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TW201400483A - 吡啶并嘧啶鎓內鹽的固態型式 - Google Patents

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TW201400483A
TW201400483A TW102121867A TW102121867A TW201400483A TW 201400483 A TW201400483 A TW 201400483A TW 102121867 A TW102121867 A TW 102121867A TW 102121867 A TW102121867 A TW 102121867A TW 201400483 A TW201400483 A TW 201400483A
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wen-ming Zhang
Yu-Zhong Chen
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Du Pont
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Abstract

本發明揭露1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶鎓內鹽(化合物1)的固態型式。本發明並揭露製備化合物1固態型式及將化合物1之一種固態型式轉化成另一種固態型式的方法。本發明揭露用於防治無脊椎動物害蟲之組合物，包含生物有效量之化合物1的固態型式及至少一種額外組分，其係選自由界面活性劑、固體稀釋劑及液體載劑所組成之群組。本發明亦揭露包含化合物1的固態型式及至少一種其他殺線蟲劑、殺蟲劑及/或殺真菌劑之混合物的組合物。本發明亦揭露防治無脊椎動物害蟲的方法，包含施給植物或種子、或該植物或種子之環境一生物有效量的化合物1的固態型式。

Description

吡啶并嘧啶鎓內鹽的固態型式
本發明係關於1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶鎓內鹽的固態型式、彼等之製備、組合物及用於防治無脊椎動物害蟲的方法(例如在農藝及非農藝環境中的節肢動物)，及用於治療動物體中寄生蟲感染或一般環境中寄生蟲傳染的方法。
化學化合物之固態可為非晶性(亦即原子位置無長程規則性)或晶性(亦即原子以規則重複式樣排列)。術語「多形體」代表一化學化合物之一種特定結晶形態(亦即晶格結構)，其可存在以一種以上之固態晶形存在。多形體可於例如晶形、密度、硬度、顏色、化學穩定性、熔點、吸濕性、懸浮性、溶解度及溶解速率之化學及物理(即物理化學)性質，並於例如生物可利用性(biological availability)、生物作用性(biological efficacy)及毒性之生物性質有所不同。
目前仍無法預測一化學化合物之固體結晶形態可存在的物理化學性質，如熔點或溶解度。此外，甚至仍無法預測一化合物固態是否存在一種以上的結晶形態。
PCT專利公開案WO 2011/017342揭露1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶鎓內鹽及其製備方法，以及此化合物用於防治無脊椎動物害蟲之用途。已經發現此化合物之新穎固體形態、其組合物及其製備方法與使用。
本發明係關於1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶鎓內鹽(化合物1)的固態型式。更特定言之，本發明係關於一種定名為形式A之化合物1多形體，其特徵為藉由室溫粉末Cu(Kα1)-X射線繞射分析，圖式具有至少下列2θ反射位置：8.036、9.592、13.719、14.453、17.07、23.092、24.027、24.481、29.743及31.831度。
本發明亦關於直接製備化合物1之形式A多形體的方法(即非起始自其他化合物1之固態型式)。更具體而言，本發明係關於一種製備化合物1形式A多形體的方法，包含：形成一反應混合物，其係藉由在一第一溶劑存在下將2-(3,5-二氯苯基)丙二醯二氯化物與N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺接觸以形成一化合物1之固態型式中間物，接著視情況混合該化合物1之固態型式中間物及一第二溶劑，以將該固態型式中間物轉化成形式A多形體。此外，本發明係關於一種製備化合物1形式A多形體的方法，包含：形成一反應混合物，其係藉由在一溶劑存在下將2-(3,5-二氯苯基)丙二醯二氯化物與N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺接觸， 視情況加熱到30℃及該溶劑沸點之間的溫度，以形成化合物1的形式A多形體。
本發明亦關於轉化化合物1之一種固態型式成為形式A多形體的方法。更具體而言，本發明係關於一種製備定名為形式A之化合物1多形體的方法，該方法包含：以溶劑形成一或多種選自由形式B、非晶質形式及其與形式A之混合物組成之群組的化合物1固態型式之漿體，並在化合物1固態型式轉化成形式A多形體時維持該漿體。
本發明亦關於一種用於防治無脊椎動物害蟲之組合物，包含(a)化合物1之形式A多形體；及(b)至少一種選自由界面活性劑、固體稀釋劑及液體載劑組成之群組的額外組分。
本發明亦關於一種用於防治無脊椎動物害蟲之組合物，包含(a)化合物1之形式A多形體；及(b)至少一種其他殺線蟲劑、殺蟲劑及/或殺真菌劑。
本發明進一步關於一種用於防治無脊椎動物害蟲的方法，包含施給一植物或種子、或該植物或種子之環境，生物有效量的化合物1，其包含該形式A多形體。
圖1A顯示化合物1之形式A多形體的室溫Cu-Kα1-粉末X射線繞射圖示，其顯示對於以度為單位之2θ反射位置作圖的絕對X射線強度之計數。圖1B顯示化合物1之形式B多形體的室溫 Cu-Kα1-粉末X射線繞射圖示，其顯示對於以度為單位之2θ反射位置作圖的絕對X射線強度之計數。
如本文所述，術語「包含」、「包括」、「具有」、「含有」、「特徵為」或該術語任何其他的變化，旨在涵蓋非排他性的包含，並受到任何明確表示的限制。例如，包含元素列表的組合物、混合物、製程或方法不必僅限於彼等元素，而是可以包括未明確列出的或該組合物、混合物、製程或方法所固有的其他元素。
連接詞「由……組成」則排除任何未指明的元素、步驟或成分。如果是在申請專利範圍中，這樣的用詞將會封閉申請專利範圍，使其除了在通常會與其相關的雜質之外，不包括那些在列舉以外的物質。當該連接詞「由……組成」出現在申請專利範圍主體的子句，而非緊接著序言，其只限制在該子句中提到的元素；整體而言並未在請求項中排除其他元素。
連接詞「主要由……組成」用於定義包括除了那些字面上所揭露以外的材料、步驟、特徵、成分或元素的組合物或方法，但前提是這些額外的材料、步驟、特徵、成分或元素並不會實質影響申請專利範圍所主張發明的基本和新穎特性。用語「主要由……組成」居於「包含」與「由……組成」之間的中間地帶。
當申請人用開放式術語，像是「包含」，定義發明或其中一部分時，應容易理解(除非另有說明)該敘述應解釋為也使用術語「主要由……組成」或「由……組成」來說明該發明。
此外，除非有相反的明確說明，「或」是指涵括性的「或」，而不是指排他性的「或」。例如，以下任何一種情況均滿足條件A或B：A是真實的(或存在的)且B是虛假的(或不存在的)，A是虛假的(或不存在的)且B是真實的(或存在的)，以及A和B都是真實的(或存在的)。
同樣地，位於本發明之元素或組份之前的不定冠詞「一」及「一個」旨在非限制性地說明該元素或成份的實例數目(即出現數)。因此「一」或「一個」應理解為包括一個或至少一個，且該元素或成分的單數詞形也包括複數，除非該數目顯然是指單數。
如本發明揭露之內容，該術語「無脊椎動物害蟲」包括由於為害蟲故對經濟有其重要性之節肢動物、腹足動物與線蟲。該術語「節肢動物」包括昆蟲、蟎、蜘蛛、蠍、蜈蚣、馬陸、球潮蟲與綜合綱(symphylans)。該術語「腹足動物」包括蝸牛、蛞蝓與其他柄眼目。該術語「線蟲」代表線形動物門之生物。該術語「蠕蟲」包括蛔蟲、心絲蟲、植食性線蟲(線蟲綱)、吸蟲(吸蟲綱(Tematoda))、棘頭動物與條蟲(絛蟲綱)。
在本揭露文件的脈絡中，「無脊椎動物害蟲之防治」意指抑制無脊椎動物害蟲之發育(包括死亡、進食減少、與/或擾亂交配)，並且相關描述為類似的定義。
術語「農藝」代表田間作物之生產，如食物與纖維以及包含大豆與其他豆科植物、穀類(例如，小麥、燕麥、大麥、黑麥、稻米、玉米、葉菜類(例如，萵苣、甘藍菜及其他甘藍類作物)、 果菜類(例如，番茄、胡椒、茄子、十字花科植物及瓜類)、馬鈴薯、甘藷、葡萄、棉花、樹果類(例如，梨果、核果及柑橘)、小果實類(漿果、櫻桃)以及其他特別作物(例如，芥花籽油、向日葵、橄欖)。
術語「非農藝」意指其他非田間作物，像是園藝作物(例如溫室、苗圃或非生長於田地之裝飾性植物)、住宅的、農業的、商業的及工業的結構物、草皮地(如：草皮場、牧草地、高爾夫球場、草坪、運動場等)、木材製品、存積產物、農林及植被管理、公共衛生(即人)及動物健康(例如：家畜，如寵物、家畜及家禽，非家畜動物如野生動物)之應用。
非農藝之應用包括透過施予一個殺寄生蟲有效(即生物有效)劑量之本發明化合物(通常調製成予獸醫使用之組合物形式)至被保護之動物，以保護動物免受無脊椎寄生性害蟲感染。如本發明內容與申請專利範圍中所述，術語「殺寄生蟲的」及「殺寄生蟲地」代表在寄生性線蟲上之可觀察到的效果，提供植物或動物免受線蟲侵害之保護。殺線蟲的效果通常指目標寄生性線蟲的出現或活動降低。該在線蟲上之效果包含細胞壞死、死亡、生長遲緩、活動減低或持續在宿主植物或動物之上或體內的能力降低、攝食下降及繁殖的抑制。此等在寄生性線蟲之效果提供植物或動物寄生蟲傳染之防治(包括預防、減少或消除)。因此寄生性線蟲之「防治」意指在線蟲上達到殺寄生蟲的效果。「殺寄生蟲的有效劑量」及「生 物有效劑量」在本內文中，使用在化學化合物防治寄生性線蟲之描述時，意指一個計量之化合物，其足以防治寄生性線蟲。
本發明內容與申請專利範圍中所揭露之術語「線蟲」係指線蟲門之活生物體。依照一般定義，「寄生蟲」生活或生長在另一個生物體(例如，植物或動物)體內或在其上攝食，該生物體在此描述為「宿主」。如本發明內容與申請專利範圍中所述，「寄生性線蟲」係特別指一種造成植物或動物的組織受傷或損傷或其他型式疾病之線蟲。
字彙「殺線蟲劑」在本技術領域中有時作為「殺線蟲藥」的替代用法。殺線蟲劑係一種用於防治(包括預防、減少或消除)寄生性線蟲的化合物。
「傳染」代表寄生蟲之存在數量造成對植物或動物之威脅。該寄生蟲可存在於環境中，例如：在一農業作物上、在一馴養動物上或在該領域中的其他原生植物或野生動物上。
如本揭露文件及申請專利範圍中所提到，「植物」包括植物界的成員，特別是所有生命階段的種子植物(種子植物綱)，包括幼嫩植物(如發芽種子發育成為幼苗)及成熟生殖階段(如產生花及種子的植物)。植物上的部分包括通常在生長介質表面下生長的向地部分，如根、塊莖、鱗莖和球莖，以及在生長介質上生長的部分，如葉子(包括莖及葉)、花、果實和種子。生長介質包括土壤、液體營養介質、膠體營養介質或土壤與泥煤、樹皮、鋸屑、沙、浮石、珍珠岩、蛭石及其他相似產物的混合。如本文中所提到，用語 「幼苗」，無論是單獨使用或與其他字組合，意指從一種子胚芽發育的幼嫩植物。
術語「水可互溶」用於「水可互溶溶劑」時，意指一液體溶劑(包括溶劑化合物之混合物)可以任何比例完全溶於水(且水可溶於該溶劑)中，其係處於包含該水可互溶溶劑之(如反應)介質的溫度下。甲醇、乙醇、丙酮及乙腈皆屬水可互溶溶劑之實例。
反之，術語「水不互溶」用於「水不互溶有機化合物」、「水不互溶液體成分」或「水不互溶液體載劑」物質時，表示該物質以任何比例不溶於水(而水溶於該物質)，其係處於所需溫度下(對於約在室溫下之調配組合物，如約20℃)。通常用為調配組合物中之液體載劑或其他液體成分的水不互溶物質呈現極低水溶性，且水亦難溶於該水不互溶物質。通常用於製劑之水不互溶物質，其於20℃下以重量計之水溶性低於約1%，或低於約0.1%，或甚至低於約0.01%。
「連續液相」用於敘述液體調配組合物時，意指由該液體載劑所形成之液相。連續液相提供大量液體介質，供其他調配用成分溶解、分散(作為固體微粒)或乳化於(作為液滴)其中。若此液體載劑為水性(可選擇性包含溶解水溶性化合物之水)，一乳化於該水性液體載劑之液體係由一水不互溶液體成分形成。
本揭露文件所使用之術語「室溫」代表在約18℃及約28℃之間的溫度。
術語「多形體」意指一化學化合物之一種特定結晶形態(亦即晶格結構)，其可存在以一種以上之固態晶形存在。
化合物命名為鉀2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯(2：1)代表每一個丙二酸酯雙陰離子有二個鉀陽離子。
本發明之實施例包括：
實施例1在發明內容中被定名為形式A的1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶鎓內鹽(化合物1)多形體，其特徵為室溫粉末Cu(Kα1)-X射線繞射圖式具有至少下列2θ反射位置：
實施例2在發明內容中被定名為形式B的1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶鎓內鹽(化合物1)多形體，其特徵為室溫粉末Cu(Kα1)-X射線繞射圖式具有至少下列2θ反射位置：
實施例3發明內容中所述用於製備如實施例1之形式A多形體之方法，包含以溶劑形成一或多種選自由形式B、非晶質形式及任何前揭與形式A之混合物組成之群組的化合物1固態型式之漿體，並在該化合物1的固態型式轉化成形式A多形體時維持該漿體。
實施例4如實施例3之方法，其中該化合物1固態型式包含形式B多形體。
實施例5如實施例3之方法，其中該化合物1的固態型式包含一形式A多形體及形式B多形體的混合物。
實施例6如實施例3至5中任一項之方法，其中如請求項1所述之形式A多形體的種晶被加到該漿體。
實施例7如實施例3至6中任一項之方法，其中該漿體經攪動。
實施例8如實施例3至6中任一項之方法，其中該漿體經攪動並加熱到30℃及該溶劑沸點之間的溫度。
實施例9如實施例3至6中任一項之方法，其中該漿體被加熱到55℃及110℃之間的溫度並經攪動。
實施例10如實施例3至6中任一項之方法，其中該漿體被加熱到90℃及110℃之間的溫度並經攪動。
實施例11如實施例3至10中任一項之方法，其中該溶劑包含水、C4-C8酯、C2-C4烷醇、C3-C8酮、C4-C8醚、C2-C7腈或C7-C9芳烴中的一或多者。
實施例12如實施例11之方法，其中該溶劑包含水、乙酸乙酯、丙酮、乙腈或甲苯中的一或多者。
實施例13如實施例12之方法，其中該溶劑包含水或甲苯中的一或多者。
實施例14發明內容中所述用於製備化合物1之形式A多形體的方法，包含(A)於第一溶劑存在下，使2-(3,5-二氯苯基)丙二醯二氯化物與N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺接觸，以形成含有化合物1的固態型式中間物之反應混合物，(B)視情況分離該化合物1的固態型式中間物，及(C)使化合物1之固態型式中間物與一第二溶劑接觸，視情況加熱到30℃及該第二溶劑沸點之間的溫度，以將該固態形式中間物轉化成化合物1之形式A多形體。
實施例14a如實施例14之方法，其中該化合物1的固態型式中間物在步驟(B)中被分離。
實施例14b如實施例14之方法，其中該化合物1的固態型式中間物未在步驟(B)中被分離。
實施例15如實施例14之方法，其中該化合物1的固態型式中間物包含形式B多形體。
實施例16如實施例14之方法，其中該化合物1的固態型式中間物包含形式A多形體及形式B多形體之混合物。
實施例17如實施例14之方法，其中該第一溶劑包含C4-C8酯或C7-C9芳烴中的一或多者。
實施例18如實施例17之方法，其中該第一溶劑包含乙酸乙酯或甲苯中的一或多者。
實施例19如實施例14至18中任一項之方法，其中該第二溶劑包含水、C4-C8酯、C2-C4烷醇、C3-C8酮、C4-C8醚或C7-C9芳烴中的一或多者。
實施例20如實施例19之方法，其中該第二溶劑包含水、乙酸乙酯、丙酮或甲苯中的一或多者。
實施例21如實施例20之方法，其中該第二溶劑包含水或甲苯中的一或多者。
實施例22如實施例14至21中任一項之方法，其中該第二溶劑被加熱到55℃及110℃之間的溫度。
實施例23如實施例14至21中任一項之方法，其中該第二溶劑被加熱到90℃及110℃之間的溫度。
實施例24如實施例14至23中任一項之方法，其中該第一溶劑及該第二溶劑係相同的。
實施例24a如實施例14至24中任一項之方法，其中該第一及第二溶劑包含甲苯，且該第二溶劑被加熱到90℃及110℃之間的溫度。
實施例25如實施例14至24a中任一項之方法，其中在步驟(C)中將該化合物1之固態型式中間物與如請求項1所述之形式A多形體的種晶接觸。
實施例26發明內容中所述用於製備化合物1之形式A多形體的方法，包含於一溶劑存在下，使2-(3,5-二氯苯基)丙二醯二氯化物與N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺接觸，視情況加熱到30℃及該溶劑沸點之間的溫度，以形成含有化合物1之形式A多形體的反應混合物。
實施例27如實施例26之方法，其中該溶劑包含C4-C8酯、C3-C8酮、C4-C8醚或C1-C2氯烴中的一或多者。
實施例28如實施例27之方法，其中該溶劑包含乙酸乙酯、丙酮或二氯甲烷中的一或多者。
實施例29如實施例28之方法，其中該溶劑包含二氯甲烷。
實施例30如實施例26之方法，其中該溶劑包含乙酸乙酯且該溫度係在55℃及80℃之間。
本發明實施例，包括以上實施例1-30以及任何其他在此所述之實施例，可以任何方式結合。
化合物1係1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶鎓內鹽並具有下列分子結構：
化合物1係一中離子內鹽。「內鹽」，在此技藝中又稱為「兩性離子」，為電中性分子，但根據價鍵理論在每個價鍵結構中的不同原子上帶有形式正、負電荷。更進一步，化合物1之分子結構可以下方所示之六價鍵結構表示，每一結構式將形式正電荷及負電荷置於不同之原子上。因為此共振，化合物1亦可描述為「中離子」。基於簡化目的，化合物1之分子結構在此被描繪為單價鍵結構，但此特殊的價鍵結構可理解為所有關於化合物1中之鍵結的六價鍵結構之表現。因此，本文中述及化合物1時，除非另有特定說明，係有關於全部六個可適用之價鍵結構與其他(例如：分子軌域理論)結構。
目前已知化合物1之固態可製備為一種以上之固態型式。彼等固態型式包括一非晶固態型式，其中分子位置並無長程規則性(如發泡體及玻璃體)。彼等固態型式亦包括結晶型式，其中構成分子在三維方向以規則重複式樣排列。術語「多形體」指一化學化合物之特定結晶形態，其可存在為一種以上之固態結晶體結構(如晶格式)。術語「堆積多形體」代表具有不同晶體堆積之化合物的特定結晶型式。本發明化合物1之結晶型式關於一種具體實施例，其包括一單一多形體(亦即單一結晶型式)，且關於一種具體實施例，其包括多形體之混合(亦即不同結晶型式)。多形體可以在化學、物理和生物特性有所不同，像是晶體形狀、密度、硬度、顏色、化學穩定性、熔點、吸濕性、懸浮率、溶解度、溶解速率和生物利用度。 技術領域中具有通常知識者將明瞭，化合物1之一多形體相對於化合物1之另一多形體或多形體混合物，可展現出有益的效果(例如，適合製備有用的配方、穩定性、改進生物效能)。關於化學穩定性、過濾性、溶解度、吸濕性、熔點、固態密度及流動性之差異可對於製造方法及配方的開發，以及無脊椎動物害蟲害蟲防治的功效具有顯著影響。目前已實現化合物1特定多形體之製備及單離。
一化合物1之結晶多形體型式被定名為形式A多形體。此固態型式未被溶劑化。形式A多形體可經X射線粉末繞射、單晶X射線結構分析及微差掃描熱量法(DSC)進行特徵化分析。
化合物1之形式A多形體的粉末X射線繞射圖式顯示於圖1A。相對應的2θ值表列於特性分析實例1的表4中。化合物1之形式A多形體可藉由具有至少下列2θ反射位置(以度表示)之室溫粉末Cu(Kα1)-X射線繞射圖式辨別：
單晶X射線繞射亦可用來分析形式A多形體的特性。特性分析實例3中提供形式A多形體之單晶X射線繞射的描述。形式A多形體的晶體具有單斜單位晶格且可展現多種形態，以針狀形態或八面體形態最為典型。
化合物1之形式A多形體亦可藉由微差掃描熱量法(DSC)進行特徵化分析。DSC指出形式A多形體之熔點約為204℃。特性分析實例8中提供DSC實驗之細節。形式A多形體在其純固態型式是物理性及化學性穩定的(顯示於特性分析實例5)。
純形式A多形體可在乙酸乙酯中(如製備實例1中所述)或二氯甲烷中(如製備實例3中所述)，於化合物1的製備過程中直接製備。形式A多形體可在甲苯中(如製備實例8所述)，於化合物1的製備過程中間接製備，其係藉由先形成形式B，再將形式B原位轉化成形式A。形式A多形體可從單離的形式B多形體或形式A及B的混合物製備，其係藉由在溶劑中形成一多形體的漿體，視情況加熱，並接著冷卻到室溫或如製備實例4、5、6及7中所述之更低溫。
化合物1的另一結晶多形體型式係定名為形式B多形體。此固態型式未被溶劑化。多形體形態B可經X射線粉末繞射、單晶X射線結構分析與微差掃描熱量法特徵化其性質。
化合物1之形式B多形體的粉末X射線繞射圖式顯示在圖1B中。相對應的2θ值表列於特性分析實例2的表5中。化合物1之形式B多形體可藉由具有至少下列2θ反射位置(以度表示)之室溫粉末Cu(Kα1)-X射線繞射圖式辨別：
單晶X射線繞射可用來分析形式B多形體的特性。特性分析實例4中提供形式B多形體之單晶X射線繞射的描述。形式B多形體的結晶具有三斜單位晶格，且可展現多種形態，以針狀形態、叢針狀形態或塊狀形態最為典型。
化合物1之形態B多形體亦可經由微差掃描熱量法加以特徵化。DSC指出形態B多形體之熔點約為192℃。特性分析實例8中提供DSC實驗之細節。
純形式B多形體可在甲苯中(如製備實例2所述)，於化合物1之製備過程中直接製備。
化合物1亦可以非晶固體之形態存在。化合物1之非晶質型式的粉末X射線繞射圖式(pXRD)，顯示橫跨2θ角、缺乏清楚反射訊號的廣域反射圖像，因而可輕易的與化合物1結晶型式的pXRD圖式區別開來。該非晶質固態型式可藉由技術領域中已知的標準方法製備，例如：將含有化合物1的溶液蒸發至乾、藉由將熔化的化合物1快速冷卻、藉由化合物1的溶液噴灑乾燥或藉由將含有化合物1的結冰溶液冷凍乾燥。
