ES2978198T3 - Formas cristalinas de eravaciclina - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a formas cristalinas de la sal de bis-HCl de un compuesto representado por la Fórmula estructural 1, y a composiciones farmacéuticas que comprenden formas cristalinas de la sal de bis-HCl de un compuesto representado por la Fórmula estructural 1 descritas en el presente documento. Las formas cristalinas de la sal de bis-HCl de un compuesto de Fórmula estructural 1 y las composiciones que comprenden las formas cristalinas del compuesto de Fórmula estructural 1 proporcionadas en el presente documento, en particular, la Forma cristalina I, la Forma cristalina J, la Forma cristalina A y la Forma cristalina B, o mezclas de las mismas, se pueden incorporar en composiciones farmacéuticas, que se pueden usar para tratar diversos trastornos. También se describen en el presente documento métodos para preparar las formas cristalinas (por ejemplo, las Formas I, J, B y A) de la sal de bis-HCl de un compuesto representado por la Fórmula estructural 1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formas cristalinas de eravaciclina

APOYO DEL GOBIERNO

Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno bajo el Contrato N° HHS0100201200002C y el Subcontrato N° 7834S1 otorgado por el Departamento de Salud y Servicios Humanos. El gobierno tiene determinados derechos en la invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las tetraciclinas son agentes antimicrobianos de amplio espectro que se utilizan ampliamente en medicina humana y veterinaria. La producción total de tetraciclinas por fermentación o semi-síntesis se mide en miles de toneladas métricas por año.

El uso generalizado de tetraciclinas con fines terapéuticos ha conducido a la aparición de resistencia a estos antibióticos, incluso entre especies bacterianas muy susceptibles. Se han descrito análogos de tetraciclina que tienen actividades antibacterianas y eficacias mejoradas contra otras enfermedades o trastornos que responden a la tetraciclina (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. N° 8.796.245). Un compuesto particularmente potente es eravaciclina (7-fluoro-9-pirrolidinoacetamido-6-demetil-6-desoxitetraciclina), que tiene la estructura química mostrada en la Fórmula Estructural 1:

Un artículo de Ronn, M. et al. titulado "Process R&D of Eravacycline: The First Fully Synthetic Fluorocycline in Clinical Development" se publicó en Organic Process Research and Development, vol. 17, n° 5 (17 de mayo de 2013), páginas 838-845. El documento 2016/065290 A1, titulado "Semi-synthesis procedures", se publicó el 28 de abril de 2016. La forma sólida de un compuesto puede ser importante en la formulación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, las formas cristalinas y amorfas de un compuesto pueden tener diferentes propiedades físicas (p. ej., estabilidad, velocidad de disolución, densidad,etc.)en relación con su idoneidad para su uso en composiciones farmacéuticas. La diferencia en las propiedades físicas también puede afectar a la utilidad de una forma cristalina o amorfa, por ejemplo, como un compuesto intermedio en la síntesis de una forma adecuada para su uso en composiciones farmacéuticas.

Existe la necesidad de formas cristalinas de eravaciclina que sean termodinámicamente estables y adecuadas para su uso en composiciones farmacéuticas (p. ej., que sean fácilmente solubles, presenten buenas propiedades de flujo y/o buena estabilidad química). Existe una necesidad adicional de formas cristalinas de eravaciclina que tengan propiedades físicas que permitan la fabricación de eravaciclina para uso en composiciones farmacéuticas con alto rendimiento y alta pureza.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a formas cristalinas de la sal de bis HCl del compuesto representado por la Fórmula Estructural 1, denominada Forma cristalina I y Forma cristalina J, y a composiciones que comprenden las formas cristalinas. La forma cristalina I es un solvato de hemi-etanolato.

En una realización, se proporciona una forma cristalina de un compuesto representado por la sal bis HCl de Fórmula Estructural 1, en donde la forma cristalina es la Forma I. En esta realización, la Forma I cristalina se caracteriza por al menos tres picos de difracción de polvo de rayos X. en ángulos 20 seleccionados de 7,22°, 7,80°, 10,41° y 11,11°. En otra realización, se proporciona una forma cristalina de un compuesto representado por la sal bis HCl de Fórmula Estructural 1, en donde la forma cristalina es la Forma J. En esta realización, la Forma J cristalina se caracteriza por al menos tres picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos 20 seleccionados de 7,02°, 7,80°, 22,13° y 23,22°. También se describe una forma cristalina de un compuesto representado por la sal bis HCl de Fórmula Estructural 1, en donde la forma cristalina es la Forma A. En esta realización, la Forma cristalina A se caracteriza por al menos tres picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos 20 seleccionados de 3,31°, 6,01°, 6,33° y 8,73°.

También se describe una forma cristalina de un compuesto representado por la sal bis HCl de Fórmula Estructural 1, en donde la forma cristalina es la Forma B. En esta realización, la Forma cristalina B se caracteriza por al menos tres picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos 20 seleccionados de 9,19°, 9,66°, 23,32° y 24,35°.

Otra realización es una composición que comprende partículas de una o más formas cristalinas de un compuesto representado por la sal bis HCl de Fórmula Estructural 1:

en donde las partículas se seleccionan de: partículas de la Forma I cristalina caracterizadas por al menos tres picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos 20 seleccionados de 7,22°, 7,80°, 10,41° y 11,11°; partículas de forma cristalina Forma J caracterizadas por al menos tres picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos 20 seleccionados de 7,02°, 7,80°, 22,13° y 23,22°; también se describen partículas de Forma cristalina A caracterizadas por al menos tres picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos 20 seleccionados de 3,31°, 6,01°, 6,33° y 8,73°; y partículas de Forma cristalina B caracterizadas por al menos tres picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos 20 seleccionados de 9,19°, 9,66°, 23,32° y 24,35°. En un aspecto específico, la composición comprende partículas de Forma cristalina I y forma cristalina J. En otro aspecto, el porcentaje en peso de la Forma cristalina J en la composición es 25 % o menos (p. ej., aproximadamente 20 % o menos, aproximadamente 15 % o menos, aproximadamente 10 % o menos, aproximadamente 5 % o menos o aproximadamente 1 %).

Otra realización es una composición farmacéutica que comprende partículas de Forma I, Forma J o mezclas de las mismas y un soporte farmacéuticamente aceptable.

Una realización adicional es una forma cristalina I o J del compuesto de fórmula I para uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad o un trastorno que responde a tetraciclina, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de Forma cristalina I, Forma J, o una mezcla de las mismas. En un aspecto, la enfermedad o el trastorno que responde a la tetraciclina es una infección. En un aspecto específico, la infección es provocada por bacterias.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Lo que antecede resultará evidente a partir de la siguiente descripción más particular de realizaciones ejemplares de la invención.

La FIG. 1 es un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de Fórmula Estructural 1 como la sal de bis HCl) - Forma A.

La FIG. 2A es un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) de Fórmula Estructural 1 - Forma A. La FIG. 2B es un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de Fórmula Estructural 1 - Forma A.

La FIG. 3 es un patrón XRPD XRPD) de Fórmula Estructural 1 - Forma B.

La FIG. 4A es un termograma TGA de Fórmula Estructural 1 - Forma B.

La FIG. 4B es un termograma de DSC de Fórmula Estructural 1 - Forma B.

La FIG. 5 es un patrón XRPD de Fórmula Estructural 1 - Forma I.

La FIG. 6A es un termograma de TGA de Fórmula Estructural 1 - Forma I.

La FIG. 6B es un termograma de DSC de Fórmula Estructural 1 - Forma I.

La FIG. 7 es un patrón XRPD de Fórmula Estructural 1 - Forma J.

La FIG. 8A es un termograma de TGA de Fórmula Estructural 1 - Forma J.

La FIG. 8B es un termograma de DSC de Fórmula Estructural 1 - Forma J.

La FIG. 9 es un DVS de Fórmula Estructural 1 - Forma Amorfa.

La FIG. 10 es un DVS de Fórmula Estructural 1 - Forma A.

La FIG. 11 es un DVS de Fórmula Estructural 1 - Forma B.

La FIG. 12 es un DVS de Fórmula Estructural 1 - Forma I.

La FIG. 13 es un DVS de Fórmula Estructural 1 - Forma J.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

A continuación se da una descripción de realizaciones ejemplares de la invención.

Formas Cristalinas de Eravaciclina

En esta memoria se proporcionan formas cristalinas de la sal bis HCl del compuesto representado por la Fórmula Estructural 1, denominada Forma cristalina A, Forma cristalina B, Forma cristalina I y Forma cristalina J.

"Cristalino", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un sólido homogéneo formado por un patrón tridimensional repetitivo de átomos, iones o moléculas (p. ej., una molécula anhidra o una sal de la misma, un solvato del mismo o una combinación de los anteriores) que tienen distancias fijas entre las partes constituyentes. La celda unitaria es la unidad repetitiva más simple en este patrón.

Una forma cristalina proporcionada en esta memoria puede ser una forma cristalina única o puede comprender una mezcla de dos o más formas cristalinas diferentes. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las Formas cristalinas A, B, I y J de un compuesto de Fórmula Estructural 1 se proporcionan como formas monocristalinas (es decir, Forma monocristalina A, Forma monocristalina B, Forma monocristalina I, Forma monocristalina Formulario J). Alternativamente, una forma cristalina puede comprender una mezcla de dos o más formas cristalinas de un compuesto de Fórmula Estructural 1 (p. ej., una mezcla de dos o más de las Formas cristalinas A, B, I y J, específicamente, de las Formas cristalinas I y J).

"Forma monocristalina", como se utiliza en esta memoria, se refiere a un único cristal de un sólido cristalino o una pluralidad de cristales de un sólido cristalino en el que cada uno de la pluralidad de cristales tiene la misma forma cristalina.

Las formas cristalinas proporcionadas en esta memoria se pueden identificar basándose en picos característicos en un análisis de difracción de rayos X en polvo (XRPD). XRPD es una técnica científica que mide los rayos X, neutrones o electrones dispersados por un polvo o material microcristalino en función del ángulo de dispersión. XRPD se puede utilizar para identificar y caracterizar sólidos cristalinos, ya que el patrón de difracción producido por un sólido particular es típicamente distintivo de ese sólido y se puede utilizar como una "huella digital" para identificar ese sólido. Por ejemplo, se puede utilizar un patrón o difractograma de XRPD (p. ej., un patrón o difractograma producido por una muestra, tal como una muestra desconocida) que está sustancialmente de acuerdo con un patrón o difractograma de XRPD de referencia para determinar la identidad entre el material de la muestra y el material de referencia. Tanto la posición como la intensidad relativa de los picos en un difractograma XRPD son indicativos de la fase particular y la identidad de un material.

Las FIGs. 1,3, 5 y 7 muestran patrones de XRPD de diversas formas cristalinas descritas en esta memoria. Un patrón de XRPD que está "sustancialmente de acuerdo" con una o más figuras en esta memoria que muestran un patrón de XRPD o difractograma es un patrón de XRPD que un experto en la técnica consideraría que representa la misma forma cristalina del compuesto de Fórmula Estructural 1 que la muestra del compuesto de Fórmula Estructural 1 que proporcionó el patrón XRPD de una o más figuras proporcionadas en esta memoria. Por lo tanto, un patrón XRPD que concuerde sustancialmente puede ser idéntico al de una de las figuras o, más probablemente, puede ser algo diferente de una o más de las figuras. Un patrón XRPD que sea algo diferente de una o más de las figuras puede no mostrar necesariamente cada una de las líneas del patrón de difracción presentado en esta memoria y/o puede mostrar un ligero cambio en la apariencia o intensidad de las líneas o un desplazamiento en la posición de las líneas. Estas diferencias resultan típicamente de diferencias en las condiciones implicadas en la obtención de los datos o diferencias en la pureza de la muestra utilizada para obtener los datos. Una persona experta en la técnica es capaz de determinar si una muestra de un compuesto cristalino tiene la misma forma o una forma diferente de una forma descrita en esta memoria mediante la comparación del patrón de XRPD de la muestra y el patrón de XRPD correspondiente descrito en esta memoria.

Debe entenderse que cualquier ángulo 20 especificado en esta memoria significa el valor especificado ± 0,2°. Por ejemplo, cuando una realización descrita o una reivindicación especifica un 20 de 4,4°, debe entenderse que esto significa 4,4° ± 0,2°, es decir, un ángulo de 20 de 4,2° a 4,6°.

Las formas cristalinas proporcionadas en esta memoria también se pueden identificar basándose en calorimetría diferencial de barrido (DSC) y/o análisis termogravimétrico (TGA). La DSC es una técnica termoanalítica en la que la diferencia en la cantidad de calor requerida para aumentar la temperatura de una muestra se mide en función de la temperatura. DSC se puede utilizar para detectar transformaciones físicas tales como transiciones de fase de una muestra. Por ejemplo, la DSC se puede utilizar para detectar la temperatura a la que una muestra sufre cristalización, fusión o transición vítrea.

El TGA es un método de análisis gravimétrico térmico en el que los cambios en las propiedades físicas y químicas de un material se miden en función del aumento de temperatura (con velocidad de calentamiento constante) o en función del tiempo (con temperatura constante y/o pérdida de masa constante). El TGA puede proporcionar información sobre fenómenos físicos tales como transiciones de fase de segundo orden, o sobre fenómenos químicos tales como desolvatación y/o descomposición.

Las FIGs. 2B, 4B, 6B y 8B muestran termogramas de DSC de diversas formas cristalinas descritas en esta memoria. Las FIGs. 2A, 4A, 6A y 8A muestran termogramas de TGA de diversas formas cristalinas descritas en esta memoria. Un termograma de DSC o TGA que está "sustancialmente de acuerdo" con una o más figuras en esta memoria que muestran un termograma de DSC o TGA es un termograma de DSC o TGA que un experto en la técnica consideraría que representa la misma forma cristalina del compuesto de Fórmula Estructural 1 que la muestra del compuesto de Fórmula Estructural 1 que proporcionó el termograma de DSC o TGA de una o más figuras proporcionadas en esta memoria.

