TW201345928A - 組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一組成物，包含一甲型共核蛋白抗原決定位之至少一擬抗原決定位，作為預防及/或治療β-澱粉樣變性病，包含阿茲海默症，其中上述至少一擬抗原決定位與藥學上可接受之攜帶蛋白結合或融合，該攜帶蛋白係選自由一無毒白喉毒素(non-toxic diphtheria toxin mutant)、血氰蛋白(keyhole limpet hemocyanin，KLH)、白喉毒素(diphtheria toxin，DT)、破傷風類毒素(tetanus toxid，TT)及流感嗜血桿菌共同蛋白D(Haemophilus influenzae protein D,protein D)所組成之群組。
Description
本發明係關於預防及治療β-澱粉樣蛋白(β-amyloid)形成及/或聚集(β-澱粉樣變性病，β-Amyloidoses)相關之疾病。
本發明係關於預防、治療及診斷阿茲海默症(Alzheimer’s disease,AD)相關之蓄積及聚集錯誤折疊之蛋白質甲型共核蛋白(alpha Synuclein，a-syn)。本發明之其他目標疾病包含但不限於額葉聶型失智症(Fronto-temporal dementia,FTD)、漸進性核上眼神經痲痺症(progressive supranuclear ralsy,PSP)及唐氏症(Down syndrome,DS)的失智及包涵體肌炎(Inclusion body myositis,IBM)。
各種不同的退化性疾病之表徵為蓄積及聚合錯誤折疊之特殊蛋白質。這些統稱為蛋白致病性(proteopathies)，包含一些病症，例如阿茲海默症(Alzheimer’s disease,AD)、帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)及漢廷頓舞蹈症(Huntington’s disease,HD)或包涵體肌炎(Inclusion body myositis,IBM)及系統性實體(systemic entities)包含各種的澱粉樣變性病(amyloidoses)。
甲型共核蛋白(a-syn，一開始被認為PARK1及PARK4)是一140個胺基酸蛋白質，廣泛表現於人類神經系統中，包含腦部，如腦皮質新成部(neocortex)、海馬體(hippocampus)、齒狀回(dentate gyrus)、嗅球(olfactory bulb)、紋狀體(striatum)、視丘(thalamus)及小腦(cerebellum)。在
神經系統中，它顯著地存在於突觸前末端且與正常的突觸功能相關，雖然其角色仍然尚未清楚的被暸解。a-syn亦高度表現於造血系統家族成員中，包含B細胞，T細胞及自然殺手細胞及單核細胞及血小板。至今，其在這些細胞中真正的角色尚未清楚，但已被證實參與在巨核細胞(血小板的前驅物)中的分化。
誠如前所述，甲型共核蛋白(a-syn)係為類澱粉樣致病包涵體(amyloidogenic inclusions)中一重要成分。該類澱粉樣致病包涵體(amyloidogenic inclusions)係分別存在於帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)及多發性系統退化症(multiple system atrophy，MSA)病人腦部的神經元及神經膠質細胞中。這些包涵體顯示傳統上重要性的共核蛋白病(synucleinopathies)的致病性變化。在其他證據上也同樣地指出，由於聚集錯誤摺疊甲型共核蛋白，最終將導致這些疾病。
重要的是，錯誤摺疊蛋白的包涵體亦被發現於其他退化性病，包括阿茲海默症(Alzheimer’s disease,AD)、額葉聶型失智症(Fronto-temporal dementia,FTD)、漸進性核上眼神經痲痺症(progressive supranuclear ralsy,PSP)、唐氏症(Down syndrome,DS)及包涵體肌炎(Inclusion body myositis,IBM)。
在路易氏體失智症(Dementia with Lewy Bodies,DLB)轉殖基因小鼠模型中，最近被證實人類甲型共核蛋白(a-syn)及人類澱粉樣蛋白前驅蛋白(Amyloid Precursor Protein,APP)共同表現的現象，導致減少膽鹼能神經元(cholinergic neurons)、減少突觸泡囊、形成大量的類澱粉斑塊沉積(amyloid plaques)及甲型共核蛋白免疫反應神經元內纖維狀包涵體(a-syn-immunoreactive intra-neuronal fibrillar inclusions)，進而發展成認知及肌肉運動(motoric)上的改變。在雙突變基因轉殖小鼠(double transgenic mice)的表現型比單突變基因轉殖小鼠(single transgenic mice)的表現型更加嚴
重，顯示兩物質共同表現，反應出協同作用。
雖然甲型共核蛋白(a-syn)蓄積功能性傷害，最終導致神經元的死亡的作用機轉尚未完全清楚，最近研究顯示，甲型共核蛋白(a-syn)基於上述之致病機轉，其不正常的摺疊會參與於退化性過程(degenerative processes)中。
Iwatsubo T.(Neuropathology 27(5)(2007))證實甲型共核蛋白(a-syn)沉澱物及其磷酸化與甲型共核蛋白病(alpha-synucleinopathies)致病機轉相互關聯。該作者發現甲型共核蛋白(a-syn)其第129號的絲胺酸廣泛性的磷酸化，進而沉澱於共核蛋白病(synuclopathy)損傷處。美國專利公開號2007/213253指出突變的人類甲型共核蛋白(alpha-synuclein)與其胜肽衍生物也許可用來抑制野生型人類甲型共核蛋白蓄積。WO專利公開號2004/041067揭露一種預防或治療與甲型共核蛋白蓄積相關疾病物與方法，其包含甲型共核蛋白片段之用途。美國專利公開號2003/166558揭露胜肽可使用於誘發蛋白質沉澱物之免疫反應。美國專利公開號2005/198694指出，甲型共核蛋白片段包含至少100個胺基酸，且其C端刪除第1至23號胺基酸。
出人意料的結果，甲型共核蛋白(a-syn)抗原決定位(epitope)之擬抗原決定位(minotope)可用於治療與腦部β-澱粉樣蛋白(β-amyloid)沉澱之相關疾病。
即使阿茲海默症(Alzheimer’s disease,AD)通常被認為是一蛋白致病性(proteopathies)，其為廣泛性沉積澱粉樣蛋白β(amyloid beta，Aβ)及高度磷酸化Tau蛋白所造成的，不正常的凝集及蓄積突觸蛋白甲型共核蛋白(a-syn)也許與阿茲海默症(Alzheimer’s disease,AD)形成的斑塊沉積有關。有趣的是，甲型共核蛋白(a-syn)是由阿茲海默症(Alzheimer’s disease,AD)病人腦部的鎦分中分離出豐富的澱粉樣蛋白成分，其強調甲型共核蛋
白(a-syn)對阿茲海默症(Alzheimer’s disease,AD)潛在的重要性(Uéda K.et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90(23)1993：11282-6；A.Iwai,T.Saitoh et al.Neuron,14(1995),pp.467-475)。另外，Matsubara等人(Dement Geriatr Cogn Disord 2001；12：106-109)亦證明人類特定的各式甲型共核蛋白(a-syn)基因與阿茲海默症(Alzheimer’s disease,AD)相關性。
關於甲型共核蛋白(a-syn)及舉例而言的澱粉樣蛋白β(amyloid beta，Aβ)，其上述疾病之致病機轉已被假設其可與直接參與突觸型神經退化(synergistic neurodegenerative)途徑有關。其最近被證實，在臨床前人類疾病模型系統中，澱粉樣蛋白β(amyloid beta，Aβ)與甲型共核蛋白(a-syn)分子病態性地折疊，會彼此加劇其毒性(Masliah et al PNAS 2001 vol.98,no.21 p.12245-12250)。明顯地，這些實驗提供一個分子基礎，指出澱粉樣蛋白β(amyloid beta，Aβ)與甲型共核蛋白(a-syn)極為關鍵之角色，特別是共同作用於不同的神經退化性狀況。
因此，減少甲型共核蛋白(a-syn)蓄積及聚合顯示治療關於錯誤摺疊的甲型共核蛋白(a-syn)的疾病，特別是阿茲海默症(Alzheimer’s disease,AD)、額葉聶型失智症(Fronto-temporal dementia,FTD)、漸進性核上眼神經痲痺症(progressive supranuclear ralsy,PSP)、唐氏症(Down syndrome,DS)及包涵體肌炎(Inclusion body myositis,IBM)具有其益處。因此，提供一治療該退化性疾病新穎的方法，以勝過目前僅僅舒緩症狀之治療方法。
本發明之目的，係提供一化合物及藥劑，可用於治療及/或預防阿茲海默症(Alzheimer’s disease,AD)。
本發明係關於一組成物，包含至少一甲型共核蛋白(a-syn)抗
原決定位(epitope)之擬抗原決定位(minotope)，預防及/或治療β-澱粉樣變性病(β-Amyloidoses)使用方法，包含阿茲海默症(Alzheimer’s disease,AD)，其中以至少一擬抗原決定位(minotope)與藥學上可接受之攜帶蛋白結合(coupled)或融合(fused)，較佳為結合。該攜帶蛋白選自由無毒白喉毒素(non-toxic diphtheria toxin mutant)、血氰蛋白(keyhole limpet hemocyanin，KLH)、白喉毒素(diphtheria toxin，DT)、破傷風類毒素(tetanus toxid，TT)及流感嗜血桿菌共同蛋白D(Haemophilus influenzae protein D,protein D)所組成之群組。
擬抗原決定位(minotope)若與攜帶蛋白融合或結合，擬抗原決定位(minotope)之致免疫性(immunogenicity)會驚人地增加。該攜帶蛋白選自由無毒白喉毒素(non-toxic diphtheria toxin mutant)、血氰蛋白(keyhole limpet hemocyanin，KLH)、白喉毒素(diphtheria toxin，DT)、破傷風類毒素(tetanus toxid，TT)及流感嗜血桿菌共同蛋白D(Haemophilus influenzae protein D,protein D)所組成之群組。以無毒白喉毒素(non-toxic diphtheria toxin mutant)，例如CRM197為較佳。
第1A圖 利用DQPVLPD-CRM197之組合治療動物，其中間值注入式胜肽效價，並且與控制組比較。
第1B圖 利用YDRPVQPDR-CRM197之組合治療動物，其中間值注入式胜肽效價，並且與控制組比較。
第1C圖 利用KNDEGAP-CRM197之組合治療動物，其中間值注入式胜肽效價，並且與控制組比較。
第2A圖 利用DQPVLPD-KLH之組合治療動物，其中間值注入式胜肽效
價，並且與控制組比較。
第2B圖 利用YDRPVQPDR-KLH之組合治療動物，其中間值注入式胜肽效價，並且與控制組比較。
第2C圖 利用KNDEGAP-KLH之組合治療動物，其中間值注入式胜肽效價，並且與控制組比較。
第2D圖 利用DHPVHPDS-KLH之組合治療動物，其中間值注入式胜肽效價，並且與控制組比較。
第3A圖 利用DQPVLPD-CRM197之組合治療動物，其中間值MCP-1濃度，並且與控制組比較。
第3B圖 利用YDRPVQPDR-CRM197之組合治療動物，其中間值MCP-1濃度，並且與控制組比較。
第3C圖 利用KNDEGAP-CRM197之組合治療動物，其中間值MCP-1濃度，並且與控制組比較。
第3D圖 利用DHPVHPDS-CRM197之組合治療動物，其中間值MCP-1濃度，並且與控制組比較。
第4A圖 利用DQPVLPD-KLH之組合治療動物，其中間值MCP-1濃度，並且與控制組比較。
第4B圖 利用YDRPVQPDR-KLH之組合治療動物，其中間值MCP-1濃度，並且與控制組比較。
第4C圖 利用KNDEGAP-KLH之組合治療動物，其中間值MCP-1濃度，並且與控制組比較。
第4D圖 利用DHPVHPDS-KLH之組合治療動物，其中間值MCP-1濃度，並且與控制組比較。
第5A圖 利用CRM197之組合治療動物，其周邊血液之單核細胞百分比，並且與控制組比較。
第5B圖 利用KLH之組合治療動物，其周邊血液之單核細胞百分比，並且與控制組比較。
第6A圖 利用KNDEGAP-CRM197之組合治療動物，其中間值lin-CD11b+甲型共核蛋白-Fluor488+單核細胞百分比。
第6B圖 利用DHPVHPDS-CRM197之組合治療動物，其中間值lin-CD11b+甲型共核蛋白-Fluor488+單核細胞百分比。
第6C圖 利用KNDEGAP-KLH之組合治療動物，其中間值lin-CD11b+甲型共核蛋白-Fluor488+單核細胞百分比。
第6D圖 利用DHPVHPDS-KLH之組合治療動物，其中間值lin-CD11b+甲型共核蛋白-Fluor488+單核細胞百分比。
在此使用「抗原決定位(epitope)」一詞，係指抗原之致免疫性(immunogenicity)區域，該區域為抗體所辨識之處。一個抗原可能具有一個或多個抗原決定位(epitope)，每一個抗原決定位(epitope)皆可與特定的抗體結合。
