈/水梯度作為流動相來純化殘餘物。合併含有產物之流份且凍乾以提供白色固體狀標題化合物之TFA鹽。MS(ES)m/z=740(M+H)+。
實例105
(βS)-β-(4-氯苯基)-3,5-二氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2及步驟3以及實例91之步驟1及步驟2中所給出之程序自(2S,3S)-2-疊氮基-3-(4-氯苯基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(實例1003，步驟1)製備。MS(ES)m/z=732.7(M+H)+。
實例106
(βS)-β-(4-氯苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-3-(三氟甲氧基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2及步驟3以及實例91之步驟1及步驟2中所給出之程序自(2S,3S)-2-疊氮基-3-(4-氯苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(實例1004，步驟1)製備。MS(ES)m/z=780(M+H)+。
實例107
(βR)-β-(4-氯苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2及步驟3以及實例91之步驟1及步驟2中所給出之程序自(2S,3R)-2-疊氮基-3-(4-氯苯基)-3-苯基丙酸(實例1001，步驟1)製備。MS(ES)m/z=696(M+H)+。
實例108
4-氯-β-(4-氯苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺 甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (S)-2-疊氮基-3,3-雙(4-氯苯基)丙酸
標題化合物係使用實例100之步驟1-3及實例92之步驟2-4中所給出之程序使用程序(4S)-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮、4-氯苯甲醛及3-三氟甲氧基苯基溴化鎂自4-氯苯基溴化鎂製備。
步驟2. 4-氯-β-(4-氯苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2及步驟3以及實例91之步驟1及步驟2中所給出之程序自步驟1之產物及實例99的步驟4之產物製備。MS(ES)m/z=729(M+H)+。
實例109
(βR)-3-氯-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-O-甲基-β-苯基-L-酪胺醯胺
步驟1. (2S,3R)-2-疊氮基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸
標題化合物係使用實例92之步驟1-4中所給出之程序自4-甲氧基-3-氯肉桂酸及苯基溴化鎂製備。
步驟2. (2R,5S)-2-(2-((2S,3R)-2-疊氮基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙醯胺基)-6-氟苯乙基)-5-((((2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
將來自步驟1之產物(151mg,0.45mmol)及來自實例99之步驟4之產物(200mg,0.42mmol)溶解於吡啶(5mL)中且將攪拌溶液於冰/丙酮浴中冷卻至-10℃。向冷溶液中逐滴添加POCl3(0.04mL,0.45mmol)。在-10℃下將混合物攪拌30min。藉由添加飽和NaHCO3水溶液(5mL)來中止反應物之反應且將混合物升溫至環境溫度。用水(20mL)稀釋混合物且用二氯甲烷(3×15mL)萃取。(Na2SO4)乾燥合併之二氯甲烷萃取物，過濾，且在真空中去除濾液溶劑。在12g矽膠管柱上使用0-100% EtOAc：己烷梯度溶析來純化殘餘物。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以獲得膠狀標題化合物。(M+H-N2)+=764。
步驟3. (2R,5S)-2-(2-((2S,3R)-2-胺基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙醯胺基)-6-氟苯乙基)-5-((((2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向來自步驟2之產物(160mg,0.20mmol)存於EtOAc(8mL)及水(2mL)中之溶液添加三甲基膦(1.0mL，存於THF中之1M溶液，1.0mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌2h，然後用水(20mL)稀釋且用EtOAc(25mL×3)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機萃取物，(Na2SO4)乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供無色油狀標題化合物。(M+H)+=767。
步驟4. (2R,5S)-2-(2-((2S,3R)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)-3-苯基丙醯胺基)-6-氟苯乙基)-5-((((2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向來自步驟3之產物(80mg,0.1mmol)存於二氯甲烷(2mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(0.02mL,0.16mmol)及氯甲酸甲酯(0.01mL,0.12mmol)。在環境溫度下將混合物攪拌6h，然後用二氯甲烷(10mL)稀釋且用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。(MgSO4)乾燥有機相，過濾，且在真空中去除溶劑。在12g SiO2管柱上使用存於己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析對殘餘物實施層析。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以獲得膠狀標題化合物。(M+H)+=825。
步驟5. (βR)-3-氯-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-O-甲基-β- 苯基-L-酪胺醯胺
向來自步驟4之產物(70mg,0.085mmol)存於CH2Cl2(2.0mL)中之溶液添加三氟乙酸(1.0mL)且在環境溫度下將反應混合物攪拌2h。在減壓下去除溶劑且藉由C18管柱上之HPLC使用10%-90%乙腈/水梯度作為流動相來純化殘餘物。合併含有產物之流份且凍乾以提供白色固體狀標題化合物之TFA鹽。MS(ES)m/z=725(M+H)+。
實例110
(βS)-β-1,3-苯并間二氧環戊烯-5-基-4-氯-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2及步驟3以及實例91之步驟1及步驟2中所給出之程序自(2S,3S)-2-疊氮基-3-(苯并[d][1,3]間二氧環戊烯-5-基)-3-(4-氯苯基)丙酸(實例1010，步驟1)及實例99的步驟4之產物製備。MS(ES)m/z=739(M+H)+。
實例111
(βS)-4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-[2-(三氟甲氧基)苯基]-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2S,3S)-2-疊氮基-3-(4-氟苯基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)丙酸
標題化合物係使用實例92之步驟1-4中所給出之程序自4-氟肉桂酸及2-三氟甲氧基-苯基溴化鎂製備。
步驟2. (βS)-4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-[2-(三氟甲氧基)苯基]-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2及步驟3以及實例91之步驟1及步驟2中所給出之程序自步驟1之產物及實例99的步驟4之產物製備。MS(ES)m/z=763(M+H)+。
實例112
(βR)-4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-吡啶-4-基-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2S,3R)-2-疊氮基-3-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)丙酸
標題化合物係使用實例92之步驟1-4中所給出之程序自3-(4-吡啶基)丙烯酸及4-氟苯基溴化鎂製備。
步驟2. (βR)-4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-吡啶-4-基-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2及步驟3以及實例91之步驟1及步驟2中所給出之程序自步驟1之產物及實例99的步驟4之產物製備。MS(ES)m/z=680(M+H)+。
實例113
(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸[(3S,6R)-6-{2-[2-氟-6-({(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]丙醯基}胺基)苯基]乙基}嗎啉-3-基]甲基酯
步驟1. (R)-3-(3-氟苯基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙酸
標題化合物係使用實例89之步驟5-7中所給出之程序自4-甲基磺醯基肉桂酸及3-氟苯基溴化鎂製備。
步驟2. (2R,5S)-2-(2-氟-6-((R)-3-(3-氟苯基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺基)苯乙基)-5-((((2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
將來自步驟1之產物(34mg,0.1mmol)及來自實例99之步驟4之產物(50mg,0.1mmol)溶解於吡啶(1mL)中且將攪拌溶液於冰/丙酮浴中冷卻至-10℃。向冷溶液中添加POCl3(0.01mL,0.12mmol)。在-10℃下將混合物攪拌30min。藉由添加飽和NaHCO3水溶液(1mL)來中止反應物之反應且將混合物升溫至環境溫度。用水(10mL)稀釋混合物且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。(Na2SO4)乾燥合併之二氯甲烷相，過濾，且在真空中去除濾液溶劑。在12g矽膠管柱上使用0-100% EtOAc：己烷梯度溶析來純化殘餘物。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以獲得膠狀標題化合物。(M+H-Boc)+=684。
步驟3. (2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸[(3S,6R)-6-{2-[2-氟-6-({(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]丙醯基}胺基)苯基]乙基}嗎啉-3-基]甲基酯
向來自步驟2之產物(49mg,0.06mmol)存於CH2Cl2(2.0mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.5mL)且在環境溫度下將反應混合物攪拌2h。在減壓下去除溶劑並藉由C18管柱上之HPLC使用10%-90%乙腈/水梯度作為流動相來純化殘餘物。合併含有產物之流份且凍乾以提供白色固體狀標題化合物之TFA鹽。MS(ES)m/z=684(M+H)+。
實例114
(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯
步驟1. (S)-3-(4-氯苯基)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸
標題化合物係使用實例100之步驟1-3及實例89之步驟6及步驟7中所給出之程序自2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醛及4-氯苯基溴化鎂製備。
步驟2. (2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯
標題化合物係使用實例89之步驟8及步驟9中所給出之程序自步驟1之產物製備。MS(ES)m/z=665(M+H)+。
實例115
(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[(3R)-3-(4-氰基苯基)-3-(3,4-二氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯
步驟1. (R)-3-(4-氰基苯基)-3-(3,4-二氟苯基)丙酸
標題化合物係使用實例89之步驟5-7中所給出之程序自4-氰基肉桂酸及3,4-二氟苯基溴化鎂製備。
步驟2. (2R,5S)-2-(2-(3-((R)-3-(4-氰基苯基)-3-(3,4-二氟苯基)丙醯胺基)-5-氟吡啶-4-基)乙基)-5-((((2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
將來自步驟1之產物(50mg,0.16mmol)及來自實例89之步驟4之產物(78mg,0.16mmol)溶解於吡啶(1mL)中且將攪拌溶液於冰/丙酮浴中冷卻至-10℃。向冷溶液中逐滴添加POCl3(0.02mL,0.18mmol)。在-10℃下將混合物攪拌30min。藉由添加飽和NaHCO3水溶液(1mL)來中止反應物之反應且將混合物升溫至環境溫度。用水(10mL)稀釋混合物且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。(Na2SO4)乾燥合併之二氯甲烷相，過濾，且在真空中去除濾液溶劑。在12g矽膠管柱上使用0-100% EtOAc：己烷梯度溶析來純化殘餘物。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以獲得膠狀標題化合物。(M+H-Boc)+=650。
步驟3. (2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[(3R)-3-(4-氰基苯基)-3-(3,4-二氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯
向來自步驟2之產物(60mg,0.08mmol)存於CH2Cl2(2.0mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.5mL)且在環境溫度下將反應混合物攪拌2h。在 減壓下去除溶劑並藉由C18管柱上之HPLC使用10%-90%乙腈/水梯度作為流動相來純化殘餘物。合併含有產物之流份且凍乾以提供白色固體狀標題化合物之TFA鹽。MS(ES)m/z=650(M+H)+。
實例116
