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TW201348239A - 環狀橋頭醚ｄｇａｔ１抑制劑 - Google Patents

環狀橋頭醚ｄｇａｔ１抑制劑 Download PDF

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TW201348239A
TW201348239A TW102115141A TW102115141A TW201348239A TW 201348239 A TW201348239 A TW 201348239A TW 102115141 A TW102115141 A TW 102115141A TW 102115141 A TW102115141 A TW 102115141A TW 201348239 A TW201348239 A TW 201348239A
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Xin Chen
yi-ping Ding
Rohit Duvadie
Yu Gai
Tyler Harrison
Qian Liu
Jay Larrow
Justin Mao
Sejal Patel
Jiong Ye
Frederic Zecri
Xu-Chun Zheng
Rui Zheng
Yi-Zong Zhou
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Novartis Ag
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Abstract

本發明係關於式(I)化合物，□其可用於治療由醯基coA-二醯基甘油醯基轉移酶1(DGAT1)介導之病症，例如代謝病症。本發明亦提供治療該等病症之方法及用於其治療之化合物及組合物等。

Description

環狀橋頭醚DGAT1抑制劑 相關申請案
本申請案主張於2012年4月27日提出申請的美國臨時申請案第61/639,341號、於2013年3月15日提出申請的美國臨時申請案第61/787,695號及於2013年3月15日提出申請的國際申請案第PCT/CN2013/072735號之優先權，該等申請案之內容之全文以引用方式併入本文中。
本發明係關於可用於治療由醯基coA-二醯基甘油醯基轉移酶1(DGAT1)介導之病症(例如代謝病症)之化合物。本發明亦提供治療該等病症之方法及用於其治療之化合物及組合物等。
儘管三酸甘油酯(亦稱為「三醯基甘油酯」)為正常生理所必需，但三酸甘油酯過量累積會導致肥胖症，且尤其當其發生於非脂肪組織中時與胰島素抗性相關。肥胖症增加許多常見且嚴重病況之風險，包含冠心病、高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化、II型糖尿病、中風、骨關節炎、限制性肺疾病、睡眠呼吸暫停、某些類型之癌症及發炎性病症。肥胖症之標準治療係限制熱量且增加身體鍛煉。然而，該等方式極少能成功且需要醫藥治療來校正該等代謝病症。
因此，用於該等病況之潛在療法涉及抑制三酸甘油酯合成。
二醯基甘油醯基轉移酶(DGAT)係一種催化三醯基甘油生物合成 之最後步驟之酶。DGAT催化1,2-二醯基甘油與脂肪醯基-CoA之偶合，從而產生輔酶A及三醯基甘油。已鑑別出兩種展示DGAT活性之酶：DGAT1(醯基coA-二醯基甘油醯基轉移酶1)[Cases等人，Proc.Natl.Acad.Sci. 1998,95：13018-13023]及DGAT2(醯基coA-二醯基甘油醯基轉移酶2)[Cases等人，J.Biol.Chem. 2001,276：38870-38876]。
DGAT1及DGAT2並不共享重要蛋白序列同源性。然而，重要的是，DGAT1敲除小鼠係經保護免於高脂肪飲食誘導之重量增加及胰島素抗性[Smith等人，Nature Genetics 2000,25：87-90]。DGAT1敲除小鼠之表型表明DGAT1抑制劑將可用於治療肥胖症及肥胖症相關之併發症[Smith等人，Nature Genetics 2000,25：87-90]。
因此，業內需要抑制DGAT1活性之化合物。
本發明者已發現可用於抑制DGAT1活性之式(I)化合物。
因此，在本發明之第一實施例中提供式(I)化合物或其鹽或溶劑合物：
其中p為1、2或3；X係O或CH2；Y係O、CH2或不存在，其中X及Y中之恰好一者為O；Z1、Z2、Z3及Z4各自獨立地係N或CH；L為C(O)或不存在；且A係經至少一個C1-6烷基、C3-7環烷基或C1-6鹵烷基取代之經取代噁唑、噻唑、噁二唑或噻二唑。
在根據第一實施例之第二實施例中，本發明係式(I)化合物，其 中p為1。
在根據第一實施例之第三實施例中，本發明係式(I)化合物，其中p為2。
在第四實施例中，本發明係式(II)化合物或其鹽或溶劑合物：
在第五實施例中，本發明係式(III)化合物或其鹽或溶劑合物：
在第六實施例中，本發明係式(IV)化合物或其鹽或溶劑合物：
在根據第一至第六實施例中之任一者之第七實施例中，本發明係式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物，其中變量Z1、Z2、Z3及Z4皆為CH。
在根據第一至第六實施例中之任一者之第八實施例中，本發明係式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物，其中變量Z1為N且變量Z2、Z3及Z4各自為CH。
在根據第一至第六實施例中之任一者之第九實施例中，本發明係式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物，其中變量Z2為N且變量Z1、Z3及Z4各自為CH。
在根據第一至第六實施例中之任一者之第十實施例中，本發明係式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物，其中變量Z1及Z2皆為N且變量Z3及Z4皆為CH。
在根據第一至第十實施例中之任一者之第十一實施例中，本發明係式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物，其中變量L為C(O)。
在根據第一至第十實施例中之任一者之第十二實施例中，本發明係式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物，其中變量L不存在。
在根據第一至第十二實施例中之任一者之第十三實施例中，本發明係式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物，其中變量A係選自：
在根據第一至第十實施例中之任一者及第十二實施例之第十四實施例中，本發明係式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物或其鹽或溶劑合物，其中L不存在且A係選自：
在根據第一至第十一實施例中之任一者之第十五實施例中，本發明係式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物或其鹽或溶劑合物，其中L為C(O)且A係選自及。
在根據第一至第十五實施例中之任一者之第十六實施例中，本發明係式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物，其中該化合物係選自以下中之至少一者：2-(4-(4-(5-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)吡啶-2-基)苯基)- 2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4-(5-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4-(5-((5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4-(2-(5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4-(6-((5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4'-(5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4'-(5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4'-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4'-((5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4'-(2-乙基-N,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲醯胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4-(5-(2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4-(5-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4-(5-((5-(第三丁基)噁唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜 二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4'-((5-(第三丁基)噁唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4'-((5-異丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4'-((5-新戊基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(1-(4'-((5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸；2-(1-(4'-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸；2-(1-(4'-(2-乙基-5-甲基噁唑-4-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸；2-(1-(4-(5-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸；2-(4-(4'-((5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)乙酸；3-(4-(4'-((5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)丙酸；或其鹽或溶劑合物。
在第十七實施例中，本發明係醫藥組合物，其包括一或多種醫藥上可接受之載劑及治療有效量之如第一至第十六實施例之化合物。
在根據第一至第十六實施例中之任一者之(第十八)實施例中，本發明係組合、具體而言醫藥組合，其包括治療有效量之式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物及另一治療活性劑。
在根據第一至第十六實施例中之任一者之第十九實施例中，本發明係用於治療個體之由DGAT1活性介導之疾病或病況之方法，其中 該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物。
在根據第一至第十六實施例中之任一者及第十八實施例之第二十實施例中，疾病或病況係選自由以下組成之群：HCV、葡萄糖耐受不良、II型糖尿病或肥胖症。
在根據第一至第十六實施例中之任一者之第二十一實施例中，本發明係治療HCV、葡萄糖耐受不良、II型糖尿病或肥胖症之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之包括式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物之組合物。
在根據第一至第十六實施例中之任一者之第二十二實施例中，本發明係式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物，其用作藥劑。
在根據第一至第十六實施例中之任一者之第二十三實施例中，本發明係式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物之用途，其用於製造用來治療由DGAT1活性介導之疾病或病況之藥劑。
在根據第一至第十六實施例中之任一者之第二十四實施例中，本發明係式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物之用途，其用於治療HCV、葡萄糖耐受不良、II型糖尿病或肥胖症。
在根據第一至第十六實施例中之任一者之第二十五實施例中，本發明係用於因磷脂醯膽鹼產生不足而加重之疾病之預防、進展之延遲或治療之方法，該方法包括：向有需要之溫血動物投與治療有效量之式(I)、(II)、(III)或(IV)之DGAT1抑制劑。在實例性實施例中，溫血動物係人類。
在根據第一至第十六實施例中之任一者之第二十六實施例中，本發明係式(I)、(II)、(III)或(IV)之DGAT1抑制劑之用途，其用於製備用來治療個體之由抑制DGAT1介導之因磷脂醯膽鹼產生不足而加重之病症或疾病的醫藥組合物。
在根據第一至第十六實施例中之任一者之第二十七實施例中，本發明係式(I)、(II)、(III)、(IV)之DGAT1抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯；其用於選自以下之疾病或病況之預防、進展之延遲或治療中：乳糜微粒血症症候群、家族性乳糜微粒血症症候群及V型高脂蛋白血症。
在根據第一至第十六實施例中之任一者之第二十八實施例中，本發明係式(I)、(II)、(III)或(IV)之DGAT1抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯，其用於降低患有選自以下之疾病或病況之患者之餐後三酸甘油酯含量：乳糜微粒血症症候群、家族性乳糜微粒血症症候群及V型高脂蛋白血症。
在根據第一至第十六實施例中之任一者之第二十九實施例中，本發明係式(I)、(II)、(III)或(IV)之DGAT1抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯，其用於患有選自以下之疾病或病況之患者之胰臟炎之預防、進展之延遲或治療中：乳糜微粒血症症候群、家族性乳糜微粒血症症候群及V型高脂蛋白血症。
在根據第一至第十五實施例中之任一者之第三十實施例中，本發明係式(I)、(II)、(III)或(IV)之DGAT1抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯，其用於選自以下之症狀之預防、進展之延遲或治療中：反覆發作性胰臟炎、呈發疹性黃色瘤形式之三酸甘油酯在皮膚中之沈積、肝脾腫大、眼後部血管中有乳白色三酸甘油酯(脂血性視網膜)及輕度神經認知缺陷。
在第三十一實施例中，本發明係式(V)化合物：
其中p為1、2或3；X係O或CH2；Y係O、CH2或不存在，其中X及Y中之恰好一者為O；RY係鹵基、三氟甲磺酸根、硼酸及硼酸酯；RZ係選自CO2H、CO2-C1-7烷基、CO2 -M+、CO2NR’R”及氰基；M+係選自Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+及Al3+之金屬陽離子；R’及R”各自獨立地係H或C1-7烷基；或其鹽或溶劑合物。
在根據第三十一實施例之第三十二實施例中，本發明係式(VA)化合物：
或其鹽或溶劑合物。
在根據第三十一實施例之第三十三實施例中，本發明係式(VB)化合物：
或其鹽或溶劑合物。
在根據第三十一及第三十二實施例之第三十四實施例中，本發明係以下化合物：
在根據第三十一及第三十三實施例之第三十五實施例中，本發 明係以下化合物：
式(I)-(IV)等化合物及其衍生物
如本文所使用，術語「本發明化合物」及「式(I)化合物」等包含其醫藥上可接受之衍生物及其多晶型物、異構體及經同位素標記之變體。此外，術語「本發明化合物」及「式(I)化合物」等包含式(II)、(III)及(IV)之化合物及本文所揭示之其實施例。
醫藥上可接受之衍生物
術語「醫藥上可接受之衍生物」包含式(I)化合物之任何醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一實施例中，醫藥上可接受之衍生物係式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
醫藥上可接受之鹽
如本文所使用，術語「鹽(salt或salts)」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。具體而言，「鹽」包含「醫藥上可接受之鹽」。術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留有本發明化合物之生物有效性及特性且通常在生物上或在其他方面合意之鹽。在許多情形下，本發明化合物藉助所存在胺基及/或羧基或相似基團能夠形成酸性及/或鹼性鹽。
可使用無機酸及有機酸來形成醫藥上可接受之酸加成鹽，例如乙酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、 碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴莫酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可自其衍生鹽之無機酸包含(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。
可自其衍生鹽之有機酸包含(例如)乙酸、丙酸、羥乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及諸如此類。可使用無機鹼及有機鹼來形成醫藥上可接受之鹼加成鹽。
可衍生出鹽之無機鹼包含(例如)銨鹽及週期表之第I至XII行之金屬。在某些實施例中，該等鹽係衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適宜之鹽包含銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可衍生出鹽之有機鹼包含(例如)一級胺、二級胺及三級胺、經取代胺(包含天然存在之經取代胺)、環狀胺、鹼性離子交換樹脂及諸如此類。某些有機胺包含異丙基胺、苄星鹽、膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、六氫吡嗪、胺丁三醇、精胺酸、脯胺酸及tris。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自鹼性或酸性部分合成。通常，該等鹽可藉由使游離酸形式之該等化合物與化學計量量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或諸如此類)反應來製備，或藉由使游離鹼形式之該等化合物與化學 計量量之適當酸反應來製備。該等反應通常係在水或有機溶劑或二者之混合物中實施。通常，若可行，則期望使用非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其他適宜鹽之列表可參見(例如)「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing公司，Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」，Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim，德國，2002)。
溶劑合物及水合物
本發明化合物可以非溶劑合物化及溶劑合物化形式二者存在。術語「溶劑合物」包含包括本發明化合物及一或多種醫藥上可接受之溶劑分子(例如水或C1-6醇(例如乙醇))之分子複合物。術語「水合物」意指溶劑為水之「溶劑合物」。
前藥
此外，本發明化合物(包含其鹽)亦可以其水合物形式來獲得或包含其他用於其結晶之溶劑。本發明化合物可固有地或藉由設計與醫藥上可接受之溶劑(包含水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲涵蓋溶劑合物化及非溶劑合物化形式。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包含其醫藥上可接受之鹽)與一或多種溶劑分子之分子複合物。該等溶劑分子係彼等常用於醫藥技術中者，已知其對接受者無害，例如水、乙醇及諸如此類。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。
本發明化合物(包含其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或藉由設計形成多晶型物。
異構體形式及分離方法之描述
本發明化合物之任一不對稱原子(例如碳或諸如此類)可以外消旋或鏡像異構富集構型(例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型)存在。在某些實施例中，每一不對稱原子在(R)-或(S)-構型中皆具有至少50%鏡像異構體 過量、至少60%鏡像異構體過量、至少70%鏡像異構體過量、至少80%鏡像異構體過量、至少90%鏡像異構體過量、至少95%鏡像異構體過量或至少99%鏡像異構體過量。若可能，原子上具有不飽和雙鍵之取代基可以順-(Z)-或反-(E)-形式存在。
因此，如本文所使用，本發明化合物可係呈一種可能的異構體(旋轉異構體、阻轉異構體、互變異構體)或其混合物之形式，例如呈實質上純的幾何(順或反)異構體、非鏡像異構體、光學異構體(對映體)、外消旋物或其混合物。
任何所得異構體之混合物皆可基於其成份之物理化學差異(例如)藉由層析及/或分段結晶分離成純或實質上純之幾何或光學異構體、非鏡像異構體、外消旋物。
可藉由已知方法將最終產物或中間體之任何所得外消旋物拆分成光學對映體，例如藉由分離使用光學活性酸或鹼獲得之其非鏡像異構體鹽並釋放光學活性酸性或鹼性化合物。具體而言，由此可採用鹼性部分藉由(例如)分段結晶用光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對-甲苯甲醯基酒石酸、苯乙醇酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)所形成之鹽將本發明化合物拆分成其光學對映體。亦可使用對掌性吸附劑藉由對掌性層析(例如高壓液相層析(HPLC))來拆分外消旋產物。
非晶型及結晶型
本發明化合物自非晶型至結晶型皆可以固體狀態存在。所有該等固體形式皆包含於本發明中。
異構體形式
如本文所使用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指本發明所給出之化合物可能存在之多種立體異構構型中之任一者且包含幾何異構體。應理解，取代基可附接在碳原子之對掌性中心處。術語 「對掌性」係指具有與其鏡像配偶體不重疊之特性之分子，而術語「非對掌性」係指可與其鏡像配偶體重疊之分子。因此，本發明包含化合物之鏡像異構體、非鏡像異構體或外消旋物。「鏡像異構體」係一對彼此為不重疊鏡像之立體異構體。一對鏡像異構體之1：1混合物為「外消旋」混合物。若適宜，該術語可用於指示外消旋混合物。
「非鏡像異構體」係具有至少兩個不對稱原子但彼此並非鏡像之立體異構體。絕對立體化學係根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統來指定。當化合物係純鏡像異構體時，每一對掌性碳之立體化學可指定為R或S。絕對構型未知之經拆分化合物可端視其旋轉平面在鈉D線波長下偏振光之方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。本文所闡述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸且可由此產生鏡像異構體、非鏡像異構體及其他可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-之立體異構形式。
根據所選擇之起始材料及程序，化合物可以一種可能的異構體或其混合物之形式存在，例如純光學異構體或異構體混合物，例如外消旋物及非鏡像異構體混合物，此端視不對稱碳原子之數目而定。本發明意欲包含所有該等可能的異構體，包含外消旋混合物、非鏡像異構混合物及光學純形式。可使用對掌性合成組元或對掌性試劑來製備光學活性(R)-及(S)-異構體，或可使用習用技術來拆分。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z構型。若化合物含有二取代環烷基，則環烷基取代基可具有順-或反-構型。本發明亦意欲包含所有互變異構形式。
同位素標記
本文所給出之任一式亦意欲代表化合物之未經標記形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文所給出之式所繪示之結構，只是一或多個原子由具有所選原子質量或質量數之原子 替代。可納入本發明化合物中之同位素之實例包含氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包含如本文所定義之各種經同位素標記之化合物，例如彼等存在放射性同位素(例如3H及14C)者或彼等存在非放射性同位素(例如2H及13C)者。該等經同位素標記之化合物可用於代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(例如使用2H或3H)、檢測或成像技術(例如正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射電腦化斷層掃描術(SPECT)，包含藥物或受質組織分佈分析)或患者之放射性治療。具體而言，經18F或標記之化合物對於PET或SPECT研究可尤其合意。經同位素標記之式(I)化合物通常可藉由彼等熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與彼等闡述於隨附實例及製備中者類似之方法使用適當經同位素標記之試劑替代先前採用之未經標記試劑來製備。
此外，經較重同位素、尤其氘(即，2H或D)取代可提供某些治療優點，此歸因於較大代謝穩定性，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少或治療指數改良。應理解，此背景中之氘可視為式(I)化合物之取代基。此一較重同位素(尤其氘)之濃度可藉由同位素富集因子來定義。如本文所使用之術語「同位素富集因子」意指指定同位素之同位素豐度與天然豐度間之比率。若本發明化合物之取代基指定為氘，則該化合物之每一指定氘原子之同位素富集因子為至少3500(在每一指定氘原子處納入52.5%氘)、至少4000(納入60%氘)、至少4500(納入67.5%氘)、至少5000(納入75%氘)、至少5500(納入82.5%氘)、至少6000(納入90%氘)、至少6333.3(納入95%氘)、至少6466.7(納入97%氘)、至少6600(納入99%氘)或至少6633.3(納入99.5%氘)。
本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包含彼等結晶溶劑可經同位素取代者，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
共晶體
含有能夠起氫鍵之供體及/或受體作用之基團之本發明化合物(即式(I)化合物)可能夠使用適宜共晶體形成劑形成共晶體。該等共晶體可藉由已知共晶體形成程序自式(I)化合物製備。該等程序包含在結晶條件下在式(I)化合物之溶液中與共晶體形成劑一起研磨、加熱、共昇華、共熔融或接觸以及分離由此形成之共晶體。適宜共晶體形成劑包含彼等闡述於WO 2004/078163中者。因此，本發明進一步提供包括式(I)化合物之共晶體。
疾病及病況之治療
已發現式(I)化合物為DGAT1之抑制劑。
本發明提供用於療法中之式(I)化合物。本發明進一步提供包括式(I)化合物與醫藥上可接受之賦形劑之組合之醫藥組合物。
本發明進一步提供治療由DGAT1介導之疾病或病況之方法，其包括向患者投與治療有效量之式(I)化合物之步驟。本發明亦提供式(I)化合物之用途，其用於製造用來治療由DGAT1介導之疾病或病況之藥劑。本發明亦提供式(I)化合物用於治療由DGAT1介導之疾病或病況。