關於本發明「擬抗原決定位(minotope)」一詞，係指一物質，其拓撲結構(topology)與抗原決定位(epitope)極為相似。該擬抗原決定位(minotope)與抗體的抗原結合區域相同，該抗體與特定的抗原具有免疫專一性。該擬抗原決定位(minotope)在宿主會引起免疫反應，該反應與抗原所引起的反應是相似的。擬抗原決定位(minotope)在試管內抑制分析試驗(例如ELISA抑制分析試驗)中，可作為抗原決定位(epitope)的競爭者，該抑制作用是參與在抗原決定位(epitope)與一抗體結合於上述之抗原決定位(epitope)。然而，本發明之擬抗原決定位(minotope)在試管內抑制分析試驗中，並無預防或與抗原決定位(epitope)結合部位相互競爭，雖然其在哺乳
動物中具有誘發特定免疫反應之能力。本發明之化合物包含上述之擬抗原決定位(minotopes)，其有預防自發性T細胞的反應，縱使化合物中之胜肽，其胺基酸序列與自然生成的澱粉樣蛋白β(amyloid beta，Aβ)不同。
本發明之擬抗原決定位(minotopes)習知的生產方式為化學合成方法來加以生產，亦可為一被分離的胜肽或是其他胜肽或多胜肽中的一部份。另外，擬抗原決定位胜肽片段(peptide minotope)亦可利用微生物來製造，若有需要可再進行分離、純化。擬抗原決定位胜肽片段(peptide minotope)亦可利用微生物來製造，該微生物可為細菌、酵母菌、真菌、真核細胞(例如哺乳或是昆蟲細胞)或是重組病毒載體，例如腺病毒(adenovirus)、痘病毒(poxvirus)、皰疹病毒(herpesvirus)、賽姆利基森林病毒(Simliki forest virus)、桿狀病毒(baculovirus)、噬菌體(bacteriophage)、辛德比病毒(sindbis virus)或是仙台病毒(sendai virus)。適合生產擬抗原決定位胜肽片段(peptide minotope)的細菌包括大腸桿菌(E.coli)、枯草桿菌(B.subtilis)或是任何其他可表現胜肽之細菌。適合表現擬抗原決定位胜肽片段(peptide minotope)的酵母菌包括啤酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)、裂殖酵母菌(Schizosaccharomyces pombe)、念珠菌屬(Candida)、嗜甲醇酵母菌(Pichia pastoris)或是其他適合表現擬抗原決定位胜肽片段(peptide minotope)的酵母菌。相對應之方法皆為習知。另外，習知的分離及純化方法為凝膠過濾法(gel filtration)、親和性層析法(affinity chromatography)、離子交換層析法(ion exchange chromatography)等。
為了達到擬抗原決定位胜肽片段分離的目的，需製造一融合多胜肽，該融合多胜肽為轉譯性融合(共價鍵鍵結)形成異種多胜肽(heterologous polypeptide)，可為親和性層析法所分離。傳統上異種多胜肽為His-標幟(His-tag，例如His6；6個組胺酸殘基，6 histidine residues)，GST-標幟(GST-Tag，Glutathione-S-transferase)等等。該融合多胜肽不僅幫
助擬抗原決定位純化，亦可預防擬抗原決定位胜肽片段在純化時被分解。若在純化後欲去除異種多胜肽，該融合蛋白在擬抗原決定位胜肽片段及異種多胜肽之融合處需包含一切點。該切點需包含一胺基酸序列，該胺基酸序列可被一酵素之專一性切開(例如蛋白酶)。
本發明之擬抗原決定位在N端及/或C端或其附近可被修飾，因此，一半胱胺酸殘基(Cystein residue)可結合於上述之處。
本發明之擬抗原決定位較佳為抗原性多胜肽，該抗原多胜肽胺基酸序列與甲型共核蛋白胺基酸序列不同。因此，本發明之擬抗原決定位不僅包含一個或多個天然的胺基酸殘基，亦包含一個或多個非天然胺基酸(例如非20個「典型」之胺基酸)或也許完全由非天然胺基酸所組成。可誘發抗體之合適抗原亦可從商業上之胜肽資料庫獲得。較佳的是，這些胜肽係至少7個胺基酸，更佳的是最多到16個胺基酸，較佳的是最多到14或20個胺基酸(例如5至16個胺基酸殘基)。惟，關於本發明使用較長之胜肽作為誘發抗體之抗原亦可。再者，本發明之擬抗原決定位亦可為多胜肽之一部分，故包含在N端及/或C端近一步包含至少一個胺基酸殘基。
為了預備本發明之擬抗原決定位(例如在此揭示之誘發抗體之抗原)，噬菌體資料庫、胜肽資料庫亦合適用於製造組合化學或由高量篩選技術，以取得大部份各式之結構(引用：A Laboratory Manual by Carlos F.Barbas(Editor),et al；Willats WG Phage display：practicalities and prospects.Plant Mol.Biol.2002 Dec.；50(6)：837-54)。
關於本發明在此使用「抗原決定位(epitope)」一詞，係指抗原中可產生免疫性的區域，特別是抗體可專一性結合之處。一抗原也許具有一個或多個抗原決定位，每一個皆可與抗體結合，該抗體可辨視特定之抗原決定位。
本發明之組成物，包含至少一、至少二、至少三、至少四、
至少五或至少十個擬抗原決定位，在此敘明。
關於本發明之較佳實施例，無毒白喉毒素(non-toxic diphtheria toxin mutant)選自由CRM 197，CRM 176，CRM 228，CRM 45，CRM 9，CRM 102，CRM 103及CRM 107所組成之群組，其中CRM 197特別是較佳的。
本發明擬抗原決定位(mimotope)特別較佳者為與無毒白喉毒素(non-toxic diphtheria toxin mutant)融合或共軛結合，如CRM 197(無毒但與白喉毒素抗原性相同之變異體)、CRM 176、CRM 228、CRM 45(Uchida et al J.Biol.Chem.218；3838-3844)、CRM 9、CRM 45、CRM 102、CRM 103、CRM 107及其他突變種由Nicholls and Youle in genetically Engineered Toxins,Ed：Frankel,Marcel Dekker Inc,1992)中所敘述。融合蛋白之方法，如擬抗原決定位與其他胜肽、多胜肽或蛋白質為本領域所習知。
本發明另一相關之組成物，包括一甲型共核蛋白(a-syn)抗原決定位之至少一擬抗原決定位作為預防及/或治療β-澱粉樣變性病之方法，包含阿茲海默症。
在這組成物中，至少一擬抗原決定位可與藥學可接受之攜帶蛋白融合或共軛結合，較佳為血氰蛋白(Keyhole Limpet Hemocyanin，KLH)、破傷風類毒素(tetanus toxid，TT)、白蛋白結合蛋白(albumin-binding protein)、牛血清蛋白(bovine serum albumin)、一樹枝狀聚合物(dendrimer)(MAP；Biol.Chem.358：581)，胜肽鏈結器(peptide linker)(或是側區，flanking regions)及敘述於Singh et al.,Nat.Biotech.17(1999),1075-7081(特別是在此文件之表1)及O’Hagan et al.,Nature Reviews,Drug Discovery 2(9)(2003),727-735中之物質(特別是該文中內生性免疫增強作用化合物及其運輸系統之處)或是上述物質混合。本文中之共軛結合化學(conjugation chemistry，如經由異雙功能(hetero-bifunctional)化合物，如
GMBS或是其他在”Bioconjugate Techniques”,Greg T.Hermanson中所敘述)選自在本領域中具有通常知識者所習知之化學反應。當然，至少一擬抗原決定位可與藥學可接受之攜帶蛋白融合或共軛結合，該攜帶蛋白選自由血氰蛋白(keyhole limpet hemocyanin，KLH)、白喉毒素(diphtheria toxin，DT)、破傷風類毒素(tetanus toxid，TT)及流感嗜血桿菌共同蛋白D(Haemophilus influenzae protein D,protein D)所組成之群組。
本發明之組成物可經由任何適合之方式投予藥物，例如：皮內注射(i.d.)、靜脈注射(i.v.)、腹腔注射(i.p.)、肌肉注射(i.m.)、鼻腔內(intranasally)、口服(orally)、皮下(subcutaneously)、穿皮(transdermally)、皮內(intradermally)及其他任何適合之遞送裝置(O’Hagan et al.,Nature Reviews,Drug Discovery 2(9),(2003),727-735)。因此，本發明之至少一擬抗原決定位較佳為配製成靜脈(intravenous)、皮下(subcutaneous)、皮內(intradermal)或肌肉(intramuscular)投予藥物(參閱如”Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations”,Sarfaraz Niazi,CRC Press Inc,2004)。
本發明之組成物，包含擬抗原決定位(mimotope)之劑量為0.1ng至10mg，較佳為10ng至1mg，特別是100ng至100μg或可替換為100fmol至10μmol，較佳為10pmol至1μmol，特別是100pmol至10nmol。通常，該疫苗亦包含輔助性物質，例如緩衝液，穩定劑等。
通常，本發明之組成物亦包含輔助性物質，例如緩衝液，穩定劑等。較佳的是，這樣的輔助性物質，如藥學上可接受之賦型劑，例如水、緩衝液及/或穩定劑，其總量為0.1至99%(重量百分比)，較佳為5至80%(重量百分比)，特別是10至70%(重量百分比)。合適的投予藥物療程包含在投予起始性疫苗(initial vaccine)(在1或2個月)時，每週地、雙週地、四週地(每月地)或是雙月地治療達1至12個月；亦可2至5個月，特別是
3至4個月，此後6至12個月或甚至幾年後再施予追加疫苗(booster vaccine)較佳-除非已有其他疫苗之建議。
關於本發明較佳實施例，在個體施予至少一擬抗原決定位(mimotope)每一劑量為0.1ng至10mg，較佳為0.5至500μg，更佳為1至100μg。一較佳實施例中，這些劑量皆係本發明之組成物所揭示之全部的擬抗原決定位(mimotope)。在另一較佳實施例中，這些劑量係本發明所揭示之組成物中，單一之擬抗原決定位(mimotope)。亦可能提供一疫苗，包含各式的擬抗原決定位(mimotope)相同或不同之劑量。然而，本發明所揭示之擬抗原決定位(mimotope)亦可選擇性地施予個體每一劑量為0.1ng至10mg，較佳為10ng至1mg，特別是100ng至300μg/kg體重。
擬抗原決定位(mimotope)與所攜帶性物質結合，所製備之單一給藥量，其劑量亦有所不同，依宿主治療或特別的給藥模式而定。本發明組成物之劑量，是根據一些因子，包括疾病的情況、年齡、性別、個體的體重及個體誘發特定反應之抗體，而有所不同。劑量療程之調整為提供最適宜之治療反應。例如，其一天的劑量可分次施予，或因治療情況危急而出現之適應症，劑量可予以適當的減低。疫苗之劑量亦可因提供適當之預防性劑量反應，依血液循環狀況，而有所不同。舉例而言，該擬抗原決定位及本發明之組成物，可視本發明所提供之給藥誘發抗體程度，間隔幾日、一或二週或甚至幾個月或幾年投予個體藥物。
本發明之該組成物之一較佳實施例為2至10之間，較佳為2至7之間，甚至更佳為至多5，最佳為至多4次投予。這些接種疫苗之次數根據基礎之免疫反應。一特別較佳實施例，連續性的施予疫苗之時間間隔為2週至5年之間，較佳為1個月至至多3年之間，更佳為2個月至1.5年之間。一示範性疫苗接種計畫為3至4個起始性疫苗接種(initial vaccination)期間涵蓋6至8週且至多6個月。之後，疫苗接種可以每2至
10年重複接種。重複投予本發明之擬抗原決定位可最大化治療性疫苗接種之最終效益。
關於本發明最佳實施例，至少一擬抗原決定位製劑含至少一佐劑(aduvant)。
佐劑(aduvant)為多種化合物或其混合物，其可增加對抗原(例如擬抗原決定位)之免疫反應。抗原所扮演的主要角色可為遞送系統，主要可為免疫調節者(immune modulator)或是兩者強大的特徵。合適之佐劑包含適合用於哺乳類，包含人類。
關於本發明特別的較佳實施例，在組成物中至少使用一佐劑於該組成物中，可刺激先天性之免疫系統，在此敘明。
先天性免疫反應在細胞表面由Toll-like接受器(TLR’s)及細胞內由Nod-LRR蛋白(NLR)所調節且分別由D1及D0區域所調節。先天性免疫反應包含TLR活化後細胞介素(cytokine)之反應生成且主要的NLRs(包含Ipaf)活化後，半光天冬酶-1(Caspase-1)及介白素-1β(IL-1β)分泌作用。該反應是由特定之抗原獨立所引起的，但亦可由一佐劑作為特定抗原所引發之合適免疫反應。該抗原可被外部之疫苗或感染所替代，或可為內生性，例如腫瘤相關抗原。
