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TW201307356A - 結晶性那羅索酚－聚乙二醇（ｎａｌｏｘｏｌ－ｐｅｇ）共軛物 - Google Patents

結晶性那羅索酚－聚乙二醇（ｎａｌｏｘｏｌ－ｐｅｇ）共軛物 Download PDF

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大衛 湯瑪士 喬納堤斯
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Abstract

本發明提供下式之那羅索酚-聚乙二醇(Naloxol-polyethlyene glycol)共軛物：□其呈草酸鹽或磷酸鹽形式，包括結晶形式。本發明亦提供製備該等鹽形式的方法及包含該等鹽形式之醫藥組合物。

Description

結晶性那羅索酚-聚乙二醇(NALOXOL-PEG)共軛物
本文提供呈固體磷酸鹽及草酸鹽形式的那羅索酚-聚乙二醇共軛物。本文亦提供製備該等鹽形式的方法及包含該等鹽形式之醫藥組合物。
本申請案主張2010年9月30日申請之美國臨時專利申請案第61/388,501號之優先權，該案以引用的方式併入本文中。
有效疼痛處理療法常常需要類鴉片止痛劑。然而，除想要之止痛作用之外，使用類鴉片止痛劑可能會伴隨有某些不希望有之副作用，尤其諸如腸功能障礙、噁心、便秘。該等副作用可能係由於類鴉片受體存在於中樞神經系統外，主要存在於胃腸道中。臨床研究及臨床前研究支持使用mPEG7-O-那羅索酚(一種類鴉片拮抗劑那羅索酚與聚乙二醇之共軛物)來抵抗與使用類鴉片止痛劑關聯之不希望有的副作用。當向患者經口投與時，mPEG7-O-那羅索酚基本上不會越過血腦屏障進入中樞神經系統中，且對類鴉片誘發之止痛作用具有極小影響。參見例如WO 2005/058367；WO 2008/057579；Webster等人，「NKTR-118 Significantly Reverses Opioid-Induced Constipation」，第39期海報，第20屆AAPM年度臨床會議(20th AAPM Annual Clinical Meeting)(Phoenix,AZ),2009年10月10日。
為使諸如mPEG7-O-那羅索酚之候選藥物成為可靠醫藥產品，重要的是瞭解候選藥物是否具有多晶形式，以及在大規模生產、運輸、儲存及使用前製備可能遇到的條件下此等形式之相對穩定性及相互轉變。常常需要固體形式之原料藥，因為其便於調配藥物產品。迄今為止未得到可利用之固體形式的mPEG7-O-那羅索酚原料藥，其目前經製造且分離為呈游離鹼形式之油狀物。精確而言，如何實現此目標常常不顯而易知。舉例而言，草酸鹽醫藥產品之數量有限。即便在冷卻至-60℃時亦未觀測到游離鹼形式之mPEG7-O-那羅索酚形成結晶相且觀測到其以轉移溫度為大約-45℃之玻璃狀形式存在。此外，游離鹼形式之mPEG7-O-那羅索酚暴露於空氣中時會發生氧化降解。處理游離鹼時應謹慎，例如將其儲存於惰性氣體下，以避免其降解。然而，固體形式之mPEG7-O-那羅索酚，較佳當保持暴露於空氣中時穩定的形式為所要的。
在一態樣中，本文提供固體鹽形式之mPEG7-O-那羅索酚。
在另一態樣中，本文提供製備那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽之方法，該鹽包含mPEG7-O-那羅索酚及草酸之離子物(ionic species)。mPEG7-O-那羅索酚及草酸之結構式如下：
在某些實施例中，所提供之方法包含將mPEG7-O-那羅索酚游離鹼溶於乙醇中；向溶解之mPEG7-O-那羅索酚溶液中添加甲基第三丁基醚；經至少2小時向溶解之mPEG7-O-那羅索酚中添加溶於甲基第三丁基醚中之草酸以製得漿料；及過濾該漿料得到固體形式之那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽。
在某些實施例中，所提供之方法包含將mPEG7-O-那羅索酚游離鹼溶於乙腈中；向溶解之mPEG7-O-那羅索酚溶液中添加水；經至少2小時向溶解之mPEG7-O-那羅索酚中添加溶於乙酸乙酯中之草酸以製得漿料；及過濾該漿料得到固體形式之那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽。
在一些實施例中，mPEG7-O-那羅索酚之固體鹽形式為結晶形式。
在某些實施例中，本文之固體結晶性鹽為實質上純的，純度為至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約92%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%。
在某些實施例中，mPEG7-O-那羅索酚之固體鹽形式為磷酸鹽。
在其他實施例中，固體mPEG7-O-那羅索酚鹽形式為草酸鹽。舉例而言，在本文提供之固體草酸鹽形式的一些實施例中，固體mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽形式為如本文所述之形式A。作為另一實例，在本文提供之固體草酸鹽形式的一些實施例中，固體mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽形式為如本文所述之形式B。
在其他實施例中，提供根據本文所述之方法製備的固體形式之mPEG7-O-那羅索酚之草酸鹽。
在其他實施例中，提供根據本文所述之方法製備的固體形式之mPEG7-O-那羅索酚之磷酸二氫鹽。
在本文提供之固體mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽形式B的某些實施例中，該鹽形式在差示掃描熱量測定時展示在室溫與約150℃之間的單吸熱峰。該單吸熱峰可例如在約91℃至約94℃之間出現。舉例而言，在一些實施例中，該吸熱峰係在約92℃、約92.5℃或約93℃。
在其他實施例中，固體mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽形式A具有如圖2之XRPD圖案。
在其他實施例中，固體mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽形式B具有如圖3之XRPD圖案。
在其他實施例中，固體mPEG7-O-那羅索酚磷酸二氫鹽具有如圖1之XRPD圖案。
在另一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含固體mPEG7-O-那羅索酚鹽形式及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物經調配用於以固體形式經口投與個體。
本文提供固體形式之mPEG7-O-那羅索酚鹽，包括例如磷酸鹽及草酸鹽形式。作為醫藥產品之草酸鹽的數量有限。本發明亦提供製備mPEG7-O-那羅索酚之固體鹽形式的方法。固體鹽形式包括，例如，實質上純的結晶形式。本文提供之某些製備mPEG7-O-那羅索酚的方法可適合於以製造規模產生結晶形式的mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽。如以下實例中所展示，例如在固體草酸鹽形式之情況下，固體mPEG7-O-那羅索酚鹽形式可為穩定的且在mPEG7-O-那羅索酚游離鹼產生氧化降解產物之條件下極少產生或不產生氧化降解產物。鹽形成產生較純的產物，其實質上不含其他化合物。初始作出之結晶努力得不到純產物且在獲得成功結果之前嘗試了許多方法。此外，在用草酸及磷酸製得相應鹽獲得成功之前嘗試了多種酸。此外，咸信草酸鹽將增加製造目的之成功可能性。本文亦提供包含mPEG7-O-那羅索酚固體鹽形式的醫藥組合物。
術語
本文使用之縮寫包括以下：DCM，二氯甲烷；DMF，二甲基甲醯胺；DSC，差示掃描熱量測定；DVS，動態蒸氣吸咐；EtOAc，乙酸乙酯；IPA，2-丙醇；IPE，二異丙醚；MEK，甲基乙基酮；MeOH，甲醇；MeTHF，2-甲基四氫呋喃；MIBK，甲基異丁基酮；MTBE，甲基第三丁基醚；mPEG，甲基封端之聚乙二醇；PEG，聚乙二醇；PrCN，氰正丙烷；RH，相對濕度；THF，四氫呋喃；及XRPD，X射線粉末繞射。
為便於理解本文闡述之揭示內容，以下定義諸多術語。一般，本文中所用之命名法及本文所述之有機化學、藥物化學及藥理學中之實驗室程序為此項技術中熟知及通常使用的。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語一般具有與本發明所屬技術中一般技術者通常瞭解之意義相同的意義。