化合物1可藉由多種方法製備，其之一般性描述參照世界專利公開號WO 2011/017342。
化合物1之形式A多形體的製備可藉由一製程完成，其中化合物1如製備實例1及3所述，係直接從其之起始材料製備。或者，形式A多形體可由下列方法製備：(A)在一第一溶劑存在下，結合其之起始材料以形成一化合物1之固態型式中間物，(B)視情況分離該化合物1之固態型式中間物，接著(C)將該化合物1之固態型式中間物與一第二溶劑接觸，以轉化該固態型式中間物成為形式A多形體。此方法係藉由結合製備實例2(其描述形式B多形體之形成)及製備實例4、5、6或7(其描述在多種溶劑中形式B多形體至形式A多形體的轉化作用)舉例說明。另一製備形式A多形體的替代性方法，如製備實例8所述，係省略上述方法中的步驟(B)並將化合物1之固態型式中間物原位轉化成形式A多形體(其中該第二溶劑係與該第一溶劑相同)。
流程1顯示一特別有用的製備化合物1的方法。該方法牽涉以在水中的氫氧化物鹼處理一式2化合物(其中R係C1-C4烷基)，接著移除水以形成式3化合物。在氯化溶劑存在下以氯化劑處理該式3化合物，以製造式4化合物。或者該式4化合物可直接從式2化合物(其中R係H)製備。接著在一第一溶劑及鹼存在下，以式5化合物處理式4化合物以形成化合物1。反應完成時，用水處理該混合物以溶解副產物鹽類，並過濾該水漿體以單離化合物1。化合物1多形體生成物係由最終縮合反應的反應條件決定。
式2化合物(其中R係乙基)可由市售取得。式2化合物(其中R係H)可藉由技術領域中習知的方法(見製備實例3，步驟B)從式2化合物(其中R係C1-C4烷基)製備。式2化合物(其中R係C1-C4烷基)亦可藉由用1,3-二氯-5-碘化苯芳化丙二酸酯，在鈀(J.Org.Chem. 2002,67,541-555)或銅(Org.Lett. 2002,4, 269-272及Org.Lett. 2005,7,4693-4695)的催化下製備。一式2化合物(其中R係甲基)之製備實例描述於製備實例3，步驟A。
流程1的第一步驟(式2化合物至式3化合物的轉化作用)係一皂化反應。此程序之一實例係描述於製備實例2，步驟A。皂化作用可用多種鹼進行，例如LiOH、NaOH、KOH、Ba(OH)2,、Ca(OH)2、NH4OH。為了降低成本，較佳為使用NaOH或KOH(式3中的M係Na或K)。陽離子為+1氧化狀態時，需要至少二個當量的鹼，才能將兩個酯基團都轉換為羧酸鹽基團。陽離子為+2氧化狀態時，需要至少一個當量的鹼，才能將兩個酯基團都轉換為羧酸鹽基團。超量的鹼對反應無害，而且以略微超量的鹼進行反應甚至更好；以對二酯類從約0.02至約0.2當量略微超量的鹼可確保成本較高的式2二酯類能夠更完全轉化。
皂化可在約0℃或室溫(約25℃)的較低溫度至約100℃的較高溫度下進行。以較高溫度進行皂化時，如約40℃以上，可能產生副反應，如去羧。最佳的是以較低溫度進行反應，如室溫。因為皂化反應屬於放熱性，較佳的是控制反應速率，特別是進行大規模反應時。控制反應速率的方式可為減緩將式2化合物加入鹼溶液之速度，或減緩將鹼加入式2化合物水中混合物之速度。
式3化合物之製備可在一共溶劑中進行，如醇、芳香化合物或醚，以促進反應。使用之共溶劑為相轉移催化劑時，如四丁基銨，也可使用鹵化物促進水解。為避免形成部分去羧副產物(亦即芳基醋酸鹽)，丙二酸鹽之皂化最好是在無共溶劑或相轉移催化劑 之水中進行。芳基醋酸鹽副產物在分離式3化合物時不易去除。此外，此副產物在後續製備式4二酸氯化物的過程中，或式1化合物的製備中不易去除。
一般係藉由反應完成時移除溶劑而達成式3二金屬鹽的單離。在真空下直接濃縮皂化反應混合物，即可去除溶劑。例如：可直接濃縮二金屬鹽之水溶液以去除水。可用如甲醇等有機溶劑進一步處理產生的殘留物，以分離二金屬鹽化合物(Chem.Commun. 2000,1519-1520)。此方法通常需要將反應混合物加熱至高於環境溫度之溫度，以促進水分蒸餾。由於式2化合物之水溶液分解率高於固態二鹽，可使用替代程序。要從反應混合物去除多餘的水，可將反應混合物緩慢添加至加熱的有機溶劑，如此可以共沸方式快速將水蒸餾出。透過以此方式進行蒸餾，水溶液暴露於高溫的時間可盡量縮短。
可用於本案分離方法中促進蒸餾去水之溶劑，包括能與水形成低沸點共沸混合物的無質子溶劑。該無質子溶劑通常為單一溶劑；其也可為溶劑混合物，如二甲苯同質異構物。低沸點共沸混合物之沸點通常低於水的沸點及該溶劑的沸點。在此定義，含水的低沸點共沸混合物，其正常沸點為低於100℃(亦即水的一般沸點)。因此低沸點共沸混合物的沸點為實質低於式3化合物的沸點，故而在蒸餾時仍保持於反應混合物中。如上所述，極性無質子溶劑及能夠形成低沸點共沸混合物的無質子溶劑較佳的是經過挑選，使極性無質子溶劑之沸點高於共沸混合物。該極性溶劑因此在蒸餾過 程中並不會被去除。與水形成共沸混合物的溶劑為此技藝中習知，且文獻中已摘要公開其沸點(見例如：Azeotropic Data,Number 6 in the Advances in Chemistry Series,American Chemistr Society,Washington,D.C.,1952,particularly pages 6-12)。適合用以與水形成低沸點共沸混合物的無質子溶劑，實例包括酯類如乙酸乙酯、乙酸丁酯及丁酸甲酯；芳香烴如苯、甲苯及二甲苯；醚如甲基叔丁基醚、四氫呋喃及1,4-二氧陸圜；醇如異丙醇及丙醇；且其他如乙腈及環已烷也適用於本方法。較佳的是，以無質子溶劑與水構成之共沸混合物含水量高於在室溫(如15-35℃)下可溶於該無質子溶劑者，因而有助於大規模在分液器存水彎中將水從濃縮共沸混合物中分離，並將減水無質子溶劑回收至蒸餾柱中間。以水不互溶無質子溶劑為佳，如乙酸乙酯、苯、甲苯及甲基叔丁基醚。蒸餾可在周圍大氣或減壓環境中進行，如100mmHg，此可在製造製程中輕易達成。減壓蒸餾可加快蒸餾速度，並降低沸騰溫度及瓶中溫度。較低瓶中溫度的優點在於可降低式3化合物去羧副反應發生的機會。
流程1的第二步驟(式3化合物到式4化合物的轉化作用)係二鹽到二酸氯化物的直接轉化作用。此程序之一實例描述於製備實例2，步驟B。該轉化作用可用多種鹵化反應劑進行，例如：COCl2、ClC(O)OCCl3、SOCl2、(COCl)2、POCl3、三光氣及PCl5。也可使用亞硫醯氯(亦即SOCl2)，而乙二醯氯(亦即(COCl)2)可在較低反應溫度(約0℃至約30℃)下用以產生轉化。為了將一莫耳式3二鹽轉化成相對應的式4二酸氯化物，所需的鹵化反應劑最 小量為二當量，以將二個羧酸酯二鹽基團均轉化成酸氯化物基團。反應通常以超量鹵化反應劑進行，以相對於二鹽從約2.02至約3.0當量的鹵化反應劑，以確保式3化合物完全轉化。
反應可在如吡啶、N,N-二甲基甲醯胺或1-甲醯基哌啶等催化劑之存在下進行，其中催化劑對式3化合物之莫耳比從約0.001至約0.4或從約0.005至約0.05。反應可在無質子溶劑中進行，所述無質子溶劑如甲苯、二氯甲烷、環已烷、苯、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯，或此等溶劑之結合。反應溫度視氯化劑而異。使用(COCl)2時，溫度從約0℃至室溫或從約18℃至約30℃。使用SOCl2為鹵化劑時，溫度可為約45℃至約80℃。
可利用多種方法將式3化合物與鹵化劑結合。一種方法為將固態(或適當溶劑中之漿體)式3化合物添加入鹵化反應劑在無質子溶劑中之溶液，所述無質子溶劑如甲苯、二氯甲烷、環已烷、苯、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯，或此等溶劑之組合。可使用相同或不同溶劑形成鹵化反應劑與式3化合物漿體之溶液。此方法可使式3化合物保持連續曝露於大幅超量之鹵化反應劑中，因此一旦固體或漿體加入，就會產生鹵化。
或者式4化合物可直接從式2二酸(其中R係H)製備，利用與上述將式3二鹽轉化成式4二酸氯化物相同的鹵化反應劑及相同的反應條件為之。此程序之一實例描述於製備實例3，步驟C。程序之進一步實例可見於合成科學(Science of Synthesis)，第20a章產物分類1：酸性鹵化物，2006年，第15-52頁。
雖然二鹽到二酸氯化物之轉化作用所利用的反應條件與二酸到二酸氯化物之轉化作用相似，但該二鹽係直接轉化成相對應的二酸氯化物而未形成二酸之中間物。使用式3二鹽的優點為只形成相對應的金屬氯化物(例如NaCl或KCl)作為反應副產物。如此一來，排除了在產生氯化氫作為反應副產物的，二酸到相對應二酸氯化物的傳統轉化作用中，可能遭遇的酸性反應條件。式2二酸(其中R係H)可能發生去羧作用，尤其在大量處理二酸時難以避免。
二酸氯化物對於如水之相對弱親核劑的強反應性，使得製備、操作或儲存二酸氯化物時必須嚴格排除濕氣。反應應在乾氮下於無水溶劑中進行，以確保產量。基於相同理由，未加工式4二酸氯化物溶液應不經純化迅速使用，以避免水分在處理或儲存過程中滲入。
流程1的第三步驟係在鹼存在下，將二酸氯化物(式4化合物或2-(3,5-二氯苯基)丙二醯二氯化物)與經胺基取代的吡啶(式5化合物或N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺)縮合以形成化合物1。此程序之實例描述於製備實例1及2，步驟C或製備實例3，步驟D。
此反應之化學計量涉及等莫耳量之該式4化合物與式5化合物。然而，該反應物之一的莫耳量小幅超過對反應是無害的。稍微過量(至多為1.10莫耳當量或更通常為1.05至1.01莫耳當量)的式5化合物有助於確保式4化合物完全轉化。
彼等反應一般係於酸受體存在下進行。典型酸受體包括但不限於有機胺，如三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶及取代吡啶；金屬氧化物，如氧化鈣；金屬氫氧化物，如氫氧化鈉及氫氧化鉀；金屬碳酸鹽，如碳酸鉀及碳酸鈉；以及金屬二碳酸鹽，如二碳酸鈉或二碳酸鉀。一特別有用的酸受體為三乙胺。
在反應混合物中添加酸受體，使酸受體對式4化合物的莫耳比通常在約1至約3之範圍內。通常約2.0至約2.5範圍中的比例可提供快速反應率及高產量。
製備化合物1的反應通常係在非質子性溶劑中進行，因為質子性溶劑會與式4二酸氯化物反應。一般性溶劑包括烴類、氯化烴類、芳烴類、醚類、酯類及腈類。值得注意的溶劑係二甲苯、甲苯、苯、環己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯或乙酸丁酯，或彼等溶劑之組合。甲苯對於大量製備化合物1而言是特別有用的溶劑，因為其對二酸氯化物為惰性、不溶於水且易於回收。
該式4及式5化合物、該酸受體及該非質子性溶劑可以任何方便的順序組合，以形成反應混合物。實驗中發現兩種混合模式特別有益；第一種是將酸受體緩慢添加至式4及式5化合物之混合物中，以清除氯化氫副產物。第二種添加模式是先製備式5化合物與酸受體之混合物，之後將式4化合物溶液緩慢添加至前述混合物中。這兩種添加模式可改善反應率控制，並提高整體縮合產率。
縮合反應及伴隨的酸清除操作均為放熱反應，因此需要冷卻以除去所產生的熱，特別是在各混合操作開始的時候，此時大多數熱在短時間內產生。縮合反應通常係於約-10℃至約40℃溫度範圍內進行。特別有用的溫度範圍是從約10℃至30℃。初始縮合/酸清除反應通常不加溫到40℃以上，因為溫度上升時式4化合物容易分解。
製備化合物1的縮合反應通常維持在指定的溫度範圍30分鐘至約8小時。反應時間某種程度上視反應規模而定，而反應時間最通常係在約1至4小時範圍內。
反應完成時，該反應混合物通常用水溶液稀釋以溶解鹽類(三乙胺鹽酸鹽及氯化鈉)及減低產物的溶解度，因而促進產物的高純度結晶生成。反應混合物可用多種水溶液處理，像是鈉水溶液或碳酸鉀水溶液、1N鹽酸或中性水。另一替代方案是如製備實例1，步驟C所述，以另一種反應溶劑交換。以具有極小水溶性之溶劑(例如：甲苯)取代具有些微水溶性之溶劑(例如：乙酸乙酯)的溶劑交換有時是理想的，因為能夠促進鹽類溶解於水相中。
然後將反應漿體冷卻到10℃至25℃範圍內的溫度並過濾。用水洗滌濕固體、除去殘留的鹽類並用如乙酸乙酯的有機溶劑洗滌以取代水和沸點更高的溶劑(例如：甲苯)，以促進乾燥。分離出來的化合物1固體或濕餅可接著進一步單離，其係藉由在真空烘箱中乾燥或除去附著在固體外表面的最後一點溶劑。單離的固體可由多種分析方法特性化。
縮合程序產生化合物1之形式A多形體或形式B多形體，端視溶劑及溫度的反應條件而定。在環境溫度或其左右(約20-30℃)，形式A多形體為在二氯甲烷(參見製備實例3)中的縮合產物，而形式B多形體為在甲苯(參見製備實例2)中的縮合產物。在更高的溫度(約60-80℃)，形式A多形體為在乙酸乙酯(參見製備實例1)中的縮合產物。若初始縮合產物是形式B多形體，其可藉由加熱反應混合物(參見製備實例8)原位轉化成形式A多形體。單離的化合物1之形式B多形體，可利用如製備實例4、5、6及7中所述的多種溶劑及溫度，轉化成更熱力學上穩定的形式A多形體。
形式B多形體轉化成形式A多形體的溫度，部分取決於起始化合物1固態型式在該溶劑中的溶解度。從縮合反應所得到的多形體形式亦部分取決於反應的溫度及化合物1在反應所用之溶劑中的溶解度。有利於特定多形體形式的溶劑及溫度範圍無法預測。溫度/溶劑及多形體形式之間的關係是以實驗測定，並顯示於製備實例6的表3。
多種程序可用來製備化合物1的形式A多形體。最佳化程序的選擇一般是依據多種因素，包括反應的規模。在20-30℃範圍內之溫度實施縮合，提供減低式4二酸氯化物分解的溫和反應條件。利用例如甲苯之適度高沸點溶劑，提供減低揮發度的有利環境，同時方便經蒸餾回收溶劑。如甲苯之具有低水溶性的溶劑，使得能夠藉由將副產物三乙胺鹽酸鹽分區到水相中而移除，因此便於以最低的汙染單離出化合物1。因此特別就大規模製備而言，選擇 最適於形成形式B多形體之縮合反應的反應條件，並接著將形式B多形體轉化成形式A多形體可能是最有利的。
在一些多形體形式相互轉變程序中利用種晶。種晶係用於促進轉化及/或提高一種多形體轉化成另一種的速率。多形體轉化反應即使未明確表示，經常藉由多種方法攪動。攪動之形式可為搖晃反應容器或使用磁力攪拌器或機械攪拌器攪拌。多形體轉化反應亦可藉由溶劑的沸騰動作攪動。
化合物1之形式A及形式B多形體的相對穩定性係經研究的。二種多形體形式均接受非競爭性及競爭性相互轉化實驗。特徵描述實例6及7說明了形式A多形體在本研究所使用的溫度，是熱力學上更為穩定的型式。特徵描述實例5描述加熱形式A多形體之樣本及監測其之粉末X射線繞射圖式，並由不存在型式轉化而確認了形式A是熱力學上更為穩定的型式。此研究亦指出形式A及形式B多形體之間的單向變形關係，即在從25℃到化合物1之熔點的整個溫度範圍內形式A是熱力學上更為穩定的型式。特徵描述實例8描述對形式A及形式B多形體所進行的微差掃描熱量法實驗。從此研究可得出以下結論：形式A多形體的熔點較形式B多形體的熔點高，表示形式A相較於形式B，在熱力學上更為穩定。形式A的熔化熱較高，表示此二種型式之間的單向變形關係，即形式A在任何低於熔化溫度的溫度，是熱力學上更為穩定者。
形式A多形體的物理性質相較於形式B多形體，更有利於製造。較高的晶體沈降速度有利於藉由離心分離，而較高的粒 徑對於過濾分離而言也有相似的益處。形式A多形體相較於形式B多形體，可更為容易及有效的藉由固體-液體分離方法(離心或過濾)從懸浮液分離出來。形式A多形體形成的結晶的平均粒徑較形式B多形體更大，使得在商業製造過程中，大量處理所伴隨的粉塵減少。彼等有利特性在特徵描述實例9、10及11得到證實。
不需進一步闡述，精於此技藝人士藉由以上描述即可利用本發明。因此，以下實例僅為說明之用，而絕非用於限制本發明之揭露內容。以下實例之起始材料未必經其他實例中所述程序之特定製備方法所製成。實例中所使用的縮寫如下：pXRD係粉末X射線繞射，wt%係由HPLC(使用校正標準)所測得的重量百分比，a%係由HPLC在230nm波長所測得的面積百分比，及DSC係微差掃描熱量法。
製備實例中所使用的分析方法描述於下文或特徵描述實例中。
高效能液相層析術(HPLC)
HPLC係被用來測定化合物1及中間物的純度。使用Agilent 1100/1200系列的HPLC系統，其具有DAD/UV偵檢器及逆向管柱(Agilent Zorbax® SB C8(4.6×150)mm,3.5μm,Part No.863953-906)。流速為1mL/min、執行時間為27分鐘、注射體積為3.0μL及管柱烘箱溫度為40℃。所使用的根據表1的流動相梯度，其中流動相A係0.03體積百分比的正磷酸而流動相B係乙腈(HPLC 等級)。流動相A係藉由將0.3mL的正磷酸(AR等級)與999.7mL的去離子水徹底混合而製備。標準溶液係藉由稱量雙份22.0±2.0mg的分析標準到個別50-mL量瓶中、溶解並以稀釋劑稀釋而製備。樣本係藉由稱量40.0±2.0mg的樣本到一100mL標準量瓶中、溶解並以稀釋劑稀釋而製備。為了進行分析，以初始流動相平衡HPLC系統及管柱。在層析順序中，依序執行空白樣品、標準樣品及試驗樣品的分析。化合物1的滯留時間約為22.2分鐘。出現在空白樣品的峰未被積分，所有其他的峰均被積分且報告得自樣品層析圖的純度百分比。為了測定wt%，試驗樣品的濃度均對標準樣品進行校正。
質子-核磁共振(1H-NMR)
質子-NMR分析係在Bruker Advance 300/400儀器上執行。操作頻率為400MHz，譜頻範圍0-16ppm，延遲時間2秒，12μs脈寬，掃描的最小數量為8。樣本係藉由下列方法製備：稱量約0.01g的樣本或參考標準，加入0.6mL的DMSO-d6以溶解內容物並轉移到NMR管中。氘化DMSO(DMSO-d6)係得自劍橋同位 素實驗室(Cambridge Isotope Laboratory)。1H NMR光譜係以四甲基矽烷之下場ppm記述；「s」代表單峰，「d」代表雙重峰，「t」代表三重峰，「m」代表多重峰，「dd」代表雙重雙重峰，「br s」代表寬單峰。
製備實例1 化合物1之形式A多形體(形式A)之合成 步驟A：鈉2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯(2：1)之製備
2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯的二鈉鹽係以相似於製備實例2，步驟A中所述用於製備鉀鹽的相似方法製備。
步驟B：2-(3,5-二氯苯基)丙二醯二氯化物之製備
在氮氣下於甲苯(700mL)中的草醯氯(91.0g，717mmol)經冰水冷卻混合物，先以N,N-甲醯哌啶(0.40g，3.58mmol)處理，接著將鈉2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯(2：1)(70g，239mmol)分成各為10g之7等份，以15分鐘之間隔加入(觀察到氣體釋出)。溫度會輕微的上升，但利用外部冰水浴將溫度維持在室溫(23-25℃)。30分鐘後移除冰水浴，並在室溫攪拌反應混合物4小時。然後進一步加溫反應混合物到38-44℃並攪拌一小時。一小時之後，使用真空泵並在減壓(92mmHg)下攪拌該混合物30分鐘，以移除揮發物及任何多餘的草醯氯。小體積的甲苯(15mL)被蒸餾出來。將產生的材料直接用於下一步驟。
步驟C：1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]吡啶陽離子內鹽(化合物1)之製備
在冰水浴中將上述步驟B中所得到的2-(3,5-二氯苯基)丙二醯二氯化物混合物冷卻到0℃。將一N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺(57.27g，239mmol)(製備如WO 2011/017342實例2，步驟A)與EtOAc(700mL)之漿體分成各為50mL的14等份，以5分鐘之間隔加入。攪拌所產生的混合物，並使之回溫到室溫整夜。再次將反應混合物以冰水浴冷卻到4℃，並將在EtOAc(70mL)中的三乙胺(50.76g，502mmol)混合物在30分鐘期間滴入反應混合物。溫度會稍微升高，但將溫度維持在11℃以下。添加後，移開冰水浴，並將混合物在室溫下攪拌3小時。然後將該混合物加熱至回流3小時。3小時過後，將EtOAc(收集到700mL)在另一3小時期間內緩緩蒸餾出來，同時加入甲苯(700mL)以取代EtOAc。然後將所產生的混合物冷卻到室溫隔夜。用在水(560mL)中的碳酸鉀(99g，717mmol)水溶液稀釋該混合物及攪拌40分鐘、過濾，並用水(2次，各280mL)及乙酸乙酯(2次，各280mL)洗滌所產生的過濾糕狀物。將濕潤糕狀物在50℃的真空烘箱中乾燥6小時，以產生呈深黃色的固體(87.76g，81.4%)；熔點205-206℃。
1H NMR(CD3COCD3)δ 9.41-9.39(m,1H),8.40-8.38(m,1H),8.14-8.13(m,2H),7.77(s,1H),7.67-7.41(m,1H),7.24-7.23(m,1H),5.66(s,2H),2.92(s,3H)。
製備實例2 化合物1之形式B多形體(形式B)之合成 步驟A：鉀2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯(2：1)之製備
將氫氧化鉀(45%水溶液，19g，152.7mmol)以注射泵在2.5小時期間加至30℃之1,3-二甲基2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯(20.0g，72.4mmol)與水(40mL)之攪拌混合物中。溫度輕微上升到30-35℃。產生之白色漿體/懸浮液經3小時轉為澄清溶液。將混合物於室溫下攪拌16小時。
將具有冷凝器的Dean-Stark分離器安裝於內盛甲苯(300毫升)的500毫升圓底燒瓶。邊加熱邊攪拌甲苯以維持旺盛回流(內部溫度為125℃)。將鉀2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯(2：1)水溶液(共59mL，如上所製備者)經由注射泵在2小時期間加入至回流甲苯中。在添加過程中溫度冷卻至115℃。在添加過程中收集水(43.9g)並將其除去。添加結束後將溫度(115℃)維持1小時，並將混合物冷卻及在室溫攪拌16小時。將冷卻混合物過濾後產生的濕潤過濾糕狀物在50℃的真空烘箱中乾燥20小時，取得細緻白色固體(23.55g，98.6%經扣除0.1當量的氫氧化鉀後)熔點為240-260℃(dec.)。
1H NMR(CD3COCD3)δ 7.45-7.44(m,2H),7.23-7.22(m,1H),4.41(s,1H)。