數種不同之TLR亦被辨識。這些TLRs被不同之配位體(ligands)結合並且活化，並且逐漸發生於不同之器官或是結構上。因此在本領域中，亦關注於發展特定之TLRs，具誘發反應能力之免疫增強劑。舉例而言，US 4,666,886揭露特定之脂蛋白分子為TLR2作用劑。WO 2009/118296，WO 2008/005555，WO 2009/111337及WO 2009/067081揭露每一TLR7小分子分類的作用劑。WO 2007/040840及WO 2010/014913揭露可治療疾病之TLR7及TLR8之作用劑。這些各式之化合物包含小分子免疫增強劑(small immunopotentiators,SMIPs)。
該至少一佐劑可刺激先天性之免疫系統，較佳包含或由下列所組成一Toll-like接受體(Toll-like receptor)作用劑(agonist)，較佳為TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR7，TLR8或TLR9作用劑，特別較佳為TLR4作用劑。
Toll-like接受體(Toll-like receptor)作用劑為本領域所習知。舉例而言，TLR2作用劑為Pam3CysSerLys4、肽聚醣(peptidoglycan,Ppg)、PamCys，一TLR3作用劑為IPH 31XX，一TLR4作用劑為胺基葡萄糖胺磷酸根(Aminoalkyl glucosaminide phosphate)、E6020、CRX-527、CRX-601、CRX-675,5D24.D4、RC-527，一TLR7作用劑為Imiquimod、3M-003、Aldara、852A、R850、R848、CL097，一TLR8作用劑為3M-002，一TLR9作用劑為鞭毛蛋白(Flagellin)、Vaxlmmune、CpG ODN(AVE0675，HYB2093)、CYT005-15 AllQbG10、dSLIM。
關於本發明之TLR作用劑較佳實施例選自由單磷酸脂質A(monophosphoryl lipid A，MPL)，3-去-O-醯化單磷酸脂質A(3-de-O-acylated monophosphoryl lipid A，3D-MPL)、poly I：C、GLA、鞭毛蛋白(flagellin)、R848、imiquimod及CpG所組成之群組。
本發明之組成物可能包含單磷酸脂質A(monophosphoryl lipid A，MPL)。MPL可為合成生產之MPL或取自天然資源。在本發明中當然可能添加一化學修飾之MPL於組成物中。以上所舉例之MPL為該領域中所習知。
關於本發明進一步較佳實施例中，至少一佐劑包含或由下列所組成：一皂素(saponin)，較佳為QS21，一油包水乳化劑(water in oil emulsion)及一微脂體(liposome)。
該至少一佐劑較佳係選自由MF59、AS01、AS02、AS03、AS04、氫氧化鋁及磷酸鋁所組成之群組。
舉例一習知使用於人類之佐劑，適合於遞送系統包括但不限於明礬(alum)(例如：磷酸鋁、硫酸鋁或氫氧化鋁)、磷酸鈣、微脂體、水包油乳化劑，如MF59(4.3% w/v鯊烯squalene，0.5% w/v聚山梨醇酯80 polysorbate 80(Tween 80)，0.5% w/v山梨醇酐三油脂sorbitan trioleate(Span 85))、油包水乳化劑如Montanide及聚(DL-乳酸交酯-co-乙交酯)(poly(D,L-lactide-co-glycolide，PLG)微米分子或奈米分子。
舉例一習知合適之免疫調節型佐劑可使用於人類，包括但不限於從Aquilla樹皮萃取出之皂素(QS21、Quil A)，TLR4作用劑，如MPL(單磷酸脂質A，monophosphoryl lipid A)、3DMPL(3-去-O-醯化單磷酸脂質A，3-de-O-acylated monophosphoryl lipid A)或GLA-AQ、LT/CT變異物、細胞介素，如各種之介白素(interleukins)(如介白素-2、介白素-12)或顆粒單核球群落刺激生長因子(GM-CSF)或相類似之物。
舉例一習知合適之免疫調節型佐劑及遞送與免疫調節物質，使用於人類，包括但不限於ISCOMS(參閱如Sjölander et al.(1998)J.Leukocyte BIol.64：713；WO96/11711，WO 00/48630，WO98/36772，WO00/41720，WO06/134423及WO07/026,190)或GLA-EM，其為結合Toll-like接受體作用劑(如TLR4作用劑)及水包油乳化劑。
更進一步示範可增加本發明擬抗原決定位組成物效率之佐劑，包括但不限於：(1)水包油乳化劑製劑(包含或不包含其他特定之免疫刺激劑，如胞壁醯肽(muramyl peptides)(參閱如下)或細菌細胞壁成分)，如(a)SAF，包含10%鯊烷(Squalane)，0.4% Tween 80，5% pluronic-blocked聚分子L121及thr-MDP從微流體化(microfluidized)至超微型(submicron)乳化劑或震盪至形成一較大分子之乳化劑，及(b)RIBITM佐劑系統(RIBITM adjuvant system，RAS)(Ribi Immunochem,Hamilton,Mont.)包含2%鯊烯(Squalene)，0.2% Tween 80，及一個或多個細菌細胞壁成分，如單磷酸脂質
A(monophosphoryl lipid A，MPL)，繭蜜糖二黴菌酸酯(trehalose dimycolate，TDM)，細胞壁骨架(cell wall skeleton,CWS)，較佳為MPL+CWS(DETOXTM)；(2)皂素佐劑，如QS21，STIMULONTM(Camabridge Bioscience,Worcester,Mass.)，Abisco®(Isconova，瑞典)，或Iscomatrix®(Commonwealth Serum Laboratories，澳洲)，可使用產生顆粒之皂素佐劑，如ISCOMs(immunostimulating complexes，免疫刺激複合物)，該免疫刺激複合物可缺乏額外之清潔劑，如WO00/07621；(3)完整之佛朗氏佐劑(Complete Freund’s Adjuvant,CFA)及非完整之佛朗氏佐劑(Imcomplete Freund’s Adjuvant，IFA)；(4)細胞介素(cytokines)，如介白素(interleukins)(如介白素-1，介白素-2，介白素-4，介白素-5，介白素-6，介白素-7，介白素-12(WO99/44636)等)，干擾素(interferons)(如珈瑪干擾素)、巨噬細胞群落刺激因子(macrophage colony stimulating factor，M-CSF)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)等；(5)單磷酸脂質A(monophosphoryl lipid A，MPL)或3-去-O-醯化單磷酸脂質A(3-de-O-acylated monophosphoryl lipid A，3D-MPL)(參閱GB-2220221，EP-A-0689454)、當使用肺炎球菌醣時隨意地缺乏明礬(參閱WO00/56358)；(6)組合3dMPL與，如QS21及/或水包油乳化劑(參閱EP-A-0835318,EP-A-0735898,EP-A-0761231)；(7)一聚氧乙烯醚(polyoxyethylene ether)或一聚氧乙烯酯(polyoxyethylene ester)(參閱WO99/52549)；(8)一聚氧乙烯山梨糖醇酯界面活化劑(polyoxyethylene sorbitan ester surfactant)結合一辛苯昔醇(octoxynol)(WO01/21207)或一聚氧乙烯烷基醚或酯界面活化劑結合至少一額外之非離子界面活性劑，如辛苯昔醇(octoxynol)(WO01/21152)；(9)一皂素及一免疫刺激寡核酸(如CpG寡核酸)(WO00/62800)；(10)一免疫刺激劑及一金屬鹽粒子(參閱WO00/23105)；(11)一皂素及一水包油乳化劑，如WO99/11241；(12)一皂素(如QS21)+3dMPL+IM2(隨意加一固醇)，如WO98/57659；(13)其他
物質，其作用如免疫刺激劑，以增強該組成物之效果。胞壁醯肽包括N-乙醯基-胞壁醯-L-蘇胺醯基-D-異麬醯胺酸(N-acetyl-muramyl-L-threonyl-D-isoglutamine，thr-MDP)，N-25乙醯基-胞壁醯-L-丙胺醯基-D-異麬醯胺酸(N-25acetyl-normuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine，nor-MDP)，N-乙醯基-胞壁醯-L-丙胺醯基-D-異麬醯胺-L-丙胺酸-2-(1’-2’-雙軟脂醯-sn-甘油-3-氫氧基磷酸氧)-乙胺(N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanine-2-(1'-2'-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroxyphosphoryloxy)-ethylamine，MTP-PE)等。
本發明特別較佳組成物包含佐劑為一水包油乳化劑及或無Toll-like接受體作用劑，及微脂體及/或含皂素之佐劑、及或無Toll-like接受體作用劑。本發明之該組成物可亦包含氫氧化鋁及或無Toll-like接受體作用劑作為佐劑。
關於本發明抗原決定位(epitope)較佳實施例包含或由下列所組成胺基酸序列KNEEGAP或DMPVDPDN。
上述之抗原決定位(epitope)之擬抗原決定位(mimotope)為本領域之技藝人士所習知(參閱如WO 2009/103105，WO 2011/020133)。
本發明之組成物較佳為包含至少一擬抗原決定位包含或由下列所組成該胺基酸序列(X1)nX2X3X4X5GX6P(X7)m (式I)，其中X1 為任何胺基酸殘基，
X2 為一胺基酸殘基選自由離胺酸(lysine，K)、精安酸(arginine，R)、丙胺酸(alanine，A)及組胺酸(histidine，H)所組成之群組，X3 為一胺基酸殘基選自由天冬醯胺酸(asparagine，N)、麬醯胺酸(glutamine，Q)、絲胺酸(serine，S)、甘胺酸(glycine，G)及丙胺酸(alanine，A)所組成之群組，較佳為天冬醯胺酸(asparagine，N)、絲胺酸(serine，S)、甘胺酸(glycine，G)及丙胺酸(alanine，A)，X4 為一胺基酸殘基選自由麩胺酸(glutamic acid，E)、天冬胺酸(aspartic acid，D)及丙胺酸(alanine，A)所組成之群組，X5為一胺基酸殘基選自由麩胺酸(glutamic acid，E)及天冬胺酸(aspartic acid，D)所組成之群組，X6 為一胺基酸殘基選自由丙胺酸(alanine，A)及酪胺酸(tyrosine，Y)所組成之群組，X7為任何胺基酸殘基，n及m獨立地，為0或大於0之整數，其中，關於式I之胺基酸序列並不完全相同於，或不包含甲型共核蛋白之7-基體(7-mer)多胜肽片段KNEEGAP，且其中至少一擬抗原決定位(mimotope)包含式I之胺基酸序列具有與抗體結合之能力，該抗體係對甲型共核蛋白抗原決定位具專一性，包含該胺基酸序列KNEEGAP。
該詞「胺基酸具有與抗體結合之能力，該抗體係對甲型共核蛋白抗原決定位具專一性」意為上述胜肽可與甲型共核蛋白專一性抗體結合，該抗體由甲型共核蛋白或其片段投藥予哺乳動物後所產生。上述胜肽
具有上述結合能力可誘發哺乳動物中甲型共核蛋白專一性抗體之生成。稍後抗體依序結合於本發明之化合物，亦結合至甲型共核蛋白。
關於本發明特別較佳實施例X2為一胺基酸殘基選自由離胺酸(lysine，K)及精安酸(arginine，R)及/或X6為丙胺酸(alanine，A)所組成之群組。
關於本發明擬抗原決定位(mimotope)特別較佳實施例包含或由下列所組成胺基酸序列，其選自由(X1)nKNDEGAP(X7)m,(X1)nANEEGAP(X7)m,(X1)nKAEEGAP(X7)m,(X1)nKNAEGAP(X7)m,(X1)nRNEEGAP(X7)m,(X1)nHNEEGAP(X7)m,(X1)nKNEDGAP(X7)m,(X1)nKQEEGAP(X7)m,(X1)nKSEEGAP(X7)m,(X1)nKNDDGAP(X7)m,(X1)nRNDEGAP(X7)m,(X1)nRNEDGAP(X7)m,(X1)nRQEEGAP(X7)m,(X1)nRSEEGAP(X7)m,(X1)nANDEGAP(X7)m,(X1)nANEDGAP(X7)m,(X1)nHSEEGAP(X7)m,(X1)nASEEGAP(X7)m,(X1)nHNEDGAP(X7)m,(X1)nHNDEGAP(X7)m,(X1)nRNAEGAP(X7)m,(X1)nHNAEGAP(X7)m,(X1)nKSAEGAP(X7)m,(X1)nKSDEGAP(X7)m,(X1)nKSEDGAP(X7)m,(X1)nRQDEGAP(X7)m,(X1)nRQEDGAP(X7)m,(X1)nHSAEGAP(X7)m,(X1)nRSAEGAP(X7)m,(X1)nRSDEGAP(X7)m,(X1)nRSEDGAP(X7)m,(X1)nHSDEGAP(X7)m,(X1)nHSEDGAP(X7)m,(X1)nRQDDGAP(X7)m所組成之群組，較佳為(X1)nKNDEGAP(X2)m,(X1)nRNEEGAP(X2)m,(X1)nRNDEGAP(X2)m,(X1)nKNAEGAP(X2)m,(X1)nKSDEGAP(X2)m,(X1)nRNAEGAP(X2)m或(X1)nRSEEGAP(X2)m。
