TW201132643A

TW201132643A - Substituted benzo-pyrimido-tetrazolo-diazepine compounds

Info

Publication number: TW201132643A
Application number: TW099146873A
Authority: TW
Inventors: Rui-Yang Yang; Jeffrey S Link
Original assignee: Arqule Inc
Priority date: 2009-12-30
Filing date: 2010-12-30
Publication date: 2011-10-01
Also published as: US20110166127A1; US8470812B2; WO2011082269A3; WO2011082269A2

Description

201132643 六、發明說明相關申請案之相互對照本申請案請求2009年12月30日申請之美國臨時申請案61/290,919的優先權和利益，其內容完全倂入本案以供參考。【發明所屬之技術領域】本發明係有關經取代的苯並-嘧啶並-四唑並-二氮呼化合物及這些化合物的合成方法。【先前技術】癌症爲美國第二主要死亡原因，只落後於心臟疾病 (Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc·)。雖然最近癌症的診斷和治療有進展，如果癌症被早期發現，則可能可以手術和放射療法治癒，但是目前轉移性疾病的藥物治療大部份是用於減輕疾病且很少是針對長期治療的。即使有新的化學治療劑上市，仍然持續需要可有效地用於單藥治療（monotherapy)或與現存藥物的組合作爲第一線治療及用於治療抗藥性腫瘤的第二和第三線治療之新藥物。癌細胞係定義爲異質性的。例如，在單一種組織或細胞類型內’多種突變“機制”可能導致癌症的發展。異質性本身經常存在於取自不同個體來源之相同組織和相同類型的腫瘤的癌細胞之間。與一些癌症有關之經常觀察到的突 -5- 201132643 變“機制”可能在一種組織類型和另一種組織類型之間有所差異（例如，經常觀察到之導致結腸癌的突變“機制”可能不同於經常觀察到之導致白血病的突變“機制”）。因此，通常難以預期是否某一特定的癌症將會對特定的化學治療劑有反應（Cancer 5th edition，Bast βί α/·，B. C.

Decker Inc., Hamilton, Ontario)。當調節正常細胞的生長和分化的細胞訊息傳導途徑之組份出現調節異常（dysregulated)時，可能導致細胞增殖疾病和癌症的發展。細胞訊息傳導的蛋白質中之突變可能造成此蛋白質在細胞週期內以不適合程度或在不適合的時間被表現或活化，因而可能導致細胞生長失控或細胞-細胞黏附性質改變。例如，受體酪胺酸激酶因受體和配體二者的突變、基因重排、基因擴增、和過度表現導致之調節異常（dysregulation)已經被認爲與人類癌症的發展和進展有關。鈣-攜鈣素-依賴性蛋白質激酶II (CaMKII)是神經和行爲的可塑性之一重要的調節子。哺乳動物中之CaMKII 編碼有4種基因：α、β、γ、和δ。CaMKII同功酶之表現的時間和空間並不一致；α和β主要發現於神經組織，且 β首先表現於胎兒發展期間，而α則於出生後表現。同功酶α是主要的前腦CaMKII，然而β是主要的小腦同功酶。 β亦可見於神經膠質。γ和δ同功酶以低量存在於所有組織內，且於特定的非神經元組織中存在較高濃度之各種剪切形式。各個基因編碼具有Ν-端的絲胺酸-蘇胺酸激酶功 -6- 201132643 能部位之蛋白質，繼之編碼具有自體抑制性序列和攜鈣素-(CaM)-結合位置之調節區域。C-端通常稱爲相關功能部位，且負責次單元組合成大型多聚體（估計在8至14個次單元之間）。

