ES2562643T5

ES2562643T5 - Conjugado de naloxol-peg cristalino

Info

Publication number: ES2562643T5
Application number: ES11829686T
Authority: ES
Inventors: Bengt Leonard Åslund; Carl-Johan Aurell; Martin Hans Bohlin; Tesfai Sebhatu; Bo Ingvar Ymen; Eric Thomas Healy; David Richard Jensen; David Thomas Jonaitis; Stephan Parent
Original assignee: AstraZeneca AB; Nektar Therapeutics
Current assignee: AstraZeneca AB; Nektar Therapeutics
Priority date: 2010-09-30
Filing date: 2011-09-29
Publication date: 2019-05-24
Anticipated expiration: 2031-09-29
Also published as: BR112013007113A2; CR20130146A; TW201307356A; US9012469B2; SI2621496T2; RS54488B2; PH12013500561A1; CN103237547A; CA2812649C; EP2992903A1; MX2013003587A; RS54488B8; PE20140636A1; NZ609874A; CL2013000866A1; KR101791724B9; IL225308A0; DK2621496T4; AU2011307608B8; CA2812649A1

Description

DESCRIPCION

Conjugado de naloxol-peg cristalino

1. Solicitud relacionada

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad respecto a la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. con N.° de serie 61/388.501, presentada el 30 de septiembre de 2010.

2. Campo tecnico

En la presente se proporcionan conjugados de naloxol-polietilenglicol en formas salinas de tipo oxalato. Tambien se proporcionan en la presente metodos para preparar las formas salinas y composiciones farmaceuticas que comprenden las formas salinas.

3. Antecedentes

La terapia eficaz para el control del dolor suele requerir un analgesico opioide. Sin embargo, ademas del efecto analgesico deseado, el uso de un analgesico opioide puede ir acompanado de ciertos efectos secundarios no deseados tales como disfuncion intestinal, nausea, estrenimiento, entre otros. Estos efectos secundarios pueden ser debidos al hecho de que los receptores de los opioides estan presentes fuera del sistema nervioso central, principalmente en el aparato digestivo. Los estudios clinicos y preclinicos apoyan el uso de mPEG7-O-naloxol, un conjugado del antagonista opioide naloxol y polietilenglicol, para contrarrestar los efectos no deseados asociados con el uso de analgesicos opioides. Cuando se administra por via oral a un paciente, mPEG7-O-naloxol no atraviesa en gran medida la barrera hematoencefalica hacia el sistema nervioso central y presenta un impacto minimo sobre la analgesia inducida por opioides. Remitase, por ejemplo, a WO 2005/058367; WO 2008/057579; Webster etal., “NKTR-118 Significantly Reverses Opioid-Induced Constipation”, Poster 39, 20.a Conferencia Clinica Anual de AAPM (Phoenix, AZ), 10 de octubre de 2009.

Para que un candidato farmacologico tal como mPEG7-O-naloxol llegue a ser un producto farmaceutico viable, es importante averiguar si el candidato farmacologico tiene formas polimorficas, asi como la estabilidad relativa y las interconversiones de estas formas en las condiciones que probablemente tendran lugar en la produccion a gran escala, el transporte, el almacenamiento y la preparacion antes de su uso. Se suelen preferir las formas solidas de una sustancia farmacologica por su comodidad a la hora de formular el producto farmacologico. Hasta la fecha no se dispone de ninguna forma solida de la sustancia farmacologica mPEG7-O-naloxol, que actualmente se comercializa y aisla como un aceite en forma de base libre. A menudo no resulta evidente como conseguir esto. Por ejemplo, el numero de productos farmaceuticos que son sales de tipo oxalato es limitado. No se ha observado que la forma de base libre de mPEG7-O-naloxol forme una fase cristalina incluso cuando se enfria hasta -60 °C y se ha observado que existe en forma vitrea con una temperatura de transicion de aproximadamente -45 °C. Ademas, mPEG7-O-naloxol en su forma de base libre puede sufrir una degradacion oxidativa cuando se expone al aire. Se pueden tomar precauciones a la hora de manipular la base libre, por ejemplo, almacenandola en atmosfera de gas inerte, para evitar su degradacion. No obstante, seria deseable disponer de una forma solida de mPEG7-O-naloxol, preferentemente una que fuera estable cuando se mantuviera expuesta al aire.

El documento WO 2005/058367 A2 describe metodos para preparar conjugados de naloxol-polietilenglicol incluidas composiciones monodispersas o bimodales de tales conjugados.

ELDON MA et al. (cita de internet, 30 de septiembre de 2007, poster de la pagina 28) demuestra en un modelo preclinico en ratas que el conjugado de naloxol-polietilenglicol administrado por via oral antagoniza de manera selectiva los receptores opioides perifericos a diferencia de los receptores opioides ubicados en el sistema nervioso central.

NEUMANN TA et al. (cita de internet, 30 de septiembre de 2007, poster de la pagina 27) describe una investigacion clinica en la cual se demostro que un conjugado de naloxolpolietilenglicol antagoniza un retraso inducido por la morfina en el tiempo del transito gastrointestinal en sujetos de genero masculino sanos.

El documento WO 03/084504 A2 describe formulaciones farmaceuticas que comprenden un compuesto farmaceuticamente activo, o una combinacion de dos compuestos activos tales como un analgesico opioide y un antagonista opioide, en una matriz de difusion.

Compendio de la invencion

En un aspecto, en la presente se proporcionan formas salinas solidas de mPEGz-O-naloxol en donde la sal esta en una forma cristalina sustancialmente pura y la forma cristalina exhibe valores d (A) de los picos de difraccion de rayos X en polvo de la Forma B que comprenden 13.2: 7.9: 7.0: 6.6: 6.0: 5.7: 5.2: 5.1: 4.44: 4.39: 3.95: 3.88: 3.63: y 3.43.

Se describen metodos para producir una sal de tipo oxalato del conjugado de naloxol-polietilenglicol, en donde la sal comprende especies ionicas de mPEGz-O-naloxol y acido oxalico, que tienen la formula:

Los metodos proporcionados pueden comprender disolver la base libre de mPEG7-O-naloxol en etanol; anadir eter t-butil metflico a la solucion de mPEG7-O-naloxol disuelto; anadir acido oxalico en eter t-butil metflico al mPEG7-O-naloxol disuelto durante un periodo de al menos 2 horas para producir una suspension; y filtrar la suspension para obtener la sal de tipo oxalato del conjugado de naloxol-polietilenglicol en forma solida.

Los metodos proporcionados pueden comprender disolver la base libre de mPEG7-O-naloxol en acetonitrilo; anadir agua a la solucion de mPEG7-O-naloxol disuelto; anadir acido oxalico en acetato de etilo al mPEG7-O-naloxol disuelto durante un periodo de al menos 2 horas para producir una suspension; y filtrar la suspension para obtener la sal de tipo oxalato del conjugado de naloxol-polietilenglicol en forma solida.

La forma salina solida de mPEG7-O-naloxol es una forma cristalina.

En ciertas realizaciones, una sal cristalina solida proporcionada en la presente es sustancialmente pura y tiene una pureza de al menos aproximadamente un 80%, al menos aproximadamente un 85%, al menos aproximadamente un 90%, al menos aproximadamente un 92%, al menos aproximadamente un 95%, al menos aproximadamente un 96%, al menos aproximadamente un 97%, al menos aproximadamente un 98% o al menos aproximadamente un 99%. En ciertos aspectos descritos, la forma salina solida de mPEG7-O-naloxol es una sal de tipo fosfato.

La forma salina solida de mPEG7-O-naloxol es una sal de tipo oxalato. La forma salina de tipo oxalato solida de mPEG7-O-naloxol esta en la Forma B, segun se describe en la presente.

Se describe una sal de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol en forma solida preparada de acuerdo con los metodos que se describen en la presente.

En todavfa otros aspectos descritos, se proporciona una sal de tipo dihidrogenofosfato de mPEG7-O-naloxol en forma solida preparada de acuerdo con los metodos que se describen en la presente.

En ciertas realizaciones de la Forma B de la sal de tipo oxalato solida de mPEG ⁷ -O-naloxol que se proporciona en la presente, la forma salina presenta un unico pico endotermico en la calorimetna diferencial de barrido entre temperatura ambiente y aproximadamente 150 °C. El unico pico endotermico puede aparecer, por ejemplo, entre aproximadamente 91 °C y aproximadamente 94 °C. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el pico endotermico esta a aproximadamente 92 °C, aproximadamente 92.5 °C o aproximadamente 93 °C.

Una sal de tipo oxalato solida de mPEG7-O-naloxol, la Forma A presenta un patron de DRXP como el de la Figura 2. En aun otras realizaciones de una sal de tipo oxalato solida de mPEG7-O-naloxol, la Forma B presenta un patron de DRXP como el de la Figura 3.

En aun otros aspectos descritos de una sal de tipo dihidrogenofosfato solida de mPEG7-O-naloxol, esta presenta un patron de DRXP como el de la Figura 1.

En otro aspecto, en la presente se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden una forma salina solida de mPEG ⁷ -O-naloxol y un excipiente farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas que se proporcionan en la presente se formulan para la administracion oral a un sujeto en una forma solida.

4. Descripcion de los dibujos

La Figura 1 proporciona un difractograma de difraccion de rayos X en polvo (DRXP) de la sal cristalina de tipo dihidrogenofosfato de mPEG7-O-naloxol.

La Figura 2 proporciona un difractograma de DRXP de la Forma A cristalina de la sal de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol.

La Figura 3 proporciona un difractograma de DRXP de la Forma B cristalina de la sal de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol.

5. Descripcion detallada

En la presente se proporcionan formas solidas cristalinas de una sal de tipo oxalato de mPEG ⁷ -O-naloxol. Existe un numero limitado de sales de tipo oxalato que sean productos farmaceuticos. Tambien se describen metodos para preparar formas salinas solidas de mPEG7-O-naloxol. Las formas salinas solidas son formas cristalinas sustancialmente puras. Ciertos metodos para preparar mPEG7-O-naloxol que se describen en la presente se pueden adaptar para la produccion a escala industrial de la sal de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol en forma cristalina. Segun se muestra en los siguientes ejemplos, por ejemplo, con una forma salina solida de tipo oxalato, las formas salinas solidas de mPEG7-O-naloxol pueden ser estables y pueden producir el producto de degradacion oxidativa en cantidades pequenas o nulas en las condiciones en que se produce el producto de degradacion oxidativa en la base libre de mPEG ⁷ -O-naloxol. La formacion de la sal proporciona un producto mas puro, que esta sustancialmente exento de otros compuestos quimicos. Los experimentos de cristalizacion iniciales no proporcionaron un producto puro y se probaron muchos metodos antes de obtener un resultado con exito. Ademas, se probaron varios acidos antes de obtener buenos resultados con el acido oxalico y el fosforico para producir las sales correspondientes. Es mas, se cree que una sal de tipo oxalato incrementara la probabilidad de exito a los efectos de la produccion. En la presente tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden formas salinas solidas de mPEG7-O-naloxol.