本發明亦提供DGAT1及式(I)化合物之晶體。該等晶體可用於DGAT1抑制之X射線繞射研究，例如提供原子結構資訊以幫助合理設計其他DGAT1抑制劑。
可藉由本文所揭示之DGAT1分析(參見「DGAT1抑制分析」)來展示本發明化合物之DGAT1抑制活性。較佳本發明化合物在DGAT1抑制分析中之IC50<100μM，在一實施例中<10μM，在另一實施例中<1μM，在另一實施例中<100nM且在另一實施例中<10nM。
由DGAT1介導之疾病及病況
本發明可用於治療由DGAT1介導之疾病或病況。由DGAT1介導 之疾病及病況包含：代謝病症，例如肥胖症、糖尿病(例如II型糖尿病)、神經性厭食、暴食症、惡病質、X症候群、胰島素抗性、葡萄糖耐受性、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高胰島素血症、高膽固醇血症、高脂血症、血脂異常、混合性血脂異常、高三酸甘油酯血症、胰臟炎及非酒精性脂肪肝病；心血管疾病，例如動脈粥樣硬化、動脈硬化、急性心臟衰竭、充血性心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病、心肌梗塞、心絞痛、高血壓、低血壓、中風、局部缺血、心肌缺血、缺血再灌注損傷、動脈瘤、再狹窄及血管狹窄；腫瘤病，例如實體瘤、皮膚癌、黑色素瘤、淋巴瘤及內皮細胞癌(例如乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、其他胃腸道癌症(例如食道癌及胰腺癌)、前列腺癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌及卵巢癌)；皮膚病況，例如尋常痤瘡；C型肝炎病毒(HCV)；靶向脂滴之病原體(例如登革熱(dengue)及披衣菌(chlamydia))；及在生命週期中需要脂滴及/或三酸甘油酯之傳染原。
一實施例，由DGAT 1介導之疾病或病況係葡萄糖耐受不良(IGT)、II型糖尿病或肥胖症。
如本文所使用，若患者展現以下中之至少一者，則該患者患有「肥胖症」：˙身體質量指數(BMI)，即患者質量(kg)除以患者身高(m)之平方為30或更大；˙男性絕對腰圍>102cm或女性絕對腰圍>88cm；˙男性腰臀比>0.9或女性腰臀比>0.85；或˙男性體脂肪百分數>25%或女性體脂肪百分數>30%。
如本文所使用，若患者滿足糖尿病診斷之世界衛生組織(World Health Organization)標準(Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia,WHO,2006)，即患者展現以下中之至 少一者時，則其患有「II型糖尿病」：˙空腹血漿葡萄糖7.0mmol/l(126mg/dl)；或˙攝取75g口服葡萄糖負荷後2小時之靜脈血漿葡萄糖11.1mmol/l(200mg/dl)
如本文所使用，若患者滿足IGT診斷之世界衛生組織標準(Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia,WHO,2006)，即患者展現以下二者時，則其患有「IGT」：˙空腹血漿葡萄糖<7.0mmol/l(126mg/dl)；且˙攝取75g口服葡萄糖負荷後2小時之靜脈血漿葡萄糖7.8且<11.1mmol/l(200mg/dl)。
在又一態樣中，本發明可用作厭食劑。
在一實施例中，由DGAT 1介導之疾病或病況係HCV(Harris C、Hernandez C、Carpentier A、Kaehlcke K、Rosenberg AR、Farese RV Jr、Ott M Efficient hepatitis C virus particle formation requires diacylglycerol acyltransferase-1。Herker E，Nat Med.2010年11月；16(11)：1295-8.及Charles Harris、Eva Herker、Robert V.Farese Jr.、Melanie Ott，The Journal of Biological Chemistry,286,42615-42625)。
在另一實施例中，由DGAT1介導之疾病或病況係心肌缺血[Stanley,W.C.,Expert opinion in Investig.Drugs；11(5)：615-629,2002；及Dyck,J.R.及Lopaschuk,G.D.,J.Mol.Cell.Cardiol.34(9)：1099-1109,2002]。
在一實施例中，藉由DGAT1抑制來增加細胞磷脂醯膽鹼且用作治療性增加血漿脂蛋白及腸上皮中之磷脂醯膽鹼之方式(Kent C,Biochim.Biophys.Acta,1733：53-66,2005；Coleman RA,Prog.Lipid Res.,34：134-176,2004；Goni FM等人Prog.Lipid Res.38：1-48,1999；Jenkins GM等人，Cell.Mol.Life Sci.62：2305-2316,2005；Becker KP等人Cell Mol.Life Sci.62：1448-1461,2005；Kruit JK等人，World J.Gastroenterol.,12：6429-6439,2006；Lewis GF,Curr.Opin.Cardiol.,21：345-352,2006；Ehehalt R,Scand.J.of Gastroenterology,39：737-742；Stremmel W,Gut,54：966-971,2005；Treede I,J.Biol.Chem.,282：27155-27164,2007；Cases等人，Proc.Natl.Acad.Sci.95：13018-13023,1998；Cases等人，J.Biol.Chem.276：38870-38876,2001；及Smith等人，Nature Genetics 25：87-90,2000)。
在另一實施例中，本發明係關於DGAT1抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯之用途，其用於選自以下之疾病或病況之治療或其預防、進展之延遲或治療中：乳糜微粒血症症候群、家族性乳糜微粒血症症候群及V型高脂蛋白血症。本發明進一步關於包括DGAT1抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯之醫藥組合物之用途，其用於選自以下之疾病或病況之預防、進展之延遲或治療中：乳糜微粒血症症候群、家族性乳糜微粒血症症候群及V型高脂蛋白血症。
高脂血症或血流中存在升高之脂質含量可採取高膽固醇血症(膽固醇升高)、高三酸甘油酯血症(三酸甘油酯升高)或該二者之組合之形式。高膽固醇血症可進一步細分且通常與動脈粥樣硬化心血管疾病之風險增加相關。當身體產生或攝取三酸甘油酯超過身體代謝或自血流移除三酸甘油酯之能力時發生高三酸甘油酯血症。高三酸甘油酯血症之最嚴重形式係乳糜微粒血症(亦稱為高乳糜微粒血症)，且與胰臟炎之風險增加相關。乳糜微粒係將所吸收膳食脂肪經由血流自腸攜載至其他身體組織之脂蛋白顆粒，且通常僅在進餐時間期間存在。乳糜微粒血症定義為使乳糜微粒在禁食時間期間存在於血流中，且通常與血 漿三酸甘油酯總含量大於1000mg/dL相關。
乳糜微粒血症症候群係指一組與高乳糜微粒含量相關之臨床併發症。通常，乳糜微粒血症症候群患者具有明顯升高的禁食三酸甘油酯含量(1000-2000mg/dL)且在口服脂肪攝取後具有顯著偏移(高達5000mg/dL及更高)。血漿三酸甘油酯含量顯著升高係與眾多臨床發現及併發症相關，包含反覆發作性胰臟炎、呈發疹性黃色瘤形式之三酸甘油酯在皮膚中之沈積、肝脾腫大、眼後部血管之乳粉色外觀(脂血性視網膜)及輕度神經認知缺陷。
基於脂蛋白種類之超速離心，乳糜微粒血症症候群可進一步細分成兩組(參見「A system for phenotyping hyperlipoproteinemia」,Fredrickson D.S.、Lees R.S.Circulation，1965年3月；31，第321-327頁)。
弗德利克森分類法(Fredrickson classification)I型(亦稱為家族性乳糜微粒血症症候群(FCS))患者僅在血流中累積乳糜微粒，而弗德利克森分類法V型(亦稱為V型高脂蛋白血症)患者在血流中累積乳糜微粒及極低密度脂蛋白(VLDL)二者。
家族性乳糜微粒血症症候群(FCS或I型高脂蛋白血症)係由乳糜微粒自血流之清除中之純合或複合雜合缺陷引起。FCS之最常見原因在於脂蛋白脂酶(LPL)之缺陷，該蛋白質使乳糜微粒上所攜載之三酸甘油酯水解。FCS之其他原因包含脂蛋白元CII(apoCII，LPL之共活化劑)或糖基磷脂醯肌醇錨定高密度脂蛋白結合蛋白1(GPIHBP1，LPL之錨定蛋白)之缺陷。
I型患者通常係由青年之高三酸甘油酯血症及胰臟炎之早期發作來鑑別。因此，FCS患者通常存在於三酸甘油酯含量顯著升高(>2,000mg/dL)及因胰臟炎而腹痛反覆發作之兒童中。成年後，三酸甘油酯含量仍較高，且患者通常經歷多次腹痛及胰臟炎之發作，此可導致住院 及死亡。
患者亦經歷其他表現，包含發疹性黃色瘤、脂血性視網膜、肝脾腫大及輕度神經認知缺陷。FCS治療之主要治療目標係經由減少三酸甘油酯來預防或治療胰臟炎。
遺憾的是，諸如纖維酸(fibrate)、ω-3脂肪酸、斯達汀(statin)及菸鹼酸(nicotinic acid)衍生物(菸酸(niacin))等標準降脂療法無法有效降低FCS患者之三酸甘油酯。因此，FCS患者之標準護理療法係極低脂肪飲食(以卡路里(calorie)計10%)，此在一生保持順從非常困難[The Familial Chylomicronemia Syndrome.Santamarina-Fojo S.Lipid Disorders 1998.27(3)：551-567]。
處於研究中之另一治療FCS之方式係使用複製缺陷型腺相關病毒載體來肌內遞送LPL之天然、「有益」變體(Glybera®)之基因療法。然而，此治療僅暫時有效且需要用黴酚酸酯、環孢素及類固醇免疫抑制[Alipogene tiparvovec,and adeno-associated virus encoding the Ser(447)X variant of human lipoprotein lipase gene for the treatment of patients with lipoprotein lipase deficiency.Burnett JR.,Hooper AJ.Curr Opin Mol Ther 2009.6：681-691]。
因此，目前並無治療FCS之有效藥物療法且因此業內需要家族性乳糜微粒血症症候群(FCS，亦稱為I型高脂蛋白血症)之新穎治療方法。
V型高脂蛋白血症患者代表具有乳糜微粒血症症候群風險之另一群體且通常由成年人之嚴重高三酸甘油酯血症來診斷。此係處在多因子高三酸甘油酯血症譜之最末端之異質群體。V型高脂蛋白血症患者通常具有高三酸甘油酯血症之潛在遺傳原因及一或多種後天原因二者。潛在遺傳原因包含經充分表徵之血脂異常(例如家族性組合高脂血症(IIA型)、異常β脂蛋白血症(III型)及家族性高三酸甘油酯血症(VI 型))及一組較不充分表徵之血脂異常(例如雜合LPL缺陷、apoA及apoC基因缺陷、脂肪酸結合及轉運蛋白缺陷)。
高三酸甘油酯血症之後天原因包含共病(例如2型糖尿病、肥胖症、胰島素抗性、脂失養、甲狀腺低能症)、醫藥(例如β阻斷劑、噻嗪類利尿劑、雌激素、糖皮質素、移植醫藥)及其他因素(例如妊娠、酒精攝取)。
V型患者之主要治療目標係降低三酸甘油酯含量，且因此降低胰臟炎之風險。大多數患者可成功地藉由解決三酸甘油酯升高之潛在後天原因來治療，例如減少膳食脂肪攝取之量、治療不受控共病(例如T2DM(2型糖尿病))、中斷令人生厭之醫藥及開始降脂醫藥(例如纖維酸、ω-3脂肪酸或菸鹼酸衍生物(菸酸))[Chylomicronemia Syndrome.Chait A.,Brunzell J.Adv Intern Med 5 1992.37：249-73]。
儘管有最佳療法，但一些V型患者仍具有較高三酸甘油酯含量。因此，業內需要V型高脂蛋白血症之新穎治療方法。
治療定義
如本文所使用，「治療」包含治癒性及防護性治療。如本文所使用，「患者」意指需要治療之動物，較佳哺乳動物，較佳人類。
所投與本發明化合物之量應係化合物或衍生物用於治療疾病或病況之治療有效量及化合物或衍生物用於預防疾病或病況之防護性有效量。
本文所使用之術語「治療有效量」係指治療或改善靶向疾病或病況所需要之化合物之量。本文所使用之術語「防護性有效量」係指預防靶向疾病或病況所需要之化合物之量。確切劑量通常將取決於投與時患者之狀態。確定劑量時可考慮之因素包含患者疾病狀態之嚴重程度、患者之整體健康狀況、年齡、體重、性別、飲食、時間、投與頻率及途徑、藥物組合、反應敏感度及患者對療法之耐受或反應。精 確量可藉由常規實驗確定，但最終可取決於臨床醫師之判斷。有效劑量通常將係0.01mg/kg/天(與患者質量相比之藥物質量)至1000mg/kg/天，例如1mg/kg/天至100mg/kg/天。可向患者個別投與組合物或可與其他藥劑、藥物或激素組合投與。
投與及調配 概述
對於醫藥用途，本發明化合物可作為藥劑藉由經腸或非經腸途徑投與，包含靜脈內、肌內、皮下、經皮、氣道(氣溶膠)、經口、鼻內、直腸、陰道及局部(包含頰側及舌下)投與。應評價式(I)化合物之生物醫藥特性，例如溶解性及溶液穩定性(在一定pH範圍內)、滲透性等，以選擇用於治療所提出適應症之最適當劑型及投與途徑。
本發明化合物可以結晶或非晶型產物投與。本發明化合物可單獨投與或與一或多種其他本發明化合物組合或與一或多種其他藥物(或以其任何組合)組合投與。通常，其將與一或多種醫藥上可接受之賦形劑聯合作為調配物投與。術語「賦形劑」包含任何可賦予調配物功能化(例如藥物釋放速率控制)及/或非功能化(例如處理助劑或稀釋劑)特徵之除本發明化合物以外之成份。賦形劑之選擇很大程度上將端視諸如具體投與模式、賦形劑對溶解性及穩定性之效應以及劑型之性質等因素而定。
典型醫藥上可接受之賦形劑包含：˙稀釋劑，例如乳糖、右旋醣、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；˙潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/或聚乙二醇；˙黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮； ˙崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰合劑；及/或˙吸收劑、著色劑、矯味劑及/或甜味劑。
醫藥上可接受之賦形劑之全面論述可參見Gennaro,Remington：The Science and Practice of Pharmacy 2000，第20版(ISBN：0683306472)。
因此，在一實施例中，本發明提供包括式(I)化合物及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
一般蓋倫(Galenic)態樣
在另一態樣中，本發明提供包括本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。醫藥組合物可經調配用於具體投與途徑，例如經口投與、非經腸投與及直腸投與等。此外，本發明之醫藥組合物可以固體形式(包含(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、微粒、粉末或栓劑)或以液體形式(包含(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)製得。醫藥組合物可經受習用醫藥操作(例如殺菌)及/或可含有習用惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑(例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等)。
通常，醫藥組合物係包括活性成份以及以下物質之錠劑或明膠膠囊：a)稀釋劑，例如乳糖、右旋醣、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/或聚乙二醇；對錠劑而言，亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要則包含d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰合劑；及/ 或e)吸收劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。
錠劑可根據業內已知方法經膜包衣或腸包衣。
適於經口投與之組合物包含有效量之呈錠劑、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或微粒、乳液、硬質或軟質膠囊或糖漿或酏劑形式之本發明化合物。意欲口服應用之組合物可根據業內已知用於製造醫藥組合物之任一方法來製備且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑組成之群的試劑以提供醫藥上美觀且可口之製劑。錠劑可含有活性成份與適於製造錠劑且在醫藥上可接受之無毒賦形劑的混合物。該等賦形劑為(例如)惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。該等錠劑係未經包覆或藉由已知技術包覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收並由此提供較長時段之持續作用。例如，可採用諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延時材料。用於口服應用之調配物可呈現為硬質明膠膠囊形式，其中將活性成份與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或可呈現為軟質明膠膠囊形式，其中將活性成份與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
某些可注射組合物係等滲水溶液或懸浮液，且栓劑有利地係自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、促溶劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝液。此外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該等組合物係分別根據習用混合、造粒或包覆方法來製備且含有約0.1%-75%或含有約1%-50%之活性成份。
適於經皮施加之組合物包含有效量之本發明化合物與適宜載 劑。適於經皮遞送之載劑包含可吸收性藥理上可接受之溶劑以助於穿過宿主皮膚。例如，經皮裝置係呈繃帶形式，該繃帶包括背襯部件；含有該化合物(視情況具有載劑)之儲存器；視情況含有速率控制障壁以便以受控之預定速率長時間遞送化合物至宿主皮膚；及將裝置固定至皮膚上之構件。
適於局部施加(例如施加至皮膚及眼睛)之組合物包含水溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠或(例如)藉由氣溶膠遞送之可噴霧調配物或諸如此類。該等局部遞送系統尤其適用於經皮施加以(例如)治療皮膚癌、用於(例如)防曬霜、洗劑、噴霧劑及諸如此類之防護性用途。因此，其尤其適用於局部應用，包含業內熟知之化妝品調配物。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、增滲劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文所使用，局部施加亦可係關於吸入或鼻內施加。其係在使用或未使用適宜推進劑下以乾燥粉末形式(單獨、呈(例如)乾燥摻合物與乳糖之混合物或與(例如)磷脂之混合組份顆粒形式)自乾燥粉末吸入器或以氣溶膠噴霧呈現形式自加壓容器、幫浦、噴射器、霧化器或噴霧器方便地遞送。
劑型
本發明之醫藥組合物或組合針對約50-70kg之個體可係呈約1-1000mg活性成份或約1-500mg或約1-250mg或約1-150mg或約0.5-100mg或約1-50mg活性成份之單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量取決於個體物種、體重、年齡及個體病況、所治療病症或疾病或其嚴重程度。熟習此項技術之內科醫師、臨床醫師或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所需要之各活性成份之有效量。
可有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴子)或其經分離器官、組織及製劑在活體外及活體內測試中證實上述劑量特性。本發 明化合物可以溶液(例如水溶液)形式於活體外施用且以腸內、非經腸、有利地靜脈內方式(例如作為懸浮液或水溶液)於活體內施用。活體外劑量可介於約10-3莫耳濃度與10-9莫耳濃度之間。端視投與途徑，活體內之治療有效量可介於約0.1mg/kg與500mg/kg之間或約1mg/kg與100mg/kg之間。
本發明化合物之活性可藉由以下活體外及活體內方法來評價。
組合療法
式(I)化合物可單獨投與或可與另一治療劑(即與式(I)化合物不同之藥劑)組合投與。本發明化合物及另一治療劑較佳係以治療有效量投與。
本發明化合物可在投與另一治療劑的同時或之前或之後投與。本發明化合物可藉由相同或不同投與途徑分開投與或以相同醫藥組合物一起投與。
在一實施例中，本發明提供包括式(I)化合物及另一治療劑之產物，其係作為組合製劑同時、單獨或依序用於療法中。在一實施例中，該療法可治療由DGAT1介導之疾病或病況。以組合製劑形式提供之產物包含組合物，該組合物包括一起存於相同醫藥組合物中之式(I)化合物及另一治療劑，或包括呈分開形式(例如以套組形式)之式(I)化合物及另一治療劑。
在一實施例中，本發明提供包括式(I)化合物及另一治療劑之醫藥組合物。如「投與及調配」中所闡述，該醫藥組合物可視情況包括醫藥上可接受之賦形劑。
在一實施例中，本發明提供包括兩種或更多種單獨醫藥組合物之套組，該等醫藥組合物中之至少一者含有式(I)化合物。在一實施例中，該套組包括用於單獨保存該等組合物之構件，例如容器、分開式瓶或分開式箔包。此一套組之實例係泡罩包裝，如通常用於封裝錠 劑、膠囊及諸如此類者。
本發明套組可用於投與不同劑型(例如口服及非經腸劑型)，以不同劑量間隔投與單獨組合物，或由獨立之組合物彼此相對調整劑量。為有助於順應性，本發明套組通常包括關於投與之說明書。
在本發明之組合療法中，本發明化合物與另一治療劑可由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，可將本發明化合物與另一治療劑一起帶入組合療法中：(i)在對內科醫師發放組合產品之前(例如在包括本發明化合物及另一治療劑之套組之情形下)；(ii)在即將投與前由內科醫師自身(或在內科醫師指導下)；(iii)由患者自身，例如在依序投與本發明化合物與另一治療劑期間。
因此，本發明提供式(I)化合物之用途，其用於製造用來治療由DGAT1介導之疾病或病況之藥劑，其中藥劑係經製備與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑之用途，其用於製造用來治療由DGAT1介導之疾病或病況之藥劑，其中藥劑係經製備與式(I)化合物一起投與。
本發明亦提供用於治療由DGAT1介導之疾病或病況之方法中之式(I)化合物，其中式(I)化合物係經製備與另一治療劑一起投與。本發明亦提供用於治療由DGAT1介導之疾病或病況之方法中之另一治療劑，其中該另一治療劑係經製備與式(I)化合物一起投與。本發明亦提供用於治療由DGAT1介導之疾病或病況之方法中之式(I)化合物，其中將式(I)化合物與另一治療劑一起投與。本發明亦提供用於治療由DGAT1介導之疾病或病況之方法中之另一治療劑，其中將該另一治療劑與式(I)化合物一起投與。
本發明亦提供式(I)化合物之用途，其用於製造用來治療由DGAT1介導之疾病或病況之藥劑，其中患者先前(例如24小時內)已經另一治療劑治療。本發明亦提供式(I)化合物之用途，其用於製造用來 治療由DGAT1介導之疾病或病況之藥劑，其中患者先前(例如24小時內)已經式(I)化合物治療。
在一實施例中，另一治療藥劑係選自：˙抗糖尿病劑，例如胰島素、胰島素衍生物及模擬物；胰島素分泌促進劑，例如磺醯脲，例如格列吡嗪(Glipizide)、格列本脲(glyburide)及瑪爾胰(Amaryl)；促胰島素磺醯脲受體配體，例如美各裏替尼(meglitinide)，例如那格列奈(nateglinide)及瑞格列奈(repaglinide)；蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑，例如PTP-112；膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑(例如托徹普(torcetrapib))、GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑(例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441及NN-57-05445)；RXR配體，例如GW-0791及AGN-194204；鈉依賴型葡萄糖共轉運體抑制劑，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAYR3401；雙胍，例如二甲雙胍(metformin)；α-葡萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖(acarbose)；GLP-1(高血糖素樣肽-1)、GLP-1類似物，例如艾塞那肽-4(Exendin-4)及GLP-1模擬物；及DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，例如維達列汀(vildagliptin)；˙降血脂劑，例如3-羥基-3-甲基-戊二醯基輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、美伐他汀(mevastatin)、維洛他汀(velostatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、達伐他汀(dalvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)及瑞伐他汀(rivastatin))；鯊烯合成酶抑制劑；FXR(法尼醇X受體)及LXR(肝X受體)配體；考來烯胺(cholestyramine)；纖維酸；菸鹼酸及阿斯匹靈(aspirin)；˙抗肥胖劑，例如奧利司他(orlistat)或瑞莫那本 (rimonabant)；˙抗高血壓劑，例如袢利尿劑，例如依他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(furosemide)及托拉塞米(torsemide))；血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑，例如苯那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那拉普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perinodopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)及群多普利(trandolapril)；Na-K-ATP酶薄膜泵抑制劑，例如地高辛(digoxin)；中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，例如奧帕曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)及法西多曲(fasidotril)；血管收縮素II拮抗劑，例如坎地沙坦(candesartan)、伊普沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、替米沙坦(telmisartan)及纈沙坦(valsartan)，尤其纈沙坦；腎素抑制劑，例如地替吉侖(ditekiren)、佔吉侖(zankiren)、特拉吉侖(terlakiren)、阿利吉侖(aliskiren)、RO 66-1132及RO-66-1168；β-腎上腺素受體阻斷劑，例如醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)及噻嗎洛爾(timolol)；變力劑，例如地高辛、多巴酚丁胺(dobutamine)及米利酮(milrinone)；鈣通道阻斷劑，例如安脈迪平(amlodipine)、苄普地爾(bepridil)、迪太贊(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼菲地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)及維拉帕米(verapamil)；醛固酮受體拮抗劑；及醛固酮合成酶抑制劑；˙過氧化體增殖物活化物受體激動劑，例如非諾貝特(fenofibrate)、匹格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、替格列紮(tesaglitazar)、BMS-298585、L-796449，尤其專利申請案WO 2004/103995中所闡述之化合物(即實例1至35之化合物或尤其列示於申請專利範圍第21項中之化合物)或尤其專利申請案WO 03/043985中所闡述之化合物(即實例1至7之化合物或尤其列示於申請專利範圍第19項中之化合物)及尤其(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸或其鹽；及˙Expert Opin Investig Drugs 2003,12(4)：623-633，圖1至圖7中所闡述之特異性抗糖尿病化合物。
