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TW201321371A - 做為ａｋｔ抑制劑之異吲哚啉酮及吡咯并吡啶酮衍生物 - Google Patents

做為ａｋｔ抑制劑之異吲哚啉酮及吡咯并吡啶酮衍生物 Download PDF

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TW201321371A
TW201321371A TW101137845A TW101137845A TW201321371A TW 201321371 A TW201321371 A TW 201321371A TW 101137845 A TW101137845 A TW 101137845A TW 101137845 A TW101137845 A TW 101137845A TW 201321371 A TW201321371 A TW 201321371A
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amino
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isoindolin
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TW101137845A
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Tai-Sheng Huang
Hao Feng
Lingquan Kong
An-Lai Wang
hai-fen Ye
Chu-Biao Xue
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Incyte Corp
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Abstract

本發明提供抑制絲胺酸/蘇胺酸激酶Akt之活性且適用於治療與Akt之活性相關之疾病，包括例如癌症及其他疾病的異吲哚啉酮及吡咯并吡啶酮衍生物以及其組合物及使用方法。

Description

作為AKT抑制劑之異吲哚啉酮及吡咯并吡啶酮衍生物
本發明提供抑制絲胺酸/蘇胺酸激酶Akt之活性且適用於治療與Akt之活性相關之疾病，包括例如癌症及其他疾病的異吲哚啉酮及吡咯并吡啶酮衍生物以及其組合物及使用方法。
57 KD絲胺酸/蘇胺酸激酶Akt在細胞存活之調控中起重要作用。Akt亦稱為蛋白激酶B(PKB)，其涉及於促進廣泛範圍之細胞類型之增殖及存活中，藉此保護細胞免遭細胞凋亡。已鑒別出Akt次家族之三個成員：Akt1、Akt及Akt3，其展現80%之總體同源性(Staal,S.P.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.84：5034；Nakatani,K.(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.257：906；Li等人(2002)Current Topics in Med.Chem.2：939-971；WO 2005/113762)。Akt活性由各種蛋白激酶及磷酸酶調控。在信號轉導路徑中，Akt在磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)之下游(Hemmings,B.A.(1997)Science 275：628；Hay N.(2005)Cancer Cell 8：179-183)。舉例而言，Akt之活化由PI3K介導，PI3K啟使第二信使磷脂(例如磷脂醯肌醇3,4,5-參磷酸及磷脂醯肌醇3,4-雙磷酸)結合Akt之普列克底物蛋白(pleckstrin)同源(PH)結合域，藉此引起酶之磷酸化及活化。涉及Akt之信號傳導路徑之評論論 述於Steelman，等人「Roles of Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR pathways in controlling growth and sensitivity to therapy-implications for cancer and aging.」Aging,2011年3月，第3卷，第3期，192-222中。
咸信Akt藉由抑制細胞凋亡及促進血管生成與增殖兩者而造成癌性疾病病況(Toker等人(2006)Cancer Res.66(8)：3963-3966)。Akt之過度表現或擴增已與某些癌症相關聯。舉例而言，Akt2在卵巢癌(Cheng等人(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：9267)；胰腺癌(Cheng等人(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93：3636-3641；Bellacosa等人(1995)Int.J.Cancer 64：280-285)；及頭頸部癌(Calhoub N.等人(2009)Ann.Rev.Pathol.Mech Dis.4：127-150)中過度表現。類似地，發現Akt3在乳癌及前列腺癌細胞株中過度表現(Nakatani等人J.Biol.Chem.274：21528-21532(1999))。亦已發現Akt在例如結腸癌(Zinda等人(2001)Clin.Cancer Res.7：2475)、腦癌(Haas Kogan等人(1998)Curr.Biol.8：1195)、肺癌(Brognard等人(2001)Cancer Res.61：3986)、前列腺癌(Graff等人(2000)J.Biol.Chem.275：24500)及胃癌(Staal等人(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：5034-5037)中過度表現。Akt路徑之調控異常亦已與黑素瘤(melanoma)相關聯(Karst A.M.等人(2006)66：9221-9226)。Akt之活化亦已暗示為肝細胞癌(HCC)之一個風險因素(Steelman等人Aging,2011年3月，第 3卷，第3期，192-222)。
由於Akt在細胞存活之調控中之促進作用，其提供用於有效治療各種病症，特定言之癌症之一個重要治療目標。因此，抑制諸如Akt之激酶之新穎或改良藥劑為開發新穎且更有效之旨在治療與涉及Akt之路徑的調控異常相關之疾病的醫藥所持續需要。本文所述之本發明化合物、組合物及方法係針對此等需要及其他目標。
本發明尤其提供式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽；其中以下定義組成成員。
本發明亦提供一種組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本發明亦提供治療癌症及其他疾病之方法，其包含向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在以下描述中闡述本發明之一或多個實施例之細節。本發明之其他特徵、目標及優勢自描述及申請專利範圍將顯而易見。
本發明尤其提供式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽；其中：X為N或CR4；Y為N或CR5；Z為N或CR6，其限制條件為X、Y及Z中之至少一者為碳；A為C6-10芳基、5-10員雜芳基或C3-7環烷基，其中該C6-10芳基、5-10員雜芳基及C3-7環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Q之取代基取代；R1為H、F、Cl、Br、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、4-6員雜環烷基或5-10員雜芳基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C6-10芳基、4-6員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中該1、 2或3個取代基中之至多一者為Cy；R2為H、C1-6烷基、C3-6環烷基或4-6員雜環烷基，其中該4-6員雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自RA之取代基取代；R3為H或C1-3烷基；或R2及R3連同其兩者均連接之氮原子一起形成視情況經1或2個獨立地選自RA之取代基取代之4-6員雜環烷基；R4為H、F、Cl、CN或C1-3烷基；R5為H、F、Cl、CN或C1-3烷基；R6為H、F、Cl、CN或C1-3烷基；R7為C1-3烷基；Q獨立地選自Cy1、-L-Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；其中至多兩個Q獨立地選自Cy1及-L-Cy1，且其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、 NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；L為C1-3伸烷基、(C1-3伸烷基)pO(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pS(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pC(O)(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pC(O)NRe(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pC(O)O(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pOC(O)(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pOC(O)NRe(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pNRe(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pNReC(O)NRf(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pS(O)(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pS(O)NRe(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pS(O)2(C1-3伸烷基)q或(C1-3伸烷基)pS(O)2NRe(C1-3伸烷基)q，其中出現在L之任何選項中之該C1-3伸烷基視情況經1、2或3個獨立地選自F、Cl、CN、NH2、NH(C1-3烷基)或N(C1-3烷基)2之取代基取代；Cy為C3-6環烷基、C6-10芳基、4-6員雜環烷基或5-10員雜芳基，其中該C3-6環烷基、C6-10芳基、4-6員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自Cy2及RB之取代基取代，其中該1、2或3個取代基中之至多一者為Cy2；Cy1為C3-6環烷基、C6-10芳基、4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基，其中該C3-6環烷基、C6-10芳基、4-6員雜環烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自RC之取代基取代；Cy2為C3-6環烷基、C6-10芳基、4-6員雜環烷基或5-6 員雜芳基，其中該C3-6環烷基、C6-10芳基、4-6員雜環烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自RD之取代基取代；RA、RB、RC及RD各自獨立地選自鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、NRc1Rd1、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1及Rd1各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10員雜芳基-C1-3烷基、C3-7環烷基-C1-3烷基及4-10員雜環烷基-C1-3烷基，其中該C6-10芳基-C1-3烷基、5-10員雜芳基-C1-3烷基、C3-7環烷基-C1-3烷基及4-10員雜環烷基-C1-3烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、鹵基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRg)NRc3Rd3、NRc3C(=NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；或Rc及Rd連同其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基或5員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、鹵基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、 NRc3C(O)ORa3、C(=NRg)NRc3Rd3、NRc3C(=NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；或Rc1及Rd1連同其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基或5員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、鹵基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRg)NRc3Rd3、NRc3C(=NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；Ra2、Rb2、Rc2及Rd2各自獨立地選自H、C1-3烷基及C3-6環烷基；或Rc2及Rd2連同其所連接之N原子一起形成4、5或6員雜環烷基或5員雜芳基；Ra3、Rb3、Rc3及Rd3各自獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10員雜芳基-C1-3烷基、C3-7環烷基-C1-3烷基及4-10員雜環烷基-C1-3烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10員雜芳基-C1-3烷基、C3-7環烷基-C1-3烷基及4-10員雜環烷基-C1-3烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基及C1-6鹵烷氧基之取代基取代； 或Rc3及Rd3連同其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基或5員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基及C1-6鹵烷氧基之取代基取代；Re及Rf各自獨立地選自H及C1-4烷基；Rg為H、CN或NO2；n為0或1；p為0或1；且q為0或1。
在一些實施例中，X為CR4；Y為CR5；且Z為CR6。
在一些實施例中，X為N；Y為CR5；且Z為CR6。
在一些實施例中，X為CR4；Y為N；且Z為CR6。
在一些實施例中，X為CR4；Y為CR5；且Z為N。
在一些實施例中，R2為H、C1-6烷基、C3-6環烷基或4-6員雜環烷基，其中該4-6員雜環烷基視情況經C1-3烷基取代。
在一些實施例中，R2為H或C1-6烷基。
在一些實施例中，R3為H。
在一些實施例中，R2與R3均為H。
在一些實施例中，R1為H、F、Cl、Br、CN、C1-6烷基、C2-6炔基、C6-10芳基或5-10員雜芳基，其中該C1-6烷基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-6員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經一個選自鹵基、C1-6烷基、ORa、SRa及C(O)NRcRd之取代基取代。
在一些實施例中，R1係選自H、F、Cl、Br、CN、甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙基氧基甲基、異丙基氧基甲基、環丁基氧基甲基、環丙基甲基氧基甲基、甲基硫基甲基、乙基硫基甲基、苯基、噻吩基、吡啶基、甲基吡唑基、噻唑基、萘基、嘧啶基、氟吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基胺基羰基吡啶基及羥基甲基丁炔基。
在一些實施例中，R1係選自H、F、Cl、Br、CN及甲基。
在一些實施例中，R1為H。
在一些實施例中，A為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Q之取代基取代之苯基。
在一些實施例中，A為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Q之取代基取代之5-10員雜芳基。
在一些實施例中，A係選自吡啶基、噻吩基、噻唑基及吡唑基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Q之取代基取代。
在一些實施例中，A為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Q之取代基取代之C3-7環烷基。
在一些實施例中，A為環己基或環丙基。
在一些實施例中，Q獨立地選自Cy1、鹵基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN及ORa1。
在一些實施例中，Q獨立地選自F、三氟甲基、甲氧基、CN、乙炔、甲基吡唑基、噻吩基、吡啶基及嘧啶基。
在一些實施例中，R4、R5及R6各自為H。
在一些實施例中，R7為甲基，乙基或異丁基。
在一些實施例中，R7為甲基。
在一些實施例中，n為1。
在一些實施例中，n為0。
在一些實施例中，X為N或CH；Y為N或CH；Z為N或CH，其限制條件為X、Y及Z中之至少兩者為CH；R1為H、F、Cl、Br、CN、甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙基氧基甲基、異丙基氧基甲基、環丁基氧基甲基、環丙基甲基氧基甲基、甲基硫基甲基、乙基硫基甲基、苯基、噻吩基、吡啶基、甲基吡唑基、噻唑基、萘基、嘧啶基、氟吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基胺基羰基吡啶基或羥基甲基丁炔基；R2為H或甲基；R3為H或甲基；R7為甲基；A為苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、環己基或環丙基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自F、三氟甲基、甲氧基、CN、乙炔、甲基吡唑基、噻吩基、吡啶基及嘧啶基之取代基取代；且n為0或1。
在一些實施例中，本發明化合物具有式IIa或IIb：
在一些實施例中，本發明化合物具有式III：
在一些實施例中，本發明化合物具有式IV：
在一些實施例中，本發明化合物具有式V：
應進一步瞭解，為明確起見在單獨實施例之上下文中描述的本發明之某些特徵亦可於單一實施例中組合提供(而該等實施例意欲就如同以多個從屬形式書寫一般進 行組合)。反之，為簡潔起見在單一實施例之上下文中描述的本發明之各種特徵亦可單獨或以任何適合次組合形式提供。
在本說明書中之各處，本發明化合物之取代基係以群組或範圍形式揭示。明確預定本發明包括此等群組及範圍之成員的各個及所有個別次組合。舉例而言，術語「C1-6烷基」明確預定個別地揭示甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。
術語「n員」(其中n為整數)通常描述某一部分中之成環原子數，其中成環原子數為n。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之一實例，吡唑基為5員雜芳基環之一實例，吡啶基為6員雜芳基環之一實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之一實例。
在本說明書中之各處，描述連接取代基。明確預定各連接取代基包括連接取代基之正向及反向形式兩者。舉例而言，-NR(CR’R”)n-包括-NR(CR’R”)n-與-(CR’R”)nNR-兩者。當結構明顯需要連接基團時，針對彼基團列出之馬庫西(Markush)變數應理解為連接基團。舉例而言，若結構需要連接基團且彼變數之馬庫西基團定義列出「烷基」或「芳基」，則應瞭解「烷基」或「芳基」分別代表連接伸烷基或伸芳基。
如本文所用，片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。如本文所用，術語「經取代」意謂氫原子被移除且置換為取代基。應瞭解在既定原子處之取代受原子 價限制。
在整篇定義中，術語「Cn-m」指示包括終點之一定範圍，其中n及m為整數且指示碳數。實例包括C1-4、C1-6及其類似物。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Cn-m烷基」係指可為直鏈或分支鏈之具有n至m個碳原子的飽和烴基。在一些實施例中，烷基含有1至6、1至4或1至3個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及其類似基團之化學基團。連接烷基在本文中稱為「伸烷基」。
如本文所用，「Cn-m烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有n至m個碳之烷基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6、2至4或2至3個碳原子。例示性烯基包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。
如本文所用，「Cn-m炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵且具有n至m個碳之烷基。例示性炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6、2至4或2至3個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「鹵基」或「鹵素」包括氟基、氯基、溴基及碘基。
如本文所用，術語「Cn-m鹵烷基」係指具有多達{2(n至m)+1}個可相同或不同之鹵素原子之Cn-m烷基。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6或1至4個碳原子。例示性鹵烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷基為氟烷基。
如本文所用，術語「Cn-m烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳。例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及其類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「Cn-m鹵烷氧基」係指式-O-鹵烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳。例示性烷氧基包括三氟甲氧基及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷氧基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「Cn-m芳基」係指單環或多環(例如具有2、3或4個稠環)芳族烴，諸如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基及其類似基團，其中芳基具有n至m個環碳。在一些實施例中，芳基具有6至約20個碳原子、6至約15個碳原子或6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「雜芳基」係指具有至少一個選自硫、氧及氮之雜原子環成員之單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、 2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N皆可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5-10個環原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5-6個環原子及1或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為5員或6員雜芳基環。
5員雜芳基環為具有5個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性5員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。
6員雜芳基環為具有6個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性6員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及噠嗪基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Cn-m環烷基」係指包括環化烷基及烯基且具有n至m個環成員碳原子之非芳族環烴。環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠環)基團及螺環。環烷基可具有3、4、5、6或7個成環碳(C3-7)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環成員、3至5個環成員或3至4個環 成員。在一些實施例中，環烷基為單環的。在一些實施例中，環烷基為單環或雙環的。在一些實施例中，環烷基為C3-6單環環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況經側氧基或側硫基取代。環烷基亦包括亞環烷基。例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、降冰片基(norbornyl)、降蒎烷基(norpinyl)、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[1.1.1]戊烷基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基之定義中亦包括具有一或多個芳族環稠合(亦即共同具有鍵)至環烷基環之部分，例如環戊烷、環己烷及其類似物之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由任何成環原子(包括稠合芳族環之成環原子)連接。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分，其具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員，且其具有4-10個環成員或4-6個環成員。雜環烷基包括單環4、5、6及7員雜環烷基。雜環烷基可包括單環或雙環(例如具有兩個稠合或橋接環)環系統。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2或3個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子之單環基團。雜環烷基之實例包括氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、哌喃及其類似基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經側氧基或側硫 基(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2等)取代或氮原子可經四級銨化。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個芳族環稠合(亦即共同具有鍵)至雜環烷基環之部分，例如哌啶、嗎啉、氮呯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可經由任何成環原子(包括稠合芳族環之成環原子)連接。
如本文所用，術語「Cn-m芳基-Cn-m烷基」係指經一個Cn-m芳基取代之Cn-m烷基。在一些實施例中，Cn-m芳基-Cn-m烷基為苯甲基。
如本文所用，「5-10員雜芳基-C1-3烷基」係指經一個5-10員雜芳基取代之C1-3烷基。一實例為吡啶基甲基。
如本文所用，「C3-7環烷基-C1-3烷基」係指經一個C3-7環烷基取代之C1-3烷基。一實例為環戊基甲基。
如本文所用，「4-10員雜環烷基-C1-3烷基」係指經一個4-10員雜環烷基取代之C1-3烷基。一實例為哌啶基甲基。
在某些場合，定義或實施例係指特定環(例如氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指示，否則此等環可連接任何環成員，其限制條件為不超過原子之原子價。舉例而言，氮雜環丁烷環可在任何環位置處連接，而氮雜環丁烷-3-基環在3-位置處連接。
本文所述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個 立體中心)。除非另外指示，否則預定所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體。含有經不對稱取代之碳原子之本發明化合物可分離成光學活性或外消旋形式。如何自非光學活性起始材料製備光學活性形式之方法在此項技術中為已知的，諸如藉由離析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體亦可存在於本文所述之化合物中，且所有此等穩定異構體皆涵蓋在本發明中。描述本發明化合物之順式及反式幾何異構體且其可以異構體之混合物形式或以分離之異構體形式分離。
可藉由此項技術中已知之眾多方法中之任一者對化合物之外消旋混合物進行離析。一例示性方法包括使用為光學活性成鹽有機酸之對掌性離析酸進行分步再結晶。適用於分步再結晶方法之離析劑為例如光學活性酸，諸如D型及L型酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸。適於分步結晶方法之其他離析劑包括α-甲基苯甲基胺之立體異構純形式(例如S及R形式或非對映異構純形式)、2-苯基甘胺醇、去甲麻黃鹼(norephedrine)、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
亦可藉由在裝填有光學活性離析劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶離來進行外消旋混合物之離析。適合的溶離溶劑組成可由熟習此項技術者確定。
在一些實施例中，本發明化合物具有(R)-構型。在其他實施例中，化合物具有(S)-構型。
本發明化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵交換並伴隨質子遷移所產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構體，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。例示性質子轉移互變異構體包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及質子可佔據雜環系統之兩個或兩個以上位置之環狀形式，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚及2H-異吲哚及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代在空間上鎖定為一種形式。
本發明化合物亦可包括中間物或最終化合物中存在之原子之所有同位素。同位素包括原子序數相同但質量數不同之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。
如本文所用之術語「化合物」意欲包括所述結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可連同諸如水及溶劑之其他物質一起獲得(例如水合物及溶劑合物)或可經分離。