N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(胺甲醯基氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)-3-氟苯基]-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2-4中所給出之程序自N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯丙胺酸及(2R,5S)-2-[(2-胺基-6-氟苯乙基)-5-((胺甲醯基氧基)甲基)]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例118，步驟2)製備。MS(ES)m/z=557.5(M+H)+。
實例117
(βS)-N-[2-({(2S,5S)-5-[(胺甲醯基氧基)甲基]嗎啉-2-基}甲氧基)-3-氟苯基]-4-氟-β-(3-氟苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2S,3S)-2-疊氮基-3-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙酸
標題化合物係使用實例92之步驟1-4中所給出之程序自4-氟肉桂酸及3-氟苯基溴化鎂製備。
步驟2. (2S,5S)-5-{[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}-2-[(2-氟-6-硝基苯氧基)甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
在氮氣氛下向(2S,5S)-5-{[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}-2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(7.2g,19.9mmol)及2,4-二-氟硝基苯(6.34g,39.8mmol)存於無水甲苯(100mL)中之溶液添加碳酸鉀(5.5g,39.8mmol)及氫氧化鉀(2.4g,39.8mmol)。在回流下在劇烈攪拌的同時將反應混合物加熱16h。將反應物冷卻至環境溫度且藉由在減壓下過濾來去除固體。濃縮濾液溶劑以提供油狀物。在120g SiO2管柱上使用存於己烷中之0-30% EtOAc梯度溶析來純化油狀物。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以提供淺黃色固體狀產物(8.0g)。LC MS：RT=4.52min,(M-Boc)+H=401(6min梯度)。
步驟3. (2S,5R)-2-[(2-氟-6-硝基苯氧基)甲基]-5-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
在氮氣氛下向來自步驟2之產物(2.4g,4.8mmol)存於無水THF(50mL)中之溶液添加四-正丁基氟化銨(存於THF中之1.0M，9.6mL)溶液且在環境溫度下將反應混合物攪拌2h。用EtOAc(200mL)稀釋反應混合物並用飽和氯化銨溶液(50mL)、鹽水(100mL)洗滌，(Na2SO4)乾燥且在減壓下濃縮。在40g SiO2管柱上使用存於己烷中之20%-50% EtOAc梯度溶析來純化殘餘物。合併含有產物之流份且在真空中去除溶劑以提供黃色油狀產物(1.6g)。LC MS：RT=3.66min,M+H=387(6min梯度)。
步驟4. (2S,5S)-5-[(胺甲醯基氧基)甲基]-2-[(2-氟-6-硝基苯氧基)甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向來自步驟3之產物(1.6g,4.1mmol)存於吡啶(12mL)中之溶液添加羰基二咪唑(2.0g,12.3mmol)且在60℃下在密封管中將混合物加熱2h。將反應混合物冷卻至環境溫度並將NH3氣體鼓泡通入溶液中5min，且在60℃下在密封管中將混合物加熱16h。將反應物冷卻至環境溫度並在減壓下濃縮溶劑。在24g SiO2管柱上使用存於己烷中之20%-70% EtOAc梯度溶析來純化殘餘物。合併含有產物之流份且在減壓下去除溶劑以提供無色油狀產物(1.4g)。LC MS：RT=3.60min,M+H=430(6min梯度)。
步驟5. (2S,5S)-2-[(2-胺基-6-氟苯氧基)甲基]-5-[(胺甲醯基氧基)甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
將來自步驟4之產物之溶液(1.4g,3.3mmol)溶解於乙酸乙酯(50mL)中且用氮流將溶液脫氣10min。向脫氣溶液中添加5%炭載鈀(400mg)，並在氫氣氛下在環境壓力下將混合物攪拌16h。經由矽藻土墊過濾去除觸媒，並用CH2Cl2(200mL)洗滌濾餅。在減壓下去除濾液溶劑。在12g SiO2管柱上使用存於己烷中之20%-50% EtOAc來純化殘餘物以提供白色固體狀產物(700mg)。LC MS：RT=3.49min,M+H=400(6min梯度)。
步驟6. (βS)-N-[2-({(2S,5S)-5-[(胺甲醯基氧基)甲基]嗎啉-2-基} 甲氧基)-3-氟苯基]-4-氟-β-(3-氟苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2-4中所給出之程序自步驟1之產物及步驟5之產物製備。MS(ES)m/z=617(M+H)+。
實例118
(βS)-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(胺甲醯基氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)-3-氟苯基]-4-氟-β-(3-氟苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2R,5S)-5-[(胺甲醯基氧基)甲基)-2-((E)-2-氟-6-硝基苯乙烯基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向來自實例99之步驟2之(2R,5R)-2-[(E)-2-氟-6-硝基苯乙烯基)-5-(羥基甲基)]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(5g,13mmol)存於吡啶(15mL)中之溶液添加羰基二咪唑(8.4g,52mmol)且在60℃下在密封管中將混合物加熱2h。將反應混合物冷卻至環境溫度，然後用NH3氣體吹掃5min並在60℃下在密封管中加熱16h。將混合物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮溶劑。在80g SiO2管柱上使用存於己烷中之0-50% EtOAc梯度溶析來純化殘餘物。合併含有產物之流份且在減壓下去除溶劑以獲得淡黃色膠狀產物(5.50g)。
步驟2. (2R,5S)-2-[(2-胺基-6-氟苯乙基)-5-((胺甲醯基氧基)甲基)]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
在氮氣氛下將來自步驟1之產物(5.5g,12.9mmol)存於EtOAc(50mL)中之溶液脫氣5min。在氮氣氛下向脫氣溶液中添加5%碳載鈀(1.3g)。在氫氣氣氛下在環境壓力下將混合物攪拌16h。經由矽藻土墊過濾去除觸媒並用EtOAc(100mL)洗滌濾餅。在減壓下去除濾液溶劑以獲得灰白色固體狀產物(4.80g)。LC MS：RT=2.37min,M+H=398(5min梯度)。
步驟3. (βS)-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(胺甲醯基氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)-3-氟苯基]-4-氟-β-(3-氟苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2及步驟3以及實例91之步驟1及步驟2中所給出之程序自(2S,3S)-2-疊氮基-3-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙酸(實例117，步驟1)及來自步驟2的產物製備。MS(ES)m/z=615(M+H)+。
實例119
N-[4-(2-{(2R,5S)-5-[(胺甲醯基氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)-5-氟吡啶-3-基]-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例118、步驟1及實例90、步驟6中所給出之程序自(2R,5R)-2-[2-(3-{[N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]-5-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例79，步驟7)製備。MS(ES)m/z=558.5(M+H)+。
實例120
(βS)-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(胺甲醯基氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)-3-氟苯基]-4-氟-β-(3-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2-4中所給出之程序自(2S,3S)-2-疊氮基-3-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙酸(實例117，步驟1)及來自實例118之步驟2的產物製備。MS(ES)m/z=557(M+H)+。
實例121
4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-(4-氟苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用針對實例81及實例91之步驟2闡述之程序自(2R,5R)-2-[2-(3-{[N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]-5-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例79，步驟7)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇製備。MS(ES)m/z=687.4(M+H)+。
實例122
4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(3S)-四氫-2H-吡喃-3-基胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用針對實例81闡述之程序自(2R,5R)-2-[2-(3-{[N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]-5-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例79，步驟7)及(S)-四氫-2H-吡喃-3-胺製備。MS(ES)m/z=641.4(M+H)+。
實例123
4-氟-N-[5-氟-4-(2-{(2R,5S)-5-[({[(2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基]胺甲醯基}氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)吡啶-3-基]-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用針對實例81闡述之程序自(2R,5R)-2-[2-(3-{[N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]-5-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例79，步驟7)及(2-甲基四氫呋喃-2-基)甲胺製備。
實例124
(βR)-4-氯-3-氟-β-(3-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(3R)-四氫-2H-吡喃-3-基胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用針對實例150、步驟4及實例151及實例91、步驟2闡述之程序使用(R)-四氫-2H-吡喃-3-胺自(2S,3R)-2-疊氮基-3-(4-氯-3-氟苯基)-3-(3-氟苯基)丙酸(實例94，步驟1)製備。MS(ES)m/z=733.5(M+H)+。
實例125
(βS)-β-(3,5-二氟苯基)-4-氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(3R)-四氫-2H-吡喃-3-基胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-D-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用針對實例124闡述之程序自(2R,3S)-2-疊氮基-3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙酸(實例90，步驟3)製備。MS(ES)m/z=718.5(M+H)+。
實例126
4-氟-N-[3-氟-2-(2-{(2R,5S)-5-[({[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]胺甲醯基}氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)苯基]-β-(4-氟苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用針對實例81及實例91之步驟2闡述之程序自(2R,5R)-2-[2-(3-{[N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]-5-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例79，步驟7)及(5-甲基異噁唑-3-基)甲胺製備。MS(ES)m/z=710.5 (M+H)+。
實例127
(βR)-4-氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-β-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2S,3R)-2-疊氮基-3-(4-氟苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙酸
標題化合物係使用實例100之步驟1-3、實例89之步驟6及步驟7以及實例90之步驟1-3中所給出之程序自四氫吡喃-4-甲醛及4-氟苯基溴化鎂製備。
步驟2. (βR)-4-氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-β-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2-4中所給出之程序自步驟1之產物及實例89之步驟4之產物製備。MS(ES)m/z=630(M+H)+。
實例128
(βR)-4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙胺 醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2-4中所給出之程序自(2S,3R)-2-疊氮基-3-(4-氟苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙酸(實例1033，步驟1)及實例99之步驟4的產物製備。MS(ES)m/z=629(M+H)+。