CaMKII作爲一種經自體磷酸化反應調節的分子開關。Ca2 + -CaM與激酶的調節性功能部位之結合藉由從鄰近於CaM結合位置的自體調節序列的抑制作用而釋出催化性功能部位而活化該激酶。此使得激酶不僅磷酸化其本身亦同時磷酸化其受質。自體磷酸化反應使得該激酶變成與Ca2 + /CaM無關，然而此形式的激酶之活性低於與Ca2 + -CaM結合的形式。CaMKII之自體磷酸化反應與同功酶專一性的結構性質提供調節其定位之重要的機制。最近已經顯示前列腺癌細胞表現β、γ、和δ CaMKII 基因，且這些基因的表現是受控於雄激素受體活性。雄激素受體是前列腺癌細胞存活所需的主要因子，且硏究已顯示此受體和經CaMKII調節的途徑之間有相互溝通（crosstalk) 。 CaMKII 的過度表現增加前列腺專一性抗原的分泌及促進細胞生長，最近的硏究證明C aMKI I對於前列腺癌細胞在雄激素阻斷的情況免於凋亡的能力是爲一重要的角色，且有利於前列腺癌細胞進展至與雄激素無關的狀態。細胞週期素（cyclin)依賴性激酶（CDK)屬於絲胺酸/蘇胺酸激酶家族，起初發現涉及細胞週期的調節，長久以來被認爲是正常增殖、發展和體內平衡所必要的。CDK亦涉及轉錄和mRNA處理修飾之調節。目前，已知有多種 201132643 CDK的同功型，自CDK1至CDK1 1。細胞週期素依賴性激酶係經由與細胞週期素的結合形成細胞週期素依賴性激酶複合體而活化。

Cdk-細胞週期素複合體於細胞增殖中的重要性經由發現Cdk活性的調節失控（deregulation)可見於實際上全部的人類腫瘤中而被了解。因此，CDK活性的調節對於治療各種增殖疾病（例如癌症）是很重要的。與腫瘤相關的細胞週期缺陷經常因CKD活性的變化而被調控。調節錯誤 (misregulated)的CDK引發非計劃的增殖，以及引發基因體和染色體的不安定性。CDK抑制劑，例如P27 (亦稱爲 KIP 1 )，已經顯示可調節細胞增殖、細胞運動和細胞凋亡。因此，需要調控CaMKII和CDK基因及治療增殖疾病（包含癌症）之新的化合物和方法。本發明係針對上述的需求。【發明內容】發明總論本發明之一部份提供式I、〗〗、π 1或IV所示之經取代的苯並-嘧啶並-四唑並·二氮呼化合物及製造式【、u、 III或IV所示化合物之方法： 201132643

其中： R 是 Νΐυ2、OR〇、SRs、S(〇)Rs、或 s(〇)2Rs ;

Ro和Rs各自獨立地爲H或未經取代或經取代的Ci_ C 6院基； —4 %暇似 6燒基 '或—:ΓΗ或…2與所相連結的氮原子 Γ及二其任意地包含μ個選自w F及任意地繂而

形成4_至8 - W 的額外雜原子及任意地經取代； 111是〇、1、2、3或4; 各個R;獨立地爲键基、氰代或經取代的c,-c6户 > 基、胺基、

1q蛻基、未經取代矽M _9_ 經取代的c 201132643 基胺基、未經取代或經取代的二-C , -C6烷基胺基、未經取代或經取代的C丨-c6烷氧基、或鹵素； R4是Η、未經取代或經取代的C|_C6烷基、或- Τι__

Rr ： Z丨是含氮的4_、5_或&員芳族環或脂環族環；

Xi、x2、X3、X4和X5各自獨立地爲不存在、CH、 N、Ο、或 S ;

Rx!是Η、羥基、鹵素、未經取代或經取代的Cl_C6 烷基、未經取代或經取代的C6-C1()芳基、含有一或二個 5-或6-員環和I-4個選自N、0和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3-Cl()碳環、含有一或二個5 -或6 -員環和1-4個選自N、0和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環、nhc(o)r5、 nhc(o)or5、C(0)R5、C(0)0r5，或當 Χι 是〇或 S 時