在一些實施例中，本發明化合物或其鹽實質上經分離。 「實質上經分離」意謂化合物自其形成或被偵測到之環境至少部分或實質上分離。部分分離可包括例如富含本發明化合物之組合物。實質上分離可包括含有至少約50 重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%的本發明化合物或其鹽之組合物。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理受益/風險比相稱的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用之表達「環境溫度」及「室溫」為此項技術中所瞭解，且通常指溫度(例如反應溫度)大致為進行反應之房間之溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文所述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由使所存在的酸或鹼部分轉化成其鹽形式而經改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如自非毒性無機酸或有機酸形成之母體化合物的非毒性鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水或有機溶劑或兩者之混合物中反應來製備；一般而言，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、 異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)之非水性介質較佳。適合鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中，其各自係以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，本文所述之化合物包括N-氧化物形式。
合成
本發明化合物(包括其鹽及N-氧化物)可使用已知有機合成技術製備且可根據眾多可能之合成途徑(諸如以下流程中之合成途徑)中之任一者來合成。製備本發明化合物之反應可在可易於由熟習有機合成技術者選擇之適合溶劑中進行。適合溶劑可實質上不與起始材料(反應物)、中間物或產物在反應進行溫度(例如可在溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度之範圍內的溫度)下反應。既定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，適於特定反應步驟之溶劑可由熟習此項技術者選擇。
本發明化合物之製備可包括各種化學基團之保護及脫除保護。保護及脫除保護之需要及適當保護基之選擇可易於由熟習此項技術者確定。保護基之化學性質可見於例如Wuts及Greene,Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley & Sons：New Jersey,(2007)中，其係以全文引用的方式併入本文中。
可根據此項技術中已知之任何適合方法監測反應。舉 例而言，產物形成可藉由分光手段，諸如核磁共振光譜法(例如1H或13C)、紅外光譜法、分光光度測定法(例如紫外-可見)、質譜；或藉由層析方法，諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC)進行監測。
以下流程意欲提供關於製備本發明化合物之一般性指導。熟習此項技術者應理解流程中所示之製備可使用一般性有機化學知識來修改或最佳化以製備本發明之各種化合物。
流程1試劑：(a)BH3/THF/室溫；(b)鄰苯二甲醯亞胺/PPh3/DEAD/THF/室溫；(c)4M HCl/二噁烷/THF
可藉由使用諸如BH3及LAH之還原劑將α-胺基羧酸(I-a，A為芳基、雜芳基或環烷基)轉化成α-胺基醇(I-b)。α-胺基醇(I-b)可在光延(Mistsunobu)條件下反應以提供經保護之二胺(I-c)。光延轉化之方法及反應條件論述於Synthesis 1981,1-28中。選擇性脫除(I-c)之Boc基團保護可使用諸如4 M HCl二噁烷或TFA之強酸在諸如甲醇或DCM之極性溶劑中進行以得到胺(I-d)。許多 不同保護基可為熟習此項技術者所用且可在此處使用，只要其不干擾轉化即可。對胺進行保護之方法描述於標準參考卷，諸如Wuts及Greene(上文)中。
流程2試劑：(a)DIPEA/1-丁醇/140℃/微波；(b)芳基硼酸頻哪醇酯/雙(三-第三丁基膦)鈀/DIPEA/二噁烷/H2O/110℃；(c)肼/MeOH/THF/室溫。
使用諸如DIPEA或TEA之有機鹼，酯(II-a，L=Cl或Br；X、Y及Z各自為如本文整篇定義之氮或碳環成員)與胺(I-d)在諸如1-丁醇或二噁烷之極性溶劑中之分子間環化可提供二取代之異吲哚酮或氮雜異吲哚酮(II-b)。高溫及/或微波照射可促進環化反應。可使用鈴木(Suzuki)偶合程序使鹵化物(II-b)與芳基硼酸頻哪醇酯偶合以形成中間物II-c(其中Ar為芳基硼酸頻哪醇酯中之芳族基團，諸如吡唑基團)。鈴木樣偶合通常使用諸如Pd(PPh3)4或雙(三-第三丁基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑以無機或有機鹼在諸如二噁烷、THF或DMF之含水醚 性溶劑中進行。鈀介導之偶合之方法描述於標準參考卷，諸如Schlosser編Organometallics in Synthesis,John Wiley & Sons Ltd.,New York,New York,2002中。用肼對II-c進行鹼性處理以移除鄰苯二甲醯亞胺保護基可產生胺(II-d)。
流程3試劑：(a)BH3/THF/室溫；(b)4M HCl/二噁烷/THF；(c)DIPEA/1-丁醇/140℃/微波；(d)鄰苯二甲醯亞胺/PPh3/DEAD/THF/室溫；(e)4-取代-1-(C1-3烷基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑/雙 (三-第三丁基膦)鈀/DIPEA/二噁烷/H2O/110℃；(f)肼/MeOH/THF。
可藉由使用諸如BH3及LAH之還原劑，隨後用HCl或TFA對I-b進行酸性處理以移除Boc保護基而易於將α-胺基羧酸(I-a)轉化成α-胺基醇(III-c)。使用諸如DIPEA之有機鹼，酯(II-a，L=Cl或Br)用α-胺基醇(III-c)在諸如1-丁醇之極性溶劑中進行之分子間鹵基置換可產生中間物(Int-1)，其經受分子內環化以產生異吲哚酮或氮雜異吲哚酮(III-d)。Br置換在諸如室溫之溫和條件下充分進行。環化反應可受益於高溫及微波照射。醇(III-d)可在光延條件下反應以提供經鄰苯二甲醯亞胺保護之胺(III-e)。可使用鈴木偶合程序使鹵化物(III-e)與4-取代-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑偶合。用肼對III-f進行鹼性處理以移除鄰苯二甲醯亞胺保護基可產生胺(III-g)。
流程4
流程4試劑：(a)1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸頻哪醇酯/雙(三-第三丁基膦)鈀/DIPEA/二噁烷/H2O；(b)NBS/THF；(c)Zn(CN)2/Pd(PPh3)4/NMPD/190℃；(d)芳基硼酸/雙(三-第三丁基膦)鈀/DIPEA/二噁烷/H2O/110℃；(e)HC≡CR/Cul/Pd(PPh3)2Cl2/DIPEA/65℃；(f)肼/MeOH/THF可使用鈴木偶合程序使溴化物(IV-a，P為胺基保護基)與1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑偶合。所得化合物(IV-b)可使用NBS溴化以形成溴化物(IV-c)。可接著使用雙(三-第三丁基膦)鈀作為催化劑，使溴化物(IV-c)與多種芳基硼酸(Ar-B(OH)2，其中Ar為芳族部分)反應，隨後用肼進行鹼性處理以移除保護基，藉此產生多種芳基取代之化合物(IV-e)。亦可使用四(三苯基膦)鈀(0)作為催化劑使溴化物(IV-c) 與氰化鋅反應，隨後用肼進行鹼性處理以移除鄰苯二甲醯亞胺保護基，進而產生氰基取代之化合物(IV-d)。亦可使用薗頭(Sanagoshia)偶合程序使溴化物(IV-c)與多種炔反應，隨後用肼進行鹼性處理以移除鄰苯二甲醯亞胺保護基，進而產生多種炔基取代之化合物(IV-f)。
流程5試劑：(a)4-氯-1-(C1-3烷基)-1H-吡唑-5-硼酸頻哪醇酯/雙(三-第三丁基膦)鈀/DIPEA/二噁烷/H2O；(b)戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷/DCM/室溫；(c)NHR1R2/NaBH(OAc)3/THF。
可使用鈴木偶合程序使溴化物(V-a)與4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸頻哪醇酯反應。所得醇(V-b)可由戴斯-馬丁高碘烷氧化以產生醛(V-c)，可使其與多種胺反應以產生還原性胺化產物(V-d)。
流程6
流程6試劑：(a)BH3/THF/室溫；(b)芳基硼酸/Pd(PPh3)4/Na2CO3/二噁烷/H2O；(c)4M HCl/二噁烷/THF可藉由使用諸如BH3及LAH之還原劑而易於將α-胺基羧酸(VI-a)轉化成α-胺基醇(VI-b)。可使所得溴化物(VI-b)與多種芳基硼酸(Ar-B(OH)2，其中Ar為芳族部分)在鈴木偶合條件下反應以提供多種聯芳基產物(VI-c)。用諸如4 M HCl二噁烷或TFA之強酸在諸如甲醇或DCM之極性溶劑中對VI-c進行酸性處理以移除Boc保護基可得到α-胺基醇(VI-d)。
效用
本發明化合物可抑制Akt激酶家族之一或多個成員之活性且因此適用於治療與Akt信號傳導之調控異常或Akt起作用之信號傳導路徑(諸如PI3K/PTEN/Akt/mTOR路徑)之調控異常相關的疾病及病症。
本發明化合物可抑制Akt1、Akt2及Akt3中之一或多者。在一些實施例中，化合物對一種Akt之選擇性超過 另一者。「選擇性」意謂化合物結合或抑制某一Akt激酶之親和力或效能相較於諸如另一Akt激酶之參照酶分別更大。舉例而言，化合物對Akt1之選擇性可超過Akt2及Akt2，對Akt2之選擇性可超過Akt1及Akt3，或對Akt3之選擇性可超過Akt1及Akt2。在一些實施例中，化合物抑制所有Akt家族成員(例如Akt1、Akt2及Akt3)。在一些實施例中，化合物對Akt之選擇性可超過其他激酶，諸如受體及非受體Ser/Thr激酶，諸如TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK及mTOR；受體Tyr激酶，諸如EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2；及非受體Tyr激酶，諸如Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK或ABL。一般而言，選擇性可為至少約5倍、至少約10倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約500倍或至少約1000倍。
本發明之另一態樣係關於治療個體(例如患者)之Akt激酶相關性疾病或病症之方法，其係藉由向需要此治療之個體投與治療有效量或劑量之本發明化合物或其醫藥組合物來達成。Akt激酶相關性疾病可包括直接或間接與Akt激酶之表現或活性，包括過度表現及/或活性程度異 常相關之任何疾病、病症或病狀。活性程度異常可藉由比較正常健康組織或細胞中之活性程度與患病細胞中之活性程度來確定。Akt激酶相關性疾病亦可包括可藉由調節Akt激酶活性加以預防、改善或抑制之任何疾病、病症或病狀。在一些實施例中，疾病之特徵在於Akt1、Akt2及Akt3中之一或多者之活性或表現異常(例如過度表現)。在一些實施例中，疾病之特徵在於Akt1、Akt2或Akt3突變。
Akt激酶相關性疾病之實例包括癌症，諸如卵巢癌、胰腺癌、乳癌、前列腺癌、結腸癌、腦癌、肺癌、頭頸部癌、黑素瘤、胃癌、肝細胞癌(HCC)、子宮內膜癌、腎癌、白血病(例如慢性淋巴細胞白血病(CLL))及淋巴瘤(例如套膜細胞淋巴瘤(MCL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)等)。
本發明化合物亦可適用於治療考登症候群(Cowden Syndome)或其症狀。
如本文所用，可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
如本文所用，片語「治療有效量」係指引發由研究人員、獸醫、醫學醫生或其他臨床醫師在組織、系統、動物、個體或人類中所尋求之生物或醫學反應之活性化合物或醫藥藥劑的量。
如本文所用，術語「治療」係指以下一或多者：(1)抑制疾病；例如抑制正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理學或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即遏制病理學及/或症狀之進一步發展)；及(2)改善疾病；例如改善正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理學或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即逆轉病理學及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重性。在一個實施例中，治療包括預防疾病；例如預防可能易患疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯示疾病之病理學或症狀之個體的疾病、病狀或病症。
組合療法
癌細胞生長及存活可受多個信號傳導路徑影響。因此，將適用的是組合不同激酶抑制劑以治療此等病狀，該等激酶抑制劑對活性受其調節之激酶展現不同偏好。此方法藉由靶向多個信號傳導路徑，藉此降低細胞中出現藥物抗性之可能性，且降低治療劑之毒性而證明高度有效。
因此，本發明之Akt抑制劑可與一或多種其他激酶抑制劑組合用於治療受多個信號傳導路徑影響之疾病，諸如癌症。舉例而言，本發明化合物可與下列激酶之一或多種抑制劑組合治療癌症：TGF-β R、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGF α R、PDGF β R、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、 TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK、B-Raf及Pim。另外，本發明之Akt抑制劑可與和與Akt相同之路徑相關之激酶(諸如PI3K及mTOR激酶)的抑制劑組合。
本發明之Akt抑制劑可另外與一或多種抗癌藥物(諸如化學治療劑)組合使用。例示性化學治療劑包括蛋白體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib))、沙利度胺(thalidomide)、雷利米德(revlimid)、順鉑(cisplatin)、泰索帝(taxotere)、泰素(taxol)、依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、開普拓(camptostar)、拓撲替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、埃博黴素(epothilones)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、甲胺蝶呤(methoxtrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、美法侖(melphalan)、阿黴素(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)、亞硝脲氮芥(carmustine)及其類似物。
本發明之Akt抑制劑可另外與一或多種消炎劑、類固醇、免疫抑制劑或治療性抗體組合使用。
當向患者投與一種以上醫藥藥劑時，其可同時、依序或以其組合形式(例如對於兩種以上藥劑而言)投與。
醫藥調配物及劑型
當用作醫藥時，本發明化合物可以醫藥組合物形式投 與。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且視需要局部治療抑或全身性治療及欲治療之區域而定，可藉由多種途徑投與。投藥可為局部(包括經皮、表皮、經眼及投向黏膜，包括鼻內、陰道及直腸傳遞)、經肺(例如藉由吸入或吹入散劑或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸投藥。非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內注射或輸注；或顱內(例如鞘內或腦室內)投藥。非經腸投藥可呈單一推注劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵達成。用於局部投藥之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏劑、洗劑、乳膏劑、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及散劑。習知醫藥載劑、水性、粉末狀或油性基質、增稠劑及其類似物可為必需或所需要的。
本發明亦包括含有作為活性成分之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)組合的醫藥組合物。在一些實施例中，組合物適於局部投藥。在製備本發明組合物時，活性成分通常與賦形劑混合、藉由賦形劑稀釋或封閉在呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之該種載體內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為充當活性成分之媒劑、載劑或介質之固體、半固體或液體材料。因此，組合物可呈錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如多達10重量%活性化合物之軟膏劑、軟質及硬 質明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝散劑形式。
在製備調配物時，活性化合物可在與其他成分組合之前進行研磨以提供適當粒度。若活性化合物實質上不可溶，則其可研磨成粒度小於200目。若活性化合物實質上可溶於水，則粒度可藉由研磨調整以在調配物中提供實質上均一分佈，例如約40目。
可使用已知研磨程序(諸如濕磨)研磨本發明化合物以獲得適於形成錠劑及其他調配物類型之粒度。本發明化合物之細粉狀(奈米顆粒)製劑可藉由此項技術中已知之方法製備，例如參見國際申請案第WO 2002/000196號。
適合賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠(gum acacia)、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本發明之組合物可經調配以在藉由使用此項技術中已知之程序向患者投藥之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
在一些實施例中，醫藥組合物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含約98% 微晶纖維素及約2%二氧化矽(w/w)。
在一些實施例中，組合物為包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑的持續釋放組合物。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自微晶纖維素、乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素及聚環氧乙烷之組分。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、乳糖單水合物及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、乳糖單水合物及聚環氧乙烷。在一些實施例中，組合物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102TM。在一些實施例中，乳糖單水合物為Fast-flo 316TM。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M(例如Methocel K4 M PremierTM)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV(例如Methocel K00LVTM)。在一些實施例中，聚環氧乙烷為聚環氧乙烷WSR 1105(例如Polyox WSR 1105TM)。
在一些實施例中，使用濕式粒化方法來製造組合物。在一些實施例中，使用乾式粒化方法來製造組合物。
組合物可調配成單位劑型，各劑量含有約5至約1,000 mg(1 g)、更通常約100 mg至約500 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10 mg活性成分。在一些 實施例中，各劑量含有約50 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25 mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為用於人類受檢者及其他哺乳動物之單位劑量之物理離散單元，各單元含有經計算以產生所要治療效應之預定量之活性材料與適合醫藥賦形劑結合。
活性化合物可在廣泛劑量範圍內有效且通常以治療有效量投與。然而，應瞭解實際投與之化合物之量將通常由醫師根據相關情形來確定，該等情形包括欲治療之病狀、所選投藥途徑、投與之實際化合物，個別患者之年齡、體重及反應，患者之症狀之嚴重性及其類似情形。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療的特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況及處方醫師之判斷而變化。本發明化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可視許多因素，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投藥途徑而變化。舉例而言，本發明化合物可提供於含有約0.1至約10% w/v化合物之生理緩衝水溶液中以用於非經腸投藥。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1 μg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量可能取決於諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方及其投藥途徑之變數。有效劑量可自由活體外或動物模型測試系統獲得之劑量-反應曲線外推而來。
對於製備諸如錠劑之固體組合物，將主要活性成分與 醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組合物。當稱此等預調配組合物為均質時，活性成分通常均勻分散在整個組合物中以使組合物可易於再分成等效單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。此固體預調配物接著再分成含有例如約0.1至約1000 mg本發明活性成分之上述類型的單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可經包衣或以其他方式混配以提供給予作用延長之優勢之劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量組分及外部劑量組分，後者呈位於前者之上之包膜形式。兩種組分可由用於抵抗胃中之崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放之腸溶層分隔開。多種材料可用於此等腸溶層或包衣，此等材料包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠(shellac)、十六醇及乙酸纖維素之材料之混合物。
本發明之化合物及組合物可併入以用於經口或藉由注射投藥之液體形式包括水溶液、經適合調味之糖漿、水性或油性懸浮液，及經調味之乳液，其具有可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)，以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及散劑。液體或固體組合物可含有如上所述之適合醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以達成局部或全身性效應。組合物可藉由 使用惰性氣體進行霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置呼吸或霧化裝置可連接至面罩(face masks tent)或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或散劑組合物可經口或經鼻自以適當方式傳遞調配物之裝置投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏劑可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林(white Vaseline)及其類似物之疏水性載劑。乳膏劑之載劑組成可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及十六基硬脂醇)之組合。可使用異丙醇及水，適合時與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物)組合來調配凝膠劑。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1、至少約0.25、至少約0.5、至少約1、至少約2或至少約5 wt%之本發明化合物。局部調配物可適合地包裝於例如100 g之管中，該等管視情況結合有治療所選適應症，例如牛皮癬或其他皮膚病狀之說明書。
向患者投與之化合物或組合物之量將視所投與物、投藥目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投藥方式及其類似因素而變化。在治療應用中，組合物可以足以治癒或至少部分遏制疾病及其併發症之症狀的量向已罹患該疾病之患者投與。有效劑量將取決於所治療之疾病病狀以及主治臨床醫師按照諸如疾病之嚴重性，患者之年齡、體重及總體狀況及其類似因素之因素進行的判斷。
向患者投與之組合物可呈上述醫藥組合物形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可包裝用於按原樣使用或可凍乾，其中凍乾製劑在投藥之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常將介於3與11之間、更佳為5至9且最佳為7至8。應瞭解使用某些上述賦形劑、載劑或穩定劑將導致形成醫藥鹽。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定目的、化合物之投與方式、患者之健康及狀況，及處方醫師之判斷而變化。本發明化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可視許多因素，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投藥途徑而變化。舉例而言，本發明化合物可提供於含有約0.1至約10% w/v化合物之生理緩衝水溶液中以用於非經腸投藥。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1 μg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量可能取決於諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方及其投藥途徑之變數。有效劑量可自由活體外或動物模型測試系統獲得之劑量-反應曲線外推而來。
經標記化合物及分析方法
本發明化合物可另外適用於研究正常及異常組織中之生物過程，包括激酶信號傳導。因此，本發明之另一態樣係關於本發明之經標記(放射性標記、螢光標記等) 化合物，其將不僅適用於成像技術中而且亦適用於定位及定量組織樣品(包括人類)中之Akt及藉由抑制經標記化合物之結合來鑒別Akt配體的活體外分析與活體內分析兩者中。因此，本發明包括含有該等經標記化合物之Akt分析。
本發明進一步包括本發明之經同位素標記化合物。「同位素」或「放射性標記」化合物為本發明化合物之一或多個原子經原子質量或質量數不同於在自然界中通常所見(亦即天然存在)之原子質量或質量數的原子置換或取代。可併入本發明化合物中之適合放射性核種包括(但不限於)3H(對於氚而言，亦寫作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。併入本發明放射性標記化合物中之放射性核種將視彼放射性標記化合物之特定應用而定。舉例而言，對於活體外Akt標記及競爭分析而言，併有3H、14C、82Br、125I、131I或35S之化合物將通常最適用。對於放射性成像應用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br將通常最適用。
應瞭解「放射性標記」或「經標記化合物」為已併有至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種係選自由3H、14C、125I、35S及82Br組成之群。在一些實施例中，化合物併有1、2或3個氘原子。使放射性同位素併入有機化合物中之合成方法在此項技術中為已知的。
詳言之，在篩檢分析中可使用本發明之經標記化合物來鑒別及/或評估化合物。舉例而言，可藉由追蹤標記以監測經標記之新近合成或鑒別之化合物(亦即測試化合物)在與Akt接觸時之濃度變化來評估其結合Akt的能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記)的降低已知會結合Akt之另一化合物(亦即標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合Akt之能力直接與其結合親和力相關。反之，在一些其他篩檢分析中，對標準化合物進行標記且測試化合物未標記。因此，監測經標記標準化合物之濃度以評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且因此確定測試化合物之相對結合親和力。
套組
本發明亦包括適用於例如治療或預防Akt相關性疾病或病症(諸如癌症)之醫藥套組，其包括一或多個含有包含治療有效量之本發明化合物之醫藥組合物的容器。如對熟習此項技術者而言將顯而易見，此等套組必要時可進一步包括一或多種各種習知醫藥套組組分，諸如含一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器，其他容器等。呈插頁或標簽形式之指示欲投與之組分之量、投藥指南及/或混合組分之指南的說明書亦可包括在套組中。
本發明將藉由特定實例之方式更詳細描述。下列實例係出於說明性目的而提供，且不欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將易於認識到可進行改變或修改以 產生基本上相同結果之多種非關鍵參數。已根據至少一種下文所述之分析發現實例之化合物為Akt抑制劑。
實例
以下提供本發明化合物之實驗程序。在Waters質量引導之分離系統上對一些所製備化合物進行Open Access Prep LC-MS純化。操作此等系統之基本設備設置、方案及控制軟體已在文獻中詳述。參見例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)；及「Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004)。經分離化合物通常在下列條件下經受分析型液相層析質譜(LCMS)純化：儀器：Agilent 1100系列，LC/MSD，管柱：Waters SunfireTM C18 5 μm，2.1×5.0 mm，緩衝液：移動相A：含0.025% TFA之水及移動相B：含0.025% TFA之乙腈；在3分鐘內B自2%梯度至80%，流速1.5毫升/分鐘。
亦以製備型規模藉由如實例中所指示之具有MS偵測器之逆相高效液相層析(RP-HPLC)或急驟層析(矽膠)分離一些所製備化合物。典型製備型逆相高效液相層析 (RP-HPLC)管柱條件以下在方法A及B中闡述。
除非另外指示，否則實例化合物係使用酸性條件(方法A)藉由製備型HPLC純化且以TFA鹽形式獲得，或使用鹼性條件(方法B)藉由製備型HPLC純化且以游離鹼形式獲得。
方法A：
管柱：Waters Sun Fire C18，5 μm粒度，30×100 mm；
移動相：水(0.1% TFA)/乙腈
流速：60 mL/min
梯度：5分鐘或12分鐘自5%乙腈/95%水至100%乙腈
方法B：
管柱：Waters X Bridge C18，5 μm粒度，30×100 mm；
移動相：水(0.15% NH4OH)/乙腈