實例129
(βR)-4-氯-3-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2S,3R)-2-疊氮基-3-(4-氯-3-氟苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙酸
標題化合物係使用實例100之步驟1-3、實例89之步驟6及步驟7以及實例90之步驟1-3中所給出之程序自四氫吡喃-4-甲醛及4-氯-3-氟苯基溴化鎂製備。
步驟2. (βR)-4-氯-3-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2及步驟3以及實例91之步驟1及步驟2中所給出之程序自步驟1之產物及實例99的步驟4之產物製備。MS(ES)m/z=721(M+H)+。
實例130
(βR)-4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例129之步驟2中所給出之程序自(2S,3R)-2-疊氮基-3-(4-氟苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙酸(實例127，步驟1)製備。MS(ES)m/z=687(M+H)+。
實例131
(βR)-4-氯-3-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例99之步驟4之程序及產物使用實例93之步驟2-4中所給出之程序自(2S,3R)-2-疊氮基-3-(4-氯-3-氟苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙酸(實例1035，步驟1)製備。MS(ES)m/z=663(M+H)+。
實例132
(βS)-4-氯-3-氟-β-(5-氟吡啶-3-基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2S,3S)-2-疊氮基-3-(4-氯-3-氟苯基)-3-(5-氟吡啶-3-基)丙酸
標題化合物係使用實例100之步驟3及步驟4中所給出之程序自5-氟吡啶-3-甲醛及4-氯-3-氟苯基溴化鎂製備。
步驟2. (βS)-4-氯-3-氟-β-(5-氟吡啶-3-基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2及步驟3以及實例91之步驟1及步驟2中所給出之程序自步驟1之產物及實例99的步驟4之產物製備。MS(ES)m/z=732(M+H)+。
實例133
(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸[(3S,6R)-6-{2-[3-氟-5-({(3S)-3-(4-氟苯基)-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙醯基}胺基)吡啶-4-基]乙基}嗎啉-3-基]甲基酯
步驟1. (S)-3-(4-氟苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸
標題化合物係使用實例100之步驟3以及實例89之步驟6及步驟7中所給出之程序自2-三氟甲基吡啶-5-甲醛及4-氟苯基溴化鎂製備。
步驟2. (2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸[(3S,6R)-6-{2-[3-氟-5-({(3S)-3-(4-氟苯基)-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙醯基}胺基)吡啶-4-基]乙基}嗎啉-3-基]甲基酯
標題化合物係使用實例89之步驟8及步驟9中所給出之程序自步驟1之產物製備。MS(ES)m/z=676(M+H)+。
實例134
(βS)-4-氯-β-(3-氟吡啶-4-基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2S,3S)-2-疊氮基-3-(4-氯苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)丙酸
標題化合物係使用實例100之步驟3及步驟4中所給出之程序自3-氟吡啶-4-甲醛及4-氯苯基溴化鎂製備。
步驟2. (βS)-4-氯-β-(3-氟吡啶-4-基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2及步驟3以及實例91之步驟1及步驟2中所給出之程序自步驟1之產物及實例99的步驟4之產物製備。MS(ES)m/z=714(M+H)+。
實例135
(βS)-3,4-二氟-β-(5-氟吡啶-3-基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2S,3S)-2-疊氮基-3-(3,4-二氟苯基)-3-(5-氟吡啶-3-基)丙酸
標題化合物係使用實例100之步驟3及步驟4中所給出之程序自3-氟吡啶-5-甲醛及3,4-二氟苯基溴化鎂製備。
步驟2. (βS)-3,4-二氟-β-(5-氟吡啶-3-基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2及步驟3以及實例91之步驟1及步驟2中所給出之程序自步驟1之產物製備。MS(ES)m/z=717(M+H)+。
實例136
(βS)-4-氯-β-(3-氟吡啶-4-基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2-4中所給出之程序自(2S,3S)-2-疊氮基-3-(4-氯苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)丙酸(實例1040，步驟1)及來自實例99之步驟4的產物製備。MS(ES)m/z=656(M+H)+。
實例137
(βS)-4-氯-β-(5-氟吡啶-3-基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2S,3S)-2-疊氮基-3-(4-氯苯基)-3-(5-氟吡啶-3-基)丙酸
標題化合物係使用實例100之步驟3及步驟4中所給出之程序自3-氟吡啶-5-甲醛及4-氯苯基溴化鎂製備。
步驟2. (βS)-4-氯-β-(5-氟吡啶-3-基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例93之步驟2及步驟3以及實例91之步驟1及步驟2中所給出之程序自步驟1之產物及實例99的步驟4之產物製備。MS(ES)m/z=714(M+H)+。
實例138
(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-氟-6-{[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)丙醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯
步驟1. (S)-3-(4-氟苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)丙酸
標題化合物係使用實例100之步驟3以及實例89之步驟6及步驟7中所給出之程序自3-氟吡啶-4-甲醛及4-氟苯基溴化鎂製備。
步驟2. (2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-氟-6-{[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)丙醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯
標題化合物係使用實例89之步驟8及步驟9中所給出之程序自步驟1之產物及實例99的步驟4之產物製備。MS(ES)m/z=625.5(M+H)+。
實例139
(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸[(3S,6R)-6-{2-[2-氟-6-({(3S)-3-(4-氟苯基)-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙醯基}胺基)苯基]乙基}嗎啉-3-基]甲基酯
步驟1. (S)-3-(4-氟苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸
標題化合物係使用實例100之步驟3以及實例89之步驟6及步驟7中所給出之程序自3-三氟甲基吡啶-5-甲醛及4-氟苯基溴化鎂製備。
步驟2. (2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸[(3S,6R)-6-{2-[2-氟-6-({(3S)-3-(4-氟苯基)-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙醯基}胺基)苯基]乙基}嗎啉-3-基]甲基酯
標題化合物係使用實例89之步驟8及步驟9中所給出之程序自步驟1之產物及實例99的步驟4之產物製備。MS(ES)m/z=675(M+H)+。
實例140
4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-[(2-甲基丙氧基)羰基]-L-苯基丙胺醯胺
步驟1：(2R,5S)-2-[2-[3-[[(2S)-2-胺基-3,3-雙(4-氟苯基)-1-側氧基丙基]胺基]-5-氟-4-吡啶基]乙基]-5-[[[[(2,2,2-三氟乙基)胺基]羰基]氧基1甲基]-4-嗎啉甲酸1,1-二甲基乙基酯
將Boc2O(51μl,0.220mmol)添加至4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺三鹽酸鹽(實例79)(157mg,0.210mmol)及三乙胺(146μL,1.05mmol)存於二氯甲烷(1mL)中之溶液中且在室溫下將反應物攪拌30min。將反應物直接裝載至12g二氧化矽管柱上且用0-100% CHCl3對70：20：10 CHCl3/EtOAc/MeOH之梯度溶析以提供白色固體狀標題化合物(110mg,0.149mmol)。
步驟2. (2R,5S)-2-{2-[3-氟-5-({4-氟-β-(4-氟苯基)-N-[(2-甲基丙氧基)羰基]-L-苯基丙胺醯基}胺基)吡啶-4-基]乙基}-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
將氯甲酸異丁基酯(3.7μL,0.028mmol)添加至步驟1之產物(20 mg,0.027mmol)及三乙胺(19μL,0.135mmol)存於二氯甲烷(1mL)中之溶液中且在室溫下將反應物攪拌2.5小時。將反應物直接裝載至4g二氧化矽管柱上且用0-100%己烷對EtOAc之梯度溶析以提供白色固體狀標題化合物(14mg,0.013mmol)。
步驟3. 4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-[(2-甲基丙氧基)羰基]-L-苯基丙胺醯胺
將存於二噁烷(0.2mL)中之4M HCl直接添加至來自步驟2之產物(14mg,0.016mmmol)中且在室溫下將反應物攪拌1小時。在真空中去除溶劑且將殘餘物溶解於MeOH中並裝載至400mg Porapak柱(經5mL MeOH預處理)上。用10mL MeOH洗滌柱，然後用10mL存於MeOH中之2M NH3溶析期望產物。在真空中去除溶劑以提供黃褐色固體狀4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-[(2-甲基丙氧基)羰基]-L-苯基丙胺醯胺(10mg,0.014mmol)，LC MS：RT=1.94min,M+H=740.4(4min梯度)。
實例141
4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-[(2,2,2-三氟乙氧基)羰基]-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用針對實例140、步驟1-3闡述之程序使用步驟2中之氯甲酸三氟乙基酯製備。MS(ES)m/z=766.5(M+H)+。
實例142
4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-[(1-甲基環丙基)羰基]-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用針對實例140、步驟1-3闡述之程序使用步驟2中之1-甲基環丙烷甲酸及EDC製備。MS(ES)m/z=721.4(M+H)+。
實例143
N-({(3R,6R)-6-[2-(3-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基)-3,3,3-三氟丙醯胺
標題化合物係使用針對實例85闡述之程序使用3,3,3-三氟丙酸製備。MS(ES)m/z=609.1(M+H)+。
實例144
N-({(3R,6R)-6-[2-(2-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-6-氟苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基)-3,3,3-三氟丙醯胺
標題化合物係使用針對實例87闡述之程序使用3,3,3-三氟丙酸製備。MS(ES)m/z=608.1(M+H)+。
實例145
(βS)-β-(3,5-二氟苯基)-N-(3,6-二氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-4-氟-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
步驟1. (2,5-二氟苯基)亞胺基二甲酸二-第三丁基酯
向2,5-二氟苯胺(0.56g,4.30mmol)存於THF(14.3mL)中之溶液添加DMAP(0.053g,0.430mmol)及Boc2O(2.5mL,10.8mmol)。在氮下在75℃下將內容物回流1h，此時LC/MS指示反應完成。蒸發溶劑以獲得棕色泡沫狀(2,5-二氟苯基)亞胺基二甲酸二-第三丁基酯(1.48g,3.48mmol)且以粗產物形式用於下一步驟。MS(ESI)：m/z=218.2(M+H-[t-Bu]2)。
步驟2. (2,5-二氟苯基)胺基甲酸第三丁基酯
在室溫下將(2,5-二氟苯基)亞胺基二甲酸二-第三丁基酯(1.48g,4.49mmol)溶解於DCM(15.0mL)中。將TFA(0.48mL,6.28mmol)添加至反應物中且將內容物攪拌1h。此時LC/MS顯示起始材料已耗盡。然後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌溶液。經MgSO4乾燥有機物，過濾且濃縮。在矽膠上純化粗產物，用存於己烷中之0-50% EtOAc溶析32分鐘以提供淡黃色油狀標題化合物(758mg,2.88mmol)。MS(ESI)： m/z=174.2(M+H-[t-Bu])。
步驟3. (3,6-二氟-2-碘苯基)胺基甲酸第三丁基酯
在-78℃下經20分鐘將nBuLi(5.67mL,14.2mmol)添加至(2,5-二氟苯基)胺基甲酸第三丁基酯(1.08g,4.73mmol)及TMEDA(2.14mL,14.2mmol)存於THF(21.6mL)中之溶液中，確保內部溫度保持在-70℃以下。在-78℃下將所得溶液攪拌1h。經30min逐滴添加存於THF(10mL)中之碘(3.60g,14.2mmol)，亦確保內部溫度保持在-70℃以下。在-78℃下將所得反應物攪拌1h，在-78℃下用水中止反應物之反應並將反應物升溫至室溫。添加10%硫代硫酸鈉直至碘色消散且然後用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。(MgSO4)乾燥合併之有機流份，過濾且濃縮。在矽膠上純化粗材料，用存於己烷中之0-60% EtOAc溶析28分鐘以提供白色結晶固體狀(3,6-二氟-2-碘苯基)胺基甲酸第三丁基酯(1.14g,3.20mmol)。MS(ESI)：m/z=300.2(M+H-[t-Bu])。