如本文所用，所使用之同義術語「mPEG7-O-那羅索酚」、「α-6-mPEG7-O-那羅索酚」及「α-6-CH3-(OCH2CH2)7-O-那羅索酚」係指具有下式之化合物：
其中，除非另有說明或在其使用之上下文中明顯可見，否則意謂其游離鹼形式。mPEG7-O-那羅索酚之鹽為與在此情況下由酸產生之相對離子共存的mPEG7-O-那羅索酚離子形式。由酸產生之相對離子在本文中不同地稱為「酸相對離子」或僅稱為「相對離子」。當例如酸相對離子為草酸相對離子時，該mPEG7-O-那羅索酚鹽為草酸鹽。草酸具有下式：
當例如酸相對離子為磷酸相對離子時，該mPEG7-O-那羅索酚鹽為磷酸鹽。可能有3種類型之磷酸鹽；磷酸二氫鹽；磷酸氫鹽及磷酸鹽。因此，已移除一個、兩個或三個氫。
不欲受任何理論或機制束縛，咸信mPEG7-O-那羅索酚之離子物可包括氮接受一個質子之物質，其具有下式：
不欲受任何理論或機制束縛，咸信草酸之離子物可包括移除了一或多個氫之物質，例如：
如本文所用，且除非另有規定，否則術語「約」及「大約」當關於組合物或劑型之成份的劑量、量或重量百分比使用時意謂提供與由指定劑量、量或重量百分比獲得之藥理學作用相等的一般技術者所認可之劑量、量或重量百分比。特定言之，術語「約」及「大約」當在此情形下使用時涵蓋指定劑量、量或重量百分比之15%之內、10%之內、5%之內、4%之內、3%之內、2%之內、1%之內或0.5%之內的劑量、量或重量百分比。
如本文所用，且除非另有規定，否則術語「約」及「大約」當關於為描述特定固體形式而提供之數值或值的範圍使用時指示該值或值的範圍可偏離至一般技術者認為合理之程度但仍描述該特定固體形式，該值或值的範圍例如特定溫度或溫度範圍，諸如描述熔融、脫水、去溶劑化或玻璃化轉變；質量改變，諸如隨溫度或濕度的質量改變(DVS)；溶劑或水含量，以例如質量或百分比計；或峰位置，諸如在藉由例如差示掃描熱量測定(DSC)、熱解重量分析或粉末X射線粉末繞射(XRPD)之分析中。特定言之，術語「約」及「大約」當在此情形下使用時指示該數值或值的範圍與所敍述之值或值的範圍相比可存在5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%之變化，但仍描述該特定固體形式。
術語「非晶形」或「非晶形式」意謂所討論之物質、組份或產物如例如由XRPD所測定並非實質上結晶性的，或當使用偏光顯微鏡觀察時，所討論之物質、組份或產物例如並非雙折射的或立方的。在某些實施例中，包含非晶形式之物質的樣品可能實質上不含其他非晶形式及/或結晶形式。
術語「結晶形式」係指化合物之結晶固體，包括(但不限於)單組份或多組份晶體，及/或化合物之多晶型物、溶劑合物、水合物、籠形物、共晶體、鹽、鹽之溶劑合物、鹽之水合物。物質之結晶形式可藉由如此項技術中已知之許多方法來獲得。該等方法包括(但不限於)熔融結晶、熔融冷卻、溶劑結晶、在侷限空間(諸如奈米孔或毛細管)中結晶、在表面或模板上(諸如在聚合物上)結晶、在添加劑(諸如共晶體相對分子)存在下結晶、去溶劑化、脫水、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散、昇華、反應結晶、添加反溶劑、研磨及溶劑滴加研磨。
表徵晶體形式及非晶形式之技術包括(但不限於)熱解重量分析(TGA)、差示掃描熱量測定(DSC)、X射線粉末繞射測定法(XRPD)、單晶X射線繞射測定法、振動光譜法(例如紅外(IR)及拉曼光譜法(Raman spectroscopy))、固態NMR、光學顯微法、熱台光學顯微法、掃描電子顯微法(SEM)、電子晶體學及定量分析、粒度分析(PSA)、表面積分析、溶解度研究及溶解研究。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「水合物」意謂化合物或其鹽，進一步包括由非共價分子間力結合之化學計算量或非化學計算量之水。如本文所用且除非另有指示，否則術語「溶劑合物」意謂由一或多個溶劑分子與本文提供之化合物結合形成之溶劑合物。術語「溶劑合物」包括水合物(例如單水合物、二水合物、三水合物、四水合物，及其類似物)。
術語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。在一實施例中，各組份為「醫藥學上可接受的」意謂與醫藥調配物之其他成份相容，且適合與人類及動物之組織或器官接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性，或其他問題或併發症，符合合理的益處/風險比。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams及Wilkins: Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版；Rowe等人，編；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版；Ash及Ash編；Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，第2版；Gibson編；CRC Press LLC: Boca Raton,FL,2009。
術語「多晶型物」或「多晶形式」係指包含相同分子或離子的兩種或兩種以上晶體形式之一。由於分子或離子在晶格中之排列或構形不同，因此不同多晶型物可具有不同物理性質，諸如熔化溫度、熔解熱、溶解度、溶解速率及/或振動光譜。多晶型物所展示之物理性質差異可影響醫藥參數，諸如儲存穩定性、可壓縮性、密度(在調配物及產物製造中相當重要)及溶解速率(生物可用性之重要因素)。穩定性差異可由以下引起：化學反應性改變(例如差示氧化，使得劑型在包含一種多晶型物時相較於包含另一多晶型物時更快速變色)、機械改變(例如錠劑在儲存時由於有動力學傾向之多晶型物轉化成熱力學更穩定之多晶型物而碎裂)，或上述兩者(例如一種多晶型物之錠劑在高濕度下更易分解)。在極端情況下，由於溶解度/溶解差異，一些多晶型轉變可導致缺乏效能或在其他極端情況下產生毒性。此外，結晶形式之物理性質在加工時可為重要的；例如一種多晶型物可能更有可能形成溶劑合物或可能難以過濾及洗滌除去雜質(例如多晶型物之間的粒子形狀及粒徑分佈可能不同)。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「立體異構性純的」意謂組合物包含化合物之一種立體異構體且實質上不含該化合物之其他立體異構體。在某些實施例中，本文提供立體異構性純的α-6-mPEG7-O-那羅索酚或其鹽，其實質上不含其他立體異構體，包括例如β-6-mPEG7-O-那羅索酚或其鹽。在某些實施例中，立體異構性純的化合物或其鹽包含大於約80重量%之化合物的一種立體異構體及小於約20重量%之該化合物的其他立體異構體，大於約90重量%之化合物的一種立體異構體及小於約10重量%之該化合物的其他立體異構體，大於約95重量%之化合物的一種立體異構體及小於約5重量%之該化合物的其他立體異構體，大於約97重量%之化合物的一種立體異構體及小於約3重量%之其他立體異構體，或大於約99重量%之化合物的一種立體異構體及小於約1重量%之該化合物的其他立體異構體。在某些實施例中，術語「立體異構性純的」mPEG7-O-那羅索酚意謂該化合物由大約100重量%之α-6-mPEG7-O-那羅索酚組成。上述百分比係基於化合物之立體異構體組合之總量。
如本文所用，「純的」結晶或非晶形式，亦即實質上不含其他結晶或非晶形式，含有小於約15重量%之一或多種其他結晶或非晶形式，小於約10重量%之一或多種其他結晶或非晶形式，小於約5重量%之一或多種其他結晶或非晶形式，小於約3重量%之一或多種其他結晶或非晶形式，小於約1重量%之一或多種其他結晶或非晶形式，或小於約0.5重量%之一或多種其他結晶或非晶形式。在某些情形中，如本文所用，「實質上純的」mPEG7-O-那羅索酚鹽可意謂不含有機雜質，例如未反應之前驅體及副產物或氧化降解產物，其可能存在於製備mPEG7-O-那羅索酚游離鹼之製程中，或在mPEG7-O-那羅索酚游離鹼之儲存期間形成。有機雜質可包括，例如α-6-那羅索酚，與4、5、6或8個聚乙二醇次單元(亦即環氧乙烷單體)共軛之那羅索酚，等等。mPEG7-O-那羅索酚游離鹼之氧化降解產物可例如為縮水甘油醛。在某些實施例中，「實質上純的」意謂小於100 ppm、小於50 ppm、小於25 ppm、5 ppm、小於約2 ppm或小於約1 ppm之縮水甘油醛。因而，在某些實施例中，「實質上純的」mPEG7-O-那羅索酚鹽可包含小於約10重量%、5重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.75重量%、0.5重量%、0.25重量%或0.1重量%的該化合物之一或多種其他晶體形式及非晶形式及/或其他化合物。在某些實施例中，實質上純的固體形式實質上不含一或多種其他特定晶體形式、非晶形式及/或其他化合物。