5.1 Terminologia

Las abreviaturas empleadas en la presente incluyen las siguientes: DCM, diclorometano; DMF, dimetilformamida; CDB, calorimetria diferencial de barrido; SDV, sorcion dinamica de vapor; EtOAc, acetato de etilo; IPA, 2-propanol; IPE, eter diisopropilico; MEK, cetona etil metilica; MeOH, metanol; MeTHF, 2-metiltetrahidrofurano; MIBK, cetona isobutil metilica; MTBE, eter f-butil metilico; mPEG, polietilenglicol terminado con metilo; PEG, polietilenglicol; PrCN, cianuro de n-propilo; HR, humedad relativa; THF, tetrahidrofurano; y DRXP, difraccion de rayos X en polvo. Para facilitar la comprension de la divulgacion que se expone en la presente, a continuacion se definen una serie de terminos. En general, la nomenclatura utilizada en la presente y los procedimientos de laboratorio de quimica organica, quimica medica y farmacologia que se describen en la presente son los que se conocen y emplean comunmente en la tecnica. A menos que se indique lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientificos utilizados en la presente, por lo general, tienen el mismo significado que el que le concede habitualmente el experto en la tecnica a la que pertenece esta divulgacion.

Los terminos “mPEG7-O-naloxol”, “a-6-mPEG7-O-naloxol” y “a-6-CH3-(OCH2CH2)7-O-naloxol”, tal como se utilizan en la presente, se emplean como sinonimos para referirse a un compuesto con la siguiente formula:

el cual, a menos que se indique lo contrario o resulte evidente del contexto en el que se utiliza, se refiere a su forma de base libre. Una sal de mPEG7-O-naloxol es una forma ionica de mPEG7-O-naloxol que existe con un contraion producido a partir de, en este caso, un acido. El contraion producido a partir del acido se denomina de diferentes formas en la presente como "contraion de acido" o simplemente "contraion". Cuando el contraion de acido es, por ejemplo, el del acido oxalico, la sal de mPEG ⁷ -O-naloxol es una sal de tipo oxalato. El acido oxalico tiene la siguiente formula:

Cuando el contraion de acido es, por ejemplo, el del acido fosforico, la sal de mPEG7-0-naloxol es una sal de tipo fosfato. Puede haber tres tipos de sales de tipo fosfato: dihidrogenofosfato, hidrogenofosfato y fosfato. Por consiguiente, se ha eliminado uno, dos o tres hidrogenos.

Sin pretender limitarse a ninguna teoria o mecanismo, se cree que una especie ionica de mPEG7-O-naloxol puede incluir aquellas especies en las que el nitrogeno acepte un proton, que tendrian la siguiente formula:

Sin pretender limitarse a ninguna teoria o mecanismo, se cree que una especie ionica del acido oxalico puede incluir aquellas especies en las que se haya eliminado uno o mas hidrogenos, por ejemplo:

Los terminos "aproximadamente" o "alrededor de", tal como se utilizan en la presente y a menos que se especifique lo contrario, cuando se utilizan con relacion a dosis, cantidades o porcentajes en peso de ingredientes de una composicion o una forma farmaceutica, se refieren a una dosis, cantidad o porcentaje en peso que, segun reconocen los expertos en la tecnica, proporciona un efecto farmacologico equivalente al obtenido a partir de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificado. Concretamente, los terminos "aproximadamente" y "alrededor de", cuando se utilizan en este contexto, contemplan una dosis, cantidad o porcentaje en peso comprendido dentro de un 15%, dentro de un 10%, dentro de un 5%, dentro de un 4%, dentro de un 3%, dentro de un 2%, dentro de un 1% o dentro de un 0.5% de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificado.

Los terminos "aproximadamente" o "alrededor de", tal como se utilizan en la presente y a menos que se especifique lo contrario, cuando se utilizan con relacion a un valor numerico o intervalo de valores que se proporciona para describir una forma solida particular, por ejemplo, una temperatura o un intervalo de temperaturas especifico tal como, por ejemplo, el que describe la fusion, deshidratacion, desolvatacion o transicion vitrea; un cambio de masa tal como, por ejemplo, un cambio de masa en funcion de la temperatura (ATG) o la humedad (SDV); el contenido de disolvente o agua, expresado como, por ejemplo, masa o un porcentaje; o la posicion de un pico tal como, por ejemplo, en un analisis de, por ejemplo, calorimetria diferencial de barrido (CDB), analisis termogravimetrico o difraccion de rayos X en polvo (DRXP); indican que el valor o intervalo de valores se puede desviar hasta un punto considerado razonable por un experto en la tecnica y seguir describiendo la forma solida particular. Concretamente, los terminos "aproximadamente" y "alrededor de", cuando se utilizan en este contexto, indican que el valor numerico o intervalo de valores puede variar un 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% o 0.1% respecto al valor o intervalo de valores citado y seguir describiendo la forma solida particular.

Se pretende que el termino "amorfo" o "forma amorfa" se refiera a que la sustancia, componente o producto en cuestion no es sustancialmente cristalino segun se determina, por ejemplo, por DRXP, o que la sustancia, componente o producto en cuestion, por ejemplo, no es birrefringente o cubico cuando se visualiza utilizando un microscopio de luz polarizada. En ciertas realizaciones, una muestra que comprende una forma amorfa de una sustancia puede estar sustancialmente exenta de otras formas amorfas y/o formas cristalinas.

La expresion "forma cristalina" se refiere a un solido cristalino de un compuesto quimico, que incluye, sin caracter limitante, un cristal de un unico componente o de componentes multiples, y/o un polimorfo, un solvato, un hidrato, un clatrato, un cocristal, una sal de un compuesto, solvatos de sales e hidratos de sales. Las formas cristalinas de una sustancia se pueden obtener mediante varios metodos de uso comun en la tecnica. Estos metodos incluyen, sin caracter limitante, cristalizacion del producto fundido, enfriamiento del producto fundido, cristalizacion con disolventes, cristalizacion en espacios restringidos tales como, por ejemplo, en nanoporos o capilares, cristalizacion sobre superficies o patrones tal como, por ejemplo, sobre polimeros, cristalizacion en presencia de aditivos tales como, por ejemplo, moleculas complementarias que son cocristales, desolvatacion, deshidratacion, evaporacion rapida, enfriamiento rapido, enfriamiento lento, difusion de vapor, sublimacion, cristalizacion por reaccion, adicion de antidisolventes, molienda y molienda con goteo de disolvente.

Las tecnicas para caracterizar formas cristalinas y formas amorfas incluyen, sin caracter limitante, analisis termogravimetrico (ATG), calorimetria diferencial de barrido (CDB), difractometria de rayos X en polvo (DRXP), difractometria de rayos X de un unico cristal, espectroscopia vibracional, por ejemplo, espectroscopia de infrarrojo (IR) y Raman, RMN en estado solido, microscopia optica, microscopia optica en caliente, microscopia electronica de barrido (SEM), cristalografia electronica y analisis cuantitativo, analisis del tamano de particula (PSA), analisis del area superficial, estudios de solubilidad y estudios de disolucion.

El termino "hidrato" o "hidratado/a", tal como se utiliza en la presente y a menos que se indique lo contrario, se refiere a un compuesto o una de sus sales que incluye ademas una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de agua unida mediante fuerzas intermoleculares no covalentes. El termino "solvato", tal como se utiliza en la presente y a menos que se indique lo contrario, se refiere a un solvato formado a partir de la asociacion de una o mas moleculas de disolvente a un compuesto proporcionado en la presente. El termino "solvato" incluye los hidratos (por ejemplo, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares).

La expresion "excipiente farmaceuticamente aceptable" se refiere a un material, composicion o vehiculo farmaceuticamente aceptable tal como un relleno solido o liquido, diluyente, disolvente o material encapsulador. En una realizacion, cada componente es "farmaceuticamente aceptable" en el sentido de que es compatible con los demas ingredientes de una formulacion farmaceutica y es adecuado para su uso en contacto con tejidos u organos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones, de modo que se corresponde con una proporcion de beneficio/riesgo razonable. Remitase, por ejemplo, a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.a ed., Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6.a ed., Rowe et al., Eds. Pharmaceutical Press y American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3.a ed.; Ash y Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2.a ed., Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.

El termino "polimorfo" o "forma polimorfica" se refiere a una o mas formas cristalinas que comprenden la misma molecula, moleculas o iones. Puede haber diferentes polimorfos que tengan diferentes propiedades fisicas tales como, por ejemplo, temperaturas de fusion, calores de fusion, solubilidades, tasas de disolucion y/o espectros de vibracion, como resultado de la disposicion o conformacion de las moleculas o iones en la red cristalina. Las diferencias en las propiedades fisicas que presentan los polimorfos pueden afectar a parametros farmaceuticos tales como la estabilidad al almacenarlos, compresibilidad, densidad (importante en la formulacion y la produccion del producto) y tasa de disolucion (un factor importante para la biodisponibilidad). Las diferencias en la estabilidad pueden ser el resultado de cambios en la reactividad quimica (por ejemplo, una oxidacion diferente, por ejemplo, que una forma farmaceutica se decolore mas rapidamente cuando comprende un polimorfo que cuando comprende otro polimorfo), cambios mecanicos (por ejemplo, los comprimidos se descomponen al almacenarlos a medida que un polimorfo mas favorable cineticamente se convierte en el polimorfo mas estable termodinamicamente) o ambos (por ejemplo, los comprimidos de un polimorfo son mas propensos a romperse cuando la humedad es elevada). Como resultado de las diferencias de solubilidad/disolucion, en el caso extremo, algunas transiciones polimorficas pueden provocar una falta de actividad o, en el otro extremo, toxicidad. Ademas, las propiedades fisicas de una forma cristalina pueden ser importantes en el procesamiento, por ejemplo, un polimorfo puede presentar una mayor probabilidad de formar solvatos o puede presentar dificultades a la hora de filtrarlo y lavarlo para eliminar las impurezas (por ejemplo, la forma de las particulas y la distribucion de tamanos pueden ser diferentes entre los polimorfos). La expresion "esteroqufmicamente puro", tal como se utiliza en la presente y a menos que se indique lo contrario, se refiere a una composicion que comprende un estereoisomero de un compuesto y esta sustancialmente exenta de otros estereoisomeros de ese compuesto. En ciertas realizaciones, en la presente se proporciona a-6-mPEG7-O-naloxol estereoquimicamente puro o una de sus sales, que esta sustancialmente exento de otros estereoisomeros, incluido, por ejemplo, p-6-mPEG7-O-naloxol o una de sus sales. En ciertas realizaciones, un compuesto estereoquimicamente puro o una de sus sales comprende mas de aproximadamente un 80 por ciento en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente un 20 por ciento en peso de los otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente un 90 por ciento en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente un 10 por ciento en peso de los otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente un 95 por ciento en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente un 5 por ciento en peso de los otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente un 97 por ciento en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente un 3 por ciento en peso de los otros estereoisomeros o mas de aproximadamente un 99 por ciento en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente un 1 por ciento en peso de los otros estereoisomeros del compuesto. En ciertas realizaciones, la expresion mPEG7-O-naloxol "estereoquimicamente puro" se refiere a que el compuesto esta constituido por aproximadamente un 100% en peso de a-6-mPEG7-O-naloxol. Los porcentajes anteriores se basan en la cantidad total de estereoisomeros combinados del compuesto.