流速：60 mL/min
梯度：5分鐘或12分鐘自5%乙腈/95%水至100%乙腈
除非另外規定，否則含有一或多個對掌性中心之以下實例化合物及中間物係以對映異構純形式或以非外消旋或外消旋混合物形式獲得。
中間物1：4-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑
在70℃下攪拌1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑(1.00 g，4.81 mmol)及N-氯丁二醯亞胺(0.671 g，5.05 mmol)於四氫呋喃(10 mL，100 mmol)中之溶液2小時。在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由combi-flash層析純化且用EtOAc/己烷(10-80%)溶離。純化得到1.08 g(78%產率)呈白色固體狀之所要產物。
中間物2：1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑
在0℃下向1,4-二甲基-1H-吡唑(480.0 mg，4.993 mol)於四氫呋喃(20 mL，300 mmol)中之溶液中添加含1.6 M正丁基鋰之己烷(4.7 mL，7.5 mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時且接著冷卻至-78℃。向溶液中添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(1.63 mL，7.99 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物0.5小時，接著升溫至0℃(花費0.5小時)。反應用鹽水淬滅且用EtOAc萃取(3次)。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由combi-flash層析純化且用EtOAc/己烷(0-60%)溶離。純化得到142 mg呈白色固體狀之產物。
中間物3：4-(甲氧基甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑
步驟A：(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇
在0℃下向1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.500 g，4.54 mmol)於甲醇(10 mL，200 mmol)中之溶液中添加四氫硼化鈉(0.515 g，13.6 mmol)。在室溫下攪拌反應1小時，且接著用鹽水淬滅，並用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(3次)。合併之有機相用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮以得到0.308 g(60.5%產率)呈無色油狀之最終產物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS實驗值：113.1(M+1)+。
步驟B：4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑
在0℃下向氫化鈉(0.128 g，3.21 mmol)於四氫呋喃(5 mL，60 mmol)中之懸浮液中添加含(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.300 g，2.68 mmol)之四氫呋喃(2 mL，20 mmol)。在室溫下攪拌反應1小時，且接著用冰浴冷卻。添加甲基碘(0.83 mL，13 mmol)。反應在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用鹽水淬滅且用EtOAc萃取(3次)。合併之有機相用水、鹽水洗滌，接著經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮以得到261 mg(77.2%產率)呈無色油狀之所要產物，其直接用於下一反應。LC/MS實驗值：127.2(M+1)+。
步驟C：4-(甲氧基甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑
在0℃下向4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑(261.0 mg，2.069 mmol)於四氫呋喃(5 mL，60 mmol)中之溶液中 添加含1.6 M正丁基鋰之己烷(3.88 mL，6.21 mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時且冷卻至-78℃。向溶液中添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.46 mL，2.3 mmol)。在-78℃下攪拌反應0.5小時且接著升溫至0℃(花費0.5小時)。反應混合物用鹽水淬滅，用1 N HCl水溶液調整至pH=6-7，且用EtOAc萃取(3次)。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮以得到棕色油狀物，其藉由combi-flash層析純化。LC/MS實驗值：253.1(M+1)+。
中間物4：4-(乙氧基甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑
標題化合物係實質上如對於中間物3所述來製備，例外之處為用碘乙烷替代碘甲烷。LC-MS實驗值：267.2(M+H)+。
中間物5：4-(2-丙氧基甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑
步驟A：4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑
在0℃下向(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(1.29 g，11.5 mmol)(自中間物3步驟A製備)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(4 mL，50 mmol)。在室溫下攪拌溶液3小時。在減壓下濃縮得到1.50 g(100%產率)呈白色固體狀之所要產物，其直接用於下一步驟。
步驟B：4-(異丙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑
在0℃下向氫化鈉(0.689 g，17.2 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之懸浮液中添加異丙醇(1.06 mL，13.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。在用冰浴冷卻之後，添加混合物至4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(1.50 g，11.5 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中。反應在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用冰浴冷卻，接著用鹽水淬滅，且用EtOAc萃取(2次)。合併之有機相用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由combi-flash層析純化，用EtOAc/己烷(50-100%)溶離。純化得到1.35 g(76.2%產率)呈白色固體狀之產物。LC/MS實驗值：155.0(M+1)+。
步驟C：4-(異丙氧基甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑
在0℃下向4-(異丙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑(1.35 g，8.75 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加含1.6 M正丁基鋰之己烷(19.2 mL，30.6 mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時且接著冷卻至-78℃。向所得溶液中添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(2.1 mL，10.0 mmol)。在-78℃下繼續反應0.5小時，接著升溫至0℃(花費約0.5小時)。反應混合物用鹽水淬滅，用1 N HCl水溶液調整至pH=6-7，且用EtOAc萃取(2次)。合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮得到棕色油狀物，其藉由combi-flash層析純化以得到2.24 g(91.3%產率)所要產物。LC-MS實驗值：281.0(M+H)+。
中間物6：4-(1-丙氧基甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑
標題化合物係實質上如對於中間物5所述來製備，例外之處為用1-丙醇替代2-丙醇。LC-MS實驗值：281.0(M+H)+。
中間物7：4-(環丁氧基甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑
標題化合物係實質上如對於中間物5所述來製備，例外之處為用環丁醇替代2-丙醇。LC-MS實驗值：293.1(M+H)+。
中間物8：4-(環丙基甲氧基甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑
標題化合物係實質上如對於中間物5所述來製備，例外之處為用環丙基甲醇替代2-丙醇。LC-MS實驗值：293.0(M+H)+。
中間物9：4-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑
步驟A：4-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑
在0℃下向氫化鈉(0.476 g，11.9 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之懸浮液中添加2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醇(1.00 g，7.93 mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。在用冰浴冷卻之後，添加反應混合物至甲基碘(2.5 mL，40 mmol)中。反應在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用鹽水淬滅且用EtOAc萃取(2次)。合併之有機相用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮以得到棕色殘餘物，其藉由combi-flash層析純化，用EtOAC/己烷(50-100%)溶離。純化得到0.401 g(36.1%產率)呈無色油狀之所要產物。LC/MS實驗值：141.1(M+1)。
步驟B：4-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑
在0℃下向4-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑(0.400 g，2.85 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加含1.6 M正丁基鋰之己烷(6.24 mL，9.99 mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時且接著冷卻至-78℃。向溶液中添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.70 mL，3.4 mmol)。在-78℃下繼續反應0.5小時，接著升溫至0℃(花費0.5小時)。反應混合物用鹽水淬滅，用1 N HCl水溶液調整至pH=6-7，且用EtOAc萃取(2次)。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮以得到棕色油狀物，其進一步純化以提供0.33 g(43%產率)所要產物。LC-MS實驗值：267.1(M+H)+。
中間物10：4-[(乙基硫基)甲基]-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑
步驟A：4-[(乙基硫基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑
4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(2.0 g，15 mmol)(根據中間物5步驟A製備)與乙烷硫醇鈉(2.6 g，31 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用鹽水淬滅且用EtOAc萃取(3次)。合併之萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到油狀殘餘物，其藉由combi-flash層析純化，用含20% EtOAc之己烷溶離以得到1.9 g(79%產率)所要產物。LC-MS實驗值：157.1(M+H)+。
步驟B：4-[(乙基硫基)甲基]-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑
在0℃下向4-[(乙基硫基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑(0.81 g，5.2 mmol)於四氫呋喃(3.0 mL)中之溶液中添加含1.6 M正丁基鋰之己烷(6.3 mL，10.mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時且接著冷卻至-78℃。向溶液中添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(2.06 mL，10.1 mmol)。在-78℃下繼續反應0.5小時，接著升溫至0℃(花費約0.5小時)。反應混合物用鹽水淬滅，用1 N HCl水溶液調整至pH=6-7，用EtOAc萃取(2次)。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮以得到一種油狀殘餘物，其藉由combi-flash層析純化，用EtOAC/己烷(20-100%)溶離。純化得到1.2 g(86%產率)呈淡黃色油狀之所要產物。LC-MS實驗值：283.1(M+H)+。
中間物11：4-[(甲基硫基)甲基]-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑
標題化合物係實質上如對於中間物10所述來製備，例外之處為用甲烷硫醇鈉替代乙烷硫醇鈉。LC-MS實驗值：269.0(M+H)+。
中間物12：(2S)-2-胺基-3-(2-氟苯基)丙-1-醇
在攪拌下向(2S)-2-胺基-3-(2-氟苯基)丙酸(10.00 g，54.59 mmol)於四氫呋喃(25 mL)中之溶液中逐滴添加含1.0 M硼烷-THF複合物之THF(100.0 mL)(新打口的)以保持內部溫度約0℃。在添加之後，在室溫下攪拌反應混合物3小時。混合物接著用冰浴冷卻，用AcOH：MeOH(1：5，50 mL)淬滅，且分配於飽和NaHCO3水溶液與二氯甲烷(DCM)之間。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下蒸發以得到油狀殘餘物，其在製備型HPLC上純化以得到純化所要產物。LC-MS實驗值：170.1(M+H)+。
中間物13：(2S)-2-胺基-3-(苯并噻吩-3-基)丙-1-醇
標題化合物係實質上如中間物12中所述來製備，例外之處為用(2S)-2-胺基-3-(苯并噻吩-3-基)丙酸替代(2S)-2-胺基-3-(2-氟苯基)丙酸。
中間物14：(2S)-2-胺基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-醇
在攪拌下向(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙酸(Aldrich)(10.00 g，30.00 mmol)於四氫呋喃(25 mL)中之溶液中逐滴添加含1.0 M硼烷-THF複合物之THF(100.0 mL，100.0 mmol)(新打開的)以保持內部溫度在0℃下(釋放氣體，約15分鐘)。在添加之後，在室溫(rt)下攪拌反應6小時，用冰浴冷卻，用AcOH：MeOH(1：5，50 mL)淬滅，且分配於飽和NaHCO3水溶液與DCM之間，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發以得到油狀殘餘物，其藉由combi-flash層析純化以得到所要中間物。LC-MS實驗值：320.1(M+H)+。
將中間物溶解於4 N HCl二噁烷溶液(20 mL)及甲醇(20 mL)中。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在減壓下直接蒸發得到最終產物。LC-MS實驗值：220.1(M+H)+。
中間物15：(2S)-2-胺基-3-(3-氰基-苯基)丙-1-醇
步驟A：[(1S)-1-(3-溴苯甲基)-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯
在攪拌下向(2S)-3-(3-溴苯基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酸(Chem-Impex)(15 g，44 mmol)於四氫呋喃(31 mL，380 mmol)中之溶液中逐滴添加含1.0 M硼烷-THF複合物之THF(130 mL)以保持溫度在0℃下(約15分鐘)。在添加之後，在室溫下攪拌反應混合物1小時，用 冰浴冷卻，用AcOH：MeOH(1：5，70 mL)淬滅，且分配於飽和NaHCO3水溶液與DCM之間，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以得到13.2 g(92%產率)粗所要產物，其不經進一步純化即用於下一反應中。LC-MS實驗值：330.1(M+H)+。
步驟B：(2S)-2-胺基-3-(3-氰基-苯基)丙-1-醇
向[(1S)-1-(3-溴苯甲基)-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯(1.00 g，3.03 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10.0 mL)中之溶液中添加氰化鋅(0.533 g，4.54 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(350 mg，0.30 mmol)。反應藉由鼓入N2 1分鐘來脫氣。在130℃下加熱反應混合物2小時。過濾粗材料且接著藉由矽膠管柱層析(40 g管柱，含0至50% EtOAc之己烷)純化以得到0.488 g(58%產率)呈灰白色粉末狀之所要中間物。LC-MS實驗值：177.1(M-Boc+H)+。
將白色中間物溶解於甲醇(2 mL)及4 N HCl二噁烷溶液(2 mL，8 mmol)中。在室溫下攪拌所得混合物2小時。在真空下直接蒸發得到所要最終產物。LC-MS實驗值：177.1(M+H)+。
中間物16：(2S)-2-胺基-3-(4-氰基-苯基)丙-1-醇
標題化合物係實質上如中間物15中所述來製備，例外 之處為用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酸(Chem-Impex)替代(2S)-3-(3-溴苯基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酸。
中間物17：(2S)-2-胺基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙-1-醇
步驟A：(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙酸甲酯
將(2S)-2-胺基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙酸甲酯[2.0]-鹽酸鹽(Netchem產品清單)(2.0 g，7.1 mmol)及二碳酸二-第三丁酯(1.7 g，7.8 mmol)及碳酸鈉(1.6 g，15 mmol)及水(20 mL)及丙酮(20 mL)混合在一起且在室溫下攪拌1小時。在真空下移除溶劑。在combi-flash管柱(40 g矽膠，含0-25% MeOH之EtOAc)上純化得到1.03 g(47%產率)所要產物。LC-MS實驗值：311.0(M+H)+。
步驟B：(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙酸
將(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙酸甲酯(1.42 g，4.58 mmol)與甲醇(10.0 mL)及氫氧化鋰(0.66 g，14 mmol)於水(5.0 mL)中之溶液混合。在室溫下攪拌混合物1小時。混合物接著用4 N HCl二噁烷溶液酸化且直接在真空下冷凝以得到白色固體混合物，其直接用於下一步驟中。LC-MS實驗值：297.1 (M+H)+。
步驟C：{(1S)-2-羥基-1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
在攪拌下向(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙酸(1.3 g，4.4 mmol)於四氫呋喃(5.0 mL)中之溶液中逐滴添加含1.0 M硼烷-THF複合物之THF(13 mL)以保持內部溫度在0℃下(約15分鐘)。在添加之後，在室溫下攪拌混合物3小時，用冰浴冷卻，用AcOH：MeOH(1：5，5 mL)淬滅，分配於飽和NaHCO3水溶液與DCM之間，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發以得到0.5 g(40%產率)所要產物。LC-MS實驗值：283.0(M+H)+。
步驟D：(2S)-2-胺基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙-1-醇
向小瓶中添加{(1S)-2-羥基-1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(0.50 g，1.8 mmol)及甲醇(2.0 mL)及含4.0 M氯化氫之二噁烷(5.0 mL，20.mmol)。反應在室溫下攪拌隔夜。在減壓下直接蒸發得到最終化合物。LC-MS實驗值：183.0(M+H)+。
中間物18：(2S)-2-胺基-3-吡啶-3-基丙-1-醇
標題化合物係實質上如中間物14中所述來製備，例外之處為用Boc-L-3-(3-吡啶基)-丙胺酸(Matrix Scientific) 替代(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙酸。
中間物19：(2S)-2-胺基-3-吡啶-2-基丙-1-醇
標題化合物係實質上如中間物14中所述來製備，例外之處為用Boc-L-3-(2-吡啶基)-丙胺酸(Matrix Scientific)替代(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙酸。
中間物20：(2S)-2-胺基-3-(2-噻吩基)丙-1-醇
標題化合物係實質上如中間物14中所述來製備，例外之處為用Boc-L-3-(2-噻吩基)-丙胺酸(Aldrich)替代(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙酸。
中間物21：(2S)-2-胺基-3-(3-噻吩基)丙-1-醇
標題化合物係實質上如中間物14中所述來製備，例外之處為用Boc-L-3-(3-噻吩基)-丙胺酸(3B Scientific Corporation產品清單)替代(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙酸。
中間物22：(2S)-2-胺基-3-(1,3-噻唑-4-基)丙-1-醇
標題化合物係實質上如中間物14中所述來製備，例外之處為用Boc-L-3-(4-噻唑基)-丙胺酸(3B Scientific Corporation產品清單)替代(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙酸。
中間物23：(2S)-2-胺基-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]丙-1-醇
步驟A：{(1S)-2-羥基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
向含0.7 M碳酸鉀之水中添加[(1S)-1-(3-溴苯甲基)-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯[根據中間物15，步驟A製備](1.00 g，3.03 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0.82 g，3.9 mmol)及1,4-二噁烷(26 mL，340 mmol)及含2.0 M碳酸鈉之水(6.0 mL，12 mmol)。混合物用氮氣清洗10分鐘。接著向混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.17 g，0.15 mmol) 且在100℃下加熱混合物30分鐘。在40 g矽膠上用含0-100% EtOAc之己烷純化所得混合物，且合併純溶離份，並在真空下移除溶劑以得到0.45 g白色固體。LC-MS實驗值：332.2(m+1)。
步驟B：(2S)-2-胺基-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]丙-1-醇
將步驟A之產物(0.45 g，1.4 mmol)與甲醇(2.0 mL，49 mmol)及含4.0 M HCl之二噁烷(6.0 mL，24 mmol)組合。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，從而產生標題化合物。LC-MS實驗值：232.2(m+1)。
中間物24：(2S)-2-胺基-3-[3-(3-苯硫基)苯基]丙-1-醇
標題化合物係實質上如中間物23中所述來製備，例外之處為用噻吩-3-硼酸(Aldrich)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑。
中間物25：(2S)-2-胺基-3-[3-(4-吡啶基)苯基]丙-1-醇
標題化合物係實質上如中間物23中所述來製備，例外之處為用吡啶-4-硼酸(Aldrich)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑。
中間物26：(2S)-2-胺基-3-[3-(3-吡啶基)苯基]丙-1-醇
標題化合物係實質上如中間物23中所述來製備，例外之處為用吡啶-3-硼酸(Aldrich)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑。
中間物27：(2S)-2-胺基-3-[3-(5-嘧啶基)苯基]丙-1-醇
標題化合物係實質上如中間物23中所述來製備，例外之處為用嘧啶-5-硼酸(Matrix Scientific)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑。
中間物28：[2-胺基-2-(3-氟苯基)-乙基]胺基甲酸第三丁酯
步驟A：[2-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向{2-[甲氧基(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}胺基甲酸第三丁酯[Aldrich](1.00 g，4.58 mmol)於四氫呋喃(18.3 mL，226 mmol)中之溶液中添加含0.5 M 3-氟苯 基溴化鎂之THF(11.0 mL，5.50 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著在0℃下用飽和NH4Cl水溶液淬滅。分離有機層且水相用EtOAc萃取。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發。在combi-flash管柱上純化殘餘物，用含0-40% EtOAc之己烷溶離以得到0.322 g(27.8%產率)呈澄清油狀之所要產物。LC-MS實驗值：254.1(M+H)+。
步驟B：[2-胺基-2-(3-氟苯基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
向燒瓶中添加[2-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯(0.32 g，1.3 mmol)及乙酸銨(2.02 g，26.2 mmol)及甲醇(10 mL)及氰基硼氫化鈉(0.22 g，3.5 mmol)。使混合物回流2小時。在真空下移除溶劑。向殘餘物中添加EtOAc及50 mL 1 M NaOH。水相用新鮮EtOAc再次萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下乾燥以得到0.301 g(94%產率)呈油狀之最終產物。LC-MS實驗值：155.1(M-Boc)+。
中間物29：[2-胺基-2-(4-氟苯基)-乙基]胺基甲酸第三丁酯
標題化合物係實質上如對於中間物28所述來製備，例外之處為用4-氟苯基溴化鎂替代3-氟苯基溴化鎂。LC-MS 實驗值：155.1(M-Boc)+。
中間物30：[2-胺基-2-(3-甲氧基苯基)-乙基]胺基甲酸第三丁酯
標題化合物係實質上如對於中間物28所述來製備，例外之處為用3-甲氧基苯基溴化鎂替代3-氟苯基溴化鎂。LC-MS實驗值：167.1(M-Boc)+。
中間物31：[2-胺基-2-(4-甲氧基苯基)-乙基]胺基甲酸第三丁酯
標題化合物係實質上如對於中間物28所述來製備，例外之處為用4-甲氧基苯基溴化鎂替代3-氟苯基溴化鎂。LC-MS實驗值：167.1(M-Boc)+。
實例1
2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
步驟A：[(1S)-1-(3-氟苯甲基)-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-(3-氟苯基)丙酸[Aldrich](3.00 g，10.6 mmol)於四氫呋喃(30 mL，400 mmol)中之溶液中添加含1.0 M硼烷-THF複合物之四氫呋喃(32 mL，32 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，用冰浴冷卻，用AcOH：MeOH(1：5，10 mL)淬滅且分配於飽和NaHCO3水溶液與DCM之間。水相接著用DCM萃取數次。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物直接用於下一反應。LCMS(ES)m/e 270(M+H)+。
步驟B：2-[(2S)-2-胺基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮[1.0]-鹽酸鹽
在室溫下向[(1S)-1-(3-氟苯甲基)-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯(9.40 g，34.9 mmol)、三苯基膦(9.15 g， 34.9 mmol)及鄰苯二甲醯亞胺(5.14 g，34.9 mmol)於四氫呋喃(100 mL，1000 mmol)中之溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(17.9 mL，45.4 mmol)。在室溫下攪拌反應2小時且接著在減壓下濃縮。殘餘物藉由combi-flash層析純化，用EtOAc/己烷(0-40%)溶離以得到所要中間物。LCMS實驗值：399.0(M+1)。
向純化中間物於甲醇(20 mL，400 mmol)中之溶液中添加含4.0 M氯化氫之二噁烷(30 mL，100 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時且接著在減壓下濃縮以得到3.1 g(兩步之總產率為26%)呈白色固體狀之最終產物2-[(2S)-2-胺基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮[1.0]-鹽酸鹽。LC/MS實驗值：299.0(M+H)+。
