[go: up one dir, main page]

TW201345905A - 製造□啶衍生物的方法 - Google Patents

製造□啶衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201345905A
TW201345905A TW102115140A TW102115140A TW201345905A TW 201345905 A TW201345905 A TW 201345905A TW 102115140 A TW102115140 A TW 102115140A TW 102115140 A TW102115140 A TW 102115140A TW 201345905 A TW201345905 A TW 201345905A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
formula
mixture
reaction
sulfuric acid
Prior art date
Application number
TW102115140A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Abele
Hans Meier
Gunther Schmidt
Heinz Steiner
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of TW201345905A publication Critical patent/TW201345905A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Electric Double-Layer Capacitors Or The Like (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Secondary Cells (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本發明係關於一種適用於製造式I化合物之新穎方法，□其中W為H、Br、Cl或甲基，該等化合物為適用於製備抗生素化合物之合成中間物。

Description

製造 啶衍生物的方法
本發明係關於一種製造某些已知啶衍生物的新穎方法，該等啶衍生物為適用於製備抗生素化合物之中間物，亦即，對應式I-3化合物
其中X為Br或Cl。
其中之X為Br之式I-3化合物(後文中稱為「式I-3a化合物」)已揭示於WO 2004/058144(實例53，中間物53(g))中。該化合物可尤其用於製備抗生素化合物，諸如彼等揭示於WO 2004/058144、WO 2006/81178、WO 2006/81179、WO 2006/81182、WO 2006/81264、WO 2006/81289或T.J.Miles等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(2011)，21,7489-7495中者。亦已知其中之X為Cl之式I-3化合物(後文中稱為「式I-3b化合物」)在製備抗生素化合物(參見WO 2006/125974，中間物47之製法)中為合成中間物。
式I-3化合物可用於獲得其他適用於製備抗生素化合物之中間物，諸如式I-4化合物
其中R為H或甲基(參見WO 2008/009700或WO 2010/067332)。
然而，用於製備式I-3化合物的已知方法並非最適用於大規模製造，尤其因為合成途徑涉及相當多的步驟、及/或使用昂貴試劑或反應條件、及/或中等產率(參見：例如，WO 2004/058144或T.J.Miles等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(2011)，21,7489-7495)。
現已發現一種可獲得式I-3化合物之出人意料之短時、有效且選擇性製造途徑，該途徑仰賴於使用氟氣(F2)使式I-1化合物
直接且選擇性地轉化為式I-2化合物
可接著利用熟習此項技藝者所熟知的方法將式I-2化合物轉化為所期望的式I-3化合物。
之前尚未描述以元素氟氣(F2)鄰位-氟化4-羥基吡啶。
已揭示若干方法用於親電子鄰位氟化苯酚衍生物。該等方法仰賴於例如：‧使用硫酸氟氧化銫(S.Stavber與M.Zupan，J.Chem.Soc., Chem.Commun.(1981),4,148)；‧使用三氟甲磺酸N-氟三甲基吡啶鎓(T.Umemoto等人，Tetrahedron Lett.(1986),27,4465-4468)；‧使用三氟甲磺酸1-氟-3,5-二氯吡啶鎓(T.Umemoto等人，J.Am.Chem.Soc.(1990),112,8563-8575)；或‧使用元素氟氣(S.Misaki，J.Fluorine Chemistry(1981),17,159-172；或S.Misaki，J.Fluorine Chemistry(1982),21,191-199；R.Chirakal等人，J.Fluorine Chemistry(1987),37,267-278)。
亦尚未嘗試使用元素氟氣來氟化吡啶或喹啉衍生物，然熟知可製得區域異構體之混合物(M.Van der Puy，Tetrahedron Lett.(1987),28,255-258；R.D.Chambers等人，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1(1999),803-810；R.D.Chambers等人，J.Fluorine Chemistry(2002),117,99-101)。
儘管已出人意料地發現在特定條件下使式I-1化合物與氟氣反應選擇性地獲得式I-2化合物，且產率極佳，然在利用先前技術就某些喹啉衍生物而言，由R.D.Chambers等人在J.Fluorine Chemistry(2002),117,99-101中描述的條件(於0至5℃之溫度下在濃硫酸中與氟氣反應)時，式I-1化合物與氟氣反應無法進行。此意外發現為獲得有用的式I-3化合物開闢一簡易的製備途徑。
下文呈現本發明之不同實施例：
1)本發明首先係關於一種製造式I-2化合物的方法，
該方法包括於20至100℃之溫度下在硫酸存在下，使式I-1化合物
與氟氣反應。
2)較佳地，實施例1)之方法之該反應將在40至95℃之溫度下進行。
3)更佳地，實施例1)之方法之該反應將在65至90℃之溫度(且特定言之，在約80℃之溫度)下進行。
4)較佳地，實施例1)至3)之方法之該反應將在具有至少60重量%濃度之硫酸中進行。
5)更佳地，實施例1)至3)之方法之該反應將在具有至少95重量%濃度(且特定言之至少98重量%濃度)之硫酸中進行。
6)根據一較佳變化項，將使用已通過玻璃料(frit)過濾器之氟氣來進行實施例1)至5)之方法之該反應。
7)較佳地，用於根據實施例6)之方法中之該玻璃料過濾器將具有範圍自5至50μm之孔徑。
8)更佳地，用於根據實施例6)之方法中之該玻璃料過濾器將具有範圍自10至25μm之孔徑(且特定言之約20μm之孔徑)。
9)較佳地，用於如實施例1)至8)中任一項之方法中之該氟氣將呈氟氣與惰性氣體或惰性氣體混合物之氣體混合物形式提供。
10)更佳地，用於根據實施例1)至8)中任一項之方法中之氟氣將呈氟氣與氮氣之氣體混合物形式提供。
11)較佳地，用於根據實施例9)或10)之方法中之氟氣與惰性氣體或惰性氣體混合物之氣體混合物中之氟氣的濃度將自該氣體混合物的總體積之0.5至50體積%(且特定言之，該氣體混合物的總體積之1至20 體積%)變化。
12)更佳地，用於根據實施例9)或10)之方法中之氟氣與惰性氣體或惰性氣體混合物之氣體混合物中之氟氣的濃度將自該氣體混合物總體積之5至15體積%變化(且特定言之其量佔該氣體混合物總體積約10體積%)。
13)於根據實施例1)至8)中任一項之方法之一尤佳子實施例中，用於根據實施例1)至8)中任一項之方法中之氟氣將呈氟氣與氮氣之氣體混合物形式提供，其中該氣體混合物中之氟氣的濃度將自該氣體混合物總體積之5至15體積%變化(且特定言之其量將佔該氣體混合物總體積約10體積%)。
14)此外，實施例1)至13)之方法之該反應較佳將在硫酸中以範圍自0.01至3莫耳式I-2化合物/升硫酸，且特定言之自0.01至1莫耳式I-2化合物/升硫酸之式I-2化合物濃度進行。
15)特定言之，將採用範圍自0.2至1莫耳式I-2化合物/升硫酸之式I-2化合物濃度(尤其採用約0.6莫耳式I-2化合物/升硫酸之濃度)進行實施例14)之方法之該反應。
16)本發明另外係有關於一種根據實施例1)至15)之方法在用於製造式I-3化合物之方法中的用途
其中X為Br或Cl。
17)根據實施例16)之一變化項，X將為Br。
18)根據實施例16)之另一變化項，X將為Cl。
19)本發明另外係有關於一種製造式I-3化合物的方法
其中X為Br或Cl，該方法包括以下步驟：a)進行根據實施例1)至15)中任一項之方法；及b)於極性非質子性溶劑或溶劑之極性非質子性混合物中使在步驟a)獲得的式I-2化合物與三溴膦反應，或視情況於極性非質子性溶劑或溶劑之極性非質子性混合物中使在步驟a)獲得的式I-2化合物與三氯化磷醯反應，因而獲得式I-3化合物。
20)較佳地，將在65℃至90℃之溫度下，使用具有至少95重量%濃度之硫酸進行根據實施例19)之方法中步驟a)之製程。
21)更佳地，將在約80℃之溫度下，使用具有至少98重量%濃度之硫酸進行根據實施例19)之方法中步驟a)之製程。
22)根據實施例19)至21)之一變化項，將在步驟a)獲得的式I-2化合物與三溴膦反應且會獲得式I-3a化合物。
23)較佳地，根據實施例22)方法之步驟b)之該溶劑或該溶劑混合物將包括(且特定言之由以下組成)DMF、二甲基乙醯胺、NMP、甲苯、DCM或後兩者或更多者之混合物；特定言之，根據實施例22)方法之步驟b)之該溶劑或該溶劑混合物將包括(且特定言之由以下組成)DMF。
24)較佳地，根據實施例22)或23)之方法將為使得步驟b)之該反應係在介於50℃與反應混合物回流溫度之間的溫度(且特定言之在介於65℃及反應混合物回流溫度之間的溫度)下進行者。
25)較佳將使用1至1.2當量三溴膦/當量式I-2化合物，且特定言之使用1.05至1.15當量三溴膦/當量式I-2化合物來進行根據實施例22)至 24)中任一項之方法之步驟b)。
26)較佳地，根據實施例22)至25)中任一項方法中步驟b)之該反應將在具有至少80℃沸點(且較佳至少100℃之沸點)之溶劑或溶劑之混合物中進行。
27)根據實施例19)至21)之另一變化項，將使在步驟a)獲得的式I-2化合物與三氯化磷醯反應且會獲得式I-3b化合物。
28)較佳地，根據實施例27)之方法將為使得其步驟b)之該反應係在介於0與30℃之間的溫度(且特定言之在介於4℃與28℃之間的溫度)下進行者。
29)較佳將使用1.5至2.5當量三氯化磷醯/當量式I-2化合物，且特定言之使用1.8至2.2當量三氯化磷醯/當量式I-2化合物來進行根據實施例27)或28)之方法之步驟b)。
30)較佳地，根據實施例27)至29)中任一項之方法之步驟b)之該溶劑或該溶劑混合物(存在時)將包括(且特定言之由以下組成)DMF、二甲基乙醯胺、NMP、甲苯、DCM或後兩者或更多者之混合物；特定言之，根據實施例27)至29)中任一項之方法之步驟b)之該溶劑或該溶劑混合物(存在時)將包括(且特定言之由以下組成)DMF。
31)本發明之另一實施例係有關於一種根據實施例1)至15)之方法在用於製造式I-4化合物之方法中的用途
其中R為H或甲基。
自式I-2化合物製備式I-4化合物可依熟習相關技藝者所熟知的標準方法進行。例如，根據實施例27)之方法可用以獲得式I-3b化合物； 後者可接著轉化為式I-4化合物，其中R為H(參見：例如，WO 2008/009700)或轉化為式I-4化合物，其中R為甲基(參見：例如，WO 2010/067332)。
32)根據實施例31)之一變化項，R將為H。
33)根據實施例31)之另一變化項，R將為甲基。
34)本發明之又一實施例係有關於一種根據實施例27)至30)中任一項之方法在用於製造式I-4化合物之方法中的用途
其中R為H或甲基。
35)根據實施例34)之一變化項，R將為H。
36)根據實施例34)之另一變化項，R將為甲基。
