ES2569393T3 - Procedimiento de fabricación de derivados de naftiridina - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de fabricación del compuesto de la fórmula I-2**Fórmula** comprendiendo dicho procedimiento la reacción del compuesto de la fórmula I-1**Fórmula** con gas flúor en presencia de ácido sulfúrico a una temperatura de 20 ºC a 100 ºC.
Description
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35 33+31+14+3+1, 33+31+14+5+1, 33+31+14+5+2+1, 33+31+14+5+3+1, 33+31+14+6+1, 33+31+14+6+2+1, 33+31+14+6+3+1, 33+31+14+6+4+1, 33+31+14+6+4+2+1, 33+31+14+6+4+3+1, 33+31+14+6+5+1, 33+31+14+6+5+2+1, 33+31+14+6+5+3+1, 33+31+15+14+1, 33+31+15+14+3+1, 33+31+15+14+5+1, 33+31+15+14+5+2+1, 33+31+15+14+5+3+1, 33+31+15+14+6+1, 33+31+15+14+6+2+1, 33+31+15+14+6+3+1, 33+31+15+14+6+4+1, 33+31+15+14+6+4+2+1, 33+31+15+14+6+4+3+1, 33+31+15+14+6+5+1, 33+31+15+14+6+5+2+1, 33+31+15+14+6+5+3+1, 34, 35+34 y 36+34.
En la lista precedente, los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente mientras que "+" indica la dependencia de otra realización. Las diferentes realizaciones individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, "5+3+1", por ejemplo, se refiere a la realización 5) dependiente de la realización 3), dependiente de la realización 1), es decir, la realización "5+3+1" corresponde a la
45 realización 1) limitada además por las características de las realizaciones 3) y 5). Del mismo modo, "11+9+5+1" se refiere a la realización 11) dependiente mutatis mutandis de las realizaciones 9) y 5), dependiente de la realización 1), es decir, la realización "11+9+5+1" corresponde a la realización 1) limitada además por las características de la realización 5), además limitada por las características de las realizaciones 9) y 11).
Abreviaturas y términos utilizados en este texto
Abreviaturas:
A lo largo de la memoria descriptiva y los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:
Ac acetilo ac. acuoso CHex ciclohexano
55 conc. concentrado DCM diclorometano DMAC dimetilacetamida DME 1,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido d6-DMSO dimetilsulfóxido perdeuterado EA acetato de etilo
12
eq. equivalente(s) Hept heptano Hex hexano IPC Control en procedimiento
5 iPrOAc acetato de isopropilo CL-EM cromatografía líquida -espectroscopia de masas EM espectroscopia de masas MeCHex metilciclohexano MeCN acetonitrilo MeOH metanol NMP N-metilpirrolidona % a/a por ciento determinado por relación de área
t.a. temperatura ambiente TBME terc-butilmetiléter
15 TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano tR tiempo de retención
Definiciones de términos particulares utilizados en este texto:
Los párrafos siguientes proporcionan definiciones de los diversos restos químicos para los compuestos de acuerdo con la invención como así también otros términos particulares utilizados en este texto y están destinados a aplicarse uniformemente a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, a menos que otra definición expresamente establecida proporcione una definición más amplia o más limitada:
• La expresión "ácido sulfúrico" se refiere a una mezcla de H2SO4 y agua, que también puede
contener SO3. Preferentemente, el ácido sulfúrico será ácido sulfúrico con una concentración de al menos 95 25 % en peso, y en particular ácido sulfúrico con una concentración de al menos 98 % en peso.
- •
- La expresión "gas inerte" se refiere a un gas seleccionado de nitrógeno, helio o argón (prefiriéndose el nitrógeno).
- •
- La expresión "mezcla de gas inerte" se refiere a una mezcla de dos o más gases seleccionados de gases inertes como se ha definido anteriormente.
- •
- La expresión "disolvente polar aprótico" se refiere a un disolvente que no exhibe unión a hidrógeno, no posee un hidrógeno ácido pero es capaz de estabilizar iones. Ejemplos representativos de solventes polares apróticos incluyen DCM, MeCN, EA, iPrOAc, THF, 2-metil-tetrahidrofurano, DMAC, DME, DMF, DMSO, dioxano, éter dietílico, NMP, TBME o éter ciclopentil metílico.
- •
- La expresión "mezcla de disolventes polares apróticos" se refiere a una mezcla de disolventes que
35 incluye al menos un disolvente polar aprótico como se ha definido anteriormente y al menos otro solvente aprótico (que puede ser polar o apolar). Ejemplos representativos de mezclas de solventes polares apróticos incluyen, entre otros: una mezcla de dos disolventes seleccionados del grupo que consiste en DCM, MeCN, EA, iPrOAc, THF, 2-metil-tetrahidrofurano, DMAC, DME, DMF, DMSO, dioxano, éter dietílico, NMP, TBME y éter ciclopentilmetílico; una mezcla de tolueno con uno o más de DCM, MeCN, EA, iPrOAc, THF, 2-metiltetrahidrofurano, DMAC, DME, DMF, DMSO, dioxano, éter dietílico, NMP, TBME o éter ciclopentilmetílico; una mezcla de Hex con uno o varios de DCM, MeCN, EA, iPrOAc, THF, 2-metil-tetrahidrofurano, DMAC, DME, DMF, DMSO, dioxano, éter dietílico, TBME o éter ciclopentilmetílico; una mezcla de Hept con uno o varios de DCM, MeCN, EA, iPrOAc, THF, 2-metil-tetrahidrofurano, DMAC, DME, DMF, DMSO, dioxano, éter dietílico, TBME o éter ciclopentilmetílico; y una mezcla de tolueno con Hex, CHex, MeCHex o Hept y uno o
45 varios de DCM, MeCN, EA, iPrOAc, THF, 2-metil-tetrahidrofurano, DMAC, DME, DMF, DMSO, dioxano, éter dietílico, TBME o éter ciclopentilmetílico.
