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TW201317215A - 具治療作用之組成物及其使用方法 - Google Patents

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TW201317215A
TW201317215A TW101121790A TW101121790A TW201317215A TW 201317215 A TW201317215 A TW 201317215A TW 101121790 A TW101121790 A TW 101121790A TW 101121790 A TW101121790 A TW 101121790A TW 201317215 A TW201317215 A TW 201317215A
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TW101121790A
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TWI628165B (zh
Inventor
Sheldon Cao
Janeta Popovici-Muller
Francesco G Salituro
Jeffrey Saunders
Xuefei Tan
Jeremy Travins
Shunqi Yan
Zhixiong Ye
Original Assignee
Agios Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

本發明提供在癌症治療上有用的多個化合物、及治療癌症的方法，包括對一個又需要的個體投與此處所描述之化合物。

Description

具治療作用之組成物及其使用方法
本發明提供在癌症治療上有用的多個化合物、及治療癌症的方法，包括對一個又需要的個體投與此處所描述之化合物。
 優先權聲明
本申請案主張之優先權係基於中國專利申請號碼CN 201110172169.1於2011年6月17日提出；U.S.S.N.61/509,071於2011年7月18日提出，及U.S.S.N.61/584,210於2012年1月6日提出，本案藉由引用前述每一者而完整構成。
發明之背景
異檸檬酸脫氫酶(Isocitrate dehydrogenases；IDHs)催化異檸檬酸鹽(isocitrate)的氧化脫羧反應(oxidative decarboxylation)成為2-酮戊二酸(2-oxoglutarate)《亦即α-酮戊二酸(α-ketoglutarate)》，這些酶屬於兩個截然不同的子分類，其中一類利用菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD(+))做為電子受體(electron acceptor)，另一類則利用菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP(+))做為電子受體。有5種異檸檬酸脫氫酶已被人報告出來，三種是位在粒線體基質(mitochondrial matrix)的NADP(+)依賴型(NAD(+)-dependent)異檸檬酸脫氫酶；以及兩種NADP(+)依賴型異檸檬酸脫氫酶，其中一者是在粒線體(mitochondrial)而另一者主要是在細胞質(cytosolic)，每一種NADP(+)依賴型異構酶(isozyme)都是一個同型二聚體(homodimer)。
IDH1(異檸檬酸脫氫酶1(NADP+)，細胞質)也被稱為IDH、IDP、 IDCD、IDPC或PICD，此基因所定碼的蛋白質是在細胞質(cytoplasm)和過氧化物酶體(peroxisomes)內發現的(NADP+)依賴型異檸檬酸脫氫酶，該基因包含過氧化物酶體定位信號1序列(PTS-1；peroxisomal targeting signal sequence)。過氧化物酶體內出現此酶，顯示在過氧化物酶體內還原反應的NADPH再生(regeneration)中的該酶的角色，例如2,4-二烯脂醯基-輔酶A(2,4-dienoyl-CoAs)轉化為3-烯脂醯基-輔酶A(3-enoyl-CoAs)、同時在過氧化物酶體內消耗2-酮戊二酸(2-oxoglutarate)，此即植烷酸(phytanic acid)的α-羥基化反應(alpha-hydroxylation)，該細胞質酶在細胞質的NADPH(NADP(+)還原型)產生上擔任一個重要的角色。
人類異檸檬酸脫氫酶1基因(human IDH1 gene)定碼一個414胺基酸的蛋白質，用於人類的該核苷酸(nucleotide)和氨基酸序列(amino acid sequences)可以分別在基因銀行(GenBank)分類NM_005896.2和NP_005887.2發現；用於人類異檸檬酸脫氫酶1的該核苷酸和氨基酸序列也由以下文獻描述過：Nekrutenko等人，Mol.Biol.Evol.15：1674-1684(1998)；Geisbrecht等人，J.Biol.Chem.274：30527-30533(1999)；Wiemann等人，Genome Res.11：422-435(2001)；The MGC Project Team,Genome Res.14：2121-2127(2004)；Lubec等人(12月-2008)，提交至UniProtKB；Kullmann等人(6月-1996)，提交至the EMBL/GenBank/DDBJ databases；以及Sjoeblom等人，Science 314：268-274(2006)。
無突變、例如自然發生型(野生型)的人類異檸檬酸脫氫酶1催化異檸檬酸的氧化脫羧反應生成α-酮戊二酸，也就是在先前反應中將NAD+ (NADP+ )還原成NADP(NADPH)。
異檸檬酸+NAD+ (NADP+ ) → α-酮戊二酸+CO2 +NADH(NADPH)+H+ .
吾人已經發現人類異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)的突變型出現在某些癌細胞中，導致該酶的新能力去催化α-酮戊二酸的NAPH依賴型還原反應變成R (-)2-羥基戊二酸鹽(R (-)-2-hydroxyglutarate(2HG))，該2-羥基戊二酸鹽並不是由野生型IDH1所作成。吾人相信癌症形成和進展與2HG的產生有重大關聯《Dang,L等人，Nature 2009,462：739-44》。
因此，抑制突變的IDH1和它的新活性(neoactivity)就是一個癌症治療的潛在可能，根據此理由，對於具有α羥基新活性(alpha hydroxyl neoactivity)的IDH1突變型的抑制劑就持續有需要。
 發明之簡要說明
此處所描述的是化學結構式I之化合物。
(I)或其一個藥劑學上可接受的鹽類，其中，Y是-N(R5 )-、-N(R5 )-CH2 -、-CH2 -N(R5 )-、或-CH(R5 )-；每一個R1a 和R1b 是各自獨立的氫、-C1 -C4 烷基、-N(R7 )(C1 -C4 烯羥基)-N(R7 )(-C1 -C4 烷基)、芳基(aryl)、雜環芳基(heteroaryl)、雜環基(hetorocyclyl)、-C(O)N(R7 )-芳基、-N(R7 )C(O)-芳基、-(C1 -C4 烯羥基)-芳基、-(C1 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-雜環基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-碳環基 (-O-(C0 -C4 alkylene)-carbocyclyl)、-N(R7 )-芳基、-N(R7 )-雜環芳基、-N(R9 )-芳基、-N(R9 )-雜環芳基、-O-(C1 -C4 烯羥基)-N(R7 )C(O)O-(C1 -C4 烯羥基)-芳基、或-N(R9 )-C(O)-(C2 -C4 鏈烯基)(-N(R9 )-C(O)-(C2 -C4 alkenyl))，其中：R1a 和R1b 至少一者不是氫或甲基；存在於R1a 和R1b 中的任一烯羥基組成部分(alkylene moiety)係可選擇地以羥基(OH)或氟(F)取代；每一個R7 係獨立選自氫和-C1 -C4 烷基；以及R1a or R1b 的任何一個芳基、碳環基、雜環芳基、或雜環基係可選擇地從-G-L-M、鹵化基(halo)、-NO2 、C1 -C6 烷基、-C≡N、=O、-CF3 和-OCF3 中選擇一者或多者取代基；G是一個化學鍵(bond)或是一個二價的(bivalent)C1 -C6 飽和或不飽和、直鏈或分枝鏈的碳氫鏈(hydrocarbon chain)，其中碳氫鏈的一、二、或三個甲撐單元(methylene units)選擇性地個別被-NR8 -、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR8 )-、-N=N-、或-C(=N2 )-取代；L是一個共價鍵或一個二價的C1-8 飽和或不飽和、直鏈或分枝鏈的碳氫鏈(hydrocarbon chain)，其中L的碳氫鏈的一、二、或三個甲撐單元(methylene units)係選擇性且個別地被環丙烯(cyclopropylene)、-NR8 -、-N(R8 )C(O)-、-C(O)N(R8 )-、-N(R8 )SO2 -、SO2 N(R8 )-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR8 )-、-N=N-、或-C(=N2 )-取代；M是E、或一個3-10員的單圈(monocyclic)或雙圈(bicyclic)、飽和的、部分不飽和的、或芳香族的環(ring)，具有0-3個異質原子(heteroatoms)個別獨立選自氮、氧、或硫；又，其中所稱的環係以1-4個基團(groups)取代；這些基團係個別獨立選自-D-E、氧代(oxo)、 NO2 、鹵素(halogen)、CN、C1 -C6 烷基(C1 -C6 alkyl)、C2 -C6 鏈烯基(C2 -C6 alkenyl)、或C2 -C6 鏈烯基；D是一個共價鍵或一個二價的C1 -C6 飽和或不飽和、直鏈或分枝鏈的碳氫鏈(hydrocarbon chain)，其中D的一個或二個甲撐單元(methylene units)係選擇性且個別地被-NR8 -、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或-SO2 -取代；E是氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 鏈烯基、或C2 -C6 炔基(C2 -C6 alkynyl)，其中所述之烷基、鏈烯基、或炔基係選擇性被氧代(oxo)、鹵素、或CN取代；以及每一個R8 是獨立的氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 鏈烯基、C2 -C6 炔基、-C1 -C6 烷氧基、-S(O)2 -C2 -C4 鏈烯基、或一個選擇性的取代基團，係選自苯基、一個4-7員的雜環基具有1-2個獨立選自氮、氧、或硫的異質原子、或一個5-6員的單圈雜環芳基具有1-4個獨立選自氮、氧、或硫的異質原子；R2 係選自苯基、一個3-7員的環烷基(3-7 membered cycloalkyl)、C2 -C4 烷基、或CF3 ，其中苯基或環烷基係可選擇性地以一個選自甲基或氟的取代基取代；每一個R3 係獨立選自鹵化基、-(C1 -C4 烯羥基)-O-(C1 -C4 烷基)、-C1 -C4 氟烷基、-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-苯基、-雜環芳基、C3 -C7 環烷基、-CH2 -N(C1 -C4 烷基)2 、C(O)-N-(C1 -C4 烷基)2 、-C(O)-NH-(C1 -C4 烷基)、選擇性地以一個或多個鹵化基或-OH取代的-C1 -C4 烷基、或2個R3 放在一起形成一個3-8員的飽和環或一個融合苯基(fused phenyl)，其中所稱之飽和環或融合苯基係可選擇性地以1-2個甲基取代；R4 係選自氫、-CN、鹵化基、C1 -C4 烷氧基、-CH2 NH(C1 -C4 烷基)、C2 -C4 鏈烯基、C2 -C4 炔基、-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C1 -C4 氟烷基、 C(O)-N-(C1 -C4 烷基)2 、-C(O)-NH-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-OH、-S(O)2 -(C1 -C4 烷基)、和一個5員雜環芳基；R5 係選自-C(O)-(C1 -C5 烷基)、-C(O)-(C2 -C6 鏈烯基)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-Q、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-Q、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-N(R6 )-(C0 -C2 烯羥基)-Q、-C(O)-O-(C0 -C2 烯羥基)-Q、-C(O)-(C1 -C2 烯羥基-O-(C0 -C2 烯羥基)-Q、-C(O)-C(O)-Q、-S(O)2 -Q、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-O-C(O)-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-N(R6 )-(C1 -C4 烯羥基)-O-C(O)-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-N(R6 )-(C1 -C4 烯羥基)-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-N(R6 )-(C1 -C6 烷基)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)N(R6 )-(C2 -C6 炔基)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-N(R6 )-(C2 -C6 鏈烯基)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-N(R6 )-(C0 -C2 烯羥基)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C2 烯羥基)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C2 烯羥基)-C(O)C(O)N(R)(C1 -C4 烷基)、-C(O)-O-(C1 -C4 烯羥基)-O-(C1 -C4 烷基)、-(C0 -C4 烯羥基)-O-C(O)-(C1 -C4 烷基)、-(C0 -C4 烯羥基)-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-(C0 -C4 烯羥基)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C2 烯羥基)-S(O)0-2 -(C1 -C4 烷基)、-S(O)2 -(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-C(O)C(O)N(R6 )(C1 -C6 烷基)、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-N(R6 )S(O)2 -(C1 -C6 烷基)、或-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-N(R6 )S(O)2 Q，其中：在R5 中的任一個烯羥基組成部分係選擇性地以OCH3 、OH、或氟取代。
在R5 中的任一個末端的甲基組成部分係可選擇性地以-CH2 OH、CF3 、-CH2 F、-CH2 Cl、C(O)CH3 、C(O)CF3 、CN、-OCH3 、-C(O)H、-OP(O)(OH)2 、-OP(O)(C1 -C4 烷氧基)2 或CO2 H取代；每一個R6 係獨立選自氫和甲基；Q係選自芳基、雜環芳基、碳環基和雜環基，其中Q係以最多3 個取代基選擇性地取代，取代基係獨立選自：選擇性地以-OH取代的C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、-C(O)O-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 烯羥基)-(C1 -C4 烷氧基)、-CN、-OH、氟、氯、和溴；R9 係選自芳基和雜環芳基，其中每一個芳基或雜環芳基係可選擇性地以一個或多個選自-G-L-M、鹵化基、C1 -C6 烷基、-C≡N、=O、-CF3 和-OCF3 的取代基取代；以及M是0、1、2、或3。
化學結構式I的化合物抑制突變的異檸檬酸脫氫酶1，特別是具有α羥基新活性的突變異檸檬酸脫氫酶1；同時，此處所描述的藥學組成物包含一個化學結構式I的化合物或一個鹽類及使用這類組成物治療出現一個突變異檸檬酸脫氫酶1的癌症的方法。
 發明之詳細說明
本發明並未將其應用範圍侷限在以下描述或描繪之圖中的解釋細節和組成份配置，本發明可以有其他具體模式例，並且可以用不同方式操作或實行。再者，此處所用之片語或名詞係為了說明的目的並非用來侷限本發明，使用『包括(including)』、『包含(comprising)』、或『具有(having)』、『容納(containing)』、『涉及(involving)』及其變化語，意指涵蓋列於其後的項目並相等於其及附加項目。
定義
名詞『鹵化基(halo)』或『鹵素(halogen)』係指氟、氯、溴或碘的任一者的自由基。
名詞『烷基(alkyl)』係指一個碳氫鏈，可以是直鏈或分枝鏈，包括了指定數目的碳原子，舉例來說，C1 -C12 烷基顯示該基團可能有1至12個碳原子。名詞『鹵烷基(haloalkyl)』係指一個烷基，其中1個或多個氫原子被鹵化基取代，且包括烷基組成部分，其中所有的氫原子被鹵化基取代《例如，全氟烷(perfluoroalkyl)》。名詞『芳基烷基(arylalkyl)』或『芳烷基(aralkyl)』係指一個烷基組成部分，其中一個烷基氫原子被一個芳基基團(aryl group)取代。『芳基烷基』或『芳烷基』的實例包括苄基(benzyl)、2-苯基乙基(2-phenylethyl)、3-苯基丙基、9-芴基(9-fluorenyl)、二苯甲基(benzhydryl)、和三苯甲基基團(trityl groups)。
名詞『烯羥基(alkylene)』係指一個二價烷基，例如，-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、和-CH2 CH(CH3 )CH2 -。
名詞『鏈烯基(alkenyl)』係指一個直鏈或分枝的碳氫鏈，包括2-12個碳原子且具有1個或多個雙鍵(double bonds)，鏈烯基基團的實例包括，但非侷限於：烯丙基(allyl)、丙烯基(propenyl)、2-丁烯基、3-己烯基、和3-辛烯基(3-octenyl)基團。雙鍵碳的其中一個可以選擇性地成為鏈烯基取代基的連接點。
名詞『炔基(alkynyl)』係指一個直鏈或分枝的碳氫鏈，包括2-12個碳原子且其特徵是具有1個或多個三鍵(triple bonds)，炔基基團的實例包括，但非侷限於：乙炔基(ethynyl)、炔丙基(propargyl)、和3-己炔(3-hexynyl)。三鍵碳的其中一個可以選擇性地成為炔基取代基的連接點。
名詞『烷氧基(alkoxy)』係指一個-O-烷基根(-O-alkyl radical)；名詞『鹵烷氧基(haloalkoxy)』係指一個烷氧基，其中一個或多個氫 原子被鹵化基取代，且包括烷氧基組成部分，其中所有的氫原子被鹵化基取代《例如，全氟烷氧(perfluoroalkoxy)》。
名詞『芳基(aryl)』係指一個完整的芳香族的單圈(monocyclic)、雙圈(bicyclic)、或三圈(tricyclic)的碳氫環系統；芳基組成部分的實例有：苯基、萘基(naphthyl)、和蒽基(anthracenyl)。除非另有特定，在一個芳基中的任何環上元子可以被一個或多個取代基取代。
名詞『碳雜環基(carbocyclyl)』係指一個非芳香族的單圈、雙圈、或三圈的碳氫環系統：碳雜環基基團的實例包括完整的飽和的環系統《例如，環烷基》、和部分飽和的環系統。
名詞『環烷基(cycloalkyl)』當在此處使用時，係包括：飽和的圈、雙圈、三圈、或多圈的具有3至12個碳原子的碳氫基團，任何環原子可以被取代《例如，一個或多個取代基》，環烷基組成部分的實例包括，但非侷限於：環丙基、環己基、甲基環己基(methylcyclohexyl)、金剛烷基(adamantyl)、和降蒈基(norbornyl)。
名詞『雜環芳基(heteroaryl)』係指一個完整的芳香族的5-8員單圈、8-12員雙圈、或11-14員三圈的環系統，單圈具有1-3個異質原子(heteroatoms)、雙圈具有1-6個異質原子、三圈具有1-9個異質原子，所稱之異質原子係選自氧(O)、氮(N)、或硫(S)《或其氧化物形式如N+ -O- 、S(O)和S(O)2 》。
名詞『雜環基(heterocyclyl)』係指一個非芳香族的3-10員單圈、8-12員雙圈、或11-14員三圈的環系統，單圈具有1-3個異質原子、雙圈具有1-6個異質原子、三圈具有1-9個異質原子，所稱之異質原子係選自氧(O)、氮(N)、或硫(S)《或其氧化物形式如N+ -O- 、S(O)和S(O)2 》，異質原子可以選擇性地成為雜環基取代基的連接點。雜環基的實例包括，但非侷限於：四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、 四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、哌啶基(piperidinyl)、嗎啉代(morpholino)、吡咯啉基(pyrrolinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)和吡咯烷基(pyrrolidinyl)；雜環基基團包括完全飽和的環系統及部分飽和的環系統。
雙圈和三圈的環系統若包含一個或多個異質原子，且在芳香環和非芳香環上，其連接點從環系統到分子其餘部分是經過一個非芳香環，這樣的環係統被認為是雜環基基團；雙圈和三圈的環系統，其中一個芳基或一個雜芳基融合到一個碳雜環基或雜環基，且其連接點從環系統到分子其餘部分是經過一個芳香環這樣的環係統被認為是芳基或雜芳基基團。
芳基、雜環芳基、碳雜環基《包括環烷基》、和雜環基基團，無論是單獨基團或是基團的一部分《例如，一個芳烷基基團的芳基部分》，都可以選擇性地在一個或多個可取代原子處，除非特別指定，以取代基取代，取代基係獨立選自：鹵化基、-C≡N、C1 -C4 alkyl、=O、-ORb 、-ORb’ 、-SRb 、-SRb’ 、-(C1 -C4 烷基)-N(Rb )(Rb )、-(C1 -C4 烷基)-N(Rb )(Rb’ )、-N(Rb )(Rb )、-N(Rb )(Rb’ )、-O-(C1 -C4 烷基)-N(Rb )(Rb )、-O-(C1 -C4 烷基)-N(Rb )(Rb’ )、-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 a烷基)-N(Rb )(Rb )、-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)-N(Rb )(Rb’ )、-C(O)-N(Rb )(Rb )、-(C1 -C4 烷基)-C(O)-N(Rb )(Rb )、-(C1 -C4 烷基)-C(O)-N(Rb )(Rb’ )、-ORb’ 、Rb’ 、-C(O)(C1 -C4 烷基)、-C(O)Rb’ 、-C(O)N(Rb’ )(Rb )、-N(Rb )C(O)(Rb )、-N(Rb )C(O)(Rb’ )、-N(Rb )SO2 (Rb )、-SO2 N(Rb )(Rb )、-N(Rb )SO2 (Rb’ )、和-SO2 N(Rb )(Rb’ )，其中任何烷基取代基可以更進一步以一個或多個的-OH、-O-(C1-C4烷基)、鹵化基、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)、或-N(C1 -C4 烷基)2 取代；每一個Rb 係獨立選自氫、和-C1 -C4 烷基；或 兩個Rb s以氮原子鍵結在一起，形成一個4至8員雜環基，選擇性地包含一個額外的選自氮、硫、和氧的異質原子；以及每一個Rb’ 係獨立選自C3 -C7 碳雜環基、苯基、雜環芳基、和雜環基，其中一個或多個在所稱之苯基、環烷基、雜環芳基、或雜環基的可取代位置係選擇性地更進一步以一個或多個的-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 氟烷基)、-OH、-O-(C1 -C4 烷基)、-O-(C1 -C4 氟烷基)、鹵化基、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)、or -N(C1 -C4 烷基)2 取代。
雜環基基團，無論是單獨基團或是基團的一部分，都可以選擇性地在一個或多個任何可取代氮原子處，以氧代(oxo)、-C1 -C4 烷基、或氟取代C1 -C4 烷基取代。
名詞『取代(substituted)』係指一個氫原子被另一個基團更換替代。
此處所使用之名詞『提高的2-羥基戊二酸鹽濃度(elevated levels of 2HG)』意指10%、20%、30%、50%、75%、100%、200%、500%或更多的2-羥基戊二酸鹽(2-hydroxyglutarate；2HG)出現在一個未帶有突變異檸檬酸脫氫酶1對偶基因(mutant IDH1 allele)的主體(subject)中，名詞『提高的2-羥基戊二酸鹽濃度』可以指2-羥基戊二酸鹽在一個細胞(cell)內、在一個腫瘤(tumor)內、在一個有腫瘤的器官(organ)內、或在一個體液(bodily fluid)內的數量。
名詞『體液(bodily fluid)』包括一個或多個圍繞一個胎兒的羊水(amniotic fluid)、房水(aqueous humour)、血液《例如，血液血漿(blood plasma)》、血清(serum)、腦脊髓液(cerebrospinal fluid)、耳蠟(cerumen)、食糜(chyme)、尿道球腺液(考珀液；Cowper's fluid)、女性射精(female ejaculate)、小腸液(interstitial fluid)、淋巴(lymph)、母乳(breast milk)、黏液《例如，鼻引流液(nasal drainage)或痰 (phlegm)》、胸水(pleural fluid)、膿(pus)、唾液(saliva)、皮脂(sebum)、精液(semen)、汗(sweat)、淚(tears)、尿(urine)、陰道分泌液(vaginal secretion)或嘔吐物(vomit)。
此處所使用之名詞『抑制(inhibit)』或『防止(prevent)』包括完全的和部份的抑制和防止，一個抑制劑(inhibitor)可以完全的或部份的抑制預期的靶標(intended target)。
名詞『治療(treat)』意指減低(decrease)、壓抑(suppress)、減弱(attenuate)、縮減(diminish)、阻礙(arrest)、或穩定(stabilize)一個疾病/異常(disease/disorder)《例如，一個癌症》的發展(development)或進展(progression)，減輕一個疾病/異常《例如，一個癌症》的嚴重性，或改善一個疾病/異常《例如，一個癌症》相關的症狀。
此處所使用之一個化合物的一個數量有效於治療一個異常，或一個『治療上有效數量(therapeutically effective amount)』係指該化合物的一個數量是有效的，在單一或多次劑量投與給一個主體(subject)時，用於治療一個細胞、或用於治癒(curing)、減輕(alleviating)、緩解(relieving)或改善(improving)一個有異常的主體，超過在沒有這類治療時的期望。
此處所使用之名詞『主體(subject)』係意圖包括人類(human)和非人類動物(non-human animals)，人類主體的具體實例包括一個人類病患《指一個病人》有一個異常，例如一個此處所描述的異常，或一個正常的主體。本發明之名詞『非人類動物(non-human animals)』包括所有的脊椎動物，例如非哺乳類(non-mammals)《例如，雞、兩棲動物、爬蟲類》和哺乳類(mammals)，例如非人類靈長類動物及/或農用動物，例如羊、狗、貓、牛、豬等。
化合物
此處提供一個化學結構式I的化合物：或其一個藥劑學上可接受的鹽類，其中：Y是-N(R5 )-、-N(R5 )-CH2 -、-CH2 -N(R5 )-、或-CH(R5 )-；每一個R1a 和R1b 是獨立的氫、-C1 -C4 烷基、-N(R7 )(C1 -C4 烯羥基)-N(R7 )(C1 -C4 烷基)、芳基、雜環芳基、雜環基、-C(O)N(R7 )-芳基、-N(R7 )C(O)-芳基、-(C1 -C4 烯羥基)-芳基、-(C1 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-雜環基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-碳環基、-N(R7 )-芳基、-N(R7 )-雜環芳基、-N(R9 )-芳基、-N(R9 )-雜環芳基、-O-(C1 -C4 烯羥基)-N(R7 )C(O)O-(C1 -C4 烯羥基)-芳基、或-N(R9 )-C(O)-(C2 -C4 鏈烯基)其中：R1a 和R1b 的至少一個不是氫或甲基；存在於R1a 和R1b 的任何一個烯羥基組成部分係選擇性地以羥基(OH)或氟(F)取代；每一個R7 係獨立選自氫和C1 -C4 烷基；以及R1a 或R1b 的任何一個芳基、雜環芳基、或雜環基係選擇性地以一個或多個選自-G-L-M、鹵化基、-NO2 、C1 -C6 烷基、-C≡N、=O、-CF3 和-OCF3 的取代基取代；G是一個化學鍵(bond)或是一個二價的(bivalent)C1 -C6 飽和或不飽和、直鏈或分枝鏈的碳氫鏈(hydrocarbon chain)，其中碳氫鏈的 一、二、或三個甲撐單元(methylene units)選擇性地個別被-NR8 -、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR8 )-、-N=N-、或-C(=N2 )-取代；L是一個共價鍵或一個二價的C1-8 飽和或不飽和、直鏈或分枝鏈的碳氫鏈(hydrocarbon chain)，其中L的碳氫鏈的一、二、或三個甲撐單元(methylene units)係選擇性且個別地被環丙烯(cyclopropylene)、-NR8 -、-N(R8 )C(O)-、-C(O)N(R8 )-、-N(R8 )SO2 -、SO2 N(R8 )-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR8 )-、-N=N-、或-C(=N2 )-取代；M是E、或一個3-10員的單圈(monocyclic)或雙圈(bicyclic)、飽和的、部分不飽和的、或芳香族的環，具有0-3個異質原子(heteroatoms)個別獨立選自氮、氧、或硫；又，其中所稱的環係以1-4個基團取代；這些基團係個別獨立選自-D-E、氧代(oxo)、NO2 、鹵素(halogen)、CN、C1 -C6 烷基(C1 -C6 alkyl)、C2 -C6 鏈烯基(C2 -C6 alkenyl)、或C2 -C6 鏈烯基；D是一個共價鍵或一個二價的C1 -C6 飽和或不飽和、直線或分枝的碳氫鏈(hydrocarbon chain)，其中D的一個或二個甲撐單元係選擇性且個別地被-NR8 -、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或-SO2 -取代；E是氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 鏈烯基、或C2 -C6 炔基(C2 -C6 alkynyl)，其中所稱之烷基、鏈烯基、或炔基係選擇性被氧代(oxo)、鹵素、或CN取代；以及每一個R8 是獨立的氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 鏈烯基、C2 -C6 炔基、-C1 -C6 烷氧基、-S(O)2 -C2 -C4 鏈烯基、或一個選擇性的取代基團，係選自苯基、一個4-7員的雜環基具有1-2個獨立選自氮、氧、或硫的異質原子、或一個5-6員的單圈雜環芳基具有1-4個獨立選自氮、氧、或硫的異 質原子；R2 係選自苯基、一個3-7員的環烷基(3-7 membered cycloalkyl)、C2 -C4 烷基、或CF3 ，其中苯基或環烷基係選擇性地以一個選自甲基或氟的取代基取代；每一個R3 係獨立選自鹵化基、-(C1 -C4 烯羥基)-O-(C1 -C4 烷基)、-C1 -C4 氟烷基、-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-苯基、-雜環芳基、C3 -C7 環烷基、-CH2 -N(C1 -C4 烷基)2 、C(O)-N-(C1 -C4 烷基)2 、-C(O)-NH-(C1 -C4 烷基)、-C1 -C4 烷基，選擇性地以一個或多個鹵化基、或-OH、或2個R3 放在一起形成一個3-8員的飽和環或一個融合苯基(fused phenyl)，其中所稱之飽和環或融合苯基係選性地以1-2個甲基取代；R4 係選自氫、-CN、鹵化基、C1 -C4 烷氧基、-CH2 NH(C1 -C4 烷基)、C2 -C4 鏈烯基、C2 -C4 炔基、-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C1 -C4 氟烷基、C(O)-N-(C1 -C4 烷基)2 、-C(O)-NH-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-OH、-S(O)2 -(C1 -C4 烷基)、和一個5員雜環芳基；R5 係選自-C(O)-(C1 -C5 烷基)、-C(O)-(C2 -C6 鏈烯基)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-Q、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-Q、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-N(R6 )-(C0 -C2 烯羥基)-Q、-C(O)-O-(C0 -C2 烯羥基)-Q、-C(O)-(C1 -C2 烯羥基-O-(C0 -C2 烯羥基)-Q、-C(O)-C(O)-Q、-S(O)2 -Q、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-O-C(O)-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-N(R6 )-(C1 -C4 烯羥基)-O-C(O)-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-N(R6 )-(C1 -C4 烯羥基)-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-N(R6 )-(C1 -C6 烷基)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)N(R6 )-(C2 -C6 炔基)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-N(R6 )-(C2 -C6 鏈烯基)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-N(R6 )-(C0 -C2 烯羥基)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C2 烯羥基)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C2 烯羥基)-C(O)C(O)N(R)(C1 -C4 烷基)、-C(O)-O-(C1 -C4 烯羥基)-O-(C1 -C4 烷 基)、-(C0 -C4 烯羥基)-O-C(O)-(C1 -C4 烷基)、-(C0 -C4 烯羥基)-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-(C0 -C4 烯羥基)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C2 烯羥基)-S(O)0-2 -(C1 -C4 烷基)、-S(O)2 -(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-C(O)C(O)N(R6 )(C1 -C6 烷基)、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-N(R6 )S(O)2 -(C1 -C6 烷基)、或-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-N(R6 )S(O)2 Q，其中：在R5 中的任一個烯羥基組成部分係選擇性地以OCH3 、OH、或氟取代；在R5 中的任一個末端的甲基組成部分係選擇性地以-CH2 OH、CF3 、-CH2 F、-CH2 Cl、C(O)CH3 、C(O)CF3 、CN、-OCH3 、-C(O)H、-OP(O)(OH)2 、-OP(O)(C1 -C4 烷氧基)2 或CO2 H取代；每一個R6 係獨立選自氫和甲基；Q係選自芳基、雜環芳基、碳環基和雜環基，其中Q係以最多3個取代基選擇性地取代，取代基係獨立選自：選擇性地以-OH取代的C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、-C(O)O-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 烯羥基)-(C1 -C4 烷氧基)、-CN、-OH、氟、氯、和溴；R9 係選自芳基和雜環芳基，其中每一個芳基或雜環芳基係以一個或多個選自-G-L-M、氟化、C1 -C6 烷基、-C≡N、=O、-CF3 和-OCF3 的取代基選擇性地取代；以及m是0、1、2、或3。
於某些具體模式例中，提供一個化學結構式I之化合物：或其一個藥劑學上可接受的鹽類，其中：Y是-N(R5 )-或-CH(R5 )-；每一個R1a 和R1b 是獨立的氫、-C1 -C4 烷基、-N(R7 )(C1 -C4 烯羥基)-N(R7 )(C1 -C4 烷基)、芳基、雜環芳基、雜環基、-C(O)N(R7 )-芳基、-N(R7 )C(O)-芳基、-(C1 -C4 烯羥基)-芳基、-(C1 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-芳基、-O-(C1 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-O-(C1 -C4 烯羥基)-雜環基、-N(R7 )-芳基、或-N(R7 )-雜環芳基，其中：R1a 和R1b 的至少一個不是氫或甲基；存在於R1a 和R1b 的任何一個烯羥基組成部分係選擇性地以OH或氟(F)取代；每一個R7 係獨立選自氫和C1 -C4 烷基；以及R1a 或R1b 的任何一個芳基、雜環芳基、或雜環基係選擇性地以一個或多個選自-G-L-M、鹵化基、-NO2 、C1 -C6 烷基、-C≡N、=O、-CF3 和-OCF3 的取代基取代；G是一個化學鍵(bond)或是一個二價的(bivalent)C1 -C6 飽和或不飽和、直鏈或分枝鏈的碳氫鏈(hydrocarbon chain)，其中碳氫鏈的一、二、或三個甲撐單元(methylene units)係選擇性地個別被-NR8 -、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR8 )-、-N=N-、或-C(=N2 )-取代；L是一個共價鍵或一個二價的C1-8 飽和或不飽和、直鏈或分枝鏈的碳氫鏈(hydrocarbon chain)，其中L的一、二、或三個甲撐單元 (methylene units)係選擇性且個別地被環丙烯(cyclopropylene)、-NR8 -、-N(R8 )C(O)-、-C(O)N(R8 )-、-N(R8 )SO2 -、SO2 N(R8 )-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR8 )-、N=N-、或-C(=N2 )-取代；M是E、或一個3-10員的單圈(monocyclic)或雙圈(bicyclic)、飽和的、部分不飽和的、或芳香族的環，具有0-3個異質原子(heteroatoms)個別獨立選自氮、氧、或硫；又，其中所稱的環係以1-4個基團取代；這些基團係個別獨立選自-D-E、氧代(oxo)、NO2 、鹵素(halogen)、CN、C1 -C6 烷基(C1 -C6 alkyl)、C2 -C6 鏈烯基(C2 -C6 alkenyl)、或C2 -C6 鏈烯基；D是一個共價鍵或一個二價的C1 -C6 飽和或不飽和、直鏈或分枝鏈的碳氫鏈(hydrocarbon chain)，其中D的一個或二個甲撐單元係選擇性且個別地被-NR8 -、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或-SO2 -取代；E是氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 鏈烯基、或C2 -C6 炔基(C2 -C6 alkynyl)，其中所稱之烷基、鏈烯基、或炔基係選擇性被氧代(oxo)、鹵素、或CN取代；以及每一個R8 是獨立的氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 鏈烯基、C2 -C6 炔基、或一個選擇性的取代基團，係選自苯基、一個4-7員的雜環基具有1-2個獨立選自氮、氧、或硫的異質原子、或一個5-6員的單圈雜環芳基具有1-4個獨立選自氮、氧、或硫的異質原子；R2 係選自苯基、一個3-7員的環烷基(3-7 membered cycloalkyl)、和C2 -C4 烷基，其中苯基或環烷基係選擇性地以一個選自甲基或氟的取代基取代；每一個R3 係獨立選自-C1 -C4 烷基、-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、-C1 -C4 氟烷基、-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-苯基、-雜環芳基、C3 -C7 環烷基、-CH2 -N(C1 -C4 烷基)2 、C(O)-N-(C1 -C4 烷基)2 、和-C(O)-NH-(C1 -C4 烷基)，或或將兩個R3 放在一起形成一個3-8員的飽和環或一個融合苯基(fused phenyl)，其中所稱之飽和環或融合苯基係可選擇性地以1-2個甲基基團取代；R4 係選自氫、-CN、鹵化基、C1 -C4 烷氧基、-CH2 NH(C1 -C4 烷基)、C2 -C4 鏈烯基、C2 -C4 炔基、-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C1 -C4 氟烷基、C(O)-N-(C1 -C4 烷基)2 、-C(O)-NH-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-OH、-S(O)2 -(C1 -C4 烷基)、和一個5員雜環芳基；R5 係選自-C(O)-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(CH2 )0-2 -Q、-C(O)-(CH2 )0-2 -N(R6 )-(CH2 )0-2 -Q、-C(O)-O-(CH2 )1-2 -Q、-C(O)-(CH2 )1-2 -O-(CH2 )0-2 -Q、-C(O)-C(O)-Q、-S(O)2 -Q、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-O-C(O)-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-N(R6 )-(C1 -C4 烯羥基)-O-C(O)-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-N(R6 )-(C1 -C4 烯羥基)-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(CH2 )0-2 -N(R6 )-(C1 -C6 烷基)、-C(O)-(CH2 )0-2 -N(R6 )-(C2 -C6 烯羥基)、-C(O)-(CH2 )0-2 -N(R6 )-(C2 -C6 烯羥基)、-C(O)-(CH2 )0-2 -N(R6 )-(CH2 )0-2 -O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(CH2 )1-2 -O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-O-(C1 -C4 烯羥基)-O-(C1 -C4 烷基)、-(CH2 )0-4 -O-C(O)-(C1 -C4 烷基)、-(CH2 )0-4 -C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-(CH2 )0-4 -O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(CH2 )1-2 -S-(C1 -C4 烷基)、-S(O)2 -(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-C(O)C(O)N(R6 )(C1 -C6 烷基)、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-N(R6 )S(O)2 -(C1 -C6 烷基)、和-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-N(R6 )S(O)2 Q,，其中：在R5 中的任一個烯羥基組成部分係選擇性地以OH、或氟取代；在R5 中的任一個末端的甲基組成部分係選擇性地以-CH2 OH、CF3 、-CH2 F、-CH2 Cl、C(O)CH3 、或C(O)CF3 取代； 每一個R6 係獨立選自氫和甲基；Q係選自芳基、雜環芳基、碳環基和雜環基，其中Q係可選擇性地以最多3個取代基取代，取代基係獨立選自：C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、-CN、氟、氯、和溴；以及m是0、1、2、或3。
於某些具體模式例中，m是0、1、或2；又，每一個R3 ，若出現，係獨立選自甲基、乙基、CF3 、異丙基、環丙基、和苯基；於某些具體模式例中，R3 是甲基或環丙基；於某些具體模式例中，R3 是甲基；於某些具體模式例中，R3 是環丙基。
於某些具體模式例中，m是1；於某些具體模式例中，m是2。
於某些具體模式例中，m是1且R3 是C3-7 環烷基《例如，環丙基》；於某些具體模式例中，m是1且R3 是C1 -C4 (烷基)《例如，甲基或異丙基》；於某些具體模式例中，m是1且R3 是鹵烷基《例如，C1 -C4 氟烷基，或CF3 》；於某些具體模式例中，m是2，一個R3 是C1 -C4 (烷基)《例如，甲基》且其他R3 是鹵化基《例如，氟化》。
於某些具體模式例中，R4 是-CN或-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)；於某些具體模式例中，R4 是CN。
於某些具體模式例中，R4 是： 、或；於某些具體模式例中，R4 是：。
於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-CH2 -或-CH2 -N(R5 )-；R5 是-C(O)-Q而Q是環丙基。
於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；R5 是-C(O)R10 ；且係選自雜環芳基、芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜環芳基、和-(CH2 )2 -O-CH3 ，其中R8 的任何芳基或雜環芳基部份係選擇性地以甲基取代。
於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；R5 是選自-C(O)-(C1 -C5 烷基)、-C(O)-(C2 -C6 鏈烯基)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-Q、-C(O)-(C1 -C4 亞鏈烯基)-Q(-C(O)-(C1 -C4 亞鏈烯基)-Q)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-N(R6 )-(C0 -C2 烯羥基)-Q、-C(O)-(C1 -C2 烯羥基)-O-(C0 -C2 烯羥基)-Q、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-O-C(O)-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-N(R6 )-(C1 -C6 烷基)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)N(R6 )-(C2 -C6 炔基)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-N(R6 )-(C2 -C6 鏈烯基)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-N(R6 )-(C0 -C2 烯羥基)-O-(C1 -C4 烷基)、-(C0 烯羥基)-C(O)O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C2 烯羥基)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C2 烯羥基)-C(O)C(O)N(R)(C1 -C4 烷基)、或-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-C(O)C(O)N(R6 )(C1 -C6 烷基)，其中：在R5 中的任一個烯羥基組成部分係選擇性地以OCH3 、OH、或氟取代；在R5 中的任一個末端的甲基組成部分係選擇性地以-CH2 OH、CF3 、-CH2 F、-CH2 Cl、C(O)CH3 、C(O)CF3 、CN、-OCH3 、-C(O)H、-OP(O)(OH)2 、-OP(O)(C1 -C4 烷氧基)2 或CO2 H取代；每一個R6 係獨立選自氫和甲基；Q是環丙基、環丁基(cyclobutyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、呋喃基(furanyl)、氮雜環丁酮(azetidinonyl)、吡咯酮基(pyrrolidinonyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、二氫呋喃酮基(dihydrofuranonyl)、或環戊基(cyclopentyl)，其中Q的每一個成員係選擇性地以最多3個取代基取代，取代基係各自獨立地選自：選擇 性以OH取代的C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、-C(O)O-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 烯羥基)-(C1 -C4 烷氧基)、-CN、-OH、氟、氯、和溴。
於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C2 烷基)、-C(O)-Q、-C(O)-(C1 -C5 烷基)、-C(O)-(C1 -C2 烯羥基)-Q、-C(O)-(C2 -C4 鏈烯基)、-C(O)O-(C1 -C4 烷基)、或-C(O)-(C1 -C4 亞鏈烯基)-Q；其中：在R5 中的任一個烯羥基組成部分係選擇性地以OH取代；在R5 中的任一個末端的甲基組成部分係選擇性地以-OH、CF3 、-OCH3 、-C(O)H、-OP(O)(C1 -C4 烷氧基)2 、或-OP(O)(OH)2 《或一個鹽類，例如鈉鹽》取代；Q是環丙基、環丁基(cyclobutyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、呋喃基(furanyl)、氮雜環丁酮基(azetidinonyl)、吡咯酮基(pyrrolidinonyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、二氫呋喃酮基(dihydrofuranonyl)、或環戊基(cyclopentyl)，其中Q的每一個成員係選擇性地以1個取代基取代，取代基係各自獨立地選自：選擇性以OH取代的C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、-(C1 -C4 烯羥基)-(C1 -C4 烷氧基)、和-OH。
於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C2 烷基)。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-(CH2 )2 -OCH3 。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-(C1 -C3 烷基)-CF3 。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-CH2 -CF3 。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-Q且Q是環丙基、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、或呋喃基(furanyl)。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-CH2 -CH2 OH。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-Q，其中Q是以C1 -4 烷氧基取代。於某些具體模式例中，Y 是-N(R5 )-；而R5 是以C1 -4 烷氧基《例如，乙氧基》取代的-C(O)-環丙基。
於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-OCH3 。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-Q，其中Q是以(C1-4 鏈烯基)-OCH3 取代。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是以CH2 OCH3 取代的-C(O)-環丙基。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-Q，而Q是以C1-4 烷基取代，其中烷基是選擇性地以-OH取代。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是以CH2 OH取代的-C(O)-環丙基。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-Q而Q是以OH取代。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是以OH取代的-C(O)-環丙基。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-(C1-4 烷基)-OH。
於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-CH2 C(OH)(CH3 )2 。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-CH2 CH(OH)CH3 。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-CH2 CH2 CH2 OH。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-CH2 CH2 OH。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-(C1 -C4 烷基)。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-CH3 。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-(C1-4 烷基)-(OCH3 )2 。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-CH2 CH2 C(H)(OCH3 )2 。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-(C1-4 烷基)-C(O)H。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-CH2 CH2 C(O)H。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-C(環丙基)(OH)。
於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-(C1-4 烷基)-C(O)OCH3 。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-CH2 CH2 C(O)OCH3 。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-Q。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-Q，其中Q是環丙基、環丁基(cyclobutyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、呋喃基(furanyl)、氮雜環丁酮基(azetidinonyl)、吡咯酮基(pyrrolidinonyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、二氫呋喃酮基(dihydrofuranonyl)、或環戊基(cyclopentyl)。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-CH2 -氧雜環丁烷基(-C(O)-CH2 -oxetanyl)、-C(O)-CH2 -氮雜環丁酮基(-C(O)-CH2 -azetidinonyl)、-C(O)-CH2 -吡咯酮基(-C(O)-CH2 -pyrrolidinonyl)、-C(O)-CH2 -環丁基、-C(O)-CH2 -環丙基、-C(O)-CH2 CH2 -環丙基、-C(O)-CH2 -四氫呋喃基、-C(O)-CH2 -二氫呋喃酮(-C(O)-CH2 -dihydrofuranone)、-C(O)-CH2 CH2 -氧雜環丁烷基、-C(O)-CH2 CH2 -呋喃基、-C(O)-CH2 -四氫呋喃基、-C(O)-CH2 CH2 -四氫呋喃基、或-C(O)-CH2 -環戊基。
於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-(C2 -C4 鏈烯基)-OH。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-CH=CH-CH2 CH2 OH。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-(C0 -C4 鏈烯基)-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-O-(特-丁基)。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-(C1 -C4 烷基)-OP(O)(C1 -C4 烷氧基)2 。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-CH2 CH2 CH2 -OP(O)(特-丁基)2 。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-(C1 -C4 烷基)-OP(O)(OH)2 、或一個鹽類，例如鈉鹽。於某些具體模式例中，Y 是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-CH2 CH2 -OP(O)(特-丁基)2 。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-(C1 -C5 烷基)。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-戊基。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-(C1 -C4 亞鏈烯基)-Q。於某些具體模式例中，Y是-N(R5 )-；而R5 是-C(O)-CH=環丁基。
於某些具體模式例中，R1a 或R1b 的其中一個係選自氫和甲基；R1a 或R1b 的另一者係選自：異丙基、-N(CH3 )-(CH2 )2 -NH-CH3 、芳基、雜環芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜環芳基、-O-CH2 -芳基、和-O-CH2 -雜環芳基；其中，R1a 或R1b 的任何芳基或雜環芳基係選擇性地以一個或多個取代基取代，取代基係獨立地選自烷氧基、OH、鹵化基、C1 -C6 烷基、-CF3 、CN、-OC(O)CH3 、和-OCF3 。
於某些具體模式例中，R1a 或R1b 的其中一個係選自氫和甲基；R1a 或R1b 的另一者係選自：芳基、雜環芳基、雜環基、-(C1 -C4 烯羥基)-芳基、-(C1 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-N(R7 )-芳基、-N(R7 )雜環芳基、-N(R9 )-芳基、或-N(R9 )-雜環芳基，其中所稱之芳基、雜環芳基、或雜環基係以-G-L-M、CH3 、CN、烷氧基、OH、鹵化基、C1 -C6 烷基、-CF3 、-OC(O)CH3 、或-OCF3 取代。
於某些具體模式例中，R1a 或R1b 的其中一個係選自氫和甲基；另一者的R1a 或R1b 係選自：芳基、雜環芳基、雜環基、-(C1 -C4 烯羥基)-芳基、-(C1 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-N(R7 )-芳基、-N(R7 )-雜環芳基、-N(R9 )-芳基、或-N(R9 )-雜環芳基，其中所稱之芳基、或雜環芳基係以-G-L-M、CH3 、或CN取代。
於某些具體模式例中，R1a 是氫而R1b 是芳基、雜環芳基、雜環基、 -(C1 -C4 烯羥基)-芳基、-(C1 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-芳基、或-O-(C0 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-N(R7 )-芳基、-N(R7 )-雜環芳基、-N(R9 )-芳基、-N(R9 )-雜環芳基，其中所稱之芳基、或雜環芳基係以-G-L-M、CH3 、或CN取代。在前述具體模式例的某些面向中，R1a 是氫，而R1b 是芳基、雜環芳基、雜環基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜環芳基、-O-芳基、-O-雜環芳基、-O-(CH2 )-芳基、-O-CH(CH3 )-芳基、-O(CH)(C(CH3 )2 )-芳基、-O-CH(CH2 CH3 )-芳基、-NH-芳基、-NH-雜環芳基、-N(CH3 )-芳基、-N(CH3 )-雜環芳基、-N(aryl)-芳基、-N(雜環芳基)-雜環芳基、-O-(CH2 )-雜環芳基、或-O-CH(CH3 )-雜環芳基；其中，芳基是苯基；雜環芳基是吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoquinoly)、異噁唑基(isoxazolyl)、苯並噁唑基(benzoxazolyl)、咪唑吡嗪基(imidazopyrazinyl)、苯並噻唑基(benzothiazolyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、吡咯並吡啶基(pyrollopyridinyl)、吡唑並吡啶基(pyrazolopyridinyl)、吲哚基(indolyl)、吲唑基(indazolyl)、咪唑並吡啶基(imidazopyridinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、噠基(pyridazinyl)、或吡唑基(pyrazolyl)；而雜環基是苯並二噁茂(benzodioxole)、噠黟(pyridazinone)、苯並噁唑(benzoxazolone)、吲哚酮(indolinone)、N-甲基吲哚酮(N-methylindolinone)、呱嗪基(piperazinyl)、N-甲基喹啉酮(N-methylisoquinolinone)、四氫吡啶基(tetrahydropyridinyl)、二氫吡咯基(dihydropyrrolyl)，又所稱之苯基、吡啶基、嘧啶基、萘啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、苯並噁唑基、咪唑吡嗪基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、吲哚基、吲唑基、 咪唑並吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基)、噠基、吡唑基、苯並二噁茂、噠黟、苯並噁唑、吲哚酮、N-甲基吲哚酮、呱嗪基、N-甲基異喹啉酮、四氫吡啶基、或二氫吡咯基是以-G-L-M、-CF3 、-OCF3 、鹵化基《例如，氟化、氯化、或溴化》、CH3 或CN取代。
於某些具體模式例中，R1a 是甲基而R1b 是芳基、雜環芳基、雜環基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-芳基、或-O-(C0 -C4 烯羥基)-雜環芳基，其中所稱之芳基或雜環芳基係以-G-L-M、CH3 、或CN取代。於前述具體模式例的某些面向中，R1a 是甲基或氫而R1b 是芳基、雜環芳基、雜環基、-O-(CH2 )-芳基、-O-CH(CH3 )-芳基、-O-(CH2 )-雜環芳基或-O-CH(CH3 )-雜環芳基，其中芳基是苯基或萘基(naphthyl)，而雜環芳基是喹啉基(quinolinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吲哚基(indolyl)、或吡唑基(pyrazolyl)；而雜環基是四氫吡啶基(tetrahydropyridinyl)；又，所稱之苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、或吡唑基是以-G-L-M、鹵化基《例如，氯化、或氟化》、CH3 或CN取代。
於某些具體模式例中，-G-L-M是： 、C1 -C4 烷基、C2 -C4 鏈烯基、C1 -C4 烷氧基、氫、四唑基(tetrazolyl)、嗎啉代(morpholino)、哌嗪基(piperazinyl)、吡咯酮(pyrrolidinone)、吡唑基(pyrazolyl)、苄基(benzyl)、-(CH2 )1-4 -SH、-(CH2 )1-4 -NH2 、-NH2 、-(CH2 )1-4 -OH、-N(H)C(O)OCH(CH3 )3 、-(CH2 )1-4 -OCH3 ,-NH-(CH2 )1-4 -OH、-C(O)-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C4 鏈烯基)、-O-(CH2 )1-4 -C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)NH2 、-(CH2 )1-4 C(O)CH3 、-N(CH3 )(CH3 )、-NHC(O)(C2 -C4 鏈烯基)、-NHC(O)(C2 -C4 烷基)、-SO2 (CH2 )1-4 、-(CH2 )1-4 -NHSO2 Me、-NHSO2 (CH2 )1-4 、-O-SO2 CF3 、-SO2 NH-(C1 -C4 烷基)、-SO2 NH-(C2 -C4 鏈烯基)、SO2 -NH2 或-NHSO2 Me。
於某些具體模式例中，R2 是選自異丙基、環丙基、環己基、和苯基。於某些具體模式例中，R2 是環丙基。於某些具體模式例中，R2 是異丙基。
於某些具體模式例中，R4 是CN；Y是-N(R5 )-；R5 是-C(O)R10 ；而化合物具有化學結構式II：，或其一個藥劑可上可接受的鹽類，其中：R1a 或R1b 的一者係選自氫和甲基；R1a 或R1b 的另一者係選自：芳基、雜環芳基、雜環基、-(C1 -C4 烯羥基)-芳基、-(C1 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-N(R7 )-芳基、-N(R7 )雜環芳基、-N(R9 )-芳基、或-N(R9 )-雜環芳基；其中所稱之芳基、雜環基、或雜環芳基係以-G-L-M、CH3 、CN、烷氧基、OH、鹵化基、C1 -C6 烷基、-CF3 、-OC(O)CH3 、或-OCF3 取代；R2 係選自異丙基、環丙基、和苯基；每一個R3 ，若出現，係選自甲基、乙基、異丙基、CF3 、環丙基、和苯基；R10 係選自-(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C2 烷基)、Q、(C1 -C5 烷基)、C1 -C2 烯羥基)-Q、(C2 -C4 鏈烯基)、-O-(C1 -C4 烷基)，or -(C1 -C4 亞鏈烯基)-Q；其中：出現在R10 中的任何烯羥基組成部份係選擇性地以OH取代；出現在R10 中的任何末端甲基組成部份係選擇性地以-OH、CF3 、OCH3 、-C(O)H、-OP(O)(C1 -C4 alkoxy)2 、或-OP(O)(OH)2 《或其一個鹽 類，例如一個鈉鹽》取代；Q是環丙基、環丁基(cyclobutyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、呋喃基(furanyl)、氮雜環丁酮基(azetidinonyl)、吡咯酮基(pyrrolidinonyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、二氫呋喃酮基(dihydrofuranonyl)、或環戊基(cyclopentyl)，其中Q的每一個成員係選擇性地以1個取代基取代，取代基係獨立地選自：選擇性以OH取代的C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、-(C1 -C4 烯羥基)-(C1 -C4 烷氧基)、和-OH；以及m是0、1、或2。
於某些具體模式例，m是1；而化合物具有化學結構式IIa：或其一個藥劑學上可接受的鹽類，其中：R1a 是氫或甲基；R1b 係選自芳基、雜環芳基、雜環基、-(C1 -C4 烯羥基)-芳基、-(C1 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-N(R7 )-芳基、-N(R7 )雜環芳基、-N(R9 )-芳基、或-N(R9 )-雜環芳基，其中所稱之芳基、雜環芳基、或雜環基係以-G-L-M、CH3 、CN、烷氧基、OH、鹵化基、C1 -C6 烷基、-CF3 ,-OC(O)CH3 ，或-OCF3 取代；R2 係選自異丙基、環丙基、環己基、和苯基；每一個R3 ，若出現，係選自甲基、異丙基、和環丙基；R10 係選自-(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C2 烷基)、Q、(C1 -C5 烷基)、C1 -C2 烯羥基)-Q、(C2 -C4 炔基)、-O-(C1 -C4 烷基)、或-(C1 -C4 亞鏈烯基)-Q；其 中任何出現於R10 的烯羥基組成部份係選擇性地以OH取代；任何出現於R10 的末端甲基組成部份係選擇性地以-OH、CF3 、OCH3 、-C(O)H、-OP(O)(C1 -C4 烷氧基)2 、或-OP(O)(OH)2 《或其一個鹽類，例如一個鈉鹽》取代；Q是環丙基、環丁基(cyclobutyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、呋喃基(furanyl)、氮雜環丁酮基(azetidinonyl)、吡咯酮基(pyrrolidinonyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、二氫呋喃酮基(dihydrofuranonyl)、或環戊基(cyclopentyl)，其中Q的每一個成員係選擇性地以1個取代基取代，取代基係獨立地選自：選擇性以OH取代的C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、-(C1 -C4 烯羥基)-(C1 -C4 烷氧基)、和-OH；以及m是0、1、或2。
於某些具體模式例中，R4 是CN；Y是-N(R5 )-；R5 是-C(O)R10 ；而化合物具有化學結構式II：，或其一個藥劑可上可接受的鹽類，其中：R1a 或R1b 的一者係選自氫和甲基；R1a 或R1b 的另一者係選自：異丙基、-N(CH3 )-(CH2 )2 -NH-CH3 、芳基、雜環芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜環芳基、-O-CH2 -芳基、和-O-CH2 -雜環芳基；其中R1a 或R1b 的任何芳基、或雜環芳基部分係選擇性地以1個或多個取代基取代，取代基係獨立選自烷氧基、羥基、鹵化基、C1-C6烷基、-CF3 、-OC(O)CH3 、和-OCF3 取代；R2 係選自異丙基、環丙基、環己基、和苯基； 每一個R3 ，若出現，係選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、和苯基；R10 係選自雜環芳基、芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜環芳基、和-(CH2 )2 -O-CH3 ；其中R10 的任何芳基、或雜環芳基部分係選擇性地以甲基取代，以及m是0、1、或2。
於某些具體模式例，m是1；而化合物具有化學結構式IIa：或其一個藥劑學上可接受的鹽類，其中：R1a 是選自氫或甲基；R1b 係選自芳基、和雜環芳基，其中芳基、或雜環芳基係選擇性地以1個或多個取代基取代，取代基係獨立選自甲氧基(methoxy)、氟、氯、甲基、-CF3 、-OCF3 取代；R2 係選自異丙基和環丙基；R3 係選自甲基、乙基、異丙基和環丙基；以及R10 係選自-(CH2 )2 -O-CH3 、呋喃-3-基(furan-3-yl)、2-甲基呋喃-3-基(2-methylfuran-3-yl)和噻吩-2-基(thien-2-yl)。
於某些具體模式例中，R4 是CN；Y是-N(R5 )-；R5 是-C(O)R10 ；而化合物具有化學結構式II： (II)，或其一個藥劑可上可接受的鹽類，其中：R1a 是氫；R1b 是芳基、雜環芳基、-O-(C1 -C4 烯羥基)-芳基、或-O-(C1 -C4 烯羥基)-雜環芳基；其中所稱之芳基、或雜環芳基部分係以-G-L-M、CH3 、或CN取代；R2 係選自異丙基、環丙基、環己基、和苯基；每一個R3 ，若出現，係選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、和苯基；R10 係選自雜環芳基、芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜環芳基、和-(CH2 )2 -O-CH3 ；其中R10 的任何芳基、或雜環芳基部分係選擇性地以甲基取代，以及m是0、1、或2。
於某些具體模式例，m是1；而化合物具有化學結構式IIa： (IIa)或其一個藥劑學上可接受的鹽類，其中：R1a 是氫；R1b 是芳基、雜環芳基、-O-(CH2 )-芳基、-O-CH(CH3 )-芳基、-O-(CH2 )- 雜環芳基，其中芳基是苯基而雜環芳基是吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吲哚基(indolyl)、或吡唑基(pyrazolyl)，又，所稱之係吡啶基、嘧啶基、吲哚基、或吡唑基係以-G-L-M、CH3 、或CN取代；R2 係選自異丙基、和環丙基；R3 ，係選自甲基、乙基、異丙基、和環丙基；以及R10 係選自-(CH2 )2 -O-CH3 、呋喃-3-基(furan-3-yl)、2-甲基呋喃-3-基(2-methylfuran-3-yl)和噻吩-2-基(thien-2-yl)。
於另一個具體模式例，化合物係選自下列表1所示之化合物的任何一者：
於另一個具體模式例，化合物係選自下列表5所示之化合物的任何一者：
本發明之化合物可以包含一個或多個不對稱中心(asymmetric centers)並因此產生外消旋體(racemates)、外消旋混合物(racemic mixtures)、部分消旋的混合物(scalemic mixtures)、和非對映體混合物(diastereomeric mixtures)，還有單鏡像體(single enantiomers)或各別的立體異構物(stereoisomers)，後者是實質地沒有其他可能的鏡像體或立體異構物。此處使用之名詞『實質地沒有其他立體異構物(substantially free of other stereoisomers)』意指一個濃化(enriched)一種化合物的製劑在一個或多個選定的立體中心(stereocenter)具有一個選定的立體化學(stereochemistry)至少約60%、65%、70%、75%、 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%。名詞『濃化(enriched)』意指至少一個製劑的設定百分比是該化合物在一個或多個選定的立體中心具有一個選定的立體化學。在業界吾人已知得到或合成一個特定化合物的各別的鏡像體或立體異構物的方法，並可應用而切實可行至最終化合物或做起始原料或中間產物。
化學結構式I、II和IIa的化合物也可以包含一個或多個同位素取代物(isotopic substitutions)，舉例來說，H可以是任何同位素型式，包括1 H、2 H《D或氘(deuterium)》、和3 H《T或氚(tritium)》；C可以是任何同位素型式，包括12 C、13 C、和14 C；O可以是任何同位素型式，包括16 O和18 O；以及類推。
除非有其他說明，當一個被揭示的化合物沒有特定其立體化學而以一個結構來命名或描述，並具有一個或多個旋度中心(chiral centers)，吾人應了解係代表該化合物的所有可能的立體異構物。
本發明之化合物也可以用複數的互變異構型式(tautomeric forms)表現，在這類例子中，本發明清楚地包含此處描述之化合物的所有互變異構型式，即使只有單一互變異構型式可以表示《例如，一個環系統的烷化(allkylation)可能在複數位置上烷化，本發明清楚地包含所有的這種反應產物》。這類化合物的所有這類同質異構型式(isomeric forms)是明確地包括在本發明中，此處所描述之化合物的所有結晶型式(crystal forms)是明確地包括在本發明中。
製備、純化、及/或運用該活性化合物的一個相應的鹽類可能是合宜的或預期的，舉例來說，一個藥劑學上可接受的鹽類。藥劑學上可接受的鹽類的實例已在『Berge等人，1977,"Pharmaceutically Acceptable Salts."J.Pharm.Sci.Vol.66，頁1-19』中被討論。
舉例來說，如果化合物是陰離子的(anionic)、或一個功能基可 能是陰離子的《例如，-COOH可能是-COO- 》，則可能與一個合適的陽離子形成一個鹽類，合適的無機陽離子的實例包括、但非侷限，有鹼金屬離子如Na+ 和K+ ，鹼土金屬離子如Ca2+ 和Mg2+ ，以及其他陽離子如Al3+ ；合適的有機陽離子的實例包括、但非侷限於：銨離子《亦即，NH4 + 》和有取代的銨離子《亦即，NH3 R+ 、NH2 R2+ 、NHR3+ 、NR4+ 》，一些合適的有取代的銨離子的實例是從以下衍生：乙胺(ethylamine)、二乙胺(diethylamine)、二環己胺(dicyclohexylamine)、三乙胺(triethylamine)、丁胺(butylamine)、乙二胺(ethylenediamine)、乙醇胺(ethanolamine)、二乙醇胺(diethanolamine)、呱嗪(piperazine)、苯甲胺(芐胺；benzylamine)、苯基芐胺(phenylbenzylamine)、膽鹼(choline)、甲葡胺(meglumine)、和氨丁三醇(緩血酸胺；tromethamine)，還有氨基酸如離氨酸(lysine)和精胺酸(arginine)。一個常見的四價銨離子的實例是N(CH3 )4 + 。
如果化合物是陽離子的(cationic)、或一個功能基可能是陽離子的《例如，-NH2 可能是-NH3 + 》，則可能與一個合適的陰離子形成一個鹽類，合適的無機陰離子的實例包括、但非侷限，由以下無機酸衍生的陰離子：氫氯酸(hydrochloric)、氫溴酸(hydrobromic)、氫碘酸(hydroiodic)、硫酸(sulfuric)、亞硫酸(sulfurous)、硝酸(nitric)、亞硝酸(nitrous)、磷酸(phosphoric)、和亞磷酸(phosphorous)。
合適的有機陰離子的實例包括、但非侷限，由以下有機酸衍生的陰離子：2-乙醯水楊酸(2-acetyoxybenzoic)、醋酸(acetic)、抗壞血酸(ascorbic)、天門冬氨酸(aspartic)、苯甲酸(benzoic)、樟腦磺酸(camphorsulfonic)、肉桂酸(cinnamic)、檸檬酸(citric)、依地酸(乙二胺四乙酸；edetic)、乙烷二磺酸(ethanedisulfonic)、乙烷磺酸(ethanesulfonic)、富馬酸(反丁烯二酸；fumaric)、葡萄庚醣 酸(glucoheptonic)、葡糖酸(gluconic)、谷氨酸(glutamic)、甘醇酸(羥乙酸；glycolic)、羥基馬來酸(hydroxymaleic)、羥基萘酚(hydroxynaphthalene)、羧酸(carboxylic)、羥乙基磺酸(isethionic)、乳酸(lactic)、乳糖酸(lactobionic)、月桂酸(十二烷酸；lauric)、馬來酸(maleic)、蘋果酸(malic)、甲磺酸(methanesulfonic)、黏酸(mucic)、油酸(oleic)、草酸(oxalic)、棕櫚酸(palmitic)、帕莫酸(pamoic)、泛酸(pantothenic)、苯乙酸(phenylacetic)、苯磺酸(phenylsulfonic)、丙酸(propionic)、焦葡萄酸(丙酮酸；pyruvic)、水楊酸(salicylic)、硬脂酸(stcaric)、琥珀酸(丁二酸；succinic)、對氨基苯磺酸(sulfanilic)、酒石酸(tartaric)、甲苯磺酸(toluenesulfonic)、和纈草酸(valeric)；合適的聚合有機陰離子的實例包括、但非侷限，由以下高分子酸(polymeric acids)衍生的陰離子：單寧酸(tannic acid)、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)。
除非另有特別說明，否則，凡提及一個特定化合物也包括其鹽類型式。
組成物及投與路徑
應用在此處所描述之方法的化合物，在投與給一個個體之前，可以用一個藥劑學上可接受的載體(cariier)或輔劑(adjuvant)將它們配方調製在一起成為藥劑學上可接受的組成物(composition)。於另一個具體模式例中，這類藥劑學上可接受的組成物更進一步包含有效數量的治療藥劑，用來達到疾病或疾病症狀的一個調整，包括此處所描述者。
名詞『藥劑學上可接受的載體或輔劑(pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant)』係指一個與本發明之一個化合物一起、可以投與 給一個個體的載體或輔劑，且不會破壞其藥理活性並且當以充分劑量遞送該化合物的一個治療數量時，是無毒性的。
可以應用在本發明之藥劑學組成物之藥劑學上可接受的載體、輔劑和載具(vehicles)包括、但非侷限，有離子交換、氧化鋁(亦稱礬土；alumina)、硬脂酸鋁(aluminum stearate)、卵磷脂(lecithin)、自發性微乳化遞藥系統(self-emulsifying drug delivery systems；SEDDS)例如d-α-天然維生素E琥珀酸酯聚乙二醇(d-α-tocopherol polyethyleneglycol 1000 succinate；TPGS)、用於藥劑劑型(pharmaceutical dosage forms)的界面活性劑(surfactants)例如磷酸鹽(phosphates)、甘胺酸(glycine)、山梨酸(sorbic acid)、山梨酸鉀(potassium sorbate)、飽和植物性脂肪酸(saturated vegetable fatty acids)的部分甘油酯(丙三醇酯)混合物、水、鹽或電解質，例如硫酸魚精蛋白(protamine sulfate)、磷酸氫二鈉(disodium hydrogen phosphate)、磷酸氫鉀(potassium hydrogen phosphate)、氯化鈉、鋅鹽(zinc salts)、二氧化矽溶膠(colloidal silica)、三矽酸鎂(magnesium trisilicate)、聚乙烯吡咯烷酮(pclyvinyl pyrrolidone)、纖維素為基底的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉(scdium carboxymethylcellulose；CMC)、聚丙烯酸酯(polyacrylates)、蠟(waxes)、聚乙二醇-聚氧丙烯-嵌段聚合物(polyethylene-polyoxypropylene-bloclk polymers)、聚乙二醇和羊毛脂(wool fat)。環糊精(cyclodextrins)例如α-、β-、和γ-環糊精、或化學改性的衍生物例如羥基烷基環糊精(hydroxyallkyl cyclodextrins)，包括2-和3-羥基丙基-β-環糊精(2-and 3-hydroxypropyl-β-cyclodextrins)、或其他可溶解的衍生物也可以應用來加強此處所述之配方調製的化合物的遞送。
本發明之藥劑組成物之投與可以口服(orally)、胃腸道外(parenterally)、藉由吸入噴劑(inhalation spray)、局部(topically)、肛門(rectally)、鼻腔(nasally)、口腔(buccally)、陰道(vaginally)或經由一個植入的儲存器(implanted reservoir)，最好是藉由口服投與或注射投與。本發明之藥劑組成物可以包含任何方便、無毒性的藥劑學上可接受的載體、輔劑或載具。於一些實例中，配方的酸鹼值(pH)可以用藥劑學上可接受的酸、減或緩衝物調整，以加強配方化合物的穩定性或其遞送型式。在此處之用語『胃腸道外(parenteral)』包括皮下(subcutaneous)、皮內(intracutaneous)、靜脈內(intravenous)、肌肉內(intramuscular)、關節內(intraarticular)、動脈內(intraarterial)、滑膜腔內(intrasynovial)、胸骨內(intrasternal)、病灶內(intralesional)和顱內(intracranial)的注射(injection)或注入(infusion)技術。
藥劑組成物可以是一個無菌可注射製劑的型式，例如，一個無菌可注射的水性(aqueous)或油性(oleaginous)懸浮液(suspension)，此懸浮液可以用合適的分散或潤濕劑(dispersing or wetting agents)《例如，聚山梨酯-80(Tween 80)》和懸浮劑(suspending agents)、依照現今業界技術水準，就可以配方調製出來。該無菌可注射製劑也可以是一個在無毒性腸道外可接受的稀釋劑(diluent)或溶劑(solvent)中的無菌可注射的溶液或懸浮液，例如，一個在1,3-丁二醇(1,3-butanediol)中的溶液。可以應用的可接受的載體和溶劑有甘露醇(mannitol)、水、林格氏液(Ringer’s solution)和等張氯化鈉溶液(isotonic sodium chloride solution)；此外，無菌的不揮發性油(fixed oil)傳統上用來作為溶劑或懸浮介質，為了此目的，任何無刺激性的不揮發性油都可以使用，包括合成的甘油單或二酯(mono-or diglycerides)，脂肪酸例如油酸(十八烯酸；oleic acid)和它的甘油 酯衍生物(glyceride derivatives)可以用在可注射製劑上，如同天然的藥劑學上可接受的油、例如橄欖油(olive oil)或蓖麻油(castor oil)，特別是它們的聚羥乙烯化型式(polyoxyethylated versions)，這些油溶液或懸浮液也可以包含一個長鏈醇類稀釋劑或分散劑(dispersant)、或羥甲基纖維素或通常使用在藥劑學上可接受的劑型如乳劑(emulsions)或懸浮劑的相同分散劑。其它通常使用的介面活性劑，例如聚氧乙烯失水山梨醇(Tweens)或失水山梨醇(Spans)、及/或其他相同的通常用在藥劑學上可接受的固體、液體或其他劑型的乳化劑或生體利用率促進劑(bioavailability enhancers)，也可以應用在配方調製的目的上。
本發明之藥劑組成物可以用任何口服可接受的劑型，經口服投與，包括、但非限制：膠囊(capsules)、錠劑(tablets)、乳劑(emulsions)和水性懸浮液、崩散液和溶液。如果是口服錠劑，通常使用的載體包括乳糖(lactose)和玉米澱粉(corn starch)，潤滑劑(lubricating agents)如硬脂酸鎂通常也會加入。以膠囊型式口服投與時，常用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當口服投與水性懸浮液及/或乳劑時，活性成分可以和乳化劑及/或懸浮劑一起懸浮或溶解於一個油相(oily phase)中。如果有需要，可以加入某些甘味劑(sweetening agents)及/或矯味劑(flavoring agents)及/或著色劑(coloring agents)。
本發明之藥劑組成物也可以用栓劑(suppositories)型式做肛門給藥(rectal administration)，這些組成物的製備，係混合本發明之一個化合物和一個合適的無刺激性的賦形劑(non-irritating excipient)，該賦形劑在室溫為固體、但在直腸溫度成為液體，因此會融解於直腸而釋出活性化合物；這類材料包括、但非限制：可可脂(cocoa butter)、蜂蠟(beeswax)和聚乙二醇(polyethylene glycols)。
當預期的治療包含了局部給藥可以立即吸收的區域或器官時，局部投與本發明之藥劑組成物就很有用，為了局部在皮膚上使用，藥劑組成物可以用一個合適的軟膏(ointment)配方調製，軟膏含有活性成分懸浮或溶解在載體中；用於本發明藥劑組成物局部給藥之載體包括、但非限制：礦物油(mineral oil)、液體石蠟(liquid petroleum)、白石蠟(white petroleum)、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物(polyoxyethylene polyoxypropylene compound)、乳化蠟(emulsifying wax)和水。或者，藥劑組成物可以用一個合適的洗劑(lotion)或霜劑(cream)配方調製，洗劑或霜劑含有活性成分、藉一個合適的乳化劑懸浮或溶解在載體中；合適的載體包括、但非限制：礦物油、山梨糖醇酐一硬脂酸酯(sorbitan monostearate)、聚山梨醇酐脂肪酸酯六十(polysorbate 60)、十六烷基酯蠟(cetyl esters wax)、鯨蠟醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇(2-octyldodecanol)、苯甲醇(benzyl alcohol)和水。本發明藥劑組成物也藉由結腸栓劑配方或一個合適的慣常配方，局部使用在下小腸道(lower intestinal tract)，局部經皮貼劑(Topically-transdermal patches)也包括在本發明中。
本發明藥劑組成物可以經由鼻用氣化噴霧劑(nasal aerosol)或吸入劑(inhalation)投與，這類組成物依照現今業界藥劑配方調製技術可以製備並可作成鹽水溶液，使用苯甲醇或其他合適的保藏劑(preservatives)、吸收增強劑(absorption promoters)以加強生體利用率、碳氟化合物類(fluorocarbons)其他業界已知的加溶劑(solubilizing agents)或分散劑(dispersing agents)。
若本發明組成物包含此處描述的結構式的一個化合物和一個或多個其他的治療劑或預防劑的一個合併組合，化合物和添加劑(additional agent)應呈現介於1至100%的劑量水準，而更理想的是 介於5至95%的正常投與在單次治療方式(monotherapy regimen)的劑量。添加劑和本發明化合物可以分別投與，作為一個多劑量治療方式(multiple dose regimen)的一部分；或者，這些添加劑可以是單一劑型的一部分，與本發明化合物混合在一起作成一個單一組成物。
此處所描述的化合物也可以藉由注射如靜脈內、動脈內、真皮下(subdermally)、腹膜腔內(intraperitoneally)、肌肉內或皮下(subcutaneously)注射；或經口服、鼻腔內、經黏膜(transmucosally)、局部、在一個眼科製劑中、或藉由吸入投與，投與量是一個範圍從約0.5至約100毫克/公斤體重(mg/kg of body weight)的劑量，或是每4至12小時、或依照特定藥劑的需求、介於1毫克和1000毫克/劑的劑量。此處的方法希望化合物或化合物組成物的一個有效數量的投與可以達到預期效果，通常，本發明之藥劑組成物的給藥可以每天從1次到6次、或者作一個連續的輸液(continuous infusion)，這樣的給藥可以應用為一個慢性或急性治療。合併載體材料作成單一劑型的活性成分的數量可以視受治療宿主和特別給藥模式而改變。一個典型製劑可以含有從約5%至約95%《重量/重量(w/w)》的活性化合物；或者，這樣的製劑含有從約20%至約80%的活性化合物。
比前述較低或較高的劑量也會有需求，用於任何特定個體的特定劑量和治療方式視各種因素而改變，包括所使用之特定化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄速率、藥物併用、疾病、情況或症狀的嚴重度和過程、個體對疾病、情況或症狀的處理、以及主治醫師的判斷。
為了改善一個個體的情況，如果有必要，可以給予本發明之一個化合物、組成物或其併用的一個維持劑量(maintenance dose)，然後，作為症狀的函數，當症狀已經緩和到預期的水準時，給藥的劑量或頻 率、或二者，可以減少至可以維持改善情形的一個水準，然而，若有任何疾病症狀的復發(recurrence)，個體可能需要在一個長時間基礎上的斷斷續續治療(intermittent treatment)。
以上描述的藥劑組成物包含化學結構式I、II、或IIa的一個化合物或描述於此處的具體模式例中任何一者的一個化合物，可以更進一步包含另外的用於治療癌症的有療效藥劑。
使用方法
本發明提供一個抑制一個突變的異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)活性的方法，包含接觸一個有需要的個體、化學結構式I、II、或IIa的一個化合物、描述於此處的具體模式例中任何一者的一個化合物、或一個藥劑學上可接受的鹽類。於一個具體模式例中，被治療的癌症具有一個突變異檸檬酸脫氫酶1對偶基因(mutant IDH1 allele)的特徵，其中異檸檬酸脫氫酶1突變引起該酶的一個新能力，在個體內催化α-酮戊二酸(α-ketoglutarate)的NAPH依賴型還原反應(NAPH-dependent reduction)、變成羥基戊二酸鹽(R (-)-2-hydroxyglutarate(2HG))。在此具體模式例的一個面向中，突變異檸檬酸脫氫酶1具有一個R132X突變；在此具體模式例的一個面向中，該R132X突變係選自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S和R132G；在另一個面向中，R132X突變係R132H或R132C；在又另一個面向中，R132X突變係R132H。
本發明也提供一個治療出現異檸檬酸脫氫酶1的一個突變對偶基因的特徵的癌症的方法，包括投與給一個有需要的個體的步驟，(a)化學結構式I、II、或IIa的一個化合物、描述於此處的具體模式例中任何一者的一個化合物、或一個藥劑學上可接受的鹽類，或(b)一個藥劑組成物，包含(a)和一個藥劑學上可接受的載體。
在一個具體模式例中，要治療的癌症之特徵為異檸檬酸脫氫酶1的一個對偶基因，其中異檸檬酸脫氫酶1突變引起該酶的一個新能力，在病人體內催化α-酮戊二酸(α-ketoglutarate)的NAPH依賴型還原反應、變成羥基戊二酸鹽(R (-)-2-hydroxyglutarate(2HG))。在此具體模式例的一個面向中，突變異檸檬酸脫氫酶1是一個R132X突變；在此具體模式例的一個面向中，該R132X突變係選自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S和R132G；在另一個面向中，R132X突變係R132H或R132C。一個癌症可以將細胞樣本排序來確定在異檸檬酸脫氫酶1的胺基酸132的一個突變的存在和特性《亦即，改變了的胺基酸之存在》。
不受理論拘束，本案申請人認為異檸檬酸脫氫酶1的突變對偶基因，其中異檸檬酸脫氫酶1的突變導致該酶的一個新能力去催化α-酮戊二酸(α-ketoglutarate)的NAPH依賴型還原反應、變成羥基戊二酸鹽(R (-)-2-hydroxyglutarate(2HG))，且特別是異檸檬酸脫氫酶1的R132H突變，此表徵所有類型癌症的一個子分類的特徵，而無關於其細胞性本質或在身體裡的位置，因此，本發明的化合物及方法對於任何類型的癌症均有用，特徵是出現異檸檬酸脫氫酶1的一個突變對偶基因，具有這種活性切特別是一個異檸檬酸脫氫酶1 R132H或R132C的突變。
此具體模式例的一個面向中，癌症治療的效能(efficacy)係藉由測量個體內之羥基戊二酸鹽(R (-)-2-hydroxyglutarate(2HG))的血中濃度(levels)來監測，治療前先測量2HG的通常血中濃度，其中一個上升的血中濃度是使用結構式I的化合物治療癌症的顯示指標，一旦建立了上升血中濃度，在治療過程及/或治療結束(termination of treatment)之追蹤(following)，確定2HG的血中濃度以建立治療效 能。於某些具體模式例中，2HG的血中濃度只有在治療過程及/或治療結束之後續追蹤加以確定，在治療過程中和治療後(following treatment)的一個2HG血中濃度的降低就顯示有效能；同樣地，在治療過程中和治療後，確定2HG血中濃度未上升也顯示有效能。一般來說，這些2HG的測量值將和其他已知的癌症治療效能判定因子一起使用，例如腫瘤及/或其他癌症相關病變(lesions)的數目和大小、個體總健康狀況之改善、及其他與癌症治療效能相關之生物標記物(biomarkers)的改變。
2HG可以在一個樣本中藉由液相層析儀/質譜儀(Liquid Chromatography/Mass Spectrometer；LC/MS)偵測，將樣本與甲醇(methanol)以80：20混合，並在4℃以3000轉/分鐘(rpm)離心20分鐘，收集產生的上澄清液(supernatant)並在液相層析串聯式質譜儀(LC-MS/MS)前儲存在-80℃以評定羥基戊二酸鹽(R (-)-2-hydroxyglutarate(2HG))的濃度，可以使用不同的液相層析分離方法，每一個方法都可以藉由負離子電噴射離子化(negative electrospray ionization)《ESI，-3.0仟伏(kV)》連結至以多重反應監測模式(multiple reaction monitoring；MRM)運作、具有質譜儀參數最佳化於浸泡代謝物標準溶液(infused metabolite standard solutions)之三段四極質譜儀(triple-quadrupole mass spectrometers)，依照一個先前報告過的方法《Luo等人，J Chromatogr A 1147，頁153-64，2007》的變體方法，代謝物可以藉逆相層析(reversed phase chromatography)分離，使用10毫莫耳(mM)三丁基氨(tributyl-amine)在水相移動相(aqueous mobile phase)中作為一個離子配對劑(ion pairing agent)。有一個方法可以使三羧酸循環(檸檬酸循環(Citric Acid Cycle)；tricarboxylic acid cycle；TCA cycle)代謝物溶解：t=0、50% B；t=5、 95% B；t=7、95% B；t=8、0% B，其中B係指一個100%甲醇的有機相移動相(organic mobile phase)。另一個方法是專屬羥基戊二酸鹽(2-hydroxyglutarate)，用5分鐘通過一個從50%至95%快速線性梯度(fast linear gradient)的B《如前定義之緩衝液》，如上所述，使用100毫米(mm)×2 mm、2.1微米(μm)的液相層析管柱Synergi Hydro-RP《費諾美(Phenomonex)》作為管柱，藉由比較峰面積(peak areas)和已知濃度之純代謝物標準，可以定量代謝物，從13 C-麩醯胺酸的代謝物流動研究(Metabolite flux studies)可以用例如在Munger等人，Nat Biotechnol 26，頁1179-86，2008所描述方法實施。
於一個具體模式例中，2HG是直接評價。
於另一個具體模式例中，係評價在進行分析方法的過程中發現的一個2HG的衍生物，舉例來說，這樣的一個衍生物可能是在質譜儀分析時衍生出來的，衍生五可以包括一個鹽類加合物(salt adduct)，例如一個鈉加合物、一個水合變體(hydration variant)、或一個水合變體也是一個鹽類加合物例如一個鈉加合物、例如在質譜儀分析時形成。
於另一個具體模式例中，2HG的一個代謝衍生物被評價，樣本包括建立或被提升或減少的種類(species)例如戊二酸鹽(酯)(glutarate)或相關連至2HG的谷氨酸鹽(glutamate)如R-2HG，作為2HG出現的結果。
2HG衍生物的例示包括脫水衍生物(dehydrated derivatives)，例如以下所示之化合物或其一個鹽類加合物。
於一個具體模式例中，癌症是一個腫瘤(tumor)其中至少30、40、50、60、70、80、或90%的腫瘤細胞攜帶一個IDH1突變，且再診斷或治療的時間點，特別是一個IDH1 R132H或R132C突變。
現在吾人已知IDH1 R132X突變會發生在某些類型的癌症，如以下之表2所示。
IDH1 R132H突變已經被證實發生在神經膠母細胞瘤(glioblastoma)、急性髓母细胞白血病(acute myelogenous leukemia)、 肉瘤(sarcoma)、黑色素瘤(melanoma)、非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer)、膽道癌(cholangiocarcinomas)、軟骨肉瘤(chondrosarcoma)、骨髓造血不良症候群(myelodysplastic syndromes；MDS)、骨髓增生性腫瘤(myeloproliferatiye neoplasm；MPN)、大腸癌(colon cancer)、和血管免疫母细胞非何杰金淋巴瘤(angio-immunoblastic non-Hodgkin’s lymphoma；NHL)。因此，在一個具體模式例中，此處描述之方法係用來治療一個病人的神經膠質瘤(glioma)《神經膠母細胞瘤》、急性髓母细胞白血病、肉瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)或膽道癌、軟骨肉瘤、骨髓造血不良症候群(MDS)、骨髓增生性腫瘤或大腸癌。
因此，在一個具體模式例中，該癌症係一個選自列在表2的癌症類型中的任何一個癌症，且該IDH1 R132X突變是列在表2的特定癌症類型的IDH1 R132X突變的一者或多者。
此處描述之治療方法，在用一個結構式I、II或IIa的化合物或此處描述之具體模式例中的任一者的一個化合物治療之前、及/或治療之後，可以另外再包含各種不同的評價步驟。
在一個具體模式例中，在用一個結構式I、II或IIa的化合物或此處描述之具體模式例中的任一者的一個化合物治療之前、及/或治療之後，該方法更進一步包含評價癌症的生長、大小、重量、侵襲力(inyasiyeness)、分期(stage)及/或其他顯型資料(phenotype)的步驟。
在一個具體模式例中，在用一個結構式I、II或IIa的化合物或此處描述之具體模式例中的任一者的一個化合物治療之前、及/或治療之後，該方法更進一步包含評價癌症的IDH 1基因型(genotype)，此藉由一般業界的通常方法即可達成，例如DNA定序(DNA sequencing)、免疫分析(immuno analysis)、及/或評價2HG的存在、分布或血中濃度。
在一個具體模式例中，在用一個結構式I、II或IIa的化合物或此處描述之具體模式例中的任一者的一個化合物治療之前、及/或治療之後，該方法更進一步包含測定一個個體內的2HG血中濃度的步驟，此藉由光譜分析(spectroscopic analysis)例如磁振為基礎的分析(magnetic resonance-based analysis)、例如磁振造影(Magnetic Resonance Imaging，MRI)及/或磁振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)的測量；體液的樣本分析，例如血清或脊髓液分析；或藉由外科器材的分析例如質譜儀(mass-spectroscopy)，可以達成。
合併治療
於某些具體模式例中，此處描述之方法包含另外添加至一個有需要個體的共同給藥(co-administering)的一個第二治療(second therapy)步驟，例如一個添加的癌症治療藥劑或一個添加的癌症治療。添加的癌症治療藥劑之例示包括化學療法(chemotherapy)、標靶療法(targeted therapy)、抗體療法(antibody therapies)、免疫療法(immunotherapy)、和荷爾蒙療法(hormonal therapy)；添加的癌症治療包括例如外科手術(surgery)、和放射治療(radiation therapy)。這些治療的每一者的實例將於下說明於下。
此處使用關於一個添加的癌症治療藥劑之名詞『共同給藥(co-administering)』意指該添加的癌症治療藥劑可以和本發明的一個化合物同時投與，作為一個單一劑型的一部分《例如，如前所述，本發明的一個組成物包含本發明的一個化合物和一個第二治療藥劑》或作成分開的、多次劑型。或者，該添加的癌症治療藥劑，可以在投 與本發明一個化合物之前、連續地、或之後投與；此類合併治療處置，本發明化合物和該第二治療藥劑二者係以常規方法投與。本發明之一個包含本發明的一個化合物和一個第二治療藥劑的組成物，投與給一個個體，並未排除在一個治療療程中的另一時間點，分別將那些相同的治療藥劑、任何其他第二治療藥劑或本發明之任何化合物，投與前述個體。此處使用關於一個添加的癌症治療之名詞『共同給藥(co-administering)』意指該添加的癌症治療可能在投與本發明之一個化合物之前、連續地、同時地或之後發生。
於某些具體模式例中，添加的癌症治療藥劑是一個化學療法藥劑，用於癌症治療之化學療法藥劑之實例，包括例如：抗代謝劑(antimetabolites)《如：葉酸、嘌呤(purine)和嘧啶(pyrimidine)衍生物》；烷基化物(alkylating agents)《如：氮芥子氣(nitrogen mustards)、亞硝基尿素(nitrosoureas)、鉑化物(platinum)、烷基磺酸鹽(alkyl sulfonates)、聯胺(hydrazines)、三氮烯(triazenes)、環乙亞胺(aziridines)、紡錘體毒素(spindle poison)、細胞抑制劑(cytotoxic agents)、位置異構酶抑制劑(topoisomerase inhibitors)和其他》；和低甲基試劑(hypomethylating agents)《如：地西他濱(decitabine{5-氮脫氧胞苷(5-aza-deoxycytidine)})、瑞普拉令(zebularine)、異硫氰酸鹽類化合物(isothiocyanates)、阿紮胞苷(azacitidine{5-氮雜胞苷(5-azacytidine)})、5-氟-2’-脫氧胞苷(5-flouro-2'-deoxycytidine)、5,6-二氫-5-氮雜胞苷(5,6-dihydro-5-azacytidine)和其他》。
實例藥劑包括：阿克拉魯比西(Aclarubicin)、放線菌素(Actinomycin)、阿利維A酸(Alitretinoin)、阿草特胺(Altretamine)、氨喋呤(Aminopterin)、五胺基酮戊酸(Aminoleyulinic acid)、氨柔 比星(Amrubicin)、胺苯吖啶(Amsacrine)、阿那格雷(Anagrelide)、三氧化二砷(Arsenic trioxide)、天門冬醯胺(Asparaginase)、阿曲生坦(atrasentan)、貝洛替康(Belotecan)、蓓薩羅丁(Bexarotene)、苯達莫司汀(bendamustine)、博萊黴素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、白消安(Busulfan)、喜樹鹼(Camptothecin)、卡培他濱(Capecitabine)、卡鉑(Carboplatin)、卡波醌(Carboquone)、卡莫氟(Carmofur)、卡氮芥(Carmustine)、塞來昔布(Celecoxib)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、氮芥(Chlormethine)、順鉑(Cisplatin)、克拉屈濱(Cladribine)、氯法拉濱(Clofarabine)、克力山他葩(Crisantaspase)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、更生黴素(Dactinomycin)、柔紅黴素(Daunorubicin)、地西他濱(Decitabine)、秋水仙胺(Demecolcine)、多西紫杉醇(Docetaxel)、阿黴素(Doxorubicin)、乙丙昔羅(Efaproxiral)、伊斯克謨(Elesclomol)、依沙蘆星(Elsamitrucin)、依諾他濱(Enocitabine)、泛艾黴素(Epirubicin)、雌氮芥(estramustine)、依託格魯(Etoglucid)、依托泊苷(Etoposide)、氟尿苷(Floxuridine)、氟達拉濱(Fludarabine)、氟脲嘧啶(Fluorouracil；5FU)、福莫司汀(Fotemustine)、吉西他濱(Gemcitabine)、格立得植入劑(Gliadel implants)、羥基尿素(Hydroxycarbamide)、羥基脲(Hydroxyurea)、去甲氧柔紅黴素(Idarubicin)、異環磷酰胺(Ifosfamide)，伊立替康(Irinotecan)，伊柔弗分(Irofulven)，伊沙比龍(Ixabepilone)、拉羅紫杉醇(larotaxel)，亞葉酸鈣(Leucovorin)，脂質體阿黴素(Liposomal doxorubicin)，脂質體柔紅黴素(Liposomal daunorubicin)、氯尼達明(lonidamine)，洛莫司汀(Lomustine)，胺甲硫蒽酮(Lucanthone)，甘露舒凡(Mannosulfan)，馬索羅酚 (Masoprocol)、美司那(Melphalan)，馬法蘭(Mercaptopurine)，巰基嘌呤(Mesna)，甲氨蝶呤(Methotrexate)，甲基氨基乙酰丙酸(Methyl aminolevulinate)、二溴甘露醇(mitobronitol)，米托胍腙(Mitoguazone)，米托坦(Mitotane)，絲裂黴素(Mitomycin)，米托蒽醌(Mitoxantrone)、奈達鉑(Nedaplatin)，尼莫司汀(Nimustine)，奧利莫森(Oblimersen)，歐馬西他信(Omacetaxine)，歐他紫杉醇(Ortataxel)，奧沙利鉑(Oxaliplatin)、帕利紫杉醇(Paclitaxel，)，培加帕加司(Pegaspargase)，培美曲塞(Pemetrexed)，噴司他丁(Pentostatin)，吡柔比星(Pirarubicin)、吡杉統(Pixantrone)、普卡黴素(Plicamycin)、福得靈(Porfimer sodium)、潑尼莫司汀(Prednimustine)、甲基苄肼(Procarbazine)、妥妙得適(Raltitrexed)、雷莫司汀(Ranimustine)、魯比替康(Rubitecan)、沙皅他濱(Sapacitabine)、司莫司汀(Scmustine)、烯丁美(Sitimagene ceradenovec)、斯垂鉑(strataplatin)、鏈脲菌素(Streptozocin)，他拉泊芬(Talaporfin)，替加氟一尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替莫泊芬(Temoporfin)、帝盟多(Temozolomide)、替尼泊苷(Teniposide)、替斯紫杉醇(Tesetaxel)、睾內脂(Testolactone)、四硝酸酯(Tetranitrate)、塞替派(Thiotepa)，噻唑呋林(Tiazofurine)，硫鳥嘌呤(Tioguanine)、替皮法密(Tipifarnib)、拓撲替康(Topotecan)、拖泊替康(Trabectedin)、三亞胺醌(Triaziquone)、三乙烯胺三嗪(Triethylenemelamine)、三鉑(Triplatin)、維他命A酸(Tretinoin)、曲奧舒凡(Treosulfan)、曲磷胺(Trofosfamide)、烏拉莫司汀(Uramustine)、戊柔比星(Valrubicin)、維替泊芬(Verteporfin)、敏畢瘤(Vinblastine)、敏克瘤(Vincristine)、長春花鹼醯胺(Vindesine)、長春氟寧(Vinflunine)、溫諾平(Vinorelbine)、伏立諾他(Vorinostat)、 柔紅黴素苯腙(Zorubicin)、和其他此處描述之細胞生長抑制劑或細胞毒性劑(cytostatic or cytotoxic agents)。
因為有些藥物一起使用比單獨使用的效果來的好，因此二種或更多的藥物常常同時給藥，通常，二種或更多的化學療法藥劑被用做為合併化學療法。
在某些具體模式例中，添加的癌症治療藥劑是一個分化劑(differentiation agent)，這樣的分化劑包括維他命A衍生物(retinoids)《例如：全反式維甲酸(all-trans-retinoic acid；(ATRA)、9-順式維甲酸(9-cis retinoic acid)、13-順式維甲酸(13-cis-retinoic acid；13-cRA)和4-羥基苯基維甲醯胺(4-hydroxy-phenretinamide；4-HPR)》；三氧化二砷(arsenic trioxide)；組蛋白去乙醯酶抑制劑(histone deacetylase inhibitors；HDACs)《例如：氮雜胞苷(azacytidine；Vidaza)》和丁酸酯(鹽)(butyrates)《例如：苯丁酸鈉鹽(sodium phenylbutyrate)》；混成極性化合物(hybrid polar compounds)《例如：六亞甲基雙乙醯胺(hexamethylene bisacetamide；(HMBA)》；維生素D；和細胞激素(cytokines)《例如：血球生長激素(colony-stimulating factors)包括白血球生長激素(G-CSF；granulocyte colony-stimulating facto)和顆粒單核球群落刺激生長因子(GM-CSF；granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)，和干擾素(interferons)》。
在某些具體模式例中，添加的癌症治療藥劑是一個標靶療法藥劑，標靶療法的構成要素是特定用在癌細胞的不管制蛋白質(deregulated proteins)，小分子標靶療法藥劑通常是在癌細胞內的突變、過度表現或其他危急的蛋白質的酶域(enzymatic domains)的抑制劑。顯著的實例是酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors)例如阿西替尼(Axitinib)、柏舒替尼(Bosutinib)、西地尼布(Cediranib)、 達沙替尼(dasatinib)、埃羅替尼(erlotinib)、伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼(Lestaurtinib)、尼羅替尼(Nilotinib)、賽馬山尼(Semaxanib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、和凡德他尼(Vandetanib)；以及還有細胞週期蛋白依賴性激酶抑制因子(cyclin-dependent kinase inhibitors)例如阿芙西迪(Alvocidib)和瑟莉西利(Seliciclib)。單株抗體療法(Monoclonal antibody therapy)是另一個策略，其中治療劑是一個抗體，專屬地結合(bind)在癌細胞表面的一個蛋白質上。實例包括：抗人類表皮生長因子第二受體(anti-HER2/neu)抗體-曲妥珠單抗(trastuzumab)《賀癌平(HERCEPTIN®)》，通常用於乳癌；及抗-CD20抗體(anti-CD20 antibody)-莫須瘤(rituximab)和托西墨美(Tositumomab)，通常用於B細胞惡性腫瘤(B-cell malignancies)的變種。其它抗體之示範例包括：西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、阿崙單抗(Alemtuzumab)、阿瓦斯汀(Bevacizumab,Edrecolomab,and)、依決洛單抗(Edrecolomab)、和吉妥單抗(Gemtuzumab)。融合蛋白質(fusion proteins)之示範例包括：絲絨(Aflibercept)和狄尼白白喉毒素(Denileukin diftitox)。在某些具體模式例中，標靶治療可以合併使用此處描述之一個化合物，例如，一個雙胍類(biguanide)如二甲雙胍(metformin)或苯乙雙胍(phenformin)，最好是苯乙雙胍。
標靶治療也可以包含小胜肽(small peptides)作為『自動導向裝置(homing devices)』，該小胜肽能夠結合在細胞表面受體或圍繞腫瘤的受波及細胞外基質(affected extracellular matrix)。如果核素在細胞的附近衰變，連接在這些胜肽的放射性核素(Radionuclides)《例 如，具有吸附性的蛋白質序列RGDs》最終殺死癌細胞，這種治療的一個實例包括美妥昔(BEXXAR®)。
於某些具體模式例中，添加的癌症治療藥劑是一個免疫療法藥劑，癌症免疫療法意指治療策略的一個多樣化，係設計成誘發個體自身的免疫系統去打擊腫瘤。用來產生一個免疫反應對抗腫瘤的現代方法包括：針對表淺性膀胱癌(superficial bladder cancer)的卡介苗膀胱內灌注免疫療法(intravesicular BCG immunotherapy)，以及使用干擾素和其他細胞激素(cytokines)以誘發腎細胞癌(renal cell carcinoma)和黑色素瘤(melanoma)的個體產生一個免疫反應。
異體造血幹細胞移植(Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation)可以被認為是一種免疫療法的型式，因為捐贈者的免疫細胞在一個移植物對抗腫瘤效應(graft-versus-tumor effect)下通常會攻擊腫瘤。在某些具體模式例中，免疫療法藥劑可以和此處描述之一個化合物或組成物併用。
在某些具體模式例中，添加的癌症治療藥劑是一個荷爾蒙治療藥劑。某些癌症的生長可以藉由提供或阻斷某種荷爾蒙而被抑制，荷爾蒙敏感腫瘤(hormone-sensitive tumors)的常見實例包括乳癌和前列腺癌的一些類型，移除或阻斷雌激素(estrogen)或睾酮(testosterone)常是一個重要的添加治療。在一些癌症中，投與荷爾蒙促效藥(hormone agonists)如孕激素類(progestogens)可能會有治療上的利益。在某些具體模式例中，荷爾蒙治療藥劑可以和此處描述之一個化合物或組成物併用。
其他可能的添加治療模式包括：伊馬替尼(imatinib)、基因治療(gene therapy)、胜肽(peptide)和樹突細胞疫苗(dendritic cell vaccines)、合成氯毒素(synthetic chiorotoxins)、和放射性標示藥(radiolabeled drugs)和抗體。
實施例 縮寫
any.-無水的(anhydrous) aq.-水的(aqueous)min-分鐘 mL-毫升mmol-毫莫耳(millimole(s)) mol-莫耳MS-質譜分析(mass spectrometry)NMR-核磁共振(nuclear magnetic resonance)TLC-薄層色層分析(thin layer chromatography)HPLC-高效能液相色層分析(high-performance liquid chromatography)Hz-赫茲(hertz) δ-化學轉移(chemical shift)J -偶合係數(coupling constant)s-單峰(singlet) d-表二重峰(doublet)t-三重峰(triplet) q-四重峰(quartet)m-多重峰(multiplet) br-寬峰(broad)qd-四二重峰(quartet of doublets) dquin-雙五重峰(doublet of quintets)dd-雙二重峰(doublet of doublets) dt-雙三重峰(doublet of triplets) CHCl3 -氯仿(chloroform) DCM-二氯甲烷(dichloromethane)DMF-二甲基甲醯胺(dimethylformamide)Et2 O-二乙基醚(diethyl ether)EtOH-乙醇(ethyl alcohol) MeOH-甲醇(methyl alcohol)MeCN-乙腈/氰甲烷(acetonitrile) PE-石油醚(petroleum ether)THF-四氫呋喃(tetrahydrofuran) AcOH-醋酸(acetic acid)HCl-氫氯酸/鹽酸(hydrochloric acid) H2 SO4 -硫酸(sulfuric acid)NH4 Cl-氯化銨(ammonium chloride) KOH-氫氧化鉀(potassium hydroxide)NaOH-氫氧化鈉(sodium hydroxide) K2 CO3 -碳酸鉀(potassium carbonate)Na2 CO3 -碳酸鈉(sodium carbonate) TFA-三氟醋酸(trifluoroacetic acid)Na2 SO4 -硫酸鈉(sodium sulfate) NaBH4 -硼氫化鈉(sodium borohydride)NaHCO3 -碳酸氫鈉/重碳酸鈉(sodium bicarbonate)LiHMDS-六甲基二甲矽烷基醯胺鋰(lithium hexamethyldisilylamide)NaHMDS-六甲基二甲矽烷基醯胺鈉(sodium hexamethyldisilylamide)LAH-氫化鋁鋰(lithium aluminum hydride)NaBH4 -硼氫化鈉(sodium borohydride)LDA-二異丙基醯胺鋰(lithium diisopropylamide)Et3 N-三乙胺(triethylamine)DMAP-4-二甲基氨基吡碇(4-(dimethylamino)pyridine)DIPEA-N,N -二異丙基乙基氨(N,N -diisopropylethylamine)NH4 OH-氫氧化銨(ammonium hydroxide) EDCI-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)HOBt-1-羥基苯並三氮唑(1-hydroxybenzotriazole)HATU-O-(7-偶氮苯并三氮唑-1基)-N,N,N',N' -四-甲基氫化脲(O -(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N' -tetra-methyluronium)BINAP-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-二萘基(2,2’-bis(diphenylphosphanyl)-1,1’-binaphthyl)
在以下實施例中，試劑係從商業來源購買《包括：阿爾法(Alfa)公司、Acros公司、西格瑪奧瑞奇(Sigma Aldrich)公司、東京化學工業公司(TCI；Tokyo Chemical Industry)和上化學試劑公司(Shanghai Chemical Reagent Company)》，並不再做進一步純化就使用。快速色層分析(Flash chromatography)係在一個Ez純化機III(Ez Purifier III)實施，使用一種管柱，其矽膠(silica gel)顆粒為200-300網孔(mesh)。分析和製備用的薄層色層分析(thin layer chromatography；TLC)試片(plates)是HSGF254《厚度0.15-0.2毫米；上海安邦公司(Shanghai Anbang Company)，中國》。核磁共振(Nuclear magnetic resonance(NMR))波譜(spectra)係從一個Brucker AMX-400 NMR《Brucker；瑞士》取得。化學轉移(chemical shift)係從四甲基矽烷(tetramethylsilane)以每百萬(million(ppm,δ))低磁場(downfield)的部份(parts)來呈現。質量波譜(Mass spectra)係用一個華特思液相層析電噴灑高解析度質譜儀(Waters LCT TOF Mass Spectrometer)《華特思公司，美國(Waters,USA)》運行電灑法(電噴霧離子化；electrospray ionization(ESI))而得。高效能液相色層分析(high-performance liquid chromatography)係記錄在一個安捷倫1200液相色層分析儀(Agilent1200 Liquid Chromatography)《安捷倫，美國(Agilent；USA)；管柱：最終4.6毫米x50毫米、5微米；移動相A：0.1%甲酸水溶液(0.1% formic acid in water)：移動相B：乙腈(acetonitrile)》。微波反應係在一個lnitiator 2.5微波產生器(Microwave Synthesizer)《Biotage，瑞典》進行。
對於在此章節揭示的示範化合物，一個立體異構物的詳細說明《例如，(R)或(S)立體異構物》意味著該化合物的一個製劑是在特定立構中心(specified stereocenter)富含該化合物至少約90%、95%、96%、97%、98%、或99%。
實施例1 (R)-5-溴-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈(®-5-bromo-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)的製備
(R)-5-溴-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈《7；其中R1a 是氫，m是1；R3 是3-甲基；且R8 是甲氧基乙基》係依照以下一般流程圖1(Scheme 1)製備。
步驟A：1-(二甲基氨基)-4-甲基戊-1-烯-3-酮 (1-(dimethylamino)-4-methylpent-1-en-3-one ) (2) 。
150毫升無水二甲基甲醯胺(dimethylformamide；DMF)有從市售商品取得的3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)《1；8.613公克，100毫莫耳》的一個溶液中，加入市售商品取得的1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1,1-dimethoxy-N,N-dimethyl methanamine)《29.80公克，250毫莫耳》，所得到之混合物在100℃攪拌過夜；在移除DMF和過量的乙縮醛(acetal)之後，得到14公克的標題化合物的粗產物，並且未做進一步之純化就用於以下反應，1 H核磁共振(nuclear magnetic resonance；NMR)《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 7.57(d,J=12.8 Hz,1H)、5.05(d,J=12.5 Hz,1H)、2.80-3.10(m,6H)、2.56(dt,J=13.7,6.8 Hz,1H)、1.06-1.14(m,6H)。
步驟B：6-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-羰腈 (6-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile ) (3) 。
在24毫升H2 O中有8.8公克的1-(二甲基氨基)-4-甲基戊-1-烯-3-酮(1-(dimethylamino)-4-methylpent-1-en-3-one)《2 ；62毫莫耳》和5.3公克市售商品取得的氰基乙醯胺(cyanoacetamide)《62毫莫耳》，用一個事先混合0.7毫升醋酸、1.8毫升水、和使液體成為鹼性的充分的哌啶(piperidine)所作成之緩衝液處理，將所得到之溶液迴流(refluxed)2小時，其液相層析串聯式質譜儀(LC-MS)顯示預期產物已形成。冷卻至室溫後，混合物用冰醋酸(glacial acetic acid)加以酸化，形成黃色沉澱物，用水清洗過濾物並風乾之，得到6.5公克的標題產物。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值163.1，結果值163.0。1 H核磁共振《二甲基亞碸重氫取代物(DMSO-d6) 》δ 12.51(br.s., 1H)、7.96-8.18(m,1H)、6.24(d,J=7.5 Hz,1H)、2.83(spt,J=6.9 Hz,1H)、1.19(s,29H)、1.17(s,3H)。
步驟C：5-溴-6-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-羰腈(5-bromo-6-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitile)(4) 。
在一個50毫升DCE中有2-羥基-6-異丙基菸鹼腈《3；3.0公克，19毫莫耳》的溶液中，於室溫加入NBS《5公克，28毫莫耳》，然後將反應混合物加熱迴流3小時，當液相層析串聯式質譜儀(LC-MS)顯示反應已完成，將混合物冷卻至室溫並倒入水中，用二氯甲烷(methylene chloride)萃取，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥之，並在真空(in vacuo )濃縮。管柱層析法(Column chromatography)《4% MeOH/DCM》取得3.9公克的棕色固體狀的標題化合物，質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值241.0，結果值240.9。1 H核磁共振《二甲基亞碸重氫取代物(DMSO-d6) 》δ 12.58(br.s.,1H)、8.38(s,1H)、3.25-3.32(m,1H)、1.23(s,3H)、1.21(s,3H)。
步驟D：5-溴-3-氰基-6-異丙基吡啶-2-基三氟甲磺酸鹽(5-bromo-3-cyano-6-isopopylpyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate)(5)
在20毫升二氯甲烷中有5-溴-2-羥基-6-異丙基菸鹼腈(5-bromo-2-hydroxy-6-isopropylnicotinonitri1e)《4；2.0公克，8毫莫耳》的一個溶液中，加入DMAP《100毫克，0.8毫莫耳》和三乙胺(triethylamine)《1.01公克，10毫莫耳》。在一個冰水浴中將混合物冷卻至0℃，且用注水器逐滴地加入三氟甲烷磺酸酐(trifluoromethanesulfonic anhydride)《2.82公克，10毫莫耳》，產生的反應混合物在0℃攪拌30分鐘，再讓其加溫至室溫並攪拌額外的2 小時。薄層色層分析(thin layer chromatography；TLC)顯示起始原料已完全轉化成產物以後，用管柱層析法《20%乙酸乙酯/石油醚(EtOAc/petroleum ether)》將反應混合物濃縮及純化，得到2.8公克標題化合物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 8.22(s,1H)、3.57(spt,J=6.7 Hz,1H)、1.28(d,J=6.8 Hz,6H)。
步驟E：(R)-5-溴-6-異丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-isopropyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)(6) 。
前述三氟甲磺酸(triflate)5 《1.68公克，4.5毫莫耳》、(R)-2-甲基哌嗪((R)-2-methylpiperazine)《770毫克，6.77毫莫耳》、和三乙胺《1.9毫升，13.5毫莫耳》的一個混合物，懸浮在5毫升乙腈(MeCN)中，在175℃施予微波反應45分鐘，當混合物在真空濃縮後，用管柱層析法《(10%二氯甲烷(dichloromethane)/甲醇(MeOH)》將反應殘餘物純化，得到0.91公克的淡黃色固體狀的標題化合物。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值323.1，結果值323.0。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 7.79(s,1H)、4.35-4.40(m,0.5H)、4.32-4.35(m,1H)、4.30(t,J=2.4 Hz,0.5H)、3.37-3.45(m,1H)、3.08-3.13(m,0.5H)、3.05-3.08(m,1H)、3.04(d,J=2.5 Hz,0.5H)、2.96-3.01(m,1H)、2.89-2.96(m,1H)、2.65-2.74(m,1H)、1.21(dd,J=6.8,0.8 Hz,6H)、1.13(d,J=6.3 Hz,3H)。
步驟F：(R)-5-溴-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitile)(7) 。
在一個25毫升圓底燒瓶中，加入(R)-5-溴-6-異丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-isopropyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《6；680毫克，2.1毫莫耳》、3-甲氧基丙酸《438毫克，4.2毫莫耳》、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N-tetramethyluronium hexafluorophosphate；HATU)《1.6公克，4.2毫莫耳》、N,N-二異丙基乙基胺(N,N-diisopropylethylamine；DIPEA)《1.1毫升，6.31毫莫耳》和5毫升二氯甲烷(methylene chloride)，將此反應混合物在室溫攪拌4小時，直到薄層色層分析顯示反應完成。用飽和碳酸氫鈉(Satd.NaHCO3 )、鹽水(brine)清洗，合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並在真空濃縮。管柱層析法《20%乙酸乙酯/石油醚(EtOAc/petroleum ether)》純化後得到550毫克的淡黃色固體狀的標題化合物，質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值409.1，結果值409.0。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 7.83(s,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=12.3 Hz,0.5H)、4.19-4.39(m,3H)、3.76-3.85(m,0.5H)、3.73(t,J=6.4 Hz,2H)、3.50-3.61(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.25-3.35(m,1H)、3.02-3.20(m,1H)、2.63-2.80(m,1H)、2.51-2.61(m,1H)、1.35(d,J=7.0 Hz,1.5H)、1.25(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.21-1.23(m、3H)、1.19-1.21(m、3H)。
其它中間產物(intermediates)7可以依照流程圖1用相同步驟製備，又，或者(1)在步驟E，用一個另外取代的或未取代的哌嗪(piperazine)替換(R)-2-甲基哌嗪；及/或(2)在步驟F，用一個其他的酸替代3-甲氧基丙酸。
實施例2 (R)-5-溴-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)的製備
(R)-5-溴-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈《17；其中R1a 是氫；R2 是環丙基；m是1；R3 是3-甲基；且R8 是甲氧基乙基》係依照以下一般流程圖2(Scheme 2)製備。
步驟L：1-環丙基-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(1-cyclopropyl-3-(dmethylamino)prop-2-en-1-one)(12) 。
200毫升二甲基甲醯胺(dimethylformamide；DMF)中有市售品的1-環丙基乙酮(1-cyclopropylethanone)《11 ；8.584公克，100毫莫耳》的溶液中，加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1,1-dimethoxy-N,N-dimethyl methanamine)《29.80公克，250毫莫耳》，所得到之混合物在100℃攪拌過夜；在移除DMF和過量的乙縮醛(acetal)之後，得到13.9公克的標題化合物的粗產物，並且未做進一步之純化就用於以下反應，1 H核磁共振(nuclear magnetic resonance；NMR)《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 7.56(d,J=12.8 Hz,1H)、5.20 (d,J=12.5 Hz,1H)、2.78-3.08(m,6H)、1.79(tt,J=7.9,4.5 Hz,1H)、0.94-1.04(m,2H)、0.67-0.80(m,2H)。
步驟M：6-環丙基-2-羥基菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-hydroxynicotinonitrile)(13) 。
在10毫升H2 O中有3.532公克的1-環丙基-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮和2.032公克的氰基乙醯胺(cyanoacetamide)，用一個事先混合0.33毫升醋酸、0.82毫升水、和使液體成為鹼性的充分數量的哌啶(piperidine)所作成之緩衝液處理，將所得到之溶液迴流(refluxed)2小時，其液相層析串聯式質譜儀(LC-MS)顯示預期產物13. 已作成。冷卻至室溫後，混合物用冰醋酸(glacial acetic acid)加以酸化，形成棕黃色沉澱物，過濾該濃稠棕色漿狀物，用水清洗過濾物並風乾之，得到1.30公克的標題產物。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值161.1，結果值161.0。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 13.60(br.s.,1H)、7.77(d,J=7.8 Hz,1H)、5.91(d,J=7.8 Hz,1H)、1.96-2.12(m,1H)、1.29-1.36(m,2H)、1.04-1.11(m,2H)。
步驟N：5-溴-6-環丙基-2-羥基菸鹼腈(5-bromo-6-cyclopropyl-2-hydroxynicotinonitrile)(14) 。
一個5毫升DCE中有6-異丙基-2-羥基-菸鹼腈《13 ；0.32公克，2.0毫莫耳》的溶液中，於室溫加入NBS《0.534公克，3.0毫莫耳》，然後將反應混合物加熱迴流3小時，當液相層析串聯式質譜儀(LC-MS)顯示反應已完成，將混合物冷卻至室溫並倒入水中，用二氯甲烷(methylene chloride)萃取後，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥之，並在真空(in vacuo )濃縮。管柱層析法(Column chromatography) 《4% MeOH/DCM》取得0.45公克的14 。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值239.0，結果值238.9。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 8.49-8.72(br.s.,1H)、7.93(s,1H)、2.23-2.34(m,1H)、1.36-1.42(m,2H)、1.29-1.36(m,2H)。
步驟O：5-溴-3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基三氟甲磺酸鹽(5-bromo-3-cyano-6-cyclopropylpyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate)(15)
10毫升二氯甲烷中有5-溴-6-環丙基-2-羥基菸鹼腈《14 ；0.45公克，1.882毫莫耳》所成的溶液中，加入DMAP《23.2毫克，0.19毫莫耳》、和三乙胺《0.247公克，2.45毫莫耳》。在一個冰水浴中將混合物冷卻至0℃，且用注水器逐滴地加入三氟甲烷磺酸酐(trifluoromethanesulfonic anhydride)《0.69公克，2.45毫莫耳》，產生的反應混合物在0℃攪拌30分鐘，再讓其加溫至室溫並攪拌額外的2小時。薄層色層分析(thin layer chromatography；TLC)顯示起始原料已完全轉化成產物以後，用管柱層析法《20%乙酸乙酯/石油醚(EtOAc/petroleum ether)》將反應混合物濃縮及純化，得到537毫克的15。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 8.14-8.19(m,1H)、2.55-2.66(m,1H)、1.30(dt,J=7.8,3.1 Hz,2H)、1.21-1.27(m,2H)。
步驟P：(R)-5-溴-6-環丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6--cyclopropyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)(16) 。
前述三氟甲磺酸(triflate)15 《1.68公克，4.6毫莫耳》、(R)-2-甲基哌嗪((R)-2-methylpiperazine)《790毫克，6.9毫莫耳》、和三乙胺 《1.9毫升，13.8毫莫耳》的一個混合物，懸浮在5毫升MeCN中，在175℃施予微波反應60分鐘，當混合物在減壓下濃縮後，殘餘物用醋酸乙酯和水抽提，合併有機層，再用NaHCO3 水溶液、鹽水沖洗，用無水硫酸鈉乾燥之並在真空濃縮，得到1.26公克的粗16 。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值321.1，結果值321.2。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 7.78(s,1H)、4.14-4.24(m,2H)、3.09-3.14(m,1H)、3.02-3.07(m,1H)、2.96-3.00(m,2H)、2.71(dd,J=12.9,10.2 Hz,1H)、2.42-2.52(m,1H)、1.16(d,J=6.3 Hz,3H)、1.08(s,,2H)、1.07(d,J=3.8 Hz,2H)。
步驟Q：(R)-5-溴-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)(17) 。
在一個25毫升圓底燒瓶中，加入(R)-5-溴-6-環丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-isopropyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《16 ；1.26公克，3.9毫莫耳》、3-甲氧基丙酸《0.74毫升，7.8毫莫耳》、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N-tetramethyluronium hexafluorophosphate；HATU)《2.98公克，7.8毫莫耳》、N,N-二異丙基乙基胺(N,N-diisopropylethylamine；DIPEA)《2毫升，11.76毫莫耳》和10毫升二氯甲烷(methylene chloride)，將此反應混合物在室溫攪拌一整夜，直到薄層色層分析顯示反應完成。用飽和碳酸氫鈉(Satd.NaHCO3 )、鹽水(brine)清洗反應混合物，然後將合併的有機層用無 水硫酸鈉乾燥並在真空濃縮。管柱層析法《30%乙酸乙酯/石油醚(EtOAc/petroleum ether)》純化後得到1.28公克的白色固體的標題化合物，質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值407.1，結果值407.0。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 7.78-7.85(m,1H)、4.82-4.92(m,0.5H)、4.50(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.18-4.21(m,2H)、4.07-4.16(m,1H)、3.75-3.82(m,0.5H)、3.70-3.75(m,2H)、3.45-3.55(m,0.5H)、3.36(s,3H)、3.15-3.27(m,1H)、2.92-3.14(m,1H)、2.67-2.78(m,1H)、2.51-2.61(m,1H)、2.40-2.51(m,1H)、1.34(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.25(d,J=2.5 Hz,1.5H)、1.09(d,J=3.5 Hz,2H)、1.08(s,2H)。
其它中間產物(intermediates)17 可以依照流程圖2同樣地製備，藉由：不是(1)在步驟P，用一個另外取代的或未取代的哌嗪(piperazine)替換(R)-2-甲基哌嗪；及/或就是(2)在步驟Q，用一個其他的酸替代3-甲氧基丙酸。
實施例3 (R)-5-溴-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methyl nicotinonitrile)的製備
(R)-5-溴-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4甲基菸鹼腈《28 ；其中R1a 是甲基；R2 是環丙基；m是1；R3 是3-甲基；且R8 是甲氧基乙基》係依照以下一般流程圖3(Scheme 3)製備。
流程圖3：
步驟Aa：6-環丙基-2-羥基-4-甲基菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-hydroxy-4-methylnlcotinonitrile)(24) 。
400毫升乙醇中有醋酸銨(ammonium acetate)《140公克，1.82毫莫耳》的懸浮液中，連續地加入市售品1-環丙基乙酮(1-cyclopropylethanone)《22 ；22.5毫升，22.7毫莫耳》、乙醛(acetaldehyde)《21 ；10公克，22.7毫莫耳》、和氰乙酸乙酯(ethyl cyanoacetate)《23 ；24.2毫升，22.7毫莫耳》，將此混合物在迴流溫度攪拌2小時，然後放在室溫過夜。液相層析串聯式質譜儀(LC-MS)顯示預期產物已形成以後，減壓下移除溶劑。快速管柱色層分析《10% MeOH/DCM》得到1.3公克的白色固體的24 。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值175.1，結果值175.1。1 H核磁共振《二甲基亞碸重氫取代物(DMSO-d6 )》δ 12.36(br.s.,1H)、5.93(s,1H)、2.26(s,3H)、1.81-1.91(m,1H)、1.06-1.14(m,2H)、0.91-0.95(m,2H)。
步驟Bb：5-溴-6-環丙基-2-羥基-4-甲基菸鹼腈(5-bromo-6-cyclopropyl-2-hydroxy-4-methylnicotinonitrile)(25) 。
10毫升DCE中有6-環丙基--2-羥基-4-甲基菸鹼腈《24 ；2.6公克， 15毫莫耳》的溶液中，於室溫加入NBS《4公克，22.5毫莫耳》，然後將反應混合物加熱迴流3小時，當液相層析串聯式質譜儀(LC-MS)顯示反應已完成，將混合物冷卻至室溫並倒入水中，用二氯甲烷(methylene chloride)抽取，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥之，並在真空(in vacuo )濃縮。管柱層析法(Column chromatography)《4% MeOH/DCM》取得4公克的棕色固體狀的25 ，質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值253.0，結果值253.0。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 2.68(s,3H)、1.79-1.88(m,1H)、1.03-1.09(m,2H)、0.93-1.01(m,2H)。
步驟Cc：5-溴-3-氰基-6-環丙基-4-甲基吡啶-2-基三氟甲磺酸鹽(5-bromo-3-cyano-6-cyclopropyl-4-methylpyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate)(26)
在20毫升二氯甲烷中有5-溴-6-環丙基-2-羥基-4-甲基菸鹼腈(5-bromo-6-cyclopropyl-2-hydroxy-4-methylnicotinonitrile)《25 ；4.0公克，14.6毫莫耳》的一個溶液中，加入DMAP《178毫克，1.46毫莫耳》和三乙胺(triethylamine)《2.5毫升，17.5毫莫耳》。在一個冰水浴中將混合物冷卻至0℃，且用注水器逐滴地加入三氟甲烷磺酸酐(trifluoromethanesulfonic anhydride)《3.7毫升，21.9毫莫耳》，產生的反應混合物在0℃攪拌30分鐘，再讓其加溫至室溫並攪拌過夜。薄層色層分析(thin layer chromatography；TLC)顯示起始原料已完全轉化成產物以後，用管柱層析法《20%乙酸乙酯/石油醚(EtOAc/petroleum ether)》將反應混合物濃縮及純化，得到1.66公克的26 。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 2.70(s,3H)、2.16-2.20(m,1H)、1.23-1.25(m,2H)、1.19-1.22(m,2H)。
步驟Dd：(R)-5-溴-6-環丙基-4-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-4-methyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)(27) 。
前述三氟甲磺酸(triflate)26 《1.66公克，4.3毫莫耳》、(R)-2-甲基哌嗪((R)-2-methylpiperazine)《738毫克，6.46毫莫耳》、和三乙胺《1.8毫升，12.9毫莫耳》的一個混合物，懸浮在5毫升MeCN中，在150℃施予微波反應1小時，減壓下移除溶劑後，反應殘餘物用EtOAc和水抽取，然後將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥之，並在真空濃縮。管柱層析法《(10%二氯甲烷(dichloromethane)/甲醇(MeOH)》得到330毫克的淡黃色固體狀的27 。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值335.1，結果值335.2。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 4.08-4.16(m,0.5H)、4.05-4.08(m,1H)、4.01-4.04(m,0.5H)、2.99-3.08(m,1H)、2.97(d,J=8.8 Hz,2H)、2.88-2.95(m,1H)、2.58-2.65(m,1H)、2.55-2.57(m,3H)、1.77(br.s.,1H)、1.12(s,1.5H)、1.10(s,1.5H)、1.05-1.09(m,2H)、1.00-1.05(m,2H)。
步驟Ee：(R)-5-溴-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)(28) 。
在一個50毫升圓底燒瓶中，加入(R)-5-溴-6-環丙基--4-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-4-methyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《27 ；1.12公克，3.34毫莫耳》、 3-甲氧基丙酸《0.63毫升，6.68毫莫耳》、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N-tetramethyluronium hexafluorophosphate；HATU)《2.54公克，6.68毫莫耳》、N,N-二異丙基乙基胺(N,N-diisopropylethylamine；DIPEA)《3.8公克，10毫莫耳》和10毫升二氯甲烷(methylene chloride)，將此反應混合物在室溫攪拌過夜，直到薄層色層分析(TLC)顯示反應完成。用飽和碳酸氫鈉(Satd.NaHCO3 )、鹽水(brine)清洗反應混合物，有機層用無水硫酸鈉乾燥並在真空濃縮。快速管柱層析法《20%乙酸乙酯/石油醚(EtOAc/petroleum ether)》得到1.7公克的淡黃色固體狀的28 ，質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值421.1，結果值421.3。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 4.90(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.22(br.s.,0.5H)、3.95-4.13(m,2H)、3.78(br.s.,0.5H)、3.74(t,J=5.9 Hz,2H)、3.50-3.61(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.07-3.24(m,1.5H)、2.90-3.06(m,1H)、2.65-2.79(m,1H)、2.60(s,3H)、2.52-2.63(m,1H)、2.17-2.21(m,1H)、1.37(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.27(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.09(s,2H)、1.05-1.08(m,2H)。
其它中間產物(intermediates)28 可以依照流程圖3同樣地製備，藉由：不是(1)在步驟Dd，用一個另外取代的或未取代的哌嗪(piperazine)替換(R)-2-甲基哌嗪；及/或就是(2)在步驟Ee，用一個其他的酸替代3-甲氧基丙酸。
實施例4 (R)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methyl piperazin-1-yl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-nicotinonitrile)《化合物189》的製備
混合物含有實施例1的溴化物7 《26毫克，0.06毫莫耳》、4-(三氟甲基)苯基亞硼酸(4-(trifluoromethyl)phenylboronic acid)《17毫克，0.089毫莫耳》、四個(三苯基膦)鈀(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)；Pd(PPh3 )4 )《3毫克，0.003毫莫耳》、和碳酸鉀(K2 CO3 )《16毫克，0.119毫莫耳》，懸浮在1毫升的DMF中，將此混合物在150℃施予微波反應45分鐘，反應結束後，反應混合物在真空濃縮，殘留物用管柱層析法《(10%二氯甲烷(dichloromethane)/甲醇(MeOH)》純化，得到19毫克的淡黃色油狀的化合物189 。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值475.2，結果值475.1。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 7.70(d,J=8.0 Hz,2H)、7.60(s,1H)、7.38(d,J=8.0 Hz,2H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.56(d,J=11.0 Hz,0.5H)、4.44(d,J=12.3 Hz,1H)、4.32-4.39(m,1H)、4.28(br.s.,0.5H)、3.83(d,J=13.3 Hz,0.5H)、3.68-3.79(m,2H)、3.53-3.64(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.36(br.s.,0.5H)、3.33(br.s.,0.5H)、3.10-3.28(m,1.5H)、3.07(dt,J=13.3,1 Hz,1H)、2.65-2.80(m,1H)、2.52-2.65(m,1H)、1.40(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.30(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.16(d,J=6.5 Hz,6H)。
以下，列出化學結構式II的其他化合物，其中R1b 是芳基或雜環芳基；而R2 是異丙基或環丙基，係使用中間產物7 《流程圖1》、17 《流程圖2》、或28 《流程圖3》作為起始原料，可以同樣地製備。
(R)-2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-(4-三氟甲基)苯基) 菸鹼腈((R)-2-(4-(furan-2-carbonyl)-3-methypiperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)nicotinonitrile)《化合物185》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 7.70(d,J=8.0 Hz,2H)、7.61(s,1H)、7.47-7.56(m,1H)、7.38(d,J=7.8 Hz,1H)、7.07(d,J=3.5 Hz,1H)、6.48-6.55(m,1H)、4.86-4.96(m,1H)、4.43-4.59(m,2H)、4.38(dt,J=13.3,2.0 Hz,1H)、3.56(br.s.,1H)、3.46(dd,J=13.3,3.8 Hz,1H)、3.28(td,J=12.4,3.4 Hz,1H)、3.07(quin,J=6.7 Hz,1H)、1.47(d,J=6.8 Hz,3H)、1.16(dd,J=6.7,1.6 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 483.1(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-(4-三氟甲基)苯基)菸鹼腈((R)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-(4-(ttifluoromethyl)phenyl)nicotinonitrile)《化合物187》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 7.76(s,1H)、7.70(d,J=8.0 Hz,2H)、7.61(s,1H)、7.44-7.49(m,1H)、7.38(d,J=8.0 Hz,2H)、6.56-6.63(m,1H)、4.75(br.s.,1H)、4.45(d,J=13.1 Hz,1H)、4.35-4.42(m,2H)、3.42-3.64(m,1H)、3.31-3.41(m,1H)、3.18(td,J=12.5,3.5 Hz,1H)、3.07(dt,J=13.2,6.6 Hz,1H)、1.44(d,J=6.8 Hz,3H)、1.16(dd,J=6.7,1.9 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 483.2(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-2-(3-甲基-4-(2-(硫代苯-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-5-(4-三氟甲基)苯基)菸鹼腈 ((R)-6-isopropyl-2-(3-methyl-4-(2-(thiophen-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)nicotinonitile)《化合物188》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 7.69(d,J=8.3 Hz,2H)、7.59(s,1H)、7.37(d,J=8.0 Hz,2H)、7.22(dd,J=5.1,1.1 Hz,1H)、6.95-7.00(m,1H)、6.89-6.95(m,1H)、4.95(br.s.,0.5H)、4.59(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.19-4.48(m,3H)、3.89-4.06(m,2H)、3.82(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.57(t,J=11.3 Hz,0.5H)、3.20-3.38(m,1H)、3.08-3.20(m,1H)、3.00-3.08(m,1H)、1.35(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.31(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.15(d,J=6.5 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 513.1(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-間-甲苯基菸鹼腈((R)-2-(4-(furan-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-m-tolylnicotinonitrile)《化合物190》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 7.60(s,1H)、7.51(d,J=1.0 Hz,1H)、7.31(t,J=7.8 Hz,1H)、7.19(d,J=7.8 Hz,1H)、7.01-7.09(m,3H)、6.51(dd,J=3.3,1.8 Hz,1H)、4.90(br.s.,1H)、4.52(d,J=13.3 Hz,1H)、4.42(d,J=13.8 Hz,1H)、4.30-4.37(m,1H)、3.56(br.s.,1H)、3.41(dd,J=13.2,3.6 Hz,1H)、3.24(td,J=12.4,3.3 Hz,1H)、3.15(dt,J=13.3,6.7 Hz,1H)、2.40(s,3H)、1.48(d,J=6.5 Hz,3H)、1.15(dd,J=6.8,2.3 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 429.1(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-間-甲苯基菸鹼腈((R)-2- (4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl(-6-isopropyl-5-m-toly l nicotinonitrile)《化合物191》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 7.75(s,1H)、7.61(s,1H)、7.46(t,J=1.6 Hz,1H)、7.31(t,J=7.8 Hz,1H)、7.20(d,J=7.8 Hz,1H)、7.00-7.08(m,2H)、6.59(d,J=1.0 Hz,1H)、4.74(br.s.,1H)、4.20-4.50(m,3H)、3.41-3.61(m,1H)、3.32(dd,J=13.1,3.0 Hz,1H)、3.08-3.19(m,2H)、2.40(s,3H)、1.45(d,J=6.8 Hz,3H)、1.08-1.19(m,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 429.1(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-2-(3-甲基-4-(2-(硫代苯-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-5--間-甲苯基菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(3-methyl-4-(2-(thiophen-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-5-m-tolyl nicotinonitrile)《化合物192》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 7.59(s,1H)、7.28-7.35(m,1H)、7.16-7.25(m,2H)、7.00-7.07(m,2H)、6.89-6.99(m,2H)、4.94(br.s.,0.5H)、4.58(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.33-4.43(m,1H)、4.19-4.33(m,2H)、3.90-4.05(m,2H)、3.80(d,J=13.3 Hz,0.5H)、3.51-3.63(m,0.5H)、3.17-3.33(m,1H)、3.10-3.17(m,1H)、2.99-3.10(m,1H)、2.40(s,3H)、1.36(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.32(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.14(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 459.1(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5--間甲苯基菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-m-tolylnicotinonitrile)《化合物193》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 7.60(s,1H)、7.31(t,J=7.9 Hz,1H)、7.19(d,J=7.8 Hz,1H)、7.01-7.08(m,2H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.56(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.30-4.44(m,2H)、4.19-4.30(m,1H)、3.81(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.71-3.78(m,2H)、3.52-3.65(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.24-3.36(m,1H)、3.10-3.23(m,2H)、2.65-2.80(m,1H)、2.54-2.64(m,1H)、2.40(s,3H)、1.41(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.31(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.15(d,J=6.5 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 421.1(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)菸鹼腈((R)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-isopropylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)nicotinonitrle)《化合物195》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 7.67-7.84(m,3H)、7.57-7.64(m,1H)、7.45-7.53(m,1H)、7.38(d,J=8.0 Hz,2H)、6.58(s,1H)、4.84(d,J=13.6 Hz,1H)、4.49-4.69(m,2H)、3.81-4.22(m,1H)、3.22-3.57(br.s.,3H)、3.07(dt,J=13.3,6.7 Hz,1H)、2.19-2.38(m,1H)、1.18(d,J=6.8 Hz,3H)、1.14(d,J=6.8 Hz,3H)、0.88-1.05(m,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 511.1(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-2-(3-異丙基-4-(2-(硫代苯-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(3-isopropyl-4-(2-(thiophen-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-nicotinonitrile)《化合物196》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 7.64-7.75(m,2H)、 7.55-7.62(m,1H)、7.37-7.46(d,J=8.5 Hz,2H)、7.22(ddd,J=4.8,3.2,1.3 Hz,1H)、6.87-7.02(m,2H)、4.68-4.82(m,1.5H)、4.35-4.54(m,1.5H)、3.81-4.11(m,3H)、3.63(d,J=10.3 Hz,0.5H)、3.37-3.53(m,0.5H)、3.08-3.20(m,1H)、2.96-3.08(m,2H)、2.18-2.32(m,0.5H)、2.04-2.17(m,0.5H)、1.17(dd,J=6.7,3.6 Hz,3H)、1.13(d,J=6.5 Hz,3H)、1.08(dd,J=11.0,6.5 Hz,3H)、0.87-0.93(m,1.5H)、0.85(d,J=6.8 Hz,1.5H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 541.1(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-2-(3-異丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(3-isopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-nicotinonitrile)《化合物197》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 7.66-7.76(m,2H)、7.59(d,J=2.3 Hz,1H)、7.38(d,J=8.0 Hz,2H)、4.68-4.84(m,1.5H)、4.47-4.5(s,1.5H)、3.88(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.69-3.82(m,2H)、3.61(d,J=10.3 Hz,0.5H)、3.42-3.52(m,0.5H)、3.38(d,J=2.8 Hz,3H)、3.12-3.27(m,2H)、3.02-3.12(m,1H)、2.90-3.02(m,0.5H)、2.53-2.83(m,2H)、2.17-2.30(m,0.5H)、1.98-2.16(m,0.5H)、1.18(d,J=6.5 Hz,3H)、1.14(d,J=6.8 Hz,3H)、1.08(dd,J=6.5,2.8 Hz,3H)、0.91(d,J=6.8 Hz,1.5H)、0.85(d,J=6.8 Hz,1.5H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 407.4(M+H)+ 。
(R)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(3-methyl-4-(2-methylfuran-3-carbon yl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物199》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 7.58(s,1H)、7.29(d,J=2.0 Hz,1H)、7.17-7.24(m,2H)、7.08-7.16(m,2H)、6.38(d,J=1.8 Hz,1H)、4.68(br.s.,1H)、4.41(d,J=13.1 Hz,1H)、4.36(d,J=13.1 Hz,1H)、4.20-4.28(d,J=13.6 Hz,1H)、3.39-3.59(m,1H)、3.25-3.37(m,1H)、3.03-3.18(m,2H)、2.41(s,3H)、1.41(d,J=6.5 Hz,3H)、1.14(dd,J=6.8,2.3 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 447.2(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-間-甲苯基菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(3-methyl-4-(2-methylfuran-3-carbonyl)piperazin-1-yl)-5-m-tolylnicotinonitrile)《化合物200》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.58(s,1H)、7.29(d,J=2.0 Hz,2H)、7.17-7.24(m,1H)、7.08-7.16(m,2H)、6.38(d,J=1.8 Hz,1H)、4.68(br.s.,1H)、4.41(d,J=13.1 Hz,1H)、4.36(d,J=13.1 Hz,1H)、4.20-4.28(d,J=13.6 Hz,1H)、3.39-3.59(m,4H)、3.25-3.37(m,4H)、3.03-3.18(m,8H)、2.41(s,11H)、1.41(d,J=6.5 Hz,11H)、1.14(dd,J=6.8,2.3 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 443.3(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(3-methyl-4-(2-methylfuran-3-carbonyl)piperazin-1-yl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-nicotinonitrile)《化合物201》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.70(d,J=8.0 Hz,2H)、7.57-7.64(m,1H)、7.37(d,J=8.0 Hz,2H)、7.27-7.32(m,1H)、6.35-6.42(m,1H)、4.68(br.s.,1H)、4.34-4.53(m,2H)、4.20-4.34(m,1H)、3.48(d,J=4.8 Hz,1H)、3.28-3.40(m,1H)、3.16(td,J=12.6,3.4 Hz,1H)、3.00-3.11(m,1H)、2.41(s,3H)、1.38-1.48(m,3H)、1.16(dd,J=6.8,2.3 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 497.2(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-5-(4-異丙基苯基)-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-菸鹼腈((R)-6-isopropyl-5-(4-isopropylphenyl)-2-(3-methyl-4-(2-methylfuran-3-carbonyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物202》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.58-7.65(m,1H)、7.28(d,J=8.3 Hz,3H)、7.11-7.20(m,2H)、6.37(d,J=2.0 Hz,1H)、4.59-4.68(br.s.,1H)、4.30-4.43(m,2H)、4.19(br.s.,1H)、3.40-3.54(m,1H)、3.30(dd,J=12.8,3.0 Hz,1H)、3.14-3.22(m,1H)、3.06-3.14(m,1H)、2.96(spt,J=6.9 Hz,1H)、2.41(s,3H)、1.39-1.45(m,3H)、1.30(d,J=7.0 Hz,6H)、1.15(dd,J=6.8,3.0 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 471.3(M+H)+ 。
(R)-5(-呋喃-3-基)-6-異丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-菸鹼腈((R)-5-(furan-3-yl)-6-isopropyl-2-(3-methyl-4-(2-methylfuran-3-carbonyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物203》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.64(s,1H)、7.49-7.53(m,1H)、7.43-7.47(m,1H)、7.29(d,J=1.8 Hz,1H)、6.45(d,J =0.8 Hz,1H)、6.36(d,J=1.8 Hz,1H)、4.68(br.s.,1H)、4.39(d,J=13.1 Hz,1H)、4.34(d,J=13.1 Hz,1H)、4.18-4.26(br.s.,1H)、3.38-3.56(m,1H)、3.22-3.35(m,2H)、3.11(td,J=12.6,3.4 Hz,1H)、2.36-2.47(m,3H)、1.39(d,J=6.5 Hz,3H)、1.18(dd,J=6.7,1.6 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 419.2(M+H)+ 。
(R)-2-4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(呋喃-3-基)-6-異丙基-菸鹼腈((R)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(furan-3-yl)-6-isopropylnicotinonitrile)《化合物204》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.72-7.77(m,1H)、7.64(s,1H)、7.50(t,J=1.8 Hz,1H)、7.44-7.47(m,2H)、6.58(dd,J=1.8,0.8 Hz,1H)、6.45(dd,J=1.8,0.8 Hz,1H)、5.30(s,1H)、4.73(br.s.,1H)、4.38(s,1H)、4.41(s,1H)、4.31(t,J=2.1 Hz,1H)、4.35(t,J=2.0 Hz,1H)、3.48(br.s.,1H)、3.32(dd,J=9.9,3.1 Hz,1H)、3.24-3.30(m,1H)、3.14(td,J=12.5,3.5 Hz,1H)、1.42(d,J=7.0 Hz,3H)、1.19(dd,J=6.8,1.0 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 405.2(M+H)+ 。
(R)-5-(呋喃-3-基)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(furan-3-yl)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物205》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.63(s,1H)、7.50(t,J=1.8 Hz,1H)、7.42-7.47(m,1H)、6.44(dd,J=1.8,0.8 Hz,1H)、 4.92(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.38(dd,J=12.2,2.1 Hz,1H)、4.17-4.35(m,2H)、3.80(d,J=13.1 Hz,0.5H)、3.74(t,J=6.5 Hz,2H)、3.51-3.62(m,0.5H)、3.36-3.39(m,3H)、3.23-3.35(m,2H)、3.06-3.17(m,1H)、2.64-2.80(m,1H)、2.51-2.63(m,1H)、1.38(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.28(d,J=6.0 Hz,1.5H)、1.19(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 397.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-(4-異丙基苯基)-菸鹼腈((R)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-(4-isopropylphenyl)nicotinonitrile)《化合物206》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.72-7.77(m,1H),7.61(s,1H),7.46(t,J=1.6 Hz,1H),7.28(d,J=8.0 Hz,2H),7.12-7.19(m,2H),6.59(dd,J=1.8,0.8 Hz,1H),4.74(br.s.,1H),4.39(d,J=13.3 Hz,1H),4.33(dt,J=13.2,1.9 Hz,2H),3.49(br.s.,1H),3.32(dd,J=13.2,3.4 Hz,1H),3.08-3.23(m,2H),2.96(dt,J=13.8,6.9 Hz,1H),1.45(d,J=6.8 Hz,3H),1.30(d,J=7.0 Hz,6H),1.15(dd,J=6.5,2.3 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 457.2(M+H)+ 。
(R)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物207》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.58(s,1H)、7.17-7.24(m,2H)、7.08-7.16(m,2H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=12.0 Hz,0.5H)、4.40(dd,J=12.2,1.9 Hz,1H)、4.19-4.35(m,2H)、3.82(d,J=12.5 Hz,0.5H)、3.69-3.78(m,2H)、3.53-3.63(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.26-3.35(m,1H)、3.13-3.22(m,1H)、3.03-3.12(m,1H)、2.65-2.81(m,1H)、2.53-2.64(m,1H)、1.40(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.30(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.14(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 425.2(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-5-(4-異丙基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-isopropyl-5-(4-isopropylphenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.59-7.65(m,1H)、7.29-7.33(m,2H)、7.14-7.22(m,2H)、4.95(br.s.,0.5H)、4.58(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.37-4.44(m,1H)、4.22-4.37(m,2H)、3.83(d,J=13.3 Hz,0.5H)、3.70-3.80(m,2H)、3.55-3.67(m,0.5H)、3.40(s,3H)、3.33(t,J=12.3 Hz,1H)、3.15-3.25(m,2H)、2.98(quin,J=6.9 Hz,1H)、2.67-2.83(m,1H)、2.55-2.67(m,1H)、1.43(d,J=5.8 Hz,1.5H)、1.34(m,1.5H)、1.32(d,J=7.0 Hz,6H)、1.17(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：。m/z 449.2(M+H)+
