TW201307294A - 雜環化合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本發明提供對GPR52具有促效活性且在做為精神分裂症等精神疾病等之預防/治療用醫藥上為有效之化合物或其鹽：□(式中，各記號表示與說明書中相同之意義)。

Description

雜環化合物及其用途

本發明係關於新穎之雜環化合物，其製造法及含有該化合物之醫藥。更詳細而言，係關於對GPR52具有促效(agonistic)活性，在做為精神分裂症(schizophrenia)等精神疾病等之預防/治療用醫藥上為有效之化合物。

精神分裂症為於思春期至成人期發病，係呈現特徴性思考障礙、自我障礙，及伴隨此等障礙之行動異常的疾病。發病率可說為全人口之1%左右，不過多數經過慢性發展，自發性、與人接觸等降低，在社會生活方面明顯地招遇困難。多將精神分裂症之核心症狀概分為3大類：(1)妄想、幻覺等陽性症狀，(2)感覺遲鈍麻木、閉關自守、意圖欲望/集中力降低等陰性症狀，及(3)認知功能障礙。在此等核心症狀之中，陽性症狀之表現係與中腦邊緣系統中之多巴胺(dopamine)神經系之過剩亢進密切相關，陰性症狀之表現或認知功能之降低則與額葉皮質之麩胺酸神經系等神經系之功能降低密切相關。

對於陽性症狀而言，氯丙嗪(chlorpromazine)等具有多巴胺D2受體拮抗活性之定型抗精神病藥顯示改善效果。另一方面，已知對於陰性症狀或認知功能障礙而言，氯氮平(clozapine)及奧氯平(olanzapine)等多受體作用型藥劑雖顯示一定之效果，然而對多數患者仍難有反應。又，在副作用方面，定型抗精神病藥會引發靜坐不能(akathisia)、肌 張力不全症(dystonia)及巴金森氏症樣運動障礙等錐體外徑系統症狀(extrapyramidal symptom)或高泌乳素(prolactin)血症而造成問題。又，氯氮平有嚴重副作用，亦即有顆粒性白血球減少症；奧氯平等非定型抗精神病藥亦有體重増加、脂質代謝異常、過度鎮靜作用、及心臓QT間隔延長等副作用而造成問題。

人類GPR52(G Protein-Coupled Receptor 52)為GPCR(G Protein-Coupled Receptor，偶合有G蛋白質之受體)之一(非專利文獻1)。近年，由於GPR52之促效劑及配體(ligand)等使得表現GPR52等之神經細胞之細胞內cAMP濃度上升，因此認為可抑制中腦邊緣系統之多巴胺路徑之過度活動(其被視為精神分裂症之陽性症狀原因之一)，而改善精神分裂症之陽性症狀。又，已知可改善大腦皮質之NMDA型受體之功能降低情形(其被視為精神分裂症之陰性症狀或認知功能障礙之原因之一)，而使精神分裂症之陰性症狀或認知功能障礙獲得改善(專利文獻1)。

再者，使上述神經細胞內之細胞內cAMP濃度上升之作用，不只參與多巴胺系，亦可能參與去甲腎上腺素(norepinephrine)、血清素(serotonin)、組織胺、乙醯基膽鹼等各種神經傳達物質之功能調節，神經之生存、分化、及可塑性變化。因此，可期待GPR52之促效劑及配體等對於由精神疾病、神經變性疾病、或神經系統之調控改變所引起之各種全身性疾病發揮有用之作用。

對於GPR52具有促效活性之化合物，可做為GPR52 作動藥(有時亦被稱為GPR52促效劑、GPR52受體作動藥、GPR52受體促效劑、GPR52活化藥、GPR52受體活化藥)，而可用於以精神分裂症等精神疾病為首之各種疾病之預防及治療。

就對於GPR52有促效活性之化合物而言，例如在專利文獻2至4中，揭示以下之通式所示之化合物(專利文獻2至4之通式中，記號之意義參照各專利文獻之說明書)。

在專利文獻2中，揭示以下之通式所示之化合物：

在專利文獻3中，揭示以下之通式所示之化合物：

在專利文獻4中，揭示以下之通式所示之化合物：

在專利文獻5中，揭示以下2個化合物。

CAS登錄編號473882-08-5：

CAS登錄編號473882-17-6：

在專利文獻6中，揭示以下之化合物。

CAS登錄編號1186102-00-0：

在專利文獻7中，揭示以下之化合物。

CAS登錄編號RN848673-38-1：

在專利文獻7中，揭示以下之化合物。

CAS登錄編號RN847858-78-0：

在專利文獻8中，揭示以下之化合物。

CAS登錄編號RN280111-58-2：

在專利文獻9中，揭示以下之化合物。

CAS登錄編號RN795310-84-8：

在專利文獻10中，揭示以下之化合物。

CAS登錄編號RN442877-18-1：

在非專利文獻2中，揭示以下之化合物。

CAS登錄編號RN737766-67-5P：

在非專利文獻3中，揭示以下之化合物。

CAS登錄編號RN197717-25-2：

在非專利文獻4中，揭示以下之化合物。

CAS登錄編號RN301219-12-5：

在化學文摘(Chemical Abstract)中，揭示以下之化合物。

CAS登錄編號RN1054750-39-8：

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2006/098520號公報

[專利文獻2]國際公開第2009/107391號公報

[專利文獻3]國際公開第2009/157196號公報

[專利文獻4]國際公開第2010/18874號公報

[專利文獻5]國際公開第2009/093264號公報

[專利文獻6]國際公開第2009/108550號公報

[專利文獻7]US2009/0163545

[專利文獻8]國際公開第2000/039125號公報

[專利文獻9]國際公開第2004/099178號公報

[專利文獻10]US2002/0094989

[非專利文獻]

[非專利文獻1]Molecular Brain Research,64巻，p.193-198,1999年

[非專利文獻2]Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,14(13)巻，p.3419-3424,2004年

[非專利文獻3]Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,7(17)巻，p.2239-2242,1997年

[非專利文獻4]Chirality,17(Suppl.)巻，S149-S158,2005年

本發明之目的為提供對於GPR52具有促效活性，且可被用做精神分裂症等精神疾病等之預防/治療用醫藥之化合物。

本發明人等發現以下之式(I)所示之化合物或其鹽對於GPR52具有促效活性，藉由進一步研究而完成本發明。

亦即本發明係關於：[1]一種式(I)所示之化合物或其鹽(在本說明書中，有時稱為化合物(I))： [式中，環A表示可具有取代基之6至10員芳香族烴環、可具有取代基之5至10員非芳香族雜環、或可具有取代基之5至10員芳香族雜環；環B表示：(1)可復具有取代基之6至10員芳香族烴環，(2)可復具有取代基之5或6員雜環，或(3)可復具有取代基之由苯環與5或6員環縮合而成之二環性縮合環；式(I)之部分構造式： 表示 (式中，R¹表示鹵素原子、醯基、可具有取代基之C_1-6烷基、可具有取代基之C_2-6烯基、可具有取代基之C_2-6炔基、可具有取代基之C_3-6環烷基、可具有取代基之C_6-14芳基、可具有取代基之胺基、氰基、或-S(O)_mRa；m表示0、1或2；Ra表示氫原子或C_1-6烷基；R³表示氫原子或C_1-6烷基)；R²表示氫原子、羥基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C_1-6烷氧基、可具有取代基之C_1-6烷基、可具有取代基之非芳香族雜環基、或可具有取代基之C_3-6環烷基；L¹表示-O-、-CO-、可具有取代基之C_1-6伸烷基，或可具有取代基之C_3-6伸環烷基；L²表示-CO-、-COY-、-NHCO-、-YCO-或-CONH-；Y表示可具有取代基之C_1-3伸烷基；L³表示-(CH₂)_n-(n表示0或1)](限制條件為以下之化合物除外：(1)下式所示之化合物： (式中，R^xa表示甲基、乙基或2-氟乙基；R^xb表示氫原子、氟原子、乙氧基或三級丁氧基)， (2)式(I)之部分構造式： 表示 (式中，R¹表示-CO-R^xc(R^xc表示取代基)，且L¹表示-CH₂-之化合物，以及(3)以下之化合物：3-(3-苯甲基-1-環己基-1H-吡唑-5-基)-1-[2-(環丙基胺基)-2-側氧基乙基]吡啶鎓、3-{1-環己基-3-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}-1-[2-(環丙基胺基)-2-側氧基乙基]吡啶鎓、(6R)-5-(乙醯基胺基)-4-胺基-2,6-脫水-6-(3-苯甲基-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3,4,5-三去氧-L-蘇(threo)-己-2-烯酸、4-{2-胺基-4-[2-(4-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}哌啶-1-羧酸三級丁酯、1-[4-氰基-2-(萘-1-基甲基)-1,3-唑-5-基]哌啶-4-甲醯胺、1-(2-苯甲基-4-氰基-1,3-唑-5-基)哌啶-4-甲醯胺、4-(2-苯甲基-4-乙基-1,3-唑-5-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯、4-(3-苯甲基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸苯甲酯、(6R)-5-(乙醯基胺基)-2,6-脫水-6-(3-苯甲基-1-丙基 -1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,4,5-三去氧-L-蘇(threo)-己-2-烯酸二苯基甲酯、及(1R,5S,6R)-6-(3-苯甲基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲酯)；[2]如[1]記載之化合物或其鹽，其中，環A為(1)可經選自(i)鹵素原子、(ii)可經C_1-6烷氧基-羰基或1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、(iii)C_3-10環烷基、(iv)硝基、(v)胺基、(vi)C_1-6烷基硫基、(vii)C_1-6烷基亞磺醯基及(viii)C_1-6烷基磺醯基之1至3個取代基取代之苯；(2)可經選自(i)鹵素原子及(ii)C_1-6烷基之1至3個取代基取代之2-側氧基二氫吲哚或3-側氧基二氫苯并；或(3)可經選自(i)鹵素原子及(ii)C_1-6烷基之1至3個取代基取代之吲唑；[3]如[1]記載之化合物或其鹽，其中，環B為可經選自(1)C_3-10環烷基；(2)C_1-6烷氧基；(3)鹵素原子；(4)可經選自(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)氰基、及(d)三(C_1-6烷基)矽基氧基之1至3個取代基取代之C_1-6烷基；(5)羥基； (6)可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷磺醯氧基；及(7)可經C_1-6烷基單或二取代之胺基之1至3個取代基分別取代之(1)苯、(2)5或6員芳香族雜環、(3)5或6員非芳香族雜環、(4)由苯環與5或6員芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環、或(5)由苯環與5或6員非芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環；[4]如[1]記載之化合物或其鹽，其中，R¹為(i)可經選自(1)可經C_1-6烷基單或二取代之胺基、(2)羥基、(3)C_1-6烷氧基、及(4)C_3-10環烷基之1至3個取代基取代之C_1-6烷基；(ii)C_3-6環烷基；(iii)C_6-14芳基；(iv)可經選自(1)C_1-6烷氧基-羰基、及(2)C_1-6烷基之1或2個取代基取代之胺基；(v)甲醯基；或(vi)羧基； [5]如[1]記載之化合物或其鹽，其中，R²為(i)氫原子；(ii)羥基；(iii)可經C_1-6烷基單或二取代之胺基；(iv)C_1-6烷氧基；(v)可經選自(1)可經C_1-6烷基或C_1-6烷基-羰基單或二取代之胺基、(2)可經C_1-6烷基單或二取代之胺甲醯基、(3)羥基、(4)C_1-6烷氧基-羰基、(5)C_1-6烷基硫基、(6)C_1-6烷基亞磺醯基、(7)C_1-6烷基磺醯基、(8)芳香族雜環基、及(9)非芳香族雜環基之1至3個取代基取代之C_1-6烷基；(vi)可經選自(1)可經羥基取代之C_1-6烷基、及(2)C_1-6烷基-羰基之1至3個取代基取代之非芳香族雜環基；或(vii)C_3-6環烷基；[6]如[1]記載之化合物或其鹽，其中，L¹為亞甲基(methylene)；[7]如[1]記載之化合物或其鹽，其中，L²為-CO-或-NHCO-； [8]4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺或其鹽；[9]6-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基菸鹼醯胺或其鹽；[10]4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯甲醯胺或其鹽；[11]4-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲基-1,3-唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺或其鹽；[12]一種醫藥，其含有[1]記載之化合物或其鹽；[13]如[12]記載之醫藥，其為GPR52作動藥；[14]如[12]記載之醫藥，其為精神分裂症之預防或治療藥；[15]一種精神分裂症之預防或治療方法，其特徵為將有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽投予至哺乳動物；[16]一種[1]記載之化合物或其鹽之用途，其係用於製造精神分裂症之預防或治療藥；[17]如[1]記載之化合物或其鹽，其係用於精神分裂症之預防或治療。

又，本發明係關於：[1A]一種式(I’)所示之化合物或其鹽(在本說明書中，有時稱為化合物(I’))： [式中，環A表示可具有取代基之6至10員芳香族烴環、可具有取代基之5至10員非芳香族雜環、或可具有取代基之5至10員芳香族雜環；環B表示(1)可復具有取代基之6至10員芳香族烴環、(2)可復具有取代基之5或6員雜環、或(3)可復具有取代基之由苯環與5或6員環縮合而成之二環性縮合環，式(I’)之部分構造式： 表示 (式中，R¹表示鹵素原子、醯基、可具有取代基之C_1-6烷基、可具有取代基之C_2-6烯基、可具有取代基之C_2-6炔基、可具有取代基之C_3-6環烷基、可具有取代基之胺基、氰基、或-S(O)_mRa；m表示0、1或2；Ra表示氫原子或C_1-6烷 基)；R²表示氫原子、羥基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C_1-6烷氧基、可具有取代基之C_1-6烷基、可具有取代基之非芳香族雜環基、或可具有取代基之C_3-6環烷基；L¹表示-O-、-CO-、可具有取代基之C_1-6伸烷基、或可具有取代基之C_3-6伸環烷基；L²表示-CO-、-COY-、-NHCO-、-YCO-或-CONH-；Y表示可具有取代基之C_1-3伸烷基](限制條件為以下之化合物除外：(1)下式所示之化合物： (式中，R^xa表示甲基、乙基或2-氟乙基；R^xb表示氫原子、氟原子、乙氧基或三級丁氧基)，(2)式(I’)之部分構造式： 表示 R¹表示-CO-R^xc(R^xc表示取代基)，且L¹表示-CH₂-之化合物，以及(3)以下之化合物：3-(3-苯甲基-1-環己基-1H-吡唑-5-基)-1-[2-(環丙基胺 基)-2-側氧基乙基]吡啶鎓、3-{1-環己基-3-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}-1-[2-(環丙基胺基)-2-側氧基乙基]吡啶鎓、(6R)-5-(乙醯基胺基)-4-胺基-2,6-脫水-6-(3-苯甲基-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3,4,5-三去氧-L-蘇(threo)-己-2-烯酸、4-{2-胺基-4-[2-(4-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}哌啶-1-羧酸三級丁酯、1-[4-氰基-2-(萘-1-基甲基)-1,3-唑-5-基]哌啶-4-甲醯胺、1-(2-苯甲基-4-氰基-1,3-唑-5-基)哌啶-4-甲醯胺、4-(2-苯甲基-4-乙基-1,3-唑-5-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯、4-(3-苯甲基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸苯甲酯、(6R)-5-(乙醯基胺基)-2,6-脫水-6-(3-苯甲基-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,4,5-三去氧-L-蘇(threo)-己-2-烯酸二苯基甲酯、及(1R,5S,6R)-6-(3-苯甲基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲酯)；[2A]上述[1A]記載之化合物或其鹽之前藥(prodrug)；[3A]一種醫藥，其含有上述[1A]記載之化合物或其鹽、或者其前藥；[4A]如上述[3A]記載之醫藥，其為GPR52作動藥；[5A]如上述[3A]記載之醫藥，其為精神分裂症之預防或治療藥；[6A]一種精神分裂症之預防或治療方法，其特徵為將有效 量之上述[1A]記載之化合物或其鹽、或者其前藥投予至哺乳動物；[7A]一種上述[1A]記載之化合物或其鹽、或者其前藥之用途，其係用於製造精神分裂症之預防或治療藥；[8A]如上述[1A]記載之化合物或其鹽、或者其前藥，其係用於精神分裂症之預防或治療。

又，本發明係關於：[1B]一種式(I’)所示之化合物或其鹽： [式中，環A表示可具有取代基之6至10員芳香族烴環、或可具有取代基之5至10員芳香族雜環；環B表示：(1)可復具有取代基之6至10員芳香族烴環，(2)可復具有取代基之5或6員雜環，或(3)可復具有取代基之由苯環與5或6員環縮合而成之二環性縮合環；式(I’)之部分構造式： 表示 (式中，R¹表示鹵素原子、醯基、可具有取代基之C_1-6烷基、可具有取代基之C_2-6烯基、可具有取代基之C_2-6炔基、可具有取代基之C_3-6環烷基、可具有取代基之胺基、氰基、或-S(O)_mRa；m表示0、1或2；Ra表示氫原子或C_1-6烷基)；R²表示氫原子、羥基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C_1-6烷氧基、可具有取代基之C_1-6烷基、或可具有取代基之C_3-6環烷基；L¹表示-O-、-CO-、可具有取代基之C_1-6伸烷基、或可具有取代基之C_3-6伸環烷基；L²表示-CO-、-COY-、-NHCO-、-YCO-或-CONH-；Y表示可具有取代基之C_1-3伸烷基](限制條件為以下之化合物除外：(1)下式所示之化合物： (式中，R^xa表示甲基、乙基或2-氟乙基；R^xb表示氫原子、氟原子、乙氧基或三級丁氧基)，(2)式(I’)之部分構造式： 表示 R¹表示-CO-R^xc(R^xc表示取代基)，且L¹表示-CH₂-之化合物，以及(3)以下之化合物：3-(3-苯甲基-1-環己基-1H-吡唑-5-基)-1-[2-(環丙基胺基)-2-側氧基乙基]吡啶鎓、3-{1-環己基-3-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}-1-[2-(環丙基胺基)-2-側氧基乙基]吡啶鎓、(6R)-5-(乙醯基胺基)-4-胺基-2,6-脫水-6-(3-苯甲基-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3,4,5-三去氧-L-蘇(threo)-己-2-烯酸、4-{2-胺基-4-[2-(4-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}哌啶-1-羧酸三級丁酯、1-[4-氰基-2-(萘-1-基甲基)-1,3-唑-5-基]哌啶-4-甲醯胺、1-(2-苯甲基-4-氰基-1,3-唑-5-基)哌啶-4-甲醯胺、4-(2-苯甲基-4-乙基-1,3-唑-5-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯、4-(3-苯甲基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸苯甲酯、(6R)-5-(乙醯基胺基)-2,6-脫水-6-(3-苯甲基-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,4,5-三去氧-L-蘇(threo)-己-2-烯酸二苯基甲酯、及(1R,5S,6R)-6-(3-苯甲基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲酯)；[2B]上述[1B]記載之化合物或其鹽之前藥； [3B]一種醫藥，其含有上述[1B]記載之化合物或其鹽、或者其前藥；[4B]如上述[3B]記載之醫藥，其為GPR52作動藥；[5B]如上述[3B]記載之醫藥，其為精神分裂症之預防或治療藥；[6B]一種精神分裂症之預防或治療方法，其特徵為將有效量之上述[1B]記載之化合物或其鹽、或者其前藥投予至哺乳動物；[7B]一種上述[1B]記載之化合物或其鹽、或者其前藥之用途，其係用於製造精神分裂症之預防或治療藥；[8B]如上述[1B]記載之化合物或其鹽、或者其前藥，其係用於精神分裂症之預防或治療。

(發明之詳細說明)

以下，詳細地說明本發明。

在本說明書中，只要無特別限定，「鹵素原子」可列舉如氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子。

在本說明書中，只要無特別限定，「C_1-6烷基」及取代基中之「C_1-6烷基」可列舉例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。其中，以「C_1-4烷基」為較佳。

在本說明書中，只要無特別限定，「C_1-6烷氧基」及 取代基中之「C_1-6烷氧基」可列舉例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、己氧基等。其中，以「C_1-4烷氧基」為較佳。

在本說明書中，只要無特別限定，「C_2-6烯基」可列舉例如：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基等。其中，以C_2-4烯基為較佳。

在本說明書中，只要無特別限定，「C_2-6烯基氧基」可列舉例如：乙烯基氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、2-甲基-1-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、3-甲基-2-丁烯基氧基、1-戊烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-戊烯基氧基、4-戊烯基氧基、4-甲基-3-戊烯基氧基、1-己烯基氧基、3-己烯基氧基、5-己烯基氧基等。

在本說明書中，只要無特別限定，「C_2-6炔基」可列舉例如：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。其中，以C_2-4炔基為較佳。

在本說明書中，只要無特別限定，「C_3-10環烷基」可列舉例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1] 辛基、雙環[3.2.2]壬基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙環[4.3.1]癸基、金剛烷基(adamantyl)等。

在本說明書中，只要無特別限定，「C_3-6環烷基」及取代基中之「C_3-6環烷基」可列舉例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。

在本說明書中，只要無特別限定，「C_3-10環烷基氧基」可列舉例如：環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基、環辛基氧基、雙環[2.2.1]庚基氧基、雙環[2.2.2]辛基氧基、雙環[3.2.1]辛基氧基、雙環[3.2.2]壬基氧基、雙環[3.3.1]壬基氧基、雙環[4.2.1]壬基氧基、雙環[4.3.1]癸基氧基、金剛烷基氧基等。

在本說明書中，只要無特別限定，「C_6-14芳基」及取代基中之「C_6-14芳基」可列舉例如：苯基、萘基、蒽基、菲基、苊烯基(acenaphthylenyl)、聯苯基等。

在本說明書中，就「C_6-10芳基」及取代基中之「C_6-10芳基」而言，可列舉苯基、萘基(1-萘基、2-萘基)等。

在本說明書中，只要無特別限定，「C_6-10芳基氧基」可列舉例如：苯基氧基、萘基氧基(1-萘基氧基、2-萘基氧基)等。

在本說明書中，「C_7-13芳烷基」及取代基中之「C_7-13芳烷基」可列舉例如：苯甲基、苯乙基、萘基甲基(1-萘基甲基，2-萘基甲基)、聯苯基甲基等。

在本說明書中，「C_7-13芳烷基氧基」可列舉苯甲基氧基、苯乙基氧基、萘基甲基氧基(1-萘基甲基氧基、2-萘基 甲基氧基)、聯苯基甲基氧基等。

在本說明書中，只要無特別限定，「C_1-6烷氧基-羰基」可列舉例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、二級丁氧基羰基、三級丁氧基羰基、戊基氧基羰基、己基氧基羰基等。

在本說明書中，只要無特別限定，「C_1-6烷基-羰基」可列舉例如：乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基、庚醯基等。

在本說明書中，只要無特別限定，「C_1-6烷基-羰氧基」可列舉例如：乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、2-甲基丙醯氧基、戊醯氧基、3-甲基丁醯氧基、2-甲基丁醯氧基、2,2-二甲基丙醯氧基、己醯氧基、庚醯氧基等。

在本說明書中，只要無特別限定，「6至10員芳香族烴環」可列舉例如：苯、萘等。

在本說明書中，只要無特別限定，「芳香族雜環基」及取代基中之「芳香族雜環」可列舉例如：做為環構成原子者，除碳原子以外，含有1至4個選自氧原子、硫原子(該硫原子亦可被氧化)及氮原子之雜原子之4至7員(以5或6員為較佳)單環式芳香族雜環基及縮合芳香族雜環基。就該縮合芳香族雜環基而言，可列舉如：由該4至7員單環式芳香族雜環基，與含有1或2個氮原子之5或6員芳香族雜環(例如吡咯、咪唑、吡唑、吡、吡啶、嘧啶)、含有1個硫原子之5員芳香族雜環(例如噻吩)、或苯環等，以1 或2個縮合而成之基等。

就芳香族雜環基之較佳例而言，可列舉：呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、嗒基(例如3-嗒基、4-嗒基)、吡基(例如2-吡基)、吡咯基(例如2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、異噻唑基(例如3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、唑基(例如2-唑基、4-唑基、5-唑基)、異唑基(例如3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基)、二唑基(例如1,2,5-二唑-3-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如四唑-1-基、四唑-5-基)、三基(例如1,2,4-三-3-基、1,2,4-三-5-基、1,2,4-三-6-基)等單環式芳香族雜環基；或喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、異喹啉基(例如3-異喹啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹啉基(quinoxalyl)(例如2-喹啉基、6-喹啉基)、苯并呋喃基(例如2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、 苯并唑基(例如2-苯并唑基)、苯并異唑基(例如7-苯并異唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(例如1H-1,2,3-苯并三唑-1-基、1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(例如吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(例如2H-吲唑-3-基)、吡咯并吡基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡-6-基)、咪唑并吡啶基(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、咪唑并吡基(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡-2-基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、噻吩并吡唑基(例如1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基)、吡唑并三基(例如吡唑并[5,1-c][1,2,4]三-3-基)、三唑并嘧啶基(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)、呔基(phthalazinyl)等縮合芳香族雜環基等。

在本說明書中，只要無特別限定，「非芳香族雜環基」及取代基中之「非芳香族雜環」可列舉例如：做為環構成原子者，除碳原子之外，含有1至4個選自氧原子、硫原子(該硫原子亦可被氧化)及氮原子之雜原子的4至7員(以5或6員為較佳)單環式非芳香族雜環基及縮合非芳香族雜環基。就該縮合非芳香族雜環基而言，可列舉如：由該4至7員單環式非芳香族雜環基，與含有1或2個氮原子之5或6員芳香族或非芳香族雜環(例如吡咯、咪唑、吡唑、吡、吡啶、嘧啶)、含有1個硫原子之5員芳香族或非芳 香族雜環(例如噻吩)或苯環等，以1或2個縮合而成之基等。

就非芳香族雜環基之較佳例而言，可列舉：吡咯啶基(例如1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基)、哌啶基(例如N-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、升碳哌啶基(homo-piperidinyl)(例如N-升碳哌啶基(homo-piperidino)、2-升碳哌啶基、3-升碳哌啶基、4-升碳哌啶基)、四氫吡啶基(例如1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)、二氫吡啶基(例如2,3-二氫吡啶-4-基)、嗎啉基(morpholinyl)(例如N-嗎啉基(morpholino)、2-嗎啉基)、硫代嗎啉基(例如N-硫代嗎啉基)、1,1-二側氧基硫代嗎啉基(例如1,1-二側氧基-N-硫代嗎啉基)、哌基(例如1-哌基、2-哌基)、3-側氧基哌基(例如3-側氧基哌-1-基)、六亞甲基亞胺基(例如1-六亞甲基亞胺基)、唑啶基(例如2-唑啶基)、噻唑啶基(例如3-噻唑啶基、2-噻唑啶基)、咪唑啶基(例如2-咪唑啶基、3-咪唑啶基)、2-側氧基咪唑啶基(例如2-側氧基咪唑啶-1-基)、唑啉基(例如2-唑啉基)、噻唑啉基(例如2-噻唑啉基)、咪唑啉基(例如2-咪唑啉基、3-咪唑啉基)、二氧雜環戊烯基(dioxolyl)(例如1,3-二氧雜環戊烯-4-基)、二氧雜環戊烷基(dioxolanyl)(例如1,3-二氧雜環戊烷-4-基)、二氫二唑基(例如4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)、吡喃基(例如2-吡喃基、4-吡喃基)、四氫吡喃基(例如2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基)、硫代吡喃基(例如4-硫代吡喃基)、四氫硫代吡喃基(例如2-四氫硫代吡喃 基、3-四氫硫代吡喃基、4-四氫硫代吡喃基)、1-側氧基四氫硫代吡喃基(例如1-側氧基四氫硫代吡喃-4-基)、1,1-二側氧基四氫硫代吡喃基(例如1,1-二側氧基四氫硫代吡喃-4-基)、四氫呋喃基(例如四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基)、吡唑啶基(例如1-吡唑啶基、3-吡唑啶基)、吡唑啉基(例如1-吡唑啉基)、四氫嘧啶基(例如1-四氫嘧啶基)、二氫三唑基(例如2,3-二氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)、四氫三唑基(例如2,3,4,5-四氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)、二氫二唑基(例如4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)、噻基(thiazinyl)(例如1,4-噻-2-基)、1,1-二側氧基全氫噻基(1,1-dioxothiazinanyl)(例如1,1-二側氧基-1,2-全氫噻-2-基)、二氫嗒基(例如1,6-二氫嗒-3-基)、四氫嗒基(例如1,4,5,6-四氫嗒-3-基)、二氫噻基(例如2,3-二氫-1,4-噻-3-基)、二氫噻基(例如3,4-二氫-2H-1,4-噻-5-基)等單環式非芳香族雜環基；或二氫吲哚基(例如2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)、2-側氧基二氫吲哚基(例如2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)、二氫異吲哚基(例如2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基、1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)、二氫苯并呋喃基(例如2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)、二氫苯并二氧雜環己二烯基(dihydrobenzodioxinyl)(例如2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己二烯基)、3-側氧基二氫苯并二基(例如3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并二-6-基)、二氫苯并二氧呯基(dihydrobenzodioxepinyl)(例如3,4-二氫-2H-1,5-苯并二氧呯-7-基)、四氫苯并呋喃基(例如 4,5,6,7-四氫-1-苯并呋喃-3-基)、色烯基(chromenyl)(例如4H-色烯-2-基、2H-色烯-3-基、2H-色烯-7-基)、二氫喹啉基(例如1,2-二氫喹啉-4-基、3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)、四氫喹啉基(例如1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)、二氫異喹啉基(例如1,2-二氫異喹啉-4-基)、四氫異喹啉基(例如1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)、二氫呔基(例如3,4-二氫呔-1-基、1,4-二氫呔-4-基)、四氫苯并氮呯基(tetrahydrobenzoazepinyl)(例如2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-1-基)、苯并二氧雜環戊烯基(例如1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)、苯并噻基(例如3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻-2-基)等縮合非芳香族雜環基等。

在本說明書中，只要無特別限定，「5至10員芳香族雜環」可列舉例如：在上述「芳香族雜環基」及取代基中之「芳香族雜環」所例示者之中，構成5至10員芳香族雜環基之環。

就此種芳香族雜環之較佳例而言，可列舉如：呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、嗒、吡、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、唑、異唑、二唑(例如1,2,5-二唑、1,3,4-二唑)、噻二唑(例如1,2,3-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、三唑(例如1,2,4-三唑、1,2,3-三唑)、四唑、三(例如1,2,4-三)等單環式芳香族雜環；或喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并唑、苯并異唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑(例如1H-1,2,3-苯并三唑)、吲哚、吲唑、吡咯并吡(例如1H- 吡咯并[2,3-b]吡)、咪唑并吡啶(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶)、咪唑并吡(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡)、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[4,3-c]吡啶)、噻吩并吡唑(例如1H-噻吩并[2,3-c]吡唑)、吡唑并三(例如吡唑并[5,1-c][1,2,4]三)、三唑并嘧啶(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶)、呔等縮合芳香族雜環等。

在本說明書中，只要無特別限定，「5至10員非芳香族雜環」可列舉例如：在上述「非芳香族雜環基」及取代基中之「非芳香族雜環」所例示者之中，構成5至10員非芳香族雜環基之環。

就此種芳香族雜環之較佳例而言，可列舉吡咯啶、哌啶、升碳哌啶、四氫吡啶(例如1,2,3,6-四氫吡啶)、二氫吡啶(例如1,2-二氫吡啶、2,3-二氫吡啶)、嗎啉、硫代嗎啉、1,1-二側氧基硫代嗎啉、哌、3-側氧基哌、六亞甲基亞胺、唑啶、噻唑啶、咪唑啶、2-側氧基咪唑啶、唑啉、噻唑啉、咪唑啉、二氧雜環戊烯(dioxole)(例如1,3-二氧雜環戊烯)、二氧雜環戊烷(例如1,3-二氧雜環戊烷)、二氫二唑(例如4,5-二氫-1,2,4-二唑)、吡喃、四氫吡喃、硫代吡喃、四氫硫代吡喃、1-側氧基四氫硫代吡喃、1,1-二側氧基四氫硫代吡喃、四氫呋喃、吡唑啶、吡唑啉、四氫嘧啶、二氫三唑(例如2,3-二氫-1H-1,2,3-三唑)、四氫三唑(例如2,3,4,5-四氫-1H-1,2,3-三唑)、二氫二唑(例如4,5-二氫-1,2,4-二唑)、噻(例如1,4-噻)、1,1-二側氧基全氫噻 (1,1-dioxothiazinane)(例如1,1-二側氧基-1,2-全氫噻)、二氫嗒(例如1,6-二氫嗒)、四氫嗒(例如1,4,5,6-四氫嗒)、二氫噻(例如2,3-二氫-1,4-噻)、二氫噻(例如3,4-二氫-2H-1,4-噻)等單環式非芳香族雜環；或二氫吲哚(例如2,3-二氫-1H-吲哚)、2-側氧基二氫吲哚(例如2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚)、二氫異吲哚(例如2,3-二氫-1H-異吲哚、1,3-二氫-2H-異吲哚)、二氫苯并呋喃(例如2,3-二氫-1-苯并呋喃)、二氫苯并二氧雜環己二烯(例如2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己二烯)、3-側氧基二氫苯并二(例如3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并二)、二氫苯并二氧呯(例如3,4-二氫-2H-1,5-苯并二氧呯)、四氫苯并呋喃(例如4,5,6,7-四氫-1-苯并呋喃)、色烯(例如4H-色烯、2H-色烯)、二氫喹啉(例如1,2-二氫喹啉、3,4-二氫喹啉)、四氫喹啉(例如1,2,3,4-四氫喹啉)、二氫異喹啉(例如1,2-二氫異喹啉)、四氫異喹啉(例如1,2,3,4-四氫異喹啉)、二氫呔(例如3,4-二氫呔、1,4-二氫呔)、四氫苯并氮呯(例如2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯)、苯并二氧雜環戊烯(例如1,3-苯并二氧雜環戊烯)、苯并噻(例如3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻)等縮合非芳香族雜環等。

在本說明書中，只要無特別限定，「5或6員雜環」可列舉例如：5或6員芳香族雜環、以及5或6員非芳香族雜環。

其中，就5或6員芳香族雜環而言，可列舉如：在上 述「芳香族雜環基」及取代基中之「芳香族雜環」所例示者之中，構成5或6員芳香族雜環基之環。

就此種芳香族雜環之較佳例而言，可列舉：呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、嗒、吡、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、唑、異唑、二唑(例如1,2,5-二唑、1,3,4-二唑)、噻二唑(例如1,2,3-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、三唑(例如1,2,4-三唑、1,2,3-三唑)、四唑、三(例如1,2,4-三)等。

其中，就5或6員非芳香族雜環而言，可列舉如：在上述「非芳香族雜環基」及取代基中之「非芳香族雜環」所例示者之中，構成5或6員非芳香族雜環基之環。

就此種非芳香族雜環之較佳例而言，可列舉吡咯啶、哌啶、升碳哌啶、四氫吡啶(例如1,2,3,6-四氫吡啶)、二氫吡啶(例如1,2-二氫吡啶、2,3-二氫吡啶)、嗎啉、硫代嗎啉、1,1-二側氧基硫代嗎啉、哌、六亞甲基亞胺、唑啶、噻唑啶、咪唑啶、2-側氧基咪唑啶、唑啉、噻唑啉、咪唑啉、二氧雜環戊烯(例如1,3-二氧雜環戊烯)、二氧雜環戊烷(例如1,3-二氧雜環戊烷)、二氫二唑(例如4,5-二氫-1,2,4-二唑)、吡喃、四氫吡喃、硫代吡喃、四氫硫代吡喃、四氫呋喃、吡唑啶、吡唑啉、四氫嘧啶、二氫三唑(例如2,3-二氫-1H-1,2,3-三唑)、四氫三唑(例如2,3,4,5-四氫-1H-1,2,3-三唑)、二氫二唑(例如4,5-二氫-1,2,4-二唑)、噻(例如1,4-噻)、二氫嗒(例如1,6-二氫嗒)、四氫嗒(例如1,4,5,6-四氫嗒)、二氫噻(例如2,3- 二氫-1,4-噻)、二氫噻(例如3,4-二氫-2H-1,4-噻)等。

在本說明書中，只要無特別限定，「5或6員環」可列舉例如：苯、上述「5或6員芳香族雜環」及「5或6員非芳香族雜環」、以及「5或6員非芳香族烴環」。

其中，就「5或6員非芳香族烴環」而言，可列舉：環戊烷、環己烷、環戊烯、環己烯、1,3-環戊二烯、1,3-環己二烯、1,4-環己二烯、環戊炔、環己炔等。

本說明書中，就「C_1-6伸烷基」而言，若無特別限定，可列舉如：亞甲基、伸乙基、三亞甲基(-(CH₂)₃-)、-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-(CH₂)₄-、-CH(CH₃)-(CH₂)₂-、-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、-(CH₂)₂-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-CH₂-、-CH₂-C(CH₃)₂-、-CH(CH₃)-CH(CH₃)-、-C(C₂H₅)(CH₃)-、-(CH₂)₅-、-CH(CH₃)-(CH₂)₃-、-CH₂-CH(CH₃)-(CH₂)₂-、-(CH₂)₂-CH(CH₃)-CH₂-、-(CH₂)₃-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)-(CH₂)₃-、-CH₂-CH(CH₃)-(CH₂)₂-、-(CH₂)₂-CH(CH₃)-CH₂-、-(CH₂)₃-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-(CH₂)₂-、-CH(CH₃)-CH(CH₃)-CH₂-、-CH(CH₃)-CH₂-CH(CH₃)-、-CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-CH(CH₃)-、-(CH₂)₂-C(CH₃)₂-、-C(CH₃)₂-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)-C(CH₃)₂-、-C(C₂H₅)(CH₃)-CH₂-、-CH(C₂H₅)-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)-CH(C₂H₅)-、-CH₂-C(C₂H₅)(CH₃)-、 -CH(C₃H₇)-CH₂-、-CH₂-CH(C₃H₇)-、-CH(C₄H₉)-、-(CH₂)₆-等。其中，以「C_1-4伸烷基」為較佳。

在本說明書中，只要無特別限定，「C_1-3伸烷基」可列舉例如：亞甲基、伸乙基、三亞甲基(-(CH₂)₃-)、-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-等。

在本說明書中，只要無特別限定，「C_3-6伸環烷基」可列舉例如：伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基等。

以下，對於式(I)中各記號之定義加以詳述。

環A表示可具有取代基之6至10員芳香族烴環、可具有取代基之5至10員非芳香族雜環、或可具有取代基之5至10員芳香族雜環。

就環A所示之「可具有取代基之6至10員芳香族烴環」之「6至10員芳香族烴環」而言，可列舉苯、萘，而以苯為較佳。

該「6至10員芳香族烴環」在可取代之位置亦可具有1至5個(以1至3個為較佳，以1或2個為更佳)取代基。

就此種取代基而言，可列舉如：(1)可經選自：(a)可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、(b)羥基、(c)C_1-6烷氧基、及(d)鹵素原子之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基(例如環丙基)； (2)可經選自：(a)1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、(b)羥基、(c)C_1-6烷氧基、(d)鹵素原子、及(e)可經C_1-6烷基單或二取代之胺基之1至3個取代基取代之C_6-14芳基；(3)可經選自：(a)可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、(b)羥基、(c)C_1-6烷氧基、及(d)鹵素原子之1至3個取代基取代之芳香族雜環基；(4)可經選自：(a)可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，(b)羥基、(c)C_1-6烷氧基、(d)鹵素原子、及(e)側氧基之1至3個取代基取代之非芳香族雜環基；(5)可經選自：(a)可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基(例如甲基)、(b)羥基、(c)C_1-6烷氧基、及 (d)鹵素原子之取代基單或二取代之胺基(例如二甲基胺基)；(6)可經選自：(a)可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、(b)羥基、(c)C_1-6烷氧基、及(d)鹵素原子之取代基單或二取代之胺甲醯基；(7)羥基；(8)可經選自：(a)羥基、(b)C_1-6烷氧基、及(c)鹵素原子之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基(例如甲氧基、異丙氧基)；(9)可經選自：(a)羥基、(b)C_1-6烷氧基、及(c)鹵素原子之1至3個取代基取代之C_2-6烯氧基；(10)C_3-10環烷基氧基(例如環己基氧基)；(11)C_7-13芳烷基氧基(例如苯甲基氧基)；(12)可經1至3個鹵素原子取代之C_6-10芳基氧基(例如苯氧基、萘氧基)； (13)C_1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、三級丁基羰氧基)；(14)硫基；(15)可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基硫基(例如甲基硫基、乙基硫基)；(16)C_7-13芳烷基硫基(例如苯甲基硫基)；(17)C_6-14芳基硫基(例如苯基硫基、萘基硫基)；(18)磺酸基；(19)氰基；(20)疊氮基；(21)硝基；(22)亞硝基；(23)鹵素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子)；(24)C_3-10環烷基-C_1-6烷基氧基(例如環丙基甲基氧基)；(25)C_1-3伸烷基二氧基(例如亞甲基二氧基、伸乙基二氧基)；(26)單或二C_1-6烷基磷醯基(例如二乙基磷醯基)；(27)C_1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基、三級丁氧基羰基)；(28)C_1-6烷基-羰基；(29)可經選自：(a)鹵素原子(例如氟原子)、(b)羧基、(c)羥基、(d)可經C_1-6烷基單或二取代之胺基、(e)C_6-10芳基氧基(例如苯氧基)、 (f)C_1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)、(g)C_1-6烷基-羰基氧基、(h)胺甲醯基、(i)芳香族雜環基、(j)非芳香族雜環基、(k)氰基、及(l)三(C_1-6烷基)矽基氧基(例如三級丁基二甲基矽基氧基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如甲基、乙基、異丙基)；(30)可經選自：(a)鹵素原子、(b)羧基、(c)C_1-6烷氧基-羰基、及(d)胺甲醯基之1至3個取代基取代之C_2-6烯基；(31)可經選自：(a)鹵素原子、(b)羧基、(c)C_1-6烷氧基-羰基、及(d)胺甲醯基之1至3個取代基取代之C_2-6炔基；(32)可經選自：(a)可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、 (b)羥基、(c)C_1-6烷氧基、及(d)鹵素原子之1至3個取代基取代之C_7-13芳烷基；(33)可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基磺醯氧基(例如甲基磺醯氧基)；(34)C_1-6烷基亞磺醯基(例如甲基亞磺醯基)；(35)C_1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)等。取代基為2個以上時，各取代基可相同，亦可不同。

就環A所示之「可具有取代基之5至10員非芳香族雜環」之「5至10員非芳香族雜環」而言，可列舉2-側氧基二氫吲哚及3-側氧基二氫苯并。該「5至10員非芳香族雜環」在可取代之位置上亦可具有1至5個(以1至3個為較佳，以1或2個為更佳)取代基。

就此種取代基而言，可列舉：前述「可具有取代基之6至10員芳香族烴環」之「6至10員芳香族烴環」所可具有之取代基所例示之基。取代基為2個以上時，各取代基可相同，亦可不同。

就環A所示之「可具有取代基之5至10員芳香族雜環」之「5至10員芳香族雜環」而言，可列舉吲唑。該「5至10員芳香族雜環」在可取代之位置上亦可具有1至5個(以1至3個為較佳，以1或2個為更佳)取代基。

就此種取代基而言，可列舉：前述「可具有取代基之6至10員芳香族烴環」之「6至10員芳香族烴環」所可具 有之取代基所例示之基。取代基為2個以上時，各取代基可相同，亦可不同。

就環A而言，以可具有取代基之6至10員芳香族烴環為佳，以可具有取代基之苯為較佳，而以可經選自(i)鹵素原子(以氟原子、氯原子、溴原子為較佳)、(ii)可經C_1-6烷氧基-羰基(以甲氧基羰基為較佳)或1至3個鹵素原子(以氟原子為較佳)取代之C_1-6烷基(以甲基為較佳)、(iii)C_3-10環烷基(以環丙基為較佳)、(iv)硝基、(v)胺基、(vi)C_1-6烷硫基(以甲硫基為較佳)、(vii)C_1-6烷基亞磺醯基(以甲基亞磺醯基為較佳)及(viii)C_1-6烷基磺醯基(以甲基磺醯基為較佳)之1至3個取代基取代之苯為更佳，以經選自氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、環丙基、胺基、硝基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基及甲氧基羰基之1至3個取代基取代之苯為特佳。