如本文所用之術語「個體(subject)」、「患者」及「個體(individual)」可互換且係指罹患或易患可藉由投與在周邊作用之類鴉片拮抗劑來預防或治療之病狀的活有機體，包括人類及動物。該病狀可包括例如類鴉片誘發作用，例如腸功能障礙、噁心、搔癢或便秘。
如本文關於mPEG7-O-那羅索酚所用之術語「治療」意謂包括在服用一或多種類鴉片止痛劑之個體中減輕或消除一或多種類鴉片誘發作用，例如腸功能障礙、噁心、搔癢或便秘，其中該服用一或多種類鴉片止痛劑之個體經歷或繼續經歷類鴉片誘發之止痛作用。
如本文關於mPEG7-O-那羅索酚所用之術語「預防」意謂包括在服用一或多種類鴉片止痛劑之個體中降低一或多種類鴉片誘發作用發生之可能性或降低其嚴重程度，例如腸功能障礙、噁心、搔癢或便秘，其中該服用一或多種止痛劑之個體經歷或繼續經歷類鴉片誘發之止痛作用。
術語「治療有效量」意謂包括當投與個體時在投與一或多種類鴉片止痛劑之個體中足以預防一或多種類鴉片誘發作用(例如腸功能障礙、噁心、搔癢或便秘)之發展或在一定程度上減輕該一或多種類鴉片誘發作用的mPEG7-O-那羅索酚鹽之量，其中該服用一或多種止痛劑之個體經歷或繼續經歷類鴉片誘發之止痛作用。
如本文所用，應瞭解提及中樞性止痛作用意謂與類鴉片治療之個體(亦即經由投與一或多種類鴉片止痛劑而接受基於類鴉片之止痛作用的個體)相關聯之中樞性止痛作用。為獲得中樞性止痛作用，將通常向個體投與類鴉片促效劑。可藉由任何合適方式將類鴉片促效劑投與個體，該等方式包括例如注射(例如靜脈內、動脈內、真皮下(subdermally)、腹膜內、肌肉內或皮下(subcutaneously))、經口、經頰、經鼻、經黏膜、局部、經由眼用製劑，或吸入。可經由個體自己投藥以及他人投藥來進行類鴉片促效劑之投藥。類鴉片促效劑之治療有效劑量(包括給藥頻率)通常將根據與特定類鴉片關聯之習知投藥方案，且例如在Drug Facts and Comparisons 2010(Wolters Kluwer Health/Facts & ,St. Louis,MO,USA)中得知。
如本文所用，「類鴉片促效劑」為鴉片之任何自然或合成生物鹼或結構衍生物，其活化一或多種類鴉片受體類型。在一些實施例中，類鴉片促效劑亦為「類鴉片止痛劑」，其如本文所用意謂類鴉片促效劑，其當投與個體時，無論對於個體為短效或長效，均產生一定程度之止痛作用或疼痛減輕。類鴉片促效劑可為天然生物鹼，諸如菲(例如嗎啡)，或苯甲基異喹啉(例如罌粟鹼)，半合成衍生物(例如氫嗎啡酮(hydromorphone))，或各種類別之合成衍生物(例如苯基哌啶、苯并嗎啡烷(benzmorphan)、丙醯苯胺(priopionanilide)及嗎啡烷)中之任一者。例示性類鴉片促效劑包括阿芬太尼(alfentanil)、布馬佐辛(bremazocine)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、可待因(codeine)、環佐辛(cyclazocine)、地佐辛(dezocine)、二乙醯嗎啡(diacetylmorphine)(亦即海洛因(heroin))、二氫可待因(dihydrocodeine)、芬太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮、左啡諾(levorphanol)、派替啶(meperidine)(陪替丁(pethidine))、美沙酮(methadone)、嗎啡、納布啡(nalbuphine)、那可汀(noscapine)、氧可酮(oxycodone)、氧嗎啡酮(oxymorphone)、罌粟鹼、噴他佐辛(pentazocine)、陪替丁、非那佐辛(phenazocine)、丙吡胺(propiram)、丙氧芬(propoxyphene)、舒芬太尼(sufentanil)、蒂巴因(thebaine)及曲馬多(tramadol)。較佳地，類鴉片促效劑係選自由以下組成之群：嗎啡、可待因、氧可酮、氫可酮、二氫可待因、丙氧芬、芬太尼及曲馬多。
實施例
在一態樣中，提供mPEG7-O-那羅索酚之固體鹽形式。在某些實施例中，mPEG7-O-那羅索酚之固體鹽形式為結晶形式。在一些實施例中，固體鹽形式為mPEG7-O-那羅索酚磷酸鹽。在其他實施例中，固體鹽形式為mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽。
在另一態樣中，本文提供製備那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽之方法，其中該鹽包含mPEG7-O-那羅索酚及草酸之離子物，其具有下式：
在其他實施例中，提供mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽。在一些實施例中，mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽係呈固體形式，其可例如呈非晶形式、單結晶形式、多結晶形式，或非晶與結晶混合之形式。較佳地，mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽係呈固體結晶形式。
在一些實施例中，mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽結晶形式係呈1:1酸：鹼形式。
在某些實施例中，方法包含以下步驟：將mPEG7-O-那羅索酚游離鹼溶於包含乙醇及甲基第三丁基醚(MTBE)之第一溶劑中；向溶解之mPEG7-O-那羅索酚中添加溶於甲基第三丁基醚中之草酸；視情況在混合物中加晶種(seeding)以製得漿料；及過濾該漿料得到固體形式之那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽。通常，所得固體經洗滌並乾燥，其可根據熟習此項技術者已知之標準程序進行。
在某些實施例中，將mPEG7-O-那羅索酚游離鹼溶於溶劑中包含：將mPEG7-O-那羅索酚游離鹼溶於1-5倍相對體積之乙醇中，較佳2倍相對體積之乙醇，且向溶解之mPEG7-O-那羅索酚乙醇溶液中添加5-15倍相對體積之MTBE，較佳8倍相對體積之MTBE。
在一些實施例中，經至少2小時將溶於5-15倍相對體積，較佳10倍相對體積之MTBE中的草酸添加至溶解之mPEG7-O-那羅索酚溶液中，以製得漿料。在一些實施例中，經至少5小時添加草酸。在一些實施例中，草酸係在約0℃至約50℃之間、在約15℃至約30℃之間、在約15℃至約25℃之間之溫度下添加，或在一些實施例中在約20℃之溫度下添加。
在某些實施例中，方法包含以下步驟：將mPEG7-O-那羅索酚游離鹼溶於包含乙腈及水之第一溶劑中；向溶解之mPEG7-O-那羅索酚中添加溶於乙酸乙酯中之草酸；視情況在混合物中加晶種以製得漿料；及過濾該漿料得到固體形式之那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽。通常，所得固體經洗滌並乾燥，其可根據熟習此項技術者已知之標準程序進行。
在某些實施例中，將mPEG7-O-那羅索酚游離鹼溶於溶劑中包含：將mPEG7-O-那羅索酚游離鹼溶於1-5倍相對體積之乙腈中，較佳2倍相對體積之乙腈且向溶解之mPEG7-O-那羅索酚溶液中添加0.5-8當量之水，較佳3當量之水。
在一些實施例中，將mPEG7-O-那羅索酚游離鹼溶於2倍相對體積之乙腈中及向溶解之mPEG7-O-那羅索酚溶液中添加3當量水；及經至少2小時向溶解之mPEG7-O-那羅索酚中添加溶於乙酸乙酯中之草酸以製得漿料；及過濾該漿料得到固體形式之那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽。
在一些實施例中，經至少2小時將溶於5-15倍相對體積，較佳11倍相對體積之乙酸乙酯中的草酸添加至溶解之mPEG7-O-那羅索酚溶液中，以製得漿料。在一些實施例中，經至少5小時添加草酸。在一些實施例中，草酸係在約0℃至約50℃之間、在約15℃至約30℃之間、在約15℃至約25℃之間之溫度下添加，或在一些實施例中在約20℃之溫度下添加。
在某些實施例中，在加晶種的情況下製得漿料。在其他實施例中，在不加晶種之情況下製得漿料。
在某些實施例中，在加晶種的情況下製得漿料。在其他實施例中，在不加晶種之情況下製得漿料。
在一些實施例中，所提供之mPEG7-O-那羅索酚鹽為磷酸鹽。在一些實施例中，mPEG7-O-那羅索酚磷酸鹽係呈結晶形式，其具有實質上如圖1提供之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，所提供之結晶性mPEG7-O-那羅索酚磷酸鹽的XRPD d值()包含21.0(s)；12.1(s)；7.9(s)；6.5(s)；5.3(s)；4.83(s)；4.24(s)；3.81(s)；及3.75(s)。