Rxi係不存在’或當Ζι是芳族基團且Χι是n或CH時 R X 1係不存在； R X2是Η、羥基、鹵素、未經取代或經取代的c ! - C 6 院基、未經取代或經取代的Ce-Cio芳基、含有一或二個 5 -或6 -貝環和1-4個選自Ν' Ο和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3-C1Q碳環、含有一或二個5-或6-員環和1-4個選自N、〇和s的雜原子之未經取代或經取代的雜環、N H C (Ο) R $ 、 NHC(0)0R5、c(o)r5、c(o)or5，或當 X2 是 o 或 s 時 Rx2係不存在，或當Z,是芳族基團且父2是\或CH時 -10- 201132643 RX2係不存在；

Rx3是 Η、趣甚、南激

r s ^ ^ ''-、、未經取代或經取代的CVC 院基、未‘取代或經取代的C6_C1。芳 5-或6-員環和個選自一個或經取代的雜芳基'…厂的雜原子之未經取代 A有—1 一個、，>αΐ代或經取代的C3-C,。碳環、子少“ 貝環* W個選自Ν、〇和S的雜障子之未經取代或經取代的原 NHrrn^D 八 u 雜環、nhc(o)r5 、 NHC(0)QR5、c⑷）R5、c(〇) RX3係不存在，或當z曰〜七茨田I疋〇或S時 RX3係不存在；17Ε^矢基團且^ NS CH時

Rx4是Η、羥基、鹵輋 ^ ^ ± ^ ^ ^未經取代或經取代的院基，取代或經取代的C6_Ci。芳基 '含有—6 5 -或6 -員環和1-4個一個或經取代的雜芳基t r、。和S的雜原子之未經取代含有Γ: 取代或經取代的C〆·。碳環、含有-或—個5-或6員環和子之未經取代或經取代：二…的雜' NHC(0)叫 'COHO)% /、刪澤5、 ‘係不存在，” η或虽1是〇或3時 -义由Ζ,疋方族基團 RX4係不存在；團且X4是N或CH時院基基、園素、未經取代或經取代的Cl_C 院基、未經取代或經取代的 ^ °6 5-或員環和h «自基、含有—或二個或經取代的雜和s的雜原子之未經取代含有-=未經取代或經取代…1。碳環、或6-員環和W個選自n的雜原 -11 - 201132643 子之未經取代或經取代的雜環、N H C (Ο) R 5 、 NHC(0)0R5' C(〇)R5、C(0)0R5，或當 χ5 是〇或 s 時 Rxs係不存在，或當Z|是芳族基團且&是N或CH時 R X 5係不存在； R5是Η、未經取代或經取代的c , -C6烷基、或未經取代或經取代的C 6 - C】〇芳基；

Rpi、Rp2、Rp3、Rp4和RP5各自獨立地爲H'羥基、 _素、未經取代或經取代的C , -C6烷基、未經取代或經取代的C , · C 6烷氧基、胺基、未經取代或經取代的c , - c 6烷基胺基、未經取代或經取代的二-C , - C 6烷基胺基、硝基、氰基、未經取代或經取代的C6_C1Q芳基、含有一或二個 5 -或6·員環和I-4個選自N、0和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C 3 - C , 〇碳環、含有一或二個5 -或6 -員環和1_4個選自N、0和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環，或 R p 1、R p 2、R p 3、R P 4和R P 5中任何相鄰的二者與所相連結的碳原子一起形成5 -或6 -員環，且其任意地包含1_4 個選自N、0和S的雜原子及任意地經取代；