(R)-5-(苯並呋喃-2-基)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(benzofuran-2-yl)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物209》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 8.12(s,1H)、7.61 (dd,J=7.7,0.9 Hz,1H)、7.48-7.56(m,1H)、7.32(td,J=7.7,1.5 Hz,1H)、7.24-7.29(m,1H)、6.78-6.88(m,1H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.38-4.64(m,2H)、4.27(br.s.,0.5H)、3.83(d,J=12.8 Hz,1H)、3.75(br.s.,2H)、3.55(quin,J=6.7 Hz,2H)、3.38(s,3H)、3.08-3.29(m,2H)、2.66-2.83(m,1H)、2.60(br.s.,1H)、1.38(d,J=6.0 Hz,1.5H)、1.33(br.s.,1.5H)、1.28(d,J=6.5 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 447.1(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(嘧啶-5-基)菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(pyrimidin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物2l0》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 9.23-9.28(m,1H)、8.69(s,2H)、7.62(s,1H)、4.94(br.s.,0.5H)、4.56(d,J=9.5 Hz,0.5H)、4.37-4.53(m,2H)、4.29(br.s.,0.5H)、3.84(d,J=13.3 Hz,0.5H)、3.68-3.79(m,2H)、3.52-3.64(m,0.5H)、3.40-3.46(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.20-3.32(m,1H)、3.16(d,J=9.5 Hz,1H)、2.93-3.04(m,1H)、2.65-2.78(m,1H)、2.52-2.64(m,1H)、1.39(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.29(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.19(dd,J=6.7,1.1 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 409.2(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(萘-2-基)菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(naphthalen-2-yl)nicotinonitrile)《化合物211》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.83-7.97(m,3H)、7.66-7.77(m,2H)、7.49-7.60(m,2H)、7.36(dd,J=8.4,1.6 Hz,1H)、4.94(br.s.,0.5H)、4.57(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.42(d,J=12.8 Hz,1H)、4.30-4.38(m,1H)、4.27(br.s.,1H)、3.83(d,J=13.3 Hz,0.5H)、3.69-3.79(m,2H)、3.54-3.65(m,0.5H)、3.39(s,3H)、3.29-3.38(m,1H)、3.18-3.24(m,1H)、3.06-3.17(m,1H)、2.66-2.83(m,1H)、2.52-2.65(m,1H)、1.42(d,J=7.3 Hz,1.5H)、1.32(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.17(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 457.1(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-5-(3-甲氧基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-isopropyl-5-(3-methoxyphenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物212》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.61(s,1H)、7.34(t,J=7.9 Hz,1H)、6.92(dd,J=8.3,1.8 Hz,1H)、6.82(d,J=7.5 Hz,1H)、6.74-6.79(m,1H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.56(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.39(d,J=13.6 Hz,1H)、4.21-4.34(m,2H)、3.84(s,3H)、3.79(d,J=8.0 Hz,0.5H)、3.70-3.77(m,2H)、3.53-3.64(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.26-3.36(m,1H)、3.12-3.22(m,2H)、2.65-2.80(m,1H)、2.52-2.64(m,1H)、1.41(d,J=1.5 Hz,4H)、1.31(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.10-1.19(m,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 437.1(M+H)+ 。
(R)-2-異丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3,4’-聯吡啶-5-羰腈 ((R)-2-isopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物213》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 8.69(d,J=5.3 Hz,2H)、7.61(s,1H)、7.22(d,J=5.5 Hz,2H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.56(d,J=9.8 Hz,0.5H)、4.34-4.51(m,2H)、4.28(br.s.,1H)、3.83(d,J=13.3 Hz,0.5H)、3.68-3.79(m,2H)、3.58(t,J=11.0 Hz,0.5H)、3.38(s,3H)、3.14-3.28(m,2H)、3.03-3.14(m,1H)、2.65-2.83(m,1H)、2.52-2.65(m,1H)、1.39(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.29(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.18(d,J=6.5 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 408.1(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-5-(3-甲氧基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-isopropyl-5-(4-methoxyphenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物214》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.59(s,1H)、7.11-7.20(m,2H)、6.92-7.01(m,2H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.56(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.37(d,J=12.5 Hz,1H)、4.29(d,J=13.1 Hz,2H)、3.86(s,3H)、3.81(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.75(br.s.,2H)、3.53-3.64(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.31(t,J=13.2 Hz,1H)、3.11-3.20(m,2H)、2.66-2.82(m,1H)、2.52-2.64(m,1H)、1.41(d,J=6.0 Hz,1.5H)、1.31(d,J=5.8 Hz,1.5H)、1.14(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 437.3(M+H)+ 。
(R)-5-(4-氯苯基)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基) 菸鹼腈((R)-5-(4-chlorophenyl)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物215》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.58(s,1H)、7.38-7.43(m,2H)、7.14-7.20(m,2H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=12.5 Hz,0.5H)、4.40(d,J=12.8 Hz,1H)、4.21-4.36(m,2H)、3.82(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.69-3.78(m,2H)、3.53-3.63(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.27-3.37(m,1H)、3.11-3.23(m,1H)、3.02-3.11(m,1H)、2.65-2.81(m,1H)、2.53-2.64(m,1H)、1.40(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.30(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.14(d,J=6.5 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 441.1(M+H)+ 。
5-(4-乙基苯基)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈(5-(4-ethylphenyl)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物216》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.60(s,1H)、7.27(s,1H)、7.25(s,1H)、7.15(d,J=8.0 Hz,2H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.56(d,J=12.5 Hz,0.5H)、4.38(d,J=12.3 Hz,1H)、4.30(d,J=12.3 Hz,2H)、3.81(d,J=13.3 Hz,0.5H)、3.75(br.s.,2H)、3.51-3.64(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.31(t,J=13.6 Hz,1H)、3.12-3.22(m,2H)、3.10(d,J=14.3 Hz,0.5H)、2.77(br.s.,0.5H)、2.71(q,J=7.5 Hz,2H)、2.61(br.s.,1H)、1.41(d,J=6.0 Hz,1.5H)、1.32(br.s.,1.5H)、1.29(t,J=7.5 Hz,3H)、1.15(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 435.3(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(萘-2-基)菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(naphthalen-1-yl)nicotinonitrile)《化合物217》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.92(t,J=7.4 Hz,2H)、7.63(s,1H)、7.49-7.57(m,2H)、7.39-7.47(m,2H)、7.27-7.34(m,1H)、4.96(br.s.,0.5H)、4.59(d,J=12.5 Hz,0.5H)、4.45(d,J=13.3 Hz,1H)、4.32-4.41(m,1H)、4.30(br.s.,1H)、3.85(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.70-3.81(m,2H)、3.55-3.67(m,0.5H)、3.39(s,3H)、3.07-3.27(m,2H)、2.67-2.76(m,2H)、2.53-2.66(m,1H)、1.45(d,J=5.5 Hz,1.5H)、1.36(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.06(d,J=6.5 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 457.3(M+H)+ 。
(R)-5-(3-氯苯基)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(3-chlorophenyl)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylp i perazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物218》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.56-7.61(m,1H)、7.35-7.39(m,2H)、7.21-7.25(m,1H)、7.11-7.14(m,1H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=11.8 Hz,0.5H)、4.42(d,J=12.5 Hz,1H)、4.29-4.37(m,1H)、4.26(br.s.,1H)、3.82(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.68-3.78(m,2H)、3.53-3.65(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.28-3.37(m,1H)、3.12-3.24(m,1H)、3.04-3.12(m,1H)、2.65-2.80(m,1H)、2.50-2.64(m,1H)、1.40(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.30(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.15(d,J= 6.5 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 441.2(M+H)+ 。
(R)-5-(3,4-二甲基苯基)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(3,4-dimethylphenyl)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methyl piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物220》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.58(s,1H)、7.18(d,J=7.5 Hz,1H)、7.00(s,1H)、6.97(dd,J=7.7,1.6 Hz,1H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.32-4.42(m,1H)、4.29(d,J=12.8 Hz,1H)、3.78-3.85(m,0.5H)、3.71-3.77(m,2H)、3.53-3.64(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.24-3.35(m,1H)、3.17(dt,J=13.3,6.7 Hz,2H)、3.01-3.12(m,1H)、2.65-2.80(m,1H)、2.53-2.63(m,1H)、2.31(d,J=3.0 Hz,6H)、1.40(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.31(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.14(d,J=6.5 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 435.4(M+H)+ 。
(R)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(3-fluoro-4-methylphenyl)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物221》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.58(s,1H)、7.23(t,J=8.0 Hz,1H)、6.90-6.95(m,1H)、6.89(dd,J=5.8,1.3 Hz,1H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.21-4.45(m,3H)、3.81(d,J=13.3 Hz,0.5H)、3.70-3.77(m,2H)、3.52-3.63(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.26-3.37(m,1H)、3.10-3.18(m,2H)、2.65-2.80(m,1H)、 2.53-2.63(m,1H)、2.33(d,J=1.5 Hz,3H)、1.40(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.30(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.15(d,J=6.8 Hz,6H).。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 439.4(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-phenylnicotinonitrile)《化合物222》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.56-7.61(m,1H)、7.35-7.39(m,3H)、7.21-7.25(m,2H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=11.8 Hz,0.5H)、4.42(d,J=12.5 Hz,1H)、4.29-4.37(m,1H)、4.26(br.s.,1H)、3.82(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.68-3.78(m,2H)、3.53-3.65(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.28-3.37(m,1H)、3.12-3.24(m,1H)、3.04-3.12(m,1H)、2.65-2.80(m,1H)、2.50-2.64(m,1H)、1.40(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.30(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.15(d,J=6.5 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 407.4(M+H)+ 。
(R)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-6-異丙基2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methyl piperazin-1-yl)nicotinonitr-ile)《化合物223》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.61(s,1H)、6.92(d,J=8.3 Hz,1H)、6.78(dd,J=8.2,1.9 Hz,1H)、6.73(d,J=2.0 Hz,1H)、4.88-4.96(m,0.5H)、4.55(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.18-4.46(m,3H)、3.93(s,3H)、3.89(s,3H)、3.78-3.86(m,0.5H)、3.71-3.78(m,2H)、3.52-3.64(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.31(t,J=10.8 Hz,1H)、3.10 -3.22(m,2H)、2.65-2.80(m,1H)、2.52-2.64(m,1H)、1.33(s,1.5H)、1.28(s,1.5H)、1.16(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 467.3(M+H)+ 。
(R)-5-(苯並[d][1,3]二噁茂-5-基)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物224》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.57(s,1H)、6.83-6.90(m,1H)、6.64-6.73(m,2H)、6.02(s,2H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=12.5 Hz,0.5H)、4.20-4.43(m,3H)、3.81(d,J=12.8 Hz,0.5H)、3.74(t,J=6.3 Hz,2H)、3.53-3.64(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.25-3.36(m,1H)、3.10-3.22(m,2H)、2.64-2.80(m,1H)、2.52-2.64(m,1H)、1.40(d,J=6.0 Hz,1.5H)、1.30(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.14(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 451.3(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)nicotinonitrile)《化合物230》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.58-7.63(m,1H)、7.42-7.51(m,1H)、7.22-7.26(m,1H)、7.18(dd,J=7.8,1.3 Hz,1H)、7.11(s,1H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=11.8 Hz,0.5H)、4.27-4.46(m,3H)、3.78-3.88(m,0.5H)、3.75(t,J=6.4 Hz,2H)、3.50-3.64(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.29-3.36(m,1H)、3.13-3.24(m,1H)、3.07(dt, J=13.3,6.7 Hz,1H)、2.65-2.81(m,1H)、2.52-2.64(m,1H)、1.40(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.30(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.16(d,J=6.5 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 491.3(M+H)+ 。
(R)-5-(3-氟苯基)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(3-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazm-1-yl)nicotinonitrile)《化合物231》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.59(s,1H)、7.39(td,J=8.0,6.1 Hz,1H)、7.05-7.13(m,1H)、7.02(d,J=7.8 Hz,1H)、6.95(dt,J=9.4,2.1 Hz,1H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=11.8 Hz,0.5H)、4.26-4.45(m,3H)、3.82(d,J=13.1 Hz,0.5H)、3.75(t,J=6.1 Hz,2H)、3.51-3.64(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.27-3.35(m,1H)、3.16-3.23(m,1H)、3.09-3.14(m,1H)、2.65-2.81(m,1H)、2.60(t,J=5.9 Hz,1H)、1.40(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.30(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.15(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 443.3(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-三氟甲氧基)苯基)菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)nicotinonitrle)《化合物232》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.59(s,1H)、7.27(s,4H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.49-4.61(m,0.5H)、4.26-4.47(m,3H)、3.82(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.72-3.77(m,2H)、3.51-3.65(m,0.5H)、 3.38(s,3H)、3.28-3.36(m,1H)、3.13-3.23(m,1H)、3.08(dt,J=13.3,6.7 Hz,1H)、2.65-2.80(m,1H)、2.60(t,J=5.9 Hz,1H)、1.40(d,J=6.0 Hz,1.5H)、1.30(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.16(d,J=6.5 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 491.3(M+H)+ 。
(R)-5-(2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧(雜)芑-6-基)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物233》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.59(s,1H)、7.27(s,4H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.49-4.61(m,0.5H)、4.26-4.47(m,3H)、3.82(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.72-3.77(m,2H)、3.51-3.65(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.28-3.36(m,1H)、3.13-3.23(m,1H)、3.08(dt,J=13.3,6.7 Hz,1H)、2.65-2.80(m,1H)、2.60(t,J=5.9 Hz,1H)、1.40(d,J=6.0 Hz,1.5H)、1.30(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.16(d,J=6.5 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 465.3(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-5-(異喹啉-4-基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-isopropyl-5-(isoquinolin-4-yl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物234》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 9.33(s,1H)、8.37(s,1H)、8.06-8.16(m,1H)、7.64-7.69(m,2H)、7.45-7.50(m,2H)、4.96(br.s.,0.5H)、4.58(br.s.,0.5H)、4.31-4.54(m,3H)、3.86(d,J= 12.5 Hz,0.5H)、3.76(t,J=6.4 Hz,2H)、3.56-3.67(m,0.5H)、3.42(d,J=3.8 Hz,1H)、3.36-3.40(m,3H)、3.08-3.33(m,1H)、2.65-2.78(m,2H)、2.54-2.64(m,1H)、1.44(d,J=4.5 Hz,1.5H)、1.35(d,J=6.0 Hz,1.5H)、1.05-1.11(m,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 458.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(4-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(4-fluorophenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物219》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.57(s,1H)、7.31-7.39(m,2H)、7.27(s,1H)、7.10-7.18(m,2H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.53(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.07-4.33(m,3H)、3.77-3.84(m,0.5H)、3.71-3.76(m,2H)、3.48-3.60(m,0.5H)、3.36-3.41(m,3H)、3.25(t,J=10.4 Hz,1H)、3.06-3.18(m,1H)、2.63-2.79(m,1H)、2.51-2.62(m,1H)、1.95-2.07(m,1H)、1.38(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.28(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.12-1.18(m,2H)、0.91-0.97(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 423.3(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-間-甲苯基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-m-tolylnicotinonitrile)《化合物225》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.59(s,1H)、7.30-7.36(m,1H)、7.14-7.22(m,3H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=13.1 Hz,0.5H)、3.80-4.36(m,3H)、3.80(br.s.,0.5H)、3.74(t,J=6.3 Hz,2H)、3.50-3.61(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.19-3.29(m,1H)、3.07-3.17(m,1H)、2.63-2.80(m,1H)、2.53-2.62(m,1H)、2.41(s,3H)、2.03-2.13(m,1H)、1.39(d,J=5.8 Hz,1.5H)、1.29(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.11-1.17(m,2H)、0.89-0.97(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 419.3(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)nicotinonitrile)《化合物226》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.71(d,J=8.0 Hz,2H)、7.60(s,1H)、7.52(d,J=8.0 Hz,2H)、4.82-4.95(m,0.5H)、4.53(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.17-4.39(m,3H)、3.80(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.74(t,J=6.3 Hz,2H)、3.49-3.62(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.24-3.33(m,1H)、3.03-3.15(m,1H)、2.63-2.80(m,1H)、2.51-2.62(m,1H)、1.93-2.02(m,1H)、1.38(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.28(d,J=3.5 Hz,1.5H)、1.14-1.20(m,2H)、0.93-0.99(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：M/z 473.3(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)nicotinonitrile)《化合物227》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.58(s,1H)、7.41 -7.44(m,1H)、7.38-7.41(m,1H)、7.30(s,1H)、7.28(s,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.53(d,J=11.5 Hz,0.5H)、4.12-4.34(m,3H)、3.81(br.s.,0.5H)、3.74(t,J=6.3 Hz,2H)、3.55(t,J=11.4 Hz,0.5H)、3.37(s,3H)、3.26(br.s.,1H)、3.11(br.s.,1H)、2.63-2.78(m,1H)、2.58(d,J=5.8 Hz,1H)、1.95-2.05(m,1H)、1.38(d,J=5.8 Hz,1.5H)、1.28(d,J=5.8 Hz,1.5H)、1.13-1.18(m,2H)、0.93-0.99(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 489.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)-nicotinonitrile)《化合物228》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.60(s,1H)、7.48(t,J=7.9 Hz,1H)、7.33(d,J=7.8 Hz,1H)、7.27(br.s.,1H)、7.21-7.26(m,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.53(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.17-4.36(m,3H)、3.77-3.86(m,0.5H)、3.74(t,J=6.1 Hz,2H)、3.51-3.62(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.28(t,J=8.9 Hz,1H)、3.12(d,J=10.8 Hz,1H)、2.64-2.80(m,1H)、2.52-2.63(m,1H)、1.96-2.04(m,1H)、1.35-1.42(m,1.5H)、1.28(d,J=5.5 Hz,1.5H)、1.14-1.20(m,2H)、0.93-1.01(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 489.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(3-三氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(3-fluorophenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物229》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.59(s,1H)、7.41(td,J=7.8,6.1 Hz,1H)、7.14-7.19(m,1H)、7.04-7.13(m,2H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.12-4.34(m,3H)、3.77-3.85(m,0.5H)、3.74(t,J=6.1 Hz,2H)、3.48-3.61(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.26(t,J=9.4 Hz,1H)、3.06-3.16(m,1H)、2.64-2.79(m,1H)、2.51-2.62(m,1H)、1.99-2.08(m,1H)、1.38(d,J=6.0 Hz,1.5H)、1.28(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.12-1.19(m,2H)、0.93-0.99(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 423.3(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(3-三氟-4-甲基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(3-fluoro-4-methylphenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物235》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.57(s,1H)、7.21-7.26(m,1H)、7.06(s,1H)、7.01-7.05(m,1H)、4.89(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.11-4.33(m,3H)、3.80(br.s.,0.5H)、3.74(t,J=6.3 Hz,2H)、3.49-3.60(m,0.5H)、3.36-3.41(m,3H)、3.25(t,J=9.8 Hz,1H)、3.03-3.15(m,1H)、2.63-2.79(m,1H)、2.51-2.61(m,1H)、2.32(d,J=1.5 Hz,3H)、2.01-2.09(m,1H)、1.38(d,J=6.0 Hz,1.5H)、1.26-1.30(m,1.5H)、1.12-1.17(m,2H)、0.92-0.97(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 437.3(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(3-甲氧基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(3-methoxyphenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-met hylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物236》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.60(s,1H)、7.32-7.38(m,1H)、6.94-6.99(m,1H)、6.87-6.94(m,2H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.53(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.18-4.26(m,J=12.7 Hz,3H)、3.84(s,3H)、3.81(d,J=5.5 Hz,0.5H)、3.74(t,J=6.1 Hz,2H)、3.55(t,J=11.0 Hz,0.5H)、3.37(s,3H)、3.25(t,J=10.2 Hz,1H)、3.03-3.15(m,1H)、2.63-2.79(m,1H)、2.51-2.62(m,1H)、2.05-2.15(m,1H)、1.39(d,J=6.0 Hz,1.5H)、1.29(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.11-1.18(m,2H)、0.91-0.96(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 435.3(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物237》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.60(s,1H)、6.92-6.95(m,2H)、6.88(s,1H)、4.89(br.s.,0.5H)、4.53(d,J=14.1 Hz,0.5H)、4.16-4.30(m,3H)、3.93(s,3H)、3.90(s,3H)、3.78-3.84(m,0.5H)、3.71-3.77(m,2H)、3.55(br.s.,0.5H)、3.37(s,1H)、3.24(br.s.,1H)、3.03-3.09(m.,1H)、2.66-2.79(m,1H)、2.59(br.s.,1H)、2.08-2.15(m,1.5H)、1.38(br.s.,1.5H)、1.13-1.17(m,2H)、0.93(dd,J=8.0,3.3 Hz,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 465.1(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(異喹啉-4-基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈 ((R)-6-cyclopropyl-5-(isoquinolin-4-yl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物242》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.47(dd,J=5.0,3.0 Hz,1H)、7.17(dd,J=2.8,1.3 Hz,1H)、7.00(dd,J=5.0,1.3 Hz,1H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=10.8 Hz,0.5H)、3.98-4.27(m,3H)、3.75(q,J=6.0 Hz,2.5H)、3.53-3.63(m,0.5H)、3.40(s,3H)、3.11-3.25(m,1H)、2.94-3.06(m,1H)、2.69-2.81(m,1H)、2.67(d,J=7.3 Hz,1H)、2.25(s,3H)、1.71-1.78(m,1H)、1.42(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.32(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.06-1.08(m,2H)、0.83-0.88(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 456.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(硫代苯-3-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(thiophen-3-yl)nicotinonittile)《化合物246》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.64(s,1H)、7.41(dd,J=4.8,3.0 Hz,1H)、7.29(dd,J=3.0,1.3 Hz,1H)、7.18(dd,J=5.0,1.3 Hz,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.14-4.32(m,2.5H)、3.67-3.84(m,2.5H)、3.55(br.s.,0.5H)、3.18-3.34(m,1H)、2.96-3.18(m,1.5H)、2.50-2.71(m,2H)、2.12-2.23(m,1H)、1.34-1.41(m,1.5H)、1.24-1.30(m,1.5H)、1.12-1.18(m,2H)、0.92-1.02(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 411.3(M+H)+ 。
(R)-5-(苯並[b]硫代苯-2-基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪1-基)菸鹼腈 ((R)-5-(benzo[b]thiophen-2-yl)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物247》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.82-7.87(m,1H)、7.78-7.82(m,1H)、7.77(s,1H)、7.33-7.42(m,2H)、7.32(s,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.24-4.39(m,3H)、3.70-3.80(m,2.5H)、3.35-3.41(m,3H)、3.29(t,J=9.8 Hz,1H)、3.03-3.20(m,1.5H)、2.63-2.78(m,1H)、2.52-2.63(m,1H)、2.34-2.44(m,1H)、1.37(d,J=6.0 Hz,1.5H)、1.23-1.29(m,1.5H)、1.15-1.21(m,2H)、0.95-1.06(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 461.3(M+H)+ 。
(R)-5-(3-氟-4-氟苯基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物248》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.58(s,1H)、7.45(dd,J=6.9,1.9 Hz,1H)、7.22-7.28(m,2H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.16-4.37(m,3H)、3.70-3.81(m,2.5H)、3.50-3.64(m,0.5H)、3.37-3.42(m,3H)、3.28(t,J=10.2 Hz,1H)、3.12(d,J=11.0 Hz,1H)、2.65-2.87(m,1H)、2.55-2.65(m,1H)、1.94-2.05(m,1H)、1.39(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.28(d,J=4.0 Hz,1.5H)、1.14-1.21(m,2H)、0.94-1.03(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 457.3(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(2-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基) 菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(2-fluorophenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物249》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ7.62(s,1H)、7.37 -7.45(m,1H)、7.30-7.36(m,1H)、7.22-7.27(m,1H)、7.19(t,J=9.0 Hz,1H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.19-4.37(m,3H)、3.78-3.86(m,0.5H)、3.70-3.78(m,2H)、3.51-3.61(m,0.5H)、3.39(s,3H)、3.27(t,J=12.5 Hz,1H)、3.02-3.16(m,1H)、2.65-2.82(m,1H)、2.54-2.64(m,1H)、1.83-1.90(m,1H)、1.41(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.30(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.12-1.19(m,2H)、0.92-0.98(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 423.3(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(2,4-二氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(2,4-difluorophenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物250》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.58(s,1H)、7.26-7.35(m,1H)、6.91-7.04(m,2H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.18-4.37(m,3H)、3.78-3.85(m,0.5H)、3.71-3.78(m,2H)、3.51-3.62(m,0.5H)、3.39(s,3H)、3.23-3.33(m,1H)、3.14(d,J=10.5 Hz,1H)、2.65-2.80(m,1H)、2.53-2.63(m,1H)、1.77-1.85(m,1H)、1.40(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.30(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.11-1.19(m,2H)、0.96(dd,J=7.8,3.0 Hz,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 441.3(M+H)+ 。
(R)-2-環丙基6’-甲氧基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3,3’-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6'-methoxy-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-3,3'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物252》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 8.18(d,J=2.3 Hz,1H)、7.60(dd,J=8.5,2.5 Hz,1H)、7.56(s,1H)、6.83(d,J=8.5 Hz,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.15-4.36(m,3H)、3.96-4.02(m,3H)、3.76-3.86(m,0.5H)、3.74(t,J=6.3 Hz,2H)、3.53-3.61(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.21-3.31(m,1H)、3.12(d,J=11.3 Hz,1H)、2.63-2.80(m,1H)、2.51-2.62(m,1H)、1.93-2.04(m,1H)、1.38(d,J=6.0 Hz,1.5H)、1.28(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.12-1.19(m,2H)、0.92-1.00(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 436.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(1H-吲哚-5-基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(1H-indol-5-yl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物253》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 8.28(br.s.,1H)、7.66(s,1H)、7.63(s,1H)、7.46(d,J=8.3 Hz,1H)、7.29(t,J=2.8 Hz,1H)、7.20(dd,J=8.3,1.8 Hz,1H)、6.60(t,J=2.1 Hz,1H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.12-4.33(m,3H)、3.81(br.s.,0.5H)、3.75(t,J=6.4 Hz,2H)、3.51-3.63(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.22(d,J=14.1 Hz,1H)、3.01-3.17(m,1H)、2.66-2.81(m,1H)、2.62(t,J=5.8 Hz,1H)、2.11-2.21(m,1H)、1.41(d,J=5.5 Hz,1.5H)、1.31(d, J=6.3 Hz,1.5H)、1.11-1.17(m,2H)、0.87-0.94(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 444.3(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(4-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(4-fluorophenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)《化合物241》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.17(s,2H)、7.16(d,J=1.8 Hz,2H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.53(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.03-4.22(m,3H)、3.79(br.s.,0.5H)、3.74(t,J=6.3 Hz,2H)、3.52-3.63(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.16-3.25(m,1H)、2.92-3.08(m,1H)、2.64-2.79(m,1H)、2.51-2.63(m,1H)、2.18(s,3H)、1.56-1.63(m,1H)、1.41(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.31(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.03-1.09(m,2H)、0.79-0.84(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 437.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-間-甲苯基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methyl-5-m-tolylnicotinonitrile)《化合物243》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.36(t,J=7.5 Hz,1H)、7.22(d,J=7.5 Hz,1H)、6.97-7.04(m,2H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=12.3 Hz,0.5H)、4.24(br.s.,0.5H)、4.03-4.19(m,2H)、3.76(s,0.5H)、3.75(s,2H)、3.55-3.64(m,0.5H)、3.40(s,3H)、3.11-3.26(m,1H)、2.93-3.08(m,1H)、2.68-2.80(m,1H)、2.61(d,J=11.0 Hz, 1H)、2.42(s,3H)、2.20(s,3H)、1.62-1.71(m,1H)、1.43(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.34(d,J=6.0 Hz,1.5H)、1.01-1.11(m,2H)、0.80-0.85(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 433.3(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(3-甲氧基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(3-methoxyphenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)《化合物251》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.37(t,J=7.8 Hz,1H)、6.93(dd,J=8.3,2.5 Hz,1H)、6.78(d,J=7.5 Hz,1H)、6.74(s,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.53(d,J=12.8 Hz,0.5H)、3.96-4.21(m,3H)、3.83(s,3H)、3.71-3.77(m,2H)、3.52-3.63(m,1H)、3.37(s,3H)、3.09-3.25(m,1H)、2.89-3.04(m,1H)、2.63-2.79(m,1H)、2.59(br.s.,1H)、2.16-2.29(m,3H)、1.63-1.72(m,1H)、1.41(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.29-1.33(m,1.5H)、1.06(d,J=7.3 Hz,2H)、0.78-0.84(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 449.3(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)-苯基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methyl-5-(4-(trifluoromethoxy)-phenyl)nicotinonitrile)《化合物255》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.31-7.36(m,J=8.0 Hz,2H)、7.23-7.28(m,J=8.3 Hz,2H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=13.8 Hz,0.5H)、4.01-4.22(m,2.5H)、3.69-3.85(m,2.5H)、3.53- 3.67(m,0.5H)、3.36-3.43(m,3H)、3.12-3.28(m,1.5H)、2.94-3.12(m,1H)、2.66-2.83(m,1H)、2.61(br.s.,1H)、2.16-2.22(m,3H)、1.54-1.65(m,1H)、1.39-1.46(m,1.5H)、1.32(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.03-1.12(m,2H)、0.80-0.89(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 503.3(M+H)+ 。
6-環丙基-5-(2,4-二氟苯基)-2-((R)-4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-菸鹼腈(6-cyclopropyl-5-(2,4-difluorophenyl)-2-((R)-4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methyl-nicotinonitrile)《化合物256》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.16-7.25(m,1H)、6.93-7.07(m,2H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.03-4.30(m,2.5H)、3.71-3.86(m,2.5H)、3.51-3.67(m,0.5H)、3.40(s,3H)、3.12-3.30(m,1.5H)、2.95-3.11(m,1H)、2.73(td,J=15.3,7.3 Hz,1H)、2.54-2.64(m,1H)、2.18-2.25(m,3H)、1.53-1.61(m,1H)、1.39-1.47(m,1.5H)、1.32(t,J=5.8 Hz,1.5H)、1.03-1.17(m,2H)、0.82-0.93(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 455.4(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(3-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(3-fluorophenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)《化合物257》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.41-7.51(m,1H)、7.12(td,J=8.5,2.5 Hz,1H)、7.01(d,J=7.5 Hz,1H)、6.95(d,J=9.0 Hz, 1H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.04-4.22(m,2.5H)、3.72-3.84(m,2.5H)、3.53-3.67(m,0.5H)、3.40(s,3H)、3.12-3.29(m,1.5H)、2.93-3.11(m,1H)、2.66-2.83(m,1H)、2.61(d,J=6.3 Hz,1H)、2.16-2.25(m,3H)、1.57-1.64(m,1H)、1.43(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.33(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.08(t,J=4.6 Hz,2H)、0.80-0.91(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 437.4(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪--1-基)-4-甲基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(3-fluoro-4-methylphenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)《化合物258》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.23-7.33(m,2H)、6.89(s,1H)、6.87(d,J=3.5 Hz,1H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.23(br.s.,1H)、4.01-4.21(m,1.5H)、3.70-3.84(m,2.5H)、3.50-3.66(m,0.5H)、3.39(s,3H)、3.10-3.28(m,1.5H)、2.92-3.09(m,1H)、2.65-2.81(m,1H)、2.53-2.64(m,1H)、2.32-2.39(m,3H)、2.20(s,3H)、1.60-1.70(m,1H)、1.39-1.47(m,1.5H)、1.30-1.35(m,1.5H)、1.07(t,J=4.6 Hz,2H)、0.83(dt,J=7.5,3.5 Hz,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 451.4(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(萘-2-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methyl-5-(naphthalen-2-yl)nicotinonitrile)《化合物259》
1 H核磁共振《二甲基亞碸重氫取代物(DMSO-d6 )》：δ 7.96(d,J=8.5 Hz,1H)、7.91-7.95(m,1H)、7.88(dd,J=6.1,3.4 Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.53-7.59(m,2H)、7.34(dd,J=8.4,1.4 Hz,1H)、4.94(br.s.,0.5H)、4.57(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.05-4.32(m,3H)、3.83(br.s.,0.5H)、3.77(t,J=6.3 Hz,2H)、3.56-3.67(m,0.5H)、3.41(s,3H)、3.17-3.29(m,1H)、2.96-3.12(m,1H)、2.67-2.83(m,1H)、2.55-2.65(m,1H)、2.23(s,3H)、1.63-1.71(m,1H)、1.45(d,J=5.8 Hz,1.5H)、1.35(d,J=5.5 Hz,1.5H)、1.05-1.14(m,2H)、0.77-0.83(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 469.4(M+H)+ 。
(R)-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-3,4’-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物260》
1 H核磁共振《二甲基亞碸重氫取代物(DMSO-d6 )》：δ 8.87(br.s.,2H)、7.86(br.s.,2H)、4.94(br.s.,0.5H)、4.71(s,0.5H)、4.31-4.35(s,3H)、3.82(br.s.,0.5H)、3.71-3.79(m,2H)、3.58(br.s.,0.5H)、3.40(s,3H)、3.21(br.s.,1H)、3.14(br.s.,1H)、2.68(br.s.,1H)、2.61(br.s.,1H)、2.04(br.s.,1H)、1.45(d,J=5.8 Hz,1.5H)、1.35(d,J=5.5 Hz,1.5H)、1.05-1.14(m,2H)、0.77-0.83(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 420.5(M+H)+ 。
(R)-5-(苯並[d][1,3]二噁茂-5-基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈((R)-5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)《化 合物261》
1 H核磁共振《二甲基亞碸重氫取代物(DMSO-d6 )》：δ 6.91(d,J=8.0 Hz,1H)、6.62-6.71(m,2H)、6.03-6.10(m,2H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.03-4.24(m,3H)、3.80(br.s.,0.5H)、3.76(t,J=6.1 Hz,2H)、3.59(t,J=11.7 Hz,0.5H)、3.39(s,3H)、3.18-3.25(m,1H)、2.92-3.08(m,1H)、2.65-2.80(m,1H)、2.54-2.65(m,1H)、2.22(s,3H)、1.68-1.77(m,1H)、1.42(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.33(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.06(t,J=5.3 Hz,2H)、0.84(t,J=6.1 Hz,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 463.3(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(硫代苯-3-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methyl-5-(thiophen-3-yl)nicotinonitrile)《化合物2662》
1 H核磁共振《二甲基亞碸重氫取代物(DMSO-d6 )》：δ 7.47(dd,J=5.0,3.0 Hz,1H)、7.17(dd,J=2.8,1.3 Hz,1H)、7.00(dd,J=5.0,1.3 Hz,1H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=10.8 Hz,0.5H)、3.98-4.27(m,3H)、3.75(q,J=6.0 Hz,2.5H)、3.53-3.63(m,0.5H)、3.40(s,3H)、3.11-3.25(m,1H)、2.94-3.06(m,1H)、2.69-2.81(m,1H)、2.67(d,J=7.3 Hz,1H)、2.25(s,3H)、1.71-1.78(m,1H)、1.42(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.32(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.06-1.08(m,2H)、0.83-0.88(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 425.3(M+H)+ 。
實施例5 (R)-5-苄基-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-菸鹼腈 ((R)-5-benzyl-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物239》的製備
1毫升乾燥四氫呋喃(dry THF；dry tetrahydrofuran)中含有實施例1的溴化物7 《20毫克，0.049毫莫耳》和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀˙二氯甲烷(PdCl2 (dppf)CH2 Cl2 ；1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II)Dichloride˙Dichloromethane)《4毫克，0.005毫莫耳》的混合物，在氮氣環境中將此混合物於室溫攪拌5分鐘，用一個傳送針管(transfer needle)將苄基溴化鋅(Benzyl zine bromide)《0.5莫耳的四氫呋喃溶液2毫升，0.098毫莫耳》加入，然後將此反應混合物迴流4小時，減壓蒸發。所得到之黑色固體放在一個快速矽凝膠管柱(flash silica gel column)的頂端，用二氯甲烷(dichloromethane；CH2 Cl2 )溶離，然後用8：1的二氯甲烷-醋酸乙酯(CH2 Cl2 -EtOAc)沖提，得到5.1毫克的紅色固體的化合物239 。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值421.3，結果值421.2。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.43(s,1H)、7.28-7.36(m,2H)、7.19-7.25(m,1H)、7.08(d,J=7.0 Hz,2H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.53(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.16-4.36(m,3H)、3.91(s,2H)、3.79(br.s.,0.5H)、3.73(t,J=6.5 Hz,2H)、3.51-3.61(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.22-3.30(m,1H)、3.12-3.21(m,1H)、2.63-2.78(m,1H)、2.51-2.61(m,1H)、1.38(d,J=5.8 Hz,1.5H)、1.28-1.32(m,1.5H)、1.12(d,J=6.5 Hz,6H)。
以下，列出化學結構式II的其他化合物，其中R1b 是烷基、-CH2 -芳基、或-CH2 -雜環芳基；而R2 是異丙基或環丙基，係使用中間產物7 《流程圖1》、17 《流程圖2》、或28 《流程圖3》作為起始原料，可 以同樣地製備。
(R)-5-苄基-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈((R)-5-benzyl-6-cyclopopyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)《化合物245》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.29-7.35(m,2H)、7.24(d,J=7.5 Hz,1H)、7.09(d,J=7.3 Hz,2H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=14.1 Hz,0.5H)、4.22(br.s.,0.5H)、4.16(s,2H)、4.09(d,J=15.6 Hz,1.5H)、3.97-4.05(m,1H)、3.69-3.82(m,2H)、3.53-3.63(m,1H)、3.36-3.42(m,3H)、3.15(t,J=13.9 Hz,1H)、2.90-3.05(m,1H)、2.66-2.81(m,1H)、2.54-2.63(m,1H)、2.40(s,3H)、2.04(dd,J=8.0,4.8 Hz,1H)、1.42(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.35(br.s.,1.5H)、1.07-1.15(m,2H)、0.90-0.92(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 433.3(M+H)+ 。
實施例6 (R)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(甲基(2-(甲基 氨基)乙基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(methyl(2-(methyl amino)ethyl)amino)nicotinonitrile)《化合物238》的製備
(R)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(甲基(2-(甲基 氨基)乙基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(methyl(2-(methyl amino)ethyl)amino)nicotinonitrile)《化合物238》的 製備，係：將溴化物7 《30毫克，0.074毫莫耳》、碘化銅(CuI)《0.7毫克，0.004毫莫耳》、K2 CO3 《20毫克，0.147毫莫耳》、和N1 ,N2 -二甲基乙烷-1,2-二氨(N1 ,N2 -dimethyl ethane-1,2-diamine)《3.25毫克，0.035毫莫耳》混合在一個5毫升、有橡膠隔膜(rubber septum)覆蓋的薇波管中，將該為波管放置再真空下並用氮氣重新充填三次。加入哌啶(Piperidine)《19毫克，0.22毫莫耳》和二甲基亞碸重氫取代物(DMSO)《1毫升》至管中並很快將橡膠隔膜放回原處。在油浴中加熱，於120℃使反應進行過夜，冷卻後，用醋酸乙酯(EtOAc)稀釋，並通過一個賽力特矽藻土(Celite)墊子過濾，在一個旋轉蒸發器(rotary evaporator)上移除醋酸乙酯。經過製備薄層色層分析(preparative TLC)的分離，得到10毫克量的化合物238《DCM：MeOH/10：1》。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值417.3，結果值417.5。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d》：δ 7.56(s,1H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.53(d,J=12.3 Hz,0.5H)、4.02-4.31(m,3H)、3.67-3.83(m,3H)、3.47-3.64(m,2H)、3.34-3.41(m,3H)、3.16-3.30(m,1H)、2.93-3.13(m,4H)、2.74-2.84(m,2H)、2.61(s,3H)、2.53(s,3H)、1.39(d,J=5.8 Hz,1.5H)、1.30-1.34(m,1.5H)、1.17(d,J=6.5 Hz,6H)。
實施例7 (R)-5-氨基-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-amino-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物238》的製備
(R)-5-氨基-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-amino-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1- yl)nicotinonitrile)係依照流程圖4製備。
(R)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)((R)-6-isopopyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinonitrile)菸鹼腈《30 》
DMF《8毫升》中有(R)-5-溴-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《7 ；747毫克，1.8毫莫耳》的溶液中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2二氧雜硼戊環)《563毫克，2.2毫莫耳》和醋酸鉀(KOAc；Potassium acetate)《538毫克，5.5毫莫耳》，所得到之混合物在室溫攪拌5分鐘，然後加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀‧二氯甲烷(PdCl2 (dppf)˙CH2 Cl2 ；1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II)Dichloride˙Dichloromethane)《45毫克，0.03毫莫耳》，用氮氣注滿以後，反應混 合物加熱至85℃持續18小時，液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)顯示起始原料仍然出現，則將反應溫度提高至120℃並繳拌整夜。冷卻後，用水稀釋反應混合物，再用二氯甲烷(methylene chloride)抽提，然後用鹽水清洗有機層，以無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。管柱層析法《25%醋酸乙酯/石油醚》得到334毫克的白色固體的30 。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值457.3，結果值457.4。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 8.16(s,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=12.3 Hz,0.5H)、4.19-4.39(m,3H)、3.76-3.85(m,0.5H)、3.73(t,J=6.4 Hz,2H)、3.50-3.61(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.25-3.35(m,1H)、3.02-3.20(m,1H)、2.63-2.80(m,1H)、2.51-2.61(m,1H)、1.45(d,J=7.0 Hz,1.5H)、1.35(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.34(s,12H)、1.19-1.21(dd,J=6.8,2.0 Hz,3H)、1.23-1.25(d,J=6.8Hz,3H)。
(R)-5-疊氮基-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-azido-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《31 》
前述硼酸酯(boronate)30 《10毫克，0.022毫莫耳》和Cu(OAc)2 .H2 O《0.5毫克，0.0025毫莫耳》在甲醇(MeOH)《0.2毫升》所成的溶液中，慢慢地一面攪拌、一面加入疊氮化鈉(sodium azide；NaN3 )《2.4毫克，0.037毫莫耳》，冷卻並用水稀釋後，反應混合物用二氯甲烷淬取，然後用鹽水洗有機層。用無水硫酸鈉乾燥、並在真空濃縮。管柱層析法《25%醋酸乙酯/石油醚》得到3.7毫克的黃色固體的31 。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值372.2，結果值372.3。
(R)-5-氨基-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-amino-6-isopopyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《32 》
1毫升甲醇中有前述疊氮化合物(azide)31 《10毫克，0.027毫莫耳》所作成的溶液中，加入10%鈀碳(Pd/C；Palladium on carbon)《0.5毫克》，所形成的混合物用氫氣清洗並在氫氣環境下於室溫攪拌1小時，液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)顯示預期產物已形成後，將反應混合物過濾，濾液在真空下濃縮，管柱層析法《25%醋酸乙酯/石油醚》得到9毫克的粉紅色固體的32 。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值346.2，結果值346.1。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.25(s,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.53(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.20(br.s.,1H)、3.95-4.07(m,1H)、3.93(br.s.,1H)、3.75(br.s.,0.5H)、,3.73(t,J=6.4 Hz,2H)、3.52-3.63(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.02-3.21(m,2H)、2.88-3.02(m,1H)、2.62-2.78(m,1H)、2.59(t,J=5.8 Hz,1H)、1.41(d,J=5.8 Hz,1.5H)、1.31-1.32(m,1.5H)、1.26(s,6H)。
實施例8 (R)-5-(苄氧基)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(benzyloxy)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methyl piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物254》的製備。
化合物254係依照下述之流程圖5製備。
流程圖5：
其中，是-CH2 -芳基或-CH2 -雜環芳基。
步驟K-1：
(R)-5-羥基-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-hydroxy-6-isopropyl-2-(3-isopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)。
15毫升四氫呋喃(THF；tetrahydrofuran)中含有實施例7的硼酸酯(boronate)30 《30毫克，0.066毫莫耳》的溶液，於室溫，加入氫氧化鈉水溶液(aq.NaOH solution)《2.86公克，0.07毫莫耳》。攪拌5分鐘後，加入一個30%過氧化氫(H2 O2 )溶液《2.43毫克，0.07毫莫耳》，將此反應混合物於室溫再攪拌額外的30分鐘，然後調整至中性酸鹼值並在真空濃縮。管柱層析法《50%醋酸乙酯/石油醚》得到21毫克的33 。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值347.2，結果值347.3。1 H核磁共振《重氫甲醇(METHANOL-d4 )》：δ 7.26(s,1H)、4.82(br.s.,0.5H)、4.47(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.39(br.s.,0.5H)、3.95(d,J=13.1 Hz,0.5H)、3.79-3.92(m,2H)、3.55-3.74(m,3H)、3.36(s,3H)、3.10-3.23(m,1H)、2.95-3.10(m,1H)、2.81-2.93(m,1H)、2.71-2.81(m,1H)、2.59-2.69(m,1H)、1.45(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.36(br.s.,1.5H)、1.23(d,J=6.8 Hz,6H)。
步驟K-2：
(R)-5-苄氧基-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(bezyloxy)-6-isopopyl-2-(3-isopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物254》。
1毫升四氫呋喃(THF；tetrahydrofuran)中含有(R)-5-羥基-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-hydroxy-6-isopropyl-2-(3-isopropyl-4-(3-mothoxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《33； 15毫克，0.043毫莫耳》的溶液，於0℃，加入60%的氫化鈉水溶液(NaH)《2.1公克，0.052毫莫耳》。於室溫攪拌30分鐘後，加入溴化苄(benzyl bromide)《8.9毫克，0.052毫莫耳》，將此反應混合物於0℃再攪拌30分鐘，然後在室溫放置過夜。濃縮反應混合物後，用製備薄層色層分析法《50%醋酸乙酯/石油醚》分離粗產物，得到6.5毫克的黃色固體的化合物254。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值437.3，結果值437.4。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.33-7.43(m,5H)、7.23(s,1H)、5.02(s,2H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.53(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.21(br.s.,0.5H)、4.02-4.09(m,1H)、3.90-4.02(m,1H)、3.65-3.85(m,3H)、3.51-3.61(m,0.5H)、3.42-3.51(m,1H)、3.37(s,3H)、3.09-3.23(m,1H)、2.91-3.07(m,1H)、2.63-2.78(m,1H)、2.51-2.62(m,1H)、1.40(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.31(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.20(d,J=6.8 Hz,6H)。
以下，列出化學結構式II的其他化合物，其中R1b 是-O-CH2 -芳基、或-O--CH2 -雜環芳基；而R2 是異丙基或環丙基，係從任何中間產物7 《流程圖1》、17 《流程圖2》、或28 《流程圖3》，用實施例7所述之 相同過程，所製備的不同的硼酸酯(boronate)30 ，來取代(R)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)((R)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxy propanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinonitrile)菸鹼腈《30 》，依照流程圖5可以同樣地製備。
(R)-5-(苄氧基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(benzyloxy)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropancyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物254》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.33-7.43(m,5H)、7.23(s,1H)、5.02(s,2H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.53(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.21(br.s.,0.5H)、4.02-4.09(m,1H)、3.90-4.02(m,1H)、3.65-3.85(m,3H)、3.51-3.61(m,0.5H)、3.42-3.51(m,1H)、3.37(s,3H)、3.09-3.23(m,1H)、2.91-3.07(m,1H)、2.63-2.78(m,1H)、2.51-2.62(m,1H)、1.40(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.31(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.20(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 437.4(M+H)+ 。
實施例9 (R)-6-異丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-苯基菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(3-methyl-4-(2-methylfuran-3-carbonyl)piperazin-1-yl)-5-phenyl nicotinonitrile)《化合物164》的製備。
化合物164《45 ，其中m是1；R3 是3-甲基；及R8 是2-甲基呋喃-3-基》係依照下述之流程圖6製備。
流程圖6：
步驟R：1-(二甲基氨基)-4-甲基-2-苯基戊-1-烯-3-酮(1-(dimethylamino)-4-methyl-2-phenylpent-1-en-3-one)《41 》。
450毫升無水二甲基甲醯胺(dimethylformamide；DMF)有3-甲基-1-1苯基丁-2-酮(3-methyl-1-phenyl butan-2-one)《40 ；3.38公克，20毫莫耳》的一個溶液中，加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1,1-dimethoxy-N,N-dimethyl methanamine)《5.958公克，50毫莫耳》，所得到之混合物在100℃攪拌過夜；在移除DMF和過量的乙縮醛(acetal)之後，得到4.3公克的41 的粗產物，並且未做進一步之純化就用於接下來的反應。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值218.2，結果值218.0。
步驟S：2-羥基-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈(2-hydroxy-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《42 》。
一個20毫升無水DMF含有960毫克氫化鈉《22毫莫耳，60%分散於礦物油中》的容易，逐滴地加進一個35毫升DMF包含未純化1-(二甲基氨基)-4-甲基-2-苯基戊-1-烯-3-酮《41 ；4.3公克，20毫莫耳DMF溶液》、氰基乙醯胺(cyano acetamide)《1.72公克，20毫莫耳》、和2毫升甲醇的溶液中，當完全加入後，所產生的混合物在80℃攪拌 過夜；減壓下移除DMF，殘留物重新溶解於二氯甲烷，並用水和鹽水洗淨，然後用無水硫酸鈉將有機層乾燥並在真空濃縮。快速管柱色層分析法《1：10醋酸乙酯/石油醚》得到3.84公克的白色固體的42 。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值239.1，結果值239.0。1 H核磁共振《二甲基亞碸重氫取代物(DMSO-d6 )》：δ 8.03(s,1H)、7.43-7.50(m,2H)、7.37-7.43(m,1H)、7.30-7.33(m,1H)、7.29(s,1H)、2.85-2.97(m,1H)、1.21(s,3H)、1.20(s,3H)。
步驟T：2-氯-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈(2-chlor-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《43 》。
2-羥基-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈(2-hydroxy-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《42； 2.3公克，10豪莫耳》、5毫升三氯化磷(phosphoryltrichloride)和1滴DMF的混合物，加熱迴流整夜直到液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)顯示完全轉化成產物。減壓下蒸發多餘的三氯化磷，將殘留物再溶解於二氯甲烷中，並用飽和碳酸氫鈉溶液(satd.aq.NaHCO3 )小心地中和，然後用1N鹽酸(HCl)和鹽水(brine)洗淨。合併起來的有機層用無水硫酸鈉乾燥並在真空濃縮，快速管柱色層分析法《1：5醋酸乙酯/石油醚》得到2.4公克的黃色固體的43 。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值257.1，結果值257.0。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.76-7.82(m,1H)、7.43-7.54(m,3H)、7.28(br.s.,1H)、7.22-7.26(m,1H)、3.20(spt,J=6.7 Hz,1H)、1.22(s,3H)、1.20(s,3H)。
步驟U：(R)-6-異丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)-5-phhenylnicotinonitrile)《44 》。
前述43 之氯化物《192.5毫克，0.75毫莫耳》、(R)-2-甲基哌嗪((R)-2-methyl piperazine)《187.8毫克，1.875毫莫耳》、和三乙胺(triethylamine)《0.261毫升，1.875毫莫耳》的混合物懸浮於2毫升的乙腈(acetonitrile)中，在175℃將此懸浮液施予微波反應45分鐘，反應混合物在真空濃縮後，殘留物用快速管柱色層分析法純化，得到184毫克的黃色固體的44 。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值321.2，結果值321.1。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.56-7.66(m,1H)、7.34-7.51(m,3H)、7.19-7.28(m,2H)、4.31-4.59(m,2H)、3.11-3.27(m,3H)、3.01-3.11(m,2H)、2.84(dd,J=12.8,10.3 Hz,1H)、1.22(d,J=6.3 Hz,3H)、1.15(dd,J=6.7,1.1 Hz,6H)。
步驟V：(R)-6-異丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-苯基菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(3-methyl-4-(2-methylfuran-3-carbonyl)piperazin-1-yl)-5-phenyl nicotinonitrile)《化合物164》
在一個5毫升的琥珀色玻璃瓶中放入(R)-6-異丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基菸鹼腈《50毫克，0.156毫莫耳》、2-甲基呋喃-3-羧酸(2-methylfuran-3-carboxylic acid)《39毫克，0.312毫莫耳》、EDCI《60毫克，0.312毫莫耳》、HOBt《42毫克，0.312毫莫耳》、三乙胺(triethylamine)《40毫克，0.312毫莫耳》和2毫升二氯甲烷，所產生的反應混合物在室溫攪拌一整夜，用1N鹽酸水溶液淬熄混合物，再用醋酸乙酯抽提三次。合併起來的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗淨，再用無水硫酸鈉乾燥並在真空濃縮，將粗產物以製備薄層色層分析法《醋酸乙酯：石油醚/100：20》純化，得到28毫克的白色固體的標題化合物 。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預 期值429.2，結果值429.1。1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》：δ 7.59-7.67(m,1H)、7.37-7.50(m,3H)、7.31(d,J=2.0 Hz,1H)、7.21-7.28(m,2H)、6.39(d,J=2.0 Hz,1H)、4.70(br.s.,1H)、4.29-4.50(m,2H)、4.23(br.s.,1H)、3.49(br.s.,1H)、3.33(dd,J=12.9,3.1 Hz,1H)、3.08-3.23(m,2H)、2.40-2.47(m,3H)、1.43(d,J=6.8 Hz,3H)、1.16(dd,J=6.8,2.8 Hz,6H)。
以下，列出化學結構式II的其他化合物，其中R1a 是氫；R1b 是選擇性取代的苯基；係藉由：(1)用一個其他苯基酮(phenyl ketone)取代一個或多個的甲基-1-苯基丁-2-酮《40 》作為起始原料；(2)在步驟U，用一個其他哌嗪取代一個或多個的(R)-2-甲基哌嗪；以及(3)在步驟V，用一個其他酸取代一個或多個的2-甲基呋喃-3-羧酸，就可以依照流程圖6，同樣地製備其他化合物。
2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈(2-(4-(furan-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《化合物109》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.65(s,1H)、7.53-7.58(m,1H)、7.38-7.49(m,3H)、7.24-7.28(m,2H)、7.10(d,J=3.3 Hz,1H)、6.54(dd,J=3.3,1.8 Hz,1H)、4.03(br.s.,4H)、3.89(dd,J=6.4,3.6 Hz,4H)、3.17(dt,J=13.4,6.7 Hz,1H)、1.18(d,J=6.5 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 401.1(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈(2-(4-(furan-2-carbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《化合物119》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.62-7.69(m,1H)、7.54(d,J=0.8 Hz,1H)、7.40-7.47(m,3H)、7.23-7.28(m,2H)、7.08(d,J=3.5 Hz,1H)、6.53(dd,J=3.5,1.8 Hz,1H)、4.93(br.s.,1H)、4.54(d,J=12.8 Hz,1H)、4.45(d,J=12.3 Hz,1H)、4.37(d,J=13.3 Hz,1H)、3.58(br.s.,1H)、3.44(dd,J=13.3,3.8 Hz,1H)、3.27(td,J=12.4,3.4 Hz,1H)、3.16(dt,J=13.3,6.7 Hz,1H)、1.50(d,J=6.8 Hz,3H)、1.17(dd,J=6.7,1.9 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 414.9(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈(2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《化合物120》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.77(s,1H)、7.64(s,1H)、7.40-7.51(m,4H)、7.24-7.28(m,2H)、6.61(d,J=1.3 Hz,1H)、4.76(br.s.,1H)、4.33-4.52(m,3H)、3.51(s,1H)、3.35(dd,J=13.2,3.1 Hz,1H)、3.12-3.22(m,2H)、1.47(d,J=6.8 Hz,3H)、1.17(dd,J=6.5,2.0 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 414.9(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈(2-(4-(furan-3-carbonyl)piperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《化合物124》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.76-7.81(m,1H)、7.65(s,1H)、7.36-7.51(m,4H)、7.23-7.28(m,2H)、6.62(dd,J=1.9,0.9 Hz,1H)、3.91(br.s.,4H)、3.84(br.s.,4H)、3.17(dt,J=13.4,6.6 Hz, 1H)、1.17(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 401.1(M+H)+ 。
2-(4-(1H-吲哚-3-羰基)哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈(2-(4-(1H-indole-3-carbonyl)piperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《化合物125》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 8.97(br.s.,1H)、7.74-7.81(m,1H)、7.64(s,1H)、7.53(br.s.,1H)、7.38-7.50(m,4H)、7.28-7.31(m,1H)、7.24-7.28(m,3H)、3.94(br.s.,4H)、3.85(br.s.,4H)、3.16(dt,J=13.2,6.6 Hz,1H)、1.17(d,J=6.5 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 450.2(M+H)+ 。
6-異丙基-5-苯基-2-(4-(呋喃-2-羧酸)哌嗪嗪1-基)菸鹼腈(6-isopropyl-5-phenyl-2-(4-(2-phenylacetyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物126》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.62(s,1H)、7.41-7.47(m,3H)、7.38-7.41(m,1H)、7.37(s,1H)、7.34-7.36(m,1H)、7.32(s,1H)、7.30(s,1H)、7.25(d,J=1.5 Hz,1H)、7.24(s,1H)、3.84-3.89(m,2H)、3.83(s,2H)、3.73-3.78(m,2H)、3.64-3.68(m,2H)、3.58-3.63(m,2H)、3.15(dt,J=13.3,6.7 Hz,1H)、1.15(d,J=6.5 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 425.1(M+H)+ 。
6-異丙基-2-(3-甲基-4-(2-苯基乙醯基)哌嗪-1-基)-5-苯基菸鹼腈(6-isopropyl-2-(3-methyl-4-(2-phenylacetyl)piperazin-1-yl)-5-phenylnicotinonitrile)《化 合物139》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.61(s,1H)、7.37-7.51(m,4H)、7.33-7.37(m,2H)、7.29-7.33(m,2H)、7.22-7.27(m,2H)、4.62(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.42(d,J=12.5 Hz,0.5H)、4.19-4.35(m,2H)、3.81(br.s.,1H)、3.76(d,J=13.1 Hz,0.5H)、3.49(t,J=12.0 Hz,0.5H)、2.91-3.29(m,3H)、1.31(br.s.,3H)、1.15(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 439.2(M+H)+ 。
2-((3S,5R)-3,5-二甲基-4-(2-苯基乙醯基)哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈(2-((3S,5R)-3,5-dimethyl-4-(2-phenylacetyl)piperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《化合物140》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.61-7.64(m,1H)、7.41-7.48(m,3H)、7.38-7.41(m,1H)、7.37(s,1H)、7.34-7.36(m,1H)、7.32(s,1H)、7.30(s,1H)、7.27(d,J=1.8 Hz,1H)、7.23-7.26(m,1H)、4.90(br.s.,1H)、4.46(br.s.,2H)、4.20(br.s.,1H)、3.82(s,2H)、3.12-3.22(m,2H)、3.11(br.s.,1H)、1.43(d,J=7.0 Hz,6H)、1.16(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 453.1(M+H)+ 。
2-((3S,5R)-4-(呋喃-3-羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈(2-((-3S,5R)-4-(furan-3-carbonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《化合物141》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.77(dd,J=1.5,0.8 Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.47-7.49(m,1H)、7.45-7.47(m,1H)、7.44(s,1H)、7.40-7.43(m,1H)、7.24-7.28(m,2H)、6.65(dd,J=1.9,0.9 Hz,1H)、4.71(br.s.,2H)、4.47(s,1H)、4.50(s,1H)、3.27(dd,J=12.9,4.1 Hz,2H)、3.18(dt,J=13.3,6.7 Hz,1H)、1.55(d,J=7.0 Hz,6H)、1.18(d,J=6.5 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 429.2(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-2-(3-甲基-4-(2-苯基乙醯基)哌嗪-1-基)-5-苯基菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(3-methyl-4-(2-phenylacetyl)piperazin-1-yl)-5-phenylnicotinonitrile)《化合物143》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.61(s,1H)、7.39-7.47(m,3H)、7.34-7.39(m,2H)、7.29-7.33(m,2H)、7.22-7.28(m,3H)、4.98(br.s.,0.5H)、4.62(d,J=13.8 Hz,0.5H)、4.42(d,J=12.0 Hz,0.5H)、4.15-4.35(m,2H)、3.81(br.s.,2H)、3.72-3.79(m,0.5H)、3.49(t,J=11.3 Hz,0.5H)、3.29(d,J=10.0 Hz,0.5H)、3.04-3.21(m,2.5H)、2.88-3.01(m,0.5H)、1.27-1.34(m,3H)、1.15(d,J=6.5 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 439.2(M+H)+ 。
(S)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈((S)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《化合物144》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.74-7.80(m,1H)、7.64(s,1H)、7.36-7.52(m,4H)、7.27(dd,J=7.9,6.4 Hz,2H)、6.59-6.64(m,1H)、4.76(br.s.,1H)、4.20-4.50(m,3H)、3.51(br.s.,1H)、3.35 (dd,J=13.3,3.3 Hz,1H)、3.06-3.24(m,2H)、1.47(d,J=6.8 Hz,3H)、1.17(dd,J=6.5,2.0 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 415.2(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-2-(3-甲基-4-(2-苯基乙醯基)哌嗪-1-基)-5-苯基菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(3-methyl-4-(2-phenylacetyl)piperazin-1-yl)-5-phenylnicotinonitrile)《化合物145》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.61(s,1H)、7.29-7.47(m,7H)、7.22-7.28(m,3H)、4.98(br.s.,0.5H)、4.62(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.42(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.15-4.37(m,2H)、3.80-3.85(m,2H)、3.76(d,J=12.8 Hz,0.5H)、3.49(t,J=11.2 Hz,0.5H)、3.25-3.37(m,0.5H)、3.02-3.23(m,2.5H)、2.88-3.01(m,0.5H)、1.26-1.35(m,3H)、1.15(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 439.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈((R)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《化合物150》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.77(dd,J=1.5,1.0 Hz,1H)、7.63-7.66(m,1H)、7.38-7.50(m,4H)、7.23-7.28(m,2H)、6.61(dd,J=1.8,0.8 Hz,1H)、4.76(br.s.,1H)、4.30-4.51(m,3H)、3.52(br.s.,1H)、3.35(dd,J=13.2,3.6 Hz,1H)、3.06-3.24(m,2H)、1.47(d,J=6.8 Hz,3H)、1.17(dd,J=6.8,2.0 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 415.1(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈(2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-phenylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《化合物153》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.59-7.74(m,1H)、7.56(s,1H)、7.33-7.50(m,8H)、7.29(d,J=7.3 Hz,1H)、7.17-7.25(m,2H)、6.54(br.s.,1H)、5.74(br.s.,1H)、4.79(br.s.,1H)、4.51(br.s.,1H)、4.33(d,J=9.5 Hz,1H)、3.95(d,J=11.5 Hz,1H)、3.58(br.s.,2H)、3.12(spt,J=6.6 Hz,1H)、1.08-1.18(m,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 477.1(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-3-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈(2-(4-(furan-3-carbonyl)-2-pnenylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《化合物159》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.72(br.s.,1H)、7.48-7.60(m,5H)、7.46(br.s.,3H)、7.40(br.s.,2H)、7.27(br.s.,1H)、7.20(d,J=6.8 Hz,1H)、6.77(s,1H)、6.59(s,1H)、5.14-5.37(m,1H)、4.25(br.s.,2H)、3.87(br.s.,3H)、3.64(br.s.,1H)、2.81-2.95(m,1H)、1.16(d,J=6.5 Hz,3H)、1.06(d,J=6.3 Hz,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 477.2(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-2-(3-甲基-4-(2-(硫代苯-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-5-苯基菸鹼腈 ((R)-6-isopropyl-2-(3-metbyl-4-(2-(thiophen-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-5-phenylnicotinonitrile)《化合物135》
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》：δ 7.62(s,1H)、7.35-7.57(m,3H)、7.21-7.28(m,3H)、6.87-7.11(m,2H)、4.60(d,J=13.3 Hz,1H)、4.29-4.37(m,2H)、3.98(s,2H)、3.59(t,J=11.4 Hz,1H)、3.04-3.27(m,4H)、1.36(dd,J=15.2,5.9 Hz,3H)、1.16(d,J=6.5 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 445.0(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-2-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈(2-(4-(furan-2-carbonyl)-2-phenylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《化合物166》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.54-7.56(m,2H)、7.52(br.s.,3H)、7.43(br.s.,2H)、7.24-7.30(m,3H)、7.20(d,J=7.3 Hz,1H)、7.08(d,J=3.3 Hz,1H)、6.77(s,1H)、6.52(br.s.,1H)、5.31-5.37(br.s.,1H)、4.40(br.s.,1H)、4.32(br.s.,1H)、3.85-4.03(m,2H)、3.79(d,J=13.1 Hz,1H)、3.68(d,J=4.8 Hz,1H)、2.87(dt,J=13.4,6.8 Hz,1H)、1.15(d,J=6.8 Hz,3H)、1.06(d,J=6.5 Hz,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 477.2(M+H)+ 。
2-(4-(1H-吲哚-3-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈(2-(4-(1H-indole-3-carbonyl)-2-phenylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《化合物168》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 9.09(br.s.,1H)、 7.76(br.s.,1H)、7.51(s,2H)、7.55(s,3H)、7.39(br.s.,3H)、7.29(s,2H)、7.33(s,1H)、7.24(br.s.,3H)、6.77(br.s.,1H)、5.29(br.s.,1H)、4.30(d,J=11.5 Hz,1H)、4.18(br.s.,1H)、3.93(br.s.,3H)、3.64(br.s.,1H)、2.89(br.s.,1H)、1.16(d,J=5.8 Hz,3H)、1.07(d,J=5.8 Hz,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 526.1(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈((R)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-isopropylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《化合物170》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.74(br.s.,1H)、7.61(s,1H)、7.47(t,J=1.6 Hz,1H)、7.35-7.46(m,3H)、7.20-7.26(m,2H)、6.58(s,1H)、4.79(d,J=12.8 Hz,1H)、4.54-4.68(br.s.,1H)、4.45(br.s.,1H)、3.8-4.07(m,1H)、3.56-3.74(m,1H)、3.19(br.s.,1H)、3.06-3.18(m,3H)、1.52-1.59(m,3H)、1.40-1.48(m,3H)、1.17(d,J=6.8 Hz,3H)、1.13(d,J=6.8 Hz,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 443.1(M+H)+ 。
(R)-2-(3-乙基-4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈((R)-2-(3-ethyl-4-(furan-3-carbonyl)piperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《化合物171》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.74(s,1H)、7.58-7.65(m,1H)、7.35-7.50(m,4H)、7.20-7.26(m,2H)、6.58(dd,J=1.8,0.8 Hz,1H)、5.02(s,1H)、4.69(br.s.,1H)、4.50(d,J=13.1 Hz,1H)、 4.41(d,J=12.3 Hz,1H)、4.23-4.31(br.s.,1H)、3.46-3.86(m,2H)、3.27(dd,J=13.3,3.3 Hz,1H)、3.10-3.21(m,2H)、1.79-1.96(m,2H)、1.54(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.45(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.15(dd,J=6.8,3.5 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 429.1(M+H)+ 。
(R)-2-(3-乙基-4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈((R)-2-(3-ethyl-4-(furan-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《化合物172》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 7.59-7.64(m,1H)、7.51(dd,J=1.8,0.8 Hz,1H)、7.36-7.46(m,3H)、7.21-7.26(m,2H)、7.02-7.10(m,1H)、6.51(dd,J=3.5,1.8 Hz,1H)、4.71(br.s.,1H)、4.38-4.60(m,3H)、3.50(br.s.,1H)、3.35(dd,J=13.3,3.5 Hz,1H)、3.22(td,J=12.5,3.4 Hz,1H)、3.08-3.18(m,1H)、1.90-2.06(m,1H)、1.83(dquin,J=14.2,7.2 Hz,1H)、1.15(dd,J=6.7,3.1 Hz,6H)、0.97(t,J=7.4 Hz,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 429.1(M+H)+ 。
(R)-2-(3-乙基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈((R)-2-(3-ethyl-4-(2-methylfuran-3-carbonyl)piperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《化合物173》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.58-7.66(m,1H)、7.35-7.47(m,3H)、7.29(d,J=2.0 Hz,1H)、7.21-7.26(m,2H)、6.32-6.41(m,1H)、4.59-4.80(m,1H)、4.50(d,J=13.1 Hz,1H)、4.42(br.s.,1H)、3.91-3.97(br.s.,1H)、3.45-3.65(m,1H)、3.27(dd,J=13.1,3.3 Hz, 1H)、3.05-3.19(m,2H)、2.41(s,3H)、1.86-1.95(m,1H)、1.79(dt,J=14.1,7.0 Hz,1H)、1.15(dd,J=6.8,2.0 Hz,6H)、0.87-0.99(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 443.1(M+H)+ 。
(R)-2-(3-乙基-4-(2-(硫代苯-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-苯基菸鹼腈((R)-2-(3-ethyl-4-(2-(thiophen-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-phenylnicotinonitrile)《化合物174》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.59(s,1H)、7.35-7.49(m,3H)、7.17-7.25(m,3H)、6.92-6.99(m,2H)、4.75(br.s.,0.5H)、4.59-4.71(m,0.5H)、4.30-4.50(m,2H)、3.79-4.07(m,3H)、3.46-3.56(m,0.5H)、3.17-3.30(m,0.5H)、2.97-3.17(m,3H)、1.78-1.89(m,1H)、1.69-1.78(m,1H)、1.10-1.16(m,6H)、0.90-0.97(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 459.1(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二異丙基菸鹼腈(2-(4-(furan-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5,6-diphenylnicotinonitrile)《化合物117》
化合物117的合成係以1,2-二異丙基乙酮(1,2-diphenylethanone)作為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.87(s,1H)、7.53(dd,J=1.5,0.8 Hz,1H)、7.37-7.44(m,2H)、7.27-7.35(m,6H)、7.12-7.19(m,2H)、7.06-7.12(m,1H)、6.53(dd,J=3.4,1.9 Hz,1H)、4.94(br.s.,1H)、4.53(t,J=11.7 Hz,2H)、4.36-4.46(m,1H)、3.62(br.s.,1H)、3.44-3.54(m,1H)、3.26-3.37(m,1H)、1.52(d,J=6.5 Hz,3H)。 液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 448.9(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二異丙基菸鹼腈(2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5,6-diphenylnicotinonitrile)《化合物118》
化合物118的合成係以1,2-二異丙基乙酮(1,2-diphenylethanone)作為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.88(s,1H)、7.77(s,1H)、7.48(s,1H)、7.38(d,J=8.0 Hz,2H)、7.27-7.33(m,6H)、7.13-7.16(m,2H)、6.61(s,1H)、4.71-4.79(br.s.,1H)、4.47-4.50(s,1H)、4.38(s,1H)、4.41(s,1H)、3.48-3.64(m,1H)、3.38-3.42(m,1H)、3.21(td,J=12.4,3.0 Hz,1H)、1.49(d,J=6.5 Hz,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 448.9(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-5,6-二異丙基菸鹼腈(2-(4-(furan-3-cabonyl)piperazin-1-yl)-5,6-diphenylnicotinonitrile)《化合物122》
化合物122的合成係以1,2-二異丙基乙酮(1,2-diphenylethanone)作為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.88(s,1H)、7.78(s,1H)、7.47-7.51(m,1H)、7.37-7.42(m,2H)、7.27-7.35(m,6H)、7.15(dd,J=6.5,3.0 Hz,2H)、6.62(s,1H)、3.92(br.s.,4H)、3.89(br.s.,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 435.1(M+H)+ 。
5,6-二苯基-2-(4-(2-苯基乙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈 (5,6-diphenyl-2-(4-(2-phenyl acetyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物123》
化合物123的合成係以1,2-二異丙基乙酮(1,2-diphenylethanone)作為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.85(s,1H)、7.34-7.39(m,4H)、7.28-7.33(m,8H)、7.22-7.26(m,1H)、7.13(dd,J=6.5,3.0 Hz,2H)、3.85-3.91(m,2H)、3.79-3.84(m,4H)、3.66(s,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 459.1(M+H)+ 。
(R)-5-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-3-羰基)3-甲基-哌嗪-1-基)-6-異丙基菸鹼腈((R)-5-(3-fluorophenyl)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropylnicotinonitrile)《化合物161》
化合物161的合成係以1-(3-氟苯基)-3-甲基-丁-2-酮(1-(3-fluorophenyl)-3-methyl butan-2-one)作為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.73-7.79(m,1H)、7.61(s,1H)、7.47(t,J=1.6 Hz,1H)、7.35-7.44(m,1H)、7.06-7.13(m,1H)、7.00-7.04(m,1H)、6.96(dt,J=9.3,2.1 Hz,1H)、6.54-6.63(m,1H)、4.61-4.90(m,1H)、4.41(s,0.5H)、4.44(s,0.5H)、4.19-4.39(m,2H)、3.42-3.49(br.s.,1H)、3.34(dd,J=13.2,3.1 Hz,1H)、3.14-3.23(m,1H)、3.06-3.14(m,1H)、1.44(d,J=6.8 Hz,3H)、1.15(dd,J=6.8,1.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 433.1(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基-哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-(2-甲氧基苯基)菸鹼腈((R)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-(2-meth oxyphenyl)nicotinonitrile)《化合物175》
化合物175的合成係以1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-丁-2-酮(1-(2-methoxy phenyl)-3-methylbutan-2-one)作為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.75(s,1H)、7.56(s,1H)、7.46(t,J=1.5 Hz,1H)、7.34-7.41(m,1H)、7.06-7.12(m,1H)、7.01(t,J=7.3 Hz,1H)、6.96(d,J=8.3 Hz,1H)、6.55-6.62(m,1H)、4.74(br.s.,1H)、4.18-4.46(m,3H)、3.77(s,3H)、3.49(br.s.,1H)、3.31(dd,J=13.2,3.1 Hz,1H)、3.14(td,J=12.5,3.0 Hz,1H)、2.86(quin,J=6.7 Hz,1H)、1.46(d,J=6.8 Hz,3H)、1.15(br.s.,3H)、1.04(br.s.,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 445.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基-哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-(2-甲氧基苯基)菸鹼腈((R)-2-(4-(furan-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-(2-methoxyphenyl)nicotinonitrile)《化合物176》
化合物176的合成係以1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-丁-2-酮(1-(2-methoxy phenyl)-3-methylbutan-2-one)作為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.56(s,1H)、7.50-7.53(m,1H)、7.34-7.41(m,1H)、7.07-7.13(m,1H)、7.03-7.06(m,1H)、6.99-7.02(m,1H)、6.96(d,J=8.3 Hz,1H)、6.51(dd,J=3.3,1.8 Hz,1H)、4.90(br.s.,1H)、4.51(d,J=13.6 Hz,1H)、4.41(d,J=13.8 Hz,1H)、4.34(d,J=13.3 Hz,1H)、3.77(s,3H)、3.57(d,J=10.5 Hz,1H)、3.39(dd,J=13.1,3.5 Hz,1H)、3.23(td,J=12.4,3.1 Hz,1H)、2.86(dt,J=13.3,6.7 Hz,1H)、1.49(d,J=6.5 Hz,3H)、1.16(br.s.,3H)、1.05(br.s.,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 445.2(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-5-(2-甲氧基苯基)-2-(3-甲基-4-(2-硫代苯-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-isopropyl-5-(2-methoxyphenyl)-2-(3-methyl-4-(2-(thiophen-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物177》
化合物177的合成係以1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-丁-2-酮(1-(2-methoxy phenyl)-3-methylbutan-2-one)作為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.54(s,1H)、7.33-7.41(m,1H)、7.20-7.24(m,1H)、7.05-7.11(m,1H)、6.98-7.04(m,1H)、6.89-6.98(m,3H)、4.94(br.s.,0.5H)、4.58(d,J=12.8 Hz,0.2H)、4.17-4.46(m,3H)、3.91-4.04(m,2H)、3.76(s,3H)、3.56(t,J=11.2 Hz,0.5H)、3.27(d,J=12.8 Hz,0.5H)、3.13-3.23(m,1H)、2.98-3.11(m,1H)、2.85(dt,J=13.3,6.7 Hz,1H)、1.33-1.39(m,3H)、1.15(br.s.,3H)、1.04(br.s.,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 475.2(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-5-(2-甲氧基苯基)-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-isopropyl-5-(2-methoxyphenyl)-2-(3-methyl-4-(2-methylfuran-3-carbonyl)piperazin-1-yl)nicotino-nitrile)《化合物178》
化合物178的合成係以1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-丁-2-酮(1-(2-methoxy phenyl)-3-methylbutan-2-one)作為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.52-7.59(m,1H)、7.34-7.41(m,1H)、7.29(d,J=1.8 Hz,1H)、7.08(dd,J=7.3,1.8 Hz,1H)、7.01(t,J=7.2 Hz,1H)、6.96(d,J=8.3 Hz,1H)、6.38(d,J=1.8 Hz,1H)、4.69(br.s.,1H)、4.29-4.43(m,2H)、4.00-4.29(m,1H)、3.77(s,3H)、3.46(br.s.,1H)、3.24-3.39(m,1H)、3.11(td,J=12.5,3.0 Hz,1H)、2.86(spt,J=6.6 Hz,1H)、2.41(s,3H)、1.43(d,J=6.8 Hz,3H)、 1.12-1.19(m,3H)、1.04(br.s.,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 459.1(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-對-甲苯基菸鹼腈((R)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-p-tolylnicotinonitrile)《化合物179》
化合物179的合成係以3-甲基-1-對-甲苯基丁-2-酮(3-methyl-1-p-tolyl butan-2-one)作為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.75(s,1H)、7.60(s,1H)、7.44-7.49(m,1H)、7.24(d,J=7.8 Hz,2H)、7.13(d,J=8.0 Hz,2H)、6.55-6.62(m,1H)、4.74(br.s.,1H)、4.20-4.49(m,3H)、3.38-3.57(m,1H)、3.31(dd,J=13.1,3.0 Hz,1H)、3.07-3.22(m,2H)、2.37-2.46(m,3H)、1.45(d,J=6.8 Hz,3H)、1.07-1.20(m,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 429.1(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-5-對-甲苯基菸鹼腈((R)-2-(4-(furan-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-5-p-tolylnicotinonitrile)《化合物180》
化合物180的合成係以3-甲基-1-對-甲苯基丁-2-酮(3-methyl-1-p-tolyl butan-2-one)作為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.60(s,1H)、7.50-7.53(m,1H)、7.24(d,J=7.8 Hz,2H)、7.13(d,J=8.0 Hz,2H)、7.05(d,J=3.5 Hz,1H)、6.46-6.55(m,1H)、4.90(br.s.,1H)、4.51(d,J=13.6 Hz,1H)、4.42(d,J=14.1 Hz,1H)、4.33(dt,J=13.3,2.0 Hz,1H)、3.57(d,J=10.3 Hz,1H)、3.40(dd,J=13.2,3.6 Hz,1H)、3.18-3.30(m,1H)、3.09-3.18(m,1H)、2.41(s,3H)、1.48(d,J=6.8 Hz,3H)、1.07-1.20(m,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 429.2(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-2-(3-甲基-4-(2-(硫代苯-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-5-對-甲苯基菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(3-methyl-4-(2-(thiophen-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-5-p-tolylnicotinonitrile)《化合物181》
化合物181的合成係以3-甲基-1-對-甲苯基丁-2-酮(3-methyl-1-p-tolyl butan-2-one)作為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.58(s,1H)、7.20-7.25(m,3H)、7.12(d,J=7.8 Hz,2H)、6.88-7.00(m,2H)、4.94(br.s.,0.5H)、4.58(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.32-4.43(m,1H)、4.27(s,1H)、 4.30(s,1H)、3.91-4.05(m,2H)、3.80(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.51-3.63(m,0.5H)、3.20-3.33(m,1H)、3.11-3.20(m,1H)、2.98-3.10(m,1H)、2.41(s,3H)、1.36(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.32(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.13(d,J=6.5 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 459.1(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-對-甲苯基菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(3-methyl-4-(2-methylfuran-3-carbonyl)piperazin-1-yl)-5-p-tolylnicotinonitrile)《化合物182》
化合物182的合成係以3-甲基-1-對-甲苯基丁-2-酮(3-methyl-1-p-tolyl butan-2-one)作為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.60(s,1H)、7.28-7.32(m,1H)、7.24(d,J=8.0 Hz,2H)、7.12(d,J=8.0 Hz,2H)、6.36-6.41(m,1H)、4.69(br.s.,1H)、4.38(d,J=13.3 Hz,1H)、4.33(d,J=13.1 Hz,1H)、4.23(d,J=12.0 Hz,1H)、3.46(br.s.,1H)、3.26-3.34(m,1H)、3.13-3.21(m,1H)、3.05-3.13(m,1H)、2.41(s,6H)、1.41(d,J=6.8 Hz,3H)、1.14(dd,J=6.7,3.4 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 443.2(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-5-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-isopropyl-5-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物183》
化合物183的合成係以1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮(1-(2-methoxyphenyl)-3-methyl butan-2-one)作為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.55(s,1H)、7.34-7.42(m,1H)、7.05-7.12(m,1H)、6.99-7.05(m,1H)、6.96(d,J=8.3 Hz,1H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.19-4.43(m,3H)、3.82(d,J=7.5 Hz,0.5H)、3.76(s,3H)、3.70-3.76(m,2H)、3.54-3.64(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.30(t,J=13.3 Hz,1H)、3.02-3.22(m,1H)、2.82-2.92(m,1H)、2.66-2.80(m,1H)、2.53-2.65(m,1H)、1.42(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.32(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.16(br.s.,3H)、1.05(br.s.,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 437.1(M+H)+ 。
(S)-5-(2-乙氧基苯基)-2-(4-(呋喃-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基菸鹼腈((S)-5-(2-ethoxyphenyl)-2-(4-(furan-2-carbonyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-6- isopropylnicotinonitrile)《化合物184》
化合物184的合成係以1-(2-乙氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮(1-(2-ethoxyphenyl)-3-methyl butan-2-one)作為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.55(s,1H)、7.48-7.53(m,1H)、7.31-7.38(m,1H)、7.05-7.11(m,2H)、6.96-7.02(m,1H)、6.94(d,J=8.3 Hz,1H)、6.45-6.56(m,1H)、4.77(br.s.,1H)、4.53(d,J=11.3 Hz,1H)、4.36(d,J=13.3 Hz,1H)、4.23-4.33(m,1H)、4.02(q,J=6.8 Hz,2H)、3.38-3.67(m,3H)、2.84-2.97(m,1H)、1.36(d,J=6.8 Hz,3H)、1.27-1.30(m,3H)、1.24-1.27(m,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 459.1(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-對-甲苯基菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxyporopanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-p-tolylnicotinonitrile)《化合物198》
化合物198的合成係以3-甲基-1-對-甲苯基丁-2-酮(3-methyl-1-p-tolyl butan-2-one)作為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.59(s,1H)、7.23(d,J=7.8 Hz,2H)、7.12(d,J=8.0 Hz,2H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.21-4.42(m,3H)、3.81(d,J=13.8 Hz,0.5H)、3.69-3.77(m,62H)、3.53-3.64(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.31(t,J=12.3 Hz,1H)、3.11-3.19(m,2H)、2.65-2.81(m,1H)、2.54-2.63(m,1H)、2.41(s,3H)、1.40(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.31(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.14(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 421.1(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二苯基菸鹼腈((R)-2-(4-(3-methoxyprpanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5,6-diphenylnicotinonitrile)《化合物240》
化合物240的合成係以1,2-二異丙基乙酮(1,2-diphenylethanone)作為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.84(s,1H)、7.33-7.40(m,2H)、7.26-7.33(m,4H)、7.20-7.25(m,2H)、7.08-7.16(m,2H)、4.94(br.s.,0.5H)、4.56(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.38-4.49(m,1H)、4.23-4.38(m,2H)、3.77-3.90(m,1H)、3.74(t,J=6.0 Hz,2H)、3.54-3.64(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.34(d,J=6.3 Hz,0.5H)、3.19-3.26(m,1H)、3.06-3.19(m,1H)、2.66-2.78(m,1H)、2.55-2.63(m,1H)、1.39-1.46(m,1.5H)、1.33(d,J=6.0 Hz,1.5H)。液相層析串聯式質譜儀分 析(LC-MS)：m/z 441.3(M+H)+ 。
實施例1 (R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-苯基菸鹼腈((R)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-phenylnicotinonitrile)《化合物130》的製備。 化合物130《55， 其中m是1，R3 是甲基；且R8 是呋喃-3-基(furan-3-yl)》係依照一般流程圖7合成。
步驟W：2-羥基-6-異丙基-4-苯基菸鹼腈(2-hydroxy-6-isopropyl-4-phenylnicotinonitrile)《52 》
200毫升乙醇(EtOH)中有醋酸銨《31.46公克，1.4莫耳》的懸浮液中，連續加入3-甲基-2-丁酮(3-methyl-2-butanone)《51； 5.38毫升，50毫莫耳》、苯甲醛(benzaldehyde)《50； 5.21公克，50毫莫耳》、和氰乙酸乙酯(ethyl cyanoacetate)《23； 5.6毫升，50毫莫耳》，所產生的混合物在迴流溫度攪拌3小時，然後在室溫攪拌一整夜。液相層析串聯式質譜儀分析顯示預期產物已形成，將所形成的沉澱過濾，並用乙醇《10毫升X 3次》和己烷(hexane)《10毫升X 3次》洗淨。風乾後，得到2.18公克的白色固體的52。 質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值239.1，結果值239.0。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.61-7.70(m,2H)、7.51-7.58(m,3H)、6.33(s,1H)、3.06(dt,J=13.8,6.9 Hz,1H)、1.42(d,J=7.0 Hz,6H)。
步驟X：2-氯-6-異丙基-4-苯基菸鹼腈(2-chloro-6-isopropyl-4-phenylnicotinonitrile)《53 》
一個2-羥基-6-異丙基-4-苯基菸鹼腈《52 》《0.702公克，2.94毫莫耳》、7毫升三氯化磷(phosphoryl trichloride)和一滴DMF的混合物，加熱迴流過夜直到液相層析串聯式質譜儀分析顯示完全轉化為產 物。減壓下，蒸發多餘的三氯化磷，將殘留物再溶解於二氯甲烷並用飽和碳酸氫鈉水溶液小心地中和，然後用1N鹽酸和鹽水洗淨。合併起來的有機層用無水硫酸鈉乾燥並在真空濃縮。快速管柱層析法《1：5醋酸乙酯/石油醚》得到717毫克的黃色固體的53 。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值257.1，結果值257.0。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.52-7.64(m,5H)、7.26(s,1H)、3.09-3.21(m,1H)、1.37(d,J=7.0 Hz,6H)。
步驟Y：(R)-6-異丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-苯基菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-phenylnicotinonitrile)《54 》
前述53 氯化物《192.6毫克，0.75毫莫耳》、(R)-2-甲基哌嗪《150毫克，1.5毫莫耳》、和三乙胺《0.21毫升，1.5毫莫耳》懸浮在1.5毫升乙腈中，在175℃施予微波反應45分鐘，反應混合物在真空濃縮以後，殘留物用快速管柱層析法純化，得到197毫克黃色油狀的54 。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值321.2，結果值321.1。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.54-7.60(m,2H)、7.47-7.53(m,3H)、6.71(s,1H)、4.21-4.35(m,2H)、3.03-3.18(m,4H)、2.99(dt,J=13.8,6.9 Hz,1H)、2.78(dd,J=12.7,10.2 Hz,1H)、1.30(d,J=7.0 Hz,6H)、1.15-1.20(m,3H)。
步驟Z：(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-苯基菸鹼腈((R)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-phenylnicotinonitrile)《化合物130》
在一個5毫升琥珀色玻璃圓瓶中，放入(R)-6-異丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-苯基菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-phenylnicotinonitrile)《54； 32毫克，0.1毫莫耳》、呋喃-3-羧酸(furan-3-carboxylic acid)《22.4毫克，0.312毫莫耳》、EDCI《38.2毫克，0.2毫莫耳》、羥基苯並三唑(HOBt；hydroxibenzotriazole)《27毫克，0.2毫莫耳》、三乙胺《35微升，0.2毫莫耳》、和1.5毫升二氯甲烷。所形成的反應混合物在室溫攪拌一整夜，用1 N鹽酸水溶液淬熄混合物，再用醋酸乙酯萃取三次。合併起來的有機層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥並在真空濃縮。粗生成物用製備薄層色層分析(preparative TLC)《醋酸乙酯：石油醚/20：100》純化，得到23毫克淺黃瑟固體的化合物130。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值415.2，結果值415.1。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.77(s,1H)、7.55-7.58(m,2H)、7.50-7.53(m,3H)、7.48(t,J=1.6 Hz,1H)、6.79(s,1H)、6.60- 6.62(m,1H)、4.76(br.s.,1H)、4.28(s,1H)、4.31(s,1H)、4.22(d,J=13.1 Hz,1H)、3.56(br.s.,1H)、3.34(dd,J=12.9,3.6 Hz,1H)、3.17(td,J=12.5,3.5 Hz,1H)、3.01(spt,J=6.9 Hz,1H)、1.47(d,J=6.8 Hz,3H)、1.31(d,J=6.8 Hz,6H)。
以下，列出化學結構式II的其他化合物，其中R1a 是選擇性取代的苯基；而R1b 是氫；係藉由：(1)用一個其他酮(ketone)取代一個或多個的3-甲基-2-丁酮《51 》作為起始原料；(2)用一個其他醛(aldehyde)取代一個或多個的苯甲醛作為起始原料；(3)在步驟Y，用一個其他哌嗪取代一個或多個的(R)-2-甲基哌嗪；以及(4)在步驟Z，用一個其他酸取代一個或多個的2-甲基呋喃-3-羧酸，就可以依照一般流程圖7，同樣地製備其他化合物。此外，也可以用一般流程圖7的相同方法，製備一個化合物。其中是R1a 異丙基；是R1b 氫且R2 是苯基。
2-(4-苯甲醯哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-苯基菸鹼腈(2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-phenylnicotinonitrile)《化合物100》
1 H核磁共振《二甲基亞碸重氫取代物(DMSO-d6 )》δ：7.54-7.59(m,2H)、7.50-7.54(m,3H)、7.47(s,5H)、6.80(s,1H)、4.01(br.s.,2H)、3.74-3.89(m,3H)、3.66(br.s.,3H)、3.01(quin,J=6.8 Hz,1H)、1.32(s,3H)、1.30(s,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 411.1(M+H)+ 。
2-((3S,5R)-4-苯甲醯-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-苯基菸鹼腈(2-((3S,5R)-4-benzoyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-phenylnicotinonitrile)《化合物101》
1 H核磁共振《二甲基亞碸重氫取代物(DMSO-d6 )》δ：7.53-7.58(m,2H)、7.49-7.53(m,3H)、7.40-7.47(m,5H)、6.79(s,1H)、4.54(br.s.,2H)、4.24(s,1H)、4.27(s,1H)、3.28(dd,J=13.1,4.3 Hz,2H)、3.01(dt,J=13.6,6.9 Hz,1H)、1.52(d,J=6.8 Hz,6H)、1.31(d,J=7.0 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 439.1(M+H)+ 。
2-((3S,5R)-4-(呋喃-2-羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-苯基菸鹼腈(2-((3S,5R)-4-(furan-2-carbonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-phenylnicotinonitrile)《化合物102》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.54-7.61(m,2H)、7.45-7.54(m,4H)、7.08(d,J=3.5 Hz,1H)、6.78(s,1H)、6.52(dd,J=3.5,1.8 Hz,1H)、4.90(br.s.,2H)、4.30(s,1H)、4.34(s,1H)、3.32(dd, J=12.9,4.4 Hz,2H)、3.01(quin,J=6.9 Hz,1H)、1.60(d,J=7.0 Hz,6H)、1.31(d,J=7.0 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 429.1(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-6-異丙基-6-苯基菸鹼腈(2-(4-(furan-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-4-isopropyl-6-phenylnicotinonitrile)《化合物103》
化合物103的合成係使用異丁基醛(isobutyraldehyde)和乙醯苯(acetophenone)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.02-8.08(m,2H)、7.50-7.56(m,2H)、7.46-7.50(m,2H)、7.30(s,1H)、7.08(dd,J=3.4,0.6 Hz,1H)、6.53(dd,J=3.3,1.8 Hz,1H)、4.05(br.s.,4H)、3.79-3.85(m,4H)、3.40(dt,J=13.7,6.8 Hz,1H)、1.38(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 400.8(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-(2-甲氧基苯基)菸鹼腈(2-(4-(furan-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-(2-methoxyphenyl)nicotinonitrile)《化合物104》
化合物104的合成係使用2-甲氧基苯甲醛(2-methoxybenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.51-7.57(m,1H)、7.43-7.51(m,1H)、7.23-7.28(m,1H)、7.03-7.11(m,3H)、6.75(s,1H)、6.53(dd,J=3.0,1.5 Hz,1H)、4.02(br.s.,4H)、3.89(s,3H)、3.74-3.82(m,4H)、3.00(dt,J=13.8,6.9 Hz,1H)、1.31(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 430.9(M+H)+ 。
2-(4-苯甲醯哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-(2-甲氧基苯基)菸鹼腈(2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-(2-methoxyphenyl)nicotinonitrile)《化合物105》
化合物105的合成係使用2-甲氧基苯甲醛(2-methoxybenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.43-7.50(m,6H)、7.25(dd,J=7.4,1.6 Hz,1H)、7.07-7.10(m,1H)、7.02-7.06(m,1H)、6.75(s,1H)、3.99(br.s.,2H)、3.87(s,3H)、3.78(br.s.,2H)、3.64(br.s.,4H)、2.99(dt,J=13.8,6.9 Hz,1H)、1.31(s,3H)、1.29(s,3H)。液相層 析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 440.8(M+H)+ 。
2-(4-(1H-吲哚基-3-羰基)哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-(2-甲氧基苯基)菸鹼腈(2-(4-(1H-indole-3-carbonyl)piperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-(2-methoxyphenyl)nicotinonitrile)《化合物106》
化合物106的合成係使用2-甲氧基苯甲醛(2-methoxybenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.02(br.s.,1H)、7.73-7.80(m,1H)、7.41-7.51(m,3H)、7.21-7.28(m,3H)、7.01-7.11(m,2H)、6.75(s,1H)、3.94(br.s.,4H)、3.87(s,3H)、3.75(br.s.,4H)、3.02(dt,J=13.7,6.8 Hz,1H)、1.31(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 480(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-苯基菸鹼腈(2-(4-(furan-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-phenylnicotinonitrile)《化合物107》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.55-7.60(m,2H)、7.48-7.54(m,4H)、7.06(dd,J=3.5,0.8 Hz,1H)、6.77(s,1H)、6.52(dd,J=3.5,1.8 Hz,1H)、4.91(br.s.,1H)、4.52(d,J=13.6 Hz,1H)、4.29-4.36(m,1H)、4.23(dt,J=13.1,2.1 Hz,1H)、3.62(br.s.,1H)、3.43(dd,J=13.1,3.8 Hz,1H)、3.26(td,J=12.4,3.5 Hz,1H)、3.00(quin,J=6.9 Hz,1H)、1.50(d,J=6.8 Hz,3H)、1.31(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 415.1(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-6-苯基菸鹼腈(2-(4-(furan-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-isopropyl-6-phenylnicotinonitrile)《化合物108》
化合物108的合成係使用苯甲醛(benzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-mothylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.00-8.08(m,2H)、7.50-7.57(m,2H)、7.45-7.50(m,2H)、7.29(s,1H)、7.07(dd,J=3.5,0.5 Hz,1H)、6.52(dd,J=3.5,1.8 Hz,1H)、4.94(br.s.,1H)、4.54(d,J=13.3 Hz,1H)、4.34(dd,J=12.5,2.3 Hz,1H)、4.24(dt,J=13.1,2.1 Hz,1H)、3.65(br.s.,1H)、3.41-3.46(m,1H)、3.38-3.41(m,1H)、3.25(td,J=12.4,3.3 Hz,1H)、1.53(d,J=6.8 Hz,3H)、1.38(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 415.1(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-6-苯基菸鹼腈(2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-phenylnicotinonitrile)《化合物110》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.00-8.06(m,2H)、7.77(s,1H)、7.50(br.s.,1H)、7.48(d,J=4.3 Hz,3H)、7.30(s,1H)、6.61(s,1H)、4.78(br.s.,1H)、4.28(s,1H)、4.31(s,1H)、4.22(d,J=13.1 Hz,1H)、3.58(br.s.,1H)、3.40(quin,J=6.9 Hz,1H)、3.33(dd,J=12.9,3.1 Hz,1H)、3.17(td,J=12.4,3.3 Hz,1H)、1.50(d,J=6.8 Hz,3H)、1.38(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 415.0(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-異丙基-6-苯基菸鹼腈 2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-isopropyl-6-phenylnicotinonitrile)《化合物111》
化合物111的合成係使用苯甲醛(benzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.77(s,1H)、7.53-7.61(m,2H)、7.49-7.53(m,3H)、7.47(s,1H)、6.79(s,4H)、6.61(s,1H)、4.71-4.76(br.s.,1H)、4.28(s,1H)、4.31(s,1H)、4.22(d,J=13.1 Hz,1H)、3.56(br.s.,1H)、3.34(dd,J=13.1,3.3 Hz,1H)、3.17(td,J=12.5,3.4 Hz,1H)、3.00(dt,J=13.7,6.8 Hz,1H)、1.47(d,J=6.8 Hz,3H)、1.29(d,J=7.3 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 414.9(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-(2-甲氧基苯基)菸鹼腈(2-(4-(furan-3-carbonyl)piperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-(2-methoxyphenyl)nicotinonitrile)《化合物113》
化合物113的合成係使用2-甲氧基苯甲醛(2-methoxybenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.77(s,1H)、7.42-7.53(m,2H)、7.25(dd,J=7.5,1.5 Hz,1H)、7.02-7.13(m,2H)、6.76(s,1H)、6.59-6.66(m,1H)、3.90(br.s.,4H)、3.88(s,3H)、3.73(br.s.,4H)、3.00(dt,J=13.7,6.8 Hz,1H)、1.30(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 431.0(M+H)+ 。
4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-6-異丙基菸鹼腈(4-(3-fluorophenyl)-2-(4-(furan-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-isopropylnicotinonitrile)《化合物 114》
化合物114的合成係使用3-氟苯甲醛(3-fluorobenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.42-7.56(m,2H)、7.36(dq,J=7.7,0.9 Hz,1H)、7.17-7.27(m,2H)、7.09(dd,J=3.4,0.9 Hz,1H)、6.76(s,1H)、6.53(dd,J=3.5,1.8 Hz,1H)、4.03(br.s.,4H)、3.83(dd,J=6.3,4.0 Hz,4H)、2.95-3.10(m,1H)、1.31(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 419.1(M+H)+ 。
4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基-6-異丙基菸鹼腈(4-(3-fluorophenyl)-2-(4-(furan-3-carbonyl)piperazin-1-yl)-6-isopropylnicotinonitrile)《化合物115》
化合物115的合成係使用3-氟苯甲醛(3-fluorobenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.77-7.80(m,1H)、7.45-7.53(m,2H)、7.36(dt,J=7.7,1.2 Hz,1H)、7.17-7.28(m,2H)、6.77(s,1H)、6.62(dd,J=1.9,0.6 Hz,1H)、3.92(br.s.,4H)、3.77(br.s.,4H)、2.92-3.10(m,1H)、1.31(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 419.0(M+H)+ 。
2-(4-(1H-吲哚基-3-羰基)哌嗪-1-基)-4-(3-氟苯基)-6-異丙基菸鹼腈(2-(4-(1H-indole-3-carbonyl)piperazin-1-yl)-4-(3-fluorophenyl)-6-isopropyl nicotinonitrile)《化合物116》
化合物116的合成係使用3-氟苯甲醛(3-fluorobenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.75(d,J=7.0 Hz,1H)、7.40-7.63(m,3H)、7.36(d,J=7.8 Hz,1H)、7.17-7.28(m,3H)、6.77(s,1H)、3.94(br.s.,4H)、3.79(br.s.,4H)、3.67(s,1H)、3.02-3.13(m,1H)、1.32(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 468.1(M+H)+ 。
6-異丙基-2-(3-甲基-4-(2-苯基乙醯基)哌嗪-1-基)-4-苯基菸鹼腈(6-isopropyl-2-(3-methyl-4-(2-phenylacetyl)piperazin-1-yl)-4-phenylnicotinonitrile)《化合物121》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.48-7.58(m,5H)、7.33-7.39(m,3H)、7.30(d,J=1.5 Hz,1H)、7.25-7.28(m,1H)、 6.75(s,1H)、4.71(s,1H)、4.27(br.s.,1H)、4.09-4.20(m,2H)、3.80(br.s.,2H)、3.52(s,1H)、3.19-3.26(s,1H)、3.06-3.15(m,1H)、2.98(dt,J=13.7,6.8 Hz,1H)、1.40(s,3H)、1.30(d,J=4.5 Hz,19H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 439.2(M+H)+ 。
4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基菸鹼腈(4-(3-fluorophenyl)-2-(4-(furan-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropylnicotinonitrile)《化合物127》
化合物127的合成係使用3-氟苯甲醛(3-fluorobenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.44-7.58(m,2H)、7.31-7.40(m,1H)、7.14-7.27(m,2H)、7.07(d,J=3.5 Hz,1H)、6.74(s,1H)、6.53(dd,J=3.5,1.8 Hz,1H)、4.92(br.s.,1H)、4.52(d,J=13.6 Hz,1H)、4.34(d,J=10.5 Hz,1H)、4.24(dt,J=13.1,2.1 Hz,1H)、3.62(br.s.,1H)、3.45(dd,J=13.3,3.8 Hz,1H)、3.28(td,J=12.4,3.4 Hz,1H)、3.01(dt,J=13.6,6.9 Hz,1H)、1.44-1.54(m,3H)、1.31(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 433.0(M+H)+ 。
4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基菸鹼腈(4-(3-fluorophenyl)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropylnicotinonitrile)《化合物128》
化合物128的合成係使用3-氟苯甲醛(3-fluorobenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.73-7.81(m,1H)、7.44-7.56(m,2H)、7.35(dt,J=8.0,1.1 Hz,1H)、7.12-7.27(m,2H)、6.75(s,1H)、6.61(dd,J=1.8,0.8 Hz,1H)、4.77(br.s.,1H)、4.31(d,J=12.0 Hz,2H)、4.23(d,J=13.1 Hz,1H)、3.57(br.s.,1H)、3.36(d,J=10.0 Hz,1H)、3.19(td,J=12.4,3.5 Hz,1H)、3.01(dt,J=13.5,6.9 Hz,1H)、1.46(d,J=6.8 Hz,3H)、1.31(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 433.1(M+H)+ 。
2-(4-(1H-吲哚基-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-(3-氟苯基)-6-異丙基菸鹼腈(2-(4-(1H-indole-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-(3-fluorophenyl)-6-isopropylnicotinonitrile)《化合物129》
化合物129的合成係使用3-氟苯甲醛(3-fluorobenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.85(s,1H)、7.75 (d,J=7.8 Hz,1H)、7.40-7.54(m,3H)、7.35(d,J=7.8 Hz,1H)、7.15-7.28(m,4H)、6.74(s,1H)、4.84(br.s.,1H)、4.28(t,J=15.3 Hz,3H)、3.59(d,J=11.8 Hz,1H)、3.41(d,J=11.0 Hz,1H)、3.21(t,J=10.8 Hz,1H)、3.00(dt,J=13.8,6.9 Hz,1H)、1.45(d,J=6.5 Hz,3H)、1.30(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 482.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-苯基菸鹼腈((R)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-phenylnicotinonitrile)《化合物130》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.77(s,1H)、7.55-7.58(m,2H)、7.50-7.53(m,3H)、7.48(t,J=1.6 Hz,1H)、6.79(s,1H)、6.60-6.62(m,1H)、4.76(br.s.,1H)、4.28(s,1H)、4.31(s,1H)、4.22(d,J=13.1 Hz,1H)、3.56(br.s.,1H)、3.34(dd,J=12.9,3.6 Hz,1H)、3.17(td,J=12.5,3.5 Hz,1H)、3.01(spt,J=6.9 Hz,1H)、1.47(d,J=6.8 Hz,3H)、1.31(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 415.1(M+H)+ 。
(R)-6-異丙基-2-(3-甲基-4-(2-苯基乙醯基)哌嗪-1-基)-4-苯基菸鹼腈((R)-6-isopropyl-2-(3-methyl-4-(2-phenylacetyl)piperazin-1-yl)-4-phenylnicotinonitrile)《化合物131》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.52-7.57(m,2H)、7.47-7.52(m,3H)、7.29-7.41(m,4H)、7.24-7.28(m,1H)、6.75(s,1H)、4.98(br.s.,0.5H)、4.62(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.28(d,J=13.1 Hz,1H)、4.06-4.20(m,2H)、3.81(br.s.,2H)、3.70-3.79(m,0.5H)、3.54(t,J=11.3 Hz,0.5H)、3.18-3.33(m,1H)、3.03-3.17(m,1H)、2.99(dt,J=13.8,6.9 Hz,1H)、1.33(br.s.,3H)、1.29(d,J=7.0 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 439.1(M+H)+ 。
(S)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-苯基菸鹼腈((S)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-phenylnicotinonitrile)《化合物132》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.77(s,1H)、7.54-7.59(m,2H)、7.49-7.54(m,3H)、7.48(t,J=1.6 Hz,1H)、6.79(s,1H)、6.59-6.63(m,1H)、4.76(br.s.,1H)、4.28(s,1H)、4.31(s,1H)、4.22(d,J=13.3 Hz,1H)、3.57(br.s.,1H)、3.34(dd,J=13.2,3.6 Hz,1H)、3.17(td,J=12.5,3.4 Hz,1H)、3.01(spt,J=6.9 Hz,1H)、1.47(d,J=6.8 Hz,3H)、1.31(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 415.1(M+H)+ 。
(S)-6-異丙基-2-(3-甲基-4-(2-苯基乙醯基)哌嗪-1-基)-4-苯基菸鹼腈((S)-6-isopropyl-2-(3-methyl-4-(2-phenylacetyl)piperazin-1-yl)-4-phenylnicotinonitrile)《化合物133》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.53-7.56(m,2H)、7.47-7.53(m,3H)、7.33-7.39(m,2H)、7.29-7.33(m,2H)、7.24-7.28(m,1H)、6.75(s,1H)、4.98(br.s.,0.5H)、4.62(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.28(d,J=12.8 Hz,1H)、4.08-4.20(m,2H)、3.81(br.s.,2H)、3.70-3.79(m,0.5H)、3.54(t,J=11.3 Hz,0.5H)、3.17-3.32(m,1H)、3.10(t,J=12.7 Hz,1H)、2.98(dt,J=13.7,6.8 Hz,1H)、1.31-1.35(m,3H)、1.29(d,J=7.0 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 439.1(M+H)+ 。
4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基菸鹼 腈(4-(3-fluorophenyl)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-6-isopropylnicotinonitrile)《化合物134》
化合物134的合成係使用3-氟苯甲醛(3-fluorobenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.77(s,1H)、7.45-7.53(m,2H)、7.35(d,J=8.3 Hz,1H)、7.17-7.25(m,2H)、6.76(s,1H)、6.65(d,J=1.0 Hz,1H)、4.71(br.s.,1H)、4.31(d,J=12.8 Hz,2H)、3.50-3.69(m,1H)、3.27(dd,J=13.2,4.4 Hz,2H)、3.01(quin,J=7.0 Hz,1H)、1.56(d,J=7.0 Hz,6H)、1.32(s,3H)、1.30(s,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 447.1(M+H)+ 。