步驟B：2-(3,5-二氯苯基)丙二醯二氯化物之製備
在氮氣底下的草醯氯(13.76g，108.4mmol)與甲苯(100mL)之冰水冷卻混合物，首先以N,N-二甲基甲醯胺(6滴)處理，然後將鉀2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯(2：1)(11.60g，35.67mmol)(步驟A的部分產物)分成各為1.9g之6等份，以15分鐘之間隔加入(觀察到氣體釋出)。溫度會輕微的上升，但利用外部冰水浴將溫度維持在室溫(23-25℃)。30分鐘之後移除冷卻浴，並將反應混合物在室溫攪拌2小時。然後在減壓(20mmHg)下攪拌混合物15分鐘，以移除揮發物及任何多餘的草醯氯。將產生的材料直接用於下一步驟。
步驟C：1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]吡啶陽離子內鹽(化合物1)之製備
將上述步驟B中所得到的2-(3,5-二氯苯基)丙二醯二氯化物混合物在冰水浴中冷卻到0℃。將一N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺(8.68g，36.2mmol)(製備如WO 2011/017342實例2，步驟A中所述)與甲苯(80mL)之漿體在20分鐘期間內加入。將產生的混合物於0℃攪拌30分鐘，離開冰水浴後在室溫下 持續再攪拌2小時。再次將反應混合物以冰水浴冷卻到0℃，並將在甲苯(20mL)中的三乙胺(7.32g，72.3mmol)混合物在30期間逐滴加入。溫度會輕微的上升，但利用外部冰水浴將溫度維持在23-30℃。在加入完成後將冷卻浴移除，並在室溫攪拌反應混合物2小時。以水(80毫升)稀釋混合物，攪拌30分鐘，過濾，並用水(30mL)及乙酸乙酯(30mL)洗滌所產的黃色過濾糕狀物。將濕潤糕狀物(19.9g)在50℃的真空烘箱中乾燥6小時，以產生呈黃色的固體(14.58g，91.8%)；熔點190-191℃。
1H NMR(CD3COCD3)δ 9.41-9.39(m,1H),8.40-8.38(m,1H),8.14-8.13(m,2H),7.77(s,1H),7.67-7.41(m,1H),7.24-7.23(m,1H),5.66(s,2H),2.92(s,3H)。
製備實例3 化合物1形式A多形體(形式A)之合成 步驟A：1,3-二甲基2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯之製備
將配備有頂置式攪拌器、冷凝器及溫度計的1000-mL燒瓶以在1,4-二氧陸圜(600mL)中的1,3-二氯-5-碘化苯(99.0g，0.36mol)、1,3-二甲基2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯(91.0g，0.69mol)、碘化銅(I)(4.0g，0.021mol)、2-吡啶甲酸(5.2g，0.042mol)及碳酸銫(350g，1.07mol)填充。將反應混合物在氮氣底下加熱到90℃共3小時。然後將混合物冷卻到30℃，以水(300mL)及己烷(200mL)稀釋並分區。用飽和的氯化銨水溶液(200mL)洗 滌有機相，並在真空下濃縮成一黏稠油狀物。將產生的材料直接用於下一步驟。
步驟B：2-(3,5-二氯苯基)丙二酸之製備
將步驟A的粗1,3-二甲基2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯溶於甲醇(150mL)與水(300mL)中。將50%氫氧化鈉水溶液(120g，1.5mol)在30分鐘期間內於室溫下加入該混合物。將反應混合物在室溫攪拌18小時，然後於冰浴中冷卻到10℃。將該混合物用濃鹽酸(135mL的37%濃鹽酸)在30分鐘期間內酸化，同時將反應混合物的溫度維持在低於17℃。用乙酸乙酯(600mL)萃取反應混合物，並將有機相在真空下濃縮成一黏稠油狀物。用二氯甲烷(200mL)處理粗油狀物，並攪拌到形成厚漿體。過濾漿體並經由抽吸過濾在氮氣包覆層底下於室溫乾燥48小時，以形成固體(76.0g，2步驟後為84%)。
1H NMR(CD3COCD3)δ 11.64(br s,2H),7.56(s,2H),7.49(s,1H),4.91(s,1H)。
步驟C：2-(3,5-二氯苯基)丙二醯二氯化物之製備
將配備有頂置式攪拌器、冷凝器、溫度計及額外漏斗的4頸500-mL燒瓶以2-(3,5-二氯苯基)丙二酸(21.8g，87.6mmol)、無水二氯甲烷(300mL)及N,N-二甲基甲醯胺(0.1mL)填充。將草醯氯(19mL，217mmol)在10分鐘期間於室溫加到攪動的溶液。 將混合物在室溫攪動1小時，然後在氮氣下回流2.5小時。將生成的黃色溶液於25℃在減壓下(20mmHg)濃縮，以產生澄色油狀物的粗產物。將產生的材料直接用於下一步驟。
步驟D：1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]吡啶陽離子內鹽(化合物1)之製備
將上述步驟B所得到的2-(3,5-二氯苯基)二氯丙二醯混合物用二氯甲烷(200mL)稀釋並在冰水浴中冷卻到5℃。將N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺(21g，87.6mmol)(製備如WO 2011/017342實例2，步驟A中所述)在10分鐘期間分批加入此溶液。將生成的黃色漿體在冰浴中攪拌5分鐘，接著以三乙胺(12.0mL，86mmol)在15分鐘期間逐滴處理。將混合物額外置於5℃ 1小時。過濾生成的漿體，並以冰(5℃)二氯甲烷(50mL)、1N氫氯酸(50mL×2)及水(200mL)洗滌過濾糕狀物。將生成的固體經由抽吸過濾在氮氣包覆層下乾燥1天，以提供呈黃色晶質固體的產物(28.5g，72%)；熔點200-202℃。
1H NMR(CD3COCD3)δ 9.41-9.39(m,1H),8.40-8.38(m,1H),8.14-8.13(m,2H),7.77(s,1H),7.67-7.41(m,1H),7.24-7.23(m,1H),5.66(s,2H),2.92(s,3H)。
製備實例4 利用水及甲苯將化合物1的形式B多形體轉化成形式A多形體
有或無使用形式A種晶的情況下，評估甲苯及水作為將化合物1形式B多形體轉化成形式A多形體的溶劑。
在實驗4a中，將配備有磁攪拌器、油浴、Dean-stark裝置及溫度探針的100mL三頸圓底玻璃燒瓶填充25℃的去離子水(20mL)，然後加熱到90℃。將化合物1之形式B多形體(1克；多形體型式經pXRD確認)加到燒瓶。將生成物漿體進一步加熱到95℃並攪拌約5小時。然後將該漿體冷卻到28℃、攪拌30分鐘並過濾。將經過濾的固體在盤式乾燥器中於50℃真空下乾燥約24小時，並藉由HPLC及pXRD分析之。所生成樣品的X射線繞射圖指示化合物1之形式B多形體。
在實驗4b中，將配備有頂置式攪拌器、油浴、Dean-Stark裝置及溫度探針的250mL三頸圓底玻璃燒瓶填充25℃的去離子水(50mL)，然後加熱到90℃。將化合物1之形式B多形體(1克；多形體型式經pXRD確認)加到燒瓶。將生成物漿體進一步加熱到94℃，並攪拌約30分鐘。然後加入額外的1克之化合物1形式B多形體。然後在94℃加入化合物1形式A多形體之種晶(約20mg)。加熱及混合持續約5小時。然後將該漿體冷卻到28℃、攪拌30分鐘並過濾。將經過濾的固體在盤式乾燥器中於50℃ 真空下乾燥約24小時，並藉由HPLC及pXRD分析之。所生成樣品的X射線繞射圖指示形式A多形體。
在實驗4c中，將配備有頂置式攪拌器、油浴及溫度探針的100mL三頸圓底玻璃燒瓶填充56mL的甲苯。將化合物1之形式B多形體(3克；多形體型式經pXRD確認)在25℃加到該燒瓶。將生成物漿體加熱並在106℃攪拌。在開始加熱後2、4及5小時取出樣品。6小時之後關閉加熱。將所有漿體樣品冷卻到25℃並過濾。將經過濾之固體在50℃真空下乾燥24小時並藉由pXRD分析之。所有生成樣品的X射線繞射圖均指示形式A多形體，意即在開始加熱後2小時完成到形式A的型式轉化。
在實驗4d中，將配備有頂置式攪拌器、油浴及溫度探針的100mL三頸圓底玻璃燒瓶填充56mL的甲苯。將化合物1之形式B多形體(3克；多形體型式經pXRD確認)及形式A多形體(0.1克；多形體型式經pXRD確認)在25℃加到該燒瓶。將生成物漿體加熱並在106℃攪拌。在開始加熱後2、4及5小時取出樣品。6小時之後關閉加熱。將所有漿體樣品冷卻到25℃並過濾。將經過濾之固體在50℃真空下乾燥24小時並藉由pXRD分析之。所有生成樣品的X射線繞射圖均指示形式A多形體，意即在開始加熱後2小時完成到形式A的型式轉化。
實驗4a-d的結果總結於下表2中。
製備實例5 利用甲苯將化合物1之形式B多形體轉化成形式A多形體
將配備有頂置式攪拌器、油浴及熱探針的250ml三頸圓底燒瓶填充1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]吡啶陽離子內鹽(化合物1)之形式B多形體(10.0g，22mmol)及甲苯(186mL)。將生成物漿體加熱到106℃並維持2小時。將該漿體冷卻到環境溫度並攪拌1小時，然後過濾。將經過濾的固體抽吸乾燥1小時，然後在50℃真空烘箱中乾燥24小時。藉由pXRD(形式A多形體)及HPLC(純度99.0wt%)分析收集到的黃色固體產物(9.3g，產率為93%)。
製備實例6 在多種溶劑中轉化化合物1之形式B多形體
型式轉化實驗係以化合物1之形式B多形體利用一系列的溶劑及溫度進行。化合物1之形式B係以如製備實例2中所述之方式製備。
在各實驗中，用磁力攪拌子將約1g的化合物1形式B多形體分散在螺紋蓋小玻璃瓶內的10mL溶劑中。然後將該混合物在目標溫度攪拌24小時。然後將該混合物快速的經注射濾器過濾。將經過濾的固體在40℃的真空烘箱中乾燥約24小時，並藉由pXRD分析之。下列表3按照所使用的溶劑類型及溫度顯示所得到的多形體型式。
製備實例7 利用乙酸乙酯轉化化合物1形式B多形體
進行一組實驗評估利用視情況與水混合之乙酸乙酯將化合物1之形式B多形體轉化成形式A所需的條件。化合物1之起始材料係根據製備實例2製備。以此方式製備的化合物1之等分在不同條件下被混入乙酸乙酯中或乙酸乙酯與水的混合物中成為漿體。
在實例7a中，將約1g化合物1之形式B多形體在約60℃與10mL乙酸乙酯一起攪拌3小時，然後過濾並在40℃真空乾燥約24小時。經pXRD分析指示為形式B多形體。
在實例7b中，將約1g化合物1之形式B多形體在約60℃與10mL乙酸乙酯一起攪拌15小時，然後過濾並在40℃真空乾燥約24小時。經pXRD分析指示為形式A多形體。
在實例7c中，將約1g化合物1之形式B多形體在約72℃與10mL乙酸乙酯一起攪拌。在2、4、6、8及15小時之後取出樣品。將樣品過濾並在40℃真空乾燥約24小時。經pXRD分析指示在2、4及6小時之後取出的樣品為形式B多形體，而在8及15小時之後取出的樣品則為形式A多形體。
在實例7d中，將約1g化合物1之形式B多形體在約61℃與10mL的乙酸乙酯一起攪拌。在4及15小時之後取出樣 品。將樣品過濾並在40℃真空乾燥約24小時。經pXRD分析指示二樣品均為形式A多形體。
在實例7e中，將約1g化合物1之形式B多形體在約61℃與6.6mL乙酸乙酯及3.3mL去離子水一起攪拌。在4及15小時之後取出樣品。將樣品過濾並在40℃真空乾燥約24小時。經pXRD分析指示二樣品均為形式A多形體。
在實例7f中，將約1g化合物1之形式B多形體在約72℃與6.6mL乙酸乙酯及3.3mL去離子水一起攪拌。在2及4小時之後取出樣品。將樣品過濾並在40℃真空乾燥約24小時。經pXRD分析指示二樣品均為形式A多形體。
製備實例8 化合物1形式A多形體之合成(形式B之原位轉化) 步驟A：2-(3,5-二氯苯基)丙二醯二氯化物之製備
在氮氣下，將N-甲醯哌啶(0.12g，1.02mmol)加入於甲苯(200mL)中的草醯氯(26.0g，204.7mmol)經冰水冷卻混合物。將鈉2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯(2：1)(20g，68.3mmol)分成各為5g的4等分，以15分鐘為間隔加入(觀察到氣體釋出)。觀察到些微放熱，但將溫度維持在2-5℃。添加完成的15分鐘後將冷卻浴移除，並將混合物在室溫攪拌1.5小時。將反應混合物加溫到48℃並再額外攪拌2小時。然後施用真空(50mmHg)30分鐘以移除揮發物及任何多餘的草醯氯，同時有一些甲苯(75mL)蒸餾 出來。將新鮮的甲苯(80mL)加到所產生的材料並將粗溶液直接用於下一步驟。
步驟B：1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基 -4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]吡啶陽離子內鹽(化合物1)之 製備
將在上述步驟A所得到的2-(3,5-二氯苯基)二氯丙二醯混合物在冰水浴中冷卻到3℃。將於甲苯(180mL)中的N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺(16.36g，68.26mmol)漿體分成各為10mL的18等份，以3分鐘為間隔加入。將所生成的混合物在攪拌的同時加溫18小時。用冰水浴將反應混合物再次冷卻到4℃，並將在甲苯(70mL)中的三乙胺(13.81g，136.51mmol)混合物於60分鐘期間內逐滴加入。觀察到些微放熱，但將溫度維持在5℃以下。在添加完成後，將冰水浴移除並將混合物在室溫攪拌18小時。生成物反應混合物含有為形式B多形體的標題化合物。
接著將該混合物加熱到回流(112℃)並維持在該溫度6小時。在112℃約4小時之後，原本的厚漿體轉變成一漿體，其中的固體粒子在攪拌暫停時會輕易的落下。接著將所生成的混合物在18小時期間內冷卻到室溫。以水(112mL)稀釋混合物，攪拌30分鐘，過濾，並用水(2×60mL)及乙酸乙酯(2×60mL)洗滌所生成的過濾糕狀物。將濕潤糕狀物在50℃真空烘箱中乾燥24 小時，以產生黃色固體(24.07g，77.89%)。DSC指示m.p.為205.02℃，同時X射線確認此物質係化合物1之形式A多形體。
特徵描述實例1 化合物1形式A多形體之X射線粉末繞射
粉末X射線繞射係用來辨別多種化合物1樣品之晶相。數據係以Philips X’PERT自動粉末繞射計(Model 3040)獲得。該繞射計配備有自動變數防散射及發散狹縫、X’Celerator RTMS偵檢器及Ni濾器。輻射能係Cu-K(alpha1)(λ=1.54059Å)(45kV，40mA)。數據係在室溫利用θ-θ幾何中具有0.02度之等效步級(equivalent step size)及每步320秒之計數時間的連續掃描從4到50度2θ。視需要將樣品以瑪瑙研缽及杵輕輕研磨，並在低背景值的矽標本載台上準備成一粉末狀物質薄層。使用MDI/Jade 9.1版本軟體以International Committee for Diffraction Data資料庫PDF4+ 2008進行相鑑定。化合物1之形式A的繞射極大值係利用MDI/Jade「Find Peaks」常式計算並列於表4。
特徵描述實例2 化合物1形式B多形體的X射線粉末繞射圖式
粉末X射線繞射係用來辨別多種化合物1樣品之晶相。數據係以Philips X’PERT自動粉末繞射計(Model 3040)獲得。該繞射計配備有自動變數防散射及發散狹縫、X’Celerator RTMS偵檢器及Ni濾器。輻射能係Cu-K(alpha1)(λ=1.54059Å)(45kV,40mA)。數據係在室溫利用θ-θ幾何中具有0.02度之等效步級(equivalent step size)及每步320秒之計數時間的連續掃描從4到50度2θ。視需要將樣品以瑪瑙研缽及杵輕輕研磨，並在低背景值的矽標本載台上準備成一粉末狀物質薄層。使用MDI/Jade 9.1版本軟體以International Committee for Diffraction Data資料庫PDF4+ 2008進行相鑑定。化合物1形式B的繞射極大值係利用MDI/Jade「Find Peaks」常式計算並列於表5。
特徵描述實例3 化合物1形式A多形體之單晶X射線繞射
合適的形式A多形體單晶係從二氯甲烷長成。選擇大小約為0.550×0.160×0.140mm的黃色針狀物來收集數據並將其安裝在一聚合物環上。利用具有Apex-II偵檢器的Bruker Platform測角計收集單晶數據。繞射計配備有一利用Mo-Kα輻射(λ=0.71073Å)的入射光束單波器及一單蓋(monocap)準直器。在數據收集期間，將晶體置於-100℃氮氣流中冷卻。
利用包括Sainplus及SADABS的Apex-II套裝程式將數據編入索引及整合。單斜晶格參數測定如下：a=7.199(5)Å，b=13.781(9)Å，c=18.441(12)Å，β=92.773(11)°，體積=1828(2)Å3。空間群測定為P21/c。分子量係452.73g/mol，密度計算值為1.645g/cm3，且Z=4時μ(Mo)=0.64mm-1。數據簡化從3.70到49.38°之二θ範圍得到3079筆獨特的數據。構造解及精化修正係利用Shelxtl套裝程式進行，該程式設有以F2為基礎的精密分析，其具有取自下列之散射因子：Int.Tab.Vol C Tables 4.2.6.8及6.1.1.4。最終精化分析統計包括數據/參數比例=10.23，F2配適度=1.06，R指數[I>4Σ(I)]R1=0.0535，wR2=0.1288，R指數(所有數據)R1=0.0692，wR2=0.1369，最大差異峰及洞=0.700及-0.351e/Å3。不對 稱單元含有一個分子。原子分數座標(atomic fractional coordinates (×104))及當量等向取代參數(equivalent isotropic displacement parameters)列於表6及7。U(eq)定義為正交Uij張量之跡(trace)的三分之一。估計標準偏差示於括號中。
特徵描述實例4 化合物1形式B多形體的單晶X光繞射
合適的化合物1形式B多形體的單晶係長自丙酮。選擇大小約為0.180×0.050×0.050mm的黃色針狀物來收集數據並將其安裝在一聚合物環上。利用具有Apex-II偵檢器的Bruker Platform測角計收集單晶數據。繞射計配備有一利用Mo-Kα輻射(λ=0.71073Å)的入射光束單波器及一單蓋(monocap)準直器。在數據收集期間，將晶體置於-100℃氮氣流中冷卻。
利用包括Sainplus及SADABS的Apex-II套裝程式將數據編入索引及整合。三斜晶格參數測定如下：a=7.223(6)Å，b= 9.697(8)Å，c=13.840(12)Å，α=82.464(14)°，β=75.188(14)°，γ=80.884(14)°，體積=921.2(13)Å3。空間群測定為P-1。分子量係452.73g/mol，密度計算值為1.632g/cm3，且Z=2時μ(Mo)=0.63mm-1。數據簡化從4.28到52.54°之二θ範圍得到3239筆獨特的數據。構造解及精化修正係利用Shelxtl程式進行，該程式設有以F2為基礎的精密分析，其具有取自下列之散射因子：Int.Tab.Vol C Tables 4.2.6.8及6.1.1.4。最終精化分析統計包括數據/參數比例=12.80，F2配適度=1.02，R指數[I>4Σ(I)]R1=0.0720，wR2=0.1650，R指數(所有數據)R1=0.1513，wR2=0.2097，最大差異峰及洞=0.468及-0.468e/Å3。不對稱單元含有一個分子。原子分數座標(atomic fractional coordinates(x 104))及當量等向取代參數(equivalent isotropic displacement parameters)列於表8及9。U(eq)定義為正交Uij張量之跡(trace)的三分之一。估計標準偏差示於括號中。
特徵描述實例5 化合物1形式A多形體的溫度相依X射線粉末繞射
為了評估相對於溫度的化合物1形式A多形體的穩定性，在將形式A之樣品從25℃加熱到其之熔點以上的同時，取得X射線粉末繞射圖示。測定是在Advanced Photon Source同步加速器的5-IDD射束線進行，該同步加速器位於Argonne National Laboratory(Argonne，IL，USA)。微差掃描熱分析儀(DSC，Model DSC600，Linkam Scientific Instruments，Tadworth，U.K.)係以垂直方向安裝，使DSC插入X射線射束中。將DSC置於射束線中以在高度真空下接收100-200μm方束(square beam)。用聚亞醯胺薄膜(Kapton®，8μm厚，DuPont，Wilmington，DE，USA)取代標準石英窗。安裝內部熱電偶來記錄溫度。利用圓形電荷耦合元件(CCD)偵檢器(Model Marl65，直徑165mm，Marresearch GmbH，Norderstedt，Germany)偵測散射自樣品的X射線。該偵檢器配備有一鋁錐體，其覆蓋偵檢器且從偵檢器表面延伸100mm。此錐體配備有一射束終止支撐(beam stop support)及5×3mm鉛射束停止裝置(beam stop)。持續的用氦氣沖洗該錐體以將空氣散射最小化。
將化合物1形式A多形體之樣品(~20mg)裝載到有密封蓋體的低質量鋁盤(Model Tzero,TA Instruments,New Castle,DE,USA)中。使用5mm銷衝將該樣品在定位填實。利用此銷衝將該樣品緩慢的壓縮到該盤頂部以下約0.5mm處。利用以適當心軸 擠壓的Tzero將蓋體牢固安裝。一小型彈簧(3-4圈的215μm粗不銹鋼金屬絲，7mm線圈直徑)被用來安裝及定位該樣品盤到DSC中央。
數據收集期間的運作參數如下。以每分鐘10℃之速率將溫度從25℃線性上升到250℃，接著以相同速率從250℃線性下降至25℃。溫度是利用Linkam CI93溫度調節計及LNP冷卻泵控制之。利用Linkam Linksys32軟體收集數據。同時但獨立收集X射線數據。將波長調整到0.07293nm。將CCD偵檢器設定在高解析度，像素大小為79μm。樣品及CCD偵檢器之間的距離為115mm。曝露時間為0.1秒，圖框率為每10秒1圖框。X射線系統是以Certified Scientific Software SPEC及APS EPICS控制之。數據簡化是利用微寫入(macros written)進行，以和SPEC軟體一起工作，以將來自偵檢器的二維圖示簡化成使散射X射線強度與散射角相關聯的標準一維pXRD圖示。該一維pXRD檔案被轉化成Jade®格式，以進一步利用MDI/Jade軟體版本9.1分析之。為了進行晶形鑑定，將試驗樣品的pXRD圖示分別與形式A及形式B的單晶參考圖示比較。