Una forma cristalina o amorfa que sea "pura", tal como se utiliza en la presente, es decir, sustancialmente exenta de otras formas cristalinas o amorfas, contiene menos de aproximadamente un 15 por ciento en peso de una o mas formas cristalinas o amorfas diferentes, menos de aproximadamente un 10 por ciento en peso de una o mas formas cristalinas o amorfas diferentes, menos de aproximadamente un 5 por ciento en peso de una o mas formas cristalinas o amorfas diferentes, menos de aproximadamente un 3 por ciento en peso de una o mas formas cristalinas o amorfas diferentes, menos de aproximadamente un 1 por ciento en peso de una o mas formas cristalinas o amorfas diferentes o menos de aproximadamente un 0.5 por ciento en peso de una o mas formas cristalinas o amorfas diferentes. En ciertos contextos, una sal de mPEG7-O-naloxol "sustancialmente pura", tal como se utiliza en la presente, puede referirse a que esta exenta de impurezas organicas, por ejemplo, precursores que no hayan reaccionado y productos secundarios o productos de degradacion oxidativa que puedan estar presentes en el proceso para preparar la base libre de mPEG7-O-naloxol o que se formen durante el almacenamiento de la base libre de mPEG7-O-naloxol. Las impurezas organicas pueden incluir, por ejemplo, a-6-naloxol, naloxol conjugado con 4, 5, 6 u 8 subunidades de polietilenglicol (es decir, monomeros de oxido de etileno), etc. Un producto de degradacion oxidativa de la base libre de mPEG7-O-naloxol puede ser, por ejemplo, glicidaldehido. En ciertas realizaciones, "sutancialmente puro/a" se refiere a menos de 100 ppm, menos de 50 ppm, menos de 25 ppm, 5 ppm, menos de aproximadamente 2 ppm o menos de aproximadamente 1 ppm de glicidaldehido. En este sentido, una sal de mPEG7-O-naloxol "sustancialmente pura" puede comprender, en ciertas realizaciones, menos de aproximadamente un 10%, 5%, 3%, 2%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.25% o 0.1% en peso de una o mas formas cristalinas y formas amorfas diferentes del compuesto y/o de otros compuestos quimicos. En ciertas realizaciones, una forma solida que sea sustancialmente pura estara sustancialmente exenta de una o mas formas cristalinas y formas amorfas particulares diferentes y/o de otros compuestos quimicos.

Los terminos "sujeto", "paciente" e "individuo", tal como se utilizan en la presente, se emplean indistintamente y se refieren a un organismo vivo que padece o es propenso a padecer una afeccion que se puede prevenir o tratar administrando un antagonista opioide que actua perifericamente e incluye tanto seres humanos como animales. Una afeccion de este tipo puede incluir, por ejemplo, un efecto inducido por opioides, por ejemplo, disfuncion intestinal, nausea, pruritis o estrenimiento. Se pretende que los terminos "tratar", "que trata" y "tratamiento", tal como se utilizan en la presente haciendo referencia a mPEG7-O-naloxol, incluyan aliviar o eliminar uno o mas efectos inducidos por opioides, por ejemplo, disfuncion intestinal, nausea, pruritis o estrenimiento, en un sujeto que toma uno o mas analgesicos opioides, donde el sujeto que toma dichos analgesicos opioides experimenta o sigue experimentando analgesia inducida por opioides.

Se pretende que los terminos "prevenir", "que previene" y "prevencion", tal como se utilizan en la presente haciendo referencia a mPEG7-O-naloxol, incluyan reducir la probabilidad de aparicion o reducir la gravedad de uno o mas efectos inducidos por opioides, por ejemplo, disfuncion intestinal, nausea, pruritis o estrenimiento, en un sujeto que toma uno o mas analgesicos opioides, donde el sujeto que toma dichos analgesicos experimenta o sigue experimentando analgesia inducida por opioides.

Se pretende que la expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" incluya la cantidad de sal de mPEG ⁷ -O-naloxol que, cuando se administre a un sujeto, sea suficiente para prevenir el desarrollo o aliviar en cierta medida uno o mas efectos inducidos por opioides, por ejemplo, disfuncion intestinal, nausea, pruritis o estrenimiento, en el sujeto cuando se le administran uno o mas analgesicos opioides, donde el individuo que toma dichos analgesicos experimenta o sigue experimentando analgesia inducida por opioides. Se sobreentendera que la referencia a un efecto analgesico central, tal como se utiliza en la presente, se refiere al efecto analgesico central asociado con un sujeto tratado con opioides (es decir, un sujeto que recibe analgesia basada en opioides mediante la administracion de uno o mas analgesicos opioides). Para obtener un efecto analgesico central, normalmente se administrara al sujeto un agonista opioide. El agonista opioide se puede administrar al sujeto mediante cualquier metodo adecuado, que incluye, por ejemplo, mediante inyeccion (por ejemplo, por via intravenosa, intraarterial, subdermica, intraperitoneal, intramuscular o subcutanea), por via oral, bucal, nasal, transmucosal, topica, mediante un preparado oftalmico o por inhalacion. La administracion del agonista opioide se puede conseguir mediante la autoadministracion por parte del sujeto, asi como tambien mediante otra persona. La dosis terapeuticamente eficaz (incluida la frecuencia de la dosis) del agonista opioide normalmente estara de acuerdo con esquemas convencionales de administracion asociados con el opioide especifico y se encuentra disponible, por ejemplo, en Drug Facts and Comparisons 2010 (Wolters Kluwer Health/Facts & Comparisons®, St. Louis, MO, EE. UU.).

Un "agonista opioide", tal como se utiliza en la presente, es cualquier alcaloide natural o sintetico o derivado estructural del opio que activa uno o mas tipos de receptores opioides. En algunas realizaciones, un agonista opioide es tambien un "analgesico opioide", el cual, tal como se utiliza en la presente, se refiere a un agonista opioide que, cuando se administra a un sujeto, produce cierto grado de analgesia o alivio del dolor, tanto si su duracion es corta como larga, para el sujeto. El agonista opioide puede ser un alcaloide natural tal como fenantreno (por ejemplo, morfina) o bencilisoquinolina (por ejemplo, papaverina), un derivado semisintetico (por ejemplo, hidromorfona) o cualquiera de las diferentes clases de derivados sinteticos (por ejemplo, fenilpiperidinas, benzomorfanos, propionanilidas y morfinanos). Los ejemplos de agonistas opioides incluyen alfentanilo, bremazocina, buprenorfina, butorfanol, codeina, ciclazocina, dezocina, diacetilmorfina (es decir, heroina), dihidrocodeina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, noscapina, oxicodona, oximorfona, papaverina, pentazocina, petidina, fenazocina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tebaina y tramadol. Preferentemente, el agonista opioide se selecciona del grupo constituido por morfina, codeina, oxicodona, hidrocodona, dihidrocodeina, propoxifeno, fentanilo y tramadol.

5.2 Realizaciones

Se proporciona una forma salina solida de mPEG7-O-nabxol en la que la sal esta en una forma cristalina sustancialmente pura y la forma cristalina exhibe valores d (A) de los picos de difraccion de rayos X en polvo de la Forma B que comprenden 13.2: 7.9: 7.0: 6.6: 6.0: 5.7: 5.2: 5.1: 4.44: 4.39: 3.95: 3.88: 3.63: y 3.43

Se describen metodos para producir una sal de tipo oxalato del conjugado de naloxol-polietilenglicol, donde la sal comprende especies ionicas de mPEG7-O-naloxol y acido oxalico, con la siguiente formula:

La forma cristalina de la sal de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol esta en forma de acido respecto a base 1:1.

Los metodos descritos pueden comprender los pasos de disolver la base libre de mPEG7-O-naloxol en un primer disolvente que comprende etanol y eter f-butil metilico (MTBE), anadir acido oxalico en eter f-butil metilico al mPEG7-O-naloxol disuelto, opcionalmente anadir un nucleo de cristalizacion a la mezcla para producir una suspension, y filtrar la suspension para obtener la sal de tipo oxalato del conjugado de naloxol-polietilenglicol en forma solida. Normalmente, el solido resultante se lava y se seca, lo cual se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos estandar conocidos por los expertos en la tecnica.

En ciertas realizaciones, disolver la base libre de mPEG7-O-naloxol en un disolvente comprende disolver la base libre de mPEG7-O-naloxol en 1-5 volumenes relativos de etanol, preferentemente 2 volumenes relativos de etanol, y anadir 5-15 volumenes relativos de MTBE, preferentemente 8 volumenes relativos de MTBE, al mPEG7-O-naloxol disuelto en la solucion de etanol.

El acido oxalico disuelto en 5-15 volumenes relativos de MTBE, preferentemente 10 volumenes relativos, se puede anadir a la solucion de mPEG7-O-naloxol disuelto durante un periodo de al menos 2 horas para producir una suspension. El acido oxalico se puede anadir durante un periodo de al menos 5 horas. El acido oxalico se puede anadir a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 25 °C o a una temperatura de aproximadamente 20 °C.

Los metodos pueden comprender los pasos de disolver la base libre de mPEG7-O-naloxol en un primer disolvente que comprende acetonitrilo y agua, anadir acido oxalico en acetato de etilo al mPEG7-O-naloxol disuelto, opcionalmente anadir un nucleo de cristalizacion a la mezcla para producir una suspension, y filtrar la suspension para obtener la sal de tipo oxalato del conjugado de naloxol-polietilenglicol en forma solida. Normalmente, el solido resultante se lava y se seca, lo cual se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos estandar conocidos por los expertos en la tecnica.

Disolver la base libre de mPEG7-O-naloxol en un disolvente puede comprender disolver la base libre de mPEG7-O-naloxol en 1-5 volumenes relativos de acetonitrilo, preferentemente 2 volumenes relativos de acetonitrilo, y anadir 0.5 8 equivalentes de agua, preferentemente 3 equivalentes de agua, al mPEG7-O-naloxol disuelto en la solucion.

Se disuelve la base libre de mPEG7-O-naloxol en 2 volumenes relativos de acetonitrilo y se anaden 3 equivalentes de agua a la solucion de mPEG7-O-naloxol disuelto; y anadiendo acido oxalico en acetato de etilo al mPEG7-O-naloxol disuelto durante un periodo de al menos 2 horas se puede usar para producir una suspension; y se filtra la suspension para obtener la sal de tipo oxalato del conjugado de naloxol-polietilenglicol en forma solida.

El acido oxalico disuelto en 5-15 volumenes relativos de acetato de etilo, preferentemente 11 volumenes relativos, se puede anadir a la solucion de mPEG7-O-naloxol disuelto durante un periodo de al menos 2 horas para producir una suspension. El acido oxalico se puede anadir durante un periodo de al menos 5 horas. El acido oxalico se puede anadir a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 25 °C o a una temperatura de aproximadamente 20 °C. La suspension se puede producir con adicion de un nucleo de cristalizacion o la suspension se puede producir sin adicion de un nucleo de cristalizacion.