在本發明之另一態樣中，就環A而言，以可具有取代基之5至10員非芳香族雜環為較佳，以可具有取代基之2-側氧基二氫吲哚或可具有取代基之3-側氧基二氫苯并 為更佳，而以可經選自(i)鹵素原子(以氟原子為較佳)及(ii)C_1-6烷基(以甲基為較佳)之1至3個取代基取代之2-側氧基二氫吲哚或3-側氧基二氫苯并為進一步更佳。

又，在本發明之再一態樣中，就環A而言，以可具有取代基之5至10員芳香族雜環為較佳，以可具有取代基之吲唑為更佳，以可經選自(i)鹵素原子(以氟原子為較佳)及(ii)C_1-6烷基(以甲基為較佳)之1至3個取代基取代之吲唑 為進一步更佳。

環B表示：(1)可復具有取代基之6至10員芳香族烴環，(2)可復具有取代基之5或6員雜環，或(3)可復具有取代基之由苯環與5或6員環縮合而成之二環性縮合環。

就環B所示之「可復具有取代基之6至10員芳香族烴環」之「6至10員芳香族烴環」而言，可列舉苯、萘，而以苯為較佳。

該「6至10員芳香族烴環」，除了經-L²-R²(式中，各記號表示與前述者相同之意義)所示之基取代以外，在可取代之位置上亦可具有1至5個(以1至3個為較佳，以1或2個為更佳)取代基。

就此種取代基而言，可列舉：前述環A所示之「可具有取代基之6至10員芳香族烴環」之「6至10員芳香族烴環」所可具有之取代基所例示之基。取代基為2個以上時，各取代基可相同，亦可不同。

就環B所示之「可復具有取代基之5或6員雜環」之「5或6員雜環」而言，可列舉：5或6員芳香族雜環(以吡啶、噻唑、嘧啶為較佳)、以及5或6員非芳香族雜環(以哌啶、四氫吡啶為較佳)。

該「5或6員雜環」在含有氮原子做為環原子時，該氮原子係以未被四級鹽化為較佳。

該「5或6員芳香族雜環」，除了經-L²-R²(式中，各 記號表示與前述者相同之意義)所示之基取代以外，在可取代之位置上亦可具有1至5個(以1至3個為較佳，以1或2個為更佳)取代基。

就此種取代基而言，可列舉：前述環A所示之「可具有取代基之6至10員芳香族烴環」之「6至10員芳香族烴環」所可具有之取代基所例示之基。取代基為2個以上時，各取代基可相同，亦可不同。

該「5或6員非芳香族雜環」，除了經-L²-R²(式中，各記號表示與前述相同意義)所示之基取代以外，在可取代之位置上亦可具有1至5個(以1至3個為較佳，以1或2個為更佳)取代基。

就此種取代基而言，可列舉：(1)前述環A所示之「可具有取代基之6至10員芳香族烴環」之「6至10員芳香族烴環」所可具有之取代基所例示之基、以及(2)側氧基。取代基為2個以上時，各取代基可相同，亦可不同。

在本發明之一態樣中，環B所示之「可復具有取代基之5或6員雜環」以可復具有取代基之5或6員芳香族雜環為較佳。

就環B所示之「可復具有取代基之由苯環與5或6員環縮合而成之二環性縮合環」之「由苯環與5或6員環縮合而成之二環性縮合環」而言，可列舉：由苯環與5或6員芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環、由苯環與5或6員非芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環、由苯環與5或 6員非芳香族烴環縮合而成之二環性縮合環等。

其中，就「由苯環與5或6員芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環」而言，可列舉：吲哚、異吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、吲唑、喹唑啉、噌啉、喹啉、呔等，而以苯并呋喃為較佳。

其中，就「由苯環與5或6員非芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環」而言，可列舉：二氫吲哚、二氫異吲哚、二氫苯并呋喃、二氫苯并噻吩、色烯、二氫色烯、二氫喹啉、四氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、二氫吲唑、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、二氫噌啉、四氫噌啉、二氫喹啉、四氫喹啉、二氫呔、四氫呔等，而以二氫苯并呋喃(2,3-二氫苯并呋喃)為較佳。

其中，就「由苯環與5或6員非芳香族烴環縮合而成之二環性縮合環」而言，可列舉：茚、氫茚(indane)、1,2-二氫萘、1,4-二氫萘、1,2,3,4-四氫萘等。

該「由苯環與5或6員芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環」，除了經-L²-R²(式中，各記號表示與前述相同意義)所示之基取代以外，在可取代之位置上亦可具有1至5個(以1至3個為較佳，以1或2個為更佳)取代基。

就此種取代基而言，可列舉：前述環A所示之「可具有取代基之6至10員芳香族烴環」之「6至10員芳香族烴環」所可具有之取代基所例示之基。取代基為2個以上時，各取代基可相同，亦可不同。

該「由苯環與5或6員非芳香族雜環縮合而成之二環 性縮合環」及「由苯環與5或6員非芳香族烴環縮合而成之二環性縮合環」，除了經-L²-R²(式中，各記號表示與前述者相同之意義)所示之基取代以外，在可取代之位置上亦可具有1至5個(以1至3個為較佳，以1或2個為更佳)取代基。

就此種取代基而言，可列舉：前述環B所示之「可復具有取代基之5或6員雜環」之「5或6員雜環」中作為「5或6員非芳香族雜環」所可具有之取代基所例示之基。取代基為2個以上時，各取代基可相同，亦可不同。

就環B而言，較佳者為：(1)可復具有取代基之6至10員芳香族烴環(以苯為較佳)，(2)可復具有取代基之5或6員芳香族雜環(以吡啶、噻唑、嘧啶為較佳)，(3)可復具有取代基之5或6員非芳香族雜環(以哌啶、四氫吡啶為較佳)，(4)可復具有取代基之由苯環與5或6員芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環(以苯并呋喃為較佳)，或(5)可復具有取代基之由苯環與5或6員非芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環(以2,3-二氫苯并呋喃為較佳)；更佳者為可經選自：(1)C_3-10環烷基(以環丙基為較佳)，(2)C_1-6烷氧基(以甲氧基、異丙氧基為較佳)，(3)鹵素原子(以氟原子、氯原子為較佳)(4)可經選自： (a)鹵素原子(以氟原子為較佳)、(b)羥基、(c)氰基、及(d)三(C_1-6烷基)矽基氧基(以三級丁基二甲基矽基氧基為較佳)之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(以甲基、乙基、異丙基為較佳)，(5)羥基，(6)可經1至3個鹵素原子(以氟原子為較佳)取代之C_1-6烷基磺醯氧基(以甲基磺醯氧基為較佳)，及(7)可經C_1-6烷基(以甲基為較佳)單或二取代之胺基之1至3個取代基分別取代之：(1)苯，(2)5或6員芳香族雜環(以吡啶、噻唑、嘧啶為較佳)，(3)5或6員非芳香族雜環(以哌啶、四氫吡啶為較佳)，(4)由苯環與5或6員芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環(以苯并呋喃為較佳)，或(5)由苯環與5或6員非芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環(以2,3-二氫苯并呋喃為較佳)；特佳者為：(1)可經選自C_3-10環烷基(尤其是環丙基)、鹵素原子(尤其是氯原子)、可經1至3個鹵素原子(尤其是氟原子)取代之C_1-6烷基(尤其是甲基)、羥基、經1至3個鹵素原子(尤其是氟原子)取代之C_1-6烷基磺醯氧基(尤其是甲基磺醯氧 基)、及經C_1-6烷基(尤其是甲基)單或二取代之胺基之1至3個取代基取代之苯，(2)可經選自C_1-6烷基(尤其甲基)之1至3個取代基取代之吡啶，或(3)可經選自C_1-6烷基(尤其甲基)之1至3個取代基取代之嘧啶。

式(I)之部分構造式： 表示以下之構造：

就上述部分構造式而言，以下列者為較佳：

R¹表示鹵素原子、醯基、可具有取代基之C_1-6烷基、可具有取代基之C_2-6烯基、可具有取代基之C_2-6炔基、可具有取代基之C_3-6環烷基、可具有取代基之C_6-14芳基、可具有取代基之胺基、氰基、或-S(O)_mRa；m表示0、1或2；Ra表示氫原子或C_1-6烷基；R³表示氫原子或C_1-6烷基。

又，式(I’)之部分構造式： 表示以下之構造：

就上述部分構造式而言，以下列者為較佳：

R¹表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C_1-6烷基、可具有取代基之C_2-6烯基、可具有取代基之C_2-6炔基、可具有取代基之C_3-6環烷基、可具有取代基之胺基、氰基、醯基或-S(O)_mRa(式中，m表示0、1或2；Ra表示氫原子或C_1-6烷基)。

就R¹所示之「可具有取代基之C_1-6烷基」之「C_1-6烷基」而言，以甲基、乙基為較佳。

該「C_1-6烷基」在可取代之位置上亦可具有1至5個(以1至3個為較佳，以1或2個為更佳)取代基。

就此種取代基而言，可列舉如：(1)可經選自：(a)可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、(b)羥基、(c)C_1-6烷氧基、及(d)鹵素原子之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基(例如環丙基)； (2)可經選自：(a)可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、(b)羥基、(c)C_1-6烷氧基、(d)鹵素原子、及(e)可經C_1-6烷基單或二取代之胺基之1至3個取代基取代之C_6-14芳基；(3)可經選自：(a)可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、(b)羥基、(c)C_1-6烷氧基、及(d)鹵素原子之1至3個取代基取代之芳香族雜環基；(4)可經選自：(a)可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、(b)羥基、(c)C_1-6烷氧基、(d)鹵素原子、及(e)側氧基之1至3個取代基取代之非芳香族雜環基；(5)可經選自：(a)可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基(例如甲基)、(b)羥基、(c)C_1-6烷氧基、 (d)鹵素原子、及(e)C_1-6烷基-羰基(例如甲基羰基)之取代基單或二取代之胺基(例如二甲基胺基、乙醯基胺基)；(6)可經選自：(a)可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基(例如甲基)、(b)羥基、(c)C_1-6烷氧基、及(d)鹵素原子之取代基單或二取代之胺甲醯基(例如胺甲醯基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基)；(7)羥基；(8)可經選自：(a)羥基、(b)C_1-6烷氧基、及(c)鹵素原子之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基(例如甲氧基、異丙氧基)；(9)可經選自：(a)羥基、(b)C_1-6烷氧基，及(c)鹵素原子之1至3個取代基取代之C_2-6烯基氧基；(10)C_3-10環烷基氧基(例如環己基氧基)； (11)C_7-13芳烷基氧基(例如苯甲基氧基)；(12)可經1至3個鹵素原子取代之C_6-10芳基氧基(例如苯氧基、萘氧基)；(13)C_1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、三級丁基羰氧基)；(14)硫基；(15)可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基硫基(例如甲硫基、乙硫基)；(16)C_7-13芳烷基硫基(例如苯甲基硫基)；(17)C_6-14芳基硫基(例如苯基硫基、萘基硫基)；(18)磺酸基；(19)氰基；(20)疊氮基；(21)硝基；(22)亞硝基；(23)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)；(24)C_3-10環烷基-C_1-6烷基氧基(例如環丙基甲氧基)；(25)C_1-3伸烷基二氧基(例如亞甲基二氧基、伸乙基二氧基)；(26)單或二C_1-6烷基磷醯基(例如二乙基磷醯基)；(27)C_1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基、三級丁氧基羰基)；(28)C_1-6烷基-羰基；(29)C_1-6烷基亞磺醯基(例如甲基亞磺醯基)；(30)C_1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)等。取代基為2個以上時，各取代基可相同，亦可不同。

R¹所示之「可具有取代基之C_2-6烯基」之「C_2-6烯基」在可取代之位置上亦可具有1至5個(以1至3個為較佳，以1或2個為更佳)取代基。

就此種取代基而言，可列舉：前述「可具有取代基之C_1-6烷基」之「C_1-6烷基」所可具有之取代基所例示之基。取代基為2個以上時，各取代基可相同，亦可不同。

R¹所示之「可具有取代基之C_2-6炔基」之「C_2-6炔基」在可取代之位置上亦可具有1至5個(以1至3個為較佳，以1或2個為更佳)取代基。

就此種取代基而言，可列舉：前述「可具有取代基之C_1-6烷基」之「C_1-6烷基」所可具有之取代基所例示之基。取代基為2個以上時，各取代基可相同，亦可不同。

就R¹所示之「可具有取代基之C_3-6環烷基」之「C_3-6環烷基」而言，以環丙基為較佳。

該「C_3-6環烷基」在可取代之位置上亦可具有1至5個(以1至3個為較佳，以1或2個為更佳)取代基。

就此種取代基而言，可列舉：前述環B所示之「可復具有取代基之5或6員雜環」之「5或6員雜環」中作為「5或6員非芳香族雜環」所可具有之取代基所例示的基團。取代基為2個以上時，各取代基可相同，亦可不同。

就R¹所示之「可具有取代基之C_6-14芳基」之「C_6-14芳基」而言，以苯基為較佳。

該「C_6-14芳基」在可取代之位置上亦可具有1至5個(以1至3個為較佳，以1或2個為更佳)取代基。

就此種取代基而言，可列舉：前述環B所示之「可復具有取代基之5或6員雜環」之「5或6員雜環」中作為「5或6員芳香族雜環」所可具有之取代基所例示之基。取代基為2個以上時，各取代基可相同，亦可不同。

R¹所示之「可具有取代基之胺基」之「胺基」亦可具有1或2個取代基。

就此種取代基而言，可列舉：前述環A所示之「可具有取代基之6至10員芳香族烴環」之「6至10員芳香族烴環」所可具有之取代基所例示之基。取代基有2個時，各取代基可相同，亦可不同。

就R¹所示之「醯基」而言，可列舉如：(1)甲醯基、(2)C_1-6烷基-羰基、(3)C_2-6烯基-羰基、(4)C_2-6炔基-羰基、(5)C_3-6環烷基-羰基、(6)C_3-6環烯基-羰基、(7)C_6-10芳基-羰基、(8)雜環-羰基、(9)羧基、(10)C_1-6烷氧基-羰基、(11)C_2-6烯基氧基-羰基、(12)C_2-6炔基氧基-羰基、(13)C_3-6環烷基氧基-羰基、 (14)C_3-6環烯基氧基-羰基、(15)C_6-10芳基氧基-羰基、(16)雜環-氧基羰基等。

其中，就「C_2-6烯基-羰基」而言，可列舉如：乙烯基羰基、1-丙烯基羰基、2-丙烯基羰基、2-甲基-1-丙烯基羰基、1-丁烯基羰基、2-丁烯基羰基、3-丁烯基羰基、3-甲基-2-丁烯基羰基、1-戊烯基羰基、2-戊烯基羰基、3-戊烯基羰基、4-戊烯基羰基、4-甲基-3-戊烯基羰基、1-己烯基羰基、2-己烯基羰基、3-己烯基羰基、4-己烯基羰基、5-己烯基羰基等。

就「C_2-6炔基-羰基」而言，可列舉如：乙炔基羰基、1-丙炔基羰基、2-丙炔基羰基、1-丁炔基羰基、2-丁炔基羰基、3-丁炔基羰基、1-戊炔基羰基、2-戊炔基羰基、3-戊炔基羰基、4-戊炔基羰基、1-己炔基羰基、2-己炔基羰基、3-己炔基羰基、4-己炔基羰基、5-己炔基羰基等。

就「C_3-6環烷基-羰基」而言，可列舉如：環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基等。

就「C_3-6環烯基-羰基」而言，可列舉如：2-環丙烯-1-基羰基、2-環丁烯-1-基羰基、2-環戊烯-1-基羰基、3-環戊烯-1-基羰基、2-環己烯-1-基羰基、3-環己烯-1-基羰基等。

就「C_6-10芳基-羰基」而言，可列舉如：苯甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基等。

「雜環-羰基」意指例如：(1)5或6員單環式芳香族雜環(例如呋喃、噻吩、吡咯、唑、異唑、噻唑、異噻唑、 咪唑、吡啶、吡唑等)-羰基，(2)8至12員縮合芳香族雜環(例如苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并唑等)-羰基，(3)3至6員非芳香族雜環(例如氧雜環丙烷(oxirane)、氮雜環丁烷(azetidine)、氧雜環丁烷(oxetane)、吡咯啶、四氫呋喃、硫雜環戊烷(thiolane)、哌啶等)-羰基等。

就「C_2-6烯氧基-羰基」而言，可列舉如：乙烯氧基羰基、1-丙烯氧基羰基、2-丙烯氧基羰基、1-丁烯氧基羰基、2-丁烯氧基羰基、3-丁烯氧基羰基、3-甲基-2-丁烯氧基羰基、1-戊烯氧基羰基、2-戊烯氧基羰基、3-戊烯氧基羰基、4-戊烯氧基羰基、1-己烯氧基羰基、2-己烯氧基羰基、3-己烯氧基羰基、4-己烯氧基羰基、5-己烯氧基羰基等。

就「C_2-6炔氧基-羰基」而言，可列舉如：乙炔氧基羰基、1-丙炔氧基羰基、2-丙炔氧基羰基、1-丁炔氧基羰基、2-丁炔氧基羰基、3-丁炔氧基羰基、1-戊炔氧基羰基、2-戊炔氧基羰基、3-戊炔氧基羰基、4-戊炔氧基羰基、1-己炔氧基羰基、2-己炔氧基羰基、3-己炔氧基羰基、4-己炔氧基羰基、5-己炔氧基羰基等。

就「C_3-6環烷基氧基-羰基」而言，可列舉如：環丙基氧基羰基、環丁基氧基羰基、環戊基氧基羰基、環己基氧基羰基等。

就「C_3-6環烯基氧基-羰基」而言，可列舉如：2-環丙烯-1-基氧基羰基、2-環丁烯-1-基氧基羰基、2-環戊烯-1-基氧基羰基、3-環戊烯-1-基氧基羰基、2-環己烯-1-基氧基 羰基、3-環己烯-1-基氧基羰基等。

就「C_6-10芳基氧基-羰基」而言，可列舉例如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基等。

就「雜環-氧羰基」而言，可列舉如：(1)5或6員單環式芳香族雜環(例如呋喃、噻吩、吡咯、唑、異唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡啶、吡唑等)-氧羰基，(2)8至12員縮合芳香族雜環(例如苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并唑等)-氧羰基，(3)3至6員非芳香族雜環(例如氧雜環丙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、吡咯啶、四氫呋喃、硫雜環戊烷、哌啶等)-氧羰基等。

就R¹所示之「醯基」而言，以甲醯基、羧基為較佳。

就R¹而言，較佳者為：可具有取代基之C_1-6烷基、可具有取代基之C_3-6環烷基、可具有取代基之C_6-14芳基、可具有取代基之胺基、醯基；更佳者為：可具有取代基之C_1-6烷基、可具有取代基之C_3-6環烷基、可具有取代基之C_6-14芳基、可具有取代基之胺基、甲醯基、羧基；進一步更佳者為：(i)可經選自：(1)可經C_1-6烷基(以甲基為較佳)單或二取代之胺基(以二甲基胺基為較佳)、(2)羥基、(3)C_1-6烷氧基(以甲氧基為較佳)、及(4)C_3-10環烷基(以環丙基為較佳) 之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(以甲基、乙基為較佳)；(ii)C_3-6環烷基(以環丙基為較佳)；(iii)C_6-14芳基(以苯基為較佳)；(iv)可經選自：(1)C_1-6烷氧基-羰基(以三級丁氧基羰基為較佳)、及(2)C_1-6烷基(以甲基為較佳)之1或2個取代基取代之胺基；(v)甲醯基；或(vi)羧基；特佳者為：可經C_3-10環烷基(尤其是環丙基)或羥基取代之C_1-6烷基(尤其是甲基、乙基)，C_3-6環烷基(尤其是環丙基)，或C_6-14芳基(尤其是苯基)。

在本發明之一態樣中，R¹以表示鹵素原子、可具有取代基之C_1-6烷基、可具有取代基之C_2-6烯基、可具有取代基之C_2-6炔基、可具有取代基之C_3-6環烷基、可具有取代基之C_6-14芳基、可具有取代基之胺基、氰基、或-S(O)_mRa為較佳；m表示0、1或2；Ra表示氫原子或C_1-6烷基；R³表示氫原子或C_1-6烷基。

或者，在本發明之另一態樣中，R¹以表示鹵素原子、醯基、可具有取代基之C_1-6烷基、可具有取代基之C_2-6烯基、可具有取代基之C_2-6炔基、可具有取代基之C_3-6環烷基、可具有取代基之C_6-14芳基、可具有取代基之胺基、或-S(O)_mRa為較佳；m表示0、1或2；Ra表示氫原子或C_1-6烷基；R³表示氫原子或C_1-6烷基。

或者，在本發明之再一態樣中，R¹以表示鹵素原子、醯基、可具有取代基之C_1-6烷基、可具有取代基之C_2-6烯基、可具有取代基之C_2-6炔基、可具有取代基之C_3-6環烷基、可具有取代基之C_6-14芳基、氰基、或-S(O)_mRa為較佳；m表示0、1或2；Ra表示氫原子或C_1-6烷基；R³表示氫原子或C_1-6烷基。

就R³所示之「C_1-6烷基」而言，以甲基為較佳。

就R³而言，以氫原子或甲基為較佳。

R²表示氫原子、羥基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C_1-6烷氧基、可具有取代基之C_1-6烷基、可具有取代基之非芳香族雜環基、或可具有取代基之C_3-6環烷基。

就R²所示之「可具有取代基之胺基」、「可具有取代基之C_1-6烷基」及「可具有取代基之C_3-6環烷基」而言，可列舉：與前述R¹所示之「可具有取代基之胺基」、「可具有取代基之C_1-6烷基」及「可具有取代基之C_3-6環烷基」相同者。

R²所示之「可具有取代基之C_1-6烷氧基」之「C_1-6烷氧基」在可取代之位置上亦可具有1至5個(以1至3個為較佳，以1或2個為更佳)取代基。

就此種取代基而言，可列舉：前述R¹所示之「可具有取代基之C_1-6烷基」之「C_1-6烷基」所可具有之取代基所例示之基。取代基為2個以上時，各取代基可相同，亦可不同。

在本發明之一態樣中，R²所示之「可具有取代基之 C_1-6烷氧基」係以「C_1-3烷氧基」為較佳。

R²所示之「可具有取代基之非芳香族雜環基」之「非芳香族雜環基」在可取代之位置上亦可具有1至5個(以1至3個為較佳，以1或2個為更佳)取代基。

就此種取代基而言，可列舉：前述「可具有取代基之6至10員芳香族烴環」之「6至10員芳香族烴環」所可具有之取代基所例示之基。取代基為2個以上時，各取代基可相同，亦可不同。

就R²而言，較佳者為：氫原子、羥基、可具有取代基之胺基、C_1-6烷氧基(以甲氧基、乙氧基為較佳)、可具有取代基之C_1-6烷基(以甲基、乙基為較佳)、可具有取代基之非芳香族雜環基(以哌基、3-側氧基哌基為較佳)、或C_3-6環烷基(以環丙基為較佳)；更佳者為：(i)氫原子，(ii)羥基，(iii)可經C_1-6烷基單或二取代之胺基，(iv)C_1-6烷氧基(以甲氧基、乙氧基為較佳)，(v)可經選自：(1)可經C_1-6烷基(以甲基為較佳)或C_1-6烷基-羰基(以甲基羰基為較佳)單或二取代之胺基(以二甲基胺基、乙醯基胺基為較佳)、(2)可經C_1-6烷基(以甲基為較佳)單或二取代之胺甲醯基(以胺甲醯基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基為較佳)、 (3)羥基、(4)C_1-6烷氧基-羰基(以乙氧基羰基為較佳)、(5)C_1-6烷基硫基(以甲基硫基為較佳)、(6)C_1-6烷基亞磺醯基(以甲基亞磺醯基為較佳)、(7)C_1-6烷基磺醯基(以甲基磺醯基為較佳)、(8)芳香族雜環基(以1,2,4-三唑-1-基為較佳)、及(9)非芳香族雜環基(以2-側氧基咪唑啶基為較佳)之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(以甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基為較佳)，(vi)可經選自：(1)可經羥基取代之C_1-6烷基(以甲基、乙基為較佳)，及(2)C_1-6烷基-羰基(以甲基羰基為較佳)之1至3個取代基取代之非芳香族雜環基(以哌基、3-側氧基哌基為較佳)，或(vii)C_3-6環烷基(以環丙基為較佳)。

就R²而言，特佳者為：(i)羥基，(ii)胺基，(iii)C_1-6烷氧基(尤其是甲氧基、乙氧基)，(iv)可經選自：(1)經C_1-6烷基(尤其是甲基)或C_1-6烷基-羰基(尤其是甲基羰基)單或二取代之胺基(尤其是二甲基胺基、乙醯基胺基)、 (2)可經C_1-6烷基(尤其甲基)單或二取代之胺甲醯基(尤其是胺甲醯基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基)、(3)羥基、(4)C_1-6烷基硫基(尤其是甲基硫基)、(5)C_1-6烷基亞磺醯基(尤其是甲基亞磺醯基)、(6)C_1-6烷基磺醯基(尤其是甲基磺醯基)、(7)芳香族雜環基(尤其是1,2,4-三唑-1-基)、及(8)非芳香族雜環基(尤其是2-側氧基咪唑啶基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(尤其是甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基)，(v)可經選自：(1)可經羥基取代之C_1-6烷基(尤其是甲基、乙基)、及(2)C_1-6烷基-羰基(尤其是甲基羰基)之1至3個取代基取代之非芳香族雜環基(尤其是哌基、3-側氧基哌基)，或(vi)C_3-6環烷基(尤其是環丙基)。

又，在本發明之另一態樣中，R²以表示氫原子、羥基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C_1-6烷基、可具有取代基之非芳香族雜環基、或可具有取代基之C_3-6環烷基為較佳。

L¹表示-O-、-CO-、可具有取代基之C_1-6伸烷基、或可具有取代基之C_3-6伸環烷基。

就L¹所示之「可具有取代基之C_1-6伸烷基」之「C_1-6伸烷基」而言，以亞甲基為較佳。

該「C_1-6伸烷基」在可取代之位置上亦可具有1至5個(以1至3個為較佳，以1或2個為更佳)取代基。

就此種取代基而言，可列舉：前述R¹所示之「可具有取代基之C_1-6烷基」之「C_1-6烷基」所可具有之取代基所例示之基。取代基為2個以上時，各取代基可相同，亦可不同。

就L¹而言，以-CO-、可具有取代基之C_1-6伸烷基(以亞甲基為較佳)為較佳，以-CO-、可經羥基取代之C_1-6伸烷基(以亞甲基為較佳)為更佳，以亞甲基為特佳。

L²表示-CO-、-COY-、-NHCO-、-YCO-或-CONH-(式中，Y表示可具有取代基之C_1-3伸烷基)。

就Y所示之「可具有取代基之C_1-6伸烷基」而言，可列舉與前述之L¹所示之「可具有取代基之C_1-6伸烷基」相同者。

就L²而言，以-CO-、-COY-、-NHCO-、-YCO-、-CONH-(式中，Y表示C_1-3伸烷基)為較佳，以-CO-、-COY-、-NHCO-、-CONH-(式中，Y表示C_1-3伸烷基)為更佳，以-CO-、-CO-CH₂-、-NHCO-、-CONH-為進一步更佳，而以-CO-或-NHCO-為特佳。

L³表示-(CH₂)_n-(n表示0或1)。

亦即，L³表示鍵結鍵或亞甲基。

就式(I)所示之化合物而言，較佳者為：環A為可具有取代基之6至10員芳香族烴環；環B為： (1)可復具有取代基之6至10員芳香族烴環(以苯為較佳)，(2)可復具有取代基之5或6員芳香族雜環(以吡啶、噻唑、嘧啶為較佳)，(3)可復具有取代基之5或6員非芳香族雜環(以哌啶、四氫吡啶為較佳)，(4)可復具有取代基之由苯環與5或6員芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環(以苯并呋喃為較佳)，或(5)可復具有取代基之由苯環與5或6員非芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環(以2,3-二氫苯并呋喃為較佳)；R¹為可具有取代基之C_1-6烷基、可具有取代基之C_3-6環烷基、可具有取代基之C_6-14芳基、可具有取代基之胺基、或醯基；R²為氫原子、羥基、可具有取代基之胺基、C_1-6烷氧基、可具有取代基之C_1-6烷基、可具有取代基之非芳香族雜環基、或C_3-6環烷基；R³為氫原子或C_1-6烷基；L¹為-CO-、或可具有取代基之C_1-6伸烷基(以亞甲基為較佳)；L²為-CO-、-COY-、-NHCO-、-YCO-、或-CONH-(式中，Y表示C_1-3伸烷基)；L³為-(CH₂)_n-(n表示0或1)之化合物。

更佳者為：環A為可具有取代基之苯；環B為可經選自： (1)C_3-10環烷基(以環丙基為較佳)，(2)C_1-6烷氧基(以甲氧基、異丙氧基為較佳)，(3)鹵素原子(以氟原子、氯原子為較佳)，及(4)可經選自：(a)鹵素原子(以氟原子為較佳)、(b)羥基、(c)氰基、及(d)三(C_1-6烷基)矽基氧基(以三級丁基二甲基矽基氧基為較佳)之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(以甲基、乙基、異丙基為較佳)，(5)羥基，(6)可經1至3個鹵素原子(以氟原子為較佳)取代之C_1-6烷基磺醯氧基(以甲基磺醯氧基為較佳)，及(7)可經C_1-6烷基(以甲基為較佳)單或二取代之胺基之1至3個取代基分別取代之：(1)苯，(2)5或6員芳香族雜環(以吡啶、噻唑、嘧啶為較佳)，(3)5或6員非芳香族雜環(以哌啶、四氫吡啶為較佳)，(4)由苯環與5或6員芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環(以苯并呋喃為較佳)，或(5)由苯環與5或6員非芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環(以2,3-二氫苯并呋喃為較佳)；R¹為可具有取代基之C_1-6烷基、可具有取代基之C_3-6 環烷基、可具有取代基之C_6-14芳基、可具有取代基之胺基、甲醯基、或羧基；R²為氫原子、羥基、可具有取代基之胺基、C_1-6烷氧基(以甲氧基、乙氧基為較佳)、可具有取代基之C_1-6烷基(以甲基、乙基為較佳)、可具有取代基之非芳香族雜環基(以哌基、3-側氧基哌基為較佳)、或C_3-6環烷基(以環丙基為較佳)；R³為氫原子或C_1-6烷基；L¹為-CO-，或可經羥基取代之C_1-6伸烷基(以亞甲基為較佳)；L²為-CO-、-COY-、-NHCO-、或-CONH-(式中，Y表示C_1-3伸烷基)；L³為-(CH₂)_n-(n表示0或1)之化合物。

進一步更佳者為：環A為可經選自：(i)鹵素原子(以氟原子、氯原子、溴原子為較佳)、(ii)C_1-6烷氧基-羰基(以甲氧基羰基為較佳)或可經1至3個鹵素原子(以氟原子為較佳)取代之C_1-6烷基(以甲基為較佳)、(iii)C_3-10環烷基(以環丙基為較佳)、(iv)硝基、(v)胺基、(vi)C_1-6烷基硫基(以甲基硫基為較佳)、(vii)C_1-6烷基亞磺醯基(以甲基亞磺醯基為較佳)、及 (viii)C_1-6烷基磺醯基(以甲基磺醯基為較佳)之1至3個取代基取代之苯；環B為可經選自：(1)C_3-10環烷基(以環丙基為較佳)，(2)C_1-6烷氧基(以甲氧基、異丙氧基為較佳)，(3)鹵素原子(以氟原子、氯原子為較佳)，及(4)可經選自：(a)鹵素原子(以氟原子為較佳)、(b)羥基、(c)氰基、及(d)三(C_1-6烷基)矽基氧基(以三級丁基二甲基矽基氧基為較佳)之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(以甲基、乙基、異丙基為較佳)，及(5)可經C_1-6烷基(以甲基為較佳)單或二取代之胺基之1至3個取代基分別取代之：(1)苯，(2)5或6員芳香族雜環(以吡啶、噻唑、嘧啶為較佳)，(3)5或6員非芳香族雜環(以哌啶、四氫吡啶為較佳)，(4)由苯環與5或6員芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環(以苯并呋喃為較佳)，或(5)由苯環與5或6員非芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環(以2,3-二氫苯并呋喃為較佳)；R¹為： (i)可經選自：(1)可經C_1-6烷基(以甲基為較佳)單或二取代之胺基(以二甲基胺基為較佳)、(2)羥基、(3)C_1-6烷氧基(以甲氧基為較佳)、及(4)C_3-10環烷基(以環丙基為較佳)之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(以甲基、乙基為較佳)，(ii)C_3-6環烷基(以環丙基為較佳)，(iii)C_6-14芳基(以苯基為較佳)，(iv)可經選自：(1)C_1-6烷氧基-羰基(以三級丁氧基羰基為較佳)、及(2)C_1-6烷基(以甲基為較佳)之1或2個取代基取代之胺基，(v)甲醯基，或(vi)羧基；R²為：(i)氫原子，(ii)羥基，(iii)可經C_1-6烷基單或二取代之胺基，(iv)C_1-6烷氧基(以甲氧基、乙氧基為較佳)，(v)可經選自：(1)可經C_1-6烷基(以甲基為較佳)或C_1-6烷基-羰基(以甲基羰基為較佳)單或二取代之胺基(以二甲基胺基、乙醯基胺基為較佳)、 (2)可經C_1-6烷基(以甲基為較佳)單或二取代之胺甲醯基(以胺甲醯基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基為較佳)、(3)羥基、(4)C_1-6烷氧基-羰基(以乙氧基羰基為較佳)、(5)C_1-6烷基硫基(以甲基硫基為較佳)、(6)C_1-6烷基亞磺醯基(以甲基亞磺醯基為較佳)、(7)C_1-6烷基磺醯基(以甲基磺醯基為較佳)、(8)芳香族雜環基(以1,2,4-三唑-1-基為較佳)、及(9)非芳香族雜環基(以2-側氧基咪唑啶基為較佳)之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(以甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基為較佳)，(vi)可經選自：(1)可經羥基取代之C_1-6烷基(以甲基、乙基為較佳)、及(2)C_1-6烷基-羰基(以甲基羰基為較佳)之1至3個取代基取代之非芳香族雜環基(以哌基、3-側氧基哌基為較佳)，或(vii)C_3-6環烷基(以環丙基為較佳)；R³為氫原子或C_1-6烷基(以甲基為較佳)；L¹為-CO-、或可經羥基取代之C_1-6伸烷基(以亞甲基為較佳)；L²為-CO-、-CO-CH₂-、-NHCO-、或-CONH-；L³為鍵結鍵或亞甲基之化合物。

在本發明之另一態樣中，式(I)所示之化合物以下述者 為較佳：環A為：(1)可經選自(i)鹵素原子、(ii)可經C_1-6烷氧基-羰基或1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、(iii)C_3-10環烷基、(iv)硝基、(v)胺基、(vi)C_1-6烷基硫基、(vii)C_1-6烷基亞磺醯基及(viii)C_1-6烷基磺醯基之1至3個取代基取代之苯，(2)可經選自(i)鹵素原子及(ii)C_1-6烷基之1至3個取代基取代之2-側氧基二氫吲哚或3-側氧基二氫苯并；或(3)可經選自(i)鹵素原子及(ii)C_1-6烷基之1至3個取代基取代之吲唑；環B為可經選自：(1)C_3-10環烷基，(2)C_1-6烷氧基，(3)鹵素原子，(4)可經選自：(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)氰基、及(d)三(C_1-6烷基)矽基氧基之1至3個取代基取代之C_1-6烷基，(5)羥基，(6)可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基磺醯氧基，及(7)可經C_1-6烷基單或二取代之胺基之1至3個取代基分別取代之 (1)苯，(2)5或6員芳香族雜環，(3)5或6員非芳香族雜環，(4)由苯環與5或6員芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環，或(5)由苯環與5或6員非芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環；R¹為：(i)可經選自：(1)可經C_1-6烷基單或二取代之胺基、(2)羥基、(3)C_1-6烷氧基、及(4)C_3-10環烷基之1至3個取代基取代之C_1-6烷基，(ii)C_3-6環烷基，(iii)C_6-14芳基，(iv)可經選自：(1)C_1-6烷氧基-羰基、及(2)C_1-6烷基之1或2個取代基取代之胺基，(v)甲醯基，或(vi)羧基；R²為：(i)氫原子， (ii)羥基，(iii)可經C_1-6烷基單或二取代之胺基，(iv)C_1-6烷氧基，(v)可經選自：(1)可經C_1-6烷基或C_1-6烷基-羰基單或二取代之胺基、(2)可經C_1-6烷基單或二取代之胺甲醯基、(3)羥基、(4)C_1-6烷氧基-羰基、(5)C_1-6烷基硫基、(6)C_1-6烷基亞磺醯基、(7)C_1-6烷基磺醯基、(8)芳香族雜環基、及(9)非芳香族雜環基之1至3個取代基取代之C_1-6烷基，(vi)可經選自：(1)可經羥基取代之C_1-6烷基、及(2)C_1-6烷基-羰基之1至3個取代基取代之非芳香族雜環基，或(vii)C_3-6環烷基；R³為氫原子或C_1-6烷基；L^l為亞甲基；L²為-CO-或-NHCO-；L³為-(CH₂)_n-(n表示0或1)之化合物。

在本發明之另一態樣中，就式(I)表示之化合物而言， 較佳者為：環A為：(1)可經選自：(i)鹵素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子)、(ii)可經C_1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)或1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代之C_1-6烷基(例如甲基)、(iii)C_3-10環烷基(例如環丙基)、(iv)硝基、(v)胺基、(vi)C_1-6烷基硫基(例如甲基硫基)、(vii)C_1-6烷基亞磺醯基、及(viii)C_1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)之1至3個取代基取代之苯，(2)可經C_1-6烷基(例如甲基)取代之2-側氧基二氫吲哚或3-側氧基二氫苯并，或(3)可經選自：(i)鹵素原子(例如氟原子)、及(ii)C_1-6烷基(例如甲基)之1至3個取代基取代之吲唑；環B為可經選自：(1)C_3-10環烷基(例如環丙基)、(2)鹵素原子(例如氯原子)、(3)可經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代之C_1-6烷基(例如甲基)、 (4)羥基、(5)可經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代之C_1-6烷基磺醯氧基(例如甲基磺醯氧基)、及(6)可經C_1-6烷基(例如甲基)單或二取代之胺基之1至3個取代基分別取代之(1)苯、(2)吡啶、或(3)嘧啶；部分構造式： 表示以下之構造： R¹為：(i)可經選自(1)羥基、及(2)C_3-10環烷基(例如環丙基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如甲基、乙基)，(ii)C_3-6環烷基(例如環丙基)，或(iii)C_6-14芳基(例如苯基)；R²為： (i)氫原子，(ii)羥基，(iii)胺基，(iv)C_1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)，(v)可經選自：(1)可經C_1-6烷基(例如甲基)或C_1-6烷基-羰基(例如甲基羰基)單或二取代之胺基、(2)可經C_1-6烷基(例如甲基)單或二取代之胺甲醯基、(3)羥基、(4)C_1-6烷基硫基(例如甲基硫基)、(5)C_1-6烷基亞磺醯基(例如甲基亞磺醯基)、(6)C_1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)、(7)1,2,4-三唑-1-基、及(8)2-側氧基咪唑啶基之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基)，(vi)可經選自：(1)可經羥基取代之C_1-6烷基(例如甲基、乙基)、及(2)C_1-6烷基-羰基(例如甲基羰基)之1至3個取代基取代之哌基或3-側氧基哌基，或(vii)C_3-6環烷基(例如環丙基)；R³為氫原子或甲基；L¹為亞甲基；L²為-CO-或-NHCO-； L³為鍵結或亞甲基之化合物。

在本發明之另一態樣中，就式(I)所示之化合物而言，較佳者為：環A為：(1)可經選自(i)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)、(ii)可經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代之C_1-6烷基(例如甲基)、(iii)C_3-10環烷基(例如環丙基)及(iv)C_1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)之1至3個取代基取代之苯；(2)2-側氧基二氫吲哚或3-側氧基二氫苯并；或(3)可經選自(i)鹵素原子(例如氟原子)及(ii)C_1-6烷基(例如甲基)之1至3個取代基取代之吲唑；環B為可經選自：(1)C_3-10環烷基(例如環丙基)、(2)鹵素原子(例如氯原子)、(3)可經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代之C_1-6烷基(例如甲基)、及(4)可經C_1-6烷基(例如甲基)單或二取代之胺基之1至3個取代基分別取代之(1)苯、(2)吡啶、或(3)嘧啶；部分構造式： 表示以下之構造： R¹為：(i)可經選自：(1)羥基、及(2)C_3-10環烷基(例如環丙基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如甲基、乙基)，或(ii)C_3-6環烷基(例如環丙基)；R²為：(i)氫原子，(ii)胺基，(iii)可經選自：(1)可經C_1-6烷基(例如甲基)或C_1-6烷基-羰基(例如甲基羰基)單或二取代之胺基、(2)可經C_1-6烷基(例如甲基)單或二取代之胺甲醯基、(3)羥基、(4)C_1-6烷基亞磺醯基(例如甲基亞磺醯基)、(5)C_1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)、(6)1,2,4-三唑-1-基、及(7)2-側氧基咪唑啶基之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、 丁基)，(iv)可經選自可經羥基取代之C_1-6烷基(例如甲基、乙基)之1至3個取代基取代之哌基，或(v)C_3-6環烷基(例如環丙基)；R³為氫原子；L¹為亞甲基；L²為-CO-或-NHCO-；L³為鍵結或亞甲基之化合物；更佳者為：環A為可經選自：(i)鹵素原子(例如氟原子，氯原子)、及(ii)可經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代之C_1-6烷基(例如甲基)之1至3個取代基取代之苯；環B為可經選自：(1)C_3-10環烷基(例如環丙基)、(2)鹵素原子(例如氯原子)、及(3)可經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代之C_1-6烷基(例如甲基)之1至3個取代基分別取代之(1)苯、或(2)吡啶；部分構造式： 表示以下之構造： R¹為C_1-6烷基(例如甲基)；R²為：(i)胺基，或(ii)可經選自(1)可經C_1-6烷基(例如甲基)單取代之胺甲醯基、(2)羥基、及(3)1,2,4-三唑-1-基之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如甲基、乙基)；R³為氫原子；L¹為亞甲基；L²為-CO-或-NHCO-；L³為鍵結之化合物。

就式(I)所示之化合物而言，特佳者為：部分構造式： 表示以下之構造： 環A為經選自氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、環丙基、胺基、硝基、甲基硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基及甲氧基羰基之1至3個取代基取代之苯；環B為(1)可經選自：C_3-10環烷基(尤其是環丙基)、鹵素原子(尤其是氯原子)、可經1至3個鹵素原子(尤其是氟原子)取代之C_1-6烷基(尤其是甲基)、羥基、經1至3個鹵素原子(尤其是氟原子)取代之C_1-6烷基磺醯氧基(尤其是甲基磺醯氧基)及經C_1-6烷基(尤其是甲基)單或二取代之胺基之1至3個取代基進一步取代之苯，(2)可經選自C_1-6烷基(尤其是甲基)之1至3個取代基進一步取代之吡啶，或(3)可經選自C_1-6烷基(尤其是甲基)之1至3個取代基進一步取代之嘧啶；R¹為可經C_3-10環烷基(尤其是環丙基)或羥基取代之C_1-6烷基(尤其是甲基、乙基)、C_3-6環烷基(尤其是環丙基)、或C_6-14芳基(尤其是苯基)；R²為：(i)羥基，(ii)胺基，(iii)C_1-6烷氧基(尤其是甲氧基、乙氧基)，或(iv)可經選自： (1)經C_1-6烷基(尤其是甲基)或C_1-6烷基-羰基(尤其是甲基羰基)單或二取代之胺基(尤其是二甲基胺基、乙醯基胺基)、(2)可經C_1-6烷基(尤其是甲基)單或二取代之胺甲醯基(尤其是胺甲醯基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基)、(3)羥基、(4)C_1-6烷基硫基(尤其是甲基硫基)、(5)C_1-6烷基亞磺醯基(尤其是甲基亞磺醯基)、(6)C_1-6烷基磺醯基(尤其是甲基磺醯基)、(7)芳香族雜環基(尤其是1,2,4-三唑-1-基)、及(8)非芳香族雜環基(尤其是2-側氧基咪唑啶基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(尤其是甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基)，(v)可經選自：(1)可經羥基取代之C_1-6烷基(尤其是甲基、乙基)、及(2)C_1-6烷基-羰基(尤其是甲基羰基)之1至3個取代基取代之非芳香族雜環基(尤其是哌基、3-側氧基哌基)，或(vi)C_3-6環烷基(尤其是環丙基)；R³為氫原子或C_1-6烷基(尤其是甲基)；L¹為亞甲基；L²為-CO-或-NHCO-；L³為鍵結鍵或亞甲基之化合物。