關於本發明之該組成物包含較佳為至少一擬抗原決定位(mimotope)包含或由下列所組成一胺基酸序列，選自由(X1)nQASFAME(X7)m,(X1)nTASWKGE(X7)m,(X1)nQASSKLD(X7)m,(X1)nTPAWKGE(X7)m,(X1)nTPSWAGE(X7)m,(X1)nTPSWKGE(X7)m所組成之
群組，其中X1 為任一胺基酸殘基，X7為任一胺基酸殘基，n及m獨立地，為0或大於0之整數，上述之至少一擬抗原決定位(minotope)具有與一抗體結合之能力，該抗體係對甲型共核蛋白抗原決定位具專一性，包含該胺基酸序列KNEEGAP。
使用於預防及/或治療共核蛋白病(synucleinopathies)。
關於本發明較佳實施例至少一擬抗原決定位(mimotope)包含該胺基酸序列(X1’)n’X2’X3’PVX4’X5’X6’(X7’)m’ (式II)，其中X1’ 為任何胺基酸殘基，X2’ 為一胺基酸殘基選自由天冬胺酸(aspartic acid，D)及麩胺酸(glutamic acid，E)所組成之群組，X3’ 為任何胺基酸殘基，X4’ 為任何胺基酸殘基，X5’ 為一胺基酸殘基選自由脯胺酸(proline，P)及丙胺酸(alanine，A)所組成之群組，X6’ 為一胺基酸殘基選自由天冬胺酸(aspartic acid，D)及麩胺酸(glutamic acid，E)所組成之群組，X7’ 為任何胺基酸殘基，
n’及m’獨立地，為0或大於0之整數，其中，關於式II之胺基酸序列並不完全相同於，或不包含甲型共核蛋白之8-基體(8-mer)多胜肽片段，其具有該胺基酸序列DMPVDPDN，且其中至少一擬抗原決定位(mimotope)包含式II之胺基酸序列具有與抗體結合之能力，該抗體係對甲型共核蛋白抗原決定位具專一性，包含該胺基酸序列DMPVDPDN。
關於本發明較佳實施例之X3’為一胺基酸殘基，選自由麩醯胺酸(glutamine，Q)、絲胺酸(serine，S)、蘇胺酸(threonine，T)、精安酸(arginine，R)、天冬醯胺酸(asparagine，N)、纈胺酸(valine，V)、組胺酸(histidine，H)、甲硫胺酸(methionine，M)、酪胺酸(tyrosine，Y)、丙胺酸(alanine，A)及白胺酸(leucin，L)所組成之群組。
關於本發明較佳實施例之X4’為一胺基酸殘基，選自由麩醯胺酸(glutamine，Q)、色胺酸(tryptophane，W)、蘇胺酸(threonine，T)、精安酸(arginine，R)、天冬醯胺酸(aspartic acid，D)、異白胺酸(isoleucin，I)、纈胺酸(valine，V)、組胺酸(histidine，H)、脯胺酸(proline，P)、酪胺酸(tyrosine，Y)、丙胺酸(alanine，A)、絲胺酸(serine，S)及白胺酸(leucin，L)所組成之群組。
本發明之擬抗原決定位係為本發明組成物之部份，其較佳胺基酸序列選自由(C)DQPVLPD,(C)DMPVLPD,(C)DSPVLPD,(C)DSPVWAE,(C)DTPVLAE,(C)DQPVLPDN,(C)DMPVLPDN,(C)DSPVLPDN,(C)DQPVTAEN,(C)DSPVWAEN,(C)DTPVLAEN,(C)HDRPVTPD,(C)DRPVTPD,(C)DVPVLPD,(C)DTPVYPD,(C)DTPVIPD,(C)HDRPVTPDN,(C)DRPVTPDN,(C)DNPVHPEN,(C)DVPVLPDN,(C)DTPVYPDN,
(C)DTPVIPDN,(C)DQPVLPDG,(C)DMPVLPDG,(C)DSPVLPDG,(C)DSPVWAEG,(C)DRPVAPEG,(C)DHPVHPDS,(C)DMPVSPDR,(C)DSPVPPDD,(C)DQPVYPDI,(C)DRPVYPDI,(C)DHPVTPDR,(C)EYPVYPES,(C)DTPVLPDS,(C)DMPVTPDT,(C)DAPVTPDT,(C)DSPVVPDN,(C)DLPVTPDR,(C)DSPVHPDT,(C)DAPVRPDS,(C)DMPVWPDG,(C)DAPVYPDG,(C)DRPVQPDR,(C)YDRPVQPDR,(C)DMPVDPEN,(C)DMPVDADN,DQPVLPD(C),DMPVLPD(C),(C)EMPVDPDN及(C)DNPVHPE所組成之群組。
關於本發明特別地較佳實施例n’及/或m’為1及X1’及/或X7’為半胱胺酸(cysteine，C)。
關於本發明擬抗原決定位特別地較佳實施例包含7至30，較佳為7至20，更佳為7至16，最佳為8或9胺基酸殘基。
關於本發明擬抗原決定位特別地較佳實施例包含或由下列胺基酸序列所組成，係選自由DQPVLPD,DSPVLPD,DVPVLPD,DSPVLPDG,YDRPVQPDR,DHPVHPDS,DAPVRPDS,KNDEGAP,KQEEGAP及KSEEGAP所組成之群組，特別是DQPVLPD及YDRPVQPDR。當然，為了利用成對之擬抗原決定位與一攜帶蛋白，該擬抗原決定位於N端及/或C端，可包含一半胱胺酸殘基，在此敘明。
關於本發明之組成物特別地較佳實施例包含下列擬抗原決定位及攜帶蛋白及/或佐劑之組合(參閱表A)。
表A
擬抗原決定位(SEQ)：A=DQPVLPD,B=DSPVLPD,C=DVPVLPD,D=DSPVLPDG,E=YDRPVQPDR,F=DHPVHPDS,G=DAPVRPDS,H=KNDEGAP,I=KQEEGAP,J=KSEEGAP(該擬抗原決定
位在C端或N端包含一半胱胺酸殘基，其可與攜帶蛋白結合)
攜帶蛋白(CAR)：C1=CRM197,C2=KLH
佐劑(ADJ)：A1=明礬(Alum),A2=以皂基為基礎之製劑，A3=QS21(純的)，A4=以鯊烯為基礎之製劑，A5=Addavax(山梨醇酐三油脂(0.5% w/v)溶於鯊烯油(5% v/v)-Tween 80(0.5% w/v)溶於檸檬酸鈉緩衝液(10mM,pH 6.5)),A6=MF59(0.5%聚山梨醇酯80,0.5%山梨醇酐三油脂，4.3%鯊烯，水為注射用，10mM檸檬酸鈉緩衝液)，A7=AS03,A8=AF03,A9=單磷酸脂質A(MPL),A10=MPLA(脂質A衍生物，為沙門氏桿菌之脂多醣體)，A11=合成之MPL,A12=A1+A3,A13=A1+A5,A14=A1+A9,A15=A3+A9,A16=A3+A4,A17=A4+A9,A18=A3+A4+A9,A19=A1+A3+A4,A20=A1+A4+A9,A21=A1+A3+A9,A22=Ribi佐劑系統，A23=QS21(包裹性，encapsulated),A24=CpG,A25=A1+A23,A26=A1+A24,A27=A1+A2,A28=A1+A9+A24,A29=A1+A3+A24,A30=A1+A23+A24,A31=A4+A3,A32=A4+A9,A33=A4+A23,A34=A4+A24,A35=A4+A9+A24,A36=A4+A3+A24,A37=A4+A23+A24,A38=A4+A3+A9,A39=A4+A23+A9,A40=A4+A3+A9+A24,A41=A4+A23+A9+A24,A42=A9+A23,A43=A1+A3+A9+A24,A44=A1+A9+A23+A24
特別地較佳佐劑組成物包含A1,A4,A12=A1+A3,A14=A1+A9,A18=A3+A4+A9,A21=A1+A3+A9,A26=A1+A24,A28=A1+A9+A24,A29=A1+A3+A24,A34=A4+A24,A38=A4+A3+A9及A42=A9+A23。這些較佳之佐劑組成物可與本發明之擬抗原決定位結合，以獲得本發明之組成物。
在表A所提及之佐劑為本領域所習知(參閱如Reed SG,Trend
Immunol 30(2008)：23-32)。
關於本發明之組成物特別地較佳實施例包含或由下列所組成之組合：擬抗原決定位、攜帶蛋白及佐劑，選自由A-C1-A1,A-C1-A3,A-C1-A4/A5/A6,A-C1-A9,A-C1-A12,A-C1-A14,A-C1-A16,A-C1-A17,A-C1-A18,A-C1-A21,A-C1-A26,E-C1-A1,E-C1-A3,E-C1-A4/A5/A6,E-C1-A9,E-C1-A12,E-C1-A14,E-C1-A16,E-C1-A17,E-C1-A18,E-C1-A21,E-C1-A26,A-C2-A1,A-C2-A3,A-C2-A4/A5/A6,A-C2-A9,A-C2-A12,A-C2-A14,A-C2-A16,A-C2-A17,A-C2-A18,A-C2-A21,A-C2-A26,E-C2-A1,E-C2-A3,E-C2-A4/A5/A6,E-C2-A9,E-C2-A12,E-C2-A14,E-C2-A16,E-C2-A17,E-C2-A18,E-C2-A21及E-C2-A26所組成之群組，較佳為A-C1-A1,A-C1-A14,A-C1-A18,A-C1-A26,E-C1-A1,E-C1-A14,E-C1-A18,E-C1-A26,A-C2-A1,A-C2-A14,A-C2-A18,A-C2-A26,E-C2-A1,E-C2-A14,E-C2-A18及E-C2-A26，其變化於表A所敘明(參閱前項)。
本發明另一可能關於治療及/或預防共核蛋白病(synucleinopathies)之方法，經由投予有需要之個體適當劑量之組成物，該組成物於申請專利範圍中所定義，在此敘明。
在此使用之「預防」一詞，不僅涵蓋預防疾病發生率之措施，如降低危險因子，亦包含遏止其進展及降低其一旦發生之後果。
在此使用之「治療」一詞，或其同義，包含促進及/或逆轉疾病之症狀(如神經退化性疾病)。一化合物當其使用於本發明篩選之方法，造成改善於任何疾病相關之參數，皆等同於治療性化合物。該「治療」一詞，代表治療性療法及預防性藥物或預防性措施。舉例而言，這些病人可從本發明之組成物及方法得到益處，包括這些病人已罹患疾病或是生理失調(如退化性疾病、缺乏或失去認知功能)，及預防這些病人之疾病或生理失調(如使用本發明之預防性療法)。
本發明在此進一步敘明下列實施例：
1.組合物包含一甲型共核蛋白抗原決定位之至少一擬抗原決定位，用於預防及/或治療β-澱粉樣變性病(β-Amyloidoses)之方法，包括阿茲海默症，其中，上述至少一擬抗原決定位為結合或融合於醫藥學上可接受之攜帶蛋白，該攜帶蛋白選自由一無毒白喉毒素(non-toxic diphtheria toxin mutant)、血氰蛋白(keyhole limpet hemocyanin，KLH)、白喉毒素(diphtheria toxin，DT)、破傷風類毒素(tetanus toxid，TT)及流感嗜血桿菌共同蛋白D(Haemophilus influenzae protein D,protein D)所組成之群組。
2.關於實施例1之組合物，其中無毒白喉毒素(non-toxic diphtheria toxin mutant)選自由CRM 197，CRM 176，CRM 228，CRM 45，CRM 9，CRM 102，CRM 103及CRM 107所組成之群組，特別是CRM 197。
3.關於實施例1或2之組合物，其中該至少一擬抗原決定位製備成可供皮下、皮內、穿皮、或肌肉給藥。
4.關於實施例1至3任一實施例之組合物，其中該至少一擬抗原決定位與至少一佐劑製成製劑。
5.關於實施例4之組合物，其中至少一佐劑可刺激先天性免疫系統。
6.關於實施例5之組合物，其中至少一佐劑可刺激先天性免疫系統，包含或由Toll-like接受體(TLR)作用劑所組成，較佳為一TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR7，TLR8或TLR9作用劑，特別較佳為一TLR4作用劑。
7.關於實施例6之組合物，其中TLR作用劑選自由單磷酸脂質A(monophosphoryl lipid A，MPL)，3-去-O-醯化單磷酸脂質A(3-de-O-acylated monophosphoryl lipid A，3D-MPL)、poly I：C、GLA、鞭毛
蛋白(flagellin)、R848、imiquimod及CpG所組成之群組。
8.關於實施例4至7任一實施例之組合物，其中至少一佐劑包含或由一皂素(saponin)，較佳為QS21，一油包水乳化劑(water in oil emulsion)及一微脂體(liposome)所組成。
9.關於實施例4之組合物，其中至少一佐劑，選自由MF59，AS01，AS02，AS03，AS04，氫氧化鋁及磷酸鋁所組成之群組。
10.關於實施例1至9任一實施例之組合物，其中該抗原決定位包含KNEEGAP或DMPVDPDN胺基酸序列。
11.關於實施例1至10任一實施例之組合物，其中至少一擬抗原決定位包含該胺基酸序列(X1)nX2X3X4X5GX6P(X7)m (式I)，其中X1 為任何胺基酸殘基，X2 為一胺基酸殘基選自由離胺酸(lysine，K)、精安酸(arginine，R)、丙胺酸(alanine，A)及組胺酸(histidine，H)所組成之群組，X3 為一胺基酸殘基選自由天冬醯胺酸(asparagine，N)、麬醯胺酸(glutamine，Q)、絲胺酸(serine，S)、甘胺酸(glycine，G)及丙胺酸(alanine，A)所組成之群組，較佳為天冬醯胺酸(asparagine，N)、絲胺酸(serine，S)、甘胺酸(glycine，G)及丙胺酸(alanine，A)，X4 為一胺基酸殘基選自由麩胺酸(glutamic acid，E)、天冬胺酸(aspartic acid，D)及丙胺酸(alanine，A)所組成之群組，X5為一胺基酸殘基選自由麩胺酸(glutamic acid，E)及天冬胺酸(aspartic