En algunos aspectos descritos, la sal de mPEG7-O-naloxol proporcionada es una sal de tipo fosfato. En algunos aspectos descritos, la sal de tipo fosfato de mPEG ⁷ -O-naloxol es una forma cristalina que tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo (DRXP) sustancialmente como el que se proporciona en la Figura 1.

En algunos aspectos descritos, se proporciona una sal cristalina de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol con valores d (A) de DRXP que comprenden 21.0 (f); 12.1 (f); 7.9 (f); 6.5 (f); 5.3 (f); 4.83 (f); 4.24 (f); 3.81 (f) y 3.75 (f).

En ciertos aspectos descritos, los valores d (A) de DRXP de la sal cristalina de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol comprenden 21.0 (f); 12.1 (f); 10.5 (m); 8.2 (m); 7.9 (f); 7.6 (m); 6.5 (f); 6.1 (m); 5.9 (m); 5.3 (f); 5.2 (m); 5.0 (m); 4.83 (f); 4.54 (d); 4.24 (f); 3.81 (f); 3.75 (f); 3.35 (m) y 3.12 (m). En otros aspectos descritos mas, los valores d (A) de DRXP de la sal de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol son 21.0 (f); 12.1 (f); 10.5 (m); 9.8 (d); 8.2 (m); 7.9 (f); 7.6 (m); 6.5 (f); 6.1 (m); 5.9 (m); 5.3 (f); 5.2 (m); 5.0 (m); 4.83 (f); 4.54 (d); 4.24 (f); 4.09 (d); 4.02 (d); 3.98 (d); 3.81 (f); 3.75 (f); 3.64 (d); 3.58 (d); 3.53 (d); 3.35 (m) y 3.12 (m).

En algunos aspectos descritos, se proporciona una sal cristalina de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol con valores de los picos 20 O de DRXP en 4.20 (f); 7.29 (f); 8.42 (m); 10.83 (m); 11.13 (f); 11.63 (m); 13.71 (f); 14.58 (m); 14.96 (m); 16.59 (f); 17.18 (m); 17.62 (m); 18.37 (f); 23.38 (f); 23.75 (f); 26.64 (m) y 28.61 (m). En ciertos aspectos descritos, los valores de los picos 20 (") de DRXP de la sal cristalina de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol son 4.20 (f); 7.29 (f); 8.42 (m); 9.03 (d); 10.83 (m); 11.13 (f); 11.63 (m); 13.71 (f); 14.58 (m); 14.96 (m); 16.59 (f); 17.18 (m); 17.62 (m); 18.37 (f); 19.55 (d); 20.94 (f); 21.73 (d); 22.14 (d); 22.34 (d); 23.38 (f); 23.75 (f); 24.47 (d); 24.87 (d); 25.20 (d); 26.64 (m) y 28.61 (m).

En otro aspecto, en la presente se describen metodos para producir una sal de tipo fosfato del conjugado de naloxolpolietilenglicol, donde la sal comprende especies ionicas de mPEG7-O-naloxol y acido fosforico, con la siguiente formula:

En otros aspectos descritos, se proporciona una sal de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol. En algunos aspectos descritos, la sal de tipo fosfato de mPEG ⁷ -O-naloxol esta en forma solida, la cual puede ser, por ejemplo, una forma amorfa, una forma cristalina unica, una forma cristalina multiple o una forma amorfa y cristalina mixta. Preferentemente, la sal de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol esta en una forma cristalina solida.

En algunos aspectos descritos, la forma cristalina de la sal de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol esta en forma de contraion de acido respecto a cation de mPEG7-O-naloxol 1:1.

En otro aspecto, en la presente se describe un metodo para preparar una sal de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol. Por ejemplo, se puede preparar una sal de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol disolviendo la base libre de mPEG7-O-naloxol en etanol y anadiendo MTBE a la base libre de mPEG7-O-naloxol disuelta. Se anade acido fosforico en MTBE a la base libre de mPEG ⁷ -O-naloxol disuelta. Opcionalmente, se puede anadir un nucleo de cristalizacion a la solucion de mPEG7-O-naloxol disuelto. Habitualmente, el acido fosforico se anade lentamente durante un periodo de aproximadamente 2 horas, mas habitualmente durante 5 o mas horas. Una vez que se ha anadido el acido fosforico, la mezcla se deja reposar a 10°C durante mas de 2 horas, de este modo se produce una suspension. Se filtra la suspension para obtener la sal de tipo fosfato del conjugado de mPEG7-O-naloxol en forma solida. Normalmente, el solido resultante se lava y se seca, lo cual se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos estandar conocidos por los expertos en la tecnica.

En ciertos aspectos descritos, la base libre de mPEG7-O-naloxol se disuelve en 2 volumenes relativos de etanol y 8 volumenes relativos de MTBE antes de anadir el acido fosforico. En ciertos aspectos descritos, se anaden 1.01 equivalentes de acido fosforico a la base libre de mPEG7-O-naloxol disuelta.

En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol que se proporciona en la presente esta en una forma hidratada. En otras realizaciones, la forma cristalina de la sal de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol esta en una forma no solvatada (por ejemplo, no hidratada). En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de mPEG7-O-naloxol es un solvato o un hidrato.

Se describe una sal de tipo oxalato del conjugado de naloxol-polietilenglicol (por ejemplo, mPEG7-O-naloxol) preparada de acuerdo con los metodos descritos en la presente.

En algunas realizaciones, las formas salinas solidas de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol proporcionadas en la presente se pueden preparar utilizando tecnicas distintas a las que se proporcionan en la presente tales como las tecnicas conocidas en la materia, que incluyen, sin caracter limitante, enfriamiento del producto fundido, enfriamiento rapido del producto fundido, secado por congelacion, secado por pulverizacion, secado con rodillos, liofilizacion, enfriamiento por temple del producto fundido, evaporacion rapida del disolvente, evaporacion lenta del disolvente, cristalizacion con disolventes, recristalizacion de una suspension, cristalizacion del producto fundido, desolvatacion, sublimacion, recristalizacion en espacios restringidos (por ejemplo, en nanoporos o capilares), recristalizacion sobre superficies o patrones (por ejemplo, sobre polimeros), recristalizacion en presencia de aditivos (por ejemplo moleculas complementarias que son cocristales), deshidratacion, enfriamiento rapido, enfriamiento lento, difusion de vapor, molienda, criomolienda, molienda con goteo de disolvente, precipitacion inducida por microondas, precipitacion inducida por ultrasonicacion, precipitacion inducida por laser, cristalizacion por reaccion, adicion de antidisolvente y precipitacion a partir de un fluido supercritico.

La sal solida de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol que se proporciona en la presente, la sal esta en una forma cristalina sustancialmente pura. Por ejemplo, en varias subrealizaciones, una sal cristalina de mPEG7-O-naloxol puede tener una pureza de al menos aproximadamente un 84%, al menos aproximadamente un 85%, al menos aproximadamente un 90%, al menos aproximadamente un 95%, al menos aproximadamente un 97%, al menos aproximadamente un 98%, al menos aproximadamente un 99%, al menos aproximadamente un 99.2%, al menos aproximadamente un 99.5%, al menos aproximadamente un 99.6%, al menos aproximadamente un 99.7% o al menos aproximadamente un 99.8% en peso de una forma cristalina unica, el resto del peso total pueden ser otras formas cristalinas o amorfas y/u otros compuestos (tales como, por ejemplo, un producto de degradacion oxidativa).

En ciertas realizaciones, la sal cristalina de mPEG7-O-naloxol esta sustancialmente exenta de glicidaldehido. En algunas realizaciones, la sal cristalina de mPEG7-O-naloxol contiene menos de aproximadamente 100 ppm, menos de aproximadamente 50 ppm, menos de aproximadamente 25 ppm, menos de aproximadamente 5 ppm, menos de aproximadamente 2 ppm o menos de aproximadamente 1 ppm de glicidaldehido, por ejemplo, cuando la sal cristalina de mPEG ⁷ -O-naloxol se almacena a 40 °C durante 4 semanas. En varias realizaciones, la sal cristalina de mPEG ⁷ -O-naloxol sustancialmente exenta de glicidaldehido que se proporciona en la presente es estable. El termino "estable", tal como se utiliza en la presente, se refiere a que la sal cristalina de mPEG7-O-naloxol comprende menos de aproximadamente 100 ppm, menos de aproximadamente 50 ppm, menos de aproximadamente 25 ppm, menos de aproximadamente 5 ppm, menos de aproximadamente 2 ppm o menos de aproximadamente 1 ppm o esta sustancialmente exenta de glicidaldehido cuando la sal cristalina de mPEG7-O-naloxol se almacena a 40 °C durante 4 semanas o mas.

Se describe una sal de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol, donde la sal esta en la Forma A cristalina. La sal de tipo oxalato de mPEG ⁷ -O-naloxol de la Forma A presenta un patron de DRXP sustancialmente como el que se muestra en la Figura 2.

Se proporciona una sal de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol, donde la sal esta en la Forma B cristalina. La sal de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol de la Forma B presenta un patron de DRXP como el que se muestra en la Figura 3.

Se proporciona una sal cristalina de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol, los valores d (A) de DRXP de la sal cristalina de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol comprenden 13.2 (f); 7.9 (m); 7.0 (m); 6.6 (f); 6.0 (m); 5.7 (m);= 5.2 (m); 5.1 (m); 4.44 (m); 4.39 (f); 3.95 (m); 3.88 (m); 3.63 (m) y 3.43 (m). En otras realizaciones mas, los valores d (A) de DRXP de la sal cristalina de tipo oxalato de mPEG ⁷ -O-naloxol son 13.2 (f); 12.0 (d); 9.7 (d); 9.4 (d); 8.3 (d); 8.2 (d); 7.9 (m); 7.4 (d); 7.0 (m); 6.6 (f); 6.0 (m); 5.7 (m); 5.6 (d); 5.4 (d); 5.2 (m); 5.1 (m); 4.91 (d); 4.86 (d); 4.78 (d); 4.71 (d); 4.48 (d); 4.44 (m); 4.39 (f); 4.17 (d); 4.09 (d); 3.95 (m); 3.91 (d); 3.88 (m); 3.69 (d); 3.63 (m); 3.43 (m); 3.29 (d); 3.14 (d) y 3.01 (d).

En algunas realizaciones, se proporciona una sal cristalina de tipo oxalato de mPEGz-O-naloxol con valores de los picos 20 O de DRXP en 6.72 (f); 11.24 (m); 12.65 (m); 13.44 (f); 14.72 (m); 15.61 (m); 17.01 (m); 17.34 (m); 19.98 (m); 20.21 (f); 22.50 (m); 22.93 (m); 24.53 (m) y 25.99 (m). En ciertas realizaciones, los valores de los picos 20 (") de DRXP de la sal cristalina de tipo oxalato de mPEGz-O-naloxol son 6.72 (f); 7.35 (d); 9.13 (d); 9.37 (d); 10.72 (d); 10.82 (d); 11.24 (m); 12.02 (d); 12.65 (m); 13.44 (f); 14.72 (m); 15.61 (m); 15.95 (d); 16.53 (d); 17.01 (m); 17.22 (d); 17.34 (m); 18.06 (d); 18.25 (d); 18.56 (d); 18.86 (d); 19.81 (d); 19.98 (m); 20.21 (f); 21.33 (d); 21.75 (d); 22.50 (m); 22.72 (d); 22.93 (m); 24.14 (d); 24.53 (m); 25.99 (m); 27.07 (d); 28.40 (d) y 29.64 (d).