步驟4. 3,6-二氟-2-碘苯胺
在室溫下將存於二噁烷中之4M HCl(7.60mL,30.4mmol)添加至(3,6-二氟-2-碘苯基)胺基甲酸第三丁基酯(1.08g,3.04mmol)存於THF(7.60ml)中之溶液中且然後攪拌過夜。在真空中去除溶劑，且然後將內容物於DCM(3×50mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。經MgSO4乾燥有機物，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗材料，用存於己烷中之0-50% EtOAc溶析16分鐘以提供黃褐色油狀3,6-二氟-2-碘苯胺(373mg,1.46mmol)。MS(ESI)：m/z=256.2(M+H-Boc)。
步驟5. (βS)-β-(3,5-二氟苯基)-N-(3,6-二氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-4-氟-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺
標題化合物係使用實例130中所闡述之程序自步驟4之產物製備。MS(ES)m/z=733.5(M+H)+。
對微生物表現之HIV蛋白酶之抑制之分析(「Pepcleav」)
使用肽受質[Val-Ser-Gln-Asn-(β萘基)Ala-Pro-Ile-Val(SEQ IS NO 1)]研究野生型HIV-1蛋白酶(在大腸桿菌(Escherichia coli)中表現)之抑制。首先在室溫下將抑制劑與HIV-1蛋白酶(野生型)於分析緩衝液(50mM乙酸鈉(pH 5.5)、100mM NaCl及0.1% BSA)中預培育30分鐘。在含有20皮莫耳濃度HIV-1蛋白酶(終濃度)且總體積為20微升中添加受質至400微莫耳濃度，且在30℃下將反應物培育1小時。藉由添加甲酸及茚地那韋分別至0.012%及150nM最終濃度來中止反應物之反應。在連接至具有多重反應監測之API 4000質譜儀(Applied Bio系統)之Zorbax Eclipse XDB-C18管柱上分離產物與受質後確定產物形成(產物及茚地那韋之轉化分別為644.5/428.9及615.4/422.2(M1/M3))。根據產物之峰面積確定反應抑制之程度。分析分別獨立合成之產物，提供定量標準並確認產物組成。本發明之代表性化合物在此分析中顯示抑制 HIV-1蛋白酶。
細胞培養物中之抗病毒分析(「擴散」)
急性感染分析(「擴散」)數據係使用存於10% FBS中之MT-4人類T-淋巴細胞之HIV-1(H9IIIB菌株)感染並根據J.P.Vacca等人所揭示之方法「L-735,524：An orally bioavailable human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor,」Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第91卷，第4096-4100頁(1994年4月)產生。
數據表1至數據表5展示每一實例化合物之關於Pepcleave之數據及擴散數據。表中之兩行數據反映至少兩個獨立實驗之平均值。
儘管前述說明書教示本發明之原則與出於闡釋目的提供之實例，但本發明之實踐涵蓋在下文申請專利範圍之範疇內之所有常見變化形式、調整及/或修改。本文所引用之所有公開案、專利及專利申請案之全文皆以引用方式併入本文中。
<110> 美商默沙東藥廠 加拿大商默克加拿大公司 約翰 A. 麥克考利 薛爾頓 克蘭 克里斯 布里 大衛 J. 班奈特 克里斯多夫 J. 邦賈德 羅納 K. 張 湯瑪士 J. 葛沙克 容後補呈 凱特 哈林威 傑西 J. 曼尼柯斯基 丹尼爾 麥凱 卡麥拉 莫里納洛 奧斯卡 米古 蒙拉第 菲利普 G. 納什莫 克里斯 納第 杜曼納帕里 沙坦拉雅納 威廉 許波 珊傑 庫瑪 辛 沃 林 楚昂 史瓦林卡 維傑亞沙拉第 彼德 D. 威廉斯 凱薩琳 M. 威斯坎
<120> HIV蛋白酶抑制劑
<130> MCC-IFD-00008
<150> 61/699,343
<151> 2012-09-11
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=β萘基丙胺酸
<400> 1

Claims (23)

  1. 一種式I化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中：V係CH2或O；Y 1 、Y 2 、Y 3 及Y 4 係獨立地選自C(R)及N；每一X係獨立地選自H及NR7R8；Z係選自由以下組成之群 ，及 L係選自以下之連接體(a)鍵，(b)-CH2-，(c)-C(O)-，(d)-CH2-C(O)-**或-C(O)-CH2-**，(e)-CH2-CH2-C(O)-**或-C(O)-CH2-CH2-**，及(f) 其中**顯示與嗎啉之附接點且當Z係時則L並非鍵；R係選自H、鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-S(O)k-、CF3、CN、苄基，或毗鄰原子上之兩個R基團可與其所附接之原子連接在一起形成稠合苯基、吡啶、嗒、嘧啶、吡或三，其各自視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3及CN；每一k獨立地係0、1或2；r及t各自獨立地係1、2、3或4；ZA係選自由以下組成之群：(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C2-10烯基，(4)C3-7環烷基，(5)AryA，(6)HetA，(7)HetB，其中該等C1-10烷基、C2-10烯基及C3-7環烷基視情況如化合價所允許經1至6個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、羥基、胺甲醯基、C3-6環烷基、C(O)O-C1-6烷基、C(O)OH、C(O)-C1-6烷基、N(H)-C1-6烷基、N(-C1-6烷基)2、AryA、HetA及HetB；每一RA獨立地係H或C1-6烷基；或ZA及RA與其所附接之氮原子可連接在一起形成5員、6員或7員單環或9員或10員二環之飽和芳香環或部分芳香環，該環視情況含有1至3個選自O、S及N之額外雜原子，且該環視情況經1至3 個XA取代；每一R6獨立地係： ，其中星號(*)表示與該化合物剩餘部分之附接點且U 1 係選自H、C1-10烷基、AryA、HetA及HetB；每一R6A獨立地係H或C1-6烷基；另一選擇為，R6及R6A與其所附接之碳一起形成視情況經苯基取代之C3-6環烷基，其中該苯基係視情況經1至3個XD取代，每一XA、每一XB、每一XC、每一XD、每一YB及每一YC係獨立地選自由以下組成之群：(1)C1-6烷基，(2)C3-6環烷基，(3)C1-6鹵烷基，(4)OH，(5)O-C1-6烷基，(6)O-C1-6鹵烷基，(7)O-C3-6環烷基， (8)SH，(9)S-C1-6烷基，(10)S-C1-6鹵烷基，(11)S-C3-6環烷基，(12)鹵基，(13)CN，(14)NO2，(15)NH2，(16)N(H)-C1-6烷基，(17)N(-C1-6烷基)2，(18)N(H)C(O)-C1-6烷基，(19)N(H)CH(O)，(20)CH(O)，(21)C(O)-C1-6烷基，(22)C(O)OH，(23)C(O)O-C1-6烷基，(24)C(O)NH2，(25)C(O)N(H)-C1-6烷基，(26)C(O)N(-C1-6烷基)2，(27)C(O)N(H)C(O)-C1-6烷基，(28)C(O)N(H)CH(O)(29)SO2H，(30)SO2-C1-6烷基；(31)苯基、苄基或苯氧基，其各自視情況經1至5個選自鹵素及C1-6烷基之取代基取代，(32)HetA、-O-HetA或-CH2-HetA，其視情況經1至5個選自 鹵素及C1-6烷基之取代基取代，(33)三甲基矽烷基，及(34)C2-6烯基，其中C1-6烷基在上文(1)、(3)、(5)、(6)、(9)、(10)、(16)、(17)、(18)、(21)、(23)、(25)、(26)、(27)、(30)、(31)及(32)之每一情形下皆視情況如化合價所允許經1至6個選自由以下組成之群之取代基取代：(a)C1-6鹵烷基，(b)OH(c)O-C1-6烷基，(d)O-C1-6鹵烷基，(e)O-C3-6環烷基，(f)SH，(g)S-C1-6烷基，(h)鹵基，(i)CN，(j)NO2，(k)NH2，(l)N(H)-C1-6烷基，(m)N(-C1-6烷基)2，(n)C(O)-C1-6烷基，(o)C(O)OH，(p)C(O)O-C1-6烷基，及(q)SO2-C1-6烷基；T係O、S、S(O)或SO2；m係等於0、1、2或3之整數； n係等於0、1、2或3之整數；R7係H、C1-6烷基、C3-6環烷基、經C3-6環烷基取代之C1-6烷基、C(O)-RK或SO2-RK；R8係H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；RK係：(1)C1-6烷基，(2)C3-6環烷基，(3)經C3-6環烷基取代之C1-6烷基，(4)O-C1-6烷基，(5)經O-C1-6烷基取代之O-C1-6烷基，(6)O-C1-6氟烷基，(7)C(O)O-C1-6烷基，(8)經C(O)O-C1-6烷基取代之C1-6烷基，(9)經C(O)OH取代之C1-6烷基，(10)經C(O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基，(11)N(H)-C1-6烷基，(12)N(-C1-6烷基)2，(13)經NH2、N(H)-C1-6烷基或N(-C1-6烷基)2取代之C1-6烷基，(14)AryA，(15)經AryA取代之C1-6烷基，(16)經AryA取代之O-C1-6烷基，(17)HetA，(18)經HetA取代之C1-6烷基，(19)經HetA取代之O-C1-6烷基，(20)HetB， (21)O-HetB，或(22)經HetB取代之O-C1-6烷基；每一AryA係獨立地為苯基或萘基之芳基，其中該苯基或萘基視情況經1至3個YB取代；每一HetA係獨立地為以下基團之雜芳基：(i)5員或6員單環雜芳香環，其含有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子，或(ii)9員、10員或11員二環雜芳香環，其含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子；其中該單環(i)或該二環(ii)視情況經1至3個YC取代；且每一HetB獨立地係含有至少一個碳原子及1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子的4至7員飽和或不飽和非芳香族雜環，其中每一S視情況氧化成S(O)或S(O)2，且其中該飽和或不飽和雜環視情況經1至3個取代基取代，該等取代基各自獨立地係鹵素、CN、C1-6烷基、OH、側氧基、O-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、O-C1-6鹵烷基、C(O)NH2、C(O)N(H)-C1-6烷基、C(O)N(-C1-6烷基)2、C(O)H、C(O)-C1-6烷基、CO2H、CO2-C1-6烷基、SO2H或SO2-C1-6烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R6係： 其中W 1 至W 5 獨立地係C或N，前提係N不超過3個，且R6A係H。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中Z係 且L係-C(O)-。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中Z係 且L係-CH2-。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中Z係 且L係-CH2-。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中Z係 且L係-CH2-。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中Z係 且L係-CH2-。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中Z係 且L係-CH2-。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中Z係 且L係-CH2-。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中Z係 且L係。
  11. 如請求項1之化合物，其具有式Ia 或其醫藥上可接受之鹽，其中W 1 係C或N。
  12. 如請求項11之化合物，其中：R係H或氟，Y3係CH或N，XB及XC係獨立地選自鹵基、-OCH3、-CF3及-OCF3，且m及n獨立地係0、1或2。
  13. 如請求項12之化合物，其中X係選自：H、-NH2及-N(H)-C(O)-OR8。
  14. 如請求項11至13中任一項之化合物，其中W 1 係C，存在一個XB 基團且取代在4-位置，存在一或兩個XC基團且分別取代在3-或3,5-位置，且該XB基團係與任一XC基團不同之基團。
  15. 如請求項11至13中任一項之化合物，其中ZA係選自由以下組成之群：(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C2-10烯基，及(4)C3-7環烷基，其中該等C1-10烷基、C2-10烯基及C3-7環烷基如化合價所允許視情況經1至6個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、羥基、胺甲醯基、C3-6環烷基、C(O)O-C1-6烷基、C(O)OH、C(O)-C1-6烷基、N(H)-C1-6烷基、N(-C1-6烷基)2、AryA、HetA及HetB。
  16. 如請求項15之化合物，其中ZA係C1-10烷基，其如化合價所允許視情況經1至6個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟及羥基。
  17. 如請求項16之化合物，其中ZA係-(CH2)0-4-CF3。
