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TW201247695A - 2'-Substituted Nucleoside Derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases - Google Patents

2'-Substituted Nucleoside Derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases Download PDF

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TW201247695A
TW201247695A TW101113340A TW101113340A TW201247695A TW 201247695 A TW201247695 A TW 201247695A TW 101113340 A TW101113340 A TW 101113340A TW 101113340 A TW101113340 A TW 101113340A TW 201247695 A TW201247695 A TW 201247695A
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TW
Taiwan
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group
alkyl
compound
doc
formula
Prior art date
Application number
TW101113340A
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English (en)
Inventor
Vinay Girijavallabhan
F George Njoroge
Stephane Bogen
Vishal Verma
Frank Bennett
Angela Kerekes
Ashok Arasappan
Dmitri Pissarnitski
Qun Dang
Ian Davies
David B Olsen
Andrew Stamford
Joseph P Vacca
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47009665&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201247695(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
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Description

201247695 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種2'-經取代核苷衍生物、包含至少一種 2'-經取代核苷衍生物之組合物及2'-經取代核苷衍生物用於 治療或預防患者之HCV感染之方法。 【先前技術】 C型肝炎病毒（HCV)為一種重大人類病原體。相當大部 分的此等HCV感染個體產生嚴重的進行性肝病，包括肝硬 化及肝細胞癌，其通常為致命的。HCV為正義單股包膜 RNA病毒，已提出其為非A非B型肝炎（NANBH)、尤其血 液相關之NANBH(BB-NANBH)的主要病原體（參見國際公 開案第WO 89/04669號及歐洲專利公開案第EP 381 216 號）。NANBH不同於其他類型之病毒誘發性肝病，諸如A 型肝炎病毒（HAV)、B型肝炎病毒（HBV)、δ型肝炎病毒 (HDV)、巨細胞病毒（CMV)及艾伯斯坦-巴爾病毒（£?316111-Barr virus，EBV)，以及其他形式肝病，諸如酒精中毒及 原發性膽汁性肝硬化。 公認持續感染HCV與慢性肝炎相關，因此，抑制HCV複 製為預防肝細胞癌之可行策略。HCV感染之當前療法包括 α-干擾素單一療法及包含α-干擾素及病毒。坐（riba vir in)之組 合療法。此等療法已展示在一些患有慢性HCV感染之患者 中有效，但其功效不足且具有不利副作用，且當前正致力 於發現適用於治療及預防HCV相關病症之HCV複製抑制 劑0 163527.doc 201247695 針對治療HCV之當前研究努力包括使用反義寡核苷酸、 游離膽汁酸（諸如熊去氧膽酸及鵝去氧膽酸）及結合膽汁酸 (諸如牛熊去氧膽酸）❶亦已提出亞磷羧基甲酸酯可能適用 於治療各種病毒感染（包括HCV)。然而，疫苗開發因高程 度病毒株異質性、免疫逃避（immune evasion)及缺乏針對 再感染之防護（即使使用相同接種物）而受阻礙。 根據此等治療障礙，開發針對特定病毒標靶之小分子抑 制劑已成為抗HCV研究之主要焦點。有及無結合配體之 NS3蛋白酶、NS3 RNA解螺旋酶、NS5A及NS5B聚合酶的 晶體結構確定已提供適用於合理設計特定抑制劑之重要結 構認知。因此，已採用HCV療法之不同方法，其包括抑制 病毒絲胺酸蛋白酶（NS3蛋白酶）、解螺旋酶及RNA依賴性 RNA聚合酶（NS5B)及開發疫苗。
HCV病毒粒子為包膜正股RNA病毒，其具有編碼具有約 3,010個胺基酸之聚合蛋白質的具有約9600個鹼基的單個 寡核糠核苷酸基因組序列。HCV基因之蛋白質產物由結構 蛋白C、E1及E2以及非結構蛋白NS2、NS3、NS4A及NS4B 及NS5A及NS5B組成。咸信非結構（NS)蛋白提供病毒複製 之催化機構。NS3蛋白酶自聚合蛋白質鏈釋放NS5B(RNA 依賴性RNA聚合酶）。HCV NS5B聚合酶為自充當HCV複製 週期中之模板的單股病毒RNA合成雙股RNA所需。因此， 認為NS5B聚合酶為HCV複製複合物中之基本組分[參見K. Ishi等人，「Expression of Hepatitis C Virus NS5B Protein: Characterization of Its RNA Polymerase Activity and RNA 163527.doc 201247695
Binding」，29:1227-1235 (1999)及V. Lohmann 等人，「BiochemicalandKineticAnalysesofNS5BRNA-Dependent RNA Polymerase of the Hepatitis C Virus j » 249:108-118 (1998)]。抑制HCV NS5B 聚合酶可 阻止雙股HCV RNA形成，因此構成開發HCV特異性抗病 毒療法的具吸引力之方法。 開發具有治療HCV感染之潛力的HCV NS5B聚合酶抑制 劑評述於 M.P. Walker等人，「Promising candidates for the treatment of chronic hepatitis C」，Expert Opin. Invest. Drwgi，12:1269-1280 (2003)及 P. Hoffmann等人，「Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002)」，五Ther. Patents， 13:1707-1723 (2003)中。針對HCV聚合酶之嘌呤核糖核苷 的活性由 A.E. Eldrup 等人，「Structure-Activity Relationship of Purine Ribonucleosides for Inhibition of HCV RNA-Dependent RNA Polymerase」，J. Med. Chem., 47:2283-2295 (2004)報導》 仍需要結構不同之作為HCV聚合酶抑制劑之核苷衍生物 作為HCV療法之治療方法。本發明響應於此需要。 【發明内容】 在一個態樣中，本發明提供式（I)化合物： 163527.doc x201247695
B
R10 及其醫藥學上可接受之鹽， 其中： X為 〇、s 或 ch2 ; A為C2-C6烯基、c2-C6炔基、5或6員單環雜芳基、c卜 _n(r2G)2、-s-(Ci-c6烷基）、-scoHC^-Ce烷基）、-s(o)2-(c,-c6 燒基）、-(Ci_c6 伸烷基、-(C〗-C6 伸烷基）-N(R2°)2、-NHSOHq-Q烷基）、-NHC(0)N(R2°)2、-ΝΗΟΗ、 _c(0)or20、.C(〇)N(R20)2、-NHC(0)R20 或-nhc(o)or20， 或式（I)之基團A與-0R2基團可接合形成_0C(0)_NH_ ; B為天然或非天然嘌呤或嘧啶鹼基，或B選自如下基團 之一： R6
Y為 N或-C(R19)_ ; Z 為 N或-CH-; R1為 Η、 163527.doc 201247695
lR13 OnupIO
Ho I Η οππρIο- ? Η ομμρIο I ο / Η ΟΗΜΡIο 或 ο
12 II r12o一ρ- N(R25)2 R1VR15 ο
R2為Η，或R1與R2接合形成具有下式之基團 \/〇Rl8 ,N(R29)2 &lt;pv R^Ci-Ce烷基、（VCe函烷基、c〗-C6羥基烷基、c2-c 嫦基、c2-c6炔基或c3-c7環烷基； R4、R5、R7及R8各獨立地為H、C丨_C6烧基、Cl_C6齒燒 基、Ci-C6經基烧基、函基、-OR20、_sr20或 _n(R20)2 ; R6、R9、Ri〇、R&quot;各獨立地選自H、c丨_C6烧基、C2_c_ 基、C2-C6炔基、c3-c7環烷基、4至7員雜環烷基、5或6員 單環雜芳基、9或10員雙環雜芳基、鹵基、-〇r2〇、_sr2〇、 -S(0)R20、-S(〇)2R20、-S(O)2N(R20)2、_NHC(0)0R20、 -NHC(0)N(R G)2、〇i-C6_ 炫•基、C1-C6經基烧基、 C6 齒烷基）、-CN、-N02、-N(R20)2、伸烷基广（5 或6員早環雜方基）、_nh(C 1 - 〇6伸炫《基）-(9或10員雙環雜芳 基）、-C(0)R2°、-C(0)0R2。、-C(O)N(R20)2及-NHC(0)R20， 其中該(：2-(：6烯基及該C2-C6炔基可視情況經鹵基取代； 為 Η或-(C,-C6伸烷基）-T-R21 ; R13為Η或-(CVCe伸烷基）-T-R21，或R12與R13可接合而在 I63527.doc 201247695 R12及R13所連接之氧原子之間形成CrC4伸烷基，其中該 Cz-C：4伸烷基經至少一個c6-C1()芳基取代； R為Η、C6-Ci〇^基、5或6員單環雜芳基或9或1〇員雙 環雜芳基’其中該C6-C1Q芳基、該5或6員單環雜芳基及該9 ‘ 或1 〇員雙環雜芳基可視情況經R22取代； . Rl5為Η、ci_c6烧基、C3-C7環烧基、苯基或苯甲基，其 中該C,-C6烷基可視情況經選自鹵基、_〇R20、_sr2〇、胍 基、-N(R20)2、-C(0)〇R20、-C(〇)N(R20)2、-NHC(〇)R20、5 或6員單環雜芳基及9或10員雙環雜芳基之基團取代，且其 中該苯基及該苯甲基可視情況經至多2個基團取代，該等 基團各獨立地選自C]-C6烷基、鹵基及-〇R20 ; R16為Η、CVC6烷基、C3-C7環烷基、苯基或苯甲基，其 中該CVC6烷基可視情況經選自鹵基、_〇r20、_sr2〇、脈 基、-N(R2〇)2、-C(0)0R2。、_c(〇)n(r2〇)2、_NHC(〇)r2。、5 或6員單環雜芳基及9或10員雙環雜芳基之基團取代，且其 中該苯基及該笨甲基可視情況經至多2個基團取代，該等 基團各獨立地選自Ci-Ce烧基、鹵基及_〇r2〇 ; R17為 H、C〗：。烧基、C2-C2()烯基、-(C|_C3伸烷基）m_C3_ * C7環烷基、-(Ci-C3伸烷基）^(：6-(：10芳基或金剛烷基，其中 . 該Cl_C2G烷基、該C2-C2Q烯基、該C6-C1G芳基及該金剛烷基 可視情況經至多三個基團取代，該等基團各獨立地選自齒 基、-OR2。、-C(0)0R2。、CN、N〇2、Ci_C6齒燒基、Ci C6 羥基烷基、Ca-C7環烷基、C0-Cl〇芳基、5或6員單環雜芳 基、9或 10 員雙環雜芳基、-N(R2〇)2、_c(〇)n(r2〇)2_sr2〇、 163527.doc 201247695 -S(0)R20 . -S(0)2R2〇 . -S(〇)2N(R2〇)2 ^ ,Nhc(〇)R20 . -NHC(0)0R 及-nhc(o)n(r2°)2 ;及 R為11、C|_C6燒基、C3-C7環院基、-(C|-C3伸烧基）m C6_C1()方基、5或6員單環雜芳基、9或10員雙環雜芳基或·
其中4C6 ClQ方基、該5或6員單環雜芳基及該9或10員雙環 雜芳基可視清況經至多五個基團取代該等基團各獨立地 選自c,-c6烧基、c2_C6稀基、C2_C6块基、_基、_〇r2〇、 SR Cl'C6 _燒基、CVC6經基烷基、_0_(Cl_C6函烷 基）CN N02、·Ν(Κ2〇)2、_c⑼〇r2〇、c(〇)n(r2〇)2 及 -NHC(0)R20 ； R19 為 Η、C1 - C 炫其、r1 p c 土 1-C6鹵烷基、C丨-C6羥基烷基、鹵 基、-o^、-SR2〇、N(R'、C3_C7j：tM、c6_Ci·、 5或6員早環雜芳基或9或1〇員雙環雜芳基； R2〇在每次出現時獨立地為h、Cim基、Cl_C6鹵燒 基、cvc邊基燒基、_(CVC3伸烧基）m_(C3_C7環烧基）、 _(Cl-c3伸烧基v(CVC|。芳基）、_(C|_C3伸烧基）“4至7員 雜環炫基）、-(CVC3伸炫基）m_(5或6 M單環雜芳基）或·Α· c3伸炫基1(9或Η)員雙環雜芳基），其中該CA環烧基、 該芳基、該4至7員雜環炫基、該5或6員單環雜=基 或该9或10員雙環雜芳基可視情況經尺“取代； R21在每次出現時獨立地為Η、Ci_C6烷基 I63527.doc •10- 201247695 基、G-C6經基烧基、C2_c6烯基、c2_C6炔基、C3_C7環烷 基、CrC7環烯基、5或6員單環雜芳基、9或1〇員雙環雜芳 基、-〇R20、-0_(Ci-C6 齒烷基）或-N(R20)2，其中該（：2-(：6烯 基、該C2-C6炔基、該c3_C7環烷基、該C3_C7環烯基、該 C6-C1()芳基、該5或6員單環雜芳基及該9或1〇員雙環雜芳基 可視情況經至多五個基團取代，該等基團各獨立地選自 C,-C6烧基、c2-C6稀基、C2_c6块基、函基、_〇R20、_sr20、 (^-(：6齒烷基、Cl_C6羥基烷基、_〇_(c「c6_烷基卜-Cn、 -N02、-N(R20)2、_C(〇)R20、_c(〇)〇r20、_c(〇)n(r2、及 -NHC(0)R20 ; R表不一至五個取代基，各獨立地選自Ci_C6烷基 '鹵 基、-OR20、_SR2。、c】_c6 齒统基、Ci_C6 經基炫基、 C6i 烷基）、-CN ' _N〇2、_n(r20)2、_c(〇)〇r20、_c(〇)N(R2〇h及 -NHC(0)R ，或相鄰環碳原子上之任何兩個R22基團可組 合形成-0-R23-C)胃； R23 為-[c(R24)2]n_; R24在每次出現時獨立地為H或CrC6烷基； R在每次出現時獨立地為H、Ci_C0烷基、C2_C6烯基、 c2-c6炔基、c3_c7環烧基' 伸院基uC6_Q〇芳 基）、4至7員雜環絲、5或6員單環雜芳基或9或⑺員雙環 雜方基’其中該心心院基、該C2-C6烯基、該C2_c6快基、 该c3-c7^烧基、該C6_c】〇芳基、該4至7員雜環燒基、該$ 或6員單環雜芳基或該9或10員雙環雜芳基可視情況經R26 取代；或兩個R25基團與其所連接之共同氮原子一起接合 -Π . J63527.doc 201247695 形成4至7員雜環烷基； R26表示一至五個取代基，各獨立地選自C〗-C6烧基、c2 Cs稀基、C2-C6炔基、鹵基、-OR27、SR27、函烧基、 Ci-C6經基烧基、-CMCi-Q 齒烧基）、-CN、-N02、_n(R27)2、 -c(o)or27、-C(0)N(R27)2及-NHC(0)R27 ; R27在每次出現時獨立地為Η、C]-C6烷基、Cl_c6鹵烧 基、Ci-C6經基院基、-(Ci-C3伸烧基）m-(c3-c7環烷基）、 -(CVC3伸烧基VCCVC!。芳基）、-(CVC^伸院基）m_(4至7員 雜環烷基）、-(C^-C：3伸烷基）m-(5或6員單環雜芳基）或_(Ci· C3伸烷基）„-(9或10員雙環雜芳基）； R為Η、Ci-C6烧基、C〗-C6鹵烧基、（^-(1：6經基烧基、 C2-C6稀基、C2-C6炔基、C3-C7環烧基、c3-C7環稀基、5或 20 -〇-(cKc 6員單環雜芳基、9或10員雙環雜芳基、_〇R 鹵烷基）或-N(R20)2，其中該CVC6烯基 '該C2_C6炔基 c3-c7環烷基、該c3-c7環烯基、該C6_Ci〇芳基、該5或6員 單環雜芳基及该9或10員雙環雜芳基可視情況經至多五他 基團取代，該等基團各獨立地選自Ci_c6烷基、C2_c6^ 基、c2-c6炔基、函基、-OR20、^20、c〗_c6齒烷基、 c6羥基烷基、-CKCVC6 函烷基）、_CN、_n〇2、_n(r2、、 -C(0)r2。、_C(0)0r2。、_c(〇)n(r20)2&amp; _nhc(〇)r2。； 2 R在每次出現時獨立地為H、烷基、c丨，c6l| % 基、cvC6經基烷基、瓜·^伸烷基）m (C3_c7環烷基） -(cvc3伸烧基）m-(C6-Cl0芳基）、_(Ci_C3伸烷基）m (4至 71 雜環烧基）、-(Cl-C3伸烧基）m_(5或6員單環雜芳基）或_(c】 163527.doc •12- 201247695 C3伸烧基）《„-(9或ι〇員雙環雜芳基），其中該c3-C7環烷基、 該C6-C1()芳基、該4至7員雜環烷基、該5或6員單環雜芳基 或該9或10員雙環雜芳基可視情況經R26取代； 丁在每次出現時獨立地為-S-、-0-、-SC(O)-、-SC(S)-、 -oc(o)-及-oc(s)-; m在每次出現時獨立地為ο或1 ;及 η在每次出現時獨立地為1或2。 式⑴化合物（在本文中亦稱作「2，_經取代核苷衍生物」） 及其醫藥學上可接受之鹽可用於例如在患者中抑制HCv病 毒複製或複製子活性且用於治療或預防HCV感染。在不受 任何特定理論限制之情況下，咸信2，_經取代核苷衍生物藉 由抑制HCVNS5B而抑制HCV病毒複製。 因此，本發明提供治療或預防患者之HCV感染的方法， 其包含投與患者有效量之至少—種2,.經取代㈣衍生物。 本發明之詳情闡述於如下隨附[實施方式]中。 儘管任何類似於本文所述之方法及材料可用於本發明之 實踐或測試’但現在描述說明性方法及材料。本發明之其 他實施例、態樣及特徵進一步描述於後續描述、實例及隨 附申請專利範圍中或由此而顯而易見。 【實施方式】 本發明係關於-種2，-經取代核苦衍生物、包含至少一種 2’·經取代核㈣生物之組合物及2，·經取代奸衍生物用於 治療或預防患者之HCV感染之方法。 定義及縮寫 I63527.doc •13· 201247695 本文所用術語具有其一般含義且該等術語之含義在其每 次出現時係獨立的。儘管如此且除非另外說明，否則以下 定義適用於整篇說明書及申請專利範圍。化學名稱、通用 名稱及化學結構可互換使用來描述同一結構。若使用化學 結構與化學名稱提及化合物且結構與名稱之間存在分岐， 則以結構為準。除非另外指明，否則此等定義均適用，無 術S吾單獨使用抑或與其他術語組合使用。因此，「烧 基」之定義適用於「烷基」以及「羥基烷基」、「函院 基J、「-〇-烧基」等之「烧基」部分。 除非另外指明，否則如本文及本發明通篇使用之以下術 語應理解為具有以下含義： 「患者」為人類或非人類哺乳動物。在一個實施例中， 患者為人類《在另一實施例中，患者為黑猩猩 (chimpanzee) 〇 如本文所用之術語「有效量」係指2,_經取代核苷衍生物 及/或另一治療劑或其組合物在投與至罹患病毒感染或病 毒相關病症之患者時有效產生所要治療性、改善性、抑2 性或預防性作用之量。在本發明之組合療法中，有效量可 指各個別藥劑或整個組合，其中所投與之所有藥劑之=一 起有效’但其中.组合之各組分藥劑可能不個別土也以有=旦 存在。 里 用之術 鍵置換 如本文關於H C V病毒感染或H C V病毒相關病症所 語「預防」係指降低HCV感染之可能性或嚴重性。 如本文所用之術語「烷基」係指氫原子之一經一 163527.doc -14- 201247695 t 之月B族L基。燒基可為直鏈或分支鍵且含有約1至約2〇個 碳原子。在一個實施例中，烷基含有約1至約12個碳原 子。在不同實施例中，烷基含有1至6個碳原子（Cl_C6烷基） 或約1至約4個碳原子（Ci_C4烷基）。烷:基之非限制性實例包 • 括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異 . 丁基、第三丁基、正戊基、新戊基、異戊基、正己基、異 己基及新己基。炫基可未經取代或經一或多個可相同或不 同之取代基取代，各取代基獨立地選自由以下組成之群： 函基、烯基、炔基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷 基、-〇_芳基、_伸烷基_〇·烷基、烷基硫基、_NH2、_NH (烷基）、-N(烷基h、_NH(環烷基）、_〇_c(〇)烷基、_〇_ C(〇)-芳基、-〇-C(0)_環烷基、·c(〇)〇H及_c(〇)〇 烷基。 在一個實施例中，烷基為直鏈烷基。在另一實施例中，烷 基為分支鏈烷基。除非另外指明，否則烷基未經取代。 如本文所用之術語「烯基」係指含有至少一個碳碳雙鍵 且氫原子之一經一鍵置換的脂族烴基。烯基可為直鏈或分 支鏈且含有約2至約15個碳原子。在一個實施例中，稀基 含有約2至約12個碳原子《在另一實施例中，烯基含有約2 至約6個碳原子。烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯 基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸 烯基。烯基可未經取代或經一或多個可相同或不同之取代 基取代，各取代基獨立地選自由以下組成之群：齒基、烯 基、炔基 '芳基、環烷基、氰基、羥基、烷基、芳 基、-伸烷基-〇-炫基、烧基硫基、·Νίί2、·ΝΗ(烧基）、 163527.doc -15- 201247695 -N(烧基h、·ΝΗ(環烷基）、_〇_c(〇)烷基、_〇 c⑼芳 基、-O-C(O)·環烷基、_c(0)OH&amp;_c(〇)〇 烷基。術語 C2 C：6烯基」係指具有2至6個碳原子之烯基。除非另外 指明’否則烯基未經取代。 如本文所用之術語「炔基」係指含有至少一個碳碳參鍵 且氫原子之一經一鍵置換的脂族烴基.炔基可為直鏈或分 支鏈且含有約2至約15個碳原子。.在一個實施例中，炔基 含有約2至約12個碳原子.在另一實施例中，炔基含有約2 至約6個碳原子。炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔 基、2-丁炔基及3-曱基丁炔基《炔基可未經取代或經一或 多個可相同或不同之取代基取代，各取代基獨立地選自由 以下組成之群：南基、烯基、炔基、芳基、環烷基氰 基、羥基、-0·烷基、·〇_芳基、_伸烷基_〇_烷基、烷基硫 基、-NH2、-NH(烷基）、_N(烷基）2、·ΝΗ(環烷基）、_〇_ c(0)-烷基、-〇_c(〇)_芳基、-O-c(O)-環烷基、&lt;(〇)〇11及 -c(0)0-烷基。術語rC2_C6炔基」係指具有2至6個碳原子 之块基。除非另外指明，否則炔基未經取代。 如本文所用之術語「伸烷基」係指如上文所定義之烷 基’其中烧基之氫原子之一經一鍵置換。伸烧基之非限制 性實例包括-ch2-、-CH2CH2- ' -CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2- 、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch(ch3)-及-ch2ch(ch3)ch2-。在 一個實施例中，伸烷基具有1至約6個碳原子。在另一實施 例中’伸燒基為分支鍵伸烧基。在另一實施例中，伸烧基 為直键伸烷基。在一個實施例中，伸烷基為_CH2_^術語 163527.doc • 16- 201247695 「q-c：6伸烷基」係指具有丨至6個碳原子之伸烷基。 如本文所用之術語「芳基」係指包含約6至二4個碳原 子之芳族單環或多環系統。在一個實施例中，芳基含有約 6至約1〇個碳原子。芳基可視情況經一或多個可相同或不 同且如下文所定義《「環系統取代基」取代。在—個實施 例中，芳基可視情況與環统基或環统醯基_合q美之 限制性實例包括笨基及萘基。在—個實施例中，芳^為苯 基。除非另外指明，否則芳基未經取代。 土 ^本 如本文所狀術語「伸絲」係指藉由自如上文所定義 之芳基的環碳移除-個氫原子而衍生自芳基的二價基=。 伸芳基可衍生自包含約6至約14個碳原子之單環二系 統。在-個實施例中，伸芳基含有約6至約1()個碳 j另-實施财，伸芳基為伸萘基4另—實施_，伸 芳基為伸苯基。伸芳基可視情況經-或多個可相同 5 且如下文所定義之「環系統取代基」取代。伸芳基^不同 基團且伸芳基上之任—可㈣可連接於任—側接伸二價 基團。舉例而言，基®「A-伸芳基-B」，其中伸芳基為土之
J63527.doc -17- 201247695 y. —個實施例令，伸芳基可視情況與環烷基或環烷醯基 桐合。伸芳基之非限制性實例包括伸苯基及伸萘基。在一 個貫施例中，伸芳基未經取代。在另一實施例中，伸芳基
除非另外指明，否則伸芳基未經取代。 如本文所用之術語「環烷基」係指包含3至約丨〇個環碳 原子之非芳族單環或多環系統。在一個實施例中，環院基 含有約5至約1 〇個環碳原子，在另一實施例中，環烷基含 有3至約7個環原子。在另一實施例中，環烷基含有約5至 約6個環原子。術語「環烷基」亦涵蓋與芳基（例如苯）或雜 芳基環稠合之如上文所定義之環烷基。單環環烷基之非限 制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基 及環辛基。多環環烷基之非限制性實例包括丨_十氫蔡基、 降格基及金剛烷基。環烷基可視情況經一或多個可相同或 不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。在一個實 施例中，環烷基未經取代。術語「3至6員環烷基」係指具 有3至6個環碳原子之環烷基。除非另外指明，否則環燒基 未經取代》環烧基之環碳原子可官能化為羰基。該環院基 (在本文中亦稱作「環烧醯基」）之一說明性實例包括（彳曰不 限於）環丁醯基·· 163527.doc -18 - 201247695 、厂。 如本文所用之術語「鹵基」意謂·：ρ、_α、_Br或。 如本文所用之術g吾「齒炫基」係指如上文所定義之烧 基’其中炫基之一或多個氫原子經齒素置換。在一個實施 例中’鹵烷基具有1至6個碳原子》在另一實施例中，鹵烷 基經1至3個F原子取代。鹵烧基之非限制性實例包括 -CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2C1及-CC13。術語「C丨-c6 齒烷 基」係指具有1至6個碳原子之鹵烧基。 如本文所用之術語「羥基烷基」係指如上文所定義之烷 基，其中烧基之一或多個氫原子經基團置換。在一個 貫知例中，經基炫基具有1至ό個碳原子。經基烧基之非限 制性貫例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2〇H 及 -CH2CH(OH)CH3。術語「Cl_c6經基院基」係指具有i至6 個碳原子之經基烧基。 如本文所用之術語「雜芳基」係指包含約5至約14個環 原子之芳族單環或多環系統，其中丨至4個環原子獨立地為 〇、N或S，且剩餘環原子為碳原子。在一個實施例中，雜 芳基具有5至1〇個環原子。在另一實施例中，雜芳基為單 環且具有5或6個環原子。在另一實施例中，雜芳基為雔 環◊雜芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如 * //| 又義之環系統取代基」取代。雜芳基經由環碳原子接 合，且雜芳基之任何氮原子可視情況氧化成相應氧化 163527.doc -19- 201247695 物。術語「雜芳基」亦涵蓋與苯環稠合之如上文所定義之 雜芳基。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋 。南基、癌吩基、》密咬基、吡啶酮（包括N上經取代之吡啶 酮）、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑 基' 吡唑基、呋咕基、吡咯基、三唑基、丨，2,4_噻二唑 基°比嗪基、噠嗪基、喹喏啉基、酞嗪基、羥基吲哚基、 咪唾并[ι’2·_⑦基、心并售録、苯并咬咕 基、㈣基、氮雜^基、苯并咪絲、苯并㈣基、啥 啉基'咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、 噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基咪唑并吡啶基、異喹啉 基、苯并氮雜吲哚基' 三嗪基、苯并噻唑基及其類 似基團及其所有異構形式。術語「雜芳基」亦指部分飽和 之雜芳基部分’諸如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及其類似 基團。在-個實施例中，雜芳基為5員雜芳基。在另一實 施例中’雜芳基為6員雜芳基。在另一實施例中雜芳基 土含與苯環稠合之5至6員雜芳基。除非另外指明否則雜 方基未經取代。 如本文所用之術語「雜環院基」係指包含3至約U個環 原子之非芳族飽和單環或多環系統，其中…個環原子獨 立地為0、S、N或Si’且其餘環原子 可經由環碳、環石夕原子或環氮原子接合。在：!:基 牧σ 在—個實施例 ，雜環烧基為單環且具有3至約7個環原子。在另 例中，雜環絲為單環且具有約4至約7個環原子 / 實施例中，雜環烧基為雙環且具有約7至約u個環原子。 163527.doc 201247695 在另一實施例中，雜環烷基為單環且具有5或6個環原子。 在一個實施例中，雜環烷基為單環β在另一實施例中，雜 環烷基為雙環。環系統中不存在相鄰氧及/或硫原子。雜 環烷基環中之任何_ΝΗ基團可以諸如保護為_N(B〇c)、 -N(Cbz)、-N(T〇s)基團及其類似基團之形式存在；該等經 保護雜環烷基為本發明之考慮部分。術語「雜 涵蓋與芳基（例如苯）或雜芳基環稍合之如上文所定^雜 環炫基。雜環烧基可視情況經„_或多個可相同或不同且如 下文所定義之「環系統取代基」取代。雜環燒基之氮或硫 原子可視情況氧化成相應Ν_氧化物、s•氧化物或以·二氧 化物。單環雜環炫基之非限制性實例包括氧雜環丁烧基、 派咬基、㈣咬基&quot;辰。秦基、嗎琳基、硫代嗎琳基、。塞唾 啶基、1,4-二氧雜銥己烷基、四氣 乳大嗝基、四氫噻吩基' δ-内醯胺、δ-内酯、矽雜環六垆 兀夕雜0比咯啶及其類似基 團及其所有異構體。含有矽烷基 明性實例包括·· 雜W基的非限制性說