En ciertas realizaciones, se proporciona una sal cristalina de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol que presenta un unico pico endotermico en una calorimetria diferencia de barrido entre temperatura ambiente y aproximadamente 150 °C, donde el maximo del unico pico endotermico se encuentra entre aproximadamente 84 °C y aproximadamente 96 °C. En ciertas realizaciones, el pico endotermico esta entre aproximadamente 89 °C y aproximadamente 95 °C, entre aproximadamente 92 °C y aproximadamente 93 °C o en aproximadamente 89 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 91 °C, aproximadamente 92 °C, aproximadamente 92.5 °C o aproximadamente 93 °C, y su AH esta entre aproximadamente 84 J/gramo y aproximadamente 97 J/gramo, o es de aproximadamente 96.1 J/gramo.

Se reconocera que, en sus formas solidas, las sales de mPEG7-O-naloxol que se proporcionan en la presente (por ejemplo, sales de tipo oxalato) pueden presentar caracteristicas deseables para la preparacion, procesamiento y/o almacenamiento de una composicion farmaceutica o producto farmacologico. En este sentido, en otro aspecto, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden una sal de mPEG7-O-naloxol. En algunas realizaciones, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende una sal de mPEG7-O-naloxol y un excipiente y/o portador farmaceuticamente aceptable. La seleccion del excipiente depende en gran medida de factores tales como la via de administracion particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad del principio activo y la naturaleza de la forma farmaceutica.

Los ejemplos de solidos incluyen granulos, pellets, microesferas, polvos, que se pueden administrar "como tales" o formulados en uno o mas de los siguientes formatos para administrarlos a un paciente: un comprimido, una capsula, un comprimido oblongo, un supositorio y una gragea. Preferentemente, la composicion se presentara en una forma farmaceutica unitaria para proporcionar de este modo una dosis unitaria adecuada para la administracion unica de una dosis de mPEG7-O-naloxol en la forma farmaceutica unitaria. Las composiciones farmaceuticas y formas farmaceuticas adecuadas se pueden preparar utilizando metodos convencionales conocidos por los expertos en el campo de la formulacion farmaceutica y que se describen en los textos y la bibliografia pertinentes, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.a edicion (Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, PA, 2005).

Se prefieren las formas farmaceuticas orales e incluyen, por ejemplo, comprimidos y capsulas.

Los comprimidos se pueden fabricar utilizando procedimientos y equipo de procesamiento de comprimidos estandar. Las tecnicas preferidas para formar comprimidos incluyen granulacion y compresion directa. Ademas de la sal de mPEG7-O-naloxol, los comprimidos contendran generalmente materiales portadores farmaceuticamente aceptables inactivos tales como aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, rellenos, estabilizantes, surfactantes, agentes colorantes y similares. Los aglutinantes se utilizan para conferir cualidades cohesivas a un comprimido y, de este modo, garantizar que el comprimido permanece intacto. Los materiales aglutinantes adecuados incluyen, sin caracter limitante, almidon (que incluye almidon de maiz y almidon pregelatinizado), gelatina, azucares (que incluyen sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa), polietilenglicol, ceras y gomas naturales y sinteticas, por ejemplo, acacia, alginato sodico, polivinilpirrolidona, polimeros celulosicos (que incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa y similares) y Veegum. Los lubricantes se utilizan para facilitar la fabricacion de los comprimidos, propiciar el flujo de polvo y evitar el decapado de las particulas (es decir, la rotura de las particulas) cuando se deja de ejercer presion. Algunos lubricantes utiles son estearato de magnesio, estearato de calcio y acido estearico. Los desintegrantes se utilizan para facilitar la desintegracion del comprimido y son generalmente almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas o polimeros reticulados. Los rellenos incluyen, por ejemplo, materiales tales como dioxido de silicio, dioxido de titanio, alumina, talco, caolin, celulosa en polvo y celulosa microcristalina, asi como tambien materiales solubles tales como manitol, urea, sacarosa, lactosa, dextrosa, cloruro sodico y sorbitol. Los estabilizantes, que son muy conocidos en la tecnica, se utilizan para inhibir o retrasar reacciones de descomposicion del farmaco que incluyen, a modo de ejemplo, las reacciones oxidativas.

En algunos casos, el comprimido puede estar en forma de un comprimido uniforme. En los comprimidos uniformes, la formulacion utilizada para preparar el comprimido es una mezcla sustancialmente homogenea de uno o mas agentes activos y uno o mas excipientes farmaceuticos (por ejemplo, un diluyente). A continuacion, la formulacion se utiliza para preparar los comprimidos utilizando un proceso de compresion adecuado para obtener como resultado de este modo un comprimido que sea sustancialmente homogeneo a lo largo de todo el comprimido.

En otros casos mas, el comprimido tambien puede adoptar la forma de un comprimido de capas (de una, dos, tres o mas capas). El metodo para fabricar el comprimido de capas puede incluir combinar dos formulaciones diferentes (por ejemplo, una formulacion que contenga un agonista opioide y otra que contenga la sal de mPEG7-O-naloxol) y comprimir las dos conjuntamente para formar el comprimido. Tambien es posible obtener comprimidos multicapa de tres o mas capas y se pueden formar, por ejemplo, de un modo similar combinando tres o mas formulaciones diferentes y a continuacion comprimiendolas.

Las capsulas tambien son formas farmaceuticas orales adecuadas, en cuyo caso la sal de mPEG7-O-naloxol se puede encapsular en una forma solida o semisolida (que incluye materiales particulados tales como granulos, microesferas, polvos o pellets). Las capsulas adecuadas pueden ser duras o blandas y generalmente estan hechas de gelatina, almidon o material celulosico, siendo las capsulas de gelatina las preferidas. Las capsulas de gelatina dura de dos piezas preferentemente estan selladas, por ejemplo, con bandas de gelatina o similares. Remitase, por ejemplo, a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, mencionado previamente, que describe materiales y metodos para preparar productos farmaceuticos encapsulados.

Los ejemplos de excipientes incluyen, sin caracter limitante, los seleccionados del grupo constituido por carbohidratos, sales inorganicas, agentes antimicrobianos, antioxidantes, surfactantes, tampones, acidos, bases y combinaciones de estos.

En el preparado tambien puede haber un antioxidante presente. Los antioxidantes se utilizan para prevenir la oxidacion, de este modo previenen el deterioro del conjugado o de otros componentes del preparado. Los antioxidantes adecuados para ser utilizados en la presente invencion incluyen, por ejemplo, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, bisulfito sodico, formaldehido sulfoxilato sodico, metabisulfito sodico y combinaciones de estos.

Puede haber un surfactante presente como excipiente. Los ejemplos de surfactantes incluyen: polisorbatos, tales como TWEEN 20 y TWEEN 80, y productos PLURONIC tales como F68 y F88 (ambos se pueden adquirir en BASF, Mount Olive, Nueva Jersey); esteres de sorbitan; lipidos, tales como fosfolipidos tales como lecitina y otras fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas (aunque preferentemente no en forma liposomal), acidos grasos y esteres grasos; esteroides tales como colesterol; y agentes quelantes tales como EDTA, zinc y otros cationes adecuados de este tipo.

Ademas de la sal de mPEG7-O-naloxol, la composicion farmaceutica puede comprender un agonista opioide. La cantidad de los agentes activos (es decir, agonista opioide y sal de mPEG7-O-naloxol) en la composicion variara dependiendo de una serie de factores, pero de forma optima sera una dosis terapeuticamente eficaz de cada agente activo cuando la composicion se almacena en una forma farmaceutica unitaria. La dosis terapeuticamente eficaz para cada agente activo se puede determinar experimentalmente mediante la administracion repetida de cantidades cada vez mayores del agente activo, con el fin de determinar que cantidad produce una variable de valoracion clinicamente deseada.

En otras realizaciones, la forma farmaceutica unitaria comprendera la sal de mPEG7-O-naloxol y el agonista opioide, donde la sal de mPEG7-O-naloxol esta presente en una cantidad tal que no tiene lugar una inhibicion significativa del efecto analgesico central de dicho opioide cuando se administra la composicion a un sujeto.

La cantidad de cualquier excipiente individual en la composicion variara dependiendo de la actividad del excipiente y las necesidades particulares de la composicion. Habitualmente, la cantidad optima de cualquier excipiente individual se determina mediante experimentacion rutinaria, es decir, preparando composiciones que contengan diferentes cantidades del excipiente (que varian de bajas a altas), examinando la estabilidad y otros parametros y a continuacion determinando el intervalo en el cual se consigue el rendimiento optimo sin efectos adversos significativos. Los ejemplos de excipientes se describen, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5.a edicion (editores Rowe et al., American Pharmaceutical Association Publications, Washington D.C., 2005).

En otro aspecto, en la presente se proporciona un metodo para administrar una composicion segun se proporciona en la presente a un paciente que padece una afeccion que responde al tratamiento con un agonista opioide. Preferentemente, este metodo comprende administrar una forma farmaceutica unitaria segun se describe en la presente. El metodo de administracion se puede utilizar para tratar cualquier afeccion que se pueda remediar o prevenir mediante la administracion de un agonista opioide (por ejemplo, dolor de moderado a grave). Los expertos en la tecnica apreciaran que afecciones se pueden tratar eficazmente con un agonista opioide. La dosis real que se ha de administrar variara dependiendo de la edad, peso y condicion general del sujeto, asi como tambien de la gravedad de la afeccion que se este tratando, el criterio del profesional sanitario y el agente activo que se este administrando. Las cantidades terapeuticamente eficaces son conocidas por los expertos en la tecnica y/o se describen en la bibliografia y los textos de referencia pertinentes. En general, una cantidad terapeuticamente eficaz variara desde aproximadamente 0.001 mg hasta 100 mg, preferentemente en dosis desde 0.01 mg/dia hasta 75 mg/dia y, mas preferentemente, en dosis desde 0.10 mg/dia hasta 50 mg/dia.

Se debera sobreentender que, aunque la invencion se haya descrito junto con las realizaciones especificas preferidas de esta, se pretende que la descripcion anterior, asi como tambien la parte experimental que sigue a continuacion, sean ilustrativas y no limiten el alcance de la invencion.

6. Ejemplos

Metodos y procedimientos. Los reactivos y disolventes que se utilizan a continuacion se pueden obtener de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., EE. UU.). Las soluciones de acido oxalico se prepararon a partir de acido oxalico dihidratado. Los analisis quimicos y ffsico-qufmicos rutinarios se llevaron a cabo siguiendo procedimientos operativos estandar conocidos por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, ciertos analisis se realizaron segun se describe en los siguientes parrafos.