化合物1形式A多形體試驗樣品的pXRD圖示，在25℃到熔點的整個溫度範圍均對應於形式A，意即未發生變成另一多形體的晶體型式轉化。
非受理論之任何限制，形式A多形體在加熱時缺少形式轉化表明了形式A及形式B多形體之間的單向變形關係，意即形 式A在從25℃到化合物1熔點的整個溫度範圍中是熱力學上更為穩定的型式。
將樣品從其之融化狀態冷卻到室溫時，樣品仍為非晶質的。因此未得到X射線繞射圖式。
特徵描述實例6 化合物1形式A及形式B多形體的相對穩定性
用化合物1之形式A及形式B多形體進行非競爭性及競爭性相互轉化實驗。非競爭性實驗而言，僅使用單一種起始晶型研究轉化成另一種更穩定之型式的可能性。為了進行競爭性實驗，則將形式A及形式B多形體混合在一起，並研究轉化成熱力學上更穩定之型式的可能性。將起始多形體型式與多種溶劑在22℃混合5天，然後過濾。藉由HPLC分析濾液以測定化合物1在試驗溶劑中的溶解度。將固體乾燥並藉由pXRD分析之。所生成的多形體型式及彼等在試驗溶劑中的溶解度列於表10。
該實驗顯示，形式A多形體較形式B多形體在熱力學上更為穩定，其證據為形式B多形體轉化成形式A多形體。
在溶劑為丙酮及四氫呋喃的情況中，不論有無形式A種晶，起始多形體均會轉變成形式A多形體。而在溶劑為甲苯、乙酸乙酯及水的情況中，起始多形體只有在形式A種晶存在時，才會轉化成形式A多形體。
非受理論之任何限制，顯而易見的是形式A多形體種晶以及提供化合物1較高溶解度之溶劑的存在，均會增加形式B轉化成形式A的速率。
以下提供實例6a到6j個別實驗的詳細說明。
在實例6a中，將化合物1之形式B(0.3g)與丙酮(5g)在22℃混合5天。然後經由注射濾器(0.45μm玻璃纖維，Whatman GE Autovial型)過濾漿體並將其在40°真空烘箱乾燥48小時。由pXRD分析指示為化合物1之形式A。
在實例6b中，將化合物1之形式B(0.3g)及形式A(0.01g)與丙酮(5g)在22℃混合5天。然後經由注射濾器(0.45μm玻璃纖維，Whatman GE Autovial型)過濾漿體並將其在40°真空烘箱乾燥48小時。由pXRD分析指示為化合物1之形式A。
在實例6c中，將化合物1之形式B(0.3g)與四氫呋喃(5g)在22℃混合5天。然後經由注射濾器(0.45μm玻璃纖維，Whatman GE Autovial型)過濾漿體並將其在40°真空烘箱乾燥48小時。由pXRD分析指示為化合物1之形式A。
在實例6d中，將化合物1之形式B(0.3g)及形式A(0.01g)與四氫呋喃(5g)在22℃混合5天。然後經由注射濾器(0.45μm玻璃纖維，Whatman GE Autovial型)過濾漿體並將其在40°真空烘箱乾燥48小時。由pXRD分析指示為化合物1之形式A。
在實例6e中，將化合物1之形式B(0.3g)與甲苯(5g)在22℃混合5天。然後經由注射濾器(0.45μm玻璃纖維，Whatman GE Autovial型)過濾漿體並將其在40°真空烘箱乾燥48小時。由pXRD分析指示為化合物1之形式B。
在實例6f中，將化合物1之形式B(0.3g)及形式A(0.01g)與甲苯(5g)在22℃混合5天。然後經由注射濾器(0.45μm玻璃纖維，Whatman GE Autovial型)過濾漿體並將其在40°真空烘箱乾燥48小時。由pXRD分析指示為化合物1之形式A。
在實例6g中，將化合物1之形式B(0.3g)與乙酸乙酯(5g)在22℃混合5天。然後經由注射濾器(0.45μm玻璃纖維，Whatman GE Autovial型)過濾漿體並將其在40°真空烘箱乾燥48小時。由pXRD分析指示為化合物1之形式B。
在實例6h中，將化合物1之形式B(0.3g)及形式A(0.01g)與乙酸乙酯(5g)在22℃混合5天。然後經由注射濾器(0.45μm玻璃纖維，Whatman GE Autovial型)過濾漿體並將其在40°真空烘箱乾燥48小時。由pXRD分析指示為化合物1之形式A。
在實例6i中，將化合物1之形式B(0.3g)與去離子水(5g)在22℃混合5天。然後經由注射濾器(0.45μm玻璃纖維，Whatman GE Autovial型)過濾漿體並將其在40°真空烘箱乾燥48小時。由pXRD分析指示為化合物1之型式B。
在實例6j中，將化合物1之型式B(0.3g)及型式A(0.01g)與去離子水(5g)在22℃混合5天。然後經由注射濾器(0.45μm玻璃纖維，Whatman GE Autovial型)過濾漿體並將其在40°真空烘箱乾燥48小時。由pXRD分析指示為化合物1之型式A。
特徵描述實例7 化合物1之型式A及型式B多形體在高溫的相對穩定度
用化合物1之型式A及型式B多形體進行競爭性相互轉化實驗。將等量的起始型式A及型式B多形體在乙酸乙酯(每克化合物1 10g乙酸乙酯)中於所欲溫度混合約48小時，然後過濾及乾燥。藉由pXRD分析乾燥的固體。在40及60℃，如表11中所示，得到型式A多形體，表示型式A多形體在所使用的溫度是更熱力學穩定的型式。
表11在高溫的相對穩定度實驗結果
特徵描述實例8 差式掃描熱分析實驗
化合物1型式A多形體的DSC溫度記錄圖觀察到明顯的熔化吸熱現象，其具有約在201℃之開始溫度，約在204℃之訊號最大值，及82-84J/g之熔化熱。
化合物1型式B多形體的DSC溫度記錄圖觀察到明顯的熔化吸熱現象，其具有約在190℃之開始溫度，約在192℃之訊號最大值，及約65J/g之熔化熱。
下表12總結二種分開製備之樣品的DSC結果，該樣品各分別為型式A及型式B多形體。
非受理論之任何限制，然可得出以下結論：型式A多形體的熔點較型式B多形體的熔點高，表示型式A相較於型式B，在熱力學上更為穩定。型式A的熔化熱較高，表示出此二種型式之間的單向變形關係，即型式A在任何低於熔化溫度的溫度，是熱力學上更為穩定者。此係依據熔化熱法則(cf. e.g. R.Hilfiker(ed.),「Polymorphism in the Pharmaceutical Industry」,2006,Wiley-VCH,Weinheim,Germany)。
特徵描述實例9 化合物1之型式A及型式B多形體的固體-液體分離效率
化合物1之型式B多形體的平均粒徑一致地小於型式A多形體的平均粒徑。此一情形可在漿體型式轉化實驗中，從型式B多形體製備型式A多形體的過程觀察出來。型式B的粒子懸浮在溶劑中時，即使關掉攪拌粒子仍維持懸浮。然而，一旦型式B在漿體中轉化成型式A，關掉攪拌後粒子開始迅速的沉降到燒瓶底部，表示型式A晶體的粒徑增加。晶體密度增加也可能造成沈降速度上升；然而卻發現二多形體型式的密度非常相似(型式A為1.597g/cm3，而型式B為1.582g/cm3，二者皆由氦氣比重瓶(pygnometry)測量)。在商業製造中，高粒徑及沉降速度對固體-液體分離操作而言均為重要的製程優勢。大平均粒徑由提高過濾速度、更高的總處理能力、對於濾餅分裂及所造成的濾液旁通有較低的傾向、提高糕狀物洗滌效率及提高產物純度等方面改善了過濾及離心步驟。
在分離實驗中，分別依據製備實例1及2製備約90克的化合物1型式A及型式B多形體。利用實驗室吸濾器將固體從彼等之反應總量中過濾出來。測量完成過濾的時間(代表沒有進一步液體從濾器中滴出)並列於表12中。發現型式B多形體的過濾時間比型式A多形體的過濾時間多出3倍。
因此，型式A多形體的過濾性質在化合物1的製造製程中較型式B多形體的過濾性質更為理想。
特徵描述實例10 化合物1型式A及型式B多形體的粒徑分布
在觀察到型式A多形體相較於型式B多形體有較高的沈降速度(見特徵描述實例9)之後，以下測量該二種型式的粒徑分布。化合物1型式B係依據製備實例2製備。依此製備的型式B，依據製備實例5，有一些會轉化成型式A。在將型式A及型式B樣品分散在去離子水中之後，利用雷射繞射粒徑分析儀測定兩者之粒徑分布(model Mastersizer 2000 by Malvern Instruments,Malvern,UK)。粒徑分布參數D10、D50及D90記述在下表13中，其中D50 代表分布的粒徑中位數，即50%的粒子小於而50%的粒子則大於該尺寸。D10代表所有粒子中10%粒子的粒徑小於該尺寸。相同地，D90代表所有粒子中90%粒子的粒徑小於該尺寸。體積加權平均粒徑D[4,3]亦被記述。
型式A多形體的粒徑分布與型式B多形體相較，提供了實質的工業上優點。彼等包括不管利用過濾或離心，型式A均有較高的固體-液體分離效率。再者，型式A在固態型式提供了較佳的處理性質，因為型式A實質上缺少非常細緻的粒子部分(低於約10μm)，因此濾布沾黏情況較少、粉塵較少、操作人員曝露程度及多項產品生產工廠中的交錯污染降低，且微塵爆炸的可能性下降。
特徵描述實例11 在化合物1型式B轉化成型式A的過程中晶體沈降速度升高
此實例說明了在化合物1漿體中，型式B多形體轉化成型式A多形體的同時沈降速度升高。
化合物1之型式B係依據製備實例2製備。將甲苯(592L)填充到配備有加熱套及回流冷凝器的乾淨攪拌反應器(1000升 玻襯鋼製反應器)。然後將化合物1之型式B多形體(39.4kg)在25℃填充到該反應器。緩慢地將溫度升高，直到溫度到達103至106℃。然後將反應溫度維持在103至106℃之間(同時將凝結的水蒸氣導回該反應器)6小時。在表13所指示的時間取出漿體樣品，其中時間0表示該漿體溫度第一次到達103℃的時間。取出各樣品之後，暫時關閉攪拌以觀察晶體的沉降。在第0、2.5及3.0小時的時候未觀察到沉降現象。在第3.5、4.0及4.5小時觀察到快速的晶體沉降。
6小時之後，將反應總體冷卻到25℃。過濾固體並用甲苯洗滌之。將固體在濾器上抽吸乾燥，然後置於50-55℃乾燥，直到甲苯含量低於0.3重量百分比。亦將實驗過程中取出的漿體樣品過濾及乾燥。然後藉由粉末XRD分析所有乾燥樣品的多形體型式(參見表13)。
如從表13可輕易看出，型式B多形體轉化成型式A多形體的同時，晶體的沈降速度上升。
製劑/效用
化合物1之固態型式通常使用為一組合物(意即製劑)中之一無脊椎動物害蟲防治活性成分，該組合物或製劑具有至少一種選自由界面活性劑、固體稀釋劑以及液體載劑(亦即搭載有效成分及可能其他成分之液態流體；亦稱為液態稀釋劑)所組成之群組的額外成分。所選擇的配方或組合物成分符合該活性成分的物理性質、應用模式及如土壤類型、濕度和溫度的環境因素。
無脊椎動物害蟲防治活性成分的有用配方一般包括液體組合物及固體組合物兩者。液體組合物包括溶液(如可乳化濃縮物)、乳劑(包括微乳劑)、分散液、懸浮液及各形態之混合(如濃懸乳劑)。術語「懸浮液」尤指藉由添加化學添加劑以最小化或停止活性成分沉降，從而達成穩定之微粒物質分散液。在一微粒物質分散液或懸浮液中(如水性懸浮液濃縮物及油性分散液製劑)，一液體載劑形成連續液相，其中分散或懸浮有微粒物質(如化合物1之固體形態)。在一由微粒物質懸浮液或分散液結合乳劑所構成之組合物中，該乳劑含有一第二(不互溶)液體(如濃懸乳劑製劑)，一液體載劑形成連續液相，其中不僅有微粒物質懸浮，亦有第二液體之液滴(亦即非連續液相)乳化於其中。
根據形成連續液相之液體載劑的性質，分散液及懸浮液可為水性(亦即主要包含水作為液體載劑)或非水性(亦即包含水不互溶有機化合物作為液體載劑，通常稱為「油」)。水性液體組合物一般分為可溶濃縮物、懸浮液濃縮物、膠囊懸浮液、濃縮乳劑、微乳劑以及濃懸乳劑。濃懸乳劑中形成連續液相之液體載劑為水性(亦即以水為主要成分)，而水不互溶液體成分則乳化於該水性液體載劑中。非水性液體組合物一般包括可乳化濃縮物、微可乳化濃縮物、可分散濃縮物以及油性分散液。懸浮液濃縮物包含分散於連續液相中之微粒物質，在添加水後存在為微粒物質分散液。濃懸乳劑及油性分散液可為微粒物質分散液或乳劑，其在添加水後共存，該等相中之一或多種可包含活性成分。(在本發明之組合物中，微粒物質分散液包含化合物1之固態型式。)
固態組合物一般分為粉塵、粉末、細粒、顆粒、細珠、錠劑、片體、充填膜(包括種衣劑)及類似者，其可為水可分散型(「可沾濕」)或水溶性者。除通常施用之液體及固體製劑種類以外，由成膜液體製成之膜體或衣劑對於種子處理尤其有用。活性成分可經囊封化(包括微囊封化)後進一步製成液態懸浮液或分散液或固體製劑，以在施用至標的的過程中保護活性成分，或控制或達成活性成分之緩釋。或者，整體製劑，包括活性成分，可經囊封化(或「包覆」)。囊封可控制或延緩活性成分之釋放。可先製備高強度組合物並使用為中間物，供後續製備低強度液體及固體製劑之用。
可噴灑配方通常在噴灑前會先在適合的介質中擴展。此類液體及固體製劑係配製為可迅速稀釋於噴灑介質(通常是水)中。噴灑的量可從每公頃約一到數千公升，但更通常為從每公頃約十到數百公升。可噴灑製劑可在桶中與水或其他適合介質混合，藉由空中或地面施用而運用於葉處理，或施用於植物的生長介質。液體製劑與乾製劑可在播種時，直接計量加入滴流灌溉系統或犁溝。液體和固體配方可以應用到農作物之種子和其他所需植被，作為播種前種子處理之用，透過系統性吸收以保護發育中的根及其它地下的植物部分及/或葉。
雖然依據本發明化合物1之固態型式可藉由組合一可溶解該固態型式之溶劑，而製備出液體溶液、可乳化濃縮物及乳劑，但僅在調製成之組合物含有化合物1為固體時，該固態型式方能保有其性質。本發明無脊椎動物害蟲防治組合物中，該組合物包含化合物1之至少一種固態型式，因此包括其中含有化合物1為固體之液體組合物(如分散液、懸浮液、濃懸乳劑)及化合物1之固體組合物。
雖然化合物1之所有多形體型式及非晶固態型式均可用於製備本發明之無脊椎動物害蟲防治組合物，但型式A多形體對於形成無脊椎動物害蟲防治組合物尤其有用，特別在液體組合物上展現優良之物理及化學穩定性。雖然所有化合物1的多形體型式及非晶固態型式在接近室溫單離與保存時均係相對穩定的(亞穩態)，儘管如此，彼等與型式A多形體相比仍為熱力學上不穩定的。因此 彼等固有地傾向轉化成型式A多形體。與溼氣接觸、處於較高的溫度或長時間擱置可能促使轉化成更穩定的晶體型式。與溶劑接觸通常亦可促進晶體型式之轉換。因此包含化合物1之其他多形體型式、多形體型式混和物或非晶固體型式的液體組合物，特別容易自發性重新結晶成型式A多形體。因為晶核生成極少且生長緩慢，所形成的型式A多形體結晶將相對少而大。此可造成生物效力降低與活性成分沉澱之增加，因為高生物活性與懸浮性之達成條件必須建立於液體組合物中固體活性成分之較小粒徑。利用型式A多形體製備無脊椎動物害蟲防治組合物可避免稍後在組合物中發生再結晶。同樣的，含有比型式A不穩定之結晶型式的配方，在儲存壽命當中可能因為結晶型式的比例變化而改變其生物活性。這種情況一般是非常不理想的，因為無法預期使用率(每公頃的有效成分量)的改變。因此，值得注意的是本發明之無脊椎動物害蟲防治組合物包含化合物1的型式A多形體。
含化合物1至少一種固態型式之液體和固體製劑通常皆包含有效量之活性成分、固體稀釋劑或液體載劑，以及界面活性劑，其比例如以下概略之範圍，以重量計加總為100%。本發明含化合物1之至少一固態型式組合物中活性成分含量(亦即化合物1之固態型式及可選擇之其他活性成分)、稀釋劑以及界面活性劑成分之通用範圍如下：
固體稀釋劑包括例如，黏土如膨土、微晶高嶺石、厄帖浦石與高嶺土、石膏、纖維素、二氧化鈦、氧化鋅、澱粉、糊精、糖(例如乳糖、蔗糖)、二氧化矽、滑石、雲母、矽藻土、尿素、碳酸鈣、碳酸鈉與碳酸氫鈉及硫酸鈉。典型固體稀釋劑係描述於Watkins et al.,Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers,2nd Ed.,Dorland Books,Caldwell,New Jersey中。
液體稀釋劑包括例如水、N,N-二甲基烷醯胺(例如N,N-二甲基甲醯胺)、薴烯、二甲基亞碸、N-烷吡咯啶酮(例如N-甲基吡咯啶酮)、乙二醇、三甘醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、丙烯碳酸鹽、丁烯碳酸鹽、石蠟(例如白礦油、正石蠟、異石蠟)、烷基苯、烷基萘、甘油、三乙酸甘油酯、山梨糖醇、三乙醯甘油(triacetin)、芳族烴、脫芳脂族、像是環己酮、2-庚酮、異佛酮及4-羥基-4-甲基-2-戊酮的酮類、像是乙酸異戊酯、乙酸己酯、乙酸庚酯、乙酸辛酯、乙酸壬酯、乙酸十三酯及乙酸異莰酯的醋酸鹽、像是烷化乳酸酯、二元酯及γ-丁內酯的其他酯類、以及醇類，其可為線性、分支、飽和或不飽和，像是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、 正丁醇、異丁醇、正己醇、2-乙基己醇、正辛醇、癸醇、異癸醇、異十八醇、鯨蠟醇、月桂醇、十三醇、油醇、環己醇、四氫糠醇、二丙酮醇及苯甲醇。液體稀釋劑亦包括飽和以及不飽和脂肪酸的甘油酯類(典型為C6-C22)，如植物種子和水果油(例如：橄欖油、蓖麻、亞麻仁、芝麻、玉米(maize)、花生、向日葵、葡萄籽、棉籽、棉籽、黃豆、油菜籽、椰子及棕櫚仁油)、動物源性脂肪(例如：牛油、豬肉脂、豬油、鱈魚肝油、魚油)及其混合物。液體稀釋劑也包括烷化脂肪酸(例如甲基化、乙基化、丁基化)，其中該脂肪酸可藉由水解來自植物和動物來源的甘油酯而獲得，並可用蒸餾純化。典型的液體稀釋劑係描述於Marsden,Solvents Guide,2nd Ed.,Interscience,New York,1950中。
本發明的固體和液體組成物通常包括一或多種界面活性劑。當加入至液體中時，界面活性劑(也已知為「界面活性劑」)通常會改變(最常為減少)液體的表面張力。取決於界面活性劑分子中親水性和親油性基的性質，界面活性劑可用作為潤濕劑、分散劑、乳化劑或消泡劑。
界面活性劑可以分類為非離子性、陰離子性或陽離子性。用於本發明組合物之非離子界面活性劑包括，但不限於：醇烷氧化物(alcohol alkoxylate)如基於天然以及合成醇之醇烷氧化物(其可能為分枝或線性)以及由醇以及環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷或其混合物製備而得者；胺乙氧化物、烷醇醯胺與乙氧基化烷醇醯胺；像是乙氧基化黃豆、蓖麻和油菜籽油的烷氧基化三酸甘油酯；像是 辛苯酚乙氧化物(octylphenol ethoxylates)、壬苯酚乙氧化物、二壬苯酚乙氧化物及十二烷苯酚乙氧化物(由苯酚及環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷或其混合物所製備)的烷基酚烷氧化物；由環氧乙烷或環氧丙烷所製備的團聯聚合物，以及其中的終端嵌段由環氧丙烷所製備的反向團聯聚合物；乙氧基化脂肪酸；乙氧基化脂肪酯和油；乙氧基化甲酯；乙氧基化三苯乙烯苯酚(包括那些由環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷或其混合物所製備者)；脂肪酸酯、甘油酯、羊毛脂為基礎的衍生物、像是聚乙氧基化山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙氧基化山梨糖醇脂肪酸酯及聚乙氧基化甘油脂肪酸酯的聚乙氧基化酯；其他像是山梨醇酐酯的山梨醇酐衍生物；像是隨機共聚物、團聯共聚物、醇酸peg(聚乙二醇)樹脂、接枝或梳形聚合物及星形聚合物的聚合界面活性劑；聚乙二醇(pegs)；聚乙二醇脂肪酸酯；聚矽氧為基礎的界面活性劑；以及像是蔗糖酯、烷基聚葡萄糖苷和烷基多醣的糖衍生物。
可用的陰離子界面活性劑包括但不限於：烷芳基磺酸及其鹽類；羧基化醇或烷基酚乙氧化物；二苯磺酸鹽衍生物；木質素及像是木質磺酸鹽的木質素衍生物；順丁烯二酸或琥珀酸或它們的酐；烯烴磺酸鹽；像是醇烷氧化物之磷酸酯、烷基酚烷氧化物之磷酸酯及苯乙烯苯酚乙氧化物之磷酸酯的磷酸酯；蛋白質為基礎的界面活性劑；肌胺酸衍生物；苯乙烯酚醚硫酸鹽；油和脂肪酸的硫酸鹽和磺酸鹽；乙氧基化烷基酚的硫酸鹽和磺酸鹽；醇類的硫酸鹽；乙氧基化醇類的硫酸鹽；胺和醯胺的磺酸鹽，像是N,N-烷牛磺酸鹽； 苯、異丙苯、甲苯、二甲苯及十二苯和十三苯的磺酸鹽；縮合萘的磺酸鹽；萘及烷基萘的磺酸鹽；分餾石油的磺酸鹽；磺琥珀醯胺酸鹽(sulfosuccinamates)；及磺琥珀酸鹽(sulfosuccinates)及其衍生物，像是二烷基磺琥珀酸鹽。
可用的陽離子界面活性劑包括但不限於：醯胺及乙氧基化醯胺；胺，像是N-烷基丙二胺、三丙烯三胺與二丙烯四胺，以及乙氧基化胺、乙氧基化二胺和丙氧基化胺(由胺及環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷或其混合物所製備)；胺鹽，像是胺乙酸鹽及二胺鹽；四級銨鹽如簡單四級鹽、乙氧基化四級鹽以及雙四級鹽；以及氧化胺，像是烷基二甲胺氧化物及雙-(2-羥乙基)-烷基胺氧化物。
亦可用於本發明組成物者為非離子界面活性劑與陰離子界面活性劑的混合物，或非離子界面活性劑與陽離子界面活性劑的混合物。非離子、陰離子及陽離子界面活性劑及其建議用法係揭露於各式公開參考文獻，包括McCutcheon’s Emulsifiers and Detergents,annual American and International Editions published by McCutcheon’s Division,The Manufacturing Confectioner Publishing Co.；Sisely and Wood,Encyclopedia of Surface Active Agents,Chemical Publ.Co.,Inc.,New York,1964；以及A.S.Davidson and B.Milwidsky,Synthetic Detergents,Seventh Edition,John Wiley and Sons,New York,1987。
