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TW201245116A - Tetracycline analogs - Google Patents

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Publication number
TW201245116A
TW201245116A TW100128656A TW100128656A TW201245116A TW 201245116 A TW201245116 A TW 201245116A TW 100128656 A TW100128656 A TW 100128656A TW 100128656 A TW100128656 A TW 100128656A TW 201245116 A TW201245116 A TW 201245116A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
infection
group
alkyl
pharmaceutical composition
etoac
Prior art date
Application number
TW100128656A
Other languages
English (en)
Inventor
Chi-Li Chen
Roger B Clark
yong-hong Deng
Louis Plamondon
cui-xiang Sun
Xiao-Yi Xiao
Original Assignee
Tetraphase Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tetraphase Pharmaceuticals Inc filed Critical Tetraphase Pharmaceuticals Inc
Publication of TW201245116A publication Critical patent/TW201245116A/zh

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Description

201245116 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】
(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，包含結構式〗之化合物之醫 藥組成物及其治療用途。 【先前技術】 四環素為廣泛用於人類及獸醫學之廣譜抗微生物劑。 藉由醱酵或半合成生產之四環素總產量每年達數千㈣。 為達成治療目的而廣泛使用四環素已導致對此等抗生 素產生抗性’甚至在高敏感性細菌種 對其他四環素反應性疾 因此而要針 丙飞届症具有改良之抗細菌活性及 功效的新穎四環素類似物。 發明内容】 式ϊ化合物為針對Iμ m
本發明亦包括式I化合物 提供式I中變數之含義： 改良之^細菌活性及功效、：广素f應性疾病或病症具有 一 的新賴四環素類似物： 之醫藥學上可接受之鹽。下文 ‘〇_ci-c6 烷基、 X係選自氣、漠、氣、氣、C1_C6烧基、 201245116 C3-C1Q碳環基、-〇-C3-Ciq碳環基、4-13員雜環基、-Q-m 員雜環基、-S(0)m-R2、-CN、-N(R2)(R3)、_s(〇)m_N(R2)(R3)、 -C(0)-〇_R2、-C(0)_n(R2)(R3)及-NH-C(〇HCl-C6 伸燒 基）-n(r2)(r3)，其中 由X表示之基團中之各烷基或伸烷基視情況經一或多 個氟取代；且 由X表示之基團中之各碳環基或雜環基視情況經一或 多個獨立地選自以下之取代基取代··氟、氯、=〇、_〇H、 C1-C4氟烧基、C1-C4烧基、-0-C1-C4烧基、- 0- C1-C4氟燒基' -NH2、烧基）或院基）2、C3-C1()碳環基或 (4-13員）雜環基； 環E係選自C3-C1G碳環基及（4-1 3員）雜環基； W 係選自 C(R6)、C(R6)2、N 及 N(R7); Q、係選自 C(R6)、C(R6)2、N、N(R7)、〇 及 S ; Y 係選自氫、氟、溴、-CN、-[C(Rla)(Rlb)]n_N(R2)(R3)、 -^R^KRVNOy-NH-CCOHCVC^ 伸烷基 烷基、-NH-qCO-CVCe 烷基、-NH-S(0)m-Cl-C6 烷基、 -NH-S(0)m-C3-Ci。碳環基、_NH-S(0)m-4-13 員雜環基； 各Rla及Rlb係獨立地選自氫、C丨-C4烷基及c3-C10碳 環基； R2係選自氫、CrCu烷基、-C〇-C6伸烷基_c3-Ch)碳環 基及-CG-C6伸烷基-4-13員雜環基； R3係選自氫、C^Cs烷基、-CQ-C6伸烷基_c3-C1G碳環 基、-CG-C6 伸烷基-4-13 員雜環基、-qCO-Ci-C^ 烷基、-CQ-C6- 201245116 伸烷基-C(0)N(R4)(R5)、—c(0)_Cl_c6 伸烷基 _n(r4)(r5)、 -C2-C6 伸炫基-N(R4)(R5)、_s(0)m_c 丨 _c6 烷基、_s(〇)m_c3_Ci0 碳環基及-S(0)m-(4_13員）雜環基，其中： 由R2或R3表示之基團中之各烷基、碳環基、伸烷基或 雜％基視情況且獨立地經一或多個獨立地選自.以下之取代 基取代：氟、氣、-OH、-〇-Cl-C4烷基、Cl_C4烷基、經氟 取代之CVC4烷基、_n(R4)(R5)、CrC丨〇碳環基或4·13昌 環基；或 雜 R2及R3與其所結合之氮原子一起形成4 7 或6-1 3員雙環、螺環或橋連雜環，其中： 、 4-7員單環雜環或6_13員雙環、螺環或橋連雜環才. 况包含1至4個獨立地選自N、s及〇之其他雜原子.思11 4-7員單環雜環或6_13員雙環、螺環或橋連雜戸’ 4伸埝基 况經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：长硯情 基、4-13員雜環基、氟、氣、_〇H、_c丨_C4氟烷基、、。灭嶮 烷基、-0-C3-C1G碳環基、-0-4-13員雜環基、_C()_C ^丨、C4 >0、 *埝基 =0、 氟燒基、 '0~cvc4烷基、伸烷基_〇_c丨_C4氟烷基、 烷基、_c(〇)N(R4)(R5)、_n(r4) c(〇) c】、c 及 'C()-C4 伸烷基 _N(R4)(R5)，且 4 各碳環基或雜環基取代基視情況經氟、氯、
Cl-C4 氟烷基、Ci-c4 烷基、-0-C丨-c4 烷基、-〇-Cl_c 屮Η2、-NH(Cl-C4烷基）或-N(Ci-C4烷基）2取代； 個 R4及R5各獨立地選自氫及Cl_C4烷基；或 R及R與其所結合之氮原子一起形成視情況包含 201245116 * 選自N、S及〇之其他雜原子的4_7員雜環，其中該4_7員 雜環視情況經氣、氣、_0H、=〇、經氤取代之Ci_C4烷基、 -(VC4烷基或_Cl_C4伸烷基屮彳丨-山烷基取代，且視情況稠 合至苯基； 各R係獨立地選自氫、c3_Ciq碳環基、4_13員雜環基、 氟、氯、-OH、CVQ說烧基、Ci_C4烧基、_〇_C3_Ci。碳環 基、-0-4-13員雜環基、_c〇_C4烷基_〇_c「C4烷基、_C『C4 烧基-O-Crh 說烧基、_c(〇)_Ci_C4 烷基、_c(〇)N(R4)(R5)、 -n(r4)-c(o)-Ci-c4 烷基及 _C(rC4 伸烷基 _N(R4)(R5);或 C(R6)2 為 C = 〇 ; R係獨立地選自氫、-C()-C4伸烷基-C3-C1()碳環基、 -C〇-C4伸烷基_4_13員雜環基、_Ci，c6氟烷基、_CiC6烷基、 ，Cl_C6 羥烷基、-〇-C3_C1q 碳環基、-0-4-13 員雜環基、-C(rC4 伸烷基-〇-(Vc4烷基、_Cq_C4伸烷基_〇_CrC4氣烷基、 烷基 ' _c 丨 _c4 伸烷基 _c(〇)Ci_C4 烷基、 伸烷基-C(0)-〇H、-C(〇)N(R4)(R5)、-烷 基、-c(0)-(c丨-(：4伸院基）_NR4R5及心心伸烧基_n(r4)(r5); 及R之各碳ί衣基或雜環基部分視情況經氟、氯、 -0Η、-0、CVC4 氟烷基、c丨_c4 烷基、_〇_Ci_C4 烷基、_〇 c丨_c4 氟烷基、-NH2、-NH(Cl-C4烷基）或-N(Cl_c4烷基）2取代； 各R係獨立地選自氫、C3_Cid碳環基、4_13員雜環基、 氣、氣、-OH、CVC4氟烧基、Cl_C4烧基、_〇_C3_Ci〇碳環 基、-0-4-13員雜環基、_Cq_C4烷基Q Ci-q烷基、_C『C4 烷基-0-CVC4 氟烷基、=〇、_c(〇)_Ci_C4 烷基、 201245116 -c(o)n(r4)(r5)、-N(R4)_c(〇)_Cl-C4 燒基、 及-S⑼2C1-C4烧基； 4伸兀基 當一個=表示雙鍵時，R9不存在；或 當各=表示單鍵時，R9係選自氩、（：341〇碳環基、413 員雜環基、氟、氯、-〇H、Cl-C4氟烷基吒广^烷基、·〇_C3_Ci〇 碳環基、-0-4-13員雜環基、-C(rc4烷基烷基、_CqC4 烷基-O-CVCU 氟烷基、=〇、-C(〇)_Ci C4 烷基、 -c(〇)n(r4)(r5)、_n(r4)_c⑼_Ci-C4 μ 及 _c〇_c:伸土烧基 -N(R4)(R5); 各ni獨立地為〇、1或2; n為1或2 ; Ρ钓υ或介於 各=表示單鍵或雙鍵，其中至少-個4示單鍵，其阳 制條件為切Ε為視情況經取代之芳族環或視情況經取柯 之雜芳族環時，Χ不為氫。 本發明之另一具體實例係關於一種醫藥組成物，宜 含 Μ ^ L —Τ' ΙΑ, 。晋樂:上可接受之載劑或稀釋劑及本文所揭示之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。該醫藥組成物用於療法中，諸 如治療個體感染。 = 本發明之另一具體實例係關於一種治療個 :，其包含向該個體投予有效量之本文所揭示之：：= 其醫藥學上可接受之鹽。 成 —本發明之另一具體實例為本文所揭示之化合物或其 梵之鹽的用途，其用於製造供治療個體感染的 201245116 • 藥物。 本發明之另一具體實例為本文所揭示之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽的用途，其用於療法中，諸如治療個體 感染。 根據本發明之例示性具體實例之以下更特定描述，上 述將顯而易知。 【實施方式】 變數之含義及替代含義 本發明係關於一種由結構式（I)表示之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽。以下段落中提供結構式I中之變數及本 文所述之各具體實例之含義及替代含義。應瞭解，本發明 涵蓋本文定義之取代基變數（亦即R丨、R2、R3等）之所有 t- 組合。 X係選自氫、溴、氟、氣' Ci-C6烷基、-0-CVC6烷基、 C3-C丨〇碳環基、-〇_c3-Ci〇碳環基、4-13員雜環基、-0-4-13 員雜環基、-SCOU-R2、-CN、-N(R2)(R3)、-呂⑼^州的化3)、 C(0)-〇_r2、及 _nh_c(〇Hc「C6 伸烷 基）-N(R2)(R3)，其中由X表示之基團中之各烷基或伸烷基 視情況經一或多個氟取代；且由X表示之基團中之各碳環 基或雜環基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取 代：氟、氯、=0、-OH、CVC4 氟烷基、Ci_c4 烷基、_0_Ci_c4 烷基、-0-Ci-C4 氟烷基、-匪2、烷基）或-N(Ci-C4 烧基）2、C3-C1()碳環基或（4-13員）雜環基。 201245116 在一更特定態樣中，χ係選自氫、氣、氟、_〇CH3、 -OCF3 ' -〇CH2F ' -N(CH2)3 A CF3 0 Y 係選自氫、氟、溴、-CN、-[C(Rla)(Rlb)]n-N(R2)(R3)、 -N(R4)(R5)^n〇2> -NH-C(0)-(C,-C4 ^ &)-N(R4)(R5)' C,-C6 烧基、-NH-C(〇)-C丨-C6 烷基、-NH-S(0)m-C丨-C6 烷基、 -NH-S(0)m-C3-C1G 碳環基、_NH_S(0)m_(4_13 員）雜環基，其 中R a及Rlb係獨立地選自氫、c「C4烷基及C3_Ci〇破環基β 特定言之，Υ為氫。 環Ε為CrC 1()碳環基或4-13員雜環基《特定言之，環 E包含環氮原子。此外，環E為非芳族環。或者，環E為 4-7員雜環基。更特定言之，環E係選自以下結構之 -R® — R6 (B8)〇-2'
<R8W N* ,Re (R8)〇.2—L 、Re JM \ R7
(R8)〇-： d、 R8 一
R7 NT Re (R8)〇-2 R6
Re R6 7r-n R6
R6 R6 (-Ο：
if <"、 叫或^ ^特定言之，環E為^ 或者乂環 E 為 cV\ 環 E 為 J 、HfV、 5^、H3c2l、
CH^/、
,ch3 〇Λ CH3^? 或θ 。特定言之，環ε為Μ』。 “當環Ε為視情況經取代之芳族環或視情況經取代之* 方埃環時，X不為氫。 10 201245116 W 為 C(R6)、C(R6)2、N 或 N(R7)。特定言之，w 為 n 或N(R7)。 … Q 為 C(R6)、C(R6)2、N、n(r7)、〇戒§。特定言之， 為 C(R6)2 〇 在一態樣中，當環Ε為視情況經取代之芳族環或視情 況經取代之雜芳族環時，X不為氫。 R為氫、（^(：12烷基、_C(rC6伸烷基_C3_Ci❹碳環基或 -匸0-〇6伸烧基- (4-13員）雜環基。 R3為氫、烷基、_c〇_C6伸烷基_C3_Ci()碳環基、 <0-(：6伸烷基-(4-13員）雜環基、_(：(〇)_(：;「(：6烷基、_。匸 伸貌基-C(〇)N(r4)(r5)、_c(〇)_Ci_C6 伸烧基 _n(r4)(二）「 -C2-C6 伸烧基-n(r4)(R5)、_s⑼m_Ci_C6 炫基、_s⑼m 碳環基或-S(〇)m-(4- i 3員）雜環基’其中由r2 4 R3表干3之某0 團中之各烧基、碳環基、伸烧基或雜環基視情況且獨幻1 經—或多個獨立地選自以下之取代基取m、_0H、 -〇-cvc4烧基、Cl-C4烧基、經氟取代之CA炫基、 -n(r4)(r5)、C3-Cl0碳環基或（4_13 員）雜環基。 土 R2及R3與其所結合之氮原子_ 或⑷員雙環、螺環或橋連雜環，雜環
Att, 6-13 I ^ ^ Jf iJ Μ- ^ 員單環雜環 貞以_或橋連雜環視情況 立地選自N、S及0之其他雜原子。該4_7員單環雜個獨 6]3員雙環、螺環或橋連雜環視情況經单展雜壤或該 自以下之取代基取代：c3_C|()碳产 /多個獨立地選 t r r - p> 衣土、4-13員雜環基、氣、 氣、燒基、_Ci_C4 :氟 …c3-c1Q碳環基、 201245116 -0-4-13員雜壤基、-C〇-C4伸烧基- 〇- Ci-C4烧基、-C〇-C4伸 烷基-O-CVCU 氟烷基、=〇、-(^(CO-CVC* 烷基、 -c(o)n(r4)(r5)、-N(R4)-c(o)-c,-c4 烷基及-C〇-C4 伸烷基 -n(r4)(r5) ’且各碳環基或雜環基取代基視情況經氟、氣、 -0H、=0、Ci-C# 氟烷基、（：丨-(：4 烷基、-0-(:,-(:4 烷基、-OG-q 氟烷基、-NH2、-NHCCi-C^烷基）或-Νγγα烷基）2取代。 R4及R5各獨立地為氫或烷基；或 R4及R5與其所結合之氮原子一起形成視情況包含一個 選自N、S及〇之其他雜原子的4_7員雜環，其中該4_7員 雜環視情況經氟、氣、-0H、=〇、經氟取代之Ci_C4烷基、 -cvc：4烷基或_Cl_C4伸烷基_0_Ci_C4烷基取代，且視情況裯 合至苯基。 R6獨立地為氫、C3_C 10碳環基、4-13員雜環基、氟、 氯、-0H、氟烷基、Cl-C4 烷基、-〇-C3-C1()碳環基、 -0-4-13員雜環基、_c〇_C4烷基_〇-C丨_C4烷基、_c〇_c4烷基 -O-CVCU 氟烷基、_c(〇) Ci_C4 烷基、_c(〇)n(r4mr5)、 -n(r4)-c(〇)_Ci_c4 烷基或 _c〇_C4 伸烷基 _n(r、r5广或 C(R6)2 為 C = 〇 〇 或^者，R6獨立地為氫或曱基。特定言之，R6為氫。 R係獨立地選自氫、-C(rc4伸烷基·C3_CiQ碳環基 -C0-C4伸烷基_4_13員雜環基、_Ci_C6氟烷基、_Ci_C6烷基 -CVC6羥烷基、_〇_C3_CiQ碳環基、-〇 4_13員雜環基、_c〇_c 伸烷基-0-Cl_C4烧基、_c〇_c“申烷基_〇Ci_c4氟烷基、 -c(o)-c丨-c4 烷基、_Ci_c4 伸烷基_C(0)_C1_C4 烷基、c 12 201245116 伸烷基-C(0)-0H、-C(0)N(R4)(R5)、烷 基、-C(0)-(C !-C4 伸烷基）-NR4R5 及-c〇-c4 伸烷基-n(r4)(r5); 或者，R7獨立地為氫、-CG-C4伸烷基-c3-c丨〇碳環基、 -(^-(^伸烷基-彳-^員雜環基…匕-匕氟烷基^匕-匕烷基、 -O-Ca-C,。碳環基、-0-(4-13員）雜環基、-C〇-C4伸烷基 -O-Crh 烷基、-C〇-C4 伸烷基-O-Ci-CU 氟烷基、-C(0)-Ci-C4 烧基、-C(0)N(R4)(r5)、-NCRYc^CO-Ci-C^ 烷基或-C〇-C4 伸 烷基-N(R4)(R5)。 或者’ R為H、-Ci-C6氟烧基或- Ct-C^烧基。此外， R7為-CVC6氟烷基或-C^Cs烷基。此外，R7為-d-Ce烷基。 R係選自曱基、乙基、2-氟-乙基、丙基、異丙基、丁基及 戊基。丁基包括第二丁基、第三丁基及異丁基。戊基包括 異戊基及新戊基。 在另一替代情況下’ R7為-C〇_C4伸烷基_C3_Ci〇碳環 基。此外’ R7為-C〇_C4伸烷基-C3_C10環丙基。此外，"為 -Ci伸烧基-環丙基或環丙基。 R及R之各碳環基或雜環基部分視情況經氟 '氣、 -0H、=0、Ci-C4 氟烷基'CVC4 烷基、-0-C丨-C4 烷基、-ο-e丨-C4 敗烧基、-腿2、-nha-C4烷基）或-na-c*烷基）2取代。 各R8係獨立地選自氫、(^-(:⑺碳環基、4_13員雜環基、 氟、氯、-OH、CVCU氟烧基、CVC4烷基、-〇-C3-Ci〇竣環 基、-0-4-13員雜環基、·C(rC4烷基_〇_Ci_C4烷基…Cg_C4 烷基-0-C丨-c4氟烷基、=0、_C(0)_C1_C4烷基、 -C(0)N(R4)(R5)、-NeYqoXi h 烷基、C『C4 伸烷基 13 201245116 -N(R4)(R5)及 4(0)2(:,-(:4 烷基。 或者，各R8獨立地為氫、C3-C1Q碳環基、4-13員雜環 基、氟、氣、 〇 Η、C 1 - C 4 氟烧基、C 1 - C 4 烧基、-〇 - C 3 - C 1 〇 石炭极基、- 0- 4-13貝雜ί哀基、- C〇-C4烧基_〇_Ci-C4烧基、_C〇-C4 烷基-0-CVC4 氟烷基、=0、-(:(0)-(^-(:4 烷基、 -C(0)N(R4)(R5)、-N(R4)-C(0)-CrC4 烷基或-C〇-C4 伸烷基 -N(R4)(R5)。此外，R8獨立地為氫或曱基。特定言之，R8 為曱基。 若R9存在，則其為氫、C3-C1G碳環基、4-13員雜環基、 氟、氯、-OH、CVC4氟烷基、CVC4烷基、-0-C3-C1()碳環 基、-0-4-13 員雜環基、-CG-C4 烷基-0-CVC4 烷基、-CG-C4 烷基-0-CVC4 氟烷基、=0、烷基、 -C(0)N(R4)(R5)、-NCRq-C^CO-Ci-C^ 烷基或-C〇-C4 伸烷基 -N(R4)(R5)。此外，R9為氫或OH。特定言之，R9為氫。或 者，R9為OH。 各m獨立地為0、1或2。特定言之，m為0。 η為1或2。 ρ為0或介於1與4之間的整數。特定言之，ρ為1。 或者，ρ為0。 各=表示單鍵或雙鍵，其中至少一個=表示單鍵。特定 言之表不兩個早鍵。 在結構式（I )化合物之其他具體實例中，當環Ε為視 情況經取代之芳族環或視情況經取代之雜芳族環時，X不為 氫。 14 201245116
基）-n(r2)(r3)，其中 由X表示之基圑中之各烷基或伸烧基視情況經一或多 個氟取代；且 本發明之第一具體實例係關於一種由結構式（Γ)表示 之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 由X表示之基團中之各碳環基或雜環基視情況經一或
(4-13員）雜環基； 環E係選自C3-C1Q碳環基及（4-13員）雜環基； C3-C1()碳環基或 W 係選自 C(R6)、C(R6)2、n 及 n(R7); Q 係選自 C(R6)、C(R6)2、n、n(R7)、Ο 及 S ; Y 係選自氫、氟、溴、_CN、_[C(Rla)(Rlb)]n-N(R2)(R3)、 -N(R4)(R5)>n〇2' -NH-C(〇)-(C1-C4 ^.l-)-N(R4)(R5).Cl.Ci 烧基、-NH-C(0)-C丨-C6 烷基、烷基、 -NH-S(0)m-C3-Cl()碳環基、_NH_s(〇)m_4_13 員雜環基； 各Rla& Rlb係獨立地選自氫、Ci_C4烷基及C3_Ci〇碳 環基； R係遥自風、C^-Cu烧基、-C〇-C6伸院基- C3-Cl1()碳環 15 201245116 基及- C〇-C6伸烧基- 4-13員雜環基； R3係選自氫、C|-C8烷基、。。心伸烷基_C3_Ci。碳環 基、-C0-C6伸烧基-4，13員雜環基、_c(〇) Ci C6烧基、_c〇_c6· 伸烧基伸貌基_n(r4)(r5)、 -cvc6 伸烧基-N(R4)(R5)、_s(0)m.Ci_C6^基、·/Π。 碳環基及-S(0)m-(4-i3員）雜環基，其中： 由R2或R3表*之基时之各院基、碳環基、伸烧基或 雜環基視情況且獨立地經-❹個獨立地選自以下之取代 基取代：敦、氣、-OH、_〇-Cl_C4燒基、（Vc^基、 取代之（VM基、_n(r4)(r5)、C3_Ciq碳環基或4_ 環基；或 雜 與其所結合之氮原子—起形成‘7員單環_ 或6- Π員雙環、螺環或橋連雜環，其中： 文 該4-7員單環雜環或該6_13員雙環、螺環或橋連雜广 硯情況包含1至4個獨立地選自N、u 〇之其他雜原子衣 該4-7員單環雜環或該6_13員雙環、螺環或橋連雜王: 視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：^、％ 碳環基、4-13員雜環基 '氟、氣、_〇H、_Ci_C4氟烷基、 烷基、-0-C3-C1()碳環基、-〇_4_13員雜環基、_c『c4伸烷C4 -o-q-G烷基、_C〇-C4伸烷基-〇-Cl_C4氟烷基、基 -C(〇)_CrC4 烷基、-C(〇)N(R4)(R5)、^ ^ 、 及-C0-C4伸烷基-N(R4)(r5)，且 4燒基 各碳環基或雜環基取代基視情況經氟、氣、_〇H、、 、 1-C4 氟炫基、C!-C4 烧基、-O-C1-C4 院基、- 〇-Ci-C4 I 户我 201245116 丽2 H(Cl~C4烷基）或-N(C丨-C4烷基）2取代； \及R5各獨立地選自氫及Ci-C4烷基；或 與其所結合之氮原子一起形成視情況包含一個 达自N S及〇之其他雜原子的4_7員雜環，其中該4 7員 雜環視情況經U、惫、nw „ , ^ 乂軋、虱…OH、=〇、經氟取代之κ4烷基、 1 4烧基或-Ci-CU伸烧基-O-C^-C4烧基取代，且視情況稠 合至苯基； 各R係獨立地選自氫、CyC丨〇碳環基、4_13員雜環基、 亂氯-〇Ii、CVC4氟烷基、CVC4烷基、-0-C3-C1Q碳環 基、-0-4-13員雜環基、_C(rC4烷基…心心烷基、_Cg_c4 烷基-o-Ci-c4 氟烷基、_c(0)_Ci_C4 烷基、_c(0)n(r4)(r5)、 -N(R4)-C(0)-Cl_C4 烷基及 _c〇_c4 伸烷基 _n(r4)(r5);或 C(R6)4C = 〇; 各R7係獨立地選自氫、-CG_C4伸烷基_c3_Cl()碳環基、 -(^-(^伸烷基-‘^員雜環基^匕-匕氟烷基^匕-匕烷基、 -〇-C3-C丨〇碳環基、-04-13員雜環基、-C〇-C4伸烷基-0-CVC4 烧基、-C〇-C4伸烷基-O-Ct-G氟烷基、-CCCO-CVCU烷基、 -C(0)N(R4)(R5)、_N(rYc(0)_Ci_C4 烷基及_C(rC4 伸烷基 -N(R4)(R5); 且R6及R7之各碳環基或雜環基部分視情況經氟、氯、 -0H、=〇、C〗-C4 氟烷基、CVC4 烷基、-0-CVC4 烷基、-0-CVC4 敗烧基、-ΝΉ2、-NH(Ci-C4烧基）或-N(Ci-C4烧基）2取代； 各R8係獨立地選自氫、C3-C丨〇碳環基、4-13員雜環基、 氟、氯、-OH、C1-C4氟烧基、C1-C4烧基、-〇_C3-Ci。碳環 17 201245116 基、-〇-4]3負雜環基、_c〇_C4院基_〇_Ci_C4燒基、々A 烷基-〇-Ci-C4 氟烷基、=〇、_c(〇) Ci C4 烷某、 -c ⑼ N(R4)(r5)、娜烧基及土 -N(R4)(R5) ; Q q 伸烷基 R9在存在時獨立地選自氫、G-Cm碳環基、4_i3員雜 環基、氟、氣、-0H、Cl_C4說燒基、Ci_c4烧基、〇c “ 碳環基、_〇·4-13員雜環基、心心烷基-04-ca基、 烷基-0-CVC4氟烷基、=〇、_c(〇)俨 -C⑼聰、^基及 _c 二 土 -N(R4)(R5); 。匕4 伸烷基 各〇1獨立地為0、1或2; η為1或2 ; Ρ為〇或介於丨與4之間的整數，·且 各=表示單鍵或雙鍵’其中至少一個=表示單鍵， ’、限制條件為當環Ε為視情況經取代之芳 況經取代之雜㈣環時，XMl U視滑 在第—具體實例之第-態樣中，環Ε包 中其餘變數之含義俏如笛 aJJA〜 丁 丹 3義係如第一具體實例中或上 含義中所定t。 甘代^義之 在第-具體實例之第_態樣之另一態樣中， N(R7)及N，其中其餘變數 糸^自 .,^ ^ μ 、 a義係如第一具體實例中或上 述替代含義之含義中所定義。
= —具體實例之第—態樣之另—態樣I環£為W 員雜壤基’ Q為c(r6)2，且产p 士 ()2且％ Ε令之所有其他環原子為碳， 18 201245116 其中其餘變數之含義係如第一具體 之含義中所定義。 甲或上述替代含義 在第—具體實例之第二態樣中，产 環E為非芳族環，其中其餘變數之：包含氤原子，且 中或上述替代含義之含義中所定義。h第—具體實例 在第—具體實例之第二態樣之 其中其餘變數之含義係;第= 述替代含義之含義中所定義。 _ I體實例中或上 在第-具體實例之第二態樣之 員雜環基；Q為C(r6)2，且環E中之古心甘’ ，％ E為4_7 其中其餘變數之含義係m -他環原子為碳， 之含義中所定義。 貧例中或上述替代含義
第—態樣中’環E包含環氮原子且 力6 - R6 ,。8、 (R8)〇-2 係選自 (RV
(8R)〇-2v 7r- I 在第—具體實例之第=離揭 ,Re R6 R9及 ’其中其餘變數之冬羞及 、十·接A人Μ 数之3義係如第一具體實例中或上 逃替代含義之含義中所定義。
(RV 在一特定態樣中，環Ε係選自 七-、 r / R 及 19 201245116 (Re)〇.2
(R8)〇,
R6
Re 特定言之，環E為 R7 .甘山 如第-具體實例中或上述替代A義之其二其餘變數之含義係 朁代3義之含義中所定義。 在第〜具體實例之任— -A ^ :先刖心樣之另一態樣_，R7传 選自虱、-Cl_C6烷基、 糸 1-C6氟烧基及_匸〇_匚4伸、户苴 -C3-C10碳環基，或更 4伸坑基 、疋5之，R為氫、_C1_C6烧 -C0-C1 伸掠其 Γ1Λ 山 、 4基_C3'C1G &環基，其中其餘變數之含義係 第一具體實例中或上述替代 … η含義之含義中所定義。 在第一具體實例之任_ 无刖心樣之另一嘘樣中，X係選 自氮 氣、亂、-OCH3、-OC^F ΓΛΓ^ττ 、 3 〇CF3、-〇CH2F、-N(CH2)3 及 CF3， 或更特疋言之’X係選自氫、氣、氣、_〇cH3、_〇cF3及 -N(ch2)3，其中其餘變數之含義係如卜具體㈣Μ 替代含義之含義中所定義。 在第一具體實例之任一先前態樣之另-態樣令，γ為 氫，其中其餘變數之含義係如第—具體實例中或上述替代 含義之含義中所定義。 在本發明之另-具體實例中，化合物由圖式中描述之 任一化合物或其醫藥學上可接受之鹽表示。 下文展不由結構式（I )表示之例示性化合物。 20 201245116
h3c ch3 « OH
H3C^CH3 OH O OH'D S8-7-3 nh2
_2
非對映異構體A S13*5-2-1-A 非對映異碱體B S13>5-2-1-B
H3C、xh3 4 OH
OH Ο ΟΗ〇Η〇 Ο S2-7-7
Cl h3c. Η H T^Y 1 II OH 0 OH0' S13-5-3-1
〇ch3 ..H3C；nXH3
OH 0 OhPH0 0 S2-7-4
ΟΗ Ο 〇Η〇Η〇 Ο S12-5-1
-« H H CH
OH Ο OH Ο O S2-7-1
9CH, u H$VCH3
21 201245116
S8-7-4
22 201245116
Η3αΜΧΗ3 « ^ ΟΗ
ο οηΡηο ο S11-8-4
非對映異構體A S3-7-3-A 非對映異_體巳 S3-7-3-B
23 201245116 9CH3 « H3hT°：h
o ohoho o 非對映異構體A S3-7-4-A 非對映異_體日 S3-7-4-B
異構體 A S14-6-1-A 異才屢體B S14-6-1-B C、Ch
h3c" xh3 OH O 0hPH〇 O
非對映異構體A S13-5-3-1-A 非對映異祕體B S13-5-3-1-B 非對映異磁體C S13-5-3-1-C 非對映異構體D S13-5-3-1-D
非對映異構體A S3-7-5-A 非對映異構體B S3-7-5-B
H2
非對映異構體A 非對映異構體B S4-8-1-A S4-8-1-B OHOCH3 H CH3
OH O OH
非對映異構體A S9-12-1-A 非對映異椒體B S9-12-1-B
非對映異構體A S5-4-1-A
非對映異巍體B S5-4-1-B
〇ch3 H H3^rCH3 B .OH
0 o^Ho o
S9-12^3
非對映異構體A S2-7-5-A 非癖映異_體8 S2-7-5-B 24 201245116
H3C Q 〇ch3 V % ch3 OH 0 h3c' .ch3 y Ηϊ ,ΟΗ
非對映異構體A S9-12-3-A 非對映異Μ體Β S9-12-3-B
非對映異構體A 非對映異構體B ο οηοηο ο
S4-8-6-A S4-8-6-B
S12-5-2
_2
非對映異構體A S4-8-5-A
非对映異構體B S4-8-5-B
非對映異構體A S3-7-1-A
非讲映異緣體B S3-7-1-B
S2-7-6-B
非對映異構體A S4-8-2-A 非封映異择體B S4-8-2-B
S9-12-5
S3-7-2
ch h3c、^J
OH O 〇H"D S4-8-3
h3c、nxh3 Η H f OH
OH 0 OH〇H0 O S8-7-4
S2-7-6-A
非對映異構體A
S2-4-9-A 25 201245116
J~\ CF3 h3c. .ch3 Η Η ^ Λ h3c 八 Η V vVVvNH2 Τη Ιι 1 Om 0 HO ^ 0
非對映異構體A S14-6-2-A 非對映異構體B S14-6-2-B 非對映異構體B S14-6-2-C 非對映異構體B S14-6-2-D
非對映異構體A S14-6-3-A 非對映異構體B S14-6-3-B 非對映異構體C S14-6-3-C 非對映異構體D S14-6-3-D
非對映異構體A S14-6-4-A 非對映異構體B S14-6-4-B 非對映異構體C S14-6-4-C 非對映異構體D S14-6-4-D 非對映異構體A S14-6-5-A 非對映異構體B S14-6-5-B 非對映異構體C S14-6-5-C 非對映異構體D S14-6-5-D 26 201245116
H3C.n.CH3
非對映異構體A S15-12-3-A 非對映異構體B S15-12-3-B
h3c ch3 y y T OH
OH O HO Ο O 非對映異構體A S15-12-6-A
OH O OH〇H〇 O
非對映異構體a S16-8-1-A 非對映異構體B S16-8-1-B
H3C、 /CH3 Η Η T Λ
h3c、 ,ch3 -H 7 OH
OH O OH Ο O 非對映異構體A S16-8-4-A 非對映異構體B S16-8-4-B
OH O
非對映異構體A S16-8-5-A 非對映異構體B S16-8-5-B 27 201245116
非對映異構體A S17-10-A 非對映異構體A S18-4-1A 非對映異構體B S17-10-B 非對映異構體B S18-4-1B
非對映異構體A S18-4-2A 非對映異構體B S18-4-2B
非對映異構體A S18-4-3A 非對映異構體A S18-4-3B
非對映異構體A S18-4-4A 非對映異構體B S18-4-4B
非對映異構體A S19-10-2-A 非對映異構體A S19-10-3-A
非對映異構體B S19-10-2-B 非對映異構體B S19-10-3-B
非對映異構體A S19-10-4-A 非對映異構體A S19-10-5-A
非對映異構體B S19-10-4-B 非對映異構體B S19-10-5-B 28 201245116
S19-10-6 Η
S20-9-2
Η 非對映異構體AS20-93-A 非對映異構體Β S20-9-3-B
Η 非對映異構體A S20-94-A 非對映異構體B S20-9~4-B Η
非對映異構體A S20-9-5-A 非對映異磁體B S20-9-5-B H3C CH3 μ Ν Η ： ΟΗ
非對映異構體A S20-94-A 非對映異構體B S2〇-9>6>B ΟΗ Ο ΗΟ # Ο Ο 非對映異構體A S20-9-74 非對映異構體Β S2〇-9-7>B
H3C CH3 « ^ OH
非對映異構體A 520·9·β·Α 非對映異裱體B S2〇-9~8»B
非對映異構體A S20-9*9-A 非對映異碡體BS：20-9>9»B 29 201245116
,ch3 h3c ch3 H OH
OH O HO ti Ο O 非對映異構體A S20』-10-A 非對映異構體B S2〇-9-1〇-B
H3c、/CH3 y OH
OH O HO ^ Ο O 非對映異構體A S20-9-11-A 非對映異構體B S2〇-9_11-B
〇 丫 CH3 h3c ch3 « OH
S20<9-12
〇lCH3
非對映異構體A S20>9-14-A 非對映異構體B S2〇*8-14>B 〇=VCH3
非對映異構體B S20-9*1$B
非對映異構體B S21-16-6-B 非對映異構體A S21-16-6-A 非對映異構體A S21-16-1-A 非對映異構體B S21-16-1-B
非對映異構體A S21-16-3-A 非對映異構體B S21-16-3-B 30 201245116
非對映異構體A S21-16-4-A 非對映異構體B S21-16-4-B 非對映異構體A S21-16-5-A 非對映異構體B S21-16-5-B ho2c
非對映異構體A S21-16-7-A OCF3 H3C. xh3 y H? OH ㈣ η，rCH3
h2n OH O HO Η O C 非對映異構體B S21-17-1-B
OH O HO H 〇 〇 非對映異構體A S22-8-1-A 非對映異構體B S22-8-1-B
h3c、.xh3 9cf3 L, m n 3 H H ： .OH
.OH O HO H 〇 非對映異構體A S22-8-2-A 非對映異構體B S22-8-2-B 〇cf3 h3c、χη3 HV0H a ocf3 Η ΗΪΤ h3〇 Vv Τ ¥ OH 0 Xis I 了 T OH 0 ch3 oh
非對映異構體A S22-8-3-A 非對映異構體B S22-8-3-B 非對映異構體A S22-8-4-A 非對映異構體B S22-8-4-B
0H 0 HO η 〇 〇 非對映異構體A S22-8-5-A
非對映異構體A S22-8-6-A 非對映異構體B S22-8-6-B 31 201245116
非對映異構體B S22-8-7-B
非對映異構體A S22-8-8-A 非對映異構體B S22-8-8-B
非對映異構體A S24-5-2-A
非對映異構體A S24-6-1-A
非對映異構體A S24-6-2-A 32 201245116
非對映異構體A S25-3-A
非對映異構體A S26-4-A
非對映異構體A S28-7-A 非對映異構體B S28-7-B
非對映異構體A S29-15-2-A 非對映異構體B S29-15-2-B
非對映異構體A S29-15-1-A 非對映異構體B S29-15-1-B
非對映異構體A S29-15-3-A 非對映異構體B S29-15-3-B
非對映異構體A S29-15-4-A 非對映異構體B S29-15-4-B 〜CH, 33 201245116 「烧基（alkyl )」意謂具有指定碳原子數目的視情況經 取代之飽和脂族分支鏈或直鏈單價烴基。因此，「（Ci_C6)烧 基」意謂具有呈直鏈或分支鏈排列之1至6個碳原子之基 團。「（Ci-C6)燒基」包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及 己基。 「伸烷基（alkylene)」意謂具有指定碳原子數目的視情 況經取代之儉和脂族分支鏈或直鏈二價烴基。因此，「（ C 1 _ ^ ) 伸炫;基」意謂具有呈直鏈排列之1至6個碳原子之二價飽 和脂族基，例如-[(CHA]-，其中η為1至6之整數，「（Ci_C6：) 伸烧基」包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊美 及伸己基。或者，「（Cl-C6)伸烷基」意謂具有呈分支鏈排列 之1至6個碳原子之二價飽和基團，例如： -[(CH2CH2CH2CH2CH(CH3)]- 、 -[(CH2CH2CH2CH2C(CH3)2]-、-[(CH2C(CH3)2CH(CH3))1-及其
類似基團。特定分支鏈C3伸烷4
烷基為 結構式I中之各烷基或伸烷基視情況且獨立地經一或 多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、_〇H、=〇、 -0-(C丨-c4)烷基、經氟取代之（(：丨-(：4)烷基、-SCOUCVC^) 烷基及-N(R5)(R5)。 「芳基（aryl)」或「芳族（aromatic)」意謂芳族單環或 多環（例如雙環或三環）碳環系統。在一具體實例中，「芳 34 201245116 至:2員單環或雙環系統。芳基系統包括（但不 、石二、秦基、苐基、節基、奠基及蒽基。 圓。「石(earbGeyeIyi)」意謂僅具有環碳原子之環狀基 m ^ ^ ^ 3- -4- 貝至12貝飽和、部分飽和或不飽和 、衣Al辰或6員至12員关其搭' 稠人雔璟^ ^ 員方基環。碳環基部分可為單環、 一橋連雙環、螺雙環或多環部分。 皁環碳環基為具有指定碳原子數 族環煙環或芳❹環。單環碳 鮮或不餘和脂 環块基及苯基。 ^土匕括環烧基、環烯基、 稠合雙環碳環基具有兩 環。第-個環為單環碳環基，且y相鄰環原子的 單環雜環基。 第—個核為單環碳環基或 橋連雙環碳環基具有兩個共 鄰環原子的環。第一個環為單環碳=二個或三個以上相 環碳環基或單環雜環基。 》土，且第二個環為單 螺雙環碳環基具有㈣僅_ m 第-個環為單環碳環基，且=®裱原子之環。 雜環基。 —個環為單環碳環基或單環 多環碳環其§ 厌哀基具有兩個以上之 ，糸統），且相鄰環共同具有至少—個产:，三個環形成三 早環碳環基，且其餘環結構 ^原子。第―個環為 多環系統包括_人 \ %基或單環雜if # 例公、橋連及螺璟备 #免基。 至少兩個共同具有兩個相鄰環原^的二稠合多環系統具有 至少兩個僅共同具有一個環原 ¥。螺多環系統具有 '。橋連多環系统具有 35 201245116 至少兩個共同具有三個或 一阴从上相 邮％原子之環。 「環烷基（cycloalkyl)」意謂飽和脂旌 Γ ^ %々彻葆裱烴環。因此， C3-C7環烧基」意謂（3員至7員）飽和炉 )靶和知族環烴環之烴基。 C3_C7環烷基包括（但不限於）環丙基、 卢3 “ 衣丁基、％戊基' %己基及環庚基。 「 環烯（cycloalkene )」意謂在環巾且女 甲^有—或多個雙鍵之 脂族環烴環。 「環炔（cycloalkyne)」意謂在環中呈古 、有—或多個參鍵之 月曰族環烴環。 「雜（hetero )」係指環系統中之至少__ 5 ^個碳原子成員置 換為至^一個選自N、S及0之雜原子。「 . 雜」亦柏置換非 咏糸統中之至少一個碳肩子忐g 原子成貝雜％系統或雜非環系統 之1、2、3或4個碳原子成員可置換為雜原子。 「雜環基（heterocyclyl)」意謂含有丨、2 獨立地選自N、〇或，之雜原子的環狀4員至 二5個 不飽和脂族或芳族環。當一個雜原子為：或 經單氣化式雔条儿，·B I可視情況 早軋化或雙氧化（亦即_S(〇)U(〇) 璜、辆人她》 )雜^基可為單 <稠0又裱、橋連雙環、螺雙環或多環基團。 「飽和雜環基（saturated heter〇cycly 飽和度（亦即，盔雙鍵或史彳 ，明…、任何不 ，…又建次參鍵）之脂族雜環基。 環 '稠合雙環、橋連雙環、螺雙環或多環基團。、’”、早 單環飽和雜環基之實例包括（但不限 吡咯啶、喻a ^ 礼雜環丁烷、 啶、哌口井、氮雜環庚烷、六氫嘧啶 四氫哌喃、嗎嗌、访你d£ a w虱呋喃、 馬啉π代馬琳、硫代嗎淋！山二氣化物、四氫 36 201245116 -2H-U2-嘆畊、四氫嗔卩井【山二 異噻。坐喷U·二氧化物。 -氡化"噻唑咬、 稠合雙環雜環基具有兩個共 環。第-個環為單環雜環基，且第：：：目鄰％原子的 如環烧基或苯基）戍單^環^個環為單環碳環（諸 (。…環貌Λ，i: 舉例而言，第二個環為 J衣况基，诸如環丙基、環丁 或者，第二個产成—甘 衣戊基及環己基。 不限於）：jrr.稠合雙環雜環基之實例包括（但 23 q 戍二婦并⑷t各基、 2,3-二氫]Η-苯并[d]咪異引木琳、 ^ « r . 紙本井[d]噁唑、2 3 -鸟 开⑷噻唑、八氫苯并⑷噁唑、八氫]Η 1]… 氫苯并⑷。塞唾、八氫環戊 &本并⑷咪嗤、八 L衣戍一席并[。卜比0各、3-氣《& ™ 己烷及3-氮雜雙環[3 2〇]庚烷。 ”裱[3.1.0] 螺雙環雜環基具有兩個僅共同具有— .第一個環為單環雜環基，且第二個^^環。 烷基或苯基）戋單璜雜pi i 早衣奴％ (諸如環 援Μ 環基。舉例而言，第二個環Γ、 裒烷基。或者，第二個環為苯 3 6) 括（但不限於）氮雜碟心 累雙銥雜環基之實例包 •5]二氮 氮雜螺二=:4·， L j卞烷及3,9-二氮雜螺[5.5]十—俨 橋連雙環雜環基具有兩個共同具有三; 鄰環原子的環。第-個環為單環雜環基：且另或三個以上相 ^碳環(諸如環烧基或苯基)或單環雜環基== 銥基之實例包括（但不限於）氮雜雙環[33 ^雜 雙環[3.3·1]壬烧、氮雜雙環似椒、3_氮雜雙疋環^] 37 201245116 辛烧、6-氣雜雙環辛烧及氮雜雙即 雜雙環[2.2.2]辛烷。 』申烷、2-氮 夕J衣雜環基具有兩個以上之環，盆中一 如，三個環形忠二户备祕、 一者為雜環基（例 原子。各pj具有至少一個環 、 夕长糸統包括稠合、橋連及螺環系站 統具有至少兩個共同具有兩個相鄰環原::環稠 :::::兩個僅共同具有-個環原子之環。橋 環:、有至^兩個共同具有三個或三個以上相鄰環原子之 (heteroaryl), 4 r # ^ ^ ( g)J思謂5員至12員單價雜芳族單環 基合右！。 平衣或雙環基團。雜芳 、2、3或4個獨立地選自n、〇b c Ν 〇及S之雜原子。雜 一 7括（但不限於）吱喃令坐、嗟吩、丨， ，，—畊、咪唑、異噻唑、異噁唑、吡4 ^ 吡啶Μ铥 比唑、嗒D井、吡啶' 芳…物、❹井m各、四。坐及售唾。雙環雜 柄二Γ 但不限於）雙環[4.4·0]稍環系統及雙環[4丄〇] :系統’諸如，朵畊、十朵、異十朵、十坐、苯并㈣、 开噻唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、 〒唧、呔α井、喹唑啉、 右琳、1，8-α奈啶及喋啶。 雜個特定具體實例中，環Ε之取代基⑭碳環基或 基^部分視情況且獨立地經取代。例示性取代基包括函 土 -(^4)燒基、_0H〜0、_0_((Vc4)烧基、_(Ci C4)伸 38 201245116 貌基-ckg-C4)烧基、經鹵基取代之（Cl_C4)烷基、經^基取 代之o-CC^-Cd烷基及-ccoHCrC^)烷基。 本文所用之「鹵素（halogen)」係指氟、氯、溴或碘。 「烷氧基（alkoxy)」意謂經由氧連接原子連接之烷基。 「（CVCe)烷氧基（（CrCJ-alkoxy)」包括甲氧基、乙氧基、 丙氧基、丁氧基、戊氧基及己氧基。 鹵烷基及_環烷基包括單鹵烷基、多_烷基及全鹵烷 基’其中各鹵素係獨立地選自氟、氯及漠。 「鹵素」與「鹵基（halo)」在本文中可互換使用且各指 氟、氯、漠或峨。 「氟（fluoro )」意謂-F 〇 如本文所用，經氟取代之（Cl_C4)烷基意謂經一或多個 -F基團取代之（CKC4)烷基。經氟取代之（Ci_C4)烷基之實例 & ^ ^ m ^ ) -CF3 ^ -CH2CF3 ' -CH2CF2H ' -ch2ch2f 及-CH2CH2CF3 0 「天然存在之胺基酸側鏈部分（naturally 〇ccurHng amino acid side chain moiety )」係指天然胺基酸中存在之任 何胺基酸側鏈部分。 本發明之另一具體實例為—種醫藥組成物，其包含一 或多種醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑以及本文所揭示 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 「醫藥學上可接受之載劑（pharmaceuticaUy acceptabu carder)」及「醫藥學上可接受之稀釋劑 acceptable diluent)」意謂具有足夠純度及品質以用於調配 39 201245116 在向動物或人類適當投予時’典型地不會產生不良反應的 本發明組成物且可用作藥物物質（亦即本發明化合物）之 媒劑的非治療性組分。 亦包括本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽。舉例而 S ’含有胺或其他驗性基團之本發明化合物的酸鹽可藉由 使该化合物與合適的有機酸或無機酸反應從而產生醫藥學 上可接爻之陰離子鹽形式來獲得。陰離子鹽之實例包括乙 酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴 化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氣化物、 衿檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依 託酸鹽（estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、甘油酸鹽、 葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙内醯胺苯胂酸鹽 (glycollylarsanilate )、己基間苯二酚酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸 鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳 糖k鹽、韻果酸鹽、順丁稀二酸鹽、杏仁酸鹽、甲續酸鹽、 甲基4 SiL鹽、黏液酸鹽、秦績酸鹽、硝酸鹽、雙經萘酸鹽、 泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、. 硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒 石酸鹽、茶氣酸鹽（teoclate)、甲苯磺酸鹽及三乙基碘化物 (triethiodide )鹽。 含有羧酸或其他酸性官能基之本發明化合物的鹽可藉 由與合適的鹼反應來製備。該種醫藥學上可接受之鹽可用 提供醫藥學上可接受之陽離子的鹼製成，纟包括鹼金屬鹽 (尤其為鈉鹽及鉀鹽）、鹼土金屬鹽（尤其為鈣鹽及鎂鹽）、 40 201245116 銘鹽及鍵蹿，丨、/ β上1 兮等有：二 學上可接受之有機驗製成之鹽， :專有機驗“三甲胺、三乙胺、嗎琳W、曱 =定、二環已胺、Ν，Ν,·二苯甲基乙二胺、2-經基乙胺、 經乙基）胺、三_(2_經乙基）胺、普魯卡因（⑹）、 -本甲基哌啶、去氫松香胺、Ν，Ν|雙去氫松香胺、葡糖胺、 Ν_甲基U糖胺、三甲基_、奎寧、喹琳及驗性胺基酸（諸 如離胺酸及精胺酸）。 本發明亦包括各種異構體及其混合物。某些本發明化 合物可以各種立體異構形式存在。立體異構體為僅在空間 Ο列上有所不同之化合物。對映異構體為一對立體異構 體，其鏡像最通常因其含有—個充當手性中心的經不對稱 取代之碳原子而不可重疊。「對映異構體―」意 謂彼此互為鏡像且不可重疊之_對分子中之—者。非對映 異構體為最通常因含有兩個或兩個以上經不對稱取代之碳 原子而不呈鏡像關係的立體異構體。「m」表示圍繞 -或多個手性碳原子之取代基的構型。t手性中心未確定 為R或S時，存在純對映異構體或兩種構型之混合物。 「外消旋物（racemate)」或「外消旋混合物（⑽― mixture)」意謂具有等莫耳量之兩種對映異構體的化合物， 其中該等混合物不展現光學活性；亦即其不能旋轉偏振光 平面。 本發明化合物可以個別異構體形式藉由異構體特異性 合成而製得或自異構體混合物解析得之。習知解析技術包 括使用光學活性酸形成成對異構體中之各異構體之自由鹼 41 201245116 使用光學活性胺形成 鹽（繼而分步結晶及 的鹽（繼而分步結晶及再生自由驗）； 成對異構體中之各異構體之酸形式的 再生自由學純㈣、胺或醇形成&對異構體中 之各異構體的酯或醯胺（繼而層析分離及移除手性助劑” 或使用各種熟知之層析法解析起始物質或最終產物之異構 體混合物。 ~ 當根據結構命名或描繪所揭示之化合物的立體化學 時，所命名或描繪之立體異構體相對於其他立 至少60重量。重量％、80重量％、9〇重量= %或99.9重量％純。當根據結構命名或描繪單—對映異構體 時，所描繪或命名之對映異構體為至少6〇重量％、7〇重量 %、80重量％、90重量％、99重量％或99 9重量％光學純。 重量百分比光學純度為所存在之對映異構體的重量除以所 存在之對映異構體與其光學異構體的組合重量所得之比 值。 本电明亦提供一種治療或預防個體感染或定殖 (colonization)的方法，其包含投予該個體有效量之本發明 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供一種治療或預防患有四環素反應性疾病 或病症之個體的方法，其包含投予該個體有效量之本發明 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 四環素反應性疾病或病症（tetracyCline resp〇nsive disease or disorder )」係指可藉由投予本發明之四環素化合 物來治療、預防或者改善的疾病或病症。四環素反應性疾 42 201245116 病或病症包括感染、癌症、發炎病症、自體免疫疾病、動 脈魏、角膜潰癌作用、氣腫、關節炎、骨質疏鬆症1 關節炎、多發性硬化症、骨肉瘤、骨髓炎、支氣管擴張症、 慢性肺阻塞性疾病、皮膚及眼部疾病、牙周炎、骨質疏鬆 症、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、前列腺炎、腫瘤生 :及侵襲、轉移、糖尿病、糖尿病性蛋白尿、泛細支氣管 炎、主動脈或血管動脈瘤、皮膚組織創口、乾眼症、骨骼 及軟骨退化（bone，cartilage degradati〇n)、廬疾、衰老、糖 尿病、血管t風、神經退化性病症、心臟病、幼年糖尿病、 急性及慢性支氣管炎、竇炎及呼吸道感染（包括普通感 冒）、韋格納肉牙腫病（Wegener，s granul〇mat〇sis);嗜令性 皮膚病及其他發炎性疾病’諸如癌療樣皮炎、白血球破裂 性血管炎（ieuk〇cytoclastic vasculitis)、大皰性紅斑狼瘡、 膿皰性牛皮癬、持久性隆起性紅斑；白斑病、盤狀紅斑狼 瘡；壞疽性膿皮病、膿皰性牛皮癬、目叙炎或瞼腺炎、阿兹 海默氏病（Alzheimer^ disease)、退化性黃斑病；急性及慢 性月腸炎及結腸炎；急性及慢性膀胱炎及尿道炎；急性及 慢性皮炎；急性及慢性結膜炎、急性及慢性漿膜炎、尿毒 性心包炎；急性及慢性膽囊炎（ch〇lecystis )、囊腫性纖維 化、急性及慢性陰道炎、急性及慢性葡萄膜炎、藥物反應、 昆蟲咬傷、燒傷及曬傷、骨質量異常（b〇ne mass）、 急性肺損傷、慢性肺部病症、局部缺血、中風或缺血性中 風、皮膚創口、主動脈或血管動脈瘤、糖尿病性視網膜病、 出血性中風、血管新生，及已發現四環素化合物可具有活 43 201245116 性之其他病況（參見例如美國專利第5,789,395號；第 5,834,450 號；第 6,277,061 號；及第 5,532,227 號，其各自 明確地以引用方式併入本文中）。 另外，涵蓋一種治療可受益於調節氧化氮、金屬蛋白 酶、促炎性介體及細胞激素、活性氧物質、免疫反應（包 括趨化性、淋巴細胞轉型、延遲性過敏反應、抗體產生、 吞嗟作用及吞噬細胞氧化代謝）之組分的表現及/或功能之 任何疾病或疾病病況的方法。涵蓋一種治療可受益於調節c 活性蛋白之表現及/或功能、信號傳導路徑（例如FAK信號 傳導路徑）及/或增強COX-2表現及PGE2產生之任何疾病 或疾病病況的方法。涵蓋一種治療可受益於抑制新血管生 成之任何疾病或疾病病況的方法。 本發明化合物可用於預防或治療重要之哺乳動物及獸 醫學疾病，諸如腹瀉、尿路感染、皮膚及皮膚結構（包括 創口）感染、蜂窩組織炎及膿腫、耳鼻喉感染、乳房炎及 其類似疾病。另外，亦包括使用本發明之四環素化合物治 療贅瘤之方法（vail der Bozert 等人，Cancer Res·，48. 6686-6690 (1988))〇 可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的 感染包括（但不限於）皮膚感染、GI感染、尿路感染、生 殖尿路感染、呼吸道感染、竇感染、中耳感染、全身感染、 腹内感染、腎盂腎炎、肺炎、細菌性陰道炎 '鏈球菌性喉 °龍痛、慢性細菌性前列腺炎、婦科及骨盆腔感染、性傳播 細菌性疾病、眼部及耳部感染、霍亂、流行性感冒、支氣 44 201245116 • 管炎、痤瘡、牛皮癬、紅斑痤瘡、膿皰病、瘧疾、性傳播 疾病（包括梅毒及淋病）、退伍軍人病（Legi〇nnaires, disease)、萊姆病（Lyme disease)、落磯山斑點熱（R〇cky M〇Untainspottedfever)、q 熱（Qfever)、斑疹傷寒、腺鼠 疫（bubomc Plague )、氣性壞疽、醫院獲得性感染、鉤端螺 旋體病（leptospkosis)、百日咳、炭疽以及由造成性病淋巴 肉芽腫、包涵體結膜炎或鸚武|病（pSittac〇sis )之病原體所 致之感染。感染可為細菌性、真菌性、寄生蟲性及病毒性 感染（包括對其他四環素化合物有抗性之感染）。特定言 之，感染為腎盂腎炎或尿路感染。 在另一具體實例中，本發明化合物可用於尿路感染 (UTI )、慢性尿路感染（cUTI )或腎盂腎炎療法。 在另一具體實例中，本發明化合物可用於治療選自尿 路感染、呼吸道感染、腹内感染、急性或慢性皮膚及皮膚 結構感染及肺炎之感染。在一特定具體實例中，尿路感染、 呼吸道感染、腹内感染、急性或慢性皮膚及皮膚結構感染 或肺炎為醫院獲得性。在另一特定具體實例中，可為醫院 獲得之尿路感染、呼吸道感染、腹内感染、急性或慢性皮 膚及皮膚結構感染或肺炎係由革蘭氏陰性生物體（gram negative organism )引起。在一特定具體實例中，革蘭氏陰 性生物體為綠膿桿菌（户.)及克留氏肺炎桿菌（尺 )。在另一特定具體實例中，革蘭氏陰性生物體為 腸内菌科（Enterobacteriaceae )。在一甚至更特定具體實例 中，感染為尿路感染（例如，醫院獲得性尿路感染或亦可 45 201245116 一甚至更特定具體實例
特定態樣t 為醫院獲得之複雜尿路感染）。在另 中，感染為腹内感染，諸如亦可為 染。在另一甚至更特定具體實例中 醫療照護相關性肺炎、呼吸器獲得 在另一具體實例中，本發明化合物可用於治療選自尿 路感染、呼吸道感染、腹内感染、急性或慢性皮膚及皮膚 結構感染及肺炎之感染，其由革蘭氏陰性生物體（例如綠 膿桿菌或克留氏肺炎桿菌）及至少一種選自不動菌屬 (Acinetobacter sPP.)、伯免霍爾德氏菌屣（Burkh〇Ueria spp.)、抗ESPL及碳青黴烯類（carbapenum )之腸内菌科、 MRSA及厭氧菌（anaerobes )之其他生物體引起。在一離 樣中，腸内菌科為大腸桿菌（五.co/z·)。 在一具體實例中，感染可能由細菌（例如厭氧或需氧 細菌）引起。 在另一具體實例中’感染係由革蘭氏陽性細菌 (Gram-positive bacterium )弓丨起。在此具體實例之一特定雜 樣中，感染係由選自以下之革蘭氏陽性細菌引起：桿菌、綱 (Bacilli)’包括（但不限於）葡萄球菌屬 46 201245116 spp.)、鏈球菌屬（SeepiococcMS spp.)、腸球菌屬 (Ewiwiiccws spp.)、桿菌屬（BacH/ws spp.)、李氏菌屬 (IhieWa spp.);放線菌門（Actinobacteria )，包括（但不限 於）丙酸桿菌屬（P⑺spp.)、棒狀桿菌屬 (Cor_y«e6acieriww spp.)、奴卡菌屬（7Voe<2r<^a spp.)、放線 菌屬（spp.);及梭菌綱（Clostridia )，包括 (但不限於）梭菌屬（spp. ) 〇 在另一具體實例中，感染係由革蘭氏陰性細菌 (Gram-negative bacterium)引起。在此具體實例之一態樣 中，感染係由以下細菌引起：變形菌門（Proteobacteria)(例 如 β-變形菌綱 （Betaproteobacteria )及 γ-變形菌綱 (Gammaproteobacteria )) > 包括大腸桿菌（心c/zeric/z/a c〇/〇、沙門氏菌屬（心/_邮//^〇、志贺桿菌屬（、 其他腸内菌科、假單胞菌屬（）、莫拉菌屬 (Moraxe//a )、螺旋桿菌屬（)、窄食單胞菌屬 ()、虫至狐菌屬（βΑ//ονζ·Ζ^ζ·σ )、乙酸菌 (acetic acid bacteria)、退伍軍人桿菌屬（Ζ^ζ·〇«β//β)或 α_ Ά Φ菌綱（诸如沃巴赫氏菌屬（))。在另一態樣 中’感染係由選自以下之革蘭氏陰性細菌引起：藍細菌 (cyanobacteria )、螺旋體菌（Spirochaetes )、綠色琉細菌或 綠色非硫細菌。在此具體實例之一特定態樣中，感染係由 選自以下之革蘭氏陰性細菌引起：腸内菌科（例如大腸桿 菌克留氏肺炎桿菌（尺VehifeZ/a pwewmoWae )，包括含有超 廣譜β-内醯胺酶及/或碳青黴烯酶者）、擬桿菌門 201245116 ()(例如脆弱.擬桿菌（Bacieroz’i/ei· ))、 狐菌科（FAr/c^aceae)(霍亂弧菌（FdWo c/zo/erae))、巴 斯德桿菌科（尸<3iiewre//aceae )(例如流行性感冒嗜血桿菌 (Haemophilus influenzae )) 假單胞菌科 (Psewdomowai/aceae )(例如綠膿桿菌(Pseudomonas aerwgZ‘《0lSa ))、奈瑟氏菌科（WebieWaceae )(例如腦膜炎奈 瑟氏菌{Neisseria wew/wg/Wi/z’i ))、立克次體屬 ()、莫拉菌科（Morajce/Zaceae )(例如卡他莫拉 菌（Moraxe/Zacaiarr/m/k))、變形菌族（/v〇ieeae)之任何 種類、不動菌屬、螺旋桿菌屬及曲桿菌屬（Cam/?少/o6czcier spp.)。在一個特定具體實例中，感染係由選自由以下組成 之群的革蘭氏陰性細菌引起：腸内菌科（例如大腸桿菌、 克留氏肺炎桿菌）、假單胞菌屬及不動菌屬。在另一具體實 例中，感染係由選自由以下組成之群的生物體引起：克留 氏肺炎桿菌、沙門氏菌、希拉腸球菌（£_ )、鮑曼不動 桿菌（i ⑽mam·/)、卡他莫拉菌、流行性感冒嗜血桿菌、 綠膿桿菌、屎腸球菌（/aecz_Mm )、大腸桿菌、金黃色葡萄 球菌（<S. aMrew )及糞腸球菌（五yaeca/& )。 在另一具體貫例中，感染係由一或多種多重抗藥性 (multi-drug resistant ; MDR )革蘭氏陰性細菌引起。 在另-具體實例中，感染係由對ESBL或碳#黴婦類具 有抗性之細菌引起。 在一具體實例中，感染係由作為感染過程之一部分在 細胞内生長的生物體引起。 48 201245116 在另一具體實例中，感染係由選自由以下組成之群的 生物體引起：立克次體目（Rickettsiales );衣原體門 (Chlamydiae);衣原體目（Chlamydiales);退伍軍人桿菌屬； 柔膜菌綱（Mollicutes )，包括（但不限於）黴漿菌屬 (Mycoplasma spp.)(例如肺炎黴漿菌(^Mycoplasma pnewmoniae ));分枝桿菌屬（M_yco6acieri'wm spp.)(例如結 核分枝桿菌（));及螺旋體門 (Spriochaetales )(例如疏螺旋體屬（jBorre/i’a spp.)及密螺 旋體屬（spp.))。 在另一具體實例中’感染係由如 http://www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp (其全部 教示係以引用方式併入本文中）上所述之A類生物防衛生 物體（Category A Biodefense organism )引起。A 類生物體 之貫例包.括（但不限於）炭疽桿菌（)(炭 殖）、耶氏桿菌（yem'm’a )(痕疫）、肉毒桿菌 (CVoiirWkm )(肉毒中毒）或土拉文氏桿菌 (Frawcbe/Za )(兔熱病）。在另一具體實例中，感 知為炭疽杯卤感染。「厌疽桿菌感染（ infection)」包括由暴露於或據稱暴露於炭疽桿菌或蠟狀桿 菌（忍以⑴⑽cerews )菌群之另一成員所致或引起的任何病 況、疾病或病症。 可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的 其他感染包括（但不限於）炭疽、肉毒中毒、腺鼠疫及兔 熱病。 49 201245116 在另一具體實例中，感染係由如 http://www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp (其全部 教示係以引用方式併入本文中）上所述之B類生物防衛生 物體引起。B類生物體之實例包括（但不限於）布氏桿菌屬 (5rwce//a spp_ )、產氣莢膜梭菌（C/wirz’i/z’wm per/Wwgew·?)、 沙門氏菌屬、大腸桿菌01 57:H7、志贺桿菌屬、鼻疽伯克霍 爾德氏菌（wa//ez_)、假性鼻疽伯克霍爾德氏菌 (Burkholderia pseudomallei)、鸚鵡农恿馥{ Chlamydia 、伯納特柯克斯氏體（CoxzW/a 、葡萄球 菌腸毒素B ( 少/ococca/ ewieroiox/n 5)、普氏立克次體 (Rickettsia prowazekii ) >霍亂弧菌及小隱孢子球菌 (Cryptosporidium parvum)。 可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之 其他感染包括（但不限於）布氏桿菌病（Bru ceu 0 sis )、產 氣莢膜梭菌' 食物源性疾病、鼻疽（Glanders )、類鼻疽 (Melioidosis )、鸚鵡病、Q熱及水源性疾病。 在另一具體貫例中’感染可能由一種或一種以上上述 生物體引起。該等感染之實例包括（但不限於）腹内感染 (常為革蘭氏陰性菌種（如大腸桿菌）與厭氧菌（如脆弱擬 才干菌）之混合物）、糖尿病足（鏈球菌屬、沙雷氏菌屬 (&⑽…）、葡萄球菌屬及腸球菌屬之各種組合、厭氧菌（se Dowd等人，PloS one 2008;3:e3326，其全部教示係以引用方 式併入本文中））及呼吸道疾病（尤其具有如囊腫性纖維化 之慢性感染之患者的呼吸道疾病，例如金黃色葡萄球菌加 50 201245116 上綠膿桿菌或流行性感冒嗜血桿菌、非典型病原體）、創口 及腺腫（各種革蘭氏陰性及革蘭氏陽性細菌，尤其為 MSSA/MRSA、凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌（enter〇c〇cci)、 不動菌屬、綠膿桿菌、大腸桿菌、脆弱擬桿菌），及血流感 染（13°/。為多種微生物感染（H wispUngh〇ff等人，ciin Infect. Dis. 2004;39:311-317，其全部教示係以引用方式併 入本文中））。 在一具體實例中，感染係由對一或多種抗生素具有抗 性之生物體引起。 在另一具體實例中，感染係由對四環素或第一代及第 二代四環素抗生素之任何成員（例如多西環素 (d〇Xycycline)或二甲胺四環素（min〇cycHne))具有抗性 之生物體引起。 在另具體貫例中，感染係由對二甲氧苯青黴素 (methicillin)或β_内醯胺類別中之任何抗生素具有抗性之 生物體引起。更特定言之，感染係由對二甲氧苯青徽素具 有抗性之生物體引起。 在另-具體實例令，感染係由對萬古徽素（ν_〇ιη_η ) 具有抗性之生物體引起。 在另-具體實例中，感染係由對㈣_ 或乾啥諾綱（fiuoroquinol〇ne)具有抗性之生物體引起。 在另一具體實例t，感染係由對泰格環徽素 “We)或任何其他四環素衍生物具有抗性之生物體 引起。在一個特定具體實例中， 感木係由對泰格環黴素具 51 201245116 有抗性之生物體引起。 在另一具體實例申，感染係由對β_内醯胺或頭孢菌素 (cephalosporin )抗生素具有抗性之生物體或對青黴烯類 (penems )或碳青黴稀類（carbapenems )具有抗性之生物體 引起。 在另一具體實例中，感染係由對抗微生物肽或生物相 似性治療性處理具有抗性之生物體引起。抗微生物肽（亦 稱為宿主防禦肽）為先天免疫反應之進化保守性組分且可 見於所有類別之生物中。在此狀況下，抗微生物肽係指作 為陰離子肽 '線性陽離子α_螺旋肽、富含特定胺基酸（亦 即，S含脯胺酸、精胺酸、苯丙胺酸、甘胺酸、色胺酸） 之陽離子肽及含有半胱胺酸且形成二硫鍵之陰離子及陽離 子肽之類似物的任何天然存在之分子或任何半/合成分子。 在另一具體實例中，感染係由對巨環内酯 (macrolide )、林可酿胺（Hncosamide )、鏈黴殺陽素 (Strept〇gramin )抗生素、噁唑啶酮及截短側耳素 (pleuromutilin )具有抗性之生物體引起。 在另一具體實例中，感染係由對PTK〇796( 7-二甲胺基， 9-(2,2-二曱基-丙基）_胺基曱基環素）具有抗性之生物體引 起。 在另一具體實例中，感染係由多重抗藥性病原體（對 任何兩種或兩種以上抗生素具有中度或完全抗性）引起。 在另一具體實例中，感染係由對ESBL及碳青黴烯類具 有抗性之大腸桿菌及克留氏肺炎桿菌；腸球菌屬及金黃色 52 201245116 葡萄球菌引起。 在另一具體實例中’感染係由大腸桿菌EC200或克留 氏肺炎桿菌KP453引起。 在另一具體實例中’本發明化合物可用於針對多重而十 藥性革蘭氏陰性細菌之靜脈内/ 口服單一療法中。 在另一具體實例中’四環素反應性疾病或病症並非為 細菌感染。在另一具體實例中，本發明之四環素化合物基 本上為非抗細菌劑。舉例而言，本發明之非抗細菌化合物 可具有大於約4 pg/ml之MIC值（如由此項技術中已知之 檢定及/或實施例151中所提供之檢定所量測）。在另一具體 實例中，本發明之四環素化合物具有抗細菌作用及非：細 菌作用。 ---，、狀人卿往邳關病況 (IPAS)有關之疾病或病症。術語「發炎過程相關病況 lnnaminat〇ry pr。⑽ associated state)」包括炎症或炎性因 :(例如基質金屬蛋白酶（MMP)、氧化氮（n〇)、tnf、 :白素血蛋白、細胞防紫系統、細胞激素、脂質代謝 右蛋白酶、毒性自由基、黏著分子等）以異常量（例如， 改變，例如有益於個體之量）涉及或存在於一定 原… 災仏為活組織對損傷的反應。炎症之 癌症或其他病原體。二炎微生物、㈣ 然而，若其持續較久，則可广1較短，僅持續… 了私為k性炎症》 ㈣包括發炎病症。發炎病症一般特徵在於發熱、發 53 201245116 紅、腫脹、疼痛及功能喪失。發炎病症之原因的實例包括 (但不限於）微生物感染（例如，細菌及真菌感染）、物理 因素（例如’燒傷、輻射及創傷）、化學劑（例如毒素及腐 钮性物質）、組織壞死及各種類型之免疫反應。 可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之 發炎病症的實例包括（但不限於）骨關節炎、類風濕性關 節炎、急性及慢性感染（細菌及真菌感染，包括白喉及百 曰咳）；急性及慢性支氣管炎、竇炎及上哗吸道感染（包括 普通感冒）；急性及慢性胃腸炎及結腸炎；發炎性腸病；急 性及慢性膀胱炎及尿道炎；血管炎；敗血症；腎炎；胰臟 炎；肝炎；狼瘡；發炎性皮膚病症，包括例如濕療、皮炎、 牛皮癬、壞疽性膿皮病、紅斑痤瘡及急性及慢性皮炎；急 性及慢性結膜炎；急性及慢性漿膜炎（心包炎、腹膜炎、 滑膜炎、胸膜炎及腱炎）；尿毒性心包炎；急性及慢性膽囊 炎；急性及慢性陰道炎；急性及慢性葡萄膜炎；藥物反應； 昆蟲咬傷；燒傷（熱、化學及電燒傷）；及曬傷。 IPAS亦包括基質金屬蛋白酶相關病況（MMPAS )。 MMPAS包括特徵在於MMP之量或MMP活性異常的病況。 可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的 基質金屬蛋白酶相關病況（「MMPAS」）之實例包括（但不 限於）動脈硬化、角膜潰瘍、氣腫、骨關節炎、多發性硬 化症（Liedtke 等人，Ann. Neurol. 1998, 44: 35-46 ; Chandler 等人，J. Neuroimmunol. 1997，72: 155-71 )、骨肉瘤、骨髓 炎、支氣管擴張症、慢性肺阻塞性疾病、皮膚及眼部疾病、 54 201245116 * 牙周炎、骨質疏鬆症、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、 發炎病症 '腫瘤生長及侵襲（Stetler-Stevenson等人，Annu.