一般製備方法
本發明化合物之特定製備方法詳細揭示於以下實例中。
通常，可藉由下文所闡述之反應方案來製備式(I)化合物。
環A為噁二唑之本發明化合物可藉由以下來製備：使苯胺(2)與1,1’-硫代羰基二吡啶-2(IH)-酮(1)反應。然後使異硫氰酸酯(3)與卡肼(4)反應以形成胺基硫脲(5)。與3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺(EDC)環化以形成由式I表示之本發明化合物。可使用方案I之反應但亦可以方案II及III中所顯示之替代方法來製備由式IA表示之化合物(其中環A為噁二唑且環B為苯基)。
由式IA表示之化合物(其中環A為噁二唑且B為苯基)可自頻哪醇硼酸酯(6)及相應溴聯苯(7)之Suzuki偶合來製備，如方案II中所指示。另一選擇為，由式IA表示之化合物(其中環A為噁二唑且B為吡啶)可藉由使噁二唑(8)與相應頻哪醇硼酸酯(9)反應來製備，如方案III中所指示。
由式IIA表示之化合物(其中環A為噻二唑)可使用方案1中之反應來製備。胺基硫脲與硫酸在乙醇存在下之環化提供由式IIA表示之本發明化合物。
方案I：製備環A為噁二唑或噻二唑之本發明化合物之方法
方案II：製備環A為噁二唑之本發明化合物之替代方法
方案IIa：製備環A經噁唑取代且L為C(O)之本發明化合物之方法
方案IIb：製備環A經噁唑取代且L為C(O)之本發明化合物之替代方法
方案IIc：製備環A經噁唑取代且L為C(O)之本發明化合物之替代方法
方案III：製備環A經噁二唑取代之本發明化合物之替代方法
通常，式(IVA)及(VA)之化合物可藉由以下反應方案來製備。
方案IV：製備含有4-苯基-2-氧雜二環[2.2.2]辛烷之化合物之方法
4-苯基-2-氧雜二環[2.2.2]辛烷可藉由以下來製備：使酮(12)與丙烯酸甲基酯(13)反應。隨後相繼環閉合及脫羧化提供環己酮化合物 (14)，其經保護以形成縮醛(15)。還原縮醛然後去保護形成一級醇(17)。與膦醯基乙酸三甲基酯反應，然後藉由鹼促進之分子內環化可形成由式IVA表示之本發明化合物。
1-苯基-2-氧雜二環[2.2.2]辛烷可藉由以下來製備：使酮(20)與考明氏試劑(Comin’s Reagent)在鹼存在下反應以提供中間體(21)。與硼酸(22) Suzuki偶合然後還原且環化來提供一級醇(24)。氧化然後同系化來提供烯醇醚(25)。藉由氧化且隨後還原可形成由式VA表示之本發明化合物。
方案V：製備1-苯基-2-氧雜二環[2.2.2]辛烷化合物之方法
通常，可藉由以下反應方案來製備式(XIA)化合物。
7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基化合物可藉由以下來製備：使酮(47)與原位產生之格任亞試劑(Grignard reagent)(48)反應，從而提供三級醇(49)。去保護，然後藉由威悌反應產生酯(50)。最後，藉由鹼促進之分子內環化可形成由式XIA表示之本發明化合物。
方案XI：製備D為7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基之本發明化合物之方法
通常，可藉由以下反應方案來製備式(XIIA)化合物。
7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基丙酸化合物可藉由以下來製備：使酮(47)與鏻葉立德(phosphonium-ylide)經由威悌反應來反應，然後去保護以提供烯烴(51)。與原位產生之格任亞試劑(48)反應來提供三級醇(52)。碘促進之環化產生二環環中間體(53)，其可經由用丙二酸二甲基酯(54)之烷基化轉化成雙-甲基酯(55)。最後脫羧化步驟可形成由式XIIA表示之本發明化合物。
方案XII：製備7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基丙酸化合物之方法
化學基團
如本文所使用，術語「鹵素(或鹵基)」係指氟、溴、氯或碘，尤其氟、氯。經鹵素取代之基團及部分(例如經鹵素取代之烷基(鹵烷基))可為單-、多-或全-鹵代。
如本文所使用，術語「雜原子」係指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子，尤其氮或氧。
如本文所使用，術語「烷基」係指具有至多20個碳原子之完全飽和具支鏈或無支鏈烴部分。除非另外規定，否則烷基係指具有1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至7個碳原子或1至4個碳原子之烴部分。烷基之代表性實例包含(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及諸如此類。經取代烷基係含有一或多個(例如1個、2個或3個)選自鹵素、羥基或烷氧基之取代基之烷基。
如本文所使用，術語「伸烷基」係指如上文所定義具有1至20個 碳原子之二價烷基。其包括1至20個碳原子，除非另外規定，否則伸烷基係指具有1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至7個碳原子或1至4個碳原子之部分。伸烷基之代表性實例包含(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸第二丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸新戊基、伸正己基、3-甲基伸己基、2,2-二甲基伸戊基、2,3-二甲基伸戊基、伸正庚基、伸正辛基、伸正壬基、伸正癸基及諸如此類。
經取代伸烷基係含有一或多個(例如1個、2個或3個)選自鹵素、羥基或烷氧基之取代基之伸烷基。
如本文所使用，術語「鹵烷基」係指如本文所定義經一或多個如本文所定義之鹵基取代之烷基。鹵烷基可係單鹵烷基、二鹵烷基或多鹵烷基，包含全鹵烷基。單鹵烷基在烷基內可具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵烷基及多鹵烷基在烷基內可具有兩個或更多個相同鹵基原子或不同鹵基之組合。多鹵烷基通常含有最多12個或10個或8個或6個或4個或3個或2個鹵基。鹵烷基之非限制性實例包含氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵基-烷基係指所有氫原子皆經鹵基原子替代之烷基。
如本文所使用，術語「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基係如上文所定義。烷氧基之代表性實例包含(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙氧基-、環己氧基-及諸如此類。烷氧基通常具有1-16個、1-10個、1-7個、更佳1-4個碳原子。
經取代烷氧基係含有一或多個(例如1個、2個或3個)選自鹵素、羥基或烷氧基之取代基之烷氧基。
類似地，其他基團之每一烷基部分(如「烷基胺基羰基」、「烷氧 基烷基」、「烷氧基羰基」、「烷氧基-羰基烷基」、「烷基磺醯基」、「烷基亞碸基」、「烷基胺基」、「鹵烷基」)皆應具有與上述「烷基」定義中所闡述相同之含義。
如本文所使用，術語「環烷基」係指3-12個碳原子之飽和或不飽和單環、二環、三環或螺環烴基團。除非另外規定，否則環烷基係指具有3與9個環碳原子之間或3與7個環碳原子之間之環狀烴基團。
經取代環烷基係經1個或2個或3個或更多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之環烷基：羥基、硫醇、氰基、硝基、側氧基、烷基亞胺基、C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫代烷基、C1-C4-烯基氧基、C1-C4-炔基氧基、鹵素、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、胺基、C1-C4-烷基胺基、二-C1-C4-烷基胺基、C1-C4-烷基胺基羰基、二-C1-C4-烷基胺基羰基、C1-C4-烷基羰基胺基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1-C4-烷基胺基磺醯基，其中每一前述烴基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)可在每次出現時進一步經一或多個獨立地選自鹵素、羥基或C1-C4-烷氧基之殘基取代。實例性單環烴基團包含(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基及諸如此類。實例性二環烴基團包含莰基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚基、二環[2.2.2]辛基及諸如此類。實例性三環烴基團包含金剛烷基及諸如此類。
類似地，其他基團之每一環烷基部分(如「環烷基氧基」、「環烷氧基烷基」、「環烷氧基羰基」、「環烷氧基-羰基烷基」、「環烷基磺醯基」、「鹵基環烷基」)皆應具有與上述「烷基」定義中所闡述相同之含義。
如本文所使用，術語「芳基」係指在環部分中具有6-20個碳原子之芳族烴基團。芳基通常係具有6-20個碳原子之單環、二環或三環芳基。此外，如本文所使用之術語「芳基」係指可為單一芳族環或稠合在一起之多芳族環之芳族取代基。非限制性實例包含苯基、萘基或四氫萘基。
經取代芳基係經1-5個(例如1個或2個或3個)獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之芳基：羥基、硫醇、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫代烷基、C1-C4-烯基氧基、C1-C4-炔基氧基、鹵素、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、胺基、C1-C4-烷基胺基、二-C1-C4-烷基胺基、C1-C4-烷基胺基羰基、二-C1-C4-烷基胺基羰基、C1-C4-烷基羰基胺基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1-C4-烷基胺基磺醯基，其中每一前述烴基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)可在每次出現時進一步經一或多個獨立地選自鹵素、羥基或C1-C4-烷氧基之殘基取代。
類似地，其他基團之每一芳基部分(如「芳基氧基」、「芳基氧基烷基」、「芳基氧基羰基」、「芳基氧基-羰基烷基」)皆應具有與上述「芳基」定義中所闡述相同之含義。
如本文所使用，術語「雜環基」係指飽和或部分飽和之雜環基且較佳為單環或多環(在多環之情形下尤其係二環、三環或螺環狀環)；且具有3至24個、更佳4至16個、最佳5至10個且最佳5或6個環原子；其中一或多個、較佳1至4個、尤其1或2個環原子為雜原子(因此其餘環原子為碳)。接合環(即連接至分子之環)較佳具有4至12個、尤其5至7個環原子。術語雜環基不包括雜芳基。雜環基團可附接在雜原子或碳原子處。雜環基可包含稠合或橋接環以及螺環狀環。雜環之實例包含四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉、1,4-二噻烷、 六氫吡嗪、六氫吡啶、1,3-二氧戊環、咪唑啶、咪唑啉、吡咯啉、吡咯啶、四氫吡喃、二氫吡喃、氧雜硫、二硫、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧硫雜環己烷、硫嗎啉及諸如此類。
經取代雜環基係獨立地經1-5個(例如1個或2個或3個)選自以下之取代基取代之雜環基：羥基、硫醇、氰基、硝基、側氧基、烷基亞胺基、C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫代烷基、C1-C4-烯基氧基、C1-C4-炔基氧基、鹵素、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、胺基、C1-C4-烷基胺基、二-C1-C4-烷基胺基、C1-C4-烷基胺基羰基、二-C1-C4-烷基胺基羰基、C1-C4-烷基羰基胺基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1-C4-烷基胺基磺醯基，其中每一前述烴基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)可在每次出現時皆進一步經一或多個獨立地選自鹵素、羥基或C1-C4-烷氧基之殘基取代。
類似地，其他基團之每一雜環基部分(如「雜環基氧基」、「雜環基氧基烷基」、「雜環基氧基羰基」)皆應具有與上述「雜環基」定義中所闡述相同之含義。
如本文所使用，術語「雜芳基」係指具有1至8個雜原子之5-14員單環-或二環-或三環-芳族環系。雜芳基通常係5-10員環系(例如5-7員單環或8-10員二環)或5-7員環系。典型雜芳基包含2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-噠嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基及2-、4-或5-嘧啶基。
術語「雜芳基」亦係指雜芳族環與一或多個芳基、脂環族或雜環基環稠合之基團，其中附接之基團或點係在雜芳族環上。非限制性 實例包含1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-呔嗪基、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-啉基、2-、4-、6-或7-喋啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-哢啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌間二氧雜苯基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、2-、4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]噠嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并噁呯基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯並[1,2-b][2]苯并氮呯基。典型 稠合雜芳基包含(但不限於)2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基及2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
經取代雜芳基係含有一或多個選自以下之取代基之雜芳基：羥基、硫醇、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫代烷基、C1-C4-烯基氧基、C1-C4-炔基氧基、鹵素、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、胺基、C1-C4-烷基胺基、二-C1-C4-烷基胺基、C1-C4-烷基胺基羰基、二-C1-C4-烷基胺基羰基、C1-C4-烷基羰基胺基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1-C4-烷基胺基磺醯基，其中每一前述烴基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)可在每次出現時皆進一步經一或多個獨立地選自鹵素、羥基或C1-C4-烷氧基之殘基取代。
類似地，其他基團之每一雜芳基部分(如「雜芳基氧基」、「雜芳基氧基烷基」、「雜芳基氧基羰基」)皆應具有與上述「雜芳基」定義中所闡述相同之含義。
概述
術語「包括」涵蓋「包含」以及「由...組成」，例如「包括」X之組合物可唯一地由X組成或可包含其他物項，例如X+Y。
詞語「實質上」不排除「完全」，例如「實質上不含」Y之組合物可完全不含Y。若需要，則詞語「實質上」可自本發明定義省略。
與數值x相關之術語「約」意指(例如)x±10%。
實施本發明之模式
以下實例意欲闡釋本發明而不應理解為限制本發明。若無另外提及，則所有蒸發皆係在減壓(介於約50mm Hg與100mm Hg之間)下 實施。終產物、中間體及起始材料之結構皆係藉由標準分析方法(例如微量分析、熔點(m.p.)及光譜特徵法(例如MS、IR及NMR))來確認。所使用縮寫係彼等業內習用者。
用於測定質量及滯留時間之條件如下：
條件E(LC/MS：中性方法)(LCMS：RXNMON_中性)
LC-MS方法利用寬範圍(5%-95%)梯度與中性流動相(5mM NH4+HCOO-)。電噴霧質譜(+)及(-)，DAD-UV層析圖210-400nm，梯度：在2分鐘內5%-95% MeCN(2mL/min)，注射2μL。管柱：Inertsil C8-3，3.0×433mm×3.0μm，40℃。
條件Z(高解析度質譜)(HR/MS，預OAA)
1.0mL/min流速。在9.50分鐘內5%至95%乙腈(具有0.05%甲酸)梯度，經0.1%甲酸改質之水相。管柱：Inertsil ODS-4 C18，3um，3.0×100mm。
在解析度為11000(FWHM)之Agilent 6220上記錄LCUV/ESI-MS數據。
條件L(具有純度評價之HR/MS)(QT2,OAA HR/MS)
1.0mL/min流速，梯度為在4.40分鐘內2%至98% ACN，3.75mM乙酸銨及0.0005%甲酸用作水相中之改質添加劑。0.04%甲酸用作有機相中之改質劑。Acquity UPLC CSH C18 2.1×50mm 1.7um管柱，50℃，在解析度>20000(FWHM)之Acquity G2 Xevo Qtof上記錄LCUV/ESI-MS數據。
條件M(純度中性方法)(SQ2，純度-NpH)
1.0mL/min流速，梯度為在4.40分鐘內2%至98% ACN，3.75mM乙酸銨及2%乙腈用作水相中之改質添加劑。並無添加劑用作有機相中之改質劑。Acquity UPLC CSH C18 2.1×50mm 1.7um管柱，50℃。
條件R(LC/MS中性方法)(LCMS：RXNMON_中性，ZQ1)
LC-MS方法利用寬範圍(5%-95%)梯度與中性流動相(5mM NH4+HCOO-)。電噴霧質譜(+)及(-)，DAD-UV層析圖210-400nm，梯度：在2分鐘內5%-95% MeCN(2mL/min)，注射2μL。管柱：X-bridge C18，3.0cm×30mm×3.5μm，40℃
條件W(LC/MS酸性方法)(SQ4，RXNMON-酸性)
1.0mL/min流速，梯度為在1.70分鐘內2%至98% ACN，3.75mM乙酸銨及0.05%甲酸用作水相中之改質添加劑。0.04%甲酸用作有機相中之改質劑。Acquity UPLC BEH C18 2.1×50mm 1.7um管柱，50℃。
[實例1]2-(4-(4-(5-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸 步驟1. 1-(4-溴苯基)-4-側氧基環己烷甲酸甲基酯之合成
標題化合物係類似於文獻程序(J.Org.Chem.,72,7455,2007)自2- (4-溴苯基)乙酸甲基酯(5.78g,25.2mmol)及丙烯酸甲基酯(4.78g,55.5mmol)開始製備。藉由管柱純化提供澄清油狀標題化合物(4.64g，59%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：311.1,RT：1.26(條件E)。
步驟2. 8-(4-溴苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基酯之合成
在室溫下向含有1-(4-溴苯基)-4-側氧基環己烷甲酸甲基酯(4.64g,14.91mmol)之圓底燒瓶添加甲苯(33ml)、乙二醇(8.32ml,149mmol)及對甲苯磺酸(85mg,0.45mmol)。將混合物加熱至80C並保持2小時。然後將內容物冷卻至室溫且用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷。用飽和碳酸氫鈉洗滌有機部分且用MTBE將水性部分萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機部分且濃縮以提供粗油狀物。藉由管柱純化提供黏性油狀標題化合物(5.30g，定量產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：357.1,RT：1.38(條件E)。
步驟3. (8-(4-溴苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸醯-8-基)甲醇之合成
在室溫下向含有8-(4-溴苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基酯(5.30g,14.92mmol)之圓底燒瓶添加無水二氯甲烷(60ml)。然後在乾冰-丙酮浴下將內容物冷卻至-78℃且逐滴緩慢添加存於甲苯中之DIBAL-H(31.1ml,37.30mmol)。當完成添加時，在-78℃下將混合物攪拌30分鐘或直至如藉由薄層層析(TLC)所指示之起始材料耗盡為止。然後在-78℃下藉由緩慢添加pH 8緩衝溶液(藉由混合0.53mL氫氧 化銨溶液與8.8mL飽和氯化銨溶液製備)來驟冷反應。然後使混合物升溫至室溫且再攪拌45分鐘。添加固體硫酸鎂(8g)且在室溫下將混合物再攪拌30分鐘以提供自由流動的漿液。將內容物過濾且濃縮以提供未經純化即用於下一步驟中之澄清油狀標題化合物(4.88g)。LC/MS,ESI-MS：不可離子化，RT：1.05(條件E)。
步驟4. 4-(4-溴苯基)-4-(羥基甲基)環己酮之合成
在室溫下向含有(8-(4-溴苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸醯-8-基)甲醇(4.88g,14.91mmol)之圓底燒瓶添加丙酮(34ml)及水(17ml)。然後添加對甲苯磺酸(57mg,0.30mmol)且將混合物加熱至75℃並保持1小時。將內容物冷卻至室溫且在減壓下濃縮以移除過量丙酮。用EtOAc將所得水性混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機部分且濃縮以提供白色固體狀標題化合物。(4.22g)LC/MS,ESI-MS：不可離子化，RT：1.05(條件E)。
步驟5. 2-(4-(4-溴苯基)-4-(羥基甲基)環亞己基)乙酸甲基酯之合成
在室溫下在攪拌下向含有甲醇(60ml)之圓底燒瓶逐份添加氫化鈉(0.78g,19.37mmol)，逐滴添加膦醯基乙酸三甲基酯(2.58ml,17.88mmol)且在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘。然後向此混合物添加若干份4-(4-溴苯基)-4-(羥基甲基)環己酮(4.22g,14.90mmol)且在室溫下攪拌過夜。然後用飽和氯化銨溶液驟冷反應混合物且隨後濃縮以移除 過量甲醇。將殘餘物溶解於飽和氯化銨溶液中且用EtOAc萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機部分且濃縮以提供粗產物。藉由管柱純化提供黏性油狀標題化合物(4.36g，86%產率)。LC/MS,ESI-MS：不可離子化，RT：1.32(條件E)。
步驟6. 2-(4-(4-溴苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成
向含有2-(4-(4-溴苯基)-4-(羥基甲基)環亞己基)乙酸甲基酯(4.36g,12.85mmol)之圓底燒瓶添加1,4-二噁烷(161ml)。在冰浴中冷卻澄清溶液且然後逐份添加氫化鈉(0.67g,16.75mmol)。添加後，將混合物升溫至室溫且攪拌10分鐘。攪拌10分鐘後，在油浴(具有回流冷凝器)中將內容物加熱至100℃並保持30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且用飽和氯化銨溶液驟冷並隨後濃縮以移除過量二噁烷。將殘餘物溶解於飽和氯化銨溶液中且用EtOAc萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機部分且濃縮以提供粗產物。藉由管柱純化提供白色固體狀標題化合物(3.4g，78%產率)。LC/MS,ESI-MS：341.2(M+H+),RT：1.40(條件E)。
步驟7. 2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成
向含有2-(4-(4-溴苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯 (3.43g,10.11mmol)之圓底燒瓶添加雙(戊醯)二硼(3.85g,15.17mmol)、乙酸鉀(2.98g,30.3mmol)及無水1,4-二噁烷(48ml)。攪拌混合物且在室溫下用氮脫氣15分鐘。然後添加PdCl2(dppf)(0.41g,0.51mmol)且將混合物加熱至80℃，保持過夜。然後將深色混合物冷卻至室溫且經矽藻土墊過濾。濃縮所得濾液且經管柱純化以提供灰白色固體狀標題化合物(3.87g，99%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：387.4,RT：1.48(條件E)。
步驟8. 2-(4-(4-(5-胺基吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成
在室溫下向含有2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(100mg,0.26mmol)、6-溴吡啶-3-胺(49mg,0.28mmol)及Pd2(PPh3)4(60mg,0.05mmol)之微波瓶添加1,4-二噁烷(1.3ml)。添加2N碳酸鈉(0.39ml,0.78mmol)且使混合物經受120℃微波輻射50分鐘。將所得混合物濃縮至乾燥且溶解於EtOAc中，經硫酸鈉乾燥漿液且經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液且藉由管柱層析純化以提供標題化合物(120mg，65%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：353.4,RT：1.12(條件E)。
步驟9. 2-(4-(4-(5-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成
