TW201247200A - New association between 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide and an acetylcholinesterase inhibitor, and pharmaceutical compositions containing it - Google Patents

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201247200 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種化學式（I)之4-{3-[順式-六氫環戊烷 [c]°比咯·2(1Η)-基]丙氧基}苯曱醯胺：

或其與醫學上可接受酸或鹼之加成鹽與乙醯膽鹼酯酶抑制 劑之新結合物，以獲得醫藥組合物，用於治療與腦老化及 神經退行性疾病相關之認知障礙。 【先前技術】 4·{3-[順式-六氫環戊烷[c]吡咯-2(1H)-基j丙氧基}苯曱醯 胺具有與活體内中樞組織胺激導性系統相互作用之特性。 此等特性提供其在中樞神經系統中之活性，尤其用在治療 與腦老化及神經退行性疾病相關之認知缺陷中。 4_ {3-[順式-六氫環戊烷[c]°比咯-2(1 H)-棊]丙氧基丨苯甲醯 胺之製備及其治療用途描述於專利申請案WO 2005/089747 中。 【發明内容】 本申請人發現，化學式⑴之4-{3-[順式-六氫環戊烷[c] °比咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺（或其與醫學上可接受的 酸或驗之加成鹽）與乙醯膽鹼酯酶抑制劑結合使用時具有 治療與腦老化及神經退行性疾·病相關之認知障礙之寶貴特 性。 163875.doc 201247200 與腦老化相關之神經退行性疾病（例如阿兹海默症）之特 徵在於圯憶障礙及認知障礙。認知障礙通常與神經元合成 及釋放特疋神經遞質之此力減弱有關。而且發現突觸可塑 性及神經7〇過程逐漸喪失，此神經元損失會在大腦某些特 定區域不斷㈣。在諸多神經遞質中，中樞組織胺及乙酿 膽鹼在認知功能的控制中發揮關鍵作用（wit]dn Nelson，外義_/. ά 2004, 103, 1-20)且顯示其在 阿狄海默症患者中之濃度比健康老年人中所觀察的濃度大 幅降低（Panula ei a/.，1998，82(4)，993-997)。 在中枢神經系統中尤其充足之％型組織胺激導性受體係 神經傳導之主要突觸前調控器，且存在於多種與認知相關 的神經元迴路中（Blandina 以，价讲，2〇〇4，hq)， 1-8)。其作用在於負向調節神經遞質（諸如組織胺、乙醯膽 鹼、血清素、去甲腎上腺素及多巴胺）之釋放。由於阿茲 海默症似乎保留很多組織胺激導性神經元，H3受體之拮抗 劑或反激動劑之化合物可為腦老化相關的認知障礙開展新 的治療途徑。 相反地’在阿茲海默症過程中發現膽鹼激導性神經元逐 漸退化。乙醯膽驗酯酶抑制劑’諸如多奈哌齊（d〇nepe_ zil) ’通常用於阿茲海默症之症狀治療，以藉由阻斷乙醯 膽驗酯酶作用來限制大腦中乙醯膽鹼濃度之降低。已顯 不’乙酿膽驗醋酶抑制劑（如同H3受體之拮抗劑/反激動劑） 可在諸多情節記憶及工作記憶之動物模型中改善認知特性 (Esbenshade et ah, Br. J. Pharmacol., 2008, 154(6), 1 166- 163875.doc 201247200 1181; Yuede et al., Behav. Pharmacol., 2007, 18(5-6), 347-363)。因此，可基於靶向組織胺或乙醯膽鹼兩種策略來改 善認知功能。 令人驚喜地，本發明已顯示，藉由4-{3-[順式-六氫環戊 烷[〇]°比咯-2(111)-基]丙氧基}苯甲醯胺或其與醫學上可接受 酸或鹼之加成鹽之作用可增強乙醯膽鹼酯酶抑制劑之功 效。因此，相較於單純投與乙醯膽鹼酯酶抑制劑，共同投 與此等化合物可以改善患者之認知表現，然而並不會提高 與治療相關的副作用（尤其腸胃功能紊亂，諸如噁心或腹 瀉，頭痛或疲乏）》換言之，因此現在可以考慮涉及低於 單療法常用之乙酿膽驗酯酶抑制劑之治療劑量之療法，其 具有同等或甚至更優異的認知表現及較少副作用。 