Tq和Tr各自獨立地爲一鍵或未經取代或經取代的Cl_ c6烷基連結基；及

Rq和Rr各自獨立地爲羥基、未經取代或經取代的 C i - C 6院氧基、胺基、未經取代或經取代的C 1 - C 6院基胺基、未經取代或經取代的二-C 1 - C6院基胺基、未經取代或經取代的C6-CIG芳基、含有一或二個5-或6_員環和1_4 -12- 201132643 個選自>1、〇和3的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3-C1Q碳環、或含有—或二個 5-或6-員環和丨_4個選自N、〇和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環，及其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、類似物和衍生物。本發明亦提供包括一或多種本文所述各化學式所示的化合物及~或多種藥學上可接受的載體之藥學組成物。本發明亦提供治療細胞增殖疾病之方法，藉由予需要的對象投服治療有效量之本文所述各化學式所示的化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物 '代謝物、類似物或衍生物與藥學上可接受的載體之組合，使得以治療該疾病。本發明亦提供治療癌症之方法，藉由予需要的對象投服治療有效量之本文所述各化學式所示的化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、類似物或衍生物與藥學上可接受的載體之組合，使得以治療該癌症。本發明亦提供選擇性誘發癌前期（precancerous)或癌性（c a n c e r 〇 u s)細胞之細胞死亡的方法，藉由使細胞接觸有效量之本文所述各化學式所示的化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、類似物或衍生物與藥學上可接受的載體之組合’使得接觸細胞導致選擇性誘發癌前期或癌細胞之細胞死亡。除非另外定義’本文中所用的技術和科學用語均與本 -13- 201132643 發明所屬技術領域中具有通常知識者一般了解的定義相同。本文中’單數形式亦包含複數形式，除非文章中特別清楚地指出。雖然與本文中所揭示內容類似或相同的方法和材料可用於實施或測試本發明，適合於本發明的方法和材料揭示於下文。文中引用的所有公開文獻、專利申請案、專利和其他參考文獻均倂入本文以供參考。文中引述的參考文獻並非本發明的先前技術。若有衝突，將以本發明說明書（包含定義）爲主。此外，本文中之材料、方法和實施例僅作爲說明之用，決不用於限制本發明。本發明之其他特徵和優點將由下列詳細說明和申請專利範圍而更加明確。發明之詳細說明 1. 經取代的苯並-嘧啶並-四唑並-二氮呼化合物本發明提供新穎的經取代的苯並-嘧啶並-四唑並-二氮呼化合物、這些化合物的合成方法、含彼之藥學組成物、及所揭示的化合物之各種用途。本發明提供式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、類似物或衍生物：

其中： R 是 NRiRz、OR〇、SRs、S(0)Rs、或 S(0)2Rs ; -14 - 201132643 R〇和Rs各自獨此地爲H或木W取代或經取代的C ! _ C6烷基； R,和R2各自獨立地爲H、木取代或經取代的C ,- 匸6院基、或- Tq-Rq’或尺知r 戈1和R2與所相連結的氮原子一起形成4 -至8 -員環’且宜仟育丨相仞

一仕思地包含丨·3個選自N、Ο和S 的額外雜原子及任意地經取代： m 是〇、1、2、3 或 4 ; 各個R·3獨立地爲羥基、氰某 m基硝基、胺基、未經取代或經取代的C丨-C 6烷甚、古μ而似— 6屄基未經取代或經取代的烷

基fee基、未經取代或柯前伴的—P ' 似取代的一-C丨烷基胺基、未經取代或經取代的C^-C：6烷氧基、或鹵素； R4是H、未經取代或經取代的Ci_c6烷基、或_Tr_

Rr ;