本發明組合物亦可包含製劑輔助劑及添加劑，及熟悉該項技術領域者熟知之製劑助劑(其中部分亦可視為提供固體稀釋 劑、液體稀釋劑或界面活性劑之功能)。這些配方輔助劑以及添加劑可控制：pH(緩衝溶液)、處理過程中的發泡(防止這些聚有機矽氧烷發泡)、活性成份的沉積(懸浮劑)、黏滯性(觸變增稠劑或假塑性增稠劑)、容器中之微生物生長(抗菌劑)、產物的凍結(抗凍劑)、染色(染劑/顏料分散劑)、洗除(成膜劑或黏著劑)、蒸發(蒸發延緩劑)、以及其他配方特性。成膜劑包括例如聚乙酸乙烯、聚乙酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物及蠟。製劑輔助劑及添加劑之實例包括列示於以下文獻者：McCutcheon’s Volume 2：Functional Materials,annual International and North American editions published by McCutcheon’s Division,The Manufacturing Confectioner Publishing Co.；以及PCT公開WO 03/024222號。
通常藉由將化合物1的固態型式及任何其他的活性成分溶解於一溶劑中，或在液體或乾稀釋劑中將其磨碎，使該活性成分併入本發明的組合物中。藉由簡單混合成分可製備出液劑，包括可乳化濃縮物。若打算用作為可乳化濃縮物之液體組成物的溶劑與水不互溶，則通常會在用水稀釋時，加入乳化劑以乳化該含活性成分之溶劑。粒徑高達2000μm的活性成分漿液可使用介質研磨機濕磨，以獲得平均直徑在3μm以下的粒子。含水漿體可製成成品懸浮濃縮物(參見如U.S.3,060,084)或藉由噴霧乾燥進一步加工成水分散粒劑。乾式製劑通常需要乾磨製程，其產生的平均粒徑在2到10μm的範圍內。粉塵及粉末製備方式係採取摻合及研磨(如以錘 磨或液能研磨機)。粒劑及丸劑係經由將活性材料噴灑於預成形之粒狀載體或以黏聚技術製成。參見Browning,「Agglomeration」,Chemical Engineering,December 4,1967,pages 147-48；Perry’s Chemical Engineer’s Handbook,4th Ed.,McGraw-Hill,New York,1963,pages 8-57及以下，以及WO 91/13546。丸劑可如U.S.4,172,714中所述者製備。水分散性與水溶性粒劑可如U.S.4,144,050、U.S.3,920,442與DE 3,246,493中所教示者製備。錠劑可如U.S.5,180,587、U.S.5,232,701與U.S.5,208,030所教示者製備。膜衣可如GB 2,095,558與U.S.3,299,566所教示者製備。
關於製劑技術領域的進一步資訊，請參見T.S.Woods,「The Formulator’s Toolbox-Product Forms for Modern Agriculture」in Pesticide Chemistry and Bioscience,The Food-Environment Challenge,T.Brooks and T.R.Roberts,Eds.,Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,1999,pp.120-133。亦請參見U.S.3,235,361,Col.6,line 16 through Col.7,line 19 and Examples 10-41；U.S.3,309,192,Col.5,line 43 through Col.7,line 62 and Examples 8,12,15,39,41,52,53,58,132,138-140,162-164,166,167 and 169-182；U.S.2,891,855,Col.3,line 66 through Col.5,line 17 and Examples 1-4；Klingman,Weed Control as a Science,John Wiley and Sons,Inc.,New York,1961,pages 81-96；Hance et al.,Weed Control Handbook,8th Ed.,Blackwell Scientific Publications,Oxford,1989； 以及Developments in formulation technology,PJB Publications,Richmond,UK,2000。
以下製劑實例係用以進一步說明，而非用以限制本發明。所有百分比係以重量計且所有製劑之製備係採用現有技術。不需進一步闡明，精於此技藝人士藉由以上敘述及前案參照應可充分實施本發明。
配方實例A
配方實例B
配方實例C
配方實例D
配方實例E
配方實例F
配方實例G
配方實例H
化合物1的固態型式具有對抗廣泛無脊椎動物害蟲之活性。這些害蟲包括棲息於不同環性之無脊椎動物，像是如棲息於植物群葉、根、土壤、收成穀物或其他糧食、建築結構或動物皮膚。這些害蟲包含無脊椎動物，其以葉子(葉片、莖、花及果實)、種子、木材、紡織纖維或動物血液或組織為食，因此造成如農藝作物、森林、溫式作物、觀賞性植物、苗圃作物、儲存食物或纖維產品的生長或儲存、房子或其他結構或其內容物之損傷或傷害，或者對動物健康或公共衛生有害。熟習該領域之技藝人士將明瞭不是所有化合物對全部害蟲的所有生長階段皆有相同效果。
化合物1的固態型式及彼等之組合物可用於農藝上保護田間作物，使其免受植食性無脊椎動物害蟲侵害，以及也可在非農藝上保護其他園藝作物與植物，使其免受植食性無脊椎動物害蟲侵害。此效用包括保護穀物與其他植物(即農藝的與非農藝的)，其包含藉由基因遺傳工程(即基因轉殖)導入或藉由基因突變改良的基因材料以提供有利的特性。該特性之實例包括對除草劑的耐受性、對植食性害蟲抵抗性(如：昆蟲、蟎、蚜蟲、蜘蛛、線蟲、蝸 牛、植物病原的真菌、細菌與病毒)、改善植物生長、增加對不利生長環境之耐受性，像是高或低溫、低或高土壤濕度與高鹽量、促進開花或結果、增加收成產量、更快成熟、提高收成產品的品質與/或營養價值或改善收成產品的儲存或處理特性。基因轉殖植物可被改良以表現多種特性。植物之實例含有以遺傳工程或基因突變方式提供之特徵，包括許多種表現殺蘇力菌(Bacillus thuringiensis)毒素之玉米、棉、黃豆及馬鈴薯，如YIELD GARD®,KNOCKOUT®、STARLINK®、BOLLGARD®、NuCOTN®及NEWLEAF®、許多種耐除草劑之玉米玉米、棉、黃豆及油菜子，如ROUNDUP READY®、LIBERTY LINK®、IMI®、STS®及CLEARFIELD®以及表現N-乙醯基轉換酶(GAT)之作物，其提供草甘膦除草劑之抵抗性或內含HRA基因之作物，該基因提供除草劑之抵抗性，透或抑制乙醯乳酸合成酶(ALS)。化合物1的固態型式及彼等之組合物可與經由遺傳工程導入或基因突變改良方式獲得之特徵產生協同交互作用，因此增加表現型表現或特徵之有效性或增加本化合物與組合物防治寄生性線蟲之效果。尤其，化合物1的固態型式及彼等之組合物可與對無脊椎動物害蟲具有毒性的蛋白質表現型表現或其他天然產物產生協同作用，以提供大於相加效果的害蟲防治。
本發明之組合物亦選擇性地包含植物養分，如：肥料組合物，其包含至少一種選自氮、磷、鉀、硫、鈣、鎂、鐵、銅、硼、錳、鋅及鉬之植物養分。注意到組合物包含至少一種肥料組合物，其包含至少一種選自氮、磷、鉀、硫、鈣及鎂之植物養分。本 發明之組合物進一步包含至少一種植物養分，其可為液體或固體的型式。注意到固體配方為粒劑、小桿狀劑(small sticks)或片劑之型式。包含一種肥料組合物之固體配方可經由將本發明之化合物或組合物與肥料組合物連同製劑成分一起混合來製備，接著以像是粒化或擠壓之方法製備該配方。或者固體配方可藉由噴灑在揮發溶劑中之一種本發明化合物或組合物的溶液或懸浮液至先前製備好之肥料組合物上，該肥料組合物為尺寸穩定的混合物之型式，如：粒劑、小桿狀劑(small sticks)或片劑，接著將溶劑揮發而製備。
農藝或非農藝無脊椎動物害蟲之實例包括鱗翅目之卵、幼蟲與成蟲，例如夜蛾科(family Noctuidae)中的行軍蟲、夜盜蟲、尺蠖與夜蛾(例如大螟(Sesamia inferens Walker)、玉米螟(Sesamia nonagrioides Lefebvre)、南方行軍蟲(Spodoptera eridania Cramer)、秋行軍蟲(Spodoptera fugiperda J.E.Smith)、甜菜行軍蟲(Spodoptera exigua Hübner)、棉花葉蟲(Spodoptera littoralis Boisduval)、黃條行軍蟲(Spodoptera ornithogalli Guenée)、黑夜盜蟲(Agrotis ipsilon Hufnagel)、藜豆毛蟲(Anticarsia gemmatalis Hübner)、青果蟲(Lithophane antennata Walker)、甘藍菜行軍蟲(Barathra brassicae Linnaeus)、黃豆尺蠖(Pseudoplusia includens Walker)、甘藍菜尺蠖(Trichoplusia ni Hübner)、菸草芽蟲(Heliothis virescens Fabricius))；螟蛾科(Pyralidae)之蛀蟲、鞘蛾幼蟲(casebearers)、結網蟲(webworms)、錐蟲(coneworms)、甘藍毛蟲(cabbageworms)及雕葉蟲(skeletonizers)(如：歐洲玉米蛀蟲 (Ostrinia nubilalis Hübner)、臍橙蟲(Amyelois transitella Walker)、玉米根結網蟲(玉米根草螟Crambus caliginosellus Clemens)、草地結網蟲(螟蛾科Pyralidae：Crambinae)像是草地蟲(草地結網毛蟲(Herpetogramma licarsisalis Walker))、甘蔗螟蟲(甘蔗二點螟(Chilo infuscatellus Snellen))、番茄小蛀蟲(優美螟蟲(Neoleucinodes elegantalis Guenée))、綠色小卷葉蛾(Cnaphalocerus medinalis)、葡萄小卷葉蛾(葡萄野螟(Desmia funeralis Hübner))、甜瓜蟲(瓜野螟(Diaphania nitidalis Stoll))、甘藍內部幼蟲(甘藍蛆(Helluala hydralis Guenée)、黃色蛀莖蟲(三化螟(Scirpophaga incertulas Walker))、早芽蛀蟲(黃尾白螟(Scirpophaga infuscatellus Snellen))、白色蛀莖蟲(稻白螟(Scirpophaga innotata Walker))、頂芽蛀蟲(黃尾白螟(Scirpophaga nivella Fabricius))、深色頭稻蛀蟲(臺灣稻螟(Chilo polychrysus Meyrick))、甘藍煙草夜蛾(大菜螟(Crocidolomia binotalis English))；卷蛾科(Tortricidae)之之小卷葉蛾、蚜蟲、種子蟲及果實蟲(例如：蘋果卷葉蛾(蘋果蠹蛾(Cydia pomonella Linnaeus))、葡萄漿果小卷蛾(葡萄螟蛾(Endopiza viteana Clemens))、東方果蠹蛾(梨小食心蟲(Grapholita molesta Busck))、柑橘偽蘋果蠹蛾(蘋果異形小卷蛾(Cryptophlebia leucotreta Meyrick))、柑橘蛀蟲(柑橘螟蟲(Ecdytolopha aurantiana Lima))、紅帶小卷葉蛾(紅帶卷蛾(Argyrotaenia velutinana Walker))、斜帶小卷葉蛾(斜紋卷葉蛾(Choristoneura rosaceana Harris))、蘋果淺褐卷葉蛾(淺棕蘋果蛾 (Epiphyas postvittana Walker))、歐洲葡萄漿果蛾(葡萄螟蛾(Eupoecilia ambiguella Hübner))、蘋果頂芽卷葉蛾(褐卷蛾(Pandemis pyrusana Kearfott))、雜食性小卷葉蛾(荷蘭石竹小卷蛾(Platynota stultana Walsingham))、棒狀果樹卷葉蛾(疆褐卷蛾(Pandemis cerasana Hübner))、蘋果褐卷葉蛾(Pandemis heparana Denis及Schiffermüller))；及許多其他有經濟價值的鱗翅目(例如：菱紋背蛾(diamondback moth)(小菜蛾(Plutella xylostella Linnaeus))、紅鈴蟲(棉紅鈴蟲(Pectinophora gossypiella Saunders))、秋千毛蟲(舞毒蛾(Lymantria dispar Linnaeus))、桃小食心蟲(桃小食蛾(Carposina niponensis Walsingham))、桃枝蛀蟲(桃枝麥蛾(Anarsia lineatella Zeller))、馬鈴薯塊莖蟲(馬鈴薯塊莖蛾(Phthorimaea operculella Zeller))、點帶狀潛葉蛾(斑點潛葉蛾(Lithocolletis blancardella Fabricius))、亞洲蘋果潛葉蛾(金紋細蛾(Lithocolletis ringoniella Matsumura)、稻縱卷葉螟(美洲稻弄蝶(Lerodea eufala Edwards))、蘋果潛葉蛾(旋紋潛葉蛾(Leucoptera scitella Zeller))；蜚蠊目(Blattodea)之卵、若蟲及成蟲，包括姬蜚蠊科(Blattellidae)及蜚蠊科(Blattidae)之蟑螂(例如：東方蟑螂(東方蜚蠊(Blatta orientalis Linnaeus))、亞洲蟑螂(亞洲蜚蠊(Blatella asahinai Mizukubo))、德國蟑螂(德國小蠊(Blattella germanica Linnaeus))、褐帶蟑螂(褐帶蜚蠊(Supella longipalpa Fabricius))、美洲蟑螂(美洲大蠊(Periplaneta americana Linnaeus))、褐色蟑螂(褐色蜚蠊(Periplaneta brunnea Burmeister))、馬德拉蟑螂(馬德拉蜚蠊 (Leucophaea maderae Fabricius))、煙棕蟑螂(煙棕蜚蠊(Periplaneta fuliginosa Service))、澳洲蟑螂(澳洲蜚蠊(Periplaneta australasiae Fabr.))、灰色蟑螂(灰色蜚蠊(Nauphoeta cinerea Olivier))及光滑蟑螂(光滑蜚蠊(Symploce pallens Stephens))；鞘翅目(Coleoptera)之卵、食葉、食果實、食根、食種子及食泡沫組織之幼蟲及成蟲，包括長角象甲科(Anthribidae)、豆象科(Bruchidae)與象蟲科(Curculionidae)之象鼻蟲(例如：棉籽象鼻蟲(棉鈴象甲(Anthonomus grandis Boheman)、稻水象鼻蟲(稻象甲(Lissorhoptrus oryzophilus Kuschel))、穀倉象鼻蟲(穀象(Sitophilus granarius Linnaeus))、米象(米象鼻蟲(Sitophilus oryzae Linnaeus))、一年生莓系牧草象鼻蟲(早熟禾象鼻蟲(Listronotus maculicollis Dietz)、莓系牧草喙甲(小型穀喙甲(Sphenophorus parvulus Gyllenhal))、狩獵型喙甲(草皮步行象鼻蟲(Sphenophorus venatus vestitus))、丹佛喙甲(丹佛穀喙甲(Sphenophorus cicatristriatus Fahraeus))；葉甲科(Chrysomelidae)之跳甲、黃瓜葉甲、根蟲、葉甲、馬鈴薯甲蟲及潛葉蛾(如：科羅拉多馬鈴薯甲蟲(Colorado potato beetle)馬鈴薯甲蟲(Leptinotarsa decemlineata Say)、西方玉米根蟲(玉米根螢葉甲(Diabrotica virgifera virgifera LeConte)))；金龜子及其他金龜子科(family Scarabaeidae)的甲蟲(例如日本麗金龜(Popillia japonica Newman)、東方麗金龜(Anomala orientalis Waterhouse)、Exomala orientalis(Waterhouse)Baraud)、圓頭犀金龜(Cyclocephala borealis Arrow)、圓頭無斑犀金龜(Cyclocephala immaculata Olivier 或C.lurida Bland)、蜉金龜及白蠐螬(Aphodius spp.)、黑金龜(Ataenius spretulus Haldeman)、青銅金龜(Cotinis nitida Linnaeus)、紫絨鰓角金龜(Maladera castanea Arrow)、臺灣青銅金龜(Phyllophaga spp.)及歐洲金龜(Rhizotrogus majalis Razoumowsky))；鯉節蟲科(Dermestidae)之地毯甲蟲；叩甲科(Elateridae)之線蟲；小蠹科(Scolytidae)之小蠹蟲(bark beetles)及擬步甲料(Tenebrionidae)之粉甲蟲(bark beetles)。
此外，農藝及非農藝害蟲包括：革翅目(Dermaptera)之卵、成蟲及幼蟲，包括：蠼螋科(Forficulidae)之地蜈蚣(例如：歐洲地蜈蚣(歐洲蠼螋(Forficula auricularia Linnaeus))、黑地蜈蚣(黑蠼螋(Chelisoches morio Fabricius)))；半翅目(Hemiptera)及同翅目(Homoptera)之卵、未成熟蟲、成蟲及若蟲，像是盲樁科(Miridae)之盲樁、蟬科(Cicadidae)之蟬、葉蟬科(Cicadellidae)之葉蟬(例如，微葉蟬屬Empoasca spp.))、臭蟲科(Cimicidae)之床蟲(例如：溫帶臭蟲(Cimex lectularius Linnaeus))、蠟蟬科(Fulgoroidae)及飛虱科(Delphacidae)之蠟蟬、角蟬科(Membracidae)之角蟬(treehoppers)、木虱科(Psyllidae)之木虱(psyllids)、粉虱科(Aleyrodidae)之白粉虱(whiteflies)、蚜科(Aphididae)之蚜蟲、根瘤蚜科(Phylloxeridae)之根瘤蚜蟲、粉蚧科(Pseudococcidae)之粉蚧(mealybugs)、蚧科(Coccidae)、盾蚧科(Diaspididae)及珠蚧科(Margarodidae)之介殼蟲、網蝽科(Tingidae)之網蝽、蝽科(Pentatomidae)之蝽、長蝽科(Lygaeidae) 之長蝽(例如：多毛蝽(多毛長蝽(Blissus leucopterus hirtus Montandon))及南方蝽(南方長蝽(Blissus insularis Barber)))及其他長蝽科(Lygaeidae)之種子蝽、沫蟬科(Cercopidae)之沫蟬、緣蝽科(Coreidae)之緣蝽及紅蝽科(Pyrrhocoridae)之紅蝽及汙棉蟲。
農藝及非農藝害蟲亦包括：蜱蟎科(Acari)(蟎)之卵、幼蟲、若蟲及成蟲，像是葉蟎科(Tetranychidae)之蛛蟎及紅蟎(例如：歐洲紅蟎(蘋果全爪(Panonychus ulmi Koch))、二點葉蟎(棉葉蟎(Tetranychus urticae Koch))、邁氏葉蟎(Tetranychus mcdanieli McGregor))；細鬚蟎科(Tenuipalpidae)之短鬚蟎(例如：桔短鬚蟎(citrus flat mite)(劉氏短鬚蟎(Brevipalpus lewisi McGregor)))；癭蟎科(Eriophyidae)之鏽蟎及芽蟎及其他食葉蟎及對於人類及動物健康重要之蟎，亦即表皮蟎科(Epidermoptidae)之塵蟎、蠕形蟎科(Demodicidae)之蠕形蟎、食甜蟎科(Glycyphagidae)之穀蟎；硬蜱科(Ixodidae)之蜱，通常稱為硬蜱(例如：鹿蜱(黑腳硬蜱(Ixodes scapularis Say))、澳大利亞致癱瘓埤(全環硬蜱(Ixodes holocyclus Neumann))、美洲狗蜱(變異草蜱(Dermacentor variabilis Say))、孤星壁虱(美洲花蜱(Amblyomma americanum Linnaeus)))及軟蜱科(Argasidae)之蜱，通常稱為軟蜱(例如：回歸熱蜱(relapsing fever tick)(特氏鈍緣蜱(Ornithodoros turicata))、常見雞蜱(放射狀銳緣蜱(Argas radiatus)))；癢蟎科(soroptidae)、蒲蟎科(Pyemotidae)及疥蟎科 (Sarcoptidae)之疥蟎；直翅目(Orthoptera)的卵、成蟲與未成熟蟲(immature)，包括蝗蟲、蚱蜢與蟋蟀(例如遷移型蝗蟲(例如血黑蝗(Melanoplus sanguinipes Fabricius)、異黑蝗(M.differentialis Thomas))、美洲蝗蟲(例如美國蜢(Schistocerca americana Drury))、沙漠蚱蜢(Schistocerca gregaria Forskal)、遷移型蚱蜢(Locusta migratoria Linnaeus)、灌木蚱蜢(Zonocerus spp.)、家蟋蟀(Acheta domesticus Linnaeus)、螻蛄(例如褐螻蛄(Scapteriscus vicinus Scudder)與南方螻蛄(Scapteriscus borellii Giglio-Tos))；雙翅目(Diptera)的卵、成蟲與未成熟蟲，包括斑潛蠅(例如斑潛蠅屬(Liriomyza spp.)，如蛇根鹼植物斑潛蠅(Liriomyza sativae Blanchard))、糠蚊、果蠅(Tephritidae)、瑞典小蠅(例如Oscinella frit Linnaeus)、土蛆、家蠅(例如Musca domestica Linnaeus)、小型家蠅(例如夏廁蠅(Fannia canicularis Linnaeus)、異穀種蠅(F.femoralis Stein))、廄螫蠅(例如螫蠅(Stomoxys calcitrans Linnaeus))、秋家蠅、角蠅、麗蠅(例如金蠅屬(Chrysomya spp.)、彩虹蠅屬(Phormia spp.))與其他小實蠅害蟲、馬蠅(例如牛虻屬(Tabanus spp.))、膚蠅(例如馬胃蠅(Gastrophilus spp.)、狂蠅(Oestrus spp.))、牛蠅(例如Hypoderma spp.)、鹿蠅(例如Chrysops spp.)