此種未曾預見之功效使得可能計晝採用4-{3-[順式-六氫 環戊院[c]。比咯-2(1H)-基]丙氧基}苯曱醢胺（或其與醫學上 可接受的酸或鹼之加成鹽）與乙醯膽鹼酯酶抑制劑之結合 物來治療與腦老化及神經退行性疾病相關之認知障礙。尤 其針對與阿茲海默症及帕金森氏症相關之認知障礙。 【實施方式】 4- {3-[順式-六氫環戊烷[c] 0比咯_2(! Η)_基]丙氧基}苯甲醯 胺較佳在本發明範圍内係以草娘鹽或鹽酸鹽之形式使用。 在根據本發明之乙醯膽鹼酯酶抑制劑中，以多奈哌齊 (donepezil)、卡巴拉汀（rivastigmine)及加蘭他敏（抑丨加础―) 尤佳。較佳地’多奈哌齊係以鹽酸鹽之形式使用，卡巴拉 >丁係以酒石酸氫鹽之形式使用’及加蘭他敏係以氫溴酸鹽 163875.doc 201247200 之形式使用。 更尤，、將4 {3-[順式.六氫環戊燒[c]吼洛_2(叫基]丙氧 基}苯曱醯胺與多奈㈣之結合物用㈣療與阿兹海默症 相關之〜知障礙，然而，4_{3_[順式-六氮環戊烧[c]。比洛_ 2⑽-基]丙氧基}苯甲醯胺與卡巴拉;丁之結合物在治療與 帕金森氏症相關之認知障礙較佳。 因此，本發明係、關於以M3-[順式-六氫環戊邮]。比略· 2⑽-基]丙氧基}笨甲醯胺（或其與酸或驗之加成鹽）與乙 醯膽鹼酯酶抑制劑之結合物於製得醫藥組合物上之用途， 用於治療與腦老化及神經退純錢㈣之認知障礙。 本發明亦係關於醫藥組合物，其包含4_{3•[順式_六氮環 戊烧Nm⑽-基]丙氧基}苯甲酿胺（或其與酸或驗之 加成鹽）與乙醯膽鹼酯酶抑制劑之結合物，與一種或多種 藥學上可接受的賦形劑。 根據本發明之醫藥組合物中，有效成份之重量比例（有 效成份重量除以組合物總重）較佳為5至5〇0/〇。 根據本發明之醫藥組合物中，更尤其使用彼等適用於經 口、非經口及尤其經靜脈内、經皮或穿皮、經鼻腔 '經直 腸、經舌部、經眼部或經呼吸道途徑，更明確言之使用錠 劑、糖錠、舌下錠、硬膠囊、直腸給藥劑型（gl〇sseUes)、 膠囊、口含錠、注射劑、氣霧劑、滴眼液或滴鼻液、栓 劑、乳霜、油膏、皮膚凝膠等投與之組合物。 除4-(3·[順式-六氫環戊烷[c]吼咯-2(1H)-基]丙氧基}笨甲 酿胺及乙酿膽驗酯酶抑制劑化合物之外，根據本發明之醫 I63875.doc 201247200 藥組合物還包括一種或多種選自由以下組成之群之賦形劑 或載劑：稀釋劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑、穩定劑、防 腐劑、吸附劑、著色劑、甜味劑、調味劑等。 可能提及之非限定性實例： ♦作為稀釋劑：乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、 纖維素、甘油， 作為潤滑劑.二氧化#、滑石、硬脂酸及其鎮鹽及約 鹽、聚乙二醇， ♦作為結合劑··矽酸鋁鎂、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖 維素、叛甲基纖維素納及聚乙稀。比。各院酮， ♦作為崩解劑：瓊脂、褐㈣及其鈉鹽、起泡劑混合物。 結合物之化合物可同時或依次投與。投與途徑較佳為經 口途徑’且相應醫藥組合物可即時或延遲釋放有效成份。 此外，結合物之化合物可呈兩種單獨醫藥組合物之形式投 與，其各自含有其中-種有效成份，m醫藥組合物 形式投與，其中有效成份為混合物。 較佳醫藥組合物為錠劑。 適用之治療劑量療程會隨患者之性別、年齡及體重、投 與途徑、疾病本質及任何相關治療方案而不同，每Μ小時 投與0.5 mg至⑽叫之4_{3_[順式·六氧環戍烧⑷终 基]丙氧幻苯甲酿胺，每日5叫粟佳。乙醯膽驗酿 轉抑制劑之劑量將與單獨投與時所用劑量相同或更少。若 使用多奈㈣時’劑量療程為每日Q5mgjL3 °底齊鹽酸鹽之較佳曰劑量為5至〜若使用卡巴拉;τ 163875.doc 201247200 時，劑量療程為每曰1至20 mg。當卡巴拉汀以錠劑之形式 投與時’較佳之曰劑量為每日3至6 mg，每曰兩次，然 而，該產品以貼劑之形式存在時，每日投與4 6 11^至9 5 mg。