Tq和八各自獨立地爲一鍵或未經取代或經取代的ei_ 烷基連結基；及 q和Rr各自獨地爲經基、未經取代或經取代的 i c 6烷氧基、胺基、未經取代或經取代的C | _ c 6烷基胺、未經取代或經取代的二_CI_C6烷基胺基、未經取代或經取代的C6-c _甘 A右寸一低 6 Li〇方基、3有一或一個5 -或6 -員環和1-4 备自N ' 0和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳、未經取代或經取代的C3-Cic)碳環 '或含有一或二個或6_貝環和個選自N、〇和S的雜原子之未經取代或經取代的雜壞。例如 R 裹 SRs 或 S(〇)2Rs。 -15- 201132643 例如，Rs是Η。例如，Rs是未經取代或經取代的Ci-Ce直鏈或C3-C6 支鏈烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、和正己基）。 R 是 Ο R 〇。例如，R〇是未經取代或經取代的CrQ直鏈或C3-C6 支鏈烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、和正己基）。例如，R是NRiRz。例如，R,和R2中至少一者是未經取代或經取代的甲基或乙基。例如，R1和R2中至少一者是乙基、丙基或異丙基，而其分別任意地經園素或苯基所取代。例如，1^是H-及R2是甲基、乙基、丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、 2-甲基丁基、3-甲基丁基、或1,3-二甲基丁基。例如，1是甲基，及R2是甲基、乙基、丙基或2-甲基丙基。例如，Ri是乙基，及是乙基。例如，R,和R2中至少一者是-Tq-Rq。例如，Ri是Η，及R2是-Tq-Rq。例如，Rl是甲基或乙基，及R2是-Tq-Rq。 -16- 201132643 例如’ R 1和R 2各自獨立地爲_ τ ^ _ R ^。例如，Tq是一鍵。例如，Tq是未經取代或經取代的c 1 _c6直鏈或c 支鍵院基連結基。例如’ Tq是未經取代或經取代的甲基、乙基、$ 基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、級戊基、或正己基連結基。例如，Tq是未經取代的甲基、乙基或丙基連結棊。例如’ Rq是未經取代或經取代的苯基或萘基。例如，是經~、二、三或多個分別可相同或之選自下列的取代基所取代之苯基：、同 a)經基、硝基、氰基， b)鹵素（例如氟、氯、溴和碘），級基、乙基、正丙基、里丙其〃内基 '正丁基、二級丁基、基、正戊基、二級戊甚 - 乂认基、和正己基），

大或經取代的c^-c6烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氬I '異丙氧基、丁氧基、和三級丁氧基），氧基）， e)未經取代或經取代的c6_Ci〇芳氧基 f)未經取代或經取代的雜芳氧基，宜古滅=)月女基、未經取代或經取代白勺c 1 -C6垸基胺基、未L取代或經取 t的—- CrCe烷基胺基， •17- 201132643 h) 未經取代或經取代的烷基羰基、未經取代或經取代的Ci-Ce烷氧基羰基、未經取代或經取代的 C6-CIQ芳基碳基、未經取代或經取代的Ci-Ce院基胺基羰基、未經取代或經取代的二-Ci-Cfi烷基胺基羰基、未經取代或經取代的C6-Cl()芳基胺基羰基， i) 未經取代或經取代的C6-C1<}芳基、含有一或二個5-或6-員環和1-4個選自N、Ο和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C 3 - C i 〇碳環、及含有一或二個5-或6-員環和1-4個選自Ν、Ο和S 的雜原子之未經取代或經取代的雜環。例如，Rq是經一、二、三或多個未經取代或經取代的C^-Ce烷氧基所取代之苯基。例如，Rq是經一、二或多個鹵素所取代之苯基。例如，Rq是經一、二或多個未經取代或經取代的C!-C6烷基所取代之苯基。例如，Rq是經一、二、三或多個選自下列之取代基所取代的苯基：鹵素、未經取代或經取代的C! -C6烷基、和未經取代或經取代的C i - C 6烷氧基。例如，Rq是四氫萘基。例如，Rq是雜芳基’選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘 -18- 201132643 啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚嗪基等，且係任意地經取代。例如，Rq是吡啶基，且係任意地經取代。例如’ Rq是呋喃基，且係任意地經取代。例如’ Rq是唾吩基（即硫咲喃基），且係任意地經取代。例如，Rq是環丙基 '環丁基、環戊基 '環己基或環庚基，且係任意地經取代。例如，Rq是雜環，選自啦咯院基1㈣基、” 烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、三唑烷基、四氫呋喃基哌啶基、哌嗪基和嗎啉基等，且係任意地經取代。例如，Rq是嗎啉基，且係任意地經取代。例如，Rq是哌啶基，且係任意地經取代。例如，Rq是被未經取代或經取代的Ci_C6烷基所取代之哌啶基。例如，Rq是四氫呋喃基，且係任意地經取代。例如，Rq是吡咯烷基，且係任意地經取代。例如，Rq是被未經取代或锣前仔的Γ ^ 义蛀取代的烷基所取代之吡咯烷基。 C丨-C6烷基胺基（例例如’ Rq是未經取代或經取代的如，甲胺基、乙胺基、和丙胺基）。 6烷基胺基烷氧基（例