又，在本發明之另一態樣中，特佳者為： (i)部分構造式： 表示以下之構造：

環A為可經選自：(i)鹵素原子(以氟原子為較佳)、及(ii)可經1至3個鹵素原子(以氟原子為較佳)取代之C_1-6烷基(以甲基為較佳)之1至3個取代基取代之苯；環B為可經選自C_1-6烷基(以甲基為較佳)之1至3個取代基進一步取代之苯；R¹為C_1-6烷基(以甲基為較佳)；R²為胺基；L¹為C_1-6伸烷基(以亞甲基為較佳)；L²為-CO-；L³為-(CH₂)_n-(n表示0)，亦即為鍵結鍵之化合物；以及(ii)部分構造式： 表示以下之構造： 環A為可經選自：(i)鹵素原子(以氟原子、氯原子為較佳)、及(ii)可經1至3個鹵素原子(以氟原子為較佳)取代之C_1-6烷基(以甲基為較佳)之1至3個取代基取代之苯；環B為可經選自：(i)鹵素原子(以氯原子為較佳)、(ii)C_1-6烷基(以甲基為較佳)、及(iii)C_3-6環烷基(以環丙基為較佳)之1至3個取代基進一步取代之苯；R¹為：(i)C_1-6烷基(以甲基為較佳)，或(ii)C_3-6環烷基(以環丙基為較佳)；R²為：(i)羥基，(ii)C_1-6烷氧基(以乙氧基為較佳)，或(iii)胺基；L¹為C_1-6伸烷基(以亞甲基為較佳)；L²為-CO-；L³為-(CH₂)_n-(n表示0)，亦即鍵結鍵之化合物。

式(I)所示之化合物，具體而言，可列舉實施例1至179 之化合物，其中以下述化合物為較佳：4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺或其鹽(實施例31)；6-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基菸鹼醯胺或其鹽(實施例73)；4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯甲醯胺或其鹽(實施例141)；及4-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲基-1,3-唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺或其鹽(實施例147)。

化合物(I)為鹽時，就此種鹽而言，可列舉如：金屬鹽、銨鹽、與有機鹼所形成之鹽、與無機酸所形成之鹽、與有機酸所形成之鹽、與鹼性或酸性胺基酸所形成之鹽等。就金屬鹽之較佳例而言，可列舉如：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等鹼土金屬鹽；鋁鹽等。就與有機鹼所形成之鹽之較佳例而言，可列舉如：與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己基胺、二環己基胺、N,N'-二苯甲基乙二胺等所形成之鹽。就與無機酸所形成之鹽之較佳例而言，可列舉如：與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所形成之鹽。就與有機酸所形成之鹽之較佳例而言、可列舉如：與甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等所形成之鹽。就與鹼性胺基酸所形成之鹽之較佳例而言，可列舉如：與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸 等所形成之鹽，就與酸性胺基酸所形成之鹽之較佳例而言，可列舉如：與天冬胺酸、麩胺酸等所形成之鹽。其中，以藥學上可容許之鹽為較佳。例如，化合物內具有酸性官能基時，可列舉：鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)等無機鹽、銨鹽等，又，化合物內具有鹼性官能基時、可列舉如與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等無機酸所形成之鹽，或與乙酸、酞酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸所形成之鹽。

化合物(I)具有互變異構物、光學異構物、立體異構物、位置異構物、回轉異構物等異構物時，任一種異構物或其混合物均包含於本發明之化合物之中。再者，化合物(I)中存在光學異構物時，從消旋體中所分割之光學異構物亦包含於化合物(I)中。

化合物(I)可為結晶，結晶形可為單一，亦可為結晶形混合物，且此等包含於化合物(I)中。

化合物(I)可為藥學上可容許之共結晶或共結晶鹽。其中，共結晶或共結晶鹽意指各具有不同的物理特性(例如構造、熔點、熔解熱、吸溼性、溶解性及安定性等)，且在室溫下為由二種或二種以上獨特固體所構成之結晶性物質。共結晶或共結晶鹽可依照本身公知之共結晶化法製造。

化合物(I)可為溶劑合物(例如水合物等)，亦可為無溶劑合物，任一種均包含於化合物(I)中。

以同位素(例如²H、³H、¹¹C、¹⁴C、¹⁸F、³⁵S、¹²⁵I等) 等所標識或取代之化合物亦包含於化合物(I)中。

化合物(I)之前藥意指在身體內，於生理條件下，可藉由酵素或胃酸所引起反應而變換為化合物(I)之化合物，亦即藉由引起酵素性氧化、還原、水解等而變化為化合物(I)之化合物，或藉由胃酸等引起水解等而變化為化合物(I)之化合物。

就化合物(I)之前藥而言，可列舉化合物(I)之胺基經醯基化、烷化、磷酸化之化合物(例如化合物(I)之胺基經花生醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化、三級丁基化之化合物等)；化合物(I)之羥基經醯基化、烷基化、磷酸化、硼酸化之化合物(例如化合物(I)之羥基經乙醯基化、軟脂醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、富馬醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基羰基化之化合物等)；化合物(I)之羧基經酯化、醯胺化之化合物(例如化合物(I)之羧基經乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基胺基甲酯化、三甲基乙醯氧基甲酯化、乙氧基羰氧基乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化、環己氧基羰基乙酯化、甲醯胺化之化合物等)等。此等化合物可依照公知之方法從化合物(I)製造。又，化合物(I)之前藥亦可在如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7巻分子設計163頁至198頁所記載之生理條件下變化為化合物(I)者。

本發明之化合物具有優良之GPR52促效活性，例如在做為以下(1)至(10)記載之疾病或症狀之預防/治療藥上有用：(1)精神疾病[例如憂鬱症、重度憂鬱症、雙極性憂鬱症、低落性情感障礙(輕鬱症)、情感障礙(季節性情感障礙等)、再發性憂鬱症、產後憂鬱症、壓力性障礙、憂鬱症狀、躁病、焦慮、一般性焦慮障礙、焦慮症候群、恐慌障礙、恐懼症、社會性恐懼症、社會性焦慮障礙、強迫性障礙、心靈創傷後壓力症候群、外傷後壓力障礙、妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome)、自閉症、適應障礙、雙極性障礙、精神官能症(neurosis)、統合失調症(精神分裂症)、慢性疲勞症候群、焦慮性精神官能症、強迫性精神官能症、恐懼性障礙、癲癇、焦慮症狀、不快精神狀態、情緒異常、感情循環氣質、神經過敏症、失神、沉溺、性慾降低、注意力不足過動性障礙(ADHD)、精神病性重度憂鬱症、難治性重度憂鬱症、對治療無反應之憂鬱症]，(2)神經變性疾病[例如阿茲海默症、阿茲海默型老人性認知症、巴金森氏症、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington’s chorea)、脊髓小腦變性症(spinocerebellar degeneration)、多發腦梗塞性認知症、額顳葉認知症、巴金森型額顳葉認知症、進行性核上麻痺(progressive supranuclear palsy)、匹克氏症候群、尼曼-匹克氏(Niemann-Pick)症候群、大腦皮質基底核退化症(corticobasal degeneration)、唐氏症、血管 性認知症、腦炎後之巴金森氏症、路易小體認知症(Dementia with Lewy Bodies)、HIV性認知症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、運動神經原性疾病(MND)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)或普粒子病(Prion disease)、腦性麻痺、多發性硬化症]，(3)伴隨年齢增長之認知/記憶障礙[例如年齢增長性記憶障礙、老年性認知症]，(4)睡眠障礙[例如內因性睡眠障礙(例如精神生理性失眠等)、外因性睡眠障礙、生理節律障礙(orcadian rhythm disorder)(例如時間帶域變化症候群(時差)、輪班勤務睡眠障礙、不規則型睡眠覺醒類型、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24小時睡眠覺醒等)、睡眠時伴隨症、伴隨內科或精神科障礙(例如慢性阻塞性肺疾病、阿茲海默症、巴金森氏症、腦血管性痴呆、精神分裂症、憂鬱症、焦慮精神官能症)之睡眠障礙、壓力性失眠症、失眠症、失眠性精神官能症、睡眠時無呼吸症候群]，(5)以麻醉藥(例如嗎啡)、外傷性疾病、或神經變性疾病等為起因之呼吸抑制，(6)外傷性腦損傷、腦中風、以及伴隨該等之抑鬱症、排尿障礙、疼痛等併發症，(7)其他神經疾病，例如神經性食慾不振、攝食障礙、神經性無食慾症、過食症、其他攝食障礙、酒精依存症、酒精亂用、酒精性健忘症、酒精妄想症、酒精成癮性、酒精戒斷症狀、酒精性精神病、酒精中毒、酒精性嫉妬、酒精性 躁病、酒精依存性精神障礙、酒精精神病、尼古丁中毒、藥物成癮、藥物恐懼症、藥物狂、藥物戒斷症狀、梅尼爾氏症(Meniere’s disease)、自主神經失調症(dysautonomia)，(8)神經因性疼痛、手術後疼痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、偏頭痛、壓力性頭痛、緊張性頭痛、感覺遲鈍麻木等感覺異常，(9)以壓力等為起因之糖尿病性神經病變、肥胖、糖尿病、肌肉痙攣、脫毛症、青光眼、高血壓、心臓病、心跳過速、鬱血性心臟衰竭、過度呼吸(hyperventilation)、支氣管性氣喘、窒息(apnea)、炎症性疾病、過敏疾病、性無能(impotence)、不孕症、免疫缺陷症候群、末端肥大症、失禁、代謝症候群(metabolic syndrome)、骨質疏鬆症、胃腸障礙、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾病、潰瘍性大腸炎、克隆氏病(Crohn's disease)、嘔吐、下痢、便秘、術後腸阻塞，(10)其他例如更年期障礙、乳幼兒猝死症候群、腦瘤等惡性腫瘤、HIV感染所造成之免疫缺陷症候群、腦脊髓膜炎。

本發明之化合物在做為精神疾病(例如精神分裂症、憂鬱症、焦慮症、雙極性障礙或PTSD、焦慮性精神官能症、強迫性精神官能症等)、神經變性疾病(例如阿茲海默症、輕度認知障礙(MCI)、巴金森氏症、肌肉萎縮性側索硬化症(ALS)、亨廷頓氏病、脊髓小腦變性症、多發性硬化症(MS)、匹克(Pick)病等)等疾病之預防/治療藥上特別有用，其中，在做為精神分裂症之(1)妄想及幻覺等陽性症狀，(2) 感覺遲鈍麻木、退縮、意欲/集中力降低等陰性症狀，(3)認知功能障礙之預防/治療藥上有用。

本發明之化合物由於代謝安定性優良，所以對於上述疾病可期待低用量及優良之治療效果。

又，本發明之化合物係毒性低(例如，從急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心毒性、藥物相互作用、癌原性等觀點來看，在做為醫藥上甚為優良)，可以其原樣做為醫藥、或以與藥學上容許之載體等之混合物做為醫藥，並以經口方式或非經口方式安全地投予至哺乳動物(例如人類、猴子、牛、馬、豬、小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、犬、綿羊、山羊等)。

含有本發明之化合物之醫藥，可依照就醫藥製劑製造法而言本身為公知之方法(例如日本藥局方記載之方法等)，將本發明化合物單獨使用，或將本發明化合物與藥理學上容許之載體混合形成醫藥組成物來使用。含有本發明之化合物之醫藥，可呈例如錠劑(包含糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口腔內崩散錠、頰含錠(buccal tablet)等)、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑(包含軟膠囊劑、微膠囊劑)、喉錠(troche)、糖漿劑、液劑、乳劑、懸浮劑、釋出控制製劑(例如速釋性製劑、緩釋性製劑、緩釋性微膠囊劑)、氣溶膠劑、膜片劑(例如口腔內崩散膜片、口腔黏膜貼附膜片)、注射劑(例如皮下注射劑、静脈內注射劑、肌肉內注射劑、腹腔內注射劑)、點滴劑、經皮吸收型製劑、軟膏劑、洗劑、貼附劑、栓劑(例如肛門栓劑、陰道栓劑)、小丸劑(pellet)、 經鼻劑、經肺劑(吸入劑)、點眼劑等形式，以經口方式或非經口方式(例如静脈內、肌肉內、皮下、臓器內、鼻腔內、皮內、點眼、腦內、直腸內、陰道內、腹腔內、腫瘤內部、腫瘤附近、病灶處等)安全地投予。

其中，就藥理學上容許之載體而言，可使用各種習用之有機或無機載體物質做為製劑原料，在固形製劑中可配入賦形劑、潤滑劑、黏合劑(binder)、崩散劑；在液狀製劑中可配入溶劑、助溶劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、無痛化劑等。又，亦可視需要使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等製劑添加物。

就賦形劑之較佳例而言，可列舉：乳糖、白糖、D-甘露醇、D-山梨醇、澱粉、α化澱粉、糊精、結晶纖維素、低取代度羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、普魯蘭糖(pullulan)、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、偏矽酸鋁酸鎂等。

就潤滑劑之較佳例而言，可列舉：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體矽石(colloidal silica)等。

就黏合劑之較佳例而言，可列舉：α化澱粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、結晶纖維素、白糖、D-甘露醇、海藻糖(trehalose)、糊精、普魯蘭糖、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮等。

就崩散劑之較佳例而言，可列舉：乳糖、白糖、澱粉、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素 鈉、羧基甲基澱粉鈉、輕質無水矽酸、低取代度羥基丙基纖維素等。

就溶劑之較佳例而言，可列舉：注射用水、生理食鹽水、林格氏液(Ringer’s solution)、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、麻油、玉米油、橄欖油、棉子油等。

就助溶劑之較佳例而言，可列舉：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苯甲酯、乙醇、參胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉、乙酸鈉等。

就懸浮化劑之較佳例而言，可列舉：硬脂基三乙醇胺、硫酸月桂酯鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、甘油單硬脂酸酯等界面活性劑；聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等親水性高分子；聚山梨醇酯(polysorbate)類、聚氧伸乙基硬化蓖麻油等。

就等張化劑之較佳例而言，可列舉：氯化鈉、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇、葡萄糖等。

就緩衝劑之較佳例而言，可列舉：磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩衝液等。

就無痛化劑之較佳例而言，可列舉苯甲醇等。

就防腐劑之較佳例而言，可列舉對氧苯甲酸酯類、氯丁醇、苯甲醇、苯乙基醇、脫氫乙酸、山梨酸等。

就抗氧化劑之較佳例而言，可列舉：亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽等。

就著色劑之較佳例而言，可列舉：水溶性食用焦油色素(例如食用紅色2號及3號、食用黃色4號及5號、食用藍色1號及2號等食用色素)、水不溶性沉澱色素(lake pigment)(例如上述水溶性食用焦油色素之鋁鹽)、天然色素(例如β-胡蘿蔔素、葉綠素、紅色氧化鐵)等。

就甜味劑之較佳例而言，可列舉：糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜菊(stevia)等。

再者，醫藥組成物中之本發明之化合物之含量係隨劑型、本發明之化合物之投予量等而異，通常相對於組成物全量，例如為約0.01至100重量%，以0.1至95重量%為較佳。

本發明之化合物之投予量係隨投予對象、投予途徑、對象疾病、症狀等而異，例如對於精神分裂症患者(成人，體重約60kg)經口投予時，通常每次量為約0.1至約20mg/kg體重，以約0.2至約10mg/kg體重為較佳，以約0.5至約10mg/kg體重為更佳，以1日投予該量1次至數次(例如3次)為較佳。

本發明之化合物亦可與其他活性成分組合使用。此等活性成分(以下稱為「併用藥物」)可列舉例如：(1)非定型抗精神病藥(例如氯氮平(clozapine)、奧氯平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、伊咯哌酮(iloperidone)、阿塞那平 (asenapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(quetiapine)、佐替平(zotepine)、帕利哌酮(paliperidone)、魯拉西酮(lurasidone)等)，(2)定型抗精神病藥(例如氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)等)，(3)選擇性血清素再攝取阻礙藥(selective serotonin reuptake inhibitors)(例如帕羅西汀(paroxetine)、含曲林(sertraline)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)等)，選擇性血清素/去甲腎上腺素(noradrenaline)再攝取阻礙藥(例如米那普崙(milnacipran)、萬拉法新(venlafaxine)等)，(4)選擇性去甲腎上腺素/多巴胺再攝取阻礙藥(例如bupropion等)，(5)四環系抗憂鬱藥(例如阿莫沙平(amoxapine)、氯米帕明(clomipramine)等)，(6)三環系抗憂鬱藥(例如丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)等)，(7)其他他抗憂鬱藥(例如NS-2359、Lu AA21004、DOV21947等)，(8)菸鹼性(nicotinic)乙醯膽鹼受體調節藥(例如戒必適(varenicline)、SSR-180711、PNU-120596等)，(9)毒蕈鹼性(muscarinic)乙醯基膽鹼受體調節藥(例如沙可美林(sabcomeline)等)，(10)離子通道型麩胺酸受體調節藥(例如D-絲胺酸、LY-451395等)， (11)代謝性麩胺酸受體調節藥(例如CDPPB、MPEP、LY-2140023等)，(12)GABA受體調節藥(例如丙戊酸(valproic acid)、MK-0777等)，(13)組織胺受體調節藥(例如GSK-239512等)，(14)多巴胺受體調節藥(例如卡立哌嗪(cariprazine)等)，(15)血清素受體調節藥(例如匹莫范色林(pimavanserin)、GSK-742457等)，(16)去甲腎上腺素受體拮抗藥(例如咪唑克生(idazoxan)等)，(17)CRF受體調節藥(例如佩沙色風特(pexacerfont)等)，(18)物質P受體調節藥(例如阿瑞吡坦(aprepitant)、歐維特(orvepitant)等)，(19)促食素(orexin)受體調節藥(例如阿莫倫特(almorexant)、MK-4305等)，(20)磷酸二酯酶阻礙藥(例如MP-10、WEB-3、咯利普蘭(rolipram)等)，(21)甘胺酸轉移體1(glycine transporter 1)阻礙藥(例如RG1678、ALX5407、SSR504734等)，(22)抗焦慮藥[苯并二氮呯(benzodiazepine)系(例如地西泮(diazepam)、依替唑侖(etizolam)等)，血清素5-HT_1A作動藥(例如坦度螺酮(tandospirone)等)]，(23)睡眠導入劑[苯并二氮呯系(例如艾司唑侖(estazolam)、三唑侖(triazolam)等)]， (24)非苯并二氮呯系(例如唑吡坦(zolpidem)等)，(25)褪黑激素(melatonin)受體作動藥(例如雷美替胺(ramelteon)等)，(26)β類澱粉蛋白(β-amyloid)疫苗、β類澱粉蛋白抗體，(27)β類澱粉蛋白分解酵素等，(28)腦功能賦活藥(例如艾地苯(idebenone)、美金剛(memantine)、長春西汀(vinpocetine)等)，(29)巴金森氏症治療藥[例如多巴胺受體作動藥(左旋多巴(L-dopa)、溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、他利克索(talipexole)、普拉克索(pramipexole)、卡麥角林(cabergoline)、阿曼他丁(amantadine)等)、單胺氧化酵素(MAO)阻礙藥(苄甲炔胺(deprenyl)、司來吉蘭(selegiline)、瑞馬西胺(remacemide)、利魯唑(riluzole)等)、抗膽鹼劑(例如苯海索(trihexyphenidyl)、比呱立登(biperiden)等)、COMT阻礙劑(例如恩他卡朋(entacapone)等)]，(30)肌肉萎縮性側索硬化症治療藥(例如利魯唑(riluzole)等、神經營養因子等)，(31)膽固醇降低藥等高脂血症治療藥[他汀(statin)系(例如普伐他汀鈉(pravastatin sodium)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等)、貝特(fibrate)(例如氯貝特(clofibrate)等)、角鯊烯(squalene)合成酵素阻礙劑]，(32)伴隨痴呆進行之異常行動/徘徊等之治療藥(例如鎮静劑、抗焦慮劑等)， (33)細胞凋亡(apoptosis)阻礙藥(例如CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347等)，(34)神經分化/再生促進劑(例如來普立寧(leteprinim)、沙利羅登(xaliproden；SR-57746-A)、SB-216763等)，(35)降血壓藥(例如卡托普利(captopril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、胺氯地平(amlodipine)、烯丙洛爾(alprenolol)、普萘洛爾(propranolol)、美托洛爾(metoprolol)、氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)等)，(36)糖尿病治療藥(例如吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、二甲雙胍(metformin)、格列本脲(glibenclamide)、那格列奈(nateglinide)、伏格列波糖(voglibose)等)，(37)非類固醇性抗炎症藥(例如美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、阿斯匹靈(aspirin)等)，(38)疾病修飾性抗風濕藥(DMARDs)，(39)抗細胞激素(cytokine)藥(例如TNF阻礙藥、MAP激酶阻礙藥等)，(40)類固醇藥(例如地塞米松(dexamethasone)、己雌酚(hexestrol)、乙酸皮質酮(cortisone acetate)等)、性荷爾蒙或其衍生物(例如孕酮(progesterone)、雌二醇(estradiol)、苯 甲酸雌二醇等)，(41)副甲狀腺荷爾蒙(PTH)，(42)鈣受體拮抗藥，(43)抗癲癇藥(例如苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、卡馬西平(carbamazepin)等)，(44)雙極性障礙治療藥(鋰、丙戊酸(valproic acid)等)，(45)膽鹼酯酶阻礙藥(多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)等)，(46)腦循環代謝改善藥(例如尼麥角林(nicergoline)、異丁司特(ibudilast)、艾芬地爾(ifenprodil)等)，(47)抗血小板藥(例如噻氯匹啶(ticlopidine)、肝素(heparin)、尿激酶(urokinase)、阿替普酶(alteplase)、替來激酶(tisokinase)、那沙普酶(nasaruplase)、西洛他唑(cilostazol)等)，(48)抗氧化藥(例如亞麻油酸(linolenic acid)、抗壞血酸、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid)、生育酚(tocopherol)等)，(49)維生素類(例如生育酚、抗壞血酸等)，(50)性荷爾蒙(例如雌激素(estrogen)、雌酮(estrone)、雌二醇(estradiol)等)，(51)COX-2阻礙藥(例如塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)等)。

就併用藥物而言，以各種中樞神經系作用藥、或易併發精神分裂症之疾病之治療藥(糖尿病治療藥等)為較佳。

本發明之化合物，尤其可與對GPR52無作用之併用藥物組合使用。

本發明之化合物與併用藥物之投予形式並無特別限定，只要在投予時，將本發明之化合物與併用藥物組合即可。就此種投予形式而言，可採用例如：(1)以本發明之化合物與併用藥物同時製劑化所得到之單一製劑進行投予，(2)將本發明之化合物與併用藥物分別製劑化所得到之2種製劑經同一投予途徑，同時投予，(3)將本發明之化合物與併用藥物分別製劑化所得到之2種製劑經同一投予途徑，進行有時間差之投予，(4)將本發明之化合物與併用藥物分別製劑化所得到之2種製劑經不同投予途徑，同時投予，(5)將本發明之化合物與併用藥物分別製劑化所得到之2種製劑經不同投予途徑，進行有時間差之投予(例如，依照本發明之化合物→併用藥物之順序進行投予，或依照相反順序進行投予)等。以下，將此等投予形式總稱為本發明之併用劑。

投予本發明之併用劑時，可將併用藥物與本發明之化合物同時投予，亦可在投予併用藥物後，投予本發明之化合物，或亦可在投予本發明之化合物後，再投予併用藥物。進行有時間差之投予時，時間差係隨投予之有效成分、劑型及投予方法而異；在先投予併用藥物之情況下，可列舉：在投予併用藥物後1分鐘至3日以內，較佳為在10分鐘至 1日以內，更佳為在15分鐘至1小時以內，投予本發明之化合物之方法。先投予本發明之化合物時，可列舉：在投予本發明之化合物後，於1分鐘至1日以內，較佳為在10分鐘至6小時以內，更佳為在15分鐘至1小時以內，投予併用藥物之方法。

就併用藥物而言，若其副作用不會造成問題，則亦可設定其為多少量。就併用藥物而言，一日投予量係隨投予對象、投予途徑，對象疾病、症狀等而異，例如對於精神分裂症患者(成人，體重約60kg)進行經口投予時，通常每次量為約0.1至約20mg/kg體重，以約0.2至約10mg/kg體重為較佳，以約0.5至約10mg/kg體重為更佳，又，以1日投予1次至數次(例如3次)該量為較佳。

本發明之化合物與併用藥物組合使用時，彼此之劑量，可在考量此等劑之抗衡效果下減低至安全範圍內。

本發明之併用劑係毒性低，可將例如本發明之化合物或(及)上述併用藥物依照公知之方法，與藥理學上容許之載體混合，製成例如錠劑(包含糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口腔內崩散錠、頰含錠等)、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑(包含軟膠囊劑、微膠囊劑)、喉錠(troche)、糖漿劑、液劑、乳劑、懸浮劑、釋出控制製劑(例如速釋性製劑、緩釋性製劑、緩釋性微膠囊劑)、氣溶膠劑、膜片劑(例如口腔內崩散膜片、口腔黏膜貼附膜片)、注射劑(例如皮下注射劑、静脈內注射劑、肌肉內注射劑、腹腔內注射劑)、點滴劑、經皮吸收型製劑、軟膏劑、洗劑、貼附劑、栓劑(例如肛門 栓劑、陰道栓劑)、小丸劑(pellet)、經鼻劑、經肺劑(吸入劑)、點眼劑等，以經口方式或非經口方式(例如静脈內、肌肉內、皮下、臓器內、鼻腔內、皮內、點眼、腦內、直腸內、陰道內、腹腔內、腫瘤內部、腫瘤附近、病灶處等)安全地投予。

就可用於製造本發明之併用劑的藥理學上容許之載體而言，可使用與上述本發明之醫藥組成物中所使用者相同者。

本發明之併用劑中本發明化合物與併用藥物之調配比可隨投予對象、投予途徑、疾病等而適宜選擇。

上述併用藥物，亦可將2種以上以適宜之比例組合而使用。

併用藥物之投予量，可依照臨床上所用之用量做為基準適宜地選擇。又，本發明之化合物與併用藥物之調配比可隨投予對象、投予途徑、對象疾病、症狀、組合等而適宜選擇。例如，投予對象為人類時，相對於1重量份之本發明化合物，使用0.01至100重量份之併用藥物即可。

例如，本發明之併用劑中本發明之化合物之含量係隨製劑之形式而異，通常相對於製劑整體而為約0.01至99.9重量%，而以在約0.1至50重量%之範圍為較佳，以在約0.5至20重量%之範圍為更佳。

在本發明之併用劑中的併用藥物之含量，隨製劑之形式而異，通常相對於製劑整體而為約0.01至99.9重量%，而以在約0.1至約50重量%之範圍為較佳，以在約0.5至 約20重量%之範圍為更佳。

本發明之併用劑中的載體等添加劑之含量，隨製劑之形式而異，通常相對於製劑整體而為約1至99.99重量%之範圍，而以約10至約90重量%之範圍為較佳。

在本發明之化合物及併用藥物被分別製劑化之情況下，亦可為同樣之含量。

由於如上所述，投予量係隨各種條件而變動，故亦會有比上述投予量少之量即已足夠之情形，又，亦會有必須超出上述範圍而投予之情形。

[製造方法]

以下，說明本發明之化合物之製造法。

化合物(I)、以及包含於化合物(I)中之化合物(Ia)、(Iaa)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)及(Ii)，可依照例如以下之反應式所示之方法或以其為依據之方法而得到。再者，式中之化合物亦包含形成鹽之情形，就此種鹽而言，可列舉如：與前述之化合物(I)之鹽相同者。又，各步驟中得到之化合物，雖可以反應液原樣或形成粗製物而使用於以下之反應，但亦可依照常法而從反應混合物單離，並可藉由本身公知之手段，例如萃取、濃縮、中和、過濾、蒸餾、再結晶、層析法等分離手段而容易地精製。或者，式中之化合物被販售於市面上時，亦可直接使用市售品。

化合物(Ia)可依照在以下之反應式1中所記載之方法而製造。

(式中，X¹、X²及X³各自獨立地表示脫離基；R⁴表示可具有取代基之C_1-6烷基；R^a各自獨立地表示氫原子或C_1-6烷基，或者亦可由2個R^a進行鍵結而形成C_2-6伸烷基鏈；其他記號表示與前述相同之意義)。

就X¹、X²或X³所示之「脫離基」而言，可列舉如：羥基、鹵素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、可鹵化之C_1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、戊氧基、己氧基等)、可鹵化之C_1-5烷基磺醯氧基(例如甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等)、可鹵化之C_1-6醯氧基(例如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等)、可經取代之C_6-10芳基磺醯氧基(例如4-甲苯磺醯氧基)、可經取代之苯氧基、可經取代之苯并噻唑-2-基硫基等。

就由2個R^a所形成之C_2-6伸烷基鏈而言，可列舉如：-CH₂-CH₂-、-C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、及-CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-等。

[步驟1]

化合物(III)可藉由化合物(II)之克萊森縮合(Claisen condensation)或類似之反應而製造。

本反應可列舉如視需要在「鹼」及「縮合劑」存在下，使化合物(II)與米氏酸(Meldrum’s acid)縮合後，藉由在甲醇或乙醇等通式：R⁴-OH所示之醇溶劑中或醇溶劑與其他「可使用於有機合成之溶劑」之混合溶劑中進行溶劑分解(solvolysis)而合成之方法(有機化學期刊(J.Org.Chem.),70,5331-5334,(2005))。

就「鹼」而言，可列舉：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等鹼性鹽類；吡啶、二甲基吡啶(lutidine)等芳香族胺類；三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、環己基二甲基胺、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉等三級胺類；甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等烷醇金屬鹽類等。鹼之使用量，相對於1莫耳化合物(II)而為約0.5至約10莫耳，以約0.9至約3莫耳為較佳。

就「縮合劑」而言，可列舉例如：N,N’-二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC)等N,N-碳化二亞胺類；N,N-羰基咪唑等唑化物類；碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、碘化2-氟-1-甲基吡啶鎓等2-鹵 代吡啶鎓鹽；其他如N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉、六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)、六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻(BOP)、六氟磷酸溴三(N-吡咯啶基)鏻(PyBrop)、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓．n水合物(DMTMM)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)、叠氮磷酸二苯酯(二苯基磷酸疊氮化物；diphenylphosphoryl azide，DPPA)、氧氯化磷、乙酸酐等。縮合劑之使用量，相對於1莫耳之化合物(II)，通常為約0.8至約5莫耳，以約1至約3莫耳為較佳。

該反應視需要亦可與1-羥基-1H-苯并三唑(HOBT)一水合物等縮合促進劑共存。鹼之使用量，相對於1莫耳之化合物(II)，通常為約0.5至約5莫耳，以約1至約3莫耳為較佳。

就「可使用於有機合成之溶劑」而言，除了醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、三級丁醇等)、醚類(例如二烷、四氫呋喃、二乙醚、三級丁基甲基醚、二異丙醚、1,2-二甲氧基乙烷等)、酯類(例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯等)、羧酸類(例如甲酸、乙酸、丙酸等)、鹵化烴類(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、氯苯等)、烴類(例如正己烷、苯、甲苯等)、醯胺類(例如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等)、酮類(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等)、腈類(例如乙腈、丙腈等)、亞碸類(例如二甲基亞碸等)、含氮 芳香族烴類(例如吡啶、二甲基吡啶、喹啉等)等溶劑等之外，可使用環丁碸、六甲基磷醯胺、水等，此等溶劑可單獨或以混合溶劑來使用。

就其他實例而言，可列舉：使化合物(II)變換為醯基咪唑化合物後，在三乙基胺等鹼及氯化鎂存在下，與丙二酸單烷酯或其鹽反應之方法(醫藥化學期刊(J.Med.Chem.),42,619-627,(1999))等。

[步驟2]

化合物(V)可藉由使化合物(III)與化合物(IV)在反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」中反應而製造。其中以使用甲醇或乙醇等醇溶劑為較佳。

化合物(IV)之使用量，相對於1莫耳之化合物(III)，為約0.5至約20莫耳，以約0.9至約5莫耳為較佳。

反應溫度通常為0至250℃，以50至150℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

[步驟3]

化合物(VI)可藉由化合物(V)之鹵化或磺醯化而製造。

鹵化可使用例如亞硫醯氯、氧氯化磷、苯基膦醯二氯(phenylphosphonic acid dichloride)、氧溴化磷、三氯化磷、三溴化磷等而進行。

亞硫醯氯、氧氯化磷、苯基膦醯二氯、氧溴化磷、三氯化磷、三溴化磷等之使用量，相對於1莫耳之化合物(VI)，為約0.5至約50莫耳，以約0.9至約30莫耳為較佳。

鹵化時，可使用反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」。

反應溫度通常為-30℃至250℃，以-30℃至150℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

磺醯化係例如可視需要而於鹼存在下，使用甲磺醯氯、三氟甲磺酸酐、N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)等而進行。

甲磺醯氯、三氟甲磺酸酐、N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)等之使用量，相對於1莫耳之化合物(VI)，為約0.5至約10莫耳，以約0.9至約3莫耳為較佳。

就「鹼」而言，例如，可使用反應式1步驟1中所示之「鹼」。鹼之使用量，相對於1莫耳之化合物(VI)，為約0.5至約30莫耳，以約0.9至約10莫耳為較佳。

磺醯化時，可使用反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」。其中，以吡啶、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)為較佳。

反應溫度通常為-100℃至250℃，而以-78℃至150℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

其中，以使用苯基膦醯二氯之方法、使用三氟甲磺酸酐之方法為較佳。

[步驟4]

化合物(Ia)可藉由化合物(VI)與化合物(VII)之鈴木偶合反應而製造。

化合物(VII)可從市售品獲得，又，亦可依照本身公知之方法或以其為依據之方法而製造。

反應係將化合物(VI)及化合物(VII)在步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」中，於反應式1步驟1中所示之「鹼」及過渡金屬觸媒存在下進行。

化合物(VII)之使用量，相對於1莫耳之化合物(VI)，為約0.5至約10莫耳，以約0.9至約3莫耳為較佳。

「鹼」之使用量，相對於1莫耳之化合物(VI)，為約0.5至約10莫耳，而以約0.9至約3莫耳為較佳。

就「過渡金屬觸媒」而言，可使用乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等鈀觸媒等。過渡金屬觸媒之使用量，相對於1莫耳之化合物(VI)，為約0.001至約3莫耳，以約0.02至約0.2莫耳為較佳。

在本反應中，可使用二環己基[2’,4’,6’-參(1-甲基乙基)聯苯-2-基]磷烷等配位子。

反應溫度通常為0至250℃，以50至150℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

本反應可藉由使用微波反應裝置等，試圖將反應時間縮短。

[步驟5]

化合物(VIII)可藉由化合物(VI)之硼化反應而製造。硼 化反應可列舉如：使從化合物(VI)調製之葛里納試藥(Grignard reagent)或有機鋰試藥與硼酸三烷酯反應之方法，或使化合物(VI)與雙(頻哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)等二硼酸酯，在二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)等過渡金屬觸媒及乙酸鉀等鹼存在下，於反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」中反應之方法等。

化合物(VI)之葛里納試藥或有機鋰試藥，可依照本身公知之方法或以其為依據之方法來製造。

硼酸三烷酯之使用量，相對於1莫耳之化合物(VI)，為約0.5至約5莫耳，以約1至約3莫耳為較佳。

二硼酸酯之使用量，相對於化合物(VI)1莫耳，為約0.5至約5莫耳，以約1至約3莫耳為較佳。

過渡金屬觸媒之使用量，相對於1莫耳之化合物(VI)，為約0.0001至約2莫耳，以約0.01至約0.3莫耳為較佳。

鹼之使用量，相對於1莫耳之化合物(VI)，為約0.5至約10莫耳，以約1至約3莫耳為較佳。

其中，以使化合物(VI)與雙(頻哪醇合)二硼，在二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)及乙酸鉀存在下，於DMF中反應為較佳。

反應溫度通常為0至250℃，以50至150℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

[步驟6]

化合物(Ia)可藉由化合物(VIII)與化合物(IX)之鈴木偶合反應而製造。

化合物(IX)可從市售品獲得，又，亦可依照本身公知之方法或以其為依據之方法而製造。

鈴木偶合反應可與在反應式1步驟4中所記載之方法同樣地進行。

化合物(Iaa)可藉由以下之反應式2中所記載之方法而製造。

(式中，各記號表示與前述相同之意義)

[步驟1]

化合物(XII)可藉由使化合物(X)與化合物(XI)於鹼存在下反應而製造。

化合物(X)及化合物(XI)可從市售品獲得，又，亦可依照本身公知之方法或以其為依據之方法而製造。

化合物(XI)之使用量，相對於1莫耳之化合物(X)，為約0.5至約10莫耳，而以約0.9至約3莫耳為較佳。

就「鹼」而言，可使用例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等醇金屬鹽類、氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物類、二異丙基胺化鋰、雙(三甲基矽基)胺化鈉、雙(三甲基矽基)胺化鉀等金屬胺化物類等。鹼之使用量，相對於1莫耳之化合物(X)，為約0.5至約30莫耳，以約0.9至約10莫耳為較佳。

反應溫度通常為-100至150℃，以-80至50℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

[步驟2]

化合物(XIII)可藉由使化合物(XII)與化合物(IV)反應而製造。本反應可與在反應式1步驟2中所記載之方法同樣地進行。

[步驟3]

化合物(XIV)可藉由化合物(XIII)之還原反應而製造。還原反應，可在溶劑中對於化合物(XIII)使用0.1莫耳當量至大幅過量(以0.3至10莫耳當量為較佳)之還原劑而進行。

就「還原劑」而言，可列舉如：氫化鋰鋁、氫化硼鈉、氫化硼鋰、氫化二異丁基鋁、氫化硼鈣、硼烷錯合物(硼烷-THF錯合物等)等。其中，以氫化硼鈉為較佳。

就「溶劑」而言，可使用例如在反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」，其中以四氫呋喃等醚系溶劑；甲醇、乙醇等醇系溶劑為較佳。

反應時間通常為約0.1至約72小時，以約0.3至約24 小時為較佳。反應溫度通常為約-80℃至約150℃，以約-30℃至約100℃為較佳。

[步驟4]

化合物(XV)可藉由化合物(XIV)之鹵化或磺醯化而製造。該反應可與反應式1步驟3中所記載之方法同樣地進行。

[步驟5]

化合物(Iaa)可藉由化合物(XV)與化合物(XVI)之鈴木偶合反應而製造。

化合物(XVI)可從市售品獲得，又，亦可依照本身公知之方法或以其為依據之方法而製造。

鈴木偶合反應可與在反應式1步驟4中所記載之方法同樣地進行。

反應式2中之化合物(XIV)亦可藉由在以下之反應式A2中所記載之方法而製造。

(式中之記號表示與前述相同之意義)

[步驟1]

化合物(C2)可從化合物(C1)及化合物(IV)，藉由與反應式2步驟2同樣之方法製造。

[步驟2]

化合物(C3)可從化合物(C2)，藉由與反應式1步驟3同樣之方法製造。

[步驟3]

化合物(XIV)可從化合物(C3)及化合物(VII)，藉由與反應式1步驟4同樣之方法製造。

化合物(Ib)可藉由以下之反應式3中所記載之方法製造。

(式中，X⁴表示鹵素原子；其他記號表示與前述相同之意義)

[步驟1]

化合物(XVIII)可藉由使化合物(XVII)與化合物(IX)，於鹼存在下，若需要並於過渡金屬觸媒存在下，於溶劑中反應而製造。

化合物(XVII)可從市售品獲得，又，亦可依照本身公知之方法或以其為依據之方法而製造。

化合物(IX)之使用量，相對於1莫耳之化合物(XVII)，為約0.5至約10莫耳，以約0.9至約3莫耳為較佳。

就「鹼」而言，可使用在反應式1步驟1中所示之「鹼」。鹼之使用量，相對於1莫耳之化合物(XVII)，為約0.5至 約10莫耳，以約0.9至約3莫耳為較佳。

就「過渡金屬觸媒」而言，可使用乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等鈀觸媒、氯化銅(I)、氯化銅(II)、溴化銅(I)、溴碘化銅(I)、乙酸銅等銅觸媒等。過渡金屬觸媒之使用量，相對於1莫耳之化合物(XVII)，為約0.001至約5莫耳，以約0.02至約2莫耳為較佳。

「溶劑」可使用例如在反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」。

反應溫度通常為-50至250℃，以0至150℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

[步驟2]

化合物(Ib)可藉由化合物(XVIII)與化合物(XIX)之根岸交叉偶合(Negishi cross coupling)反應而製造。

化合物(XIX)可從市售品獲得，又，亦可依照本身公知之方法或以其為依據之方法而製造。

根岸交叉偶合反應係將化合物(XVIII)及化合物(XIX)，在反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」中，於過渡金屬觸媒存在下進行。

化合物(XIX)之使用量，相對於1莫耳之化合物(XVIII)，為約0.5至約20莫耳，以約0.9至約10莫耳為較佳。

就「過渡金屬觸媒」而言，除了反應式1步驟1中所示之「過渡金屬觸媒」之外，亦可使用二氯雙(三苯基膦)鎳等鎳觸媒等。過渡金屬觸媒之使用量，相對於1莫耳之化合物(XVIII)，為約0.001至約3莫耳，以約0.02至約0.2莫耳為較佳。

「溶劑」可使用例如在反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」，其中以四氫呋喃等醚系溶劑、DMF等為較佳。

本反應中，亦可使用二環己基[2’,4’,6’-參(1-甲基乙基)聯苯-2-基]磷烷等配位子。

反應溫度通常為0至250℃，以50至150℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

本反應亦可藉由使用微波反應裝置等，試圖縮短反應時間。

化合物(Ic)可藉由在以下反應式4中所記載之方法而製造。

(式中，各記號表示與前述相同之意義)

[步驟1]

化合物(XXII)可藉由使化合物(XX)與化合物(XXI)，視需要在「酸」或「鹼」存在下，於溶劑中反應而製造。

化合物(XX)及化合物(XXI)可從市售品獲得，又，亦可依照本身公知之方法或以其為依據之方法製造。

化合物(XXI)之使用量，相對於1莫耳之化合物(XX)，為約0.5至約30莫耳，以約0.9至約10莫耳為較佳。

就「酸」而言，可使用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、過氯酸、硝酸等礦酸類；乙酸、三氟乙酸等羧酸類；甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸等磺酸類等，其中以硫酸等礦酸類為較佳。酸之使用量，相對於化合物(XX)，以約0.5至約10莫耳當量為較佳。

就「鹼」而言，可使用例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇甲等醇金屬鹽類，氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物類，二異丙基胺化鋰、雙(三甲基矽基)胺化鈉、雙(三甲基矽基)胺化鉀等金屬胺化物類等。鹼之使用量，相對於1莫耳之化合物(XX)，為約0.5至約30莫耳，以約0.9至約10莫耳為較佳。

「溶劑」，可使用例如在反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」，其中以甲苯等為較佳。

反應溫度通常為0至250℃，而以50至150℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

[步驟2]

化合物(Ic)可藉由使化合物(XXII)及化合物(XXIII)視 需要在「酸」或「鹼」存在下，於溶劑中反應而製造。

化合物(XXIII)之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXII)，為約0.5至約5莫耳，以約1至約3莫耳為較佳。

就「酸」而言，可使用例如反應式4步驟1中所示之「酸」。酸之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXII)，為約0.5至約30莫耳，以約0.9至約10莫耳為較佳。