2-(3,5-二甲基-4-(2-苯基乙醯基)哌嗪-1-基)-4-(3-氟苯基)-6-異丙基菸鹼腈(2-(3,5-dimethyl-4-(2-phenylacetyl)piperazin-1-yl)-4-(3-fluorophenyl)-6-isopropylnicotinonitrile)》化合物135》
化合物135的合成係使用3-氟苯甲醛(3-fluorobenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.43-7.55(m,1H)、7.12-7.40(m,8H)、6.74(s,1H)、4.90(br.s.,1H)、4.26(br.s.,3H)、3.82(s,2H)、3.14(br.s.,2H)、3.00(dt,J=13.8,6.9 Hz,1H)、1.44(d,J=6.8 Hz,6H)、1.30(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 471.1(M+H)+ 。
4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-2-羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基菸鹼 腈(4-(3-fluorophenyl)-2-(4-(furan-2-carbonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-6-isopropylnicotinonitrile)》化合物136》
化合物136的合成係使用3-氟苯甲醛(3-fluorobenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutam-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.45-7.55(m,2H)、7.32-7.38(m,1H)、7.15-7.28(m,2H)、7.08(d,J=3.5 Hz,1H)、6.74(s,1H)、6.52(dd,J=3.5,1.8 Hz,1H)、4.90(br.s.,2H)、4.34(d,J=13.1 Hz,2H)、3.33(dd,J=13.1,4.5 Hz,2H)、2.93-3.08(m,1H)、1.59(d,J=7.0 Hz,6H)、1.31(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 447.0(M+H)+ 。
6-環己基-2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-4-苯基菸鹼腈(6-cyclohexyl-2-(4-(furan-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-4-phenylnicotinonitrile)《化合物137》
化合物137的合成係使用苯甲醛(benzaldehyde)和1-環己基乙酮(1-cyclohexylethanone)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.46-7.61(m,6H)、7.08(dd,J=3.4,0.9 Hz,1H)、6.78(s,1H)、6.53(dd,J=3.4,1.9 Hz,1H)、4.03(br.s.,4H)、3.76-3.86(m,4H)、2.66(tt,J=11.6,3.3 Hz,1H)、1.92-2.00(m,2H)、1.83-1.91(m,2H)、1.74-1.82(m,1H)、1.55(qd,J=12.3,2.8 Hz,2H)、1.41(qt,J=12.6,3.1 Hz,2H)、1.25-1.35(m,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 441.0(M+H)+ 。
6-環己基-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-苯基菸鹼腈(6-cyclohexyl-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-phenylnicotinonitrile)》化合物138》
化合物138的合成係使用苯甲醛(benzaldehyde)和1-環己基乙酮(1-cyclohexylethanone)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.77(s,1H)、7.43-7.61(m,6H)、6.77(s,1H)、6.61(s,1H)、4.76(br.s.,1H)、4.29(d,J=12.3 Hz,2H)、4.20(d,J=13.1 Hz,1H)、3.56(br.s.,1H)、3.33(dd,J=13.2,3.1 Hz,1H)、3.16(td,J=12.5,3.1 Hz,1H)、2.56-2.72(m,1H)、1.95(d,J=12.5 Hz,2H)、1.87(d,J=12.8 Hz,2H)、1.78(d,J=12.8 Hz,1H)、1.49-1.60(m,2H)、1.46(d,J=6.5 Hz,3H)、1.35-1.44(m,2H)、1.25-1.34(m,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 455.1(M+H)+ 。
6-環己基-2-((3S,5R)-4-(呋喃-3-羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-苯基菸鹼腈(6-cyclohexyl-2-((3S,5R)-4-(furan-3-carbonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-4-phenylnicotinonitrle)《化合物142》
化合物142的合成係使用苯甲醛(benzaldehyde)和1-環己基乙酮(1-cyclohexylethanone)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.77(s,1H)、7.54-7.58(m,2H)、7.49-7.53(m,3H)、7.48(t,J=1.6 Hz,1H)、6.79(s,1H)、6.65(d,J=2.0 Hz,1H)、4.73(br.s.,2H)、4.27(d,J=13.1 Hz,2H)、3.25(dd,J=13.1,4.5 Hz,2H)、2.66(tt,J=11.6,3.4 Hz,1H)、1.95(d,J=12.5 Hz,2H)、1.84-1.92(m,2H)、1.78(d,J=12.5 Hz,1H)、1.57(d,J=7.0 Hz,6H)、1.49-1.54(m,2H)、1.38-1.47(m,2H)、1.31-1.37(m,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 469.1(M+H)+ 。
6-異丙基-4-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(2-苯基乙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈(6-isopropyl-4-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2-phenylacetyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物146》
化合物146的合成係使用2-甲氧基苯甲醛(2-methoxybenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.42-7.48(m,1H)、7.28-7.40(m,5H)、7.23(dd,J=7.5,1.8 Hz,1H)、7.01-7.10(m,2H)、6.73(s,1H)、3.83-3.90(m,5H)、3.82(s,2H)、3.62-3.70(m,4H)、3.49-3.56(m,2H)、2.91-3.03(m,1H)、1.29(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 455.2(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-(2-甲氧基苯基)菸鹼腈(2-(4-(furan-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-(2-methoxyphenyl)nicotinonitrile)《化合物147》
化合物147的合成係使用2-甲氧基苯甲醛(2-methoxybenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.52(dd,J=1.8,0.8 Hz,1H)、7.41-7.48(m,1H)、7.25(dd,J=7.5,1.8 Hz,1H)、7.00-7.16(m,3H)、6.73(s,1H)、6.52(dd,J=3.5,1.8 Hz,1H)、4.91(br.s.,1H)、4.51(d,J=12.3 Hz,1H)、4.32(d,J=12.5 Hz,1H)、4.22(dt,J=13.2,2.0 Hz,1H)、 3.88(s,3H)、3.62(br.s.,1H)、3.39(dd,J=13.2,3.6 Hz,1H)、3.22(td,J=12.4,3.5 Hz,1H)、3.00(dt,J=13.7,6.8 Hz,1H)、1.49(d,J=6.8 Hz,3H)、1.30(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 455.1(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-(2-甲氧基苯基)菸鹼腈((R)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-(2-methoxyphenyl)nicotinonitrile)《化合物148》
化合物148的合成係使用2-甲氧基苯甲醛(2-methoxybenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.76(dd,J=1.5,0.8 Hz,1H)、7.40-7.51(m,2H)、7.22-7.28(m,1H)、7.01-7.11(m,2H)、6.70-6.76(m,1H)、6.61(dd,J=1.8,0.8 Hz,1H)、4.75(br.s.,1H)、4.16-4.45(m,3H)、3.88(s,3H)、3.55(br.s.,1H)、3.31(dd,J=12.9,3.4 Hz,1H)、3.14(td,J=12.5,3.4 Hz,1H)、3.00(dt,J=13.7,6.8 Hz,1H)、1.46(d,J=7.0 Hz,3H)、1.30(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 445.2(M+H)+ 。
6-異丙基-4-(2-甲氧基苯基)-2-(3-甲基-4-(2-苯基乙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼 腈(6-isopropyl-4-(2-methoxyphenyl)-2-(3-methyl-4-(2-phenylacetyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物149》
化合物149的合成係使用2-甲氧基苯甲醛(2-methoxybenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.41-7.49(m,1H)、7.29-7.40(m,4H)、7.20-7.28(m,2H)、7.01-7.09(m,2H)、6.71(s,1H)、4.97(br.s.,1H)、4.60(d,J=13.3 Hz,1H)、4.25(br.s.,1H)、4.16(d,J=13.3 Hz,1H)、3.87(s,3H)、3.64-3.81(m,2H)、3.53(t,J=11.4 Hz,1H)、3.14-3.29(m,1H)、2.85-3.14(m,2H)、1.62(s,3H)、1.29(s,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 469.1(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-(3-甲氧基苯基)菸鹼腈((R)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-(3-methoxyphenyl)nicotinonitrile)《化合物151》
化合物151的合成係使用2-甲氧基苯甲醛(2-methoxybenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.76(dd,J=1.5,0.8 Hz,1H)、7.38-7.50(m,2H)、7.00-7.17(m,3H)、6.76-6.81(m,1H)、6.61(dd,J=1.9,0.9 Hz,1H)、4.76(br.s.,1H)、4.29(d,J=12.8 Hz,2H)、4.21(d,J=13.1 Hz,1H)、3.84-3.92(m,3H)、3.56(br.s.,1H)、3.33(dd,J=13.2,3.6 Hz,1H)、3.17(td,J=12.5,3.4 Hz,1H)、3.00(dt,J=13.7,6.8 Hz,1H)、1.47(d,J=6.8 Hz,3H)、1.30(d,J=7.0 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 445.1(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-(3-羥基苯基)-6-異丙基菸 鹼腈((R)-2-(4-furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-(3-hydroxyphenyl)-6-isopropylnicotinonitrile)《化合物152》
化合物152的合成係使用3-羥基苯甲醛(3-hydroxybenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.74-7.81(m,1H)、7.41-7.51(m,1H)、7.34(t,J=7.9 Hz,1H)、7.11(s,1H)、7.05(d,J=7.5 Hz,1H)、6.97(dd,J=8.2,2.4 Hz,1H)、6.79(s,1H)、6.57-6.64(m,1H)、4.79(br.s.,1H)、4.15-4.44(m,3H)、3.59(br.s.,1H)、3.34(d,J=10.5 Hz,1H)、3.17(td,J=12.5,3.1 Hz,1H)、2.93-3.04(m,1H)、1.47(d,J=6.8 Hz,3H)、1.27-1.31(m,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 431.2(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-苯基菸鹼腈(2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-phenylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-phenylnicotinonitrile)》化合物154》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.61(br.s.,1H)、7.50-7.54(m,2H)、7.46-7.50(m,3H)、7.37-7.43(m,3H)、7.34(t,J=7.7 Hz,2H)、7.22-7.27(m,1H)、6.67(s,1H)、6.52(br.s.,1H)、5.75(br.s.,1H)、4.57(br.s.,2H)、4.29(d,J=11.5 Hz,1H)、4.00(d,J=11.0 Hz,1H)、3.60-3.74(m,1H)、3.55(d,J=10.5 Hz,1H)、2.94(dt,J=13.6,6.8 Hz,1H)、1.25-1.27(m,3H)、1.23(d,J=7.0 Hz,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 477.1(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-苯基菸鹼腈(2-(4-(furan-2-carbonyl)-3-phenylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-phenylnicoti nonitrile)《化合物155》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.51-7.55(m,2H)、7.46-7.50(m,4H)、7.45(d,J=7.5 Hz,2H)、7.33(t,J=7.5 Hz,2H)、7.20-7.25(m,1H)、6.92-7.07(m,1H)、6.68(s,1H)、6.45(br.s.,1H)、5.95(t,J=4.5 Hz,1H)、4.63(s,1H)、4.66(s,1H)、4.33(d,J=11.0 Hz,1H)、4.06(dd,J=13.6,4.0 Hz,1H)、3.69(br.s.,1H)、3.56-3.65(m,1H)、2.97(dt,J=13.7,6.8 Hz,1H)、1.24-1.28(m,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 477.1(M+H)+ 。
(R)-4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基菸鹼腈((R)-4-(3-fluorophenyl)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropylnicotinonitrile)》化合物156》
化合物156的合成係使用3-氟苯甲醛(3-fluorobenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.77(dd,J=1.5,1.0 Hz,1H)、7.43-7.53(m,2H)、7.35(dq,J=7.7,0.9 Hz,1H)、7.12-7.28(m,2H)、6.67-6.80(m,1H)、6.61(dd,J=1.9,0.9 Hz,1H)、4.76(br.s.,1H)、4.17-4.45(m,3H)、3.56(br.s.,1H)、3.36(dd,J=13.1,3.5 Hz,1H)、3.18(td,J=12.5,3.5 Hz,1H)、2.95-3.07(m,1H)、1.46(d,J=6.8 Hz,3H)、1.29-1.32(m,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 433.1(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-羥基苯基)-6-異丙基菸鹼腈((R)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-(2-hydroxyphenyl)-6-isopropylnicotinonitrile)《化合物157》
化合物157的合成係使用2-羥基苯甲醛(2-hydroxybenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.01(dd,J=8.2,1.4 Hz,1H)、7.73-7.77(m,1H)、7.50-7.60(m,1H)、7.46(t,J=1.6 Hz,1H)、7.31-7.37(m,2H)、7.21(s,1H)、6.60(dd,J=1.6,0.6 Hz,1H)、4.71(br.s.,1H)、4.25(br.s.,1H)、4.07(d,J=13.3 Hz,1H)、3.98(d,J=13.8 Hz,1H)、3.71(br.s.,1H)、3.45-3.56(m,1H)、3.15-3.26(m,1H)、3.06(dt,J=13.7,6.8 Hz,1H)、1.32-1.37(m,9H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 432.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-鄰-甲苯基菸鹼腈 ((R)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-sosopropyl-4-o-tolylnicotinonitrile)《化合物158》
化合物158的合成係使用2-甲基苯甲醛(2-methylbenzaldehyde)和3-甲基丁-2-酮(3-methylbutan-2-one)為起始原料。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.72-7.79(m,1H)、7.47(t,J=1.6 Hz,1H)、7.29-7.40(m,3H)、7.19(d,J=6.8 Hz,1H)、6.65(s,1H)、6.60(dd,J=1.9,0.9 Hz,1H)、4.75(br.s.,1H)、4.17-4.46(m,3H)、3.42-3.67(m,1H)、3.34(dd,J=13.1,3.5 Hz,1H)、3.16(td,J=12.5,3.5 Hz,1H)、2.92-3.03(m,1H)、2.24(s,3H)、1.45(d,J=6.3 Hz,3H)、1.30(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 429.1(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-3-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-苯基菸鹼腈(2-(4-(furan-3-carbonyl)-2-phenylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-phenylnicotinonitrile)《化合物160》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.69(br.s.,1H)、7.64(s,1H)、7.45(br.s.,2H)、7.36-7.44(m,4H)、7.31(br.s.,2H)、7.16-7.26(m,3H)、6.57(br.s.,1H)、5.37(br.s.,1H)、4.15(d,J=9.8 Hz,2H)、3.96(d,J=8.8 Hz,4H)、2.98-3.12(m,1H)、1.13(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 477.2(M+H)+ 。
(R)-2-(3-氰基-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基吡啶-4-基)苯乙酸酯((R)-2-(3-cyano-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropylpyidin-4-yl)phenyl acetate)《化合物162》
化合物162係從(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-羥基苯基)-6-異丙基菸鹼腈((R)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-(2-hydroxyphenyl)-6-isopropylnicotinonitrile)《化合物157》與乙醯氯(acetyl chloride)反應而合成。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.76(s,1H)、7.39-7.58(m,3H)、7.31(t,J=1.9 Hz,1H)、7.24(dd,J=7.7,1.9 Hz,1H)、6.78(s,1H)、6.61(d,J=1.3 Hz,1H)、4.76(br.s.,1H)、4.17-4.44(m,3H)、3.56(br.s.,1H)、3.34(dd,J=12.9,3.4 Hz,1H)、3.17(td,J=12.5,3.5 Hz,1H)、2.93-3.06(m,1H)、2.27-2.43(m,3H)、1.46(d,J=6.8 Hz,3H)、1.30(d,J=7.0 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 473.1(M+H)+ 。
(R)-4-(2-乙氧基苯基)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-異丙基菸鹼腈((R)-4-(2-ethoxyphenyl)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-isopropylnicotinonitrile)《化合物163》
化合物163係(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-羥基苯基)-6-異丙基菸鹼腈((R)-2-(4-(furan-3-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-(2-hydroxyphenyl)-6-isopropylnicotinonitrile)《化合物157》以氫化鈉/二甲基甲醯胺(NaH/DMF)處理後再以溴化乙基(ethyl bromide)淬熄而合成。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.76(s,1H)、7.37-7.51(m,2H)、6.98-7.16(m,3H)、6.79(s,1H)、6.57-6.64(m,1H)、4.76(br.s.,1H)、4.17-4.45(m,3H)、4.12(q,J=7.0 Hz,2H)、3.56(br.s.,1H)、3.34(dd,J=12.9,3.6 Hz,1H)、3.17(td,J=12.4,3.3 Hz,1H)、3.00(quin,J=6.9 Hz,1H)、1.47(dt,J=6.8,3.5 Hz,6H)、1.30(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 459.1(M+H)+ 。
2-(4-(呋喃-2-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-苯基菸鹼腈(2-(4-(furan-2-carbonyl)-2-phenylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-phenylnicotinonitrile)《化合物167》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.64(s,1H)、7.52(s,1H)、7.36-7.48(m,5H)、7.31(br.s.,2H)、7.22(d,J=6.5 Hz,3H)、7.07(d,J=3.0 Hz,1H)、6.52(br.s.,1H)、5.37-5.59(br.s.,1H)、4.17(br.s.,3H)、3.98(br.s.,2H)、3.92(br.s.,1H)、3.00-3.12(m,1H)、1.13(d,J=6.5 Hz,3H)、0.79(br.s.,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 477.1(M+H)+ 。
2-(4-(1H-吲哚基-3-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-6-異丙基-4-苯基菸鹼腈(2-(4-(1H-indole-3-carbonyl)-2-phenylpiperazin-1-yl)-6-isopropyl-4-phenylnicotinonitrile)《化合物159》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.00(br.s.,1H)、7.71(d,J=6.3 Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.42(d,J=7.3 Hz,6H)、7.24-7.34(m,4H)、7.22(d,J=6.3 Hz,4H)、5.53(br.s.,1H)、4.13-4.35(m,2H)、4.01(br.s.,2H)、3.76-3.96(m,2H)、3.00-3.13(m,1H)、1.14(d,J=6.5 Hz,3H)、0.80(d,J=6.5 Hz,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 526.1(M+H)+ 。
實施例11：(R)-甲基5-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-methyl 5-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinate)《化合物244》的製備
化合物244係依照流程圖8製備。
步驟1：(R)-5-溴-6-異丙基-2-(4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-isopropyl-2-(4-(4-methoxybenzyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《58 》
20毫升THF中有(R)-5-溴-6-異丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-isopropyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《6；實施例1； 1公克，3.10毫莫耳》和三乙胺(triethylamine)《375毫克，3.72毫莫耳》的溶液中，於0℃逐滴加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene)《485毫克，3.10毫莫耳》。反應混合物在0℃攪拌4小時，然後加熱至室溫，再加入20毫升的水加以淬熄。減壓下移除溶劑，殘留物用醋酸乙酯萃取《3次x 20毫升》。有機層合併起來，然後用鹽水清洗，以無水流酸鈉乾燥並在真空濃縮。用快速管柱色層分析法《20%醋酸乙酯/石油醚》分離，得到1.3公克的深棕色油狀的58 。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值443.1，結果值443.2。
步驟2：(R)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(4-(4-methoxybenzyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《59 》
5毫升DMF中有(R)-5-溴-6-異丙基-2-(4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-isopropyl-2-(4-(4-methoxybenzyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《58； 1公克，2.18毫莫耳》和4-氟苯基亞硼酸(4-fluorophenylboronic acid)《610毫克，4.36毫莫耳》的溶液中，在氮氣保護下，加入四個(三苯基膦)鈀(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)；Pd(PPh3 )4 )《340毫克，0.218毫莫耳》、和碳酸鉀(K2 CO3 )《360毫克，2.62毫莫耳》，反應混合物在150℃施予微波反應1小時，用20毫升的水稀釋以後，反應混合物用醋酸乙酯抽取《3次X 20毫升》，有機層合併起來，然後用鹽水清洗，以無水流酸鈉乾燥並在真空濃縮。用快速管柱色層分析法《20%醋酸乙酯/石油醚》分離，得到600毫克的深棕色油狀的59 。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值459.3，結果值459.2。
步驟3：(R)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酸((R)-5-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(4-(4-methoxybenzyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinic acid)《60 》
20毫升乙醇中有(R)-5--(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(4-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《600毫克，2.18毫莫耳》的溶液中，加入20毫升50%氫氧化鈉水溶液，反應混合物加熱至120℃整夜，然後用2N鹽酸水溶液酸化至pH小於6，減壓下移除乙醇，殘留物用水清洗數次然後過濾，風乾後，得到500毫克黃色固體的標題化合物粗產物。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值478.2，結果值478.2。
步驟4：(R)-甲基-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酸鹽((R)-methyl-5-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(4-(4-methoxybenzyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinate)《61 》
20毫升圓底燒瓶中放入10毫升甲醇(methanol)，冷卻至0℃以後，逐滴加入1毫升氯亞硫醯(thionyl chloride)，並在室溫攪拌該溶液30分鐘，然後慢慢加入(R)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酸((R)-5-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(4-(4-methoxybenzyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinic acid)《500毫克，1.05毫莫耳》，接著將所產生的混合物加熱至迴流溫度持續2小時。減壓下移除揮發物，得到500毫克 標題化合物粗產物並且不再進一步純化就使用。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值492.3，結果值492.2。
步驟5：(R)-甲基-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酸鹽((R)-methyl-5-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)nicotinate)《62 》
(R)-甲基-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酸鹽((R)-methyl-5-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(4-(4-methoxybenzyl)-3-methyl piperazin-1-yl)nicotinate)《61； 500毫克，1.02毫莫耳》溶解於15毫升2,2,2-三氟醋酸(n-1-yl)nicotinate)中，將混合物加熱至迴流溫度持續一整夜。減壓下移除多餘的TFA後，殘留物再溶解於二氯甲烷中並用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗淨，然後有機層用無水流酸鈉乾燥並在真空濃縮。得到300毫克的黃色油狀的標題化合物，並且不再進一步純化就使用於後續步驟。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值372.2，結果值372.2。
步驟6：(R)-甲基-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酸鹽((R)-methyl-5-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinate)《化合物244 》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.84(s,1H)、7.20-7.25(m,2H)、7.06-7.15(m,2H)、4.86(br.s.,0.5H)、4.43(d,J=12.5 Hz,0.5H)、4.21(d,J=6.0 Hz,0.5H)、3.92(d,J=13.1 Hz,0.5H)、3.87(s,3H)、3.81(d,J=16.3 Hz,1H)、3.74(t,J=6.7 Hz,3H)、3.64(br.s.,1H)、3.37(s,3H)、3.18-3.34(m,1H)、2.96-3.15(m,2H)、2.64-2.80(m,1H)、2.60(br.s.,1H)、1.34-1.40(m,1.5H)、1.29-1.32(m,1.5H)、1.17(d,J=6.8 Hz,3H)、1.12(d,J=6.5 Hz,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 458.2(M+H)+ 。
實施例12：異檸檬酸脫氫酶1編碼蛋白質第132位抑制劑(IDH1 R132H Inhibitors)的效力評價
效力評價係在一個標準的384孔微量盤(standard 384-well plate)上、依照以下方法、在一個容量76微升(μl)緩衝液(assay buffer)《150微莫耳NaCl，10微莫耳MgCl2 ，20微莫耳三羥甲基氨基甲烷緩衝液(Tris pH 7.5)，0.03%牛血清白蛋白(bovine serum albumin)》中實施：25微升的混合基質(substrate mix)《8微莫耳NADPH，2微莫耳aKG》中，加入1微升在DMSO中的受測化合物，微量盤短 暫地離心，然後加入25微升的混合酶(enzyme mix)《0.2μg/ml IDH1 R132H》，再短暫地離心，並以100 RPM振搖。讓反應在室溫繼續發展50分鐘，然後加入2525微升的混合檢測劑(detection mix)《30微莫耳刃天青(resazurin)，36微克/毫升》，將混合物再進一步在室溫繼續發展5分鐘，用螢光光譜分析法(fluorescent spectroscopy)在Ex544 Em590 c/o 590檢測刃天青轉化為7-羥基吩噁嗪酮(resorufin)。
表1和表5所述的化學結構式I的某些化合物係於此效力評價中測試，其結果列於表3。表3所使用之『A』意指對IDH1 R132H的一個抑制活性是50%抑制濃度(IC50 )1.0微莫耳；『B』意指對IDH1 R132H的一個抑制活性是50%抑制濃度(IC50 )大於1微莫耳且5微莫耳；『C』意指對IDH1 R132H的一個抑制活性是50%抑制濃度(IC50 )大於5微莫耳且15微莫耳。
表5所述的化學結構式I的某些化合物係於此效力評價和實施例13的效力評價中測試，其結果列於表4。表4所使用之『A1』意指對IDH1 R132H的一個抑制活性是50%抑制濃度(IC50 )0.5微莫耳或對羥基戊二酸鹽(2HG)產生的抑制是50%抑制濃度(IC50 )0.5微莫耳；『B1』意指對IDH1 R132H的一個抑制活性是50%抑制濃度(IC50 )大於1微莫耳且1微莫耳或對羥基戊二酸鹽(2HG)產生的抑制是50%抑制濃度(IC50 )大於1微莫耳且1微莫耳；『C1』意指對IDH1 R132H的一個抑制活性是50%抑制濃度(IC50 )大於1微莫耳且10微莫耳或對羥基戊二酸鹽(2HG)產生的抑制是50%抑制濃度(IC50 )大於1微莫耳且10微莫耳；以及『D1』意指對IDH1 R132H的一個抑制活性是50%抑制濃度(IC50 )大於10微莫耳或對羥基戊二酸鹽(2HG)產生的抑制是50%抑制濃度(IC50 )大於10微莫耳。
於某些具體模式例中，本發明提供一個化合物係選自以下化合物編號之任一者：182、187、191、207、212、219、222、223、224、225、226、227、229、234、235、236、241、242、243、246、248、249、250、251、252、253、255、256、257、258、259、260、261、和262。
於某些具體模式例中，本發明提供一個化合物係選自以下化合物編號之任一者：263、265、266、269、271、275、276、277、280、283、285、286、287、288、289、290、292、293、294、295、296、297、299、301、302、303、304、307、308、309、312、313、315、318、319、320、321、322、323、325、326、328、330、331、333、335、338、340、341、342、343、345、346、347、348、350、351、352、353、356、358、359、360、361、362、363、364、372、373、374、376、377、378、380、381、382、383、384、386、387、388、389、390、391、392、393、396、397、398、402、403、405、406、407、408、409、 410、411、412、415、417、418、419、420、424、427、428、429、433、434、436、438、439、440、442、443、444、445、446、448、451、452、453、454、456、457、458、459、460、463、466、468、469、470、471、472、473、474、475、476、480、481、482、483、485、487、488、491、494、497、498、500、503、505、508、511、512、514、516、517、518、521、524、525、527、528、529、530、531、532、534、535、536、537、538、539、540、541、542、544、546、547、549、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、568、569、570、571、572、573、574、575、577、578、579、580、581、582、585、586、587、588、589、590、591、592、594、595、596、597、598、599、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、624、625、626、627、628、629、631、632、633、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、686、687、688、689、690、691、692、693、694、695、696、697、698、699、701、702、703、704、705、706、707、708、709、710、711、712、713、714、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769、770、771、773、774、775、776、777、778、780、781、782、784、785、786、787、788、 789、790、791、792、793、794、795、796、797、798、799、800、801、802、803、804、805、806、807、808、809、811、812、813、815、817、818、819、820、821、822、823、824、825、826、827、828、829、和830。
實施例13：異檸檬酸脫氫酶1m《R132H或R132C》抑制劑的細胞分析(Cellular Assays)
在T125燒瓶中將細胞《例如：HT1080或U87MG》放在含10%胎牛血清(fetal bovine serum；FBS)、1x盤尼西林/鏈黴素(penicillin/streptomycin)和500微克/毫升G418的DMEM中培養生長，用胰蛋白醛素(trypsin)收取細胞，並以每孔5000細胞(5000 cell/well)的密度、在每孔100微升(ul/well)DMEM含有10%胎牛血清，接種於96孔白底微量盤，微量盤上的1和12列(columns 1 and 12)沒有細胞。將細胞在37℃於二氧化碳環境中培養過夜，第二天，將化合物作成2倍濃度並且每一孔加入100微升。二甲基亞碸(DMSO；dimethyl sulfoxide)的最終濃度為0.2%，且DMSO支配孔係排在G行(row G)，然後將微量盤放在培養箱中48小時，在48小時之際，從每一孔移除100微升培養基(media)，用液相層析串聯式質譜儀(LC-MS)分析2-HG的濃度。細胞微量盤放回培養箱再過24小時，在化合物添加後的72小時，解凍並混合10毫升/微量盤(mL/plate)的細胞活性偵測試劑(Promega Cell Titer Glo reagent)。將細胞微量盤從培養箱中移出並使其回至室溫，然後在每一孔的培養基中加入100微升試劑，接著將細胞微量盤放在一個定軌振盪器(orbital shaker)上10分鐘，再靜置室溫中20分鐘， 然後讀取為量盤的500毫杪(500ms)積分時間(integration time)的螢光(luminescence)。
於此二種細胞系中，化學結構式I的各種化合物抑制羥基戊二酸鹽(2-HG)的生成的50%抑制濃度(IC50 )《與對照組比較，受測化合物使2HG的生成減少50%的濃度》顯示於前述表4。
實施例14：2,3,5,6-四取代吡啶類
通用程序1 (General procedure 1)：
步驟A： 1-環丙基-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(1-cyclopropyl-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-one)《2 》
在無水DMF《1300毫升》中有1-環丙基乙酮(1-cyclopropylethanone)《100公克，1.2莫耳》的溶液中，加入DMFDMA《300公克，2.5莫耳》， 所生成的混合物在100℃攪拌過夜，真空下移除溶劑，得到2公克的黃色固體的粗產物，1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.56(d,J=12.8 Hz,1H)、5.20(d,J=12.5 Hz,1H)、2.78-3.08(m,6H)、1.79(tt,J=7.9,4.5 Hz,1H)、0.94-1.04(m,2H)、0.67-0.80(m,2H)。
步驟B： 6-環丙基-2-羥基菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-hydroxynicotinonitrile)《3 》
緩衝液為47.4毫升醋酸和1485毫升水，該液中有1-環丙基-3-二甲基氨基-丙烯酮(1-cyclopropyl-3-dimethylamino-propenone)《315公克，2.3莫耳》和氰基乙醯胺(cyanoacetamide)《270公克，2.3莫耳》，此混合物中加入哌啶(piperidine)調整至pH 9。然後，該混合物加熱迴流2小時，在25℃以下，冷卻並用6N鹽酸酸化至pH 5。過濾黃色沉澱物，用水洗並乾燥，得到白色固體的3 《561公克》。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值161.1，結果值161.0。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：13.60(br.s.,1H)、7.77(d,J=7.8 Hz,1H)、5.91(d,J=7.8 Hz,1H)、1.96-2.12(m,1H)、1.29-1.36(m,2H)、1.04-1.11(m,2H)。
步驟C： 5-溴-6-環丙基-2-羥基菸鹼腈(5-bromo-6-cyclopropyl-2-hydroxynicotinonitrile)《4 》
二氯乙烯(DCE；dichloroethene)《4500毫升》中有6-環丙基-2-羥基菸鹼腈《561公克，3.6莫耳》和N-溴代丁二醯亞胺(1-溴-2,5-吡咯二酮；NBS；N-bromosuccinimide)《624公克，5.4莫耳》的一個混合物，加熱迴流3小時，等混合物冷卻至室溫，過濾其沉澱物，用水洗並乾燥之，得到一個白色固體的粗產物4 《473公克》。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值239.0，結果值238.9。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》：δ 8.49-8.72(br.s.,1H)、7.93(s,1H)、2.23-2.34(m,1H)、1.36-1.42(m,2H)、1.29-1.36(m,2H)。
步驟D： 5-溴-3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基 三氟甲烷磺酸鹽(5-bromo-3-cyano-6-cyclopropylpyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate)《5 》
在一個1公升的燒瓶中，有二氯甲烷(DCM；dichloromethane)《300毫升》，加入5-溴-6-環丙基-2-羥基菸鹼腈(5-bromo-6-cyclopropyl-2-hydroxynicotinonitrile)《47.6公克，0.2莫耳》、吡啶(pyridine)《32公克，0.4莫耳》和催化劑(Cat；Catalytic)4-二甲氨基吡啶(DMAP 4-Dimethylaminopyridine)《500毫克》，然後將混合物冷卻至0℃，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(trifluoromethanesulfonic anhydride)在二氯甲烷《100毫升》的溶液，加入後，將混合物再攪拌1小時，薄層色層分析《石油醚：醋酸乙酯=10：1》顯示起始原料轉化為產物；反應後，用二氯甲烷《300毫升》稀世，再用1N鹽酸洗淨，有機層經過硫酸鈉乾燥並在真空濃縮，得 到一個黃色固體的標題化合物《70公克》，1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.14-8.19(m,1H)、2.55-2.66(m,1H)、1.30(dt,J=7.8,3.1 Hz,2H)、1.21-1.27(m,2H)。
步驟E： (R)-5-溴-6-環丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《6-1 》的示範例《R’=甲基》
前述三氟甲磺酸(triflate)5 《1.68公克，4.6毫莫耳》、(R)-2-甲基哌嗪((R)-2-methylpiperazine)《790毫克，6.9毫莫耳》、和三乙胺《1.9毫升，13.8毫莫耳》的一個混合物，懸浮在5毫升乙腈(MeCN)中，在70℃加熱2小時，減壓下混合物濃縮後，反應殘餘物在醋酸乙酯和水之間被淬取，合併的有機層用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗淨，經過無水硫酸鈉乾燥並在真空濃縮，得到1.26公克的粗產物的標題化合物。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值321.1，結果值321.2。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.78(s,1H)、4.14-4.24(m,2H)、3.09-3.14(m,1H)、3.02-3.07(m,1H)、2.96-3.00(m,2H)、2.71(dd,J=12.9,10.2 Hz,1H)、2.42-2.52(m,1H)、1.16(d,J=6.3 Hz,3H)、1.08(s,,2H)、1.07(d,J=3.8 Hz,2H)。
(R)-5-溴-6-環丙基-2-(3-異丙基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(3-isopropylpiperazin-1-yl)nicotinonitrilo)《6-2 》《R’=異丙基》係用前述相同的程序合成，唯使用(R)-2-異丙基哌嗪((R)-2-isopropylpiperazine)取代(R)-2-甲基哌嗪。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值349.1，結果值349.2。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.79(s,1H)、4.14-4.24(m,2H)、3.09-3.14(m,1H)、3.02-3.07(m,1H)、2.96-3.00(m,2H)、2.71(dd,1H)、2.12-2.22(m,1H)、1.26(d,6H)、1.08(d,,2H)、1.07(d,2H)。
(R)-5-溴-6-環丙基-2-(3-環丙基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《6-3 》《R’=環丙基》係用前述相同的程序合成，唯使用(R)-2-環丙基哌嗪((R)-2-cyclopropylpiperazine)《構建嵌段1(building block 1)》取代(R)-2-甲基哌嗪。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值347.1，結果值349.1。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.77(s,1H)、4.14-4.24(m,2H)、3.09-3.14(m,1H)、3.02-3.07(m,1H)、2.96-3.00(m,2H)、 2.71(dd,1H)、2.12-2.24(m,1H)、1.25(d,2H)、1.16(d,2H)、1.08(d,2H)、1.07(d,2H)。
步驟F，方法1： (R)-5-溴-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《7-1 》的示範例《R’=甲基，R1=c》
在一個25毫升的圓底燒瓶中，加入(R)-5-溴-6-環丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《6-1 》《1.26公克，3.9毫莫耳》、3-甲氧基丙酸(3-methoxypropanoic acid)《0.74毫升，7.8毫莫耳》、HATU《2.98公克，7.8毫莫耳》、DIPEA《2毫升，11.76毫莫耳》和10毫升二氯甲烷(methylene chloride)，所形成的反應混合物在室溫攪拌一整夜，直到薄層色層分析顯示反應已完全。反應混合物用飽和碳酸氫鈉和鹽水抽提，合併起來的有機層經過無水硫酸鈉乾燥並在真空濃縮。管柱層析法《30%醋酸乙酯/石油醚》純化，得到1.28公克的白色固體的標題化合物。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值407.1，結果值407.0。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.78-7.85(m,1H)、4.82-4.92(m,0.5H)、4.50(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.18-4.21(m,2H)、4.07-4.16(m,1H)、3.75-3.82(m,0.5H)、3.70-3.75(m,2H)、3.45-3.55(m,0.5H)、3.36(s,3H)、3.15-3.27(m,1H)、2.92-3.14(m,1H)、2.67-2.78(m,1H)、 2.51-2.61(m,1H)、2.40-2.51(m,1H)、1.34(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.25(d,J=2.5 Hz,1.5H)、1.09(d,J=3.5 Hz,2H)、1.08(s,2H)。
步驟F，方法2： (R)-5-溴-2-(4-(環丙基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-bromo-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl nicotinonitrile)《7-2 》的示範例《R’=甲基，》
在一個25毫升的圓底燒瓶中，加入(R)-5-溴-6-環丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《6-1 》《1公克，3.2毫莫耳》、氯化環丙烷羰基(cyclopropanecarbonyl chloride)《0.4毫升，3.3毫莫耳》、DIPEA《0.4毫升，3.4毫莫耳》、和10毫升二氯甲烷，所產生的反應混合物在室溫攪拌過夜直到薄層色層分析顯示反應已完全。用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗反應混合物，合併起來的有機層經過無水硫酸鈉乾燥並在真空濃縮。管柱層析法《10%醋酸乙酯/石油醚》純化，得到1.1公克的白色固體的標題化合物。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值389.1，結果值389.0。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.85(s,1H)、4.18-4.21(m,2H)、4.07-4.16(m,1H)、3.70-3.75(m,2H)、3.15-3.27(m,1H)、2.92-3.14(m,1H)、2.67-2.78(m,1H)、2.51-2.61(m,1H)、2.40-2.51(m,1H)、1.34(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.25(d,J=2.5 Hz,1.5H)、1.25-1.36(m,4H)、1.09(d,2H)、1.08(d,2H)。
步驟F，方法3： (R)-5-溴-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《7-3 》的示範例《R’=甲基，》
在一個25毫升的圓底燒瓶中，加入(R)-5-溴-6-環丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《6-1 》《2公克，6.2毫莫耳》、2-羧基乙氧基鈉(sodium 2-carboxyethanolate)《0.70公克，6.4毫莫耳》、DIPEA《2毫升，11.5毫莫耳》、和10毫升二甲基甲醯胺(DMF；dimethylformamide)，所產生的反應混合物在室溫攪拌5小時直到薄層色層分析顯示反應已完全。用水和鹽水洗反應混合物，合併起來的有機層經過無水硫酸鈉乾燥並在真空濃縮。管柱層析法《50%醋酸乙酯/石油醚》純化，得到1.2公克的白色固體的標題化合物。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值393.1，結果值393.1。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.85(m,1H)、4.88-4.97(m,0.5H)、4.75(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.29-4.48(m,2H)、4.11-4.20(m,1H)、3.70-3.75(m,2H)、3.45-3.55(m,2H)、3.15-3.27(m,1H)、2.92-3.14(m,1H)、2.67-2.78(m,1H)、2.51-2.61(m,1H)、2.40-2.51(m,1H)、1.34(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.25(d,J=2.5 Hz,1.5H)、1.09(d,J=3.5 Hz,2H)、1.08(s,2H)。
(R)-5-溴-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《7-4 》之合成係藉由步驟F方法1，除了使用6-3 代替6-1 作為起始原料。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值433.1，結果值433.3。
(R)-5-溴-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-bromo-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)《7-5 》之合成係藉由步驟F方法2，除了使用6-3 代替6-1 作為起始原料。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值415.1，結果值415.1。
(R)-5-溴-6-環丙基-2-(3-環丙烷-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《7-6 》之合成係藉由步驟F方法3，除了使用6-3 代替6-1 作為起始原料。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值419.1，結果值419.1。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.85(m,1H)、4.87-4.97(m,0.5H)、4.77(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.29-4.48(m,2H)、4.11-4.20(m,1H)、3.70-3.75(m,2H)、3.45-3.55(m,2H)、3.15-3.27(m,1H)、2.92-3.14(m,1H)、2.67-2.78(m,1H)、2.51-2.61(m,1H)、2.40-2.51(m,1H)、1.34(d,J=6.8 Hz,2H)、1.25(d,2H)、1.09(d,J=3.5 Hz,2H)、1.08(s,2H)。
(R)-5-溴-6-環丙基-2-(3-異丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(3-isopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《7-7 》之合成係藉由步驟F方法1，除了使用6-2 代替6-1 作為起始原料。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值434.1，結果值435.1。
R)-5-溴-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-異丙基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-isopropylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《7-8 》之合成係藉由步驟F方法1，除了使用6-2 代替6-1 作為起始原料。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值421.1，結果值421.6。
步驟G，方法1： (R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxy propanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinonitrile)《8-1 》的示範例《R’=甲基，R1=c》
8毫升DMF中，有(R)-5-溴-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《7-1 》《747毫克，1.8毫莫耳》的溶液中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊環烷)(4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane))《563毫克， 2.2毫莫耳》和醋酸鉀(KOAc；potassium acetate)《538毫克，5.5毫莫耳》，所形成的反應混合物在室溫攪拌5分鐘，然後加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀‧二氯甲烷(1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II)Dichloride Dichloromethane；PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 )《45毫克，0.03毫莫耳》。貫注氮氣後，反應混合物加熱炙85℃持續18小時，冷卻後，用水稀釋反應混合物，並用二氯甲烷(methylene chloride)萃取，然後用鹽水洗有機層，經過無水硫酸鈉乾燥，在真空濃縮。管柱層析法《25%醋酸乙酯/石油醚》得到334毫克的白色固體的標題化合物。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值455.3，結果值455.2。
步驟G，方法2： (R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinonitrile)《8-2 》的示範例《R’=甲基，》
在一個圓底燒瓶中，放入20毫升二噁烷(dioxane)，其中有1.4公克(R)-5-溴-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《7-3 》《3.3毫莫耳》、2.12公克4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'- 雙(1,3,2-二氧雜硼戊環烷)(4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane))《8.34毫莫耳》、0.7公克醋酸鉀《7.4毫莫耳》、154毫克Xphos《0.32毫莫耳》和308毫克三(二亞苄基丙酮)二鈀(Tris(dibenzylidene acetone)dipalladium(0)；Pd2 (dba)3 )《0.33毫莫耳》，在氮氣環境下，於75℃攪拌一整夜，然後冷卻反應混合物至室溫。用管柱層析法《石油醚：醋酸乙酯係從3：1至1：1》濃縮、純化，得到670毫克標題化合物。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值441.2，結果值441.2。
通用程序1，步驟H： (R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(硫代苯-2-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(thiophen-2-yl)nicotinonitrile)《化合物273 》的示範例
化合物7-1 《26毫克，0.06毫莫耳》、硫代苯-2-基亞硼酸(thiophen-2-ylboronic acid)《14毫克，0.089毫莫耳》、四個(三苯基膦)鈀(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)；Pd(PPh3 )4 )《3毫克，0.003毫莫耳》、和碳酸鉀(K2 CO3 )《16毫克，0.119毫莫耳》懸浮在1毫升的DMF中，於150℃施予微波反應45分鐘，反應完全後，在真空將反應混合物濃縮，並用管柱層析法將殘留物純化，得到19毫克黃色油狀的標題化合物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.70(s,1H)、7.38(dd,J=3.9,2.4 Hz,1H)、7.07-7.14(m,2H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.15-4.41(m,2.5H)、3.67-3.89(m,2.5H)、3.47-3.63(m,0.5H)、3.34-3.43(m, 3H)、3.20-3.33(m,1H)、2.99-3.17(m,1.5H)、2.63-2.81(m,1H)、2.50-2.62(m,1H)、2.26-2.36(m,1H)、1.37(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.27(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.10-1.18(m,2H)、0.94-1.05(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 411.1(M+H)+ 。
步驟I： (R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹唑啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinazolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物603 》的示範例
化合物8-1 《95毫克，0.197毫莫耳》、5-氯-2-乙烯基喹唑啉(5-chloro-2-vinylquinazoline)《25毫克，0.131毫莫耳》、Xphos《7毫克，0.013毫莫耳》、三(二亞苄基丙酮)二鈀(Tris(dibenzylidene acetone)dipalladium(0)；Pd2 (dba)3 )《6毫克，0.007毫莫耳》和磷酸鉀單水合物(K3 PO4 .H2 O)《105毫克，0.393毫莫耳》的容易，在100℃攪伴16小時，該混合物在醋酸乙酯和水之間分離，有機層用水、鹽水洗，濃縮後得到的粗產物再用管柱層析法純化，得到25毫克的產物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.16(d,J=3.0 Hz,1H)、8.05(d,J=8.5 Hz,1H)、7.95(dd,J=8.5,7.3 Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.45-7.58(m,1H)、7.06(dd,J=17.2,10.4 Hz,1H)、6.80(dd,J=17.3,1.5 Hz,1H)、5.80-5.96(m,1H)、4.87-5.02(m,0.5H)、4.56(d,J=12.0 Hz,0.5H)、4.35-4.44(m,2.5H)、3.84(d,J=12.8 Hz,0.5H)、3.69-3.79(m,2H)、3.52-3.65(m,0.5H)、3.30-3.43(m,4H)、3.05-3.24(m,1.5H)、2.65-2.81(m,1H)、2.48-2.64(m,1H)、1.50-1.59(m,1H)、1.30-1.44(m,3H)、 1.13-1.22(m,2H)、0.84-0.89(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 483.2(M+H)+ 。
通用程序2：
步驟J： (R)-特-丁基4-(5-溴-3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸酯(鹽)((R)-tert-butyl 4-(5-bromo-3-cyano-6-cyclopropylpyridin-2-yl)-2-cyclopropylpiper-azine-1-carboxylate)《9-1 ，R’=環丙基》的示範例
8毫升DCM中有化合物6-3 《1公克，2.24毫莫耳》的溶液，加入二碳酸二特丁酯(Di-tert-butyl dicarbonate；(Boc)2 O)《0.5公克，2.26毫莫耳》和三乙胺(Et3 N)《0.1毫升》，所產生的溶液在室溫攪拌2小時，用水稀釋反應混合物，然後用鹽水洗有機層，經過無水硫酸鈉乾燥並在真空濃縮，得到白色固體的標題化合物《1.5公克》，直接使用於下一步驟。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.85(s,1H)、4.14-4.24(m,2H)、3.29 -3.34(m,1H)、3.12-3.18(m,1H)、2.96-3.00(m,2H)、2.71(dd,1H)、2.12-2.24(m,1H)、1.5(s,9H)、1.25(d,2H)、1.16(d,2H)、1.08(d,,2H)、1.07(d,2H)。
步驟K： (R)-特-丁基4-(5-氰基-2-環丙基-[3,3'-二吡啶]-6-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸酯(鹽)((R)-tert-butyl 4-(5-cyano-2-cyclopropyl-[3,3'-bipyridin]-6-yl)-2-cyclopropylpiperazine-1-carboxylate)《R’=環丙基，R4=3-吡啶基》的示範例
2毫升二噁烷和0.5毫升水中有(R)-特-丁基4-(5-溴-3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸酯(鹽)((R)-tert-butyl 4-(5-bromo-3-cyano-6-cyclopropyl pyridin-2-yl)-2-cyclopropylpiperazine-1-carboxylate)《150毫克，0.33毫莫耳》的溶液中，加入吡啶-3-基亞硼酸(pyridin-3-ylboronic acid)《45.6毫克，0.37毫莫耳》、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2 )《24毫克，0.033毫莫耳》、氟化銫(CsF)《100毫克，0.66毫莫耳》。所產生的混合物在氮氣環境下於100℃攪拌並微波處理1小時，薄層色層分析顯示起始原料已完全轉化為產物以後，用管柱層析法《20%醋酸乙酯/石油醚》濃縮並純化反應混合物，得到100毫克的標題化合物。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值446.2，結果值446.3。
步驟L： (R)-2-環丙基-6-(3-環丙基哌嗪-1-基)-[3,3'-二吡啶]-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-[3,3'-bipyridine]-5-carbonitrile)《R‘=環丙基，R4=3-吡啶基》的示範例
3毫升DCM中有(R)-特-丁基4-(5-氰基-2-環丙基-[3,3'-二吡啶]-6-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸酯(鹽)((R)-tert-butyl 4-(5-cyano-2-cyclopropyl-[3,3'-bipyridin]-6-yl)-2-cyclopropylpiperazine-1-carboxylate)《100毫克，0.22毫莫耳》的溶液中，加入TFA《1毫升》，所產生的混合物在室溫攪拌2小時，薄層色層分析顯示起始原料已完全轉化為產物以後，反應混合物濃縮，並用碳酸鈉鹼化至酸鹼值=8，然後用DCM萃取溶液《10毫升× 3次》，將有機層乾燥並濃縮，再用製備高效液相層析(Prep-HPLC)《5%DCM/甲醇》純化，得到70毫克的標題化合物。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值346.2，結果值346.2。
通用程序2，步驟M： (R)-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)-[3,3'-二吡啶]-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazin-1-yl)-[3,3'-bipyridine]-5-carbonitrile)《化合物524 》的示範例
10毫升DCM中有(R)-2-環丙基-6-(3-環丙基哌嗪-1-基)-[3,3'-二吡啶]-5- 羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-[3,3'-bipyridine]-5-carbonitrile)《70毫克，0.2毫莫耳》的溶液中，加入3,3,3-三氟丙酸(3,3,3-trifluoropropanoic acid)《31毫克，0.24毫莫耳》、和三乙胺《1毫升》、HOBT《54毫克，0.4毫莫耳》、EDCI《76.8毫克，0.4毫莫耳》。所產生的反應混合物在室溫攪拌一整夜，薄層色層分析顯示起始原料已完全轉化為產物以後，用製備高效液相層析(Prep-HPLC)《50%醋酸乙酯/石油醚》將反應混合物濃縮及純化，得到25毫克的標題化合物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.56-8.77(m,2H)、7.77(d,J=7.8 Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.44(dd,J=7.7,4.9 Hz,1H)、4.56(d,J=13.1 Hz,1H)、4.44(d,J=13.1 Hz,1H)、4.12(br.s.,1H)、3.63-3.86(m,2H)、3.32(d,J=9.3 Hz,2H)、3.20(d,J=13.1 Hz,1H)、3.11(d,J=11.8 Hz,1H)、1.99(td,J=8.0,3.8 Hz,1H)、1.11-1.23(m,3H)、1.01(dd,J=7.5,3.5 Hz,2H)、0.77-0.95(m,2H)、0.66(br.s.,1H)、0.50(d,J=5.0 Hz,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 456.4(M+H)+ 。
通用程序3：
方法1： (R)-2-氯-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基)苯基)乙醯胺((R)-2-chloro-N-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)acetamide)《R”=H、》《化合物403 》的示範例
2毫升DCM中有(R)-5-(3-氨基苯基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(3-aminophenyl)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methyl piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《50毫克，0.119毫莫耳》和2-氯乙醯氯(2-chloroacetyl chloride)《15毫克，0.131毫莫耳》的溶液中，在0℃逐滴加入TEA《24毫克，0.238毫莫耳》，然後讓混合物加熱至室溫並攪拌2小時。反應物用醋酸乙酯汗水加以分離，有機層用硫酸鈉乾燥再濃縮，得到之粗產物用製備薄層色層分析(prep-TLC)純化，得到20毫克的產物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.34(s,1H)、7.66-7.75(m,1H)、7.62(s,1H)、7.50-7.55(m,1H)、7.42-7.48(m,1H)、7.22(d,J=7.8 Hz,1H)、4.92(s,0.5H)、4.50-4.54(m,0.5H)、4.29-4.33(m,1H)、4.26(m,1H)、4.21-4.25(m,0.5H)、3.71-3.84(m,2.5H)、3.52-3.57(m,0.5H)、3.39(s,3H)、3.21-3.32(m,1H)、3.13(d,J=11.3 Hz,1H)、3.05(d,J=12.3 Hz,0.5H)、2.66-2.81(m,1H)、2.54-2.65(m,1H)、2.07-2.12(m,1H)、1.40(d,J=6.3 Hz,1H)、1.28-1.31(m,2H)、1.14-1.19(m,2H)、0.94-1.00(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 496.2(M+H)+ 。
方法2： (R)-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基)苯基)丙醯胺 ((R)-N-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)propionamide)《化合物424 》的示範例
在25毫升圓底燒瓶中，加入(R)-5-(3-氨基苯基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(3-aminophenyl)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxy propanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《50毫克，0.119毫莫耳》、丙酸(propionic acid)《0.1毫升》、HATU《20毫克》、DIPEA《0.05毫升》和10毫升二氯甲烷。所產生的反應混合物在室溫攪拌一整夜，直到薄層色層分析顯示反應已完全。反應混合物用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗，合併有機層，然後經過無水硫酸鈉乾燥並在真空濃縮，用管柱層析法《30%醋酸乙酯/石油醚》純化，得到45毫克的白色固體的標題化合物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.75(s,1H)、7.68(s,1H)、7.59(s,1H)、7.49(d,J=8.0 Hz,1H)、7.37(t,J=7.8 Hz,1H)、7.11(d,J=7.5 Hz,1H)、4.89(s,0.5H)、4.52(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.14-4.35(m,2.5H)、3.67-3.85(m,2.5H)、3.49-3.62(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.17-3.32(m,1H)、2.93-3.17(m,1.5H)、2.63-2.81(m,1H)、2.52-2.63(m,1H)、2.37-2.49(m,2H)、2.05-2.13(m,1H)、1.38(d,J=6.5 Hz,1H)、1.22-1.31(m,5H)、1.14(dt,J=7.4,3.6 Hz,2H)、0.88-1.01(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 476.3(M+H)+ 。
通用程序4：
步驟O： 5-溴-3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基4-甲基苯磺酸鹽(5-bromo-3-cyano-6-cyclopropylpyridin-2-yl4-methylbenzenesulfonate)《10 》
THF《20毫升》中有化合物4 《2.37公克，10毫莫耳》的溶液中，加入對甲苯磺醯氯(TsCl；p-Toluenesulfonyl Chloride)《1.9公克，11毫莫耳》和三乙胺(Et3 N)《1毫升》。在室溫攪拌反應混合物2小時，生成的溶液在DCM和水之間分離，有機層經過硫酸鈉乾燥、然後濃縮，得到粗產物，用管柱層析法純化，得到2.6公克的化合物10 。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.86(s,1H)、7.35-7.46(m,2H)、7.11-7.25(m,2H)、1.99-2.17(m,1H)、1.21-1.38(m,2H)、1.00-1.20(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 393.0(M+H)+ 。
步驟O： 6-環丙基-5-(4-氟苯基)-2-羥基菸鹼腈(6-cyclopropyl-5-(4-fluorophenyl)-2-hydroxynicotinonitrile)《11-1 》的示範例
化合物10 《2.6公克，11毫莫耳》、4-氟苯基亞硼酸(4-fluorophenylboronic acid)《1.4公克，10毫莫耳》、四個(三苯基膦)鈀(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)；Pd(PPh3 )4 )《30毫克》、和碳酸鉀《16毫克，0.119毫莫耳》的混合物懸浮在10毫升DMF中，在150℃施予微波反應45分鐘，反應結束後，在真空濃縮反應混合物，用管柱層析法純化殘留物，得到1.9公克的黃色固體的標題化合物。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 255.0(M+H)+ 。
步驟Q：
3-氰基-6-環丙基-5-(4-氟苯基)吡啶-2-基三氟甲烷磺酸鹽(3-cyano-6-cyclopropyl-5-(4-fluorophenyl)pyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate)，1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.87(s,1H)、7.32-7.57(m,2H)、7.13-7.24(m,2H)、1.99-2.17(m,1H)、1.21-1.38(m,2H)、1.00-1.20(m,2H)。液 相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 387.1(M+H)+ 。
步驟R： 與通用程序1、步驟E相同的程序，除了使用化合物12-1 代替化合物5 作為起始原料，又，適當的構建嵌段(building blocks)描述於『構建嵌段』章節單元。
步驟S： 與通用程序1、步驟G相同的程序，除了使用描述於『構建嵌段』章節單元之適當的構建嵌段(building blocks)。
通用程序5：
步驟T： (R)-特-丁基4-(2'-氯-5-氰基-2-環丙基-3,4'-二吡啶-6-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸鹽((R)-tert-butyl 4-(2'-chloro-5-cyano-2-cyclopropyl-3,4'-bipyridin-6-yl)-2-cyclopropylpiperazine-1-carboxylate)之示範例
25毫升燒瓶放入化合物9-1 《1000毫克，2.235毫莫耳》、2-氯吡啶-4-基亞硼酸(2-chloropyridin-4-ylboronic acid)《457毫克，2.906毫莫耳》、四個(三苯基膦)鈀(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)；Pd(PPh3 )4 )《120毫克，0.1毫莫耳》、碳酸鉀《926毫克，6.705毫莫耳》和4毫升DMF。所生成的混合物在150℃攪拌5小時，在用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗過以後，合併起來的有機層經過無水硫酸鈉乾燥並在真空濃縮，管柱層析法《20%醋酸乙酯/石油醚》純化後，得到640毫克的標題化合物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.48(d,J=5.0 Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.39-7.47(m,1H)、7.32(dd,J=5.1,1.3 Hz,1H)、4.59(d,J=12.9 Hz,1H)、4.45(d,J=13.2 Hz,1H)、4.09(d,J=13.5 Hz,1H)、3.50(d,J=9.1 Hz,1H)、3.34-3.43(m,1H)、3.27(dd,J=13.2,3.8 Hz,1H)、3.11(td,J=12.5,3.7 Hz,1H)、1.94-2.06(m,1H)、1.77(bt.s.,2H)、1.50(s,9H)、1.34(bt.s.,1H)、1.04(dd,J=7.9,3.2 Hz,2H)、0.56-0.63(m,2H)、0.50(dd,J=8.5,3.5 Hz,1H)、0.32-0.42(m,1H)。
步驟U： (R)-特-丁基4-(5-氰基-2-環丙基-2'-乙烯基-3,4'-二吡啶-6-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸鹽((R)-tert-butyl-4-(5-cyano-2-cycloptopyl-2'-vinyl-3,4'-bipytidin-6-yl)-2-cycloptopyl pipetazine-1-carboxylate)之示範例
在一個燒瓶放入(R)-特-丁基4-(2'-氯-5-氰基-2-環丙基-3,4'-二吡啶-6-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸鹽((R)-tert-butyl4-(2'-chloro-5-cyano-2-cycloptopyl-3,4'-bipytidin-6-yl)-2-cycloptopylpipetazine-1-carboxylate)《640毫克，1.33毫莫耳》、三丁基(乙烯基)錫(tributyl(vinyl)stannane)《550毫克，1.73毫莫耳》、四個(三苯基膦)鈀(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)；Pd(PPh3 )4 )《120毫克，0.1毫莫耳》、碳酸鉀《460毫克，3.33毫莫耳》和4毫升DMF。所生成的混合物在150℃攪拌5小時，在用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗過以後，合併起來的有機層經過無水硫酸鈉乾燥並在真空濃縮，管柱層析法《20%醋酸乙酯/石油醚》純化後，得到標題化合物。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 472.2(M+H)+ 。
步驟V： (R)-2-環丙基-6-(3-環丙基哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-二吡啶-6-基)-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
在一個燒瓶放入(R)-特-丁基4-(5-氰基-2-環丙基-2'-乙烯基-3,4'-二吡啶-6-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸鹽((R)-tert-butyl 4-(5-cyano-2-cyclopropyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridin-6-yl)-2-cyclopropylpiperazine-1-carboxylate)和12毫升EtOH/HCl《1M》。所生成的反應混合物在0℃攪拌30分鐘，直到薄層色層分析法顯 示反應已完全，將反應混合物在真空濃縮，得到一個淡黃色固體的產物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.65(d,J=5.0 Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.38(s,1H)、7.23(dd,J=5.0,1.8 Hz,1H)、6.89(dd,J=17.3,10.9 Hz,1H)、6.29(dd,J=17.6,1.2 Hz,1H)、5.57(dd,J=10.9,1.2 Hz,1H)、4.50(d,J=12.9 Hz,1H)、4.36(d,J=13.2 Hz,1H)、3.28(br.s.,1H)、3.22(d,J=12.3 Hz,1H)、3.10(br.s.,1H)、2.95(br.s.,1H)、1.96-2.06(m,1H)、1.21(t,J=4.1 Hz,1H)、0.95-1.07(m,3H)、0.92(br.s.,1H)、0.62(d,J=7.9 Hz,2H)、0.40(d,J=4.7 Hz,2H)。
步驟W： 與通用程序1、步驟G相同的程序，除了使用描述於『構建嵌段』章節單元之適當的構建嵌段(building blocks)。
通用程序6：
步驟A’： 1-環丙基丁-1,3-二酮(1-cyclopropylbutane-1,3-dione)
THF《1000毫升》中有甲醇鈉(CH3 ONa；Sodium methoxide)《75.65公 克，1.25莫耳》和1-環丙基乙酮(1-cyclopropylethanone)《105.0公克，1.25莫耳》的一個混合物，在35℃攪拌1小時，然後逐滴加入醋酸乙酯(ethyl acetate)《110.0公克，1.25莫耳》，在50℃攪拌4小時以後，減壓下移除溶劑，殘留物溶解於水《500毫升》中並用檸檬酸(citric acid)調整酸鹼值至3.5。該混合物用醋酸乙酯萃取《500毫升× 3次》，合併有機層，濃縮其體積，得到一個黃色油狀的1-環丙基丁-1,3-二酮(1-cyclopropylbutane-1,3-dione)《110.0公克，產率69%》。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：0.83-0.95(m,2H)、1.06-1.10(m,2H)、1.54-1.63(m,1H)、2.00(s,3H)。
步驟B’： 6-環丙基-2-羥基-4-甲基菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-hydroxy-4-methylnicotinonitrile)
乙醇《1500毫升》中有1-環丙基丁-1,3-二酮(1-cyclopropylbutane-1,3-dione)《126.0公克，1.0莫耳》和2-氰基乙醯胺(2-cyanoacetamide)《88.0公克，1.0莫耳》和哌啶(Piperidine)《1500毫升》的一個混合物中，在迴流溫度下攪拌4小時，過濾反應混合物、用石油醚(PE)《200毫升》清洗，然後在真空乾燥，得到白色固體的6-環丙基-2-羥基-4-甲基菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-hydroxy-4-methyl nicotinonitrile)《90.0公克，52%》。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：12.36(br.s.,1H)、5.93(s,1H)、2.26(s,3H)、1.81-1.91(m,1H)、1.06-1.14(m,2H)、0.91-0.95(m,2H)。
步驟C’： 5-溴-6-環丙基-2-羥基-4-甲基菸鹼腈(5-bromo-6-cyclopropyl-2-hydroxy-4-methylnicotinonitrile)
DCE《1500毫升》中有6-環丙基-2-羥基-4-甲基菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-hydroxy-4-methyl nicotinonitrile)《90.0公克，0.52莫耳》和N-溴代丁二醯亞胺(NBS；n-bromosuccinimide)《100.0公克，0.57莫耳》的一個混合物，在迴流溫度下攪拌4小時，過濾反應混合物、用DCE《200毫升》清洗殘留物，然後在真空乾燥，得到白色固體的5-溴-6-環丙基-2-羥基-4-甲基菸鹼腈(5-bromo-6-cyclopropyl-2-hydroxy-4-methylnicotinonitrile)《100.0公克，76%》。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值253.0，結果值253.0。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：2.68(s,3H)、1.79-1.88(m,1H)、1.03-1.09(m,2H)、0.93-1.01(m,2H)。
步驟D’： 5-溴-3-氰基-6-環丙基-4-甲基吡啶-2-基 三氟甲烷-磺酸鹽(5-bromo-3-cyano-6-cyclopropyl-4-methylpyridin-2-yl trifluoromethane-sulfonate)
200毫升二氯甲烷中有5-溴-2-羥基-6-異丙基菸鹼腈(5-bromo-2-hydroxy-6-isopropylnicotinonitrile)《40公克，0.15莫耳》的溶液中，加入DMAP《1.78 公克，14.6毫莫耳》、和三乙胺《25毫升，175莫耳》，在一個冰浴中將混合物冷卻至0℃，然後用注射器逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(trifluoromethanesulfonic anhydride)《37毫升，0.21莫耳》。所生成的反應混合物在0℃攪拌30分鐘，然後回溫至室溫並攪拌一整夜。薄層色層分法顯示起始原料已完全轉化為產物已後，用管柱色層分析法《20%醋酸乙酯/石油醚》濃縮並純化反應混合物，得到55公克的標題化合物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：2.70(s,3H)、2.16-2.20(m,1H)、1.23-1.25(m,2H)、1.19-1.22(m,2H)。
步驟E’： (R)-5-溴-6-環丙基-4-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-4-methyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《R”’=甲基》之示範例
THF《500毫升》中有5-溴-3-氰基-6-異丙基-4-甲基吡啶-2-基 三氟甲烷-磺酸鹽(5-bromo-3-cyano-6-cyclopropyl-4-methylpyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate)《50.0公克，0.13莫耳》和(R)-2-甲基哌嗪((R)-2-methylpiperazine)《15.6公克，0.16莫耳》和三乙胺(Et3 N)《26.0公克，0.26莫耳》的一個混合物，在80℃攪拌一整夜，所生成的混合物在真空濃縮，得到白色固體的(R)-5-溴-6-環丙基-4-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-4-methyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile) 《34.8公克，80%》。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：4.08-4.16(m,0.5H)、4.05-4.08(m,1H)、4.01-4.04(m,0.5H)、2.99-3.08(m,1H)、2.97(d,J=8.8 Hz,2H)、2.88-2.95(m,1H)、2.58-2.65(m,1H)、2.55-2.57(m,3H)、1.77(br.s.,1H)、1.12(s,1.5H)、1.10(s,1.5H)、1.05-1.09(m,2H)、1.00-1.05(m,2H)。
步驟F’： (R)-5-溴-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)之製備《R”’=甲基，》
吡啶《500毫升》中有(R)-5-溴-6-環丙基-4-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-4-methyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《34.8公克，0.1莫耳》和3-甲氧基丙酸《16.0公克，0.15莫耳》的一個混合物，在0℃攪拌30分鐘，然後逐滴加入三氯氧磷(POCl3 ；Phosphorusoxychloride)《28.7公克，0.19莫耳》，所生成的反應混合物在20℃攪拌2小時，用色層分析法濃縮並純化反應混合物，得到黃色油狀的(R)-5-溴-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxy propanoyl)-3-methyl piperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)《25.0公克，59%》。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：4.90(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.22(br. s.,0.5H)、3.95-4.13(m,2H)、3.78(br.s.,0.5H)、3.74(t,J=5.9 Hz,2H)、3.50-3.61(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.07-3.24(m,1.5H)、2.90-3.06(m,1H)、2.65-2.79(m,1H)、2.60(s,3H)、2.52-2.63(m,1H)、2.17-2.21(m,1H)、1.37(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.27(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.09(s,2H)、1.05-1.08(m,2H)。
步驟G’： 與通用程序1 步驟H相同。
Step G’ was similar to Step H ingeneral procedure 1.
通用程序7：
步驟H’： 6-環丙基-2-羥基-5-硝基菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-hydroxy-5-nitronicotinonitrile)
乙酸酐(Ac2 O；Acetic Anhydride)《110毫升》中有6-環丙基-2-羥基菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-hydroxynicotinonitrile)《20公克，0.125毫莫耳》的一個溶液，在0℃~40℃、30分鐘逐滴加入硝酸(HNO3 )《15毫升》。加入後，在室溫攪拌反應混合物3小時，然露冷卻混合物至0℃，過濾收集固體，用鹽水清洗該固體，在真空乾燥之。得到淺黃色固體的標題化合物《15.5公克，60.4%》。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：10.71(s,1H)、8.68(s,1H)、3.13(tt,J=8.6,5.6 Hz,1H)、1.57-1.52(m,2H)、1.44-1.37(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 205.9(M+H)+ 。
步驟I’： 3-氰基-6-環丙基-5-硝基吡啶-2-基 三氟甲烷磺酸鹽(3-cyano-6-cyclopropyl-5-nitropyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate)
DCM《500毫升》中有6-環丙基-2-羥基-5-硝基菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-hydroxy-5-nitronicotinonitrile)《7.6公克，37.7毫莫耳》的一個溶液，在室溫加入DMAP《30.0毫克》和TEA《7.5公克，74.1毫莫耳》，然後在零下40℃、以30分鐘將三氟甲磺酸酐(Tf2O；Trifluoromethanesulfonic anhydride)逐滴加入前述溶液中。在零下40℃攪拌反應混合物2小時，然後用醋酸乙酯萃取《50毫升× 2次》混合物，有機層合併起來，用鹽水清 洗，經過硫酸鈉乾燥。過濾有機相層，然後將濾液在真空濃縮，得到一個淺黃色固體的標題化合物《12.5公克，粗產物》。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 337.5(M+H)+ 。
步驟J’： (R)-6-環丙基-2-(3-異丙基哌嗪-1-基)-5-硝基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-isopropylpiperazin-1-yl)-5-nitronicotinonitrile)
CH3 CN《100毫升》中有3-氰基-6-環丙基-5-硝基吡啶-2-基 三氟甲烷磺酸鹽(3-cyano-6-cyclopropyl-5-nitropyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate)《10.9公克，32.3毫莫耳》和(R)-2-異丙基哌嗪((R)-2-isopropylpiperazine)《3.45公克，27.0毫莫耳》的一個溶液，在室溫加入TEA《6.5公克，64.7毫莫耳》。反應混合物加熱至85℃並攪拌3小時，在真空濃縮該混合物，用醋酸乙酯萃取殘留物《50毫升× 2次》，有機層合併起來，用鹽水清洗，經過硫酸鈉乾燥。過濾有機相層，然後將濾液在真空濃縮，得到一個棕色固體的標題化合物《8.5公克，粗產物》。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 316.6(M+H)+ 。
步驟K’： (R)-特-丁基4-(3-氰基-6-環丙基-5-硝基吡啶-2-基)-2-異丙基哌嗪-1-羧酸鹽((R)-tert-butyl 4-(3-cyano-6-cyclopropyl-5-nitropyridin-2-yl)-2-isopropyl piperazine-1-carboxylate)
DCM《50毫升》中有(R)-6-環丙基-2-(3-異丙基哌嗪-1-基)-5-硝基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-isopropylpiperazin-1-yl)-5-nitronicotinonitrile)《8.52公克，26.2毫莫耳》和二碳酸二特丁酯(Boc anhydride；Di-tert -butyl Dicarbonate)《8.5公克，39.3毫莫耳》的一個溶液，在室溫加入TEA《3.9公克，39.3毫莫耳》，反應混合物在30℃攪拌3小時，真空下移除溶劑，然後將殘留物經過矽凝膠管柱色層分析《DCM：MeOH》加以純化，得到黃色液體的標題化合物《10.4公克，95%》。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.51(s,1H)、4.74(d,J=13.7 Hz,1H)、4.55(d,J=13.1 Hz,1H)、3.88(s,1H)、3.37-3.23(m,2H)、3.11(ddd,J=10.5,7.7,5.7 Hz,2H)、1.86(tdd,J=13.3,8.5,4.9 Hz,1H)、1.49(s,9H)、1.27(d,J=2.3 Hz,2H)、1.26-1.17(m,4H)、1.01(d,J=6.6 Hz,3H)、0.89(d,J=6.8 Hz,3H)。
步驟L’： (R)-特-丁基4-(5-氨基-3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)-2-異丙基哌嗪-1-羧酸鹽((R)-tert-butyl 4-(5-amino-3-cyano-6-cyclopropylpyridin-2-yl)-2-isopropyl piperazine-1-carboxylate)
乙醇《200毫升》和水《100毫升》中有(R)-特-丁基4-(3-氰基-6-環丙基 -5-硝基吡啶-2-基)-2-異丙基哌嗪-1-羧酸鹽((R)-tert-butyl 4-(3-cyano-6-cyclopropyl-5-nitropyridin-2-yl)-2-isopropyl piperazine-1-carboxylate)《19公克，458毫莫耳》的一個溶液，在室溫加入鋅(Zinc)《30公克，45.8毫莫耳》和氯化銨(NH4 Cl)《24.5公克，458毫莫耳》，在40℃攪拌反應混合物一整夜後，將該混合物經過一個矽墊過濾，然後用醋酸乙酯《100毫升× 2次》萃取過濾液，有機層合併起來，用鹽水清洗，經過硫酸鈉乾燥。過濾有機相層，然後將濾液在真空濃縮，得到一個黃色固體的標題化合物《13.1公克，74.3%》。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.10(d,J=2.9 Hz,1H)、4.02(t,J=19.0 Hz,3H)、3.81(t,J=16.8 Hz,3H)、3.13(td,J=12.8,2.4 Hz,1H)、2.99-2.86(m,2H)、2.25(tt,J=12.9,6.5 Hz,1H)、1.97-1.83(m,1H)、1.49(d,J=2.2 Hz,9H)、1.13-1.06(m,2H)、1.06-1.01(m,2H)、0.98(t,J=9.2 Hz,3H)、0.87(t,J=6.6 Hz,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 386.6(M+H)+ 。
步驟M’： (R)-特-丁基4-(5-((4-氯吡啶-2-基)氨基)-3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)-2-異丙基哌嗪-1-羧酸鹽((R)-tert-butyl 4-(5-((4-chloropyridin-2-yl)amino)-3-cyano-6-cyclopropylpyridin-2-yl)-2-isopropylpiperazine-1-carboxylate)
1,4-二噁烷《15毫升》中有(R)-特-丁基4-(5-氨基-3-氰基-6-環丙基吡啶 -2-基)-2-異丙基哌嗪-1-羧酸鹽((R)-tert-butyl 4-(5-amino-3-cyano-6-cyclopropylpyridin-2-yl)-2-isopropyl piperazine-1-carboxylate)《600毫克，81.6毫莫耳》和2-溴-4-氯吡啶(2-bromo-4-chloropyridine)《390.3毫克，2.03毫莫耳》的一個溶液，於氮氣環境下、在室溫加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(Tris(dibenzylidene acetone)dipalladium(0)；Pd2 (dba)3 )《142.7毫克，0.156毫莫耳》和4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos；Dimethylbisdiphenylphosphinoxanthene)《135.3毫克，0.234毫莫耳》和碳酸銫(Cs2 CO3 )《1.02公克，3.12毫莫耳》。所生成的混合物在氮氣下、於微波中加熱至115℃並攪拌1小時，於真空移除溶劑，而殘留物經逆相矽膠管柱層析法(reverse phase silica gel column chromatography)《DCM：MeOH》加以純化，得到淺黃色固體的標題化合物《137毫克，18%》。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.07(d,J=5.4 Hz,1H)、7.72(d,J=3.3 Hz,1H)、6.75(dd,J=5.5,1.7 Hz,1H)、6.39(d,J=1.6 Hz,1H)、6.25(s,1H)、4.45(d,J=13.2 Hz,1H)、4.26(d,J=9.2 Hz,1H)、4.21-3.61(m,2.5H)、3.11(dt,J=13.5,6.8 Hz,2.5H)、2.22-1.98(m,2H)、1.52-1.47(m,9H)、1.28(s,1H)、1.14(dt,J=8.1,4.5 Hz,1H)、1.08(dd,J=9.7,4.7 Hz,1H)、1.01(dd,J=10.9,5.2 Hz,4H)、0.90(d,J=6.8 Hz,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 497.6(M+H)+ 。
步驟N’： (R)-特-丁基4-(3-氰基-6-環丙基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)-2-異丙基哌嗪-1-羧酸鹽((R)-tert-butyl 4-(3-cyano-6-cyclopropyl-5-((4-vinylpyridin-2-yl)amino)pyridin-2-yl)-2-isopropylpiperazine-1-carboxylate)
異丙醇《15毫升》和水《3毫升》中有(R)-特-丁基4-(5-((4-氯吡啶-2-基)氨基)-3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)-2-異丙基哌嗪-1-羧酸鹽((R)-tert-butyl 4-(5-((4-chloro pyridin-2-yl)amino)-3-cyano-6-cyclopropylpyridin-2-yl)-2-isopropyl piperazine-1-carboxylate)《600毫克，1.21毫莫耳》的一個溶液，在室溫、於氮氣環境下，加入乙烯基三氟硼酸鉀鹽(Vinyltrifluoroboric acid potassium salt)《324.2毫克，2.42毫莫耳》、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl2 (dppf))《98.7毫克，0.121毫莫耳》和DIPEA《312.2毫克，2.42毫莫耳》。所生成的混合物在氮氣下、於微波中加熱至125℃並攪拌1.5小時，於真空移除溶劑，而殘留物經矽膠管柱層析法(silica gel column chromatography)《DCM：MeOH》加以純化，得到黃色固體的標題化合物《513毫克，87%》。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 489.6(M+H)+ 。
步驟O’： (R)-6-環丙基-2-(3-異丙基哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-isopropylpiperazin-1-yl)-5-((4-vinylpyridin-2-yl)amino)nicotinonitrile)
無水DCM《10毫升》中有(R)-特-丁基4-(3-氰基-6-環丙基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)-2-異丙基哌嗪-1-羧酸鹽((R)-tert-butyl 4-(3-cyano-6-cyclopropyl-5-((4-vinylpyridin-2-yl)amino)pyridin-2-yl)-2-isopropylpiperazine-1-carboxylate)《513毫克，1.05毫莫耳》的一個溶液，在室溫加入TFA《5毫升》，反應混合物在室溫攪拌2小時，於真空移除溶劑，然後將殘留物調整至酸鹼值大於7(pH>7.0)，殘留物混合物再用醋酸乙酯萃取《15毫升× 2次》，將有機層合併，用鹽水清洗、經過硫酸鈉乾燥，過濾有機相層並在真空濃縮濾液，得到一個黃色液體的標題化合物《406毫克，粗產物》。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.99(d,J=6.6 Hz,1H)、7.72(s,1H)、7.04(dd,J=6.6,1.3 Hz,1H)、6.64(dd,J=17.4,10.8 Hz,1H)、6.47(s,1H)、6.12(d,J=17.5 Hz,1H)、5.81(d,J=10.8 Hz,1H)、5.24(s,1H)、4.59(d,J=13.9 Hz,1H)、4.45(d,J=14.3 Hz,1H)、3.63-3.48(m,2H)、3.30(dd,J=14.1,11.1 Hz,2H)、3.18(s,1H)、2.15-2.01(m,2H)、1.28(d,J=4.8 Hz,1H)、1.16(dd,J=10.2,6.9 Hz,8H)、1.12-1.09(m,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 389.5(M+H)+ 。
步驟P’： (R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-isopropyl piperazin-1-yl)-5-((4-vinylpyridin-2-yl)amino)nicotinonitrile)《化合物757 》
DMF《15毫升》中有(R)-6-環丙基-2-(3-異丙基哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-isopropylpiperazin-1-yl) -5-((4-vinylpyridin-2-yl)amino)nicotinonitrile)《300毫克，0.77毫莫耳》的一個溶液，在室溫加入3-羥基丙酸鈉(sodium 3-hydroxypropanoate)《208.8毫克，1.55毫莫耳》、HATU《442.5毫克，1.2毫莫耳》和DIPEA《200毫克，1.55毫莫耳》，反應混合物在室溫攪拌3小時，於真空移除溶劑，並將殘留物經矽凝膠管柱層析法(silica gel column chromatography)《DCM：MeOH》加以純化，得到一個淺黃色固體的標題化合物《138毫克，38.8%》。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.12(d,J=5.4 Hz,1H)、7.85(d,J=5.5 Hz,1H)、6.84(d,J=5.4 Hz,1H)、6.59(dd,J=17.6,10.8 Hz,1H)、6.46(s,1H)、6.42(s,1H)、5.91(d,J=17.5 Hz,1H)、5.48(d,J=10.9 Hz,1H)、4.69(d,J=10.4 Hz,0.5H)、4.44(d,J=12.6 Hz,1.5H)、4.31-4.23(m,1H)、3.93(s,2H)、3.75(d,J=13.5 Hz,0.5H)、3.51-3.38(m,2H)、3.14-2.97(m,2H)、2.61(dt,J=5.7,4.8 Hz,2H)、2.36-2.25(m,0.5H)、2.19(ddd,J=12.9,8.1,4.9 Hz,1H)、1.29(t,J=16.6 Hz,1H)、1.18-0.97(m,7H)、0.95-0.88(m,1.5H)、0.86(d,J=6.8 Hz,1.5H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 461.6(M+H)+ 。
通用程序8
步驟Q’： ((R)-特-丁基4-(3-氰基-6-環丙基)-5-羥基吡啶-2-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸鹽(((R)-tert-butyl 4-(3-cyano-6-cyclopropyl-5-hydroxypyridin-2-yl)-2-cyclopropylpiperazine-1-carboxylate)
一個50毫升的燒瓶中有(R)-特-丁基4-(5-溴-3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸鹽((R)-tert-butyl 4-(5-bromo-3-cyano-6-cyclopropylpyridin-2-yl)-2-cyclopropylpiperazine-1-carboxylate)《0.35公克，1.0毫莫耳》、氫氧化鉀《0.22公克，4毫莫耳》的混合物，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(Tris(dibenzylidene acetone)dipalladium(0)；Pd2 (dba)3 )《0.092公克，0.1毫莫耳》、2-二特丁基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(t-Bu-Xphos；2-Di-tert-butylphosphino-2’,4’,6’-triisopropyl biphenyl)《0.082公克，0.2毫莫耳》，然後加入10毫升1,4-二噁烷和1.0毫升水，將反應混合物在80℃攪拌16小時，然後冷卻並用2N鹽酸調整至酸鹼值6《溫度控制在25℃以下》。接著用醋酸乙酯萃取《15毫升× 2次》混合物，將有機層合併並濃縮，得到棕色油狀產物，再進一步用矽凝膠管柱層析法《PE：EA=3：1》純化，得到0.16公克的一個白色固體的(1) 《41%產率》。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 386.0(M+H)+ 。
步驟R’： ((R)-特-丁基4-(5-(2-氯吡啶-4-氧基)-3-氰基-6-環丙基吡啶-2- 基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸鹽((R)-tert-butyl 4-(5-(2-chloropyridin-4-yloxy)-3-cyano-6-cyclopropyl pyridin-2-yl)-2-cyclo propylpiperazine-1-carboxylate)
(R)-特-丁基4-(5-溴-3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸鹽((R)-tert-butyl 4-(5-bromo-3-cyano-6-cyclopropylpyridin-2-yl)-2-cyclopropyl piperazine-1-carboxylate)《0.16公克，0.41毫莫耳》、2-氯-4-碘吡啶(2-chloro-4-iodopyridine)《0.15公克，0.62毫莫耳》、9毫克溴化亞銅(Cu(I)Br)《0.06毫莫耳》和12毫克2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮(2,2,6,6-tetramethyl heptane-3,5-dione)《0.06毫莫耳》、0.28公克碳酸銫(Cs2 CO3 )的一個混合物，在4毫升DMSO中於微波下加熱30分鐘。混合物冷卻至室溫，然後用水清洗，並用矽凝膠管柱層析法《DCM：MeOH=20：1》純化，得到0.10公克的一個黃色固體的(2) 《52%產率》。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 486.0(M+H)+ 。
步驟S’： (R)-5-(2-氯吡啶-4-氧基)-6-環丙基-2-(3-環丙基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(2-chloropyridin-4-yloxy)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
((R)-特-丁基4-(5-(2-氯吡啶-4-氧基)-3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸鹽((R)-tert-butyl 4-(5-(2-chloropyridin-4-yloxy)-3-cyano-6-cyclopropyl pyridin-2-yl)-2-cyclo propylpiperazine-1-carboxylate)《0.10公克，0.21毫莫耳》和TFA《0.35毫升》的一個混合物，在DCM《10毫升》中攪拌2小時，然後移除溶劑，用碳酸氫鈉溶液鹼化殘留物，再用DCM《10毫升》萃取，分離有機相層並濃縮，得到一個黃色固體(3) 《0.075公克，0.19毫莫耳，粗產率90%》。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 397.1(M+H)+ 。
步驟T’： (R)-5-(2-氯吡啶-4-氧基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(2-chloropyridin-4-yloxy)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物694 》
(R)-5-(2-氯吡啶-4-氧基)-6-環丙基-2-(3-環丙基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(2-chloropyridin-4-yloxy)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《0.35公克，0.88毫莫耳》、3-羥基丙醯酸鈉(sodium 3-hydroxypropanoate)《0.10公克，0.88毫莫耳》、HATU《0.50公克，1.32毫莫耳》和0.23公克DIEA《1.76毫莫耳》的一個混合物，在8毫升DMF中攪拌4小時，然後加入6毫升水將混合物淬熄冷卻，再用醋酸乙酯萃取《15毫升× 2次》，合併有機層並濃縮，得到一個黃色油狀產物，再用矽凝膠色層分析法《DCM：MeOH=20：1》進一步純化，，得到0.10公克的黃色固體的產物《52%產率》。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.30(d,J=5.6 Hz,1H)、7.48-7.49(m,0.5H)、6.81(dt,J=5.6,2.0 Hz,2H)、4.70(s, 1H)、4.41(d,J=13.0 Hz,1H)、4.29(d,J=13.0 Hz,1H)、4.12(dd,J=18.6,7.4 Hz,1H)、3.93(s,2H)、3.84-3.67(m,1H)、3.18(d,J=12.8 Hz,1H)、3.13-2.99(m,1H)、2.61(s,2H)、2.32-2.22(m,0.5H)、2.02(t,J=4.6 Hz,1H)、1.35(s,1H)、1.29(d,J=9.4 Hz,3H)、1.14(dd,J=7.4,3.0 Hz,2H)、1.04(dt,J=7.9,3.1 Hz,2H)、0.66-0.67(m,2H)、0.46-0.51(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 468.1(M+H)+ 。
步驟U’： (R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基吡啶-4-氧基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinylpyridin-4-yloxy)nicotinonitrile)《化合物692 》
(R)-5-(2-氯吡啶-4-氧基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(2-chloropyridin-4-yloxy)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)(4) 0.35公克《0.75毫莫耳》、乙烯三氟硼酸鉀(potassium trifluoro(vinyl)borate)《0.15公克，1.1毫莫耳》、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl2 (dppf))《80毫克，0.075毫莫耳》和DIEA《0.24毫升，1.5毫莫耳》的一個混合物，在異丙醇(isoptopanol)中加熱並於但迄環境下在85℃迴流5小時。然後減壓下將混合物濃縮，得到一個黃色固體，用矽層析法《PE/EA/MeOH=150/120/8》再進一步加以純化，得到0.19公克的白色固體的產物《55%產率》。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.47(d,J=5.6 Hz,1H)、7.48-7.49(m,0.5H)、6.86(d,J=2.3 Hz,1H)、6.77(dd,J=17.4,10.8 Hz,1H)、6.66(dd,J=5.6,2.4 Hz,1H)、 6.22(dd,J=17.4,0.9 Hz,1H)、5.53(dd,J=10.8,0.8 Hz,1H)、4.68(d,J=11.7 Hz,1H)、4.38(d,J=12.9 Hz,1H)、4.30-4.22(m,1H)、4.15-4.04(m,1H)、3.92(s,2H)、3.75(d,J=20.7 Hz,1H)、3.47(d,J=21.7 Hz,1H)、3.25-3.12(m,1H)、3.09-2.95(m,1H)、2.60(s,2H)、2.32-2.22(m,0.5H)、2.11-2.05(m,1H)、1.37(d,J=20.5 Hz,1H)、1.27(d,J=2.0 Hz,1H)、1.16-1.10(m,2H)、1.01(ddd,J=10.1,6.7,3.3 Hz,2H)、0.65(t,J=33.7 Hz,2H)、0.45-0.48(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 460.1(M+H)+ 。
通用程序9：
核心化合物7-1《120毫克，0.295毫莫耳》和氨(amine)《0.295毫莫耳》溶解於甲苯(toluene)中《2毫升》，於氮氣環境下，將磷酸鉀(K3 PO4 )《125.0毫克，0.590毫莫耳》、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)[催化劑]和三(二亞苄基丙酮)二鈀(Tris(dibenzylidene acetone)dipalladium(0)；Pd2 (dba)3 )[催化劑]加入前述混合物中，在120℃振搖混合物16小時，用製備高效液相層析(Prep-HPLC)純化粗產物。
實施例15：構建嵌段合成
構建嵌段1：(R)-2-環丙基哌嗪((R)-2-cyclopropylpiperazine)
步驟1：
水《1250毫升》有(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹唑啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinazolin-5-yl)nicotinonitrile)《100公克，0.87莫耳》的一個溶液中，在室溫加入碳酸氫鈉《175公克，2.08莫耳》，然後加入THF《1250毫升》有二碳酸二特丁酯((Boc)2 O；Boc Anhydride)的溶液，並使反應混合物加熱迴流一整夜。然後將所生成的混合物濃縮，在減壓下除去THF，加入醋酸乙酯《1250毫升》捯殘留物中，將所生成的混合物冷卻到5℃，在用飽和碳酸氫鈉水溶液調整酸鹼值至3。分離各層相，水層用醋酸乙酯萃取《1000毫升× 3次》。合併醋酸乙酯層，用水和鹽水清洗，經過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到(R)-2-(特-丁氧基羰基氨基)-2-環丙基醋酸((R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-cyclopropylacetic acid)《165公克，產率88%》。1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )400MHz》δ：3.16-3.14(d,J=8.8, 1H)、1.11(s,9H)、0.73-0.78(m,1H)、0.28-0.2(m,3H)、0.18-0.15(m,1H)100ee%。
步驟2：
(R)-2-(特-丁氧基羰基氨基)-2-環丙基醋酸((R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-cyclopropylacetic acid)《129公克，0.6莫耳》和三乙胺《67公克，0.66莫耳》在DCM《1000毫升》中的一個混合物，於0℃-5℃攪拌1小時以上，加入異丁基氯甲酸(Isobutyl chloroformate)《81.6公克，0.6莫耳》，然後該反應混合物於0℃-5℃攪拌1小時。又另一個燒瓶，甘氨酸甲酯鹽酸鹽(glycine methyl ester hydrochloride)《82.8公克，0.66莫耳》、三乙胺《73公克，0.72莫耳》和DCM《1000毫升》的一個混合物，攪拌1小時，然後將混合物以2小時加入燒瓶中，完成加入後，混合物攪拌一整夜、於室溫攪拌40小時，然後用水和鹽水清洗，經過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，殘留物用管柱層析法純化，得到白色固體的(R)-甲基2-(2-(特-丁氧基羰基氨基)-2-環丙基乙醯氨基)醋酸鹽((R)-methyl 2-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-cyclopropyl acetamido)acetate)《100公克，產率58%》。100ee%。1 H核磁共振《二甲基亞碸重氫取代物(DMSO-d6 )400MHz》δ：8.2-8.16(t,J=5.6,1H)、6.66-6.86(d,J=8.8,9H)、3.71-3.92(m,2H)、3.62(s,3H)、3.46-3.51(t,J=8.4,1H)、1.36(s,9H)、0.97-1.01(m,1H)、0.38-0.44(m,3H)、0.25-0.28(m,1H)。
步驟3：
DCM《1740毫升》中有(R)-甲基2-(2-(特-丁氧基羰基氨基)-2-環丙基乙醯氨基)醋酸鹽((R)-methyl 2-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-cyclopropyl acetamido)acetate)《290公克，1.014莫耳》的一個溶液，於0℃逐滴加入TFA《870毫升》，將反應溶液在室溫攪拌一整夜，所生成的溶液在減壓下濃縮，得到(R)-甲基2-(2-氨基-2-環丙基乙醯氨基)醋酸鹽((R)-methyl 2-(2-amino-2-cyclopropylacetamido)acetate)《511公克，粗產物》。
步驟4：
甲醇《1250毫升》中有(R)-甲基2-(2-氨基-2-環丙基乙醯氨基)醋酸鹽((R)-methyl 2-(2-amino-2-cyclopropylacetamido)acetate)《255.5公克，粗產物，0.507莫耳》的一個溶液，於0℃逐滴加入三乙胺《750毫升，10.78莫耳》。然後在室溫將反應溶液攪拌二日，過濾所生成的混合物，再用甲基特丁基醚(MTBE；Methyl Tertiary Butyl Ether)清洗沉澱，再以超高真空(high vacuum)乾燥，得到(R)-3-環丙基哌嗪-2,5-二酮((R)-3-cyclopropylpiperazine-2,5-dione)《60公克，產率76.9%》。1 H核磁共振《二甲基亞碸重氫取代物(DMSO-d6 )400MHz》δ：7.98(s,1H)、7.74(s,1H)、3.68-6.64(d,J=17.6,1H)、3.30-3.36(m,1H)、2.9-2.93(dd,J=3.2,1H)、0.87-0.92(m,1H)、0.21-0.27(m,3H)、0.18-0.21(m,1H)。
步驟5：
THF《1000毫升》中有(R)-3-環丙基哌嗪-2,5-二酮((R)-3-cyclopropylpiperazine-2,5-dione)《30公克，0.195毫莫耳》的一個懸浮 液混合物，於0℃以1.5小時以上分次加入部分的氫化鋁鋰(AlLiH4 )《45公克，1.184莫耳》。然後將反應混合物加熱至70℃過夜。冷卻後，於0℃逐滴加入水《45毫升》，再於0℃逐滴加入氫氧化鉀溶液《45毫升，1%》。過濾所生成的混合物，再用醋酸乙酯和甲醇《3：1》清洗殘留物，減壓下濃縮濾液，得到粗產物。然後用DCM清洗粗產物，減壓下濃縮濾液，得到(R)-2-環丙基哌嗪((R)-2-cyclopropylpiperazine)《18.5公克，產率75.5%》。99.5%。1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )，400MHz》δ：2.9-2.96(m,1H)、2.8-2.88(m,1H)、2.7-2.8(m,1H)、2.55-2.68(m,2H)、2.4-2.5(q,J=10.4,1H)、1.65-1.73(m,1H)、0.55-0.67(m,1H)、0.35-0.45(m,2H)、0.05-0.25(m,2H)。
構建嵌段2：2-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪(2-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazine)
步驟1：
5毫升水和5毫升THF中有2-氨基-4,4,4-三氟丁酸《450毫克，3毫莫耳》的一個溶液，加入碳酸氫鈉《504毫克，6毫莫耳》，然後再加入一個二碳酸二特丁酯(di-tert-butyl dicarbonat)的THF《3毫升》溶液。所生成的混合物在80℃攪拌一整夜，移除THF後，倒進水中，並用二氯甲烷萃取。將有機層合併，經過無水硫酸鈉乾燥、在真空濃縮。得到723毫克的2-(特-丁氧基 羰基氨基)-4,4,4-三氟丁酸(2-(tert-butoxycarbonylamino)-4,4,4-trifluorobutanoic acid)的粗產物，並且未再進一步純化、直接使用於後續反應。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值258，結果值258。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：5.25(d,J=7.8 Hz,1H)、4.40-4.67(m,1H)、2.60-2.90(m,2H)、1.46(s,9H)。
步驟2：
在一個25毫升的圓底燒瓶中，放入5毫升二氯甲烷中有2-(特-丁氧基羰基氨基)-4,4,4-三氟丁酸(2-(tert-butoxycarbonylamino)-4,4,4-trifluorobutanoic acid)《723毫克，2.8毫莫耳》、三乙胺《560毫克，5.6毫莫耳》、氯甲酸異丁酯(isobutyl carbonochloridate)《380毫克，2.8毫莫耳》的混合物，所生成的混合物再是溫攪拌一整夜，然後用飽和碳酸氫鈉和鹽水清洗，經過硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，得到900毫克的甲基2-(2-(特-丁氧基羰基氨基)-4,4,4-三氟丁醯胺)醋酸酯(methyl 2-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-4,4,4-trifluorobutanamido)acetate)的粗產物，並且未再進一步純化地使用於後續步驟。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值329.1，結果值329.0。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.11(br.s.,1H)、5.28(br.s.,1H)、4.44-4.67(m,1H)、3.84-4.07(m,2H)、3.69-3.83(s,3H)、2.72-2.95(m,1H)、2.42-2.64(m,1H)、1.38-1.50(m,9H)。
步驟3：
5毫升1,2-氯苯(1,2-dichlorobenzene)中有甲基2-(2-(特-丁氧基羰基氨基)-4,4,4-三氟丁醯胺)醋酸酯(methyl 2-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-4,4,4-trifluorobutanamido)acetate)《900毫克， 2.7毫莫耳》的一個混合物，加熱至180℃一整夜，將混合物冷卻，並加入MTBE《5毫升》，形成一個棕黃色沉澱。取出沉澱物，用MTBE清洗並風乾，得到200毫克的3-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-2,5-二酮(3-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazine-2,5-dione)《200毫克，1毫莫耳》。1 H核磁共振《二甲基亞碸重氫取代物(DMSO-d6 )》δ：8.28(d,J=9.3 Hz,2H)、4.00-4.26(m,1H)、3.68-3.87(m,2H)、2.66-2.88(m,2H)。
步驟4：
在燒瓶中加入3-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-2,5-二酮(3-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazine-2,5-dione) 《200毫克，1毫莫耳》在THF《5毫升》中的混合物，然後在氮氣環境、0℃下，逐滴加入LAH《2.5毫升，6毫莫耳》，將混合務加熱至65℃經一整夜。反應後，冷卻混合物。加入0.23毫升水，接著加入0.2 x3毫升的10%氫氧化鈉和0.46毫升水，然後過濾混合物。用醋酸乙酯清洗沉澱物，將有機相層濃縮，得到140毫克的2-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪(2-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazine)，並且未再進一步純化地使用。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：2.75-3.02(m,7H)、2.52(dd,J=11.7,9.9 Hz,1H)、2.10-2.17(m,2H)。
構建嵌段3：2-(二氟甲基)哌嗪(2-(difluoromethyl)piperazine)
40毫升乙醇中有1,4-二苄基-2-(二氟甲基)哌嗪(1,4-dibenzyl-2-(difluoromethyl)piperazine)《依據『Synthetic Communications ,2011 ，卷41，期14，2031-2035』所合成》《80毫克，0.253毫莫耳》的一個溶液，加入氫氧化鈀炭(Pd(OH)2 /C)《15毫克》，將所生成的混合物在室溫於50賽(Psi)之下氫化(hydrogenated)二日。過濾反應混合物，將濾液濃縮，得到2-(二氟甲基)哌嗪(2-(difluoromethyl)piperazine)，不再進一步純化就直接使用。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 137.1(M+H)+ 。
構建嵌段4：6-氟-1,4-二氮雜環庚烷(6-fluoro-1,4-diazepane)
步驟1：
5毫升DCM中有1,4-二對甲基-1,4-二氮雜環庚-6-醇(1,4-ditosyl-1,4-diazepan-6-ol)《依據『Synthesis ,2003 ,2 ,223-226』所合成》《200毫克，0.47毫莫耳》的一個溶液，加入DAST《190毫克，1.18毫莫耳》，所生成的混合物在室溫攪拌一整夜，用碳酸氫鈉水溶液將反應混合物淬熄冷卻，水層用DCM萃取，將有機相層合併，乾燥並濃縮。殘留物用製備薄層層析法純化，得到6-氟-1,4-二對甲基-1,4-二氮雜環庚烷(6-fluoro-1,4-ditosyl-1,4-diazepane)《120毫克》。1 H核磁共振《氘代氯仿 (CHLOROFORM-d)》δ：7.66-7.71(m,4H)、7.34(d,J=8.0 Hz,4H)、5.02-4.92(m,1H)、3.60(dd,J=18.1,5.3 Hz,4H)、3.34-3.53(m,4H)、2.46(s,6H)。
步驟2：
醋酸-氫溴酸(HOAc-HBr)《3毫升，30%重量比》中有6-氟-1,4-二對甲基-1,4-二氮雜環庚烷(6-fluoro-1,4-ditosyl-1,4-diazepane)《82毫克，0.19毫莫耳》的一個懸浮液，在一個壓力管(pressure tube)中用微波照射(microwave irradiation)加熱至100℃ 3分鐘，真空下移除溶劑，殘留物用乙醚(Et2 O)研製、並用乙醚清洗，得到6-氟-1,4-二氮雜環庚烷(6-fluoro-1,4-diazepane)，不再進一步純化就直接使用。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 119.1(M+H)+ 。
構建嵌段5：6-氟-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(6-fluoro-2-methyl-1,4-diazepane)
步驟1：
從2-甲基-1,4-二對甲基-1,4-二氮雜環庚-6-醇(2-methyl-1,4-ditosyl-1,4-diazepan-6-ol)《120毫克》，藉由與6-氟-1,4-二對甲基-1,4-二氮雜環庚烷(6-fluoro-1,4-ditosyl-1,4-diazepane)相同的方法，得到6-氟-2-甲基-1,4-二對甲基-1,4-二氮雜環庚烷(6-fluoro-2-methyl-1,4-ditosyl-1,4-diazepane)《依據『Synthesis ,2003 ,2 ,223-226』所合成》《200毫克，0.47毫莫耳》。1 H核 磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.62-7.75(m,4H)、7.30-7.37(m,4H)、5.00-4.84(m,1H)、4.09-4.37(m,2H)、3.73-3.95(m,1H)、3.37-3.62(m,2H)、3.12-3.32(m,1H)、3.05(ddd,J=13.6,7.2,4.0 Hz,1H)、2.43-2.46(m,6H)、1.05-1.14(m,3H)。
步驟2：
藉由與6-氟-1,4-二對甲基-1,4-二氮雜環庚烷(6-fluoro-1,4-ditosyl-1,4-diazepane)相同的方法，從得到6-氟-2-甲基-1,4-二對甲基-1,4-二氮雜環庚烷(6-fluoro-2-methyl-1,4-ditosyl-1,4-diazepane)得到6-氟-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(6-fluoro-2-methyl-1,4-diazepane)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 133.1(M+H)+ 。
構建嵌段6：2-(氧雜環丁-2-基)醋酸(2-(oxetan-2-yl)acetic acid)
步驟1：
3-丁烯-1-醇(3-buten-1-ol)《18.03公克，0.25莫耳》、TEA《2.4毫升，0.02莫耳》、和氫氧化鈉《15公克，0.38莫耳》在己烷(hexane)《200毫升》中的一個混合物，於50℃攪拌0.5小時，然後以0.5小時的時間，逐滴加入溴化苄(Benzyl bromide)《32.7毫升，0.27莫耳》在己烷《50毫升》》中的 混合物，然後將反應混合物加熱迴流一整夜《油溫85℃》。過濾移除沉澱，並用醋酸乙酯清洗二次，合併起來的有機相層用鹽水清洗，經過硫酸鈉乾燥，這樣得到的產物已足夠純化供下一步反應步驟使用。產率：38.21公克，94.2%，無色油狀物。1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：.46-7.29(m,6H)、5.89(ddt,J =17.0,10.1,6.7 Hz,1H)、5.21-5.03(m,2H)、4.56(s,2H)、3.57(t,J =6.8 Hz,2H)、2.43(qd,J =6.7,1.1 Hz,2H)。
步驟2：
二氯甲烷(dichloromethane)《400毫升》中有((丁-3-烯-1-氧基)甲基)苯(((but-3-en-1-yloxy)methyl)benzene)《38.21公克，0.24莫耳》的溶液，在零下20℃加入間氯過氧苯甲酸(mCPBA；m-Chloroperoxybenzoic acid)《77.15公克，0.38莫耳》作為固體成分。然後，使所生成的懸浮液回溫至室溫並攪拌一整夜，將沉澱過濾除去，並用二氯甲烷清洗。然後，合併起來的有機相層用飽和碳酸氫鈉和無水亞硫酸鈉(Na2 SO3 )和鹽水清洗，減壓下移除溶劑，產生白色沉澱，加入更多的正己烷並過濾除去最大量的出現的白色沉澱，此過程重複進行三次，將粗產物放入矽凝膠管柱層析法，使用醋酸乙酯和石油醚的混合物《EtOAc：PE=1/50至1/5》作為沖提液，得到標題化合物。產率：35.26公克，84.0%，淺黃色油狀物。1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：7.41-7.29(m,5H)、4.56(s,2H)、3.73-3.59(m,2H)、3.15-3.06(m,1H)、2.85-2.77(m,1H)、2.55(dd,J=5.0,2.7 Hz,1H)、1.95(dddd,J=13.4,7.2,6.2,4.7 Hz,1H)、1.81(dq,J=14.3,5.9 Hz,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 220.0(M+CH3 CN)+ 。
步驟3：
在一個圓底燒瓶中放入醋酸《60.1毫克，1.0莫耳%》的甲苯《20毫升》溶液，在室溫加入Jacobsen salen Co(II)catalyst《0.30公克，0.5莫耳%》，且生成的溶液在室溫攪拌0.5小時，而燒瓶開口在空氣中以吸收氧氣，減壓下移除蒸發物，生成一個暗色固體。加入消旋環氧化物(Racemic epoxide)《17.82公克，100毫莫耳》，然後在0℃再逐滴加入蒸餾水《1.0毫升，56毫莫耳》，讓所生成的反應混合物回溫至室溫、並在室溫攪拌一整夜，用正-己烷稀釋反應混合物，然後通過一個矽藻土(celite)墊子。用石油醚得到環氧化物而用一個甲醇與二氯甲烷的混合物《1/30》得到二醇(diol)，將所得到的環氧化物《紅色油狀物》蒸餾，在145-165℃《油溫》得到所想要的產物；相同地，在185-205℃《油溫》得到二醇。環氧化物產率：7.83公克，43.9%；淺黃色油狀物。二醇產率：8.46公克，43.1%；亮黃色油狀物。對於手形環氧化物(chiral epoxide)，1 H核磁共振《400 MHz,CDCl3 》δ：7.41-7.29(m,5H)、4.56(s,2H)、3.73-3.59(m,2H)、3.15-3.06(m,1H)、2.85-2.77(m,1H)、2.55(dd,J =5.0,2.7 Hz,1H)、1.95(dddd,J =13.4,7.2,6.2,4.7 Hz,1H)、1.81(dq,J =14.3,5.9 Hz,1H).液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 220.0(M+CH3 CN)+ .對於手形二醇(chiral diol)，1 H核磁共振《400 MHz,CDCl3 》δ：7.41-7.29(m,5H)、4.53(s,2H)、3.94(s,1H)、3.86-3.41(m,5H)、3.18(s,1H)、1.91-1.66(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 219.0(M+H)+ 。ee>99%。
步驟4：
特-丁醇(tert-butoxide)《35毫升》中有特-丁醇鉀(potassium tert-butoxide)《1.68公克，15毫莫耳》和三甲基碘化亞碸(trimethyloxosulphonium iodide)《3.30公克，15毫莫耳》的一個混合物，在50℃攪拌1小時，將一個手形 環氧化物《0.89公克，5毫莫耳》的特-丁醇《15毫升》溶液逐滴加入，並保持溫度在50℃附近，然後，所生成的反應混合物在50℃攪拌一整夜，過濾移除沉澱，用醋酸乙酯清洗，有機相層合併起來，在減壓下乾躁並用醋酸乙酯稀釋，稀釋的溶液用鹽水清洗、再經硫酸鈉乾躁，用矽凝膠管柱層析法《醋酸乙酯：石油醚=1/10為沖提液》，將粗產物作成標題化合物，產率：0.55公克，57.7%；無色油狀物。1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：7.41-7.29(m,5H)、5.09-4.94(m,1H)、4.70(dd,J=14.0,7.8 Hz,1H)、4.62-4.38(m,3H)、3.67-3.51(m,2H)、2.72(dq,J=13.9,7.8 Hz,1H)、2.43(dt,J=10.7,7.6 Hz,1H)、2.16(td,J=13.3,5.8 Hz,1H)、2.02(td,J=13.6,6.0 Hz,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 234.1(M+CH3CN)+ 。ee>99%。
步驟5：
在甲醇《50毫升》和二氯甲烷《15毫升》中有(R)-2-(2-(苯氧基)乙基)氧雜環丁烷《4.35公克，22.63毫莫耳》和氫氧化鈀(palladium hydroxide on carbon)《20%，帶有50%水，0.80公克，2.5莫耳%》的一個混合物，在室溫伴隨氫氣輸入攪拌一整夜。通過一個矽藻土(celite)墊子的過濾，除去沉澱，並用二氯甲烷清洗。在30℃使用抽水機(water pump)將合併的有機相層乾躁，然後確認足夠純化以供下一步反應，產率：2.28公克，98.7%，無色油狀物。1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：5.09(qd,J =7.5,4.6 Hz,1H)、4.70(td,J =8.0,6.0 Hz,1H)、4.57(dt,J =9.1,5.9 Hz,1H)、3.82(ddd,J =11.8,7.3,4.6 Hz,1H)、3.74(ddd,J =11.1,6.5,4.9 Hz,1H)、3.11-2.77(m,1H)、2.77-2.62(m,1H)、2.45(ddt,J=11.0,9.1,7.4 Hz,1H)、2.13-1.98(m,1H)、1.91(ddt,J =14.3,7.3,4.7 Hz,1H)。ee>99%。
步驟6：
氧雜環丁烷《3.10公克，30.48毫莫耳》、過碘酸鈉(sodium periodate)《19.56公克，91.44毫莫耳》、水《30毫升》、乙腈《60毫升》和四氯化碳(carbon tetrachloride)《30毫升》的一個混合物，在0-5℃加入三氯化釕三水合(ruthenium trichloride plus three water)《79.7毫克，1莫耳%》，然後，讓所生成的混合物回溫至室溫並在此溫度攪拌2小時。通過一個矽藻土(celite)墊子的過濾，除去沉澱，並用二乙基醚清洗《約100毫升× 5次》。將合併的有機相層用鹽水清洗《50毫升× 3次》，然後在35℃使用抽水機(water pump)乾躁，再確認足夠純化以供下一步反應，產率：2.26公克，63.8%，亮黃色油狀物。1 H核磁共振《400 MHz，重氫甲醇(methanol-d4)》δ：5.26-5.15(m,1H)、4.69(ddd,J=8.3,7.8,5.9 Hz,1H)、4.58(dt,J=9.2,5.9 Hz,1H)、2.88-2.70(m,3H)、2.51(ddt,J=11.2,9.1,7.3 Hz,1H)。ee>99%。
構建嵌段7：5-溴異喹啉 2-氧化物(5-bromoisoquinoline 2-oxide)
二氯甲烷《20毫升》中有5-溴異喹啉《1.5公克，7.2毫莫耳》的一個溶液，在室溫一次性加入mCPBA《1.5公克，8.6毫莫耳》，在室溫攪拌該反應混合物2小時，然後用水《20毫升》和鹽水《20毫升》清洗混合物，通過硫酸鈉乾燥，移除溶劑，用矽凝膠管柱層析法《醋酸乙酯》將殘留物純化，得到0.97公克的淺黃色固體的標題化合物。1 H核磁共振《氘代氯仿 (CHLOROFORM-d)》δ：8.71-8.80(m,1H)、8.22(dd,J=7.3,1.5 Hz,1H)、8.06(d,J=7.3 Hz,1H)、7.81-7.91(m,1H)、7.70(d,J=8.2 Hz,1H)、7.43-7.54(m,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 222.9(M+H)+ 。
構建嵌段8：5-溴-1-氯異喹啉(5-bromoo-1-chloroisoquinoline)
氯仿(三氯甲烷，CHCl3 )《10毫升》中有5-溴異喹啉 2-氧化物(5-bromoisoquinoline 2-oxide)《0.4公克，2.4毫莫耳》的一個溶液，加入三氯氧磷(POCl 3 )《0.7毫升，3當量(eq)》，然後將混合物迴流2小時，冷卻至室溫後，反應混合物到進冰水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中合，在用醋酸乙酯萃取，移除榮記得到0.45公克粗產物，不再進一步純化就使用於下一步驟。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.33-8.44(m,2H)、8.02-8.08(m,1H)、8.00(d,J=5.6 Hz,1H)、7.52-7.61(m,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 242.9 (M+H)+ 。
構建嵌段9：5-溴-1-甲氧基異喹啉(5-bromo-1-methoxyisoquinoline)
甲醇《10毫升》中有5-溴-1-氯異喹啉(5-bromo-1-chloroisoquinoline)《1.2公克，5.0毫莫耳》的一個溶液，加入甲醇鈉(NaOMe；Sodium methoxide)《324毫克，6.0毫莫耳》，然後將混合物迴流2小時，移除溶劑，用矽凝膠管柱層析法《10-20%醋酸乙酯/石油醚》將殘留物純化，得到600毫克白色固體的標題化合物。1 H核磁共振《二甲基亞碸重氫取代物(DMSO-d6 )》δ：8.26(d,J=8.3 Hz,1H)、8.12(d,J=6.0 Hz,1H)、7.95(dd,J=7.5,1.0 Hz,1H)、7.58(d,J=6.0 Hz,1H)、7.41(t,J=7.9 Hz,1H)、4.17(s,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 237.0(M+H)+ 。
構建嵌段10：5-溴異喹啉-1-醇(5-bromoisoquinolin-1-ol)
水《10毫升》中有5-溴-1-氯異喹啉(5-bromo-1-chloroisoquinoline)《300毫克，1.2毫莫耳》的一個懸浮液，加入氫氧化鈉《240毫克，6毫莫耳》，然後將混合物迴流2小時，冷卻至室溫後，用2N鹽酸將混合物酸鹼值調整至7，過濾沉澱並乾燥之，得到205毫克的白色固體的粗產物，直接應用於下一個步驟。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 222.9(M+H)+ 。
構建嵌段11：5-溴異喹啉-1-羰腈(5-bromoisoquinoline-1-carbonitrile)
5-溴異喹啉 2-氧化物(5-bromoisoquinoline 2-oxide)《224毫克，1.0毫莫耳》、氰基磷酸二乙酯(diethyl phosphorocyanidate)《489毫克，3.0毫莫耳》和三乙胺(Et3N)《101毫克，1.0毫莫耳》在乙腈(CH3 CN)《5毫升》中的一個混合物，在一個微波爐中加熱至150℃ 1.5小時，冷卻至室溫後，將沉澱過濾並乾燥，得到110毫克的黃色固體的產物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.79(d,J=5.8 Hz,1H)、8.38(d,J=8.5 Hz,1H)、8.29(d,J=5.8 Hz,1H)、8.14(d,J=7.5 Hz,1H)、7.70(t,J=7.9 Hz,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 231.9(M+H)+ 。
構建嵌段12：5-溴-3-氯異喹啉(5-bromo-3-chloroisoquinoline)
步驟1：
乙腈(CH3 CN)《100毫升》中有1,3-二氯異喹啉《4公克，20.2毫莫耳》的一個溶液，加入硫酸《4毫升》，接著加入NBS《4.4公克，24.2毫莫耳》，在室溫，攪拌混合物90小時，然後過濾收集沉澱，用水清洗，乾燥，得到3.4公克的淺黃色固體的5-溴-1,3-二氯異喹啉 (5-bromo-1,3-dichloroisoquinoline)。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.33(d,J=8.5 Hz,1H)、8.03-8.10(m,2H)、7.56(dd,J=8.4,7.7 Hz,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 276.9(M+H)+ 。
步驟2：
醋酸《30毫升》和濃鹽酸《6毫升》中有5-溴-1,3-二氯異喹啉(5-bromo-1,3-dichloroisoquinoline)《3公克，10.8毫莫耳》的一個懸浮液，加入錫粉末(Sn powder)《3.86公克，32.4毫莫耳》，在60℃攪拌混合物20分鐘，再用氫氧化鈉溶液中和混合物，經過矽藻土過濾。用醋酸乙酯萃取濾液《30毫升× 2次》，移除溶劑，用矽凝膠管柱層析法《5-10%醋酸乙酯/石油醚》將殘留物純化，得到0.8公克的白色固體的5-溴-3-異喹啉(5-bromo-3-chloro isoquinoline)。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.04(s,1H)、8.04(s,1H)、7.90-8.02(m,2H)、7.47(t,J=7.9 Hz,1H)。
構建嵌段13：4-氯-2-乙烯基-1,7- 萘啶(4-chloro-2-vinyl-1,7-naphthyridine)
步驟1：
15毫升無水THF中有2-氨基菸酸乙酯(ethyl-2-aminonicotinate)《1公克，6.02毫莫耳》和醋酸乙酯《13公克，147.7毫莫耳》的一個溶液，在攪拌時分次以1分鐘時間加入特丁醇鈉(sodium tert-butoxide)《1.45公克，15.1毫莫耳》，所生成的混合物在室溫攪拌40分鐘、並在100℃攪拌4小時，然後 將反應冷卻至室溫並在真空蒸發，所留下的固體溶解於水《20毫升》，並用1.0M鹽酸水溶液中和至酸鹼值7，過濾所生成的固體並再真空乾燥一整夜，得到一個黃褐色固體的乙基 3-(3-乙醯氨基異菸鹼醯基)菸鹼酸酯(ethyl 3-(3-acetamidoisonicotinamido)isonicotinate)《0.58公克，59%》。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 329.1(M+H)+ 。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：11.96(s,1H)、10.74(br.s.,1H)、10.12(s,1H)、9.99(s,1H)、8.56(d,J=5.3 Hz,1H)、8.59(d,J=5.0 Hz,1H)、7.89-7.96(m,1H)、7.66(d,J=5.3 Hz,1H)、4.51(q,J=7.0 Hz,2H)、2.24-2.33(m,3H)、2.19(s,2H)、1.43-1.54(t,3H)。
步驟2：
三氯氧磷(phosphorus oxychloride)《2.5毫升》中有乙基 3-(3-乙醯氨基異菸鹼醯基)菸鹼酸酯(ethyl 3-(3-acetamidoisonicotinamido)isonicotinate)《400毫克，2.47毫莫耳》的一個攪拌過的溶液，加熱至120℃持續3小時，時間過後，將反應冷卻至室溫，在真空蒸發，所生成的殘留物用碳酸鈉水溶液小心地鹼化為酸鹼值大於10，然後過濾所生成的沉澱，用水清洗並在真空乾燥，得到2,4-二氯-1,7-萘啶(2,4-dichloro-1,7-naphthyridine)《200毫克，83%》。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.48(s,1H)、8.79(d,J=5.9 Hz,1H)、8.01(d,J=5.9 Hz,1H)、7.74(s,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 200(M+H)+ 。
步驟3：
於氮氣環境下，一個反應試管中有5毫克的[1,1‘-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀‧二氯甲烷(PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 )，加入3毫升異丙醇 (isopropanol)、1毫升水、93.6毫克《0.8毫莫耳》DIPEA、52毫克《0.39毫莫耳》乙烯三氟硼酸鉀(potassium vinyl trifluoroborate)和78毫克《0.39毫莫耳》2,4-二氯-1,7-萘啶(2,4-dichloro-1,7-naphthyridine)，將反應溶液在微波照射下加熱至100℃持續半小時，然後將反應混合物萃取至醋酸乙酯中，用水清洗數次，並以製備薄層色層分析法《石油醚：醋酸乙酯=1：1》純化，得到4-氯-2-乙烯基-1,7-萘啶(4-chloro-2-vinyl-1,7-naphthyridine)50毫克《66.8%》。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.51(d,J=0.6 Hz,1H)、8.70(d,J=5.6 Hz,1H)、7.98-8.04(m,1H)、7.89(s,1H)、7.02(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.41(d,J=17.6 Hz,1H)、5.83(d,J=11.2 Hz,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 191.6(M+H)+ 。
構建嵌段14：5-氯-2-乙烯基-喹喔啉(5-chloro-2-vinylquinoxaline)
步驟1：
50毫升二氯甲烷中有5-氯喹喔啉(5-chloroquinoxaline)《1.4公克，8.54毫莫耳》的一個溶液，加入mCPBA《1.62公克，9.39毫莫耳》，所生成的混合物在室溫攪拌一整夜。在移除二氯甲烷以後，所得到之粗產物用管柱層析法《100% DCM》純化，得到1.5公克的白色固體的5-氯喹喔啉 1-氧化物(5-chloroquinoxaline 1-oxide)。
步驟2：
5毫升氯仿中有5-氯喹喔啉 1-氧化物(5-chloroquinoxaline 1-oxide)《450毫克，2.5毫莫耳》的一個溶液，慢慢地加入三氯氧磷(POCl3 )《1.9公克，12.5毫莫耳》，所生成的混合物加熱至80℃並維持在80℃攪拌一整夜。在移除氯仿和剩餘的三氯氧磷以後，得到的粗產物用管柱層析法《5%石油醚/醋酸乙酯》純化，得到240毫克的白色固體的2,5-二氯喹喔啉(2,5-dichloroquinoxaline)。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值198，結果值199。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.89(s,1H)、7.98(d,1H)、7.92(d,1H)、7.76(t,1H)。
步驟3：
在一個燒瓶中，加入2,5-二氯喹喔啉(2,5-dichloroquinoxaline)《315毫克，1.59毫莫耳》、乙烯三氟硼酸鉀(potassium trifluoro(vinyl)borate)《234毫克，1.75毫莫耳》、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl2 (dppf))《130毫克，0.16毫莫耳》、碳酸鉀(K2 CO3 )《442毫克，3.18毫莫耳》、丙-2-醇(propan-2-ol)《4毫升》、和水《1毫升》，將混合物脫氣(degas)充氮，然後加熱至90℃同時攪拌3小時，薄層色層分析法《5%石油醚/醋酸乙酯》顯示起始原料已消耗並出現新點(new spot)。然後將混合物經過矽藻土過濾，沉澱餅用醋酸乙酯清洗，將過濾液在真空濃縮，殘留物用管柱層析法《1-5%石油醚/酯酸乙酯》純化，得到256毫克的白色固體的5-氯-2-乙烯基-喹喔啉(5-chloro-2-vinyl-quinoxaline)。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.10(s,1H)、8.02(d,1H)、7.85(d,1H)、7.71(t,1H)、7.09(q,1H)、6.57(d,1H)、5.89(d,1H)。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值190，結果值191。
構建嵌段15：2-((R)-4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(嗎啉-2-基)菸鹼腈(2-((R)-4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(morpholin-2-yl)nicotinonitrile)
步驟1：
在異丙醇(i-PrOH)和水中有7-2 《500毫克，1.28毫莫耳》、乙烯三氟硼酸鉀(Potassium vinyltrifluoroborate)《258毫克，1.93毫莫耳》、TEA《650毫克，6.4毫莫耳》和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2 )《52毫克，0.064毫莫耳》的一個混合物，在微波照射下、於100℃加熱0.5小時，將反應混合物濃縮並用管柱層析法《50%石油醚/醋酸乙酯》將殘留物純化，得到420毫克的(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-乙烯基菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-vinylnicotinonitrile)。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.80(s,1H)、6.99(dd,J=17.3,10.8 Hz,1H)、5.58(dd,J=17.3,0.8 Hz,1H)、5.36(dd,J=11.0,0.8 Hz,1H)、4.86(br.s.,0.5H)、4.53(br.s.,0.5H)、4.44(br.s.,0.5H)、 4.09-4.29(m,2.5H)、3.65(br.s.,0.5H)、3.41(br.s.,0.5H)、3.12-3.24(m,2H)、2.14-2.26(m,1H)、1.76(br.s.,1H)、1.25-1.42(m,3H)、1.10-1.17(m,2H)、0.96-1.10(m,4H)、0.82(dd,J=7.8,1.8 Hz,2H)。
步驟2：
10毫升乙腈(MeCN)中懸浮有(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-乙烯基菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-vinylnicotinonitrile)《200毫克，0.59毫莫耳》、N-(2-羥基乙基)-4-硝基苯磺胺(N-(2-hydroxyethyl)-4-nitrobenzenesulfonamide)《174毫克，0.71毫莫耳，依據Organic Letters,2011 ,13 ,# 4，頁728-731合成》、和NIS《159毫克，0.71毫莫耳》的混合物，在室溫攪拌2小時，在真空將混合物濃縮以後，用管柱層析法《50%石油醚/醋酸乙酯》將殘留物純化，得到100毫克的略有黃色的固體的N-(2-(1-(5-氰基-6-((R)-4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-環丙基吡啶-3-基)-2-碘乙氧基)乙基)-4-硝基苯磺胺(N-(2-(1-(5-cyano-6-((R)-4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl pyridin-3-yl)-2-iodoethoxy)ethyl)-4-nitrobenzenesulfonamide)。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.36-8.45(m,J=8.8 Hz,2H)、8.08-8.17(m,J=8.8 Hz,2H)、7.60(s,1H)、5.57(br.s.,1H)、4.83(br.s.,0.5H)、4.60-4.71(m,1H)、4.53(br.s.,0.5H)、4.40(br.s.,0.5H)、4.19-4.34(m,2.5H)、3.54-3.72(m,1H)、3.15-3.48(m,8H)、1.88-1.98(m,1H)、1.75(br.s.,1H)、1.34-1.40(m,3H)、1.00-1.18(m,6H)、0.81(d,J=7.8 Hz,2H)。
步驟3：
10毫升乙腈(MeCN)中有N-(2-(1-(5-氰基-6-((R)-4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-環丙基吡啶-3-基)-2-碘乙氧基)乙基)-4-硝基苯磺胺(N-(2-(1-(5-cyano-6-((R)-4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl pyridin-3-yl)-2-iodoethoxy)ethyl)-4-nitrobenzenesulfonamide)《100毫克，0.14毫莫耳》、碳酸鈣《97毫克，0.71毫莫耳》的一個混合物，在室溫攪拌一整夜。將混合物過濾以後，將該濾液濃縮，並用管柱層析法《50%石油醚/醋酸乙酯》將殘留物純化，得到66毫克淺黃色固體的2-((R)-4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(4-((4-硝基苯基)磺醯)嗎啉-2-基)菸鹼腈(2-((R)-4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(4-((4-nitrophenyl)sulfonyl)morpholin-2-yl)nicotinonitrile)。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.39-8.49(m,J=8.5 Hz,2H)、7.90-8.02(m,J=8.3 Hz,2H)、7.70(s,1H)、4.91(dd,J=10.2,2.1 Hz,1H)、4.84(br.s.,0.5H)、4.52(br.s.,0.5H)、4.42(br.s.,0.5H)、4.16(dd,J=11.8,2.5 Hz,4H)、3.86-4.00(m,2H)、3.76(d,J=11.5 Hz,1H)、3.61(br.s.,0.5H)、3.14-3.38(m,3H)、2.52-2.69(m,1H)、1.97-2.09(m,1H)、1.74(br.s.,1H)、1.28-1.48(m,3H)、1.19-1.25(m,2H)、1.11-1.19(m,2H)、1.04-1.11(m,2H)、0.81(d,J=7.5 Hz,2H)。
步驟4：
10毫升乙腈(MeCN)中有2-((R)-4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(4-((4-硝基苯基)磺醯)嗎啉-2-基)菸鹼腈(2-((R)-4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(4-((4-nitrophenyl)sulfonyl)morpholin-2-yl)nicotinonitrile)《50毫克，0.075毫莫 耳》、丁-1-硫醇(butane-1-thiol)《3 d》和一水合氫氧化鋰(LiOH.H2 O)《20毫克》的一個混合物，在室溫攪拌一整夜。將混合物過濾以後，將該濾液濃縮，並用管柱層析法《10% DCM/甲醇》將殘留物純化，得到21毫克淺黃色固體的2-((R)-4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(嗎啉-2-基)菸鹼腈(2-((R)-4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(morpholin-2-yl)nicotinonitrile)。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.81(br.s.,1H)、4.96(br.s.,1H)、4.34-4.63(m,1H)、4.14(br.s.,3H)、3.97(br.s.,1H)、3.46(br.s.,3H)、3.32(br.s.,2H)、3.09(br.s.,3H)、2.75(br.s.,1H)、2.09(br.s.,1H)、1.74(br.s.,1H)、1.26(br.s.,5H)、1.03(br.s.,4H)、0.80(br.s.,2H)。
構建嵌段16：5-氯-2-乙烯基喹唑啉(5-chloro-2-vinylquinazoline)
步驟1：
150毫升無水DNF中有1-氯-2-甲基-3-硝基苯《10.0公克，58.3毫莫耳》的一個溶液，加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1,1-dimethoxy-N,N-dimethylmethanamine)《21.0公克，175毫莫耳》。所生成的混合物在140℃攪拌16小 時，冷卻至0℃後，將混合物慢慢地加入碘酸鈉(NaIO4 )《37.4公克，175毫莫耳》在水與DMF的溶液中，將混合物再攪拌6小時。過濾混合物，用醋酸乙酯和水抽取分離濾液，將有機層用水清洗，並經硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到之粗產物再以管柱層析法純化，得到6.5公克2-氯-6-硝基苯甲醛(2-chloro-6-nitrobenzaldehyde)。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：10.39(s,1H)、7.95-8.04(m,1H)、7.74-7.80(m,1H)、7.64(t,J=8.0 Hz,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 186.0(M+H)+ 。
步驟2：
2-氯-6-硝基苯甲醛(2-chloro-6-nitrobenzaldehyde)《1公克，0.0054毫莫耳》的乙醇溶液，加入鐵《1.8公克，0.032毫莫耳》、醋酸《10毫升》和2N鹽酸水溶液《5毫升》，所生成的混合物在25℃攪拌2小時，過濾混合物，濾液用DCM和水抽取分離，將有機層用水和鹽水清洗，然後濃縮，在25℃下得到2-氨基-6-氯苯甲醛(2-amino-6-chlorobenzaldehyde)，不再進一步純化就應用於下一步驟。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 156.01(M+H)+ 。
步驟3：
萘(naphthalene)中有2-氨基-6-氯苯甲醛(2-amino-6-chlorobenzaldehyde)《2.8公克，0.018莫耳》、胍(guanidine)《3.43公克，0.36莫耳》、和碳酸鈉《3.82公克，0.36莫耳》的混合物，在180℃攪拌2小時，當冷卻至室溫以後，過濾混合物，並用水和DCM清洗固體，得到黃色固體的5-氯喹唑啉-2-胺鹽(5-chloroquinazolin-2-amine)，不再進一步純化就應用於下一步驟。1 H核磁共振《二甲基亞碸重氫取代物(DMSO-d6 )》δ：9.28(s,1H)、7.65(dd,J= 8.5,7.8 Hz,1H)、7.39(d,J=8.5 Hz,1H)、7.31(d,J=7.5 Hz,1H)、7.16(s,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 180.0(M+H)+ 。
步驟4：
在THF中有5-氯喹唑啉-2-胺鹽(5-chloroquinazolin-2-amine)《2.2公克，12.2毫莫耳》、硝酸異戊酯(isoamyl nitrite)《4.30公克，36.7毫莫耳》、碘化銅(CuI)《1.17公克，6.12毫莫耳》和二碘甲烷(CH2 I2 )《16.4公克，61.2毫莫耳》的混合物，在60℃攪拌72小時，當冷卻至室溫以後，過濾混合物，濾液用醋酸乙酯和水抽取分離，將有機層用水和鹽水清洗，經過硫酸鈉乾燥。然後將有機層濃縮，得到粗產物，再以管柱層析法純化，得到黃色固體的5-氯-2-碘喹唑啉(5-chloro-2-iodoquinazoline)。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.46(s,1H)、7.93(d,J=8.5 Hz,1H)、7.86(dd,J=8.5,7.5 Hz,1H)、7.72(dd,J=7.4,1.1 Hz,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 291.1(M+H)+ 。
步驟5：
二噁烷/水中有5-氯-2-碘喹唑啉(5-chloro-2-iodoquinazoline)《1.3公克，4.48毫莫耳》、三氟乙烯基硼酸鉀(potassium vinyltrifluoroborate)《600毫克，4.48毫莫耳》、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl2 (dppf))《165毫克，0.224毫莫耳》、和氟化銫(CsF；cesium fluoride)《2.04公克，13.4毫莫耳》的混合物，在80℃攪拌16小時。當冷卻至室溫以後，將混合物用醋酸乙酯和水抽取分離，將有機層用水和鹽水清洗，經過硫酸鈉乾燥，濃縮，粗產物用管柱層析法純化，得到500毫克的黃色固體的5-氯-2-乙烯基喹唑啉(5-chloro-2-vinyl duinazoline)。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》 δ：9.75(s,1H)、7.93(d,J=8.5 Hz,1H)、7.80(t,J=8.0 Hz,1H)、7.63(d,J=7.5 Hz,1H)、7.06(dd,J=17.2,10.4 Hz,1H)、6.85(dd,J=17.3,1.8 Hz,1H)、5.90(dd,J=10.5,1.5 Hz,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 191.0(M+H)+ 。
構建嵌段17：4-氯-2-乙烯基-1,8-萘啶(4-chloro-2-vinyl-1,8-naphthyridine)
步驟1：
250毫升DMF中有25公克的2-氨基菸鹼酸(2-aminonicotinic acid)《0.18莫耳》、25公克的碳酸鈣《0.18莫耳》的一個混合物，在140℃攪拌30分鐘，然後在冰浴(ice/H2 O)中冷卻至10℃，於10℃逐滴加入11毫升的甲基碘(MeI)《0.18莫耳》，在室溫攪拌混合物一整夜。將混合物過濾，濃縮濾液，將殘留物溶解於醋酸乙酯，然後通過一個矽凝膠墊再次過濾，將濾液濃縮，得到15公克的甲基 2-氨基菸鹼酯(methyl 2-aminonicotinate)。1 H核磁共振《400MHz；氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.67(d,J =7.0 Hz,1 H)、7.69(d,J =7.8 Hz,1 H)、7.60-7.44(m,1 H)、3.54(br.s.,3 H)。
步驟2：
醋酸乙酯/THF《150毫升/150毫升》中有甲基 2-氨基菸鹼酯(methyl 2-aminonicotinate)《7.48公克，49毫莫耳》的混合物，在室溫分批慢慢加入 13.8公克特-丁酸鉀(KtOBu)《123毫莫耳》，然後在室溫攪拌此混合物50分鐘，接著迴流4小時。等冷卻至室溫厚，將混合物濃縮，殘留物溶解於200毫升水中，用1N鹽酸調整酸鹼值並強力攪拌，使pH=7，所生成的懸浮液過濾，所得到之固體在真空乾燥，得到7公克的1,8-萘啶-2,4-二醇(1,8-naphthyridine-2,4-diol)。
步驟3：
80毫升三氯氧磷(POCl3 )中有8.0公克的1,8-萘啶-2,4-二醇(1,8-naphthyridine-2,4-diol)《49毫莫耳》的一個混合物，迴流1.5小時，減壓下移除剩餘的三氯氧磷，將殘留物慢慢倒入飽和碳酸氫鈉並強力攪拌，再以醋酸乙酯萃取混合物，然後將有機層經過硫酸鈉乾燥，乾燥後得到2公克的2,4-二氯-1,8-萘啶(2,4-dichloro-1,8-naphthyridine)，未再進一步純化就使用於下一個反應。1 H核磁共振《400MHz；氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.21-9.12(m,1 H)、8.59(dd,J =1.8,8.3 Hz,1 H)、7.67-7.58(m,2 H)。
步驟4：
異丙醇/水《3毫升/1毫升》中有100毫克的2,4-二氯-1,8-萘啶(2,4-dichloro-1,8-naphthyridine)《0.5毫莫耳》、68毫克乙烯三氟硼酸鉀《0.5毫莫耳》、130毫克DIPEA《1毫莫耳》的混合物，加入二[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)2 Cl2 )，然後在105℃於一個密封管子中攪拌混合物1小時。薄層色層分析法《石油醚：醋酸乙酯=3：1》顯示反應完全以後，混合物冷卻至室溫，通過一個矽藻土墊過濾，濃縮濾液得到120毫克的4-氯-2-乙烯基-1,8-萘啶(4-chloro-2-vinyl-1,8-naphthyridine)的粗產物，未再進一步純化就使用於下一個反應。1 H核磁共振《400MHz；氘代氯仿 (CHLOROFORM-d)》δ：9.17(dd,J =1.8,4.3 Hz,1 H)、8.58(dd,J =1.9,8.4 Hz,1 H)、7.62-7.49(m,2 H)、7.13-6.94(m,1 H)、6.52(d,J =17.6 Hz,1 H)、5.81(d,J =10.8 Hz,1 H)。
構建嵌段18：5-氯-3-乙烯基噠嗪(5-chloro-3-vinylpyridazine)
二噁烷/水《8毫升/2毫升》中有5-氯噠嗪-3-醇(5-chloropyridazin-3-ol)《500毫克，3.36毫莫耳》、乙烯三氟硼酸鉀《450毫克，3.36毫莫耳》、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀《124毫克，0.168毫莫耳》和氟化銫(CsF)《1.5公克，10.07毫莫耳》的混合物，在100℃攪拌16小時，以醋酸乙酯《50毫升》稀釋混合物，然後過濾。用醋酸乙酯《50毫升》和水《30毫升》將濾液淬取分離，有機層用水《30毫升》、鹽水清洗，並經硫酸鈉乾燥及濃縮，得到粗產物，再以製備薄層色層分析法純化，得到200毫克產物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.06(d,J=2.3 Hz,1H)、7.60(d,J=2.3 Hz,1H)、7.02(dd,J=17.8,11.0 Hz,1H)、6.32(d,J=17.6 Hz,1H)、5.77(d,J=10.9 Hz,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 141.0(M+H)+ 。
構建嵌段19及20：特-丁基 6-氯噠嗪-4-基氨基甲酸酯(tert-butyl 6-chloropyridazin-4-ylcarbamate)及特-丁基 5-氯噠嗪-3-基氨基甲酸酯 (tert-butyl 5-chloropyridazin-3-ylcarbamate)
甲苯(toluene)中有3,5-二氯噠嗪(3,5-dichloropyridazine)《400毫克，2.68毫莫耳》、BocNH2 《314毫克，2.68毫莫耳》、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl2 (dppf))《99毫克，0.134毫莫耳》、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)《155毫克，0.268毫莫耳》、和碳酸銫《2.61公克，8.05毫莫耳》的一個混合物，在80℃攪拌16小時，用醋酸乙酯《50毫升》稀釋混合物，然後過濾。用醋酸乙酯《50毫升》和水《30毫升》將濾液淬取分離，有機層用水《30毫升》、鹽水清洗，並經硫酸鈉乾燥及濃縮，得到粗產物，再以製備薄層色層分析法純化，得到150毫克產物19和120毫克產物20。
特-丁基 6-氯噠嗪-4-基氨基甲酸酯(tert-butyl 6-chloropyridazin-4-ylcarbamate)， 1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.86(d,J=2.0 Hz,1H)、8.37(d,J=2.3 Hz,1H)、8.12(br.s.,1H)、1.56(s,9H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 230.1(M+H)+ 。
特-丁基 5-氯噠嗪-3-基氨基甲酸酯(tert-butyl 5-chloropyridazin-3-ylcarbamate)， 1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.94(s,1H)、8.04(s,1H)、7.37(br.s.,1H)、1.48-1.63(s,9H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 230.1(M+H)+ 。
構建嵌段21：4-氯-6-乙烯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(4-chloro-6-vinyl -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine)
3毫升二噁烷/水《5：1》中有4,6-二氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶《20毫克，0.1毫莫耳》、乙烯三氟硼酸鉀《13毫克，0.1毫莫耳》、5毫克[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀‧二氯甲烷(PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 )和氟化銫(CsF)《45毫克，0.3毫莫耳》的溶液，在100℃攪拌1小時，然後用醋酸乙酯和水將混合物淬取分離，有機層用水《30毫升》、鹽水清洗，並濃縮，得到粗產物，再以管柱層析法純化，得到14毫克產物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：11.19(br.s.,1H)、7.39(br.s.,1H)、7.28(s,2H)、6.91(dd,J=17.3,10.9 Hz,1H)、6.62(br.s.,1H)、6.21(d,J=17.3 Hz,1H)、5.55(d,J=10.9 Hz,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 179.6(M+H)+ 。
構建嵌段22：2-乙烯基奈啶-5-基 三氟甲烷磺酸鹽(2-vinyl-1,7-naphthyridin-5-yl trifluoromethanesulfonate)
步驟1：