Debe entenderse que cualquier temperatura asociada con DSC o TGA especificada en esta memoria significa el valor especificado ± 5 °C o menos. Por ejemplo, cuando una realización o una reivindicación especifica un pico endotérmico a aproximadamente 179 °C, debe entenderse que esto significa 179 °C ± 5 °C o menos, es decir, una temperatura de 174 °C a 184 °C. En realizaciones preferidas, una temperatura DSC o TGA es el valor especificado ± 3 °C, en realizaciones más preferidas, ± 2 °C.

En algunas realizaciones, las formas cristalinas son solvatos. "Solvato", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un compuesto químico formado por la interacción de un soluto (p. ej., un compuesto de Fórmula Estructural 1) y uno o más disolventes (p. ej., metanol, etanol, agua). Por lo tanto, "solvato" incluye solvatos que contienen un único tipo de molécula de disolvente y solvatos que contienen más de un tipo de molécula de disolvente (solvatos o co-solvatos mixtos). Típicamente, el uno o más disolventes en solvatos descritos en esta memoria es un disolvente orgánico o una combinación de disolventes orgánicos, aunque el agua también puede formar solvatos, denominados hidratos.

Por ejemplo, la Forma I descrita en esta memoria se ha caracterizado como un hemi-etanolato con 0,5 eq. de etanol. La forma J descrita en esta memoria se ha caracterizado como la forma desolvatada de I.

FORMA I:

En una primera realización, se proporciona una forma cristalina de un compuesto representado por la sal bis HCl de Fórmula Estructural 1, en donde la forma cristalina es la Forma I y se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,22°, 7,80°, 10,41° y 11,11°, o al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,22°, 7,80°, 8,19°, 10,41° y 11,11°, al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,22°, 7,80°, 8,19°, 10,41°, 11,11°, 15,00°, 16,47° y 20,44°. En una realización particular, la Forma I se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 7,22°, 7,80°, 10,41° y 11,11°, o por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 7,22°, 7,80°, 8,19°, 10,41° y 11,11°, o por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 7,22°, 7,80°, 8,19°, 10,41°, 11,11°, 15,00°, 16,47° y 20,44° o por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 7,22°, 7,80°, 8,19°, 10,41°, 11,11°, 12,17°, 13,52°, 15,00°, 15,70°, 16,47°, 19,96° y 20,44°. En algunas realizaciones, la Forma cristalina I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo con el representado en la FIG.

5.

La Forma cristalina I puede caracterizarse, además, mediante un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende un pico endotérmico débil, ancho a aproximadamente 116 °C o un pico endotérmico débil a aproximadamente 171 °C. En algunas realizaciones, el termograma TGA y/o el termograma DSC están sustancialmente de acuerdo con los de la FIG. 6A o FIG. 6B.

La Forma I está en forma de un solvato, un solvato de etanol, tal como un hemi-etanolato que comprende aproximadamente 0,5 equivalentes molares de soluto por equivalente molar del compuesto de Fórmula Estructural 1.

En otra realización, la Forma I está en forma de un co-solvato. En una realización particular, el co-solvato es un cosolvato de dihidrato y hemi-etanol.

FORMA J:

En una segunda realización, se proporciona una forma cristalina de un compuesto representado por la sal bis HCl de Fórmula Estructural 1, en donde la forma cristalina es la Forma J y se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,02°, 7,80°, 22,13° y 23,22°, al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,02°, 7,80°, 10,25°, 22,13° y 23,22°, o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,02°, 7,80°, 10,25°, 11,00°, 13,29°, 13,60°, 14,98°, 21,92°, 22,13°, 23,22°, 24,02° y 25,28°.

En una realización particular, la Forma J se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 7,02°, 7,80°, 22,13° y 23,22°, o por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 7,02°, 7,80°, 10,25°, 22,13° y 23,22°, o por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 7,02°, 7,80°, 10,25°, 11,00°, 13,29°, 13,60°, 14,98°, 21,92°, 22,13°, 23,22°, 24,02° y 25,28°. En otra realización particular, la Forma J se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 7,02°, 7,80°, 10,25°, 11,00°, 11,85°, 13,29°, 13,60°, 14,98°, 15,27°, 16,21°, 16,39°, 17,04°, 20,10°, 21,53°, 21,92°, 22,13°, 22,52°, 23,22°, 24,02°, 24,41°, 25,28°, 26,08°, 26,35°, 26,78° y 27,90°. En algunas realizaciones, la Forma cristalina J se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo con el representado en la FIG. 7.

La Forma cristalina J puede caracterizarse, además, mediante un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende un pico endotérmico ancho a 118 °C. En algunas realizaciones, el termograma TGA y/o el termograma DSC están sustancialmente de acuerdo con los de la FIG. 8A o FIG. 8B.

FORMA A:

Se describe una forma cristalina de un compuesto representado por la sal bis HCl de Fórmula Estructural 1, en donde la forma cristalina es la Forma A y se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 3,31°, 6,01°, 6,33° y 8,73°, al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 3,31°, 6,01°, 6,33°, 8,73° y 14,06°, o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 3,31 °, 6,01 °, 6,33°, 8,73°, 10,49°, 14,06° y 16,55°. En una realización particular, la Forma A se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 3,31°, 6,01°, 6,33° y 8,73°, o por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 3,31°, 6,01°, 6,33°, 8,73° y 14,06°, o por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 3,31°, 6,01°, 6,33°, 8,73°, 10,49°, 14,06° y 16,55°. En algunas realizaciones, la Forma cristalina A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo con el representado en la FIG. 1.

La Forma cristalina A puede caracterizarse, además, mediante un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende un pico endotérmico ancho a aproximadamente 120 °C. En algunas realizaciones, el termograma TGA y/o el termograma DSC están sustancialmente de acuerdo con los de la FIG. 2A o FIG. 2B.

En una realización particular, la Forma A está en forma de un solvato o co-solvato, por ejemplo, un co-solvato de agua y etanol. En una realización particular, el co-solvato de agua y etanol es un co-solvato variable.

FORMA B:

Se describe una forma cristalina de un compuesto representado por la sal bis HCl de Fórmula Estructural 1, en donde la forma cristalina es la Forma B y se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 9,19°, 9,66°, 23,32° y 24,35°, por al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 9,19°, 9,66°, 17,63°, 23,32° y 24,35°, o por al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 6,10°, 9,19°, 9,48°, 9,66°, 13,05°, 17,63°, 17,77°, 19,94°, 20,48°, 23,32° y 24,35°. En una realización particular, la Forma B se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 9,19°, 9,66°, 23,32° y 24,35°, o por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 9,19°, 9,66°, 17,63°, 23,32° y 24,35°, o por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 6,10°, 9,19°, 9,48°, 9,66°, 13,05°, 17,63°, 17,77°, 19,94°, 20,48°, 23,32°, 23,87° y 24,35°, o por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 6,10°, 9,19°, 9,48°, 9,66°, 12,08°, 13,05°, 17,63°, 17,77°, 19,54°, 19,94°, 20,48°, 23,32°, 23,87° y 24,35°. En algunas realizaciones, la Forma cristalina B se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo con el representado en la FIG. 3.

La Forma cristalina B puede caracterizarse, además, mediante un termograma de calorimetría diferencial de barrido de la FIG. 4B y un pico de fusión de 128 °C. En algunas realizaciones, el termograma TGA y/o el termograma DSC están sustancialmente de acuerdo con los de la FIG. 4A o FIG. 4B.

En una realización particular, la Forma B está en forma de un solvato o co-solvato, por ejemplo, un co-solvato de agua y metanol.

La forma cristalina B se puede preparar, de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria, con una pureza y un rendimiento deseables. La pureza excepcional de la Forma cristalina B se puede traducir en la Forma cristalina I de alta pureza, la Forma cristalina J o una mezcla de las Formas cristalinas I y J para uso farmacéutico. Utilizando los procedimientos descritos en esta memoria para convertir la Forma cristalina B en Formas cristalinas I, la Forma cristalina J o una mezcla de las mismas, la Forma cristalina I, la Forma cristalina J o una mezcla de las mismas se pueden aislar como una composición lista para su formulación como una composición farmacéutica(p.ej.,pureza aceptable, fácilmente soluble y/o que exhiba buenas propiedades de fluidez).

Composiciones y Composiciones Farmacéuticas

En otra realización. La invención se refiere a una composición que comprende partículas de una o más formas cristalinas de un compuesto representado por la sal bis HCl de Fórmula Estructural 1:

en donde, la una o más formas cristalinas se seleccionan de:

Forma cristalina I caracterizada por al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,22°, 7,80°, 10,41° y 11,11°;

Forma cristalina J caracterizada por al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,02°, 7,80°, 22,13° y 23,22°.

En una realización particular, la composición comprende partículas que son una mezcla de la Forma cristalina I y la Forma cristalina J. En un aspecto, el porcentaje en peso de la Forma cristalina J en la composición es 25 % o menos (p. ej., aproximadamente 20 % o menos, aproximadamente 15 % o menos, aproximadamente 10 % o menos, aproximadamente 5 % o menos o aproximadamente 1 %.

También se describen en esta memoria composiciones farmacéuticas que comprenden una forma cristalina(p. ej.,Forma A, B, I o J) de las composiciones descritas en esta memoria y un soporte farmacéuticamente aceptable. La composición comprende partículas de una o más formas cristalinas(p. ej.,Forma A, B, I o J) de la sal bis HCl de un compuesto de Fórmula Estructural 1 Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende la Forma I, la Forma J, la Forma A, Forma B o una combinación de más de una de la Forma I, Forma J, Forma A y Forma B. En una realización particular, la composición farmacéutica comprende una mezcla de la Forma I y la Forma J.

En determinadas realizaciones, la invención se refiere a las composiciones y composiciones farmacéuticas como se describen en esta memoria, en las que la forma cristalina se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,22°, 7,80°, 10,41° y 11,11°, al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,22°, 7,80°, 8,19°, 10,41° y 11,11°, o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,22°, 7,80°, 8,19°, 10,41°, 11,11°, 15,00°, 16,47° y 20,44°. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a composiciones y composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria, en donde la forma cristalina se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 7,22°, 7,80°, 10,41° y 11,11°, por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 7,22°, 7,80°, 8,19°, 10,41° y 11,11°, o por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 7,22°, 7,80°, 8,19°, 10,41°, 11,11°, 15,00°, 16,47° y 20,44°.

En determinadas realizaciones, la invención se refiere a composiciones y composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo con el representado en la FIG. 5.

En determinadas realizaciones, la invención se refiere a composiciones y composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria, en donde la forma cristalina se caracteriza, además, por un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende un pico endotérmico débil, ancho a aproximadamente 116 °C o un pico endotérmico débil a aproximadamente 171 °C. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las composiciones descritas en esta memoria, en donde la forma cristalina se caracteriza, además, por un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende un pico endotérmico débil, ancho a aproximadamente 116 °C. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las composiciones descritas en esta memoria, en donde la forma cristalina se caracteriza, además, por un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende un pico endotérmico débil a aproximadamente 171 °C.

En determinadas realizaciones, la invención se refiere a las composiciones y composiciones farmacéuticas como se describen en esta memoria, en donde la forma cristalina se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,02°, 7,80°, 22,13° y 23,22°, al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,02°, 7,80°, 10,25°, 22,13° y 23,22°, o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,02°, 7,80°, 10,25°, 11,00°, 13,29°, 13,60°, 14,98°, 21,92°, 22,13°, 23,22°, 24,02°, 25,28°.

En determinadas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las composiciones como se describen en esta memoria, en donde la forma cristalina se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 7,02°, 7,80°, 22,13° y 23,22°, o por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 7,02°, 7,80°, 10,25°, 22,13° y 23,22, o por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 7,02°, 7,80°, 10,25°, 11,00°, 13,29°, 13,60°, 14,98°, 21,92°, 22,13°, 23,22°, 24,02° y 25,28° o por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 7,02°, 7,80°, 10,25°, 11,00°, 11,85°, 13,29°, 13,60°, 14,98°, 15,27°, 16,21°, 16,39°, 17,04°, 20,10°, 21,53°, 21,92°, 22,13°, 22,52°, 23,22°, 24,02°, 24,41°, 25,28°, 26,08°, 26,35°, 26,78° y 27,90°.

En determinadas realizaciones, la invención se refiere a composiciones o composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo con el representado en la FIG. 7.

En determinadas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las composiciones descritas en esta memoria, en donde la forma cristalina se caracteriza, además, por un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende un pico endotérmico ancho a 118 °C.

En determinadas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las composiciones descritas en esta memoria, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene un hombro ensanchado en el pico a 7,2° 20 en comparación con el patrón de difracción de rayos X en polvo de partículas de la Forma I.

En determinadas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las composiciones descritas en esta memoria, en donde la composición comprende una mezcla de partículas de la Forma I y partículas de la Forma J; y la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene un hombro ensanchado en el pico a 7,2° 20 en comparación con el patrón de difracción de rayos X en polvo de partículas de la Forma I.

La expresión "soporte farmacéuticamente aceptable" significa un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material no tóxico que se mezcla con el ingrediente activo con el fin de permitir la formación de una composición farmacéutica,es decir,una forma de dosificación capaz de ser administrada a un sujeto. Un "soporte farmacéuticamente aceptable" no debería destruir la actividad del compuesto con el que está formulado. Soportes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica.

Soportes, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno-fosfato disódico, hidrógeno-fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.

Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), mediante pulverización para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas se administran por vía intravenosa y/o intraperitoneal.

El término "parenteral", tal como se utiliza en esta memoria, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraocular, intravítrea, intra-articular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intraperitoneal, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas se administran por vía oral, subcutánea, intraperitoneal o intravenosa. Formas inyectables estériles de las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica, utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión.

Composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los soportes comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. Típicamente también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsulas, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz secado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes. En algunas realizaciones, una formulación oral proporcionada se formula para liberación inmediata o liberación sostenida/retrasada. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración bucal o sublingual, incluyendo comprimidos, píldoras y pastillas. Un compuesto proporcionado también puede estar en forma micro-encapsulada.