acid，D)所組成之群組，X6 為一胺基酸殘基選自由丙胺酸(alanine，A)及酪胺酸(tyrosine，Y)所組成之群組，X7為任何胺基酸殘基，n及m獨立地，為0或大於0之整數，其中，關於式I之胺基酸序列並不完全相同於，或不包含甲型共核蛋白之7-基體(7-mer)多胜肽片段KNEEGAP，且其中至少一擬抗原決定位(mimotope)包含式I之胺基酸序列具有與抗體結合之能力，該抗體係對甲型共核蛋白抗原決定位具專一性，包含該胺基酸序列KNEEGAP。
12.關於實施例11之組合物，其中X2為一胺基酸殘基選自由離胺酸(lysine，K)、精安酸(arginine，R)及/或X6為丙胺酸(alanine，A)所組成之群組。
13.關於實施例11或12之組合物，其中該擬抗原決定位包含一胺基酸序列，其選自由(X1)nKNDEGAP(X7)m,(X1)nANEEGAP(X7)m,(X1)nKAEEGAP(X7)m,(X1)nKNAEGAP(X7)m,(X1)nRNEEGAP(X7)m,(X1)nHNEEGAP(X7)m,(X1)nKNEDGAP(X7)m,(X1)nKQEEGAP(X7)m,(X1)nKSEEGAP(X7)m,(X1)nKNDDGAP(X7)m,(X1)nRNDEGAP(X7)m,(X1)nRNEDGAP(X7)m,(X1)nRQEEGAP(X7)m,(X1)nRSEEGAP(X7)m,(X1)nANDEGAP(X7)m,(X1)nANEDGAP(X7)m,(X1)nHSEEGAP(X7)m,(X1)nASEEGAP(X7)m,(X1)nHNEDGAP(X7)m,(X1)nHNDEGAP(X7)m,(X1)nRNAEGAP(X7)m,(X1)nHNAEGAP(X7)m,(X1)nKSAEGAP(X7)m,(X1)nKSDEGAP(X7)m,(X1)nKSEDGAP(X7)m,(X1)nRQDEGAP(X7)m,
(X1)nRQEDGAP(X7)m,(X1)nHSAEGAP(X7)m,(X1)nRSAEGAP(X7)m,(X1)nRSDEGAP(X7)m,(X1)nRSEDGAP(X7)m,(X1)nHSDEGAP(X7)m,(X1)nHSEDGAP(X7)m,(X1)nRQDDGAP(X7)m所組成之群組，較佳為(X1)nKNDEGAP(X2)m,(X1)nRNEEGAP(X2)m,(X1)nRNDEGAP(X2)m,(X1)nKNAEGAP(X2)m,(X1)nKSDEGAP(X2)m,(X1)nRNAEGAP(X2)m或(X1)nRSEEGAP(X2)m。
14.關於實施例1至13任一實施例之組合物，包含至少一擬抗原決定位包括一胺基酸序列，選自由(X1)nQASFAME(X7)m,(X1)nTASWKGE(X7)m,(X1)nQASSKLD(X7)m,(X1)nTPAWKGE(X7)m,(X1)nTPSWAGE(X7)m,(X1)nTPSWKGE(X7)m所組成之群組，其中X1 為任何胺基酸殘基，X7為任何胺基酸殘基，n及m獨立地，為0或大於0之整數，上述之至少一擬抗原決定位(minotope)具有與一抗體結合之能力，該抗體係對甲型共核蛋白抗原決定位具專一性，包含該胺基酸序列KNEEGAP使用於預防及/或治療共核蛋白病。
15.關於實施例1至14任一實施例之組合物，其中至少一擬抗原決定位包含該胺基酸序列(X1’)n’X2’X3’PVX4’X5’X6’(X7’)m’ (式II)，其中X1’ 為任何胺基酸殘基，
X2’ 為一胺基酸殘基選自由天冬胺酸(aspartic acid，D)及麩胺酸(glutamic acid，E)所組成之群組，X3’ 為任何胺基酸殘基，X4’ 為任何胺基酸殘基，X5’ 為一胺基酸殘基選自由脯胺酸(proline，P)及丙胺酸(alanine，A)所組成之群組，X6’ 為一胺基酸殘基選自由天冬胺酸(aspartic acid，D)及麩胺酸(glutamic acid，E)所組成之群組，X7’ 為任何胺基酸殘基，n’及m’獨立地，為0或大於0之整數，其中，關於式II之胺基酸序列並不完全相同於，或不包含甲型共核蛋白之8-基體(8-mer)多胜肽片段DMPVDPDN，且其中至少一擬抗原決定位(mimotope)包含式II之胺基酸序列具有與抗體結合之能力，該抗體係對甲型共核蛋白抗原決定位具專一性，包含該胺基酸序列DMPVDPDN。
16.關於實施例15之組合物，其中X3’為一胺基酸殘基，選自由麩醯胺酸(glutamine，Q)、絲胺酸(serine，S)、蘇胺酸(threonine，T)、精安酸(arginine，R)、天冬醯胺酸(asparagine，N)、纈胺酸(valine，V)、組胺酸(histidine，H)、甲硫胺酸(methionine，M)、酪胺酸(tyrosine，Y)、丙胺酸(alanine，A)及白胺酸(leucin，L)所組成之群組。
17.關於實施例15或16之組合物，其中X4’為一胺基酸殘基，選自由麩醯胺酸(glutamine，Q)、色胺酸(tryptophane，W)、蘇胺酸(threonine，T)、精安酸(arginine，R)、天冬醯胺酸(aspartic acid，D)、異白胺酸(isoleucin，I)、纈胺酸(valine，V)、組胺酸(histidine，H)、脯胺酸(proline，P)、酪胺酸(tyrosine，
Y)、丙胺酸(alanine，A)、絲胺酸(serine，S)及白胺酸(leucin，L)所組成之群組。
18.關於實施例15至17任一實施例之組合物，其中擬抗原決定位具有一胺基酸序列，選自由(C)DQPVLPD,(C)DMPVLPD,(C)DSPVLPD,(C)DSPVWAE,(C)DTPVLAE,(C)DQPVLPDN,(C)DMPVLPDN,(C)DSPVLPDN,(C)DQPVTAEN,(C)DSPVWAEN,(C)DTPVLAEN,(C)HDRPVTPD,(C)DRPVTPD,(C)DVPVLPD,(C)DTPVYPD,(C)DTPVIPD,(C)HDRPVTPDN,(C)DRPVTPDN,(C)DNPVHPEN,(C)DVPVLPDN,(C)DTPVYPDN,(C)DTPVIPDN,(C)DQPVLPDG,(C)DMPVLPDG,(C)DSPVLPDG,(C)DSPVWAEG,(C)DRPVAPEG,(C)DHPVHPDS,(C)DMPVSPDR,(C)DSPVPPDD,(C)DQPVYPDI,(C)DRPVYPDI,(C)DHPVTPDR,(C)EYPVYPES,(C)DTPVLPDS,(C)DMPVTPDT,(C)DAPVTPDT,(C)DSPVVPDN,(C)DLPVTPDR,(C)DSPVHPDT,(C)DAPVRPDS,(C)DMPVWPDG,(C)DAPVYPDG,(C)DRPVQPDR,(C)YDRPVQPDR,(C)DMPVDPEN,(C)DMPVDADN,DQPVLPD(C),DMPVLPD(C),(C)EMPVDPDN及(C)DNPVHPE所組成之群組。
19.關於實施例11至17任一實施例之組合物，其特徵在於n’及/或m’為1及X1’及/或X7’為半胱胺酸(cysteine，C)。
20.關於實施例11至19任一實施例之組合物，其中擬抗原決定位包含7至30，較佳為7至20，更佳為7至16，最佳為8或9胺基酸殘基。
21.關於實施例1至20任一實施例之組合物，其中至少一擬抗原決定位選自由DQPVLPD,DSPVLPD,DVPVLPD,DSPVLPDG,YDRPVQPDR,DHPVHPDS,DAPVRPDS,KNDEGAP,KQEEGAP及KSEEGAP，特別是DQPVLPD及YDRPVQPDR所組成之群組。
22.關於實施例1至21任一實施例之組合物，包含至少一擬抗原決定位、攜帶蛋白及/或佐劑之組合，於表A所敘明，較佳為A-C1-A1,
A-C1-A14,A-C1-A18,A-C1-A26,E-C1-A1,E-C1-A14,E-C1-A18,E-C1-A26,A-C2-A1,A-C2-A14,A-C2-A18,A-C2-A26,E-C2-A1,E-C2-A14,E-C2-A18及E-C2-A26。
本發明進一步於下列圖表及實例闡明，惟，不限於此。
第1A圖表示利用可交替之佐劑，包含TLR4、皂素或水包油乳化劑，可促進較佳注入式胜肽之專一性免疫力，當DQPVLPD-CRM197共軛物與上述佐劑結合，相較於單純佐劑或氫氧化鋁與DQPVLPD-CRM197共軛物結合。
第1B圖表示利用可交替之佐劑，包含TLR4及較少之皂素或水包油乳化劑，可促進較佳注入式胜肽之專一性免疫力，當YDRPVQPDR-CRM197共軛物與上述佐劑結合，相較於單純佐劑或氫氧化鋁與YDRPVQPDR-CRM197共軛物結合。
第1C圖表示利用可交替之佐劑，包含TLR4但無水包油乳化劑或皂素，可促進較佳注入式胜肽之專一性免疫力，當KNDEGAP-CRM197共軛物與上述佐劑結合，相較於單純佐劑或氫氧化鋁與KNDEGAP-CRM197共軛物結合。
第2A圖表示利用可交替之佐劑，包含水包油乳化劑及TLR4或皂素，可促進較佳注入式胜肽之專一性免疫力，當DQPVLPD-KLH共軛物與上述佐劑結合，相較於單純佐劑或氫氧化鋁與DQPVLPD-KLH共軛物結合。
第2B及2D圖表示利用可交替之佐劑，包含TLR4或水包油乳化劑，但無皂素，可促進較佳注入式胜肽之專一性免疫力，當YDRPVQPDR-KLH(B)及DHPVHPDS-KLH(D)共軛物與上述佐劑結合，相較於單純佐劑或氫氧化鋁分別與YDRPVQPDR-KLH(B)及DHPVHPDS-KLH(D)共軛物結合。
第2C圖表示利用可交替之佐劑，包含TLR4及較少之水包油乳化劑或皂素，可促進較佳注入式胜肽之專一性免疫力，當KNDEGAP-KLH共軛物與上述佐劑結合，相較於單純佐劑或氫氧化鋁與KNDEGAP-KLH共軛物結合。
第3A圖表示利用可交替之佐劑，包含皂素及較少之TLR4或水包油乳化劑，可促進較佳之單核細胞/巨噬細胞活化，係根據單核球趨化蛋白-1細胞介素(MCP-1 cytokine)濃度，當DQPVLPD-CRM197共軛物與佐劑結合，相較於單純佐劑或氫氧化鋁與DQPVLPD-CRM197共軛物結合。惟需注意的是，單獨Quil-A已似乎可促進單核細胞/巨噬細胞激化，雖於相對低劑量。
第3B圖表示利用可交替之佐劑，包含皂素、水包油乳化劑或TLR4，可促進較佳單核細胞/巨噬細胞活化，根據單核球趨化蛋白-1細胞介素(MCP-1 cytokine)濃度，當YDRPVQPDR-CRM197共軛物與佐劑結合，相較於單純佐劑或氫氧化鋁與YDRPVQPDR-CRM197共軛物結合。惟需注意的是，單獨Quil-A已似乎可促進單核細胞/巨噬細胞激化，雖為相對低劑量。
第3C圖表示利用可交替之佐劑，包含皂素或水包油乳化劑或TLR4，可促進較佳單核細胞/巨噬細胞活化，根據單核球趨化蛋白-1細胞介素(MCP-1 cytokine)濃度，當KNDEGAP-CRM197共軛物與佐劑結合，相較於單純佐劑或氫氧化鋁與KNDEGAP-CRM197共軛物結合。單獨Quil-A已似乎可促進單核細胞/巨噬細胞激化，雖為相對低劑量。
第3D圖表示利用可交替之佐劑，包含皂素、TLR4或水包油乳化劑，可促進較佳單核細胞/巨噬細胞活化，根據單核球趨化蛋白-1細胞介素(MCP-1 cytokine)濃度，當DHPVHPDS-CRM197共軛物與佐劑結合，相較於單純佐劑或氫氧化鋁與DHPVHPDS-CRM197共軛物結合。單獨
Quil-A已似乎可促進單核細胞/巨噬細胞激化，雖為相對低劑量。
第4A圖表示利用可交替之佐劑，包含TLR4、皂素或水包油乳化劑，可促進較佳單核細胞/巨噬細胞活化，根據單核球趨化蛋白-1細胞介素(MCP-1 cytokine)濃度，當DQPVLPD-KLH共軛物與佐劑結合，相較於單純佐劑或氫氧化鋁與DQPVLPD-KLH共軛物。
第4B及4D圖表示利用可交替之佐劑，包含TLR4、水包油乳化劑或皂素，可促進較佳單核細胞/巨噬細胞活化，根據單核球趨化蛋白-1細胞介素(MCP-1 cytokine)濃度，當YDRPVQPDR-KLH(B)及DHPVHPDS-KLH(D)共軛物與佐劑結合，相較於單純佐劑或氫氧化鋁分別於與YDRPVQPDR-KLH(B)及DHPVHPDS-KLH(D)共軛物結合。單獨Quil-A已似乎可促進單核細胞/巨噬細胞激化，雖為相對低劑量。
第4C圖表示利用可交替之佐劑，包含水包油乳化劑或皂素，但無TLR4，可促進較佳單核細胞/巨噬細胞活化，根據單核球趨化蛋白-1細胞介素(MCP-1 cytokine)濃度，當KNDEGAP-KLH共軛物與佐劑結合，相較於單純佐劑或氫氧化鋁與KNDEGAP-KLH共軛物結合。單獨Quil-A已似乎可促進單核細胞/巨噬細胞激化，雖為相對低劑量。
第5A及5B圖表示比較不同之佐劑與CRM197-共軛物(A)及KLH-共軛物(B)結合，關於其作用於週邊血液之單核細胞餾分多寡。在所有樣本中，單核細胞百分比於生理範圍內，雖顯示QuilA僅降低單核細胞數目之趨勢及所有擬抗原決定位-共軛物組合之測試。絕對性差異反應分析之變異性。
第6A及6D圖表示具有協同效果之替代性佐劑與KNDEGAP-CRM197(A)及DHPVHPDS-KLH(D)結合，在活體內周邊血液單核細胞吞噬Aβ情形，相較於氫氧化鋁分別與KNDEGAP-CRM197及DHPVHPDS-KLH共軛物結合。
第6B圖表示具有協同效果之包含TLR4或水包油乳化劑佐劑，但無皂素，與DHPVHPDS-CRM197結合，在活體內周邊血液單核細胞吞噬Aβ情形，相較於氫氧化鋁分別與DHPVHPDS-CRM197共軛物結合。