因而本發明尤其係有關於如實施例1)、16)、19)、31)及34)中任一項所定義的製造方法及用途，或係關於在考慮特徵為實施例2)至15)、17)、18)、20)至30)、32)、33)、35)及36)中任一項之其各自的附屬項下進一步限制之此等製造方法及用途。特定言之，基於上文所揭示不同實施例之附屬項，以下製造方法及用途實施例因而係可行並預期的且因此以個別形式明確揭示：1、2+1、3+1、4+1、4+2+1、4+3+1、5+1、5+2+1、5+3+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+4+1、6+4+2+1、6+4+3+1、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+1、7+6+1、7+6+2+1、7+6+3+1、7+6+4+1、7+6+4+2+1、7+6+4+3+1、7+6+5+1、7+6+5+2+1、7+6+5+3+1、8+6+1、8+6+2+1、8+6+3+1、8+6+4+1、8+6+4+2+1、8+6+4+3+1、8+6+5+1、8+6+5+2+1、8+6+5+3+1、9+1、9+3+1、9+5+1、 9+5+2+1、9+5+3+1、9+6+1、9+6+2+1、9+6+3+1、9+6+4+1、9+6+4+2+1、9+6+4+3+1、9+6+5+1、9+6+5+2+1、9+6+5+3+1、10+1、10+3+1、10+5+1、10+5+2+1、10+5+3+1、10+6+1、10+6+2+1、10+6+3+1、10+6+4+1、10+6+4+2+1、10+6+4+3+1、10+6+5+1、10+6+5+2+1、10+6+5+3+1、11+9+1、11+9+3+1、11+9+5+1、11+9+5+2+1、11+9+5+3+1、11+9+6+1、11+9+6+2+1、11+9+6+3+1、11+9+6+4+1、11+9+6+4+2+1、11+9+6+4+3+1、11+9+6+5+1、11+9+6+5+2+1、11+9+6+5+3+1、11+10+1、11+10+3+1、11+10+5+1、11+10+5+2+1、11+10+5+3+1、11+10+6+1、11+10+6+2+1、11+10+6+3+1、11+10+6+4+1、11+10+6+4+2+1、11+10+6+4+3+1、11+10+6+5+1、11+10+6+5+2+1、11+10+6+5+3+1、12+9+1、12+9+3+1、12+9+5+1、12+9+5+2+1、12+9+5+3+1、12+9+6+1、12+9+6+2+1、12+9+6+3+1、12+9+6+4+1、12+9+6+4+2+1、12+9+6+4+3+1、12+9+6+5+1、12+9+6+5+2+1、12+9+6+5+3+1、12+10+1、12+10+3+1、12+10+5+1、12+10+5+2+1、12+10+5+3+1、12+10+6+1、12+10+6+2+1、12+10+6+3+1、12+10+6+4+1、12+10+6+4+2+1、12+10+6+4+3+1、12+10+6+5+1、12+10+6+5+2+1、12+10+6+5+3+1、13+1、13+3+1、13+5+1、13+5+2+1、13+5+3+1、13+6+1、13+6+2+1、13+6+3+1、13+6+4+1、13+6+4+2+1、13+6+4+3+1、13+6+5+1、13+6+5+2+1、13+6+5+3+1、14+1、14+3+1、14+5+1、14+5+2+1、14+5+3+1、14+6+1、14+6+2+1、14+6+3+1、14+6+4+1、14+6+4+2+1、14+6+4+3+1、14+6+5+1、14+6+5+2+1、14+6+5+3+1、15+14+1、15+14+3+1、15+14+5+1、15+14+5+2+1、15+14+5+3+1、15+14+6+1、15+14+6+2+1、15+14+6+3+1、15+14+6+4+1、15+14+6+4+2+1、15+14+6+4+3+1、15+14+6+5+1、15+14+6+5+2+1、15+14+6+5+3+1、 16+1、16+3+1、16+5+1、16+5+2+1、16+5+3+1、16+6+1、16+6+2+1、16+6+3+1、16+6+4+1、16+6+4+2+1、16+6+4+3+1、16+6+5+1、16+6+5+2+1、16+6+5+3+1、17+16+1、17+16+3+1、17+16+5+1、17+16+5+2+1、17+16+5+3+1、17+16+6+1、17+16+6+2+1、17+16+6+3+1、17+16+6+4+1、17+16+6+4+2+1、17+16+6+4+3+1、17+16+6+5+1、17+16+6+5+2+1、17+16+6+5+3+1、18+16+1、18+16+3+1、18+16+5+1、18+16+5+2+1、18+16+5+3+1、18+16+6+1、18+16+6+2+1、18+16+6+3+1、18+16+6+4+1、18+16+6+4+2+1、18+16+6+4+3+1、18+16+6+5+1、18+16+6+5+2+1、18+16+6+5+3+1、19+1、19+3+1、19+5+1、19+5+2+1、19+5+3+1、19+6+1、19+6+2+1、19+6+3+1、19+6+4+1、19+6+4+2+1、19+6+4+3+1、19+6+5+1、19+6+5+2+1、19+6+5+3+1、20+19+1、20+19+3+1、20+19+5+1、20+19+5+2+1、20+19+5+3+1、20+19+6+1、20+19+6+2+1、20+19+6+3+1、20+19+6+4+1、20+19+6+4+2+1、20+19+6+4+3+1、20+19+6+5+1、20+19+6+5+2+1、20+19+6+5+3+1、21+19+1、21+19+3+1、21+19+5+1、21+19+5+2+1、21+19+5+3+1、21+19+6+1、21+19+6+2+1、21+19+6+3+1、21+19+6+4+1、21+19+6+4+2+1、21+19+6+4+3+1、21+19+6+5+1、21+19+6+5+2+1、21+19+6+5+3+1、22+19+1、22+19+3+1、22+19+5+1、22+19+5+2+1、22+19+5+3+1、22+19+6+1、22+19+6+2+1、22+19+6+3+1、22+19+6+4+1、22+19+6+4+2+1、22+19+6+4+3+1、22+19+6+5+1、22+19+6+5+2+1、22+19+6+5+3+1、22+20+19+1、22+20+19+3+1、22+20+19+5+1、22+20+19+5+2+1、22+20+19+5+3+1、22+20+19+6+1、22+20+19+6+2+1、22+20+19+6+3+1、22+20+19+6+4+1、22+20+19+6+4+2+1、22+20+19+6+4+3+1、22+20+19+6+5+1、 22+20+19+6+5+2+1、22+20+19+6+5+3+1、22+21+19+1、22+21+19+3+1、22+21+19+5+1、22+21+19+5+2+1、22+21+19+5+3+1、22+21+19+6+1、22+21+19+6+2+1、22+21+19+6+3+1、22+21+19+6+4+1、22+21+19+6+4+2+1、22+21+19+6+4+3+1、22+21+19+6+5+1、22+21+19+6+5+2+1、22+21+19+6+5+3+1、23+22+19+1、23+22+19+3+1、23+22+19+5+1、23+22+19+5+2+1、23+22+19+5+3+1、23+22+19+6+1、23+22+19+6+2+1、23+22+19+6+3+1、23+22+19+6+4+1、23+22+19+6+4+2+1、23+22+19+6+4+3+1、23+22+19+6+5+1、23+22+19+6+5+2+1、23+22+19+6+5+3+1、23+22+20+19+1、23+22+20+19+3+1、23+22+20+19+5+1、23+22+20+19+5+2+1、23+22+20+19+5+3+1、23+22+20+19+6+1、23+22+20+19+6+2+1、23+22+20+19+6+3+1、23+22+20+19+6+4+1、23+22+20+19+6+4+2+1、23+22+20+19+6+4+3+1、23+22+20+19+6+5+1、23+22+20+19+6+5+2+1、23+22+20+19+6+5+3+1、23+22+21+19+1、23+22+21+19+3+1、23+22+21+19+5+1、23+22+21+19+5+2+1、23+22+21+19+5+3+1、23+22+21+19+6+1、23+22+21+19+6+2+1、23+22+21+19+6+3+1、23+22+21+19+6+4+1、23+22+21+19+6+4+2+1、23+22+21+19+6+4+3+1、23+22+21+19+6+5+1、23+22+21+19+6+5+2+1、23+22+21+19+6+5+3+1、24+22+19+1、24+22+19+3+1、24+22+19+5+1、24+22+19+5+2+1、24+22+19+5+3+1、24+22+19+6+1、24+22+19+6+2+1、24+22+19+6+3+1、24+22+19+6+4+1、24+22+19+6+4+2+1、24+22+19+6+4+3+1、24+22+19+6+5+1、24+22+19+6+5+2+1、24+22+19+6+5+3+1、24+22+20+19+1、24+22+20+19+3+1、 24+22+20+19+5+1、24+22+20+19+5+2+1、24+22+20+19+5+3+1、24+22+20+19+6+1、24+22+20+19+6+2+1、24+22+20+19+6+3+1、24+22+20+19+6+4+1、24+22+20+19+6+4+2+1、24+22+20+19+6+4+3+1、24+22+20+19+6+5+1、24+22+20+19+6+5+2+1、24+22+20+19+6+5+3+1、24+22+21+19+1、24+22+21+19+3+1、24+22+21+19+5+1、24+22+21+19+5+2+1、24+22+21+19+5+3+1、24+22+21+19+6+1、24+22+21+19+6+2+1、24+22+21+19+6+3+1、24+22+21+19+6+4+1、24+22+21+19+6+4+2+1、24+22+21+19+6+4+3+1、24+22+21+19+6+5+1、24+22+21+19+6+5+2+1、24+22+21+19+6+5+3+1、24+23+22+19+1、24+23+22+19+3+1、24+23+22+19+5+1、24+23+22+19+5+2+1、24+23+22+19+5+3+1、24+23+22+19+6+1、24+23+22+19+6+2+1、24+23+22+19+6+3+1、24+23+22+19+6+4+1、24+23+22+19+6+4+2+1、24+23+22+19+6+4+3+1、24+23+22+19+6+5+1、24+23+22+19+6+5+2+1、24+23+22+19+6+5+3+1、24+23+22+20+19+1、24+23+22+20+19+3+1、24+23+22+20+19+5+1、24+23+22+20+19+5+2+1、24+23+22+20+19+5+3+1、24+23+22+20+19+6+1、24+23+22+20+19+6+2+1、24+23+22+20+19+6+3+1、24+23+22+20+19+6+4+1、24+23+22+20+19+6+4+2+1、24+23+22+20+19+6+4+3+1、24+23+22+20+19+6+5+1、24+23+22+20+19+6+5+2+1、24+23+22+20+19+6+5+3+1、24+23+22+21+19+1、24+23+22+21+19+3+1、24+23+22+21+19+5+1、24+23+22+21+19+5+2+1、24+23+22+21+19+5+3+1、24+23+22+21+19+6+1、24+23+22+21+19+6+2+1、 24+23+22+21+19+6+3+1、24+23+22+21+19+6+4+1、24+23+22+21+19+6+4+2+1、24+23+22+21+19+6+4+3+1、24+23+22+21+19+6+5+1、24+23+22+21+19+6+5+2+1、24+23+22+21+19+6+5+3+1、25+22+19+1、25+22+19+3+1、25+22+19+5+1、25+22+19+5+2+1、25+22+19+5+3+1、25+22+19+6+1、25+22+19+6+2+1、25+22+19+6+3+1、25+22+19+6+4+1、25+22+19+6+4+2+1、25+22+19+6+4+3+1、25+22+19+6+5+1、25+22+19+6+5+2+1、25+22+19+6+5+3+1、25+22+20+19+1、25+22+20+19+3+1、25+22+20+19+5+1、25+22+20+19+5+2+1、25+22+20+19+5+3+1、25+22+20+19+6+1、25+22+20+19+6+2+1、25+22+20+19+6+3+1、25+22+20+19+6+4+1、25+22+20+19+6+4+2+1、25+22+20+19+6+4+3+1、25+22+20+19+6+5+1、25+22+20+19+6+5+2+1、25+22+20+19+6+5+3+1、25+22+21+19+1、25+22+21+19+3+1、25+22+21+19+5+1、25+22+21+19+5+2+1、25+22+21+19+5+3+1、25+22+21+19+6+1、25+22+21+19+6+2+1、25+22+21+19+6+3+1、25+22+21+19+6+4+1、25+22+21+19+6+4+2+1、25+22+21+19+6+4+3+1、25+22+21+19+6+5+1、25+22+21+19+6+5+2+1、25+22+21+19+6+5+3+1、25+23+22+19+1、25+23+22+19+3+1、25+23+22+19+5+1、25+23+22+19+5+2+1、25+23+22+19+5+3+1、25+23+22+19+6+1、25+23+22+19+6+2+1、25+23+22+19+6+3+1、25+23+22+19+6+4+1、25+23+22+19+6+4+2+1、25+23+22+19+6+4+3+1、25+23+22+19+6+5+1、25+23+22+19+6+5+2+1、25+23+22+19+6+5+3+1、25+23+22+20+19+1、25+23+22+20+19+3+1、25+23+22+20+19+5+1、 