步驟C：2-[(2S)-2-(5-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
藉由微波在140℃下攪拌4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.34 g，4.34 mmol)、2-[(2S)-2-胺基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮[1.0]-鹽酸鹽[根據以上步驟B製備](1.32 g，3.94 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.06 mL，11.8 mmol)於1-丁醇(8 mL，90 mmol)中之溶液2小時。在減壓下濃縮反應混合物之後，將殘餘物溶解 於水(30 mL)及EtOAc(30 mL)中。分離有機相且水層用EtOAc(2×30 mL)萃取。合併之有機相用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由combi-flash層析純化，用EtOAc/己烷(10-60%)溶離。純化得到1.12 g呈灰白色固體狀之最終產物。LC/MS實驗值：492.9(M+H)+。
步驟D：2-[(2S)-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在微波下在110℃下攪拌1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0.557 g，2.68 mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0.114 g，0.223 mmol)、2-[(2S)-2-(5-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.10 g，2.23 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.16 mL，6.69 mmol)於1,4-二噁烷(12 mL，150 mmol)及水(0.60 mL，33 mmol)中之混合物15分鐘。反應混合物經矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由combi-flash層析純化，用EtOAc/己烷(30-100%)溶離以得到0.72 g(61%產率)所要產物。LCMS實驗值：495.1(M+H)+。
步驟E：2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
將步驟D之產物(0.72 g，1.45 mmol)溶解於甲醇(4 mL，100 mmol)及四氫呋喃(4 mL，50 mmol)中。向所得溶液中添加肼(2 mL，60 mmol)。在50℃下攪拌溶液2小時。在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由combi-flash層析純化，用MeOH/EtOAc(20-60%)溶離。產物進一步藉由製備型LC/MS(pH=10)純化。純化得到345 mg(37.3%產率)呈白色固體狀之最終產物。LC-MS實驗值：365.2(M+1)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm：7.70(d,J=3.6 Hz,1H),7.66(s,1H),7.58(dd,J 1 =7.8 Hz,J 2 =1.2 Hz,1H),7.48(d,J=1.8 Hz,1H),7.23(dd,J 1 =7.8 Hz,J 2 =6.3 Hz,1H),7.03(m,2H),6.93(ddd,J 1 =8.7 Hz,J 2 =8.4 Hz,J 3 =2.4 Hz,1H),6.45(d,J=2.1 Hz,1H),4.46(s,2H),4.40(m,1H),3.86(s,3H),3.04(dd,J 1 =14.4 Hz,J 2 =5.1 Hz,1H),2.88(dd,J 1 =14.40 Hz,J 2 =4.5 Hz,1H),2.82(d,J=6.9 Hz,2H)。
實例2
2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
根據實例1製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物1中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始：LC-MS(ES)m/z 399.1(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：7.73(d,J=7.6 Hz,1H),7.69(s,1H),7.68(s,1H),7.55(d,J=7.6 Hz,1H),7.23(dd,J 1 =14.4 Hz,J 2 =8.00 Hz,1H),7.04(m,2H),6.94(t,J=8.80 Hz,1H),4.48(d,J=2.40 Hz,2H),4.41(m,1H),3.75(s,3H),3.03(dd,J 1 =14.40 Hz,J 2 =5.20 Hz,1H),2.88(dd,J 1 =14.40 Hz,J 2 =10.00 Hz,1H),2.80(d,J=6.80 Hz,2H)。
實例3
2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
根據實例1製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-甲基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物2中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS實驗值：379.1(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：7.69(d,J=7.60 Hz,1H),7.59(s,1H),7.45(dd,J 1 =7.60 Hz,J 2 =1.20 Hz,1H),7.34(s,1H),7.24(m,1H),7.04(m,2H),6.94(dt,J=8.00 Hz,1.60 Hz,1H),4.46(d,J=4.40 Hz,2H),4.42(m,1H),3.69(s,3H),3.03(dd,J 1 =14.80 Hz,J 2 =5.60 Hz,1H),2.90(dd,J 1 =14.4 Hz,J 2 =9.60 Hz,1H),2.80(d,J 1 =6.80 Hz,2H),1.85(s,3H)。
實例4
2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
根據實例1製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-甲氧基甲基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物3中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始：LC-MS(ES)m/z 409.1(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ：7.71(d,J=8.00 Hz,1H),7.64(s,1H),7.54(s,1H),7.52(d,J=8.40 Hz,1H),7.24(m,1H),7.05(m,2H),6.94(m,1H),4.48(d,J=3.20 Hz,2H),4.43(m,1H),4.12(s,2H),3.75(s,3H),3.16(s,3H),3.04(m,1H),2.89(m,1H),2.81(d,J=6.80 Hz,2H)。
實例5
2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-乙氧基甲基 -1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
根據實例1製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-乙氧基甲基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物4中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS實驗值：423.1(M+H)+。
實例6
2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-[4-(2-丙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮
根據實例1製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-(2-丙氧基甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物5中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS實驗值：437.1(M+H)+；實例之1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：7.69(m,2H),7.55(m,1H),7.51(s,1H),7.22(m,1H),7.03(m,3H),4.39(m,3H),4.14(s,2H), 3.75(s,3H),3.52(m,1H),2.81(m,4H),1.03(d,J=8.0 Hz,6H)。
實例7
2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-[4-(1-丙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮
根據實例1製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-(1-丙氧基甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物6中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS實驗值：437.1(M+H)+；實例之1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)：7.69(m,2H),7.54(m,2H),7.25(m,1H),7.00(m,3H),4.51(m,3H),4.16(s,2H),3.76(s,3H),3.28(t,J=6.5 Hz,2H),2.92(m,4H),1.46(m,2H),0.80(t,J=7.4 Hz,3H)。
實例8
2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-環丁氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
根據實例1製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-環丁氧基甲基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物7中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS實驗值：449.1(M+H)+；實例之1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)：7.70(m,2H),7.55(d,J=1.3 Hz,1H),7.53(s,1H),7.24(m,1H),7.01(m,3H),4.47(m,3H),4.07(s,2H),3.88(m,1H),3.75(s,3H),2.91(m,4H),2.02(m,2H),1.74(m,4H)。
實例9
2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-環丙基甲氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
根據實例1製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-環丙基甲氧基甲基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物8中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS實驗值：449.1(M+H)+；實例之1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：7.70(m,2H),7.55(m,2H),7.25(m,1H),7.03(m,3H),4.46(m,3H),4.18(s,2H),3.76(s,3H),3.17(d,J=6.8 2H),2.98(m,2H),2.82(d,J=6.9 Hz,2H),0.94 (m,1H),0.41(m,2H),0.09(m,2H)。
實例10
2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-[(甲基硫基)甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)]異吲哚啉-1-酮
根據實例1製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-(甲基硫基)甲基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物11中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS實驗值：425.1(M+H)+。
實例11
2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
步驟A：2-[(2S)-2-[5-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
向2-{(2S)-3-(3-氟苯基)-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]丙基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(200.0 mg，0.4044 mmol)[於實例1中製備]於四氫呋喃(7 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加SELECTFLUOR®氟化試劑(1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]-辛烷雙(四氟硼酸鹽))(212.0 mg，0.60 mmol)。密封反應混合物且在70℃下攪拌1小時並接著添加額外SELECTFLUOR®氟化試劑(212.0 mg，0.60 mmol)。再次密封反應混合物且在70℃下攪拌隔夜。接著過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC純化。純化得到61 mg(30%產率)呈白色固體狀之所要產物。LC/MS實驗值：513.0(M+1)+。
步驟B：2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
2-[(2S)-2-[5-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(30.0 mg，0.058 mmol)及肼(0.2 mL，6 mmol)於甲醇(1.0 mL)及四氫呋喃(1.0 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。在製備型HPLC(pH=10)上直接純化得到8.1 mg呈白色固體狀之所要產物。LC/MS實驗 值：383.0(M+1)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm：7.73(d,J=7.8 Hz,1H),7.71(s,1H),7.61(d,J=4.9 Hz,1H),7.57(d,J=7.9 Hz,1H),7.23(ddd,J 1 =8.2 Hz,J 2 =7.8 Hz,J 3 =6.4 Hz,1H),7.03(m,2H),6.93(dddd,J 1 =8.6 Hz,J 2 =8.4 Hz,J 3 =2.6 Hz,J 4 =0.8 Hz,1H),4.48(s,2H),4.42(m,1H),3.79(s,3H),3.05(dd,J 1 =14.40 Hz,J 2 =5.20 Hz,1H),2.88(dd,J 1 =14.40 Hz,J 2 =10.00 Hz,1H),2.81(d,J=6.70 Hz,2H)。
實例12
2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
步驟A：2-[(2S)-2-[5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
向2-{(2S)-3-(3-氟苯基)-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]丙基}-1H-異吲哚 -1,3(2H)-二酮(200.0 mg，0.4044 mmol)[於實例1中製備]於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(72.0 mg，0.404 mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時且接著在減壓下濃縮。殘餘物藉由combi-flash層析純化，用EtOAc/己烷(50-100%)溶離。純化得到231 mg(99.6%產率)呈白色固體狀之所要產物。LC/MS實驗值：573.0(M+1)+。
步驟B：2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
2-[(2S)-2-[5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(30.0 mg，0.0523 mmol)及肼(0.2 mL，6 mmol)於甲醇(1.0 mL)及四氫呋喃(1.0 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。在製備型HPLC(pH=10)上直接純化得到7.8 mg呈白色固體狀之所要產物。LC/MS實驗值：443.0(M+1)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：7.74(d,J=7.60 Hz,1H),7.68(m,2H),7.54(dd,J 1 =8.00 Hz,J 2 =1.60 Hz,1H),7.24(m,1H),7.05(m,2H),6.95(dt,J 1 =8.40 Hz,J 2 =2.00 Hz,1H),4.49(d,J=2.80 Hz,2H),4.42(m,1H),3.76(s,3H),3.04(dd,J 1 =14.00 Hz,J 2 =5.20 Hz,1H),2.90(dd,J 1 =14.40 Hz,J 2 =9.60 Hz,1H),2.81(d,J=6.80 Hz,2H)。
實例13
2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-氰基-1-甲基 -1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
氰化鋅(64.5 mg，0.549 mmol)、2-[(2S)-2-[5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(105.0 mg，0.1831 mmol)[於實例12中製備]及肆(三苯基膦)鈀(0)(21 mg，0.018 mmol)於N-甲基吡咯啶酮(1 mL)中之混合物在密封管中在190℃下經微波處理1小時。過濾反應混合物且濾液用EtOAc(50 mL)稀釋。有機相用水、鹽水洗滌且在減壓下濃縮。在製備型HPLC(pH=10)上直接純化得到呈白色固體狀之所要中間物。LC-MS實驗值：520.1(M+H)+。
將以上中間物溶解於甲醇(2 mL)、四氫呋喃(2 mL)及肼(0.2 mL，6 mmol)中。在50℃下攪拌溶液2小時。在製備型HPLC(pH=10)上直接純化得到7.4 mg呈白色固體狀之所要產物。LC/MS實驗值：390.1(M+1)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ：8.13(s,1H),7.77(s,1H),7.75(d,J=8.00 Hz,1H),7.62(dd,J 1 =7.60 Hz,J 2 =1.20 Hz,1H),7.18(m,1H),7.00(m,2H),6.89(dt,J 1 =8.40 Hz,J 2 =2.40 Hz,1H),4.47(s,2H),4.38(m,1H),3.80(s,3H),3.00(dd,J 1 =14.4 Hz,J 2 =5.20 Hz,1H),2.85(dd,J 1 = 14.00 Hz,J 2 =9.60 Hz,1H),2.77(d,J=6.80 Hz,2H)。
實例14
2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-苯基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
苯基硼酸(12.8 mg，0.105 mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(4.46 mg，0.00872 mmol)、2-[(2S)-2-[5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(參見實例12)(50.0 mg，0.0872 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(45.6 μL，0.262 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(50 μL)中之混合物在110℃下經微波處理15分鐘。反應混合物經矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由combi-flash層析純化，用EtOAc/己烷(50-100%)溶離以得到所要中間物。LC-MS實驗值：571.1(M+H)+。
將以上中間物溶解於甲醇(1 mL)、四氫呋喃(1 mL)及肼(0.2 mL，6 mmol)中。在50℃下攪拌所得溶液2小時。在製備型HPLC(pH=10)上直接純化得到10.2 mg呈白色固體狀之最終產物。LC/MS實驗值：441.1(M+1)+。
表1中所列之下列化合物係藉由與實例14之方法類似之方法製備。
實例30
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(1S)-1-(3-氟苯甲基)-2-(甲基胺基)乙基]異吲哚啉-1-酮
步驟A：(2S)-2-胺基-3-(3-氟苯基)丙-1-醇[1.0]-鹽酸鹽
在室溫下攪拌[(1S)-1-(3-氟苯甲基)-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯[於實例1中製備](11.5 g，42.7 mmol)及含4.0 M氯化氫之二噁烷(50 mL，200 mmol)於甲醇(50 mL)中之混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物得到8.77 g(99.1%產率)呈白色固體狀之所要產物。LC/MS實驗值：170.1(M+1)+。
步驟B：5-溴-2-[(1S)-1-(3-氟苯甲基)-2-羥基乙基]異吲哚啉-1-酮
在140℃下攪拌於密封管中的4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(14.8 g，48.1 mmol)、(2S)-2-胺基-3-(3-氟苯基)丙-1-醇[1.0]-鹽酸鹽(8.24 g，40.1 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(20.9 mL，1.20E2 mmol)於1-丁醇(20 mL)中之溶液2小時。在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由combi-flash層析純化，用EtOAc/己烷(50-100%)溶離以得到9.51 g(65.2%產率)呈灰白色固體狀之所要產物。LC/MS實驗值：363.9(M+1)+。
步驟C：5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(1S)-1-(3-氟苯甲基)-2-羥基乙基]異吲哚啉-1-酮
4-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2- 基)-1H-吡唑(177.0 mg，0.7297 mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(31.1 mg，0.0608 mmol)、5-溴-2-[(1S)-1-(3-氟苯甲基)-2-羥基乙基]異吲哚啉-1-酮(220.0 mg，0.6081 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.318 mL，1.82 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL，40 mmol)及水(150 μL，8.3 mmol)中之混合物在110℃下經微波處理15分鐘。反應混合物經矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由combi-flash層析純化，用EtOAc/己烷(30-100%)溶離以得到0.162 g(67%產率)呈淡黃色固體狀之所要產物。LC/MS實驗值：399.9(M+1)+。
步驟D：(2S)-2-[5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]-3-(3-氟苯基)丙醛
在0℃下向5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(1S)-1-(3-氟苯甲基)-2-羥基乙基]異吲哚啉-1-酮(0.8 g，2.001 mmol)於二氯甲烷(10 mL，200 mmol)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(1.02 g，2.40 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，且接著用1 N NaOH水溶液淬滅，並用DCM萃取(2次)。合併之有機相用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到685 mg(86%產率)呈淡黃色固體狀之所要產物。LC/MS實驗值：398.1(M+H)+。
步驟E：5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(1S)-1-(3-氟苯甲基)-2-(甲基胺基)乙基]異吲哚啉-1-酮
(2S)-2-[5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]-3-(3-氟苯基)丙醛(40.0 mg，0.100 mmol)、甲胺(20.3 μL，0.151 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(42.6 mg，0.201 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。在製備型HPLC(pH=10)上直接純化得到呈白色固體狀之所要產物。LC-MS實驗值：413.1(M+H)+。
表2中所列之下列化合物係藉由與實例30之方法類似之方法製備。
實例40
2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
步驟A：[(1S)-1-(3,5-二氟苯甲基)-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-(3,5-二氟苯基)丙酸[Aldrich](3.00 g，9.96 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中添加含1.0 M硼烷-THF複合物之四氫呋喃(32 mL，32 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，且接著用冰浴冷卻，用AcOH：MeOH(1：5，10 mL)淬滅，且分配於飽和NaHCO3水溶液與二氯甲烷(DCM)之間。水相接著用DCM萃取數次。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物直接用於下一反應。LCMS(ES)m/e 288.1(M+H)+。
步驟B：2-[(2S)-2-胺基-3-(3,5-二氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮[1.0]-鹽酸鹽
在室溫下向[(1S)-1-(3,5-二氟苯甲基)-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯(9.40 g，32.8 mmol)、三苯基膦(9.15 g，34.9 mmol)及鄰苯二甲醯亞胺(5.14 g，34.9 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(17.9 mL，45.4 mmol)。在室溫下攪拌反應2小時且接 著在減壓下濃縮。殘餘物藉由combi-flash層析純化，用EtOAc/己烷(0-40%)溶離以得到所要中間物。LCMS實驗值：417.1(M+H)+。
向以上純化中間物於甲醇(20 mL)中之溶液中添加含4.0 M氯化氫之二噁烷(30 mL，100 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時且接著在減壓下濃縮以得到3.1 g(兩步之總產率為26%)呈白色固體狀之最終產物2-[(2S)-2-胺基-3-(3,5-二氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮[1.0]-鹽酸鹽。LC/MS實驗值：317.0(M+H)+。
步驟C：2-[(2S)-2-(5-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在微波照射下在140℃下攪拌4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.34 g，4.34 mmol)、2-[(2S)-2-胺基-3-(3,5-二氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮[1.0]-鹽酸鹽(1.32 g，3.74 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.06 mL，11.8 mmol)於1-丁醇(8 mL)中之溶液2小時。在減壓下濃縮反應混合物之後，將殘餘物溶解於水(30 mL)及EtOAc(30 mL)中。分離有機相且水層用EtOAc(2×30 mL)萃取。合併之有機相用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由combi-flash層析純化，用EtOAc/ 己烷(10-60%)溶離。純化得到1.05 g(55.1%產率)呈灰白色固體狀之最終產物。LC/MS實驗值：510.9(M+H)+。
步驟D：2-[(2S)-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]-3-(3,5-二氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在微波下在110℃下攪拌1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0.557 g，2.68 mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0.114 g，0.223 mmol)、2-[(2S)-2-(5-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.05 g，2.06 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.16 mL，6.69 mmol)於1,4-二噁烷(12 mL，150 mmol)及水(0.60 mL，33 mmol)中之混合物15分鐘。反應混合物經矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由combi-flash層析純化，用EtOAc/己烷(30-100%)溶離以得到0.72 g(68.4%產率)所要產物。LCMS實驗值：513.1(M+H)+。