在室溫下向含有2-(4-(4-(5-胺基吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(120mg,0.23mmol)之反應瓶添加二氯甲烷(2ml)。添加1,1'-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(59mg,0.26mmol)且在室溫下攪拌1小時以提供亮橙色混合物。然後一次性添加新戊醯肼(40mg,0.35mmol)且在室溫下將混合物再攪拌1小時。添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(80mg,0.42mmol)且在室溫下將混合物攪拌過夜。然後將內容物濃縮至乾燥且將所得殘餘物溶解於水中以形成精細漿液。過濾漿液且用水洗滌，乾燥以提供灰白色固體狀標題化合物(55mg，50%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：477.4,RT：1.31(條件E)。
步驟10. 2-(4-(4-(5-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸之合成
向含有2-(4-(4-(5-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(55mg,0.12mmol)之反應瓶添加THF(1.5ml)及1N NaOH溶液(0.35ml,0.35mmol)。在室溫下將混合物劇烈攪拌過夜。將所得混合物濃縮至乾燥且將殘餘物溶解於水中。用1N HCl將混合物酸化至介於3與4之間之pH以提供稠殘餘 物。將殘餘物濃縮至乾燥且溶解於MeOH中以形成細漿液。過濾漿液且用少量MeOH及水洗滌以提供在乾燥後呈白色固體狀之標題化合物(36mg，67%產率)。HR/MS(M+H)+實驗值為463.2354。RT：5.76(條件Z)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.09(br.s,1 H)10.78(br.s,1 H)8.76(d,J=2.78Hz,1 H)8.04-8.13(m,1 H)7.90-8.01(m,3 H)7.41(d,J=8.59Hz,2 H)3.90(s,2 H)2.29(s,2 H)1.82-2.08(m,8 H)1.36(s,9 H)
[實例2]2-(4-(4-(5-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸 步驟1. 2-(4-(4-(5-(5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成
標題化合物係類似於實例1，步驟9自2-(4-(4-(5-胺基吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(35mg,0.10mmol)及環丁基卡肼(17mg,0.15mmol)開始製備。藉由管柱純化來提供在乾燥後呈白色固體狀之標題化合物(38mg，81%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：475.25,RT：1.14(條件E)。
步驟2. 2-(4-(4-(5-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸之合成
向2-(4-(4-(5-(5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(38mg,0.08mmol)及THF(1ml)之混合物添加NaOH(0.24ml,0.24mmol)。在室溫下將混合物攪拌7小時。濃縮所得內容物且在製備型HPLC上純化以提供在乾燥後呈白色固體狀之標題化合物(15mg，41%產率)。HR/MS(M+H)+實驗值為461.2188。RT：5.63(條件Z)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.85-2.13(m,10 H)2.27-2.40(m,6 H)3.69(quind,J=8.43,8.43,8.43,8.43,0.88Hz,1 H)3.91(s,2 H)7.41(d,J=8.59Hz,2 H)7.90-8.01(m,3 H)8.10(dd,J=8.59,2.78Hz,1 H)8.75(d,J=3.03Hz,1 H)
[實例3]2-(4-(4-(5-((5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸 步驟1. 2-(4-(4-(5-(5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸乙酯/甲基酯之合成
向2-(4-(4-(5-胺基吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(57mg,0.16mmol)存於DCM(0.5ml)中之溶液添加1,1'-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(39mg,0.17mmol)且在室溫下攪拌混合物。攪拌30分鐘後，添加環丁基卡肼(28mg,0.24mmol)且在室溫下將反應物 攪拌2小時。然後濃縮反應混合物且添加濃H2SO4(0.05ml,0.94mmol)及EtOH(0.5ml)之溶液並在室溫下將混合物攪拌3小時。將混合物溶解於EtOAc中且用NaHCO3然後用鹽水洗滌。經鈉MgSO4乾燥有機部分，過濾且濃縮以提供粗產物。藉由管柱純化提供含有約25%乙酯之標題化合物(總產量33mg)。混合物未經其他純化即用於下一步驟中。LC/MS,ESI-MS(+)：甲基酯，491.7,RT：1.20(條件E)。乙酯，505.6,RT：1.26(條件E)。
步驟2. 2-(4-(4-(5-((5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸之合成
標題化合物係類似於實例2，步驟2自2-(4-(4-(5-(5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸乙酯/甲基酯(33mg,0.07mmol)及1N NaOH(0.20ml,0.20mmol)溶液開始製備。藉由製備型HPLC純化來提供在乾燥後呈白色固體狀之標題化合物(18mg，56%產率)。HR/MS(M+H)+實驗值為477.1961。RT：5.93(條件Z)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.85-2.08(m,10 H)2.30(s,4 H)2.35-2.44(m,2 H)3.84(quind,J=8.49,8.49,8.49,8.49,0.88Hz,1 H)3.90(s,2 H)7.41(d,J=8.59Hz,2 H)7.93(d,J=8.59Hz,1 H)7.97(d,J=8.59Hz,2 H)8.25(dd,J=8.72,2.65Hz,1 H)8.77(d,J=2.78Hz,1 H)
[實例4]2-(4-(4-(2-(5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸 步驟1. 2-(4-(4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成
向含有2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(200mg,0.52mmol)、5-溴嘧啶-2-胺(108mg,0.62mmol)及K3PO4(132mg,0.62mmol)之反應瓶添加二甲氧基乙烷(4.8ml)。在室溫下攪拌混合物且在添加EtOH(1.6ml)及水(0.64ml)後脫氣。添加PdCl2(dppf) DCM加成物(21mg,0.03mmol)且在油浴中將混合物加熱至80℃並保持3小時。然後將反應混合物濃縮至乾燥且溶解於DCM中。經硫酸鈉乾燥漿液且經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液且藉由管柱層析純化以提供標題化合物(193mg，84%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：354.3,RT：1.06(條件E)。
步驟2. 2-(4-(4-(2-(2-環丁烷羰基)胺基硫脲基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成
在室溫下向含有2-(4-(4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(40mg,0.11mmol)之反應瓶添加二氯甲烷(1ml)。添加1,1'-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(29mg,0.12mmol)且將所得混合物加熱至50℃過夜。將混合物冷卻至室溫且然後添加環丁烷卡 肼(19mg,0.17mmol)並在室溫下再攪拌1小時。然後將內容物濃縮至乾燥且將所得殘餘物溶解於MeOH中以形成精細漿液。過濾漿液且用少量MeOH洗滌以提供在乾燥後呈白色固體狀之標題化合物(48mg，83%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：510.4,RT：1.26(條件E)
步驟3. 2-(4-(4-(2-(5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸乙酯/甲基酯之合成
在室溫下向含有2-(4-(4-(2-(2-環丁烷羰基)胺基硫脲基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(49mg,0.10mmol)之反應瓶添加EtOH(0.6ml)。添加濃H2SO4溶液(0.03ml,0.56mmol)且將混合物加熱至80℃並保持1小時。將所得混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO3溶液逐滴驟冷。將內容物濃縮至乾燥且隨後溶解於DCM中並經硫酸鈉乾燥。將混合物過濾且濃縮以提供粗殘餘物。藉由管柱純化提供含有約18%甲基酯之標題化合物(總產量41mg)。混合物未經其他純化即用於下一步驟中。LC/MS,ESI-MS(+)：甲基酯，492.2,RT：1.42(條件E)。乙酯，506.2,RT：1.50(條件E)。
步驟4. 2-(4-(4-(2-(5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸之合成
在室溫下向含有2-(4-(4-(2-(5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸乙酯/甲基酯(41mg,0.08mmol)之混合物之反應瓶添加THF(1ml)及MeOH(1ml)。添加NaOH(0.24ml,0.24mmol)且在室溫下將混合物攪拌過夜。然後將反應混合物濃縮至乾燥且溶解於水中。用1N HCl將混合物酸化至介於3與4之間之pH以提供稠漿液。過濾漿液且用少量水洗滌以提供在乾燥後呈白色固體狀之標題化合物(37mg，97%產率)。HR/MS(M+H)+實驗值為478.1901。RT：2.68(條件L)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.16(br.s,2 H)8.95(s,2 H)7.69(d,J=8.59Hz,2 H)7.44(d,J=8.59Hz,2 H)3.90(s,3 H)2.37-2.47(m,2 H)2.24-2.36(m,4 H)1.82-2.12(m,10 H)。
[實例5]2-(4-(4-(6-((5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸 步驟1. 2-(4-(4-(6-胺基吡啶-3-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成
標題化合物係類似於實例4，步驟1自2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(200mg,0.52mmol)及5-碘吡啶-2-胺(137mg,0.62mmol)開始製備。在80℃下實施反應過夜。在處理並管柱純化後提供在乾燥後呈灰白色固體狀之標題化合物(133mg，58%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：353.3,RT：1.12(條件E)。
步驟2. 2-(4-(4-(6-(5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基胺基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸乙酯/甲基酯之合成
向含有2-(4-(4-(6-胺基吡啶-3-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(40mg,0.11mmol)及DCM(1ml)之反應瓶添加1,1'-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(29mg,0.12mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時。然後添加環丁烷卡肼(19mg,0.17mmol)且在室溫下將反應物再攪拌1小時。然後將混合物濃縮至乾燥，添加EtOH(1ml)，然後添加濃H2SO4溶液(0.04ml,0.66mmol)。將混合物加熱至80℃且保持1小時。將所得混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO3溶液逐滴驟冷。將內容物濃縮至乾燥且隨後溶解於DCM中並經硫酸鈉乾燥。將混合物過濾且濃縮以提供粗殘餘物。藉由管柱純化提供含有約47%甲基酯之標題化合物(總產量48mg)。混合物未經其他純化即用於下一步驟中。sLC/MS,ESI-MS(+)：甲基酯，491.2,RT：2.88(條件M)。乙酯，505.2,RT：3.06(條件M)。
步驟3. 2-(4-(4-(6-((5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸之合成
在室溫下向含有2-(4-(4-(6-(5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基胺基)吡 啶-3-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸乙酯/甲基酯(48mg,0.10mmol)之混合物之反應瓶添加THF(0.5ml)及MeOH(0.5ml)。添加1N NaOH(0.29ml,0.29mmol)且在室溫下將混合物攪拌過夜。將混合物濃縮至乾燥且溶解於水中以形成漿液。添加HCl將pH調節至3及4。過濾所得漿液，用水洗滌以提供在乾燥後呈白色固體狀之標題化合物(36.8mg，79%產率)。HR/MS(M+H)+實驗值為477.1949。RT：2.83(條件L)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.95-12.82(m,2 H)8.58(d,J=2.27Hz,1 H)7.91-8.14(m,1 H)7.62(d,J=8.34Hz,2 H)7.41(d,J=8.59Hz,2 H)7.14(d,J=8.59Hz,1 H)3.79-3.95(m,3 H)2.24-2.47(m,6 H)1.82-2.13(m,10 H)。
[實例6]2-(4-(4'-(5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸 步驟1. 2-(4-(4'-硝基聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成
在室溫下向含有2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(800mg,2.07mmol)、1-碘-4-硝基苯(619mg,2.49mmol)及K3PO4(528mg,2.49mmol)之圓底燒瓶添加二甲氧基乙烷(24ml)。在室溫下攪拌混合物且在添加EtOH(8ml)及水(3.2ml)後脫氣。添加PdCl2(dppf)二氯甲烷加成物(85mg,0.10mmol)且在油浴中將混合物加熱至80℃過夜。然後將反應混合物濃縮至乾燥且溶解於DCM中。經硫酸鈉乾燥漿液且經由矽藻土墊過濾。 將濾液濃縮且藉由管柱層析純化以提供灰白色固體狀標題化合物(624mg，79%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：382.4,RT：1.49(條件E)。
步驟2. 2-(4-(4'-胺基聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成
向含有2-(4-(4'-硝基聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(716mg,1.88mmol)之圓底燒瓶添加活性碳載Pd(OH)2(395mg,2.82mmol)。添加EtOAc(15ml)及MeOH(3ml)且在室溫下在1atm.氫下將混合物攪拌2小時。經由矽藻土墊過濾所得混合物且濃縮以提供粗殘餘物。藉由管柱純化提供在乾燥後呈白色固體狀之標題化合物(595mg，90%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：352.3,RT：1.29(條件E)。
步驟3. 2-(4-(4'-(2-(環丁烷羰基)胺基硫脲基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成
標題化合物係類似於實例4，步驟2自2-(4-(4'-胺基聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(500mg,1.48mmol)與1,1'-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(379mg,1.63mmol)及環丁烷卡肼(254mg,2.22mmol)開始製備。粗殘餘物之水滴定提供在乾燥後呈灰白色固體狀之標題化合物(696mg，93%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：508.4,RT：1.29 (條件E)。
步驟4. 2-(4-(4'-(5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸乙酯/甲基酯之合成
標題化合物係類似於實例4，步驟3自存於EtOH中之2-(4-(4'-(2-(環丁烷羰基)胺基硫脲基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(300mg,0.59mmol)與濃H2SO4(0.19ml,3.43mmol)開始製備。藉由管柱純化提供含有約24%甲基酯之標題化合物(總產量235mg)。混合物未經其他純化即用於下一步驟中。LC/MS,ESI-MS(+)：甲基酯，490.4,RT：1.47(條件E)。乙酯，504.4,RT：1.52(條件E)。
步驟5. 2-(4-(4'-(5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸之合成
在室溫下向含有2-(4-(4'-(5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸乙酯/甲基酯(235mg,0.47mmol)之混合物之反應瓶添加THF(2ml)及MeOH(2ml)。添加1N NaOH(1.4ml,1.4mmol)且在室溫下將混合物攪拌過夜。將混合物濃縮至乾燥且溶解於水中以形成精細漿液。然後過濾漿液且用水洗滌以提供呈鈉鹽形式的標題化合物。在室溫下向含有鈉鹽之圓底燒瓶中添加1：1 乙腈與水之混合物(總體積為10ml)。用1N HCl將混合物酸化至介於3與4之間之pH以提供稠漿液。然後濃縮混合物以移除過量乙腈並過濾。用水洗滌濾餅以提供在乾燥後呈白色固體狀之標題化合物(178mg，80%產率)。HR/MS(M+H)+實驗值為476.2014。RT：2.89(條件L)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.48(br.s,1 H)7.68(d,J=8.84Hz,2 H)7.62(d,J=8.84Hz,2 H)7.57(d,J=8.59Hz,2 H)7.37(d,J=8.34Hz,2 H)3.87(s,2 H)3.79-3.85(m,1 H)2.20-2.45(m,4 H)1.76-2.19(m,12 H)
[實例7]2-(4-(4'-(5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸 步驟1. 2-(4-(4'-(5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成
在室溫下向含有2-(4-(4'-(2-(環丁烷羰基)胺基硫脲基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(300mg,0.59mmol)之反應瓶添加DCM(6ml)。添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(204mg,1.06mmol)且在室溫下將混合物攪拌過夜。直接經由管柱層析純化反應混合物以提供在乾燥後呈灰白色固體狀之標題化合物(252mg，90%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：474.4,RT：1.40(條件E)。
步驟2. 2-(4-(4'-(5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸之合成
標題化合物係類似於實例4，步驟4自2-(4-(4'-(5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(252mg,0.53mmol)及NaOH(1.60ml,1.60mmol)開始製備。用1N HCl酸化後，過濾漿液且用水洗滌以提供在乾燥後呈白色固體狀之標題化合物(226mg，92%產率)。HR/MS(M+H)+實驗值為460.2221。RT：2.68(條件L)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.53(s,1 H)7.62(s,4 H)7.57(d,J=8.59Hz,2 H)7.38(d,J=8.59Hz,2 H)3.89(s,2 H)3.62-3.73(m,1 H)2.22-2.41(m,6 H)1.82-2.11(m,10 H)
[實例8]2-(4-(4'-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸 步驟1. 2-(4-(4'-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成
標題化合物係類似於實例1，步驟9自2-(4-(4'-胺基聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(95mg,0.28mmol)開始製備。在MeOH中研磨粗殘餘物且過濾以提供在乾燥後呈灰白色固體狀之標題化合物(117mg，87%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：476.4,RT：1.42(條件E)。
步驟2. 2-(4-(4'-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸之合成
標題化合物係類似於實例4，步驟4自2-(4-(4'-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(82mg,0.17mmol)及NaOH(0.52ml,0.52mmol)開始製備。用1N HCl酸化後，過濾漿液且用水洗滌以提供在乾燥後呈白色固體狀之標題化合物(75mg，95%產率)。HR/MS(M+H)+實驗值為462.2396。RT：2.75(條件L)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.07(s,1 H)10.51(s,1 H)7.62(s,4 H)7.58(d,J=8.34Hz,2 H)7.38(d,J=8.59Hz,2 H)3.90(s,2 H)2.33(s,2 H)1.82-2.07(m,8 H)1.36(s,9 H)
[實例9]2-(4-(4'-((5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸 步驟1. 2-(4-(4'-((5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成
標題化合物係類似於實例1，步驟9自2-(4-(4'-胺基聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(335mg,0.95mmol)開始製備。藉由管柱層析純化粗殘餘物以提供在乾燥後呈灰白色固體狀之標題化合 物(117mg，87%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：460.2,RT：1.34(條件W)。
步驟2. 2-(4-(4'-((5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸鈉鹽之合成
標題化合物係類似於實例4，步驟5自2-(4-(4'-((5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(413mg,0.90mmol)及NaOH(2.70ml,2.70mmol)開始製備。反應完成後，將混合物濃縮至乾燥且溶解於水中。過濾所得漿液且用水洗滌以提供在乾燥後呈白色固體狀之標題化合物(392mg，93%產率)。HR/MS(M+H)+實驗值為446.2077。RT：1.54(條件L)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.54(br.s.,1 H)7.58-7.64(m,4 H)7.55(d,J=8.34Hz,2 H)7.36(d,J=8.34Hz,2 H)3.84(s,2 H)2.16-2.27(m,2 H)2.13(tt,J=8.37,5.02Hz,1 H)2.00(s,2 H)1.88-1.99(m,2 H)1.69-1.88(m,4 H)1.03-1.10(m,2 H)0.91-0.98(m,2 H)
步驟3. 2-(4-(4'-((5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸之合成
向含有2-(4-(4'-((5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4- 基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸鈉鹽(195mg,0.42mmol)之反應瓶添加水(5ml)。攪拌混合物且逐滴添加鹽酸直至全部混合物達成3與4之間之pH。過濾所得漿液，用水洗滌以提供在乾燥後呈白色固體狀之標題化合物(183mg，99%產率)。HR/MS(M+H)+實驗值為446.2070。RT：1.66(條件L)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.01(br.s,1 H)10.43(s,1 H)7.52-7.67(m,6 H)7.38(d,J=8.59Hz,2 H)3.89(s,2 H)2.32(s,2 H)2.08-2.19(m,1 H)1.79-2.07(m,8 H)1.02-1.12(m,2 H)0.91-0.99(m,2 H)。
[實例10]2-(4-(4'-(2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸 步驟1. 2-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲醯胺之合成