Soportes farmacéuticamente aceptables específicos, adecuados para su uso en una formulación oral tal como un comprimido o una cápsula incluyen, pero no se limitan a celulosa microcristalina (Avicel PH101), croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol), kollidon 30 en polvo (polivinilpirrolidona, povidona), dióxido de silicio coloidal M5-P, estearato de magnesio, celulosa microcristalina (Avicel PH102), lauril sulfato de sodio (Kolliphor SLS Fine) y dióxido de silicio coloidal M5-P. Cada uno de los soportes arriba enumerados se puede utilizar en una formulación oral solo o en cualquier combinación.

Soportes farmacéuticamente aceptables adecuados para uso en una formulación oral tal como un comprimido o cápsula incluyen, pero no se limitan a celulosa microcristalina (Avicel PH112), crospovidona (poliplasdona XL-10), dióxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil M-5P), talco, almidón y estearato de calcio. En un aspecto particular, la forma cristalina (p. ej., Forma A, Forma B, Forma I, Forma J o una mezcla de la Forma I y la Forma J) está presente en la formulación oral de aproximadamente 25-45 % en peso (peso de base libre). En otros aspectos, el EDTA disódico también está presente en la formulación oral. En determinados aspectos, el EDTA aumenta la biodisponibilidad del componente activo. En una realización particular, la biodisponibilidad del componente activo aumenta desde aproximadamente 1,5 veces hasta aproximadamente 20 veces (p. ej., 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 veces). Cuando EDTA está presente en la formulación, la relación p/p de la forma cristalina (peso de base libre) a EDTA varía de aproximadamente 1:0,25 a aproximadamente 1:15 (p. ej., 1:0,25, 1:0,5, 1:1, 1:2,5, 1:5, 1:10 o 1:15). Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas proporcionadas pueden formularse como suspensiones micronizadas o en un ungüento tal como vaselina.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de esta invención se formulan para administración intraperitoneal.

La cantidad de la forma cristalina de un compuesto representado por la sal bis HCl de Fórmula Estructural 1 en las composiciones farmacéuticas de esta invención es tal que es eficaz para tratar o prevenir de manera mensurable una enfermedad o un trastorno que responde a la tetraciclina, en una muestra biológica o en un sujeto. En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica de esta invención se formula para administración a un sujeto que necesita una composición farmacéutica de este tipo. El término "sujeto", tal como se utiliza en esta memoria, significa un animal. En algunas realizaciones, el animal es un mamífero. En determinadas realizaciones, el sujeto es un paciente veterinario(es decir,un paciente mamífero no humano, tal como un perro, un gato, un caballo, un cerdo o un roedor, tal como un ratón o una rata). En algunas realizaciones, el sujeto es un perro. En otras realizaciones, el sujeto es un ser humano(p. ej.,un paciente humano).

La cantidad de la forma cristalina de un compuesto representado por la Fórmula Estructural 1 de la sal de bis HCl que se puede combinar con los materiales de soporte farmacéuticamente aceptables para producir una composición farmacéutica en una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y/o del modo de administración particular. En una realización, las composiciones farmacéuticas deben formularse de manera que se pueda administrar una dosis de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de Fórmula Estructural 1 a un paciente que recibe estas composiciones. En otra realización, la dosis es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, o entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o de acuerdo con los requisitos del fármaco particular. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces al día. Dosis ejemplares incluyen, pero no se limitana a 1,0 mg/kg dos veces al día durante aproximadamente 4-14 días y 1,5 mg/kg una vez al día durante 5 a 10 días.

También debe entenderse que una dosis específica y un régimen de tratamiento para cualquier sujeto particular (p. ej., paciente) dependerán de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y el criterio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad particular que se esté tratando.

Tras la mejora de la condición de un sujeto, se puede administrar, si es necesario, una dosis de mantenimiento de una composición farmacéutica de esta invención. Posteriormente, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se conserva la condición mejorada cuando los síntomas se han aliviado al nivel deseado. Sin embargo, los sujetos pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.

Métodos de Tratamiento y Usos de Composiciones Farmacéuticas

Las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria son generalmente útiles para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un trastorno que responde a la tetraciclina. Por lo tanto, en determinadas realizaciones, la invención proporciona una forma cristalina I o J del compuesto de fórmula I para uso en un método para tratar una enfermedad o un trastorno que responde a tetraciclina, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina, tal como una forma cristalina de la sal bis HCl de un compuesto de Fórmula Estructural 1, o una composición farmacéutica descrita en esta memoria. El compuesto de Fórmula Estructural 1 o su forma cristalina, su composición farmacéutica o una combinación de los anteriores también se puede administrar a células en cultivo, p. ej., in vitro o ex vivo, o a un sujeto, p. ej., in vivo, para tratar, prevenir y/o diagnosticar una diversidad de trastornos, incluyendo los descritos en esta memoria.

El término "tratar" o "tratando" significa aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas, ya sea de forma temporal o permanente, o retardar la aparición de los síntomas del trastorno o afección mencionados.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de la sal bis HCl de un compuesto de Fórmula Estructural 1 o forma cristalina del mismo (típicamente, en una composición farmacéutica descrita en esta memoria) que es eficaz para tratar o disminuir la gravedad de uno o más síntomas de un trastorno o una afección.

"Enfermedad o trastorno que responde a tetraciclina" se refiere a una enfermedad o trastorno que puede tratarse, prevenirse o mejorarse de otro modo mediante la administración de un compuesto de tetraciclina de la presente invención. La enfermedad o el trastorno que responde a la tetraciclina incluye infecciones, cáncer, trastornos inflamatorios, enfermedades autoinmunes, arteriosclerosis, ulceración corneal, enfisema, artritis, osteoporosis, osteoartritis, esclerosis múltiple, osteosarcoma, osteomielitis, bronquiectasia, enfermedad obstructiva pulmonar crónica, enfermedades de la piel y los ojos, periodontitis, osteoporosis, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, prostatitis, crecimiento e invasión de tumores, metástasis, diabetes, proteinuria diabética, panbronquiolitis; aneurismas aórticos o vasculares, heridas en el tejido de la piel, ojo seco, huesos, degradación del cartílago, malaria, senescencia, diabetes, apoplejía vascular, trastornos neurodegenerativos, enfermedades cardíacas, diabetes juvenil, bronquitis aguda y crónica, sinusitis e infecciones respiratorias, incluyendo el resfriado común; granulomatosis de Wegener; dermatosis neutrofílicas y otras enfermedades inflamatorias tales como dermatitis herpetiforme, vasculitis leucocitoclástica, lupus eritematoso ampolloso, psoriasis pustulosa, eritema elevatum diutinum; vitíligo; lupus eritematoso discoide; pioderma gangrenoso; psoriasis pustulosa; blefaritis o meibomianitis; enfermedad de Alzheimer; maculopatía degenerativa; gastroenteritis y colitis agudas y crónicas; cistitis y uretritis aguda y crónica; dermatitis aguda y crónica; conjuntivitis aguda y crónica; serositis aguda y crónica; pericarditis urémica; colecistitis aguda y crónica; fibrosis quística, vaginitis aguda y crónica; uveítis aguda y crónica; reacciones a fármacos; picaduras de insectos; quemaduras y quemaduras solares, trastorno de la masa ósea, lesión pulmonar aguda, trastornos pulmonares crónicos, isquemia, apoplejía o apoplejía isquémica, herida en la piel, aneurisma aórtico o vascular, retinopatía diabética, apoplejía hemorrágica, angiogénesis y otros estados para los cuales se ha encontrado que son activos los compuestos de tetraciclina (véanse, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. N°s 5.789.395; 5.834.450; 6.277.061 y 5.532.227.

Además, se describen métodos de tratamiento de cualquier enfermedad o estado patológico que podría beneficiarse de la modulación de la expresión y/o función de óxido nítrico, metaloproteasas, mediadores pro-inflamatorios y citoquinas, especies reactivas de oxígeno, componentes de la respuesta inmune, incluyendo quimiotaxis, transformación de linfocitos, hipersensibilidad retardada, producción de anticuerpos, fagocitosis y metabolismo oxidativo de los fagocitos. Se protege un método para tratar cualquier enfermedad o estado patológico que pueda beneficiarse de la modulación de la expresión y/o función de la proteína C reactiva, vías de señalización (p. ej., vía de señalización FAK) y/o aumento de la expresión de la producción de COX-2 y PGE2. Se protege un método para tratar cualquier enfermedad o estado patológico que pueda beneficiarse de la inhibición de la neovascularización.

En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención se pueden utilizar para prevenir o tratar enfermedades importantes de mamíferos y veterinarias, tales como diarrea, infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel y de la estructura de la piel, infecciones de oído, nariz y garganta, infecciones de heridas, mastitis y similares. Además, también se incluyen métodos para tratar neoplasias utilizando compuestos de tetraciclina de la invención (van der Bozert et al., Cancer Res., 48: 6686-6690 (1988)).

Infecciones que pueden tratarse utilizando composiciones de la invención incluyen, entre otras, infecciones de la piel, infecciones gastrointestinales, infecciones del tracto urinario (p. ej., UTI (siglas inglesas de infección urinaria) complicada), infecciones intra-abdominales complicadas, infecciones genito-urinarias, infecciones del tracto respiratorio, infecciones de los senos paranasales, infecciones del oído medio, infecciones sistémicas, cólera, influenza, bronquitis, acné, malaria, enfermedades de transmisión sexual incluyendo sífilis y gonorrea, enfermedad del legionario, enfermedad de Lyme, fiebre maculosa de las Montañas Rocosas, fiebre Q, tifus, peste bubónica, gangrena gaseosa, infecciones adquiridas en hospitales, leptospirosis, tos ferina, ántrax e infecciones provocadas por los agentes responsables del linfogranuloma venéreo, conjuntivitis de inclusión o psitacosis. Las infecciones pueden ser bacterianas, fúngicas, parasitarias y virales (incluyendo las que son resistentes a otros compuestos de tetraciclina).

En una realización, la infección puede ser provocada por bacterias. En otra realización, la infección es provocada por una bacteria Gram-positiva. En un aspecto específico de esta realización, la infección es provocada por una bacteria Gram-positiva seleccionada de Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Propionibacterium spp., Enterococcus spp., Bacillus spp., Corynebacterium spp., Nocardia spp., Clostridium spp., Actinobacteria spp. y Listeria spp.

En otra realización, la infección es provocada por una bacteria Gram-positiva. En un aspecto de esta realización, la infección es provocada por una proteobacteria (p. ej., Betaproteobacteria y Gammaproteobacteria), incluyendo Escherichia coli, Salmonella, Shigella, otras Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Moraxella, Helicobacter, Stenotrophomonas, Bdellovibrio, bacterias del ácido acético, Legionella o alfa-proteobacterias tales como Wolbachia. En otro aspecto, la infección es provocada por una bacteria Gram-negativa seleccionada de cianobacterias, espiroquetas, bacterias verdes de azufre o verdes no de azufre. En un aspecto específico de esta realización, la infección es provocada por una bacteria Gram-negativa seleccionada de Enterobactericeae (p. ej., E. coli, Klebsiella pneumonia incluyendo las que contienen beta-lactamasas y/o carbapenemasas de espectro extendido), Bacteroidaceae (p. ej., Bacteroides fragilis), Vibrionaceae (Vibrio cholerae), Pasteurellae (p. ej., Haemophilus influenza), Pseudomonadaceae (p. ej., Pseudomonas aeruginosa), Neisseriaceae (p. ej., Neisseria meningitidis), Rickettsiae, Moraxellaceae (p. ej., Moraxella catarrhalis), cualquier especie de Proteeae, Acinetobacter spp., Helicobacter spp. y Campylobacter spp.

En una realización particular, la infección es provocada por una bacteria Gram-negativa seleccionada del grupo que consiste en Enterobactericeae (p. ej., E. coli, Klebsiella pneumoniae), Pseudomonas y Acinetobacter spp.

En otra realización, la infección es provocada por un organismo seleccionado del grupo que consiste en K. pneumoniae, Salmonella, E. hirae, A. baumanii, M. catarrhalis, H. influenzae, P. aeruginosa, E. faecium, E. coli, S. aureus y E. faecalis.

En otra realización, la infección es provocada por un organismo seleccionado del grupo que consiste en rickettsiae, clamydiae, Legionella spp. y Mycoplasma spp.

En otra realización, la infección es provocada por un organismo resistente a tetraciclina o cualquier miembro de la primera y segunda generación de antibióticos de tetraciclina (p. ej., doxiciclina o minociclina).

En otra realización, la infección es provocada por un organismo resistente a meticilina.

En otra realización, la infección es provocada por un organismo resistente a vancomicina.

En otra realización, la infección es provocada por un organismo resistente a quinolona o fluoroquinolona.

En otra realización, la infección es provocada por un organismo resistente a tigeciclina.

En otra realización, la infección es provocada por un patógeno resistente a múltiples fármacos (que tiene resistencia intermedia o total a dos o más antibióticos cualesquiera). En otra realización, la infección es una infección por Bacillus anthracis. La "infección por Bacillus anthracis'' incluye cualquier estado, enfermedad o trastorno provocado o que resulte de la exposición o supuesta exposición a Bacillus anthracis u otro miembro del grupo de bacterias Bacillus cereus. En otra realización, la infección es provocada por Bacillus anthracis (ántrax), Yersinia pestis (peste) o Francisella tularensis (tularemia).

En aún otra realización, la infección puede ser provocada por más de un organismo arriba descrito. Ejemplos de infecciones de este tipo incluyen, pero no se limitan a infecciones intra-abdominales (a menudo una mezcla de especies gram-negativas tales como E. coli y una especie anaerobia tal como B. fragilis), pie diabético (diversas combinaciones de Streptococcus, Serratia, Staphylococcus y Enterococcus spp., especies anaerobias (S.E. Dowd, et al., PloS one 2008; 3:e3326) y enfermedades respiratorias (especialmente en pacientes que tienen infecciones crónicas tales como fibrosis quística, p. ej., S. aureus más P. aeruginosa o H influenza, patógenos atípicos), heridas y abscesos (diversas bacterias gram-negativas y gram-positivas, en particular MSSA/MRSA, estafilococos coagulasanegativos, enterococos, Acinetobacter, P. aeruginosa, E. coli, B. fragilis) e infecciones del torrente sanguíneo (13 % eran polimicrobianos (H. Wisplinghoff, et al., Clin. Infect. Dis. 2004; 39:311-317)).