163527.doc •21· 201247695 該雜環烷基之一 雜環烧基之環碳原子彳官能化為幾基 說明性實例為： 在-個實施例中’雜環烷基為5員單環雜環烷基。在另 一實施例中，雜環烷基為6員單環雜環烷基。術語「3至6 員單環環烷基」係指具有3至6個環原子之單環雜環烷基。 術語「4至6員單環環烷基」係指具有4至6個環原子之單環 雜環烷基。術語「7至11員雙環雜環烷基」係指具有7至11 個環原子之雙環雜環烷基。除非另外指明，否則雜環烷基 未經取代。 術居「天然或非天然嘌吟或嘴咬驗基」包括（但不限於） 腺嘌呤、Ν6·““、Ν6.,“吟（其中醯基為c⑼（烷基、芳 基、烧基芳基或芳基院基)）、切、、Ν6·乙缔&amp;切、 &amp;嘌呤、N6·*1 &amp;嘌呤、&amp;烷*嘌呤、&amp;烷基嘌呤、 Ν 、Ν 、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5·氟胞嘧 咬、5·曱基胞嘧啶、6-氮雜嘧啶（包括6-氮雜胞嘧啶）、2-酼 基嘧啶及/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-齒尿嘧啶（包括5-氟 尿0密01¾) 、 、 C5 -笨甲基咬、咬、C5*己稀也嘴咬、 C 基0^0定、、C5-經基疣基、（25-6&amp;胺&amp;#8嘴、C5-乱基嘴咬、 C%確、c5-«&amp;·®·^ 、Ν2-坑吟、Ν2-炫基-6·攻代《吟、 苷基、5 -氮雜尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、 吡咯并嘧啶基及吡唑并嘧啶基。嘌呤鹼基包括（但不限於） 163527.doc •22· 201247695 鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、2,6-二胺基嘌呤及6_氣嗓 呤。鹼基上之官能性氧及氮基團可視需要或在必要時進行 保護。適合保護基為熟習此項技術者所熟知，且包括三甲 基矽烷基、二甲基己基矽烷基、第三丁基二甲基石夕垸基及 第二丁基·一本基石夕烧基、二本曱基、烧基、酿基（諸如乙 醯基及丙醯基）、甲烷磺醯基及對曱苯磺醯基。 如本文所用之術語「環系統取代基」係指連接於芳族或 非芳族環系統之取代基，其例如置換環系統上之可用氫。 環系統取代基可相同或不同，各獨立地選自由以下組成之 群：烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、-伸烷基-芳基、_ 伸芳基-烧基、-伸烧基-雜芳基、-伸烯基-雜芳基、-伸块 基-雜芳基、-OH、經基烧基、鹵院基、-〇-烧基、鹵院 基、-伸烧基-0-院基、-0-芳基、-0-伸烧基-芳基、酿 基、-C(0)-芳基、齒基、-NO]、-CN、-SF5、-C(0)0H、 -c(o)o-烷基、-c(0)0-芳基、-c(0)0-伸烷基-芳基、 -s(0)-烷基、-s(0)2-烷基、-S(0)-芳基、-s(0)2-芳基、 -S(0)-雜芳基、-s(0)2-雜芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-雜 芳基、-S-伸烷基-芳基、-S-伸烷基-雜芳基、-S(0)2-伸烷 基-芳基、-S(0)2-伸烷基-雜芳基、-Si(烷基）2、-Si(芳 基）2、-Si(雜芳基）2、-Si(烷基）（芳基）、-Si(烷基）（環烷 基）、-Si(烷基）(雜芳基）、環烷基、雜環烷基、-O-C(o)-烷 基、-0-C(0)-芳基、-0-C(0)-環烷基、-C(=N-CN)-NH2、 -C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基）、-Ν(Υ,)(Υ2)、-伸烷基-NCYMYJ、及-SWhNaaYJ，其中 丫】及 163527.doc •23- 201247695 γζ可相同或不同且獨立地選 選自由氫、烷基、芳基、環烷基 及-伸烷基-芳基組成之群。「 衣系統取代基」亦可意謂同時 置換環系統上之兩個相鄰碳 冲反屌于上之兩個可用氫（每個碳 上一個Η)的單一部分。Α -亥邛分之貫例為亞甲基二氧基、伸 乙基二氧基、-C(CH3)2-及、·》 3尺夂其形成诸如以下之部分的類似部 分：
及 術語「經取代」意謂指定原子上之—或多個氫經指定群 中所選基團置換’丨限制條件為不超出現有情形下指定原 子之正常原子價，且取代產生敎化合物。取代基及/或 變數之組合僅在該等組合產生穩定化合物時為允許的。 「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固以能夠經受 住自反應混合物分離為適用純度且調配成有效治療劑的化 合物。 如本文所用之術語「實質上經純化形式」係指在化合物 自合成製程（例如自反應混合物）、天然來源或其組合分離 後化合物之物理狀態。術語「實質上經純化形式」亦指在 化合物以足以由本文所述或熟習此項技術者熟知之標準分 析技術表徵之純度自本文所述或熟習此項技術者熟知之純 化製程（例如層析、再結晶及其類似製程）獲得後化合物之 物理狀態。 亦應注意，在本文之正文、流程、實例及表格中，假定 163527.doc -24- 201247695 具有不飽和原子價之任何碳以及雜原子具有足夠數目之氫 原子來滿足原子價。 當化合物之官能基稱作「經保護」時，此意謂該基團呈 經修飾形式以在使該化合物進行反應時阻止經保護位點處 之不當副反應。適合保護基為一般技術者所瞭解以及可參 考標準教科書（諸如T. W. Greene等人，Gr⑽p (1991)，Wiley，New York)來瞭解。 除非另外指明’否則當任何取代基或變數（例如烷基、 R、Ra等）在任何組分或在式⑴中出現一次以上時，其在 母次出現時之定義獨立於其在所有其他出現時之定義。 如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指 疋成分的產品以及自指定量之指定成分的組合直接或間接 產生之任何產品。 本文亦涵蓋本發明化合物之前藥及溶劑合物β τ
Higuchi及 V. Stella，Pro-办如 AT0ve/ 办价心 (!987) 14, A.C.S. Symposium Series,反 Bioreversible Carnem.w 細如，（1987) Edward B. Roche 編，
American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 中提供對前藥之論述。術語r前藥」意謂在活體内轉化而 提供2’-經取代核苷衍生物或該化合物之醫藥學上可接受之 鹽的化合物（例如藥物前驅物）^該轉化可藉由各種機制（例 如藉由代謝或化學過程）發生，諸如經由在血液中水解。 舉例而言，若2'-經取代核苷衍生物或該化合物之醫藥學 上可接叉之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前 163527.doc -25- 201247695 藥可包含用以下基團置換酸基之氫原子所形成之醋：諸如 (CrC8)烷基、（c^cy烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子 之1_(烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之i_甲基-1-(烷 酿氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之院氧基隸氧基曱基、 具有4至7個碳原子之丨·（烷氧基羰氧基）乙基、具有5至8個 碳原子之1-曱基-1-(烷氧基羰氧基）乙基、具有3至9個碳原 子之N-(烧氧基羰基）胺基曱基、具有4至1〇個碳原子之卜 (N-(烧氧基幾基）胺基）乙基、3，醜基、4巴豆酸内酯基、丫_ 丁内酯-4-基、二烷基胺基（c2-c3)烷基（諸如β-一曱基胺基乙基）、胺曱醯基_(Ci_c2)烷基、Ν,Ν二（c「c2) 烷基胺曱醢基-(C!-C2)烷基及哌啶基_ '吡咯啶基_或嗎啉基 (Cz-C3)烷基及其類似基團。 類似地’若2'-經取代核苷衍生物含有醇官能基’則前藥 可藉由用以下基團置換醇基之之一或多個氫原子來形成： 諸如（Ci-C6)烷醯氧基曱基、烷醯氧基）乙基、卜 甲基-l-UCrC6)烷醯氧基）乙基、（Cl_c6)烷氧基羰氧基曱 基、NJCi-C：6)烷氧基羰基胺基曱基、丁二醯基、（Ci_c6)烷 醯基、α-胺基（C,-C4)烷基、α-胺基（c丨-C4)伸烷基-芳基、 芳基醯基及α-胺基醯基或α-胺基酿基-α-胺基醢基，其中各 α-胺基醯基獨立地選自天然產生之l-胺基酸或糖基（移除碳 水化合物之半縮醛形式之羥基所產生的基團）。醇衍生之 前藥的其他非限制性實例包括-Ρ(〇)(〇Η)2 ; -Ρ(〇)卜 烷基）2 ; -Ρ(0)(-ΝΗ-(α-胺基醯基））(·〇-芳基）；·Ρ(〇)(·〇_ (C「C6伸烷基）-S-醯基）(-ΝΗ-芳基烷基）；在兩個核糖經基 163527.doc -26- 201247695 之間形成橋之任何環狀磷酸酯，諸如： 鹼基 V^-CH3
H3C-O
Ο R 其中環狀磷酸酯在31-OH基團與5'-OH基團之間形成橋；及 以下中所述之前藥：美國專利第7,879,8 15號；國際公開案 第 WO 2005/003047 號、第 WO 2008/082602 號、第 WO 2010/0081628 號、第 WO 2010/075517 號及第 WO 2010/ 075549 號；Mehellou，Med. C^ew·，5:1841-1842 (2005) ; Bobeck等人，15:935-950 (2010); Furman 等人，Future Medicinal Chemistry, 1:1429-1452 (2009);及 Erion，Microsoma Drwg
Proceedings of the International Symposium ，第 17 屆， Saratoga Springs, NY，United States，2008年 7月 6-10 日，7-12 (2008)。 若2’-經取代核苷衍生物併有胺官能基，則前藥可藉由用 以下基團置換胺基之氫原子來形成：諸如R-羰基-、RO-羰 基-、NRR’-羰基-，其中R及R·各獨立地為（C丨-C10)烷基、 (C3-C7)環烷基、苯甲基；天然α-胺基醯基；， 其中Y1為Η、（CVCe)烷基或苯甲基；-C(OY2)Y3，其中Y2 為（C「C4)烷基，且Y3為（C〗-C6)烷基；羧基（CrC6)烷基； 胺基（CVC4)烷基或單-N^CVCd烷基胺基烷基或二-N，N-(C丨-C6)烷基胺基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4為Η或甲基，且 Υ5為單-Ν-(〇ν(：6)烷基胺基嗎啉基或二烷基胺 163527.doc •27· 201247695 基嗎琳基；°底°定-1 -基或°比°各咬-1 -基；及其類似基團β 本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括以下組群： (1) 藉由酯化羥基化合物之羥基獲得的羧酸酯，其中醋基之 羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或分支鏈烷基（例如甲 基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、第二丁基或正丁 基）、烷氧基烷基（例如甲氧基甲基）、芳烷基（例如苯曱 基）、芳氧基烷基（例如苯氧基甲基）、芳基（例如視情況經 例如鹵素、C】·4烧基、-0-((:,.4烷基）或胺基取代之苯基）； (2) 磺酸酯，諸如烷基磺醯基或芳烷基磺醯基（例如甲烷磺 醯基）；（3)胺基酸酯（例如L-纈胺醯基或L·異白胺醯基）； (4)膦酸酯及（5)單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯 可由例如醇或其反應性衍生物或由2,3_二（C6 24)醯基 甘油進一步酯化。 或夕種本發明化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥學 上可接受之溶劑（諸如水、乙醇及其類似物）形成之溶劑化 形式存在，且預期本發明涵蓋溶劑化形式與非溶劑化形 式。「溶劑合物」意謂本發明化合物與—或多個溶劑分子 之物理缔合。此物理締合涉及不同程度之離子鍵結及共價 鍵結：包括氫鍵結。在特定情況下，例如當一或多個溶劑 分：併入結晶固體之晶格中時’溶劑合物將能夠分離。 「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離之溶劑合物。溶劑合物 之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物及其類似物。 「水合物」為溶劑分子為水之溶劑合物。 一或多種本發明化合物可視情況轉化為溶劑合物。溶劑 163527.doc -28- 201247695 合物之製備一般已知。因此，例如，M Caira等人，乂 93(3)，601_6U (2〇〇4)描述抗真菌氟康 唑（fluconazole)於乙酸乙酯以及水中之溶劑合物的製備。 E. C. van Tonder等人’ ，5⑴第12節， (2004);及 A· L. Bingham等人，c〜w c⑽则”，6〇3·6〇4 (2001)描述溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物之 類似製備。典型的非限制性製程涉及在高於室溫下將本發 明化合物溶解於所要量之所要溶劑(有機溶劑或水或其混 合物）中，且以足以形成晶體之速率冷卻溶液，隨後藉由 標準方法分離晶體。分析技術（諸如IR光譜法）展示呈溶劑 合物（或水合物）形式之晶體中溶劑（或水）的存在。 广經取代㈣衍生物可形成亦屬於本發明之料的鹽。 卜指明，否則在本文中提及2.•經取代核苦衍生物應 Π為包括提及其鹽。如本文所用之術語「鹽」表示與無 形Γΐ給或有機酸形成之酸性鹽以及與無機驗及/或有機驗 分(諸J生鹽。另外，當2、經取代㈣衍生物含有驗性部 二…：不限於或味唾)與酸性部分(諸如(但不限 文所用之成兩性離子（「内鹽」）且其包括於如本 可接冑」内。在一個實施例令，鹽為醫藥學上 生理學上可接受）之L實施例 核苷衍生物與一定旦楚曰 褚由使2丨-經取代 广殿之介質)中或在水性介質中反 (:如:： (I)化合物之鹽。 阳/果乾來形成式 I63527.doc •29· 201247695 例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、 苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸 鹽、确酸鹽、草酸鹽、填酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二 酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲笨磺酸鹽 (toluenesulfonate)(亦稱作甲苯績酸鹽（tosylate))及其類似 鹽。另外，一般視為適用於自鹼性醫藥化合物形成醫藥學 上適用之鹽的酸論述於例如以下文獻中：P. Stahl等人， Camille G.(^)Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, SWeciz.ow tAse. (2002) Zurich: Wiley-VCH ; S. Berge等 人，Journal of Pharmaceutical Sciences (\97Ί) 66{1) Ί-19 .* P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 20~[-2\Ί ’，Anderson 專尺，The Practice of Medicinal Chemistry (1996)，Academic Press，New York ;及 77ze Orange Book (Food &amp; Drug Administration, Washington, D.C.，在其網站上）。此等揭示内容以引用的方式併入本 文中。 例示性驗性鹽包括敍鹽；臉金屬鹽，諸如納鹽、經鹽及 If鹽；驗土金屬鹽，諸如弼鹽及鎮鹽；與有機驗（例如有 機胺）諸如二環己胺、第三丁胺、膽鹼形成之鹽；及與胺 基酸諸如精胺酸、離胺酸及其類似胺基酸形成之鹽。鹼性 含氮基團可用以下劑四級化：諸如低碳烷基鹵化物（例如 甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物）、硫酸二烷 163527.doc -30- 201247695 酉曰（例如硫@文—甲醋、硫酸二乙醋及硫酸二丁 g旨）、長鍵卣 化物（例如癸基、月桂基及硬脂醯基氣化物、溴化物及碘 化物）、芳烧基鹵化物（例如苯甲基溴及笨乙基溴）及其他 劑。 為本發明之目的，所有該等酸鹽及鹼鹽均意欲為本發明 範疇内之醫藥學上可接受之鹽，且所有酸鹽及鹼鹽均視為 相等於相應化合物之游離形式。 非對映異構混合物可基於個別非對映異構體之物理化學 差異藉由熟習此技術者所熟知之方法（諸如藉由層析及/或 分步結晶）分離為其個別非對映異構體。對映異構體可藉 由以下分離：使對映異構混合物與適當光學活性化合物 (例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏酸氣化物 (Mosher’s acid chi〇ride))反應而轉化為非對映異構混合 物’分離非對映異構體’及將個別非對映異構體轉化⑽ 如水解）為相應純對映異構體。立體化學純化合物亦可藉 由使用對掌性起始物質或藉由使用鹽解析技術製備。二 外’-些2、經取代核苷衍生物可為滯轉異構體⑽， 1S〇merS)(例如經取代之聯芳），且其視為本發明之一部 分。對映異構體亦可使用對掌性層析技術直接分離。 2，-經取代核㈣生物亦可能以不同互變異構形式存在， 且所有該等形式均涵蓋於本發明之範心^舉例而言，該 等化合物之所有及亞胺.稀胺形式均包括於:發明〆 本發明化合物之所有立體異構體（例如幾何異構體、光 163527.doc •31 · 201247695 學異構體及其類似物）（包括該等化合物之鹽、溶劑合物、 水合物、誠前藥以及前藥之鹽、溶劑合物及g旨的立體異 構體），諸如因各種取代基上之不對稱碳而可能存在之立 體異構體’包括對映異構形式（其甚至在無不對稱碳的情 況下亦可能存在）、旋轉異構形式、滞轉異構體及非對映 異構形式，均涵蓋在本發明之範鳴内。若2,_經取代核苦衍 生物併有雙鍵或稍環，則順式與反式以及混合物均涵蓋於 本發明之範疇内。 本發明化合物之個別立體異構體可例如實質上不含其也 異構體’或可例如以外消旋體形式混合或與所有盆他^ 異構體或其他所選立體異構體混合。本發明之對掌性中 可具有如删C 1974 Re⑶mmendati〇ns所定義之每 態。術語「鹽」、「溶劑合物」、「醋」、「前藥」及其類财 語之使用欲同樣適用於本發明化合物之對映異構體立靡 異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消姨 體或前藥之鹽、溶劑合物、酯及前藥。 在式⑴化合物中，原子可展現其天然同位素豐度，或一 或多個原子可人為地富含具有相同原子序數但原子質量或 數：同於自然界中主要存在之原子質量或質量數的特 =位 發明意欲包括通式1化合物之所有適合同位 素之化形式。舉例而言，氫^ η W⑽）之不冋同位素形式包括乳 (_(Η):乳為自然界中存在之主要氫同位辛。富含 =供特定治療優勢，諸如延長活體内半衰期或降低劑 里需要，或可提供適用作表徵生物樣品之標準物的化合 163527.doc -32- 201247695 此項技化合物可不經過度實驗而藉由熟習 ….，，、知之習知技術或藉由類似於本文流程及實例 述之製私使用適當富含同位素之試劑及/或中間物製 個貫施例中’式⑴化合物之一或多個氫原 置換》 _ 2經取代核苦衍生物及2·-經取代核苦衍生物之鹽、溶劑 合物、水合物、酯及前藥的多晶形式意欲包括於本發明 中。 在—些情況下，本發明化合物稱作「異構體1」及「異 構體2」°此命名係指關於如下文對於環狀及非環狀前藥所 說明之5’-前藥部分之對掌性磷原子的立體異構體，其中結 構：
視為表示以下兩種碟立體異構體：
163527.doc •33- 201247695 視為表示以下兩種碌立體異構體：
術語「異構體1 j及「異構體2」可指定為已知絕對組態 之異構體或可用於描述未知絕對組態之立體異構體。因 此，使用術語「異構體1」及「異構體2」不應解釋為表明 兩種異構體之絕對組態已知。 下文使用以下縮寫且該等縮寫具有以下含義：Ac為乙醯 基或-C(0)CH3 ’ Ac2〇為乙酸肝；t_BuMgci為氣化第三丁 基鎂；DCM為二氣曱烷；戴斯_馬丁高碘烷（Dess_Martin Periodinane)為1，1，1-三乙醯氧基_u_二氫·12苯并碘氧雜 環戊-3(1H)-酮；DIBAL-H 為氫化二異 丁銨；dmai^n，n· 二曱基胺基吡啶；EtOAc為乙酸乙酯；Et〇H為乙醇； HPLC為高效液相層析；KHMDS為六甲基二矽烷胺基鉀； KOBut為第二丁醇鉀，LCMS為液相層析/質譜；^仙為 甲醇；NMI為沁甲基咪唑；Pd(OH)2為氫氧化鈀；TBAF為 氟化四正丁知，TEMPO為（2,2,6,6-四甲基_娘。定_丨_基）氧 基；THF為四氫呋喃；^叩以⑶為丨^氣^^四異 丙基二矽氧烷；且TLC為薄層層析。 式（I)化合物 本發明提供式（I)之2，-經取代核苷衍生物： 163527.doc -34- 201247695
B
R3 R2及R3如 及其醫藥學上可接受之鹽，其中A、B、x、Ri 上文對於式（I)化合物所定義。 在一個實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在一個實施例中 在另一實施例中 X為0 〇 X為S。 X為CH〗。 R為Ci-Cg院基 R3為甲基。 在一個實施例中，對於式（I)之化入 SH3 〇 〇
r17〇、入 II 物，R1為Η或 或R1與R2接合形▲具有下式之基團： 〇 OR14 \/0R18 \ /N(r29)2 或八· ’其中尺14為C6-C10芳基，
其可視 C6烷 情況如上文對於式（I)化合物所述經取代； C1 - 基；R18為C,-C6烷基；且R29如對於式⑴化合物所定義 在一個實施例中，式（I)化合物具有下式（la):
B
CH, 或其醫藥學上可接受之鹽 163527.doc .35· 201247695 其中： A為5或6員單環雜芳基、C2-C6快基、_CH2NH2、-N(R20)2、 -SJC^-Ce烧基）、-8(0)2-(0^-(:6院基）、_nhc(O)N(R20)2、 C(O)N(R20)2、-NHC(0)R20 ’或式⑴之基團八與〇r2基圑 可接合形成-0C(0)-NH-; B為： R6
Ο
或
R為Η ’或R1與R2接合形成具有下式之基團：
R6及R11各獨立地為_n(r2〇)2 ; r9為-〇-(c,-c6烧基）； R為Cg-Cio芳基； R15及R16各獨立地為HSCrCe烷基； R17及R18各獨立地為Cl_c6烷基；及 R20在每次出現時獨立地為Η或-C(0)_(Ci_C6烷基）。 在—個實施例中，式（I)化合物具有式（la·): 163527.doc -36- 201247695
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： A為5或6員單環雜芳基、C2-C6炔基、_ch2NH2、-N(R20)2、 -S-(C「C6烧基）、-8(0)2-^-(^6院基）、_nhc(o)n(r20)2、 -C(〇)N(R20)2、-NHC(0)R20，或式⑴之基團 a 與-OR2基團 可接合形成-0C(0)-NH-; B為：
為 ]R ΟΛιϊ--d丄
或
.Q
ο R1
x/\飞 I H onupIo I o H
Ho I Η OMMMPIo - o-H onnpIo 或 Ηο I Η ΟΠΜΜΡIο 明 ? Η ΟΠΜΡ — Ο I ο I Η ο=ρIο R及R1。各獨立地為_N(R2Q)2 ; r9為-0-((Vc6烧基）；及 R20在每次出現時獨立地為Η或_c(0)_(Cl-c6烷基）。 在—個實施例中，對於式（I)、（la)或（la·)之化合物，A為 5或6員單環雜芳基、C2-C6炔基、-CH2NH2、-N(R20)2、-S-(ci-c6 烷基）、_s 2 (Ci C6烷基）、nhc(〇)n(r20)2、 I63527.doc • 37· 201247695 _C(O)N(R20)2、-NHC(〇)R2〇，或式⑴之基團八與_〇r2基團 可接合形成-OC(C〇-NH-。 在另一實施例中，對於式（I)、（Ia)或（Iai)之化合物，八為 二唑基、C1、-OCH、-NH2、-SCH3、-S(0)2CH3、-NHC(0)NH2、 -NHC(0)CH3，或式⑴之基團a與_〇R2基團接合形成 -0C(0)-NH- 〇 在另一實施例中’對於式⑴、（Ia)或（Ia，）之化合物，A 為·ΝΗ2。 在另一實施例中，對於式（1)、（Ia)或（Ia·)之化合物，Α為 C2-C6炔基。 在另一實施例中’對於式⑴、（Ia)或（Ia，）之化合物，A 為-C^CH 〇
在一個實施例中，對於式（I)、（la)或（la，）之化合物，B
163527.doc •38· 201247695 為. nh2
N
在另一實施例中，對於式（I)、（la)或（la，）之化合物，B 為： Ο
ΝΗ NT
och3
在另一實施例中，對於式（I)、（la)或（la·)之化合物，B 為： 或
在另一實施例中，對於式（I)、（la)或（la’）之化合物’ B 為：
0 N^/\KIU
N N NH2 在一個實施例中，對於式（I)、（Ia)或（Ia，）之化合物，Rl 為Η 〇 (la)或（IaJ之化合物，R1 在另一實施例中，對於式⑴ 163527.doc • 39· 201247695 CH3 ο 為 H 或 r17q、^n- Μ ，或R1與R2接合形成具有下式之基
…T H 團：