步驟E：2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
將步驟D之產物(0.72 g，1.41 mmol)溶解於甲醇(4 mL)及四氫呋喃(4 mL)中。向所得溶液中添加肼(2 mL， 60 mmol)。在50℃下攪拌溶液2小時。在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由combi-flash層析純化，用MeOH/EtOAc(20-60%)溶離。產物進一步藉由製備型LC/MS(pH=10)純化。純化得到210 mg(39.0%產率)呈白色固體狀之最終產物。LC/MS實驗值：383.1(M+1)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ：7.9(d,J=13.8 Hz,2H),7.58(dd,J 1 =7.9 Hz,J 2 =1.1 Hz,1H),7.48(d,J=1.9 Hz,1H),6.96(m,3H),6.45(d,J=1.9Hz,1H),4.47(s,2H),4.41(m,1H),3.86(s,3H),3.04(dd,J 1 =14.3 Hz,J 2 =4.8 Hz,1H),2.89(dd,J1=14.0 Hz,J 2 =3.9 Hz,1H),2.85(d,J=6.80 Hz,2H)。
實例41
2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
根據實例40製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物1中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS(ES)m/z 417.1(M+H)+。
實例42
2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-(4-甲基-1甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
根據實例40製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-甲基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物2中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS(ES)m/z 397.1(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.84(d,J=7.9 Hz,1H),7.57(s,1H),7.48(d,J=7.9 Hz,1H),7.38(s,1H),6.88(m,2H),6.71(m,1H),4.61(m,1H),4.51(d,J=12.17 Hz,2H),3.73(s,3H),3.08(m,4H),2.01(s,3H)。
實例43
2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-(4-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
根據實例40製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-甲氧基甲基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物3中製備]而非1-甲基 -5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS實驗值：427.1(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ：7.71(d,J=8.00 Hz,1H),7.65(s,1H),7.54(s,1H),7.52(dd,J 1 =8.00 Hz,J 2 =1.20 Hz,1H),6.97(m,3H),4.50(s,2H),4.43(m,1H),4.12(s,2H),3.75(s,3H),3.16(s,3H),3.03(m,1H),2.90(m,1H),2.81(d,J=6.80 Hz,2H)。
實例44
2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-(4-乙氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
根據實例40製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-乙氧基甲基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物4中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS實驗值：441.1(M+H)+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.72(d,J=7.8 Hz,1H),7.66(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.53(s,1H),7.01-6.88(m,3H),4.50(s,2H),4.47-4.36(m,1H),4.17(s,2H),3.76(s,3H),3.37(q,J=7.0 Hz,2H),3.10-3.01(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.83(d,J=6.8 Hz,2H),1.06(t,J=7.0 Hz,3H)。
實例45
2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-[4-(2-丙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮
根據實例40製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-(2-丙氧基甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物5中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS實驗值：455.1(M+H)+；實例之1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：7.75-7.66(m,2H),7.56(d,J=7.7 Hz,1H),7.52(s,1H),7.04-6.87(m,3H),4.49(m,3H),4.16(s,2H),3.76(s,3H),3.53(m,1H),3.15-2.68(m,4H),1.02(d,J=8.0 Hz,6H)。
實例46
2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-[4-(1-丙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮
根據實例40製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之 處為以4-(1-丙氧基甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物6中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS實驗值：455.1(M+H)+；實例之1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)：7.70(m,2H),7.55(m,2H),6.97(m,3H),4.46(m,3H),4.16(s,2H),3.76(s,3H),3.38(t,J=6.0 Hz,2H),2.91(m,4H),1.45(m,2H),0.79(t,J=9.0 Hz,3H)。
實例47
2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-[4-(環丁氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮
根據實例40製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-(環丁氧基甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物7中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS實驗值：467.1(M+H)+；實例之1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)：7.71(m,2H),7.55(m,2H),6.97(m,3H),4.47(m,3H),4.07(s,2H),3.86(m,1H),3.76(s,3H),2.92(m,4H),2.01(m,2H),1.52(m,4H)。
實例48
2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-[4-(環丙基 甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮
根據實例40製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-(環丙基甲氧基甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物8中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS實驗值：467.1(M+H)+。
實例49
2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-[4-(甲基硫基)甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮
根據實例40製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-(甲基硫基)甲基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物11中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS實驗值：443.1(M+H)+。
實例50
2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-[4-(乙基硫 基)甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮
根據實例40製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-(乙基硫基)甲基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物10中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS實驗值：457.1(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.72(d,J=7.8 Hz,1H),7.67(s,1H),7.53(Q,J=9.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.01-6.88(m,3H),4.50(s,2H),4.47-4.36(m,1H),3.75(s,3H),3.51(s,2H),3.17(q,J=7.0 Hz,1H),2.84-2.93(m,1H),2.82(d,J=7.1Hz 1H),2.38(q,J=7.2 Hz,2H),1.06(t,J=7.2 Hz,3H)。
實例51
2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
根據實例11製備呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS實驗值：401.1(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm：7.83(d,J=8.1 Hz,1H),7.42(d,J=8.0 Hz,2H),7.35 (d,J=4.5 Hz,1H),6.69(d,J=6.0 Hz,2H),6.56(m,1H),4.52(m,1H),4.31(d,J=3.9 Hz,2H),3.77(s,3H),3.02(d,J=6.6 Hz,2H),2.96(d,J=7.5 Hz,2H)。
實例52
2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
根據實例12製備呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS實驗值：461.1(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.85(d,J=7.9 Hz,1H),7.66(s,1H),7.58(s,1H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),6.73(m,1H),4.63(m,1H),4.53(d,J=11.5 Hz,2H),3.14(m,4H)。
實例53
2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
步驟A：2-[(2S)-2-[5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]-3-(3,5-二氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
向2-{(2S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]丙基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(200.0 mg，0.39 mmol)[於實例40中製備]於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(72.0 mg，0.404 mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時且接著在減壓下濃縮。殘餘物藉由combi-flash層析用EtOAc/己烷(50-100%)溶離進行純化。純化得到177 mg(77%產率)呈白色固體狀之所要產物。LC/MS實驗值：591.0(M+1)+。
步驟B：2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
氰化鋅(64.5 mg，0.549 mmol)、2-[(2S)-2-[5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]-3-(3,5-二氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(105.0 mg，0.178 mmol)[於實例7中製備]及肆(三苯基膦)鈀(0)(21 mg，0.018 mmol)於N-甲基吡咯啶酮(1 mL)中之混合物在密封管中在190℃下經微波處理1小時。過濾反應混合物且濾液用EtOAc(50 mL)稀釋。有機相用水、鹽水洗滌且在減壓下濃縮。在製備型HPLC(pH=10)上直接純化得到呈白色固體狀之所要中間物。 LC-MS實驗值：538.1(M+H)+。
將以上中間物溶解於甲醇(2 mL)、四氫呋喃(2 mL)及肼(0.2 mL，6 mmol)中。在50℃下攪拌溶液2小時。在製備型HPLC(pH=10)上直接純化得到6.3 mg呈白色固體狀之所要產物。LC/MS實驗值：408.1(M+1)+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.98(s,1H),7.91(d,J=7.9 Hz,1H),7.69(dd,J 1 =8.2 Hz,J 2 =1.5 Hz,1H),6.88(dd,J 1 =8.5Hz,J 2 =2.1 Hz,2H),6.73(m,2H),4.47(d,J=2.40 Hz,2H),4.90(s,3H),4.61(m,1H),4.56(d,J=13.3Hz,1H),3.89(s,2H),3.15(m,3H)。
實例54
2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-[4-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮
在65℃下攪拌於密封管中的2-{(2S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-[5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]丙基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(於實例40中製備)(100 mg，0.2 mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.06 g，0.7 mmol)、碘化銅(I)(20 mg，0.1 mmol)、雙(三 苯基膦)氯化鈀(II)(20.0 mg，0.0285 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL)之混合物3小時。在製備型HPLC上直接純化得到所要鈴木偶合產物。LC-MS實驗值：595.1(M+H)+。
將白色粉末中間物溶解於THF及含有20%肼之MeOH中且在室溫下攪拌所得混合物4小時。藉由製備型HPLC直接純化得到所要最終產物。LC-MS實驗值：365.1(M+H)+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.78(s,1H),7.73(d,J=7.9 Hz,1H),7.67(dd,J=7.8,1.2 Hz,1H),7.65(s,1H),6.99-6.91(m,3H),5.26(s,1H),4.48(s,2H),4.47-4.40(m,1H),3.84(s,3H),3.07(dd,J=14.3,5.0 Hz,1H),2.94(dd,J=14.3,10.1 Hz,1H),2.84(d,J=6.9 Hz,2H),1.34(s,3H),1.33(s,3H)。
實例55
2-[(1S)-2-胺基-1-苯甲基-乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
方法A
步驟A：2-[(1S)-2-胺基-1-苯甲基-乙基]-5-溴-異吲哚啉-1-酮
在微波下在140℃下攪拌4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.0 g，3.24 mmol)、(2S)-2-胺基-3-苯基-1-丙醇(0.49 g，3.24 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.06 mL，11.8 mmol)於1-丁醇(8 mL)中之溶液2小時。在減壓下濃縮反應混合物之後，將殘餘物溶解於水(20 mL)及EtOAc(20 mL)中。分離有機相且水層用EtOAc(2×30 mL)萃取。合併之有機相用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由combi-flash層析純化，用MeOH/EtOAc(0-5%)溶離以得到0.8 g(71%產率)呈灰白色固體狀之最終產物。LC/MS實驗值：346.0(M+H)+。
步驟B：2-[(2S)-2-(5-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在0℃下在N2下向三苯基膦(4.54 g，17.3 mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(2.8 g，19 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(9.4 mL，19 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中逐滴添加2-[(1S)-1-苯甲基-2-羥基乙基]-5-溴異吲哚啉-1-酮(6.0 g，17 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，升溫至室溫，且接著在室溫下攪拌60分鐘。反應用3 mL水淬滅，在減壓下濃縮。殘餘物藉由combi-flash層析純化，用含60% EtOAc之己烷溶離以得到5.6 g(68%產率) 呈灰白色固體狀之所要產物。LC-MS實驗值：475.1(M+H)+。
步驟C：2-[(1S)-2-胺基-1-苯甲基乙基]-5-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
在微波下在110℃下攪拌1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(1.5 g，6.3 mmol)、2-[(2S)-2-(5-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-苯基丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.5 g，3.2 mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(300 mg，0.6 mmol)及水(0.5 mL)於1,4-二噁烷(5.0 mL)及水(0.5 mL)中之混合物40分鐘。在製備型HPLC(pH=10)上直接純化得到0.45 g(28.1%產率)呈白色固體狀之所要中間物。LC-MS實驗值：477.1(M+H)+。
將以上純中間物溶解於甲醇(4 mL)、四氫呋喃(4 mL)及肼(0.8 mL)中。在50℃下攪拌所得反應混合物2小時。在製備型HPLC(pH=10)上直接純化得到151 mg(45.1%產率)呈白色固體狀之所要產物。LC-MS實驗值：347.1(M+H)+。
方法B
步驟A：[(2S)-2-(5-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-苯基丙基]胺基甲酸第三丁酯
步驟B：2-[(1S)-2-胺基-1-苯甲基乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
在微波下在110℃下攪拌[(2S)-2-(5-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-苯基丙基]胺基甲酸第三丁酯(95.78 mg，0.2151 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(47 mg，0.23 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.11 mL，0.63 mmol)及雙(三-第三丁基膦)鈀(0.011 g，0.021 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及水(0.2 mL)中之混合物40分鐘。藉由combi-flash層析直接純化得到65 mg(68%產率)所要中間物。LC-MS實驗值：347.1(M-Boc)+。
將以上中間物(65 mg，0.15 mmol)溶解於4 M HCl二噁烷(2 mL，8 mmol)及THF(2.0 mL)中。在室溫下攪拌所得混合物2小時。在製備型HPLC上直接純化得到17 mg(33%產率)所要最終產物。LC-MS實驗值：347.1(M+H)+。
實例56
2-[(1S)-2-胺基-1-苯甲基-乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡 唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
根據實例55(方法A)製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物1中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS實驗值：399.1(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ：7.73(d,J=7.8 Hz,1H),7.69(s,1H),7.68(s,1H),7.56(d,J=1.4 Hz,1H),7.4(d,J=1.5 Hz,1H),7.21(d,J=1.4 Hz,1H),7.20(s,2H),7.12(m,1H),4.47(d,J=7.4 Hz,2H),4.42(m,1H),3.76(s,3H),3.01(dd,J=5.9 Hz,1H),2.98(d,J=9.3 Hz,1H),2.81(d,J=6.9 Hz,2H)。
實例57
2-[(1S)-2-胺基-1-苯甲基-乙基]-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
根據實例12製備呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS實驗值：425.1(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ：7.73(dd,J 1 =7.92 Hz,J 2 =0.62 Hz,1H),7.68(s,2H),7.53(dd,J 1 =7.04 Hz,J 2 =1.4 Hz,1H),7.22(m,4H),7.13(m, 1H),4.47(d,J=7.93 Hz,2H),4.41(m,1H),3.76(s,3H),3.03(dd,J 1 =14.31 Hz,J 2 =5.8 Hz,1H),2.84(dd,J 1 =14.15 Hz,J 2 =9.2 Hz,1H),2.81(d,J=6.8 Hz,2H)。
實例58
2-[(1S)-2-胺基-1-苯甲基-乙基]-5-[4-(2-丙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮
根據實例55(方法B)製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-(2-丙氧基甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物5中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS實驗值：419.1(M+H)+；實例之1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：7.70(m,2H),7.55(m,1H),7.52(s,1H),7.21(m,4H),7.13(m,1H),4.45(m,3H),4.15(s,2H),3.76(s,3H),3.53(m,1H),2.86(m,4H),1.03(d,J=5.6 Hz,6H)。
實例59
2-[(1S)-2-胺基-1-苯甲基-乙基]-5-[4-(甲基硫基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮
根據實例55(方法B)製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-(甲基硫基甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物11中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS實驗值：407.1(M+H)+。
表3中所列之下列化合物係藉由與實例55(方法A)之方法類似之方法製備。
實例61之1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm：7.72 (m,1H),7.68(s,1H),7.60(m,2H),7.53(m,2H),7.46(m,2H),4.49(d,J=5.3 Hz,2H),4.46(m,1H),3.76(s,3H),3.10(dd,J 1 =14.3 Hz,J 2 =9.3 Hz,1H),2.99(dd,J 1 =14.3 Hz,J 2 =9.8 Hz,1H),2.85(d,J=5.77 Hz,2H)。
實例63之1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm：7.2(d,J=8.9 Hz,1H),7.70(d,J=2.3 Hz,2H),7.68(s,1H),7.67(s,1H),7.55(dd,J 1 =8.1 Hz,J 2 =1.4 Hz,1H),7.41(d,J=8.3 Hz,2H),4.50(s,2H),4.43(m,1H),3.76(s,3H),3.11(dd,J 1=14.8 Hz,J 2 =4.9 Hz,1H),2.95(dd,J 1 =14.5 Hz,J 2 =10.2 Hz,2H)。
實例67之1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.88(d,J=8.0 Hz,1H),7.67(s,1H),7.58(m,2H),7.15(dd,J=4.8,1.2 Hz,1H),6.85(d,J=4.8 Hz,2H),4.53(m,3H),3.81(s,3H),3.29(m,2H),3.05(m,2H)。
實例68之1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm：7.5-7.8(m,3H),7.56(dd,J 1 =1.2 Hz,J 2 =7.9 Hz,1H),7.39(dd,J 1 =3.0 Hz,J 2 =4.9 Hz,1H),7.17(m,1H),6.95(dd,J 1 =1.2 Hz,J 2 =4.9 Hz,1H),4.35-4.60(m,3H),3.76(s,3H),2.78-3.02(m,4H)。
表4中所列之下列化合物係藉由與實例55(方法A)之方法類似之方法製備。
表4
實例80之1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.83(d,J=8.0 Hz,1H),7.68(s,1H),7.61(dd,J=8.0,1.2 Hz,1H),7.52(d,J=2.0 Hz,1H),7.15(dd,J=4.8,2.0 Hz,1H),6.85(d,J=4.8 Hz,2H),6.45(d,J=2.0 Hz,1H),4.52(m,3H),3.89(s,3H),3.29(m,2H),3.05(m,2H)。
實例81之1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm：7.66-7.72(m,2H),7.58(m,1H),7.48(m,1H),7.38(dd,J 1 =2.9 Hz,J 2 =4.9 Hz,1H),7.15(m,1H),6.93(m,1H),6.45(t,J=1.9 Hz,1H),4.3-4.6(m,3H),3.85(s,3H),2.76-3.04(m,4H)。
實例88
2-[(1S)-2-胺基-1-(3-乙炔基苯甲基)乙基]-5-(1-甲基 -1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
步驟A：[(1S)-2-羥基-1-(3-碘苯甲基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
在攪拌下向(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-(3-碘苯基)丙酸[Aldrich](4.0 g，10.mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中逐滴添加含1.0 M硼烷-THF複合物之THF(40 mL)以保持溫度在0℃下(約15分鐘)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著用冰浴冷卻，用AcOH：MeOH(1：5，20 mL)淬滅且分配於飽和NaHCO3水溶液與DCM之間，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由combi-flash層析純化以得到2.0 g(52%產率)所要產物。LC-MS實驗值：278.0(M-Boc+H)+。