Rev. Cell Biol· 1993, 9: 541-73 ; Tryggvason 等人，Biochim. Biophys. Acta 1987, 907: 191-217 ; Li 等人，Mol. Carcillog. 1998，22: 84-89)、轉移、急性肺損傷、中風、局部缺血、 糖尿病、主動脈或血_管動脈瘤、皮膚組織創口、乾眼症、 骨路及軟骨退化（Greenwald 等人，Bone 1998，22: 33-38 ; Ryan 等人，Curr. Op. Rheumatol. 1996，8: 238-247)。其他 MMPAS包括美國專利第5,459，135號、第5,321，〇17號、第 5,308,839 號、第 5,258,37 1 號、第 4,935,412 號、第 4,704,383 號、第4,666,897號及第RE 34,656號（其係以全文引用之 方式併入本文中）中所述之MMPAS。 在另一具體實例中，IPAS包括美國專利第5,929,〇55 號及第5,532，227號（其係以全文引用之方式併入本文中） 中所述之病症。 四壞素反應性疾病或病症亦包括與N〇相關病況有關 之疾病或病症。術語「NO相關病況（N〇ass〇ciatedstate)」 包括涉及氧化氮（NO)或誘導性氧化氮合成酶（iN〇s)或 與其有關之病況。NO相關病況包括特徵在於N〇及/或ίΝ〇§ 之量異常的病況。NO相關病況較佳可藉由投予本發明四環 素化合物來治療。作為N〇 4目關病況，亦包括美國專利第 6,231，894 號、第 6，G15,8G4 號、第 5,919,774 號及第 5,789,395 號中所述之病症、疾病及病況”匕等專利各自的全部内容 係以引用方式併入本文中。 55 201245116 可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的 與NO相關病況有關之疾病或病症之實例包括（但不限於） 瘧疾、衰老、糖尿病、血管中風、神經退化性病症（阿茲 海默氏病及亨丁頓氏病（Huntingtois disease ))、心臟病（梗 塞後再/瞿注相關損傷）、幼年糖屎病、發炎病症、骨關節炎、 類風濕性關節炎； '急性、復發性及慢性感染（細菌、病毒 及真菌感染），急性及慢性支氣管炎、竇炎及呼吸道感染（包 括普通感自），急性及慢性胃腸炎及結腸炎；急性及慢性膀 胱炎及尿道炎；急性及慢性皮炎；急性及慢性結膜炎；急 性及慢性漿膜炎（心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎及腱 炎）；尿毒性心包炎；急性及慢性膽囊炎；囊腫性纖維化、 急性及慢性陰道炎；急性及慢性葡萄膜炎；藥物反應；昆 蟲咬傷；燒傷（熱、化學及電燒傷）；及曬傷。 在另一具體實例中，四環素反應性疾病或病症為癌 症。可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之 癌症的實例包括所有實體腫瘤，亦即癌瘤，例如腺癌及肉 瘤。腺癌為源自腺組織或腫瘤細胞形成可識別之腺狀結構 的癌瘤。肉瘤廣泛包括細胞嵌入如胚性結締組織之織維狀 或均質物質中的腫瘤。可使用本發明方法治療之癌瘤的實 例包括（但不限於）前列腺癌、乳癌、卵巢癌、睾丸痒、 肺癌、結腸癌及乳癌。本發明方法不限於治療此等腫瘤類 型’而可擴展至源自任何器官系統之任何實體腫瘤。可治 療之癌症的實例包括（但不限於）結腸癌、膀胱癌、乳癌、 黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌以及多種其他癌症。本 56 201245116 發明方法亦可抑制腺癌（諸如前列腺癌、乳癌、腎癌、印 巢癌、睾丸癌及結腸癌）之癌瘤生長。在一具體實例中， 用本發明方法治療之癌症包括美國專利第6,100,248號、第 5,843’925號、第5,837,696號或第5,668，122號（其係以全 文引用之方式併入本文中）中所述之癌症。 或者’四環素化合物可用於預防或降低癌症復發之可 能性’例如可用於在手術切除或放射線療法後治療殘留癌 症。根據本發明可用之四環素化合物因其相較於其他癌症 治療而言實質上無毒而為尤其有利的。 在另一具體實例中’本發明化合物與標準癌症療法（諸 如（但不限於）化學療法）組合投予。 可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的 四環素反應性病況之實例亦包括神經病症，其包括神經精 神病症及神經退化性病症’但不限於諸如阿茲海默氏病、 與阿狄海默氏病相關之癡呆（諸如皮克氏病（pick，s disease))、帕金森氏病（Parkins〇n,s disease)及其他泛發 性路易體疾病（Lewy diffuse body disease )、老年性癡呆、 亨丁頓氏病、妥瑞症候群（Gilles de la Tourette,s syndrome)、多發性硬化症、肌萎縮性侧索硬化（ALs)、進 行性核上麻療、癲癇症及庫賈氏病（Creutzfeldt Jak〇b disease )，自主神經功能障礙（諸如高企壓及睡眠障礙）， 及神經精神病症，諸如抑鬱症、精神分裂症、分裂情感性 精神障礙、科爾薩科夫氏精神病’（K〇rsak〇ff，s psych〇sis )、 狂知、焦慮症或恐怖症，學習或記憶障礙（例如健忘症或 57 201245116 年齡相關之記憶喪失）、注意力缺乏症、精神抑鬱症、重度 抑鬱症'狂躁、強迫症、精神活性物質使用障礙、焦慮症、 恐懼症、恐慌症，以及雙極性情感障㉟（例如嚴重雙極性 情感（情緒）F章礙（BIM))、雙極性情感神經病症（例如 偏頭痛及肥胖症）。 其他神經病/症包括你Ud纟國精神病學協$ (〜士扣
Psychiatric Assodation )之精神障礙診斷及統計手冊 (Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders · DSM)中所列之神經病症，其最新版本係以全文引用之方 式併入本文中。 在另-具體實例中，四環素反應性疾病或病症為糖尿 病。可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的 糖尿病包括（但不限於）幼年糖尿病、糖尿病、第！型糖尿 病或第II型糖尿病。在另-具體實例中，蛋白質糖基化不 受投予本發明四環素化合物影響。在另一具體實例中，本 發明四環素化合物與標準糖尿病療法（諸如（但不限於） 胰島素療法）組合投予。 在另-具體實例中，四環素反應性疾病或病症為骨質 量異常。可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治 療之骨質量異常包括個體骨質處於將獲益於骨質形成 '修 復,或重塑之病症及病況的病症。舉例而言，骨質量異常包 括骨質疏鬆症（例如，骨強度及密度降低）、骨折、與外科 程序相關之骨質形成（例如，面部重建）、成骨不全（脆骨 症）、低磷酸酶症、柏哲德氏症（Paget，s disease)、纖維性 58 201245116 發育不良、骨硬化病、骨髓瘤骨病及骨鈣流失（諸如與原 發性甲狀旁腺功能充進相關者）。骨質量異常包括個體將獲 益於骨質形成、修復或重塑的所有病況，以及可用本發明 四環素化合物治療的與個體之骨質或骨骼系統相關之所有 其他病症。在另-具體實例中，量異常包括美國專利 第 5,459435 號、第 5,231，017 號、第 5,998,39〇 號、第 5,770,588 號、第 RE 34,656 號、第 5,3〇M39 號第 4,925,833 號、第3,304,227號及第4,666,897號中所述之病症，該等 專利各自係以全文引用之方式併入本文中。 在另-具體實例中，四環素反應性疾病或病症為急性 肺損傷。可使用本發明化合％或其醫藥學上可接受之鹽治 療的急性肺損傷包括成人呼吸窘迫症候群（ards ) '泵後 症侯群（PPS )及創傷。創傷包括任何由外在因素或事 起之對活組織的損傷。創傷之實例包括（但不限於）擠壓 損傷、硬表面觸傷，或割傷，或其他對肺之損傷。 本發明之四環素反應性疾病或病症亦包括慢性肺病。 可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的慢性 肺病之實例包但不限於）哮喘、囊腫性纖維 阻塞性肺病（c_)及氣腫。在另—具體實例中，可使用 本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的急性及 性肺病包括美國專㈣5,977，_號、第M43,231號 :，523,297號及第5,773,㈣號中所述之病症，該等專利各: 係以全文引用之方式併入本文中。 W各自 在另一具體實例中，四環素反應性疾病或病症為局部 59 201245116 缺血、中風或缺血性中風。 另一體實例巾，本發明 < 四環素化合物或其醫藥 學上可接受之鹽可用於治療如上文及美國專利第6,23【，綱 ，第，773,430 號、第 5,919,775 號及第 5,789,395 號（其 係以引用方式併入本文十·）中所述之病症。 在另一具體實例中，本發明之四環素化合物或其醫藥 學^可接受之鹽可用於治療疼痛，例如發炎性疼痛、傷害 感受性疼痛或神經痛。疼痛可為急性或慢性疼痛。 在另-具體實例巾，四環素反應性疾㈤或病症為皮膚 創口。本發明亦提供一種改善上皮化組織（例如皮膚、黏 膜）針對急性創傷性損傷（例如，切傷、燒傷、擦傷等） 之癒合反應的方法。該方法包括使用本發明之四環素化合 物或其醫藥學上可接受之鹽來改善上皮化組織癒合急性創 口的能力。該方法可加快癒合組織之膠原蛋白積聚速率。 該方法亦可藉由降低MMP之膠原蛋白分解（c〇Uagen〇lytic ) 及/或明膠分解（gellatin〇lytic )活性來降低上皮化組織之蛋 白水解活性。在另一具體實例中，本發明之四環素化合物 或其醫藥學上可接受之鹽係投予皮膚表面（例如局部投 予）。在另一具體實例中，本發明之四環素化合物或其醫藥 學上可接受之鹽係用於治療皮膚創口，以及如例如美國專 利第 5,827,840 號、第 4,704,383 號、第 4,935,412 號、第 5,258,371 號、第 5,308,839 號、第 5,459，135 號、第 5,532 227 號及第6,015，804號中所述之其他該等病症；該等專利各自 係以全文引用之方式併入本文中。 60 201245116 在另-具體實例中，四環素反應性疾病或病症為個體 (例如，患有主動脈或血管動脈瘤或有患有該病之風險的個 體等）之血管組織中之主動脈或血管動脈瘤。四環素化合 物或其醫藥學上可接受之鹽可有效減小血管動脈瘤之尺 寸，或其可在血管動脈瘤發病之前投予個體，以便預防動 脈瘤。在一具體實例中，血管組織為動脈，例如主動脈， 例如腹主動脈。在另一具體實例中，本發明四環素化合物 係用於治療美國專利第6,043,225號及第5,834,449號中所 述之病症，該等專利係以全文引用之方式併入本文中。 本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可單獨或與一 或多種治療劑相組合用於本文所揭示之本發明方法中。 用語「與」另一治療劑或治療「組合（in c〇mbinati〇n with )」包括以單一組合劑型或以多個各別劑型共同投予四 ，環素化合物與另一治療劑或治療；首先投予四環素化合 物，繼而投予另一治療劑或治療；及首先投予另—治療劑 或治療，繼而投予四環素化合物。 作為一特定具體實例，本發明化合物或其醫藥學上可 接梵之鹽可用作由一或多種多重抗藥性（MDR)革蘭氏陰 性細菌引起之感染的單.一療法（靜脈内或口服）。 作為一特定具體實例，本發明化合物或其醫藥學上可 接文之鹽可用作治療尿路感染（UTI )、慢性尿路感染（cUTI ) 或腎盂腎炎的單一療法（靜脈内或口服 另一治療劑可為此項技術中已知用於治療、預防或減 輕四環素反應性疾病或病症之症狀的任何藥劑。其他治療 61 201245116 劑係基於所治療之特定四環素反應性疾病或病症來選擇。 該選擇處於治療醫師之知識範圍内。此外，另一治療劑可 為當與投予四環素化合物組合投予時有益於患者的任何藥 劑。 本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可單獨或與— 或多種抗生素及/或免疫調節劑（例如去氧膽酸、麥可金 (Macrokine )、阿巴西普（Abatacept )、貝拉西普 (Belatacept )、英利昔單抗（Inmximab )、阿達木單抗 (Adalimumab )、塞妥珠單抗（Cert〇Hzumab peg〇]l )、阿非莫 單抗（Afelimomab)、戈利木單抗（G〇limumab)及 FKBp/ 親環素（Cyclophilin ) /鈣調神經磷酸酶：他克莫司 (Tacrolimus )、環孢素（cicl〇sp〇rin )、吡美莫司 (Pimecrolimus))組合使用。 如本文所用之術語「個體（subject )」意謂需要治療或 預防之哺乳動物’例如伴侶動物（例如狗、貓及其類似動 物）、農畜（例如牛、豬、馬、綿羊、山羊及其類似動物） 及實驗室動物（例如大鼠、小鼠、天竺鼠及其類似動物）。 個體典型地為需要指定治療之人類。 士本文所用之術浯「治療（treating/treatment )」係指 獲=所需的藥理學及/或生理學效應。該效應可包括部分地 或實質上達成或夕種以下結果：部分地或完全地減輕疾 病、·病症或症候群之程H善或改良與病症相關之臨床 症狀或跡象；延遲、拍3朵丨丨、片 制疾病、病症或症候群進展或減小 疾病、病症或症候群進展之可能性。 62 201245116 如本文所用之「預防（preventing/prevention)」係指降 低疾病、病症或症候群發病或產生之可能性。 有效里（effective amount)」意謂活性化合物藥劑引 起個體所品生物反應的量。在-具體實例中，本發明化合 物之有效量為每天約0.01 mg/kg至每天約1000 mg/kg、每 天約0.1 mg/kg至每天約1〇〇 mg/kg ,或每天約〇.5 mg/kg 至每天約50 mg/kg。 本發明包括一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受 之載劑或稀釋劑以及任何一種本發明化合物。 本發明進一步包括製備組成物之方法，其包含將一或 多種本發明化合物與視情況選用之醫藥學上可接受之載劑 混合；且包括由該種方法產生之組成物，該方法包括習知 醫藥技術。 本發明組成物包括經眼、經口、經鼻、經皮、局部（在 有阻塞或無阻塞下）、靜脈内（團注（bolus )及輸注）、可 吸入及注射（腹膜内、皮下、肌肉内、腫瘤内或非經腸） 調配物。組成物可呈劑量單位形式，諸如錠劑、藥丸、膠 囊、散劑、顆粒、脂質體、離子交換樹脂、無菌眼部溶液 或眼部傳遞裝置（諸如有助於立即釋放、定時釋放或持續 釋放之隱形眼鏡及其類似物）、非經腸溶液或懸浮液、計量 氣霧劑或液體喷霧劑、滴劑、安瓿、自動注射裝置或栓劑； 以用於經眼、經口、鼻内、舌下、非經腸或經直腸或藉由 吸入或吹入投予。 適用於經口投予之本發明組成物包括固體形式，諸如 63 201245116 藥丸、錠劑、囊片、膠囊（各包括立即釋放、定時釋放及 持績釋放調配物）、顆粒及散劑；及液體形式，諸如溶液、 糖漿'酏劑、乳液及懸浮液。可用於眼部投藥之形式包括 無菌溶液或眼部傳遞裝置。可用於非經腸投予之形式包括 無菌溶液、乳液及懸浮液。 本發明組成物可以適用於每週一次或每月一次投藥之 形式投予。舉例而言，活性化合物之不溶性鹽可適合於提 供用於肌肉内注射之儲槽式製劑（例如癸酸鹽），或提供用 於眼睛投藥之溶液》 含有本發明組成物之劑型含有為提供治療效果所需之 有效量的活性成分。組成物可含有約5 θθθ mg至約〇 5 (較佳為約l，000 mg至約〇.5mg)之本發明化合物或其鹽形 式，且可構成任何適用於所選投藥模式的形式。組成物可 每天投予約1次至約5次。可利用#日投藥或一段時間後 給藥（post-periodic dosing)。 對於口服投予，組成物較佳呈含有例如5〇〇毫克至〇 5 毫克活性化合物之錠劑或膠囊形式。劑量應視與所治療之 特定患者有關之因素（例如年齡、體重、飲食及投藥時間）、 所治療病狀之嚴重程度、所用化合物、投藥模式及製劑濃 度而改變。 口服組成物較佳調配成均質組成物，其中活性成分均 勻分散於整個混合物中，其可易於再分成含有等量本發明 化合物之劑量單位。組成物較佳係藉由混合本發明化合物 (或其醫藥學上可接受之鹽）與—或多種視情況存在之醫藥 64 201245116 載劑（諸如澱粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、滑動劑、 黏合劑及崩解劑）、一或多視情況存在之惰性醫藥賦形劑 (諸如水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑及糖裝）、 一^種視情況存在之習知製錠成分（諸如玉米澱粉、乳 糖、薦糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎖、填酸二 約及多種膠中之任一者及；^ m i 有；及視滑况選用之稀釋劑（諸如水： 來製備。 黏合劑包括殿粉、明#、天然糖（例如葡萄糖及p乳 才）玉米甜未劑以及天然及合成膠（例如阿拉伯膠及黃蓍 膠）。崩解劑包括澱粉、甲基纖維素、瓊脂及膨潤土。、 錠劑及膠囊代表有利之口服單位劑型。鍵劑可使用標 準技術包覆糖衣或包覆膜衣。鍵劑亦可包覆包衣或以其他 方式加以混配以提供延長之控制釋放之治療效果。劑型可 包含内:配藥組分及外配藥組分，纟中外組分呈處於内組分 上之包套形式。兩種組分可進一步由防止在胃中崩解（諸 如腸溶層）且允許内組分完整通過而進入十二指腸之層或 延遲或持續釋放之層隔開。可使用多種腸溶及非腸溶層或 包覆物質（諸如聚合酸、蟲膠、乙醯醇及醋酸纖維素或其 組合）。 本發明化合物亦可經由緩慢釋放組成物投予；其令該 組成物包括本發明化合物及生物可降解的緩慢釋放载劑 (例如聚合載劑）或醫藥學上可接受之非生物可降解的緩慢 釋放載劑（例如離子交換載劑 生物可降解及非生物可降解之緩慢釋放载劑在此項技 65 201245116 術中為熟知的。使用生物可降解之載劑來形成保留活性劑 且在合適％境（例々。，水性、酸性、鹼性環境及其類似環 境）中緩慢降解/溶解以釋放活性劑的粒子或基質。該等粒 子在體液中降解/溶解以於其中釋放活性化合物。該等粒子 較佳為奈米粒子或奈米乳液（例如，其直徑處於約^ _至 5 00 nm之範圍内，直徑較佳為約5〇 nm至2〇〇 ，且直徑 最佳為約100 nm)。在製備緩慢釋放組成物之方法中，首先 將緩慢釋纟冑劑及纟#明化合物轉或分散於有機溶劑 中。將所得混合物添加至含有視情$兄選用之表面活性劑的 水溶液中以得到乳液。接著自乳液中蒸發有機溶劑，以提 供含有緩慢釋放載劑及本發明化合物之粒子的膠狀懸浮 液。 本文所揭示之化合物可經併入以經口或藉由注射以液 體形式（諸如水溶液、經適當調味之糖漿、水性或油懸浮 液、含食用油（諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油） 的經調味之乳液及其類似物）或用酏劑或類似醫藥媒劑投 予。適用於水性懸浮液之分散劑或懸浮劑包括合成及天然 膠（諸如黃蓍膠、阿拉伯膠）、褐藻酸鹽、聚葡萄糖、羧甲 基纖、·隹素鈉、甲基纖維素、聚乙烯-吡咯啶酮及明膠。於經 適當調味之懸浮劑或分散劑中的液體形式亦可包括合成膠 及天然膠。對於非經腸投予，需要無菌懸浮液及溶液。當 扁要靜脈内技藥時，使用一般含有合適之防腐劑的等張製 劑。 可經由注射非經腸投予化合物。非經腸調配物可由活 66 201245116 性成分溶解於適當惰性液體載劑中或與其混合而組成。可 接受之液體載劑通常包含水性溶劑及其他視情況選用之有 助於溶解或防腐的成分。該等水性溶劑包括無菌水、林格 氏溶液（Ringer’s s〇Uti〇n)或等張鹽水溶液。其他視情況 選用之成分包括植物油（諸如花生油、棉籽油及芝麻油） 及有機溶劑（諸如丙酮縮甘油（s〇lkeUl )、甘油及甲醯）。 無菌的不揮發油可用作溶劑或懸浮劑。非經腸調配物係藉 由將活性成分溶解或懸浮於液體載劑中以使最終劑量單位 含有0.005重量％至1〇重量％之活性成分來製備。其他添加 劑包括防腐劑、等張劑、增溶劑、穩定劑及疼痛緩解劑。 亦可製備可注射懸浮液，在該狀況下，可使用適當液體載 劑、懸浮劑及其類似物。 可使用合適之鼻内媒劑經鼻内投予本發明化合物。 在另一具體實例t，本發明化合物可藉由吸入直接投 予肺中。 本發明化合物亦可藉由使用合適之局部經皮媒劑或經 皮貼片局部投予或增強。 對於眼部投藥，組成物較佳呈眼用組成物形式。眼用 組成物較佳調配成滴眼劑調配物且填充於適當容器中以有 助於向眼部投藥，例如配備有合適之吸液管的滴管。該等 2成物較佳為無菌且使用純水之水基組成物。除本發明化 口物之外’眼用組成物亦可含有以下一或多者：a)界面活 ί'生切諸如聚氧乙烯脂肪酸酯；b )增稠劑，諸如纖維素、 纖、隹素衍生物、羧乙烯聚合物、$乙烯聚合物及聚乙烯吡 67 201245116 咯啶酮，其濃度典型地處於約〇 〇5%至約5㈣（之 範圍内’ c X #為在含有1氣且視情況包括自纟氧吸收劑（諸 如Fe )之容器中儲存組成物的另一選擇或除此之外亦含有） 抗氧化劑，諸如丁基化經基苯甲醚、抗壞血酸、硫代硫酸 鈉或丁基化羥基甲苯，其濃度為約〇 〇〇〇〇5%至約〇 (wt/vol )，d)乙醇’其濃度為約 〇 〇1%至 〇 5% ( wt/v〇1 ); 及e )其他賦形劑，諸如等張劑、緩衝劑、防腐劑及/或 值控制劑。眼用組成物之pH值需要處於4至8之範圍内。 一在某些具體實例中，本發明組成物包括一或多種其他 藥劑。其他治療劑可為能夠治療、預防或緩解四環素反應 卷疾病或病症之症狀的任何藥劑。或者，其他治療劑可為 田與本發明四環素化合物組合投予時有益於患者的任何藥 劑。 、 雖然已參考本發明之例示性具體實例詳盡地展示及描 述本發明’但熟習此項技術者應瞭解可在形式及細節方面 對其# ψ & & 、 出各種改變而不悖離由隨附申請專利範圍涵蓋之束 發明範疇 實施例 縮寫 乙醯基 水性 芳基 苯甲基
Ac aq Ar Bn 68 201245116
Boc 第三丁氧羰基 Bu 丁基 DCE 1,2- 一氣乙烧 DIBAL-H 氫化二異丁基鋁 DMAP 4-(二曱胺基）吡啶 DMF 二曱基曱醯胺 ESI 電喷霧電離 Et 乙基 eq 當量 h 小時 HPLC 高效液相層析 i 異 LDA 二異丙基胺基鋰 LHMDS 雙（三甲基矽烷基）胺基鋰 MHz 兆赫茲 MS 質譜 ml z 質量/電荷比 MW 分子量 NBS iV-溴代丁二醯亞胺 NCS #-氯代丁二醯亞胺 NMR 核磁共振光譜 Ph 苯基 Pr 丙基 s 第二 69 201245116 t 第三 TMEDA WWW，-四曱基乙二胺 TBS 第三丁基二曱基矽烷基 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫α夫喃 TLC 薄層層析
Tr 三苯甲基
TsOH 對甲苯磺酸 實施例1.製備適用於製備本發明化合物之中間物。 根據以下流程1製備適用於製備式I化合物之中間物。 流程 ch3 nh2
〇ch3 S1-1
•CHO B「2
CH3a)NaN〇2 Br, b)CuCN/NaCN n
NH2 了、CN och3 och3 S1-2 S1-3 OCH3
0CH3
1) NaCI02 2) (COCI)2 隨後PhOH
Boc2〇 DMAP ch3 Boc20 DMAP C02Ph a) Ph((〇Ac)2 CH3〇H 3 b)Zn/HOAc *CO〇Ph
Tr-CI/Et3N OCH3 •CH3
70 201245116
〇ch3 S1-2 合成SI -2 2_甲氧基-6-甲基苯胺 叫）於 CH3〇H ( 79 mL) 添加溴（9.41 mL，183.10 經由加料漏斗向冰冷卻之 (S1-1 > 25.12 g - 183.10 mmol > 及HO Ac ( 25 mL )中之溶液中逐滴 mmo卜 1 eq)於 H〇Ac ( 79 ) ^ A ）中之溶液。添加完成後使 反應混口物升溫至室溫且㈣2小時…添加EtOAc(150 ⑷，且藉由㈣收集固體並再用_Ae洗條，得到37 2〇 g呈灰白色固體狀之化合物S1_2 ( 鹽）。
ON 將4-漬-2-甲氧基_6_曱基苯胺（Sl_2, HBr鹽，2〇⑼g， 92.70 mmol’ 1 eq)懸浮於在冰浴中冷卻的濃鹽酸水溶液（η mL)及碎冰（76 g)中。逐滴添加細〇2( 6.52 g，94 6〇 _。卜
1.02 eq)於H2〇 (22 mL)令之溶液。在0〇c下授拌所得混 合物30分鐘且用他2〇〇3水溶液中和。將CuCN ( 1〇 4〇 g， 115.90 mmol ’ i.WeqM H2〇(44mL)中之懸浮液與 NaCN (14.40 g ’ 294.80 mmo卜 3.18 eq)於 22 mL H2〇 中之溶液 混合且於冰浴中冷卻。接著在劇烈攪拌下將初始重氮鹽混 合物添加至CuCN與NaCN之混合物中，同時維持溫度在〇 。(：（在添加期間亦以數份添加曱苯（丨8〇 mL ))。反應混 合物在0°C下攪拌1小時，在室溫下攪拌2小時且再在5〇 °C下攪拌1小時。冷卻至室溫後，分離各層。用甲苯萃取 水層。經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水且濃縮。 71 201245116 使殘餘物穿過”塞，用甲苯洗務且濃縮，得到Μ 5〇 g呈 淺黃色固體狀之化合物S1-3 »
BrYYCH3 y^cH〇 , och3 合成 S1 -4 〇 si4 在-78t：下向 Sl_3(11.34g，5G 2()mmQi , μ)於 U00 mL)中之溶液中緩慢添加i 5 M dibal h之甲苯 ζ 40.10 mL y 60.20 mmnl > ι ο 〜 mmo卜1.2 eq)溶液。使反應物逐漸升 溫至室溫且搜拌隔夜。再冷卻至代後，肖Μ·水溶液 小心地：止反應。所得混合物在室溫下搜# 1小時且用
EtOAc萃取三次。經合併之Et〇Ac層用h2〇、腿叫飽和 水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水且濃縮，得到呈黃色固 體狀之化合物si二4，ί直接用於下一步驟中。 ^V^co2Ph 合成 S1 - 5。 S1-53 經由加料漏斗向S1_4 (50.2〇刪卜i eq)於t_Bu0H ( 200 mL)中之懸浮液中添力口 NaC1〇2(u34 g，酬3〇 mm〇l>2eq) ANaH2P〇4(34.6g，250.80 mm〇l，5eq)^ H2〇(100 mL) _之溶液。添加完成後，添加2_甲基_2_丁 稀（42.4〇mL，〇.4〇m(U，8eq)。所得均質溶液在室溫下 槐拌30分鐘’且移除揮發物。將殘餘物懸浮於WmLH2〇 中。用ma水溶液將溶液酸化至ρΗ = ι且用第三丁基 ㈣萃取H經合併之有機溶液用INNaOH水溶液萃取 三次。經合併之水溶液用6NHC1水溶液酸化，且用Et〇Ac 萃取三次。經合併之Et0Ac萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎮 72 201245116 脫水且濃縮，得丨9 J 8 · 64 g呈灰白色固體狀之苯甲酸中間物， 其直接用於下一步驟中。 °述苯甲酸（8.64g，35.20 mmo卜1 eq)於二氯甲 烧(70 mL )中夕丄 T之，合液中添加乙二醯氯（3.76 mL，42.30 mmol，1.2 ea )，拉切、工 4 接者添加幾滴DMF (警告：氣體逸出）。 在^攪拌混合物3〇分鐘且減壓蒸發揮發物。將殘餘物 在门真工下進步乾燥’得到粗苯甲醯氯。將粗苯甲醯氣 再次溶解於二氯甲烷（7〇mL)中。添加三乙胺。2 3社， 88.1〇_〇1’2.5eq)、苯齡（ 3 98 g，42 3〇_〇i i 2eq) 及 DMAP ( 〇·43 e，飞 s〇 . A 、 S 3·52 mmol，0·1 eq )。在室溫下攪拌混 &物1小時。蒸發容劑。將殘餘物懸浮於扮〇Ac巾，且滤 出沈澱物。有機溶液接著用1NHC1水溶液（三次）、H2〇、 蘭⑶3飽和水溶液和鹽水絲，經硫酸鈉脫水，過濾且濃 縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之化 合物 Sl_5(10.05g，89%) :iHNMR(4〇〇MHz CDci3)占 7.41-7.45 (m, 2 Η), 7.22-7.27 (m, 3 Η), 7.04 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H)； MS (ESI) m/z 319.0 (M-H)。 &YYCH3
OH 合成 S1 -6。 S1.6 在-78 C 下將 BBr3 之 CH2C12 溶液（！ 〇 m，27.96 mL， 27.96 mmol，1 eq)添加至苯醋 S1_5 ( 8 98 g，27 % 咖〇1， 1 eq)於CH2C12 ( 100 mL)中之溶液中。反應混合物在j °C下攪拌20分鐘且在01下攪拌丨5分鐘^緩慢添加NaH(：〇3 73 201245116 飽和水溶液（1 20 mL )。混合物在室溫下攪拌20分鐘且減 壓濃縮。用乙酸乙酯（250 mL)萃取殘餘物。分離有機層 且經無水MgS〇4脫水。過濾經脫水溶液，且濃縮濾液，得 到灰白色固體。藉由自EtOAc/己烧中再結晶來純化殘餘 物，得到呈白色固體狀之所需產物S1-6 ( 6.76 g)。濃縮母 液且藉由急驟管柱層析（2 -1 0 %乙酸乙g旨-己烧）純化殘餘 物’得到額外產物（973 mg ) ( 90%總產率）：NMR (400 MHz, CDC13) δ 11.13 (s, 1 Η), 7.43-7.47 (m, 2 Η), 7.29-7.33 (m, 1 Η), 7.16-7.19 (m, 2 Η), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 2.66 (s, 3 H) ； MS (ESI) m/z 305.05, 307.05 (M-H)。 och3 V：co2Ph
A OH 合成 Sl-7。 S1-7 在 〇°C 下將 PhI(OAc)2 (3_77 g，11·72 mmol，21 eq) 於CH3〇H( 20 mL)中之溶液緩慢添加至S1_6( i 71 g，5 58 leq)於 CH3〇H(30mL)與 M•二嗯烧（1〇mL) 之混合物中的溶液中。接著在室溫下攪拌反應混合物17小 時。添加 HOAc( 6 mL)及 Zn 粉（1_〇9 g，16 74 mm〇卜 3 eq) (輕微放熱）。反應混合物在室溫下攪拌2〇分鐘且經由矽 藻土（Celite)墊過濾。用EtOAc(1〇〇mL)洗滌矽藻土濾 餅。濃縮經合併之濾液。使殘餘物分配於Et0Ac ( 12〇mL：) 與飽和NaHCOV鹽水溶液（將水層調節至pH = 7 )之間。 分離有機層，脫水（MgSCU )且濃縮。藉由急驟管柱層析 (0-4%乙酸乙酯-己烷）純化殘餘物，得到所需產物si-7 74 201245116 ( 763 mg，41%) ： 'H NMR (400 MHz, CDC13) <5 10.70 (s, 1 H), 7.43-7.47 (m, 2 H), 7.30-7.33 (m, 1 H), 7.17-7.20 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H) ； MS (ESI) m/z 335.1 1, 337.14 (M-H) °
合成Sl-8 將二碳酸二第三丁酯（543 mg，2.49 mmo卜1.1 eq)及 N，N-二曱胺基0比咬（28 mg，0.226 mmol，0_1 eq)添加至盼 Sl-7 (763 mg，2.26mmol，leq)於二氯甲烧（20 mL)中 之溶液中。在室溫下攪拌混合物20分鐘且濃縮。藉由急驟 管柱層析（0-5%乙酸乙酯-己烷）純化殘餘物，得到呈白色 固體狀之化合物 S1-8 ( 783 mg，79% )。4 NMR (400 MHz， CDCI3) δ 7.45-7.41 (m，2 Η)，7.38 (s, 1 Η), 7.26-7.30 (m， 1 Η), 7.22-7.24 (m, 2 Η), 3.81 (s, 3 Η), 2.47 (s, 3 Η), 1.43 (s, 9 Η) ; MS (ESI) m/z 435.14, 437.15 (M-H)。
在 〇°C 下將 i-PrMgCl-LiCl 於 THF 中之溶液（1.2 M， 4.9 5 mL，5.94 mmol ’ 1.5 eq)逐滴添加至化合物 Sl-8 ( 1.73 g，3.96 mmol，1 eq)於 THF ( 20 mL)中之溶液中。隨後 在〇°C下攪拌所得黃色反應混合物2小時。將反應物冷卻至 -78°C 且添加 N-Boc 吡略·咬酮（1.35 mL，7.92 mmo卜 2 eq )。 將反應物升溫至室溫且分配於NH4C1飽和水溶液（1 5 0 mL ) 與EtOAc ( 200 mL )之間。分離有機層，經MgS04脫水且 75 201245116 減壓濃縮，得到化合物； 其直接用於下一步驟中。 S1-9，在無進一 步純化的情況下將 \ CH3 C〇2Ph 合成S1-10。
將化合物S1-9溶解於CH/L ( 4 mL)中。在室溫下緩 慢添加TFA(4mL)(氣體逸出）。所得淺棕色溶液在室 溫下攪拌20分鐘，減壓濃縮且添加NaHC〇3飽和水溶液。 用CHAl2 ( 100 mLxl ' 20 mLx2)萃取混合物。經合併之有 機萃取物經MgS〇4脫水且濃縮至約3〇 mL之體積，得到中 間物S1-10之CH2C12溶液。
合成 Sl-11。 S1-H 向上述溶液中添加二碳酸二第三丁酯（950 mg，4.36 mm〇l ’ 1.1 eq)及 n，N-二甲胺基吡啶（48 mg，0.396 mmol， 〇· 1 eq )。在室溫下攪拌反應混合物1 5分鐘且濃縮。藉由 急驟管柱層析（5-50%乙酸乙酯-己烷）純化殘餘物，得到 呈白色固體狀之所需產物S1-11 ( 1.18 g，70%，經3個步 驟）：NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.52 (s，1 H)，7·42·7.45 (m，2 H)，7.24-7.30 (m，3 H)，4_04 (t，J = 6.7 Hz，2 H)，3.71 (s， 3 H)，3.02 (t，J = 7.6 Hz，2 H)，2.45 (s，3 H)，2.05 (p，J =7.9 Hz，2 H)，1.43 (s，9 H) ; MS (ESI) m/z 426.68 (M+H)。
OBoc S1-12 合成Sl-12。 76 201245116 在 〇 C 下將 NaBH4 ( 104 mg，2.75 mmo卜 5 eq)整份添 加至Sl-11(由300 mg S1_8獲得之粗產物，〇μ mm〇1，i eq) 於CHsOH ( 3 mL )中之溶液中。觀察到氣體逸出。移除冷 浴，且攪拌反應混合物1 〇分鐘。緩慢添加丨N HC丨水溶液 (2 mL )。用NaHC03飽和水溶液（2 mL· )鹼化所得白色 懸浮液至1^ = 8-9且用（：1120：12(15 1111^、1〇1111^2)萃取。 經合併之有機萃取物經NhSO4脫水且濃縮。藉由急驟管柱 層析（50-1〇〇%乙酸乙酯-己烷）純化殘餘物，得到呈無色 油狀之所需產物S1-12 ( 107 mg，46%，經3個步驟）（注 意：此物質在靜置於工作台頂部上時不穩定。若干天後， 其部分分解）：4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.39-7.42 (m， 2 Η), 7.31 (S, 1 Η), 7.22-7.27 (m, 3 Η), 4.48 (t, J = 7.6 Hz, 1 H)，3.75 (s，3 H)，3.17-3.22 (m，1 H)，3.03-3.10 (m，i H)， 2.41 (s，3 H)，2.23-2.31 (m，1 H)，2.12 (br s，1 H)，1.82-1.96 (m3 2 H), 1.57-1.67 (ms 1 H), 1.41 (s, 9 H) ； MS (ESI) m/z 428.68 (M + H) ° 或者，在室溫下將 HOAc ( 12 pL，0.21 mm〇1，3 eq) 及 Na(〇Ac)3BH ( 45 mg，0.21 mmol，3 eq)添加至化合物
Sl-11 ( 3〇 mg，0.070 mmol，1 eq)於 DCE ( 1 mL)中之溶 液中。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。添加NaHC03飽 和水溶液。用CH2C12 ( 20 mL，10 mL)萃取混合物。經合 併之有機萃取物經脫水（NajO4 )且濃縮’得到所需產物 S1-12 。 77 201245116 门 〇ch3 llYCH3
Tr y^C02Ph OBoc S1-13 合成Sl-13 〇 在室溫下將 TrCl( 5.75 g，20.64 mmo 卜 1.2 eq )及 TEA (3.12 mL，22.36 mmo卜 1.3 eq)添加至 Sl-12( 17.2 mmol ,
粗物質，1 eq)於CH2C12 ( 100 mL )中之溶液中。在室溫 下搜:拌反應混合物2小時且濃縮。使殘餘物分配於EtOAc (300 mL )蜱水（100 mL )之間。有機相用水（5〇 mLX2 ) 及鹽水（50 mL )洗滌，經MgSCU脫水，且減壓濃縮，得到 所需產物 Sl-13 : MS (ESI) m/z 670.55 (M+H)。此粗產物 II 由自曱苯中共沸若干次而進一步乾燥且不經進一步純化即 用於後續反應中。 OCH-,
合成S1-14 將 BnBr( 66 pL’ 0.56 mmol，1.2 eq)及 K2C03( 77 m , 0.5 6 mmo卜 1.2eq)添加至 Sl-10(0.46 mmol，粗物質，丄叫） 於丙酮（6 mL)中之懸浮液中。添加DMF ( 0.5 mL)。反 應混合物在50°C下攪拌2小時，冷卻至室溫，且減壓濃縮。 使殘餘物分配於水與EtO Ac ( 5 0 mL )之間。有機相用水（3〇 mLx3 )及鹽水（20 mL)洗滌，經Na2S04脫水，且遭縮。 藉由急驟管柱層析（1 〇-1 〇〇%乙酸乙酯-己烷）純化殘餘物 得到所需產物Sl-14( 129 mg，67%，經2個步驟）：4 (400 MHz, CDCI3) δ 7.44-7.42 (m, 2 Η), 7.37-7.29 (m Η), 7.24-7.20 (m, 1 Η), 7.08-7.06 (m, 2 Η), 5.14 (s 9 ⑴ H)， 4.01 (tt5 J = 1.8, 7.6 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.01 (tt, J ^ 1 0 78 201245116 7.9 Hz, 2 Η), 2.40 (s, 3 Η), 2.03 (p, J =7.9 Hz, 2 H) ； MS (ESI) m/z 416.42 (M+H)。 實施例2.合成其中環E為1-取代之吡咯啶-2-基之式I 化合物。 根據下文流程2合成式I化合物，其中X為-OCH3，Y 為-Η ;且環E為1-取代之吡咯啶-2-基。 流程2
79 201245116
自 S1-12 合成 S2-3。 在-78°C 下將 n-BuLi( 0.22 mL’ 2.5 Μ/己烷，0.55 mmol， 2.2 eq)逐滴添加至二異丙胺（81 pL，0.58 mmol，2.3 eq ) 於THF ( 3 mL )中之溶液中。在〇°c下攪拌反應溶液5分鐘 且冷卻至-78C。添加 TMEDA( 86 mL，0.58 mmo 卜 2.3 eq )。 在-78°C下撥拌反應溶液1 0分鐘。經由套管逐滴添加酯 S1-12 ( 107 mg ’ 0.25 mmol ’ 1 eq)於 thf ( 1 mL)中之溶 液。在-78 C下檀拌所得橙紅色溶液30分鐘且使用EtOH/ 液氮浴冷卻至-100°C。逐滴添加烯酮S2-1 ( 133 mg，0.28 mmo卜1.1 eq)於THF ( 1 mL)中之溶液。反應物經9〇分 在里逐漸升溫至0 C且用碗酸钟緩衝水溶液（ρ η 7 · 0 )中止。 用EtOAc萃取反應混合物。有機萃取物經Na2S〇4脫水且濃 縮。藉由急驟管柱層析（100%乙酸乙酯，隨後1〇% CHsOH/CHzCl2)純化殘餘物，得到產物混合物，藉由製備 型逆相HPLC在Waters自動純化系統上使用sunfire prep
C18 OBD 管柱[5 /z m ’ 19x5 0 mm ;流速：20 mL/min ;溶 劑 A : H2〇，含 0.1% HC02H ;溶劑 B : Ch3CN，含 01〇/〇 HC02H ;注入體積：4.0 mL ( CH3CN);梯度：20-> 100% B 之A溶液，經i 〇分鐘；質量導向型洗提份收集]再次純化。 收集在5.2-5.9分鐘洗提之具有所需分子量的洗提份且在室 溫下於旋轉蒸發器（R0taVap )上濃縮以移除大部分乙腈。 所仵主要水溶液以飽和NaHC〇3溶液中和且以EtOAc萃 80 201245116 取。有機萃取物經NazSO4脫水且濃縮，得到所需產物S2_3 (6.3 mg，3%，兩種非對映異構體之混合物）：NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38-7.41 (m， 2 Η)， 7.21-7.30 (m， 4 Η)， 5.27, 5.26 (s, 2 Η), 4.37-4.42 (m, 1 Η), 3.91, 3.89 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.64, 3.62 (s, 3 H), 3.57-3.58 (m, 1 H), 2.85-3.23 (m, 3 H), 2.33-2.46 (m, 9 H), 2.12-2.28 (m, 2 H), 2.05 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 1.79-1.87 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 0.74 (Sj 9 H)j 0-18 (s, 3 H), 0.037, 0.029 (s, 3 H) ； MS (ESI) m/z 816.79 (M + H)。 冷合成！S2-3。或者，亦根據以下程序自si-13 經由S2-2製備化合物S2-3。
在- 72C 下將 w-BuLi (1〇.〇 mL’ 2.4 M/己院，24 08 mmo卜1.4 eq)逐滴添加至二異丙胺（3 4 mL，24.08 mmol， U eq)於THF ( 150 mL)中之溶液中。將反應混合物升溫 至 〇°C 且再冷卻至_74。(：。添加 TMEDA ( 3_61 mL，24.08
mmol ’ 14 eq)。在_78〇c下攪拌反應溶液1〇分鐘。在_73 —-74C之間經25分鐘經由套管逐滴添加粗物質si-13於 THF ( 50 mL )中之溶液。在_74〇c下攪拌所得紅橙色溶液 45分鐘’且使用m〇H/液氮浴冷卻至_98t>c。在j?— 下經由套管將預冷卻（_78t )之烯鲖S2-1 (8.30 g，17.2 _01’ leq)於THF(50mL)中之溶液添加至反應混合物 中。使反應混合物經1小時逐漸升溫至_83。〇 ^添加lHMDS 81 201245116 (17.20 mL，1.0 M/THF，17_20 mmol，1 eq )。使反應混 合物經105分鐘逐漸升溫至-15t：。將HC1水溶液（1 N，85 mL)、磷酸鹽緩衝液（pH = 7，200 mL)及NH4C1飽和水 溶液（200 mL)添加至反應物中。用EtOAc ( 200 mL)萃 取反應混合物。有機萃取物用鹽水（100 mL)洗滌，經Na2S04 脫水，且減壓濃縮。藉由製備型逆相HPLC在Waters自動 純化系統上使甩Sunfire Prep C18 OBD管柱[5 e m，19x50 mm ,流速：20 mL/min ;溶劑 A : H20，含 〇_i% HC02H ;
/谷劑 B · CH3CN ’ 含 0.1% HC02H ;注入體積：4 〇 mL (CH3CN);梯度：954 100% Β之Α溶液，經7分鐘；UV (350 nm)導向型洗提份收集]純化粗產物。收集第一 350 nm uv峰且濃縮，得到呈橙色固體狀之非對映異構體A S2_2_A (7·81 g’ 43%，經3個步驟），且收集第二35〇nmU^^ 且濃縮’得到呈橙色固體狀之非對映異構體B S2-2_B。 亦藉由急驟管柱層析（5-10〇/。乙酸乙酯-己烷）純化粗 樣本，得到呈兩種非對映異構體之1:1混合物形式的所需產 物 S2_2 (淺黃色固體）：4 NMR (4〇〇 MHz，CDci3)占 15·7δ4> 15.776 (s, 1 Η), 7.66 (s5 0.5 Η), 7.60 (s, 〇.5 Η) .-.57 («1，8 Η)，7.30-7.38 (m，3 Η)，7.09-7.21 (m，9 Η)， 5·31-5·39 (m, 2 Η), 4.68-4.72 (m, 1 Η), 4.05 (d, J = ι〇.4 Ηζ! 〇·5 Η), 3.94 (d3 /= 10.4 Hz, 0.5 Η), 3.42-3.50 (m, ! Η), 3.28 (S} 1·5 Η), 3.20 (dd, 7 = 4.9, 15.3 Hz, 〇.5 Η), 2.90-3.07 (m, 4 Η)» 2-3δ-2.52 (m, 9 Η), 2.10 (d, J = U.〇 Hz, 1 H), 1.81-1.91 1 H), 1.75-1.67 (m, 1 H), 1.60 (s, 4.5 H)s 1.59 (s, 4.5 H), 82 201245116 • 1.43-1.54 (m, 2 Η), 0.87 (s, 4.5 Η), 0.83 (s, 4.5 Η), 0.28 (s> 1.5 H)，0.27 (s，1.5 Η), 0.17 (s, 1.5 H)，0.13 (s, 1.5 Η) ; Ms (ESI) w/z 1058.84 (M+H)。 將化合物S2·2 ( 72 mg，非對映異構體之i: i混合物， 0.068 mmol，1 eq)溶解於〇·5 M HC1於THF中之預混合溶 液（83pL6NHCl溶解於917pLTHF)中。在室溫下授掉 反應溶液45分鐘。逐滴添加NaHC〇3飽和水溶液直至停止 鼓泡。添加磷酸鹽緩衝溶液（pH = 7 )。用EtOAc ( 40 mL ) 萃取所得混合物。有機萃取物經Na2S〇4脫水且濃縮，得到 呈黃色固體狀之所需產物S2_3 ( MS (ESI) m/z 816.72 (M+H))。粗產物不經進一步純化即使用。 合成化合物S2-H。 °H sU H °。 在 23°c 下將 HCH〇( 37%於水中，1.7 卟，0.023 mmo卜 3 eq)、乙酸（1·3 μί ’ 0.023 mmol，3 eq)及三乙醯氧基 硼氫化鈉（3.3 mg，〇·〇15 mmol，2 eq)依序添加至化合物 S2_3 ( 5.4 mg，7.7 // mol，丄 eq)於 氯乙烷（i 社） 中之溶液中。攪拌45分鐘後，反應混合物用磷酸鉀緩衝水 溶液（pH = 7.0)中止且用二氯甲烷（15社，1〇虹）萃取。 經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉脫水且濃縮。粗產物（Μ $ (ESI) m/z 830.77 (M+H))不經進一步純化即使用。 在23°C下將HF水溶液（48_5〇%，〇 3 mL)添加至聚 丙稀反應容器中上述中間物於THF(().6mL)中之溶液中。 在23 C下劇烈授拌混合物隔夜且傾入κ2Ηρ〇4水溶液（3 6呂 83 201245116 溶解於30 mL水）中。用Et〇Ac ( 30 mL，15 mL)萃取混 合物。經合併之有機相經無水硫酸鈉脫水且濃縮。在無進 一步純化的情況下將殘餘物直接用於下一步驟。（MS (ESI) m/z 616.56 (M+H) ) 〇 在23 C下將Pd-C ( l〇 wt%，3 mg )整份添加至上述粗 產物於 HC1/CH30H( 〇·5 N，31 pL，2 eq)與 CH30H ( 1 mL) 之混合物中的溶液中。將反應容器密封且藉由短暫地柚空 燒瓶接著用氩氣（1 atm)吹拂而用氩氣淨化。在23〇c下在 氫氣氛圍（1 atm )下攪拌反應混合物丨小時。經由小型矽 篇土塾過;慮反應混合物。濃縮遽液。藉由製備型逆相Hplc 在Waters自動純化系統上使用phen〇menex p〇lymerx 1〇 " rp- r ιοοΑ 管柱[10 以 m，150x21 2〇 mm ;流速：2〇 mL/min ;溶劑 A : 〇·〇5 N HC1/水；溶劑 B : CH3Cn ;注入 體積：3.0mL (〇.〇5NHCi/水）；梯度：1〇—5〇%B，經 l5 分鐘；質量導向型洗提份收集]純化殘餘物。收集在65_9〇 分鐘洗提之含有所需產物之洗提份且冷凍乾燥，得到化合 物 S2-7-1 ( 2.7 mg，鹽酸鹽，57% ( 3 個步驟））：咕 nmr (400 MHz，CD3〇D，鹽酸鹽，非對映異構體之混合物）夂 7.07 (s, 0.6 H), 7.02 (s, 0.4 Η), 4.80-4.84 (m, 〇.6 H), 4.71 (dd, J = 7.3, 10.5 Hz, 0.4 H), 4.10 (s, 1 H), 3.79-3.89 (m, 1 H), 3.76 (s, 1.2 H), 3.69 (s, 1.8 H), 3.32-3.36 (m, 1 H), 3.16-3.26 (m, 1 H), 2.97-3.04 (m, 8 H), 2.83, 2.80 (s, 3 H), 2.57-2.63 (m, 1 H), 2.37-2.44 (m, 1 H), 2.14-2.35 (m, 4 H), 1.61-1.71 (m, 1 H) ； MS (ESI) m/z 528.5 1 (M+H) 〇 84 201245116 藉由與S2_7-l所用類似之程序自S2-3及各種醛製備以 下化合物。
SZ-TliHNMROOOMH^CDaOD，鹽酸鹽）占 71' (s，0.67 H)，7.07 (s，0.33 H)，4.75-4.80 (m，0.33 H)，4.12 (s，^ Η), 3.82-3.93 (m, 1.67 Η), 3.77 (s, 2 Η), 3.69 (Sj 1 H) 3.34-3.38 (m, 1 H), 2.97-3.27 (m, 11 H), 2.55-2.63 (m, 1 H) 2.12-2.48 (m, 5 H), 1.62-1.74 (m, 3 H), 0.87-0.93 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 556.55 (M+H)。
S2-7-3: lH NMR (400 MHz, CD3OD,鹽酸鹽）5 7 17 (s5 0.5 H), 7.10 (s, 0.5 H), 4.78-4.82 (m, 1 H), 4.12 (s, 1 H) 3.89-4.00 (m, 1 H), 3.78 (s, 1.5 H), 3.69 (s, 1.5 H), 3.34.3 41 (m，1 H)，3.15-3.26 (m，1 H)，2.84-3.09 (m，9 H)，2.55_2 60 (m，1 H)，2.40 (t，J = 14.6 Hz，1 H)，2.12-2.34 (m，4 Ή) 1.94-2.02 (m，1 H)，1.61-1.70 (m，1 H)，0.88-0,98 (m, 6 H). MS (ESI) m/z 570.58 (M+H)。
S2-7-4: 4 NMR (400 MHz，CD3OD，鹽酸鹽）δ s，1 Η)， (s, 0.5 Η), 7.06 (s, 0.5 Η), 4.76-4.83 (m, 1 Η), 4.11 ( 85 201245116 3.91-4.02 (m, 1 Η), 3.75 (s, 1.5 Η), 3.68 (s, 1.5 Η), 3.40-3.46 (m> 1 Η), 3.14-3.27 (m, 1 Η), 2.92-3.12 (m, 9 Η), 2.57-2.61 (m> 1 Η), 2.12-2.43 (m, 5 Η), 1.60-1.70 (m, 1 Η), 0.98-1.03 (m> 1 Η), 0.60-0.66 (m, 2 Η), 0.33-0.40 (m, 1 Η), 0.20-0.27 (m，1 Η) ; MS (ESI) m/z 568.58 (M+H)。 合成化合物2-Ί-5-Α
根據與非對映異構體混合物S2-2之保護基脫除反應所 用類似之程序用稀鹽酸處理化合物S2-2-A ( 7.8 1 g，7.38 mm〇1 ’ 1 eq)以移除三苯甲基。將所得自由胺S2-3-A溶解 於DCE( 120 mL)中且冷卻至〇。〇。依序添加乙酸（〇 85 mL， 14.76 mmol ’ 2 eq)及三乙醯氧基石朋氫化鈉（313 g，14 % mmol ’ 2 eq)。經由針筒（用乾冰預冷卻）添加乙醛（〇 83 mL ’ 14·76 mmol ’ 2 eq)。在〇°C下攪拌反應混合物25分 鐘。添加NaHC〇3飽和水溶液（3〇〇 mL)。攪拌反應混合 物20分鐘且用二氣曱烷（4〇〇 mL )萃取。有機萃取物經無 水硫酸鈉脫水且濃縮。藉由急驟管柱層析（8·66%乙酸乙酿 _己烷）純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之化合物S2-4-5-A (3.45 g ’ 55%，經 2 個步驟）：NMR (4〇〇 MHz，CDCl3) δ 15.73 (s, 1 H)s 7.47-7.49 (m, 2 H), 7.30-7.38 (m, 4 H), 5-34 (s, 2 H), 3.97 (d, J = i〇.4 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.63·3·74 (m，1 H)，3.30-3.43 (m，i H)，3.25 (dd，j = 4 9’ 15.9 Hz, H), 2.94-3.02 (m, H)，2.37-2.56 (m，10 H)， 86 201245116 2.10-2.20 (m, 3 H), 1.80-1.92 (m, 2 H), 1.48-1.62 (m, 2 H), 1.52 (s, 9 H), 0.98-1.02 (m, 3 H), 0.82 (s, 9 H), 0.26 (s, 3 H), 0.12 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 844.75 (M+H)。 根據與製備S2-7-1所用類似之程序脫除化合物 S2-4-5-A 之保護基。利用 si_Cyano 管柱（35 g，以 〇.〇5 N HC1 水溶液洗提）純化，得到呈黃色固體狀之所需化合物 S2-7-5-A( 1.33 g，鹽酸鹽，67%( 2 個步驟））：NMR (400 MHz, CD3OD，鹽酸鹽）5 7·10 (s，1 h)，4.10 (s，1 H)， 3.81-3.91 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.32-3.37 (m, 1 H), 3.25 (dd, 4.6, 15.6 Hz, 1 H), 2.96-3.21 (m, 11 H), 2.55-2.62 (m, 1 H), 2.40 (t, J= 14.6 Hz, 1 H), 2.23-2.3 4 (m, 4 H), 1.61-1.70 (m, 1 H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) ； MS (ESI) m/z 542.35 (M + H)
S2-7-6-B 根據與S2-7-5-A所用類似之程序自S2-2-B製備化合物 SZ-T-S-B^HNMRHOOMHzJDsOD，鹽酸鹽）6 7.20(s, 1 Η), 4.79 (m, 1 Η), 4.18 (s, 1 Η), 3.92 (m, 1 Η), 3.77 (s, 3 Η), 3.34-3.37 (m, 1 Η), 2.99-3.23 (m, 11 Η), 2.58 (m, 1 Η), 2.30-2.40 (m, 4 Η), 2.13-2.15 (m, 1 Η), 1.64-1.66 (m, 1 Η), 1.30 (br t，J = 7.3 Ηζ，3 Η) ; MS (ESI) m/z 542.48 (Μ+Η)。 87 201245116
S2-7-6-A 合成化合物S2-7-6-A。 根據與S2-7-1所用類似之程序藉由脫除S2-2-A ( 44 mg，0.042 mmol)之保護基來製備化合物S2-7-6-A ( 16.1 mg，65% ( 3 個步驟））：4 NMR (400 MHz，CD3OD,鹽 酸鹽）5 6.95 (s, 1 Η), 4.89-4.82 (m, 1 Η), 4.10 (s, 1 Η), 3.74 (s, 3 Η), 3.49-3.43 (m, 1 Η), 3.38-3.32 (m, 1 Η), 3.24 (dd, J= 4.1, 15.1 Hz, 1 H), 3.04-2.97 (m, 8 H), 2.52-2.47 (m, 1 H), 2.41 (t, J= 14.4 Hz, 1 H), 2.29-2.16 (m, 4 H), 1.71-1.61 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 514.29 (M+H)。
$2·7·6·θ
合成化合物S2-7-6-B 根據與S2-7-l所用類似之程序藉由脫除s2-2-B(28 mg，0.027 mmol)之保護基來製備化合物s2-7-6-B( 2.3 mg， 16%(2個步驟））：11^1\411(400]^1^，€〇3〇〇，鹽酸鹽）5 6.96 (s, 1 Η), 4.86-4.92 (m, 1 Η), 4.10 (s, 1 Η), 3.78 (s, 3 Η), 3.44-3.47 (m, 2 Η), 3.17-3.21 (m, 1 Η), 2.96-3.08 (m, 8 Η), 2.47-2.54 (m, 1 Η), 2.37 (t, J= 15.1 Hz, 1 H), 2.09-2.29 (m, 4 H)，1.61-1.70 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 514.44 (M + H) » 合成化合物-Ί。 88 201245116
在-78 C 下將 n-BuLi( 0.21 mL’ 1，6 Μ/ 己燒，〇 34 mmol，
1.1 eq)逐滴添加至二異丙胺（48 μί，〇·34 mm〇i，i J 及 TMEDA ( 51 pL，0.34 mmol，1.1 eq)於 thf ( 5 mL) 中之溶液中。在-78°C下攪拌反應混合物30分鐘。經由套管 添加酯 S1-14 ( 129 mg，0.31 mmol ’ 1 eq)於 thf ( j mL) 中之溶液。所得暗紅色溶液在-78°C下攪拌1小時且使用 EtOH/液氮浴冷卻至-100°C。經由套管將稀綱sty 165 ， 0.34 mmo卜1.1 eq)於THF ( 1 mL)中之溶液添加至反應 混合物中。使反應混合物逐漸升溫至_78°c。添加LHMDS (0.34 mL’ 1.0 M/THF，0.34 mmol，l.l eq)。反應混合物 經90分鐘逐漸升溫至〇。(：，用磷酸鉀緩衝水溶液（pH 7 〇 ) 及ΝΗκι飽和水溶液中止，且用EtOAc(50mL)萃取。有 機萃取物經NajO4脫水且濃縮。藉由製備型逆相hplc在
Waters自動純化系統上使用Sunfire Prep C1 8 OBD管柱[5 # m，19x5 0 mm ;流速：20 mL/min ;溶劑 A : Η20 ,含 0· 1¾ HC02H ’ 溶劑 B : CH3CN，含 0.1 % HC02H ;注入體積：4.0 mL ( CH3CN );梯度：2〇-> 1〇〇% B 之 a 溶液，經 1〇 分鐘； 質量導向型洗提份收集]純化殘餘物。收集具有所需分子量 之洗提份且濃縮’得到所需產物S2-5 ( 1 〇 1 mg ) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 16.13 (s, 1 Η), 7.50-7.52 (m, 4 Η ), 7.33-7.41 (m，6 Η), 5.38 (s，2 Η), 5.26, 5.18 (ABq，J = 12.2 89 201245116
Hz，2 H)，4.02-4.06 (m，3 Η), 3.65 (s，3 H)，3.33 (dd，J = 4.9, 15.9 Hz, 1 H), 2.94-3.00 (m, 3 H), 2.37-2.58 (m, 9 H), 2.15 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 2.03-2.11 (m, 2 H), 0.84 (s, 9 H), 0.28 (Sj 3 H)，0.16 (s，3 H) ; MS (ESI) m/z 804.77 (M+H)。
在 23 °C 下將乙酸（5.0 μί，0.090 mmol，2 eq )及三乙 醯氧基硼氫化鈉（19 mg，0.090 mmol，2 eq )依序添加至 化合物 S2-5 (36 mg’ 0.045 mmol，1 eq)於 l，2-二氯乙烧 (1 mL)中之溶液中。攪拌25分鐘後，添加CH3CHO( 12.7 μΐ^ ’ 0·23 mmol ’ 5 eq)。在室溫下攪拌反應混合物1小時， 用磷酸鉀緩衝水溶液（pH = 7.0 )中止，且用二氣曱烷（3〇 mL，10 mL)萃取。經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉脫水 且濃縮，得到S2-6-7，在無進一步純化的情況下將其用於 下一步驟：MS (ESI) m/z 834.80 (M+H)。 在23°C下將HF水溶液（48-5 0%，0.3 mL)添加至聚 丙稀反應谷器中S2-6-7於THF (0.6 mL)令之溶液中。在 2 3°C下劇烈攪拌混合物隔夜且傾入κ2ΗΡ04水溶液（3.6 g 溶解於30 mL水）中。用EtOAc ( 50 mL)萃取混合物。有 機相經無水硫酸鈉脫水且濃縮。在無進一步純化的情況下 將殘餘物直接用於下一步驟：MS (ESI) m/z 72〇 67 (M+H)。 在23°C下將Pd-C ( 1〇 wt%，12 mg)整份添加至上述 粗產物於 hci/ch3oh(〇.5n，180卟，2eq)與 CH3〇H(1 mL )之混合物中的溶液中。將反應容器密封且藉由短暫地 90 201245116 抽空燒瓶接著用氫氣（1 atm )吹拂而用氫氣淨化。在23^ 下在氫氣氛圍（1 atm )下攪拌所得混合物5〇分鐘。經由小 型矽藻土墊過濾反應混合物。濃縮濾液。藉由製備型逆相 HPLC在Waters自動純化系統上使用Phenomenex 10 Μ RP-T 100A 管柱 Π〇 # m，150x21.20 mm ;流速： 20 mL/min ;溶劑 A : 0.05 N HC1/水；溶劑 B : CH3CN ;注 入體積：3.0mL (0.05NHC1/水）：梯度：10-> 50% B，經 1 5分鐘；質量導向型洗提份收集]純化殘餘物。收集在 7.2-9.2分鐘洗提之含有所需產物之洗提份且冷凍乾燥，得 到化合物S2-7-7 ( 11 mg，鹽酸鹽，40% ( 3個步驟））：ιΗ NMR(400 MHz，CD3OD,鹽酸鹽，非對映異構體之混合物） 5 7.13 (s，0.55 H)，7.09 (s，0.45 H)，4.77 (dd，J = 7.8, 10.5
Hz, 0.55 Η), 4.12 (s, 1 Η), 3.81-3.91 (m, 1.45 Η), 3.76 (s, 1.35 Η), 3.69 (s, 1.65 Η), 3.30-3.37 (m} 1 Η), 2.96-3.27 (m,
11 H)，2.57-2.62 (m，1 H)，2.43-2.10 (m，5 H)，1.61-1.70 (m， 1 H)，1.20-1.30 (m，3 H) ; MS (ESI) m/z 542.57 (M+H)。 合成化合物S2-7 -名。 S2-7-8 藉由與S2-7-7所用類似之程序自s2_5及丙酮製備化合 物S2-7-8:lHNMR(400 Ml·lz，CD3OD，鹽酸鹽，非對映異 構體之混合物）5 7_13 (s，0.55 Η)，7·08 (s, 0.45 H)，4.07 (s, 1 Η), 3.75 (s, 1.35 Η), 3.64 (s, 1.65 Η), 3.58-3.64 (m, 1 Η), 3.38-3.46 (m, 2 Η), 2.93-3.20 (m, 10 Η), 2.54-2.55 (m, 1 Η), 2.04-2.39 (m, 5 Η), 1.58-1.68 (m, 1 Η), 1.22-1.30 (m, 6 Η) ! 91 201245116 MS (ESI) m/z 556.59 (M + H) 〇
S2-4-9-A 合成化合物S2-4-9-A。 在室溫下將 K2C03 ( 7 mg，0.050 mmol，1.2 eq) 、Nal (1.3 mg，0.008 mmol，0.2 eq)及溴乙醇（3.3 μί，0.046 mmo卜 1.1 eq)添加至 S2-3-A ( 0.042 mmo卜 1·0 當量）於 THF ( 1 mL )中之溶液中。在5〇°c下加熱反應混合物2小 時。接著添加〉臭乙醇（5.0 μΐ^，0.070 mmol，1.7 eq)且在 60 C下加熱所得反應混合物2天。將反應混合物冷卻至室 溫’用EtOAc ( 30 mL)稀釋且依次用磷酸鹽緩衝液（pH = 7 ’ 20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌。所得有機相經Na2S04 脫水’過濾且減壓濃縮《藉由製備型逆相HPLC在Waters 自動純化系統上使用Sunfire Prep c 1 8 OBD管柱[5 // m，
19x5 0 mm;流速：20 mL/min;溶劑 a: H20,含 0.1% HC02H ; 溶劑 B : CH3CN ’ 含 0.1% HC02H ;注入體積：2.0 mL (CH3CN);梯度：i〇— ι〇0% B之a溶液，經15分鐘； 質量導向型洗提份收集]純化粗產物。收集在86_95分鐘洗 提之具有所需分子量之洗提份且在室溫下於旋轉蒸發器上 濃縮以移除大部分乙腈。所得主要水溶液以飽和NaHC〇3 ♦液中和且以Et〇Ac萃取。有機萃取物經Na2S〇4脫水且濃 縮，得到所需產物 S2-4-9-A ( 9.3 mg，26。/〇 ) : NMR (400 92 201245116 MHz, CDC13) 5 16.20 (br s, 1 H), 7.50-7.46 (m, 4 H ), 7.39-7.25 (m, 7 H), 5.35 (s, 2 H), 5.19 (ABq, J = 12.8, 16.5 Hz, 2 H), 4.01 (d, J= 10.4 Hz, 1 H), 3.88-3.82 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 3.67-3.61 (m, 2 H), 3.49-3.41 (m, 2 H), 3.24 (dd, J = 4.3, 15.9 Hz, 1 H), 2.96-2.90 (m, 1 H), 2.78-2.72 (m, 1 H), 2.5 4-2.42 (m, 8H), 2.35-2.17 (m, 3 H), 2.1 1 (d, /= 14.0 Hz, 1 H), 1.79-1.87 (m, 2 H), 1.62-1.49 (m, 1 H), 1.40-1.39 (m, 1 H), 0.84 (s, 9 H), 0.27 (s, 3 H), 0.14 (s, 3 H) ； MS (ESI) m/z 850.53 (M+H)。
非對映異構體A HO OH O HO H 〇 〇
S2-7-9-A 合成化合物S2-1-9-A。 根據與 S2-7-1所用類似之程序藉由脫除化合物 S2-4-9-A之保護基來獲得化合物S2-7-9-A: 4 NMR (400 MHz, CD3OD,鹽酸鹽）<5 7.14 (s, 1 H), 4.94-4.87 (m, 1 Η), 4.10 (s, 1 Η), 3.98-3.92 (m, 1 Η), 3.80-3.66 (m, 2 Η), 3.69 (s, 3 Η), 3.44-3.37 (m, 1 Η), 3.25 (dd, J = 4.6, 15.6 Hz, 1 H), 3.20-3.17 (m, 2 H), 3.07-2.97 (m, 8 H), 2.61-2.54 (m, 1 H), 2.41 (t,J= 14.4 Hz, 1 H), 2.35-2.21 (m, 4 H), 1.71-1.61 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 558.27 (M+H)。
非對映異構體A 93 201245116
S2-7-10-A 合成化合物S2-7-IQ-A。 根據與S2-7-9-A所用類似之程序自S2-3-A及溴丙醇製 備化合物 S2-7-10-A : 4 NMR ( 400 MHz，CD3OD，鹽酸鹽） δ 7.09 (s, 1 Η), 4.92-4.88 (m, 1 Η), 4.10 (s, 1 Η), 3.92-3.86 (m, 1 Η), 3.70 (s, 3 Η), 3.63-3.50 (m, 2 Η), 3.38-3.32 (m, 1 Η), 3.25-3.17 (m, 3 Η), 3.04-2.97 (m, 8 Η), 2.62-2.57 (m, 1 Η), 2.41 (t, J= 14.4 Hz, 1 H), 2.36-2.22 (m, 4 H), 1.85-1.82 (m，2 H)，1.71-1.62 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 572.30 (M+H)。 實施例3.合成其中環E為1-取代之哌啶-2-基之式I化 合物。 根據以下流程3合成式I化合物，其中X為-OCH3，Y 為-Η ;且環E為1-取代之哌啶-2-基。 流程3
^ys"co2Ph
Ο ΗΟ ΐ Ο 0Bn OTBS O HO Ξ O OBnb)烯酮 S2-1 0TBS OBoc S3-3 BocO S3*4 OH S3-5
94 201245116
〇ch3 BocHN
C02Ph S3-1 OBoc 合成sh 在 0°C 下向 Sl-8 (436mg’ lmmol，leq)於無水 THF (15 mL )中之溶液中添加z_-PrMgCl-LiCl之THF溶液（1 2 Μ ’ 1.25 mL ’1.5eq)。在〇C下授样混合物30分鐘且冷 卻至-7 8 °C。在N2下逐滴添加2 -側氧基-略咬_ 1 -曱酸第二丁 酯（398 mg，2 mmol ’ 2 eq )於無水 THF ( 5 mL )中之溶 液。反應物經1小時緩慢升溫至-5°C。添加NKUCl飽和水 溶液（10 mL)。用EtOAc ( 15 mLx3 )萃取混合物。經合 併之EtO Ac萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水且濃縮，得 到化合物S3-1 ( 500 mg，89% )，在無純化的情況下將其直 接用於下一步驟：MS (ESI) m/z 580.0 (M+Na) 〇 r^l 〇ch3 SVyCH3 y^co2Ph * , OBoc 合成 -2。 s3·2 在室溫下向 S3-1 ( 500 mg，0·89 mmo卜 1 eq )於 CH2C12 (10 mL)中之溶液中添加TFA ( 1() mL)。在室溫下授摔 混合物3 0分鐘。濃縮反應混合物。添加NaHC〇3飽和水溶 液（20 mL )。用CH2C12 ( 15 mLx3 )萃取混合物。經合併 之CHzCl2萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水且濃縮，得到 粗中間物（ 302 mg，1〇〇%)，在無進一步純化的情況下將 其直接用於下一步驟：MS (ESI) m/z 439.9 (M+H)。 向上述粗產物（302 mg，0.88 mmol，1 eq)於 CH2C1 (15 mL)中之溶液中添加（b〇c)2〇 ( 287呵，132軸〇1，2 L5 eq)及 DMAP ( 10.7 mg，（M3 mmo卜 u eq)。在室溫 95 201245116 下攪拌反應混合物30分鐘且濃縮。添加NaHCCh飽和水溶 液（20 mL)。用EtOAc ( 15 mLx3)萃取混合物。經合併 之EtOAc萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水且濃縮，得到 粗中間物’在無進一步純化的情況下將其直接用於下一步 驟。 在0°C下向上述粗產物於CH3〇H ( 15 mL)中之溶液中 添加 NaBH4 ( 100 mg，2.64 mmol，3 eq )。混合物在 3〇 分 鐘内升溫至室溫。將HC1水溶液（1 N，10 mL )逐滴添加 至反應混合物中，接著用NaHC〇3水溶液中和。用Et〇Ac (15 mLx3 )萃取混合物。經合併之EtOAc萃取物用鹽水洗 務’經硫酸鈉脫水且濃縮，得到產物S3-2 ( 310 mg，粗物 質，79% )，在無缽化的情況下將其直接用於下一步驟：lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.43-7.47 (m, 2 Η), 7.28-7.32 (m, 1 Η), 7.21-7.25 (m, 2 Η), 4.00-4.04 (m, 1 Η), 3.79 (s, 3
Η)，3.13-3.16 (m，1 Η)，2.77-2.83 (m，1 Η)，2.42 (s，3 Η)， 1.87-1.94 (m，2 Η)，1.55-1.69 (m，4 Η)，1.42 (m，9 Η) ; MS (ESI) w/z 441.9 (Μ+Η)。
向 S3-2 ( 310 mg，0.7 mmo卜 1 eq)於 CH2C12 ( 15 mL) 中之溶液中添加（Boc)2〇 ( 228 mg，1_05 mmol，1.5 eq)及 DMAP. ( 8_5 mg，0·07 mmol ’ 0.1 eq)。在室溫下攪拌反應 混合物30分鐘且濃縮至乾燥。添加NaHC03飽和水溶液（20 mL )。用EtOAc ( 15 mLx3 )萃取混合物。經合併之EtOAc 96 201245116 萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水且濃縮。藉由矽膠急驟 層析純化殘餘物’得到呈淺黃色固體狀之化合物S3_3 ( 250 mg，60%) ： !HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.44-7.47 (m, 2 H)，7.27-7.33 (m，1 h)，7.23-7.26 (m，2 H)，6.85-6.83 (s，1 H)， 3.81 (s, 3 H), 3.13-3.19 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.07-2.13 (m, 2 H), 1.55-1.76 (m, 4 H), 1.37-1.42 (m, 18 H) ； MS (ESI) m/z 564.1 (M+Na)。
BocO Ο HO = 〇 OTBS 合成S3-4。 在-78°C下在氛圍下將n_BuLi於己烷中之溶液（〇 48 mL ’ 2·5 Μ ’ 1.2 mmo卜 3.3 eq)逐滴添加至 i_pr2NH ( 〇 17 mL’ 1·2 mmo卜3.3當量）於無水THF( 7 mL)中之溶液中。 >谷液在-78 C下攪拌20分鐘且在〇°c下攪拌3〇分鐘，接著 再冷卻至-78°C。 添加 TMEDA( 0,1 mL，0.48 mmol，1.3 eq)，
97 201245116 黃色泡沫狀之化合物S3-4 ( 〇_ 1 7 g，47% ) : MS (ESI) m/z 930.4 (M+H)。
合戒S3-5 在 〇°C 下向化合物 S3-4 ( 150 mg，1.82 mmol , 1 eq) 於THF( 15 mL)中之溶液中添加HC丨水溶液（3 N，3 mL)。 在至溫下稅拌反應混合物4小時，用EtOAc稀釋，用NaHC〇3 飽和水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水且濃縮。在無進一 步純化的情況下將粗產物S3_5 ( 98 mg，粗物質，100%)直 接用於下一步驟。 合成化合物 S3-7-1A 及 S-3-7-1B 〇
將化合物S3_5 ( 29 mg，〇.〇4 mmo卜1 eq )溶解於12_ 一氣乙烧（1 mL)中。添加甲醛水溶液（9 ，36 5%，〇 12 mmol，3 eq)。在室溫下攪拌i小時後，添加三乙醯氧基 氣化納（17 mg ’ 0.078 mmol，2 eq)。繼續授拌隔夜。 將反應混合物傾入NaHC〇3飽和水溶液中且用二氣甲烷萃 取三次。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水 濃縮得到粗中間物认“，在無進一步純化的情況下 將其直接用於下一步驟中。 在聚丙烯小瓶中， 添加HF水溶液（48〇/〇 將S3-6-1溶解於THF ( 1 mL)中。 0.25 mL)。在室溫下攪拌μ小時 98 201245116
4 後，將反應混合物傾入〖2肝04水溶液（1·75 g於12.5 mL 水中）且用二氯甲院萃取三次。經合併之有機萃取物用鹽 水洗滌，脫水且濃縮，得到粗中間物。
將上述粗中間物溶解於CH3OH ( 2 mL)中。添加Pd-C (10 wt%，8 mg，3 0% w/w)及 0.5 N HC1/CH30H( 0.5 mL)。 短暫地抽空反應燒瓶且再填充氫氣。在室溫下攪拌反應混 合物且藉由LC-MS監測。反應完成後，經由小型矽藻土墊 過濾混合物。濃縮濾液，得到粗產物，藉由HPLC在Waters 自動純化系統上使用Phenomenex Polymerx 1 〇 β rp_ γ
100 R 管柱[30x21.20 mm，10 微米；流速：20 mL/min ;溶 劑 A : 0.05 N HC1/水；溶劑 B : CH3OH ;注入體積：4.0 mL (0.05 N HC1/水）；梯度：20— 1 〇〇% B，經 1 〇 分鐘；質量 導向型洗提份收集]將其純化》收集含有所需產物之洗提份 且冷凍乾燥。S3-7-1-A，黃色固體（鹽酸鹽）：1¾ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.01 (s，1 Η)，4.42-4.51 (m，1 Η)，4.13 (s， 1 Η), 3.80 (s, 3 Η), 3.67 (br d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J =4.4, 15.6 Hz, 1 H), 2.97-3.12 (m5 8 H), 2.69 (s, 3 H), 2- 41-2.50 (ms 1 H), 2.25-2.35 (m,'1 H), 1.90-2.20 (m, 6 H), 1.60-1.90 (m，2 H) ; MS (ESI) w/z 542.2 (M+H)。S3-7-1-B， 黃色固體（鹽酸鹽）^HNMROOOMHz’CDbOD) δ 7.08 (s, 1 Η), 4.55-4.60 (m, 1 Η), 4.13 (s, 1 Η), 3.70 (s5 3 Η), 3- 61-3.70 (m, 2 Η), 2.97-3.30 (m, 9 Η), 2.61 (s, 3 Η), 2-25-2.55 (m, 2 Η), 1.95-2.15 (m, 6 Η), 1.75-1.90 (m, 1 Η), 1-60-1.75 (m, 1 Η) ； MS (ESI) m/z 542.2 (M+H) 〇 99 201245116 合成化合物83-Ί-
根據S3-7-1所用之程序藉由HF處理及氫化自83_4製 備 S3-7-2 :巾 NMR (400 MHz，CD3OD) (5 6.99 (Sj l H) 4.51-4.54 (m, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.46-3.49 (m, 1 H), 2.98-3.27 (m, 10 H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.25-2.28 (m, 1H), 1.80-2.50 (m, 6H), 1.62-1.71 (m, 1H) ； MS (ESI) m/z 528.1 (M+H)。 根據S3-7-1-A及S3-7-1-B所用之程序自S3-5及各種 醛或酮製備以下化合物。
S3-7-3-A： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.04 (s, 1 Η), 4.53-4.54 (m, 1 Η), 4.12 (s, 1 Η), 3.79 (s, 3 Η), 2.98-3.19 (m, 13 Η), 2.38-2.45 (m, 1 Η), 2.25-2.29 (m, 1 Η), 1.98-2.01 (s, 5 Η), 1.77-1.80 (m, 1Η), 1.65-1.72 (m, 1 H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) ; MS (ESI) m/z 556_1 (M+H)。
S3-7-3-B： *H NMR (400 MHz, CD3OD) § 7.11 (s, 1 H), 4.61-4.65 (m, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 2.88-3.25 (m, 13 H), 2.37-2.44 (m, 1 H), 2.25-2.28 (m, 1 H), 2.00-2.11 (s, 5 100 201245116 Η), 1.80-1.83 (m, 1Η), 1.62-1.71 (m, 1 H), 1.22 (t, J =7.2 Hz, 3 H) ; MS (ESI) m/z 556.1 (M+H)。
S3-7-4-A S3-7-4-A： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.05 (s, 1 H), 4.56-4.57 (m, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.99-4.01 (m5 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.80-3.19 (m, 12 H)s 237-2.44 (m, 1 H), 2.25-2.29 (m, 1 H), 1.85-2.07 (s, 5 H), 1.80-1.82 (m, 1 H), 1.62-1.71 (m, 1 H), 1.06-1.08 (m, 1 H), 0.71-0.73 (m, 2 H), 0.30-0.31 (m, 2 H)； MS (ESI) m/z 582.2 (M+H)。
S3-7-4-B ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.12 (s, 1 H), 4.64-4.68 (m, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.94-3.97 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 2.37-3.24 (m, 12 H), 2.37-2.44 (m, 1 H), 2.25-2.28 (m} 1 H), 2.01-2.12 (m, 5 H), 1.81-1.84 (m, 1 H), 1.65-1.68 (m, 1 H), 1.02-1.04 (m, 1 H), 0.69-0.71 (m, 2 H), 0.28-0.29 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 582.2 (M+H)。
OH O HO H O 〇 非對映異構體A S3-7-5-A i nh2 S3-7-5-A： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.09 (s, 1 H), 101 201245116 4.62-4.71 (m, 1 Η), 4.12 (s, 1 Η), 3.69 (s, 3 Η), 3.59-3.63 (m, 1 Η), 2.98-3.19 (m, 11 Η), 2.38-2.41 (m, 1 Η), 2.26-2.29 (m, 1 Η), 1.98-2.01 (m, 5 Η), 1.81-1.83 (m5 1 Η), 1.65-1.68 (m, 1 Η), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.22 (d, J = 6Hz, 3 H)； MS (ESI) m/z 570.2 (M+H) »
OH O HO Η Ο O
非對映異構體B S3-7-5-B S3-7-5-B ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (s, 1 H), 4.76-4.78 (m, 1 H), 4.11 (s, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.59-3.63 (m, 1 H), 2.99-3.25 (m, 11 H), 2.39-2.46 (m, 1 H), 2.24-2.27 (m, 1 H), 2.00-2.15 (m, 5 H), 1.83-1.88 (m, 1 H), 1.63-1.72 (m, 1 H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.22 (d, J = 6 Hz, 3 H) ； MS (ESI) m/z 570.1(M+H)。
S3-7-6-A： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.09 (s, 1 H), 4.53-4.57 (m, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.84-3.20 (m, 13 H), 2.38-2.45 (m, 1 H), 2.27-2.30 (m, 1 H), 2.01-2.06 (m, 5 H), 1.80-1.82 (m, 2 H), 1.62-1.68 (m, 2 H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) ; MS (ESI) m/z 570.2 (M+H)。 102 201245116
非對映異構體B S3-7-6-B ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (s, 1 H), 4.63-4.66 (m, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.80-3.26 (m, 13 H), 2.38-2.45 (m, 1 H), 2.26-2.29 (m, 1 H), 2.00-2.11 (m, 5 H), 1.80-1.81 (m, 2 H), 1.56-1.69 (m, 2 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz，3 H) ; MS (ESI) m/z 570.2 (M+H)。
S3-7-7 ： *H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.19 (s, 1 H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 3.69-3.88 (m, 5 H), 2.91-2.97 (m, 9 H), 2.82-2.88 (m, 1 H), 2.59-2.71 (m, 1 H), 2.3 7-2.44 (m，1 H)，2.26-2.29 (m，1 H)，1.99-2.09 (m，6 H)， 1.79-1.82 (m, 1 H), 1.66-1.68 (m, 1 H), 0.93-0.96 (m, 6 H)； MS (ESI) m/z 584.1(M+H)。 實施例4.合成其十環E為4-取代之嗎啉_5_基之式1化 合物。 根據以下流程4合成式I化合物，其中x為-〇CH3 ’ Y 為-H;且環E為4-取代之嗎淋-5 -基。 流程4 103 201245116 α
H2/Fd-C