第6C圖表示具有協同效果之包含TLR4，但無水包油乳化劑或皂素，與KNDEGAP-KLH結合，在活體內周邊血液單核細胞吞噬Aβ情形，相較於氫氧化鋁分別與KNDEGAP-KLH共軛物結合。
實例
材料及方法：
擬抗原決定位-疫苗候選物之活體內特徵：
共軛物生產：
利用異雙功能性(heterobifunctional)之交聯劑(crosslinking agent)GMBS，使擬抗原決定位胜肽片段與攜帶蛋白CRM-197或KLH結合。簡言之，CRM-197/KLH與過量之GMBS於室溫下混合，以便活化，接著利用透析移除多餘之GMBS。過量之擬抗原決定位胜肽片段加入已活化之攜帶蛋白。擬抗原決定位CRM-197/KLH共軛物使用於疫苗製劑。
利用不同之佐劑所製成之疫苗投予動物。每隻小鼠注射相同劑量之已共軛連結之擬抗原決定位胜肽片段，此時CRM-197/KLH疫苗相較於其他疫苗或相較於不同之佐劑。
動物實驗：
雌性BALB/c小鼠，每組6隻，利用擬抗原決定位-CRM-197/KLH與不同佐劑共軛物，以接種小鼠。控制組使用CRM-197/KLH分別加上佐劑及/或PBS及/或單獨佐劑。
動物在固定時間間隔內(2週為一間隔)接種三次，且每次皆採取血漿樣本(接種前一天)。
實例1：不同之佐劑系統對擬抗原決定位-CRM-197共軛物之
效益：致免疫性(Immunogenicity)(第1圖)
在許多平行的實驗中，雌性BALB/c小鼠重複性接種相同劑量之AFFITOPE胜肽(在此揭露之擬抗原決定位)，包含較佳為C或N端為半胱胺酸殘基，與CRM-197結合(每次接種10μg胜肽)。不同之製劑使用相同共軛物之AFFITOPE，與合適之控制組比較(如：單獨PBS或單獨佐劑或CRM-197加上佐劑)。
下列之胜肽共軛物或共軛物之組合被使用於：
˙DQPVLPD結合於CRM197
˙YDRPVQPDR結合於CRM197
˙DHPVHPDS結合於CRM197
˙KNDEGAP結合於CRM197
在本實例中，使用之佐劑為：氫氧化鋁、氫氧化鋁與TLR作用劑MPLA、鯊烯為基礎、水包油乳化劑(=Assavax)、含皂素之佐劑(=QuilA)。試管內ELISA分析決定抗體效價(titer)，接著加入每隻小鼠之血漿，進行免疫作用(參閱方法詳述於後)。
胜肽片段ELISA：
為了偵測已被接種動物之免疫反應而進行ELISA，從小鼠抽取周邊血液，並使用肝素(heparin)為抗凝劑，且血漿也從這些樣本製備而來。稀釋後之血漿使用ELISA分析。為此目的，ELISA盤(Nunc Maxisorb)上之孔洞(wells)覆蓋胜肽-牛血清白蛋白(BSA)共軛物。接著，加入稀釋後之血漿，加入生物素化之抗小鼠免疫球蛋白G(biotinylated anti-mouse IgG,Southern Biotech)抗體，接著利用鏈球菌卵白素-POD(Streptavidin-POD)及
ABTS進行呈色反應，以偵測專一性抗體胜肽片段。
實例2：不同之佐劑系統對擬抗原決定位-KLH共軛物之效益：致免疫性(Immunogenicity)(第2圖)
在許多平行的實驗中，雌性BALB/c小鼠重複性接種相同劑量之擬抗原決定位胜肽片段與KLH結合(如每次接種10μg胜肽)。利用相同之擬抗原決定位共軛物製成不同之製劑，與合適之控制組比較(如：單獨PBS或單獨佐劑或KLH加上佐劑)。
下列之胜肽共軛物或共軛物之組合被使用於：
˙DQPVLPD結合於KLH
˙YDRPVQPDR結合於KLH
‧DHPVHPDS結合於KLH
˙KNDEGAP結合於KLH
在本實例中，使用之佐劑為(同實例1)：氫氧化鋁、氫氧化鋁與TLR作用劑MPLA、Assavax及含QuilA。試管內ELISA分析決定抗體效價(titer)，接著加入每隻小鼠之血漿，進行免疫作用(參閱方法詳述於實例1)。
實例3：不同之佐劑系統對擬抗原決定位-CRM-197共軛物之效益：周邊單核細胞/巨噬細胞之作用(第3圖)
為了分析是否擬抗原決定位-CRM-197與相異於如前所述之佐劑佐劑化，其可改變細胞介素(cytokine)周圍環境，進而影響周邊單核細胞/巨噬細胞活化，係測定已知可活化單核細胞/巨噬細胞或顯示單核細胞/巨噬細胞之活性化(如CCL2/MCP1等)的細胞介素(cytokine)/化學增活素(Chemokines)之濃度。在注射不同之疫苗後2小時，測定血漿中細胞介素
(cytokine)/化學增活素(Chemokines)之濃度。
細胞介素(cytokine)之測定： 為了測定已接種疫苗動物中血液循環內之細胞介素(cytokine)之濃度，在動物施打疫苗2小時後收集血液。接著，從血液樣本中製造血漿，且每一樣本中細胞介素濃度使用FlowCytomix磁珠陣列系統(eBioscience)及流式細胞分析來偵測。
實例4：不同之佐劑系統對擬抗原決定位-KLH共軛物之效益：周邊單核細胞/巨噬細胞之作用(第4圖)
為了分析是否擬抗原決定位-CRM-197與相異於如前所述之佐劑佐劑化，其可改變細胞介素(cytokine)周圍環境，進而影響周邊單核細胞/巨噬細胞活化，係測定已知可活化單核細胞/巨噬細胞或顯示單核細胞/巨噬細胞之活性化(如CCL2/MCP1等)的細胞介素(cytokine)/化學增活素(Chemokines)之濃度。在注射不同之疫苗後2小時，測定血漿中細胞介素(cytokine)/化學增活素(Chemokines)之濃度。(詳細內容參閱實例3之方法)。
實例5：單核細胞及巨噬細胞吞噬甲型共核蛋白之免疫治療效益(第5圖)
新穎之疫苗製劑具有改變周邊CD11b+單核細胞數目之能力，且在活體內亦確認可改變單核細胞吞噬甲型共核蛋白。
如前所述，單核細胞被認定為腦部小神經膠質之週邊血液前驅細胞(Rezaie,P.,et al 1999.Dev.Brain Res.115：71-81；Mildner et al Nat Neurosci.2007 Dec；10(12)：1544-53)。如CD11b及Ly6C標示物(marker)為免疫標示物(immunological marker)，其呈現於週邊血液單核細胞，且當這些細胞滲透入腦部時，亦續存。(Mildner et al.,2007,Lebson L,et al.J Neurosci.2010 Jul 21；30(29)：9651-8)。
為證明是否TLR作用劑包含佐劑或相關物質作用於改變周邊
血液中之單核細胞，實施如前所述之共軛物製劑比較分析。
本結果再度證明擬抗原決定位-疫苗與一TLR作用劑作為佐劑之協同作用，可誘發免疫反應(抗體)。
流式細胞儀分析： 在分別注射最後一劑疫苗及抗體後24小時，從小鼠抽取周邊血液，並加予K2-EDTA抗凝劑。利用BD Pharm LyseTM(BD Pharmingen)加入每一個動物樣本，以溶解紅血球。剩餘之週邊血液細胞與大鼠抗小鼠(Rat anti-Mouse)CD16/CD32(BD Biosciences之BD Fc BlockTM)抗體一起培養，細胞進一步與混合之直接結合抗體一同培養，如Mildner et al.,2007所述，或相似抗體：PE-共軛結合倉鼠抗-小鼠CD3，大鼠抗-小鼠CD45R/B220，大鼠抗-小鼠Ly-6G，小鼠抗-小鼠NK1.1；APC-共軛結合大鼠抗-小鼠CD11b；PE-Cy7-共軛結合倉鼠抗-小鼠CD11c，FITC-大鼠抗-小鼠Ly-6C及一合適的大鼠抗-小鼠CD62L(BD Biosciences)。
樣本由流式細胞儀分析(BD FACSCanto II)所收集及資料由FACSDiva軟體(BD Biosciences)分析，包含使用螢光通道之自動補償程式。
單核細胞經由前向/側向分散器特性被辨識，收集到CD3-/CD45R/B220-/Ly-6G-/NK1.1-(Lineage-)/CD11b+細胞。CD11b+單核細胞經常被報導佔全部細胞的1百分比(排除碎片)。
甲型共核蛋白吞噬分析(第6圖)： 為了證實周邊血液之單核細胞功能，測試這些單核細胞吞噬重組人類甲型共核蛋白的能力。使用螢光重組人類甲型共核蛋白(1-140；HiLyte FluorTM488標示，Anaspec Inc.)以測量吞噬的活性。
為了此分析，小鼠注射螢光重組人類甲型共核蛋白，注射後2小時抽取血液。由流式細胞儀測定樣品中甲型共核蛋白吞噬活性，且資料
由FACSDiva軟體(BD Biosciences)分析。
單核細胞經由前向/側向分散器特性被辨識，排除碎片且收集到CD3-/CD45R/B220-/Ly-6G-/NK1.1-(Lineage-)/CD11b+細胞。利用全部所收集到之單核細胞中，偵測HiLyte fluorTM 488甲型共核蛋白陽性細胞百分比分析而得甲型共核蛋白吞噬(Alpha synuclein uptake)。
<110> 亞佛瑞司股份有限公司
(Affiris AG)
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(Composition)
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<220>
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<220>
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<223> Xaa=一胺基酸殘基選自由天冬胺酸(aspartic acid,D)及麩胺酸(glutamic acid,
E)所組成之群組
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<221> MISC_FEATURE
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<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 90
<210> 91
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 91
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 92
<210> 93
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 93
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 95
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<211> 13
<212> PRT
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<220>
<223> 擬抗原決定位
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<212> PRT
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<220>
<223> 擬抗原決定位
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 98
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 99
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 100
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<211> 8
<212> PRT
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<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 101
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<211> 8
<212> PRT
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<220>
<223> 擬抗原決定位
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 103
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 104
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<211> 8
<212> PRT
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<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 105
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 106
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 107
<210> 108
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 108
<210> 109
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 109