步驟B：((1S)-2-羥基-1-{3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯甲基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
組合[(1S)-2-羥基-1-(3-碘苯甲基)乙基]胺基甲酸第三 丁酯(1.0 g，2.6 mmol)、碘化銅(I)(0.020 g，0.11 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.074 g，0.11 mmol)、四氫呋喃(7 mL)及三乙胺(0.41 mL，2.9 mmol)。在N2下攪拌反應混合物5分鐘。接著添加(三甲基矽烷基)乙炔(1.1 mL，8.0 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物1小時，接著在真空下蒸發。殘餘物藉由combi-flash層析純化以得到0.84 g(91%產率)呈淺棕色固體狀之所要產物。LC-MS實驗值：248.0(M-Boc+H)+。
步驟C：(2S)-2-胺基-3-{3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯基}丙-1-醇
將((1S)-2-羥基-1-{3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯甲基}乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.84 g，2.4 mmol)、甲醇(2.0 mL，49 mmol)及含4.0 M氯化氫之二噁烷(5.0 mL，20 mmol)混合在一起且在室溫下攪拌1小時。在真空下移除溶劑以得到0.61 g(98%產率)所要產物。LC-MS實驗值：248.0(m+1)。
步驟D：5-溴-2-((1S)-2-羥基-1-{3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯甲基}乙基)異吲哚啉-1-酮
在140℃下攪拌於密封管中的4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.75 g，2.4 mmol)、(2S)-2-胺基-3-{3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯基}丙-1-醇(0.60 g，2.4 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.1 mL，12 mmol)於1-丁醇(2 mL)中之溶液2小時。在真空下移除溶劑且殘餘物用含0-100% EtOAc之己烷溶離，從而得到0.78 g(73%產率)呈灰白色固體狀之純所要產物。LC/MS實驗值：442.0(M+H)+。
步驟E：2-((2S)-2-(5-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-{3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]-苯基}丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
向偶氮二甲酸二異丙酯(0.35 mL，1.8 mmol)於四氫呋喃(2.9 mL)中之溶液中添加5-溴-2-((1S)-2-羥基-1-{3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯甲基}乙基)-異吲哚啉-1-酮(0.58 g，1.3 mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(0.21 g，1.4 mmol)及三苯基膦(0.35 g，1.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。藉由combi-flash層析用含0-60% EtOAc之己烷溶離直接純化得到所要產物。LC-MS實驗值：571.1(M+H)+。
步驟F：2-[(1S)-2-胺基-1-(3-乙炔基苯甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(50.0 mg，0.206 mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(20 mg，0.04 mmol)、2-((2S)-2-(5-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-{3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯基}丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(50.0 mg，0.0875 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(45 mg，0.35 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(60 μL)中之混合物在130℃下經微波處理30分鐘。在真空下移除有機溶劑以提供油狀殘餘物。LC-MS實驗值：607.1(M+H)+。
向殘餘物中添加甲醇(0.5 mL)及肼(0.3 mL)。在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。在製備型HPLC上直接純化得到呈白色固體狀之所要中間物。LC-MS實驗值：477.1(M+H)+。
接著將白色粉末溶解於2 mL MeOH中，且與固體Na2CO3一起攪拌2小時。過濾混合物且用新鮮MeOH沖洗。在製備型HPLC(pH=10)上直接純化得到所要產物。LC-MS實驗值：371.0(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.62-7.71(m,2H),7.58(dd,J 1 =1.35 Hz,J 2 =7.84 Hz,1H),7.48(d,J=1.9 Hz,1H),7.18-7.33(m,4H),6.45(d,J=1.9 Hz,1H),4.34-4.46(m,3H),4.11(s,1H),3.85(s,3H),2.76-3.04(m,4H)。
實例89
2-[(1S)-2-胺基-1-(3-乙炔基苯甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
根據實例88製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以4-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物1中製備]而非1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑起始。LC-MS實驗值：405(M+H)+。
實例90
6-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-3-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮
步驟A：5-溴-3-甲基吡啶-2-甲腈
向2,5-二溴-3-甲基吡啶(5.0 g，20.mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20.0 mL，259 mmol)中之溶液中添加氰化銅(1.8 g，20.mmol)且在120℃下攪拌反應12小時。將反應分配於EtOAc與水之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由combi-flash層析純化以得到1.94 g(49%產率)呈白色固體狀之所要產物。
步驟B：5-溴-3-甲基吡啶-2-甲酸
向5-溴-3-甲基吡啶-2-甲腈(3.9 g，20 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液中添加含6.0 M氫氧化鈉之水(15 mL)，且在80℃下攪拌反應1.5小時。濃縮反應混合物，用水稀釋且分配於EtOAc中。水相酸化至pH 2-3。產物接著用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到4.2 g(98%產率)呈黃色固體狀之所要產物。
步驟C：5-溴-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯
向5-溴-3-甲基吡啶-2-甲酸(2.6 g，12 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20.0 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.99 g，36.1 mmol)及甲基碘(1.50 mL，24.1 mmol)且在80℃下攪拌反應40分鐘。反應混合物用EtOAc及水分配。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到2.3 g(83%產率)呈黃色固體狀之所要產物。
步驟D：5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯
向5-溴-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(1.01 g，4.39 mmol) 於四氯化碳(30.0 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(8.60E2 mg，4.83 mmol)及2,2'-偶氮-雙-異丁腈(14.4 mg，0.0877 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物5小時。過濾反應混合物且濃縮濾液以得到0.66 g(49%產率)所要產物。
步驟E：2-[(2S)-2-(3-溴-7-側氧基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在微波下在120℃下攪拌5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(500.0 mg，1.618 mmol)、2-[(2S)-2-胺基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(482.8 mg，1.618 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.564 mL，3.24 mmol)於1-丁醇(10.0 mL)中之混合物2小時。藉由combi-flash層析純化得到0.48 g(61%產率)所要產物。LC-MS實驗值：494.1(M+H)+。
步驟F：2-[(2S)-2-[3-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-側氧基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在微波下在110℃下攪拌4-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(150 mg，0.63 mmol)、2-[(2S)-2-(3-溴-7-側氧基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(150 mg，0.32 mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(30 mg，0.06 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.16 mL，0.95 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 mL，64 mmol)及水(0.5 mL，30 mmol)中之混合物40分鐘。在製備型HPLC(pH=10)上直接純化得到48 mg(29%產率)呈白色固體狀之所要中間物。LC-MS實驗值：530.1(M+H)+。
步驟G：6-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-3-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮
將2-[(2S)-2-[3-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-側氧基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(48 mg，0.91)溶解於甲醇(2 mL)、四氫呋喃(2 mL)及肼(0.2 mL)中。在50℃下攪拌所得反應混合物2小時。在製備型HPLC(pH=10)上直接純化得到12 mg(30.1%產率)呈白色固體狀之所要中間物。LC-MS實驗值：400.1(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.78(d,J=1.8 Hz,1H),8.32(d,J=1.8 Hz,1H),7.74(s,1H),7.26(ddd,J 1 =7.8 Hz,J 2 =6.3 Hz,J 3 =8.1 Hz,1H),7.06(m,2H),6.96(dd,J 1 =8.7 Hz,J 2 =8.4 Hz,1H),4.51(s,2H),4.34(m,1H),3.80(s,3H),3.01(m,2H),2.91(m,2H)。
實例91
6-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮
在微波下在110℃下攪拌1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(42 mg，0.202 mmol)、2-[(2S)-2-(3-溴-7-側氧基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮[於實例90中製備](100 mg，0.202 mmol)、雙(三-第三丁基膦)-鈀(10 mg，0.02 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.16 mL，0.95 mmol)於1,4-二噁烷(4.0 mL)及水(0.2 mL)中之混合物30分鐘。在製備型HPLC(pH=10)上直接純化得到35 mg(35%產率)呈白色固體狀之所要中間物2-{3-(3-氟苯基)-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-側氧基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]丙基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮。LC-MS實驗值：495.9(M+H)+。
向以上中間物(35 mg，0.07 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(13 mg，0.07 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。在製備型HPLC上直接純化得到20 mg(50%產率)所要白色粉末化合物。LC-MS實驗值：574.1(M+H)+；LC-MS實驗值：574.1(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.66(d,J=1.8 Hz,1H),8.23(d,J=1.8 Hz,1H),7.73(s,4H),7.68(d,J=4.2 Hz,1H),7.25(dd,J 1 =7.8 Hz,J 2 =6.6 Hz,1H),7.07(m,2H),6.94(ddd,J 1 =8.4 Hz,J 2 =8.6 Hz,J 3 =2.7 Hz,1H),4.90(m,1H),4.70(d,J=18 Hz,1H),4.47(d,J=18 Hz,1H),4.00(dd,J 1 =10.2Hz,J 2 =9.9 Hz,1H),3.76(s,3H),3.74(m,1H),3.15(m,2H)。
此白色粉末化合物接著用含肼(0.2 mL)之MeOH(2 mL)及THF(2 mL)在50℃下處理2小時以得到6.3 mg(41%產率)最終產物。LC-MS實驗值：443.9(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.77(d,J=1.8 Hz,1H),8.21(d,J=1.8 Hz,1H),7.74(s,1H),7.26(m,1H),7.06(dd,J 1 =9.3 Hz,J 2 =6.3 Hz,2H),6.97(m,1H),4.51(s,2H),4.50(m,1H),3.80(s,3H),3.00(m,2H),2.90(m,2H)。
實例92
2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-6-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮
步驟A：4-(溴甲基)-6-氯菸鹼酸甲酯
在氮氣氛圍下使6-氯-4-甲基菸鹼酸甲酯(2.50 g，13.5 mmol)、N-溴丁二醯亞胺(2.88 g，16.2 mmol)及過氧化苯甲醯(0.14 g，0.56 mmol)於四氯化碳(100 mL)中之混合物回流隔夜。冷卻混合物至室溫，且經矽藻土墊過濾。濃縮混合物。殘餘物藉由combi-flash層析(含乙酸乙酯之己烷：30%)純化以得到所要產物。
步驟B：2-[(2S)-2-(6-氯-3-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在140℃下攪拌4-(溴甲基)-6-氯菸鹼酸甲酯(0.200 g，0.756 mmol)、2-[(2S)-2-胺基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮[1.0]-鹽酸鹽(0.230 g，0.687 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.359 mL，2.06 mmol)於1-丁醇(2 mL)中之溶液2小時。濃縮混合物，且添加水(30 ml)至殘餘物中且用EtOAc(2×30 mL)萃取。合併之有機相用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。在濃縮之後，殘餘物藉由combi-flash層析純化，用EtOAc/己烷(10-60%)溶離。純化得到0.204 g(66%產率)呈灰白色固體狀之所要產物。LC/MS實驗值：450.0(M+H)+。
步驟C：2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-6-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮
1-甲基-4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(19.4 mg，0.0800 mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(3.4 mg，0.0067 mmol)、2-[(2S)-2-(6-氯-3-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(30.0 mg，0.0667 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(34.8 μL，0.200 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(50 μL)中之混合物在110℃下經微波處理15分鐘。經矽藻土墊過濾並濃縮，殘餘物藉由combi-flash層析純化，用EtOAc/己烷(50-100%)溶離。向純化中間物中添加甲醇(0.4 mL)、四氫呋喃(0.4 mL)及肼(0.2 mL，6 mmol)。溶液在室溫下攪拌隔夜。藉由製備型HPLC(pH=10)純化得到呈白色固體狀之所要產物。LC-MS實驗值：400.1(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.95(s,1H),7.97(s,1H),7.72(s,1H),7.23(m,1H),6.98(m,2H),6.95(dt,J 1 =9.30 Hz,J 2 =1.80 Hz,1H),4.59(s,2H),4.41(m,1H),3.93(s,3H),3.02 (dd,J 1 =14.40 Hz,J 2 =5.10 Hz,1H),2.89(m,1H),2.81(d,J=6.60 Hz,2H)。
表5中所列之下列化合物係藉由與實例92之方法類似之方法製備。
實例93之1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.85(s,1H),8.00(s,1H),7.51(d,J=2.10 Hz,1H),7.22(m,1H),6.96(m,3H),6.86(d,J=1.80 Hz,1H),4.53(s,2H),4.39(m,1H),4.13(s,3H),3.02(m,1H),2.90(m,1H),2.81(d,J=6.90 Hz,2H)。
實例94之1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.91(s,1H),7.79(s,1H),7.36(s,1H),7.24(m,1H),7.06(m,2H),6.95(m,1 H),4.56(s,2H),4.40(m,1H),3.88(s,3H),3.02(m,1H),2.89(m,1H),2.81(d,J=6.90 Hz,2H),2.09(s,3H)。
實例96之1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.93(s,1H),7.91(s,1H),7.55(s,1H),7.23(m,1H),7.01(m,3H),4.59(s,2H),4.43(m,1H),4.32(s,2H),3.95(s,3H),3.34(t,J=6.5 Hz,2H),2.90(m,4H),1.49(m,2H),0.81(m,3H)。
實例97之1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.93(s,1H),7.92(s,1H),7.55(s,1H),7.24(m,1H),7.02(m,3H),4.59(s,2H),4.43(m,1H),4.24(s,2H),3.93(m,4H),2.92(m,4H),2.07(m,2H),1.67(m,4H)。
實例100
製備2-((1S)-2-胺基-1-苯甲基乙基)-6-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮
標題化合物係藉由與實例92之方法類似之方法製備。LC-MS實驗值：382.0(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.91(d,J=0.6 Hz,1H),7.92(d,J=0.4 Hz,1H),7.67(s,1H),7.08(m,5H),4.52(d,J=3.0 Hz,2H),4.36(m,1H),3.88(s,3H),2.95(m,1H),2.83(m,1H),2.77(d,J=6.6 Hz,2H)。
實例101
2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-6-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮
步驟A：6-氯-2-[(1S)-1-(3,5-二氟苯甲基)-2-羥基乙基]-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮
在140℃下攪拌4-(溴甲基)-6-氯菸鹼酸甲酯(0.400 g，1.51 mmol)、(2S)-2-胺基-3-(3,5-二氟苯基)丙-1-醇[1.0]-鈉(0.319 g，1.52 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.790 mL，4.54 mmol)於1-丁醇(1 mL)中之溶液2小時。在濃縮 之後，向殘餘物中添加水(30 mL)，其用EtOAc萃取(2次)。合併之有機相用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。在濃縮之後，殘餘物藉由combi-flash層析純化，用EtOAc/己烷(50-100%)溶離。純化得到0.352 g(68.7%產率)呈灰白色固體狀之所要產物。LC/MS實驗值：339.0(M+H)+。
步驟B：2-[(2S)-2-(6-氯-3-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在25℃下向6-氯-2-[(1S)-1-(3,5-二氟苯甲基)-2-羥基乙基]-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(0.340 g，1.00 mmol)、三苯基膦(0.263 g，1.00 mmol)及鄰苯二甲醯亞胺(0.148 g，1.00 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(0.514 mL，1.30 mmol)。反應在室溫下攪拌隔夜。在濃縮之後，殘餘物藉由combi-flash層析用EtOAc/己烷(10-60%)溶離進行純化。純化得到0.360 g(76.7%產率)呈淡綠色固體狀之所要產物。LC/MS實驗值：468.0(M+1)+。
步驟C：2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-6-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶 -3-酮
標題化合物係根據與實例92，步驟C之程序類似之程序製備。LC-MS實驗值：418.2(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.91(d,J=0.80 Hz,1H),7.93(s,1H),7.67(s,1H),6.92(m,3H),4.57(dd,J 1 =24.80 Hz,J 2 =19.20 Hz,2H),4.38(m,1H),3.89(s,3H),2.98(m,1H),2.83(m,1H),2.76(m,2H)。
表6中所列之下列化合物係根據與實例101之方法類似之方法製備。
實例102之1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.81(s,1H),7.97(s,1H),7.47(d,J=2.00 Hz,1H),6.90(m,3H),6.82(d,J=2.00 Hz,1H),4.51(d,J=7.20 Hz,2H),4.35(m,1H),4.08(s,3H),2.98(m,1H),2.83(m,1H),2.76(d,J=6.80 Hz,2H)。
實例103之1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.92(d,J=0.80 Hz,1H),7.80(s,1H),7.37(s,1H),6.98(m,3H),4.58(d,J=2.40 Hz,2H),4.44(m,1H),3.88(s,3H),3.02(m,1H),2.90(m,1H),2.84(d,J=6.80 Hz,2H),2.10(s,3H)。
實例105之1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.94(s,1H),7.89(s,1H),7.57(s,1H),6.99(m,3H),4.63(m,3H),4.29(s,2H),3.95(s,3H),3.23(s,3H),2.92(m,4H)。
實例106之1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.93(s,1H),7.95(s,1H),7.54(s,1H),6.96(m,3H),4.61(m,3H),4.32(s,2H),3.95(s,3H),3.61(m,1H),2.82(m,4H),1.08(d,J=6.1 Hz,6H)。
實例107之1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm：7.70(m,2H),7.55(m,2H),6.97(m,3H),4.46(m,3H),4.16(s,2H),3.76(s,3H),3.38(t,J=6.0 Hz,2H),2.91(m,4H),1.45(m,2H),0.79(t,J=9.0 Hz,3H)。
實例108之1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.94(s,1H),7.93(s,1H),7.55(s,1H),6.95(m,3H),4.57(m,3H),4.24(s,2H),3.94(m,4H),2.96(m,4H),2.06(m,2H),1.63(m,4H)。
實例109
6-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
步驟A：(2E,4Z)-4-(1-胺基亞乙基)戊-2-烯二酸5-乙酯1-甲酯
在一個100 mL燒瓶中混合(2Z)-3-胺基丁-2-烯酸乙酯(6.46 g，50.0 mmol)及丙炔酸甲酯(4.20 g，50.0 mmol)，且在110℃下攪拌混合物10小時。冷卻反應混合物至室溫且用甲醇再結晶以得到10 g(93%產率)純產物。LC-MS實驗值：214.2.1(M+H)+。
步驟B：2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
在一個100 mL燒瓶中混合(2E,4Z)-4-(1-胺基亞乙基)戊-2-烯二酸5-乙酯1-甲酯(10 g，50 mmol)及DMF(30 mL)，且在165℃下攪拌混合物14小時。冷卻反應混合物至室溫，接著過濾以得到粗產物，其用DMF及少量甲醇洗滌以得到5 g(60%產率)純產物。LC-MS實驗值：182.1(M+H)+。
步驟C：6-溴-2-甲基菸鹼酸乙酯
在一個100 mL燒瓶中混合2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(2.0 g，11 mmol)及POBr3(8.9 g，31 mmol)，且在130℃下攪拌混合物4小時。冷卻反應混合物至室溫且添加50 g冰水。混合物用NaHCO3水溶液中和至pH=9，用EtOAc萃取兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到2.5 g(93%產率)所要產物。LC-MS實驗值：244.1(M+H)+。
步驟D：6-溴-2-(溴甲基)菸鹼酸乙酯
在一個100 mL燒瓶中混合N-溴丁二醯亞胺(1.3 g，7.3 mmol)、四氯化碳(30 mL)及2,2'-偶氮-雙-異丁腈(0.30 g，1.8 mmol)。混合物在90℃下攪拌隔夜，冷卻 至室溫，在減壓下濃縮，使用己烷/EtOAc系統用combi-flash層析純化以得到0.8 g(40%產率)固體產物。LC-MS實驗值：323.7(M+H)+。
步驟E：2-溴-6-[(1S)-1-(3-氟苯甲基)-2-羥基乙基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在一個20 mL微波管中混合6-溴-2-(溴甲基)菸鹼酸乙酯(0.17 g，0.53 mmol)、(2S)-2-胺基-3-(3-氟苯基)丙-1-醇(0.11 g，0.64 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.2 g，2 mmol)及1,4-二噁烷(5 mL)，且混合物在67℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示大多數起始材料轉化成Br置換產物。接著升高溫度至125℃持續45分鐘，冷卻至室溫，接著用EtOAc及NaHCO3水溶液處理，用EtOAc萃取兩次且經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由combi-flash層析純化得到所要產物。LC-MS實驗值：365.1(M+H)+。
步驟F：2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-[(1S)-1-(3-氟苯甲基)-2-羥基乙基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在一個20 mL小瓶中，2-溴-6-[(1S)-1-(3-氟苯甲基)-2-羥基乙基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(0.041 g，0.11 mmol)、4-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0.0327 g，0.135 mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0.00574 g，0.0112 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.0587 mL，0.337 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物在120℃下經微波處理20分鐘。所得混合物經矽藻土墊過濾且濃縮，且殘餘物藉由combi-flash層析使用己烷/EtOAc/甲醇來純化以得到31 mg(68%產率)最終產物。LC/MS實驗值：401.1(M+H)+。