DMF《5毫升》中有5-(4-甲氧基苄氧基)-1,7-萘啶-2-醇《180毫克，0.64毫莫耳》的一個懸浮液，加入三氯氧磷(POCl3)《293毫克，1.92毫莫耳》，在45℃加熱混合物6小時，冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水中，用碳酸氫鈉中和，再用醋酸乙酯萃取《20毫升× 3次》，移除溶劑，得到150毫克的粗產物，不再純化就直接使用於下一步驟。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 300(M+H)+ 。
步驟2：
乙醇《5毫升》中有2-氯-5-(4-甲氧基苄氧基)-1,7-萘啶(2-chloro-5-(4-methoxybenzyloxy)-1,7-naphthyridine)《150毫克，0.5毫莫耳》的一個溶液，加入1N鹽酸《25毫升》，然後在90℃加熱混合物2小時，冷卻至室溫後，加入190毫克碳酸鉀、再加入10毫升甲醇，強力攪拌混合物1小時，同時加入矽凝膠，移除溶劑，用管柱層析法《5%甲醇/二氯甲烷》將殘留物純化，得到70毫克的產物《83%》。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 180(M+H)+ 。
步驟3：
二噁烷/水=5：1《5毫升/1毫升》中有2-氯-1,7-萘啶-5-醇(2-chloro-1,7-naphthyridin-5-ol)《70毫克，0.39毫莫耳》、乙烯三氟硼酸鉀《104毫克，0.78毫莫耳》、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl2 (dppf))《32毫克，0.039毫莫耳》和氟化銫(CsF)《119毫克，0.78毫莫耳》的混合物，注滿氮氣3次，然後在100℃加熱混合物2小時，移除溶劑，用管柱層析法《5%甲醇/二氯甲烷》將殘留物純化，得到30毫克的產物《45%》。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 173(M+H)+ 。
步驟4：
二氯甲烷(dichloromethane)《3毫升》中有2-乙烯基-1,7-萘啶-5-醇(2-yinyl-1,7-naphthyridin-5-ol)《30毫克，0.17毫莫耳》和三乙胺(Et3 N)《35毫克，0.34毫莫耳》的一個溶液，在0℃加入三氟甲磺酸酐(Tf2 O)《59毫克，0.21毫莫耳》。然後將溫度提升至室溫並攪拌2小時，移除溶劑，用製備薄層層析法《醋酸乙酯/石油醚=3/7》將殘留物純化，得到10毫克的標題化合物《20%》。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 305(M+H)+ 。
構建嵌段23：4-氯-1-甲基-6-乙烯基-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶(4-chloro-1-methyl-6-vinyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine)
二噁烷/水=5：1《10毫升/2毫升》中有4,6--二氯-1-甲基-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶(4,6-dichloro-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine)《0.8公克，4.0毫莫耳》、乙烯三氟硼酸鉀《540毫克，4.0毫莫耳》、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl2 (dppf))《98毫克，0.12毫莫耳》和氟化銫(CsF)《1.22公克，8毫莫耳》的混合物，注滿氮氣3次，然後在100℃加熱混合物2小時，移除溶劑，用管柱層析法《30%醋酸乙酯/石油醚》將殘留物純化，得到500毫克的標題化合物《65%》。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.03(s,1H)、7.24(s,1H)、6.89(dd,J=17.5,10.7 Hz,1H)、6.36(d,J=17.3 Hz,1H)、5.64(d,J=10.9 Hz,1H)、4.16(s,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 193(M+H)+ 。
構建嵌段24：7-溴-2-乙烯基喹啉(7-bromo-2-vinylquinoline)
步驟1：
7-溴喹啉 1-氧化物(7-bromoquinoline 1-oxide)：
20毫升DCM中有7-溴喹啉(7-bromoquinoline)《1.04公克，5毫莫耳》的一個溶液，在室溫加入間氯過氧苯甲酸(m-Chloroperbenzoic acid)《1.01公克，5毫莫耳》，然後在室溫攪拌反應混合物一整夜。當液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)顯示反應已完全以後，將混合物倒入水中並用二氯甲烷萃取，有機層合併，經過無水硫酸鈉乾燥，並在真空濃縮。用管柱層析法《己烷/醋酸乙酯=3/1》得到1.0公克的白色固體的標題化合物。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 225.1(M+H)+ 。
步驟2：
7-溴-2-氯喹啉(7-bromo-2-chloroquinoline)：
20毫升氯仿(chloroform)中有7-溴喹啉 1-氧化物(7-bromoquinoline 1-oxide)《1.0公克，4.5毫莫耳》的一個溶液，在室溫加入三氯氧磷(Phosphorus oxychloride)《3.42公克，22毫莫耳》，然後反應混合物加熱迴流3小時。當液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)顯示反應已完全以後，將混合物倒入 水中並用二氯甲烷萃取，有機層合併，經過無水硫酸鈉乾燥，並在真空濃縮。用管柱層析法《己烷/醋酸乙酯=3/1》得到0.75公克的白色固體的標題化合物。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 244.1(M+H)+ 。
步驟3：
7-溴-2-乙烯基喹啉(7-bromo-2-vinylquinoline)：
1,4-二噁烷《10毫升》中有7-溴-2-氯喹啉(7-bromo-2-chloroquinoline)《0.75公克，3毫莫耳》的一個溶液，加入乙烯三氟硼酸鉀《0.42公克，3毫莫耳》、二(三苯基膦)鈀二氯(dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II))《143毫克》和氟化銫《1.40公克，9毫莫耳》，於氮氣中在100℃攪拌混合物10小時，然後用醋酸乙酯和水清洗混合物，分離有機層，用鹽水清洗，經過硫酸鎂乾燥，再蒸發。殘留物用矽凝膠管柱層析法《己烷/醋酸乙酯=4/1》純化，得到0.42公克的白色固體的標題化合物。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 234.9(M+H)+ 。
構建嵌段25：(R)-2-(四氫呋喃-2-基)乙酸((R)-2-(tetrahydrofuran-2-yl)acetic acid)
步驟1：
(R)-2-(2-(苄氧基)乙基)四氫呋喃( (R)-2-(2-(benzyloxy)ethyl)tetrahydrofuran)：
二甘醇二甲醚《15毫升》中有1.28公克氫化鈉(NaH)《52毫莫耳》的懸浮液，在室溫仔細攪拌。將混合物慢慢加熱至120℃，然後一整份地加入二甘醇二甲醚《3毫升》中有化合物1 《構建嵌段6流程圖的步驟4之產物》《1公克，5.2毫莫耳》之混合物。反應混合物在攪拌4小時，冷卻，小心地用水淬熄分離，並用正己烷萃取3次。萃取液合併起來，用水和鹽水清洗，經過硫酸鈉乾燥，移除溶劑，再以矽凝膠管柱層析法純化，得到化合物2 《0.5公克，46%》。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.34-7.42(m,4H)、7.26-7.34(m,1H)、4.43-4.63(m,2H)、3.91-4.05(m,1H)、3.83-3.91(m,1H)、3.74(td,J=7.9,6.5 Hz,1H)、3.62(t,J=6.6 Hz,2H)、1.96-2.05(m,1H)、1.73-1.95(m,4H)、1.52(dd,J=11.9,8.7 Hz,1H)。
步驟2：
(R)-(2-四氫呋喃-2-基)乙醇( (R)-2-(tetrahydrofuran-2-yl)ethanol)：
甲醇《15毫升》中有化合物2 《0.3公克，1.45毫莫耳》的溶液，加入10%氫氧化鈀炭(Pd(OH)2 /C)《20毫克》，反應混合物灌注氫氣並在氫氣環境下攪拌2小時，用甲醇為沖提液，將黑色懸浮液通過一個矽藻土的塞子(plug)，然後濃縮該溶液，生成無色油狀物的預期產物《0.15公克，89%》。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：4.00-4.08(m,1 H)、3.86-4.00(m,1 H)、3.66-3.86(m,3 H)、2.87(br.s.,1 H)、1.98-2.10(m,1 H)、1.84-1.98(m,2 H)、1.70-1.84(m,2 H)、1.46-1.63 ppm(m,1 H)。
步驟3：
(R)-(2-四氫呋喃-2-基)乙酸( (R)-2-(tetrahydrofuran-2-yl)acetic acid)：
化合物3 《0.15公克，1.3毫莫耳》、過碘酸鈉(sodium periodate)《0.72 公克，2.6毫莫耳》、水《10毫升》、乙腈《20毫升》和四氯化碳(carbon tetrachloride)《20毫升》的一個混合物，在0-5℃加入三氯化釕(ruthenium trichloride)《29毫克，10莫耳%》。其後，讓所生成的混合物回溫至室溫，並在此溫度攪拌2小時，藉由通過一個矽藻土墊的過濾移除沉澱，並用二乙醚(diethylether)清洗《約100毫升× 3次》，然後在減壓下乾燥，德島化合物4 《60毫克，約含有8%副產品》。
1H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：4.19-4.33(m,1 H)、3.89-4.06(m,1 H)、3.83(td,J=7.8,6.5 Hz,1 H)、2.62(dd,J=6.5,1.5 Hz,2 H)、2.07-2.23(m,1 H)、1.89-2.06(m,2 H)、1.54-1.72(m,1 H)。
實施例16：以下化合物係依照與化合物273相似的方法製造。
(R)-5-(2-氰基苯基)-6-環丙基-2-(3-異丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(2-cyanophenyl)-6-cyclopropyl-2-(3-isopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物274；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.76-7.82(m,1H)、7.69(td,J=7.7,1.4 Hz,1H)、7.58-7.63(m,1H)、7.52(td,J=7.7,1.1 Hz,1H)、7.46(d,J=7.8 Hz,1H)、4.56-4.79(m,1.5H)、4.44(t,J=10.3 Hz,1.5H)、3.86(d,J=13.8 Hz,0.5H)、3.70-3.79(m,2H)、3.51-3.65(m,0.5H)、3.34-3.49(m,3.5H)、3.03-3.24(m,2H)、2.87-3.00(m,0.5H)、2.53-2.82(m,2H)、2.05-2.29(m,1H)、1.63-1.77(m,1H)、1.26(br.s.,1H)、0.93-1.23(m,7H)、0.87-0.92(m,1.5H)、0.84(d,J=6.8 Hz,1.5H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 458.2 (M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(3-異丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-甲氧基苯基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-isopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)nicotinonitrile)《化合物275；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.58(d,J=2.5 Hz,1H)、7.39(td,J=7.9,1.8 Hz,1H)、7.18-7.25(m,1H)、7.04(td,J=7.4,1.0 Hz,1H)、6.99(d,J=8.0 Hz,1H)、4.69(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.49-4.60(m,1H)、4.44(d,J=10.5 Hz,0.5H)、4.25-4.38(m,1H)、3.79-3.89(m,4H)、3.68-3.78(m,2H)、3.51-3.63(m,0.5H)、3.34-3.42(m,3H)、2.90-3.16(m,2.5H)、2.53-2.82(m,2H)、2.09-2.36(m,1H)、1.75-1.88(m,1H)、1.02-1.18(m,5H)、0.79-0.96(m,5H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 463.2(M+H)+ 。
化合物AGI-0007758/NB162-086《化合物275；通用程序1，步驟H》(R)-6-環丙基-2-(3-異丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-isopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)nicotinonitrile)《化合物276；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.54(d,J=2.0 Hz,1H)、7.43-7.48(m,1H)、7.33-7.41(m,3H)、4.69(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.60(t,J=13.3 Hz,1H)、4.41(dd,J=16.8,13.3 Hz,1.5H)、3.85(d,J=13.3 Hz,0.5H)、3.70-3.79(m,2H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.35-3.49(m,3.5H)、3.03-3.23(m,2H)、2.89- 3.02(m,0.5H)、2.53-2.82(m,2H)、1.67-1.78(m,1H)、1.04-1.12(m,5H)、0.77-0.98(m,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 517.2(M+H)+ 。
(R)-1-(4-(6-環丙基-5-(4-氟苯基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮((R)-1-(4-(6-cyclopropyl-5-(4-fluorophenyl)-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)pyridin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)-3-methoxypropan-1-one)《化合物831》
10毫升無水THF中有鹽酸乙脒(N'-hydroxyacetimidamide hydrochloride)《221毫克，2毫莫耳》的一個溶液，加入氫化鈉《48毫克，2毫莫耳》。反應混合物加熱迴流0.5小時，然後將(R)-甲基 6-環丙基-5-(4-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酯((R)-methyl 6-cyclopropyl-5-(4-fluorophenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinate)《455毫克，1毫莫耳》加入此溶液，反應再繼續迴流2小時。將反應冷卻至室溫並過濾，濾液濃縮至乾，以製備薄層層析法得到120毫克的產物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.99(s,1H)、7.33-7.49(m,2H)、7.05-7.23(m,2H)、4.85(br.s.,0.5H)、4.42(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.17(br.s.,0.5H)、3.77-3.93(m, 2H)、3.47-3.77(m,6H)、3.37(s,4H)、3.06-3.26(m,2H)、2.81-3.06(m,1H)、2.51-2.80(m,3H)、2.31-2.49(m,3H)、1.87-2.11(m,1H)、1.28-1.43(m,1.5H)、1.15-1.28(m,3.5H)、1.12(br.s.,1H)、0.80-1.06(m,2H)。
(R)-5-(3-氰基苯基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(3-cyanophenyl)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物283；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.66-7.71(m,2H)、7.62-7.65(m,1H)、7.55-7.60(m,2H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.53(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.18-4.40(m,2.5H)、3.67-3.88(m,2.5H)、3.46-3.62(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.24-3.35(m,1H)、2.99-3.20(m,1.5H)、2.64-2.81(m,1H)、2.49-2.63(m,1H)、1.85-1.97(m,1H)、1.38(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.27(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.14-1.21(m,2H)、0.94-1.04(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 430.2(M+H)+ 。
(R)-5-(3-氨基苯基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(3-aminophenyl)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物285；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.57-7.60(m,1H)、7.22(t,J=7.8 Hz,1H)、6.77(d,J=7.8 Hz,1H)、6.68-6.74(m,2H)、4.89(br.s., 0.5H)、4.52(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.09-4.31(m,2.5H)、3.67-3.81(m,2.5H)、3.47-3.60(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.18-3.29(m,1H)、2.95-3.16(m,1.5H)、2.63-2.78(m,1H)、2.52-2.61(m,1H)、2.09-2.17(m,1H)、1.38(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.28(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.06-1.16(m,2H)、0.88-0.99(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 420.1(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(異喹啉-5-基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(isoquinolin-5-yl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物286；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.34(s,1H)、8.53(d,J=6.0 Hz,1H)、8.06(d,J=8.0 Hz,1H)、7.68-7.75(m,1H)、7.61-7.68(m,2H)、7.43(t,J=5.6 Hz,1H)、4.94(br.s.,0.5H)、4.57(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.18-4.47(m,2.5H)、3.69-3.86(m,2.5H)、3.54-3.67(m,0.5H)、3.37-3.44(m,3H)、3.34(dd,J=13.1,6.3 Hz,1H)、3.04-3.25(m,1.5H)、2.67-2.78(m,1H)、2.54-2.67(m,1H)、1.48-1.58(m,1H)、1.39-1.47(m,1.5H)、1.29-1.39(m,1.5H)、1.09-1.21(m,2H)、0.75-0.89(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 456.1(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(1H-吲哚-4-基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(1H-indol-4-yl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazi n-1-yl)nicotinonitrile)《化合物287；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.40(br.s.,1H)、7.74(s,1H)、7.44(d,J=8.3 Hz,1H)、7.24-7.29(m,1H)、7.02-7.10(m,1H)、6.37-6.45(m,1H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.17-4.39(m,2.5H)、3.71-3.86(m,2.5H)、3.51-3.65(m,0.5H)、3.35-3.44(m,3H)、3.20-3.32(m,1H)、2.98-3.17(m,1.5H)、2.66-2.81(m,1H)、2.54-2.64(m,1H)、1.94-2.04(m,1H)、1.40-1.46(m,1.5H)、1.32(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.08-1.17(m,2H)、0.80-0.91(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 444.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(quinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物288；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.97(dd,J=4.1,1.6 Hz,1H)、8.23(d,J=8.5 Hz,1H)、7.94-8.05(m,1H)、7.82(dd,J=8.5,7.0 Hz,1H)、7.61-7.66(m,1H)、7.48-7.55(m,1H)、7.40-7.48(m,1H)、4.83-5.06(m,0.5H)、4.56(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.15-4.43(m,2.5H)、3.69-3.91(m,2.5H)、3.57(d,J=10.5 Hz,0.5H)、3.36-3.45(m,3H)、3.33(dd,J=13.1,3.5 Hz,1H)、3.01-3.26(m,1.5H)、2.65-2.82(m,1H)、2.52-2.64(m,1H)、1.48-1.56(m,1H)、1.39-1.47(m,1.5H)、1.29-1.38(m,1.5H)、1.07-1.18(m,2H)、0.74-0.91(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 456.1(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(1H-吲哚-6-基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼 腈((R)-6-cyclopropyl-5-(1H-indol-6-yl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物289；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.41(br.s.,1H)、7.69(d,J=8.0 Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.39(s,1H)、7.27-7.30(m,1H)、7.13(dd,J=8.0,1.5 Hz,1H)、6.60(t,J=2.1 Hz,1H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.53(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.13-4.32(m,2.5H)、3.68-3.84(m,2.5H)、3.49-3.65(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.17-3.31(m,1H)、2.93-3.16(m,1.5H)、2.64-2.82(m,1H)、2.53-2.63(m,1H)、2.13-2.23(m,1H)、1.40(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.30(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.09-1.17(m,2H)、0.84-0.98(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 444.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(4-氟萘-1-基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(4-fluoronaphthalen-1-yl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物290；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.19(d,J=8.0 Hz,1H)、7.50-7.65(m,4H)、7.30-7.37(m,1H)、7.22(dd,J=10.2,7.9 Hz,1H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.56(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.15-4.42(m,2.5H)、3.69-3.90(m,2.5H)、3.50-3.68(m,0.5H)、3.36-3.43(m,3H)、3.24-3.34(m,1H)、3.00-3.23(m,1.5H)、2.65-2.85(m,1H)、2.55-2.64(m,1H)、1.54-1.61(m,1H)、1.40-1.48(m,1.5H)、1.33(dd,J=6.3,3.5 Hz,1.5H)、1.07-1.18(m,2H)、0.72-0.85(m, 2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 473.1(M+H)+ 。
(R)-甲基 2-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)乙酸酯((R)-methyl 2-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)acetate)《化合物291；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.60(s,1H)、7.36-7.45(m,1H)、7.25-7.34(m,3H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.53(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.26(t,J=12.5 Hz,2.5H)、3.64-3.85(m,7H)、3.50-3.61(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.19-3.30(m,1H)、2.93-3.18(m,2H)、2.63-2.81(m,1H)、2.49-2.63(m,1H)、2.02-2.12(m,1H)、1.39(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.28(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.10-1.20(m,2H)、0.89-1.00(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 477.1(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(1H-indazol-5-yl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物295；通用程序2，步驟M》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.14(br.s.,1H)、7.75(s,1H)、7.65(s,1H)、7.59(d,J=8.5 Hz,1H)、7.42(dd,J=8.7,1.4 Hz,1H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.12-4.39(m,2.5H)、3.69-3.89(m,2.5H)、3.50-3.64(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.20-3.33(m,1H)、2.97-3.20(m,1.5H)、 2.66-2.82(m,1H)、2.52-2.64(m,1H)、1.99-2.14(m,1H)、1.36-1.46(m,1.5H)、1.30(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.13-1.21(m,2H)、0.90-0.99(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 445.4(M+H)+ 。
(R)-4-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺((R)-4-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)benzamide)《化合物296；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.84-7.96(m,J=8.5 Hz,2H)、7.57-7.66(m,1H)、7.45-7.56(m,2H)、6.27(br.s.,1H)、5.99(br.s.,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.14-4.38(m,2.5H)、3.70-3.87(m,2.5H)、3.47-3.62(m,0.5H)、3.33-3.43(m,3H)、3.27(t,J=10.3 Hz,1H)、2.99-3.21(m,1.5H)、2.64-2.83(m,1H)、2.50-2.64(m,1H)、1.95-2.09(m,1H)、1.38(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.25-1.31(m,1.5H)、1.13-1.21(m,2H)、0.92-1.02(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 448.5(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(3-(2-羥基乙基)苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(3-(2-hydroxyethyl)phenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物297；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.60(s,1H)、7.35-7.42(m,1H)、7.23-7.27(m,3H)、4.89(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.14-4.31(m,2.5H)、3.91(t,J=6.7 Hz,2H)、3.68-3.83(m,2.5H)、3.49-3.61(m, 0.5H)、3.37(s,3H)、3.19-3.29(m,1H)、2.97-3.18(m,1.5H)、2.91-2.97(m,2H)、2.64-2.81(m,1H)、2.52-2.62(m,1H)、2.02-2.14(m,1H)、1.39(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.27-1.32(m,1.5H)、1.08-1.19(m,2H)、0.89-1.02(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 449.6(M+H)+ 。
(R)-3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺((R)-3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)benzamide)《化合物296；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.96(t,J=1.5 Hz,1H)、7.91(dt,J=7.7,1.6 Hz,1H)、7.81(s,1H)、7.62-7.67(m,1H)、7.56-7.62(m,1H)、4.82(br.s.,0.5H)、4.38-4.48(m,1H)、4.16-4.29(m,2H)、3.97(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.68-3.76(m,2H)、3.54-3.67(m,0.5H)、3.36(s,4H)、3.05-3.26(m,1.5H)、2.72-2.89(m,1H)、2.57-2.70(m,1H)、1.99-2.10(m,1H)、1.40(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.29(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.20(dq,J=4.4,3.1 Hz,2H)、0.93-1.04(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 448.3(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(3-羥基甲基)苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物306；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.71(br.s.,1H)、7.37-7.48(m,3H)、7.32(d,J=7.5 Hz,1H)、4.80(br.s.,1H)、4.68(s,3H)、4.36-4.51(m, 1H)、4.13-4.30(m,2H)、3.95(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.67-3.78(m,2H)、3.50-3.65(m,0.5H)、3.27-3.35(m,2.5H)、2.99-3.20(m,1.5H)、2.70-2.84(m,1H)、2.61-2.67(m,1H)、2.06-2.13(m,1H)、1.40(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.28(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.12-1.24(m,2H)、0.96(dd,J=7.3,3.5 Hz,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 435.3(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-氧代吲哚滿-6-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-oxoindolin-6-yl)nicotinonitrile)《化合物313；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.40(s,1H)、7.53-7.64(m,1H)、7.29(d,J=7.8 Hz,1H)、6.98-7.07(m,1H)、6.87-6.93(m,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.53(d,J=13.4 Hz,0.5H)、4.13-4.37(m,2.5H)、3.68-3.88(m,2.5H)、3.49-3.65(m,2.5H)、3.34-3.43(m,3H)、3.20-3.31(m,1H)、2.95-3.18(m,1.5H)、2.51-2.81(m,2H)、2.02-2.15(m,1H)、1.38-1.40(m,1.5H)、1.26-1.31(m,1.5H)、1.07-1.20(m,2H)、0.90-1.04(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 460.2(M+H)+ 。
(R)-6'-氨基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3,3'-二吡啶-5-羰腈((R)-6'-amino-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-3,3'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物314；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.10(d,J=2.0 Hz,1H)、7.54(s,1H)、7.44-7.50(m,1H)、6.55-6.64(m,1H)、4.89(br.s.,0.5H)、4.72(br. s.,2H)、4.52(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.15-4.31(m,2.5H)、3.69-3.85(m,2.5H)、3.49-3.63(m,0.5H)、3.34-3.43(m,3H)、3.19-3.31(m,1H)、2.96-3.17(m,1.5H)、2.51-2.81(m,2H)、1.99-2.08(m,1H)、1.23-1.41(m,3H)、1.11-1.18(m,2H)、0.90-0.99(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 421.4(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(喹啉-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(quinolin-4-yl)nicotinonitrile)《化合物315；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.99(d,J=4.5 Hz,1H)、8.23(d,J=8.5 Hz,1H)、7.78(t,J=7.5 Hz,1H)、7.61-7.71(m,2H)、7.53-7.61(m,1H)、7.36(d,J=4.0 Hz,1H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.56(d,J=12.5 Hz,0.5H)、4.25-4.45(m,2.5H)、3.68-3.91(m,2.5H)、3.57(d,J=9.3 Hz,0.5H)、3.29-3.45(m,4H)、3.01-3.27(m,1.5H)、2.65-2.84(m,1H)、2.51-2.65(m,1H)、1.54(td,J=8.2,4.1 Hz,1H)、1.42(d,J=5.5 Hz,1.5H)、1.32(t,J=5.0 Hz,1.5H)、1.05-1.21(m,2H)、0.74-0.92(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 456.0(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物316；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.51-7.57(m,1H)、7.30 -7.38(m,1H)、6.65(d,J=8.3 Hz,2H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.11-4.34(m,2.5H)、3.67-3.84(m,8.5H)、3.47-3.62(m,0.5H)、3.32-3.43(m,3H)、2.95-3.24(m,2.5H)、2.63-2.84(m,1H)、2.51-2.63(m,1H)、1.65-1.72(m,1H)、1.41(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.31(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.00-1.12(m,2H)、0.75-0.86(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 465.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-(2,2,2-三氟乙醯基)-1H-吲哚-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(3-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1H-indol-5-yl)nicotinonitrile)《化合物317；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.44(s,1H)、8.10-8.18(m,1H)、7.67(s,1H)、7.56(d,J=8.5 Hz,1H)、7.37(d,J=8.3 Hz,1H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.17-4.39(m,2.5H)、3.69-3.88(m,2.5H)、3.52-3.69(m,0.5H)、3.35-3.45(m,3H)、3.22-3.35(m,1H)、2.98-3.20(m,1.5H)、2.54-2.82(m,2H)、2.04-2.13(m,1H)、1.38-1.47(m,1.5H)、1.31(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.14-1.19(m,2H)、0.90-0.97(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 540.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(喹啉-8-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(quinolin-8-yl)nicotinonitrile)《化合物342；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.94(dd,J=4.1,1.6 Hz,1H)、8.23(dd,J=8.3,1.8 Hz,1H)、7.90(dd,J=8.2,1.4 Hz,1H)、7.73(s,1H)、7.66-7.71(m,1H)、7.59-7.66(m,1H)、7.45(dd,J=8.3,4.3 Hz,1H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.13-4.38(m,2.5H)、3.68-3.87(m,2.5H)、3.50-3.64(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.24(t,J=12.8 Hz,1H)、2.96-3.17(m,1.5H)、2.52-2.82(m,2H)、1.59-1.68(m,1H)、1.43(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.33(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.07(br.s.,2H)、0.78(br.s.,2H)。
(R)-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺((R)-N-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)acetamide)《化合物284；通用程序3，步驟N，方法1》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.64(s,1H)、7.58(s,2H)、7.46(d,J=8.0 Hz,1H)、7.38(t,J=7.8 Hz,1H)、7.12(d,J=7.8 Hz,1H)、4.89(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.11-4.36(m,2.5H)、3.67-3.86(m,2.5H)、3.54(t,J=10.9 Hz,0.5H)、3.33-3.43(m,3H)、3.18-3.31(m,1H)、2.94-3.17(m,1.5H)、2.63-2.79(m,1H)、2.51-2.63(m,1H)、2.17-2.28(m,3H)、2.06-2.14(m,1H)、1.38(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.27(d,J=7.0 Hz,1.5H)、1.08-1.17(m,2H)、0.91-1.00(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 462.2(M+H)+ 。
(R)-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)丙烯醯胺((R)-N-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl) -3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)acrylamide)《化合物343；通用程序3，步驟N，方法1》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.70-7.79(m,2H)、7.54-7.63(m,2H)、7.41(t,J=7.9 Hz,1H)、7.16(d,J=7.5 Hz,1H)、6.48(dd,J=16.8,1.0 Hz,1H)、6.31(dd,J=16.8,10.0 Hz,1H)、5.81(dd,J=10.2,1.1 Hz,1H)、4.91(br.s.,1H)、4.54(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.12-4.36(m,2.5H)、3.69-3.88(m,2.5H)、3.49-3.65(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.20-3.33(m,1H)、2.96-3.17(m,1.5H)、2.54-2.81(m,2H)、2.07-2.16(m,1H)、1.39(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.25-1.35(m,1.5H)、1.15(quin,J=3.6 Hz,2H)、0.89-1.02(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 474.6(M+H)+ 。
(R,E)-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)丁-2-烯醯胺((R,E)-N-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)but-2-enamide)《化合物415；通用程序3，步驟N，方法2》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.64-7.76(m,2H)、7.60-7.63(m,1H)、7.49-7.53(m,1H)、7.37-7.44(m,1H)、7.30-7.35(m,1H)、7.14(d,J=7.8 Hz,1H)、6.95-7.10(m,1H)、5.99(dd,J=15.1,1.8 Hz,1H)、4.92(s,0.5H)、4.54(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.20-4.32(m,2.5H)、3.76(t,J=6.3 Hz,2H)、3.50-3.62(m,0.5H)、3.39(s,3H)、3.18-3.34(m,1.5H)、2.97-3.16(m,1.5H)、2.65-2.80(m,1H)、2.53-2.65(m,1H)、2.09-2.16(m,1H)、1.95(dd,J=6.8,1.5 Hz,3H)、1.40(d,J=6.3 Hz,1H)、1.29-1.31(m,2H)、1.12-1.19(m,2H)、0.92 -1.01(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 487.3(M+H)+ 。
(R)-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代丙醯胺((R)-N-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)-2-oxopropanamide)《化合物416；通用程序3，步驟N，方法2》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.38-7.66(m,4H)、7.32(dd,J=3.9,1.9 Hz,1H)、7.12-7.25(m,1H)、4.89(s,0.5H)、4.52(d,J=10.8 Hz,0.5H)、4.22-4.34(m,2H)、4.10-4.22(m,0.5H)、3.66-3.85(m,2.5H)、3.55(d,J=3.5 Hz,0.5H)、3.39(d,J=1.5 Hz,3H)、3.20-3.31(m,1H)、3.10-3.14(m,1.5H)、2.97-3.09(m,1H)、2.66-2.80(m,1H)、2.53-2.64(m,1H)、1.97-2.07(m,1H)、1.55-1.58(m,3H)、1.35-1.42(m,2H)、1.10-1.17(m,1H)、1.05-1.10(m,1H)、0.73-0.96(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 490.2(M+H)+ 。
(R)-2-氯-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)乙醯胺((R)-2-chloro-N-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)acetamide)《化合物403；通用程序3，步驟N，方法1》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.34(s,1H)、7.66-7.75(m,1H)、7.62(s,1H)、7.50-7.55(m,1H)、7.42-7.48(m,1H)、7.22(d,J=7.8 Hz,1H)、4.92(s,0.5H)、4.50-4.54(m,0.5H)、4.29-4.33(m,1H)、4.26(m,1H)、 4.21-4.25(m,0.5H)、3.71-3.84(m,2.5H)、3.52-3.57(m,0.5H)、3.39(s,3H)、3.21-3.32(m,1H)、3.13(d,J=11.3 Hz,1H)、3.05(d,J=12.3 Hz,0.5H)、2.66-2.81(m,1H)、2.54-2.65(m,1H)、2.07-2.12(m,1H)、1.40(d,J=6.3 Hz,1H)、1.28-1.31(m,2H)、1.14-1.19(m,2H)、0.94-1.00(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 495.2(M+H)+ 。
(R)-1-氯-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)甲烷磺醯胺((R)-1-chloro-N-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)methanesulfonamide)《化合物404；通用程序3，步驟N，方法1》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.61(s,1H)、7.44-7.52(m,1H)、7.36-7.41(m,1H)、7.29-7.36(m,2H)、7.11(br.s.,1H)、4.92(s,1H)、4.45-4.63(m,2.5H)、4.18-4.40(m,2.5H)、3.66-3.89(m,2.5H),3.50-3.57(m,0.5H)、3.39(s,3H)、3.29(t,J=10.2 Hz,1H)、2.99-3.20(m,1.5H)、2.65-2.83(m,1H)、2.52-2.64(m,1H)、1.99-2.06(m,1H)、1.40(d,J=6.3 Hz,1H)、1.30(s,2H)、1.15-1.22(m,2H)、0.96-1.03(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 531.2(M+H)+ 。
(R)-2-氯-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-((R)-4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)丙醯胺((R)-2-chloro-N-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-((R)-4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)propanamide) 《化合物462；通用程序3，步驟N，方法2》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.54(s,1H)、7.67-7.73(m,1H)、7.60(s,1H)、7.49-7.57(m,1H)、7.38-7.45(m,1H)、7.14-7.22(m,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.44-4.64(m,1.5H)、4.16-4.37(m,2.5H)、3.68-3.86(m,2.5H)、3.50-3.63(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.19-3.32(m,1H)、2.96-3.17(m,1.5H)、2.53-2.78(m,2H)、2.05-2.12(m,1H)、1.83(d,J=7.0 Hz,3H)、1.39(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.28(dd,J=6.9,2.6 Hz,1.5H)、1.10-1.19(m,2H)、0.90-1.02(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 510.2(M+H)+ 。
(R)-N-(4-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)乙醯胺((R)-N-(4-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)acetamide)《化合物412；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.55-7.67(m,3H)、7.31-7.44(m,3H)、4.91(s,0.5H),4.54(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.14-4.33(m,2.5H)、3.65-3.93(m,2.5H)、3.46-3.65(m,0.5H)、3.39(s,3H)、3.20-3.30(m,1H)、2.98-3.19(m,1.5H)、2.51-2.81(m,1H)、2.16-2.31(m,3H)、1.98-2.13(m,1H)、1.24-1.44(m,4H)、1.08-1.18(m,2H)、0.84-0.99(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 462.6(M+H)+ 。
(R)-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)丙醯胺((R)-N-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl) -3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)propionamide)《化合物424；通用程序3，步驟N，方法2》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.75(s,1H)、7.68(s,1H)、7.59(s,1H)、7.49(d,J=8.0 Hz,1H)、7.37(t,J=7.8 Hz,1H)、7.11(d,J=7.5 Hz,1H)、4.89(s,0.5H)、4.52(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.14-4.35(m,2.5H)、3.67-3.85(m,2.5H)、3.49-3.62(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.17-3.32(m,1H)、2.93-3.17(m,1.5H)、2.63-2.81(m,1H)、2.52-2.63(m,1H)、2.37-2.49(m,2H)、2.05-2.13(m,1H)、1.38(d,J=6.5 Hz,1H)、1.22-1.31(m,5H)、1.14(dt,J=7.4,3.6 Hz,2H)、0.88-1.01(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 476.3(M+H)+ 。
(R)-1-氰基-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)環丙烷羧醯胺((R)-1-cyano-N-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)cyclopropanecarboxamide)《化合物425；通用程序3，步驟N，方法2》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.11(s,1H)、7.65(s,1H)、7.61(s,1H)、7.42-7.50(m,2H)、7.19-7.25(m,1H)、4.92(s,0.5H)、4.55(d,J=12.3 Hz,0.5H)、4.17-4.39(m,2.5H)、3.71-3.76(m,2.5H)、3.55-3.58(m,0.5H)、3.36-3.46(m,3H)、3.21-3.33(m,1H)、3.14(d,J=13.3 Hz,1.5H)、3.05(d,J=12.0 Hz,1H)、2..63-3.75(s,1H)、2.61-3.63(m,1H)、2.02-2.12(m,1H)、1.81-1.91(m,2H)、1.66(q,J=4.5 Hz,2H)、1.40(d,J=5.5 Hz,1H)、1.25-1.33(m,2H)、1.12-1.20(m,2H)、0.92-1.01(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 513.2(M+H)+ 。
化合物427《通用程序3，步驟N，方法1》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.62(s,1H)、7.47-7.56(m,1H)、7.35-7.44(m,1H)、7.18-7.25(m,2H)、6.42(dd,J=16.8,2.0 Hz,1H)、6.16(dd,J=16.6,10.3 Hz,1H)、5.57(dd,J=10.2,1.6 Hz,1H)、4.92(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.55(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.13-4.41(m,3H)、3.69-3.90(m,3H)、3.58(d,J=9.3 Hz,1H)、3.39(s,3H)、3.42(s,3H)、3.29(t,J=9.5 Hz,1H)、3.01-3.21(m,2H)、2.65-2.80(m,1H)、2.47-2.65(m,1H)、1.88-2.07(m,1H)、1.65(br.s.,3H)、1.35-1.44(m,2H)、1.25-1.35(m,2H)、1.09-1.25(m,2H)、0.92-1.09(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 488.2(M+H)+ 。
(R)-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)丙炔酸醯胺((R)-N-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)propiolamide)《化合物428；通用程序3，步驟N，方法2》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.63-7.69(m,2H)、7.61(s,1H)、7.41-7.50(m,2H)、7.20(d,J=7.3 Hz,1H)、4.92(s,0.5H)、4.54(d,J=11.8 Hz,0.5H)、4.12-4.40(m,2.5H)、3.72-3.79(m,2.5H)、3.51-3.57(m,0.5H)、3.40(s,3H)、3.23-3.32(m,1H)、3.14(d,J=13.1 Hz,1H)、3.05(d,J=11.0 Hz,1H)、2.99(s,1H)、2.65-2.81(m,1H)、2.54-2.65(m,1H)、2.05-2.13(m,1H)、1.40(d,J=6.5 Hz,1H)、1.14-1.19(m,2H)、0.95-1.01(m,2H)、0.88-0.93(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 472.2(M+H)+ 。
(R)-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)乙烷磺醯胺((R)-N-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)ethenesulfonamide)《化合物429；通用程序3，步驟N，方法2》：
5毫升DCM中有(R)-5-(3-氨基苯基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(3-aminophenyl)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《20毫克，0.048毫莫耳》和2-氯乙烷磺醯氯(2-chloroethanesulfonyl chloride)《8.6毫克，0.052毫莫耳》的一個溶液，在0℃逐滴加入TEA《15毫克，0.143毫莫耳》，然後使所產生的混合物升溫至室溫，並攪拌2小時。將混合物用醋酸乙酯和水分離，有機層通過硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗產物，再以製備薄層層析法純化，得到l5毫克的產物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.55-7.61(m,1H)、7.37-7.46(m,1H)、7.15-7.26(m,3H)、6.70(d,J=12.8 Hz,1H)、6.62(dd,J=16.4,9.9 Hz,1H)、6.34(d,J=16.3 Hz,1H)、6.02(d,J=9.8 Hz,1H)、4.92(s,0.5H)、4.54(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.19-4.37(m,2.5H)、3.73-3.79(m,3H)、3.52-3.61(m,0.5H)、3.39(s,3H)、3.28(t,J=10.4 Hz,1H)、3.02-3.14(m,1H)、2.65-2.80(m,1H)、2.55-2.64(m,1H)、1.98-2.07(m,1H)、1.27(s,3H)、1.14-1.19(m,2H)、0.95-1.01(m,2H)。
(R)-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2-氟丙烯醯胺((R)-N-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)-2-fluoroacrylamide)《化合物431；通用程序3，步驟N，方法2》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.19(d,J=4.5 Hz,1H)、7.75(s,1H)、7.61(s,1H)、7.57(dd,J=8.0,1.3 Hz,1H)、7.43(t,J=7.9 Hz,1H)、7.16-7.23(m,1H)、5.84(dd,J=18.0 Hz,J=3.3 Hz,0.5H)、5.21-5.35(m,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.10-4.38(m,2.5H)、3.66-3.86(m,2.5H)、3.50-3.64(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.19-3.33(m,1H)、2.95-3.18(m,1.5H)、2.56-2.78(m,2H)、2.04-2.16(m,1H)、1.39(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.28(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.11-1.22(m,2H)、0.91-1.03(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 492.7(M+H)+ 。
(R)-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2,2-二氟乙醯胺((R)-N-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)-2,2-difluoroacetamide)《化合物432；通用程序3，步驟N，方法2》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.79(br.s.,1H)、7.77(s,1H)、7.55-7.65(m,2H)、7.44(t,J=7.9 Hz,1H)、7.22(d,J=7.8 Hz,1H)、6.05(t,J=56.0 Hz,1H)、4.89(br.s.,0.5H)、4.51(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.08-4.37(m,2.5H)、3.66-3.88(m,2.5H)、3.49-3.63(m,0.5H)、3.36(s,3H)、2.96-3.25(m, 2.5H)、2.81(s,6H)、2.50-2.79(m,2H)、2.03-2.13(m,1H)、1.32-1.45(m,1.5H)、1.27(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.10-1.17(m,2H)、0.91-1.02(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 498.8(M+H)+ 。
(R)-5-(4-氨基苯基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(4-aminophenyl)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物383；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.53-7.62(m,1H)、7.11-7.21(m,2H)、6.70-6.83(m,2H)、4.89(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.04-4.28(m,2.5H)、3.64-3.88(m,4.5H)、3.47-3.64(m,0.5H)、3.30-3.43(m,3H)、3.14-3.27(m,1H)、2.92-3.14(m,1.5H)、2.50-2.79(m,2H)、2.08-2.15(m,1H)、1.34-1.43(m,1.5H)、1.28-1.30(m,1.5H)、1.06-1.15(m,2H)、0.84-0.95(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 420.1(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-氧代吲哚滿-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-oxoindolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物384；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.22(s,1H)、7.50-7.64(m,1H)、7.21-7.26(m,2H)、6.85-7.03(m,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.53(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.10-4.37(m,2.5H)、3.68-3.86(m,2.5H)、3.48-3.64(m,2.5H)、3.35-3.44(m,3H)、3.19-3.31(m,1H)、2.94-3.17(m,1.5H)、2.52-2.82(m,2H)、1.99-2.09(m,1H)、1.39(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.28(d,J=6.8 Hz,1.5H)、 1.09-1.20(m,2H)、0.91-0.99(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 460.5(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(1H-吲唑-6-基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(1H-indazol-6-yl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物385；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.14(br.s.,1H)、7.82(d,J=8.3 Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.50(s,1H)、7.16-7.24(m,1H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=12.5 Hz,0.5H)、4.16-4.39(m,2.5H)、3.69-3.85(m,2.5H)、3.50-3.65(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.20-3.32(m,1H)、2.98-3.14(m,1.5H)、2.52-2.82(m,2H)、2.04-2.13(m,1H)、1.28-1.43(m,3H)、0.91-0.98(m,2H)、0.81-0.89(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 445.5(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(異喹啉-5-基)-2-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(isoquinolin-5-yl)-2-(3-methyl-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物386；通用程序2，步驟M》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.30-9.40(m,1H)、8.49-8.58(m,1H)、8.06(d,J=8.3 Hz,1H)、7.67-7.75(m,1H)、7.62-7.67(m,2H)、7.36-7.45(m,1H)、4.95(br.s.,0.5H)、4.58-4.61(m,0.5H)、4.27-4.49(m,2H)、4.14(br.s.,0.5H)、3.59-3.73(m,1H)、3.11-3.39(m,4.5H)、1.45-1.55(m, 2.5H)、1.37(dd,J=6.4,4.4 Hz,1.5H)、1.07-1.19(m,2H)、0.77-0.87(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 480.1(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(異喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(isoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物387；通用程序2，步驟M》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.40(br.s.,1H)、8.56(d,J=4.5 Hz,1H)、8.10(d,J=8.0 Hz,1H)、7.72-7.78(m,1H)、7.64-7.71(m,2H)、7.46(dd,J=12.5,5.8 Hz,1H)、4.58(dt,J=13.1,2.1 Hz,1H)、4.47(d,J=12.0 Hz,1H)、4.09-4.26(m,0.5H)、3.80-3.86(m,1.5H)、3.08-3.44(m,5H)、1.49-1.57(m,1H)、1.33(br.s.,1H)、1.08-1.22(m,2H)、0.82-0.91(m,2H)、0.41-0.72(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 506.7(M+H)+ 。
(R)-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物390》：
DMF《2毫升》中有化合物7-1 《410毫克，1.01毫莫耳》、2-氯吡啶-4-基亞硼酸《237毫克，0.95毫莫耳》、碳酸鈣《414毫克，3.03毫莫耳》和四個(三苯基膦)鈀(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)；Pd(PPh3 )4 )《40毫克，0.035毫莫耳》的混合物，在150℃於一個微波反應器中攪拌1小時，所產生的混合物用醋酸乙酯和水分離，有機層再用水、鹽水清洗並濃縮，用製備薄層層析法《石油醚：醋酸乙酯=1：1》純化，得到35毫克之(R)-2'-氯-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2'-chloro-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.34-8.61(m,1H)、7.60(s,1H)、7.39(d,J=1.0 Hz,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=11.8 Hz,0.5H)、4.21-4.41(m,2.5H)、3.68-3.91(m,2.5H)、3.54(d,J=4.0 Hz,1H)、3.25-3.45(m,4H)、2.95-3.25(m,1H)、2.63-2.92(m,1H)、2.42-2.63(m,1H)、1.87-2.07(m,1H)、1.36(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.11-1.31(m,3.5H)、0.81-1.11(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 440.1(M+H)+ 。
DMF《2毫升》中有(R)-2'-氯-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2'-chloro-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《40毫克，0.09毫莫耳》、乙烯基三丁基錫(vinyl tributyl stananne)《30毫克，0.09毫莫耳》、醋酸鉀(KOAc)《10毫克》和四個(三苯基膦)鈀(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)；Pd(PPh3 )4 )《5毫克》的混合物，在 120℃於一個微波反應器中攪拌20分鐘，所產生的混合物濃縮，用製備薄層層析法《石油醚：醋酸乙酯=1：1》純化，得到25毫克的標題化合物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.64(d,J=5.0 Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.31-7.45(m,1H)、7.22(dd,J=5.0,1.8 Hz,1H)、6.87(dd,J=17.6,10.8 Hz,1H)、6.27(dd,J=17.6,1.0 Hz,1H)、5.41-5.71(m,1H)、4.90(m,0.5H)、5.51(m,0.5H)、4.16-4.44(m,3H)、3.74(t,J=6.1 Hz,3H)、3.38(s,4H)、3.31(d,J=4.0 Hz,1H)、3.14(br.s.,2H)、2.59(t,J=6.0 Hz,2H)、1.86-2.06(m,1H)、1.38(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.24-1.33(m,1.5H)、1.10-1.24(m,2H)、0.83-1.10(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 432.6(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(異喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(isoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物391；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.41(s,1H)、8.54(d,J=5.3 Hz,1H)、8.11(d,J=8.0 Hz,1H)、7.68-7.81(m,2H)、7.61-7.67(m,1H)、7.45-7.56(m,1H)、4.58(d,J=11.5 Hz,1H)、4.46(d,J=13.1 Hz,1H)、3.49-4.23(m,2.5H)、3.16-3.33(m,2.5H)、1.58-1.69(m,1H)、1.42-1.54(m,1H)、1.17(t,J=4.9 Hz,2H)、1.00-1.10(m,3H)、0.76-0.87(m,4H)、0.69(br.s.,1H)、0.41-0.62(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 464.2(M+H)+ 。
(R)-1-(4-(6-環丙基-5-(4-氟苯基)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮((R)-1-(4-(6-cyclopropyl-5-(4-fluorophenyl)-3- (1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)-3-methoxypropan-1-one)《化合物392》：
步驟1：
(R)-5-溴-6-環丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(3-methyl piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《2公克，6.3毫莫耳》溶解於甲醇《5毫升》和氫氧化鈉《20%重量比水溶液，10毫升》中，然後反應溶液加熱迴流一整夜。將所產生的溶液濃縮，然後溶解於甲醇《10毫升》中，用氯化亞碸(SOCl2 )《0.1毫升》處理，再加熱迴流2小時。將結果溶液濃縮，用鹽水清洗並用醋酸乙酯《50毫升》萃取，將有機層乾燥、濃縮並用快速管柱層析法《醋酸乙酯：石油醚=1：3》純化。得到白色固體的(R)-甲基 5-溴-6-環丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酯((R)-methyl 5-bromo-6-cyclopropyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)nicotinate)《804毫克，50%產率》。
步驟2：
依照通用程序1，步驟F，方法1相同的程序。
步驟3：
依照通用程序1，步驟H相同的程序。
步驟4：
將(R)-甲基 6-環丙基-5-(4-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基呱嗪-1-基)菸鹼酯((R)-methyl6-cyclopropyl-5-(4-fluorophenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinate)《500毫克，1.1毫莫耳》和2毫升水合聯胺(hydrazine hydrate)溶解於10毫升乙醇中，反應混合物加熱迴流一整夜，然後冷卻至室溫。過濾混合物，用冷乙醇清洗殘留物。得到200毫克標題化合物，不再進一步純化。
步驟5：
(R)-6-環丙基-5-(4-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基呱嗪-1-基)菸鹼-聯胺((R)-6-cyclopropyl-5-(4-fluorophenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotine-hydrazide)《200毫克，0.44毫莫耳》溶解於三甲氧基甲烷(trimethoxymethane)《25毫升》，反應混合物加熱迴流一整夜，減壓下移除剩餘的三甲氧基甲烷，用製備薄層層析法純化，得到50毫克的標題化合物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.33(s,1H)、8.51(d,J=6.0 Hz,1H)、8.10(s,1H)、8.02(d,J=7.8 Hz,1H)、7.62-7.89(m,2H)、7.27(s,1H)、4.63-4.78(m,2H)、4.47-4.63(m,1H)、3.55-3.84(m,3H)、3.39(s,4H)、3.19(dd,J=13.3,3.5 Hz,1H)、2.91-3.12(m,2H)、2.66-2.88(m,3H)、2.44-2.66(m,2H)、1.28-1.43(m,1.5H)、1.15-1.28(m,3.5H)、1.12(br.s.,1H)、0.80-1.06(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 466.2(M+H)+ 。
2-(4-(環丙烷羰基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(異喹啉-5-基)菸鹼腈(2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-(trifluoromethyl)piperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(i soquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物397；通用程序4，步驟R和S》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.35(s,1H)、8.54(t,J=6.4 Hz,1H)、8.07(d,J=8.0 Hz,1H)、7.60-7.76(m,3H)、7.35-7.49(m,1H)、5.39(br.s.,0.5H)、4.28-4.86(m,3.5H)、3.70-3.97(m,1H)、3.44(d,J=14.3 Hz,1H)、3.23-3.39(m,1H)、1.68-1.91(m,1H)、1.53(td,J=7.8,3.5 Hz,1H)、1.08-1.23(m,3H)、0.77-1.07(m,5H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 492.2(M+H)+ 。
6-環丙基-5-(異喹啉-5-基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-5-(isoquinolin-5-yl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-(trifluoromethyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物398；通用程序4，步驟R和S》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.35(br.s.,1H)、8.55(t,J=6.0 Hz,1H)、8.07(d,J=8.0 Hz,1H)、7.60-7.80(m,3H)、7.42(dd,J=19.3,5.5 Hz,1H)、5.29-5.48(m,0.5H)、4.71-4.92(m,1.5H)、4.44-4.62(m,1H)、4.02(d,J=13.3 Hz,0.5H)、3.63-3.86(m,2.5H)、3.33-3.51(m,3.5H)、3.19-3.32(m,2H)、2.75-2.94(m,1H)、2.52-2.75(m,1H)、2.06(br.s.,1H)、1.52(tq,J=8.0,4.1 Hz,1H)、1.10-1.22(m,2H)、0.76-0.93(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 510.4(M+H)+ 。
6-環丙基-5-(異喹啉-5-基)-2-(3-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈 (6-cyclopropyl-5-(isoquinolin-5-yl)-2-(3-(trifluoromethyl)-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物399；通用程序4，步驟R和S》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.35(s,1H)、8.54(t,J=6.5 Hz,1H)、8.07(d,J=8.0 Hz,1H)、7.55-7.80(m,3H)、7.32-7.45(m,1H)、5.26-5.49(m,0.5H)、4.45-5.03(m,2.5H)、3.72-3.95(m,2H)、3.22-3.52(m,5H)、1.54(tq,J=8.0,4.2 Hz,1H)、1.10-1.22(m,2H)、0.78-0.94(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 534.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(異喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(isoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物402；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.36(br.s.,1H)、8.55(d,J=5.8 Hz,1H)、8.08(d,J=8.0 Hz,1H)、7.52-7.77(m,3H)、7.44(t,J=6.0 Hz,1H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.25-4.48(m,2.5H)、4.21(br.s.,0.5H)、3.95(br.s.,2H)、3.66-3.86(m,1.5H)、3.56-3.66(m,1H)、3.28-3.47(m,1H)、2.99-3.28(m,2H)、2.49-2.77(m,1H)、1.40-1.57(m,3H)、1.11-1.40(m,2H)、0.75-1.04(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 442.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(3-二甲基氨基)苯基)-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(3-(dimethylamino)phenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物413；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.61-7.69(m,1H)、7.29-7.34(m,1H)、6.65-6.83(m,3H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.14-4.34(m,2.5H)、3.70-3.87(m,2.5H)、3.56(t,J=11.2 Hz,0.5H)、3.34-3.46(m,3H)、3.00-3.28(m,8.5H)、2.54-2.83(m,2H)、2.14-2.23(m,1H)、1.29-1.43(m,3H)、1.07-1.20(m,2H)、0.84-1.01(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 448.4(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-甲基氨基)苯基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(3-(methylamino)phenyl)nicotinonitrile)《化合物414；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.63(s,1H)、7.23-7.27(m,1H)、6.72(d,J=7.8 Hz,1H)、6.62-6.68(m,1H)、6.56-6.62(m,1H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.15-4.33(m,2.5H)、3.70-3.88(m,2.5H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.39(s,3H)、3.00-3.28(m,2.5H)、2.89(s,3H)、2.65-2.83(m,1H)、2.51-2.65(m,1H)、2.14-2.21(m,1H)、1.30-1.47(m,3H)、1.10-1.19(m,2H)、0.89-0.98(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 434.5(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(異喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(iso quinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物409；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.36(br.s.,1H)、8.54(d,J=4.5 Hz,1H)、8.07(d,J=8.0 Hz,1H)、7.60-7.84(m,3H)、7.44(dd,J=12.3,6.0 Hz,1H)、4.71-4.73(m,0.5H)、4.56(d,J=11.8 Hz,1H)、4.38-4.50(m,1H)、4.07-4.19(m,0.5H)、3.91(d,J=11.0 Hz,0.5H)、3.69-3.83(m,3H)、3.51(s,3H)、3.20-3.29(m,1.5H)、3.13(br.s.,1H)、2.61-2.70(m,2H)、1.52(ddd,J=12.0,7.9,4.6 Hz,1H)、1.40(br.s.,1H)、1.12-1.20(m,2H)、0.80-0.90(m,2H)、0.48-0.77(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 482.6(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(異喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(isoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物419；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.40(br.s.,1H)、8.48-8.69(m,1H)、8.11(d,J=8.0 Hz,1H)、7.63-7.86(m,3H)、7.44-7.55(m,1H)、4.70-4.73(m,0.5H)、4.57(dd,J=13.1,2.0 Hz,1H)、4.41-4.52(m,1H)、4.13(d,J=7.8 Hz,0.5H)、3.94(br.s.,2H)、3.69-3.82(m,1H)、3.13-3.26(m,3H)、2.50-2.71(m,2H)、1.48-1.57(m,1H)、1.39-1.48(m,1H)、1.12-1.21(m,2H)、0.86-0.91(m,2H)、0.42-0.69(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 468.5(M+H)+ 。
(R)-5-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)異喹啉 2-氧化物 ((R)-5-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)isoquinoline 2-oxide)《化合物420》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.88(br.s.,1H)、8.15(d,J=6.5 Hz,1H)、7.81(d,J=8.3 Hz,1H)、7.73(t,J=7.7 Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.52-7.58(m,1H)、7.44-7.52(m,1H)、4.94(br.s.,0.5H)、4.55-4.59(m,0.5H)、4.21-4.44(m,2.5H)、3.57-3.86(m,3H)、3.34-3.40(m,4H)、3.19-3.22(m,1.5H)、2.58-2.86(m,2H)、1.47-1.55(m,1H)、1.30-1.38(m,3H)、1.09、1.21(m,2H)、0.78-0.95(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 472.4(M+H)+ 。
6-環丙基-5-(異喹啉-5-基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-5-(isoquinolin-5-yl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物421；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.35(br.s.,1H)、8.53(d,J=5.0 Hz,1H)、8.06(d,J=8.3 Hz,1H)、7.68-7.75(m,1H)、7.60-7.67(m,2H)、7.42(d,J=5.8 Hz,1H)、3.39-3.85(m,10H)、3.38(s,3H)、2.63-2.75(m,2H)、1.46-1.55(m,1H)、1.08-1.18(m,2H)、0.75-0.85(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 442.5(M+H)+ 。
2-(4-環丙烷羰基)-3-(二氟甲基)哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(異喹啉-5-基)菸鹼腈(2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-(difluoromethyl)piperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(i soquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物422；通用程序4，步驟R和S》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.37(br.s.,1H)、8.56(br.s.,1H)、8.09(d,J=8.0 Hz,1H)、7.60-7.79(m,3H)、7.43(d,J=10.3 Hz,1H)、6.09(br.s.,1H)、4.97-5.45(m,4H)、3.12-3.89(m,3H)、1.98-2.08(m,1H)、1.80-1.87(m,1H)、1.00-1.21(m,4H)、0.83-0.92(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 474.5(M+H)+ 。
2-(4-環丙烷羰基)-3-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(異喹啉-5-基)菸鹼腈(2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(isoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物423；通用程序4，步驟R和S》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.36(s,1H)、8.55(dd,J=5.8,3.5 Hz,1H)、8.08(d,J=8.0 Hz,1H)、7.59-7.81(m,3H)、7.33-7.50(m,1H)、5.24(br.s.,0.5H)、4.34(d,J=13.1 Hz,1H)、4.26-4.50(m,2.5H)、3.69(br.s.,0.5H)、3.20-3.45(m,2H)、3.13(br.s.,0.51H)、,2.58-2.75(m,2H)、1.77(br.s.,1H)、1.47-1.61(m,1H)、1.09-1.24(m,4H)、0.77-0.93(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 506.5(M+H)+ 。
(R)-2-環丙基-2'-乙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-2'-ethyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物426》：
乙醇中有化合物390 ，在室溫及正常壓力下，用钯碳(Pd/C：Palladium on carbon)處理並氫化，的到白色固體的標題化合物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.63(d,J=4.8 Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.23(d,J=4.5 Hz,2H)、4.92(br.s.,1H)、4.55(d,J=12.8 Hz,1H)、4.14-4.43(m,3H)、3.64-3.89(m,3H)、3.57(br.s.,1H)、3.40(s,3H)、3.32(d,J=11.8 Hz,1H)、3.14(d,J=14.3 Hz,1H)、2.94(q,J=7.4 Hz,2H)、2.65-2.83(m,1H)、2.39-2.65(m,1H)、2.03(td,J=8.0,3.9 Hz,2H)、1.25-1.42(m,8H)、1.11-1.25(m,3H)、1.01(dd,J=7.8,3.0 Hz,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 434.2(M+H)+ 。
化合物430《通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.41(dd,J=7.9,1.4 Hz,1H)、8.14(s,1H)、7.72-7.84(m,1H)、7.57-7.71(m,2H)、4.93(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.55(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.14-4.43(m,3H)、3.69-3.90(m,3H)、3.53-3.68(m,1H)、3.34-3.46(m,3H)、3.27(t,J=11.2 Hz,1H)、2.97-3.22(m,2H)、2.54-2.84(m,2H)、1.55-1.80(m,2H)、1.43(d,J=6.5 Hz,2H)、1.18-1.38(m,3H)、1.09(br.s.,1H)、0.70-0.99(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 473.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-甲基異喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(3-methylisoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物433》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.23(s,1H)、7.93-8.03 (m,1H)、7.50-7.66(m,3H)、7.21(d,J=6.0 Hz,1H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.19-4.42(m,2.5H)、3.83(d,J=12.3 Hz,0.5H)、3.65-3.78(m,2H)、3.56(d,J=16.8 Hz,0.5H)、3.37(s,3H)、3.31(d,J=13.1 Hz,1H)、2.98-3.25(m,1.5H)、2.68-2.84(m,1H)、2.53-2.68(m,5H)、1.47-1.57(m,1H)、1.43(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.29-1.36(m,1.5H)、1.13(dd,J=6.5,4.0 Hz,2H)、0.76-0.84(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 470.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(1-甲基異喹啉-5-基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(1-methoxyisoquinolin-5-yl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物434》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.32(dd,J=7.5,1.3 Hz,1H)、7.98(d,J=6.0 Hz,1H)、7.52-7.65(m,3H)、6.94(t,J=5.9 Hz,1H)、4.85(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.20-4.40(m,2.5H)、4.15(s,3H)、3.66-3.89(m,3H)、3.38(s,3H)、3.31(d,J=8.3 Hz,1H)、3.17(d,J=13.3 Hz,1.5H)、2.65-2.84(m,1H)、2.51-2.65(m,1H)、1.48-1.60(m,1H)、1.42(m,1.5H)、1.29-1.36(m,1.5H)、1.03-1.19(m,2H)、0.81(dd,J=8.0,3.0 Hz,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 486.2(M+H)+ 。
(1R,2R)-乙基 2-((R)-4-(3-氰基-6-環丙基-5-(異喹啉-5-基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)環丙烷羧酸酯((1R,2R)-ethyl 2-((R)-4-(3-cyano-6-cyclopropyl -5-(isoquinolin-5-yl)pyridin-2-yl)-2-methyl piperazine-1-carbonyl)cyclopropanecarboxylate)《化合物435》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.34(s,1H)、8.53(d,J=5.8 Hz,1H)、8.06(d,J=8.0 Hz,1H)、7.62-7.80(m,3H)、7.42(t,J=5.9 Hz,1H)、4.87(br.s.,0.5H)、4.38-4.65(m,1.5H)、4.33(d,J=12.0 Hz,2H)、4.19(q,J=7.0 Hz,2H)、3.62-3.85(m,0.5H)、3.46(d,J=13.1 Hz,0.5H)、3.10-3.40(m,2H)、2.36(br.s.,1H)、2.17-2.31(m,1H)、2.09(br.s.,1H)、1.38-1.45(m,2H)、1.22-1.37(m,6H)、1.03-1.22(m,2H)、0.69-0.94(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 461.2(M+H)+ 。
(R)-5-(5-氰基-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基吡啶-3-基)異喹啉 2-氧化物((R)-5-(5-cyano-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)isoquinoline 2-oxide)《化合物439》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.87(br.s.,1H)、8.06-8.26(m,1H)、7.70-7.83(m,2H)、7.61-7.69(m,1H)、7.54(br.s.,2H)、4.59(d,J=7.0 Hz,1H)、4.47(d,J=12.5 Hz,1H)、3.51-4.30(m,3H)、3.32(br.s.,1H)、3.17(br.s.,1H)、1.96-2.10(m,1H)、1.75(br.s.,1H)、1.43-1.54(m,1H)、1.14-1.23(m,2H)、1.00-1.12(m,2H)、0.81-0.94(m,4H)、0.38-0.73(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 480.2(M+H)+ 。
(R)-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)-N-(乙烯基磺醯基)乙烷磺醯胺 ((R)-N-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)-N-(vinylsulfonyl)ethenesulfonamide)《化合物440；通用程序3，步驟N，方法1》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.60-7.64(m,1H)、7.50-7.56(m,2H)、7.29-7.37(m,3H)、7.01-7.16(m,2H)、6.26-6.40(m,2H)、6.11-6.25(m,2H)、4.92(s,0.5H)、4.54(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.19-4.37(m,2.5H)、3.73-3.79(m,3H)、3.52-3.61(m,0.5H)、3.39(s,3H)、3.28(t,J=10.4 Hz,1H)、3.02-3.14(m,1H)、2.65-2.80(m,1H)、2.55-2.64(m,1H)、1.98-2.07(m,1H)、1.27(s,3H)、1.14-1.19(m,2H)、0.95-1.01(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 600.2(M+H)+ 。
(R,E)-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯醯胺((R,E)-N-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide)《化合物441；通用程序3，步驟N，方法2》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.22(s,1H)、7.68(s,1H)、7.53-7.60(m,1H)、7.41-7.53(m,1H)、7.31(s,1H)、7.08(d,J=7.3 Hz,1H)、6.86(s,1H)、6.61(d,J=15.3 Hz,1H)、4.83(s,0.5H)、4.46(d,J=11.0 Hz,0.5H)、4.22(d,J=9.8 Hz,2.5H)、3.90(s,1.5H)、3.67-3.81(m,2.5H)、3.52(s,0.5H)、3.28-3.41(m,3H)、3.24(s,1H)、3.04-3.15(m,1H)、2.94-3.04(m,1H)、2.88(s,2H)、2.82(s,6H)、2.57(d,J=15.8 Hz,1H)、1.97-2.08(m, 1H)、1.33-1.40(m,2H)、1.18-1.30(m,2H)、1.02-1.15(m,2H)、0.89(s,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 531.3(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(2-羥異喹啉-5-基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(2-hydroxyquinolin-5-yl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物442》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.88(d,J=9.5 Hz,1H)、7.63-7.70(m,1H)、7.43-7.63(m,3H)、6.80(d,J=9.5 Hz,1H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.57(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.15-4.45(m,3H)、3.66-3.87(m,2H)、3.40(s,2H)、3.29(t,J=9.7 Hz,1H)、3.11-3.22(m,1H)、2.66-2.88(m,1H)、2.48-2.66(m,1H)、1.96-2.10(m,1H)、1.36-1.56(m,1.5H)、1.08-1.36(m,3.5H)、0.97(dd,J=7.8,3.0 Hz,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 472.3(M+H)+ 。
(R)-6-(4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-環丙基-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物443；通用程序5，步驟W》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.66(d,J=4.3 Hz,1H)、7.59-7.67(m,1H)、7.35-7.45(m,1H)、7.24(d,J=4.3 Hz,1H)、6.89(dd,J=17.3,10.8 Hz,1H)、6.29(d,J=17.3 Hz,1H)、5.58(d,J=10.8 Hz,1H)、4.87(br. s.,1H)、4.56(br.s.,1H)、4.30(d,J=13.3 Hz,1H)、4.13(br.s.,1H)、3.58-3.88(m,1H)、3.33(d,J=10.0 Hz,1H)、3.20(br.s.,2H)、1.91-2.09(m,1H)、1.38-1.51(m,1.5H)、1.11-1.38(m,2.5H)、0.87-1.08(m,6H)、0.79-0.87(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 414.4(M+H)+ 。
(R)-2-環丙基-6-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-methyl-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物444；通用程序5，步驟W》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.59-7.69(m,1H)、7.34-7.43(m,1H)、7.15-7.27(m,1H)、6.89(dd,J=17.6,10.8 Hz,1H)、6.23-6.37(m,1H)、5.58(d,J=11.5 Hz,1H)、4.94(br.s.,1H)、4.20-4.48(m,2H)、3.51-3.79(m,1H)、3.37(d,J=5.5 Hz,1H)、3.05-3.34(m,4H)、1.87-2.07(m,1H)、1.42-1.51(m,2H)、1.13-1.42(m,3H)、0.95-1.08(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 456.8(M+H)+ 。
(R)-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物485；通用程序5，步驟W》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.77(br.s.,1H)、7.96(br.s.,1H)、7.80-7.92(m,2H)、7.12-7.27(m,1H)、6.82(d,J=17.6 Hz,1H)、6.06(d,J=10.8 Hz,1H)、4.67(d,J=12.3 Hz,1H)、4.54(d,J=11.5 Hz,2H)、4.24 (br.s.,1H)、3.67(br.s.,1H)、3.33(br.s.,1H)、3.18(br.s.,1H)、1.93(br.s.,1H)、1.67(br.s.,1H)、1.25(br.s.,2H)、1.04-1.23(m,3H)、0.89-1.04(m,3H)、0.47(d,J=4.8 Hz,2H)、0.39(br.s.,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 440.2(M+H)+ 。
化合物527《通用程序5，步驟W》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.65(d,J=4.7 Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.38(s,1H)、7.23(d,J=4.1 Hz,1H)、6.87(dd,J=17.5,10.7 Hz,1H)、6.28(d,J=17.6 Hz,1H)、5.56(d,J=10.9 Hz,1H)、4.55(d,J=13.2 Hz,1H)、4.43(d,J=12.6 Hz,1H)、4.03-4.16(m,1H)、3.91(br.s.,2H)、3.65-3.82(m,1H)、3.40-3.53(m,1H)、3.02-3.32(m,3H)、2.49-2.69(m,2H)、1.98-2.10(m,1H)、1.13-1.38(m,3H)、1.01(dd,J=7.5,3.4 Hz,2H)、0.63(br.s.,1H)、0.55(br.s.,1H)、0.32-0.51(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 444.3(M+H)+ 。
(R)-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物485；通用程序5，步驟W》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.54-8.72(m,1H)、7.57-7.74(m,1H)、7.38(d,J=1.0 Hz,1H)、7.23(dd,J=5.1,1.6 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.3,10.8 Hz,1H)、6.28(dd,J=17.4,1.1 Hz,1H)、5.48-5.63(m,1H)、4.56 (dd,J=13.2,1.9 Hz,1H)、4.45(d,J=13.1 Hz,1H)、4.11(br.s.,1H)、3.65-3.88(m,2H)、3.32(q,J=9.6 Hz,2H)、3.20(d,J=12.0 Hz,1H)、2.98-3.15(m,1H)、2.04(tt,J=8.0,4.7 Hz,1H)、1.30-1.39(m,1H)、1.14-1.25(m,2H)、0.96-1.07(m,2H)、0.65(br.s.,1H)、0.56(br.s.,1H)、0.41-0.54(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 482.5(M+H)+ 。
(R)-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物500；通用程序5，步驟W》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.66(d,J=5.0 Hz,1H)、7.60-7.71(m,1H)、7.41(s,1H)、7.26(dd,J=5.0,1.3 Hz,1H)、6.90(dd,J=17.4,10.9 Hz,1H)、6.31(d,J=17.1 Hz,1H)、5.60(d,J=11.0 Hz,1H)、4.72-4.99(m,0.5H)、4.54(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.22-4.49(m,2H)、3.74(d,J=13.6 Hz,1H)、3.56(br.s.,1H)、3.40(br.s.,1H)、3.32(td,J=8.6,3.9 Hz,1H)、2.95-3.25(m,2H)、2.68(br.s.,1H)、2.44-2.65(m,2H)、2.00-2.19(m,1H)、1.16-1.45(m,3H)、0.95-1.12(m,3H)、0.90(t,J=6.8 Hz,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 418.6(M+H)+ 。
(R)-2-環丙基-6-(4-(4,4-二甲氧基丁醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(4-(4,4-dimethoxybutanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2'-vinyl-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)《化合物606；通用程序5，步驟W》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.64(d,J=5.0 Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.38(s,1H)、7.23(dd,J=5.0,1.5 Hz,1H)、6.81-6.93(m,1H)、6.28(d,J=11.0 Hz,1H)、5.56(d,J=11.0 Hz,1H)、4.88(s,0.5H)、4.24-4.53(m,1.5H)、4.24-4.36(m,2.5H)、3.78(d,0.5H)、3.54(t,0.5H)、3.27-3.37(m,4H)、3.02-3.18(m,1.5H)、2.35-2.56(m,2H)、1.92-2.06(m,4H)、1.38(d,1.5H)、1.28(d,1.5H)、1.18-1.21(m,2H)、0.99-1.02(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 476.2(M+H)+ 。
(R)-2-環丙基-6-(3-甲基-4-(4-氧代丁醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-methyl-4-(4-oxobutanoyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)《化合物607》 ，本化合物係化合物606 的副產物：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.90(s,1H)、8.65(d,J=5.0 Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.38(s,1H)、7.24(d,J=5.0 Hz,1H)、6.88(q,1H)、6.28(d,1H)、5.56(d,1H)、4.85(br.s.,0.5H)、4.48(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.25-4.37(m,2.5H)、3.80(br.s.,0.5H)、3.60(br.s.,0.5H)、3.03-3.38(m,3H)、2.62-2.89(m,4.5H)、2.03(m,1H)、1.42(d,1.5H)、1.28(d,1.5H)、1.18-1.21(m,2H)、0.99-1.10(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 430.2(M+H)+ 。
(R)-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-[3,4'-聯吡 啶]-5-羰腈((S)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)《化合物587；通用程序5，步驟W》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.66(d,J=5.0 Hz,1H)、7.62-7.73(m,1H)、7.39(s,1H)、7.24(dd,J=5.0,1.5 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.6,10.8 Hz,1H)、6.29(d,J=17.3 Hz,1H)、5.57(d,J=10.8 Hz,1H)、4.56(d,J=13.1 Hz,1H)、4.43(d,J=11.3 Hz,1.5H)、4.09(d,J=8.8 Hz,0.5H)、3.93(d,J=5.0 Hz,2H)、3.75-3.82(m,1.5H)、3.43(br.s.,1H)、3.16-3.32(m,1.5H)、3.02-3.16(m,1H)、2.43-2.71(m,2H)、2.00-2.09(m,1H)、1.67(s,1H)、1.16-1.25(m,2H)、0.95-1.08(m,2H)、0.40-0.80(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 444.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(喹喔啉-6-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(quinoxalin-6-yl)nicotinonitrile)《化合物445；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.90(d,J=3.0 Hz,2H)、8.05-8.34(m,2H)、7.85(d,J=8.5 Hz,1H)、7.74(s,1H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.26-4.56(m,3H)、3.57-3.84(m,3H)、3.31-3.38(m,4H)、3.13-3.16(m,1.5H)、2.27-2.78(m,2H)、2.04-2.16(m,1H)、1.41(d,J=5.8 Hz,1.5H)、1.30(d,J=6.0 Hz,1.5H)、1.22(br.s.,2H)、0.94-1.06(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 457.2(M+H)+ 。
化合物446《通用程序3，步驟N，方法1》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.58-7.67(m,1H)、7.38-7.50(m,2H)、7.32(dd,J=7.7,1.6 Hz,2H)、6.49(dd,J=16.6,10.0 Hz,1H)、6.25(d,J=16.6 Hz,1H)、6.06(d,J=10.0 Hz,1H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.13-4.41(m,3H)、3.71-3.87(m,2H)、3.49-3.63(m,1H)、3.39(s,3H)、3.21-3.34(m,4H)、2.95-3.21(m,2H)、2.51-2.81(m,2H)、1.91-2.17(m,1H)、1.73(br.s.,2H)、1.23-1.50(m,5H)、0.94-1.23(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 524.2(M+H)+ 。
(S)-2-氯-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-((R)-4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)丙醯胺((S)-2-chloro-N-(3-(5-oyano-2-cyclopropyl-6-((R)-4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)propanamide)《化合物447；通用程序3，步驟N，方法2》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.57(s,1H)、7.70(s,1H)、7.57-7.64(m,1H)、7.47-7.56(m,1H)、7.42(t,J=7.8 Hz,1H)、7.18(d,J=7.5 Hz,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.47-4.65(m,1.5H)、4.18-4.30(m,2.5H)、3.73-3.81(m,2.5H)、3.48-3.64(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.21-3.31(m,1H)、2.95-3.18(m,1.5H)、2.53-2.79(m,2H)、2.04-2.12(m,1H)、1.83(d,J=7.0 Hz,3H)、1.38(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.28(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.11-1.18(m,2H)、0.89-1.03(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 510.1(M+H)+ 。
(R)-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)乙烷磺醯胺((R)-N-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)ethanesulfonamide)《化合物448；通用程序3，步驟N，方法1》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.60(s,1H)、7.38-7.49(m,2H)、7.30-7.34(m,1H)、7.26(dd,J=8.0,1.3 Hz,1H)、7.18(d,J=7.8 Hz,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.53(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.13-4.40(m,2.5H)、3.67-3.93(m,2.5H)、3.51-3.66(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.02-3.32(m,4.5H)、2.55-2.84(m,2H)、2.00-2.11(m,1H)、1.38-1.44(m,4H)、1.24-1.31(m,2H)、1.12-1.21(m,2H)、0.90-1.03(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 512.1(M+H)+ 。
(R)-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)甲基丙烯醯胺((R)-N-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)methacrylamide)《化合物449；通用程序3，步驟N，方法1》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.83(s,1H)、7.72(s,1H)、7.60(s,1H)、7.51-7.57(m,1H)、7.40(t,J=7.9 Hz,1H)、7.15(d,J=7.8 Hz,1H)、5.83(s,1H)、5.43-5.54(m,1H)、4.89(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.13-4.36(m,2.5H)、3.68-3.87(m,2.5H)、3.55(t,J=11.3 Hz,0.5H)、 3.35-3.46(m,3H)、3.20-3.31(m,1H)、2.96-3.17(m,1.5H)、2.81(s,2H)、2.51-2.77(m,2H)、2.03-2.19(m,4H)、1.38(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.28(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.10-1.18(m,2H)、0.88-1.02(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 488.1(M+H)+ 。
(R)-N-(3-(5-氰基-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基吡啶-3-基)苯基)丙炔醯胺((R)-N-(3-(5-cyano-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)phenyl)propiolamide)《化合物451；通用程序3，步驟N，方法1》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.60(s,1H)、7.35-7.47(m,1H)、7.28(s,1H)、7.23-7.27(m,1H)、7.15-7.22(m,2H)、6.63(dd,J=16.6,9.8 Hz,1H)、6.26-6.39(m,1H)、6.01(d,J=9.8 Hz,1H)、4.52(d,J=12.5 Hz,1H)、4.40(d,J=12.3 Hz,1H)、4.07-4.24(m,1H)、3.65-3.90(m,1H)、3.22-3.52(m,1.5H)、3.10(s,1.5H)、2.03-2.10(m,1H)、1.29-1.36(m,1H)、1.14-1.21(m,2H)、0.93-1.12(m,4H)、0.85-0.92(m,1H)、0.76-0.85(m,2H)、0.60-0.71(m,1H)、0.38-0.60(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 518.2(M+H)+ 。
(R)-N-(3-(5-氰基-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基吡啶-3-基)苯基)-N-(乙烯基磺醯基)乙烷磺醯胺((R)-N-(3-(5-cyano-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)phenyl)-N-(vinylsulfonyl)ethenesulfonamide)《化合物 452；通用程序3，步驟N，方法1》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.63(s,1H)、7.49-7.58(m,2H)、7.33-7.36(m,1H)、7.31(dt,J=6.7,2.3 Hz,1H)、7.07(d,J=9.8 Hz,1H)、7.10-7.13(m,1H)、6.28-6.38(m,2H)、6.14-6.22(m,2H)、4.41-4.62(m,2.5H)、3.98-4.18(m,1H)、3.75-3.90(m,1H)、3.09-3.33(2.5,1H)、2.00-2.07(m,1H)、1.15-1.25(m,3H)、0.97-1.11(m,4H)、0.86-0.92(m,1H)、0.82(dd,J=7.8,2.3 Hz,2H)、0.39-0.67(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 608.2(M+H)+ 。
(R)-N-(3-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2-氟-N-甲基丙烯醯胺((R)-N-(3-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)-2-fluoro-N-methylacrylamide)《化合物453；通用程序3，步驟N，方法2》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.60(s,1H)、7.43-7.54(m,1H)、7.34(d,J=7.8 Hz,1H)、7.17-7.26(m,2H)、5.44(d,J=3.3 Hz,1H)、5.18-5.38(m,1H)、4.82-5.11(m,2H)、4.54(d,J=12.3 Hz,1H)、4.10-4.40(m,3H)、3.75(br.s.,2H)、3.57(d,J=7.8 Hz,1H)、3.35-3.48(m,6H)、3.28(br.s.,1H)、3.14(d,J=10.5 Hz,1H)、2.94-3.10(m,1H)、2.73(br.s.,1H)、2.60(br.s.,1H)、2.19(s,1H)、1.90-2.10(m,1H)、1.78(br.s.,1H)、1.23-1.51(m,8H)、1.06-1.23(m,2H)、0.78-1.06(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 506.2(M+H)+ 。
(R)-N-(3-(5-氰基-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基吡啶-3-基)苯基)丙烯醯胺((R)-N-(3-(5-cyano-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)phenyl)acrylamide)《化合物454；通用程序3，步驟N，方法1》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.73-7.80(m,2H)、7.63(s,1H)、7.51-7.59(m,1H)、7.42(t,J=7.8 Hz,1H)、7.17(d,J=7.5 Hz,1H)、6.40-6.54(m,1H)、6.31(dd,J=16.8,10.3 Hz,1H)、5.81(d,J=10.3 Hz,1H)、4.51(d,J=12.3 Hz,1H)、4.39(d,J=12.3 Hz,1H)、3.92-4.27(m,1H)、3.51-3.94(m,1H)、3.25(m,1H)、2.85-3.42(m,3H)、2.08-2.15(m,1H)、1.29-1.36(m,1H)、1.13-1.20(m,2H)、0.94-1.11(m,4H)、0.86-0.93(m,1H)、0.75-0.85(m,2H)、0.68(d,J=12.5 Hz,1H)、0.40-0.54(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 482.2(M+H)+ 。
化合物455《通用程序3，步驟N，方法2》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.61(s,1H)、7.47(d,J=7.5 Hz,1H)、7.31-7.36(m,1H)、5.87(s,1H)、4.83-5.04(m,1H)、4.19-4.42(m,3H)、3.76(br.s.,2H)、3.56(br.s.,1H)、3.36-3.49(m,6H)、3.30(br.s.,1H)、2.91-3.20(m,4H)、2.74(br.s.,1H)、2.68(br.s.,1H)、2.61(br.s.,1H)、1.93-2.02(m,1H)、1.15-1.45(m,16H)、0.99(dd,J=7.8,2.8 Hz,2H)、0.76-0.94(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 512.2(M+H)+ 。
化合物456《通用程序3，步驟N，方法2》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.61(s,1H)、7.52(t,J=7.7 Hz,1H)、7.40(d,J=7.8 Hz,1H)、7.29-7.37(m,2H)、4.10-4.39(m,3H)、3.70-3.90(m,2H)、3.66(s,1H)、3.49(s,1H)、3.38(s,5H)、3.30(d,J=14.8 Hz,1H)、3.14(br.s.,2H)、2.71-2.91(m,2H)、2.48-2.71(m,2H)、2.05(dt,J=7.8,4.0 Hz,2H)、1.13-1.42(m,8H)、0.91-1.08(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 486.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(1-羥基異喹啉-5-基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(1-hydroxyisoquinolin-5-yl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《化合物457；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：10.93(s,1H)、8.51(dd,J=6.8,2.3 Hz,1H)、7.51-7.67(m,3H)、6.32(s,1H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.18-4.41(m,2.5H)、3.53-3.92(m,3.5H)、3.40(s,1H)、3.16-3.38(m,2.5H)、2.51-2.83(m,2H)、1.61(br.s.,1H)、1.39-1.49(m,1.5H)、1.31-1.39(m,1.5H)、1.14(dd,J=8.3,4.8 Hz,2H)、0.79-0.93(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 472.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(3-甲基異喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl -5-(3-methylisoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物458；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.25(s,1H)、8.00(dd,J=7.2,1.6 Hz,1H)、7.54-7.67(m,3H)、7.16-7.27(m,1H)、4.57(d,J=12.5 Hz,1H)、4.46(d,J=12.5 Hz,1H)、3.62-4.63(m,2H)、3.10-3.40(m,2.5H)、2.67(d,J=4.5 Hz,3H)、2.25-2.49(m,0.5H)、1.74(br.s.,1H)、1.54(dtd,J=12.7,3.9,1.9 Hz,2H)、1.13-1.23(m,2H)、0.95-1.13(m,2H)、0.77-0.91(m,4H)、0.70(br.s.,1H)、0.39-0.60(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 478.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-(2-氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(3-(2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)phenyl)nicotinonitrile)《化合物459》：
(R)-5-(3-氨基苯基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(3-aminophenyl)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《300毫克》、2,4-戊二酮(pentane-2,4-dione)《100毫克》和TFA《1滴》在環己烷中的混合物，迴流3小時。蒸發後，將殘留物溶解於乙腈(CH3 CN)中，然後加入一些硫酸納，再接著加入 select-F-TEDA-BF4 《800毫克》，此混合物迴流一整夜，蒸發後，將殘留物用製備薄層層析法純化，得到標題化合物《75毫克》。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.86(s,1H)、7.58-7.75(m,2H)、7.47(t,J=8.0 Hz,1H)、7.10-7.26(m,2H)、6.33(dt,J=6.0,1.8 Hz,1H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.42-4.63(m,2.5H)、4.13-4.40(m,2.5H)、3.65-3.95(m,2.5H)、3.39(s,3H)、3.21-3.32(m,1H)、2.99-3.20(m,2H)、2.52-2.81(m,2H)、2.00-2.29(m,1H)、1.35-1.53(m,1.5H)、1.23-1.35(m,1.5H)、1.07-1.23(m,2H)、0.92-1.07(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 486.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-甲基-1-氧代吲哚滿-4-基)菸鹼腈((R)-6-Cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-methyl-1-oxoisoindolin-4-yl)nicotinonitrile)《化合物460；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.93-7.88(m,1H)、7.6l-7.55(m,2H)、7.45(dd,J =7.5,0.9 Hz,1H)、4.97(ddd,J =13.1,10.1,1.5 Hz,1H)、4.42-4.15(m,5H)、3.90-3.49(m,3H)、3.39(d,J =5.2 Hz,3H)、3.32(dd,J =13.1,3.6 Hz,1H)、3.26-3.09(m,4H)、2.85-2.53(m,2H)、2.12-1.88(m,1H)、1.17(dd,J =7.5,3.1 Hz,3H)、0.96(dd,J =7.9,3.2 Hz,2H)、0.90(t,J =6.8 Hz,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 474.6(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(2-甲基-1-氧代吲哚滿 -4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(2-methyl-1-oxoisoindolin-4-yl)nicotinonitrile)《化合物461；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：7.93(d,J =7.5 Hz,1H)、7.64-7.57(m,2H)、7.53-7.47(m,1H)、7.44(s,1H)、4.93-4.21(m,6H)、4.21-2.84(m,6H)、1.82-1.65(m,2H)、1.55-1.29(m,4H)、1.17(dd,J =7.0,3.8 Hz,2H)、1.10-0.97(m,2H)、0.95(dd,J =7.8,3.2 Hz,2H)、0.84-0.75(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 458.6(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(1-氧代吲哚滿-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(Cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(1-oxoisoindolin-4-yl)nicotinonitrile)《化合物464；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：7.95(dd,J =7.6,0.8 Hz,1H)、7.64-7.59(m,2H)、7.51(dd,J =5.4,2.1 Hz,1H)、6.76(s,1H)、5.07-4.24(m,6H)、3.22(d,J =59.5 Hz,2H)、2.05(dt,J =15.3,7.7 Hz,1H)、1.31(s,2H)、1.19(dd,J =4.4,3.2 Hz,2H)、0.96(dd,J =7.9,3.2 Hz,2H)、0.90(t,J =6.8 Hz,3H)、0.82(dd,J =7.9,2.4 Hz,2H)、0.49(ddd,J =18.9,9.9,4.8 Hz,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 468.6(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(2-甲基-1-氧代吲哚滿-4-基)菸鹼腈 ((R)-2-(4-(Cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(2-methyl-1-oxoisoindolin-4-yl)nicotinonitrile)《化合物465；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：7.90(d,J =7.6 Hz,1H)、7.61-7.54(m,2H)、7.45(d,J =7.5 Hz,1H)、5.04-3.99(m,6H)、3.78-3.06(m,6H)、2.13-1.83(m,1H)、1.31(d,J =5.5 Hz,4H)、1.20-1.14(m,2H)、1.09-0.99(m,2H)、0.95(dd,J =7.9,3.2 Hz,2H)、0.83(dd,J =7.9,1.3 Hz,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 466.6(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(2,3-二氧代吲哚滿-7-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(2,3-dioxoindolin-7-yl)nicotinonitrile)《化合物513；通用程序1，步驟I》：
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinonitrile)《103.9毫克，0.25莫耳》、7-溴靛红(7-bromoisatin)《67.8毫克，0.30毫莫耳》、四個(三苯基膦)鈀(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)；Pd(PPh3 )4 )《29毫克，0.03毫莫耳》、和碳酸鉀《86.3毫克，0.63毫莫耳》的混合物懸浮在5毫升1,4-二噁烷(1,4-dioxane)中，在120℃施予微波反應1小時，反應後，在真空中濃縮反應混合物，殘留物以管柱層析法純化， 得到標題化合物，產率：14.1毫克《11.7%》。1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：7.75-7.65(m,2H)、7.64(s,1H)、7.53(dd,J =7.8,1.2 Hz,1H)、7.25(d,J =7.7 Hz,1H)、4.62(d,J =13.4 Hz,1H)、4.49(d,J =12.2 Hz,1H)、4.24(m,1H)、3.77(m,1H)、3.26(m,2H)、1.88-1.77(m,1H)、1.73(s,2H)、1.30-1.16(m,3H)、1.16-0.96(m,4H)、0.83(dd,J =7.9,2.5 Hz,2H)、0.52(dd,J =17.5,12.8 Hz,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 482.3(M+H)+ 。
(R)-5-(苯并噁唑-6-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-(benzo[d]oxazol-6-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)《化合物466；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.18(s,1H)、7.88(d,J=8.3 Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.65(d,J=1.0 Hz,1H)、7.43(dd,J=8.2,1.6 Hz,1H)、4.55(d,J=12.5 Hz,1H)、4.43(d,J=12.5 Hz,1H)、4.18-4.34(m,1H)、3.91-4.18(m,1H)、3.73(br.s.,1H)、3.28(br.s.,1H)、3.12(br.s.,1H)、2.00-2.12(m,1H)、1.73(br.s.,1H)、1.44(br.s.,1H)、1.18-1.24(m,2H)、0.94-1.12(m,4H)、0.77-0.87(m,2H)、0.68(br.s.,1H)、0.40-0.61(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 454.5(M+H)+ 。
(R)-5-(苯并噁唑-6-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-(benzo[d]oxazol-6-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl) -6-cyclopropylnicotinonitrile)《化合物467；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.15-8.21(m,1H)、7.84-7.90(m,1H)、7.67(s,1H)、7.61-7.66(m,1H)、7.39-7.47(m,1H)、4.59(br.s.,1H)、4.21-4.46(m,3H)、3.43-3.61(m,1H)、3.39(br.s.,1H)、3.18(br.s.,1H)、2.00-2.10(m,1H)、1.78(br.s.,1H)、1.25-1.32(m,3H)、1.16-1.24(m,2H)、1.00-1.11(m,2H)、0.93-1.00(m,2H)、0.83(dd,J=7.8,1.8 Hz,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 428.5(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(3-甲基異喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(3-methylisqquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物471；通用程序2，步驟M》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.26(s,1H)、7.96-8.06(m,1H)、7.55-7.69(m,3H)、7.21(d,J=15.1 Hz,1H)、4.57(dt,J=13.1,2.3 Hz,1H)、4.46(d,J=12.3 Hz,1H)、4.15(br.s.,0.5H)、3.69-3.95(m,1.5H)、3.21-3.45(m,3H)、3.04-3.21(m,2H)、2.67(d,J=4.5 Hz,3H)、1.40-1.61(m,2H)、1.24-1.31(m,1H)、1.07-1.21(m,2H)、0.77-0.91(m,2H)、0.70(br.s.,1H)、0.43-0.56(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 520.2(M+H)+ 。
(R)-N-(3-(5-氰基-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基吡啶-3-基)苯基)乙烷磺醯胺((R)-N-(3-(5-cyano-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropyl piperazin-1-yl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)phenyl)ethenesulfonamide)《化合物472；通用程序3，步驟N，方法2》：
DCM中有(R)-5-(3-氨基苯基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈《30毫克，0.07毫莫耳》，在25℃攪拌混合物16小時，薄層層析法和液相層析串聯式質譜儀分析都顯示有產物，然後以製備薄層層析法純化混合物，得到15毫克的產物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.19(s,1H)、7.66-7.77(m,1H)、7.62(s,1H)、7.47-7.56(m,1H)、7.36-7.47(m,1H)、7.19(d,J=7.8 Hz,1H)、4.51(d,J=12.0 Hz,1.5H)、4.29-4.45(m,1.5H)、4.08-4.29(m,1H)、3.42-3.87(m,1H)、3.13-3.42(m,1H)、2.99-3.13(m,1H)、2.98(s,1H)、2.05-2.14(m,1H)、1.68-1.77(m,1H)、1.11-1.21(m,3H)、1.04-1.11(m,1H)、0.93-1.04(m,3H)、0.76-0.86(m,2H)、0.66(s,1H)、0.38-0.60(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 480.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(2-羥基喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(2-hydroxyquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物476；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.89(d,J=9.5 Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.52-7.64(m,3H)、6.81(d,J=9.5 Hz,1H)、4.53(d,J=12.5 Hz,2H)、4.41(d,J=12.3 Hz,2H)、3.28(br.s.,2H)、3.11(br.s.,1H)、1.96-2.07(m,2H)、1.14-1.32(m,2H)、0.93-1.11(m,4H)、0.76-0.92(m,2H)、0.67(br.s.,1H)、0.31-0.60(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 490.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(2-乙烯基喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(2-vinylquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物475》：
步驟1：
DCM《2毫升》中有(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(2-羥基喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(2-hydroxyquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《50毫克，0.104毫莫耳》、三乙胺(Et3 N)《12毫克，0.12毫莫耳》的一個溶液，在0℃逐滴加入三氟甲磺酸酐(Tf2 O)《30.3毫克，0.107毫莫耳》，然後在室溫攪拌3小時。加入水，將有機層合併、乾燥、濃縮，以製備薄層層析法得到50毫克的產物。
步驟2：
THF《2毫升》中有(R)-5-(5-氰基-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基吡啶-3-基)喹啉-2-基 三氟甲烷磺酸酯 ((R)-5-(5-cyano-6-(4-(cyclopropane carbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)quinolin-2-yl trifluoromethanesulfonate)《50毫克，0.082毫莫耳》、三丁基乙烯基錫(tributyl(yinyl)stannane)《27毫克，0.086毫莫耳》、氯化鋰(LiCl)《5.2毫克，0.123毫莫耳》的一個溶液，在氮氣環境下加入四個(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3 )4 )，然後將反應混合物加熱到85℃維持2小時。混合物冷卻後，移除溶劑，以製備薄層層析法得到產物《9毫克》。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.16(t,J=9.3 Hz,2H)、7.72-7.86(m,3H)、7.68(d,J=8.5 Hz,1H)、7.04-7.14(m,2H)、6.34(d,J=17.6 Hz,1H)、5.73(d,J=11.0 Hz,1H)、4.53(d,J=12.5 Hz,2H)、4.41(d,J=12.3 Hz,2H)、3.28(br.s.,2H)、3.11(br.s.,1H)、1.67(br.s.,2H)、0.95-1.16(m,6H)、0.77-0.95(m,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 490.2(M+H)+ 。
2-(4-(環丙烷羰基)-6-氟-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-6-環丙基-5-(異喹啉-5-基)菸鹼腈(2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-6-fluoro-1,4-diazepan-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(isoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物477；通用程序4，步驟R和S》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.36(s,1H)、8.48-8.65(m,1H)、8.08(d,J=8.0 Hz,1H)、7.69-7.77(m,1H)、7.62-7.69(m,2H)、7.42(d,J=6.0 Hz,1H)、4.99(br.s.,0.5H)、4.84(br.s.,0.5H)、4.72(br.s.,1.5H)、4.60(br.s.,1H)、4.49(d,J=13.8 Hz,1H)、4.17-4.39(m,2H)、3.76(br.s.,0.5H)、3.32-3.57(m,2H)、3.22(br.s.,1H)、1.70(br.s.,1H)、1.54(br.s.,1H)、1.14-1.20(m,2H)、1.04-1.12(m,2H)、0.83-0.90(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 456.1(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(1H-吡唑-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(1H-pyrazol-4-yl)nicotinonitrile)《化合物479；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.70-7.81(m,2H)、7.65(S,1H)、4.49(d,J=13.1 Hz,1H)、4.37(d,J=12.3 Hz,1H)、4.13(d,J=14.8 Hz,1H)、3.79(s,1H)、3.25(s,1.5H)、3.08(s,1.5H)、2.19-2.28(m,1H)、1.64-1.80(m,1H)、1.15-1.22(m,2H)、0.95-1.11(m,4H)、0.86-0.93(m,1H)、0.81(dd,J=7.8,2.3 Hz,2H)、0.66(s,1H)、0.38-0.59(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 442.2(M+H)+ 。
6-環丙基-2-((R)-3-環丙基-4-((1S,2R)-2-(甲氧基甲基)環丙烷羰基)哌嗪-1-基)-5-(異喹啉-5-基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-3-cyclopropyl-4-((1S,2R)-2-(methoxymethyl)cyclopropanecarbonyl)piperazin-1-yl)-5-(isoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物480》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.35(s,1H)、8.54(dd,J=6.0,1.5 Hz,1H)、8.07(d,J=8.0 Hz,1H)、7.65-7.74(m,3H)、7.43(dd,J=6.0 Hz,1H)、4.58(br.s.,0.5H)、4.46(d,J=11.8 Hz,1H)、4.26(br.s.,0.5H)、4.09(br.s.,0.5H)、3.83(br.s.,0.5H)、3.68(br.s.,0.5H)、3.52(dd,J=10.3,5.3 Hz,1H)、3.29-3.41(m,4H)、3.23(br.s.,2H)、1.67-1.75(m,2H)、1.39-1.59(m,2H)、1.26-1.36(m,3H)、1.16-1.19(m,2H)、0.82-0.85(m,3H)、0.55 (br.s.,2H)、0.48(br.s.,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 508.1(M+H)+ 。
化合物481：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.38(br.s.,1H)、8.55(d,J=5.3 Hz,1H)、8.08(d,J=8.0 Hz,1H)、7.66-7.75(m,3H)、7.44-7.47(m,1H)、4.45-4.59(m,2.5H)、4.09-4.19(m,1H)、3.86(s,0.5H)、3.57-3.68(m,3.5H)、3.05-3.45(m,2.5H)、1.93(br.s.,1H)、1.51-1.54(m,1H)、1.18-1.25(m,6H)、0.83-0.91(m,4H)、0.49-0.68(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 508.3(M+H)+ 。
(R)-5-(苯并噁唑-7-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-(benzo[d]oxazol-7-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)《化合物482；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.16(s,1H)、7.85(dd,J=7.8,1.0 Hz,1H)、7.49(t,J=7.7 Hz,1H)、7.42(dd,J=7.5,1.0 Hz,1H)、4.58(br.s.,1H)、4.32(d,J=13.1 Hz,2H)、3.49-3.62(m,1H)、3.46(br.s.,1H)、3.21(br.s.,2H)、1.85-1.93(m,1H)、1.78(br.s.,1H)、1.31-1.45(m,3H)、1.18-1.25(m,2H)、1.00-1.11(m,2H)、0.89-0.99(m,2H)、0.84(d,J=6.8 Hz,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 428.5(M+H)+ 。
(R)-5-(苯并噁唑-7-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼 腈((R)-5-(benzo[d]oxazol-7-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)《化合物483；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.16(s,1H)、7.82-7.87(m,1H)、7.79(s,1H)、7.49(t,J=7.8 Hz,1H)、7.42(dd,J=7.5,1.0 Hz,1H)、4.59(d,J=12.8 Hz,1H)、4.47(d,J=12.0 Hz,1H)、3.95-4.20(m,2H)、3.79(br.s.,1H)、3.30(br.s.,1H)、3.15(br.s.,1H)、1.85-1.97(m,1H)、1.61(br.s.,2H)、1.19-1.25(m,2H)、1.06(d,J=16.8 Hz,2H)、0.91-0.98(m,2H)、0.82(d,J=6.5 Hz,2H)、0.68(br.s.,1H)、0.40-0.61(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 454.5(M+H)+ 。
2-(4-(環丙烷羰基)-6-氟-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-6-環丙基-5-(異喹啉-5-基)菸鹼腈(2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-6-fluoro-3-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(isoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物484；通用程序4，步驟R和S》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.40(br.s.,1H)、8.56(br.s.,1H)、8.12(d,J=8.0 Hz,1H)、7.69-7.81(m,2H)、7.68(d,J=1.0 Hz,1H)、7.47-7.54(m,1H)、4.54-4.98(m,6H)、3.25-3.44(m,1H)、3.17(br.s.,1H)、1.77-1.89(m,1H)、1.49-1.54(m,1H)、1.25-1.30(m,3H)、1.19-1.23(m,2H)、1.10(br.s.,2H)、0.84-0.91(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 470.2(M+H)+ 。
(R)-5-(1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6- 環丙基菸鹼腈((R)-5-(1-(cyanomethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)《化合物486》：
DMF中有(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(1H-吡唑-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(1H-pyrazol-4-yl)nicotinonitrile)《60毫克，0.149毫莫耳》的一個溶液，加入碳酸鈣《42毫克，0.298毫莫耳》和2-溴乙腈(2-bromoacetonitrile)《27毫克，0.224毫莫耳》，反應混合物攪拌16小時，然後用’醋酸乙酯和水淬取分離混合物。有機層以水、鹽水清洗，再經硫酸鈉乾燥、濃縮，得到粗產物，再以製備薄層層析法純化，得到25毫克產物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.72(s,1H)、7.69(s,1H)、7.61(s,1H)、5.17(s,2H)、4.32-4.52(m,2.5H)、3.65-3.89(m,1H)、4.01-4.22(m,1H)、3.55-4.92(m,1H)、2.89-3.33(m,2.5H)、2.10-2.23(m,1H)、1.72(s,1H)、1.31-1.47(m,1H)、1.14-1.22(m,2H)、0.92-1.09(m,4H)、0.75-0.86(m,2H)、0.39-0.63(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 442.2(M+H)+ 。
2-((R)-4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(1-(3-羥基環戊基)-1H-吡唑-4-基)菸鹼腈(2-((R)-4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(1-(3-hydroxycyclopentyl)-1H-pyrazol-4-yl)nicotinonitrile)《化合物493》：
步驟1：
二氯甲烷中有(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(1H-吡唑-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(1H-pyrazol-4-yl)nicotinonitrile)《100毫克，0.248毫莫耳》的一個溶液，加入2-環戊烯酮(cyclopent-2-enone)《51毫克，0.621毫莫耳》和氯化鈧(ScCl3 ；Scandium chloride)《338毫克，2.24毫莫耳》。在室溫攪拌混合物16小時，用醋酸乙酯和水淬取分離混合物，有機層用水、鹽水清洗，再經過硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗產物，以製備薄層層析法純化，得到50毫克的產物。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 485.3(M+H)+ 。
步驟2：
甲醇中有(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(1-(環戊-3-酮))菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(1-(cyclopentan-3-one))nicotinonitrile)《40毫克，0.0825毫莫耳》的一個溶液，加入硼氫化鈉(NaBH4 )，在室溫攪拌混合物2小時，用醋酸乙酯和水淬取分離混合物，有機層用水、鹽水清洗，再經過硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗產物，以製備薄層層析法純化，得到15毫克的 產物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.56-7.70(m,3H)、4.85(br.s.,1H)、4.25-4.70(m,4H)、4.00-4.25(m,1H)、3.50-3.90(m,1H)、2.95-3.41(m,3H),2.12-2.41(m,6H)、1.90-2.03(m,1H)、1.37-1.54(m,1H)、1.23-1.37(m,1H)、1.17-1.28(m,2H)、0.94-1.09(m,4H)、0.76-0.85(m,2H)、0.39-0.64(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 487.3(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(1-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(1-(methylsulfonyl)-1H-pyrazol-4-yl)nicotinonitrile)《化合物502》：
DCM中有(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(1H-吡唑-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(1H-pyrazol-4-yl)nicotinonitrile)《30毫克，0.074毫莫耳》的一個溶液，加入TEA《15毫克，0.149毫莫耳》和甲烷磺醯氯(methanesulfonyl chloride)《9.4毫克，0.082毫莫耳》，然後在室溫攪拌混合物2小時，用醋酸乙酯和水淬取分離混合物，有機層用水、鹽水清洗，再經過硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗產物，以製備薄層層析法純化，得到15毫克的產物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.16(s,1H)、7.97(s,1H)、7.65(s,1H)、4.40-4.60(m,2.5H)、4.09-4.25(m,1H)、3.53-3.90(m,1H)、3.45(s,3H)、3.05-3.41(m,2.5H)、2.06-2.19(m,1H)、1.12-1.26(m,3H)、0.95-1.12(m,4H)、0.89(t,J=6.8 Hz,1H)、0.75-0.85(m,2H)、0.36-0.64(m,4H)。液相 層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 481.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(5-氰基-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺((R)-2-(4-(5-cyano-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetamide)《化合物501》：
DMF中有(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(1H-吡唑-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(1H-pyrazol-4-yl)nicotinonitrile)《30毫克，0.0745毫莫耳》的一個溶液，加入碳酸鈣《21毫克，0.149毫莫耳》和2-溴乙醯胺(2-bromoacetamide)《12毫克，0.082毫莫耳》。在室溫攪拌混合物16小時，然後用醋酸乙酯和水淬取分離混合物，有機層用水、鹽水清洗，再經過硫酸鈉乾燥，濃縮，得到25毫克的產物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.75(s,1H)、7.57-7.69(m,2H)、6.43(br.s.,1H)、6.04(br.s.,1H)、4.88(s,2H)、4.30-4.60(m,2.5H)、3.84-4.23(m,1H)、3.50-3.80(m,1H)、3.00-3.45(m,2.5H)、2.13-2.25(m,1H)、1.92(s,1H)、1.71(s,1H)、1.12-1.21(m,2H)、0.94-1.10(m,4H)、0.72-0.84(m,2H)、0.35-0.63(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 460.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(1-((甲硫基)甲基)-1H-吡唑-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6-cyclopropyl-5-(1-((methylthio)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)nicotinonitrile)《化合物510》：
DMF中有(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(1H-吡唑-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(1H-pyrazol-4-yl)nicotinonitrile)《50毫克，0.124毫莫耳》的一個溶液，加入氫化鈉(NaH)《10毫克，0.248毫莫耳》和(氯甲基)(甲基)硫烷((chloromethyl)(methyl)sulfane)《24毫克，0.248毫莫耳》。在室溫攪拌混合物2小時，用醋酸乙酯和水淬取分離混合物，有機層用水、鹽水清洗，再經過硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗產物，以製備薄層層析法純化，得到15毫克的產物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.73(s,1H)、7.59-7.68(m,2H)、5.20(s,2H)、4.28-4.48(m,2.5H)、4.26-4.30(m,1H)、3.50-3.80(m,1H)、2.99-3.40(m,2.5H)、2.22-2.28(m,1H)、2.21(s,3H)、1.73(s,1H)、1.30-1.48(m,1H)、1.14-1.23(m,2H)、0.94-1.10(m,4H)、0.75-0.85(m,2H)、0.39-0.64(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 463.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl)nicotinonitrile)《化合物490》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.66(s,1H)、7.58-7.64(m,2H)、4.47(d,J=12.3 Hz,1H)、4.25-4.41(m,3H)、3.97-4.18(m,3H)、 3.77(s,1H)、3.23(s,2H)、3.07(s,1H)、2.16-2.30(m,1H)、1.23-1.35(m,2H)、1.12-1.21(m,2H)、0.95-1.09(m,4H)、0.74-0.87(m,2H)、0.38-0.64(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 446.2(M+H)+ 。
(R)-5-(苯并噁唑-6-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-(benzo[d]thiazol-6-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)《化合物487；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.07(s,1H)、8.22(d,J=8.3 Hz,1H)、8.00(d,J=1.5 Hz,1H)、7.68-7.73(m,1H)、7.58(dd,J=8.4,1.6 Hz,1H)、4.55(d,J=12.3 Hz,1H)、4.43(d,J=12.3 Hz,1H)、3.50(d,J=9.0 Hz,2H)、3.29(br.s.,2H)、3.13(br.s.,1H)、2.04-2.12(m,1H)、1.29-1.40(m,2H)、1.18-1.25(m,2H)、0.94-1.12(m,4H)、0.77-0.86(m,2H)、0.68(br.s.,1H)、0.40-0.61(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 470.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-(異喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(furan-3-carbonyl)piperazin-1-yl)-5-(isoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物488；通用程序4，步驟R和S》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.36(s,1H)、8.55(dd,J=5.8,2.0 Hz,1H)、8.08(d,J=8.0 Hz,1H)、7.64-7.79(m,4H)、7.41-7.50(m,2H)、6.59(s,1H)、4.61(dd,J=13.1,2.0 Hz,1H)、4.43(br.s.,2H)、3.98(br.s.,1H)、3.73(br.s.,1H)、3.22-3.36(m,1H)、3.07-3.22(m,1H)、1.50 -1.57(m,2H)、1.12-1.21(m,2H)、0.81-0.89(m,2H)、0.65-0.78(m,1H)、0.53-0.62(m,1H)、0.47(br.s.,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 490.6(M+H)+ 。
(R)-甲基 4-(3-氰基-6-環丙基-5-(異喹啉-5-基)吡啶-2-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸鹽((R)-methyl 4-(3-cyano-6-cyclopropyl-5-(isoquinolin-5-yl)pyridin-2-yl)-2-cyclopropylpiperazine-1-carboxylate)《化合物489；通用程序4，步驟R和S》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.37(br.s.,1H)、8.55(br.s.,1H)、8.08(d,J=8.0 Hz,1H)、7.70-7.77(m,1H)、7.60-7.70(m,2H)、7.46(dd,J=12.0,5.8 Hz,1H)、4.50-4.60(m,1H)、4.37-4.47(m,1H)、4.17(d,J=12.5 Hz,1H)、3.76(s,3H)、3.45-3.59(m,2H)、3.29(ddd,J=12.9,6.4,3.8 Hz,1H)、3.13(tdd,J=12.5,7.2,3.5 Hz,1H)、1.47-1.57(m,1H)、1.34-1.47(m,1H)、1.18(dd,J=7.3,4.0 Hz,2H)、0.85-0.93(m,2H)、0.60-0.72(m,1H)、0.48-0.60(m,2H)、0.36-0.48(m,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 454.5(M+H)+ 。
(R)-6-(4-環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基-[3,3'-聯吡啶]-5,5'-二羰腈((R)-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-[3,3'-bipyridine]-5,5'-dicarbonitrile)《化合物494；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.92(br.s.,2H)、7.99-8.07(m,1H)、7.63(s,1H)、4.63(d,J=12.8 Hz,1H)、4.50(d,J=12.3 Hz,1H)、 3.33(br.s.,1H)、3.17(m,2H)、1.80-1.90(m,2H)、1.73(m.,1H)、1.19-1.31(m,4H)、0.94-1.12(m,4H)、0.76-0.88(m,2H)、0.36-0.60(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 439.5(M+H)+ 。