OBn S4-1 合成S4-1 〇 向經授拌的SI-7 ( 6.0 g，1 7.8 mmol，1 eq )於無水丙 酮（100 mL)中之溶液中添加 k2C03 ( 4.90 g，35·5 mm〇1， 2 eq )及 BnBr ( 3_7 g，21.6 mmol，1 ·2 eq)。在回流下加 熱反應混合物2小時，冷卻至室溫，且經由小型石夕藤土塾 過滤。濃縮濾液’且藉由矽膠急驟層析（石油醚/Et〇Ac， 400/1至200/1 )純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產 物 S4-1 (5.5 g，72%) : iH NMR (400 MHz，CDC13)占 7.40-7.43 (m, 2 Η), 7.33-7.38 (m, 5 Η), 7.21-7.25 (m, 1 Η), 7.05-7.08 (m, 3 Η), 5.09 (S} 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H) 〇 104 201245116 o och3 BocHN^^0·
OBn 合成S'4-2 在-100C 下向 S4-1 (500 mg，1.17 mmol，1 eq)於無 水THF( 5 mL)中之溶液中緩慢添加„_BuLi之己烷溶液（2.5 Μ ’ 0.52 mL ’ 1.3 0 mmol，1.1 eq )。在-100°C 下攪拌反應 混合物15分鐘。在-i〇〇〇c下添加#·Β〇(ί嗎啉-3-酮（470 mg， 2.3 4 mmol，2 eq)於無水THF ( 5 mL)中之溶液。將反應 混合物升溫至-78°C且攪拌3小時。在-78t：下添加NH4C1 飽和水溶液（50 mL )。將混合物升溫至〇°c且用EtOAc ( 50 mL)萃取。分離有機相，經Na2S04脫水且濃縮。藉由矽膠 急驟層析（石油醚/EtOAc，10/1至6/1 )純化殘餘物，得到 呈黃色油狀之所需產物S4-2 ( 368 mg，57%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.41-7.44 (m, 2 Η), 7.33-7.39 (m, 5 Η), 7.23-7.28 (m, 1 Η), 7.18 (s, 1 Η), 7.07-7.10 (m, 2 Η), 5.27 (br s, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.65 (dd, J =5.2, 5.2 Hz, 2 H), 3.38 (dd, J- 5.2, 5.2 Hz, 2 H), 2.41 (Sj 3 H)，1.46 (s，9 H)。
向 S4-2 ( 730 mg ’ 1.33 mmo卜 1 eq)中添加 Hci/Et〇Ac (4 N ’ 10 mL )。在室溫下攪拌反應混合物3小時且濃縮， 得到產物S4-3，在無進一步純化的情況下將其直接用於下 —步驟。 105 201245116
向粗物質 S4_3 ( 1.33 mmol，1 eq)於 CH3OH ( 20 mL) 中之溶液中添加Pd_C ( 1〇 wt〇/〇，2〇〇 mg)。將反應容器密 封且用氫氣（1 atm )淨化2小時。經由小型矽藻土墊過濾 反應混5物。/農細遽液’得到S4-4 ’在無進一步純化的情 況下將其直接用於下一步驟：iH nmR (400 MHz, CDC13) 5 10.44 (br s} 1 H), 10.06 (br s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.42-7.52 (m, 2 H), 7.29-7.40 (ms i H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.65-4.69 (m, 1 H), 4.15-4.22 (m, 1 H), 3.99-4.05 (m, 2 H), 3.77-3.83 (m，4 h)，3.51-3.54 (m, 1 H)，3.23-3.36 (m，1 H), 2.55 (s, 3 H) 〇 ’
向化合物S4-4 (上述粗產物之四分之一，〇 33 mm〇i， 1 eq)於1，2-二氣乙烷（5 mL)中之溶液中添加甲醛水溶液 (0.2ml)、TEA(95^’0.37_〇1，2eq)、乙酸（6〇 此， 1_00 mmo卜3 eq)。在室溫下攪拌2小時後，添加三乙醯 氧基侧氫化鈉（142 mg，0.67 mmo丨，2 eq)。在室溫下授 拌反應:¾合物2小時。添加NaH⑶3飽和水溶液及鹽^ U:i，5〇mL)。用EtOAc(5〇mL)萃取混合物。分離有 機相，經NkSO4脫水且濃縮，得到粗產物，在無進一步純 化的情況下將其直接用於下一步驟。 ’ 106 201245116 向上述粗產物於無水CH2C12 ( l〇 mL)中之溶液中添加 一碳酸一第二丁自旨（145 mg’ 0.67 mmol’ 2 eq)及 _ 曱胺基0比咬（4 mg，〇·〇33 mmol，〇. 1 eq )。在室溫下搜摔 混合物1小時且濃縮。藉由prep_TLC純化殘餘物，得到呈 白色固體狀之所需產物S4-5-l( 92 mg，61%，經4個步鄉）
在-78°C下將《-BuLi於己烷中之溶液（2.5M，〇.4〇mL, 1.00 mmol，5 eq)逐滴添加至二異丙胺（〇.14 m]L，i 〇〇 mmol，5 eq)及 TMEDA ( 0·15 mL，1.00 mmol，5 eq)於 THF ( 2 mL)中之溶液中。在_78。〇下攪拌反應混合物％分 鐘。添力σ S4-5-1 ( 92 mg，0.20 mmol，1 eq)於 THF ( 2 mL) 中之溶液。在-7 8 °C下搜拌所得紅色溶液3 〇分鐘且使用 EtOH/液氮浴冷卻至-10(TC。添加烯酮S2-1 ( 86 mg，〇 18 mmol，0.9 eq)於THF ( 1 mL)中之溶液。反應混合物經 30分鐘逐漸升溫至-i〇°C，用NH^Cl ( 50 mL)飽和水溶液 中止，且用EtOAc ( 50 mL)萃取。分離有機相，經知28〇4 脫水且濃縮’得到S4-6-1，在無進一步純化的情況下將其 直接用於下一步驟中。 合成允合# 心及以在室溫下在聚丙缔 反應容器中向粗物質S4-6-1於THF ( 4 mL)中之溶液中逐 滴添加HF水溶液（48%，8 mL )。在室溫下劇烈授拌混合 物隔夜且傾入Κ2ΗΡ04飽和水溶液（1 50 mL )中。用£tQAe 107 201245116 (20 mLx2)萃取混合物。經合併之有機相經Na2S〇4脫水 且》農縮’得到S 4 · 7 -1，在無進一步純化的情況下將其直接 用於下一步驟中。 在室溫下將Pd-C ( 10 wt〇/〇，50 mg)整份添加至上述粗 產物於 HCl/CH3OH ( 4 N，1 mL)與 CH3〇H ( 5 mL )之現 合物中之溶液中。將反應容器密封且用氫氣（1 atm )淨化 1小時。經由小型石夕藻土塾過濾反應混合物，且漢縮遽液^。 藉由製備型逆相HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化 合物 S4-8-1-A 及 S4-8-l-B( 5.05 mg + 7.94 mg’ 4.6% + 7 3y (3個步驟），鹽酸鹽）。
OH O HO Η 〇 Ο 非對映異構體A S4-8-1-A S4-8-1-A： !H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.12 (s，1 4.69-4.71 (m, 1 H), 4.13-4.20 (m, 2 H), 4.00-4.06 (m, 2 H) 3.79-3.85 (m, 4 H), 3.54-3.64 (m, 2 H), 2.97-3.22 (m, 9 H) 2.79 (s, 3 H), 2.42 (dd, J = 14.8, 14.0 Hz, 1 H), 2.25-2.28 (nij 1 H)，1.61-1.71 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 544.1 (M + H)。
S4H.B S4-8-1-B： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 (s5 1 4.75-4.77 (m, 1 H), 3.94-4.20 (m, 5 H)} 3.73 (s, 3 H) 3.54-3.63 (m, 2 H), 2.98-3.27 (m, 9 H), 2.71 (s, 3 H), 2.4〇 108 201245116 (dds J= 14.4, 14.4 Hz, 1 H), 2.27-2.30 (m, 1 H), 1.60-1.70 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 544.1 (M+H)。
非對映異構體A
合成化合物S4-8-2-A。 S4^2'A 根據S4-8-1-A及S4-8-1-B所用之程序自S4-4及稀酮 S2-1 製備：4 NMR (400 MHz, CD3OD) <5 6.96 (s, 1 Η), 4.70-4.73 (m, 1 Η), 4.09-4.13 (m, 3 Η) » 3.82-3.87 (m, 1 Η), 3.76 (s, 3 Η), 3.66-3.72 (m, 1 Η), 3.45-3.52 (m, 2 Η), 2.95-3.19 (m, 9 Η), 2.34-2.45 (m, 1 Η), 2.18-2.25 (m, 1 Η), 1.60-1.70 (m, 1 Η) ; MS (ESI) m/z 529.9 (Μ+Η)。
非對映異構體B 合成化合物 S4-8-2-B。 s4·8·2·5 根據S4-8-1-A及S4-8-1-B所用之程序自S4-4及稀嗣 S2-1 製備：'H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.02 (s，1 Η)， 4.72-4.80 (m，1 Η), 4.10-4.17 (m，3 Η) ’ 3.87-3.93 (m，2 H)， 3.75, 3.78 (s，s，3 H 全部），3.35-3.50 (m，2 H)，2.96-3.19 (m， 9 H)，2.35-2.42 (m，1 H)，2.23-2.25 (m，1 H)，1.61-1.70 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 529.9 (M+H)。 根據與S4-8-l-A及S4-8-1-B所用類似之程序自S4_4 及各種醛製備以下化合物。
109 201245116 S4-8-3 ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25, 7.27 (s, s, 1 H 全部），4.75-4.78 (m, 1 H)，4.11-4.18 (m, 3 H)，3.86-4.07 (m, 2 H), 3.68-3.79 (m, 4 H), 3.45-3.49 (m, 1 H), 2.92-3.25 (m, 11 H), 2.37-2.43 (m, 1 H), 2.27-2.31 (m, 1 H), 1.80-1.84 (m，1 H)，1.64-1.71 (m，2 H)，0.84-0.90 (m，3 H) ; MS (ESI) m/z 572.1 (M + H)。
S4-8-4 ： !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (s, 1 H), 4.75-4.77 (m, 1 H), 4.16-4.23 (m, 3 H), 4.06 (d, J= 7.2 Hz, 1 H)，3.87-3.97 (m，2 H)，3.70, 3.77 (s，s，3 H 全部），3.54-3.59 (m, 1 H), 2.90-3.24 (m, 11 H), 2.29-2.40 (m, 2 H), 1.64 (ddd, J= 12.8, 12.8, 12.8 Hz, 1 H), 1.11-1.16 (m, 1 H), 0.68-0.71 (m，2 H)，0.22-0.48 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 584.1 (M+H)。
非對映異構體A S4-8-5-A： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (s, 1 H), 4.74-4.75 (m, 1 H), 4.19-4.22 (m, 1 H), 4.00-4.12 (m, 3 H), 3.78-3.89 (m, 4 H), 3.72 (d, J= 12.8 Hz, 1 H), 3.40-3.48 (m, 1 H), 2.98-3.26 (m, 11 H), 2.41 (dd, /= 14.4, 14.4 Hz, 1 H), 2.25-2.29 (m, 1 H), 1.61-1.70 (m, 1 H), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3 H) ; MS (ESI) m/z 558.2 (M+H)。 no 201245116
S4-8-5-B S4-8-5-B ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) <5 7.20, 7.21 (s, s，1 H 全部），4.78-4.79 (m，1 H)，4.19-4.123 (m，1 H)， 4.11-4.14 (m, 2 H), 4.07-4.08 (m, 1 H), 3.97-4.03 (m, 1 H), 3.71，3·72 (s，s，3 H 全部），3.64-3.68 (m，1 H)，3.41-3.49 (m， 1 H), 2.99-3.27 (m, 11 H), 2.40 (dd, J = 14.4, 14.4 Hz, 1 H), 2.26-2.3 0 (m, 1 H), 1.61-1.70 (m5 1 H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) ; MS (ESI) m/z 558.3 (M+H)。
S4-e-6-A S4-8-6-A： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1 H), 4.80-4.82 (m, 2 H), 4.16-4.18 (m, 2 H), 4.08-4.12 (m, 3 H), 3.77 (d, /=13.2 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.45-3.52 (m, 1 H), 2.97-3.28 (m, 9 H), 2.71-2.76 (m, 1 H), 2.42 (dd, J = 14.4, 14.4 Hz, 1 H), 2.25-2.28 (m, 1 H), 2.07-2.09 (m, 1 H), 1.67 (ddd, 13.2, 13.2, 13.2 Hz, 1 H), 0.94 (dd, 6.4, 2.8 Hz, 6 H) ; MS (ESI) m/z 586.1 (M+H)。
S4-8-6-B ： !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1 H), 111 201245116 4.76-4.79 (m, 2 Η), 4.15-4.21 (m, 3 Η), 3.94-4.03 (m, 2 Η), 3.75-3.86 (m, 4 Η), 3.45-3.51 (m, 1 Η), 2.99-3.22 (m, 9 Η), 2.81-2.87 (m, 1 Η), 2.44 (dd, J = 14.8, 14.4 Hz, 1 H), 2.27-2.31 (m, 1 H), 2.15-2.19 (m, 1 H), 1.68 (ddd, /= 13.2, 13.2, 13.2 Hz, 1 H), 1.02 (d, J= 6.4 Hz, 3 H), 0.9 7 (d, J = 6.8
Hz, 3 H) ; MS (ESI) m/z 586.1 (M+H)。 實施例5.合成其中環E為1·取代之3-羥基-吡咯啶-3-基之式I化合物。 根據以下流程5製備式I化合物，其中環e為1 -取代 之3-羥基-吡咯啶-3-基；X為-〇CH3 ;且Y為-H。 流程5
在-100°C 下在 N2 下向 Sl-8( 436 mg，l.oo mmo 卜 1 eq) 於無水THF ( 15 mL )中之溶液中添加w-BuLi之己烷溶液 (2.5 M，0.60 mL，1,5 eq)。在_l〇〇C下搜掉反應混合物 15分鐘。在-1 oo°c下在n2下逐滴添加3-側氧基_吡咯啶-1 _ 112 201245116 曱酸第二 丁醋（0.37 g，2.00 mmol’ 2 eq)於無水 THF( 5 mL ) 中之溶液。反應物經30分鐘緩慢升溫至_5t。添加NH4C1 飽和水溶液（5 mL ) »用EtOAc萃取混合物三次。經合併 之E t O A c卒取物用鹽水洗條’經硫酸納脫水且濃縮。藉由 急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之化合物 (260 mg « 48% ) ： *H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.44.7.46 (m, 2 H), 7.27-7.31 (m, 1 H),7.20-7.22 (m, 1 H), 3.91-3.97 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.55-3.58 (m, 2 H), 3.15-3.19 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.41-1.44 (m, 18 H) ； MS (ESI) m/z 566.1 (M+Na) 0
在78 C下在N2氛圍下將”_BuU於己烧中之溶液（^ .5 M 1’20 mmo卜 3.3 eq)逐滴添加至 ζ._ρΓ2ΝΗ ( 〇 17 社，^20·01’3.3%)於無水THF(7mL)中之溶液中。 反應溶液在_78。口攪拌20分鐘且在(TC下攪拌30分鐘， 再冷部至-78 C。添加 TMeda ( 〇 1〇 —，〇 48 eq )，接著經由套管遂法 k 滴添加 S5-1 ( 0.20 g，0.37 mmo卜 1 Μ)於無水THF ( 1虹、士 中之溶液。添加完成後，在-78t 下搜拌所得暗紅色混入 、n D物1小時且冷卻至-100°c。經由套管 、滴添加烯酮S2-l( 〇丨8 · g’ 0.37 mmol，1 eq)於 THF( 1 mL) 肀之洛液。將所得红多、θ LHMnQ , 、'色化合物緩慢升溫至-78 t。添加 LHMDS ( 0.44 mL，I n • M/THF ’ 〇·44 mmol，1.2 eq)且反 113 201245116 應物緩慢升溫至-5。(：。添加NH4C1飽和水溶液。用EtOAc 萃取混合物三次。經合併之EtOAc萃取物用鹽水洗滌，經 硫酸納脫水且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈淺 黃色泡沫狀之化合物S5-2 ( 0.1 9 g，55% )，在無進一步純 化的情況下將其用於下一步驟。 合成化合物S5-4-1-A及S5-4-1-B。 向 S5-2 ( 0.13 g，〇·ΐ4 mm〇l，1 eq)於 THF ( 5 mL) 中之溶液中添加HC1水溶液（3 6.5%，0.25 mL)。在室溫 下撥拌16小時後，用EtOAc萃取反應混合物三次。經合併 之EtOAc萃取物用1^说(：〇3飽和水溶液及鹽水洗滌，經硫 酸納脫水且濃縮，得到呈淺黃色固體狀之粗產物，在無純 化的情況下將其直接用於下一步驟。 將上述粗中間物溶解於丨，2_二氣乙烷（3 mL)中。添 加甲搭水溶液（50 μι，過量）及乙酸（25此，〇 42 mm〇1， 3 eq )。在室溫下攪拌i小時後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (59 mg ’ 0.28 mmo卜2 eq)。繼續攪拌隔夜。將反應混合 物傾入NaHCCh飽和水溶液中且用Et〇Ac萃取三次。經合 併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水且濃縮，得到 化合物S5-3-1，在無進一步純化的情況下將其直接用於下 一步驟中。 將S5-3-1溶解於聚丙烯小瓶中之ΤΗρ (2 mL)中。 加HF水溶液（48%，5社）。在室溫下擾拌16小時後 將反應混合物傾入K2Hp〇4水溶液（10g，於250 mL水中） 且用EtOAc萃取三次。經合併之有機相用鹽水洗滌，脫水 114 201245116 且濃縮，得到粗中間物。 將上述粗中間物溶解於CH3OH/l，4-二噁烷（4 mL，1:1 v/v)中。添加 pd_c ( 1〇 wt%，20 mg ’ 30% w/w)及 〇·5 N HCl/CEbOHC 〇·5 mL)。短暫地抽空反應燒瓶且再填充氫氣。 在室溫下攪拌反應混合物且藉由LC-MS監測。反應完成 後，經由小型矽藻土墊過濾懸浮液。濃縮濾液，得到粗產 物’藉由HPLC在Waters自動純化系統上使用Phen〇menex Polymerx 1〇 β RP- γ 1 〇〇 R 管柱[3〇χ21.20 mm，10 微 米；流速：20 mL/min ;溶劑 A : 0.05 N HCl/水；溶劑 Β : CH3OH ;注入體積：4·〇 mL ( 0.05 N HC1/水）；梯度：20 —100°/。β ’經1 〇分鐘；質量導向型洗提份收集]將其純化。 收集含有所需產物之洗提份且冷凍乾燥，得到呈黃色固體 狀之所需產物S5-4-1-Α及S5-4-1-Β (鹽酸鹽）。
S5-4-1-A S5-4-1-A： ]H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 6.94,6.97 (s, s，全部 1 Η)，4.13 (s，1 Η)，3.88-3.95 (m，2 Η)，3_77 (s，3 Η), 2-73-3.11 (m, Μ Η), 2.73-2.78 (m, ! Η), 2.53-2.55 (m, 1 Η), 2.43-2.46 (m, ι H)j 2.24-2.27 (m,l H), 1.63-1.72 (m5 1 H)； MS (ESI) m/z 544.1 (m + H)。
S5-4-1-B 115 201245116 S5-4-1-B： !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.96,6.99 (s5 s，全部 1 H)，4.13 (s，1 h)，3.89-3.96 (m，2 H)，3.80 (s，3 H)， 2.99-3.12 (m，14 H)，2.60-2.68 (m，2 H)，2.36-2.43 (m，1 H), 2.26-2.28 (m, 1 H), 1.63-1.72 (m, 1 H) ； MS (ESI) m/z 544.1 (M + H)。 實施例6.合成其中環e為視情況經取代之芳基的式i 化合物。 根據以下流程6製備式I化合物，其中環e為視情況經 取代之芳基；X為-〇ch3 ;且Y為_Ηβ 流程6
C02Ph S4-1 9CH3 (Het)ArB(OH)2 CH3 Pd催化劑(Het>Ar， och3
COjPh H^Pd-C ^Het)Ar
Bo〇2〇 DMAP (Het)Ar 〇CH3 亡CH3 SspsC02Ph OBoc S6-3
a) LDA/TMEDA b) 烯輞S2·1
合成 S6-1-1。 在至/皿下在Ν2氛圍下向S41 ( 1〇〇 mg，〇 23 ，1 〇q)於甲苯（5 mL)中之溶液中依序添加57 mg， 〇'47 mm〇1 * 2 6q) ' Pd(PPh3)4 ( 8 mg，0.007 mmol - 0.03 eq) 及K2c〇3(65mg’ 0.47職〇卜_)。在攪拌下在航下 加熱反應混合物隔夜’冷卻至室溫且過渡。濃縮渡液，得 116 201245116 到粗產物’藉由製備型TLC (石油醚：EtOAc，1 〇: 1 )純化， 知到所品化合物 S6-1] ( 9〇 mg，91〇/〇 ) : ιΉ NMR (4〇〇 MHz， CDC13) (5 7.59-7.61 (mj 2 Η), 7.37-7.49 (m, 10 Η), 7.22 7.28 (m，1 Η)，7.15-7.18 (m，1 Η)，6·91 (s，i η)，5.16 (s， 2 H)，3.37 (s，3 H)，三.49 (s，3 H)。
办 9ch3 ^ch3 ,lC02Ph 合成 S6-3-J 0 在室溫下將Pd-c ( I00mg，30%)添加至S6-11 (28〇 mg，0.66 mmol)於甲醇（2〇社）中之溶液中。用氫氣淨 化反應混合物，在H2 (氣球）下攪拌1小時，經由小型矽 藻土塞過濾。濃縮濾》，得到所需產4勿S6H，在無進_ 步純化的情況下將其用於下一步驟。 、 向 S6-2_l 之 CH2Cl2(20ml)溶液中添加 B〇c2〇(〇 i5 g，0.69 mmo卜1.05 eq)及DMAp (催化量）。在室溫下攪 拌反應溶液1.5小時且丨農縮。藉由製備型ΤΙχ純化殘餘, 5H)，7m8(m，1H)，7.25_7.27(m 3H) 33i(s ’ Ο Αλ ^ HV 1 1 Λ Ο
得到呈固體狀之S6-3-1( 220 mg，77%，兩個步驟）：〗H職 (400 MHz，DMS〇-d6) 5 7.52_7.58 (m，2 H)，7 41 7 52 & 在-78°C下向-78°C下之二異丙胺Γ ^ ^ C 0.10 ml » 0.75 mmol , q )之THF ( 2 ml )溶液中逐滴禾士 Ώ T w 同添加( 2.5 Μ , 〇·30 117 201245116 ml ' 0.75 mmol > 5 eq)。反應溶液升溫至-2(TC，搜拌〇 5 小時’且再冷卻至_78°C。添加TMEDA ( 〇·23 mL，ι,50 mmol ’ 10 eq)。在^^匚下攪拌反應混合物Η分鐘。經由 套管逐滴添加 S6-3-l(66mg，0.15 mmol，1 eq)於 thf ( 1 ml)中之溶液。下&拌所得深紅色溶液〇 5小時且 冷卻至- l〇0°C。在- l〇〇°C下經由套管添加稀酮S2-1 ( 108 mg，〇_15 _〇卜1 5 eq)於THF ( 1 ml)中之溶液。使反 應混合物經丨小時升溫至室溫且分配於氯化銨飽和水溶液 (50 ml)與EtOAc ( 10 ml)之間。分離各相且用Et〇Ac 進一步萃取水相3次。將有機萃取物合併，經無水Na2S〇4 脫水且濃縮《藉由製備型TLC純化殘餘物，得到〖1〇 mg呈 黃色固體狀之粗物質S6_4-；L，在無進一步純化的情況下將 其直接用於下一步驟中。
在室溫下將淡HF水溶液（48%，3 ml)添加至聚丙稀 反應容器中粗物質S6-4-1於THF ( 3 ml)中之溶液中。在 室溫下劇烈攪拌反應混合物隔夜且傾入磷酸氫二鉀飽和水 溶液中。用EtOAc ( 30 mLx3 )萃取混合物。經合併之有機 萃取物經無水NaaSO4脫水’過濾且濃縮，得到呈黃色固體 狀之粗中間物，在無進一步純化的情況下將其直接用於下 一步驟中》 將CHWH ( 10 mL )添加至上述中間物中。整份添加
Pd-C ( 10 wt%，30 mg)及 1 N HC1/CH30H ( 1 ml)。在室 118 201245116 溫下在Η2 (氣球）下攪拌反應混合物丨小時且經由小型石夕 藻土墊過濾。濃縮濾液且藉由HPLC純化，得到呈黃色固體 狀之所需產物S6-5-1 ( 19 mg，鹽酸鹽，8%，三個步驟）. *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61-7.63 (mj 2 Η) 7·44·7·50 (m，3 Η)，6.83 (s，1 Η)，4.16 (s，1 Η)，3.30 (s，3 Η) 3.01-3.12 (m, 9 Η), 2.28-2.38 (m，2 Η), 1.68-1.70 (m，ι η). MS (ESI) m/z 521·〇 (μ+Η)。 實施例7.合成其中環£為^取代之咪唑_2•基之式j化 合物。 根據以下流程7製備式丨化合物，其中環E為丨_取代 之p米嗤-2-基；X為-F;且丫為_^。 流程7 119 201245116
co2h a) sBuLi^MEDA b) CH3l
C02H H3C〇' a) (COCI)2 b) PhOH rHo〇 p CH3OH CHs? f TsOH |Λ^〇Η3 CH(OCH3)3OHC Br'^y^COaPh Br OBn S7-8
OHC
1) iPrMgCI-LiCI 2) HCl水溶液 CO,Ph OBn S7-9 a)乙二胺 i2/k2co3 CH3 b) Phl(OAc)2
a) NaH b) R7-l
a) LDA/TMEDA b) 烯酮S2-1 LHMDS H3C CH3 "Loh
OH 〇 HO H 〇 〇 S7-13
1>HF水溶液 b) H2/Pd-C
0Γ
y^co2H och3 合成 -2 〇 S7_2 向在-78°C下冷卻之5-氟-2-曱氧基苯曱酸（S7-1，0.50 g，2.94 mmol，1 eq)之 THF(6 mL)溶液中添加 s-BuLi 溶液（4.60 mL’ 1_40 M/環己烧，6.44 mmol，2.2 eq)及 TMEDA (0.97 mL，6_47 mmol，2.2 eq)。在-7 8°C 下攪拌反應物 2 小時。向反應混合物中逐滴添加蛾曱烧（1.1 0 mL，1 7.64 mmol，6 eq)。使反應物經1小時升溫至25 °C且在25 °C下 攪拌1小時。添加NaOH水溶液（6 N，20 mL)。用第三 丁基曱醚（20 mLx2 )萃取混合物。用鹽酸（6 N)酸化水 120 201245116 •層至pH 1且用EtOAc ( 20 mLx4 )萃取。經合併之EtOAc 萃取物經硫酸鈉脫水且濃縮，得到0.5 i g粗物質S7_2 : ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.06 (dd, J = 9.8, 8.5 Hz, 1 H), 6.7 5 (dd, 7= 9.8, 3.7 Hz, 1 H), 3.8 6 (s, 3 H), 2.34 (d, /= 2.4 Hz, 3 H) ; MS (ESI) m/2 185.12 (M + H)。 0cCH3 y^cOzPh , och3 合成 SI-l。 S7>3 將乙一酿氯（0.95 mL，11·10 mmol，5.5 eq)添加至 S7_2 ( 0.5 1 g ’ 2.00 mmo卜 1 eq )之二氯甲烷溶液（15 mL， 無水）中。添加DMF ( 〇_l mL)。在25°C下攪拌反應溶液 1小時且濃縮。將所得固體再次溶解於1 5 mL無水二氯甲烷 中。添加苯驗（〇.52g，5_50mmol，2.8eq) ' DMAP ( 0.67 g，5.60 mmol，2.8 eq)及三乙胺（1.90 mL，13.90 mmol， 7 eq)。在25°C下攪拌犮應混合物12小時且濃縮。將EtOAc 及HzO添加至殘餘物中。有機層用NaOH水溶液（i N )、 HA及鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水且濃縮。矽膠急驟層析（4〇:i 己烷/EtOAc)，得到〇_4〇 g化合物S7-3( 52%，2個步驟）： 'H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.41-7.47 (m, 2 Η) 7.24-7.31 (m，3 Η)，7.08 (dd，《/= 9.2, 9.2 Ηζ，1 Η)，6.77 (dd， / = 9.2, 3_7 Ηζ，1 Η)，3·88 (s，3 Η)，2_36 (d，J = 2.3 Ηζ，3 Η) ; MS (ESI) w/z 261.12 (Μ+Η)。 έτ y^co2Ph 合成 。'Μ 在-78°C 下將 BBr3 ( 1.85 mL，1 Μ/二氯甲烧，j 85 121 201245116 mmo卜 1.2 eq)添加至 S7-3 ( 0.40 g，1.54 mmol，i eq)之 二氯曱烷溶液（8 mL )中。將反應物自-78°C攪拌至25<>c持 續1.5小時，藉由NaHCCh飽和水溶液中止且濃縮。將Et〇Ac 及HaO添加至反應混合物中。用EtOAc萃取水層。經合併 之EtOAc萃取物經硫酸鈉脫水且減壓濃縮，得到〇 36 g粗 物質 S7-4 : *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.66 (s, 1 Η) 7.44-7.50 (m, 2 Η), 7.31-7.36 (m,l Η), 7.18-7.26 (m, 3 Η) 6.86 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1 H), 2.60 (d, J = 2.4 Hz, 3 H)； MS (ESI) m/z 245.1 1 (M-H)。
Ach3
Br^y^COgPh
OH 合成 SI-5。 S7·5 將化合物 S7-4 (4.92 g> 20.00 mmol’ 1 eq)溶解於乙 酸（50 mL)中。在室溫下經由針筒添加溴（1·54 mL，30.00 mmol，1.5 eq)。在室溫下攪拌2小時後，反應混合物用 EtO Ac ( 100 mL )稀釋，用水（3x100 mL)及鹽水洗滌，經 硫酸鈉脫水且減壓濃縮，得到7.06 g呈淺黃色固體狀之化 合物 S7-5 : 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 11.14 (s, 1 Η), 7.52 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.43-7.49 (m, 2 H), 7.30-7.36 (m, 1 H)，7.16-7.21 (m，2 H)，2.55 (d，·/= 2.3 Hz，3 H)。 j6cCH3
Br 入f^C02Ph OBn 合成。 咖 將化合物 S7-5 (粗物質，1.06 g ’ 2.97 mmol，1 eq)溶 解於丙酮（20 mL)中，添加碳酸鉀（0.82 g，5.94 mmol， 2 eq )，且於冰浴中冷卻至0〇C。逐滴添加溴甲苯（0.54 mL ’ 122 201245116 ‘ 4.45 mmol，1.5 eq)。反應混合物在室溫下攪拌2小時且在 5〇°C下攪拌1小時。反應混合物以EtOAc ( 1〇〇 mL )稀釋， 以水及鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水且減壓濃縮，得到22 g粗 物質S7-6,藉由管柱層析（Biotage 10 g管柱，2%至5% EtOAc 之己烧溶液梯度）純化，得到1. 〇 3 g ( 8 4 %，兩個步驟）呈 無色油狀之化合物 S7-6 : 4 NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.47-7.50 (m, 2 Η), 7.33-7.40 (m, 6 Η), 7.25 (t, J= 7.3 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 2.32 (d, J= 1.8 Hz，3 H)。 0HCyVCH3 ·
Br^Y^cOzPh Λ · OBn 合成 SH。 S7-7 藉由在- 78°C 下將《-BuLi (1.6M/己烷，5.10mL，8.16 mmol’ 1.5eq)添加至於THF(15 mL )中之二異丙胺（1.15 mL，8.16 mmol ’ 1.5 eq)中來製備 LDA/THF 溶液。在-20
°C下授拌反應溶液1 5分鐘且冷卻至_78 。逐滴添加於THF (5 mL)中之化合物 S7-6 (2_26 g，5·44 mmol，1 eq)。 形成橙紅色溶液。10分鐘後，逐滴添加DMF( 1.26 mL，16.30 mmol，3 eq)。使反應溶液在1小時内升溫至_2〇。〇，藉由 NH4C1飽和水溶液中止，以EtOAc ( 100 mL)稀釋，用水 及鹽水洗滌’經硫酸鈉脫水且減壓濃縮，得到2 42 g粗物 質S7-7,藉由管柱層析（Bi〇tage 24g管柱，5%至10%EtOAc 之己烧溶液梯度）純化，得到2.23 g ( 92% )呈淺黃色固體 狀之化合物 S7-7 : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.37 (s, 1 Η), 7.47-7.51 (m, 2 Η), 7.33-7.40 (m, 5 Η), 7.27 (t, J = 7.3 123 201245116
Hz, 1 Η), 7.02-7.06 (m, 2 Η), 5.12 (s, 2 Η), 2.37 (d, J = 2.3 Hz, 3 H)。 ch3o f H3C〇A(VH3
Br^y^COjPh A I 〇Bn
合成 。 SM 在室溫下向化合物S7-7 (10g，22.60 mmol> ieq)於 CH3OH中之溶液中添加原曱酸三曱酯（；4_8 g，45 2〇 mm〇1， 2.eq)及 TSOH-H2O ( 0.13 g ’ 0.68 mmol，0.03 eq )。將反 應混合物加熱至回流隔夜且減壓濃縮。用HA稀釋殘餘物 且用EtOAc萃取。有機層經硫酸鈉脫水且蒸發至乾燥。藉 由石夕膠管柱層析（石油醚：EtOAc，1 00:1至30:1 )純化粗產 物’得到呈淺黃色固體狀之化合物S'8 ( 10 g，91 % ) : ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.41-7.45 (m, 2 H), 7.25-7.35 (m, 5 H), 7.16-7.21 (m, 1 H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 5.71 (s, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 3.46 (s, 6 H), 2.29 (d, J = 2.4 Hz, 3 H) 〇
F 〇HCnA^CH3 合成 S7-9 〇 s〇7B9n 在- 50c 下向 S7-8( 773 mg，1_58 mmol)於 THF( 16 mL ) 中之溶液中添加 LPrMgd-Lid ( 6.6 mL，7 9 mm〇1 )。使 反應溶液經1小時升溫至〇°C。添加氣化銨飽和水溶液（i 〇 mL )。用EtOAc ( 1 〇〇 mL )萃取混合物。EtOAc萃取物用 鹽水（20 mLx2)洗滌，經NaJO4脫水，且濃縮至乾燥。 將殘餘物再次溶解於THF ( 10 mL )中。添加鹽酸（6 n，2 mL )。在至溫下搜拌混合物1 6小時’用EtO Ac ( 150 mL ) 124 201245116 稀釋，用鹽水（50 mLx3 )洗滌，經Na2S04脫水，且濃縮 至乾燥。藉由石夕膠急驟層析（以己烧/EtO Ac ( 1:0至7:1 ) 洗提）純化殘餘物，得到醛S7-9 ( 4 1 7 mg，72% ) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.37 (s, 1 Η), Ί .22-1 AS (m, 9 Η), 7.05- 7.09 (d, / = 8.Hz, 2 Η), 5.17 (s, 2 Η), 2.41 (s, 3 Η) ° 9VVCH3 X^C02Ph , t OBn 合成 S7-10。 sr-io 向盤 S7-9 ( 417 mg，1.14 爪㈣。於卜bu〇h ( 11.4 mL) 及EtOAc ( 10 mL )中之溶液中添加乙二胺（84 # l，1.26 mmol )。在室溫下攪拌混合物6〇分鐘。添加k2C03( 473 mg， 3.42 mmol)及 I2 ( 376 mg，1.48 mmol)。反應混合物在 70 C下攪拌12小時’冷卻至室溫，以Na2S03飽和水溶液 (5 mL)中止’且用EtOAc ( 1〇〇 mL)萃取。EtOAc萃取 物以鹽水（15 mLx3 )洗滌，經Na2s〇4脫水，且濃縮至乾 燥。將殘餘物溶解於DMSO ( 11 mL)中。添加K2C03 ( 211 mg’ 1_60 mm〇1)及（二乙醯氧基碘）苯（514 mg，ι·6〇 mm〇1)。 在室溫下攪拌反應混合物4小時。再添加K2C03 ( 47 mg， 0.34 mmol)及（二乙醯氧基碘）苯（11〇nig，0.34 mm〇l)。 授拌反應混合物3小時且用EtOAc ( 200 mL )萃取。EtOAc 萃取物以鹽水（40 mLx4)洗滌，經Na2S04脫水且濃縮。 藉由石夕备急驟層析（以己烧/EtOAc ( 1:0至1:1 )洗提）純 化殘餘物’得到 u米唾 S7-10 ( 250 mg，54% ):丨1^ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9.95 (br, 1 Η), 7.83 (d, J= 6.1 Hz, 1 H), 7.05- 7.47 (m, 12 H), 5.21 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H) ； MS (ESI) 125 201245116 m/z 403.36 (M+H)
合成 在 _78°C 下向 LDA(0.33mmol，3eq)於 THF(1.5mL) 中之溶液中添加 TMEDA ( 49 " L，0.33 mmol ’ 3 eq )。在 -78°C下攪拌5分鐘後，逐滴添加咪唑S7-10 ( 50 mg，〇·12 mmol，1.09 eq)於 tHf ( 〇·5 mL)中之溶液。在-78°C 下攪 拌反應混合物20分鐘。逐滴添加烯酮S2-1 ( 55 mg ’〇· 1 1 mmol，1 eq)於THF ( 0.5 mL)中之溶液。反應混合物經 45分鐘緩慢升溫至_2〇。(：，添加飽和氯化銨溶液（1 mL )及 鹽水（5 mL )，且以EtOAc ( 1 0 mLx3 )萃取。經合併之有 機萃取物經Na2S04脫水且濃縮。在Waters自動純化系統上 使用 Sunfire Prep C18 OBD 管柱[5 # m，19x50 mm ;流速： 20 mL/min;溶劑 A: H20,含 0.1% HC02H;溶劑 B : CH3〇H， 含 0.1% HC02H ;注入體積：3.0 mL ( CH3OH);梯度：6〇 —100% B，經15分鐘；質量導向型洗提份收集]進行製備 型逆相HPLC純化。收集在15.3_18.5分鐘洗提之具有所需 分子量之洗提份且冷凍乾燥，得到28 mg咪唑S7-1 > * A 2 1 (31%) ： 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 16.17 (Sj 1 Η) 〇 〇 (br s，1 H)，7.87 (d，J = 6.7 Hz，1 H)，7.20-7.56 (m，12 H) 5.36 (s，2 H)，5.33 (d，J = 12.1 Hz，1 H)，5.25 (d，J = 12 i H 1 H)，3.97 (d，J = 10.4 Hz, 1 H)，3.30 (dd，J = 14.6, 3.6 hz 又 H), 2.97-3.10 (m, 1 H), 2.45-2.58 (m, 9 H), 2.14 (d, J = i4 〇 126 201245116
Hz，1 H)，0.83 (s，9 H)，0.27 (s，3 Η), 0·14 (s，3 Η) ; MS (ESI) m/z 791.41 (M+H) 〇
合成化合物。 S7-13-1 向米°坐87-12-1(28 111§，〇.04〇111111〇1)於1,4-二°惡烧（3 mL )中之溶液中添加HF水溶液（0.3 mL，48% )。反應混 合物在室溫下攪拌6小時，傾入K2HP〇4水溶液（2 g，於5 mL水中）中’且用EtOAc( 10 mLx3 )萃取。經合併之EtOAc 萃取物經NaiS04脫水且濃縮。 將殘餘物再次溶解於CH3OH/l，4-二噁烷溶液（3:1，4 mI〇 中。添加 Pd-C ( 13 mg，10 wt%)及 HC1/CH30H ( 0.5 N ’ 0· 1 mL )。在25°c下使(氣球）鼓泡通過反應混合 物90分鐘《經由小型矽藻土塞過濾混合物。以CH3〇h洗 蘇石夕藻土塞。濃縮濾液得到粗產物。在Waters自動純化系 統上使用 Phenomenex Polymerx 1 〇 " Rp· 100A 管柱 [10 150x21.20mm;流速：20 mL/min ;溶劑 A : 0.05 N HC1/水，溶劑 b : CH3〇H ;注入體積：3.2mL(0.05NHCl/ 水）；梯度：20— 100% B ’經15分鐘；質量導向型洗提份 收集]進行製備型逆相HPLC純化。收集在5_8_8 2分鐘洗提 之具有所需分子量之洗提份且冷凍乾燥，得到所需產物 S7 13-1( 11 mg ’ 鹽酸鹽，53%，經 2 個步驟）：NMR (400 MHz, CD3OD) c5 7.77 (s, 2 Η), 7.36 (d5 /= 5.5 Hz, 1 H), 4.12 (s，1 H)，3.45-3.72 (m, 1 H)，3.05 (s，3 H)，2.97 (s，3 H), 2-95-3.21 (m, 2 H), 2.39-2.49 (m, 1 H), 2.24-2.31 (m, 1 H), 127 201245116
1.63-1.874 (m，！ η) ; MS (ESI)所/z 499.17 (M+H)。 合成 U。 S7-11-2 向咪唑 S7-10 ( ίο mg，0.030 mmol)於 DMF ( 〇_5 mL) 中之溶液中添加NaH( 6 mg，0.1 5 mmol )及異丁基蛾（13 # L’ 0·10 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌4小時，以Et〇Ac (20 mL)稀釋，用鹽水（5 mLx4)洗滌，經Na2S04脫水 且濃縮。藉由矽膠急驟層析（以己烷/Et0Ac ( 1:〇至1:1 ) 洗提）純化殘餘物，得到咪唑S7-11-2 : 4 NMR (400 MHz， CD3〇D) (5 6.92-7.5 1 (m, 13 Η), 5.23 (s, 2 Η), 3.68 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.39 (d, J= 2.0 Hz, 3 H), 1.95-2.05 (m, 1 H), 0.71 (s，3 H)，0_69 (s，3 H) ; MS (ESI) m/z 459.44 (M + H)。 合成化合物Sl-U-2
根據S7-13-1所用之程序自S7-11-2及烯酮S2-1製備 S7-13-2 ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) <5 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1 Η), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 4.03 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 2.95-3.24 (m, 3 H), 2.49-2.39 (m, 1 H), 2.24-2.31 (m, 1 H), 2.06-2.17 (m, 1 H), 1.62-1.74 (m, 1 H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6 H) ; MS (ESI) m/z 555.49 (M+H)。
合成化合物。 128 201245116 根據S7-13-2所用之程序自 S7-10及碘曱烷製備 S7-13-3 ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1 Η), 7.78 (s, 1 Η), 7.21 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.58-3.74 (m , 1 H), 3.06 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 2.98-3.24 (m, 2 H), 2.39-2.50 (m, 1 H), 2.24-2.31 (m, 1 H), 1.63-1.75 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 513.22 (M+H)。 實施例8.合成其中X為F且環E為1-取代之吡咯啶-2-基的式I化合物。 根據流程8製備式I化合物，其中環E為1 -取代之吡 咯啶-2-基；X為-F ;且Y為-Η。
流程8 F a) LDA 0 F a) TFA b) 60 °C Γ-λ F rVCH3 _ V [^NB〇C irS^CH3 Br^Y^CC^Ph OBn S7*« NHBocBrA^c〇2ph OBn S8-1 Br*^y^C02Ph OBn S8-2 在-78°C 下向 ζ·-Ργ2ΝΗ ( 0_56 mL，3.97 mmol，1.5 eq) 129 201245116 於THF ( 25 mL )中之溶液中逐滴添加w BuLi ( 2 34心， 1.7 Μ/己烷，3.97 mmol，i.5 eq)。使反應物升溫至且 接著冷卻至-78°C。在-78。(：下添加酯S7-6 ( 1_10 g，2.65 mmol，1 eq)於THF ( 3 mL)中之溶液，且攪拌混合物25 分鐘。在-7 8 C下添加B〇c-2- °比η各α定酮（1 · 2 3 g，6.6 3 mmoL· 2.5 eq)於THF ( 3 mL)中之溶液。反應混合物在_78 °C下攪拌25分鐘，緩慢升溫至-3CTC，且在-30°C下攪拌20 分鐘。以鱗酸鹽緩衝水溶液（5 mL，pH = 7 )中止反應物。 用EtOAc ( 3x1 5 mL )萃取混合物。將有機萃取物合併，經 Na2S〇4脫水且漢縮。藉由石夕膠急驟層析（以己烧/Et〇Ac( 1:0 至7.1 )洗k )純化殘餘物，得到s 8 -1 ( 8 0 0 m g，5 0 % ): 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.24-7.50 (m, 8 H), 7.01-7.06 (m, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 4.61-4.70 (br, 1 H), 3.20-3.27 (m, 2 H), 2.88 (t, J= 7.0 Hz, 2 H), 2.34 (d, J = 1.8 Hz, 3 H), 1.94 (dq, J= 6.7, 6.7 Hz, 2 H), 1.43 (s, 9 H) ； MS (ESI) m/z 624.44 (M+Na)。
Br 人〆^COfh ^ S8-2 ° S8-2 向酉同 S8-1 ( 800 mg，1_33 mmol)於 CH2C12 ( 8 mL)中 之溶液中添加TFA ( 2 mL )。在室溫下攪拌反應混合物1 小時且濃縮。添加K2C03 ( 5.0 g)於水（10 mL)中之溶液， 且用Et〇Ac ( 3x10 mL)萃取混合物。將有機層合併，經 Na2S〇4脫水且濃縮。將殘餘物再次溶解於曱苯/EtOAc (1:1 ’ 25 mL )中，在6(TC下攪拌20小時，且濃縮。藉由 130 201245116 •矽膠急驟層析（以己烷/EtOAc ( 1:0至3 :1 )洗提）純化殘 餘物，得到 S8-2( 600 mg，93% ) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.24-7.50 (m, 8 Η), 7.02-7.07 (m, 2 Η), 5.10 (s, 2 Η), 4.12-4.17 (m, 2 Η), 2.82-2.89 (m, 2 Η), 2.34 (d, J= 2.4 Hz, 3 H)，2.06-2.15 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 480.3 1 (M-H)。
在- 50C 下向 S8-2 ( 500 mg，1.04mmol，1 eq)於 THF (20 mL)中之溶液中添加 z.-PrMgBr-LiCl ( 3.50 tnL，1.2 M/THF，4· 1 6 mmol，4 eq )。反應混合物經1小時緩慢升 溫至0 °C且在0 °C下搜拌2小時。向反應混合物中添加碟酸 鹽緩衝水溶液（10 mL，pH = 7)且用EtOAc ( 1〇〇 mL)萃 取。有機萃取物以鹽水（3x20 mL )洗滌，經Na2S04脫水 且濃縮至乾燥，得到中間物S8-3。 將S8-3再次溶解於CH3〇H ( 20 mL)中且添加NaBH4 (100 mg，2.64 mmol，2.5 eq)。在室溫下攪拌溶液4〇分 鐘。添加HC1/1，4-二噁烷（4 mL，4 N)。在室溫下攪拌混 合物ίο分鐘且濃縮。添加Na0H水溶液（10 mL，】N)。 以EtOAc (3X15 mL)萃取水層。將有機萃取物合併，經 NaJCU脫水，且濃縮。藉由矽膠急驟層析（以己烷/Et〇Ac (1:〇至0:1)洗提）純化殘餘物，得到S8_4( 33〇 mg，79%， 經 2 個步驟）·· iH NMR (4〇〇 MHz，CDCl3)占 7.05-7 45 (m 11 Η), 5.13 (S, 2 Η), 4.41 (t, 7.6 Hz, 1 H)s 3.01-3.18 (m, 2 H), 2.34 (d，1.8 Hz，3 H)，2.20-2.32 (m，1 h)，1 52-1 80 131 201245116 (複合峰，3 Η) ; MS (ESI) w/z 484.13
(M+H)。 在-78°C 下向 z.-Pr2NH ( 〇·26 mL，i 85 _〇1，2 5 )於 THF(8mL)中之溶液中逐滴添加〜BuU溶液（i 16以， 1.60 1^/己炫’1.85111111〇卜2.5叫）。使反應物升溫至〇。(：且 冷卻至-78°C。添加 TMEDA(0.28mL，i 85mm〇l 2 5eq)， 且在-78 C下攪拌混合物5分鐘。經3分鐘逐滴添加S8_< 330 mg，〇_81 mmo卜hl eq)於丁HF (复社）中之溶液。在_7〇 C下攪拌反應混合物20分鐘且冷卻至—78 °C。經3分鐘逐滴 添加烯酮 S2-1 ( 357 mg，0.74 mmol，1 eq)於 THF ( 1 mL) 中之溶液。混合物經50分鐘緩慢升溫至_丨〇°c且添加磷酸鹽 緩衝水溶液（10 mL，pH = 7)。用 EtOAc ( 3x15 mL)萃 取水層。將有機層合併’經Na2S04脫水且濃縮，得到S8-5， 在無進一步純化的情況下將其用於下一步驟中。 向於 CH2C12 ( 3 mL)中之化合物 S8-5 ( 113 mg，0.14 mmol)中添加 Na(OAc)3BH ( 91 mg，0.43 mmol，3 eq)及 HCHO ( 116 mg，1.43 mmol，10 eq )。在室溫下撥拌混合 物1 6小時且以EtOAc ( 25 mL )稀釋。有機層以磷酸鹽緩 衝水溶液（3x10 mL，pH = 7)洗滌，經Na2S04脫水，且濃 縮。藉由矽膠急驟層析（以己烷/EtOAc ( 1:0至1:1 )洗提） 純化殘餘物，得到S8-6-1 ( 40 mg，35%，經2個步驟）： ^ NMR (4〇〇 mHz, CDC13) δ 16.19 (s, 1 Η), 7.05-7.50 (m, 132 201245116 Π Η), 5.3 5 (s，2 H)，5.11.5 21 (m，3 H)，3 97 (d，10.4 Hz, 1 H), 3.38-3.46 (m, 1 H), 3.18-3.25 (m, 2 H), 2.93-3.03 (m, 1 H), 2.20-2.52 (m, 13 H), 1.47-1.95 (m, 4 H), 0.83 (s, 9 H), 〇'27 (S，3 H), 014 (s> 3 H) ； MS (ESI) m/z 808.76 (M+H) 〇 合成化合物S8
向化合物 S8_6-1 ( 40 mg，0.050 mmol)於 1,4-二噁烷 (3社）中之溶液中添加HF水溶液（0.3 mL，48%)»混 合物在室溫下；^4 , + 卜權科· 4小時且傾入κ2Ηρ〇4水溶液（2 g於1〇 mLjJc中）中。用Et〇Ac ( i〇 mLx3 )萃取混合物。將有機 ^ «併，經Na2S〇4脫水，且濃縮。將殘餘物再次溶解於乙 酸乙酿（5 mL)中。添加HC1/曱醇（1 mL，〇·5 N)。濃縮 混合物，得到呈鹽酸鹽形式之中間物。 將上述中間物溶解於CH3〇H/l,4-二噁烷（2:1，3 mL) 中。添加Pd-C (8 mg，5 wt%)。在Η〗（氣球）下攪拌反 應混合物2小時。經由小型矽藻土塞過濾混合物。用甲醇 洗滌矽藻土塞。濃縮濾液得到粗產物。在Waters自動純化 系統上使用 PhenomenexPolymerxl〇 以 Rp_y 1〇〇A 管柱 Π〇 V m ’ 150x21.20 mm ;流速：20 mL/min ;溶劑 A : 0.05 N HC1/水；溶劑 B : CH3〇H ;注入體積：3 〇 ‘（ 〇 〇5 n hci/ 水）；梯度：0— 100% B，經25分鐘；質量導向型洗提份 收集]進行製備型逆相HPLC純化。收集在12 5_14 2分鐘洗 提之具有所需分子量之洗提份且冷凍乾燥，得到所需，產物 S8-7-1 ( 10 mg ’ 鹽酸鹽，34%，經 2 個步驟）：iH NMR (4〇〇 133 201245116 MHz, CD3OD) δ 7.08 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 4.68-4.78 (m, 1 H), 4.09 (s, 1 H), 3.81-3.89 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.92-3.28 (m, 4 H), 2.87 (s, 3 H), 2.50-2.62 (m, 1 H), 2.20-2.42 (m, 5 H), 1.58-1.70 (m, 1 H) ； MS (ESI) m/z 516.25 (M + H)。 根據S8-7-1所用之程序自S8-5及各種醛或酮製備以下 化合物。
OH O HO Η Ο O S8-7-2 S8-7-2： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (d J= 6 χ Hz, 1 Η), 4.75-4.82 (m, 1 Η), 4.11 (s, 1 Η), 3.83-3.91 (m χ Η), 3.05 (s, 3 Η), 2.97 (s, 3 Η), 2.95-3.24 (m, 6 Η), 2.48-2 62 (m, 1 Η), 2.20-2.42 (複合峰，5 Η), 1.58-1.71 (m，n η)，i 3〇
(dt，《/= 7.3，1.8 Ηζ，3 Η) ; MS (ESI) m/z 530.29 (Μ+Η)。 S8-7-3： NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.16 (d, J= 6 χ
Hz，1 H)，4.83-4.89 (m，1 H)，4.10 (s，1 H)，3.43-3.72 (m 3 H)，3.05 (s，3 H)，2.97 (s，3 H)，2.96-3.25 (m，3 H)，2.5〇·2 62 (m，1 H)，2.20-2.42 (m，5 H)，1.57-1.71 (m，1 H)，i.3(M 38 (m，6 H) ; MS (ESI) m/z 544.30 (M + H)。
134 201245116 S8-7-4 ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 4.81-4.87 (m, 1 H), 4.11 (s, 1 H), 3.91-3.99 (m} 1 H), 3.36-3.44 (m, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.95-3.22 (m, 5 H), 2.21-2.62 (m, 6 H), 1.98-2.10 (m, 1 H), 1.61-1.72 (m, 1 H), 0.99 (d, J= 6.7 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3 H) ； MS (ESI) m/z 558.3 1 (M+H)。
S8-7-5： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.09 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 4.78-4.83 (m, 1 H), 4.09 (s, 1 H), 3.93-4.02 (m, 1 H), 3.38-3.48 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.96-3.18 (m, 5 H), 2.53-2.64 (ms 1 H), 2.20-2.42 (m5 5 H), 1.59-1.71 (m，1 Η), 0.98-1.09 (m，1 H)，0.63-0.71 (m，2 H)，0.26-0.44 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 556.29 (M + H)。 實施例9.合成其中X為-N(CH3)2且環£為j取代之〇比 洛唆-2-基的式I化合物》 根據以下流程9製備式Ϊ化合物，其中環^為丨_取代 之吡咯啶-2-基；X為-N(CH3)2 ;且Y為_H。 流程9 135 201245116
Vco2h
a)IPrMgBr LiCI 1) Zn/HOAc H3C、m/CH32)HCHO/HOAc Na(OAc)3BH I、CH3 Β「γ^ΟΗ3 och3 S1-4-a h3c、nxh3 口h4 、H3C、n/CH3
CO〇Ph
ch3 b)cjL
Boc {I S9-8 Ν… 1)H2/Pd-C< ΓΓ Γ 二； V ^Uhl3 2)Bo〇2〇 τ 、C02Ph y^c〇2Ph OBn OBoc Β S9-9 a) LDA/TMEDA 烯酮S2-1 LHMDS C02Ph ks^Ji?^C〇2Ph OBn OBn S9-5 S94
H3C CH3 ^ y? OH
O HO H 〇 S9-12
1>HF水溶液 b) H2/Pd-C 1)TFA 2>烷基化
合成S9-1 在 0°C下將硝酸（〇·56 mL，68%-70%水溶液，8.57 mmol，1.05 eq )於濃H2S04 ( 2 mL )中之溶液逐滴添加至 化合物 Sl-4-a ( 2.00 g，8·16 mmol，1 eq )於濃 H2S04 ( 20 mL )中之溶液中。反應混合物在0°C下攪拌10分鐘且傾於 冰（200 mL)上。用EtOAc ( 150 mL)萃取混合物。分離 有機相，用鹽水（2x50 mL )洗滌，經硫酸鎂脫水且濃縮， 得到呈橙色固體狀之S9-1 : 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 11.5 (br s, 1 Η), 7.06 (s, 1 Η), 3.90 (s, 3 Η), 2.32 (s, 3 Η)； 136 201245116 NO,
och3 S9-2 MS (ESI) m/z 288.01，289.99 (M-H) 〇 S9-2 〇 將化合物S9-1溶解於二氣甲烷（16 mL)中。添加乙 二醯氣（0.85 mL，
9·79 mmol ’ 1.2 eq)，接著添加數滴 DMF 反應混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，濃縮，且在高真空下進 一步乾燥。將殘餘物再次溶解於二氣曱烷（16m]L)中。添 加苯齡（0.92 g’ 9.79 mm〇1，以叫）、三乙胺（ 2 84 mL， 20.40 mmol. 2.5 eq)A DMAP( 100 mg» 0.82 mmoL· 〇.l eq) o 反應混合物在室溫下攪拌丨小時且減壓濃縮。將殘餘物、容 解於EtOAc( 150 mL)中，依次以！ N HCi水溶液（5〇机）、 鹽水（50 mL)、1 N NaOH 水溶液（50 mL)及鹽水（5〇 mL) 洗滌，經無水硫酸鎂脫水且濃縮，得到呈淺黃色固體狀之 所需產物 S9-2:巾 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.41-7.45 2 Η), 7.26-7.30 (m, 1 Η), 7.16-7.21 (m, 2 Η), 7.09 (s 1 、5 1 H)， 3.94 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H) ； MS (ESI) m/z 364.05, 366 〇6 (M-H) 〇
合政 SP-3。 S9-3 在-78°C下將BBr3於二氣甲烷中之溶液（8.16mL，lQ Μ ’ 8.16 mmol ’ 1 eq)緩慢添加至化合物S9-2於二氯甲燒 (32 mL )中之溶液中。在_78〇C下攪拌反應混合物1 $分鐘 且使其於50分鐘内升溫至〇°c。在〇。(：下攪拌1 〇分鐘後， 137 201245116 將反應混合物傾入NaHC03飽和水溶液（50 mL )中且在室 溫下攪拌10分鐘。蒸發揮發物。用EtOAc ( 100 mL，隨後 30 mL )萃取水性混合物。將有機萃取物合併，經無水 >疏酸 鎮脫水且濃縮，得到 S9-3( 2.20 g ):丨11 NMR (400 MHz, CDC13) 6 112 (br s, 1 H), 7.44-7.48 (m, 2 H), 7.32-7.36 (m, 1 H), 7-25 (s, 1 H), 7.16-7.18 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H) ； MS (ESI) m/z 350.0 1, 352.03 (M-H) 〇 N〇2
BrNrVCH3 ^y^co2Ph Λ OBn 口成 S 9 - 4。 S9-4 將 >臭甲本（〇·78 mL，6.56 mmol，1.05 eq)及 K2C03 粉末（1_73 g ’ 12.5 0 mmo卜 2 eq)添加至化合物 S9-3 ( 2.20 g ’ 6.25 mmol，1 eq)於丙酮（mL)中之溶液中。在室 '凰下攪拌混合物隔夜。濾出固體且以Et〇Ac ( 3 0 mL )洗滌。 濃縮據液。藉由急驟管柱層析（2_2〇0/〇 Et〇Ac/己烷）純化殘 餘物’得到呈白色固體狀之所需產物S9-4 ( 1.68 g，47%， 經 4 個步驟）：4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.32-7.40 (m， 8 Η), 7.15 (s, 1 Η), 7.01-7.03 (m, 2 Η), 5.18 (s, 2 Η), 2.39 (s, 3 Η) ; MS (ESI) m/z 440.09, 442.06 (M-H) 〇 h3c、n,ch3 7 OBn 政 iS P - J。 S9-5 將Zn粉（2.33 g，35.70 mmo卜i〇 eq)逐份添加至化 α 物 S9-4 ( 1.58 g，3.57 mmol，1 eq)於 THF ( 5 mL)與 H〇Ac ( 1 mL )之混合物中的溶液中。（警告：放熱丨）。反 138 201245116 應混合物在室溫下攪拌3.5小時，以EtOAc稀釋，且經由 矽藻土墊過濾。用EtOAc充分洗滌矽藻土墊。用NaHC03 飽和水溶液（60 mL )洗滌濾液。用EtOAc ( 40 mL )萃取 水層。經合併之有機萃取物經硫酸鈉脫水且濃縮，得到粗 苯胺中間物S9-4-a，在無進一步純化的情況下將其直接用 於下一步驟中。 將 HCHO ( 1.59 mL，37%水溶液，21.42 mmo卜 6 eq)、 HOAc ( 0.62 mL，10.71 mmo卜 3 eq)及 Na(OAc)3BH ( 2.27 g，10.71 mmo卜3 eq)添加至中間物S9-4-a於乙腈（30 mL) 中之溶液中。在室温下攪拌反應混合物2小時。再添加 Na(OAc)3BH ( 0.38 g * 1.78 mmol » 0.5 eq)。在室溫下授;掉 反應混合物隔夜。緩慢添加NaHC03飽和水溶液（70 mL ) (鼓泡）。混合物在室溫下攪拌5分鐘且用EtOAc( 100 mL， 隨後50 mL )萃取。經合併之有機萃取物經硫酸鈉脫水且濃 縮。藉由急驟管柱層析（2-5% EtOAc/己烷）純化殘餘物， 得到呈白色固體狀之所需產物S9_5 ( 1.43 g，91 %，經2個 步驟）：NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.35-7.44 (m, 7 Η), 7.22-7.26 (m, 1 Η), 7.07-7.09 (m, 3 Η), 5.10 (s, 2 Η), 2.83 (s, 6 Η)，2.42 (s，3 Η) ; MS (ESI) m/z 440.12, 442.13 (Μ + Η) ο b〇chn^xh3c.n.ch3 O^Nj^N-^CH3 OBn 合成 。 在-60°C 下向化合物 S9-5 ( 1.0 g，2.27 mmol，1 eq)於 THF ( 22 mL)中之溶液中逐滴添加（8 5〇 mL， 1_2 M/THF ’ 10.20 mmo卜4.5 eq)。使反應物升溫至ot：且 139 201245116 在0 C下攪拌6小時。添加n-Boc-2-吡咯啶酮（1·89 g，10.20 mm〇1 ’ 4‘5叫）之溶液。混合物在0°C下攪拌2小時且接著 在室溫下搅拌14小時。向混合物中添加磷酸鹽緩衝水溶液 (30 mL ’ PH = 7)且用EtOAc ( 200 mL)萃取。有機萃取 物用鹽水（3X40 mL)洗滌，經Na2s〇4脫水，且濃縮。藉 由石夕膠急驟層析（以己烷/EtOAc ( 1:0至2:1 )洗提）純化 殘餘物’得到 S9-6 (1.12 g，90%):巾 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.04-7.42 (m，10 H)，6.73 (s，1 H)，5.10 (s，2 Η), 4.58-4.65 (br, 1 H), 3.16-3.22 (m, 2 H), 2.77-2.84 (m, 2 H), 2-76 (s, 6 H), 2.37 (s, 3 H), 1.81-1.90 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H) ； MS (ESI) m/z 547.16 (M + H) °
在至溫下向酮 S9-6(1.12g’ 2.06 mmol )於 CH2CI2 ( 8 mL· )中之溶液中添加TF a ( 1 mL )。在室溫下攪拌混合物 隔夜。再添加TFA ( 1.5 mL )。將混合物攪拌2小時，減壓 濃縮’且添加K2C03水溶液（5 g於1〇 mL水中）。用Et〇Ac (3x30 mL)萃取混合物《將有機萃取物合併，經Na2S〇4 脫水且濃縮，得到粗中間物。 向存於CH3〇H ( 1 5 mL )中之上述中間物中添加NaBH4 ( 200 mg，5_29 mmol’ 2.5 eq)。在室溫下攪拌反應混合物 1小時，得到S9-7之溶液，在無處理的情況下將其用於以 下步驟中：11^“尺（400 1^2,〇〇(：13)(57.05_7 45 (111，11 H), 5.13 (s, 2 H), 4.49-4.54 (m, 1 Η), 3.02-3.23 (m, 2 Η), 140 201245116 ，2.18-2.27 (m，1 H)， MS (ESI) m/z 431.02 2.80 (s, 3 Η), 2.79 (s, 3 Η), 2.35 (s, 3 Η), 2. 1-78-1.97 (m, 1 Η), 1.22-1.62 (m, 2 Η) ; MS (M+H)。
OBn S9-8 向上述S9-7於CHbOH中之溶液中添加B〇c2〇( i 2〇g，
5.50 mmo卜 2*.7 eq)及 Et3N ( 2.0 mL， 在室溫下撥拌反應混合物1小時且濃縮。殘餘物以Et〇Ac (80 mL)稀釋，用鹽水（30 mL)、水（3〇 mL)及鹽水（3〇 inL )洗滌，經Na2S〇4脫水’且濃縮。藉由石夕膠急驟層析（以 己烷/EtOAc ( 4:1 )洗提）純化殘餘物，得到i 26 g S9_8 (定 量）：4 NMR (400 MHz, CDC13) ^ 7.08-7.43 (m5 10 Η), 6.49-6.55 (m5 1 Η), 5.15-5.25 (m, 1 Η), 5.08 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 5.02 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.42-3.60 (m, 2 H), 2.77-2.87 (m, 6 H), 2.25-2.36 (m, 4 H), 1.55-1.80 (m, 3 H), 1.45 (s, 2 H), 1.26 (s, 7^H) ； MS (ESI) m/z 531.16 (M+H) °
OBoc S9-9 合成*SP-P。 向存於 CH3OH/EtOAc ( i:1，2〇 mL)中之化合物 S9-8 (1.26 g’ 2.33 mmol’ 1 eq)中添加 pd_c( 218 mg，1〇wt%)。 在25 C下在H2 (氣球）下攪拌反應混合物丄小時且經由小 型矽藻土塞過濾。用EtOAc洗滌矽藻土塞且濃縮濾液，得 到酚中間物。 141 201245116 向存於CH2C12( 50 mL )中之上述酚中間物中添加B〇c2〇 (900 mg，4.12 mmol，1.8 eq)及 DMAP( 1〇 mg，〇 〇8 麗〇1， 0.03 eq)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且濃縮。殘餘物 以 EtOAc(150mL)稀釋，用水（4〇mLx2)及鹽水（4〇mL) 洗滌’經NaaSCU脫水’且濃縮。藉由矽膠急驟層析（以己 烧/EtOAc ( 5:1)洗提）純化殘餘物，得到906 mg化合物 S9-9 ( 72%，，經 2 個步驟）：4 NMR (400 MH.z，CDC13) (5 7.12-7.44 (m，5 H)，6.77-6.82 (m，1 H)，5.10-5.30 (m, 1 H)， 3.49-3.70 (m, 2 H), 2.77-2.91 (m, 6 H)s 2.30-2.42 (m, 4 H), 1.63-1.90 (m, 3 H), 1.41 (s, 10 H), 1.25 (s, 8 H) ； MS (ESI) w/2 541.76 (M+H)。
在- 70C 下向 ’-ΡΓ2ΝΗ (0.52 mL ’ 3.69 mmol，2.2 eq) 於THF ( 20 mL )中之溶液中逐滴添加溶液（2.3 1 mL，1_60 M/己烧’ 3.69 mmoh 2.2 eq)。使反應物升溫至 〇°C 且冷卻至-70°C。添加 TMEDA ( 0.54 mL，3·69 mmol， 2.5 eq )。在-78°C下撥拌反應混合物5分鐘。經5分鐘逐滴 添加 S9-9 ( 906 mg ’ 1.68 mmol，1 eq)於 ThF ( 4 mL)中 之溶液。在-7 0下攪拌反應混合物2 5分鐘。經5分鐘逐滴 添加稀酮 S2-l(810mg’ 1.68mmol，leq)於 THF ( 4 mL ) 中之溶液。反應混合物經3 0分鐘緩慢升溫至_丨〇<»c，添加磷 酸鹽緩衝水溶液（20 mL ’ pH = 7 )，且以乙酸乙酯（1 5〇 mL ) 142 201245116 萃取。有機萃取物以鹽水（3x40 mL)洗滌，經Na2S04脫 水，且濃縮。藉由矽膠急驟層析（以己烷/EtOAc( 1:0至3:1 ) 洗提）純化殘餘物，得到呈兩種非對映異構體之混合物形 式的 S9-10 ( 980 mg，63%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 15.77 (s, 0.5 Η), 15.67 (s, 0.5 Η), 7.24-7.50 (m, 5 Η), 6.74-6.85 (m, 1 Η), 5.34 (s, 2 Η), 5.27-5.02 (m, 1 Η), 3.97-4.03 (m, 1 Η), 3.48-3.70 (m, 2 Η), 2.72-3.15 (m, 8 Η), 2.30-2.63 (m, 9 Η), 2.08-2.15 (m, 1 Η), 1.60-1.95 (m, 3 Η), 1.14-1.56 (m, 19 Η), 0.83 (s, 9 Η), 0.26 (s, 3 Η), 0.12 (s, 3 Η) ; MS (ESI) m/z 929.50 (Μ+Η)。
使用製備型逆相HPLC在Waters自動純化系統上利用 Sunfire Prep Ci8 0BD 管柱[5 a m，ι9χ5〇 匪；流速：2〇 mL/min ;溶劑 A : H20，含 〇_1% HC〇2H ;溶劑 B : CH3CN， 含 0.1% hco2h ;注入體積：0.8 mL ( CH3Cn.);梯度：9〇 100% B之A溶液，經丨〇分鐘；質量導向型洗提份收集] 分離兩種非對映異構體。收集在6 2_7 〇分鐘洗提之具有所 需分子量之洗提份且濃縮，得到非對映異構體A S9_1〇_a。 且收集在7.1-7.9分鐘洗提之洗提份且濃縮，得到非對映異 構體 B S9-10-B : S9-10-A 之NMR (4〇〇 MHz，CDCl3)占 15.67 (s, 1 Η), 7.47-7.50 (m, 2 Η), 7.30-7.39 (m, 3 Η), 6.73-6.82 (m，1 Η)，5.34 (s，2 Η)，5.02-5.24 (m，1 Η)，3.98 (d， 143 201245116 J= 10.4 Hz, 1 H), 3.47-3.65 (m, 2 H), 2.23-3.05 (m, 17 H), 2.11 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 1.54-1.89 (m, 3 H), 1.15-1.54 (m, 19 Η), 0·83 (s，9 H)，0.26 (s，3 H)，012 (s，3 H) ; S9_10_A 之 MS (ESI) m/z 929.5 1 (M+H) ; S9-10-B 之1H NMR (400 MHz， CDC13) 5 15.73 (Sj 1 H), 7.45-7.50 (m, 2 H), 7.28-7.40 (m, 3 H), 6.83 (s, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 5.15-5.22 (m, 1 H), 4.03 (d, 10.4 Hz, 1 H), 3.56-3.70 (m, 2 H), 2.35-3.15 (m, 17 H), 2.12 (d, J= 14.0 Hz, 1 H), 1.71-1.97 (m, 3 H), 1.15-1.60 (m, 19 H)’ 0.83 (s，9 H)，0.26 (s，3 H)，o.n (s，3 H) ; S9_1〇_B 之 MS (ESI) m/z 929.50 (M+H)。
在室溫下向化合物S9_1〇( 22〇 mg,〇 24 mm〇l)於CH2C12 (4 mL )中之溶液中添加tFa ( 1 mL )。攪拌混合物3小 時且減壓濃縮。殘餘物以乙酸乙酯（25 mL )稀釋，用磷酸 鹽緩衝水溶液（10 mLx2，PH = 7 )及鹽水（1 〇 mL )洗滌， 經Na2S〇4脫水，且濃縮至乾燥。 將殘餘物再次溶解於CH2C12 ( 4 mL)中。添加乙醛（40 /z L，0.7 1 mmol，3 eq )及 Na(OAc)3BH( 1 5 1 mg，0.7 1 mmol， 3 eq)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，以EtOAc( 25 mL) 稀釋，用磷酸鹽缓衝水溶液（5 mLx2 ’ pH = 7)洗滌，經 Na2S04脫水，且濃縮。藉由矽膠急驟層析（以己烷/EtOAc (1:0至1:1 )洗提）純化殘餘物’得到78 mg化合物S9-11 -1 144 201245116 • ( 43%，經 2 個步驟）：】ΗΝΜΙΙ(400 MHz，CDC13) <5 U.〇8 (s, 1 H), 11.66 (s, 0.5 H), 11.63 (s, 0.5 H), 7.26-7.49 (m, 5 7.14 (s, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 5.28 (s, 1 H), 3.95 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.62 (d, 7 = 8.0 Hz, 0.5 H), 3.55 (d, J= 8.6 Hz, 0.5 H) 3.28-3.37 (m, 1 H)，3.11-3.27 (m，1 H)，2.91-3.02 (m，1 H)， 2.84 (s, 1.5 H), 2.80 (s, 1.5 H), 2.73 (s, 1.5 H), 2.71 (s, 1.5 H)，2.47 (s，6 H)，2.42-2.64 (m，5 H)，2.04-2.25 (m, 3 H) 1.72-1.94 (m, 2 H), 0.97-1.06 (m, 3 H), 0.84 (s, 9 H), 0.28 (s 3 H), 0.13 (s, 3 H) ；. MS (ESI) m/z 757.35 (M+H) 〇
向化合物 S9-11-1 ( 78 mg，0.10 mmol)於 1，4-二嚼燒 (3 mL )中之溶液中添加pjF水溶液（〇·3 mL，48% )。反 應混合物在室溫下攪拌隔夜且傾入K2HP〇4水溶液（2 g於 5 mL水中）中。以Et0Ac ( 1〇 mLx3 )萃取混合物。將有機 萃取物合併，經NadCU脫水，且濃縮。將殘餘物溶解於 CH2C12 (5mL)中。添加 HC1/甲醇（2mL，0.5N)。減壓 濃縮溶液，得到鹽酸鹽。 向存於CH^OH/l，4-一 °惡烧（3:1 ’ 4 mL )中之上述中間 物中添加Pd-C ( 12 mg，5wt% )。在室溫下在％ (氣球） 下攪拌反應混合物1小時。經由小型矽藻土塞過濾混合物。 用甲醇洗條石夕藻土塞。濃縮濾液得到粗產物。在Waters自 動純化系統上使用 Phenomenex Polymerx 1〇 β Rp. γ 100A 管柱[l〇 〆 m，150x21.20 mm ;流速：2〇 mL/min ;溶 145 201245116 劑 A : 0.05 N HC1/水；
溶劑B : CH3OH ;注入體積：2.4 mL (0.05 N HC1/水）；梯度：〇— 1〇〇% b，經25分鐘；質量 導向型洗提份收集]進行製備型逆相HPLC純化。收集在 13.8-15.5分鐘洗提之具有所需分子量之洗提份且冷凍乾 燥，得到30 mg S9-12-1 ( 54%，經2個步驟，鹽酸鹽）：ιΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.08 (s, 0.5 Η), 7.01 (s, 0.5 Η), 4.95-5.10 (m，1 Η), 4.12 (s，1 η), 3.85-4.00 (m，1 η)， 3.31-3.38 (m, 1 Η), 2.77-3.27 (m, 17 Η), 2.52-2.65 (m, 1 Η), 2.38-2.51 (m3 1 Η), 2.17-2.38 (m, 3 Η),. 1.97-2.17 (m, 1 Η), 1.59-1.72 (m, 1 Η)，1.32 (t，J = 7.3 Ηζ，1.5 Η)，1·28 (t，J = 7.3
Hz, 1.5 Η) ； MS (ESI) m/z 555.28 (M+H) 〇 根據與S9-12-1所用類似之程序自S9-10、S9-10-A或 S9-10-B及各種醛或酮製備以下化合物。
S9-12-1-A ： lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.98 (s, 1 Η), 4.90-5.10 (m, 1 Η), 4.11 (s, 1 Η), 3.91-3.99 (m, 1 Η), 3.32-3.39 (m, 1 Η), 2.76-3.27 (m, 17 Η), 2.54-2.65 (m, 1 Η), 2.40-2.51 (m, 1 Η), 2.17-2.36 (m5 3 Η), 1.97-2.09 (m, 1 Η), 1-60-1.73 (m, 1 Η), 1.32 (t, /= 7.3 Hz, 3 Η) ； MS (ESI) m/z 555.28 (M+H)。 146 201245116 H3C.n，CH3 H3C、nzCH3
非對映異構體B S9-12-1-B : 'h NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.03 (s, 1 H), 5.02-5.10 (m, 1 H), 4.09 (s, 1 H)s 3.82-3.90 (m5 1 H), 3.31-3.38 (m, 1 H), 2.78-3.20 (m, 17 H), 2.52-2.62 (m, 1 H), 2.40-2.52 (m, 1 H), 2.20-2.37 (m, 3 H), 2.03-2.15 (m, 1 H), 1.60-1.72 (m, 1 H), 1.27 (t, /= 7.0 Hz, 3 H) ； MS (ESI) m/z 555.27 (M+H)。
S9-12-2 ： lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.04 (s, 1 H), 4.97-5.05 (m, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.83-3.92 (m, 1 H), 3.33-3.41 (m, 1 H), 2.77-3.22 (m, 18 H), 2.53-2.64 (m, 1 H), 2.40-2.53 (m, 1 H), 2.08-2.40 (m} 4 H), 1.60-1.72 (m, 1 H)； MS (ESI) m/z 541.29 (M + H) 〇
S9-12-3 '· !H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.08 (s, 0.5 H), 6.98 (s, 0.5 H), 5.23-5.30 (m, 0.5 H), 5.00-5.07 (m, 0.5 H)，4·10 (s，1 H)，3.36-3.76 (m，3 H), 2.77-3.16 (複合峰，15 H), 2.51-2.64 (m, 1 H), 2.41-2.51 (m, 1 H), 2.18-2.32 (m, 3 H), 1.96-2.12 (m, 1 H), 1.59-1.72 (m, 1 H), 1.28-1.37 (m, 6 147 201245116 Η) ; MS (ESI) m/z 569.27 (M+H)。
S9-12-3-A S9-12-3-A ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) <5 6.97 (s, 1 H), 4.99-5.08 (m, 1 H), 4.09 (s, 1 H), 3.67-3.75 (m, 1 H), 3.49-3.58 (m, 1 H), 3.40-3.49 (m, 1 H), 2.76-3.14 (m, 15 H), 2.53-2.63 (m, 1 H), 2.24-2.52 (m, 1 H), 2.17-2.29 (m, 3 H), 1.94-2.06(m, 1 H), 1.59-1.72 (m, 1 H), 1.33 (t, J= 6.1 Hz, 3 H) ; MS (ESI) m/z 569.29 (M+H)。
S9-12-3-B S9-12-3-B ： !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.06 (s, 1 H), 5.22-5.28 (m, 1 H), 4.08 (s, 1 H), 3.60-3.68 (m, 1 H), 3.39-3.50 (m, 2 H), 2.80-3.14 (m, 15 H), 2.50-2.60 (m, 1 H), 2.43-2.50 (m, 1 H), 2.20-2.30 (m, 3 H), 1.97-2.11 (m, 1 H), 1.60-1.72 (m, 1 H), 1.30 (t, J= 6.7 Hz, 3 H) ； MS (ESI) m/z 569.21 (M+H) 〇