步驟G：2-[(2S)-2-[2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-側氧基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在25℃下向2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-[(1S)-1-(3-氟苯甲基)-2-羥基乙基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(0.065 g，0.16 mmol)及鄰苯二甲醯亞胺(0.029 g，0.19 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(0.096 mL，0.24 mmol)及三苯基膦(0.055 g，0.21 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在濃縮之後，殘餘物藉由pH=2製備型HPLC純化以得到0.020 g(23%產率)呈白色粉末狀之所要產物。LC/MS實驗值：530.1(M+H)+。
步驟H：6-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
將2-[(2S)-2-[2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-側氧基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(0.050 g，0.094 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，且添加肼(0.06 g，2 mmol)。在60℃下攪拌反應2小時。在濃縮之後，殘餘物藉由pH=10製備型HPLC純化以得到呈白色粉末狀之所要產物。LC-MS實驗值：400.1(M+H)+。
實例110
6-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
根據與實例109之方法類似之方法製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑而非4-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物1中製備]起始。
實例111
6-[(1S)-2-胺基-1-苯甲基乙基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在一個20 mL微波管中混合[(2S)-2-胺基-3-苯基丙基]胺基甲酸第三丁酯(0.16 g，0.64 mmol)、6-溴-2-(溴甲基)菸鹼酸乙酯(0.17 g，0.53 mmol)、二噁烷(4 mL)及二異丙基乙胺(0.2 g，2 mmol)，且混合物在67℃下攪拌隔夜。LC/MS顯示大多數起始材料轉化成Br置換產物。接著升高溫度至125℃持續45分鐘，接著冷卻至室溫。混合物用EtOAc及NaHCO3水溶液處理，用EtOAc萃取兩次，經硫酸鈉乾燥，且濃縮以得到粗殘餘物。LC-MS實驗值：345.95(M-100)+。
在一個20 mL小瓶中，以上殘餘物、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0.0280 g，0.135 mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0.00574 g，0.0112 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.0587 mL，0.337 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物在120℃下經微波處理20分鐘。混合物經矽藻土墊過濾且濃縮，殘餘物藉由pH=2製備型HPLC純化以得到所要鈴木偶合產物。LC-MS實驗值：448.1(M+H)+。
將鈴木偶合產物溶解於含50% TFA之DCM(2 mL)中且接著在室溫下攪拌1小時。在製備型HPLC(pH=10)上直接純化得到呈白色固體狀之所要產物。LC/MS實驗值：348.1(M+H)+。
實例112
6-[(1S)-2-胺基-1-苯甲基乙基]-2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
根據與實例111之方法類似之方法製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為以1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑而非4-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑[於中間物1中製備]起始。
實例113
6-[(1S)-2-胺基-1-苯甲基-乙基]-2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
步驟A：2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯
在微波下在110℃下攪拌4-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(1.45 g，5.98 mmol)、 2-氯-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(0.999 g，4.98 mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(509 mg，0.996 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.74 mL，9.98 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(0.5 mL)中之混合物40分鐘。藉由combi-flash層析直接純化得到0.83 g(59%產率)所要產物。LC-MS實驗值：281.1(M+H)+。
步驟B：4-(溴甲基)-2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(1 g，3.56 mmol)於四氯化碳(20.0 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(697 mg，3.92 mmol)及2,2'-偶氮-雙-異丁腈(30 mg，0.2 mmol)，且反應混合物在80℃下攪拌隔夜。過濾反應混合物，在減壓下濃縮濾液，且殘餘物藉由combi-flash層析純化以得到0.78 g(61%產率)所要產物。LC-MS實驗值：361.1(M+H)+。
步驟C：6-[(1S)-2-胺基-1-苯甲基-乙基]-2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
在140℃下攪拌4-(溴甲基)-2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(284.0 mg，0.7898 mmol)、[(2S)-2-胺基-3-苯基丙基]胺基甲酸第三丁酯(198 mg，0.791 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.275 mL，1.58 mmol)於 1-丁醇(5.0 mL)中之混合物2小時。在減壓下蒸發反應混合物以得到油狀殘餘物，將其溶解於4 M HCl水溶液(2 mL，8 mmol)及THF(2 mL)中。在室溫下攪拌所得溶液1小時。在製備型HPLC上直接純化得到81 mg(25.6%產率)所要產物。LC-MS實驗值：383.1(M+H)+。
實例114
2-[(1R)-2-胺基-1-苯基乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
步驟A：[(2R)-2-(5-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-苯基乙基]胺基甲酸第三丁酯
在微波照射下在140℃下在密封管中攪拌4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(260.7 mg，0.8466 mmol)、[(2S)-2-胺基-2-苯基乙基]胺基甲酸第三丁酯(200.0 mg，0.8463 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.442 mL，2.54 mmol)於1-丁醇(2 mL，20 mmol)中之溶液1小時。在濃縮之後，殘餘物藉由combi-flash層析純化，用EtOAc/己烷(20-60%)溶離。純化得到258 mg(70%產率)呈淡黃色油狀之所要產物。LC-MS實驗值：432.1(M+H)+。
步驟B：2-[(1R)-2-胺基-1-苯基乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
1-甲基-4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(69.5 mg，0.334 mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(14 mg，0.028 mmol)、[(2S)-2-(5-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-苯基乙基]胺基甲酸第三丁酯(120.0 mg，0.2782 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(145 μL，0.835 mmol)於1,4-二噁烷(1000 μL)及水(50 μL)中之混合物在110℃下經微波處理15分鐘。在過濾及濃縮之後，殘餘物藉由製備型HPLC(pH=10)純化。向純化中間物中添加二氯甲烷(0.5 mL)及三氟乙酸(0.5 mL)。在室溫下攪拌溶液1小時。在濃縮之後，殘餘物用TEA(0.5 mL)中和，接著濃縮。藉由製備型HPLC(pH=10)純化得到25.6 mg(25%產率)呈白色固體狀之所要產物。LC-MS實驗值：367.1(M+H)+。
表7中所列之下列化合物係藉由與實例114之方法類似之方法製備。
表8中之下列化合物係藉由與實例1或實例40之方法類似之方法製備。
實例131
製備2-[(1S)-2-胺基-1-(環己基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
步驟A：[(1S)-2-環己基-1-(羥基甲基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-環己基丙酸(5.0 g，18 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加含1.0 M硼烷-THF複合物之THF(55.3 mL，55.3 mmol)。在添加之後，在室溫下攪拌反應混合物3小時，接著用冰浴冷卻，且藉由緩慢添加AcOH：MeOH(1：5，40 mL)淬滅。接著升溫混合物至室溫持續2小時。使THF體積減少1/2且產物分配於飽和NaHCO3水溶液與DCM之間。所合併有機溶離份經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以得到油狀殘餘物，其不經進一步純化即直接用於下一反應中。LC-MS實驗值：168.1(M-Boc)+。
步驟B：{(1S)-2-環己基-1-[(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
[(1S)-2-環己基-1-(羥基甲基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(3.3 g，13 mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(2.10 g，14.3 mmol)、三苯基膦(3.75 g，14.3 mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(3.58 mL，18.2 mmol)於四氫呋喃(30 mL，400 mmol)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由combi-flash層析直接純化得到2.8 g(56%產率)所要產物。LC-MS實驗值：287.1(M-Boc)+。
步驟C：2-[(2S)-2-胺基-3-環己基丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在室溫下攪拌{(1S)-2-環己基-1-[(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(2.8 g，7.25 mmol)於4 M HCl二噁烷(10 mL，40 mmol)及THF(10 mL)中之溶液2小時。在減壓下蒸發反應混合物以得到2.3 g(99%產率)所要產物。LC-MS實驗值：287.1(M+H)+。
步驟D：2-[(2S)-2-(5-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚 -2-基)-3-環己基丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在微波照射下在140℃下攪拌2-[(2S)-2-胺基-3-環己基丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(914.3 mg，3.193 mmol)、4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(960.0 mg，3.117 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.6 mL，3 mmol)於1-丁醇(4 mL，40 mmol)中之混合物2小時。藉由combi-flash層析直接純化得到810 mg(54%產率)所要產物。LC-MS實驗值：481.1(M+H)+。
步驟E：2-{(2S)-3-環己基-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]丙基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在微波照射下在110℃下攪拌2-[(2S)-2-(5-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-環己基丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(103.5 mg，0.2151 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(47 mg，0.23 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.11 mL，0.63 mmol) 及雙(三-第三丁基膦)鈀(0.011 g，0.021 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL，50 mmol)及水(0.2 mL，10 mmol)中之混合物40分鐘。在製備型HPLC上直接純化得到30 mg(29%產率)所要中間物。LC-MS實驗值：483.1(M+H)+。
步驟F：2-[(1S)-2-胺基-1-(環己基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
將2-{(2S)-3-環己基-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]丙基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(30 mg，0.062 mmol)之混合物溶解於甲醇(3 mL，70 mmol)及肼(0.3 mL，10 mmol)中。在50℃下攪拌所得混合物2小時。在製備型HPLC上直接純化得到11 mg(50%產率)所要最終產物。LC-MS實驗值：353.1(M+H)+。
實例132
製備2-[(1S)-2-胺基-1-(環己基甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
根據實例131製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為用4-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑。LC-MS實驗值：387.1(M+H)+。
實例133
製備2-[(1S)-2-胺基-1-(環己基甲基)乙基]-5-[4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮
根據實例131製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為用4-甲氧基甲基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑。LC-MS實驗值：397.1(M+H)+。
實例134
製備2-[(1S)-2-胺基-1-(環己基甲基)乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮
步驟A：2-[(2S)-2-(6-氯-3-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-3-環己基丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在微波照射下在140℃下攪拌4-(溴甲基)-6-氯菸鹼酸甲酯(200.0 mg，0.7561 mmol)(根據實例119，步驟A、 B及C製備)、2-[(2S)-2-胺基-3-環己基丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮鹽酸鹽(244 mg，0.754 mmol)(自實例79，步驟A製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.526 mL，3.02 mmol)於1-丁醇(5.0 mL，55 mmol)中之混合物2小時。在製備型HPLC上直接純化得到182 mg(55.1%產率)所要產物。LC-MS實驗值：438.1(M+H)+。
步驟B：2-[(1S)-2-胺基-1-(環己基甲基)乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮
在微波照射下在110℃下攪拌2-[(2S)-2-(6-氯-3-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-3-環己基丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(100.0 mg，0.2284 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(95.0 mg，0.456 mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(23 mg，0.045 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.119 mL，0.683 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 mL，64 mmol)及水(0.5 mL，30 mmol)中之混合物40分鐘。在製備型HPLC上直接純化得到33 mg(30%產率)呈白色粉末狀之所要中間物。LC-MS實驗值：484.1(M+H)+。將以上白色粉末(33 mg，0.068 mmol)溶解於肼(1 mL，30 mmol)及甲醇(5 mL，100 mmol)中。在50℃下攪拌所得溶液2小時。在製備型HPLC上直接純化得到12 mg(46%產率)最終所要產 物。LC-MS實驗值：354.1(M+H)+。
實例135
製備2-[(1S)-2-胺基-1-(環己基甲基)乙基]-6-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮
根據實例133製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為用4-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑。LC-MS實驗值：388.1(M+H)+。
實例136
製備2-[(1S)-2-胺基-1-(環丙基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
步驟A：[(1S)-2-環丙基-1-(羥基甲基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-環丙基丙酸(2.5 g，11 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中 添加含1.0 M硼烷-THF複合物之THF(32.4 mL)。在添加之後，在室溫下攪拌反應混合物3小時，接著用冰浴冷卻，藉由緩慢添加AcOH：MeOH(1：5，20 mL)淬滅且接著升溫混合物至室溫持續2小時。使THF體積減少1/2且產物分配於飽和NaHCO3水溶液與DCM之間。所合併有機溶離份經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以得到油狀殘餘物，其不經進一步純化即直接用於下一反應中。LC-MS實驗值：216.1(M+H)+。
步驟B：2-[(2S)-2-胺基-3-環丙基丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮鹽酸鹽
[(1S)-2-環丙基-1-(羥基甲基)乙基]-胺基甲酸第三丁酯(250.5 mg，1.1 mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(171 mg，1.16 mmol)、三苯基膦(305 mg，1.16 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(0.229 mL，1.16 mmol)於四氫呋喃(50.1 mL，618 mmol)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由combi-flash層析直接純化得到310 mg(77%產率)所要中間物。LC-MS實驗值：245.1(M-Boc)+。
將以上中間物(310 mg，0.90 mmol)溶解於4 M HCl二噁烷(5 mL，20 mmol)及THF(5 mL)中。在室溫下攪拌所得溶液2小時，接著在減壓下蒸發以得到所要最終產物。LC-MS實驗值：245.1(M+H)+。
步驟C：2-{(2S)-3-環丙基-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]丙基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在微波照射下在130℃下攪拌2-[(2S)-2-胺基-3-環丙基丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮鹽酸鹽(257.75 mg，0.91806 mmol)、4-溴-2-(溴甲基)-苯甲酸甲酯(275.80 mg，0.89555 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.50 mL，2.9 mmol)及1,4-二噁烷(5.0 mL，64 mmol)之混合物2小時。在反應完成之後，添加1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(250.1 mg，1.202 mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(51.1 mg，0.100 mmol)及水。在微波照射下在110℃下攪拌反應混合物40分鐘。在製備型HPLC上直接純化得到56 mg(14.2%產率)所要最終化合物。LC-MS實驗值：441.1(M+H)+。
步驟D：2-[(1S)-2-胺基-1-(環丙基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
將2-{(2S)-3-環丙基-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]丙基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(56 mg，0.13 mmol)溶解於肼(1 mL，30 mmol)及甲醇(5 mL)中。在室溫下攪拌所得溶液2小 時。在製備型HPLC上直接純化得到15 mg(37%產率)最終所要產物。LC-MS實驗值：311(M+H)+。
實例137
製備2-[(1S)-2-胺基-1-(環丙基甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
根據實例135製備呈白色固體狀之標題化合物，例外之處為用4-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑。LC-MS實驗值：345.1(M+H)+。
實例A：活體外Akt激酶酶促分析
根據下列活體外分析來測試本文化合物對Akt目標之抑制活性。自PerkinElmer購買全長Akt1(目錄號P2999)、Akt2(目錄號PV3184)、Akt3(目錄號PV3185)、肽受質Ulight-Crosstide(目錄號TRF0106-M)、Ultra-Europium anti-phospho Crosstide(目錄號TRF-0202-M)及10×LANCE偵測緩衝液(目錄號CR97-100)。一般而言，基於獲得最佳酶促及線性活性來選擇分析緩衝條件。分析緩衝液含有50 mM HEPES、10 mM MgCl2、5 mM DTT、0.005%吐溫20(Tween20)，pH 7.8。於DMSO中製備化合物儲備液(0.001 mM)。藉由3倍及11點連續稀釋製備化合物盤。0.5 μL含化合物之DMSO自化合物盤轉移至分析盤。於 分析緩衝液中製備酶溶液(0.4 nM Akt1、0.6 nM Akt2或0.6 nM Akt3)。應注意既定酶濃度係基於由供應商報導之既定儲備液濃度。在添加5 mM ATP下於分析緩衝液中製備0.1 μM受質溶液。添加10 μL酶溶液至分析盤中且接著添加10 μL受質溶液至分析盤中。使盤避光且在25℃下培育反應1小時。藉由添加於1×偵測緩衝液中含有30 mM EDTA及3 nM Ultra Europium anti-phospho Crosstide之10 μL溶液來終止反應。在室溫下培育盤15-30分鐘且在盤讀取器上量測HTRF(均相時間解析螢光)。計算各濃度之抑制百分比且由曲線擬合產生IC50值。對於與實例之化合物相關之資料，參見表8。
實例B：PKA活體外酶促分析。
自Invitrogen購買全長PKA(目錄號P2912)、肽受質螢光素(fluorescein)CREBtide肽(目錄號PV3508)、Tb-Crebtide p-S133 Ab(目錄號PV3566)及儲存之Lanthascreen TR-FRET稀釋緩衝液(件號PV3574)。一般而言，基於獲得最佳及線性酶促活性來選擇分析緩衝條件。分析緩衝液含有50 mM HEPES、10 mM MgCl2、5 mM DTT、0.005%吐溫20，pH 7.8。於DMSO中製備化合物儲備液(0.001 mM)。藉由3倍及11點連續稀釋製備化合物盤。0.5 μL含化合物之DMSO自化合物盤轉移至分析盤。於分析緩衝液中製備0.035 nM酶溶液。應注意既定酶濃度係基於由供應商報導之既定儲備液濃度。在添加5 mM ATP下於分析緩衝液中製備0.1 μM受質溶液。添 加10 μL酶溶液至分析盤中且接著添加10 μL受質溶液至分析盤中。使盤避光且在25℃下培育反應1小時。藉由添加於1×偵測緩衝液中含有30 mM EDTA及1.5 nM Tb-Crebtide p-S133 Ab之10 μL溶液來終止反應。在室溫下培育盤15-30分鐘且在盤讀取器上量測HTRF(均相時間解析螢光)。計算各濃度之抑制百分比且由曲線擬合產生IC50值。對於與實例之化合物相關之資料，參見表8。
實例C：Akt LNCaP增殖分析。
LNCaP細胞(人類前列腺腫瘤細胞株)於RPMI(Media Tech，Manassas,VA)、2%胎牛血清(Hyclone/Thermo，Logan,Utah)中在10,000個細胞/孔下以50 μL接種於96孔盤(COSTAR，Corning,NY)中且在37℃，5% CO2下培育隔夜。50 μL化合物溶液在最終濃度1000 nM至0.5 nM下以3倍稀釋添加以確定IC50且將盤再培育48小時。根據用於測定增殖中之活細胞之數目的MTS比色法，在37℃，5% CO2下添加100 μL Cell Titer 96®水性試劑(Cell titer 96，Promega，Madison,WI)持續2小時。充分混合各盤且在SpectroMax M5自動盤讀取器(Molecular Devices，Sunnyvale CA)上讀取。化合物抑制增殖之能力報導為總細胞增殖50%抑制所需之抑制劑濃度(IC50值)。對於與實例之化合物相關之資料，參見表8。
實例D：IC 50 資料
以下在表9中提供關於以上在實例A、B及C中所述之分析收集之實例化合物的IC50資料，其中「+」指示小於500 nM；「++」指示500至5000 nM；「+++」指示大於5000 nM；且「ND」指示未測出量測結果。
除本文所述之修改之外，對於熟習此項技術者而言，本發明之各種修改亦將根據以上描述而顯而易見。此等修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇。本申請案中引用之各參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案皆以全文引用的方式併入本文中。