、蜱蠅(例如羊蝨蠅(Melophagus ovinus Linnaeus))與其他短角亞目(Brachycera)、蚊(例如伊蚊屬(Aedes spp.)、按蚊屬(Anopheles spp.)、家蚊屬(Culex spp.))、黑蠅(例如原蚋屬(Prosimulium spp.)、蚋屬(Simulium spp.))、小黑蚊、沙蠅、尖眼 蕈蚊及其他長角亞目(Nematocera)；纓翅目(Thysanoptera)之卵、成蟲及未成熟蟲，包括洋蔥薊馬(煙薊馬(Thrips tabaci Lindeman))、花薊馬(花薊馬屬(Frankliniella spp.))及其他食葉薊馬；膜翅目(Hymenoptera)之昆蟲害蟲，包括蟻科(Formicidae)之螞蟻，包括佛羅里達木蟻(Florida carpenter ant)(Camponotus floridanus Buckley)、紅色木蟻(紅弓背蟻(Camponotus ferrugineus Fabricius))、黑色木蟻(賓州黑木工蟻(Camponotus pennsylvanicus De Geer))、白足蟻(白足狡臭蟻(Technomyrmex albipes fr.Smith))、大頭蟻(大頭蟻屬(Pheidole sp.))、蜜蟻(黑頭慌蟻(Tapinoma melanocephalum Fabricius))；法老蟻(Pharaoh ant)(廚蟻(Monomorium pharaonis Linnaeus))、小火蟻(小火紅蟻(Wasmannia auropunctata Roger))、火蟻(熱帶火蟻(Solenopsis geminata Fabricius))、入侵紅火蟻(Solenopsis invicta Buren)、阿根廷蟻(Iridomyrmex humilis Mayr)、狂蟻(長角黃山蟻(Paratrechina longicornis Latreille))、鋪道蟻(路舍蟻(Tetramorium caespitum Linnaeus))、玉米田蟻(異色草蟻(Lasius alienus Förster))及臭家蟻(酸臭蟻(Tapinoma sessile Say))。其他膜翅目(Hymenoptera)包括蜜蜂(包括木蜂)、大黃蜂、小黃蜂、胡蜂與鋸蜂(葉蜂屬(Neodiprion spp.)；麥莖屬(Cephus spp.))；等翅目(Isoptera)的昆蟲害蟲包括白蟻科(Termitidae)中的白蟻(例如大白蟻屬(Macrotermes sp.)、土白蟻屬(Odontotermes obesus Rambur))、木白蟻(Kalotermitidae，例如堆沙白蟻屬(Cryptotermes sp.))與犀白 蟻(Rhinotermitidae，例如散白蟻屬(Reticulitermes sp.)、家白蟻屬(Coptotermes sp.)、南美黑白蚊(Heterotermes tenuis Hagen))科、東部地下白蟻(Reticulitermes flavipes Kollar)、西部地下白蟻(Reticulitermes hesperus Banks)、台灣地下白蟻(Coptotermes formosanus Shiraki)、西印度乾木白蟻(Incisitermes immigrans Snyder)、蛀木白蟻(Cryptotermes brevis Walker)、乾木白蟻(Incisitermes snyderi Light)、東南部地下白蟻(Reticulitermes virginicus Banks)、西部乾木白蟻(Incisitermes minor Hagen)、樹棲白蟻如象白蟻屬(Nasutitermes sp.)及其他具有經濟重要性的白蟻；纓尾目(Thysanura)之昆蟲害蟲，例如：蠹蟲(衣魚(Lepisma saccharina Linnaeus))及小灶衣魚(家衣魚(Thermobia domestica Packard))；食毛目(Mallophaga)之昆蟲害蟲，且包括頭蝨(人頭蝨(Pediculus humanus capitis De Geer))、體虱(人體虱(Pediculus humanus Linnaeus))、雞體虱(大雞虱(Menacanthus stramineus Nitszch))、狗齧毛虱(犬齧毛虱(Trichodectes canis De Geer))、雞姬虱(雞圓羽虱(Goniocotes gallinae De Geer)、綿羊體虱(綿羊虱(Bovicola ovis Schrank))、短鼻牛虱(牛血虱(Haematopinus eurysternus Nitzsch))、長鼻牛虱(牛顎虱(Linognathus vituli Linnaeus))及其他侵襲人類及動物之吸吮性及咀嚼性寄生虱；蚤目(Siphonoptera)之昆蟲害蟲，包括東方鼠蚤(印度鼠蚤(Xenopsylla cheopis Rothschild))、貓蚤(貓櫛頭蚤(Ctenocephalides felis Bouche))、狗蚤(狗櫛頭蚤(Ctenocephalides canis Curtis))、雞蚤 (離角葉蚤(Ceratophyllus gallinae Schrank))、黏貼蚤(吸著蚤(Echidnophaga gallinacea Westwood))、人蚤(致癢蚤(Pulex irritans Linnaeus))及侵襲哺乳動物及鳥類之其他跳蚤。涵蓋之其他節肢動物害蟲包括：蜘蛛目(Araneae)之蜘蛛，例如：褐絲蛛(褐皮花蛛(Loxosceles reclusa Gertsch & Mulaik))及黑寡婦蜘蛛(黑寡婦球腹蛛(Latrodectus mactans Fabricius))及蚰蜒目(Scutigeromorpha)之蜈蚣，如：家蜈蚣(蚰蜒(Scutigera coleoptrata Linnaeus))。
儲存穀物之無脊椎動物害蟲的示例包括大穀蠹(Prostephanus truncatus)、小穀長蠹蟲(穀蠹(Rhyzopertha dominica))、米象(米象鼻蟲(Stiophilus oryzae))、玉米象((Stiophilus zeamais))、豇豆象(四紋豆象(Callosobruchus maculatus))、赤擬穀盜(擬穀盜(Tribolium castaneum))、穀倉象鼻蟲(穀象(Stiophilus granarius))、印度穀蛾(Indian meal moth(Plodia interpunctella))、地中海粉螟(粉斑螟(Ephestia kuhniella))及銹赤扁穀盜(角胸粉扁蟲(Cryptolestis ferrugineus))。
化合物1的固態型式對於鱗翅目中的害蟲顯示特別高的活性(例如棉花葉蟲(Alabama argillacea Hübner)、果樹捲葉蟲(Archips argyrospila Walker)、歐洲捲葉蟲(A.rosana Linnaeus)與其他捲葉蛾(Archips)物種、米桿蛀蟲(Chilo suppressalis Walker)、米捲葉蟲(Cnaphalocrosis medinalis Guenée)、玉米根結網蟲(Crambus caliginosellus Clemens)、藍草結網蟲(Crambus teterrellus Zincken)、蘋果蠹蛾(Cydia pomonella Linnaeus)、有刺 棉紅鈴蟲(Earias insulana Boisduval)、斑點棉紅鈴蟲(Earias vittella Fabricius)、美洲棉紅鈴蟲(Helicoverpa armigera Hübner)、玉米棉鈴蟲(Helicoverpa zea Boddie)、菸草芽蟲(Heliothis virescens Fabricius)、草地結網蟲(Herpetogramma licarsisalis Walker)、葡萄漿果蛾(Lobesia botrana Denis & Schiffermüller)、棉紅鈴蟲(Pectinophora gossypiella Saunders)、柑橘斑潛蠅(Phyllocnistis citrella Stainton)、大白蝶(Pieris brassicae Linnaeus)、小白蝶(Pieris rapae Linnaeus)、菱紋背蛾(Plutella xylostella Linnaeus)、甜菜行軍蟲(Spodoptera exigua Hübner)、菸草夜盜蟲(斜紋夜盜蟲(Spodoptera litura Fabricius))、秋行軍蟲(Spodoptera frugiperda J.E.Smith)、甘藍菜尺蠖(Trichoplusia ni Hübner)與番茄斑潛蠅(Tuta absoluta Meyrick))。
化合物1的固態型式亦對於同翅目的成員具有顯著活性，包括：豌豆蚜(Acyrthosiphon pisum Harris)、黑豆蚜(Aphis craccivora Koch)、黑豆蚜(Aphis fabae Scopoli)、棉蚜(Aphis gossypii Glover(棉花蚜、甜瓜蚜))、蘋果蚜(Aphis pomi De Geer)、芹菜蚜(Aphis spiraecola Patch(繡線菊蚜))、馬鈴薯蚜(Aulacorthum solani Kaltenbach(毛地黃蚜))、草莓毛管蚜(Chaetosiphon fragaefolii Cockerell(草莓蚜))、麥雙尾蚜(Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko(俄羅斯小麥蚜))、蘋粉紅劣蚜(Dysaphis plantaginea Paaserini(玫瑰蘋果蚜))、蘋果綿蚜(Eriosoma lanigerum Hausmann(蘋綿蚜))、桃粉蚜(Hyalopterus pruni Geoffroy(桃大 尾蚜))、偽菜蚜(Lipaphis erysimi Kaltenbach(蕪菁蚜))、薔薇麥蚜(Metopolophium dirrhodum Walker(麥蚜))、馬鈴薯網管蚜(Macrosiphum euphorbiae Thomas(馬鈴薯蚜))、桃蚜(Myzus persicae Sulzer(桃-馬鈴薯蚜、綠桃蚜))、萵苣蚜(Nasonovia ribisnigri Mosley(萵苣蚜))、根蚜與蟲癭蚜(Pemphigus spp.)、玉米葉蚜(Rhopalosiphum maidis Fitch)、鳥櫻桃-燕麥蚜(Rhopalosiphum padi Linnaeus)、綠蚜蟲(Schizaphis graminum Rondani)、英國麥蚜(Sitobion avenae Fabricius)、斑點苜蓿蚜(Therioaphis maculata Buckton)、黑柑橘蚜(Toxoptera aurantii Boyer de Fonscolombe)與褐柑橘蚜(Toxoptera citricida Kirkaldy)；球蚜(Adelges spp.)；長山核桃根瘤蚜(美洲山核桃根瘤蚜(Phylloxera devastatrix Pergande))；煙草粉虱(煙粉虱(甘薯粉虱(Bemisia tabaci Gennadius))、銀葉粉虱(銀葉粉虱(Bemisia argentifolii Bellows & Perring))、柑橘粉虱(桔粉虱(Dialeurodes citri Ashmead))及溫室粉虱(溫室粉虱(Trialeurodes vaporariorum Westwood))；馬鈴薯葉蟬(Empoasca fabae Harris)、小褐飛蝨(Laodelphax striatellus Fallen)、翠菊葉蟬(Macrolestes quadrilineatus Forbes)、綠葉蟬(Nephotettix cinticeps Uhler)、米葉蟬(Nephotettix nigropictus Stål)、褐飛蝨(Nilaparvata lugens Stål)、玉米飛蝨(Peregrinus maidis Ashmead)、白背飛蝨(Sogatella furcifera Horvath)、稻飛蝨(Sogatodes orizicola Muir)、白蘋果葉蟬(Typhlocyba pomaria McAtee)、葡萄葉蟬(Erythroneoura spp.)； 十七年蟬(週期蟬(Magicidada septendecim Linnaeus)；吹綿蚧殼蟲(綿團蚧殼蟲(Icerya purchasi Maskell))、梨圓盾蚧(聖約瑟蟲(Quadraspidiotus perniciosus Comstock))；柑橘粉蚧(桔粉蚧(Planococcus citri Risso)；其他粉蚧複合(Pseudococcus spp.)；梨木虱(Cacopsylla pyricola Foerster)、柿木虱(Trioza diospyri Ashmead)。
本發明之化合物亦可對半翅目成員具有活性，該等成員包括：綠椿象(Acrosternum hilare Say)、南瓜緣蝽(Anasa tristis De Geer)、高粱長蝽(Blissus leucopterus Say)、床蝨(Cimex lectularius Linnaeus)、棉網蝽(Corythuca gossypii Fabricius)、番茄蝽(Cyrtopeltis modesta Distant)、棉蝽象(Dysdercus suturellus Herrich-Schäffer)、褐椿象(Euchistus servus Say)、單點椿象(Euchistus variolarius Palisot de Beauvois)、長蝽系群(Graptosthetus spp.)、松緣蝽象(Leptoglossus corculus Say)、牧草盲椿(Lygus lineolaris Palisot de Beauvois)、南部綠椿象(Nezara viridula Linnaeus)、稻椿象(Oebalus pugnax Fabricius)、大乳草獵蝽象(Oncopeltus fasciatus Dallas)、棉跳盲蝽(Pseudatomoscelis seriatus Reuter)。經化合物1的固態型式防治之其他昆蟲目包括纓翅目(Thysanoptera)(例如：西方花薊馬(Frankliniella occidentalis Pergande)、柑橘薊馬(柑桔薊馬(Scirthothrips citri Moulton))、黃豆薊(大豆薊馬(Sericothrips variabilis Beach))及煙薊馬(洋蔥薊馬(Thrips tabaci Lindeman))；及鞘翅目(Coleoptera)(例如：馬 鈴薯甲蟲(科羅拉多馬鈴薯甲蟲(Leptinotarsa decemlineata Say))、墨西哥豆瓢(墨西哥豆甲蟲(Epilachna varivestis Mulsant))及叩甲屬(Agriotes)、山叩甲屬(Athous)或金針蟲屬(Limonius)之線蟲。
本發明之化合物亦對線蟲綱、絛蟲綱、吸蟲綱與棘頭蟲綱的成員具有活性，包括具有重要經濟價值之圓蟲目(Strongylida)、蛔蟲目(Ascaridida)、尖尾目(Oxyurida)、小桿圓蟲目(Rhabditida)、旋尾目(Spirurida)與埃諾甫目(Enoplida)，像是(但不限於)具有重要經濟價值之農業作物害蟲，(即根瘤線蟲屬(genus Meloidogyne)的根瘤線蟲、根腐線蟲屬(genus Pratylenchus)的根腐線蟲、毛刺線蟲屬(genus Trichodorus)的殘根線蟲等)以及動物與人類健康害蟲(即所有具有重要經濟價值之吸蟲、條蟲與蛔蟲，像是馬內之尋常圓線蟲(Strongylus vulgaris)、狗之犬蛔蟲(Toxocara canis)、羊之捻轉胃蟲(Haemonchus contortus)、狗之犬心絲蟲(Dirofilaria immitis Leidy)、馬內之葉狀絛蟲(Anoplocephala perfoliata)、反芻動物內之牛羊肝吸蟲(Fasciola hepatica Linnaeus)等)。
注意當代一些分類系統將同翅目(Homoptera)歸為半翅目(Hemiptera)下之亞目。
值得注意的為本發明之化合物用於防治馬鈴薯葉蟬(馬鈴薯小綠葉蟬(Empoasca fabae))之用途。值得注意的為本發明之化合物用於防治玉米飛虱(玉米花翅飛虱(Peregrinus maidis))之用途。值得注意的為本發明之化合物用於防治棉瓜蚜(棉蚜(Aphis gossypii))之用途。值得注意的為本發明之化合物用於防治綠桃蚜(桃蚜(Myzus persicae))之用途。值得注意的為本發明之化合物用於防治菱紋背蛾(小菜蛾(Plutella xylostella))之用途。值得注意的為本發明之化合物用於防治秋天行軍蟲(草地貪夜蛾(Spodoptera frugiperda))之用途。
值得注意的為本發明之化合物用於防治南方綠蝽象(稻綠蝽(Nezara viridula))、西方盲蝽(豆莢盲蝽(Lygus hesperus))、稻水象甲(稻象甲(Lissorhoptrus oryzophilus))、稻褐飛虱(褐稻虱(Nilaparvata lugens))、黑尾葉蟬(二點黑尾葉蟬(Nephotettix virescens))及水稻二化螟(水稻螟蟲(Chilo suppressalis))之用途。
也可將化合物1的固態型式與一個或多個其他具有生物活性的化合物或包括殺真菌劑、殺蟲劑、殺線蟲劑、殺菌劑、殺蟎劑、除草劑、除草劑解毒劑、如昆蟲蛻皮抑制劑及生根興奮劑(rooting stimulants)的生長調節素、化學滅菌劑、化學傳訊素(semiochemicals)、驅蟲劑(repellents)、引誘劑、費洛蒙、激食因子(feeding stimulants)、其他具有生物活性的化合物或蟲生細菌、病毒或真菌混合，以形成一多成分殺蟲劑，提供更廣泛的農業及非農業利用範圍。因此本發明亦關於一個組合物，其包含化合物1的固態型式以及至少一個有效劑量之其他生物活性化合物或試劑，以及可進一步包含界面活性劑、固體稀釋劑或液體稀釋劑。為提供本發明之混合物，可將其他生物活性化合物或藥劑與化合物1的固態 型式一同配製形成一預混物，或者可將其他生物活性化合物或藥劑與化合物1的固態型式分別配製，並於施用前將二製劑結合(如於噴灑槽中)，或者，先後施用。
可和化合物1的固態型式一起配製的生物活性化合物或藥劑之實例為殺蟲劑，例如：阿巴汀(abamectin)、毆殺松(acephate)、亞醌蟎(acequinocyl)、亞滅培(acetamiprid)、阿納寧(acrinathrin)、磺胺蟎酯(amidoflumet)、三亞蹣(amitraz)、阿佛菌素(avermectin)、印楝素(azadirachtin)、谷速松(azinphos-methyl)、畢芬寧(bifenthrin)、必芬蟎(bifenazate)、雙三氟蟲脲(bistrifluron)、硼酸鹽(borate)、布芬淨(buprofezin)、硫線磷(cadusafos)、加保利(carbaryl)、加保扶(carbofuran)、培丹(cartap)、酸酯蟎(carzol)、剋安勃(chlorantraniliprole)、克凡派(chlorfenapyr)、克福隆(chlorfluazuron)、陶斯松(chlorpyrifos)、甲基陶斯松(chlorpyrifos-methyl)、可芬諾(chromafenozide)、克芬蟎(clofentezin)、可尼丁(clothianidin)、氰特破(cyantraniliprole)、賽芬蟎(cyflumetofen)、賽扶寧(cyfluthrin)、β-賽扶寧(beta-cyfluthrin)、賽洛寧(cyhalothrin)、γ-賽洛寧(gamma-cyhalothrin)、λ-賽洛寧(lambda-cyhalothrin)、賽滅寧(cypermethrin)、亞滅寧(alpha-cypermethrin)、ζ-賽滅寧(zeta-cypermethrin)、賽滅淨(cyromazine)、第滅寧(deltamethrin)、汰芬隆(diafenthiuron)、大利松(diazinon)、地特靈(dieldrin)、二福隆(diflubenzuron)、四氟甲醚菊酯(dimefluthrin)、殺蟲雙 (dimehypo)、大滅松(dimethoate)、達特南(dinotefuran)、苯蟲醚(diofenolan)、因滅汀(emamectin)、安殺番(endosulfan)、益化利(esfenvalerate)、乙蟲清(ethiprole)、依芬寧(etofenprox)、依殺蟎(etoxazole)、芬佈賜(fenbutatin oxide)、芬硫克(fenothiocarb)、芬諾克(fenoxycarb)、芬普寧(fenpropathrin)、芬化利(fenvalerate)、芬普尼(fipronil)、氟尼胺(flonicamid)、氟蟲醯胺(flubendiamide)、護賽寧(flucythrinate)、嘧蟲胺(flufenerim)、氟芬隆(flufenoxuron)、福化利(fluvalinate)、τ-福化利(tau-fluvalinate)、大福松(fonophos)、覆滅蟎(formetanate)、福賽絕(fosthiazate)、合芬隆(halofenozide)、六伏隆(hexaflumuron)、合賽多(hexythiazox)、愛美松(hydramethylnon)、益達胺(imidacloprid)、因得克(indoxacarb)、殺蟲肥皂(insecticidal soaps)、亞芬松(isofenphos)、祿芬隆(lufenuron)、馬拉松(malathion)、美氟綜(metaflumizone)、聚乙醛(metaldehyde)、達馬松(methamidophos)、滅大松(methidathion)、滅賜克(methiodicarb)、納乃得(methomyl)、美賜平(methoprene)、甲氧DDT(methoxychlor)、美特寧(metofluthrin)、亞素靈(monocrotophos)、滅芬諾(methoxyfenozide)、烯啶蟲胺(nitenpyram)、尼殺賽(nithiazine)、諾伐隆(novaluron)、諾伏隆(noviflumuron)、毆殺滅(oxamyl)、巴拉松(parathion)、甲基巴拉松(parathion-methyl)、百滅寧(permethrin)、福瑞松(phorate)、裕必松(phosalone)、益滅松(phosmet)、福賜米松(phosphamidon)、 比加普(pirimicarb)、佈飛松(profenofos)、佈福靈(profluthrin)、毆蟎多(propargite)、佈芬佈(protrifenbute)、派滅淨(pymetrozine)、派福羅(pyrafluprole)、除蟲菊酯(pyrethrin)、畢達本(pyridaben)、啶蟲丙醚(pyridalyl)、披福貴(pyrifluquinazon)、披綠羅(pyriprole)、百利普芬(pyriproxyfen)、魚藤素(rotenone)、魚尼丁(ryanodine)、賜諾特(spinetoram)、賜諾殺(spinosad)、賜派芬(spirodiclofen)、螺甲蟎酯(spiromesifen)、螺蟲乙酯(spirotetramat)、甲丙硫磷(sulprofos)、得芬諾(tebufenozide)、得芬瑞(tebufenpyrad)、得福(teflubenzuron)、七氟菊酯(tefluthrin)、托福松(terbufos)、殺蟲畏(tetrachlorvinphos)、治滅寧(tetramethrin)、賽果培(thiacloprid)、賽速安(thiamethoxam)、硫敵克(thiodicarb)、殺蟲單(thiosultap-sodium)、脫芬瑞(tolfenpyrad)、泰滅寧(tralomethrin)、唑蚜威(triazamate)、三氯松(trichlorfon)、三福隆(triflumuron)、蘇力菌(Bacillus thuringiensis)δ-內毒素、蟲生細菌(entomopathogenic bacteria)、蟲生病毒(entomopathogenic viruses)及蟲生真菌(entomopathogenic fungi)。