  18. 一種化合物，其選自由以下組成之群：(3S,6R)-6-[2-(2-{[N-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-3-甲酸；N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(苄基胺甲醯基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(乙基胺甲醯基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(四氫呋喃-3-基胺甲醯基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺； Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(吡咯啶-1-基羰基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(2-苯基乙基)胺甲醯基]嗎啉-2-基}乙基)苯基]-L-苯基丙胺醯胺；Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(苯基胺甲醯基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(第三丁基胺甲醯基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(2-苯基肼基)羰基]嗎啉-2-基}乙基)苯基]-L-苯基丙胺醯胺；Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(苯基磺醯基)胺甲醯基]嗎啉-2-基}乙基)苯基]-L-苯基丙胺醯胺；[(1S)-2-[(2-{2-[(2R,5S)-5-(胺基羰基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)胺基]-1-(二苯基甲基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸甲基酯；N-(2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2-氟苄基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；N-(2-{2-[(2R,5S)-5-({[(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[({[(1S,2R)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺甲醯基}氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)苯基]-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；N-(2-{2-[(2R,5S)-5-{[(2,3-二氫-1H-茚-1-基胺甲醯基)氧基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-[(4-氟苯基)甲基胺甲 醯基氧基甲基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-側氧基-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基氧基甲基)嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(8-異喹啉基甲基胺甲醯基氧基甲基)嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-側氧基-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(噻唑-5-基甲基胺甲醯基氧基甲基)嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-側氧基-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(3-吡啶基甲基胺甲醯基氧基甲基)嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基甲基胺甲醯基氧基甲基)嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(環丙基甲基胺甲醯基氧基甲基)嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(環丁基胺甲醯基氧基甲基)嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(2,2-二氟乙基胺甲醯基氧基甲基)嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸甲基酯； N-[(1S)-1-二苯甲基-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(二乙基胺甲醯基氧基甲基)嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(二甲基胺甲醯基氧基甲基)嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸甲基酯；吡咯啶-1-甲酸[(3S,6R)-6-[2-[2-[[(2S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3,3-二苯基-丙醯基]胺基]苯基]乙基]嗎啉-3-基]甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-[[2-[2-[(2R,5S)-5-(2-二甲基胺基乙基胺甲醯基氧基甲基)嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[({[(3S,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基]胺甲醯基}氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)苯基]-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；Nα-(甲氧基羰基)-N-(2-{2-[(2R,5S)-5-{[(甲基胺甲醯基)氧基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；N-(2-{2-[(2R,5S)-5-({[(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；N-(3-{2-[(2R,5S)-5-({[(4-氟苄基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-2-基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；N-(4-{2-[(2R,5S)-5-({[(4-氟苄基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺； Nα-(甲氧基羰基)-N-(2-甲氧基-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；N-(4-{2-[(2R,5S)-5-({[(4-氟苄基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}嘧啶-5-基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}嘧啶-5-基)-L-苯基丙胺醯胺；N-(4-{2-[(2R,5S)-5-({[(4-氟苄基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；Nα-(甲氧基羰基)-N-(2-側氧基-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}-1,2-二氫吡啶-3-基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；N-α-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[(苯基胺甲醯基)胺基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-側氧基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[(嗒-3-基胺甲醯基胺基)甲基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-側氧基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[(2-吡啶基胺甲醯基胺基)甲基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-側氧基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[(1H-吡唑-3-基胺甲醯基胺基)甲基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-側氧基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[(三唑并 [1,5-a]吡啶-6-基磺醯基胺基)甲基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-側氧基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺醯基胺基]甲基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[(環丙基磺醯基胺基)甲基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-側氧基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[(2-吡啶基磺醯基胺基)甲基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]乙基]胺基甲酸甲基酯；N-(2-{2-[(2R,5R)-5-({[(4-胺基苯基)磺醯基]胺基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[(苄基磺醯基)胺基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；Nα-(甲氧基羰基)-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[(苯氧基羰基)胺基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[(苯基羰基)胺基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[(苯基乙醯基)胺基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-側氧基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[(嗒-3-羰基胺基)甲基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[[(2-氯苯甲醯基)胺基]甲基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸甲基酯； N-[(1S)-1-二苯甲基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[(1H-吲哚-2-羰基胺基)甲基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[[(2,6-二甲基苯甲醯基)胺基]甲基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[[(3-氟-6-側氧基-1H-吡啶-2-羰基)胺基]甲基]嗎啉-4-鎓-2-基]乙基]苯基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-側氧基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羰基胺基)甲基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-側氧基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[[[5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]胺基]甲基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]乙基]胺基甲酸甲基酯；N-(2-{2-[(2R,5R)-5-(羥基甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(苯基硫基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)苯基]-L-苯基丙胺醯胺；Nα-(甲氧基羰基)-N-(2-{2-[(2R,5S)-5-(苯氧基甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-[2-(2-{(2R,5R)-5-[(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)苯基]-L-苯基丙胺醯胺；Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-{[4-(三甲基矽烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺； Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；{(1S)-1-(二苯基甲基)-2-側氧基-2-[(2-{2-[(2R,5R)-5-(3-苯基丙基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)胺基]乙基}胺基甲酸甲基酯；[(2R,5R)-嗎啉-2,5-二基雙{乙烷-2,1-二基苯-2,1-二基亞胺基[(2S)-1-側氧基-3,3-二苯基丙烷-1,2-二基]}]雙胺基甲酸二甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[2-[2-[[2-(甲氧基羰基胺基)乙醯基]胺基]苯基]乙基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[2-[2-[(2-甲氧基乙醯基)胺基]苯基]乙基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-側氧基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[2-[2-(3-苯基丙醯基胺基)苯基]乙基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[2-(2-胺基苯基)乙基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺甲醯基]-2,2-二苯基-乙基]胺基甲酸甲基酯；N-(2-{2-[(2R,5R)-5-(2-{2-[(苄基磺醯基)胺基]苯基}乙基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[2-(2-苄氧基羰基胺基苯基)乙基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[2-[2-(苄基胺甲醯基胺基)苯基]乙基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸甲基酯； N-[(1S)-1-二苯甲基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[2-[2-(甲氧基羰基胺基)苯基]乙基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸甲基酯；N-[(1S)-1-二苯甲基-2-[[2-[2-[(2R,5R)-5-[2-[2-(乙基胺甲醯基胺基)苯基]乙基]嗎啉-2-基]乙基]苯基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸甲基酯；N-(2-{2-氟-2-[(2S,5S)-5-({[(4-氟苄基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺三鹽酸鹽；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺二鹽酸鹽；((6-氯吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸((3S,6R)