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 110
<210> 111
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 111
<210> 112
<211> 8
<212> PRT
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<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 112
<210> 113
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 113
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 114
<210> 115
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 115
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 116
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 118
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 119
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 120
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<211> 8
<212> PRT
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<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 121
<210> 122
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 122
<210> 123
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 123
<210> 124
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 124
<210> 125
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 125
<210> 126
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 126
<210> 127
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 127
<210> 128
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 128
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 129
<210> 130
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 130
<210> 131
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 131
<210> 132
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 132
<210> 133
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 133
<210> 134
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<400> 134
<210> 135
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa係一胺基酸殘基，選自由離胺酸(lysine,K)，精胺酸(arginine,R)，
丙胺酸(alanine,A)及組胺酸(histidine,H)所組成之群組
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa係一胺基酸殘基，選自由天冬醯胺酸(asparagine,N)，麩醯胺酸
(glutamine,Q)，絲胺酸(serine,S)，甘胺酸(glycine,G)及
丙胺酸(alanine,A)所組成之群組
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa係一胺基酸殘基，選自由
麩胺酸(glutamic acid,E)，天冬胺酸(aspartic acid,D)及丙胺酸
(alanine,A)所組成之群組
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa係一胺基酸殘基，選自由麩胺酸(glutamic acid,E)及天冬胺酸
(aspartic acid,D)所組成之群組
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa係一胺基酸殘基，選自由
丙胺酸(alanine,A)及酪胺酸(tyrosine,Y)所組成之群組
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 135
<210> 136
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任何胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 136
<210> 137
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任何胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 137
<210> 138
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 138
<210> 139
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 139
<210> 140
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 140
<210> 141
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 141
<210> 142
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 142
<210> 143
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 143
<210> 144
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 144
<210> 145
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 145
<210> 146
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 146
<210> 147
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 147
<210> 148
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 148
<210> 149
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 149
<210> 150
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 150
<210> 151
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 151
<210> 152
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 152
<210> 153
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 153
<210> 154
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 154
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
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半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
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半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
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半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
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半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> Xaa可為任何天然發生之胺基酸
<400> 157
<210> 158
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
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半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 165
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 166
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 168
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
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半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
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半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
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<212> PRT
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<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
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半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
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半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
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<210> 175
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
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半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
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<210> 177
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 177
<210> 178
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 178
<210> 179
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 179
<210> 180
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 180