S9-12-4 ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.06 (s, 0.5 H), 6.99 (s, 0.5 H), 5.05-5.11 (m, 0.5 H), 4.90-4.98 (m, 0.5 H), 4.10 (s, 1 H), 3.96-4.10 (m, 1 H), 3.37-3.48 (m, 1 H), 148 201245116 2.74-3.13 (m, 17 Η), 2.52-2.64 (m, 1 Η), 2.20-2.51 (m, 4 Η), 1.94-2.15 (m, 1 Η), 1.58-1.71 (m, 1 Η), 0.98-1.10 (m, 1 Η), 0.65-0.73 (m, 2 Η), 0.36-0.43 (m, 1 Η), 0.20-0.34 (m, 1 Η)； MS (ESI) m/z 581.30 (M+H)。
S9-12-5 ： ]H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.14 (s, 0.5 H), 7.06 (s, 0.5 H), 5.12-5.17 (m, 0.5 H), 4.96-5.00 (m, 0.5 H), 4.12 (s, 1 H), 3.91-4.03 (m, 1 H), 3.35-3.43 (m, 1 H), 2.75-3.14 (m, 17 H), 2.23-2.62 (m, 5 H), 1.94-2.18 (m, 2 H), 1.60-1.73 (m, 1 H), 0.91-1.05 (m, 6 H) ； MS (ESI) m/z 583.30 (M+H) 〇
藉由直接脫除s9_io之保護基製備：iH NMR (4〇〇 MHz， CD3OD) δ 6.91-6.97 (m, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 4.11 (s, 1 H), 2-75-3.72 (m, 17 H), 2.00-2.56 (m, 6 H), 1.72-1.61 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 527.40 (M+H)。 實施例10.合成其中x為c丨且環E為視情況經取代之 芳基或雜芳基（「（Ht)Ar」）的式ϊ化合物β 根據以下流程1 〇製備式j化合物，其中環Ε為視情況 涇取代之芳基或雜芳基；χ為_C1 ;且Υ為。 流程10 149 201245116
〇ch3 S1-5 (H〇Ar
OBn O HO = O 0TBS S10-6 H3C .CH3 H H N (Ht)ArB(OH)2 _▲:-〇、 Pd催化劑 J "--
OBn
合成S10-1 向化合物 Sl-5(2.52g，7.87mmol，leq)於乙腈（16 mL)中之溶液中整份添加NCS (1_10 g，8·27 mmol，1.05 e q )。用6 0 °C油浴加熱反應混合物4 5小時。蒸發溶劑。將 殘餘物再次溶解於Et20 ( 400 mL )中，以1 N NaOH水溶 液、H20及鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水且濃縮，得到2.76 g 呈白色固體狀之化合物S10-1 ( 99%)。在無進一步純化的 情況下將此物質直接用於下一步驟中：4 NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.44 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2 H), 7.22-7.28 (m, 3 H), 7.13 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H) ； MS (ESI) m/z 353.0 (M-H)。
OBn S10-3 合成S10-3 〇 150 201245116 • 將化合物 S10-1 ( 2.76 g，7.76 mmol，i eq)溶解於無 水二氣甲卜 一、T^(78mL)中且冷卻至-78°C。在-78°C下逐滴添 加一 /臭化蝴溶液（1〇 Μ於二氯甲烷中，7 76 mL，7.76 mm〇1 1 eq)。所得黃色溶液在-78°C下攪拌15分鐘，且在 〇 C下搜掉3 0分鐘。添加NaHC03飽和水溶液。混合物在室 伽下擾摔10分鐘且用EtO Ac萃取三次。經合併之有機層用 鹽水洗膝’經硫酸鈉脫水且濃縮，得到2,6.9 g呈灰白色固 體狀之酶中間物sl〇_2。在無進一步純化的情況下將此物質 直接用於下一步驟中：iHNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.46 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2 H), 7.32 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H)，7.19 (d, /= 7.8 Hz, 2 H)，2.83 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 339.0 (M-H) 〇 將上述酚中間物（7.76 mmol，1 eq)溶解於丙酮（40 mL) t ’ 且在室溫下添加 k2c〇3 (2.14 g，15.50 mmol，2 eq) 及、/臭曱苯（0.97 mL，8.15 mmol，1.05 eq)。在室溫下攪拌 隔夜後’經由矽藻土床過濾反應混合物。用三份EtOAc進 一步洗滌矽藻土濾餅。濃縮經合併之濾液。藉由急驟層析 純化殘餘物，得到2.97 g ( 89%，經3個步驟）呈白色固體 狀之化合物 S10-3: iHNMR (400 MHz，CDC13) J 7.33-7.43 (m, 7 Η), 7.19-7.26 (m, 2 Η), 7.05 (d, J= 7.8 Hz, 2 H), 5.11 (s，2 H)，2.51 (s，3 H) ; MS (ESI) m/z 429.0 (M-H)。
151 201245116 在-78°C下在A氛圍下將《-BuLi於己烷中之溶液（0.29 mL，2.5 Μ，0.72 mmol，1.2 eq)逐滴添加至 i-Pr2NH ( 〇·ι 丄 mL，0.75 mmol，1.25 eq )於 THF ( 4 mL )中之溶液中。反 應溶液在-78°C下攪拌20分鐘，在〇°C下攪拌5分鐘，且再 冷卻至-78 °C。添加 TMEDA( 0.12 mL，0.78 mmol，1.3 eq)， 接著經由套管添加S10-3 ( 285 mg，0.66 mmol，1.1 eq)於 THF ( 4 mL )中之溶液。所得暗紅色混合物在-781下授拌 1小時且冷卻至- l〇〇°C。經由套管逐滴添加烯酮S2-1 ( 289 mg，0.60 mmol，1 eq )於 THF ( 4 mL )中之溶液》使所得 紅色混合物逐漸升溫至-78°C。添加LHMDS ( 0.60 mL，1,〇 M/THF，0.60 mmol，1 eq)。使反應物逐漸升溫至-5°C。添 加NH4C1飽和水溶液。用CHzCh萃取混合物三次。經合併 之CH2Cl2萃取物用鹽水洗滌，經Na2S04脫水，且濃縮。藉 由Biotage急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色泡泳狀之化 合物 S10-4 ( 3 59 mg ’ 73% ) : NMR (400 MHz, CDC13) 5 15.9 (s, 1 Η), 7.22-7.52 (m, 10 Η), 6.81 (d, J= 8.6 Hz, 1 H ), 5.3 5 (s, 2 H), 5.20 (d, 11.4 Hz, 1 H), 5.15 (ds /= 11.4 Hz, 1 H), 3.93 (d, / = 10.4 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J = 4.9, 15.9 Hz, 1 H), 2.96-3.04 (m, 1 H)s 2.45-2.58 (m, 9 H), 2.12 (d, J = 14.6 Hz，1 H)，0.84 (s，9 H)，0.26 (s，3 H)，0.14 (s, 3 H) ; MS (電 噴霧）m/z 819.4 (M + H)。
152 201245116 向壓力小瓶中裝入化合物Sl〇_4( 20 mg，0.024 mmol)、 1H-吡唑-5-侧酸（26 mg，0.12 mm〇卜 5 eq)、二氯 雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（II)二氣曱烷加合物（！ 〇 mg， 0.0012 mmol，〇,〇5 eq)及碳酸鈉（13 mg，〇 12 mm〇1，5 eq) 0 將小瓶短暫地抽空且填充N2。添加甲苯（1 mL ) 、1，4-二 °惡烧（1 mL)及H20 ( 0.2 mL)。反應混合物用80。〇油浴 加熱2小時，冷卻至室溫，以Et〇Ac稀釋，用磷酸鹽緩衝 水溶液（pH = 7 )及鹽水洗滌’經Na2S04脫水，且濃縮。 藉由Biotage急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之 化合物 S10-5-1 ( 7.40 g，31%) : NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·62 (s, 1 Η), 7.25-7.52 (m, 11 Η), 6.78 (d, /= 1.8 Hz, 1 Η ), 5.3 6 (s, 2 Η), 5.21 (d, 11.4 Hz, 1 Η), 5.16 (d, J = 11.4
Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.51 (dd, J = 4.9, 15.9 Hz, 1 H), 2.98-3.06 (m, 1 H), 2.45-2.58 (m, 9 H), 2.15 (d, J = 14.6 Hz，1 H), 0.84 (s, 9 H)，0.28 (s，3 H)，0.15 (s，3 H) ; MS (電喷霧）m/z 807.4 (M+H) »
根據與SI0-5-1所用類似之程序製備化合物si0-5-2(黃 色固體）：NMR (400 MHz，CDC13) 5 16.0 (s，1 H)，8.63 (dd, J= 1.8, 4.9 Hz, 1 H), 8.5 6 (d, J= 1.8 Hz, 1 H), 7.69 (ddd, /= 1.8, 1.8, 7.9 Hz, 1 H), 7.26-7.52 (m, 11 H), 6.88 (s, 1 H ), 5.3 6 (s, 2 H), 5.24 (d, 11.4 Hz, 1 H), 5.1 8 (d, J = 11.4 Hz, 153 201245116 1 H)，3.97 (d，J = 10.4 Hz，1 Η), 3·4 8 (dd，/= 4.9, 15·9 Hz，\ H), 3.01-3.10 (m, 1 H), 2.45-2.60 (m, 9 H), 2.15 (d, j = l4 6 Hz, 1 H)，0.84 (s，9 H)，0_29 (s，3 H)，0.15 (s，3 H) ; Ms (電 喷霧）m/z 818.4 (M+H)。
OBn O HO = O 0TBS 合成 S10-5-3。 s1〇-5-3 根據與S10-5-l所用類似之程序製備化合物Sl〇_5_3(黃 色固體）：NMR (400 MHz，CDC13)占 1 6.〇 (s，1 H)，8 68 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 7.26-7.52 (m, 12 H), 6.85 (s5 1 H ), 5 36 (s, 2 H), 5.23 (d, / = 1 1.4 Hz, 1 H), 5.1 8 (d, / = H.4 Hz, 1 H) 3.97 (d，= l〇_4 Hz，1 H)，3_48 (dd，J = 4.9, 15.9 Hz，l 3.01-3.10 (m，1 H)，2.45-2.60 (m, 9 H)，2.16 (d，7= 14 6 出 1 H)’ 0.84 (s，9 H)，0.28 (s，3 H)，0.16 (s，3 H) ; MS (電噴霧; w/z 8 1 8.5 (M+H)。
在聚丙烯小瓶中，將化合物 mmol)溶解於 ch3CN( 1.25 mL) ^ 0.25 mL)。在室溫下攪拌i6小 k2hpo4水溶液（1.75§於丨 S10-5-1 ( 22 mg，0.027
mL )中。添加HF水溶液（48%， 16小時·德，將反應盈会> X 水，且減壓濃縮。 .皿r償件16小時後，將反應混合物傾入 1.75 g於12 j mL水中）中。用CH2C12萃
以鹽水洗滌，經硫酸鈉脫 將上述殘餘物溶解於
Et〇 Ac ( 3 mL )中。添力σ Pd-C( 10 154 201245116 .wt%，丨〇 mg)。短暫地抽空反應燒瓶且再填充氫氣。在室 溫下在1 atm氫氣下攪拌反應混合物直至如藉由LC MS分 析監/則到反應完成。移除氫源。添加甲醇（5 mL )及HC1/ 甲醇（0.5 mL，0.5 N)。攪拌混合物3〇分鐘且經由小型矽 藻土墊過濾。濃縮濾液，得到粗產物，藉由HPLC在Waters 自動純化系統上使用Phenomenex Polymerx 1〇 " rp_ γ 100 R 管柱[3 0x21.20 mm，10 微米；流速：20 mL/min ;溶 劑 A : 〇·〇5 N HC1/水；溶劑 B : CH3OH ;注入體積：4.0 mL (0.05 N HC1/水）；梯度：1 〇-» 1 〇〇% b，經 20 分鐘；質量 導向型洗提份收集]將其純化。收集在19 2〇_2〇 2〇分鐘洗提 之具有所需分子量之洗提份且冷洗乾燥，得到呈黃色固體 狀之 S10-6-1 ( 0.62 mg ’ 鹽酸鹽，總共 5% ) : ^ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.92-3.15 (m，8H)，2.41 (dd，= 15_〇，15 〇 Hz, 1H)， 2.22-2.25 (m，1H)，1.60-1.70 (m，1 h) ; MS (電喷霧）w/z
根據與S10-6-1所用類似之程序自sl〇_5_2製備化合物 S10-6-2： ΉνΜΚ(400 ΜΗζ,〇0300) ^ 9.08 (s, 1H), 8.86
Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.92-3.15 (m，8H)，2.47 (dd，J = 15.0，15·〇 Hz，1H)，2.25-2.28 (m，1H)， 155 201245116 1.60-1.70 (m，1H)，MS (電噴霧.）m/z 526.3 (M + H)。
根據與S10-6-1所用類似之程序自si〇_5_3製備化合物 S10-6-3 ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.97 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.45 (dd, J = 4.6, 16.0 Hz, 1H), 2.97-3.21 (m, 8H), 2.47 (dd, J = 15.0, 15.0 Hz, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 1.63-1.73 (m, 1H)； MS (電喷霧）m/z 526.3 (M+H)。 實施例11.合成其中X為C丨且環E為l-取代之吡咯啶 -2-基的式I化合物。 根據流程11製備式I化合物，其中環E為1 -取代之吡 洛b定-2 -基，X為-C1，且Y為-H。 流程11
156 201245116 ^C02Ph
OH 合成 SI 1- 1。 S11-1 在-78°C 下向 Sl-5 (3.06 g’ 9·53 mmol，1 eq)於二氯 曱烧（19 mL)中之溶液中逐滴添加BBr3 ( 9.53 mL，1 ·〇 M/CH2C12，9.5 3 mmol，1 eq)。反應混合物在 _78。〇下攪拌 1 5分鐘且在〇°C下攪拌30分鐘。添加NaHC03飽和水溶液。 混合物在室溫下攪拌1 0分鐘且以Et〇Ac萃取（2次）。將 有機萃取物合併’用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，且減壓濃 縮’得到呈白色固體狀之所需產物S1 id，在無進一步純化 的情況下將其用於下一反應中：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ H.13 (s, 1 H), 7.42-7.48 (m, 2 H), 7.29-7.33 (m, 1 H), 7.15-7.20 (m, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 2.66 (s, 3H) ; MS (電喷霧）m/z 305.0 (M-H)。 ^0〇2Ph a · 〇Bn 合成SIi-2。 如.2 向 SI 1-1 ( 9.53 mmol ’ 1 eq)於丙酮（19 mL)中之溶 液中添加 K2C03( 2.63 g，15.00 mmo卜 1.5 eq)及 BnBr( 1 19 mL，10.00 mmol，eq)。混合物在室溫下攪拌隔夜且 經由矽藻土墊過濾。用EtOAc洗滌矽藻土墊。減壓濃縮經 合併之濾液。利用0%-5% EtOAc/己烷進行矽膠急驟層析， 得到呈白色固體狀之所需產物S11-2 ( 3.61 g，96%，經2 個步驟）：NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.20-7.45 (m, 8 Η) 7.03-7.09 (m，4 Η)，5.13 (s，2 Η)，2.43 (s，3 Η) ·’ MS (電喷霧） m/z 419.1 (M + Na)。 157 201245116
合成 S11 -3 〇 S11-3 向壓力小航中裝入化合物Sll-2( 852 mg，2.14 mmol， 1 eq)、N-Boc-2-吡咯硼酸（543 mg，2.57 mmol，1.2 eq)、 二氯Π，1'-雙（二笨基膦基）二茂鐵]鈀（II)二氯曱烷加合物（88 mg ’ 0.11 mm〇卜 〇.〇5 eq)及碳酸鈉（1.14 g，10.7 mmo卜 5 eq )。短暫地抽空小瓶且填充&。添加甲苯（5 mL )、 1，4-二噁烷（5 mL)及H20 ( 1 mL)。反應混合物用9(TC 油浴加熱2小時，冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，用磷酸鹽 緩衝水溶液（pH = 7 )及鹽水洗滌，經Na2S04脫水，且濃 縮°藉由Biotage急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之 化合物 S11-3 ( 62 1 mg，60% ) ： lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7·22-7.48 (m, 9 H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2 H ), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 2 H ), 6.20-6.26 (m, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 1·41 (s，9 H) ; MS (電喷霧）m/z 484.4 (M+H)。
合成SI 1-4 〇 S11-4 將化合物SI 1-3 ( 621 mg，1.28 mmol » 1 eq ) 溶解於曱 醇中。添加Pd-C ( 10% w/w，186 mg)。短暫地抽空反應 燒瓶且再填充氫氣。在室溫下在1 atm H2下攪拌反應混合 物2小時且經由矽藻土墊過濾。用曱醇洗滌矽藻土墊。濃 、缩據液’得到呈白色泡沫狀之中間物。 將上述中間物溶解於丙酮（12 mL)中。添加K2C03( 350 mg ’ 2.54 mmol，2 eq)及 BnBr ( 0.16 mL，1.33 mmo卜 1.04 158 201245116 eq )。在室溫下攪拌隔夜後，經由矽藻土塾過濾反應混合物。 用二份EtOAc洗滌矽藻土墊。濃縮經合併之濾液。藉由 Biotage急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之化合物 S11-4 ( 504 mg，81%) : 1h NMR (400 MHz，CDC13，旋轉 異構體）d 7.22-7.48 (m, δ Η), 7.05-7.15 (m, 2 Η), 6.63-6.70 (m，2 Η )，5.13 (s，2 Η)，4.90 及 4.76 (br s，1 Η)， 3.50-3.65 (m, 2 Η), 2.43 (s, 3 Η), 2.25-2.28 (m, 1 Η), 1.72-1.90 (m，3 Η)，1.48 (s，3 Η), 1.26 (s，6 Η) ; MS (電喷霧） m/z 488.4 (Μ+Η)。
OBn S11+a 合成 Sll-4-a 向化合物 Sll-4 (556 mg，1·14 mmol，1 eq)於 5 mL CH3CN中之溶液中整份添加NCS( 160 mg，1.20 mmo卜1.05 eq )。反應混合物用60°C油浴加熱1 8小時，冷卻至室溫， 且蒸發至乾燥。將殘餘物懸浮於200 mL CH2C12中，用NaOH 水溶液（1 N )、H20及鹽水洗滌，經Na2S04脫水，且濃縮。 藉由Biotage急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化 合物 Sll-4-a ( 447 mg，75%) : 士 NMR (400 MHz，CDC13, 旋轉異構體之混合物）5 7.22-7.48 (m, 8 Η), 7.05-7.15 (m, 2 Η), 6.63-6.70 (m, 1 Η ), 5.06-5.26 (m, 3 Η), 3.47-3.58 (m, 2 Η), 2.46 (s, 3 Η), 2.25-2.28 (m, 1 Η), 1.55- 1.88 (m, 3 Η), 1.48 (s，3 Η)，1.26 (s，6 Η) ; MS (電喷霧）m/z 522.4 (Μ+Η)。
OBn S11^ 合成S11-5。 159 201245116 將化合物 Sll-4-a( 447 mg，0·86 mmol )懸浮於 HC1/1，4-二噁烷（4.0 Μ，9 mL )中。在室溫下擾拌1小時後，蒸發 揮發物。將殘餘物懸浮於EtOAc中，用NaHC03飽和水溶 液及鹽水洗滌，經NaJO4脫水，且濃縮。藉由Biotage.急 驟層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之化合物s 11 -5 (338 mg > 93%) ： NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.48 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 2 H), 7.34-7.42 (m, 6 H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2 H ), 5.20 (s, 2 H), 4.57 (t, J = 7.4 Hz, 1 H)} 3.04-3.18 (m, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 2.34-2.45 (m, 1 H), 2.06 (br s, 1 H), 1.78- 1.85 (m, 2 H), 1.44-1.54 (m, 1 H)； MS (電喷霧）m/z 422.4 (M+H)。
在-78°C下在N2氛圍下將n_BuLi於己烷中之溶液（2.5 Μ，0·53 mL，0·63 mmo卜 2_3 eq)逐滴添加至 i_Pr2NH ( 〇 2〇 mL ’ 1.38 mmo卜 2·4 eq)於 THF ( 4 mL)中之溶液中。反 應溶液在-78°C下擾拌20分鐘且在下攪拌5分鐘，且再 冷卻至-78t：。添加 TMEDA(〇.22mL，l，50mm〇l，2.6eq)， 接著經由套管添加Sll-S( 267 mg，0_63mm〇1，hleq)於 THF ( 4 mL )中之溶液。所得暗橙色混合物在_78。〇下攪拌 1小時且冷卻至-1〇〇。(^經由套管逐滴添加烯酮sn ( 277 mg，0.58 mmol，1 eq)於 THF (4mL)中之溶液。使所得 混合物逐漸升溫至_78°C。添加LHMDS ( 0.60 mL，1〇 160 201245116 M/THF > 0.60 mmol * 1.05 eq )。使反應混合物逐漸升溫至 -5°C。添加NH4C1飽和水溶液。用EtOAc萃取混合物三次。 經合併之EtOAc萃取物用鹽水洗滌，經Na2S04脫水，且濃 縮。藉由Biotage急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色泡沫 狀之化合物 Sll-6( 214 mg，46%):丨H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.26-7.5 0 (m, 1 1 H), 5.3 5 (s, 2 H), 5.25 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 5.23 (ds J = 11.4 Hz, 1 H), 4.51 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.43 (dd, J = 4.9, 15.9 Hz, 1 H), 2.91-3.09 (m, 3 H), 2.28-2.56 (m, 10 H), 2.12 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 1.54-1.80 (m, 3 H), 1.34-1.48 (m, 2 H), 0.83 (s, 9 H), 0.26 (s，3 H)，0.14 (s，3 H) ; MS (電喷霧）m/z 810.4 (M+H)。
合成化合物S11-8-1。 將化合物 Sll-6 (34 mg，0.042 mmol，1 eq)溶解於 1，2-二氯乙烷（丨mL)中。添加環丙烷羧醛（9.5 #[,0.13 mmol ’ 3 eq )及乙酸（7.2 // L » 0.13 mmol * 3 eq )。在室 溫下撥拌4小時後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（18 mg，0.084 mm()1 ’ 2叫）。繼續攪拌隔夜。將反應混合物傾入NaHC03 飽和水溶液中。用CH2C12萃取混合物三次。經合併之有機 萃取物用鹽水洗滌，經Na2S〇4脫水且濃縮，得到粗物質 S11-7-1，在無進一步純化的情況下將其直接用於下一步驟。 g 在聚丙稀小瓶中’將粗物質S11-7-1溶解於CH3CN( 1.25 mL)中。添加hf水溶液（48%，0·25 mL)。在室溫下授 拌16小時後，將反應混合物傾入K2HP〇4水溶液（175 161 201245116 於12.5 mL水中）中。用cH/丨2萃取混合物三次。經合併 之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，且濃縮至乾燥。 將上述殘餘物溶解於Et〇Ac( 4 )中且添加pd_c( 10 14 mg)。短暫地抽空反應燒瓶且再填充氣氣。在丄咖 氫氣下攪拌反應混合物直至如藉由LC_MS分析監測到反應 兀成。移除氫源。添加甲醇（5 mL)及HC1/甲醇（〇 5 ‘， 〇.5 N)。混合物在室溫下攪拌3〇分鐘且經由小型矽藻土墊 過渡。濃縮遽液’得到粗產物，藉由HpLC在偏…自動 .、·屯化系統上使用 Phenomenex P〇lymerx 1 〇 " Rp_ γ ι〇〇 R 管柱[30x21.20 _，10 微米；流速：2〇 mL/min ;溶劑 Α : 0.05 N HC1/水；溶劑 B : CH3〇H ;注入體積：4 〇 ‘（ 〇 〇5 N HC1/水），梯度：〇— 1〇〇% B，經2〇分鐘；質量導向型 洗提份收集]將其純化。收集在1 3 33_15 1〇分鐘洗提之具有 所需分子量之洗提份且冷凍乾燥，得到呈黃色固體狀之化 合物Sll-8-l( 8.8 mg’鹽酸鹽，33%，經3個步驟）：1hnmr (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (s, 1 Η), 5.06-5.10 (m, 1 Η), 4.12 (s, 1 Η), 3.99-4.05 (m, 1 Η)? 3.38-3.50 (m, 2 Η), 2.96-3.13 (m, 10 Η), 2.64-2.71 (ms 1 H), 2.23-2.44 (m, 4 H), 2.06-2.11 (m 1 H)，1.60-1.69 (m，i H), 101·108 (m，i H)， 0.64-0.66 (m，2 H)，0.27-0.39 (m，2 H); MS (電喷霧）滅 572.5 (M+H)。 根據與SI 1-8-1所用類似之程序自S11_6及各種醛製備 以下化合物。 162 201245116
Sll-8_2(黃色固體）^HNMRHOOMI^CDsOD) (5 7.28 (s, 1 Η), 5.01-5.07 (m, 1 Η), 4.14 (s, 1 Η), 3.97-4.04 (m, 1 Η), 3.38-3.46 (m, 2 Η), 2.91-3.13 (m, 11 Η), 2.62-2.68 (m, 1 Η), 2.10-2.47 (m, 5 H)，1.61-1.71 (m, 1 Η) ; MS (電喷霧） m/z 532.4 (M+H)。
Sll-8-3 (黃色固體）：NMR (400 MHz，CD3OD) 5 7.33 (s，1 H)，5.06-5.11 (m，1 H)，4.13 (s，1 H)，3.97-4.04 (m， 1 H), 3.38-3.46 (m, 2 H), 2.91-3.13 (m, 10 H), 2.62-2.68 (m, 1 H), 2.00-2.47 (m, 6 H), 1.61-1.71 (m, 1 H), 1.02 (d, J= 6.4
Hz, 3 H)，0.94 (d’= 6.4 Hz，3 H) ; MS (電喷霧）m/z 574.5 (M+H) 〇
S11-8·4 (黃色固體）：lH NMR (400 MHz，CD3OD) 5 7.30 (s，1 H)，5.06-5.10 (m，丄 H)，4 13 (s，！ H)，3 9〇_3 94 (m， 1 H), 3.35-3.46 (m, 2 H), 2.97-3.21 (m, 10 H), 2.64-2.69 (m, 1 H), 2.11-2.46 (m, 5 H), 1.56-1.70 (m, 4 H), 0.90 (d, J= 6.4 Hz，3 H)’ 0.88 (d，j = 6 4 Hz，3 H) ; MS (電喷霧）w/z 588 5 (M+H)。 163 201245116
Sll-8-5 (黃色固體）：4 NMR (400 MHz, CD3OD) (5 7.46 (s, 1 H), 5.11-5.17 (m, 1 H), 4.16-4.22 (m, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 3.40-3.54 (m, 2 H), 2.91-3.23 (m, 10 H), 2.13-2.61 (m, 6 H)，1.61-1.70 (m，1 H)，1.03 (s，9 H) ; MS (電喷霧）m/z 588.5 (M + H)。 實施例12.合成其中X為C丨且環E為1-取代之吡咯啶 -2-基的其他式I化合物。 根據流程12製備其他式I化合物，其中環E為1-取代 之吡咯啶-2-基；X為-C1 ;且Y為-H。 流程12
C02Ph
2) TFA
a) LDA/TMEDA b) 烯酮S2·1 烷基化
164 201245116
在 100C 下在 n2 下向 S10-3( 1.01 g，2.33 mmol，1 eq ) 於™F ( 6 mL )中之溶液中逐滴添加n-BuLi ( 0.98 , 2 5 M/己烷，2.45 mmo丨，1.05當量）。在此_1〇(rc下攪拌所得 橙色溶液20分鐘。添加1-(第三丁氧羰基）2_吡咯啶 mg’ 2.45mmol’ U5當量）於THF(6mL)中之溶液。再 攪拌反應混合物2小時，維持溫度低於_78,且藉由添加 HC1水溶液（1 n )中止。將反應混合物升溫至室溫且用 EtOAc萃敢三次。經合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2S〇4 脫水’濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於Ch2C12 ( 10 mL)中， 用冰浴冷卻’且用TFA ( 10 mL)於CH2C12 ( 10 mL)中之 /谷液處理。在室溫下攪拌反應混合物1小時且濃縮。將殘 餘物溶解於CH/l2中，用NaHC03飽和水溶液及鹽水洗滌， 經NazSO4脫水，且濃縮。藉由Biotage急驟層析純化殘餘 物’得到呈灰白色固體狀之化合物S12-1 ( 0.79 g，81%%): ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.33-7.44 (m, 7 Η), 7.26 (t, J =7.8 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 4.05-4.08 (m, 2 H), 3.02-3.06 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.05-2.13 (m，2 H) ; MS (電喷霧）m/z 420.4 (M+H)。 H ^?co2Ph 替代合成SI 1-5。 S1〇1B5 除流程11中所述之方法之外，亦根據以下程序自S12-1 165 201245116 製備化合物S11-5»在0°c下向化合物sl2_1(79〇mg，丨88 mmol，leq)於甲醇（20mL)中之溶液中添加^卵4(356 mg’9.40mmol，5eq)。在室溫下攪拌反應混合物3〇分鐘。 添加HC1水溶液（10 mL ’ 1 N)。再繼續攪拌5分鐘。利 用旋轉蒸發器移除溶劑。將殘餘物懸浮於Et0Ac中，用 NaHC〇3飽和水溶液及鹽水洗滌，經Na2S〇4脫水，且濃縮。 藉由Biotage急驟層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 S11-5 ( 634 mg，80% )。
向化合物 S11-5 (60 mg’ 〇_14 mmol，1 eq)於 i，2 -二 氣乙烧（2 mL)中之溶液中添加丙酮（33 #l，0.44 mmol， 3eq)及乙酸（25.5 "L’0.44 mmol，3eq)。在室溫下搜 拌2小時後’添加二乙醯氧基删氫化納（63 mg.ojSmmol， 2 eq ) »繼續攪拌隔夜。將反應混合物傾入NaH(：〇3飽和水 溶液中且用CHzCl2萃取三次。經合併之有機萃取物用鹽水 洗務’經NajCU脫水，且濃縮。藉由Biotage急驟層析純 化殘餘物’得到呈白色固體狀之化合物S12-3-1.( 64 mg， 98%) : *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.28-7.46 (m, 8 Η), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2 H ), 5.18 (s, 2 H), 4.14 (dd, J = 5.6, 9.2 Hz, 1 H), 3.14-3.16 (m, 1 H), 2.67-2.74 (m, 1 H), 2.55-2.62 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.23-2.31 (m, 1 H)，1.67-1.7,4 (m，2 H), 1.43-1.51 (m, 1 H)， 0.95 (d，J = 6.4 Hz，3 H)，0_90 (d，J = 6.4 Hz，3 H) ; MS (電 166 201245116
OBn ‘喷霧）m/z 464.3 (M+H) ° 合成 S12-3-2。 S12_3-2 向化合物 Sll-5(50mg，〇，12mmol> 1 eq)於 j)MF ( 1 mL)中之溶液中添加 K2C〇3 ( 25 mg，0.18 mmol，i 5 叫） 及 1-漠-2-氣乙烧（13 #L’ 0.18 mmol ’ 1.5 eq)。用 5〇 °C油浴加熱反應混合物，直至如藉由LC-MS分析監測到反 應完成。將反應混合物冷卻至室溫。添加乙酸乙離。有機 物用ΗζΟ ( 3次）及鹽水洗滌，經NazSO4脫水，且濃縮。 藉由Biotage急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之化合 物 S12-3-2 ( 25 mg，45% ) ： 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.29-7.45 (m, 8 H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2 H ), 5.17 (s, 2 H), 4.29-4.34 (m, 2 H), 3.88 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.43-3.48 (m, 1 H), 2.80-2.93 (m, 1 H), 2.34-2.55 (m，6 H)，1.82-1.90 (m，2 H)，1.43-1.52 (m，1 H) ; MS (電喷 霧）m/z 468.3 (M+H)。 n 人ιΓ^Γ°Η3 y^co2Ph Λ OBn 合成 SI2-3-3 〇 S12-3-3 用 55°c 油浴加熱化合物 si 1-5 ( 59 mg ’0_ 14 mmol，1 eq) ' 4 A 分子篩（45 mg)、乙酸（24 " L，0.42 mmo卜 3eq)、[(1-乙氧基環丙基）氧基]三甲基矽烷（84 ^[,0.42 mmol，3 eq)及 NaCNBH3 ( 18 mg，〇 28 麵〇卜 2 當量） 於無水CHsOH ( 2 mL )中之混合物3小時，冷卻至室溫後， 167 201245116 經由矽藻土墊過濾反應混合物。用一小份CH3OH洗滌矽藻 土墊。將經合併之濾液濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於CH2C12 中，用NaHC03飽和水溶液及鹽水洗滌，經Na2S04脫水， 且濃縮。藉由Biotage急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油 狀之化合物 S12-3-3 ( 57 mg ’ 88%) : b NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.29-7.44 (m, 7 Η), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.11 (d, J= 7.8 Hz, 2 H ), 5.15 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 5.11 (d, J - 11.5 Hz, 1 H), 4.19 (dd, J = 5.5, 9.2 Hz, 1 H), 3.24 (t, J= 7.8 Hz, 1 H), 2.62-2.69 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.31-2.40 (m, 1 H), 1.47-1.85 (m, 4 H), 0.27-0.38 (m, 2 H), 0.02-0.16 (m，2 H) ; MS (電喷霧）w/z 462.4 (M+H) 〇
根據與流程11中所用類似之程序，自S12-3-1及烯酮 s2-i經由邁克爾-狄克曼成環（MichaelDieckmann annulation)、接著脫甲矽基及氫化，製備化合物S12_51 : 4 NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.43 (s，1 h)，5.10-5.16 (m，
噴霧）w/z 560·4 (M+H)。 168 201245116
根據與流程Η中所用類似之程序，自812_3_2及烯_ S2-1經由邁克爾-狄克曼成環、接著脫曱石夕基及氫化，製備 化合物 S12-5-2. HNMR(4〇〇MHz CD3〇D)占 7 33 (s i H)，5.15-5.21 (m，1 H)，4.78 (d，J = 47.6 Hz，2 Η), 4.14 (s，i H)，3.99-4.10 (m，1 H)，3,40-3.61 (m，4 η), 2.92-3.14 (m，8 H), 2.65-2.71 (m, 1 H), 2.26-2.45 (m, 4 H), 2.08 -2.19 (m, i H)，1.60-1.69 (m，1 H) ; MS (電喷霧）m/z 564 4 (M+H)。
〇 HO I S12-5-3 合成化合物S12-5-3。 根據與流程11中所用類似之程序，自S12-3-3及烯酮 S2-1經由邁克爾-狄克曼成環、接著脫甲石夕基及氫化，製備 化合物 S12-5-3 : NMR (400 MHz，CD3OD) 5 7.3 1 (s，1 fi), 5.34-5.39 (m, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 3.84-4.00 (m, 1 H), 3.40-3.62 (m, 2 H), 2.92-3.14 (m, 10 H), 2.65-2.71 (m, 1 H), 2.26-2.45 (m, 5 H)，1.60-1.69 (m，1 H)，0.84-1.00 (m，2 H)， 0.42-0.48 (m，1 H) ; MS (電喷霧）m/z 558.4 (m + H)。 實施例13.合成其中X為C丨且環e為視情況具有其他 取代基之1-取代之吡咯啶-2-基、哌啶-2-基或氮環庚烷-2-恭的式I化合物。
根據流程13製備式I化合物’其中環E為多重取代之 ,比咯啶-2-基、哌啶-2-基或氮環庚烷-2-基；X為-C1 ;且Y 169 201245116 為-Η。 流程13
根據與S12-1所用類似之程序自S10-3及l-N-Boc-2-0辰啶酮製備化合物 S13-1-1 : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.31-7.43 (m, 7 Η), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 2 H ), 6.82 (s, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 3.61-3.82 (m, 2 H), 2.46-2.49 (m, 5 H), 1.80-1.88 (m, 2 H), 1.71-1.76 (m, 2 H)； MS (電喷霧）m/z 434.4 (M+H)。
根據與將S12-1還原為sil-5所用類似之程序自 170 201245116 S13-1-1 製備化合物 S13_2_1: lH NMR (4〇〇 MHz, 占 7.30-7.45 (m，7 H)，7 29 (s，i h)，7.22 (t，卜 7 8 Hz，i H)， 7.05 (d’ J = 7.8 Hz，2 h )，5.15 (s，2 H)，4 〇9 (dd，】=2' Hz’ 1 H)，3.20-3.23 (m，1 H)，2.83-2.90 (m，1 H)，2.46 (s， 3 H), 1.86-1.92 (m, 2 H), 1.47-1.70 (ms 4 H), 1.24-1.34 (m, 1 H) ’ MS (電噴霧）m/z 436.4 (M+H)。 合成化合物S13-5-1-1
根據與製備S11-8-l (鹽酸鹽）中所用類似之程序，自 s 13 2-1經由邁克爾-狄克曼成環、還原性烷基化、脫甲矽基 及氫化來製備化合物S13-5-H : iH NMR (4〇〇 MHz，cD3〇D) ^ 7.30 (s, 1 Η), 4.14 (s, 1 Η), 3.66-3.69 (m, 1 Η), 2.93-3.44 (m, 11 Η), 2.69 (s, 3 Η), 2.36-2.46 (m, 1 Η), 2.26-2.29 (m, 1 Η), 1.93-2.11 (m，5 Η)，1.61-1.81 (m，2 Η) ; MS (電喷霧）m/z 546.4 (M+H)。 根據與S13_5_l-1所用類似之程序自S13-2-1及各種路 來製備以下化合物》
S13-5-1-2 ： !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (s, 1 Η), 4.15 (s5 1 Η), 3.88-3.92 (m, ! Η), 2.93-3.45 (m, 12 Η), 2·68-2.74 (m，1 Η)，1.98-2.47 (m，8 Η)，161_181 (m，2 Η)， 〇·97 (d，J = 6·4 Ηζ，3 Η)，0.92 (d，J = 6.4 Hz, 3 H) ; MS (電 171 201245116 喷霧）m/z 588.4 (M + H)。
S13-5-1-3 ： *H NMR (400 MHz, CD3〇D) 5 7.38 (s, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 3.74-3.80 (m, 1 H), 3.30-3.45 (m, 2 H), 2.93-3.25 (m, 11 H), 2.35-2.48 (m, 1 H), 2.20-2.32 (m, 1 H), 1.85-2.15 (m, 5 H), 1.40-1.84 (m, 5 H), 0.75-0.85 (m, 6 H)； MS (電噴霧）m/z 602.4 (M+H)。
S13-5-1-4 ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) <5 7.34 (s, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 3.75-3.85 (m, 1 H), 3.38-3.46 (m, 1 H), 2.85- 3.20 (m, 11 H), 2.35-2.40 (m, 1 H), 2.22-2.30 (m, 1 H), 1.85- 2.15 (m, 6 H), 1.55-1.82 (m, 4 H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) ; MS (電喷霧）m/z 574.3 (M+H)。
S13-5-1-5 ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (s, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 3.73-3.82 (m, 1 H), 3.37-3.45 (m, 1 H), 2.95-3.20 (m, 11 H), 2.35-2.47 (m 1 H), 2.24-2.32 (m, 1 H), 1.85-2.15 (m, 6 H), 1.57-1.85 (m, 2 H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) ; MS (電喷霧）m/z 5 60_4 (M+H)。 172 201245116
S13-5-1-6 :NMR (400 MHz，CD3〇D) 5 7.34 (s，1 H), 4.13 (s, 1 H), 3.95-4.05 (m, 1 H), 3.35-3.45 (m, 2 H), 2.85-3.20 (m，l〇 H)，2.34-2.46 (m，1 H)，2.22-2.30 (m, 1 H)， 1.88-2.15 (m, 5 H), 1.58-1.85 (m, 2 H), 1.02-1.12 (m, 1 H), 0.68-0.77 (m，2 H)，0.20-0.31 (m，2 H) ; MS (電喷霧）m/z 586.4 (M+H)。
自S13-2-1與烯酮S2-1之成環產物藉由脫甲矽基、接 著氫化（氣經還原），來製備化合物S13-5-1-7 : 4 NMR (400 MHz5CD3OD) 5 6.93 (s, 1 Η), 6.88 (s, 1 Η), 4.18-4.24 (m, 1 Η), 4.09 (s, 1 Η), 3.45-3.50 (m, 1 Η), 2.90-3.20 (m, 11 Η), 2.55-2.65 (m, 1 Η), 2.17-2.25 (m, 1 Η), 1.50-2.10 (m, 5 Η)； MS (電喷霧）m/z 498.4 (M+H)。
合成N-Boc- £ -己内醯胺。己汽龜锻 在 78C 下向 ε-己内酿細（1 ,〇 1 g , 8.88 mmol，1 eq ) 於THF ( 10 mL)中之溶液十逐滴添加n BuLi (3.73机， 2.5^1/己烷，9.32111〇1〇1，1.05叫）。在_78。(：下攪拌反應物
°C下擾拌2小時且升溫至室溫。 mL)中之溶液。反應物在-78 。添加NH4C1飽和水溶液（10 173 201245116 mL)及水（5 mL)。用EtOAc ( 3次）萃取混合物。經合 併之有機萃取物經硫酸鈉脫水且減壓濃縮。使用〇%_2〇0/。 EtOAc-己烷進行矽膠急驟層析，得到呈無色油狀之所需產 物（1.50 g，79%):巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ 3,72-3.76 (m, 2 Η), 2.60-2.68 (m, 2 Η), 1.68-1.80 (m, 6 Η), 1.24 (s, 9 Η) ; MS (電喷霧）m/z 23 6.6 (M+Na)。
根據與製備S13 -1 -1中所用類似之程序，使化合物 S10-3 ( 1.02 g，2.35 mmol，1 eq)與 n-BuLi 及 N-B〇c_ ε · 己内醯胺（0.53g，2.47 mmol，l.〇5eq)反應，接著用TFA 脫除B o c保護基’付到非？哀狀胺基嗣。將此胺基嗣中間物 溶解於 THF ( 10 mL)中。添加 Ti(CMPr)4 ( 2.06 mL，7.05 mmol，3 eq )。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，以Et〇Ae 稀釋’且傾入水中。經由矽藻土墊過濾混合物。收集有機 層，以鹽水洗滌’經硫酸鈉脫水，且減壓濃縮。使用〇0/。 EtOAc-己烷進行矽膠急驟層析，得到呈灰白色固體狀之環 狀亞胺（291 mg’ 28%’經3個步驟）：MS (電喷霧）m/z 448.0 (M+H) »用NaBH4處理亞胺，得到呈蠟狀固體狀之所需產 物 S13-2-2( 292 mg’ 100%) : NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.41-7.48 (m, 2 H), 7.31-7.40 (m, 5 H), 7.21-7.28 (m, 2 H), 7.05-7.11 (m，2 H)，5.14-5.21 (m，2 H)，4.29 (dd，J = 3.6, 9.2
Hz, 1 H), 3.10-3.17 (m, 1 H), 2.88-2.96 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H)，1.97-2.05 (m，1 H), 1.50-1.90 (m，8 H) ; MS (電噴霧）m/z 174 201245116 450.0 (M+H)。 根據與製備S13-5-1-1所用類似之程序自S13-2-2製備 以下化合物。
S13-5-2-1-A S13-5-2-1-A： ]H NMR (400 MHz, CD3OD) <5 7.23 (s, 1 Η), 4.12 (s, 1 Η), 3.65-3.75 (m, 1 Η), 3.50-3.60 (m, 1 Η), 3.38-3.45 (m, 1 Η), 2.95-3.20 (m, 9 Η), 2.78 (s, 3 Η), 2.22-2.45 (m，3H)，1.58-2.28 (m，8 Η) ; MS (電喷霧）m/z 560.4 (M+H)。
S13~5-2-1-B S13-5-2-1-B： !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 3.50-3.60 (m, 1 H), 3.38- 3.46 (m, 1 H), 2.95-3.20 (m, 9 H), 2.79 (s, 3 H), 2.38- 2.50 (m，1 H)，2.25-2.32 (m，1 H)，2.10-2.18 (m，2 H)， 1.60-2.05 (m，7 H) ; MS (電喷霧）m/z 5 60.5 (M+H)。 合成f羞-2-呦咯啶銬。N-Boc_5·曱基_2-处咯啶醐 根據與N-Boc- ε -己内醢胺所用類似之程序自5_甲基 -2-吡咯啶酮製備：NMR (400 MHz，CDC13) 5 2.54-2 65 (m, 1 Η), 2.36-2.45 (m, 1 Η), 2.33 (s, 1 Η), 2.09-2.21 (m, γ 175 201245116 H)，1.58-1.67 (m，1 η), l_3〇 (d，J = 6.4 Hz，3 Η)。 根據與製備SI3-5-1-1所用類似之程序自SI0-3及 N-Boc-5-甲基-2-。比π各σ定酮製備以下化合物。
S13-5-3-1 : NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20-7.35 (m, 1 Η), 5.00-5.15 (m, 1 Η), 4.13 (s, 1 Η), 3.35-3.80 (m, 2 H)，2.00-3.20 (m，18 H)，1.40-1.70 (m，3 Η) ; MS (電喷霧） m/z 546.4 (M+H)。
S13-5-3-1 -A S13-5-3-1-A： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) <5 7.25 (s，3 H), 5.06 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.40-3.48 (m, 1 H), 2.95-3.20 (m, 7 H), 2.79 (s, 3 H), 1.90-2..70 (m, 7 H), 1.60-1.72 (m, 1 H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz，3 H) ; MS (電喷霧）m/z 546.4 (M+H)。
513-5^3-1 -B S13-5-3-1-B:】H NMR (400 MHz，CD3OD) <5 7.27 (s, 1 H), 5.08 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 3.38-3.46 (m, 1 H), 2.95-3.20 (m, 7 H), 2.80 (s, 3 H), 1.85-2.70 (m, 7 H), 1.70-1.82 (m, 1 H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 1.45 (d, J = 6.9 176 201245116
Hz, 3 Η) ; MS (電喷霧）m/z 546.4 (M+H)。
S13-5-3-1-C： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (s, 1 H), 5.11 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 3.42 (dd, J = 5.7, 16.4 Hz, 1 H), 2.95-3.20 (m, 8 H), 2.83 (s, 3 H), 1.95-2.70 (m, 6 H), 1.59-1.71 (m, 1 H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) ; MS (電喷霧）m/z 546.4 (M+H)。
S13-5-3-1-0 S13-5-3-1-D： NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (s, 1 H), 5.09 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.66-3.75 (m, 1 H), 4.43 (dd, J = 4.6, 15.9 Hz, 1 H), 2.95-3.20 (m, 8 H), 2.83 (s, 3 H), 1.95-2.70 (m, 6 H), 1.60-1.71 (m, 1 H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz，3 H) ; MS (電喷霧）m/z 546.4 (M+H)。
S13-5-3-2 ： JH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20-7.36 (m, 1 H), 5.08-5.25 (m, 1 H), 4.20-4.30 (m, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 3.38-3.46 (m, 1 H), 2.95-3.20 (m, 10 H), 2.00-2.75 (m, 7 H)，1.60-1.75 (m，1 H)，1.58 (d，J = 6.4 Hz，1 H)，1.46 (d, J = 6.9 Hz，3 H)，0.93 (br t，J = 7.3 Hz，3 H) ; MS (電噴霧）m/z 177 201245116 574.4 (M + H) °
S13-5-3-3 ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20-7.42 (m, 1 H), 5.13-5.32 (m, 1 H), 4.28-4.37 (m, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 3.37-3.45 (m, 1 H), 2.00-3.30 (m, 15 H), 1.45-1.70 (m, 5
S13-S-3-4 H)’ 0.20-1.05 (m，5 H) ; MS (電喷霧）m/z 5 86.4 (M + H)。 S13-5-3-4 ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) <5 7.22-7.5 1 (m，1 H)，5.08-5.28 (m，1 H)，4.25-4.35 (m，1 H)，4.14 (s，1 H)，3.35-3.45 (m，1 H)，1.95-3.25 (m，15 H)，1.45-1.85 (m，5 H)，〇,7〇_1〇7 (m，7 h) ; MS (電噴霧）m/z 5 8 8.4 (M + H)。
合竑f差-2-呦咯啶鍔。N-Boc-3·甲基·2·。比咯啶綢 在-78 C 下向 N-Boc-2-n比洛咬 S同（l.〇3g，5.58mmol，1 ecl)於THF( 17 mL)中之溶液中逐滴添加LHMDS( 5.90 mL， M/THF，5·90 mmo卜 1.05 eq)。在-78°C 下攪拌反應溶 1 1小時。添加碘代曱烷（0.70 mL，1 1.15 mmol，於5 mL TilF中，2 eq)。將反應混合物逐漸升溫至-30°C，以EtOAc W ’用NH4C1飽和水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水， ^'滅壓濃縮。使用0%-30% EtOAc-己烷進行矽膠急驟層析， 到所需產物（622 mg，56%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) 178 201245116 (5 3.70-3.77 (m，1 H)，3.50-3.81 (m，1 Η), 2.48-2.59 (m，1 H)，2.13-2.22 O，1 H)，2.02 (s，1 H)，1.52-1.68 (m，1 H)， 1_20 (d，J = 6.9 Hz，3 H)。 根據與製備Sl3_S-l-i所用類似之程序自si〇-3及 N-Boc-3-甲基-2-0比咯啶酮製備以下化合物。
S13-5-4-1 : lH nMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11-7.30 (m，1 H)，4.70-5.10 (m，1 Η), 4.12 (s，1 Η), 3.85-3.95 (m，1 H), 3.38-3.50 (m, 1 H), 2.81-3.25 (m, 13 H), 1.75-2.85 (m, 6 H)，1.58-1.72 (m，1 H)，0.73-1.25 (m，3 H) ; MS (電喷霧）m/z 546.4 (M+H)。
S13-5-4-2 ：，H nMR (400 MHz, CD3OD) (5 7.10-7.33 (m, 1 H), 4.74-5.17 (m, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.85-4.00 (m, 1 H), 3.35-3.52 (m, 1 H), 2.95-3.25 (m, 11 H), 1.55-2.70 (m, 8 H)，0.7 5-1.08 (m, 6 H) ; MS (電喷霧）m/z 5 74.4 (M+H)。
OH 0 H〇H〇 S13-5-4-3 S13-5-4-3 : NMR (400 MHz，CD3OD) 5 7.12-7.35 (m, 1 H), 4.75-5-22 (m, 1 H), 4.11 (s, 1 H), 3.95-4.05 (m, 1 H), 3.35-3.60 (m, 2 H), 2.95-3.25 (m, 10 H), 1.58-2.65 (m, 6 179 201245116
H)，0.20-1.20 (m，8 Η) ; MS (電喷霧）m/z 586.4 (M+H)。
(m, 1 H)s 4.78-5.23 (m, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 3.95-4.10 (m, 1 H), 3.35-3.55 (m, 2 H), 1.60-3.25 (m, 16 H), 0.75-1.10 (m, 10 H) ; MS (電喷霧）m/z 588.4 (M + H)。 實施例14.合成其中X為CF3且環E為1-取代之吡咯 啶-2-基的式I化合物。 根據流程14製備式I化合物，其中環E為1-取代之吡 洛。定-2-基；X為-CF3，且Y為-H。 流程14
180 201245116 向存於氯仿（13 mL)中之化合物si 1-4 ( 1.30 g，2.67 mmol ’ ieq)中添加三氟乙酸銀（Mg mg，2.93 mmol，1 · 1 eq)及碘（744 mg，2.93 mmo卜i.i eq)。反應混合物在室 溫下攪拌2.5小時且經由矽藻土墊過濾。用二氯曱烷洗滌矽 藻土墊。經合併之濾液用Na2S203飽和水溶液、NaHC03飽 和水溶液及鹽水洗滌’經硫酸鈉脫水，且減壓濃縮。使用 0%-20% EtO Ac/己烷進行矽膠急驟層析，得到呈白色固體狀 之所需產物 S14-l( 1.55 g，95%):丨H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.20-7.42 (m, 8 Η), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.50-6.62 (m, 1 H), 5.05-5.17 (m, 3 H), 3.40-3.65 (m, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 2.25-2.40 (m, 1 H), 1.50-1.85 (m, 3 H), 1.24, 1.47 (s, s, 9 H)。
將密封管中化合物 S14-1 ( 1.57 g，2.56 mmol，1 eq)、 CH3O2CCF2SO2F ( 3.26 mL ’ 25.6 mmol，10 eq)及 Cul ( 2.44 g ’ 12.8 mmol ’ 5 eq)於 DMF (lOmL)中之溶液在 80°C 下 加熱 24 小時。再添加 CH302CCF2S02F ( 1.63 mL，12.8 mmol，5 eq)及 Cul ( 1.22 g，6·4 mmol，2.5 eq)。反應物 在80°C下加熱20小時，冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾。 用EtOAc洗滌矽藻土墊。經合併之濾液以水及鹽水洗滌， 經硫酸鈉脫水，且減壓濃縮。使用0%-20% EtOAc/己烷進 行矽膠急驟層析’得到呈淺黃色油狀之所需產物SI4-2( 1.39 g，經S14-1污染），在無進一步純化的情況下將其用於下 181 201245116 一步驟。
ch3 C02Ph 合成 S14-3 〇 S14.3 將化合物S14-2 ( 1.39 g)與4 M HC1/1，4-二噁烷之混 合物在室溫下攪拌30分鐘且減壓濃縮。將殘餘物溶解於二 氣曱烷（200 mL)中，用NaHC03飽和水溶液及鹽水洗滌， 經硫酸鈉脫水，且減壓濃縮。矽膠急驟層析得到呈油狀之 所需產物 S14-3( 376 mg，32%，經 2 個步驟）：NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.68 (s, 1 Η), 7.20-7.45 (m, 8 Η), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 5.23 (ABq, J = 11.4, 18.4 Hz, 2 H), 4.65-4.71 (m, 1 H), 3.02-3.15 (m, 2 H), 2.54 (q, J = 3.2 Hz, 3 H), 2.20-2.30 (m, 1 H), 1.92 (br s, 1 H), 1.72-1.82 (m, 2 H), 1.44-1.5 3 (m，1 H) ; MS (電喷霧）m/z 45 6.0 (M+H)。
合成 SI 4-4-1。 si4-m 將化合物 S14-3 ( 376 mg，0.83 mmol，1 eq)溶解於 DCE ( 4 mL )中。添加甲酿水溶液（〇. 1 8 mL，37%水溶液， 2.48 mmo卜 3 eq)及乙酸（0.19 mL，3.30 mmo卜 4 eq)。 在室溫下攪拌反應物20分鐘。添加Na(OAc)3BH( 525 mg， 2.48 mmol，3 eq)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，以二 氣甲烷稀釋，且用NaHC03飽和水溶液（60 mL )洗滌。以 二氣曱烷（2次）萃取水層。經合併之有機溶液以鹽水洗滌， 經硫酸鈉脫水，且減壓濃縮。矽膠急驟層析得到呈無色油 182 201245116 • 狀之所需產物 S14-4-1 ( 318 mg，82% ) : 4 NMR (400 MHz， CDC13) 5 7.64 (S, 1 H), 7.22-7.46 (m, 8 H), 7.08 (d, J = 7.3
Hz，2 H)，5.21 (ABq，j = n.3, 14·〇 Hz, 2 H)，3.50-3.58 (m，1 H)，3.18-3.24 (m，1 H)，2.53 (q，J = 3.7 Hz，3 H)，2.20-2.37 (m3 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.84-1.92 (m, 2 H), 1.48-1.62 (m, 1 H) ; MS (電噴霧）m/z 492 2 (M+Na)。
在-78°C下向新鮮製備之ldA ( 1.14 mmol，於10 mL THF 中 ’ 1.2 eq)中添加 TMEDA ( 185 μί，1.23 mmol，1·3 eq )。攪拌5分鐘後，逐滴添加化合物si4-4-1 ( 445 mg， 0.95 mmol，1 eq)於 THF ( 5 mL)中之溶液。在-78°C 下攪 拌所得紅色溶液30分鐘。添加烯酮S2-1 ( 456 mg，0.95 mmo卜於5 ml THF中，1 eq )。反應物逐漸升溫至-50t：。 添加 LHMDS ( 1.00 mL，1.0 M/THF，1.00 mmo卜 1.05 eq)。 反應物逐漸升溫至-5 °C。添加NH4C1飽和水溶液。用EtOAc (3次）萃取混合物。經合併之有機萃取物以鹽水洗滌，經 硫酸鈉脫水’且減壓濃縮。使用〇%_2〇% EtOAc/己烷進行 矽膠急驟層析，得到呈淺黃色固體狀之所需產物S14-5-1 (685 mg « 84%) : MS (電喷霧）m/2： 857.9 (M + H)。 根據與S2-7-1所用類似之程序，使化合物S14-5-1進 行脫甲石夕基及氫化，得到以下化合物。 183 201245116
S14-6-1-A
S14-6-1-A ： Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 (s, 1 H)，4.85-4.98 (m，1 H)，4.13 (s，1 H), 3.88-3.96 (m，1 H)， 3.30-3.48 (m5 2 H), 2.92-3.10 (m, 8 H), 2.89 (s, 3 H), 2.56-2.67 (m5 2 H), 2.20-2.35 (m, 3 H), 2.02-2.12 (m, 1 H), 1.5 8-1.70 (m，1 H) ; MS (電喷霧）m/z 566.4 (M+H)。
S14-6-1-B S14-6-1-B : NMR (400 MHz, CD3OD) (5 7 42 (s 夏 H)，4.72-4.78 (m，1 H)，4.14 (s，1 H)，3.86-3.95 (m，i H) 3.20-3.44 (m，2 H)，2.95-3.10 (m，8 H)，2.76 (s 3 2.60-2.75 (m，2 H)，2.20-2.45 (m，4 H)，1.58-1.72 (m 丨’ MS (電喷霧）m/z 566.4 (M + H)。 ’ 根據與製備S14-6-1-A所用類似之程序自 N-Boc-5 -曱基-2-吡咯鳴酮製備以下化合物。 SU-： 及
S14-6-2-A ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) Η), 5.14 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.92 3.20-3.28 (m, 1H), 2.90-3.06 (m, 8 H), 2.64 (t, 5 7.27(s，4.〇2(m， H)， 15.
Hz. 184 201245116 '· Η), 2.40-2.56 (m, 2 Η), 2.20-2.33 (m, 2 Η), 1.80-1.87 (m, 1 Η)，1.59-1.68 (m, 1 Η)，1.47 (d, J = 6·4 Hz, 3 Η) ; MS (電喷 霧）m/z 566.2 (M + H)。
S14-6-2-B S14-6-2-B ： !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (ss 1 H), 5.04 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 4.06-4.11 (m, 1 H), 3.20-3.28 (m, 1 H), 2.94-3.05 (m, 8 H), 2.59-2.67 (m, 2 H), 2.41-2.48 (m, 1 H), 2.20-2.27 (m, 2 H), 1.80-1.87 (m, 1 H), 1.59-1.68 (m，1 H)，1.48 (d，J = 6.4 Hz, 3 H) ; MS (電喷霧） m/z 566.2 (M+H)。
S14-6-2-C ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1 H), 5.09 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.85-3.90 (m, 1 H), 3.20-3.28 (m, 1H), 2.94-3.03 (m, 8 H), 2.52-2.67 (m, 2 H), 2.36-2.45 (m, 1 H), 2.17-2.25 (m, 2 H), 1.92-2.00 (m, 1 H), 1.5 8-1.68 (m，1 H)，1.5 1 (d, J = 6.4 Hz，3 H) ; MS (電喷霧） m/z 566.2 (M+H) 〇
185 201245116 S14-6-2-D ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) ¢5 7.34 (s, 1 H), 5.00 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 3.86-3.91 (m, 1 H), 3.20-3.28 (m, 1 H), 2.95-3.04 (m, 8 H), 2.57-2.66 (m, 2 H), 2.35-2.46 (m, 1 H)，2.17-2.27 (m, 2 H)，1.92-2.00 (m，1 H)， 1.59-1.68 (m，1 H)，1.53 (d，J = 6.4 Hz，3 H) ; MS (電喷霧） m/z 566·2 (M+H) 〇
S14-6~3W S14-6-3-A : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 7.32 (s，1 H), 4.95 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.19-4.22 (m, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 2.95-3.04 (m, 9 H), 2.45-2.79 (m, 6 H), 2.02-2.24 (m, 3 H), 1.59-1.68 (m，1 H)，1.45 (d，J = 6.4 Hz，3 H) ; MS (電喷霧） m/z 580.2 (M+H)。
非對映異構體B S14-6-3-B S14-6-3-B ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ Ί.36 (s, 1 H), 4.71 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.19-4.22 (m, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 2.96-3.05 (m, 9 H), 2.63-2.74 (m, 5 H), 2.50-2.60 (m, 1 H), 2.21-2.26 (m, 2 H), 2.02-2.11 (m, 1 H), 1.60-1.69 (m, 1 H), 1.44 (d，J = 6.4 Hz，3 H) ; MS (電喷霧）m/z 580.2 (M+H)。 186 201245116
S14-6-3-C ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (s, 1 H), 4.99 (t5 J = 7.8 Hz, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.70-3.76 (m, 1 H), 2.84-3.06 (m, 12 H), 2.48-2.65 (m, 3 H), 2.18-2.26 (m, 1 H), 1.94-2.08 (m, 2 H), 1.60-1.69 (m, 1 H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) ; MS (電喷霧）m/z 580.2 (M+H)。
S14-6-3-D ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1 H), 4.80 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.68-3.74 (m, 1 H), 2.96-3.06 (m, 9 H), 2.63-2.71 (m, 5 H), 2.47-2.55 (m, 1 H), 2.21-2.26 (m, 2 H), 2.02-2.11 (m, 1 H), 1.60-1.69 (m, 1 H), 1.5 5 (d，J = 6.4 Hz, 3 H) ; MS (電喷霧）m/z 58 0.2 (M+H)。 根據與製備S14-6-1-A所用類似之程序自Sll-2及 N - B 〇 c - 3 -甲基-2 - °比洛°定酮製備以下化合物。
S14-6-4-A ： 'H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 6.97 (s, 1 Η), 5.25 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 3.62-3.68 (m, 1 H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1 H), 2.85-3.09 (m, 9 H), 187 201245116 2.62 (t, J = 15.1 Hz, 1 H), 2.44-2.54 (m, 1 H), 2.20-2.27 (m, 1 H), 1.84-1.93 (m, 1 H), 1.60-1.69 (m, 1 H), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) ; MS (電喷霧）m/z 566.2 (M+H)。
S14-6-4-B ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.07 (s, 1 H), 5.10 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.11 (s, 1 H), 3.61-3.68 (m, 1 H), 3.37-3.46 (m, 1 H), 3.24-3.28 (m, 1 H), 2.86-3.08 (m, 9 H), 2.65 (t, J = 15.1 Hz, 1 H), 2.44-2.54 (m, 1 H), 2.20-2.27 (m, 1 H), 1.84-1.93 (m, 1 H), 1.60-1.69 (m, 1 H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz，3 H) ; MS (電喷霧）m/z 566.2 (M+H)。
S14-6-4-C ： !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ Ί .3,1 (s, 1 H), 4.44 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.13 (s, 1 H)} 3.53-3.58 (m, 2 H), 3.24-3.28 (m, 1 H), 2.95-3.04 (m, 8 H), 2.62-2.69 (m, 2 H), 2.37-2.45 (m, 1 H), 2.20-2.27 (m, 1 H), 1.81-1.90 (m, 1 H)，1.60-1.69 (m，1 H)，1.01 (d, J = 6.8 Hz，3 H) ; MS (電喷 霧）m/z 566.2 (M+H)。
S14-64-0 188 201245116 S14-6-4-D ： 'H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.28 (s, 1 H), 4.60 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 349-3.56 (m, 2 H), 3.30-3.36 (m, 1 H), 2.95-3.04 (m, 8 H), 2.59-2.70 (m, 2 H), 2.40-2.44 (m, 1 H), 2.20-2.27 (m, 1 H), 1.84-1.90 (m3 1 H), 1.59-1.68 (m，1 H)，1.10 (d，J = 6.8 Hz, 3 H) ; MS (電喷霧） m/z 566.2 (M+H)。
S14-6-5-A S14-6-5-A ： lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 (s, 1 H), 5.11 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.88-3.92 (m, 1 H)，3.34-3.43 (m，2 H)，2.91-3.10 (m，12 H)，2.55-2.64 (m，2 H), 2.20-2.27 (m, 1 H), 1.78-1.88 (m, 1 H), 1.59-1.69 (m, 1 H)，0.73 (d，J = 6.8 Hz，3 H); MS (電喷霧）m/z 580.2 (M+H)。
S14-6-6-B S14-6-5-B : NMR (400 MHz，CD3OD) 5 7.22 (s，1 H), 5.11 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.83-3.87 (m, 1 H), 3.22-3.40 (m, 2 H), 2.81-3.07 (m, 12 H), 2.55-2.71 (m, 2 H), 2.20-2.27 (m, 1 H), 1.80-1.89 (m, 1 H), 1.60-1.69 (m, 1 H)，0·89 (d，J = 6.8 Hz，3 H); MS (電喷霧）m/z 580.2 (M+H)。 189 201245116
S14-6-5-C ： !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (s, 1 H), 4.48 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.09 (s, 1 H), 3.88-3.92 (m, 1 H), 3.34-3.43 (m, 2 H), 2.91-3.10 (m, 12 H), 2.38-2.70 (m, 2 H), 2.20-2.27 (m, 1 H), 1.78-1.88 (m, 1 H), 1.59-1.69 (m, 1 H)，0.99 (d，J = 6.8 Hz, 3 H); MS (電喷霧）m/z 580.2 (M+H)。
S14-6-5-D S14-6-5-D ： !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (s, 1 H), 4.49 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.10 (s, 1 H), 3.82-3.88 (m, 1 H), 3.34-3.43 (m, 2 H), 2.91-3.10 (m, 12 H), 2.55-2.64 (m, 2 H)，2.20-2.27 (m，1 H)，1.78-1.88 (m，1 H), 1.59-1.69 (m，1 霧）m/z 580.2 (Μ + Η)。
H)，1.12 (d，J = 6.8 Hz，3 H); MS (電喷 F\ N-Boc-(S)-5-(氟乙基)·2·β比咯啶酮 N-B〇c-(S)_5_(氟乙基）_2_。比咯啶酮：在〇下向 (S)-5-(經甲基）-2_。比洛。定酮（！ 58 g，13 7 _〇1)及三苯基 膦（3.97 g，15」mmol，la當量）於無水乙腈（2〇… 中之懸浮液中逐滴添加力8 mL無水乙猜中之四漠化碳 (5_02g，15.lmm。卜hl當量）。所得透明溶液在室溫下 授拌隔夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑且藉由.邮急驟層析 190 201245116 •純化殘餘物，得到呈白色固體狀之（s)_5_(溴f基）_2_吡咯啶 酮（2.32§，95〇/0):4匪11(4〇〇]^2，^3〇]；))5618(1^ s, 1 H), 3.94-3.97 (m, ! H), 3.28-3.44 (m, 2 Η), 2.27-2.49 (m, 3 Η)，1.82-1.91 (m，1 Η) ο 將（S)-5-(邊甲基）_2_吼口各淀酮（j 3〇 g，7 32顏〇1)於 20 mL無水乙腈中之溶液逐滴添加至用鋁箔避光保存之
AgF ( 2·32 g ’ 18·30 mmo卜2.5當量）於9 mL乙腈中之懸 浮液中。反應混合物在室溫下攪拌4〇小時且接著經由矽藻 土墊過濾。減壓濃縮濾液，得到棕色油狀物，用Et〇Ac濕 磨；藉由過濾移除所形成之固體。濃縮淺黃色濾液，得到 呈淺黃色油狀之（S)-5_(氟〒基）_2_吡咯啶酮（〇 555 g， 650/0 ):^^11(400 ^2/0300)5 6.74(^ ^4 30 (d, J = 46 Hz, 2 H), 3.86-3.97 (m, 1 H), 2.14-2.42 (m, 3 H), 1 _74-l .83 (m，1 H) 〇 在室溫下向（S)-5_(氟甲基l·2-吡咯啶酮（144 mg，1.23 mmol ’ i當量）於乙腈（5 mL )中之溶液中添加（b〇c)2〇( 295 mg，1_35 mm〇1，u 當量）及 DMAp ( 15 叫，〇 12 腿心， 〇.1當量）。在室溫下攪拌混合物4小時後，藉由旋轉蒸發 移除溶劑。藉由Biotage急驟層析純化殘餘物，得到呈無色 油狀之 n-b〇c-(s)_5_(氟乙基）_2_吡咯啶_(2i2mg，79%): *H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 4.57 (d, J = 46 Hz, 1 H), 4.29 (d, J = 27 Hz, 1 H), 2.62-2.72 (m, 1 H), 2.38-2.46 (m, 1 H)，2.13-2.24 (m，1 H)，2.02-2.07 (m，1 H)。 根據與製備S14-6-1-A所用類似之程序自S11_2及 191 201245116 N-Boc-(S)-5-(氟乙基）-2-°比略。定酮製備以下化合物。
S14-6-6 ： NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (s, 1 Η), 5.17 (t5 J = 7.8 Hz, 1 H), 4.70-4.95 (m, 1 H), 4.12-4.25 (m, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.20-3.28 (m, 1 H), 2.90-3.06 (m, 9 H), 2.64 (t, J = 15.1 Hz, 1 H), 2.50-2.60 (m, 1 H), 2.34-2.46 (m, 1 H)，2.10-2.2 8 (m，3 H)，1.5 9-1.69 (m，1 H) ; MS (電喷霧）m/z 584.2 (M+H) ° 實施例15.合成其中環E為吡咯啶-2-基之式I化合物 根據以下流程15合成式I化合物，其中X為-CF3，Y 為-Η且壤E為°比洛唆-2 -基。 流程15 192 201245116
Br
CH, ΧΗ >.0i^ 〇hc^^ch3 ohc、
j JL 『。' ^ΤΎ ^ ΤΎ Br2/HOAc‘ II 、j^C〇2Ph Pd(PPh3)4 y^C02Ph ^^C02Ph 、C02Ph OCH3 K2C03 OCH3 OCH3 OCH3 S1-5 S15-1 S15-2 cf3 OHC ^CH3
C02Ph C H p2CC F2S02F OBn S15-6
Cul
Br OHC.