(R)-5-(噌啉-4-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-(cinnolin-4-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)《化合物495；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.28(d,J=2.0 Hz,1H)、8.66(d,J=8.5 Hz,1H)、7.88-7.97(m,1H)、7.72-7.85(m,2H)、7.66-7.72(m,2H)、4.60-4.74(m,15H)、4.43-4.60(m,1.5H)、3.60-3.89(m,1H)、3.35(br.s.,1H)、3.22(br.s.,1H)、1.49-1.58(m,1H)、1.16-1.36(m,4H)、0.99-1.16(m,2H)、0.78-0.99(m,4H)、0.63-0.78(m,1H)、0.42-0.63(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 465.6(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(2-乙烯基嘧啶-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(2-vinylpyrimidin-4-yl)nicotinonitrile)《化合物496》：
其製造程序相同於化合物390 之合成程序。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.67-8.84(m,1H)、8.07(s,1H)、7.43(d,J=5.0 Hz,1H)、6.87-7.03(m,1H)、6.74(dd,J=17.4,1.6 Hz,1H)、5.76-5.88(m,1H)、4.68(d,J=13.1 Hz,1H)、4.55(d,J=13.3 Hz,1H)、4.07(br.s.,1H)、3.88(s,1H)、3.66(br.s.,1H)、3.33(br.s.,1H)、3.17(br.s.,1H)、2.34-2.47(m,1H)、 1.96-2.08(m,2H)、1.30-1.42(m,2H)、1.00-1.11(m,3H)、0.85-0.93(m,1H)、0.82(dd,J=8.0,2.5 Hz,2H)、0.65(br.s.,1H)、0.39-0.59(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 441.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(1-甲基異喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(1-methylisoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物497；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.40(dd,J=6.0,2.0 Hz,1H)、8.24(d,J=8.3 Hz,1H)、7.68-7.76(m,1H)、7.31(d,J=6.5 Hz,2H)、4.58(d,J=10.5 Hz,1H)、4.46(d,J=12.5 Hz,1H)、4.23(br.s.,1H)、3.82(br.s.,1H)、3.67(br.s.,1H)、3.32(br.s.,1H)、3.17(br.s.,1H)、2.93-3.12(m,3H)、1.74(br.s.,1H)、1.47-1.57(m,2H)、1.14-1.22(m,2H)、1.00-1.12(m,2H)、0.83(dd,J=6.7,4.6 Hz,4H)、0.70(br.s.,1H)、0.41-0.63(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 478.3(M+H)+ 。
(R)-6'-(4-環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2'-環丙基-6-乙烯基-2,3'-聯吡啶]-5'-羰腈((R)-6'-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2'-cyclopropyl-6-vinyl-2,3'-bipyridine-5'-carbonitrile)《化合物499；通用程序1，步驟H》：
其製造程序相同於化合物390 之合成程序。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.95(s,1H)、7.75(t,J=7.8 Hz,1H)、7.39-7.45(m,1H)、7.32-7.37(m,1H)、6.82-6.96(m,1H)、6.31(dd,J=17.6,1.3 Hz,1H)、 5.49-5.59(m,1H)、4.58(d,J=12.8 Hz,1H)、4.45(d,J=12.5 Hz,1H)、4.19(br.s.,0.5H)、4.06(br.s.,0.5H)、3.78(br.s.,0.5H)、3.60(br.s.,0.5H)、3.28(br.s.,2H)、3.11(br.s.,1H)、2.29-2.39(m,1H)、1.67-1.79(m,1H)、1.32-1.45(m,1H)、1.18-1.25(m,2H)、0.96-1.12(m,4H)、0.74-0.87(m,2H)、0.65(br.s.,1H)、0.35-0.58(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 440.6(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(咪唑[1,2-a]吡嗪-3-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)nicotinonitrile)《化合物508；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：9.20(s,1H)、7.89(dd,J =25.5,17.4 Hz,3H)、7.73(s,1H)、4.66(d,J =12.8 Hz,1H)、4.53(d,J =12.8 Hz,1H)、3.49(s,4H)、3.36-3.10(m,2H)、2.15-1.83(m,3H)、1.53(m,1H)、1.08-0.95(m,4H)、0.84(m,3H)、0.61-0.40(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 454.1(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(2,3-二氧代吲哚滿-5-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(2,3-dioxoindolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物504；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.38(s,1H)、7.68(d,J =1.8 Hz,1H)、7.64-7.57(m,2H)、7.04(d,J =8.4 Hz,1H)、5.48-5.23(m,1H)、4.98(m,1H)、3.38-3.05(m,2H)、2.14-1.88(m,4H)、1.01(dd,J =7.9,3.4 Hz,3H)、0.90(dd,J =9.0,4.7 Hz,5H)、0.86-0.77(m,3H)、0.57-0.40(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 482.2(M+H)+ 。
5-(4-丙烯醯嗎啉-2-基)-2-((R)-4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈(5-(4-acryloylmorpholin-2-yl)-2-((R)-4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)《化合物600》：
10毫升DCM中有環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-嗎啉-2-基)菸鹼腈(2-((R)-4-((2-((R)-4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(morpholin-2-yl)nicotinonitrile)《13毫克，0.03毫莫耳》、丙烯醯氯(acryloyl chloride)《1滴》和TEA《1滴》的混合物，在室溫攪拌10分鐘，當反應混合物已淬熄且反應完成之後，將濾液濃縮，殘留物用管柱層析法《50%石油醚/醋酸乙酯》純化，得到11毫克的標題化合物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.86(s,1H)、6.48-6.69(m,1H)、6.31-6.48(m,1H)、5.80(d,J=9.3 Hz,1H)、4.91(d,J=13.1 Hz,1H)、4.71(d,J=8.8 Hz,1H)、4.44-4.63(m,1.5H)、4.05-4.34(m,4H)、3.92(d,J=12.5 Hz,0.5H)、3.74(d,J=9.8 Hz,1.5H)、3.35-3.52(m,1.5H)、3.04-3.29(m,3H)、2.62(t,J=11.3 Hz,0.5H)、2.10(br.s.,1H)、1.75(br.s.,1H)、1.40(br.s.,1.5H)、1.27(br.s.,1.5H)、1.13(br.s.,2H)、1.03(br.s.,4H)、0.81(d,J=7.0 Hz,2H)。 液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 450.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(6-乙烯基噠嗪-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(6-vinylpyridazin-4-yl)nicotinonitrile)《化合物613》：
步驟1：
二噁烷和水中有8-4 《50毫克，0.11毫莫耳》、5-氯-3-噠嗪酮(5-chloropyridazin-3-ol)《21毫克，0.16毫莫耳》、氟化銫《33毫克，0.22毫莫耳》和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl2 (dppf))《5毫克》的一個混合物，在100℃加熱1小時。將反應混合物濃縮，殘留物用製備薄層層析法純化，得到35毫克的產物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：12.68(br.s.,1H)、7.97(s,1H)、7.65(s,1H)、7.02(br.s.,1H)、4.51-4.64(m,2.5H)、4.21(br.s.,1H)、3.56-3.84(m,1H)、3.17-3.32(m,2.5H)、1.99(br.s.,1H)、1.71(br.s.,1H)、1.24(br.s.,3H)、1.01-1.08(m,4H)、0.72-0.92(m,2H)、0.32-0.64(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 431.1(M+H)+ 。
步驟2：
DCM中有(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(6-羥基 噠嗪-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(6-hydroxypyridazin-4-yl)nicotinonitrile)、三氟甲磺酸酐(Tf2 O)和TEA的溶液，攪拌1小時，反應混合物用水清洗，乾燥、再濃縮。殘留物用製備薄層層析法純化，得到150毫克的產物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)；400MHz》δ：9.42(br.s.,1 H)、7.72(s,1 H)、7.52(s,1 H)、4.58-4.75(m,2.5 H)、4.32(br.s.,0.5 H)、4.00(br.s.,0.5 H)、3.73(br.s.,1 H)、3.25-3.39(m,2.5 H)、1.89-1.94(m,1 H)、1.72(br.s.,1 H)、1.31(br.s.,3 H)、1.00-1.18(m,4 H)、0.84(d,J=6.3 Hz,2 H)、0.45-0.66(m,4 H)。
步驟3：
異丙醇和水中有(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(6-乙烯基噠嗪-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(6-vinylpyridazin-4-yl)nicotinonitrile)《50毫克，0.09毫莫耳》、乙烯三氟硼酸鉀(potassium vinyltrifluoroborate)《24毫克，0.18毫莫耳》、TEA《27毫克，0.27毫莫耳》和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl2 (dppf))《5毫克》的一個混合物，在100℃加熱1小時。將反應混合物濃縮，殘留物用製備薄層層析法純化，得到11毫克的標題化合物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.20(br.s.,1H),7.68(br.s.,1H),7.61(br.s.,1H),7.04-7.22(m,1H),6.36(d,J=17.6 Hz,1H),5.78(d,J=10.8 Hz,1H),4.53-4.58(m,2.5H),4.17(br.s.,1H),3.72(br.s.,1H),3.19-3.34(m,1H),1.94(br.s.,1H),1.80(br.s.,1H),1.26(br.s.,3H),1.07(br.s.,4H),0.82(br.s.,2H),0.46-0.65(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 441.2(M+H)+ 。
(R)-5-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噠嗪-3-基)三氟甲烷磺酸酯((R)-5-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)pyridazin-3-yl trifluoromethanesulfonate)《化合物614》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.41(s,1H)、7.71(s,1H)、7.50(d,J=1.3 Hz,1H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.56(d,J=7.8 Hz,0.5H)、4.47(d,J=7.3 Hz,1.5H)、4.25-4.40(m,1H)、3.86(d,J=12.5 Hz,0.5H)、3.76(br.s.,2H)、3.57(br.s.,0.5H)、3.36-3.48(m,4H)、3.30(br.s.,0.5H)、3.11-3.24(m,1H)、2.71(br.s.,1H)、2.61(br.s.,1H)、1.89-1.93(m,1H)、1.37(d,J=5.5 Hz,1.5H)、1.22-1.32(m,3.5H)、1.08-1.22(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 555.1(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基噠嗪-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(6-vinylpyridazin-4-yl)nicotinonitrile)《化合物615》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.20(br.s.,1H)、7.67(s,1H)、7.58-7.65(m,1H)、7.13(dd,J=17.8,11.0 Hz,1H)、6.37(d,J=17.8 Hz,1H)、5.79(d,J=11.0 Hz,1H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.48-4.62(m,0.5H)、4.35-4.48(m,1.5H)、4.31(d,J=14.1 Hz,1H)、3.83(d,J=13.3 Hz,0.5H)、3.67-3.80(m,2H)、3.51-3.63(m,0.5H)、3.30-3.45(m,4H)、3.13-3.28(m,1.5H)、 2.65-2.82(m,1H)、2.51-2.65(m,1H)、1.92-1.96(m,1H)、1.38(d,J=5.5 Hz,1.5H)、1.24-1.27(m,3.5H)、1.07(d,J=4.8 Hz,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 433.1(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(6-羥基噠嗪-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(6-hydroxypyridazin-4-yl)nicotinonitrile)《化合物616》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：12.68(br.s.,1H)、7.97(s,1H)、7.65(s,1H)、7.02(br.s.,1H)、4.51-4.64(m,2.5H)、4.21(br.s.,1H)、3.56-3.84(m,1H)、3.17-3.32(m,2.5H)、1.99(br.s.,1H)、1.71(br.s.,1H)、1.24(br.s.,3H)、1.01-1.08(m,4H)、0.72-0.92(m,2H)、0.32-0.64(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 431.1(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)nicotinonitrile)《化合物640》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.85(br.s.,1H)、7.60(br.s.,1H)、6.95(br.s.,1H)、4.50-4.63(m,2.5H)、4.21(br.s.,1H)、3.84(br.s.,3H)、3.69(br.s.,1H)、3.17-3.30(m,2.5H)、1.99(br.s.,1H)、1.76(br.s.,1H)、1.22(br.s.,3H)、1.07(br.s.,4H)、0.81(br.s.,2H)、0.51(br.s.,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 445.2(M+H)+ 。
(R)-5-(5-氰基-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基吡啶-3-基)噠嗪-3-羰腈((R)-5-(5-cyano-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)pyridazine-3-carbonitrile)《化合物614》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.51(d,J=2.3 Hz,1H)、7.93(d,J=2.3 Hz,1H)、7.70(s,1H)、4.59-4.72(m,2.5H)、4.09-4.26(m,1H)、3.75(br.s.,1H)、3.23-3.39(m,2.5H)、1.82-1.95(m,1H)、1.65(br.s.,1H)、1.26-1.34(m,3H)、0.96-1.20(m,4H)、0.76-0.91(m,2H)、0.38-0.75(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 440.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(異喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-2-(4-acetyl-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(isoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物516；通用程序4，步驟R和S》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.35(s,1H)、8.54(d,J=5.8 Hz,1H)、8.07(d,J=8.0 Hz,1H)、7.64-7.74(m,3H)、7.43(t,J=5.9 Hz,1H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.57-4.53(d,0.5H)、4.18-4.39(m,2.5H)、3.6-3.77(m,1H)、3.34(br.s.,1H)、3.05-3.25(m,1.5H)、1.91(br.s.,3H)、1.33-1.54(m,4H)、1.14-1.17(m,2H)、0.82-0.85(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 412.2(M+H)+ 。
6-環丙基-2-((R)-4-((1S,2R)-2-乙氧基環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(異喹啉-5-基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-4-((1S,2R)-2-ethoxycyclopropanecarbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl)-5-(isoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物517；通用程序4，步驟R和S》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.35(s,1H)、8.54(d,J=5.8 Hz,1H)、8.06(d,J=8.0 Hz,1H)、7.59-7.76(m,3H)、7.44(t,J=6.8 Hz,1H)、4.87-5.02(m,0.5H)、4.61-4.64(m,0.5H)、4.12-4.43(m,2.5)、3.05-3.70(m,5.5H)、2.0(s,1H)、1.76-1.86(m,1H)、1.40-1.62(m,3H)、1.27-1.35(m,2H)、1.16-1.21(m,4H)、0.92-0.99(m,1H)、0.81-0.84(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 482.2(M+H)+ 。
6-環丙基-2-((R)-3-環丙基-4-((1S,2R)-2-乙氧基環丙烷羰基)哌嗪-1-基)-5-(異喹啉-5-基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-3-cyclopropyl-4-((1S,2S)-2-ethoxycyclopropanecarbonyl)piperazin-1-yl)-5-(isoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物518；通用程序4，步驟R和S》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.37(s,1H)、8.54(dd,J=6.0,2.0 Hz,1H)、8.08(d,J=8.0 Hz,1H)、7.73(t,1H)、7.64-7.69(m,2H)、7.46(q,1H)、4.73(m,0.5H)、4.43-4.62(m,2.5H)、4.13-4.26(m,2H)、3.68-3.87(m,1.5H)、3.50-3.60(m,3.5H)、3.19-3.30(s,2H)、1.97-2.19(m,2H)、1.50-1.54(m,1H)、1.16-1.23(m,6H)、0.82-0.91(m,5H)、0.64-0.68(m,2H)、0.43-0.51(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 508.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(4-氧代丁醯基)哌嗪-1-基)-5-(異喹啉-5-基)菸鹼腈 ((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(4-oxobutanoyl)piperazin-1-yl)-5-(isoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物519；通用程序4，步驟R和S》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：δ 9.91(s,1H)、9.38(s,1H)、8.55(br.s.,1H)、8.09(d,J=8.0 Hz,1H)、7.74(t,1H)、7.66-7.70(m,2H)、7.47(q,1H)、4.55-4.58(d,1H)、4.44-4.47(d,1H)、4.09(br.s.,1H)、3.90(br.s.,1H)、3.07-3.40(m,2.5H)、2.69-2.91(m,3.5H)、2.05(m,2H)、14.53(m,1H)、0.83-0.92(m,6H)、0.44-0.71(br.s.,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 480.2(M+H)+ 。
6-環丙基-2-((R)-3-環丙基-4-((1S,2R)-2-乙氧基環丙烷羰基)哌嗪-1-基)-5-(異喹啉-5-基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-3-cyclopropyl-4-((1S,2R)-2-ethoxycyclopropanecarbonyl)piperazin-1-yl)-5-(isoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物526；通用程序4，步驟R和S》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.35(br.s.,1H)、8.53(br.s.,1H)、8.07(d,J=8.0 Hz,1H)、7.68-7.74(t,1H)、7.64-7.67(m,2H)、7.45(dd,J=5.8 Hz,1H)、4.58(d,J=12.8 Hz,1H)、4.49(d,J=11.3 Hz,1H)、4.13-4.27(m,1.5H)、3.80(br.s.,0.5H)、3.52-3.59(m,3H)、3.22(br.s.,2H)、1.82(d,J=7.5 Hz,1H)、1.47-1.57(m,2H)、1.17-1.20(m,6H)、0.82-0.99(m,5H)、0.45-0.65(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 508.3(M+H)+ 。
6-環丙基-2-((R)-4-((1S,2R)-2-羥基甲基)環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(異 喹啉-5-基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-4-((1R,2R)-2-(hydroxymethyl)cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(isoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物505；通用程序4，步驟R和S》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.39(br.s.,1H)、8.56(br.s.,1H)、8.08(d,J=8.0 Hz,1H)、7.71-7.76(m,1H)、7.66-7.70(m,1H)、7.64(s,1H)、7.47(br.s.,1H)、4.18-4.89(m,4H)、3.25-3.80(m,5H)、2.01-2.08(m,1H)、1.46-1.57(m,2H)、1.24-1.39(m,4H)、1.10-1.20(m,2H)、0.79-0.91(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 468.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(喹喔啉-5-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(quinoxalin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物531；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.88(d,J=1.8 Hz,1H)、8.91(d,J=1.5 Hz,1H)、8.21(dd,J=8.4,1.4 Hz,1H)、7.88(t,J=8.4,7.2 Hz,1H)、7.79(dd,J=7.2,1.4 Hz,1H)、7.73(s,1H)、4.53(d,1H)、4.56(d,1H)、4.53-4.27(m,2.5H)、3.05-3.45(m,2.5H)、1.74(br.s.,1H)、1.56-1.65(m,1H)、0.97-1.26(m,6H)、0.42-0.87(m,8H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 465.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(喹喔啉-5-基)菸鹼腈 ((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(quinoxalin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物532；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.89-8.92(m,2H)、8.22(dd,J=8.4,1.4 Hz,1H)、7.89(t,J=8.3,7.3 Hz,1H)、7.79-7.81(dd,J=8.3,7.3 Hz,1H)、7.75(s,1H)、4.53(d,J=13.1 Hz,1H)、4.44(d,J=12.0 Hz,1H)、4.14(br.s.,0.5H)、3.75-3.89(m,1.5H)、3.07-3.37(m,5H)、1.62(m,1H)、1.19(br.s.,2H)、0.48-0.84(m,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 507.3(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹喔啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinoxalin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物579；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.00(s,1H)、8.13(dd,J=8.5,1.3 Hz,1H)、7.84(dd,J=8.3,7.3 Hz,1H)、7.67-7.74(m,1H)、7.01-7.12(m,1H)、6.50(d,J=11.3 Hz,1H)、5.84(d,J=11.3 Hz,1H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.57(br.s.,0.5H)、4.19-4.40(m,2.5H)、3.68-3.78(m,2.5H)、3.58(br.s.,0.5H)、3.39(s,3H)、3.02-3.31(m,2.5H)、2.58-2.75(m,2H)、1.86(br.s.,1H)、1.62(m,1H)、1.43(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.33(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.16(br.s.,2H)、0.81(br.s.,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 485.2(M+H)+ 。
(R,E)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-(2-(2-乙烯基喹 喔啉-5-基)乙烯基)喹喔啉-5-基)菸鹼腈((R,E)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-(2-(2-vinylquinoxalin-5-yl)vinyl)quinoxalin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物604》：
本化合物係化合物579 的副產物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.23(s,1H)、9.09(s,1H)、8.17-8.20(m,2H)、8.08(d,J=8.5 Hz,1H)、7.70-7.87(m,5H)、7.04-7.11(q,1H)、6.53(d,J=11.3 Hz,1H)、5.85(d,J=11.3 Hz,1H)、4.94(br.s.,0.5H)、4.56(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.26-4.37(m,2.5H)、3.75-3.84(m,2.5H)、3.59(t,0.5H)、3.40(s,3H)、3.06-3.32(m,2.5H)、2.59-2.81(m,2H)、1.61-1.73(m,1H)、1.45(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.32(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.25-1.29(m,2H)、0.83-0.86(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 637.3(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(3-異丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹喔啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-isopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinoxalin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物605；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.00(s,1H)、8.13(d,J=8.5 Hz,1H)、7.83(t,J=7.8 Hz,1H)、7.62-7.77(m,2H)、6.97-7.13(q,1H)、6.50(d,J=11.0 Hz,1H)、5.84(d,J=11.0 Hz,1H)、4.58-4.73(m,1.5H)、4.39-4.48(m,1.5H)、3.87(d,J=13.3 Hz,0.5H)、3.74(m,2H)、3.42-3.60(m,1H)、3.39(d,J=3.3 Hz,3H)、2.93-3.17(m,2.5H)、2.53-2.83(m,2H)、2.16-2.33 (m,1H)、1.62(br.s.,1H)、1.07-1.10(m,4H)、0.82-0.93(m,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 511.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹喔啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinoxalin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物618；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.00(s,1H)、8.13(dd,J=8.5,1.3 Hz,1H)、7.84(dd,J=8.3,7.3 Hz,1H)、7.67-7.74(m,2H)、7.02-7.07(m,1H)、6.50(d,J=11.3 Hz,1H)、5.82(d,J=11.3 Hz,1H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.57(br.s.,0.5H)、4.19-4.33(m,3H)、3.93(s,2.5H)、3.58(br.s.,0.5H)、3.01-3.48(m,4H)、2.48-2.75(m,3H)、1.63(m,1H)、1.43(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.35(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.16(br.s.,2H)、0.82(br.s.,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 469.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹喔啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinoxalin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物644；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.00(s,1H)、8.13(dd,J=8.5,1.3 Hz,1H)、7.70-7.72(m,2H)、7.01-7.12(q,1H)、6.50(d,J=11.3 Hz,1H)、5.84(d,J=11.3 Hz,1H)、4.71(br.s.,0.5H)、4.52(d,1H)、4.41(d,1H)、4.12(br.s.,0.5H)、3.89(br.s.,0.5H)、3.74(m,2H)、3.39(s,3H)、3.01 -3.31(m,3H)、2.59-2.83(m,2H)、1.58-1.68(m,1H)、0.97-1.32(m,4H)、0.46-0.89(m,7H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 509.1(M+H)+ 。
(R)-2'-溴-6-(4-(環丙基-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基-3,4'-二吡啶-5-羰腈((R)-2'-bromo-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物508；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.46(d,J=5.0 Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.57-7.61(m,1H)、7.34(dd,J=5.0,1.5 Hz,1H)、4.61(d,J=12.8 Hz,1H)、4.49(d,J=13.6 Hz,1H)、4.18-4.38(m,1H)、3.76(br.s.,2H)、3.31(br.s.,1H)、3.15(br.s.,1H)、1.93-2.08(m,1H)、1.72(br.s.,1H)、1.33(br.s.,1H)、1.17-1.26(m,2H)、0.95-1.12(m,4H)、0.76-0.91(m,2H)、0.66(br.s.,1H)、0.35-0.60(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 493.4(M+H)+ 。
(R)-2'-氯-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基-3'-氟-3,4'-二吡啶-5-羰腈((R)-2'-chloro-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-3'-fluoro-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物509；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.29(d,J=5.0 Hz,1H)、7.59-7.75(s,1H)、7.11-7.41(d,J=5.0 Hz,1H)、4.63(d,J=13.1 Hz,1H)、4.50(d,J=12.5 Hz,1H)、4.06(br.s.,1H)、3.75(br.s.,1H)、3.65(br.s.,1H)、 3.31(br.s.,1H)、3.16(br.s.,1H)、1.70-1.81(m,1H)、1.30-1.42(m,1H)、1.13-1.25(m,2H)、0.94-1.13(m,4H)、0.75-0.87(m,2H)、0.66(br.s.,1H)、0.35-0.60(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 466.9(M+H)+ 。
(R)-5-(5-氰基-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基吡啶-3-基)異喹啉-1-羰腈((R)-5-(5-cyano-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)isoquinoline-1-carbonitrile)《化合物511》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.66(dd,J=5.8,1.8 Hz,1H)、8.45(d,J=8.3 Hz,1H)、7.87-7.97(m,1H)、7.80(ddd,J=7.2,2.1,1.0 Hz,1H)、7.70(ddd,J=11.1,5.8,0.9 Hz,1H)、7.64(d,J=0.8 Hz,1H)、4.61(d,J=12.0 Hz,1H)、4.49(d,J=12.8 Hz,1H)、3.42-4.43(m,2H)、3.10-3.40(m,3H)、1.75(br.s.,1H)、1.38-1.47(m,2H)、0.95-1.12(m,2H)、0.75-0.93(m,6H)、0.70(br.s.,1H)、0.38-0.61(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 489.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(1-羥基異喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(1-hydroxyisoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物547；通用程序2，步驟M》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：10.95(s,1H)、8.53(dd,J=6.4,3.1 Hz,1H)、7.57-7.72(m,3H)、7.17(br.s.,1H)、6.31(dd,J=12.9, 7.4 Hz,1H)、4.38-4.61(m,2H)、4.15(br.s.,0.5H)、3.69-3.95(m,1.5H)、3.03-3.41(m,5H)、1.53-1.77(m,3H)、1.16(dd,J=8.3,4.5 Hz,2H)、0.81-0.98(m,2H)、0.47-0.64(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 522.2(M+H)+ 。
(R)-5-(3-氯異喹啉-5-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-(3-chloroisoquinolin-5-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)《化合物555；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.17(s,1H)、8.06(d,J=7.5 Hz,1H)、7.66-7.73(m,2H)、7.64(d,J=1.0 Hz,1H)、7.49(d,J=14.8 Hz,1H)、4.61(d,J=12.0 Hz,1H)、4.49(d,J=12.8 Hz,1H)、3.42-4.43(m,2H)、3.10-3.40(m,3H)、1.69(br.s.,1H)、1.39-1.57(m,2H)、1.15-1.23(m,2H)、1.08(br.s.,2H)、0.79-0.93(m,4H)、0.70(br.s.,1H)、0.38-0.63(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 498.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(1-羥基異喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(1-hydroxyisoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物566；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：11.20(br.s.,1H)、8.52(dd,J=7.0,2.3 Hz,1H)、7.51-7.76(m,3H)、7.12-7.24(m,1H)、6.33(dd,J=12.7,7.4 Hz,1H)、4.56(d,J=12.5 Hz,1H)、4.44(d,J=12.3 Hz,1H)、 3.52-4.35(m,2H)、3.05-3.45(m,3H)、1.63(td,J=7.8,4.0 Hz,1H)、1.27-1.45(m,2H)、0.96-1.23(m,4H)、0.77-0.96(m,4H)、0.70(br.s.,1H)、0.36-0.62(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 480.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(3-乙烯基異喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(3-vinylisoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物565；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.29(s,1H)、8.03(d,J=7.5 Hz,1H)、7.55-7.77(m,3H)、7.31(d,J=12.5 Hz,1H)、6.88(ddd,J=17.3,10.6,6.8 Hz,1H)、6.38(ddd,J=17.2,5.6,1.3 Hz,1H)、5.44-5.59(m,1H)、4.59(d,J=11.8 Hz,1H)、4.47(d,J=12.5 Hz,1H)、3.55-4.35(m,2H)、3.05-3.45(m,3H)、1.68-1.80(m,1H)、1.42-1.61(m,2H)、1.22-1.34(m,2H)、1.00-1.14(m,2H)、0.76-0.92(m,4H)、0.71(br.s.,1H)、0.39-0.63(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 490.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-甲基異喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(3-methylisoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物588；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.23(s,1H)、7.99(d,J=7.3 Hz,1H)、7.53-7.67(m,3H)、7.21(d,J=6.5 Hz,1H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.15-4.43(m,2.5H)、3.86-4.02(m,2H)、3.68- 3.83(m,0.5H)、3.51-3.68(m,0.5H)、3.26-3.42(m,1H)、2.97-3.24(m,1.5H)、2.49-2.78(m,5H)、1.49-1.58(m,1H)、1.41-1.49(m,1.5H)、1.30-1.40(m,1.5H)、1.06-1.20(m,2H)、0.72-0.91(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 456.2(M+H)+ 。
(R)-5-(5-氯-2-乙烯基嘧啶-4-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-(5-chloro-2-vinylpyrimidin-4-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)《化合物533；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.69-8.87(m,1H)、7.70-7.91(m,1H)、6.91(dd,J=17.3,10.5 Hz,1H)、6.59-6.78(m,1H)、5.71-5.98(m,1H)、4.66(d,J=12.8 Hz,1H)、4.53(d,J=12.5 Hz,1H)、3.09-4.42(m,5H)、1.76-1.85(m,1H)、1.39-1.46(m,1H)、1.21-1.25(m,2H)、0.99-1.10(m,4H)、0.90(t,J=6.9 Hz,1H)、0.78-0.85(m,2H)、0.66(br.s.,1H)、0.41-0.60(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 475.2(M+H)+ 。
化合物541：
步驟1：
(R)-5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-(6-chloropyrimidin-4-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)
二甲氧基乙烷(dimethoxyethane)《3毫升》和一個2M碳酸鈉水溶液《0.6毫升》的混合物中有4,6-二氯嘧啶(4,6-dichloropyrimidine)《50毫克，0.32毫莫耳》的一個溶液，在氮氣環境下加入8-4 《100毫克，0.22毫莫耳》和四個(三苯基膦)鈀(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0))《20毫克，0.1當量》，然後在100℃加熱混合物2小時。在冷卻倒環境溫度之後，減壓下將分離的有機層蒸發，殘留物放入醋酸乙酯中，輪序用10%碳酸鉀水溶液、鹽水清洗，再經過硫酸鈉乾燥。蒸發以後，殘留物用矽凝膠管柱層析法，以5%-20%醋酸乙酯/石油醚為沖提液，得到4-氯-6-苯基嘧啶(4-chloro-6-phenylpyrimidine)《75毫克》，產率69%。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：867-8.84(m,1H)、8.07(s,1H)、7.43(d,J=5.0 Hz,1H)、4.68(d,J=13.1 Hz,1H)、4.53(d,J=13.3 Hz,1H)、4.07(br.s.,1H)、3.88(s,1H)、3.68(br.s.,1H)、3.33(br.s.,1H)、3.17(br.s.,1H)、2.34-2.47(m,1H)、1.96-2.08(m,2H)、1.30-1.42(m,2H)、1.00-1.11(m,3H)、0.85-0.93(m,1H)、0.82(dd,J=8.0,2.5 Hz,2H)、0.65(br.s.,1H)、0.39-0.59(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 449.2(M+H)+ 。
步驟2：
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(6-乙烯基嘧啶-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(6-vinylpyrimidin-4-yl)nicotinonitrile)《化合物541 》
5毫升二噁烷和1毫升水中懸浮有前述之(R)-5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-(6-chloropyrimidin-4-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)《60毫克，0.13毫莫耳》、乙烯三氟硼酸鉀(vinyl potassium-trifluoroborate)《25毫克，0.2毫莫耳》、四個(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3 )4 )《3毫克，0.1當量》、和氟化銫《40毫克，0.26毫莫耳》的混合物。所生成的混合物迴流1小時，當反應完全以後，在真空濃縮反應混合物，殘留物以管柱層析法純化，得到35毫克之黃色固體的標題化合物，產率75%。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.16-9.30(m,1H)、7.93-8.07(m,1H)、7.49-7.56(m,1H)、6.82(dd,J=17.3,10.5 Hz,1H)、6.57(dd,J=17.3,1.0 Hz,1H)、5.72-5.83(m,1H)、4.68(d,J=13.1 Hz,1H)、4.55(d,J=12.3 Hz,1H)、4.39-3.11(br.s.,5H)、2.34-2.43(m,1H)、1.70(br.s.,1H)、1.31-1.40(m,2H)、0.99-1.11(m,4H)、0.89-0.94(m,1H)、0.82(dd,J=7.9,2.4 Hz,2H)、0.64(br.s.,1H)、0.41-0.58(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 441.2(M+H)+ 。
(S)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(6-乙烯基嘧啶-4-基)菸鹼腈 ((S)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(6-vinylpyrimidin-4-yl)nicotinonitrile )《化合物578 》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.24(d,J=1.3 Hz,1H)、7.94-8.05(m,1H)、7.46-7.58(m,1H)、6.82(dd,J=17.3,10.8 Hz,1H)、6.57(dd,J=17.3,1.0 Hz,1H)、5.73-5.84(m,1H)、4.68(d,J=12.5 Hz,1H)、4.55(d,J=12.3 Hz,1H)、4.08(br.s.,1H)、3.76(s,1H)、3.66(t,J=6.7 Hz,1H)、3.40-3.58(m,1H)、3.33(br.s.,1H)、3.17(br.s.,1H)、2.34-2.45(m,1H)、1.29-1.35(m,2H)、1.00-1.11(m,4H)、0.89-0.92(m,1H)、0.82(dd,J=7.9,2.4 Hz,2H)、0.64(br.s.,1H)、0.43-0.58(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 441.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基嘧啶-4-基)菸鹼腈 ((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(6-vinylpyrimidin-4-yl)nicotinonitrile )《化合物621 》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.24(d,J=1.3 Hz,1H)、7.82-8.04(m,1H)、7.47-7.61(m,1H)、6.68-6.93(m,1H)、6.42-6.62(m,1H)、5.64-5.88(m,1H)、4.88(br.s.,1H)、4.29-4.57(m,3H)、4.17(br.s.,1H)、3.93(br.s.,2H)、3.74(d,J=13.3 Hz,1H)、3.47-3.63(m,1H)、3.29-3.41(m,1H)、3.05-3.25(m,2H)、2.51-2.72(m,2H)、2.33-2.42(m,1H)、 1.32-1.44(m,2H)、1.22-1.28(m,3H)、1.02-1.11(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 419.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基嘧啶-4-基)菸鹼腈 ((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(6-vinylpyrimidin-4-yl)nicotinonitrile )《化合物638 》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.24(s,1H)、7.95-8.11(m,1H)、7.50-7.56(m,1H)、6.74-6.87(m,1H)、6.48-6.65(m,1H)、5.74-5.89(m,1H)、4.67(d,J=12.8 Hz,1H)、4.53(d,J=11.0 Hz,1H)、4.10(br.s.,0.5H)、3.83-3.93(m,0.5H)、3.61-3.81(m,3H)、3.39(s,3H)、3.21-3.35(m,2H)、3.08-3.21(m,1H)、2.72(br.s.,1H)、2.65(br.s.,1H)、2.33-2.43(m,1H)、1.21-1.36(m,3H)、1.03-1.13(m,2H)、0.60(br.s.,2H)、0.45(br.s.,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 459.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(3-異丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基嘧啶-4-基)菸鹼腈 ((R)-6-cyclopropyl-2-(3-isopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(6-vinylpyrimidin-4-yl)nicotinonitrile )《化合物639 》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.09-9.32(m,1H)、7.99(s,1H)、7.51(s,1H)、6.81(dd,J=17.3,10.5 Hz,1H)、6.56(d,J=17.3 Hz,1H)、5.78(d,J=11.3 Hz,1H)、4.67-4.76(m,1H)、4.50(d,J=14.6 Hz,1H)、3.88(d,J=13.6 Hz,1H)、3.68-3.79(m,2H)、3.60(d,J=10.5 Hz,1H)、3.39-3.55 (m,1H)、3.02-3.24(m,2H)、2.85-3.02(m,1H)、2.52-2.82(m,2H)、2.33-2.43(m,1H)、1.92-2.05(m,1H)、1.23-1.31(m,2H)、1.00-1.10(m,5H)、0.83-0.92(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 461.3(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基嘧啶-4-基)菸鹼腈 ((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(6-vinylpyrimidin-4-yl)nicotinonitrile )《化合物597 》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.22(s,1H)、7.98(s,1H)、7.50(s,1H)、6.80(dd,J=17.3,10.8 Hz,1H)、6.44-6.69(m,1H)、5.64-5.92(m,1H)、4.89(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=9.5 Hz,0.5H)、4.28-4.46(m,2H)、3.65-3.95(m,3H)、3.44-3.65(m,1H)、3.27-3.44(m,4H)、3.00-3.27(m,2H)、2.51-2.81(m,2H)、2.25-2.47(m,1H)、1.14-1.44(m,5H)、0.93-1.14(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 433.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-5-(6-(1-氟乙烯基)嘧啶-4-基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈 ((R)-6-cyclopropyl-5-(6-(1-fluorovinyl)pyrimidin-4-yl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile )《化合物602 》：
5毫升中有(R)-5-(6-氯嘧啶-4-基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基 哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(6-chloropyrimidin-4-yl)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《80毫克，0.21毫莫耳》、碘化銅《10毫克，10%》和二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2)《15毫克》的一個溶液，加入(1-氟乙烯基)(甲基)二苯基矽烷((1-fluorovinyl)(methyl)diphenylsilane)《7.6毫克，0.41毫莫耳》。在氮氣環境下於室溫攪拌混合物2小時，減壓下移除溶劑後，用製備薄層層析法《20%醋酸乙酯/石油醚》純化殘留物，得到20毫克純產物，產率30%。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.25(s,1H)、8.04(s,1H)、7.76(s,1H)、6.11(d,J=3.0 Hz,1H)、5.99(d,J=3.0 Hz,1H)、5.27(dd,J=15.8,3.0 Hz,1H)、4.91(br.s.,1H)、4.54(d,J=10.3 Hz,1H)、4.31-4.49(m,1H)、3.71-3.78(m,1H)、3.49-3.63(m,1H)、3.31-3.44(m,4H)、3.16-3.28(m,1H)、3.13(br.s.,1H)、2.51-2.81(m,2H)、2.30-2.44(m,1H)、1.35(d,J=6.5 Hz,2H)、1.25(dd,J=4.3,2.8 Hz,3H)、1.04-1.13(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 451.2(M+H)+ 。
(R)-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基-2'-(丙-1-烯-2-基)-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-2'-(prop-1-en-2-yl)-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile )《化合物544 》：
本化合物之合成係依照化合物602 之合成程序所描述者，但是係使用三甲基(丙-1-烯-2-基)矽烷(trimethyl(prop-1-en-2-yl)silane)代替(1-氟乙烯基)(甲基)二苯基矽烷。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.67(d,J=5.0 Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.53(s,1H)、7.16-7.27(m,1H)、5.92(s,1H)、5.38(s,1H)、4.57(d,J=12.3 Hz,1H)、4.45(d,J=12.3 Hz,1H)、4.07(br.s.,1H)、3.78(br.s.,1H)、3.56-3.74(m,1H)、3.50(s,1H)、3.29(br.s.,1H)、3.14(br.s.,1H)、2.26(s,3H)、1.98-2.10(m,1H)、1.72(br.s.,1H)、1.17-1.27(m,2H)、0.97-1.09(m,4H)、0.86-0.95(m,1H)、0.76-0.84(m,2H)、0.66(br.s.,1H)、0.40-0.59(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 453.2(M+H)+ 。
(R)-5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)《化合物507》：
在氨/甲醇(NH3 /MeOH)溶液《10毫升，7M》中，加入(R)-5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl nicotinonitrile)《40毫克，0.09毫莫耳》，在50℃攪拌混合物一整夜。減壓下移除溶劑後，用製備薄層層析法《30%醋酸乙酯/石油醚》純化殘留物，得到21毫克純產物，產率51%。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.36(d,J=5.3 Hz,1H)、7.97(s,1H)、6.90(d,J=5.0 Hz,1H)、5.25(br. s.,2H)、4.64(d,J=12.5 Hz,1H)、4.51(d,J=12.3 Hz,1H)、3.69(br.s.,1H)、3.32(br.s.,1H)、3.26(br.s.,1H)、3.15(br.s.,2H)、2.32-2.45(m,1H)、2.03-2.08(m,1H)、1.02-1.10(m,4H)、0.77-0.89(m,4H)、0.63(br.s.,2H)、0.43-0.58(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 430.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(2-(dimethylamino)pyrimidin-4-yl)nicotinonirile)《化合物506》：
本化合物之合成係依照化合物507 之合成程序所描述者，但是係使用二甲基氨(dimethylamine)代替氨‧甲醇(NH3 .EtOH)。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.38(d,J=5.0 Hz,1H)、7.90-8.06(m,1H)、6.72(d,J=5.0 Hz,1H)、4.61(d,J=12.8 Hz,1H)、4.49(d,J=12.5 Hz,1H)、4.09-4.26(m,1H)、3.30-3.58(m,2H)、3.26(s,6H)、3.16-3.24(m,1H)、3.11(d,J=18.3 Hz,1H)、2.48-2.56(m,1H)、1.19-1.24(m,3H)、0.98-1.08(m,4H)、0.86-0.92(m,1H)、0.76-0.84(m,2H)、0.64(br.s.,1H)、0.40-0.58(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 458.3(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-(dimethylamino)pyrimidin-4-yl)nicotinonitrile)《化合物521》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.37(d,J=5.3 Hz,1H)、 7.97(s,1H)、6.89(d,J=5.0 Hz,1H)、4.63(d,J=13.1 Hz,1H)、4.51(d,J=12.8 Hz,1H)、4.00-4.17(m,1H)、3.68-3.87(m,1H)、3.17-3.38(m,3H)、3.12(d,J=11.8 Hz,1H)、2.82(s,2H)、2.33-2.45(m,1H)、1.35(br.s.,1H)、1.18-1.25(m,2H)、0.98-1.10(m,2H)、0.64(br.s.,1H)、0.57(br.s.,1H)、0.38-0.54(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 472.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(2-(2-羥基乙基氨基)嘧啶-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(2-(2-hydroxyethylamino)pyrimidin-4-yl)nicotinonitrile)《化合物512》：
本化合物之合成係依照化合物507 之合成程序所描述者，但是係使用2-(甲基氨)乙醇(2-(methylamino)ethanol)代替氨‧甲醇(NH3 .EtOH)。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.32(d,J=5.0 Hz,1H)、7.94(s,1H)、6.83(d,J=5.3 Hz,1H)、5.91(br.s.,1H)、4.63(d,J=12.8 Hz,1H)、4.50(d,J=12.5 Hz,1H)、3.96-4.33(m,1H)、3.82-3.92(m,2H)、3.63-3.72(m,2H)、3.29(br.s.,1H)、3.14(br.s.,1H)、2.68-2.78(m,1H)、2.66(br.s.,1H)、2.34-2.44(m,1H)、1.20-1.35(m,4H)、1.04(dd,J=7.7,3.4 Hz,4H)、0.77-0.90(m,3H)、0.64(br.s.,1H)、0.49-0.55(m,1H)、0.44(dt,J=9.3,4.4 Hz,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 474.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-氨基嘧啶-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl) piperazin-1-yl)-5-(2-aminopyrimidin-4-yl)nicotinonitrile)《化合物534》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.42(d,J=5.3 Hz,1H)、8.00(s,1H)、6.75(d,J=5.3 Hz,1H)、4.62(d,J=13.1 Hz,1H)、4.50(d,J=12.8 Hz,1H)、3.96-4.20(m,1H)、3.68-3.96(m,1H)、3.28-3.42(m,2H)、3.09-3.15(m,1H)、2.42-2.54(m,1H)、1.39-1.56(m,1H)、1.14-1.25(m,2H)、0.98-1.08(m,2H)、0.65(br.s.,1H)、0.56(br.s.,1H)、0.43-0.53(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 500.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(6-乙烯基吡嗪-2-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(6-vinylpyrazin-2-yl)nicotinonitrile)《化合物515》：
步驟1：
在一個燒瓶中，加入(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinonitrile)《70毫克，0.151毫莫耳》、2,6-二氯吡嗪(2,6-dichloropyrazine)《30毫克，0.197 毫莫耳》、四個(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3 )4 )《17毫克，0.015毫莫耳》、碳酸鈣《63毫克，0.453毫莫耳》、和1.5毫升DMF，在120℃攪拌混合物2小時，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水清洗，合併起來的有機層經過無水硫酸鈉乾燥，並在真空濃縮，經製備薄層層析法《20%醋酸乙酯/石油醚》純化，得到25毫克的(R)-5-(6氯吡嗪-2-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-(6-chloropyrazin-2-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)。
步驟2：
在一個燒瓶中，加入(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(6-乙烯基吡嗪-2-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(6-vinylpyrazin-2-yl)nicotinonitrile)《18毫克，0.04毫莫耳》、三丁基乙烯基錫(tributyl(vinyl)stannane)《17毫克，0.052毫莫耳》、四個(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3 )4 )《5毫克，0.004毫莫耳》、碳酸鈣《14毫克，0.052毫莫耳》、和1.5毫升DMF，在120℃攪拌混合物2小時，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水清洗，合併起來的有機層經過無水硫酸鈉乾燥，並在真空濃縮，經製備薄層層析法《20%醋酸乙酯/石油醚》純化，得到10毫克的標題化合物。1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ 8.72(s,1H)、8.56(s,1H)、8.00(s,1H)、6.90(dd,J=17.3,10.8 Hz,1H)、6.47(dd,J=17.6,1.0 Hz,1H)、5.70(dd,J=10.8,1.0 Hz,1H)、4.65(d,J=13.1 Hz,1H)、4.52(d,J=12.8 Hz,1H)、3.99-4.29(m,1H)、3.52-3.91(m,1H)、3.32(br.s.,1H)、3.16(br.s.,1H)、2.22-2.35(m,1H)、1.23-1.38(m,5H)、0.97-1.14(m,4H)、0.81(dd,J=7.8,2.3 Hz,2H)、0.65(br.s.,1H)、0.48-0.55(m,1H)、0.45(dt,J=9.6,4.6 Hz,1H)：。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 441.2(M+H)+ 。
(R)-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物530；通用程序5，步驟W》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.61(d,J=5.0 Hz,1H)、7.55-7.68(m,1H)、7.36(s,1H)、7.21(dd,J=5.0,1.5 Hz,1H)、6.84(dd,J=17.6,10.8 Hz,1H)、6.17-6.35(m,1H)、5.53(dd,J=10.8,0.8 Hz,1H)、4.53(d,J=12.5 Hz,1H)、4.32-4.47(m,1H)、4.01-4.16(m,0.5H)、3.86(d,J=12.5 Hz,0.5H)、3.70(t,J=5.5 Hz,3H)、3.35(s,3H)、3.18(d,J=11.3 Hz,2H)、2.94-3.14(m,1H)、2.56-2.73(m,2H)、1.90-2.10(m,1H)、1.22-1.34(m,1H)、1.14-1.32(m,2H)、0.83-1.06(m,2H)、0.58(br.s.,1H)、0.52(br.s.,1H)、0.28-0.48(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 458.2(M+H)+ 。
(R)-6-(4-乙醯基-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-6-(4-acetyl-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物562；通用程序5，步驟W》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.66(d,J=4.5 Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.39(s,1H)、7.24(d,J=4.0 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.3,10.8 Hz,1H)、6.28(d,J=17.3 Hz,1H)、5.57(d,J=10.8 Hz,1H)、4.65(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=12.5 Hz,1H)、4.43(d,J=12.0 Hz,1H)、4.08(br.s.,0.5H)、3.77(br. s.,1H)、3.21(br.s.,2H)、3.11(br.s.,1H)、2.17(br.s.,2H)、2.11(br.s.,1H)、2.03(br.s.,1H)、1.28(d,J=12.0 Hz,2H)、1.24-1.50(br.s.,3H)、0.60(br.s.,2H)、0.45(br.s.,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 414.3(M+H)+ 。
(R)-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(3-羥基-3-甲基丁醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物561；通用程序5，步驟W》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.66(d,J=5.0 Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.39(s,1H)、7.24(d,J=4.0 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.6,10.8 Hz,1H)、6.28(d,J=17.6 Hz,1H)、5.57(d,J=10.8 Hz,1H)、5.16(br.s.,1H)、4.56(d,J=13.1 Hz,1H)、4.43(d,J=12.5 Hz,1H)、4.14(d,J=8.8 Hz,0.5H)、3.65-3.78(m,1H)、3.17-3.91(m,1.5H)、3.04-3.14(m,1H)、2.43-2.57(m,2H)、2.02-2.07(m,1H)、1.33(s,6H)、1.25-1.30(m,2H)、1.21(br.s.,2H)、1.02(dd,J=7.5,3.3 Hz,2H)、0.65(d,J=6.5 Hz,1H)、0.42-0.53(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 472.3(M+H)+ 。
(R)-2-環丙基-6-(4-(2-乙氧基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(4-(2-ethoxyacetyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物573；通用程序5，步驟W》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.65(d,J=5.0 Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.36-7.41(m,1H)、7.23(dd,J=5.0,1.8 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.6,10.8 Hz,1H)、6.21-6.35(m,1H)、5.57(dd,J=10.9,0.9 Hz,1H)、4.84(br.s.,0.5H)、4.35(br.s.,2H)、4.27(br.s.,1H)、4.20(br.s.,2H)、3.89(br.s.,0.5H)、3.53-3.65(m,2.5H)、3.24-3.35(m,1H)、3.17(br.s.,1.5H)、1.98-2.08(m,1H)、1.29-1.41(m,3H)、1.23-1.28(m,3H)、1.15-1.23(m,2H)、0.95-1.07(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 432.2(M+H)+ 。
(R)-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(2-甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(2-methoxyacetyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物590；通用程序5，步驟W》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.63(d,J=5.0 Hz,1H)、7.53-7.75(m,2H)、7.37(s,1H)、7.22(dd,J=4.8,1.5 Hz,1H)、6.86(dd,J=17.6,10.8 Hz,1H)、6.19-6.37(m,1H)、5.54(d,J=11.5 Hz,1H)、4.55(d,J=13.1 Hz,1H)、4.42(d,J=12.8 Hz,1H)、4.11-4.17(m,2H)、3.44(s,4H)、3.19-3.25(m,1H)、3.04-3.11(m,1H)、2.80(s,1H)、1.89-2.07(m,2H)、1.17-1.27(m,4H)、0.95-1.02(m,2H)、0.41-0.54(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 444.2(M+H)+ 。
2-環丙基-6-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈(2-cyclopropyl-6-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物572；通用程序5，步驟W》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.66(d,J=5.0 Hz,1H)、7.61-7.69(m,1H)、7.36-7.44(m,1H)、7.24(dd,J=5.0,1.8 Hz,1H)、6.89(dd,J=17.3,10.8 Hz,1H)、6.29(dd,J=17.6,1.0 Hz,1H)、5.58(dd,J=10.8,0.8 Hz,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.26-4.40(m,2H)、4.12-4.23(m,1H)、3.93(br.s.,2H)、3.74(d,J=13.1 Hz,1H)、3.29-3.34(m,1H)、3.06-3.18(m,1H)、2.50-2.63(m,1H)、2.17-2.25(m,1H)、2.02-2.07(m,1H)、1.41(d,J=6.8 Hz,1H)、1.29-1.33(m,2H)、1.28(d,J=2.8 Hz,1H)、1.19-1.22(m,1.5H)、1.02(dd,J=7.9,3.1 Hz,1.5H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 418.2(M+H)+ 。
(R)-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(furan-3-carbonyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物546；通用程序5，步驟W》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.66(d,J=4.5 Hz,1H)、7.73(s,1H)、7.65(s,1H)、7.46(s,1H)、7.36-7.44(m,1H)、7.25(d,J=4.3 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.4,10.9 Hz,1H)、6.56(s,1H)、6.26(d,J=17.6 Hz,1H)、5.56(d,J=10.8 Hz,1H)、4.60(d,J=13.1 Hz,1H)、4.44(d,J=12.8 Hz,1H)、4.27(br.s.,1H)、3.93(br.s.,1H)、3.66(br.s.,1H)、3.19-3.38(m,1H)、3.09(t,J=11.3 Hz,1H)、2.03(dd,J=7.4,3.1 Hz,1H)、1.35-1.50(m,1H)、1.13-1.35(m,2H)、0.90-1.08(m,2H)、0.59-0.76(m,1H)、0.52(t,J=8.0 Hz,1H)、0.42(br.s.,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 466.2(M+H)+ 。
2-環丙基-6-((R)-3-環丙基-4-((S)-3-羥基丁醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈(2-cyclopropyl-6-((R)-3-cyclopropyl-4-((S)-3-hydroxybutanoyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物595；通用程序5，步驟W》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.65(d,J=4.8 Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.39(s,1H)、7.24(d,J=4.3 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.4,10.9 Hz,1H)、6.28(d,J=17.3 Hz,1H)、5.57(d,J=10.8 Hz,1H)、4.49-4.79(m,2H)、4.43(d,J=12.5 Hz,1H)、4.17-4.33(m,2H)、3.96-4.17(m,1H)、3.79(br.s.,1H)、3.71(d,J=11.8 Hz,1H)、3.02-3.31(m,2H)、2.53(d,J=9.8 Hz,1H)、2.48(m,1H)、2.04(m,1H)、1.32(br.s.,3H)、0.82-1.12(m,3H)、0.72(br.s.,1H)、0.63(br.s.,1H)、0.55(br.s.,1H)、0.22-0.51(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 458.2(M+H)+ 。
(R)-2-環丙基-6-(3-異丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-isopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物631；通用程序5，步驟W》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.61(d,J=5.0 Hz,1H)、7.60(d,J=2.5 Hz,1H)、7.20(dd,J=5.0,1.5 Hz,1H)、6.84(dd,J=17.3,10.8 Hz,1H)、6.25(d,J=17.6 Hz,1H)、5.52(d,J=11.0 Hz,1H)、4.50-4.79(m,2H)、4.28-4.50(m,2H)、3.85(d,J=13.6 Hz,1H)、3.63-3.79(m,2H)、3.57(d,J=10.0 Hz,1H)、3.30-3.49(m,3H)、2.99-3.27(m,2H)、2.83-2.98(m,1H)、 2.49-2.79(m,1H)、2.17(dt,J=10.5,6.7 Hz,1H)、1.08-1.30(m,3H)、0.78-1.08(m,7H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 460.1(M+H)+ 。
(R)-2-環丙基-6-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(4-(2-hydroxyacetyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物632；通用程序5，步驟W》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.64(d,J=5.0 Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.31-7.50(m,1H)、7.23(dd,J=5.1,1.6 Hz,1H)、6.87(dd,J=17.4,10.9 Hz,1H)、6.27(dd,J=17.4,0.9 Hz,1H)、5.42-5.72(m,1H)、4.84(br.s.,1H)、4.20-4.40(m,3H)、4.00-4.20(m,1H)、3.36-3.65(m,2H)、3.20-3.36(m,2H)、2.97-3.20(m,1H)、2.70-2.96(m,4H)、1.86-2.06(m,1H)、1.40(d,J=6.3 Hz,1H)、1.09-1.36(m,4H)、0.79-1.09(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 404.0(M+H)+ 。
2-環丙基-6-((R)-3-環丙基-4-((R)-3-羥基丁醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈(2-cyclopropyl-6-((R)-3-cyclopropyl-4-((R)-3-hydroxybutanoyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物585；通用程序5，步驟W》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.65(d,J=4.8 Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.39(s,1H)、7.24(d,J=4.3 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.4,10.9 Hz,1H)、6.28(d,J=17.3 Hz,1H)、5.57(d,J=10.8 Hz,1H)、4.49-4.79(m,2H)、 4.43(d,J=12.5 Hz,1H)、4.17-4.33(m,2H)、3.96-4.17(m,1H)、3.79(br.s.,1H)、3.71(d,J=11.8 Hz,1H)、3.02-3.31(m,2H)、2.53(d,J=9.8 Hz,1H)、2.48(m,1H)、2.04(m,1H)、1.32(br.s.,3H)、0.82-1.12(m,3H)、0.72(br.s.,1H)、0.63(br.s.,1H)、0.55(br.s.,1H)、0.22-0.51(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 458.2(M+H)+ 。
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物539；通用程序2，步驟M》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：10.76(br.s.,1H)、8.37(br.s.,1H)、8.00(s,1H)、7.65-7.77(m,1H)、7.48(d,J=3.3 Hz,1H)、6.59(d,J=3.3 Hz,1H)、4.71(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=13.1 Hz,1H)、4.41(d,J=12.5 Hz,1H)、4.14(d,J=7.3 Hz,0.5H)、3.66-3.95(m,1.5H)、3.15-3.44(m,4.5H)、2.40(br.s.,1H)、2.05-2.15(m,1H)、1.39-1.48(m,1H)、1.17-1.25(m,2H)、0.94-1.04(m,2H)、0.44-0.81(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 495.3(M+H)+ 。
6-環丙基-2-((R)-3-環丙基-4-((1S,2S)-2-乙氧基環丙烷羰基)哌嗪-1-基)-5-(4-氟苯基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-3-cyclopropyl-4-((1S,2S)-2-ethoxycyclopropanecarbonyl)piperazin-1-yl)-5-(4-fluorophenyl)nicotinonitrile)《化合物548；通用程序3，步驟R和S》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.58-7.63(m,1H)、7.33-7.43(m,2H)、7.09-7.21(m,2H)、4.39-4.50(m,2.5H)、4.05-4.13(m,1H)、3.82(br.s.,0.5H)、3.50-3.72(m,4H)、2.97-3.29(m,3H)、1.99-2.06(m,1H)、1.84-1.96(m,1H)、1.14-1.27(m,7H)、0.93-1.00(m,2H)、0.38-0.72(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 475.3(M+H)+ 。
(R)-5-(2-氯喹啉-5-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-(2-chloroquinolin-5-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)《化合物549》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.09(d,J=8.5 Hz,1 H),7.91(dd,J=11.4,8.9 Hz,1 H)、7.82(t,J=7.9 Hz,1 H)、7.64(s,1 H)、7.46-7.57(m,1 H),7.39(d,J=8.8 Hz,1 H),4.78(dq,J=13.5,6.8 Hz,0.5 H)、4.57(d,J=11.8 Hz,1.5 H),4.45(d,J=11.0 Hz,1 H)、3.92-4.07(m,0.5 H)、3.57-3.76(m,0.5 H)、3.40(q,J=7.0 Hz,1 H)、3.18-3.35(m,2 H),1.65-1.82(m,1 H),1.20-1.31(m,4 H),1.07-1.20(m,2 H)、0.64-0.91(m,4 H)、0.38-0.60(m,4 H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 498.2(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(4-氟苯基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(4-fluorophenyl)nicotinonitrile)《化合物550》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.60(s,1H)、7.33-7.43(m,2H)、7.09-7.20(m,2H)、4.55(br.s.,1H)、4.47(br.s.,1H)、4.25(d,J= 13.1 Hz,3H)、3.40(br.s.,1H)、3.31(br.s.,1H)、3.15(br.s.,1H)、1.95-2.10(m,1H)、1.77(br.s.,2H)、1.64(br.s.,2H)、1.39-1.53(m,2H)、1.34(br.s.,2H)、0.90-1.12(m,5H)、0.69-0.90(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 405.2(M+H)+ 。
6-環丙基-2-((R)-3-環丙基-4-((1R,2S)-2-乙氧基環丙烷羰基)哌嗪-1-基)-5-(4-氟苯基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-3-cyclopropyl-4-((1R,2S)-2-ethoxycyclopropanecarbonyl)piperazin-1-yl)-5-(4-fluorophenyl)nicotinonitrile)《化合物564》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.60(s,1H)、7.33-7.41(m,2H)、7.15(t,J=8.7 Hz,2H)、4.69-4.72(m,0.5H)、4.31-4.58(m,2H)、4.20(d,J=13.8 Hz,1H)、3.16-3.82(m,7.5H)、1.98-2.09(m,1H)、1.77-1.90(m,1H)、1.08-1.32(m,7H)、0.86-1.08(m,2H)、0.31-0.62(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 475.3(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(異喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(isoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物556；通用程序2，步驟M》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.36(br.s.,1H)、8.52(br.s.,1H)、8.07(d,J=8.0 Hz,1H)、7.70-7.75(m,1H)、7.65-7.69(m,1H)、7.63(s,1H)、7.47(t,J=5.6 Hz,1H)、4.89-5.55(m,3H)、4.15-4.58(m,4H)、1.56-1.68(m,1H)、1.42-1.56(m,1H)、1.12-1.21(m,2H)、0.97-1.09(m, 4H)、0.75-0.96(m,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 438.3(M+H)+ 。
(R)-5-(1-丙烯醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-(1-acryloyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)《化合物575；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.49(s,1H)、6.47-6.77(m,1H)、6.22-6.44(m,1H)、5.88(br.s.,1H)、5.76(d,J=10.0 Hz,1H)、3.01-4.86(m,11H)、2.40(br.s.,2H)、1.95-2.16(m,1H)、1.76(br.s.,1H)、1.29-1.38(m,3H)、1.08-1.19(m,2H)、0.92-1.08(m,4H)、0.71-0.86(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 448.0(M+H)+ 。
5-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-2-((R)-4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈(5-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-2-((R)-4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)《化合物576；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.51-7.57(m,1H)、6.53-6.73(m,1H)、6.25-6.41(m,1H)、5.65-5.80(m,1H)、4.02-5.02(m,6H)、2.94-4.00(m,5H)、2.37-2.49(m,1H)、2.28-2.37(m,1H)、1.92-2.13(m,1H)、1.57-1.80(m,6H)、0.96-1.22(m,6H)、0.69-0.88(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 448.2(M+H)+ 。
(R)-6-(4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-環丙基-3,3'-聯吡啶-5,6'-二羰腈((R)-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-3,3'-bipyridine-5,6'-dicarbonitrile)《化合物583；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.80(d,J=1.8 Hz,1H)、7.91(dd,J=8.0,2.3 Hz,1H)、7.81(d,J=8.0 Hz,1H)、7.62(s,1H)、4.09-4.85(m,4H)、3.22-3.64(m,3H)、1.82-1.93(m,1H)、1.75(br.s.,1H)、1.19-1.27(m,2H)、0.96-1.12(m,4H)、0.73-0.92(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 413.2(M+H)+ 。
(R)-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3,3'-聯吡啶-5,6'-二羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-3,3'-bipyridine-5,6'-dicarbonitrile)《化合物584；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.79(d,J=1.5 Hz,1H)、7.90(dd,J=8.0,2.3 Hz,1H)、7.81(d,J=8.0 Hz,1H)、7.62(s,1H)、4.89(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=9.8 Hz,0.5H)、4.19-4.44(m,2.5H)、3.65-3.78(m,2.5H)、3.54(t,J=11.0 Hz,0.5H)、3.28-3.43(m,4H)、3.03-3.27(m,1.5H)、2.50-2.80(m,2H)、1.82-1.92(m,1H)、1.36(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.23-1.28(m,1.5H)、1.17-1.23(m,2H)、0.94-1.06(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 431.2(M+H)+ 。
(R)-6-(4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-環丙基-2'-乙炔基-3,4'-聯吡啶-5-羰 腈((R)-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-2'-ethynyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物593；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.67(d,J=5.3 Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.46-7.59(m,1H)、7.35(dd,J=5.1,1.6 Hz,1H)、4.15-4.90(m,4H)、3.13-3.75(m,4H)、1.94-2.04(m,1H)、1.76(br.s.,1H)、1.28-1.39(m,3H)、1.21(dt,J=7.0,3.5 Hz,2H)、0.95-1.09(m,4H)、0.76-0.88(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 413.9(M+H)+ 。
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(1-丙烯醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(1-propioloyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)nicotinonitrile)《化合物594；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.48(d,J=5.5 Hz,1H)、5.90(d,J=11.3 Hz,1H)、4.01-4.85(m,7)、3.96(t,J=5.9 Hz,1H)、3.82(t,J=5.9 Hz,1H)、3.03-3.80(m,4H)、2.82(s,1H)、2.44(d,J=3.5 Hz,1H)、2.38(d,J=3.5 Hz,1H)、2.06-2.12(m,1H)、1.31-1.37(m,3H)、0.97-1.17(m,6H)、0.81(d,J=7.8 Hz,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 444.1(M+H)+ 。
(R)-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基-3'-氟-2'-乙醯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-3'-fluoro-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物520；通用 程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.46(d,J=4.8 Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.19(t,J=5.1 Hz,1H)、7.08(ddd,J=17.4,11.0,1.3 Hz,1H)、6.51(dd,J=17.3,1.8 Hz,1H)、5.66(dd,J=10.9,1.6 Hz,1H)、4.59(d,J=12.8 Hz,1H)、4.47(d,J=12.5 Hz,1H)、4.22(br.s.,0.5H)、4.05(br.s.,0.5H)、3.76(dt,J=8.2,4.0 Hz,1H)、3.47-3.70(m,1H)、3.29(br.s.,1H)、3.14(br.s.,1H)、1.77-1.85(m,1H)、1.57-1.70(m,1H)、1.32-1.41(m,1H)、1.14-1.24(m,2H)、0.88-1.11(m,4H)、0.73-0.86(m,2H)、0.59-0.73(m,1H)、0.36-0.59(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 458.5(M+H)+ 。
6-環丙基-2-((R)-3-環丙基-4-((1S,2S)-2-乙氧基環丙烷羰基)哌嗪-1-基)-5-(異喹啉-5-基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-3-cyclopropyl-4-((1S,2S)-2-ethoxycyclopropanecarbonyl)piperazin-1-yl)-5-(isoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)《化合物514；通用程序2，步驟M》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.35(s,1H)、8.54(dd,J=5.9,1.9 Hz,1H)、8.07(d,J=8.0 Hz,1H)、7.69-7.75(m,1H)、7.64-7.68(m,2H)、7.44(dd,J=12.5,6.0 Hz,1H)、4.46-4.59(m,2.5H)、4.08-4.18(m,1H)、3.86(br.s.,0.5H)、3.53-3.74(m,3H)、3.21-3.32(m,2H)、1.87-2.06(m,2H)、1.49-1.58(m,1H)、1.33(d,J=5.8 Hz,1H)、1.14-1.28(m,7H)、0.81-0.90(m,2H)、0.65(br.s.,1H)、0.36-0.59(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 508.2(M+H)+ 。
(R)-6-(4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-環丙基-3,4'-聯吡啶-2',5-二羰腈((R)-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-3,4'-bipyridine-2',5-dicarbonitrile)《化合物522；通用程序1，步驟I》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.81(d,J=5.0 Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.63(s,1H)、7.59(dd,J=5.1,1.6 Hz,1H)、4.86(br.s.,1H)、4.48(br.s.,1H)、4.35(d,J=13.6 Hz,2H)、3.63(br.s.,0.5H)、3.53(br.s.,1H)、3.25(br.s.,1.5H)、1.85-1.99(m,1H)、1.76(br.s.,1H)、1.60(br.s.,3H)、1.17-1.34(m,4H)、1.07(dd,J=7.8,3.0 Hz,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 413.5(M+H)+ 。
(R)-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基-2'-甲基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-2'-methyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)《化合物523；通用程序1，步驟H》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.56(d,J=5.0 Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.21(s,1H)、7.17(d,J=5.3 Hz,1H)、4.56(d,J=12.5 Hz,1H)、4.44(d,J=12.3 Hz,1H)、4.04(br.s.,1H)、3.75(br.s.,1.5H)、3.28(br.s.,1.5H)、3.12(br.s.,1H)、2.58-2.68(m,3H)、1.97-2.07(m,1H)、1.72(br.s.,1H)、1.37(br.s.,1H)、1.14-1.23(m,2H)、0.93-1.10(m,4H)、0.74-0.85(m,2H)、0.65(br.s.,1H)、0.36-0.58(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 428.5(M+H)+ 。
(R)-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)-[3,3'-聯吡啶]-5,5'-二羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazin-1-yl)-[3,3'-bipyridine]-5,5'-dicarbonitrile)《化合物525；通用程序2，步驟M》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.90(d,2H)、8.04(s,1H)、7.64(s,1H)、4.63(d,J=13.1 Hz,1H)、4.51(d,J=12.3 Hz,1H)、4.13(br.s.,1H)、3.78(br.s.,1H)、3.51(s,1H)、3.33(d,J=9.0 Hz,2H)、3.24(d,J=12.5 Hz,1H)、3.15(d,J=12.3 Hz,1H)、2.03(dt,J=15.3,7.4 Hz,1H)、1.01-1.12(m,3H)、0.82-0.95(m,4H)、0.66(br.s.,1H)、0.45-0.53(m,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 481.4(M+H)+ 。
化合物540《通用程序2，步驟M》：
(R)-5'-氰基-2'-環丙基-6'-(3-環丙基-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)-[3,3'-聯吡啶]-5-羧醯胺((R)-5'-cyamo-2'-cyclopropyl-6'-(3-cyclopropyl-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazin-1-yl)-[3,3'-bipyridine]-5-carboxamide)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.05(br.s.,1H)、8.81(br.s.,1H)、8.26(t,J=2.1 Hz,1H)、7.60-7.77(m,1H)、6.81(br.s.,1H)、6.25(br.s.,1H)、4.57(d,J=13.1 Hz,1H)、4.46(d,J=12.3 Hz,1H)、4.01-4.25(m,1H)、3.65-3.88(m,2H)、3.12-3.38(m,4H)、2.03-2.24(m,1H)、1.86-1.96(m,1H)、1.15-1.28(m,4H)、0.97-1.06(m,2H)、0.28-0.58(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 499.5(M+H)+ 。
化合物554《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基-5'-(1H-四氮唑-5-基-[3,3'-聯吡啶]-5-羰腈((R)-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-5'-(1H-tetrazol-5-yl)-[3,3'-bipyridine]-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.47(br.s.,1H)、8.86(s,1H)、8.62(s,1H)、7.73(s,1H)、4.59-4.47(m.,7H)、1.19-1.30(m,1H)、1.14-1.05(m,3H)、0.84-0.98(m,10H)、0.42-0.57(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 482.5(M+H)+ 。
化合物601《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-5-(5-氟-4-乙烯基嘧啶-2-基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(5-fluoro-4-vinylpyrimidin-2-yl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.62(d,J=1.8 Hz,1H)、8.35-8.44(m,1H)、7.03(dd,J=17.3,10.8 Hz,1H)、6.70-6.82(m,1H)、5.81-5.92(m,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.52(m,3.5H)、4.28-4.47(m,3H)、3.68-3.86(m,3H)、3.54(br.s.,1H)、3.01-3.21(m,3H)、2.63-2.79(m,1H)、2.51-2.63(m,1H)、1.23-1.26(m,4H)、1.18-1.23(m,2H)、1.04(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 451.5(M+H)+ 。
化合物538《通用程序1，步驟I》：
(R)-5-(2-氨基喹唑啉-5-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-(2-aminoquinazolin-5-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.82(d,J=9.5 Hz,1H)、7.70-7.84(m,1H)、7.55-7.70(m,2H)、7.11-7.23(m,1H)、5.52(br.s.,2H)、4.39-4.67(m,2.5H)、4.16-4.32(m,1H)、3.60-3.85(m,1H)、3.10-3.41(m,2.5H)、1.73(s,1H)、1.53-1.65(m,1H)、1.27-1.33(m,1H)、1.18-1.24(m,1H)、1.11-1.18(m,1H)、0.98-1.10(m,2H)、0.79-0.90(m,4H)、0.61-0.74(m,1H)、0.40-0.61(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 480.2(M+H)+ 。
化合物567《通用程序1，步驟H》：
(R)-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基-6'-(三氟甲基)-[3,3'-聯吡啶]-5-羰腈((R)-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-6'-(trifluoromethyl)-[3,3'-bipyridine]-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.83(d,J=1.8 Hz,1H)、7.94(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H)、7.77-7.87(m,1H)、7.65(s,1H)、4.40-4.72(m,2.5H)、3.97-4.20(m,1H)、3.5l-3.78(m,1H)、3.08-3.62(m,2.5H)、1.86-1.98(m,1H)、1.72(s,1H)、1.34-1.45(m,1H)、1.20-1.28(m,2H)、0.97-1.10(m,4H)、0.76-0.87(m,2H)、0.40-0.67(m,3H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 482.2(M+H)+ 。
化合物586《通用程序1，步驟H》：
(R)-2',6'-二氯-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈((R)-2',6'-dichloro-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.61(s,1H)、7.34(s,2H)、4.91(s,0.5H)、4.50-4.56(m,0.5H)、4.22-4.50(m,2.5H)、3.68-3.89(m,2.5H)、3.49-3.62(m,0.5H)、3.28-3.43(m,4H)、3.06-3.27(m,1.5H)、2.64-2.83(m,1H)、2.55-2.64(m,1H)、1.92-2.01(m,1H)、1.37(d,J=6.5 Hz,2H)、1.21-1.31(m,3H)、1.01-1.12(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 474.1(M+H)+ 。
化合物622：
(R)-2-環丙基-2'-甲氧基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6'-乙烯基-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-2'-methoxy-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6'-vinyl-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)
在二噁烷/水中有(R)-2'-氯-2-環丙基-6'-甲氧基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈((R)-2'-chloro-2-cyclopropyl-6'-methoxy-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)《40毫克，0.085毫莫耳》、乙烯三氟硼酸鉀(Potassium vinyltrifluoroborate)《18毫克，0.128毫莫耳》、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2 ) 《4毫克，0.0043毫莫耳》、氟化銫《39毫克，0.255毫莫耳》的一個混合物，在100℃攪拌16小時，將該混合物在醋酸乙酯和水之間淬取分離，有機層用水、顏水清洗，再濃縮，得到的粗產物以管柱層析法純化，得到15毫克的產物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.60(s,1H)、6.86(d,J=1.0 Hz,1H)、6.75(dd,J=17.1,10.5 Hz,1H)、6.66(d,J=1.0 Hz,1H)、6.36(dd,J=17.2,1.6 Hz,1H)、5.49(dd,J=10.5,1.8 Hz,1H)、4.90(s,0.5H)、4.53(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.22-4.38(m,2.5H)、4.02(s,3H)、3.78-3.84(m,0.5H)、3.75(t,J=6.1 Hz,2H)、3.51-3.58(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.28(t,J=9.9 Hz,1H)、3.00-3.19(m,1.5H)、2.65-2.79(m,1H)、2.54-2.64(m,1H)2.03-2.10(m,1H)、1.38(d,J=6.3 Hz,1H)、1.28(d,J=6.8 Hz,2H)、1.13-1.21(m,2H)、0.94-1.03(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 461.2(M+H)+ 。
化合物623：
(R)-2'-氯-2-環丙基-6'-甲氧基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈((R)-2'-chloro-2-cyclopropyl-6'-methoxy-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)
甲醇中有(R)-2',6'-二氯-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈((R)-2',6'-dichloro-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)《300毫克，0.623毫莫耳》的一個溶液，加入甲醇鈉(NaOMe)《69毫克，1.26毫莫耳》，將混合物迴 流16小時。冷卻後，將該混合物在醋酸乙酯和水之間淬取分離，有機層用水、顏水清洗並經過硫酸鈉乾燥，再濃縮，得到的粗產物以製備高效液相層析法純化，得到150毫克的產物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.54-7.63(m,1H)、6.97(d,J=1.3 Hz,1H)、6.70(d,J=1.0 Hz,1H)、4.91(s,0.5H)、4.54(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.23-4.39(m,2.5H)、3.96(s,3H)、3.79-3.85(m,0.5H)、3.68-3.78(m,2H)、3.49-3.60(m,0.5H)、3.39(s,3H)、3.26-3.36(m,1H)、3.04-3.20(m,1.5H)、2.64-2.82(m,1H)、2.50-2.63(m,1H)、2.00-2.04(m,1)、1.38(d,J=6.5 Hz,1H)、1.28(d,J=5.5 Hz,2H)、1.13-1.21(m,2H)、0.97-1.06(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 470.2(M+H)+ 。
化合物624：
(R)-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2',6'-二乙烯基-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2',6'-divinyl-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)
在二噁烷/水中有(R)-2',6'-二氯-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈((R)-2',6'-dichloro-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)《50毫克，0.105毫莫耳》、乙烯三氟硼酸鉀(Potassium vinyltrifluoroborate)《50毫克，0.316毫莫耳》、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2 )《4毫克，0.0043 毫莫耳》、氟化銫《50毫克，0.316毫莫耳》的一個混合物，在100℃攪拌16小時，將該混合物在醋酸乙酯和水之間淬取分離，有機層用水、顏水清洗，再濃縮，得到的粗產物以管柱層析法純化，得到25毫克的產物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.63(s,1H)、7.24(s,1H)、7.28(s,1H)、6.77-6.98(m,2H)、6.30(s,1H)、6.34(s,1H)、5.55(d,J=10.8 Hz,2H)、4.09(s,0.5H)、4.53(d,J=12.3 Hz,0.5H)、4.21-4.36(m,2.5H)、3.68-3.85(m,3H)、3.50-3.61(m,0.5H)、3.38(s,4H)、3.03-3.15(m,1H)、2.70(dd,J=15.7,6.4 Hz,1H)、2.51-2.59(m,1H)、1.90-2.12(m,1H)、1.36-1.42(m,1H)、1.22-1.30(m,2H)、1.18(s,2H)、0.94-1.05(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 458.2(M+H)+ 。
化合物634《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-2-(3-異丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹唑啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-isopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinazolin-5-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.15(d,J=11.3 Hz,1H)、8.03(d,J=8.3 Hz,1H)、7.93(t,J=7.8 Hz,1H)、7.64(d,J=3.3 Hz,1H)、7.50(dd,J=10.3,7.3 Hz,1H)、7.04(dd,J=17.2,10.7 Hz,1H)、6.78(d,J=17.1 Hz,1H)、5.85(d,J=10.5 Hz,1H)、4.64-4.76(m,1H)、4.42-4.49(m,1H)、3.88(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.73(d,J=5.8 Hz,2H)、3.61(d,J=9.8 Hz,0.5H)、3.39-3.50(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.05-3.25(m,2H)、2.85-3.10(m,0.5H)、 2.50-2.85(m,2H)、2.18-2.33(m,1H)、1.99-2.15(m,1H)、0.99-1.22(m,6H)、0.82-0.94(m,5H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 511.3(M+H)+ 。
化合物635《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹唑啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinazolin-5-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.15(d,J=7.8 Hz,1H)、8.04(d,J=8.5 Hz,1H)、7.94(t,J=7.8 Hz,1H)、7.66(d,J=1.5 Hz,1H)、7.43-7.56(m,1H)、7.04(dd,J=17.3,10.5 Hz,1H)、6.78(d,J=17.1 Hz,1H)、5.85(d,J=10.5 Hz,1H)、4‥33-4.80(m,2.5H)、4.07-4.22(m,0.5H)、3.85-4.02(m,1H)、3.60-3.81(m,3H)、3.37(s,3H)、2.98-3.26(m,2H)、2.37-2.76(m,2H)、1.98-2.28(m,1H)、1.51-1.61(m,1H)、1.11-1.26(m,2H)、0.86(d,J=7.8 Hz,2H)、0.40-0.55(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 509.3(M+H)+ 。
化合物636《通用程序1，步驟I》：
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(2-乙烯基喹唑啉-5-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropznecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl -5-(2-vinylquinazolin-5-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.16(d,J=8.0 Hz,1H)、8.04(d,J=8.5 Hz,1H)、7.94(t,J=7.8 Hz,1H)、7.62-7.72(m,1H)、7.44-7.56(m,1H)、7.05(dd,J=17.3,10.5 Hz,1H)、6.78(d,J=17.1 Hz,1H)、5.75-5.95(m,1H)、4.49-4.66(m,2.5H)、4.05-4.25(m,1H)、3.75-3.88(m,1H)、3.06-3.32(m,2.5H)、2.29(s,1H)、1.50-1.57(m,1H)、1.34-1.47(m,1H)、1.14-1.22(m,2H)、0.98-1.09(m,2H)、0.77-0.91(m,4H)、0.39-0.67(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 491.2(M+H)+ 。
化合物645《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1,8-萘啶-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinyl-1,8-naphthyridin-4-yl)nicotinonitrile)《核心合成方法1使用4-氯-2-乙烯基-1,8-萘啶(4-chloro-2-vinyl-1,8-naphthyridine)作為起始原料》
在一個密封試管中，加入120毫克的4-氯-2-乙烯基-1,8-萘啶(4-chloro-2-vinyl-1,8-naphthyridine)、242毫克的8-3 《0.5毫莫耳》、230毫克的氟化銫《1.5毫莫耳》、41毫克的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(Pd(dppf)2 Cl2 )《0.05毫莫耳》和10毫升的二噁烷，然後在一個微波反應器中加熱混合物《100℃，30分鐘》，當液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)顯示產物形成，然後過濾反應混合物，過濾液濃縮，用製備薄層層析法《石油醚：醋酸乙酯=2：1》純化，得到45毫克的標題化合物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.17(dd,J=4.3,1.8 Hz,1H)、8.03(td,J=8.7,1.8 Hz,1H)、7.68(d,J=1.3 Hz,1H)、7.61(d,J=3.5 Hz,1H)、7.48(dd,J=8.3,4.3 Hz,1H)、7.15(dd,J=17.7,10.9 Hz,1H)、6.57(dd,J=17.6,1.8 Hz,1H)、5.83(d,J=11.0 Hz,1H)、4.60(d,J=12.3 Hz,2H)、4.49(d,J=12.8 Hz,1H)、4.15(br.s.,0.5H)、3.91(br.s.,0.5H)、3.65-3.85(m,3H)、3.40(s,4H)、3.27(d,J=12.0 Hz,2H)、2.67(br.s.,2H)、1.20(d,J=4.5 Hz,2H)、0.82-0.98(m,2H)、0.66(br.s.,1H)、0.59(br.s.,1H)、0.49(d,J=5.0 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 509.1(M+H)+ 。
化合物629《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1,8-萘啶-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-isopropylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinyl-1,8-naphthyridin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.99-9.21(m,1H)、7.99(dd,J=12.4,8.4 Hz,1H)、7.50-7.72(m,2H)、7.45(dt,J=7.8,3.7 Hz,1H)、7.11(dd,J=17.4,10.9 Hz,1H)、6.53(d,J=17.6 Hz,1H)、5.79(d,J=10.8 Hz,1H)、4.56-4.78(m,1.5H)、4.35-4.56(m,2H)、3.74-3.99(m,2.5H)、3.37-3.60(m,1H)、3.06-3.28(m,2H)、2.92-3.06(m,1H)、2.53-2.83(m,3H)、2.12(dt,J=10.0,6.5 Hz,1H)、1.43-1.55(m,1H)、0.98-1.15(m,4H)、0.72-0.97(m,5H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 497.3(M+H)+ 。
化合物625《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1,8-萘啶-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinyl-1,8-naphthyridin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.05-9.19(m,1H)、7.98(ddd,J=6.1,4.3,2.1 Hz,1H)、7.63-7.68(m,1H)、7.55-7.61(m,1H)、7.41-7.47(m,1H)、7.03-7.17(m,1H)、6.52(d,J=17.6 Hz,1H)、5.72-5.84(m,1H)、4.89(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=12.5 Hz,1H)、4.39(d,J=13.8 Hz,1H)、4.29(d,J=19.8 Hz,2H)、4.20(br.s.,1H)、3.82-4.00(m,2.5H)、3.01-3.24(m,2H)、2.46-2.76(m,3H)、1.06-1.19(m,2H)、0.75-0.94(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 469.2(M+H)+ 。
化合物626《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-2-(3-異丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1,8-萘啶-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-isopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinyl-1,8-naphthyridin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.12(S,1h)、7.99(br.s.,1H)、7.52-7.69(m,2H)、7.36-7.50(m,1H)、7.00-7.19(m,1H)、6.53(d,J=17.6 Hz,1H)、5.78(d,J=10.8 Hz,1H)、4.71(br.s.,1.5H)、4.35-4.52(m, 2H)、3.58-3.81(m,3.5H)、3.37(d,J=3.0 Hz,4H)、3.18(dd,J=13.6,3.5 Hz,2H)、2.52-2.82(m,2H)、1.08(dt,J=12.0,5.7 Hz,4H)、0.87(d,J=6.8 Hz,6H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 511.2(M+H)+ 。
化合物599《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1,8-萘啶-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinyl-1,8-naphthyridin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.14(dd,J=4.1,1.9 Hz,1H)、7.98(br.s.,1H)、7.65(s,1H)、7.59(s,1H)、7.45(dd,J=8.3,4.3 Hz,1H)、7.11(d,J=10.8 Hz,1H)、6.44-6.62(m,1H)、5.80(d,J=10.8 Hz,1H)、4.94(br.S.,0.5H)、4.55(br.s.,0.5H)、4.42(br.s.,3H)、3.75(d,J=6.3 Hz,3H)、3.39(s,4H)、3.15(br.s.,2H)、2.63(br.s.,2H)、1.10-1.22(m,3H)、0.72-0.97(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 483.1(M+H)+ 。
化合物596《通用程序1，步驟I》：
(R)-2'-環丙基-6'-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-乙烯基-2,3'-聯吡啶-5'-羰腈((R)-2'-cyclopropyl-6'-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-vinyl-2,3'-bipyridine-5'-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.67(d,J=5.3 Hz,1H)、7.89(s,1H)、7.50(s,3H)、6.63-6.82(m,1H)、6.04(d,J=17.6 Hz,1H)、5.57(d,J=11.0 Hz,1H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.51(br.s.,1H)、4.34(br.s.,3H)、3.65-3.83(m,2.5H)、3.33-3.44(m,4H)、3.29(br.s.,1H)、2.71(br.s.,1H)、2.62(br.s.,2H)、1.33-1.43(m,3H)、1.15-1.25(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 431.2(M+H)+ 。
化合物612《通用程序1，步驟I》：
(R)-5-(1-丙烯醯-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-(1-acryloyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.48-7.56(m,1H)、6.31-6.57(m,2H)、5.97(d,J=2.0 Hz,1H)、5.65-5.88(m,1H)、4.01-4.90(m,8H)、3.02-3.81(m,3H)、2.09-2.34(m,1H)、1.75(br.s.,2H)、1.25-1.37(m,3H)、1.09-1.22(m,2H)、0.95-1.09(m,4H)、0.67-0.94(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 432.2(M+H)+ 。
化合物620《通用程序1，步驟I》：
(R)-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6'-乙烯基-3,3'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6'-vinyl -3,3'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.63(d,J=2.0 Hz,1H)、7.66-7.74(m,1H)、7.58-7.65(m,1H)、7.40-7.50(m,1H)、6.87(dd,J=17.6,10.8 Hz,1H)、6.27(dd,J=17.6,1.0 Hz,1H)、5.54(dd,J=10.8,1.0 Hz,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.17-4.41(m,2.5H)、3.66-3.88(m,2.5H)、3.54(t,J=11.2 Hz,0.5H)、3.37(s,3H)、3.28(t,J=9.8 Hz,1H)、2.99-3.20(m,1.5H)、2.52-2.81(m,2H)、1.94-2.06(m,1H)、1.33-1.41(m,1.5H)、1.24-1.29(m,1.5H)、1.14-1.23(m,2H)、0.91-1.04(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 432.1(M+H)+ 。
化合物619《通用程序1，步驟I》：
(R)-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,3'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,3'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.54-8.72(m,1H)、7.45-7.58(m,2H)、7.18-7.34(m,1H)、6.53-6.69(m,1H)、6.38-6.47(m,1H)、5.43(d,J=10.8 Hz,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.14-4.39(m,2.5H)、3.68-3.88(m,2.5H)、3.54(d,J=4.8 Hz,0.5H)、3.37(s,3H)、3.23-3.33(m,1H)、2.99-3.21(m,1.5H)、2.51-2.80(m,2H)、1.55-1.69(m,1H)、1.39(br.s.,1.5H)、1.29(br.s.,1.5H)、1.04-1.19(m,2H)、0.79-1.00(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 432.2(M+H)+ 。
化合物630《通用程序1，步驟I》：
(R)-5-(1-丙烯醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-(1-acryloyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.45(s,1H)、6.64(td,J=16.1,10.7 Hz,1H)、6.29-6.42(m,1H)、5.67-5.86(m,2H)、4.00-5.00(m,6H)、3.85-3.93(m,1H)、3.79(t,J=5.3 Hz,1H)、3.00-3.63(m,3H)、2.39-2.52(m,2H)、1.96-2.12(m,1H)、1.75(br.s.,1H)、1.28-1.51(m,3H)、1.08-1.17(m,2H)、0.94-1.08(m,4H)、0.76-0.86(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 446.0(M+H)+ 。
化合物557《通用程序1，步驟I》：
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(2-乙烯基-1,8-萘啶-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(2-methyl-1,8-naphthyridin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：0.39-0.53(m,1 H)0.56(d,J =4.52 Hz,3 H)0.79-0.94(m,4 H)0.94-1.14(m,3 H)1.22(br.s.,2 H)1.27(br.s.,2 H)1.33(br.s.,2 H)3.01(s,3 H)4.53(d,J =12.55 Hz,2.5 H)7.46(s,1 H) 7.58(br.s.,1 H)7.67(s,1 H)8.14(br.s.,1 H)9.22(br.s.,1 H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 479.3(M+H)+ 。
化合物552《通用程序2，步驟M》：
(R)-特-丁基5-(5-氰基-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-羧酸鹽((R)-tert-butyl 5-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-1H-indazole-1-carboxylate)
10毫升中有70毫克的(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基哌嗪-1-基)-5-(1H-吲唑-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-5-(1H-indazol-5-yl)nicotinonitrile)《NB247-78》《0.18毫莫耳》、83毫克的HATU《0.22毫莫耳》、37毫克的TEA，加入23毫克的3,3,3-三氟丙酸(3,3,3-trifluoropropanoic acid)《0.18毫莫耳》，然後在室溫攪拌混合物2小時，用製備薄層層析法《石油醚：醋酸乙酯=1：1》濃縮、純化，得到31.5毫克的標題化合物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.98(br.s.,1H)、7.77(s,1H)、7.42-7.62(m,2H)、7.15(d,J=7.0 Hz,1H)、4.56(d,J=13.1 Hz,2H)、4.13(br.s.,0.5H)、3.84(br.s.,1.5H)、3.35(d,J=10.0 Hz,2H)、3.23(br.s.,2H)、3.12(br.s.,1H)、1.94(s,1H)、1.15-1.32(m,5H)、0.94(dd,J=7.8,3.3 Hz,2H)、0.52(d,J=5.3 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 495.2(M+H)+ 。
化合物537《通用程序2，步驟M》：
(R)-5-(苯並[d]噻唑-6-基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(benzo[d]thiazol-6-yl)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.07(s,1H)、8.22(d,J=8.5 Hz,1H)、7.99(d,J=1.5 Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.57(dd,J=8.4,1.6 Hz,1H)、4.53(d,J=13.3 Hz,1H)、4.42(d,J=12.8 Hz,1H)、3.98-4.21(m,0.5H)、3.67-3.95(m,1.5H)、3.26-3.38(m,2H)、3.15-3.26(m,2H)、3.09(t,J=11.3 Hz,1H)、2.04-2.12(m,1H)、1.42(d,J=14.3 Hz,1H)、1.17-1.24(m,2H)、0.95-1.03(m,2H)、0.67(br.s.,1H)、0.57(br.s.,1H)、0.45-0.53(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 512.1(M+H)+ 。
化合物536《通用程序2，步驟M》：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.45-8.58(m,1H)、7.59-7.69(m,2H)、7.47-7.59(m,1H)、7.23(d,J=8.0 Hz,1H)、7.07(d,J=1.8 Hz,1H)、4.53(d,J=13.1 Hz,1H)、4.43(d,J=12.0 Hz,1H)、4.12(br.s.,0.5H)、3.78(br.s.,1H)、3.67(s,3H)、3.33(q,J=9.8 Hz,2H)、3.16-3.26(m,1H)、 3.03-3.16(m,0.5H)、1.92(br.s.,1H)、1.69-1.80(m,1H)、1.20-1.28(m,2H)、1.07-1.19(m,2H)、0.81-0.95(m,2H)、0.67(br.s.,1H)、0.57(br.s.,1H)、0.43-0.54(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 536.2(M+H)+ 。
化合物580《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1,7-萘啶-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinyl-1,7-naphthyridin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.56(s,1H)、8.59(d,J=5.8 Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.64-7.70(m,1H)、7.44-7.52(m,1H)、7.11(dd,J=17.7,10.9 Hz,1H)、6.44(dd,J=17.7,1.6 Hz,1H)、5.83(d,J=11.0 Hz,1H)、4.95(br.s.,0.5H)、4.58(d,J=11.3 Hz,0.5H)、4.42(d,J=11.3 Hz,1.5H)、4.31(br.s.,1H)、3.86(d,J=13.1 Hz,0.5H)、3.72-3.81(m,2H)、3.55-3.68(m,0.5H)、3.4(s,3H)3.34-3.39(m,0.5H)、3.04-3.30(m,2H)、2.53-2.83(m,2H)、1.47-1.55(m,1H)、1.37-1.46(m,1.5H)、1.29-1.37(m,1.5H)、1.20(t,J=4.9 Hz,2H)、0.84-0.96(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 483.2(M+H)+ 。
化合物609《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1,7-萘啶-4- 基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinyl-1,7-naphthyridin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.50-9.65(m,1H)、8.60(d,J=6.0 Hz,1H)、7.74-7.82(m,1H)、7.62-7.72(m,1H)、7.48-7.57(m,1H)、7.11(dd,J=17.7,10.9 Hz,1H)、6.45(dd,J=17.6,1.8 Hz,1H)、5.85(d,J=11.0 Hz,1H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.50-4.64(m,0.5H)、4.40-4.49(m,1H)、4.31-4.40(m,1H)、4.22(br.s.,0.5H)、3.91-4.01(m,2H)、3.78(d,J=11.3 Hz,0.5H)、3.61(d,J=11.8 Hz,0.5H)、3.39(d,J=13.6 Hz,1H)、3.10-3.31(m,1.5H)、2.65-2.80(m,1H)、2.52-2.65(m,1H)、1.43-1.54(m,3H)、1.35(t,J=5.6 Hz,H)、1.21(dd,J=6.9,3.6 Hz,2H)、0.87-0.98(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 469.2(M+H)+ 。
化合物611《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-2-(3-異丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1,7-萘啶-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-isopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinyl-1,7-naphthyridin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.57(s,1H)、8.60(dd,J=5.6,3.1 Hz,1H)、7.75(d,J=12.0 Hz,1H)、7.66(dd,J=4.8,3.3 Hz,1H)、7.45-7.55(m,1H)、7.04-7.17(m,1H)、6.44(d,J=17.6 Hz,1H)、5.84(d,J=10.8 Hz,1H)、4.61-4.81(m,1.5H)、4.42-4.56(m,1.5H)、3.92(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.70-3.83(m,2H)、3.44-3.56(m,0.5H)、3.37-3.43(m,3H)、3.08 -3.31(m,2H)、2.90-3.05(m,0.5H)、2.55-2.85(m,2H)、1.49(dd,J=7.4,4.4 Hz,1H)、1.14-1.32(m,2H)、1.11(ddd,J=15.2,6.5,4.1 Hz,4H)、0.83-0.98(m,5H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 511.3(M+H)+ 。
化合物542：
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(2-乙烯基喹啉-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(2-vinylquinolin-4-yl)nicotinonitrile)
步驟1：
氮氣環境下，於一個反應試管中，有10毫克的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 )，加入5毫升二噁烷、3毫升水、150毫克《0.98毫莫耳》的氟化銫、75毫克《0.43毫莫耳》的喹啉-4-基亞鵬酸(quinolin-4-ylboronic acid)和150毫克《0.36毫莫耳》的(R)-5-溴-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-bromo-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6-cyclopropylnicotinonitrile)，在微波照射下，反應溶液加熱至100℃半小時，用醋酸乙酯萃取反應液，再用水清洗數次並以薄層層析法《石油醚：醋酸乙酯=1：1》純化，得到50毫克《產率：32%》所要的產物。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 438.22(M+H)+ 。
步驟2：
10毫升無水二氯甲烷中有(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(喹啉-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(quinolin-4-yl)nicotinonitrile)《50毫克，0.108毫莫耳》的溶液，在攪拌中分批次以1分種的時間加入3-氯苯並過氧酸(3-chlorobenzoperoxoic acid)《37毫克，0.216毫莫耳》。所生成的混合物在室溫攪拌3小時，然後將飽和亞硫酸鈉(Na2 SO3 )水溶液《10毫升》加入反應中，再用醋酸乙酯萃取反應液，得到48毫克所要的化合物(R)-4-(5-氰基-6-(4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-環丙基吡啶-3-基)喹啉 1-氧化物((R)-4-(5-cyano-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)quinoline 1-oxide)《產率：93%》。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 453.22(M+H)+ 。
步驟3：
20毫升三氯甲烷(CHCl3 )中有(R)-4-(5-氰基-6-(4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-環丙基吡啶-3-基)喹啉 1-氧化物((R)-4-(5-cyano-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)《35毫克，0.07毫 莫耳》的一個溶液，在室溫逐滴加入三氯氧磷(POCl3 )《32毫克，0.209毫莫耳》，然後將反應混合物加熱迴流3小時，當液相層析串聯式質譜儀分析顯示反應已完全，將反應混合物冷卻至室溫，並倒進水中，再以二氯甲烷萃取，將有機層合併，經過無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得到30毫克的褐色固體的標題化合物《產率：83.3%》。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 472.18(M+H)+ 。
步驟4與化合物390步驟2相同：化合物542
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.21(d,J=8.3 Hz,1H)、7.77(t,J=7.5 Hz,1H)、7.68(d,J=1.0 Hz,1H)、7.48-7.66(m,3H)、7.13(dd,J=17.4,10.9 Hz,1H)、6.35(d,J=17.6 Hz,1H)、5.76(d,J=11.0 Hz,1H)、4.61(d,J=12.5 Hz,1.5H)、4.49(d,J=12.3 Hz,1.5H)、4.12(br.s.,1H)、3.67-3.82(m,1H)、3.34(br.s.,1.5H)、3.19(br.s.,1.5H)、1.58(ddd,J=12.0,7.8,4.5 Hz,1H)、1.14-1.35(m,4H)、1.00-1.13(m,2H)、0.76-0.93(m,4H)、0.71(br.s.,1H)、0.38-0.63(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 490.6(M+H)+ 。
化合物543：
(R)-5-(2-氯喹啉-4-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-(2-chloroquinolin-4-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)
其合成與化合物542 相同。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.12(d,J=8.3 Hz,1H)、 7.76-7.84(m,1H)、7.61-7.68(m,2H)、7.53-7.61(m,1H)、7.38(d,J=1.8 Hz,1H)、4.63(d,J=12.5 Hz,1H)、4.51(d,J=12.5 Hz,1H)、3.97-4.20(m,1H)、3.82(br.s.,1H)、3.59-3.78(m,1H)、3.34(br.s.,1H)、3.20(br.s.,1H)、1.74(br.s.,2H)、1.50-1.59(m,1H)、1.14-1.26(m,2H)、0.97-1.14(m,2H)、0.79-0.97(m,4H)、0.70(br.s.,1H)、0.42-0.63(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 499.0(M+H)+ 。
化合物571：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinolin-4-yl)nicotinonitrile)
其合成與化合物542 相同。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.18(d,J=8.5 Hz,1H)、7.76(t,J=7.7 Hz,1H)、7.69(d,J=1.0 Hz,1H)、7.46-7.64(m,3H)、7.11(dd,J=17.7,10.9 Hz,1H)、6.28-6.39(m,1H)、5.75(d,J=11.0 Hz,1H)、4.59(d,J=13.1 Hz,1H)、4.47(d,J=13.1 Hz,1H)、4.13(d,J=8.3 Hz,0.5H)、3.94(br.s.,2H)、3.82(br.s.,1H)、3.76(br.s.,1H)、3.43(br.s.,1H)、3.21-3.37(m,1.5H)、3.15(d,J=11.5 Hz,1H)、2.55-2.70(m,2H)、1.67(br.s.,1H)、1.59(tt,J=8.1,4.3 Hz,1H)、1.10-1.24(m,2H)、0.80-0.94(m,2H)、0.69(br.s.,1H)、0.58(br.s.,1H)、0.51(br.s.,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 494.2(M+H)+ 。
化合物574：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinolin-4-yl)nicotinonitrile)
其合成與化合物542 相同。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.15(d,J=8.5 Hz,1H)、7.71-7.78(m,1H)、7.67(d,J=1.0 Hz,1H)、7.56-7.64(m,1H)、7.54(d,J=4.5 Hz,1H)、7.46-7.53(m,1H)、7.02-7.14(m,1H)、6.32(dd,J=17.6,1.3 Hz,1H)、5.73(d,J=11.3 Hz,1H)、4.71-4.74(m,0.5H)、4.53-4.66(m,1H)、4.45(d,J=13.1 Hz,1H)、4.06-4.24(m,0.5H)、3.91(d,J=11.5 Hz,0.5H)、3.68-3.84(m,3H)、3.39(s,3H)、3.26(br.s.,1.5H)、3.07-3.21(m,1H)、2.61-2.85(m,2H)、1.53-1.64(m,1H)、1.32-1.44(m,1H)、1.11-1.24(m,2H)、0.80-0.94(m,2H)、0.48-0.78(m,1H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 508.1(M+H)+ 。
化合物591：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinolin-4-yl)nicotinonitrile)
其合成與化合物542 相同。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.18(d,J=8.3 Hz,1H)、 7.76(ddd,J=8.3,6.8,1.4 Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.57-7.63(m,1H)、7.48-7.57(m,2H)、7.10(dd,J=17.7,10.9 Hz,1H)、6.34(dd,J=17.6,1.8 Hz,1H)、5.74(d,J=11.0 Hz,1H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.48-4.68(m,0.5H)、4.26-4.45(m,2H)、3.87-3.98(m,2H)、3.74-3.87(m,0.5H)、3.61(t,J=12.3 Hz,0.5H)、3.31-3.48(m,2H)、3.05-3.29(m,1H)、2.49-2.79(m,2H)、1.53-1.63(m,1H)、1.46(dd,J=6.5,2.5 Hz,1.5H)、1.32-1.40(m,1.5H)、1.15-1.23(m,2H)、0.80-0.93(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 468.2(M+H)+ 。
化合物592：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinolin-4-yl)nicotinonitrile)
其合成與化合物542 相同。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.19(d,J=8.3 Hz,1H)、7.76(t,J=7.5 Hz,1H)、7.65-7.68(m,1H)、7.58-7.64(m,1H)、7.48-7.57(m,2H)、7.11(dd,J=17.7,10.9 Hz,1H)、6.34(d,J=17.8 Hz,1H)、5.75(d,J=10.8 Hz,1H)、4.95(br.s.,0.5H)、4.50-4.70(m,0.5H)、4.24-4.47(m,2.5H)、3.71-3.89(m,2.5H)、3.59(d,J=9.8 Hz,0.5H)、3.31-3.45(m,4H)、3.07-3.28(m,1.5H)、2.67-2.85(m,1H)、2.54-2.67(m,1H)、1.52-1.62(m,1H)、1.33-1.49(m,3H)、1.11-1.21(m,2H)、0.78-0.93(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 482.2(M+H)+ 。
化合物553《通用程序1，步驟I》：
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(2-methyl-1,7-naphthyridin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.53(s,1H)、8.59(d,J=5.5 Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.42-7.50(m,2H)、4.63(d,J=9.3 Hz,1H)、4.51(d,J=11.0 Hz,2.5H)、3.08-3.48(m,4.5H)、2.87(s,3H)、1.59-1.68(m,1H)、1.46-1.53(m,1H)、1.22(d,J=3.0 Hz,1H)、1.05-1.11(m,2H)、0.92-0.98(m,2H)、0.87-0.92(m,2H)、0.84(dd,J=7.9,2.6 Hz,2H)、0.70(br.s.,1H)、0.42-0.63(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 479.6(M+H)+ 。
化合物551：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinolin-5-yl)nicotinonitrile)
其合成與化合物542 相同。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.18(d,J=8.2 Hz,1 H)、7.91(dd,J=12.5,8.8 Hz,1 H)、7.79(t,J=7.8 Hz,1 H)、7.64-7.71(m,1 H)、7.57- 7.64(m,1 H),7.46(dd,J=6.9,2.3 Hz,1 H),6.97-7.17(m,1 H)、6.34(d,J=17.8 Hz,1 H),5.75(d,J=10.7 Hz,1 H)、4.56(dd,J=13.0,1.7 Hz,1 H),4.45(d,J=11.8 Hz,1 H)、4.15(m,0.5 H)、3.87(m,1.5 H),3.26-3.44(m,2.5 H),3.01-3.20(m,2.5 H)、1.42-1.52(m,1 H)、1.07-1.21(m,2 H),0.79-0.92(m,3 H)、0.66-0.76(m,2 H),0.46-0.56(m,2 H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 532.2(M+H)+ 。
化合物570：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinolin-5-yl)nicotinonitrile)
其合成與化合物542 相同。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.11-8.17(m,1 H),7.85-7.95(m,1 H),7.78(t,J=7.3 Hz,1 H)、7.64-7.68(m,1 H),7.60(dd,J=8.8,1.5 Hz,1 H)、7.42-7.47(m,1 H)、7.00-7.13(m,1 H),6.32(d,J=17.6 Hz,1 H)、5.72(d,J=11.0 Hz,1 H),4.72(m,0.5 H)、4.54(d,J=12.5 Hz,1 H),4.43(d,J=12.8 Hz,1 H),4.14(d,J=7.8 Hz,0.5 H)、3.91(d,J=11.8 Hz,0.5 H),3.75(t,J=5.6 Hz,2.5 H)、3.40(s,3 H)、3.23(d,J=8.0 Hz,1 H),3.01-3.17(m,1 H),2.70-2.81(m,1 H)、2.67(m,1 H)、2.03(d,J=5.5 Hz,1 H)、1.56(td,J=7.8,4.0 Hz,1 H)、1.11-1.20(m,3 H)、0.78-0.86(m,2 H)、0.58-0.66(m,2 H)、0.42-0.52(m,2 H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 508.2(M+H)+ 。
化合物569：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinolin-5-yl)nicotinonitrile)
其合成與化合物542 相同。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.10-8.19(m,1 H)、7.90(dd,J=12.3,8.8 Hz,1 H),7.74-7.82(m,1 H)、7.67(s,1 H)、7.58-7.63(m,1 H)、7.45(ddd,J=7.0,3.0,1.0 Hz,1 H)、7.07(dd,J=17.6,10.9 Hz,1 H)、6.33(d,J=17.5 Hz,1 H),5.73(d,J=11.0 Hz,1 H)、4.72(d,J=9.5 Hz,0.5 H)、4.55(d,J=13.0 Hz,1 H),4.43(d,J=12.5 Hz,1 H)、4.12(d,J=7.2 Hz,0.5 H)、3.87-3.99(m,2 H),3.73-3.84(m,1 H),3.46(m,1 H)、3.26(m,1.5 H),3.13(d,J=10.5 Hz,1 H),2.59-2.68(m,1.5 H)、2.03(d,J=6.0 Hz,1 H)、1.54-1.59(m,1 H)、1.11-1.19(m,3 H),0.86-0.94(m,2 H)、0.80-0.86(m,2 H)、0.51-0.57(m,2 H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 493.3(M+H)+ 。
化合物608：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinolin-5-yl)nicotinonitrile)
其合成與化合物542 相同。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.16-8.24(m,1 H),7.90-7.97(m,1 H),7.76-7.83(m,1 H)、7.59-7.66(m,2 H)、7.46(d,J=7.0 Hz,1 H),7.12(dd,J=17.6,10.9 Hz,1 H)、6.35(d,J=17.5 Hz,1 H)、5.76(d,J=11.0 Hz,1 H)、4.95(m,0.5 H)、4.58(d,J=12.5 Hz,0.5 H)、4.19-4.44(m,2.5 H)、3.67-3.91(m,1.5 H)、3.40(s,3 H)、3.15-3.26(m,1.5 H)、2.67-2.82(m,1.5 H)、2.03(d,J=5.7 Hz,1 H)、1.55(td,J=8.0,4.1 Hz,1 H)、1.31-1.37(m,3 H)、1.11-1.18(m,2 H)0.77-0.86(m,2 H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 482.2(M+H)+ 。
化合物633《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinolin-5-yl)nicotinonitrile)
其合成與化合物542 相同。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.21(d,J=8.2 Hz,1 H)、7.87-7.99(m,1 H)、7.75-7.85(m,1 H)、7.58-7.69(m,2 H)、7.41-7.50(m,1 H)、7.12(dd,J=17.0,11.0 Hz,1 H)、6.35(d,J=17.5 Hz,1 H)、5.76(d,J=11.0 Hz,1 H)、4.93(m,0.5 H)、4.51-4.61(m,0.5 H)、4.37(d,J=12.8 Hz,1 H)、4.21-4.29(m,1 H)、3.88-3.99(m,2 H)、3.77(d,J=12.0 Hz,0.5 H)、3.60(t,J=12.3 Hz,0.5 H)、3.27-3.44(m,2 H)、3.02-3.26(m,1 H)、2.49-2.79(m,2 H)、1.96-2.07(m,1 H)、1.51-1.60(m,1 H)、1.27(s,3 H)、1.08-1.17(m,2 H)、 0.77-0.87(m,2 H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 468.2(M+H)+ 。
化合物637：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinazolin-4-yl)nicotinonitrile)
其合成與化合物542 相同。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.07(d,J=8.3 Hz,1H)、7.85-7.96(m,2H)、7.81(d,J=8.0 Hz,1H)、7.57(td,J=7.7,1.0 Hz,1H)、7.08(dd,J=17.3,10.5 Hz,1H)、6.81(dd,J=17.3,1.8 Hz,1H)、5.79-5.94(m,1H)、4.82-4.98(m,0.5H)、4.54(d,J=12 Hz,0.5H)、4.29-4.48(m,2H)、3.93(br.s.,2H)、3.69-3.82(m,0.5H)、3.52-3.66(m,0.5H)、3.43-3.52(m,1H)、3.31-3.43(m,1H)、3.01-3.30(m,1.5H)、2.47-2.77(m,2H)、1.64-1.79(m,1H)、1.42(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.32(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.11-1.24(m,2H)、0.90(d,J=5.8 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 469.2(M+H)+ 。
化合物334《通用程序1，步驟H》：
(R)-6-環丙基-5-(2-乙基苯基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(2-ethyl-phenyl)-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl- piperazin-1-yl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.59(s,1H)、7.33-7.36(d,J=4.4Hz,2H)、7.24-7.27(m,1H)、7.12-7.13(d,J=7.6Hz,1H)、4.40-4.46(m,1H)、4.14-4.23(m,2H)、3.92-3.96(d,J=14.4Hz,0.5H)、3.34(s,3H)、3.14-3.19(m,2H)、3.34(s,4H)、2.99-3.14(m,0.5H)、2.60-2.81(m,2H)、2.46-2.50(m,2H)、1.64-1.69(m,1H)、1.37-1.41(q,J=7.2Hz,1.3H)、1.26-1.30(t,J=6.4Hz,1.7H)、1.02-1.11(m,5H)、0.82-0.91(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 433.6(M+H)+ 。
化合物357《通用程序1，步驟H》：
(R)-6-環丙基-5-(2,6-二甲基苯基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(2,6-dimethyl-phenyl)-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.48(s,1H)、7.11-7.18(m,3H)、4.79(s,1H)、4.39-4.45(m,1H)、4.21-4.24(d,J=12.8Hz,1.5H)、4.13-4.17(d,J=13.2Hz,0.5H)、3.91-3.95(d,J=13.6Hz,0.5H)、3.66-3.69(t,J=5.2Hz,2H)、3.55-3.61(t,J=7.2Hz,0.5H)、3.34(s,4H)、3.10-3.21(m,1H)、2.96-3.01(m,0.5H)、2.69-2.80(m,1H)、2.60-2.65(m,1H)、2.01-2.02(d,J=2.8Hz,6H)、1.51-1.57(m,1H)、1.38-1.39(d,J=6.4Hz,1.3H)、1.26-1.28(d,J=6.8Hz,1.7H)、1.08-1.11(m,1H)、0.75-0.91(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 433.2(M+H)+ 。
化合物344《通用程序1，步驟H》：
(R)-6-環丙基-5-(2-羥基苯基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(2-hydroxymethyl-phenyl)-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.63(s,1H)、7.58-7.60(d,J=7.6Hz,1H)、7.40-7.44(t,J=7.6Hz,1H)、7.33-7.36(t,J=7.6Hz,1H)、7.16-7.18(d,J=7.6Hz,1H)、4.78(s,1H)、4.36-4.49(m,3H)、4.13-4.24(m,2H)、3.91-3.95(d,J=13.2Hz,0.5H)、3.66-6.69(m,2H)、3.54-3.61(m,0.5H)、3.33-3.34(m,4H)、3.25-3.28(m,0.5H)、3.13-3.15(m,1H)、2.96-3.02(m,0.5H)、2.69-2.81(m,1H)、2.60-2.65(m,1H)、1.62-1.68(m,1H)、1.37-1.39(m,1.5H)、1.25-1.28(m,1.5H)、1.11-1.12(m,2H)、0.83-0.92(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 435.2(M+H)+ 。
化合物328《通用程序1，步驟H》：
(R)-2-環丙基-2'-甲氧基-6-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-[3,3']-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-2'-methoxy-6-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-[3,3']bipyridinyl-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.17-8.18(dd,J=4.8Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.61-7.63(dd,J=7.2Hz,1H)、7.04-7.07(dd,J=7.2Hz,1H)、4.76-4.78(m,0.5H)、4.38-4.44(m,1H)、4.13-4.25(m,2H)、3.90(s,3H)、3.66-3.69(t,J=5.6Hz,2H)、3.54-6.60(m,0.5H)、3.33(s,3H)、3.15-3.19(m, 0.5H)、3.12-3.13(m,1H)、2.97-3.03(m,0.5H)、2.69-2.80(m,1H)、2.59-2.65(m,1H)、1.67-1.73(m,1H)、1.37-1.38(d,J=6.4Hz,1H)、1.25-1.27(d,J=6.8Hz,2H)、1.10-1.11(m,2H)、0.85-0.92(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 436.2(M+H)+ 。
化合物338《通用程序1，步驟H》：
(R)-6-環丙基-5-[2-(2-甲氧基乙基)苯基]-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-[2-(2-methoxy-ethyl)-phenyl]-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.63(s,1H)、7.51-7.53(d,J=6.4Hz,1H)、7.39-7.42(m,2H)、7.22-7.23(dd,J=6.8Hz,1H)、4.15-4.45(m,4H)、3.93-3.96(m,0.5H)、3.66-3.69(m,2H)、3.34(s,4H)、3.16-3.17(d,J=4.0Hz,3H)、3.13-3.14(m,0.5H)、3.00-3.04(m,0.5H)、2.70-2.81(m,1H)、2.61-2.64(m,1H)、1.63-1.67(m,1H)、1.38-1.40(m,1H)、1.26-1.29(m,2H)、1.12-1.25(m,2H)、0.83-0.94(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 449.2(M+H)+ 。
化合物360《通用程序1，步驟H》：
(R)-5-(2-氯喹啉-3-基)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]菸鹼腈((R)-5-(2-chloro-quinolin-3-yl)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.38(S,1H)、8.00-8.02 (m,2H)、7.85(t,J=7.2 Hz,2H)、7.81(S,1H)、7.68(t,J=8.0 Hz,1H)、4.8(m,1H)、4.4-4.5(m,1H)、4.2-4.4(m,1H)、3.95(d,J=14.0Hz,0.5H)、3.67(t,J=18.0Hz,2h)、3.54-3.60(m,0.5H)、3.32-3.45(m,4.5H)、3.22-3.25(m,1H)、3.09-3.22(m,0.5H)、2.71-2.79(m,1H)、2.60-2.65(m,1H)、1.63-1.69(m,1H)、1.39-1.41(m,1H)、1.30(t,J=6.8Hz,2H)、1.18-1.24(m,1H)、1.12-1.17(m,1H)、0.95-1.15(m,1H)、0.85-0.95(m,1H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 490.1(M+H)+ 。
化合物371《通用程序1，步驟H》：
(R)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-nicotinonitrile)
化合物345《通用程序1，步驟H》：