其中汉14為C6-Ci〇芳基’其可視情況經取代； R17為C,-C6烷基、匚3-(：7環烷基或-CVC3伸烷基-((：6-(：10芳 基）；且R18為C〗-C6烷基、C3-C7環烷基或C6-C丨〇芳基。 在另一實施例中，對於式（I)、（la)或（la')之化合物，R1 為. ο 〇 9 II || II s HO一P—O-pO-P-S I I I ^ 〇H OH OH 〇 在另一實施例中，對於式（I)、（la)或（la')之化合物，R1 為
在另一實施例中’對於式（Ϊ)、（Ia)或（Ia')之化合物’ r1 為·
在另一實施例中’對於式（I)、（la)或（la’）之化合物’ R1 為： 163527.doc • 40· 201247695
其中苯基部分可視情況經至多2個可相同或不同之_基取 代。 ’且烷基 在另一實施例中’對於式⑴、（Ia)或（Ia，）之化合物，Ri
在另一實施例中，對於式（I)、（Ia)或之化合物，Ri 為： 17 rVr1S〇 ’其中R為C6-C10芳基，其可視情況如 Ο OR14 技術方案1所述經取代；R15及R16中之一者為Η且另一者為 CVC6烷基；且烷基。
在另一實施例中’對於式（I)、（la)或（la，）之化合物，RI
、 ’其中R為CVCio芳基，其可視情況如 技術方案1所述經取代；且厌17為（：1-(：6烷基。
在另一實施例中’對於式（I)、（la)或（la，）之化合物，R 163527.doc -41· 201247695 17 ιη3 〇 R 〇、^ίΐ&quot;Ή，Rl4為萘基或苯基，其中該苯基可視情 0 OR14 況經至多2個基團取代，該等基團各獨立地選自^ 1及ρ，或 該本基之相鄰環奴原子上的兩個基團可由且有式_〇-CH2_ 0-之基團接合；且R17為曱基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、新戊基、環丁基、環戊基、環己基或苯 曱基。 在另一實施例中，對於式（I)、（la)或（la·)之化合物，R1 9H3 〇 ο 〇 ch3 〇 qh3 0 0 0 0、 6、 1 ch3 ο 人押 Η § ch3 0 γη—r1 ό、 ° 0 、 όο CH3 〇 八 驴3 〇 T 11 2Η3 〇 H3COyVH ο ο H3COyVB 〇 〇 。όο 、Φ Cl 、 0rc， 163527.doc •42· 201247695
F
在另一實施例中，對於式（I)、（la)或（la')之化合物 為： CHa 0 0 163527.doc • 43· 201247695 在—個實施例中，對於式⑴、（Ia)或（Iaj之化合物，R2 為Η 〇 在一個實施例中，對於式⑴、（Ia)或（Ia，）之化合物，R1 及R2各為Η。 在另—實施例中，對於式⑴、（Ia)或之化合物，R1 及尺2接合形成具有下式之基團： \/〇R18 〇 ’其中烷基、（：3-(：7環烷基或C6-C10 芳基。 在另一實施例中，對於式⑴、（Ia)或（Ia，）之化合物，R1 及R2接合形成具有下式之基團：
其中r 8為甲I、正丙基、異丙基、環丁基、環戊基或苯 基。 在另一實施例中，對於式⑴、（13)或（1&amp;,)之化合物，Rl 及R2接合形成具有下式之基團：
在另一實施例中，對於式（I)、（la)或（la，）之化合物’ R1 及R2接合形成具有下式之基團： 163527.doc 201247695
在一個實施例中，對於式（I)、（la)或（Ia〇之化合物，R1 及R2接合形成具有下式之基團： \ /N(R29)2
在一個實施例中，對於式（I)、（la)或（la’）之化合物， R2 為 Η ; Β為：
163527.doc • 45- 201247695
Yo o cypyOJIO-^O h3nh iH人 H3 c=_
o C3 H r 爿Jo J-—ΟΌ H3NH c-r- OJ—oio〈NHr3〈 Vo y A 广 H3 διι: NHr o 爿JoOJ—ΟΌ OJ—olo— H3NH δι
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H3HP CHl:-〈 Yo o C3 H c c c &lt;oy^loloTa H3 ell NH r SSCJ 1 Ί o^pIo lolc F OJ—olo ^ NH C-- H3 c- r o
OJ—olo NH a H3 i r o OHUPIo r o Λ
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OJ—olo NH ό _ 、 OJ—οότ=T5---TT .ς a。 H3 c… 163527.doc -46- 201247695
在另一實施例中，對於式（I)、（la)或（la1)之化合物， R2 為 Η ;
在另一實施例中，對於式（I)、（la)或（la’）之化合物 B為： NHC(0)CH3 ο nh2
Ν 〜ο
‘0 Ν Ν、丄 、&lt; ΟΛΛ -47- 163527.doc 201247695 och3
och2ch3
; 及 N NH2 或 厂、N， 、NH2 n· R1及R2接合形成具有下式之基團： °V0R18 Ο， 其中R18為曱&amp;、正丙基、異丙基、環丁基、環戊基或苯 基 在另一實施例中，對於式（η、（Ia)或（Ia，）之化合物， R1及R2各為Η ;及 Β為：
9ch3 〇
或 och2ch3
N N NH〇 在個實施例中，式（I)化合物具有式（lb) 163527.doc 口
(ib) • 48 · 201247695 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： B為：
R9 為-OH 或·〇-((：丨-C6 燒基）； R為苯基，其可視情況經至多2個可相同或不同之鹵基 取代；及 烷基。 在一個實施例中，對於式（Ib)化合物，為未經取代之 苯基。 在另一實施例中’對於式（Ib)化合物，RW為乙基或異丙 基。 在一個實施例中，對於式（lb)化合物，R14為未經取代之 苯基且R17為乙基或異丙基。 在另一實施例中’對於式（lb)化合*，R14為*經取代之 苯基且R17為乙基。 在另一實施例中1於式（lb)化合4勿，R14為未經取代之 163527.doc -49· 201247695 苯基且R17為異丙基。 在一個實施例中，式（I)化合物具有式（Ic):
B
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： B為：
R18為芳基或（Vc6烷基。 在一個實施例中，對於式（lb)化合物，H18為 基。 在另一實施例中，對於式（Ic)化合物，R18為異天 在另一實施例中，對於式（Ic)化合物，R18為曱遵 在—個實施例中，對於式（lb)或式（Ic)之化合物
在另—實施财，對於式(lb)或式(I。)之化合物 163527.doc 及 Ci-C6 燒 1基。 &gt; ° ，B為 ，8為 201247695
在另一實施例中，對於式（lb)或式（Ic)之化合物’ B為 OCH3
在另一實施例中’對於式（Ib)或式（Ic)之化合物，B為
在另一實施例中，對於式（lb)或式（Ic)之化合物，b為： 0
在一個實施例中’式（I)化合物之變數A、B、X、R1、R2 及R3彼此獨立地進行選擇。 在另一實施例中，式（I)化合物為實質上經純化形式。 本發明之其他實施例包括以下： (a) —種醫藥組合物，其包含有效量之式⑴化合物或其 醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。 、 163527.doc -51 - 201247695 (b) 如（a)之醫藥組合物，其進一步包含選自由HCV抗病 毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑。 (c) 如（b)之醫藥組合物，其中該HCV抗病毒劑為選自由 HCV蛋白酶抑制劑、HCV NS5B聚合酶抑制劑及HCV NS5A抑制劑組成之群的抗病毒藥。 (d) —種醫藥組合，其為⑴式⑴化合物與（ii)選自由 HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治 療劑；其中該式⑴化合物及該第二治療劑各以使得該組合 可有效抑制HCV複製或治療HCV感染及/或降低HCV感染 之可能性或HCV感染症狀之嚴重性的量使用。 (e) 如（d)之組合，其中該HCV抗病毒劑為選自由HCV蛋 白酶抑制劑、HCV NS5B聚合酶抑制劑及HCV NS5A抑制 劑組成之群的抗病毒藥。 (f) 一種抑制有需要之個體之HCV複製的方法，其包含 投與該個體有效量之式（I)化合物。 (g) —種治療有需要之個體之HCV感染及/或降低有需要 之個體之HCV感染之可能性或HCV感染症狀之嚴重性的方 法，其包含投與該個體有效量之式（I)化合物。 (h) 如（g)之方法，其中該式（I)化合物係與有效量之至少 一種選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之 群的第二治療劑組合投與。 (i) 如（h)之方法，其中該HCV抗病毒劑為選自由HCV蛋 白酶抑制劑、HCV NS5B聚合酶抑制劑及HCV NS5A抑制 劑組成之群的抗病毒藥。 163527.doc -52- 201247695 (j) 一種抑制有需要之個體之HCV複製的方法，其包含 才又與該個體如（a)、（b)或（c)之醫藥組合物或如（d)或（e)之組 合。 (k) 一種治療有需要之個體之HCV感染及/或降低有需要 之個體之HCV感染的可能性或HCV感染症狀之嚴重性的方 法’其包含投與該個體如（a)、（b)或（c)之醫藥組合物或如 (d)或（e)之組合。 本發明亦包括本發明化合物，其係⑴用於如下用途， (u)用作用於如下用途之藥物或（iii)用於製備供如下用途用 之藥物：（a)藥物，（b)抑制Hcv複製或（c)治療HCV感染及， 或降低HCV感染之可能性4HCV感染症狀之嚴重性。在此 等用途中，本發明化合物可視情況與一或多種選自Hcv抗 病毒劑、抗感染劑及免疫調節劑之第二治療劑組合使用。 本發明之其他實施例包括以上（a)_(k)中所述之醫藥組合 物、組合及方法及前段中所述之用途，其中所用本發明化 合物為上述化合物之實施例、態樣、類別、子類或特徵之 一的化合物。在所有此等實施例中，化合物可視情況視需 要以醫藥學上可接受之鹽或水合物形式使用。應瞭解提及 化合物適當時應包括其本發明形式以及不同形式（諸如多 晶型物、溶劑合物及水合物）的化合物。 在一個實施例中，本發明包括本發明化合物或其醫藥學 上可接受之鹽的用途，其係用於抑制HCV NS5A活性或預 防及/或治療有需要之患者之HCV感染的醫藥組合物。 此外’應暸解，以上（a)至（k)提供之組合物及方法的實 163527.doc -53· 201247695 施例應視為包括化合物之所有實施例，包括由實施例組合 產生之該等實施例。 在本文中’式（I)化合物可由化學結構及/或化學名稱提 及。在提供式（I)化合物之結構與名稱且發現化學結構與相 應化學名稱之間存在差異的情況下，應瞭解將以化學結構 為準。 式（I)化合物之非限制性實例包括以下實例中所述之化合 物1-99及其醫藥學上可接受之鹽。 製備式（I)化合物之方法 式（I)化合物可由已知或易於製備之起始物質根據熟習有 機合成之技術者已知之方法製備。適用於製備式⑴化合物 之方法闡述於以下實例中且概括於以下流程中。替代 性合成路徑及類似結構對於熟習有機合成之技術者顯而易 流程A展示適用於製備式A6之核苷化合物的方法，該等 化合物對應於式⑴化合物，其中X為〇 ; ri&amp;r2各為H · R3 為曱基且B為：
163527.doc •54- 201247695
流程A
其中PG為保護基且A、RjR5如上文對於式⑴化合物所定 義。 可使用四異丙基二矽氧烷基在核糖3，及5，位置處使式 之核苷化合物經雙保護，得到式A2化合物。隨後，使用例 如戴斯-馬丁高碘烷氧化式A2化合物，得到式A3之2,_酮。 用溴化甲基三苯基鱗/六甲基二矽烷胺基鉀進行維蒂希烯 化（Wittig olefinati〇n)，得到式A4化合物。可使用熟習有 機合成之技術者熟知之方法操作式A4化合物之稀烴部分， 得釗式A5之2'-經取代化合物。隨後，使用氟化四丁錢移 除矽烧基保護基，且隨後用甲醇氨移除胞苷保護基，得到 式A 6化合物。 流程Β展示適用於製備式Β6之核苦化合物的方法，該等 化合物對應於式（I)化合物，其中X為〇 ·，R1及R2各為Η ; R3 為甲基且B為： •55· 163527.doc 201247695
流程B
其中A、R4及R5如上文對於式⑴化合物所定義 土一矽氧烷基在核糖3,及5ι位置處使式則化 得到式B2化合物。用戴斯-馬丁高碘烷處理 使用四異丙 合物經保護， 用溴化曱基三苯基 式B2化合物，得到所要式B3之2，_酮 鱗/六甲基二矽烷胺基鉀進行維蒂希烯化，得到式則化合 物。可使用熟習有機合成之技術者熟知之方法操作式議 合物之烯烴部分’ 4导到式B5之2’_經取代化合物。隨後使用 氟化四丁銨移除四異丙基二矽氧烷基保護基，得到式人6化 合物。 流程C展示適用於製備式C9之核苷化合物的方法，該等 化合物對應於式（I)化合物，其中X為〇 ; ri&amp;r2各為H R3 為甲基且Β為： I63527.doc •56· 201247695
流程c
其中PG為保護基且R4及R5如上文對於式⑴化合物所定 義0 可使用熟知方法使式C1化合物之所有羥基經保護，得到 式C2化合物。可隨後使式C2化合物經受光延條件 (Mitsunobu condition) ’得到式C3之嘌呤醚。隨後去除C3 之保護基羥基，得到式C4化合物，接著可使用四異丙基二 石夕氧烧基使其3，-〇H及5，-OH經保護，得到式C5化合物。隨 後，使用例如戴斯-馬丁高碘烷氧化式C5化合物，得到式 C6之2’-酮化合物。用漠化甲基三苯基鱗/六甲基二石夕烧胺 163527.doc -57· 201247695 基鉀進行維蒂希烯化 ’得到式C7化合物。 合成之技術者熟知之方法操作式C7化合物 到式C8之2’·經取代化合物。隨後使用氟 異丙基一矽氧烧基保護基，繼而去除經保 可使用熟習有機 之稀煙部分，得 護基’得到式C9化合物。 。隨後使用氟化四丁銨移除四 繼而去除經保護芳基胺基之保 流程D展示適用於製備式D3之核苷化合物的方法，該等 化合物對應於式⑴化合物，其中χ為〇; R2為h; R3^曱 基，B如上文對於式⑴化合物所定義；且以為：
流程D
其中B、R14、R15、R16及R17如上文對於式（I)化合物所定 義。 可在溴化第三丁基鎂或N_曱基咪唑存在下使式D1化合 物與式D2化合物（式D2化合物可使用美國專利第7,879,815 號中所述之方法合成）偶合’得到式D3化合物。 163527.doc -58- 201247695
流程E
其中B及R18如上文對於式（I)化合物所定義β 式D1化合物可與式El之胺基磷酸酯化合物反應，繼而 用例如間氣過氧苯甲酸氧化，得到式E2之環狀磷酸酯。 流程F展示適用於製備式F3之核苷化合物的方法，該等 化合物對應於式（I)化合物，其中A為三唑基或四唑基。
流程F
其中A為雜芳基且b如上文對於式（I)化合物所定義。 可用回流之乙酸乙烯酯處理式F1化合物，得到式们之三 °坐中間物。此等三唑可視乙酸乙烯酯之取代模式而官能 163527.doc _59· 201247695 化。使用氟化四丁銨移除矽烷基保護基，得到式F3之三唑 化合物。或者，可用腈處理式F1化合物以得到式F4之四唑 中間物。此等四°坐可視腈之取代模式而官能化。使用氟化 四丁銨移除矽烷基保護基，得到式F5之四唑化合物。 流程G展示適用於製備式G3之核苷化合物的方法，該等 化合物對應於式⑴化合物，其中A為-N(R2Q)2、-NHS02-(CrCe 烷基）、-NHC(O)N(R20)2、-ΝΗΟΗ、-NHC(0)R20 或 -NHC(0)OR20。
流程G
其中 A 為-N(R20)2、-NHSOHCVC^ 烷基）、-NHC(O)N(R20)2、 -NHOH、-NHC(0)R2。或-NHC(0)OR2❶，且 R2°及 B如上文對 於式（I)化合物所定義。 可在氫氣存在下使用例如鈀催化劑氫化式F1之疊氮化合 物，得到式G1之相應胺衍生物《可隨後使用熟習有機合成 之技術者熟知之方法及試劑（諸如醯氣、異氰酸酯及氣曱 酸酯）將式G1化合物之胺基轉化為各種官能基，得到式G2 化合物。隨後使用氟化四丁銨去除此等化合物之矽烷基保 護基，得到類型G3之化合物，其對應於式（I)化合物，其 中 A為-N(R20)2、-NHSOHCrCe烷基）、-NHC(O)N(R20)2、 -ΝΗΟΗ、-NHC(0)R20 或-NHC(0)OR20。 流程H展示適用於製備式H3之核苷化合物的方法，該等 163527.doc -60· 201247695 化合物對應於式（I)化合物，其中A為-SOrCCrCe烷基）。 流程Η
其中113為Ci-C6烷基及雜芳基且Β如上文對於式⑴化合物所 定義。 式m之硫醇化合物可與間氯過氧苯甲酸反應，得到式 H2之相應t隨後制氣化四頂去除此等化合物之石夕烧 基保護基，得到類型H3之化合物，其對應於式⑴化合 物，其中A為-S02-(CVC6烷基）。
流程I
163527.doc •61 201247695 其中r20如上文式（i)化合物所定義。 化合物II可優先經保護，得到化合物12，其可隨後與各 種胺反應，得到類別13之化合物。使用諸如戴斯馬丁高碘 烷之試劑氧化2，-OH，得到14。進行維蒂希烯化，繼而進 行立體選擇性氫疊氮化反應，得到16。去除所有保護基， 繼而使用氫解還原疊氮基，得到最終化合物18。
流程J
其中B、R14、R15、R】6及如上文對於式⑴化合物所定 義。 化合物J1可與五氟苯酚反應，得到兩種異構體J2及J3。 此等異構體可個別地與J4反應，得到結構J5之化合物。 H。+ P丄⑽ 流程κ Μβν/〇-\ ^c〇n Μβ^^&gt;〇Η2Ε， K1 K2 - Mey°^^x〇〇2E, Me&gt;〇'、^^c〇2日 K3 Μβ’ 0 *bH Κ4 HO&quot;r°&gt;〇 Ησ''&gt; Κ7 Μβ 0 b-s=〇 Μ 0 KS ¥ Κ6 〇 O-NBu/ 163527.doc -62- 201247695
Κ12 Κ13 其中R2Q如上文對於式（I)化合物所定義。 化合物K1與K2反應’得到K3。此化合物可田令上 切Γ用適當試劑 二羥基化，得到化合物K4。使用硫醯氣使醇續酿化，得到 化合物K5。可使用疊氮化物源打開環狀硫酸酿，得到 K6。用酸性條件處理化合物K6，得到化合物K7。可用各 種保s蔓基保護K7之二醇’得到K8。可使用諸如第r 丁氧 基氫化鋰鋁之試劑使内酯K8還原為相應乳醇K9。可使此 乳醇與Κ10在光延條件下反應，得到Κ11，其可與氨反 應，得到核苷類似物Κ12。可使用氫化實現疊氮基之還 原，得到化合物Κ13。
流程L
其中Β、R15、R16、R17及r2〇如上文對於式⑴化合物所定 義。 163527.doc -63- 201247695 類型L1之化合物可與類型L2之化合物反應，得到類型 L3之化合物。 流程Μ
PG-〇
PG 其中R2G如上文對於式（I)化合物所定義。 化合物Ml(如流程K所述合成）可與M2反應，得到M3。 此化合物可用適當試劑二羥基化，得到化合物M4。使用 硫醯氯使醇磺醯化，得到化合物M5。可使用疊氮化物源 打開環狀硫酸酯，得到M6。用酸性條件處理化合物M6， 得到化合物M7。可用各種保護基保護M7之二醇，得到 M8。用n-BuLi處理M2，繼而添加Ml，得到M3。可移除 1'-羥基，得到M4，可隨後去除其所有保護基，得到核苷 M5。可使用氫化實現疊氮基之還原，得到化合物M6。
流程N
163527.doc •64- 201247695
T用N2(藉由在2,6-二甲基吡啶存在下用各種醇處理市售 一氣磷酸2-氣苯酯合成）處理類型M之化合物（流程A中所 述之合成方法）’得到類型N3之化合物。可用鹼（諸如第三 丁醇鉀）處理N3來誘導環化，形成諸如N4i化合物。可使 用氫化貫現疊氮基之還原，得到化合物N5。 流程Ο H0 ΝΗ2 01 9 O p ΗΟ-Ρ ΗΟ HO ΝΗ2 02 其中Β如上文對於式（ι)化合物所定義 可藉由依序用氧氣化磷及焦磷酸酯處理將諸如〇1之核 苷（實例G中所述之合成方法）轉化為三磷酸酯〇2。
流程P
Η0、ί「ΝΗ 0 2 其中B如上文對於式（I)化合物所定義。 類型P1之化合物（如流程Α-C中所述合成）可藉由鈷催化 之氰氫化反應轉化為類型P2之化合物。可隨後在曱醇中使 用HC1使P2轉化為P3。 163527.doc •65- 201247695
流程Q
Q2
其中B及R18如上文對於式（I)化合物所定義。 可用各種氫化物源處理類型Q1之化合物（流程P中所述之 合成方法），得到化合物Q2。可使Q2轉化為炔烴Q3，可隨 後去除其所有保護基，得到Q4。
流程R
其中B如上文對於式（I)化合物所定義。 可用各種氫化物源（諸如DIBAL-H)處理類型R1之化合物 (流程P中所述之合成方法），得到類型R2之化合物。去除 所有保護基，得到R3。
流程S
PG、 、0 众
B PG-O、 ^_〇h S2
163527.doc -66- 201247695 其中B如上文對於式⑴化合物所定義。 可使用氫化物試劑（諸如硼氫化鈉）使類型81之化合物（流 程Q中所述之合成方法）還原，得到S2。去除所有保護基， 得到化合物S3。 式 A6、B6、C9、D3、E2、F3、G3、H3、18、JS、 K13、L3、M6、N5、02、P3、Q4、R3 及 S3 之化合物可使 用熟習有機合成之技術者熟知之方法或例如以下實例中所 述之方法進一步闡述以構成式⑴化合物之完整範疇。 熟％有機合成之技術者應認識到合成具有多個反應官能 基（諸如-OH及NH2)之化合物可能需要保護特定官能基（亦 即’出於與特定反應條件化學相容之目的進行衍生）。此 4化合物之各種官能基的適合保護基及其安裝及移除方法 為有機化學技術中所熟知。諸多此等方法之概述可見於 Greene 中 〇 熟習有機合成之技術者亦應認識到視附接取代基之選擇 而定’合成式（I)化合物之一種途徑可能較適宜。另外，熟 習相關技術者應認識到，在一些情況下，反應次序可能不 同於本文所提供之反應次序以避免官能基不相容性，由此 相應地調整合成途徑。 所用起始物質及使用流程A-E中所述之方法製備的中間 物必要時可使用習知技術（包括（但不限於）過濾、蒸顧、結 晶、層析及其類似技術）分離且純化。該等物質可使用習 知方法（包括物理常數及光譜數據）表徵。 實例 163527.doc •67- 201247695 通用方法 市售溶劑、試劑及中間物原樣使用。無法購得之試劑及 中間物以下述方式製備。1H NMR譜在Varian VNMR系統 400(400 MHz)上獲得’且以相對於Me4Si之低磁場百萬分 率形式報導，同時在括號中表明質子數、多峰性及偶合常 數（赫茲）。若提供LC/MS資料，則使用Agilent 6110A MSD 或 Applied Biosystems API-100 質譜儀及 Shimadzu SCL-10A LC管柱執行分析：Altech platinum C18，3微米，33 mm&gt;&lt;7 mm ID ;梯度流：0分鐘-i〇% CH3CN，5分鐘-95% CH3CN， 5-7分鐘-950/〇 CHsCN，7分鐘-停止。提供母離子。使用預 裝填正相二氧化石夕（來自Isco，Biotage，Inc.)或散裝二氧化 矽（來自Fisher Scientific)執行矽膠急驟層析。除非另外指 明’否則矽膠急驟層析係使用己烷/乙酸乙酯之梯度溶離 由100%己烷至100。/〇乙酸乙酯執行。 實例1 製備中間化合物Int-lc
將化合物 Int-la(733 mg，1.3 3 mmol)懸浮於乙醇（1〇 mL) 中，加熱所得懸浮液至8(TC且攪拌5分鐘。隨後添加化合 物Int-lb(236 mg，1.33 mm〇1)且在8(rc下再攪拌所得反應 物2小時。隨後使用冰浴冷卻反應物至室溫且過濾反應混 合物。在真空下乾燥所收集之紅色固體，得到化合物 163527.doc • 68 - 201247695 lc(579 mg，72%)。 實例2 製備中間化合物Int-2e
lnt*2b int-2c HN-Ac
lnt-2d HN-Ac
使胞苷（Int-2a ’ 8.0 g，32.89 mmol)與吡啶（2x15 mL) — 起共沸’隨後懸浮於吡啶（25 mL)中。經十五分鐘向懸浮 液中逐滴添加二氯化四異丙基二矽氧烷（12 〇 mL，35.4 mmol)且在室溫下授拌所得反應物約15小時。用水稀釋反 應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經 硫酸鈉乾燥’過濾且在真空中濃縮。用庚烷濕磨所得殘餘 物，得到13.5 g呈白色固體狀之化合物int-2b，[M+H]= 486.5。 步驟B-合成化合物lnt-2c 將化合物 Int-2b(13.5 mmol，27.8 mmol)溶解於乙醇（200 mL)中且用乙酸酐（1〇 mL)處理。加熱所得反應物至65°C且 163527.doc -69- 201247695 在此溫度下授拌3小時，隨後在真空中濃縮反應混合物。 在冰浴中冷卻所得殘餘物至代且用飽和碳酸氣納處理， 隨後用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾且 在真空中濃，缩，得到14.5 g化合物Int_2c，其不經進一步純 化即可使用。[M+H] = 528.6 步驟C-合成化合物int_2d 冷卻化合物Int-2c(8.〇 g，15·15 mm〇1)於二氣甲烷（i2〇 mL)中之溶液至〇〇c，隨後添加戴斯馬丁高碘烷（i5 g3 mmol)。在室溫下攪拌所得反應物約丨5小時，隨後用乙醚 (400 mL)稀釋。用飽和碳酸氫鈉與1〇%硫代硫酸鈉之混合 物（1:1)洗滌所得溶液。收集有機相且經硫酸鈉乾燥，過濾 且在真空中濃縮，得到7·8 g化合物Int_2d，其不經純化即 可使用。[M+H]=526。 步驟D-合成化合物int_2e 用四氫咬喃（25 mL)稀釋溴化曱基三苯基鐫（2.72 g，7.6 mmol) ’且向所得懸浮液中添加khmDS(0.5 Μ，14.5 mL， 7·22 mmol)。在室溫下攪拌所得反應物2〇分鐘，隨後使用 冰浴冷卻反應物至〇它且逐滴添加化合物Int_2d(1 〇 g，1 9 mmol)於四氫呋喃（5 mL)中之溶液。使所得反應物升溫至 室溫且揽拌4小時，隨後用飽和氣化銨淬滅反應且用乙酸 乙醋萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾 且在真空中濃縮。使用矽膠急驟層析（2:1己烷/乙酸乙酯） 純化所付殘餘物，得到750 mg化合物Int-2e。[M+H] = 524.5 163527.doc -70· 201247695 實例3 製備中間化合物Int-3b
lnt-3a …咖 將對甲苯磺醯氣（46 g，241 mmol)懸浮於丙酮（350 mL) 及水（3 50 mL)中且於冰浴中冷卻。經15分鐘逐份添加疊氮 化鈉（47.1 g，724 mmol)且在室溫下攪拌反應物約15小 時。用水及乙酸乙酯稀釋反應物。用水洗務有機層，經硫 酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到化合物Int-3b(47〇/〇)。 實例4 製備中間化合物Int-4f
步驟A-合成化合物int-4b 將鳥苦水合物（Int-4a，15 g，53 mmol)溶解於吼。定（120 1111〇及乙酸酐（6〇1111^)中。添加队&gt;1-二甲基胺基吡啶（6.46 g ’ 53 mmol)，加熱反應物至70°C且在此溫度下攪拌3小 時。隨後於冰浴中冷卻反應物且用曱醇（60 mL)逐滴處 理。隨後在真空中部分濃縮反應混合物至其體積之一半。 163527.doc •71· 201247695 用二氣曱烷稀釋所得溶液且依序用〇2 M硫酸二氫鉀、水 及碳酸氫鈉洗滌。隨後經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在真 空中濃縮，得到殘餘物，使用矽膠急驟層析（5%甲醇之二 氣曱烷溶液）純化，得到22g化合物Int_4b。[Μ+Η]=452·2 步驟Β-合成化合物Int_4c 將化 5 物Int-4b(3.2 g ’ 7.09 mmol)溶解於二。惡院（50 mL)中且用二苯基膦（2 23 g，8.5 mmol)、偶氮二甲酸二異 丙酯（1.65 mL，8.5 mmol)及乙醇（391 mg，8.5 mmol)處 理。在室溫下攪拌反應物十五分鐘，隨後在真空中濃縮反 應混合物。將所得殘餘物溶解於曱醇（15 mL)及氫氧化銨 (1 5 mL)中且揽拌3小時。過渡反應混合物且在真空中乾燥 所收集之固體，得到14 g化合物Int_4c。隨後在真空中濃 縮濾液且用氣仿濕磨所得殘餘物，又得到〇5 g化合物int_ 4c。[M+H] = 354.2 步驟合成化合物lm_4d 使化合物 Int-4c(l,46 g，4.13 111111〇1)與&quot;比咬（2x20 mL) — 起共沸，隨後懸浮於η比啶（3 〇 mL)中。經十五分鐘逐滴添 加二氣化四異丙基二矽氧烷（1 43 g，4 43 mm〇1)且在室溫 下揽拌反應物3小時。用水（1 mL)稀釋反應物且在真空中 濃縮所得溶液。用水及乙酸乙酯稀釋所得殘餘物，收集有 機層且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃 縮。使所得殘餘物與甲苯（2x50 mL)一起共沸且使用矽膠 急驟層析（5%曱醇之二氣甲烷溶液）純化，得到2 25 g呈白 色固體狀之化合物Int-4d，[Μ+Η] = 596·2 » 163527.doc -72- 201247695 步驟D-合成化合物lnt-4e 使用實例2步驟C中所述之方法將化合物in t-4d轉化為化 合物Int-4e。使用矽膠急驟層析（己烷/乙酸乙 純化產物，得到26〇111吕化合物11^-46。[1^+11]=594,2 步驟E-合成化合物Int-4f 使用實例2步驟D中所述之方法將化合物int-4e轉化為化 合物Int-4f ’使用石夕膠急驟層析（2:1己烧/乙酸乙酯）純化， 得到 170 mg化合物 Int-4f。[M+H]=592.2 實例5 製備中間化合物Int-5b