ch3 C02Ph OBn S15-5
BnBr驗 S15-3
〇 晒i tBuv，SxNH2 n
Ti(〇Et)4
MgBf . S15-4
1. TFA-H2O 2. NaBH(OAc)3
a. LDA/TMEDA
醛
AcOH
NaBH(OAc)3
1. HF水溶液 2. Hz/Pd-C
根據流程1 5製備以下化合物。
och3 S15-1 合成S15-1
將化合物 S1-5 ( 20 g，62·5 mmol，1.0 當量）、2,4,6-三乙烯基環三硼氧烷-°比啶複合物（7.8 g，31.25 mmol，0.50 當量）、Pd(PPh3)4( 2·2 g，1.88 mmo卜 0.030 當量）及 K2C03 (17.25 g，125 mmol，2.0當量）添加至容器中之1.4 mL 193 201245116 二噁烧：H2〇 ( 3 :1，V: V )中。用n2在混合物中鼓泡以移除 〇2 6次。加熱混合物至回流持續19小時。濃縮混合物。使 殘餘物分配於EtOAc與水之間。有機層經Na2S04脫水且蒸 發至乾燥。藉由矽膠管柱層析（以（石油醚：Et〇Ac = 200:1 至100:1至50:1梯度）洗提）純化粗化合物。此舉得到14 8 g ( 88.3%)呈淺黃色固體狀之化合物S15-1 : 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38-7.34 (m, 2 Η), 7.27-7.16 (m, 3 Η), 6.83-6.76 (m, 2 Η), 6.65-6.60 (m, 1 Η), 5.72 (d, / = 17.6 Hz, 1 Η), 5.25 (d, 7=11.2 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H)；: MS (ESI) w/z 269.1 (M+H)。 ohc^^ch3 ^co2Ph 0CH3 S15-2 * M S15-2 使富含臭氧之氧蒸汽鼓泡通過化合物si5-1( 21 g，78.3 nunol ’ 1.0當量）於無水ch2C12中之冷（-78°C )溶液，直 至其變為淺藍色。利用TLC追蹤反應。在-78。(：下用氬氣淨 化溶液10分鐘以移除過量〇3。將CH3SCH3 ( 50 mL)添加 至反應混合物中且自-78°C至25°C攪拌5小時。濃縮反應 物。藉由矽膠管柱層析（以（石油醚：Et〇Ac = 1〇〇:1至50:1 至3 0:1梯度）洗提）純化粗化合物，得到13 g ( 6丨6% )呈 淺黃色固體狀之化合物S15-2 : 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.97 (s, 1 Η), 7.46-7.41 (m, 2 Η), 7.36-7.22 (m, 5 Η), 3.92 (s，3 Η)，2.51 (s，3 Η) ; MS (ESI) m/z 271.1 (Μ + Η)。 194 201245116
OCH； S15-3 合成Si5-3 g，6.62 mmol，1當量）溶解於 將化合物S15-2 ( 1.8 HOAc中將/臭（i.6mL，26.5 mmol，4當量）逐滴添加至 浴液中。在室溫下攪拌反應混合物丨小時。濃縮混合物。 將殘餘物溶解於EtOAc乍且用飽和NaHC〇3、鹽水及水洗 滌。有機物經NhSCU脫水且濃縮至乾燥，得到19 g呈淺 黃色固體狀之化合物S15-3。
Br
OH S154
OHC 合成S15-4 在- 78°C 下將 BBr3 (4.9g，1.9 mL，19.5 mmol，1.5 當 量）添加至 S15-3(3.5g，13.0 mmol，1.0 當量）之 CH2CI2 溶液（30 mL)中。攪拌反應物自-78°C至25QC持續1.5小 時，用飽和NaHCOs中止且以EtOAc萃取。經合併之Et〇Ac 萃取物經脫水（NazSO4)且濃縮，得到3·3 g粗物質s15_4。
Br
OBn S15-5
OHC 合成S15 - 5 將 K2CO3 ( 3_6 g，26.0 mmo卜 2_0 當量）及填甲苯（4.2 195 201245116 g，26.0 mmol，2.0 當量）添加至化合物 SI 5-4(3.3g，13.0 mmol，1.0當量）於DMF ( 1 5 mL )中之溶液中。在室溫下 攪拌反應混合物2小時。過濾反應混合物（EtOAc洗滌）》 添加水（150 mL )，且用EtOAc萃取混合物。有機層經Na2S04 脫水且濃縮。藉由矽膠管柱層析（以（石油醚：EtOAc = 1 00:1 至5 0:1梯度）洗提）純化粗化合物。此舉得到3 5 g ( 6丨7〇/〇， 3個步驟）呈淺黃色固體狀之化合物S15-5 : 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.43 (s, 1 Η), 7.46-7.30 (m, 9 Η), 7.08-7.05 (m, 2 Η), 5.17 (s, 2 Η), 2.52 (s, 3 Η) ； MS (ESI) m/z 425.1 (M+H) ° cf3 0HC^L/CH3 ψοο,, OBn S15-6 合成S15-6 向化合物S15-5 (5 g，11.8 mmol，1.0當量）於無水 DMF 中之溶液中添加 CH302CCF2S02F ( 11.3 g，59 mmol， 5.0 當量）及 Cul ( 4.5 g，23.6 mmol，2.0 當量）。將反應 物加熱至1 00°C持續20小時。過濾混合物且用EtOAc洗滌。 濃縮溶液且用EtOAc及水萃取。有機層經Na2S04脫水且濃 縮’得到7 g呈棕色油狀之粗化合物S15-6 : 4 NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10.35-10.32 (m, 1 Η), 7.40-7.28 (m, 9 Η), 7.02-6.83 (m，2 Η)，5.17 (s，2 Η)，2.55-2.51 (m，3 Η) ; MS (ESI) m/z 415.1 (Μ + Η) 0 196 201245116
合成S15-7 在n2氛圍下向S15_5 ( 4 〇 & 9·7〇 mmol )於 THF ( 39 mL)中之〉谷液令添加τ ) 液（工業級，約20% Ti ; 20.1 mL，19.4 mmo卜 2.0 當量），垃- 田里）’接者添加(^)_第三丁烷 續醯胺（1.76g，14.6匪。卜15告 丄弟丁坑亞 D田里）〇在室溫下攪掉 得黃色溶液且利用LC_MS追 得化元成後’在快速搜掉 的同時將反應混合物傾入8〇 mL鹽水中，且再繼續攪拌30 分鐘。經㈣藻土塞過滤所得懸浮液，且用⑽Ac洗條濟 餅。㈣液轉移至分液漏斗中，纟中有機層心水洗務「 經硫酸納脫水，且減懸遣娘。r ^ . 减M，農細藉由Biotage急驟層析純化殘 餘物，得到呈灰白色泡床狀之化合物S15_7( 4 〇7 g，81% ): *H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.96 (br. s5 1 H), 7.23-7.45 (m, 9 H), 7.08 (d, /= 7.3 Hz, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 2.58 (q, J = 3-2 Hz, 3 H), 1.24 (s, 9 H) ； MS (f ^ w/z 518>5 (M+H) 〇
S15-8-A
合成 S15-8-A 向經火焰烘乾之燒瓶中裝入鎖屑（1 〇 ·94 g，45〇 1 ) 及催化量之I2( 761.4 mg，3 mmol)，在N2下用加熱槍（heat gun)加熱2分鐘。一旦其冷卻至室溫，即添加THF ( i 5〇 197 201245116 mL)。添加一小份2♦溴乙基）_1>3二噁烷（2〇 3社，ΐ5〇 mmol)於THF (50 mL)中之溶液。反應開始後，經由套管 添加其餘2-(2-溴乙基二噁烷溶液。於室溫水浴中週期 性冷卻反應混合物以防止回流。添加2_(2溴乙基二噁 貌溶液完成後’授拌反應混合物2小時。隨後將溶液轉移 至確定密封之瓶中以移除剩餘Mg且儲存於冰箱中供未來 使用》 在-78C下在10分鐘内向化合物§15-7(2.32 g,4.49 nnnol)於THF( 18mL)中之溶液中添加上文製備之格林納 溶液（Grignard solution) (ll_2mL)。在此溫度下攪拌混 合物1小時30分鐘後，移除冷浴。當内部溫度達到_48t時， 添加NH4CI飽和水/谷液（30 mL)。分離各層。用Et〇Ac (X2)萃取水層。經合併之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鈉 脫水，且減壓濃縮’得到呈白色固體狀之粗產物，使其懸 ’羊於2 5 mL庚烧中。在至溫下搜摔混合物1小時3 〇分鐘， 藉由過滤收集固體且用小份庚烧洗務。在高真空下進一步 乾燥，得到呈白色固體狀之化合物S15-8-A( 2.70 g，95%): H NMR (400 MHz, CDCI3) § (d，《/ = 7 3 Hz 2 H) 7.31-7.37 (m, 5 H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7-05 (d, J= 7.3 Hz, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 4.88 (dd, /= 7.8, 11.2 Hz, 1 H), 4.47 (t, J - 4.6 Hz, 1 H), 4.04-4.09 (m, 2 H), ^-71-3.75 (m, 3 H), 2.52 (q, J= 3.2 Hz, 3 H), 1.98-2.09 (m, 1 H), 1.81-1.90 (ni, 2 H), 1.62-1.71 (m, 1 H), 1.47-1.57 (m 1
H)，1.3 0 (d，·/= 11.9 Hz, 1 H)，1.17 (s，9 H); MS (電喷霧）m/Z 198 201245116
63 4.6 (M+H)。
OBn Ο 對映異構體A S15-9-A
合成 SI 5-9-A 將化合物S15-8-A(2.70g’ 4_26mmol)添加至於冰浴 中冷卻之TFA - H2〇 ( 21 mL - 21 mL )的混合物中。接著在 6°C下攪拌所得混合物且利用LC-MS追蹤轉化。完成後，將 反應混合物冷卻至-20°C，且添加NaBH(〇Ac)3。隨後使溫度 升溫至室溫。在室溫下搜拌混合物1小時後，使其再冷卻 至0°C。用45% KOH水溶液調節溶液之pH值至約8。用 MTBE ( x3 )萃取水溶液。經合併之有機層以鹽水洗滌，經 硫酸納脫水’且減壓濃縮。藉由Biotage急驟層析純化殘餘 物，得到呈淺黃色油狀之化合物SI5-9-A ( 1.29 g，66°/。）： Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.67 (s，1 H)，7.22-7.46 (m 8 H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 5.22 (ABq, J= 11.4, 18.4 Hz 2 H), 4.64-4.69 (m, 1 H), 3.02-3.16 (m, 2 H), 2.53 (q, J = 3 2 Hz，3 H)，2.21-2.30 (m，1 H)，1.85 (br s，1 H)，1.73-1.80 (m，2 H)，1.44-1.52 (m, 1 H) ; MS (電喷霧）m/z 456.5 (M+H)。
非對映異構體A S15-10-A
合成 S15-10-A 在-78°C下在N2氛圍下將π-BuLi於己烷中之溶液（2 199 201245116 Μ’ 0.21 mL’ 0.53 mm〇i，2.4 當量）逐滴添加至％贿（^ β L，0.55 mmo卜2.5當量）於THF ( 2 mL·)令之溶液中 反應溶液在-781下攪拌20分鐘且在〇°c下攪拌5分鐘， 再冷卻至-78°C。添加 TMEDA ( 86 " L，0_57 _〇1，2 6 當量）’接著經由套管添加S15-9-A ( 110 mg，〇 24 m & mmol , 1.1當量）於THF ( 2 mL )中之溶液。所得暗橙色混合物在 -78°C下攪拌35分鐘且冷卻至_10(rc。經由套管逐滴添加烯 酮 S2-1 ( 1〇6 mg，0.22 mmol ’ 1.0 當量）於 THF ( 2 mL) 中之溶液。使所得混合物逐漸升溫至_78°C。添加LHmds (1.0M/THF，220 "L’OWmmo卜 1.0 當量）。使反應 混合物逐漸升溫至-5°C。添加ΝΗβΙ飽和水溶液。用Et〇Ac 萃取混合物三次。經合併之Et0Ac萃取物以鹽水洗條，經 Na2S〇4脫水，且濃縮。藉由Biotage急驟層析純化殘餘物， 得到呈淺黃色泡沫狀之化合物S15-10-A ( 61 mg，33%): 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.66 (s, 1 Η), 7.27-7.50 (m, 10 Η), 5.35 (s, 2 Η), 5.29 (s, 1 Η), 4.54 (t, J= 6.9 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.21 (dd, J - 4.9, 15.9 jjz, 1 H), 2.99-3.13 (m, 2 H), 2.67-2.88 (m, 2H), 2.17-2.56 (m, 8 H), 2.12 (d, J= 14.6 Hz, 1 H), 1.54-1.80 (m, 3 H), 1.34-1.48 (m, 2 H)，0.83 (s，9 H), 0.26 (s，3 H)，0.14 (s，3 H) ; MS (電喷霧） m/z 844.8 (M + H)。
200 201245116
合成 S15-12-1-A 將化合物 S15-10-A ( 30 mg，〇 〇36 mm〇1，i 當量）溶 解於1，2-二氯乙烷（1 mL)中。添加環丙烷羧醛（8 〇 v L， 〇.Umm〇l，3當量）及乙酸（8」八，〇 14_〇丨，4當量）。 在室溫下攪拌30分鐘後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（22.6 mg，〇_11 mmo丨，3當量）。繼續攪拌隔夜。將反應混合物 傾入NaHC〇3飽和水溶液中。用CH2Ci2萃取混合物三次。 經合併之有機萃取物以鹽水洗滌，經Na2S〇4脫水且濃縮， 得到粗物質S15-11-1-A，在無進一步純化的情況下將其直 接用於下一步骅。
在聚丙烯小瓶中，將粗物質S15-U-1-A溶解於CH3CN (1.0 mL)中。添加jjF水溶液（48%，0.25 mL)。在室溫 下攪拌16小時後，將反應混合物傾入K2HP〇4水溶液（丨.75 g於12.5 mL水中）中。用CH2Ch萃取混合物三次。經合 併之有機相以鹽水洗條，經硫酸納脫水，且濃縮至乾燥。 將上述粗物質溶解於〇.5NHCl之曱醇（2〇〇 #L)溶 液中尤务過5·揮發物。將預先形成之鹽酸鹽再次溶解於 曱醇（2.0 mL)中且向所得溶液中添加鈀/碳（i〇 wt%，η g)短暫地抽空反應燒瓶且再填充氫氣。在室溫下攪拌 反應混合物且利用LC_MS監測反應。起始物質消耗完後， ，由小型♦藻土塾過濾、混合物。濃㈣液，得到粗物質， 错由HPLC在Waters自動純化系、統上使用Phenomenex Polymerx 10 " Rp_y 1〇〇 r 管柱_，1〇 微 米，流速.20 mL/min ;溶劑 A : 0.05 N HC1/水；溶劑 Β : 201 201245116 CH3CN ;注入體積：4 〇 mL ( 0.05 N HC1/水）；梯度：l〇 〜40% B，經1〇分鐘；質量導向型洗提份收集]將其純化。 收集在8.25-8.90分鐘洗提之具有所需分子量之洗提份且冷 4乾燥’得到呈黃色固體狀之化合物Si5-12-1-A ( 8.5 mg， 鹽酸鹽 ’ 39%，經 3 俩步驟）：NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.47 (s，1 Η)，4.78-4.85 (m，1 Η)，4.13 (s，1 Η)，4.02-4.08 (m，1 Η)，3.41-3.48 (m，1 Η)，3.23-3.28 (m，1 Η)，2.95-3.05 (m，10 Η), 2.62-2.74 (m，2 Η)，2.17-2.37 (m，4 Η), 1.60-1.69 (m，1 Η)，0.91-0.97 (m，1 Η)，0.58-0.64 (m，2 Η), 0.32-0.35 (m，1 Η)，0.21-0.25 (m，1 H); MS (電喷霧）m/z 606.6 (Μ+Η)。 根據與S15-12-1-A所用類似之程序自S15-10-A及各種 輕或酮製備以下化合物（除S15-12-3_A之外）。
S15-12-2-A ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 1 Η), 4.82-4.89 (m, 1 Η), 4.14 (s, 1 Η), 3.75-3.80 (m, 1 Η), 3·43-3.50 (m, 2 Η), 3.20-3.28 (m, 1 Η), 2.96-3.05 (m, 8 Η), 2·63~2.75 (m, 2 Η), 2.17-2.34 (m, 4 Η), 1.60-1.69 (m, 1 Η), h26 (d，·/ = 6.9 Ηζ，3 Η)，1.23 (d，= 6‘9 Ηζ，3 Η) ; MS (電 噴霧）w/z 594.5 (Μ+Η) ο
202 201245116 S15-12-3-A °
根據與S15-12-1-A所用類似之脫除保護基程序自 S15-10-A藉由脫甲矽基及氩化製備815-12-3^:4 NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.22 (s，1 Η), 4.90-4.99 (m，1 Η)， 4.12 (s, 1 Η), 3.57-3.61 (m, 1 Η), 3.43-3.52 (m, 1 Η), 3.20-3.28 (m, 1 Η), 2.95-3.04 (m, 8 Η), 2.56-2.68 (m, 2 Η), 2.12-2.33 (m，4 Η)，1.60-1.69 (m，1 Η) ; MS (電喷霧）w/z 552.5 (M+H)。
S15-12-4-A： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) <5 7.42 (s, 1 H), 4.75-4.80 (m, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 3.91-3.95 (m, 1 H), 3.33-3.40 (m, 1 H), 3.20-3.28 (m, 1 H), 2.96-3.12 (m, 10 H), 2.63-2.72 (m, 2 H), 2.21-2.34 (m, 4 H), 1.60-1.69 (m, 1 H), 1.24 (t J = 7.3 Hz, 3 H) ; MS (電喷霧）m/z 580.5 (M+H) 〇
S15-12-5-A ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1 H), 4.78-4.80 (m, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 3.93-3.99 (m, 1 H), 3.33-3.42 (m, 1 H), 3.20-3.28 (m, 1 H), 2.94-3.08 (m, 10 H), 2.63-2.72 (m, 2 H), 2.18-2.33 (m, 4 H), 1.58-1.70 (m, 3 H), 0.89 (t /= 7.3 Hz，3 H) ; MS (電喷霧）m/z 580.5 (M+H)。 203 201245116
S15-12-6-A ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (s，1 H), 4.80-4.85 (m, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 3.99-4.05 (m, 1 H), 3.33-3.42 (m, 1 H), 3.20-3.28 (m, 1 H), 2.96-3.04 (m, 9 H), 2.63-2.79 (m, 3 H), 2.18-2.33 (m, 4 H), 1.89-1.97 (m, 1 H), 1.60-1.70 (m, 1 H), 0.96 (d, J= 6.9 Hz, 3 H), 0.88 (d, J= 6.9
Hz，3 H) ; MS (電喷霧）w/z 580.5 (M+H)。
S15-12-3-B
合成 SI 5-12-3-B 根據與S15-12-3-A所用相同之程序自S15_6及第三 丁烷亞磺醞胺製備化合物815_12_3·β : ,H NMR (4〇〇 MHz， CD3OD) δ 7.26 (Sj 1 Η), 5.05 (t, 7.8 Hz, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 3.45-3.59 (m} 2 H), 3.20-3.28 (m, 1 H), 2.95-3.04 (m, 8 H), 2.62 (t, J ~ 15.J HZj j 2.46-2.52 (m, 1 H), 2.14-2.33 (m5 4 H), 1.5 9-1.69 (m} 1 H) ； MS (f ^ ) m/z 552.5 (M+H) ° 實施例16 ·合成其中環E為氮雜環丁烧-2-基之式I化 合物 栢據乂下/;IL程16合成式1化合物，其中X為-CF3，Y 為-Η且環E為氮雜環丁烷_2_基。 流程16 204 201245116
圯 u、*S、N
OBn S15-7
氯化烯 ? CH3 丙基錄/Βί^'&ΝΗ CO〇Ph DCM
-78 °C
OBn S16-1-A, S16-1-B 約1:1非對映異構體
CF3 1)HCI/MeOH CH3 - | 2) 4-N02PhS〇2〇l C02Ph /Pr^Et, DCM J J
OBn S16-2 1)0s04l NMO THF, H2〇 2) Na丨 04 THF, H2〇
K2C〇3, PhSH N ，-Ns
1. NaBH4 CH3 2. PPh3l DIAD THF Ns、4 C02Ph^ cf3
還原性胺化 或烷基化
a) LDA/TMEDA b) 烯酮 LHMDS
1) HF 2) Pd/C, H2 H3C、m/CH3
根據流程16製備以下化合物。
在低於-71°C 下向亞胺 S15-7( 1.04g，2.01 mmol，1 eq) 於無水二氯曱烷（12 mL)中之溶液中添加氯化烯丙基鎂於 THF 中之溶液（1.51 mL，3.01 mmol，1_5 eq)。接著在-78 °C下攪拌所得反應溶液2小時，且添加NH4C1飽和水溶液。 205 201245116 使所得混合物升溫至室溫且用二氯甲烷（50 mL，隨後25 mL )萃取。經合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，且減壓 濃縮。使用25%4 48% EtOAc/己烷進行矽膠急驟層析，得 到呈白色固體狀之所需產物S16-1-A (極性較大之非對映異 構體’ 504 mg，45%)及呈白色固體狀之S16-1-B (極性較 小之非對映異構體，526 mg，47% ) » S16-l-A(非對映異構體 a) : lH NMR (400 MHz，CDC13) <5 7.41-7.31 (m, 7 Η), 7.26-7.22 (m, 1 Η), 7.16 (s, 1 Η), 7.08- 7.06 (m, 2 Η), 5.75-5.64 (m, 1 Η), 5.20-5.12 (m, 4 Η), 5.06-5.04 (m, 1 Η), 3.68 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 2.62-2.55 (m, 1 H), 2.55 (q, J = 3.7 Hz, 3 H), 2.30-2.22 (m, 1 H), 1.18 (s, 9 H) ; MS (ESI) w/z 560.27 (M+H)。 S16-l-B(非對映異構體 b ) : 'H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7-43-7.31 (m, 7 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.08- 7.06 (m, 2 H), 5.61-5.50 (m, 1 H), 5.26, 5.21 (ABq, J = 11.6 Hz, 2 H), 5.09-4.95 (m, 3 H), 3.69 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 2.54 (q} J= 3.0 Hz, 3 H), 2.54-2.50 (m, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1
對映異構體A H)，1_17 (s，9 H) ; MS (ESI) m/z 560.27 (M+H)。 向化合物 S16-1-A( 504 mg，0.90mmol，leq)於甲醇 (5 mL)中之溶液中添加HC1之二噁烷溶液（4 M，1.25 mL· )。在室溫下攪拌所得反應溶液1小時分鐘。逐滴添 206 201245116 •加NaHC〇3飽和水溶液（10 mL)直至鼓泡停止。所得混合 物以鹽水稀釋，用Et0Ac萃取。分離有機相，用鹽水洗滌’ 經MgS〇4脫水，過濾且濃縮，得到所需產物（ms(esi)w々 456.22 (M+H))。在無進一步純化的情況下將粗產物直接用 於下一反應。 在室溫下將二異丙基乙胺（ 234 gL，1.35 mmo卜1.5 eq：) 及4-硝基苯績醯氣（2〇9 mg，0.945 mm〇h eq)添加 至上述產物於CHKh ( 5 mL )中之溶液中。所得黃色反應 溶液在室溫下攪拌2小時且以CHaCU稀釋。所得溶液以鹽 水洗滌，經MgSCU脫水，過濾且減壓濃縮。使用5%— 3〇% EtOAc/己烷進行矽膠急驟層析，得到呈淺黃色泡洙固體狀 之所需產物S16-2-A( 524 mg，91% ’經2個步驟）：iH NMR (400 MHz, CDC13) 5 8·13-8·1〇 (m, 2 Η), 7.75-7.72 (m, 2 Η), 7.36-7.30 (m, 7 Η), 7.26-7.22 (m, 1 Η), 7.〇2.7.〇〇 (m> 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.07 (br s, 1 H), 5.61-5.51 (ιη, ! H)s 5-14-5.10 (m, 2 H)} 5.00-4.99 (m, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 2.54-2.47 (m, 1 H), 2.43 (q, 3.7 Hz, 3 H), 2.39-2.31 (m, i H) ; MS (ESI) m/z 663.20 (M+Na)。
對映異構體A S16-3nA 向化合物 S16-2-A ( 464 mg，724 mmol，】、认 Tux? A eq j 於 1 Hr (3 mL)與水（0.6 mL)之混合物中的溶液中添加NM〇( 339 mg ’ 2.90 mmol ’ 4.0 eq)，接著添加 〇s〇4之水溶液（〇 〇4 207 201245116 wt%，184叫’ 0.029 mmo卜0.04eq)。在室溫下攪拌反應 混合物隔夜。添加NhSsO3水溶液，且用二氯甲烷（3χ25 mL) 萃取所得混合物。經合併之有機溶液經硫酸鈉脫水，過濾 且減壓濃縮，得到粗二醇產物：Ms (ESI)所"697 〇7 (M+Na)。 將上述粗產物溶解於THF (5 mL)與水（5 mL)之混 合物中。將所得溶液冷卻至0。(：。接著整份添加NaI〇4(465 mg ’ 2.17mmo卜3.0eq)。在（TC下攪拌所得反應混合物3 小時。添加NhSe3水溶液，且用二氯甲烷（5〇 ，隨後 2x2 5 mL )萃取所得混合物。經合併之有機溶液經硫酸鈉脫 水，過濾且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之所需醛產物 S16-3-A^： MS (ESI) m/z 641.15 (M-H) ° N，s Y^C〇2Ph OBn
對映異構體A S164-A 在〇°C下向上述醛S16_3_A於曱醇（5mL)與二氣曱烷 (1〇 mL)之混合物中的溶液中整份添加NaBH4 ( 82 mg， 17 mmol ’ 3.0 eq ) »在〇°c下攪拌所得反應混合物2〇分 鐘。添加1 M HC丨水溶液直至鼓泡停止。且用二氣曱烷（5〇 mL隧後2x25 mL· )萃取所得混合物。經合併之有機溶液 經硫酸鎂脫水，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之粗 醇產物· MS (ESI) w/z 667.1 8 (M+Na)。 向上述醇於THF ( 40 mL)中之溶液中添加PPh3 ( 285 mg ’ 1·〇9 mmol，1.5 eq) ’ 接著添加 DIAD ( 214 μι，1.09 mmol，1 ·5 eci)。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時，且 208 201245116
• 減壓蒸發/谷劑。藉由石夕膠急驟層析（使用10%-> 30。/。EtOAc/ 己烧）純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物S16_4_A (366 mg，81%，經 4 個步驟）：咕 NMR (400 MHz，CDC13) ά 8.47-8.44 (m, 2 Η), 8.02-7.99 (m, 2 Η), 7.75 (s, 1 Η), 7.49-7.46 (m, 2 Η), 7.42-7.34 (m, 5 Η), 7.28-7.24 (m, 1 Η), 7.09-7.06 (m, 2 Η), 5.28-5.22 (m, 3 Η), 3.92-3.87 (m, 1 Η), 3.73 (q, 8.5 Hz, 1 H), 2.54 (q, /= 3.0 Hz, 3 H), 2.48-2.43 (m, 1 H)，2.14-2.04 (m，i h) ; MS (ESI) m/z 649.20 (M+Na)。 y^cOzPh OBn
對映異構體A S16,5*A 向化合物 S16-4-A( 366 mg，0.584 mmo 卜 1 eq)於 MeCN (5 mL)中之溶液中添加 kc〇3 ( 242 mg，1_75 mmo卜 3.0 叫），接著添加 PhSH ( 72 pL，0.70 mmo卜 1.2 eq)。在室 溫下擾拌所得反應混合物2小時。且再添加phSH ( 2〇 ， 〇·3 eq)。所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜， 用水稀釋。且用Et0Ac ( 4〇 mL，隨後15 mL )萃取所得混 合物。經合併之有機溶液經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮。 藉由石夕膠急驟層析（使用20%— 80% EtOAc/己烷）純化殘 餘物’得到呈濃稠黃色油狀之所需產物S16_5_A ( 224 mg， 87〇/〇) ： *H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.92 (s, 1 H), 7.48-7.46 (m, 2 H)，7.40-7.33 (m，5 H)，7.26-7.22 (m, 1 H), 7-〇8-7.〇6 (m, 2 H), 5.34-5.23 (m, 3 H), 3.78 (q, /= 7.3 Hz, 1 H), 3.30-3.25 (m, 1 H), 2.67 (br q, J = 8.5 Hz, 1 H), 2.53 (q,
2.4 Hz，3 H)，2.25-2.16 (m，1 H)，2.04 (br s，1 H) ; MS 209 201245116 (ESI) m/z 442.23 (M+H) °
OBn 對映異構體A S16-6-14 在 23°C 下將 HCHO ( 37%於水中，145 μί，1.95 mmol ’ 1〇6(})及三乙醯氧基硼氫化鈉（45〇^’〇.214 111111〇卜1_169) 依序添加至化合物S16-5-A(86mg，0.195 mmol，1 eq )於 二氣甲烷（2 mL )中之溶液中。攪拌1小時後，用碳酸氫 鈉飽和水溶液中止反應混合物且用二氣曱烷（20 mL、10 mL )萃取。經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉脫水，過濾 且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析（使用1%—25% EtO Ac/己 烷）純化殘餘物，得到呈濃稠油狀之所需產物S16-6-l-A( 65 mg，73%) ： *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.76 (s, 1 H), 7.48-7.46 (m，2 H)，7.39-7.33 (m，5 H)，7.26-7.24 (m，1 H)， 7.11-7.09 (m, 2 H), 5.31, 5.26 (ABq, J = 11.6 Hz, 2 H), 4.24-4.19 (m, 1 H), 3.43-3.40 (m, 1 H), 2.95-2.89 (m, 1 H), 2.54 (q, J= 3.0 Hz, 3 H), 2.42 (br q, J = 8.5 Hz, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 1.99-1.90 (m, 1 H) , MS (ESI) m/z 456.1 1 (M+H) ° 續： OBn 對纖齡 將 K2C03 ( 76 mg，0‘548 _〇卜 i 5 eq)及 EtI ( 32 ， 0.401 mmo卜 1.1 eq)依序添加至化合物 s16_5_a( i6i mg， 0.365 mmo卜ieq)於MeCN(〇 5mL)中之溶液中。所得 反應混合物在50°C下加熱隔夜，且冷卻至室溫。隨後使反 210 201245116 應物分配於EtOAc與水之間。分離有機相，用鹽水洗蘇， 經無水硫酸納脫水，過濾、且減屋濃縮。藉由石夕膠急驟層析 (使用1 20% EtOAc/己烧）純化殘餘物，得到呈濃稠油 狀之所需產物 S16-6-2-A( 65 mg’ 38%):丨!·! NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.86 (s, 1 Η), 7.49-7.46 (m, 2 Η), 7.40-7.34 (m, 5 Η), 7.28-7.24 (m, 1 Η), 7.13-7.10 (m, 2 Η), 5.33, 5.27 (ABq, J= 11.6 Hz, 2 H), 4.31-4.26 (m, 1 H), 3.45-3.41 (m, 1 H), 2.88-2.82 (m, 1 H), 2.54 (q, J = 2.4 Hz, 3 H), 2.47-2.34 (m, 3 H), 1.96-1.87 (m, 1 H), 0.91 (t, J — 7.3 Hz, 3 H) ； MS (ESI) w/z 470.1 1 (M+H) 0
將 K2C03( 98 mg ’ 0.706 mmo卜 2.0 eq)及烯丙基漠（46 pL , 0.530 mmol，1.5 eq)依序添加至化合物 S16_S_A ( 156 mg ’ 0.3 53 mmol，1 eq)於 NMP ( 0.5 mL)中之溶液中。 所得反應混合物在5 0 °C下加熱1小時，且冷卻至室溫。隨 後使反應物分配於EtOAc與水之間。分離有機相，用鹽水 洗滌’經無水硫酸鈉脫水’過濾且減壓濃縮。藉由碎膠争、 驟層析（使用1%— 1 5% EtOAc/己烷）純化殘餘物，得到呈
濃稠油狀之所需產物S16-6-3-A ( 113 mg，66% ) : 1 jj NMR (400 MHz, CDCI3) (5 7.85 (s, 1 Η), 7.48-7.46 (m, 2 Η), 7.40-7.33 (m，5 H)，7.27-7.23 (m，1 H)，7.13-7.10 (m，2 H)’ 5.76-5.66 (m5 1 H)，5.31，5‘25 (ABq，J = 11.6 Hz，2 H) 5.23-5.17 (m，1 H)，5.07-5.05 (m，1 H)，4.40-4.35 (m 丄 H) 211 201245116 3.43-3.39 (m, 1 Η), 3.10-3.05 (m, 1 Η), 2.98-2.88 (m, 2 Η), 2.5 3 (q, J= 3.0 Hz, 3 H), 2.46 (br q, /= 9.2 Hz, 1 H), 1.94 (p, = 9.7 Hz，1 H) ; MS (ESI) m/z 482.14 (M + H)。
ΟΒα 對映異構體A S16-64-A 根據與化合物S16-6-1-A與丙酮所用類似之程序自化 合物 S16-5-A 製備化合物 S16-6-4-A : 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.01 (s, 1 Η), 7.50-7.45 (m, 2 Η), 7.40-7.33 (m, 5 Η), 7.28-7.24 (m, 1 Η), 7.14-7.11 (m, 2 Η), 5.34, 5.26 (ABq, J = 12.2 Hz, 2 H), 4.41-4.36 (m, 1 H), 3.44-3.39 (m, 1 H), 2.89-2.83 (m, 1 H), 2.54 (q, J= 3.0 Hz, 3 H), 2.44-2.34 (m, 2 H), 1.80 (p, J= 9.8 Hz, 1 H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.53 (d，/= 6_7 Hz，3 H) ; MS (ESI) m/z 484_14 (M+H)。
在-72(3下將《-8111^(116 01^，1.6]^/己烧，〇.185 111111〇1， 1.3 eq)逐滴添加至二異丙胺（28 |iL，0.199 mmol，1.4 eq) 於THF ( 1 mL )中之溶液中。使反應混合物升溫至_2〇°c且 再冷卻至- 74C。添加 TMEDA( 30 pL，0.199 mmo 卜 1.4 eq)。 在-7 8 °C下授拌反應溶液5分鐘。在低於-7 3下經由套管逐 滴添加化合物 Sl6-6-l-A(65 mg，0.142 mmol，1 eq)於 THF ( 0.5 mL)中之溶液。所得紅橙色溶液在_78^下攪拌 30分鐘，且使用EtOH/液氮浴冷卻至-l〇〇°c。將烯酮 212 201245116 (68 mg，0.142 mmol，1 eq)於 THF ( 0.5 mL)中之溶液 添加至反應混合物中。使反應混合物逐漸升溫至_80°C且隨 後添加 LHMDS ( 142 pL，1.0 M/THF，0.142 mmo卜 1 eq)。 使反應混合物逐漸升溫至-1 〇°C。向反應物中添加ΝΗβΙ飽 和水溶液（20 mL )。用EtOAc ( 30 mL )萃取反應混合物。 有機相以鹽水（100 mL)洗滌，經NasSO4脫水，且減壓濃 縮。藉由製備型逆相HPLC在Waters自動純化系統上使用
Sunfire Prep C18 OBD 管柱[5 μ m，19x5 0 mm ;流速：20 mL/min ;溶劑 A : H20，含 0.1% HC02H ;溶劑 B : CH3CN， 含 0.1% HC02H ;注入體積：3 0 mL ( CH3CN):梯度：20 —1 00% B之A溶液，經丨〇分鐘；質量導向型洗提份收集] 純化粗產物。收集含有所需產物之洗提份且濃縮，得到呈
844.29 (M+H) °
非對映異構體A 213 201245116 根據與化合物S16-7-1-A所用類似之程序自化合物 S16-6-2-A 製備化合物 S16-7-2-A: 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 15.82 (s, 1 Η), 7.64 (s, 1 Η), 7.51-7.47 (m, 4 Η), 7.39-7.30 (m, 5 Η), 7.28-7.24 (m, 1 Η), 5.40, 5.36 (ABq, / = 12.8 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 4.38-4.35 (m, 1 H), 3.97 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.49-3.46 (m, 1 H), 3.24-3.20 (m, 1 H), 2.92-2.S6 (m, 2 H), 2.68 (t, J= 15.9 Hz, 1 H), 2.55-2.31 (m, 11 H), 2.11 (d, J= 14.0 Hz, 1 H), 2.02-1.93 (m, 1 H), 0.93 (t, J= 7.3 Hz, 3 H), 0.84 (s, 9 H), 0.27 (s, 3 H), 0.15 (s, 3 H)； MS (ESI) w/z 858.33 (M+H)。
非對映異構體A S16-7-3-A 根據與化合物S16-7-1-A所用類似之程序自化合物 S16-6-3-A 製備化合物 S16_7_3_a: iH NMR (400 MHz, CDC13) 6 15·83 (s> 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.51-7.47 (m, 4 H), 7.40- 7.31 (m, 5 H), 7.28-7.24 (m, 1 H), 5.75-5.66 (m, 1 H), 5.40- 5.32 (m, 4 H), 5.22-5.18 (m, 1 H), 5.09-5.08 (m, 1 H), 4.45-4.41 (m, 1 H)} 3.98 (d, J= 10.4 Hz, 1 H), 3.44-3.40 (m, 1 H)，3.25-3.21 (m，【H)，3 〇5 (dd，y = 5 5，14 〇 Hz，i H)， 2.96-2.87 (m, 3 H), 2.68 (t, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.56-2.44 (m, 9 H), 2.12 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 2.01-1.92 (m, 1 H), 0.84 (s, 9 H)，0.2 8 (s，3 H)，〇.i6 (s，3 h) ; ms (ESI) w/z 870.28 (M+H)。 214 201245116
S16-74-A 根據與化合物SI6-7-1-A所用類似之程序自化合物 S16-6-4-A 製備化合物 S16-7-4-A:丨H NMR (400 MHz，CDC13) δ 15.77 (s, 1 Η), 7.88 (s, 1 Η), 7.51-7.48 (m, 4 Η), 7.40-7.32 (m, 5 Η), 7.28-7.24 (m, 1 Η), 5.38 (s, 2 Η), 5.36 (s, 2 Η), 4.74-4.70 (m, 1 Η), 3.96 (d, J = 10.4 Hz, L H), 3_71-3_66 (m，1 H)，3.27-3.22 (m，1 H)，3.06 (q，·/= 9.2 Hz，1 H), 2.94-2.87 (m, 1 H), 2.72-2.58 (m, 2 H), 2.56-2.42 (m, 9 H), 2.11 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 2.09-1.99 (m, 1 H), 1.02 (d, J =6.7 Hz, 3 H), 0.83 (s, 9 H), 0.64 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.27 (s，3 H)，0.15 (s，3 H) ; MS (ESI) w/z 872.3 1 (M+H)。 根據與S16-7-1-A所用類似之程序自S16-1-B製備以下 化合物。
S16-7-1-B S16-7-1-B ： ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 15.73 (s, 1 Η), 7.74 (s, 1 Η), 7.50-7.47 (m, 4 Η), 7.40-7.31 (m, 5 Η), 7.28-7.24 (m, 1 Η), 5.43, 5.34 (ABq, 12.8 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 4.49-4.46 (m, 1 H), 3.96 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 3.74-3.71 (m, 1 H), 3.21-3.09 (m, 2 H), 2.89-2.82 (m, 1 H), 2.70 (t, J = 15.3 Hz, 1 H), 2.56-2.42 (m, 9 H), 2.35 (s, 3 H), 215 201245116 2.25-2.16 (m, 1 Η), 2.11 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 0.83 (s, 9 H), 0.27 (s，3 H)，0.15 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 844_19 (M + H)。
非對映異構體B S16-7-2-B ： 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 15.76 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.50-7.46 (m, 4 H), 7.39-7.31 (m, 5 H), 7.28-7.24 (m, 1 H), 5.42, 5.34 (ABq, J = 12.8 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 4.28 (br s, 1 H), 3.97 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.52 (br s, 1 H), 3.20-3.16 (m, 1 H), 2.93-2.82 (m, 2 H), 2.70 (t, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.55-2.38 (m, 11 H), 2.11 (d, 7 = 14.6 Hz, 1 H), 2.03-1.95 (m, 1 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.83 (s, 9 H), 0.27 (s，3 H)，0.15 (s，3 H) ; MS (ESI) m/z 8 5 8.33 (M + H)。
非對映異構體B S16-7-3-B ： !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 15.76 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.51-7.45 (m, 4 H), 7.40-7.31 (m, 5 H), 7.28-7.24 (m, 1 H), 5.70-5.60 (m, 1 H), 5.40, 5.33 (ABq, J = 12.8 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 5.22-5.17 (m, 1 H), 5.09-5.06 (m, 1 H), 4.38-4.34 (m, 1 H), 3.97 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.50-3.46 (m, 1 H), 3.20-3.16 (m, 1 H), 3.08-2.93 (m, 3 H), 2.88-2.82 (m, 1 H), 2.70 (t, J= 15.3 Hz, 1 H), 2.56-2.42 (m, 9 H), 2.11 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 2.03-1.94 (m, 1 H), 0.83 (s, 9 216 201245116 Η), 0.27 (s, 3 Η), 0.15 (s, 3 Η) ； MS (ESI) m/z 870.22 (M+H) 〇
S16-7-4-B ： NMR (400 MHz, CDC13) δ 15.76 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.51-7.46 (m, 4 H), 7.40-7.30 (m, 5 H), 7.28-7.24 (m, 1 H), 5.41, 5.33 (ABq, J = 12.8 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 4.38-4.34 (m, 1 H), 3.98 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.52-3.49 (m, 1 H), 3.20-3.16 (m, 1 H), 2.95-2.83 (m, 2 H), 2.73 (t, /- 15.3 Hz, 1 H), 2.55-2.42 (m, 9 H), 2.39-2.32 (m, 1 H), 2.12 (d, 14.6 Hz, 1 H), 1.89-1.80 (m, 1 H), 0.95 (d, J =6.1 Hz, 3 H), 0.84 (s, 9 H), 0.50 (d, /= 6.1 Hz, 3 H), 0.27 (s，3 H)，0.16 (s，3 H) ; MS (ESI) m/z 872.32 (M+H)。
S16-7-6-A 在-72°C 下將《-BuLi( 92 pL，1.6 M/己烷，0.147 mmo卜 2.3 eq)逐滴添加至二異丙胺（22 μί，0.154 mmol，2.4 eq) 於THF ( 1 mL )中之溶液中。反應混合物升溫至-20°C且再 冷卻至- 74°C。添加 TMEDA ( 23 pL，0.154 mmol’ 2.4 eq)。 在-78°C下攪拌反應溶液5分鐘。在低於-70°C下經由套管逐 滴添加化合物 S16-5-A(28mg，0.064 mmol，leq)於 Tjjj? (0.5 mL)中之溶液。所得紅橙色溶液在-78°C下攪拌3〇分 鐘，且使用EtOH/液氮浴冷卻至_i〇(Tc。向反應混合物中添 217 201245116
加烯酮 S2-1 ( 3 1 mg，0_064 mmol，1 eq )於 THF ( 0.5 mL ) 中之溶液。使反應混合物逐漸升溫至_10°c。向反應物中添 加NH4C1飽和水溶液（20 mL )。用EtOAc ( 30 mL )萃取 反應混合物。有機相以鹽水（1 〇〇 mL )洗滌，經Na2S04脫 水’且減壓濃縮。藉由製備型逆相HPLC在Waters自動純 化系統上使用 Sunfire Prep C18 OBD 管柱[5 //m，19x50 mm ;流速：20 mL/min ;溶劑 A : H20，含 0.1% HC02H ; 溶劑 B : CH3CN，含 0_1% HC02H ;注入體積：3.0 mL (C H3 CN)，梯度：20—·100% B之A溶液，經1〇分鐘； 質量導向型洗提份收集]純化粗產物。收集含有所需產物之 洗提份’用飽和NaHC〇3中和，且用EtO Ac萃取。有機相 經Na2S〇4脫水且濃縮，得到呈黃色固體狀之所需產物 S16-7-5-A ( 13 mg > 24% ) ： 'H NMR (400 MHz, CDC13) <5 15.75 (s, 1 Η), 7.50-7.48 (m, 4 Η), 7.37-7.22 (m, 7 Η) 5.38-5.30 (m, 4 Η), 3.97-3.86 (m, 2 H)； 3.40-3.38 (m, 1 H), 3.19-3.15 (m, 2 H), 2.86-2.80 (m, 1 H), 2.72-2.64 (m, 2 H) 2.54-2.35 (m, 9 H), 2.12-2.08 (m, 1 H), 0.82 (s, 9 H), 0.26 (Sj 3 H)，0.14 (s，3 H) ; MS (ESI) m/z 830.28 (M + H)。
S16-7-6-B 在氮氣下向化合物 S16-7_3_B ( 229 mg，0.263 nunol，j eq) 、1，3-二曱基巴比妥酸（411 mg，2·63 mmo卜 10 eq) 及 Pd(PPh3)4 ( 1 5 mg，0.0 1 3 mmol，0.05 eq )之混合物令添 218 201245116 .加一氯甲烧（3 mL )。所得反應溶液在室溫下攪拌3小時 下攪拌2天。反應混合物以碳酸氫鈉飽和水溶液 中止（鼓泡）且用二氣甲烷（30 mL，隨後1〇 mL)萃取。 、”至s併之有機萃取物經無水硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃 縮。藉由製備型逆相HPLC在Waters自動純化系統上使用
Sunfire Prep C18 OBD 管柱[5 以 m，19x50 mm ;流速：20 mL/min ;溶劑 A : H2〇，含 0.1% HC02H ;溶劑 B : CH3CN， 含 〇.1% HC〇2H ;注入體積：3_0 mL ( CH3CN);梯度：20 —100% B之A溶液，經1〇分鐘；質量導向型洗提份收集] 純化殘餘物。收集含有所需產物之洗提份且冷凍乾燥，得 到呈黃色固體狀之所需產物S16_7_5_B ( 19 mg，9%) : 1h NMR (400 MHz, CDC13) 5 15.70 (s, 1 Η), 7.81 (s} 1 H), 7.58-7.56 (m, 1 H), 7.50-7.25 (m, 9 H), 5.62, 5.53 (ABq, j = 12.2 Hz, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 4.04-3.92 (m, 2 H), 3.75-3.66 (m, 1 H)，3.34-3.11 (m, 3 H), 2.88-2.69 (m, 4 H), 2.56-2.30 (m，7 H)，2,11-1.98 (m，1 H)，0.81 (s，9 H)，0.25 (s，3 H)，0.12 (s，3
非對映異構體A S16-8-1-A H) ; MS (ESI) w/z 830.25 (M+H)。 S16-8-1-A :在 23°C 下將 HF 水溶液（48-50%，0.2 mL) 添加至聚丙烯反應容器中化合物於THF( 〇8 ) 中之溶液中。在23°C下劇烈攪拌混合物K5小時且傾入 Κ2ΗΡ04水溶液（2‘5 g溶解於2〇 mL水中）中。用Et0Ac 219 201245116 (40 mL )萃取混合物。有機相以鹽水洗滌，經無水硫酸鈉 脫水且減壓浪縮。在無進—步純化的情況下將殘餘物直接 用於下一步驟。（MS(ESI)W/Z 730.15 (M+H))。 在23°C下將Pd-C ( 1〇 wt%，8 mg)整份添加至上述粗 產物於二噁烷（1 mL)與Ch3〇h ( i mL)之混合物中的溶 液中。將反應容器狁封且藉由短暫地抽空燒瓶、接著用氫 氣（1 atm)吹拂而用氫氣淨化。在23t：下在氫氣氛圍（i atm) 下攪拌反應混合物1小時30分鐘。再添加pd_c ( 10 wt〇/〇， 8 mg )。所付反應/¾合物再在氫氣（1 atm )下揽拌3 〇分鐘， 且經由小型矽藻土墊過濾。濃縮濾液。藉由製備型逆相 HPLC在Waters自動純化系統上使用phen〇menex pobmeu 10 β RP-r 100A 管柱[l〇 β m，1 50x21.20 mm ;流速： 20 mL/min ;溶劑 A : 0.5% TFA/水；溶劑 B : 0,5% TFA/CH3CN ;注入體積：3·0 mL ( 0.5% TFA/水）；梯度· 5—45% B，經25分鐘；質量導向型洗提份收集]純化殘餘 物。收集在14.7-15.6分鐘洗提之含有所需產物之洗提份且 冷珠乾燥’得到化合物S16-8-l-A(7.02mg，三氟乙酸鹽， 32% ( 2 個步驟））：NMR (400 MHz, CD3〇D，三敗乙酸 鹽）δ 7.04 (s，1 H)，5.94 (t，*/= 8.7 Hz，1 H)，4.18-4.07 (m 2 Η), 4.09 (s5 1 Η), 3.22-3.18 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H) 3.05-2.89 (m, 9 H), 2.70-2.59 (m, 2 H), 2.23-2.19 (m, 1 H) 1.69-1.59 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 552.1 1 (M+H)。 ’ 根據與S16-8-1-A所用類似之程序藉由相應前驅體之 脫曱矽基及氫化來製備以下化合物。 220 201245116
S16-8-2^ S16-8-2-A : 4 NMR (400 MHz，CD3OD，三氟乙酸鹽） 6 7·08 (s, 1 H), 5.95 (t, J= 9.2 Hz, 1 H), 4.13-4.09 (m, 3 H), 3-62-3.54 (m, 1 H), 3.43-3.34 (m, 1 H), 3.23-3.19 (m, 1 H), 3-〇7-2.89 (m, 9 H), 2.71-2.59 (m, 2 H), 2.24-2.18 (m, 1 H), ^69-1.59 (m, 1 H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) ； MS (ESI) m/z 566.18 (M+H)。
非對映異構體A S16-8-3-A S16-8-3-A : 4 NMR (400 MHz，CD3OD，三氟乙酸鹽） δ 7·°6 (s5 1 Η), 5.96 (t, J= 9.2 Hz, 1 H), 4.15-4.10 (m5 3 H), 3.49-3.44 (m, 1 H), 3.33-3.26 (m, 1 H), 3.23-3.19 (m, 1 H), 3.08-2.87 (m，9 H)，2.71-2.58 (m，2 H)，2.24-2.19 (m，1 H)， 1*73-1.59 (m, 3 H), 1.03 (t, J = 7.7 Hz, 3 H) ； MS (ESI) m/z 580.16 (M + H)。
S16-84-A S16-8-4-A : NMR (400 MHz，CD3OD，三氟乙酸鹽） δ 7.24 (s, 1 Η), 5.99 (t, J= 9.6 Hz, 1 H), 4.19-4.07 (m, 3 H), 3.76-3.69 (m, 1 H), 3.28-3.23 (m, 1 H), 3.08-2.95 (m, 8 H), 2.89-2.81 (m，1 H)，2.64-2.51 (m，2 H)，2.24-2.18 (m，1 H)， 221 201245116 1.69-1.59 (m, 1 Η), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz，3 H) ; MS (ESI) m/z 580.14 (M + H)。
非對映異構體A S16-8-5-A S16-8-5-A : 4 NMR (400 MHz, CD3OD,三氟乙酸鹽） δ 7.18 (s, 1 Η), 5.98 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.19 (q, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.09 (s, 1 H), 3.87 (dt, J = 5.0, 9.6 Hz, 1 H), 3.23-3.19 (m, 1 H), 3.06-2.87 (m, 10 H), 2.63 (t, J = 15.1 Hz, 1 H), 2.24-2.18 (m, 1 H), 1.69-1.59 (m, 1 H) ； MS (ESI) m/z 538.23 (M + H)。
S16-8-1-B S16-8-1-B : ’H NMR (400 MHz, CD3OD,三敗乙酸鹽） δ 7.30 (s, 1 H), 5.80 (t, J= 9.2 Hz, 1 H), 4.22-4.18 (m, 1 H), 4.14-4.06 (m, 2 H), 3.29-3.25 (m, 1 H), 3.06-2.95 (m, 11 H), 2.91-2.74 (m, 2 H), 2.64-2.57 (m, 1 H), 2.24-2.18 (m, 1 H), 1.69-1.60 (m，1 H) ; MS (ESI) w/z 552.1 5 (M + H)。
S16-8-2-B : 4 NMR (400 MHz，CD3OD，三氟乙酸鹽） δ 7.38 (s, 1 Η), 5.79 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.17 (dt, J = 3.7, 9.6 Hz, 1 H), 4.09 (s, 1 H), 4.08 (q, J = 9.6 Hz, 1 H), 222 201245116 3.42-3.33 (m, 2 Η), 3.28-3.23 (m, 1 Η), 3.05-2.84 (m, 9 Η), 2.79-2.72 (m, 1 Η), 2.62 (t, J= 15.1 Hz, 1 H), 2.23-2.18 (m, 1 H), 1.69-1.60 (m, 1 H), 1.14 (t, J= 7.3 Hz, 3 H) ； MS (ESI) w/z 566.13 (M+H) 0
S16-8-3-B S16-8-3-B : 4 NMR (400 MHz，CD3〇D，三氟乙酸鹽） 5 7.39 (s，1 H)，5.80 (t，/ = 9.2 Hz，1 H)，4.18 (dt，= 3.2, 9.2 Hz, 1 H), 4.11 (q, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.10 (s, 1 H), 3.28-3.19 (m，3 H)，3.05-2.94 (m，8 H)，2.90-2.84 (m，1 H)， 2.81-2.73 (m, 1 H), 2.61 (t, J = 15.1 Hz, 1 H), 2.24-2.18 (m, 1 H), 1.69-1.59 (m, 1 H), 1.53-1.46 (m, 2 H), 0.93 (t, 7.6
Hz，3 H) ; MS (ESI) m/z 580.17 (M+H)。
S16-8-4-B : 4 NMR (400 MHz，CD3OD，三氟乙酸鹽） δ 7·55 (s> 1 H), 5.76 (t? j= 9i6 Hz, 1 H), 4.19-4.13 (m, 2 H), 4.10 (t, J = 1.4 Hz, 1 H), 3.69-3.63 (m, 1 H), 3.27-3.22 (m, 1 H)，3.05-2.94 (m，8 H)，2.87-2.79 (m，1 H)，2.77-2.59 (m，2 H), 2.24-2.19 (m, l H), 1.70-1.60 (m, 1 H), 1.28 (d, 6.4
Hz, 3 H), 0.99 (d, j = 6.4 Hz, 3 H) ； MS (ESI) m/z 580.14 (M+H)。 223 201245116
S16-8-5-B S16-8-5-B : NMR (400 MHz，CD3OD，三氟乙酸鹽） δ 7.16 (s, 1 Η), 6.03 (t, J= 7.8 Hz, 1 H), 4.20 (q, J= 9.2 Hz, 1 H), 4.0 8 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 3.8 5 (dt, J = 4.1, 10.1 Hz, 1 H), 3.26-3.20 (m, 1 H), 3.06-2.85 (m, 10 H), 2.63 (t, J = 15.1 Hz, 1 H), 2.24-2.18 (m, 1 H), 1.70-1.60 (m, 1 H) ； MS (ESI) m/z 538.23 (M + H)。 實施例17.合成其中環E為哌啶-2-基之式I化合物 根據以下流程17合成式I化合物，其中X為-CF3，Y 為-Η且環E為哌啶-2-基。 流程17
.CH, nBuLi.THF; Ν·Β〇〇·2-〇辰咬炉 CC^Ph .
BnBr CF, a)LD 删 EDA χ ,CHlb)烯酮S2-1 llT LHMDS (
S17-10 根據流程1 7製備以下化合物 S17-8
ch3 C02Ph S17-1 224 201245116 . 合成S17-1 將n-BuLi於己烷中之溶液（1 6 M，8 26 i322 mmol，1·05 eq)緩慢添加至化合物 su_2 ( 5 〇 g，i2 59 mmoh leq)於THF(5〇mL)中之溶液中，維持溫度低於 -96〇C。隨後在-10(TC下攪拌所得橙色反應溶液5分鐘。添 加 N-Boc 哌啶 _ ( 2.76 g，13.85 職〇1，i」eq)於 τΗρ ( 1〇 mL)中之溶液，維持溫度低於·92χ：。使所得黃色反應溶液 升溫至鐵且在該溫度下攪拌i小時。隨後使反應混合物 升溫至（rc。添加NH4C1飽和水溶液，且用Et〇Ac( 2χi 〇〇 mL) 萃取所得混合物。經合併之有機層以鹽水洗滌，經MgS〇4 脫水，過濾且減壓濃縮，得到化合物，在無進一步純 化的情況下將其直接用於下—步驟中：Ms (ESI) m/z 518⑴ (m+h)。 ^ΝΪ|ί^Τ"〇Η3 y^C〇2Ph OBn S17-2 合成sn-i 將化合物S17-1溶解於CH2Cl2(20mL)中。在室溫下 緩慢添加TFA(lOmL)(氣體逸出）。所得暗色溶液在室 皿下攪拌1.5小時，減壓濃縮，且添加至NaHC〇3飽和水溶 液中。用EtOAc ( 120 mL，隨後2x5 0 mL)萃取混合物。經 合併之有機萃取物經MgS〇4脫水且濃縮，得到呈灰白色固 體狀之亞胺S17-2。該物質直接用於下一步驟中：MS (ESI) m/z 400.24 (M + H)。 225 201245116
合成S17-3 在 〇°C 下將 NaBH4 ( 1·43 g，37.8 mmol，3 eq)整份添 加至S17-2於CH3OH ( 10 mL)及二氯曱烷（30 mL)中之 溶液中。觀測到劇烈氣體逸出β 5分鐘後移除冷浴，且在室 溫下攪拌反應混合物1小時。在〇°C下緩慢添加1 N HC1水 溶液（50mL)。用NaHC〇3飽和水溶液（2mL)將所得白 色懸浮液鹼化至pH = 8-9且用CH2C12 ( 150 mL，隨後2χ5〇 mL )萃取。經合併之有機萃取物經MgS〇4脫水且濃縮，得
合成S17-4 08n S17-4 到呈黃色油狀之化合物S17_3: MS (ESI) m/z 402.20 (M + H)。 向上述產物SI 7-3於二氣曱烷（30 mL)中之溶液中添 加二碳酸二第三丁酯（3.02 g，13.85 mmo卜 1.1 eq)及 N，N-二甲胺基°比啶（154 mg，ι·26 mmol，0.1 eq)。在室溫下授 拌反應混合物隔夜且濃縮。藉由急驟管柱層析（5_2〇%乙酸 乙醋-己烧）純化殘餘物，得到呈白色泡沫固體狀之所需產 物 S17-4 ( 3_51 g，56% ’ 經 4 個步驟）：iH NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.43-7.40 (mj 2 Η), 7.38-7.29 (m, 5 Η), 7.24-7.20 (m，1 H)，7.11-7.09 (m，2 H)，6·69 (d，J = 11.6 Hz， 2 H)，5.34 (br s，1 H)，5.11 (s，2 h)，4.00 (d，J = 13.4 Hz, 1 H)， 2.67-2.60 (m，1 H)，2.43 (s，3 H)，2.24-2.20 (m，1 H)， 226 201245116
合成S17-5 1.90-1.80 (m, 1 Η), 1.59-1.42 (m, 3 Η), 1.46 (s, 9 Η), 1.35-1.24 (m，1 Η) ; MS (ESI) m/z 524.31 (M+Na) »
向化合物 S17-4(3.51 g，6.99mmol，1 eq)於氯仿（36 mL )中之浴液中添加三氟乙酸銀（i.7〇g，7.69 mmol，1.1 eq)及峨（1.95g’ 7.69mmol，1_1 eq)。在室溫下禮拌反 應混合物隔夜且經由矽藻土墊過濾。用二氣曱烷洗滌矽藻 土墊。經合併之濾液以Na2S203飽和水溶液、NaHC03飽和 水溶液及鹽水洗滌。所得有機相經硫酸鎂脫水，過濾且減 壓濃縮。使用5°/。-12% EtOAc/己烷進行矽膠急驟層析，得 到呈白色固體狀之所需產物S17-5 ( 3.87 g，88%) : NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.42-7.31 (m, 4 Η), 7.28-7.24 (m, 1 Η), 7.19-7.16 (m, 3 Η), 7.14-7.12 (m, 2 Η), 6.69 (s, 1 Η), 5.23 (dd, J = 4.9, 6.7 Hz, 1 H), 5.17, 5.11 (ABq, J = 12.2 Hz, 2 H), 4.11-4.05 (m, 1 H), 3.25-3.17 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H)s 1.96-1.88 (m} 1 H), 1.74-1.60 (m, 3 H), 1.54-1.48 (m, 1 H), 1.28 (s, 9 H), 1.30-1.23 (m, 1 H) ； MS (ESI) m/z 650.20 (M+Na)。
合成名ΙΊ-6。 OBn S17*6 化合物 S17-5 ( 3.87 g，6· 17 mmol，1 eq )、 227 201245116 CH3〇2CCF2S〇2F( 7.85 mL’ 61.7 mmol，10 eq)及 Cul( 5.87 g，30.8 mmol，5 eq)於DMF ( 20 mL)中之溶液在密封燒 瓶中在80°C下加熱3天。所得反應混合物經冷卻至室溫， 經由矽藻土墊過濾。用EtO Ac洗滌矽藻土墊。經合併之濾 液以水、飽和NH4C1溶液與NH4OH之混合物及鹽水洗滌。 所得有機相經硫酸鎂脫水，過濾且減壓濃縮。使用5%-1 5% EtOAc/己烷進行矽膠急驟層析，得到呈白色泡沫固體狀之 所需產物 S17-6 ( 3.33 g，95% ) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ V.41-7.31 (m, 7 Η), 7.27-7.23 (m, 1 Η), 7.12-7.09 (m, 2 Η), 6.74 (s, 1 Η), 5.50 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 5.19, 5.13 (ABq, J =12.2 Hz, 2 H), 4.09-4.03 (m, 1 H), 3.07-3.00 (m, 1 H), 2.54 (q, J = 2.4 Hz, 3 H), 1.98-1.89 (m, 1 H), 1.64-1.55 (m, 3 H), 151-1.41 (m，1 H)，1.27 (s, 9 H)，1.25-1.22 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 592.23 (M+Na) »
OBn S17-7 S17-7 向化合物 S17-6 (57.1 mg，0_10 mmol，1 eq)於 1，4-二°惡烷（0.5 mL)中之溶液中添加4 M HC1/1，4-二噁烷（0.5 mL )。所得反應溶液在室溫下攪拌隔夜，且以NaHC03飽 和水溶液（4 mL )緩慢中止。用EtOAc萃取所得混合物。 有機相以鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓滚縮，得 到呈淡黃色固體狀之產物S17-7:丨H NMR (400 MHz，CDC13) 8 7·56 (s，1 H)，7.46-7.43 (m，2 H)，7.40-7.32 (m，5 Η), 228 201245116 7.27-7.22 (m, 1 Η), 7.06-7.04 (m, 2 Η), 5.24, 5.20 (ABq, J = 11.6 Hz，2 H)，4.08-4.05 (m，1 H)，3.21-3.19 (m，i H)，2 83 (dt，J = 2.4，11.6 Hz，1 H)，2.54 (q，J = 3.6 hz 3 h) 1.88-1.66 (m，4 H)，1.63-1.46 (m，2 H)，1.43-1.37 (m，L H);
合成S17-8 MS (ESI) m/z 470.25 (M + H)。粗產物直接用於下一反應。 將上述化合物S17-7溶解於丙酮（1 mL)中。在室溫 下添加碳酸鉀（21 mg，0.15 mmol，1.5 eq )及漠曱苯（13 μί， 〇· 11 mmol，1.1 eq ) ^反應混合物在室溫下攪拌3小時且在 5〇 C下授:拌隔夜。反應混合物經冷卻至室溫，以Et〇Ac ( 30 mL )稀釋。所得混合物以水及鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水， 過/慮且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析（丨—丨5 % Et〇Ac/己烷 梯度）純化殘餘物’得到呈無色油狀之化合物s17_8 ( 47 mg 84/〇 兩個步驟）：1hnMR(4〇〇MHz，cdc13)占 7 77 (s, 1 Η), 7.47-7 λδ / />44 (m, 2 Η), 7.41-7.32 (m, 5 Η), 7.28-7.19 (m, 6 Η), 7.06-7.〇s 2 Η), 5.24, 5.14 (ABq, J = 11.6 Hz, 2 H), 3 · 7 3 - 3.7 0 (m 1 、 5 Η)? 3.65 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 3.04-3.01 (m, 1 H), 2.89 (d, j ^ j 2.06-1.99 (m，丨 H)， 1.44-1.38 (m，2 H); J ^ 14.0 Hz, 1 H), 2.56 (q, J = 3.7 Hz, 3 H), 1 H), 1.88-1.79 (m, 2 H), 1.66-1.57 (m, 2 H), 2 H) ; MS (ESI) m/z 560.30 (M+H)。 229 201245116
合成S17-9 在-70°C 下將 n-BuLi ( 68 μί，1.6 Μ/己烷，0.109 mmol， 1.3 eq)逐滴添加至二異丙胺（17 μί，0.118 mmol，1.4 eq) 於THF ( 1 mL )中之溶液中。使反應混合物升溫至-20°C且 再冷卻至- 78°C。添加 TMEDA( 1 8 pL，0.1 1 8 mmol，1.4 eq )。 在-78°C下攪拌反應溶液5分鐘。在低於-70°C下經由套管逐 滴添加化合物 S17,8(47 mg，0.084 mmol，1 eq)於 THF (0.5 mL)中之溶液。在_78°(：下攪拌所得紅橙色溶液40分 鐘，且使用EtOH/液氮浴冷卻至-100°C。將烯酮S2-1 (40 mg，0.084 mmol，1 eq )於 THF ( 0.5 mL )中之溶液添加至 反應混合物中。使反應混合物逐漸升溫至-90。(：且隨後添加 LHMDS ( 84 ，1.0 M/THF，0.084 mmo卜 1 eq)。反應混 合物逐漸升溫至_ 1 (TC。向反應物中添加NH4C1飽和水溶液 (20 mL)。用EtOAc ( 30 mL)萃取反應混合物。有機相 以鹽水（100 mL )洗滌，經Na2S04脫水，且減壓濃縮。藉 由製備型逆相HPLC在Waters自動純化系統上使用Sunfire
Prep C180BD 管柱[5 "m，19x5 0mm ;流速：20 mL/min ; 溶劑 A : H2〇，含 HC02H ;溶劑 B : CH3CN，含 〇_1% HC〇2H ;注入體積：3.0 mL ( CH3CN);梯度：800-> 100% B之A溶液，經10分鐘；質量導向型洗提份收集]純化粗產 物。收集含有所需產物之洗提份且濃縮，得到呈黃色固體 230 201245116 狀之所需產物S17-9(非對映異構體之約1:1混合物，62 mg > 78% ) ： !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 15.69 (s, 0.5 H), 15.64 (s, 0.5 H), 7.86 (s, 0.5 H), 7.82 (s, 0.5 H), 7.50-7.48 (m, 4 H), 7.40-7.32 (m, 5 H), 7.31-7.25 (m, 4 H), 7.19-7.14 (m, 2 H), 5.38-5.27 (m, 4 H), 4.03-3.97 (m, 1.5 H), 3.88-3.83 (m, 1 H), 3.76 (d, J = 14.0 Hz, 0.5 H), 3.34-3.19 (m, 3 H), 2.93-2.71 (m, 2 H), 2.58-2.45 (m, 8 H), 2.32-2.22 (m, 1 H), 2.13 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 1.94-1.58 (m, 5 H), 1.44-1.38 (m 1 H), 0.84 (s, 4.5 H), 0.83 (s, 4.5 H), 0.274 (s, 1.5 H), 0.268 (s, 1.5 H), 0.16 (s, 1.5 H), 0.15 (s, 1.5 H) ； MS (ESI) m/z 948.41 (M+H)。
合成 S17-10。 根據標準脫除保護基程序（脫甲矽基及氫化）自化合 物S2-10獲得化合物S17-9。藉由製備型逆相HPLC在Waters 自動純化系統上使用Phenomenex Polymerx 1 〇 # RPi 100A 管柱[10 " m ’ 150x21.20 mm ;流速：20 mL/min ;溶 劑 A : 0·05 N HC1/水；溶劑 b : CH3CN ;注入體積：3.0 mL (0.05 N HC1/水）；梯度：〇— 40% B，經20分鐘；質量導 向型洗提份收集]分離兩種非對映異構體。收集含有所需產 物之洗提份且冷凍乾燥。 S17-10-A(在12.6-13.7分鐘洗提，非對映異構體A): 231 201245116 'H NMR (400 MHz, CD3OD,鹽酸鹽）5 7.24 (s, 1 Η), 4.64 (dd, J= 1.8, 9.6 Hz, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 3.57-3.53 (m, 1 H), 3.29-3.23 (m, 2 H), 3.08-2.95 (m, 8 H), 2.59 (t, J = 15.1 Hz, 1 H), 2.26-2.22 (m, 1 H), 2.04-1.98 (m, 3 H), 1.94-1.76 (m, 3 H)，1.68- 1.58 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 566.30 (M + H)。 S17-10-B(在14.7-15.6分鐘洗提，非對映異構體B): 'Η NMR (400 MHz, CD3OD,鹽酸鹽）5 7.29 (s, 1 Η), 4.52 (dd, J= 1.8, 9.6 Hz, 1 H), 4.1 4 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 3.5 4-3.5 1 (m, 1 H), 3.27-3.23 (m, 2 H), 3.05-2.96 (m, 8 H), 2.63 (t, J = 15.1 Hz, 1 H), 2.26-2.18 (m, 2 H), 2.05-1.86 (m, 4 H), 1.81-1.75 (m, 1 H), 1.69-1.59 (m, 1 H) ； MS (ESI) m/z 566.30 (M+H)。 實施例18.合成其中環E為哌啶-2-基之式I化合物 根據流程18合成式I化合物，其中X為-CF3，Y為-Η 且環Ε為哌啶-2-基。 流程18 1.還原性 胺化
烯丙基溴.ΝΜΡ K2C〇3, Nal
R? = Pr 或k他烷基
Pd{PPh3)4 NDMBA OCM
根據流程1 8製備以下化合物。 232 201245116
合成化合物S18-1-A及S18-1-B 在-72°C 下將《-BuLi( 363 μί>1·6Μ/己烷，0.581 mmo 卜 2.4 eq)逐滴添加至二異丙胺（86 μί，0.605 mmol，2.5 eq) 於THF ( 2 mL )中之溶液中。使反應混合物升溫至_2〇〇c且
再冷卻至-74C。添加 TMEDA( 91 pL，0.605 mmol，2.5 eq)。 在-78°C下攪拌反應溶液5分鐘》在低於-70°C下經由套管逐 滴添加化合物 S17-7 ( 114 mg，0.242 mmol，1 eq)於 THF (1 mL)中之溶液。在_78〇c下攪拌所得紅橙色溶液3〇分 鐘’且使用EtOH/液氮浴冷卻至_100。匚。將浠酮su ( U7 mg ’ 0.242 mmol，1 eq)於 THF ( 0.5 mL)中之溶液添加至 反應混合物中。使反應混合物逐漸升溫至_丨01。向反應物 中添加nh4ci飽和水溶液（20 mL)。用Et0Ac (3〇 mL) 萃取反應混合物。有機相以鹽水（1〇〇 mL)洗滌，經Na2S〇4 脫水，且減壓濃縮。藉由製備型逆相HpLC在Waters自動 純化系統上使用SunfirePrepC180BD管柱[5 "m，19x50 mm ;流速：20 mL/min ;溶劑 A : h2〇，含 〇 i% 溶劑 B : Ch3CN，含 〇_1% HC〇2H ;注入體積：3 〇 mL (CH3CN)，梯度：20— 1〇〇% B之A溶液，經分鐘； 2里導向型洗提份收集]純化粗產物。收集在7 $分鐘洗 提之3有所需產物之洗提份，以飽和NaHc〇3中和，且用 Et〇Ac萃取。有機相經叫抓脫水且濃縮，得到呈黃色固 233 201245116 體狀之所需.產物 S18_l-A( 27.5 mg，14%):丨11 NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.60 (s, 1 Η), 7.52-7.46 (m, 4 Η), 7.39-7.25 (m, 6 Η), 5.35 (s, 2 Η), 5.27 (s, 2 Η), 3.98-3.95 (m, 2 Η), 3.21-3.15 (m, 2 Η), 2.83-2.69 (m, 3 Η), 2.53-2.43 (m, 8 Η), 2.10 (d, J= 14.6 Hz, 1 H), 1.86-1.81 (m, 1 H), 1.66-1.22 (m, 6 H), 0.81 (s, 9 H), 0.26 (s, 3 H), 0.13 (s, 3 H) ； MS (ESI) m/z 858.3 3 (M+H)。收集在8.6-9.5分鐘洗提之含有所需產物之 洗提份，以飽和NaHC〇3中和，且用EtOAc萃取。有機相 經Na2S〇4脫水且濃縮’得到呈黃色固體狀之所需產物 S18-1-B ( 23.6 mg » 12%) : >H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.56 (s, 1 Η), 7.50-7.46 (m, 4 Η), 7.39-7.26 (m, 6 Η), 5.36 (s, 2 Η), 5.34, 5.27 (ABq, /= 12.2 Hz, 2 H), 4.05-4.01 (m, 1 H) 3.97 (d, J= 14.0 Hz, 1 H), 3.23-3.19 (m, 2 H), 2.87-2.67 (ms 3 H), 2.54-2.41 (m, 8 H), 2.11 (d, J = 14.6 Hz, 1 H) 1.87-1.85 (m, 2 H), 1.69-1.37 (m, 5 H), 0.82 (s, 9 H), 0.26 (s
3 H)，0.14 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 858.33 (M+H)。 合成化合物18-2。 將 K2C03 (1.50 g’ 10.82 mmo卜 2.0 eq)及稀丙基填 (702 μί ’ 8·12 mmol，1.5 eq)依序添加至粗化合物Sl7j (2.54 g，5_41 mmo卜 1 eq)於 NMP ( 4 mL )中之溶液中。 所得反應混合物在7 〇 C下加熱1 · 5小時，且冷卻至室 隨後使反應物分配於EtOAc與水之間。分離有機相，用鹽 234 201245116 _ 水洗務，經無水硫酸納脫水，過滤且減麼濃縮。藉由^夕膠 急驟層析（使用1 %-> 14% EtOAc/己烷）純化殘餘物，得到 呈白色固體狀之所需產物S18-2 ( 1·78 g，68%，經兩個步 驟）：4 NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.59 (s，1 H)，7.47-7.44 (m，2 Η), 7.40-7.32 (m，5 H)，7.27-7.22 (m，1 H)，7.09-7.07 (m, 2 H), 5.68-5.58 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 5.13-5.09 (m, 1 H), 5.05-5.03 (m, 1 H), 3.40-3.57 (m, 1 H), 3.19-3.16 (m, 1
H), 3.03-2.98 (m, 1 H), 2.55 (q, J= 3.7 Hz, 3 H), 2.42 (dd, J =7.9, 14.0 Hz, 1 H), 2.02 (dt, J = 3.0, 12.2 Hz, 1 H), 1.82-1.60 (m, 4 H), 1.38- 1.33 (m, 2 H) ； MS (ESI) m/z 510.21 (M+H)。
ΟΒη Ο S18-3 OHi Ο 〇Bn OTBS 合成化合物SI 8-3。 根據與SI8-1所用類似之程序自S18_2 ( 1.77 g)及烯 鋼S2_1製備。藉由矽膠急驟層析（使用1%~>15% EtOAc/
H), 3.00-2.98 (m, 0.5 H), 2.84 44 (m, 0.5 Η), 3.27-3.11 (m, 2 -2.73 (m, 2.5 H), 2.55-2.30 (m, 235 201245116 9 Η), 2.12 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 2.01-1.95 (m, 1 H), 1.80-1.54 (m, 4 H), 1.41-1.12 (m, 2 H), 0.83 (s, 9 H), 0.27 (s, 3 H)，0.15 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 898.32 (M+H)。
OBn Ο OH= O OTBS S18-1 pF3 h，CH3 合成S18-1 在氮氣下向化合物 S18-3( 300 mg，0.334 mmol，1 eq)、 1，3-二甲基巴比妥酸（522 mg，3.34 mmol，10 eq )及 Pd(PPh3)4 (19.3 mg，0.017 mmol，0.05 eq)之混合物中添加二氯甲 烷（4 mL )。在3 5 C下攪拌所得反應溶液3小時。反應混 合物以碳酸氫納飽和水溶液中止（.鼓泡）且用二氣甲烧（3〇 mL，隨後1 〇 mL )萃取。經合併之古搶 1汗心有機卒取物經無水硫酸 鈉脫水’過爐、且減壓濃縮。藉由石夕勝各驟思/ /修总驟層析（使用10% 100% EtOAc/己烷）純化殘餘物，犋丨 件到呈頁色固體狀之所 需產物S18-1 (非對映異構體之約1:1混合物，261叫， 91%) : *H NMR (400 MHz，CDci3)占 7 6i (s，i h)， 7.52-7.47 (m, 4 H), 7.39-7.26 (m, 6 H), 5.36 (Sj 2 H), 5.32, 5.24 (ABq, 7= 12.2 Hz, 1 H), 5.28 (s ] λ λ. 。U，1 H)，4.07-4.04 (m，0.5 H)，3.99-3.95 (m，1.5 H)，3.28-3.16 (m 2 FT、i or» 2 H)，2.89-2.67 (m,3
H), 2.55-2.40 (m, 8 H), 2.11 (d, J = i 4 , T 14·6 Hz, 1 H)s 1.87-1.80 (m, 1.5 H), 1.67-1.27 (m, 5.5 H), 〇.83 (s 4 c U, 4.5 H), 0.82 (s, 4.5 H), 0.27 (s, 1.5 H), 0.26 (s, 1.5 H) 〇 is 飞 c 八 υ·15 (s，1.5 H)，0.14 (s’ 1.5 H) ; MS (ESI) m/z 858.39 (M+H)。 236 201245116 . 如關於化合物S1S-2-1-A所述，藉由用適當醛或酮進行 還原性胺化、接著脫曱矽基及氫化’自S18-1製備以下化合 物。
合成 S18-4-1。
自HCHO開始，接著進行兩個脫除保護基步驟來製備 S18-4-1。藉由製備型逆相HPLC在Waters自動純化系統上 使用 Phenomenex Polymerx 10 β RP-r l〇〇A 管柱[l〇 M m，150x21.20 mm ;流速：20 mL/min ;溶劑 A : 〇 〇5 N HC1/ 水，溶劑B . CH3CN，注入體積：3.〇 mL ( ο·。】n HC1/水）. 梯度：0—40% B，經20分鐘；質量導向型洗提份收集]分 離兩種非對映異構體。收集含有所需產物之洗提份且冷凍 乾燥。 S18-4-1-A(在15.0-15.6分鐘洗提，非對映異構體A): ^nmrmoomhlcdwd，鹽酸鹽）δ 74〇(s1h)448 (dd, 2.3, 11.4 Hz, 1 H), 4.13 (Sj ! H)j 3.67-3.64 (m, l H)s 3.40-3.33 (m，1 H)，3.29-3.25 (m，！ H)，3 〇9·2 97 (m，8 H)， 2.66 (t, 7 = 14.6 Hz, 1 H), 2.56 (Sj 3 H)j 2.25-2.22 (m, 2 H), 2.06-2.00 (m, 4 H), 1.74-1.59 (m} 2 H) ； MS (ESI) m/z 580.25 (M+H)。 S18_4_1_B(在13.4·14·2分鐘洗提，非對映異構體B): hNMRHOOMHz’CDWD，鹽酸鹽）5 741(s1h)462 (dd, 2.8, 11.4 Hz, 1 H), 4.13 (s> χ H)> 3.72-3.68 (m, 1 H), 237 201245116 3.42-3.22 (m, 2 Η), 3.08-2.96 (m, 8 Η), 2.72 (s, 3 Η), 2.62 (t, J = 14.6 Hz, 1 H), 2.23 (ddd, J = 2.8, 5.0, 13.7 Hz, 1 H), 2.07-1.89 (m, 5 H), 1.78-1.70 (m, 1 H), 1.68-1.58 (m5 1 H)； MS (ESI) m/z 580.23 (M+H)。
合成 S18-4-2。 自CHsCHO開始，接著進行兩個脫除保護基步驟來製 備S18-4-2。藉由製備型逆相HPLC在Waters自動純化系統 上使用 Phenomenex Polymerx 10 认 Rp_ γ 100Α 管柱[10 "m ’ 1 50x2 1.20 mm ;流速：20 mL/min ;溶劑 A : 0.05 N HC1/ 水’溶劑 B : CH3CN ;注入體積：3.〇mL( 0.05 NHC1/水）； 梯度：0— 40% B，經20分鐘；質量導向型洗提份收集]分 離兩種非對映異構體。收集含有所需產物之洗提份且冷凍 乾燥》 S18-4-2-A(在12.9-13.8分鐘洗提，非對映異構體A): H NMR (400 MHz，CD3OD，鹽酸鹽）占 7.47 (s, 1 Η), 4.67 (dd, J = 2.3, 11.4 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 〇>9 Hz, 1 H), 3-90-3.87 (m, 1 H), 3.38-3.12 (ms x H), 3.26-3.15 (m, 2 H), 3-09-2.92 (m, 9 H), 2.60 (t, J = 15.! Hz, 1 H), 2.23 (ddd, J = 2-3, 4.6, 13.3 Hz, 1 H), 2.06-2.03 (m, 3 H), 1.99-1.91 (m, 2 H), 1.78-1.72 (m, 1 H), 1.68-1.58 (m, 1 H), 1.30 (t, J= 7.3