DRXP. En los experimentos de microplacas que se describen mas adelante, los patrones de DRXP se registraron con un difractometro D-8 DISCOVER de BRUKER con un SISTEMA DE DETECCION POR DIFRACCION DE AREA GENERAL DE BRUKER (GADDS, v. 4.1.20). Se produjo un haz incidente de radiacion de CuK utilizando un tubo de foco fino (40 kV, 40 mA), un espejo Goebel y un colimador con dos ranuras de 0.5 mm. Los patrones de difraccion se registraron utilizando un detector de area HI-STAR situado a 15 cm de la muestra y se procesaron utilizando GADDS. La intensidad en la imagen GADDS del patron de difraccion se integro utilizando un tamano de paso de 0.04" 20. Antes del analisis, se analizo un patron de silicio para verificar las posiciones de los picos 111 del Si.

En otros casos, el analisis de DRXP se llevo a cabo con un difractometro SRG-3000 de INEL, provisto de un detector curvado sensible a la posicion con un intervalo 20 de 120". Los datos a tiempo real se registraron utilizando radiacion a de CuK con una resolucion de 0.03" 20. El voltaje y el amperaje del tubo se fijaron a 40 kV y 30 mA, respectivamente. La calibracion del instrumento se realizo diariamente utilizando un patron de referencia de silicio.

En otros casos mas, los patrones de DRXP se registraron en un sistema PANALYTICAL X'PERT PRO MPD THETA-THETA (PANalytical B.V., Almelo, Paises Bajos) utilizando radiacion a de CuK de foco fino largo y una longitud de onda de los rayos X de 1.5418 A, a 45 kV y 40 mA. Se utilizaron una rendija programable de divergencia y una rendija programable de antidispersion que proporcionaron una longitud de irradiacion de 10 mm. Se utilizaron rendijas Soller de 0.02 rad en el recorrido del haz incidente y difractado. Se utilizo una rejilla fija de 20 mm en el recorrido del haz incidente y se coloco un filtro de niquel frente al detector PIXCEL utilizando 255 canales activos. Se prepararon muestras planas y delgadas sobre placas planas de silice de ruido de fondo cero utilizando una espatula. Las placas se colocaron en portamuestras y se hicieron rotar en posicion horizontal durante la medicion. Los patrones de difraccion se registraron entre 2°20 y 50°20 en un modo de barrido continuo. El tiempo total para un barrido entre 2 y 50°29 fue de aproximadamente 26 minutos. Se registraron seis barridos y se calculo un barrido combinado sumando los diferentes barridos.

CDB. Los analisis de calorimetria diferencial de barrido se llevaron a cabo en un calorimetro diferencial de barrido Q1000 de TA INSTRUMENTS. El instrumento se calibro utilizando indio como material de referencia. La muestra se coloco en una capsula de CDB de aluminio estandar con una configuracion de tapa sin cierre a presion y se registro el peso. La celda de la muestra se equilibro a 25 °C y se calento con una purga de nitrogeno con una tasa de 10 °C/min.

ATG. Los analisis termogravimetricos se llevaron a cabo con un analizador termogravimetrico 2950 de TA INSTRUMENTS. Los patrones de calibracion fueron niquel y ALUMEL. Cada muestra se coloco en una capsula de aluminio y se inserto en el horno. Las muestras se iniciaron a 25 °C y se calentaron con una corriente de nitrogeno con una tasa de calentamiento de 10 °C/min.

6.1 Experimentos a pequena escala

Los resultados de los siguientes experimentos a pequena escala ilustran las dificultades de la preparacion de mPEG7-O-naloxol en forma solida. En los experimentos a pequena escala que se explican a continuacion, las mezclas de mPEG7-O-naloxol y disolvente se prepararon y evaluaron para determinar la formacion del solido en varias condiciones. Se evaluaron posibles contraiones de una serie de acidos para evaluar si formarian una sal solida con mPEG7-O-naloxol. Se evaluaron mas de 400 combinaciones diferentes de acido/disolvente en experimentos a pequena escala. La Tabla 1 resume los contraiones de acidos evaluados en los experimentos a pequena escala. En la Tabla 1, los contraiones de acidos marcados con un superindice tambien se evaluaron en experimentos de escalado de la sal. Segun se explica en la Seccion 6.2 posteriormente, cuando los experimentos a pequena escala se escalaron a experimentos de mayor escala, solo fue posible aislar las formas solidas de las sales de tipo fosfato y oxalato.

Tabla 1: Acidos utilizados en los experimentos a pequena escala de la sal

Acetico Gentisico Malonico1 Pamoico1

Adipico1 Glutarico Metanosulfonico1 Fosforico1

Bencenosulfonico Glicolico 1,5-Naftalenodisulfonico Piroglutamico

Benzoico Hexanoico 2-Naftalenosulfonico Succinico

Camforico Hipurico 1-Hidroxi-2-naptoico Estearico

Citrico Bromhidrico 3-Hidroxi-2-naptoico Sulfurico

Decanoico1 Clorhidrico Nicotinico D-Tartarico1

Etanosulfonico1 a-Cetoglutarico Octanoico L-Tartarico

1,2-Etanodisulfonico Maleico1 Orotico Toluenosulfonico1

Formico D-Malico Oxalico1 Trifluoroacetico

Fumarico1 L-Malico1 Palmico

1 Evaluado tambien en experimentos de escalado de la sal.

Experimento manual #1. Utilizando tecnologia MICROSCREEN™ (SSCI, una division de Aptuit, West Lafayette, IN, EE. UU.), las mezclas se prepararon anadiendo un contraion de acido a una pequena cantidad de mPEG7-O-naloxol en de uno a cinco disolventes (acetona, DCM, EtOAc, MeOH o THF) en pocillos de una microplaca. Las mezclas tenian una relacion molar de mPEG7-O-naloxol respecto al acido de 1:1. Se evaluaron trece contraiones de acidos en al menos uno de los disolventes (por ejemplo, el acido piroglutamico se evaluo en MeOH, el acido benzoico se evaluo en cada uno de los cinco disolventes), donde la mayoria de los contraiones se evaluaron en al menos tres disolventes diferentes. Se observaron soluciones transparentes en cada pocillo despues de anadir el contraion, lo cual indica que no se produjo una precipitacion inmediata de solido. Uno de los dos pocillos que contenia la misma combinacion de disolvente/contraion se sometio a condiciones de evaporacion rapida y el otro pocillo a condiciones de evaporacion lenta. En cada pocillo, despues de llevar a cabo la evaporacion, solo se observaron aceites. Se evaluo un conjunto diferente de contraiones de acidos en el experimento manual #2 que se describe a continuacion.

Experimento manual #2. Se evaluo un conjunto de 13 contraiones de acidos en un metodo de microplaca manual utilizando la tecnologia MICROSCREEN™ de SSCI, donde los pocillos contenian mPEG7-O-naloxol en uno de los cinco disolventes siguientes: acetona, EtOAc, MeOH, THF y eter dietilico. Ciertos pocillos de la microplaca que contenian mPEG7-O-naloxol y disolvente no contenian ningun contraion de acido anadido. En los pocillos en los que se anadio acido, cada acido se evaluo combinado con acetona, MeOH y THF. Algunos acidos tambien se anadieron a pocillos que contenian EtOAc o eter. Con la excepcion de un pocillo, se observaron soluciones transparentes en los pocillos. La excepcion fue una mezcla turbia producida cuando se anadio acido maleico a un pocillo que contenia eter y mPEG7-O-naloxol. Sin embargo, despues de dejar evaporar el contenido de los pocillos, solo se observaron aceites. Posteriormente, se anadio disolvente a cada pocillo y se sonicaron las mezclas. Las mezclas se sonicaron en sesiones de dos segundos y se dejaron reposar durante 50 segundos. Se realizaron un total de 20 ciclos de sonicacion. La sonicacion no dio como resultado la formacion de solidos. Se dejaron evaporar las mezclas en condiciones de evaporacion rapida y, nuevamente, solo se observaron aceites. A continuacion, el contenido de la microplaca se sometio a 45 °C al vacio durante aproximadamente 20 horas. Se observo un aceite en cada pocillo, sin embargo, parece ser que en aproximadamente 70 de los 95 pocillos tambien habia pequenas particulas suspendidas en el aceite. Se analizo toda la placa por DRXP. No se observaron reflexiones cristalinas.

Experimentos automatizados. Se disolvio mPEG7-O-naloxol en metanol para obtener una solucion 0.1 M. Se disolvieron acidos seleccionados en metanol para obtener soluciones 0.1 M. Utilizando microplacas de 96 pocillos preparadas en una plataforma automatizada (Symyx Technologies, Inc., Santa Clara, CA, EE. UU.), se distribuyeron cantidades especificadas de mPEG7-O-naloxol y cantidades estequiometricas de contraion de acido en aproximadamente 70 pocillos en cada una de las microplacas selladas. El mismo conjunto de 34 acidos se anadio a los pocillos en cada una de las cuatro microplacas. A continuacion, se elimino el metanol de las microplacas utilizando una evaporador de vacio centrifugo a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Las microplacas se examinaron con un microscopio optico para determinar la presencia de solidos. A continuacion, se autodispensaron disolventes o mezclas de disolventes seleccionados en los pocillos adecuados de las microplacas.

En las microplacas 1-3, cada acido se evaluo combinado con al menos un disolvente, mayoritariamente frente a 3 o 4 disolventes seleccionados entre THF, 2-propanol, 1,4-dioxano, propionitrilo, etanol, 1-butanol y metanol. Las microplacas 1 -3 se sellaron y se calentaron en un horno a 40 °C durante aproximadamente 30 minutos. A continuacion, las microplacas se agitaron en condiciones ambientales en un agitador orbital durante aproximadamente 1 hora. El contenido de la microplaca 1 se sometio a una evaporacion rapida colocando la microplaca en una vitrina y dejando que se evaporase el disolvente en condiciones ambientales. El contenido de la microplaca 2 se sometio a una evaporacion lenta aplicando una cubierta de papel de aluminio con cara adhesiva (un pequeno orificio por pocillo) a la parte superior de la microplaca, colocando la microplaca en una vitrina y dejando que se evaporase el disolvente en condiciones ambientales. El contenido de la microplaca 3 se sometio a sonicacion y a continuacion se dejo que se evaporase el disolvente en las condiciones de evaporacion lenta que se han explicado para la microplaca 2.

En la microplaca 4, los acidos se evaluaron combinados con 30 gl de disolvente, que era eter isopropilico en un pocillo y, en otro pocillo, acetonitrilo. El contenido de la microplaca 4 se sometio a sonicacion y a continuacion se sometio a una evaporacion lenta, segun se ha descrito previamente.

Los pocillos de las microplacas 1-4 se examinaron con un microscopio optico para determinar la presencia de solidos. Parece ser que la gran mayoria de los pocillos en las microplacas 1-4 no contenia ninguna forma salina solida candidata viable. Esta observacion tambien se cumplio para los pocillos que contenian la base libre de mPEG7-O-naloxol y disolvente, a los cuales no se habia anadido ningun contraion de acido. Sin embargo, parece ser que en unos pocos pocillos en los que se habia anadido acido fosforico, oxalico o pamoico, habia solidos presentes.