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺(420mg,1.917mmol)存於無水DMF(9.6mL)中之攪拌溶液添加2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲酸(449mg,2.300mmol)，然後添加DIPEA(1.0mL,5.75mmol)且在室溫下將混合物攪拌10分鐘。添加HATU(875mg,2.300mmol)且在室溫下將混合物攪拌16小時。將混合物溶解於鹽水與水為1：1之混合物中且用EtOAc萃取。經硫酸鈉乾燥有機部分，過濾且濃縮以提供棕色油狀物，其藉由急驟管柱層析純化以提供在乾燥後呈淡黃色固體狀之標題化合物(360mg，47%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：397.1,RT：1.49(條件E)。
步驟2. 2-(4-(4'-(2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成
在室溫下向2-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲醯胺(300mg,0.757mmol)及2-(4-(4-溴苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(257mg,0.757mmol)存於二噁烷(3ml)中之混合物添加H2O(0.33ml)。添加CsF(345mg,2.272mmol)及Pd(amphos)Cl2(53.6mg,0.076mmol)且將混合物脫氣若干次，然後加熱至90℃過夜。將反應混合物冷卻至室溫且直接藉由管柱層析純化以提供在乾燥後呈白色固體狀之標題化合物(200mg，50%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：529.0,RT：1.52(條件E)。
步驟3. 2-(4-(4-(5-(2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸之合成
在室溫下向2-(4-(4'-(2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲醯胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(200mg,0.378mmol)存於THF(4ml)中之溶液添加1N LiOH(0.454ml,0.454mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。添加水(4ml)且用1N HCl(0.454ml,0.454mmol) 驟冷混合物。將所得漿液攪拌15分鐘並過濾。用熱EtOAc研磨固體且過濾以提供在乾燥後呈白色固體狀之標題化合物(116mg，60%產率)。HR/MS(M+H)+實驗值為515.1788。RT：2.96(條件L)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.08(s,1H),10.66(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.62(m,4H),7.39(d,J=8.00Hz,2H),3.95(s,2H),2.65(s,3H),2.33(s,3H),2.01-1.81(m,8H)。
[實例11]2-(4-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲醯胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸 步驟1. 2-乙基-4-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)噁唑-5-甲醯胺之合成
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺(360mg,1.643mmol)存於無水DMF(8.2mL)中之攪拌溶液添加2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酸(306mg,1.972mmol)，然後添加DIPEA(0.86mL,4.93mmol)且在室溫下將混合物攪拌10分鐘。添加HATU(750mg,1.972mmol)且在室溫下將混合物攪拌16小時。將混合物溶解於鹽水與水為1：1之混合物(40mL)中且用EtOAc(60mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機部分，過濾且濃縮以提供棕色油，其藉由急驟管柱層析純化以提供白色固體狀標題化合物(305mg，52%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：357.1,RT：1.35(條件E)。
步驟2. 2-(4-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成
向2-乙基-4-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)噁唑-5-甲醯胺(200mg,0.561mmol)及2-(4-(4-溴苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(190mg,0.561mmol)存於二噁烷(3ml)中之溶液添加H2O(0.33ml)。然後添加CsF(256mg,1.684mmol)及Pd(amphos)Cl2(39.8mg,0.056mmol)且將混合物脫氣，隨後在90℃下加熱過夜。然後將反應混合物冷卻至室溫且直接藉由管柱層析純化以提供在乾燥後呈白色固體狀之標題化合物(159mg，58%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：489.0,RT：1.40(條件E)。
步驟3. 2-(4-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸之合成
在室溫下向2-(4-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸酯(159mg,0.325mmol)存於THF(3ml)中之溶液添加1N LiOH(0.391ml,0.391mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。用1N HCl(0.391ml,0.391mmol)驟冷混合物且用H2O稀釋。在真空中移除THF以提供灰白色漿液。將漿液攪拌15分鐘然後過濾。用H2O、庚烷洗滌濾餅且乾燥以提供灰白色固體狀標題化 合物(135mg，87%產率)。
HR/MS(M+H)+實驗值為475.2222。RT：2.63(條件L)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.08(s,1H),10.18(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.62(m,4H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),3.90(s,2H),2.85(q,J=8.0Hz,2H),2.49(s,3H),2.33(s,2H),2.06-1.85(m,8H),1.33(t,J=8.0Hz,3H)。
[實例12]2-(4-(4-(5-(2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸
在室溫下在N2下向2-(4-(4-(5-胺基吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(212mg,0.602mmol)存於DMF(3ml)中之溶液添加2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲酸(141mg,0.722mmol)及Et3N(0.167ml,1.203mmol)。在室溫下將混合物攪拌5分鐘，然後添加HATU(274mg,0.722mmol)。反應完成後，用H2O(25ml)稀釋混合物且用EtOAc(50ml)萃取。用鹽水洗滌有機部分，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以提供粗甲基酯。LC/MS,ESI-MS(+)：530.0,RT：1.37(條件E)。將粗甲基酯懸浮於THF(4ml)中且用1N LiOH(0.722ml,0.722mmol)處理。反應完成後，用H2O稀釋混合物且用乙酸使pH為5。過濾所得漿液，用H2O洗滌且在80℃下乾燥若干小時。用熱EtOH、AcN及Et2O研磨粗固體且過濾以獲得在乾燥後呈灰白色固體狀之標題化合物(65mg，19%產率)。HR/MS(M+H)+實驗值為516.1749。RT：2.76(條件L)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.081(s,1H),10.92(s, 1H),9.03(s,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),7.99(d,J=16.0Hz,2H),7.94(d,J=16.0Hz,1H),7.44(d,J=8.00Hz,2H),3.91(s,2H),2.63(s,3H),2.33(s,2H),2.08-1.85(m,8H)。
[實例13]2-(4-(4-(5-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸
標題化合物係類似於實例12自2-(4-(4-(5-胺基吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(114mg,0.32mmol)及2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酸(60.2mg,0.39mmol)開始製備。在製備型HPLC上純化粗產物以提供在乾燥後呈灰白色固體狀之標題化合物(28mg，17%產率)。HR/MS(M+H)+實驗值為476.2166。RT：2.76(條件L)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.55(s,1H),8.98(s,1H),8.24(d,J=8.0Hz,1H),8.01(d,J=12.0Hz,2H),7.95(d,J=12.0Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),3.91(s,2H),2.86(q,J=8.0Hz,2H),2.36(s,2H),2.25(s,2H),2.09-1.90(m,8H),1.36(t,J=8.0Hz,3H)。
[實例14]2-(4-(4-(5-((5-(第三丁基)噁唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸 步驟1. 2-(4-(4-(5-胺基吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸苄基酯之合成
向2-(4-(4-(5-胺基吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(286mg,0.812mmol)存於純苄醇(6mL,57.9mmol)中之混合物添加異丙醇肽(IV)(1.5mL,5.12mmol)及4A分子篩(5g,0.812mmol)。在130℃下將反應混合物加熱過夜。藉由飽和NaHCO3驟冷反應物且用EtOAc萃取。過濾合併之有機層且用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(使用X-bridge C18管柱之15%至90% ACN-水(0.1%NH4OH))純化以在乾燥後獲得標題化合物(150mg，43%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：429.1,RT：1.41(條件E)。
步驟2. 2-(4-(4-(5-((5-(第三丁基)噁唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸苄基酯之合成
在室溫下向2-(4-(4-(5-胺基吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸苄基酯(150mg,0.350mmol)存於DCM(6ml)中之溶液添加1,1'-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(85mg,0.368mmol)且在室溫下將反應物攪拌0.5小時。向混合物添加1-胺基-3,3-二甲基丁-2-酮(80mg,0.525mmol)及DIPEA(0.110ml,0.630mmol)且在40℃下攪拌混合物或直至反應完成。向混合物添加EDC.HCl(268mg,1.400mmol)且在40℃下將反應物攪拌過夜。濃縮反應混合物且藉由急驟層析(10%至50% EtOAc/庚烷)純化以獲得標題化合物(100mg，51.8%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)m/z 552.1,RT：1.73(條件R)。
步驟3. 2-(4-(4-(5-((5-(第三丁基)噁唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸之合成
將2-(4-(4-(5-((5-(第三丁基)噁唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸苄基酯(100mg,0.181mmol)溶解於EtOAc/THF中且在H2球下用10% Pd(OH)2/C氫化3小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物以獲得標題化合物(28mg，31.5%產率)。HR/MS[M+H]+：實驗值為462.2390。RT：2.83(條件L)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.26(s,9 H),1.86-2.03(m,8 H),2.32(s,2 H),3.90(s,2 H),6.60(s,1 H),7.39(d,J=8.59Hz,2 H),7.87(d,J=8.59Hz,1 H),7.95(d,J=8.59Hz,2 H),8.15(dd,J=8.84,2.78Hz,1 H),8.77(d,J=2.78Hz,1 H),10.36(br.s.,1 H)。
[實例15]2-(4-(4’-((5-(第三丁基)噁唑-2-基)胺基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸 步驟1. 2-(4-(4’-胺基-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸苄基酯之合成
向2-(4-(4’-胺基-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(0.323g,0.918mmol)存於甲苯(35ml)中之混合物添加苄醇(2.377ml,22.95mmol)、異丙醇肽(IV)(0.807ml,2.75mmol)及4 A分子篩(5g,0.918mmol)。在120℃下將反應混合物加熱48小時。將所得混合物溶解於EtOAc中並過濾。隨後用水、然後用鹽水洗滌濾液。經無水硫酸鈉乾燥有機部分，過濾且濃縮。藉由急驟層析(10%至50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物以在乾燥後獲得標題化合物(270mg，68.8%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)m/z 428.1,RT 1.59(條件R)。
步驟2. 2-(4-(4’-((5-(第三丁基)噁唑-2-基)胺基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸苄基酯之合成
標題化合物係類似於實例14，步驟2自2-(4-(4’-胺基-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸苄基酯(240mg,0.32mmol)開始製備。處理後藉由管柱層析純化粗產物以獲得標題化合物(200mg，89%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)m/z 551.1,RT 1.82(條件R)。
步驟3. 2-(4-(4’-((5-(第三丁基)噁唑-2-基)胺基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸
標題化合物係類似於實例14，步驟3自2-(4-(4’-((5-(第三丁基)噁 唑-2-基)胺基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸苄基酯(200mg,0.36mmol)開始製備。處理後藉由製備型HPLC純化粗產物以獲得標題化合物(37mg，22%產率)。HR/MS[M+H]+：實驗值為461.2427。RT：2.85(條件L)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.26(s,9 H),1.82-2.07(m,8 H),2.33(s,2 H),3.89(s,2 H),6.58(s,1 H),7.37(d,J=8.59Hz,2 H),7.51-7.61(m,4 H),7.61-7.70(m,2 H),10.16(s,1 H)。
[實例16]2-(4-(4'-((5-異丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸 步驟1. 5-異丁基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺之合成
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺(200mg,0.91mmol)存於二氯甲烷(4.5ml)中之攪拌溶液添加1,1'-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(212mg,0.91mmol)且在室溫下攪拌1小時。在形成異硫氰酸酯後，將3-甲基丁醯肼(159mg,1.37mmol)添加至混合物且在室溫下攪拌過夜。然後添加EDC(315mg,1.64mmol)且在室溫下將反應物攪拌14小時。將反應物濃縮至乾燥且溶解於水中以形成漿液。過濾漿液且用水洗滌以提供粗產物，其藉由管柱層析純化以提供在乾燥後呈灰白色固體狀之標題化合物(217mg，69%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)m/z 344.1,RT 1.45(條件R)。
步驟2. 2-(4-(4'-(5-異丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成
標題化合物係類似於實例10，步驟2自5-異丁基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(61mg,0.18mmol)開始製備。處理後藉由管柱層析純化粗產物以在乾燥後提供標題化合物(56mg，79%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)m/z 476.1,RT 1.50(條件R)。
步驟3. 2-(4-(4'-((5-異丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸之合成
標題化合物係類似於實例4，步驟4自2-(4-(4'-(5-異丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(56mg,0.12mmol)及NaOH(0.35ml,0.35mmol)開始製備。用1N HCl酸化後，過濾漿液且用水洗滌以提供在乾燥後呈白色固體狀之標題化合物(52mg，97%產率)。HR/MS(M+H)+實驗值為462.2399。RT：2.40(條件L)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.02-10.86(m,1 H)7.62(s,5 H)7.53-7.59(m,2 H)7.37(d,J=8.59Hz,2 H)3.85(s,2 H)2.65(d,J=7.07Hz,2 H)2.11-2.25(m,2 H)2.00-2.09(m,3 H)1.90-2.00(m,2 H)1.81(d,J=13.39Hz,4 H)0.97(d,J=6.82Hz,6 H)
[實例17]2-(4-(4'-((5-新戊基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4- 基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸 步驟1. 3,3-二甲基丁醯肼
向3,3-二甲基丁酸甲基酯(500mg,3.84mmol)存於EtOH(12ml)中之混合物添加單水合肼(1.87ml,38.4mmol)。在回流下將混合物加熱至80℃過夜。將反應物冷卻至室溫且濃縮至乾燥以提供粗殘餘物。在高真空下乾燥殘餘物以提供結晶固體狀標題化合物(90mg，18%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69-9.12(s,1 H)4.13(br.s,2 H)1.89(s,2 H)0.94(s,9 H)。
步驟2. 2-(4-(4'-(5-新戊基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸苄基酯之合成
標題化合物係類似於實例1，步驟9自2-(4-(4’-胺基-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸苄基酯(30mg,0.07mmol)及3,3-二甲基丁醯肼(14mg,0.11mmol)開始製備。藉由管柱層析純化粗殘餘物以提供在乾燥後呈灰白色固體狀之標題化合物(34mg，86%產率)。LC/MS,ESI-MS(+)：566.1,RT：1.73(條件R)。
步驟3. 2-(4-(4'-((5-新戊基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸之合成
標題化合物係類似於實例14，步驟3自2-(4-(4'-(5-新戊基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸苄基酯(34mg,0.06mmol)開始製備。氫化後，過濾混合物且用熱MeOH洗滌濾餅。濃縮所得濾液以提供粗固體。用DCM研磨粗材料，過濾且用少量DCM洗滌以提供在乾燥後呈白色固體狀之標題化合物(10mg，34%產率)。HR/MS(M+H)+實驗值為476.2535。RT：2.54(條件L)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.44-10.60(m,1 H)7.63(s,4 H)7.57(d,J=8.59Hz,2 H)7.37(d,J=8.59Hz,2 H)3.87(s,2 H)2.66(s,2 H)2.18(s,2 H)1.80-2.12(m,8 H)1.01(s,9 H)。
[實例18]{1-[4'-(5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基胺基)-聯苯-4-基]-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基}-乙酸 步驟1. 4-三氟甲磺醯基氧基-環己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯之合成
在氮氣氛下將裝填有二異丙胺(4.90ml,34.7mmol)及四氫呋喃(30ml)之經烘箱乾燥之燒瓶冷卻至0℃。向反應混合物逐滴添加正丁基鋰(1.6M存於己烷中，21.67ml,34.7mmol)且然後在0℃下攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至-78℃且經2分鐘添加4-側氧基-環己烷-1,1-二甲酸二乙酯(7.0g,28.9mmol)存於四氫呋喃(15ml)中之溶液。在-30 ℃下將反應混合物攪拌30分鐘，且然後冷卻至-78℃，且然後添加2-[N,N-雙(三氟甲基磺醯基)胺基]-5-氯吡啶(12.48g,31.8mmol)存於四氫呋喃(15ml)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。濃縮反應混合物且將所得油狀物分配在乙酸乙酯/庚烷(3/1；200ml)與水(100ml)之間。分離各層且用水(5×50ml)洗滌有機相，經Na2SO4乾燥且濃縮以提供棕色油狀粗4-三氟甲磺醯基氧基-環己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯(12.8g，80%純度，94%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.27(t,J=7.20Hz,6 H)2.25-2.35(m,2 H)2.43(dd,J=6.19,1.89Hz,2 H)2.72-2.80(m,2 H)4.21(q,J=7.20Hz,4 H)5.69-5.82(m,1 H)。
步驟2. 4-(4-氯-苯基)-環己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯之合成
用以下物質裝填100ml厚壁圓底燒瓶：來自上一步驟之粗中間體4-三氟甲磺醯基氧基-環己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯(4.0g，80%純度，8.55mmol，1.0當量)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.628g，0.769mmol，0.09當量)、4-氯-苯基硼酸(2.67g，17.1mmol，2.0當量)、磷酸三鉀(4.54g，21.37mmol，2.5當量)、乙醇(8ml)、二甲氧基乙烷(32.0ml)及第三丁基乙炔(7.9g，97mmol，2.0當量)。密封燒瓶，用氮沖洗3次且在80℃下攪拌16小時。在室溫下冷卻後，過濾反應混合物且用乙酸乙酯(20ml)洗滌。在真空下濃縮濾液且藉由層析(庚烷/乙酸乙酯為2/1)純化殘餘物以獲得無色油狀4-(4-氯-苯基)-環己-3-烯-1,1- 二甲酸二乙酯(2.2g,76%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.27(t,J=8.00Hz,6 H)2.29(t,J=6.38Hz,2 H)2.46(td,J=6.25,2.02Hz,2 H)2.65-2.85(m,2 H)4.21(q,J=8.00Hz,4 H)6.07(m,1 H)7.26(s,4 H)。
步驟3. [4-(4-氯-苯基)-1-羥基甲基-環己-3-烯基]-甲醇之合成
在氮中用存於四氫呋喃(80ml)中之4-(4-氯-苯基)-環己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯(6.5g,19.30mmol)裝填經烘箱乾燥之燒瓶，且在-78℃下一次性添加氫化鋁鋰(30.9ml,30.9mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌2小時。在0℃下用飽和氯化鈉水溶液(5ml)驟冷反應物。過濾混合物且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取濾液，並用丙酮(100ml)洗滌殘餘固體。合併有機溶劑，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由層析(庚烷/丙酮為1/2)純化殘餘物以提供白色固體狀[4-(4-氯-苯基)-1-羥基甲基-環己-3-烯基]-甲醇(4.7g,96%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.64-1.74(m,2 H)2.04(d,J=3.66Hz,2 H)2.37-2.46(m,2 H)3.50(td,J=10.80,8.80Hz,4 H)6.03-6.11(m,1 H)7.27(d,J=8.40Hz,2 H)7.36(d,J=8.40Hz,2 H)。