Hz，3 H) ; MS (ESI) m/z 594.21 (m + H)。 238 201245116 參 . S18-4_2_B(在14.7-15.6分鐘洗提，非對映異構體B): iNMRGOOMHz’CD^D，鹽酸鹽）（5 7.46 (s 1 Η) 4 53 (dd，《/— 2.3，11.4 Ηζ，1 Η), 4·13 (s，1 Η)，3.80-3.77 (m 1 Η) 3.28-3.22 (m，2 Η)，3.08-2.84 (m, 10 Η)，2.65 (t，151 Ηζ 1 Η), 2.26-2.22 (m, 2 Η), 2.11-2.04 (m, 3 Η), 2.02-1.98 (m 1 Η), 1.78-1.72 (m, 1 Η), 1.68-1.59 (m, 1 Η), l>22 (t J = 7 3 Ηζ，3 Η)，· MS (ESI) m/z 594.21 (Μ+Η) 0
S18-4-3 S18-4-3。自丙酮製備。在還原性胺化步驟後分離兩種 非對映異構體，且分別進行保護基脫除步驟。 S18-4-3-A(在13.4-14.1分鐘洗提，非對映異構體八）： *H NMR (400 MHz, CD3OD,鹽酸鹽）δ 7.44 (S) 1 Η), 4.68 (dd, J= 2.3, 11.4 Hz, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.66-3.63 (m, 1 H), 3.27-3.20 (m, 2 H), 3.07-2.96 (m, 9 H), 2.68 (t, j= 14.6 Hz 1 H), 2.29-2.20 (m, 2 H), 2.09-1.96 (m, 4 H), 1.82-1.60 (m, 2 H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) ； MS (ESI) m/z 608.14 (M+H卜 S18-4-3-B(在12.7-13.6分鐘洗提，非對映異構體B ): 4 NMR (400 MHz，CD3OD，鹽酸鹽）δ 7.44 (s, 1 Η), 4.87-4.85 (m, 1 Η), 4.12 (d, 〇.9 Hz, 1 H), 3.68-3.65 (m, 1 H), 3.60-3.54 (m, 1 H), 3.38-3.30 (m, 2 H), 3.10-2.95 (m, 8 H), 2.5 8 (t, J = 15.1 Hz, 1 H), 2.22 (ddd, ^ = 2.8, 4.6, 13.3 Hz, 239 201245116 1 Η), 2.13-2.03 (m, 3 Η), 1.98-1.90 (m, 2 Η), 1.78-1.74 (m, 1 Η), 1.6 8-1.5 8 (m, 1 Η), 1.3 8 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.21 (t, / = 6.9 Hz，3 H) ; MS (ESI) w/z 608.18 (M+H)。
SI8-4-4。根據標準脫甲矽基及氫化程序，自化合物 S18-3獲得。藉由製備型逆相HPLC在Waters自動純化系統 上使用 Phenomenex Polymerx 10 β RP- r l〇〇A 管柱[10 "m，150x21.20 mm ;流速：20 mL/min ;溶劑 A : 0.05 N HC1/ 水；溶劑 B : CH3CN ;注入體積：3.0 mL( 0.05 N HC1/水）； 梯度：0— 40% B，經20分鐘；質量導向型洗提份收集]分 離兩種非對映異構體。收集含有所需產物之洗提份且冷凍 乾燥。 S18-4-4-A(在12.5-13.2分鐘洗提，非對映異構體a): H NMR (400 MHz，CD3OD,鹽酸鹽）占 7.44 (s, 1 Η), 4.68 (dd, J= 2.3, 11.4 Hz, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.91-3.88 (m, 1 H), 3.37-3.31 (m, 1 H), 3.28-3.23 (m, 1 H), 3.08-2.86 (m, 10 H), 2.62 (t, J = 15.1 Hz, 1 H), 2.22 (ddd, J= 2.8, 4.6, 13.7 Hz, 1 H), 2.08-2.02 (m, 3 H), 1.98-1.90 (m, 2 H), 1.87- 1.58 (m, 4 H), 0.87 (t, J - 7.3 Hz, 3 H) , MS (ESI) m/z 608.23 (M + H) ° S18-4-4-B(在13.4-13.9分鐘洗提，非對映異構體B): bNMR (400 MHz，CD3〇D，鹽酸鹽）占 7.43 (s, 1 Η), 4.56 (dd, J = 2.3, 11. 4 Hz, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.82-3.80 (m, 1 H), 240 201245116 3.28-3.25 (m, 1 Η), 3.04-2.96 (m, 9 Η), 2.83-2.63 (m, 3 Η), 2.26-2.22 (m, 2 Η), 2.10-1.98 (m, 4 Η), 1.78-1.59 (m, 4 Η), 0·82 (t，7.3 Hz，3 Η) ; MS (ESI) m/z 608.23 (M+H)。 實施例19.其中環E為嗎啉-3-基之式I化合物 根據以下流程19合成式I化合物，其中X為-CF3，Y 為-Η且環Ε為嗎啉-3-基。 流程19
S11-2
BocHN
NaBH(OAc)3
CH3〇2CCF2S〇2F Cul.DMF
燒基化
a) LDA/TMEDA b) 婦酮S2·1
根據流程19製備以下化合物。 241
xh3 "C02Ph OBn S19-1 合成化合物S19-1。 ^-l〇〇°CT^ S19-5 ( 2.0 g„ 5.03 mm〇1 , 1>〇eq) 水THF (20 mL)中之溶液中緩慢添加㈣似之己烧溶液 (2.5 Μ，2.4 mL，6,04 mm〇1，1 2 eq)。在.。〇下賴 所得混合物i 5分鐘。在_ 1〇〇。〇下向混合物中添加詞〇c·嗎 啉-3-酮（1.22 g，6.06 mmol，1 2 eq)於盔卜 丁 γ g，61.1〇/〇) : MS (ESI) υ eq)於無水 THF ( 6 mL) 中之溶液。添加後，在·抓下㈣混合物i小時且以^ N HC1溶液中止。用Et〇Ac(5〇mLx2)萃取混合物。分離經 合併之有機相’經Na2S〇4脫水’過濾幻農縮。藉由急驟層 析（ 200〜300目，石油_t〇Ac = 8:i至6:1梯度）純化殘 餘物’得到呈黃色油狀之Si9_i w/z 542.0 (M+Na)。
合成化合物。 1·0 eq)於無水二氣甲燒 向 S19-1 ( 1.6 g，3 〇8 匪〇1 (1a5 mL)中之溶液中添加TFA(10mL)。在2rc下攪拌 所得混“勿1小時。蒸發溶劑，得到呈暗黃色油狀之粗物 質S19 2其直接用於下一步驟：MS (ESI) m/z 420.0 (m+h2o)。 242 201245116
OBn S19-3 合成化合物S19-3。 向粗物質S19-2於1，2-二氯乙烷（30 mL)中之溶液中 添加二乙酿乳基石朋氮化納（1.96 g，9.24 mmol ’ 3.0 eq)。 在室溫下攪拌所得混合物1小時。濃縮反應混合物，且以
EtOAc ( 1〇〇 mL)稀釋殘餘物，傾入飽和NaHC03 ( 50 mL) 中。有機層以鹽水洗滌’經Na2S04脫水，過濾且濃縮，得 到呈淺黃色油狀之粗物質S19_3，其直接用於下一步驟：Ms (ESI) m/z 403.9 (M+H)。
合成化合物S19-4。 OBn S194 向粗物質 S19-3 ( 3.08 mmol)於無水 MeCN ( 30 mL)
中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯（840 mg，3.85 mmol， 1·25 eq)及 DMAP ( 38 mg ’ 0.31 mmol，o.i eq)。在 25°C 下搜拌所得混合物隔夜。濃縮反應物，且，藉由石夕膠管柱層 析（石油醚/EtOAc = 10/1 )純化殘餘物，得到呈戈々色、由 狀之產物 S19-4 ( 880 mg，56.8%，經 3 個步驟）.iH NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.48-7.30 (m, 7 Η), 7.28-7.20 (m, 1 Η), 7.11-7.09 (m, 2 Η), 7.02-6.99 (m, 2 H), 5.13 (s 2H) 5.03-5.00 (m, 1 H), 4.30 (d, 7 = 16.0 Hz, 1 H)s 3.87-3.^1 (m^ 243 201245116 2 Η), 3.96-3.72 (m, ι H), 3.61-3.52 (m5 1 H), 3.03-2.93 (m, 1 H)’ 2〇44 (S，3H)，U7 (s, 9 H)。MS (ESI) m/z 526.1 (M+Na)。 〔扣 ^[^COjPh OBn S19-5 合成化合物。 向化5物819-4(880〇1层，1.75 111111〇1)於氣仿（25 1111〇 中之'合液中添加三氟乙酸銀（501 mg，2.27 mmo卜1.3 eq)， 接著添加碟（576 mg，2.27 mmol，1.3 eq)。形成黃色沈澱 物。在至溫下攪拌所得混合物5小時。經由小型矽藻土墊 過濾冷液’且用三份洗滌濾餅。有機溶液接著依序 以10% Na2S2〇3、飽和NaHC〇3及鹽水洗滌，經Na2S〇4脫 水’過渡且濃縮《藉由矽膠管柱層析（石油醚/Et〇= ι 〇/ i ) 純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物Sl9_5 (丨〇 g， 90.9%) ： JHNMR (400 MHz, CDC13) 5 7.43-7.39 (m, 2 H), 7.37-7.33 (m, 5 H), 7.27-7.23 (m, 1 H), 7.12-7.10 (m, 2 H), 6.86 (s, 1H), 5.21-5.20 (m, 1 H), 5.14 (s, 2H), 3.94-3.80 (m, 4 H), 3.69-3.63 (m, 1 H), 3.47-3.39 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 1.32 (s，9 H)。MS (ESI) w/z 651.8 (M+Na)。
合成化合物S19-6。 在 N2 下向化合物 SI 9-5 ( 1.0 g，1.59 mmol，1.0 eq) 244 201245116 於無水DMF ( 20 mL ) 中之溶液中添加Cul ( 908 mg，4.77 mmol，3,0 eq)及二氟_氟磺醯基-乙酸甲酯（i 53呂，7 % mmol，5·0 eq)。將反應物密封且在6〇t下加熱24小時。 冷卻至室溫時，過濾反應混合物且用Et〇Ac稀釋。混合物 以NH4〇H:NH4Cl之1:4溶液及鹽水洗滌，經Na2S〇4脫水， 過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析（石油醚/Et〇Ac =丨〇/1 ) 純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物Sl9_6 ( 〇 8 g， 88.1%) : >HNMR (400 MHz, CDC13) 5 7.44-7.33 (m, 7 Η), 7.29-7.25 (m, 1 Η), 7.13-7.11 (m, 2 Η), 6.85 (s, 1 Η), 5-41-5.39 (m, 1 Η), 5.19 (dd, J = i2.〇, 12.〇 Hz, 2 H), 3.93-3.79 (m, 4 H), 3.66-3.60 (m, 1 H), 3.31-3.24 (m, 1 H),
合成化合物S19-1。 OBn S19-7 2.56 (q, /= 2.8 Hz，3 H), 1.33 (s，9 H) 〇 向 SI9-6( 200 mg ’ 0.3 5 mmol)於無水二氣甲烧（6 mL) 中之溶液中添加TFA ( 2 mL )。在25°C下攪拌所得混合物 1小時。濃縮反應混合物，且殘餘物直接用於下—步驟中： MS (ESI) m/z 471.9 (M+H)。
c"3 OBn S19-8-1 合成化合物S19-8-1。 向粗物質 S19-7 ( 0.175 mmol)於 1，2-二氯乙烧（5 mL) 245 201245116 中之溶液中添加丙醛（3 1 mg )。在室溫下授拌1小時後， 添加三乙醯氧基硼氫化鈉（112mg，0.53 mmol，3.0 eq )。 在25°C下攪拌所得混合物1小時且藉由LC_MS監測。以 EtOAc( 3 0 mL )稀釋反應混合物且傾入飽和NaHC〇3( 2〇 mL )
合成化合物S19-9-1。 中。分離各層且用EtOAc再卒取水層兩次。經合併之有機 層以鹽水洗蘇’經Na2S〇4脫水’過濾且濃縮。藉由prep_TLC 純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物S19-8 ( 70 mg )。 在-7 8°C下將n-BuLi於己烷中之溶液（25m，〇.21 mL， 0.544 mmo卜4.0 eq)逐滴添加至二異丙胺（π # L，0.544 mmo卜 4·0 eq)及 TMEDA ( 79 mg，〇.68 mmol , 5.0 eq)於 THF ( l mL )中之溶液中。在_78°c下攪拌所得混合物3〇分 在里。添加 S19-8-l(70mg’ 0.136mmol，l.〇eq)於 THF ( 1 ·0 mL)中之溶液。隨後在_78它下攪拌所得深紅色溶液3〇分 鐘。將烯0)5| S2-1 (52mg，O.llmmol，〇.8eq)於 THF ( 1.0 mL )中之溶液添加至反應混合物中。所得混合物經3 〇分鐘 升溫至-HTC。反應物以飽和NHUCl ( 50 mL)中止，且用 EtOAc ( 50 mL )萃取。分離有機相，經Na2s〇4脫水，過濾 且濃縮。殘餘物直接用於下一步驟。
S19-10-1 246 201245116 合成化合物S19-1Q-1。 在室溫下向聚丙烯反應容器中粗物質sMdd於THF (4 mL )中之溶液中逐滴添加HF水溶液（4〇%，8 mL )。 在25 C下劇烈攪拌混合物2小時且傾入K2hP〇4飽和水溶液 (150 mL)中。用EtOAc ( 2x20 mL)萃取混合物。經合併 之有機相經Na2S〇4脫水，過據且濃縮。在室溫下將pd_c( 1 〇 wt%，50 mg )整份添加至上述粗產物於甲醇（4 μ，丄 mL)與甲醇（5 mL)之混合物中的黃色溶液中。將反應容 器密封且用氫氣（1 atm )淨化丨小時。隨後經由小型石夕藻 土塾過丨慮反應混合物’且濃縮遽液。藉由製備型逆相Hplc 純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之S19-10_l ( 36.0 mg): 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82, 7.78 (s, i Η 全部）， 4.78-4.76 (m, 1 Η), 4.32-4.26 (m, 1 Η), 4.22-4.05 (m, 3 Η) 3.96-3.78 (m, 2 H)，3.58-3.53 (m，1 H)，3.40-3.35 (m，1 η)， 3.20-2.92 (m，9 H)，2.86-2.83 (m，1 H)，2.71-2.60 (m，i H)， 2.32-2.28 (m, 1 H), 1.90-1.70 (m, 3 H), 0.96, 0.87 (tj 7 2 Hz，3 H 全部）；MS (ESI) m/z 610.1 (M + H)。 根據與關於S19-10-1所述類似之方法製備以下化合 物。
S19-10-2-A S19-10-2-A： NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.55 (s, H)，4.86-4.83 (m，1 H)，4.23-4.00 (m，4 H)，3,86-3.80 (m， 247 201245116 Η), 3.72-3.60 (m, 2 Η), 3.41-3.33 (m, 1 Η), 3.07-2.98 (m, 8 Η), 2.85 (s, 3 Η), 2.65-2.62 (m, 1 Η), 2.26 (m, 1 Η), 1.66 (m, 1 Η) ; MS (ESI) m/z 582.0 (Μ+Η)。
S19-10.2-B S19-10-2-B ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) <5 7.54 (s, 1 H), 4.76-4.73 (m, 1 H), 4.24-4.11 (m, 4 H), 4.02-3.96 (m, 1 H), 3.68-3.59 (m, 2 H), 3.29-2.99 (m, 9 H), 2.72-2.69 (m, 4 H), 2.29-2.26 (m, 1 H), 1.66 (m5 1 H) ； MS (ESI) m/z 582.0 (M+H)。
S19*10-3«A S19-10-3-A ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (s, 1 H), 4.17-4.15 (m, 1 H), 4.10-3.95 (m, 2 H), 3.92-3.86 (m, 1 H), 3.59-3.54 (m, 2 H), 3.23-2.99 (m, 9 H), 2.69-2.60 (m, 1 H), 2.28-2.25 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H) ； MS (ESI) m/z 568.1 (M+H) o
S19-10-3-B ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.45 (s, 1 H), 4.82-4.79 (m, 1 H), 4.22-4.09 (m, 3 H), 4.08-4.02 (m, 1 248 201245116 Η), 3.95-3.90 (m, 1 Η), 3.60-3.49 (m, 2 Η), 3.27-2.99 (m, 9 Η), 2.70-2.61 (m, 1 Η), 2.30-2.27 (m, 1 Η), 1.68 (m, 1 Η)； MS (ESI) 568.1 (Μ + Η)。
S19-10-4-A ： Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (s, 1 H), 4.23-3.79 (m, 6 H), 3.51-3.38 (m, 2 H), 3.29-3.26 (m, 1 H), 3.13-2.86 (m, 9 H), 2.69-2.57 (m, 1 H), 2.25-2.20 (m, 1 H), 1.63 (m 1 H), 1.34 (J = 9.6 Hz, 3 H) ； MS (ESI) m/z 596.1 (M+H)。
S19-10-4-B ： lH NMR (400 MHz, CD3OD) 6 7.63 (s, 1 H), 4.75-4.73 (m, 1 H), 4.21-3.96 (m, 5 H), 3.78-3.74 (m, 1 H), 3.53-3.44 (m, 1 H), 3.24-3.20 (m, 1 H), 3.06-2.97 (m, 9 H), 2.69-2.60 (m, 1 H), 2.28-2.23 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.27 (J= 9.2 Hz，3 H) ; MS (ESI) m/z 596.1 (M+H)。
S19-10-5-A ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77-7.72 (m，1 H)，4.80-4.78 (m，1 H)，4.40-4.34 (m, 1 H)，4.18-4.13 249 201245116 (m, 4 Η), 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 1 H) 3.62-3.55 (m, 1 H), 3.27-2.99 (m, 10 H), 2.72-2.59 (m, 2 H), 2.30-2.27 (m, 1 H), 2.16-2.12 (m, 1 H), 1.69 (m, 1 H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 0_95 (d，/ = 6.8 Hz，3 H) ; MS (ESI) m/z 624.1 (M+H)。
S19-10-5-B ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (s, 1 H), 4.32 (t, J= 12.0 Hz, 1 H), 4.20-4.16 (m, 2 H), 3.98-3.92 (m, 3 H), 3.63-3.56 (m, 1 H), 3.40-3.46 (m, 1 H), 3.08-2.99 (m5 9 H), 2.94-2.88 (m, 1 H), 2.70-2.62 (m, 1 H), 2.28-2.17 (m, 1 H), 1.66 (ms 1 H), 1.07 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz，3 H) ; MS (ESI) m/z 624.1 (M+H)。 〔n^V^ch3 H3C 人 CHSf^C〇2ph OBn S19-8-6
向粗物質S19-7 ( 0.4 mmol )於MeCN ( 10 mL )中之溶 液中添加 2-碘丙烷（1 mL)及 K2C03 ( 166 mg，1.2 mmol， 3·〇 eq)。在80°C至9(TC下加熱24小時後，濃縮混合物。 藉由Prep-TLC純化殘餘物’得到呈白色固體狀之S19-8-6 (140 mg * 68.3%) ： *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.58 (s， 1H), 7.45 (d, J= 6.8 Hz, 2 H), 7.41-7.35 (m, 5 H), 7.28-7.25 (m, 1 H), 7.10 (d} J = 7.6 Hz, 2 H), 5.21 (dd, J = 12.0, 12.0 Hz, 2 H), 4.17-4.14 (m, 1 H), 3.98 - 3.95 (m, 1 H), 3.79 (dd, J 250 201245116 = 11.2, 3.2 Hz, 1 Η), 3.70-3.64 (m, 1 Η), 3.16 (t, J=10.8 Hz, 1 H), 2.76-2.73 (m, 1 H), 2.67-2.60 (m, 2 H), 2.56-2.54 (m, 3 H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.85 (d, J= 6.8 Hz, 3 H) ； MS (ESI) m/z 514.0 (M+H)。
S19-10-6： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81, Ί.19 (s, 1 H 全部），5.09-5.06 (m, 1 H), 4.35 (dd，*/= 11.6，11.6 Hz, 1 H), 4.24-4.19 (m, 3 H), 4.14-3.92 (m, 1 H), 3.70-3.50 (m, 2 H), 3.42-3.34 (m, 1 H), 3.28-3.00 (m, 9 H), 2.72-2.57 (m, 1 H), 2.30-2.27 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.50, 1.43 (d, J= 6.4
Hz，3 H 全部），1.28, 1.24 (d，《/= 6.4 Hz, 3 H 全部）；MS (ESI) w/z 610.1 (M + H)。 實施例20.其中環E為哌畊-2-基之式I化合物 根據以下流程20合成式I化合物，其中X為-CF3，Y 為-Η且環Ε為哌畊-2-基。 流程20 251 201245116
Br CH3
ΎΎ NIS.TFA OBn S11-2 C02Ph
C02Ph
C02Ph 1) LDA.TMEDA 2) 烯酮S2·1 烷基化
1)TFA/DCM 2) NaBH(OAc)3 C02Ph
CH302CCF2S02F Cul BocHN
S20-3 烯丙基
DMBA/Pd(PPh3)4
烧基化、醯化 或磺醯化 r9
J)HF 2) Pd/C
Rg
根據流程20製備以下化合物。
S20-1 合成S20-1。 向 Sll-2(1.0g，2.52mmol)於乙腈（10mL)中之溶 液中添加，碘代丁二醯亞胺（1.13 g，5.03 mmol，2.0當量）， 接著添加三It乙酸（〇·19 mL ’，2.52 mmol，1 ·0當量）。在 252 201245116 loot油浴中加熱所得淺紅色溶液2小時。冷卻至室溫時， 反應混合物以EtOAc.稀釋且依序用10〇/〇 Na2S203、飽和 NaHC〇3及鹽水洗滌，經仏28〇4脫水，過渡且濃縮。藉由 急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之S20_1( 121 g， 92.4%) : MS (ESI) m/z 545.3 (M+Na) » OF^
TjC j co2Ph OBn S20-2 將 S20-1 ( ι·2 g，2.29 mmo卜 1 當量）、Cul ( 2.64 g，
13·76 mmo卜6當量）及二氟-氟磺醯基乙酸甲酯（2 64 g， 13.76 mmol，6 eq)於DMF中之混合物加熱至6〇<t持續12 小時。混合物以存於NH4C1水溶液中之25% nh4〇h水溶液 稀釋且用存於石油醚（5x2〇 mL)中之1〇% Et〇Ac萃取。濃 縮有機層且利用石夕膠（以1 〇% EtOAc之石油喊溶液洗提） 純化’得到呈白色固體狀之S2〇_2( 1〇〇 g，91〇/。）： MS (ESO m/z 496.7 (M+Na)。
CH3 C02Ph OBn S20.3
稀丙基O CFq BocHN^s^，S 合成S20-3 〇 在-1.00 c 下在 N2 下向 S20-2 ( 800 mg，1.72 _〇l )於 無水THF ( 12 mL)中之溶液中緩慢添加n_BuLi ( i 〇4 mL， 2.6mmol，i.5當量）。在·1〇(rc下攪拌所得紅色溶液別分 在里。將2 -側氧基- 4- (丙-2 -浠-1-基）η底口井_ι_甲酸第三丁醋 253 201245116 ( 500 mg，2.08 mmol，1.2 當量）於無水 THF (2 mL)中 之溶液添加至反應混合物中。再在_丨〇〇〇c下攪拌溶液5分鐘 且隨後在-78 C下搜拌1小時。反應物之顏色緩慢變成黃 色。將溶液添加至NH4C1水溶液中。用CH2C12 ( 4x120 mL) 萃取’濃縮且藉由製備型TLC ( CH2C12:曱醇=60:1)純化，
得到 S20-3 ( 800 mg，52%) : MS (ESI) m/z 627.1 (M+H)。 合 4。 ，
向 S20-3 ( 500 mg，0.8 mmol)於 CH2C12 ( 5 mL)中之 溶液中添加TFA ( 2 mL )與CH2C12 ( 2 mL )之混合物。在 2〇°C下攪拌所得淺黃色溶液2小時。濃縮反應混合物，得 到粗亞胺。MS (ESI) m/z 509.0 (M+H)。向粗物質（410 mg， 0.8 mmol )於l，2-二氯乙烷（1〇mL)中之溶液中添加三乙 酿氧基硼氫化鈉（510 mg，2.4 mmol，3當量）。在20 °C下 攪拌所得棕色溶液2小時。混合物以NaHC03中止且用 CH2C12 ( 20 mLx4 )萃取。濃縮經合併之萃取物，得到粗物 質S20-4，在無純化的情況下將其直接用於下一步驟中：MS
OBn S20-5-1 (ESI) m/z 5 11.2 (M + H)。 合成 S20-5-1。 254 201245116 向820-4( 324 1^’0.64 111111〇1)於1，2-二氯乙烷（2〇1111^) 中之溶液中添加1 mL甲醛水溶液。攪拌所得黃色混合物隔 夜。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（407 mg，19.2 mmol，3者 量），且攪拌混合物2小時。反應混合物以NaHC〇3中止且 用CHiClz ( 20 mLx4 )萃取。濃縮經合併之萃取物且藉由製 備型TLC純化，得到S20-5-1 ( 150 mg，46%，經3個步驟）. MS (ESI) m/z 525.1 (M+H)。
OBn S20-6-2 合成。 向 S20-4 ( 200 mg ’ 0.39 mmol，1 當量）於 CH2C1CH2C1 (10 mL )中之溶液中添加〇 2 mL笨曱醛。攪拌所得黃色 混合物隔夜。將三乙醯氧基硼氫化鈉（248 mg，0.94 mmol， 3當量）添加至溶液中。再攪拌混合物4小時。混合物以 NaHC〇3中止且用CH2C12 ( 20 mLx4 )萃取。濃縮有機層且 藉由製備型TLC純化’得到S20-5-2 ( 120 mg，62%) : MS (ESI) m/z 601.1 (M+H)。
HOi 0 OTBS 合成 S20-6-1 〇 在- 78C 下向二異丙胺（i7〇mL，12 mmol)於 THF ( 5 mL )中之溶液中逐滴添加nBuLi ( 4.8 mL，12 mmo卜2.50 Μ 255 201245116
己烷溶液）。在-78°C下攪拌反應物30分鐘。添加TMEDA (3.5 mL，24 mmo卜 2 當量）。在-78°C 下向 S2〇-5-l( 50 mg， 0.095 mmol ’ 1，〇當量）於Thf ( 1.0 mL)中之溶液中逐滴 添加上述LDA溶液（〇.4 mL)，得到深紅色溶液。在_78»c 下攪拌混合物1 0分鐘。在_78。(：下逐滴添加烯酮S24 ( 46 mg，0.095 mmol , 1_〇 當量）於 THF ( 1〇 mL)中之溶液。 反應物之顏色變成棕色。在攪拌下該棕色溶液經1小時之 時期自_78°C開始逐漸升溫至，得到黃色混合物。反應 物以氣化銨飽和水溶液（2〇 mL )中止且用CH2C12 ( 20 mL x4 )萃取。濃縮經合併之萃取物且藉由製備型tlc純化， 得到 S20-6-1 ( 50 mg) : MS (ESI) m/z 913.3 (M + H)。
合成 S2Q-1-1。 向 S20-6-1 ( 20 mg ’ 〇·02 mm〇1)及 13_二甲基巴比妥 心（9 mg ’ 0·06 mmo卜 3 當量）於 ch2CI2 ( 3 mL)中之溶 液中添加 Pd(PPh3)4 ( 14 mg，〇 〇1 _〇1，〇 6 當量）。在 N2下在35。。油浴中加熱所得淺黃色溶液2小時。濃縮反應 混合物’得到粗物質咖心，其在無進一步純化的情況下 使用：MS (ESI) m/z 873.4 (M+H)。 256 201245116 CH I N、
OBn O HO§ 〇 OBn OTBS S20*8-1 合成 S20-8-1。 向S20-7-1 ( 35 mg)於12-二氯乙烷（5 mL)中之溶 液中添加0.2 mL甲醛水溶液及三乙醯氧基硼氫化鈉（26 mg) °在室溫下攪拌混合物2小時。反應物以NaHC:〇3水 /谷液中止且用CHzCl2 ( 20 mLx4 )萃取。濃縮經合併之萃取 物且粗物質（S20-8-1 )直接用於下一步驟中：MS (ESI) m/z 887.4 (M+H)。
ΟΒη Ο HCH 〇 OBn OTBS S20-8-2 向 S20-7-1 ( 0.055 mol)於 CH2C12 ( 5 mL)中之溶液
添加至所得黃色混合物中。再在室溫下攪拌混合物2小時 LCMS -濃縮，得到粗產物 :MS (ESI) m/z 915.1 LCMS顯示反應完成。過濾混合物且濃縮 (S20-8-2)，其直接用於下一步驟中：Ms (M+H)。 0¾爲 Μ
OBn Ο η〇ξ Ο 〇Βη 0TBS S20-8-3 257 201245116 合成 S20-8-3 〇 向 S20-7-1 ( 0.11 mol)於 Ch2C12 ( 5 mL)中之溶液中 添加 K2C03 ( 22 mg，2.0 當量）。在 〇〇c 下將 MsCl ( 0.2 mL ) 添加至混合物中。在室溫下攪拌所得黃色混合物3小時。 過濾混合物且濃縮，得到粗產物（S20-8-3 )’其直接用於 下一步驟中：MS (ESI) m/z 951.3 (M+H) ° ch3
S20-9-1-A.B 合成 S20-8-1-A、S20-8-1-B。 向S20-8-1 ( 35 mg)於THF ( 3 mL)中之溶液甲添加 48% HF水溶液〇 mL)。在室溫下㈣所得淺黃色溶液2 小時。藉由添加K2HP〇4水溶液將pH值調節至約8且用 ch2ci2萃取。濃縮萃取物且再次溶解於f醇（5社）及甲 醇/HC1 (0.5 mL)中。添加 pd_c ( 1〇 wt〇/〇，5 叫），且在 H2f在室溫下攪拌混合物2小時。過濾反應混合物，濃縮 且藉由製備型逆相肌⑽化，得到之兩種非對映 異構體。 ' S20-9-1-A (非對映異構體A) : 1h nmr (彻他， CD3OD) 5 7.66(s, 1 Η), 4-46-4.49 (m,l Η), 4.13 (s,l Η)! 3-62-3.83 (m, 6 Η), 3.29-3.30 (m, 1 H), 2.99-3.13 (m, l〇 H)j 2.61-2.70 (m，2 H)，2 39 (s, 3 h)，2 22_2 25 (m，i h): 1-61-1.70 (m, 1 H) ； MS (ESI) m/z 594.8 (M+H) 〇 ， 258 201245116 S20-9-1-B (非對映異構體 B ) : 4 NMR (400 MHz， CD3OD) δ 7.59 (s, 1 Η), 4.25-4.43 (m, 1 Η), 4.12 (s, 1 Η), 3.37-3.77 (m, 5 Η), 2.92-3.10 (m, 12 Η), 2.57-2.70 (m, 1 Η), 2.33-2.50 (m, 3 Η), 2.18-2.27 (m, 1 Η), 1.59-1.69 (m, 1 Η)； MS (ESI) m/z 594.8 (M+H) ° 藉由與S20-9-1所用類似之方法自S20_4 (關於其中R8 =烷基之類似物）或S20-5-2 (關於其中R8 = Η之類似物） 製備以下化合物。
S20-9-2 Η
cN κ S20-9-2 ： !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59, 7.72 (2s, 1 H 全部），5.13-5.30 (m, 1 H)，4· 18 (s，1 Η), 3.80-3.92 (m, 6 Η), 3.24-3.33 (m, 1 Η), 2.99-3.08 (m, 8 Η), 2.69-2.72 (tn, 1 Η), 2.26-2.29 (m, 1 Η), 1.67-1.70 (m, 1 Η) ； MS (ESI) m/z 567.0 (M+H)。
S20-9<3^\ S20-9-3-A ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54,7.68 (2s，1 H 全部），5.27-5.30 (m，1 H)，4.15 (s，1 H)，3.69-3.88 (m, 6 H), 3.24-3.28 (m, 1 H), 2.94-3.11 (m, 11 H), 2.61-2.72 (m, 1 H), 2.25-2.28 (m, 1 H), 1.63-1.72 (m, 1 H) ； MS (ESI) 259 201245116 m/z 58 1 ·0 (M+H)。 CH3
S20-9-3-B ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ Ί.66 (s, 1 H), 5.11-5.14 (m, 1 H), 4.16 (s, 1 H), 3.74-4.02 (m, 7 H), 3.23-3.37 (m, 1 H), 2.98-3.15 (m, 11 H), 2.63-2.72 (m, 1 H), 2.25-2.35 (m, 1 H), 1.61-1.82 (m, 1 H) ； MS (ESI) m/z 580.9 (M + H)。
S20-94-A S20-9-4-A ： lH NMR (400 MHz, CD3OD) <5 7.57 (s, 1 H), 5.34-5.36 (m, 1 H), 4.16 (s, 1 H), 3.65-4.98 (m, 7 H), 3.40-3.43 (m, 2 H), 3.23-3.28 (m, 1 H), 2.90-3.31 (m, 7 H), 2.62-2.66 (m, 1 H), 2.24-2.28 (m, 1 H), 1.62-1.69 (m, 1 H), 1.48 (t，3 H) ; MS (ESI) m/z 595.1 (M+H) 〇
OH O HO h 〇 〇 非對映異構趙B S20<3-4-B NHa S20-9-4-B ： !H NMR (400 MHz, CD3OD) <5 7.67 (s, 1 H), 5.10-5.19 (m, 1 H), 4.15 (s, 1 H), 3.75-4.00 (m, 7 H), 3.42-3.44 (m, 2 H), 3.23-3.26 (m, 1 H), 3.01 -3.07 (m, 7 H), 260 201245116 . 2.62-2.64 (m, 1 Η), 2.25-2.28 (m, 1 Η), 1.66-1.67 (m, 1 Η), 1.44-1.47 (m，3 Η) ; MS (ESI) m/z 595.1 (M+H)。
S20-9-5-A ： !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (s, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 4.00-4.08 (m, 1 H), 3.33-3.42 (m, 2 H), 3.50-3.61 (m, 4 H), 3.35-3.43 (m, 1 H), 2.90-3.28 (m, 8 H), 2.68-2.72 (m, 1 H), 2.00-2.38 (m, 4 H), 1.61-1.71 (m, 1 H)； MS (ESI) m/z 581.0 (M+H)。
S20-9-5-B ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ Ί.63 (s, 1 H), 4.30-4.35 (m, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 3.41-3.72 (m, 6 H), 2.92-3.30 (m, 9 H), 2.58-3.69 (m, 1 H), 2.30-2.54 (m5 3 H), 2.18-2.27 (m, 1 H), 1.61-1.72 (m, 1 H) ； MS (ESI) m/z 581.0 (M+H)。
非對映異構體A S20-9-6-A ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (s, 1 H), 4.86-4.87 (m, 1 H), 4.14-4.32 (m5 1 H), 3.76-3.82 (m, 2 H), 3.46-3.56 (m, 3 H), 3.34-3.36 (m, 1 H), 3.22-3.28 (m, 3 261 201245116 Η), 2.99-3.14 (m, 8 Η), 2.62-2.68 (m, 2 Η), 2.24-2.29 (m, 4 Η), 1.64-1.69 (m, 1 Η), 1.40 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), MS (ESI) m/z 609.1 (M + H)。
S20-9-6-B ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60-7.69 (2s，1 H 全部），4.6 卜 4.71 (m，1 H)，4.15-4.48 (m，1 H)， 3.45-3.96 (m, 4 H), 3.34-3.36 (m, 2 H), 3.23-3.32 (m, 2 H), 2.89-3.12 (m, 8 H), 2.00-2.78 (m, 6 H)} 1.55- 1.68 (m, 1 H) 1.38 (t，J = 7.2 Hz, 3 H) ; MS (ESI) m/z 609.1 (M+H)。
S20-9-7-A ： !H NMR (400 MHz, CD3OD) <5 7.76 (s, 1 H), 4.51-4.66 (m, 1 H), 4.04 (s, 1 H), 3.32-3.91 (m, 6 H), 3.26-3.29 (m, 1 H), 3.12-3.16 (m, 1 H)} 2.87-2.96 (m, 9 H), 2.50-2.61 (m, 1 H), 2.12-2.16 (m, 1 H), 1.49-1.59 (m, 1 H), 1.17 (t，J = 7.2 Hz, 3 H) ; MS (ESI) m/z 595.2 (M+H)。
S20-9-7-B ： !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (s, 1 H)，4.69-4.71 (m，1 H)，4.16 (s，1 H)，3.63-3.90 (m，6 H)， 262 201245116 • 3.20-3.29 (m, 1 Η), 2.64-2.99 (m, 11 Η), 2.25-2.28 (m, 1 Η), 1.63-1.72 (m, 1 Η), 1.21 (t, J = 6.8 Hz,3 H) ； MS (ESI) m/z 595.2 (M+H)。
S20-9-8-A ： NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.62-7.70 (s，1 H 全部），4.1〇_4 56 (m，2 H)，3.40-3.78 (m，6 H), 2.91-3.10 (m，11 H)，2.24-2.87 (m，3 H)，2.19-2.48 (m，2 H)， 1.58-1.72 (m，1 H)，1.14 (m, 3 H) ; MS (ESI) m/z 609.0 (M+H)。
S20-9-8-B ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) <5 7.64 (s, 1 H), 4.10-4.34 (m, 2 H), 3.51-3.68 (m, 6 H), 2.90-3.08 (m, 13 H), 2.52-2.72 (m, 2 H), 2.24-2.29 (m, 2 H), 1.61-1.70 (m, 1 H)，1.04-1.10 (m，3 h) ; MS (ESI) m/z 609.0 (M+H)。 ^ch3
S20-9-9-A ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) <5 7.69 (s, 1 H), 4.42-4.63 (m, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 3.72-3.88 (m, 4 H), 3.40-3.69 (m, 2 H), 3.32-3.40 (m, 2 H), 3.01-3.09 (m, 4 H), 263 201245116 2.97-3.00 (m, 3 Η), 2.85-2.97 (m, 2 Η), 2.58 -2.69 (m, 1 Η), 2.19-2.30 (m, 1 Η), 1.57-1.72 (m, 1 Η), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)，1_16 (t，J = 6.8 Hz，3 H) ; MS (ESI) m/z 623.0 (M+H)。
S20-9-9-B ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (s, 1 H), 4.52-4.61 (m, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 3.50-3.91 (m, 6 H), 3.40-3.43 (m, 2 H), 2.97-3.11 (m, 7 H), 2.61-2.80 (m, 2 H), 2.45 -2.60 (m, 1 H), 2.24 -2.27 (m, 1 H), 1.66 -1.72 (m, 1 H), 1.40 -1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.15 (t, J = 6.8 Hz, 3 H) ； MS (ESI) m/z $23.1 (M+H)。
S2〇-9-10-A。藉由S2〇-8_2之標準保護基脫除反應製 備：'H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.50-7.59 (d, 1 Η), 4.49-4.67 (m, 2 Η), 4.16-4.45 (m, 2 Η), 3.43-3.91 (m, 6 Η), 2.90-3.19 (m, 8 Η), 2.61-2.77 (m, 2 Η), 2.11-2.30 (m, 4 Η),
264 201245116 S20-9-10-B。藉由S20-8-2之標準保護基脫除反應製 備：4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.54-7.57 (2s，1 Η 全部）， 4.58-4.75 (m, 2 Η), 4.29-4.44 (m, 2Η), 4.15 (s, 1H), 3.45-3.89 (m, 5 H), 3.21-3.27 (m, 1 H), 2.81-3.19 (m, 9 H), 2.71-2.79 (m, 1 H), 2.15-2.28 (m, 4 H), 1.61-1.74 (m, 1 H)； MS (ESI) m/z 623.2 (M+H)。 藉由與S20-9-10-A及S20-9-10-B所用類似之方法自 S20-4 (關於其中R8 =烷基之類似物）或S20-5-2 (關於其 中R8 = Η之類似物）製備以下化合物。
非對映異構體A S20-9-11-A ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (s, 1 Η), 4.68-4.72 (m, 1 Η), 4.14-4.19 (m, 1 Η), 3.51-3.67 (m, 2 Η), 3.25-3.27 (m, 6 Η), 2.90-3.11 (m, 8 Η), 2.58-2.67 (m, 1 Η), 2.12-2.28 (m, 3 Η), 1.55-1.72 (m, 1 Η) ； MS (ESI) m/z 609.1 (M+H)。
OH O HO g Ο O 非對映異構體B S20-9-11-B S20-9-11-B ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38-7.40 (m, 1 H), 4.60-4.68 (m, 1 H), 4.21-4.41 (m, 1 H), 3.93-4.18 (m, 1 H), 3.50-3.75 (m, 4 H), 2.93-3.25 (m, 10 H), 2.65-2.74 (m, 1 H), 2.12-2.25 (m, 3 H), 1.61-1.72 (m, 1 H) ； MS (ESI) 265 201245116 m/z 609.1 (M+H) 〇 0^/CH3
s S20-9-12 ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64, 7.68 (s, 1 H 全部），4.62-4.75 (m，1 H)，4.30-4.43 (m, 1 H),呼.15 (s, 1 H), 3.69-3.95 (m, 2 H), 3.33-3.69 (m, 1 H), 3.27-3.33 (m, 1 H), 2.99-3.07 (m, 12 H), 2.66-2.76 (m, 1 H), 2.13-2.23 (m, 4 H), 1.66-1.68 (m, 1 H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) ； MS (ESI) m/z 637.0 (M + H)。
ΟΗ Ο ΗΟ 2 〇 〇 S20-9-13 S20-9-13。藉由S20-8-3之標準保護基脫除反應製備： !Η NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.62 (2s，1 H 全部）， 4.80-4.82 (m, 1 Η), 3.34-4.14 (m, 8 Η), 3.15-3.27 (m, 1 Η), 2.98-3.05 (m, 11 Η), 2.68 (s, 3 Η), 2.23-2.26 (m, 1 Η), 1.59-1.71 (m，1 Η) ; MS (ESI) m/z 659.0 (Μ+Η)。 藉由與S20-9-13所用類似之方法自S20-4 (關於其中 R8 =烷基之類似物）或S20-5-2 (關於其中R8 = Η之類似 物）製備以下化合物。 266 201245116
非對映異構體A S20-9-14-A ： !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (s, 1 H), 4.72-4.78 (m, 1 H), 4.11 (s, 1 H), 3.96-4.02 (m, 2 H), 3.32-3.68 (m, 6 H), 3.15-3.23 (ms 1 H), 2.95-3.03 (m, 9 H), 2.50-2.61 (m3 1 H), 2.20-2.25 (m, 1 H), 1.58- 1.65 (m, 1 H)； MS (ESI) m/z 645.2 (M + H)。
非對映共稱瓶ϋ UH O HO Μ Ο Ο S20-9-15-B ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (s, 1 H), 4.74-4.75(m, 1 H), 3.87-4.10 (m, 6 H), 3.49-3.55 (m, 4 H), 2.95-3.02 (m, 11 H), 2.58-2.62 (m, 1 H), 2.20-2.23 (m, 1 H), 1.62-1.64 (m, 1 H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) ； MS (ESI) m/z 672.9 (M+H)。 實施例21.其中環E為吡咯啶-2-基之式I化合物 根據以下流程21合成式I化合物，其中X為-〇CF3，Y 為-Η或-NH2且環E為吡咯啶-2-基。 流程21 267 201245116 ?CF3 hno3 h2so4 〇cf3
och3 21-2 och3 21-1 ocf3
1) BBr3 2) BnBr CH3 K2C03 Br •C02Ph OCF3
CH3 b) CH3I ‘C02Ph OCH3 21-8 〇CF3 〇CF3 a) NaN〇2 OCF, Ν32^2〇4
OCH3 21-3 a) sBuN2Li TMEDA
'C02Ph
b) PhOH
BocHN、
a) /PrMgCI-UCI b) A/-Boc °比略啶酮 21-10
〇cf3 ^ch3 1) TFA 2) NaBH4 c l 〇cf3 YYCH3 烯丙基溴 K2C03 〇CF3 rVCH3 sp"C02Ph OBn y^co2Ph OBn \ y^co2Ph OBn 21-11 21-12 a) LDA/TMEDA b) 婦酮/LHMDS
Pd(PPh3)4 二曱基巴比妥酸
烷基化
21-17
och3 根據流程2 1製備以下化合物 ocf3 S21-2 合成化合物S21-2。 268 201245116 在15分鐘内在0°C下向對三氟甲氧基苯曱醚（i9.2〇g， O.lOmol，1當量）於二氯曱烧（200mL)中之溶液中逐滴 添加硝酸（14.29 mL，69%，0.22 mol，2.2 當量）於硫酸（17.86 mL )中之預冷卻（〇°C )溶液。攪拌反應物自〇至室溫隔 夜。移除水層。有機層以碳酸氫鈉（1 〇〇 mLx2 )飽和水溶 液及鹽水（1 〇〇 mLx 1 )洗滌’經硫酸鈉脫水，且濃縮至乾 燥，得到呈灰白液體狀之所需化合物S21-2 ( 24.20 g，定 量）：Rf = 0.45( 20% EtOAc/己烷）；NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.75 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J= 3.0, 9.2 Hz, 1 H), 7.10 (d，/= 9_2 Hz，1 H)，3.97 (s，3 H)。 〇cf3 och3 S21-3 合成化合物S21-3。 在0°C下向化合物S21-2(0.10 mol，1當量）於THF (600 mL)中之溶液中添加 Na2S204 ( 102.4 g，85%，0_5 0 mol ’ 5當量）於水（400 mL )中之溶液。在室溫下授拌反 應物16小時。收集有機層。用EtOAc ( 1〇〇 mLx3 )萃取水 層。經合併之有機層經硫酸納脫水且濃縮。將EtOAc ( 200 mL )添加至殘餘物中。過濾不溶性物質。收集濾液。將HC1 水溶液（150 mL，2 N)及甲醇（150 mL)添加至固體中。 在至溫下搜拌混合物2小時，以NaOH水溶液（6 N )中和， 且用EtOAc( 1〇〇 mLx3)萃取。將萃取物與先前保存之扮〇心 濾液合併，經硫酸鈉脫水，且濃縮至乾燥，得到呈深黃色 269 201245116 液體狀之所需產物 S21-3 ( 16.69 g，81%) : Rf = 0.50 ( 20% EtOAc/己烷）^ΗΝΜΪ^ΟΟΟΜΗζ,ΟϋαΟ 5 6.70(d，/ = 9.2 Hz, 1 Η), 6.59 (s, 1 Η), 6.57 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 208.0 (M+H)。 〇cf3 水2 och3 S21-4 合成化合物S21-4。 在 0°C 下向化合物 S21-3(16.69g，0.081mol，1 當量） 於二氣甲烷（250 mL )中之溶液中以小份添加吡啶-HBr3 (31·09 g ’ 0.097 mo卜1.2當量）。反應混合物在〇°c下攪 拌1小時’用Na2S203水溶液（1 M，100 mLx3)及鹽水（100 mLx 1 )洗滌’經硫酸鈉脫水且濃縮。利用〇〇/0至2〇〇/0 EtOAc/ 己烷進行矽膠急驟管柱層析，得到呈灰白液體狀之所需產 物821-4(21.3〇8’92%):1^=〇.30 ( 200/〇£1〇八〇/己烷）； NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.90 (s, 1 Η), 6.66 (d, 7 = 1.2 Hz, 1 Η), 4.01 (br s, 2 H), 3.83 (s, 3 H) ； MS (ESI) m/z 286.0 (M+H)。
och3 S21-5 合成化合物S21-5。 在〇°C下向存於二噁烷（70 mL)及HC1水溶液（70 mL， 8.5 N)中之化合物 S21.-4 ( 19.84 g，69.58 mmol，1 當量） 中緩慢添加NaN02 ( 5.26 g，76.23 mmol，1.1當量）於水 270 201245116 -(28 mL )中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且 在0C下緩慢添加至經攪拌之KI ( 115.50 g，0.70 mo卜10 當里）於水（140 mL )中的溶液中（氣體逸出〇 。反應混 合物在室溫下授拌72小時且用Et〇Ac ( 200 mLxl、50 mLx 2 )萃取。合併萃取物且濃縮。將殘餘物再次溶解於Et〇Ac (100 mL )中。溶液以 Na2s〇3 水溶液（2 ]Vi，100 mLx2 )、 碳酸氫鈉飽和水溶液（丨〇〇 mLx丨）及鹽水（丨〇〇 mLx丨）洗 蘇’經硫酸鈉脫水且濃縮。利用〇%至5% EtOAc/己烷進行 石夕膠急驟管柱層析’得到呈無色液體狀之所需化合物S21_5 (19.80§，72%):1^=〇.66(1〇。/()阶〇7^/己烷）；1]9[胸11 (400 MHz, CDC13) δ 7.67 (s, 1 Η), 6.99 (s, 1 Η), 3.87 (s, 3 Η)。 ocf3
• BrA
y^COaH OCH3 S21-6 合成化合物S21-6。 將化合物 S21-5(18.80g’47.36 mmol，1 當量）於 thf (100 mL)中之溶液冷卻至-78°C且在30分鐘内逐滴添加 /•PrMgCl-LiCl ( 43.72 mL ’ 1.3 Μ 於 THF 中，56.84 mmol， 1·2當量）。在-78°C下攪拌反應物30分鐘。在_78°C下使無 水二氧化碳鼓泡通過反應混合物持續3 0分鐘。撥拌反應混 合物自-7 8°C至室溫持續2小時，添加HC1水溶液（1 N，1〇〇 mL) ’且濃縮。用EtOAc ( 5〇 mLx4)萃取水性混合物。經 合併之萃取物經硫酸鈉脫水且濃縮至乾燥，得到呈灰白固 271 201245116 體狀之所需產物 S21-6( 15_37g，定量）：MS(ESI) m/z 3 12.9 (M-H) 〇 ocf3 y^co2Ph och3 S21-7 合成化合物S21-7。 在0°C下向存於二氯曱烷（100 mL)中之化合物S21-6 (粗物質，47.36 mmo卜1當量）中逐滴添加DMF( 0.10 mL， 1.3 0 mmol，〇_〇27 當量）及乙二醯氣（19.64 mL，122.00 mmol ’ 2.5當量）（氣體逸出）。在室溫下攪拌反應物ι 5 小時且濃縮至乾燥。將殘餘物再次溶解於二氣曱烷（1 〇〇
mL )中。添加苯齡（5.51 g，58.55 mmol，1.2 當量）、DIE A (12.67 mL，72.74 mmo卜 1.5 當量）及 DMAP ( 0.60 g，4.91 mmol ’ 0.10當量）。反應溶液在室溫下攪拌隔夜且濃縮。 將殘餘物再次溶解於EtOAc中。溶液以碳酸氫鈉飽和水溶 液（50 mLx2 )及鹽水（50 mLxl )洗滌，經硫酸納脫水， 且濃縮至乾燥。利用〇%至20% EtO Ac/己烧進行石夕膠急驟管 柱層析’得到呈無色油狀之所需產物S21_7( n 〇〇 g，9〇%): Rf - 0.3 3( 10% EtO Ac/ 2, ) ； 'H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.95 (d, / = 1.2 Hz, 1 H), 7.45-7.3 7 (m, 2 H), 7.29-7.16 (m, 4 H)，3_8ό (s，3 H) ; MS (ESI) m/z 391.0 (M + H)。 OCF^ ΒγΎ^〇η3 T^c°2Ph 〇ch3 S21-8 合成化合物。 272 201245116 • 將·^Βιΐ2ΝΗ( 14·64 mL，84.85 mmo卜 2 當量）及 Et3N-HCl (146 mg，1.06 mmol，0.025 當量）溶解於無水 THF ( 15〇 mL)中且冷卻至-78°C。逐滴添加„BuLi ( 34.00 mL，2.5 Μ 於己烷中，85.00 mmol，2當量）。在代下攪拌溶液1〇 分鐘且再冷卻至-78°C。添加TMEDA ( 12.75 mL，85.00 mmol，2當量），接著經30分鐘逐滴添加存於THF( 1〇〇 mL) 中之化合物 S21-7(16.61g’ 42.47mmol，1 當量）。在·78 °C下攪拌反應物1小時。經一分鐘快速添加峨代曱烧（丨8.5 〇 mL，0.30 mol，7當量）。攪拌反應物自_78〇c至室溫持續2 小時，添加氣化銨飽和水溶液（200 mL )，且濃縮《用EtOAc (100 mLx3 )萃取水溶液。經合併之萃取物經硫酸納脫水 且濃縮。利用〇%至10°/。EtOAc/己烧進行矽膠急驟管柱層 析，得到呈灰白油狀之所需產物S21-8 ( 11.76 g，69%)：
Rf = 0.60( 20〇/〇 EtOAc/己烷）；4 NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.48-7.41 (m, 2 Η), 7.32-7.25 (m5 1 Η), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H) ； MS (ESI) m/z 402.9 (M-H) ° 〇CF3
BrVT^CH3 C02Ph
OH 合成化合物紛。 在-78°C下向存於二氯曱烷（60mL)中之化合物S21-8 (12.26 g’ 30.26 mmol，1 當量）中逐滴添加 BBr3( 33_3〇 mL， 1.0 Μ於二氣甲烧中，33.30 mmol，1.1當量）。搜摔反與 物自-78 C至〇 C持續1小時。添加碳酸氩納飽和水溶液（2〇〇 273 201245116 mL )。處合物在室溫下撥拌1 5分鐘且用二氣甲烧（$ 〇 mL X4 )萃取。經合併之萃取物經硫酸鈉脫水且濃縮，得到呈 灰白油狀之粗紛（12.00g，定量）：Rf=〇7〇(2〇0/〇 Et〇Ac/ 己烷）；NMR (400 MHz，CDC13) <5 10.97 (s，1 H)， 7.50-7.44 (m，2 H)，7.38-7.30 (m，1 H)，7.25-7.15 (m，3 H)， 2.68 (s, 3 H) ； MS (ESI) m/z 388.9 (M-H) 〇 OBn S21-9 合成化合物S21-9。 將上述粗盼（30.26 111111〇卜1當量）溶解於〇1^(3〇1111〇 中。添加碳酸钟（8.35 g，60.50 mmol，2當量）及漠曱苯 (4·3 1 mL，36.28 mmol ’ 1.2當、量）。反應混合物在室溫下 棍摔1小時，以EtOAc(300mL)稀釋，用水（600mLxl、 100 mLx 1 )及鹽水（100 mLx 1 )洗滌，經硫酸鈉脫水且濃 縮。利用0%至10% EtOAc/己烷進行矽膠急驟管柱層析，得 到呈白色固體狀之所需產物S21-9 ( 13.20 g，91%，經兩個 步驟）：Rf = 0.70 ( 20% EtOAc/己烷）；4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.43-7.20 (m, 8 Η), 7.16 (s, 1 Η), 7.03 (d, J= 9.1 Hz, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H) ； MS (ESI) m/z 479.0 (M-H)。
OBn S21-10 合成化合物S21-10。 274 201245116 經10分鐘在0°C下向存於THF中之化合物S21-9( 4.81 g ’ 10.00 mmol，1 當量）中逐滴添加 iPrMgC1_LiCl ( n.54 mL ’ 1.3 Μ 於 THF 中，15.00 mmol，1.5 當量）。反應物在 〇 C下搜拌2小時且冷卻至_ 7 8 °C。添加b 〇 c °比咯咬酮（3.41 mL·’ 20.00mm〇l，2當量）。在攪拌下反應物經1小時自_78 C升溫至室溫。添加氣化銨飽和水溶液（2〇〇 mL )。用EtOAc (100 mLxl、50 mLx2 )萃取混合物。經合併之EtOAc萃取 物經硫酸鋼脫水且減壓濃縮。利用〇_丨5% Et〇Ac/己烷進行 矽膠急驟官柱層析，得到呈白色固體狀之所需產物S21_1〇 (3.20 g ’ 56% ) : Rf 〇·4〇 ( 20% EtOAc/己烷）；4 NMR (400 MHz, CDC13) d 7.47.45-7.30 (m5 6 H), 7.28-7.20 (m, 1 H), 7.08-7.02 (m, 3 H), 6.87 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.00 (br t, 7 = 8.9 Hz，2 H)，2.63 (dt，J = 2.5, 9.2 Hz，2H)，2.40 (s，3 H)， 1.30-1.10 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 588.2，（M-H、。 ocf3 5 v A/ hN\VCH3 y^co2Ph OBn S21-11 合成化合物S21-11。 在〇°c下向存於二氯甲烧mL)令之化合物s2i_iq (3.25 g，5.53 mmol，1當量）中添加TFA_二氯甲燒（机， 1:1，v/v)。反應溶液在室溫下攪拌3〇分鐘且減壓濃縮至乾 燥。將碳酸氫鈉飽和水溶液（丨〇〇 mL )添加至殘餘物中。 用二亂甲烧（50 mLx4 )萃取混合物。經合併- —氣甲烧萃 取物經硫酸納脫水且減壓濃縮，得到呈灰白油狀 衣亞胺 275 201245116 中間物（2.73 g) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.45-7.20 (m, 9 H), 7.06 (d, 10.3 Hz, 2 H), 5.17 (s, 2 H), 4,03 (t, / = 7.4 Hz, 2 H), 2.92 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.11-2.00 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 470.0 (M+H)。
將上述中間物再次溶解於甲醇（4〇 mL )中且冷卻至〇 C °添加硼氫化鈉（i.05 g，2776 mmol，5當量）。在室 溫下攪拌反應物30分鐘。再添加硼氩化鈉（1.〇〇 gx2 )。 在室溫下攪拌反應物30分鐘《添加HC1水溶液（2 N)直 至pH = 2-3。添加碳酸氫鈉飽和水溶液（丨〇〇 mL )。用二 氣曱烧（50 mLx4 )萃取混合物。經合併之二氣甲烷萃取物 經硫酸鈉脫水且濃縮’得到呈灰白油狀之S21-11 ( 2.71 g， 粗物質）：MS (ESI) w/z 472.1 (M+H)。 S21-12 合成化合物S21-12。 在室溫下向存於乙腈（20mL)中之化合物S21-ll(粗
物質’ 5_53 mmol’ 1當量）中添加碳酸卸（ι·ΐ2 g，8.12 mmol， 1.5當直）及稀丙基演（〇_53mL，6.13mmol，1.1當量）。 在室溫下攪拌反應物14小時。添加水（1 〇〇 mL )。用二氯 曱烷（100 mLxl、50 mLx3)萃取混合物。經合併之二氯曱 烷萃取物經硫酸鈉脫水且減壓濃縮。利用〇_20% EtOAc/己 烷進行矽膠急驟管柱層析，得到呈白色固體狀之所需產物 S21-12( 2_26 g，80%) : Rf 〇.60( 20% EtOAc/己烷）；NMR 276 201245116
(400 MHz, DC1, CD3OD, CDCI3) δ 8.30 (s, 1 H), 7.52 (d, J =6.7 Hz，2 H)，7.35-7.20 (m, 7 H), 7.03 (d，8.6 Hz，2 H), 6.04-5.90 (m, 1 H), 5.55-5.35 (m, 4 H), 4.38 (dd, J = 7.3, 11.0 Hz, 1 H), 4.05-3.95 (m, 1 H), 3.63 (dd, J= 6.1, 13.4 Hz, 1 H), 2.23 (dd, J= 8.0, 12.3 Hz, 1 H), 2.98 (dd, / = 10.4, 18.9 Hz, 1 H), 2.58-30 (m, 3 H), 2.18-2.08 (m, 1 H) ； MS (ESI) m/z 510.1 (M-H) »
S21-13 合成化合物S21-13。 在- 78°C下向存於無水THF( 10 mL)中之二異丙胺（0.56 mL，4.00 mmol，1.2 當量）中逐滴添加《BuLi ( 1·60 mL， 2.5 Μ於己烧中，4.00 mmol，1.2當量）。反應物在〇C下 攪拌10分鐘且冷卻至_78。〇。添加TMEDA ( 0.62 mL，4.00 mmol ’ 1.2當量），接著經1〇分鐘逐滴添加化合物S21-12 (1.70 g，3.32 mmol，於 1〇 mL THF 中，1 當量）。在-78 C下授拌深紅色反應溶液1〇分鐘。逐滴添加LHMDS ( 4.00 ’ 1 Μ於THF中，4.00 mmol，1_2當量），接著經5分 鐘逐滴添加烯酮 S2-1 ( 1.60 g，3.32 mmol，於 1〇 mL THF 中’ 1當量）。在攪拌下使反應物經i小時自-78°c升溫至〇 c。添加氯化銨飽和水溶液（10〇 mL)。用二氯甲烷（2〇〇 mLx 1、5〇 mLx2 )萃取混合物。經合併之二氯曱烷萃取物經 硫酸鈉脫水且濃縮。利用0-20% EtOAc/己烷進行矽膠急驟 277 201245116 二柱層析’彳于到所需·產物S21_13(非對映異構體A: 1.13 g， K色固體’ 38% ;非對映異構體B，1.10 g，黃色固體，37% ; A與B之混合物：0_41 g，黃色固體，16。/。）。非對映異構 體 S21-13-A: Rf 〇.5〇( 2〇% EtOAc/己烷）；NMR (400 MHz， DC1，CD3〇D，CDC13) 5 7.99 (s，1 H)，7_43 (d，</= 7.3 Hz，2 H), 7.32-7.27 (m, 2 H), 7.25-7.10 (m, 2 H), 7.10-7.03 (m, 1 H), 7.02-6.96 (m, 1 H), 6.68-6.60 (m, 2 H), 5.85-5.65 (m, 1 H), 5.46 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 5.28-5.15 (m, 4 H), 4.62 (d, J= 3.0 Hz, 1 H), 4.30-4.22 (m, 1 H), 3.85-3.77 (m> 1 H), 3.44 (dd, /= 5.5, 12.0 Hz, 1 H), 3.15-3.10 (m, 1 H), 3.08-3.02 (m, 1 H), 3.00-2.85 (m, 8 H), 2.82-2.72 (m, 1 H), 2.45-1.90 (m, 6 H), 1.71-1.60 (m, 1 H), 0.57 (s, 9 H), 0.00 (s, 3 H), -0.28 (s, 3 H) ； MS (ESI) m/z 900.2 (M+H)。非對映異構體 S21-13-B : Rf = 0.45 ( 20% EtOAc/己烷）；4 NMR (400 MHz, DC1，CD3OD，CDC13) δ 8.01 (s, 1 H), 7.52 (d, J = m7.3 Hz, 2 H), 7.40-7.35 (m, 2 H), 7.31-7.21 (m, 5 H), 7.20-7.13 (m, 1 H), 5.88-5.75 (m, 1 H), 5.55- 25 (m, 6 H), 4.71 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 4.40-4.34 (m, 1 H), 3.90-3.80 (m, 1 H), 3.52 (dd, J = 6.1, 12.0 Hz, 1 H), 3.33-3.25 (m, 1 H), 3.20-2.90 (m, 9 H), 2.90-2.80 (m, 1 H), 2.55- 2.45 (m, 1 H), 2.42-2.25 (m, 2 H), 2.24-2.05 (m, 3 H), 1.75- 1.65 (m, 1 H), 0.66 (s, 9 H), 0.09 (s5 3 H), -0.21 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 900.2 (M + H)。 278 201245116
S21-14-B 合成化合物S21-14-B。 向存於一氯曱烷（10mL)中之化合物S21_13_B ( 〇 5〇 g，0.56 mmol，1當量）中添加况沁二曱基巴比妥酸（〇·87 g，5.57 mmol，10 當量）及 Pd(PPh3)4 ( 〇 13 g，〇 12 _〇1， 〇,2當量鮮黃色溶液藉由使氮氣鼓泡通過而脫氣5分鐘， 在氮氣下在45 C下加熱1小時，冷卻至室溫，以Et〇Ac( 1〇〇 mL)稀釋，用10%碳酸鈉水溶液（5〇 mLx2)及鹽水（5〇 mL X 1 )洗務’經硫酸納脫水’且減壓濃縮。利用8〇_丨〇〇% Et〇Ac/ 己烷進行矽膠急驟管柱層析’得到呈黃色固體狀之所需產 物 S21-14-B ( 0.48 g ’ 定量）：Rf 〇 45 ( Et〇Ac) ; MS (腺) w/z 860.4 (M+H)。
S21-14-A 合成化合物S21-14-A。 類似地對非對映異構體S21-13-A ( 200 mg)脫除保護 基，得到非對映異構體S21-14-A( 117 mg，黃色固體，62% ): Rf 0.45 ( EtOAc) ； (ESI) m/z 860.4 (M+H) 〇
279 201245116
S21-15-6-B 合成化合物S21-15-6-B。
向存於二氣乙烷（1 mL)中之化合物S21-14 ·Β (37 mg， 0.043 mmol ’ 1 當量）中添加丙酮（63 μί，0·86 mmo卜 20 當量）、HOAc( 52 μί，0.86 mmo卜 20 當量）及 Na(OAc)3BH (91 mg，0.43 mmol，1〇當量）。反應溶液在室溫下攪拌ι 小時，添加碳酸氫鈉飽和水溶液（20 mL )，且用二氣曱烧 (20 mLx3 )萃取。經合併之二氣甲烷萃取物經硫酸鈉脫水 且濃縮至乾燥，得到呈黃色泡沫狀之所需化合物（40 mg， 粗物質）：MS (ESI) w/z 902.2 (M+H)。
S21-16-6-B 合成化合物S21-15-6-B。 向存於 THF ( 1.5 mL)中之化合物 S21-15-6-B ( 0.043 mmol ’粗物質）中添加48% HF水溶液（〇.75 mL)。在室 溫下攪拌溶液隔夜且添加至25% K：2HP〇4水溶液（30 mL) 中。用二氣曱烧（20 mLx3 )萃取混合物。經合併之二氣曱 烷萃取物經硫酸鈉脫水且濃縮至乾燥，得到呈黃色泡泳狀 之脫甲石夕基之中間物（30 mg，粗物質）：ms (ESI) m/z 788.1 (m+h) » 將上述粗中間物溶解於0.1 N He 1於甲醇•二。惡烧（5 mL，4:卜 v/v)中之溶液中。添加 10%pd_c( Umg 8 5 μπι〇1, 0.2 g 1)。用氫氣吹拂反應谷器且在室溫下在氫氣 280 201245116 下㈣！小時。用小型石夕蒸土塞濾'出催化劑。用甲醇（Μ X3)洗滌矽藻土塞。減壓濃縮經合併之據液。在p〇iymerx 管柱（以〇%至·乙腈-0.05 N HC1水溶液洗提，經乃 分幻上進行製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之所需 產物S21-l6-6-B(18mg，雙鹽酸鹽，69%，經三個步驟）： 心腿㈣請也⑶刪5 7.34(s iH) 4 95 4 8〇(m， 1 Η), 4.10 (s, 1 Η), 3.74-3.65 (m5l Η), 3.50-3.35 (m, 2 Η), 3.20 (dd, J = 6.5, 16.9 Hz, 1 H), 3.10-2.95 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.62-2.53 (m, 1 H), 2.42 (t, 14.3 Hz, 1 H), 2.33-2.18 (m, 4 H), 1.65 (dd, J = 13>〇> 24 ! Ηζ> t H)> 1.27 (d, J= 3.7 Hz, 3 H), 1.25 (d, J= 3.7 Hz, 3 H) ； MS (ESI) w/z 6 1 0.1 (M+H)。
使用類似程序自中間物S21-13-A、S21-13-B、S21-14-A 或S21-14-B製備以下化合物。
非對映異構體a oh ΰ Ηά 8 OCF3 .. H3CvN^CH3
S21-16-6-A 自 S21-14-A 及丙酮製備：iH nMR (400 MHz, CD3OD) δ 1 .Π (s, 1 Η), 4.95-4.75 (m} i H), 4.09 (s, 1 H), 3.73-3.65 (m, 1 H), 3.52-3.45 (m, 2 H), 3.30-2.90 (m, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.95 (s，3 H), 2.65-2.55 (m，1 h)，2.43 (t, J= 14.1 Hz, 1 H), 2.32-2.08 (m, 4 H), 1.65 (dd, J = 13.7, 25.3 Hz, 1 H), 1.2 8 (d, J= 7.0 Hz, 3 H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) ； MS (ESI) m/z 610.1 (M + H)。 281 201245116
S21-16-1-A 藉由S21-14-A之完全保護基脫除反應製備：lH NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.16 (s, 1 Η), 4.95-4.80 (m, 1 Η), 4.10 (s，1 Η), 3.60-3.55 (m，2 Η), 3.35-2.90 (m, 2 Η), 3.17 (dd, </ = 4.5，15.5 Hz, 1 Η), 3.04 (s，3 Η), 2.95 (s，3 Η), 2.62-2.52 (m，1 H)，2_40 (t，J= 14.6 Hz，1 H)，2.35_2.05 (m，4 H), 1.64 (dd, J = 14.0, 25.7 Hz, 1 H) ； MS (ESI) m/z 568.1 (M+H)。
S21-16-1-B 藉由S21-14-B之完全保護基脫除反應製備：lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (s, 1 Η), 4.95-4.85 (m, 1 Η),
4.11 (s, 1 Η), 3.54-3.45 (πι} 2 Η), 3.20 (dd, J — 5.2, 15.5 Hz, 1 H), 3.10-2.95 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.55-2.15 (m，6 H), 1.65 (dd，= 13.4, 24.5 Hz，1 H) ; MS (ESI) w/z 568.1 (M+H) 0
v. OH 〇 HO R Ο O
S21-16-2-B 在製備S21-16-1-B中以副產物形式獲得化合物 S21 胃 16-2-B (由於 THF 中之雜質）：^ NMR (400 MHz, 282 201245116 CD3OD) δ 7.28 (s, 1 Η), 4.95-4.75 (m, 1 Η), 4.11 (s, 1 Η), 3.94-3.85 (m, 1 Η), 3.55-3-45 (m, 2 Η), 3.42-2.95 (m5 5 Η), 3.04 (s, 3 Η), 2.96 (s, 3 Η), 2.63-2.55 (m, 1 Η), 2.47-2.20 (m, 6 H), 1.80-1.60 (m, 3 H)> 640.1 (M+H)。
!.53-1.43 (m, 2 H) ； MS (ESI) m/z
S21-16-3-A 自 S21-14-A 及甲搭製備：NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1 H), 4.75 (dd, 7= 6.4, 8.4 Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 3.92-3.84 (m, 1 H), 3.48-3.35 (m, 1 H), 3.25-2.90 (m，3 H)，3.04 (s。 3 H)，2.95 (s，3 H)，2.83 (s，3 H)， 2.65-2.55 (m, 1 H), 2.48-2.08 (m, 5 H), 1.65 (dd, J = 13.4, 24.8 Hz，1 H) ; MS (ESI) m/z 582·1 (M+H)。
非對映共稱fSBOH O HO q 〇 o S21-16-3-B - 自 S21-14-B 及甲醛製備：'H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.27 (s, 1 H), 4.80-4.73 (m, 1 H), 4.10 (s, 1 H), 3.88-3.80 (m, 1 H), 3.45-3.35 (m, 1 H), 3.28-2.95 (m, 3 H), 3.04 (s, 3 H)，2.96 (s，3 H)，2.77 (s，3 H)，2.62-2.53 (m，1 H)，2.48-2.20 (m, 5 H), 1.65 (dd, J = 14.0, 25.9 Hz, 1H) ； MS (ESI) m/z 582.1 (M+H)。 283 201245116
h3c 非對映矣僻姐/\ w nw π w
S21-16-4-A 自 S21-14-A 及乙醛製備：】H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 7.27 (s, 1 H), 4.76 (dd, J = 6.5, 8.4 Hz, 1 H), 4.10 (s, 1 H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 1 H), 3.35-2.90 (m, 5 H), 3.04 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.64-2.54 (m, 1 H), 2.43 (t, J = 14.6 Hz, 1 H), 2.37-2.05 (m, 4 H), 1.65 (dd, 7= 13.4, 25.0 Hz, 1 H), 1_28 (t’ /= 7.3 Hz, 3 H) ; MS (ESI) m/z 596.2 (M + H)。
非對映呉構殺BOH O HO Fl Ο υ
S21-16-4-B 自 S21-14-B 及乙醛製備：4 NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.28 (s, 1 H), 4.85-4.75 (m, 1 H), 4.10 (s, 1 H), 3.90-3.82 (m, 1 H), 3.40-2.90 (m, 6 H), 3.04 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.60-2.53 (m, 1 H), 2.42 (t, J = 14.2 Hz, 1 H), 2.35-2.10 (m, 4 H), 1.66 (dd, J= 14.0, 25.0 Hz, 1 H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) ) ; MS (ESI) w/z 596.1 (M+H)。
S21-16-5-A 自S21-13-A藉由脫甲矽基及氫化反應製備：4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (s, 1 Η), 4.80-4.70 (m, 1 Η), 4.09 (s, 1 Η), 3.96-3.87 (m, 1 Η), 3.40-3.32 (m, 1 Η), 284 201245116 • 3.25-2.90 (m, 11 Η), 2.63-2.53 (m, 1 Η), 2,44 (t, J = 14.7 Hz 1 H), 2.35-2.05 (m, 4 H)，1.77-1.55 (m，3 H), 0.92 (t «/= 7 '
Hz，3 H) ; MS (ESI) w/z 610.1 (M+H)。
非對哄共稱篮BOH O HO fl Ο O
S21-16-5-B 自S21-13-B藉由脫甲石夕基及虱化反應製備：nMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (s, 1 Η), 4.85-4.75 (m, 1 Η), 4.14 (s, 1 Η), 3.95-3.87 (m, 1 Η), 3.42-3.33 (m, 1 Η), 3.22 (dd, J = 3.9, 15.6 Hz, 1 H), 3.15-2.90 (m, 10 H), 2.61-2.50 (m, 1 H), 2.40 (t, /= 14.9 Hz, 1 H), 2.38-2.22 (m, 4 H), 1.72-1.56 (m, 3 H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) ； MS (ESI) m/z 610.1 (M+H) 〇
非對呎共稱瓶A 〇 HO H ◦ ^
S21-16-7-A 自S21-14-A及溴乙酸第三丁酯開始，接著脫甲矽基及 氫化反應來製備：4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 7.28 (s，1 Η), 4.78-4.95 (m, 1 Η), 4.09 (br s, 3 H), 3.55-3.45 (m, 1 H), 3.30-2.98 (m, 5 H), 3.04 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.93-2.53 (m, 1 H), 2.47-2.13 (m, 4 H), 1.70-1.58 (m, 1 H) ； MS (ESI) m/z 626.3 (M+H)。
285 201245116
S21-17-1-B 在〇°C下向存於硫酸（1 mL)中之化合物S21-16-1-B (76 mg，0.1 3 mmol，1當量）中添加石肖酸納（1 3 mg，〇. 1 5 mmol ’ 1.2當量）。在0°C下攪拌反應溶液30分鐘且逐滴 添加至經攪拌之乙醚（100 mL )中。將沈澱物收集於小型 石夕藻土墊上’再用乙醚（1〇 mLX3 )洗滌，且用甲醇（20 mL) 洗提。將f醇洗提液濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之石肖 基中間物：MS (ESI) w/z 613.1 (M+H) 〇 將上述硝基中間物溶解於〇· i N HC1之甲醇（5 mL )溶 液中。添加10% Pd-C (52 mg，0.2當量）。反應容器用氫 氣吹拂且在室溫下在氫氣（i atm)下攪拌丨小時。用小型 石夕藻土塾濾出催化劑且用甲醇（2 mLx3 )洗滌。將甲醇渡 液濃縮至乾燥。進行製備型逆相HPLC純化，得到呈黃色固 體狀之所需產物S21.17-1-B (42 mg ’三鹽酸鹽，59%，經 ^ ^ ) ： 5.05-4.90 (m, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.52-3.45 (m, 1 H)> 3.13 (dd, /= 4.3, 15.5 Hz, 1 H), 3.l〇.2.9〇 (nij 2 H)? ^ (s, 3 H)j 2.96 (s, 3 H), 2.50-2.15 (m, 6 H)} 1>63 (dd> y j •，25·〇 Hz，1 H) ; MS (ESI) m/z 583.1 (M + H)。. 實施例22·合成其中環E為哌啶_2•基之式i化合物 .根據以下流程22合成式Ϊ化合物，其中Xt〇cF3, Y 马-Η且環e為哌啶_2_基。 流程22 286 201245116
OBn S21-9
a) n-BuLi b) |^NBoc
DM BA Pd(PPh3)4
根據流程22製備以下化合物。
OBn 0 OCF^ CH3 C02Ph S22-1 合成化合物S22-1。 在-100°C 下在 N2 下向 S21-9 ( 1 g，2.10 mmol )於無水 THF ( 1 0 mL )中之溶液中緩慢添加BuLi ( 1 mL，2.5 mmol， 1.2當量）。在-100 °C下檟:拌所得洋紅（carmine)溶液20 分鐘。在此溫度下將存於無水THF ( 3 mL )中之2-側氧基 派0定-1-甲酸第三丁酯（460 mg，2.30 mmol，1.1當量）添 287 201245116 加至溶液中。 C下攪拌1小時。反應物之 添加至NhCl水溶液中。用 縮且利用矽膠（以10〇/〇 Et0 付到 S 2 2 -1 ( 1 σ，β . 。溶液再在-loot下攪拌5分鐘，且接著在_78 小時。反應物之顏色緩慢地變成黃色。將溶液 •^水溶液中。用CH2C12 ( 4x10 mL )萃取，濃 隊（以10% ptOAc之石油醚溶液洗提）純化， ' (1 g ’ 80〇/〇) ： *HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.24-7.41 (m，8H)，7 〇l 7 〇7 (% 3H)，5 i6 (s，2h)，4 (s， 1H)，2.87-2.91 (m，2H)，2.43 (s，3H)，2.30-2.32 (m, 2H)，
1.52-1.55 (mj 411),1.42 (s, 9H)； MS (ESI) m/z 502.2 (M-Boc)〇 S22-2 合成化合物3Ί2-2。 向 S22-l ( 1.5 g，2.5 mmol)於 CH2C12 ( 20 mL)中之 溶液中添加TFA ( 10 mL)與CH2C12 ( l〇 mL)之混合物。 在20 C下攪拌所得淺黃色溶液2小時。濃縮反應混合物， 得到粗物質S22-2，在無純化的情況下將其直接用於下一步
驟中.MS (ESI) m/z 484.2 (M+H)。 S22-3 合成化合物S22-3。 向S22-2 (2g，粗物質）於ι，2-二氯乙烧（20 mL· )中 之溶液中添加NaBH4 ( 400 mg )。在20。(：下攪拌所得棕色 201245116 溶液2小時。藉由添加NaHC〇3水溶液（1 mL )中止反應 混合物且用CH2C12 ( 20 mLx4 )萃取。濃縮萃取物，得到粗 物質S22-3 ’在無純化的情沉下將其直接用於下一步驟中： MS (ESI) w/z 486.2 (M+H)。
S22-4 合成化合物S22-4。 向S22-3( 2 g粗物質）及3-溴丙稀（400 mg)於CH3CN (10mL)中之溶液中添加K2CO3 ( 500 mg)。在3〇t下撥 拌混合物2小時《過濾混合物，濃縮且純化，得到呈淺黃 色油狀之 S22-4( 700 mg，54%，經 3 個步驟）：MS (ESI) m/z 526.2 (M + H)。
ΟΒη Ο HO = Ο 0Bn OTBS S22-5 合成化合物S22-5。 在-78°C 下向二異丙胺（1.70 mL，12 mmol)於 THF ( 5 mL )中之溶液中逐滴添加nBuLi ( 4.8 mL，12 mmol，2.5 Μ 己烷溶液）。在-78°C下攪拌反應物30分鐘。向溶液中添加 TMEDA ( 3_5 mL，24 mmol，2 當量）。在-78 °C 下將上述 LDA 溶液（2.5 mL)逐滴添加至 S22-4( 550 mg，1·05 mmol， 1 ·〇當量）於THF ( 2.0 mL )令之混合物中，得到深紅色溶 289 201245116 液。在-78t：下攪拌混合物l〇分鐘。在-78°(：下向溶液中逐 滴添加存於THF ( 2.0 mL )中之烯酮S2-1 (507 mg，1.05 mmol，1.0當量）。反應物之顏色變成黃色。在授拌下黃色 溶液經1小時之時期自-78°C逐漸升溫至0°C。反應物以氣 化銨飽和水溶液（20 mL )中止且用CH2C12 ( 4x20 mL )萃 取。濃縮萃取物且藉由製備型TLC純化，得到S22-5 ( 600 mg，63%) : MS (ESI) m/z 457.8 (M/2+H)。
S22-6 合成化合物S22-6。 向 S22-5 ( 700 mg ’ 0.77 mmol)及 DMBA ( 359 mg， 2.30 mmo丨，3當量）於CH2Cl2(1〇 mL)中之溶液中添加
Pd(PPh3)4 ( 178 mg，1.15 mmol，0.2 當量）。在 n2 下在 35 °C油浴中加熱所得淺黃色溶液24小時。濃縮反應混合物， 得到粗物質S22-6,其直接用於下一步驟中：ms(esi)w/z 437.8 (M/2 + H) °
合成 S22-1-1 〇 向S22-6 ( 50 mg)於1>2-二氣乙烷（5 ^中之溶液 290 201245116 • 中添加0·2 mL甲醛水溶液。添加NaBH(OAc)3 ( 50 mg)， 且攪拌反應混合物2小時。藉由添加NaHC〇3水溶液將溶液 調節至鹼性pH值且用CHAl2 (20mLx4)萃取。濃縮萃取 物，得到粗物質S22-7，其直接用於下一步驟中：MS (ESI) w/z 444.7 (M/2 + H)。
OH O HO Η 〇 Ο S22-8-1 合成化合物sus-ι。 向S22-7-1 ( 50 mg粗物質）於THF ( 3 mL)中之溶液 中添加HF(3mL)。在室溫下攪拌所得淺黃色溶液2小時。 濃鈿反應混合物。將該物質再次溶解於甲醇（5 )及甲 醇/HC1 (〇.5mL)中，且添加pd/c (5mg)。在％下在室 概下攪拌混合物2小時。過濾反應混合物，濃縮且藉由製 備型逆相HPLC純化，得到sm]之非對映異構體（6 6 mg + 8.3 mg)。 S22-8-1-A (非對映異構體 a ):丨η NMR (400 MHz， CD3OD) (5 7.31 (s, l Η), 4.48-4.50 (m, 1 Η), 4.14 (s, 1 Η), 3.72 (m, 1 Η), 3.36-3.42 (m, 1 Η), 3.04-3.28 (m5 9 Η), 2-73 (s, 3 Η), 2.46-2.49 (m, 1 H), 2.21-2.30 (m, 1 H), 1.94 2.10 (m} 6 H), 1.62-1.66 (rrij χ H) ； MS (ESI) m/z 596.3 (M + H)。 S22-8_l-B (非對映異構體 B ) : 1h nMR (4〇〇 MHz， CD3OD) δ 7.32 (s, 1 4.49.4 53 (m, 1 H), 4.15 (s, 1 H), 291 201245116 3.65-3.74 (m，1 h)，3.40-3.42 (m，1 Η), 3.00-3.27 (m，9 Η), 2.60 (s，3 H)，2.43-2.47 (m，1 H)，2.25-2.29 (m，1 H)，2_07 -2.27 (m, 6 H), 1.70-1.75 C01» 1 H) : MS (ESI) m/z 596.2 (M+H)。 根據與關於S 2 2 - 8 -1所述類似之方法製備以下化合物。