在某些實施例中，結晶性mPEG7-O-那羅索酚磷酸鹽的XRPD d值()包含21.0(s)；12.1(s)；10.5(m)；8.2(m)；7.9(s)；7.6(m)；6.5(s)；6.1(m)；5.9(m)；5.3(s)；5.2(m)；5.0(m)；4.83(s)；4.54(w)；4.24(s)；3.81(s)；3.75(s)；3.35(m)；及3.12(m)。在其他實施例中，mPEG7-O-那羅索酚磷酸鹽的XRPD d值()為21.0(s)；12.1(s)；10.5(m)；9.8(w)；8.2(m)；7.9(s)；7.6(m)；6.5(s)；6.1(m)；5.9(m)；5.3(s)；5.2(m)；5.0(m)；4.83(s)；4.54(w)；4.24(s)；4.09(w)；4.02(w)；3.98(w)；3.81(s)；3.75(s)；3.64(w)；3.58(w)；3.53(w)；3.35(m)；及3.12(m)。
在一些實施例中，所提供之結晶性mPEG7-O-那羅索酚磷酸鹽的XRPD 2θ峰(°)值在4.20(s)；7.29(s)；8.42(m)；10.83(m)；11.13(s)；11.63(m)；13.71(s)；14.58(m)；14.96(m)；16.59(s)；17.18(m)；17.62(m)；18.37(s)；23.38(s)；23.75(s)；26.64(m)；及28.61(m)處。在某些實施例中，結晶性mPEG7-O-那羅索酚磷酸鹽的XRPD 2θ峰(°)值為4.20(s)；7.29(s)；8.42(m)；9.03(w)；10.83(m)；11.13(s)；11.63(m)；13.71(s)；14.58(m)；14.96(m)；16.59(s)；17.18(m)；17.62(m)；18.37(s)；19.55(w)；20.94(s)；21.73(w)；22.14(w)；22.34(w)；23.38(s)；23.75(s)；24.47(w)；24.87(w)；25.20(w)；26.64(m)；及28.61(m)。
在另一態樣中，本文提供製備那羅索酚-聚乙二醇共軛物磷酸鹽之方法，其中該鹽包含mPEG7-O-那羅索酚及磷酸之離子物，其具有下式：
在其他實施例中，提供mPEG7-O-那羅索酚磷酸鹽。在一些實施例中，mPEG7-O-那羅索酚磷酸鹽係呈固體形式，其可例如呈非晶形式、單結晶形式、多結晶形式，或非晶與結晶混合之形式。較佳地，mPEG7-O-那羅索酚磷酸鹽係呈固體結晶形式。
在一些實施例中，mPEG7-O-那羅索酚磷酸鹽結晶形式係呈1:1酸相對離子：mPEG7-O-那羅索酚陽離子形式。
在另一態樣中，本文提供製備mPEG7-O-那羅索酚磷酸鹽之方法。舉例而言，mPEG7-O-那羅索酚磷酸鹽可藉由將mPEG7-O-那羅索酚游離鹼溶於乙醇中且向溶解之mPEG7-O-那羅索酚游離鹼中添加MTBE而製備。將溶於MTBE中之磷酸添加至溶解之mPEG7-O-那羅索酚游離鹼中。視情況，可在對溶解之mPEG7-O-那羅索酚溶液中加晶種。通常，經約2小時，更通常經5小時或5小時以上緩慢添加磷酸。一旦添加完磷酸，即使混合物保持在10℃下持續超過2小時，製得漿料。過濾該漿料得到固體形式之mPEG7-O-那羅索酚共軛物磷酸鹽。通常，所得固體經洗滌並乾燥，其可根據熟習此項技術者已知之標準程序進行。
在某些實施例中，將mPEG7-O-那羅索酚游離鹼溶於2倍相對體積之乙醇及8倍相對體積之MTBE中，隨後添加磷酸。在某些實施例中，將1.01當量之磷酸添加至溶解之mPEG7-O-那羅索酚游離鹼中。
在一些實施例中，本文提供之mPEG7-O-那羅索酚鹽結晶形式(例如磷酸鹽或草酸鹽)係呈水合物形式。在其他實施例中，mPEG7-O-那羅索酚鹽結晶形式係呈非溶劑合(例如非水合)形式。在一些實施例中，mPEG7-O-那羅索酚鹽結晶形式為溶劑合物或水合物。
在某些實施例中，提供根據本文所述之方法製備的那羅索酚-聚乙二醇共軛物(例如mPEG7-O-那羅索酚)草酸鹽。
在一些實施例中，本文提供之mPEG7-O-那羅索酚之固體鹽形式，包括其磷酸鹽或草酸鹽形式可使用不同於本文提供之技術來製備，諸如此項技術中已知之彼等技術，包括(但不限於)熔融冷卻、快速熔融冷卻、冷凍乾燥、噴霧乾燥、滾筒乾燥、凍乾、淬滅冷卻熔融物、快速溶劑蒸發、緩慢溶劑蒸發、溶劑結晶、漿料再結晶、熔融結晶、去溶劑化、昇華、在侷限空間(例如奈米孔或毛細管)中再結晶、在表面或模板上(例如在聚合物上)再結晶、在添加劑(例如共晶體相對分子)存在下再結晶、脫水、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散、研磨、低溫研磨、溶劑滴加研磨、微波誘導沈澱、超音誘導沈澱、雷射誘導沈澱、反應結晶、添加反溶劑及自超臨界流體中沈澱。
在本文提供之固體mPEG7-O-那羅索酚鹽(例如磷酸鹽或草酸鹽)之一些實施例中，該鹽係呈實質上純的結晶形式。舉例而言，在各個子實施例中，結晶性mPEG7-O-那羅索酚鹽之純度可為至少約84重量%、至少約85重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%、至少約98重量%、至少約99重量%、至少約99.2重量%、至少約99.5重量%、至少約99.6重量%、至少約99.7重量%或至少約99.8重量%的單結晶形式，總重量之其餘部分可為其他結晶或非晶形式及/或其他化合物(諸如氧化降解產物)。
在某些實施例中，結晶性mPEG7-O-那羅索酚鹽實質上不含縮水甘油醛。在一些實施例中，例如當結晶性mPEG7-O-那羅索酚鹽在40℃下儲存4週時，結晶性mPEG7-O-那羅索酚鹽具有小於約100 ppm、小於約50 ppm、小於約25 ppm、小於約5 ppm、小於約2 ppm或小於約1 ppm之縮水甘油醛。在各個實施例中，本文提供的實質上不含縮水甘油醛之結晶性mPEG7-O-那羅索酚鹽為穩定的。如本文所用，「穩定」意謂當結晶性mPEG7-O-那羅索酚鹽在40℃下儲存4週或4週以上時，結晶性mPEG7-O-那羅索酚鹽包含小於約100 ppm、小於約50 ppm、小於約25 ppm、小於約5 ppm、小於約2 ppm或小於約1 ppm之縮水甘油醛或實質上不含縮水甘油醛。
在某些實施例中，提供mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽，其中該鹽係呈結晶形式A。形式A之mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽展示實質上諸如圖2所示之XRPD圖案。
在某些實施例中，提供mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽，其中該鹽係呈結晶形式B。形式B之mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽展示諸如圖3所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，所提供之結晶性mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽的XRPD d值()包含13.2(s)；6.6(s)；及4.39(s)。
在某些實施例中，結晶性mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽XRPD d值()包含13.2(s)；7.9(m)；7.0(m)；6.6(s)；6.0(m)；5.7(m)；5.2(m)；5.1(m)；4.44(m)；4.39(s)；3.95(m)；3.88(m)；3.63(m)；及3.43(m)。在其他實施例中，結晶性mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽的XRPD d值()為13.2(s)；12.0(w)；9.7(w)；9.4(w)；8.3(w)；8.2(w)；7.9(m)；7.4(w)；7.0(m)；6.6(s)；6.0(m)；5.7(m)；5.6(w)；5.4(w)；5.2(m)；5.1(m)；4.91(w)；4.86(w)；4.78(w)；4.71(w)；4.48(w)；4.44(m)；4.39(s)；4.17(w)；4.09(w)；3.95(m)；3.91(w)；3.88(m)；3.69(w)；3.63(m)；3.43(m)；3.29(w)；3.14(w)；及3.01(w)。