(R)-6-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.70(s,1H)、4.77-4.80(m,0.5H)、4.42(d,J=13.2Hz,1H)、4.17-4.28(m,2H)、3.94(d,J=13.2Hz,0.5H)、3.68(t,J=5.2Hz,2H)、3.51-3.62(m,1H)、3.31-3.33(m,3H)、3.14-3.24(m,1H)、3.01-3.08(m,0.5H)、2.71-2.80(m,1H)、2.59-2.70(m,1H)、2.30(s,3H)、2.14(s,3H)、1.75-1.82(m,1H)、1.38(d,J=6.8Hz,1H)、1.25(d,J=11.2Hz,2H)、 1.15-1.20(m,2H)、0.98-1.02(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 424.2(M+H)+ 。
化合物394《通用程序1，步驟H》：
(R)-6-環丙基-5-(1H-吲哚-2-基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(1H-indol-2-yl)-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.27(s,1H)、7.79(s,1H0,7.64(d,J=8.0Hz,1H)、7.23(t,J=8.0Hz,1H)、7.16(t,J=7.6Hz,1H)、6.65(t,J=1.2Hz,1H)、4.89(s,0.5H)、4.52(d,J=13.2Hz,0.5H)、4.23-4.35(m,2.5H)、3.72-3.77(m,2.5H)、3.54-3.60(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.26-3.32(m,1H)、3.04-3.17(m,1H)、2.55-2.72(m,2H)、2.36-2.43(m,1H)、1.37(d,J=5.6Hz,1H)、1.26(d,J=6.8Hz,2H)、1.18-1.20(m,2H)、1.03-1.04(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 444.2(M+H)+ 。
化合物345《通用程序1，步驟I》：
(R)-5-(1H-苯並咪唑-5-基)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]菸鹼腈((R)-5-(1H-benzoimidazol-5-yl)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.226(s,1H)、7.764(s,1H)、7.697-7.614(m,2H)、7.333-7.313(d,J=8 Hz,2H)、4.775-4.856(m,0.5H)、4.459-4.389(m,1H)、4.268-4.147(m,2H)、3.968-3.929(m,0.5H)、 3.688-3.567(m,3H)、3.342(s,3H)、3.193-3.022(m,2H)、2.814-2.626(m,2H)、2.125-2.076(m,1H)、1.402-1.274(m,3H)、1.175(s,2H)、1.54-0.928(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 445.1(M+H)+ 。
化合物352《通用程序1，步驟I》：
(R)-5-苯並噻唑-5-基-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]菸鹼腈((R)-5-benzothiazol-5-yl-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.301(s,1H)、8.163-8.142(d,J=8.4 Hz,1H)、8.102-8.099(d,J=1.2,1H)、7.807(s,1H)、7.559-7.535(dd,J1=9.6 Hz,J2=1.6 Hz,1H)、4.792(m,0.5H)、4.453-4.418(m,1H)、4.282-4.170(m,2H)、3.959-3.926(m,0.5H)、3.682-3.667(m,2H)、3.616-3.561(m,0.5H)、3.338(s,3H)、3.212-3.004(m,2H)、2.806-2.594(m,2H)、2.085-2.022(m,1H)、1.392-1.262(m,3H)、1.211-1.176(m,2H)、1.000-0.900(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 462.1(M+H)+ 。
化合物364《通用程序1，步驟I》：
(R)-5-苯並噻唑-6-基-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]菸鹼腈((R)-5-benzothiazol-6-yl-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.292(s,1H)、8.131(s,2H)、7.806(s,1H)、7.624-7.606(d,J=7.2 Hz,1H)、4.775-4.856(m,0.5H)、4.412-4.172(m,3H)、3.960-3.931(m,0.5H)、3.555-3.688(m,3H)、3.345(s,3H)、3.188-3.038(m,2H)、2.762-2.640(m,2H)、2.047-2.035(m,1H)、1.379-1.266(m,3H)、1.192(s,2H)、0.965(s,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 462.0(M+H)+ 。
化合物417《通用程序1，步驟I》：
(R)-5-(2-氨基苯並噻唑-6-基)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]菸鹼腈((R)-5-(2-amino-benzothiazol-6-yl)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.844(s,1H)、7.719-7.715(d,J=1.6 Hz,1H)、7.547(s,2H)、7.402-7.381(d,J=8.4 Hz,1H)、7.266-7.242(d,J=9.6,1H)、4.631-4.664(m,0.5H)、4.297-4.017(m,3H)、3.869-3.838(m,0.5H)、3.564-3.453(m,3H)、3.349-3.228(m,3H)、3.109-2.929(m,2H)、2.669-2.500(m,2H)、2.081-2.058(m,1H)、1.236(s,1H)、1.135-1.079(m,4H)、0.964-0.936(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 477.1(M+H)+ 。
化合物370《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-5-四唑並[1,5-a]吡啶-6- 基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-5-tetrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：9.213-9.215(d,J=0.8Hz,1H)、8.131-8.154(d,J=9.2Hz,1H)、7.917-7.947(m,2H)、4.784(s,0.5H)、4.220-4.782(m,3H)、3.973-3.939(d,J=13.6Hz,0.5H)、3.680(s,0.5H)、3.051-3.40(m,6H)、2.595-2.821(m,2H)、1.973-2.033(m,1H)、1.231-1.369(m,5H)、0.90-1.120(s,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 447.1(M+H)+ 。
化合物367《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-5-異喹啉-8-基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-isoquinolin-8-yl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：9.342-9.356(d,J=5.6Hz,1H)、8.626-8.642(d,J=6.4Hz,1H)、8.530-8.546(d,J=6.4Hz 1H)、8.347-8.368(d,J=8.4Hz 1H)、8.263-8.284(d,J=8.4Hz 1H)、7.976-7.994(d,J=7.2Hz,1H)、7.912(s,1H)、4.814(s,0.5H)、4.265-4.808(m,3H)、3.968-4.002(m,2.5H)、3.151-3.441(m,5H)、2.622-2.804(m,2H)、1.182-1.496(m,5H)、0.801-0.981(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 456.1(M+H)+ 。
化合物373《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-5-(1H-吲哚-7-基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]菸鹼 腈((R)-6-cyclopropyl-5-(1H-indol-7-yl)-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.759(s,1H)、7.579-7.599(d,J=8Hz,1H)、7.218(s,1H)、7.080-7.099(d,J=7.6Hz 1H)、7.000-7.018(d,J=7.2Hz 1H)、6.506-6.513(d,J=7.2Hz,1H)、4.417-4.466(dd,J=8Hz,1H)、4.191-4.261(m,3H)、3.940-3.976(d,J=1.44Hz,0.5H)、3.603-3.642(m,3H)、2.617-3.346(m,7H)、1.717-1.828(m,1H)、1.155-1.421(m,5H)、0.832-0.851(dd,J=4.4HZ,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 444.2(M+H)+ 。
化合物353《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-5-喹啉-6-基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-5-quinolin-6-yl-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：9.170-9.183(d,J=5.2Hz,1H)、9.076-9.097(d,J=8.4Hz,1H)、8.304-8.333(t,2H)、8.194-8.216(d,J=8.8Hz 1H)、8017-8.050(m,1H)、7.918(s,1H)、4.787(s,0.5H)、4.214-4.447(m,3H)、3.974-4.214(d,J=96Hz,0.5H)、3.336-3.397(m,3H)、3.076-3.3.250(m,5H)、2.599-2.811(m,2H)、2.023-2.043(m,1H)、1.363-1.379(d,J=6.4Hz 1H)、1.244-1.263(d,J=7.6Hz 4H)、0.99-1.026(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 456.1(M+H)+ 。
化合物374《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-5-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：8.313(s,1H)、8.280(s,1H)、7.831(s,1H)、7.563-7.572(d,J=3.6Hz 1H)、6.682-6.690(d,J=3.2Hz 1H)、4.795(s,0.5H)、4.183-4.455(m,3H)、3.929-3.969(m,0.5H)、3.568-3.687(m,3H)、3.179-3.342(m,4H)、3.046-3.078(m,1H)、2.609-2.810(m,2H)、2.020(s,1H)、1.194-1.392(m,5H)、0.964-0.991(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 445.2(M+H)+ 。
化合物395《通用程序1，步驟I》：
(R)-(4-{5-氰基-2-環丙基-6-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-噻唑-2-基)氨基甲酸 特-丁基酯((R)-(4-{5-cyano-2-cyclopropyl-6-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-pyridin-3-yl}-thiazol-2-yl)-carbamic acid tert-butyl ester)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.282(s,1H)、7.884-7.889(d,J=2Hz,1H)、6.947-6.951(d,J=1.6Hz,1H)、4.888(s,0.5H)、4.493-4.524(d,J=12.4Hz,0.5H)、4.205-4.371(m,J=44.8Hz,2.5H)、3.719-3.790(m,J=28.4Hz,2.5H)、3.499-3.550(m,J=20.4,0.5H)、3.367-3.372(d,J=2Hz,3H)、3.218-3.246(t,J=11.2Hz,1H)、3.006-3.118(m,J=44.8Hz,1.5H)、2.544-2.745(m,J=80.4Hz,2H)、2.404-2.465(m,J=24.4Hz,1H)、1.532(s,9H)、1.243-1.355(q,J=44.8Hz, 3H)、1.153-1.158(d,J=2Hz,2H)、0.969-0.985(t,J=6.4Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 527.2(M+H)+ 。
化合物418《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-5-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-5-(2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-isoquinolin-4-yl)-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.506-8.526(d,J=8.0 Hz,1H)、7.617-7.658(t,J=16.4 Hz,1H)、7.596(s,1H)、7.529-7.569(t,J=16 Hz,1H)、7.209-7.240(t,J=12.4 Hz,1H)、7.036(s,1H)、4.916(s,0.5H)、4.534-4.642(m,J=43.2 Hz,3H)、4.208-4.351(m,J=57.2Hz,3H)、3.836-3.869(m,J=13.2Jz,0.5H)、3.681-3.739(t,J=23.2Hz,2H)、3.589(s,3H)、3.287-3.371(m,J=33.6Hz,1H)、3.155-3.192(m,1.5H)、2.594-2.773(m,2H)、1.678-1.740(m,J=24.8 Hz,1H)、1.301-1.423(d,J=48.8 Hz,3H)、1.089-1.143(m,2H)、0.809-0.909(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 486.2(M+H)+ 。
化合物354《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-5-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.665(s,1H)、7.348-7.327(d,J=8.4Hz,2H)、7.129-7.107(d,J=8.8Hz,2H)、4.824-4.780(m,1H)、4.440-4.408(m,1H)、4.220-4.109(m,2H)、3.884-3.860(m,4H)、3.6933.520(m,3H)、3.361-3.4(s,3H)、3.230-3.298(m,4.5H)、3.183-2.988(m,1.5H)、2.798-2.600(m,2H)、2.115-2.076(m,1H)、1.3821.253(m,3H)、1.162-1.128(m,2H)、0.986-0.957(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 490.2(M+H)+ 。
化合物396《通用程序1，步驟I》：
(R)-2-環丙基-6-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-6'-哌嗪-1-基-[3,3']聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-6'-piperazin-1-yl-[3,3']bipyridinyl-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.201-8.207(d,J=2.4Hz,1H)、7.531(s,2H)、6.718-6.739(d,J=8.4 Hz,1H)、4.867(m,1H)、4.477-4.507(m,4H)、4.149-4.302(m,3H)、4.17-4.39(m,3H)、3.601-3.807(m,6H)、3.494-3.549(m,1H)、3.349(s,3H)、2.992-3.213(m,6H)、2.531-2.734(m,2H)、1.974-2.030(m,1H)、1.352-1.367(d,J=6Hz,1H)、1.235-1.265(t,2H)、0.967-0.992(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 490.2(M+H)+ 。
化合物406《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-5-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯 基]菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-5-[3-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.030(s,2H)、7.735(s,1H)、7.589-7.613(m,2H)、7.423-7.462(m,1H)、7.242-7.269(m,1H)、4.781(m,0.5H)、4.376-4.441(m,1H)、4.131-4.243(m,2H)、3.908-3.940(d,J=12.8Hz,1H)、3.660-3.675(m,2H)、3.540-3.602(m,0.5H)、3.334(s,3H)、3.253-3.262(d,J=3.6Hz,0.5H)、3.122-3.183(t,1H)、2.966-3.022(t,0.5H)、2.631-2.810(m,1H)、2.586-2.615(m,1H)、2.061-2.124(m,1H)、1.362-1.379(d,J=6.8Hz,1H),1.249-1.266(d,J=6.8Hz,2H)、1.165-1.182(m,2H)、0.900-0.970(m,2H)137。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 471.2(M+H)+ 。
化合物363《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-5-[3-(1H-吡唑-3-基)-苯基]菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-5-[3-(1H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.820-7.824(d,J=1.6Hz,1H)、7.767-7.795(t,2H)、7.686-7.692(d,J=2.4Hz,1H)、7.490-7.528(t,1H)、7.374-7.393(d,J=7.6Hz,1H)、6.720-6.725(d,J=2Hz,1H)、4.790(m,0.5H)、4.396-4.452(m,1H)、4.153-4.264(m,2H)、3.920-3.953(d,J=13.2Hz,0.5H)、3.608-3.680(m,2H)、3.554-3.582(t,0.5H)、3.337(s,3H)、3.220(m,0.5H)、3.140-3.197(t,1H)、2.986-3.043(t,0.5H)、2.751-2.803(m,1H)、2.591-2.729(m,1H)、2.069-2.120(m,1H),1.372-1.388(d,J=6.4Hz,1H)、1.259-1.276(d,J=6.8Hz, 2H)、1.156-1.191(m,2H)、0.982(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 471.4(M+H)+ 。
化合物436《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-5-咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.126(s,1H)、7.952(bs,1H)、7.681-7.684(d,J=1.2 Hz,1H)、7.621(s,1H)、7.547(s,1H)、7.257-7.280(d,J=13.6 Hz,1H)、4.823(br,0.5H)、4.436-4.467(d,J=12.4Hz,0.5H)、4.149-4.278(m,3H))、3.649-3.717(m,2.5H)、3.446-3.501(m,0.5H)、3.299(s,3H)、3.219-3.254(m,1H)、3.019-3.121(m,2H)、2.628-2.646(m,1H)、2.501-2.531(m,1H)、1.842-1.897(m,1H)、1.293-1.308(d,J=6 Hz,1.5H)、1.183-1.204(d,J=8.4 Hz,1.5H)、1.097-1.115(m,2H)、0.902-0.933(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 445.1(M+H)+ 。
化合物437《通用程序1，步驟I》：
(R)-5-苯並[1,2,5]噁二唑-4-基-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]菸鹼腈((R)-5-benzo[1,2,5]oxadiazol-4-yl-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.785-7.808(d,J=9.2 Hz,1H)、7.646(s,1H)、7.433-7.473(d,J=16 Hz,1H)、7.335-7.353(dd,J=7.2 Hz,1H)、4.835(m,0.5H)、4.441(m,0.5H)、4.201-4.320(m,3H))、3.669-3.725(m,2.5H)、3.478-3.487(m,0.5H)、3.312(s,3H)、3.103-3.106(m,1H)、3.402-3.705(m,2H)、2.596-2.654(m,1H)、2.484-2.537(m,1H)、1.769-1.800(m,1H)、1.308(m,1.5H)、1.204-1.219(d,J=6 Hz,1.5H)、1.127-1.145(m,2H)、0.870-0.889(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 447.1(M+H)+ 。
化合物406《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-5-(1H-吲唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(1H-indazol-4-yl)-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.887(bs,1H)、7.646(s,1H)、7.462-7.483(d,J=8.4 Hz,1H)、7.391-7.429(t,J=15.2 Hz,1H)、7.055-7.071(d,J=6.4 Hz,1H)、4.859(m,0.5H)、4.465-4.500(d,J=14 Hz,0.5H)、4.166-4.281(m,3H))、3.671-3.733(m,2.5H)、3.486-3.510(m,0.5H)、3.312(s,3H)、3.200-3.252(m,1H)、2.992-3.103(m,2H)、2.614-2.670(m,1H)、2.527-2.557(m,1H)、1.819-1.840(m,1H)、1.340-1.355(d,J=6 Hz,1.5H)、1.238-1.253(d,J=6 Hz,1.5H)、1.101-1.117(m,2H)、0.819-0.846(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 445.1(M+H)+ 。
化合物473《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-5-(2-氧代-2,3-二氫苯並噁唑-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-5-(2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-5-yl)-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.492(s,1H)、7.568-7.569(d,J=0.4Hz,1H)、7.277(s,1H)、7.121-7.125(t,1H)、7.064-7.068(d,J=1.6Hz,1H)、6.720-6.725(d,J=2Hz,1H)、4.897(m,0.5H)、4.510-4.549(m,0.5H)、4.175(m,2.5H)、3.780(m,2.5H)、3.543(t,0.5H)、3.369(s,3H)、3.246-3.273(m,1H)、3.113-3.119(m,1H)、3.019-3.048(t,0.5H)、2.649-2.759(m,1H)、2.556-2.609(m,1H)、1.998-2.006(m,1H)、1.268-1.387(m,3H)、1.129-1.155(m,2H)、0.928-0.955(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 462.1(M+H)+ 。
化合物473《通用程序1，步驟I》：
(R)-6-環丙基-5-(1-甲氧基-異喹啉-4-基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(1-methoxy-isoquinolin-4-yl)-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.350-8.325(d,J=10 Hz,1H)、7.913(s,1H)、7.660-7.415(m,4H)、4.915(s,0.5H)、4.562-4.530(m,0.5H)、4.278-4.228(m,2.5H)、4.261(s,3H)、3.797-3.553(m,3H)、3.797(s,3H)、3.577-3.044(m,2.5H)、2.750-2.568(m,2H)、1.633-1.625(m,1H)、1.429-1.322(m,3H)、1.137-1.093(m,2H)、0.842-0.765(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 486.1(M+H)+ 。
化合物299：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基]-5-(4-氟苯基)-4-甲基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(4-fluorophenyl)-4-methylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.10-7.16(m,4H)、4.62-4.65(m,0.5H)、4.23(d,J=12.8 Hz,1H)、4.15(d,J=12.5 Hz,1H)、4.04(d,J=8.3 Hz,0.5H)、3.61-3.88(m,3.5H)、3.31-3.38(m,3H)、3.25(br.s.,0.5H)、3.02-3.17(m,1H)、2.89-3.02(m,1H)、2.51-2.73(m,2H)、2.09-2.18(m,3H)、1.53-1.59(m,1H)、1.33-1.44(m,1H)、0.99-1.08(m,2H)、0.75-0.86(m,2H)、0.29-0.63(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 463.4(M+H)+ 。
化合物300：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基]-5-(4-氟苯基)-4-甲基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(4-fluorophenyl)-4-methylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.19(d,J=7.3 Hz,4H)、4.70(br.s.,0.5H)、4.30(d,J=13.1 Hz,1H)、4.18-4.27(m,1H)、4.12(d,J=8.3 Hz,0.5H)、3.81-3.94(m,1H)、3.66-3.78(m,1H)、3.32(q,J=9.8 Hz,2H)、 3.08-3.21(m,1H)、2.97-3.08(m,1H)、2.14-2.25(m,3H)、1.58-1.67(m,1H)、1.50(br.s.,1H)、1.04-1.14(m,2H)、0.81-0.89(m,2H)、0.65(br.s.,1H)、0.56(br.s.,1H)、0.37-0.52(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 487.2(M+H)+ 。
化合物627：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(6-乙烯基嘧啶-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methyl-5-(6-vinylpyrimidin-4-yl)nicotinonitrile )
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.30(d,J=1.1 Hz,1H)、9.30(d,J=1.1 Hz,1H)、7.32(t,J=4.5 Hz,1H)、6.82(dd,J=17.4,10.7 Hz,1H)、6.64-6.49(m,1H)、5.81(dd,J=14.9,4.1 Hz,1H)、4.93(d,J=17.7 Hz,1H)、4.53(d,J=13.3 Hz,1H)、4.20(dd,J=33.1,13.9 Hz,2H)、3.77(dd,J=18.0,11.5 Hz,2H)、3.57(dd,J=12.8,9.6 Hz,1H)、3.39(s,3H)、3.34-2.95(m,3H)、2.82-2.49(m,2H)、2.26(s,3H)、2.88-1.49(m,8H)、1.57(ddd,J=12.5,8.0,4.5 Hz,1H)、1.45-1.37(m,2H)、1.33-1.28(m,2H)、1.14(dt,J=7.4,3.5 Hz,2H)、0.96-0.81(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 447.2(M+H)+ 。
化合物628：
(R)-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-2'-乙烯基-[3,4'-聯嘧啶基]-5-羰腈 ((R)-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methyl-2'-vinyl-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.70(d,J=4.9 Hz,1H)、7.23(s,1H)、7.08(d,J=4.1 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.4,10.8 Hz,1H)、6.30(d,J=17.4 Hz,1H)、5.58(d,J=10.9 Hz,1H)、4.92(s,1H)、4.53(t,J=14.2 Hz,1H)、4.29-4.08(m,3H)、3.76(t,J=6.3 Hz,2H)、3.57(dd,J=23.8,17.1 Hz,1H)、3.40(s,3H)、3.31-2.95(m,3H)、2.68(ddd,J=33.7,17.4,11.1 Hz,2H)、2.20(d,J=8.0 Hz,3H)、1.57(ddd,J=12.5,8.1,4.6 Hz,1H)、1.41(d,J=6.3 Hz,2H)、1.36-1.25(m,4H)、1.10(s,2H)、0.94-0.74(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 446.2(M+H)+ 。
化合物411：
(R)-5-(4-氨基苯基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈((R)-5-(4-aminophenyl)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：6.97-7.10(m,2H)、6.87-6.97(m,J=8.0 Hz,2H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.23(br.s.,0.5H)、3.95-4.18(m,2H)、3.71-3.83(m,2.5H)、3.58(m,0.5H)3.40(s,3H)、3.11-3.27(m,1.5H)、2.88-3.10(m,1H)、2.53-2.82(m,2H)、2.16-2.28(m,3H)、1.68-1.78(m,1H)、1.38-1.47(m,1.5H)、1.33(d,J=6.5 Hz,1.5H)、0.98-1.13(m,2H)、0.75-0.93(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 433.5(M+H)+ 。
化合物278：
(R)-6-環丙基-5-(6-甲氧基萘-2-基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile )
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.83(d,J=8.3 Hz,1H)、7.71-7.78(m,1H)、7.60(s,1H)、7.25-7.32(m,1H)、7.17-7.24(m,2H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.05-4.21(m,2.5H)、3.91-4.00(m,3H)、3.69-3.87(m,2.5H)、3.52-3.69(m,0.5H)、3.33-3.46(m,3H)、3.13-3.29(m,1.5H)、2.97-3.11(m,1H)、2.65-2.83(m,1H)、2.60(dd,J=13.1,6.5 Hz,1H)、2.17-2.28(m,3H)、1.61-1.74(m,1H)、1.39-1.49(m,1.5H)、1.33(d,J=6.5 Hz,1.5H)、0.99-1.17(m,2H)、0.69-0.84(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 499.1(M+H)+ 。
化合物282：
(R)-6-環丙基-5-(2-氟雙苯-4-基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(2-fluorobiphenyl-4-yl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.61(d,J=8.0 Hz,2H)、7.44-7.57(m,3H)、7.37-7.44(m,1H)、7.00-7.10(m,2H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.04-4.32(m,2.5H)、3.69-3.89(m,2.5H)、3.58(t,J=10.8 Hz,0.5H)、3.34-3.42(m,3H)、3.12-3.30(m,1.5H)、2.93-3.12(m, 1H)、2.64-2.82(m,1H)、2.59(dd,J=13.3,6.5 Hz,1H)、2.25(s,3H)、1.66-1.76(m,1H)、1.41(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.32(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.04-1.15(m,2H)、0.87(dt,J=7.5,3.7 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 513.1(M+H)+ 。
化合物318《通用程序6，步驟G’》：
(R)-6-環丙基-5-(3-甲基吡啶-5-基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(3-methyl-pyridyl-5-yl)-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：8.79(s,1H)、8.70(s,1H)、8.40(d,J=0.4Hz,1H)、4.77-4.79(m,0.5H)、4.42(d,J=14.4Hz,1H)、4.22-4.24(m,1.5H)、4.14(d,J=13.2Hz,0.5H)、3.94(d,J=13.2Hz,0.5H)、3.68(t,J=6.0Hz,2H)、3.55-3.62(m,0.5H)、3.31-3.33(m,3H)、3.13-3.22(m,1H)、3.00-3.06(m,0.5H)、2.68-2.82(m,1H)、2.58-2.63(m,4H)、2.22(s,3H)、1.47-1.54(m,1H)、1.37(d,J=6.8Hz,1H)、1.26(d,J=11.2Hz,2H)、1.13-1.17(m,2H)、0.91-0.94(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 434.2(M+H)+ 。
化合物319《通用程序6，步驟G’》：
(R)-6-環丙基-5-(4-甲烷磺醯基苯基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(4-methanesulfonyl-phenyl)-2-[4-(3-methoxy -propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：8.07(d,J=8.4 Hz,2H)、7.52(d,J=8.4 Hz,2H)、4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,3H)、4.05-4.12(m,2H)、3.88-3.97(m,0.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.43(s,3H)、3.34(s,3H)、3.03-3.25(m,2H)、2.87-2.98(m,0.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,1H)、2.18(s,3H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.09(m,2H)、0.78-0.85(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 497.2(M+H)+ 。
化合物320《通用程序6，步驟G’》：
(R)-2-環丙基-2'-甲氧基-6-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基-[3,3']聯吡啶基-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-2'-methoxy-6-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-[3,3']bipyridinyl-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：8.22(dd,J1=2.0 Hz,J2=4.8 Hz,1H)、7.54(dd,J1=2.0 Hz,J2=7.2 Hz,1H)、7.07-7.10(m,1H)、4.78(s,0.5H)、4.38-4.45(m,1H)、4.01-4.13(m,2H)、3.88-3.94(m,3.5H)、3.66-3.69(m,2H)、3.55-3.61(m,0.5H)、3.33(s,3H)、3.09-3.25(m,2H)、2.91-2.97(m,0.5H)、2.69-2.78(m,1H)、2.60-2.64(m,1H)、2.12(s,3H)、1.49-1.52(m,1H)、1.40(d,J=6.4 Hz,1.3H)、1.28(dd,J1=2.4 Hz,J2=6.4 Hz,1.7H)、0.99-1.10(m,2H)、0.80-0.83(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 450.2(M+H)+ 。
化合物321《通用程序6，步驟G’》：
(R)-5-(3-氰基-4-氟苯基)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基-菸鹼腈((R)-5-(3-cyano-4-fluoro-phenyl)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.71(dd,J1=2.0 Hz,J2=6.4 Hz,1H)、7.60-7.64(m,1H)、7.50(t,J=9.2 Hz,1H)、4.77-4.79(m,0.5H)、4.38-4.44(m,1H)、4.05-4.16(m,2H)、3.93(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.67-369(m,2H)、3.57-3.58(m,0.5H)、3.33(s,3H)、3.21-3.28(m,1H)、3.11-3.15(m,1H)、2.96-2.97(m,0.5H)、2.69-2.77(m,1H)、2.59-2.65(m,1H)、2.17(s,3H)、1.50-1.54(m,1H)、1.38(d,J=6.4 Hz,1.3H)、1.26(d,J=6.8 Hz,1.7H)、1.09-1.10(m,2H)、0.84-0.89(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 462.1(M+H)+ 。
化合物322《通用程序6，步驟G’》：
(R)-6-環丙基-5-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基-菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(3-methoxymethyl-phenyl)-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.47(t,J=7.6 Hz,1H)、7.38(d,J=8.0 Hz,1H)、7.20(s,1H)、7.15(d,J=7.6 Hz,1H)、4.79(s,0.5H)、4.50(s,2H)、4.37-4.45(m,1H)、4.01-4.12(m,2H)、3.93(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.66-3.69(m,2H)、3.55-3.62(m,0.6H)、3.39(s,3H)、3.33(s,3H)、3.04-3.29(m,2H)、 2.90-2.97(m,0.5H)、2.59-2.81(m,2H)、2.15(s,3H)、1.62-1.66(m,1H)、1.42(d,J=6.4 Hz,1.4H)、1.31(d,J=6.4 Hz,1.6H)、1.02-1.09(m,2H)、0.77-0.84(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 463.2(M+H)+ 。
化合物323《通用程序6，步驟G’》：
(R)-6-環丙基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基-菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.19(t,J=8.4 Hz,1H)、6.95-6.99(m,2H)、4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,1H)、4.05-4.12(m,2H)、3.88-3.97(m,3.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.34(s,3H)、3.03-3.25(m,2H)、2.87-2.98(m,0.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,1H)、2.18(s,3H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.09(m,2H)、0.78-0.85(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 467.2(M+H)+ 。
化合物324《通用程序6，步驟G’》：
(R)-6-環丙基-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基-菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(2-fluoro-3-methoxy-phenyl)-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.25-7.34(m,2H)、6.75-6.79(m,1H)、4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,1H)、4.05-4.12(m,2H)、3.88-3.97(m,3.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.34(s,3H)、3.03-3.25(m,2H)、2.87-2.98(m,0.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,1H)、2.18(s,3H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.09(m,2H)、0.78-0.85(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 467.2(M+H)+ 。
化合物325《通用程序6，步驟G’》：
(R)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-5-(1-methyl-1H-indol-5-yl)-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.45(d,J=8.4 Hz,1H)、7.35(s,1H)、7.21(s,1H)、6.96(d,J=8.4 Hz,1H)、4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,1H)、4.05-4.12(m,2H)、3.88-3.97(m,3.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.34(s,3H)、3.03-3.25(m,2H)、2.87-2.98(m,0.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,1H)、2.18(s,3H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.09(m,2H)、0.78-0.85(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 472.2(M+H)+ 。
化合物326《通用程序6，步驟G’》：
(R)-N-(4-{5-氰基-2-環丙基-6-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基吡啶-3-基}-苯基)乙醯胺 ((R)-N-(4-{5-cyano-2-cyclopropyl-6-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-pyridin-3-yl}-phenyl)-acetamide)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.66(d,J=8.8 Hz,2H)、7.16(d,J=8.8 Hz,2H)、4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,1H)、4.05-4.12(m,2H)、3.88-3.97(m,0.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.34(s,3H)、3.03-3.25(m,2H)、2.87-2.98(m,0.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,1H)、2.18(s,3H)、2.15(s,3H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.09(m,2H)、0.78-0.85(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 476.2(M+H)+ 。
化合物327《通用程序6，步驟G’》：
(R)-3-{5-氰基-2-環丙基-6-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基吡啶-3-基}-N-甲基-苯甲醯胺((R)-3-{5-cyano-2-cyclopropyl-6-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-pyridin-3-yl}-N-methyl-benzamide)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.87(d,J=8.0 Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.56-7.62(m,1H)、7.41(d,J=8.0 Hz,1H)4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,1H)、4.05-4.12(m,2H)、3.88-3.97(m,0.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.34(s,3H)、3.03-3.25(m,2H)、2.87-2.98(m,3.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,1H)、2.16(s,3H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.09(m,2H)、0.78-0.85(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 476.2(M+H)+ 。
化合物329《通用程序6，步驟G’》：
(R)-6-環丙基-5-(3-甲烷磺醯基苯基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(3-methanesulfonyl-phenyl)-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：8.02(d,J=7.6 Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.75-7.79(m,1H)、7.61(d,J=7.6 Hz,1H)4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,1H)、4.05-4.12(m,2H)、3.88-3.97(m,0.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.34(s,3H)、3.03-3.25(m,5H)、2.87-2.98(m,0.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,1H)、2.16(s,3H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.09(m,2H)、0.78-0.85(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 497.1(M+H)+ 。
化合物330《通用程序6，步驟G’》：
(R)-N-(4-{5-氰基-2-環丙基-6-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基吡啶-3-基}-苄基)甲烷磺醯胺((R)-N-(4-{5-cyano-2-cyclopropyl-6-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-pyridin-3-yl}-benzyl)-methanesulfonamide)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.51(d,J=8.0 Hz,2H)、7.22(d,J=8.0 Hz,2H)、4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,3H)、4.05-4.12(m,2H)、3.88-3.97(m,0.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.34(s,3H)、 3.03-3.25(m,2H)、2.87-2.98(m,3.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,1H)、2.18(s,3H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.09(m,2H)、0.78-0.85(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 526.2(M+H)+ 。
化合物331《通用程序6，步驟G’》：
(R)-4-{5-氰基-2-環丙基-6-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基吡啶-3-基}-N-甲基-苯磺醯胺((R)-4-{5-cyano-2-cyclopropyl-6-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-pyridin-3-yl}-N-methyl-benzenesulfonamide)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.95(d,J=8.4 Hz,2H)、7.47(d,J=8.4 Hz,2H)、4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,1H)、4.05-4.12(m,2H)、3.88-3.97(m,0.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.43(s,3H)、3.16-3.25(m,1.5H)、2.87-2.98(m,0.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,4H)、2.18(s,3H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.09(m,2H)、0.78-0.85(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 512.2(M+H)+ 。
化合物332《通用程序6，步驟G’》：
(R)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基-5-[3-(吡咯酮-1-羰基)苯基]菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-5-[3-(pyrrolidine-1-carbonyl)-phenyl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.57-7.59(m,2H)、7.40(s,1H)、7.34-7.37(m,2H)、4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,1H)、4.05-4.12(m,2H)、3.88-3.97(m,0.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.45-3.62(m,4.5H)、3.34(s,3H)、3.03-3.25(m,2H)、2.87-2.98(m,0.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,1H)、2.18(s,3H)、1.88-1.99(m,4H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.09(m,2H)、0.78-0.85(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 516.2(M+H)+ 。
化合物333《通用程序6，步驟G’》：
(R)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基-5-[4-(吡咯酮-1-羰基)苯基]菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-5-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)-phenyl]-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.65(d,J=8.4 Hz,2H)、7.33(d,J=8.4 Hz,2H)、4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,1H)、4.05-4.12(m,2H)、3.88-3.97(m,0.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.52-3.62(m,4.5H)、3.34(s,3H)、3.03-3.25(m,2H)、2.87-2.98(m,0.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,1H)、2.18(s,3H)、1.88-1.99(m,4H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.09(m,2H)、0.78-0.85(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 516.2(M+H)+ 。
化合物335《通用程序6，步驟G’》：
(R)-N-(3-{5-氰基-2-環丙基-6-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基吡 啶-3-基}-苄基)甲烷磺醯胺((R)-N-(3-{5-cyano-2-cyclopropyl-6-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-pyridin-3-yl}-benzyl)-methanesulfonamide)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.42-7.50(m,2H)、7.26(s,1H)、7.22(d,J=7.2 Hz,1H)、4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,1H)、4.31(s,2H)、4.05-4.12(m,2H)、3.88-3.97(m,0.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.34(s,3H)、3.03-3.25(m,2H)、2.87-2.98(m,0.5H)、2.87(s,3H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,1H)、2.18(s,3H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.09(m,2H)、0.78-0.85(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 526.2(M+H)+ 。
化合物336《通用程序6，步驟G’》：
(R)-6-環丙基-5-(4-環丙基甲氧基-苯基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(4-cyclopropylmethoxy-phenyl)-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.11(d,J=8.4 Hz,2H)、7.01(d,J=8.4 Hz,2H)、4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,1H)、3.88-4.12(m,5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.34(s,3H)、3.03-3.25(m,2H)、2.87-2.98(m,0.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,1H)、2.18(s,3H)、1.62-1.69(m,1H)、1.21-1.41(m,4H)、1.05-1.09(m,2H)、0.78-0.85(m,2H)、0.61-0.69(m,2H)、0.35-0.41(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 489.2(M+H)+ 。
化合物337《通用程序6，步驟G’》：
(R)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基-5-(4-丙氧基-苯基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-5-(4-propoxy-phenyl)-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.10(d,J=8.8 Hz,2H)、7.01(d,J=8.8 Hz,2H)、4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,1H)、3.98-4.12(m,4H)、3.88-3.97(m,0.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.34(s,3H)、3.03-3.25(m,2H)、2.87-2.98(m,0.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,1H)、2.18(s,3H)、1.78-1.89(m,2H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.09(m,5H)、0.78-0.85(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 477.2(M+H)+ 。
化合物340《通用程序6，步驟G’》：
(R)-N-(4-{5-氰基-2-環丙基-6-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基吡啶-3-基}-苄基)乙醯胺((R)-N-(4-{5-cyano-2-cyclopropyl-6-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-pyridin-3-yl}-benzyl)-acetamide)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.41(d,J=8.0 Hz,2H)、7.19(d,J=8.0 Hz,2H)、4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,3H)、4.05-4.12(m,2H)、3.88-3.97(m,0.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.34(s,3H)、3.03-3.25(m,2H)、2.87-2.98(m,0.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m, 1H)、2.18(s,3H)、2.01(s,3H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.09(m,2H)、0.78-0.85(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 490.1(M+H)+ 。
化合物346《通用程序6，步驟G’》：
(R)-5-(4-氟-吡啶-3-基)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基菸鹼腈((R)-5-(4-fluoro-pyridyl-3-yl)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：8.10-8.09(d,J=2.4 Hz,1H)、7.89-7.85(m,1H)、7.23-7.20(m,1H)、4.79-4.78(d,J=1.2 Hz,0.5H)、4.44-4.41(d,J=14 Hz,1H)、4.18-4.01(m,2H)、3.95-3.92(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.68-3.67(d,J=5.6 Hz,2H)、3.62-3.56(t,J=11.6 Hz,0.5H)、3.33(s,3H)、3.26-3.24(m,1H)、3.20-3.11(m,1H)、3.01-2.98(m,0.5H)、2.80-2.69(m,1H)、2.64-2.59(m,1H)、2.19(s,3H)、1.56-1.54(m,1H)、1.39-1.37(d,J=6.4 Hz,1H)、1.27-1.26(d,J=6.8 Hz,1H)、1.11-1.09(t,J=3.6 Hz,2H),0.89-0.87(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 438.1(M+H)+ 。
化合物347《通用程序6，步驟G’》：
(R)-5-(4-氰基-苯基)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基菸鹼腈((R)-5-(4-cyano-phenyl)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl -piperazin-1-yl]-4-methyl-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.87-7.85(d,J=8.4 Hz,2H)、7.47-7.45(d,J=8 Hz,2H)、4.79(s,1H)、4.45-4.39(m,1H)、4.16-4.05(m,2H)、3.95-3.92(d,J=13.2 Hz,0.5H)、3.69-3.66(t,J=11.6 Hz,2H)、3.62-3.55(m,0.5H)、3.33(s,3H)、3.27-3.08(m,2H)、2.99-2.94(m,0.5H)、2.81-2.69(m,1H)、2.64-2.59(m,1H)、2.16(s,3H)、1.55-1.49(m,1H)、1.39-1.28(m,3H)、1.12-1.09(m,1H)、0.89-0.86(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 444.1(M+H)+ 。
化合物348《通用程序6，步驟G’》：
(R)-6-環丙基-5-(2-甲氧基甲基-苯基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(2-methoxymethyl-phenyl)-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.53-7.55(m,1H)、7.40-7.45(m,2H)、7.11-7.14(m,1H)、4.79(s,0.5H)、4.42(t,J=14.4 Hz,1H)、4.04-4.15(m,4H)、3.93(d,J=12.8 Hz,0.5H)、3.59-3.69(m,2.5H)、3.33(s,3H)、3.20(d,J=4.8 Hz,4H)、2.95-3.18(m,1H)、2.71-2.76(m,1H)、2.60-2.65(m,1H)、2.08(s,3H)、1.40-1.5(m,2.3H)、1.27-1.38(m,1.7H)、1.02-1.09(m,2H)、0.75-0.82(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 463.2(M+H)+ 。
化合物349《通用程序6，步驟G’》：
(R)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.60(s,1H)、6.33(s,1H)、4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,1H)、4.21-4.38(m,2H)、3.88-3.95(m,0.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.63(s,3H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.34(s,3H)、3.03-3.25(m,1H)、2.97-3.08(m,0.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,1H)、2.18(s,3H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.19(m,2H)、0.78-0.95(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 423.2(M+H)+ 。
化合物350《通用程序6，步驟G’》：
(R)-N-(3-{5-氰基-2-環丙基-6-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基吡啶-3-基}-苯基)甲烷磺醯胺((R)-N-(3-{5-cyano-2-cyclopropyl-6-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-pyridin-3-yl}-phenyl)-methanesulfonamide)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.45-7.48(m,1H)、7.30(d,J=7.6 Hz,1H)、7.11(s,1H)、7.02(d,J=7.6 Hz,1H)、4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,1H)、4.05-4.12(m,2H)、3.88-3.97(m,0.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.34(s,3H)、3.03-3.25(m,2H)、2.98(s,3H)、2.87-2.98(m,0.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,1H)、2.16(s,3H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.09(m,2H)、0.78-0.85(m,2H).。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 512.1(M+H)+ 。
化合物351《通用程序6，步驟G’》：
(R)-6-環丙基-5-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,1H)、4.05-4.12(m,2H)、3.88-3.97(m,0.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.34(s,3H)、3.03-3.25(m,2H)、2.87-2.98(m,0.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,1H)、2.24(s,3H)、2.21(s,3H)、2.08(s,3H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.12(m,2H)、0.85-0.95(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 438.2(M+H)+ 。
化合物358《通用程序6，步驟G’》：
(R)-5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基菸鹼腈((R)-5-(1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.742(s,1H)、7.499(s,1H)、4.365-7.255(m,5H)、5.410(s,2H)、4.773(s,0.5H)、4.429-4.359(m,1H)、4.109-4.004(m,2H)、3.924-3.891(m,0.5H)、3.683-3.655(m,2H)、3.592-3.535(m,0.5H)、3.328(s,3H)、3.255-3.041(m,2H)、2.954-2.898(m,0.5H)、2.801-2.588 (m,2H)、2.260(s,3H)、1.909-1.869(m,1H)、1.375-1.246(m,3H)、1.071(s,2H)、0.90-0.80(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 499.2(M+H)+ 。
化合物359《通用程序6，步驟G’》：
(R)-6-環丙基-5-(2-乙基-苯基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(2-ethyl-phenyl)-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.40-7.37(m,2H)、7.35-7.27(m,1H)、7.07-7.04(m,1H)、4.80-4.79(d,J=2.4 Hz,0.5H)、4.46-4.38(m,1H)、4.14-4.04(m,2H)、3.95-3.92(d,J=12.8 Hz,0.5H)、3.68-3.63(m,2H)、3.60(m,0.5H)、3.34(s,3H)、3.26-3.06(m,2H)、2.97-2.94(d,J=12 Hz,0.5H)、2.80-2.60(m,2H)、2.42-2.30(m,2H)、2.09(s,3H)、1.55-1.50(m,1H)、1.43-1.39(m,1H)、1.32-1.27(m,1H)、1.08-1.03(m,5.5H)0.82-0.80(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 447.2(M+H)+ 。
化合物362《通用程序6，步驟G’》：
(R)-6-環丙基-5-(3-二甲基氨基-苯基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(3-dimethylamino-phenyl)-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.53(t,J=8.0 Hz,1H)、7.27(d,J=8.4 Hz,1H)、7.09(s,1H)、7.02(d,J=7.2 Hz,1H)、4.78(s,1H)、4.38-4.45(m,1H)、4.03-4.14(m,2H)、3.91-3.95(m,0.5H)、3.65-3.70(m,2H)、3.53-3.62(m, 0.5H)、3.34(s,4H)、3.21-3.31(m,1.5H)、3.16(s,7H)、2.96-2.98(m,0.5H)、2.71-2.79(m,1H)、2.62-2.65(m,1H)、2.19(s,3H)、1.61-1.67(m,1H)、1.38-1.40(d,J=6.4 Hz,1.3H)、1.27-1.28(d,J=6.4 Hz,1.7H)、1.07-1.09(m,2H)、0.81-0.84(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 462.1(M+H)+ 。
化合物365《通用程序6，步驟G’》：
(R)-6-環丙基-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.64(s,1H)、7.44(s,1H)、4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,1H)、3.88-4.12(m,5.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.34(s,3H)、3.03-3.25(m,2H)、2.87-2.98(m,0.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,1H)、2.18(s,3H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.09(m,2H)、0.78-0.85(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 423.1(M+H)+ 。
化合物366《通用程序6，步驟G’》：
(R)-3-{5-氰基-2-環丙基-6-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基吡啶-3-基}-苯甲酸甲基酯((R)-3-{5-cyano-2-cyclopropyl-6-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-pyridin-3-yl}-benzoic acid methyl ester)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：8.06(d,J=8.0 Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.58-7.63(m,1H)、7.48(d,J=8.0 Hz,1H)、4.75-4.85(m,0.5H)、4.35 -4.48(m,1H)、4.05-4.12(m,2H)、3.88-3.97(m,3.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.34(s,3H)、3.03-3.25(m,2H)、2.87-2.98(m,0.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,1H)、2.16(s,3H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.09(m,2H)、0.78-0.85(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 477.1(M+H)+ 。
化合物369《通用程序6，步驟G’》：
(R)-2-環丙基-2'-氟-6-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基-[3,3']聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-2'-fluoro-6-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-[3,3']bipyridinyl-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：8.31-8.30(d,J=4.4 Hz,1H)、7.90-7.86(t,J=8.4 Hz,1H)、7.48-7.45(m,1H)、4.82-4.79(m,0.5H)、4.45-4.37(m,0.5H)、4.20-4.10(m,2H)、3.95-3.92(d,J=12.8 Hz,0.5H)、3.68-3.67(m,2H)、3.62-3.56(t,J=12 Hz,0.5H)、3.34-3.33(m,3.5H)、3.18-3.16(d,J=10.8 Hz,1H)、3.01(m,1H)、2.80-2.71(m,1H)、2.65-2.61(m,1H)、2.2(s,3H)、1.52-1.49(m,1H)、1.39-1.38(d,J=2.8 Hz,1H)、1.28-1.27(d,J=6.4 Hz,1H)、1.13-0.90(m,1H),0.90-0.88(m,1H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 438.2(M+H)+ 。
化合物372《通用程序6，步驟G’》：
(R)-6-環丙基-5-(2-羥基甲基-苯基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基菸鹼腈 ((R)-6-cyclopropyl-5-(2-hydroxymethyl-phenyl)-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.61-7.59(d,J=7.6 Hz,1H)、7.46-7.37(m,2H)、7.10-7.08(d,J=7.2 Hz,1H)、4.90(s,0.5H)、4.53-4.34(M,2.5H)、4.22-4.05(m,2.5H)、3.79-3.71(m,2.5H)、3.60-3.54(M,0.5H)、3.48(S,1H)、3.37(S,3H)、3.19-3.14(M,1.5H)、3.03-2.98(m,1H)、2.75-2.66(M,1H)、2.60-2.55(m,1H)、2.11(s,3H)、1.48-1.44(m,2H)、1.31-1.30(d,J=4.8 Hz,1.5H)、1.10-1.07(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 449.1(M+H)+ 。
化合物380《通用程序6，步驟G’》：
(R)-N-(4-{5-氰基-2-環丙基-6-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基吡啶-3-基}-苯基)甲烷磺醯胺((R)-N-(4-{5-cyano-2-cyclopropyl-6-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-pyridin-3-yl}-phenyl)-methanesulfonamide)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.36(d,J=8.4 Hz,2H)、7.21(d,J=8.4 Hz,2H)、4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,1H)、4.05-4.12(m,2H)、3.88-3.97(m,0.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.43(s,3H)、3.16-3.25(m,1.5H)、3.03(s,3H)、2.87-2.98(m,0.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,1H)、2.18(s,3H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.09(m,2H)、0.78-0.85(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 512.2(M+H)+ 。
化合物393《通用程序6，步驟G’》：
(R)-4-{5-氰基-2-環丙基-6-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基吡啶-3-基}-苯磺醯胺((R)-4-{5-cyano-2-cyclopropyl-6-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-pyridin-3-yl}-benzenesulfonamide)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：8.02(d,J=8.4 Hz,2H)、7.43(d,J=8.4 Hz,2H)、4.75-4.85(m,0.5H)、4.35-4.48(m,3H)、4.05-4.12(m,2H)、3.88-3.97(m,0.5H)、3.65-3.72(m,2H)、3.52-3.62(m,0.5H)、3.34(s,3H)、3.03-3.25(m,2H)、2.87-2.98(m,0.5H)、2.68-2.85(m,1H)、2.57-2.63(m,1H)、2.18(s,3H)、1.62-1.69(m,1H)、1.34-1.41(m,3H)、1.05-1.09(m,2H)、0.78-0.85(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 498.1(M+H)+ 。
化合物405《通用程序6，步驟G’》：
(R)-6-環丙基-5-(2,3-二氟-苯基)-2-[4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(2,3-difluoro-phenyl)-2-[4-(3-methoxy-propionyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-4-methyl-nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.26-7.39(m,2H)、7.07(t,J=6.8Hz,1H)、4.72(s,0.5H)、4.41-4.45(m,1H)、4.07-4.19(m,2H)、3.93(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.66-3.69(m,2H)、3.56-3.62(m,0.5H)、3.33(s,3H)、3.20-3.28(m,1H)、3.14-3.17(m,1H)、2.96-3.02(m,0.5H)、2.60-2.81(m,2H)、2.18(s,3H)、1.55-1.61(m,1H)、1.38(d,J=6.4 Hz,1.3H)、1.27(d,J=6.8 Hz,1.7H)、1.06-1.1 (m,2H)、0.82-0.89(m,2H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 455.1(M+H)+ 。
化合物589：
(R)-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
本化合物係以與化合物527相同程序所獲得。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.70(d,J=5.0 Hz,1H)、7.26(s,1H)、7.10(d,J=3.8 Hz,1H)、6.90(dd,J=17.4,10.9 Hz,1H)、6.32(d,J=17.3 Hz,1H)、5.61(d,J=11.3 Hz,1H)、4.60-4.76(m,0.5H)、4.34(d,J=12.8 Hz,1H)、4.26(d,J=12.8 Hz,1H)、4.08(d,J=9.0 Hz,0.5H)、3.92(br.s.,2H)、3.78(br.s.,1H)、3.39-3.56(m,1H)、3.23(br.s.,1H)、3.15(d,J=11.8 Hz,1H)、3.05(br.s.,1H)、2.61(br.s.,2H)、2.17-2.29(m,3H)、1.55-1.60(m,1H)、1.38-1.47(m,1H)、1.27-1.33(br.s.,1H)、1.12(br.s.,2H)、0.64(br.s.,2H)、0.33-0.54(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 458.3(M+H)+ 。
化合物674：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基噠嗪-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl) -5-(6-vinylpyridazin-4-yl)nicotinonitrile)
步驟1： (R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(6-羥基噠嗪-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(6-hydroxypyridazin-4-yl)nicotinonitrile)
在二噁烷和水中有(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinonitrile)《200毫克，0.42毫莫耳》、5-氯-3-羥基噠嗪(5-chloropyridazin-3-ol)《109毫克，0.625毫莫耳》、氟化銫《127毫克，0.84毫莫耳》和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2 )《17毫克》的一個混合物，在100℃加熱2小時，將反應混合物濃縮，並以製備薄層層析法將殘留物純化，得到120毫克的標題化合物。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 449.2(M+H)+ 。
步驟2： (R)-5-(5-氰基-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)三氟甲烷磺酸酯((R)-5-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxy propanoyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)pyridazin-3-yl trifluoromethanesulfonate)
DCM中有(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(6-羥基噠嗪-4-基)菸鹼腈 ((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(6-hydroxypyridazin-4-yl)nicotinonitrile)《120毫克，0.27毫莫耳》、三氟甲磺酸酐(Tf2 O)《100毫克，0.48毫莫耳》和TEA《0.1毫升》的一個溶液，攪拌1小時，將反應混合物用水清洗，乾燥並濃縮，以製備薄層層析法將殘留物純化，得到60毫克的標題化合物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.41(d,J=1.5 Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.51(d,J=1.8 Hz,1H)、4.71(d,J=12.8 Hz,1.5H)、4.58(d,J=11.5 Hz,1H)、4.14(brs,0.5H)、3.93(br.s.,0.5H)、3.75(br.s.,2.5H)、3.39(s,3H)、3.21-3.36(m,3H)、2.54-2.83(m,2H)、1.86-1.96(m,1H)、1.08-1.28(m,5H)、0.48-0.63(m,4H)。液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 580.7(M+H)+ 。
步驟3： (R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基噠嗪-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(6-vinylpyridazin-4-yl)nicotinonitrile)《化合物674 》
異丙醇(i-PrOH)和水中有(R)-5-(5-氰基-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)三氟甲烷磺酸酯((R)-5-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)pyridazin-3-yl trifluoromethanesulfonate)《25毫克，0.043毫莫耳》、乙烯三氟硼酸鉀(Potassium vinyltrifluoroborate)《12毫克，0.083毫莫耳》、TEA《20毫克，0.215毫莫耳》和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl2 (dppf))《3.5毫克》的一個混合物，在100℃加熱2小時，將反應混合物濃縮，並以製備薄層層析法將殘留物純化，得到11毫克的標題化合物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.21(br.s.,1H)、7.68(s, 1H)、7.61(s,1H)、7.13(dd,J=17.6,11.0 Hz,1H)、6.37(d,J=17.6 Hz,1H)、5.79(d,J=11.0 Hz,1H)、4.63(d,J=12.8 Hz,1.5H)、4.50(d,J=12.3 Hz,1H)、4.05-4.18(m,0.5H)、3.90(d,J=11.0 Hz,0.5H)、3.63-3.83(m,2.5H)、3.38(s,3H)、3.18-3.33(m,2H)、3.15(br.s.,1H)、2.71-2.64(m,2H)、1.89-1.99(m,1H)、1.29-1.40(m,3H)、1.07(dd,J=7.4,2.9 Hz,2H)、0.61-0.44(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 459.0(M+H)+ 。
化合物675：
(R)-5-(5-氰基-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噠嗪-3-基三氟甲烷磺酸酯((R)-5-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)pyridazin-3-yltrifluoromethanesulfonate)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.41(d,J=1.5 Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.51(d,J=1.8 Hz,1H)、4.71(d,J=12.8 Hz,1.5H)、4.58(d,J=11.5 Hz,1H)、4.14(brs,0.5H)、3.93(br.s.,0.5H)、3.75(br.s.,2.5H)、3.39(s,3H)、3.21-3.36(m,3H)、2.54-2.83(m,2H)、1.86-1.96(m,1H)、1.08-1.28(m,5H)、0.48-0.63(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 580.7(M+H)+ 。
化合物687：
(R)-5-(5-氰基-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基吡啶-3-基)噠嗪-3-基三氟甲烷磺酸酯 ((R)-5-(5-cyano-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropyl piperazin-1-yl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)pyridazin-3-yl trifluoromethanesulfonate)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.42(br.s.,1H)、7.72(s,1H)、7.52(s,1H)、4.73(d,J=12.8 Hz,1.5H)、4.60(d,J=12.0 Hz,1H)、4.33(brs,0.5H)、4.05(brs,0.5H),3.76(br.s.,1H)、3.24-3.40(m,2.5H)、1.89-1.97(m,1H)、1.72(br.s.,1H)、1.29-1.34(m,3H)、0.99-1.20(m,4H)、0.78-0.90(m,2H)、0.41-0.66(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 563.0(M+H)+ 。
化合物766：
6-環丙基-2-((R)-3-環丙基-4-(2-((R)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-5-(5-乙烯基噠嗪-3-基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-3-cyclopropyl-4-(2-((R)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-5-(5-vinylpyridazin-3-yl)nicotinonitrile)
步驟1： 6-環丙基-2-(3-環丙基哌嗪-1-基)-5-(5-乙烯基噠嗪-3-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-5-(5-vinylpyridazin-3-yl)nicotinonitrile)
TFA《2毫升》中有(R)-特-丁基4-(3-氰基-6-環丙基-5-(5-乙烯基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸酯((R)-tert-butyl 4-(3-cyano-6-cyclopropyl-5-(5-vinylpyridazin-3-yl)pyridin-2-yl)-2-cyclopropyl Piperazine-1-carboxylate)《100毫克，0.2毫莫耳》的一個溶液，在室溫攪拌過夜，當液相層析串聯式質譜儀分析顯示反應已經完成，在減壓下蒸發混合物，將殘留物溶解於DCM中，以飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水清洗。有機層在減壓下蒸發，得到粗產物《70毫克》，不再進一步純化就使用。
步驟2：化合物766
二氯甲烷(CH2 Cl2 )中有2-(氧雜環丁烷-2-基)醋酸《20毫克》的攪拌中溶液，加入HATU《72毫克，0.19毫莫耳》，再加入DIPEA，在室溫攪拌混合物1小時，然後加入6-環丙基-2-(3-環丙基哌嗪-1-基)-5-(5-乙烯基噠嗪-3-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-5-(5-vinylpyridazin-3-yl)nicotinonitrile)《70毫克》，在室溫攪拌混合物過夜，用水淬熄，再用二氯甲烷抽提，有機層以飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水清洗，再經硫酸鈉乾燥，蒸發及以製備薄層層析法純化，得到產物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.23(br.s.,1H)、7.97(s,1H)、7.61(d,J=1.8 Hz,1H)、6.74(dd,J=17.8,11.0 Hz,1H)、6.20(d,J=17.6 Hz,1H)、5.76(d,J=10.9 Hz,1H)、5.11-5.36(m,1H)、4.48-4.77(m,4H)、4.08(d,J=8.5 Hz,0.5H)、3.95(d,J=13.2 Hz,0.5H)、3.75(d,J=11.2 Hz,0.5H)、3.32(br.s.,1H)、3.05-3.27(m,2H)、2.98(dd,J=14.8,6.0 Hz,1.5H)、2.79-2.90(m,2H)、2.54(d,J=7.9 Hz,1H)、2.12-2.26(m,1H)、1.25(dd,J=6.6,3.7 Hz,3H)、0.94- 1.12(m,2H)、0.51-0.72(m,2H)、0.35-0.49(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 471.6(M+H)+ 。
化合物769：
(R,E)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(5-羥基戊-2-醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(5-乙烯基噠嗪-3-基)菸鹼腈((R,E)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(5-hydroxypent-2-enoyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-5-(5-vinylpyridazin-3-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.27(d,J=2.1 Hz,1H)、7.43(d,J=2.1 Hz,1H)、6.87(dt,J=14.8,7.3 Hz,1H)、6.73(dd,J=17.8,11.0 Hz,1H)、6.26-6.48(m,1H)、6.21(d,J=17.6 Hz,1H)、5.77(d,J=10.9 Hz,1H)、4.42(d,J=12.9 Hz,1H)、4.33(d,J=12.6 Hz,1H)、3.89-4.21(m,1H)、3.79(t,J=6.0 Hz,2H)、3.38(br.s.,1H)、3.23(d,J=10.0 Hz,1H)、3.08(td,J=12.5,2.9 Hz,1H)、2.50(q,J=6.2 Hz,2H)、2.18-2.29(m,3H)、1.36-1.50(m,2H)、1.15(br.s.,2H)、0.88(dd,J=7.6,3.2 Hz,2H)、0.65(br.s.,1H)、0.51(br.s.,1H)、0.44(br.s.,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 485.6(M+H)+ 。
化合物768：
6-環丙基-2-((R)-3-環丙基-4-(2-((R)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(5-乙烯基噠嗪-3-基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-3-cyclopropyl-4-(2-((R)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-5-(5-vinylpyridazin-3-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.28(d,J=2.1 Hz,1H)、7.43(d,J=2.1 Hz,1H)、6.74(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.21(d,J=17.9 Hz,1H)、5.71-5.86(m,1H)、5.27(quin,J=6.7 Hz,1H)、4.64-4.76(m,1H)、4.49-4.63(m,1H)、4.41(d,J=12.6 Hz,1H)、4.23-4.37(m,1H)、4.07(d,J=8.2 Hz,1H)、3.92(d,J=12.6 Hz,1H)、3.69-3.86(m,1H)、3.20-3.36(m,1H)、2.93-3.20(m,3H)、2.74-2.93(m,2H)、2.46-2.66(m,1H)、2.18-2.30(m,3H)、1.78(br.s.,1H)、1.41-1.51(m,2H)、1.33-1.41(m,1H)、1.10-1.20(m,2H)、0.89(dd,J=7.8,3.1 Hz,2H)、0.58-0.72(m,1H)、0.53(br.s.,1H)、0.45(d,J=5.6 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 485.6(M+H)+ 。
化合物767：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(5-乙烯基噠嗪-3-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-5-(5-vinylpyridazin-3-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.28(s,1H)、7.44(d,J=2.1 Hz,1H)、7.28(s,1H)、6.74(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.21(d,J=17.6 Hz,1H)、5.78(d,J=10.9 Hz,1H)、4.37-4.47(m,1H)、4.26-4.36(m,1H)、4.01-4.13(m,1H)、3.83-3.98(m,2H)、3.65-3.83(m,1H)、3.13-3.29(m,2H)、2.98-3.13(m,1H)、2.46-2.68(m,2H)、2.19-2.29(m,3H)、1.84-2.10(m,1H)、1.42-1.55(m,1H)、1.15(br.s.,1H)、0.81-0.95(m,3H)、0.63(br.s.,1H)、0.53(br.s.,1H)、0.32-0.48(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 459.6(M+H)+ 。
化合物749：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(6-乙烯基噠嗪-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-5-(6-vinylpyridazin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.21(d,J=2.1 Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.64(d,J=2.1 Hz,1H)、7.15(dd,J=17.8,11.0 Hz,1H)、6.39(d,J=17.9 Hz,1H)、5.81(d,J=10.9 Hz,1H)、4.64(d,J=13.2 Hz,1H)、4.52(d,J=12.9 Hz,1H)、4.10(d,J=9.7 Hz,1H)、3.85-3.99(m,2H)、3.71-3.83(m,1H)、3.07-3.36(m,3H)、2.42-2.71(m,2H)、1.88-2.02(m,1H)、1.20-1.40(m,3H)、1.01-1.12(m,2H)、0.45-0.78(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 473.3(M+H)+ 。
化合物724：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(2-甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基)-5-(5-乙烯基噠嗪-3-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(2-methoxyacetyl)piperazin-1-yl)-5-(5-vinylpyridazin-3-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.22(s,1H)、7.93-8.03(m,1H)、7.61(d,J=1.8 Hz,1H)、6.74(dd,J=17.8,11.0 Hz,1H)、6.20(d,J=17.6 Hz,1H)、5.76(d,J=10.9 Hz,1H)、4.65(d,J=13.2 Hz,1H)、4.52(d,J=12.6 Hz,1H)、4.16(m,1H)、3.80-4.02(m,2H)、3.58-3.74(m,1H)、3.45(s,3H)、3.26(d, J=10.3 Hz,2H)、3.12(t,J=10.6 Hz,1H)、2.11-2.32(m,1H)、1.23-1.30(m,3H)、0.98-1.08(m,2H)、0.41-0.72(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 445.2(M+H)+ 。
化合物725：
(R)-特-丁基(6-(5-氰基-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噠嗪-4-基)菸鹼腈((R)-tert-butyl(6-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)pyridazin-4-yl)carbamate)
在二噁烷和水中有(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)菸鹼腈(((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinonitrile)《67毫克，0.157毫莫耳》、特-丁基(6-氯噠嗪-4-基)氨基甲酸酯(tert-butyl(6-chloropyridazin-4-yl)carbamate)《30毫克，0.131毫莫耳》、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2 )《5毫克，0.007毫莫耳》和氟化銫《40毫克，0.216毫莫耳》的一個混合物，在100℃攪拌16小時，將反應混合物用醋酸乙酯《30毫升》稀釋並過濾，過濾液用醋酸乙酯《30毫升》和水《10毫升》分離抽取，有機層用水《10毫升》、鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥、濃縮，並以製備薄層層析法將粗產物純化，得到20毫克的產物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.08(s,1H)、8.29(s,1H)、7.98(s,1H)、7.60(br.s.,1H)、4.64(d,J=12.9 Hz,1H)、4.52(d,J=12.3 Hz,1H)、 4.08(d,J=8.5 Hz,1H)、3.93(s,2H)、3.66-3.84(m,1H)、3.25(m,3H),2.50-2.61(m,2H)、1.56(s,9H)、1.21-1.28(m,3H)、1.07(s,2H)、0.41-0.80(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 534.3(M+H)+ 。
化合物716：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(5-乙烯基噠嗪-3-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(5-vinylpyridazin-3-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.23(s,1H)、7.98(s,1H)、7.61(d,J=2.1 Hz,1H)、6.74(dd,J=17.8,11.0 Hz,1H)、6.20(d,J=17.6 Hz,1H)、5.71-5.84(m,1H)、4.64(d,J=12.9 Hz,1H)、4.51(d,J=12.6 Hz,1H)、4.01-4.16(m,1H)、3.92(s,2H)、3.65-3.83(m,1H)、3.05-3.25(d,J=11.2 Hz,2H)、2.50-2.68(m,2H)、2.12-2.30(m,1H)、1.19-1.27(m,3H)、1.00-1.11(m,2H)、0.39-0.62(m,1H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 445.2(M+H)+ 。
化合物715：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(2-甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基噠嗪-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(2-methoxyacetyl)piperazin-1-yl)-5-(6-vinylpyridazin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.20(s,1H)、7.68(s,1H)、7.61(s,1H)、7.11(dd,J=17.8,11.0 Hz,1H)、6.36(d,J=17.9 Hz,1H)、5.77(d,J=11.2 Hz,1H)、4.64(d,J=12.9 Hz,1H)、4.50(d,J=12.6 Hz,1H)、4.15(s,2H)、3.80-4.12(m,1H)、3.60-3.66(m,1H)、3.44(s,3H)、3.26(dd,J=13.2,3.5 Hz,1H)、3.07-3.18(m,1H)、1.87-2.04(m,1H)、1.19-1.29(m,3H)、1.06(dd,J=7.9,2.9 Hz,2H)、0.47-0.65(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 445.2(M+H)+ 。
化合物696：
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基)-5-(5-乙烯基噠嗪-3-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(5-vinylpyridazin-3-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.23(d,J=2.1 Hz,1H)、7.98(s,1H)、7.63(d,J=2.1 Hz,1H)、6.75(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.21(d,J=17.6 Hz,1H)、5.78(d,J=10.9 Hz,1H)、4.66(d,J=12.9 Hz,2.5H)、3.98-4.54(m,1H),3.51-3.88(m,1H)、3.00-3.45(m,1H)、2.16-2.28(m,1H)、1.72(s,1H)、1.17-1.30(m,3H)、0.95-1.11(m,4H)、0.77-0.87(m,2H)、0.39-0.64(m,1H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 441.2(M+H)+ 。
化合物686：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基噠嗪-4-基) 菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(6-vinylpyridazin-4-yl)nicotinonitrile)
在二噁烷和水中有(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinonitrile)《100毫克，0.235毫莫耳》、5-氯-3-乙烯基噠嗪(5-chloro-3-vinylpyridazine)《30毫克，0.213毫莫耳》、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2 )《8毫克，0.011毫莫耳》和氟化銫《98毫克，0.640毫莫耳》的一個混合物，在100℃攪拌16小時，將反應混合物用醋酸乙酯《30毫升》稀釋並過濾，過濾液用醋酸乙酯《30毫升》和水《10毫升》抽取分離，有機層用水《10毫升》、鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥、濃縮，得到粗產物，以製備薄層層析法將粗產物純化，得到25毫克的產物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.21(d,J=2.1 Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.64(d,J=2.1 Hz,1H)、7.15(dd,J=17.8,11.0 Hz,1H)、6.39(d,J=17.9 Hz,1H)、5.81(d,J=10.9 Hz,1H)、4.64(d,J=13.2 Hz,1H)、4.52(d,J=12.9 Hz,1H)、4.10(d,J=9.7 Hz,1H)、3.87-4.01(m,2H)、3.71-3.87(m,1H)、3.07-3.36(m,3H)、2.46-2.70(m,2H)、1.81-2.03(m,1H)、1.20-1.34(m,3H)、1.03-1.13(m,2H)、0.60-0.69(m,1H)、0.46-0.57(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 445.2(M+H)+ 。
化合物671：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(6-羥基噠嗪-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(6-hydroxypyridazin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：12.36(br.s.,1H)、7.95(d,J=2.0 Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.00(d,J=2.0 Hz,1H)、4.63(d,J=13.1 Hz,1H)、4.50(d,J=12.8 Hz,1H)、4.01-4.19(m,1H)、3.89-3.98(m,2H)、3.60-3.85(m,1H)、3.01-3.29(m,3H)、2.60(dd,J=11.8,6.0 Hz,2H)、1.87-2.05(m,1H)、1.14-1.26(m,3H)、0.31-1.14(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 435.2(M+H)+ 。
化合物673：
(R)-6'-氯-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-2',5-二羰腈((R)-6'-chloro-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methyl piperazin-1-yl)-[3,4'-bipyridine]-2',5-dicarbonitrile)
NMR《2毫升》中有(R)-2',6'-二氯-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈((R)-2',6'-dichloro-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxy propanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)《40毫克，0.084毫莫耳》、氰化銅(CuCN)《15毫克，0.169毫莫耳》、碘化銅(CuI)《1毫 克》的論何物，在230℃攪拌2小時，當冷卻至室溫以後，將反應混合物用醋酸乙酯《30毫升》和水《10毫升》抽取分離，有機層用水《10毫升》、鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥、濃縮，得到粗產物，以製備薄層層析法將粗產物純化，得到20毫克的產物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.72(d,J=1.0 Hz,1H)、7.59-7.66(m,2H)、4.91(s,0.5H)、4.54(d,J=10.3 Hz,0.5H)、4.24-4.48(m,2.5H)、3.69-3.79(m,2H)、3.51-3.62(m,0.5H)、3.33-3.44(m,4H)、3.18-3.29(m,1.5H)、3.10-3.25(m,1.5H)、2.63-2.82(m,1H)、2.52-2.63(m,1H)、1.82-1.95(m,1H)、1.36(d,J=6.5 Hz,1H)、1.23-1.28(m,4H)、1.04-1.15(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 465.2(M+H)+ 。
化合物672：
(R)-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6'-乙烯基-[3,4'-聯吡啶]-2',5-二羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methyl piperazin-1-yl)-6'-vinyl-[3,4'-bipyridine]-2',5-dicarbonitrile)
在二噁烷和水中有(R)-6'-氯-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-2',5-二羰腈((R)-6'-chloro-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxy propanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-[3,4'-bipyridine]-2',5-dicarbonitrile)《10毫克，0.0215毫莫耳》、乙烯三氟硼酸鉀(Potassium vinyltrifluoroborate)《5毫克， 0.032毫莫耳》、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2 )《1毫克，0.001毫莫耳》和氟化銫《10毫克，0.064毫莫耳》的一個混合物，在100℃攪拌16小時，將反應混合物用醋酸乙酯《30毫升》稀釋並過濾，過濾液用醋酸乙酯《30毫升》和水《10毫升》抽取分離，有機層用水《10毫升》、鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥、濃縮，得到粗產物，以製備薄層層析法將粗產物純化，得到5毫克的產物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.63(s,2H)、7.52-7.59(m,1H)、6.86(dd,J=17.4,10.7 Hz,1H)、6.42(d,J=17.6 Hz,1H)、5.71(d,J=10.8 Hz,1H)、4.92(s,0.5H)、4.54(d,J=9.5 Hz,0.5H)、4.25-4.46(m,2.5H)、3.71-3.86(m,3.5H)、3.35-3.42(m,3.5H)、3.03-3.29(m,1.5H)、2.63-2.82(m,1H)、2.53-2.62(m,1H)、1.83-1.96(m,1H)、1.34-1.40(m,2H)、1.20-1.26(m,3H)、1.00-1.11(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 457.2(M+H)+ 。
化合物653：
(R)-2-環丙基-2'-(3-羥基丙-1-烯-2-基)-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-2'-(3-hydroxyprop-1-en-2-yl)-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)
步驟1：(R)-2-環丙基-2'-羥基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3,4'- 聯吡啶]-5-羰腈((R)-2-cycloprropyl-2'-hydroxy-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methyl piperazin-1-yl)-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)
在二噁烷和水中有(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinonitrile)《100毫克，0.22毫莫耳》、4-溴吡啶-2-醇(4-bromopyridin-2-ol)《38毫克，0.22毫莫耳》、氟化銫《66毫克，0.44毫莫耳》和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2 )《5毫克》的一個混合物，在100℃攪拌0.5小時，將反應混合物濃縮，以製備薄層層析法將殘留物純化，得到52毫克的標題化合物。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 422.1(M+H)+ 。
步驟2：(R)-5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-2'-基三氟甲烷磺酸酯((R)-5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-[3,4'-bipyridin]-2'-yl trifluoromethanesulfonate)
DCM《5毫升》中有(R)-2-環丙基-2'-羥基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-2'-hydroxy-6-(4-(3-methoxy propanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)《100毫克，0.24毫莫耳》、三氟甲磺酸酐(Tf2 O)《40毫克》和TEA《1滴》的一個溶液，攪拌1小時，用水清洗反應混合物，然後乾燥、濃縮，以製備薄層層析法將殘留物純化，得到60毫克的標題化合物。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 554.1(M+H)+ 。
步驟3：(R)-2-環丙基-2'-(3-羥基丙-1-烯-2-基)-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-2'-(3-hydroxyprop-1-en-2-yl)-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)《化合物653 》
DMF《10毫升》中有(R)-5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-2'-基三氟甲烷磺酸酯((R)-5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-[3,4'-bipyridin]-2'-yl trifluoromethanesulfonate)《150毫克，0.27毫莫耳》、丙-2-烯-1-醇(prop-2-en-1-ol)《31毫克，0.54毫莫耳》、TEA《30毫克，0.30毫莫耳》、醋酸鈀(Pd(OAc)2 )《15毫克，0.0675毫莫耳》和1,1'-雙二苯基膦二茂鐵(Dppf)《72毫克，0.13毫莫耳》的一個混合物，在100℃加熱2小時。反應混合物用DCM稀釋，再用水和鹽水清洗，然後乾燥、濃縮，以製備薄層層析法和製備高效液相層析法將殘留物純化，得到16毫克的標題化合物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.62(d,J=5.3 Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.65(s,1H)、7.31(dd,J=5.0,1.3 Hz,1H)、5.87(s,1H)、5.60(s,1H)、4.92(brs,0.5H),4.65(s,2H)、4.54(d,J=12.5 Hz,0.5H)、4.20-4.46(m,2.5H)、3.68-3.88(m,2.5H)、3.49-3.65(m,0.5H)、3.39(s,3H)、3.33(d,J=13.3 Hz,1H)、3.01-3.27(m,1.5H)、2.64-2.85(m,1H)、2.51-2.64(m,1H)、1.96-2.08(m,1H)、1.39(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.25-1.36(m,1.5H)、1.17-1.25(m,2H)、0.95-1.09(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 462.1(M+H)+ 。
化合物765：
(R)-6-環丙基-2-((R)-3-異丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(2-乙烯基喹喔啉-5-基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-3-isopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-5-(2-vinylquinoxalin-5-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.00(s,1H)、8.09-8.21(m,1H)、7.80-7.91(m,1H)、7.53-7.66(m,1H)、7.00-7.13(m,1H)、6.51(d,J=17.6 Hz,1H)、5.85(d,J=11.2 Hz,1H)、4.71(d,J=10.0 Hz,0.5H)、4.47(d,J=10.3 Hz,0.5H)、4.40(d,J=13.5 Hz,1H)、4.23-4.35(m,1H)、3.85(d,J=13.5 Hz,0.5H)、3.71-3.81(m,2H)、3.59(d,J=10.3 Hz,0.5H)、3.46-3.55(m,0.5H)、3.40(d,J=5.0 Hz,3H)、3.05-3.14(m,2H)、3.02(d,J=9.7 Hz,1H)、2.55-2.83(m,3H)、2.28-2.44(m,1H)、2.15-2.28(m,1H)、2.04-2.10(m,3H)、1.02-1.12(m,6H)、0.84-0.95(m,2H)、0.72-0.81(m,1H)、0.59-0.70(m,1H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 525.6(M+H)+ 。
化合物760：
2-環丙基-6-((R)-3-環丙基-4-(2-((R)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈(2-cyclopropyl-6-((R)-3-cyclopropyl-4-(2-((R)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.70(d,J=4.4 Hz,1H)、 7.25(s,1H)、7.09(d,J=3.5 Hz,1H)、6.90(dd,J=17.5,10.7 Hz,1H)、6.32(d,J=17.3 Hz,1H)、5.60(d,J=10.9 Hz,1H)、5.22-5.34(m,1H)、4.65-4.77(m,1H)、4.52-4.63(m,1H)、4.22-4.41(m,2H)、4.09(d,J=8.2 Hz,1H)、3.91(br.s.,1H)、3.38(s,1H)、3.14(br.s.,1H)、2.94-3.09(m,2H)、2.68-2.94(m,3H)、2.49-2.63(m,1H)、2.14-2.28(m,3H)、1.27(s,1H)、1.12(br.s.,2H)、0.88(dd,J=7.6,2.9 Hz,2H)、0.62(br.s.,1H)、0.55(br.s.,1H)、0.34-0.51(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 484.7(M+H)+ 。
化合物761：
2-環丙基-6-((R)-3-環丙基-4-(2-((S)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈(2-cyclopropyl-6-((R)-3-cyclopropyl-4-(2-((S)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.70(d,J=4.4 Hz,1H)、7.25(s,1H)、7.09(d,J=3.5 Hz,1H)、6.90(dd,J=17.5,10.7 Hz,1H)、6.32(d,J=17.3 Hz,1H)、5.60(d,J=10.9 Hz,1H)、5.22-5.34(m,1H)、4.65-4.77(m,1H)、4.52-4.63(m,1H)、4.22-4.41(m,2H)、4.09(d,J=8.2 Hz,1H)、3.91(br.s.,1H)、3.38(s,1H)、3.14(br.s.,1H)、2.94-3.09(m,2H)、2.68-2.94(m,3H)、2.49-2.63(m,1H)、2.14-2.28(m,3H)、1.27(s,1H)、1.12(br.s.,2H)、0.88(dd,J=7.6,2.9 Hz,2H)、0.62(br.s.,1H)、0.55(br.s.,1H)、0.34-0.51(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 484.7(M+H)+ 。
化合物664：
(R)-2-環丙基-6-(4-(1-羥基環丙烷羰基)-3-甲基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(4-(1-hydroxycyclopropanecarbonyl)-3-methyl piperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.64(d,J=5.0 Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.40(s,1H)、7.24(dd,J=5.0,1.5 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.6,10.8 Hz,1H)、6.27(d,J=17.6 Hz,1H)、5.57(d,J=11.3 Hz,1H)、4.87(br.s.,1H)、4.50(d,J=11.8 Hz,1H)、4.39(d,J=12.8 Hz,1H)、4.32(d,J=11.5 Hz,1H)、3.32(dd,J=13.1,2.8 Hz,1H)、3.21-3.66(m,2H)、1.99-2.07(m,1H)、1.30-1.50(m,3H)、1.21(dt,J=7.2,3.5 Hz,2H)、1.11-1.17(m,1H)、0.91-1.09(m,5H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 430.2(M+H)+ 。
化合物739：
(R)-甲基4-(4-(2'-氯-5-氰基-2-環丙基-3,4'-聯吡啶-6-基)-2-環丙基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸酯((R)-methyl 4-(4-(2'-chloro-5-cyano-2-cyclopropyl-3,4'-bipyridin-6-yl)-2-cyclopropylpiperazin-1-yl)-4-oxobutanoate)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.48(d,J=5.0 Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.41(s,1H)、7.30(d,J=4.4 Hz,1H)、4.59(d,J=12.3 Hz,1H)、4.46(d,J=12.0 Hz,1H)、4.06(br.s.,1H)、3.81-3.94(m,1H)、3.72(s,3H)、3.06-3.36(m,1.5H)、2.84(br.s.,1.5H)、2.71(d,J=7.9 Hz,3H)、2.50-2.66(m,1H)、1.91-2.07(m,1H)、1.33(br.s.,1H)、1.27(br.s.,1H)、1.14-1.25(m,2H)、1.05(dd,J=7.5,3.4 Hz,2H)、0.61(br.s.,1H)、0.54(br.s.,1H)、0.45(d,J=4.1 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 494.2(M+H)+ 。
化合物738：
(R)-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(2-羥基乙醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.55-8.78(m,1H)、7.66(s,1H)、7.39(br.s.,1H)、7.17-7.26(m,1H)、6.88(dd,J=17.3,10.9 Hz,1H)、6.29(d,J=17.3 Hz,1H)、5.57(d,J=10.9 Hz,1H)、4.56(d,J=12.9 Hz,1H)、4.43(d,J=12.9 Hz,1H)、4.22(br.s.,1H)、4.18(br.s.,1H)、4.01(br.s.,0.5H)、3.68(br.s.,1.5H)、3.34-3.53(m,1H)、3.24(d,J=10.9 Hz,1H)、3.09(t,J=11.3 Hz,1H)、2.00-2.07(m,1H)、1.32(br.s.,1H)、1.27(br.s.,1H)、1.21(br.s.,2H)、1.02(br.s.,2H)、0.66(br.s.,1H)、0.57(br.s.,1H)、0.48(br.s.,1H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 430.2(M+H)+ 。
化合物747：
(R)-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(4-甲氧基丁醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(4-methoxybutanoyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.67(d,J=4.7 Hz,1H)、 7.66(s,1H)、7.46(br.s.,1H)、7.31(br.s.,1H)、6.95(dd,J=17.3,10.9 Hz,1H)、6.38(d,J=17.3 Hz,1H)、5.66(d,J=10.6 Hz,1H)、4.58(d,J=12.9 Hz,1H)、4.46(d,J=12.3 Hz,1H)、3.70-4.12(br.s.,2H)、3.46(br.s.,2H)、3.36(s,3H)、3.23(br.s.,1H)、3.11(br.s.,1H)、2.49(br.s.,2H)、1.89-2.14(m,4H)、1.27-1.31(m,1H)、1.18-1.25(m,2H)、1.00-1.08(m,2H)、0.59(d,J=15.6 Hz,2H)、0.47(d,J=5.0 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 472.5(M+H)+ 。
化合物753：
(R)-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(4-羥基丁醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(4-hydroxybutanoyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.64(d,J=5.0 Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.39(s,1H)、7.18-7.27(m,1H)、6.87(dd,J=17.3,10.9 Hz,1H)、6.28(d,J=17.6 Hz,1H)、5.57(d,J=10.9 Hz,1H)、4.55(d,J=12.9 Hz,1H)、4.42(d,J=12.6 Hz,1H)、4.09(d,J=7.9 Hz,0.5H)、3.86(d,J=13.2 Hz,0.5H)、3.73(br.s.,2H)、3.05-3.32(m,2H)、2.97(s,1H)、2.89(s,1H)、2.57(br.s.,3H)、2.00-2.08(m,1H)、1.91-1.98(m,2H)、1.28(d,J=17.3 Hz,1H)、1.21(br.s.,2H)、1.01(dd,J=7.6,3.2 Hz,2H)、0.61(br.s.,1H)、0.54(br.s.,1H)、0.30-0.50(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 458.6(M+H)+ 。
化合物726：
(R)-2-環丙基-6-(3-異丙基-4-(2-甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-isopropyl-4-(2-methoxyacetyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.64(d,J=5.0 Hz,1H)、7.58-7.66(m,1H)、7.37(s,1H)、7.22(dd,J=5.0,1.5 Hz,1H)、6.87(dd,J=17.5,10.7 Hz,1H)、6.21-6.33(m,1H)、5.50-5.60(m,1H)、4.54-4.71(m,1H)、4.33-4.49(m,1.5H)、4.02-4.22(m,2H)、3.87(d,J=13.8 Hz,0.5H)、3.33-3.50(m,4H)、3.03-3.23(m,2.5H)、2.21(d,J=7.6 Hz,0.5H)、1.96-2.16(m,2H)、1.11-1.24(m,2H)、0.94-1.11(m,5H)、0.84-0.92(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 446.1(M+H)+ 。
化合物721：
(R)-2-環丙基-6-(4-(3-羥基丙醯基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-isopropylpiperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.66(d,J=5.0 Hz,1H)、7.64(d,J=2.3 Hz,1H)、7.40(s,1H)、7.25(dd,J=5.1,1.6 Hz,1H)、6.89(dd,J=17.5,10.7 Hz,1H)、6.23-6.35(m,1H)、5.55-5.63(m,1H)、4.58-4.74(m,1.5H)、4.38-4.50(m,1.5H)、3.87-4.00(m,2H)、3.78(d,J=13.8 Hz,1H)、3.39-3.55(m,1H)、3.05-3.24(m,2H)、2.56-2.66(m,2H)、2.20-2.30(m,1H)、1.98-2.06(m,2H)、1.25-1.33(m,6H)、0.84-0.95(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 446.1(M+H)+ 。
化合物719：
(R)-5-(2-氨基-6-乙烯基嘧啶-4-基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(2-amino-6-vinylpyrimidin-4-yl)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
步驟1：(R)-5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(2-amino-6-chloropyrimidin-4-yl)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
在二甲氧基乙烷(dimethoxyethane)《5毫升》和一個2M的碳酸鈉水溶液《0.5毫升》的混合物中，有4,6-二氯嘧啶-2-氨(4,6-dichloropyrimidin-2-amine)《270毫克，0.58毫莫耳》的一個溶液中，在氮氣環境下，加入(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)菸鹼腈 ((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinonitrile)《100毫克，0.22毫莫耳》和四個(三苯基膦)鈀(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)；Pd(PPh3 )4 )《20毫克，0.1當量》，混合物在100℃加熱2小時，當冷卻至室溫以後，分離的有機層在減壓下蒸發，將殘留物放入醋酸乙酯中，依序用10%碳酸鉀溶液和鹽水清洗，然後經過硫酸鈉乾燥。爭發後，殘留物在矽凝膠管柱進行層析，用5%-20%醋酸乙酯/石油醚為沖提液，得到(R)-5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(2-amino-6-chloropyrimidin-4-yl)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《140毫克粗產物》。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 468.2(M+H)+
步驟2：化合物719
(R)-5-(2-氨基-6-乙烯基嘧啶-4-基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(2-amino-6-vinylpyrimidin-4-yl)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
前述(R)-5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(2-amino-6-chloropyrimidin-4-yl)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《60毫克，0.13毫莫耳》、乙烯氟硼酸鉀(potassium vinylfluoborate)《25毫克，0.2毫莫耳》、四個(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3 )2 )《3毫克，0.1當量》和氟化銫《40毫克， 0.26毫莫耳》的一個混合物，懸浮在15毫升的二噁烷和1毫升的水中，所生成的混合物迴流1小時。反應完成後，將反應混合物在真空下濃縮，而殘留物則以管柱層析法純化，得到40毫克的黃色固體的標題化合物《70%產率》。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 460.2(M+H)+ 。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.92(s,1H)、6.87(s,1H)、6.65(dd,J=17.3,10.6 Hz,1H)、6.39(d,J=17.5 Hz,1H)、5.69(d,J=10.7 Hz,1H)、5.44(br.s.,2H)、4.61(d,J=13.2 Hz,1H)、4.48(d,J=12.1 Hz,1H)、4.07(d,J=7.5 Hz,1H)、3.87-3.98(m,2H)、3.63-3.84(m,2H)、3.17-3.31(m,2H)、3.00-3.17(m,1H)、2.50-2.66(m,2H)、2.30-2.45(m,1H)、1.17-1.28(m,3H)、0.97-1.13(m,2H)、0.61(br.s.,1H)、0.54(br.s.,1H)、0.46(br.s.,2H).。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 460.2(M+H)+ 。
化合物663：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基嘧啶-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(6-vinylpyrimidin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.19-9.32(m,1H)、8.01(s,1H)、7.46-7.59(m,1H)、6.82(dd,J=17.3,10.8 Hz,1H)、6.51-6.63(m,1H)、5.80(d,J=11.3 Hz,1H)、5.32(s,1H)、4.66(d,J=13.1 Hz,1H)、4.53(d,J=12.8 Hz,1H)、4.08(d,J=9.8 Hz,1H)、3.88-3.97(m,2H)、3.67-3.82(m,2H)、3.32(br.s.,1H)、3.20-3.29(m,2H)、3.02-3.20(m,2H)、2.49-2.66(m,2H)、2.34- 2.45(m,1H)、1.22-1.29(m,3H)、1.02-1.10(m,2H)、0.63(d,J=7.8 Hz,1H)、0.55(br.s.,1H)、0.47(br.s.,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 445.2(M+H)+ 。
化合物701：
(R)-5-(2-氨基-6-(2-氨基乙基)嘧啶-4-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-(2-amino-6-(2-aminoethyl)pyrimidin-4-yl)-2-(4-(cyclopropane carbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.97-8.12(m,1H)、7.51(br.s.,1H)、6.21(br.s.,2H)、4.71(d,J=12.8 Hz,1H)、4.57(d,J=11.0 Hz,1H)、4.06(s,1H)、3.52(br.s.,3H)、3.31(br.s.,3H)、3.22(br.s.,2H)、2.38(br.s.,1H)、1.71(br.s.,1H)、1.19-1.28(m,3H)、0.96-1.14(m,4H)、0.75-0.87(m,2H)、0.62(br.s.,1H)、0.51(br.s.,2H)、0.38-0.48(m,1H).。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 473.3(M+H)+ 。
化合物759：
(R)-5-(2-氨基-6-乙烯基嘧啶-4-基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(2-甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(2-amino-6-vinylpyrimidin-4-yl)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(2-methoxyacetyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.95(s,1H)、6.88(s,1H)、 6.66(dd,J=17.5,10.7 Hz,1H)、6.47(d,J=17.6 Hz,1H)、5.71(d,J=11.2 Hz,1H)、5.27(br.s.,2H)、4.64(d,J=13.2 Hz,2H)、4.50(d,J=12.6 Hz,2H)、4.16(br.s.,3H)、4.01(br.s.,1H)、3.90(br.s.,1H)、3.65(d,J=17.0 Hz,1H)、3.46(s,3H)、3.18-3.32(m,2H)、3.02-3.18(m,1H)、2.32-2.47(m,1H)、1.18-1.32(m,3H)、1.00-1.11(m,2H)、0.63(br.s.,2H)、0.46(br.s.,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 460.2(M+H)+ 。
化合物727：
(R)-5-(1-丙烯醯-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(1-acryloyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.51(br.s.,1H)、6.66(dd,J=16.7,10.6 Hz,1H)、6.35(d,J=16.7 Hz,1H)、5.88(br.s.,1H)、5.66-5.83(m,1H)、4.44(d,J=12.6 Hz,1H)、4.25-4.38(m,2H)、4.19(br.s.,1H)、3.98-4.10(m,1H)、3.91(br.s.,2H)、3.84(br.s.,1H)、3.60-3.79(m,3H)、3.08-3.25(m,2H)、2.89-3.08(m,1H)、2.47-2.65(m,2H)、2.40(br.s.,2H)、2.01-2.08(m,1H)、1.27(br.s.,1H)、1.14(br.s.,2H)、0.98-1.10(m,2H)、0.62(br.s.,1H)、0.53(br.s.,1H)、0.34-0.50(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 476.6(M+H)+ 。
化合物728：
(R)-5-(1-丙烯醯-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(2-甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(1-acryloyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(2-methoxyacetyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.44-7.56(m,1H)、6.49-6.74(m,1H)、6.35(d,J=16.7 Hz,1H)、5.88(br.s.,1H)、5.67-5.82(m,1H)、4.46(d,J=12.9 Hz,1H)、4.25-4.39(m,2H)、4.07-4.23(m,3H)、3.98(d,J=8.5 Hz,1H)、3.84(t,J=5.1 Hz,1H)、3.73(t,J=5.4 Hz,1H)、3.45(s,3H)、3.10-3.21(m,1H)、3.02(t,J=11.9 Hz,1H)、2.39(br.s.,2H)、2.00-2.16(m,1H)、1.69(br.s.,1H)、1.30-1.37(m,1H)、1.14(br.s.,2H)、0.97-1.09(m,2H)、0.64(br.s.,1H)、0.51(br.s.,1H)、0.45(br.s.,1H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 476.6(M+H)+ 。
化合物680：
(R)-5-(1-丙烯醯-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈((R)-5-(1-acryloyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：6.65(d,J=10.0 Hz,1H)、6.36(d,J=16.8 Hz,1H)、5.65-5.84(m,2H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.25-4.38(m,0.5H)、4.01-4.25(m,4H)、3.87-4.01(m,1H)、3.67-3.86(m,4H)、3.39(s,3H)、3.09-3.22(m,1H)、2.95-3.09(m,1H)、2.54-2.71(m, 2H)、2.36-2.48(m,5H)、2.03(br.s.,1H)、1.20-1.35(m,4H)、0.84-1.08(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 478.6(M+H)+ 。
化合物745：
(R)-5-(1-丙烯醯-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈((R)-5-(1-acryloyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：6.67(dd,J=16.3,10.4 Hz,1H)、6.36(d,J=16.1 Hz,1H)、5.65-5.85(m,2H)、4.13-4.34(m,3H)、4.03-4.11(m,1H)、3.95(d,J=18.8 Hz,1H)、3.78-3.89(m,1H)、3.62-3.78(m,4H)、3.38(s,3H)、3.27(br.s.,1H)、3.10(br.s.,1H)、2.98(br.s.,1H)、2.36-2.47(m,5H)、1.96-2.08(m,1H)、1.23-1.39(m,3H)、0.81-1.07(m,4H)、0.60(br.s.,1H)、0.52(br.s.,1H)、0.43(br.s.,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 504.6(M+H)+ 。
化合物755：
(R)-5-(1-丙烯醯-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈((R)-5-(1-acryloyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：6.67(dd,J=16.7,10.9 Hz,1H)、6.36(d,J=16.7 Hz,1H)、5.64-5.85(m,1H)、4.10-4.38(m,3H)、4.04(br.s.,1H)、3.98(br.s.,1H)、3.91(br.s.,2H)、3.61-3.83(m,3H)、3.04-3.34(m,2H)、2.59(br.s.,1H)、2.52(d,J=10.3 Hz,1H)、2.37-2.48(m,5H)、2.06(br.s.,1H)、1.34-1.50(m,1H)、1.16(br.s.,1H)、0.93-1.10(m,3H)、0.62(br.s.,1H)、0.27-0.56(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 490.6(M+H)+ 。
化合物762：
(R)-1'-丙烯醯-2-環丙基-6-(4-(3-羥基丙醯基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-4-甲基-1',2',5',6'-四氫-[3,3'-聯吡啶]-5-羰腈((R)-1'-acryloyl-2-cyclopropyl-6-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-isopropylpiperazin-1-yl)-4-methyl-1',2',5',6'-tetrahydro-[3,3'-bipyridine]-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：6.36(d,J=16.7 Hz,1H)、5.68-5.98(m,2H)、4.33(d,J=11.7 Hz,1H)、4.22(d,J=13.2 Hz,2H)、4.04(br.s.,1H)、3.92(t,J=5.0 Hz,3H)、3.64-3.78(m,2H)、3.47(d,J=7.9 Hz,1H)、2.96-3.09(m,2H)、2.52-2.65(m,2H)、2.38-2.48(m,5H)、2.04(br.s.,2H)、0.95- 1.07(m,6H)、0.83-0.95(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 492.6(M+H)+ 。
化合物649：
2-環丙基-6-((3R)-3-甲基-4-(2-(氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈(2-cyclopropyl-6-((3R)-3-methyl-4-(2-(oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.60(m,1H)、7.64(s,1H)、7.37(s,1H)、7.19-7.27(m,1H)、6.88(dd,J=17.4,10.9 Hz,1H)、6.28(d,J=17.6 Hz,1H)、5.57(d,J=11.0 Hz,1H)、5.17-5.42(m,1H)、4.89(m,0.5H)、4.73(q,J=7.0 Hz,1H)、4.46-4.62(m,1.5H)、4.34(m,2H)、4.28(d,J=13.3 Hz,0.5H)、3.85(t,J=13.3 Hz,0.5H)、3.50-3.67(m,0.5H)、3.21-3.32(m,1H)、2.99-3.20(m,1.5H)、2.76-2.94(m,3H)、2.46-2.60(m,1H)、1.87-2.09(m,1H)、1.24-1.32(m,3H)、1.14-1.23(m,2H)、0.93-1.10(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 444.0(M+H)+ 。
化合物648：
2-環丙基-6-((R)-3-甲基-4-(2-((R)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈(2-cyclopropyl-6-((R)-3-methyl-4-(2-((R)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.65(d,J=5.0 Hz,1H)、 7.63(s,1H)、7.38(s,1H)、7.13-7.27(m,1H)、6.88(dd,J=17.4,10.9 Hz,1H)、6.13-6.40(m,1H)、5.56(d,J=11.5 Hz,1H)、5.18-5.34(m,1H)、4.81-5.03(m,0.5H)、4.65-4.79(m,1H)、4.48-4.65(m,1.5H)、4.30-4.42(m,2H)、4.26(d,J=12.8 Hz,0.5H)、3.86(d,J=13.3 Hz,0.5H)、3.49-3.66(m,0.5H)、3.23-3.40(m,1H)、3.01-3.20(m,1.5H)、2.71-3.01(m,3H)、2.37-2.64(m,1H)、1.90-2.10(m,1H)、1.24-1.34(m,3H)、1.13-1.24(m,2H)、0.93-1.09(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 444.0(M+H)+ 。
化合物654：
(R)-2-環丙基-6-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-2'-乙烯基-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methyl-2'-vinyl-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.70(d,J=4.8 Hz,1H)、7.23(s,1H)、7.07(d,J=4.8 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.4,10.9 Hz,1H)、6.30(d,J=17.3 Hz,1H)、5.58(d,J=11.3 Hz,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.07-4.26(m,2.5H)、3.93(br.s.,2H)、3.66-3.79(m,0.5H)、3.58(t,J=11.0 Hz,0.5H)、3.46(br.s.,1H)、3.13-3.29(m,1.5H)、2.95-3.13(m,1H)、2.47-2.75(m,2H)、2.22(s,3H)、1.74(br.s.,1H)、1.50-1.63(m,1H)、1.37-1.46(m,1.5H)、1.33(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.01-1.14(m,2H)、0.79-0.95(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 431.5(M+H)+ 。
化合物655：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1,8-萘啶-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinyl-1,8-naphthyridin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.94-8.05(m,1H)、7.69(d,J=1.3 Hz,1H)、7.60(d,J=3.5 Hz,1H)、7.43-7.48(m,1H)、7.14(dd,J=17.6,10.8 Hz,1H)、6.55(dd,J=17.6,1.8 Hz,1H)、5.81(d,J=11.0 Hz,1H)、4.60(d,J=13.1 Hz,1.5H)、4.48(d,J=13.1 Hz,1H)、4.13(d,J=6.0 Hz,0.5H)、3.86-3.99(m,2H)、3.82(br.s.,1.5H)、3.28(br.s.,1.5H)、3.15(dd,J=15.7,8.2 Hz,2H)、2.56-2.68(m,2H)、1.13-1.23(m,2H)、0.80-0.97(m,3H)、0.68(br.s.,1H)、0.59(br.s.,1H)、0.51(br.s.,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 495.1(M+H)+ 。
化合物650：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹唑啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-isopropylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinazolin-5-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.20(d,J=11.0 Hz,1H)、8.14(d,J=8.5 Hz,1H)、7.96-8.04(m,1H)、7.68(dd,J=4.4,2.9 Hz,1H)、7.49-7.59(m,1H)、7.06-7.23(m,1H)、6.86(d,J=17.1 Hz,1H)、5.94(d,J=10.5 Hz,1H)、4.62-4.80(m,1.5H)、4.43-4.54(m,1.5H)、3.87-4.03(m,2H)、3.73-3.86(m,1H)、2.91-3.31(m,3H)、2.54-2.67(m,2H)、2.09-2.25(m,1H)、1.54(td,J =8.0,4.1 Hz,1H)、1.11(dd,J=13.7,6.4 Hz,4H)、0.79-0.94(m,6H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 497.3(M+H)+ 。
化合物652：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹唑啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinazolin-5-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.17(d,J=3.3 Hz,1H)、8.08(d,J=8.5 Hz,1H)、7.97(dd,J=8.4,7.2 Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.52(d,J=7.0 Hz,1H)、7.08(dd,J=17.3,10.5 Hz,1H)、6.74-6.90(m,1H)、5.89(dd,J=10.5,1.5 Hz,1H)、4.93(br.s.,0.5H)、4.57(d,J=12.5 Hz,0.5H)、4.28-4.47(m,2H)、4.21(br.s.,0.5H)、3.94(s,2H)、3.71-3.84(m,0.5H)、3.50-3.68(m,0.5H)、3.29-3.44(m,1H)、3.06-3.26(m,2H)、2.49-2.78(m,2H)、1.50-1.62(m,1H)、1.45(t,J=7.2 Hz,1H)、1.35(t,J=6.4 Hz,2H)、1.14-1.22(m,2H)、0.83-0.98(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 469.2(M+H)+ 。
化合物651：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹唑啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinazolin-5-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.08(d,J=8.3 Hz,1H)、7.97(td,J=7.8,1.3 Hz,1H)、7.69(d,J=1.5 Hz,1H)、7.47-7.56(m,1H)、7.09(dd,J=17.1,10.5 Hz,1H)、6.82(d,J=17.1 Hz,1H)、5.90(dd,J=10.7,1.6 Hz,1H)、4.61(dd,J=13.1,7.3 Hz,1H)、4.41-4.55(m,1H)、4.12(d,J=6.5 Hz,1H)、3.94(s,2H)、3.67-3.82(m,1H)、3.10-3.40(m,3H)、2.49-2.68(m,2H)、1.56(td,J=8.1,4.1 Hz,1H)、1.32-1.41(m,1H)、1.14-1.24(m,2H)、0.84-0.95(m,2H)、0.51-0.69(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 495.2(M+H)+ 。
化合物657：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹喔啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinoxalin-5-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.00(s,1H)、8.08-8.18(m,1H)、7.79-7.90(m,1H)、7.65-7.76(m,2H)、7.07(dd,J=17.8,11.0 Hz,1H)、6.51(d,J=17.6 Hz,1H)、5.84(d,J=11.0 Hz,1H)、4.51(d,J=13.1 Hz,1H)、4.40(d,J=12.8 Hz,1H)、4.13(q,J=7.0 Hz,1.5H)、3.86-3.99(m,2.5H)、3.76(d,J=19.8 Hz,2H)、3.37(d,J=7.8 Hz,1H)、3.22-3.33(m,1H)、3.17(d,J=12.3 Hz,1H)、3.09(br.s.,1H)、2.55-2.69(m,2H)、1.58-1.69(m,1H)、1.17-1.37(m,3H)、1.08(br.s.,2H)、0.83(br.s.,2H)、0.66(br.s.,1H)、0.55(br.s.,1H)、0.48(d,J=5.8 Hz,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 495.1(M+H)+ 。
化合物740：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxy propanoyl)piperazin-1-yl)-5-(6-vinyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：10.15(br.s.,1H)、7.69-7.87(m,1H)、7.36-7.45(m,1H)、7.23(s,1H)、6.97(dd,J=17.3,11.2 Hz,1H)、6.43(d,J=3.2 Hz,1H)、6.28(d,J=17.3 Hz,1H)、5.56(d,J=10.9 Hz,1H)、4.58(d,J=12.9 Hz,1H)、4.45(d,J=12.6 Hz,1H)、4.12(d,J=8.5 Hz,1H)、3.94(br.s.,2H)、3.63-3.87(m,2H)、3.13-3.27(m,2H)、2.54-2.69(m,2H)、1.95-2.02(m,1H)、1.54-1.74(m,1H)、1.22(br.s.,2H)、0.97(dd,J=7.6,3.5 Hz,2H)、0.67(br.s.,1H)、0.57(br.s.,1H)、0.50(br.s.,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 483.6(M+H)+ 。
化合物735：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1,7-萘啶-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinyl-1,7-naphthyridin-5-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.53(s,1H)、8.54(d,J=3.2 Hz,1H)、7.88-8.00(m,1H)、7.79(d,J=8.8 Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.09(dd, J=17.8,11.0 Hz,1H)、6.41(d,J=17.6 Hz,1H)、5.81(d,J=11.2 Hz,1H)、4.59(d,J=13.2 Hz,1H)、4.47(d,J=12.6 Hz,1H)、4.1-4.2(m,0.5H)、3.93(br.s.,2H)、3.82(m,1.5H)、3.44(m,1H)、3.05-3.35(m,3H)、2.54-2.70(m,2H)、1.47-1.64(m,2H)、1.13-1.23(m,2H)、0.90-0.96(m,2H)、0.68(br.s.,1H)、0.58(br.s.,1H)、0.51(br.s.,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 495.2(M+H)+ 。
化合物744：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(1-甲基-6-乙烯基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxy propanoyl)piperazin-1-yl)-5-(1-methyl-6-vinyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.90(s,1H)、7.77(s,1H)、7.21(s,1H)、6.99(dd,J=17.5,10.7 Hz,1H)、6.41(d,J=17.3 Hz,1H)、5.58-5.73(m,1H)、4.60(d,J=13.2 Hz,1H)、4.48(d,J=12.6 Hz,1H)、4.20(s,3H)、4.11(d,J=8.8 Hz,1H)、3.93(br.s.,2H)、3.65-3.85(m,1H)、3.44(br.s.,1H)、3.18-3.36(m,2H)、3.13(d,J=10.0 Hz,1H)、2.46-2.70(m,2H)、1.88-2.01(m,1H)、1.31-1.42(m,1H)、1.24(dt,J=7.0,3.5 Hz,2H)、0.93-1.04(m,2H)、0.66(br.s.,1H)、0.57(br.s.,1H)、0.32-0.53(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 498.2(M+H)+ 。
化合物670：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹唑啉-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinazolin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.09(d,J=8.3 Hz,1H)、7.86-7.97(m,2H)、7.82(d,J=8.0 Hz,1H)、7.58(td,J=7.7,1.0 Hz,1H)、7.09(dd,J=17.2,10.4 Hz,1H)、6.82(dd,J=17.3,1.8 Hz,1H)、5.76-5.93(m,1H)、4.65(d,J=13.1 Hz,1H)、4.52(d,J=12.8 Hz,1H)、4.11(d,J=9.3 Hz,0.5H)、3.93(br.s.,2H)、3.7-3.85(m,1.5H)、3.48(br.s.,1H)、3.26(d,J=13.1 Hz,2H)、3.17(m,1H)、2.52-2.68(m,2H)、1.88(br.s.,1H)、1.66-1.80(m,1H)、0.81-0.99(m,4H)、0.62-0.79(m,1H)、0.57(br.s.,1H)、0.50(d,J=5.8 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 495.2(M+H)+ 。
化合物669：
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(2-乙烯基喹唑啉-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(2-vinylquinazolin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.08(d,J=8.5 Hz,1H)、7.87-7.97(m,2H)、7.83(d,J=8.3 Hz,1H)、7.54-7.66(m,1H)、7.08(dd,J=17.2,10.4 Hz,1H)、6.74-6.90(m,1H)、5.78-5.94(m,1H)、4.66(d,J=11.3 Hz,1H)、 4.46-4.62(m,1H)、4.15-4.35(m,1H)、3.53-3.77(m,1H)、3.48(d,J=4.5 Hz,1H)、3.30(m,1H)、3.19(m,1H)、1.60-1.83(m,2H)、1.43(br.s.,1H)、1.16-1.29(m,2H)、1.04(d,J=18.8 Hz,2H)、0.77-0.97(m,4H)、0.59-0.77(m,1H)、0.37-0.59(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 491.2(M+H)+ 。
化合物720：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-7-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinolin-7-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.15-8.23(m,1H)、8.08-8.15(m,1H)、7.88(d,J=8.3 Hz,1H)、7.72-7.79(m,1H)、7.66(d,J=8.6 Hz,1H)、7.56(dd,J=8.1,1.6 Hz,1H)、7.07(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.34(d,J=17.7 Hz,1H)、5.73(d,J=11.0 Hz,1H)、4.69(d,J=9.4 Hz,0.5H)、4.54(d,J=13.2 Hz,1H)、4.42(d,J=12.6 Hz,1H)、4.10(d,J=8.3 Hz,0.5H)、3.93(br.s.,2H)、3.69-3.86(m,1H)、3.16-3.36(m,2H)、2.99-3.16(m,1H)、2.48-2.69(m,2H)、2.11-2.20(m,1H)、1.16-1.31(m,3H)、0.93-1.05(m,2H)、0.66(br.s.,1H)、0.56(br.s.,1H)、0.39-0.52(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 494.9(M+H)+ 。
化合物709：
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(2-乙烯基喹啉-7-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(2-vinylquinolin-7-yl)nicotinonitrile)《例示於化合物720 的步驟》
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.17(d,J=8.5 Hz,1H)、8.11(s,1H)、7.86(d,J=8.3 Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.65(d,J=8.5 Hz,1H)、7.56(dd,J=8.3,1.5 Hz,1H)、7.06(dd,J=17.7,10.9 Hz,1H)、6.33(d,J=17.8 Hz,1H)、5.71(d,J=10.8 Hz,1H)、4.56(d,J=12.8 Hz,1H)、4.43(d,J=12.3 Hz,1H)、4.09(m,1H)、3.72(m,1H),3.29(br.s.,2H)、3.12(br.s.,1H)、2.10-2.20(m,1H)、1.73(br.s.,1H)、1.44(br.s.,1H)、1.18-1.25(m,2H)、1.06(t,J=4.4 Hz,1H)、0.94-1.04(m,3H)、0.81(dd,J=7.8,2.3 Hz,2H)、0.67(br.s.,1H)、0.41-0.58(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 490.9(M+H)+ 。
化合物746：
6-環丙基-2-((R)-3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(2-乙烯基-1,7-萘啶-4-基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-5-(2-vinyl-1,7-naphthyridin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.58(br.s.,1H)、8.57(br.s.,1H)、7.67(d,J=7.3 Hz,1H)、7.21-7.34(m,2H)、7.10(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.42(dd,J=17.6,2.6 Hz,1H)、5.82(d,J=10.9 Hz,1H)、4.38-4.49(m,1H)、4.34(d,J=12.6 Hz,1H)、4.14(d,J=7.0 Hz,1H)、3.89(br.s.,1H)、3.69-3.82(m, 2H)、3.40(s,3H)、3.23(d,J=13.8 Hz,2H)、3.02-3.17(m,1H)、2.72(br.s.,1H)、2.67(br.s.,1H)、2.11(d,J=1.8 Hz,3H)、1.45(br.s.,1H)、1.06-1.18(m,2H)、0.79-0.90(m,1H)、0.69-0.79(m,2H)、0.64(br.s.,1H)、0.57(br.s.,1H)、0.41-0.55(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 522.3(M+H)+ 。
化合物741：
(R)-6-環丙基-2-(3-異丙基-4-(2-甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1,7-萘啶-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-isopropyl-4-(2-methoxyacetyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinyl-1,7-naphthyridin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.58(s,1H)、8.60(br.s.,1H)、7.79(d,J=10.9 Hz,1H)、7.63-7.71(m,1H)、7.50-7.63(m,1H)、7.12(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.47(d,J=17.6 Hz,1H)、5.83-5.94(m,1H)、4.63-4.80(m,1.5H)、4.37-4.58(m,2H)、4.04-4.26(m,2H)、3.93(d,J=13.5 Hz,1H)、3.10-3.33(m,2H)、2.09-2.30(m,0.5H)、1.92-2.08(m,1H)、1.11(dd,J=16.3,6.6 Hz,4H)、0.85-0.98(m,6H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 496.3(M+H)+ 。
化合物717：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(2-甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1,7-萘啶-4-基)菸鹼腈 ((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(2-methoxyacetyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinyl-1,7-naphthyridin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.56(s,1H)、8.59(d,J=5.6 Hz,1H)、7.72(d,J=3.2 Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.45(dd,J=9.5,5.7 Hz,1H)、7.10(dd,J=17.8,11.0 Hz,1H)、6.42(dd,J=17.6,2.1 Hz,1H)、5.72-5.90(m,1H)、4.63(d,J=13.2 Hz,1H)、4.45-4.55(m,1H)、4.18(br.s.,2H)、4.06(br.s.,1H)、3.96(br.s.,1H)、3.60-3.85(m,1H)、3.44-3.49(m,3H)、3.23-3.34(m,1H)、3.16(br.s.,1H)、1.97(br.s.,1H)、1.48-1.56(m,1H)、1.22(dd,J=7.9,3.8 Hz,2H)、0.86-0.94(m,2H)、0.70(br.s.,1H)、0.57(br.s.,1.5H)、0.51(br.s.,1.5H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 494.6(M+H)+ 。
化合物689：
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(2-乙烯基-1,7-萘啶-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(2-vinyl-1,7-naphthyridin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.58(br.s.,1H)、8.61(br.s.,1H)、7.77(d,J=3.0 Hz,1H)、7.64-7.73(m,1H)、7.54(br.s.,1H)、7.12(dd,J=17.6,10.8 Hz,1H)、6.45(dd,J=17.7,2.1 Hz,1H)、5.85(d,J=11.0 Hz,1H)、4.64(d,J=10.0 Hz,1H)、4.52(d,J=12.0 Hz,1H)、4.25(br.s.,1H)、3.69-3.81(br.s.,1H)、3.38(d,J=15.3 Hz,1.5H)、3.21(br.s.,1.5H)、1.75(br.s.,1H)、1.50(br.s.,1H)、1.26-1.37(m,1H)、1.23(br.s.,2H)、0.99-1.14(m,2H)、0.87-0.96(m, 2H)、0.84(dd,J=7.8,2.3 Hz,2H)、0.71(br.s.,1H)、0.52-0.62(m,2H)、0.43-0.52(m,1H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 490.6(M+H)+ 。