-6-(2-(3-(3,3-雙(4-氟苯基)丙醯胺基)-5-氟吡啶-4-基)乙基)嗎啉-3-基)甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸((3S,6S)-6-((2-((S)-2-胺基-3,3-雙(4-氟苯基)丙醯胺基)-6-氟苯氧基)甲基)嗎啉-3-基)甲基酯；2S-胺基-3,3-二-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-三氟乙氧基羰基胺基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺；Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-N-(2-{2-[(2R,5R)-5-({[(四氫呋喃-3-基氧基)羰基]胺基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；({(3R,6R)-6-[2-(3-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基)胺基甲酸2,2,2-三氟乙基酯；(2S,3S)-2-甲氧基羰基胺基-3-(4-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N- (5-氟-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-三氟乙氧基羰基胺基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺；({(3R,6R)-6-[2-(2-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-6-氟苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基)胺基甲酸2,2,2-三氟乙基酯；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5R)-5-({[(2,2,2-三氟乙氧基)羰基]胺基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(3S)-3-(4-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺；(2S,3S)-2-胺基-3-(4-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺；(2S,3S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-(4-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺；(2S,3R)-2-胺基-3-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺；(2S,3S)-2-胺基-3-(3-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-(2-((2R,5R)-5-(2,2,2-三氟乙基胺基羰基氧基甲基)嗎啉-2-基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺；(βR)-4-氯-3-氟-β-(3-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-β-(4-氯苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯 胺；(βR)-4-氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-β-萘-2-基-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-β-(4-氯苯基)-3,5-二氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-β-(4-氯苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-β-(3,4-二氟苯基)-3-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3R)-3-(1,3-苯并間二氧環戊烯-5-基)-3-(4-氯苯基)-L-丙胺醯基]胺基}-6-氟苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-{[(βS)-4-氯-β-(喹啉-4-基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}-6-氟苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(βR)-β-(4-氰基苯基)-3,4-二氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-4-氯-β-(3-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-β-1,3-苯并間二氧環戊烯-5-基-4-氯-N-(5-氟-4-{2- [(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-β-(4-氯苯基)-3,5-二氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-β-(4-氯苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-3-(三氟甲氧基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-β-(4-氯苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氯-β-(4-氯苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-3-氯-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-O-甲基-β-苯基-L-酪胺醯胺；(βS)-β-1,3-苯并間二氧環戊烯-5-基-4-氯-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-[2-(三氟甲氧基)苯基]-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-吡啶-4-基-L-苯基丙胺醯胺； (2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸[(3S,6R)-6-{2-[2-氟-6-({(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]丙醯基}胺基)苯基]乙基}嗎啉-3-基]甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[(3R)-3-(4-氰基苯基)-3-(3,4-二氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(胺甲醯基氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)-3-氟苯基]-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-N-[2-({(2S,5S)-5-[(胺甲醯基氧基)甲基]嗎啉-2-基}甲氧基)-3-氟苯基]-4-氟-β-(3-氟苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(胺甲醯基氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)-3-氟苯基]-4-氟-β-(3-氟苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；N-[4-(2-{(2R,5S)-5-[(胺甲醯基氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)-5-氟吡啶-3-基]-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(胺甲醯基氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)-3-氟苯基]-4-氟-β-(3-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-(4-氟苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(3S)-四氫-2H-吡喃-3-基胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺 醯胺；4-氟-N-[5-氟-4-(2-{(2R,5S)-5-[({[(2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基]胺甲醯基}氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)吡啶-3-基]-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-4-氯-3-氟-β-(3-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(3R)-四氫-2H-吡喃-3-基胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-β-(3,5-二氟苯基)-4-氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(3R)-四氫-2H-吡喃-3-基胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-D-苯基丙胺醯胺；4-氟-N-[3-氟-2-(2-{(2R,5S)-5-[({[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]胺甲醯基}氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)苯基]-β-(4-氟苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-4-氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-β-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-4-氯-3-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-4-氯-3-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺 甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-4-氯-3-氟-β-(5-氟吡啶-3-基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸[(3S,6R)-6-{2-[3-氟-5-({(3S)-3-(4-氟苯基)-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙醯基}胺基)吡啶-4-基]乙基}嗎啉-3-基]甲基酯；(βS)-4-氯-β-(3-氟吡啶-4-基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-3,4-二氟-β-(5-氟吡啶-3-基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-4-氯-β-(3-氟吡啶-4-基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-4-氯-β-(5-氟吡啶-3-基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-氟-6-{[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)丙醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸[(3S,6R)-6-{2-[2-氟-6-({(3S)-3-(4-氟苯基)-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙醯基}胺基)苯基]乙基}嗎啉-3-基]甲基酯； 4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-[(2-甲基丙氧基)羰基]-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-[(2,2,2-三氟乙氧基)羰基]-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-[(1-甲基環丙基)羰基]-L-苯基丙胺醯胺；N-({(3R,6R)-6-[2-(3-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基)-3,3,3-三氟丙醯胺；N-({(3R,6R)-6-[2-(2-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-6-氟苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基)-3,3,3-三氟丙醯胺；(βS)-β-(3,5-二氟苯基)-N-(3,6-二氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-4-氟-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸[(3S,6R)-6-(2-{3-[(3,3-二苯基丙醯基)胺基]-5-氟吡啶-4-基}乙基)嗎啉-3-基]甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3S)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-6-氟苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[(3R)-3-環己基-3-(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[(3S)-3-(2,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基} 甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3R)-3-(4-氯苯基)-3-苯基丙醯基]胺基}-6-氟苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-氟-6-{[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；胺基甲酸[(3S,6R)-6-(2-{2-[(3,3-二苯基丙醯基)胺基]-6-氟苯基}乙基)嗎啉-3-基]甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3S)-3-(2,3-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-6-氟苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3R)-3-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-6-氟苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3R)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-6-氟苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3S)-3-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-6-氟苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-氟-6-{[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)丙醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-氟-5-{[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙醯基]胺基}吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸[(3S,6R)-6-{2-[2-氟-6-({(3R)-3-(4-氟苯基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙醯基}胺基)苯基]乙基}嗎啉-3- 