若使用加蘭他敏時，劑量療程為每日1至3〇 mg，較佳 之曰劑ϊ為16至24 mg。 在本發明之較佳實施例中，4_{3_[順式_六氫環戊烷[c]吡 咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺（化合物s)與多奈哌齊之結 合物係依以下日劑量投與。 組合物1 組合物2 組合物3 化合物S之鹽酸鹽 (以鹼型表示） 2 mg 5 mg 20 mg 多奈哌齊鹽酸鹽 10 mg 10 me 10 mg 醫藥組合物： 配製1000片錠劑之配方’每片含5 mg(以鹼型表示）心{ 3-[順式-六氫環戊烷[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸 鹽及10 mg多奈哌齊鹽酸鹽。 4-{3-[順式-六氫環戍烷[(：]<1比咯_2(111)-基]丙氧基} 苯甲醯胺鹽酸鹽（以鹼型表示）.....................................5 g 多奈0底齊鹽酸鹽......................................................1〇 g 玉米澱粉..................................................................20 g 麥芽糊精................................................................7.5 g 膠體二氧化矽.........................................................〇.2 g 澱粉乙醇酸鈉............................................................3 g 硬脂酸鎂.................................................................1 g 乳糖.......................................................................55 g 163875.doc 201247200

實例A 在情節記憶模式中之實驗，情景系列辨別測試法： 利用情景系列辨別測試法研究對中年（14至15個月 大）C57B16小鼠（n=12隻/組）中單獨投與或組合投與 [順式·六氩環戊烷[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯曱醯胺及多 奈哌齊（二者均為鹽酸鹽形式）之功效（C0l0rier Mem., 2004, 11(2), 196-204; Tronche et al., Behav. Brain 及es·, 2010，215(2): 255-60)。在此模式中，相對於沒有空 間記憶缺陷之年輕小鼠，中年小鼠具有特定情景記憶障 礙。此模式與評估產品對阿兹海默症之功效相關，因為患 有該種癡呆形式之患者亦出現情景情節記憶障礙，此為極 早期之狀況（Gold and Budson，五xpe"及ev ， 2008, 8(12): 1879-1891)。 將小鼠置於帶有突起邊緣之盒子中，在有四個洞的地板 上學習辨別兩種連續空間（D1:白地板，然後D2 ·專地 板），其中僅一個洞帶誘餌，D1及D2中之誘餌裝置在相反 處（見圖1)。每次在特定地板（黑色或白色）上進行辨別測 试’其構成針對母次辨別測5式之特定内部情景。在學習步 驟24小時後，將小鼠送回白色情景地板，並測定以下内 容： 正確反應百分比（亦即在白色地板上學習活動期間將頭 低下進入帶誘餌的洞中之％) ’ 干擾性反應百分比（亦即在黑色地板上學習活動期間將 頭低下進入帶誘餌的洞中之％ ’此為呈現給小鼠之最後情 163875.doc •10· 201247200 景） 出錯百分比（亦即不論在白色地板或黑色地板上（見圖 Ό，在學習期間將頭低下進入兩個不帶誘餌的洞中之％)。 結果顯示，在四個洞的地板上進行之此測試中，經載劑 處理之中年小鼠之正確反應百分比接近概率水準… 25/〇)。用多奈派齊鹽酸鹽（〇」mg/kg之驗經口投與）9天長 期處理後，相較於用載劑組，未發現正確反應百分比有明 顯改善（見圖2)。