S22-8-2-A S22-8-2-A。自S22-6開始，遵循脫曱矽基及氩化反應 來製備：NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.20 (s, 1 Η), 4.46-4.48 (爪，1 Η)，4.15 (s，1 Η)，3.55-3.59 (m，1 Η)， 2.98-3.32 (仿，l〇 Η)，2.42-2.46 (m，1 Η)，2.24-2.28 (m，1 Η)， 1.65-2.12 (如，7 Η) ; MS (ESI) m/z 582.1 (Μ+Η)。
非對映ί
S22-8-2-B S22-8-2-B。自S22-6開始，遵循脫甲矽基及氫化反應 來製備：4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 4.50-4.52 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H), 2.99-3.32 (m, 10H), 2.42-2.47 (m, 1H), 2.25-2.30 (m, 1H), 1.65-2.09 (m, 7H) ; MS (ESI) m/z 582.1 (M+H)。
S22-8-3-A 292 201245116 S22-8_3_a。自S22-6及乙醛開始，接著脫甲矽基及氫 化反應來製備：NMR (4 00 MHz，CD3OD) 5 7.36 (s, 1H), 4.53-4.57 (m，ih)，4_15 (s，1H)，3.74-3.77 (m，1H)，2.87-3.26 (m, 12H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.25 -2.29 (m, 1H), 2.03-2.15 (m, 5H), 1.66-1.72 (m, 2 H), 1.22-1.26 (t, 7.2 Hz, 3H)； MS (ESI) m/.z 610.1 (M+H)=
非對电、穴傅瓶ϋ OH Ο HO Η 〇 ^
S22-8-3-B S22-8-3-B。自S22-6及乙醛開始，接著脫曱矽基及氫 化反應來製備：NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (s，1 Η), 4.53-4.57 (m, 1 Η), 4.15 (s, 1 Η), 3.82-3.85 (m, 1 Η), 2.88-3.29 (m，12 Η)，2.43-2.50 (m，1 Η)，2.25 -2.28 (m，1 Η)’ 2.01-2.07 (m> 5 Η), 1.72-1.78 (m, 2 Η), 1.20-1.32 (t, /= 7.2 Ηζ，3 Η) ; MS (ESI) m/2 610.1 (Μ+Η)。
非東π两偁猫A OH O HO Ο Ο
S22-8-4-A S22-8_4_a。自S22-6及丙醛開始，接著脫甲矽基及氫 化反應來製備：NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.35 (s，1 Η), 4.53-4.55 (m, 1 Η), 4.14 (s, 1 Η), 3.83-3.86 (m, 1 Η), 2.70-3.29 (m，12 Η)，2.05-2.50 (m，7 Η)，1.61-1.90 (m，4 Η)， 0.86-0.93 (m，3 Η) ; MS (ESI) m/z 624.1 (Μ + Η)。 293 201245116 HP、
非對映異構艘B OH O HO Η 〇 〇
S22-8-4-B S22-8-4-B。自S22-6及丙醛開始，接著脫甲矽基及氫 化反應來製備：4 NMR (400 MHz，CD3OD) <5 7.38 (s，1 Η), 4.55-4.58 (m, 1 Η), 4.15 (s, 1 Η), 3.76-3.80 (m, 1 Η), 2.81-3.29 (m, 12 Η), 2.00-2.50 (m, 7 Η), 1.62-1.89 (m, 4 Η), 0.86-0.93 (t，3 Η) ; MS (ESI) w/z 624.1 (M+H)。
S22-8-5-A S22-8-5-A。自S22-6及丙酮開始，接著脫曱矽基及氫 化反應來製備：NMR (400 MHz，CD3OD)占 7.35 (s，1 Η), 4.61-4.59 (m, 1 Η), 4.10 (s, 1 Η), 3.64-3.61 (m, 1 Η), 3.25-2.97 (m, 11 Η), 2.42 (m, 1 Η), 2.29-1.98 (m, 7 Η), 1.80-1.71 (m, 1 Η), 1.32-1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.21-1.20 (d，·/= 6.4 Hz，3 H) ; MS (ESI) m/z 624_1 (M+H)。
S22-7-6 ΟΒη Ο HO £ 〇 0Bn OTBS 合成化合物。 向S22-6 ( 50 mg)於CH2C12 ( 10 mL)中之溶液中添 加PyBOP ( 30 mg )、DIEA (0.2mL)及第三丁氧羰基胺基 294 201245116
(M-Boc)/2+H)。
S22-8-6-A S22_8_6-A。自S22-7-6開始，遵循脫甲矽基及氫化反 應來製備.NMR (400 MHz，CD3OD) 5 7.37 (s，1 H)， 6.42 (s，1 H)，4.74-4.80 (m，3 H)，4.40-4.43 (m，1 Η), 4.12-4.16 (m，1 H)，3.61-3.95 (m, 9 H)，2.59-2.99 (m，4 H)， 2-23-2.45 (m, 4 H), 1.95-2.10 (mj χ H) ； MS (ESI) m/z 639.0 (M+H)。
S22-8-6-B S22-8-6-B。自S22-7-6開始，遵循脫甲矽基及氫化反 應來製備：4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 6.87 (s, 1 Η), 5·62 (s, 1 H), 4.01-4.09 (m, 3 H), 3.51-3.67 (m, 2 H), 2.97-3.21 (m，9 h)，1.65-2.39 (m，9 H) ; MS (ESI) m/z 639.2 (M+H)。 利用與S22-8-6-A所用類似之程序自S22-6及各別胺基 酸來製備以下化合物。
295 201245116
S22-8-7-B S22-8-7-B ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.88 (s, 1 H)» 5 84 (s, 1 H), 4.10-4.17 (m, 2 H), 3.63-3.70 (m, 1 H), 3.44-3.52 (m} 2 H), 3.12-3.16 (m, 2 H), 2.99-3.11 (m, 7 H), 2.7 5 (s,3 H), 1.5 9-2.3 8 (m, 9 H)； MS (ESI) m/z 65 3.3 (M + H) °
S22-8-8-A S22-8-8-A ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.75 (s, 1 H), 5.75 (m5 i H), 4.55-4.56 (m, 2 H), 4.12 (s, 1 H), 3.51-3.80 (m) 4 h), 2.92-3.25 (m, 11 H), 2.01-2.35 (m, 7 H), 1.3 1-1.89 (m，6 H) ; MS (ESI) m/z 693.1 (M + H)。
S22-8-8-B S22-8-8-B ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.92 (s, 1 H)，5.67(m，1 H)，4.47-4.48 (m，2 H)，4.13 (s，1 H)，3.62-3.78 (m, 4 H), 2.99-3.23 (m, 11 H), 2.09-2.44 (m, 7 H), 1.61-1.92 (m，6 H) ; MS (ESI) m/z 693.3 (M+H)。
非重i·映..--
S22-8-9-B S22-8-9-B ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.92 (s, 1 Η), 5.70 (m, 1 Η), 4.36 (s, 2 Η), 4.10 (s, 1 Η), 3.39-3.70 (m, 3 296 201245116 Η), 2.90-3.22 (m, 14 Η), 1.99-2.40 (m, 4 Η), 1.63-1.88 (m, 5 Η) ; MS (ESI) w/z 667.3 (Μ+Η)。 實施例23.合成其中環E為吡咯啶-2-基之式I化合物 根據流程23合成式I化合物，其中X為-F，Y為-H且 環E為吡咯啶-2-基。 流程23
炫基化
OPh
1) TFA/水 2) NaBH(OAc)3 /-PrMgCI
tBu F
根據流程23製備以下化合物。
ΟΒη Ο S23-1 合成化合物S2S-1。 搭S7-7 ( 1.0 g，2.25 mmol) 、（ί) -第三丁基亞石黃醯胺 (328 mg，2.71 mmol)及 CuS〇4 ( 897 mg，5.62 mmol)於 甲苯（7 mL )中之溶液在60°C下攪拌隔夜。用矽藻土過濾 297 201245116 混合物且濃縮。藉由矽膠急驟層析（以己烷/EtOAc ( 1 :〇至 3:1 )洗提）純化殘餘物，得到S23-1 ( 9 1 0 mg，74% ) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.84 (s，1 Η)，7.52-7.47 (m，2 H)，7.41-7.23 (複合峰，6 H)，7.07-7.03 (m，2 H)，5.12 (s，2 Η), 2.38 (d, J = 2.4 Hz, 3 H), 1.30 (s, 9 H) ； MS (ESI) m/z 546.16 (M + H)。
S23-2-A 合成化合物S23-2-A。 在-78°C 下向亞胺 S23-l ( 0.87 g，1.60 mmol)於 THF (8 mL )中之溶液中添加溴化烷基鎂（0.6 M THF溶液，8 mL，4_79 mmo1 )。攪拌混合物1小時。添加飽和氯化銨溶 液（8 mL ) ’且使混合物升溫至室溫。混合物以EtOAc ( 300 mL )稀釋，用飽和氣化銨溶液（2x50 mL )洗滌，且濃縮。 藉由石夕膠急驟層析（以己烷/EtOAc ( 1:0至7:3)洗提）純 化殘餘物’得到S23-2-A (約1 g)。
S23-3-A 合成化合物S23-3-A。 在 〇 C 下向 S23-2-A( 500 mg，0.76 mmol)於 THF ( 0.5 mL)中之溶液中添加TFA ( 4.5 mL)及水（3 mL)。混合 298 201245116 物在0°C下攪拌4小時且接著在5°C下儲存隔夜，添加 NaBH(OAc)3 ( 620 mg » 2.93 mmol)。在 〇°C 下擾拌溶液 ι 小時。將混合物冷卻至-20°C ’以NaOH( 50。/。水溶液，5 8 mL ) 中止，用MTBE ( 3x15 mL )萃取，脫水（Na2S04)，且濃 縮。藉由矽膠急驟層析（以己烷/EtOAc ( 1:〇至0:1 )至甲 醇/二氯曱烧（1:9)洗提）純化殘餘物，得到S23-3-A(297 mg» 82%) ： lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.51-7.47 (m, 2 H)，7.40-7.23 (複合峰，6 H)，7.04 (d，J = 8·6 Hz，2 H)，5.08 (s, 2 H), 4.78-4.71 (m, 1 H), 3.30-3.22 (m, 1 H), 3.03-2.97 (m, 1 H), 2.32 (d, J= 2.4 Hz, 3 H), 2.21-1.82 (m, 4 H) ； MS (ESI) w/z 484.15 (M+H)。
對映異傅瓶《· OBn O
S23-4-A
合成化合物S23-4-A 在-60°C 下向溴化物 S23-3-A ( 291 mg，0.60 mmol )於 THF ( 10 mL)中之溶液中添加 z_PrMgCl-LiCl ( 2.3 mL 之 1.3 M THF溶液，3 .〇 mm〇i )。使混合物緩慢升溫至〇。〇且 在0°C下攪拌1.5小時。混合物以磷酸鹽緩衝液（pH = 7， 10 mL)中止且用MTBE ( 3x15 mL)萃取。將有機層合併， 脫水（Na2S04)且濃縮，得到 S23_4_a ( 235 mg，96%)： 4 NMR (400 MHz，CDCI3) 5 7.45-7.05 (複合峰，11 H)， 5.13 (s, 2 H), 4.41 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.18-3.01 (m, 2 H), 2.34 (d，·/= 2.4 Hz，3 H)，2.32-2.20 (m，1 H)，1.80-1.52 (複 299 201245116 合峰，3 Η) ; MS (ESI) m/z 405.97 (M+H)。
S23-5-A 合成化合物。 在-7〇°C 下向卜Pr2NH((M9 mL，h33 mm〇1)於 THf (3 mL )中之溶液中逐滴添加rt_BuLi溶液（〇 53 mL之2 5 M己烷溶液，1.33 mmol )。藉由移除冷卻浴使反應物升溫 至0C ’且隨後冷卻至-75C。添加TMEDA ( 0.20 mL，1.3 3 mmol )，且攪拌混合物5分鐘《向LDA溶液中逐滴添加胺 S23-4-A ( 235 mg ’ 0.58 mmol)於 THF ( 1 mL)中之溶液。 添加完成後，在-72°C下攪拌反應混合物20分鐘。使溫度冷 卻至·8 0°(：。逐滴添加烯酮S2-1 ( 280 mg，0.58 mmol)於 THF ( 1 mL)中之溶液。混合物經50分鐘緩慢升溫至-i〇 °C。混合物以飽和氣化銨溶液（3 mL )中止且用MTB E ( 2 5 mL )稀釋。混合物以飽和氯化銨溶液（3x10 mL )洗滌，脫 水（Na2S04 )且濃縮。藉由矽膠急驟層析（以己烷/EtOAc (1:0至0:1)至二氣甲烷/曱醇（1:9)洗提）純化殘餘物， 得到 S23-5-A( 231 mg’ 50%產率）：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 16.20 (s，1 Η)，7.50-7.05 (複合峰，11 Η)，5.35 (s，2 Η)， 5.22 (d, J= 12.2 Hz, 1 H), 5.17 (d, J= 12.2 Hz, 1 H), 4.39 (t, J= 7.6 Hz, 1 H), 3.96 (d, J= 10.4 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J= 15.9, 4.9 Hz, 1 H), 3.10-3.00 (m, 1 H), 3.00-2.91 (m, 1 H), 2.5 5-2.05 (複合峰，11 H)，1.95-1.47 (複合峰，4 H)，0.82 (s，9 300 201245116
Η), 0.26 (s, 3 Η), 0.13 (s, 3 Η) ； MS (ESI) m/z 794.49 (M+H) 〇
S23-6-1-A 合成化合物S2Z-6-1-A。 向存於二氯甲烷（1 mL)中之S23-5-A ( 50 mg)中添 加 NaBH(OAc)3 ( loo mg)及曱醛（37%水溶液，〇Λ mL)。 混合物在室溫下攪拌！小時且隨後以ΜΤΒΕ( 2〇 mL )稀釋。 有機層以W酸鹽緩衝液（pH = 7，2x7 mL )洗務，脫水 (Na2S〇4)且濃縮。藉由矽膠急驟層析（以己烷/EtOAc( 1:〇 至1.1 )洗提）純化殘餘物，得到S23_6-l-A : MS (ESI) m/z 808.45 (M+H)。
S23-7-1-A 合成化合物。 向化合物S23-5-A ( 25 mg )於1，4-二噁烷（丨5 mL ) 中之溶液中添加HF溶液（〇·5 mL之48%水溶液）。撥拌混 合物3小時且隨後以磷酸氫二鉀溶液（自5 g K2HP〇4及5 mL 水製備）中止。用Et0Ac ( 2χ10 )萃取混合物。將所有有機 層合併，脫水（NkSO4)且濃縮。向殘餘物之甲醇/二噁烷 溶液（2:1，3 mL)中添加鈀/碳（2〇 mg，5 wt%)。在h2 (氣球）下授拌反應物1小時。經由小型石夕藻土塞過滅混 合物且用甲醇沖洗。濃縮濾液，得到粗產物。在Waters自 301 201245116 動純化系，統上使用 Phenomenex Polymerx 1〇 " rp_ γ 100Α 管柱[10 以 m ’ 150x21.2〇 mm ;流速：2〇 mL/min ;溶 劑A: 0.05 N HC1/水；溶劑B:甲醇；注入體積：！ 8 mL( 〇 〇5 N HC1/水）；梯度：〇— 100% b，經25分鐘；質量導向型 洗提份收集]進行製備型逆相HPLC純化。收集在u 112 4 分鐘洗提之具有所需分子量之洗提份且冷凍乾燥，得到5 Η mg S23-7-1-A ： 'h NMR (400 MHz, CD3〇D) § 6.98 (d / = 6.1 Hz，1 H)，4.87-4.79 (m，1 H)，4.09 (s，1 H), 3.49-3.42 (m 2 H)，3.24-2.94 (複合峰，9 H)，2.55-2.12 (複合峰，6 "0-1.58 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 502.23 (M+H)。
S23-7-2-A 非對映：
S23-7-2-A:根據製備 S23-7-1-A 之程序自 s23-6_i_A 製備：1!! NMR (400 MHz, CD3OD) (5 7.09 ((1,7=5.5¾ 1 H)，4.75-4.67 (m，1 H)，4.10 (s，1 Η), 3.89-3.82 (m, i H) 3.〇4 (s，3 H)，2.96 (s，3 H)，3.26-2.94 (複合峰，4 H)，2 87 (s 3 H)，2.62-2.53 (m，1 H)，2.40-2.21 (複合峰，5 H)，1.70] 58 (m，1 H) ; MS (ESI) w/z 516.24 (M+H)。 實施例24·合成其中環e為吡咯啶-2-基之式i化合物 流程24 302 201245116
1) PhLitTHF;nBuU 2) CH3l
链或醐,NEt3 lnCI3, NaBH(OAc)3
根據流程24製備以下化合物。 ohc、^^ch3 OBn 合成2-(苯f氧基h4_甲醯基_6_f基苯甲酸苯酯。 在-l〇〇°C下向 Sll_2 (5.00 g，12.6 mm〇i，i 當量）於 THF(4〇mL) t之溶液中逐滴添加正丁基鐘於己烧中之溶 液（2·5 Μ ’ 5‘29 mL，13.2 mm。卜 1.05 當量），維持内部 溫度低於_97。(：。在-100。(：下攪拌所得橙色溶液1〇分鐘，此 時經8分鐘逐滴添加所製得之dmF( 1.45 mL，18.9mmo卜 1.5當量）於THF ( 5 mL)中之溶液。使溶液升溫至-^^， 接著添加氯化銨飽和水溶液（2〇mL)。將所得混合物傾入 氣化銨飽和水溶液（20 mL)及水（20 mL)中且用EtOAc (2x5 0 mL )萃取。經合併之有機層經硫酸鋼脫水，過渡且 減壓濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析（用3_4〇% Et〇Ac:己烷 303 201245116 作為洗提劑）純化所得油狀物，得到呈白色固體狀之標題 化合物（3.19 g，75% ) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.96 (s, 1 Η), 7.46-7.42 (2 Η), 7.39-7.30 (m, 7 Η), 7.27-7.22 (m, 1 Η), 7.09-7.05 (m, 2 Η), 5.21 (s, 2 Η), 2.51 (s, 3 Η) ； MS (ESI) m/z 345.14 (M-H)。
S24-1-A 合成化合物mi-A。 根據與關於S23-3 (成環）及SI5·5 ( Boc保護及碘化） 所述類似之方法自2-(苯甲氧基）_4_曱醯基-6-曱基苯曱酸苯 S旨製備：iH NMR (400 MHz，CDC13，旋轉異構體）5 7.42-7.20 (m，8 H)，7.11 (d，7.8 Hz，2 H)，6.62-6.20 (m，1
H), 5.17-5.05 (m, 3 H), 3.65-3.40 (m, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 2.40-2.25 (m, 1 H), 1.85- 1.50 (m, 3 H), 1.47, 1.24 (s, s, 9 H) , MS (ESI) m/z 612.17 (M-H) 〇
S24-2-A
合成化合物S24H 向存於一·»惡烧（35 mL )中之化合物S24-1-A ( 605 mg， 〇·987 mmo卜1 eq)中添加HC1之二噁烷溶液（4 Μ，3 mL)。 析出白色固體。授拌8 〇分鐘後，將反應物小心地添加至碳 酸氣納溶液（飽和水溶液，70 mL )中，隨後用EtOAc ( 2χ 304 201245116 .50 mL)卒取。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且減壓 農縮&存於丙_ (15 mL )中之此粗中間物中添加碳酸钟 (211 mg ’ 1·5 3 mm〇1 ’ i 5 eq)，接著添加溴甲苯（152 ， 1·2 8 mmol ’ 1’3 eq)。將反應物加熱至5〇<>c持續3小時且 ^後在—氣甲烧洗》條下經由石夕_ 土過滤。減壓濃縮滤液且 ，由矽膠急驟管杈層析（洗提齊"-30% EtOAc/己烷）純化， 得到呈無色油狀之S24_2 a ( 389叫，Μ%) : ^麗^ (柳 MHz, CDC13) δ 7.49 (s, 1 Η), 743-7.39 (m, 1 Η), 7.36-7.19 (m, 12 Η), 7.09-7.04 (m, 2 Η), 5.18 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 5.12(dJt/=：ii < χτ b Hz, 1 H), 3.86 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J —13.4 Hz 1 WA Ο λ 5 3.20 (dj /= 13.4 Hz, 1 H), 3.17-3.12 (m, 1 H), 2,57 (s 1 ^ ^ J H), 2.49-2.38 (m, 1 H), 2.31 (q, J= 8.5 Hz, 1 H), 1.84-1 74 Λ • 2H), 1.46-1.34 (m, 1 H) ； MS (ESI) m/z 602.13 (M-H) 〇
合成化合物Z A。
在- 78。。it & A L下向新鮮製備之LDA ( 1.28 mm〇l，於10 mL THF 中，2 4 p、 .ecl〕中添加 TMEDA( 240 μί，1 ·6〇 mmol，3 eq )。 攪拌5分鍺你 里便’逐滴添加化合物S24-2-A ( 387 mg，0.64 mmol > 1 ο p, \ q )於THF ( 4 mL )中之溶液，之後以THF ( 1 mL )沖洗，他# 0 艰待内部溫度低於-7 0 C。所得紅色溶液在_ 7 8 °C下攪拌八 。
刀鐘，隨後冷卻至-89 C。逐滴添加存於thF 305 201245116 (4mL)中之稀酬 S2-l(256 mg，0.53mmol，leq)，内 部溫度升至-7 8 °C。使反應物經1 〇 5分鐘逐漸升溫至-1 〇 °C。 添加NH4C1飽和水溶液（4 mL )。將混合物傾入NH4C1飽 和水溶液（20 mL)中且用EtOAc ( 2x50 mL)萃取。經合 併之有機層以1 N NaOH ( 2x25 mL ) 、NH4C1飽和水溶液 (30 mL )及鹽水（20 mL )洗滌，隨後經硫酸鈉脫水，過 濾且減壓濃縮。.使用2-25% EtOAc/己烷作為洗提劑進行矽 膠急驟層析，得到呈固體狀之所需產物S24_3_A ( 387 mg， 73%) ： 'H NMR (400 MHz, CDC13) <5 16.00 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.51-7.46 (m, 2 H), 7.45-7.40 (m, 2 H), 7.39-7.24 (m, l〇 H), 5.3 5 (s, 2 H), 5.2 5 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 5.19 (d, / = 12.8 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.80 (t, 7= 7.9 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.3 6 (dd, J = 16.5, 4.9 Hz, 1 H), 3.25 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 3.21-3.13 (m, 1 H), 3.02-2.92 (m, 1 H), 2.61-2.27 (m, 10 H), 2.15 (d, J= 14.6 Hz, 1 H), 1.79 1.68 (m，2 H), 1.39-1.21 (m，2 H)，0.83 (s, 9 H)，0.27 (s，
S24-4-1-A ( R = H ) S24-4-2-A ( R = CH3 ) 合成化合物324-444及S24 4 2 a。 在95 C下向S24_3_A ( 1〇7叫，〇 匪〇卜】⑷於 (mL)中之〉谷液中逐滴添加苯基鋰溶液（ism於乙 306 201245116 •鍵中，132叫，0.237 mmoi，2·2 eq)，維持溫度低於％ °C。在-95°C下揽拌所得暗黃色溶液10分鐘。添加正丁基鐘 之己烷溶液（1.6 Μ ’ 88 μί，0.14 mmo卜 1.3 叫）。在 _95 °c下攪拌所得橙色溶液ίο分鐘。添加碘代甲烧（34 gL，〇 54 mmol ’ 5 eq)，且使反應混合物經40分鐘緩慢升溫至_78 °C。添加NHUCl飽和水溶液（3 mL )，將反應物升溫至環 境溫度，且隨後傾入NHUC1飽和水溶液（1 〇 mL)中並用 EtOAc ( 2x3 5 mL )萃取。經合併之有機層經硫酸鈉脫水， 過濾，且減壓濃縮。經由矽膠急驟管柱層析（使用2-25% 丑1〇八〇/己烷作為洗提劑）純化，得到化合物824-4_2-人（17 mg，18% )以及化合物 S24-4-1-A ( 63 mg，68% )。化合物 S24-4-1-A: MS (ESI) mA 866.29 (M+H)。化合物 S24-4-2-A : 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 16.24 (s, 1 H), 7.54-7.49 (m, 3 H)，7.48-7.44 (m，2 H), 7.42-7.27 (m，l〇 H)，7.26-7.21 (m， 1 H), 5.37 (s, 2 H), 5.27 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 4.07 (t, J= 6.7 Hz, 1 H), 4.04 (d, /= 10.4 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.65 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.19-3.04 (m，3 H)，3.01-2.91 (m，1 H)，2.60-2.43 (m，9 H)， 2.30-2.18 (m, 4 H), 2.12 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 1.87-1.67 (m, 2 H), 1.49-1.42 (m, 1 H), 0.84 (s, 9 H), 0.29 (s, 3 H), 0.16 (s, 3 H) ; MS (ESI) w/z 880.29 (M+H)。
S24-5-1-A 307 201245116 S24-5-1-A。遵循如關於S23-7-1-A所述之脫曱矽基及 氫化反應，自 S24-4-1-A 製備：ΑΝΜΙΙΟΟΟΜΗζ,ΟΟβΟ) δ 6.94 (s, 1 Η), 6.91 (s, 1 Η), 4.64-4.55 (m, 1 Η), 4.12 (s, 1 Η), 3.55-3.40 (m, 2 Η), 3.16-2.83 (m, 9 Η), 2.57 (t, J = 14.0 Hz, 1 H), 2.55-2.45 (m, 1 H), 2.32-2.08 (m, 4 H), 1.66-1.52 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 484.14 (M+H)。
非對映異稱瓶A HO O HO ^ 〇 0
S24-5-2-A S24-5_2_A。遵循如關於S23-7_l-A所述之脫甲矽基及 氫化反應’自 S24-4-2-A 製備：^ΝΜΙΙΟΟΟΜΗζ,ΟΟβΟ) δ 6.97 (s, 1 Η), 4.99-4.81 (m, 1 Η), 4.10 (s, 1 Η), 3.56-3.40 (m, 2 Η), 3.17 (dd, J = 15.9, 4.9 Hz, 1 H), 3.08-2.85 (m, 9 H), 2.56-2.46 (m, 1 H), 2.39-2.04 (m, 7 H), 1.70-1.57 (m, 1 H)； MS (ESI) m/z 498_14 (M+H) »
非對映異柄瓶Λπυ 〇 ho y 〇 ο Η
S24-6-1-A 合成化合物S24-6-1-A。 向 S24-5-l-A(18mg’0.032 mmol ’ 1 eq )於 DMF ( 900 μΙ〇中之溶液中添加乙路（8.9 pL，〇·16 mmol，5 eq)及 三乙胺（45 μι，0.32 mm〇l，i〇 eq)，接著添加三氣化銦 (<1 mg，0.004 mmo卜<〇·1 eq)及三乙醯氧基硼氫化鈉（32 mg，0.15 mmol，4.7 eq) 。18小時後，添加HC1之甲醇溶 308 201245116 • 液㈠.251^’400 ^)，接著添加乙醚（i〇mL)。在用乙 醚洗滌的情況下經由矽藻土過濾橙色沈澱物，接著用3:丨曱 醇：1.25 N HC1之曱醇溶液（1 〇 mL )自矽藻土沖洗所需化合 物。減壓濃縮曱醇洗滌液且藉由HPLC在Waters自動純化 系統上使用 Phenomenex Polymerx 10 μ RP-γ 100 R 管
柱[3 0x2 1.20 mm ’ 1 0 微米；流速：20 mL/min ;溶劑 A : 0.05 N HC1/水；溶劑 B : CH3CN ;注入體積：1.8 mL ( 0.05 N HC1/ 水）；梯度：0— 30% B，經25分鐘；質量導向型洗提份收 集]純化。收集在10.2-11.0分鐘洗提之具有所需分子量之洗 提份且冷凍乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物S24-6-1-A (1.21 mg，鹽酸鹽，6%) ·· 4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.00 (s, 1 Η), 6.96 (s, 1 Η), 4.43-4.34 (m, 1 Η), 4.08 (s, 1 Η), 3.90-3.81 (m, 1 Η), 3.22-3.88 (m, 12 Η, 2.66-2.47 (m, 2 Η), 2.34-2.15 (m, 4 Η), 1.67-1.54 (m, 1 Η), 1.27 (t J = 7.3 Hz, 3 H) ; MS (ESI) 512.15 (M+H)。
S24-6-2-A 合成化合物S24-6-2-A。 向 S24-5-1-A ( 18 mg，0.032 mmo卜 1 eq)於 DMF ( 900 μ!〇中之溶液中添加丙酮（11.8 μίν，0.16 mmo卜5 eq)及 三乙胺（45 μί，0.32 mmol，10 eq)，接著添加三氯化銦 (<1 mg，0.004 mmo卜<〇.l eq)及三乙醯氧基硼氫化納（30 mg，0.14 mmol，4_5 eq) 。1 8小時後’添加HC1之曱醇溶 309 201245116 液（1.25Ν，400 μΙ〇 ’接著添加乙醚（1〇mL)。在用乙 謎洗條的情況下經由矽藻土過濾橙色沈澱物，接著用3 :丨甲 醇：1.25 N HC1之曱醇溶液（10 mL)自矽藻土沖洗所需化合 物°減壓濃縮曱醇洗滌液且藉由HPLC在Waters自動純化 系統上使用 Phenomenex Polymerx 10 " rP_ r 1〇〇 尺管 柱[3 0x2 1.20 mm ’ 10 微米；流速：2〇 mL/min ;溶劑 a : 0.05 HC1/水’ ’谷劑 B . CH3CN ;注入體積：1 ·8 mL ( 〇.〇5 N HCI/ 水），梯度：0-> 3 0% B，經25分鐘；質量導向型洗提份收 集]純化。收集在u 8_13 5分鐘洗提之具有所需分子量之洗
提伤且冷康乾燥’得到呈黃色固體狀之化合物S24-6-2-A (4.05 mg ’鹽酸鹽，21%) : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.04 (s’ 1 Η)，7.03 (s，1 η)，4.60-4.51 (m，1 Η)，4.09 (s，1 Η)， 3 70 3.59 (m，1 H)，3.54-3.37 (m，2 H)，3.16-2.87 (m，9 H)， 2 67 2·45 (m，2 H)，2.30-2.14 (m，4 H)，1.69-1.53 (m，1 H)， 1 34 1 on ( 6 H) ； MS (ESI) m/z 524.08 (M-H) 〇 實施例25.合成其中環e為吡咯啶-2-基之式i化合物 根據以下流程25合成式I化合物，其中χ為烷基，γ 為Η且％ ε為吡咯啶_ 2基。 流程25 310 201245116
-ch3 COjPh 1HDA/TMEDA 2) S2-1
OBn S24-1-A
1) HF 2) H2. Pd/C
根據流程25製備以下化合物。
合成化合物S25-1-A。 在-78°C下向新鮮製備之LDA ( 1.30 mm〇l，於1〇 mL THF 中 ’ 2.4 eq)中添加 TMEDA( 244 卟，i 〇 随仏 3 。 攪拌5分鐘後，逐滴添加化合物824·1-Α (4〇〇 mg，〇 64 mmol，1_2 eq)於THF (4 mL)中之溶液，之後以thf㈠ mL)沖洗，維持内部溫度低於_7〇t ◊在_78它下攪拌所得 红色溶液25分鐘。逐滴添加存於THF(4mL)中之烯酮幻巧 (264 mg ’ 0·5 5 mmol ’ 1 eq)，維持内部溫度低於_7(Γ(：。 使反應物經i小時逐漸升溫至—⑺^。添加NH4C1飽和水溶 液（4mL)。將混合物傾入和水溶液（i〇mL)中 且用EtOAc ( 2x3 5 mL)萃取。經合併之# $ & # 水，過濾，且減壓濃縮。矽膠急驟層析得到呈黃色固體狀 之所需產物 S25-1-A ( 365 mg，67%) : lHNMR(4〇〇MHz， 311 201245116 CDC13，旋轉異.構體）5 15.94，15.89 (s，1 H)，7.52-7.25 (m, 15 H), 6.68, 6.60 (s, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 5.31-5.21 (m, 1 H)，5.16-4.97 (m, 2 H)，3.99-3.91 (m, 1 H)，3.61-3.49 (m，1 H), 3.44-3.28 (m, 2 H), 3.01-2.91 (m, 1 H), 2.61-2.39 (m, 9 H), 2.37-2.21 (m, 1 H), 2.19-2.09 (m, 1 H), 1.47 (s, 6 H), 1.27-1.18 (m, 6 H) 0.84 (s, 9 H), 0.27 (s, 3 H), 0.15, 0.13 (s, 3 H) ; MS (ESI) w/z 1002.16 (M + H)。
S25-2-A 合成化合物S25-2-A。 向 S25-1-A ( 18.6 mg，0.018 mmol，1 eq)於 THF:H2〇 (9:1，lmL)中之溶液中添加乙烯基三氟硼酸鉀（3.7 mg， 0_027 mmo卜 1.5 eq)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 ( 1.3 mg，0.002 mmol，0.15 eq)及構酸鉀（12.2 mg，0.057 mmol，3 eq )。 將反應物密封且加熱至80°C。2 1小時後，再添加鈀催化劑 (0.5 mg，0.04 eq)且再對反應物加熱。對 12.8 mg S25-1-A (0.013 mmol)進行類似反應，且合併粗反應混合物，隨後 經由矽藻土過濾，減壓濃縮，且經由矽膠急驟管柱層析（用
3-40% EtOAc/己烷作為洗提劑）純化，得到S25-1-A:S25_2-A 之4:1混合物（1 1.7 mg)。 對19 mg S25-l-a ( 0.019 mmol)重複上述反應條件， 且將經過濾反應物與上述S25-1-A:S25-2_A混合物合並且 使用製備型逆相HPLC在Waters自動純化系統上利用 312 201245116
Sunfire Prep C18 OBD 管柱[5 " m，19X5 0 mm ;流速：20 mL/min ;溶劑 A : H20，含 0.1% HC02H ;溶劑 B : CH3CN， 含 0.1% HC02H ;注入體積：2.5 mL ( CH3CN):梯度：50 — 100%B之A溶液，經20分鐘；質量導向型洗提份收集] 純化。收集在15.4-15.9分鐘洗提之具有所需分子量之洗提 份且冷束乾燥，得到呈黃色膜狀之S25_2_A( 4 6 mg，10% ): 4 NMR (400 MHz，CDC13，旋轉異構體）5 16.13，16.05 (s, 1 H), 7.52-7.24 (m, 15 Η), 6.74-6.56 (m, 2 Η), 5.64-5.57 (m, 1 Η), 5.35 (s, 2 Η), 5.28-4.89 (m, 4 Η), 3.97 (d, J= 10.4 Hz, 1 H), 3.61-3.29 (m, 2 H), 3.14 (dd, J = 16.5, 4.3 Hz, 1 H), 2.93-2.81 (m, i H), 2.55-2.35 (m, 9 H), 2.20-1.98 (m, 2 H), i-77-1.49 (m, 4 H), 1.46, 1.18 (s, 9 H), 0.83 (s, 9 H), 0.26 (s, 3 H)，0.14, 〇 13 (s，3 h) ; MS (ESI) w/z 902.32 (M+H)。
S2S-3-A :遵循如關於S23-7-l-A所述之脫曱矽基及氫 化反應’自 S25-2-A 製備：】H NMR (400 MHz, CD3〇D) 5 6·99 (s, 1 Η), 4.10 (S, 1 Η), 3.60-3.43 (m, 2 Η), 3.20-2.84 (m, 10 Η)，2.80-2.67 (m，2 Η), 2.58-2.48 (m，1 Η), 2.46-2.35 (m， 1 Η), 2.34-2.15 (m, 3 Η), 2.14-2.02 (m, 1 Η), 1.71-1.57 (m, 1 Η)，1·39 (t，>/= 7.3 Ηζ，3 Η) ; MS (ESI)w/z 512.21 (Μ+Η)。 實施例26.合成其中環ε為吡咯啶-2-基之式I化合物 根據以下流程26合成式I化合物，其中X為-Η，Y為 313 201245116 -Η且環E為吡咯啶-2-基 流程26
1) HF 2) H2l Pd/C HCHO, HOAc NaBH(OAc)3
h3c、n,ch3 根據流程26製備以下化合物
非對映異構體A ΟΒη Ο HO
S26-1-A 合成化合物S26-1-A。 向 S25-l-A( 363 mg，0.362 mmol，1 eq)於一 mL )中之溶液中添加HC1之二噁烷溶液（4 N ’ 授拌2 3小時後，逐滴添加氫氧化納水溶液（1 N 噁烷（ 1 mL) .5 a。用 Et〇Ac 且將溶液傾入碳酸氫鈉飽和水溶液（20 mL )中 、 液（l〇mL) (35 mL )萃取此溶液且再用碳酸氫鈉飽和水 洗丨條有機層。用
EtOAc(30mL)萃取經合併之水層 ，立隨 314 201245116 後經合併之有機層用鹽水洗滌（20 mL )，經硫酸鈉脫水， 過濾且減壓濃縮。經由矽膠急驟管柱層析（用2- 1 6%曱醇之 CH2C12溶液作為洗提劑）純化，得到呈固體狀之S26-1-A (208 mg > 64%) : !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.53-7.45 (m, 5 Η), 7.43-7.40 (m, 1 Η), 7.39-7.29 (m, 5 Η), 5.35 (s, 2 Η), 5.25 (s, 2 Η), 4.40 (dd, /= 7.9, 6.7 Hz, 1 Η), 3.96 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.36 (dd, J= 15.9, 4.9 Hz, 1 H), 3.18-3.02 (m, 2 H), 2.99-2.89 (m, 1 H), 2.60-2.30 (m, 10 H), 2.14 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 1.80-1.60 (m, 2 H), 1.35- 1.25 (m, 1 H), 0.82 (s, 9 H), 0.27 (s, 3 H), 0.13 (s, 3 H) ； MS (ESI) m/z 900.10 (M-H) 〇
S26-2-A 合成化合物S26-2-A。 向 S26-1-A ( 208 mg，0.231 mmo卜 1 eq)於 CH2C12 ( 4 mL)中之溶液中添加曱醛水溶液（37〇/〇溶液，52 0，0.69 mmo卜 3 eq)及乙酸（40 μι，0.69 mmo卜 3 eq)。10 分鐘 後添加二乙酿氧基棚氫化納（147 mg，0.69 mmol，3 eq ) 且在環境溫度下攪拌反應物。3小時後，將溶液傾入飽和碳 酸氫納水溶液（25 mL)中且用EtOAc ( 2x20 mL)萃取。 經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮。藉由矽 膠急驟管柱層析（用5-40% EtOAc/己烷作為洗提劑）純化 所得油狀物’得到呈黃色固體狀之S26_2_A( ία mg，68%): 315 201245116 lH NMR (400 MHz, CDC13) ^ ic Qo , -98 (s, 1 H), 7.52-7.44 (m 4 H)，7.40-7.28 (m，6 H)，7.28-7 (m，1 H)，5.35 (s，2 H) 5.28 (d, 7=12.8 Hz, 1H)S 5.2 (d, j = , 9 s „ 12.8 Hz, 1 H), 3.97 (d J= 10.4 Hz, 1 H), 3.42 (t, J = 8 5 u , S.5Hz，lH)3.34(dd，/=165 4-9 Hz, 1 H), 3.27-3.19 (m j m ’ 1 H), 3.01-2.91 (m, j H) 2.60-2.31 (m，10 H)，2.18-2.08 (m 4 m ' 4 H), 1.85-1.72 (m, 2 H) 1.35-1.18 (m, 2 H), 0.83 (s, 9 H) 〇 〇7 , H3C、m,CH3
非對映異構體A〇Bn Ο h0 ί ά 〇Bn OTBS }, °·27 (s, 3 H), 0.14 (s l H) ； MS (ESI) m/z 914.09 (M-H) 〇 1 * 3
S26-3-A 合成化合物S26-3-A。 在-95°C 下向 S26-2-A ( 61·4 m Λ 8 * 0.067 mmol «lea) 於THF ( 4 mL )中之溶液中逐滴添务 同添加苯基鋰溶液（1.8 M於 。乙謎中，心卜。·147^。卜2·2⑷，維持溫度低於_90 C。在-90°C下攪拌所得暗黃色溶液1〇分鐘。添加正丁基鋰 之己烷溶液（2.5M，35叫，0.087 mm〇1，i 3eq)。在 ％ °C下攪拌所得橙色溶液1〇分鐘。添加碘代曱烷（21 gL〇 33 mmol ’ 5 eq)，且使反應混合物經15分鐘緩慢升溫至_65 C。添加ΝΗβΙ飽和水溶液（1 mL )，使反應物升溫至環 境溫度’且隨後傾入NH4C1飽和水溶液（10 mL)中且用
EtOAc ( 2x20 mL )萃取。經合併之有機層經硫酸鈉脫水， 過濾且減壓濃縮。使用製備型逆相HPLC在Waters自動純 化系統上用31111衍^?“？（：18〇3〇管柱[5"111’19父50 111111; 316 201245116 . 流速：20 mL/min ;溶劑 A : H20，含 〇_l% HC02H ;溶劑 B : CH3CN，含 〇.i〇/0 HC02H ;注入體積：1.3 mL ( CH3CN)； 梯度：30— 100% b之a溶液，經20分鐘；質量導向型洗 提份收集]純化所得油狀物。收集在0.6-2.6分鐘洗提之具有 所需分子量之洗提份且冷凍乾燥，得到C7-H化合物 S26-3-A ( 26.6 mg - 50%) ： MS (ESI) m/z 788.19 (M-H) °
S26-4-A :遵循如關於S23_7-1_A所述之脫甲矽基及氫 化反應’自 S26-3-A 製備。4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 7.01 (s, 1 Η), 7.00 (Sj 1 Η), 4.40-4.29 (m, 1 Η), 4.10 (s, 1 Η), 3.92-3.81 (m，1 H)，3.18-2.86 (m，10 H)，2.80 (s，3 h)， 2.67-2.46 (m, 2 H), 2.38-2.16 9m, 4 H), 1.67-1.53 (m, 1 H)； MS (ESI) aw/z 498.16 (M+h) 〇 實施例27.合成其中環E為旅咬-2·基之式I化合物 根據以下抓程27合成式z化合物，其中χ為，γ 為-Η且環Ε為派咬·2_基。 流程27 317 201245116
根據流程27製備以下化合物 、N Boc tbso、..r^〇 甲基秒烷基）氧基甲 合成N-Boc-(S)-5-丨（第三丁基二 基】- 2-°比嗜·咬酮。 向經攪拌之（<S)-5-(羥甲基β ^f 土 J 2-。比咯啶酮（1 〇3 g，9 〇2 mm〇1)於DMF(18mL)中之溶液中依序添加㈣（737叫，
當量）及第三丁基二甲基石夕烧基氯化物（i63 g，10.8 mmol，1.2當量）。在室溫下攪拌24小時後，將反 應混合物傾入NH4CI飽和水溶液（75 mL)中。用EtOAc 萃取溶液三次。經合併之有機層以H2〇、鹽水洗；：條，經硫酸 鈉脫水，且減壓濃縮。藉由Biotage急驟層析純化殘餘物， 得到呈無色油狀之化合物（<S)-5-[(第三丁基二曱基矽烧基） 氧基曱基]-2-吡咯啶酮（1.96 g ’ 95%) : 士 NMR (400 MHz， CDCI3) δ 5.70 (br. s, 1 Η), 3.66-3.73 (m, 1 Η), 3.57 (dd, J =3.7, 10.1 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J = 7.8, 10.1 Hz, 1 H), 318 201245116 2.27-2.32 (m, 2 Η), 2.07-2.16 (m, 1 Η), 1.62-1.72 (m, 1 Η), 0.83 (s，9 H)，0.00 (s，6 H)。 在室溫下向（S)-5-[(第三丁基二甲基矽烷基）氧基甲 基]-2-吡咯啶酮（1.96 g，8.55 mm〇〖，1當量）於乙腈（17mL) 中之溶液中添加（Boc)2〇( 2.05 g，9.41 mmol，1.1當量）及 DMAP ( 104 mg，0.86 mmol，0.1當量）。在室溫下搜拌混 合物4小時後，藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由Bi〇Uge急驟 層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之#_b〇c_(iS)_5_[(第三 丁基—甲基石夕烧基）氧基甲基]_2_ n比略咬綱（2.72 g，97%). Ή NMR (400 MHz, CD3OD) 5 4.12-4.16 (m, 1 H), 3.66-3.73 (m，1 H)，3.88 (dd，3.7, 1()1 Hz，t H)，3 65 «
C02Ph OBn
J - 7.8, 10.1 Hz, 1 H), 2.62-2.72 (m, 1 H), 2.30-2.37 (m, 1 H), 1.95-2.〇nm5 2^), 1.50 (s, 9 H), 〇.84 (s, 9 H), 0.00 (Sj 6 H) 〇 J ,7 k
HO E S27-2 S27-2 :根據與S12-3所用類似之程序自及 A^〇C-W-5-[(第三丁基二甲基石夕貌基）氧基甲基]_2_料咬 ^t^：*HNMR(400 MHz5CD3〇D) , 7.47 (d, 7 = 7.8 Hz 2 H)，7.08_7.40 (m，14H)，5.15(ABq，j=u4，i84Hz2^ 4-69 (s, 1 H), 4.16-4.20 (m, 1 H), 3.73 (d, J = 13.3 Hz, 1 H)/ 3.68 (s，3 H)，3.41 (d，J = 13.3 Hz，i H)，3 27 …，2 叫 2.98-3.00 (m，i H)，2.38 (s，3H)，ι82·22〇 (m，3 抝 1.52-1.61(111，111);_(電噴霧卜/2 538 〇(1^扣。 ， 319 201245116
合成 及 52Ί-4。 在 0°C 下向化合物 S27-2 ( 111 mg，〇·2ΐ mrn〇l)於二氣 甲烧（2.0 mL )中之溶液申添加DAST ( 4 1 ml，0·3 1 mmol， 1.5當量）。所得混合物在室溫下攪拌2小時且隨後用 NaHC03飽和水溶液小心地中止。用EtOAc萃取溶液三次。 經合併之有機層用鹽水洗滌’經硫酸鈉脫水，且減壓濃縮。 藉由Biotage急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之化合 物S27-3( 67 mg，59%)及呈白色固體狀之化合物S27-4( 22 mg，19%)。S27-3 : 'H NMR (400 MHz, CD3OD) ά 7.48 (d， J= 7.8 Hz, 2 H), 7.12-7.40 (m, 14 H), 5.17 (ABq, n.4, 18.4 Hz, 2 H), 4.20 (dd, /= 6.4, 8.6 Hz, 1 H), 4.02-4.09 (m, 1 H), 3.90-3.98 (m, 1 H), 3.79 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.50 (d, J= 13.3 Hz, 1 H), 3.13-3.23 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.10-2.17 (m, 1 H), 1.96-2.05 (m, 1 H), 1.79-1.85 (m, i H)，1.5 1 -1.61 (m，1 H) ; MS (電喷霧）w/z 540.0 (M+H)。 S27-4 ： NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.18-7.37 (m, 12 H), 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 2 H), 5.13 (dj 7= 11.4 Hz, 1 H), 5.02 (d, J= 11.4 Hz, 1 H), 4.79 (br d, J = 47 Hz, 1 H), 3.87 (d, 13.3 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.73 (d, J= 13.3 Hz, 1 H), 3.28-3.37 (m, 1 H), 2.89 (d, J= 14.2 Hz, 1 H)，2.39 (s，3 H)，1.94-2.26 (m，3 H)，1.60-1.80 (m，2 H); 320 201245116 MS (電喷霧）m/z 540.0 (M+H)。
S27-5 合成化合物S21-5。 根據與關於S23-7-1所述類似之程序，自S27-3及烯酮 S2-1經由邁克爾-狄克曼成環、接著脫曱矽基及氫化反應’ 製備化合物 827-5:41^1^11(400 MHz，CD3OD) <5 7.00 (s， 1 Η), 4.63-4.99 (m, 2 Η), 4.10-4.24 (m, 1 Η), 4.10 (s, 1 Η), 3.80 (s, 3 Η), 2.96-3.22 (m, 10 Η), 2.51-2.60 (m, 1 Η), 2.04-2.43 (m，5 H)，1.60-1.70 (m，1 Η) ; MS (電喷霧） 546.1 (M+H)。
S27-6 合成S27-6。 根據與關於S23-7-1所述類似之程序，自S27-4及烯酮 S2-1經由邁克爾-狄克曼成環、接著脫曱矽基及氫化反應， 製備化合物S27-6 : H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.99 (s,
MS (電喷霧）w/z 546.1 (Μ+Η)。 實施例28.合成其中環ε為雙環之式j I化合物 321 201245116 根據以下流程28合成式I化合物，其中X為OCH3，Υ 為-Η且環Ε為雙環。 流程28
OBn S4-1
R11CI3 Nal04
Br
la) LDA/TMEDA lb) 烯酮 S2·1 1) TFA 2) Na2C03
2) HF水溶液 3) Hz/Pd-C 9CH3 H %广
OH O HO S28-7 根據流程2 8製備以下化合物。
Ο 合成N-Boc-3 -稀丙基-2-°比0各°定酮。 根據與關於#-Boc-3-甲基-2-吡咯啶酮所述類似之程 序，自 #-Boc-2-吡咯啶酮及烯丙基溴製備：NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.70-5.81 (m, 1 Η), 5.04-5.10 (m, 2 Η), 3.70-3.76 (m, 1 Η), 3.52-3.59 (m, 1 Η), 2.53-2.63 (m, 2 Η), 2.06-2.21 (m, 2 H)，1.62-1.72 (m，1 Η), 1.51 (s，9 H)。 322 201245116
I C〇2ph 〇Bn S28-2 之程序，自S4-1及AT-Boc-3-稀 合成化合物S28_2。 根據與Sll-4所用類似 丙基2比"各。定酮製備化合物S28-2 : 4 NMR (400 MHz, CD3OD, 5 7.21-7.41 (m, 8 Η), 旋轉異構體之混合物）
f C02Ph OBn 7·12 (d，7.8 Hz，2 Η)，6.41 及 6.52 (s，1 H)，5.56-5.83 (m, 1 Η), 4.84-5.12 (m3 6 H)j 3.30-3.84 (m, 5 Η), 1.22-2.36 (m, 16 H) ’ MS (電喷霧）w/z 558.4 (M+H)。 S28-3 合成化合物。 向經授拌之化合物S28-2 ( 302 mg，0.54 mmol)於乙 猜（6 mL)中之溶液中添加RuC13 ( 5.6 mg，0.027 mmo卜 〇·〇5當量）於HW ( 1〇 mL)中之溶液。隨後整份添加過碘 酸納（231 mg ’ 1.〇8 mm〇卜2當量）。在室溫下攪拌所得 混合物3小時’接著用1〇0/〇 Na2S2〇3水溶液中止。用Et〇Ac 萃取溶液三次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫 水’且減壓濃縮。藉由Bi〇tage急驟層析純化殘餘物，得到 呈無色油狀之化合物S28-3 ( 134 mg，44%) : NMR (400 323 201245116 MHz, CDC13) δ 9.60 (s, 1 Η), 7.20-7.40 (m, 8 Η), 7.12 (d, J= 7.8 Hz, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 5.03-5.22 (m, 3 H), 3.40-3.74 (m, 4 H), 2.85- 3.02 (m, 1 H), 2.35-2.45 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H)，1.70-2.00 (m，2 H), 1.44 及 1.2 5 (s，9 H) ; MS (電喷霧） m/z 560.2 (M+H) 〇
S28-4 合成化合物S28-4。 在0°C下向化合物S28-3 ( 250 mg，0.45 mmo卜1當量） 於甲醇（4.5 mL )中之溶液中添加NaBH4 ( 34 mg，0.89 m m ο 1 ’ 2當直）。在室溫下授拌反應混合物3 〇分鐘。添加 HC1水溶液（1 Ν，5 mL )。再繼續攪拌5分鐘。用旋轉蒸 發器移除溶劑。用EtOAc萃取溶液三次。經合併之有機層 用NaHC03飽和水溶液及鹽水洗滌，經Na2S04脫水，且濃 縮。藉由Biotage急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之 S28-4 ( 242 mg > 96%) ： ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.20-7.40 (m, 8 Η), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 5.03-5.25 (m, 3 H), 3.30-3.81 (m, 7 H), 2.45-2.58 (m, 1 H), 2.37 (s，3 H)，1.80-1.95 (m，1 H)，1.50-1.60 (m，3 H)，1·42 及 1.2 5 (s，9 Η) ; MS (電喷霧）5 62.2 (M+H)。 324 201245116
合成化合物S28-5。 S28-5 在〇°C下向化合物S28-4 ( 47 mg，0.084 mmo卜1當量） 及 PPh3 ( 26.3 mg，0.1〇 mm〇1，i 2 當量）於乙腈（】〇 mL) 中之溶液中添加NBS ( 17,9 mg，0.10 mm〇i，1.2當量）。 在此溫度下攪拌反應混合物1小時，接著用Et〇 Ac稀釋。 溶液以出〇及鹽水洗滌兩次，經Na2S〇4脫水，濃縮。藉由 Biotage急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之s28-5( 38 mg >72%) : *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.20-7.40 (m, 8 Η), 7.12 (d, J= 7.8 Hz, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 5.03-5.25 (m, 3 H), 3.20-3.80 (m, 7 H), 2.54-2.68 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H)}
1.85-1.95 (m，1 H)，1.50-1.70 (m，3 H)，L42 及 1.25 (s，9 H) ; MS (電喷霧）m/z 624.2 及 626.2 (M+H)。 S28-6 合成化合物me。 在0 C下向化合物S28-5 ( 149 mg，0.24 mmol )於二氯 甲烷（1.2 mL)中之溶液中添加tfa ( 1.2 mL)於二氯曱烧 (1.2 mL )中之溶液。在室溫下攪拌混合物3〇分鐘後，用 325 201245116 旋轉蒸發器移除揮發物。將殘餘物溶解於遍…溶液 乂免矛NaHC03、鹽水洗務，經叫瓜脫水，且濃縮。將 殘餘物★解於氣仿（3 3 mL)中。添加碳酸納（126 4叫， 1.19 mmo卜5當量）及h2〇 ( 〇 4机）。在6代油浴中加 熱混合物2小時。在其冷卻至室溫後，添加二氣甲烷（4〇 L ) ’谷液以只2〇、鹽水洗務，經Na2S04脫水，且濃縮。 藉由Biotage急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之 S28-6(68mg’64〇/0,兩個步驟）：iHNMR(4〇〇MHz，CDCl3) 7.45 (d, 7 = 7.8 Hz, 2 Η), 7.22-7.39 (m, 7 Η), 7.10 (d, J = 7.8 Hz，2 H)，5.19 (s, 2 H)，4.00 (s，1 h)，3.69 (s, 3 H), 3.32 J ~ 3.7 Hz, 1 H), 3.14-3.24 (m, 1 H), 2.92-2.98 (m, 1 H), 2-75-2.83 (m, 1 H), 2.50-2.56 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 192-2.03 (m，1 H)，1.34-1.47 (m，2 H)，1.21-1.25 (m，1 H); MS (電噴霧）m/z 624.2 及 626.2 (M+H)。 製備 S28-7-A 及 S28-7-B。 根據與關於S23-7-1-A所述類似之程序，自S28-6及烯 嗣S2-1經由邁克爾-狄克曼成環、接著脫曱矽基及氫化反 應’製備兩種非對映異構體S28_7_A及S28-7-B。
S28-7-A S28-7-A ： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.93 (s, 1 Η), 4·96 (s, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.71-3.76 (m, 1 H), 3-5〇 (t, 3.6 Hz, 1 H), 3.40-3.46 (m, 1 H), 2.97-3.20 (m, 11 326 201245116 Η), 2.24-2.36 (m，3 H)，2.04-2.13 (m，1 Η)，1.79-1.92 (m，2 H)，1.59-1.69 (m，1 H) ; MS (電喷霧）W//z 540.2 (M+H)。
S28-7-B S28-7-B ： !H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 6.95 (s5 1 H), 4.94 (s，1 H)，4.11 (s，1 H)，3.75-3.81 (m，1 H)，3.7 5 (s，3 H)， 3.39-3.47 (m，2 H)，2.97-3.20 (m，11 H)，2.15-2.46 (m，4 H)， 1.80-1.92 (m，2 H)，1.59-1.69 (m，1 H) ; MS (電喷霧）m/z 540.2 (M+H) 〇 實施例29.合成其中環e為雙環之式i化合物 根據以下流程29合成式i化合物，其中χ為_〇ch3，γ 為-Η且環Ε為雙環。 流程29 327 201245116
NaOH HO'
,OCH3 MsCl Q OMs 0CH3 S29-3
OCH3 och3 S29-1 BocHN
Na, NH3 S29*4 BnNH2
N I Bn S29-5 Ο
NaBH4 ch3
還原性 烷基化 OBn O S29-10
OBn Ο S29-11
1) HF 2) H2) Pd/C
B〇C2〇
H2l Pd/C
,ch3 „,ch3
OH O OH H 〇 S29-15 根據流程29製備以下化合物 ,〇ch3
丨W S29-2 合成化合物以9-1。 將 NaOH (1.0 g，25.2 mmol，1·0 eq)添加至化合物 S29-1 ( 4.0 g，25.2 mmol，1 ·0 eq )於甲醇（96 mL )與 H20 (8 mL )之混合物中的溶液中。在室溫下攪拌反應混合物 隔夜。用EtOAc萃取反應混合物三次。水層以濃鹽酸酸化 至pH 2且隨後用 EtOAc萃取三次。經合併之萃取物經 328 201245116
NajO4脫水，過濾且濃縮， (3.4 g，產率 93% )，其 | 得到呈無色油狀之粗物質
1.68-1.63 (m, 1 Η), 1.32-
S29-2 •接用於下一步驟：NMR (400 (S> 3 Η), 2.12-2.03 (m, 2 Η), 1.26 (m，1 H) o S29-3 合成化合物S2H。 將 BH3.THF 之 THF 溶液（1μ，31 1.3 eq)逐滴添加至化合物，广，μ
添加後，使混合 ，31.4 mL，31.4 mmol， 24.2 mmol » 1.0 3小時。反應混合物以
NaHC〇3飽和水溶液中止且用Et〇Ac萃取三次。萃取物經無 水NazSO4脫水，過濾且濃縮，得到呈無色油狀之粗物質 S29-3，其直接用於下一步輙：iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 4.11 - 4.06 (m, 1 Η), 3.93 - 3.89 (m, 1 Η), 3.67 (s, 3 Η), 2.23 (m，lH)，1.78-1.71(m，iH)，1.61-1.56(m，lH)，1.13- 1·〇8 (m，2 H)。
S29-4 合成化合物-4。 在〇°C下向化合物S29-3 (粗物質，24.2 mmol )於二氣 曱烷（80 mL)中之溶液中添加〇ΙΕΑ( 9·36 g，72.6 mmol)， 接者添加MsCl(3.76mL，48.4mniol)。在〇C下槐摔反應 混合物3小時。移除溶劑後，用EtOAc萃取殘餘物三次。 329 201245116
萃取物經無水Na2S04脫水，過濾且隨後濃縮。粗物質S29-4 在無進一步純化的情況下即直接用於下一步驟：NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.61-4.57 (m，1 Η)，4.36-4.30 (m，1 H)，3_69 (s，3 H)，2.96 (s，3 h)，1.93-1.87 (m，1 H)，1.77-1.73 (m，1 H)，1.22 (s，1 H)，1.16-1.12 (m，1 H)。 S29-5 合成化合物S29-5。
將三乙胺（3.44 g，34 mmol)及苯甲胺（2.43 g，22.7 mmol)添加至化合物S29-4 (粗物質，22.7 mmol)於THF (80 mL )中之溶液中。在80°C下加熱反應溶液3小時。反 應物以水中止且用EtOAc萃取三次。萃取物經Na2S04脫 水’過濾且隨後濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，得到呈無色 油狀之 S29-5 ( 1·4 g，30%，四個步驟）：NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.31-7.14 (m, 5 Η), 4.36-4.26 (m, 2 Η), 3.40-3.62 (m, 1 Η), 3.16-3.13 (m, 1 Η), 1.99-1.96 (m, 1 Η), 1.81-1.78 (m，1 H)，1.11-1.06 (m, 1 H)，0.58-0.55 (m，1 H)。 S29-6 合成化合物S29-6。 在- 78°C 下將化合物 S29-5(1.4g，7.49mm〇l)於 THF (5 _5 mL )中之溶液添加至26.5 ml液氨中，接著依序逐份 添加EtOH ( 3 50 mg)及Na ( 700 mg)。攪拌所得暗藍色混 330 201245116 合物15分鐘且隨後用固體NH4C1巾止M吏液氨在室溫下蒸 、將殘餘物，合解於Et〇Ac中且用水洗滌。有機層經 ^過;慮且/辰縮，得到呈無色油狀之粗物質S29-6，在無 進一f純化的情況下將其直接用於下一步驟中。 … 9-0
Boc S29-7 合成化合物829-Ί。 將 Boc20 ( 3.24 g，14.88 mmol)及 DMAP ( 200 mg) 、、小加至化合物S29-6 (粗物質，7.49 mmo 1)於二氣曱烧（25 mL )中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物3小時。隨後 邋縮反應混合物且藉由TLC純化殘餘物，得到呈白色固體 狀之 S29-7 ( 500 mg，3 4%，兩個步驟）：丨H NMR (400 MHz,
CdC13) δ 3.78-3.74 (m, 1 Η), 3.66 (d, J= 12, 1 Η), ^97-1.94 (t, 1 Η), 1.87-1.82 (m, 1 Η), 1.46 (s, 9 Η),
^18-1.12 (m, 1 Η), 0 BocHN
C02Ph OBn .76-0.73 (m，1 H)。 S29-8 合成化合物名。 在-100°(：下將11-6111^之己烷溶液（2.5 1^，1.51111^，3.8 ^iniol).逐滴添加至化合物 S4-1 ( 1·4 g，3.3 mmol)於 THF (7 mL )中之溶液中。在該溫度下攪拌反應混合物30分鐘。 向此混合物中逐滴添加化合物S29-7 ( 500 mg，2.54 mmol ) 於THF ( 3 mL )中之溶液。添加後，使混合物逐漸升溫至 331 201245116 室溫。反應混合物以NH4C1飽和水溶液中止且用EtOAc萃 取二次。萃取物經Na2S〇4脫水’過渡且濃縮。藉由tlc純 化殘餘物’得到呈白色固體狀之S29-8( 900 mg，產率81%): *H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.44-7.42 (m, 2 Η), 7.38-7.34 (m, 6 Η), 7.26-7.25 (m, 1 Η), 7.10-7.05 (m, 3 Η), 5.14 (s, 2 Η), 3.79 (s, 2 Η), 3.57-3.52 (m, i H), 3.25-3.22 (m5 1 H), 2.86-2.81 (m, i H), 2.00-1.90 (m, ! H), 2.41 (s, 9 H)，1.25 (s，2 H)。
S29-9 合成化合物S29-9。 向化合物S29-8 ( 900 mg，1.65 mmol )於二氣甲烷（9 中之溶液中添加TFA ( 4.5 mL) 。在室溫下攪拌反應 混合物1小時。移除溶劑後，將殘餘物溶解於Et〇Ac中且 用NaHC〇3飽和水溶液洗滌β分離有機層，且用Et〇Ac萃 取水層兩次。經合併之萃取物經Na2S04脫水，過濾且濃縮。 粗產物直接用於下一步驟中。
S29-10 合成化合物S29_1()。 向化合物S29-9 (粗物質
中之溶液中添加NaBH •物質，1.65 mmol)於甲醇（9 mL) (169 mg，4.46 mmol)。在室溫下 332 201245116 . 攪拌反應混合物5分鐘’此時TLC顯示起始物質消耗完。 反應浪合物以NH；4C1飽和水溶液中止且用EtOAc萃取。萃 取物經NazSCU脫水，過濾且濃縮。藉由tlc純化殘餘物， 得到呈白色固體狀之所需產物（6〇〇 mg，兩個步驟之產率 為 84.6%)。 使用以下一般程序來製備化合物S29-15。 A 〇/CH3 'V^co2Ph OBn S29-11 合成化合物S29-11。 在室溫下攪拌化合物S29-1 〇 ( 200 mg，0.465 mmol )、 R’CiC^R" ( 100 e L ’ r,r"ch = R)及 cH3C〇〇h ( 50 叫） 於DCE(5mL)中之混合物}小時。添加NaBH(〇Ac)3(25〇 mg ’ 1 ·1 8 mm〇l )。再攪拌1小時後，反應混合物以NaHC03 飽和水合液中止且用Et〇Ac萃取三次。有機相經Na2S〇4脫 水，，渡且濃縮。粗產物直接用於下一步驟。 /A 〇XHa R^iiccH3 T^C〇2Ph
OH S29-12 合成化合物S29-12。 向化σ物S29-11 (粗物質，0.437 mmol)於甲醇（5 mL) 中之溶液中添加Pd/C ( 200 mg)。將懸浮液抽空且回填H2 j在室溫下攪拌2小時U催化劑且濃㈣液。在無進 一步純化的情況下將殘餘物直接用於下—步驟。 333 201245116
S29-13 合成化合物S29-13。 向化合物S29-12 (粗物質，〇_465 mm〇1 )於二氣曱烷 (5 mL)令之溶液中添加BoC2〇 (22〇 mg)及DMap (6〇
mg) ^反應混合物在室溫下攪拌2小時且隨後濃縮至乾燥。 藉由TLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物。 S29-14 合成化合物S29-14。 在-78°C 下將 n-BuLi 之己烷溶液（2.5 Μ，0.24 ml，0.6 mmol)逐滴添加至二異丙胺（0.09 mL，0.6 mmol)及TMEDA (90 μι，0.6 mmol)於無水THF ( 3 mL·)中之溶液中。添 加後，混合物在-78°C下攪拌1 〇分鐘，在〇它下攪拌3〇分 鐘，且再冷卻至-78°C。向其中添加化合物S29-13 ( 63 mg， 0.12 mmol)於無水THF ( 1 mL)中之溶液。在-78°C下授拌 所得深紅色溶液30分鐘且隨後冷卻至_10(rc。添加烯酮 S2-1 ( 58 mg，0.12 mmol)於無水 THF ( 1 mL)中之溶液。 添加後’使溶液逐漸升溫至室溫。反應混合物以NH4C1飽 和水溶液中止且用EtOAc萃取三次。萃取物經Na2S04脫 水，過濾且濃縮。粗產物直接用於下一步驟中。 334 201245116 rGHa h3c、mxh3
S29-15 合成化合物S29-15。 將HF水溶液（40%’ 5 緩慢添加化合物S29_14(粗 物質，0.12 mm〇l)於THF (5 mi)令之攪拌溶液中。在室 溫下劇烈攪拌混合物3小時，此時將混合物傾入K2hP〇4飽 和水溶液（150 mL)中。用EtOAc萃取混合物三次。萃取 物經NkSO4脫水，過濾且濃縮。將該物質再次溶解於甲醇 (SmL)中，且添加Pd/C(9〇mg)，接著添加則甲醇 (4N’ 〇.5mL’ 2.0mmol)。將懸浮液抽空且回填H2且隨 後在室溫下㈣2小時。渡出催化劑且濃縮渡液、。藉由製 備型HPLC純化殘餘物，得到呈龙名田躺」 呈黃色固體狀之所需產物。 根據關於上文S29-1S之一和 */A. o^H3 H3C.k„CH3 力又転序製備以下化合物。
非對映異構體A & ^ 〇T
S29-1S-1-A S29-15-1-A :自 S29-10 直技制供 ιτ 旦接製備。1H NMR (400 MHZ CD3OD) <5 7.16 (s，1 H)，5.19 卜 ’ H J- 3.2 Hz，1 H)，4.09 (s 1 H), 3.73 (S) 3 H), 3.65-3.61 rm , ^ ， W，1 H)，3.42-3.40 (m，1 m 3.23- 3.18 (m，1 H)，3.02-2.95 s ， im} 8 H), 2.45-2.38 (m, 1 H) 2.24- 2.21 (m，l H)，2.14-2.12 (m 1TJ、，η ’ 、m，1 H)，1.98-1.95 (m，1 H) 1.69-1.60 (m, 1 H), 1.14-1.09 rm , Λ
1 H), 0.55 (m, 1 H) ； MS (ESI) m/z 526.1 (M+H)。 335 201245116
非對映異構艘B OH O OH合Ο Ο π
S29-15-1-B S29-15-1-B :自 S29-10 直接製備。1Η NMR (400 ΜΗζ， CD3OD) δ 7.15 (s, 1 Η), 5.19 (d, J= 3.6 Hz, 1 H), 4.11 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.67-3.63 (m, 1 H), 3.46-3.43 (m, 1 H), 3.17-2.95 (m, 9 H), 2.33-2.26 (m, 2 H), 2.15-2.11 (m, 1 H), 1.97-1.94 (m, 1 H), 1.67-1.57 (m, 1 H), 1.30-1.29 (m, 1 H), 1.09-1.07 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 526.1 (M + H)。
非對映；
S29-15-2-A S29-15-2-A:自S29-10及甲醛水溶液製備。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (s, 1 Η), 5.15 (d, J = 3.6 Hz,l H), 4.12 (s, 1 H), 3.87 (d, /= 2.8 Hz ,1 H), 3.79-3.66 (m, 1 H), 3.22-3.31 (m, 1 H), 3.10-2.78 (m, 7 H), 2.65 (s, 3 H), 2.42-2.35 (m, 1 H), 2.29-2.26 (m, 1 H), 2.16-2.12 (m, 1 H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.67-1.64 (m, 1 H), 1.12-1.09 (m, 1 H),
非對映六州〇H O OH 〇 〇 Η 0.98-0.94 (m，1 H) ; MS (ESI) 540.3 (M+H)。
S29-15-2-B S29-15-2-B:自S29-10及曱醛水溶液製備。lHNMR(4〇〇 336 201245116 MHz, CD3〇D) δ 7.25 (s, 1 Η), 5.17 (d, J = 3.6 Ηζ,Ι H), 3.87 (s, 1 H), 3.84-3.71 (m, 1 H), 3.62-3.30 (m, 1 H), 3.25-3.21 (m, 1 H), 3.05-2.98 (m, 7 H), 2.78 (s, 3 H), 2.17-2.11 (m, 1 H), 1.96-1.92 (m, 1 H), 1.71-1.62 (m, 1 H), 1.48-1.44 (m,l H), 1.39-1.35 (m, 1 H), 1.25-1.24 (m, 1 H), 1.11-1.05 (m, 1 H) ; MS (ESI) w/z 540.3 (M+H)。
m
S29-15-3-A S29-15-3-A:自 S29-10 及丙醛製備。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.12 (s, 1 H), 5.19 (s, 1 H), 3.89 (s, 1 H), 3.86-3.79 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.65-3.51 (m, 2 H), 3.30- 2.96 (m, 11 H), 2.43-2.35 (m, 1 H), 2.29-2.22 (m, 1 H), 2.17-2.10 (m, 1 H), 1.97-1.93 (m, 1 H), 1.72-1.50 (m, 3 H), 1.31- 1.28 (m, 1 H), 1.15-1.10 (m, 1 H), 0.90 (t, 7.2 Hz, 3 H) ; MS (ESI) w/z 568.1 (M+H)。
非两傅姐〇 oh o oh y o o π
S29-15-3-B S29-15-3-B:自 S29-10 及丙醛製備。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 3.95 (s, 1 H), 3.85-3.82 (m,l H), 3.77-3.48 (m, 3 H), 3.08-2.97 (m, 11 H), 2.48-2.39 (m, 1 H), 2.28-2.22 (m, 1 H), 2.15-2.13 (m, 1 H), 1.97-1.93 (m, 2 H), 1.69-1.66 (m, 1 H), 1.26-1.24 (m, 2 H), 337 201245116 1.07-0.93 (m, 1 Η), 0.91- 0.87 (m, 3 Η) ； MS (ESI) m/z 568.1 (M+H)。
S29-15-4-A S29-15-4-A:自 S29-10 及丙酮製備。4 NMR (400 MHz， CD3OD) δ 7.23 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.78-3.69 (m, 2 H), 3.55-3.52 (m, 1 H), 3.21-2.98 (m, 9 H), 2.40-2.27 (m, 2 H), 2.16-2.11 (m, 1 H), 1.97-1.93 (m, 1 H), 1.69-1.60 (m, 1 H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.26-1.20 (m, 4 H), 0.92-0.83 (m, 1 H)； MS (ESI) m/z 567.9 (M+H)。
非對映異構體B〇H O OH go 〇
S29-15-4-B S29-15-4-B:自 S29-10 及丙酮製備。*ΗΝΜΙΙ (400 MHz， CD3OD) δ 7.34 (s, 1 Η), 5.33 (d, J= 3.6 Hz, 1 H), 4.15 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.73-3.7 (m, 3 H), 3.49-3.99 (m, 1 H), 3.29-2.99 (m, 9 H), 2.44-2.37 (m, 1 H), 2.32-2.27 (m, 1 H), 2.17-2.11 (m, 1 H), 1.97-1.92 (m, 1 H), 1.70-1.60(m, 1 H), 1.46-1.42 (m, 1 Η), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.23 (d, 6.8
Hz，1 H)，1.0-0.95 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 567.9 (M+H)。 實施例30.合成其中環E為吡啶-3-基之式I化合物
根據以下流程30合成式I化合物，其中X為-OCH3，Y 338 201245116 為-Η且環E為》比咬_ 3 _基。 流程30
OBoc S1-8
根據流程3 0製備以下化合物。
S30-1 合成化合物S3 n。 在-78。(3下向存於_78。匚下之THF中的二異丙胺（0.16 mL，1 · 1 5 mmol，5 .〇 當量）中逐滴添加 nBuLi ( 0.46 mL， 2.50 Μ/己烷，mm〇1，5 〇 當量）及 TMEDA ( 0.17 mL， l15 mmo1 ’ 5.〇當量）。在-78t：下攪拌反應物30分鐘。在 _78°C 下將存於 thf 中之化合物 Sl-8( 100 mg，0.23 mmol， 1 ·〇當量）逐滴添加至反應混合物中。在-78°C下攪拌所得深 紅色溶液1 5分鐘。將所得混合物冷卻至-1 〇〇。(：且添加存於 稀酮 S2-1 ( 1〇〇 mg ’ 0.23 mmol，1_0 當量）。深 紅色'合液在攪拌下經30分鐘之時期自-l〇〇°C逐漸升溫至〇 339 201245116 °C，且以氯化銨飽和水溶液（2〇 mL )中止。用Et〇Ac萃取 黃綠色混合物兩次。經合併之EtOAc萃取物經脫水 (NaJO4 )且濃縮，得到粗產物。藉由石夕膠管柱（2〇〇〜3 〇〇 目’以PE:EA = 200:1— 100:1—50:1洗提）純化粗化合物， 得到50 mg呈黃色固體狀之化合物S30-1:丨H NMR (400 MHz， CDC13) δ 13.9 (s, 1 Η), 7.37-7.34 (m, 2 Η), 7.29-7.19 (m, 4 H)，5.23 (s，2 Η), 3.75 (d，10.0 Hz，1 H)，3·63 (s，3 H)， 3.25-3.18 (m, 1 H), 2.90-2.80 (m, 1 H), 2.45-2.28 (m, 9 H), 2.05-1.98 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 0.73 (s, 9 H), 0.15 (s, 3 H), 0.02 (s，3 H) ; MS (ESI) w/z 827.1 (M+H)。
S30-2 合成化合物S3Q-2。 將化合物 S30-1 ( 50 mg，0.061 mmol )、2-胺基。比咬- 3-硼酸（25 mg，0.182 mmol) ' K2C03 ( 25 mg > 0.182 mmol) 及 Pd(PPh3)4 ( 10 mg)於二噁烷（3 mL)及 h2〇 ( 1 mL) 中之混合物在80-90°C下加熱2小時》反應混合物以h2〇稀 釋且用EtOAc萃取。將萃取物脫水且濃縮。粗物質S30_2 直接用於下一步驟中。
S30-3 340 201245116 將HF水溶液（4〇% ’ 5 ml)緩慢添加至化合物S30-2 (粗物質，0.12 mmol)於THF ( 5 ml)中之攪拌溶液中。 在至下劇烈檀掉混合物3小時，此時將混合物傾入 K2HP〇4飽和水溶液（5〇 mL)中。用EtOAc萃取混合物： 次。萃取物經NhSCU脫水，過濾且濃縮。將該物質再次容 解於曱醇（5mL)中，且添加Pd/C( 9 mg)，接著添加 甲醇（4 N ’ 0.5 mL，2.0 mmol )。抽空懸浮液且回填只 且隨後在室溫下攪拌2小時。濾出催化劑，且濃縮渡液 藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀 S30-3 ： *H NMR (400 MHz, CD3OD) § 7.97-7.95 (m χ 7.06-7.03 (m，1 H)，6.82 (2s，1 H 全部），4.12 (s，1 Η) 3 j H)’ ， ’ _45 (s， 3 H)，3.31-2.99 (m, 9 H)，2.38-2.22 (m，2 H)，1.69-1 v , T (m, i H) ; MS (ESI) m/z 537.0 (M+H)。 實施例3 1.合成其中環E為°比洛咬_ 2 -基之式i化八物 流程31
.CH3 1) Br^NaOAc 2) TFA C02Ph
a) PhLi, nBuU b) C02 1) LDA 2) S2-1
r7r7'nh HOBt, EDCI
1) HF 2) H2, Pd/C
341 201245116 根據流程31製備以下化合物。
S31-1 合成化合物。 在室溫下向存於HOAc ( 20 mL)中之S11-4 ( 2.03 g， 4.16 mmo卜 1 當量）中添加 NaOAc ( 0.69 g，8.39 mmol，2 當$)及漠（0.23 mL ’ 4.3 7 mmol ’ 1.05當量）。在室溫下 攪拌反應溶液2小時《再添加溴（〇 〇5 mL )。攪拌反應物 30分鐘且減壓濃縮。利用5% EtOAc/己烧進行矽膠急驟管 柱層析’得到呈白色固體狀之所需產物S31-1 ( 1.40 g， 60%) : 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45-7.16 (m, 8 Η), 7·1〇 (d5 /= 8.8 Hz, 2 Η), 6.63, 6.57 (s, s, 1 H), 5.23-5.10 (m, 1 H), 5.08 (t, J= 12.2 Hz, 2 H), 3.58 (br tr, 7.0 Hz, 1 H), 3-52-3.42 (m, 1 H), 2.50, 2.47 (s, s, 3 H), 2.38-2.25 (m, 1 H), 1-85-1.50 (m, 3 H), 1.47, 1.25 (s, s, 9 H) H VCco2Ph OBn S31-2 合成化合物SU-2。 向 S3 1-1 ( 920 mg，1.62 mmol)於二氯曱烷（i〇 mL) 中之溶液中添加TFA ( 5 mL )，且在室溫下攪拌反應混合 勿1】、時。濃縮反應混合物且直接用於下一步驟中。 342 201245116
S31-3 合成化合物S31-3。 在室溫下授拌S31-2 (823 mg，1.76 mmol)、、;臭甲笨 (3 62 mg，2.12 mmol)及碳酸鉀（487 mg，3.53 mmol)於
MeCN ( 10 mL )中之混合物1小時。濃縮混合物，且使殘 餘物分配於EtOAc與H20之間。用EtOAc ( 20 mLX3 )萃 取水相。將經合併之萃取物脫水，濃縮且藉由管柱層析（〇 至5% EtOAc之石油醚溶液梯度）純化。用石油醚濕磨所得 油狀物且濃縮，得到呈白色固體狀之S31-3 ( 900 mg，92%， 經兩個步驟）。
Ο > S31-4 合成化合物S31-4。 ΟΒη Ο HO Ξ Ο 0Bn OTBS
在-78°C下向THF溶液（2 mL)中添加新鮮製備之ldA (0.77 mmo卜 1.08 mmol )且隨後添加 S31-3 ( 200 mg，0.3 6 mmol)於THF ( 1 mL)中之溶液。其持續5分鐘。隨後在 -78°C 下逐滴添加烯酮（140 mg，0.29 mmol )於 THF( 0.5 mL ) 中之溶液。將反應混合物傾入飽和NH4CI中且用EtOAc( 20 mLx2 )萃取。乾燥且濃縮，藉由製備型TLC(石油醚：EtOAc = 8:1 )純化’得到呈黃色泡泳狀之所需產物（90 mg，33% ): 343 201245116 lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 16.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 4H), 7.41-7.28 (m, ΠΗ), 5.39 (s, 2H), 5.27-5.25 (q, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.80-3.76 (m3 1H), 3.51 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.53-2.34 (m, 10H), 2.33 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.95-1.71 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 0.31 (s, 3H), 0.19 (s, 3H), 〇.〇9 (s, 9H) ； MS (ESI) m/z 473·4 (M/2 + H)。
ΟΒη Ο HO Ξ Ο 0Βη 0TBS S31-5 合成化合物SU-5。 在-78°C下將苯基鋰之二正丁醚溶液（2 Μ，79 "L， 0.158 mmol)逐滴添加至 S31-4 ( 50 mg，0.053 mmol)於 THF ( 1 mL )中之溶液中，形成橙色溶液。2分鐘後，在-78 °C下逐滴添加正丁基鋰之己烷溶液（2.5 Μ .，42 y L，0.106 mmol) ’形成黃色溶液β 2分鐘後，使C02 (穿過濃H2S04 兩次）在反應混合物中鼓泡2分鐘，且使溶液經1小時逐 漸升溫至室溫。反應物以飽和NH4C1中止，乾燥且濃縮。 該物質直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 910.3 (M + H)。
ΟΒη Ο ΗΟ Ξ Ο OTBS 344 201245116 S31-6-1 合成化合物S31-6-1。 向 S31-5 ( 50 mg，0.05 5 mmol )及丙 _卜胺（2〇 yL， 0.237 mmol)於 DMF( 1 mL)中之溶液中添加 H〇Bt( 7 mg， 0.055 mmol)及 EDCI ( 21 mg ’ 0·011 mmol)。在室溫下授 拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物且藉由製備型TLC (石 油醚：EtOAc = 5:1 )純化，得到 S31-6-1 ( 30 mg，60%，經 兩個步驟）：MS (ESI) m/z 476.3 (M/2+H)。