基]甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3S)-3-(3-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-6-氟苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-氟-6-{[(3R)-3-(4-氟苯基)-3-(5-氟吡啶-3-基)丙醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-氟-6-{[(3R)-3-苯基-3-吡啶-4-基丙醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3S)-4-環丙基-3-苯基丁醯基]胺基}-6-氟苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸[(3S,6R)-6-{2-[2-({(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[3-(甲基磺醯基)苯基]丙醯基}胺基)-6-氟苯基]乙基}嗎啉-3-基]甲基酯；[1-(羥基甲基)丙基]胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；[(2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基]胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；[2,2,2-三氟-1-(羥基甲基)乙基]胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；[2-(苯基胺基)乙基]胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(四氫呋喃-2-基甲基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯； (2-苯氧基乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；[1-(四氫呋喃-2-基)乙基]胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；四氫呋喃-3-基胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；[(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(1-環丙基-2-羥基乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(4-氟苄基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；甲基胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-{[(3S)-3-(2-氰基吡啶-3-基)-3-(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-6-氟苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[(3R)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸[(3S,6R)-6-{2-[3-氟-5-({(3S)-3-(4-氟苯基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙醯基}胺基)吡啶-4-基]乙基}嗎啉-3- 基]甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸[(3S,6R)-6-{2-[3-氟-5-({(3R)-3-(4-氟苯基)-3-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙醯基}胺基)吡啶-4-基]乙基}嗎啉-3-基]甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[(3R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(2-氟-6-{[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-噻吩-3-基丙醯基]胺基}苯基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸[(3S,6R)-6-{2-[3-氟-5-({(3S)-3-(4-氟苯基)-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙醯基}胺基)吡啶-4-基]乙基}嗎啉-3-基]甲基酯；[(2R)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；[2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；[(2S)-2-胺甲醯基環己基]胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(異噁唑-5-基甲基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[3,3-雙(4-氟苯基)丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；2-環丙基-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺；(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[(2S)-2-胺基-3-萘-1-基丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯； (4-氟苄基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-{[(2S)-2-胺基-3-萘-1-基丙醯基]胺基}-5-氟吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；N-(2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2-二氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}-4-氟苯基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{(1S)-1-[(2S,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙氧基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(1-吡啶-4-基環丁基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-N-(3-氟-2-{(1S)-1-[(2S,5S)-5-({[(4-氟苄基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙氧基}苯基)-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；N-(4-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；嗎啉-4-甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-氟-5-{[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(吡啶-4-基甲基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(4-氟苄基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-丙基-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(2-氟-6-{[(2S,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]甲氧基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(吡啶-3-基甲基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基) 胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-甲基-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{[(2S,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺；2-氯-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(4-氟苄基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-{[(甲基胺甲醯基)氧基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；N-[4-({(2S,5S)-5-[(胺甲醯基氧基)甲基]嗎啉-2-基}甲氧基)-5-氟吡啶-3-基]-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；N-(4-{2-[(2R,5S)-5-{[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}-5-氟吡啶-3-基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺；N-[4-(2-{(2R,5S)-5-[({[(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)甲基]胺甲醯基}氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)-5-氟吡啶-3-基]-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-N-[3-氟-2-({(2S,5S)-5-[({[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]胺甲醯基}氧基)甲基]嗎啉-2-基}甲氧基)苯基]-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-N-[5-氟-4-(2-{(2R,5S)-5-[({[(3R,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基]胺甲醯基}氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)吡啶-3-基]-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-N-[3-氟-2-(2-{(2R,5S)-5-[({[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]胺甲 醯基}氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)苯基]-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(1-吡啶-2-基環丙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-[5-氟-4-(2-{(2R,5S)-5-[({[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]胺甲醯基}氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)吡啶-3-基]-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-[5-氟-4-(2-{(2R,5S)-5-[({[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]胺甲醯基}氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)吡啶-3-基]-L-苯基丙胺醯胺；N-(4-{2-[(2R,5S)-5-({[(3,3-二氟環丁基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}-5-氟吡啶-3-基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2-羥基-1,1-二甲基乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-O-(三氟甲基)-L-酪胺醯胺；4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-{[({(1R)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙基}胺甲醯基)氧基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺； (βR)-β-(4-氯-3-氟苯基)-4-氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2-苯氧基乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-{[(四