值得注意的是殺蟲劑，如阿巴汀(abamectin)、亞滅培(acetamiprid)、阿納寧(acrinathrin)、三亞蹣(amitraz)、阿佛菌素(avermectin)、印楝素(azadirachtin)、畢芬寧(bifenthrin)、布芬淨(buprofezin)、硫線磷(cadusafos)、加保利(carbaryl)、培丹(cartap)、剋安勃(chlorantraniliprole)、克凡派(chlorfenapyr)、陶斯松(chlorpyrifos)、可尼丁(clothianidin)、氰特破 (cyantraniliprole)、賽扶寧(cyfluthrin)、β-賽扶寧(beta-cyfluthrin)、賽洛寧(cyhalothrin)、λ-賽洛寧(lambda-cyhalothrin)、γ-賽洛寧(gamma-cyhalothrin)、賽滅寧(cypermethrin)、亞滅寧(alpha-cypermethrin)、ζ-賽滅寧(zeta-cypermethrin)、賽滅淨(cyromazine)、第滅寧(deltamethrin)、地特靈(dieldrin)、達特南(dinotefuran)、苯蟲醚(diofenolan)、因滅汀(emamectin)、安殺番(endosulfan)、益化利(esfenvalerate)、乙蟲清(ethiprole)、依芬寧(etofenprox)、依殺蟎(etoxazole)、芬硫克(fenothiocarb)、芬諾克(fenoxycarb)、芬化利(fenvalerate)、芬普尼(fipronil)、氟尼胺(flonicamid)、氟蟲醯胺(flubendiamide)、氟芬隆(flufenoxuron)、福化利(fluvalinate)、覆滅蟎(formetanate)、福賽絕(fosthiazate)、六伏隆(hexaflumuron)、愛美松(hydramethylnon)、益達胺(imidacloprid)、因得克(indoxacarb)、祿芬隆(lufenuron)、美氟綜(metaflumizone)、滅賜克(methiodicarb)、納乃得(methomyl)、美賜平(methoprene)、滅芬諾(methoxyfenozide)、烯啶蟲胺(nitenpyram)、尼殺賽(nithiazine)、諾伐隆(novaluron)、毆殺滅(oxamyl)、派滅淨(pymetrozine)、除蟲菊精(pyrethrin)、畢達本(pyridaben)、啶蟲丙醚(pyridalyl)、百利普芬(pyriproxyfen)、魚尼丁(ryanodine)、賜托拉(spinetoram)、賜諾殺(spinosad)、賜派芬(spirodiclofen)、螺甲蟎酯(spiromesifen)、螺蟲乙酯(spirotetramat)、得芬諾(tebufenozide)、治滅寧(tetramethrin)、賽果培(thiacloprid)、賽 速安(thiamethoxam)、硫敵克(thiodicarb)、殺蟲單(thiosultap-sodium)、泰滅寧(tralomethrin)、唑蚜威(triazamate)、三福隆(triflumuron)、蘇力菌(Bacillus thuringiensis)δ-內毒素、蘇力菌的所有品系及核多角體病毒(Nucleo polyhydrosis viruses)的所有品系
用於混合化合物1的固態型式的生物試劑實施例，其包括蟲生細菌(entomopathogenic bacteria)，如蘇力菌(Bacillus thuringiensis)與經封裝的蘇力菌(Bacillus thuringiensis)δ-內毒素，例如MVP®及MVPII®生物殺蟲劑以CellCap®過程製備(CellCap®、MVP®及MVPII®為Mycogen Corporation,Indianapolis,Indiana,USA之商標)；蟲生真菌(entomopathogenic fungi)，像是綠蠶黴菌(green muscardine fungus)；及蟲生病毒(entomopathogenic viruses(包含自然發生及基因改良)，包含桿狀病毒、核多角體病毒(nucleopolyhedro virus(NPV))，如：棉鈴蟲核多角體病毒(Helicoverpa zea nucleopolyhedrovirus(HzNPV))、芹菜夜蛾(Anagrapha falcifera nucleopolyhedrovirus(AfNPV))；及顆粒體病毒(GV)，像是蘋果蠹蛾顆粒體病毒(Cydia pomonella granulosis virus (CpGV))。
特別值得注意之組合為，其中其他無脊椎動物害蟲之防治活性成分屬於不同於化合物1固態型式之化學類別或有不同之作用位點。在某些實例中，具有至少一其他無脊椎動物害蟲防治活性成分(具有相似防治範圍但不同作用位點)的組合，將特別有利 於抗藥性管理。因此，本發明之組合物可進一步包含至少一種有相似防治範圍之其他無脊椎害蟲防治活性成分，但屬於不同化學種類或有不同之作用位置。這些其他生物活性化合物或試劑包括但不限於以下所列：鈉離子通道調節劑，像是畢芬寧(bifenthrin)、賽滅寧(cypermethrin)、賽洛寧(cyhalothrin)、λ-賽洛寧(lambda-cyhalothrin)、賽扶寧(cyfluthrin)、β-賽扶寧(beta-cyfluthrin)、第滅寧(deltamethrin)、四氟甲醚菊酯(dimefluthrin)、益化利(esfenvalerate)、芬化利(fenvalerate)、因得克(indoxacarb)、美特寧(metofluthrin)、佈福靈(profluthrin)、除蟲菊精(pyrethrin)及泰滅寧(tralomethrin)；膽鹼酯酶抑制劑，像是陶斯松(chlorpyrifos)、納乃得(methomyl)、毆殺滅(oxamyl)、硫敵克(thiodicarb)與唑蚜威(triazamate)；新菸鹼類(neonicotinoids)，像是亞滅培(acetamiprid)、可尼丁(clothianidin)、達特南(dinotefuran)、益達胺(imidacloprid)、烯啶蟲胺(nitenpyram)、尼殺賽(nithiazine)、賽果培(thiacloprid)與賽速安(thiamethoxam)；殺蟲巨環內酯(macrocyclic lactones)，像是賜托拉(spinetoram)、賜諾殺(spinosad)、阿巴汀(abamectin)、阿佛菌素(avermectin)及因滅汀(emamectin)；GABA(γ-胺丁酸)-調控氯離子通道拮抗劑，如阿佛菌素(avermectin)或阻斷劑，如乙蟲清(ethiprole)與芬普尼(fipronil)；幾丁質合成抑制劑，像是布芬淨(buprofezin)、賽滅淨(cyromazine)、氟芬隆(flufenoxuron)、六伏隆(hexaflumuron)、祿芬隆(lufenuron)、諾伐隆(novaluron)、 諾伏隆(noviflumuron)與三福隆(triflumuron)；青春激素模擬物，像是苯蟲醚(diofenolan)、芬諾克(fenoxycarb)、美賜平(methoprene)與百利普芬(pyriproxyfen)；章魚胺(octopamine)接受器配位基，像是三亞蹣(amitraz)；蛻皮抑制劑及蛻皮激素促效劑，像是印楝素(azadirachtin)、滅芬諾(methoxyfenozide)與得芬諾(tebufenozide)；魚尼丁(ryanodine)接受器配位基，像是魚尼丁(ryanodine)、鄰胺苯甲二醯胺(anthranilic diamides)，像是剋安勃(chlorantraniliprole)、氰特破(cyantraniliprole)與氟蟲醯胺(flubendiamide)；沙蠶毒素類似物(nereistoxin analogs)，像是培丹(cartap)；粒線體電子傳遞抑制劑，像是克凡派(chlorfenapyr)、愛美松(hydramethylnon)與畢達本(pyridaben)；脂質合成抑制劑，像是賜派芬(spirodiclofen)與螺甲蟎酯(spiromesifen)；環二烯殺蟲劑(cyclodiene insecticides)，像是地特靈(dieldrin)或安殺番(endosulfan)；擬除蟲菊酯(pyrethroids)；胺甲酸鹽(carbamates)；脲殺蟲劑(insecticidal ureas)；以及生物試劑包括核多角體病毒(NPV)、蘇力菌(Bacillus thuringiensis)之成員、經封裝的蘇力菌(Bacillus thuringiensis)δ-內毒素，以及其他自然產生或基因改良之殺蟲病毒。
可用以與化合物1的固態型式一起配製之生物活性化合物或藥劑的進一步實例為：殺真菌劑，如阿拉酸式苯(acibenzolar)、愛地福(aldimorph)、吲唑磺菌胺(amisulbrom)、阿扎康唑(azaconazole)、亞托敏(azoxystrobin)、本達樂 (benalaxyl)、本達樂(benalaxyl)、免賴得(benomyl)、苯噻菌胺(benthiavalicarb)、苯噻菌胺-異丙基(benthiavalicarb-isopropyl)、binomial、聯苯(biphenyl)、比多農(bitertanol)、保米黴素(blasticidin-S)、波多混合液(三元硫酸銅)、白克列(boscalid)、溴克座(bromuconazole)、布瑞莫(bupirimate)、得滅多(buthiobate)、萎鏽靈(carboxin)、加普胺(carpropamid)、四氯丹(captafol)、蓋普丹(captan)、貝芬替(carbendazim)、地茂散(chloroneb)、四氯異苯腈(chlorothalonil)、克氯得(chlozolinate)、克霉唑(clotrimazole)、氯氧化銅、銅鹽，如硫酸銅、氫氧化銅、賽座滅(cyazofamid)、賽伏那(cyflunamid)、克絕(cymoxanil)、環克座(cyproconazole)、賽普洛(cyprodinil)、益發靈(dichlofluanid)、雙氯氰菌胺(diclocymet)、達滅淨(diclomezine)、大克爛(dicloran)、乙霉威(diethofencarb)、待克利(difenoconazole)、達滅芬(dimethomorph)、醚菌胺(dimoxystrobin)、達克利(diniconazole)、達克利-M、白粉克(dinocap)、敵可挫(discostrobin)、腈硫醌(dithianon)、十二環嗎啉(dodemorph)、多寧(dodine)、益康唑(econazole)、乙環唑(etaconazole)、護粒松(edifenphos)、依普座(epoxiconazole)、噻唑菌胺(ethaboxam)、依瑞莫(ethirimol)、依得利(ethridiazole)、凡殺同(famoxadone)、咪唑菌酮(fenamidone)、芬瑞莫(fenarimol)、芬克座(fenbuconazole)、纈黴威(fencaramid)、甲呋醯胺(fenfuram)、環醯菌胺(fenhexamid)、氰菌胺(fenoxanil)、拌種咯(fenpiclonil)、苯鏽啶(fenpropidin)、 芬普福(fenpropimorph)、三苯醋錫(fentin acetate)、三苯羥錫(fentin hydroxide)、富爾邦(ferbam)、富拉宙(ferfurazoate)、富米綜(ferimzone)、扶吉胺(fluazinam)、護汰寧(fludioxonil)、氟醯菌胺(flumetover)、氟比來(fluopicolide)、氟嘧菌酯(fluoxastrobin)、氟喹唑(fluquinconazole)、護矽得(flusilazole)、氟硫滅(flusulfamide)、福多寧(flutolanil)、護汰芬(flutriafol)、福爾培(folpet)、福賽得(fosetyl-aluminum)、麥穗寧(fuberidazole)、呋霜靈(furalaxyl)、福拉比(furametpyr)、菲克利(hexaconazole)、殺紋寧(hymexazole)、克熱淨(guazatine)、依滅列(imazalil)、易胺座(imibenconazole)、克熱淨(iminoctadine)、碘菌威(iodicarb)、種菌唑(ipconazole)、丙基喜樂松(iprobenfos)、依普同(iprodione)、丙森鋅(iprovalicarb)、異康唑(isoconazole)、亞賜圃(isoprothiolane)、嘉賜黴素(kasugamycin)、克收欣(kresoxim-methyl)、鋅錳乃浦(mancozeb)、雙炔醯菌胺(mandipropamid)、錳乃浦(maneb)、滅派林(mapanipyrin)、右滅達樂(mefenoxam)、滅普寧(mepronil)、滅達樂(metalaxyl)、滅特座(metconazole)、滅速克(methasulfocarb)、免得爛(metiram)、苯氧菌胺(metominostrobin/fenominostrobin)、滅派林(mepanipyrim)、滅芬農(metrafenone)、咪康唑(miconazole)、邁克尼(myclobutanil)、新阿蘇仁(neo-asozin)(鐵甲砷酸銨(ferric methanearsonate))、尼瑞莫(nuarimol)、辛噻酮(octhilinone)、呋醯胺(ofurace)、肟醚菌胺(orysastrobin)、毆殺斯(oxadixyl)、歐 索林酸(oxolinic acid)、惡咪唑(oxpoconazole)、嘉保信(oxycarboxin)、巴克素(paclobutrazol)、平克座(penconazole)、賓克隆(pencycuron)、吡噻菌胺(penthiopyrad)、稻瘟酯(perfurazoate)、膦酸、熱必斯(phthalide)、批苯殺(picobenzamid)、啶氧菌酯(picoxystrobin)、多氧菌素(polyoxin)、撲殺熱(probenazole)、撲克拉(prochloraz)、撲滅寧(procymidone)、普拔克(propamocarb)、普拔克鹽酸鹽(propamocarb-hydrochloride)、普克利(propiconazole)、甲基鋅乃浦(propineb)、丙氧喹啉(proquinazid)、丙硫菌唑(prothioconazole)、百克敏(pyraclostrobin)、白粉松(pyrazophos)、比芬諾(pyrifenox)、派美尼(pyrimethanil)、百泥勤(pyrolnitrine)、百快隆(pyroquilon)、奎因克座(quinconazole)、五氯硝基苯(quintozene)、矽噻菌胺(silthiofam)、矽氟唑(simeconazole)、葚孢菌素(spiroxamine)、鏈黴素、硫、得克利(tebuconazole)、得克堅(techrazene)、克枯爛(tecloftalam)、四氯硝基苯(tecnazene)、四克利(tetraconazole)、腐絕(thiabendazole)、賽氟滅(thifluzamide)、多保淨(thiophanate)、甲基多保淨(thiophanate-methyl)、得恩地(thiram)、噻醯菌胺(tiadinil)、脫克松(tolclofos-methyl)、基益發靈(tolylfluanid)、三泰芬(triadimefon)、甲三泰隆(triadimenol)、嘧菌醇(triarimol)、咪唑嗪(triazoxide)、三得芬(tridemorph)、三芬醯胺三賽唑(trimoprhamide tricyclazole)、三氟敏(trifloxystrobin)、賽福寧(triforine)、滅菌唑(triticonazole)、單克素(uniconazole)、維利 黴素(validamycin)、免克寧(vinclozolin)、鋅乃浦(zineb)、福美鋅(ziram)及座賽胺(zoxamide)。殺線蟲劑，像是得滅克(aldicarb)、新煙鹼類(imicyafos)、毆殺滅(oxamyl)及芬滅松(fenamiphos)；殺菌劑，像是鏈黴素；殺蟎劑，像是三亞蹣(amitraz)、蟎離丹(chinomethionat)、克氯苯(chlorobenzilate)、錫蟎丹(cyhexatin)、大克蟎(dicofol)、得氯蟎(dienochlor)、依殺蟎(etoxazole)、芬殺蟎(fenazaquin)、芬佈賜(fenbutatin oxide)、芬普寧(fenpropathrin)、芬普蟎(fenpyroximate)、合賽多(hexythiazox)、毆蟎多(propargite)、畢達本(pyridaben)及得芬瑞(tebufenpyrad)。
在一些實例中，化合物1的固態型式與其他生物上有效(特別是無脊椎動物害蟲防治)化合物或試劑(即活性成分)的組合可造成大於相加(即協同)的效果。理想總是降低活性成分於環境的排放量，同時確保有效之害蟲防治效果。當防治無脊椎害蟲之活性成分的施用率能給予農藝上令人滿意的無脊椎害蟲防治水平，並發生協同作用時，該組合可有利於降低作物生產成本與減少環境負荷。
化合物1之固態型式及其組合物可施用於至植物，經基因轉型為對害蟲之表達蛋白質毒素(如蘇力菌內毒素)。此應用可提供一更大範圍的植物保護與抗藥性管理的優勢。從外部施用的本發明殺真菌化合物之效果可能會與該表現的毒蛋白產生協同作用。
這些農業保護劑(即殺蟲劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、殺蟎劑、除草劑及生物藥劑)的一般參考文獻包括The Pesticide Manual,13th Edition,C.D.S.Tomlin,Ed.,British Crop Protection Council,Farnham,Surrey,U.K.,2003 and The BioPesticide Manual,2nd Edition,L.G.Copping,Ed.,British Crop Protection Council,Farnham,Surrey,U.K.,2001。
對於其中使用一或多種這些各式混合伙伴藥劑的實施例而言，這些各式混合伙伴藥劑(總計)對化合物1固態型式之重量比例典型為介於約1：3000與約3000：1。值得注意的是介於約1：300至約300：1間之重量比例(例如介於約1：30至約30：1間之比例)。熟習該項技術者可經由簡單實驗，迅速決定活性成分達成所需生物活性範圍必要之生物有效劑量。顯而易見地是，包含這些額外成分可擴展寄生性線蟲防治的範圍，使其超出單獨使用化合物1固態型式所防治的範圍。
表A列出化合物1固態型式與其他無脊椎害蟲防治劑，說明本發明之混合物、組合物和方法，以及包括使用率其他重量比範圍之實施例。在表A中的第一欄中列出特定的無脊椎動物防治試劑(例如，第一行的「阿巴汀」(abamectin))。表A第二欄列出該無脊椎動物害蟲防治劑作用模式(若為已知)或化學分類。在表A中的第三欄中列出該無脊椎害蟲防治劑相對於化合物1固態型式的重量比範圍之實施例(例如，阿巴汀(abamectin)與化合物1固態型式之重量比為「50：1至1：50」)。因此，例如表A第一行具體揭露化合物1的固態型式與阿巴汀(abamectin)的組合係通常以介於50：1至1：50之間的重量比施用。表A其餘行的架構與其類似。
值得注意的為本發明組合物中至少含一個選自列於以上表A中之其他生物活性化合物或試劑。
化合物1固態型式與其他無脊椎害蟲防治劑之重量比通常介於1000：1及1：1000之間，有一個實施例為介於500：1及1：500之間，另一個實施例為介於250：1及1：200之間，且另一個實施例為介於100：1及1：50。
以下表B所列者係特定組合物的實施例，其包含化合物1固態型式(型式A多形體)及一額外的無脊椎動物害蟲防治劑。
以下表C所列者係特定組合物的實施例，其包含化合物1固態型式(型式A多形體)及一額外的殺真菌劑。