例如，Rq是未經取代或經取代的二_c^ (例如，二甲胺基、二乙胺基、和二丙胺基）。例如，Rq是未經取代或經取代的Ci_C -19- 201132643 如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、和三級丁氧基）。例如，R,和R2與所相連結的氮原子一起形成4-、5 -、6-、7 -或8 -員環。例如，R,和R2與所相連結的氮原子一起形成4_至8 -員環，選自吡咯、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、異噁唑烷、三唑烷、四氫呋喃、哌啶 '哌嗪 (包含α-甲基哌嗪）、嗎啉、氮雜環庚烷（azepane)、二氮雜環庚烷（diazepane)、三氮雜環庚烷（triazepane)、四氮雜環庚烷（tetrazepane)、氧氮雜環庚烷（oxazepane)、氧二氮雜環庚院（oxadiazepane)、氧二氣雜環庚垸（oxatriazepane)、二氧氮雜環庚烷（dioxazepane)、二氧二氮雜環庚烷 (dioxadiazepane)、三氧氮雜環庚烷（trioxazepane)、硫氮雜環庚院（thiazepane)、硫二氮雜環庚垸（thiadiazepane)、硫三氮雜環庚烷（thiatriazepane)、二硫氮雜環庚烷 (dithiazepane)、二硫二氮雜環庚垸（dithiadiazepane)、三硫氮雜環庚院（trithiazepane)、氧硫氮雜環庚院 (oxathiazepane)、氧硫二氛雜環庚院（oxathiadiazepane)、二氧硫氮雜環庚烷（dioxathiazepane)、氧二硫氮雜環庚烷 (oxadithiazepane)、氮雜環辛院（azocane)、二氮雜環辛院 (diazocane)、三氮雜環辛烷（triazocane)、四氮雜環辛烷 (tetrazocane)、氧氮雜環辛院（oxazocane)、氧二氮雜環辛院（oxadiazocane)、氧三氮雜環辛院（〇xatriazocane)、二氧 -20- 201132643 氮雜環辛烷（dioxazocane)、二氧二氮雜環辛烷 (dioxadiazocane)、三氧氮雜環辛烷（trioxazocane)、硫氮雜環辛烷（thi azocane)、硫二氮雜環辛烷（thiadiazo cane)、硫三氮雜環辛院（thiatriazocane)、二硫氮雜環辛院 (dithiazoeane)、二硫二氮雜環辛院（dithiadiazocane)、三硫氮雜環辛院（trithiazocane)、氧硫氮雜環辛院 (oxathiazocane)、氧硫二氮雜環辛院（oxathiadiazocane)、二氧硫氮雜環辛烷（dioxathiazocane)、氧二硫氮雜環辛烷 (oxadithiazocane)、氮呼（az ep i n e)、二氮呼（d i a z ep i n e)、三氮呼（triazepine)、四氮呼（tetrazepine)等，且係任意地經取代。例如，R,和R2與所相連結的氮原子—起形成4_至8 _ 員環’而其是任意地經一或多個分別可相同或不同之選自下列的基團所取代： a) 經基 '鹵素（例如’氟、氯、溴和碘）， b) 未經取代或經取代的〇 , _c 6烷基（例如，甲基、乙基、正丙基'異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、和正己基，而其分別任意地經一或多個選自下列的基團所取代：經基、鹵素（例如’氟、氯、溴和碘）、和未經取代或經取代的C6_Ciq芳基（例如，苯基））， c) 未經取代'^% Λ 取代的C6_C1Q芳基（例如，苯基）， d)含有一或二個 5_或6 -員環和丨-4個選自n、 -21 - 201132643 Ο和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基（例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、和嘧啶基）， e) 