25+23+22+20+19+5+2+1、25+23+22+20+19+5+3+1、25+23+22+20+19+6+1、25+23+22+20+19+6+2+1、25+23+22+20+19+6+3+1、25+23+22+20+19+6+4+1、25+23+22+20+19+6+4+2+1、25+23+22+20+19+6+4+3+1、25+23+22+20+19+6+5+1、25+23+22+20+19+6+5+2+1、25+23+22+20+19+6+5+3+1、25+23+22+21+19+1、25+23+22+21+19+3+1、25+23+22+21+19+5+1、25+23+22+21+19+5+2+1、25+23+22+21+19+5+3+1、25+23+22+21+19+6+1、25+23+22+21+19+6+2+1、25+23+22+21+19+6+3+1、25+23+22+21+19+6+4+1、25+23+22+21+19+6+4+2+1、25+23+22+21+19+6+4+3+1、25+23+22+21+19+6+5+1、25+23+22+21+19+6+5+2+1、25+23+22+21+19+6+5+3+1、25+24+22+19+1、25+24+22+19+3+1、25+24+22+19+5+1、25+24+22+19+5+2+1、25+24+22+19+5+3+1、25+24+22+19+6+1、25+24+22+19+6+2+1、25+24+22+19+6+3+1、25+24+22+19+6+4+1、25+24+22+19+6+4+2+1、25+24+22+19+6+4+3+1、25+24+22+19+6+5+1、25+24+22+19+6+5+2+1、25+24+22+19+6+5+3+1、25+24+22+20+19+1、25+24+22+20+19+3+1、25+24+22+20+19+5+1、25+24+22+20+19+5+2+1、25+24+22+20+19+5+3+1、25+24+22+20+19+6+1、25+24+22+20+19+6+2+1、25+24+22+20+19+6+3+1、25+24+22+20+19+6+4+1、25+24+22+20+19+6+4+2+1、25+24+22+20+19+6+4+3+1、25+24+22+20+19+6+5+1、25+24+22+20+19+6+5+2+1、25+24+22+20+19+6+5+3+1、25+24+22+21+19+1、25+24+22+21+19+3+1、25+24+22+21+19+5+1、 25+24+22+21+19+5+2+1、25+24+22+21+19+5+3+1、25+24+22+21+19+6+1、25+24+22+21+19+6+2+1、25+24+22+21+19+6+3+1、25+24+22+21+19+6+4+1、25+24+22+21+19+6+4+2+1、25+24+22+21+19+6+4+3+1、25+24+22+21+19+6+5+1、25+24+22+21+19+6+5+2+1、25+24+22+21+19+6+5+3+1、25+24+23+22+19+1、25+24+23+22+19+3+1、25+24+23+22+19+5+1、25+24+23+22+19+5+2+1、25+24+23+22+19+5+3+1、25+24+23+22+19+6+1、25+24+23+22+19+6+2+1、25+24+23+22+19+6+3+1、25+24+23+22+19+6+4+1、25+24+23+22+19+6+4+2+1、25+24+23+22+19+6+4+3+1、25+24+23+22+19+6+5+1、25+24+23+22+19+6+5+2+1、25+24+23+22+19+6+5+3+1、25+24+23+22+20+19+1、25+24+23+22+20+19+3+1、25+24+23+22+20+19+5+1、25+24+23+22+20+19+5+2+1、25+24+23+22+20+19+5+3+1、25+24+23+22+20+19+6+1、25+24+23+22+20+19+6+2+1、25+24+23+22+20+19+6+3+1、25+24+23+22+20+19+6+4+1、25+24+23+22+20+19+6+4+2+1、25+24+23+22+20+19+6+4+3+1、25+24+23+22+20+19+6+5+1、25+24+23+22+20+19+6+5+2+1、25+24+23+22+20+19+6+5+3+1、25+24+23+22+21+19+1、25+24+23+22+21+19+3+1、25+24+23+22+21+19+5+1、25+24+23+22+21+19+5+2+1、25+24+23+22+21+19+5+3+1、25+24+23+22+21+19+6+1、25+24+23+22+21+19+6+2+1、25+24+23+22+21+19+6+3+1、25+24+23+22+21+19+6+4+1、25+24+23+22+21+19+6+4+2+1、25+24+23+22+21+19+6+4+3+1、25+24+23+22+21+19+6+5+1、25+24+23+22+21+19+6+5+2+1、 25+24+23+22+21+19+6+5+3+1、26+22+19+1、26+22+19+3+1、26+22+19+5+1、26+22+19+5+2+1、26+22+19+5+3+1、26+22+19+6+1、26+22+19+6+2+1、26+22+19+6+3+1、26+22+19+6+4+1、26+22+19+6+4+2+1、26+22+19+6+4+3+1、26+22+19+6+5+1、26+22+19+6+5+2+1、26+22+19+6+5+3+1、26+22+20+19+1、26+22+20+19+3+1、26+22+20+19+5+1、26+22+20+19+5+2+1、26+22+20+19+5+3+1、26+22+20+19+6+1、26+22+20+19+6+2+1、26+22+20+19+6+3+1、26+22+20+19+6+4+1、26+22+20+19+6+4+2+1、26+22+20+19+6+4+3+1、26+22+20+19+6+5+1、26+22+20+19+6+5+2+1、26+22+20+19+6+5+3+1、26+22+21+19+1、26+22+21+19+3+1、26+22+21+19+5+1、26+22+21+19+5+2+1、26+22+21+19+5+3+1、26+22+21+19+6+1、26+22+21+19+6+2+1、26+22+21+19+6+3+1、26+22+21+19+6+4+1、26+22+21+19+6+4+2+1、26+22+21+19+6+4+3+1、26+22+21+19+6+5+1、26+22+21+19+6+5+2+1、26+22+21+19+6+5+3+1、26+23+22+19+1、26+23+22+19+3+1、26+23+22+19+5+1、26+23+22+19+5+2+1、26+23+22+19+5+3+1、26+23+22+19+6+1、26+23+22+19+6+2+1、26+23+22+19+6+3+1、26+23+22+19+6+4+1、26+23+22+19+6+4+2+1、26+23+22+19+6+4+3+1、26+23+22+19+6+5+1、26+23+22+19+6+5+2+1、26+23+22+19+6+5+3+1、26+23+22+20+19+1、26+23+22+20+19+3+1、26+23+22+20+19+5+1、26+23+22+20+19+5+2+1、26+23+22+20+19+5+3+1、26+23+22+20+19+6+1、26+23+22+20+19+6+2+1、26+23+22+20+19+6+3+1、26+23+22+20+19+6+4+1、 26+23+22+20+19+6+4+2+1、26+23+22+20+19+6+4+3+1、26+23+22+20+19+6+5+1、26+23+22+20+19+6+5+2+1、26+23+22+20+19+6+5+3+1、26+23+22+21+19+1、26+23+22+21+19+3+1、26+23+22+21+19+5+1、26+23+22+21+19+5+2+1、26+23+22+21+19+5+3+1、26+23+22+21+19+6+1、26+23+22+21+19+6+2+1、26+23+22+21+19+6+3+1、26+23+22+21+19+6+4+1、26+23+22+21+19+6+4+2+1、26+23+22+21+19+6+4+3+1、26+23+22+21+19+6+5+1、26+23+22+21+19+6+5+2+1、26+23+22+21+19+6+5+3+1、26+24+22+19+1、26+24+22+19+3+1、26+24+22+19+5+1、26+24+22+19+5+2+1、26+24+22+19+5+3+1、26+24+22+19+6+1、26+24+22+19+6+2+1、26+24+22+19+6+3+1、26+24+22+19+6+4+1、26+24+22+19+6+4+2+1、26+24+22+19+6+4+3+1、26+24+22+19+6+5+1、26+24+22+19+6+5+2+1、26+24+22+19+6+5+3+1、26+24+22+20+19+1、26+24+22+20+19+3+1、26+24+22+20+19+5+1、26+24+22+20+19+5+2+1、26+24+22+20+19+5+3+1、26+24+22+20+19+6+1、26+24+22+20+19+6+2+1、26+24+22+20+19+6+3+1、26+24+22+20+19+6+4+1、26+24+22+20+19+6+4+2+1、26+24+22+20+19+6+4+3+1、26+24+22+20+19+6+5+1、26+24+22+20+19+6+5+2+1、26+24+22+20+19+6+5+3+1、26+24+22+21+19+1、26+24+22+21+19+3+1、26+24+22+21+19+5+1、26+24+22+21+19+5+2+1、26+24+22+21+19+5+3+1、26+24+22+21+19+6+1、26+24+22+21+19+6+2+1、26+24+22+21+19+6+3+1、26+24+22+21+19+6+4+1、 26+24+22+21+19+6+4+2+1、26+24+22+21+19+6+4+3+1、26+24+22+21+19+6+5+1、26+24+22+21+19+6+5+2+1、26+24+22+21+19+6+5+3+1、26+24+23+22+19+1、26+24+23+22+19+3+1、26+24+23+22+19+5+1、26+24+23+22+19+5+2+1、26+24+23+22+19+5+3+1、26+24+23+22+19+6+1、26+24+23+22+19+6+2+1、26+24+23+22+19+6+3+1、26+24+23+22+19+6+4+1、26+24+23+22+19+6+4+2+1、26+24+23+22+19+6+4+3+1、26+24+23+22+19+6+5+1、26+24+23+22+19+6+5+2+1、26+24+23+22+19+6+5+3+1、26+24+23+22+20+19+1、26+24+23+22+20+19+3+1、26+24+23+22+20+19+5+1、26+24+23+22+20+19+5+2+1、26+24+23+22+20+19+5+3+1、26+24+23+22+20+19+6+1、26+24+23+22+20+19+6+2+1、26+24+23+22+20+19+6+3+1、26+24+23+22+20+19+6+4+1、26+24+23+22+20+19+6+4+2+1、26+24+23+22+20+19+6+4+3+1、26+24+23+22+20+19+6+5+1、26+24+23+22+20+19+6+5+2+1、26+24+23+22+20+19+6+5+3+1、26+24+23+22+21+19+1、26+24+23+22+21+19+3+1、26+24+23+22+21+19+5+1、26+24+23+22+21+19+5+2+1、26+24+23+22+21+19+5+3+1、26+24+23+22+21+19+6+1、26+24+23+22+21+19+6+2+1、26+24+23+22+21+19+6+3+1、26+24+23+22+21+19+6+4+1、26+24+23+22+21+19+6+4+2+1、26+24+23+22+21+19+6+4+3+1、26+24+23+22+21+19+6+5+1、26+24+23+22+21+19+6+5+2+1、26+24+23+22+21+19+6+5+3+1、26+25+22+19+1、26+25+22+19+3+1、26+25+22+19+5+1、26+25+22+19+5+2+1、26+25+22+19+5+3+1、26+25+22+19+6+1、26+25+22+19+6+2+1、 