步驟4. [6-溴-1-(4-氯-苯基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基]-甲醇之合成
在0℃下向[4-(4-氯-苯基)-1-羥基甲基-環己-3-烯基]-甲醇(4.7g,18.60mmol)存於四氫呋喃(280ml)中之攪拌溶液添加N-溴琥珀醯亞胺(3.48g,19.53mmol)存於二氯甲烷(150ml)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且保持1小時。濃縮混合物且藉由層析(庚烷/丙酮為1/2)純化殘餘物以提供無色油狀[6-溴-1-(4-氯-苯基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基]-甲醇(4.4g,71%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.79(d,J=11.62Hz,2 H)2.07-2.25(m,2 H)2.59-2.71(m,1 H)2.82-2.95(m,1 H)3.42(s,2 H)3.91(s,2 H)4.33(d,J=9.60Hz,1 H)7.30(d,J=8.72Hz,2 H)7.42(d,J=8.59Hz,2 H)。
步驟5. 6-溴-1-(4-氯-苯基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛烷-4-甲醛之合成
在-78℃下向[6-溴-1-(4-氯-苯基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基]-甲醇(2.47g,7.45mmol)存於二氯甲烷(100ml)中之攪拌溶液添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane,3.32g,7.82mmol)。使反應混合物升溫至0℃且保持30分鐘並然後在室溫下保持60分鐘。在室溫下在真空下藉由蒸發移除大部分溶劑且藉由急驟層析(庚烷/丙酮為1/2)純化殘餘物以提供無色油狀6-溴-1-(4-氯-苯基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛烷-4-甲醛(2.0g,81%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.98-2.21(m,3 H)2.34-2.44(m,1 H)2.69-2.80(m,1 H)2.82-2.92(m,1 H)3.92-4.08(m,2 H)4.21-4.32(m,1 H)7.25(d,J=8.60Hz,2 H)7.34(d,J=8.60Hz,2 H)9.44(s,1 H)。
步驟6. 6-溴-1-(4-氯-苯基)-4-(2-甲氧基-乙烯基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛烷之合成
在室溫下在氮中向三苯基膦甲氧基一氯甲烷(3.51g,10.24mmol)存於四氫呋喃(20ml)中之溶液添加第三丁醇鉀(1.149g,10.24mmol)。在室溫下將紅色溶液攪拌90分鐘。然後將6-溴-1-(4-氯-苯基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛烷-4-甲醛(2.25g,6.83mmol)存於四氫呋喃(6ml)中之溶液添加至反應混合物。在室溫下將反應混合物攪拌10分鐘且然後用水(2ml)驟冷。將混合物分配於鹽水(15ml)與乙酸乙酯(60ml)之間。用乙酸乙酯(2×30ml)萃取水層且用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/丙酮為2/1)純化殘餘物以提供無色油狀6-溴-1-(4-氯-苯基)-4-(2-甲氧基-乙烯基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛烷之順式及反式混合物(2.32g,95%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.74-2.99(m,6 H)3.54(3.89(m,4 H)3.91-6.36(m,5 H)7.28-7.43(m,4 H)。
步驟7. [6-溴-1-(4-氯-苯基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基]-乙酸甲基酯之合成
在室溫下向6-溴-1-(4-氯-苯基)-4-(2-甲氧基-乙烯基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛烷之順式及反式混合物(1.7g,4.75mmol)存於二氯甲烷(12ml)及四氫呋喃(25ml)中之攪拌溶液逐份添加氯鉻酸吡啶鎓鹽(3.07g,14.26mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。添加更多氯鉻酸吡啶鎓鹽(2.05g,9.51mmol)，且在室溫下將混合物再攪拌60小時。過濾混合物且濃縮濾液並用乙酸乙酯(100ml)稀釋。用水、鹽水洗滌有機相且經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(庚烷/丙酮為2/1)純化殘餘物以提供無色油狀[6-溴-1-(4-氯-苯基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基]-乙酸甲基酯(1.08g,61%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.69-1.79(m,1 H)1.87-1.98(m,1 H)2.01-2.11(m,1 H)2.14(s,2 H)2.23-2.30(m,1 H)2.52-2.63(m,1 H)2.75-2.87(m,1 H)3.62(s,3 H)3.84(dd,J=10.11,2.65Hz,2 H)4.19-4.29(m,1 H)7.23(d,J=8.80Hz,2 H)7.33(d,J=8.80Hz,2 H)。
步驟8. [1-(4-氯-苯基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基]-乙酸甲基酯之合成
在-30℃下向[6-溴-1-(4-氯-苯基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基]-乙酸甲基酯(0.75g,2.007mmol)及氯化鎳(II)(0.182g,1.405mmol)存於甲 醇(30ml)、乙酸乙酯(15ml)、四氫呋喃(15ml)及氯苯(2ml)中之攪拌溶液小心地添加硼氫化鈉(0.228g,6.02mmol)。使反應混合物升溫至室溫且保持40分鐘。在室溫下在真空下移除溶劑且然後添加水(20ml)及EtOAc(100ml)。分離有機相且用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(庚烷/丙酮為2/1)純化殘餘物以提供白色固體狀[1-(4-氯-苯基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基]-乙酸甲基酯(0.39g,66%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.65-1.81(m,4 H)1.96(t,J=8.00Hz,4 H)2.11(s,2 H)3.62(s,3 H)3.87(s,2 H)7.20(d,J=8.60Hz,2 H)7.25(d,J=8.60Hz,2 H)。
步驟9. {1-[4'-(5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基胺基)-聯苯-4-基]-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基}-乙酸甲基酯之合成
向[1-(4-氯-苯基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基]-乙酸甲基酯(0.29g,0.984mmol)及(5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-胺(0.338g,0.984mmol)存於二噁烷(8ml)及水(0.8ml)中之溶液添加氟化銫(0.448g,2.95mmol)及Pd(amphos)Cl2(0.070g,0.098mmol)。用氮將混合物沖洗3次且在90℃下加熱16小時。過濾反應混合物，且用水(10ml)及乙酸乙酯(3ml)洗滌固體以提供白色固體狀粗{1-[4'-(5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基胺基)-聯苯-4-基]-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基}-乙酸甲基酯(0.27g, 58%)。[MS+1]476.31。
步驟10. {1-[4'-(5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基胺基)-聯苯-4-基]-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基}-乙酸之合成
在室溫下用{1-[4'-(5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基胺基)-聯苯-4-基]-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基}-乙酸甲基酯(0.27g,0.454mmol)及存於四氫呋喃(20ml)、乙醇(10ml)及水(8ml)中之單水合氫氧化鋰(0.229g,5.45mmol)裝填100ml圓底燒瓶。在50℃下將混合物加熱2小時。在真空下蒸發大部分有機溶劑且在0℃下將混合物酸化至PH=4。然後藉由冷凍乾燥器移除溶劑。向混合物添加乙醇(40ml)並加熱至70℃，且然後冷卻至室溫。過濾混合物且用乙醇(3ml)及水(10ml)洗滌固體以提供白色固體狀{1-[4'-(5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基胺基)-聯苯-4-基]-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基}-乙酸(150mg,71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.64-1.89(m,6 H)2.00-2.13(m,4 H)3.85(s,2 H)7.42(d,J=8.40Hz,2 H)7.55(d,J=8.50Hz,2 H)7.62(s,4 H)10.46(br.s,1 H)。LC/MS,[MS+]461.23,RT：2.66(條件M)。
[實例19]{1-[4'-(5-環丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基胺基)-聯苯-4-基]-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基}-乙酸 步驟1. 2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸甲基酯
在室溫下用以下物質裝填瓶：[6-溴-1-(4-氯-苯基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基]-乙酸甲基酯(80mg,0.214mmol)、頻哪醇硼酸酯(163mg,0.642mmol)、乙酸鉀(63.0mg,0.642mmol)、Pd(X-phos)(31.6mg,0.043mmol)、X-phos(30.6mg,0.064mmol)及二噁烷(2ml)。密封瓶，用氮沖洗3次且在102℃下加熱16小時。冷卻混合物且用二噁烷(5ml)及EtOAc(50ml)稀釋，過濾並濃縮濾液。向殘餘物添加二噁烷(30ml)且再過濾，並藉由急驟層析(庚烷/乙酸乙酯為1/1)純化濾液以提供白色固體狀2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸甲基酯(37mg，80%純度，36%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.26(s,12 H)1.66-1.80(m,4 H)1.89-2.04(m,4 H)2.11(s,2 H)3.60(s,3 H)3.87(s,2)7.32(d,J=8.21Hz,2 H)7.69(d,J=8.08Hz,2 H)。
步驟2. 2-(1-(4'-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸甲基酯之合成
在室溫下用以下物質裝填瓶：2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸甲基酯(20mg,0.052mmol)、N-(4-溴苯基)-5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-胺(30.5mg,0.104mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(6.34mg,7.77μmol)、磷酸鉀 (21.98mg,0.104mmol)、二甲氧基乙烷(0.6ml)、甲醇(0.2ml)及水(0.1ml)。密封瓶，用氮沖洗3次且在80℃下加熱16小時。藉由急驟層析(庚烷/丙酮為1/1，用丙酮/乙醇為1/1洗滌)純化混合物以提供白色固體狀2-(1-(4'-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸甲基酯(40mg，40%純度，65%產率)。LC/MS,ESI-MS(+1)m/z 474.19,RT 1.41(條件E)。
步驟3. {1-[4'-(5-環丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基胺基)-聯苯-4-基]-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基}-乙酸之合成
用以下物質裝填燒瓶：2-(1-(4'-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸甲基酯(0.040g,0.034mmol)、單水合氫氧化鋰(0.043g,1.040mmol)、四氫呋喃(1ml)、乙醇(0.3ml)及水(0.3ml)，且在50℃下攪拌2小時。藉由HPLC(0.1% NH4OH，10%-50%乙腈/水，運行20分鐘，滯留時間為約7分鐘)純化混合物以提供白色固體狀{1-[4'-(5-環丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基胺基)-聯苯-4-基]-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基}-乙酸(6mg,39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.67-1.89(m,5 H)1.89-2.00(m,1 H)2.00-2.14(m,5 H)2.26-2.39(m,5 H)3.62-3.73(m,1 H)3.86(s,2 H)7.43(d,J=8.40Hz,2 H)7.55(d,J=8.50Hz,2 H)7.62(s,4 H)10.39-10.59(br.s,1 H)。LC/MS,[MS+]459.22,RT：2.61(條件M)。
[實例20](1-{4'-[(2-乙基-4-甲基-噁唑-5-羰基)-胺基]-聯苯-4-基}-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基)-乙酸 步驟1. 2-(1-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸甲基酯之合成
在室溫下用以下物質裝填瓶：2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸甲基酯(14mg,0.036mmol)、N-(4-溴苯基)-2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲醯胺(22.4mg,0.072mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(4.44mg,5.44μmol)、磷酸鉀(15.4mg,0.072mmol)、二甲氧基乙烷(0.6ml)、乙醇(0.2ml)及水(0.1ml)。密封瓶，用氮沖洗3次且在80℃下加熱16小時。藉由急驟層析(庚烷/丙酮為1/1，用丙酮/乙醇為1/1洗滌)純化混合物以提供白色固體狀2-(1-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸甲基酯(25mg，40%純度，56%產率)。LC/MS,ESI-MS(+1)m/z 489.1,RT 1.53(條件E)。
步驟2. (1-{4'-[(2-乙基-4-甲基-噁唑-5-羰基)-胺基]-聯苯-4-基}-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基)-乙酸之合成
用以下物質裝填燒瓶：2-(1-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸甲基酯(0.025g,0.020mmol)、單水合氫氧化鋰(0.030g,0.716mmol)、四氫呋喃(1ml)、乙醇(0.3ml)及水(0.3ml)，且在50℃下攪拌2小時。藉由HPLC(0.1% NH4OH，10%-60%乙腈/水，運行20分鐘，滯留時間為約7分鐘)純化混合物以提供白色固體狀(1-{4'-[(2-乙基-4-甲基-噁唑-5-羰基)-胺基]-聯苯-4-基}-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基)-乙酸(4mg,41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.31(t,J=7.58Hz,3 H)1.68-1.90(m,6 H)2.02-2.16(m,4 H)2.40(s,3 H)2.84(q,J=7.58Hz,1 H)3.87(s,2 H)7.44(d,J=8.46Hz,2 H)7.58(d,J=8.59Hz,2 H)7.63(d,J=8.72Hz,2 H)7.83(d,J=8.72Hz,2 H)10.13(s,1 H)。LC/MS,[MS+]474.22,RT：2.65(條件M)。
[實例21](1-{4-[5-(5-環丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基)-乙酸 步驟1. 2-(4-氯苯基)-5-硝基吡啶之合成
在室溫下用以下物質裝填燒瓶：2-溴-5-硝基吡啶(4g,19.71mmol)、4-氯苯基硼酸(4.54g,27.6mmol)、Pd(PPh3)4(1.139g,0.985mmol)、碳酸鉀(8.16g,59.1mmol)、二噁烷(40ml)及水(20ml)。密封燒瓶，用氮沖洗3次且在100℃下加熱3小時。用EtOAc(100ml)稀釋反應混合物且過濾。濃縮濾液。藉由過濾用水洗滌殘餘物。將所提供固體溶解於EtOAc(200ml)中且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮並在真空下乾燥以提供黃色固體狀粗2-(4-氯苯基)-5-硝基吡啶(4.8g，75%純度，78%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.27-7.36(m,4 H)7.51-7.61(m,3 H)。
步驟2. 5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)吡啶之合成
在室溫下用以下物質裝填燒瓶：2-(4-氯苯基)-5-硝基吡啶(4.48g,14.26mmol)、頻哪醇硼酸酯(14.48g,57.0mmol)、乙酸鉀(5.59g,57.0mmol)、Pd-(Xphos)(1.404g,1.900mmol)、X-phos(1.359g,2.85mmol)及二噁烷(50ml)。密封燒瓶，用氮沖洗3次且在115℃下加熱72小時。將混合物冷卻至室溫且用二噁烷(50ml)及EtOAc(100ml)稀釋，過濾並濃縮濾液。向殘餘物添加二噁烷(30ml)且過濾，藉由急驟層析(庚烷/丙酮為1/2)純化濾液以提供黃色固體狀5-硝基-2-(4- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)吡啶(3.9g,84%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 1.37(s,9 H)7.43-8.15(m,7 H)。
步驟3. 4'-(5-硝基吡啶-2-基)-5,6-二氫-[1,1'-聯苯]-4,4(3H)-二甲酸二乙酯
用存於二噁烷(60ml)及水(25ml)中之5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)吡啶(3.9g,10.73mmol)及碳酸鉀(6.77g,48.3mmol)裝填燒瓶且在室溫下在氮中攪拌10分鐘。然後將Pd(PPh3)4(1.240g,1.073mmol)及4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯(4.22g,11.27mmol)添加至反應混合物。密封燒瓶，用氮沖洗3次且在100℃下加熱1小時。在真空下蒸發有機溶劑且使用EtOAc(3×100ml)萃取並藉由飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌合併之有機溶劑，且經Na2SO4乾燥，然後濃縮。藉由急驟層析(庚烷/丙酮為1/2)純化殘餘物以提供黃色固體狀4'-(5-硝基吡啶-2-基)-5,6-二氫-[1,1'-聯苯]-4,4(3H)-二甲酸二乙酯(2.8g,61%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.25(t,J=7.20Hz,6 H)2.30(dt,J=6.28,3.24Hz,2 H)2.53(dd,J=4.67,1.77Hz,2 H)2.76(dd,J=3.98,2.08Hz,2 H)4.20(q,J=7.20Hz,4 H)6.19(s,1 H)7.06-8.88(m,7 H)。
步驟4. (1-(4-(5-胺基吡啶-2-基)苯基)-6-溴-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)甲醇
在0℃下在氮中向裝填有存於四氫呋喃(60ml)中之4'-(5-硝基吡啶-2-基)-5,6-二氫-[1,1'-聯苯]-4,4(3H)-二甲酸二乙酯(1.3g,3.06mmol)之經烘箱乾燥之燒瓶一次性添加氫化鋁鋰(15.31ml,15.31mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌2小時。在0℃下用飽和氯化鈉水溶液驟冷反應物。用EtOAc(2×150ml)萃取混合物，且經Na2SO4乾燥合併之有機相並濃縮以提供粗中間體，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
在-78℃下向來自上一步驟之粗中間體存於四氫呋喃(100ml)中之攪拌溶液添加存於二氯甲烷(50ml)中之N-溴琥珀醯亞胺(0.534g,3.00mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。濃縮混合物且藉由急驟層析(庚烷/丙酮為1/2)純化殘餘物以提供黃色固體狀(1-(4-(5-胺基吡啶-2-基)苯基)-6-溴-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)甲醇(0.24g,21%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 2.03-2.10(m,2 H)2.13-2.19(m,2 H)2.41-2.53(m,2 H)3.45-3.59(m,4 H)6.07-6.24(m,1 H)7.48(d,J=8.59Hz,2 H)7.77(d,J=8.72Hz,1 H)7.84(d,J=8.46Hz,2 H)8.13(dd,J=8.72,2.53Hz,1 H)8.74(d,J=2.27Hz,1 H)。LC/MS，未經離子化；RT：0.84；(條件E)。
步驟5. (1-(4-(5-胺基吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)甲醇 之合成
在氮中在微波瓶中向(1-(4-(5-胺基吡啶-2-基)苯基)-6-溴-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)甲醇(240mg,0.617mmol)存於甲苯(8ml)及四氫呋喃(8ml)中之40℃攪拌溶液添加AIBN(40.5mg,0.247mmol)及Bu3SnH(0.980ml,3.70mmol)存於甲苯中之40℃混合物。在100℃下將反應混合物加熱3小時。在真空下藉由蒸發移除大部分溶劑，且藉由層析(庚烷/丙酮為1/2)純化殘餘物以提供黃色固體狀(1-(4-(5-胺基吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)甲醇(60mg,31%)。LC/MS,[MS+1]311.1,RT：0.80；(條件E)。
步驟6. (1-(4-(5-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)甲醇
在室溫下向1-(4-(5-胺基吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)甲醇(50mg,0.161mmol)存於二氯甲烷(2ml)及四氫呋喃(1ml)中之溶液添加1,1'-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(41.2mg,0.177mmol)。在室 溫下將混合物攪拌1小時。
將存於二氯甲烷(4ml)中之環丁烷卡肼(0.028g,0.242mmol)添加至反應混合物。在室溫下將混合物攪拌1小時，且添加EDC.HCl(0.093g,0.483mmol)。在室溫下將混合物攪拌16小時。用二氯甲烷(30ml)稀釋反應混合物且過濾以獲得白色固體狀1-(4-(5-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)甲醇(30mg,43%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.56-2.53(m,14 H)3.63-3.78(m,2 H)3.94(s,2 H)4.10(d,J=7.07Hz,1 H)7.42-7.57(m,2 H)7.78-7.92(m,3 H)8.15(dd,J=8.72,2.78Hz,1 H)8.71(dd,J=2.72,0.57Hz,1 H)。LC/MS,[MS+1]433.1,RT：1.11；(條件E)。
步驟7. 1-(4-(5-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛烷-4-甲醛
在0℃下向1-(4-(5-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)甲醇(35mg,0.081mmol)存於二氯甲烷(1ml)及DMSO(0.5ml)中之攪拌溶液添加二異丙基乙胺(0.057ml,0.324mmol)及Py.SO3(25.8mg,0.162mmol)。在室溫下將反應混合物 攪拌2小時。藉由急驟層析(庚烷/丙酮為1/1)純化反應混合物以提供黃色固體狀1-(4-(5-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛烷-4-甲醛(30mg,86%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.83-2.56(m,14 H)3.56-3.74(m,1 H)4.15(s,2 H)7.50(d,J=8.46Hz,2 H)7.77(d,J=8.59Hz,1 H)7.94(d,J=8.46Hz,2 H)8.16-8.37(m,1 H)8.56-8.72(m,1 H)9.55(s,1 H)。LC/MS,[MS+1]431.1,RT：1.24；(條件E)。