就「鹼」而言，可使用例如在反應式1步驟1中所示之「鹼」。鹼之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXII)，為約0.5至約30莫耳，以約0.9至約10莫耳為較佳。

「溶劑」可使用例如在反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」。

其中，以在吡啶中反應為較佳。

反應溫度通常為0至250℃，以50至150℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

化合物(Ic)可藉由以下之反應式A1中所記載之方法製造。

(式中，X⁵表示C_1-7烷氧基或C_1-6烷硫基；其他記號表示與前述相同之意義)

[步驟1]

X⁵為C_1-7烷氧基之化合物(B2)，可藉由使化合物(B1)與通式：X⁵-H所示之醇類於「酸」或「鹼」存在下反應而製造。

就醇類而言，可使用例如甲醇、乙醇、苯甲醇等，其中以甲醇、乙醇為較佳。醇類之使用量，相對於1莫耳之化合物(B1)，為約0.5至約200莫耳，以約0.9至約20莫耳為較佳。

就「酸」而言，可使用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、過氯酸、硝酸等礦酸類，乙酸、三氟乙酸等羧酸類，甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸等磺酸類等，其中以鹽酸等礦酸類為較佳。酸之使用量，相對於1莫耳之化合物(B1)，為約0.5至約100莫耳，其中以約0.9至約30莫耳為較佳。

就「鹼」而言，可使用例如：甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等醇金屬鹽類，氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物類，二異丙基胺化鋰、雙(三甲基矽基)胺化鈉、雙(三甲基矽基)胺化鉀等金屬胺化物類等，其中以醇金屬鹽類、金屬氫化物類為較佳。鹼之使用量，相對於1莫耳之化合物(B1)，為約0.5至約30莫耳，以約0.9至約10莫耳為較佳。

反應溫度通常為-100至250℃，而以-30至50℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，而以約30分鐘至約24小時為較佳。

X⁵為C_1-6烷硫基之化合物(B2)，可藉由將化合物(B1) 硫代醯胺化後，再進行S-烷基化而製造。

就硫代醯胺化之方法而言，可列舉如：在乙醇中，使用硫化氫及氫硫化鈉等之方法；或在例如反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」中，使用二硫代磷酸O,O-二烷酯等(例如二硫代磷酸O,O-二乙酯)之方法。其中，以使用二硫代磷酸O,O-二乙酯之方法為較佳。二硫代磷酸O,O-二烷酯之使用量，相對於1莫耳之化合物(B1)，為約0.5至約30莫耳，以約0.9至約10莫耳為較佳。

反應溫度通常為-80至100℃，以-30至50℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

S-烷基化，可藉由例如在反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」中，使用鹵化烷基而進行。其中，以在丙酮中使用甲基碘之方法為較佳。鹵化烷基之使用量，相對於1莫耳之化合物(B1)，為約0.5至約30莫耳，以約0.9至約10莫耳為較佳。

反應溫度通常為0至250℃，以50至150℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

化合物(B1)可從市售品獲得，又，亦可依照本身公知之方法或以其為依據之方法製造。

[步驟2]

化合物(B3)可藉由使化合物(B2)與化合物(XXIII)在溶劑中反應而製造。

化合物(XXIII)之使用量，相對於1莫耳之化合物(B2)，為約0.5至約30莫耳，以約0.9至約10莫耳為較佳。

溶劑可使用例如反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」。其中，以使用乙醇、異丙醇等醇類、或乙酸等為較佳。

反應溫度通常為-80至100℃，以-30至50℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

[步驟3]

化合物(Ic)可藉由使化合物(B3)與化合物(B4)或化合物(B5)，視需要可於「酸」存在下，於溶劑中或無溶劑下反應而製造。

化合物(B4)或(B5)之使用量，相對於1莫耳之化合物(B3)，為約0.5至約200莫耳，以約0.9至約50莫耳為較佳。

就「酸」而言，可使用：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、過氯酸、硝酸等礦酸類；乙酸、三氟乙酸等羧酸類；甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸等磺酸類等，其中以乙酸等為較佳。酸之使用量，相對於1莫耳之化合物(B3)，為約0.5至約100莫耳，其中以約0.9至約30莫耳為較佳。

溶劑可使用例如在反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」。其中以使用乙酸等為較佳。

反應溫度通常為0至200℃，以50至150℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約 24小時為較佳。

化合物(Id)可藉由以下之反應式5中所記載之方法而製造。

(式中，各記號表示與前述相同之意義)

[步驟1]

化合物(XXVI)可藉由使化合物(XXIV)及化合物(XXV)，視需要於「鹼」存在下，於溶劑中反應而製造。

化合物(XXV)可從市售品獲得，又，亦可依照本身公知之方法或以其為依據之方法製造。

化合物(XXV)之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXIV)，為約0.5至約20莫耳，以約1至約10莫耳為較佳。

就「鹼」而言，可使用例如反應式1步驟1中所示之「鹼」。其中以使用氫化鈉為較佳。鹼之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXIV)，為約0.5至約30莫耳，而以約0.9至約10莫耳為較佳。

「溶劑」可使用例如反應式1步驟1中所示之「可使 用於有機合成之溶劑」。其中以四氫呋喃等醚系溶劑、DMF等為較佳。

反應溫度通常為0至250℃，以50至150℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

[步驟2]

化合物(XXVII)可藉由化合物(XXVI)與化合物(VII)之鈴木偶合反應而製造。

鈴木偶合反應可與在反應式1步驟4中所記載之方法同樣地進行。

[步驟3]

化合物(XXVIII)可藉由化合物(XXVII)之還原反應而製造。

還原反應可與在反應式2步驟3中所記載之方法同樣地進行。

[步驟4]

化合物(XXIX)可藉由化合物(XXVIII)之鹵化或磺醯化而製造。

鹵化或磺醯化可與在反應式1步驟3中所記載之方法同樣地進行。

[步驟5]

化合物(Id)可藉由化合物(XXIX)與化合物(XVI)之鈴木偶合反應而製造。

鈴木偶合反應可與在反應式1步驟4中所記載之方法 同樣地進行。

化合物(Ie)可藉由以下之反應式6中所記載之方法製造。

(式中，M表示Li或MgX⁴；各記號表示與前述相同之意義)

[步驟1]

化合物(XXXII)可藉由化合物(XXX)與化合物(XXXI)之縮合反應而製造。

化合物(XXX)可從市售品獲得，又，亦可依照本身公知之方法或以其為依據之方法而製造。

化合物(XXXI)之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXX)，為約0.5至約30莫耳，以約0.9至約10莫耳為較佳。

縮合反應可視需要在「縮合劑」或「鹼」存在下，於溶劑中進行。

就「縮合劑」而言，可使用例如在反應式1步驟1中所示之「縮合劑」。縮合劑之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXX)，為約0.5至約30莫耳，以約0.9至約10莫耳為較佳。

就「鹼」而言，可使用例如在反應式1步驟1中所示之「鹼」。鹼之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXX)，為約0.5至約30莫耳，以約0.9至約10莫耳為較佳。

「溶劑」可使用例如在反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」。其中以四氫呋喃等醚系溶劑、DMF等為較佳。

反應溫度通常為-50℃至250℃，以-30℃至100℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

[步驟2]

化合物(XXXIV)可藉由使化合物(XXXII)與化合物(XXXIII)在溶劑中反應而製造。

化合物(XXXIII)可從市售品獲得，又，亦可依照本身公知之方法或以其為依據之方法製造。

化合物(XXXIII)之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXXII)，為約0.5至約10莫耳，以約1至約3莫耳為較佳。

「溶劑」可使用例如在反應式1步驟1中所示之「可 使用於有機合成之溶劑」。其中以四氫呋喃等醚系溶劑為較佳。

反應溫度通常為-100℃至250℃，以-80℃至100℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

[步驟3]

化合物(XXXV)可藉由化合物(XXXIV)之鹵化反應而製造。

鹵化反應可藉由使用例如氟、氯、溴、碘、N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺等鹵化劑之方法而進行。其中以使用溴為較佳。

鹵化劑之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXXIV)，為約0.5至約10莫耳，以約0.9至約3莫耳為較佳。

鹵化中可使用在反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」。其中以乙酸等為較佳。

反應溫度通常為-100℃至150℃，以-30℃至50℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

[步驟4]

化合物(XXXVI)可藉由化合物(XXXV)之疊氮化反應而製造。

疊氮化反應可藉由使用例如疊氮化鈉、三甲基矽基疊氮化物等疊氮化劑而進行。其中以使用疊氮化鈉為較佳。

疊氮化劑之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXXV)， 為約0.5至約10莫耳，以約0.9至約3莫耳為較佳。

疊氮化時，可使用在反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」。其中以甲醇或乙醇等醇溶劑為較佳。

反應溫度通常為-100℃至150℃，以-30℃至50℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

[步驟5]

化合物(XXXVII)可藉由化合物(XXXVI)之還原反應而製造。

還原反應可藉由採用例如：使用鐵、鋅等金屬類之方法，或使用三苯基膦等膦類之方法，或在鈀-碳等過渡金屬觸媒存在下氫化之方法等。其中以使用鋅為較佳。

鋅之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXXVI)，為約0.5至約30莫耳，以約0.9至約10莫耳為較佳。

還原反應時，可使用在反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」。其中以甲醇或乙醇等醇溶劑為較佳。

反應溫度通常為-100℃至150℃，以-30℃至50℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

[步驟6]

化合物(XXXVIII)可藉由化合物(XXXVII)與化合物(II)之縮合反應而製造。

縮合反應可與在反應式6步驟1中所記載之方法同樣地進行。

[步驟7]

化合物(Ie)可藉由使化合物(XXXVIII)，視需要可於「脫水劑」存在下進行脫水環化而製造。

就「脫水劑」而言，可列舉如：氧氯化磷、五氧化二磷、濃硫酸等。其中以使用氧氯化磷為較佳。脫水劑之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXXVIII)，為約0.5至約100莫耳，以約1至約10莫耳為較佳。

化合物(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)可藉由以下之反應式7中所記載之方法而製造。

(式中，各記號表示與前述相同之意義)

化合物(XXXIX)及化合物(XXXX)可藉由使用將反應式1步驟4、反應式1步驟6、反應式2步驟1、反應式3 步驟1、反應式4步驟2、反應式5步驟2、反應式6步驟1中所使用之化合物(VII)、(IX)、(X)、(XXIII)、(XXX)之取代基(R²-L²-)變換成X¹或氰基之化合物而製造。

將化合物(VII)、(IX)、(X)、(XXIII)、(XXX)之取代基(R²-L²-)變換成X¹或氰基之化合物可從市售品獲得，又，亦可依照本身公知之方法或以其為依據之方法製造。

[步驟1]

化合物(If)可藉由化合物(XXXIX)之羰基化反應而製造。

羰基化反應可藉由在反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」中，於鹼及過渡金屬觸媒存在下，使化合物(XXXIX)與一氧化碳或其等價物及通式：R⁴-OH所示之醇進行反應而製造。

就「一氧化碳之等價物」而言，可列舉如：甲酸或其鹽、甲酸甲酯、甲酸乙酯等甲酸酯等。

通式：R⁴-OH所示之醇可從市售品獲得，又，亦可依照本身公知之方法或以其為依據之方法製造。該醇之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXXIX)，為約0.5至約100莫耳，以約1至約10莫耳為較佳。

就「鹼」而言，可使用在反應式1步驟4中所示之「鹼」，其中以三乙基胺等胺類為較佳。

「鹼」之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXXIX)，為約0.5至約10莫耳，以約0.9至約3莫耳為較佳。

就「過渡金屬觸媒」而言，可使用在反應式1步驟4 中所示之「過渡金屬觸媒」，其中以肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)等為較佳。

「過渡金屬觸媒」之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXXIX)，為約0.001至約3莫耳，以約0.02至約0.2莫耳為較佳。

反應溫度通常為0至250℃，以50至150℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

[步驟2]

化合物(Ig)可藉由化合物(If)之水解而製造。

該水解可在選自鹼性條件及酸性條件之條件下進行。

鹼性條件係於鹼存在下，在對反應不造成影響之溶劑中進行。

就「鹼」而言，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、乙醇鈉、三級丁醇鉀等。鹼之使用量，相對於化合物(If)，以約1至約5莫耳當量為較佳。

就「對反應不造成影響之溶劑」而言，可從例如反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」中選擇而使用，以例如乙醇等醇類、四氫呋喃等醚類、水等為較佳，此等溶劑可單獨使用或以混合溶劑使用。

反應溫度通常為約-100℃至約250℃，以約0℃至約150℃為較佳。反應時間通常為約0.1至約48小時。

酸性條件係於酸存在下，在對反應不造成影響之溶劑中進行。

就「酸」而言，以鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、過氯酸、硝酸等礦酸類為較佳。酸之使用量，相對於化合物(If)，以約0.5至約10莫耳當量為較佳。

就「對反應不造成影響之溶劑」而言，可從例如反應式1步驟1中所示之「可使用於有機合成之溶劑」中選擇，以例如乙醇等醇類或水為較佳。

反應溫度通常為約-100℃至約250℃，以約0℃至約150℃為較佳。反應時間通常為約0.1至約48小時。

再者，化合物(Ig)亦可從化合物(If)之酯基(-COOR⁴)為可轉變成羧基之其他取代基之化合物製造。就「可轉變成羧基之其他取代基」而言，可列舉如：氰基、胺甲醯基、唑-2-基、4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基等。

[步驟3]

化合物(Ii)可藉由使化合物(Ig)及化合物(XXXXI)在適當縮合劑存在下反應而製造。

該反應可與在反應式6步驟1中所記載之方法同樣地進行。

[步驟4]

化合物(XXXX)可藉由化合物(XXXIX)之氰基化反應而製造。

氰基化可藉由例如視需要在相間移動觸媒(例如氯化苯甲基三丁基銨)存在下使用氰化鈉、氰化鉀等之方法，或使用三甲基矽基氰化物及氟化四丁基銨之方法(有機化學期刊(J.Org.Chem.),64,3171-3177,(1999))，或在過渡金屬 觸媒存在下使用氰化鋅等之方法而進行。

相間移動觸媒之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXXIX)，為約0.001至約10莫耳，以約0.01至約3莫耳為較佳。

氰化鈉、氰化鉀等之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXXIX)，為約0.5至約10莫耳，以約1至約3莫耳為較佳。

三甲基矽基氰化物之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXXIX)，為約0.5至約10莫耳，以約1至約3莫耳為較佳。

氟化四丁基銨之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXXIX)，為約0.5至約10莫耳，以約1至約3莫耳為較佳。

就「過渡金屬觸媒」而言，可使用乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等鈀觸媒、溴化銅(I)、溴化銅(II)、乙酸銅等銅觸媒等。過渡金屬觸媒之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXXIX)，為約0.001至約10莫耳，以約0.1至約3莫耳為較佳。

氰化鋅等之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXXIX)，為約0.5至約30莫耳，以約0.9至約10莫耳為較佳。

氰基化時，可使用在反應式1步驟1中所示之「可使 用於有機合成之溶劑」。其中，以DMF、N-甲基吡咯啶酮為較佳。

反應溫度通常為0℃至300℃，以0℃至150℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

其中，以在肆(三苯基膦)鈀(0)存在下使用氰化鋅之方法為較佳。

[步驟5]

化合物(Ih)可藉由化合物(XXXX)之水解而製造。就水解而言，除了在反應式7步驟2中所記載之水解方法之外，可藉由在碳酸鉀等鹼存在下，於二甲基亞碸等溶劑中，使用過氧化氫等氧化劑之方法等而進行。其中，以在二甲基亞碸中，於碳酸鉀存在下，使用過氧化氫之氧化方法為較佳。

碳酸鉀等鹼之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXXX)，為約0.01至約10莫耳，以約0.2至約3莫耳為較佳。

過氧化氫等氧化劑之使用量，相對於1莫耳之化合物(XXXX)，為約0.9至約30莫耳，以約0.9至約20莫耳為較佳。

反應溫度通常為-20℃至150℃，而以0℃至50℃為較佳。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，以約30分鐘至約24小時為較佳。

前述之各反應中，視需要可藉由單獨進行公知之脫保 護反應、醯基化反應、烷化反應、加氫反應、氧化反應、還原反應、碳鏈延長反應或取代基交換反應，或將其二種以上予以組合來進行，而變換環A上之取代基、環B上之取代基、取代基R¹。

前述各反應中，原料化合物具有胺基、羧基、羥基或羰基做為取代基時，可藉由對此等基導入例如在胜肽化學等方面一般所用之保護基，並可於反應後視需要將保護基除去，而得到目的化合物。

就胺基之保護基而言，可列舉如：甲醯基；各可具有取代基之C_1-6烷基羰基(例如乙醯基、乙基羰基等)、苯基羰基、C_1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、三級丁氧基羰基等)、苯氧基羰基、C_7-10芳烷基-羰基(例如苯甲基羰基等)、三苯甲基(trityl)、酞醯基、及N,N-二甲基胺基亞甲基等。就該「胺基之保護基」之取代基而言，可列舉鹵素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、C_1-6烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等，取代基之個數為1個至數個(例如3個)。

就羧基之保護基而言，可列舉如：C_1-6烷基、C_7-11芳烷基(例如苯甲基)、苯基、三苯甲基、經取代之矽基(例如三甲基矽基、三乙基矽基、二甲基苯基矽基、三級丁基二甲基矽基、三級丁基二乙基矽基)、C_2-6烯基(例如1-烯丙基)等。此等基亦可經1至3個鹵素原子、C_1-6烷氧基、硝基等取代。

就羥基之保護基而言，可列舉如：C_1-6烷基、苯基、 三苯甲基、C_7-10芳烷基(例如苯甲基)、甲醯基、C_1-6烷基-羰基、苯甲醯基、C_7-10芳烷基-羰基(例如苯甲基羰基)、2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基、經取代之矽基(例如三甲基矽基、三乙基矽基、二甲基苯基矽基、三級丁基二甲基矽基、三級丁基二乙基矽基)、C_2-6烯基(例如1-烯丙基)等。此等基亦可經1至3個鹵素原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、硝基等取代。

就羰基之保護基而言，可列舉如：環狀乙縮醛(cyclic acetal)(例如1,3-二烷)、非環狀乙縮醛(例如二-C_1-6烷基乙縮醛)等。

上述保護基之除去方法，可依據公知之方法，例如「有機合成中之保護基」(Protective Groups in Organic Synthesis),John Wiley and Sons發行(1980)中所記載之方法等進行。例如，使用酸、鹼、紫外光、肼(hydrazine)、苯基肼、N-甲基二硫代胺甲酸鈉、氟化四丁基銨、乙酸鈀(II)、三烷基矽基鹵化物(例如、三甲基矽基碘化物、三甲基矽基溴化物)等之方法，或還原法等。

在前述各反應中所得到之化合物或其鹽，可藉由公知之手段，例如溶劑萃取、液性變換、轉溶、濃縮、結晶析出、再結晶、層析法等單離精製。又，前述各反應之原料化合物或其鹽，雖可藉由與前述同樣之公知手段等單離精製，但亦可不單離，直接以原樣的反應混合物而提供做為下一步驟之原料。

任何一種情況，均可視需要而進一步藉由公知之脫保 護反應、醯基化反應、烷化反應、加氫反應、氧化反應、還原反應、碳鏈延長反應或取代基交換反應，單獨或將其二種以上組合，合成化合物(I)。

[實施例]

本發明係藉由以下之實施例、試驗例及製劑例進一步詳細說明，然而本發明並不受此等之限定，此外，在不超出本發明範圍之範疇內，亦可進行各種變化。

以下實施例中之「室溫」通常表示約10℃至約35℃。混合溶劑中所示之比例，若無特別限定，係表示體積比。%，若無特別限定，表示重量%。

矽膠管柱層析法(silica gel column chromatography)中，記載為NH時，表示使用鍵結有胺基丙基矽烷之矽膠(silica gel)。HPLC(高速液體層析法)中，記載為C18時，表示使用鍵結有十八烷基之矽膠。溶出溶劑之比例，若無特別限定，表示體積比。

在以下之實施例中，使用下述之簡號。

THF：四氫呋喃，¹H NMR(質子核磁共振光譜)係以傳立葉轉換(Fourier transform)型NMR進行測定。解析係使用ACD/SpecManager(商品名)等。關於羥基或胺基等之質子，為非常緩和之波峰，未予以記載。

MS(質譜)係藉由LC/MS(液體層析質量分析儀)測定。就離子化法而言，係使用ESI(ElectroSpray Ionization，電噴灑離子化)法或APCI(Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization，大氣壓化學性離子化)法。數據係記載實測值 (found)。通常，雖會觀測到分子離子波峰，但在具有三級丁氧基羰基(-Boc)之化合物之情況下，有時亦觀測到已脫離三級丁氧基羰基或三級丁基而呈片段離子之波峰。又，在為具有羥基(-OH)之化合物之情況下，有時亦觀測到已脫離H₂O而呈片段離子之波峰。在鹽之情況下，通常會觀測到游離體之分子離子波峰或片段離子波峰。

實施例1 4-{2-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-咪唑-1-基}苯甲酸乙酯

A)4-(4-碘-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸乙酯

在氫化鈉(55%，2.59 g)及18-冠醚-6(18-crown-6)(1.57 g)之1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)懸浮液(200 mL)中，於0℃添加4-碘-2-甲基-1H-咪唑(12.4 g)，並於室溫攪拌30分鐘。在冷卻至0℃之反應混合物中滴入4-氟苯甲酸乙酯(10.0 g)，於110℃整夜加熱攪拌。在反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取。將萃取液依水、飽和食鹽水之順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘餘物，得到標題化合物(15.0 g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.40(3H,t,J=7.2 Hz),2.37(3H,s),4.40(2H,q,J=7.2 Hz),7.11(1H,s),7.33(2H, d,J=4.4 Hz),8.16(2H,d,J=4.4 Hz).

B)4-{2-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-咪唑-1-基}苯甲酸乙酯

於氮氣蒙氣下，室溫中，在鋅粉末(2.76 g)之無水四氫呋喃(THF)懸浮液(100 mL)中添加1,2-二溴丁烷(0.102 mL)。加熱回流30分鐘後，使其回復到室溫。在反應混合物中添加氯三甲基矽烷(0.054 mL)，並於室溫攪拌10分鐘。在反應混合物中添加1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(7.71 mL)，於室溫攪拌2小時。在反應混合物中添加在實施例1-A)中所合成之4-(4-碘-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸乙酯(15.0 g)、乙酸鈀(II)(0.189 g)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基(BINAP；0.526 g)之無水THF(100 mL)溶液，加熱回流15小時。將反應混合物經矽藻土過濾，將濾液進行減壓濃縮。將殘餘物以乙酸乙酯稀釋，並依飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(7.03 g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.42(3H,t,J=7.6 Hz),2.39(3H,s),3.99(2H,s),4.42(2H,q,J=7.6 Hz),6.68(1H,s),7.34(2H,d,J=8.4 Hz),7.42(1H,t,J=7.6 Hz),7.48(1H,d,J=8.0 Hz),7.53(1H,d,J=8.0 Hz),7.58(1H,s),8.14(2H,d,J=8.4 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺389.2.

實施例2 4-{2-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-咪唑-1-基}苯甲酸

在實施例1所合成之4-{2-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-咪唑-1-基}苯甲酸乙酯(6.50 g)之乙醇溶液(80 mL)中，於0℃添加6N氫氧化鈉水溶液(3.35 mL)。將反應混合物於室溫攪拌6小時。將反應混合物減壓濃縮，將殘餘物用水稀釋，並以乙酸乙酯洗淨。在水層中添加6N鹽酸後，以乙酸乙酯萃取。將萃取液用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。使殘餘物懸浮於乙酸乙酯-己烷混合液中，並濾取固體。將固體用己烷洗淨，得到標題化合物(5.29 g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 2.43(3H,s),4.06(2H,s),7.50(1H,s),7.56-7.63(2H,m),7.67-7.69(3H,m)7.75(1H,s),8.11(2H,d,J=8.0 Hz)(未觀測到COOH峰).

MS(ESI+)：[M+H]⁺361.3.

實施例3 4-{2-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-咪唑-1-基}苯甲醯胺

將在實施例2中所合成之4-{2-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-咪唑-1-基}苯甲酸(360 mg)、1-乙基-3-(3-二甲 基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC鹽酸鹽；230 mg)、1-羥基苯并三唑氨合物(HOBt氨合物；182 mg)及N,N-二甲基甲醯胺(DMF；3 mL)之混合物於室溫攪拌一夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物進行再結晶(庚烷-乙酸乙酯)，得到標題化合物(290 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.38(3H,s),3.99(2H,s),5.85(1H,brs),6.09(1H,brs),6.68(1H,s),7.32-7.61(6H,m),7.87-7.97(2H,m).

MS(ESI+)：[M+H]+ 360.1.

實施例4 2-甲基-4-{2-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-咪唑-1-基}苯甲酸乙酯

A)4-氟-2-甲基苯甲酸乙酯

在4-氟-2-甲基苯甲酸(10 mL)中，於0℃添加亞硫醯氯(10 mL)，並於80℃攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，於殘餘物中添加乙醇(20 mL)，並於室溫攪拌一整夜。將反應混合物減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製殘餘物，得到標題化合物(11.0 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.39(3H,t,J=7.0 Hz),2.61(3H,s),4.35(2H,q,J=7.1 Hz),6.86-6.98(2H,m),7.90-8.00(1H,m).

B)4-(4-碘-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酸乙酯

在氫化鈉(60%，1.098 g)及18-冠醚-6(0.691 g)之NMP懸浮液(85 mL)中，於0℃，添加4-碘-2-甲基-1H-咪唑(5.44 g)，並在氮氣蒙氣下，於室溫攪拌20分鐘。在冷卻至0℃之反應混合物中，滴入在實施例4-A)中所合成之4-氟-2-甲基苯甲酸乙酯(5.00 g)之NMP溶液(15 mL)，並在氮氣蒙氣下，於110℃加熱攪拌一整夜。在反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取。將萃取液依水、飽和食鹽水之順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製殘餘物，得到標題化合物(5.57 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.42(3H,t,J=7.2 Hz),2.38(3H,s),2.66(3H,s),4.40(2H,q,J=7.2 Hz),7.10(1H,s),7.12-7.19(2H,m),8.00-8.07(1H,m).

MS(ESI+)：[M+H]⁺371.2.

C)2-甲基-4-{2-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-咪唑-1-基}苯甲酸乙酯

在氬氣蒙氣下，於室溫，在鋅粉末(87 mg)之無水THF懸浮液(5 mL)中添加1,2-二溴丁烷(3 μL)，於70℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，添加氯三甲基矽烷(2 μL)，並於室溫攪拌15分鐘。繼而，在反應混合液中滴入 1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(0.38 g)，於室溫攪拌2小時後，在反應混合物中添加在實施例4-B)中所合成之4-(4-碘-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(0.50 g)、乙酸鈀(II)(7 mg)、BINAP(19 mg)，並於80℃攪拌一整夜。將反應混合物經矽藻土過濾後，將濾液進行減壓濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，並依飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製殘餘物，得到標題化合物(0.18 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.41(3H,t,J=7.2 Hz),2.37(3H,s),2.64(3H,s),3.98(2H,s),4.38(2H,q,J=7.2 Hz),6.65(1H,s),7.06-7.20(2H,m),7.37-7.63(4H,m),8.00(1H,d,J=9.0 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺403.5.

實施例5 2-甲基-4-{2-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-咪唑-1-基}苯甲酸

在於實施例4中所合成之2-甲基-4-{2-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-咪唑-1-基}苯甲酸乙酯(0.18 g)之乙醇溶液(4 mL)中添加8N氫氧化鈉水溶液(67 μL)，於70℃攪拌一整夜。將反應混合物用6N鹽酸中和後，以乙酸乙 酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物用二異丙醚洗淨，得到標題化合物(0.15 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.71(3H,s),2.72(3H,s),4.27(2H,s),6.69(1H,s),7.18-7.28(2H,m),7.46-7.65(3H,m),7.70-7.81(1H,m),8.19(1H,d,J=9.1 Hz)，(未觀測到COOH峰).

MS(ESI+)：[M+H]⁺375.1.

實施例6 2-甲基-4-{2-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-咪唑-1-基}苯甲醯胺

在實施例5中所合成之2-甲基-4-{2-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-咪唑-1-基}苯甲酸(75 mg)之DMF(3 mL)溶液中添加WSC(115 mg)、HOBt(92 mg)，於室溫攪拌5分鐘後，添加氨水(1 mL)，並攪拌一整夜。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨，並用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶劑。藉由胺基矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)精製殘餘物後，從乙醇-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(14 mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.26(3H,s),2.41(3H,s),3.89(2H,s),7.08(1H,s),7.23-7.34(2H,m),7.40-7.70(6H, m),7.80(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H]⁺374.3.

實施例7 N-(2-羥基乙基)-2-甲基-4-{2-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-咪唑-1-基}苯甲醯胺

在實施例5中所合成之2-甲基-4-{2-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-咪唑-1-基}苯甲酸(75 mg)之DMF(3 mL)溶液中添加WSC(115 mg)、HOBt(92 mg)，於室溫下攪拌5分鐘後，添加2-胺基乙醇(37 mg)，並攪拌一整夜。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶劑。藉由矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)精製殘餘物後，從乙醇-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(18 mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.26(3H,s),2.37(3H,s),3.25-3.36(2H,m),3.45-3.57(2H,m),3.90(2H,s),4.69(1H,t,J=5.7 Hz),7.08(1H,s),7.24-7.35(2H,m),7.40-7.72(5H,m),8.22-8.31(1H,m).

MS(ESI+)：[M+H]⁺418.3.

實施例8 4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2- 甲基苯甲酸乙酯

在氬氣蒙氣下，於室溫，在鋅粉末(0.530 g)之無水THF懸浮液(15 mL)中添加1,2-二溴丁烷(0.032 mL)，並於70℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，再添加氯三甲基矽烷(0.047 mL)，於室溫中攪拌15分鐘。於氮氣蒙氣下，在反應混合液中滴入1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(2.083 g)之無水THF溶液(5 mL)，於室溫攪拌5小時。

在反應混合物中添加在實施例4-B)中所合成之4-(4-碘-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(2.00 g)、乙酸鈀(II)(0.121 g)、BINAP(0.336 g)，並於80℃攪拌一整夜。在反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。將萃取液依水、飽和食鹽水之順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製殘餘物，得到標題化合物(1.83 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.41(3H,t,J=7.2 Hz),2.38(3H,s),2.65(3H,s),3.97(2H,s),4.39(2H,q,J=7.1 Hz),6.73(1H,s),7.13-7.26(4H,m),7.38(1H,s),7.98-8.06(1H,m).

MS(ESI+)：[M+H]⁺421.4.

實施例9 4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2- 甲基苯甲酸

在實施例8中所合成之4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(1.83 g)之乙醇溶液(18 mL)中添加1N氫氧化鈉水溶液(6.53 mL)，於室溫攪拌一整夜。將反應混合物以1N鹽酸中和後，以乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物用二異丙醚洗淨，得到標題化合物(1.40 g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.30(3H,s),2.57(3H,s),3.93(2H,s),7.18(1H,s),7.32-7.58(5H,m),7.93(1H,d,J=7.9 Hz)，(未觀測到COOH峰).

MS(ESI+)：[M+H]⁺393.4.

實施例10 4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例9中所合成之4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酸(300 mg)、 WSC(220 mg)、HOBt氨合物(175 mg)及DMF(3 mL)之混合物於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物再結晶(乙酸乙酯/庚烷)，得到標題化合物(220 mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.27(3H,s),2.41(3H,s),3.92(2H,s),7.12(1H,s),7.25-7.36(2H,m),7.41-7.60(5H,m),7.82(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H]⁺392.3.

實施例11 4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-羥基乙基)-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例9中合成之4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酸(300 mg)、2-胺基乙醇(0.092 mL)、WSC(293 mg)、HOBt(207 mg)及DMF(2 mL)之混合物於室溫攪拌4小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物再結晶(乙酸乙酯/庚烷)，得到標題化合物(244 mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.27(3H,s),2.38(3H,s), 3.24-3.39(2H,m),3.51(2H,q,J=5.8 Hz),3.92(2H,s),4.71(1H,t,J=5.5 Hz),7.12(1H,s),7.25-7.37(2H,m),7.40-7.60(4H,m),8.29(1H,t,J=5.5 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺436.3.

實施例12 N-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例9中合成之4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酸(300 mg)、甘胺醯胺鹽酸鹽(169 mg)、N-乙基二異丙基胺(0.267 mL)、WSC(293 mg)、HOBt(207 mg)及DMF(2 mL)之混合物於室溫攪拌4小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物再結晶(乙酸乙酯/庚烷)，得到標題化合物(216 mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.28(3H,s),2.41(3H,s),3.80(2H,d,J=6.0 Hz),3.93(2H,s),7.05(1H,brs),7.14(1H,s),7.26-7.41(3H,m),7.44-7.62(4H,m),8.47(1H,t,J=6.0 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺449.3.

實施例13 N-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯甲醯胺二鹽酸鹽

將在實施例9中合成之4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酸(300 mg)、N,N-二甲基乙-1,2-二胺(119 μL)、HOBt(172 mg)及WSC(244 mg)之DMF溶液(3 mL)於室溫攪拌一整夜。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，並用硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。在殘餘物中添加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液，將溶劑於減壓下餾去。藉由將得到之殘餘物以二異丙醚洗淨，濾取固體，得到標題化合物(205 mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.44(3H,s),2.53(3H,s),2.81(6H,d,J=3.8 Hz),3.27(2H,d,J=5.3 Hz),3.65(2H,q,J=5.7 Hz),4.21(2H,s),7.44-7.84(7H,m),8.84(1H,t,J=5.5 Hz),10.88(1H,brs),15.55(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H-2HCl]⁺463.32.

實施例14 2-氯-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸乙酯

A)2-氯-4-氟苯甲酸乙酯

在2-氯-4-氟苯甲酸(26.71 g)中，於0℃下添加亞硫醯氯(26 mL)，並加熱回流2小時。在反應混合物中添加乙醇(50 mL)，於80℃攪拌一整夜。將反應混合物減壓濃縮，將殘餘物藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(26.32 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.40(3H,t,J=7.2 Hz),4.39(2H,q,J=7.2 Hz),6.98-7.09(1H,m),7.19(1H,dd,J=8.5,2.5 Hz),7.89(1H,dd,J=8.7,6.1 Hz).

B)2-氯-4-(4-碘-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸乙酯

在氫化鈉(60%，0.423 g)及18-冠醚-6(0.254 g)之NMP懸浮液(30 mL)中，於0℃下添加4-碘-2-甲基-1H-咪唑(2.00 g)之NMP溶液(10 mL)，於氮氣蒙氣下在室溫攪拌30分鐘。在冷卻至0℃之反應混合物中滴入在實施例14-A)中合成之2-氯-4-氟苯甲酸乙酯(2.05 g)之NMP溶液(10 mL)，並在氮氣蒙氣下，於110℃，加熱攪拌5小時。在反應混合物中添加1.0N氫氧化鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將萃取液依水、飽和食鹽水之順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將殘餘物用己烷洗淨，得到標題化合物(2.76 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.43(3H,t,J=7.2 Hz),2.40(3H,s),4.44(2H,q,J=7.2 Hz),7.11(1H,s),7.22-7.27 (1H,m),7.41(1H,d,J=1.9 Hz),7.97(1H,d,J=8.7 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺391.1.

C)2-氯-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸乙酯

在氬氣蒙氣下，於室溫，在鋅粉末(0.628 g)之無水THF懸浮液(11 mL)中添加1,2-二溴丁烷(0.038 mL)，並於80℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，添加氯三甲基矽烷(0.055 mL)，並於室溫攪拌20分鐘。在氮氣蒙氣下，於反應混合液中滴入1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(2.468 g)之無水THF溶液(11 mL)，並在室溫攪拌3小時。在反應混合物中添加在實施例14-B)中合成之2-氯-4-(4-碘-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸乙酯(2.50 g)、乙酸鈀(II)(0.144 g)、BINAP(0.399 g)、無水THF(11 mL)，於80℃攪拌一整夜。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將萃取液依水、飽和食鹽水之順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(1.52 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.43(3H,t,J=7.2 Hz),2.40(3H,s),3.97(2H,s),4.44(2H,q,J=7.2 Hz),6.74(1H,s),7.12-7.32(3H,m),7.34-7.45(2H,m),7.95(1H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺441.2.

實施例15 2-氯-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1- 基)苯甲酸

在於實施例14中合成之2-氯-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸乙酯(1.56 g)之乙醇溶液(16 mL)中添加1N氫氧化鈉水溶液(7.08 mL)，並於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用1N鹽酸中和後，以乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物用二異丙醚洗淨，得到標題化合物(1.13 g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.37(3H,s),4.00(2H,s),7.36(1H,s),7.44-7.63(4H,m),7.77(1H,d,J=2.3 Hz),7.94(1H,d,J=8.7 Hz)，(未觀測到COOH峰).

MS(ESI+)：[M+H]⁺413.0.

實施例16 2-氯-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺

將在實施例15中合成之2-氯-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸(250 mg)、WSC(232 mg)、HOBt氨合物(184 mg)及DMF(1.5 mL)之混合物於室 溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物再結晶(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(167 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.39(3H,s),3.97(2H,s),5.99-6.50(2H,m),6.73(1H,s),7.11-7.46(5H,m),7.94(1H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 412.3.

實施例17 N-(2-胺基-2-側氧基乙基)-2-氯-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺

將在實施例15中合成之2-氯-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸(250 mg)、甘胺醯胺鹽酸鹽(134 mg)、N-乙基二異丙基胺(0.212 mL)、WSC(232 mg)、HOBt(164 mg)及DMF(1 mL)之混合物於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物再結晶(乙酸乙酯/庚烷)，得到標題化合物(193 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.39(3H,s),3.96(2H,s), 4.22(2H,d,J=4.9 Hz),5.46-6.14(2H,m),6.73(1H,s),7.05-7.42(6H,m),7.82(1H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺469.3.

實施例18 2-氯-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺

將在實施例15中合成之2-氯-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸(250 mg)、2-胺基乙醇(0.073 mL)、WSC(232 mg)、HOBt(164 mg)及DMF(1.5 mL)之混合物於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物再結晶(乙酸乙酯/庚烷)，得到標題化合物(158 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.28(1H,brs),2.38(3H,s),3.68(2H,q,J=5.0 Hz),3.83-3.93(2H,m),3.96(2H,s),6.72(2H,s),7.13-7.42(5H,m),7.82(1H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺456.4.

實施例19 2-氯-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽

將在實施例15中合成之2-氯-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸(250 mg)、N,N-二甲基乙-1,2-二胺(113 μL)、HOBt(164 mg)及WSC(232 mg)之DMF溶液(3 mL)於室溫攪拌一整夜。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。在殘餘物中添加4 mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液，將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物用二異丙醚洗淨，藉由濾取固體，得到標題化合物(179 mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.52(3H,brs),2.82(6H,d,J=4.5 Hz),3.18-3.33(2H,m),3.65(2H,q,J=6.0 Hz),4.20(2H,s),7.53-7.77(5H,m),7.85-7.97(2H,m),8.98(1H,t,J=5.5 Hz),10.79(1H,brs),15.43(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H-2HCl]⁺483.23.

實施例20 2-環丙基-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸乙酯

A)2-溴-4-氟苯甲酸乙酯

在2-溴-4-氟苯甲酸(15 g)中，於室溫添加亞硫醯氯(10 mL)，並在80℃攪拌5小時。將反應混合物減壓濃縮，在殘餘物中，於0℃添加乙醇(10 mL)。將反應混合物於室溫攪拌一整夜。然後將反應混合物減壓濃縮，並將殘餘物藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(16.63 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.40(3H,t,J=7.0 Hz),4.39(2H,q,J=6.9 Hz),7.03-7.13(1H,m),7.41(1H,dd,J=8.3,2.7 Hz),7.86(1H,dd,J=8.7,6.1 Hz).

B)2-環丙基-4-氟苯甲酸乙酯

在實施例20-A)中合成之2-溴-4-氟苯甲酸乙酯(1.0 g)、環丙基硼酸(1.043 g)、2N碳酸鈉水溶液(6.07 mL)之1,2-二甲氧基乙烷(DME)之溶液(20 mL)中，添加二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(1：1)(0.24 g)，在氮氣蒙氣下於90℃攪拌一整夜。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將萃取液依水、飽和食鹽水之順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(0.86 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.65-0.73(2H,m), 0.99-1.08(2H,m),1.39(3H,t,J=7.2 Hz),2.65-2.85(1H,m),4.37(2H,q,J=6.9 Hz),6.66(1H,dd,J=10.6,2.6 Hz),6.87(1H,td,J=8.3,2.6 Hz),7.85(1H,dd,J=8.7,6.0 Hz).

C)2-環丙基-4-(4-碘-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸乙酯

在氫化鈉(60%，0.182 g)及18-冠醚-6(0.109 g)之NMP懸浮液(10 mL)中，於0℃添加4-碘-2-甲基-1H-咪唑(0.86 g)之NMP溶液(5 mL)，在氮氣蒙氣下於室溫攪拌30分鐘。在冷卻至0℃之反應混合物中滴入在實施例20-B)中合成之2-環丙基-4-氟苯甲酸乙酯(0.904 g)之NMP溶液(5 mL)，並於氮氣蒙氣下，在110℃加熱攪拌一整夜。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將萃取液依水、飽和食鹽水之順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(0.504 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.66-0.74(2H,m),1.04-1.13(2H,m),1.43(3H,t,J=7.2 Hz),2.35(3H,s),2.71(1H,tt,J=8.5,5.4 Hz),4.42(2H,q,J=7.2 Hz),6.88(1H,d,J=2.3 Hz),7.10(1H,dd,J=8.1,2.1 Hz),7.27(1H,s),7.91(1H,d,J=8.3 Hz).

D)2-環丙基-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸乙酯

在氬氣蒙氣下，於室溫，在鋅粉末(0.726 g)之無水THF懸浮液(12 mL)中添加1,2-二溴丁烷(0.044 mL)，並於80℃ 攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，添加氯三甲基矽烷(0.064 mL)，並於室溫攪拌20分鐘。在氮氣蒙氣下，於反應混合液中滴入1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(2.85 g)之無水THF溶液(12 mL)，並於室溫攪拌3小時。在反應混合物中添加在實施例20-C)中合成之2-環丙基-4-(4-碘-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸乙酯(2.93 g)、乙酸鈀(II)(0.166 g)、BINAP(0.460 g)、無水THF(12 mL)，並於80℃攪拌一整夜。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將萃取液依水、飽和食鹽水之順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(2.39 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.70(2H,q,J=5.2 Hz),1.01-1.12(2H,m),1.42(3H,t,J=7.2 Hz),2.35(3H,s),2.65-2.78(1H,m),3.97(2H,s),4.42(2H,q,J=7.2 Hz),6.71(1H,s),6.89(1H,d,J=2.3 Hz),7.08-7.29(3H,m),7.38(1H,s),7.90(1H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺447.2.

實施例21 2-環丙基-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸

在實施例20中合成之2-環丙基-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸乙酯(0.16 g)之乙醇溶液(3 mL)中添加1N氫氧化鈉水溶液(1.5 mL)，於50℃攪拌3小時。將反應混合物用1N鹽酸中和，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物用二異丙醚洗淨，得到標題化合物(110 mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.73-0.89(2H,m),0.97-1.11(2H,m),2.47(3H,s),2.64-2.79(1H,m),4.19(2H,s),7.17(1H,d,J=1.9 Hz),7.45(1H,dd,J=8.1,2.1 Hz),7.55-7.73(4H,m),7.88(1H,d,J=8.3 Hz)，(未觀測到COOH峰).

MS(ESI+)：[M+H]⁺419.2.

實施例22 2-環丙基-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺

在實施例21中合成之2-環丙基-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸(110 mg)、WSC(101 mg)、HOBt氨合物(80 mg)及DMF(1 mL)之混合物於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並 以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物再結晶(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(105 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.74-0.84(2H,m),1.06-1.16(2H,m),2.27-2.44(4H,m),3.96(2H,s),5.96(2H,brs),6.68(1H,s),6.86(1H,d,J=1.9 Hz),7.08-7.30(3H,m),7.38(1H,s),7.62(1H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺418.3.