26+25+22+19+6+3+1、26+25+22+19+6+4+1、26+25+22+19+6+4+2+1、26+25+22+19+6+4+3+1、26+25+22+19+6+5+1、26+25+22+19+6+5+2+1、26+25+22+19+6+5+3+1、26+25+22+20+19+1、26+25+22+20+19+3+1、26+25+22+20+19+5+1、26+25+22+20+19+5+2+1、26+25+22+20+19+5+3+1、26+25+22+20+19+6+1、26+25+22+20+19+6+2+1、26+25+22+20+19+6+3+1、26+25+22+20+19+6+4+1、26+25+22+20+19+6+4+2+1、26+25+22+20+19+6+4+3+1、26+25+22+20+19+6+5+1、26+25+22+20+19+6+5+2+1、26+25+22+20+19+6+5+3+1、26+25+22+21+19+1、26+25+22+21+19+3+1、26+25+22+21+19+5+1、26+25+22+21+19+5+2+1、26+25+22+21+19+5+3+1、26+25+22+21+19+6+1、26+25+22+21+19+6+2+1、26+25+22+21+19+6+3+1、26+25+22+21+19+6+4+1、26+25+22+21+19+6+4+2+1、26+25+22+21+19+6+4+3+1、26+25+22+21+19+6+5+1、26+25+22+21+19+6+5+2+1、26+25+22+21+19+6+5+3+1、26+25+23+22+19+1、26+25+23+22+19+3+1、26+25+23+22+19+5+1、26+25+23+22+19+5+2+1、26+25+23+22+19+5+3+1、26+25+23+22+19+6+1、26+25+23+22+19+6+2+1、26+25+23+22+19+6+3+1、26+25+23+22+19+6+4+1、26+25+23+22+19+6+4+2+1、26+25+23+22+19+6+4+3+1、26+25+23+22+19+6+5+1、26+25+23+22+19+6+5+2+1、26+25+23+22+19+6+5+3+1、26+25+23+22+20+19+1、26+25+23+22+20+19+3+1、26+25+23+22+20+19+5+1、 26+25+23+22+20+19+5+2+1、26+25+23+22+20+19+5+3+1、26+25+23+22+20+19+6+1、26+25+23+22+20+19+6+2+1、26+25+23+22+20+19+6+3+1、26+25+23+22+20+19+6+4+1、26+25+23+22+20+19+6+4+2+1、26+25+23+22+20+19+6+4+3+1、26+25+23+22+20+19+6+5+1、26+25+23+22+20+19+6+5+2+1、26+25+23+22+20+19+6+5+3+1、26+25+23+22+21+19+1、26+25+23+22+21+19+3+1、26+25+23+22+21+19+5+1、26+25+23+22+21+19+5+2+1、26+25+23+22+21+19+5+3+1、26+25+23+22+21+19+6+1、26+25+23+22+21+19+6+2+1、26+25+23+22+21+19+6+3+1、26+25+23+22+21+19+6+4+1、26+25+23+22+21+19+6+4+2+1、26+25+23+22+21+19+6+4+3+1、26+25+23+22+21+19+6+5+1、26+25+23+22+21+19+6+5+2+1、26+25+23+22+21+19+6+5+3+1、26+25+24+22+19+1、26+25+24+22+19+3+1、26+25+24+22+19+5+1、26+25+24+22+19+5+2+1、26+25+24+22+19+5+3+1、26+25+24+22+19+6+1、26+25+24+22+19+6+2+1、26+25+24+22+19+6+3+1、26+25+24+22+19+6+4+1、26+25+24+22+19+6+4+2+1、26+25+24+22+19+6+4+3+1、26+25+24+22+19+6+5+1、26+25+24+22+19+6+5+2+1、26+25+24+22+19+6+5+3+1、26+25+24+22+20+19+1、26+25+24+22+20+19+3+1、26+25+24+22+20+19+5+1、26+25+24+22+20+19+5+2+1、26+25+24+22+20+19+5+3+1、26+25+24+22+20+19+6+1、26+25+24+22+20+19+6+2+1、26+25+24+22+20+19+6+3+1、26+25+24+22+20+19+6+4+1、26+25+24+22+20+19+6+4+2+1、26+25+24+22+20+19+6+4+3+1、26+25+24+22+20+19+6+5+1、26+25+24+22+20+19+6+5+2+1、 26+25+24+22+20+19+6+5+3+1、26+25+24+22+21+19+1、26+25+24+22+21+19+3+1、26+25+24+22+21+19+5+1、26+25+24+22+21+19+5+2+1、26+25+24+22+21+19+5+3+1、26+25+24+22+21+19+6+1、26+25+24+22+21+19+6+2+1、26+25+24+22+21+19+6+3+1、26+25+24+22+21+19+6+4+1、26+25+24+22+21+19+6+4+2+1、26+25+24+22+21+19+6+4+3+1、26+25+24+22+21+19+6+5+1、26+25+24+22+21+19+6+5+2+1、26+25+24+22+21+19+6+5+3+1、26+25+24+23+22+19+1、26+25+24+23+22+19+3+1、26+25+24+23+22+19+5+1、26+25+24+23+22+19+5+2+1、26+25+24+23+22+19+5+3+1、26+25+24+23+22+19+6+1、26+25+24+23+22+19+6+2+1、26+25+24+23+22+19+6+3+1、26+25+24+23+22+19+6+4+1、26+25+24+23+22+19+6+4+2+1、26+25+24+23+22+19+6+4+3+1、26+25+24+23+22+19+6+5+1、26+25+24+23+22+19+6+5+2+1、26+25+24+23+22+19+6+5+3+1、26+25+24+23+22+20+19+1、26+25+24+23+22+20+19+3+1、26+25+24+23+22+20+19+5+1、26+25+24+23+22+20+19+5+2+1、26+25+24+23+22+20+19+5+3+1、26+25+24+23+22+20+19+6+1、26+25+24+23+22+20+19+6+2+1、26+25+24+23+22+20+19+6+3+1、26+25+24+23+22+20+19+6+4+1、26+25+24+23+22+20+19+6+4+2+1、26+25+24+23+22+20+19+6+4+3+1、26+25+24+23+22+20+19+6+5+1、26+25+24+23+22+20+19+6+5+2+1、26+25+24+23+22+20+19+6+5+3+1、26+25+24+23+22+21+19+1、26+25+24+23+22+21+19+3+1、26+25+24+23+22+21+19+5+1、26+25+24+23+22+21+19+5+2+1、26+25+24+23+22+21+19+5+3+1、26+25+24+23+22+21+19+6+1、26+25+24+23+22+21+19+6+2+1、 26+25+24+23+22+21+19+6+3+1、26+25+24+23+22+21+19+6+4+1、26+25+24+23+22+21+19+6+4+2+1、26+25+24+23+22+21+19+6+4+3+1、26+25+24+23+22+21+19+6+5+1、26+25+24+23+22+21+19+6+5+2+1、26+25+24+23+22+21+19+6+5+3+1、27+19+1、27+19+3+1、27+19+5+1、27+19+5+2+1、27+19+5+3+1、27+19+6+1、27+19+6+2+1、27+19+6+3+1、27+19+6+4+1、27+19+6+4+2+1、27+19+6+4+3+1、27+19+6+5+1、27+19+6+5+2+1、27+19+6+5+3+1、27+20+19+1、27+20+19+3+1、27+20+19+5+1、27+20+19+5+2+1、27+20+19+5+3+1、27+20+19+6+1、27+20+19+6+2+1、27+20+19+6+3+1、27+20+19+6+4+1、27+20+19+6+4+2+1、27+20+19+6+4+3+1、27+20+19+6+5+1、27+20+19+6+5+2+1、27+20+19+6+5+3+1、27+21+19+1、27+21+19+3+1、27+21+19+5+1、27+21+19+5+2+1、27+21+19+5+3+1、27+21+19+6+1、27+21+19+6+2+1、27+21+19+6+3+1、27+21+19+6+4+1、27+21+19+6+4+2+1、27+21+19+6+4+3+1、27+21+19+6+5+1、27+21+19+6+5+2+1、27+21+19+6+5+3+1、28+27+19+1、28+27+19+3+1、28+27+19+5+1、28+27+19+5+2+1、28+27+19+5+3+1、28+27+19+6+1、28+27+19+6+2+1、28+27+19+6+3+1、28+27+19+6+4+1、28+27+19+6+4+2+1、28+27+19+6+4+3+1、28+27+19+6+5+1、28+27+19+6+5+2+1、28+27+19+6+5+3+1、28+27+20+19+1、28+27+20+19+3+1、28+27+20+19+5+1、28+27+20+19+5+2+1、28+27+20+19+5+3+1、28+27+20+19+6+1、28+27+20+19+6+2+1、28+27+20+19+6+3+1、28+27+20+19+6+4+1、28+27+20+19+6+4+2+1、28+27+20+19+6+4+3+1、28+27+20+19+6+5+1、 28+27+20+19+6+5+2+1、28+27+20+19+6+5+3+1、28+27+21+19+1、28+27+21+19+3+1、28+27+21+19+5+1、28+27+21+19+5+2+1、28+27+21+19+5+3+1、28+27+21+19+6+1、28+27+21+19+6+2+1、28+27+21+19+6+3+1、28+27+21+19+6+4+1、28+27+21+19+6+4+2+1、28+27+21+19+6+4+3+1、28+27+21+19+6+5+1、28+27+21+19+6+5+2+1、28+27+21+19+6+5+3+1、29+27+19+1、29+27+19+3+1、29+27+19+5+1、29+27+19+5+2+1、29+27+19+5+3+1、29+27+19+6+1、29+27+19+6+2+1、29+27+19+6+3+1、29+27+19+6+4+1、29+27+19+6+4+2+1、29+27+19+6+4+3+1、29+27+19+6+5+1、29+27+19+6+5+2+1、29+27+19+6+5+3+1、29+27+20+19+1、29+27+20+19+3+1、29+27+20+19+5+1、29+27+20+19+5+2+1、29+27+20+19+5+3+1、29+27+20+19+6+1、29+27+20+19+6+2+1、29+27+20+19+6+3+1、29+27+20+19+6+4+1、29+27+20+19+6+4+2+1、29+27+20+19+6+4+3+1、29+27+20+19+6+5+1、29+27+20+19+6+5+2+1、29+27+20+19+6+5+3+1、29+27+21+19+1、29+27+21+19+3+1、29+27+21+19+5+1、29+27+21+19+5+2+1、29+27+21+19+5+3+1、29+27+21+19+6+1、29+27+21+19+6+2+1、29+27+21+19+6+3+1、29+27+21+19+6+4+1、29+27+21+19+6+4+2+1、29+27+21+19+6+4+3+1、29+27+21+19+6+5+1、29+27+21+19+6+5+2+1、29+27+21+19+6+5+3+1、29+28+27+19+1、29+28+27+19+3+1、29+28+27+19+5+1、29+28+27+19+5+2+1、29+28+27+19+5+3+1、29+28+27+19+6+1、29+28+27+19+6+2+1、29+28+27+19+6+3+1、29+28+27+19+6+4+1、29+28+27+19+6+4+2+1、29+28+27+19+6+4+3+1、 