Experimentos con 1-propanol, acetato de etilo o THF/agua (9:1). En viales pequenos, se disolvio el aceite de la base libre de mPEG7-O-naloxol (100 mg) en 1 ml de 1-propanol, acetato de etilo o THF/agua (9:1). Se anadieron los contraiones a los viales, los cuales se agitaron con barras magneticas a temperatura ambiente durante al menos una semana. Se observaron los viales de vez en cuando y, si aparecio precipitado, se tomo una muestra del vial y se analizo por DRXP. Los estudios de las suspensiones se realizaron en tres series segun se presenta en las Tablas 2 4. En estas tablas, la expresion "no se observo reaccion" se refiere a cualquiera de las siguientes situaciones: material de partida no disuelto, material amorfo o solucion transparente; la expresion "solucion transparente" se refiere a que no se observaron solidos y "gel (amorfo)" se refiere a que, aunque se observaron solidos en la suspension producida, los solidos resultaron ser amorfos, segun se determino por DRXP.

Tabla 2: Resultados utilizando una proporcion de acido:base de 1:1

Contraion - La forma solida es el propio contraion.

Tabla 3: Resultados utilizando una proporcion de acido:base de 2:1

Tabla 4

Segun se indica en las Tablas 2-4, en la mayoria de los viales o bien cristalizo el propio acido o no hubo cristalizacion. En algunos viales se formo un gel. En dos de los casos, con acido D-tartarico y acido 1,2-etanodisulfonico, se pudo haber formado material cristalino, basandose en la observacion con el microscopio, pero se convirtio en un liquido cuando se aislo de las pruebas de escalado.

Despues de una semana, se dejo que los viales sin precipitado se evaporasen lentamente. No se observo ninguna fase cristalina, ademas de la observada con el acido fosforico.

Experimentos con la base libre de mPEG7-O-naloxol. Se disolvio mPEG7-O-naloxol en cada uno de los disolventes, acetato de etilo, 1-propanol y THF/agua (9:1), en concentraciones de 100 mg/ml y 500 mg/ml. No se observo cristalizacion durante 3 semanas a 20 °C. A continuacion, las muestras se trataron con sonicacion, evaporacion, adicion de antidisolvente y poniendolas en el congelador, pero no se obtuvo ningun resultado. La base libre tambien se evaluo en heptano, tolueno y hexano, dejando que se evaporasen los disolventes, con el resultado de que no se observo cristalizacion.

Los resultados de los experimentos a pequena escala indicaron, con diferencia, que la mayoria de las combinaciones de diferentes disolventes, posibles contraiones de acidos y condiciones evaluadas no producirian una forma solida de mPEG7-O-naloxol. Unos pocos acidos, al menos en ciertas combinaciones, sugirieron que se podria obtener una forma salina solida. Estos acidos se evaluaron en experimentos de escalado para determinar su potencial a la hora de formar una forma salina solida de mPEG ⁷ -O-naloxol.

6.2 Experimentos de escalado

Se seleccionaron varios acidos, incluidos el acido adipico, decanoico, fumarico, maleico, malonico, matanosulfonico, oxalico, pamoico, fosforico y toluenosulfonico, para los intentos de escalado con el fin de producir sales de mPEG7-O-naloxol en una cantidad de aproximadamente 30 mg cada una. Los disolventes utilizados en estos experimentos incluyeron THF, n-hexanos, ciclohexano, EtOAc, eter, DCM, IPE, acetonitrilo, MeOH, PrCN, butanol, acetona, y mezclas de estos. En la mayoria de los casos, la mezcla de mPEG7-O-naloxol y acido en el disolvente proporciono una solucion transparente. Algunas excepciones fueron, por ejemplo, cuando las mezclas incluyeron acido L-malico o acido malonico y EtOAc, tolueno-acido sulfonico y hexanos, y acido oxalico en algunos disolventes. Las mezclas se sometieron a varias condiciones con la intencion de fomentar la produccion de un precipitado, las cuales se describen brevemente en los siguientes parrafos.

Enfriamiento de choque - Se filtraron soluciones saturadas a traves de un filtro de nailon de 0.2 pm en un vial. A continuacion, los viales se dejaron a temperatura ambiente o se colocaron en el refrigerador.

Evaporacion rapida - Las soluciones se sonicaron entre las adiciones de alicuotas para fomentar la disolucion. Una vez que la mezcla se disolvio, a juzgar por una inspeccion visual, la solucion se filtro a traves de un filtro de nailon de 0.2 pm. Se dejo que la solucion filtrada se evaporase a temperatura ambiente en un vial sin tapa.

Enfriamiento lento - Se filtraron soluciones saturadas a traves de un filtro de nailon de 0.2 pm en un vial. Los viales en los que no habia solidos presentes, o si se considero que la cantidad de solidos era demasiado pequena para el analisis de DRXP, se colocaron en un refrigador. Tras la refrigeracion, los viales en los que no se observaron solidos se colocaron en un congelador. Todos los solidos que se formaron durante los procedimientos se aislaron por filtracion y se dejaron secar antes del analisis.

Aunque los resultados de los experimentos a pequena escala insinuaron que los acidos maleico, pamoico, D-tartarico y 1,2-etanodisulfonico podrian formar formas salinas solidas, en los experimentos de escalado solo se obtuvo un aceite con estos posibles contraiones de acidos o, cuando se obtuvo un precipitado, este se disolvio o fundio cuando se aislo. No fue posible registrar la DRXP ni confirmar la formacion de la sal para estos posibles contraiones de acidos.

Los resultados de los experimentos de escalado de la sal fueron que, de entre los posibles contraiones de acidos evaluados, solo los acidos fosforico y oxalico proporcionaron una forma solida que pudo ser caracterizada. Se realizaron experimentos para determinar preparaciones ilustrativas de formas salinas solidas de tipo fosfato y oxalato, que se presentan a continuacion, junto con una caracterizacion de cada una de las formas solidas producidas.

6.3 Preparacion y caracterizacion de formas solidas de mPEG7-O-naloxol

Los siguientes ejemplos proporcionan preparaciones ilustrativas y una caracterizacion de formas salinas de tipo fosfato y oxalato de mPEG ⁷ -O-naloxol.

6.3.1 Forma salina solida de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol

Se obtuvo una unica forma salina solida de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol utilizando los siguientes procedimientos.

Metodo de tolueno/heptano. La sal se formo en una mezcla de tolueno y heptano anadiendo acido fosforico al 85% p/p (ac.) en una cantidad equivalente a la de la base libre a aproximadamente 20°C. En este metodo, los cristales fueron pequenos y el tiempo de filtracion fue largo. El procedimiento de adicion del disolvente y la composicion de tolueno frente a heptano fue dificil de controlar. En algunos experimentos se formo un aceite.

Metodo de etanol/MTBE. En una serie de preparaciones diferentes, se disolvio mPEG ⁷ -O-naloxol en etanol y MTBE, y a continuacion se le anadio acido fosforico disuelto en MTBE. Se dejo que las soluciones se evaporasen, lo cual, en algunas de las preparaciones, proporciono cierta cantidad de sal cristalina de tipo fosfato. En otras preparaciones se formo un aceite, que puede deberse al hecho de anadir la solucion de acido fosforico demasiado rapido. Utilizando los cristales de estas preparaciones como nucleos de cristalizacion, se llevaron a cabo los siguientes pasos para preparar la sal cristalina de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol: (1) se disolvio la base libre (1 gramo) en 2 volumenes relativos de etanol (2 ml) a 20 °C; (2) se anadieron 8 vol. rel. (8 ml) de MTBE a la solucion; (3) se preparo una solucion de acido fosforico disolviendo 1.01 eq. de acido fosforico (al 99% p/p) en 10 vol. rel. de MTBE (10 ml); (4) se anadio un 3% de la solucion de acido fosforico (0.3 vol. rel.) a la solucion de base libre durante 10 minutos a 20 °C; (5) se anadieron los nucleos de cristalizacion (1% p/p) y se dejo reposar la solucion durante al menos 30 minutos; (6) la solucion de acido remanente se anadio durante 5 horas; (7) la solucion se enfrio hasta 10 °C durante 2 horas y se mantuvo a esta temperatura durante al menos 12 horas; (8) a continuacion se filtro la suspension; (9) el material solido se lavo con 10 vol. rel. de MTBE y se seco al vacio a 20 °C. El rendimiento fue de aproximadamente un 90%. Este metodo se escalo hasta 10 L utilizando aproximadamente 400 gramos de mPEG7-O-naloxol y se obtuvo un rendimiento de un 94%.

Caracterizacion en estado solido del fosfato de mPEG7-O-naloxol. Es una sal 1:1 y solo se ha observado una modificacion cristalina. La cristalinidad de la sal es buena, segun se muestra por DRXP (Figura 1). Los datos del patron de DRXP se proporcionan en la Tabla 5.

Tabla 5: Valores de DRXP de la sal de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol

Segun se determino por CDB, el inicio de la fusion de la sal de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol tiene lugar a 107.3 °C y el calor de fusion es de 33.3 J/g, aunque el pico es ancho. La curva isoterma de la SDV muestra una captacion de humedad continua (exponencial) desde el inicio. La curva de desorcion es parecida a la curva de adsorcion (no hay histeresis). La microscopia electronica de barrido indico que el solido esta compuesto por agujas pequenas agregadas.

Cuando se analizo por RMN, se observo que los desplazamientos quimicos en los espectros de 1H-RMN en solucion eran coherentes con la formacion de la sal. La RMN de proton con un patron interno (formiato de sodio) indico que la sal de tipo fosfato es una sal de tipo monofosfato (1:1) no solvatada. A continuacion se resumen las asignaciones de RMN para la sal de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol.

1H RMN, ppm (multiplicidad, numero de H, constantes de acoplamiento en Hz cuando proceda): 1.34 (m, 1H), 1.54 1.67 (m, 2H), 1.73 (dd, 1H, 4, 14), 1.77-1.85 (m, 1H), 2.48 (dt, 1H, 5, 14), 2.89 (dt, 1H, 4, 13), 3.08 (dd, 1H, 7, 20), 3.22 (dd, 1H, 5, 13), 3.35 (s, 3H), 3.38 (d, 1H, 20), 3.50-3.90 (m, 31 H), 4.01 (m, 1H), 4.91 (d, 1H, 5), 5.60 (d, 1H, 10), 5.61 (d, 1H, 17), 5.87 (m, 1H), 6.73 (d, 1H, 8), 6.82 (d, 1H, 8).

13C RMN, ppm: 20.1, 23.0, 27.2, 29.1,45.3, 45.8, 55.7, 58.0, 62.4, 69.1, 69.4, 69.51-69.54 (multiples senales), 69.6, 69.8, 70.5, 70.9, 74.1,87.2, 118.3, 119.6, 122.3, 125.8, 126.2, 129.2, 137.7, 145.3.

6.3.2 Formas salinas solidas de tipo oxalato de mPEGz-O-naloxol

Los siguientes ejemplos describen la preparacion y caracterizacion de formas salinas de tipo oxalato de mPEGz-O-naloxol en estado solido.