氫-2H-吡喃-4-基胺甲醯基)氧基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-4-吡啶-3-基-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5R)-5-(羥基甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-β-喹啉-4-基-D-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-O,β-二苯基-L-酪胺醯胺；(βR)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-丙基-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(1-甲基吡咯啶-3-基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-O-苯基-L-酪胺醯胺；(βS)-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基) 胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-O-(三氟甲基)-L-酪胺醯胺；N-[3-氟-2-({(2S,5R)-5-[2-(甲基磺醯基)乙基]嗎啉-2-基}甲氧基)苯基]-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2-吡咯啶-1-基乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺；β-苯基-N-[2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}-3-(三氟甲基)苯基]-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-{[({[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基}胺甲醯基)氧基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-苯基-O-(三氟甲基)-L-酪胺醯胺；N-(2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2-二氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}-5-氟苯基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-β-苯基-O-(三氟甲基)-L-酪胺醯胺；(異喹啉-3-基甲基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-氟-5-{[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；4-氟-N-[5-氟-4-(2-{(2R,5S)-5-[({[(2-側氧基-1,3-噁唑啶-5-基)甲基]胺甲醯基}氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)吡啶-3-基]-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺； (βR)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-萘-2-基-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(喹啉-2-基甲基)胺基甲酸{(3S,6R)-6-[2-(3-氟-5-{[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯基]胺基}吡啶-4-基)乙基]嗎啉-3-基}甲基酯；(βR)-3-氯-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；N-(3,5-二氟-2-{[(2S,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]甲氧基}苯基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-O-(三氟甲基)-L-酪胺醯胺；N-(3,5-二氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；N-(4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2-乙氧基乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}-5-氟吡啶-3-基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5R)-5-(羥基甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-β-喹啉-4-基-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-O-甲基-L-酪胺 醯胺；(βS)-3,5-二氟-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-{[(四氫-2H-吡喃-3-基胺甲醯基)氧基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-{[({[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基}胺甲醯基)氧基]甲基}嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(異噁唑-5-基甲基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-O-甲基-β-苯基-L-酪胺醯胺；(βR)-β-(3-氯苯基)-4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；N-[2-({(2S,5S)-5-[(胺甲醯基氧基)甲基]嗎啉-2-基}甲氧基)-3,5-二氟苯基]-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-β-(3,4-二氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙 胺醯胺；N-(2-氯-6-{[(2S,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]甲氧基}苯基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；N-(2-氯-6-{[(2S,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]甲氧基}苯基)-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；3-氟-β-(3-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-β-[3-(三氟甲氧基)苯基]-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-3,4-二氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-3-氯-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-β-(4-氯苯基)-4-氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-2,5-二氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯 基丙胺醯胺；(βR)-β-(3,4-二氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-β-(3,4-二氟苯基)-4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-N-[5-氟-4-(2-{(2R,5S)-5-[(2-羥基苯基)胺甲醯基]嗎啉-2-基}乙基)吡啶-3-基]-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-4-氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-β-[3-(三氟甲基)苯基]-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-β-(4-氯苯基)-4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-β-(4-氯苯基)-3-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-4-溴-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-[5-氟-4-(2-{(2R,5S)-5-[({[3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙基]胺甲醯基}氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)吡啶-3-基]-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-[(1-甲基乙 氧基)羰基]-L-苯基丙胺醯胺；Nα-[(環戊基氧基)羰基]-4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-Nα-[(2-氟乙氧基)羰基]-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-L-苯基丙胺醯胺；3-氟-β-(3-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-3-氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-4-氟-β-(3-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-O-(三氟甲基)-L-酪胺醯胺；N-[2-(2-{(2R,5S)-5-[(胺甲醯基氧基)甲基]嗎啉-2-基}乙基)-3-氟苯基]-4-氟-β-(4-氟苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；4-氟-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰 基)-4-(三氟甲基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-3-氟-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-3,4-二氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-萘-2-基-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-萘-2-基-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-O-(三氟甲基)-L-酪胺醯胺；(βS)-3,5-二氟-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-丙基-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-β-(3,4-二氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-β-(3,4-二氟苯基)-4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2- 三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-O-甲基-β-苯基-L-酪胺醯胺；(βR)-3,4-二氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-β-(4-溴苯基)-4-氟-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-酪胺醯胺；(βS)-2,5-二氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-3-氯-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-2,3-二氟-β-(4-氟苯基)-N-(5-氟-4-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}吡啶-3-基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；(βS)-4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-[3-(三氟甲氧基)苯基]-L-苯基丙胺醯胺； (βR)-β-(4-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-O-(三氟甲基)-L-酪胺醯胺；(βR)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-3-甲氧基-Nα-(甲氧基羰基)-β-苯基-L-苯基丙胺醯胺；(βR)-4-氟-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-β-(3-甲氧基苯基)-L-苯基丙胺醯胺；及3-氟-β-(3-氟苯基)-N-(3-氟-2-{2-[(2R,5S)-5-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)嗎啉-2-基]乙基}苯基)-Nα-(甲氧基羰基)-L-苯基丙胺醯胺；及其醫藥上可接受之鹽。
  19. 如請求項1、2、11至13及18之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於製備為有需要之個體抑制HIV蛋白酶、治療或預防HIV感染或治療、預防或延遲AIDS發作之藥劑。
  20. 一種醫藥組合物，其包括有效量之如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  21. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造為有需要之個體治療或預防HIV感染或治療、預防或延遲AIDS發作之藥劑。
  22. 一種醫藥組合物，其包括有效量之如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑，且進一步包括有效量之選自由以下組成之群之抗HIV劑：HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑。
  23. 如請求項22之醫藥組合物，其中該抗HIV劑係選自由以下組成之 群之抗病毒藥：HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑及HIV成熟抑制劑。
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