在一些實施例中，所提供之結晶性mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽的XRPD 2θ峰(°)值在6.72(s)；11.24(m)；12.65(m)；13.44(s)；14.72(m)；15.61(m)；17.01(m)；17.34(m)；19.98(m)；20.21(s)；22.50(m)；22.93(m)；24.53(m)；及25.99(m)處。在某些實施例中，結晶性mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽的XRPD 2θ峰(°)值為6.72(s)；7.35(w)；9.13(w)；9.37(w)；10.72(w)；10.82(w)；11.24(m)；12.02(w)；12.65(m)；13.44(s)；14.72(m)；15.61(m)；15.95(w)；16.53(w)；17.01(m)；17.22(w)；17.34(m)；18.06(w)；18.25(w)；18.56(w)；18.86(w)；19.81(w)；19.98(m)；20.21(s)；21.33(w)；21.75(w)；22.50(m)；22.72(w)；22.93(m)；24.14(w)；24.53(m)；25.99(m)；27.07(w)；28.40(w)；及29.64(w)。
在某些實施例中，所提供之結晶性mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽在差示掃描熱量計上展示在室溫與約150℃之間的單吸熱峰，其中該單吸熱峰最大值出現在約84℃至約96℃之間。在某些實施例中，吸熱峰係在約89℃至約95℃之間、在約92℃至約93℃之間，或在約89℃、約90℃、約91℃、約92℃、約92.5℃或約93℃，且其ΔH係在約84 J/g至約97 J/g之間，或為約96.1 J/g。
應認識到本文提供之mPEG7-O-那羅索酚鹽(例如草酸鹽)呈其固體形式時可展示對於醫藥組合物或藥物產品之製備、加工及/或儲存合乎需要的特徵。因而，在另一態樣中，所提供之醫藥組合物包含mPEG7-O-那羅索酚鹽。在一些實施例中，所提供之醫藥組合物包含mPEG7-O-那羅索酚鹽及醫藥學上可接受之賦形劑及/或載劑。賦形劑之選擇在很大程度上視以下因素而定，諸如特定投藥模式、賦形劑對活性成份之溶解度及穩定性的影響，及劑型之性質。
例示性固體包括顆粒、丸粒、珠粒、粉末，其可「按原樣」投與或調配成以下一或多種形式來投與患者：錠劑；膠囊；囊片；栓劑；及口含錠。較佳地，組合物將呈單位劑型，藉此提供適於以單位劑型單次投與mPEG7-O-那羅索酚劑量的單位劑量。適合之醫藥組合物及劑型可使用醫藥調配領域中已知且例如以下相關本文及文獻中描述之習用方法來製備：Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版(Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,PA,2005)。
口服劑型為較佳的且包括例如錠劑及膠囊。
可使用標準錠劑加工程序及設備來製造錠劑。形成錠劑之較佳技術包括直接壓縮及造粒。除mPEG7-O-那羅索酚鹽之外，錠劑一般將含有非活性的醫藥學上可接受之載劑材料，諸如黏合劑、潤滑劑、崩解劑、填充劑、穩定劑、界面活性劑、著色劑及其類似物。使用黏合劑來賦予錠劑以內聚品質，且因此確保錠劑保持完整。適合之黏合劑材料包括(但不限於)澱粉(包括玉米澱粉及預膠凝化澱粉)、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖及乳糖)、聚乙二醇、蠟、及天然及合成樹膠，例如阿拉伯樹膠海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素聚合物(包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素及其類似物)，及Veegum。使用潤滑劑來幫助製造錠劑、促進粉末流動及防止壓力減輕時粒子帽化(capping)(亦即粒子破損)。適用之潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂酸。使用崩解劑來幫助錠劑崩解，且一般為澱粉、黏土、纖維素、海藻膠、樹膠或交聯聚合物。填充劑包括例如，諸如二氧化矽、二氧化鈦、氧化鋁、滑石、高嶺土、粉末纖維素及微晶纖維素之材料，以及諸如甘露糖醇、尿素、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化鈉及山梨糖醇之可溶材料。亦已知在此項技術中使用穩定劑來抑制或延遲藥物分解反應，包括例如氧化反應。
在一些情況下，錠劑可呈均勻錠劑之形式。在均勻錠劑中，用於製備錠劑之調配物為一或多種活性劑及一或多種醫藥賦形劑(例如稀釋劑)之實質上均勻的混合物。隨後使用調配物利用適合之壓錠製程來製造錠劑，藉此得到在整個錠劑中實質上均勻的錠劑。
在其他情況下，錠劑亦可採用分層錠劑(具有一層、兩層、三層或三層以上)的形式。製造分層錠劑之方法可包括組合兩種不同調配物(例如一種調配物含有類鴉片促效劑且另一種含有mPEG7-O-那羅索酚鹽)及將兩者壓縮在一起以形成錠劑。具有三層或三層以上之多層錠劑亦為可能的且可例如以類似方式藉由組合三種或三種以上不同調配物，隨後壓縮來形成。
膠囊亦為適合之口服劑型，在該情況下可將mPEG7-O-那羅索酚鹽以半固體或固體形式(包括微粒，諸如顆粒、珠粒、粉末或丸粒)裝入膠囊。適合之膠囊可為硬或軟的，且一般由明膠、澱粉或纖維素材料製成，其中明膠膠囊較佳。兩件式硬明膠膠囊較佳諸如用明膠帶材或其類似物密封。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy，見上，其描述製備囊封醫藥品之材料及方法。
例示性賦形劑包括(但不限於)選自由以下組成之群的彼等賦形劑：碳水化合物、無機鹽、抗微生物劑、抗氧化劑、界面活性劑、緩衝劑、酸、鹼及其組合。
製劑中亦可存在抗氧化劑。使用抗氧化劑來防止氧化，藉此防止製劑之共軛物或其他組份劣化。適用於本發明之抗氧化劑包括例如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基大茴香醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉，及其組合。
界面活性劑可作為賦形劑存在。例示性界面活性劑包括：聚山梨醇酯，諸如TWEEN 20及TWEEN 80，及PLURONICS，諸如F68及F88(兩者均係購自BASF,Mount Olive,New Jersey)；脫水山梨糖醇酯；脂質，諸如磷脂，諸如卵磷脂及其他磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺(但較佳不呈脂質體形式)、脂肪酸及脂肪酸酯；類固醇，諸如膽固醇；及螯合劑，諸如EDTA、鋅及其他該等適合陽離子。
除mPEG7-O-那羅索酚鹽之外，醫藥組合物可包含類鴉片促效劑。組合物中活性劑之量(亦即類鴉片促效劑及mPEG7-O-那羅索酚鹽)將視許多因素而變化，但當組合物以單位劑量形式儲存時，最佳為各活性劑之治療有效劑量。各活性劑之治療有效劑量可經由實驗藉由重複投與遞增量之活性劑以確定哪個量得到臨床上想要之終點來確定。
在其他實施例中，單位劑量形式將包含mPEG7-O-那羅索酚鹽及類鴉片促效劑兩者，其中該mPEG7-O-那羅索酚鹽存在之量為使得在組合物投與個體時，不出現對該類鴉片之中樞止痛作用的顯著抑制。
組合物中任何個別賦形劑之量將視賦形劑之活性及組合物之特定需要而變化。通常，任何個別賦形劑之最佳量經由常規實驗來確定，亦即藉由製備含有不同量之賦形劑(由低至高)的組合物、檢查穩定性及其他參數、隨後確定獲得最佳效能而無顯著不良反應的範圍。例示性賦形劑例如在Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版(Rowe等人，編；American Pharmaceutical Association Publications,Washington D.C.,2005)中描述。
在另一態樣中，本文提供向罹患對用類鴉片促效劑治療起反應之病狀的患者投與如本文提供之組合物的方法。較佳地，此方法包含投與如本文所述之單位劑型。投藥方法可用於治療可藉由投與類鴉片促效劑來醫冶或預防的任何病狀(例如中度至重度疼痛)。一般技術者瞭解類鴉片促效劑可有效治療哪些病狀。欲投與之實際劑量將視個體年齡、體重及一般狀況以及欲治療病狀之嚴重程度、保健專業人員之判斷及欲投與之活性劑而變化。治療有效量為熟習此項技術者已知及/或描述於相關參考本文及文獻中。一般而言，治療有效量將在約0.001 mg至100 mg範圍內，較佳劑量為0.01 mg/d至75 mg/d，且更佳劑量為0.10 mg/d至50 mg/d。