Forma A. En los experimentos de escalado, resumidos en la Seccion 6.2 previamente, se observo que una combinacion de acido oxalico y EtOAc proporciono un solido blanco que parecia ser higroscopico, el cual se volvio liquido al filtrarlo por absorcion de humedad. El solido se aislo con exito cuando se filtro en atmosfera de nitrogeno anhidro y se caracterizo por DRXP segun se presenta en la Figura 2. Esta forma se denomino "Forma A" solida de la sal de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol.

Forma B. En los experimentos de escalado, resumidos en la Seccion 6.2 previamente, se observo que las combinaciones de acido oxalico con IPE o con MTBE producian un solido blanco. Estas observaciones se reprodujeron cuando las cantidades de 30 mg previamente utilizadas (remitase a la Seccion 6.2 previamente) se escalaron hasta las cantidades indicadas en la Tabla 6. La DRXP y otros analisis, que se discuten a continuacion, confirmaron que la forma solida de mPEG7-O-naloxol obtenida a partir de las combinaciones que se proporcionan en la Tabla 6 era una forma, denominada "Forma B", diferente de la Forma A producida con la combinacion de acido oxalico y EtOAc.

Tabla 6: Produccion de la Forma B de la sal de tipo oxalato de mPEG ⁷ -O-naloxol en estado solido

Utilizando pequenas cantidades de la Forma B de la sal de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol de preparaciones tales como las resumidas en la Tabla 6 como nucleos de cristalizacion, la Forma B se obtuvo siguiendo estos pasos: (1) disolver la base libre (1 gramo) en 2 volumenes relativos de etanol (2 ml) a 20 °C; (2) anadir 8 vol. rel. (8 ml) de MTBE a la solucion; (3) disolver 1.01 equivalentes de acido oxalico (al 98%) en 10 vol. rel. de MTBE (10 ml); (4) anadir un 10% de la solucion de acido oxalico a la solucion de base libre durante 5-10 minutos a 20 °C (1.0 vol. rel.); (5) anadir un 1% p/p de nucleos de cristalizacion y esperar durante al menos 30 minutos; (5) iniciar la adicion de la solucion de acido remanente durante 2 h; (6) despues de dejar reposar adicionalmente durante al menos 2 h, filtrar la suspension; (7) lavar con 10 vol. rel. de MTBE; y (8) secar al vacio a 20 °C. Utilizando el mismo metodo, la Forma B escalada se obtuvo con un rendimiento de un 93%, con la formacion de aproximadamente 400 gramos de sal de tipo oxalato.

En otro ejemplo, la Forma B se produjo siguiendo estos pasos: (1) disolver la base libre (400 gramos) en 2 volumenes relativos de acetonitrilo (800 ml) y 3.0 equivalentes (32.3 ml) de agua a 20 °C; (2) disolver 1.01 equivalentes (55.46 gramos) de acido oxalico (al 98%) en 11 volumenes relativos (4400 ml) de acetato de etilo; (3) anadir un 60% de la solucion de acido oxalico a la solucion de base libre durante aproximadamente 30 minutos a 20 °C; (4) anadir un 1% p/p de nucleos de cristalizacion y esperar durante al menos 30 minutos; (5) iniciar la adicion de la solucion de acido remanente durante 2 h a 20 °C; (6) enfriar hasta 10 °C durante 1 h; (7) despues de dejar reposar adicionalmente durante al menos 1 h, filtrar la suspension; (8) lavar con una mezcla de acetonitrilo (1 vol. rel., 400 ml) y acetato de etilo (5.5 vol. rel., 2200 ml) a 10 °C; (9) lavar con 2.5 vol. rel. (1000 ml) de acetato de etilo a 20 °C; (10) secar al vacio a 40 °C.

La cristalinidad de la sal fue buena, segun se demostro por DRXP (Figura 3). Los datos del patron de DRXP para la Forma B se proporcionan en la Tabla 7.

Tabla 7: Valores de DRXP para la Forma B de la sal de tipo oxalato de mPEG ⁷ -O-naloxol

Otros analisis de la Forma B por CDB mostraron un pico endotermico agudo a 92.5 °C (AH es 96.1 J/g), que se confirmo que correspondfa al producto fundido por microscopfa en caliente.

La captacion de humedad por SDV mostro una pequena captacion por debajo de un 70% de humedad relativa (HR). Por encima de un 70% de HR, hay captacion de humedad que indica delicuescencia. Se produjo histeresis durante la desorcion.

El analisis termogravimetrico presento una perdida de peso despreciable (~0.3%) hasta 90 °C. La visualizacion por microscop^a electronica de barrido indico que el material aislado esta compuesto por agregados de pequenas placas cristalinas delgadas.10

Cuando se analizo por RMN, se observo que los desplazamientos qufmicos en los espectros de 1H-RMN en solucion eran coherentes con la formacion de la sal. La RMN de proton con un patron interno (formiato de sodio) indico que la Forma B es una sal de tipo monooxalato (1:1) no solvatada. A continuacion se resumen las asignaciones de RMN para la sal de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol.

1H RMN, ppm (multiplicidad, numero de H, constantes de acoplamiento en Hz cuando proceda): 1.35 (m, 1H), 1.55 1.67 (m, 2H), 1.74 (dd, 1H, 4, 14), 1.77-1.85 (m, 1H), 2.49 (dt, 1H, 5, 14), 2.90 (dt, 1H, 4, 13), 3.09 (dd, 1H, 7, 20), 3.23 (dd, 1H, 5, 13), 3.36 (s, 3H), 3.39 (d, 1H, 20), 3.51-3.90 (m, 31 H), 4.01 (m, 1H), 4.92 (d, 1H, 5), 5.60 (d, 1H, 10), 5.61 (d, 1H, 17), 5.88 (m, 1H), 6.73 (d, 1H, 8), 6.83 (d, 1H, 8).

13C RMN, ppm: 20.0, 23.0, 27.2, 29.1,45.3, 45.8, 55.7, 58.0, 62.4, 69.1,69.4, 69.5-69.5 (multiples senales), 69.6, 69.8, 70.5, 70.9, 74.1,87.2, 118.3, 119.6, 122.3, 125.8, 126.2, 129.2, 137.7, 145.3, 165.8.

6.4 Estudios de estabilidad para la Forma B de la sal de tipo oxalato de mPEG ⁷ -O-naloxol

Se evaluo la estabilidad de la Forma B de la sal de tipo oxalato de mPEGz-O-naloxol en diferentes condiciones de almacenamiento, almacenando muestras individuales a una temperatura comprendida entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 70 °C, con diferente humedad relativa ("HR"), durante 2 o 4 semanas, utilizando botellas no selladas sin antioxidantes anadidos. Despues del almacenamiento, las muestras se inspeccionaron visualmente, su forma en estado solido se analizo por DRXP y a continuacion se analizo quimicamente por cromatografia de gases/espectrometria de masas tandem (muestras de partida) o cromatografia lfquida/espectrometrfa de masas tandem (todas las demas muestras) para determinar las impurezas, incluido el glicidaldehido, segun se resume en la Tabla 8. En la Tabla 8, las concentraciones de glicidaldehido, un producto de degradacion oxidativa de la base libre de mPEG7-O-naloxol, se proporcionan en partes por millon (ppm).

Tabla 8:

Los resultados de la Tabla 8 indican que, con una humedad relativa elevada (un 75% de HR), la sal licua, lo cual, de forma coherente con el analisis de SDV de la Forma B (remitase a la subseccion 6.3.2 previamente), probablemente es debido a la captacion de humedad. No se observo que las impurezas asociadas a la sal aumentaran. A diferencia de la base libre, en la cual la concentracion de glicidaldehido aumento de 1.6 ppm a aproximadamente 440 ppm cuando se almaceno a 40 °C, el glicidaldehido se mantuvo por debajo de 5 ppm en todas las muestras de la sal. No se observo ningun cambio de la forma en estado solido con el tiempo para ninguna de las muestras en polvo.

6.5 Formulaciones farmaceuticas ilustrativas

A continuacion se proporcionan formulaciones farmaceuticas teoricas que comprenden la Forma B solida de la sal de tipo oxalato de mPEG ⁷ -O-naloxol para administracion oral.

Formulacion ilustrativa de capsulas para administracion oral. Se mezclan los siguientes ingredientes: 30 mg de la Forma B de la sal de tipo oxalato de mPEG ⁷ -O-naloxol, 50 mg de lactosa, 50 mg de almidon, 2 mg de talco y 10 mg de estearato de magnesio, en la cantidad adecuada, y se introducen en una capsula de gelatina de acuerdo con la preparacion convencional de capsulas conocida por los expertos en la tecnica para obtener una capsula.

Los expertos en la tecnica esperan que tengan lugar modificaciones y variaciones del contenido expuesto en los ejemplos ilustrativos anteriores. Solo las limitaciones que aparecen en las reivindicaciones adjuntas deben ser consideradas para cualquier invencion reivindicada.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una sal de tipo oxalato del conjugado de naloxol-polietilenglicol, donde el conjugado de naloxol-polietilenglicol tiene la siguiente formula:

donde la sal esta en una forma cristalina sustancialmente pura y la forma cristalina presenta valores d (A) de los picos de difraccion de rayos X en polvo de la Forma B que comprenden 13.2; 7.9; 7.0; 6.6; 6.0; 5.7; 5.2; 5.1; 4.44; 4.39; 3.95; 3.88; 3.63 y 3.43.

2. La sal de tipo oxalato del conjugado de naloxol-polietilenglicol de la reivindicacion 1, donde los valores d (A) de los picos de difraccion de rayos X en polvo comprenden 13.2; 12.0; 9.7; 9.4; 8.3; 8.2; 7.9; 7.4; 7.0; 6.6; 6.0; 5.7; 5.6; 5.4; 5.2; 5.1; 4.91; 4.86; 4.78; 4.71; 4.48; 4.44; 4.39; 4.17; 4.09; 3.95; 3.91; 3.88; 3.69; 3.63; 3.43; 3.29; 3.14 y 3.01.

3. La sal de tipo oxalato del conjugado de naloxol-polietilenglicol de la reivindicacion 1, donde la forma cristalina presenta picos de angulo 20 (grados) de la difraccion de rayos X en polvo de la Forma B en: 6.72; 11.24; 12.65; 13.44; 14.72; 15.61; 17.01; 17.34; 19.98; 20.21; 22.50; 22.93; 24.53 y 25.99.

4. La sal de tipo oxalato del conjugado de naloxol-polietilenglicol de la reivindicacion 1, que tiene una pureza de al menos aproximadamente un 90%.

5. La sal de tipo oxalato del conjugado de naloxol-polietilenglicol de la reivindicacion 1, donde la sal presenta un unico pico endotermico en la calorimetria diferencial de barrido entre temperatura ambiente y aproximadamente 150 °C, donde el maximo del unico pico endotermico se encuentra entre aproximadamente 91 °C y aproximadamente 94 °C.

6. Una composicion farmaceutica que comprende la sal de tipo oxalato del conjugado de naloxol-polietilenglicol de la reivindicacion 1 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.

7. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 6 formulada para la administracion oral a un sujeto.