實施例23 N-(2-胺基-2-側氧基乙基)-2-環丙基-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺

將在實施例21中合成之2-環丙基-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸(250 mg)、甘胺醯胺鹽酸鹽(132 mg)、N-乙基二異丙基胺(0.209 mL)、WSC(229 mg)、HOBt(161 mg)及DMF(2 mL)之混合物於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物再結晶(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(151 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.72-0.81(2H,m), 1.04-1.16(2H,m),2.25-2.38(4H,m),3.96(2H,s),4.23(2H,d,J=4.9 Hz),5.59(1H,brs),6.18(1H,brs),6.69(1H,s),6.87(1H,d,J=1.9 Hz),6.92(1H,t,J=4.5 Hz),7.09-7.29(3H,m),7.38(1H,s),7.59(1H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺475.1.

實施例24 2-環丙基-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺

將在實施例21中合成之2-環丙基-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸(250 mg)、2-胺基乙醇(0.072 mL)、WSC(229 mg)、HOBt(161 mg)及DMF(2 mL)之混合物於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，將溶劑於減壓下餾去。使得到之殘餘物再結晶(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(105 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.68-0.82(2H,m),1.02-1.16(2H,m),2.22-2.40(4H,m),2.53(1H,brs),3.67(2H,q,J=5.3 Hz),3.83-3.91(2H,m),3.96(2H,s),6.46-6.55(1H,m),6.68(1H,s),6.84(1H,d,J=1.9 Hz), 7.07-7.29(3H,m),7.38(1H,s),7.54(1H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺462.1.

實施例25 2-環丙基-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽

將在實施例21中合成之2-環丙基-4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸(250 mg)、N,N-二甲基乙-1,2-二胺(112 μL)、HOBt(161 mg)及WSC(229 mg)之DMF溶液(3 mL)於室溫攪拌一整夜。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。在殘餘物中添加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液，並將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物用二異丙醚洗淨，藉由濾取固體，得到標題化合物(227 mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.70-0.82(2H,m),0.93-1.04(2H,m),2.21-2.34(1H,m),2.48(3H,s),2.82(6H,d,J=4.1 Hz),3.27(2H,d,J=4.9 Hz),3.66(2H,q,J=5.9 Hz),4.20(2H,s),7.15(1H,s),7.44(1H,d,J=8.3 Hz),7.56-7.75(5H,m),8.84(1H,t,J=5.5 Hz),10.82(1H,brs),15.37(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H-2HCl]⁺489.32.

實施例26 4-{1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}苯甲酸乙酯

A)4-(4-溴苯基)-4-羥基-2-側氧基丁-3-烯酸乙酯

在藉由於乙醇(1.5 L)中添加金屬鈉(16.6 g)所調製成之乙醇鈉溶液中，添加1-(4-溴苯基)乙酮(120 g)，並於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃後，添加草酸二乙酯(90.0 mL)。將反應混合物於室溫攪拌18小時後，用乙醚稀釋，並加水。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，藉由減壓濃縮，得到標題化合物(170 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.41(3H,t,J=7.2 Hz),4.41(2H,q,7.2 Hz),7.04(1H,s),7.64-7.67(2H,m),7.85-7.88(2H,m)，未觀測到OH峰。

B)5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在實施例26-A)中合成之4-(4-溴苯基)-4-羥基-2-側氧基丁-3-烯酸乙酯(170 g)之乙醇(2.0 L)溶液中於室溫添加甲基肼(40%水溶液，98 g)。將反應混合物加熱回流16小時後，於減壓下濃縮。將得到之殘餘物用乙酸乙酯稀釋，以水、1N鹽酸及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，並將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析 法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(45.1 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.41(3H,t,J=7.2 Hz),3.95(3H,s),4.43(2H,q,J=6.8 Hz),6.85(1H,s),7.28-7.31(2H,m),7.61-7.63(2H,m).

C)[5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇

將在實施例26-B)中合成之5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(55.0 g)之乙醇(600 mL)溶液冷卻至0℃，緩慢地添加氫化硼鈉(40.4 g)。將反應混合物加熱回流48小時後，冷卻至室溫，加水後於減壓下濃縮。將殘餘物用二氯甲烷萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(35.5 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.92(1H,s),3.84(3H,s),4.71(2H,d,J=5.2 Hz),6.30(1H,s),7.28(2H,d,J=8.4 Hz),7.60(2H,d,J=8.4 Hz).

D)4-[3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲酸乙酯

將在實施例26-C)中合成之[5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇(35.5 g)、乙酸鈀(II)(14.9 g)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf；36.8 g)、三乙基胺(55.6 mL)及乙醇(440 mL)之混合物在一氧化碳蒙氣下，於60℃攪拌18小時。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，並經矽藻土過濾。將濾液用水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)精製，得到標題化合物(19.0 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.42(3H,t,J=7.2 Hz),2.31(1H,t,J=6.0 Hz),3.88(3H,s),4.41(2H,q,J=7.2 Hz),4.72(2H,d,J=6.0 Hz),6.38(1H,s),7.49(2H,d,J=8.4 Hz),8.13(2H,d,J=8.0 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]+ 261.0.

E)4-[3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲酸乙酯

在於實施例26-D)中合成之4-[3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲酸乙酯(14.0 g)之二氯甲烷(150 mL)溶液中添加三溴化磷(1M二氯甲烷溶液，53.8 mL)，於室溫攪拌12小時。在反應混合物中加入水，並用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(12.2 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.42(3H,t,J=7.2 Hz),3.89(3H,s),4.42(2H,q,J=7.2 Hz),4.52(2H,s),6.43(1H,s),7.49(2H,d,J=8.4 Hz),8.13(2H,d,J=8.4 Hz).

F)4-{1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}苯甲酸乙酯

將在實施例26-E)中合成之4-[3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲酸乙酯(11.3 g)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(9.96 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(2.02 g)、磷酸鉀(22.3 g)及1,4-二烷(120 mL)之混合物於80℃攪拌16小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，並經矽藻土過濾。將濾液用水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。 將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(11.2 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.41(3H,t,J=7.2 Hz),3.88(3H,s),4.05(2H,s),4.41(2H,q,J=7.2 Hz),6.11(1H,s),7.40-7.51(5H,m),7.57(1H,s),8.11(2H,d,J=8.4 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]+ 389.3.

實施例27 4-{1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}苯甲酸

在實施例26中合成之4-{1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}苯甲酸乙酯(8.85 g)之乙醇(114 mL)溶液中添加6N氫氧化鈉水溶液(19.0 mL)，並於室溫攪拌3小時。在反應混合物中添加2N鹽酸進行中和後，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(3.96 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.85(3H,s),4.02(2H,s),6.36(1H,s),7.52-7.59(2H,m),7.61-7.66(4H,m),8.02(2H,d,J=8.4 Hz),13.1(1H,s).

MS(ESI+)：[M+H]+ 361.2.

實施例28 4-{1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}苯甲醯 胺

將在實施例27中合成之4-{1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}苯甲酸(360 mg)、WSC鹽酸鹽(230 mg)、HOBt氨合物(182 mg)及DMF(3 mL)之混合物於室溫攪拌5小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物再結晶(庚烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(310 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.88(3H,s),4.05(2H,s),5.52-6.28(3H,m),7.36-7.62(6H,m),7.83-7.94(2H,m).

MS(ESI+)：[M+H]+ 360.4.

實施例29 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸乙酯

A)4-溴-2-甲基苯甲酸乙酯

在乙醇(200 mL)中添加亞硫醯氯(20 mL)，於室溫攪拌30分鐘後，添加4-溴-2-甲基苯甲酸(15 g)。將反應混合物 於室溫攪拌一晚後，於減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑於減壓下餾去，得到標題化合物(16.9 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.39(3H,t,J=7.0 Hz),2.58(3H,s),4.35(2H,q,J=7.2 Hz),7.34-7.46(2H,m),7.78(1H,d,J=8.3 Hz).

B)2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸乙酯

將在實施例29-A)中合成之4-溴-2-甲基苯甲酸乙酯(12.1 g)、雙(頻哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(15.2 g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(817 mg)、乙酸鉀(9.8 g)及DMF(50 mL)之混合物於80℃攪拌6小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(14.5 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.35(12H,s),1.39(3H,t,J=7.2 Hz),2.59(3H,s),4.36(2H,q,J=7.2 Hz),7.62-7.70(2H,m),7.87(1H,d,J=7.5 Hz).

C)4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-側氧基丁酸甲酯

在[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酸(9.96 g)之DMF(30 mL)溶液中添加WSC(11.2 g)、2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(8.4 g)，於室溫攪拌5分鐘後，添加N,N-二甲基吡啶-4- 胺(8.76 g)，並攪拌4小時。在反應混合物中添加1N鹽酸，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。在殘餘物中添加甲醇(50 mL)，並於加熱回流下攪拌一整夜。將反應混合物減壓濃縮，將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(7.7 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.53(2H,s),3.76(3H,s),3.93(2H,s),7.08-7.38(3H,m).

D)5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-2-甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮

在實施例29-C)中合成之4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-側氧基丁酸甲酯(5.0 g)之甲醇溶液(30 mL)中添加甲基肼(1.24 g)，並於室溫攪拌4小時。將反應混合物減壓濃縮，將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(3.4 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.12(2H,s),3.31(3H,s),3.77(2H,s),7.14(1H,d,J=8.3 Hz),7.23-7.31(2H,m).

MS(ESI+)：[M+H]⁺275.1.

E)三氟甲磺酸3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基酯

在實施例29-D)中合成之5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-2-甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(3.39 g)之吡啶溶液(50 mL)中，於-20℃緩慢地添加三氟甲磺酸酐(4.19 g)，並在室溫下攪拌1小時。在反應混合物中添加甲苯，並於減壓下 餾去溶劑。將殘餘物藉由管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(2.42 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.79(3H,s),3.96(2H,s),5.92(1H,s),7.07-7.35(3H,m).

MS(ESI+)：[M+H]⁺407.1.

F)4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸乙酯

在實施例29-E)中合成之三氟甲磺酸3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基酯(2.42 g)之DME(30 mL)溶液中，添加在實施例29-B)中合成之2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸乙酯(2.59 g)、肆(三苯基膦)鈀(0.69 g)、2 N碳酸鈉水溶液(6 mL)，並於90℃攪拌一整夜。在反應混合物中注入水，並以乙酸乙酯萃取。將萃取液依水、飽和食鹽水之順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘餘物，得到標題化合物(2.16 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.41(3H,t,J=7.2 Hz),2.64(3H,s),3.87(3H,s),4.04(2H,s),4.38(2H,q,J=7.2 Hz),6.11(1H,s),7.14-7.24(2H,m),7.24-7.32(2H,m),7.37(1H,s),7.98(1H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺421.3.

實施例30 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2- 甲基苯甲酸

在實施例29中合成之4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸乙酯(2.16 g)之乙醇溶液(30 mL)中添加8N氫氧化鈉水溶液(1.93 mL)，於80℃攪拌3小時。將反應混合物用6N鹽酸中和後，將殘餘物過濾，以水、己烷洗淨後，於減壓下乾燥，得到標題化合物(1.61 g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.56(3H,s),3.83(3H,s),4.03(2H,s),6.36(1H,s),7.32-7.58(5H,m),7.89(1H,d,J=8.0 Hz),12.93(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H]⁺393.3.

實施例31 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺

在實施例30中合成之4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(200 mg)之 DMF(3 mL)溶液中添加WSC(293 mg)、HOBt(234 mg)，於室溫攪拌5分鐘後，添加氨水(3 mL)，並攪拌一整夜。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將粗結晶從乙醇-乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(79 mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.41(3H,s),3.81(3H,s),4.03(2H,s),6.30(1H,s),7.30-7.58(7H,m),7.77(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H]⁺392.3.

實施例32 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-N-(2-羥基乙基)-2-甲基苯甲醯胺

在實施例30中合成之4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(155 mg)之DMF(5 mL)溶液中添加WSC(227 mg)、HOBt(181 mg)，於室溫攪拌5分鐘後，添加2-胺基乙醇(72 mg)，並攪拌一整夜。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由胺基矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)精製 後，從乙酸乙酯-己烷再結晶，得到標題化合物(86 mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.37(3H,s),3.25-3.36(2H,m),3.45-3.56(2H,m),4.03(3H,s),4.64-4.74(2H,m),6.30(1H,s),7.17-7.66(6H,m),8.24(1H,s)，(未觀測到OH峰).

MS(ESI+)：[M+H]⁺436.3.

實施例33 N-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺

在實施例30中合成之4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(200 mg)之DMF(3 mL)溶液中添加WSC(293 mg)、HOBt(234 mg)，於室溫攪拌5分鐘後，添加甘胺醯胺鹽酸鹽(68 mg)及二異丙基乙基胺(200 mg，0.68 mmol)，並攪拌一整夜。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨，並用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)精製後，從乙醇-乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(193 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.41(3H,s),3.75-3.87(5H, m),4.03(2H,s),6.31(1H,s),7.03(1H,brs),7.30-7.43(3H,m),7.43-7.63(4H,m),8.33-8.48(1H,m).MS(ESI+)：[M+H]⁺ 449.4.

實施例34 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基-N-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]苯甲醯胺

將在實施例30中合成之4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(200 mg)、N-甲基甘胺醯胺鹽酸鹽(76 mg)、HOBt(83 mg)、WSC(117 mg)及三乙基胺(85 μL)之DMF溶液(3.4 mL)於室溫攪拌一夜。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(219 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.50(3H,s),2.89(3H,d,J=4.9 Hz),3.86(3H,s),4.03(2H,s),4.12(2H,d,J=4.9 Hz),5.99-6.15(2H,m),6.61-6.75(1H,m),7.12-7.32(4H,m),7.34-7.41(1H,m),7.51(1H,d,J=7.6 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺463.24.

實施例35 N-[2-(乙醯基胺基)乙基]-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例30中合成之4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(250 mg)、N-(2-胺基乙基)乙醯胺(78 mg)、HOBt(103 mg)及WSC(147 mg)之DMF溶液(4.2 mL)於室溫攪拌一夜。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(245.9 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.01(3H,s),2.49(3H,s),3.45-3.56(2H,m),3.56-3.67(2H,m),3.85(3H,s),4.03(2H,s),6.07(1H,s),6.12-6.30(1H,m),6.60-6.75(1H,m),7.12-7.30(4H,m),7.33-7.39(1H,m),7.41-7.49(1H,m).

MS(ESI+)：[M+H]⁺477.26.

實施例36 N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例30中合成之4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(200 mg)、N,N-二甲基甘胺醯胺鹽酸鹽(85 mg)、HOBt(83 mg)、WSC(117 mg)及三乙基胺(85 μL)之DMF溶液(3.4 mL)於室溫攪拌一夜。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(232.1 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.51(3H,s),3.04(3H,s),3.05(3H,s),3.85(3H,s),4.04(2H,s),4.26(2H,d,J=4.1 Hz),6.08(1H,s),6.92-7.04(1H,m),7.12-7.31(4H,m),7.34-7.41(1H,m),7.53(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺447.20.

實施例37 N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例30中合成之4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(250 mg)、N,N-二甲基乙-1,2-二胺(71 μL)、HOBt(103 mg)及WSC(147 mg)之DMF溶液(4.2 mL)於室溫攪拌一夜。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(262.4 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.26(6H,s),2.44-2.56(5H,m),3.47-3.59(2H,m),3.85(3H,s),4.03(2H,s),6.06(1H,s),6.32-6.58(1H,m),7.13-7.30(4H,m),7.33-7.41(1H,m),7.46(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺463.24.

實施例38 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基-N-[2-(甲基硫基)乙基]苯甲醯胺

將在實施例30中合成之4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(800.0 mg)、2-(甲基硫基)乙胺(228 μL)、HOBt(331 mg)及WSC(469 mg)之DMF溶液(13.6 mL)於室溫攪拌一夜。在反應混合物中加入 水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(784.8 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.15(3H,s),2.51(3H,s),2.70-2.86(2H,m),3.61-3.76(2H,m),3.85(3H,s),4.03(2H,s),6.07(1H,s),6.13-6.31(1H,m),7.13-7.31(4H,m),7.33-7.40(1H,m),7.47(1H,d,J=7.6 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺466.15.

實施例39 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基-N-[2-(甲基亞磺醯基)乙基]苯甲醯胺

在實施例38中合成之4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基-N-[2-(甲基硫基)乙基]苯甲醯胺(331.3 mg)之乙酸乙酯溶液(6.5 mL)中，於0℃下添加3-氯苯過氧羧酸(mCPBA；178 mg)，照原樣攪拌30分鐘。在反應混合物中，於0℃下，添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精 製，得到標題化合物(260.7 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.50(3H,s),2.69(3H,s),2.83-2.98(1H,m),3.09-3.26(1H,m),3.84(3H,s),3.90-4.15(4H,m),6.07(1H,s),6.82-6.96(1H,m),7.12-7.31(4H,m),7.33-7.41(1H,m),7.47(1H,d,J=8.0 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺482.18.

實施例40 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基-N-[2-(甲基磺醯基)乙基]苯甲醯胺

在實施例38中合成之4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基-N-[2-(甲基硫基)乙基]苯甲醯胺(318.0 mg)之乙酸乙酯溶液(6 mL)中，於0℃添加mCPBA(112 mg)。照原樣攪拌30分鐘後，再添加mCPBA(134 mg)，並於0℃攪拌30分鐘。在反應混合物中，於0℃添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(319.4 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.50(3H,s),3.02(3H,s), 3.31-3.44(2H,m),3.85(3H,s),3.95-4.10(4H,m),6.08(1H,s),6.55-6.68(1H,m),7.12-7.31(4H,m),7.34-7.40(1H,m),7.48(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺498.20.

實施例41 2-氯-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸乙酯

將4-溴-2-氯苯甲酸乙酯(2.40 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.31 g)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(333 mg)、乙酸鉀(2.06 g)之DMF溶液(30 mL)於氬氣氣流下，在85℃攪拌16小時。在反應混合物中加入水，並經矽藻土過濾後，以乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並將溶劑於減壓下餾去。將得到之粗生成物、實施例29-E)中所合成之三氟甲磺酸3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基酯(2.84 g)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(491 mg)、及碳酸鉀(2.90 g)之1,2-二甲氧基乙烷-水混合溶液(3：1，40 mL)於氬氣氣流下，在85℃攪拌5小時後，將反應混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉 由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(2.48 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.42(3H,t,J=7.2 Hz),3.88(3H,s),4.03(2H,s),4.43(2H,q,J=7.2 Hz),6.14(1H,s),7.14-7.23(2H,m),7.32-7.39(2H,m),7.50(1H,d,J=1.9 Hz),7.90(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺441.1.

實施例42 2-氯-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸

在實施例41中合成之2-氯-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸乙酯(2.48 g)之乙醇溶液(120 mL)中添加1N氫氧化鈉水溶液(10.0 mL)。將反應混合物於70℃攪拌1小時半後，用1N鹽酸(10.0 mL)中和，將溶劑餾去後，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(2.16 g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.85(3H,s),4.04(2H,s),6.46(1H,s),7.43-7.63(4H,m),7.71(1H,d,J=1.5 Hz),7.87(1H,d,J=7.9 Hz),13.54(1H,br.s.)

MS(ESI+)：[M+H]⁺413.1.

實施例43 2-氯-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲醯胺

將在實施例42中合成之2-氯-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸(350 mg)、HOBt銨合物(155 mg)、WSC(195 mg)之DMF溶液(5 mL)於室溫攪拌5小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(316 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.88(3H,s),4.04(2H,s),6.05(1H,brs),6.13(1H,s),6.41(1H,brs),7.15-7.23(2H,m),7.33-7.42(2H,m),7.48(1H,d,J=1.5 Hz),7.90(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺412.2.

實施例44 2-氯-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺

將在實施例42中合成之2-氯-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸(350 mg)、2-胺基乙醇(61 μL)、HOBt(156 mg)、WSC(195 mg)之DMF溶液(5 mL)於室溫攪拌5小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(352 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.30(1H,t,J=5.1 Hz),3.63-3.72(2H,m),3.83-3.92(5H,m),4.03(2H,s),6.12(1H,s),6.68-6.77(1H,m),7.15-7.22(2H,m),7.33-7.40(2H,m),7.46(1H,d,J=1.5 Hz),7.78(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺456.2.

實施例45 N-(2-胺基-2-側氧基乙基)-2-氯-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲醯胺

將在實施例42中合成之2-氯-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸(350 mg)、甘胺醯胺鹽酸鹽(112 mg)、HOBt(156 mg)、WSC(195 mg)及三乙基胺(142 μL)之DMF溶液(5 mL)於室溫攪拌5小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(366 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.88(3H,s),4.03(2H,s),4.23(2H,d,J=4.9 Hz),5.57(1H,brs),6.08(1H,brs),6.13(1H,s),7.09(1H,t,J=4.7 Hz),7.15-7.23(2H,m),7.34-7.41(2H,m),7.48(1H,d,J=1.5 Hz),7.78(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺469.2.

實施例46 2-氯-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲醯胺

將在實施例42中合成之2-氯-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸(350 mg)、N,N-二甲基乙-1,2-二胺(112 μL)、HOBt(156 mg)及WSC(195 mg) 之DMF溶液(5 mL)於室溫攪拌5小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(345 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.26(6H,s),2.49-2.56(2H,m),3.51-3.59(2H,m),3.86(3H,s),4.03(2H,s),6.10(1H,s),6.82-6.90(1H,m),7.13-7.23(2H,m),7.30-7.38(2H,m),7.44(1H,d,J=1.5 Hz),7.73(1H,d,J=8.0 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺483.30.

實施例47 2-氯-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-N-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]苯甲醯胺

將在實施例42中合成之2-氯-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸(350 mg)、N-甲基甘胺醯胺鹽酸鹽(127 mg)、HOBt(137 mg)、WSC(195 mg)及三乙基胺(142 μL)之DMF溶液(6 mL)於室溫攪拌2小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯 中再結晶，得到標題化合物(372 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.89(3H,d,J=4.9 Hz),3.88(3H,s),4.03(2H,s),4.16(2H,d,J=5.3 Hz),5.86-6.07(1H,m),6.13(1H,s),7.02-7.14(1H,m),7.14-7.24(2H,m),7.33-7.43(2H,m),7.48(1H,d,J=1.5 Hz),7.79(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺483.29.

實施例48 2-氯-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲醯胺

將在實施例42中合成之2-氯-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸(394.4 mg)、N,N-二甲基甘胺醯胺鹽酸鹽(159 mg)、HOBt(155 mg)、WSC(220 mg)及三乙基胺(160 μL)之DMF溶液(6.5 mL)於室溫攪拌2小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(450.5 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.04(3H,s),3.05(3H,s), 3.87(3H,s),4.03(2H,s),4.29(2H,d,J=3.8 Hz),6.12(1H,s),7.14-7.24(2H,m),7.32-7.41(2H,m),7.44-7.55(2H,m),7.78(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺497.15.

實施例49 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-羥基苯甲酸乙酯

A)4-溴-2-羥基苯甲酸乙酯

在4-溴-2-羥基苯甲酸(6.51 g)、DMF(0.2 mL)之THF溶液(150 mL)中滴入草醯氯(5.25 mL)，並攪拌45分鐘。將乙醇(50 mL)加入反應混合物中，再攪拌1小時。於減壓下餾去溶劑，並將殘餘物以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，再將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(5.05 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.42(3H,t,J=7.2 Hz),4.41(2H,q,J=7.2 Hz),7.02(1H,dd,J=8.7,1.9 Hz),7.18(1H,d,J=1.9 Hz),7.70(1H,d,J=8.7 Hz),10.92(1H,s).

B)4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-羥基苯甲酸乙酯

將在實施例49-A)中合成之4-溴-2-羥基苯甲酸乙酯(2.23 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.31 g)、二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(333 mg)、乙酸鉀(2.06 g)之DMF溶液(50 mL)在氬氣氣流下，於85℃攪拌15小時。在反應混合物中加入水並經矽藻土過濾後，以乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並將溶劑於減壓下餾去。將得到之粗生成物、在實施例29-E)中合成之三氟甲磺酸3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基酯(2.84 g)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(491 mg)、及碳酸鉀(2.90 g)之1,2-二甲氧基乙烷-水混合溶液(3：1，30 mL)在氬氣氣流下，於85℃攪拌4小時半後，將反應混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(2.21 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.43(3H,t,J=7.2 Hz),3.90(3H,s),4.03(2H,s),4.44(2H,q,J=7.2 Hz),6.13(1H,s),6.92(1H,dd,J=8.1,1.7 Hz),7.02(1H,d,J=1.5 Hz),7.14-7.23(2H,m),7.36(1H,brs),7.90(1H,d,J=8.3 Hz),10.94(1H,s).

MS(ESI+)：[M+H]⁺423.2.

實施例50 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯甲酸乙酯

將在實施例49中合成之4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-羥基苯甲酸乙酯(2.21 g)、N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(2.24 g)、碳酸銫(2.05 mg)之DMF溶液(35 mL)於室溫攪拌2小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(2.69 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.43(3H,t,J=7.2 Hz),3.90(3H,s),4.04(2H,s),4.47(2H,q,J=7.1 Hz),6.18(1H,s),7.15-7.23(2H,m),7.31-7.38(2H,m),7.48-7.54(1H,m),8.16(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺555.2.

實施例51 2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸乙酯

將在實施例50中合成之4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯甲酸乙酯(2.69 g)、環丙基硼酸(500 mg)、二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(355 mg)、碳酸鉀(1.34 g)之1,2-二甲氧基乙烷-水混合溶液(4：1，50 mL)在氮氣流下，於85℃攪拌5小時後，將反應混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(1.69 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.66-0.75(2H,m),0.98-1.09(2H,m),1.42(3H,t,J=7.0 Hz),2.62-2.74(1H,m),3.84(3H,s),4.03(2H,s),4.41(2H,q,J=7.2 Hz),6.08(1H,s),7.02(1H,d,J=1.5 Hz),7.14-7.25(3H,m),7.35-7.39(1H,m),7.85(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺447.2.

實施例52 2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸

在實施例51中合成之2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸乙酯(1.69 g)之乙醇溶液(100 mL)中添加1N氫氧化鈉水溶液(8.0 mL)。將反應混合物於80℃攪拌2小時半後，添加1N鹽酸(8.0 mL)進行中和，將溶劑餾去後，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(1.47 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.70-0.80(2H,m),1.03-1.14(2H,m),2.78-2.90(1H,m),3.88(3H,s),4.05(2H,s),6.11(1H,s),7.05(1H,d,J=1.5 Hz),7.14-7.30(3H,m),7.36-7.39(1H,m),8.04(1H,d,J=8.3 Hz)，(未觀測到CO₂H峰).

MS(ESI+)：[M+H]⁺419.2.

實施例53 2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲醯胺

將在實施例52中合成之2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸(300 mg)、HOBt銨合物(131 mg)、WSC(165 mg)之DMF溶液(5 mL)於室溫攪拌16小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、及飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(273 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.75-0.82(2H,m),1.03-1.12(2H,m),2.29-2.43(1H,m),3.83(3H,s),4.03(2H,s),5.91-6.11(3H,m),6.98(1H,d,J=1.5 Hz),7.14-7.28(3H,m),7.35-7.39(1H,m),7.60(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺418.2.

實施例54 2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺

將在實施例52中合成之2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸(300 mg)、2-胺基乙醇(52 μL)、HOBt(132 mg)、WSC(165 mg)之DMF溶液(5 mL)於室溫攪拌16小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(309 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.70-0.81(2H,m),0.99-1.11(2H,m),2.22-2.34(1H,m),2.41(1H,t,J=4.9 Hz),3.63-3.71(2H,m),3.82(3H,s),3.84-3.91(2H,m),4.03(2H,s),6.05(1H,s),6.45-6.54(1H,m),6.97(1H,d,J=1.5 Hz),7.13-7.25(3H,m),7.34-7.39(1H,m),7.52(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺462.3.

實施例55 N-(2-胺基-2-側氧基乙基)-2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲醯胺

將在實施例52中合成之2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸(300 mg)、甘胺 醯胺鹽酸鹽(95 mg)、HOBt(132 mg)、WSC(165 mg)及三乙基胺(120 μL)之DMF溶液(5 mL)於室溫攪拌5小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(313 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.71-0.82(2H,m),1.01-1.12(2H,m),2.22-2.36(1H,m),3.83(3H,s),4.03(2H,s),4.23(2H,d,J=4.9 Hz),5.52(1H,brs),5.99-6.16(2H,m),6.83-6.92(1H,m),6.99(1H,d,J=1.5 Hz),7.13-7.29(3H,m),7.35-7.39(1H,m),7.57(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺475.3.

實施例56 2-環丙基-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲醯胺

將在實施例52中合成之2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸(300 mg)、N,N-二甲基乙-1,2-二胺(95 μL)、無水HOBt(116 mg)及WSC(165 mg)之DMF溶液(5 mL)於室溫攪拌5小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和 碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(265 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.71-0.80(2H,m),0.98-1.08(2H,m),2.21-2.38(7H,m),2.52(2H,t,J=5.9 Hz),3.51-3.60(2H,m),3.82(3H,s),4.03(2H,s),6.04(1H,s),6.59-6.67(1H,m),6.95(1H,d,J=1.5 Hz),7.13-7.24(3H,m),7.35-7.39(1H,m),7.51(1H,d,J=8.0 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺489.4.

實施例57 2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-N-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]苯甲醯胺

將在實施例52中合成之2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸(200 mg)、N-甲基甘胺醯胺鹽酸鹽(71.5 mg)、HOBt(78 mg)、WSC(110 mg)及三乙基胺(80 μL)之DMF溶液(3.2 mL)於室溫攪拌5小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(212.8 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.70-0.82(2H,m),1.00-1.13(2H,m),2.20-2.37(1H,m),2.88(3H,d,J=4.9 Hz),3.83(3H,s),4.03(2H,s),4.16(2H,d,J=4.9 Hz),6.06(1H,s),6.09-6.24(1H,m),6.89-7.03(2H,m),7.12-7.30(3H,m),7.32-7.40(1H,m),7.57(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺489.24.

實施例58 2-環丙基-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲醯胺

將在實施例52中合成之2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸(200 mg)、N,N-二甲基甘胺醯胺鹽酸鹽(80 mg)、HOBt(78 mg)、WSC(110 mg)及三乙基胺(80 μL)之DMF溶液(3.2 mL)於室溫攪拌5小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(231.0 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.69-0.82(2H,m),0.99-1.15(2H,m),2.24-2.37(1H,m),3.04(3H,s),3.06(3H, s),3.83(3H,s),4.03(2H,s),4.30(2H,d,J=3.8 Hz),6.06(1H,s),6.95-7.01(1H,m),7.13-7.31(4H,m),7.34-7.41(1H,m),7.59(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺503.31.

實施例59 2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-N-[2-(甲基硫基)乙基]苯甲醯胺

將在實施例52中合成之2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸(789.0 mg)、2-(甲基硫基)乙胺(211 μL)、HOBt(306 mg)及WSC(434 mg)之DMF溶液(12.6 mL)於室溫攪拌一夜。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(779.4 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.70-0.81(2H,m),0.99-1.11(2H,m),2.15(3H,s),2.23-2.37(1H,m),2.79(2H,t),3.71(2H,q,J=5.9 Hz),3.82(3H,s),4.03(2H,s),6.05(1H,s),6.32-6.52(1H,m),6.97(1H,d,J=1.5 Hz),7.12-7.25(3H,m),7.33-7.41(1H,m),7.52(1H,d,J=8.0 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺492.25.

實施例60 2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-N-[2-(甲基亞磺醯基)乙基]苯甲醯胺

在實施例59中合成之2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-N-[2-(甲基硫基)乙基]苯甲醯胺(220 mg)之乙酸乙酯溶液(4 mL)中，於0℃添加mCPBA(112 mg)，照原樣攪拌30分鐘。在反應混合物中，於0℃添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(179.9 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.64-0.85(2H,m),0.93-1.13(2H,m),2.21-2.39(1H,m),2.68(3H,s),2.83-3.00(1H,m),3.10-3.29(1H,m),3.82(3H,s),3.92-4.16(4H,m),6.05(1H,s),6.88-7.05(2H,m),7.13-7.31(3H,m),7.33-7.41(1H,m),7.50(1H,d,J=8.0 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺508.22.

實施例61 2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-N-[2-(甲基磺醯基)乙基]苯甲醯胺

在實施例59中合成之2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-N-[2-(甲基硫基)乙基]苯甲醯胺(254.9 mg)之乙酸乙酯溶液(4 mL)中，於0℃添加mCPBA(285 mg)，照原樣攪拌30分鐘。在反應混合物中，於0℃添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(255.3 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.69-0.83(2H,m),0.98-1.13(2H,m),2.21-2.39(1H,m),3.01(3H,s),3.29-3.48(2H,m),3.82(3H,s),3.92-4.14(4H,m),6.05(1H,s),6.72-6.89(1H,m),6.98(1H,d,J=1.5 Hz),7.10-7.32(3H,m),7.33-7.44(1H,m),7.53(1H,d,J=8.0 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺524.45.

實施例62 4-{1-環丙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5- 基}-2-甲基苯甲酸乙酯

A)三氟甲磺酸1-環丙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基酯

將在實施例29-C)中合成之4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-側氧基丁酸甲酯(3.0 g)、環丙基肼鹽酸鹽(US2007/225280)(0.63M乙醇溶液，25.7 mL)與乙醇(30 mL)之混合物於80℃攪拌一夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到含有2-環丙基-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮之混合物(600 mg)。使得到之混合物(590 mg)於吡啶(5 mL)中溶解，並冷卻至0℃，再將三氟甲磺酸酐(0.40 mL)緩慢地滴入。將反應混合物攪拌1小時後，用乙酸乙酯稀釋，並以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(123 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.06-1.25(4H,m),3.34-3.44(1H,m),3.95(2H,s),5.87(1H,s),7.07-7.23(2H,m),7.27-7.31(1H,m).

B)4-{1-環丙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸乙酯

將在實施例62-A)中合成之三氟甲磺酸1-環丙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基酯(120 mg)、在實施例29-B)中合成之2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸乙酯(89 mg)、二氯雙(三苯基膦)鈀(9.7 mg)、碳酸鉀(115 mg)、DME(2 mL)及水(0.50 mL)之混合物於80℃攪拌4小時。將反應混合物用無水硫酸鈉乾燥後，進行矽藻土過濾。將濾液於減壓下濃縮，再將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(99 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.93-1.13(4H,m),1.41(3H,t,J=7.1 Hz),2.64(3H,s),3.55-3.65(1H,m),4.02(2H,s),4.38(2H,q,J=7.1 Hz),6.09(1H,s),7.14-7.21(2H,m),7.34-7.47(3H,m),7.97(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]+ 447.1.

實施例63 4-{1-環丙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸

將在實施例62中合成之4-{1-環丙基-3-[3-氟-5-(三氟 甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸乙酯(99 mg)、1N氫氧化鈉水溶液(0.67 mL)及乙醇(1.5 mL)之混合物於80℃攪拌4小時。在反應混合物中添加1N鹽酸進行中和後，以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑於減壓下餾去，得到標題化合物(90 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.95-1.15(4H,m),2.71(3H,s),3.58-3.69(1H,m),4.05(2H,s),6.13(1H,s),7.15-7.23(2H,m),7.35-7.39(1H,m),7.44-7.52(2H,m),8.13(1H,d,J=7.9 Hz)，未觀測到COOH峰.

MS(ESI+)：[M+H]+ 419.2.

實施例64 4-{1-環丙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例63中合成之4-{1-環丙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(90 mg)、WSC鹽酸鹽(36 mg)、HOBt氨合物(45 mg)及DMF(1 mL)之混合物於室溫攪拌一夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、及飽和食鹽水洗淨。將有機層 用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物進行再結晶(庚烷-乙酸乙酯)，得到標題化合物(56 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.92-1.13(4H,m),2.55(3H,s),3.53-3.64(1H,m),4.02(2H,s),5.74(2H,brs),6.06(1H,s),7.12-7.22(2H,m),7.33-7.44(3H,m),7.50-7.55(1H,m).

MS(ESI+)：[M+H]+ 418.1.

實施例65 4-{1-乙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸乙酯

A)2-乙基-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮

在實施例29-C)中合成之4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-側氧基丁酸甲酯(1.38 g)之乙醇溶液(20 mL)中添加乙基肼(447 mg)，並加熱回流2小時。將溶劑於減壓下餾去，將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(1.43 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.28(3H,t,J=7.2 Hz),3.12(2H,s),3.72(2H,q,J=7.2 Hz),3.78(2H,s),7.11-7.18(1H,m),7.23-7.31(2H,m).

MS(ESI+)：[M+H]⁺289.2.

B)三氟甲磺酸1-乙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基酯

在實施例65-A)中合成之2-乙基-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(1.04 g)之吡啶溶液(10 mL)中，於0℃滴入三氟甲磺酸酐(0.73 mL)，並攪拌1小時。將溶劑餾去後，以乙酸乙酯萃取。將有機層用1N鹽酸及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(1.17 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.47(3H,t,J=7.4 Hz),3.97(2H,s),4.09(2H,q,J=7.2 Hz),5.89(1H,s),7.09-7.22(2H,m),7.28-7.31(1H,m).

MS(ESI+)：[M+H]⁺421.2.

C)4-{1-乙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸乙酯

將在實施例65-B)中合成之三氟甲磺酸1-乙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基酯(1.17 g)、在實施例29-B)中合成之2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸乙酯(889 mg)、二氣雙(三苯基膦)鈀(II)(195 mg)、及碳酸鉀(1.15 g)之1,2-二甲氧基乙烷-水混合溶液(3：1，20 mL)在氮氣流下，於85℃攪拌16小時後，將反應混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘 物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(1.07 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.41(6H,t,J=7.2 Hz),2.64(3H,s),4.05(2H,s),4.15(2H,q,J=7.2 Hz),4.38(2H,q,J=7.2 Hz),6.05(1H,s),7.13-7.30(4H,m),7.35-7.40(1H,m),7.94-8.00(1H,m).

MS(ESI+)：[M+H]⁺435.3.

實施例66 4-{1-乙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸

在實施例65中合成之4-{1-乙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸乙酯(1.07 g)之乙醇溶液(25 mL)中添加1N氫氧化鈉水溶液(5.0 mL)。將反應混合物於70℃攪拌1小時半後，添加1N鹽酸(5.0 mL)進行中和，將溶劑餾去後，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(926 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.43(3H,t,J=7.2 Hz),2.70(3H,s),4.07(2H,s),4.18(2H,q,J=7.2 Hz),6.08(1H, s),7.14-7.33(4H,m),7.36-7.40(1H,m),8.09-8.15(1H,m).未觀測到CO₂H峰.

MS(ESI+)：[M+H]⁺407.3.

實施例67 4-{1-乙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例66中合成之4-{1-乙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(230 mg)、HOBt銨合物(103 mg)、WSC(130 mg)之DMF溶液(5 mL)於室溫攪拌16小時。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(214 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.40(3H,t,J=7.2 Hz),2.54(3H,s),4.05(2H,s),4.13(2H,q,J=7.3 Hz),5.76(2H,brs),6.02(1H,s),7.14-7.28(4H,m),7.36-7.39(1H,m),7.53(1H,d,J=7.5 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺406.3.

實施例68 4-{1-乙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5- 基}-N-(2-羥基乙基)-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例66中合成之4-{1-乙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(230 mg)、2-胺基乙醇(41 μL)、HOBt(92 mg)、WSC(130 mg)之DMF溶液(5 mL)於室溫攪拌16小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(239 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.39(3H,t,J=7.2 Hz),2.32(1H,t,J=5.1 Hz),2.50(3H,s),3.60-3.70(2H,m),3.82-3.91(2H,m),4.05(2H,s),4.12(2H,q,J=7.2 Hz),6.02(1H,s),6.21-6.30(1H,m),7.14-7.28(4H,m),7.36-7.39(1H,m),7.46(1H,d,J=7.5 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺450.4.

實施例69 N-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-{1-乙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例66中合成之4-{1-乙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(230 mg)、甘胺醯胺鹽酸鹽(75 mg)、HOBt(92 mg)、WSC(130 mg)及三乙基胺(95 μL)之DMF溶液(5 mL)於室溫攪拌16小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(239 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.40(3H,t,J=7.4 Hz),2.50(3H,s),4.05(2H,s),4.13(2H,q,J=7.3 Hz),4.19(2H,d,J=4.9 Hz),5.53(1H,brs),5.98-6.11(2H,m),6.63(1H,t,J=4.9 Hz),7.14-7.29(4H,m),7.36-7.39(1H,m),7.51(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺463.4.

實施例70 4-{1-乙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基-N-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]苯甲醯胺

將在實施例66中合成之4-{1-乙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(230 mg)、N-甲基甘胺醯胺鹽酸鹽(85 mg)、HOBt(92 mg)、WSC(130 mg)及三乙基胺(95 μL)之DMF溶液(5 mL)於室溫攪拌16小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(254 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.40(3H,t,J=7.2 Hz),2.50(3H,s),2.89(3H,d,J=4.9 Hz),4.05(2H,s),4.08-4.18(4H,m),6.03(1H,s),6.08(1H,brs),6.68(1H,t,J=4.7 Hz),7.13-7.28(4H,m),7.36-7.39(1H,m),7.50(1H,d,J=7.6 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺477.4.

實施例71 6-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基吡啶-3-羧酸甲酯

A)2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯

使丙酸甲酯(5.00 g)及3-胺基丁-2-烯酸甲酯(7.53 g)之甲醇溶液(50 mL)加熱回流一整夜。將反應混合物冷卻至0℃，濾取不溶物，並用異丙醇洗淨。使固體於減壓下乾燥，得到標題化合物(4.48 g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.52(3H,s),3.74(3H,s),6.20(1H,d,J=9.8 Hz),7.81(1H,d,J=9.5 Hz),12.05(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H]⁺167.9.

B)2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-羧酸甲酯

在實施例71-A)中合成之2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯(4.00 g)之吡啶溶液(20 mL)中於0℃添加三氟甲磺酸酐(4.85 mL)，並於室溫攪拌一整夜。將反應混合物減壓濃縮，在殘餘物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將萃取液依0.1N鹽酸、飽和食鹽水之順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(4.72 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.83(3H,s),3.95(3H,s),7.06(1H,d,J=8.3 Hz),8.39(1H,d,J=8.3 Hz).

C)6-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基吡啶-3-羧酸甲酯

將在實施例29-E)中得到之三氟甲磺酸3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基酯(150 mg)、乙酸鉀(54.4 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(30.2 mg)、雙(頻哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(103 mg)之DME溶液(1.5 mL)，在氮氣蒙氣中，微波照射下，於140℃攪拌15分鐘。將反應混合物減壓濃縮，將殘餘物藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製。在殘餘物中添加在實施例71-B)中合成之2-甲基-6-(三氟甲基磺醯氧基)菸鹼酸甲酯(166 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(37.7 mg)、磷酸三鉀(294 mg)、NMP(1 mL)，並在氮氣蒙氣下，於80℃攪拌3小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將萃取液依水、飽和食鹽水之順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(107 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.88(3H,s),3.93(3H,s),4.05(2H,s),4.26(3H,s),6.41(1H,s),7.18(2H,d,J=9.1 Hz),7.36(1H,s),7.42(1H,d,J=7.9 Hz),8.23(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺408.1.

實施例72 6-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2- 甲基吡啶-3-羧酸

在實施例71中合成之6-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基菸鹼酸甲酯(100 mg)之甲醇-THF溶液(2：1，3 mL)中添加1N氫氧化鈉水溶液(0.49 mL)，並於50℃攪拌2小時。將反應混合物用0.1N鹽酸進行中和，並以乙酸乙酯萃取。將有機層依水、飽和食鹽水之順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，並將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物用二異丙醚洗淨，得到標題化合物(41 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.92(3H,s),4.06(2H,s),4.27(3H,s),6.43(1H,s),7.14-7.22(2H,m),7.36(1H,s),7.46(1H,d,J=8.3 Hz),8.31(1H,d,J=8.3 Hz)，(未觀測到COOH峰).

MS(ESI+)：[M+H]⁺394.1.

實施例73 6-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺

將在實施例72中合成之6-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基菸鹼酸(41 mg)、WSC(40 mg)、HOBt氨合物(31.7 mg)及DMF(1 mL)之混合物於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物藉由矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(167 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.78(3H,s),4.05(2H,s),4.22(3H,s),5.79(2H,brs),6.36(1H,s),7.14-7.22(2H,m),7.34-7.43(2H,m),7.80(1H,d,J=8.0 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺393.1.