步驟A-合成化合物int-4b 將化合物Int-2e(500 mg’ 0.955 mmol)及化合物“卜 lc(20 mg’ 0.033 mmol)溶解於化合物 lnt-3b(3.〇 g’ 15.01 mmol)中且在室溫下攪拌所得混合物5分鐘。經2分鐘逐滴 添加笨基矽烷（121 mg，1.11 mmol)於乙醇（3 mL)中之溶液 且再攪拌反應物30分鐘。隨後用鹽水淬滅反應且用乙酸乙 醋萃取。用鹽水洗滌有機萃取物’經硫酸鈉乾燥，過滤且 在真空中濃縮。使用矽膠急驟層析（2:1己烷/乙酸乙酯）純 化所得殘餘物，得到197 mg化合物Int-5a。[M+H] = 567.2 163527.doc •73- 201247695 步驟B-合成化合物Int-5b 將化合物Int_5a(75 mg’ 0.132 mmol)溶解於四氫吱。南（i mL)中且用1.0 Μ氟化四丁銨（0.265 mmol)處理。授拌反應 物1小時’隨後在真空中濃縮反應混合物❶將所得殘餘物 溶解於7 Μ氨之甲醇溶液（2 mL)中且在室溫下攪拌3小時。 在真空中濃縮反應物且使用矽膠急驟管柱層析（2〇〇/。曱醇之 一氣甲炫•溶液）純化所得殘餘物，得到11 mg化合物in 5b 〇 實例6 製備化合物2
步驟Α -合成化合物Int-6a 將化合物 Int-2e(220 mg，0.42 mmol)、化合物 Int-lc(15 mg)及化合物 int-6a(2.53 g，12.61 mmol)溶解於二》惡烧（2 mL)中且在室溫下授拌所得反應物5分鐘。經2分鐘逐滴添 加苯基石义统（59 mg，0.54 mmol)於乙醇（1 mL)中之溶液且 再攪拌反應物30分鐘》用鹽水淬滅反應且用乙酸乙酯萃 取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且 在真空中濃縮。使用矽膠急驟管柱層析（2:1己烷/乙酸乙 醋）純化所得殘餘物，得到150 mg化合物Int-6b。 163527.doc •74· 201247695 [M+H] = 572.2 步驟B-合成化合物2 將化合物Int-6b(150 mg，0.26 mmol)溶解於四氫η夫喃（1 mL)中且用1.0 Μ氟化四丁銨（0.52 mmol)處理。攪拌反應物 1小時，隨後在真空中濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶 解於7 Μ氨之甲醇溶液（5 mL)中且在室溫下攪拌3小時。在 真空中濃縮反應混合物且使用矽膠急驟管柱層析（2〇%曱醇 之二氣甲烷溶液）純化所得殘餘物，得到70 mg化合物2。 [M+Na] = 593.2 〇 «Η-NMR (400 MHz, CD3OD): δ: 8.29 (d, 1Η, J-7.49 Hz), 6.34 (s, 1H), 5.86 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.09 (m，2H)，3.99 (m，1H)，3 78 (m，1H)，2 27 (s，3H)，i 27 (s， 3H)。 使用以上實例中所述之方法且使用適當反應物及試劑製 備以下本發明化合物。
起始物質 MS (Μ + H)
Int-4f 378.2 [M+Na] 實例7 製備化合物6
163527.doc -75 201247695 步驟A -合成化合物'[nt-7b 將化合物 Int-2e(310 mg，0.592 mmol)、化合物11^· lc(10.7 mg ’ 0.018 mmol)及化合物 Int-7a(2.5 g ’ 13.11 mmol)溶解於二噁烷（〗mL)中且攪拌所得反應物5分鐘。逐 滴添加苯基矽烷（83 mg，0.769 mmol)於乙醇（0.5 mL)中之 溶液且攪拌反應物30分鐘。用乙酸乙酯及鹽水稀釋反應混 合物且經硫酸鈉乾燥所收集有機層，過濾且在真空中濃 縮。使用矽膠急驟管柱層析（己烷/EtOAc 0%--&gt;40°/〇)純化 所得殘餘物，得到化合物Int-7b(35 mg)。[M+H] = 518.2 步驟B -合成化合物6 將化合物Int-7b(30 mg，0.058 mmol)溶解於四氫呋喃（1 mL)中且用氟化四丁銨u 〇 M之四氫呋喃溶液，〇 116 mL) 處理。攪拌反應物2小時’隨後在真空中濃縮反應混合 物。使用矽膠急驟管柱層析（二氣曱烷/甲醇〇〇/〇一&gt;25%)純 化所得殘餘物，得到15 mg化合物6。[&gt;4+11]=276.06。111-NMR (400 MHz, CD3OD): δ: 8.28 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.44 (s，1H)，5.87 (d，1H，J=7.6 Hz)，4.03-4.0 (m，3H)，3.81 (m， 1H)，1.47 (s，3H)。 實例8 製備化合物1
163527.doc -76 201247695 將化合物 Int-5b(10 mg ’ 0.035 mmol)溶解於甲醇（1〇 mL) 中且向所得溶液中添加10%纪/碳（100 mg)。將所得反應物 排空’置於氫氣氛圍（使用填充氫氣之氣球）下且擾拌2小 時。隨後經由短矽藻土墊過濾反應混合物且在真空中濃縮 滤液’得到9.5 mg化合物1，其不經進一步純化即可使 用。[M+H]=257.3。ifl-NMR (400 MHz, CD3〇D): δ: 8.15 (d, 1Η, J=7.51 Hz), 5.93 (s, 1H), 5.87 (ds 1H, 1=7.51 Hz), 4.0-3.9 (m，2H)，3.85 (m，1H)，3.77 (m，1H)，1.02 (s，3H)。 實例9 製備化合物3
步驟A-合成化合物int_9a 將化合物Int-6b(60 mg，0.105 mmol)溶解於二氯曱烷（10 mL)中且向所得溶液中添加間氯過苯曱酸（77%，58 mg， 0·262 mmol)。攪拌所得反應物30分鐘，隨後用飽和碳酸氫 鈉淬滅反應且用二氣甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥有機萃取 物，過濾’在真空中濃縮且使用矽膠急驟管柱層析 (EtOAc)純化所得殘餘物，.得到3〇 mg化合物Int-9a。 [M+H]=604.5 步驟B-合成化合物3 163527.doc •77· 201247695 將化a物Int-9a(30 mg，〇.〇49 mmol)溶解於四氫《•夫n南（1 mL)中且向所得溶液中添加氟化四丁銨（1.0 Μ之四氫呋喃 溶液，ο.1 mmo1)。攪拌反應物1小時，隨後在真空中濃縮 反應混合物°將所得殘餘物溶解於7 Μ氨之曱醇溶液（2. mL)中且在室溫下攪拌3小時。隨後在真空中濃縮反應物且 使用矽膠急驟管柱層析（15〇/〇曱醇之二氣曱烷溶液）純化所 得殘餘物’得到13 mg化合物3。[M+Na]=342.2 « h-NMR (400 MHz, CD3OD): δ: 8.41 (d, 1Η, J=7.6 Hz), 8.13 (bs, 1H), 7.78 (bs, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.01 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.23 (m，2H)，4.02 (m, 1H)，3.74 (m，1H)，1.63 (s，3H)。 實例10 製備化合物4
步驟A -合成化合物Int-1 Oa 將化合物Int-5a(60 mg，0.206 mmol)溶解於壓力管中之 乙酸乙烯酯（2 mL)中且加熱所得反應物至140°C且在此溫度 下攪拌約15小時，之後TLC及LCMS分析表明反應完成約 1 0%。隨後將反應容器轉移至Biotage Initiator微波反應器 中且使用100%功率保持反應溫度在140°C下4小時，之後 TLC及LCMS分析顯示反應完成50%。隨後在真空中移除溶 163527.doc -78- 201247695 劑且使用矽膠急驟管柱層析（己烷/乙酸乙酯〇%+ 1 〇〇%)純 化所得殘餘物’得到24 mg化合物Int-l〇a。[M+H] = 593.2 。 步驟B-合成化合物4 將化合物Int-10a(24 mg，〇. 145 mmol)溶解於四氫β夫喃（1 mL)中且向所得溶液中添加氟化四丁銨（1〇 〇8i mm〇1)。授 拌反應物1小時，隨後在真空中濃縮反應混合物。將所得 殘餘物;·谷解於7 Μ氨之曱醇溶液（2 mL)中且在室溫下擾拌3 J時在真空中濃縮反應物且使用石夕勝急驟管柱層析（25% 甲醇之二氣曱烷溶液）純化所得殘餘物，得到丨丨mg化合物 4 » [M+H]=309.2。 實例11 製備化合物9
步驟A-合成化合物Int_ila 163527.doc •79· 201247695 將化合物Int-5a(50 mg，0.088 mmol)溶解於曱醇（1 mL) 中且向所得溶液中添加7 Μ氨之甲醇溶液（2 mL)。攪拌反 應物約1 5小時且在真空中濃縮反應混合物，得到化合物 Int-lla(49 mg)，其不經進一步純化即可使用。 [M+H] = 525.2 步驟B-合成化合物int_ub 將化合物Int-lla(100 mg，0,1905 mmol)溶解於甲醇（7 mL)中且向所得溶液中添加把/碳（15 mg)。將所得反應 物排空’置於氫氣氛圍（使用填充氫氣之氣球）下且攪拌3小 時。隨後經由短矽藻土墊過濾反應混合物，在真空中濃縮 濾液且使用逆相層析（0〇/〇+ 1 〇〇%水/乙腈）純化所得殘餘 物’得到化合物 Int-11 b(44 mg)。[M+H]=499.2 步驟C-合成化合物Int-11 c 將化合物Int-llb(41 mg，0.082 mmol)溶解於二氣曱烧（丄 mL)與三乙胺（42 mg ’ 0.411 mmol)之混合物中。使用冰浴 冷卻所得反應物至0°C且逐滴添加乙酿氣（13 mg，〇. 164 mmol)於二氣甲烧（1 mL)中之溶液。隨後在室溫下攪拌反 應物約15小時’用水淬滅且用二氣甲烷萃取。經硫酸鈉乾 燥有機萃取物’過遽且在真空中濃縮且將所得殘餘物溶解 於7 Μ曱醇氨（3 mL)中且攪拌3小時。隨後在真空中濃縮反 應混合物且使用矽膠急驟管柱層析（己烷/乙酸乙酯3〇:7〇%) 純化所得殘餘物，得到Int-11 c(33 mg)。[M+H] = 541.2 步驟D-合成化合物9 將化合物Int-llc(33 mg，0.06 mmol)溶解於四氫吱。南（i 163527.doc 80· 201247695 mL)中且向所得溶液中添加氟化四丁銨（丨〇 M之四氫呋喃 溶液’ 0.12 mL)。攪拌所得反應物2小時，隨後在真空中 濃縮反應混合物且使用逆相層析（0%^ 1〇〇%水/乙腈）純化 所得殘餘物’繼而進行製備板純化（CH2C12:7 N曱 * 醇：NH3(0-20%)) ’ 得到 12 6 mg化合物 9。[M+Na]=321.2。 . 實例12 製備化合物10、11及13
步驟A-合成化合物int_12b 將化合物 Int-12a(137 mg，0.216 mmol，由化合物 Int-4f 使用實例5中所述之方法製備）溶解於曱醇〇 〇 mL)中且添加 Pd(OH)2(100 mg)。將所得反應物排空，置於氫氣氛圍（使 用填充氫氣之氣球）下且攪拌50分鐘。隨後經由短矽藻土 塾過遽反應混合物且在真空中濃縮濾液。使用矽膠急驟管 163527.doc -81 · 201247695 柱層析（0至10%甲醇/CH2C12)純化所得殘餘物，得到化合 物 Int，12b(69 mg，0.113 mmo卜 53%)。 步驟B-合成化合物'[nt-12c 將化合物Int-12b(100 mg，0.164 mmol)溶解於異丙醇中 且向所得溶液中添加異氰酸三甲基矽烷酯（26.5 mg，0,230 mmol ’ 1.4當量）。攪拌所得反應物約15小時。隨後在真空 中濃縮反應混合物且使用矽膠急驟管柱層析（〇至10%曱醇 /CHKl2)純化所得殘餘物，得到化合物Int_12c(4〇 mg， 0.061 mmol，37%) &lt;» 步驟C-合成化合物11 將化合物Int-12c(40 mg，0.061 mmol)溶解於四氫吱β南（1 mL)中且向所得溶液中添加氟化四丁銨（1〇 μ之四氫呋喃 溶液，0.12 mL)。攪拌所得反應物45分鐘，隨後在真空中 濃縮反應混合物。向所得殘餘物中添加NH3(7 N之曱醇溶 液 ’ 3 mL)及 NH4OH(28°/。水溶液，〇.5 mL)且在 l〇〇°C下揽 拌所得反應物3.5小時。冷卻反應混合物至室溫，隨後在 真空中濃縮且使用矽膠急驟管柱層析（〇至2〇%甲醇/ CHzCl2)純化所得殘餘物。一些溶離份含有產物，且仍存 在乙酿亞胺（acetimide)。使此等溶離份再經受反應條件且 以相同方式純化。化合物U之總產量為9 5 mg(42%)。 [Μ+Η] = 368·2。 步驟D-合成化合物 將化合物Int-12b(69 mg，0.113 mmol)溶解於四氫呋喃 mL)中且向所得溶液中添加氟化四丁銨（1〇 M之四氫呋喃 163527.doc •82· 201247695 溶液，0.227 mL)。攪拌所得反應物45分鐘，隨後在真空 中濃縮反應混合物。向所得殘餘物中添加NH3(7 N之曱醇 溶液，3 mL)及NH4OH(28%水溶液，0.5 mL)且在100°C下 攪拌所得反應物3.5小時。冷卻反應混合物至室溫，隨後 在真空中濃縮且使用矽膠急驟管柱層析（0至25%甲醇/ CH2C12)純化所得殘餘物。化合物10之總產量為31 mg(84%)。[Μ+Η]=325·5。】H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.29 (s, 1Η), 5.92 (s, 1H), 4.53 (q, 2H, J=7.0 Hz), 4.21 (d, 1H, 7=8.2 Hz), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H, /=12.1, 2.5
Hz)，1.43 (t，3H，《7=7.0 Hz), 0.86 (s，3H)。 步驟E-合成化合物Int 12d 將化合物Int-12b(100 mg ’ 0.164 mmol)溶解於二氯甲烧 (10 mL)中且依序用三乙胺（〇 〇7〇 mL，0.5 mmol)及氯曱酸 甲酯（34 mg，0·36 mm〇l)處理。在室溫下攪拌反應物3小 時，隨後用水淬滅且用二氣曱烷萃取。經硫酸鈉乾燥有機 萃取物’過濾且在真空中濃縮。使用矽膠急驟管柱層析（〇 至10% MeOH/DCM繼而〇至10〇% EtOAc/己烷）純化殘餘 物’得到10 mg胺基甲酸甲酯產物Int 12d。[M+H]=667 2 步驟F-合成化合物 將化合物Int 12d( 18 mg，0.027 mmol)溶解於四氫呋喃（1 mL)中且向所得溶液中添加氟化四丁銨（ι 〇 M之四氫呋喃 洛液，0.054 mL)。攪拌所得反應物45分鐘，隨後在真空 中濃縮反應混合物1所得殘餘物中添加Nh3(7 N之甲醇 /合液3 mL)及NH4〇H(28%水溶液，〇 1 mL)且在1〇〇。〇下 163527.doc -83· 201247695 攪拌所得反應物3.5小時。冷卻反應混合物至室溫，隨後 在真空中濃縮且使用矽膠急驟管柱層析（0至15%曱醇/ CH2C12)純化所得殘餘物，得到8 mg化合物13。[M+H] = 351.2。 使用以上實例中所述之方法且替換適當反應物及/或試 劑製備以下本發明化合物。
MS (M + H) 15 化合物編號 結構 起始物質 OMe
Int-17a (6-OMe類似物) 311.0 16 Ο
Int-16a 258.0 18
336.3 實例13 製備化合物5
163527.doc •84- 201247695 將化合物4(9 mg，0.029 mmol)懸浮於四氫呋喃（2 mL)中 且使用冰冷冷卻所得溶液至0〇c。向冷卻溶液十添加氣化 第三丁基鎂（l.G Μ ’ 0.146 mL)。授拌五分鐘後，逐滴添加 化合物 Int-13a(12.1 mg，0.044 mmol)於四氫呋喃（1 mL)中 之溶液（請注意式Int-13a之反應物可使用美國專利第 7,879’815號中所述之方法製備在室溫下攪拌所得反應 物約15小時，隨後用飽和氣化銨淬滅且用乙酸乙酯萃取。 用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中 濃縮。使用矽膠急驟管柱層析（0%至2〇%二氣甲烷/甲醇）純 化所彳于殘餘物，得到1.8 mg化合物5。[μ+Η]=550· 1 實例14 製備化合物7
將化合物2(13 mg，0.045 mmol)溶解於四氫呋喃（丨mL) 及DMF(1 mL)中。向所得溶液中添加N_甲基咪唑（44 6 mg，0_54 mmol)。攪拌所得反應物5分鐘，隨後逐滴添加 化合物Int_13a(100 mg，0.36 mmol)於四氫η夫喃（1 mL)中之 溶液。在室溫下攪拌反應物48小時，隨後在真空中濃縮反 應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌。用鹽 水洗滌有機層’經硫酸鈉乾燥’過濾且在真空中濃縮。使 用矽膠急驟管柱層析（0至20%二氯甲烷/甲醇）純化所得所 163527.doc •85· 201247695 得殘餘物，得到5 mg化合物7。[Μ+Η] = 529·1 由所示起始物質使用上述方法製備以下本發明化合物 結構 化合物編號 8 化合物6 517.2 12 14 OEt
〜 化合物10 566.2 化合物11 609.2 實例15 製備中間化合物Int-15d 〇 (nh HO、 t)H lnt-15a 0
0
NH -SiV0'.、b
lnt-15b O
lnt-15c 步驟A-合成化合物Int-15b 使尿苦（Int-15a，5,0 g，18.0 111111〇1)與。比。定（2&gt;&lt;15 mL) -86- 163527.doc 201247695 起共沸，隨後懸浮於°比啶（25 mL)中。經十五分鐘逐滴添 加二氣化四異丙基二矽氧烷（6.06 mL，18.95 mm〇i)且在室 溫下攪拌反應物約15小時。用水稀釋反應物且用乙酸乙酯 卒取。用鹽水洗〉條有機層’經硫酸納乾燥，過淚且在真空 中濃縮。使殘餘物與甲苯（2X50 mL) —起共沸，得到7 8 g 呈白色固體狀之化合物Int-15b，其不經純化即可使用， [M+H]=487.42 ° 步驟B-合成化合物lnt-15c 將化合物Int-15b(4.0 g，8.2 mmol)溶解於二氣曱烧（1〇〇 mL) t，於冰浴中冷卻，隨後用戴斯馬丁高碘烷（7 g , 16.46 mmol)處理。授拌反應物約15小時，隨後經由二氧化 石夕塾及硫酸鈉過濾。用乙醚（400 mL)稀釋溶液且用飽和碳 酸氫鈉與10%硫代硫酸鈉之混合物（1:1)洗滌。經硫酸鈉乾 燥有機層’過濾且在真空中濃縮，得到3·8 g化合物Int_ 15c，其不經純化即可使用。[m+h]=485.2(亦可見水合物） 步驟C-合成化合物int-15 d 將溴化甲基三苯基鱗（5.4 g ’ 15.2 mmol)懸浮於四氫呋喃 (50 mL)中且用 〇.5 M KHMDS(29 mL，14.4 mmol)處理。在 室溫下攪拌混合物20分鐘後，於冰浴中冷卻反應物且逐滴 添加化合物Int-15c(2.0 g ’ 4·13 mmol)於四氫吱喃（1〇 mL) 中之溶液。使反應物升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC 及LCMS證貫反應完成後，用飽和氣化銨淬滅反應且用乙 酸乙醋萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾 燥’過濾且在真空中濃縮。使用矽膠急驟管柱層析（2:丨己 163527.doc -87- 201247695 烷/乙酸乙酯）純化所得殘餘物，得到750 mg化合物Int-15d。[M+H] = 505.2 實例16 製備化合物Int-16b
步驟A -合成化合物Int-16a 授拌化合物Int-15d(5.0 g，10.36 mmol)、化合物111卜 lc(125 mg，0.207 mmol)及化合物 lnt-3b(24 g，122 mmol) 之溶液5分鐘’隨後經30分鐘逐滴添加苯基矽烷（i .34 g， 12.43 mmol)於乙醇（25 mL)中之溶液。攪拌所得反應物30 分鐘，隨後用鹽水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗 務有機萃取物’經硫酸納乾燥，過滤且在真空中濃縮。使 用矽膠急驟管柱層析（4:1己烷/乙酸乙酯）純化所得殘餘 物’得到2.5 g化合物 Int-16a。[M+H] = 526,2 步驟B-合成化合物16b 向化合物 Int-16a(1.6 g，3.04 mmol)於四氫 β夫喃（35 mL) 中之溶液中添加氟化四丁銨（1.0 Μ，6.09 mmol)。揽摔所 得反應物1小時，隨後在真空中濃縮反應混合物。使用石夕 膠急驟管柱層析（1〇〇/0曱醇之二氣曱烷溶液）純化所得殘餘 物’得到650 mg化合物16b。 163527.doc -88 - 201247695 實例17 製備化合物I n t-17 b
步驟A-合成化合物Int_17a 使用實例16步驟A中所述之方法將化合物int_4f轉化為 化合物 Int-17a。[M+H]=635.2 步驟Β·合成化合物17b 向化。物 Int-17a(80 mg，0.126 mmol)於四氫呋喃mL) 中之溶液中添加氟化四丁銨（1.〇 M，〇 252 mL)。攪拌反應 物2小時，隨後在真空中濃縮，將所得殘餘物溶解於7肘氨 之甲醇溶液（3 mL)中且在i〇〇°C下於壓力管中攪拌約15小 時。隨後冷卻反應混合物至室溫，在真空中濃縮且使用管 柱層析（二氣甲烷/曱醇0〇/〇至5%)純化所得殘餘物，得到29 mg化合物 17b。[M+H]=373.2 使用以上實例中所述之方法且替換適當反應物及/或試 劑製備以下本發明化合物。 化合物編號 結構 起始物質 MS(M + H) 19 OMe
化合物Int-4f 甲醚類似物 337.2 163527.doc •89· 201247695 實例18 製備化合物Int-18a
化合物 Int-17b (5 mg，10.4 μιηοΐ)及 1 M HC1 (0.5 mL)於 四氫呋喃（0.5 mL)中之溶液經加熱至5〇。〇且在此溫度下攪 拌24小時。隨後在真空中濃縮反應混合物且使用矽膠急驟 管柱層析（0至20%二氣甲烷/甲醇）純化所得殘餘物，得到3 mg化合物18a。 實例19 製備化合物Int-19a
將疊氮化物 Int-18a(30 mg，〇.〇9 mmol)溶解於 MeOH(2 mL)中且添加少量Pd(OH)2。使Η?氣球附著於燒瓶，填充且 吹洗燒瓶5次，隨後在Η2下揽拌1小時。藉由TLC及LCMS 分析證實反應完成。經矽藻土過濾溶液且用Me〇H洗滌， 隨後在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之純胺產物Ιη(_ 19a(25 mg，91%)。 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.30 (d，1H，《7=7.2 Hz)，3.99 (ddd，1H，《7=7.2，3.3，2.7 Hz), 163527.doc -90· 201247695 3.92 (dd, 1H, /=12.5, 2.5 Hz), 3.77 (dd, 1HS /=12.7, 3 Hz), 1.09 (s，3H)。 實例20 製備化合物1nt-20b及Int-20c
lnt-20b 異構》1 lnt-20c 異構H2 用五氟苯紛（8.55 g，46.4 mmol)整份處理經授拌之Int_ 20a(14.2 g，46.4 mmol)於二氯甲烷（112 mL)中之溶液。冷 卻溶液至0°C且在氮氣下逐滴添加三乙胺（6.47 mL，46.4 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。LCMS顯示主要為產 物。用水（100 mL)洗滌反應混合物，經Na2S04乾燥，過遽 且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（〇_30%己烷/乙酸乙 酯）純化所得殘餘物，得到12.56 g白色固體。使用1 〇% MBTE/己烷使固體再結晶，得到呈白色固體狀之化合物 Int 20b(6.15 g)。藉由矽膠層析（1:1己烷/乙酸乙酯）純化母 液（5.3 g異構體2/異構體^斗：丨混合物），得到Int 2〇c(4〇4 g)及額外 Int 20b(805 mg)。 類型Int-20a之磷醯胺基氯化物反應物可使用美國專利第 7,879,815號中所述之方法合成。 實例21 製備化合物20 163527.doc -91- 201247695
lnt-21a 20 在〜下經由注射器向起始核扣（⑽叫，〇 3爪则】）於 THF(3 mL)中之溶液中添Mt_BuMgC1(〇 65 社，i μ之· 溶液，0.65 mmol，當量）。攪拌反應物ls分鐘隨後整 份添加呈固體狀之前藥中間物Int_21a〇57 mg，〇 37 mmol，1.2當量，使用以上實例2〇中所述之方法製備）。在 室溫下攪拌反應物3天&quot;用MeOH(5 mL)淬滅反應，在真空 中濃縮且經由急驟管柱層析（〇至20% MeOH/CH2Cl2)純化， 得到140 mg呈白色固體狀之產物20(80%)。 使用以上實例中所述之方法且替換適當反應物及/或試 劑製備以下本發明化合物。