應理解雖然本發明已結合其較佳特定實施例描述，但以上描述以及隨後之實驗意欲說明而不限制本發明之範疇。
實例
方法及程序。以下所用之試劑及溶劑可自商業來源獲得，諸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wis.,USA)。草酸溶液係自草酸二水合物製備。常規化學及物理化學分析係根據熟習此項技術者已知之標準操作程序來進行。舉例而言，某些分析係如以下段落中所描述來進行。
XRPD.　在下文所述之微量盤實驗中，用具有BRUKER'S GENERAL AREA DIFFRACTION DETECTION SYSTEM(GADDS,v. 4.1.20)之BRUKER D-8 DISCOVER繞射儀收集XRPD圖案。使用細焦管(fine-focus tube)(40 kV，40 mA)、Goebel鏡及0.5 mm雙針孔準直儀(collimeter)產生CuK輻射之入射光束。使用位於距樣品15 cm處之HI-STAR區域偵測儀收集繞射圖案且使用GADDS處理。使用0.04° 2θ之步長對繞射圖案之GADDS圖像之強度進行積分。在分析之前，分析矽標準物來驗證Si 111峰位置。
在其他情況下，在裝備有彎曲位置敏感偵測器(2θ範圍為120°)的INEL SRG-3000繞射儀上進行XRPD分析。使用CuK α輻射在0.03° 2θ之解析度下收集即時數據。管電壓及安培數分別設置為40 kV及30 mA。每日使用矽參考標準物進行儀器校準。
在其他情況下，於PANALYTICAL X'PERT PRO MPD THETA-THETA系統(PANalytical B.V.,Almelo,Netherlands)上使用長細焦管Cu Kα-輻射，X-射線波長1.5418 ，在45 kV及40 mA下收集XRPD圖案。使用提供10 mm照射長度之可程式化發散狹縫及可程式化抗散射狹縫。在入射及繞射光束路徑上使用0.02弧度索勒狹縫(Soller slit)。在入射光束路徑上使用20 mm固定遮罩且將鎳過濾器置於使用255個占線通道(active channel)之PIXCEL偵測器前面。使用刮勺於由矽製成之零背景平板上製備薄平樣品。將該等板安裝於樣品固持器上且在量測過程中在水平位置上旋轉。以連續掃描模式在2°2θ與50°2θ之間收集繞射圖案。在2與50°2θ之間掃描的總時間大約為26分鐘。收集6次掃描且藉由增加單獨掃描來計算合併之掃描。
DSC.　在TA INSTRUMENTS差示掃描熱量計Q1000上進行差示掃描熱量分析。使用銦作為參考材料來校準該儀器。將樣品置放於具有非捲曲蓋組態之標準鋁DSC盤中，且記錄重量。使樣品槽在25℃下平衡且在氮氣吹掃下以10℃/分鐘之速率加熱。
TGA.　於TA INSTRUMENTS 2950熱解重量分析儀上進行熱解重量分析。校準標準物為鎳及ALUMEL。將各樣品置於鋁盤中且插入爐子中。樣品在25℃下開始且在氮氣流下以10℃/分鐘之加熱速率加熱。
小規模實驗
以下小規模實驗之結果例示製備固體形式之mPEG7-O-那羅索酚之困難。在以下闡明之小規模實驗中，製備mPEG7-O-那羅索酚與溶劑之混合物且評估在各種條件下的固體形成。測試多種酸之可能的相對離子以評估其是否可與mPEG7-O-那羅索酚形成固體鹽。在小規模實驗中測試了400餘種不同之酸/溶劑組合。表1概述在小規模實驗中所測試之酸相對離子。在表1中，用上標指示之酸相對離子亦在規模放大之鹽實驗中測試。如以下「規模放大實驗」章節所闡明，當自小規模實驗按比例放大成大規模實驗時，僅可能分離固體形式之磷酸鹽與草酸鹽。
手動實驗1。使用MICROSCREENTM技術(SSCI,Aptuit之一個部門，West Lafayette,IN,USA)，藉由向微量盤之孔中五種溶劑之一(丙酮、DCM、EtOAc、MeOH或THF)中之少量mPEG7-O-那羅索酚中添加酸相對離子製得混合物。混合物具有1:1莫耳比的mPEG7-O-那羅索酚：酸。在至少一種溶劑中評估十三種酸相對離子(例如焦麩胺酸在MeOH中測試；苯甲酸在五種溶劑之每一者中測試)，其中大部分相對離子在至少三種不同溶劑中測試。在添加相對離子之後各孔中觀測到澄清溶液，指示未立即產生固體沈澱。對含有相同溶劑/相對離子組合的兩個孔中之一個孔施以快速蒸發條件而對另一孔施以緩慢蒸發條件。在各孔中，蒸發之後，僅觀測到油狀物。在如下所述之手動實驗2中測試一組不同的酸相對離子。
手動實驗2。在手動微量盤方法中使用SSCI's MICROSCREENTM技術評估一組13種酸相對離子，在該技術中各孔含有在以下五種溶劑之一者中之mPEG7-O-那羅索酚：丙酮、EtOAc、MeOH、THF及乙醚。在含有mPEG7-O-那羅索酚及溶劑之微量盤的某些孔中不添加任何酸相對離子。在添加酸之孔中，各酸與丙酮、MeOH及THF組合進行測試。亦將一些酸添加至含有EtOAc或乙醚之孔中。除一個孔以外，其他孔中均觀測到澄清溶液。該例外情況為當將順丁烯二酸添加至含有乙醚及mPEG7-O-那羅索酚之孔中時產生混濁混合物。然而使該等孔之內容物蒸發之後，僅觀測到油狀物。其後，將溶劑添加至各孔中且對混合物進行音波處理。以2秒脈衝對混合物進行音波處理且休息50秒。總計完成20次音波處理循環。音波處理不會導致形成固體。使混合物在快速蒸發條件下蒸發，且再次僅觀測到油狀物。隨後，將微量盤之內容物在真空下暴露於45℃持續大約20小時。在各孔中觀測到油狀物，然而，在95個孔中有約70個孔中亦出現懸浮於油狀物中之小粒子。藉由XRPD分析整個盤。未觀測到結晶性反射。
自動實驗。將mPEG7-O-那羅索酚溶於甲醇中，得到0.1 M溶液。將所選擇之酸溶於甲醇中，得到0.1 M溶液。使用於自動平台(Symyx Technologies,Inc.,Santa Clara,CA,USA)內製備之4個96孔微量盤，將指定量之mPEG7-O-那羅索酚及化學計算量之酸相對離子分配於各密封微量盤之約70個孔中。將相同組之34種酸添加至4個微量盤每一者之孔中。隨後使用離心真空蒸發儀在室溫下持續大約30分鐘，移除微量盤中之甲醇。在光學顯微鏡下檢查微量盤中固體之存在。隨後將所選擇之溶劑或溶劑混合物自動分配至微量盤之適當孔中。
在微量盤1-3上，將各酸與至少一種溶劑組合測試，大多數針對選自THF、2-丙醇、1,4-二噁烷、丙腈、乙醇、1-丁醇及甲醇之3或4種溶劑。將微量盤1-3密封且在烘箱中於40℃下加熱大約30分鐘。隨後在迴轉式震盪器上於環境條件下攪動該等微量盤大約1小時。藉由將微量盤1置於通風櫥中來使微量盤1之內容物快速蒸發，且使溶劑在環境條件下蒸發。藉由將背部有黏著劑之鋁箔蓋(每孔有一個針孔)蓋在微量盤2之頂部，將微量盤置於通風櫥中，並使溶劑在環境條件蒸發下，使微量盤2之內容物緩慢蒸發。對微量盤3之內容物進行音波處理，隨後使溶劑在對於微量盤2所闡明之緩慢蒸發條件下蒸發。
在微量盤4上，將酸與30μl溶劑組合測試，在一個孔中溶劑為異丙醚，而在另一個孔中溶劑為乙腈。對微量盤4上之內容物進行音波處理，隨後如先前所述緩慢蒸發。
在光學顯微鏡下檢查微量盤1-4之孔中固體之存在。微量盤1-4上之大多數孔似乎不含有任何可靠之候選固體鹽形式。對未添加酸相對離子的含有mPEG7-O-那羅索酚游離鹼及溶劑之孔亦得到此觀測結果。然而，在添加磷酸、草酸或雙羥萘酸之少數幾個孔中似乎存在固體。
用1-丙醇、乙酸乙酯或THF/水(9:1)進行實驗。在小瓶中，將mPEG7-O-那羅索酚游離鹼之油狀物(100 mg)溶於1 ml 1-丙醇、乙酸乙酯或THF/水(9:1)中。添加相對離子至該等小瓶中，在室溫下由磁棒攪拌至少一週。不時觀測小瓶且若出現沈澱物，則對小瓶取樣並藉由XRPD分析。以如表2至表4中所提供之三個系列進行漿料測試。在此等表中，「未觀測到反應」意謂起始物質未溶解、非結晶材料或澄清溶液中之任一者；「澄清溶液」意謂未觀測到固體且「凝膠(非晶形)」意謂雖然在所製得的漿料中觀測到固體，但藉由XRPD測定該等固體為非晶形。
相對離子-固體形式本身為相對離子。
如表2至表4中所指示，在大部分小瓶中，酸本身結晶或無結晶。在一些小瓶中形成凝膠。在兩種此等情況下，在D-酒石酸及1,2-乙二磺酸的情況下，基於藉由顯微術觀測之結果可能形成結晶物質，但其在自規模放大測試分離時變成液體。
一週後，使無沈澱物之小瓶緩慢蒸發。除了在磷酸情況下觀測到以外，未觀測到結晶相。
用mPEG7-O-那羅索酚游離鹼進行實驗。將mPEG7-O-那羅索酚以100 mg/ml及500 mg/ml之濃度溶於以下各溶劑中：乙酸乙酯、1-丙醇及THF/水(9:1)。在20℃下持續3週未觀測到結晶。隨後樣品用音波處理、蒸發、添加反溶劑及置放於冷凍機中，毫無結果。亦在庚烷、甲苯及己烷中藉由使溶劑蒸發來測試游離鹼，結果未觀測到結晶。