實施例74 4-{5-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-基}苯甲醯胺

A)2-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺

將[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(25 g)、氯化銨(19.9 g)、WSC鹽酸鹽(28.2 g)、HOBt(19.8 g)、N-乙基二異丙基胺(64 mL)及DMF(250 mL)之混合物於室溫攪拌一夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物再結晶(庚烷/乙酸乙酯)，得到 標題化合物(14.5 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.63(2H,s),5.50(1H,brs),5.91(1H,brs),7.43-7.61(4H,m).

B)N-乙醯基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺

將在實施例74-A)中合成之2-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺(200 mg)、乙酸酐(0.5 mL)、濃硫酸(0.010 mL)及甲苯(2 mL)之混合物加熱回流2小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(240 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.36(3H,s),3.93(2H,s),7.43-7.61(4H,m),8.74(1H,brs).

C)4-{5-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-基}苯甲腈

將在實施例74-B)中合成之N-乙醯基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺(100 mg)、4-氰基苯基肼(69 mg)及吡啶(1 mL)之混合物於100℃攪拌5小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(13 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.58(3H,s),4.14(2H,s),7.34-7.68(6H,m),7.79-7.85(2H,m).

MS(ESI+)：[M+H]+343.0.

D)4-{5-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-1,2,4-三唑 -1-基}苯甲醯胺

將在實施例74-C)中合成之4-{5-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-基}苯甲腈(13 mg)、碳酸鉀(2.6 mg)及二甲基亞碸(DMSO)(0.50 mL)之混合物冷卻至0℃，將35%過氧化氫水溶液(0.050 mL)緩慢地滴入。將反應混合物於室溫攪拌1小時後，用乙酸乙酯稀釋，並以水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)精製。將得到之生成物藉由HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA之體系))分取，在得到之餾分中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，得到標題化合物(6.5 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.55(3H,s),4.14(2H,s),5.86(1H,brs),6.05(1H,brs),7.39-7.68(6H,m),7.93-7.99(2H,m).

MS(ESI+)：[M+H]+ 361.0.

實施例75 4-{1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}苯甲醯胺

A)5-溴-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯

將5-胺基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(15.0 g)、濃硫酸(6.0 mL)及水(100 mL)之混合物冷卻至0℃，並將亞硝酸鈉(10.9 g)水溶液緩慢地滴入。攪拌30分鐘後，將溴化亞銅(Copper(I)bromide)(7.6 g)及溴化鉀(25.1 g)水溶液緩慢地滴入。將反應混合物升溫至室溫，並攪拌一夜後，經矽藻土過濾。將濾液以乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(8.9 g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.90(3H,s),15.70(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H]+ 206.0.

B)5-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯

將在實施例75-A)中合成之5-溴-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(5.0 g)及THF(200 mL)之混合物冷卻至0℃，再緩慢地加入氫化鈉(60%,1.2 g)。將反應混合物攪拌30分鐘後，添加甲基碘(1.8 mL)。將反應混合物於80℃攪拌4小時後，於減壓下餾去溶劑。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，並以水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(2.0 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.99(3H,s),4.00(3H,s).MS(ESI+)：[M+H]+220.3.

C)5-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯

將在實施例75-B)中合成之5-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑 -3-羧酸甲酯(55 mg)、4-氰基苯基硼酸(44 mg)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(11 mg)、二環己基[2',4',6'-參(1-甲基乙基)聯苯-2-基]磷烷(X-Phos；12 mg)、碳酸銫(122 mg)及1,2-二甲氧基乙烷(DME；1 mL)之混合物，在微波照射下，於150℃加熱15分鐘。將反應混合物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(24 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 4.04(3H,s),4.12(3H,s),7.80-7.94(4H,m).

D)4-[3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯甲腈

在實施例75-C)中合成之5-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(100 mg)之THF(10 mL)溶液中，添加氫化硼鋰(45 mg)，並於室溫攪拌30分鐘。在反應混合物中添加水及無水硫酸鈉，並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(41 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.99(1H,brs),4.00(3H,s),4.78(2H,s),7.82(4H,s).

MS(ESI+)：[M+H]+ 215.0.

E)4-[3-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯甲腈

在實施例75-D)中合成之4-[3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯甲腈(40 mg)之THF(10 mL)溶液中，添加三溴化磷(0.021 mL)，並於室溫攪拌1小時。在反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉及無水硫酸鈉，並過濾。 將濾液於減壓下濃縮，並將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(28 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 4.01(3H,s),4.51(2H,s),7.80-7.87(4H,m).

MS(ESI+)：[M+H]+ 276.8.

F)4-{1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}苯甲腈

將在實施例75-E)中合成之4-[3-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯甲腈(28 mg)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(23 mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(12 mg)、磷酸鉀(32 mg)及DME(1 mL)之混合物，在微波照射下，於150℃加熱15分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並經矽藻土過濾。將濾液於減壓下濃縮，並將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(22 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.98(3H,s),4.15(2H,s),7.36-7.66(4H,m),7.76-7.85(4H,m).

MS(ESI+)：[M+H]+ 343.0.

G)4-{1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}苯甲醯胺

依照與實施例74-D)同樣之方法，使用實施例75-F)中合成之4-{1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}苯甲腈，得到標題化合物。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.97(3H,s),4.16(2H,s),5.67(1H,brs),6.10(1H,brs),7.36-7.69(4H,m),7.74-7.80 (2H,m),7.91-7.98(2H,m).

MS(ESI+)：[M+H]+ 361.1.

實施例76 4-{4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1,3-唑-5-基}苯甲醯胺

A)4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺

在4-溴苯甲酸(30.0 g)之DMF溶液(250 mL)中添加WSC(34.3 g)及HOBt(24.2 g)，並於室溫攪拌30分鐘。添加N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(16.0 g)及三乙基胺(52.1 mL)，並於室溫攪拌15小時。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(27.0 g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 3.36(3H,s),3.53(3H,s),7.51-7.54(2H,m),7.55-7.58(2H,m).

B)1-(4-溴苯基)丙-1-酮

在實施例76-A)中合成之4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(20.0 g)之THF溶液(200 mL)中，於-78℃緩慢地添加氯(乙基)鎂之2M THF溶液(45 mL)，然後於室溫攪拌2小時。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，將溶劑於減壓下餾 去，得到標題化合物(16.8 g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.22(3H,t,J=7.2 Hz),2.98(2H,q,J=7.2 Hz),7.58-7.62(2H,m),7.81-7.85(2H,m).

C)2-溴-1-(4-溴苯基)丙-1-酮

在實施例76-B)中合成之1-(4-溴苯基)丙-1-酮(15.7 g)之乙酸溶液(150 mL)中於0℃滴入溴(3.77 mL)，在室溫下攪拌4小時，至溴之顏色消失為止。將反應混合物藉由飽和碳酸鈉水溶液中和後，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(15.4 g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.90(3H,d,J=6.4 Hz),5.22(1H,q,J=6.4 Hz),7.62-7.65(2H,m),7.81-7.91(2H,m).

D)2-疊氮基-1-(4-溴苯基)丙-1-酮

在實施例76-C)中合成之2-溴-1-(4-溴苯基)丙-1-酮(5.80 g)之甲醇溶液(50 mL)中，於0℃添加疊氮化鈉(1.36 g)，並於室溫攪拌2小時。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，將溶劑於減壓下餾去，得到標題化合物(4.15 g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.56(3H,d,J=6.8 Hz),4.64(1H,q,J=6.8 Hz),7.63-7.66(2H,m),7.80-7.83(2H,m).

E)[2-(4-溴苯基)-1-甲基-2-側氧基乙基]胺基甲酸三級 丁酯

在粉末鋅(1.54 g)及三氯化鋁6水合物(2.10 g)之水溶液(60 mL)中，於室溫滴入在實施例76-D)中合成之2-疊氮基-1-(4-溴苯基)丙-1-酮(3.00 g)之乙醇溶液(10 mL)，並攪拌3小時。將反應混合物過濾，添加二碳酸-二-三級丁酯(3.01 g)及碳酸鉀(1.99 g)，並於室溫攪拌15小時。將反應混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘餘物懸浮於石油醚中，濾取固體，得到標題化合物(2.30 g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.39(3H,d,J=7.2 Hz),1.45(9H,s),5.19-5.25(1H,m),5.48(1H,d,J=6.4 Hz),7.63-7.65(2H,m),7.83-7.85(2H,m).

F)N-[2-(4-溴苯基)-1-甲基-2-側氧基乙基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺

在實施例76-E)中合成之[2-(4-溴苯基)-1-甲基-2-側氧基乙基]胺基甲酸三級丁酯(2.30 g)之二乙醚溶液(60 mL)中，將氯化氫氣體成泡吹入1小時，然後於室溫攪拌10小時。將反應混合物過濾，得到2-胺基-1-(4-溴苯基)丙-1-酮鹽酸鹽。在[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(1.43 g)之二氯甲烷溶液(35 mL)中添加WSC(1.47 g)及HOBt(1.04 g)，並於室溫攪拌30分鐘。將此反應混合物加至先前得到之2-胺基-1-(4-溴苯基)丙-1-酮鹽酸鹽之乙醚懸浮液中，然後添加三乙基胺(2.43 mL)，並於室溫攪拌4小時。在反應混合物中加入水，並用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨， 以硫酸鈉乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(2.30 g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.40(3H,d,J=6.8 Hz),3.67(2H,s),5.45-5.53(1H,m),6.56(1H,d,J=6.4 Hz),7.46-7.51(2H,m),7.54-7.57(2H,m),7.63-7.65(2H,m),7.81-7.83(2H,m).

G)5-(4-溴苯基)-4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1,3-唑

在實施例76-F)中合成之N-[2-(4-溴苯基)-1-甲基-2-側氧基乙基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺(2.30 g)之乙腈溶液(30 mL)中，於室溫添加磷酸三氯化物(10.2 mL)，並於70℃攪拌5小時。將反應混合物藉由飽和碳酸鈉水溶液中和後，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(1.80 g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 2.40(3H,s),4.20(2H,s),7.42-7.50(3H,m),7.54-7.57(4H,m),7.63(1H,s).

H)4-{4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1,3-唑-5-基}苯甲腈

在實施例76-G)中合成之5-(4-溴苯基)-4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1,3-唑(1.80 g)之DMF溶液(30 mL)中，於室溫添加氰化鋅(320 mg)及肆(三苯基膦)鈀(525 mg)，在氮氣蒙氣下，於170℃攪拌2小時。在反應混合物 中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(1.05 g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 2.46(3H,s),4.21(2H,s),7.48(1H,t,J=7.6 Hz),7.54-7.59(2H,m),7.62(1H,s),7.64-7.66(2H,m),7.69-7.72(2H,m).

MS(ESI+)：[M+H]⁺343.15.

I)4-{4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1,3-唑-5-基}苯甲醯胺

在實施例76-H)中合成之4-{4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1,3-唑-5-基}苯甲腈(342 mg)之DMSO溶液(10 mL)中，添加碳酸鉀(69.1 mg)，並於0℃攪拌。添加過氧化氫水溶液(0.5 mL)後，於室溫攪拌30分鐘，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(156 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.45(3H,s),4.20(2H,s),5.27-6.47(2H,m),7.41-7.59(3H,m),7.59-7.68(3H,m),7.81-7.92(2H,m).

MS(ESI+)：[M+H]⁺361.22.

實施例77 (4-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯基)(4-甲基哌-1-基)甲酮鹽酸鹽

將4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(200 mg)、1-甲基哌(51 mg)、HOBt(94 mg)及WSC(117 mg)之DMF溶液(5 mL)於室溫攪拌18小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)精製，得到(4-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯基)(4-甲基哌-1-基)甲酮(158 mg)。在得到之化合物之乙酸乙酯(1 mL)溶液中添加4N鹽酸乙酸乙酯溶液(2.50 mL)，於室溫攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑後，將得到之固體從乙酸乙酯-異丙基醚中再結晶，得到標題化合物(143 mg)。

MS(ESI+)：[M-HCl+H]⁺ 475.5.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.29(3H,s),2.77(3H,d,J=4.5 Hz),2.98-3.16(2H,m),3.25-3.38(2H,m),3.83(3H,s),4.04(2H,s),4.43(4H,bs),6.31(1H,s),7.27-7.59(6H,m),11.26-11.51(1H,m).

實施例78 (4-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯基)(4-(2-羥基乙基)哌-1-基)甲酮鹽酸鹽

將4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(200 mg)、2-(哌-1-基)乙醇(66 mg)、HOBt(94 mg)及WSC(117 mg)之DMF溶液(5 mL)於室溫攪拌18小時。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)精製，得到((4-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯基)(4-(2-羥基乙基)哌-1-基)甲酮(111 mg)。在得到之化合物之乙酸乙酯(0.5 mL)溶液中，添加4N鹽酸乙酸乙酯溶液(1.65 mL)，並於室溫攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑後，將得到之固體從乙酸乙酯-異丙基醚中再結晶，得到標題化合物(47 mg)。

MS(ESI+)：[M-HCl+H]⁺ 505.5.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.29(3H,s),3.15-3.80(13H,m),3.83(3H,s),4.04(2H,m),6.31(1H,s),7.28-7.59(6H,m),10.52-10.75(1H,m).

實施例79 1-乙醯基-4-[(4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯基)羰基]哌

將4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(200 mg)、1-乙醯基哌(78 mg)、HOBt(83 mg)及WSC(117 mg)之DMF溶液(3.4 mL)於室溫攪拌一夜，並於50℃攪拌4.5小時。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(197.7 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 503.27.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.06-2.20(3H,m),2.36(3H,s),3.17-3.46(3H,m),3.48-3.63(2H,m),3.66-3.92(6H,m),4.04(2H,s),6.07(1H,s),7.13-7.32(5H,m),7.33-7.42(1H,m).

實施例80 4-[(4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯基)羰基]哌-2-酮

將4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(200 mg)、哌-2-酮(61.2 mg)、HOBt(83 mg)及WSC(117 mg)之DMF溶液(3.4 mL)於室溫攪拌一夜，並於50℃攪拌4.5小時。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(194.6 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 475.22.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.27-2.42(3H,m),3.28-3.61(3H,m),3.86(3H,s),3.90-3.98(1H,m),3.99-4.07(3H,m),4.30-4.64(1H,m),6.00-6.23(2H,m),7.12-7.33(5H,m),7.34-7.42(1H,m).

實施例81 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-N-(3-羥基丙基)-2-甲基苯甲醯胺

將4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(200 mg)、3-胺基丙-1-醇(47 μL)、HOBt(83 mg)及WSC(117 mg)之DMF溶液(3.4 mL)於室溫攪拌一夜。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將 有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(211.5 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 450.42.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.74-1.89(2H,m),2.50(3H,s),2.95(1H,t,J=6.0 Hz),3.59-3.69(2H,m),3.72-3.81(2H,m),3.85(3H,s),4.03(2H,s),6.07(1H,s),6.15-6.34(1H,m),7.12-7.31(4H,m),7.34-7.39(1H,m),7.45(1H,d,J=7.9 Hz).

實施例82 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-N,2-二甲基苯甲醯胺

A)1-{[(4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯基)羰基]氧基}-1H-苯并三唑

將4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(210 mg)、甲胺之2M THF溶液(321 μL)、HOBt(87 mg)及WSC(123 mg)之DMF溶液(3.4 mL)於室溫攪拌一夜。添加甲胺之2M THF溶液(80 μL)，再於室溫攪拌一夜。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗 淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(180 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 510.25.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.73(3H,s),3.95(3H,s),4.07(2H,s),6.21(1H,s),7.15-7.31(2H,m),7.35-7.41(1H,m),7.42-7.53(4H,m),7.54-7.64(1H,m),8.13(1H,d,J=8.3 Hz),8.44(1H,d,J=7.9 Hz).

B)4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-N,2-二甲基苯甲醯胺

將1-{[(4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯基)羰基]氧基}-1H-苯并三唑(177 mg)及甲胺之2M THF溶液(3 mL)於50℃攪拌4.5小時。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製後，從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(118 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 406.42.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.49(3H,s),3.02(3H,d,J=4.5 Hz),3.85(3H,s),4.03(2H,s),5.69-5.88(1H,m),6.06(1H,s),7.13-7.30(4H,m),7.34-7.39(1H,m),7.42(1H,d,J=8.0 Hz).

實施例83 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5- 基}-N-(4-羥基丁基)-2-甲基苯甲醯胺

將4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(200 mg)、4-胺基丁-1-醇(56 μL)、HOBt(83 mg)及WSC(117 mg)之DMF溶液(3.4 mL)於室溫攪拌4日。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(212.5 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 464.25.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.60-1.81(5H,m),2.49(3H,s),3.44-3.57(2H,m),3.68-3.79(2H,m),3.85(3H,s),4.03(2H,s),5.94-6.15(2H,m),7.13-7.31(4H,m),7.33-7.39(1H,m),7.42(1H,d,J=7.9 Hz).

實施例84 N-(2,3-二羥基丙基)-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺

將4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(200 mg)、3-胺基丙-1,2-二醇(47 μL)、HOBt(83 mg)及WSC(117 mg)之DMF溶液(3.4 mL)於室溫攪拌4日。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(212.1 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 466.22.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.60-1.81(5H,m),2.49(3H,s),3.44-3.57(2H,m),3.68-3.79(2H,m),3.85(3H,s),4.03(2H,s),5.94-6.15(2H,m),7.13-7.31(4H,m),7.33-7.39(1H,m),7.42(1H,d,J=7.9 Hz).

實施例85 N-(3-胺基-3-側氧基丙基)-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺

將4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(200 mg)、β-丙胺醯胺鹽酸鹽(76 mg)、HOBt(83 mg)、WSC(117 mg)及三乙基胺(85 μL)之DMF溶液(3.4 mL)於室溫攪拌一夜。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、 水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(197.5 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 463.18.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.48(3H,s),2.56-2.67(2H,m),3.66-3.80(2H,m),3.84(3H,s),4.03(2H,s),5.28-5.54(1H,m),5.59-5.85(1H,m),6.07(1H,s),6.61-6.78(1H,m),7.13-7.31(4H,m),7.33-7.40(1H,m),7.43(1H,d,J=7.9 Hz).

實施例86 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基-N-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]苯甲醯胺

將4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(200 mg)、2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙胺二鹽酸鹽(113 mg)、HOBt(83 mg)、WSC(117 mg)及三乙基胺(171 μL)之DMF溶液(3.4 mL)於室溫攪拌一夜。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(233.5 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 487.10.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.46(3H,s),3.85(3H,s),3.88-3.99(2H,m),4.03(2H,s),4.41-4.54(2H,m),6.07(1H,s),6.26-6.47(1H,m),7.12-7.32(4H,m),7.32-7.43(2H,m),7.98(1H,s),8.12(1H,s).

實施例87 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基-N-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基]苯甲醯胺

將4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(200 mg)、1-(2-胺基乙基)咪唑啶-2-酮(79 mg)、HOBt(83 mg)及WSC(117 mg)之DMF溶液(3.4 mL)於室溫攪拌一夜。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(242.9 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 504.13.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.49(3H,s),3.38-3.53(4H,m),3.53-3.69(4H,m),3.84(3H,s),4.03(2H,s),4.28-4.42(1H,m),6.06(1H,s),6.61-6.80(1H,m),7.13-7.25(4H,m),7.34-7.40(1H,m),7.45-7.52(1H,m).

實施例88 N-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺

將4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(200 mg)、環丙胺(43 μL)、HOBt(83 mg)及WSC(117 mg)之DMF溶液(3.4 mL)於室溫攪拌一夜。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製後，從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(95.9 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 432.18.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.56-0.67(2H,m),0.83-0.96(2H,m),2.48(3H,s),2.86-2.98(1H,m),3.84(3H,s),4.03(2H,s),5.80-5.98(1H,m),6.06(1H,s),7.13-7.31(4H,m),7.33-7.43(2H,m).

實施例89 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基苯甲醯胺

將4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(200 mg)、1-胺基-2-甲基丙-2-醇(54.5 mg)、HOBt(83 mg)及WSC(117 mg)之DMF溶液(3.4 mL)於室溫攪拌一夜。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(154.9 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 464.2.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.32(6H,s),2.01(1H,brs),2.51(3H,s),3.49(2H,d,J=6.0 Hz),3.85(3H,s),4.04(2H,s),6.07(1H,s),6.17-6.31(1H,m),7.12-7.32(4H,m),7.34-7.40(1H,m),7.47(1H,d,J=7.6 Hz).

實施例90 N-乙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例30中合成之4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(200 mg)、乙基胺(2.0M THF溶液，0.51 mL)、HOBt(83 mg)、WSC鹽酸鹽(117 mg)及DMF(2 mL)之混合物於室溫攪拌一夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製後，從乙酸乙酯-己烷中再結晶，得到標題化合物(153 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 420.4.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.27(3H,t,J=7.2 Hz),2.49(3H,s),3.45-3.56(2H,m),3.85(3H,s),4.03(2H,s),5.67-5.82(1H,m),6.06(1H,s),7.14-7.28(4H,m),7.35-7.45(2H,m).

實施例91 2-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯

A)2-氯-4-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯

在2-氯-4-甲基嘧啶-5-羧酸(2.00 g)之甲苯/甲醇溶液(1/1，10 mL)中，於0℃添加2N三甲基矽基重氮甲烷-二乙醚溶液(12 mL)。於室溫攪拌1小時後，於0℃將乙酸加 入反應混合物中。使其回復到室溫後，在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層依水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(1.29 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.84(3H,s),3.97(3H,s),9.03(1H,s).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 187.0.

B)2-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯

將與實施例71同樣之方法合成之3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(1.42 g)、在實施例91-A)中得到之2-氯-4-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯(0.689 g)、二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.151 g)、磷酸三鉀(1.57 g)之NMP溶液(10 mL)於氬氣蒙氣下，在70℃加熱攪拌一整夜。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(0.87 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.86(3H,s),3.96(3H,s),4.06(2H,s),4.35(3H,s),6.92(1H,s),7.10-7.24(2H,m),7.36(1H,s),9.16(1H,s).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 409.1.

實施例92 2-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸

在實施例91中得到之2-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯(0.87 g)之甲醇/THF溶液(1/1，18 mL)中添加1N氫氧化鈉水溶液(3.2 mL)，並於室溫攪拌3小時。在反應混合物中，於0℃添加1N鹽酸進行中和，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物用二異丙醚洗淨，得到標題化合物(0.80 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.90(3H,s),4.07(2H,s),4.37(3H,s),6.95(1H,s),7.11-7.23(2H,m),7.36(1H,s),9.25(1H,s)，未觀測到COOH峰.

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 395.1.

實施例93 2-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基嘧啶-5-甲醯胺

將在實施例92中得到之2-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(300 mg)、WSC(292 mg)、HOBt氨合物(232 mg)之DMF溶液(3 mL)於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物再結晶(乙酸乙酯/庚烷)，得到標題化合物(220 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.76(3H,s),4.06(2H,s),4.33(3H,s),5.84(2H,brs),6.88(1H,s),7.18(2H,dd,J=8.1,6.2 Hz),7.36(1H,s),8.80(1H,s).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 394.2.

實施例94 6-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基菸鹼酸乙酯

A)6-氯-4-甲基菸鹼酸乙酯

在6-氯-4-甲基菸鹼酸(6.30 g)之乙醇溶液(122 mL) 中，於0℃添加亞硫醯氯(5.36 mL)，並於50℃加熱攪拌10小時。將反應混合物減壓濃縮，將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，並以水、飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(4.00 g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.41(3H,t,J=7.2 Hz),2.62(3H,s),4.39(2H,q,J=7.2 Hz),7.24(1H,s),8.86(1H,s).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 200.1.

B)6-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基菸鹼酸乙酯

將與實施例71同樣之方法合成之3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(1.00 g)、在實施例94-A)中得到之6-氯-4-甲基菸鹼酸乙酯(0.52 g)、二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.106 g)、磷酸三鉀(1.11 g)之NMP溶液(7 mL)，在氮氣蒙氣下，於80℃加熱攪拌一整夜。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(0.44 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.42(3H,t),2.65(3H,s),4.05(2H,s),4.22(3H,s),4.41(2H,q,J=7.2 Hz),6.39(1H,s),7.19(2H,d,J=8.7 Hz),7.33-7.44(2H,m),9.12(1H,s).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 422.2.

實施例95 6-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基菸鹼酸

在實施例94中得到之6-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基菸鹼酸乙酯(0.438 g)之乙醇/THF溶液(5/2，7 mL)中，添加1N氫氧化鈉水溶液(1.6 mL)，於室溫攪拌4小時。在反應混合物中，於0℃添加1N鹽酸進行中和，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(0.405 g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.58(3H,s),4.06(2H,s),4.12(3H,s),6.75(1H,s),7.42-7.60(3H,m),7.74(1H,s),8.98(1H,s),13.31(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 394.2.

實施例96 6-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基菸鹼醯胺

將在實施例95中得到之6-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基菸鹼酸(405 mg)、WSC(296 mg)、HOBt氨合物(235 mg)之DMF溶液(9 mL)於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物再結晶(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(307 mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.43(3H,s),4.05(2H,s),4.10(3H,s),6.68(1H,s),7.42-7.64(4H,m),7.67(1H,s),7.97(1H,brs),8.60(1H,s).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 393.2.

實施例97 4-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,5-二甲基苯甲醯胺

A)4-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,5-二甲基苯甲腈

將與實施例71同樣之方法合成之3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(100 mg)、4-溴-3,5-二甲基苯甲腈(54.7 mg)、二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(10.6 mg)、磷酸三鉀(111 mg)之NMP溶液(2 mL)在微波照射下，於140℃加熱攪拌30分鐘。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，再將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(32 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.09(6H,s),3.53(3H,s),4.08(2H,s),5.92(1H,s),7.18(2H,d,J=8.7 Hz),7.32(1H,s),7.42(2H,s).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 388.2.

B)4-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,5-二甲基苯甲醯胺

在實施例97-A)中得到之4-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,5-二甲基苯甲腈(32 mg)之DMSO溶液(1 ml)中，於0℃添加碳酸鉀(22.8 mg)、30%過氧化氫水溶液(0.169 ml)，並於室溫攪拌30分鐘。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，再將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(19 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.10(6H,s),3.52(3H,s), 4.08(2H,s),5.61(1H,brs),5.92(1H,s),6.06(1H,brs),7.18(2H,d,J=9.1 Hz),7.33(1H,s),7.56(2H,s).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 406.2.

實施例98 3-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基苯甲醯胺

A)3-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基苯甲腈

將與實施例71同樣之方法合成之3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(1000 mg)、3-溴-5-甲基苯甲腈(510 mg)、二氣[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(106 mg)、磷酸三鉀(1105 mg)之NMP溶液(6 mL)，在氬氣蒙氣下，於80℃加熱攪拌一整夜。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(507 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.45(3H,s),3.86(3H,s),4.03(2H,s),6.09(1H,s),7.19(2H,d,J=8.7 Hz),7.36(1H,s),7.43(1H,s),7.50(2H,s).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 374.2.

B)3-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基苯甲醯胺

在實施例98-A)中得到之3-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基苯甲腈(500 mg)之DMSO/水溶液(20/1，14.7 ml)中，於0℃添加碳酸鉀(370 mg)、30%過氧化氫水溶液(2.74 ml)，並於室溫攪拌90分鐘。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，再將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(340 mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.40(3H,s),3.81(3H,s),4.04(2H,s),6.31(1H,s),7.34-7.61(5H,m),7.70-7.84(2H,m),8.00(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 392.2.

實施例99 2-(二甲基胺基)-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸甲酯

A)4-溴-2-(二甲基胺基)苯甲酸甲酯

將2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯(5 g)、甲基碘(4.06 mL)、碳 酸氫鈉(9.13 g)及甲醇(20 mL)之混合物加熱回流一夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並將不溶之固體經過濾除去。將濾液減壓濃縮，並使得到之殘餘物溶解於THF(20 mL)中，冷卻至0℃之後，緩慢地添加氫化鈉(60%，1.30 g)。將反應混合物升溫至室溫，並攪拌30分鐘。添加甲基碘(4.06 mL)，再攪拌一夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以水及飽和食鹽水洗淨。藉由將有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到標題化合物(4.80 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.86(6H,s),3.89(3H,s),6.94(1H,dd,J=8.3,1.9 Hz),7.06(1H,d,J=1.9 Hz),7.52(1H,d,J=8.3 Hz).

B)2-(二甲基胺基)-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸甲酯

以與實施例29-B)同樣之方式，使用在實施例99-A)中合成之4-溴-2-(二甲基胺基)苯甲酸甲酯，合成2-(二甲基胺基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯。繼而，以與實施例29-F)同樣之方式，使用在實施例29-E)中合成之三氟甲磺酸3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基酯及2-(二甲基胺基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯，合成標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]+ 436.2.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.90(6H,s),3.87(3H,s),3.93(3H,s),4.04(2H,s),6.10(1H,s),6.84(1H,dd,J=7.9, 1.5 Hz),6.90(1H,d,J=1.5 Hz),7.14-7.24(2H,m),7.36-7.40(1H,m),7.72(1H,d,J=7.9 Hz).

實施例100 2-(二甲基胺基)-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸

以與實施例30同樣之方式，使用在實施例99中合成之2-(二甲基胺基)-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸甲酯，合成標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]+ 422.3.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.86(6H,s),3.90(3H,s),4.05(2H,s),6.15(1H,s),7.16-7.24(2H,m),7.35-7.40(1H,m),7.42-7.47(2H,m),8.37(1H,d,J=8.3 Hz)，未觀測到COOH峰.

實施例101 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-(甲基胺基)苯甲醯胺

實施例102 2-(二甲基胺基)-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲醯胺

將在實施例100中合成之2-(二甲基胺基)-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酸(200 mg)、HOBt氨合物(79 mg)、WSC鹽酸鹽(100 mg)及DMF(2 mL)之混合物於室溫攪拌一夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製後，從乙酸乙酯-己烷中再結晶，得到4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-(甲基胺基)苯甲醯胺(57 mg)及2-(二甲基胺基)-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲醯胺(21 mg)。

4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-(甲基胺基)苯甲醯胺(實施例101)

MS(ESI+)：[M+H]+ 407.3.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.89(3H,d,J=5.3 Hz),3.89(3H,s),4.04(2H,s),5.68(2H,brs),6.11(1H,s),6.59(1H,dd,J=8.3,1.5 Hz),6.65(1H,d,J=1.5 Hz),7.13-7.25 (2H,m),7.36-7.45(2H,m),7.82-7.96(1H,m).

2-(二甲基胺基)-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲醯胺(實施例102)

MS(ESI+)：[M+H]+ 421.4.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.80(6H,s),3.89(3H,s),4.04(2H,s),5.77(1H,brs),6.12(1H,s),7.15-7.24(4H,m),7.36-7.40(1H,m),8.18(1H,d,J=8.3 Hz),9.16(1H,brs).

實施例103 2-(二氟甲基)-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲醯胺

A)2-(苯甲氧基)-5-溴苯甲醛

在5-溴-2-羥基苯甲醛(4.02 g)、碳酸鉀(4.15 g)之DMF懸浮液(40 mL)中添加苯甲基溴(2.85 mL)，並於70℃攪拌4小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(5.80 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 5.18(2 H,s),6.95(1 H,d,J=9.09 Hz),7.31-7.46(5 H,m),7.60(1 H,dd,J=8.71,2.65 Hz),7.94(1 H,d,J=2.65 Hz),10.46(1 H,s).

B)1-(苯甲基氧基)-4-溴-2-(二氟甲基)苯

在2-(苯甲基氧基)-5-溴苯甲醛(4.24 g)之甲苯溶液(100 mL)中添加三氟化N,N-二乙基胺基硫(3.46 mL)，並於60℃攪拌16小時。冷卻至室溫後，在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(3.70 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 5.11(2H,s),6.74-7.15(2H,m),7.30-7.43(5H,m),7.46-7.52(1H,m),7.67-7.70(1H,m).

C)5-[4-(苯甲基氧基)-3-(二氟甲基)苯基]-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑

將1-(苯甲氧基)-4-溴-2-(二氟甲基)苯(3.70 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.00 g)、二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(468 mg)、乙酸鉀(3.48 g)之DMF溶液(50 mL)，在氬氣氣流下，於85℃攪拌15小時。在反應混合物中加入水及經矽藻土過濾後，以乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並將溶劑於減壓下餾去。將得到之粗生成物、三氟甲磺酸3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基酯(4.00 g)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(691 mg)、及碳酸鉀(4.08 g)之1,2-二甲氧基乙烷-水混合溶液(3：1，40 mL)，在氬氣氣流下，於85℃攪拌4小時半後，將反應混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗 淨，以硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(4.32 g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 491.4

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.84(3H,s),4.03(2H,s),5.18(2H,s),6.04(1H,s),6.83-7.23(4H,m),7.32-7.47(7H,m),7.59-7.63(1H,m).

D)2-(二氟甲基)-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯酚

在5-[4-(苯甲基氧基)-3-(二氟甲基)苯基]-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑(1.19 g)之甲醇溶液(30 mL)中添加10%鈀/碳(150 mg)，在氫氣流下，於室溫攪拌2小時。將反應混合物過濾後，於減壓下餾去溶劑。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(856 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 401.2.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.84(3H,s),4.03(2H,s),6.06(1H,s),6.73-7.13(3H,m),7.11-7.23(2H,m),7.31-7.39(2H,m),7.48-7.52(1H,m).

E)三氟甲磺酸2-(二氟甲基)-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯酯

將2-(二氟甲基)-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯酚(850 mg)、N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(910 mg)、碳酸銫(899 mg)之DMF溶液(30 mL)於室溫 攪拌2小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(1065 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 533.3.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.88(3H,s),4.04(2H,s),6.15(1H,s),6.71-7.11(1H,m),7.15-7.23(2H,m),7.34-7.39(1H,m),7.48-7.54(1H,m),7.58-7.65(1H,m),7.74-7.78(1H,m).

F)2-(二氟甲基)-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲腈

將三氟甲磺酸2-(二氟甲基)-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯酯(1060 mg)、氰化鋅(140 mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(230 mg)之DMF溶液(20 mL)，在氬氣氣流下，於80℃攪拌17小時半。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(770 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 410.2.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.91(3H,s),4.04(2H,s),6.20(1H,s),6.77-7.23(3H,m),7.33-7.37(1H,m),7.62-7.69(1H,m),7.78-7.87(2H,m).

G)2-(二氟甲基)-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基 -1H-吡唑-5-基}苯甲醯胺

在2-(二氟甲基)-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲腈(770 mg)之DMSO溶液(15 mL)中添加碳酸鉀(130 mg)，並於0℃攪拌。添加過氧化氫水溶液(1 mL)後，於室溫攪拌30分鐘，再以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(667 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 428.2.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.89(3H,s),4.04(2H,s),5.75-6.06(2H,m),6.16(1H,s),7.13-7.59(5H,m),7.69(1H,d,J=7.9 Hz),7.80-7.83(1H,m).

實施例104 4-{1-(環丙基甲基)-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸乙酯

A)(環丙基甲基)肼

在肼一水合物(18.0 mL)中，於室溫滴入(溴甲基)環丙烷(10 g)。將反應混合物於室溫攪拌1小時後，升溫至50℃，再攪拌1小時。在反應混合物中加入水，並以二乙醚萃取。藉由將有機層以無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到 標題化合物(2.29 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.12-0.22(2H,m),0.44-0.61(2H,m),0.87-1.04(1H,m),2.45(1H,d,J=6.8 Hz),2.63(1H,d,J=6.8 Hz),2.99(2H,brs)，未觀測到NH波峰.

B)4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-側氧基丁酸乙酯

在3-乙氧基-3-側氧基丙酸鉀(3.37 g)及乙腈(30 mL)之混合物中，添加三乙基胺(4.14 mL)及氯化鎂(2.36 g)。將反應混合物於室溫攪拌2小時後，添加另外藉由[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酸(2.2 g)與1,1'-羰基雙(1H-咪唑)(1.93 g)反應而調製之1-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙醯基}-1H-咪唑之乙腈(15 mL)溶液。將反應混合物攪拌一夜後，添加6N鹽酸，並再攪拌30分鐘後，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(2.69 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.29(3H,t,J=7.2 Hz),3.52(2H,s),3.94(2H,s),4.21(2H,q,J=7.2 Hz),7.10-7.34(3H,m).

C)2-(環丙基甲基)-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮

將在實施例104-B)中合成之4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-側氧基丁酸乙酯(7.06 g)、在實施例104-A)中合成之(環丙基甲基)肼(2.29 g)及乙醇(50 mL)之混合物於80℃攪 拌5小時。將反應混合物減壓濃縮，並將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製。使得到之無定形物懸浮於己烷-乙酸乙酯混合溶劑中，藉由濾取生成之固體，得到標題化合物(0.69 g)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 315.1.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.30-0.37(2H,m),0.50-0.59(2H,m),1.11-1.22(1H,m),3.14(2H,s),3.53(2H,d,J=6.8 Hz),3.79(2H,s),7.12-7.19(1H,m),7.23-7.33(2H,m).

D)三氟甲磺酸1-(環丙基甲基)-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基酯

將在實施例104-C)中合成之2-(環丙基甲基)-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(650 mg)及吡啶(5 mL)之混合物冷卻至0℃，然後滴入三氟甲磺酸酐(0.52 mL)。將反應混合物攪拌2小時後，添加飽和碳酸氫鈉，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(648 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.37-0.44(2H,m),0.58-0.67(2H,m),1.20-1.36(1H,m),3.92(2H,d,J=7.2 Hz),3.98(2H,s),5.91(1H,s),7.10-7.23(2H,m),7.28-7.32(1H,m).

E)4-{1-(環丙基甲基)-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸乙酯

以與實施例29-F)同樣之方式，使用在實施例104-D)中合成之三氟甲磺酸1-(環丙基甲基)-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基酯及在實施例29-B)中合成之2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸乙酯，合成標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]+ 461.3.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.14-0.22(2H,m),0.44-0.52(2H,m),1.09-1.24(1H,m),1.41(3H,t,J=7.2 Hz),2.64(3H,s),3.99(2H,d,J=6.8 Hz),4.06(2H,s),4.38(2H,q,J=7.2 Hz),6.07(1H,s),7.14-7.24(2H,m),7.25-7.29(2H,m),7.37-7.40(1H,m),7.95-8.00(1H,m).

實施例105 4-{1-(環丙基甲基)-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸

以與實施例30同樣之方式，使用在實施例104中合成之4-{1-(環丙基甲基)-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸乙酯，合成標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]+ 433.1.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.17-0.24(2H,m),0.46-0.54(2H,m),1.09-1.25(1H,m),2.70(3H,s),4.03(2H,d,J=6.8 Hz),4.08(2H,s),6.10(1H,s),7.15-7.25(2H,m),7.28-7.42(3H,m),8.09-8.15(1H,m)，未觀測到COOH峰.

實施例106 4-{1-(環丙基甲基)-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例105中合成之4-{1-(環丙基甲基)-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(200 mg)、HOBt氨合物(84 mg)、WSC鹽酸鹽(106 mg)及DMF(2 mL)之混合物於室溫攪拌一夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製後，藉由從乙酸乙酯-己烷中再結晶，得到標題化合物(168 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 432.1.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.15-0.22(2H,m),0.44-0.53(2H,m),1.09-1.24(1H,m),2.54(3H,s),3.98(2H,d,J=7.2 Hz),4.06(2H,s),5.75(2H,brs),6.04(1H,s),7.14-7.30(4H,m),7.36-7.40(1H,m),7.53(1H,d,J=7.6 Hz).

實施例107 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺

A)4-溴-N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺

將4-溴-3-甲基苯甲酸(16.2 g)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(8.82 g)、WSC鹽酸鹽(17.3 g)、HOBt(12.2 g)、三乙基胺(12.6 mL)及DMF(100 mL)之混合物於室溫攪拌一夜。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(14.1 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.43(3H,s),3.35(3H,s),3.55(3H,s),7.34-7.40(1H,m),7.54-7.58(2H,m).

B)1-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮

將在實施例107-A)中合成之4-溴-N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺(14 g)之THF(150 mL)溶液冷卻至0℃，滴入溴化甲基鎂(1.4M甲苯/THF溶液，70 mL)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時後，再度冷卻至0℃。滴入1N鹽酸後，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，藉由減壓濃縮，得到標題化合物(11.6 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.46(3H,s),2.58(3H,s), 7.60-7.63(2H,m),7.80-7.83(1H,m).

C)4-(4-溴-3-甲基苯基)-4-羥基-2-側氧基丁-3-烯酸乙酯

在將乙醇鈉(20%乙醇溶液，27.7 mL)用乙醇(20 mL)稀釋之溶液中，添加在實施例107-B)中合成之1-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮(14 g)，於室溫攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃，添加草酸二乙酯(8.1 mL)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌一夜後，添加1N鹽酸，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(15.2 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.42(3H,t,J=7.2 Hz),2.48(3H,s),4.41(2H,q,J=7.2 Hz),7.02(1H,s),7.64-7.67(2H,m),7.82-7.86(1H,m),15.17(1H,brs).

D)5-(4-溴-3-甲基苯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

將在實施例107-C)中合成之4-(4-溴-3-甲基苯基)-4-羥基-2-側氧基丁-3-烯酸乙酯(12.4 g)、2-肼基乙醇(4.52 g)及乙酸(80 mL)之混合物於80℃攪拌4小時。將反應混合物減壓濃縮，並將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(8.0 g)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 353.2.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.40(3H,t,J=7.2 Hz),2.45(3H,s),2.70-2.81(1H,m),4.02-4.13(2H,m),4.24-4.30(2H,m),4.41(2H,q,J=7.2 Hz),6.82(1H,s), 7.14(1H,dd,J=8.3,2.3 Hz),7.32(1H,d,J=2.3 Hz),7.63(1H,d,J=8.3 Hz).

E)5-(4-溴-3-甲基苯基)-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

將在實施例107-D)中合成之5-(4-溴-3-甲基苯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(7.5 g)、對甲苯磺酸一水合物(0.81 g)、3,4-二氫-2H-吡喃(5.8 mL)及THF(50 mL)之混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，並將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(9.2 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.37-1.74(9H,m),2.45(3H,s),3.39-3.48(1H,m),3.56-3.66(1H,m),3.85-3.96(1H,m),4.11-4.20(1H,m),4.31-4.53(5H,m),6.80(1H,s),7.23-7.27(1H,m),7.43(1H,d,J=1.9 Hz),7.61(1H,d,J=8.3 Hz).

F){5-(4-溴-3-甲基苯基)-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-基}甲醇

將在實施例107-E)中合成之5-(4-溴-3-甲基苯基)-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(9.0 g)、THF(60 mL)及甲醇(1 mL)之混合物冷卻至0℃，添加氫化硼鋰(1.35 g)。將反應混合物升溫至室溫，並攪拌3小時後，加入水並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標 題化合物(6.2 g)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 395.2.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.38-1.80(6H,m),2.12(1H,brs),2.44(3H,s),3.38-3.48(1H,m),3.56-3.67(1H,m),3.81-3.90(1H,m),4.07-4.16(1H,m),4.21-4.29(2H,m),4.49-4.54(1H,m),4.71(2H,d,J=5.3 Hz),6.25(1H,s),7.23(1H,dd,J=8.3,2.3 Hz),7.41(1H,d,J=2.3 Hz),7.59(1H,d,J=8.3 Hz).

G)4-{3-(羥基甲基)-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲腈

將在實施例107-F)中合成之{5-(4-溴-3-甲基苯基)-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-基}甲醇(6.0 g)、氰化鋅(2.67 g)、肆(三苯基膦)鈀(0.88 g)及NMP(30 mL)之混合物於120℃攪拌一夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(4.3 g)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 342.2.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.37-1.76(6H,m),2.13(1H,t,J=5.7 Hz),2.60(3H,s),3.39-3.49(1H,m),3.56-3.66(1H,m),3.83-3.92(1H,m),4.10-4.18(1H,m),4.23-4.30(2H,m),4.49-4.54(1H,m),4.72(2H,d,J=5.7 Hz),6.32(1H,s),7.46-7.57(2H,m),7.67(1H,d,J=7.9 Hz).