化合物688：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1,7-萘啶-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinyl-1,7-naphthyridin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.59(s,1H)、8.60(d,J=5.5 Hz,1H)、7.80(d,J=2.8 Hz,1H)、7.69(d,J=1.3 Hz,1H)、7.54-7.63(m,1H)、7.12(dd,J=17.6,10.8 Hz,1H)、6.48(dd,J=17.7,2.1 Hz,1H)、5.88(d,J=11.0 Hz,1H)、4.63(d,J=12.5 Hz,1H)、4.52(d,J=7.5 Hz,1H)、4.13(d,J=9.3 Hz,1H)、3.87-3.99(m,2H)、3.67-3.87(m,1H)、3.30(br.s.,2H)、3.18(br.s.,1H)、2.57-2.68(m,2H)、1.43-1.54(m,1H)、1.32-1.41(m,1H)、1.19-1.26(m,2H)、0.87-0.97(m,2H)、0.67(br.s.,1H)、0.60(br.s.,1H)、0.40-0.55(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 494.6(M+H)+ 。
化合物658：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1,7-萘啶-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinyl-1,7-naphthyridin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.57(s,1H)、8.59(d,J=5.5 Hz,1H)、7.76(d,J=3.5 Hz,1H)、7.68(d,J=1.3 Hz,1H)、7.49-7.60(m,1H)、7.11(dd,J=17.6,11.0 Hz,1H)、6.45(dd,J=17.6,1.8 Hz,1H)、5.85(d,J=11.3 Hz,1H)、4.55-4.68(m,1H)、4.50(dd,J=12.8,2.3 Hz,1H)、4.15(br.s.,0.5H)、3.92(br.s.,0.5H)、3.66-3.84(m,3H)、3.40(s,3H)、3.30(br.s.,1H)、3.22(br.s.,1H)、3.15(d,J=7.5 Hz,1H)、2.66(br.s.,1H)、2.56(br.s.,1H)、1.46-1.54(m,1H)、1.32(d,J=16.1 Hz,1H)、1.19-1.24(m,2H)、0.84-0.99(m,2H)、0.66(br.s.,1H)、0.60(br.s.,1H)、0.49(br.s.,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 508.6(M+H)+ 。
化合物681：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1,7-萘啶-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-isopropylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinyl-1,7-naphthyridin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.55(s,1H)、8.59(dd,J=5.3,3.0 Hz,1H)、7.73(d,J=11.5 Hz,1H)、7.67(dd,J=4.5,2.8 Hz,1H)、7.45(dd,J=12.5,5.5 Hz,1H)、7.10(ddd,J=17.6,10.9,1.1 Hz,1H)、6.42(d,J=17.6 Hz,1H)、5.82(d,J=10.8 Hz,1H)、4.61-4.79(m,1H)、4.41-4.60(m,2H)、3.86-4.01(m,2H)、3.82(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.53-3.60(m,0.5H)、3.10-3.30(m,2H)、3.01(d,J=12.8 Hz,0.5H)、2.73-2.84(m,0.5H)、2.56-2.68(m,2H)、2.09-2.37(m,1H)、1.47-1.55(m,1H)、1.05-1.17(m,4H)、0.80-1.01(m,6H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 496.6(M+H)+ 。
化合物710：
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(1-乙烯基異喹啉-7-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(1-vinylisoquinolin-7-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.61(d,J=5.8 Hz,1H)、8.30(s,1H)、7.95(d,J=8.3 Hz,1H)、7.80(d,J=8.0 Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.65-7.72(m,1H)、7.58-7.65(m,1H)、6.64(d,J=16.1 Hz,1H)、5.84(d,J=10.3 Hz,1H)、4.58(d,J=11.5 Hz,1H)、4.46(d,J=11.8 Hz,1H)、4.01-4.31(m,1H)、3.61-3.89(m,1H)、3.33(d,J=17.3 Hz,1.5H)、3.15(br.s.,1.5H)、2.02-2.09(m,1H)、1.42-1.47(m,1H)、1.34(d,J=8.5 Hz,1H)、1.25-1.30(m,3H)、1.06-1.11(m,1H)、0.98-1.02(m,2H)、0.90(t,J=6.7 Hz,1H)、0.80-0.84(m,2H)、0.68(br.s.,1H)、0.52-0.56(m,1H)、0.46-0.49(m,1H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 492.0(M+H)+ 。
化合物685：
(R)-5-(2-氯吡啶-4-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基菸鹼腈((R)-5-((2-chloropyridin-4-yl)methyl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropyl piperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.33(d,J=5.0 Hz,1H)、 7.49(s,1H)、7.12(s,1H)、6.98-7.06(m,1H)、4.47(d,J=12.5 Hz,1H)、4.30-4.50(m,2.5H)、4.20-4.30(m,1H)、4.04(s,1H)、3.60-3.90(s,1H)、2.90-3.45(m,1H)、2.01(s,1H)、1.80-1.91(m,1H)、1.72(s,1H)、1.09-1.17(m,2H)、0.93-1.09(m,4H)、0.74-0.86(m,2H)、0.37-0.65(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 462.2(M+H)+ 。
化合物684：
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)甲基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-((2-vinylpyridin-4-yl)methyl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.50(d,J=5.0 Hz,1H)、7.47(s,1H)、7.12(s,1H)、6.89-6.99(m,1H)、6.80(dd,J=17.6,10.8 Hz,1H)、6.16-6.29(m,1H)、5.44-5.57(m,1H)、4.25-4.60(m,2.5H)、4.12-4.20(m,1H)、4.03(s,2H)、3.49-3.90(m,1H)、2.95-3.29(m,2.5H)、1.85-1.98(m,1H)、1.71(s,1H)、1.35-1.45(m,1H)、1.07-1.17(m,2H)、0.92-1.07(m,4H)、0.76-0.82(m,2H)、0.30-0.63(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 454.2(M+H)+ 。
化合物708：
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-((2-chloropyridin-4-yl)methyl)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4- (3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.34(d,J=5.3 Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.11(s,1H)、7.03(d,J=5.0 Hz,1H)、4.39-4.52(m,2H)、4.33(d,J=12.3 Hz,1H)、4.04(s,2H)、3.85-3.97(m,2H)、3.66-3.81(m,1H)、3.01-3.22(m,3H)、2.51-2.65(m,2H)、1.79-1.92(m,1H)、1.31-1.39(m,1H)、1.08-1.15(m,2H)、0.93-1.03(m,2H)、0.46-0.63(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 466.2(M+H)+ 。
化合物697：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)甲基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-((2-vinylpyridin-4-yl)methyl)nicotinonitrile)
在二噁烷和水中有(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-((2-chloropyridin-4-yl)methyl)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《80毫克，0.172毫莫耳》、乙烯三氟硼酸鉀(potassium vinyltrifluoroborate)《46毫克，0.343毫莫耳》、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2 )《7毫克，0.009毫莫耳》和氟化銫《79毫克，0.515毫莫耳》的一個混合物，在100℃攪拌16小時，將反應混合物用醋酸乙酯《30毫升》稀釋並過濾，過濾液用醋酸乙酯《30毫升》和水《10毫升》分離抽取，有機層用水《10毫 升》、鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥、濃縮，得到粗產物，再以製備薄層層析法將粗產物純化，得到25毫克的產物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.47(d,J=5.0 Hz,1H)、7.46(s,1H)、7.10(s,1H)、6.87-6.97(m,1H)、6.76(dd,J=17.3,10.8 Hz,1H)、6.18(dd,J=17.6,1.0 Hz,1H)、5.41-5.53(m,1H)、4.39(d,J=12.8 Hz,1H)、4.27(d,J=12.5 Hz,1H)、4.01(m,2H)、3.80-3.92(m,2H)、3.51-3.79(m,2H)、2.99-3.18(m,3H)、2.42-2.66(m,2H)、1.85-1.97(m,1H)、1.30-1.40(m,1H)、1.03-1.12(m,2H)、0.88-1.00(m,2H)、0.30-0.59(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 458.3(M+H)+ 。
化合物698《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基-1,7-萘啶-4-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-((2-vinyl-1,7-naphthyridin-4-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.48(s,1H)、8.59(d,J=5.8 Hz,1H)、7.90(br.s.,1H)、7.68-7.77(m,1H)、7.35-7.48(m,1H)、6.91(dd,J=17.4,10.9 Hz,1H)、6.56(s,1H)、6.26(d,J=17.6 Hz,1H)、5.67(d,J=11.0 Hz,1H)、4.86-4.98(m,0.5H)、4.51-4.62(d,0.5H)4.14-4.38(m,3H)、3.94(br.s.,2H)、3.70-3.81(m,0.5H)、3.59(t,J=10.8 Hz,0.5H)、3.27-3.41(m,1H)、3.01-3.24(m,2H)、2.48-2.78(m,2H)、1.97-2.09(m,1H)、1.44(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.34(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.10-1.20(m,2H)、0.94-1.06(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 483.2(M+H)+ 。
化合物679《通用程序7》：
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)氨基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-((2-chloropyridin-4-yl)amino)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.06(d,J=5.4 Hz,1H)、7.60(s,1H)、6.57-6.47(m,2H)、6.08(s,1H)、4.75-4.64(m,0.5H)、4.49(t,J=11.8 Hz,1H)、4.37(t,J=10.9 Hz,1H)、4.14-4.09(m,0.5H)、3.89(ddd,J=7.5,3.5,2.5 Hz,0.5H)、3.81-3.64(m,2.5H)、3.39(s,3H)、3.31-3.17(m,1.5H)、3.10(td,J=12.8,3.4 Hz,1H)、2.69(ddd,J=22.8,14.8,9.9 Hz,2H)、2.52(dd,J=20.7,9.1 Hz,0.5H)、2.06(ddd,J=7.5,4.5,1.6 Hz,1H)、1.28(m,J=4.7 Hz,1H)、1.15(m,2H)、1.08-0.99(m,2H)、0.72-0.52(m,2H)、0.52-0.39(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 481.1(M+H)+ 。
化合物678《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-((2-vinylpyridin-4-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.26(d,J=5.7 Hz,1H)、7.62(s,1H)、6.72(dd,J=17.4,10.8 Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.46(d,J=4.1 Hz, 1H)、6.20(d,J=17.4 Hz,1H)、5.94(s,1H)、5.49(d,J=10.8 Hz,1H)、4.70(dd,J=14.5,4.5 Hz,0.5H)、4.46(t,J=11.4 Hz,1H)、4.33(d,J=10.6 Hz,1H)、4.13-4.07(m,0.5H)、3.92-3.85(m,0.5H)、3.83-3.62(m,2.5H)、3.39(s,3H)、3.31-3.16(m,1.5H)、3.09(td,J=13.2,3.7 Hz,1H)、2.82-2.58(m,2H)、2.58-2.45(m,0.5H)、2.10(dt,J=4.5,3.0 Hz,1H)、1.28(s,1H)、1.18-1.10(m,2H)、1.02(ddd,J=9.9,6.4,3.2 Hz,2H)、0.73-0.53(m,2H)、0.53-0.39(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 473.2(M+H)+ 。
化合物661《通用程序7》：
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)氨基)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-((2-chloropyridin-4-yl)amino)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.06(d,J=5.8 Hz,1H)、7.60(s,1H)、6.54(s,1H)、6.51(dd,J=5.8,2.0 Hz,1H)、6.15(s,1H)、4.90(s,0.5H)、4.54(d,J=13.4 Hz,0.5H)、4.35-4.16(m,2.5H)、3.93(s,2H)、3.74(d,J=13.4 Hz,0.5H)、3.58(d,J=11.0 Hz,0.5H)、3.30(dd,J=10.8,6.4 Hz,1H)、3.15(t,J=12.2 Hz,1H)、3.08-3.01(m,0.5H)、2.74-2.51(m,2H)、2.07(ddd,J=12.6,8.0,4.7 Hz,1H)、1.42(d,J=6.6 Hz,1.5H)、1.32(d,J=6.7 Hz,1.5H)、1.13(dt,J=7.2,3.6 Hz,2H)、1.05(ddd,J=10.3,6.6,3.5 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 441.0(M+H)+ 。
化合物677《通用程序7》：
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)氨基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-((2-chloropyridin-4-yl)amino)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.01(d,J=5.7 Hz,1H)、7.59(s,1H)、6.49(d,J=1.8 Hz,1H)、6.46(dd,J=5.7,2.0 Hz,1H)、6.41(s,1H)、4.66(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.45(d,J=12.9 Hz,1H)、4.33(d,J=12.7 Hz,1H)、4.06(d,J=9.3 Hz,0.5H)、3.91(s,2H)、3.80(d,J=13.2 Hz,0.5H)、3.72(d,J=11.6 Hz,0.5H)、3.56(m,0.5H)、3.27-3.01(m,2.,5H)、2.59(dd,J=17.2,5.2 Hz,1.5H)、2.11-2.04(m,1H)、1.98(m,0.5H)、1.43-1.27(m,1H)、1.18-1.09(m,2H)、1.07-0.98(m,2H)、0.63(m,J=7.2,4.7 Hz,1H)、0.58-0.28(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 467.0(M+H)+ 。
化合物676《通用程序6》：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-((2-vinylpyridin-4-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.20(d,J=6.1 Hz,1H)、7.63(s,1H)、6.73(dd,J=17.5,10.9 Hz,1H)、6.69(d,J=3.2 Hz,1H)、6.63(d,J=3.1 Hz,1H)、6.29(d,J=17.5 Hz,1H)、5.57(d,J=10.9 Hz,1H)、4.69(d,J=11.0 Hz,0.5H)、4.46(d,J=13.0 Hz,1H)、4.35(d,J=13.1 Hz,1H)、4.10(d,J=7.7 Hz,0.5H)、3.92(d,J=3.9 Hz,2H)、3.74(ddd,J=21.2,17.7,8.0 Hz,1.5H)、3.30-3.17(m,1.5H)、3.13-3.03(m,1H)、2.69-2.48(m,2H)、2.15-2.06(m,1H)、1.28(d,J=5.0 Hz,1H)、1.14(dt,J=7.3,3.6 Hz,2H)、1.08-0.98(m,2H)、0.76-0.62(m,1H)、0.62-0.32(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 459.0(M+H)+ 。
化合物718《通用程序7》：
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)氨基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(2-甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-((2-chloropyridin-4-yl)amino)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(2-methoxyacetyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.06(d,J=5.7 Hz,1H)、7.60(s,1H)、6.50(d,J=2.1 Hz,1H)、6.46(dd,J=5.7,2.2 Hz,1H)、5.79(s,1H)、4.43(dd,J=52.6,11.8 Hz,2.5H)、4.16(s,2H)、4.00(s,1.5H)、3.67(d,J=24.8 Hz,1H)、3.46(s,3H)、3.21(dd,J=13.0,3.4 Hz,1H)、3.09(t,J=11.3 Hz,1H)、2.07(ddd,J=12.7,8.0,4.7 Hz,1H)、1.38(s,1H)、1.15(dt,J=7.5,3.7 Hz,2H)、1.08-1.00(m,2H)、0.67(s,1H)、0.63-0.39(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 467.2(M+H)+ 。
化合物711《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(2-甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)菸鹼腈 ((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(2-methoxyacetyl)piperazin-1-yl)-5-((2-vinylpyridin-4-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.26(d,J=5.7 Hz,1H)、7.62(s,1H)、6.71(dd,J=17.4,10.8 Hz,1H)、6.59(d,J=2.2 Hz,1H)、6.45(dd,J=5.7,2.3 Hz,1H)、6.18(dd,J=17.4,1.0 Hz,1H)、6.01(s,1H)、5.47(dd,J=10.8,0.9 Hz,1H)、4.81-4.26(m,2.6H)、4.16(s,2H)、3.95(d,J=43.6 Hz,1.5H)、3.70(s,1H)、3.46(s,3H)、3.20(dd,J=13.0,3.4 Hz,1H)、3.07(t,J=11.4 Hz,1H)、2.15-2.07(m,1H)、1.41(s,1H)、1.19-1.10(m,2H)、1.02(ddd,J=10.2,6.6,3.4 Hz,2H)、0.67(s,1H)、0.61-0.37(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 459.1(M+H)+ 。
化合物743：
(R)-6-環丙基-2-(3-異丙基-4-(2-甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-isopropyl-4-(2-methoxyacetyl)piperazin-1-yl)-5-((2-vinylpyridin-4-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.24(d,J=5.8 Hz,1H)、7.60(d,J=3.1 Hz,1H)、6.72(dd,J=17.4,10.8 Hz,1H)、6.61(s,1H)、6.51(d,J=4.3 Hz,1H)、6.37(s,1H)、6.23(d,J=17.5 Hz,1H)、5.52(d,J=10.9 Hz,1H)、4.68-4.47(m,1.5H)、4.37(t,J=12.7 Hz,1.5H)、4.28(d,J=13.4 Hz,0.5H)、4.22-4.13(m,1H)、4.08(d,J=13.5 Hz,0.5H)、3.88(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.56(d,J=10.6 Hz,0.5H)、3.47(d,J=2.5 Hz,3H)、3.42(dd,J=13.3,2.9 Hz,0.5H)、 3.24-2.95(m,2.5H)、2.19-2.04(m,2H)、1.28(d,J=4.7 Hz,1H)、1.19-1.11(m,1H)、1.07(d,J=6.5 Hz,3H)、1.05-0.97(m,2H)、0.91(dd,J=15.7,6.8 Hz,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 461.4(M+H)+ 。
化合物731：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(甲基(2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(methyl(2-vinylpyridin-4-yl)amino)nicotinonitrile)
步驟1：
(R)-特-丁基4-(5-(2-氯吡啶-4-基氨基)-3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸酯((R)-tert-butyl4-(5-(2-chloropyridin-4-ylamino)-3-cyano-6-cyclopropyl pyridin-2-yl)-2-cyclopropylpiperazine-1-carboxylate)
1,4-二噁烷《20毫升》中有(R)-特-丁基4-(5-溴-3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸酯((R)-tert-butyl 4-(5-bromo-3-cyano-6-cyclopropylpyridin-2-yl) -2-cyclopropylpiperazine-1-carboxylate)《1.5公克，3.363毫莫耳》和2-氯吡啶-4-氨(2-chloropyridin-4-amine)《518.6毫克，4.036毫莫耳》的一個溶液中，在室溫、於氮氣環境下，加入乙酸鈀(Pd(OAc)2 )《76毫克，0.34毫莫耳》、BINAP《314.3毫克，0.505毫莫耳》和碳酸銫(Cs2 CO3 )《2.2公克，6.726毫莫耳》。於氮氣環境下，將反應混合物在155℃微波加熱並攪拌1小時，真空下移除溶劑，殘留物經過管柱層析法《石油醚：醋酸乙酯》加以純化，得到黃色固體的標題化合物《1.1公克，66.2%》。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 495.0(M+H)+ 。
步驟2：
(R)-特-丁基4-(5-(2-氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)-3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸酯((R)-tert-butyl 4-(5-((2-chloropyridin-4-yl)(methyl)amino)-3-cyano-6-cyclopropyl pyridin-2-yl)-2-cyclopropylpiperazine-1-carboxylate)
無水THF《10毫升》中有(R)-特-丁基4-(5-(2-氯吡啶-4-基氨基)-3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸酯((R)-tert-butyl 4-(5-(2-chloropyridin-4-ylamino)-3-cyano-6-cyclopropylpyridin-2-yl)-2-cyclopropylpiperazine-1-carboxylate)《550毫克，1.1毫莫耳》的一個溶液，在室溫，加入氫化鈉(NaH)《89毫克，2.22毫莫耳》和碘代甲烷(iodomethane)《2滴》。反應混合物在室溫攪拌3小時，然後在0℃用水淬熄。將混合物用醋酸乙酯抽取《15毫升X 2》，有機層合併後，用鹽水清洗，經過硫酸鈉乾燥。將有機層過濾，在真空下將濾液濃縮，得到黃色固體的標題化合物《粗產物，567毫克》。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 509.1(M+H)+ 。
步驟3：
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)-6-環丙基-2-(3-環丙基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-((2-chloropyridin-4-yl)(methyl)amino)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
無水DCM《5毫升》中有(R)-特-丁基4-(5-(2-氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)-3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸酯((R)-tert-butyl 4-(5-((2-chloropyridin-4-yl)(methyl)amino)-3-cyano-6-cyclopropylpyridin-2-yl)-2-cyclopropylpiperazine-1-carboxylate)《567毫克，1.1毫莫耳》的一個溶液，在室溫，加入TFA《5毫升》。反應混合物在室溫攪拌2小時，然後在真空移除溶劑，並將殘留物調整至酸鹼值>7.0。將混合物用醋酸乙酯抽取《15毫升X 2》，有機層合併後，用鹽水清洗，經過硫酸鈉乾燥。將有機層過濾，在真空下將濾液濃縮，得到黃色固體的標題化合物《粗產物，432毫克》。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 409.1(M+H)+ 。
步驟4：
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-((2-chloropyridin-4-yl)(methyl)amino)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
DMF《8毫升》中有(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)-6-環丙基-2-(3-環丙基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-((2-chloropyridin-4-yl)(methyl)amino)-6-cyclopropyl-2- (3-cyclopropylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《410毫克，1.0毫莫耳》的一個溶液，在室溫，加入3-羥基丙酸鈉(sodium 3-hydroxypropanoate)《203.5毫克，1.5毫莫耳》、HATU《572.3毫克，1.5毫莫耳》和DIPEA《194毫克，1.5毫莫耳》。反應混合物在室溫攪拌3小時，然後在真空移除溶劑，並將殘留物經過矽凝膠管柱層析法《DCM：甲醇》純化，得到淡黃色固體的標題化合物《270毫克，56.3%》。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.03(d,J=5.8 Hz,1H)、7.56(s,1H)、6.45(s,1H)、6.35(d,J=3.5 Hz,1H)、4.70(d,J=11.2 Hz,0.5H)、4.51(d,J=13.0 Hz,1H)、4.39(d,J=13.4 Hz,1H)、4.10(d,J=9.2 Hz,0.5H)、3.93(d,J=4.5 Hz,2H)、3.86-3.65(m,1.5H),3.40(s,1H)、3.30(s,3H)、3.28-3.15(m,1.5H)、3.15-3.01(m,1H)、2.69-2.44(m,2H)、1.89-1.78(m,1H)、1.28(d,J=5.0 Hz,1H)、1.13(s,2H)、1.01(d,J=11.8 Hz,2H)、0.82-0.65(m,1H)、0.64-0.32(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 481.0(M+H)+ 。
步驟5：化合物731
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(甲基(2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(methyl(2-vinylpyridin-4-yl)amino)nicotinonitrile)
在異丙醇《10毫升》和水《3毫升》中有(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-((2-chloropyridin-4-yl)(methyl)amino)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl )piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《270毫克，0.563毫莫耳》的一個溶液，在室溫，於氮氣環境下，加入乙烯三氟硼酸鉀(vinyltrifluoroborate potassium salt)《113.1毫克，0.844毫莫耳》、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2 )《49.0毫克，0.06毫莫耳》和和DIPEA《145.3毫克，1.126毫莫耳》。反應混合物於氮氣環境下，加熱並迴流攪拌一整夜，然後在真空移除溶劑，並將殘留物經過矽凝膠管柱層析法《DCM：甲醇》純化，得到淡黃色固體的標題化合物《121毫克，45.5%》。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.25(d,J=5.9 Hz,1H)、7.58(s,1H)、6.71(dd,J=17.4,10.7 Hz,1H)、6.46(s,1H)、6.33(s,1H)、6.20(d,J=17.3 Hz,1H)、5.45(d,J=11.2 Hz,1H)、4.69(d,J=13.4 Hz,0.4H)、4.49(d,J=13.0 Hz,1H)、4.37(d,J=12.7 Hz,1H)、4.10(d,J=8.6 Hz,0.6H)、3.92(s,2H)、3.86-3.65(m,1.5H)、3.42(s,1H)、3.31(s,3H)、3.22(m,1.5H)、3.15-3.00(m,1H)、2.69-2.45(m,2H)、1.88(ddd,J=12.7,8.1,4.7 Hz,1H)、1.40-1.31(m,1H)、1.12(s,2H)、0.99(s,2H)、0.81-0.34(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 473.4(M+H)+ 。
化合物699：
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-((2-chloropyridin-4-yl)(methyl)amino)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
無水THF《15毫升》中有(R)-5-(2-氯吡啶-4-基氨基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(2-chloropyridin-4-ylamino)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《675毫克，1.487毫莫耳》的一個溶液，在室溫，加入碘代甲烷《0.5毫升》和氫化鈉《119毫克，2.974毫莫耳》。反應混合物在室溫攪拌3小時，然後在0℃用水淬熄。將混合物用醋酸乙酯抽取《15毫升X 2》，有機層合併後，用鹽水清洗，經過硫酸鈉乾燥。將有機層過濾，在真空下將濾液濃縮，並將殘留物經過矽凝膠管柱層析法《DCM：甲醇》純化，得到白色固體的標題化合物《350毫克，50.3%》。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.04(d,J=5.7 Hz,1H)、7.54(s,1H)、6.42(d,J=44.6 Hz,2H)、4.92(s,0.5H)、4.55(d,J=13.0 Hz,0.5H)、4.40-4.25(m,2H)、4.22(d,J=13.9 Hz,0.5H)、3.83(d,J=13.7 Hz,0.5H)、3.76(t,J=6.3 Hz,2H)、3.57(t,J=11.5 Hz,0.5H)、3.39(s,3H)、3.37-3.33(m,0.5H)、3.31(s,3H)、3.28-2.97(m,2H)、2.85-2.65(m,1H)、2.64-2.51(m,1H)、1.80(ddd,J=12.5,8.0,4.6 Hz,1H)、1.36(dd,J=41.2,6.2 Hz,3H)、1.12(s,2H)、1.07-0.93(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 469.2(M+H)+ 。
化合物690《通用程序6》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(甲基(2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(methyl(2-vinylpyridin-4-yl)amino)nicotinonitrile)
在異丙醇《30毫升》和水《3毫升》中有(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-((2-chloropyridin-4-yl)(methyl)amino)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《330毫克，0.71毫莫耳》的一個溶液，在室溫，於氮氣環境下，加入乙烯三氟硼酸鉀(vinyltrifluoroborate potassium salt)《142.1毫克，1.06毫莫耳》、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2 )《58.0毫克，0.071毫莫耳》和和DIPEA《182毫克，1.41毫莫耳》。反應混合物於氮氣環境下，加熱並迴流攪拌一整夜，然後在真空移除溶劑，並將殘留物經過矽凝膠管柱層析法《DCM：甲醇》純化，得到白色固體的標題化合物《89毫克，27.5%》。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.24(d,J=5.9 Hz,1H)、7.55(s,1H)、6.71(dd,J=17.4,10.8 Hz,1H)、6.46(s,1H)、6.33(s,1H)、6.20(d, J=17.3 Hz,1H)、5.46(d,J=11.0 Hz,1H)、4.91(s,0.5H)、4.54(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.34-4.16(m,2.5H)、3.89-3.68(m,2.5H)、3.56(t,J=11.5 Hz,0.5H)、3.39(s,3H)、3.31(s,3H)、3.29(s,1H)、3.10(m,1.5H)、2.80-2.52(m,2H)、1.88-1.83(m,1H)、1.41(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.30(d,J=6.6 Hz,1.5H)、1.10(m,2H)、0.97(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 461.2(M+H)+ 。
化合物660《通用程序6》：
(R)-4-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)皮考啉腈((R)-4-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methyl piperazin-1-yl)pyridin-3-ylamino)picolinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.32(d,J=5.8 Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.01(s,1H)、6.72(d,J=3.8 Hz,1H)、6.62(s,1H)、4.92(s,0.5H)、4.55(d,J=12.7 Hz,0.5H)、4.30(t,J=11.2 Hz,2H)、4.22(d,J=12.7 Hz,0.5H)、3.83(d,J=13.8 Hz,0.5H)、3.76(t,J=6.3 Hz,2H)、3.57(t,J=11.5 Hz,0.5H)、3.39(s,3H)、3.33(d,J=12.5 Hz,1H)、3.21-3.04(m,1.5H)、2.73(ddd,J=22.1,14.2,6.5 Hz,1H)、2.64-2.53(m,1H)、2.05-1.99(m,1H)、1.40(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.30(d,J=6.7 Hz,1.5H)、1.18-1.10(m,2H)、1.09-0.98(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 446.0(M+H)+ 。
化合物659《通用程序6》：
(R)-4,4'-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基 脲二基)二皮考啉腈((R)-4,4'-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylazanediyl)dipicolinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.62(d,J=5.5 Hz,2H)、7.53(s,1H)、7.28-7.20(m,4H)、4.95(s,0.5H)、4.58(d,J=10.0 Hz,0.5H)、4.37(dd,J=42.6,13.4 Hz,2.5H)、3.89(d,J=13.8 Hz,0.5H)、3.77(t,J=6.3 Hz,2H)、3.66-3.57(m,0.5H)、3.44(s,0.5H)、3.40(s,3H)、3.35-3.13(m,1.5H)、2.87-2.67(m,1H)、2.62(dd,J=13.7,7.4 Hz,1H)、1.68(d,J=4.3 Hz,1H)、1.44(d,J=6.6 Hz,1.5H)、1.34(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.11(dt,J=6.9,3.5 Hz,2H)、0.97-0.88(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 548.1(M+H)+ 。
化合物729《通用程序6》：
(R)-4-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)吡啶酰胺((R)-4-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methyl piperazin-1-yl)pyridin-3-ylamino)picolinamide)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.24(d,J=5.7 Hz,1H)、7.98(s,1H)、7.61(s,1H)、7.53(s,1H)、6.62(dd,J=5.6,2.3 Hz,1H)、6.03(s,1H)、5.65(s,1H)、4.92(s,0.5H)、4.55(d,J=13.9 Hz,0.5H)、4.27(t,J=11.1 Hz,2H)、4.19(d,J=13.0 Hz,0.5H)、3.82(d,J=13.0 Hz,0.5H)、3.76(t,J=6.2 Hz,2H)、3.57(t,J=11.5 Hz,0.5H)、3.40(s,3H)、3.34-3.23(m,1H)、3.15(t,J=12.1 Hz,1H)、3.10-3.00(m,0.5H)、2.84-2.65(m,1H)、2.60(m,1H)、2.07(ddd,J=12.6,8.0,4.6 Hz,1H)、1.41(d,J=6.2 Hz,1.5H)、1.31(d,J=6.7 Hz,1.5H)、1.13 (dt,J=7.4,3.6 Hz,2H)、1.00(td,J=6.6,3.4 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 464.1(M+H)+ 。
化合物742《通用程序6》：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(2-乙烯基吡啶-4-基氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-5-(2-vinylpyridin-4-ylamino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.24(d,J=5.7 Hz,1H)、6.70(dd,J=17.4,10.8 Hz,1H)、6.49(s,1H)、6.35(s,1H)、6.19(d,J=17.4 Hz,1H)、5.79(s,1H)、5.48(d,J=10.9 Hz,1H)、4.68(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.51-4.38(m,0.5H)、4.34(d,J=12.9 Hz,1H)、4.26(d,J=12.6 Hz,1H)、4.08(d,J=9.0 Hz,0.5H)、3.93(s,2H)、3.82-3.70(m,1H)、3.31(dd,J=19.9,7.5 Hz,0.5H)、3.24-3.12(m,1H)、3.11-2.97(m,1H)、2.56(m,2H)、2.39(s,3H)、2.11(ddd,J=12.6,8.0,4.7 Hz,1H)、1.35-1.25(m,1H)、1.10(s,2H)、0.97(dd,J=7.9,3.2 Hz,2H)、0.78-0.34(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 473.4(M+H)+ 。
化合物748《通用程序6》：
5-(2-氯吡啶-4-基氨基)-6-環丙基-2-((R)-3-環丙基-4-(2-((R)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-菸鹼腈(5-(2-chloropyridin-4-ylamino)-6-cyclopropyl-2-((R)-3-cyclopropyl-4-(2-((R)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
DMF《3毫升》中有(R)-5-(2-氯吡啶-4-基氨基)-6-環丙基-2-(3-環丙基哌 嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(2-chloropyridin-4-ylamino)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《300毫克，0.761毫莫耳》的一個溶液，在室溫，加入(R)-2-(氧雜環丁烷-2-基)醋酸((R)-2-(oxetan-2-yl)acetic acid)《115毫克，0.99毫莫耳》、HATU《436.0毫克，1.142毫莫耳》和DIPEA《196.4毫克，1.53毫莫耳》。反應混合物在室溫攪拌3小時，然後在真空移除溶劑，並將殘留物經過矽凝膠管柱層析法《DCM：甲醇》純化，得到淡黃色固體的標題化合物《182毫克，48.5%》。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.06(d,J=5.7 Hz,1H)、7.60(s,1H)、6.50(d,J=1.8 Hz,1H)、6.47(dd,J=5.7,2.0 Hz,1H)、5.80(s,1H)、5.27(dt,J=13.0,6.5 Hz,1H)、4.72(dd,J=14.0,8.0 Hz,1H)、4.65-4.43(m,2H)、4.37(d,J=13.2 Hz,1H)、4.09(d,J=7.2 Hz,0.5H)、3.95(d,J=15.5 Hz,0.5H)、3.80-3.67(m,1H)、3.28(ddd,J=9.8,9.1,5.3 Hz,1H)、3.16(d,J=11.2 Hz,0.5H)、3.13-3.03(m,1H)、2.98(dd,J=15.2,6.8 Hz,1H)、2.93-2.78(m,2H)、2.78-2.66(m,0.5H)、2.66-2.47(m,1H)、2.10-2.02(m,1H)、1.28(d,J=4.9 Hz,1H)、1.15(dt,J=7.3,3.5 Hz,2H)、1.04(dt,J=7.0,3.2 Hz,2H)、0.77-0.38(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 494.0(M+H)+ 。
化合物662：
(R)-N-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(2-乙烯基吡啶-4-基)乙醯胺((R)-N-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl) -3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-N-(2-vinylpyridin-4-yl)acetamide)
醋酸酐(acetic anhydride)《5毫升》中有(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基吡啶-4-基氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxy propanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinylpyridin-4-ylamino)nicotinonitrile)《200毫克，0.448毫莫耳》的一個溶液，在135℃加熱並攪拌一整夜，然後在真空移除溶劑，並將殘留物經過逆向矽凝膠管柱層析法(reverse phase silica gel column chromatography)《甲醇：水》純化，得到淡黃色固體的標題化合物《16毫克，7.3%》。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.52(d,J=5.5 Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.36(d,J=5.3 Hz,1H)、7.03(d,J=5.2 Hz,1H)、6.78(dd,J=17.4,10.8 Hz,1H)、6.23(d,J=17.3 Hz,1H)、5.52(d,J=10.9 Hz,1H)、4.92(s,1H)、4.55(d,J=11.4 Hz,1H)、4.40-4.23(m,3H)、3.84(d,J=12.8 Hz,1H)、3.76(t,J=6.3 Hz,2H)、3.57(t,J=11.0 Hz,1H)、3.39(s,3H)、3.35(s,1H)、3.17(dt,J=24.0,11.2 Hz,2H)、2.73(ddd,J=23.2,13.8,6.3 Hz,1H)、2.59(dd,J=13.3,7.2 Hz,1H)、2.20-2.06(m,3H)、2.01(dt,J=12.8,6.2 Hz,1H)、1.40(d,J=5.9 Hz,2H)、1.29(d,J=6.7 Hz,2H)、1.16(d,J=4.3 Hz,3H)、1.03(d,J=7.5 Hz,1H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 489.3(M+H)+ 。
化合物758《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(3-異丙基-4-(4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-isopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-((4-vinylpyridin-2-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.12(d,J=5.4 Hz,1H)、7.82(d,J=5.7 Hz,1H)、6.83(d,J=5.4 Hz,1H)、6.59(dd,J=17.6,10.8 Hz,1H)、6.40(s,2H)、5.90(d,J=17.5 Hz,1H)、5.47(d,J=10.9 Hz,1H)、4.71(d,J=12.5 Hz,0.5H)、4.45(dd,J=16.5,9.9 Hz,1.5H)、4.33-4.22(m,1H)、3.85(d,J=13.3 Hz,0.5H)、3.82-3.70(m,2H)、3.57(d,J=10.5 Hz,0.5H)、3.49-3.41(m,0.5H)、3.39(d,J=3.3 Hz,3H)、3.05(dddd,J=21.0,19.1,13.7,2.9 Hz,2H)、2.82-2.54(m,2H)、2.27(dd,J=16.7,6.8 Hz,0.5H)、2.18(ddd,J=12.8,8.2,4.8 Hz,1H)、1.35-1.27(m,1H)、1.18-0.97(m,7H)、0.91(d,J=6.8 Hz,1.5H)、0.86(d,J=6.8 Hz,1.5H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 475.6(M+H)+ 。
化合物764《通用程序7》：
6-環丙基-2-((R)-3-異丙基-4-(4-(2-((R)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-3-isopropyl-4-(2-((R)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-5-((4-vinylpyridin-2-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.10(d,J=5.3 Hz,1H)、 7.81(d,J=8.1 Hz,1H)、6.82(d,J=5.4 Hz,1H)、6.69(s,1H)、6.58(dd,J=17.6,10.8 Hz,1H)、6.39(s,1H)、5.89(d,J=17.5 Hz,1H)、5.46(d,J=10.9 Hz,1H)、5.32-5.24(m,1H)、4.83-4.61(m,1.5H)、4.56(dtd,J=7.7,5.8,1.8 Hz,1H)、4.48(d,J=13.5 Hz,0.5H)、4.46-4.39(m,1H)、4.27(d,J=11.9 Hz,1H)、3.88(d,J=13.4 Hz,0.5H)、3.56(d,J=10.0 Hz,0.5H)、3.45(dd,J=13.4,3.2 Hz,0.5H)、3.13-2.92(m,3H)、2.92-2.75(m,2H)、2.65-2.44(m,1H)、2.31-2.24(m,0.5H)、2.21-2.10(m,2H)、1.16-1.07(m,2H)、1.05(dd,J=6.5,3.0 Hz,3H)、1.04-0.98(m,2H)、0.92(d,J=6.8 Hz,1H)、0.86(d,J=6.8 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 487.6(M+H)+ 。
化合物763《通用程序7》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.08(d,J=5.6 Hz,1H)、7.81(s,1H)、6.87(d,J=5.6 Hz,1H)、6.59(dd,J=17.5,10.9 Hz,1H)、6.43(s,1H)、5.94(d,J=17.6 Hz,1H)、5.53(d,J=10.9 Hz,1H)、5.31-5.22(m,1H)、4.77-4.68(m,1H)、4.59-4.51(m,1H)、4.41(s,1H)、4.29-4.31(m,1H)、4.10-4.03(m,1 H)、3.96-3.89(m,0.5 H)、3.74-3.76(m,1H)、3.10-3.41(m,3H)、2.83-2.90(m,2.5H)、2.54-2.55(m,1H)、2.18-2.20(m,1H)、1.35-1.36(m,1H)、1.14-1.16(m,2H)、1.04-1.06(m,2H)、0.38-0.49(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 485.6(M+H)+ 。
化合物756《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2- 基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-((4-vinylpyridin-2-yl)amino)nicotinonitrile)
10毫升DMF中有(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-)基氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxy propanoyl)piperazin-1-yl)-5-((4-vinylpyridin-2-yl)amino)nicotinonitrile)《180毫克，0.46毫莫耳》的一個溶液，加入3-羥基丙酸鈉(sodium 3-hydroxypropanoate)《104毫克，0.92毫莫耳》、和三乙胺(triethylamine)《1毫升》、HATU《350毫克，0.92毫莫耳》。所生成的反應混合物在室溫攪拌一整夜，當薄層層析法顯示起始原料已經完全轉化成產物以後，將反應混合物濃縮並以製備高效能液相層析法《50%醋酸乙酯/石油醚》純化，得到100毫克的標題化合物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.11(d,1H)、7.86(s,1H)、7.65(s,1H)、6.82(dd,1H)、6.53-6.62(m,1H)、6.40(s,1H)、5.89(d.,1H)、5.45(s,1H)、4.75(m,0.5H)、4.37-4.32(dd,2H)、3.92(m,0.5H)、3.39-3.05(m,3H)、2.61-2.60(m,2H)、2.20-1.69(m,1H)、1.28-1.26(m,1H)、1.40-1.00(m,4H)、0.47-0.45(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 445.9(M+H)+ 。
化合物656：
(R)-4-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺((R)-4-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl) -3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-N-methoxy-N-methylbenzamide)
DCM《10毫升》中有(R)-4-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯甲酸((R)-4-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)benzoic acid)《450毫克，1毫莫耳》和N,O-二甲基羥基氯化銨(N,O-dimethylhydroxylammonium chloride)《146毫克，1.5毫莫耳》的一個溶液，加入HATU《570毫克，1.5毫莫耳》和DIPEA《516毫克，4毫莫耳》。所生成的混合物在室溫攪拌2小時，將有機相用1N鹽酸《10毫升X3》、飽和碳酸氫鈉《10毫升X3》和鹽水清洗，經過硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，得到390毫克的白色固體的標題化合物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.71-7.85(m,J=8.3 Hz,2H)、7.64(s,1H)、7.39-7.50(m,J=8.3 Hz,2H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=12.3 Hz,0.5H)、4.13-4.39(m,2.5H)、3.78-3.87(m,0.5H)、3.76(br.s.,2H)、3.63(s,3H)、3.58(d,J=10.3 Hz,0.5H)、3.35-3.46(m,6H)、3.23-3.34(m,1H)、3.13(br.s.,1H)、3.06(d,J=12.5 Hz,0.5H)、2.73(br.s.,1H)、2.61(br.s.,1H)、2.00-2.12(m,1H)、1.35-1.47(m,1.5H)、1.24-1.35(m,1.5H)、1.12-1.24(m,2H)、0.87-1.02(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 492.6(M+H)+ 。
化合物714《通用程序7》：
(R)-5-(兩個(4-乙炔基吡啶-2-基)氨基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(bis(4-ethynylpyridin-2-yl)amino)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.29(d,J=5.1 Hz,2H)、7.59(s,1H)、7.12(br.s.,2H)、7.03(dd,J=5.1,1.1 Hz,2H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=13.2 Hz,0.5H)、4.14-4.36(m,2.5H)、3.76(t,J=6.2 Hz,2.5H)、3.49-3.66(m,0.5H)、3.39(s,3H)、3.20-3.35(m,3H)、3.14(d,J=11.3 Hz,1H)、3.06(d,J=11.3 Hz,0.5H)、2.65-2.84(m,1H)、2.52-2.65(m,1H)、1.86-1.99(m,1H)、1.22-1.38(m,3H)、0.95-1.08(m,2H)、0.68-0.82(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 546.6(M+H)+ 。
化合物713《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-5-(4-乙炔基吡啶-2-基氨基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(4-ethynylpyridin-2-ylamino)-2-(4-(3-methoxy propanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.12(d,J=5.4 Hz,1H)、7.78(s,1H)、6.82(dd,J=5.4,1.1 Hz,1H)、6.61(br.s.,1H)、6.52(s,1H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=13.4 Hz,0.5H)、4.07-4.32(m,2.5H)、3.68-3.87(m,2.5H)、3.49-3.65(m,0.5H)、3.39(s,3H)、3.18-3.33(m,2H)、2.92-3.17(m,1.5H)、2.64-2.83(m,1H)、2.53-2.64(m,1H)、2.08-2.22(m,1H)、1.41(d,J=6.2 Hz,1.5H)、1.31(d,J=6.4 Hz,1.5H)、1.07-1.18(m,2H)、0.96-1.07(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 445.5(M+H)+ 。
化合物750《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(2-甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基)-5-(4-乙炔基吡啶-2-基氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(2-methoxyacetyl)piperazin-1-yl)-5-(4-ethynylpyridin-2-ylamino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.00(d,J=5.9 Hz,1H)、7.71(s,1H)、6.88(dd,J=5.9,1.2 Hz,1H)、6.64(s,1H)、4.51(d,J=13.2 Hz,1H)、4.37(d,J=12.9 Hz,1H)、4.17(br.s.,2H)、4.01(br.s.,0.5H)、3.89(br.s.,0.5H)、3.71(br.s.,0.5H)、3.40-3.52(m,4.5H)、3.22(d,J=9.7 Hz,1H)、3.02-3.16(m,1H)、2.09-2.20(m,1H)、1.03-1.22(m,4H)、0.67(br.s.,2H)、0.47(br.s.,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 457.5(M+H)+ 。
化合物647《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-((4-vinylpyridin-2-yl)amino)nicotinonitrile)
1,4-二噁烷《15毫升》中有(R)-5-氨基-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-amino-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methyl piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《140毫克，0.41毫莫耳》和2-氯-4-乙烯基吡啶 (2-chloro-4-vinylpyridine)《57毫克，0.41毫莫耳》的一個溶液，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 )《56毫克，0.061毫莫耳》和氧雜蒽膦(Xantphos)《59毫克，0.1毫莫耳》和碳酸銫(Cs2 CO3 )《267毫克，0.82毫莫耳》，然後將混合物在氮氣環境下加熱至110℃持續16小時。當薄層層析法顯示起始原料已經完全轉化成產物以後，將反應混合物濃縮並以管柱層析法《DCM：甲醇=20：1》純化，得到25毫克的標題化合物-化合物647 、和20毫克的化合物-化合物646 。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.94-7.93(d,1H)、7.68(s,1H)、6.84-6.82(d,1H)、6.58-6.51(q,1H)、6.38(s,1H)、5.95-5.90(d,1H)、5.55-5.52(d,1H)、4.87(s,0.5H)、4.54-4.51(d,0.5H)；4.48-4.13(m,3H)3.79-3.70(m,2H)3.44-3.35(m,1H)3.25(s,3H)、3.11-2.98(m,3H)、2.77-2.56(m,2H)、2.17-2.12(m,1H)、1.38-1.13(m,3H)、1.09-1.00(m,2H)、0.99-0.98(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 447(M+H)+ 。
化合物646《通用程序7》：
(R)-5-(兩個(4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(bis(4-vinylpyridin-2-yl)amino)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxy propanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.15-8.14(d,1H)、7.58(s,1H)、7.26-7.23(d,1H)、6.97-6.94(dd,1H)、6.79-6.72(q,1H)、6.03-5.98(dd,1H)、5.58(s,1H)、5.36-5.33(dd,1H)、4.88(s,0.5H)、4.54-4.51(d,0.5H)；4.20-4.09(dd, 2H)3.93(s,2H)3.75-3.52(m,2H)3.25-2.98(m,3H)、2.71-2.50(m,2H)、2.18-2.10(m,1H)、1.41-1.26(m,3H)、1.43-1.30(m,2H)、1.13-1.11(m,2H)、1.03-1.09(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 433(M+H)+ 。
化合物706《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-((4-vinylpyridin-2-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.13(d,1H)、7.85(s,1H)、6.83(dd,1.2 Hz,1H)、6.58(dd,10.7 Hz,1H)、6.41(s,1H)、6.33(br.s.,1H)、5.90(d,1H)、5.46(d,0.5H)、4.36(d,1H)、4.26(d,Hz,1H)、4.00-4.15(m,0.5H)、3.87(d,0.5H)、3.74(t,3H)、3.39(s,3H)、3.74-3.04(m,3H)、2.48-2.77(m,2H)、2.14-2.25(m,1H)、1.39(br.s.,1H)、1.14(t,2H)、0.98-1.06(m,2H)、0.62-0.46(d,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 473(M+H)+ 。
化合物754《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基吡啶-4-基氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-isopropylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinylpyridin-4-ylamino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.08-8.20(m,1H)、7.92(d,J=5.3 Hz,1H)、6.67-6.84(m,2H)、6.64(br.s.,1H)、6.25(d,J=16.7 Hz,1H)、5.63(br.s.,1H)、4.56(t,J=5.3 Hz,1.5H)、4.08-4.52(m,4.5H)、3.94(d,J=13.5 Hz,1H)、3.59-3.72(m,3.5H)、3.07-3.20(m,2H)、1.91-2.11(m,3H)、0.91-1.06(m,8H)、0.74(d,J=6.7 Hz,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 461.6(M+H)+ 。
化合物707《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-((4-vinylpyridin-2-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.11(d,1H)、7.84(s,1H)、7.28(s,1H)、6.74-6.92(m,1H)、6.67(br.s.,1H)、6.58(dd,10.8 Hz,1H)、6.41(s,1H)、5.90(d,1H)、5.47(d,1H)、4.89(br.s.,0.5H)、4.53(d,0.5H)、4.07-4.36(m,2H)、3.93(br.s.,2H)、3.72-3.65(m,1H)、2.98-3.27(m,2.5H)、2.44-2.74(m,2.5H)、2.14-2.44(m,1H)、1.83-2.11(m,1.5H)、1.21-1.50(m,1.5H)、0.96-1.20(m,2H)、0.90(t,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 433(M+H)+ 。
化合物725《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cycloproyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl) piperazin-1-yl)-4-methyl-5-((4-vinylpyridin-2-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.07(d,J=5.3 Hz,1H)、6.88(br.s.,1H)、6.79(dd,J=5.3,1.2 Hz,1H)、6.41-6.57(m,1H)、6.10(s,1H)、5.86(d,J=17.6 Hz,1H)、5.43(d,J=10.9 Hz,1H)、4.71-4.62(m,2-0.5H)、4.16-4.34(m,2H)、4.07(d,J=8.8 Hz,0.5H)、3.92(br.s.,3H)、3.77(br.s.,1H)、3.21-3.12(d,2H)、2.54-2.68(m,2H)、2.41(s,3H)、2.14-2.31(m,1H)、1.03-1.13(m,2H)、0.89-1.01(m,2H)、0.32-0.57(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 473(M+H)+ 。
化合物682《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-((2-methoxypyridin-4-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.33(s,1H)、7.82(s,1H)、7.57(s,1H)、6.41-6.41(d,1H)、6.06(s,1H)、5.05(m,0.5H)、4.51-4.58(m,0.5H)、4.14(s,3H)、4.12(m,0.5H),3.85(m,2H)、3.54-3.52(m,0.5H)；3.28(s,3H)3.12-3.03(m,2H)、2.72-2.70(m,2H)、2.57-2.55(m,1H)、1.38-1.36(m,1.5H)、1.32(m,1.5H)、1.26-1.25(m,2H)、1.09-1.05(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 451(M+H)+ 。
化合物683《通用程序7》：
(R)-甲基4-((5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶 -3-基)氨基)皮考啉酸酯((R)-methyl 4-((5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)picolinate)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.35(s,1H)、7.60(s,1H)、7.44(s,1H)、6.82(s,1H)、5.32-5.31(m,0.5H)、4.28-4.26(m,0.5H)、4.25-4.22(m,3H)、3.96(s,3H)、4.12(m,3H),3.37(s,3H)、3.03-3.28(m,2H)、2.61-2.58(m,2H)2.05-2.03(m,1H)、1.40-1.38(m,1.5H)、1.33-1.29(m,1.5H)、1.27-1.25(m,2H)、1.11-0.99(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 479(M+H)+ 。
化合物736《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-((4-vinylpyrimidin-2-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.36(d,1H)、8.30(s,1H)、7.02-7.13(m,1H)、6.75(d,1H)、6.63(dd,10.6 Hz,1H)、6.40(d,1H)、5.67(d,1H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.54(d,0.5H)、4.23(br.s.,0.5H)、4.00-4.17(m,2H)、3.66-3.82(m,2H)、3.37-3.42(m,4H)、2.93-3.23(m,2H)、2.53-2.79(m,2H)、2.08-2.20(m,1H)、1.38-1.45(m,1.5H)、1.31(d,1.5H)、1.09-1.17(m,2H)、1.03(dd,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 448(M+H)+ 。
化合物705《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1,8-萘啶-4-基氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinyl-1,8-naphthyridin-4-ylamino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.99(br.s.,1H)、8.55(d,J=7.8 Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.39(dd,J=8.3,4.3 Hz,1H)、6.82(dd,J=17.1,10.8 Hz,1H)、6.38(br.s.,1H)、6.30(d,J=17.6 Hz,1H)、5.59(d,J=10.8 Hz,1H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.26(d,J=11.3 Hz,2H)、4.16(d,J=13.3 Hz,1H)、3.70-3.89(m,3H)、3.50-3.09(m,7H)、3.04(d,J=12.3 Hz,1H)、2.52-2.82(m,2.5H)、1.98-2.13(m,1.5H)、1.28-1.44(m,5H)、0.93-1.02(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 498.1(M+H)+ 。
化合物702：
(R)-N-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-4-基)丙烯醯胺((R)-N-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-N-(pyridin-4-yl)acryl amide)
步驟1：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(吡啶-4-基氨基)菸鹼腈(R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(pyridin-4-ylamino)nicotinonitrile)
1,4-二噁烷《5毫升》中有(R)-5-溴-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-bromo-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methyl piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《406毫克，1毫莫耳》和吡啶-4-氨(pyridin-4-amine)《94毫克，1毫莫耳》的一個溶液，在室溫、於氮氣環境下，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 )《136毫克，0.15毫莫耳》和氧雜蒽膦(Xantphos)《72毫克，0.15毫莫耳》和碳酸銫(Cs2 CO3 )《752毫克，2毫莫耳》，然後所生成的混合物在氮氣環境下於微波爐中加熱至120℃並攪拌1.5小時。真空下移除溶劑，並以管柱層析法《甲醇/DCM=1/15》純化殘留物，得到168毫克的黃色固體的標題化合物。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 471.4(M+H)+ 。
步驟2：
化合物702：
(R)-N-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-4-基)丙烯醯胺((R)-N-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-N-(pyridin-4-yl)acryl amide)
DCM《5毫升》中有(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(吡啶-4-基氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(pyridin-4-ylamino)nicotinonitrile)《41毫克，0.1毫莫耳》和N,N-二異丙基乙基氨(N,N-Diisopropylethylamine)《26毫克，0.2毫莫耳》的一個溶液，在室溫加入丙烯醯氯(Acryloyl chloride)《10毫克，0.1毫莫耳》。所生成的混合物在室溫攪拌3小時，液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)顯示反應已完全以後，將混合物倒進水中，用二氯甲烷萃取，有機層合併起來，用無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，經管柱層析法《甲醇/DCM=1/15》得到12.6毫克的無色油狀物的標題化合物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.60(d,J=4.8 Hz,2H)、7.53(s,1H)、7.28(s,2H)、6.58(d,J=16.7 Hz,1H)、6.16(d,J=5.1 Hz,1H)、5.82(d,J=10.5 Hz,1H)、4.92(m,0.5H)、4.56(m,0.5H),4.20-4.42(m,2H)、3.69-3.91(m,2H)、3.58(m,1H)、3.37-3.41(m,3H)、3.36(br.s.,1H)、3.14(br.s.,2H)、2.59(d,J=5.9 Hz,2H)、1.82-1.94(m,1H)、1.37-1.44(m,2H)、1.20-1.36(m,5H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 475.5(M+H)+ 。
化合物712：
(R)-N-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(喹啉-4-基)丙烯醯胺((R)-N-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-N-(quinolin-4-yl)acryl amide)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.96(d,J=4.5 Hz,1H)、8.26(d,J=8.5 Hz,1H)、7.93-8.03(m,1H)、7.84(t,J=7.5 Hz,1H)、7.70(d,J=7.3 Hz,1H)、7.44(br.s.,1H)、7.30(br.s.,1H)、6.61(d,J=16.8 Hz,1H)、6.16(d,J =5.10 Hz,1 H)、5.82(d,J =10.48 Hz,1H)、4.88(m,J =10.48 Hz,0.5 H),4.52(m,J =6.48 Hz,0.5 H),4.27(t,J=12.9 Hz,2H)、3.74(t,J=6.1 Hz,2H)、3.52(m,J=9.1 Hz,1H)、3.37(s,3H)、3.29(d,J=10.8 Hz,1H)、3.12(br.s.,2H)、2.72(t,J=9.8 Hz,1H),2.58(t,J=5.8 Hz,1H)、2.23(t,J=7.7 Hz,1H)、1.31-1.40(m,2H)、1.21-1.31(m,3H)、1.14(br.s.,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 525.5(M+H)+ 。
化合物732《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-7-基氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinolin-7-ylamino)nicotinonitrile)
1,4-二噁烷《1毫升》中有(R)-5-氨基-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3- 甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-amino-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methyl piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《34毫克，0.1毫莫耳》和7-溴-2-乙烯基喹啉(7-bromo-2-vinylquinoline)《23毫克，0.1毫莫耳》的一個溶液，在室溫、於氮氣環境下，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 )《13.6毫克，0.015毫莫耳》和X-phos《72毫克，0.15毫莫耳》和碳酸銫(Cs2 CO3 )《75.2毫克，0.2毫莫耳》，然後所生成的混合物在氮氣環境下於微波爐中加熱至120℃並攪拌1.5小時。真空下移除溶劑，並以管柱層析法《甲醇/DCM=1/15》純化殘留物，得到17.2毫克的無色油狀物的標題化合物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.08(d,J=8.2 Hz,1H)、7.68(d,J=8.8 Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.44(d,J=8.5 Hz,1H)、7.31(br.s.,1H)、7.03-7.18(m,2H)、6.32(d,J=17.6 Hz,1H)、6.18(br.s.,1H)、5.74(d,J=10.9 Hz,1H)、4.92(m,0.5H)、4.54(m,0.5H)、4.09-4.33(m,2H)、3.71-3.86(m,2H)、3.57(br.s.,1H)、3.40(s,3H)、3.25(t,J=11.4 Hz,1H)、3.13(br.s.,2H)、2.75(br.s.,1H)、2.53-2.64(m,1H)、2.14-2.27(m,1H)、1.40-1.47(m,1H)、1.24-1.35(m,2H)、1.12(t,J=3.7 Hz,2H)、0.97(dd,J=7.9,3.5 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 497.4(M+H)+ 。
化合物665：
(R)-甲基-4-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯甲酸酯((R)-methyl-4-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methyl piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)benzoate)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.12(d,J=7.5 Hz,2H)、7.63(br.s.,1H)、7.48(d,J=7.5 Hz,2H)、4.47-4.61(d,J=12.5Hz,0.5H),4.19-4.37(m,2.5H)、3.96(br.s.,3H)、3.75(br.s.,2H)、3.47-3.61(m,1H)、3.38(br.s.,3H)、3.28(br.s.,1H)、3.01-3.18(m,1H)、2.65-2.79(m,1H)、2.60(br.s.,1H)、1.96-2.10(m,1H)、1.72-1.91(m,1H)、1.38(br.s.,1H)、1.28(br.s.,2H)、1.18(br.s.,2H)、0.97(br.s.,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 463.2(M+H)+ 。
化合物704《通用程序8》：
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)氧代)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-((2-chloropyridin-4-yl)oxy)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.29(d,J=5.7 Hz,1H)、7.47(s,1H)、6.83-6.77(m,2H)、4.90-4.91(m,1H)、4.53-4.55(m,1H)、4.20(t,J=12.8 Hz,3H)、3.92(s,2H)、3.79-3.70(m,1H)、3.55(d,J=10.9 Hz,1H)、3.31-3.20(m,1H)、3.14-2.99(m,1H)、2.55(s,2H)、2.01(t,J=4.6 Hz,1H)、1.87(d,J=3.4 Hz,1H)、1.43(d,J=6.4 Hz,1H)、1.32(d,J=6.4 Hz,2H)、1.12(dd,J=7.9,3.1 Hz,2H)、1.03(dt,J=7.9,3.1 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 442.1(M+H)+ 。
化合物695《通用程序8》：
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)氧代)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-((2-chloropyridin-4-yl)oxy)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.29(d,J=5.6 Hz,1H)、7.46(s,1H)、6.83-6.76(m,2H)、4.69-4.72(m,0.5H)、4.40(d,J=12.6 Hz,1H)、4.28(d,J=12.7 Hz,1H)、4.13(dd,J=14.3,7.2 Hz,1H)、3.88(d,J=12.0 Hz,1H)、3.78-3.64(m,3H)、3.38(s,3H)、3.18(d,J=13.1 Hz,1H)、3.04(d,J=26.4 Hz,1H)、2.74-2.57(m,2H)、2.48-2.50(m,0.5H)、1.98-2.04(m,1H)、1.35(t,J=10.7 Hz,1H)、1.13(dd,J=7.4,3.1 Hz,2H)、1.02(dt,J=7.9,3.1 Hz,2H)、0.59(d,J=30.2 Hz,2H)、0.45-0.48(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 482.1(M+H)+ 。
化合物694《通用程序8》：
(R)-5-(2-氯吡啶-4-氧基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(2-chloropyridin-4-yloxy)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxy propanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
(R)-5-(2-氯吡啶-4-氧基)-6-環丙基-2-(3-環丙基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(2-chloropyridin-4-yloxy)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)《3，通用程序8流程圖 》《0.35公克，0.88莫耳》、3-羥基丙酸鈉(sodium 3-hydroxypropanoate)《0.10公克，0.88莫耳》、HATU《0.5公克，1.32毫莫耳》和DIEA《0.23公克，1.76毫莫耳》的一個混合物，在8毫升DMF中攪拌4小時。然後加入6毫升水將混合物淬熄，並用醋酸乙酯《15 毫升X3》萃取，合併有機層，濃縮得到一個黃色油狀物，再經過矽凝膠管柱層析法《DCM：甲醇=20：1》純化，得到0.10公克的黃色固體的產物《52%產率》。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.30(d,J=5.6 Hz,1H)、7.48-7.49(m,0.5H)、6.81(dt,J=5.6,2.0 Hz,2H)、4.70(s,1H)、4.41(d,J=13.0 Hz,1H)、4.29(d,J=13.0 Hz,1H)、4.12(dd,J=18.6,7.4 Hz,1H)、3.93(s,2H)、3.84-3.67(m,1H)、3.18(d,J=12.8 Hz,1H)、3.13-2.99(m,1H)、2.61(s,2H)、2.32-2.22(m,0.5H)、2.02(t,J=4.6 Hz,1H)、1.35(s,1H)、1.29(d,J=9.4 Hz,3H)、1.14(dd,J=7.4,3.0 Hz,2H)、1.04(dt,J=7.9,3.1 Hz,2H)、0.66-0.67(m,2H)、0.46-0.51(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 468.1(M+H)+ 。
化合物692《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基吡啶-4-氧基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinylpyridin-4-yloxy)nicotinonitrile)
(R)-5-(2-氯吡啶-4-氧基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(2-chloropyridin-4-yloxy)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxy propanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)《4 》《0.35公克，0.75毫莫耳》、乙烯三氟硼酸鉀(potassium trifluoro(vinyl)borate)《0.15公克，1.1毫莫耳》、[1,1'- 雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl2 (dppf))《80毫克，0.075毫莫耳》和DIEA《0.24毫升，1.5毫莫耳》的一個混合物，在異丙醇中加熱、於85℃氮氣環境下迴流5小時。然後將混合物在減壓下濃縮得到一個黃色固體，再經過矽凝膠管柱層析法《石油醚/醋酸乙酯/甲醇=150/120/8》進一步純化，得到0.19公克的白色固體的產物《55%產率》。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.47(d,J=5.6 Hz,1H)、7.48-7.49(m,0.5 H)、6.86(d,J=2.3 Hz,1H)、6.77(dd,J=17.4,10.8 Hz,1H)、6.66(dd,J=5.6,2.4 Hz,1H)、6.22(dd,J=17.4,0.9 Hz,1H)、5.53(dd,J=10.8,0.8 Hz,1H)、4.68(d,J=11.7 Hz,1H)、4.38(d,J=12.9 Hz,1H)、4.30-4.22(m,1H)、4.15-4.04(m,1H)、3.92(s,2H)、3.75(d,J=20.7 Hz,1H)、3.47(d,J=21.7 Hz,1H)、3.25-3.12(m,1H)、3.09-2.95(m,1H)、2.60(s,2H)、2.32-2.22(m,0.5 H)、2.11-2.05(m,1H)、1.37(d,J=20.5 Hz,1H)、1.27(d,J=2.0 Hz,1H)、1.16-1.10(m,2H)、1.01(ddd,J=10.1,6.7,3.3 Hz,2H)、0.65(t,J=33.7 Hz,2H)、0.45-0.48(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 460.1(M+H)+ 。
化合物693《通用程序8》：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基吡啶-4-氧基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinylpyridin-4-yloxy)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.46(d,J=5.6 Hz,1H)、 7.46(s,1H)、6.86(d,J=2.3 Hz,1H)、6.77(dd,J=17.4,10.8 Hz,1H)、6.66(dd,J=5.6,2.4 Hz,1H)、6.22(d,J=17.4 Hz,1H)、5.53(d,J=10.9 Hz,1H)、4.54-4.71(m,0.5 H)、4.37(d,J=12.4 Hz,1H)、4.26(d,J=12.6 Hz,1H)、4.11(s,1H)、3.88(d,J=11.9 Hz,1H)、3.80-3.68(m,3H)、3.38(s,3H)、3.20(t,J=23.2 Hz,1H)、3.05(s,1H)、2.68(dd,J=15.1,12.2 Hz,2H)、2.47-2.53(m,0.5H)、2.06(dd,J=8.6,3.9 Hz,1H)、1.38-1.28(m,1H)、1.13(dd,J=7.4,3.1 Hz,2H)、1.01(dt,J=7.9,3.2 Hz,2H)、0.73-0.51(m,2H)、0.43-0.46(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 476.1(M+H)+ 。
化合物668《通用程序8》：
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)氧代)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-((2-chloropyridin-4-yl)oxy)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.33(s,1H)、7.47(s,1H)、6.85(s,2H)、4.93-5.05(m,0.5H)、4.56-4.58(m,0.5 H)、4.33-4.09(m,3H)、3.88-3.68(m,3H)、3.57(s,1H)、3.40(s,3H)、3.30(s,1H)、3.10(dd,J=36.0,11.2 Hz,1H)、2.82-2.48(m,1H)、1.42(d,J=6.5 Hz,2H)、1.36-1.29(m,2H)、1.14(s,2H)、1.03-1.05(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 456.0(M+H)+ 。
化合物666《通用程序8》：
(R)-5-((6-氯嘧啶-4-基)氧代)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-((6-chloropyrimidin-4-yl)oxy)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.33(s,1H)、7.47(s,1H)、6.85(s,2H)、4.92-4.96(m,0.5H)、4.55-4.58(m,0.5 H)、4.33-4.09(m,3H)、3.88-3.68(m,2H)、3.57(s,1H)、3.40(s,3H)、3.30(s,1H)、3.10(dd,J=36.0,11.2 Hz,1H)、2.82-2.48(m,1H)、1.42(d,J=6.5 Hz,2H)、1.36-1.29(m,2H)、1.14(s,2H)、1.03(d,J=4.1 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 449.0(M+H)+ 。
化合物734《通用程序8》：
(R)-5-((4-氯吡啶-2-基)氧代)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-((4-chloropyridin-2-yl)oxy)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.07(d,J=6.0 Hz,1H)、7.54(s,1H)、7.09-7.05(m,2H)、4.60-4.68(m,1H)、4.31-4.35(m,1H)、4.21(d,J=13.0 Hz,1H)、4.07(d,J=9.8 Hz,1H)、3.92(s,2H)、3.74(d,J=11.5 Hz,1H)、3.48(d,J=24.4 Hz,1H)、3.21-3.07(m,1H)、3.03(d,J=10.9 Hz,1H)、2.58(d,J=17.5 Hz,2H)、2.15-2.00(m,1H)、1.44(s,1H)、1.13(dd,J=7.3,3.6 Hz,2H)、0.98(dt,J=6.8,2.7 Hz,2H)、0.65(s,2H)、0.45-0.48(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 469.2(M+H)+ 。
化合物733《通用程序8》：
(R)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氧代)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-((4-vinylpyridin-2-yl)oxy)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxy propanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.10(d,J=5.3 Hz,1H)、7.53(s,1H)、7.07(dd,J=5.3,1.1 Hz,1H)、6.97(s,1H)、6.70(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.01(d,J=17.6 Hz,1H)、5.56(d,J=10.9 Hz,1H)、4.69-4.71(m,0.5 H)、4.28(d,J=12.4 Hz,1H)、4.18(d,J=12.5 Hz,1H)、4.09(d,J=8.0 Hz,1H)、3.80-3.90(m,0.5 H)、3.72(dd,J=13.7,7.8 Hz,3H)、3.39(d,J=5.9 Hz,3H)、3.27(s,1H)、3.09(d,J=12.5 Hz,1H)、2.97(s,1H)、2.73-2.59(m,2H)、2.18-2.10(m,1H)、1.12(d,J=4.0 Hz,2H)、0.96(ddd,J=9.2,8.5,5.1 Hz,3H)、0.89(dd,J=13.9,6.8 Hz,2H)、0.62(s,2H)、0.45-0.47(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 474.2(M+H)+ 。
化合物832《通用程序8》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氧代)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-((2-vinylpyridin-4-yl)oxy)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.47(d,J=5.6 Hz,1H)、7.44(d,J=3.5 Hz,1H)、6.88(s,1H)、6.84-6.74(m,1H)、6.69(d,J=3.5 Hz,1H)、6.28(d,J=17.4 Hz,1H)、5.58(d,J=10.7 Hz,1H)、4.89-4.91(m,0.5 H)、4.50-4.54(m,0.5H)、4.23-4.06(m,2H)、3.82-3.68(m,2H)、3.50-3.53(m,0.5 H)、3.37(s,3H)、3.26(d,J=12.7 Hz,1H)、3.05-3.10(m,1.5 H)、2.78-2.52(m,2H)、2.05-1.93(m,1H)、1.39(d,J=6.0 Hz,1H)、1.32-1.25(m,3H)、1.14-1.08(m,2H)、0.99(dt,J=11.5,3.3 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 448.0(M+H)+ 。
化合物703《通用程序8》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)甲氧基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-((2-vinylpyridin-4-yl)methoxy)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.61(d,J=5.0 Hz,1H)、7.39(s,1H)、7.21-7.26(m,1H)、7.18(s,1H)、6.85(dd,J=17.4,10.9 Hz,1H)、6.26(dd,J=17.4,1.1 Hz,1H)、5.47-5.61(m,1H)、5.06(s,2H)、4.88(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.21(d,J=6.8 Hz,0.5H)、3.85-4.05(m,2H)、3.67-3.81(m,2.5H)、3.54(d,J=6.8 Hz,0.5H)、3.37(s,3H)、3.04-3.18(m,1.5H)、 2.84-3.04(m,1H)、2.63-2.80(m,1H)、2.44-2.63(m,2H)、1.22-1.36(m,3H)、1.03-1.17(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 461.6(M+H)+ 。
化合物789：
5-(1-丙烯醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-6-環丙基-2-((R)-3-環丙基-4-(2-((R)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈(5-(1-acryloyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-6-cyclopropyl-2-((R)-3-cyclopropyl-4-(2-((R)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：6.67(dd,J=16.7,10.6 Hz,1H)、6.35(dd,J=16.7,7.0 Hz,1H)、5.64-5.85(m,2H)、5.26(m,6.6 Hz,1H)、4.66-4.79(m,1H)、4.56(br.s.,1H)、4.23-4.39(m,2H)、4.18(d,J=12.6 Hz,1H)、3.95-4.11(m,2H)、3.90(d,J=17.9 Hz,1H)、3.63-3.83(m,2H)、3.27(br.s.,1H)、3.08(br.s.,1H)、2.96(d,J=10.3 Hz,2H)、2.79-2.92(m,2H)、2.53(d,J=7.9 Hz,1H)、2.31-2.48(m,5H)、2.04(dd,J=13.4,6.0 Hz,1H)、1.44(d,J=8.2 Hz,1H)、1.15(br.s.,1H)、0.85-1.07(m,3H)、0.60(br.s.,1H)、0.52(br.s.,1H)、0.44(br.s.,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 516.6(M+H)+ 。
化合物778：
6-環丙基-2-((R)-3-環丙基-4-(2-((R)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-5-(1- 甲基-6-乙烯基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-4-基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-3-cyclopropyl-4-(2-((R)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-5-(1-methyl-6-vinyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.86-7.94(s,1H)、7.71-7.81(s,1H)、7.22(s,1H)、6.99(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.28-6.48(m,1H)、5.66(dd,J=10.9,0.9 Hz,1H)、5.28(t,J=6.7 Hz,1H)、4.68-4.78(m,1H)、4.54-4.68(m,2H)、4.48(d,J=14.1 Hz,1H)、4.21(s,3H)、3.75-4.17(m,2H)、2.77-3.35(m,6H)、2.45-2.65(m,1H)、1.85-2.01(m,2H)、1.18-1.25(m,2H)、0.95-1.05(m,2H)、0.61-0.81(m,1H)、0.57(br.s.,1H)、0.48(br.s.,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 524.2(M+H)+ 。
化合物777：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氧化)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-5-((2-vinylpyridin-4-yl)oxy)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：8.48(d,J=5.7 Hz,1H)、6.93-6.75(m,2H)、6.65(d,J=3.7 Hz,1H)、6.30(d,J=17.4 Hz,1H)、5.60(d,J=10.7 Hz,1H)、4.60-4.71(m,0.5 H)、4.27-4.28(m,1H)、4.23-4.14(m,1H)、4.10-4.15(m,0.5 H)、3.92-3.93(m,2H)、3.78-3.79(m,1H)、3.44-3.45(m,1H)、3.26-3.10(m,1H)、3.04-3.05(m,1H)、2.61-2.62(m,2H)、2.31(s,3H)、2.01-1.94(m,1H)、1.44-1.45(m,1H)、1.13-1.07(m,2H)、1.01-0.94(m,2H)、0.91-0.86(m,1H)、0.65-0.66(m, 1H)、0.46-0.52(m,2H)。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值474.0，結果值474.6。
化合物833：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-((5-乙烯基吡啶-3-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-((5-vinylpyridazin-3-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：8.76(s,1H)、7.76(s,1H)、6.58(dd,J=17.6,11.0 Hz,2H)、6.05(d,J=17.6 Hz,1H)、5.66(d,J=11.0 Hz,1H)、4.65-4.70(m,0.5 H)、4.43-4.46(m,1H)、4.33(d,J=12.4 Hz,1H)、4.16-4.07(m,1H)、3.87-3.88(m,0.5H)、3.71-3.74(m,3H)、3.39(s,3H)、3.20(s,1H)、3.07-3.09(m,1H)、2.65-2.66(m,2H)、2.55-2.47(m,1H)、2.18(d,J=10.1 Hz,1H)、1.30-1.25(m,1H)、1.15(s,2H)、1.07-0.98(m,2H)、0.50-0.60(m,2H)、0.45-0.47(m,2H)。質譜分析《電噴射法》(MS(ES))M+H預期值474.0，結果值474.6。
化合物792：
(R)-5-(4-氰基吡啶-2-基氨基)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(4-cyanopyridin-2-ylamino)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《400MHz，氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.31(d,J =5.0 Hz,1 H)、7.80-7.69(m,1 H)、6.94(dd,J =1.3,5.1 Hz,1 H)、6.59(s,1 H)、6.51(s,1 H)、4.34(d,J =12.6 Hz,2 H)、4.14-3.65(m,4 H)、3.39(s,3 H)、2.61-3.23(m,5 H)、2.15-2.05(m,1 H)、1.20-1.11(m,2 H)、1.04(td,J =3.0,7.8 Hz,2 H)、0.45(d,J =5.3 Hz,5 H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：(M+1)+ 472.5。
化合物783：
4-(5-氰基-2-環丙基-6-((R)-3-環丙基-4-(2-((R)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨)皮考啉腈(4-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-((R)-3-cyclopropyl-4-(2-((R)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-ylamino)picolinonitrile)
1 H核磁共振《400MHz，氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.30(d,J =5.9 Hz,1 H)、7.59(s,1 H)、6.92(d,J =2.3 Hz,1 H)、6.77-6.62(m,2 H)、5.27(t,J =6.7 Hz,1 H)、4.75-4.65(m,1 H)、4.62-4.51(m,1 H)、4.47(d,J =12.6 Hz,1 H)、4.37(d,J =12.6 Hz,1 H)、4.07(d,J =7.9 Hz,1 H)、3.65-3.75(m,1 H)、3.30-3.04(m,2 H)、2.98(s,1 H)、2.92-2.72(m,3 H)、2.62-2.44(m,1 H)、2.05-1.98(m,1 H)、1.08-0.99(m,2 H)、0.93-0.80(m,4 H)、0.63(br.s.,1 H)、0.52(br.s.,1 H)、0.48-0.36(m,1 H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：(M+1)+ 484.6。
化合物774：
6-環丙基-2-((R)-3-環丙基-4-(2-((S)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2- 乙烯基吡啶-4-基)氨基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-3-cyclopropyl-4-(2-((S)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-5-((2-vinylpyridin-4-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.23(d,J=5.9 Hz,1H)、7.62(s,1H)、6.72(dd,J=17.4,10.9 Hz,1H)、6.63(s,1H)、6.55(s,1H)、6.26(d,J=17.6 Hz,1H)、5.54(d,J=10.7 Hz,1H)、5.34-5.22(m,1H)、4.73(dd,J=14.6,8.2 Hz,1H)、4.56(dt,J=9.1,5.8 Hz,1H)、4.47(d,J=12.9 Hz,1H)、4.34(d,J=13.2 Hz,1H)、4.09(d,J=10.0 Hz,0.5H)、3.89(d,J=13.3 Hz,0.5H)、3.80-3.64(m,1H)、3.42-3.15(m,2H)、3.15-2.78(m,3H)、2.75-2.34(m,2H)、2.10(ddd,J=12.7,8.1,4.7 Hz,1H)、1.29(dd,J=6.7,4.8 Hz,1H)、1.18-1.10(m,2H)、1.03(dd,J=7.7,3.2 Hz,2H)、0.81-0.53(m,2H)、0.52-0.38(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 485.1(M+H)+ 。
化合物791：
(R,E)-6-環丙基-2-(4-(5-羥基戊-2-醯基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)菸鹼腈((R,E)-6-cyclopropyl-2-(4-(5-hydroxypent-2-enoyl)-3-isopropylpiperazin-1-yl)-5-((4-vinylpyridin-2-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.10(d,J=5.3 Hz,1H)、7.81(s,1H)、6.90(tt,J=14.6,7.3 Hz,1H)、6.82(d,J=5.3 Hz,1H)、6.79-6.63(m,1H)、6.58(dd,J=17.6,10.8 Hz,1H)、6.41(d,J=14.1 Hz,2H)、5.89(d,J=17.5 Hz,1H)、5.46(d,J=10.8 Hz,1H)、4.76-4.64(m,0.5H)、4.55-4.37(m,1.5H)、4.26(t,J=11.6 Hz,1H)、4.18(d,J=5.2 Hz,0.5H)、3.95(d,J=13.7 Hz, 0.5H)、3.81(t,J=6.0 Hz,2H)、3.67(d,J=9.3 Hz,0.5H)、3.54-3.42(m,0.5H)、3.29-3.16(m,0.5H)、3.16-2.96(m,2.5H)、2.52(dd,J=13.0,6.4 Hz,2H)、2.36-2.24(m,0.5H)、2.24-2.11(m,1.5H)、1.181.08(m,2H)、1.07(d,J=6.5 Hz,3H)、1.04-0.98(m,2H)、0.93-0.84(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 487.7(M+H)+ 。
化合物790：
(R)-6-環丙基-2-(4-(5-羥基戊-2-醯基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹喔啉-5-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(5-hydroxypent-2-enoyl)-3-isopropylpiperazin-1-yl)-5-(2-vinylquinoxalin-5-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《400MHz，氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.02(s,1 H)、8.19-8.09(m,1 H)、7.91-7.80(m,1 H)、7.76-7.67(m,2 H)、7.08(dd,J =11.2,17.6 Hz,1 H)、6.98-6.82(m,0.5 H)、6.57-6.37(m,1.5H)、5.97-5.73(m,2 H)、4.70-4.35(m,3.5 H)、4.23-4.16(m,1 H)、3.86-3.75(m,1.5 H)、3.60-3.42(m,1 H)、3.32-3.05(m,4 H)、2.58-2.48(m,1 H)、2.37-2.18(m,1 H)、1.32-1.23(m,2 H)、1.16-1.05(m,3 H)、0.98-0.72(m,6 H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：(M+1)+ 523.7+ 。
化合物774：
2-環丙基-6-((R)-3-環丙基-4-(3-((R)-氧雜環丁烷-2-基)丙醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈 (2-cyclopropyl-6-((R)-3-cyclopropyl-4-(3-((R)-oxetan-2-yl)propanoyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.63(d,J=5.3 Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.38(s,1H)、7.22(dd,J=5.0,1.5 Hz,1H)、6.86(dd,J=17.3,10.9 Hz,1H)、6.26(d,J=17.3 Hz,1H)、5.55(d,J=10.9 Hz,1H)、4.86(s,1H)、4.60-4.74(m,1H)、4.46-4.60(m,2H)、4.40(d,J=12.9 Hz,1H)、4.07(s,1H)、3.82(s,1H)、3.69(s,1H)、3.12-3.42(m,2H)、2.99-3.10(m,1H)、2.48-2.63(m,3H)、1.96-2.24(m,3H)、1.19(m,2H)、0.93-1.02(m,2H)、0.33-0.54(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 484.3(M+H)+ 。
化合物785：
6-環丙基-2-((R)-3-環丙基-4-(2-((R)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(6-乙烯基噠嗪-4-基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-3-cyclopropyl-4-(2-((R)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-5-(6-vinylpyridazin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.01(d,J=1.8 Hz,1H)、7.50(d,J=2.1 Hz,1H)、7.13(dd,J=17.8,11.0 Hz,1H)、6.36(d,J=17.9 Hz,1H)、5.79(d,J=11.2 Hz,1H)、5.27(t,J=6.7 Hz,1H)、4.66-4.79(m,1H)、4.51-4.63(m,1H)、4.41(d,J=12.6 Hz,1H)、4.09(d,J=7.6 Hz,1H)、3.95(d,J=12.6 Hz,1H)、3.79(d,J=10.9 Hz,1H)、2.92-3.32(m,4H)、2.84-2.92(m,1H)、2.46-2.61(m,1H)、2.24(s,3H)、2.04(dd,J=15.1,7.5 Hz,1H)、1.43-1.50(m,1H)、1.09-1.19(m,2H)、0.83-0.91(m,2H)、0.35-0.62(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 485.3(M+H)+ 。
化合物786：
6-環丙基-2-((R)-3-異丙基-4-(2-((R)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(6-乙烯基噠嗪-4-基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-3-isopropyl-4-(2-((R)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-5-(6-vinylpyridazin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.01(s,1H)、7.50(s,1H)、7.12(dd,J=17.9,11.2 Hz,1H)、6.36(d,J=17.9 Hz,1H)、5.78(d,J=11.2 Hz,1H)、5.23-5.31(m,1H)、4.64-4.78(m,1H)、4.39-4.63(m,3H)、4.34(d,J=12.6 Hz,1H)、3.91(d,J=13.5 Hz,1H)、3.43-3.65(m,1H)、2.92-3.17(m,4H)、2.82-2.91(m,1H)、2.44-2.66(m,1H)、2.22(s,3H)、2.07-2.17(m,1H)、1.91-2.04(m,1H)、1.38-1.58(m,1H)、1.00-1.15(m,3H)、0.85-0.94(m,6H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 487.3(M+H)+ 。
化合物776：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(6-乙烯基噠嗪-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-5-(6-vinylpyridazin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.01(d,J=1.8 Hz,1H)、7.50(d,J=1.8 Hz,1H)、7.13(dd,J=17.8,11.0 Hz,1H)、6.37(d,J=17.6 Hz,1H)、5.80(d,J=11.2 Hz,1H)、4.41(d,J=13.2 Hz,1H)、4.32(d,J=12.9 Hz, 1H)、4.09(d,J=7.0 Hz,1H)、3.93(s,2H)、3.68-3.84(m,2H)、3.13-3.37(m,2H)、3.09(d,J=8.5 Hz,1H)、2.54-2.67(m,2H)、2.24(s,3H)、1.45-1.49(m,1H)、1.07-1.19(m,2H)、0.92(dd,J=12.5,6.3 Hz,2H)、0.47-0.67(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 459.2(M+H)+ 。
化合物793：
6-環丙基-2-((R)-3-異丙基-4-(2-((R)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(5-乙烯基噠嗪-3-基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-3-isopropyl-4-(2-((R)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-5-(5-vinylpyridazin-3-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.27(br.s.,1 H)、7.43(br.s.,1 H)、6.73(dd,J =17.6,11.2 Hz,1 H)、6.20(d,J =17.6 Hz,1 H)、5.77(d,J =10.9 Hz,1 H)、5.28(m,1 H)、4.63-4.78(m,1 H)、4.30-4.60(m,3.5 H)、3.87(d,J =13.2 Hz,0.5 H)、3.41-3.61(m,1 H)、2.88-3.18(m,4 H)、2.72-2.88(m,2 H)、2.41-2.65(m,1 H)、2.22(s,3 H)、2.01-2.16(m,1 H)、1.38-1.51(m,1 H)、1.12(d,J =16.4 Hz,2 H)、0.98-1.05(m,3 H)、0.75-0.98(m,6 H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 487.1(M+H)+ 。
化合物784：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(5-乙烯基噠嗪-3-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-isopropylpiperazin-1-yl)-4-methyl-5-(5-vinylpyridazin-3-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.28(d,J=2.1 Hz,1H)、 7.44(d,J=2.1 Hz,1H)、6.75(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.21(d,J=17.6 Hz,1H)、5.79(d,J=11.2 Hz,1H)、4.40-4.55(m,1.5H)、4.35(d,J=11.2 Hz,1H)、3.94(t,J=4.8 Hz,2H)、3.67-3.81(m,0.5H)、3.41-3.57(m,1H)、3.01-3.21(m,3H)、2.57-2.66(m,2H)、2.28(s,3H)、1.63-1.67(m,1H)、1.12-1.16(m,2H)、1.01-1.09(m,3H)、0.79-0.98(m,6H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 461.1(M+H)+ 。
化合物780：
6-環丙基-2-((R)-3-環丙基-4-(2-((S)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(5-乙烯基噠嗪-3-基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-3-cyclopropyl-4-(2-((S)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-5-(5-vinylpyridazin-3-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.27(d,J=2.1 Hz,1H)、7.43(d,J=2.3 Hz,1H)、6.74(dd,J=17.8,11.0 Hz,1H)、6.20(d,J=17.6 Hz,1H)、5.77(d,J=10.9 Hz,1H)、5.20-5.29(m,1H)、4.68-4.78(m,1H)、4.51-4.68(m,1H)、4.43(d,J=12.9 Hz,1H)、4.33(d,J=12.0 Hz,1H)、4.07(d,J=9.1 Hz,0.5H)、3.81-3.93(m,0.5H)、3.69-3.81(m,0.5H)、3.09-3.28(m,3.5H)、2.81-3.01(m,3H)、2.55(m,1H)、2.30(s,3H)、1.82(br.s.,1H)、1.41-1.54(m,1H)、1.15(br.s.,2H)、0.88(m,2H)、0.43-0.72(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 485.1(M+H)+ 。
化合物779：
(R)-5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-2'-基 三氟甲烷磺酸酯((R)-5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-[3,4'-bipyridin]-2'-yl trifluoromethanesulfonate)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.49(d,J=5.0 Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.46(dd,J=5.1,1.3 Hz,1H)、7.23-7.28(m,1H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=10.3 Hz,0.5H)、4.23-4.47(m,2.5H)、3.68-3.88(m,2.5H)、3.49-3.65(m,0.5H)、3.31-3.45(m,4H)、3.05-3.29(m,1.5H)、2.64-2.80(m,1H)、2.53-2.64(m,1H)、1.90-2.03(m,1H)、1.38(d,J=6.2 Hz,1.5H)、1.18-1.33(m,3.5H)、1.02-1.13(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 554.1(M+H)+ 。
化合物773：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(6-乙烯基噠嗪-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-isopropylpiperazin-1-yl)-4-methyl-5-(6-vinylpyridazin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.02(s,1H)、7.52(s,1H)、7.14(dd,J=17.6,11.2 Hz,1H)、6.37(d,J=17.9 Hz,1H)、5.80(d,J=11.2 Hz,1H)、4.65-4.76(m,0.5H)、4.40-4.55(m,1.5H)、4.34(t,J=10.4 Hz,1H)、3.86-4.01(m,2H)、3.77(d,J=13.5 Hz,0.5H)、3.42-3.57(m,1H)、2.96-3.21(m,3H)、2.53-2.69(m,2H)、2.20(s,3H)、1.42-1.50(m,1H)、1.10-1.16(m,2H)、1.00-1.08 (m,3H)、0.83-1.00(m,6H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 461.1(M+H)+ 。
化合物771：
(R)-特-丁基 4-(3-氰基-6-環丙基-4-甲基-5-(5-乙烯基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸酯((R)-tert-butyl 4-(3-cyano-6-cyclopropyl-4-methyl-5-(5-vinylpyridazin-3-yl)pyridin-2-yl)-2-cyclopropylpiperazine-1-carboxylate)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.28(d,J=2.1 Hz,1H)、7.44(d,J=2.1 Hz,1H)、6.75(dd,J=17.8,11.0 Hz,1H)、6.15-6.26(m,1H)、5.79(d,J=10.9 Hz,1H)、4.41(d,J=12.9 Hz,1H)、4.31(d,J=12.6 Hz,1H)、4.08(d,J=14.4 Hz,1H)、3.36-3.55(m,2H)、3.24(dd,J=12.9,3.5 Hz,1H)、3.07(td,J=12.5,3.5 Hz,1H)、2.24(s,3H)、1.54(s,9H)、1.41-1.47(m,1H)、1.31-1.39(m,1H)、1.16(br.s.,2H)、0.79-0.96(m,2H)、0.42-0.66(m,3H)、0.28-0.42(m,1H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 487.1(M+H)+ 。
化合物772：
(R)-特-丁基 4-(3-氰基-6-環丙基-4-甲基-5-(6-乙烯基噠嗪-4-基)吡啶-2-基)-2-環丙基哌嗪-1-羧酸酯((R)-tert-butyl 4-(3-cyano-6-cyclopropyl-4-methyl-5-(6-vinylpyridazin-4-yl)pyridin-2-yl)-2-cyclopropylpiperazine-1-carboxylate)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.27(d,J=2.1 Hz,1H)、7.44(d,J=2.1 Hz,1H)、6.74(dd,J=17.8,11.0 Hz,1H)、6.21(d,J=17.6 Hz,1H)、5.77(d,J=10.9 Hz,1H)、4.41(d,J=12.9 Hz,1H)、4.30(d,J=12.6 Hz,1H)、4.02-4.22(m,1H)、3.36-3.53(m,2H)、3.18-3.30(m,1H)、3.07(td,J=12.4,3.4 Hz,1H)、2.23(s,3H)、1.49(s,9H)、1.42-1.48(m,1H)、1.31-1.38(m,1H)、1.09-1.21(m,2H)、0.87(dd,J=7.8,3.1 Hz,2H)、0.42-0.65(m,3H)、0.30-0.42(m,1H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 487.1(M+H)+ 。
化合物769：
(R,E)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(5-羥基戊-2-醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(5-乙烯基噠嗪-3-基)菸鹼腈((R,E)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(5-hydroxypent-2-enoyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-5-(5-vinylpyridazin-3-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.27(d,J=2.1 Hz,1H)、7.43(d,J=2.1 Hz,1H)、6.87(dt,J=14.8,7.3 Hz,1H)、6.73(dd,J=17.8,11.0 Hz,1H)、6.26-6.49(m,1H)、6.21(d,J=17.6 Hz,1H)、5.77(d,J=10.9 Hz,1H)、4.42(d,J=12.9 Hz,1H)、4.33(d,J=12.6 Hz,1H)、4.04-4.21(m,1H)、3.79(t,J=6.0 Hz,3H)、3.38(br.s.,1H)、3.23(d,J=10.0 Hz,1H)、3.08(td,J=12.5,2.9 Hz,1H)、2.50(q,J=6.2 Hz,2H)、2.27(s,3H)、1.35-1.52(m,2H)、1.15(br.s.,2H)、0.88(dd,J=7.6,3.2 Hz,2H)、0.65(br.s.,1H)、0.51(br.s.,1H)、0.44(br.s.,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 485.1(M+H)+ 。
化合物770：
(R)-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(4-羥基丁醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(4-hydroxybutanoyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.69(d,J=5.0 Hz,1H)、7.23(s,1H)、7.07(d,J=5.0 Hz,1H)、6.87(dd,J=17.5,10.7 Hz,1H)、6.29(d,J=17.3 Hz,1H)、5.57(dd,J=10.7,1.0 Hz,1H)、4.33(d,J=12.9 Hz,1H)、4.25(d,J=12.6 Hz,1H)、4.09(d,J=7.6 Hz,0.5H)、3.79-3.92(m,1H)、3.65-3.79(m,2.5H)、3.31(br.s.,0.5H)、3.14(d,J=12.0 Hz,1H)、2.99-3.11(m,1.5H)、2.58(br.s.,2H)、2.17-2.26(m,3H)、1.90-2.00(m,2H)、1.51-1.62(m,1H)、1.43(d,J=10.3 Hz,1H)、1.02-1.16(m,2H)、0.87(dd,J=7.9,2.9 Hz,2H)、0.62(br.s.,1H)、0.54(br.s.,1H)、0.31-0.50(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 472.5(M+H)+ 。
化合物781：
2-環丙基-6-((R)-3-異丙基-4-(2-((R)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈(2-cyclopropyl-6-((R)-3-isopropyl-4-(2-((R)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.70(d,J=5.0 Hz,1H)、7.21-7.28(m,1H)、7.09(br.s.,1H)、6.89(dd,J=17.3,10.9 Hz,1H)、6.30(d,J=17.3 Hz,1H)、5.59(d,J=10.9 Hz,1H)、5.26-5.33(m,1H)、4.67-4.78(m,1.5H)、4.56(dt,J=9.1,5.9 Hz,1H)、4.38-4.48(m,1.5H)、4.29(d,J=12.3 Hz,1H)、3.89(d,J=13.5 Hz,0.5H)、3.45-3.61(m,1H)、2.92-3.15(m,3.5H)、2.78-2.91(m,2H)、2.44-2.65(m,1H)、2.26(br.s.,0.5H)、2.19-2.23(m,3H)、2.11-2.18(m,0.5H)、1.56(td,J=8.0,4.5 Hz,1H)、1.12(br.s.,1H)、1.04(d,J=6.5 Hz,4H)、0.93(d,J=6.7 Hz,1H)、0.83-0.90(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 486.6(M+H)+ 。
化合物795：
(R,E)-2-環丙基-6-(4-(5-羥基戊-2-醯基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-4-甲基-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R,E)-2-cyclopropyl-6-(4-(5-hydroxypent-2-enoyl)-3-isopropylpiperazin-1-yl)-4-methyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.68(d,J=5.0 Hz,1H)、7.23(d,J=9.7 Hz,1H)、7.07(br.s.,1H)、6.81-6.94(m,2H)、6.40(d,J=15.3 Hz,1H)、6.28(d,J=17.6 Hz,1H)、5.57(d,J=10.9 Hz,1H)、4.35-4.52(m,1.5H)、4.28(d,J=9.4 Hz,1H)、3.94(d,J=12.9 Hz,0.5H)、3.80(t,J=5.9 Hz,2H)、3.68(d,J=9.7 Hz,0.5H)、3.52(t,J=11.9 Hz,0.5H)、3.05-3.18(m,2H)、2.51(q,J=6.4 Hz,2H)、2.25-2.32(m,1H)、2.20(s,3H)、2.05(d,J=7.3 Hz,1H)、1.51-1.61 (m,1H)、1.10(br.s.,1H)、1.04(d,J=6.5 Hz,4H),0.93(d,J=6.7 Hz,1H),0.76-0.95(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 486.6(M+H)+ 。
化合物782：
(R)-6-(4-(2-環戊基乙醯基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基-4-甲基-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-6-(4-(2-cyclopentylacetyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-4-methyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.69(d,J=5.0 Hz,1H)、7.24(s,1H)、7.08(d,J=4.4 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.3,10.9 Hz,1H)、6.29(d,J=17.6 Hz,1H)、5.57(d,J=10.9 Hz,1H)、4.34(d,J=12.9 Hz,1H)、4.26(d,J=12.0 Hz,1H)、4.13(q,J=7.2 Hz,1H)、3..70-3.91(br.s.,1.5H)、3.23-3.39(m,0.5H),3.09-3.21(m,1H)、3.03(t,J=10.7 Hz,1H)、2.33-2.51(m,2H)、2.24-2.32(m,1H)、2.17-2.24(m,3H)、1.80-1.95(m,2H)、1.61-1.72(m,2H)、1.50-1.61(m,3H)、1.43(d,J=12.6 Hz,1H)、1.14-1.24(m,2H)、1.11(br.s.,2H)、0.82-0.91(m,2H)、0.51-0.75(m,2H),0.44(d,J=5.0 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 496.7(M+H)+ 。
化合物788：
(R)-2-環丙基-6-(3-異丙基-4-(4-甲氧基丁醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-isopropyl-4-(4-methoxybutanoyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.68(d,J=5.0 Hz,1H)、7.23(d,J=8.8 Hz,1H)、7.07(br.s.,1H)、6.87(dd,J=17.3,10.9 Hz,1H)、6.23-6.33(m,1H)、5.48-5.66(m,1H)、4.69(d,J=10.9 Hz,0.5H)、4.37-4.48(m,1.5H)、4.23-4.31(m,1H)、3.82(d,J=13.8 Hz,0.5H)、3.41-3.53(m,3H)、3.22-3.38(m,3H)、2.92-3.15(m,3H)、2.39-2.56(m,2H)、2.25-2.33(m,0.5H)、2.17-2.24(m,3H)、2.09-2.17(m,0.5H)、1.90-2.00(m,2H)、1.52-1.60(m,1H)、1.09-1.15(m,1H)、1.03(dd,J=6.5,2.6 Hz,4H)、0.91(d,J=6.7 Hz,1H)、0.80-0.89(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 488.7(M+H)+ 。
化合物787：
(R)-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(2-環丙基乙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(2-cyclopropylacetyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.71(d,J=5.0 Hz,1H)、7.26(br.s.,1H)、7.09(d,J=4.7 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.25(d,J=17.6 Hz,1H)、5.57(d,J=11.2 Hz,1H)、4.34(d,J=12.9 Hz,1H)、4.25(d,J=12.6 Hz,1H)、4.04-4.16(m,0.5H)、3.68-3.86(m,1.5H)、3.16(br.s.,1.5H)、3.03(br.s.,1H)、2.36(br.s.,1.5H)、2.26(d,J=7.3 Hz,2H)、2.20(s,3H)、1.50-1.59(m,1H)、1.05-1.11(m,3H)、0.86(dd,J=7.9,3.2 Hz,2H)、0.55-0.61(m,4H)、0.44(br.s.,1H)、0.16-0.23(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 468.6(M+H)+ 。
化合物408：
6-環丙基-5-(異喹啉-4-基)-2-((R)-4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈(6-cyclopropyl-5-(isoquinolin-4-yl)-2-((R)-4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.36(s,1H)、8.41(br.s.,1H)、8.07-8.19(m,1H)、7.65-7.76(m,2H)、7.46(t,J=9.0 Hz,1H)、4.96(br.s.,0.5H)、4.58(br.s.,0.5H)、4.11-4.38(m,2.5H)、3.73-3.89(m,2.5H)、3.58-3.64(m,0.5H)、3.41(s,3H)、3.04-3.32(m,2.5H)、2.56-2.84(m,2H)、2.10(s,3H)、1.42-1.51(m,1H)、1.31-1.41(m,3H)、1.03-1.14(m,2H)、0.63-0.83(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 470.4(M+H)+ 。
化合物410：
6-環丙基-5-(異喹啉-5-基)-2-((R)-4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈(6-cyclopropyl-5-(isoquinolin-5-yl)-2-((R)-4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.48(br.s.,1H)、8.58(br.s.,1H)、8.13(d,J=8.3 Hz,1H)、7.78(t,J=7.7 Hz,1H)、7.64(d,J=7.0 Hz,1H)、7.32(d,J=10.3 Hz,1H)、4.96(br.s.,0.5H)、4.58(d,J=12.3 Hz,0.5H)、4.08-4.36(m,2.5H)、3.71-3.93(m,2.5H)、3.56-3.70(m,0.5H)、3.41(s,3H)、3.19-3.36 (m,1.5H)、3.01-3.14(m,1H)、2.56-2.78(m,2H)、2.02-2.10(m,3H)、1.81(br.s.,1H)、1.42-1.50(m,3H)、1.05-1.15(m,2H)、0.61-0.81(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 470.6(M+H)+ 。
化合物470：
(R)-N-(3-(5-氰基-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基-4-甲基吡啶-3-基)苯基)乙烯磺胺((R)-N-(3-(5-cyano-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-4-methylpyridin-3-yl)phenyl)ethenesulfonamide)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.44(t,J=7.8 Hz,1H)、7.13-7.23(m,1H)、6.96-7.12(m,2H)、6.48-6.67(m,2H)、6.32(d,J=16.3 Hz,1H)、6.02(d,J=10.0 Hz,1H)、4.58(br.s.,H)、4.34(d,J=12.5 Hz,1H)、4.26(d,J=12.3 Hz,1H)、3.76(br.s.,2H)、3.23(br.s.,1H)、3.07(br.s.,1H)、2.19(s,3H)、1.73(br.s.,1H)、1.32(d,J=11.5 Hz,2H)、0.96-1.15(m,4H)、0.74-0.88(m,4H)、0.67(br.s.,1H)、0.37-0.60(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 532.7(M+H)+ 。
化合物271：
(R)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈((R)-5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.22-7.30(m,2H)、7.08(ddd,J=8.2,4.6,2.0 Hz,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.53(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.00-4.29(m,2.5H)、3.66-3.85(m,2.5H)、3.49-3.65(m,0.5H)、3.38(s,3H)、3.01-3.25(m,2.5H)、2.63-2.84(m,1H)、2.48-2.63(m,1H)、2.18(s,3H)、1.51-1.61(m,1H)、1.31-1.40(m,2H)、1.01-1.14(m,2H)、0.80-0.90(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 471.2(M+H)+ 。
化合物568：
2-環丙基-6-((3R)-3-環丙基-4-(3-羥基丁醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈(2-cyclopropyl-6-((3R)-3-cyclopropyl-4-(3-hydroxybutanoyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.65(d,J=4.8 Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.39(s,1H)、7.24(d,J=4.3 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.4,10.9 Hz,1H)、6.28(d,J=17.3 Hz,1H)、5.57(d,J=10.8 Hz,1H)、4.49-4.79(m,2H)、4.43(d,J=12.5 Hz,1H)、4.17-4.33(m,2H)、3.96-4.17(m,1H)、3.79(br.s.,1H)、3.71(d,J=11.8 Hz,1H)、3.02-3.31(m,2H)、2.53(d,J=9.8 Hz,1H)、2.48(m,1H)、2.04(m,1H)、1.32(br.s.,3H)、0.82-1.12(m,3H)、0.72(br.s.,1H)、0.63(br.s.,1H)、0.55(br.s.,1H)、0.22-0.51(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 458.2(M+H)+ 。
化合物558：
(R)-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2'-乙烯基 -3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.59(d,J=4.8 Hz,1H)、7.16(s,1H)、7.00(d,J=4.8 Hz,1H)、6.78(dd,J=17.3,10.8 Hz,1H)、6.19(d,J=17.6 Hz,1H)、5.46(dd,J=10.8,1.0 Hz,1H)、4.60(d,J=10.5 Hz,0.5H)、4.26(d,J=12.8 Hz,1H)、4.17(d,J=12.5 Hz,1H)、3.96-4.06(m,0.5H)、3.80(d,J=12.3 Hz,1H)、3.59-3.74(m,3H)、3.18-3.37(m,4H)、3.04-3.14(m,1H)、2.90-3.01(m,1H)、2.37-2.67(m,2H)、2.08-2.18(m,3H)、1.39-1.56(m,1H)、0.98-1.10(m,2H)、0.78(dd,J=7.9,3.1 Hz,2H)、0.51(br.s.,1H)、0.44(br.s.,1H)、0.29-0.40(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 472.4(M+H)+ 。
化合物598：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(6-(prop-1-en-2-yl)pyrimidin-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.22(s,1H)、7.98(s,1H)、7.61-7.76(m,1H)、6.18(s,1H)、5.54(s,1H)、4.88(br.s.,1H)、4.51(d,J=9.8 Hz,1H)、4.18-4.47(m,3H)、3.63-3.93(m,3H)、3.41-3.63(m,1H)、3.36(s,4H)、2.97-3.24(m,2H)、2.49-2.79(m,2H)、2.28-2.47(m,1H)、2.22(s,3H)、1.34(d,J=6.3 Hz,2H)、1.14-1.30(m,4H)、1.04(dd,J=7.9,2.9 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 447.2(M+H)+ 。
化合物478：
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-4-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-4-methyl-5-(1H-pyrazol-4-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.61(s,2H)、4.59(s,1H)、4.33(d,J=12.5 Hz,1H)、4.24(d,J=12.5 Hz,1H)、3.98-4.15(m,1H)、3.84(s,1H)、3.22(d,J=15.1 Hz,1H)、3.05(s,1H)、2.31(s,3H)、1.83-1.98(m,1H)、1.73(s,1H)、1.37-1.60(m,1H)、0.98-1.15(m,4H)、0.74-0.92(m,4H)、0.34-0.65(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 416.2(M+H)+ 。
化合物463：
(R)-N-(3-(5-氰基-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基-4-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(乙烯基磺醯)乙烯磺胺((R)-N-(3-(5-cyano-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-4-methylpyridin-3-yl)phenyl)-N-(vinylsulfonyl)ethenesulfonamide)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.47-7.60(m,1H)、7.31-7.40(m,2H)、7.00-7.14(m,2H)、6.28(s,1H)、6.32(s,1H)、6.17(d,J=9.8 Hz, 2H)、4.34(d,J=12.8 Hz,1H)、4.26(d,J=12.5 Hz,2H)、3.85(s,1H)、3.06(br.s.,2H)、1.85(br.s.,1H)、1.72(br.s.,1H)、1.58(td,J=8.2,4.1 Hz,2H)、0.95-1.18(m,4H)、0.72-0.95(m,5H)、0.65(br.s.,1H)、0.32-0.59(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 622.2(M+H)+ 。
化合物535：
(R)-5-(5-氰基-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-2-羰腈((R)-5-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)quinoline-2-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.27(d,J=8.5 Hz,1H)、8.11(dd,J=11.5,8.8 Hz,1H)、7.94(t,J=7.8 Hz,1H)、7.53-7.78(m,3H)、4.59(dt,J=13.1,2.3 Hz,1H)、4.48(d,J=11.8 Hz,1H)、4.04-4.34(m,1H)、3.81(br.s.,1H)、3.21-3.51(m,3H)、3.15(d,J=11.5 Hz,2H)、1.68(br.s.,2H)、1.37-1.48(m,3H)、1.14-1.36(m,13H)、0.77-1.04(m,4H)、0.71(br.s.,1H)、0.60(br.s.,1H)、0.31-0.57(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 513.2(M+H)+ 。
化合物563：
(R)-5-(5-氰基-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基吡啶-3-基)喹啉-2-羰腈((R)-5-(5-cyano-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)quinoline-2-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.25(d,J=8.8 Hz,1H)、8.13(dd,J=10.3,9.0 Hz,1H)、7.85-8.04(m,1H)、7.56-7.76(m,3H)、4.59(d,J=12.0 Hz,1H)、4.47(d,J=12.5 Hz,2H)、4.13(q,J=7.0 Hz,1H)、3.72(br.s.,1H)、3.42(d,J=10.0 Hz,1H)、3.09-3.36(m,2H)、1.66-1.86(m,1H)、1.52-1.66(m,1H)、1.36-1.52(m,2H)、1.00-1.30(m,8H)、0.75-1.00(m,6H)、0.71(d,J=7.8 Hz,1H)、0.34-0.63(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 489.2(M+H)+ 。
化合物610：
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(1-丙炔醯-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(1-propioloyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.53(d,J=1.0 Hz,1H)、6.00(dt,J=19.1,2.0 Hz,1H)、4.61-4.91(m,2H)、4.52-4.61(m,1H)、4.40-4.52(m,2H)、4.19-4.40(m,2H)、3.50(s,1H)、3.43(d,J=6.0 Hz,1H)、3.02-3.32(m,3H)、2.09-2.31(m,2H)、1.75(br.s.,2H)、1.37-1.48(m,1H)、1.11-1.37(m,7H)、0.95-1.11(m,2H)、0.66-0.95(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 430.2(M+H)+ 。
化合物450：
(R)-N-(3-(5-氰基-6-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基吡啶-3-基)苯基)丙醯胺((R)-N-(3-(5-cyano-6-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropyl piperazin-1-yl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)phenyl)propionamide)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.70(d,J=6.0 Hz,2H)、7.61(s,1H)、7.48(d,J=8.0 Hz,1H)、7.38(t,J=7.8 Hz,1H)、7.13(d,J=7.5 Hz,1H)、4.50(d,J=11.8 Hz,1H)、4.38(d,J=12.3 Hz,1H)、3.73(d,J=7.0 Hz,1H)、3.25(br.s.,1H)、3.07(br.s.,1H)、2.38-2.51(m,2H)、1.98-2.22(m,1H)、1.73(br.s.,1H)、1.21-1.45(m,6H)、1.16(dt,J=7.8,3.6 Hz,3H)、0.87-1.11(m,5H)、0.76-0.86(m,2H)、0.65(br.s.,1H)、0.29-0.59(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 484.3(M+H)+ 。
化合物834《通用程序2，步驟M》：
6-環丙基-2-((R)-3-環丙基-4-((1S,2S)-2-乙氧基環丙烷羰基)哌嗪-1-基)-5-(異喹啉-5-基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-3-cyclopropyl-4-((1S,2S)-2-ethoxycyclopropanecarbonyl)piperazin-1-yl)-5-(isoquinolin-5-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氧化氘(DEUTERIUM OXIDE)》δ：9.35(s,1H)、8.54(dd,J=5.9,1.9 Hz,1H)、8.07(d,J=8.0 Hz,1H)、7.69-7.75(m,1H)、7.64-7.68(m,2H)、7.44(dd,J=12.5,6.0 Hz,1H)、4.46-4.59(m,2.5H)、4.08-4.18(m,1H)、3.86(br.s.,0.5H)、3.53-3.74(m,3H)、3.21-3.32(m,2H)、1.87-2.06(m, 2H)、1.49-1.58(m,1H)、1.33(d,J=5.8 Hz,1H)、1.14-1.28(m,7H)、0.81-0.90(m,2H)、0.65(br.s.,1H)、0.36-0.59(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 508.2(M+H)+ 。
化合物730：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(甲基(5-乙烯基吡啶-4-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(methyl(2-vinylpyridin-4-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.25(d,J=5.9 Hz,1H)、7.58(s,1H)、6.71(dd,J=17.4,10.7 Hz,1H)、6.46(s,1H)、6.33(s,1H)、6.20(d,J=17.3 Hz,1H)、5.45(d,J=11.2 Hz,1H)、4.69(d,J=13.4 Hz,0.4H)、4.49(d,J=13.0 Hz,1H)、4.37(d,J=12.7 Hz,1H)、4.10(d,J=8.6 Hz,0.6H)、3.92(s,2H)、3.86-3.65(m,1.5H)、3.42(s,1H)、3.31(s,3H)、3.22(m,1.5H)、3.15-3.00(m,1H)、2.69-2.45(m,2H)、1.88(ddd,J=12.7,8.1,4.7 Hz,1H)、1.40-1.31(m,1H)、1.12(s,2H)、0.99(s,2H)、0.81-0.34(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 473.4(M+H)+ 。
化合物835：
(R)-4-環丙基-2-(3-環丙基-4-(4-甲氧基丁醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基吡啶-4-基)苄腈((R)-4-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(4-methoxybutanoyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinylpyridin-4-yl)benzonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.64(d,J=5.0 Hz,1H)、7.46(s,1H)、7.34-7.42(m,1H)、7.21(dd,J=5.0,1.5 Hz,1H)、6.87(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.54(s,1H)、6.21-6.33(m,1H)、5.55(dd,J=10.9,0.9 Hz,1H)、4.63-4.77(m,0.3H)、4.01-4.18(m,0.7H)、3.80-3.94(m,1H)、3.41-3.82(m,4H)、3.35(s,3H)、3.18-3.35(m,1H)、2.97-3.05(m,1H)、2.79-2.93(m,1H)、2.46(d,J=7.3 Hz,2H)、1.81-1.99(m,4H)、0.94-1.07(m,2H)、0.72-0.83(m,2H)、0.36-0.56(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 471.2(M+H)+ 。
化合物769：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-((5-乙烯基噠嗪-3-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-methoxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-((5-vinylpyridazin-3-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：8.76(s,1H)、7.76(s,1H)、6.58(dd,J=17.6,11.0 Hz,2H)、6.05(d,J=17.6 Hz,1H)、5.66(d,J=11.0 Hz,1H)、4.65-4.70(m,0.5H)、4.43-4.46(m,1H)、4.33(d,J=12.4 Hz,1H)、4.16-4.07(m,1H)、3.87-3.88(m,0.5H)、3.71-3.74(m,3H)、3.39(s,3H)、3.20(s,1H)、3.07-3.09(m,1H)、2.65-2.66(m,2H)、2.55-2.47(m,1H)、2.18(d,J=10.1 Hz,1H)、1.30-1.25(m,1H)、1.15(s,2H)、1.07-0.98(m,2H)、0.50-0.60(m,2H)、0.45-0.47(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 474.6(M+H)+ 。
化合物836：
(R)-特-丁基(5-(5-氰基-2--環丙基-6-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噠嗪-3-基)氨基甲酸酯((R)-tert-butyl(5-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)pyridazin-3-yl)carbamate)
二噁烷/水《8毫升/2毫升》中有(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinonitrile)《268毫克，0.672毫莫耳》、特-丁基(5-氯噠嗪-3-基)氨基甲酸酯(tert-butyl(5-chloropyridazin-3-yl)carbamate)《120毫克，0.523毫莫耳》、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl2 (dppf))《20毫克，0.026毫莫耳》和氟化銫《159毫克，1.045毫莫耳》的一個混合物，在100℃攪拌16小時，混合物用醋酸乙酯《50毫升》稀釋並過濾，將濾液用醋酸乙酯《50毫升》和水《30毫升》分離抽取，有機層用水《30毫升》、鹽水清洗，並經過硫酸鈉乾燥及濃縮， 得到的粗產物再以製備薄層層析法純化，得到150毫克的產物。
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.97(d,J=2.1 Hz,1H),8.33(d,J=1.8 Hz,1H),8.24(br.s.,1H),7.70(s,1H),4.62(d,J=13.2 Hz,1H),4.49(d,J=12.9 Hz,1H),4.08(d,J=8.8 Hz,1H),3.92(t,J=4.5Hz,2H),3.63-3.85(m,1H),3.02-3.23(m,3H),2.41-2.67(m,2H),1.91-2.06(m,1H),1.48-1.63(m,9H),1.15-1.25(m,3H),1.02-1.13(m,2H),0.46-0.72(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 534.3(M+H)+ 。
化合物339《通用程序9》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(喹啉-3-基氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(quinolin-3-ylamino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：8.797-8.790(d,J=2.8 Hz,1H),8.059-8.037(d,J=8.8 Hz,1H),7.985-7.962(d,J=9.2 Hz,1H),7.926-7.920(d,J=2.4 Hz,1H),7.861(s,1H),7.795-7.710(m,2H),4.797-4.783(m,0.5 H),4.451-4.416(m,1H),4.227-4.112(m,2H),3.972-3.932(m,0.5H),3.694-3.613(m,2H),3.608-3.577(m,0.5H),3.334(s,3H),3.284(m,0.5H),3.211-3.137(m,1H),3.045-3.007(m,0.5H),2.852-2.704(m,1H),2.700-2.578(m,1.5H),2.240-2.177(m,1H),1.401-1.384(d,J=6.8 Hz,1.5H),1.284-1.267(d,J=6.8 Hz,1.5H),1.188-1.170(m,2H),0.992-0.965(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 471.5(M+H)+ 。
化合物355《通用程序9》：
(R)-6-環丙基-5-((4-氟苯基)氨基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-((4-fluorophenyl)amino)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.543(s,1H),6.936-6.893(t,J=8.6 Hz,2H),6.723-6.690(q,J=4.4 Hz,2H),4.798-4.781(m,0.5 H),4.443-4.361(m,1H),4.050-3.898(m,2.5H),3.675-3.509(m,2.5H),3.336(s,3H),3.254-2.877(m,2.5H),2.792-2.588(m,2H),2.260-2.196(m,1H),1.402-1.255(m,3H),1.115-1.097(m,2H),0.992-0.968(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 438.5(M+H)+ 。
化合物356《通用程序9》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(喹啉-4-基氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(quinolin-4-ylamino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：8.593-8.572(d,J=8.4 Hz,1H)、8.440-8.422(d,J=7.2 Hz,1H)、8.065-8.026(m,1H)、7.983-7.962(d,J=8.4 Hz,1H)、7.931(s,1H)、7.854-7.813(m,2H)、6.552-6.535(d,J=6.8 Hz,1H)、4.792-4.783(m,0.5 H)、4.451-4.420(m,1H)、4.329-4.207(m,2H)、3.982-3.948(m,0.5H)、3.414-3.338(m,4H)、3.257-3.068(m,1.5H)、2.829-2.610(m,2H)、 2.091-2.026(m,1H)、1.389-1.256(m,3H)、1.199-1.181(m,2H)、1.050-0.988(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 471.5(M+H)+ 。
化合物368《通用程序9》：
(R)-5-(乙醯基哌嗪-1-基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.558(s,1H)、4.763-4.752(m,0.5 H)、4.429-4.346(m,1H)、4.052-3.883(m,3H)、3.747-3.668(m,6H)、3.328(s,3H)、3.182-3.119(m,2H)、3.061-2.886(m,4.5H)、2.781-2.677(m,1H)、2.623-2.562(m,2H)、2.142(s,3H)、1.375-1.358(m,1.5H)、1.261-1.244(m,1.5H)、1.109-1.036(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 455.5(M+H)+ 。
化合物375《通用程序9》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-嗎啉基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-morpholinonicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.551(s,1H)、4.762-4.748(m,0.5 H)、4.428-4.352(m,1H)、4.039-3.975(m,2H)、3.941-3.827(m,5H)、3.681-3.667 (m,2H)、3.574-3.501(m,1H)、3.327(s,3H)、3.173-3.116(m,2H)、3.046-2.991(m,1H)、2.940-2.882(m,4H)、2.744-2.522(m,2.5H)、1.378-1.361(m,1.5H)、1.264-1.247(m,1.5H)、1.097-1.012(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 414.5(M+H)+ 。
化合物376《通用程序9》：
(R)-乙基 4-(5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯((R)-ethyl 4-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.549(s,1H)、4.763-4.747(m,0.5 H)、4.426-4.343(m,1H)、4.171-4.118(m,2H)、4.044-3.882(m,1.5H)、3.666-3.639(m,6H)、3.573-3.501(m,1H)、3.327(s,3H)、3.176-2.988(m,2H)、2.911-2.886(m,4.5H)、2.781-2.546(m,3H)、1.374-1.358(m,1.5H)、1.289-1.253(m,4.5H)、1.101-1.026(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 485.6(M+H)+ 。
化合物377《通用程序9》：
(R)-6-環丙基-5-(4-(乙基磺醯基)哌嗪-1-基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.587(s,1H)、4.765-4.749(m,0.5 H)、4.426-4.348(m,1H)、4.055-3.882(m,1.5H)、3.669-3.457(m,7H)、3.329(s,3H)、3.152-3.066(m,4H)、3.004-2.888(m,4.5H)、2.742-2.538(m,3H)、1.373-1.335(m,4.5H)、1.261-1.245(m,1.5H)、1.094-1.036(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 505.6(M+H)+ 。
化合物378《通用程序9》：
(R)-6-環丙基-5-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.598(s,1H)、4.768-4.752(m,0.5 H)、4.431-4.355(m,1H)、4.068-3.892(m,2.5H)、3.688-3.660(m,2H)、3.572-3.507(m,1H)、3.333(s,3H)、3.101-2.930(m,9H)、2.903-2.871(m,1H)、2.787-2.586(m,4H)、2.544-2.493(m,1H)、1.378-1.362(m,1.5H)、1.264-1.248(m,1.5H)、1.124-1.044(m,5H)、0.698-0.652(m,2H)、0.357-0.268(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 467.6(M+H)+ 。
化合物379《通用程序9》：
(R)-5-(4-苯醯基哌嗪-1-基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《重氫甲醇(Methanol-d4 )》δ：7.588(s,1H)、7.492-7.451(m,5H)、4.780-4.768(m,0.5 H)、4.430-4.346(m,1H)、4.053-3.881(m,4.5H)、3.667-3.630(m,2.5H)、3.536-3.477(m,2H)、3.326(m,4H)、3.180-3.085(m,1.5H)、3.023-2.923(m,5H)、2.756-2.709(m,1H)、2.619-2.567(m,2H)、1.373-1.357(m,1.5H)、1.259-1.243(m,1.5H)、1.113-1.033(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 517.6(M+H)+ 。
化合物265《通用程序6》：
(R)-6-環丙基-5-(3-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(3-fluorophenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.41-7.51(m,1H)、7.12(td,J=8.5,2.5 Hz,1H)、7.01(d,J=7.5 Hz,1H)、6.95(d,J=9.0 Hz,1H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.02-4.22(m,2.5H)、3.70-3.92(m,2.5H)、3.53-3.67(m,0.5H)、3.40(s,3H)、2.92-3.31(m,2.5H)、2.61-2.84(m,21H)、2.16-2.25(m,3H)、1.57-1.65(m,1H)、1.43(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.33(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.08(t,J=4.6 Hz,2H)、0.79-0.90(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 437.4(M+H)+ 。
化合物264《通用程序6》：
6-環丙基-5-(2,4-二氟苯基)-2-((R)-4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈(6-cyclopropyl-5-(2,4-difluorophenyl)-2-((R)-4-(3-methoxypropanoyl) -3-methylpiperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.15-7.25(m,1H)、6.94-7.06(m,2H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.05-4.34(m,2.5H)、3.70-3.85(m,2.5H)、3.52-3.67(m,0.5H)、3.40(s,3H)、2.93-3.31(m,2.5H)、2.73(td,J=15.3,7.3 Hz,1H)、2.54-2.64(m,1H)、2.21(s,3H)、1.54-1.61(m,1H)、1.39-1.45(m,1.5H)、1.32(t,J=5.8 Hz,1.5H)、1.01-1.18(m,2H)、0.83-0.93(m2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 455.4(M+H)+ 。
化合物263《通用程序6》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methyl-5-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.31-7.36(m,J=8.0 Hz,2H)、7.23-7.28(m,J=8.3 Hz,2H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=13.8 Hz,0.5H)、4.00-4.22(m,2.5H)、3.68-3.87(m,2.5H)、3.53-3.67(m,0.5H)、3.36-3.44(m,3H)、3.12-3.31(m,1.5H)、2.94-3.12(m,1H)、2.64-2.83(m,1H)、2.61(br.s.,1H)、2.16-2.22(m,3H)、1.52-1.63(m,1H)、1.39-1.47(m,1.5H)、1.32(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.03-1.15(m,2H)、0.78-0.90(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 503.3(M+H)+ 。