在農藝及非農藝應用中，藉由將生物有效量之化合物1的固態型式(通常呈組合物形式)施用至害蟲環境(包括農藝及/或非農藝侵染地區)、有待保護之區域或直接施用至有待防治之害蟲來防治無脊椎動物害蟲。
因此，本發明包含對農藝及/或非農藝應用中防治無脊椎動物害蟲之方法，其包含使該無脊椎動物害蟲或其環境與生物上有效量之化合物1的固態型式接觸，或與包含至少一種該化合物之組合物，或包含至少一種該化合物及至少一種附加生物活性化合物或試劑的組合物接觸。適合組合物之實例，包含化合物1的固態型式與至少一種包含粒劑組合物之其他生物活性化合物或試劑，其中該其他活性化合物與本發明之化合物存在於同一個粒劑上，或者在那些與本發明化合物不同之粒劑上。
本發明方法之實施例包括接觸環境。值得注意的是其中該環境係一植物的方法。亦值得注意的是其中該環境係一動物的方法。亦值得注意的是其中該環境係一種子的方法。
為達成與本發明之化合物1的固態型式或組合物接觸以保護農作物免遭無脊椎動物害蟲侵害，該化合物1的固態型式或組合物通常施用於種植之前的作物種子、作物植物之葉枝(例如，葉、莖、花、果實)或作物種植之前或之後的土壤或其他生長介質。
接觸方法之一實施例係藉由噴霧。或者，包含本發明化合物之顆粒組合物可施用於植物葉枝或土壤。藉由以包含化合物1固態型式之組合物用做為液體配方之土壤試劑、粒劑配方至土壤、苗箱處理或移植物之浸泡液接觸植物，經植物的吸收本發明之化合物亦可有效地傳送。值得注意的是呈土壤澆灌液體配方型式之本發明組合物。亦值得注意的是一種防治無脊椎動物害蟲之方法，其包含使無脊椎動物害蟲或其環境與生物有效量之化合物1的固態型式接觸，或與包含生物有效量之化合物1的固態型式的組合物接觸。進一步值得注意的是此方法，其中該環境為土壤且該組合物係以土壤澆灌液配方型式施用於土壤。進一步值得注意的是化合物1的固態型式向傳染地點局部施用亦為有效的。其他接觸方法包括藉由直接及滯留性噴霧、空中噴霧、凝膠、種子塗佈、微囊封、系統性吸收、誘餌、耳標、食團、噴霧器、煙燻劑、氣霧劑、粉劑及許多其他方法施用本發明之化合物1的固態型式或組合物。接觸方法之一個實施例涉及包含本發明之化合物1的固態型式或組合物之尺 寸穩定的肥料粒劑、桿狀劑或片劑。化合物1的固態型式亦可浸入材料中，以組裝一種無脊椎動物防治裝置(例如，防蟲網)。
化合物1的固態型式亦可用於處理種子以避免種子受到無脊椎動物害蟲侵襲。在本發明揭露及申請專利範圍之內容中，處理處子表示將該種子接觸生物有效劑量之化合物1的固態型式，其通常配製成本發明之組合物。此種子處理保護種子免遭無脊椎土壤害蟲侵害，且一般亦可保護由發芽種子發育之秧苗之根及與土壤接觸的其他植物部分。該種子處理亦可能藉由發育植物中之化合物1或第二活性成分易位，提供葉部保護。種子處理可應用於所有類型之種子，包括將萌發出經遺傳轉型以表現特殊特性之植物的彼等種子。基因轉殖植物包括那些表現對寄生性線蟲有毒之蛋白，如蘇力菌(Bacillus thuringiensis)毒素或那些表現除草劑之抗藥性，如草甘膦乙醯基轉換酶，其提供對草甘膦之抵抗性。
一種種子處理方法係藉由在播撒種子之前以化合物1的固態型式(亦即，呈調配組成物形式)向種子噴霧或噴灑。經調配用於種子處理之組合物一般包含成膜劑或黏著劑。因此，本發明之種子塗佈組合物通常包含生物有效量之化合物1的固態型式及成膜劑或黏著劑。種子可藉由將可流動懸浮濃縮物直接噴霧至種子滾動床中，且接著使該等種子乾燥而塗布。再者，其他配方的型式，如濕粉劑、溶液、濃懸乳劑(suspoemulsions)、乳劑及含水乳液可噴灑至種子上。此方法尤其適用於將膜塗層施用於種子上。熟習此項技藝者可利用各種塗布機及塗布方法。合適的製程包括P.Kosters et al.,Seed Treatment：Progress and Prospects,1994 BCPC Mongraph No.57及其中列出之參考文獻中所列出之彼等方法。
化合物1的固態型式及彼等之組合物，無論是單獨或與其他殺蟲劑、殺線蟲劑及殺真菌劑結合，均對於作物的種子處理特別有用，該作物包括但不限於玉米、大豆、棉花、穀物(例如小麥、燕麥、大麥、黑麥和米)、馬鈴薯、蔬菜和油菜。
可與化合物1的固態型式配製成可用於種子處理之混合物之其他殺蟲劑或殺線蟲劑，包括但不限於阿巴汀(abamectin)、亞滅培(acetamiprid)、阿納寧(acrinathrin)、三亞蹣(amitraz)、阿佛菌素(avermectin)、印楝素(azadirachtin)、免速達(bensultap)、畢芬寧(bifenthrin)、布芬淨(buprofezin)、硫線磷(cadusafos)、加保利(carbaryl)、加保扶(carbofuran)、培丹(cartap)、剋安勃(chlorantraniliprole)、克凡派(chlorfenapyr)、陶斯松(chlorpyrifos)、可尼丁(clothianidin)、氰特破(cyantraniliprole)、賽扶寧(cyfluthrin)、β-賽扶寧(beta-cyfluthrin)、賽洛寧(cyhalothrin)、γ-賽洛寧(gamma-cyhalothrin)、λ-賽洛寧(lambda-cyhalothrin)、賽滅寧(cypermethrin)、α-賽滅寧(alpha-cypermethrin)、ζ-賽滅寧(zeta-cypermethrin)、賽滅淨(cyromazine)、第滅寧(deltamethrin)地特靈(dieldrin)、達特南(dinotefuran)、苯蟲醚(diofenolan)、因滅汀(emamectin)、安殺番(endosulfan)、益化利(esfenvalerate)、乙蟲清(ethiprole)、依芬寧(etofenprox)、依殺蟎(etoxazole)、芬硫克(fenothiocarb)、 芬諾克(fenoxycarb)、芬化利(fenvalerate)、芬普尼(fipronil)、氟尼胺(flonicamid)、氟蟲醯胺(flubendiamide)、氟芬隆(flufenoxuron)、福化利(fluvalinate)、覆滅蟎(formetanate)、福賽絕(fosthiazate)、六伏隆(hexaflumuron)、愛美松(hydramethylnon)、益達胺(imidacloprid)、因得克(indoxacarb)、祿芬隆(lufenuron)、美氟綜(metaflumizone)、滅蟲威(methiocarb)、納乃得(methomyl)、美賜平(methoprene)、滅芬諾(methoxyfenozide)、烯啶蟲胺(nitenpyram)、尼殺賽(nithiazine)、諾伐隆(novaluron)、毆殺滅(oxamyl)、派滅淨(pymetrozine)、除蟲菊酯(pyrethrin)、畢達本(pyridaben)、啶蟲丙醚(pyridalyl)、百利普芬(pyriproxyfen)、魚尼丁(ryanodine)、賜諾特(spinetoram)、賜諾殺(spinosad)、賜派芬(spirodiclofen)、螺甲蟎酯(spiromesifen)、螺蟲乙酯(spirotetramat)、賜殺羅(sulfoxaflor)、得芬諾(tebufenozide)、治滅寧(tetramethrin)、賽果培(thiacloprid)、賽速安(thiamethoxam)、硫敵克(thiodicarb)、殺蟲單(thiosultap-sodium)、泰滅寧(tralomethrin)、唑蚜威(triazamate)、三福隆(triflumuron)、蘇力菌(Bacillus thuringiensis)δ-內毒素、蘇力菌(Bacillus thuringiensis)的所有品系及核多角體病毒(Nucleo polyhydrosis viruses)的所有品系。
可與化合物1的固態型式配製成可用於種子處理之混合物之殺真菌劑包括但不限於安美速(amisulbrom)、亞托敏(azoxystrobin)、白克列(boscalid)、貝芬替(carbendazim)、萎鏽 靈(carboxin)、克絕(cymoxanil)、環克座(cyproconazole)、待克利(difenoconazole)、達滅芬(dimethomorph)、扶吉胺(fluazinam)、護汰寧(fludioxonil)、氟喹唑(fluquinconazole)、氟吡菌胺(fluopicolide)、氟嘧菌酯(fluoxastrobin)、護汰芬(flutriafol)、巴斯夫(fluxapyroxad)、依普克唑(ipconazole)、依普同(iprodione)、滅達樂(metalaxyl)、精甲霜靈(mefenoxam)、滅特座(metconazole)、邁克尼(myclobutanil)、巴克素(paclobutrazole)、賓福芬(penflufen)、啶氧菌酯(picoxystrobin)、丙硫菌唑(prothioconazole)、百克敏(pyraclostrobin)、賽達傷(sedaxane)、矽噻菌胺(silthiofam)、得克利(tebuconazole)、腐絕(thiabendazole)、甲基多保淨(thiophanate-methyl)、得恩地(thiram)、三氟敏(trifloxystrobin)及滅菌唑(triticonazole)。
用於種子處理之包含化合物1的固態型式的組合物，可進一步包含能夠提供保護的細菌及真菌，避免植物受到植物致病性真菌或細菌及/或如線蟲之土媒動物的傷害。具有殺線蟲特性的細菌包括但不限於嗜鹼性枯草桿菌(Bacillus firmus)、仙人掌桿菌(Bacillus cereus)、枯草桿菌(Bacillius subtiliis)及穿透巴斯德芽孢菌(Pasteuria penetrans)。合適的嗜鹼性枯草桿菌(Bacillus firmus)菌株係菌株CNCM I-1582(GB-126)，其可由商業上購得為BioNemTM。合適的仙人掌桿菌(Bacillus cereus)菌株係菌株NCMM I-1592。二種桿菌(Bacillus)菌株揭露於US 6,406,690。其他具有殺線蟲活性的合適細菌為液化澱粉芽孢桿菌(B.amyloliquefaciens) IN937a及枯草桿菌(B.subtilis)菌株GB03。具有殺真菌特性的細菌包括但不限於短小芽孢桿菌(B.pumilus)菌株GB34。具有殺線蟲特性的真菌物種包括但不限於疣孢漆斑菌(Myrothecium verrucaria)、淡紫擬青黴(Paecilomyces lilacinus)及淡紫紫孢菌(Purpureocillium lilacinum)。
種子處理亦可包括一或多種自然來源的殺線蟲劑，例如稱為Harpin的誘引蛋白，其係單離自某些細菌性植物病原，例如梨火疫病病菌(Erwinia amylovora)。一實例為Harpin-N-Tek種子處理科技，可得為N-HibitTM Gold CST。
種子處理亦可包括一或多種豆類植物根瘤菌，例如微共生固氮細菌大豆根瘤菌(Bradyrhizobium japonicum)。彼等菌劑(inocculants)可視情況包括一或多種脂-幾丁寡醣(lipo-chitooligosaccharides，LCOs)，其係在豆類植物的根部形成瘤的初期由根瘤菌菌所產生的結節因子(nodulation(Nod)factors)。例如Optimize®牌種子處理科技結合LCO Promoter TechnologyTM與一種菌劑。
種子處理亦可包括一或多種異黃酮，其可提高菌根菌(mycorrhizal fungi)的根部拓殖量。菌根菌藉由加強根部吸收營養(例如水、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽及金屬)來改善植物的生長情況。異黃酮的實例包括(但不限於)染料木黃酮(genistein)、鷹嘴豆芽素A(biochanin A)、刺芒柄花素(formononetin)、大豆苷原(daidzein)、黃豆素黃酮(glycitein)、橙皮素(hesperetin)、柚皮 素(naringenin)及紅車軸草素(pratensein)。刺芒柄花素可得為例如Colonize® AG之菌根菌劑產品中的一種有效成分。
種子處理亦可包括一或多種植物促活劑，其在植物體內誘發與病原接觸之後的系統性後天抵抗性。誘發此種保護性機制的植物促活劑的實例為阿拉酸式苯-S-甲基。
經處理之種子通常包含每100kg種子約0.1g至1kg(即處理前種子重量之約0.0001%至1%)之量的化合物1的固態型式。經調配用於種子處理之可流動懸浮液通常包含約0.5%至約70%之活性成分、約0.5%至約30%之成膜黏著劑、約0.5%至約20%之分散劑、0%至約5%之增稠劑、0%至約5%之顏料及/或染料、0%至約2%之消泡劑、0%至約1%之防腐劑及0%至約75%之揮發性液體稀釋劑。
化合物1的固態型式可併入為無脊椎動物害蟲取食或在像是陷阱、誘餌台及其類似物之裝置中使用之誘餌組成物中。該誘餌組合物可呈顆粒形式，其包含：(a)活性成分，亦即生物有效量化合物1的固態型式；(b)一或多種食物材料；選擇性地之(c)引誘劑；及選擇性地之(d)一或多種保溼劑。值得注意的是包含約0.001%-5%之間的活性成分、約40%-99%食物材料及/或引誘劑；及選擇性地約0.05%-10%保護劑之顆粒或誘餌組合物，其在極低施用率下、尤其在藉由攝取而非藉由直接接觸而致命的活性成分劑量下，可有效防治土壤無脊椎動物害蟲。一些食物材料可充當食物源與引誘劑兩者。食物材料包括碳水化合物、蛋白質及脂質。食物材 料之實例為植物粉、糖、澱粉、動物脂肪、植物油、酵母萃取物及乳固體。引誘劑之實例為氣味劑及芳香劑，像是水果或植物萃取物、香料或其他動物或植物組分、費洛蒙或已知可吸引目標無脊椎動物害蟲之其他試劑。保溼劑(即濕度保持劑)之實例為二醇或其他多元醇、甘油及山梨糖醇。值得注意的是一種用以防治至少一種選自由螞蟻、白蟻及蟑螂所組成之群組之無脊椎動物害蟲的誘餌組合物(及一種利用該誘餌組合物之方法)。一種用於防治無脊椎動物害蟲之裝置可包含本發明之誘餌組合物及一適合收納該誘餌組合物之外殼，其中該外殼具有至少一開口，該開口之尺寸訂定為允許該無脊椎動物害蟲通過該開口，因此該無脊椎動物害蟲可自外殼外部之位置接近該誘餌組合物，且其中該外殼進一步適合置放在無脊椎動物害蟲之潛在或已知活動地點或其附近。
化合物1的固態型式能直接應用，無需其他佐劑；然而最常的應用係一配方其包含一種或多種活性成分及適合載劑、稀釋液、界面活性劑，視所預期目的使用而決定亦可能與食物結合。一種施用方法包括噴灑本發明化合物之水分散液或精製油溶液。與噴霧油、噴霧油濃縮物、黏展劑、佐劑、其他溶劑、及像是向日葵基丁氧化物之增效劑組合通常可增強化合物功效。對於非農藝用途而言，該等噴霧可自諸如罐、瓶或其他容器之噴霧容器，藉助於泵或藉由使其自加壓容器(例如，加壓氣霧劑噴霧罐)釋放而施用。該等噴霧組合物可採用多種型式，例如噴霧、薄霧、泡沫、煙霧或霧。因此，視應用需要，該等噴霧組合物可進一步包含推進劑、發 泡劑等。值得注意的是包含生物有效量之本發明化合物或組合物及載劑的噴霧組合物。此類噴霧組合物之一實施例包含生物有效量之本發明化合物或組合物及推進劑。代表性推進劑包括(但不限於)甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、異丁烷、丁烯、戊烷、異戊烷、新戊烷、戊烯、氫氟碳化物、氯氟碳化物、二甲醚及前述物質之混合物。值得注意的是一種用以防治至少一種選自由以下各害蟲所組成群組之無脊椎動物害蟲的噴霧組合物(及一種利用自噴霧容器施配此類噴霧組合物的方法)：蚊子、黑蠅、廄蠅、鹿蠅、馬蠅、胡蜂、小黃蜂、大黃蜂、蜱、蜘蛛、螞蟻、蚋及其類似害蟲，包括個別或組合。
非農藝用途係指在除作物植物領域外之區域中的無脊椎動物害蟲防治。本發明之化合物及組合物之非農藝用途包括儲存之穀物、豆類及其他糧食中及諸如衣服及地毯之織物中的無脊椎動物害蟲防治。本發明之化合物及組合物之非農藝用途亦包括在觀賞植物、森林中、在庭院中、路旁及鐵路築路用地旁及在諸如草地、高爾夫球場及牧場之草皮上的無脊椎動物害蟲防治。本發明之化合物及組合物之非農藝用途亦包括在可由人類及/或伴侶動物、農場動物、牧場動物、動物園動物或其他動物居住之房屋及其他建築物中的無脊椎動物害蟲防治。本發明之化合物及組合物之非農藝用途亦包括防治可破壞木材或建築物中使用之其他結構材料的害蟲，諸如白蟻。
化合物1的固態型式亦適合用來處理種子以外的植物繁殖材料，例如果實、塊莖或植物苗。該植物繁殖材料可在種植之 前以該化合物處理，或在種植該繁殖材料之後將該化合物施用到種植的位置。
針對農藝施用，有效防治所需之施用率(即「生物有效量」)將取決下列因素，包括待防治的無脊椎動物物種、害蟲的生命周期、生命階段、大小、位置、時節、宿主作物或動物、進食行為、交配行為、環境濕度、溫度等等。在正常情狀下，在農藝的生態系統中，使用率約每公頃0.01至2kg的活性成分足以防治害蟲，但少量如0.0001kg/公頃可能即足夠或可能需要多如8kg/公頃。在非農藝應用上，所需有效的使用率範圍從約1.0至50mg/平方公尺，但少量如0.1mg/平方公尺可能即足夠或可能需要多如150mg/平方公尺。熟悉該項技術之人士可輕易決定所需之生物有效數量，以達防治無脊椎動物害蟲的要求程度。

Claims (18)

  1. 一種定名為型式A的1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶鎓內鹽多形體，其特徵為室溫粉末Cu(Kα1)-X射線繞射圖式具有至少下列2θ反射位置：
  2. 一種定名為型式B的1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶鎓內鹽多形體，其特徵為室溫粉末Cu(Kα1)-X射線繞射圖式具有至少下列2θ反射位置：
  3. 一種製備請求項1所述之多形體的方法，包含以一溶劑形成一或多種選自由型式B、非晶質型式及任何前揭與型式A之混合物組成之群組的1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶鎓內鹽固態型式之漿體，並在1-[(2- 氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶鎓內鹽固態型式轉化成型式A多形體時維持該漿體。
  4. 如請求項3所述之方法，其中該1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶鎓內鹽固態型式包含型式B多形體。
  5. 如請求項3所述之方法，其中如請求項1所述之型式A多形體的種晶被加到該漿體。
  6. 如請求項3、4或5所述之方法，其中該漿體經攪動。
  7. 如請求項3、4或5所述之方法，其中該漿體經攪動並加熱到30℃及該溶劑之沸點之間的溫度。
  8. 如請求項3、4或5所述之方法，其中該溶劑包含水、C4-C8酯、C2-C4烷醇、C3-C8酮、C4-C8醚、C2-C7腈或C7-C9芳烴中的一或多者。
  9. 如請求項8所述之方法，其中該溶劑包含水、乙酸乙酯、丙酮、乙腈或甲苯中的一或多者。
  10. 一種製備如請求項1所述之型式A多形體的方法，包括：(A)於第一溶劑存在下，使2-(3,5-二氯苯基)丙二醯二氯化物與N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺接觸，以形成含有1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶鎓內鹽的固態型式中間物之反應混合物， (B)視情況分離該1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶鎓內鹽的固態型式中間物，及(C)使該1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶鎓內鹽的固態型式中間物與第二溶劑接觸，視情況加熱到30℃及該第二溶劑之沸點之間的溫度，以將該固態型式中間物轉化成如請求項1所述之型式A多形體。
  11. 如請求項10所述之方法，其中該1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶鎓內鹽的固態型式中間物係如請求項2所述之型式B。
  12. 如請求項10或11所述之方法，其中在步驟(C)中該1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶鎓內鹽的固態型式中間物係與如請求項1所述之型式A多形體的種晶接觸。
  13. 如請求項10、11或12所述之方法，其中該第一及第二溶劑包含甲苯且該第二溶劑係加熱到90℃及110℃之間的溫度。
  14. 一種製備如請求項1所述之型式A多形體的方法，包括：於溶劑存在下使2-(3,5-二氯苯基)丙二醯二氯化物與N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺接觸，視情況加熱到30℃及該溶劑沸點之間的溫度，以形成含有1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯 苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶鎓內鹽之型式A多形體的反應混合物。
  15. 如請求項14所述之方法，其中該溶劑包含二氯甲烷。
  16. 一種用於防治無脊椎動物害蟲的組合物，包含(a)如請求項1所述之型式A多形體及(b)至少一種額外組分，其係選自由界面活性劑、固體稀釋劑及液體載劑組成之群組。
  17. 一種用於防治無脊椎動物害蟲的組合物，包含(a)如請求項1所述之型式A多形體及(b)至少一種其他殺線蟲劑、殺蟲劑或殺真菌劑。
  18. 一種防治無脊椎動物害蟲的方法，包含施給植物或種子、或該植物或種子之環境一生物有效量的1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥-9-甲基-4-側氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶鎓內鹽，該內鹽包含如請求項1所述之型式A多形體。
TW102121867A 2012-06-21 2013-06-20 吡啶并嘧啶鎓內鹽的固態型式及其製造方法，以及防治無脊椎動物害蟲的組成物與方法 TWI592412B (zh)

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