H)甲磺酸{5-(4-氰基-3-甲基苯基)-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2- 基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-基}甲酯

在實施例107-G)中合成之4-{3-(羥基甲基)-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲腈(3.0 g)、N-乙基二異丙基胺(4.6 mL)及THF(30 mL)之混合物中，添加甲磺醯氯(0.75 mL)。將反應混合物於室溫攪拌3小時後，用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，得到標題化合物(3.7 g)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 420.1.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.37-1.73(6H,m),2.61(3H,s),3.03(3H,s),3.39-3.49(1H,m),3.53-3.64(1H,m),3.82-3.92(1H,m),4.11-4.20(1H,m),4.25-4.32(2H,m),4.48-4.54(1H,m),5.28(2H,s),6.46(1H,s),7.47-7.57(2H,m),7.69(1H,d,J=7.9 Hz).

I)4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲腈

將在實施例107-H)中合成之甲磺酸{5-(4-氰基-3-甲基苯基)-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-基}甲酯(3.5 g)、[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]硼酸(2.1 g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(0.69 g)、碳酸銫(4.1 g)及DME(15 mL)之混合物在微波照射下於140℃攪拌1小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並經矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮，並將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物 (528 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 404.2.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.59(3H,s),3.32-3.45(1H,m),3.98-4.07(4H,m),4.16-4.21(2H,m),6.12(1H,s),7.15-7.23(2H,m),7.31-7.40(3H,m),7.67(1H,d,J=7.9 Hz).

J)4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例107-I)中合成之4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲腈(200 mg)、碳酸鉀(34 mg)、DMSO(2.5 mL)及水(0.2 mL)之混合物冷卻至0℃，添加30%過氧化氫水溶液(0.25 mL)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時後，用乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。使得到之殘餘物懸浮於乙酸乙酯-己烷混合溶劑中，藉由濾取生成之固體，得到標題化合物(182 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 422.3.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.54(3H,s),3.59(1H,t,J=6.2 Hz),3.95-4.02(2H,m),4.05(2H,s),4.16-4.21(2H,m),5.74(2H,brs),6.09(1H,s),7.16-7.29(4H,m),7.35-7.38(1H,m),7.53(1H,d,J=7.6 Hz).

實施例108 4-(3-(3-氯-5-氟苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯

A)3-(三級丁氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮

在氫化鈉(16.06 g)之無水THF懸浮液(150 mL)中，於-78℃添加4-氯-3-側氧基丁酸乙酯(25.0 g)之無水THF溶液(150 mL)。攪拌30分鐘後，在反應混合物中慢慢添加2-甲基丙-2-醇鈉(16.06 g)之無水THF懸浮液(150 mL)，並於室溫攪拌一整夜。於0℃添加1N鹽酸進行中和，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑於減壓下餾去。在得到之殘餘物之乙醇溶液(140 mL)中，於0℃添加甲基肼(8.19 mL)，並於室溫攪拌2小時。於減壓下餾去溶劑，並將殘餘物藉由管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(14.6 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.24(9H,s),3.29(5H,s),4.16(2H,s).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 185.1.

B)4-(3-(三級丁氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯

在3-(三級丁氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(20.0 g)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(42.7 g)之無水THF懸浮液(400 mL)中添加三乙基胺(18 mL)，於室溫攪拌1小時。於減壓下餾去溶劑，並在殘餘 物中添加飽和氯化銨溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製。在得到之化合物之DME/水溶液(5/1，360 mL)中，添加2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸乙酯(34.7 g)、二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(8.87 g)、碳酸鉀(45.0 g)，並在氮氣蒙氣下，於90℃加熱攪拌3小時。於減壓下餾去溶劑，將得到之殘餘物藉由矽藻土過濾，並以乙酸乙酯稀釋。將有機層用飽和氯化銨水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，再將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(35.9 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.31(9H,s),1.41(3H,t,J=7.2 Hz),2.64(3H,s),3.85(3H,s),4.38(2H,q,J=6.9 Hz),4.46(2H,s),6.36(1H,s),7.24-7.36(2H,m),7.98(1H,d,J=8.7 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 331.2.

C)4-(3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯

在4-(3-(三級丁氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(1.75 g)之甲苯溶液(9 mL)中添加三氟乙酸(8 mL)，並於室溫攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑，並將得到之殘餘物藉由管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(0.706 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.42(3H,t,J=7.0 Hz),2.65(3H,s),3.88(3H,s),4.39(2H,q,J=7.2 Hz),4.71(2H,s),6.35(1H,s),7.22-7.36(2H,m),8.00(1H,d,J=8.7 Hz)，未觀測到OH峰

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 275.1.

D)4-(3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯

在4-(3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(5.00 g)之無水THF溶液(50 mL)中添加三溴膦(2.58 mL)，於60℃攪拌2小時。於減壓下餾去溶劑，加入水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，並將溶劑於減壓下餾去。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(4.50 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.42(3H,t,J=7.2 Hz),2.65(3H,s),3.87(3H,s),4.39(2H,q,J=7.2 Hz),4.51(2H,s),6.40(1H,s),7.22-7.37(2H,m),7.99(1H,d,J=8.3 Hz).

E)4-(3-(3-氯-5-氟苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯

將4-(3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(0.280 g)、3-氯-5-氟苯基硼酸(0.217 g)、磷酸三鉀(0.529 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.096 g)之DME溶液(3 mL)在微波照射下，於140℃，加熱攪拌20分鐘。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得 到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(0.160 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.41(3H,t),2.64(3H,s),3.87(3H,s),3.95(2H,s),4.38(2H,q,J=6.9 Hz),6.10(1H,s),6.93(2H,t,J=8.3 Hz),7.09(1H,s),7.24-7.33(2H,m),7.98(1H,d,J=8.7 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 387.1.

實施例109 4-(3-(3-氯-5-氟苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸

在實施例108中得到之4-(3-(3-氯-5-氟苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(0.160 g)之乙醇溶液(3 mL)中添加1N氫氧化鈉水溶液(1.1 mL)，於室溫攪拌一整夜。在反應混合物中，於0℃添加1N鹽酸進行中和，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(0.141 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.69(3H,s),3.89(3H,s),3.96(2H,s),6.13(1H,s),6.88-6.98(2H,m),7.10(1H,s),7.31(2H,d,J=4.1 Hz),8.10(1H,d,J=8.3 Hz)，未觀測到 COOH峰.

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 359.1.

實施例110 4-(3-(3-氯-5-氟苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例109中得到之4-(3-(3-氯-5-氟苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸(141 mg)、WSC(151 mg)、HOBt氨合物(120 mg)之DMF溶液(5 mL)於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物再結晶(乙酸乙酯/庚烷)，得到標題化合物(139 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.55(3H,s),3.85(3H,s),3.95(2H,s),5.77(2H,brs),6.08(1H,s),6.87-6.98(2H,m),7.09(1H,s),7.22-7.30(2H,m),7.53(1H,d,J=8.0 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 358.3.

實施例111 4-(3-(3,5-二氟苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯

將在實施例108-D)中得到之4-(3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(0.250 g)、3,5-二氟苯基硼酸(0.176 g)、磷酸三鉀(0.472 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.086 g)之DME溶液(3 mL)在微波照射下，於140℃加熱攪拌20分鐘。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(0.197 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.41(3H,t,J=7.0 Hz),2.64(3H,s),3.87(3H,s),3.96(2H,s),4.38(2H,q,J=7.2 Hz),6.11(1H,s),6.65(1H,tt,J=9.1,2.3 Hz),6.77-6.89(2H,m),7.22-7.33(2H,m),7.98(1H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 371.1.

實施例112 4-(3-(3,5-二氟苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸

在實施例111中得到之4-(3-(3,5-二氟苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(197 mg)之乙醇溶液(3 mL)中添加1N氫氧化鈉水溶液(1.1 mL)，並於室溫攪拌一整夜。在反應混合物中，於0℃下添加1N鹽酸進行中和，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(0.18 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.69(3H,s),3.90(3H,s),3.98(2H,s),6.13(1H,s),6.60-6.72(1H,m),6.83(2H,d,J=6.0 Hz),7.31(2H,d,J=4.1 Hz),8.11(1H,d,J=8.7 Hz)，未觀測到COOH峰.

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 343.1.

實施例113 4-(3-(3,5-二氟苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例112中得到之4-(3-(3,5-二氟苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸(180 mg)、WSC(151 mg)、HOBt氨合物(120 mg)之DMF溶液(5 mL)於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並 於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物再結晶(乙酸乙酯/庚烷)，得到標題化合物(108 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.55(3H,s),3.85(3H,s),3.96(2H,s),5.73(2H,brs),6.08(1H,s),6.66(1H,td,J=9.0,1.9 Hz),6.82(2H,d,J=6.4 Hz),7.21-7.34(2H,m),7.53(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 342.2.

實施例114 2-甲基-4-(1-甲基-3-(3-(甲基硫基)苯甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酸乙酯

將在實施例108-D)中得到之4-(3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(1.00 g)、3-(甲基硫基)苯基硼酸(0.598 g)、磷酸三鉀(1.888 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.343 g)之DME溶液(10 mL)在微波照射下，於140℃加熱攪拌30分鐘。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)及HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA之體系))分取，在得到之餾分中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓 下濃縮，得到標題化合物(0.520 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.31-1.46(3H,m),2.48(3H,s),2.63(3H,s),3.86(3H,s),3.96(2H,s),4.38(2H,q,J=7.2 Hz),6.08(1H,s),7.10(2H,t,J=8.0 Hz),7.16-7.32(4H,m),7.96(1H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 381.2.

實施例115 2-甲基-4-(1-甲基-3-(3-(甲基硫基)苯甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酸

在實施例114中得到之2-甲基-4-(1-甲基-3-(3-(甲基硫基)苯甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酸乙酯(0.52 g)之THF/乙醇溶液(2/1，9 mL)中添加1N氫氧化鈉水溶液(2.7 mL)，並於室溫攪拌一整夜。在反應混合物中，於0℃添加1N鹽酸進行中和，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(0.45 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.48(3H,s),2.69(3H,s),3.90(3H,s),3.97(2H,s),6.11(1H,s),7.03-7.16(2H,m),7.18-7.38(4H,m),8.11(1H,d,J=8.7 Hz)，未觀測到COOH峰.

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 353.1.

實施例116 2-甲基-4-(1-甲基-3-(3-(甲基硫基)苯甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺

將在實施例115中得到之2-甲基-4-(1-甲基-3-(3-(甲基硫基)苯甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酸(0.45 g)、WSC(0.49 g)、HOBt氨合物(0.389 g)之DMF溶液(5 mL)於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，再於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(0.418 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.48(3H,s),2.53(3H,s),3.85(3H,s),3.95(2H,s),5.80(2H,brs),6.06(1H,s),7.05-7.16(2H,m),7.18-7.30(4H,m),7.51(1H,d,J=7.6 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 352.2.

實施例117 2-甲基-4-(1-甲基-3-(3-(甲基亞磺醯基)苯甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺

在實施例116中得到之2-甲基-4-(1-甲基-3-(3-(甲基硫基)苯甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺(0.200 g)之DMF溶液(4 mL)中，於0℃添加間氯過苯甲酸(100 mg)，並攪拌10分鐘。在反應混合物中添加硫代硫酸鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(0.120 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.54(3H,s),2.73(3H,s),3.85(3H,s),4.06(2H,s),5.78(2H,brs),6.07(1H,s),7.19-7.33(2H,m),7.41-7.57(4H,m),7.61(1H,s).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 368.1.

實施例118 2-甲基-4-(1-甲基-3-(3-(甲基磺醯基)苯甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺

在實施例116中得到之2-甲基-4-(1-甲基-3-(3-(甲基硫基)苯甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺(0.200 g)之DMF溶液(5 mL)中，於0℃添加間氯過苯甲酸(245 mg)，並攪拌30分鐘。在反應混合物中添加硫代硫酸鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得 到之殘餘物藉由管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(0.110 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.54(3H,s),3.05(3H,s),3.85(3H,s),4.08(2H,s),5.78(2H,brs),6.07(1H,s),7.20-7.34(2H,m),7.46-7.67(3H,m),7.80(1H,d,J=7.5 Hz),7.89(1H,s).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 384.2.

實施例119 4-(3-(3-溴-5-氟苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯

A)3-溴-5-氟苯基硼酸

在1,3-二溴-5-氟苯(2.80 g)之二乙醚溶液(50 mL)中，於-78℃添加正丁基鋰之己烷溶液(1.6N，6.89 mL)，並攪拌10分鐘。在反應混合物中添加硼酸三異丙酯(2.8 mL)，在氮氣蒙氣下，於室溫攪拌5小時。在反應混合物中添加2N鹽酸(20 mL)，並於室溫攪拌1小時。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物用己烷洗淨，得到標題化合物(0.71 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 7.30-7.44(1H,m),7.46-8.15(2H,m)，未觀測到OH峰.

B)4-(3-(3-溴-5-氟苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯

將在實施例108-D)中得到之4-(3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(100 mg)、實施例119-A)中得到之3-溴-5-氟苯基硼酸(71.4 mg)、磷酸三鉀(189 mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(34.3 mg)之DME溶液(2 mL)在微波照射下，於140℃加熱攪拌20分鐘。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(83.8 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 431.1.

實施例120 4-(3-(3-氟-5-(甲基磺醯基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯

將在實施例119中得到之4-(3-(3-溴-5-氟苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(22 mg)、碘化銅(146 mg)、(S)-吡咯啶-2-羧酸(23.49 mg)、氫氧化鈉(8.2 mg)、甲磺酸鈉(72.9 mg)之DMSO溶液(1 mL)在微波照射下於160℃加熱攪拌1小時。在反應混合物中加入水，以 乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(32 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.41(3H,t,J=7.2 Hz),2.64(3H,s),3.06(3H,s),3.88(3H,s),4.08(2H,s),4.39(2H,q,J=6.9 Hz),6.13(1H,s),7.21-7.36(3H,m),7.50(1H,d,J=7.6 Hz),7.70(1H,s),7.98(1H,d,J=8.3 Hz).

實施例121 4-(3-(3-氟-5-(甲基磺醯基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸

在實施例120中得到之4-(3-(3-氟-5-(甲基磺醯基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(32 mg)之THF/乙醇溶液(1/1，2 mL)中添加1N氫氧化鈉水溶液(0.15 mL)，並於室溫攪拌一整夜。在反應混合物中，於0℃添加1N鹽酸進行中和，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(30 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.55(3H,s),3.06(3H,s),3.86(3H,s),4.08(2H,s),6.10(1H,s),7.18-7.38(3H,m), 7.43-7.62(2H,m),7.70(1H,s)，未觀測到COOH波峰.

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 403.2.

實施例122 4-(3-(3-氟-5-(甲基磺醯基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例121中得到之4-(3-(3-氟-5-(甲基磺醯基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸(29.8 mg)、WSC(71 mg)、HOBt氨合物(34 mg)之DMF溶液(1 mL)於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)及HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1%乙酸銨之體系))分取，並在得到之餾分中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮，得到標題化合物(12 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.55(3H,s),3.06(3H,s),3.86(3H,s),4.07(2H,s),5.88(2H,d,J=2.6 Hz),6.10(1H,s),7.19-7.37(3H,m),7.45-7.58(2H,m),7.70(1H,s).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 402.2.

實施例123 4-(3-(3-環丙基-5-氟苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯

將在實施例119中得到之4-(3-(3-溴-5-氟苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(500 mg)、環丙基硼酸(149 mg)、2N碳酸鈉水溶液(1.16 mL)、二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(95 mg)之DME溶液(5 mL)在氬氣蒙氣下，於90℃加熱攪拌一整夜。將反應混合物經矽藻土過濾，並餾去溶劑。將得到之殘餘物加至環丙基硼酸(149 mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(134 mg)、磷酸三鉀(738 mg)、溴化鈉(117 mg)之甲苯溶液(5 mL)中，並在微波照射下，於160℃加熱攪拌1小時。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(198 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.63-0.73(2H,m),0.89-1.02(2H,m),1.41(3H,t,J=7.0 Hz),1.79-1.93(1H,m),2.63(3H,s),3.87(3H,s),3.93(2H,s),4.38(2H,q,J=6.9 Hz),6.09(1H,s),6.56(1H,d,J=9.8 Hz),6.77(1H,d,J=9.4 Hz),6.84(1H,s),7.20-7.35(2H,m),7.97(1H,d,J= 8.7 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 393.3.

實施例124 4-(3-(3-環丙基-5-氟苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸

在實施例123中得到之4-(3-(3-環丙基-5-氟苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(0.200 g)之THF/乙醇溶液(1/1，4 mL)中添加1N氫氧化鈉水溶液(1.0 mL)，並於室溫攪拌一整夜。在反應混合物中，於0℃添加1N鹽酸進行中和，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，再於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(0.17 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.61-0.78(2H,m),0.87-1.07(2H,m),1.78-1.96(1H,m),2.70(3H,s),3.90(3H,s),3.95(2H,s),6.12(1H,s),6.57(1H,d,J=10.2 Hz),6.78(1H,d,J=9.4 Hz),6.85(1H,s),7.32(2H,d,J=4.5 Hz),8.12(1H,d,J=8.3 Hz)，未觀測到COOH峰.

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 365.2.

實施例125 4-(3-(3-環丙基-5-氟苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基 苯甲醯胺

將在實施例124中得到之4-(3-(3-環丙基-5-氟苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸(0.180 g)、WSC(0.49 g)、HOBt氨合物(0.389 g)之DMF溶液(5 mL)於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)及HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA之體系))分取，在得到之餾分中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮，得到標題化合物(0.056 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.62-0.74(2H,m),0.89-1.02(2H,m),1.79-1.93(1H,m),2.54(3H,s),3.84(3H,s),3.92(2H,s),5.94(2H,brs),6.06(1H,s),6.56(1H,d,J=9.8 Hz),6.77(1H,d,J=9.4 Hz),6.84(1H,s),7.17-7.33(2H,m),7.52(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 364.2.

實施例126 4-(3-(4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-3-硝基苯甲基)-1-甲基 -1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯

A)2-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙酸甲酯

將2-(4-溴-2-硝基苯基)乙酸甲酯(1000 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(1112 mg)、二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(149 mg)、乙酸鉀(1074 mg)之DME溶液(20 mL)在氮氣蒙氣下，於80℃加熱攪拌一整夜。將反應混合物加入水中，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到含有標題化合物之混合物(1420 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.36(12H,s),3.70(3H,s),4.04(2H,s),7.35(1H,d,J=7.5 Hz),7.98(1H,d,J=7.5 Hz),8.50(1H,s).

B)4-(3-(4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-3-硝基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯

將在實施例108-D)中得到之4-(3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(1.376 g)、在實施例126-A)中得到之2-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜 硼雜環戊-2-基)苯基)乙酸甲酯(1.17 g)、磷酸三鉀(2.60 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.471 g)之DME溶液(10 mL)在微波照射下，於140℃加熱攪拌30分鐘。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(1.05 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.41(3H,t,J=7.2 Hz),2.64(3H,s),3.71(3H,s),3.87(3H,s),3.99(2H,s),4.07(2H,s),4.38(2H,q,J=7.2 Hz),6.12(1H,s),7.23-7.33(3H,m),7.54(1H,dd,J=7.9,1.5 Hz),7.98(1H,d,J=8.7 Hz),8.05(1H,s).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 452.2.

實施例127 4-(3-(3-胺基-4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯

在實施例126中得到之4-(3-(4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-3-硝基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(1.05 g)之乙醇溶液(5 mL)中添加10%鈀/碳(0.248 g)，在氫蒙氣下於室溫攪拌一整夜。將反應混合物經矽藻土過 濾，並將溶劑減壓餾去，得到標題化合物(0.700 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.40(3H,t,J=7.0 Hz),2.63(3H,s),3.53(2H,s),3.67(3H,s),3.86(3H,s),3.88(2H,s),4.03(2H,brs),4.38(2H,q,J=7.2 Hz),6.10(1H,s),6.62-6.77(2H,m),7.02(1H,d,J=7.6 Hz),7.21-7.32(2H,m),7.96(1H,d,J=8.7 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 422.3.

實施例128 2-甲基-4-(1-甲基-3-((2-側氧基吲哚啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酸

將實施例127中得到之4-(3-(3-胺基-4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(20 mg)、28%氨水溶液(0.5 mL)、氰化鈉(2.0 mg)之NMP溶液(0.5 mL)在微波照射下，於150℃加熱攪拌30分鐘。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(14 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.67(3H,s),3.50(2H,s),3.88(3H,s),3.97(2H,s),6.11(1H,s),6.85(1H,s),6.98(1H,d,J=7.2 Hz),7.15(1H,d,J=7.6 Hz),7.27(2H,s), 8.00-8.13(1H,m),8.28(1H,brs)，未觀測到COOH波峰.

實施例129 2-甲基-4-(1-甲基-3-((2-側氧基吲哚啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺

將實施例128中得到之2-甲基-4-(1-甲基-3-((2-側氧基吲哚啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酸(14 mg)、WSC(15 mg)、HOBt氨合物(12 mg)之DMF溶液(1 mL)於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)及HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1%乙酸銨之體系))分取，在得到之餾分中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮，得到標題化合物(10 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CD₃OD)δ 2.38(3H,s),3.38(2H,s),3.54(1H,s),3.72(3H,s),3.82(2H,s),4.47(2H,brs),6.05(1H,s),6.72(1H,s),6.84(1H,d,J=7.2 Hz),7.06(1H,d,J=7.5 Hz),7.17-7.31(2H,m),7.41(1H,d,J=7.5 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 361.2.

實施例130 2-甲基-4-{1-甲基-3-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}苯甲酸乙酯

將實施例108-D)中合成之4-[3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-2-甲基苯甲酸乙酯(2.0 g)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(3.26 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(343 mg)、磷酸鉀(3.78 g)及DME(15 mL)之混合物，在微波照射下，於140℃攪拌1小時。將反應混合物以矽藻土過濾，再將濾液進行減壓濃縮。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(210 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 406.3.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.40(3H,t,J=7.2 Hz),2.62(3H,s),3.85(3H,s),3.90(2H,s),4.38(2H,q,J=7.2 Hz),4.56(2H,s),6.08(1H,s),6.78(1H,s),6.85-6.95(2H,m),7.21-7.29(2H,m),7.96(1H,d,J=8.3 Hz),9.10(1H,brs).

實施例131 2-甲基-4-{1-甲基-3-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}苯甲酸

以與實施例30同樣之方式，使用在實施例130中合成之2-甲基-4-{1-甲基-3-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并 -6-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}苯甲酸乙酯，合成標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]+ 378.2.

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.56(3H,s),3.79(2H,s),3.82(3H,s),4.51(2H,s),6.23(1H,s),6.77-6.91(3H,m),7.37-7.47(2H,m),7.89(1H,d,J=7.9 Hz),10.61(1H,s),12.95(1H,brs).

實施例132 2-甲基-4-{1-甲基-3-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}苯甲醯胺

將實施例131中合成之2-甲基-4-{1-甲基-3-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}苯甲酸(23 mg)、HOBt氨合物(9.3 mg)、WSC鹽酸鹽(12 mg)及DMF(1 mL)之混合物於室溫攪拌4小時。將反應混合物 用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。使得到之殘餘物懸浮於乙酸乙酯-己烷混合溶劑中，藉由濾取生成之固體，得到標題化合物(16 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 377.2.

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.40(3H,s),3.78(2H,s),3.80(3H,s),4.51(2H,s),6.17(1H,s),6.79-6.89(3H,m),7.31-7.47(4H,m),7.78(1H,brs),10.62(1H,s).

實施例133 2-甲基-4-{1-甲基-3-[(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}苯甲酸乙酯

將實施例130中合成之2-甲基-4-{1-甲基-3-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}苯甲酸乙酯(60 mg)之DMF(1 mL)溶液冷卻至0℃，添加氫化鈉(60%,7.1 mg)。將反應混合物攪拌1小時後，添加碘甲烷(0.014 mL)。將反應混合物升溫至室溫，並攪拌3小時後，用乙酸乙酯稀釋，並以水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(47 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 420.1.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.41(3H,t,J=7.1 Hz),2.63(3H,s),3.34(3H,s),3.86(3H,s),3.96(2H,s),4.37(2H,q,J=7.1 Hz),4.58(2H,s),6.09(1H,s),6.87-6.98(3H,m),7.22-7.29(2H,m),7.93-7.99(1H,m).

實施例134 2-甲基-4-{1-甲基-3-[(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}苯甲酸

以與實施例30同樣之方式，使用實施例133中合成之2-甲基-4-{1-甲基-3-[(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}苯甲酸乙酯，合成標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]+ 392.3.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.70(3H,s),3.35(3H,s),3.91(3H,s),3.99(2H,s),4.59(2H,s),6.13(1H,s),6.89-7.00(3H,m),7.28-7.35(2H,m),8.08-8.14(1H,m)，未觀測到COOH峰.

實施例135 2-甲基-4-{1-甲基-3-[(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}苯甲醯胺

將實施例134中合成之2-甲基-4-{1-甲基-3-[(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}苯甲酸(40 mg)、HOBt氨合物(19 mg)、WSC鹽酸鹽(24 mg)及DMF(1 mL)之混合物於室溫攪拌4小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。藉由將得到之殘餘物從乙酸乙酯-THF中再結晶，得到標題化合物(11 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 391.1.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.54(3H,s),3.35(3H,s),3.85(3H,s),3.96(2H,s),4.59(2H,s),5.73(2H,brs),6.07(1H,s),6.89-6.98(3H,m),7.19-7.28(2H,m),7.52(1H,d,J=7.6 Hz).

實施例136 4-{3-[(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸乙酯

A)6-溴-4-氟-1-甲基-1H-吲唑

將6-溴-4-氟-1H-吲唑(500 mg)之DMF(5 mL)溶液冷卻至0℃，添加氫化鈉(60%，112 mg)。將反應混合物攪拌30分鐘後，添加碘甲烷(0.22 mL)，再攪拌一夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(320 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 4.04(3H,s),6.95(1H,dd,J=9.3,1.3 Hz),7.37-7.39(1H,m),8.00(1H,d,J=0.8 Hz).

B)4-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲唑

將實施例136-A)中合成之6-溴-4-氟-1-甲基-1H-吲唑(300 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(108 mg)、雙(頻哪醇合)二硼(399 mg)、乙酸鉀(257 mg)及DMF(3 mL)之混合物於80℃攪拌3小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(309 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.38(12H,s),4.11(3H,s),7.17(1H,d,J=10.6 Hz),7.68(1H,s),8.04(1H,d,J=0.8 Hz).

C)4-{3-[(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸乙酯

將實施例108-D)中合成之4-[3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-2-甲基苯甲酸乙酯(354 mg)、實施例136-B)中合成之4-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲唑(290 mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(61 mg)、磷酸鉀(669 mg)及DME(3 mL)之混合物在微波照射下，於150℃攪拌20分鐘。將反應混合物經矽藻土過濾，並將濾液進行減壓濃縮。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(227 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 407.2.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.40(3H,t,J=7.2 Hz),2.63(3H,s),3.88(3H,s),4.04(3H,s),4.10(2H,s),4.38(2H,q,J=7.2 Hz),6.13(1H,s),6.77(1H,d,J=10.9 Hz),7.11(1H,s),7.24-7.30(2H,m),7.93-8.00(2H,m).

實施例137 4-{3-[(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸

以與實施例30同樣之方式，使用實施例136中合成之4-{3-[(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸乙酯，合成標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]+ 379.1.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.69(3H,s),3.91(3H,s),4.05(3H,s),4.12(2H,s),6.15(1H,s),6.77(1H,dd,J=10.9,0.8 Hz),7.12(1H,s),7.29-7.34(2H,m),7.98(1H,d,J=0.8 Hz),8.11(1H,d,J=8.7 Hz)，未觀測到COOH峰.

實施例138 4-{3-[(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺

將實施例137中合成之4-{3-[(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(150 mg)、HOBt氨合物(72 mg)、WSC鹽酸鹽(91 mg)及DMF(2 mL)之混合物於室溫攪拌一夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製後，從乙酸乙酯-己烷中再結晶，得到標題化合物(110 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 378.4.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.54(3H,s),3.86(3H,s),4.04(3H,s),4.10(2H,s),5.75(2H,brs),6.10(1H,s),6.76(1H,dd,J=10.8,0.8 Hz),7.11(1H,s),7.22-7.29(2H,m),7.52(1H,d,J=7.6 Hz),7.97(1H,d,J=0.8 Hz).

實施例139 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯甲酸乙酯

A)2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙硫代醯胺

將[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙腈(25 g)、二硫代磷酸O,O-二乙酯(26.6 mL)及4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(250 mL)之混合物於室溫攪拌一夜。將反應混合物用己烷稀釋，並以水、1N氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。使得到之殘留物懸浮於己烷(500 mL)中，藉由濾取生成之固體，得到標題化合物(24.1 g)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 238.0.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 4.10(2H,s),6.69(1H,brs),7.21-7.41(3H,m),7.56(1H,brs).

B)2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙硫代亞胺酸甲酯氫碘酸鹽

將在實施例139-A)中合成之2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙硫代醯胺(6.0 g)、碘甲烷(2.37 mL)與丙酮(30 mL)之混合物於室溫攪拌5小時後，於50℃進一步攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮並使得到之殘留物懸浮於異丙基醚中，藉由濾取生成之固體，得到標題化合物(9.2 g)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 252.1.

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.65(3H,s),4.35(2H,s),7.62-7.77(3H,m),11.67(2H,brs).

C)4-氟-2-甲基苯甲酸乙酯

將4-氟-2-甲基苯甲酸(25 g)、濃硫酸(3 mL)與乙醇(500 mL)之混合物加熱回流2日。將反應混合物減壓濃縮後，將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，並以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。藉由將有機層用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，得到標題化合物(26.3 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.39(3H,t,J=7.1 Hz),2.61(3H,s),4.35(2H,q,J=7.1 Hz),6.87-6.98(2H,m),7.90-7.99(1H,m).

D)4-肼基-2-甲基苯甲酸乙酯

將在實施例139-C)中合成之4-氟-2-甲基苯甲酸乙酯(20 g)、肼一水合物(26.6 mL)及DMSO(100 mL)之混合物於120℃攪拌4小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。藉由將有機層用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，得到標題化合物(18.3 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.36(3H,t,J=7.2 Hz),2.58(3H,s),3.61(2H,s),4.30(2H,q,J=7.2 Hz),5.44(1H,brs),6.59-6.64(2H,m),7.86-7.92(1H,m).

E)4-[2-{1-胺基-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]亞乙基}肼基]-2-甲基苯甲酸乙酯鹽酸鹽

將在實施例139-B)中合成之2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯 基]乙硫代亞胺酸甲酯氫碘酸鹽(9.0 g)、在實施例139-D)中合成之4-肼基-2-甲基苯甲酸乙酯(4.61 g)及乙醇(50 mL)之混合物於0℃攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，並將得到之殘餘物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將殘餘物用己烷-乙酸乙酯混合溶劑稀釋，並將生成之不溶固體過濾除去。將濾液減壓濃縮，並將得到之殘餘物於己烷-乙酸乙酯混合溶劑中溶解，再添加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液。藉由濾取生成之固體，得到標題化合物(10.1 g)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 398.2.

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.29(3H,t,J=7.1 Hz),2.42(3H,s),4.12(2H,s),4.22(2H,q,J=7.1 Hz),6.49(1H,d,J=2.1 Hz),6.65(1H,dd,J=8.7,2.1 Hz),7.71-7.82(2H,m),7.87-7.99(2H,m),9.04(1H,s),9.35(1H,brs),10.05(1H,brs),12.10(1H,brs).

F)4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯甲酸乙酯

將在實施例139-E)中合成之4-[2-{1-胺基-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]亞乙基}肼基]-2-甲基苯甲酸乙酯鹽酸鹽(15 g)、原乙酸三甲酯(110 mL)及乙酸(0.99 mL)之混合物於100℃攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，並將得到之殘餘物用乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將 得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，並使得到之粗生成物懸浮於己烷中，藉由濾取生成之固體，得到標題化合物(11.9 g)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 422.2.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.42(3H,t,J=7.2 Hz),2.54(3H,s),2.68(3H,s),4.13(2H,s),4.40(2H,q,J=7.2 Hz),7.17-7.23(1H,m),7.27-7.46(4H,m),8.06(1H,d,J=8.3 Hz).

實施例140 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯甲酸

將在實施例139中合成之4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯甲酸乙酯(6.4 g)、4N氫氧化鈉水溶液(11.4 mL)及乙醇(23 mL)之混合物於80℃攪拌3小時。在反應混合物中添加1N鹽酸後，以乙酸乙酯-THF混合溶劑萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。使得到之殘餘物懸浮於異丙基醚中，藉由濾取生成之固體，得到標題化合物(5.64 g)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 394.2.

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.49(3H,s),2.59(3H,s), 4.17(2H,s),7.45-7.65(5H,m),7.95(1H,d,J=8.3 Hz)，未觀測到COOH峰.

實施例141 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例140中合成之4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯甲酸(5.4 g)、HOBt氨合物(2.3 g)、WSC鹽酸鹽(2.9 g)與DMF(50 mL)之混合物於室溫攪拌一夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。藉由將得到之殘餘物從乙醇-水中再結晶，得到標題化合物(4.7 g)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 393.2.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.52(3H,s),2.58(3H,s),4.13(2H,s),5.84(1H,brs),5.92(1H,brs),7.16-7.23(1H,m),7.27-7.47(4H,m),7.60(1H,d,J=8.2 Hz).

實施例142 2-氯-4-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸乙酯

A)2-氯-4-氟苯甲酸乙酯

將2-氯-4-氟苯甲酸(23.0 g)與濃硫酸(0.351 mL)之乙醇溶液(660 mL)加熱回流5日。於減壓下餾去溶劑後，將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，並以1N氫氧化鈉水溶液中和。將水層用乙酸乙酯萃取，合併之有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，再於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(22.9 g)。

¹H-NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.40(3H,t,J=7.2 Hz),4.39(2H,q,J=7.2 Hz),7.01-7.05(1H,m),7.20(1H,dd,J=8.4,2.4 Hz),7.89(1H,dd,J=8.8,6.0 Hz).

B)2-氯-4-肼基苯甲酸乙酯

將2-氯-4-氟苯甲酸乙酯(22.0 g)及肼一水合物(7.25 mL)之乙醇溶液(68 mL)加熱回流22小時。在反應混合物中加入水，濾取析出之固體，並以己烷洗淨，得到標題化合物(8.39 g)。

¹H-NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.38(3H,t,J=7.2 Hz),3.65(2H,d,J=2.0 Hz),4.34(2H,q,J=7.2 Hz),5.54(1H,brs),6.66(1H,dd,J=8.8,2.4 Hz),6.89(1H,d,J=2.4 Hz),7.82(1H,d,J=8.8 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 214.9.

C)2-氯-4-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸乙酯

在實施例139-B)中合成之2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙硫代亞胺酸甲酯氫碘酸鹽(1000 mg)之乙醇溶液(6 mL)中，於0℃添加實施例142-B)中得到之2-氯-4-肼基苯甲酸乙酯(566 mg)，並攪拌2小時。於減壓下餾去溶劑，並在得到之殘餘物中添加1,1,1-三甲氧基乙烷(9.94 ml)、乙酸(0.136 mL)，再於100℃攪拌一整夜。於減壓下餾去溶劑，將得到之殘餘物加入1N鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(868 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.43(3H,t,J=7.2 Hz),2.57(3H,s),4.13(2H,s),4.44(2H,q,J=7.2 Hz),7.13-7.35(2H,m),7.39-7.52(2H,m),7.64(1H,d,J=1.9 Hz),7.99(1H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 442.2.

實施例143 2-氯-4-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸

在實施例142中得到之2-氯-4-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸乙酯(868 mg)之THF/乙醇溶液(2/1，12 mL)中添加1N氫氧化鈉水溶液(3.0 mL)，並於室溫攪拌3小時。在反應混合物中於0℃添加1N鹽酸進行中和，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物用二異丙醚洗淨，得到標題化合物(783 mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.52(3H,s),4.17(2H,s),7.49-7.59(2H,m),7.62(1H,s),7.68(1H,dd,J=8.3,1.9 Hz),7.83(1H,d,J=1.9 Hz),7.96(1H,d,J=8.3 Hz),13.64(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 414.1.

實施例144 2-氯-4-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲醯胺

將在實施例143中得到之2-氯-4-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸(783 mg)、WSC(544 mg)、HOBt氨合物(432 mg)之DMF溶液(8 mL)於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以 飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物再結晶(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(580 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.57(3H,s),4.12(2H,s),5.80-6.55(2H,m),7.05-7.34(2H,m),7.34-7.52(2H,m),7.63(1H,d,J=1.9 Hz),7.98(1H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 413.1.

實施例145 4-{5-環丙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯甲酸

A)2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙醯胺

將[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙腈(10.0 g)、碳酸鉀(1.36 g)、DMSO(50.0 mL)及水(0.50 mL)之混合物冷卻至0℃，並緩慢地滴入35%過氧化氫水溶液(10.6 mL)。將反應混合物於0℃攪拌2小時後，加入水稀釋。藉由濾取生成之固體，得到標題化合物(10.8 g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 3.63(2H,s),5.49-5.62(2H,m),7.23-7.28(2H,m),7.35(1H,brs).

B)N-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙醯基}環丙烷甲醯胺

緩慢地滴入在實施例145-A)中合成之2-[3-氟-5-(三氟 甲基)苯基]乙醯胺(5.40 g)、環丙烷羰基氯(12.8 g)、濃硫酸(0.48 g)及甲苯(100 mL)之混合物於100℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。藉由將有機層用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，得到標題化合物(6.60 g)。

¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 0.89-0.98(4H,m),1.95-1.99(1H,m),4.01(2H,s),7.28-7.33(2H,m),7.40-7.46(1H,m)，未觀測到NH峰.

C)(4-溴-3-甲基苯基)肼鹽酸鹽

將4-溴-3-甲基苯胺(10.0 g)與鹽酸(50.0 mL)之混合物冷卻至0℃，並滴入亞硝酸鈉(4.45 g)之水(10.0 mL)溶液。將反應混合物於0℃攪拌1小時後，滴入氯化錫(II)(20.4 g)之濃鹽酸(50.0 mL)溶液，再攪拌2小時。藉由濾取生成之固體並用二乙醚洗淨，得到標題化合物(11.1 g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 2.50(3H,s),6.72-6.79(1H,m),6.92-7.00(1H,m),7.47(1H,d,J=8.4 Hz),8.34(1H,brs),10.2(3H,brs).

D)1-(4-溴-3-甲基苯基)-5-環丙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-1,2,4-三唑

將在實施例145-B)中合成之N-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙醯基}環丙烷甲醯胺(4.08 g)、在實施例145-C)中合成之(4-溴-3-甲基苯基)肼鹽酸鹽(4.97 g)及吡啶(50.0 mL)之混合物於120℃攪拌12小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有 機層用無水硫酸鈉乾燥及減壓濃縮。將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(2.31 g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.05-1.10(2H,m),1.17-1.21(2H,m),1.87-1.92(1H,m),2.47(3H,s),4.08(2H,s),7.16-7.19(1H,m),7.25-7.28(2H,m),7.42-7.43(1H,m),7.46(1H,d,J=2.8 Hz),7.66(1H,d,J=8.4 Hz).

E)4-{5-環丙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯甲酸甲酯

將在實施例145-D)中合成之1-(4-溴-3-甲基苯基)-5-環丙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-1,2,4-三唑(2.31 g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(3.72 g)、N-乙基二異丙基胺(15.4 g)及甲醇(100 mL)之混合物於一氧化碳蒙氣下，加熱回流48小時。將反應混合物冷卻至室溫後，過濾除去不溶之固體。藉由將濾液減壓濃縮，並將得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(1.32 g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.08-1.13(2H,m),1.20-1.25(2H,m),1.93-1.98(1H,m),1.98(3H,s),3.93(3H,s),4.09(2H,s),7.16-7.20(1H,m),7.24-7.30(1H,m),7.42-7.46(1H,m),7.47-7.51(2H,m),8.06(1H,d,J=8.4 Hz).

F)4-{5-環丙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯甲酸

將在實施例145-E)中合成之4-{5-環丙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯甲酸甲酯(2.84 g)、氫氧化鈉(0.525 g)、甲醇(50.0 mL)及水(5.0 mL)之混合物加熱回流12小時。在反應混合物中添加濃鹽酸後，減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(1.94 g)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 420.4.

¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 1.08-1.13(4H,m),2.00-2.05(1H,m),2.65(3H,s),4.09(2H,s),7.28-7.35(2H,m),7.43-7.48(1H,brs),7.51-7.54(2H,m),8.08(1H,d,J=8.4 Hz)，未觀測到COOH峰.

實施例146 4-{5-環丙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例145中合成之4-{5-環丙基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯甲酸(200 mg)、HOBt氨合物(87 mg)、WSC鹽酸鹽(110 mg)及DMF(2 mL)之混合物於室溫攪拌一夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將得到之殘餘物 藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製後，從乙酸乙酯-己烷中再結晶，得到標題化合物(105 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]+ 419.0.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.05-1.25(4H,m),1.88-1.98(1H,m),2.58(3H,s),4.09(2H,s),5.78(2H,brs),7.15-7.21(1H,m),7.24-7.31(1H,m),7.42-7.51(3H,m),7.60(1H,d,J=8.3 Hz).

實施例147 4-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲基-1,3-唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺

A)4-溴-N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺

將4-溴-3-甲基苯甲酸(9.75 g)、N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(4.86 g)、HOBt(7.35 g)、WSC(10.43 g)及三乙基胺(15.8 mL)之DMF溶液(114 mL)於室溫攪拌3小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(8.75 g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 260.06.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.43(3H,s),3.35(3H,s), 3.55(3H,s),7.37(1H,dd,J=8.3,1.9 Hz),7.51-7.60(2H,m).

B)2-溴-1-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮

在4-溴-N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺(7.75 g)之THF溶液(75 mL)中，於-78℃緩慢地添加氯(乙基)鎂之2 M THF溶液(16.51 mL)，在氬氣蒙氣下，於室溫攪拌2.5小時。添加氯(乙基)鎂之2M THF溶液(1.5 mL)，於室溫再攪拌1小時。在反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。在得到之1-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮之乙酸溶液(40 mL)中，於0℃滴入溴(1.846 mL)之乙酸溶液(20.2 mL)，並於室溫攪拌2.5小時。在反應混合物中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，並藉由飽和碳酸鈉水溶液中和後，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(6.06 g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 307.00.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.89(3H,d,J=6.4 Hz),2.47(3H,s),5.23(1H,q,J=6.8 Hz),7.61-7.72(2H,m),7.84-7.92(1H,m).

C)2-疊氮基-1-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮

在2-溴-1-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮(6.06 g)之甲醇溶液(49.5 mL)中，於0℃添加疊氮化鈉(1.352 g)，並於室溫攪拌6小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。 將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(5.09 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.51-1.61(3H,m),2.47(3H,s),4.64(1H,q,J=6.8 Hz),7.55-7.63(1H,m),7.63-7.72(1H,m),7.80(1H,d,J=2.3 Hz).

D)[2-(4-溴-3-甲基苯基)-1-甲基-2-側氧基乙基]胺基甲酸三級丁酯

在2-疊氮基-1-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮(4.51 g)之THF-水(5：1)溶液(84 mL)中，於室溫添加三苯基膦(5.29 g)，並攪拌3.5小時。在反應混合物中添加二碳酸-二-三級丁酯(4.69 mL)，然後於室溫攪拌一夜。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(4.06 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.38(3H,d,J=7.2 Hz),1.45(9H,s),2.46(3H,s),5.12-5.34(1H,m),5.35-5.62(1H,m),7.58-7.70(2H,m),7.78-7.87(1H,m).

E)2-胺基-1-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮鹽酸鹽

在[2-(4-溴-3-甲基苯基)-1-甲基-2-側氧基乙基]胺基甲酸三級丁酯(4.06 g)之乙酸乙酯溶液(39.5 mL)中，添加氯化氫之4 M乙酸乙酯溶液(50.4 mL)，並於室溫攪拌6小時。濾取反應液中生成之沉澱物，得到標題化合物(3.14 g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.42(3H,d,J=7.2 Hz), 2.45(3H,s),5.10(1H,q,J=7.2 Hz),7.73-7.88(2H,m),8.01-8.13(1H,m),8.54(3H,brs).