29+28+27+19+6+5+1、29+28+27+19+6+5+2+1、29+28+27+19+6+5+3+1、29+28+27+20+19+1、29+28+27+20+19+3+1、29+28+27+20+19+5+1、29+28+27+20+19+5+2+1、29+28+27+20+19+5+3+1、29+28+27+20+19+6+1、29+28+27+20+19+6+2+1、29+28+27+20+19+6+3+1、29+28+27+20+19+6+4+1、29+28+27+20+19+6+4+2+1、29+28+27+20+19+6+4+3+1、29+28+27+20+19+6+5+1、29+28+27+20+19+6+5+2+1、29+28+27+20+19+6+5+3+1、29+28+27+21+19+1、29+28+27+21+19+3+1、29+28+27+21+19+5+1、29+28+27+21+19+5+2+1、29+28+27+21+19+5+3+1、29+28+27+21+19+6+1、29+28+27+21+19+6+2+1、29+28+27+21+19+6+3+1、29+28+27+21+19+6+4+1、29+28+27+21+19+6+4+2+1、29+28+27+21+19+6+4+3+1、29+28+27+21+19+6+5+1、29+28+27+21+19+6+5+2+1、29+28+27+21+19+6+5+3+1、30+27+19+1、30+27+19+3+1、30+27+19+5+1、30+27+19+5+2+1、30+27+19+5+3+1、30+27+19+6+1、30+27+19+6+2+1、30+27+19+6+3+1、30+27+19+6+4+1、30+27+19+6+4+2+1、30+27+19+6+4+3+1、30+27+19+6+5+1、30+27+19+6+5+2+1、30+27+19+6+5+3+1、30+27+20+19+1、30+27+20+19+3+1、30+27+20+19+5+1、30+27+20+19+5+2+1、30+27+20+19+5+3+1、30+27+20+19+6+1、30+27+20+19+6+2+1、30+27+20+19+6+3+1、30+27+20+19+6+4+1、30+27+20+19+6+4+2+1、30+27+20+19+6+4+3+1、30+27+20+19+6+5+1、30+27+20+19+6+5+2+1、30+27+20+19+6+5+3+1、30+27+21+19+1、30+27+21+19+3+1、 30+27+21+19+5+1、30+27+21+19+5+2+1、30+27+21+19+5+3+1、30+27+21+19+6+1、30+27+21+19+6+2+1、30+27+21+19+6+3+1、30+27+21+19+6+4+1、30+27+21+19+6+4+2+1、30+27+21+19+6+4+3+1、30+27+21+19+6+5+1、30+27+21+19+6+5+2+1、30+27+21+19+6+5+3+1、30+28+27+19+1、30+28+27+19+3+1、30+28+27+19+5+1、30+28+27+19+5+2+1、30+28+27+19+5+3+1、30+28+27+19+6+1、30+28+27+19+6+2+1、30+28+27+19+6+3+1、30+28+27+19+6+4+1、30+28+27+19+6+4+2+1、30+28+27+19+6+4+3+1、30+28+27+19+6+5+1、30+28+27+19+6+5+2+1、30+28+27+19+6+5+3+1、30+28+27+20+19+1、30+28+27+20+19+3+1、30+28+27+20+19+5+1、30+28+27+20+19+5+2+1、30+28+27+20+19+5+3+1、30+28+27+20+19+6+1、30+28+27+20+19+6+2+1、30+28+27+20+19+6+3+1、30+28+27+20+19+6+4+1、30+28+27+20+19+6+4+2+1、30+28+27+20+19+6+4+3+1、30+28+27+20+19+6+5+1、30+28+27+20+19+6+5+2+1、30+28+27+20+19+6+5+3+1、30+28+27+21+19+1、30+28+27+21+19+3+1、30+28+27+21+19+5+1、30+28+27+21+19+5+2+1、30+28+27+21+19+5+3+1、30+28+27+21+19+6+1、30+28+27+21+19+6+2+1、30+28+27+21+19+6+3+1、30+28+27+21+19+6+4+1、30+28+27+21+19+6+4+2+1、30+28+27+21+19+6+4+3+1、30+28+27+21+19+6+5+1、30+28+27+21+19+6+5+2+1、30+28+27+21+19+6+5+3+1、30+29+27+19+1、30+29+27+19+3+1、30+29+27+19+5+1、30+29+27+19+5+2+1、30+29+27+19+5+3+1、 30+29+27+19+6+1、30+29+27+19+6+2+1、30+29+27+19+6+3+1、30+29+27+19+6+4+1、30+29+27+19+6+4+2+1、30+29+27+19+6+4+3+1、30+29+27+19+6+5+1、30+29+27+19+6+5+2+1、30+29+27+19+6+5+3+1、30+29+27+20+19+1、30+29+27+20+19+3+1、30+29+27+20+19+5+1、30+29+27+20+19+5+2+1、30+29+27+20+19+5+3+1、30+29+27+20+19+6+1、30+29+27+20+19+6+2+1、30+29+27+20+19+6+3+1、30+29+27+20+19+6+4+1、30+29+27+20+19+6+4+2+1、30+29+27+20+19+6+4+3+1、30+29+27+20+19+6+5+1、30+29+27+20+19+6+5+2+1、30+29+27+20+19+6+5+3+1、30+29+27+21+19+1、30+29+27+21+19+3+1、30+29+27+21+19+5+1、30+29+27+21+19+5+2+1、30+29+27+21+19+5+3+1、30+29+27+21+19+6+1、30+29+27+21+19+6+2+1、30+29+27+21+19+6+3+1、30+29+27+21+19+6+4+1、30+29+27+21+19+6+4+2+1、30+29+27+21+19+6+4+3+1、30+29+27+21+19+6+5+1、30+29+27+21+19+6+5+2+1、30+29+27+21+19+6+5+3+1、30+29+28+27+19+1、30+29+28+27+19+3+1、30+29+28+27+19+5+1、30+29+28+27+19+5+2+1、30+29+28+27+19+5+3+1、30+29+28+27+19+6+1、30+29+28+27+19+6+2+1、30+29+28+27+19+6+3+1、30+29+28+27+19+6+4+1、30+29+28+27+19+6+4+2+1、30+29+28+27+19+6+4+3+1、30+29+28+27+19+6+5+1、30+29+28+27+19+6+5+2+1、30+29+28+27+19+6+5+3+1、30+29+28+27+20+19+1、30+29+28+27+20+19+3+1、30+29+28+27+20+19+5+1、 30+29+28+27+20+19+5+2+1、30+29+28+27+20+19+5+3+1、30+29+28+27+20+19+6+1、30+29+28+27+20+19+6+2+1、30+29+28+27+20+19+6+3+1、30+29+28+27+20+19+6+4+1、30+29+28+27+20+19+6+4+2+1、30+29+28+27+20+19+6+4+3+1、30+29+28+27+20+19+6+5+1、30+29+28+27+20+19+6+5+2+1、30+29+28+27+20+19+6+5+3+1、30+29+28+27+21+19+1、30+29+28+27+21+19+3+1、30+29+28+27+21+19+5+1、30+29+28+27+21+19+5+2+1、30+29+28+27+21+19+5+3+1、30+29+28+27+21+19+6+1、30+29+28+27+21+19+6+2+1、30+29+28+27+21+19+6+3+1、30+29+28+27+21+19+6+4+1、30+29+28+27+21+19+6+4+2+1、30+29+28+27+21+19+6+4+3+1、30+29+28+27+21+19+6+5+1、30+29+28+27+21+19+6+5+2+1、30+29+28+27+21+19+6+5+3+1、31+1、31+2+1、31+3+1、31+4+1、31+4+2+1、31+4+3+1、31+5+1、31+5+2+1、31+5+3+1、31+6+1、31+6+2+1、31+6+3+1、31+6+4+1、31+6+4+2+1、31+6+4+3+1、31+6+5+1、31+6+5+2+1、31+6+5+3+1、31+7+6+1、31+7+6+2+1、31+7+6+3+1、31+7+6+4+1、31+7+6+4+2+1、31+7+6+4+3+1、31+7+6+5+1、31+7+6+5+2+1、31+7+6+5+3+1、31+8+6+1、31+8+6+2+1、31+8+6+3+1、31+8+6+4+1、31+8+6+4+2+1、31+8+6+4+3+1、31+8+6+5+1、31+8+6+5+2+1、31+8+6+5+3+1、31+9+1、31+9+3+1、31+9+5+1、31+9+5+2+1、31+9+5+3+1、31+9+6+1、31+9+6+2+1、31+9+6+3+1、31+9+6+4+1、31+9+6+4+2+1、31+9+6+4+3+1、31+9+6+5+1、31+9+6+5+2+1、31+9+6+5+3+1、31+10+1、31+10+3+1、31+10+5+1、31+10+5+2+1、31+10+5+3+1、31+10+6+1、31+10+6+2+1、31+10+6+3+1、31+10+6+4+1、31+10+6+4+2+1、31+10+6+4+3+1、31+10+6+5+1、 31+10+6+5+2+1、31+10+6+5+3+1、31+11+9+1、31+11+9+3+1、31+11+9+5+1、31+11+9+5+2+1、31+11+9+5+3+1、31+11+9+6+1、31+11+9+6+2+1、31+11+9+6+3+1、31+11+9+6+4+1、31+11+9+6+4+2+1、31+11+9+6+4+3+1、31+11+9+6+5+1、31+11+9+6+5+2+1、31+11+9+6+5+3+1、31+11+10+1、31+11+10+3+1、31+11+10+5+1、31+11+10+5+2+1、31+11+10+5+3+1、31+11+10+6+1、31+11+10+6+2+1、31+11+10+6+3+1、31+11+10+6+4+1、31+11+10+6+4+2+1、31+11+10+6+4+3+1、31+11+10+6+5+1、31+11+10+6+5+2+1、31+11+10+6+5+3+1、31+12+9+1、31+12+9+3+1、31+12+9+5+1、31+12+9+5+2+1、31+12+9+5+3+1、31+12+9+6+1、31+12+9+6+2+1、31+12+9+6+3+1、31+12+9+6+4+1、31+12+9+6+4+2+1、31+12+9+6+4+3+1、31+12+9+6+5+1、31+12+9+6+5+2+1、31+12+9+6+5+3+1、31+12+10+1、31+12+10+3+1、31+12+10+5+1、31+12+10+5+2+1、31+12+10+5+3+1、31+12+10+6+1、31+12+10+6+2+1、31+12+10+6+3+1、31+12+10+6+4+1、31+12+10+6+4+2+1、31+12+10+6+4+3+1、31+12+10+6+5+1、31+12+10+6+5+2+1、31+12+10+6+5+3+1、31+13+1、31+13+3+1、31+13+5+1、31+13+5+2+1、31+13+5+3+1、31+13+6+1、31+13+6+2+1、31+13+6+3+1、31+13+6+4+1、31+13+6+4+2+1、31+13+6+4+3+1、31+13+6+5+1、31+13+6+5+2+1、31+13+6+5+3+1、31+14+1、31+14+3+1、31+14+5+1、31+14+5+2+1、31+14+5+3+1、31+14+6+1、31+14+6+2+1、31+14+6+3+1、31+14+6+4+1、31+14+6+4+2+1、31+14+6+4+3+1、31+14+6+5+1、31+14+6+5+2+1、31+14+6+5+3+1、31+15+14+1、31+15+14+3+1、31+15+14+5+1、31+15+14+5+2+1、31+15+14+5+3+1、31+15+14+6+1、 