小規模實驗之結果指示，至目前為止，不同溶劑、可能之酸相對離子及測試條件之大多數組合不會產生mPEG7-O-那羅索酚之固體形式。至少在某些組合中，少數幾種酸表明可能存在固體鹽形式。在規模放大之實驗中測試此等酸以評估其形成固體mPEG7-O-那羅索酚鹽形式之可能性。
規模放大實驗
選擇數種酸，包括己二酸、癸酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、甲磺酸、草酸、雙羥萘酸、磷酸及甲苯磺酸進行各產生大約30 mg mPEG7-O-那羅索酚鹽的規模放大嘗試。此等實驗中所用之溶劑包括THF、正己烷、環己烷、EtOAc、乙醚、DCM、IPE、乙腈、MeOH、PrCN、丁醇、丙酮，及其混合物。在大多數情況下，mPEG7-O-那羅索酚與酸在溶劑中之混合物產生澄清溶液。有一些例外，例如混合物包括L-蘋果酸或丙二酸與EtOAc、甲苯磺酸與己烷，及在一些溶劑中之草酸。對混合物施以旨在幫助產生沈澱物之各種條件，其在以下段落中簡要描述。
緊急冷卻-將飽和溶液經由0.2 μm耐綸(nylon)過濾器過濾至小瓶中。隨後將小瓶保持於周圍溫度下或置於冰箱中。
快速蒸發-在添加等分試樣之間以音波處理溶液以幫助溶解。一旦混合物達成溶解(如由目視檢查所判斷)後，將該溶液經由0.2 μm耐綸過濾器過濾。使經過濾之溶液在周圍溫度下於無蓋小瓶中蒸發。
緩慢冷卻-將飽和溶液經由0.2 μm耐綸過濾器過濾至小瓶中。若小瓶中不存在固體，或若固體之量經判斷太少以致於不能進行XRPD分析，則將該小瓶置於冰箱中。冷藏之後，若在彼等小瓶中未觀測到固體，則將小瓶置於冷凍機中。藉由過濾分離在該等程序期間形成之任何固體且使其乾燥後進行分析。
雖然小規模實驗結果暗示順丁烯二酸、雙羥萘酸、D-酒石酸及1,2-乙二磺酸可形成固體鹽形式，但在規模放大實驗中，用此等可能之酸相對離子僅產生油狀物，或當存在任何沈澱物時，該沈澱物在分離時溶解或熔融。對於此等可能之酸相對離子不可能量測XRPD或證實鹽形成。
規模放大之鹽實驗之結果為，在所測試之可能之酸相對離子中，僅發現磷酸及草酸產生可經表徵之固體形式。致力於測定固體磷酸鹽及草酸鹽形式之例示性製劑，其連同所產生之各固體形式之表徵一起提供於下文中。
mPEG 7 -O-那羅索酚固體形式之製備及表徵
以下實例提供mPEG7-O-那羅索酚之磷酸鹽及草酸鹽形式的例示性製備及表徵。
固體mPEG 7 -O-那羅索酚磷酸鹽形式
使用以下程序獲得單一固體mPEG7-O-那羅索酚磷酸鹽形式。
甲苯/庚烷法。藉由在約20℃下以與游離鹼相等之量添加85% w/w(水溶液)磷酸在甲苯與庚烷之混合物中形成鹽。在此方法中，晶體小且過濾時間長。添加溶劑之程序及甲苯與庚烷之組成難以平衡。在一些實驗中形成油狀物。
乙 醇/MTBE法。在諸多單獨製備中，將mPEG7-O-那羅索酚溶於乙醇及MTBE中，隨後向其中添加溶於MTBE中之磷酸。使溶液蒸發，其在一些製備中產生一些結晶性磷酸鹽。在其他製備中形成油狀物，其可能係由於添加磷酸溶液過快。使用由此製備之晶體作為晶種，採用以下步驟來製備結晶性mPEG7-O-那羅索酚磷酸鹽：(1)在20℃下將游離鹼(1 g)溶於2倍相對體積之乙醇(2 ml)中；(2)將8倍相對體積(8 ml)之MTBE添加至該溶液中；(3)藉由將1.01當量之磷酸(99% w/w)溶於10倍相對體積之MTBE(10 ml)中來製備磷酸溶液；(4)在20℃下經10分鐘將3%之磷酸溶液(0.3倍相對體積)添加至游離鹼溶液中；(5)添加晶種(1% w/w)且使溶液靜置至少30分鐘；(6)經5小時添加剩餘酸溶液；(7)經2小時將溶液冷卻至10℃，且保持該溫度至少12小時；(8)隨後過濾該漿料；(9)用10倍相對體積MTBE洗滌固體物質，且在20℃下在真空下乾燥。產率為約90%。使用約400 g mPEG7-O-那羅索酚將此方法規模放大至10 L，得到產率94%。
固態mPEG 7 -O-那羅索酚磷酸鹽之表徵。其為1:1鹽且僅觀測至一種結晶變體。鹽之結晶度良好，如藉由XRPD所示(圖1)。XRPD圖案數據提供於表5中。
如藉由DSC所測定，mPEG7-O-那羅索酚磷酸鹽之熔融起始點為107.3℃且熔融熱為33.3 J/g，但該峰較寬。獲自DVS之等溫曲線顯示自開始之後有連續(按指數)吸濕。解吸附曲線接近吸附曲線(無滯後)。掃描電子顯微法顯示該固體由小型聚集針狀物構成。
當藉由NMR分析時，觀測到溶液1H-NMR光譜之化學位移與鹽形成相一致。具有內標(甲酸鈉)之質子NMR指示磷酸鹽為未溶劑化之單磷酸鹽(1:1)。mPEG7-O-那羅索酚磷酸鹽之NMR歸屬概括如下。1H NMR,ppm(多重性，H數，以Hz表示之耦合常數(若存在))：1.34(m,1H),1.54-1.67(m,2H),1.73(dd,1H,4,14),1.77-1.85(m,1H),2.48(dt,1H,5,14),2.89(dt,1H,4,13),3.08(dd,1H,7,20),3.22(dd,1H,5,13),3.35(s,3H),3.38(d,1H,20),3.50-3.90(m,31H),4.01(m,1H),4.91(d,1H,5),5.60(d,1H,10),5.61(d,1H,17),5.87(m,1H),6.73(d,1H,8),6.82(d,1H,8)。13C NMR,ppm: 20.1,23.0,27.2,29.1,45.3,45.8.55.7,58.0,62.4,69.1,69.4,69.51-69.54(多個信號),69.6,69.8,70.5,70.9,74.1,87.2,118.3,119.6,122.3,125.8,126.2,129.2,137.7,145.3。
固體mPEG 7 -O-那羅索酚草酸鹽形式
以下實例描述固態mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽形式之製備及表徵。
形式A。在以上「規模放大實驗」章節中概述之規模放大之實驗中，注意到草酸與EtOAc之組合產生白色固體，其似乎具吸濕性，在過濾時潮解。該固體在乾氮氣下過濾時被成功分離，且藉由如圖2提供之XRPD表徵。此形式稱為mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽固體「形式A」。
形式B。在以上「規模放大實驗」章節中概述之規模放大之實驗中，注意到草酸與IPE或與MTBE之組合產生白色固體。當自先前使用之30 mg量(參見以上「規模放大實驗」章節)按比例放大至表6中指示之量時，此等觀測結果再現。XRPD及下文論述之其他分析證實由表6中提供之組合製成之mPEG7-O-那羅索酚之固體形式係呈稱為「形式B」之形式，其與用草酸及EtOAc之組合產生之形式A不同。
使用諸如表6中所概述製備產生之少量mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽形式B來加晶種，根據以下步驟產生形式B：(1)在20℃下將游離鹼(1 g)溶於2倍相對體積之乙醇(2 ml)中；(2)將8倍相對體積(8 ml)之MTBE添加至該溶液中；(3)將1.01當量之草酸(98%)溶於10倍相對體積之MTBE(10 ml)中；(4)在20℃下經5至10分鐘將10%之草酸溶液添加至游離鹼溶液中(1.0倍相對體積)；(5)添加晶種，1% w/w且等待至少30分鐘；(5)開始經2小時添加剩餘酸溶液；(6)再陳化至少2小時之後，過濾漿料；(7)用10倍相對體積之MTBE洗滌；及(8)在真空及20℃下乾燥。使用相同方法，放大規模，所產生之形式B產率為93%，形成約400 g草酸鹽。
在另一實例中，根據以下步驟產生形式B：(1)在20℃下將游離鹼(400 g)溶於2倍相對體積之乙腈(800 ml)及3.0當量(32.3 ml)之水中；(2)將1.01當量(55.46 g)之草酸(98%)溶於11倍相對體積(4400 ml)之乙酸乙酯中；(3)在20℃下經約30分鐘將60%之草酸溶液添加至游離鹼溶液中；(4)添加晶種，1% w/w且等待至少30分鐘；(5)在20℃下開始經2小時添加剩餘酸溶液；(6)經1小時冷卻至10℃；(7)再陳化至少1小時之後，過濾漿料；(8)在10℃下用乙腈(1倍相對體積，400 ml)與乙酸乙酯(5.5倍相對體積，2200 ml)之混合物洗滌；(9)在20℃下用2.5倍相對體積(1000 ml)之乙酸乙酯洗滌；(10)在真空及40℃下乾燥。
鹽之結晶度良好，如藉由XRPD所展示(圖3)。形式B之XRPD圖案數據提供於表7中。
藉由DSC對形式B之進一步分析顯示在92.5℃下之尖吸熱峰(ΔH為96.1 J/g)，其藉由高溫載台顯微法證實為熔融。