F)N-[2-(4-溴-3-甲基苯基)-1-甲基-2-側氧基乙基]-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙醯胺

將2-胺基-1-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮鹽酸鹽(3.13 g)、[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酸(3.00 g)、HOBt(1.67 g)、WSC(2.369 g)及三乙基胺(3.92 mL)之DMF溶液(56 mL)於室溫攪拌一夜。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(4.18 g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 446.01.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.41(3H,d,J=7.2 Hz),2.46(3H,s),3.65(2H,s),5.49(1H,quin,J=7.1 Hz),6.55-6.75(1H,m),7.20-7.30(2H,m),7.33-7.40(1H,m),7.58-7.71(2H,m),7.78-7.86(1H,m).

G)5-(4-溴-3-甲基苯基)-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲基-1,3-唑

在N-[2-(4-溴-3-甲基苯基)-1-甲基-2-側氧基乙基]-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙醯胺(4.18 g)之乙腈溶液(51.2 mL)中，於室溫添加磷酸三氯化物(17.46 mL)，並於70℃攪拌一夜。將反應混合物藉由飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以 硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(3.75 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.38(3H,s),2.44(3H,s),4.17(2H,s),7.16-7.32(3H,m),7.36-7.47(2H,m),7.57(1H,d,J=8.3 Hz).

H)4-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲基-1,3-唑-5-基}-2-甲基苯甲腈

在5-(4-溴-3-甲基苯基)-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲基-1,3-唑(2.74 g)之DMF溶液(42.7 mL)中，於室溫添加氰化鋅(526 mg)及肆(三苯基膦)鈀(739 mg)，在氮氣蒙氣下於170℃攪拌7小時。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(2.05 g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 375.13.

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.44(3H,s),2.59(3H,s),4.19(2H,s),7.19-7.32(2H,m),7.39-7.54(3H,m),7.64(1H,d,J=8.0 Hz).

I)4-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲基-1,3-唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺

在4-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲基-1,3-唑-5-基}-2-甲基苯甲腈(1830 mg)之DMSO/水溶液(50：1，51 mL)中添加碳酸鉀(1351 mg)，並於10℃攪拌。滴入過氧化氫水溶液(9.99 mL)後，於室溫攪拌1小時。在反應混合物 中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。在殘餘物中添加甲醇(40 mL)，並於0℃添加氫化硼鈉(111 mg)。將反應混合物於室溫攪拌20分鐘。在反應混合物中加入水並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製後，從己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物(1150 mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 393.2.

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.33(3H,s),2.42(3H,s),4.34(2H,s),7.29-7.52(4H,m),7.55-7.70(3H,m),7.75(1H,brs).

實施例148 2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基}苯甲酸乙酯

A)2-溴-4-氟苯甲酸乙酯

在2-溴-4-氟苯甲酸(100 g)之乙醇溶液(2.3 L)中添加濃硫酸(1.22 mL)，並加熱回流5日。冷卻至室溫後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物用乙酸乙酯(1 L)稀釋，添加1N氫氧化鈉水溶液調整至pH10，以乙酸乙酯萃取。將有機層 用水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，然後於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(85.0 g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.41(3H,t,J=7.2 Hz),4.39(2H,q,J=7.2 Hz),7.06-7.10(1H,m),7.41(1H,dd,J=8.0,2.4 Hz),7.87(1H,dd,J=8.8,6.4 Hz).

B)2-環丙基-4-氟苯甲酸乙酯

將在實施例148-A)中得到之2-溴-4-氟苯甲酸乙酯(20.0 g)、環丙基硼酸(10.4 g)、二氯雙(二苯基膦基二茂鐵)鈀(II)(1.19 g)、2M碳酸鈉水溶液(81.0 mL)之DME溶液(81 mL)於85℃加熱攪拌24小時。將反應混合物經矽藻土過濾。將濾液用乙酸乙酯稀釋，並以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到2-溴-4-氟苯甲酸乙酯與2-環丙基-4-氟苯甲酸乙酯之混合物(16.4 g)。將混合物(16.4 g)、環丙基硼酸(5.67 g)、二氯雙(二苯基膦基二茂鐵)鈀(II)(0.483 g)、2M碳酸鈉水溶液(66.0 mL)之DME溶液(66 mL)於85℃加熱攪拌4小時。將反應混合物以矽藻土過濾。將濾液用乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(15.0 g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 0.67-0.71(2H,m),1.01-1.06(2H,m),1.40(3H,t,J=7.2 Hz),2.71-2.78(1H,m),4.37(2H,q,J=7.2 Hz),6.67(1H,dd,J=10.4,2.4 Hz), 6.87(1H,td,J=8.4,2.4 Hz),7.85(1H,dd,J=8.4,6.0 Hz).

C)2-環丙基-4-肼基苯甲酸乙酯

在實施例148-B)中得到之2-環丙基-4-氟苯甲酸乙酯(15.0 g)之DMSO溶液(45 mL)中添加肼一水合物(4.81 mL)，於120℃加熱攪拌15小時。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(11.3 g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 0.65-0.69(2H,m),0.95-1.00(2H,m),1.38(3H,t,J=7.2 Hz),2.77-2.84(1H,m),3.60(2H,brs),4.33(2H,q,J=7.2 Hz),5.39(1H,brs),6.40(1H,d,J=2.4 Hz),6.60(1H,dd,J=8.8,2.4 Hz),7.84(1H,d,J=8.4 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 221.0.

D)2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基}苯甲酸乙酯

在實施例139-B)中得到之2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙硫代亞胺酸甲酯氫碘酸鹽(1.02 g)之乙醇溶液(6 mL)中，添加在實施例148-C)中得到之2-環丙基-4-肼基苯甲酸乙酯(0.591 g)，並於0℃，乾燥空氣下攪拌2小時。於減壓下餾去溶劑，在殘餘物中添加1,1,1-三甲氧基乙烷(10.1 mL)、乙酸(0.138 mL)，並於100℃加熱攪拌一整夜。於減壓下餾去溶劑，在殘餘物中添加1N鹽酸，並以乙酸乙酯 萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(1.05 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.74(2H,q),1.01-1.13(2H,m),1.43(3H,t,J=7.2 Hz),2.51(3H,s),2.72(1H,tt,J=8.5,5.5 Hz),4.13(2H,s),4.42(2H,q,J=7.2 Hz),7.12(1H,d,J=1.9 Hz),7.19(1H,d,J=8.3 Hz),7.24-7.34(2H,m),7.45(1H,s),7.94(1H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 448.2.

實施例149 2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基}苯甲酸

在實施例148-D)中得到之2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基}苯甲酸乙酯(1.05 g)之乙醇/THF溶液(6/3 mL)中，添加1N氫氧化鈉水溶液(3.52 ml)，並於室溫攪拌5小時。在反應混合物中於0℃添加1N鹽酸進行中和，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物用二異丙醚洗淨，得到標題化合物(0.393 g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.76(2H,q),0.96-1.08(2H,m),2.45(3H,s),2.69-2.83(1H,m),4.16(2H,s),7.13(1H,d,J=1.9 Hz),7.43(1H,dd,J=8.3,1.9 Hz),7.54(2H,d,J=9.5 Hz),7.62(1H,s),7.86(1H,d,J=8.3 Hz),13.17(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 420.1.

實施例150 2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基}苯甲醯胺

將在實施例149中得到之2-環丙基-4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基}苯甲酸(0.300 g)、WSC(0.274 g)、HOBt氨合物(0.218 g)之DMF溶液(6 mL)於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物再結晶(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(0.224 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.78-0.87(2H,m),1.04-1.17(2H,m),2.34-2.43(1H,m),2.49(3H,s),4.12(2H,s),5.69-6.09(2H,m),7.07(1H,d,J=1.9 Hz),7.14-7.35(3H,m),7.45(1H,s),7.66(1H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 419.2.

實施例151 4-[3-(4-氯苯甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-環丙基苯甲酸乙酯

A)2-(4-氯苯基)乙硫代醯胺

在2-(4-氯苯基)乙腈(6.00 g)中添加4N鹽酸乙酸乙酯溶液(100 mL)及二硫代磷酸O,O-二乙酯(6.25 mL)，於室溫攪拌一整夜。於0℃在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。在0℃將己烷加入殘餘物中，濾取固體，用己烷洗淨，得到標題化合物(5.10 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 4.06(2H,s),6.64(1H,brs),7.17-7.26(2H,m),7.30-7.41(2H,m),7.51(1H,brs).

B)2-(4-氯苯基)乙硫代亞胺酸甲酯鹽酸鹽

在實施例151-A)中得到之2-(4-氯苯基)乙硫代醯胺(2.00 g)之丙酮溶液(10 mL)中加入碘甲烷(2.29 g)，於50℃加熱攪拌1.5小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用 水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，於減壓下餾去溶劑。在殘餘物中添加4N鹽酸乙酸乙酯溶液，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物從乙醇/己烷中再結晶，得到標題化合物(1.31 g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.63(3H,s),4.27(2H,s),6.89-7.88(4H,m),11.41-13.35(2H,m).

C)4-[3-(4-氯苯甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-環丙基苯甲酸乙酯

在實施例151-B)中得到之2-(4-氯苯基)乙硫代亞胺酸甲酯鹽酸鹽(0.546 g)之乙醇溶液(5 mL)中添加實施例148-C)中得到之2-環丙基-4-肼基苯甲酸乙酯(0.509 g)，於0℃，乾燥空氣下攪拌2小時。於減壓下餾去溶劑，在殘餘物中添加1,1,1-三甲氧基乙烷(5.6 mL)、乙酸(0.026 mL)，並於100℃加熱攪拌一整夜。於減壓下餾去溶劑，在殘餘物中添加0.5N鹽酸，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(0.852 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.73(2H,q,J=5.5 Hz),1.01-1.13(2H,m),1.42(3H,t,J=7.2 Hz),2.48(3H,s),2.72(1H,tt,J=8.5,5.4 Hz),4.04(2H,s),4.41(2H,q,J=7.2 Hz),7.10(1H,d,J=1.9 Hz),7.21-7.38(5H,m),7.92(1H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 396.1.

實施例152 4-[3-(4-氯苯甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-環丙基苯甲酸

在實施例151-C)中得到之4-[3-(4-氯苯甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-環丙基苯甲酸乙酯(0.852 g)之乙醇溶液(10 mL)中添加1N氫氧化鈉水溶液(3.23 ml)，並於室溫攪拌一整夜。在反應混合物中添加1N鹽酸進行中和，並濾取固體。將固體用二異丙醚洗淨，得到標題化合物(0.604 g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.70-0.81(2H,m),0.95-1.05(2H,m),2.44(3H,s),2.68-2.83(1H,m),3.99(2H,s),7.11(1H,d,J=1.9 Hz),7.31-7.46(5H,m),7.84(1H,d,J=8.3 Hz),13.14(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 368.0.

實施例153 4-[3-(4-氯苯甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-環丙基苯甲醯胺

將在實施例152中得到之4-[3-(4-氯苯甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-環丙基苯甲酸(0.300 g)、WSC(0.313 g)、HOBt氨合物(0.248 g)之DMF溶液(6 mL)於室溫攪拌一整夜。在反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，濾取固體。將固體再結晶(乙醇/水)，得到標題化合物(0.254 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.77-0.86(2H,m),1.06-1.15(2H,m),2.33-2.42(1H,m),2.46(3H,s),4.04(2H,s),5.67-6.10(2H,m),7.06(1H,d,J=1.9 Hz),7.21-7.38(5H,m),7.65(1H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 367.1.

實施例154 4-[3-(4-氯苯甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲基苯甲酸乙酯

在實施例151-B)中得到之2-(4-氯苯基)乙硫代亞胺酸甲酯鹽酸鹽(0.500 g)之乙醇溶液(5 mL)中添加在實施例 135-D)中得到之2-甲基-4-肼基苯甲酸乙酯(0.411 g)，在0℃，乾燥空氣下攪拌4小時。於減壓下餾去溶劑，在殘餘物中添加1,1,1-三甲氧基乙烷(5.6 mL)、乙酸(0.024 mL)，並於100℃加熱攪拌一整夜。於減壓下餾去溶劑，在殘餘物中添加0.5N鹽酸，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(0.605 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.42(3H,t,J=7.2 Hz),2.52(3H,s),2.67(3H,s),4.05(2H,s),4.39(2H,q,J=7.2 Hz),7.22-7.41(6H,m),8.04(1H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 370.1.

實施例155 4-[3-(4-氯苯甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲基苯甲酸

在實施例154中得到之4-[3-(4-氯苯甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲基苯甲酸乙酯(0.605 g)之乙醇/THF溶液(6/6 mL)中添加1N氫氧化鈉水溶液(2.45 ml)，於室溫攪拌一整夜。在反應混合物中添加1N鹽酸並用水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物用二異丙醚洗淨，得到標題化合物(0.480 g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.48(3H,brs),2.59(3H,s),3.99(2H,s),7.36(4H,s),7.45-7.58(2H,m),7.96(1H,d,J=8.3 Hz),13.07(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 342.1.

實施例156 4-[3-(4-氯苯甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例155中得到之4-[3-(4-氯苯甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲基苯甲酸(0.480 g)、WSC(0.427 g)、HOBt氨合物(0.538 g)之DMF溶液(10 mL)於40℃攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物從乙酸乙酯/己烷中再結晶，得到標題化合物(0.355 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.50(3H,s),2.57(3H,s),4.04(2H,s),5.70(2H,brs),7.19-7.41(6H,m),7.59(1H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 341.2.

實施例157 2-氯-4-[3-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲酸乙酯

A)2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸乙酯

將4-溴-2-氯苯甲酸乙酯(3.0 g)、雙(頻哪醇合)二硼(3.18 g)、二氯雙(二苯基膦基二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加成物(417 mg)、乙酸鉀(3.35 g)及DMF(30 mL)之混合物於85℃攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(3.5 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.35(12H,s),1.40(3H,t,J=7.2 Hz),4.40(2H,d,J=7.2 Hz),7.69(1H,s),7.73-7.81(1H,m),7.86(1H,s).

B)4-(4-氯苯基)-3-側氧基丁酸乙酯

在3-乙氧基-3-側氧基丙酸鉀(39.0 g)之乙腈(100 mL)懸浮液中添加三乙基胺(48.0 g)、氯化鎂(26.0 g)，於室溫攪拌2小時。在此混合物中，添加4-氯苯基乙酸(18.6 g)及1,1'-羰基二咪唑(19.5 g)之乙腈(100 mL)溶液已於80℃ 攪拌過2小時之溶液，並於室溫攪拌一整夜。在反應混合物中添加6 mol/L鹽酸，攪拌30分鐘後，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(21.9 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.16-1.34(3H,m),3.38-3.52(2H,m),3.81(2H,s),4.12-4.26(2H,m),7.07-7.18(2H,m),7.28-7.41(2H,m).

C)5-(4-氯苯甲基)-2-甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮

在實施例157-B)中得到之4-(4-氯苯基)-3-側氧基丁酸乙酯(10g)之乙醇溶液(40 mL)中添加甲基肼(2.3 g)，並於80℃攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，使殘餘物從乙醇-己烷中結晶，得到標題化合物(8.0 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.07(2H,s),3.22-3.38(3H,m),3.68(2H,s),7.15(2H,d,J=8.3 Hz),7.28-7.37(2H,m).MS(ESI+)：[M+H]⁺ 223.1.

D)三氟甲磺酸3-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基酯

在實施例157-C)中得到之5-(4-氯苯甲基)-2-甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(3 g)之吡啶溶液(15 mL)中於0℃添加三氟甲磺酸酐(2.5 mL)，並於室溫攪拌1小時。於減壓下餾去溶劑。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，以1 mol/L鹽酸及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製， 得到標題化合物(4.5 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.77(3H,s),3.87(2H,s),5.86(1H,s),7.12-7.22(2H,m),7.23-7.32(2H,m).

E)2-氯-4-[3-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲酸乙酯

將在實施例157-D)中得到之三氟甲磺酸3-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基酯(600 mg)、在實施例157-A)中得到之2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸乙酯(578 mg)、二氯雙(三苯基膦基)鈀(II)(59 mg)及碳酸鉀(701mg)之DME(10 mL)-水(3 mL)溶液於80℃攪拌一整夜。在反應混合物中注入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層依水、飽和食鹽水之順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(322 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.42(3H,t,J=7.0 Hz),3.87(3H,s),3.95(2H,s),4.42(2H,q,J=7.2 Hz),6.09(1H,s),7.17-7.30(4H,m),7.33(1H,dd,J=7.9,1.5 Hz),7.48(1H,d,J=1.5 Hz),7.89(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 389.2.

實施例158 2-氯-4-[3-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲酸

在實施例157-E)中得到之2-氯-4-[3-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲酸乙酯(322 mg)之甲醇/THF溶液(1/4，15 mL)中添加1N氫氧化鈉水溶液(2.0 mL)，並於室溫攪拌1小時。在反應混合物中，於0℃加入1N鹽酸，進行中和，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(233 mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.84(3H,s),3.89(2H,s),6.37(1H,s),7.24-7.42(4H,m),7.49-7.63(1H,m),7.69(1H,d,J=1.5 Hz),7.86(1H,d,J=7.9 Hz),13.51(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 361.0.

實施例159 2-氯-4-[3-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲醯胺

將在實施例158中得到之2-氯-4-[3-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲酸(233 mg)、WSC(136 mg)、HOBt氨合物(108 mg)之DMF溶液(3 mL)於室溫攪拌一整夜。將 反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。使得到之殘餘物從乙酸乙酯-己烷中結晶，得到標題化合物(180 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.86(3H,s),3.95(2H,s),5.99(1H,brs),6.08(1H,s),6.40(1H,brs),7.16-7.32(4H,m),7.37(1H,dd,J=8.1,1.7 Hz),7.46(1H,d,J=1.5 Hz),7.89(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 359.9.

實施例160 4-[3-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-2-甲基苯甲酸乙酯

將在實施例157-D)中得到之三氟甲磺酸3-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基酯(600 mg)、在實施例29-B)中得到之2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸乙酯(540 mg)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(59 mg)及碳酸鉀(701mg)之DME(10 mL)-水(3 mL)溶液於80℃攪拌一整夜。在反應混合物中注入水，並以乙酸乙酯萃取。將萃取液依水、飽和食鹽水之順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後， 將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(305 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.40(3H,t,J=7.2 Hz),2.63(3H,s),3.86(3H,s),3.95(2H,s),4.38(2H,q,J=7.2 Hz),6.06(1H,s),7.14-7.36(6H,m),7.96(1H,d,J=8.7 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 369.1.

實施例161 4-[3-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-2-甲基苯甲酸

在實施例160中得到之4-[3-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-2-甲基苯甲酸乙酯(305 mg)之甲醇/THF溶液(1/4，15 mL)中添加1N氫氧化鈉水溶液(2.0 mL)，並於室溫攪拌1小時。在反應混合物中於0℃加入1N鹽酸，進行中和，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(186 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.69(3H,s),3.89(3H,s),3.97(2H,s),6.09(1H,s),7.12-7.39(6H,m),8.11(1H,d,J=8.3 Hz)，未觀測到COOH峰.

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 341.2.

實施例162 4-[3-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例161中得到之4-[3-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-2-甲基苯甲酸(186 mg)、WSC(115 mg)、HOBt氨合物(91 mg)之DMF溶液(3 mL)，於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)精製，得到標題化合物(130 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.54(3H,s),3.84(3H,s),3.95(2H,s),5.74(2H,brs),6.03(1H,s),7.16-7.36(6H,m),7.52(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 340.1.

實施例163 4-[3-(4-氯苯甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-2-甲基苯甲酸乙酯

A)5-(4-氯苯甲基)-2-苯基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮

在實施例157-B)中合成之4-(4-氯苯基)-3-側氧基丁酸乙酯(2 g)之乙醇溶液(40 mL)中添加苯基肼鹽酸鹽(1.3 g)及三乙基胺(1.39 mL)，並於80℃攪拌3小時。於減壓下將溶劑餾去，加入水，以乙酸乙酯萃取。以1N鹽酸及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製後，得到標題化合物(700 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.32(2H,s),3.80(2H,s),7.12-7.25(3H,m),7.29-7.52(4H,m),7.78-8.01(2H,m).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 285.2.

B)三氟甲磺酸3-(4-氯苯甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基酯

在實施例163-A)中得到之5-(4-氯苯甲基)-2-苯基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(700 mg)之吡啶溶液(5 mL)中，於0℃添加三氟甲磺酸酐(0.46 mL)，並於室溫攪拌1小時。於減壓下餾去溶劑，將殘餘物用乙酸乙酯稀釋。以1N鹽酸及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(676 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.98(2H,s),6.06(1H,s),7.20-7.60(9H,m).

C)4-[3-(4-氯苯甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-2-甲基苯甲酸乙酯

將在實施例163-B)中合成之三氟甲磺酸3-(4-氯苯甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基酯(676 mg)、在實施例29-B)中合成之2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸乙酯(518 mg)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(57 mg)及碳酸鉀(673 mg)之DME(10 mL)-水(3 mL)溶液於80℃攪拌一整夜。在反應混合物中注入水，並以乙酸乙酯萃取。將萃取液依水、飽和食鹽水之順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(252 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.37(3H,t,J=7.2 Hz),2.50(3H,s),4.05(2H,s),4.33(2H,d,J=6.8 Hz),6.26(1H,s),6.98(1H,dd,J=8.1,1.3 Hz),7.08-7.18(1H,m),7.20-7.45(9H,m),7.77(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 431.2.

實施例164 4-[3-(4-氯苯甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-2-甲基苯甲酸

在實施例163-C)中得到之4-[3-(4-氯苯甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-2-甲基苯甲酸乙酯(252 mg)之甲醇/THF溶液(1/4，10 mL)中添加1N氫氧化鈉水溶液(2.0 mL)，並於室溫攪拌1小時。在反應混合物中於0℃添加1N鹽酸進行中和，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，再於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(183 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.54(3H,s),4.06(2H,s),6.28(1H,s),7.02(1H,d,J=9.8 Hz),7.14(1H,s),7.20-7.47(9H,m),7.90(1H,d,J=7.9 Hz)，未觀測到COOH峰.

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 403.1.

實施例165 4-[3-(4-氯苯甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例164中得到之4-[3-(4-氯苯甲基)-1-苯基 -1H-吡唑-5-基]-2-甲基苯甲酸(183 mg)、WSC(104 mg)、HOBt氨合物(83 mg)之DMF溶液(3 mL)於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(110 mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.28(3H,s),3.99(2H,s),6.48(1H,s),6.94(1H,dd,J=7.9,1.1 Hz),7.15(1H,d,J=1.1 Hz),7.22-7.31(3H,m),7.32-7.50(8H,m),7.72(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 402.2.

實施例166 4-[3-(4-氯苯甲基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]-2-甲基苯甲酸乙酯

A)4-(4-氯苯基)-2-甲基-3-側氧基丁酸乙酯

在實施例157-B)中得到之4-(4-氯苯基)-3-側氧基丁酸乙酯(1.0 g)之丙酮(15 mL)溶液中添加碳酸鉀(574 mg)，於室溫攪拌5分鐘後，添加碘甲烷(708 mg)，並加熱回流一整夜。將不溶物過濾除去，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘 物藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(970 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.26(3H,t,J=7.2 Hz),1.33(3H,d,J=6.8 Hz),3.60(1H,q,J=7.0 Hz),3.75-3.90(2H,m，J=5.3 Hz),4.17(2H,q,J=7.2 Hz),7.08-7.18(2H,m),7.27-7.34(2H,m).

B)5-(4-氯苯甲基)-2,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮

在實施例166-A)中得到之4-(4-氯苯基)-2-甲基-3-側氧基丁酸乙酯(970 mg)之乙醇溶液(10 mL)中添加甲基肼(211 mg)，並於80℃攪拌一整夜。於減壓下餾去溶劑，使殘餘物藉由乙醇-己烷結晶化，得到標題化合物(550 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.26(3H,d,J=7.9 Hz),2.92(1H,q,J=7.9 Hz),3.30(3H,s),3.55-3.77(2H,m),7.17(2H,d,J=8.7 Hz),7.29-7.36(2H,m).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 237.2.

C)三氟甲磺酸3-(4-氯苯甲基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基酯

在實施例166-B)中得到之5-(4-氯苯甲基)-2,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(550 mg)之吡啶溶液(10 mL)中，於0℃添加三氟甲磺酸酐(721 mg)，並於室溫攪拌1小時。將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，添加1 mol/L鹽酸，用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(616 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.85(3H,s),3.76(3H,s),3.86(2H,s),7.05-7.17(2H,m),7.21-7.31(2H,m).

D)4-[3-(4-氯苯甲基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]-2-甲基苯甲酸乙酯

將在實施例166-C)中合成之三氟甲磺酸3-(4-氯苯甲基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基酯(610 mg)、在實施例29-B)中合成之2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸乙酯(528 mg)及肆(三苯基膦)鈀(0)(96 mg)之DME(20 mL)-2M碳酸鈉水溶液(6 mL)溶液於80℃攪拌3小時。在反應混合物中注入水，並以乙酸乙酯萃取。將萃取液依水、飽和食鹽水之順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(557 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.41(3H,t,J=7.2 Hz),1.84(3H,s),2.64(3H,s),3.74(3H,s),3.94(2H,s),4.39(2H,q,J=7.2 Hz),7.11-7.34(6H,m),7.99 1H,d,J=8.7 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 383.2.

實施例167 4-[3-(4-氯苯甲基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]-2-甲基苯甲酸

在實施例166-D)中得到之4-[3-(4-氯苯甲基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]-2-甲基苯甲酸乙酯(557 mg)之甲醇/THF溶液(1/4，15 mL)中，添加2N氫氧化鈉水溶液(2.0 mL)，於室溫攪拌1小時。在反應混合物中於0℃添加1N鹽酸進行中和，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，再於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(360 mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.84(3H,s),2.57(3H,s),3.68(3H,s),3.89(2H,s),7.18-7.44(6H,m),7.91(1H,d,J=7.9 Hz),12.92(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 355.1.

實施例168 4-[3-(4-氯苯甲基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例167中得到之4-[3-(4-氯苯甲基)-1,4-二甲 基-1H-吡唑-5-基]-2-甲基苯甲酸(180 mg)、WSC(117 mg)、HOBt氨合物(93 mg)之DMF溶液(3 mL)於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將得到之殘餘物藉由管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(120 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.83(3H,s),2.55(3H,s),3.73(3H,s),3.94(2H,s),5.80(2H,brs),7.09-7.31(6H,m),7.55(1H,d,J=7.6 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 354.1.

實施例169 4-[3-(4-氯苯甲基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]-N-(2-羥基乙基)-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例167中合成之4-[3-(4-氯苯甲基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]-2-甲基苯甲酸(180 mg)、2-胺基乙醇(37 mg)、HOBt(82 mg)、WSC(117 mg)之DMF溶液(3 mL)於室溫攪拌一整夜。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(144 mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.82(3H,s),2.33(1H,t,J=5.1 Hz),2.51(3H,s),3.60-3.69(2H,m),3.72(3H,s),3.87(2H,q,J=4.9 Hz),3.94(2H,s),6.27(1H,brs),7.08-7.34(6H,m),7.48(1H,d,J=7.9 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 398.2.

實施例170 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸乙酯

A)4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-側氧基丁酸乙酯

在3-乙氧基-3-側氧基丙酸鉀(32.2 g)之乙腈(100 mL)懸浮液中添加三乙基胺(54.6 mL)、氯化鎂(21.4 g)，並於室溫攪拌2小時。在反應混合物中，添加(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙酸(20.0 g)及1,1'-羰基二咪唑(16.1 g)之乙腈(100 mL)溶液已於80℃攪拌過2小時之溶液，並於室溫攪拌一整夜。在反應混合物中添加6N鹽酸，攪拌30分鐘後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(22.5 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.25-1.34(3H,m),3.40-3.59(2H,m),3.94(2H,s),4.16-4.27(2H,m),7.04-7.40(3H,m).

B)4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-3-側氧基丁酸乙酯

在實施例170-A)中合成之4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-側氧基丁酸乙酯(8.0 g)之丙酮(50 mL)溶液中添加碳酸鉀(3.97 g)，於室溫攪拌5分鐘後，添加碘甲烷(4.66 g)，並加熱回流一整夜。將不溶物過濾除去，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(5.3 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.24-1.31(3H,m),1.38(3H,d,J=7.2 Hz),3.62(1H,q,J=7.2 Hz),3.81-4.02(2H,m),4.20(2H,q,J=7.2 Hz),7.13(1H,d,J=9.1 Hz),7.17-7.36(2H,m).

C)5-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮與3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-醇之混合物

在實施例170-B)中合成之4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-3-側氧基丁酸乙酯(5.3 g)之乙醇溶液(50 mL)中添加甲基肼(957 mg)，並於80℃攪拌一整夜。於減壓下餾去溶劑，並使殘餘物從乙醇-己烷中結晶，得到標題化合物(3.2 g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 289.1.

D)三氟甲磺酸3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基酯

在實施例170-C)中合成之5-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-2,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮與3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-醇之混合物(2.0 g)之吡啶溶液(30 mL)中，於0℃添加三氟甲磺酸酐(2.35 g)，並於室溫攪拌1小時。將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物以乙酸乙酯稀釋，添加1N鹽酸，以飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(2.47 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.88(3H,s),3.78(3H,s),3.95(2H,s),7.02-7.13(1H,m),7.13-7.23(1H,m),7.24-7.32(1H,m).

E)4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸乙酯

將在實施例170-D)中得到之三氟甲磺酸3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基酯(2.4 g)、在實施例29-B)中得到之2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸乙酯(1.82 g)及肆(三苯基膦)鈀(0)(330 mg)之DME(40 mL)-2M碳酸鈉水溶液(10 mL)溶液於80℃攪拌3小時。在反應混合物中注入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層依水、飽和食鹽水之順序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(2.23 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.42(3H,t,J=7.2 Hz),1.86(3H,s),2.65(3H,s),3.75(3H,s),4.02(2H,s),4.39 (2H,q,J=7.2 Hz),7.03-7.24(4H,m),7.35(1H,s),8.00(1H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 435.1.

實施例171 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸

在實施例170中得到之4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸乙酯(2.23 g)之甲醇/THF溶液(1/4，50 mL)中添加2N氫氧化鈉水溶液(5.0 mL)，並於室溫攪拌1小時。在反應混合物中，於0℃添加1N鹽酸進行中和，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(1.8 g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.88(3H,s),2.58(3H,s),3.69(3H,s),4.04(2H,s),7.25-7.46(3H,m),7.46-7.56(2H,m),7.92(1H,d,J=7.9 Hz)，未觀測到COOH峰.

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 407.2.

實施例172 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例171中得到之4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(400 mg)、WSC(226 mg)、HOBt氨合物(180 mg)之DMF溶液(3 mL)於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(280 mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.87(3H,s),2.42(3H,s),3.68(3H,s),4.03(2H,s),7.16-7.32(2H,m),7.34-7.60(5H,m),7.80(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 406.1.

實施例173 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基}-N-(2-羥基乙基)-2-甲基苯甲醯胺

將在實施例171中得到之4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲酸(400 mg)、 2-胺基乙醇(72 mg)、HOBt(160 mg)、WSC(226 mg)之DMF溶液(3 mL)於室溫攪拌一整夜。在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去。將殘餘物藉由管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(292 mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.87(3H,s),2.38(3H,s),3.20-3.39(2H,m),3.51(2H,q,J=6.2 Hz),3.67(3H,s),4.03(2H,s),4.68(1H,s),7.27(2H,s),7.34-7.63(4H,m),8.26(1H,t,J=5.7 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 450.2.

實施例174 3-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}甲基)苯甲酸甲酯

將用與實施例71同樣之方法合成之3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(1.29 g)、3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.700 g)、二氯雙(二苯基膦基二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加成物(0.125 g)、磷酸三鉀(1.30 g)之NMP溶液(7 mL)，在氮氣蒙氣中，微波照射下，於150℃加熱攪拌15分鐘。在反應混 合物中添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(0.500 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.69(3H,s),3.91(3H,s),3.96(2H,s),3.99(2H,s),5.77(1H,s),7.14(2H,d,J=9.1 Hz),7.28-7.44(3H,m),7.85(1H,s),7.93(1H,d,J=7.6 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 407.2.

實施例175 3-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}甲基)苯甲酸

在實施例174中得到之3-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}甲基)苯甲酸甲酯(0.400 g)之甲醇溶液(7 ml)中添加1N氫氧化鈉水溶液(1.85 ml)，並於室溫攪拌一整夜。將反應混合物以1N鹽酸中和，並用水稀釋。濾取不溶物，用二異丙醚洗淨，得到標題化合物(0.393 g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.63(3H,s),3.94(2H,s),4.06(2H,s),5.84(1H,s),7.36-7.55(5H,m),7.73-7.86(2H, m),12.96(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 393.2.

實施例176 3-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}甲基)苯甲醯胺

將在實施例175中得到之3-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}甲基)苯甲酸(0.250 g)、WSC(0.244 g)、HOBt氨合物(0.194 g)之DMF溶液(3 mL)於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)精製，並從乙酸乙酯/己烷中結晶，得到標題化合物(0.108 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.69(3H,s),3.96(2H,s),4.00(2H,s),5.62(1H,brs),5.78(1H,s),5.98(1H,brs),7.15(2H,d,J=9.1 Hz),7.24-7.33(2H,m),7.35-7.46(1H,m),7.60-7.71(2H,m).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 392.2.

實施例177 4-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}甲基)苯甲酸甲酯

將用與實施例71同樣之方法合成之3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(1.29 g)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.700 g)、二氯雙(二苯基膦基二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加成物(0.125 g)、磷酸三鉀(1.30 g)之NMP溶液(7 mL)，在氮氣蒙氣中，微波照射下，於150℃加熱攪拌15分鐘。在反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(0.400 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.68(3H,s),3.91(3H,s),3.96(2H,s),3.99(2H,s),5.78(1H,s),7.10-7.24(4H,m),7.30(1H,s),7.98(2H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 407.2.

實施例178 4-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}甲基)苯甲酸

在實施例177中得到之4-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}甲基)苯甲酸甲酯(0.400 g)之甲醇溶液(7 ml)中添加1N氫氧化鈉水溶液(1.48 ml)，並於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將殘餘物用二異丙醚洗淨，得到標題化合物(0.291 g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.64(3H,s),3.93(2H,s),4.06(2H,s),5.85(1H,s),7.30(2H,d,J=8.0 Hz),7.36-7.54(3H,m),7.88(2H,d,J=8.3 Hz),12.88(1H,brs).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 393.2.

實施例179 4-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}甲基)苯甲醯胺

將在實施例178中得到之4-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}甲基)苯甲酸(0.250 g)、WSC(0.244 g)、HOBt氨合物(0.194 g)之DMF溶液(3 mL)於室溫攪拌一整夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下餾去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)精製，並藉由乙酸乙酯/己烷結晶化，得到標題化合物(0.145 g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.68(3H,s),3.97(2H,s),4.00(2H,s),5.56(1H,brs),5.78(1H,s),5.98(1H,brs),7.08-7.35(5H,m),7.76(2H,d,J=8.3 Hz).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 392.0.

試驗例1 GPR52促效活性測定試驗(在表現人類GPR52之CHO細胞中之細胞內cAMP濃度上升之測定)：

使用OptiPlate-384(PerkinElmer公司)，在分析用緩衝液(HBSS(含有Ca²⁺、Mg²⁺)、0.5% BSA、100μM IBMX、100μM Ro20-1724、5 mM HEPES(pH 7.55))30μL中，將1×10⁴個表現人類GPR52之CHO(dhfr^-)細胞，與10μM或1μM之受驗化合物於37℃培育30分鐘。然後依照AlphaScreen cAMP Assay Kit(PerkinElmer公司)之規程，藉由EnVision(PerkinElmer公司)測定細胞內cAMP濃度。將於1μM N-(2-羥基乙基)-3-[2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1-苯并呋喃-4-基]苯甲醯胺存在下之細胞內cAMP濃度當做 100%，將添加DMSO代替受驗化合物時之細胞內cAMP濃度當做0%，算出GPR52促效活性。將結果示於表1中。

試驗例2 甲基安非他命(methamphetamine)誘導性運動亢進之抑制：

藉由計算小鼠中之甲基安非他命誘導性運動亢進之抑制度，可評價本發明之化合物。為了測試甲基安非他命誘導性運動亢進之抑制度，修改奧山氏等之方法(Life Science,Vol.65,pages 2109-2125(1999))。

試驗方法：

使用從籠(cage)(30×40×20 cm)之頂點發射紅外線光束之32-頻道自發運動測定裝置MDC-LT(BrainScience Idea公司製)來測定自發運動。使測定籠內之6至8週齢之 雄性ICR小鼠習慣於飼養至少45分鐘後，將懸浮於載劑(0.5%甲基纖維素水溶液)之試驗化合物(30 mg/kg)或單獨之載劑經口投予。該經口投予係在皮下投予甲基安非他命(2 mg/kg)之60分鐘前進行。

活性之計算：

為了將自發運動定量化，而於投予甲基安非他命後90分鐘，測定實驗動物穿越測定籠內所發射之紅外線光束之次數。為了計算甲基安非他命誘導性運動亢進被抑制之正確率(活性抑制率(%))，使用以下之數學式：抑制率(%)={1-(試驗化合物處理群於甲基安非他命處理後之自發運動量÷載劑處理群於甲基安非他命處理後之自發運動量)}×100

將結果示於表2中。

本發明之化合物顯示對於GPR52具有促效活性。

製劑例1

將實施例1之化合物(10.0g)及硬脂酸鎂(3.0g)用可溶性澱粉之水溶液(70mL(相當於7.0g可溶性澱粉))顆粒化後，乾燥，並與乳糖(70.0g)及玉米澱粉(50.0g)混合(乳糖、玉米澱粉、可溶性澱粉及硬脂酸鎂之任一者均為日本藥局方適合品)。將混合物壓錠，得到錠劑。

[產業上之可利用性]

本發明之化合物對於GPR52具有促效活性，做為精神分裂症等精神疾病等之預防或治療藥有用。

本申請案係以在日本申請之特願2010-294601及國際申請編號PCT/JP2011/68087做為基礎，其內容完全包含於本說明書中。

Claims (17)

1. 一種式(I)所示之化合物或其鹽， [式中，環A表示可具有取代基之6至10員芳香族烴環、可具有取代基之5至10員非芳香族雜環、或可具有取代基之5至10員芳香族雜環；環B表示：(1)可復具有取代基之6至10員芳香族烴環，(2)可復具有取代基之5或6員雜環，或(3)由苯環與5或6員環縮合而成之二環性縮合環，該二環性縮合環可復具有取代基；式(I)之部分構造式： 表示 (式中，R¹表示鹵素原子、醯基、可具有取代基之C_1-6烷基、可具有取代基之C_2-6烯基、可具有取代基之C_2-6 炔基、可具有取代基之C_3-6環烷基、可具有取代基之C_6-14芳基、可具有取代基之胺基、氰基、或-S(O)_mRa；m表示0、1或2；Ra表示氫原子或C_1-6烷基；R³表示氫原子或C_1-6烷基)；R²表示氫原子、羥基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C_1-6烷氧基、可具有取代基之C_1-6烷基、可具有取代基之非芳香族雜環基、或可具有取代基之C_3-6環烷基；L¹表示-O-、-CO-、可具有取代基之C_1-6伸烷基，或可具有取代基之C_3-6伸環烷基；L²表示-CO-、-COY-、-NHCO-、-YCO-或-CONH-；Y表示可具有取代基之C_1-3伸烷基；L³表示-(CH₂)_n-，n表示0或1]限制條件為以下之化合物除外：(1)下式所示之化合物： (式中，R^xa表示甲基、乙基或2-氟乙基；R^xb表示氫原子、氟原子、乙氧基或三級丁氧基)，(2)式(I)之部分構造式： 表示 R¹表示-CO-R^xc(R^xc表示取代基)，且L¹表示-CH₂-之化合物，以及(3)以下之化合物：3-(3-苯甲基-1-環己基-1H-吡唑-5-基)-1-[2-(環丙基胺基)-2-側氧基乙基]吡啶鎓、3-{1-環己基-3-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}-1-[2-(環丙基胺基)-2-側氧基乙基]吡啶鎓、(6R)-5-(乙醯基胺基)-4-胺基-2,6-脫水-6-(3-苯甲基-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3,4,5-三去氧-L-蘇(threo)-己-2-烯酸、4-{2-胺基-4-[2-(4-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}哌啶-1-羧酸三級丁酯、1-[4-氰基-2-(萘-1-基甲基)-1,3-唑-5-基]哌啶-4-甲醯胺、1-(2-苯甲基-4-氰基-1,3-唑-5-基)哌啶-4-甲醯胺、4-(2-苯甲基-4-乙基-1,3-唑-5-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯、4-(3-苯甲基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸苯甲酯、(6R)-5-(乙醯基胺基)-2,6-脫水-6-(3-苯甲基-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,4,5- 三去氧-L-蘇(threo)-己-2-烯酸二苯基甲酯、及(1R,5S,6R)-6-(3-苯甲基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲酯。
2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，環A為：(1)可經選自(i)鹵素原子、(ii)可經C_1-6烷氧基-羰基或1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、(iii)C_3-10環烷基、(iv)硝基、(v)胺基、(vi)C_1-6烷基硫基、(vii)C_1-6烷基亞磺醯基及(viii)C_1-6烷基磺醯基之1至3個取代基取代之苯；(2)可經選自(i)鹵素原子及(ii)C_1-6烷基之1至3個取代基取代之2-側氧基二氫吲哚或3-側氧基二氫苯并 ；或(3)可經選自(i)鹵素原子及(ii)C_1-6烷基之1至3個取代基取代之吲唑。
3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，環B為可經選自：(1)C_3-10環烷基；(2)C_1-6烷氧基；(3)鹵素原子；(4)可經選自(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)氰基、及(d)三(C_1-6烷基)矽基氧基 之1至3個取代基取代之C_1-6烷基；(5)羥基；(6)可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基磺醯氧基；及(7)可經C_1-6烷基單或二取代之胺基之1至3個取代基分別取代之(1)苯、(2)5或6員芳香族雜環、(3)5或6員非芳香族雜環、(4)由苯環與5或6員芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環、或(5)由苯環與5或6員非芳香族雜環縮合而成之二環性縮合環。
4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R¹為：(i)可經選自(1)可經C_1-6烷基單或二取代之胺基、(2)羥基、(3)C_1-6烷氧基、及(4)C_3-10環烷基之1至3個取代基取代之C_1-6烷基；(ii)C_3-6環烷基；(iii)C_6-14芳基；(iv)可經選自 (1)C_1-6烷氧基-羰基、及(2)C_1-6烷基之1或2個取代基取代之胺基；(v)甲醯基；或(vi)羧基。
5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R²為(i)氫原子；(ii)羥基；(iii)可經C_1-6烷基單或二取代之胺基；(iv)C_1-6烷氧基；(v)可經選自(1)可經C_1-6烷基或C_1-6烷基-羰基單或二取代之胺基、(2)可經C_1-6烷基單或二取代之胺甲醯基、(3)羥基、(4)C_1-6烷氧基-羰基、(5)C_1-6烷基硫基、(6)C_1-6烷基亞磺醯基、(7)C_1-6烷基磺醯基、(8)芳香族雜環基、及(9)非芳香族雜環基之1至3個取代基取代之C_1-6烷基；(vi)可經選自 (1)可經羥基取代之C_1-6烷基、及(2)C_1-6烷基-羰基之1至3個取代基取代之非芳香族雜環基；或(vii)C_3-6環烷基。
6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，L¹為亞甲基。
7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，L²為-CO-或-NHCO-。
8. 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺或其鹽。
9. 6-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基菸鹼醯胺或其鹽。
10. 4-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯甲醯胺或其鹽。
11. 4-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲基-1,3-唑-5-基}-2-甲基苯甲醯胺或其鹽。
12. 一種醫藥，其含有如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
13. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥，其為GPR52作動藥。
14. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥，其為精神分裂症(schizophrenia)之預防或治療藥。
15. 一種精神分裂症之預防或治療方法，其特徵為將有效量之如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽投予 至哺乳動物。
16. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於製造精神分裂症之預防或治療藥。
17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其係用於精神分裂症之預防或治療。