31+15+14+6+2+1、31+15+14+6+3+1、31+15+14+6+4+1、31+15+14+6+4+2+1、31+15+14+6+4+3+1、31+15+14+6+5+1、31+15+14+6+5+2+1、31+15+14+6+5+3+1、32+31+1、32+31+2+1、32+31+3+1、32+31+4+1、32+31+4+2+1、32+31+4+3+1、32+31+5+1、32+31+5+2+1、32+31+5+3+1、32+31+6+1、32+31+6+2+1、32+31+6+3+1、32+31+6+4+1、32+31+6+4+2+1、32+31+6+4+3+1、32+31+6+5+1、32+31+6+5+2+1、32+31+6+5+3+1、32+31+7+6+1、32+31+7+6+2+1、32+31+7+6+3+1、32+31+7+6+4+1、32+31+7+6+4+2+1、32+31+7+6+4+3+1、32+31+7+6+5+1、32+31+7+6+5+2+1、32+31+7+6+5+3+1、32+31+8+6+1、32+31+8+6+2+1、32+31+8+6+3+1、32+31+8+6+4+1、32+31+8+6+4+2+1、32+31+8+6+4+3+1、32+31+8+6+5+1、32+31+8+6+5+2+1、32+31+8+6+5+3+1、32+31+9+1、32+31+9+3+1、32+31+9+5+1、32+31+9+5+2+1、32+31+9+5+3+1、32+31+9+6+1、32+31+9+6+2+1、32+31+9+6+3+1、32+31+9+6+4+1、32+31+9+6+4+2+1、32+31+9+6+4+3+1、32+31+9+6+5+1、32+31+9+6+5+2+1、32+31+9+6+5+3+1、32+31+10+1、32+31+10+3+1、32+31+10+5+1、32+31+10+5+2+1、32+31+10+5+3+1、32+31+10+6+1、32+31+10+6+2+1、32+31+10+6+3+1、32+31+10+6+4+1、32+31+10+6+4+2+1、32+31+10+6+4+3+1、32+31+10+6+5+1、32+31+10+6+5+2+1、32+31+10+6+5+3+1、32+31+11+9+1、32+31+11+9+3+1、32+31+11+9+5+1、32+31+11+9+5+2+1、32+31+11+9+5+3+1、32+31+11+9+6+1、32+31+11+9+6+2+1、32+31+11+9+6+3+1、32+31+11+9+6+4+1、32+31+11+9+6+4+2+1、32+31+11+9+6+4+3+1、32+31+11+9+6+5+1、32+31+11+9+6+5+2+1、32+31+11+9+6+5+3+1、 32+31+11+10+1、32+31+11+10+3+1、32+31+11+10+5+1、32+31+11+10+5+2+1、32+31+11+10+5+3+1、32+31+11+10+6+1、32+31+11+10+6+2+1、32+31+11+10+6+3+1、32+31+11+10+6+4+1、32+31+11+10+6+4+2+1、32+31+11+10+6+4+3+1、32+31+11+10+6+5+1、32+31+11+10+6+5+2+1、32+31+11+10+6+5+3+1、32+31+12+9+1、32+31+12+9+3+1、32+31+12+9+5+1、32+31+12+9+5+2+1、32+31+12+9+5+3+1、32+31+12+9+6+1、32+31+12+9+6+2+1、32+31+12+9+6+3+1、32+31+12+9+6+4+1、32+31+12+9+6+4+2+1、32+31+12+9+6+4+3+1、32+31+12+9+6+5+1、32+31+12+9+6+5+2+1、32+31+12+9+6+5+3+1、32+31+12+10+1、32+31+12+10+3+1、32+31+12+10+5+1、32+31+12+10+5+2+1、32+31+12+10+5+3+1、32+31+12+10+6+1、32+31+12+10+6+2+1、32+31+12+10+6+3+1、32+31+12+10+6+4+1、32+31+12+10+6+4+2+1、32+31+12+10+6+4+3+1、32+31+12+10+6+5+1、32+31+12+10+6+5+2+1、32+31+12+10+6+5+3+1、32+31+13+1、32+31+13+3+1、32+31+13+5+1、32+31+13+5+2+1、32+31+13+5+3+1、32+31+13+6+1、32+31+13+6+2+1、32+31+13+6+3+1、32+31+13+6+4+1、32+31+13+6+4+2+1、32+31+13+6+4+3+1、32+31+13+6+5+1、32+31+13+6+5+2+1、32+31+13+6+5+3+1、32+31+14+1、32+31+14+3+1、32+31+14+5+1、32+31+14+5+2+1、32+31+14+5+3+1、32+31+14+6+1、32+31+14+6+2+1、32+31+14+6+3+1、32+31+14+6+4+1、32+31+14+6+4+2+1、32+31+14+6+4+3+1、32+31+14+6+5+1、32+31+14+6+5+2+1、32+31+14+6+5+3+1、32+31+15+14+1、32+31+15+14+3+1、 32+31+15+14+5+1、32+31+15+14+5+2+1、32+31+15+14+5+3+1、32+31+15+14+6+1、32+31+15+14+6+2+1、32+31+15+14+6+3+1、32+31+15+14+6+4+1、32+31+15+14+6+4+2+1、32+31+15+14+6+4+3+1、32+31+15+14+6+5+1、32+31+15+14+6+5+2+1、32+31+15+14+6+5+3+1、33+31+1、33+31+2+1、33+31+3+1、33+31+4+1、33+31+4+2+1、33+31+4+3+1、33+31+5+1、33+31+5+2+1、33+31+5+3+1、33+31+6+1、33+31+6+2+1、33+31+6+3+1、33+31+6+4+1、33+31+6+4+2+1、33+31+6+4+3+1、33+31+6+5+1、33+31+6+5+2+1、33+31+6+5+3+1、33+31+7+6+1、33+31+7+6+2+1、33+31+7+6+3+1、33+31+7+6+4+1、33+31+7+6+4+2+1、33+31+7+6+4+3+1、33+31+7+6+5+1、33+31+7+6+5+2+1、33+31+7+6+5+3+1、33+31+8+6+1、33+31+8+6+2+1、33+31+8+6+3+1、33+31+8+6+4+1、33+31+8+6+4+2+1、33+31+8+6+4+3+1、33+31+8+6+5+1、33+31+8+6+5+2+1、33+31+8+6+5+3+1、33+31+9+1、33+31+9+3+1、33+31+9+5+1、33+31+9+5+2+1、33+31+9+5+3+1、33+31+9+6+1、33+31+9+6+2+1、33+31+9+6+3+1、33+31+9+6+4+1、33+31+9+6+4+2+1、33+31+9+6+4+3+1、33+31+9+6+5+1、33+31+9+6+5+2+1、33+31+9+6+5+3+1、33+31+10+1、33+31+10+3+1、33+31+10+5+1、33+31+10+5+2+1、33+31+10+5+3+1、33+31+10+6+1、33+31+10+6+2+1、33+31+10+6+3+1、33+31+10+6+4+1、33+31+10+6+4+2+1、33+31+10+6+4+3+1、33+31+10+6+5+1、33+31+10+6+5+2+1、33+31+10+6+5+3+1、33+31+11+9+1、33+31+11+9+3+1、33+31+11+9+5+1、33+31+11+9+5+2+1、33+31+11+9+5+3+1、33+31+11+9+6+1、33+31+11+9+6+2+1、33+31+11+9+6+3+1、 33+31+11+9+6+4+1、33+31+11+9+6+4+2+1、33+31+11+9+6+4+3+1、33+31+11+9+6+5+1、33+31+11+9+6+5+2+1、33+31+11+9+6+5+3+1、33+31+11+10+1、33+31+11+10+3+1、33+31+11+10+5+1、33+31+11+10+5+2+1、33+31+11+10+5+3+1、33+31+11+10+6+1、33+31+11+10+6+2+1、33+31+11+10+6+3+1、33+31+11+10+6+4+1、33+31+11+10+6+4+2+1、33+31+11+10+6+4+3+1、33+31+11+10+6+5+1、33+31+11+10+6+5+2+1、33+31+11+10+6+5+3+1、33+31+12+9+1、33+31+12+9+3+1、33+31+12+9+5+1、33+31+12+9+5+2+1、33+31+12+9+5+3+1、33+31+12+9+6+1、33+31+12+9+6+2+1、33+31+12+9+6+3+1、33+31+12+9+6+4+1、33+31+12+9+6+4+2+1、33+31+12+9+6+4+3+1、33+31+12+9+6+5+1、33+31+12+9+6+5+2+1、33+31+12+9+6+5+3+1、33+31+12+10+1、33+31+12+10+3+1、33+31+12+10+5+1、33+31+12+10+5+2+1、33+31+12+10+5+3+1、33+31+12+10+6+1、33+31+12+10+6+2+1、33+31+12+10+6+3+1、33+31+12+10+6+4+1、33+31+12+10+6+4+2+1、33+31+12+10+6+4+3+1、33+31+12+10+6+5+1、33+31+12+10+6+5+2+1、33+31+12+10+6+5+3+1、33+31+13+1、33+31+13+3+1、33+31+13+5+1、33+31+13+5+2+1、33+31+13+5+3+1、33+31+13+6+1、33+31+13+6+2+1、33+31+13+6+3+1、33+31+13+6+4+1、33+31+13+6+4+2+1、33+31+13+6+4+3+1、33+31+13+6+5+1、33+31+13+6+5+2+1、33+31+13+6+5+3+1、33+31+14+1、33+31+14+3+1、33+31+14+5+1、33+31+14+5+2+1、33+31+14+5+3+1、33+31+14+6+1、33+31+14+6+2+1、33+31+14+6+3+1、33+31+14+6+4+1、33+31+14+6+4+2+1、 33+31+14+6+4+3+1、33+31+14+6+5+1、33+31+14+6+5+2+1、33+31+14+6+5+3+1、33+31+15+14+1、33+31+15+14+3+1、33+31+15+14+5+1、33+31+15+14+5+2+1、33+31+15+14+5+3+1、33+31+15+14+6+1、33+31+15+14+6+2+1、33+31+15+14+6+3+1、33+31+15+14+6+4+1、33+31+15+14+6+4+2+1、33+31-15+14+6+4+3+1、33+31+15+14+6+5+1、33+31+15+14+6+5+2+1、33+31+15+14+6+5+3+1、34、35+34及36+34。