H2 合成化合物。 將HF水溶液（40%溶液，1 mL )添加至化合物S31-6-1 (30mg’32 ymol)於THF ( 2 mL )中之溶液中。2小時 後’將反應混合物傾入飽和K2HP〇4溶液（1 〇 mL )中且用 EtOAc ( 3xl〇 mL)萃取。經合併之萃取物經Na2S〇4脫水’ 過濾且濃縮。將該物質溶解於曱醇（1 mL )中，且添加4 Μ HC1 之甲醇溶液（0.10 mL)及 1〇〇/0 Pd/C ( Aldrich，2 mg)。 引入氫氣氛圍。1小時後，LCMS指示單苯甲基及二苯曱基 中間物。過濾反應混合物，且再添加2 mg 10% Pd/C。在室 溫下攪拌混合物1小時。過濾反應混合物，濃縮濾液且藉 由製備型HPLC純化物質，得到S31-7-1 ( 4.7 mg，23%， 經兩個步驟）：NMR (400 MHz，CD3OD) <5 7.41 (m，5H)， 345 201245116 7.06 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.44-3.43 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 9H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 4H), 1.71-1.62 (m, 3H), 1.03 (m, 3H) ; MS (ESI) w/z 659.1 (M+H) 〇 實施例32.抗細菌活性 根據以下方案研究本發明化合物之抗細菌活性。 最小抑制濃度（Minimum Inhibitory Concentration; MIC)檢定 根據臨床及貫驗室標準協會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI )指導（例如，CLSI. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing;第 19 次資 訊補充.CLSI 文件 M100-S19, CLSI, 940 West Valley Road， Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898, USA, 2009 ) 測定MIC。簡言之，融化冷凍之細菌菌株且於穆勒-辛頓培 養液（Mueller Hinton Broth ; MHB )或其他適當培養基（鏈 球菌屬需要jk液且嗜血桿菌屬（)需要氣化血 紅素（hemin )及NAD )上繼代培養。在培育隔夜後，在穆 勒-辛頓ϊ复脂（Mueller Hinton Agar)上繼代培養菌株且再 培育隔夜。針對適當之菌落形態及缺乏污染觀察菌落。選 擇分離之菌落以製備相當於0.5麥氏標準（McFarland standard)的起始接種物。使用MHB將起始接種物1:125 稀釋（此為工作接種物）供進一步使用。藉由在無菌水中 稀釋至5 · 128 mg/mL之最終濃度來製備測試化合物。將抗生 素（冷;東儲存、融化且在融化3小時内使用）及化合物進 346 201245116 . 一步稀釋至所需之工作濃度。 如下進行檢定。將5O0MHB添加至96孔板之孔212 中。將100 μί適當稀釋之抗生素添加至孔t中。自孔！移 出50 μΧ抗生素且添加至孔2中，且藉由上下抽吸5次混合 孔2之内含物。移出孔2中之50 混合物且添加至孔^ 中，且如上混合。以相同方式繼續連續稀釋直至孔12為止。 自孔12移出50 gL以使所有孔皆含有5〇此。接著將5〇此 工作接種物添加至所有測試孔中。藉由將5〇 工作接種物 及50 pL MHB添加至空孔中來製備生長對照孔。接著根據 CLSI準則在35。(：下培育各板隔夜，自培育箱中移出且使用 板讀取鏡對來自各孔之細菌生長進行讀取。記錄測試化合 物預防細菌生長之最小抑制濃度（MIC )。 實施例： 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 [Abt] 32 16 8 4 2 1 0.5 0.25 , _ + 0.125 0.06 0.03 Υ£β 0.015 生長 - - - - - + + + + + + - ^-1--1___ I 卞 丨十丨 + + [abt]=孔t之抗生素濃度（μ§/ηι1)生長=細菌生長（混濁 說明：MIC = 2 jig/mL 測定接種物濃度之方案（活菌計數） 將5〇μ1接種物抽吸至孔i中。將9〇μ1無菌〇.9%NaCi 抽吸至96孔微量滴定板之孔2_6中。自孔i移出ι〇 4[且 #其添加至孔2中’繼而混合。自孔2移巾1〇叫且與孔3 之内含物混合，且依此類推形成連續稀釋液直至孔6。自各 347 201245116 孔移出1 0 μί且點於適當瓊脂板上。將板置於3 5。(：培育箱 中隔夜。若1 0 pL斑點中存在不同菌落，則對其進行計數。 藉由將菌落數乘以稀釋因數計算活菌計數。 孔之斑點 1 2 3 4 5 6 稀釋因數 102 1Ό3 104 105 106 107〜 細菌菌株 在最小抑制濃度（MIC )檢定中研究下文列出之細菌菌 株。使用主要來自美國且於2007-2010年分離之臨床菌株來 測定MIC50/MIC90值（分別抑制50%或90%之物種集合的 最低濃度）。 生物體 菌株名稱 關鍵特性 金黃色葡萄球菌 SA100 ATCC 13709，MSSA，史密斯菌株（Smith strain) 金黃色葡萄球菌 SA101 ATCC29213，CLSI 品質控制菌株，MSSA 金黃色葡萄球菌 SA191 HA-MRSA，四環素抗性，肺感染模型分離抶 金黃色葡萄球菌 SA161 HA-MRSA，四環素抗性，如(M) 金黃色葡萄球菌 SA158 四環素抗性，如(K) 表皮葡萄球菌 (Staphylococcus epidermidis ) SE164 ATCC 12228，CLSI品質控制菌株，四環素抗性 糞腸球菌 EF103 ATCC29212，tet-1/R，對照菌株 糞腸球菌 EF159 四環素抗性，如(M) 糞腸球菌 EF327 創口分離株（US)，如〇1) 屎腸球菌 EF404 血液分離株（US)，如(M) 肺炎鏈球菌 [Streptococcus pneumoniae ) SP106 ATCC 49619 ’ CLSI品質控制菌株 肺炎鏈球菌 SP160 四環素抗性，/e/(M) 化膿鏈球菌 {Streptococcus pyogenes ) SP312 2009臨床分離株，如(Μ) 化膿鏈球菌 SP193 用於功效模型之化膿鏈球菌；tetS ; 對續醯胺敏感 流行性感冒嗜血桿菌 HI262 四環素抗性，安比西林（ampicillin)抗性 348 201245116 卡他莫拉菌 MC205 ATCC 8176’CLSI品質控制菌株 大腸桿菌 EC107 ATCC 25922，CLSI品質控制菌株 大腸桿菌 EC155 四環素抗性，如(A) P腸桿菌 EC878 MG1655 tolC::kan 大腸桿菌 EC880 ΙρχΑ 大腸桿菌 EC882 impA 大腸桿菌 EC200 MDR尿路致病性；血清型〇i7:K52:Hl8 ; UMN 026 ； trimeth/sulfa-R ； BAA-1161 陰溝腸桿菌 C Enterobacter cloacae ) EC108 ATCC 13047 > wt 陰溝腸桿菌 EC603 尿液分離株（西班牙） 克留氏肺炎桿菌 KP109 ATCC 13883 > wt 克留氏肺炎桿菌 KP153 四環素抗性，如(A)，MDR，ESBL+ 克留氏肺炎桿菌 KP194 ATCC 700603，1994 ESBL+尿液分離株 〔來自維吉尼亞（Virginia))，MDR 克留氏肺炎桿菌 KP457 2009 ESBL+，CTX-M，OXA 奇異變形桿菌 C Proteus mirabilis ) PM112 ATCC 35659 奇異變形桿菌 PM385 尿液ESBL+分離株 綠膿桿菌 PA111 ATCC 27853，wt，對照菌株 綠膿桿菌 PA169 Wt，PA170-173 之親本 綠膿桿菌 PA170 流出泵MexAB-OprM過度產生劑 綠膿桿菌 PA173 ΡΑΠΟΔ/ηβχΖ; MexXY-(缺少功能性流出泵） 綠膿桿菌 PA555 ATCC BAA-47，野生型菌株PAOl 綠膿桿菌 PA556 多重-Mex流出泵剔除菌株 綠膿桿菌 PA689 血液分離株（US) 綠膿桿菌 PA884 ATCC 35351 ;不明確之外膜突變； 對疏水性抗生素過度敏感 奇異變形桿菌 PM385 2008尿液分離株 〔來自美國中部東北地區之女性），具ES(3L產生性 綠膿桿菌 PA1145 鼠類肺炎模型中所用之菌株 綠膿桿菌 PA673 2009尿液分離株 〔來自美國中部東北地區之男性的導尿管） 綠膿桿菌 PA693 2009分離株 〔來自美國太平洋地區之女性的角膜刮片） 綠膿桿菌 PA694 2009尿液分離株（來自南大西洋之女性） 綠膿桿菌 PA695 2009尿液分離株（來自中部東南地區之女性） 349 201245116
鲍曼不動桿菌 (Acinetobacter baumannii) AB110 ATCC 19606 > wt 鮑曼不動桿菌 AB250 囊腫性纖維化分離株，MDR 嗜麥芽窄食單胞菌 ^ Stenotrophomonas maltophilia) SM256 囊腫性纖維化分離株，MDR 洋蔥伯克霍爾德氏菌 {Burkholderia cenocepacia) BC240 囊腫性纖維化分離株，MDR *MDR :多重抗藥性；MRSA :二甲氧苯青黴素抗性金 黃色葡萄球菌；MSS A :二甲氧苯青黴素敏感性金黃色葡萄 球菌；HA-MRSA :醫院相關之MRSA ; iei(K):主要革蘭氏 陽性四環素流出機構；iei(M):主要革蘭氏陽性四環素核糖 體保護機構；ESBL+ :超廣譜卢-内醯胺酶 結果 本發明化合物之最小抑制濃度（MIC )值提供於表1至 表7中。表中名稱A、B及C定義如下：「A」=等於或低 於三個對照組中的任一者關於該菌株所示的最低MIC ;「C」 =等於或高於三個對照組中的任一者關於該菌株所示的最 高MIC ; 「B」=所有其他情形（例如，低於三個對照組中 的任一者所示的最高MIC，但高於三個對照組中的任一者 所示的最低ΜIC )。 350 201245116 BC240 U u U CJ u u pq CJ U o CQ CQ u CQ u u 〇 u u u SM256 u u 〇 < u o C o u o U (J u < < (J u u u u AB250 o < U < u u < < c < U < u < < u < u < u PA173 < CQ U H 之 CQ u < < < < U < < < PQ u < < < u PA169 u U U U U u u u u u U u u CQ CQ u u CJ u o PM112 35659 CQ U u CQ U u CQ CQ CQ CQ 〇 < CQ < < u CQ CQ CQ u KP194 700603 H U u CQ U u CQ CQ < PQ 卜 CQ U < < o CQ CQ < u KP153 tetA U CQ u < CQ u < CQ < < u < u < < o 0Q < < CQ EC 155 tetA 〇 CQ u CQ CQ u CQ CQ < CQ CJ CQ o CQ < u CQ CQ < 0Q EC 107 25922 0Q CQ U PQ CQ u CQ CQ PQ CQ CQ CQ CQ < CQ u CQ CQ < CQ MC205 8176 CQ 〇 U < 0Q u < CQ < < DQ < U < < u < CQ < U HI262 33929 < 〇 〇 < 〇 u < < < < 卜 < < < < o < < < a SP193 8668 CQ OQ U < CQ u < CQ CQ CQ CQ < CQ < < u CQ CQ < CQ SP160 tetM ffl CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ U CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ 0Q CQ SP106 49619 CQ CQ u <C < u c CQ < < H < (Ώ < < u < < < CQ EF159 tetM U CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ U CQ CQ CQ CQ U 03 CQ SE164 12228 U < CQ < < CQ < < < < m <d ffl < < CQ < < < m SA158 tetK H CQ CQ < CQ CQ < CQ CQ < CQ < CQ < < U CQ CQ < CQ SA161, 〇 CQ CO CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ PQ CQ U CQ U U CQ U U CQ SA100 13709' CQ CQ U < CQ U < CQ oa CQ < < U < CQ U CQ CQ CQ U SA101 29213 U 〇 U CQ U U CO U CQ U ω CQ U CQ CQ U U 〇 U U 化合物 S7-13-1 S13-5-2-1-B Sll-8-4 S12-5-1 S13-5-1-4 S13-5-4-4 S13-5-2-1-A S12-5-3 S2-7-8 S8-7-5 S10-6-2 S13-5-1-1 S9-12-6 Sll-8-2 S8-7-2 Sll-8-5 S13-5-4-1 S9-12-2 S2-7-4 S13-5-4-3 201245116 BC240 u 〇 o u u u u u CQ u u u 〇 u CQ CQ u a a u u u SM256 < u u u u u u u U H 〇 u u u < < u u u u u u AB250 < < u u u < < < < 〇 < < u u < < u u u < < u PA173 < < H 之 u NT NT < < U u H X < o u < NT u H 之 u < < CQ PA169 u u u u u u u u U u U CQ CJ o CQ u u U u u 03 U PM112 35659 CQ m u u u u m CQ U u u < u u < < u < u CQ < U KP194 700603 < u u CJ u u CQ U 卜 o u < u u < < u < a < < U KP153 tetA c CQ CQ u u CQ < PQ u u CQ < u u < < u < CQ < < ffl EC155 tetA < CQ OQ u u PQ < OQ u u OQ < o CJ < CQ u CQ CQ < CQ CQ EC 107 25922 CQ CQ CQ u CQ 0Q < CQ CQ CQ 03 < u CQ < CQ CQ CQ CQ < CQ CQ MC205 8176 < < CQ CJ U U < < CQ U U C u u < < o U u < < U HI262 33929 C < U u u U < < U U U < u u < < u < u < < U SP193 8668 < OQ CQ o u CQ < < OQ CQ CQ CQ CD u < < CQ CQ CQ CQ CQ CQ SP160 tetM CQ CQ CQ u CQ CQ CQ CQ OQ U OQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ SP106 49619 < < < u u OQ < < OQ CQ CQ < U U < < U CQ u < < OQ EF159 tetM CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ PQ U m CQ CQ CQ CQ CQ CQ U CQ CQ OQ CQ SE164 12228 < < < u CQ < < < PQ U < < CQ m < < CQ aa CQ < < CQ SA158 tetK OQ < CQ CQ CQ OQ < CQ OQ U PQ CQ CQ CQ < < CQ CQ 0Q 0Q CQ OQ SA161 tetM U CQ CQ u m CQ CQ CQ CO U PQ CQ CQ m PQ CQ CQ u PQ U U CQ SA100 13709 CQ CQ CQ u u CQ CQ CQ < OQ CQ CQ U CJ CQ < a CQ U CQ CQ U ISA101 29213 U CQ U u u U U CQ CQ U U 03 U u CQ CQ u u U U CQ U 化合物 S8-7-3 Sll-8-1 S13-5-1-6 S7-13-2 S13-5-3-4 S13-5-3-3 S2-7-3 S13-5-1-5 S10-6-3 S7-13-3 S13-5-3-2 S2-7-7 S13-5-1-2 Sll-8-3 S8-7-1 S13-5-3-1 S13-5-1-3 S13-5-1-7 S8-7-4 S2-7-2 S2-7-1 S13-5-4-2 201245116 BC240 U 寸 00 SM256 u — — AB250 u 00 00 PA173 u >32 o PA169 o (N CO (N γ<·> PM112 35659 u 寸 OO KP194 700603 u <N m cs ro OO KP153 tetA o (N m CO — I EC 155 tetA u cn 00 »〇 o EC 107 25922 CQ 00 O 0.0313 MC205 8176 o 0.125 <0.0156 <0.0156 HI262 33929 u 一 — SP193 8668 CQ 0.0156 0.0156 SP160 tetM u oo <N 0.0156 SP106 49619 CQ 0.25 <0.0156 0.0156 EF159 tetM 0Q 00 v〇 0.0625 SE164 12228 CQ 寸 0.125 0.125 SA158 tetK CQ 0.0313 0.0625 SA161 tetM CQ (N 00 0.125 SA100 13709 QQ — 0.0625 0.0625 SA101 29213 U »n 0.0625 0.0625 化合物 S12-5-2 山環素 (Sancycline) 二甲胺四環素 泰格環黴素 201245116
201245116 BC240 υ o u u 寸 00 Ό SM256 D u u 〇 — — AB250 < < < < Ό 00 OO EC603 tetA CQ CQ < CQ m >32 fS PA689 U CQ CQ 〇 00 — PA884 35151 CQ CQ ω PQ 寸 — 0.0625 PA556 U 〇 CQ 〇 — 0.125 0.25 PA555 BAA-47 〇 o o 〇 <N v〇 v〇 PM385 υ υ < U OO KP457 CTX-M-15 u CQ < U oo oo — 1 EC882 旨 CQ QQ < 0Q 0.25 VO o ?l v〇 ll EC880 U a CQ CQ < CQ ! i 0.25 <0.0156 VO v*> 〇 EC878 tolC CQ CQ CQ ra — 0.25 0.0313 (EC155 tetA DQ C < 〇 (N m 00 o EC 107 25922 CQ CQ CQ CQ oo o 0.0313 SP312 tetM m ca CQ υ 寸 Ό <0.0156 SP160 tetM CQ 0Q m < oc (N v〇 ll EF404 tetM CQ o CQ CQ OO 0.0313 EF327 tetM CQ CQ m CQ 々 <N CO 0.0625 SA158 tetK CQ CQ CQ CQ 0.0313 0.0625 | SA161 tetM U CJ m U cs 00 0.125 SA101 29213 u u o U V) 0.0625 0.0625 化合物 S4-8-5-B S3-7-6-A S3-7-3-B S4-8-1-B 山環素 二甲胺四環素 泰格環擻素 201245116 BC240 (J u u CQ u 'CQ u u CJ < CQ CJ u o u u 〇 u 寸 OO Ό SM256 o u o < υ < o u u < < u u u u u o u — — AB250 < < < < < < u < < < < < < < CJ u < < v〇 OO OO PA556 CQ u u 00 CQ < CQ u CQ u CQ PQ CQ PQ u u CQ — 0.125 J 0.25 PA555 U υ υ < 〇 < CJ u u < u L> U U υ u < 〇 fS PO v〇 PM112 35659 CQ PQ < CQ < < < u < CQ OQ CQ OQ < υ < CQ OO 一 KP194 700603 s < < < H 2 < H 2： s < < < < < H 2 H 2 < < (S <N OO KP153 tetA < CQ ω < < < CQ < < < < < < < 〇 CQ < < <s ΓΛ OO EC155 tetA < CQ CQ < < < m < CQ < CQ < CQ CQ 〇 DQ CQ < <N cn OO •Λ d EC 107 25922 CQ m oa < 00 < CQ CQ 03 < DO CQ OQ CQ CQ m CQ 0Q 00 w-> o 0.0313 MC205 8176 CQ υ < CQ < < CQ QQ m < < CQ U CQ 〇 0Q CQ CQ 0.125 NO yn o <0.0156 HI262 33929 < u < < < < < < < < < < < < < 〇 < < — 一 SP312 CQ 0Q CQ CQ CO CQ ω U 0Q CQ CQ 〇 m CQ 〇 〇 CQ U Ό <0.0156 SP160 tetM CQ 03 CQ PQ CQ CQ CQ oa < CQ CQ CQ CQ U pa CQ 0Q 00 (N 0.0156 SP106 49619 < CQ < < < < CQ < < < < < m OQ (J < < CQ 0.25 Ό ll 0.0156 1 EF159 tetM D CQ CQ CQ u PQ 0Q U u CQ CQ U u U U CQ CQ U OO v〇 0.0625 1 SE164 12228 < CQ < < < < 0Q < < < < < < < CQ < < < 寸 0.125 0.125 1 SA158 tetK DQ CQ CQ < CQ < 0Q 0Q CQ < < CQ CQ ca CQ CQ DQ CQ 寸 0.0313 0.0625 SA161 tetM U CQ CQ 03 U CQ U U CJ CQ CQ U CJ u a υ CQ CJ (N OO 0.125 1 SA191 U < CQ CQ U < υ U U QQ CQ U U u u CJ CQ 〇 OO OO O SA101 29213 m υ U CQ < u U U 03 CQ CQ U u a u 〇 u »n 0.0625 0.0625 化合物 S9-12-3 S13-5-3-1-C S14-6-1-A S13-5-3-1-A S9-12-1 S2-7-5-A S3-7-2 S2-7-5-B S9-12-4 S14-6-1-B S13-5-3-1-D S9-12-1-A S9-12-3-B S9-12-1-B S2-7-6-B S9-12-5 S13-5-3-1-B S9-12-3-A 山環素 二甲胺四環素 泰格環黴素1 201245116 KP153 tetA U (N m 00 KP109 13883 u oo 0.125 EC108 13047 u 00 (N 0.25 PA111 27853 u ΓΛ 00 AB110 19606 o 0.25 0.063 0.25 EC155 tetA o (N m oo EC 107 25922 CQ 00 Ό d 0.031 SP160 tetM CQ 00 (N 0.016 SP106 49619 0Q 1 ! 0.25 Ό »n o ?l 0.0156 EF159 tetM CQ 00 v〇 0.063 EF103 29212 CQ 00 0.031 SA158 tetK 寸 0.031 0.063 SA161 MRSA, tetM PQ <N 00 0.125 SA100 13709 OQ 0.063 0.063 SA101 29213 〇 in o 0.063 0.063 化合物 S10-6-1 山環素 二甲胺四環素 泰格環黴素 201245116
BC240 U 〇 CQ CQ < ω CQ aa CQ u u u CQ o CJ o o CQ < SM256 u o U U < < U u a o u u υ 〇 u o o u U υ tN u o < U < < < < < < < < < < < u < < < < EC603 tetA CQ CQ CQ U m CQ m CQ o u CQ CQ CQ CQ CQ u CQ a m CQ PA689 < < < < CQ CQ CQ CQ o o U U < m 〇 u U OQ OQ < PA884 35151 CQ OQ < CQ CQ CQ O o u U CJ < PQ U o U CO m CQ PA556 < < < < CQ O u 〇 u o U U < u U u U u < < PA555 BAA-47 < < < < < < u U o u U υ < u U o U u < < PM385 < < < < < < CQ m o U ca < < CQ u OQ < < < KP457 CTX-M-15 < < < < PQ CQ u o o u U o < OQ U o u o CQ < EC882 imp CQ CQ < < < < < < CQ DQ U < < < < o < < < < EC880 -Ipxc CQ OQ < < < < < < υ < U < < < < CJ < < m < EC878 tolC CQ ca < CQ < < u u o U o u < < o o u CQ CQ < EC 155 tetA CQ CQ CQ m CQ CQ DQ CQ CQ CQ CQ QQ < CQ u a CQ CQ EC107 25922 OQ m < CQ < < CQ CQ CQ OQ OQ CQ < < CQ CQ CQ CQ CQ < SP312 tetM OQ CD CQ CQ PQ CQ OQ CQ CQ CQ OQ CQ CQ CQ CQ CQ CO .CQ CQ CQ SP160 tetM QQ CD OQ CQ OQ CQ OQ CQ CQ CQ CQ QQ < < < OQ CQ < aa < EF404 .tetM CQ OQ CQ m OQ CQ 03 CQ OQ CQ CQ CQ CO CQ CQ CQ CQ CQ u DQ EF327 tetM U OQ CQ m CQ CQ OQ CQ CQ CQ OQ CQ CQ m CQ CQ CQ CQ CQ CQ SA158 tetK PQ CQ ω < < DQ CQ PQ CQ CQ CQ < < CQ DQ CQ OQ < < SA161 tetM U U u CQ CQ CQ CD CQ QQ CQ m OQ OQ CQ CO CQ m CJ OQ SA101 29213 U (J u CQ CD CJ a 〇 U U o < < OQ U U CQ ffl CD 化合物 S24-5-2-A S25-3-A S16-8-5-A S16-8-5-B S16-8-1-A S16-8-1-B S16-8-2-A S16-8-2-B S16-8-3-A S16-8-3-B S16-8-4-A i S16-8-4-B S15-12-3-A S15-12-4-A S15-12-5-A S15-12-6-A S15-12-1-A S15-12-2-A S17-10-A S17-10-B 201245116
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201245116
BC240 〇 u u u o u U u o 〇 υ ο a u υ o o o υ o o υ SM256 o u CJ CJ u u U CJ o 〇 u U o 〇 u CJ u u CJ o CJ υ AB250 u o O < o o υ u υ U ο U u < u o u < u < 〇 u EC603 tetA o o (J CJ u u CQ CQ CQ CQ υ DQ υ CQ CO υ u CQ CQ CQ υ υ PA693 o u u u u u o u 〇 υ u U u U u υ a U U υ u u PA673 o u u o o o u o u o υ υ o υ o ο o 〇 (J υ υ O PA669 o a u u o o 〇 a o ο υ o u u u u 〇 U a CJ u PA1145 Vivisource o u o a υ u o (J u u υ υ tj o u u o U U CJ u u PA556 o υ υ u o a 0Q CD CQ u υ CQ o 0Q u o υ υ U o u o PA555 !BAA-47 o u u u υ u u (J u o υ < CJ o u u o υ u o o u PM385 o o o u u o ffl 〇 CQ o U < υ CQ υ υ u υ u υ o o KP457 CTX-M-15 υ υ u u u CQ CQ CQ CQ CQ υ CQ u 03 CJ CJ u υ CJ u u CJ EC878 tolC o u u u o oa ΙΏ CQ CQ CQ U m u < u u o CQ o u u CJ EC155 tetA u o o a o CQ CQ CQ CQ m CQ < u CQ CQ o u < CQ CQ o u EC 107 25922 υ o υ 03 m m CQ CQ PQ CQ 03 CQ QQ CQ CQ u CQ CQ QQ CQ u u SP160 tetM CO ω u CQ o o CQ PQ CQ CQ Ο CQ u CQ CQ u CQ CD CQ CQ QQ u EF404 tetM CO m m CQ υ CJ CQ U CQ CQ υ CQ u CQ u u u CQ U 0Q υ u EF327 tetM CO CQ CQ CQ u υ CQ CQ QQ CQ ο CQ u CQ o υ υ CQ CQ m CQ (J SA158 tetK CQ m m m CQ CQ CQ CQ QQ CQ CQ < CQ < CQ u CQ < CQ CQ QQ 0Q SA161 tetM CO m CQ CQ a u U U 〇 υ ο CQ o CQ 〇 u u υ 〇 u CJ u SA101 29213 o o o υ u o U 〇 a υ U CQ o CQ u u u u 〇 u o υ 化合物 S19-10-1 S19-10-5-A S19-10-5-B S19-10-6 S20-9-2 i S20-9-3-A S20-9-3-B S20-9-4-A ; j S20-9-4-B S20-9-5-A S20-9-5-B S20-9-7-A S20-9-7-B S20-9-1-A S20-9-1-B S20-9-8-A S20-9-8-B S20-9-6-A S20-9-6-B S20-9-9-A S20-9-9-B S20-9-11-A 201245116
BC240 a u u o u (j u CQ CQ u < u CQ u CJ u o u u u L) < SM256： 1 1 o u u u u u u U u (j < u u o o < CJ o u U o AB250 o u u (J υ u u < < < < < < CJ < < < < < u < < EC603 tetA u υ u u υ u u CQ CQ CQ < CO CQ u CQ CQ CQ CQ u CD < PA693 a u u (J u u (J < < 〇 < u U o a (J o U U υ U < PA673 u u u υ u υ u < < U < υ < o a 〇 < o u CJ U < PA669 u u o u u u u < < U < υ < o o U < u a o U < PA1145 Vivisource u u u u υ υ u a U U CJ o a o a U u u CJ u U υ PA556 CJ u u u o 〇 υ < < 〇 CQ u tj u o 〇 o o o o CQ < PA555 BAA-47 u u o o u u u < < υ < u < u u U < o υ u U < PM385 u u u o tj u u < < o < u < u CQ U < CQ u u CQ < KP457 CTX-M-15 u o u o u o u < < o < u CQ u U □3 CQ Q u CQ < EC878 tolC CQ 〇 u u ο u o CQ < m < o < o o u CQ CQ a u CQ < EC155 tetA u u 0Q CQ u 0Q υ OQ PQ CQ < 00 < CQ CQ CQ < CQ CQ o CQ < EC 107 25922 OQ u m υ υ 〇 u < < CQ < 0Q < CQ CQ PQ < CQ m CQ 0Q < SP160 telM QQ CQ CQ CQ u qq CQ CQ < 03 < QQ < U CQ CQ < < m υ QQ < EF404 tetM U U u U u u 〇 CJ CQ o CQ 0Q CQ CQ CQ CQ CQ CQ ω u U CQ EF327 tetM U u CQ CQ u CQ CO u CQ CQ 0Q CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ m u U CQ SA158 tetK CQ CO CQ m CQ CQ CQ < < CQ < CQ < CQ CQ CQ < CQ m CQ m < SA161 tetM U u o o o U U CJ CQ m CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ 〇 CQ CJ u CQ SA101 29213 U u u u u U U CQ CQ u CQ U U U U < 〇 a u CQ CQ 化合物 S20-9-11-B S20-9-10-A S20-9-10-B S20-9-12 S20-9-14-A S20-9-13 S20-9-15-B S21-16-1-A S21-16-1-B S21-16-3-A S21-16-3-B S21-16-4-A S21-16-4-B S21-16-5-A S21-16-5-B S21-16-6-A S21-16-6-B S21-16-2-B S21-17-1-B S21-16-7-A S22-8-2-A S22-8-2-B 201245116 BC240 U pa o u o u o 〇 ο ο U ο υ υ U υ 寸 〇〇 竺 SM256, o < u u o u CJ u ο ο ο U CJ ο ο 〇 — 2 — AB250 < < < u u < < o U υ υ υ ο υ U u 〇〇 EC603 tetA CQ CQ CQ <J u CQ CQ υ ο U υ υ υ ω CQ 〜 <N U S PA693 u 〇 〇 υ o U a u υ ο ο U υ υ U c >32 | >32 >32 PA673 u U U u u U o υ ο ο ο ο υ ο ο 1 c ；>32 >32 32 PA669 o 〇 〇 o u 〇 a υ ο υ ο υ υ ο υ 1 ;c >32 >32 32 .PA1145 Vivisource u (J U υ u o u υ ο ο U U U U υ C 4 1 0.0625 PA556 i u υ υ u o u a υ ο ο υ ο υ < CQ C 1 0.125 0.25 PA555 BAA-47 <J < < u o o u ο a U U υ ο υ υ υ p! ' ^ S PM385 u < υ u u CQ υ ο υ υ υ ο 00 < (J 00 2 寸 KP457 CTX-M-15 u u o u o o o ο U ο υ υ ο C0 CQ CJ oo 〇〇 — EC878 tolC o CQ QQ o o u CQ υ ο U CQ ο CQ CQ CQ ! c 1 1 0.25 0.0312 EC155 tetA 0Q < < ω υ ω 00 U CJ υ QQ CQ PQ υ m υ P! « 5 EC 107 25922 CQ < CQ 0Q o CQ CQ CJ CJ υ CQ CQ CQ CQ CQ c 8 0.5 0.0312 SP160 tetM DQ < < υ o < < υ ο υ 0Q CQ CQ 0Q CQ Ό U 〇〇 rs 〇 ?l EF404 tetM U QQ u 03 < ο υ ο U υ ο υ Ο c 4 8 0.0312 EF327 tetM PQ 0Q m CQ m CQ < ο ο U U ο υ ο υ B 4 32 0.0625 SA158 , tetK 丨 CD < CQ CQ u m < PQ υ DD CQ CQ CQ CQ ffl 1 1 B 4 0.0312 0.0625 SA161 tetM CQ CQ CQ u o CQ cd υ ο Ο Ο U U υ u C 2 S 0.125 SA101 29213 〇 U U o u u CD υ υ υ Ο υ υ υ (J C 0.5 0.0625 0.0625 化合物 S22-8-1-A S22-8-1-B S22-8-3-A 1 S22-8-3-B S22-8-4-A i S22-8-4-B S22-8-5-A S22-8-6-A S22-8-6-B S22-8-7-B S22-8-9-B S22-8-8-A S22-8-8-B S27-5 S27-6 *鉍 ^ ^ f « Σ2 -3 ^ ^ Λ ^ 201245116 實施例33·活體内模型及細胞檢定 小鼠全身感染方案 針對小鼠全身感染（敗血症）模型之活體内抗細菌活 性篩選化合物。在模型中，用金黃色葡萄球菌史密斯接種 物腹膜内注射CD」雌性小鼠（18_22公克），該接種物在 24至48小時内使知·存活率為〇%。達成此作用所需之細菌 劑量係先前經由毒性研究確定。在感染後f i小時，小鼠 靜脈内接受3 mg/nU或經口接$ 3〇 mg/mi。典型地，每個 劑量組處理6隻小鼠。評估及記錄動物存活率，持續48小 時。針料化合物記錄第48小時存活率百分比。存活率百 分比值提供於表8令。 表8
化合物# S8-7-1 58- 7-2 511- 8-2 512- 5-1 S13-5-3-1 SI 3-5-2-1-A S13-5-3-1-A S12-5-3 S13-5-1-4 S13-5-1-6 S11-8-1 59- 12-3 S9-12-1 S2-7-7 S2-7-8 366 201245116 化合物# 存活£ Ψ (%) 靜脈内 經口 3 mg/kg 30 mR/kg S2-7-3 100% 100% S-2-7-4 100% 100% S2-7-2 100% 100% 除表8中之化合物之外，化合物S14-6-1-B在全身感染 方案中顯示100%保護作用。 嗜中性白血球減少性呼吸道肺炎鏈球菌感染模型 在經四環素抗性tet(M)肺炎鏈球菌菌株SP160攻毒之 嗜中性白金球減少性BALB/c鼠類肺感染模型中測試化合 物。藉由用環磷醯胺預處理使小鼠嗜中性白血球減少且經 由鼻内投予使其感染SP160。在感染後第2小時及第12小 時用30 mg/kg化合物對小鼠經口給藥或用1〇 mg/kg化合物 靜脈内給藥。在開始處理後第24小時，使小鼠安樂死且藉 由接種肺勻漿來定量肺中之細菌減少。數據記為相對於未 經處理之對照組的肺菌落形成單位之1〇gi(>降低。測試結果 展示於表9中。 嗜中性白血球減少性呼吸道感染模型 在以經由鼻内投予感染之四環素抗性tet(M) MRS A菌 株SA191攻毒之嗜中性白血球減少性balB/c鼠類肺感染 模型中測試化合物。在第2小時及第12小時，以50 mg/kg 化合物對小鼠進行經口給藥或經由靜脈内投藥以10 mg/kg 對小鼠進行給藥。在開始處理後第24小時，使小鼠安樂死 且藉由接種肺勻漿來定量肺中之細菌減少。數據記為相對 於未經處理之對照組的肺菌落形成單位之1〇gi<)降低。測試 367 201245116 結果展示於表9中。 D.尿路致病性大腸桿菌EC200及克留氏肺炎桿菌 ESBL分離株KP4S3之腎臟感染模型 在經由靜脈内注射以四環素抗性大腸桿菌菌株尿路致 病性EC200攻毒之BALB/c鼠類腎臟感染模型中測試化合 物。在感染後第12小時及第24小時，用2 mg/kg測試化合 物經口處理小鼠。對於靜脈内投藥，測試化合物劑量為5 mg/kg。在開始處理後第36小時，使小鼠安樂死且藉由接 種腎勻漿來定量腎臟中之細菌減少。結果在表6中報導為 相對於未經處理之對照組（未接受測試化合物）的腎臟中 菌洛形成單位（CFU )之1、降低。以與測試化合物相同 之方式投予劑量為2 mg/kg/經口給藥及靜脈内給藥的比較 化合物左氧氟沙星（levof丨〇xacin )。以與測試化合物相同之 方式投予劑量為20 mg/kg/靜脈内給藥的比較化合物美羅培 南（meropenem 結果展示於表9中且論述於下文。 亦在經由靜脈内注射（含2%卡拉膠（carageenenD以 左氧氟沙星抗性ESBL+菌株KP453攻毒之BALB/c鼠類腎 臟感染模型中測試化合物。在感染後第12小時及第24 I ，，用50 mg/kg測試化合物經口處理小鼠。對於靜脈内投 藥，測试化合物劑量為20 mg/kg *在開始處理後第36小時， 使小鼠安樂死且藉由接種勻漿來定量腎臟中之細菌減少、。 結果在表6中報導為相對於未經處理之對照組（未接a貝， 試化合物）的腎臟中菌落形成單位（Cfu)之丨〇g|〇又貝 比較化合物。 1〇 低 368 201245116 表9 化合物# 細菌接種量之loglO降低 SP160 tei(M)肺 SA191 MRSA 肺 EC200 UTI KP453 ESBL UTI 靜脈内 經口 靜脈内 經口 靜脈内 經口 靜脈内 經口 10 mg/kg 30 mg/kg 10 mg/kg 50 mg/kg 5 mg/kg 2 mg/kg 20 mg/kg 50 mg/kg S2-7-5-A > -5.97 -2.50 -3.11 -2.47 -4.05 -3.07 -3.78 -1.49 S11-8-2 -0.06, 0.03 -1.78 -2.18 S12-5-1 -1.26 比較化合物： 化合物 劑量/途徑 模型 細菌接種量之LoglO降低 左氧氟沙星 2 mg/kg/經口給藥 EC200 UTI -3.8 左氧氟沙星 2-5 mg/kg/靜脈内給藥 EC200 UTI -4.88 美羅培南 20 mg/kg/靜脈内給藥 EC200 UTI -3.1 美羅培南 30 mg/kg/靜脈内給藥 KP ESBL UTI -1.44 E.大鼠中之藥物動力學研究 ' 在禁食（給藥前1 8個小時未進食）之雄性史泊格-多利 大鼠（Sprague-Dawley rat)(每組3隻動物）中，藉由向頸 靜脈中經靜脈内投藥1 mg/kg及經口管飼10 mg/kg來評估 測試化合物S2-7-5-A。在長達24小時内對各給藥途徑取10 個血漿樣本進入塗佈肝素之Vacutainer管中。使用内標藉由 LC/MS/MS定量測試化合物之血漿濃度。使用WinNONLIN 來測定PK參數土標準差（AUC、Cmax、CL、Vss及口服生 物利用率％ ( %F ))且列於表1 0中。 369 201245116 表ίο 化合物# 口服’大鼠（10 mg/kg) 靜脈内，大鼠（1 mg/kg) S2-7-5-A Cmax (ng/mL) 91.3 551 VA (h) 7.7 AUC (ng*h/mL) 963 1046 Cl 972 Vdss 7.71 %F 8.62% MIC9q檢定 使用表11中所列之細菌菌株之新近臨床分離株來測定 測試化合物及臨床比較物之最小抑制濃度（MIC)，關於 90%分離株為MIC9。，.且關於50%分離株為MIC5Q。根據如 上所述之臨床實驗室標準協會（CLSI )準則，藉由以96孔 格式進行微量滴定培養液稀釋來進行MIC。 藉由10倍連續稀釋測定活菌計數。在無菌〇 9〇/〇 NaC1 中製備稀釋液。將微升接種物及5種稀釋液中之每一種 接種於血液或穆勒·辛頓瓊脂板上，在37。(：及5% (：02下培 育隔夜且計數。結果展示於表11中。 370 201245116 饀a合 "Sjd ^ 螺4茳 S y ® s § « m Sa _ g S 3 § 省ί £ I w f2 16/>128 0.5 ->128 16/>128 0.5 ->128 >128/>128 >128->128 2/32 <0.5 - >64 8/32 0.5 - >32 4/>64 <0.5->128 8/>64 <0.5 ->128 0.25/1 <0.063 - 2 VI ?ι 建它黴素 (gentamicin ) —._ i 8/>32 <0.25 - >64 >8 />32 <0.25 - >32 8/>32 2->32 0.5/>32 <0.25 - >32 >32/>32 <0.5- >32 2/>32 <0.25 - >32 8/>32 <0.25 - >32 2/32 0.5 - >64 00 -jq 第3代 頭孢菌素 >32/>64 0.03 - >64 >32 />64 2->64 >32/>32 32 - >32 <0.5/>32 <0.5 - >32 >32/>32 4->32 32/>64 0.063 - >64 >32/>64 0.5 - >64 0.063/0.5 <0.03 - >64 <0.5/32 <0.03- >64 i 氟喹諾酮 _i 4/>32 <0.016->64 8/>32 0.03- >64 >32/>32 8->32 <0.25/>4 0.03 - >32 0.5/>4 0.03 - >32 0.5/>32 <0.016->32 >4/32 0.03 - >32 0.063/8 <0.03->64 (N — d . 乂丨心 (N (N 〇 ο VI VI 碳青黴烯 0.063/16 0.03 - >32 0.063/32 0.03 - >32 32/>32 4->32 t—H r-^ VI . CO —Ο VI Ο 0.063/0.25 0.03-1 0.031/0.5 <0.016->32 0.031/0.13 <0.016->32 4/16 0.063 - >32 <1/4 <0.5 -4 泰格環黴素 0.5/2 0.13-16 1/4 0.25-16 C! · — 〇 0.5/2 0.063 -4 0.25/0.5 0.063 -1 0.25/1 0.031 - >8 0.25/2 0.063 - >8 00 — ^ 1 (N oo 5 , CN ^ o 化合物 S2-7-5-A 1 1 0.25/0.5 0.063 -8 0.25/1 0.063 -8 0.5/1 0.25 - 8 0.25/0.5 <0.016 - 1 0.125/0.25 <0.016-0.5 0.12/0.25 <0.016-0.5 0.12/0.25 <0.016-0.5 2/2 0.25 - 8 0.5/1 0.13-2 164 rH 生物體 1 克留氏肺炎桿菌 克留氏肺炎桿菌 ESpL 克留氏肺炎桿菌 KPC m s' t 5 軸亏 他1 2 產酸克雷伯氏桿菌 (ESPL) 大腸桿菌 大腸桿菌(ESpL) 奇異變形桿菌 m I5 晚| 掛1 201245116
>64/>64 1 ->128 2/16 <0.5->64 s 5 寸 01 O VI 4/>64 <0.5 - >64 1—1 CN ίη 〜二 1/>128 128- >128 $ € 叼《Λ VI ?| 128 />128 8->128 16/>128 0.5->128 1/16 <0.25 - >32 Ο 1 ?ι VI 0.5/1 <0.25 - >8 0.5/16 <0.25 - >32 OO ;二 ^ CN 0.5/8 <0.25 - >8 00 U 00 00公 A s N d VI 4/>32 0.5 - >32 00 CN in ο V丨？丨 16/>32 <0.25 - >32 (N CN m co A今 CN CN m cn Λ Λ >32/>64 0.13 - >64 以 VI ?, in in ?l ?l P! S Λ Λ ιΛ ο ο VI VI d - ?l Vl l/>64 <0.5 - >64 Ό VI ?, <0.03-4 <0.03-32 9K-ZV0 9K/9K 1/16 <0.5 - >64 16/32 2->32 0.25/16 <0.016->32 CN m (N ^ d ?l Vl S A VI ' Ό 芝7 CN ο ^ νι ?ι d 1 S3 VI VI <0.25/>4 <0.25 - >4 芝Λ νι ?, Λ ^ 寸 d VI 4/32 0.063->32 yn S ^ § ^ ?| 1/8 0.13-32 4/8 0.5 - >32 <1/4 0.031 - >32 VI ^ VI V! ί—H __ VI °? VI VI <Ν 寸 CO V, 3 X1 VI VI VI ?| VI ?| 1/2 <0.5-2 4/>32 0.13 - >32 00 Vl V, Z€<-8 ZZ</Z£< CN <N m m A ^ (N ' CO 寸 1/4 0.25-8 0.5/0.5 0.25 - 4 0.25/0.5 0.12-1 CN (Ν » ο 0.25/0.5 0.12-1 0.5/1 0.12-2 2/4 0.25-8 2/8 0.25-16 0.5/4 <0.016 - 8 0.12/0.5 0.06-0.5 0.5/2 0.031-8 8/32 0.25 - >32 0.25/2 0.063 -4 0.12/0.25 0.06-1 0.12/0.12 0.06 - 0.25 0.25/0.5 0.12-0.5 0.12/0.25 0.03 - 0.25 0.25/0.5 0.06 - 0.5 0.5/1 0.25-2 1/2 0.12-8 0.13/1 <0.016-4 0.06/0.12 <0.016-0.12 0.25/1 <0.016-8 8/16 0.13 - >32 in % QO a\ tn σ\ σ\ o m 铖 產氣腸桿菌 (Enterobacte r aerogenes) m ΒΓ-» QL. 黏質沙雷氏菌 (Serratia marcescens) m 蚱. 弗氏檸檬酸桿菌 (Citrobacter freundii) 摩氏摩根氏菌 (Morganella morganii) 斯氏普羅威登斯菌 (Providencia stuartii) m 蛛 ilS? K- 窥 洛菲不動桿菌 (Acinetobacter lwoffii) 嗜麥芽寡食單胞菌 (Stenotrophomonas maltophila) m 弊 m H 201245116 Q § ND 0.25/2 <0.03->4 ND Q 0.12/0.12 <0.06 -0.25 ND ND 4/>32 1 ->32 <0.5/<0.5b <0.5 - 2 <0.016/<0.03 <0.016-0.063 0.004/0.03 <0.002->1 ND 2/32 0.25 - >32 0.06/0.06 <0.03 - 0.06 0.03/0.03 <0.016-0.13 0.008/>2 <0.0005->2 ND 1/32 0.5 - 32 <0.25/<0.25b <0.25- <0.25 l/2a 0.06-4 ND § 16/32 1 ->32 0.06/0.06 <0.016-0.12 0.12/0.25 <0.016 - 0.5 0.06/0.25 <0.004-0.5 ND 16/32 0.5 - >32 0.03/0.03 <0.015-0.03 0.06/0.12 <0.016-0.12 0.015/0.06 0.008-0.12 0.12/0.5 <0.004-1 3 〇 o 綠膿桿菌 卡他莫拉菌 流行性感冒嗜血桿菌 〇 Λ U ®謹 ^ W) 賊1 ΐ 煤·ι # έ m f 轮日 < S ft»»i C3 野a ^»»1 G p .2 201245116 化合物S2-7-5-A針對革蘭氏陰性病原體之效能為泰格 環黴素之2倍至4倍且強烈地靶向MDR革蘭氏陰性細菌。 S2-7-5-A針對MDR革蘭氏陽性病原體亦具有良好的抗微生 物效能，其中關於MRSA ( n=l〇5 ) 、MSSA ( n=50 )、糞 腸球菌（n = 59)、屎腸球菌（n=15)及肺炎鏈球菌（n=m ) 之代表性 MIC90 值為 〇.5mcg/mL、0.12 mcg/mL、2 mcg/mL、 2 mcg/mL 及 0.12 mcg/mL。 抗生素後效應（post-antibiotic effect ; PAE )檢定 根據 Craig, W.A·, S. Gudmundsson. Post antibiotic effect. In Antibiotics in Laboratory Medicine,第 4 版 (Lorian，V·編）第 269-329 頁，1991. Williams and Wilkins，
Baltimore中所述之程序進行pA]E檢定。 將5毫升培養液自在瓊脂培養基上生長隔夜之新鮮菌 落接種至約lxlO5 - lxl〇6菌落形成單位（CFU) /ml之最終 起始在度。起子培養物（starter culture )在5〇 ml聚丙烯錐 形管中在35 C下在強烈通風（300 rpm)下生長兩小時，隨 後暴露於藥物。在抗生素暴露開始時，將起子培養物（0.5 ml)轉移至50 ml錐形管中含有最終濃度為〇χ、〇 〇〇8χ、2 X、4χ及8x MIC S2-7-5-A的4.5 ml預加溫培養基中。在35 °c下在強烈通風下藥物暴露i小時後，將培養物以ι:ι〇〇或 ι:ιοοο稀釋於預加溫之不含S2_7_5 A的培養基中以監測抗 生素後效應。「〇x」對照組經精確處理為經抗生素處理之培 養物，其中例外為在抗生素暴露期間不存在抗生素。「〇〇〇8 X」對照組在抗生素暴露期間及在轉移至不含S2-7-5-A之培 374 201245116 養基之後含有Μ 〇·_χ聰S2_7_5_a ;此對照組證實在 最高測試漠度（8x MIC)下之化合物殘留（咖pound carry，er)對生長無顯著影響。在多個時間點㈤，暴露 開始時；E!，！小時暴露結束時；SG，稀釋後立即，以及於 不含Sm.A之料基t稀釋後每—何）料養物進行 取樣。將樣本連續稀釋於無菌鹽水中，接種於胰酶大豆壤 脂上，且纟饥下生長隔夜以進行活力計數。每個培養物 之伯測下限為100 CFU/mbPAE結果展示於圖W中以及 正下方之表12中。 S2-7-5-A在暴露於2><、4><及8><罐時分別在❹至以 小時、〇至>3.7小時及i .5至>3.8小時產生pAE。Μ 一般 隨著化合物暴露量愈高而愈長。注意到：在—些情形下， 培養物活力計數（CFU)由於S2_7_5_A針對大腸桿菌克 留氏肺炎桿菌及鮑曼不動桿菌之殺細菌性而降至低於偵測 下限（100 CFU)，且因此在此等情況下不可敎精確pAE (無法說明，UI )。 表12
375 201245116 PAE=T_C，其中τ=經抗生素處理之培養物之活力計數 在稀釋後立即得到之計數上增加1 l〇gl〇所需的時間； UI .因為由於S2-7-5-A之殺細菌性使得稀釋後之cfu 低於偵測下限（1 〇〇 CFU )而無法說明之結果。 時間殺菌檢定（time-kill assay )
在進行時間殺菌檢定之前，按照CLSI標準化方法測定 抗生素儲備液之最小抑制濃度（MIC )值。基本上如CLSI 準則（CLSI· Methods for determining bactericidal activity of antimicrobial agents, approved guideline. CLSI 文件 M26-A，第 19 卷，CLSI，940 West VaUey R0ad，Suite 14〇〇, Wayne PA，USA，1999 )所述進行時間殺菌檢定，其中具有 以下修改.將以約1X1 〇5 _ 1 χ 1 〇6菌落形成單位（) 之最終起始密度接種的5毫升培養物在35 °C下於50 mi聚 丙烯錐形管中劇烈震盪（300 rpm )。在多個時間點對培養物 取樣’以無菌鹽水連續稀釋，且接種於胰酶大豆瓊脂上。 母個培養物之彳貞測下限為1〇〇 CFU/ml。結果展示於圖6-9 中。 S2-7-5-A針對某些革蘭氏陰性病原體及革蘭氏陽性病 原體之殺細菌活性的概述闡述於正下方之表1 3及表14中。 376 201245116 表1 3
表14
377 201245116 control ; QC )樣本（低、中、高；最少6個標準物具有LLOQ < 3 ng/mL )及標準曲線（雙重複）包括於生物分析操作中。 使用WinNonLin來測定個別及平均PK參數士標準差（口服 生物利用率％( 0/〇F)、Cmax、Tmax、T%、CL、Vss、AUC(O-t)、 AUC(0-〇〇 )及 MRT)。S2-7-5-A 之口服生物利用率為 30.4%。 結果展示於下文表1 5 (靜脈内給藥）及表1 6 ( 口服給藥） 中〇 表15 靜脈内給藥，1 mg/kg 參數 平均值 SD C〇 (ng/ml) 1343 200 T'A (h) 16.57 1.07 Vdss (L/kg) 4 0.4 Cl (ml/hr/kg) 183 16.2 AUC an ( ng · h/ml) 3570 457 AUC〇.~ (ng*h/ml) 5490 486 表16 口服給藥，10 mg/kg 參數 平均值 SD Cmax (ng/ml) 751 155 Tmax (h) 4 0 VA (h) 13.49 4.21 AUC m (ng-h/ml) 10900 2179 AUCo.oo (ng*h/ml) 16333 5346 口服生物利用率％ 30.4% 3.53 在尿濃度方面，在14天毒理學研究中在每個劑量組5 隻雄性（獼猴）及5隻雌性（獼猴）中在所示濃度下測試 378 201245116 • S2-7-5-A。每個採集期及劑量之平均尿含量（微克/毫升） 展不於表17中。第2天，0-8小時尿含量範圍為4 2 241 pg/mL，且在每天投予3_30mg/kg持續13天後穩態含量 (第13天，〇-8小時）顯著較高，範圍為2〇 5至62 5 pg/mLe 此等值與使用S2-7-5-A處理MDR尿路病原體相一致。 表17 採集尿之曰期與時間 尿含量（/za/mL、 3 mg/kg 10 me/ke 30 mp/kfr 第2天，0-8小時 4.2 18.9 24 1 第2天，8-24小時 3.2 6.2 20 5 弟13天，0-8小時 _20.5 1 81.6 62 5 第13天，8-24小時 3.9 11.3 -—-- 32.5 MIC5。及 MIC9❶值： :化合物 S14-6-1-B、sai-U-i-B 及 S15_12_3A 針對多種 、-'田S之MIC5〇及MIC9。值（分別抑制50¾及90%之物種集合 的最低濃度）展示於圖10中。如上所述測定各值。 化合物在大腸桿菌及綠膿桿菌試管内轉錄/轉譯系統 (TNT)中之活性 對於大腸桿菌，在大腸桿菌試管内偶合轉錄/轉譯檢定 (TnT)中，利用自 pBEST-/wc( Promega, Madison, WI)表 現之螢火蟲螢光素酶讀出數據評估抗轉譯活性（IC5Q值）。 對於綠膿桿菌，在Tetraphase開發出針對綠膿桿菌之試管 内TNT檢定。使用來自Uu等人（2〇〇5 Biotechnol. Prog. 21:46〇)及 Kim 等人（2006. J. Biotech· 126:554)之方法的修 379 201245116 改方法，自菌株PA555製備S30萃取物且自PBEST-/«C (Promega，Madison，WI )表現螢火蟲螢光素酶。在兩種TNT 系統中，在37°C下在Costar 96孔黑色檢定板（Costar #3915 ) 中以20-22 μΐ體積操作反應一小時。藉由置於冰上5分鐘， 接著添加每孔25 μΐ螢光素酶受質（pr〇mega, Madison，WI.) 終止反應。利用 LUMIStar Optima 光度計（BMG Labtech )， 在增益設定為3600，0_2秒讀取，各孔之間〇秒下讀取板。 相對於未經處理之對照組，繪製發光百分比相對於抑制5〇0/〇 之抑制劑濃度曲線，標記為值。結果報導為至少兩次 獨立實驗之平均值。 結果圖示於圖Π中且展示與四環素之IC5〇值187
Mg/ml相比，S15-12-3A與S21-16-1-B兩者之平均大腸桿菌 TNT ic50值為〇·25 pg/ml。對於綠膿桿菌，與四環素之1(：5〇 值 1.22 pg/ml 相比，S15-12-3A 與 S21-16-1-B 之平均 TNT 50值刀別為0.1 pg/ml與0.15 pg/mi。因此，在來源於大 腸才干菌及綠膿桿菌之試管内轉錄/轉譯系統中，s1512_3a 及S2M6-1-B比四環素顯著更有效。 一在TNT檢定中亦測試另一種化合物S14_6_1B且其顯 不針對大腸桿菌之IC5〇值為〇 27 gg/mi且針對綠膿桿菌之 1匸5。值為 〇_2i gg/mi。 細胞毒性測試 在72小時細胞毒性檢定中使用HepG2人類肝細胞肝癌 細月^測試S15-12-3-A及S21_16小B。將細胞接種 於微1滴定板中至.亞匯合且用化合物之連續兩倍稀釋液處 380 201245116 理，以64 Mg/ml起始作為最高測試濃度。使用小紅莓 (doxorubicin )作為陽性細胞毒性對照組且如預期進行。在 化合物處理72小時結束時，將細胞洗滌，溶解且藉由用匸川 Titer Glo 試劑（Promega, Madison，WI)量測 ATp 含量來測 定活力。S15-12-3-A 及 821-16·^ 展現 IC5〇 值 >M 如'， 符合非細胞毒性效應。 關於綠膿桿菌PA1145之免疫勝任肺感染模型 經由在輕微麻醉下鼻内投藥〇 〇5ml使重為18至⑼公 克之雌性BALB/c小鼠每隻小鼠感染19x1〇7cfu之綠膿俨 菌。在感染後2小時（T=Rx)及12小時’用化合物處理: 鼠。經靜脈内投f S15-12_3_A、泰格環徽素及阿米卡星 (am—)，且經鼻内給予妥布黴素（_麵_η)。用 各藥物濃度處理6隻小鼠。處理開始後24小時，藉由⑶2 吸入使小鼠安樂死。無菌移出小鼠肺，稱重.，勻襞化，連2 續稀釋，且接種於MacC〇nkey培養基上。在抓下於5% C〇2中將板培育隔夜。藉由計數所接種之菌落，隨後關於連
續稀釋液及肺重量進行調举也4I 丁门整來计算每公克肺之菌落形成單 < (CFU) 〇S15-12-3-A、泰格環黴素、阿米卡星及妥布徽 素針對 PAU45 之 MIC 分別為 4μ8/ιηΐ、8μδ/πιΐ、8μβΜΐ 及w結果顯示’相對於未經處理之2“、時對照組， S15-12-3-A產生劑量依賴性CFU降低。結果展示於表 中且圖示描繪於圖12中。 381 201245116 表18 化合物 劑量 (mg/Kg) 途徑 每公克肺之平均 log ίο CFU SD 與26小時對照組相 比之logCFU變化 T=Rx - - 7.09 0.29 •1.47 T=26小時 - • 8.56 0.63 S15-12-3-A 40 靜脈内. 4.91 0.61 -3.65 15 靜脈内 6.40 1.23 -2.16 5 靜脈内 6.90 0.53 -1.66 泰格環黴素 40 靜脈内 8.41 0.3 -0.81 阿米卡暴 40 靜脈内 5.01 0.82 -3.55 妥布黴素 40 鼻内 4.33 0.25 -4.89 關於綠膿桿菌PA694之免疫勝任大腿感染模型 將5隻重為22±2 g之雌性CD-1小鼠之群組於右大腿内 經肌肉内接種（〇·1毫升/大腿）每隻小鼠3_5xi〇6 CFU之 PA694 »在感染後2小時及12小時向小鼠靜脈内投予化合 物S15-12-3-A。「T=RX」對照組不接受藥物處理且在感染 後2小時採集其大腿。其餘小鼠經投予媒劑或s15_12_3_a。 在感染後24小時採集各動物右大腿之肌肉。利用p〇iyu〇n 組織勻漿製造器使所採集之大腿組織在2 mi pBs ( pH 7.4 )
中勻漿化。.隨後將組織勻漿連續稀釋且接種於腦心浸液 (Brain Heart Infusion)瓊脂+ 〇.5%木炭（w/v)上進行 CFU 測定。對於各劑量組測定在感染後24小時相較於對照組計 數之右大腿之總CFU降低^ S15-12-3-A及美羅培南針對綠 膿桿菌PA694之MIC分別為4 pg/ml及〇· 13 pg/mi。結果 展示於表19中且圖示描繪於圖13中。結果顯示，相對於 未經處理之26小時對照組，S15_12_3_A產生劑量依賴性 CFU降低。 382 201245116 表19 化合物 劑量 平均 Logw CPU/ SD 與26小時對照組相 (mg/Kg) 大腿 th之丨〇g CFU變化 40 6.49 0.90 -2.20 S15-12-3-A 15 7.59 0.62 -1.10 5 8.30 1.07 -0.39 40 3.78 0.20 -4.91 美羅培南 15 4.48 0.36 -4.21 5 5.84 0.81 -2.85 感染對照組 T=26 8.69 0.50 一 T=Rx 6.66 0.25 -2.03 關於綠膿桿菌之時間殺菌檢定 在如CLSI準則所述進行之標準時間殺菌檢定中在4x MIC及8x MIC下評估35°C下S15-12-3-A之試管内殺細菌 活性’其中培養物每毫升接種有約1 χ丨〇5 - 1 χ丨〇6菌落形成 單位（CFU )且每個培養物之偵測下限為1〇〇 CFU/mi( CLSI， Methods for determining bactericidal activity of antimicrobial agents; approved guideline,第 19 卷’第 18 期· CLSI 文件 M26-A, 1999, 940 West Valley Road, Suite W⑽，fTa少Pe⑽)。測試四種不同的綠膿桿菌菌 株（PA555 (實驗室菌株PA01) 、PA694 (大腿感染模型 中所用之新近UTI分離株）、PA695 (新近UTI分離株）及 PA1145 (肺感染模型中所用之囊腫性纖維化分離株））。 使用黏菌素（cohstin )作為殺細菌對照抗生素。殺細菌反 應定義為在既定培養物中相對於起始計數（CFU/ml )之24 小時内3 log!。降低（CFU/ml )。對於所測試之所有綠膿桿 菌菌株，S15-12-3-A產生快速之殺細菌反應，在7小時暴 383 201245116 路内產生、..勺3-log降低。與之相&，黏菌素對於三種測試菌 株所產生之生長抑制回彈。 小鼠腎臟感染模型 、，工由靜脈内注射混合有〇2%卡拉膠（抑咖Aldrich ) 之〇·2社克留氏肺炎桿菌κρ453，使重為以至公克之 雌& balb/e小鼠感染。利用化合物si4_6小β、左氧ι沙星、 美羅^南.西司他丁（cilastatin)每日兩次（BID)處理小鼠。 用各藥物濃度處理6隻小鼠。處理開始後36小時，藉由C〇2 吸入使小鼠安樂死。無菌移出小鼠之腎臟，稱重，勻漿化， 連續稀釋’且接種於似培養基上。在抓下於5% c〇2 中將板。月隔夜。II由計數所接種之菌落，隨後關於連續 稀釋液及腎臟重4進行調整來計算每公克腎臟t CFU。表 20概述結果。 表20 化合物 媒劑 給藥途徑 給藥頻率 濃度 (mg/kg) 與36小時對照組 相比之LoglO #化 標準差 S14-〇-1 -ΰ 左氧氟沙星 水 水 經口 每曰兩次 50 -1.76 1.47 經口 每日兩次 25 -0 Ύ) 1 9Π 美羅培南： 西司他丁 鹽水 靜脈内 每日兩次 30 \j -3.28 1 ,Ζλ) 0.82 本文斤引用之所有專利、公開申請案及參考文獻的教 示係以全文引用之方式併入本文中。 雖然已參考本發明之例示性具體實例詳盡地展示及描 述本4月但熟習此項技術者應瞭解可在形式及細節方面 384 201245116 . 對其進行各種改變而不悖離由隨附申請專利範圍涵蓋之本 發明範疇。 明 說 單 簡 式 圖 圖1為展示化合物S 2 - 7 - 5 - A針對所示細菌之抗生素後 效應之曲線圖。 圖2為展示化合物S2-7-5-A針對所示細菌之抗生素後 效應之曲線圖。 圖3為展示化合物S 2 - 7 - 5 - A針對所示細菌之抗生素後 效應之曲線圖。 圖4為展示化合物S 2 - 7 - 5 - A針對所示細菌之抗生素後 效應之曲線圖。 圖5為展示化合物S2-7-5-A針對所示細菌之抗生素後 效應之曲線圖。 圖6為展示使用化合物S2-7-5-A針對所示細菌之時間 殺菌檢定之結果的曲線圖。 圖7為展示使用化合物S2-7-5-A針對所示細菌之時間 殺菌檢定之結果的曲線圖。 圖8為展示使用化合物S 2 - 7 - 5 - A針對所示細菌之時間 殺菌檢定之結果的曲線圖。 圖9為展示使用化合物S2-7-5-A針對所示細菌之時間 殺菌檢定之結果的曲線圖。 圖10展示本發明化合物針對多種細菌之MIC5〇及 MIC9〇 值。 385 201245116 圖11展示使用所提及化合物之TNT檢定的結果。 圖12展示在鼠類肺感染模型中使用所提及化合物之結 果。 圖1 3展示在免疫勝任鼠類大腿感染模型中使用所提及 化合物之結果。 圖14為展示使用所提及化合物針對所示細菌之時間殺 菌檢定之結果的曲線圖。 【主要元件符號說明】 無 386

Claims (1)

  1. 201245116 . 七、申請專利範圍：
    1. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： X係選自氫、溴、氟、氯、Ci-Ce烷基、_〇_Cl_c6烷基、c3_Cl〇 碳環基、-〇-C3-C1G碳環基、4-13員雜環基、_〇_4·13員雜環 基、-S(0)m-R2、-CN、 -N(r2)(r3)、-S(0)m-N(R2)(R3)、 -C(0)-0-R2、_C(0)-N(R2)(R3)及-NH-CCOHCVCe 伸烷 基）-N(R2)(R3)，其中由X表示之基圑中之各烷基或伸烷基 視情況經一或多個氟取代；且 由X表示之基團中之各碳環基或雜環基視情況經一或多個 氯、=0、-OH、Ci-CU 獨立地選自以下之取代基取代：氟、 氟烧基、C|-C4 烧基、- 〇-Ci_C4 烧基、-O-C1-C4 H 烧基、-NH2、 -NI^CVC^ 烷基）或-i^Ci-CU 烷基）2、C3-C1()碳環基或（4-13 員）雜環基； 環E係選自C3-C丨〇碳環基及（4-13員）雜環基； W 係選自 C(R6)、C(R6)2、N 及 N(R7); Q 係選自 C(R6)、C(R6)2、N、N(R7)、Ο 及 S ; Y 係選自氫、氟、溴、-CN、-[C(Rla)(Rlb)]n-N(R2)(R3)、 -N(R4)(R5)、N02、-NH-C(0)-(CrC4 伸烷基 烷基、-NH-C^CO-CVC^ 烷基、-NH-SCOVCVCe 烷基、 -NH-S(0)m-C3-C丨〇 碳環基、-NH-S(0)m-4-13 員雜環基； 各Rla及R]b係獨立地選自氫、CVC4烷基及C3-ClQ碳環基； 387 201245116 R2係選自氫、Cl-C12烧基、-C(rC6伸烷基_C3_Ciq碳環基及 -C〇-C6伸烧基- 4-13員雜環基； R係選自氫、C丨-C8烷基、_Cg_C6伸烷基_C3_Cm碳環基、 -(^-匕伸烷基-彳-^員雜環基〜^⑴^厂^烷基、％^-伸烷基-c(o)n(r4)(r5)、-C(0)_Ci_C6 伸烷基 _n(r4)(r5)、 •C2-C6 伸烷基烷基、_s(〇)mC3_c⑺ 碳環基及-S(0)m-(4-13員）雜環基，其中： ⑺ 由R2或R3表示之基團中之各烷基 '碳環基、伸烷基或雜環 基視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下之取代基取 代：氣 '氣、-OH、-O-CVq烧基、Ci_C4烧基、經氣取代 之Cl-c4烷基、-N(r4)(r5)、c3_Ci〇碳環基或4_13員雜環美； 或 R及R3與其所結合之敗原子一起形&心7員單環雜環或 6-13員雙環 '螺環或橋連雜環，其中： 該4-7員單環雜環或該6_13員雙環、螺環或橋連雜環視情 況包含…個獨立地選自N、SA〇之其他雜原子/ 該4-7員單環雜環或該⑷M雙環、料或橋連雜環視情 況經-或多個獨立地選自以下之取代基取代：c”C丨。碳‘ 基、4-13員雜環基、氟、氣、_〇H、戈心說燒基、 烧基、-O-C3-Cl0碳環基、〇_4_13員雜環基、_c〇_C4伸貌基 -o-c丨-C4烧基、-eve4伸院基_〇_Ci_C4氣院基、土 C⑼_Cl.c:4 烧基、wwam c 及-C°-C4伸絲谭4)(R5)，且各碳環基或雜環基取代ϋ 情況經氟、氣、-0H、=0、Cl-C4氣燒基、Ci_c4燒基、土 388 201245116 -烷基、-0-Cl_C4 氟烷基、-NH2、-NHCCVC4 烷基）或-N(C「C4 烷基）2取代； R4及R5各獨立地選自氫及C丨-c4烷基；或 R及R5與其所結合之氮原子一起形成視情況包含一個選自 N、S及〇之其他雜原子的4_7員雜環，其中該4_7員雜環 視情況經氟、氯、-OH、=〇、經氟取代之Ci_C4烷基、_C|_C4 烧基或-C1-C4伸烷基烷基取代，且視情況稠合至苯 基； 各R6係獨立地選自氫、C3_Ciq碳環基、4_13員雜環基、氟、 氯、-OH、氟烷基、烷基、-〇_c3-C1()碳環基、 -0-4-13員雜環基、_Cq_C4烷基_〇-Ci_C4烷基、_Cq_C4烷基 -〇-Ci-C4 氟烷基、，c(〇)_Ci_C4 烷基、_c(〇)n(r4)(r5)、 _N(R )_C(0)_Cl'C4 烷基及-C〇-C4 伸烷基 _n(R4)(R5);或 C(R6)2 為 c=0 ; 各R係獨立地選自氫、_Cq_C4伸烷基_C3-C1G碳環基、_Cg_C4 伸烷基-4-13員雜環基、_〇1_(：6氟烷基、_(：1_(：6烷基、_(：1_(：6 羥烷基、-〇-C3-C1()碳環基、-〇_4·13員雜環基、_C『C4伸烷 基_〇-(ν(：4烷基、_C(rC4伸烷基_〇_C|_C4氟烷基、 -qco-cvc^ 烷基、_Cl_c4 伸烷基_c(〇) Ci_C4 烷基、_Ci_C4 伸烷基-C(0)-0H、_C(0)n(r4)(r5)、-烷 基-C(〇)-(Cl-C4 伸烷基）-NR4R5 及-C〇-C4 伸烷基-N(R4)(R5); 且R及R之各碳環基或雜環基部分視情況經氟、氣、_ OH、 0 ci'c4 氟烧基、Ci_C4 烧基、_〇_Ci_C4 虎基、_〇-Ci_C4 氣烧基、-贿2、_NH(Ci-C4烷基）或-N(Cl-C4烷基）2取代； 389 201245116 係獨立地選自氫、C3_Ciq碳環基、4]3員雜環基、說、 氣、-〇H、Cl-c4氟燒基、Cl_c4燒基、办C3_Ci〇碳環基、 办4·13 1雜環基、-CA院基-0-CVC4烧基、-CG-C4烧基 -〇-c:-c4 氟烧基、=。、_c(〇)_Ci C4 燒基、c⑼寧、r”、 -N(R )-C⑼-Cl_c4 烧基、_c。'伸烧基 n(r4)(r5)及 -δ(〇)2(ν(：4 烧基； R9不存在或獨立地選自氫、C3_Ci。碳環基、4_13員雜環基、 :、氣、.、Cl_C4烧基、C|_C4貌基、_〇々Ci。碳環 基、…員雜環基、_cvc4烧基_〇々C4烧基、_c〇_c4 烧基-〇，c4氟院基、=0、_c(〇) Ci_c4院基、 C(〇4)N(R5 )(R5)、-N(R4)-C(0)-C^ 貌基及-cvc4 伸烧基 -N(R4)(R5); 各m獨立地為o、！*〗； η為1或2 ; Ρ為〇或介於1與4之間的整數；且 各=表示單鍵或雙鍵，其中至少一個&表示 =制=為當環㈠視情況經取代之芳族環或視情況經 取代之雜方族環時，X不為氫。 2.如申請專利範圍帛1項之化合物，其中. …獨立地選自氣^伸烧…:碳環^^ 伸烷基-4-U貝雜環基、⑽氣貌基 ' ⑼炫基、 ΜΑ碳環基、射13M雜環HC4伸燒基ΜΑ 烧基、-Co-C“申院基_〇，c〖_C4氣炫基、_c⑼·LG烧基、 -C ⑼ N(R4)(RV -N(RYC⑼_Cl_C4 境基及 _c〇c4 伸烷基 390 201245116 -n(r4)(r1);且R2及R3之各碳環基或雜環基部分視情況經 氟、氯、-OH、=〇、c,-c4 敦燒基、Ci_c4 烧基、_〇 Ci_C4 烷基、-O-CVC4 氟烷基、-NH2、_NH((VC4 烷基）*_n(Ci_C4 烷基）2取代； 各R4係獨立地選自氫、6-(：1()碳環基、4_13員雜環基、氟、 氯、-OH ' CVC4氟烷基、烷基、_〇_C3_C|〇碳環基、 -0-4-13員雜環基、-CG-C4烷基_〇_Ci_C4烷基、_C『C4烷基 -0-CVC4 氟烷基、=〇、-c(o)-Cl_c4 烷基、_c(〇)n(r4)(r5)、 -N(R4)-C(0)-C 丨-C4 烷基及-C〇-C4 伸烷基 _N(R4)(r5)。 3.如申請專利範圍第i項或第2項中任一項之化合物， 其中環E包含環氮原子。 ” 4·如申請專利範圍第3項之化合物，其為非芳族 (R4)〇_r 環E中之所有其他環原子皆為碳。 7.如申請專利範圍第3項之化合物，其中環e係選 (R8)〇-2 . _。 (R4)〇.2 ' ·
    (R8)〇-1 (R8)〇-2-
    R6 （R8)〇- , \ F N i R7 ,R0 .丫 v、 、 R3 ' R2 > R6v人： C YRe^)〇,j / N / 'N R 、 R3 R9 及 t
    391 1 如申請專利範圍第3項或第4項之化合物，其 係選自N(R3)及]sf。 2 如申請專利範圍第5項之化合物，其中： 3 ϊ哀E為4-7員雜環基； 4 Q 為 C(R2)2 ;且 201245116 8.如申請專利範圍第5項至第7項中任一項之化合物， 其中R7係選自氫、-CVC6烷基、-C/C6氟烷基及-C〇-C4伸 烧基- C3-C10礙環基。 9_如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物， 其中 X 係選自氫、氣、氟、-och3、-ocf3、-och2f、-n(ch2)3 及 cf3。 10.如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合 5111 為 Y 中 其 物
    任 下 2 _2 構 結
    H2
    392 201245116
    393 201245116
    394 201245116
    或其醫藥學上可接受之鹽。 12. —種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑或 稀釋劑以及如申請專利範圍第1項至第丨丨項中任一項之化 合物。 13·如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其用於治療 或預防個體感染或定殖（c〇l〇nizati〇n)。 14.如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該感染 係由作為感染過程之一部分在細胞内生長之生物體引 395 201245116 1·5.如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該感染 係由革蘭氏陽性生物體（Gram-positive organism )引起。 16. 如申請專利範圍第15項之醫藥組成物，其中該革蘭 氏陽性生物體係選自桿菌綱（Bacilli );放線菌門 (Actinobacteria);及梭菌綱（Clostridia)。 17. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該桿菌 綱生物體係選自葡萄球菌屬（Siap/z^y/ococcw·? spp.)、鍵球菌 屬（Arepiococcw·? spp·)、腸球菌屬（五《/erococcw·? spp.)、 桿菌屬（5ac"/Mlsspp.)及李氏菌屬（LbieWflspp·)。 18. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中放線菌 門生物體係選自丙酸桿菌屬（’ Spp.)、棒 狀桿菌屬（spp·)、奴卡菌屬（iVocc^i/z.a spp.) 及放緣菌屣（Actinobacteria spp.)。 19. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中梭菌綱 生物體係選自梭菌屬（C/osir/cZ/M/w spp.) 〇 2〇_如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該感染 係由革蘭氏陰性生物體（Gram-negative organism )引起。 21.如申請專利範圍第2〇項之醫藥組成物，其中該革蘭 氏陰性生物體係選自由以下組成之群：腸内菌科 、擬桿菌門、弧菌 科（mWowaeae)、巴斯德桿菌科（尸似ieMre//aceae )、 假單胞菌科（Psewc/omcmai/aceM )、奈瑟氏菌科 (Neisseriaceae)、立克次體屬（z_ae )、莫拉菌科 (Moraxe//如eae )、變形菌族（別）之任何種類、不 396 201245116 , 動菌屬（dckeiohcier spp.)、螺旋桿菌屬(Helicobacter spp.)及曲桿菌屬（Cam/?少/〇 iacier spp ·.)。 22·如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該感染 係由選自立克次體目（Rickettsiales )及衣原體目 (Chlamydiales)之生物體引起。 23. 如申請專利範圍第π項之醫藥組成物，其中該感染 係由選自衣原體門（Chlamydiae )及螺旋體門 (Spriochaetales )之生物體引起。 24. 如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中該螺旋 體門生物體係選自疏螺旋體屬spp.)及密螺旋體 屬(Treponema spp.)。 25. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該感染 係由選.自柔膜菌綱（Moiiicutes )之生物體引起。 26. 如申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中該柔膜 函綱生物體係選自徽毅菌屬（β Spp· ) 〇 27. 如申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中黴漿菌 屬為肺炎徽聚菌（則.以）。 28. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該感染 係由選自退伍軍人桿菌屬（Spp·)及分枝桿菌屬 (spp )之生物體引起。 29. 如申請專利範圍第28項之醫藥組成物，其中該分枝 才干菌屬為結核分枝桿菌（)。 30·如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該感染 係由一種以上生物體引起。 397 201245116 3 1 ·如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該感染 係由對一或多種抗生素具有抗性之生物體引起。 . 3 2.如申睛專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該感染 係由對四環素或第一代及第二代四環素抗生素之任何成員 具有抗性之生物體引起。 33. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該感染 係由對二甲氧苯青黴素（methicilUn )或卢内醯胺類別中之 任何抗生素具有抗性之生物體引起。 34. 如申請專利範圍第33項之醫藥組成物，其中該感染 係由對二曱氧苯青黴素具有抗性之生物體引起。 3 5 .如申請專利範圍第33項之醫藥組成物，其中該召_ 内醜胺類別係選自第二代、第三代及第四代頭孢菌素 (cephalosporin) 〇 36. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該感染 係由對啥諾嗣（qUjn〇l〇ne )或敗啥諾酮（flu〇r〇quin〇l〇ne ) 具有抗性之生物體引起。 37. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該感染 係由對泰格環黴素（tigecycline )具有抗性之生物體引起。 38·如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該感染 係由對四環素具有抗性之生物體引起。 3 9.如申請專利範圍第π項之醫藥組成物，其中該感染 係由對萬古黴素（vancomycin )具有抗性之生物體引起。 40.如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該感染 係由對抗微生物肽或生物相似性治療性處理具有抗性之生 398 201245116 <k , 物體引起。 41·如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該感染 係由四環素反應性疾病或病症引起。 42.如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該感染 係由對ESBL及碳青黴烯類（carbapenum )具有抗性之大腸 桿菌（凡yc/zerzc/π’α co")及克留氏肺炎桿菌（尺 pneumoniae )引起。 43·如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該感染 係由大腸桿菌EC200或克留氏肺炎桿菌KP453引起。 44_如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該感染 係選自尿路感染、呼吸道感染、腹内感染、急性或慢性皮 膚及皮膚結構感染以及肺炎。 45 ·如申請專利範圍第44項之醫藥組成物，其中該感染 為醫院獲得性感染。 46·如申請專利範圍第44項至第45項中任一項之醫藥 組成物，其中該感染係由革蘭氏陰性生物體引起。 47. 如申請專利範圍第46項之醫藥組成物，其中該革蘭 氏陰性生物體係選自綠腺桿菌（/». )及克留氏肺 炎桿菌（尼 pwewmow/ae) 〇 48. 如申請專利範圍第46項之醫藥組成物，其中該革蘭 氏陰性生物體係選自腸内菌科（Enterobacteriaceae)。 49. 如申請專利範圍第47項之醫藥組成物，其中該感染 亦由一或多種以下生物體引起：不動菌屬、伯克霍爾德氏 镜饜（Burkholderia spp.)、對ES /3 L及碳青黴烯類具有抗 399 201245116 性之腸内菌科、MRSA及厭氧菌（anaerobes ) » 50. 如申請專利範圍第49項之醫藥組成物，其中該對 ES冷L及碳青黴烯類具有抗性之腸内菌科為大腸桿菌。 51. 如申請專利範圍第44項至第50項中任一項之醫藥 組成物，其中該感染為尿路感染。 5 2 _如申請專利範圍第5 1項之醫藥組成物，其中該尿路 感染為複雜尿路感染。 5 3 .如申請專利範圍第44項至第50項令任一項之醫藥 組成物’其中該感染為腹内感染。 54.如申請專利範圍第53項之醫藥組成物，其令該感染 為複雜腹内感染。 5 5 .如申請專利範圍第44項至第5 0項中任一項之醫藥 組成物，其中該感染為肺炎。 56.如申請專利範圍第55項之醫藥組成物，其中該肺炎 為呼吸器獲得性肺炎。 5 7 ·如申請專利範圍第5 5項之醫藥組成物，其中該肺炎 為醫療照護相關性肺炎。 58_如申請專利範圍第55項之醫藥組成物，其中該肺炎 為中度至重度社區相關性肺炎。 59. 如申請專利範圍第44項至第50項中任一項之醫藥 組成物’其中該感染為急性或慢性細菌性皮膚及皮膚結構 感染。 60. 如申請專利範圍第59項之醫藥組成物，其中該感染 為急性細菌性皮膚及皮膚結構感染。 400 201245116 , 6 1.如申請專利範圍第59項之醫藥組成物，其中該感染 為慢性細菌性皮膚及皮膚結構感染。 62.如申睛專利範圍第6 1項之醫藥組成物，其中該感染 係選自：糖尿病足感染；需要治療丨〇_ 14天以上之皮膚感 染，及需要間歇性抗微生物療法之皮膚感染。 63 ·如申請專利範圍第59項之醫藥組成物，其中該感染 為單一微生物性或多種微生物性。 64· —種如申請專利範圍第1項至第丨丨項中任一項之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治 療或預防個體感染或定殖的藥物。 65. 如申請專利範圍第64項之用途，其中該感染係由作 為感染過程之一部分在細胞内生長之生物體引起。 66. 如申請專利範圍第64項之用途，其中該感染係由革 蘭氏陽性生物體引起。 67. 如申請專利範圍第66項之用途，其中該革蘭氏陽性 生物體係選自桿菌綱；放線菌門；及梭菌綱。 68. 如申請專利範圍第67項之用途，其中該桿菌綱生物 體係選自葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌屬、桿菌屬及李 氏菌屬。 69. 如申凊專利範圍第67項之用途，其中放線菌門生物 體係選自丙酸桿® >|、棒狀桿g屬、奴卡g屬及放線菌屬。 70. 如申明專利範圍第67項之用途，其中梭菌綱生物體 係選自梭菌屬。 7 1 ·如申清專利範圍第“項之用途，其中該感染係由革 401 201245116 蘭氏陰性生物體引起β 72. 如申請專利範圍第71項之用途，其中該革蘭氏陰性 生物體係選自由以下組成之群：腸内菌科、擬桿菌門、弧 菌科、巴斯德桿菌科、假單胞菌科、奈瑟氏菌科、立克次 體屬、莫拉菌科、變形菌族之任何種類、不動菌屬、螺旋 桿菌屬及曲桿菌屬。 73. 如申請專利範圍第64項之用途，其中該感染係由選 自立克次體目及衣原體目之生物體引起。 74. 如申清專利範圍第64項之用途，其中該感染係由選 自衣原體門及螺旋體門之生物體引起。 75. 如申請專利範圍第74項之用途，其中該螺旋體門生 物體係選自疏螺旋體屬及密螺旋體屬。 76·如申請專利範圍第64項之用途，其中該感染係由選 自柔膜菌綱之生物體引起。 77. 如申請專利範圍第76項之用途’其中該柔膜菌綱生 物體係選自黴漿菌屬。 78. 如申請專利範圍第77項之用途’其中黴毁菌屬為肺 炎黴漿菌。 7 9.如申請專利範圍第6 4項之用途’其中該感染係由選 自退伍軍人桿菌屬及分枝桿菌屬之生物體引起。 80. 如申請專利範圍第79項之用途’其中該分枝桿菌屬 為結核分枝桿菌。 81. 如申請專利範圍第64項之用途，其中該感染係由一 種以上生物體引起。 402 201245116 ， 82·如申喷專利範圍第64項之用途其中該感染係由對 -或多種抗生素具有抗性之生物體引起。 士申咕專利範圍第64項之用途，其中該感染係由對 四％素或第-代及第二代四環素抗生素之任何成員具有抗 性之生物體引起。 84^2請專利範圍第以項之用途，其中該感染係由對 -甲氧苯青黴素或^ ·内醯胺類別中之任何抗生素具有抗性 之生物體引起。 85_如申請專利範圍第84項之用途，其中該感染係由對 一甲氧本月#素具有抗性之生物體引起。 86. 如申請專利範圍第84項之用途’其中該内醯胺 類別係選自第二代、第三代及第四代頭抱菌素。 87. 如申請專利範圍第64項之用途，其中該感染係由對 喹諾酮或氟喹諾酮具有抗性之生物體引起。 88. 如申請專利範圍第64項之用途，其中該感染係由對 泰格環Μ素具有抗性之生物體引起。 89. 如申請專利範圍第64項之用途，其中該感染係由對 四環素具有抗性之生物體引起。 90. 如申請專利範圍第64項之用途，其中該感染係由對 萬古黴素具有抗性之生物體引起。 9 1.如申§奢專利範圍第64項之用途，其中該感染係由對 抗微生物肽或生物相似性治療性處理具有抗性之生物體引 起。 92.如申請專利範圍第64項之用途，其中該感染係由四 403 201245116 %素反應性疾病或病症引起。 93.如申請專利範圍第64項之用途’其中該感染係由對 ESBL及碳青黴烯類具有抗性之大腸桿菌及克留氏肺炎桿菌 引起。 94.如申請專利範圍第64項之用途，其中該感染係由大 腸桿菌EC200或克留氏肺炎桿菌KP453引起。 95·如申請專利範圍第64項之用途，其中該感染係選自 尿路感染、呼吸道感染、腹内感染、急性或慢性皮膚及皮 膚結構感染以及肺炎。 9 6 ·如申請專利範圍第9 5項之用途，其中該感染為醫院 獲得性感染。 97. 如申請專利範圍第95項至第96項中任一項之用 途，其中該感染係由革蘭氏陰性生物體引起。 98. 如申請專利範圍第97項之用途，其中該革蘭氏陰性 生物體係選自綠膿桿菌及克留氏肺炎桿菌。 99·如申請專利範圍帛97項之用途，其中該革蘭氏陰性 生物體係選自腸内菌科。 1〇0·如申請專利範圍第98項之用it，其中該感染亦由 -或多種以下生物體引起：不動菌屬、伯克霍爾德氏菌屬、 對聯L及碳青黴婦類具有抗性之腸内菌科、mrsa及厭 氧菌。 100項之用途，其中該對Es /5 L 101.如申請專利範圍第 及碳青徽婦類具有抗性之腸内菌科為大腸桿菌 1 0 1項中任一項之用 102.如申請專利範圍第95項至第 404 201245116 • 途，其中該感染為尿路感染。 103 •如申請專利範圍第102項之用途，其中該尿路感染 為複雜尿路感染。 104. 如申請專利範圍第95項至第ι〇1項中任一項之用 途’其中5亥感染為腹内感染。 105. 如申請專利範圍第1〇4項之用途，其中該感染為複 雜腹内感染* 106. 如申請專利範圍第95項至第1〇1項中任一項之用 途，其中該感染為肺炎。 107. 如申請專利範圍第ι〇6項之用途’其中該肺炎為呼 吸器獲得性肺炎。 108. 如申請專利範圍第1〇6項之用途，其中該肺炎為醫 療照護相關性肺炎。 109. 如申請專利範圍第ι〇6項之用途，其中該肺炎為中 度至重度社區相關性肺炎。 11 0.如申請專利範圍第9 5項至第1 01項中任一項之用 途，其中該感染為急性或慢性細菌性皮膚及皮膚結構感染。 11 1 ·如申請專利範圍第u〇項之用途，其中該感染為急 性細菌性皮膚及皮膚結構感染。 11 2.如申請專利範圍第110項之用途’其中該感染為慢 性細菌性皮膚及皮膚結構感染。 1 1 3 ·如申請專利範圍第1 1 2項之用途，其中該感染係選 自：糖尿病足感染；需要治療1〇_14天以上之皮膚感染；及 需要間歇性抗微生物療法之皮膚感染。 405 201245116 之用途，其中該感染為單 1 14.如申請專利範圍第1 10 一微生物性或多種微生物性。 八、圖式： (如次頁） 406
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