En una realización adicional, la enfermedad o el trastorno que responde a la tetraciclina no es una infección bacteriana. En otra realización, las composiciones de la invención son esencialmente no antibacterianas. Por ejemplo, las composiciones no antibacterianas pueden tener valores de MIC superiores a aproximadamente 4 pg/mL. En otra realización, las composiciones de la invención tienen efectos tanto antibacterianos como no antibacterianos.

La enfermedad o el trastorno que responde a la tetraciclina también incluye enfermedades o trastornos asociados con estados asociados al proceso inflamatorio (IPAS, por sus siglas en inglés). La expresión "estado asociado al proceso inflamatorio" incluye estados en los que está implicada la inflamación o los factores inflamatorios (p. ej., metaloproteinasas de la matriz (MMPs), óxido nítrico (NO), TNF, interleuquinas, proteínas plasmáticas, sistemas de defensa celular, citoquinas, metabolitos lipídicos, proteasas, radicales tóxicos, moléculas de adhesión, etc.) o están presentes en una zona en cantidades aberrantes, p. ej., en cantidades que pueden ser ventajosas para alterar, p. ej., para beneficiar al sujeto. El proceso inflamatorio es la respuesta del tejido vivo al daño. La causa de la inflamación puede deberse a daños físicos, sustancias químicas, microorganismos, necrosis tisular, cáncer u otros agentes. La inflamación aguda es de corta duración y dura solo unos pocos días. Sin embargo, si dura más, entonces se la puede aludir como inflamación crónica.

Los IPAS incluyen trastornos inflamatorios. Los trastornos inflamatorios generalmente se caracterizan por calor, enrojecimiento, hinchazón, dolor y pérdida de función. Ejemplos de causas de trastornos inflamatorios incluyen, pero no se limitan a infecciones microbianas (p. ej., infecciones bacterianas y fúngicas), agentes físicos (p. ej., quemaduras, radiación y traumatismos), agentes químicos (p. ej., toxinas y sustancias cáusticas), necrosis de tejidos y diversos tipos de reacciones inmunológicas.

Ejemplos de trastornos inflamatorios que pueden tratarse utilizando los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen, pero no se limitan a osteoartritis, artritis reumatoide, infecciones agudas y crónicas (bacterianas y fúngicas, incluyendo difteria y tos ferina); bronquitis aguda y crónica, sinusitis e infecciones de las vías respiratorias superiores, incluyendo el resfriado común; gastroenteritis y colitis agudas y crónicas; trastorno inflamatorio del intestino; cistitis y uretritis aguda y crónica; vasculitis; septicemia; nefritis; pancreatitis; hepatitis; lupus; trastornos inflamatorios de la piel que incluyen, por ejemplo, eccema, dermatitis, psoriasis, pioderma gangrenoso, acné rosácea y dermatitis aguda y crónica; conjuntivitis aguda y crónica; serositis aguda y crónica (pericarditis, peritonitis, sinovitis, pleuritis y tendinitis); pericarditis urémica; colecistitis aguda y crónica; vaginitis aguda y crónica; uveítis aguda y crónica; reacciones a fármacos; picaduras de insectos; quemaduras (térmicas, químicas y eléctricas); y quemaduras solares.

Los IPAS también incluyen estados asociados a metaloproteinasas de matriz (MMPAS). Las MMPAS incluyen estados caracterizados por cantidades aberrantes de MMP o actividad de MMP.

Ejemplos de estados asociados a metaloproteinasas de matriz ("MMPAS") que pueden tratarse utilizando composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a arteriosclerosis, ulceración corneal, enfisema, osteoartritis, esclerosis múltiple (Liedtke et al., Ann. Neurol. 1998, 44: 35-46; Chandler et al., J. Neuroimmunol. 1997, 72: 155-71), osteosarcoma, osteomielitis, bronquiectasias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades de la piel y los ojos, periodontitis, osteoporosis, artritis reumatoide, colitis ulcerosa. trastornos inflamatorios, crecimiento e invasión de tumores (Stetler-Stevenson et al., Annu. Rev. Cell Biol. 1993, 9: 541-73; Tryggvason et al., Biochim. Biophys. Acta 1987, 907: 191-217; Li et al., Mol. Carcillog. 1998, 22: 84-89)), metástasis, lesión pulmonar aguda, apoplejía, isquemia, diabetes, aneurismas aórticos o vasculares, heridas en el tejido de la piel, ojo seco, degradación de huesos y cartílagos (Greenwald et al., Bone 1998,22: 33-38; Ryan et al., Curr. Op. Rheumatol. 1996, 8: 238-247). Otros MM<p>A<s>incluyen los descritos en las Patentes de EE.UU. N°s 5.459.135; 5.321.017; 5.308.839; 5.258.371; 4.935.412; 4.704.383, 4.666.897 y RE 34656.

En una realización adicional, el IPAS incluye trastornos descritos en las Patentes de EE.UU. N°s 5.929.055; y 5.532.227.

La enfermedad o el trastorno que responde a tetraciclina también incluye enfermedades o trastornos asociados con estados asociados al NO. La expresión "estados asociados a NO" incluye estados que implican o están asociados con óxido nítrico (NO) u óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). El estado asociado a NO incluye estados que se caracterizan por cantidades aberrantes de NO y/o iNOS. Preferiblemente, el estado asociado a NO puede tratarse administrando compuestos de tetraciclina de la invención. Los trastornos, las enfermedades y los estados descritos en las Patentes de EE.UU. N°s 6.231.894; 6.015.804; 5.919.774; y 5.789.395 también se incluyen como estados asociados con NO.

Ejemplos de enfermedades o trastornos asociados con estados asociados con NO que pueden tratarse utilizando las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a malaria, senescencia, diabetes, apoplejía, trastornos neurodegenerativos (enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington), enfermedad cardíaca (lesiones asociadas a reperfusión tras infarto), diabetes juvenil, trastornos inflamatorios, osteoartritis, artritis reumatoide, infecciones agudas, recurrentes y crónicas (bacterianas, virales y fúngicas); bronquitis aguda y crónica, sinusitis e infecciones respiratorias, incluyendo el resfriado común; gastroenteritis y colitis agudas y crónicas; cistitis y uretritis aguda y crónica; dermatitis aguda y crónica; conjuntivitis aguda y crónica; serositis aguda y crónica (pericarditis, peritonitis, sinovitis, pleuritis y tendinitis); pericarditis urémica; colecistitis aguda y crónica; fibrosis quística, vaginitis aguda y crónica; uveítis aguda y crónica; reacciones a fármacos; picaduras de insectos; quemaduras (térmicas, químicas y eléctricas); y quemaduras solares.

En otra realización, la enfermedad o el trastorno que responde a tetraciclina es cáncer. Ejemplos de cánceres que pueden tratarse utilizando los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen todos los tumores sólidos, es decir, carcinomas, p. ej., adenocarcinomas y sarcomas. Los adenocarcinomas son carcinomas derivados del tejido glandular o en los que las células tumorales forman estructuras glandulares reconocibles. Los sarcomas incluyen en términos generales tumores cuyas células están incrustadas en una sustancia fibrilar u homogénea tal como el tejido conjuntivo embrionario. Ejemplos de carcinomas que pueden tratarse utilizando los métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a carcinomas de la próstata, mama, ovario, testículo, pulmón, colon y mama. Los métodos de la invención no se limitan al tratamiento de estos tipos de tumores, sino que se extienden a cualquier tumor sólido derivado de cualquier sistema orgánico. Ejemplos de cánceres tratables incluyen, pero no se limitan a cáncer de colon, cáncer de vejiga, cáncer de mama, melanoma, carcinoma de ovario, carcinoma de próstata, cáncer de pulmón y también una diversidad de otros cánceres. Los métodos de la invención también provocan la inhibición del crecimiento del cáncer en adenocarcinomas, tales como, por ejemplo, los de próstata, mama, riñón, ovario, testículos y colon. En una realización, los cánceres tratados mediante los métodos de la invención incluyen los descritos en las Patentes de EE.UU. N°s 6.100.248; 5.843.925; 5.837.696; o 5.668,22.

Alternativamente, las composiciones pueden ser útiles para prevenir o reducir la probabilidad de recurrencia del cáncer, por ejemplo, para tratar el cáncer residual después de una resección quirúrgica o radioterapia. Las composiciones útiles de acuerdo con la invención son especialmente ventajosas ya que son sustancialmente no tóxicas en comparación con otros tratamientos contra el cáncer.

En una realización adicional, las composiciones de la invención se administran en combinación con una terapia estándar contra el cáncer, tal como, entre otras, quimioterapia.

Ejemplos de estados sensibles a la tetraciclina pueden tratarse utilizando las composiciones de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, también incluyen trastornos neurológicos que incluyen trastornos tanto neuropsiquiátricos como neurodegenerativos, pero no se limitan a tales como la enfermedad de Alzheimer, demencias relacionadas con la enfermedad de Alzheimer (tales como como enfermedad de Pick), Parkinson y otras enfermedades con cuerpos difusos de Lewy, demencia senil, enfermedad de Huntington, síndrome de Gilles de la Tourette, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés), parálisis supranuclear progresiva, epilepsia y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; trastornos de la función autónoma, tales como hipertensión y trastornos del sueño, y trastornos neuropsiquiátricos, tales como depresión, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, psicosis de Korsakoff, manía, trastornos de ansiedad o trastornos fóbicos; trastornos del aprendizaje o de la memoria, p. ej., amnesia o pérdida de memoria relacionada con la edad, trastorno por déficit de atención, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor, manía, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos por uso de sustancias psicoactivas, ansiedad, fobias, trastorno de pánico, así como trastorno afectivo bipolar, p. ej., trastorno afectivo (anímico) bipolar grave (BP-1), trastornos neurológicos afectivos bipolares, p. ej., migraña y obesidad.

Trastornos neurológicos adicionales incluyen, por ejemplo, los enumerados en el manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (DSM) de la Asociación Americana de Psiquiatría, cuya versión más actual se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

En otra realización, la enfermedad o el trastorno que responde a tetraciclina es diabetes. La diabetes que se puede tratar utilizando las composiciones de la invención incluye, pero no se limita a diabetes juvenil, diabetes mellitus, diabetes tipo I o diabetes tipo II. En una realización adicional, la glicosilación de proteínas no se ve afectada por la administración de las composiciones de la invención. En otra realización, la composición de la invención se administra en combinación con terapias estándares para diabéticos, tales como, pero no limitadas a terapia con insulina.

En otra realización, la enfermedad o el trastorno que responde a tetraciclina es un trastorno de la masa ósea. Trastornos de la masa ósea que pueden tratarse utilizando los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen trastornos en los que los huesos del sujeto son trastornos y estados en los que la formación, reparación o remodelación del hueso es ventajosa. Por ejemplo, trastornos de la masa ósea incluyen osteoporosis (p. ej., disminución de la resistencia y densidad ósea), fracturas óseas, formación ósea asociada con procedimientos quirúrgicos (p. ej., reconstrucción facial), osteogénesis imperfecta (enfermedad de los huesos frágiles), hipofosfatasia, enfermedad de Paget, displasia fibrosa, osteopetrosis, enfermedad ósea por mieloma y depleción de calcio en los huesos tales como la que se relaciona con el hiperparatiroidismo primario. Los trastornos de la masa ósea incluyen todos los estados en los que la formación, reparación o remodelación del hueso es ventajosa para el sujeto, así como todos los demás trastornos asociados con los huesos o el sistema esquelético de un sujeto que pueden tratarse con las composiciones de la invención. En una realización adicional, los trastornos de la masa ósea incluyen los descritos en las Patentes de EE.UU. N°s 5.459.135; 5.231.017; 5.998.390; 5.770.588; RE 34.656; 5.308.839; 4.925.833; 3.304.227; y 4.666.897.

En otra realización, la enfermedad o el trastorno que responde a tetraciclina es una lesión pulmonar aguda. Lesiones pulmonares agudas que pueden tratarse utilizando los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen el síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS, por sus siglas en inglés), el síndrome posbomba (PPS, por sus siglas en inglés) y traumatismo. El trauma incluye cualquier lesión al tejido vivo provocada por un agente o evento extrínseco. Ejemplos de traumatismos incluyen, pero no se limitan a lesiones por aplastamiento, contacto con una superficie dura o cortes u otros daños a los pulmones.

La enfermedad o los trastornos que responden a la tetraciclina de la invención también incluyen trastornos pulmonares crónicos. Ejemplos de trastornos pulmonares crónicos que pueden tratarse utilizando los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen, pero no se limitan a asma, fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) y enfisema. En una realización adicional, los trastornos pulmonares agudos y/o crónicos que pueden tratarse utilizando las composiciones de la invención incluyen los descritos en las Patentes de EE.UU. N°s 5.977.091; 6.043.231; 5.523.297; y 5.773.430.

En aún otra realización, la enfermedad o el trastorno que responde a tetraciclina es isquemia, apoplejía o apoplejía isquémica.

En una realización adicional, las composiciones de la invención se pueden utilizar para tratar trastornos como los arriba descritos y en las Patentes de EE.UU. N°s 6.231.894; 5.773.430; 5.919.775 y 5.789.395.

En otra realización, la enfermedad o el trastorno que responde a tetraciclina es una herida en la piel. La invención también proporciona un método para mejorar la respuesta de curación del tejido epitelizado (p. ej., piel, mucosas) a una lesión traumática aguda (p. ej., corte, quemadura, raspado, etc.). El método incluye utilizar una composición de la invención para mejorar la capacidad del tejido epitelizado para curar heridas agudas. El método puede aumentar la tasa de acumulación de colágeno del tejido en curación. El método también puede disminuir la actividad proteolítica en el tejido epitelizado al disminuir la actividad colagenolítica y/o gelatinolítica de las MMPs. En una realización adicional, el compuesto de tetraciclina de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a la superficie de la piel (p. ej., por vía tópica). En una realización adicional, las composiciones de la invención se utilizan para tratar una herida en la piel y otros trastornos tales como los descritos, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. N°s 5.827.840; 4.704.383; 4.935.412; 5.258.371; 5.308.839; 5.459.135; 5.532.227; y 6.015.804.