於以上清單中，該等數字係指根據其提供於上文之編號之實施例，而「+」指示來自另一實施例之附屬項。該等不同個別實施例由頓號隔開。換言之，例如「5+3+1」係指附屬於實施例3)、附屬於實施例1)之實施例5)，亦即，實施例「5+3+1」對應於進一步受限於實施例3)及5)之特徵之實施例1)。同樣地，「11+9+5+1」係指在細節上做必要的修正(mutatis mutandis)附屬於實施例9)及5)、附屬於實施例1)之實施例11)，亦即，實施例「11+9+5+1」對應於進一步受限於實施例5)之特徵、進一步受限於實施例9)及11)之特徵之實施例1)。
用於本文中之縮寫及術語
縮寫：
在本說明書及實例中使用以下縮寫：
Ac 乙醯基
aq. 水性
CHex 環己烷
conc. 濃
DCM 二氯甲烷
DMAC 二甲基乙醯胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
d6-DMSO 全氘化二甲基亞碸
EA 乙酸乙酯
eq. 當量
Hept 庚烷
Hex 己烷
IPC 處理中控制
iPrOAc 乙酸異丙酯
LC-MS 液相層析-質譜分析
MS 質譜分析
MeCHex 甲基環己烷
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
NMP N-甲基吡咯啶酮
% a/a 以面積比測得的百分比
rt 室溫
TBME 第三丁基甲基醚
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
tR 滯留時間
用於本文中之特定術語的定義：
以下段落提供根據本發明化合物之各種化學部分的定義以及其他用於本文中之特定術語，且欲一律應用於本說明書及申請專利範圍中，除非另有明文陳述的定義提供更寬泛或更狹窄的定義：
詞句「硫酸」係指H2SO4與水之混合物，其亦可含有SO3。較 佳地，硫酸將為具有至少95重量%濃度之硫酸，且特定言之係具有至少98重量%濃度之流散。
詞句「惰性氣體」係指選自氮氣、氦氣及氬氣(氮氣為較佳)之氣體。
詞句「惰性氣體混合物」係指選自以上所定義之惰性氣體之兩種或更多種氣體之混合物。
詞句「極性非質子性溶劑」係指不展現氫結合、不具有酸性氫，然可使離子穩定之溶劑。極性非質子性溶劑之代表性實例包括DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氫呋喃、DMAC、DME、DMF、DMSO、二噁烷、乙醚、NMP、TBME或環戊基甲基醚。
詞句「溶劑之極性非質子性混合物」係指包含至少一種如前所定義之極性非質子性溶劑及至少另一種非質子性溶劑(其可以係極性或非極性)之溶劑混合物。溶劑之極性非質子混合物之代表性實例包括(但不限於)：兩種選自由DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氫呋喃、DMAC、DME、DMF、DMSO、二噁烷、乙醚、NMP、TBME及環戊基甲基醚組成之群之溶劑之混合物；甲苯與DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氫呋喃、DMAC、DME、DMF、DMSO、二噁烷、乙醚、NMP、TBME或環烷基甲基醚中之一或多者之混合物；Hex與DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氫呋喃、DMAC、DME、DMF、DMSO、二噁烷、乙醚、TBME或環戊基甲基醚中之一或多者之混合物；Hept與DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氫呋喃、DMAC、DME、DMF、DMSO、二噁烷、乙醚、TBME或環戊基甲基醚中之一或多者之混合物；及甲苯與Hex、CHex、MeCHex或Hept及DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氫呋喃、DMAC、DME、DMF、 DMSO、二噁烷、乙醚、TBME或環戊基甲基醚中之一或多者之混合物。
本文中所用詞句「室溫」係指20至30℃，且較佳25℃之溫度。
除非關於溫度使用，否則置於數值「X」之前的術語「約」在本申請案中係指自X減去X的10%至X加上X的10%之區間，且較佳係指自X減去X的5%至X加上X的5%之區間。於溫度之特定情形中，置於溫度「Y」之前的術語「約」在本申請案中係指自溫度Y減去10℃至Y加上10℃之區間，且較佳係指自Y減去5℃至Y加上5℃之區間。
本發明之特定實施例述於以下實例中，該等實例係用以更詳細地說明本發明而不以任何方式限制其範疇。
給出的所有溫度為外部溫度並以℃表示。化合物係以1H-NMR(400MHz)或13C-NMR(100MHz)(Bruker；化學位移δ以相對於所用溶劑之ppm表示；多重性：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰；p=五重峰，hex=六重峰，hept=七重峰，m=多重峰，br.=寬峰，偶合常數以Hz表示)；LC-MS(運用Agilent 1200二元泵及DAD之Agilent MS檢測器G1956B)；或HPLC表徵。tR以分鐘表示。
HPLC方法之參數：
注射體積：2μL
管柱：Hypersil BDS C18，125mm×4mm×5μm
溶離劑：溶離劑A：水/MeCN 99/1+0.1% TFA溶離劑B：水/MeCN 40/60+0.1% TFA
梯度：在6min內自溶離劑A至溶離劑B，然後2min為純MeCN
流速 1mL/min
UV檢測器波長 220nm
實例1：8-溴-7-氟-2-甲氧基-1,5- 啶：
1.i. 3-氟-6-甲氧基-1,5- 啶-4-醇：
變化項1(氟氣未通過玻璃料)：
將濃硫酸(100mL)注入500mL氟化設備中。添加6-甲氧基-1,5-啶-4-醇(1g，1eq.；描述在例如WO 02/08224之實例18步驟(b)之製法)。使懸浮液進行磁力攪拌。於10min後獲得澄清棕色溶液。使用冰浴使該溶液冷卻至0℃。一旦達到0℃，即刻使用鐵氟龍(teflon)管在該設備的最低點以約20L/h速率鼓泡10%含於N2中之F2穿過反應混合物。IPC(藉由於220nm下之LC-MS)顯示在45min後未轉化為產物。利用水浴將該溶液加熱至20℃。以約20L/h速率鼓泡10%含於N2中之F2穿過該反應混合物。IPC顯示在1h後1%轉化為產物。將該溶液加熱至40℃。以約20L/h速率鼓泡10%含於N2中之F2穿過該反應混合物。IPC顯示在30min後5%轉化為產物。將該溶液加熱至80℃。以約20L/h速率鼓泡10%含於N2中之F2穿過該反應混合物。IPC顯示在40min之後11%轉化為產物。將該反應混合物慢慢添加至碎冰並以水稀釋。於10℃至50℃下添加NaOH溶液以及NaOH顆粒直到pH達到8.0。以DCM(800mL)萃取所得水相(800mL)且進行層分離。有機相在254nm下之LC-MS顯示除了63%起始物質之外還有18%所期望產物。蒸發該有機相且藉由管柱層析法(10% MeOH，含於DCM中)純化粗產物而獲得白色固體(0.05g，4.5%產率)。
HPLC：tR=3.2min；純度：81% a/a(不含起始物質)。
流動注射質譜分析，電噴霧離子化：[M+1]+=195。
變化項2(氟氣未通過玻璃料，更高的溫度)：
將濃硫酸(100mL)注入500mL氟化設備中。添加6-甲氧基-1,5-啶-4-醇(1g，1eq.)。使懸浮液進行磁力攪拌。於10min後獲得澄清棕色溶液。利用油浴將該溶液加熱至80℃。一旦達到80℃，即刻使用鐵 氟龍管在該設備的最低點以約20L/h速率鼓泡10%含於N2中之F2穿過反應混合物。IPC(藉由於220nm下之LC-MS)顯示在4h後11%轉化為產物。將該溶液加熱至95℃。以約20L/h速率鼓泡10%含於N2中之F2鼓泡穿過該反應混合物。IPC顯示在6h後30%轉化為產物(起始物質/所期望產物/副產物之HPLC比為70/30/0)。將該溶液加熱至125℃。以約20L/h速率鼓泡10%含於N2中之F2穿過該反應混合物。IPC顯示2h後起始物質/所期望產物/副產物之比值為40/18/42。
變化項3(氟氣通過玻璃料(10μm孔徑))：
將濃硫酸(100mL)注入500mL氟化設備中。添加6-甲氧基-1,5-啶-4-醇(1g，1eq.)。使懸浮液進行磁力攪拌。於10min後獲得澄清棕色溶液。利用油浴將該溶液加熱至80℃。一旦達到80℃，即刻使用具有鐵氟龍玻璃料(10μm孔徑)之鐵氟龍管在該設備的最低點以約20L/h速率鼓泡10%含於N2中之F2穿過反應混合物。IPC顯示在2h後90%轉化為產物。將該反應混合物慢慢添加至碎冰(100g)同時溫度上升至60℃。在冷卻下，於10-25℃下慢慢添加28%氨水溶液(340mL)。該懸浮液之最終pH為7.6。於rt下使該混合物攪拌30min。過濾出產物並且於70℃下在真空烘箱中乾燥16h而提供呈灰色固體之所期望化合物(0.5g，45%產率)。
HPLC：tR=3.2min；純度：92% a/a。
流動注射質譜分析，電噴霧離子化：[M+1]+=195。
變化項4至13(溶劑之變化)：
已採用針對變化項3所述的方案進行其他實驗，然其差異有關於反應溶劑S、反應混合物溫度T及/或反應持續時間D、及就變化項13而言在高壓釜中而非氟化設備中之反應的性能。如此獲得的結果概述於因而獲得之下表中(SM/DP/BP表示如藉由HPLC測得之起始物質/所期望產物/副產物之比)：
變化項14(氟氣通過玻璃料(20μm孔徑))：
將濃硫酸(500mL)注入1L氟化設備中。添加6-甲氧基-1,5-啶-4-醇(50g，1eq.)，接著添加矽膠(10g)。使懸浮液進行磁力攪拌。於5min後獲得澄清棕色溶液。利用油浴將該溶液加熱至80℃。一旦達到80℃，即刻使用具有玻璃料(20μm孔徑)之鐵氟龍管在該設備的最低點以約30L/h速率鼓泡10%含於N2中之F2穿過反應混合物(NB：然氣體流速經調整以30-60L/h穿過該反應來控制發泡)。處理中控制(藉由LC-MS之IPC)顯示在27h後93%轉化為產物。將該反應混合物慢慢添加至碎冰(400g)，保持溫度低於20℃。於0-20℃下，將該混合物慢慢添加至預先冷卻(約5℃)的28%氨水溶液(1.65L)。該懸浮液之最終pH為7.4。於rt下使該混合物攪拌2h。過濾出產物且於70℃下在真空烘箱中乾燥16h而獲得呈灰色固體之所期望產物(22.5g；41%產率)。
HPLC：tR=3.2min；純度：94% a/a。
LC-MS：[M+1]+=195。
1.ii. 8-溴-7-氟-2-甲氧基-1,5- 啶：
將三溴膦(0.82mL；1.1eq.)添加至經加熱(約50℃)之中間物1.i(1.50g；1eq.)於DMF(10mL)中之混合物。於70℃下使該混合物攪拌1h。在冷卻至rt後，以水(500mL)稀釋反應混合物，然後添加6N NaOH(1.3mL)。過濾除去固體然後用水充分洗滌。將所得固體溶解於EA中且使溶液通過矽膠墊過濾而提供呈淺米色固體之所期望化合物(2.0g；定量產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.86(s,1H),8.34(d,J=9.0Hz,1H),7.31(d,J=9.1Hz,1H),4.08(m,3H)。
實例2：8-氯-7-氟-2-甲氧基-1,5- 啶：
於5℃下，將POCl3(1.6g，2eq.)慢慢添加至中間物1.i(1g，5.2mmol)於DMF(6mL)中之懸浮液。該懸浮液轉變成黑色溶液。使溫度升至25℃且攪拌該溶液5min。於5℃下將該反應混合物添加至水(25mL)。將iPrOAc(25mL)添加至該混合物並以2N NaOH(20mL)將pH調整至7。進行層分離且以水(2×25mL)洗滌有機層。該有機層經過MgSO4(5g)乾燥、過濾然後於60℃減壓下蒸發至乾燥而獲得呈棕色固體之所期望化合物(0.78g，71%產率)。
HPLC(LC-MS：管柱：Kinetex C18，50mm×2.1mm×2.6μm，溶離劑：MeCN(含有0.012% TFA)/水(含有0.08% TFA)，梯度：95% MeCN於2.8min內，接著在3.0min內變為5% MeCN，流速1mL/min，220nm)：t R=1.5min；[M+1]+=213；純度：97.6% a/a。
1H NMR(CDCl3)δ：8.71(s,1 H),8.23(d,J=9.1Hz,1H),7.16(d,J=9.1Hz,1H),4.18(s,3H)。

Claims (14)

  1. 一種用於製造式I-2化合物之方法 該方法包括於20℃至100℃之溫度在硫酸存在下，使式I-1化合物 與氟氣反應。
  2. 如請求項1之方法，其中該反應係在具有至少60重量%濃度之硫酸中進行。
  3. 如請求項1之方法，其中該反應係在具有至少95重量%濃度之硫酸中進行。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中使用已通過玻璃料(frit)過濾器之氟氣來進行該反應。
  5. 如請求項4之方法，其中該玻璃料過濾器具有範圍自10至25μm之孔徑。
  6. 一種如請求項1至5中任一項之方法在用於製造式I-3化合物的方法中之用途， 其中X為Br或Cl。
  7. 如請求項6之用途，其中X為Br。
  8. 如請求項6之用途，其中X為Cl。