相對地，相較於載劑組，用4_{3 [順式-六 氫環戊烷[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基丨苯曱醯胺鹽酸鹽（以〇 3 與1 mg/kg之鹼之劑量經口投與）（圖2中稱為“s，，之化合物）9 天長期處理後，正確反應水準提高超過6〇%。最後，相較 於單獨用載劑處理，投與4-{3-[順式-六氫環戊烷[c]吡咯_ 2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺（以0 3與！ mg/kg之鹼經口投與） 及多奈哌齊（以0.1 mg/kg之鹼經口投與）之結合物導致正確 反應水準提高超過100%。此等結果顯示，在4_{3_[順式_六 氫環戊烷|>]°比咯-2(111)-基]丙氧基}苯甲醯胺存在下，多奈 哌齊之功效明顯增強。 此外，發現正確反應水準之提高與干擾性反應水準之下 降之間呈極佳相關性，由此證實各化合物及其結合物對情 境記憶之特定功效。因此，相較於單獨投與各化合物所發 現之結果，投與4-{3-[順式-六氫環戊院[c]n比^_2(ih)_基] 丙氧基}苯甲醯胺（以0.3與1 mg/kg之鹼經口投與）及多奈〇底 齊（以0.1 mg/kg之鹼經口投與）之結合物明顯提高情境記憶 能力（正確反應-干擾性反應）。該結合物所觀察到之提高結 I63875.doc 201247200 果不能藉由單獨投與各化合物之功效簡單相加來解釋，且 顯不兩種化合物共投與時之增效活性（見圖3)。 結果清楚證實’投與這㈣化合物之結合物可獲得強大 增效作用，完全出斗_音 ▲ 出乎意枓。此外，藥物動力分析已顯示， 種處里之間/又有可能證實或干擾上述增效作用之藥物 動力型相互作用。

實例B 卡巴拉汀在相同情景系列辨別測試法之實驗： 利用上述實例說明中年⑶B16小鼠之情景系列辨別測 試法研究單獨投與或組合投與4_{3_[順式·六氫環戊院[c]b比 洛部H)-基]丙氧基}苯甲酿胺及卡巴拉w以酒石酸氮越 之形式使用）之功效。 在此模式中’已顯示’相對於年輕小鼠，中年小鼠具有 情景記憶缺陷，因為在最後情景中，其等學習帶誘铸洞之 位置(即黑色地板)實質上干擾了第一情景學習期間所呈現 之帶誘餌洞(即白色地板)之記憶。由於此事實，年長小鼠 之情景記憶能力（正確反應，性反應）呈現負值，因為干 擾性反應百分比高於正確反應百分比。相反，年輕小鼠之 情景記憶能力呈現正值（Tr()nehe〜，細 2〇1〇, 215(2): 255-60)。 ’ 士在上述實例中’研究結果證實中年小鼠之情景記憶缺 陷’經載劑處理之小鼠之情景記憶之能力顯示-28%之負值 (見㈣。相較於用載劑處理的結果，用卡巴幻丁以〇1 g/kg之驗型經口投與之劑量進行長期處理9天後，發現情 163875.doc 12 201247200 景記憶之能力略微提升（_9%對_28%)，但仍為負值，干擾 性反應百分比仍高於正確反應百分比，從而得出卡巴拉汀 之0.1 mg/kg劑量係次於活性劑量之結論。 同樣，相較於用載劑處理的結果，在用4-{3_[順式-六氫 環戊烷[c]吡咯-2(ih)-基]丙氧基}苯曱醯胺鹽酸鹽以〇.3與j mg/kg之驗型經口投與之劑量進行長期處理9天後，情景記 憶之能力僅略微增加（分別爲+6%及+1〇%，對_28%)。相 反’投與卡巴拉汀（以〇‘ 1 mg/kg之鹼型之次活性劑量經口 投與）及4-{3-[順式-六氫環戊烷[c]吡咯_2(1H)基]丙氧基） 苯曱醯胺（以0.3或1 mg/kg之鹼型經口投與）之結合物導致 情景記憶之能力顯著提升，然後優勢變得明顯（正確反應 之/。>干擾性反應之％)，其一方面表現在相對於用載劑進 行處理所獲得之效果，及另一彳面表現在相對於卡巴拉汀 單獨投與所獲得之效果（分別為+28%及+28%對_9%卜此等 結果顯示次活性劑量之卡巴拉、;了在4_{3_[順式_六氫環戍燒 [c]啦咯-2(1H)-基]丙氧基}苯曱醯胺之活性劑量存在下之顯 著增效作用’其反映在經結合物處理之小鼠之記憶表現之 提升結果。 同樣在該第二實例中，當其等同時投與時，發現兩種結 合物之提升能力無法由單獨投與各化合物後之功效簡單相 加來理解’反而顯示完全出乎意料之兩種化合物之增效活 性。 此外，藥物動力學分析亦顯示，這兩種處理之間沒有可 能證明或干擾上述增效作用之藥物動力學型相互作用。 J63875.doc 13 201247200 總之，上述結果證明4-{3-[順式-六氫環戊烷[c]吡咯_ 2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺及卡巴拉汀之間對認知力表現 之增效活性’其中沒有任何藥物動力學型相互作用。