En aún otra realización, la enfermedad o el trastorno que responde a la tetraciclina es un aneurisma aórtico o vascular en el tejido vascular de un sujeto (p. ej., un sujeto que tiene o está en riesgo de tener un aneurisma aórtico o vascular, etc.). Las composiciones pueden ser eficaces para reducir el tamaño del aneurisma vascular o pueden administrarse al sujeto antes de la aparición del aneurisma vascular de manera que se prevenga el aneurisma. En una realización, el tejido vascular es una arteria, p. ej., la aorta, p. ej., la aorta abdominal. En una realización adicional, las composiciones de la invención se utilizan para tratar los trastornos descritos en las Patentes de EE.UU. N°s 6.043.225 y 5.834.449.

En aún otra realización, los compuestos, las composiciones y composiciones farmacéuticas de la invención se pueden utilizar para tratar la mucositis oral. En un aspecto particular, la mucositis oral es un resultado de quimioterapia, radiación o ambas. En otro aspecto particular, el sujeto que padece mucositis oral está sometido a quimioterapia y/o radioterapia contra un cáncer de cabeza y cuello. En un aspecto específico, el cáncer de cabeza y cuello se selecciona de: laringe; hipofaríngeo; cavidad nasal; seno paranasal; nasofaríngeo; oral; orofaríngeo; y glándula salival.

Terapias de combinación

En algunas realizaciones, una forma cristalina de un compuesto representado por la sal bis HCl de Fórmula Estructural 1 (p. ej., Forma I o J) se administra junto con un "segundo" agente terapéutico o tratamiento adicional. La elección del segundo agente terapéutico se puede realizar entre cualquier agente que se utilice típicamente en una monoterapia para tratar la enfermedad o afección indicada. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "administrados juntos" y expresiones relacionadas se refiere a la administración simultánea o secuencial de agentes terapéuticos de acuerdo con esta invención. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula Estructural 1 se puede administrar con otro agente terapéutico simultánea o secuencialmente en formas de dosificación unitaria separadas o juntos en una forma de dosificación unitaria. Por consiguiente, la invención proporciona una forma de dosificación unitaria que comprende una forma cristalina de un compuesto representado por la sal bis HCl de Fórmula Estructural 1 (p. ej., Forma I o J), un agente terapéutico adicional y un soporte farmacéuticamente aceptable.

En una realización, en los casos en los que se administra un segundo agente terapéutico a un sujeto, la cantidad eficaz de la forma cristalina de un compuesto representado por la sal bis HCl de Fórmula Estructural 1 es menor que sería su cantidad eficaz en los casos en los que no se administra el segundo agente terapéutico. En otra realización, la cantidad eficaz del segundo agente terapéutico es menor que su cantidad eficaz si no se administrara la forma cristalina de un compuesto representado por la sal bis HCl de Fórmula Estructural 1. De esta manera, se pueden minimizar los efectos secundarios no deseados asociados con dosis altas de cualquiera de los agentes. Otras ventajas potenciales (incluyendo, sin limitación, regímenes de dosificación mejorados y/o coste reducido del fármaco) resultarán evidentes para los expertos en la técnica.

Métodos Sintéticos

También se proporcionan en esta memoria métodos sintéticos para preparar formas cristalinas de un compuesto representado por la sal bis HCl de Fórmula Estructural 1. En algunos aspectos, se produce una mezcla de formas cristalinas. Por ejemplo, la mezcla puede comprender dos o más formas cristalinas seleccionadas de la Forma A, Forma B, Forma I o Forma J, más específicamente, dos o más formas cristalinas seleccionadas de la Forma B, Forma I o Forma J. En algunos aspectos, la mezcla no comprende la Forma A. Las Formas A y B son ejemplos de referencia.

FORMA B:

En una realización, la invención se refiere a un método para preparar una forma cristalina de la sal bis-HCl de un compuesto representado por la Fórmula Estructural 1:

en donde la forma cristalina es forma y se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 9,19°, 9,66°, 23,32° y 24,35°,

comprendiendo el método:

(a) añadir juntos la base libre, la forma amorfa de un compuesto de Fórmula Estructural 1 y una mezcla de disolventes que comprende metanol, una primera porción de etanol, agua y HCl concentrado, formando con ello una mezcla de recristalización de compuesto amorfo;

(b) añadir una segunda porción de etanol a la mezcla de recristalización con agitación en una cantidad suficiente, durante un tiempo suficiente y a una temperatura suficiente para formar partículas de la Forma cristalina B; y (c) aislar las partículas de la Forma cristalina B,

preparando con ello una composición que comprende partículas de la Forma cristalina B de la sal bis HCl del compuesto de Fórmula Estructural 1.

En determinados aspectos del método de preparar la Forma B, la relación en volumen de metanol, primera porción de etanol, agua y HCl concentrado en la mezcla de recristalización es de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 (metanol), de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 (etanol), de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0 (agua) y de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 (HCl concentrado) en volumen. En un aspecto específico, el volumen de la segunda porción de etanol es de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 veces el volumen de la primera porción de etanol.

En otro aspecto del método de preparar la Forma B, la agitación de la mezcla de recristalización (con y sin la adición de la segunda porción de etanol) se realiza a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C. En otro aspecto del método de preparar la Forma B, las partículas se aíslan mediante filtración.

En aún otro aspecto, el método para preparar la Forma B comprende, además, lavar escalonadamente las partículas de la Forma cristalina B, por ejemplo, con etanol o la mezcla de metanol, agua y HCl concentrado.

FORMA I:

En determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para preparar una forma cristalina de la sal bis-HCl de un compuesto representado por la Fórmula Estructural 1:

en donde la forma cristalina es Forma I y se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,22°, 7,80°, 10,41° y 11,11°,

comprendiendo el método:

(a) suspender la Forma cristalina B del compuesto de Fórmula Estructural 1 en una mezcla de etanol, agua y HCl concentrado, formando con ello una suspensión de la Forma B;

(b) agitar la suspensión de la Forma B durante un tiempo suficiente y a una temperatura suficiente para formar una suspensión de partículas cristalinas de la Forma I; y

(c) aislar las partículas de la Forma cristalina I.

En determinados aspectos del método de preparar la Forma I, la relación de etanol a agua a HCl concentrado en volumen en la mezcla de etanol, agua y HCl concentrado es de aproximadamente 4,0-6,0 a aproximadamente 0,3-0,5 a aproximadamente 0,3-0,5, por ejemplo, de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,4, o de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,35.

En otros aspectos, el método para preparar la Forma I comprende, además, la etapa (b') añadir a la suspensión de la Forma B una cantidad de la Forma cristalina I, formando con ello una mezcla sembrada.

En otro aspecto del método de preparación de la Forma I, la agitación de la suspensión de la Forma B o la mezcla sembrada se realiza a una temperatura de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 12 h a aproximadamente 40 h.

En determinados aspectos, el método para preparar la Forma I comprende, además, la etapa (b") añadir a la suspensión de la Forma I un anti-disolvente, formando con ello una suspensión anti-disolvente. Por ejemplo, el anti disolvente puede ser etanol. En un aspecto particular, el anti-disolvente es etanol y se añade durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 15 horas (tal como aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas), por ejemplo, durante aproximadamente 1 hora, 3 horas o 10 horas.

En otro aspecto del método de preparar la Forma I, las partículas se aíslan mediante filtración.

En determinados aspectos, el método para preparar la Forma I comprende la etapa (c’), lavar las partículas sólidas, por ejemplo, con etanol o la mezcla de etanol, agua y HCl concentrado.

En determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para preparar una forma cristalina de la sal bis-HCl de un compuesto representado por la Fórmula Estructural 1:

en donde la forma cristalina es Forma J y se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,02°, 7,80°, 22,13° y 23,22°,

comprendiendo el método:

(a) exponer la Forma cristalina I a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 45 °C a una humedad relativa de aproximadamente 70 % a aproximadamente 90 %; y

(b) aislar partículas de la Forma cristalina J.

En determinados aspectos del método de preparar la Forma J, la Forma cristalina I se expone a una temperatura de aproximadamente 40 °C y una humedad relativa de aproximadamente el 75 %.

En otros aspectos del método de preparar la Forma J, la Forma cristalina I se expone a una temperatura de aproximadamente 25 °C y una humedad relativa de aproximadamente 75 % a aproximadamente 85 %.

En determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para preparar una forma cristalina de la sal bis-HCl de un compuesto representado por la Fórmula Estructural 1:

en donde la forma cristalina es Forma A y se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 3,31 °, 6,01 °, 6,33° y 8,73°,

comprendiendo el método:

(a) combinar junto con agitación la sal bis-HCl de un compuesto de Fórmula Estructural 1 en forma amorfa y una mezcla de disolventes de etanol y agua, formando con ello una solución de compuesto amorfo;

(b) añadir a la solución del compuesto amorfo HCl concentrado y metanol y agitar, formando con ello una suspensión;

(c) añadir a la suspensión un anti-disolvente, formando con ello una suspensión de la Forma cristalina A; y

(d) aislar las partículas sólidas de la Forma cristalina A,

preparando con ello una composición que comprende partículas de la Forma cristalina A del compuesto de Fórmula Estructural 1.

En determinados aspectos del método de preparar la Forma A, la relación de etanol a agua en volumen en la mezcla de etanol y agua es de aproximadamente 3,0-5,0 a aproximadamente 0,3-0,5, por ejemplo, de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 0,4.

En determinados aspectos del método de preparar la Forma A, la relación de HCl concentrado a metanol en volumen es de aproximadamente 0,2-0,4, a aproximadamente 0,1-0,4, por ejemplo, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,2.

En otros aspectos, el método para preparar la Forma A comprende, además, las etapas (b') añadir a la suspensión de compuesto amorfo una cantidad de la Forma cristalina A, formando con ello una mezcla sembrada; y (b") agitar la mezcla sembrada a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 24 h.

En determinados aspectos del método de preparar la Forma A, el anti-disolvente es etanol. En un aspecto más particular, el anti-disolvente se añade desde aproximadamente 2 h hasta aproximadamente 6 h, por ejemplo, durante aproximadamente 4 h.

En otro aspecto, el método para preparar la Forma A comprende, además, la etapa (c') enfriar la suspensión de la Forma A hasta aproximadamente 0 °C.

En determinadas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de los métodos descritos en esta memoria (métodos para producir Formas cristalinas I, B, J o A), que comprende, además, secar escalonadamente las partículas aisladas, por ejemplo a aproximadamente 22 °C hasta aproximadamente 30 °C durante aproximadamente 12 h a aproximadamente 5 días (p. ej., de aproximadamente 12 h a aproximadamente 24 h) a aproximadamente 26 °C durante aproximadamente 18 h, o bajo gas nitrógeno durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 20 h, luego en condiciones de vacío durante aproximadamente 15 h a aproximadamente 25 h, o bajo gas nitrógeno durante aproximadamente 1 h, luego en condiciones de vacío durante aproximadamente 20 h, o bajo gas nitrógeno durante aproximadamente 10 h, luego en condiciones de vacío a aproximadamente 25 °C.

"Sistema disolvente", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un único disolvente o una mezcla de dos o más (típicamente, dos) disolventes diferentes. Disolventes ejemplares para un sistema disolvente incluyen agua y disolventes orgánicos tales como, pero no limitados a metanol, etanol, éter diisopropílico, 2-propanol, acetato de etilo y acetato de isopropilo.

"Inducir la formación", utilizado en esta memoria, incluye cualquier condición que induzca al compuesto de Fórmula Estructural 1 a cristalizar como la forma cristalina especificada, por ejemplo, la Forma cristalina B o la Forma cristalina I. Inducir la formación incluye simplemente permitir que partículas sólidas de la forma cristalina especificada precipiten de una solución o suspensión, por ejemplo, sin realizar activamente etapa alguna. Inducir la formación también incluye madurar (p. ej., envejecer, con o sin enfriamiento, y/o ciclar) una solución que comprende un compuesto de Fórmula Estructural 1 en un sistema disolvente apropiado y/o permitir que una solución que comprende un compuesto de Fórmula Estructural 1 en un sistema disolvente apropiado se evapore lentamente, con o sin enfriamiento. Inducir la formación también incluye enfriar el compuesto de Fórmula Estructural 1 o una solución que incluye el compuesto de Fórmula Estructural 1. Otros métodos para inducir la formación de un sólido cristalino se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, el uso de anti-disolventes y difusión por vapor. En realizaciones preferidas, inducir la formación comprende enfriar el compuesto de Fórmula Estructural 1 o una solución o suspensión que incluye el compuesto de Fórmula Estructural 1 en un sistema disolvente apropiado.

El aislamiento de las partículas sólidas de la Forma B, la Forma I, la Forma J o la Forma A cristalinas se realiza típicamente mediante filtración y, opcionalmente, el lavado de los sólidos filtrados con un disolvente (p. ej., un disolvente enfriado), aunque se conocen en la técnica otros medios para aislar las partículas sólidas. Otros medios para aislar las partículas sólidas de la Forma B, Forma I, Forma J o Forma A cristalinas incluyen, pero no se limitan a destilar el líquido para separarlo de las partículas sólidas o secar de otro modo las partículas sólidas, por ejemplo, calentando, por ejemplo, sometiendo a presión reducida(p. ej., en vacío)o cualquier combinación de lo anterior.

"Temperatura de la sala" y "temperatura ambiente", tal como se utilizan en esta memoria, significan una temperatura de aproximadamente 16 °C a aproximadamente 25 °C.

"Condiciones ambientales", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a condiciones de temperatura ambiente y presión atmosférica.

El secado de la Forma B, Forma I, Forma J o Forma A cristalinas del compuesto de Fórmula Estructural 1 o una mezcla que comprende dos o más formas cristalinas del compuesto de Fórmula Estructural 1 se puede lograr, por ejemplo, destilando cualquier líquido presente de la(s) forma(s) cristalina(s) sólida(s), exponiendo la(s) forma(s) cristalina(s) sólida(s) a condiciones ambientales o haciendo pasar una corriente de gas, tal como gas nitrógeno, sobre la(s) forma(s) cristalina(s) sólida(s) (e induciendo con ello la evaporación o desolvatación de cualquier líquido o sustancia volátil atrapada), sometiendo la(s) forma(s) sólida(s) cristalina(s) a presión reducida (p. ej., al vacío) o cualquier combinación de lo anterior. La Forma cristalina I, en particular, se puede convertir en la Forma cristalina J secando en condiciones en las que el etanol pueda desolvatar de la Forma cristalina I, por ejemplo, sometiendo la Forma cristalina I a presión reducida (p. ej., al vacío) o exponiendo la Forma cristalina I a condiciones ambientales o haciendo pasar una corriente de gas sobre la Forma cristalina I.