  9. 一種用於製造式I-3化合物之方法， 其中X為Br或Cl，該方法包括以下步驟：a)進行如請求項1至5中任一項之方法；且b)於極性非質子性溶劑或溶劑之極性非質子混合物中，使獲自步驟a)之式I-2化合物與三溴膦反應，或視情況於極性非質子性溶劑或溶劑之極性非質子混合物中，使獲自步驟a)之式I-2化合物與三氯化磷醯反應，因而獲得式I-3化合物。
  10. 如請求項9之方法，其中獲自步驟a)之該式I-2化合物係與三溴膦進行反應。
  11. 如請求項9之方法，其中獲自步驟a)之該式I-2化合物係與三氯化磷醯進行反應。
  12. 一種如請求項1至5中任一項之方法在製造式I-4化合物的方法中之用途 其中R為H或甲基。
  13. 如請求項12之用途，其中R為H。
  14. 如請求項12之用途，其中R為甲基。
TW102115140A 2012-04-27 2013-04-26 製造□啶衍生物的方法 TW201345905A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12002989 2012-04-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201345905A true TW201345905A (zh) 2013-11-16

Family

ID=48670012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102115140A TW201345905A (zh) 2012-04-27 2013-04-26 製造□啶衍生物的方法

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9187476B2 (zh)
EP (1) EP2841434B1 (zh)
JP (1) JP2015518487A (zh)
KR (1) KR20150006006A (zh)
CN (1) CN104220439B (zh)
AR (1) AR090844A1 (zh)
CA (1) CA2869288A1 (zh)
DK (1) DK2841434T3 (zh)
ES (1) ES2569393T3 (zh)
HU (1) HUE028979T2 (zh)
IL (1) IL235300A0 (zh)
MX (1) MX2014012822A (zh)
TW (1) TW201345905A (zh)
WO (1) WO2013160875A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR089929A1 (es) 2012-02-10 2014-10-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Proceso para manufacturar un derivado de naftiridina
JP6112724B2 (ja) * 2013-10-31 2017-04-12 日本化薬株式会社 １，５−ナフチリジン誘導体およびそれを有効成分として含んでなる殺虫剤

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9325757D0 (en) * 1993-12-16 1994-02-16 Zeneca Ltd Fluorination process
US6203671B1 (en) * 1999-03-10 2001-03-20 Alliedsignal Inc. Method of producing fluorinated compounds
DE60125373T2 (de) 2000-07-26 2007-10-18 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Aminopiperidin chinoline und ihre azaisosteren analoga mit antibakterieller wirkung
AR042486A1 (es) 2002-12-18 2005-06-22 Glaxo Group Ltd Compuesto de quinolina y naftiridina halosustituido en la posicion 3, procedimiento para preparar el compuesto, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion .
US20070161627A1 (en) * 2004-08-09 2007-07-12 Miller William H Antibacterial agents
DE102004041163A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-02 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
JP2008528588A (ja) 2005-01-25 2008-07-31 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤
EP1845995A4 (en) 2005-01-25 2010-03-03 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL AGENTS
JP2008528598A (ja) 2005-01-25 2008-07-31 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤
WO2006081289A2 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
EP1846416A4 (en) 2005-01-25 2009-07-01 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL AGENTS
JP2008542249A (ja) * 2005-05-24 2008-11-27 アストラゼネカ アクチボラグ 抗細菌活性を持つアミノピペリジンキノリン及びそのアザ等立体類似体
WO2007016610A2 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
US20100256124A1 (en) * 2006-06-09 2010-10-07 David Thomas Davies Substituted 1-Methyl-1H-Quinolin-2-Ones And 1-Methyl-1H-1,5-Naphthyridin-2-Ones As Antibacterials
EP1992628A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Glaxo Group Limited Derivatives and analogs of N-ethylquinolones and N-ethylazaquinolones
GB0707708D0 (en) * 2007-04-20 2007-05-30 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2080761A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-22 Glaxo Group Limited Compounds
CN102232078B (zh) 2008-12-12 2014-07-16 埃科特莱茵药品有限公司 5-氨基-2-(1-羟基-乙基)-四氢吡喃衍生物
WO2010081874A1 (en) * 2009-01-15 2010-07-22 Glaxo Group Limited Naphthyridin-2 (1 h)-one compounds useful as antibacterials
WO2010084152A1 (en) * 2009-01-21 2010-07-29 Basilea Pharmaceutica Ag Novel bicyclic antibiotics
CA2798101A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 Indiana University Research And Technology Corporation Processes for preparing linezolid
GB201118675D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AR089929A1 (es) * 2012-02-10 2014-10-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Proceso para manufacturar un derivado de naftiridina

Also Published As

Publication number Publication date
US20150087840A1 (en) 2015-03-26
CA2869288A1 (en) 2013-10-31
EP2841434B1 (en) 2016-03-02
DK2841434T3 (en) 2016-05-30
MX2014012822A (es) 2015-02-10
WO2013160875A1 (en) 2013-10-31
US9187476B2 (en) 2015-11-17
HUE028979T2 (en) 2017-02-28
JP2015518487A (ja) 2015-07-02
CN104220439A (zh) 2014-12-17
IL235300A0 (en) 2014-12-31
KR20150006006A (ko) 2015-01-15
ES2569393T3 (es) 2016-05-10
EP2841434A1 (en) 2015-03-04
CN104220439B (zh) 2016-08-24
AR090844A1 (es) 2014-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6985367B2 (ja) 新規化合物および方法
EP3169661B1 (en) O-hydroxy-functionalized diamines, polymides, methods of making each, and methods of use
US20180093992A1 (en) Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
CN120329264A (zh) 3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼及其甲基-d3氘代形式的合成
CN105073752B (zh) 制备三环化合物的方法以及可通过所述制备方法制备的三环化合物
CN104220439B (zh) 制造萘啶衍生物的方法
CN104114556B (zh) 制造萘啶衍生物的方法
EP4396178A1 (en) A process for making osimertinib
KR20180116371A (ko) 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법
JPWO2017043342A1 (ja) トリアゾール化合物の製造方法
JP2012511508A (ja) ５−ホルミル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸エステルの製造方法
TW202302605A (zh) 新穎方法
CN109280055A (zh) 麦角类生物碱的不对称合成方法
WO2020148352A1 (en) A process for the preparation of tetrahydropyridopyrimidines
CN110382497A (zh) 三唑化合物的制造方法
EP2943468B1 (en) A novel process for the preparation of n-(4-nitro-2-sulfamoyl-phenyl)-malonamic acid methyl ester and n-(4-amino-2-sulfamoyl-phenyl)-malonamic acid methyl ester
HK40059558A (zh) 用於制备四氢吡啶并嘧啶的方法
JP2025524632A (ja) ５－ブロモ－３，４－ジメチルピリジン－２－アミンおよび６－ブロモ－７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンの製造方法
CN120172968A (zh) 一种维立西呱中间体的新制备方法
HK40032181B (zh) 制备氨基嘧啶衍生物的方法