DVS之吸濕顯示在70%相對濕度(RH)下的較小吸收。在70% RH以上存在指示為潮解的吸濕。在解吸過程中有滯後。
熱解重量分析顯示直至90℃之失重可忽略(約0.3%)。掃描電子顯微法觀測指示分離之物質由小型結晶性薄片之聚集體構成。
當藉由NMR分析時，觀測到溶液1H-NMR光譜內之化學位移與鹽形成相一致。具有內標(甲酸鈉)之質子NMR指示形式B為未溶劑化之單草酸鹽(1:1)。mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽之NMR歸屬概括如下。1H NMR,ppm(多重性，H數，以Hz表示之耦合常數(若存在))：1.35(m,1H),1.55-1.67(m,2H),1.74(dd,1H,4,14),1.77-1.85(m,1H),2.49(dt,1H,5,14),2.90(dt,1H,4,13),3.09(dd,1H,7,20),3.23(dd,1H,5,13),3.36(s,3H),3.39(d,1H,20),3.51-3.90(m,31H),4.01(m,1H),4.92(d,1H,5),5.60(d,1H,10),5.61(d,1H,17),5.88(m,1H),6.73(d,1H,8),6.83(d,1H,8)。13C NMR,ppm: 20.0,23.0,27.2,29.1,45.3,45.8.55.7,58.0,62.4,69.1,69.4,69.5-69.5(多個信號),69.6,69.8,70.5,70.9,74.1,87.2,118.3,119.6,122.3,125.8,126.2,129.2,137.7,145.3,165.8。
關於mPEG 7 -O-那羅索酚草酸鹽形式B的穩定性研究
mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽形式B在不同儲存條件下之穩定性如下評估：使用未密封之瓶子在不添加抗氧化劑之情況下，將個別樣品在不同相對濕度(「RH」)下於約5℃至約70℃範圍內之溫度下儲存2週或4週。儲存之後，目視檢查樣品，藉由XRPD分析其固態形式，隨後藉由串聯之氣相層析/質譜分析(起始樣品)或液相層析/質譜分析(所有其他樣品)來化學分析包括縮水甘油醛在內之雜質，如表8中概述。表8中，縮水甘油醛(其為mPEG7-O-那羅索酚游離鹼之氧化降解產物)之濃度以百萬分率(ppm)提供。
表8中之結果顯示在高相對濕度(75% RH)下，鹽液化，其與形式B之DVS分析(參見以上「 固體mPEG 7 -O-那羅索酚草酸鹽形式 」子章節)一致，可能係由於吸濕。該鹽中結合之雜質未觀測到有增加。與游離鹼當於40℃下儲存時縮水甘油醛之濃度自1.6 ppm增加至約440 ppm的情況不同，在所有鹽樣品中縮水甘油醛均低於5 ppm。對於任何粉末樣品均未觀測到隨時間變成固態形式。
例示性醫藥調配物
以下提供用於口服之包含固體B mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽形式B的預測性(Prophetic)醫藥調配物。
用於口服之例示性膠囊調配物。根據熟習此項技術者已知之膠囊之習知製備方法將適量的30 mg mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽形式B、50 mg乳糖、50 mg澱粉、2 mg滑石及10 mg硬脂酸鎂之成份混合，且填充至明膠膠囊中，從而得到膠囊。
上述例示性實例中所闡述之標的物的修改及變化預期為熟習此項技術者所已知。任何主張之發明僅受隨附申請專利範圍之限制。
本文引用之所有公開文獻(包括書、專利、專利申請案及公開專利申請案)出於所有目的以引用的方式全文併入本文中。
圖1提供結晶性mPEG7-O-那羅索酚磷酸二氫鹽之X射線粉末繞射(XRPD)繞射圖。
圖2提供結晶性mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽形式A之XRPD繞射圖。
圖3提供結晶性mPEG7-O-那羅索酚草酸鹽形式B之XRPD繞射圖。
(無元件符號說明)

Claims (15)

  1. 一種mPEG7-O-那羅索酚之結晶性草酸鹽。
  2. 一種製備那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽之方法，其中該鹽包含具有下式之mPEG7-O-那羅索酚及草酸之離子物： 該方法包含：將mPEG7-O-那羅索酚游離鹼溶於2倍相對體積之乙腈中；向該溶解之mPEG7-O-那羅索酚溶液中添加3當量水；經至少2小時向該溶解之mPEG7-O-那羅索酚中添加溶於乙酸乙酯中之草酸，製得漿料；及過濾該漿料，得到固體形式之該那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽。
  3. 一種製備那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽之方法，其中該鹽包含具有下式之mPEG7-O-那羅索酚及草酸之離子物： 該方法包含：將mPEG7-O-那羅索酚游離鹼溶於2倍相對體積之乙醇中；向該溶解之mPEG7-O-那羅索酚溶液中添加8倍相對體積之甲基第三丁基醚；經至少2小時向該溶解之mPEG7-O-那羅索酚中添加溶於甲基第三丁基醚中之草酸，以製得漿料；及過濾該漿料，得到固體形式之該那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽。
  4. 一種那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽，其係根據如請求項2之方法製備。
  5. 一種那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽，其中該那羅索酚-聚乙二醇共軛物具有下式：
  6. 如請求項5之那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽，其中該鹽係呈實質上純的結晶形式。
  7. 如請求項5之那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽，其中該結晶形式展示實質上如圖2所示之形式A X射線粉末繞射圖案。
  8. 如請求項6之那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽，其中該結晶形式展示形式B X射線粉末繞射峰d值()，包含13.2；7.9；7.0；6.6；6.0；5.7；5.2；5.1；4.44；4.39；3.95；3.88；3.63；及3.43。
  9. 如請求項8之那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽，其中X射線粉末繞射峰d值()包含13.2；12.0；9.7；9.4；8.3；8.2；7.9；7.4；7.0；6.6；6.0；5.7；5.6；5.4；5.2；5.1；4.91；4.86；4.78；4.71；4.48；4.44；4.39；4.17；4.09；3.95；3.91；3.88；3.69；3.63；3.43；3.29；3.14；及3.01。
  10. 如請求項6之那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽，其中該結晶形式展示以下各處之形式B X射線粉末繞射2θ角峰(度)：6.72；11.24；12.65；13.44；14.72；15.61；17.01；17.34；19.98；20.21；22.50；22.93；24.53；及25.99。
  11. 如請求項6之那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽，其純度為至少約90%。
  12. 如請求項6之那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽，其中該鹽在差示掃描熱量測定時，在室溫與約150℃之間出現單吸熱峰，其中該單吸熱峰最大值出現在約91℃至約94℃之間。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項6之那羅索酚-聚乙二醇共軛物草酸鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其經調配用於經口投與個體。
  15. 一種mPEG7-O-那羅索酚結晶性磷酸鹽，其XRPD d值()包含21.0；12.1；7.9；6.5；5.3；4.83；4.24；3.81；及3.75。
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