<210> 181
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 181
<210> 182
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 182
<210> 183
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 183
<210> 184
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
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<400> 184
<210> 185
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 185
<210> 186
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 186
<210> 187
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 187
<210> 188
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 188
<210> 189
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 189
<210> 190
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 190
<210> 191
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 191
<210> 192
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 192
<210> 193
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 193
<210> 194
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 194
<210> 195
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 擬抗原決定位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=(Xaa)n，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=(Xaa)m，其中Xaa係任一胺基酸殘基，較佳為
半胱胺酸(cysteine)，且n為0或大於0之整數，較佳為1或0
<400> 195
<210> 196
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類甲型共核蛋白片段
<400> 196
Claims (16)
- 組合物包含一甲型共核蛋白抗原決定位之至少一擬抗原決定位，用於預防及/或治療β-澱粉樣變性病(β-Amyloidoses)之方法，包括阿茲海默症，其中，上述至少一擬抗原決定位為結合或融合於醫藥學上可接受之攜帶蛋白，該攜帶蛋白選自由一無毒白喉毒素(non-toxic diphtheria toxin mutant)、血氰蛋白(keyhole limpet hemocyanin，KLH)、白喉毒素(diphtheria toxin，DT)、破傷風類毒素(tetanus toxid，TT)及流感嗜血桿菌共同蛋白D(Haemophilus influenzae protein D，protein D)所組成之群組。
- 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中無毒白喉毒素(non-toxic diphtheria toxin mutant)係選自由CRM 197，CRM 176，CRM 228，CRM 45，CRM 9，CRM 102，CRM 103及CRM 107所組成之群組，特別是CRM 197。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之組合物，其中該至少一擬抗原決定位與至少一佐劑製成製劑。
- 如申請專利範圍第3項所述之組合物，其中至少一佐劑可刺激先天性免疫系統。
- 如申請專利範圍第4項所述之組合物，其中至少一佐劑可刺激先天性免疫系統，包含或由Toll-like接受體(TLR)作用劑所組成，較佳為一TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR7，TLR8或TLR9作用劑，特別較佳為一TLR4作用劑。
- 如申請專利範圍第5項所述之組合物，其中TLR作用劑選自由單磷酸脂質A(monophosphoryl lipid A，MPL)，3-去-O-醯化單磷酸脂質A(3-de-O-acylated monophosphoryl lipid A，3D-MPL)、poly I：C、GLA、鞭毛蛋白(flagellin)、R848、imiquimod及CpG所組成之群組。
- 如申請專利範圍第3至6項中任一項所述之組合物，其中至少一佐劑包含或由一皂素(saponin)，較佳為QS21，一油包水乳化劑(water in oil emulsion)及一微脂體(liposome)所組成。
- 如申請專利範圍第3項所述之組合物，其中至少一佐劑選自由MF59，AS01，AS02，AS03，AS04，氫氧化鋁及磷酸鋁所組成之群組。
- 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之組合物，其中該抗原決定位包含KNEEGAP或DMPVDPDN胺基酸序列。
- 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之組合物，其中該至少一擬抗原決定位包含該胺基酸序列(X1)nX2X3X4X5GX6P(X7)m (式I)，其中X1 為任何胺基酸殘基，X2 為一胺基酸殘基選自由離胺酸(lysine，K)、精安酸(arginine，R)、丙胺酸(alanine，A)及組胺酸(histidine，H)所組成之群組，X3 為一胺基酸殘基選自由天冬醯胺酸(asparagine，N)、麬醯胺酸(glutamine，Q)、絲胺酸(serine，S)、甘胺酸(glycine，G)及丙胺酸(alanine，A)所組成之群組，較佳為天冬醯胺酸(asparagine，N)、絲胺酸(serine，S)、甘胺酸(glycine，G)及丙胺酸(alanine，A)，X4 為一胺基酸殘基選自由麩胺酸(glutamic acid，E)、天冬胺 酸(aspartic acid，D)及丙胺酸(alanine，A)所組成之群組，X5為一胺基酸殘基選自由麩胺酸(glutamic acid，E)及天冬胺酸(aspartic acid，D)所組成之群組，X6 為一胺基酸殘基選自由丙胺酸(alanine，A)及酪胺酸(tyrosine，Y)所組成之群組，X7為任何胺基酸殘基，n及m獨立地，為0或大於0之整數，其中，關於式I之胺基酸序列並不完全相同於，或不包含甲型共核蛋白之7-基體(7-mer)多胜肽片段KNEEGAP，且其中至少一擬抗原決定位(mimotope)包含式I之胺基酸序列具有與抗體結合之能力，該抗體係對甲型共核蛋白抗原決定位具專一性，包含該胺基酸序列KNEEGAP。
- 如申請專利範圍第10項所述之組合物，其中該擬抗原決定位包含一胺基酸序列，其選自由(X1)nKNDEGAP(X7)m,(X1)nANEEGAP(X7)m,(X1)nKAEEGAP(X7)m,(X1)nKNAEGAP(X7)m,(X1)nRNEEGAP(X7)m,(X1)nHNEEGAP(X7)m,(X1)nKNEDGAP(X7)m,(X1)nKQEEGAP(X7)m,(X1)nKSEEGAP(X7)m,(X1)nKNDDGAP(X7)m,(X1)nRNDEGAP(X7)m,(X1)nRNEDGAP(X7)m,(X1)nRQEEGAP(X7)m,(X1)nRSEEGAP(X7)m,(X1)nANDEGAP(X7)m,(X1)nANEDGAP(X7)m,(X1)nHSEEGAP(X7)m,(X1)nASEEGAP(X7)m,(X1)nHNEDGAP(X7)m,(X1)nHNDEGAP(X7)m,(X1)nRNAEGAP(X7)m,(X1)nHNAEGAP(X7)m,(X1)nKSAEGAP(X7)m,(X1)nKSDEGAP(X7)m,(X1)nKSEDGAP(X7)m,(X1)nRQDEGAP(X7)m,(X1)nRQEDGAP(X7)m,(X1)nHSAEGAP(X7)m,(X1)nRSAEGAP(X7)m,(X1)nRSDEGAP(X7)m,(X1)nRSEDGAP(X7)m,(X1)nHSDEGAP(X7)m,(X1)nHSEDGAP(X7)m,(X1)nRQDDGAP(X7)m 所組成之群組，較佳為(X1)nKNDEGAP(X2)m,(X1)nRNEEGAP(X2)m,(X1)nRNDEGAP(X2)m,(X1)nKNAEGAP(X2)m,(X1)nKSDEGAP(X2)m,(X1)nRNAEGAP(X2)m或(X1)nRSEEGAP(X2)m。
- 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之組合物，其中至少一擬抗原決定位包括一胺基酸序列，選自由(X1)nQASFAME(X7)m,(X1)nTASWKGE(X7)m,(X1)nQASSKLD(X7)m,(X1)nTPAWKGE(X7)m,(X1)nTPSWAGE(X7)m,(X1)nTPSWKGE(X7)m所組成之群組，其中X1 為任一胺基酸殘基，X7為任一胺基酸殘基，n及m獨立地，為0或大於0之整數，上述之至少一擬抗原決定位(minotope)具有與一抗體結合之能力，該抗體係對甲型共核蛋白抗原決定位具專一性，包含該胺基酸序列KNEEGAP。
- 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之組合物，其中至少一擬抗原決定位包含該胺基酸序列(X1’)n’X2’X3’PVX4’X5’X6’(X7’)m’ (式II)，其中X1’ 為任何胺基酸殘基，X2’ 為一胺基酸殘基選自由天冬胺酸(aspartic acid，D)及麩胺酸(glutamic acid，E)所組成之群組， X3’ 為任何胺基酸殘基，X4’ 為任何胺基酸殘基，X5’ 為一胺基酸殘基選自由脯胺酸(proline，P)及丙胺酸(alanine，A)所組成之群組，X6’ 為一胺基酸殘基選自由天冬胺酸(aspartic acid，D)及麩胺酸(glutamic acid，E)所組成之群組，X7’ 為任何胺基酸殘基，n’及m’獨立地，為0或大於0之整數，其中，關於式II之胺基酸序列並不完全相同於，或不包含甲型共核蛋白之8-基體(8-mer)多胜肽片段DMPVDPDN，且其中至少一擬抗原決定位(mimotope)包含式II之胺基酸序列具有與抗體結合之能力，該抗體係對甲型共核蛋白抗原決定位具專一性，包含該胺基酸序列DMPVDPDN。
- 如申請專利範圍第3項所述之組合物，其中擬抗原決定位具有一胺基酸序列選自由(C)DQPVLPD,(C)DMPVLPD,(C)DSPVLPD,(C)DSPVWAE,(C)DTPVLAE,(C)DQPVLPDN,(C)DMPVLPDN,(C)DSPVLPDN,(C)DQPVTAEN,(C)DSPVWAEN,(C)DTPVLAEN,(C)HDRPVTPD,(C)DRPVTPD,(C)DVPVLPD,(C)DTPVYPD,(C)DTPVIPD,(C)HDRPVTPDN,(C)DRPVTPDN,(C)DNPVHPEN,(C)DVPVLPDN,(C)DTPVYPDN,(C)DTPVIPDN,(C)DQPVLPDG,(C)DMPVLPDG,(C)DSPVLPDG,(C)DSPVWAEG,(C)DRPVAPEG,(C)DHPVHPDS,(C)DMPVSPDR,(C)DSPVPPDD,(C)DQPVYPDI,(C)DRPVYPDI,(C)DHPVTPDR,(C)EYPVYPES,(C)DTPVLPDS,(C)DMPVTPDT,(C)DAPVTPDT,(C)DSPVVPDN,(C)DLPVTPDR, (C)DSPVHPDT,(C)DAPVRPDS,(C)DMPVWPDG,(C)DAPVYPDG,(C)DRPVQPDR,(C)YDRPVQPDR,(C)DMPVDPEN,(C)DMPVDADN,DQPVLPD(C),DMPVLPD(C),(C)EMPVDPDN及(C)DNPVHPE所組成之群組。
- 如申請專利範圍第10至14項中任一項所述之組合物，其特徵在於n’及/或m’為1及X1’及/或X7’為半胱胺酸(cysteine，C)。
- 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之組合物，其中至少一擬抗原決定位選自由DQPVLPD,DSPVLPD,DVPVLPD,DSPVLPDG,YDRPVQPDR,DHPVHPDS,DAPVRPDS,KNDEGAP,KQEEGAP及KSEEGAP所組成之群組，特別是DQPVLPD及YDRPVQPDR。
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