實例C 加蘭他敏在相同情景系列辨別測試法之實驗： 在中年C57B 1 6小鼠中利用情景系列辨別測試法，亦研 究單獨投與或組合投與4-{3-[順式·六氫環戊烷⑷吡咯_ 2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺及加蘭他敏（以氫溴酸鹽之形式 使用）之功效。 如在上述實例中，研究結果證實中年小鼠之情景記憶缺 陷，經載劑處理之小鼠之情景記憶能力顯示_28%之負值 (見圖5)。 相較於用載劑處理的結果，用加蘭他敏以〇 3 mg/kg之鹼 型經口投與之劑量進行長期處理9天後，發現情景記憶能 力沒有明顯改善（-18%對-28%)，其能力仍明顯為負值（干 擾性反應之％>正確反應之％);因此，〇 3 mg/kg-量之加 蘭他敏為次活性劑量。相較於用載劑處理的實驗，用4_{3_ [順式-六氫環戊烷[c]吡咯_2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸 鹽以0.3 mg/kg之鹼型經口投與之劑量递行長期處理9天 後，情景記憶能力亦未顯著增加（分別爲_3%及_28%p此 外，相較於用載劑處理的實驗，用4_丨3_[順式-六氫環戊烷 [c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯曱醯胺鹽酸鹽以i mg/kg之鹼 型經口投與之劑量進行長期處理9天後，其僅略微增加 (+9%對-28%)。相反，投與心{3_[順（六氮環戍炫[c]etb〇各- I63875.doc • 14 - 201247200 2(叫基]丙氧基}笨甲醯胺（以〇3與i吨⑽之鹼型經口投 與）及加蘭他敏（以0.3 m g / k g之鹼型之次活性劑量經口投與） 之結合物導致情景記憶能力顯著增加，其明顯優於單獨用 載劑進行處理所獲得之效果（分別為+31%及+24% 對-28%)。此等結果顯示’次活性劑量之加蘭他敏在4·{3· [順式-六氮環戊燒[C]D比洛_2(111)_基]丙氧基}苯甲醢胺之次 活性劑量或稍具活性劑量存在下之顯著增效作用，其反映 在經結合物處理之小鼠之記憶表現之增加。 同樣在該第三實例中含乙醯膽鹼酯酶抑制劑之結合物 中，發現情景記憶之提升能力無法由單獨投與各化合物之 功效簡單相加來理解。 總之，上述結果顯示4_{3_[順式_六氫環戊烷[c]吡咯_ 2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺及加蘭他敏之間對認知表現之 增效活性。

實例D 歐文氏（Irwin’s)主要觀測測試法： 利用歐文氏主要觀測測試法研究在C57B16小鼠0=4隻/ 組）中單獨投與或組合投與4]3_[順式六氫環戍烧[c]吼口各_ 2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺及多奈哌齊（二者均呈鹽酸鹽形 式）之功效。 利用源自歐文（Invin)之標準化觀測網格記錄行為改變、 生理學及神經毒性癥狀、直腸溫度與瞳孔直徑。 發現在歐文氏測試法之小鼠令單獨投與或組合投與4_{3_ [順式-六氣環戊炫[小比咯·2(1Η)_基]丙氧基}苯甲醯胺（〇3 I63875.doc 201247200 與1 mg/kg之驗型經口投與）及多奈哌齊（〇1及〇 3 mg/kg2 驗型經口投與）沒有引起可見之變化。在最強劑量下（1 mg/kg之驗型經口投與），單獨投與多奈哌齊降低接觸反應 性並導致輕微鎮靜作用。當與4_{3_[順式_六氫環戊烷⑷啦 咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺（〇 3及！ mg/kg之鹼型經口投 與）同時投與時，沒有觀察到1 mg/kg之多奈哌齊之副作用 增強。相反’當4-{3-[順式-六氫環戊烷[c]吡咯_2(ih)-基] 丙氧基}笨曱酿胺在最強劑量下（1 mg/kg之驗型經口投與） 與多奈哌齊（1 mg/kg經口投與）同時投與時，未發現鎮靜作 用，此表示4·{3-[順式-六氫環戊烷[C]D比咯_2(1H)基]丙氧 基}苯甲醯胺拮抗由1 mg/kg經口投與之多奈哌齊所引起的 鎮靜作用。 總之，上述結果顯示4-{3-[順式-六氫環戊烷[c]吡咯- 2( 1H)-基]丙氧基}苯曱醯胺及多奈派齊之間對認知表現之 增效活性，其中具有良好安全特性而沒有藥物動力學型相 互作用。 163875.doc 16-

Claims (1)

1. 201247200 七、申請專利範圍： 1. 一種式⑴之4-{3-[順式_六氫環戊烷⑷吡咯-2(iH)_基]丙 氧基}苯甲醯胺：

   或其與醫學上可接受酸或鹼之加成鹽與乙醯膽鹼酯酶抑 制劑之結合物。 2.如請求項1之結合物，其中4_{3_[順式_六氫環戊烷[c]吡 咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺係以草酸鹽或鹽酸鹽之形 式使用。 3，如請求項1或請求項2之結合物，其中該乙醯膽鹼酯酶抑 制劑為多奈哌齊（d〇nepezii)、卡巴拉汀（Hvastigmine)或 加蘭他敏（galantamine)。 4·如請求項丨至3中任一項之結合物，其中多奈哌齊係以鹽 酸鹽之形式使用，卡巴拉汀以酒石酸氫鹽之形式使用， 及加蘭他敏以氫溴酸鹽之形式使用。 5. 如請求項1至4中任一項之結合物，其中4_{3 [順式六氫 環戊烷[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺係以鹽酸鹽之 形式以2 mg、5 mg或20 mg(以鹼表示）之每日劑量投與， 且其中乙醯膽驗酯酶抑制劑為多奈派齊鹽酸鹽，以1 〇 mg之每日劑量投與。 6. —種醫藥組合物，其包含作為有效成份之如請求項丨至々 中任一項之4-{3-[順式-六氫環戊烷[c]吡咯·2(ιη)·基]丙 163875.doc 201247200 氧基}苯曱醯胺或其與醫學上可接受酸或鹼之加成鹽與 乙醯膽鹼酯酶抑制劑之結合物，與一種或多種醫學上可 接受之賦形劑組合。 7. 如請求項6之醫藥組合物，其係用於治療與腦老化及神 經退行性疾病相關之認知障礙。 8. 如請求項7之醫藥組合物，其係用於治療與阿兹海默症 及帕金森氏症相關之認知障礙。 9·如請求項6之醫藥組合物，其中4·{3_[順式_六氫環戊烷 [c]。比略·2(1Η)-基]丙氧基}苯曱醯胺係以鹽酸鹽之形式以 2 mg、5 mg或20 mg(以鹼表示）之每曰劑量投與，且其中 乙醯膽驗酯酶抑制劑為多奈β底齊鹽酸鹽，以丨〇 之每 曰劑量投與。 10. —種如請求項1至5中任一項之結合物之用途，其係用於 製造欲治療與腦老化及神經退行性疾病相關之認知障礙 之藥劑。 11. 一種如請求項1至5中任一項之結合物之用途，其係用於 製造欲治療與阿茲海默症及帕金森氏症相關之認知障礙 之藥劑。 12. 如請求項1至5中任一項之4·{3_[順式-六氫環戊烷[c]吡 洛-2( 1H)-基]丙氣基}苯甲醯胺或其與醫學上可接受酸或 驗之加成鹽與多奈哌齊之結合物’其係用於治療與阿兹 海默症相關之認知障礙。 13. 如請求項1至5中任一項之4-{3-[順式-六氫環戊烷[c]吡 咯-2(1 H)-基]丙氡基}苯甲醯胺或其與醫學上可接受酸或 163875.doc 201247200 鹼之加成鹽與卡巴拉汀之社么物，A 丁之，，.σ 〇物其係用於治療與帕金 森氏症相關之認知障礙。 Μ. -種如請求項!至5中任一項之叫[順式六氫環戊烧[c] 址略-2(1Η)-基]丙氧基}苯甲醯胺或其與醫學上可接受酸 或鹼之加成鹽與多奈哌齊之結合物之用途，其係用於^ 造欲治療與阿茲海默症相關之認知障礙之藥劑。 15_ —種如請求項1至5中任一項之4_{3_[順式_六氫環戊烷⑷ 吡咯-2(1Η)-基]丙氧基丨苯甲醯胺或其與醫學上可接受酸 或鹼之加成鹽與卡巴拉汀之結合物之用途，其係用於製 造欲治療與帕金森氏症相關之認知障礙之藥劑。 163875.doc