步驟8. 5-環丁基-N-(6-(4-(4-(2-甲氧基乙烯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)苯基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
在0℃下用氮將三苯基膦甲氧基一氯甲烷(28.7mg,0.084mmol)存於四氫呋喃(1ml)中之攪拌懸浮液沖洗3次，且添加LiHMDS(0.079ml,0.084mmol)。在0℃下將紅色溶液攪拌30分鐘，且然後在-78℃下逐滴添加1-(4-(5-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛烷-4-甲醛(30mg,0.070mmol)存於四氫呋喃(0.7ml)中之溶液。使混合物升溫至0℃且保持30分鐘。用水(2ml)驟冷反應物，且將混合物分配於鹽水(15ml)與乙酸乙酯(50ml)之間，用乙酸 乙酯(2×50ml)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機萃取物且經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(庚烷/丙酮為1/1)純化殘餘物以提供黃色固體狀5-環丁基-N-(6-(4-(4-(2-甲氧基乙烯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)苯基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(10mg,31%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.83-2.51(m,14 H)3.56(s,3 H)3.63-3.76(m,1 H)4.00(d,J=6.80Hz,1 H)4.06(s,2 H)5.87(d,J=6.80Hz,1 H)7.49(d,J=8.72Hz,2 H)7.78-7.93(m,3 H)8.17(dd,J=24.00,8.80Hz,1 H)8.71(d,J=16.80Hz,1 H)。LC/MS,[MS+1]459.1,RT：1.44,1.48；(條件E)。
步驟9. (1-{4-[5-(5-環丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基)-乙酸之合成
在室溫下向5-環丁基-N-(6-(4-(4-(2-甲氧基乙烯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)苯基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(10mg,0.022mmol)存於四氫呋喃(1ml)中之攪拌溶液添加1N HCl水溶液(0.436ml,0.436mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。在真空下藉由蒸發移除大部分溶劑，且藉由急驟層析純化殘餘物以提供2-(1-(4-(5-((5-環丁 基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙醛中間體。
向來自上一步驟之中間體及2-甲基-2-丁烯(0.112ml,0.225mmol)存於用冰浴冷卻之第三丁醇(1ml)、水(0.3ml)、四氫呋喃(1.000ml)中之攪拌溶液添加NaClO2(3.31mg,0.029mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。過濾混合物且藉由HPLC(0.1% NH4OH，15%-100%乙腈/水)純化濾液以提供白色固體狀(1-{4-[5-(5-環丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基)-乙酸(5mg,43%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.26-1.38(m,3 H)1.81-1.92(m,4H)1.97-2.08(m,3H)2.10(s,2H)2.11-2.22(m,4 H)3.68-3.75(m,1 H)4.00(s,2H)7.50(d,J=8.40Hz,2 H)7.80-7.89(m,3 H)8.16(dd,J=9.60,2.80Hz,1 H)8.71(dd,J=2.80,0.60Hz,1 H)。LC/MS,[MS+]460.21,RT：2.45(條件M)。
[實例22]2-(4-(4'-((5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)乙酸 步驟1. 8-(4-溴苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸醯-8-醇之合成
向裝填有存於THF(10mL)中之剛剛研磨的乾燥鎂屑(187mg,7.7mmol)及I2(81mg,0.32mmol)之燒瓶緩慢添加1,4-二溴苯(1.81g,7.7mmol)存於THF(10mL)中之溶液。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘。將所得淡黃色格任亞溶液冷卻至-78℃且向其緩慢地逐滴添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸醯-8-酮(1g,6.4mmol)存於THF(10mL)中之溶液。將反應物在-78℃下攪拌20分鐘，然後攪拌且升溫至室溫並保持15小 時。用飽和NH4Cl水溶液驟冷反應物且用甲基第三丁基醚萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中藉由旋轉蒸發來濃縮以提供2.2g橙色粗油狀物。藉由管柱層析(50g矽膠，0%-50% EtOAc：庚烷，監測225nm)純化粗材料提供0.99g白色固體狀標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 1.47-1.58(m,2 H),1.58-1.70(m,2 H),1.82-2.02(m,4 H),3.88(s,4 H),4.99(s,1 H),7.40(d,J=8.6Hz,2 H),7.49(d,J=8.6Hz,2 H)。ESI-MS m/z：未經離子化[M+H]+，滯留時間為1.29分鐘(條件E)。
步驟2. 4-(4-溴苯基)-4-羥基環己酮之合成
向8-(4-溴苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸醯-8-醇(0.99g,3.2mmol)存於丙酮(10mL)及水(5mL)中之混合物添加Ts-OH(12mg,0.063mmol)且在75℃油浴中將反應物攪拌1小時。將所得反應混合物冷卻至室溫且在真空中藉由旋轉蒸發來移除丙酮。用乙酸乙酯萃取所得水性混合物。經MgSO4乾燥有機相，過濾且在真空中藉由旋轉蒸發來濃縮以提供0.9g未經進一步純化即使用之淡黃色粗固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 1.84-1.98(m,2 H),2.06-2.29(m,4 H),2.76(td,J=13.8,6.3Hz,2 H),5.47(s,1 H),7.51(s,4 H)。ESI-MS m/z：未經離子化[M+H]+，滯留時間為1.18分鐘(條件E)。
步驟3. 2-(4-(4-溴苯基)-4-羥基環亞己基)乙酸甲基酯之合成
向NaH(60%分散於礦物油中，70mg,1.7mmol)存於甲醇(6.7mL)中之溶液添加三甲基膦醯基乙酸酯(0.23mL,1.6mmol)且在室溫下將反應物攪拌30分鐘。向反應物添加4-(4-溴苯基)-4-羥基環己酮(360mg,1.3mmol)且在室溫下將反應物攪拌20小時。用飽和氯化銨水溶液驟冷所得反應混合物且用乙酸乙酯萃取。經MgSO4乾燥有機相，過濾且在真空中藉由旋轉蒸發來濃縮以提供530mg不透明粗油狀物。藉由管柱層析(25g矽膠，0%-60% EtOAc：庚烷，監測230nm)純化粗材料提供51mg(12%)無色油狀2-(4-(4-溴苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)乙酸甲基酯(ESI-MS m/z：327.1[M+H]+，滯留時間為1.56分鐘(條件E))及275mg(63%)無色油狀標題化合物(ESI-MS m/z：n/a[M+H]+，滯留時間為1.42分鐘(條件E))。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 1.71-1.93(m,4 H),2.19(d,J=13.1 Hz,1 H),2.29-2.44(m,1 H),2.66(td,J=12.6,4.7Hz,1 H),3.56-3.69(m,4 H),5.24(s,1 H),5.72(s,1 H),7.41-7.52(m,4 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 166.1,162.5,148.7,130.6,127.1,119.3,112.6,70.8,50.6,38.7,32.4,24.5。
步驟4. 2-(4-(4-溴苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)乙酸甲基酯之合成
向2-(4-(4-溴苯基)-4-羥基環亞己基)乙酸甲基酯(190mg,0.58 mmol)存於乙腈(7mL)中之溶液添加Cs2CO3(381mg,1.17mmol)且在50℃油浴中將反應物攪拌24小時。用乙酸乙酯稀釋所得反應混合物並用水然後用飽和NaCl水溶液洗滌。經MgSO4乾燥有機相，過濾且在真空中藉由旋轉蒸發來濃縮以提供188mg橙色粗膜。藉由管柱層析(24g矽膠，0%-40% EtOAc：庚烷，監測230nm)純化粗材料以提供64mg(34%)靜置後固化之無色膜狀標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 1.56-1.81(m,4 H),1.85-1.97(m,2 H),2.14(td,J=9.9,3.9Hz,2 H),2.92(s,2 H),3.63(s,3 H),7.32(d,J=8.6Hz,2 H),7.53(d,J=8.6Hz,2 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 170.3,142.0,130.9,127.1,119.8,86.0,83.2,51.3,37.6,35.4(其他信號可能隱藏在DMSO溶劑信號下)。ESI-MS m/z：327.0[M+H]+，滯留時間為1.55分鐘(條件E)。
步驟5. 2-(4-(4'-((5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)乙酸甲基酯之合成
在N2下向裝填有2-(4-(4-溴苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)乙酸甲基酯(106mg,0.33mmol)、5-(第三丁基)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(117mg,0.34mmol)、Pd(amphos)Cl2(23mg,0.033mmol)及CsF(150mg,0.98mmol)之燒瓶添加1,4-二噁烷(2.9mL)及水(0.33mL)。對混合物充N2 10分鐘且設定為在90℃油浴中攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3水溶液、然後用水、然後用飽和NaCl水溶液洗滌。經MgSO4 乾燥有機相，過濾且在真空中藉由旋轉蒸發來濃縮以提供210mg橙色粗固體。用溫乙腈研磨粗材料以提供113mg未經進一步純化即使用之白色固體狀標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(s,9 H),1.66-1.83(m,4 H),1.88-2.00(m,2 H),2.10-2.21(m,2 H),2.94(s,2 H),3.64(s,3 H),7.42(d,J=8.6Hz,2 H),7.55-7.71(m,6 H),10.52(s,1 H)。ESI-MS m/z：462.1[M+H]+，滯留時間為1.51分鐘(條件E)。
步驟6. 2-(4-(4'-((5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)乙酸之合成
向2-(4-(4'-((5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)乙酸甲基酯(110mg,0.24mmol)存於THF(4mL)及甲醇(1mL)中之溶液添加1N NaOH(0.72mL,0.72mmol)且在室溫下將反應物攪拌2小時。在真空中藉由旋轉蒸發來部分濃縮所得黃色反應混合物(室溫水浴)。用MeOH稀釋黃色溶液，過濾且在製備型HPLC(10%-50% MeCN：5 mM NH4OH)上純化以提供52mg(49%)白色固體狀標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 1.36(s,9 H),1.63-1.82(m,4 H),1.90-2.02(m,2 H),2.08-2.21(m,2 H),2.79(s,2 H),7.42(d,J=8.3Hz,2 H),7.56-7.70(m,6 H),10.51(br.s.,1 H)。ESI-MS m/z：448.1[M+H]+，滯留時間為1.08分鐘(條件E)。HR/MS[M+H]+：為448.2236。RT：2.27(條件L)。
[實例23]3-(4-(4'-((5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'- 聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)丙酸 步驟1. 4-亞甲基環己酮之合成
向甲基三苯基溴化膦(13.7g,38mmol)存於1,4-二噁烷(60mL)中之溶液添加第三丁醇鉀(4.3g,38mmol)。在冰水浴中將所得黃色混合物冷卻至0℃且經15分鐘經由滴液漏斗緩慢添加呈存於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液形式之1,4-二氧雜螺[4.5]癸醯-8-酮(5g,32mmol)。攪拌反應物且經1小時升溫至室溫。將所得棕黃色反應混合物分配於甲基第三丁基醚與飽和NH4Cl水溶液之間。用甲基第三丁基醚萃取水相。用飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中藉由旋轉蒸發濃縮至約20mL。用庚烷稀釋所得米黃色懸浮液且過濾。在真空中藉由旋轉蒸發來濃縮濾液以提供約7g含有殘餘庚烷之黃色液體狀粗8-亞甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷。
將粗液體溶解於丙酮(15mL)及水(15mL)中且向此添加甲苯磺酸(5mg)。在50℃下將反應物攪拌8小時。在真空中藉由旋轉蒸發將所得黃色反應混合物濃縮至約20mL且分配於甲基第三丁基醚與飽和NH4Cl水溶液之間。用甲基第三丁基醚萃取水相。用飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中藉由旋轉蒸發濃縮至約5mL以提供約5g黃色液體，其未經進一步純化即使用。
步驟2. 1-(4-溴苯基)-4-亞甲基環己醇之合成
經30分鐘藉由滴液漏斗向裝填有存於THF(50mL)中之剛剛研磨 的乾燥鎂屑(1.1g,45mmol)及碘(25mg,0.1mmol)之燒瓶緩慢添加1,4-二溴苯(10.6g,45.0mmol)存於THF(30mL)中之溶液。在室溫下將所得混合物攪拌1小時。將所得灰色格任亞溶液冷卻至-78℃且經20分鐘向其緩慢地逐滴添加4-亞甲基環己酮(3.3g,30mmol)存於THF(20mL)中之溶液。將反應物在-78℃下攪拌30分鐘，然後攪拌且升溫至室溫且保持3小時。用飽和NH4Cl水溶液驟冷所得反應混合物且用甲基第三丁基醚萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中藉由旋轉蒸發濃縮以提供黃色粗油狀物。藉由管柱層析(80g矽膠，0%-50% EtOAc：庚烷，監測225nm)純化粗材料提供2.94g無色油狀物，其未經進一步純化即使用。ESI-MS m/z：未經離子化[M+H]+，滯留時間為1.50分鐘(條件E)。
步驟3. 1-(4-溴苯基)-4-(碘甲基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷之合成
經20分鐘向Na2CO3(0.63g,6.0mmol)存於1-(4-溴苯基)-4-亞甲基環己醇(1.06g,4.0mmol)存於乙腈(20mL)中之溶液中之懸浮液逐份添加碘(2.0g,7.9mmol)且在室溫下將反應物攪拌4小時。用EtOAc稀釋所得深紅色反應物，依序用飽和Na2S2O3水溶液、水然後用飽和NaCl水溶液洗滌。經MgSO4乾燥有機相，過濾且在真空中藉由旋轉蒸發來濃縮以提供黃色粗殘餘物。藉由管柱層析(12g矽膠，0%-30% EtOAc：庚烷，監測225nm)純化粗材料提供1g白色固體，其未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 1.62-1.86(m,4 H),1.87-1.98(m,2 H),2.17-2.29(m,2 H),3.69(s,2 H),7.32(d,J=8.6Hz,2 H),7.54(d,J=8.6Hz,2 H)。ESI-MS m/z：未經離子化[M+H]+， 滯留時間為1.73分鐘(條件E)。
步驟4. 2-((4-(4-溴苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)丙二酸二甲基酯之合成
向在冰水浴中冷卻之丙二酸二甲基酯(0.47mL,4.1mmol)存於無水二甲基乙醯胺(5.6mL)中之溶液逐份添加NaH(60%分散於礦物油中，163mg,4.1mmol)且在室溫下將反應物攪拌30分鐘直至均勻。向此添加1-(4-溴苯基)-4-(碘甲基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷(440mg,1.12mmol)且在150℃下在微波反應器中將反應物攪拌45分鐘。用飽和NH4Cl水溶液驟冷所得黃色反應混合物且用EtOAc萃取。經MgSO4乾燥有機相，過濾且在真空中藉由旋轉蒸發來濃縮以提供黃色粗油狀物。藉由管柱層析(40g矽膠，0%-30% EtOAc：庚烷，監測225nm)純化粗材料提供108mg(28%)透明黃色膜狀3-(4-(4-溴苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)丙酸甲基酯(脫羧化材料)及245mg(55%)透明黃色膜狀標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 1.54-1.79(m,6 H),2.06-2.16(m,2 H),2.39(d,J=7.1Hz,2 H),3.66(s,6 H),3.73(t,J=7.1Hz,1 H),7.27(d,J=8.6Hz,2 H),7.54(d,J=8.6Hz,2 H)。ESI-MS m/z：399.0[M+H]+，滯留時間為1.59分鐘(條件E)。
步驟5. 3-(4-(4-溴苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)丙酸甲基酯之合成
向2-((4-(4-溴苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)丙二酸二甲基酯(305mg,0.77mmol)存於DMSO(3.0mL)及水(0.03mL)中之溶液添加氯化鋰(98mg,2.3mmol)，且在180℃下在微波反應器中將反應物攪拌20分鐘。用水稀釋所得黃色反應混合物且用EtOAc萃取。經MgSO4乾燥有機相，過濾且在真空中藉由旋轉蒸發來濃縮以提供289mg黃色透明粗膜。藉由管柱層析(24g矽膠，0%-30% EtOAc：庚烷，監測230nm)純化粗材料提供194mg無色膜，其在靜置後固化且未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 1.54-1.67(m,4 H),1.68-1.79(m,2 H),2.04-2.16(m,4 H),2.42-2.48(m,2 H),3.61(s,3 H),7.31(d,J=8.6Hz,2 H),7.53(d,J=8.6Hz,2 H)。ESI-MS m/z：341.1[M+H]+，滯留時間為1.59分鐘(條件E)。
步驟6. 3-(4-(4'-((5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)丙酸甲基酯之合成
在N2下向裝填有3-(4-(4-溴苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)丙酸甲基酯(103mg,0.30mmol)、5-(第三丁基)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(109mg,0.32mmol)、Pd(amphos)Cl2(21mg,0.030mmol)及CsF(138mg,0.91mmol)之燒瓶 添加1,4-二噁烷(2.7mL)及水(0.30mL)。對混合物充N2 10分鐘且在90℃油浴中攪拌2小時。用二氯甲烷稀釋所得反應混合物並用飽和NaHCO3水溶液洗滌。升溫且過濾有機層(在濾餅中無明顯產物)。濃縮濾液以提供200mg粗橙色固體。用經乙腈研磨之洗滌粗材料且過濾以提供106mg未經進一步純化即使用之淡橙色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 1.36(s,9 H),1.56-1.83(m,6 H),2.04-2.20(m,4 H),3.62(s,3 H),7.42(d,J=8.6Hz,2 H),7.55-7.69(m,6 H),10.51(s,1 H)(其他2H信號可能隱藏在DMSO溶劑峰下)。ESI-MS m/z：476.0[M+H]+，滯留時間為1.55分鐘(條件E)。
步驟7. 3-(4-(4'-((5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)丙酸之合成
向3-(4-(4'-((5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)丙酸甲基酯(100mg,0.21mmol)存於THF(3.4mL)及甲醇(0.85mL)中之溶液添加1N NaOH溶液(0.63mL,0.63mmol)且在室溫下將反應物攪拌2小時。藉由旋轉蒸發(室溫水浴)來部分濃縮所得黃色反應混合物以移除THF。用甲醇稀釋黃色混合物，過濾且在製備型HPLC(10%-50%乙腈：5mM NH4OH)上純化且凍乾以提供83mg(86%)白色固體狀標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 1.36(s,9 H),1.56-1.82(m,6 H),2.01-2.10(m,2 H),2.10-2.19(m,2 H),2.30-2.39(m,2 H),7.43(d,J=8.6Hz,2 H),7.60(d,J=8.6Hz,2 H),7.62-7.67(m,4 H)10.51(br.s.,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 174.5,165.9,159.5,141.7,138.3,138.2,133.1,127.1,125.8,125.4,117.1,86.1,85.5,37.9,34.9,31.7,30.2,30.1,27.8。ESI-MS m/z：462.1[M+H]+，滯留時間為1.13分鐘(條件E)。HR/MS[M+H]+：為462.2371。RT：1.96(條件L)。
[實例24]-(4,4-二乙氧基環己烷-1,1-二基)二甲醇之合成：
用1.67kg 4-側氧基環己烷-1,1-二甲酸二乙酯、2.55kg三乙氧基甲烷及0.10kg胺磺酸裝填5L反應器，在25℃下將反應混合物攪拌16小時，然後裝填0.50kg三乙氧基甲烷且再攪拌4小時，最後過濾懸浮液，在真空下濃縮濾液。添加3L Me-THF且重複蒸餾以提供4.03kg棕色油狀物。
將4.03kg棕色油溶解於12.7L Me-THF中，將溶液冷卻至15℃，然後緩慢添加4.9kg紅鋁(vitride，70%甲苯溶液)同時將內部溫度維持在0℃以下，添加後，將反應混合物再攪拌1小時，然後用1kg水驟冷，然後添加13.5kg NaOH(20%水溶液)。相分離後，用2kg鹽水溶液將有機相洗滌兩次。在減壓下將溶劑蒸餾至約10L且添加20L庚烷以使產物沈澱析出。用3L庚烷將懸浮液洗滌兩次以提供910g白色固體(56.8%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.63-3.64(d,J=4Hz,4H),δ 3.43-3.48(q,J=6.7Hz,4H),δ 2.37-2.39(t,J=4Hz,2H),δ 1.65-1.68(m,6H),δ 1.42-1.45(m,6H),δ 1.16-1.19(d,J=6Hz,6H)。
(4-側氧基環己烷-1,1-二基)雙(亞甲基)雙(4-苯磺酸甲基酯)之合成：
用890g(4,4-二乙氧基環己烷-1,1-二基)二甲醇(1c)、2.0kg甲苯磺醯氯、3kg三乙胺及8L DCM裝填30L反應器，將反應混合物最高加熱至40℃並保持3天，然後用3L水驟冷反應混合物，用3L NaHCO3(5%水溶液)洗滌有機相。將有機溶液蒸餾至乾燥且添加20L Me-THF溶液以溶解棕色油狀物。然後添加7.8L濃HCl溶液及7L水。將兩相混合物攪拌16小時且分離水相。用7L NaHCO3(7%水溶液)、然後用7L水洗滌有機相。蒸餾有機溶劑且在Me-THF(2L)及庚烷(20L)之混合物中滴定所獲得殘餘物，藉由過濾收集固體。在乾燥後獲得1.64kg產物(產率：91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.74-7.76(d,J=8Hz,4H),δ 7.36-7.38(d,J=8Hz,4H),δ 3.94(s,4H),δ 2.47(s,6H),δ 2.21-2.24(t,J=6Hz,4H),δ 1.70-1.74(t,J=8Hz,4H)
4-甲基苯磺酸(1-(4-氯苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)甲基酯之合成：
用1.38kg(4-側氧基環己烷-1,1-二基)雙(亞甲基)雙(4-苯磺酸甲基 酯)、13.8L Me-THF裝填30L反應器，將反應混合物冷卻至-10℃，然後將(4-氯苯基)溴化鎂緩慢添加至反應混合物，添加後，將反應混合物再攪拌0.5小時，然後用0.26kg乙酸驟冷，然後用水洗滌兩次(每次7L)。在減壓下蒸餾有機溶劑以移除水，然後再裝填20L Me-THF且冷卻至20℃以下，分5份添加0.83kg第三丁醇鉀，且將懸浮液攪拌2小時。添加7L水驟冷反應物，然後添加0.75kg濃HCl以將PH調節至約7。相分離後，用7L水將有機相洗滌兩次。蒸餾有機溶液且添加5L EtOH。藉由過濾收集固體。總共獲得545g白色固體(產率：45.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.77-7.79(d,J=8Hz,2H),δ 7.35-7.37(d,J=8Hz,2H),δ 7.25-7.30(q,4H),δ 3.81(s,2H),δ 3.75(s,2H),δ 2.46(s,3H),δ 1.97-2.00(t,J=6Hz,4H),δ 1.72-1.75(m,2H),δ 1.58-1.6(m,2H)
2-(1-(4-氯苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙腈之合成：