Se entiende que, bastante a menudo, en la práctica, las etapas para preparar la Forma B, Forma I, Forma J o Forma A cristalinas de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria implican una combinación de calentamiento, maduración y/o secado.

EJEMPLIFICACIÓN

Materiales y Métodos Generales

Tal como se utiliza en esta memoria, TP-434-046 es la sal bis-HCl del compuesto representado por la Fórmula estructural 1.

XRPD

Los datos presentados en esta solicitud contienen patrones de difracción de rayos X con picos marcados y tablas con listas de picos. El intervalo de datos recopilados depende del instrumento. En la mayoría de las circunstancias, se seleccionaron picos dentro del intervalo de hasta aproximadamente 30° 20. Se utilizaron algoritmos de redondeo para redondear cada uno de los picos al 0,1° o 0,01° 20 más cercano, dependiendo del instrumento utilizado para recopilar los datos y/o la resolución inherente del pico. La ubicación de los picos a lo largo del eje x (°20) tanto en las figuras como en las tablas se determinó utilizando software propietario (TRIADS™ v2.0) y se redondeó a una o dos cifras significativas después del punto decimal en base a los criterios anteriores Las variabilidades de la posición de los picos se dan dentro de ±0,2° 20 en base a las recomendaciones descritas en la discusión de la USP sobre la variabilidad en la difracción de rayos X en polvo (Farmacopea de los Estados Unidos, USP 38-NF 33 a S1, <941 > 1/8/2015). Para los listados del espacio d, la longitud de onda utilizada para calcular los espaciados d fue 1,5405929 Á, la longitud de onda Cu-K<a 1>(Phys. Rev. A56(6) 4554-4568 (1997)). La variabilidad asociada con las estimaciones del espaciado d se calculó a partir de la recomendación de la USP, en cada espaciado d, y se proporcionó en las tablas respectivas.

Según las directrices de la USP, los hidratos y solvatos variables pueden mostrar variaciones pico superiores a 0,2° 20 y, por lo tanto, las varianzas máximas de 0,2° 20 no son aplicables a estos materiales.

Los "Picos Prominentes" son un subconjunto de toda la lista de picos observados. Los picos prominentes se seleccionan a partir de los picos observados identificando picos de ángulo bajo, preferentemente no solapantes, con fuerte intensidad.

Si se encuentran disponibles múltiples patrones de difracción, entonces son posibles evaluaciones de las estadísticas de partículas (PS) y/o de la orientación preferida (PO). La reproducibilidad entre los patrones XRPD de múltiples muestras analizadas en un solo difractómetro indica que las estadísticas de partículas son adecuadas. La consistencia de la intensidad relativa entre los patrones XRPD de múltiples difractómetros indica buenas estadísticas de orientación. Alternativamente, el patrón XRPD observado se puede comparar con un patrón XRPD calculado basado en una estructura cristalina, si está disponible. También se pueden utilizar patrones de dispersión bidimensionales utilizando detectores de área para evaluar PS/PO. Si se determina que los efectos tanto de PS como de PO son despreciables, entonces el patrón XRPD es representativo de la intensidad promedio del polvo para la muestra y los picos prominentes pueden identificarse como "Picos Representativos". En general, cuantos más datos se recopilen para determinar los Picos Representativos, más confianza se podrá tener en la clasificación de esos picos.

Los "picos característicos", en la medida en que existan, son un subconjunto de Picos Representativos y se utilizan para diferenciar un polimorfo cristalino de otro polimorfo cristalino (siendo los polimorfos formas cristalinas que tienen la misma composición química). Los picos característicos se determinan evaluando qué picos representativos, si los hay, están presentes en un polimorfo cristalino de un compuesto frente a todos los demás polimorfos cristalinos conocidos de ese compuesto con un margen de ±0,2° 20. No todos los polimorfos cristalinos de un compuesto tienen necesariamente al menos un pico característico.

TG

Los análisis de TG para las formas A, I y J cristalinas descritas en esta memoria se realizaron utilizando un analizador termogravimétrico TA Instruments 2050. La calibración de temperatura se realizó utilizando níquel y Alumel™. Cada una de las muestras se colocó en un recipiente de platino y se insertó en el horno TG. El horno se calentó bajo una purga de nitrógeno. Los parámetros de adquisición de datos se muestran encima de cada uno de los termogramas en las figuras. El código de método en el termograma es una abreviatura de la temperatura inicial y final, así como de la tasa de calentamiento;p. ej.,00-350-10 significa "ambiente a 350 °C, a 10 °C/min".

Los análisis de TG para la Forma B cristalina se realizaron como TG-FTIR utilizando la termo-microbalanza TG 209 de Netzsch con el espectrómetro FT-IR Vector 22 de Bruker. Crisol de Al (abierto o con un microagujero), atmósfera de N<2>, tasa de calentamiento de 10 °C min-1

DSC

El DSC para las Formas A, I y J cristalinas descritas en esta memoria se realizó utilizando un calorímetro diferencial de barrido TA Instruments Q2000. La calibración de la temperatura se realizó utilizando indio metálico rastreable por NIST. Cada una de las muestras se colocó en una bandeja de DSC engarzada Tcero (T0C) de aluminio, se cubrió con una tapa y se registró el peso con precisión. Se colocó una bandeja de aluminio pesada configurada como la bandeja de muestra en el lado de referencia de la celda. Los parámetros de adquisición de datos y la configuración de la bandeja para cada uno de los termogramas se muestran en las Figuras. El código de método en el termograma es una abreviatura de la temperatura inicial y final,

así como la tasa de calentamiento, p. ej., 30-250-10 significa "de -30 °C a 250 °C, a 10 °C/min". Otras abreviaturas: T0C = bandeja engarzada Tcero; HS = tapa herméticamente sellada; HSLP = tapa herméticamente sellada y perforada con un orificio láser; C = tapa engarzada; NC = tapa no engarzada.

La DSC para la Forma B cristalina descrita en esta memoria se realizó utilizando Perkin Elmer DSC 7 con crisoles de Au cerrados, tasa de calentamiento: 10 o 20 °C min -1, intervalo: -50 °C a 250 °C.

Ejemplo 1 - Forma A

Preparación de la Forma A sin siembra

TP-434-046 (sal bis HCl) amorfo se obtuvo de acuerdo con los procedimientos detallados en la Patente de EE.UU. N° 8.906.887, cuyo contenido completo se incorpora en la presente como referencia. TP-434-046 amorfo se agitó en una mezcla de HCl en metanol (1,25 M, 1 V) y HCl en EtOH (1,25 M, 2 V) durante aproximadamente 10 minutos, seguido de la adición de etanol (4 V). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se enfrió a 0 °C. Luego se aisló la forma A.

Preparación de la Forma A con siembra

Proceso de Segunda Generación-Forma A

El proceso de cristalización se inició disolviendo TP-434-046 (la sal bis HCl) en una mezcla de metanol/etanol/agua/HCl conc. (1,91 V/0,84 V/0,19 V/0,47 V) entre 0° y 22 °C, seguido de filtración de pulido y enjuague con etanol (1,75 V). La solución se sembró luego con la Forma A y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para dar una suspensión. Luego se añadió etanol adicional (5,4 V por 1 parte de TP-434-046) a lo largo de un período de 1 hora y la mezcla se agitó continuamente durante 3 horas. Después de enfriar a 0 °C y agitar a 0 °C durante 3 horas, se aisló el sólido mediante filtración.

Proceso de Tercera Generación-Forma A

En el proceso de cristalización de la Forma A de 3a generación, TP-434-046 amorfo (sal bis HCl) se disolvió en una mezcla de EtOH/agua (3,5 V/0,4 V), seguido de filtración de pulido y enjuague con una solución de EtOH/HCl conc./MeOH (1,5 V/0,3 V/0,1 V). La solución se sembró luego con la Forma A y se agitó durante la noche. Se añadió etanol adicional (4 V) a lo largo de un período de 4 horas. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora más, la suspensión se enfrió a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 2 horas y luego se aisló.

La Forma A es un co-solvato con EtOH y agua

Los patrones XRPD de la Forma A se representan en la FIG. 1, y los picos se tabulan en la Tabla 1.

Tabla 1

La traza de TGA de uno de los lotes de la Forma A se representa en la Figura 2A. En el termograma TG se observaron pérdidas de peso de aproximadamente 4,7 % desde la temperatura ambiente hasta 125 °C y de 2,7 % desde 125 hasta 200 °C. La pérdida de peso que se produce por encima de 200 °C probablemente se deba a la descomposición. La traza de DSC de la Forma A se representa en la Figura 2B. El termograma DSC muestra una endotermia amplia a aproximadamente 120 °C que se correlaciona con los datos de TG. También se muestra una endotermia a aproximadamente 222 °C que puede deberse a una fusión/descomposición.

Ejemplo 2 - Forma B

Preparación de la Forma B sin siembra

Conversión de Base libre TP-434 a TP-434-046 Forma B

Procedimiento:

En un matraz seco de 5 L se cargaron 814 mL de metanol anhidro, seguido de 358 mL de etanol anhidro de 200 grados. La mezcla se enfrió de 0 a 2 °C. Se cargó agua (81 mL) seguido de 199,7 mL de HCl concentrado al 37 %. La temperatura se elevó de 1,8 °C a 19,0 °C. Después de que la temperatura de la mezcla de reacción volviera a 0 °C, se cargó lentamente base libre TP-434 (426 g, aproximadamente 0,763 moles) en forma de un sólido a lo largo de 30 minutos con la temperatura mantenida por debajo de 20 °C.

La suspensión sólida aparece después de solo 4 minutos y el microscopio muestra que se ha formado un cristal en forma de placa (Forma B). La suspensión amarilla se agitó durante 2 horas de 20 a 23 °C.

Se añadió a la mezcla etanol anhidro de 200 grados (1,91 L) a lo largo de 3 horas. La suspensión amarilla resultante se enfrió de 0 a 1 °C durante 1 hora y la suspensión se agitó continuamente de 0 a 2 °C durante 30 minutos.

El sólido se recogió mediante filtración a través de un embudo de filtrado de frita "M". La torta sólida se lavó con 250 mL de etanol anhidro de 200 grados. Después del lavado, la torta se secó continuamente en el embudo de filtración haciendo vacío con una manta de nitrógeno durante 14 horas.

El sólido (610 g) se transfirió a dos bandejas y se secó en una estufa de alto vacío a temperatura ambiente (25 ± 5 °C) hasta alcanzar un peso constante (duró aproximadamente 24 horas) para dar un sólido amarillo (466 g). KF es del 6,2 %. La 1H-RMN mostró que la relación molar de TP-434-046/MeOH/EtOH era 1/0,97/0,16.

El sólido (459 g) se secó adicionalmente al vacío con humedad (con un vaso de precipitados con agua en el horno de secado, 60-80% de humedad, vacío 0,043 MPa) durante un día y luego se secó al vacío mediante una bomba de aceite durante dos días para proporcionar TP-434-046 en forma de un sólido de color amarillo claro (458 g).

La HPLC del producto mostró 98,88 % de TP-434. El ensayo p/p mostró que el producto contenía 75,3 % de base libre de TP-434.(Basado en el ensayo p/p del producto, el rendimiento de la cristalización es al menos 81 % sin corrección del ensayo p/p del material de partida).El metanol residual fue 1,3 % en peso y no se detectó etanol mediante 1H-RMN. El agua residual según KF fue del 11,18 %. Los análisis de CHN y cloruro mostraron C, 45,07 %; H, 5,80 %; N, 7,88 %; Cl-, 9,88 %. Calc. para C27H33Cl2F1N4Oe+5H2O: C, 44,94 %; H, 6,01 %; N, 7,76 %; Cl-, 9,83; agua, 12,5 %. El XRPD del producto fue consistente con la Forma B.

Preparación de la Forma B con siembra

TP-434-046 en bruto se disolvió en metanol (6 V). La solución se filtró de pulido a través de un filtro en línea de 0,45 gm y se enjuagó con una solución de metanol (1 V), agua (0,56 V) y HCl concentrado (0,16 V). La solución se sembró con semillas de la Forma B (0,5 % en peso) preparadas como se describe anteriormente y se agitó a 21 ± 2 °C durante aproximadamente 4 horas. Se añadió lentamente HCl concentrado filtrado y pulido (0,28 V) con temperatura controlada a 21 ± 2 °C. La mezcla se agitó a 21 ± 2 °C durante aproximadamente 16 horas, se enfrió a 0 °C en aproximadamente 30 minutos y se mantuvo a 0 °C durante 3 horas. El sólido se recogió por filtración y se lavó con una solución de MeOH/agua/HCl concentrado (2 x 1 V, 0,87/0,07/0,06). El sólido (Forma B) se secó tanto en vacío como con nitrógeno.

La Forma B se caracterizó como un metanolato (con 1 eq de metanol) con cristales en forma de placa bajo el microscopio y XRPD distintivo. La cristalización de la Forma B proporciona un alto rendimiento de recuperación y una buena capacidad para eliminar impurezas. Si bien la Forma B puede no ser la forma más deseada para uso farmacéutico debido a la presencia de metanol, la pureza deseable y el alto rendimiento de la Forma B cristalina a partir del TP-434-046 amorfo se pueden traducir en la Forma I cristalina pura, la Forma J o una mezcla de las mismas para uso farmacéutico.

La Forma B es un co-solvato con MeOH (aproximadamente 1 eq) y agua.

Los patrones XRPD de la Forma B IS se representan en la FIG. 3 y los picos se tabulan en la Tabla 2.

Tabla 2

La traza de TGA de la Forma B se representa en la Figura 4A. La medición TG-FTIR mostró una liberación de MeOH y pequeñas cantidades de agua en el intervalo de 50 - 150 °C (pérdida de masa del 12,7 % en peso). La descomposición de la muestra se detectó por encima de 200 °C.