163527.doc •92· 201247695 23 OMe |^j H〇' NH2 異構體2 化合物15 579.8 26 nh2 l^jj H0 &quot;nH2 異構體1 化合物1 525.8 27 nh2 丫 人。 Ηό' ΝΗ2 異構體2 化合物1 525.8 28 OMe 9 Y^t〇^!rN N NH2 j^jj H0 nh2 異構體1 化合物15 565.8 29 OMe 9 /yS 丫 iiS、o、^N N，2 l^jj H〇' NH2 異構體2 化合物15 565.8 30 OEt l^jj HCj NH2 異構體1 化合物10 580.2 163527.doc -93- 201247695 31 OEt ho' nh2 異構體2 化合物10 580.2 32 OEt H0 NH2 異構體1 化合物10 594.2 33 OEt 乂义NHz j^jj ho' *nh2 異構體2 化合物10 594.2 34 0 ^ ? 0 (f\H °Χ^ύ°^χ.Ν 0 ho' nh2 異構體1 化合物16 513.2 35 0 r&quot; ? 〇 f\H 0^t°^CxN 0 ^jl ho' NH2 異構體2 化合物16 513.2 36 nh2 ^ ? 0 丫 ί^、。·^2Ν 0 l^jj Hd nh2 異構體1 化合物1 512.2 163527.doc • 94- 201247695 37 nh2 舍。又。 j^jj Η0 ΝΗ2 異構體2 化合物1 512.2 38 ◊ l^jj H0 ΝΗ2 化合物89 605.5 39 _ OEt Ύ〇ϊ&quot; i°T/^ l^jl H0' έ〇ΝΗ2 異構體1 化合物87 622.2 40 &lt;? E,tY»^!rN N NH2 j^jj H〇' &quot;nHz 化合物88 591.4 41 ◊ ? 9 &lt;fNYS 〇0丫^&amp;、〇^^^&gt; nAnANH2 j^Jj ho' nh2 化合物88 591.4 42 ◊ 丫？ 9 °Y^^6&quot;°^cVN N NHz J^jj H〇' *NH2 化合物88 605.4 43 n OEI f O MeCW卜八(Y〜 0 ό&quot;kM, 化合物15 597.2 44 N OEt .0 Βυ0Υ^φ〇^Υ ^ οό‘ 化合物15 689.2 163527.doc -95- 201247695 45 0 Hd — 異構體1 .化合物15 552.20 46 〜0 3 o 督-N 2 d&gt; ηο、，νη2 異構體2 化合物15 552.2 47 0 、。^^丈。 0 Η“Η2 異構體1 化合物16 499.20 48 Ο =0 fNH 0 H“H2 異構體2 化合物16 499.20 49 nh2 〇 Hd' 異構體1 化合物1 498.20 50 nh2 :〇 rS /〇Τ^〇·^Ν o O HO NH2 異構體2 化合物1 498.20 163527.doc •96- 201247695 51 _ OEt (^j) H0' d〇NH2 異構體1 化合物87 622.2 52 1 OMe Η0 'nH2 異構體1 化合物15 608.2 53 j ΟΜβ ϋ 岐。 J^jl Ηό' ΝΗ2 異構體2 化合物15 608.2 54 • OEt j^S HO NHz 異構體1 化合物10 622.2 55 1 OEt 乂1，9 °Y^N^〇-^°n^n^n^nh2 0 (5 ‘ ▲ 異構體2 化合物10 622.2 56 &gt;^l , o 广 f Υκ1°^!τΝ 0 ho' NH2 異構體1 化合物16 555.2 57 A = 〇 Τφ-ό：Α l^jj H〇' NH2 異構體2 化合物16 555.2 163527.doc -97- 201247695 58 nh2 ^ , 〇 Λ 0 j^jj H〇' NHj 異構體1 化合物1 554.2 59 nh2 ^ , ο Λ Vhj°^Cpn 0 |^jj HO* NH2 異構體2 化合物1 554.2 60 hc5 *nh2 異構體1 化合物10 608.3 (M+1) 61 . OEI 丫H 公N人NH2 HCl NH2 異構體2 化合物10 608.2 (M+1) 62 . ΟΜθ 〇Y^n^&quot;〇-^/°n^n^n^nh2 j^|j Hd NHj 異構體1 化合物15 594.3 (M+1) 63 . OMe ? 9 °Y^N-^〇-^〇^N nAnh2 j^jj HCi VlH2 異構體2 化合物15 594.3 (M+1) 64 :: 9 j^S H0 NH2 ° 異構體1 化合物1 540.2 (M+1) 163527.doc -98- 201247695 65 hc5 nh2 0 異構體2 化合物1 540.4 (M+1) 66 Hd ’·*ΝΗ2 0 異構體1 化合物16 541.2 (M+1) 67 異構體2 化合物16 541.1 (M+1) 實例22 製備化合物Int-22b
lnt-22a
ci lnt-22b 於冰浴上冷卻經攪拌之Int_22a(2 〇 g，8 15 mm〇l)於 THF(15 mL)中之溶液且用異丙醇（49〇 mg，8 15爪爪〇丨）處 理，繼而逐滴添加2,6-二甲基吡啶（873 mg , 8 15 mm〇1)。 使反應物升溫至室溫後維持2小時。過濾固體且在真空中 濃縮濾液，得到油狀物以及一些固體。將殘餘物懸浮於 THF(15 mL)中且攪拌30分鐘。再次濾出固體且在真空中濃 縮濾液，得到呈透明油狀之Int_22b(19 g，87%)。其不經 進一步純化即可使用。 163527.doc -99- 201247695 實例23 製備化合物68
Η&lt;3 ν3 Int-Sb
lnt-22b
lnt-23a
步驟A :合成中間化合物Int-23a 向起始核苷Int-5b(100 mg’ 0.35 mmol)於 THF(3.5 mL) 中之溶液中添加NMI(280 μι，3.5 mmol，10當量）。5分鐘 後’添加亞填酸試劑Int 22b(190 mg，0.7 mmol，2當量） 且撥拌反應物16小時。用水（5 mL)淬滅反應且用 EtOAc(2x50 mL)萃取’經Na；jS〇4乾燥有機層’過濾且在真 空中濃縮。經由矽膠急驟管柱層析（〇至20% MeOH/CH2Cl2) 純化所得殘餘物，得到產物Int 23a( 1 〇 mg，5%)。 步驟B :合成中間化合物Int-23b 向溶解於THF(1 mL)中之起始核苷酸int_23a(10 mg， 0.02 mmol)中添加 KOtBu(2 mg，0.02 mmol，1當量）且攪拌 反應物4小時’在真空中濃縮且經由矽膠急驟管柱層析（〇 至20°/。MeOH/CHaCl2)純化繼而再經由矽膠急驟管柱層析（〇 至 15% MeOH/CH2Cl2)純化，得到產物 int 23b(5 mg， 67%) ° I63527.doc •100· 201247695 步驟C :合成化合物68 用少量Pd(OH)2處理疊氮化物Int 23b(l mg，0.003 mmol)於MeOH(l mL)中之溶液。使H2氣球附著於小瓶，填 充且吹洗燒瓶5次，隨後在H2下攪拌1小時。藉由TLC及 LCMS分析證實反應完成。經矽藻土過濾溶液且用MeOH洗 滌，隨後在真空中濃縮，得到純胺產物68(1 mg，定量）。 使用以上實例中所述之方法且替換適當反應物及/或試 劑製備以下本發明化合物。 化合物編號 結構 起始物質 MS (Μ + H) 69 v 化合物10 429.2 70 Λ y ^ Λ°Χ0' &quot;nh, 化合物16 362.2 71 ()-0^¾¾ 異構體1 化合物10 441.2 72 異構體2 化合物10 441.2 73 N OMe V。讲〜 厂5 ，2 異構體1 化合物19 415.2 163527.doc -101 - 201247695 74 N 〇Me &gt;~中、2 - 異構體2 化合物19 415.2 75 fg OMe 0-01¾ o。十Ά NH2 o 異構體1 化合物19 427.2 76 fNv_/°A 〇 N-J^N 〇°_Ρΐ2 N、 化合物10 455.30 77 化合物10 455.32 78 NH〇 5¾ x 〇-(!rN 0 }-°^r〇' lm2 / 0 2 化合物1 361.2 79 nh2 (\ 〇 化合物1 373.2 102· 163527.doc 201247695 實例24 製備 Int-24a
0 0 0 II II II HO HO 0 OH
HO N3 lnt-24a H〇. &amp;
將化合物Int-16b(15 mg，0.05 mmol，1 ·〇〇當量）於填酸 三曱酯（1.0 mL)中之溶液置於氮氣氛圍下且向溶液中添加 質子海綿（17 mg，0.08 mmol，1.50當量）》冷卻反應物至 〇°C，隨後在0°C下添加填酿三氯（32 mg，0.2 1 mmol，4.50 當量）。在0°C下攪拌所得反應物4小時，隨後添加焦磷酸 酯（200 mg ’ 0.37 mmol，5.00當量）、N，N-二曱基曱醯胺 (1.0 mL)及三丁胺（0.03 mL，10.00當量）之溶液。在〇。(：下 搜拌所得反應物1小時，隨後藉由添加3.0 mL碳酸氫三乙 銨緩衝液（1 M)淬滅反應。在真空中濃縮反應混合物且使 用製備型 HPLC 用以下條件（1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)) 純化所得殘餘物：管柱，l#-PrepC-008(Atlantis HILIC 二 氧化矽 19x150 186003959 0110182551kk 03)，移動相：乙 腈及含有50 mmol碳酸氫銨之水（在17分鐘内，88%含有50 mmol碳酸氫敍之水減至62%);偵測器，UV 220及254 nm。得到12 mg(43%)呈淡黃色固體狀之化合物Int-24a。（ES, m/z)·· 522 [M-H]· ; H-NMR (D20, 400 ΜΗζ，δ 7.86 (s， 1Η), 6.05 (s, 1Η), 5.85 (s, 1Η), 3.99-4.70 (m, 4Η), 1.40 (s, 3Η) ； P-NMR (D20, 162 MHz, ppm): δ -6.09 (s, IP), -11.12 163527.doc -103- 201247695 (s, 1P)，-21.33 (s，IP)。 使用以上實例中所述之方法且替換適當反應物及/或試 劑製備以下本發明化合物。 化合物編號 結構 起始物質 解卷積MS ESI 80 0 9 9 9 &lt;/N〕fV Ν’ΝΗί hc5 νη2 化合物Int-19a 535.8 81 νη2 ίϊ θ ο d η°ι^&gt;^ν 0 Η0 ΝΗ2 化合物1 495.8 82 0 S 0 Ο Η〇ι&gt;·Μ/γ^Ν。 Η (5 νη2 化合物16 496.8 83 νη2 顿 . Hd &gt;-ΝΗ2 0 化合物85 524.8 84 0 444/γ^。· Η0 &quot;= 化合物89 506.0 實例25 製備化合物85
lnt-2e lnt'25b
163527.doc -104- 201247695 步驟A :合成中間化合物int_25a 將化合物 Int-2e(300 mg，0.57 mmol)、化合物 int_ic(i〇 mg)及化合物 Int-25a(3.1 g，17.1 mmol)溶解於二噪烧（2 mL)中且在室溫下授拌所得反應物5分鐘。隨後經2分鐘逐 滴添加苯基石夕院（68 mg，0.63 mmol)於乙醇（1 mL)中之溶 液且再授拌反應物3 0分鐘。隨後用鹽水淬滅反應且用乙酸 乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾 且在真空中濃縮。使用矽膠急驟層析（2:1己烷/乙酸乙酯） 純化所得殘餘物，得到化合物In卜：25b(8〇 mg)。[m+H] = 551.5 步驟B :合成化合物S5 使來自氣罐之HC1於起始腈Int-25b(90 mg，0.163 mmol) 於8.1 mL MeOH中之冷卻至〇°C之溶液中鼓泡20分鐘。停止 反應且攪拌反應物隔夜，期間使反應物升溫。使冷卻及 HC1飽和之循環持續5天（每天一次）。在最後一天，藉由使 氮氣流動通過反應物移除HC1且在真空中移除溶劑。使殘 餘物與7 N NH3/氨一起共蒸發以確保轉化為游離鹼，隨後 於12 g Si02管柱上使用經30分鐘0-50% MeOH/DCM梯度層 析’得到化合物85(12mg)。1HNMR(400 MHz，CD3OD)δ 8.42 (s5 1H), 6.50 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 3.94 (m, 3H), 7.75 (m，1H)，1.15 (s，3H)。ESI [M+Na]=307, [M+H]=285。 使用以上實例中所述之方法且替換適當反應物及/或試 劑製備以下本發明化合物。 163527.doc •105· 201247695 化合物編號 結構 起始物質 MS (M + H) 86 rNw° h〇m^n H〇' b〇NH2 NH2 Int4f (6-OMe) 339.7 87 OEt ζχΚ Η0Λ^ nKnh2 H0' conh2 Int-4f 353.2 375 [M+Na] 實例26 製備化合物88
163527.doc -106- 201247695
步驟A :合成中間化合物Int-26b 向150 mL厚壁玻璃管中添加氮雜環丁烷（4.00 g)及無水 乙醇（200 proof EtOH)(81 mL)。向此經攪拌溶液中添加6· 氯鳥苷Int-26a(4.23 g)。密封玻璃管且於油浴中在65。〇下 加熱。50小時後，冷卻反應混合物至室溫。將反應混合物 轉移至1000 mL圓底燒瓶且在真空中濃縮。將殘餘物與 80°/。Me〇H:DCM(500 mL)—起共蒸發且在室溫下在高真空 下乾燥。粗物質Int-26b不經純化即可用於下一步驟中。 步驟B :合成中間化合物lnt-26c 向1000 mL含有化合物Int-26b(來自上述步驟）之圓底燒 瓶中添加吡啶（100 mL)。用氮氣沖洗燒瓶，用橡膠隔片封 盘且將糸統保持在微置氮氣流下。經2 〇分鐘向經搜拌混合 物中逐滴添加丁1卩08丨(：12(4.93 1111〇。在室溫下授拌2.5小時 後’逐滴添加水（約5-8 mL)且再授拌5分鐘。用EtOAc (2000 mL)及H2〇(l 700 mL)稀釋反應混合物且劇烈搜拌〇 25 小時。为離各層且再用EtOAc(2000 mL)萃取水層。合併有 163527.doc -107· 201247695 機層’經NWMMU在真空中濃縮濾液且使用石夕 膠層析_00至4/96 Me〇H/CH2Cl2)純化殘餘物，得到w 26c(3.52 g)。LC-MS (M+H)+ 565.3 步驟C :合成中間化合物Int-26d 向iOOO mL經氣氣沖洗之乾燦圓底燒瓶中添加int_ 2Μ6·317 分別向此揽拌溶液中添加 心2〇(1〇5.5 mL)及DMAP(1.367 g)a將燒瓶封蓋且在室溫 下攪拌溶液。22小時後’在真空中濃縮反應混合物且與甲 苯（5M00 mL)—起在真空中共蒸發。將殘餘物溶解於 Et〇Ac(2〇〇〇 mL)令且用飽和 NH4Cl(i〇〇〇 mL)洗務。用 Et〇Ac(15〇〇 mL)萃取水層。用飽和NH4C1(i〇〇〇 mL)、鹽水 (1〇0〇 mL)洗蘇經合併之有機層，翅Na2S〇4乾燥，過滤且 在真空中濃縮。粗產物Int-26dT%純化即可繼續使用。 步驟D :合成中間化合物lnt-26e 向3000 mL含有I„t-26d(來自上迷步驟）之圓底燒瓶中添 加7 N NH3之MeOH溶液（205.3 mL)。密封反應物且在室溫 下攪拌隔夜。在真空中濃縮溶劑。使用石夕膠層析(〇/1〇〇至 H)/9〇 Me〇H/CH2Cl2)純化殘餘物’得到Int 26e(3 52 g)。 LC-MS (M+H)+ 607.3 步驟E :合成中間化合物Int-26f 向於冰浴中冷卻之Int-26e(3 g)於CH2Cl2(3〇 mL)及水（6 mL)中之溶液中添加KBr(59 mg)及TEMPO(77 mg)。經15分 鐘用漂白劑（6%，6.1 mL)/NaHC〇3水溶液（1‘25 g於6 ml水 中）之混合物逐滴處理反應物。質譜分析顯示SM&amp; 一些產 163527.doc -108- 201247695 物（MeOH加合物形式p再逐滴添加一份漂白劑（約6 mL)， 且劇烈攪拌反應物隔夜（浴溫約丨〇°c) ^藉由添加飽和
Na2S203 溶液（150 mL)及 Et〇Ac(125 mL)淬滅反應。用
EtOAc(125 mL)萃取水層且用鹽水（15〇 mL)洗滌經合併之 有機層’乾燥（Na2S〇4) ’過濾且在真空中濃縮，得到Int_ 26f(3 g ’白色泡沫），其不經純化即可使用。 步驟F :合成中間化合物lnt_26g 向溴化曱基三苯基鱗（10.6 g)於THF(50 mL)中之溶液中 添加KHMDS之THF溶液（1 M，29.0 mL)。反應混合物變為 深黃色且保持該顏色。隨後冷卻反應物至〇。〇，且用Int_ 26f(2.99 g)於THF(50 mL)中之溶液逐滴處理。使反應物升 溫至室溫隔夜，隨後用飽和NH4C1(150 mL)/鹽水（100 mL) 淬滅且用EtOAc(2x250 mL)萃取。用鹽水（200 mL)洗滌經 合併之有機層’乾燥（Na2S04)，過濾且在真空中濃縮。使 用矽膠層析（0/100至100/0 EtOAc/己烷）純化粗物質，得到 Int-26g(1.4 g) ° LC-MS (M+H)+ 603.2 步驟G :合成中間化合物Int_26h 向Int-26g(1.4 g)及催化劑lnt-lc(28 mg)中添加甲苯磺醯 基疊氮化物（13.74 g)。攪拌溶液5分鐘，隨後經45分鐘逐 滴添加苯基矽烷（302 mg)於EtOH(6 mL)中之溶液。用 EtOAc(150 mL)及鹽水（150 mL)淬滅反應。用 EtOAc(150 mL)萃取水層。乾燥（Na2S〇4)經合併之有機層，過濾且在 真空中濃縮。使用矽膠層析（〇/1 〇〇至60/40 EtOAc/己烷）純 化粗物質，得到lnt_26h(710 mg)。LC-MS (M+H)+ 646.2 163527.doc •109- 201247695 步驟Η :合成化合物88 向Int-26h(700 mg)於THF(20 mL)中之溶液中逐滴添加 TBAF之THF溶液（1 Μ，2.17 mL)。攪拌反應混合物2小 時，隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於7 N NH3之MeOH 溶液（22 mL)中且轉移至厚壁玻璃管中。添加NH4OH之溶 液（8 mL)且加熱反應物至100°C後維持48小時。在真空中濃 縮反應物且使用矽膠層析（0/100至10/90 MeOH/CH2Cl2)純 化粗殘餘物，得到化合物88(365 mg)。LC-MS (M+H)+ 362.2 實例27 製備化合物89
步驟A -合成化合物1υ\Λ-2Ίb 用氫氣化雙（環戊二稀基）錯（bis(cyclopentadienyl) zirconium chloride hydride)處理化合物Int-27a(178 mg， 0.349 mmol，由Int-15d使用實例25中所述之程序合成）於 二氣曱烷（7 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物30分鐘。 添加飽和酒石酸鈉鉀溶液（10 mL)及乙酸乙酯（10 mL)且揽 163527.doc -110- 201247695 拌混合物直至透明。分離各層且用乙酸乙酯（2x10 mL)萃 取水相。用鹽水（20 mL)洗滌有機萃取物，經硫酸鈉乾 燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色泡沫狀之化合物 Int-27b(151 mg)。[Μ+Η]=513·3 0 步驟Β-合成化合物1ηΐ-2Ίά 在 〇°C 下向 Int-27b(186 mg，0.362 mmol)於 MeOH(3 mL) 中之溶液中添加 Int-27c(104 mg，0.543 mmol)及K2C03 (150 mg ’ 1.086 mmol)。將反應物自0°C攪拌至室溫後維持 6小時。用水（1〇 mL)稀釋反應物且用乙酸乙酯（2x20 mL)萃 取。用鹽水（30 mL)洗滌經合併之有機相，經Na2S04乾 燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型TLC(50%乙酸乙 酯/己烷）純化反應物，得到Int-27d(42.5 mg)。[M+H] = 509.3 » 步驟C-合成化合物89 向化合物Int-27d(48.5 mg，0.095 mmol)於四氫呋喃（5 mL)中之溶液中添加氟化四丁銨溶液（〇 19 mL，0.191 mmol ’ 1 Μ之THF溶液）。攪拌反應物3〇分鐘。在真空中濃 縮反應混合物且藉由矽膠製備型Tlc(50/〇曱醇之二氣甲烷 溶液）純化所得殘餘物，得到14 3 mg化合物81】H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (d, /=8.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.68 (d，《7=8.0 Hz)，4.01-3.97 (m，2H)，3.91 (d，《7=9.2 Hz， 1H), 3.80 (dd, 7=13.2, 2.8 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 1.22 (s, 3H) 〇 實例28 163527.doc ,,, 201247695 製備化合物90
步驟A -合成化合物Int-28a 在-78°C 下用 DIBAL-H 溶液（1.14 mL mg，1.14 mmol’ 1 Μ之己烷溶液）處理化合物Int-27a(58.1 mg，0.114 mmol ’ 由Int-15d使用實例25中所述之程序合成）於二氣甲烷（4 mL)中之溶液。在-78°C下攪拌反應物3.5小時。用MeOH(l mL)淬滅反應❶添加飽和酒石酸鈉鉀溶液（10 mL)且攪拌混 合物直至透明。分離各層且用二氣甲烷（2x20 mL)萃取水 相。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。使用矽 膠急驟管柱層析（50°/。乙酸乙酯/己烷）純化殘餘物，得到化 合物 Int-28a(11.2 mg)。[Μ+Η] = 514·4。 步驟Β-合成化合物90 向化合物Int-28a(6,3 mg ’ 0,012 mmol)於四氫咬喃（1 mL)中之溶液中添加氟化四丁銨溶液（25 ^ mmol，1 Μ之THF溶液）。攪拌反應物20小時。在真空中濃 縮反應混合物且藉由逆相HPLC(含有〇 1% TFA之2%至95% 水之乙腈溶液，經20_25分鐘）純化所得殘餘物，得到A〕 mg化合物90。 實例29 製備化合物91 163527.doc •112- 201247695
之THF溶液）處理化合物89(20 mg，0.075 mmol)於四氣咳 喃（3 mL)中之溶液。攪拌反應物1 5分鐘》逐滴添加化合物 Int-29a(42.1 mg，0.090 mmo卜使用實例20中所述之方法 合成）於四氫呋喃（2 mL)中之溶液。使反應物升溫至室溫且 揽拌8·5小時。用飽和氣化錄（10 mL)淬滅反應且用乙酸乙 酯（2 X10 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在真空 中濃縮。藉由矽膠製備型TLC(5%二氯甲烷/甲醇）純化所得 殘餘物，得到化合物91(14.5 mg)。4 NMR (400 MHz « ， CD3OD) δ 7.72 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 5.60 (d, /=8.0 Hz), 4.51 (ddd, «^=11.8, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J=11.8, 5.6, 3.6 Hz, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 3H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.38 (dd, /=7.2, 0.8 Hz，3 H), 1.21 (s，3H), 0.92 (dd，《7=6.8, 0.8 Hz，6 H)。式 C25H32N309P之質量計算值549.2;觀測值MH+ (LCMS) 550.2 {m/z) ° 使用以上實例中所述之方法且替換適當反應物及/或試 劑製備以下本發明化合物。 163527.doc -113- 201247695 化合物編號 結構 起始物質 MS (Μ + Η) 92 όΗό\° 單一異構體 化合物89 550 93 化合物89 536.2 94 Λ Ηό \\ 化合物89 564.2 Η 異構體1 95 ΛΗό \ 化合物89 564.2 ^ Η 異構體2 實例30 製備化合物Int-30b及Int-30c
!nt-16b —Ο&quot; lnt-30a N(iPr2) P-N(iPr)2
將Int-30a(61.5 mg ; 0.212 mmol)逐滴添加至經授拌之四 。坐（29.7 111§;0.424 111111〇1)及化合物111卜161)(40〇1经；0.141 mmol)於乙腈（3 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌所得混 合物3小時，添加第三丁基氫過氧化物（80%水溶液；0.068 163527.doc •114- 201247695 ml ; 〇·565 mm〇l)且攪拌混合物隔夜。在真空中移除揮發 物且對殘餘物進行矽膠管柱層析（99:1至97:3 ; CH2Cl2 ;
Me〇H) ’ 得到化合物 Int-30b(3 mg ; 5.5%)及 Int-30c(2 mg &gt; 3.7%) 〇 ·Η NMR： Int-30b (CD3OD): δ 7.62 (1H, d, J=l〇.〇 Hz), 6.06 (1H, s), 5.76 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.70-4.81 (2H, m), 4.60-4.66 (1H, m), 4.54-4.56 (1H, m), 4.39-4.45 (1H, m), 1.47 (3Hj s)j j 4〇 (6H} J=1〇 Hz) 〇 LC.MS： Int_ 3〇b: (ES, m/z): 388.2 LC-MS: Int-30c: (ES, m/z): 388.2 實例31 製備化合物96
lnt-30b 30 異構通1 異構通1 用 Pd(〇H)2(20 mg)處理 Int-30b(32 mg，0.083 mmol)之曱 醇溶液且在氫氣氛圍下攪拌30分鐘。經由矽藻土過濾反應 混合物且在真空中移除溶劑，得到所要產物化合物96(24 mg)。4 NMR: 96 (CD3OD): δ 7.65 (d，J=l〇.〇 Hz，1H)， 6.04 (s5 1H), 5.76 (d, J=10.〇 Hz, 1H), 4.80-4.71 (m, 2H), 4.66-4.60 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.4-4.3 (m, 1H), 1.40 (s，3H), 1.40 (d，J=10 Hz，6H)。LC-MS: 96: (ES，w/z): I63527.doc -115- 201247695 362.2 實例32 製備化合物97
lnt-30c 97 異構體2 異搆體2 用 Pd(OH)2(20 mg)處理 int_3〇c(32 mg，0.083 mmol)之曱 醇浴液且在氫氣氛圍下攪拌3〇分鐘。經由矽藻土過濾反應 混。物且在真空中移除溶劑，得到所要產物化合物97(2 i mg) ° NMR: 97 (CD3OD): δ 7.69 (d, 1=10.0 Hz, 1H), (s, 1H), 5.76 (d, J=l〇.〇 Hz, 1H), 4.80-4.65 (m, 2H), 4.62 4.55 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 1.43 (d, J=i〇 Hz? 6H)&gt; j 43 (S} 3H) 〇 LC_MS; 97; (£s^ m/zy 362.2 實例33 製備化合物Int-33c及Int-33d
人 lnt-33a
19
Int33b 163527.doc 201247695
異構想1 異構體2 步驟A :合成Int 33b 向經授拌之化合物19(30 mg，0.09 mmol，1 .〇〇當量）於 乙腈（3 mL)中之溶液中添加1H-咪。坐-4,5-二甲腈（36.8 mg， 0.31 mmol，3 ·5〇當量）及分子篩（4 A)。在25。〇下攪拌所得 溶液30分鐘。於冰浴中冷卻反應物且經丨5分鐘逐滴添加