- •
- La expresión "temperatura ambiente" en el presente contexto se refiere a una temperatura de entre 20 y 30 ºC, y preferentemente 25 ºC.
- •
- A menos que se use respecto a las temperaturas, el término "aproximadamente" antepuesto a un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10 % de X hasta X más 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5 % de X hasta X más 5 % de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" antepuesto a una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 ºC hasta Y más 10 ºC, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 ºC hasta
55 Y más 5ºC.
En los ejemplos a continuación se describen las realizaciones particulares de la invención, que sirven para ilustrar la invención con mayor detalle sin limitar su alcance de manera alguna.
13
5
10
15
20
25
30
35
Variante 3 (el flúor pasa a través de una frita (tamaño de poro 10 µm)):
Se cargó ácido sulfúrico concentrado (100 ml) en un aparato para fluoración de 500 ml. Se añadió 6-metoxi-1,5naftiridina-4-ol (1 g, 1 eq.). La suspensión se agitó de forma magnética. Luego de 10 min se obtuvo una solución marrón claro. La solución se calentó a 80 ºC utilizando un baño de aceite. Una vez que se alcanzaron 80 ºC, se introdujeron burbujas de F2 10 % en N2 a través de la mezcla de reacción a una velocidad de aproximadamente 20 l/h usando un tubo de teflón con sinterizado de teflón (tamaño de poro 10 µm) en el punto más bajo del aparato. IPC mostró 90 % de conversión del producto luego de 2 horas. La mezcla de reacción se agregó lentamente a hielo triturado (100 g) mientras la temperatura aumentaba a 60 ºC. Con enfriamiento, se agregó lentamente una solución ac. de amoníaco 28 % (340 ml) a 10-25 ºC. El pH final de la suspensión fue 7,6. La mezcla se agitó durante 30 min a
t.a. El producto se filtró y se secó a 70 ºC en un horno de vacío durante 16 horas para obtener el compuesto deseado como un sólido gris (0,5 g, rendimiento 45 %). HPLC: tR = 3,2 min; pureza: 92 % a/a. Inyección en flujo espectroscopia de masas, ionización por electropulverización: [M + 1]+ = 195.
Variantes 4 a 13 (variación del disolvente):
Se han realizado experimentos adicionales utilizando el protocolo descrito para la Variante 3, no obstante con variaciones respecto del solvente de reacción S, la temperatura T de la mezcla de reacción y/o la duración D de la reacción, y la realización de la reacción en un autoclave en vez de un aparato para fluoración para la Variante 13. Los resultados así obtenidos se resumen en la tabla a continuación (SM/DP/BP denotan la proporción de material de partida / producto buscado / subproducto según la medición mediante HPLC):
- Nº de variante
- S T (°C) D (h) SM/DP/BP
- 4
- H2SO4 conc. 80-95 10 70/30/0
- 5
- HCOOH 20 1,5 44/3/53
- 6
- HCOOH 60 3 20/3/77
- 7
- AcOH 20 1 0/0/100
- 8
- CHCl3 60 7 93/2/5
- 9
- DMF 20 2 45/0/55
- 10
- MeCN 0 1 85/0/15
- 11
- MeCN 20 2 0/0/100
- 12
- 10 % de H2SO4 ac. 20 1 43/6/51
- 13
- HF anhidro 60 2 68/24/8
Variante 14 (el flúor pasa a través de una frita (tamaño de poro 20 µm)):
Se cargó ácido sulfúrico concentrado (500 ml) en un aparato para fluoración de 1 l. Se agregó 6-metoxi-1,5naftiridina-4-ol (1 g, 1 eq.), seguido de gel de sílice (10 g). La suspensión se agitó de forma magnética. Luego de 5 min se obtuvo una solución marrón claro. La solución se calentó a 80 ºC utilizando un baño de aceite. Una vez que se alcanzaron 80 ºC, se introdujeron burbujas de F2 10 % en N2 a través de la mezcla de reacción a una velocidad de aproximadamente 30 l/h usando un tubo de teflón con sinterizado de vidrio (tamaño de poro 20 m) en el punto más bajo del aparato (Nota importante: el caudal de gas sin embargo se ajustó a 3060 l/h durante toda la reacción para controlar la formación de espuma). El control en procedimiento (IPC mediante CL-EM) mostró 93 % de conversión del producto luego de 27 h. La mezcla de reacción se agregó lentamente a hielo triturado (400 g), manteniendo la temperatura debajo de 20 ºC. Esta mezcla se agregó lentamente a una solución ac. de amoníaco 28 % (1,65 l) previamente enfriada (aproximadamente 5 ºC) a 0-20 ºC. El pH final de la suspensión fue 7,4. La mezcla se agitó durante 2 h a t.a. El producto se filtró y se secó a 70 ºC en un horno de vacío durante 16 h para obtener el compuesto deseado como un sólido gris (22,5 g; rendimiento 41 %). HPLC: tR = 3,2 min; pureza: 92 % a/a. CL-EM: [M + 1]+ = 195.
1.ii. 8-bromo-7-fluoro-2-metoxi-1,5-naftiridina:
A una mezcla calentada (aproximadamente 50 ºC) de intermedio 1.i (1,50 g; 1 eq.) en DMF (10 ml) se agregó
15
Claims (1)
-
imagen1 imagen2
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