Una traza de DSC de la Forma B se muestra en la Figura 4B. La medición de DSC se llevó a cabo en un crisol de Au cerrado (cerrado bajo flujo de nitrógeno). La muestra se calentó en el intervalo de -50 a 205 °C mostrando un pico de fusión a 128 °C (AHf = 56,3 J/g) y el comienzo de la descomposición de la muestra.

Ejemplo 3: Descubrimiento de la Forma I/Forma J

Preparación de la Forma I

La Forma cristalina B se disolvió en EtOH (5 vol) y agua (0,4 vol). La mezcla se mantuvo a 35 °C durante 4 horas, luego se enfrió a 30 °C y se mantuvo durante 2 horas. Se añadieron disolventes adicionales (0,3 vol de HCl conc. y 0,1 vol de MeOH) y la solución se sembró con Forma cristalina A al 5 % y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se observaron cristales con una nueva forma. Luego se calentó la mezcla a 35 °C durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente. Los cristales se convirtieron completamente en la nueva forma. Más tarde se encontró que este lote inicial de nueva forma era una mezcla de la Forma J y la Forma I. Las Formas I y J aparecen como hexágonos, rombos o grupos de forma irregular bajo el microscopio y tienen un XRPD distintivo.

Ejemplo 4 - Forma I

La Forma I es un hemi-etanolato que contiene aproximadamente 0,5 eq (o aproximadamente 3,5 % en peso) de etanol. El contenido de agua de la Forma I es aproximadamente 3,4 % (determinado por KF).

La Forma I es una celda unitaria ortorrómbica, grupo espacial P212121, con parámetros de celda unitaria:

a = 11,8 Angstroms

b = 12,8 Á

c = 39,9 Á

Vol = 6024 Á3.

Los picos de XRPD observados para la Forma I se muestran en la Figura 5 y se enumeran en la Tabla 3.

Tabla 3

Por TGA, la Forma I exhibe aproximadamente una pérdida de peso del 4,8 % desde la temperatura ambiente hasta 120 °C, seguida de una pérdida de peso de aproximadamente el 2,2 % desde 120 hasta 180 °C, lo que indica una pérdida de componentes volátiles al calentar (Figura 6A). El cambio drástico en la pendiente del termograma de TGA a aproximadamente 218 °C es consistente con la descomposición. Una vez que se pierde el etanol residual, la Forma I se puede convertir en la Forma J.

El termograma de DSC muestra una endotermia ancha y débil a aproximadamente 116 °C que coincide con la primera etapa de pérdida de peso mediante TGA debido a la pérdida de componentes volátiles. Se observa otra endotermia débil a aproximadamente 171 °C y probablemente corresponde a la segunda pérdida de peso, menor, en TGA. Es probable que una serie de transiciones endotérmicas y exotérmicas solapantes bruscas observadas por encima de ~235 °C se deban a la descomposición (Figura 6B).

Ejemplo 5 - Forma J (Forma de-solvatada de Forma I)

La Forma J se identificó a partir de una muestra de estabilidad de 1 mes de la Forma I almacenada a 40 °C/75 % HR. La Forma J se puede generar exponiendo la Forma I a 40 °C/75 % HR o a temperatura ambiente con 75-85 % HR hasta que se elimine casi todo el etanol residual. Se determinó que la Forma J era la forma de-solvatada de la Forma I.

La Forma J es ortorrómbica, grupo espacial P212121, con parámetros de celda unitaria

a = 11,8 Á

b = 13,3 Á

c = 38,5 Á

Vol = 6060 Á3.

Los picos de observados para la Forma J se muestran en la Figura 7 y se enumeran en la Tabla 4.

Tabla 4

Por TGA, la Forma J exhibe aproximadamente una pérdida de peso del 5,6 % desde la temperatura ambiente hasta 125 °C, lo que indica una pérdida de componentes volátiles al calentar (Figura 8A). El cambio drástico en la pendiente del termograma de TGA a aproximadamente 223 °C es consistente con la descomposición.

El termograma de DSC (Figura 8B) muestra una endotermia ancha a aproximadamente 118 °C que coincide con la etapa de pérdida de peso mediante TGA debido a la pérdida de componentes volátiles. Se observa una endotermia débil y más aguda a aproximadamente 236 °C y puede estar asociada con una fusión/descomposición.

Ejemplo 6: Relación entre la Forma I y la Forma J

Las celdas unitarias de la Forma I y la Forma J son lo suficientemente diferentes como para llamarlas formas diferentes(véasearriba). Las Formas I y J tienen el mismo grupo espacial y dimensiones relativas similares, por lo que probablemente sean isoestructurales en su disposición de empaquetamiento de las moléculas. La Forma I se puede convertir completamente en la Forma J exponiéndola a la humedad y al calor(p. e j,a menos de 45 °C/75 % HR o calentando a 180 °C). El hecho de que se observen mezclas de la Forma I y J en muchas muestras indica que la Forma I y la Forma J representan diferentes fases termodinámicas.

Ejemplo 7: Ventajas de las Formas Cristalinas

Las Formas cristalinas A, B, I y J tienen muchas ventajas sobre las amorfas. El material amorfo es muy higroscópico y puede desintegrarse fácilmente cuando se expone a la humedad. El material amorfo es inestable y la tasa de epimerización es mucho mayor. Véanse los datos en la Tabla 5, Tabla 6 y Tabla 7 que figuran más adelante. La sal bis HCl de Fórmula Estructural 1 contiene menos impurezas cuando se aísla como Formas A, B, I y J que cuando se aísla como amorfa (Véase la Tabla 8 que figura a continuación). De hecho, la pureza excepcional de la Forma B se puede traducir en la Forma cristalina I de alta pureza, la Forma cristalina J o una mezcla de las Formas cristalinas I y J para uso farmacéutico. Utilizando los procedimientos descritos en esta memoria para convertir la Forma cristalina B en la Forma cristalina I, la Forma cristalina J o una mezcla de las mismas, la Forma cristalina I, la Forma cristalina J o una mezcla de las mismas se pueden aislar como una composición lista para su formulación como una composición farmacéutica(p. ej.,pureza aceptable, fácilmente soluble y/o que exhiba buenas propiedades de fluidez).

Entre las Formas A, I y J, se encontró que las Formas I y J tenían ventajas sobre la Forma A como ingrediente farmacéutico activo (API). En general, son termodinámicamente más estables que otras formas en los sistemas de cristalización actuales y toleran intervalos de proceso/operación más amplios; tienen rendimientos de aislamiento más altos que la Forma A; son más rápidos de filtrar y más fáciles de secar que la Forma A; son mucho menos higroscópicos entre 5-85 % HR que la Forma A; tienen densidades aparentes más altas y mejores propiedades de flujo que la Forma A. Los datos detallados se discuten en lo que sigue.

Ejemplo 8 - ESTUDIOS DE EPIMERIZACIÓN

Comparación de la Forma A, la Forma B y la Forma Amorfa a Temperatura Ambiente y 40 °C

El principal degradante del compuesto de Fórmula 1 (todas las formas) es el epímero en el carbono C-4 del Anillo A del núcleo de tetraciclina. Los aumentos de epímeros de un estudio de estabilidad de 4 semanas tanto a temperatura ambiente como a 40 °C de la forma amorfa, la Forma A y la Forma B se resumen en la Tabla 5. Los aumentos de epímeros de la forma amorfa tanto a temperatura ambiente como a 40 °C son mucho mayores que los de las Formas A y B.

Tabla 5. Aumentos de Epímeros en un Estudio de Estabilidad de 4 semanas de la Forma Amorfa, la Forma A y la Forma B a Temperatura Ambiente TA 40 °C

ESTUDIOS ADICIONALES DE EPIMERIZACIÓN

Comparación de las Formas A, B, I y J y Amorfas a 5 °C y temperatura ambiente

El ensayo de estabilidad se realizó durante tres meses colocando la muestra deseada en un vial, tapando el vial y luego colocando parafilm sobre la tapa. Los viales se almacenaron a la temperatura designada. Las muestras fueron analizadas por HPLC tanto al inicio como al final del ensayo.

En un estudio de estabilidad, la forma amorfa se comparó conjuntamente con la Forma A y la Forma B. Los cambios del epímero en las muestras de estabilidad de 3 meses tanto a 5 °C como a temperatura ambiente (TA) se resumen en la Tabla 6. Los aumentos de epímeros en la muestra amorfa son 3,42 % y 5,47 %, respectivamente a 5 °C y TA después de 3 meses, que son mucho mayores que los observados para las Formas A y B. Estos datos demostraron que la forma amorfa se epimeriza mucho más rápido y es mucho menos estable que las Formas A y B.

Tabla 6. Aumentos de Epímeros en un Estudio de Estabilidad de 3 Meses de la Forma Amorfa, la Forma A y la F rm B T m r r Am i n TA °

En otro estudio de estabilidad, se comparó la estabilidad de las Formas A, I y J. Las muestras de estabilidad deseada se empaquetaron en bolsas dobles de PE con desecante entre las bolsas y luego se sellaron en una bolsa de aluminio. Las muestras de estabilidad se almacenaron a la temperatura de estabilidad designada. Las muestras se analizaron mediante HPLC al inicio del ensayo y a los tres meses.

Los cambios de epímeros correspondientes en las muestras de estabilidad de 3 meses tanto a 5 °C como a temperatura ambiente (TA) se resumen en la Tabla 7. Las Formas I y J mostraron cantidades de epímero comparables a las observadas para la Forma A.

Tabla 7. Cambios de Epímeros en un Estudio de Estabilidad de 3 Meses de la Forma A, la Forma I y la Forma J a Temperatura Ambiente TA 5 °C

Los datos de ambos estudios de estabilidad demostraron que las formas cristalinas A, B, I y J eran más estables que la forma amorfa.

Ejemplo 9 - Sorción/Desorción Dinámica de Vapor (DVS)

Los datos de sorción/desorción de humedad se recogieron en un analizador de sorción de vapor VTI SGA-100 para las Formas A, I y J. Los datos de sorción y desorción se recogieron en un intervalo de 5 % a 95 % HR con incrementos de 10 % de HR bajo una purga de nitrógeno.

Para el sólido amorfo, la sorción dinámica de vapor (DVS) se midió mediante un instrumento intrínseco DVBS de SMS (Surface Measurement Systems). La sorción y la desorción se recogieron utilizando el siguiente programa: 25 % HR - 95 % HR - 0 % HR - 95 % HR en incrementos del 10 % HR.

Para la Forma B, la sorción dinámica de vapor (DVS) se midió mediante un analizador de la sorción de vapor de agua DVS-1 de SMA (Surface Measurement Systems). La sorción y la desorción se recogieron utilizando el siguiente programa: 50 % Hr - 0 % HR - 96 % HR - 50 % HR en incrementos del 5 % HR/h.

Los gráficos DVS se muestran en las FIGS. 9-13 (amorfa, Forma A, Forma B, Forma I y Forma J, respectivamente). Los datos de DVS que figuran más adelante demostraron que TP-434-046 amorfo tiene el mayor aumento de peso cuando la humedad relativa aumentó de 25 % HR a 95 % HR: amorfo (aproximadamente 35,5 %), Forma A (aproximadamente 19,5 %), Forma B (aproximadamente 11 %), Forma I (aproximadamente 24,5 %), Forma J (aproximadamente 21 %). Estos datos se generan a partir de la curva de absorción del DVS, ya que en la mayoría de los casos la forma cambió antes de que comenzara la curva de desorción.

Ejemplo 10: Estudios de Purga de Impurezas

Las capacidades de purga de impurezas de la conversión de suspensión a suspensión de la Forma B a la Forma I/J como se describe en esta memoria se resumen a continuación en la Tabla 8 y se comparan con los procesos de cristalización de las Formas A y B descritos en esta memoria. Es de destacar que la precipitación para generar la forma amorfa no purga ninguna de las impurezas. La forma B proporciona la reducción necesaria de la impureza M-16 (TP-6773), que es difícil de eliminar. Además, también se eliminan otras impurezas en los niveles necesarios mediante cristalización de la Forma B (véanse, p. ej., NMP y TP-630). Si bien la Forma B puede no ser la Forma más deseable descrita en esta memoria para usar como API, porque es un metanolato, la alta capacidad de purga de impurezas es ventajosa para la conversión a la Forma I termodinámicamente estable, la Forma J o una mezcla de las mismas.

Tabla 8:

Las estructuras de las impurezas se exponen a continuación:

Ejemplo 11: Lotes a Gran Escala de la Forma I y la Forma J

Lote aumentado a 50 g

Se realizó un aumento a 50 g del proceso de suspensión a suspensión. La Forma B se convirtió a la nueva forma de la noche a la mañana. La concentración de sobrenadante después de 18 horas fue de 21 mg/g (base libre de TP-434). Los sólidos se filtraron (filtración rápida), se lavaron con etanol (1 vol) y se secaron en una estufa de vacío a 26 °C. El Esquema 1 resume los resultados de este experimento. El patrón XRPD de este material confirmó que era principalmente la Forma I con una menor Forma J. La potencia de la base libre (FB) de TP-434 se determinó mediante ensayo de peso/peso de HPLC utilizando el patrón de referencia TP-434.

Esquema 1.Aum ento 50-g de Proceso Suspensión a Suspensión para Preparar Forma I

TP-434-046 Forma B<EtOH (1 vol)>TP-434-046 Forma I

5. Secado en

vacío a 26 C

durante 18 h

Perfil de pureza de material de partida: Perfil de pureza de Producto:

TP-434: 97,6% TP-434: 98,6%

Potencia FB: 76,7% Potencia FB: 82,7%

M-16: 0,55% M-16: 0,60%

epi: 1,54% 87% rendimiento epi: 0,59%

M-18:’ o,3% M-18: 0,19%

Contenido de agua Contenido de agua

KF: 4,5% KF: 2,5%

Contenido de disolvente Contenido de disolvente

MeOH: 4,7% MeOH: 0,5%

Lote aumentado a 100 g

La preparación de la Forma I se aumentó utilizando 100 g de la Forma B. El experimento se llevó a cabo añadiendo la Forma B a una solución de 5 vol de EtOH, 0,4 vol de agua, 0,4 vol de HCl conc., seguido de carga de semillas de la Forma I (2,5 % en peso de carga de semillas) y se aisló un total de 85 g de la Forma I. El Esquema 2 resume los datos. La pureza de la Forma I fue consistente con la de lotes anteriores.