Int 33a(33,6 mg，0.12 mmol，1.30 當量）於乙腈（1.〇 mL)中 之溶液。在25°C下攪拌所得溶液3小時且在50°C下攪拌1小 時。在真空中濃縮反應物，得到1 〇〇 mg呈白色固體狀之 (粗）Int 33 b，其不經進一步純化即可直接用於下一步驟。 步驟B ··合成化合物int-33c及Int-33d 向 Int 33b(100 mg，0.24 mmol，1.00 當量）於四氫呋喃 / 。比咬/水（78:20:2)(4 mL)中之溶液中添加碘（101 mg，0.24 mmol)。在0°C下攪拌所得溶液1小時，隨後藉由添加硫代 硫酸納水溶液（0.1 Μ，5 mL)淬滅且.用乙酸乙酯（3x15 mL) 萃取。經無水N^SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在真空 中濃縮。藉由製備型HPLC用以下條件（i#_Pre_HPLC-011(WaterS))純化粗產物（2〇 mg):管柱，SunFire Prep Cl 8，19x150 mm 5 μηι ;移動相：水及乙腈（在7分鐘内 20.0%乙腈升至57.0% ’在2分鐘内升至1 〇〇,〇%，在1分鐘内 降至 20.0°/。）；偵測器，UV 254及 220 nm。得到 7.22 mg 163527.doc -117- 201247695 (6.96%)呈白色固體狀之Int-33c(異構體i)及13.5 mg (13.01%)呈白色固體狀之Int-33d(異構體2)。LC-MS-Int-33c (異構體 1): (ES，w/z): 441 [M+H]+ W-NMR-IntJSc (異構體 1) : (400 MHz，CDC13, ppm): δ 7.58 (s，1H)，5.77 (s, 1H), 4.88-4.94 (m, 2H), 4.58-4.67(m, 1H), 4.49-4.54 (m, 1H), 4.39-4.4 5(m, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.45-1.50 (m, 6H), 1.32 (s, 3H)» 31P_NMR-Int-33c (異構體 i): (121 MHz, CDC13, ppm): δ -7.43 LC-MS-Int-33d (異構體 2) : (ES，w/z): 441 [Μ+Η] + ’H-NMR-Int-SSd (異構體 2): (400 MHz, CDC13，ppw): δ 7.55 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.05-5.10 (m, 1H), 4.82-4.87 (m, 1H), 4.57-4.67 (m, 2H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.45 (s，3H), 1.44 (s，3H)，1.37 (s，3H) 31P-int-33d (異構體 2) ： (121 MHz, COCU, ppm)： δ -4.24 實例34 製備化合物98
η .N
q' -o-k It 0 0、' h lnt-33c 異構逋1 PMe :N 、NH，
_0-P O
I! ^ MM N OMe f
N f NH〇 NH2 98 異構逋1 向溶解於MeOH(3 mL)中之起始疊氮化物Int_33c(254 mg，0.58 mmol)中添加刮勺尖端之量的pd(〇H)2且使^氣 球附著〇人洗谷器且用％再填充5次，隨後在室溫下攪拌2 163527.doc • 118. 201247695 小時。藉由LC-MS及TLC分析證實反應完成。經矽藻土過 濾混合物，在真空中濃縮，隨後經由矽膠急驟管柱層析（〇 至15% MeOH/CH/l2)純化，得到呈白色粉末狀之產物 98(180 mg » 75%) ° *H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1Η), 5.95 (s, 1H), 4.82-4.75 (m, 2H), 4.68 (dd, 1H, 7=4.7, 9.5 Hz), 4.64 (dd, 1H, /=4.8, 9.5 Hz), 4.47 (ddd, 1H, ./=4.8, 10.0, 10.0 Hz), 4.07 (s, 3H), 1.47 (d, 3H, 7=6.0 Hz), I.44 (d, 3H，/=6.0 Hz), 1.00 (s，3H)。 實例35 製備化合物99
lnt-33d 異構體2 99 異構想2 向溶解於MeOH(3 mL)中之起始疊氮化物Int_33d(74 mg，0.17 mmol)中添加刮勺尖端之量的pd(〇H)2且使^氣 球附著。吹洗谷器且用&amp;再填充5次，隨後在室溫下搜拌2 小時。藉由LC-MS及TLC分析證實反應完成。經矽藻土過 濾混合物，在真空中濃縮，隨後經由矽膠急驟管柱層析（〇 至15% MeOH/CHaCh)純化，得到呈白色粉末狀之產物 99(45 mg，65%)。NMR (500 MHz，CD3OD) δ 7.90 (s, 1Η), 5.91 (s, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.76-4.64 (m, 3H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.41 (app t, 6H, 7=6.5 Hz), 163527.doc 201247695 ^07 (s, 3H) 〇 實例36 製備化合物24及25
向起始核苷16(100 mg，0.39 mmol)於THF(2 mL)中之溶 液中添加 iBUMgCl(0.78 mL，1 Μ之 THF 溶液，〇·78 mm〇1) 且在至溫下投拌反應物1 5分鐘。一次性添加亞麟酸試劑 Int-36a(194 mg，0.429 mmol)且攪拌反應物16小時。用
MeOH淬滅反應’在真空中濃縮且藉由石夕膠急驟管柱層析 (0至10%至25% MeOH/C^Ch)純化殘餘物，得到化合物 24(80 mg &gt; 39%) ° lU NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, 1Η，《7=8.2)，7.33-7.28 (m，2Η)，7.19-7.11 (m，3Η)，5.90 (s， 1H)，5.60 (d，1H，*7=8.0 Hz)，4.91 (七重峰，ih, 6.3 Hz)， 4.49 (ddd, 1H, 7=11.9, 5.3, 2.3 Hz), 4.34 (ddd, 1H, /=11.9, 6.1, 3.1 Hz), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.88 (d, 1H, J=8.0 Hz), 3.88-3.80 (m, 1H), 1.25 (dd, 3H, 7=7.2, 1.2 Hz), 1.16 (d, 1H，6.3 Hz)，1.15 (d，1H，6.3 Hz)，1.06 (s，3H)。 實例37 製備化合物26 163527.doc -120- 201247695
lnt-37a 向起始核苷 1(50 mg ’ 0.2 mmol)於 THF(0.85 mL)及 ΝΜΡ(0·15 mL)中之溶液中添加 iBuMgCl(0.22 niL，1 M之 THF溶液’ 0.22 mmol)且在室溫下攪拌反應物15分鐘β _ 次性添加亞碟酸試劑Int-37a(99 mg，0.22 mmol)且授拌反 應物16小時。用MeOH淬滅反應，在真空中濃縮且藉由矽 膠急驟管柱層析（〇至10%至40% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘 物’得到產物（3 1 mg ’ 30%)。A NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.72 (d, 1Η, J=7.6 Hz), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 5.87 (d, 1H, /=7.4 Hz), 4.99-4.92 (m, 1H), 4.50 (ddd, 1H, J=11.9 6.6, 2.1 Hz), 4.34 (ddd, 1H, /=11.9, 6.8, 3.7 Hz), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.87 (1H, d, /=8.0 Hz), 1.35 (dd, 3H, /=7.0, 1.0 Hz), 1.21 (d，6H，/=6.3 Hz)，1.03 (s, 3H)。 實例38 製備化合物29
lnt&gt;38a 163527.doc • 121 - 201247695 向起始核苦15(100 mg，0.32 mmol)於THF(3 mL)中之溶 液中添加 iBuMgCl(0.68 mL，1 M之THF溶液，0.68 mmol) 且在室溫下攪拌反應物15分鐘。整份添加亞磷酸試劑111卜 38a(155 mg，0.35 mmol)且揽拌反應物2.5天。用MeOH淬 滅反應，在真空中濃縮且藉由矽膠急驟管柱層析（0至7%至 20% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到產物（78 mg， 43%)。NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.96 (s, 1Η), 7.35-7.14 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 4.60-4.46 (m, 2H), 4.30-4.22 (m, 2H), 4.13-4.04 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.99-3.83 (m, 1H), 1.30 (dd, 3H, /=7.2, 1.2 Hz), 1.20 (t, 3H, 7=7.0 Hz), 0.94 (s, 3H)。 實例39 基於細胞之HCV複製子分析法 為量測所選本發明化合物的基於細胞之抗HCV活性，在 測試化合物存在下將複製子細胞以每孔5000個細胞接種於 96孔塗有膠原蛋白I之Nunc盤中。將各種濃度之測試化合 物（通常以10次連續2倍稀釋液形式）添加至分析混合物中， 起始濃度在250 μΜ至1 μΜ範圍内。在分析培養基中，二 曱亞砜之最終濃度為0.5%，胎牛血清為5% »在第3天藉由 添加1 X細胞溶解緩衝液（Ambion目錄號8721)收集細胞。使 用即時PCR(Taqman分析法）量測複製子RNA含量。擴增子 位於 5B。PCR 弓I 子為：5B.2F，ATGGACAGGCGCCCTGA (SEQ ID. NO. 1) ； 5B.2R, TTGATGGGCAGCTTGGTTTC (SEQ ID. NO. 2); 探針序列為經FAM標記之 163527.doc -122- 201247695 CACGCCATGCGCTGCGG (SEQ ID. NO. 3)。使用 GAPDH RNA作為内源對照物，且使用製造商（PE Applied Biosystem)推薦之引子及經VIC標記之探針以與NS5B相同 之反應（多重PCR)擴增。使用以下程式在ABI PRISM 7900HT序列偵測系統上操作即時RT-PCR反應：48°C 30分 鐘，95°C 10分鐘.，95°C 15秒χ40個循環，60°C 1分鐘。將 △ CT值（CT5B-CTGAPDH)對測試化合物之濃度繪圖且使用 XLfit4(MDL)擬合S形劑量-反應模型。EC5Q定義為相較於 投影基線達成ACT=1所必需之抑制劑濃度；EC9〇定義為相 較於基線達成ACT=3.2所必需之濃度。或者，為定量複製 子RNA之絕對量，藉由在Taqman分析法中包括複製子RNA 之連續稀釋T7轉錄物而建立標準曲線。所有Taqman試劑 均來自PE Applied Biosystems。該分析程序詳細描述於例 k〇 Malcolm#/&lt;， j4utimicrobiai Agents cmd Chemotherapy 50: 1013-1020 (2006)中。 使用此方法計算所選本發明化合物之HCV複製子分析資 料且所得複製子EC5〇資料提供於下表中。 化合物編號 lb ECs〇 (nM) 化合物编號 IbECso (μΜ) 化合物編號 lb ECs〇 (μΜ) 1 100 17 &gt;100 56 0.7 2 &gt;100 20 2.5 57 9.9 3 &gt;100 21 2.6 58 4.4 4 &gt;100 22 2.6 59 11 5 90 23 &gt;100 64 6.6 6 10 24 5.0 67 6.8 7 29 25 3.1 78 30 8 34 28 0.1 79 2.8 9 100 29 0.1 80 Ι〇5〇=0.6 10 29 43 38 81 Ι〇5〇=2.3 11 &gt;100 44 24 82 IC5〇=13 163527.doc -123- 201247695 12 &gt;100 52 0.9 85 45 13 &gt;100 53 2.7 89 &gt;100 15 &gt;100 54 1.5 90 &gt;100 16 &gt;100 55 3.1 98 43 實例40 前藥活體外轉化為三磷酸核苦 使用下述程序量測本發明之前藥化合物活體外轉化為其 相應三磷酸核苷之程度。 在5% DMSO/95% MeOH中製備前藥測試化合物之2 mM 儲備溶液，得到1〇 μΜ之最終樣品濃度。由此儲備溶液移 出5 pL等分試樣且添加至1 mL大鼠或人類低溫保存之肝細 胞樣品中’付到濃度為每毫升1百萬個細胞之對照樣品。 一式三份地分析此樣品且用作測試樣品。 在5% DMSO/95% MeOH中製備化合物A之2 mM儲備溶 液’得到1 0 μΜ之最終樣品濃度。 νη2
CkS
H〇°' 0H
化合物A 由此儲備溶液移出5卟等分試樣且添加至i mL大鼠或人 類低溫保#之肝細胞樣品中，#到濃度為#毫升1百萬個 ”田I之對照樣品。—式三份地分析此樣品且用作對照標 準。 自液氮儲罐移出人類及大鼠肝細胞且藉由將肝細胞管浸 於、！預熱之37 C水浴中且輕輕地來回震盪管直至解凍來解 163527.doc •124- 201247695 束。隨後將經解凍之肝細胞輕輕地傾入肝細胞基本培養基 (5 0 mL，預先升溫至37^)之容器中且洗滌。隨後用預先升 溫之肝細胞基本培養基沖洗肝細胞管，合併經洗滌之肝細 胞及沖洗物且在室溫下在5〇〇 rpm下離心4分鐘。隨後丢棄 上清液且將所得肝細胞集結粒用肝細胞基本培養基（預先 升溫至37°C)再懸浮且調節最終肝細胞濃度至每毫升1百萬 個細胞’得到最終肝細胞懸浮液。 自每毫升1百萬個細胞之最終肝細胞懸浮液移出1 mL等 分試樣，一式三份地分析且置於2〇 mL無蓋閃爍小瓶中。 隨後將2 mM前藥測試樣品添加至肝細胞懸浮液中，於i mL肝細胞樣品中得到1〇 0河最終濃度。隨後在37。匚/5% C〇2下培育樣品4小時。亦以此方式培育空白肝細胞樣品以 及對照標準。 使用移液管將所培育之肝細胞懸浮液樣品轉移至微型離 〜管中且在室溫下在5〇〇 rpm下離心4分鐘。丟棄上清液， 使所得肝細胞集結粒再懸浮且用〇 25 70%曱醇/3〇%(2〇 mM EDTA/20 mM EGTA)之代溶液（已使用氫氧化鈉調節 至PH 8)提取細胞。隨後將所得提取溶液儲存於冰箱中4。〇 下直至準備使用，彼時首先將樣品進行渦旋/音波處理以 確保所有肝細胞均破裂。隨後將樣品在4t下在4000 rpm 下離心10分鐘，且將所得上清液之！⑽㈣分試樣添加至 生物刀析盤（2 mL正方形96孔盤，含有⑽叫錐形儲集器） 中’剩餘上清液立即儲存在_8(rcir以供必要時再分析。 將空白對照上清液轉移至新管中以㈣標準曲線之對照基 163527.doc •125- 201247695 質。 或者’自 Celsis-In Vitro Technologies(Baltimore，MD)獲 得低溫保存之可塗佈肝細胞，且在抑制劑處理前三小時根 據製造商之方案以每毫升0.7M06個細胞塗佈於InVitro GRO CP培養基中（6孔盤中每孔1.75χΙΟ6個細胞）。在t=0時 將含指定濃度之抑制劑DMSO溶液的InVitro GRO CP培養 基添加至肝細胞中_。在給藥後至多48小時之指定時間，用 冰冷PBS洗滌細胞，用冰冷1 mL 70%甲醇：30% 20 mM EDTA/EGTA提取且離心。將上清液健存在_8〇°c下直至分 析。對於細胞内NTP分析，首先藉由添加具有已知濃度之 NTP標準物的空白提取緩衝液產生NTP校準曲線》在耦接 於Shimazu UFLC系統且以正離子模式操作之QTRAP 5500 LC/MS/MS 系統（Applied Biosystems，Foster City，CA)上執 行LC/ESI-MS分析。HPLC系統由溶劑傳遞模組（LC20-AD XR)、自動注射器（SIL-20ACXR)及光電二極體陣列偵測器 (SPD-M20A PDA)(Shimadzu Corporation, Tokyo，Japan)組 成。在40°C下執行所有HPLC分離。在BioBasic AX管柱（5 μιη粒徑，100x2.1 mm I.D.，Thermo Scientific)上使用 Α(乙 腈：10 mM NH4Ac=30:70，v:v，pH=6)及 B(乙腈：1 mM NH4Ac=3 0:70，v:v，pH=l 0)作為移動相以 1.0 mL/min之流 速分析測試樣品。注射體積為50 μί。移動相梯度以0% B 開始，且經6分鐘線性增加至100% B »所有NTP之MS分析 在相同QTRAP 5500 MS儀器上以多離子監測模式（MRM)用 Turbo-Ion-Spray電離執行。所有分析物及標準物之碰撞能 163527.doc -126- 201247695 量均為40 eV。四極質謹分析儀設定為單位解析β 結果以每微升細胞三磷酸酯之皮莫耳數報導。為估算三 磷酸核苷之細胞内濃度（μΜ)，利用以下轉化方法：ΐχΐ〇6 個肝細胞之體積為3 μί。 使用此方法獲得以1 0 μΜ測試之所選本發明化合物之資 料且呈現於下表中。此資料表明該等化合物可在活體外有 效轉化為其相應ΝΤΡ，從而對於其固有效能（Ki)產生顯著 覆蓋。亦呈現比較化合物（標記為化合物B)之資料。
163527.doc • 127· 201247695
前藥活體内轉化為三磷酸核苷之測定 使用下述程序量測本發明之前藥化合物活體内轉化為盆 相應三磷酸核苷之程度。 經由冷凍鉗程序（經由異氟烷使動物麻醉，用於液氣中 冷凍之改良鉗鉗夾肝臟’隨後將所夾肝片置於液氮中以確 保完全冷凍；重複肝鉗夾程序以獲得第二片肝樣品；將樣 品儲存在-80°C下）自給與前藥的韋斯漢諾威大鼠（…以訂
Hannover Rat)或比格爾犬（Beagie D〇g)收集肝樣品。使用
Spex樣品製備冷凍器/研磨機（Cry〇miu)將肝樣品均質化； 低溫研磨操作之設定為：丨個循環，2分鐘預冷凍時間，2 分鐘操作時間，1分鐘冷卻時間，且速率為15個循環/秒 (cps)。以相同方式低溫研磨自給與媒劑之大鼠收集的對照 肝樣品。在此過程期間，重要的是使與肝樣品接觸之任何 «(諸如所有CryGmUl樣品容器/蓋及刮勺）—直保持冷床 於乾冰上。 ;使用經低溫研磨之對照肝樣品產生標準曲線。視需要標 準：線數而定’稱量適當量之經低溫研磨對照肝樣品至錐 形官中，置於濕冰上，且用已用氫氧化鈉調節至pH 8之冷 I63527.doc -128- 201247695 (約 0°C)70% 曱醇 /30%(20 mM EDTA/EGTA)以 1:4(肝： MeOH/EDTA-EGTA)之比率懸浮。將懸浮肝勻漿渦旋直至 獲得均勻懸浮液。標準曲線在10 ng/mL至50,000 ng/mL NTP標準物範圍内，且QC樣品為10,000 ng/mL。將標準曲 線上各點及各QC之懸浮對照肝勻漿之500 gL等分試樣移出 且置於1.5 mL離心管中，且將125 pL各相應標準曲線或QC 標準溶液添加至各個別對照等分試樣中且再渦旋。在4°C 下以3645xg離心肝樣品等分試樣10分鐘，且將450 μί上清 液等分至2 mL正方形96孔生物分析盤中。亦使用以上程序 由懸浮對照肝勻漿產生單一及雙重空白樣品，但用125 gL 水替代125 pL標準溶液* 稱量約1-2公克經低溫研磨肝樣品至50 mL錐形管中，置 於濕冰上，且用已用氫氧化鈉調節至pH 8之冷70%曱醇/ 30%(20 mM EDTA/EGTA)以 1:4(肝：MeOH/EDTA-EGTA)之 比率懸浮；將剩餘經低溫研磨之肝樣品儲存在-80°C下以 在必要時供可能之再分析。將懸浮肝勻漿渦旋直至獲得均 勻懸浮液。移出各未知肝樣品之5〇〇 pL等分試樣且置於1.5 mL離心管中，將125 μί水添加至各等分試樣中且再渦旋。 在4°C下以3645xg離心標準曲線/QC肝樣品等分試樣10分 鐘，將45 0 μί上清液等分至2 mL正方形96孔生物分析盤中 且將適當内標添加至所有樣品孔、標準曲線/QC孔及單一 空白孔中。將樣品盤儲存在_8〇°C下直至分析，且結果以 所量測之NTP的微米數報導。 使用此方法獲得以1 〇 μΜ測試之所選本發明化合物之資 163527.doc • 129* 201247695 料且呈現於下表中。此資料表明該等化合物可在活體内有 效轉化為其相應NTP，從而對於其固有效能（Ki)產生顯著 覆蓋。亦呈現比較化合物（標記為化合物B及化合物C)之資 料。
三磷酸核苷類似物對HCV NS5B聚合酶之抑制 163527.doc -130- 201247695 為量測本發明之三磷酸核苷化合物對HCV NS5B RNA依 賴性RN A聚合酶之酶活性的抑制，使用經放射性標記之核 苷酸併入分析法。此分析法為國際公開案第WO 2002/ 057287號中所述之分析法的改良形式。簡言之，在室溫下 培育 50 μι含有 20 mM HEPES(pH 7.3) ; 7.5 mM DTT ； 20 單位 /毫升 RNasIN ;各 1 μΜ之 ATP、GTP、UTP及 CTP ; 20 pCi/mL [33P]-CTP ； 10 mM MgCl ； 60 mM NaCl ； 100 pg/ml BSA; 0.021 μΜ DCoH雜聚物 RNA模板；及5 nM NS5B (lb-BKA55)酶的反應物1小時。隨後藉由添加500 mM EDTA(50 μΙ〇終止分析。將反應混合物轉移至 Millipore DE81過濾盤中且使用Packard TopCount測定經標 記CTP之併入。可隨後由實驗用抑制劑之10次連續3倍稀 釋液一式兩份地計算化合物IC5〇值。NTP抑制劑之固有效 能（Ki)由其NS5B IC50值使用如Cheng等人， P/mrwaco/ 22:3099-3108 (1973)所述之如下競爭性抑制劑 之鄭-普魯索夫方程（Cheng-Prusoff equation)獲得：Ki= IC50/(l + [S]//：m)，其中[S]=l μΜ，且L為在不存在外源抑 制劑之分析法中產生最大酶活性一半之同源ΝΤΡ濃度。 使用此方法獲得本發明之以下所選化合物之ΝΤΡ類似物 的資料，且如下所闡述。此資料表明該等化合物之三磷酸 核苷（ΝΤΡ)為HCV NS5B聚合酶之強力有效抑制劑》亦呈現 比較化合物（標記為化合物Β及化合物C)之資料。 163527.doc -131 - 201247695 化合物 NTPKi (μΜ) nh2 |^S Η〇' ΝΗ2 26 0.07 mJ I。 d 24 4.7 |sj OMe )-〇ί?Ϊ2 N^NH2 99 0.06 -/ .0 fjH 。令0 Hd \ ύ 93 6.0 163527.doc -132- 201247695
實例43 複製子活性及細胞毒性分析法 為量測本發明化合物的基於細胞之抗HCV活性，在用本 發明化合物處理前一天將複製子細胞（lb-Conl)以每孔5000 個細胞接種於96孔盤中。隨後將各種濃度之本發明測試化 合物之DMSO溶液添加至複製子細胞中，其中dmSO在分 析培養基中之最終濃度為〇 5%且胎牛血清為丨〇%。給藥後 三天收集細胞，且使用即時RT_PCR(Taqman分析）以 GAPDH RNA作為内源對照物來測定複製子RNA含量。由 實驗用抑制劑之1 0次連續兩倍稀釋液一式三份地計算ec50 值。為量測抑制劑在複製子細胞中之細胞毒性，在給藥後 三天根據製造商之用MCellTiter 96單水溶液細胞增殖分析 '方案（Pr〇mega ’目錄號G3580)對經與複製子活性分析 法中相同之處理之細胞執行贿分析法。相較於媒 劑處理細胞產生50%抑制之抑制劑濃度。可使用相同心 163527.doc •133- 201247695 方案量測其他類型細胞中之細胞毒性。 使用此方法獲得所選本發明化合物之資料且如下闡述。 此資料表明該等化合物對複製子活性具有顯著細胞毒性 窗。
163527.doc -134- 201247695 fNvT ；o Meor&quot;WT〇^X ν=&lt;ΝΗ2 6 H。'、 43 38 &gt;100 OEt i ? i? &lt;/NyS °Υ^Ν^〇·-^0ν^ν^Ν^·ΝΗ2 H0 NH2 20 2.5 &gt;100 , OMe ? 9 fYS 〇丫、公0-^ΎΝ 入 N人 NH2 Ηό' NH2 52 0.9 &gt;100 , 0 f\H |^jj ho' &quot;nh2 56 0.7 &gt;100 NH〇 A :。 Υκ1°^〇：νΛ〇 HO NH2 58 4.4 &gt;100 nh2 ή 〜也。 kH2 0 79 2.8 &gt;50 163527.doc •135- 201247695