用545g 4-甲基苯磺酸(1-(4-氯苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)甲基酯、73g NaCN及1.1L DMSO裝填10L反應器。在100℃下將反應混合物加熱16小時，然後添加4.4L水以使產物沈澱析出。過濾懸浮液且用4L水將濾餅洗滌兩次。在乾燥後獲得337g白色固體(產率：96.13%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.26-7.33(m,4H),δ 3.93(s,2H),δ 2.23(s,2H),δ 2.05-2.09(t,4H),δ 1.82-1.87(q,4H)
2-(1-(4-氯苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸之合成：
用293g 2-(1-(4-氯苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙腈、270g NaOH、0.3L水及1.5L EtOH裝填5L反應器，將反應混合物加熱至80℃並保持3天，然後添加670g濃HCl以驟冷反應物。藉由過濾收集固體以在乾燥後提供300g白色產物(產率：95%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.31-7.38(m,4H),δ 3.82(s,2H),δ 2.07(s,2H),δ 2.02-2.04(t,2H),δ 1.67-1.81(m,6H)
2-(1-(4'-((5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸之合成：
用310g 2-(1-(4-氯苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸、457g 5-(第三丁基)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-胺、4.8L NMP裝填30L反應器，用N2沖洗反應器，然後添 加30g Pd(d-tbpf)2Cl2，然後添加381g碳酸鉀及1L水。將反應混合物加熱至96℃且攪拌16小時。用550g濃HCl及700g水驟冷混合物。藉由過濾收集粗產物。將粗濾餅溶解於12L EtOH、2L THF及6L水中，添加91g活性碳及82g QudruaPure TU，將混合物加熱至60℃且保持16小時，然後經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液，然後將5L EtOH及1L水添加至所得混合物。藉由過濾收集固體以提供335g白色產物(產率：65.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.14(s,1H),δ 10.48(s,1H),δ 7.62(s,2H),δ 7.54-7.56(d,J=8Hz,2H),δ 7.40-7.42(q,J=8Hz,2H),δ 3.85(s,2H),δ 2.08-2.10(m,4H),δ 1.70-1.85(m,4H),δ 1.35(s,9H)
[實例25]-2-(4-(4-溴苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成 1-(4-溴苯基)-4-側氧基環己烷甲酸第三丁基胺鹽之合成：
用587.7g t-BuOK及4.8L THF裝填10L反應器，然後將反應混合物冷卻至-10℃，然後緩慢添加600g 2-(4-溴苯基)乙酸甲基酯及473.5g丙烯酸甲基酯之混合物。將混合物再攪拌1小時，然後緩慢升溫至25℃，添加2.5L水及293.9g KOH，將混合物加熱至60℃且保持6小時。HPLC指示所有起始材料皆耗盡。用280ml濃HCl酸化有機相，添加5L MTBE及3L水，相分離後，在減壓下濃縮有機相以提供778.3g亮黃色油，將其溶解於5L乙腈中，然後緩慢添加第三丁基胺。藉由過濾收集所形成固體，在真空下乾燥以獲得850g白色固體。(產率： 87.6%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.50-7.53(d,2H),δ 7.27-7.36(d,2H),δ 2.72-2.76(t,2H),δ 2.53-2.58(t,2H),δ 2.40-2.44(t,2H),δ 2.20-2.28(t,2H),δ 1.62(s,9H)。
1-(4-溴苯基)-4-(2-甲氧基-2-側氧基亞乙基)環己烷甲酸之合成：
向10L反應器裝填5L MeOH、280g CH3ONa及515g膦醯基乙酸三甲基酯，將混合物攪拌30分鐘，然後緩慢添加700g 1-(4-溴苯基)-4-側氧基環己烷甲酸之THF(425g)溶液，將混合物攪拌16小時，用2N HCl溶液驟冷，然後添加3L乙酸乙酯及3L水，分離水相且用3L水再洗滌有機相。在真空下濃縮有機相以提供590g白色固體(產率：71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.55(brs,1H),δ 7.45-7.47(d,2H),δ 7.29-7.31(d,2H),δ 5.66(s,1H),δ 3.68(s,3H),δ 2.58-2.62(m,2H),δ 2.25-2.52(m,4H),δ 1.85-1.12(m,2H)
2-(4-(4-溴苯基)-4-(羥基甲基)環亞己基)乙酸甲基酯之合成：
向10L反應器裝填590g 1-(4-溴苯基)-4-(2-甲氧基-2-側氧基亞乙基)環己烷甲酸、190g NMM、3L THF。將反應混合物冷卻至0℃， 在1小時內添加190g氯甲酸乙酯並在添加後再攪拌1小時。在N2氣氛下過濾懸浮液，將濾液再裝填於反應器中且冷卻至0℃，添加1000ml MeOH，然後分8份添加150g NaBH4。將混合物再攪拌2小時，然後用2000ml 2N HCl水溶液驟冷。添加2.5L乙酸乙酯且分離水相，用1L 0.5N NaOH水溶液、然後用2L水將有機相洗滌兩次。將有機相蒸餾至乾燥以提供378g直接用於下一步驟中之黃色油狀物。
2-(4-(4-溴苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成：
用560g 2-(4-(4-溴苯基)-4-(羥基甲基)環亞己基)乙酸甲基酯、5.6L MeOH及107g CH3ONa裝填10L反應器。將反應混合物加熱至回流且維持16小時。反應完成後，將混合物冷卻至室溫且添加130g AcOH以中和甲醇鈉。將反應混合物冷卻至-5℃且攪拌2小時。然後藉由過濾收集固體。將濕濾餅在150ml MeOH中再製成漿液且再過濾。在乾燥後獲得280g白色固體(產率：50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.58-1.74(m,8 H)2.18(s,2 H)3.35(s,3 H)3.61(s,2 H)7.03-7.06(m,2 H)7.24-7.27(m,2 H)。
[實例26]2-(4-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸之合成：
步驟1：2-(4-(4'-胺基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成
用300g 2-(4-(4-溴苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯、252g 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺、305.6g K2CO3及3L DMAC裝填10L反應器，然後用N2沖洗反應器，添加19.5g PdCl2(dppf)然後緩慢添加1.11L水。將反應混合物最高加熱至40℃且保持4小時。然後將反應混合物冷卻至0℃且添加9L水以沈澱產物。藉由過濾收集固體且用1.5L水洗滌以提供544.4g棕色產物。將粗產物溶解於7.6kg Me-THF中且添加90g活性碳。將混合物加熱至50℃且保持16小時。然後經矽藻土墊過濾反應混合物。將濾液與庚烷交換且藉由過濾收集固體以提供432g黃色產物(87%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.19-7.29(t,2H),δ 7.03-7.13(t,4H),δ 6.37-6.44(d,2H),δ 5.09(br s,2H),δ 3.57-3.71(s,2H),δ 3.32-3.39(s,3H),δ 2.15-2.22(s,2H),δ 1.55-1.82(m,8H)。
步驟2：2-(4-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成
用197.5g 2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酸、36.7g HOBT、520.6g EDCI及3L DMAC裝填10L反應器，將溶液冷卻至0℃，緩慢添加526.3g DIPEA。將存於2.3L DMAC中之298g 2-(4-(4'-胺基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯添加至反應器。在室溫下將混合物攪拌16小時。將4.5L水添加至反應混合物以使粗產物沈澱析出。乾燥濕濾餅以獲得458.8g產物(產率：91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.92-9.95(s,1H),δ 7.56-7.66(d,2H),δ 7.33-7.45(t,4H),δ 7.11-7.20(d,2H),δ 3.61-3.71(s,2H),δ 3.31-3.41(s,3H),δ 2.56-2.66(q,2H),δ 2.13-2.23(d,5H),δ 1.55-1.85(m,8H),δ 1.04-1.13(t,3H)。
步驟3：2-(4-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸之合成
用354.6g 2-(4-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯、3L THF、1L水及91.5g LiOH裝填10L反應器，將混合物攪拌16小時且用2.1L 1N HCl驟冷，然後在減壓下蒸餾掉THF。藉由過濾收集固體且用1L水洗滌。將濾餅溶解於10L THF中，且添加69g活性碳。攪拌16小時後，過濾活性碳且將濾液濃縮至5L殘餘物。最後，緩慢添加10L庚烷，藉由過濾收集固體，在真空下乾燥以獲得293.8g產物(產率：90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.13-10.17(s,1H),δ 7.79-7.86(d,2H),δ 7.56-7.66(t,4H),δ 7.35-7.41(d,2H),δ 3.87-3.93(s,2H),δ 2.79-2.88(q,2H),δ 2.37-2.43(s,3H),δ 2.30-2.35(s,2H),δ 1.83-2.06(m,8H),δ 1.27-1.35(t,3H)。
[實例27]2-(4-(4'-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸之合成
步驟1：2-(4-(4'-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯之合成
向10L反應器中通入N2，然後向反應器中添加5-環丁基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(1b,415g,1.216mol)、2-(1-(4-溴苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸甲基酯(1a,375g,1.105mol)、Cs2CO3(792,2.432mol)，在向10L反應器中通入N2達30分鐘以上後添加THF(4050ml)及水(1350ml)。催化劑為Pd-118(18.0g,27.63mmol)。將黑色溶液升溫至回流(JT=70℃，IT=65℃)，且在此溫度下將其攪拌18小時。PSC：通過。冷卻所得混合物且濃縮以移除大部分THF。添加3000ml MeOH及2000ml水以進行溶劑交換。添加2000ml MeOH，濃縮，一旦出現大量沈澱，即過濾，用700ml MeOH/水(v/v)將濾餅洗滌3次，然後用700ml水洗滌3次。然後在空氣中乾燥濾餅。向20L反應器中通入N2，向反應器中添 加2-(4-(4'-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(615g，qHNMR：71.48%)及2-甲基四氫呋喃(13000ml)以及THF(5300ml)。添加QuadraSil MP(123g)及活性炭(123g)。將灰色懸浮液升溫至回流且保持18小時。使用熱溶液經由約3cm高之微晶纖維素過濾，用2-MeTHF(700ml ＊3)洗滌濾餅，合併濾液且濃縮，移除大部分溶劑後，將庚烷(3000ml)添加至混合物中進行溶劑交換，在混合物中出現大量黃色沈澱，總體積為約8L後，冷卻混合物。過濾，用庚烷(1000ml)洗滌黃白色濾餅，然後在空氣中乾燥固體，固體(395g，產率：77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.83-2.00(m,10 H),δ 2.31-2.33(m,4H),δ 2.41(s,2H),δ 3.58(s,3H),δ 3.63-3.69(m,1H),δ 3.88(s,2H),δ 7.35-7.37(d,J=8.5,2H),δ 7.55-7.58(d,J=8.5,2H),δ 7.62(s,4H),δ 10.49(s,1H)
步驟2：2-(4-(4'-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸之合成
向20L反應器中通入N2，向反應器中添加2-(4-(4'-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸甲基酯(1d,352g)，然後添加LiOH.H2O(62.38g)、THF(7000ml)及H2O(3500ml)。獲得黃色溶液且在室溫下攪拌16小時。處理：將混合物冷卻至0℃，將1N HCl(約1500ml)逐滴添加至以上混合物 中以將pH值調節至約4，出現大量白色沈澱。在20℃下將所得混合物攪拌1小時以上。濃縮混合物以移除大部分THF。過濾，用水(800ml ＊3)洗滌白色固體。最後洗滌溶劑之PH值為約6。然後在50℃下在烘箱中將白色固體乾燥18小時。白色固體(335g，產率：98.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.62-1.82(m,10 H),δ 2.06-2.14(m,6H),δ 3.43-3.47(td,1H),δ 3.66(s,2H),δ 7.13-7.15(m,2H),δ 7.33-7.35(m,2H),δ 7.40(S,4H),δ 10.27(s,1H)
生物分析
可藉由以下抑制分析來評價本發明化合物之活性。
DGAT1抑制分析
此分析中所使用之酶製劑係來自過表現人類(His)6DGAT1之Sf9細胞之薄膜製劑。在所有步驟期間樣品皆冷卻至4℃。在室溫下將表現人類(His)6DGAT1之Sf9細胞解凍且以10：1比率(mL緩衝液/g細胞)在50mM HEPES，1×完全蛋白酶抑制劑，pH 7.5中重懸浮。使用具有20mm發生器之Brinkman PT 10/35均質機將重懸浮沈澱物均質化1分鐘。在10000-15000psi下使用Avestin Emulsiflex(冷卻至4℃)溶解細胞。在4℃下在100,000×g下將溶解物離心1小時。移除上清液且將沈澱物以1/6上清液體積重懸浮於50mM HEPES，1×完全蛋白酶抑制劑，pH7.5中。彙集重懸浮沈澱物且在設定為70下經Glas-Col馬達驅動之鐵氟龍(teflon)研杵之10個衝程來均質化。使用具有1% SDS之BCA蛋白質分析來量化薄膜製劑之蛋白質濃度。等分薄膜製劑，於乾冰上冷凍且儲存在-80℃下。
對於50mL，將25mL 0.2M HEPES儲備緩衝液、0.5mL 1M MgCl2(最終濃度為5mM)及24.5mL milli-Q H2O添加至55mL Wheaton Potter-Elvehjem均質機中。將酶製劑(0.1mL)添加至緩衝液中且在冰上使用設定為70之Glas-Col變速均質機系統經5個衝程均質 化混合物。
對於50mL，將0.5mL 10mM甘油二油酸酯添加至存於50mL Falcon螺帽尖底離心管中之9.5mL EtOH中。添加5mL 10mM乙酸鈉(pH 4.5)，然後添加0.5mL 10mM油醯基-CoA。最後，添加剩餘4.5mL 10mM乙酸鈉(pH 4.5)，然後添加30mL milli-Q H2O。應人工輕輕攪動溶液以引起混合。EtOH及乙酸鈉之最終濃度分別為20%及2mM。
將乾燥化合物溶解於適當體積之DMSO中，使最終濃度為10mM。使用10點、3倍劑量反應來評估化合物效力。在Greiner 384孔微量板中在DMSO中實施所有稀釋。
1.將存於DMSO中之2μL化合物添加至適當孔。將2μL DMSO添加至100%活性及100%抑制對照。
2.將25μL酶混合物添加至所有孔且在室溫下將板培育10分鐘。
3.將10μL 20%乙酸驟冷物添加至100%抑制對照孔。使用Troemner多管渦旋振盪器(設定7，10sec)渦旋板。
4.將25μL受質混合物添加至所有孔。使用Troemner多管渦旋振盪器(設定7，10sec)渦旋板。在室溫下將板培育30分鐘。
5.將10μL 20%乙酸驟冷物添加至所有孔。使用Troemner多管渦旋振盪器(設定7，10sec)渦旋板。
6.將50μL 1-丁醇w/三棕櫚油酸甘油酯內部標準添加至所有孔。
7.使用熱密封器用超級刺穿堅固板密封件來密封板。
8.使用Troemner多管渦旋振盪器(設定10，5分鐘)渦旋板。
9.在162×g(1000rpm，GH-3.8轉子)下使用Beckman GS-6R臺式離心機將板離心5分鐘。
使用Waters 1525μ LC及Quattro Micro API MS藉由LC/MS/MS分析樣品。若表明，則將三棕櫚油精用作內部標準物以控制儀器變化。
HPLC條件：管柱：Thermo Bbasic 4,2.1×20mm
溶劑：10mM甲酸銨、0.1%甲酸、2%水、98%甲醇
等度運行0.5ml/分鐘
運行時間1分鐘
在曲線擬合之前使用以下等式將數據轉換成抑制%：
使用上文所闡述之方法，顯示本發明化合物具有抑制活性，且IC50值介於0.001μM至100μM之間。
在哺乳動物細胞中量測DGAT1抑制劑活性之細胞分析
C2C12細胞係顯示DGAT1對DGAT2之8倍富集之永生小鼠骨骼肌細胞系。在37℃、5% CO2及95%濕度下，在具有含有以下之DMEM(25mM葡萄糖)之150cm2燒瓶中按常規培養C2C12細胞：10% FBS、4mM L-麩醯胺酸、100U/ml青黴素及100μg/ml鏈黴素(30ml/燒瓶)。對10代或更小之細胞實施所有研究。
在分析之前18小時(在37℃下)將C2C12細胞於含有4.5mM葡萄糖及10% FBS之DMEM中接種於96孔板中(使用板之所有孔)。培育18小時後，然後用含有250μM油酸酯(與BSA複合)及化合物或DMSO之DMEM(5mM葡萄糖)替代接種培養基且保持2小時(在37℃下)。以1：3稀釋添加化合物，11點及DMSO對照，起始濃度通常為40μM。以一式四份分配每一點，從而允許每板分配2種化合物。培育結束時移除培養基且添加200μl/孔1-丁醇。1-丁醇含有內部標準物三棕櫚油精(2μM)。用黏合板密封件密封板且於室溫下靜置至少30分鐘，然後在 209×g下旋轉沈澱5分鐘。
將丁醇萃取物轉移至384孔LC-MS板(80μl/孔)且用箔板密封件熱密封板。在裝載於LC-MS上之前，在209×g下將含有樣品之384孔板旋轉沈澱5分鐘。
使用Waters 1525μ LC及Quattro Micro API MS藉由LC/MS分析樣品。
若表明，則將三棕櫚油精用作內部標準物以控制儀器變化。
HPLC條件如上。
下表1顯示代表性化合物對人類DGAT1之抑制活性(IC50值)。
結論
可看出，本發明化合物可用作DGAT1之抑制劑，且因此可用於治療由DGAT1介導之疾病及病況，例如本文所揭示之代謝病症。
將理解，僅以實例方式闡述本發明且可在本發明之範疇及精神下作出修改。

Claims (29)

  1. 一種式(I)化合物 或其鹽或溶劑合物，其中p係1、2或3；X係O或CH2；Y係O、CH2或不存在，其中X及Y中恰好一者為O；Z1、Z2、Z3及Z4各自獨立地係N或CH；L係C(O)或不存在；且A係經至少一個C1-6烷基、C3-7環烷基或C1-6鹵烷基取代之經取代噁唑、噻唑、噁二唑或噻二唑。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物係式(II)或其鹽或溶劑合物：
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物係式(III)或其鹽或溶劑合物：
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物係式(IV)或其鹽或溶劑合物：
  5. 如請求項1之化合物，其中p係1。
  6. 如請求項1之化合物，其中p係2。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其鹽或溶劑合物，其中Z1、Z2、Z3及Z4皆為CH。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物或其鹽或溶劑合物，其中Z1為N，且Z2、Z3及Z4各自為CH。
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物或其鹽或溶劑合物，其中Z2為 N，且Z1、Z3及Z4各自為CH。
  10. 如請求項1至6中任一項之化合物或其鹽或溶劑合物，其中Z1及Z2兩者為N，且Z3及Z4兩者為CH。
  11. 如請求項1至6中任一項之化合物或其鹽或溶劑合物，其中L係C(O)。
  12. 如請求項1至6中任一項之化合物或其鹽或溶劑合物，其中L不存在。
  13. 如請求項1至6中任一項之化合物或其鹽或溶劑合物，其中A係選自：
  14. 如請求項1至6中任一項之化合物或其鹽或溶劑合物，其中A係選自：
  15. 如請求項1至6中任一項之化合物或其鹽或溶劑合物，其中A係選 自及。
  16. 如請求項1之化合物或其鹽或溶劑合物，該化合物係選自：2-(4-(4-(5-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4-(5-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4-(5-((5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4-(2-(5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4-(6-((5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4'-(5-環丁基-1,3,4-噻二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4'-(5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4'-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4'-((5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4'-(2-乙基-N,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲醯胺基)聯苯-4-基)-2-氧雜二 環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4-(5-(2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4-(5-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4-(5-((5-(第三丁基)噁唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4'-((5-(第三丁基)噁唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4'-((5-異丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(4-(4'-((5-新戊基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-1-基)乙酸；2-(1-(4'-((5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸；2-(1-(4'-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸；2-(1-(4'-(2-乙基-5-甲基噁唑-4-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸；2-(1-(4-(5-((5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)乙酸；2-(4-(4'-((5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)乙酸；3-(4-(4'-((5-(第三丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)丙酸；或其鹽或溶劑合物。
  17. 一種醫藥組合物，其包括一或多種醫藥上可接受之載劑及治療 有效量之如請求項1至16中任一項之化合物。
  18. 一種組合，具體而言是醫藥組合，其包括治療有效量之如請求項1至16中任一項之化合物及另一治療活性劑。
  19. 一種如請求項1至16中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療個體中由DGAT1活性介導之疾病或病況之藥劑。
  20. 如請求項19之用途，其中該疾病或病況係選自由HCV、葡萄糖耐受不良、II型糖尿病或肥胖症組成之群。
  21. 一種包括如請求項1至16中任一項之化合物之組合物之用途，其用於製造用以治療HCV、葡萄糖耐受不良、II型糖尿病或肥胖症之藥劑。
  22. 如請求項1至6中任一項之化合物，其用作藥劑。
  23. 一種如請求項1至16中任一項之化合物之用途，其用於製造用於有需要之溫血動物中因磷脂醯膽鹼產生不足而加重之疾病的預防、進展之延遲或治療的藥劑。
  24. 如請求項23之用途，其中該溫血動物係人類。
  25. 如請求項1至6中任一項之化合物，其在選自以下之疾病或病況之預防、進展之延遲或治療中用作DGAT1抑制劑：乳糜微粒血症症候群、家族性乳糜微粒血症症候群及V型高脂蛋白血症。
  26. 如請求項1至6中任一項之化合物，其在降低患有選自以下之疾病或病況之患者之餐後三酸甘油酯含量中用作DGAT1抑制劑：乳糜微粒血症症候群、家族性乳糜微粒血症症候群及V型高脂蛋白血症。
  27. 如請求項1至6中任一項之化合物，其在患有選自以下之疾病或病況之患者之胰臟炎的預防、進展之延遲或治療中用作DGAT1抑制劑：乳糜微粒血症症候群、家族性乳糜微粒血症症候群及V型高脂蛋白血症。
  28. 如請求項1至6中任一項之化合物，其在選自以下之症狀之預防、進展之延遲或治療中用作DGAT1抑制劑：反覆發作性胰臟炎、呈發疹性黃色瘤形式之三酸甘油酯在皮膚中之沈積、肝脾腫大、眼後部血管中有乳白色三酸甘油酯(脂血性視網膜)及輕度神經認知缺陷。
  29. 一種式(V)化合物， 或其鹽或溶劑合物，其中p係1、2或3；X係O或CH2；Y係O、CH2或不存在，其中X及Y中恰好一者為O；RY係鹵基、三氟甲磺酸根、硼酸及硼酸酯；RZ係選自CO2H、CO2-C1-7烷基、CO2 -M+、CO2NR’R”及氰基；M+係選自以下之金屬陽離子：Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+及Al3+；R’及R”各自獨立地係H或C1-7烷基。
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