Perfil de pureza de Material de partida: Perfil de Pureza de Producto:

TP-434: 97,6% TP-434: 98,58%

Potencia FB: 76,7% Potencia FB: 81,0%

M-16: 0,55% M-16: 0,61%

epi: 1,54% epi: 0,61%

M-18: 0,3% M-18: 0,2%

Contenido de agua Contenido de agua

KF: 4,47% KF: 4,2%

Contenido de disolvente Contenido de disolvente

MeOH: 4,66% MeOH: 3,,3%

Lote aumentado a 300 g

Se realizó una conversión de suspensión a suspensión a escala de 300 g de la Forma B a la Forma I. La descripción general del lote se presenta en el Esquema 3:

Esquema 3.Aum ento 300-g de Proceso Forma I

orma

<300 g (Forma B) 258 g (Forma I)>

TP-434-046<91% rendimiento>TP-434-046

(aislado y

corregido)

M-16: 0,44% M-16: 0.52%

epi: 1,57% epi: 0,76%

M-18: 0,3% M-18: 0.24%

TP-434 97.1% TP-434: 98,1%

Potencia FB 75.6% Potencia FB: 81.8%

MeOH: 4,66% EtOH 3,5%

KF: 4.47% KF: 3.54%

La velocidad de cristalización de la escala de 300 g fue más lenta de lo esperado. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la concentración de sobrenadante para la cristalización de la Forma I es habitualmente es de 8-15 mg/mL de base libre. Sin embargo, para el lote a escala de 300 g, esta concentración fue de 39 mg/mg. Enfriar la suspensión a 10 °C, luego a 0 °C, no redujo la concentración tan rápido como la operación equivalente para la Forma A. Después de 30 horas de tiempo total, se añadió 1 volumen de EtOH a la suspensión a 0 °C. El lote se dejó agitar a temperatura ambiente durante un tiempo total de 48 horas. En este punto, la concentración alcanzó 11 mg/mL y el lote se filtró, se lavó y el producto se secó en una estufa de vacío durante la noche para proporcionar TP-434-046 (Forma I).

Lote aumentado a 664 g

Comenzando con la Forma B (664 g), el aumento se llevó a cabo utilizando el procedimiento de conversión actual de la Forma B a la Forma I para proporcionar TP-434-046 (575 g, 84 % de rendimiento, que contiene 3,1 % de EtOH y 4,5 % de agua) después del secado en estufa de vacío. La descripción general del lote se muestra en el Esquema 4. El XRPD fue consistente con la Forma I con algo de la Forma J.

664g<Secado:>575g,

<T 4 V>

20<2>

h<1h>TP-434-046 Forma

P<P>

o-ten<3>

c<4>

i-a<04>

F<6>

B<F>

=<o>

7<rm>

8.<a>

4%<B>V<a>

ac<c/N>

TP-434 = 98,24%

84% rendimiento<EtOH = 0,42 eq>

(corregido)<KF = 4.45%>

Potencia FB 79.5%

XRPD = Consistente

con forma I

Lote aumentado a 1,83 kg

Se preparó un lote aumentado a partir de 1,83 kg de la Forma B. El procedimiento detallado se describe en lo que sigue.

Tabla 9

1. En un reactor de 20 L, cargar EtOH (9150 mL), H<2>O (732 mL) y HCl concentrado (732 mL).Nota:Filtrar la solución a través del filtro de 0,22 jm antes de su uso.

2. Cargar TP-434-046 forma B (1830 g) en una porción y agitar durante 5 minutos para permitir que la solución alcance la saturación.

3. Sembrar con la forma I (90 g) en una porción y agitar a temperatura ambiente durante la noche durante 18 horas.

4. Verificar el microscopio, convertir la forma B en la Forma I.Nota:Confirmar la FORMA I

5. El ensayo peso/peso del sobrenadante es 1,77 % utilizando HPLC.

6. Añadir etanol (5490 mL, 2 vol) a lo largo de 3 horas.Nota:Filtrar la solución a través del filtro de 0,22 jm antes de su uso.

7. Agitar la mezcla de reacción una hora más a temperatura ambiente.

8. Filtrar y recoger los sólidos mediante un filtro de vasija de 18 pulgadas (45,7 centímetros).

9. Luego enjuagar la torta con 3660 mL de una solución de enjuague compuesta por la relación de disolvente inicial (3294 mL de EtOH / 183 mL de H<2>O / 183 mL de HCl conc). Nota:Filtrar la solución a través del filtro de 0,22 um antes de su uso.

10. Secar bajo flujo de nitrógeno durante la noche [EtOH (por HRMN): 3,63%en peso; KF: 6,27 %]

11. Secar en estufa de vacío hasta obtener peso constante a 25 °C.

Formación de la Forma I en planta piloto

Se cristalizó TP-434-046 en bruto para dar la Forma B, seguido de la conversión de suspensión a suspensión de la Forma B a la Forma I/J.

La Forma B se cargó en una mezcla de EtOH/agua/HCl conc. (5 V/0,4 V/0,4 V) y se agitó entre 15 °C y 25 °C (con el objetivo de 21 °C) durante 5 a 15 minutos (con el objetivo de 10 min), seguido de la adición de semillas de la Forma I (5 % en peso). La mezcla se agitó entre 18 °C y 23 °C (con el objetivo de 21 °C) durante 10 a 18 horas (con el objetivo de 14 horas). Se tomó una muestra y se analizó en cuanto a la concentración de sobrenadante y microscopio. Si la concentración del sobrenadante era < 6,0 % y se confirmaba mediante microscopio la formación exclusiva de la Forma I/J, se añadió etanol (3 V) a lo largo de un mínimo de 3 horas entre 18 °C y 23 °C (con objetivo de 21 °C). Luego la mezcla se agitó durante un mínimo de 1 hora antes de filtrar.

En la primera producción, después de que la suspensión de la Forma B se sembrara con la Forma I y se agitara durante 14 horas a 21 °C con una velocidad de agitación de 80 rpm, el microscopio mostró una mezcla de la Forma A y la Forma I/J. Con el fin de acelerar la conversión de la Forma A a la Forma I en la producción de FP-000205, la temperatura se aumentó de 21 °C a aproximadamente 22,5 °C (aún dentro del intervalo de temperaturas definido de 18 °C a 23 °C) y la velocidad de agitación se aumentó de 80 rpm a 120 rpm. En el espacio de 6 horas, toda la Forma A se convirtió en la Forma I. La concentración de sobrenadante de TP-434-046 fue del 3,6 %, cumpliendo la especificación de < 6,0 %. Se cargó etanol (3 V) a lo largo de 3 horas y la mezcla se agitó durante aproximadamente 10 horas antes de filtrar.

Para evitar la formación de la Forma A y aumentar la tasa de conversión de la Forma A en la Forma I/J en el caso de que se forme la Forma A, se realizaron algunas modificaciones para las dos producciones siguientes. La temperatura y la duración del envejecimiento aumentaron de entre 18 °C y 23 °C (con objetivo de 21 °C) durante 10 a 18 horas (con objetivo de 14 horas) a entre 18 °C y 25 °C durante 24 a 36 horas (con objetivo de 24 horas); mientras se fija como objetivo la parte superior del intervalo de temperaturas en las primeras 12 horas y a 21 °C en las segundas 12 horas.

Las producciones de los dos últimos lotes se ejecutaron de acuerdo con el procedimiento revisado. Después de agitar las mezclas sembradas a aproximadamente 24 °C durante aproximadamente 12 horas, no se detectó mediante microscopio la presencia de la Forma A en ninguno de los lotes. Después de agitar continuamente durante 12 horas a 21 °C, se tomaron muestras y las concentraciones de sobrenadante fueron 2,5 % y 2,8 %, respectivamente. Después de la adición de anti-disolvente (EtOH 3V) durante 3 horas, la mezcla del 2o lote se agitó durante aproximadamente 8 horas y la mezcla del tercer lote se agitó durante aproximadamente 3 horas antes de la filtración.

El breve resumen de los resultados sobre rendimiento, XRPD, disolvente residual, tamaño de partícula y pureza de HPLC se combinan en la Tabla 10.

Tabla 10.Resumen de Rendimientos, XRPD, Disolventes Residuales, Tamaño de partículas y pureza de HPLC de los Tres Lotes de la Planta Piloto

Basado en los datos de XRPD, el Lote 1 contiene solo la Forma I, como lo demuestra el hombro liso del primer pico de la Forma I alrededor de 7°0. El Lote 2 es consistente con la Forma I más la Forma J menor, como lo demuestra el hombro ensanchado del primer pico de la Forma I alrededor de 7°0. El Lote 3 contiene más Forma J, como lo demuestra el pico en el hombro del primer pico de la Forma I alrededor de 7°0. Los tres lotes de registro cumplieron con la especificación XRPD definida como "consistente con la Forma I, la Forma J o una mezcla de las Formas I y J."

Con respecto al Lote 1, que contiene la Forma I pura, la formación de la Forma A como forma cinética transitoria durante la conversión de la Forma B a la Forma I puede haber afectado el producto XRPD y el tamaño de las partículas. Las partículas del Lote 1 están compuestas principalmente por cristales individuales más pequeños y bien definidos, mientras que las partículas del Lote 2 y el Lote 3 están compuestas por cristales grandes que contienen agrupaciones de cristales individuales. Las morfologías de los cristales de los tres lotes también se confirmaron mediante microscopía de luz polarizada en los productos aislados (datos no mostrados). Las observaciones bajo el microscopio también fueron confirmadas por los datos de distribución del tamaño de partícula, en que el D50 del Lote 1 es menos de la mitad de lo que había en el Lote 2 y el Lote 3, y se observó una distribución de tamaño de partículas mucho más amplia en el Lote 1 (datos no mostrados).

Los análisis de TGA y DSC de los tres lotes fueron sustancialmente idénticos.

Las enseñanzas de todas las patentes, solicitudes publicadas y referencias citadas en esta memoria se incorporan como referencia en su totalidad.

Si bien esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a realizaciones ejemplares de la misma, los expertos en la técnica entenderán que se pueden realizar diversos cambios en la forma y los detalles sin apartarse del alcance de la invención abarcado por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Una forma cristalina de la sal bis-HCl del compuesto representado por la Fórmula Estructural 1:

   en donde la forma cristalina es Forma I yse caracteriza poral menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,22°, 7,80°, 10,41° y 11,11°, y en donde la forma cristalina es un solvato de hemi-etanolato.
2. 2. La forma cristalina de la reivindicación 1, en donde la forma cristalinase caracteriza por: (a) al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,22°, 7,80°, 8,19°, 10,41° y 11,11°; (b) al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,22°, 7,80°, 8,19°, 10,41°, 11,11°, 15,00°, 16,47° y 20,44°; (c) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 7,22°, 7,80°, 8,19°, 10,41° y 11,11°; (d) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,22°, 7,80°, 8,19°, 10,41°, 11,11°, 15,00°, 16,47° y 20,44°; (e) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 7,22°, 7,80°, 8,19°, 10,41°, 11,11°, 12,17°, 13,52°, 15,00°, 15,70°, 16,47°, 19,96° y 20,44°.
3. 3. La forma cristalina de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la forma cristalinase caracteriza porun patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo con el representado en la Figura 5.
4. 4. La forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto de Fórmula Estructural 1 está en forma de un co-solvato.
5. 5. La forma cristalina de la reivindicación 4, en donde el co-solvato es: (a) un solvato de agua y etanol; (b) un co-solvato de dihidrato y hemi-etanolato; o (c) un co-solvato variable.
6. 6. Una forma cristalina de la sal bis-HCl del compuesto representado por la Fórmula Estructural 1:

   en donde la forma cristalina es Forma J yse caracteriza poral menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,02°, 7,80°, 22,13° y 23,22°.
7. 7. La forma cristalina de la reivindicación 6, en donde la forma cristalina secaracteriza por: (a) al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,02°, 7,80°, 10,25°, 22,13° y 23,22°; (b) al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,02°, 7,80°, 10,25°, 11,00°, 13,29°, 13,60°, 14,98°, 21,92°, 22,13°, 23,22°, 24,02° y 25,28°; (c) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 7,02°, 7,80°, 10,25°, 22,13° y 23,22°; (d) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 7,02°, 7,80°, 10,25°, 11,00°, 13,29°, 13,60°, 14,98°, 21,92°, 22,13°, 23,22°, 24,02° y 25,28°; o (e) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 de 7,02°, 7,80°, 10,25°, 11,00°, 11,85°, 13,29°, 13,60°, 14,98°, 15,27°, 16,21°, 16,39°, 17,04°, 20,10°, 21,53°, 21,92°, 22,13°, 22,52°, 23,22°, 24,02°, 24,41°, 25,28°, 26,08°, 26,35°, 26,78° y 27,90°.
8. 8. La forma cristalina de la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en donde la forma cristalina secaracteriza porun patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo con el representado en la FIG. 7.
9. 9. Una composición que comprende partículas de una o más formas cristalinas de un compuesto representado por la sal bis HCl de Fórmula Estructural 1:

   en donde la una o más formas cristalinas se seleccionan de: las partículas son de la Forma cristalina Icaracterizada poral menos tres picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos 20 seleccionados de 7,22°, 7,80°, 10,41° y 11,11°, en donde la Forma cristalina I es un solvato de hemietanolato; y las partículas son de la Forma cristalina Jcaracterizada poral menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 seleccionados de 7,02°, 7,80°, 22,13° y 23,22°.
10. 10. La composición de la reivindicación 9, en donde la composición comprende partículas de la Forma cristalina I y la Forma cristalina J.
11. 11. La composición de la reivindicación 10, en donde el porcentaje en peso de la Forma cristalina J en la composición es 25 % o menos.
12. 12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
13. 13. La composición de la reivindicación 12 para uso en un método para tratar o prevenir una infección provocada por bacterias, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de la composición de la reivindicación 12.
14. 14. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la infección es provocada por una bacteria Gram-positiva.
15. 15. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la infección es provocada por una bacteria Gram-negativa.