化合物272《通用程序8》：
(R)-苄基 2-(5-氰基-2-異丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-氧基)乙基氨基甲酸酯((R)-benzyl 2-(5-cyano-2-isopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yloxy)ethylcarbamate)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.32-7.40(m,5H)、7.18(s,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.53(d,J=12.5 Hz,0.5H)、4.21(br.s.,0.5H)、4.06(d,J=14.1 Hz,1H)、3.95-4.01(m,2.5H)、3.68-3.79(m,3H)、3.53-3.67(m,2.5H)、3.30-3.44(m,5H)、3.07-3.25(m,2H)、2.89-3.07(m,1H)、2.51-2.79(m,2.5H)、1.40(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.30(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.11-1.20(m,7H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 524.3(M+H)+ 。
化合物270《通用程序6》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(苯硫-3-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methyl-5-(thiophen-3-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.47(dd,J=5.0,3.0 Hz,1H)、7.17(dd,J=2.8,1.3 Hz,1H)、7.00(dd,J=5.0,1.3 Hz,1H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=10.8 Hz,0.5H)、3.98-4.28(m,2.5H)、3.75(q,J=6.0 Hz,2.5H)、3.50-3.67(m,0.5H)、3.36-3.46(m,3H)、3.10-3.30(m,1.5H)、2.89-3.10(m,1H)、2.65-2.81(m,2H)、2.25(s,3H)、1.71-1.79(m,1H)、1.42(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.32(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.05-1.12(m,2H)、0.81-0.90(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 425.3(M+H)+ 。
化合物269《通用程序6》：
(R)-5-(苯並[d][1,3]二噁茂-5-基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈((R)-5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：6.91(d,J=8.0 Hz,1H)、6.60-6.74(m,2H)、6.01-6.11(m,2H)、4.92(br.s.,0.5H)、4.55(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.24(br.s.,0.5H)、4.02-4.20(m,2H)、3.70-3.85(m,2.5H)、3.59(t,J=11.7 Hz,0.5H)、3.39(s,3H)、3.19(t,J=13.7 Hz,1.5H)、2.92-3.08(m,1H)、2.65-2.83(m,1H)、2.55-2.64(m,1H)、2.19-2.27(m,3H)、1.67-1.76(m,1H)、1.42(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.31-1.38(m,1.5H)、1.06(t,J=5.3 Hz,2H)、0.79-0.91(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 463.3(M+H)+ 。
化合物268《通用程序6》：
(R)-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.87(br.s.,2H)、7.86(br.s.,2H)、4.90-5.00(m,0.5H)、4.57(br.s.,0.5H)、4.33(d,J=12.5 Hz,2.5H)、3.71-3.82(m,2.5H)、3.58(br.s.,0.5H)、3.40(s,3H)、3.09-3.28(m,2.5H)、2.68(br.s.,1H)、2.61(br.s.,1H)、2.23-2.28(m,3H)、1.62-1.66(m,1H)、1.32-1.38(m,3H)、1.20(br.s.,2H)、0.98(br.s.,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 420.5(M+H)+ 。
化合物267《通用程序6》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(萘-2-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methyl-5-(naphthalen-2-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.84-8.00(m,3H)、7.71(s,1H)、7.53-7.60(m,2H)、7.34(dd,J=8.4,1.4 Hz,1H)、4.94(br.s.,0.5H)、4.57(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.06-4.34(m,2.5H)、3.71-3.85(m,2.5H)、3.52-3.69(m,0.5H)、3.37-3.45(m,3H)、3.14-3.30(m,1.5H)、2.94-3.12(m,1H)、2.67-2.85(m,1H)、2.54-2.66(m,1H)、2.19-2.28(m,3H)、1.62-1.70(m,1H)、1.45(d,J=5.8 Hz,1.5H)、1.35(d,J=5.5 Hz,1.5H)、1.03-1.16(m,2H)、0.74-0.84(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 469.4(M+H)+ 。
化合物559《通用程序9》：
(R)-6-環丙基-5-(4-(乙基磺醯基)-2-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)菸 鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)-2-(3-methyl-4-(3,3,3-trifluoropropamoyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.38(s,1H)、4.29(d,J=12.8 Hz,1H)、4.18(d,J=12.5 Hz,1H)、4.09(d,J=7.5 Hz,0.5H)、3.70-3.81(m,1.5H)、3.46-3.55(m,4.5H)、3.30(q,J=9.8 Hz,2H)、2.92-3.14(m,8.5H)、2.38-2.53(m,1H)、1.38-1.49(m,3H)、1.29-1.36(m,1H)、1.02-1.17(m,4H)、0.42-0.67(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 555.2(M+H)+ 。
化合物529《通用程序9》：
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(4-(乙基磺醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.37(s,1H)、3.42-4.57(m,9H)、2.90-3.22(m,8H)、2.40-2.52(m,1H)、1.73(br.s.,1H)、1.39-1.50(m,4H)、1.10-1.17(m,2H)、0.95-1.09(m,4H)、0.76-0.85(m,2H)、0.35-0.58(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 513.2(M+H)+ 。
化合物528《通用程序9》：
(R)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-(喹啉-4-基氨基)菸鹼 腈((R)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-(quinolin-4-ylamino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.55(d,J=5.5 Hz,1H)、8.05(d,J=8.0 Hz,1H)、8.10(d,J=8.3 Hz,1H)、7.67-7.78(m,2H)、7.51-7.63(m,1H)、6.32(d,J=5.3 Hz,1H)、4.50(d,J=12.3 Hz,1H)、4.38(d,J=12.3 Hz,1H)、3.12-4.18(m,5H)、2.05-2.13(m,1H)、1.03-1.22(m,5H)、0.95-1.01(m,3H)、0.83(dd,J=7.9,2.4 Hz,2H)、0.39-0.62(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 479.3(M+H)+ 。
化合物722《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3-羥基丙醯基)哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基-1,7-萘啶-4-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-5-((2-vinyl-1,7-naphthyridin-4-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：9.48(s,1H)、8.58(d,J=5.9 Hz,1H)、7.87(br.s.,1H)、7.74(s,1H)、6.91(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.57(s,1H)、6.27(d,J=17.6 Hz,1H)、5.69(d,J=10.9 Hz,1H)、4.52(d,J=12.9 Hz,1H)、4.40(d,J=12.3 Hz,1H)、4.11(d,J=7.9 Hz,1H)、3.94(br.s.,2H)、3.64-3.88(m,1H)、3.33(br.s.,1H)、3.24(d,J=13.5 Hz,1H)、3.03-3.19(m,1H)、2.48-2.69(m,2H)、1.98-2.09(m,1H)、1.37(d,J=16.1 Hz,1H)、1.10-1.22(m,2H)、0.95-1.08(m,2H)、0.66(br.s.,1H)、0.57(br.s.,1H)、0.49(br.s.,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 430.2(M+H)+ 。
化合物819《通用程序6》：
(R)-6-(4-(2-環丁基乙醯基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基-4-甲基-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-6-(4-(2-cyclobutylacetyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-4-methyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.69(d,J=4.7 Hz,1H)、7.23(br.s.,1H)、7.07(d,J=4.4 Hz,1H)、6.87(dd,J=17.3,10.9 Hz,1H)、6.29(d,J=17.3 Hz,1H)、5.57(d,J=11.7 Hz,1H)、4.34(d,J=12.9 Hz,1H)、4.25(d,J=12.0 Hz,1H)、4.09(br.s.,1H)、3.80(br.s.,1H)、3.13(br.s.,2H)、3.02(br.s.,1H)、2.73(dt,J=15.6,7.8 Hz,1H)、2.51(br.s.,2H)、2.21(s,3H)、2.10-2.20(m,2H)、1.67-1.97(m,5H)、1.50-1.66(m,1H)、1.43(d,J=15.8 Hz,1H)、1.11(br.s.,2H)、0.83-0.93(m,2H)、0.61(br.s.,1H)、0.52(br.s.,1H)、0.31-0.48(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 482.6(M+H)+ 。
化合物820《通用程序6》：
(R)-6-(4-(2-環亞丁基乙醯基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基-4-甲基-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-6-(4-(2-cyclobutylideneacetyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-4-methyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.70(d,J=5.0 Hz,1H)、7.25(s,1H)、7.09(d,J=3.8 Hz,1H)、6.89(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.31(d,J=17.3 Hz,1H)、5.92(br.s.,1H)、5.59(d,J=11.2 Hz,1H)、4.35(d,J=12.9 Hz,1H)、4.27(d,J=12.6 Hz,1H)、3.91-4.19(m,1H)、3.78(br.s.,1H)、3.10-3.31(m, 3H)、3.04(td,J=12.4,3.4 Hz,1H)、2.84(t,J=8.4 Hz,2H),2.43-2.55(m,1H),2.22(s,3H)、1.98-2.17(m,2H)、1.53-1.63(m,1H)、1.45(br.s.,1H)、1.04-1.18(m,2H)、0.82-0.96(m,2H)、0.64(br.s.,1H)、0.50(br.s.,1H)、0.31-0.48(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 480.6(M+H)+ 。
化合物266《通用程序6》：
(R)-6-環丙基-5-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(3-fluoro-4-methylphenyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.25-7.31(m,1H)、6.85-6.92(m,2H)、4.91(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.00-4.23(m,2.5H)、3.68-3.87(m,2.5H)、3.51-3.63(m,0.5H)、3.39(s,3H)、3.10-3.27(m,1.5H)、2.94-3.09(m,1H)、2.64-2.82(m,1H)、2.55-2.64(m,1H)、2.32-2.39(m,3H)、2.20(s,3H)、1.60-1.70(m,1H)、1.39-1.47(m,1.5H)、1.30-1.35(m,1.5H)、1.07(t,J=4.6 Hz,2H)、0.83(dt,J=7.5,3.5 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 451.4(M+H)+ 。
化合物277《通用程序8》：
6-環丙基-2-((R)-4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(1-苯基乙氧基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(1-phenylethoxy)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.28-7.42(m,5H)、6.97(d,J=3.3 Hz,1H)、5.15(q,J=6.3 Hz,1H)、4.85(br.s.,0.5H)、4.48(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.15(br.s.,0.5H)、3.76-3.94(m,2H)、3.64-3.76(m,2.5H)、3.41-3.57(m,0.5H)、3.36(s,3H)、2.96-3.13(m,1.5H)、2.77-2.96(m,1H)、2.61-2.77(m,1H)、2.48-2.61(m,2H)、1.67(d,J=6.3 Hz,3H)、1.26(d,J=5.3 Hz,3H)、0.97-1.15(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 449.2(M+H)+ 。
化合物279《通用程序8》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.64(d,J=4.5 Hz,1H)、7.82(t,J=7.3 Hz,1H)、7.51-7.62(m,1H)、7.29-7.39(m,1H)、7.23(s,1H)、5.22(s,2H)、4.88(br.s.,0.5H)、4.51(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.18(br.s.,0.5H)、3.82-4.03(m,2H)、3.63-3.81(m,2.5H)、3.44-3.61(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.09(t,J=13.2 Hz,1.5H)、2.82-3.01(m,1H)、2.62-2.79(m,1H)、2.45-2.61(m,2H)、1.26(d,J=5.3 Hz,3H)、0.99-1.16(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 436.2(M+H)+ 。
化合物280《通用程序8》：
(R)-6-環丙基-5-(3-甲氧基苯氧基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸 鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(3-methoxybenzyloxy)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.32(t,J=7.9 Hz,1H)、7.18(s,1H)、6.93-7.05(m,2H)、6.89(dd,J=8.0,2.3 Hz,1H)、5.02(s,2H)、4.87(br.s.,0.5H)、4.51(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.18(br.s.,0.5H)、3.92(t,J=12.7 Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.73(t,J=6.1 Hz,2.5H)、3.53(d,J=8.0 Hz,0.5H)、3.37(s,3H)、3.01-3.18(m,1.5H)、2.81-3.00(m,1H)、2.62-2.78(m,1H)、2.45-2.62(m,2H)、1.27-1.44(m,3H)、0.97-1.15(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 465.2(M+H)+ 。
化合物281《通用程序8》：
(R)-6-環丙基-5-(4-甲氧基苯氧基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(4-methoxybenzyloxy)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.28-7.39(m,J=8.8 Hz,2H)、7.20(s,1H)、6.88-6.97(m,J=8.8 Hz,2H)、4.96(s,2H)、4.88(d,J=7.8 Hz,0.5H)、4.51(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.18(br.s.,1H)、3.92(t,J=12.5 Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.67-3.78(m,2.5H)、3.46-3.60(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.00-3.16(m,1.5H)、2.80-2.99(m,1H)、2.61-2.80(m,1H)、2.42-2.61(m,2H)、1.39(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.29(d,J=6.8 Hz,1.5H)、0.92-1.14(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 465.2(M+H)+ 。
化合物292《通用程序8》：
(R)-甲基 3-((5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-氧基)甲基)苯甲酸酯((R)-methyl 3-((5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yloxy)methyl)benzoate)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.11(s,1H)、8.04(d,J=7.8 Hz,1H)、7.63(d,J=7.5 Hz,1H)、7.50(t,J=7.7 Hz,1H)、7.19(s,1H)、5.07(s,2H)、4.88(br.s.,0.5H)、4.51(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.18(br.s.,0.5H)、3.94(s,3H)、3.83-4.02(m,2H)、3.64-3.80(m,2.5H)、3.52(br.s.,0.5H)、3.37(s,3H)、3.09(t,J=13.6 Hz,1.5H)、2.82-3.01(m,1H)、2.62-2.80(m,1H)、2.41-2.62(m,2H)、1.39(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.29(d,J=6.8 Hz,1.5H)、0.98-1.15(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 493.2(M+H)+ 。
化合物293《通用程序8》：
(R)-甲基 4-((5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-氧基)甲基)苯甲酸酯((R)-methyl 4-((5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yloxy)methyl)benzoate)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.01-8.14(m,2H)、7.44-7.56(m,J=8.5 Hz,2H)、7.18(s,1H)、5.10(s,2H)、4.88(br.s.,0.5H)、4.51(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.19(br.s.,0.5H)、3.93(s,3H)、3.82-4.02(m,2H)、3.66-3.81(m,2.5H)、3.46-3.60(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.10(t,J=13.7 Hz,1.5H)、2.82-3.01(m,1H)、2.62-2.79(m,1H)、2.43-2.62(m,2H)、1.39(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.27-1.34(m,1.5H)、0.96-1.17(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 493.2(M+H)+ 。
化合物294《通用程序8》：
(R)-5-(3-氰基苯氧基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(3-cyanobenzyloxy)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.75(s,1H)、7.61-7.71(m,2H)、7.54(t,J=7.9 Hz,1H)、7.17(s,1H)、5.06(s,2H)、4.88(br.s.,0.5H)、4.52(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.21(br.s.,0.5H)、3.85-4.06(m,2H)、3.74(br.s.,2.5H)、3.54(br.s.,0.5H)、3.37(s,3H)、3.04-3.21(m,1.5H)、2.84-3.04(m,1H)、2.55-2.81(m,2H)、2.40-2.51(m,1H)、1.39(d,J=5.5 Hz,1.5H)、1.30(d,J=6.3 Hz,1.5H)、0.98-1.16(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 460.2(M+H)+ 。
化合物301《通用程序8》：
(R)-6-環丙基-5-(4-(羥基甲基)苯氧基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(4-(hydroxymethyl)benzyloxy)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.35-7.49(m,4H)、7.18(s,1H)、5.04(s,2H)、4.81-4.91(m,0.5H)、4.73(s,2H)、4.50(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.18(br.s.,0.5H)、3.81-4.00(m,2H)、3.64-3.81(m,2.5H)、3.45-3.60(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.00-3.17(m,1.5H)、2.81-2.99(m,1H)、2.61-2.79(m, 1H)、2.43-2.61(m,2H)、1.92-2.08(m,1H)、1.31-1.41(m,3H)、0.97-1.14(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 465.2(M+H)+ 。
化合物302《通用程序8》：
6-環丙基-2-((R)-4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-甲基-1-苯基丙氧基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(2-methyl-1-phenylpropoxy)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.27-7.39(m,5H)、6.87(d,J=1.5 Hz,1H)、4.84(br.s.,0.5H)、4.66-4.74(m,1H)、4.47(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.14(br.s.,0.5H)、3.63-3.90(m,4.5H)、3.40-3.57(m,0.5H)、3.35(s,3H)、2.93-3.12(m,1.5H)、2.76-2.93(m,1H)、2.47-2.75(m,3H)、2.18(dq,J=13.3,6.6 Hz,1H)、1.19-1.39(m,3H)、1.00-1.11(m,7H)、0.87-0.97(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 477.2(M+H)+ 。
化合物303《通用程序8》：
6-環丙基-2-((R)-4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((S)-1-苯基乙氧基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-((S)-1-phenylethoxy)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.27-7.42(m,5H)、6.91-7.00(m,1H)、5.15(q,J=6.5 Hz,1H)、4.85(br.s.,0.5H)、4.48(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.15(br.s.,0.5H)、3.78-3.95(m,2H)、3.61-3.77(m,2.5H)、3.43-3.57(m, 0.5H)、3.36(s,3H)、2.96-3.13(m,1.5H)、2.85(td,J=12.4,2.8 Hz,1H)、2.48-2.76(m,3H)、1.67(d,J=6.5 Hz,3H)、1.36(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.21-1.28(m,1.5H)、0.97-1.13(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 449.2(M+H)+ 。
化合物304《通用程序8》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(吡啶-3-基甲氧基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(pyridin-3-ylmethoxy)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.70(s,1H)、8.63(d,J=3.8 Hz,1H)、7.79(dt,J=7.8,1.9 Hz,1H)、7.37(dd,J=7.8,4.8 Hz,1H)、7.24(s,1H)、5.06(s,2H)、4.88(br.s.,0.5H)、4.51(d,J=12.5 Hz,0.5H)、4.20(br.s.,0.5H)、3.83-4.04(m,2H)、3.63-3.83(m,2.5H)、3.53(br.s.,0.5H)、3.37(s,3H)、3.03-3.17(m,1.5H)、2.84-3.02(m,1H)、2.62-2.78(m,1H)、2.51-2.62(m,1H)、2.39-2.51(m,1H)、1.36-1.43(m,2H)、1.27-1.34(m,2H)、0.91-1.15(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 436.2(M+H)+ 。
化合物307《通用程序8》：
6-環丙基-2-((R)-4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((R)-1-苯基乙氧基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-((R)-1-phenylethoxy)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.27-7.42(m,5H)、6.92-6.98(m,1H)、5.15(q,J=6.4 Hz,1H)、4.84(br.s.,0.5H)、4.49(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.15(br.s.,0.5H)、3.77-3.95(m,2H)、3.72(t,J=6.3 Hz,2.5H)、3.43-3.56(m,0.5H)、3.36(s,3H)、2.97-3.13(m,1.5H)、2.78-2.95(m,1H)、2.48-2.78(m3H)、1.67(d,J=6.3 Hz,3H)、1.36(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.26(d,J=5.5 Hz,1.5H)、0.97-1.14(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 449.2(M+H)+ 。
化合物308《通用程序8》：
6-環丙基-2-((R)-4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(1-苯基丙氧基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(1-phenylpropoxy)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.28-7.42(m,5H)、6.92(d,J=2.3 Hz,1H)、4.78-4.95(m,1.5H)、4.48(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.14(br.s.,0.5H)、3.77-3.93(m,2H)、3.65-3.77(m,2.5H)、3.48(br.s.,0.5H)、3.36(s,3H)、2.95-3.12(m,1.5H)、2.76-2.95(m,1H)、2.46-2.76(m,3H)、2.00-2.13(m,1H)、1.84-1.98(m,1H)、1.36(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.25-1.29(m,1.5H)、0.92-1.12(m,7H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 463.2(M+H)+ 。
化合物309《通用程序8》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(吡啶-4-基甲氧基)菸 鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(pyridin-4-ylmethoxy)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.67(d,J=5.8 Hz,2H)、7.39(d,J=5.8 Hz,2H)、7.17(s,1H)、5.07(s,2H)、4.79-4.95(m,0.5H)、4.51(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.19(br.s.,0.5H)、3.86-4.04(m,2H)、3.62-3.81(m,2.5H)、3.45-3.59(m,0.5H)、3.37(s,3H)、3.03-3.18(m,1.5H)、2.83-3.02(m,1H)、2.62-2.79(m,1H)、2.43-2.61(m,2H)、1.39(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.27-1.31(m,1.5H)、0.99-1.15(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 436.2(M+H)+ 。
化合物310《通用程序8》：
5-(1-(3-氯苯基)乙氧基-6-環丙基-2-((R)-4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈(5-(1-(3-chlorophenyl)ethoxy)-6-cyclopropyl-2-((R)-4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.33-7.38(m,1H)、7.27-7.33(m,3H)、7.19-7.25(m,1H)、6.96(d,J=4.5 Hz,1H)、5.11(q,J=6.3 Hz,1H)、4.85(br.s.,0.5H)、4.49(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.16(br.s.,0.5H)、3.78-3.97(m,2H)、3.63-3.78(m,2.5H)、3.49(br.s.,0.5H)、3.36(s,3H)、2.98-3.14(m,1.5H)、2.79-2.97(m,1H)、2.60-2.77(m,1H)、2.46-2.60(m,2H)、1.65(d,J=6.3 Hz,3H)、1.36(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.26(d,J=7.8 Hz,1.5H)、0.98-1.15(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 483.2(M+H)+ 。
化合物311《通用程序8》：
5-(1-(4-氯苯基)乙氧基-6-環丙基-2-((R)-4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈(5-(1-(4-chlorophenyl)ethoxy)-6-cyclopropyl-2-((R)-4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.23-7.40(m,4H)、6.95(d,J=3.8 Hz,1H)、5.13(q,J=6.1 Hz,1H)、4.85(br.s.,0.5H)、4.49(d,J=13.1 Hz,0.5H)、4.16(br.s.,0.5H)、3.79-3.98(m,2H)、3.63-3.78(m,2.5H)、3.42-3.57(m,0.5H)、3.36(s,3H)、2.98-3.13(m,1.5H)、2.77-2.97(m,1H)、2.60-2.76(m,1H)、2.43-2.60(m,2H)、1.65(d,J=6.3 Hz,3H)、1.33-1.39(m,1.5H)、1.22-1.29(m,1.5H)、0.97-1.13(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 483.2(M+H)+ 。
化合物312《通用程序8》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-硝基苯氧基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(3-nitrobenzyloxy)nicotinonitrile)
化合物341《通用程序8》：
(R)-5-(3-氨基苯氧基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-(3-aminobenzyloxy)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.13-7.24(m,2H)、6.79(d,J=7.8 Hz,1H)、6.74(s,1H)、6.67(dd,J=8.0,1.5 Hz,1H)、4.95(s,2H)、4.87(br.s.,0.5H)、4.50(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.17(br.s.,0.5H)、3.81-3.98(m,2H)、3.73(t,J=6.1 Hz,2.5H)、3.53(d,J=8.8 Hz,0.5H)、3.37(s,3H)、3.01-3.16(m,1.5H)、2.81-3.00(m,1H)、2.61-2.79(m,1H)、2.46-2.61(m,2H)、1.39(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.29(d,J=6.5 Hz,1.5H)、0.95-1.14(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 450.2(M+H)+ 。
化合物381《通用程序8》：
(R)-N-(3-((5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-氧基)甲基)苯基)丙烯醯胺((R)-N-(3-((5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yloxy)methyl)phenyl)acrylamide)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.11(br.s.,1H)、7.82(br.s.,1H)、7.52(d,J=8.3 Hz,1H)、7.35(t,J=7.8 Hz,1H)、7.13-7.23(m,2H)、6.45(dd,J=16.8,1.3 Hz,1H)、6.31(dd,J=16.8,10.0 Hz,1H)、5.76(dd,J=10.2,1.4 Hz,1H)、4.99(s,2H)、4.86(br.s.,0.5H)、4.50(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.18(br.s.,0.5H)、3.81-3.99(m,2H)、3.72(t,J=6.0 Hz,2.5H)、3.45-3.59(m,0.5H)、3.35(s,3H)、3.00-3.16(m,1.5H)、2.81-2.99(m,1H)、2.62-2.79(m,1H)、2.41-2.62(m,2H)、1.39(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.25-1.32(m,1.5H)、0.94-1.15(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 504.2(M+H)+ 。
化合物382《通用程序8》：
(R)-2-溴-N-(3-((5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-氧基)甲基)苯基)乙醯胺((R)-2-bromo-N-(3-((5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yloxy)methyl)phenyl)acetamide)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.52(s,1H)、7.73(s,1H)、7.48(d,J=8.0 Hz,1H)、7.38(t,J=7.8 Hz,1H)、7.12-7.26(m,2H)、5.02(s,2H)、4.87(br.s.,0.5H)、4.50(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.19(d,J=8.5 Hz,0.5H)、4.03(s,2H)、3.81-3.99(m,2H)、3.64-3.81(m,2.5H)、3.45-3.61(m,0.5H)、3.36(s,3H)、3.02-3.18(m,1.5H)、2.82-3.02(m,1H)、2.62-2.80(m,1H)、2.42-2.62(m,2H)、1.39(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.22-1.33(m,1.5H)、0.95-1.14(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 570.1(M+H)+ 。
化合物388《通用程序8》：
6-環丙基-2-((R)-4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(1-(吡啶-4-基)乙氧基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(1-(pyridin-4-yl)ethoxy)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.57-8.70(m,2H)、7.33(d,J=6.0 Hz,2H)、6.96(d,J=3.3 Hz,1H)、5.17(q,J=6.4 Hz,1H)、4.86(br.s.,0.5H)、4.49(d,J=12.8 Hz,0.5H)、4.17(br.s.,0.5H)、3.81-4.05(m,2H)、3.63-3.81(m,2.5H)、3.51(d,J=15.3 Hz,0.5H)、3.36(s,3H)、3.07(t,J=12.9 Hz,1.5H)、2.81-3.00(m,1H)、2.60-2.78(m,1H)、2.46-2.60(m,2H)、1.67(d,J=6.5 Hz,3H)、1.36(d,J=5.0 Hz,1.5H)、1.24-1.28(m,1.5H)、0.99-1.16(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 450.2(M+H)+ 。
化合物389《通用程序8》：
N-(4-(1-(5-氰基-2-環丙基-6-((R)-4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-氧基)乙基)苯基)丙烯醯胺(N-(4-(1-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-((R)-4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yloxy)ethyl)phenyl)acrylamide)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.03(br.s.,1H)、7.56-7.64(m,2H)、7.30(d,J=8.3 Hz,2H)、6.90-7.05(m,1H)、6.43(dd,J=16.8,1.3 Hz,1H)、6.29(dd,J=16.8,10.0 Hz,1H)、5.74(dd,J=10.0,1.3 Hz,1H)、5.05-5.19(m,1H)、4.85(br.s.,0.5H)、4.48(d,J=12.5 Hz,0.5H)、4.16(br.s.,0.5H)、3.65-3.95(m,5.5H)、3.50(d,J=11.3 Hz,0.5H)、3.34(s,3H)、2.97-3.14(m,1.5H)、2.77-2.95(m,1H)、2.61-2.77(m,1H)、2.47-2.61(m,2H)、1.65(d,J=6.3 Hz,3H)、1.36(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.26(d,J=5.0 Hz,1.5H)、0.97-1.15(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 518.2(M+H)+ 。
化合物400《通用程序8》：
(R,E)-N-(3-((5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-氧基)甲基)苯基)丁-2-烯醯胺((R,E)-N-(3-((5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yloxy)methyl)phenyl)but-2-enamide)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.75(br.s.,1H)、7.47(d,J=8.0 Hz,1H)、7.30-7.40(m,2H)、7.10-7.23(m,2H)、6.88-7.09(m,1H)、 5.96(dd,J=15.1,1.5 Hz,1H)、5.01(s,2H)、4.87(br.s.,0.5H)、4.50(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.18(br.s.,0.5H)、3.82-4.00(m,2H)、3.64-3.80(m,2.5H)、3.46-3.62(m,0.5H)、3.36(s,3H)、3.01-3.16(m,1.5H)、2.83-3.01(m,1H)、2.62-2.77(m,1H)、2.44-2.61(m,2H)、1.93(dd,J=6.9,1.6 Hz,3H)、1.39(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.29(d,J=7.0 Hz,1.5H)、0.95-1.13(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 518.2(M+H)+ 。
化合物407《通用程序8》：
N-(3-(1-(5-氰基-2-環丙基-6-((R)-4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-氧基)乙基)苯基)丙烯醯胺(N-(3-(1-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-((R)-4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yloxy)ethyl)phenyl)acrylamide)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.75(br.s.,1H)、7.63(br.s.,1H)、7.46(br.s.,1H)、7.34(t,J=7.8 Hz,1H)、7.13(d,J=7.5 Hz,1H)、6.94-7.01(m,1H)、6.46(dd,J=16.8,1.3 Hz,1H)、6.28(dd,J=16.9,10.2 Hz,1H)、5.79(dd,J=10.3,1.0 Hz,1H)、5.13(q,J=6.1 Hz,1H)、4.86(br.s.,0.5H)、4.49(d,J=13.3 Hz,0.5H)、4.17(br.s.,0.5H)、3.78-3.95(m,2H)、3.63-3.78(m,2.5H)、3.52(d,J=14.6 Hz,0.5H)、3.37(s,3H)、2.98-3.14(m,1.5H)、2.79-2.97(m,1H)、2.63-2.78(m,1H)、2.48-2.63(m,2H)、1.68(d,J=6.3 Hz,3H)、1.38(d,J=6.3 Hz,1.5H)、1.24-1.30(m,1.5H)、1.00-1.14(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 518.2(M+H)+ 。
化合物827《通用程序6》：
(R)-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-己醯基哌嗪-1-基)-4-甲基-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-hexanoylpiperazin-1-yl)-4-methyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.69(d,J=4.7 Hz,1H)、7.23(s,1H)、7.07(d,J=4.7 Hz,1H)、6.87(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.19-6.36(m,1H)、5.47-5.63(m,1H)、4.34(d,J=12.9 Hz,1H)、4.26(d,J=12.6 Hz,1H)、4.10(br.s.,0.65H)、3.64-3.91(m,1.35H)、2.88-3.38(m,2H)、2.37(br.s.,2H)、2.21(s,3H)、1.61-1.73(m,2H)、1.51-1.61(m,1H)、1.44(br.s.,1H)、1.35(br.s.,4H)、1.04-1.17(m,2H)、0.90-0.98(m,3H)、0.87(dd,J=8.1,3.1 Hz,2H)、0.60(br.s.,1H)、0.55(br.s.,1H)、0.23-0.50(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 484.3(M+H)+ 。
化合物826《通用程序6》：
(R)-6-(4-(3-環丁基丙醯基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基-4-甲基-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-6-(4-(3-cyclobutylpropanoyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-4-methyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.70(d,J=5.0 Hz,1H)、7.25(s,1H)、7.09(d,J=4.7 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.28(d,J=17.6 Hz,1H)、5.51-5.64(m,1H)、4.34(d,J=12.9 Hz,1H)、4.26(d,J=12.0 Hz,1H)、4.09(br.s.,0.6H)、3.63-3.92(m,1.4H)、3.01-3.13(m,2H)、2.25-2.38(m,2H)、2.22(s,3H)、2.00-2.13(m,4H)、1.82-1.90(m,2H)、1.75(q,J=7.4 Hz, 2H)、1.61-1.69(m,2H)、1.56(td,J=8.3,4.0 Hz,1H)、1.12(br.s.,2H)、0.80-0.94(m,2H)、0.61(br.s.,1H)、0.55(br.s.,1H)、0.44(br.s.,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 496.3(M+H)+ 。
化合物825《通用程序6》：
(R)-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(3-環丙基丙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(3-cyclopropylpropanoyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.72(d,J=5.0 Hz,1H)、7.26(s,1H)、7.09(d,J=4.7 Hz,1H)、6.89(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.27(d,J=17.6 Hz,1H)、5.52-5.65(m,1H)、4.34(d,J=12.6 Hz,1H)、4.26(d,J=12.6 Hz,1H)、4.02-4.17(m,0.6H)、3.71-3.95(m,1.4H)、2.95-3.4(m,2H)、2.45-2.56(m,1H)、2.36(t,J=7.5 Hz,3H)、2.22(s,3H)、1.63-1.70(m,2H)、1.11(br.s.,2H)、0.75-0.89(m,3H)、0.51-0.74(m,3H)、0.34-0.50(m,4H)、0.10(d,J=4.1 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 482.2(M+H)+ 。
化合物582《通用程序7》：
(R)-5-((5-氰基-2-環丙基-6-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)皮考啉腈((R)-5-((5-cyano-2-cyclopropyl-6-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)picolinonitrile)
1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：8.18-8.17(d,1H)、7.61(s,1H)、7.51-7.49(d,1H)、6.89-6.86(dd,1H)、6.38(s,1H)、4.87(s,0.5H)、4.53-4.50(d,0.5H)；4.27-4.16(dd,2H)3.92(s,2H)3.75-3.10(m,4H)2.69-2.51(m,2H)、2.07-2.02(m,1H)、1.41-1.26(m,3H)、1.43-1.10(m,2H)、1.04-1.01(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 432.2(M+H)+ 。
化合物577《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((6-乙烯基吡啶-3-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-((6-vinylpyridin-3-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：8.15-8.14(d,1H)、7.58(s,1H)、7.26-7.23(d,1H)、6.97-6.94(dd,1H)、6.79-6.72(q,1H)、6.03-5.98(dd,1H)、5.58(s,1H)、5.36-5.33(dd,1H)、4.88(s,0.5H)、4.54-4.51(d,0.5H)；4.20-4.09(dd,2H)3.93(s,2H)3.75-3.52(m,2H)3.25-2.98(m,3H)、2.71-2.50(m,2H)、2.18-2.10(m,1H)、1.41-1.26(m,3H)、1.43-1.30(m,2H)、1.13-1.11(m,2H)、1.03-1.09(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 433.2(M+H)+ 。
化合物298《通用程序6》：
(R)-6-環丙基-5-(4-氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-5-(4-fluorophenyl)-4-(methoxymethyl)-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ t：7.21-7.27(m,2H)、7.11-7.19(m,2H)、4.85-4.95(s,0.5H),4.45-4.57(m,0.5H),4.05-4.27(m,4H)、3.74(t,J=6.4 Hz,2.5H)、3.57-3.63(m,0.5H),3.35-3.40(m,3H)、3.29(s,3H)、3.09-3.26(m,2H)、2.59(br.s.,1H)、1.60-1.70(m,1H)、1.38-1.44(m,1H)、1.30(d,J=6.8 Hz,2H)、1.25(s,1H)、1.04-1.10(m,2H)、0.81-0.88(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 487.2(M+H)+ 。
化合物823《通用程序6》：
2-環丙基-6-((R)-3-環丙基-4-(2-((R)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-4-乙基-2'-乙烯基-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈(2-cyclopropyl-6-((R)-3-cyclopropyl-4-(2-((R)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-4-ethyl-2'-vinyl-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.57-8.87(m,1H)、7.25(s,1H)、7.02-7.16(m,1H)、6.89(dd,J=17.5,10.7 Hz,1H)、6.30(d,J=17.3 Hz,1H)、5.59(d,J=10.9 Hz,1H)、5.27(t,J=6.6 Hz,1H)、4.51-4.78(m,2H)、4.30-4.42(m,1H)、4.26(d,J=11.4 Hz,1H)、4.09(d,J=9.1 Hz,1H)、3.84-3.98(m,1H)、3.56-3.84(m,1H)、2.95-3.45(m,3H)、2.68-2.92(m,2H)、2.41-2.63(m,3H)、1.49-1.55(m,1H)、1.34(d,J=8.2 Hz,1H)、1.10(t,J=7.6 Hz,5H)、0.80-0.94(m,3H)、0.35-0.75(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 498.3(M+H)+ 。
化合物805《通用程序6》：
2-環丙基-6-((3R)-3-環丙基-4-(2-(四氫呋喃-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2'- 乙烯基-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈(2-cyclopropyl-6-((3R)-3-cyclopropyl-4-(2-(tetrahydrofuran-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-2'-vinyl-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)
1H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.69(d,J=5.0 Hz,1H)、7.23(s,1H)、7.07(d,J=5.0 Hz,1H)、6.87(dd,J=17.3,10.9 Hz,1H)、6.22-6.40(m,1H)、5.57(dd,J=10.9,0.9 Hz,1H)、4.60-4.70(m,0.5H)、4.18-4.41(m,3H)、4.02-4.15(m,0.5H)、3.89(d,J=7.3 Hz,1.5H)、3.63-3.82(m,1.5H)、2.90-3.45(m,3H)、2.64-2.85(m,1H)、2.53(dd,J=14.8,6.0 Hz,1H)、2.08-2.32(m,4H)、1.88-2.00(m,2H)、1.51-1.69(m,2H)、1.43(d,J=13.8 Hz,1H)、1.11(s,2H)、0.87(dd,J=7.9,2.9 Hz,2H)、0.35-0.66(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 498.3(M+H)+ 。
化合物806《通用程序6》：
2-環丙基-6-((3R)-3-環丙基-4-(2-(5-氧代四氫呋喃-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2'-乙烯基-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈(2-cyclopropyl-6-((3R)-3-cyclopropyl-4-(2-(5-oxotetrahydrofuran-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-2'-vinyl-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.71(d,J=4.7 Hz,1H)、7.25(s,1H)、7.09(d,J=4.7 Hz,1H)、6.90(dd,J=17.3,10.9 Hz,1H)、6.31(d,J=17.3 Hz,1H)、5.60(d,J=11.2 Hz,1H)、4.94-5.08(m,1H)、4.17-4.45(m,2H)、4.08(s,1H)、3.79(s,2H)、2.80-3.45(m,4H)、2.51-2.73(m,4H)、2.19-2.28(m, 3H)、1.57(td,J=8.1,4.0 Hz,1H)、1.12(s,3H)、0.88(dd,J=7.9,3.2 Hz,3H)、0.25-0.74(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 512.3(M+H)+ 。
化合物808《通用程序7》：
2-(5-氰基-2-環丙基-6-((R)-3-環丙基-4-(2-((R)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-羰腈(2-(5-cyano-2-cyclopropyl-6-((R)-3-cyclopropyl-4-(2-((R)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-ylamino)pyrimidine-4-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.59(d,J=4.7 Hz,1H)、7.87-8.13(m,1H)、7.00-7.17(m,2H)、5.10-5.32(m,2H)、4.67-4.83(m,1H)、4.47-4.63(m,1H)、4.39(d,J=11.7 Hz,1H)、4.30(d,J=12.3 Hz,1H)、4.08(d,J=7.3 Hz,1H)、3.92(d,J=12.9 Hz,1H)、3.64-3.84(m,1H)、3.18-3.45(m,1H)、2.93-3.18(m,3H)、2.54(d,J=6.7 Hz,1H)、1.94-2.14(m,2H)、1.86(br.s.,2H)、1.46(d,J=8.2 Hz,1H)、1.39(br.s.,1H)、1.33(br.s.,1H)、1.27(s,1H)、0.97-1.23(m,4H)、0.63(br.s.,1H)、0.54(br.s.,1H)、0.27-0.50(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 485.2(M+H)+ 。
化合物809《通用程序7》：
5-(4-氰基吡啶-2-基氨基)-6-環丙基-2-((R)-3-環丙基-4-(2-((R)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈(5-(4-cyanopyridin-2-ylamino)-6-cyclopropyl-2-((R)-3-cyclopropyl-4-(2-((R)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.65(d,J=5.3 Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.39(s,1H)、7.24(dd,J=5.0,1.5 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.3,10.9 Hz,1H)、6.20-6.35(m,1H)、5.51-5.65(m,1H)、4.55(d,J=12.9 Hz,1H)、4.29-4.48(m,1H)、4.05-4.29(m,2H)、4.00(br.s.,1H)、3.80(br.s.,1H)、3.62-3.77(m,1H)、3.54(br.s.,2H)、3.22(d,J=12.6 Hz,2H)、3.09(t,J=10.9 Hz,1H)、2.40-2.54(m,3H)、2.01-2.17(m,4H)、1.15-1.45(m,11H)、0.94-1.10(m,3H)、0.74-0.94(m,2H)、0.65(br.s.,2H)、0.47(br.s.,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 484.2(M+H)+ 。
化合物803《通用程序6》：
2-環丙基-6-((3R)-3-環丙基-4-(3-(氧雜環丁烷-2-基)丙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2'-乙烯基-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈(2-cyclopropyl-6-((3R)-3-cyclopropyl-4-(3-(oxetan-2-yl)propanoyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-2'-vinyl-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.69(d,J=5.0 Hz,1H)、7.23(s,1H)、7.07(d,J=3.8 Hz,1H)、6.87(dd,J=17.3,10.9 Hz,1H)、6.29(d,J=17.3 Hz,1H)、5.45-5.62(m,1H)、4.88(s,1H)、4.64-4.74(m,1H)、4.54(dt,J=8.8,5.9 Hz,1H)、4.33(d,J=12.6 Hz,1H)、4.18-4.29(m,1H)、4.03-4.15(m,1H)、3.60-3.90(m,1H)、3.09-3.39(m,2H)、2.94-3.09(m,1H)、2.66-2.78(m,1H)、2.25-2.60(m,3H)、2.21(s,3H)、2.01-2.14(m,2H)、1.51-1.68(m,1H)、1.43(d,J=12.9 Hz,1H)、1.00-1.16(m,2H)、0.87(dd,J=7.9,2.9 Hz,2H)、0.25-0.65(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 498.3(M+H)+ 。
化合物802《通用程序5》：
2-環丙基-6-((3R)-3-環丙基-4-(2-(5-氧代四氫呋喃-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈(2-cyclopropyl-6-((3R)-3-cyclopropyl-4-(2-(5-oxotetrahydrofuran-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.67(d,J=5.0 Hz,1H)、7.60-7.71(m,1H)、7.40(s,1H)、7.21-7.27(m,1H)、6.89(dd,J=17.5,10.7 Hz,1H)、6.29(d,J=17.3 Hz,1H)、5.58(d,J=10.9 Hz,1H)、4.94-5.06(m,1H)、4.35-4.75(m,2.5H)、4.01-4.09(m,0.5H)、3.70-3.81(m,1.5H)、2.90-3.40(m,3.5H)、2.50-2.79(m,4H)、1.98-2.04(m,1H)、1.29-1.37(m,2H)、1.22(dt,J=7.0,3.5 Hz,2H)、0.97-1.06(m,2H)、0.26-0.70(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 498.2(M+H)+ 。
化合物801《通用程序5》：
2-環丙基-6-((3R)-3-環丙基-4-(2-(四氫呋喃-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-[3,4'-聯吡啶]-5-羰腈(2-cyclopropyl-6-((3R)-3-cyclopropyl-4-(2-(tetrahydrofuran-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.65(d,J=5.0 Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.39(s,1H)、7.23(d,J=4.7 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.6,10.9 Hz, 1H)、6.28(d,J=17.6 Hz,1H)、5.56(d,J=10.9 Hz,1H)、4.50-4.62(m,1H)、4.43(d,J=12.9 Hz,1H)、4.21-4.35(m,1H)、4.05-4.11(m,1H)、3.80-3.92(m,1.5H)、3.62-3.80(m,1.5H)、3.07-3.41(m,3H)、2.452.97(m,2H)、2.15-2.20(m,1H)、1.98-2.05(m,2H)、1.92(dt,J=14.2,6.9 Hz,2H)、1.62(d,J=7.3 Hz,1H)、1.16-1.24(m,2H)、1.00(dd,J=7.5,3.4 Hz,2H)、0.34-0.71(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 484.3(M+H)+ 。
化合物824《通用程序7》：
6-環丙基-2-((R)-3-環丙基-4-(2-((R)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-5-((2-(羥基甲基)吡啶-4-基)氨基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-3-cyclopropyl-4-(2-((R)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-5-((2-(hydroxymethyl)pyridin-4-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《400 MHz，重氫甲醇(MeOD)》δ：8.08(d,J=6.5 Hz,1H)、7.80(d,J=2.2 Hz,1H)、6.81(d,J=2.0 Hz,1H)、6.71(dd,J=6.4,2.3 Hz,1H)、6.18-6.11(m,1H)、5.62(dd,J=6.8,5.5 Hz,1H)、5.24(s,1H)、4.66(d,J=7.0 Hz,3H)、4.51(d,J=13.1 Hz,1H)、4.37(s,1H)、4.14-3.97(m,1H)、3.71(dd,J=10.8,4.4 Hz,2H)、3.62(s,1H)、3.18-3.04(m,1H)、2.84(s,1H)、2.49(d,J=6.5 Hz,1H)、2.17-2.09(m,1H)、1.96(s,1H)、1.53-1.25(m,3H)、1.21-1.13(m,2H)、1.04(dd,J=7.7,3.4 Hz,2H)、0.71-0.36(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 489.2(M+H)+ 。
化合物810《通用程序5》：
(R)-3-(4-(5-氰基-2-環丙基-2'-乙烯基-[3,4'-聯吡啶]-6-基)-2-環丙基哌嗪-1-基-3-氧代丙基磷酸鈉)(Sodium(R)-3-(4-(5-cyano-2-cyclopropyl-2'-vinyl-[3,4'-bipyridin]-6-yl)-2-cyclopropylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl phosphate)
1 H核磁共振《400 MHz，氧化氘(D2 O)》δ：8.37(d,J=5.0 Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.40(s,1H)、7.26(s,1H)、6.74(dd,J=17.5,11.3 Hz,1H)、6.04(d,J=17.8 Hz,1H)、5.51(d,J=11.2 Hz,1H)、4.47(s,1H)、4.35(s,2H)、3.91(d,J=6.7 Hz,3H)、3.82(s,1H)、3.56(q,J=7.1 Hz,2H)、3.20(s,1H)、2.78(s,1H)、2.71-2.63(m,1H)、1.92(s,1H)、1.55(s,4H)、1.18(s,2H)、0.89(s,1H)、0.45-0.46(m,2H)、0.37-0.22(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 568.2(M+H)+ 。
化合物828《通用程序7》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.07(d,J=5.3 Hz,1H)、7.81(s,1H)、7.02(br.s.,1H)、6.71-6.84(m,1H)、6.55(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.38(s,1H)、5.86(d,J=17.6 Hz,1H)、5.42(d,J=11.2 Hz,1H)、4.18-4.44(m,3H)、4.11(q,J=7.0 Hz,1H)、3.81-3.99(m,2H)、3.62-3.81(m,2H)、3.11(d,J=12.9 Hz,2H)、3.04(m,1H)、2.73(d,J=6.5 Hz,1H)、2.08-2.28(m,2H)、1.82-1.97(m,2H)、1.59(dd,J=12.0,7.9 Hz,1H)、1.25(t,J=7.0 Hz,1H)、1.04-1.18(m,2H)、0.88-1.02(m,2H)、0.51-0.59(m,2H)、0.42-0.49(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 499.2(M+H)+ 。
化合物829《通用程序7》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.56(s,1H)、7.14(d,J=7.3 Hz,1H)、6.11(br,s,1H)、5.79(dd,J=7.3,2.3 Hz,1H)、5.58(br.s.,1H)、5.26(t,J=6.6 Hz,1H)、4.71(td,J=7.9,6.2 Hz,1H)、4.56(m,1H)、4.43(d,J=12.3 Hz,1H)、4.32(d,J=12.6 Hz,1H)、4.06(d,J=9.1 Hz,0.5H)、3.92(d,J=12.3 Hz,0.5H)、3.69-3.82(m,1H)、3.47(s,3H)、3.08-3.34(m,2H)、2.92-3.08(m,2.5H)、2.78-2.90(m,1.5H)、2.54(d,J=7.3 Hz,1H)、2.06-2.17(m,1H)、1.27(s,1H)、1.06-1.16(m,2H)、0.98-1.05(m,2H)、0.53-0.63(m,2H)、0.30-0.49(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 489.2(M+H)+ 。
化合物830《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-己醯基哌嗪-1-基)-5-(4-乙烯基吡啶-2-基氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-hexanoylpiperazin-1-yl)-5-(4-vinylpyridin-2-ylamino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.02(d,J=4.4 Hz,1H)、7.72(s,1H)、6.82(d,J=5.3 Hz,1H)、6.56(dd,J=17.3,10.9 Hz,1H)、6.34(s,1H)、5.90(d,J=17.6 Hz,1H)、5.49(d,J=10.9 Hz,1H)、4.40(d,J=12.9 Hz,1H)、4.29(d,J=12.0 Hz,1H)、4.11(br.s.,1H)、3.80(br.s.,2H)、3.16(br.s.,2H)、2.90-3.11(m,1H)、2.25-2.45(m,5H)、1.56-1.73(m,4H)、1.20-1.48(m,4H)、1.07-1.20(m,2H)、0.82-1.07(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 485.2(M+H)+ 。
化合物818《通用程序5》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.66(d,J=4.7 Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.41(s,1H)、7.22-7.28(m,1H)、6.90(dd,J=17.3,10.9 Hz,1H)、6.31(d,J=17.3 Hz,1H)、5.60(d,J=10.9 Hz,1H)、4.55(d,J=12.9 Hz,1H)、4.43(dd,J=12.9,2.1 Hz,1H)、4.14(m,2H)、3.72(m,1H)、3.43-3.63(m,2H)、3.22(d,J=11.4 Hz,2H)、3.01-3.16(m,2H)、2.06-2.11(m,1H)、1.79-2.09(m,1H)、1.65(br.s.,1H)、1.40-1.53(m,1H)、1.17-1.25(m,2H)、0.96-1.08(m,2H)、0.66-0.75(m,2H)、0.39-0.61(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 483.7(M+H)+ 。
化合物821《通用程序5》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.66(d,J=5.3 Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.33-7.46(m,1H)、7.24(dd,J=5.0,1.5 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.5,10.7 Hz,1H)、6.24-6.39(m,1H)、5.57(dd,J=10.9,1.2 Hz,1H)、5.01(t,J=6.3 Hz,1H)、4.56(m,1.5H)、4.44(d,J=14.1 Hz,1H)、3.79(m,1H)、3.22(m,1.5H)、2.70(d,J=6.7 Hz,1H)、2.49-2.65(m,3H)、1.90-2.14(m,4H)、1.35(m,1H)、1.21(m,3H)、0.92-1.08(m,2H)、0.48(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 498.7(M+H)+ 。
化合物822《通用程序5》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.64(d,J=4.7 Hz,1H)、7.53(s,1H)、7.38(s,1H)、7.22(dd,J=5.0,1.5 Hz,1H)、6.87(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.18-6.36(m,1H)、5.49-5.62(m,1H)、4.67-4.71(m,0.5H)、4.54(d,J=12.6 Hz,1H)、4.36-4.46(m,1H)、4.28(quin,J=6.5 Hz,1H)、4.11(d,J=7.9 Hz,0.5H)、3.81-4.00(m,1.5H)、3.63-3.79(m,1.5H)、3.08-3.20(m,1H)、2.64-2.85(m,2H)、2.46-2.60(m,1H)、2.08-2.24(m,1H)、1.97-2.08(m,1H)、1.82-1.97(m,2H)、1.52-1.70(m,1H)、1.26-1.30(m,2H)、1.12-1.24(m,2H)、0.92-1.05(m,2H)、0.49-0.73(m,2H)、0.45(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 484.7(M+H)+ 。
化合物811《通用程序6》：
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.23(s,1H)、7.07(dd,J=5.0,1.2 Hz,1H)、6.87(dd,J=17.5,10.7 Hz,1H)、6.29(d,J=17.3 Hz,1H)、5.57(dd,J=10.9,1.2 Hz,1H)、4.32(d,J=12.9 Hz,1H)、4.23(dd,J=12.6,2.1 Hz,1H)、4.14(m,1H)、3.99(br.s.,1H)、3.72(br.s.,1.5H)、3.42-3.57(m,2.5H)、3.10-3.25(m,2H)、2.98-3.10(m,3H)、2.10-2.38(m,4H)、1.51-1.62(m,1H)、1.45(dq,J=14.7,7.3 Hz,1H)、1.07-1.17(m,2H)、0.88(dd,J=7.9,3.2 Hz,2H)、0.66(br.s.,1H)、0.30-0.59(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 497.7(M+H)+ 。
化合物814《通用程序5》：
(R)-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯 基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.65(d,J=5.3 Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.39(s,1H)、7.24(dd,J=5.0,1.5 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.3,10.9 Hz,1H)、6.20-6.35(m,1H)、5.51-5.65(m,1H)、4.55(d,J=12.9 Hz,1H)、4.29-4.48(m,1H)、4.05-4.29(m,2H)、4.00(br.s.,1H)、3.80(br.s.,1H)、3.62-3.77(m,1H)、3.54(br.s.,2H)、3.22(d,J=12.6 Hz,2H)、3.09(t,J=10.9 Hz,1H)、2.40-2.54(m,3H)、2.01-2.17(m,4H)、1.15-1.45(m,4H)、0.94-1.10(m,3H)、0.74-0.94(m,2H)、0.65(br.s.,2H)、0.47(br.s.,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 497.2(M+H)+ 。
化合物815《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(4-羥基丁醯基)哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(4-hydroxybutanoyl)piperazin-1-yl)-5-((4-vinylpyridin-2-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：8.10(d,J =5.5 Hz,1H)、7.84(s,1H)、6.86(dd,J =5.5,1.1 Hz,1H)、6.80(s,1H)、6.59(dd,J =17.6,10.9 Hz,1H)、6.44(s,1H)、5.93(d,J =17.5 Hz,1H)、5.51(d,J =10.9 Hz,1H)、4.75-4.61(m,0.5H)、4.37(d,J =12.8 Hz,1H)、4.27(d,J =12.6 Hz,1H)、4.10(d,J =7.2 Hz,0.5H)、3.85(d,J =10.0 Hz,0.5H)、3.81-3.65(m,2.5H)、3.30(dd,J =9.3,5.7 Hz,1H)、3.22-3.12(m,1H)、3.12-2.97(m,1H)、2.66-2.43(m,2H)、2.21- 2.14(m,1H)、1.97(dd,J =12.0,6.2 Hz,2H)、1.46(dd,J =8.5,6.8 Hz,1H)、1.14(dd,J =7.1,4.0 Hz,2H)、1.04(ddd,J =9.5,6.4,3.0 Hz,2H)、0.77-0.38(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 473.2(M+H)+ 。
化合物816《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-5-((4-vinylpyridin-2-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：8.07(d,J =5.6 Hz,1H)、7.83(s,1H)、7.19(s,1H)、6.87(dd,J =5.7,1.3 Hz,1H)、6.60(dd,J =17.5,10.9 Hz,1H)、6.44(s,1H)、5.95(d,J =17.5 Hz,1H)、5.54(d,J =10.9 Hz,1H)、4.55(s,0.5H)、4.39(d,J =12.9 Hz,1H)、4.28(dd,J =12.7,2.1 Hz,1H)、4.19(s,1H)、4.00(s,0.5H)、3.75(dd,J =30.5,3.9 Hz,2H)、3.55(s,2H)、3.33(s,1H)、3.18(d,J =11.9 Hz,1H)、3.05(t,J =13.2 Hz,1H)、2.47(t,J =8.0 Hz,2H)、2.21-2.16(m,1H)、2.12(dt,J =15.4,7.6 Hz,2H)、1.28(d,J =5.1 Hz,1H)、1.19-1.10(m,2H)、1.05(ddd,J =9.0,6.6,2.5 Hz,2H)、0.78-0.41(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 513.6(M+H)+ 。
化合物817《通用程序7》：
(R)-2-(4-(2-環丁基乙醯基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環丙基-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)菸鹼腈((R)-2-(4-(2-cyclobutylacetyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropyl-5-((4-vinylpyridin-2-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：8.07(d,J =5.6 Hz,1H)、7.80(s,1H)、6.87(dd,J =5.7,1.2 Hz,1H)、6.59(dd,J =17.6,10.8 Hz,1H)、6.43(s,1H)、5.95(d,J =17.5 Hz,1H)、5.54(d,J =10.8 Hz,1H)、4.65(d,J =11.7 Hz,0.4H)、4.41(d,J =12.6 Hz,1H)、4.30(d,J =12.3 Hz,1H)、4.09(d,J =5.2 Hz,0.6H)、3.91-3.59(m,1.5H)、3.34-3.10(m,1.5H)、3.09-2.94(m,1H)、2.74(dt,J =15.5,7.8 Hz,1H)、2.52(s,2H)、2.25-2.12(m,3H)、1.98-1.82(m,2H)、1.82-1.63(m,2H)、1.28(s,1H)、1.19-1.09(m,2H)、1.04(dt,J =6.9,3.0 Hz,2H)、0.78-0.34(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 483.6(M+H)+ 。
化合物812《通用程序7》：
6-環丙基-2-((3R)-3-環丙基-4-(3-(氧雜環丁烷-2-基)丙醯基)哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((3R)-3-cyclopropyl-4-(3-(oxetan-2-yl)propanoyl)piperazin-1-yl)-5-((4-vinylpyridin-2-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：8.13(d,J =5.4 Hz,1H)、7.85(s,1H)、6.83(dd,J =5.4,1.3 Hz,1H)、6.59(dd,J =17.6,10.8 Hz,1H)、6.41(s,1H)、6.39(s,1H)、5.90(d,J =17.6 Hz,1H)、5.47(d,J =11.0 Hz,1H)、4.89(s,1H)、4.70(dd,J =14.1,7.8 Hz,1H)、4.55(dd,J =14.7,5.8 Hz,1H)、4.36(d,J =12.8 Hz,1H)、4.25(dd,J =12.5,1.8 Hz,1H)、4.09(dd,J =7.2,2.6 Hz,1H)、3.78(ddd,J =23.5,14.1,6.1 Hz,1.5H)、3.28(s,0.5H)、3.13(d,J =12.4 Hz,1H)、3.02(dd,J =21.5,9.8 Hz,1H)、2.74(ddd,J =14.2,11.1,8.0 Hz,1H)、2.62-2.47(m,1H)、2.46-2.32 (m,2H)、2.23-1.98(m,3H)、1.28(d,J =4.8 Hz,1H)、1.19-1.09(m,2H)、1.02(ddd,J =9.4,6.4,3.0 Hz,2H)、0.75-0.35(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 499.6(M+H)+ 。
化合物813《通用程序7》：
6-環丙基-2-((3R)-3-環丙基-4-(2-(四氫呋喃-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((3R)-3-cyclopropyl-4-(2-(tetrahydrofuran-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-5-((4-vinylpyridin-2-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：8.12(d,J =5.4 Hz,1H)、7.84(s,1H)、6.84(dd,J =5.4,1.2 Hz,1H)、6.59(dd,J =17.5,10.8 Hz,1H)、6.46(s,1H)、6.41(s,1H)、5.91(d,J =17.6 Hz,1H)、5.47(d,J =10.9 Hz,1H)、4.69(d,J =13.9 Hz,0.5H)、4.46-4.33(m,1H)、4.28(dd,J =15.4,9.1 Hz,2H)、4.11(d,J =5.3 Hz,0.5H)、3.98-3.83(m,1.5H)、3.75(dt,J =22.2,11.1 Hz,1.5H)、3.40-3.09(m,2H)、3.09-2.93(m,1H)、2.83-2.47(m,2H)、2.47-2.29(m,0.5H)、2.26-2.12(m,2H)、2.11-1.99(m,0.5H)、1.93(dt,J =13.7,7.0 Hz,2H)、1.28(d,J =5.3 Hz,1H)、1.19-1.09(m,2H)、1.02(ddd,J =9.8,6.6,2.9 Hz,2H)、0.77-0.32(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 499.3(M+H)+ 。
化合物807《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(3-異丙基-4-(3-甲氧基丙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-isopropyl-4-(3-methoxypropanoyl) piperazin-1-yl)-4-methyl-5-((2-vinylpyridin-4-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：8.19(d,J =6.1 Hz,1H)、6.69(dd,J =17.4,10.9 Hz,1H)、6.57(s,1H)、6.45(s,1H)、6.21(d,J =17.6 Hz,1H)、6.18-6.10(m,1H)、5.60(d,J =11.1 Hz,1H)、4.71(d,J =13.2 Hz,0.5H)、4.50-4.37(m,1.5H)、4.33-4.25(m,1H)、3.87(d,J =13.1 Hz,0.5H)、3.82-3.67(m,2H)、3.60(d,J =10.2 Hz,0.5H)、3.47(dd,J =18.2,7.7 Hz,0.5H)、3.38(d,J =4.2 Hz,3H)、3.14(ddd,J =13.3,9.5,5.2 Hz,1.5H)、3.09-2.94(m,1H)、2.81-2.56(m,2H)、2.38(s,3H)、2.25(dd,J =13.6,6.4 Hz,0.5H)、2.07(ddd,J =15.8,11.1,6.8 Hz,1.5H)、1.15-1.09(m,1H)、1.04(dd,J =6.5,2.9 Hz,4H)、0.97(dd,J =7.5,5.0 Hz,2H)、0.93(d,J =6.8 Hz,1.5H)、0.86(d,J =6.8 Hz,1.5H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 489.6(M+H)+ 。
化合物799《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-isopropylpiperazin-1-yl)-4-methyl-5-((2-vinylpyridin-4-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：8.23(d,J =5.7 Hz,1H)、6.70(dd,J =17.4,10.8 Hz,1H)、6.50(s,1H)、6.33(s,1H)、6.16(d,J =17.4 Hz,1H)、5.74(s,1H)、5.48(dd,J =10.8,0.9 Hz,1H)、4.69(d,J =9.7 Hz,0.5H)、4.41(ddd,J =6.7,6.1,4.4 Hz,1.5H)、4.27(t,J =10.2 Hz,1H)、4.00-3.86(m,2H)、3.76(d,J =13.5 Hz,0.5H)、3.60-3.52(m,1H)、3.50-3.44(m,1H)、3.17-3.05(m,2H)、3.01(dd,J =11.6,9.4 Hz,0.5H)、2.61(pd,J =11.7,5.1 Hz,2H)、2.38(s,3H)、 2.33-2.22(m,0.5H)、2.11(ddd,J =12.7,9.3,5.2 Hz,1.5H)、1.11(ddd,J =8.9,6.6,4.7 Hz,1H)、1.05(d,J =6.5 Hz,4H)、0.97(dt,J =7.8,6.6 Hz,2H)、0.93(d,J =6.9 Hz,1.5H)、0.86(d,J =6.8 Hz,1.5H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 475.2(M+H)+ 。
化合物798《通用程序7》：
(R,E)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(5-羥基戊-2-烯醯基)哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)菸鹼腈((R,E)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(5-hydroxypent-2-enoyl)piperazin-1-yl)-5-((4-vinylpyridin-2-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：8.10(d,J =5.3 Hz,1H)、7.83(s,1H)、6.89-6.77(m,2H)、6.57(dd,J =17.6,10.8 Hz,1H)、6.53-6.43(m,1H)、6.40(s,1H)、6.39-6.26(m,1H)、5.88(d,J =17.5 Hz,1H)、5.44(d,J =10.9 Hz,1H)、4.74-4.43(m,0.3H)、4.35(t,J =11.7 Hz,1H)、4.26(d,J =12.5 Hz,1H)、4.11-3.87(m,0.8H)、3.78(dd,J =11.6,5.5 Hz,2H)、3.75-3.68(m,1H)、3.53(m,,0.5H)、3.45(m,,0.5H)、3.42-3.28(m,0.5H)、3.24-3.11(m,1.5H)、3.03(td,J =12.6,3.3 Hz,1H)、2.49(dd,J =12.5,6.2 Hz,2H)、2.22-2.15(m,1H)、1.45(d,J =6.5 Hz,1H)、1.17-1.08(m,2H)、1.00(ddd,J =9.4,6.5,3.0 Hz,2H)、0.73-0.32(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 485.6(M+H)+ 。
化合物581《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-((2-vinylpyridin-4-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：8.27(d,J =5.7 Hz,1H)、7.62(s,1H)、6.71(dd,J =17.4,10.8 Hz,1H)、6.58(d,J =2.0 Hz,1H)、6.45(dd,J =5.7,2.2 Hz,1H)、6.19(d,J =17.2 Hz,1H)、5.90(s,1H)、5.48(d,J =11.2 Hz,1H)、4.90(s,0.5H)、4.54(d,J =13.6 Hz,0.5H)、4.23(dd,J =31.3,14.0 Hz,2.5H)、3.94(s,2H)、3.74(d,J =13.6 Hz,0.5H)、3.57(t,J =11.0 Hz,0.5H)、3.29(dd,J =10.5,6.5 Hz,1H)、3.15(dd,J =23.7,11.6 Hz,1H)、3.09-2.99(m,0.5H)、2.62(m,J =34.8,15.8 Hz,2H)、2.12(td,J =8.1,4.1 Hz,1H)、1.43(d,J =6.4 Hz,1.5H)、1.32(d,J =6.8 Hz,1.5H)、1.13(dd,J =7.2,4.2 Hz,2H)、1.03(ddd,J =10.0,6.4,3.3 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 447.6(M+H)+ 。
化合物642《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-((2-vinylpyridin-4-yl)amino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.23(d,J =5.9 Hz,1H)、7.61(s,1H)、6.72(dd,J =17.5,10.9 Hz,1H)、6.62(s,1H)、6.53(d,J =4.4 Hz,1H)、6.24(d,J =17.4 Hz,1H)、5.53(d,J =10.9 Hz,1H)、4.92(s,1H)、4.55(d,J =16.6 Hz,1H)、4.25(t,J =11.9 Hz,2H)、4.17(d,J =13.8 Hz,1H)、3.82(d,J =8.4 Hz,1H)、3.76(t,J =6.2 Hz,2H)、3.58(d,J =12.3 Hz,1H)、3.39(s,3H)、3.30(d,J =13.0 Hz,1H)、3.15(t,J =11.7 Hz,1H)、3.06(d,J =12.2 Hz,1H)、2.73(ddd,J =22.9,14.3,6.7 Hz,1H)、2.64-2.53(m,1H)、2.09(td,J =7.9,4.1 Hz,1H)、1.40(d,J =5.7 Hz,2H)、1.30(d,J =7.1 Hz,2H)、1.13(dd,J =6.8,4.1 Hz,2H)、1.02(dd,J =7.6,3.3 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 447.2(M+H)+ 。
化合物643《通用程序7》：
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)氨基)-6-環丙基-2-(4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼腈((R)-5-((2-chloropyridin-4-yl)amino)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-methoxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《400 MHz，CDCl3 》δ：8.06(d,J =4.9 Hz,1H)、7.59(s,1H)、6.53(s,1H)、6.50(s,1H)、6.00(s,1H)、4.91(s,1H)、4.55(d,J =10.6 Hz,1H)、4.29(d,J =11.2 Hz,2H)、4.20(d,J =12.9 Hz,1H)、3.82(d,J =13.8 Hz,1H)、3.73(dt,J =9.5,5.8 Hz,2H)、3.57(t,J =11.0 Hz,1H)、3.39(s,3H)、3.30(d,J =12.0 Hz,1H)、3.15(t,J =11.8 Hz,1H)、3.07(d,J =12.0 Hz,1H)、2.83-2.65(m,1H)、2.60(dd,J =13.4,7.5 Hz,1H)、2.07(ddd,J =12.6,7.0,4.8 Hz,1H)、1.40(d,J =6.4 Hz,2H)、1.34-1.27(m,1H)、1.13(s,2H)、1.09-0.99(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 455.3(M+H)+ 。
化合物796《通用程序6》：
(R)-2-環丙基-6-(3-環丙基-4-(3-(呋喃-2-基)丙醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2'-乙烯 基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-2-cyclopropyl-6-(3-cyclopropyl-4-(3-(furan-2-yl)propanoyl)piperazin-1-yl)-4-methyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.69(d,J=5.0 Hz,1H)、7.31-7.38(m,1H)、7.23(s,1H)、7.07(d,J=4.1 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.21-6.40(m,2H)、6.06(d,J=2.9 Hz,1H)、5.57(d,J=11.4 Hz,1H)、4.22(d,J=12.6 Hz,2H)、2.93-3.18(m,4H)、2.72(br.s.,2H)、2.21(s,3H)、1.33-1.62(m,2H)、1.03-1.33(m,3H)、0.87(dd,J=7.9,3.2 Hz,2H)、0.44(br.s.,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 508.6(M+H)+ 。
化合物797《通用程序6》：
(R)-6-(4-(3-環戊基丙醯基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-2-環丙基-4-甲基-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈((R)-6-(4-(3-cyclopentylpropanoyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-cyclopropyl-4-methyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.69(d,J=4.7 Hz,1H)、7.23(s,1H)、7.07(d,J=4.4 Hz,1H)、6.87(dd,J=17.5,10.7 Hz,1H)、6.12-6.41(m,1H)、5.41-5.69(m,1H)、4.19-4.48(m,2H)、3.96-4.19(m,1H)、3.80(br.s.,1H)、3.15(br.s.,2H)、3.04(br.s.,1H)、2.28-2.49(m,2H)、2.21(s,3H)、1.86(br.s.,1H)、1.80(br.s.,3H)、1.47-1.72(m,8H)、1.11(br.s.,4H)、0.73-1.00(m,3H)、0.60(br.s.,1H)、0.55(br.s.,1H)、0.23-0.50(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 510.7(M+H)+ 。
化合物804《通用程序5》：
(R)-二-特-丁基 4-(4-(5-氰基-2-環丙基-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-6-基)-2-環丙基哌嗪-1-基)-4-氧代丁基磷酸酯((R)-di-tert-butyl 4-(4-(5-cyano-2-cyclopropyl-2'-vinyl-3,4'-bipyridin-6-yl)-2-cyclopropylpiperazin-1-yl)-4-oxobutyl phosphate)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.66(d,J=5.0 Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.40(s,1H)、7.25(dd,J=5.1,1.6 Hz,1H)、6.89(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H)、6.30(d,J=16.7 Hz,1H)、5.58(d,J=11.2 Hz,1H)、4.56(d,J=12.9 Hz,1H)、4.35-4.49(m,1H)、3.99-4.20(m,3H)、3.71-3.84(m,1H)、2.99-3.22(m,2H)、2.53(d,J=5.9 Hz,1H)、2.00-2.07(m,3H)、1.66(d,J=12.3 Hz,3H)、1.52(s,18H)、1.18-1.25(m,2H)、0.98-1.06(m,2H)、0.62(br.s.,1H)、0.56(br.s.,1H)、0.47(d,J=5.0 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 650.3(M+H)+ 。
化合物560《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(3-環丙基-4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌嗪-1-基)-5-(喹啉-4-基氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(3-cyclopropyl-4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazin-1-yl)-5-(quinolin-4-ylamino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.55(d,J=5.5 Hz,1H)、8.11(d,J=8.3 Hz,1H)、8.03(d,J=8.3 Hz,1H)、7.80(t,J=7.3 Hz,1H)、7.71(s, 1H)、7.63(t,J=7.7 Hz,1H)、6.36(d,J=5.5 Hz,1H)、4.52(d,J=13.3 Hz,1H)、4.41(d,J=13.8 Hz,1H)、4.15(br.s.,1H)、3.69-3.86(m,2H)、3.12-3.35(m,4H)、2.01-2.13(m,1H)、1.33-1.35(m,1H)、1.12-1.21(m,2H)、0.95-1.07(m,2H)、0.45-0.73(m,4H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 521.2(M+H)+ 。
化合物617《通用程序7》：
(R)-6-環丙基-2-(4-(3-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基嘧啶-4-基氨基)菸鹼腈((R)-6-cyclopropyl-2-(4-(3-hydroxypropanoyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-5-(6-vinylpyrimidin-4-ylamino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.58-8.68(m,1H)、7.72-7.80(m,1H)、6.90-7.01(m,1H)、6.53-6.66(m,1H)、6.35-6.48(m,1H)、6.27(s,1H)、5.62(dd,J=10.5,1.3 Hz,1H)、4.90(br.s.,0.5H)、4.54(d,J=13.6 Hz,0.5H)、4.11-4.34(m,2.5H)、3.93(br.s.,2H)、3.74(d,J=13.6 Hz,0.5H)、3.50-3.65(m,0.5H)、3.45(br.s.,0.5H)、3.23-3.32(m,1H)、3.10-3.20(m,0.5H)、2.98-3.09(m,0.5H)、2.48-2.76(m,2H)、2.08-2.16(m,1H)、1.42(d,J=6.5 Hz,1.5H)、1.32(d,J=6.8 Hz,1.5H)、1.10-1.20(m,2H)、0.97-1.09(m,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 434.3(M+H)+ 。
化合物700《通用程序5》：
(R)-5-(2-氨基-6-乙烯基嘧啶-4-基)-2-(4-(環丙烷羰基)-3-環丙基哌嗪-1-基)-6-環 丙基菸鹼腈((R)-5-(2-amino-6-vinylpyrimidin-4-yl)-2-(4-(cyclopropanecarbonyl)-3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-cyclopropylnicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：7.97(s,1H)、6.89(s,1H)、6.66(dd,J=17.3,10.5 Hz,1H)、6.52(d,J=17.8 Hz,1H)、5.74(d,J=10.5 Hz,1H)、5.41(br.s.,2H)、4.66(d,J=12.5 Hz,1H)、4.52(d,J=12.5 Hz,1H)、3.16-4.28(m,5H)、2.33-2.49(m,1H)、1.72(br.s.,2H)、1.21-1.26(m,2H)、0.98-1.15(m,4H)、0.82(dd,J=7.8,2.3 Hz,2H)、0.63(br.s.,1H)、0.36-0.58(m,3H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 456.4(M+H)+ 。
化合物751《通用程序7》：
6-環丙基-2-((R)-3-環丙基-4-(2-((R)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基吡啶-4-基氨基)菸鹼腈(6-cyclopropyl-2-((R)-3-cyclopropyl-4-(2-((R)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-5-(2-vinylpyridin-4-ylamino)nicotinonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.24(d,J=5.9 Hz,1H)、7.62(s,1H)、6.70(dd,J=17.3,10.9 Hz,1H)、6.61(d,J=2.1 Hz,1H)、6.49(d,J=5.9 Hz,1H)、6.19(d,J=17.6 Hz,1H)、6.04(br.s.,1H)、5.53(d,J=10.9 Hz,1H)、5.27(quin,J=6.7 Hz,1H)、4.69-4.79(m,1H)、4.42-4.58(m,2H)、4.35(d,J=12.9 Hz,1H)、4.09(d,J=8.8 Hz,1H)、3.95(d,J=13.8 Hz,1H)、3.67-3.82(m,1H)、2.75-3.34(m,5H)、2.55(d,J=9.1 Hz,1H)、2.08(td,J=8.1,4.0 Hz,1H)、1.33(br.s.,1H)、1.10-1.18(m,2H)、1.03(dd,J=7.8,3.4 Hz,2H)、0.63(br.s.,1H)、0.55(br.s.,1H)、0.47(d,J=5.9 Hz,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 485.6(M+H)+ 。
化合物752《通用程序5》：
2-環丙基-6-((R)-3-環丙基-4-(2-((R)-氧雜環丁烷-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈(2-cyclopropyl-6-((R)-3-cyclopropyl-4-(2-((R)-oxetan-2-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.66(d,J=5.0 Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.35-7.46(m,1H)、7.23(dd,J=5.1,1.6 Hz,1H)、6.88(dd,J=17.5,10.7 Hz,1H)、6.21-6.36(m,1H)、5.49-5.61(m,1H)、5.27(quin,J=6.6 Hz,1H)、4.72(td,J=7.9,6.2 Hz,1H)、4.50-4.65(m,2H)、4.44(d,J=12.9 Hz,1H)、4.09(d,J=8.2 Hz,0.6H)、3.84-4.02(m,0.7H)、3.74(t,J=12.0 Hz,0.7H)、3.25(br.s.,1H)、2.91-3.23(m,3.5H)、2.55-2.9(m,2.5H)、2.55(d,J=8.8 Hz,1H)、1.97-2.11(m,1H)、1.33(br.s.,1H)、1.18-1.26(m,2H)、0.94-1.07(m,2H)、0.63(br.s.,1H)、0.56(br.s.,1H)、0.47(br.s.,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 470.2(M+H)+ 。
化合物800《通用程序5》：
2-環丙基-6-((3R)-3-環丙基-4-(3-(四氫呋喃-2-基)丙醯基)哌嗪-1-基)-2'-乙烯基-3,4'-聯吡啶-5-羰腈(2-cyclopropyl-6-((3R)-3-cyclopropyl-4-(3-(tetrahydrofuran-2-yl)propanoyl)piperazin-1-yl)-2'-vinyl-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile)
1 H核磁共振《氘代氯仿(CHLOROFORM-d)》δ：8.63(d,J=5.3 Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.37(s,1H)、7.21(dd,J=5.0,1.5 Hz,1H)、6.86(dd,J=17.5,10.7 Hz,1H)、6.26(d,J=17.6 Hz,1H)、5.54(d,J=10.9 Hz,1H)、4.53(d,J=12.9 Hz,1H)、4.41(d,J=12.6 Hz,1H)、4.00-4.22(m,1H)、3.85(d,J=6.5 Hz,3H)、3.62-3.77(m,2H)、3.08-3.29(m,3H)、2.31-2.60(m,2H)、1.83-2.11(m,5H)、1.68-1.83(m,1H)、1.46-1.58(m,1H)、1.20(dt,J=7.3,3.6 Hz,2H)、0.93-1.07(m,2H)、0.49-0.76(m,2H)、0.43(br.s.,2H)。
液相層析串聯式質譜儀分析(LC-MS)：m/z 498.7(M+H)+ 。
經過如此描述的多種具體模式例的多種面向，吾人應可了解不同的改變、修改、及改進，都很容易在本領域的技術中發生，這些改變、修改、及改進也是本發明的一部分，並且是在本發明的精神及範圍內，因此，前述之說明及圖面僅僅是本發明之例示。

Claims (25)

  1. 一種化合物，該化合物具有結構式(I)：或其一個藥劑學上可接受的鹽類，其中：Y是-N(R5 )-、-N(R5 )-CH2 -、-CH2 -N(R5 )-、或-CH(R5 )-；每一個R1a 和R1b 是各自獨立的氫、-C1 -C4 烷基、-N(R7 )(C1 -C4 烯羥基)-N(R7 )(-C1 -C4 烷基)、芳基(aryl)、雜環芳基(heteroaryl)、雜環基(heterocyclyl)、-C(O)N(R7 )-芳基、-N(R7 )C(O)-芳基、-(C1 -C4 烯羥基)-芳基、-(C1 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-雜環基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-碳環基(-O-(C0 -C4 alkylene)-carbocyclyl)、-N(R7 )-芳基、或-N(R7 )-雜環芳基、-N(R9 )-芳基、-N(R9 )-雜環芳基、-O-(C1 -C4 烯羥基)-N(R7 )C(O)O-(C1 -C4 烯羥基)-芳基、或-N(R9 )-C(O)-(C2 -C4 鏈烯基)(-N(R9 )-C(O)-(C2 -C4 alkenyl))，其中：R1a 和R1b 至少一者不是氫或甲基；存在於R1a 和R1b 中的任一烯羥基組成部分(alkylene moiety)係可選擇地以羥基(OH)或氟(F)取代；每一個R7 係獨立選自氫和-C1 -C4 烷基；以及R1a or R1b 的任何一個芳基、雜環芳基、或雜環基係可選擇地從-G-L-M、鹵化(halo)、-NO2 、C1 -C6 烷基、-C≡N、=O、-CF3 和-OCF3 中選擇一者或多者取代基； G是一個化學鍵(bond)或是一個二價的(bivalent)C1 -C6 飽和或不飽和、直鏈或分枝鏈的碳氫鏈(hydrocarbon chain)，其中碳氫鏈的一、二、或三個甲撐單元(methylene units)可選擇性地個別被-NR8 -、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR8 )-、-N=N-、或-C(=N2 )-取代；L是一個共價鍵或一個二價的C1-8 飽和或不飽和、直鏈或分枝鏈的碳氫鏈(hydrocarbon chain)，其中L的碳氫鏈的一、二、或三個甲撐單元(methylene units)係選擇性且個別地被環丙烯(cyclopropylene)、-NR8 -、-N(R8 )C(O)-、-C(O)N(R8 )-、-N(R8 )SO2 -、SO2 N(R8 )-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR8 )-、-N=N-、或-C(=N2 )-取代；M是E、或一個3-10員的單圈(monocyclic)或雙圈(bicyclic)、飽和的、部分不飽和的、或芳香族的環(ring)，具有0-3個異質原子(heteroatoms)個別獨立選自氮、氧、或硫；又，其中所稱的環係以1-4個基團(groups)取代；這些基團係個別獨立選自-D-E、氧代(oxo)、NO2 、鹵素(halogen)、CN、C1 -C6 烷基(C1 -C6 alkyl)、C2 -C6 鏈烯基(C2 -C6 alkenyl)、或C2 -C6 鏈烯基；D是一個共價鍵或一個二價的C1 -C6 飽和或不飽和、直鏈或分枝鏈的碳氫鏈(hydrocarbon chain)，其中D的一個或二個甲撐單元(methylene units)係選擇性且個別地被-NR8 -、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或-SO2 -取代；E是氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 鏈烯基、或C2 -C6 炔基(C2 -C6 alkynyl)，其中所述之烷基、鏈烯基、或炔基係選擇性被氧代(oxo)、鹵素、或CN取代；以及每一個R8 是獨立的氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 鏈烯基、C2 -C6 炔基、-C1 -C6 烷 氧基、-S(O)2 -C2 -C4 鏈烯基、或一個選擇性的取代基團，係選自苯基、一個4-7員的雜環基具有1-2個獨立選自氮、氧、或硫的異質原子、或一個5-6員的單圈雜環芳基具有1-4個獨立選自氮、氧、或硫的異質原子；R2 係選自苯基、一個3-7員的環烷基(3-7 membered cycloalkyl)、C2 -C4 烷基、或CF3 ，其中苯基或環烷基係可選擇性地以一個選自甲基或氟的取代基取代；每一個R3 係獨立選自鹵化、-(C1 -C4 烯羥基)-O-(C1 -C4 烷基)、-C1 -C4 氟烷基、-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-苯基、-雜環芳基、C3 -C7 環烷基、-CH2 -N(C1 -C4 烷基)2 、C(O)-N-(C1 -C4 烷基)2 、-C(O)-NH-(C1 -C4 烷基)、選擇性地以一個或多個鹵化或-OH取代的-C1 -C4 烷基、或2個R3 放在一起形成一個3-8員的飽和環或一個融合苯基(fused phenyl)，其中所稱之飽和環或融合苯基係可選擇性地以1-2個甲基取代；R4 係選自氫、-CN、鹵化、C1 -C4 烷氧基、-CH2 NH(C1 -C4 烷基)、C2 -C4 鏈烯基、C2 -C4 炔基、-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C1 -C4 氟烷基、C(O)-N-(C1 -C4 烷基)2 、-C(O)-NH-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-OH、-S(O)2 -(C1 -C4 烷基)、和一個5員雜環芳基；R5 係選自-C(O)-(C1 -C5 烷基)、-C(O)-(C2 -C6 鏈烯基)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-Q、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-Q、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-N(R6 )-(C0 -C2 烯羥基)-Q、-C(O)-O-(C0 -C2 烯羥基)-Q、-C(O)-(C1 -C2 烯羥基-O-(C0 -C2 烯羥基)-Q、-C(O)-C(O)-Q、-S(O)2 -Q、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-O-C(O)-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-N(R6 )-(C1 -C4 烯羥基)-O-C(O)-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-N(R6 )-(C1 -C4 烯羥基)-C(O)-O-(C1 -C4 烷 基)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-N(R6 )-(C1 -C6 烷基)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)N(R6 )-(C2 -C6 炔基)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-N(R6 )-(C2 -C6 鏈烯基)、-C(O)-(C0 -C2 烯羥基)-N(R6 )-(C0 -C2 烯羥基)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C2 烯羥基)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C2 烯羥基)-C(O)C(O)N(R)(C1 -C4 烷基)、-C(O)-O-(C1 -C4 烯羥基)-O-(C1 -C4 烷基)、-(C0 -C4 烯羥基)-O-C(O)-(C1 -C4 烷基)、-(C0 -C4 烯羥基)-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-(C0 -C4 烯羥基)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C2 烯羥基)-S(O)0-2 -(C1 -C4 烷基)、-S(O)2 -(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-C(O)C(O)N(R6 )(C1 -C6 烷基)、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-N(R6 )S(O)2 -(C1 -C6 烷基)、或-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-N(R6 )S(O)2 Q，其中：在R5 中的任一個烯羥基組成部分係選擇性地以OCH3 、OH、或氟取代。在R5 中的任一個末端的甲基組成部分係可選擇性地以-CH2 OH、CF3 、-CH2 F、-CH2 Cl、C(O)CH3 、C(O)CF3 、CN、-OCH3 、-C(O)H、-OP(O)(OH)2 、-OP(O)(C1 -C4 烷氧基)2 或CO2 H取代；每一個R6 係獨立選自氫和甲基；Q係選自芳基、雜環芳基、碳環基和雜環基，其中Q係以最多3個取代基選擇性地取代，取代基係獨立選自：選擇性地以-OH取代的C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、-C(O)O-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 烯羥基)-(C1 -C4 烷氧基)、-CN、-OH、氟、氯、和溴；R9 係選自芳基和雜環芳基，其中每一個芳基或雜環芳基係可選擇性地以一個或多個選自-G-L-M、鹵化、C1 -C6 烷基、-C≡N、=O、-CF3 和-OCF3 的取代基取代；以及 M是0、1、2、或3。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中：Y是-N(R5 )-或-CH(R5 )-；每一個R1a 和R1b 是獨立的氫、-C1 -C4 烷基、-N(R7 )(C1 -C4 烯羥基)-N(R7 )(C1 -C4 烷基)、芳基、雜環芳基、雜環基、-C(O)N(R7 )-芳基、-N(R7 )C(O)-芳基、-(C1 -C4 烯羥基)-芳基、-(C1 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-芳基、-O-(C1 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-O-(C1 -C4 烯羥基)-雜環基、-N(R7 )-芳基、或-N(R7 )-雜環芳基，其中：R1a 和R1b 的至少一個不是氫或甲基；存在於R1a 和R1b 的任何一個烯羥基組成部分係可選擇性地以OH或氟(F)取代；每一個R7 係獨立選自氫和C1 -C4 烷基；以及R1a 或R1b 的任何一個芳基、雜環芳基、或雜環基係選擇性地以一個或多個選自-G-L-M、鹵化、-NO2 、C1 -C6 烷基、-C≡N、=O、-CF3 和-OCF3 的取代基取代；G是一個化學鍵(bond)或是一個二價的(bivalent)C1 -C6 飽和或不飽和、直鏈或分枝鏈的碳氫鏈(hydrocarbon chain)，其中碳氫鏈的一、二、或三個甲撐單元(methylene units)係選擇性地個別被-NR8 -、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR8 )-、-N=N-、或-C(=N2 )-取代；L是一個共價鍵或一個二價的C1-8 飽和或不飽和、直鏈或分枝鏈的碳氫 鏈(hydrocarbon chain)，其中L的一、二、或三個甲撐單元(methylene units)係選擇性且個別地被環丙烯(cyclopropylene)、-NR8 -、-N(R8 )C(O)-、-C(O)N(R8 )-、-N(R8 )SO2 -、SO2 N(R8 )-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR8 )-、-N=N-、或-C(=N2 )-取代；M是E、或一個3-10員的單圈(monocyclic)或雙圈(bicyclic)、飽和的、部分不飽和的、或芳香族的環，具有0-3個異質原子(heteroatoms)個別獨立選自氮、氧、或硫；又，其中所稱的環係以1-4個基團取代；這些基團係個別獨立選自-D-E、氧代(oxo)、NO2 、鹵素(halogen)、CN、C1 -C6 烷基(C1 -C6 alkyl)、C2 -C6 鏈烯基(C2 -C6 alkenyl)、或C2 -C6 鏈烯基；D是一個共價鍵或一個二價的C1 -C6 飽和或不飽和、直鏈或分枝鏈的碳氫鏈(hydrocarbon chain)，其中D的一個或二個甲撐單元係選擇性且個別地被-NR8 -、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或-SO2 -取代；E是氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 鏈烯基、或C2 -C6 炔基(C2 -C6 alkynyl)，其中所稱之烷基、鏈烯基、或炔基係選擇性被氧代(oxo)、鹵素、或CN取代；以及每一個R8 是獨立的氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 鏈烯基、C2 -C6 炔基、或一個選擇性的取代基團，係選自苯基、一個4-7員的雜環基具有1-2個獨立選自氮、氧、或硫的異質原子、或一個5-6員的單圈雜環芳基具有1-4個獨立選自氮、氧、或硫的異質原子；R2 係選自苯基、一個3-7員的環烷基(3-7 membered cycloalkyl)、和C2 -C4 烷基，其中苯基或環烷基係選擇性地以一個選自甲基或氟的取代基取代； 每一個R3 係獨立選自-C1 -C4 烷基、-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、-C1 -C4 氟烷基、-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-苯基、-雜環芳基、C3 -C7 環烷基、-CH2 -N(C1 -C4 烷基)2 、C(O)-N-(C1 -C4 烷基)2 、和-C(O)-NH-(C1 -C4 烷基)，或或將兩個R3 放在一起形成一個3-8員的飽和環或一個融合苯基(fused phenyl)，其中所稱之飽和環或融合苯基係可選擇性地以1-2個甲基基團取代；R4 係選自氫、-CN、鹵化、C1 -C4 烷氧基、-CH2 NH(C1 -C4 烷基)、C2 -C4 鏈烯基、C2 -C4 炔基、-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C1 -C4 氟烷基、C(O)-N-(C1 -C4 烷基)2 、-C(O)-NH-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-OH、-S(O)2 -(C1 -C4 烷基)、和一個5員雜環芳基；R5 係選自-C(O)-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(CH2 )0-2 -Q、-C(O)-(CH2 )0-2 -N(R6 )-(CH2 )0-2 -Q、-C(O)-O-(CH2 )1-2 -Q、-C(O)-(CH2 )1-2 -O-(CH2 )0-2 -Q、-C(O)-C(O)-Q、-S(O)2 -Q、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-O-C(O)-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-N(R6 )-(C1 -C4 烯羥基)-O-C(O)-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-N(R6 )-(C1 -C4 烯羥基)-C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(CH2 )0-2 -N(R6 )-(C1 -C6 烷基)、-C(O)-(CH2 )0-2 -N(R6 )-(C2 -C6 烯羥基)、-C(O)-(CH2 )0-2 -N(R6 )-(C2 -C6 烯羥基)、-C(O)-(CH2 )0-2 -N(R6 )-(CH2 )0-2 -O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(CH2 )1-2 -O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-O-(C1 -C4 烯羥基)-O-(C1 -C4 烷基)、-(CH2 )0-4 -O-C(O)-(C1 -C4 烷基)、-(CH2 )0-4 -C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-(CH2 )0-4 -O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(CH2 )1-2 -S-(C1 -C4 烷基)、-S(O)2 -(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-C(O)C(O)N(R6 )(C1 -C6 烷基)、-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-N(R6 )S(O)2 -(C1 -C6 烷 基)、和-C(O)-(C1 -C4 烯羥基)-N(R6 )S(O)2 Q,，其中：在R5 中的任一個烯羥基組成部分係選擇性地以OH、或氟取代；在R5 中的任一個末端的甲基組成部分係選擇性地以-CH2 OH、CF3 、-CH2 F、-CH2 Cl、C(O)CH3 、或C(O)CF3 取代；每一個R6 係獨立選自氫和甲基；Q係選自芳基、雜環芳基、碳環基和雜環基，其中Q係可選擇性地以最多3個取代基取代，取代基係獨立選自：C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、-CN、氟、氯、和溴；以及m是0、1、2、或3。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R4 係選自-CN或-C(O)-O-C1 -C4 烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R4 係。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y係-N(R5 )-。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物，其中R5 係-C(O)-(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C2 烷基1),-C(O)-Q,-C(O)-(C1 -C5 烷基),-C(O)-(C1 -C2 烯羥基)-Q,-C(O)-(C2 -C4 鏈烯基),-C(O)O-(C1 -C4 烷基),or -C(O)-(C1 -C4 亞鏈烯基)-Q；其中：在R5 中的任一個烯羥基組成部分係可選擇性地以OH 取代；在R5 中的任一個末端的甲基組成部分係可選擇性地以-OH、CF3 、OCH3 、-C(O)H、-OP(O)(C1 -C4 烷氧基)2 或-OP(O)(OH)2 《或一個-OP(O)(OH)2 的鹽類》取代。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中Q係環丙基、環丁基(cyclobutyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、呋喃基(furanyl)、氮雜環丁酮(azetidinonyl)、吡咯酮基(pyrrolidinonyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、二氫呋喃酮基(dihydrofuranonyl)、或環戊基(cyclopentyl)，其中Q的每一個成員係選擇性地以1個取代基取代，取代基係各自獨立地選自：可選擇性以OH取代的C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、-(C1 -C4 烯羥基)-(C1 -C4 烷氧基)、和-OH。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1a 是氫而R1b 是芳基、雜環芳基、雜環基、-(C1 -C4 烯羥基)-芳基、-(C1 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-芳基、或-O-(C0 -C4 烯羥基)-雜環芳基、-N(R7 )-芳基、-N(R7 )-雜環芳基、-N(R9 )-芳基、-N(R9 )-雜環芳基，其中所稱之芳基、或雜環芳基係以-G-L-M、CH3 、或CN取代。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之化合物，其中與R1b 相關聯的芳基是苯基。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之化合物，其中與R1b 相關聯的雜環芳基是吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹 啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoquinoly)、異噁唑基(isoxazolyl)、苯並噁唑基(benzoxazolyl)、咪唑吡嗪基(imidazopyrazinyl)、苯並噻唑基(benzothiazolyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、吡咯並吡啶基(pyrollopyridinyl)、吡唑並吡啶基(pyrazolopyridinyl)、吲哚基(indolyl)、吲唑基(indazolyl)、咪唑並吡啶基(imidazopyridinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、噠基(pyridazinyl)、或吡唑基(pyrazolyl)。
  11. 如申請專利範圍第8項所述之化合物，其中與R1b 相關聯的雜環基是苯並二噁茂(benzodioxole)、噠黟(pyridazinone)、苯並噁唑(benzoxazolone)、吲哚酮(indolinone)、N-甲基吲哚酮(N-methylindolinone)、呱嗪基(piperazinyl)、N-甲基喹啉酮(N-methylisoquinolinone)、四氫吡啶基(tetrahydropyridinyl)、二氫吡咯基(dihydropyrrolyl)，又所稱之苯基、吡啶基、嘧啶基、萘啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、苯並噁唑基、咪唑吡嗪基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、吲哚基、吲唑基、咪唑並吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基)、噠基、吡唑基、苯並二噁茂、噠黟、苯並噁唑、吲哚酮、N-甲基吲哚酮、呱嗪基、N-甲基異喹啉酮、四氫吡啶基、或二氫吡咯基是以-G-L-M、-CF3 、-OCF3 、鹵化《例如，氟化、氯化、或溴化》、CH3 或CN取代。
  12. 如申請專利範圍第9項至第11項所述之化合物，其中與R1b 相關聯的芳 基、雜環芳基或雜環基係以-G-L-M、-CF3 、-OCF3 、鹵化基(亦即：氟化、氯化或溴化)、CH3 、或CN取代。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1a 是甲基且R1b 是芳基、雜環芳基、雜環基、-O-(C0 -C4 烯羥基)-芳基、或-O-(C0 -C4 烯羥基)-雜環芳基。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之化合物，其中R1a 是甲基且R1b 是芳基、雜環芳基、雜環基、-O-(CH2 )-芳基、-O-CH(CH3 )-芳基、-O-(CH2 )-雜環芳基或-O-CH(CH3 )-雜環芳基。
  15. 如申請專利範圍第13項至第14項之任一項所述之化合物，其中與R1b 相關聯的芳基是苯基或萘基(naphthyl)。
  16. 如申請專利範圍第13項至第14項之任一項所述之化合物，其中與R1b 相關聯的雜環芳基是喹啉基(quinolinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吲哚基(indolyl)、或吡唑基(pyrazolyl)。
  17. 如申請專利範圍第13項至第14項之任一項所述之化合物，其中與R1b 相關聯的雜環基是四氫吡啶基(tetrahydropyridinyl)且所述之苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、或吡唑基是以-G-L-M、鹵化基《例如，氯化、 或氟化》、CH3 或CN取代。
  18. 如申請專利範圍第13項至第17項之任一項所述之化合物，其中與R1b 相關聯的芳基、雜環芳基或雜環基係以-G-L-M、鹵化基、CH3 或CN取代。
  19. 如申請專利範圍第8項至第18項之任一項所述之化合物，其中-G-L-M是： 、、、、、C1 -C4 烷基、C2 -C4 鏈烯基、C1 -C4 烷氧基、四唑基(tetrazolyl)、嗎啉代(morpholino)、哌嗪基(piperazinyl)、吡咯酮(pyrrolidinone)、吡唑基(pyrazolyl)、苄基(benzyl)、-(CH2 )1-4 -SH、-(CH2 )1-4 -NH2 、-NH2 、-(CH2 )1-4 -OH、-N(H)C(O)OCH(CH3 )3 、-(CH2 )1-4 -OCH3 、-NH-(CH2 )1-4 -OH、-C(O)-(C1 -C4 烷基)、-C(O)-(C1 -C4 鏈烯基)、-O-(CH2 )1-4 -C(O)-O-(C1 -C4 烷基)、-C(O)NH2 、-(CH2 )1-4 C(O)CH3 、-N(CH3 )(CH3 )、-NHC(O)(C2 -C4 鏈烯基)、-NHC(O)(C2 -C4 烷基)、-SO2 (CH2 )1-4 、-(CH2 )1-4 -NHSO2 Me、-NHSO2 (CH2 )1-4 、-O-SO2 CF3 、-SO2 NH-(C1 -C4 烷基)、 -SO2 NH-(C2 -C4 鏈烯基)、SO2 -NH2 或-NHSO2 Me。
  20. 一種藥劑學上的組成物，該組成物包含一個如申請專利範圍第1項所述之化合物、及一個藥劑學上可接受的載體。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之組成物，更進一步包含一個第二治療劑。
  22. 一個治療一種癌症的方法，該癌症的特徵係有一種異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)突變型出現；其中該異檸檬酸脫氫酶1突變型導致該酶產生 一種的新能力，在一個病人身上催化α -酮戊二酸(α-ketoglutarate)的NAPH依賴型還原反應，而成為R(-)2-羥基戊二酸鹽(R(-)-2-hydroxyglutarate(2HG))；該方法包含投與給一個有需要病人如申請專利範圍第20項所述之組成物的步驟。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之方法，其中異檸檬酸脫氫酶1突變型是一個異檸檬酸脫氫酶1 R132H突變(IDH1 R132H)或異檸檬酸脫氫酶1 R132C突變(IDH1 R132C)。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中所述之癌症係選自神經膠質瘤《神經膠母細胞瘤》(glioma《glioblastoma》)、急性髓母细胞白血病(acute myelogenous leukemia)、肉瘤(sarcoma)、黑色素瘤(melanoma)、非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer)、和膽道癌(cholangiocarcinomas)、軟骨肉瘤(chondrosarcoma)、骨髓造血不良症候群(myelodysplastic syndromes；MDS)、骨髓增生性腫瘤(myeloproliferative neoplasm；MPN)、或大腸癌(colon cancer)。
  25. 如申請專利範圍第22項至第24項之任一項所述之方法，更進一步包含投與給一個有需要病人一種第二治療劑。
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Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG177434A1 (en) 2009-06-29 2012-02-28 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
US20130225548A1 (en) * 2010-10-28 2013-08-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Pyridine Derivative and Medicinal Agent
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
TWI547493B (zh) 2011-09-27 2016-09-01 諾華公司 作為突變ｉｄｈ之抑制劑之３－嘧啶－４－基－唑啶－２－酮
UA117451C2 (uk) 2012-01-06 2018-08-10 Аджиос Фармасьютікалз, Інк. Терапевтично активні сполуки і способи їх застосування
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
AU2013216354B2 (en) 2012-02-02 2017-08-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 4-(benzoimidazol-2-yl)-thiazole compounds and related aza derivatives
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
US9618514B2 (en) 2012-09-17 2017-04-11 Agios Pharmaceuticals, Inc Methods of evaluating patients using E-cadherin and vimentin
DK2906555T3 (en) * 2012-10-15 2017-02-06 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Process for the preparation of voriconazole and analogs thereof
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
SG11201504022RA (en) 2012-11-21 2015-06-29 Agios Pharmaceuticals Inc Glutamase inhibitors and method of use
WO2014079011A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for inhibiting glutaminase and their methods of use
WO2014141104A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
WO2014190451A1 (zh) * 2013-05-28 2014-12-04 中国医学科学院肿瘤医院 辅助诊断肺腺癌患者的试剂盒
WO2014190449A1 (zh) * 2013-05-28 2014-12-04 中国医学科学院肿瘤医院 辅助诊断非小细胞肺癌患者的试剂盒
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN105473560B (zh) * 2013-07-11 2020-01-17 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
WO2015006591A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US9724350B2 (en) 2013-07-11 2017-08-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
CN105658649B (zh) 2013-07-22 2019-03-22 爱杜西亚药品有限公司 1-(哌嗪-1-基)-2-([1,2,4]三唑-1-基)-乙酮衍生物
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
PL3052476T3 (pl) 2013-09-30 2021-01-11 Guangzhou Innocare Pharma Tech Co., Ltd. Podstawione nikotynoimidowe inhibitory btk oraz sposób ich wytwarzania i zastosowanie w leczeniu raka, stanu zapalnego i chorób automunnologicznych
RS63733B1 (sr) 2013-10-18 2022-12-30 Celgene Quanticel Research Inc Inhibitori bromodomena
EP3060550B1 (en) * 2013-10-21 2019-05-15 Merck Patent GmbH Heteroaryl compounds as btk inhibitors and uses thereof
CN103804312B (zh) * 2014-02-17 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
UA121211C2 (uk) 2014-03-14 2020-04-27 Аджіос Фармасьютикалз, Інк. Фармацевтична композиція, що містить тверду дисперсію, та спосіб лікування гострої мієлогенної/мієлоїдної лейкемії (гмл)
AU2015231053B2 (en) * 2014-03-21 2019-04-11 Les Laboratoires Servier Compounds and their methods of use
AR099789A1 (es) 2014-03-24 2016-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
EP3517536B1 (en) 2014-09-26 2021-05-05 Gilead Sciences, Inc. Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
US10040791B2 (en) * 2014-10-01 2018-08-07 Daiichi Sankyo Company, Limited Isoxazole derivative as mutant isocitrate dehydrogenase 1 inhibitor
JP6901394B2 (ja) 2014-12-22 2021-07-14 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 癌の処置に有用な変異型ｉｄｈ１阻害剤
MY187614A (en) 2015-01-15 2021-10-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Hydroxyalkyl-piperazine derivatives as cxcr3 receptor modulators
AR103399A1 (es) 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3
AR104259A1 (es) 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
PL3322706T3 (pl) 2015-07-16 2021-07-19 Array Biopharma, Inc. Podstawione związki pirazolo[1,5-a]pirydynowe jako inhibitory kinazy ret
CN107849059B (zh) * 2015-07-27 2020-04-28 伊莱利利公司 7-苯基乙基氨基-4h-嘧啶并[4,5-d][1,3]噁嗪-2-酮化合物及其作为突变体idh1抑制剂的用途
DK3362066T3 (da) 2015-10-15 2021-11-22 Les Laboratoires Servier Sas Kombinationsterapi til behandling af maligniteter
MD3362065T2 (ro) 2015-10-15 2024-08-31 Servier Lab Terapie combinată care conține ivosidenib, citarabină și daunorubicina sau idarubicina pentru tratarea leucemiei acute mielogene
MX2018007421A (es) 2015-12-17 2018-08-15 Gilead Sciences Inc Compuestos inhibidores de quinasa de union a tank.
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
CN109071429B (zh) 2016-03-22 2021-04-02 正大天晴药业集团股份有限公司 丙啶磺酰胺类化合物及其使用方法
AU2017252276A1 (en) 2016-04-18 2018-11-15 Celgene Quanticel Research, Inc. Therapeutic compounds
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
ES2805030T3 (es) 2016-07-14 2021-02-10 Bristol Myers Squibb Co Compuestos monocíclicos sustituidos con heteroarilo
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
US11168090B2 (en) 2017-01-18 2021-11-09 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as RET kinase inhibitors
TWI783057B (zh) * 2017-10-10 2022-11-11 美商絡速藥業公司 製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的方法
EP3740486A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
CA3087578C (en) 2018-01-18 2023-08-08 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors
EP3740491A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
US11311527B2 (en) 2018-05-16 2022-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
WO2019222551A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((s)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
PT3720442T (pt) 2018-05-16 2023-03-13 Forma Therapeutics Inc Inibição de idh-1 mutante
US11013733B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1)
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
WO2020055672A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
EP3845531A4 (en) * 2018-09-30 2021-11-24 Applied Pharmaceutical Science, Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLE-CONDENSED RING DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND USE THEREOF
AU2019394519B2 (en) 2018-12-07 2025-02-13 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. RET inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP3891149A4 (en) 2018-12-07 2022-09-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. RET INHIBITOR, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CN112851664B (zh) * 2019-11-12 2024-03-29 浙江海正药业股份有限公司 吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈化合物及其在医药上的用途
WO2021162070A1 (ja) * 2020-02-14 2021-08-19 東レ株式会社 核酸製造用モノマーの製造方法
CN113461670B (zh) * 2020-03-31 2024-08-09 南京天印健华医药科技有限公司 作为转染期间重排激酶抑制剂的新的化合物
CN111606848A (zh) * 2020-06-05 2020-09-01 广西民族大学 一种氟二苯基取代吡啶类化合物的制备方法
WO2022029068A1 (en) * 2020-08-04 2022-02-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinone compounds for the treatment of autoimmune disease
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
CN114437107B (zh) * 2020-11-06 2025-04-04 江苏先声药业有限公司 哌嗪类化合物及其应用
WO2023142641A1 (zh) * 2022-01-25 2023-08-03 成都苑东生物制药股份有限公司 一种吡啶类衍生物、其制备方法及用途
CN116768797A (zh) * 2022-03-16 2023-09-19 成都苑东生物制药股份有限公司 一种吡唑类衍生物、其制备方法及用途
WO2024148274A1 (en) * 2023-01-05 2024-07-11 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Complement inhibition
CN117582438A (zh) * 2023-07-24 2024-02-23 成都硕德药业有限公司 吡啶类衍生物的药物组合物、制备方法及用途

Family Cites Families (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
NL125847C (zh) 1963-02-15
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
CH606334A5 (zh) 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US5041443A (en) 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
US5021421A (en) 1989-03-03 1991-06-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
JPH0499768A (ja) 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
JPH05140126A (ja) 1991-11-26 1993-06-08 Hokko Chem Ind Co Ltd トリアゾール誘導体および除草剤
EP0629622B1 (en) 1992-02-28 1998-11-11 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent diseases containing the same as active ingredient
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
EP0880501A1 (en) 1996-02-02 1998-12-02 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
BR9709105A (pt) 1996-05-20 1999-08-03 Darwin Discovery Ltd Sulfonamidas de quinolina como inibidoras de tnf e como inobidoras de pde-iv
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
CA2271744A1 (en) 1996-11-14 1998-05-22 Isao Hashiba Cyanoethylmelamine derivatives and process for producing the same
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
JPH11158073A (ja) 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
CA2315715C (en) 1997-12-22 2010-06-22 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
WO2000002864A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Martens Juergen Precusors for pna-monomers
PT2316475T (pt) 1998-08-06 2017-12-21 Univ Duke Uricase tetramérica isolada
US6783965B1 (en) 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
AU5379900A (en) 1999-06-07 2000-12-28 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
US6596772B1 (en) 1999-08-27 2003-07-22 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
CA2385589A1 (en) 1999-09-17 2001-03-22 Bing-Yan Zhu Inhibitors of factor xa
CA2385592C (en) 1999-09-17 2011-01-11 Bing-Yan Zhu Benzamides and related inhibitors of factor xa
JP2003519143A (ja) 1999-12-28 2003-06-17 ファーマコピーア，インコーポレーティッド ピリミジン及びトリアジン系キナーゼ阻害剤
ATE311366T1 (de) 2000-02-29 2005-12-15 Millennium Pharm Inc Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
KR20030024799A (ko) * 2000-07-20 2003-03-26 뉴로젠 코포레이션 캡사이신 수용체 리간드
JP4113323B2 (ja) 2000-08-07 2008-07-09 富士フイルム株式会社 アゾ色素及びそれを含むインクジェット記録用インク、並びにインクジェット記録方法
US6525091B2 (en) 2001-03-07 2003-02-25 Telik, Inc. Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis
JP2004534017A (ja) 2001-04-27 2004-11-11 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｂａｃｅのインヒビター
CN100457726C (zh) 2001-06-11 2009-02-04 比奥维特罗姆股份公开公司 取代的磺酰胺化合物、其制备方法及其作为治疗cns疾病、肥胖和ⅱ型糖尿病的药物的应用
EP1397142A4 (en) 2001-06-19 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Co PYRIMIDINE PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITORS 7
ATE485281T1 (de) 2001-08-17 2010-11-15 Basf Se Triazinderivate und deren verwendung als sonnenschutzmittel
JP4753336B2 (ja) 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
EP2256108B1 (en) 2002-07-18 2016-03-23 Janssen Pharmaceutica NV Substituted triazine kinase inhibitors
JP2004083610A (ja) 2002-08-22 2004-03-18 Fuji Photo Film Co Ltd インクセット、インクカートリッジ、記録方法、プリンター及び記録物
JP2004107220A (ja) 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
WO2004050033A2 (en) 2002-12-02 2004-06-17 Arqule, Inc. Method of treating cancers
ATE527278T1 (de) 2002-12-16 2011-10-15 Genmab As Humane monoklonale antikörper gegen interleukin 8 (il-8)
AU2004204778B2 (en) 2003-01-10 2008-05-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with 2-deoxyglucose
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
DE602004027171D1 (de) 2003-04-11 2010-06-24 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen mit Aktivität an der 11Beta-Hydroxasteroiddehydrogenase
WO2005013982A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
JP4948173B2 (ja) 2003-10-10 2012-06-06 ニツポネツクス・インコーポレーテツド 過剰増殖性疾患治療用ピリミジン誘導体
JP4099768B2 (ja) 2003-11-10 2008-06-11 富士電機デバイステクノロジー株式会社 電子写真感光体および該電子写真感光体に起因する干渉縞有無の判定方法
US20070196395A1 (en) 2003-12-12 2007-08-23 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
EP1708712A1 (en) 2003-12-24 2006-10-11 Scios, Inc. Treatment of malignant gliomas with tgf-beta inhibitors
JP2005264016A (ja) 2004-03-19 2005-09-29 Fuji Photo Film Co Ltd インクジェット記録用インク、インクセット及びインクジェット記録方法
US7335770B2 (en) 2004-03-24 2008-02-26 Reddy U5 Therapeutics, Inc. Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
GB0412526D0 (en) 2004-06-05 2004-07-14 Leuven K U Res & Dev Type 2 diabetes
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
EP1805142A4 (en) 2004-09-23 2009-06-10 Reddy Us Therapeutics Inc PYRIDINE-BASED COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
US20100160324A1 (en) 2004-12-30 2010-06-24 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
EP1924573A1 (en) 2005-01-25 2008-05-28 AstraZeneca AB B-raf inhibitors
HU229626B1 (hu) 2005-04-11 2014-03-28 Savient Pharmaceuticals Urát oxidáz változat és alkalmazása
JP5904569B2 (ja) 2005-06-08 2016-04-13 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 癌治療を受けている患者の同定、判定および処置のための方法
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
UA100358C2 (xx) 2005-08-26 2012-12-25 Мерк Сероно Са Похідні піразину та їх застосування
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
TW200815426A (en) * 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
US20100297673A1 (en) 2006-09-20 2010-11-25 Reddy Us Therapeutics Methods and compositions for upregulation of peroxiredoxin activity
US7906555B2 (en) 2006-10-26 2011-03-15 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
HUP0600810A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PE20081229A1 (es) * 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
CN101679371A (zh) 2006-12-04 2010-03-24 艾美罗股份公司 作为腺苷受体拮抗剂的取代的嘧啶
RU2452484C2 (ru) 2006-12-08 2012-06-10 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Стандартные лекарственные препараты и способы лечения тромбоза пероральным введением ингибитора фактора ха
WO2008076883A2 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abraxis Bioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
US8258295B2 (en) 2007-04-30 2012-09-04 Prometic Biosciences Inc. Triazine derivatives, compositions containing such derivatives, and methods of treatment of cancer and autoimmune diseases using such derivatives
US20090029992A1 (en) 2007-06-11 2009-01-29 Agoston Gregory E Substituted pyrazole compounds
US8299057B2 (en) 2007-07-20 2012-10-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
AU2008279097B2 (en) 2007-07-25 2013-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CL2008002998A1 (es) * 2007-10-10 2009-11-20 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos derivados de piperazina-1-carboxamida, inhibidor de faah; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del dolor inflamatorio o neuropatico, ansiedad y depresion.
JP2011507910A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
JP5277685B2 (ja) 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
FR2932483A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Cytomics Systems Composes utiles pour le traitement des cancers.
TW201028381A (en) * 2008-07-14 2010-08-01 Shionogi & Co Pyridine derivative having ttk inhibition activity
US20100144722A1 (en) 2008-09-03 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel heterocyclic compounds as gata modulators
CN102177251B (zh) 2008-09-03 2017-06-16 约翰·霍普金斯大学 恶性神经胶质瘤的异柠檬酸脱氢酶和其他基因的遗传改变
JP2010079130A (ja) 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
EP2370417A2 (en) 2008-11-21 2011-10-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
JP2010181540A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
KR101677778B1 (ko) 2009-02-06 2016-11-18 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 아미노피라진 유도체 및 의약
MX346801B (es) 2009-03-13 2017-03-31 Agios Pharmaceuticals Inc Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular.
CA2760929C (en) 2009-05-04 2018-01-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators for use in the treatment of cancer
WO2010130638A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
BRPI1010881A2 (pt) 2009-06-08 2016-05-31 California Capital Equity Llc derivados de triazina e suas aplicações terapêuticas.
AU2010258974A1 (en) 2009-06-09 2012-01-12 California Capital Equity, Llc Pyridil-triazine inhibitors of hedgehog signaling
CN102573481A (zh) 2009-06-09 2012-07-11 加利福尼亚资本权益有限责任公司 脲基苯基取代的三嗪衍生物及其治疗应用
SG177434A1 (en) 2009-06-29 2012-02-28 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
JP2013503846A (ja) * 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
US20120189670A1 (en) 2009-09-14 2012-07-26 Kirkpatrick D Lynn Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
US8652534B2 (en) 2009-10-14 2014-02-18 Berry Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods for treatment of mammalian skin
WO2011050210A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
EP2947073B1 (en) 2009-10-22 2019-04-03 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
WO2011072174A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
NZ578968A (en) 2010-02-10 2011-03-31 Allans Sheetmetal And Engineering Services Fuel feed system for a pellet fire
WO2011143160A2 (en) 2010-05-10 2011-11-17 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
US10064885B2 (en) 2010-07-09 2018-09-04 Massachusetts Institute Of Technology Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy
US20130184222A1 (en) 2010-07-16 2013-07-18 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compositions and their methods of use
BR112013009117A2 (pt) 2010-10-21 2016-07-19 Biomarin Pharm Inc sal tosilato de (8s,9r)-5-fluor-8-(4-fluorefenil)-9-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7h)-ona, método para preparar uma forma cristalina e uso do mesmo,composição farmacêutica e método para tratar um câncer ou um sintoma do mesmo.
CA2819333A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Galleon Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
CA2834692A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
TWI555737B (zh) 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CN102827170A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN103649074B (zh) 2011-07-07 2016-05-11 默克专利股份公司 用于治疗癌症的取代的氮杂环
EP2729146B1 (en) 2011-07-08 2017-03-08 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for treatment of liver cancer
CN102659765B (zh) 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
UA117451C2 (uk) 2012-01-06 2018-08-10 Аджиос Фармасьютікалз, Інк. Терапевтично активні сполуки і способи їх застосування
CA2860858A1 (en) 2012-01-19 2013-07-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2634259A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Means and methods for the determination of (D)-2-hydroxyglutarate (D2HG)
EP2824099A4 (en) 2012-03-09 2015-11-11 Carna Biosciences Inc NOVEL TRIAZINE DERIVATIVE
WO2014015422A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
US20140213580A1 (en) 2014-07-31
EP2721019A4 (en) 2014-11-19
AU2012269648A1 (en) 2014-01-16
MX2013014922A (es) 2014-02-11
US9856279B2 (en) 2018-01-02
EP2721019B1 (en) 2018-08-08
JP2014519518A (ja) 2014-08-14
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