實例44 粒線體毒性分析法 抑制劑在複製子細胞中之粒線體毒性可藉由其相對於核 基因對照物對粒線體基因組複本數之影響來評估。在抑制 劑處理前一天將複製子細胞以每孔60,000個細胞接種於6 孔盤中。在處理第一日添加含各種濃度抑制劑之培養基且 之後每三天更新給藥培養基。在給藥後指定日收集細胞； 使用DNeasy血液及組織套組（Qiagen，目錄號69504)分離 總DNA且藉由標準分光光度法定量。可使用兩個替代性粒 線體特異性DNA引子組：1) 5'-CACCCAAGAACAGGGTTTGT-3· (SEQ. ID· NO. 4) (F3212，正向）、5，-TGGCCATGGGTATGTTGTTAA-3· (SEQ，ID. NO. 5) (R3319，反向）、6-FAM-5'-TTACCGGGCTCTGCCATCT-3’-TAMRA (SEQ. ID. NO. 6)(探針）（參見 Bai 等人，Ann dcW 5W 1011:304-309 (2004)) ; *2)5，-TGCCCGCCATCATCCTA-3' (SEQ. ED. NO. 7) (COX II，正向）、5LCGTCTGTTATGTAAAGGATGCGT-3' (SEQ. ID. NO. 8) (COX II，反向），6-FAM-5，- 163527.doc -136· 201247695 TCCTCATCGCCCTCCCATCCC-3'-TAMRA (SEQ. ID. NO. 9)(探針）（參見 Stuyver 等人，Jgewis C/iewoi/zer 46:3854-3860 (2002))。在 Taqman定量 PCR分析中使用 500 nM之引子及200 nM之探針。同時使用ABI PDAR部件號 4310875 (20X)進行18S DNA之核基因對照物定量。將抑制 劑處理細胞之ACT值（mt DNA與18S DNA之間的CT差值）與 媒劑處理細胞相比較。可使用相同方案量測其他類型細胞 中之粒線體毒性。 2·-經取代核苷衍生物之用途 2'-經取代核苷衍生物適用於人類及獸醫學以治療或預防 患者之病毒感染。在一個實施例中，2'-經取代核苷衍生物 可為病毒複製之抑制劑。在另一實施例中，2’-經取代核苷 衍生物可為HCV複製之抑制劑。因此，2’-經取代核苷衍生 物適用於治療病毒感染（諸如HCV) »根據本發明，2'-經取 代核苷衍生物可投與至需要治療或預防病毒感染之患者。 因此，在一個實施例中，本發明提供治療患者之病毒感 染的方法，其包含投與患者有效量之至少一種2'-經取代核 苷衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。 治療或預防黃病毒（Flaviviridae Virus) 2·-經取代核苷衍生物可用於治療或預防由黃病毒科病毒 引起之病毒感染。 可使用本發明方法治療或預防之黃病毒感染之實例包括 以下中之一或多者：登革熱（dengue fever)、曰本腦炎 (Japanese encephalitis)、卡薩努森林病（Kyasanur Forest 163527.doc -137- 201247695 disease)、澳洲馬勒谷腦炎（Murray Valley encephalitis)、 聖路易斯腦炎（St. Louis encephalitis)、蜱媒腦炎（Tick-borne encephalitis) 、 西尼羅 河腦炎 （West Nile encephalitis)、黃熱病及c型肝炎病毒（HCV)感染。 在一個貫施例中，所治療之黃病毒感染為c型肝炎病毒 感染。 治療或預防HCV感染 21-經取代核苷衍生物適用於在基於細胞之系統十抑制 HCV、治療HCV感染及/或降低HCV感染之可能性或 感染症狀之嚴重性以及抑制HCV病毒複製及/或hcv病毒 產生。舉例而言，2·-經取代核苷衍生物適用於在懷疑曾經 因諸如輸血、體液交換、咬傷、意外針刺之方式而暴露於 HCV或在手術或其他醫療程序期間暴露於患者血液後治療 HCV感染。 ’、 在一個實施例中’ C型肝炎感染為急性C型肝炎。在另 一實施例中，C型肝炎感染為慢性^型肝炎。 因此’在-個實施财，本發明提供治療患者之⑽感 染的方法，該等方法包含投與患者有效量之至少-種2，_經 取代核m物或其醫藥學±可接受n —特定實施 例中丄投與量可有效治療或預防患者之HCV感^在另一 特定實施例中，投與量可右令 里了有效抑制患者之HCV病毒複製 及/或病毒產生。 2'-經取代核苷衍生物亦 抗病毒化合物之筛選分析 適用於製備抗病毒化合物及執行 。舉例而言，2，-經取代核苷衍生 163527.doc 201247695 物適用於鑑別NS5B中具有突變之抗HCV複製子細胞株， 該等細胞株為更有效抗病毒化合物之極佳篩選工具。此 外，2·-經取代核普衍生物適用於建立或確定其他抗病毒藥 與HC V NS5B聚合酶之結合位點。 . 本發明之組合物及組合可用於治療罹患與任何Hcv基因 , 型有關之感染的患者。HCV類型及亞型的抗原性、病毒血 症等級、所致疾病之嚴重性及對干擾素療法之反應可能不 同，如 Holland等人，户_0/0肌 30(2):192_195 (1998)中所 述。廣泛使用Simmonds等人，/ 心&gt;〇/，74(第u部分） 2391-2399 (1993)令所述之命名法且其將分離株分成六種 主要基因型1至6，其中有兩種或兩種以上相關亞型（例如 la及lb)。已提出其他基因型7_1〇&amp;n，然而此分類所依據 之系譜基礎受到質疑，由此類型7、8、9&amp;u分離株再指 定為類型6，且類型10分離株再指定為類型3(參見 Lamballerie 等人，j 〜〇/，78(第 j 部分 (1997))。當對NS-5區域測序時，主要基因型定義為具有 55%至72%(平均值64.5%)之序列類似性，且類型内之亞型 定義為具有75%-86%類似性（平均值8〇%)(參見Simm〇nds等 • 人，17 ❿0/，75(第 5部分）：1053-1061 (1994))。 • 組合療法 在另一實施例申，治療或預防Hcv感染之本發明方法可 進一步包含投與一或多種不為2，_經取代核苷衍生物之其他 治療劑。 在一個實施例中，其他治療劑為抗病毒劑。 163527.doc •139- 201247695 抑實施例中，其他治療劑為免疫調節劑，諸如免疫 =在：個實施例，，本發明提供治療患者之病毒感 ::，该方法包含投與患者：⑴至少—種2,'經取代核 苷衍生物（其可包括兩種或 裡乂上不问2-經取代核苷衍 生物）或其醫藥學上可接受之越， 安又之瓜及（1丨）至少一種不為2丨-經 取代核苷衍生物之其他治療劑 ,s 其中投與量一起有效治療 或預防病毒感染。 當投與患者本發明之組合療法時’組合中之治療劑或包 含治療劑之醫藥組合物可以任何次序(諸如依序、共同、 一起、同時）投與。該組合療 康古干各種活性劑之量可為不 同量（不同劑量）或相同量（相同劑量）。由此，出於非限制 性說明之目的，2，·經取代核苦衍生物及其他治療劑可以固 定量（劑量）存在於單一劑量單位Γ 里早位（例如膠囊、錠劑及其類似 物）中。 在一個實施例中，至少_播0 種2 -經取代核苷衍生物在其他 治療劑發揮其預防或治療作用之時間期間投與，或反之亦 然。 在另f Μ例巾至}—種2,經取代核#衍生物及其他 治療劑以該等藥劑用作治療病毒感染之單一療法時通常所 用之劑量投與。 在另一實施例中，至少—锸π $、 種2 -經取代核苷衍生物及其他 治療劑以小於該等藥劑用作治療病毒感染之單一療法時通 常所用之劑量的劑量投與。 163527.doc •140· 201247695 在另-實施例中，至少-種2，_經取代核苦衍生物及其他 治，劑起協同作用，且以小於該等藥劑用作治療病毒感染 之單一療法時通常所用之劑量的劑量投與。 、在一個實施例中，至卜種2，_經取代核㈣生物及其他 治療劑存在於同-組合物中。在—個實施例中，此組合物 適用於經口投與。在另—實施例中，此組合物適用於靜脈 内投與。在另-實施例中，此組合物適用於皮下投與。在 另一實施例中，此組合物適用於非經腸投與。 可使用本發明之組合治療方法治療或預防之病毒感染及 病毒相關病症包括（但不限於）上列病症。 在一個實施例中，病毒感染為HCV感染。 至ν -種2，-經取代核皆衍生物及其他治療劑可起加和或 協同作用·》協同組合可允許使用較低劑量之—或多種藥劑 及/或以較低頻率投與組合療法之一或多種藥劑。一或多 種藥劑之較低劑量或較低頻率投藥可降低療法毒性，而不 會降低療法功效。 在一個實施例中，投與至少一種21經取代核苷衍生物及 其他治療劑可抑制病毒感染對此等藥劑之抗性。 適用於本發明組合物及方法之其他治療劑之非限制性實 例包括干擾素、免疫調節劑、病毒複製抑制劑、反義藥 4、治療性疫苗、病毒聚合酶抑制劑、核苷抑制劑 '病毒 蛋白酶抑制劑、病毒解螺旋酶抑制劑、病毒粒子產生抑制 劑、病毒進入抑制劑、病毒組裝抑制劑、抗體療法（單株 或夕株）及適用於治療RNA依賴性聚合酶相關病症之任何 163527.doc 201247695 藥劑。 在一個實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 劑。 在另一實施例中 劑。 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 劑。 在另一實施例中， 在另一實施例中， 在另一實施例中， 在另一實施例中， 其他/σ療劑為病毒蛋白酶抑制劑。 其他/。療劑為病毒複製抑制劑。 其他療劑為HCV NS3蛋白酶抑制 其他冶療劑為HCV NS5B聚合酶抑制 ，其他治療劑為核苷抑制劑。 ’其他治療劑為干擾素。 ，其他治療劑為HCV複製酶抑制劑。 ，其他治療劑為反義藥劑。 ’其他治療劑為治療性疫苗。 /、他療劑為病毒粒子產生抑制劑。 ’其他治療劑為抗體療法。 ’其他治療劑為HCV NS2抑制劑。 ，其他治療劑為HCV NS4A抑制劑。 1其他治療劑為HCV NS4B抑制劑。 其他治療劑為HCV NS5A抑制劑。 其他治療劑為HCV NS3解螺旋酶抑制 其他治療劑為HCV IRES抑制劑。 其他治療劑為HCV p7抑制劑。 其他治療劑為HC V進入抑制劑。 其他治療劑為HCV組裝抑制劑。 I63527.doc -142· 201247695 在一個實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑及 病毒聚合酶抑制劑。 在另一實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑及 免疫調節劑。 在另一實施例中，其他治療劑包含聚合酶抑制劑及免疫 調節劑。 在另一實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑及 核苷。 在另一實施例中，其他治療劑包含免疫調節劑及核苷。 在一個實施例中，其他治療劑包含HCV蛋白酶抑制劑及 H C V聚合酶抑制劑。 在另一實施例中，其他治療劑包含核苷及HCV NS5Α抑 制劑。 在另一實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑、 免疫調節劑及核苷。 在另一實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑、 病毒聚合酶抑制劑及免疫調節劑。 在另一實施例中，其他治療劑為病毒嗤。 適用於本發明之組合物及方法的HCV聚合酶抑制劑包括 (但不限於）VP-19744(Wyeth/ViroPharma)、PSI-7851(Pharmasset)、 RG7128(Roche/Pharmasset) ' PSI-7977(Pharmasset) ' PSI-938(Pharmasset)、PSI-879(Pharmasset)、PSI-661(Pharmasset)、 PF-868554/ 非利布韋（行1化1^〇(卩626〇、¥(：仏759/¥乂-759(ViroChem Pharma/Vertex)、HCV-371(Wyeth/VirroPharma)、 163527.doc -143- 201247695 HCV-796(Wyeth/ViroPharma) &gt; IDX-184(Idenix) ' IDX-375 (Idenix)、NM-283(Idenix/Novartis)、GL-60667(Genelabs)、 JTK-109(Japan Tobacco)、PSI-6130(Pharmasset)、R1479 (Roche)、R-1626(Roche)、R-7128(Roche)、MK-0608(Isis/ Merck)、INX-8014(Inhibitex)、INX-8018(Inhibitex)、INX-189(Inhibitex)、GS 9190(Gilead)、A-848837(Abbott)、ABT-333(Abbott) &gt; ABT-072(Abbott)、A-837093(Abbott)、BI-207127(Boehringer-Ingelheim) 、 BILB -1941 (Boehringer-
Ingelheim)、MK-328l(Merck)、VCH-222/VX-222(ViroChem/ Vertex) ' VCH-916(ViroChem) ' VCH-716(ViroChem) ' GSK-71185(Glaxo SmithKline) &gt; ANA598(Anadys) &gt; GSK-625433(Glaxo SmithKline) ' XTL-2125(XTL Biopharmaceuticals) &gt; 及 Ni 等人，Current Opinion in Drug Discovery and 7(4):446 (2004) ; Tan等人，iWziwre 1:867 (2002);及 Beaulieu 等人，in /«veiii.gahowa/ Drw容s，5:838 (2004)中户斤揭示之HCV聚合酶 抑制劑。 適用於本發明之組合物及方法的其他HCV聚合酶抑制劑 包括（但不限於）國際公開案第WO 08/082484號、第WO 08/082488號、第 WO 08/083351號、第 WO 08/136815號、 第 WO 09/032116 號、第 WO 09/032123 號、第 WO 09/ 032124號及第WO 09/032125號中所揭示之HCV聚合酶抑制 劑；及以下化合物： 163527.doc -144- 201247695
及其醫藥學上可接受之鹽。 適用於本發明之組合物及方法的干擾素包括（但不限於） 干擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾素acon-l及PEG-干擾素α 結合物。「PEG-干擾素a結合物」為共價連接於PEG分子之 干擾素a分子。說明性PEG-干擾素a結合物包括呈聚乙二醇 化干擾素 a-2a形式之干擾素〇1-2&amp;(尺(^61：〇111^，1^&lt;^£11^111^-Roche，Nutley, New Jersey)(例如以商標名 Pegasys™ 出 售）、呈聚乙二醇化干擾素a-2b形式之干擾素α-2b(IntronTM，來自 Schering-Plough Corporation)(例如以商 標名 PEG-Intron™ 自 Schering-Plough Corporation 出售）、干 擾素a-2b-XL(例如以商標名PEG-Intron™出售）、干擾素α-2c(Berofor Alpha™ ，Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany)、PEG-干擾素 X(Bristol-Myers Squibb 及 乙丫1110〇61^^0 3)、.干擾素01-26〇1融合多肽、與人類血液蛋白 質白蛋白融合之干擾素（Albuferon™，Human Genome
Sciences)、ω干擾素（Intarcia)、羅特隆（Locteron)控制釋放 干擾素（Biolex/OctoPlus)、拜奥門德（Biomed)-510(to 干擾 素）、Peg-IL-29(ZymoGenetics)、羅特隆01(0〇1;〇卩1113)、尺-7025(Roche)、IFN-a-2b-XL(Flamel Technologies)、伯利羅 豐（belerofon)(Nautilus)及藉由測定天然產生之干擾素α的 共同序列所定義之複合干擾素（Infergen™，Amgen, 163527.doc -145- 201247695
Thousand Oaks，California)。 適用於本發明之組合物及方法的抗體治療劑包括（但不 限於）對IL-1 0具特異性之抗體（諸如美國專利公開案第US 2005/0101770號中所揭示之抗體-人類化12G8 ’ 一種針對 人類IL-10之人類化單株抗體，含有編碼人類化12G8輕鏈 及重鏈之核酸的質體分別以寄存編號PTA-5923及PTA-5922 寄存於美國菌種保存中心（American Type Culture Collection，ATCC))及其類似物。 適用於本發明之組合物及方法的病毒蛋白酶抑制劑的實 例包括（但不限於）HCV蛋白酶抑制劑。 適用於本發明之組合物及方法的HCV蛋白酶抑制劑包括 (但不限於）以下中所揭示之HCV蛋白酶抑制劑：美國專利 第 7,494,988 號、第 7,485,625 號、第 7,449,447 號、第 7,442,695號、第 7,425,576號、第7,342,041號、第 7,253，160號、 第 7,244,721號、第 7,205,330號、第 7，192,957號、第 7，186,747 號、第 7，173,057號、第 7，169,760號、第 7,012,066號、第 6,914，122號、第 6,911，428號、第 6,894,072號、第 6,846,802號、 第 6,838,475 號、第 6,800,434號、第 6,767,991 號、第 5,017,380 號、第4,933,443號、第4,812,561號及第4,634,697號；美國 專利公開案第 US 20020068702號、第 US 20020160962號、 第 US 20050119168 號、第 US 20050176648 號、第 US 20050209164 號、第 US 20050249702 號及第 US 20070042968 號；及國際公開案第WO 03/006490號、第W0 03/087092 號、第 WO 04/0921 61號及第 WO 08/124148號。 163527.doc •146- 201247695 適用於本發明之組合物及方法的其他HCV蛋白酶抑制劑 包括（但不限於）VX-950(特拉派韋（Telaprevir)，Vertex)、 VX-500(Vertex)、VX-813(Vertex)、VBY-376(Virobay)、 BI-201335(Boehringer Ingelheim)、TMC-435(Medivir/Tibotec)、 ABT-450(Abbott/Enanta)、TMC-435350(Medivir)、RG7227 (丹諾普韋（Danoprevir)，InterMune/Roche)、EA-058 (Abbott/ Enanta)、EA-063(Abbott/Enanta)、GS-9256(Gilead)、IDX-320(Idenix)、ACH-1625(Achillion)、ACH-2684(Achillion)、 GS-9132(Gilead/Achillion)、ACH-1095(Gilead/Achillon)、 IDX-136(Idenix)、IDX-316(Idenix)、ITMN-8356(InterMune)、 ITMN-8347(InterMune)、ITMN-8096(InterMune)、ITMN-7587(InterMune)、BMS-650032(Bristol-Myers Squibb)、 VX-985(Vertex)&amp;PHX1766(Phenomix)。 適用於本發明之組合物及方法的HCV蛋白酶抑制劑的其 他實例包括（但不限於）以下化合物··
163527.doc -147 201247695
163527.doc -148 - 201247695
163527.doc •149- 201247695
163527.doc -150- 201247695 適用於本發明之組合物及方法的病毒複製抑制劑包括 (但不限於）HCV複製酶抑制劑、IRES抑制劑、NS4A抑制 劑、NS3解螺旋酶抑制劑、NS5A抑制劑、NS5B抑制劑、 病毒β坐、AZD-2836(Astra Zeneca)、偉拉11米定（viramidine) ' A-831(Arrow Therapeutics)、EDP-239(Enanta)、ACH-2928 (Achillion)、GS-5885(Gilead);反義藥劑或治療性疫苗。 適用作本發明之組合物及方法中之第二其他治療劑的病 毒進入抑制劑包括（但不限於）PRO-206(Progenics)、REP-9C(REPICor)、SP-30(Samaritan Pharmaceuticals)及 ITX-5061(iTherx) ° 適用於本發明之組合物及方法的HCV NS4A抑制劑包括 (但不限於）美國專利第7,476,686號及第7,273,885號；美國 專利公開案第US 20090022688號；及國際公開案第WO 2006/019831號及第WO 2006/019832號中所揭示之HCV NS4A抑制劑。適用作本發明之組合物及方法中之第二其 他治療劑的其他HCV NS4A抑制劑包括（但不限於） AZD2836(Astra Zeneca)、ACH-1095(Achillion)及 ACH-806(Achillion)。
適用於本發明之組合物及方法的HCV NS5 A抑制劑包括 (但不限於）ACH-2928(Achilon)、A-832(Arrow Therpeutics)、 AZD-7295(AstraZeneca/Arrow)、GS-5885(Gilead)、PPI-461(Presidio) &gt; PPI-1301 (Presidio) ' BMS-824383(Bristol-Myers Squibb)及BMS-790052(Bristol-Myers Squibb)。適用 作本發明之組合物及方法中之第二其他治療劑的其他HCV 163527.doc 151 201247695 NS4A抑制劑包括（但不限於）國際公開案第WO 2010/111483 號中所揭示之HCV NS4A抑制劑及以下化合物：
163527.doc •152- 201247695
及其醫藥學上可接受之鹽。 適用於本發明之組合物及方法的HCV複製酶抑制劑包括 (但不限於）美國專利公開案第US 20090081636號中所揭示 之HCV複製酶抑制劑。 適用於本發明之組合物及方法的治療性疫苗包括（但不 限於）IC41(Intercell Novartis)、CSL123(Chiron/CSL)、GI 5005(Globeimmune)、TG-4040(Transgene) 、GNI-103 (GENimmune)、亥帕瓦西（Hepavaxx)C(ViRex Medical)、 ChronVac-C(Inovio/Tripep)、PeviPROTM(Pevion Biotect)、 HCV/MF59(Chiron/Novartis)、MBL-HCVl(MassBiologics)、 GI-5005(GlobeImmune)、CT-011(CureTech/Teva)及西瓦司 163527.doc -153- 201247695 (Civacir)(NABI) 〇 適用於本發明之組合物及方法的其他治療劑之實例包括 (但不限於）利托那韋（Ritonavir)(Abbott) 、TT033 (Benitec/Tacere Bio/Pfizer)、司瑞那（Sirna)-034(Sirna Therapeutics)、GNI-104(GENimmune)、GI-5005(GlobeImmune)、 IDX-102(Idenix) ' Levovirin™(ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa， California);胡瑪司（Humax)(Genmab)、ITX-2155(Ithrex/Novartis)、PRO 206(Progenics)、HepaCide-I (NanoVirocides)、MX3235(Migenix)、SCY-635(Scynexis); KPE02003002(Kemin Pharma)、來諾塔（Lenocta)(VioQuest Pharmaceuticals)、IET-干擾素增強.療法（Transition Therapeutics)、日達仙（Zadaxin)(SciClone Pharma)、VP 5 0406™(Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsylvania)； 他立韋林（Taribavirin)(Valeant Pharmaceuticals);硝。坐尼特 (Nitazoxanide)(Romark);德彪（Debio)025(Debiopharm); GS-9450(Gilead) ； PF-4878691(Pfizer) ； ANA773(Anadys)； SCV-07(SciClone Pharmaceuticals) ； NIM-881 (Novartis)； ISIS 14803™(ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California)； Heptazyme™(Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado); Thymosin™(SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California)； Max amine™ (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California); NKB-122(JenKen Bioscience Inc.，North Carolina);阿利那 (Alinia)(Romark Laboratories)、INFORM-l(R7128 與 ITMN-191之組合）；及黴驗酸嗎琳乙醋（mycophenolate mofetil) • 163527.doc -154- 201247695 (Hoffman-LaRoche，Nutley，New Jersey) 0 用於治療或預防HCV感染之本發明組合療法中所用之其 他藥劑的劑量及給藥方案可由主治臨床醫師在考慮以下因 素下確定：藥品說明書中之批准劑量及給藥方案；患者之 年齡、性別及一般健康狀況；及病毒感染或相關疾病或病 症之類型及嚴重性。當組合投與時，2，_經取代核苷衍生物 及其他藥劑可同時或依序投與（亦即，於同一組合物中或 於相繼投與之各別組合物中）。此在組合之組分以不同給 藥時程給與（例如一種組分每日投與一次且另一種組分每 六小時投與一次）時或在較佳醫藥組合物不同（例如一者為 鍵劑且-者為膠囊）時尤其適用H包含各別劑型之 套組為有利的。 -般而言，至少一種2，'經取代核㈣生物單獨或以組合 療法投與時之總日劑量可在約1至約2500毫克/天範圍内， 但視治療目標、患者及投藥途徑而定將必然發生變化。在 -個實施例中’劑量為約1G至約觸毫克/天，以單次劑 量或2-4個分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約u 約500毫克/天’以單次劑量或24個分次劑量投與。在另一 實她例中，劑量為約1至約100毫克/天，以單次劑量或以2-4個分次'量投與。在另-實施例中，劑量為約i至約50毫 克/天’以單次劑量或以2_4個分次劑量投與。在另一實施 例中，劑量為約_至約15GG毫克/天，以單次劑量或以2-4 個分次劑量投盘。σ 〃'在另一貫施例令，劑量為約5〇〇至約 1〇〇〇毫克/天’以單次劑量或以2_4個分次劑量投與。在另 163527.doc -155- 201247695 一實施例中，劑量為約100至約500毫克/天，以單次劑量 或以2-4個分次劑量投與。 在一個實施例中，當其他治療劑為INTRON-A干擾素 a2b(可購自Schering-Plough Corp.)時，此藥劑係藉由每週 三次以3 MIU(12 mcg)/0.5 mL經皮下注射24週或48週（對於 第一次治療）來投與。 在另一實施例中，當其他治療劑為聚乙二醇化PEG-INTR0N干擾素 a2b(可購自 Schering-Plough Corp.)時，此 藥劑係藉由每週以1.5 mcg/kg(每週40至150 meg範圍内）經 皮下注射至少24週來投與。 在另一實施例中，當其他治療劑為ROFERON A干擾素 a2a(可購自Hoffmann-La Roche)時，此藥劑係藉由每週三 次以3 MIU(11.1 mcg/mL)經皮下或肌肉内注射至少48至52 週，或者每週三次以6 MIU注射12週、繼而每週三次以3 MIU注射36週來投與。 在另一實施例中，當其他治療劑為聚乙二醇化 PEGASUS干擾素 a2a(可購自 Hoffmann-La Roche)時，此藥 劑係藉由每週一次以180 mcg/1 mL或180 mcg/0.5 mL經皮 下注射至少24週來投與。 在另一實施例中，當其他治療劑為INFERGEN干擾素 aeon-1(可購自Amgen)時，此藥劑係藉由每週三次以9 meg 經皮下注射24週（對於第一次治療）來投與且每週三次以至 多15 meg經皮下注射24週（對於非反應性或復發治療）來投 與。 163527.doc -156- 201247695 在另一實施例中，當其他治療劑為病毒唑（以rebet〇l 病毒唑購自Schering-Plough或以c〇PEGUS病毒唑購自 Hoffmann-La Roche)時，此藥劑係以約_至約14〇〇毫克/ 天之曰劑量投與至少24週。 在一個實施例中，一或多種本發明化合物與一或多種選 自以下之其他治療劑-起投與：干擾素、免疫調節劑、病 毒複製抑制劑、反義藥劑、治療性疫苗、病毒聚合酶抑制 劑、核苷抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、病毒解螺旋酶抑制 劑、病毒聚合酶抑制劑 '病毒粒子產生抑制劑、病毒進入 抑制劑、病毒組裝抑制劑、抗體療法（單株或多株）及適用 於治療RNA依賴性聚合酶相關病症之任何藥劑。 在另一實施例中，一或多種本發明化合物與一或多種選 自以下之其他治療劑一起投與：Hcv蛋白酶抑制劑、hcv 聚合酶抑制劑、HCV複製抑制劑、核苷、干擾素、聚乙二 醇化干擾素及病毒唑。組合療法可包括此等其他治療劑之 任何組合。 在另一貫施例中，一或多種本發明化合物與一種選自 HCV蛋白酶抑制劑、干擾素、聚乙二醇化干擾素及病毒唾 之其他治療劑一起投與。 在另-實施例中，-或多種本發明化合物與兩種選自 HCV蛋白酶抑制劑、HCV複製抑制劑、核苷、干擾素、聚 乙二醇化干擾素及病毒唑之其他治療劑一起投與。 在另一實施例中，一或多種本發明化合物與Hcv蛋白酶 抑制劑及病毒唾—起投與。在另-特定實施例中，一或多 163527.doc •157· 201247695 種本發明化合物與聚乙二醇化干擾素及病毒唑一起投與。 在另一實施例中，一或多種本發明化合物與三種選自 HCV蛋白酶抑制劑、HCV複製抑制劑、核苷、干擾素、聚 乙二醇化干擾素及病毒唑之其他治療劑一起投與。 在一個實施例中，一或多種本發明化合物與一或多種選 自HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒 複製抑制劑之其他治療劑一起投與。在另一實施例中，一 或多種本發明化合物與一或多種選自Hcv聚合酶抑制劑、 病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒複製抑制劑之其他治療 劑一起投與。在另-實施例中，-或多種本發明化合物與 一或多種選自HCV聚合酶抑制劑、Hcv腿场制劑、病 毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒。坐之其他治療劑-起投 與。 在一個實施例中’-或多種本發明化合物與一種選 HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒 製抑制劑之其他治療劑-起投與。在另-實施例中，- 多種本發明化合物與病毒唑—起投與。 在一個實施例中，—充夕α丄 或夕種本發明化合物與兩種選 HCV聚合酶抑制劑、症羞 届母蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒 製抑制劑之其他治療劑一起投與。 在另一實施例中，—赤夕μ丄^ 次夕種本發明化合物與病毒唑、. 擾素及另一治療劑一起投與。 在另一實施例中，一忐夕從丄々 次夕種本發明化合物與病毒唑、， 擾素及另一治療劑一起招_你