Claims (35)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為N或CR4；Y為N或CR5；Z為N或CR6，其限制條件為X、Y及Z中之至少一者包含碳原子；A為C6-10芳基、5-10員雜芳基或C3-7環烷基，其中該C6-10芳基、5-10員雜芳基及C3-7環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Q之取代基取代；R1為H、F、Cl、Br、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、4-6員雜環烷基或5-10員雜芳基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C6-10芳基、4-6員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、S(O)Rb、 S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中該1、2或3個取代基中之至多一者為Cy；R2為H、C1-6烷基、C3-6環烷基或4-6員雜環烷基，其中該4-6員雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自RA之取代基取代；R3為H或C1-3烷基；或R2及R3連同其兩者均連接之氮原子一起形成視情況經1或2個獨立地選自RA之取代基取代之4-6員雜環烷基；R4為H、F、Cl、CN或C1-3烷基；R5為H、F、Cl、CN或C1-3烷基；R6為H、F、Cl、CN或C1-3烷基；R7為C1-3烷基；Q獨立地選自Cy1、-L-Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；其中至多兩個Q獨立地選自Cy1及-L-Cy1，且其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、 NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；L為C1-3伸烷基、(C1-3伸烷基)pO(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pS(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pC(O)(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pC(O)NRe(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pC(O)O(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pOC(O)(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pOC(O)NRe(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pNRe(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pNReC(O)NRf(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pS(O)(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pS(O)NRe(C1-3伸烷基)q、(C1-3伸烷基)pS(O)2(C1-3伸烷基)q或(C1-3伸烷基)pS(O)2NRe(C1-3伸烷基)q，其中出現在L之任何選項中之該C1-3伸烷基視情況經1、2或3個獨立地選自F、Cl、CN、NH2、NH(C1-3烷基)或N(C1-3烷基)2之取代基取代；Cy為C3-6環烷基、C6-10芳基、4-6員雜環烷基或5-10員雜芳基，其中該C3-6環烷基、C6-10芳基、4-6員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自Cy2及RB之取代基取代，其中該1、2或3個取代基中之至多一者為Cy2；Cy1為C3-6環烷基、C6-10芳基、4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基，其中該C3-6環烷基、C6-10芳基、4-6員雜環烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自RC之取代基取代； Cy2為C3-6環烷基、C6-10芳基、4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基，其中該C3-6環烷基、C6-10芳基、4-6員雜環烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自RD之取代基取代；RA、RB、RC及RD各自獨立地選自鹵基、CN、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、NRc1Rd1、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1及Rd1各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10員雜芳基-C1-3烷基、C3-7環烷基-C1-3烷基及4-10員雜環烷基-C1-3烷基，其中該C6-10芳基-C1-3烷基、5-10員雜芳基-C1-3烷基、C3-7環烷基-C1-3烷基及4-10員雜環烷基-C1-3烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、鹵基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRg)NRc3Rd3、NRc3C(=NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；或Rc及Rd連同其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基或5員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、鹵基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、 OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRg)NRc3Rd3、NRc3C(=NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；或Rc1及Rd1連同其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基或5員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、鹵基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRg)NRc3Rd3、NRc3C(=NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；Ra2、Rb2、Rc2及Rd2各自獨立地選自H、C1-3烷基及C3-6環烷基；或Rc2及Rd2連同其所連接之N原子一起形成4、5或6員雜環烷基或5員雜芳基；Ra3、Rb3、Rc3及Rd3各自獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10員雜芳基-C1-3烷基、C3-7環烷基-C1-3烷基及4-10員雜環烷基-C1-3烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10員雜芳基-C1-3烷基、C3-7環烷基-C1-3烷基及4-10員雜環烷基-C1-3烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基及C1-6鹵烷氧 基之取代基取代；或Rc3及Rd3連同其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基或5員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基及C1-6鹵烷氧基之取代基取代；Re及Rf各自獨立地選自H及C1-4烷基；Rg為H、CN或NO2；n為0或1；p為0或1；且q為0或1。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CR4；Y為CR5；且Z為CR6。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N；Y為CR5；且Z為CR6。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CR4；Y為N；且Z為CR6。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CR4；Y為CR5；且Z為N。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為H、C1-6烷基、C3-6環烷基或4-6員雜環烷基，其中該4-6員雜環烷基視情況經C1-3烷基取代。
  7. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為H或C1-6烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H。
  9. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2與R3均為H。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為H、F、Cl、Br、CN、C1-6烷基、C2-6炔基、C6-10芳基或5-10員雜芳基，其中該C1-6烷基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-6員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經一個選自鹵基、C1-6烷基、ORa、SRa及C(O)NRcRd之取代基取代。
  11. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自H、F、Cl、Br、CN、甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙基氧基甲基、異丙基氧基甲基、環丁基氧基甲基、環丙基甲基氧基甲基、甲基硫基甲基、乙基硫基甲基、苯基、噻吩基、吡啶基、甲基吡唑基、噻唑基、萘基、嘧啶基、氟吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基胺基羰基吡啶基及羥基甲基丁炔基。
  12. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自H、F、Cl、Br、CN及甲基。
  13. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為H。
  14. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為視情況經1、2、3、 4或5個獨立地選自Q之取代基取代之苯基。
  15. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Q之取代基取代之5-10員雜芳基。
  16. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自吡啶基、噻吩基、噻唑基及吡唑基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Q之取代基取代。
  17. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Q之取代基取代之C3-7環烷基。
  18. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為環己基或環丙基。
  19. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q獨立地選自Cy1、鹵基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN及ORa1。
  20. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q獨立地選自F、三氟甲基、甲氧基、CN、乙炔、甲基吡唑基、噻吩基、吡啶基及嘧啶基。
  21. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4、R5及R6各自為H。
  22. 如申請專利範圍第1項至第21項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為甲基、乙基或異丁 基。
  23. 如申請專利範圍第1項至第21項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為甲基。
  24. 如申請專利範圍第1項至第23項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。
  25. 如申請專利範圍第1項至第23項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
  26. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為N或CH；Y為N或CH；Z為N或CH，其限制條件為X、Y及Z中之至少兩者為CH；R1為H、F、Cl、Br、CN、甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙基氧基甲基、異丙基氧基甲基、環丁基氧基甲基、環丙基甲基氧基甲基、甲基硫基甲基、乙基硫基甲基、苯基、噻吩基、吡啶基、甲基吡唑基、噻唑基、萘基、嘧啶基、氟吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基胺基羰基吡啶基或羥基甲基丁炔基；R2為H或甲基；R3為H或甲基；R7為甲基；A為苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、環己基或環丙基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自F、 三氟甲基、甲氧基、CN、乙炔、甲基吡唑基、噻吩基、吡啶基及嘧啶基之取代基取代；且n為0或1。
  27. 如申請專利範圍第1項及第10項至第20項中任一項之化合物，其具有式IIa或IIb： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  28. 如申請專利範圍第1項及第10項至第20項中任一項之化合物，其具有式III： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 如申請專利範圍第1項及第10項至第20項中任一項之化合物，其具有式IV： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 如申請專利範圍第1項及第10項至第20項中任一項之化合物，其具有式V： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自：2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-乙氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-[4-(2-丙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-[4-(1-丙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮； 2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-環丁氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-環丙基甲氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-[(甲基硫基)甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-苯基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-[1-甲基-4-(2-噻吩基)-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-[1-甲基-4-(3-噻吩基)-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(1',2-二甲基-1'H,2H-3,4'-雙吡唑-5'-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮； 2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-[1-甲基-4-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-[1-甲基-4-(2-萘基)-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-[1-甲基-4-(1-萘基)-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(1-甲基-4-嘧啶-5-基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-[4-(2-氟吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-[4-(6-氟吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-[4-(5-氟吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；5-(5-{2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(1S)-1-(3-氟苯甲基)-2-(甲基胺基)-乙基]異吲哚啉-1-酮；5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(1S)-2-(乙基胺 基)-1-(3-氟苯甲基)-乙基]異吲哚啉-1-酮；5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(1S)-1-(3-氟苯甲基)-2-(異丙基胺基)乙基]異吲哚啉-1-酮；5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(1S)-2-(環丙基胺基)-1-(3-氟苯甲基)乙基]異吲哚啉-1-酮；5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(1S)-2-(環丁基胺基)-1-(3-氟苯甲基)乙基]異吲哚啉-1-酮；5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(1S)-2-(環戊基胺基)-1-(3-氟苯甲基)乙基]異吲哚啉-1-酮；5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(1S)-1-(3-氟苯甲基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)乙基]異吲哚啉-1-酮；5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-{(1S)-1-(3-氟苯甲基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]乙基}異吲哚啉-1-酮；5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(1S)-2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯甲基)乙基]異吲哚啉-1-酮；5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(1S)-2-(二乙基胺基)-1-(3-氟苯甲基)乙基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-(4-甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-(4-甲氧基 甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-(4-乙氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-[4-(2-丙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-[4-(1-丙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-[4-(環丁氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-[4-(環丙基甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-[4-(甲基硫基)甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-[4-(乙基硫基)甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-[4-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮； 2-[(1S)-2-胺基-1-苯甲基-乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-苯甲基-乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-苯甲基-乙基]-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-苯甲基-乙基]-5-[4-(2-丙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-苯甲基-乙基]-5-[4-(甲基硫基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[2-胺基-1-(2-氟苯甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-{2-胺基-1-[3-(三氟甲基)苯甲基]乙基}-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；3-{(2S)-3-胺基-2-[5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]丙基}苯甲腈；4-{(2S)-3-胺基-2-[5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]丙基}苯甲腈；2-{(1S)-2-胺基-1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]乙基}-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(吡啶-3-基甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(吡啶-2-基甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮； 2-[(1S)-2-胺基-1-(2-噻吩基甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-噻吩基甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-{(1S)-2-胺基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲基]乙基}-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-{(1S)-2-胺基-1-[3-(3-噻吩基)苯甲基]乙基}-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-吡啶-4-基苯甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-吡啶-3-基苯甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-嘧啶-5-基苯甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；3-{(2S)-3-胺基-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]丙基}苯甲腈；2-[(1S)-2-胺基-1-(1-苯并噻吩-3-基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-{(1S)-2-胺基-1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]乙基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(吡啶-3-基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮； 2-[(1S)-2-胺基-1-(吡啶-2-基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(2-噻吩基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-噻吩基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-{(1S)-2-胺基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲基]乙基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-{(1S)-2-胺基-1-[3-(3-噻吩基)苯甲基]乙基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-吡啶-4-基苯甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-吡啶-3-基苯甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-嘧啶-5-基苯甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-乙炔基苯甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-乙炔基苯甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；6-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-3-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮； 6-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-6-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-6-(4-甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-6-[4-(2-丙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-6-[4-(1-丙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-6-[4-(環丁氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-6-[4-(乙基硫基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-6-[4-(甲基硫基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；2-((1S)-2-胺基-1-苯甲基乙基)-6-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑 -5-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-6-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-6-(4-甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-6-(4-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-6-[4-(2-丙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-6-[4-(1-丙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-6-[4-(環丁氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；6-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮； 6-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6-[(1S)-2-胺基-1-苯甲基乙基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6-[(1S)-2-胺基-1-苯甲基乙基]-2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6-[(1S)-2-胺基-1-苯甲基-乙基]-2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；2-[(1R)-2-胺基-1-苯基乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1R)-2-胺基-1-苯基乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[2-胺基-1-(3-氟苯基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[2-胺基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[2-胺基-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[2-胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基]異吲哚啉-1-酮； 2-[(1R)-2-胺基-1-苯基乙基]-5-[4-(2-丙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[2-胺基-1-(3-氟苯基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[2-胺基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[2-胺基-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[2-胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(1-異丁基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)乙基]-5-(1-異丁基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(環己基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(環己基甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(環己基甲基)乙基]-5-[4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮； 2-[(1S)-2-胺基-1-(環己基甲基)乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(環己基甲基)乙基]-6-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(環丙基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(環丙基甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  32. 一種組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第31項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  33. 一種治療癌症之方法，其包含向患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第31項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 如申請專利範圍第33項之方法，其中該癌症係選自卵巢癌、胰腺癌、乳癌、前列腺癌、結腸癌、腦癌、肺癌、頭頸部癌、黑素瘤、胃癌及肝細胞癌(HCC)。
  35. 一種治療考登症候群(Cowden syndrome)之方法，其包含向患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第31項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
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