杈與，其中該另一治療劑選自HC 163527.doc •158· 201247695 聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑及病毒複製抑制劑β 在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干 擾素及病毒蛋白酶抑制劑一起投與β 在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干 擾素及HCV蛋白酶抑制劑一起投與。 在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干 擾素及保斯派韋（b〇Ceprevir)或特拉派韋一起投與。 在另一貫施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干 擾素及HCV聚合酶抑制劑一起投與。 在另一實施例中，一或多種本發明化合物與聚乙二醇化 干擾素α及病毒唑一起投與。 組合物及投藥 2經取代核苷衍生物由於其活性而適用於獸醫及人類醫 子如上所述，2,-經取代核苷衍生物適用於治療或預防有 需要之患者的HCV感染。 田投與w者時，2’-經取代核苷衍生物可作為包含醫藥學 上可接文之载劑或媒劑之組合物的組分投與。本發明提供 醫樂組合物’其包含有效量之至少-種2，'經取代核苷衍生 物及^藥學上可接受之載劑。在本發明之醫藥組合物及方 法中，活性成分通常與對所欲投藥形式適當選擇之適合載 劑物f混合且按照習知醫藥實踐投與’該投藥形式亦即口 服鍵劑、膠囊（固體填充、半固體填充或液體填充膠囊）、 ;末構這口服凝膠、酏劑、分散性顆粒、糖漿、懸浮液 及其類似形式。舉例而言，對於以錠劑或膠囊形式經口投 163527.doc 159- 201247695 與，活性藥物組分可與任何口服無毒醫藥學上可接受之惰 性載劑諸如乳糖、澱粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸 氫鈣、硫酸鈣、滑石、甘露糖醇、乙醇（液體形式）及其類 似物組合。固體形式製劑包括粉末、錠劑、分散性顆粒、 膠囊、扁囊劑（cachets)及栓劑。粉末及錠劑可包含約〇.5至 約9 5 %本發明組合物。鍵劑、粉末、扁囊劑及膠囊可以適 用於經口投與之固體劑型使用。 此外’需要或必要時，亦可將適合黏合劑、潤滑劑、崩 解劑及著色劑併入混合物中。適合黏合劑包括澱粉、明 膠、天然糖、玉米甜味劑、天然及合成膠（諸如阿拉伯膠 (acacia))、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇及蠟。用 於此專劑型之潤滑劑’可提及蝴酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、 氯化鈉及其類似物。崩解劑包括澱粉、甲基纖維素、瓜爾 膠（guar gum)及其類似物。適當時，亦可包括甜味劑、調 味劑及防腐劑。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，且對於非經腸 注射液’可包括水或水-丙二醇溶液。 液體形式製劑亦可包括供鼻内投與之溶液。 亦包括欲在臨用前不久轉化為經口或絲腸投與之液體 形式製劑的ϋ體形式製劑。該等液體形式包括溶液、懸浮 液及乳液。 為製備栓劑，首先使低熔點蠟（諸如脂肪酸甘油酯： 可脂之混合物)炼融，及藉由授拌使活性成分均句心 於其中。隨後祕融之均句混合物倒人適#尺寸模^ 163527.doc •160· 201247695 使其冷卻且從而固化。 另卜本發明之組合物可以持鯖藉# , 何一或多種缒八4 $ μ # 、、·釋放形式調配以提供任 或讀成分㈣速釋放來最㈣ π即抗病毒活性及其類似治 適合劑型包括含有具不同崩解速率之用)=持續釋放之 有活性組分且定形為錠劑形式 的刀層錠劑或浸潰 質，該等旋劑形气戈…：的控制釋放聚合物基 聚合物基質式或膠囊含有該等經浸潰或經囊封之多孔 在個貫施例中，經口招·盘 ^ 物 才又與—或多種2，'經取代核皆衍生 〇 —或多種2'-經取代核苷 在另一實施例中， 衍生物。 魅ί 一個實施例中，包含至少―仏經取代核料生物之 4樂製劑呈單位劑型。在該劑型中，製劑再分為含有有效 量活性組分之單位劑量， $ $ 組合物可分別根據習知混合、製粒或塗佈方法來製備， 且在一個實施例中，本發明組合物可含有約㈣至約州 之2，'經取代核苦衍生物（以重量或體積計）。在各實施例 中’本發明組合物在一個實施例中可含有約1%至約鳩或 約5%至約60%之2’'經取代核苦衍生物（以重量或體積計）。 單位劑量製劑中2，-㈣代核苦衍生物之量可在約i叫至 約25〇〇mgi間變化或調整。在各實施例中’該量為約ι〇 mg至約 1〇〇〇 mg、i mg至約 5〇〇 mg、i mg至約 i〇〇 mg至約 100 mg。 163527.doc 201247695 為方便起見，必要時，總日劑量可在日間分成數份且逐 份投與。在一個實施例中，日劑量以整份投與。在另一實 施例中’總曰劑量以兩個分次劑量經24小時之時期投與。 在另一實施例中，總曰劑量以三個分次劑量經24小時之時 期投與。在另一實施例中，總日劑量以四個分次劑量經24 小時之時期投與。 2 -經取代核苷衍生物之投藥量及頻率將根據主治臨床醫 師在考慮諸如患者年齡、病狀及體型以及所治療症狀之嚴 重性的因素下所作出之判斷來調節。一般而言，2，-經取代 核苷衍生物之總曰劑量在約〇」至約2〇〇〇毫克/天之範圍 内’但視治療目標、患者及投藥途徑而定將必然發生變 化。在一個實施例中，劑量為約1至約2〇〇毫克/天，以單 -人劑量或以2-4個分次劑量投與。在另一實施例中，劑量 為約10至約2000毫克/天，以單次劑量或以2 4個分次劑量 技與。在另一實施例中’劑量為約100至約2000毫克/天， 以單次劑量或以2_4個分次劑量投與。在另一實施例中， 劑量為約500至約2000毫克/天，以單次劑量或以2_4個分次 劑量投與》 本發明之組合物可進一步包含一或多種選自上文所列治 療劑之其他治療劑。因此，在一個實施例中，本發明提供 如下組合物，纟包含：⑴至少一種2，_經取代核*衍生物或 其邊藥學上可接受之鹽；（ii)_或多種不為2，_經取代核苷 衍生物之其他治療劑；及（iii)醫藥學上可接受之載劑，其 中該等物質在組合物中之量可一起有效治療HCV感染。 163527.doc •162· 201247695 在一個貫施例中，本發明提供包含式⑴化合物及醫藥學 上可接受之載劑的組合物。 在另一實施例中，本發明提供如下組合物，其包含式⑴ 化合物、醫藥學上可接受之載劑及選自由HCV抗病毒劑、 免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑。 在另-實施例中，本發明提供如下組合物，其包含式⑴ 化合物、醫藥學上可接受之載劑及兩種其他治療劑，該等 其他治療劑各獨立地選自由咖抗病#劑、免疫調節劑及 抗感染劑組成之群。 套組 在一個態樣中’本發明提供—種套組，其包含治療有效 量之至少—種2’.經取代核㈣ί生物或該化合物之醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥及醫藥學上可接受之載 劑、媒劑或稀釋劑。 在另一態樣中，本發明提供—種套組，其包含—定量之 至乂種2 ·给取代核^:街生物或該化合物之醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物、醋或前藥及一定量之至少一種上列其 他治療劑’其中該兩種或兩種以上活性成分之量產生所要 治療作用。在-個實施例中，在同—容器中提供—或多種 經取代核㈣生物及—或多種其他治療劑。在-個實施 例中’在各別容器中提供—戋多 一或多種其他治療劑。^種2省取代《衍生物及 本發明不欲受實例中所揭示且意欲作為本發明之數個能 樣之說明的特定實施例所限制，且功能上等效之任何實: 163527.doc 201247695 例均屬於本發明之範疇。實際上，除本文所示及所述以 外，本發明之各種修改將為熟習此項技術者顯而易見且欲 屬於隨附申請專利範圍之範疇。 本文中已引用許多參考文獻，其全部揭示内容以引用的 方式併入本文中。 163527.doc 164- 201247695 序列表 &lt;110&gt; 美商默沙東公司 &lt;120&gt; 2’-經取代核苷衍生物及其用於治療病毒性疾病之方法 &lt;130&gt; 23064-WO-PCT &lt;140&gt; &lt;141&gt; 101113340 101113340 &lt;150〉 &lt;151&gt; 61/475,068 2011/04/13 &lt;160&gt; 9 &lt;170&gt; Patentln version 3.5 &lt;210&gt; &lt;211&gt; &lt;212&gt; &lt;213&gt; 1 17 DNA 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt; 5B.2F引子 &lt;400&gt; 1 atggacaggc gccctga &lt;210&gt; &lt;211&gt; &lt;212&gt; &lt;213&gt; 2 20 DNA 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt; 5B.2R引子 &lt;400&gt; 2 ttgatgggca gcttggtttc &lt;210&gt; &lt;211&gt; &lt;212&gt; &lt;213&gt; 3 17 DNA 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt; 經FAM標記之探針 &lt;400&gt; 3 163527-序列表.doc 17201247695 cacgccatgc gctgcgg
0 12 3 1 1 1 1 2 2 2 2 V V VV 4 20 DNA 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt; F3212,正向引子 &lt;400&gt; 4 cacccaagaa cagggtttgt 20
0 12 3 11X1 2 2 2 2 V V VV 5 21 DNA 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt; R3319，反向引子 &lt;400&gt; 5 tggccatggg tatgttgttaa &lt;210&gt; 6 &lt;211&gt; 19 &lt;212&gt; DNA &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt; 經FAM-TAMRA楳記之探針1 &lt;400&gt; 6 ttaccgggct ctgccatct &lt;210&gt; 7 &lt;211&gt; 17 &lt;212&gt; DNA &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt; COX II，正向引子 &lt;400&gt; 7 tgcccgccat catccta 21 19 17
0 12 3 1X11 2 2 2 2 VV &lt; V 8 23
DNA 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt; COXII，反向引子 1- 163527-序列表.doc 201247695 &lt;400&gt; 8 cgtctgtta匕 gtaaaggatg cgt &lt;210&gt; 9 &lt;211&gt; &lt;212&gt; &lt;213&gt; 20 DNA 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt; 經FAM-TAMRA標記之探針2 * &lt;400&gt; 9 tcctcatcgc cctcccatcc c 163527·序列表.doc

Claims (1)

  1. 201247695 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物，其具有結構：
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： X為 0、S 或 CH2 ; A為C2-C6烯基、C2-C6炔基、5或6員單環雜芳基、 ci、-n(r2G)2、-s-(c】-c6烷基）、-scohcvc^烷基）、 -SCOKCVCe烷基）、-(C「C6伸烷基）-OH、-(CVC6伸烷 基）-N(R2°)2、-NHSOHCVCfi烷基）、-NHC(0)N(R2°)2、 -ΝΗΟΗ、-C(0)OR20、-C(O)N(R20)2、-NHC(0)R20 或 -NHC(0)OR20，或式（I)之基團A與-OR2基團可接合形成 -0C(0)-NH-; B為天然或非天然嘌呤或嘧啶鹼基，或B選自下列基團 之一：
    Y為 N或-C(R19)-; Z為 N 或-CH-;
    163527.doc 201247695 Η 為 IR f ΟΗΡIο _Γς 1R13 Ο R120—Ρ—S N(R25)2 或 R；6 R15 R17〇
    Ό O „ II s OR14 R2為H，或W與R2接合形成具有下式之基團： \p/0R18 %，(R29)2 或
    烧基、CrCsii烷基、CVCe羥基烷基、C2-C6 稀基、C2-C6块基或C3-C7環炫基； R4、R5、R7及R8各獨立地為H、Cl-C6烷基、cvc6函烷 基、〔「(^經基烧基、鹵基、-〇R2〇、_sr2(^_n(r20)2 ; R6、R9、R10、Ru各獨立地選自 H、Ci_C6烧基、C2_C6 烯基、C2-C6炔基、（：3-(：7環烷基、4至7員雜環烷基、5或 6員單環雜芳基、9或10員雙環雜芳基、鹵基、_〇R2〇、 -SR ' -S(0)R20 &gt; -S(0)2R2° &gt; -S(O)2N(R20)2 ^ -NHC(O)ORz0 ' -nhc(o)n(r2())2、c丨-c6 _ 烷基、Ci_C6 羥基烷基、_〇_ (C,-C6 i 院基）、-CN ' -N〇2、-N(R20)2、_NH(C丨-C6伸烷 基）-(5或6員單環雜芳基）、烷基卜(9或1〇員 雙環雜芳基）、-C(0)R20、4(0)0^20、-C(〇)N(R2〇)2 及 -NHC(0)R20，其中該CVC6烯基及該C2_C6炔基可視情況 經鹵基取代； I63527.doc 201247695 R12為Η或-(C丨-C6伸烷基）-T-R21 ; R13為H或-(C,-C6伸烷基）-T-R21，或Ri2與rI3可接合而 在R12及R13所連接之氧原子之間形成伸烷基，其中 該CrC4伸烷基經至少一個C6-C1()芳基取代； R14為Η、C6-C1()芳基、5或ό員單環雜芳基或9或1〇員雙 環雜芳基’其中該C6-C1Q芳基、該5或6員單環雜芳基及 該9或10員雙環雜芳基可視情況經r22取代； R15為Η、CVC6烷基、C3-C7環烷基、苯基或苯曱基， 其中該（VC6炫:基可視情況經選自鹵基、_〇R2〇、_SR2〇、 胍基、-N(R20)2、-C(0)0R2。、_c⑼n(r20)2、_NHC⑼R2〇、5 或6員單環雜芳基及9或10員雙環雜芳基之基團取代且 其中該苯基及該苯甲基可視情況經多至2個基團取代， 該等基團各獨立地選自Ci-C6烷基、鹵基及_〇R2〇 ; R10為H、CVC6烷基、CVC7環烷基、苯基或苯甲基， 其中該cvc：6烷基可視情況經選自鹵基、_〇R2〇、_sr2〇、 胍基、-N(R2〇)2 ' 々οχ、_c⑼n(r20)2、_nhc(〇)r2。、$ 或6員單環雜芳基及9或1()貝雙環雜芳基之基團取代，且 其中δ亥苯基及該苯曱基可視情況經多至2個基團取代， 該等基團各獨立地選|Ci_C6燒基、函基及_〇r20; R為Η、CVC2Q烧基、c2_C2〇稀基、_(C〗_C3伸烧基）m_ C3 C?衣烷基、_(Ci_C3伸烷基）m_C6_Cw芳基或金剛烷基， 其中4CKC2。燒基、該C2_C2Q；fc|基、該C6_C|。芳基及該金 剛烷基可視情況經多至三個基團取代，該等基團各獨立 地選自 _基、领2°、_C(〇)⑽。、CN、N〇2、Cl_C6g 163527.doc 201247695 基、CVC6經基烧基、c3_c^烷基、C6_CiQ芳基、5或6員 早環雜芳基、9或1〇員雙環雜芳基、_n(r2〇)2、_c(〇)N (R )2-sr20 &gt; -S(0)R20 . -S(〇)2R20 ^ -S(O)2N(R20)2 ' -NHC(0)R2。、_NHC(〇)〇r2。及 _nhc(〇)n(r2(})2 ;及 R為H、烷基、（：3-(：7環烷基、-(CVC3伸烷基）m-C6_C1()方基、5或6員單環雜芳基、9或1〇員雙環雜芳基或 A /χ^° R28， 其中該C6-C10芳基、該5或6員單環雜芳基及該9或1〇員雙 環雜芳基可視情況經多至五個基團取代，該等基團各獨 立地2。選自CVC6烷基、c2_c6烯基、c2_c6炔基、_基、 〇R SR 、Cl_C6 鹵烧基、Ci-C6羥基烧基、_〇_(Ci_ C6 li 烷基）、_CN、-N〇2、_n(r2())2、_c(〇)〇R20、 -C(0)N(R2°)2及-NHC(0)R20 ; R為H、c丨-c6烷基、C丨-c6鹵烷基、C丨_c6羥基烷基、 函基、-OR20、H N(r2〇)2、c3_C7環烷基、C6_Ci。芳 基、5或6員單環雜芳基或9或1〇員雙環雜芳基； R2〇在每次出現時獨立地為H、C〗-C0烷基、q_C6齒烷 基、c,-c6經基烧基、_(Cl_C3伸烧基）m_((VC7環烧基/ _(Ci-C3 伸燒基）m_(C6_Ci〇 芳基）、_(Ci_c3 伸烷基）^(4至7員 雜環烷基）、_(Cl_C3伸烷基）〇1_(5或6員單環雜芳基）或 •«VC3伸烷基）m_(9*10員雙環雜芳基），其中該環 烷基、該C6-C10芳基、該4至7員雜環烷基、該5或6員單 163527.doc 201247695 環雜芳基或該9或10員雙環雜芳基可視情況經r26取代； R21在每次出現時獨立地為Η、C〖-C6烷基、c丨-匚6鹵烷 基、cvc6經基烧基、c2_c6烯基、C2_C6块基、C3_c7環烷 基、CrC7環烯基、5或6員單環雜芳基、9或1〇員雙環雜 芳基、-OR20、鹵烷基）或 _n(R20)2，其中該 C2-C6烯基、該C2-C6炔基、該C3-C7環烷基、該C3_C7環烯 基、該C6-C1Q芳基、該5或ό員單環雜芳基及該9或1〇員雙 環雜芳基可視情況經多至五個基團取代，該等基團各獨 立地選自CVC6烷基、C2-C6烯基、C2_C6炔基' 齒基、 _〇R2Q、-Sr2°、Ci-C6i 烷基 ' CKC6羥基烷基、 鹵烷基）、-CN、-N02、-N(R20)2、-C(0)R2〇、_c(〇)〇R20、 -C(O)N(R20)2及·ΝΗ(：(0)Ι120 ; R2表示一至五個取代基，各獨立地選自Ci_C6烷基、 il 基、-OR2。、-SR2。、Cl-c6_ 烷基、Cl_c6 羥基烷基、 -CHCrCd 烷基）、-CN、-N02、-N(R20)2、-C(〇)〇R20、 -C(0)N(R2&lt;))2及_NHC(0)R2G ’或相鄰環碳原子上之任何 兩個R22基團可組合形成-〇-R23-〇-; R23為-[C(R24)2]n-; R24在每次出現時獨立地為11或(：1-(：6烷基； R25在每次出現時獨立地為Η、C丨-C6烷基、c2_c^ 基、c2-c6 快基、（：3-(：7環炫基、-(CVC3 伸烧基）m_(C6_Ci〇 芳基）、4至7員雜環烷基、5或6員單環雜芳基或9或1〇員 雙環雜芳基，其中該eve：6烷基、該（vc：6烯基、該C2_C6 快基、a玄哀烧基、該C^-C丨〇芳基、該4至7員雜環产 163527.doc 201247695 基、該5或6員單環雜芳基或該9或1〇員雙環雜芳基可視 情況經R20取代；或兩個R25基團與其所連接之共同氮原 子一起接合形成4至7員雜環烷基； R表不一至五個取代基，各獨立地選自Ci_C6烷基、 c2-c6烯基、C2-C6炔基、_ 基、_〇r27、sr27、Cl、鹵烷 基、Ci-C6羥基烧基、_〇_(c〗_c6商烧基）、CN、、 -N(R )2、-C(0)〇R27、-C(0)N(R27)2及 _NHC(⑺r27 ; R27在每次出現時獨立地為11、C〗_C6烷基、c〗_c6i烷 基、C〗-C6羥基烷基、_(C〗_C3伸烷基）m_(C3_c7環烷基）、 •(C丨-C3伸烧基）m-(c6_Cl。芳基）、_(c丨·c3伸烧基^_(4至7員 雜環烷基）、-(C〗-C3伸烷基）m-(5或6員單環雜芳基）或 伸烧基）m_(9410員雙環雜芳基）； R28為Η、C〗-C6烷基、（^-(：6鹵烷基、Cl_C6羥基烷基、 c2-c6稀基、c2_c6快基、c3_c^烧基、C3_C7環稀基、5 或6員單環雜芳基、9或10員雙環雜芳基、_〇R2〇、_〇_ (c〗-c6i烧基）或·Ν(κ，2，其中該〇2&lt;6烯基、該C2_Cw 基、該c3-c7環烷基、該C3_C7環烯基、該C6_Ci〇芳基、該 5或6員單環雜芳基及該9或1〇員雙環雜芳基可視情況經 夕至五個基團取代’該等基團各獨立地選自Ci-C6烧基、 c2-c6烯基、C2-C6炔基、_ 基、-OR20、_SR20、q-Cd 烧基、CrC6經基院基、-〇-(c丨-C6 i|烧基）、_cn、-NO〗、 -N(R2°)2、-C(0)R2。、-C(0)0R2。、&lt;(〇)Ν(γ❶)2及-NHC(0)R20 ; R29在每次出現時獨立地為H、c丨-C6烷基、c丨-c6鹵烷 基、CVC6羥基烷基、-(CrCs伸烷基）m-(c3-c7環烷基）、 163527.doc -6 - 201247695 -(C|-C3伸烧基）m_(c6_Cl。芳基卜(Ci_c3伸燒基）以4至7員 雜環烷基）、-(Cl-C3伸烷基）m_(5或6員單環雜芳基）或 -(CVC3伸烷基、-(^戈10員雙環雜芳基），其中該c3_C7環 烷基、該C6-C1Q芳基、該4至7員雜環烷基、該5或6員單 環雜芳基或该9或1 〇員雙環雜芳基可視情況經R26取代； τ在母-人出現時獨立地為-S-、-〇-、_sc(o)-、-SC(S)_ 、_〇C(0)-及-〇c(s)-; m在每次出現時獨立地為ο或1 ;及 η在每次出現時獨立地為1或2。 2.如請求項1之化合物，其中X為〇。 3. 如請求項1或2之化合物，其中R3為甲基。 4. 如請求項1之化合物，其具有式： R1
    (la) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： A為5或6員單環雜芳基、c2_C6炔基、·〇η2ΝΗ2、 _n(r2Q)2、_s-(Cl.C6烷基）、_s(0)2_(Ci_C6烷基）、_nhc (o)n(r20)2、_c(0)n(r2〇)2、_nhc(〇)r20，或式⑴之基團 A與_0R2基團可接合形成-0C(0)-NH-; B為： 163527.doc 201247695
    R1為Η或
    R2為Η，或R1與R2接合形成具有下式之基團：
    R6及R11各獨立地為-N(R2Q)2 ; R9 為-0-(Ci-C6 烧基）； R14 為 C6-Ci〇 芳基； R15及R16各獨立地為Η或C〗-C6烷基； R17及R18各獨立地為Cl-C6烷基；及 R20在每次出現時獨立地為Η或{(OMCVC^烷基）。 5.如請求項1之化合物，其具有式：
    或其醫藥學上可接受之鹽 其中： 163527.doc 201247695 Α為5或6員單環雜芳基、c2-C6炔基、-CH2NH2、 _N(R2&lt;))2、-S-(ci-C6烷基）、-SCO&quot;-%*烷基）、-NHC (0)N(R2Q)2、-C(〇)n(R20)2、-NHC(0)R20，或式（I)之基團 A與-OR2基團可接合形成_〇c(〇)_NH_ ; B為： 為 —R Ho ΟΛ11
    或 •o
    R, o=rOH Ho 1 H OHPIO I 0 1 H OMnupI〇 或 Ho I Η ΟΗΡIο f ? Η OHPIO I 0 1 H ouupI〇 R及R10各獨立地為·N(R2〇)2 ; R9為·〇-([ι-(：6院基）；及 R20在每次出現時獨立地為Η或烷基）。 6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中a為·NH2。 7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中b為：
    R6 為-NH2 或-NHC(0)CH3 ; R9 為-〇-(C〗-C6 烷基）；且R10 為-ΝΗ] 〇 8_如請求項1之化合物，其具有式： 163527.doc 201247695
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： B為：
    R9為-OH或-O-CCi-C^烷基）； R14為苯基，其可視情況經多至2個可相同或不同之鹵 基取代；及 1117為烷基。 9. 如請求項1至4或6至8中任一項之化合物，其中R14為苯 基。 10. 如請求項1至4或6至9中任一項之化合物，其中R17為乙基 或異丙基。 11 ·如請求項1之化合物，其具有式： 163527.doc •10· 201247695
    ^ (Ic) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： B為：
    ;及 12. 如請求項11之化合物，其中R18為異丙基。 13. 如°月求項1至12中任一項之化合物，其中B為
    14.如請求項中任一項之化合物，其中b為
    15.如請求項1至12中任一項之化合物，其中B為 163527.doc -11 - 201247695 OCH3
    16. 如請求項1之化合物，其為以上說明書中編號1-99之化合 物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。 17. 如請求項1之化合物，其具有以下結構：
    163527.doc -12- 201247695 ? 0 fNW〇Et 丫”、。 0技 NH2 ——— OEt 心 Ηό、、h2 — J^j| H0 |jh2 0 或其醫藥學上可接受之鹽。 18. 19. 20. 21. 22. 23. ^藥組合物’其包含有效量之如請求項1至17中任 一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接 受之载劑。 如明求項18之醫藥組合物，其進一步包含選自由Hcv抗 病毋劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療 劑。 如印求項18之醫藥組合物，其進一步包含選自由HCV蛋 白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制 劑組成之群的第三治療劑。 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽的用途，其係用於製備在有需要之患者中抑制 HCV NS5A活性或預防及/或治療HCV感染的藥物。 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽的用途’其係用於有需要之患者中抑制HCV NS5A活性或預防及/或治療HCV感染的醫藥組合物中。 一種治療感染HCV之患者的方法，其包含投與有效預防 163527.doc 13 201247695 及/或治療該患者HCV感染之量的（i)如請求項1至17中任 一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或（ii)如請求項1 8 至20中任一項之組合物的步驟。 163527.doc 14 201247695 &lt; 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    R2cf \ 163527.doc
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