未經取代或經取代的C3-C1G碳環（例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基）， f) 含有一或二個5-或6-員環和1-4個選自N、〇和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環（例如，吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、三唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基）， g) nhc(o)r5、nhc(o)or5、c(o)r5、和 C(0)0R5，其中1是H、未經取代或經取代的（^-(：6烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、和正己基）、或未經取代或經取代的C6-C1G芳基（例如，苯基）。例如，R,和R2與所相連結的氮原子一起形成哌嗪環’且係任意地經取代。例如，R 1和R 2與所相連結的氮原子一起形成被未經取代或經取代的c , -C6烷基所取代之哌嗪環。例如，Ri和r2與所相連結的氮原子一起形成被經-0H取代的C丨-c6烷基所取代之哌嗪環。例如，R1和r2與所相連結的氮原子一起形成被未經取代或經取代的苯基所取代之哌嗪環。例如，R!和r2與所相連結的氮原子一起形成被未經 -22- 201132643 取代或經取代的吡啶基所取代之哌嗪環。例如，R!和R2與所相連結的氮原子一起形成經 C(0)〇Rs所取代之哌嗪環，其中Rs是未經取代或經取代的CrQ烷基。例如’ R,和R2與所相連結的氮原子一起形成脈陡環，且係任意地經取代。例如，R!和R2與所相連結的氮原子一起形成經 NHC(〇)〇R5所取代之哌啶環，其中是未經取代或經取代的C , - C 6烷基。例如’ R >和R2與所相連結的氮原子一起形成被未經取代或經取代的C! -c6烷基所取代之哌啶環。例如’ R!和R2與所相連結的氮原子一起形成經苯基取代的C ! - C 6烷基所取代之哌啶環。例如’ R!和R2與所相連結的氮原子一起形成嗎啉環’且係任意地經取代。例如，R i和R2與所相連結的氮原子一起形成吡咯烷環’且係任意地經取代。例如，R,和R2與所相連結的氮原子一起形成被未經取代或經取代的C , -c6烷基所取代之吡咯烷環。例如，m是〇。例如，m是1。例如，m是2。例如，R3是經基》例如，R3是未經取代或經取代的甲基、乙基、正丙 -23- 201132643 基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基或正己基》例如’尺3是C^-C：6直鏈或（^-(^支鏈烷基，且其經— 或多個分別可相同或不同之選自下列的基團所取代：羥基、鹵素、胺基、未經取代或經取代的C,-c6烷基胺基、未經取代或經取代的二· C ! - C 6烷基胺基、未經取代或經取代的Ci-C6烷氧基、未經取代或經取代的c6-Cl()芳基、含有一或二個5 -或6 -員環和卜4個選自Ν、Ο和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3 _ C10碳環、及含有一或二個5 -或6 -員環和1-4個選自N、〇和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環。例如，R3是未經取代或經取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。例如，R;是CrQ烷氧基，而其經一或多個分別可相同或不同之選自氟 '氯、溴和碘的基團所取代。例如，R3是氟、氯、溴、或碘。例如，R3是未經取代或經取代的C i -C6烷基胺基（例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、和丁胺基）。例如，R;是未經取代或經取代的二烷基胺基 (例如，二甲胺基 '二乙胺基、二丙胺基、和二丁胺基）。例如，R4是Η。例如，R4是未經取代或經取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、或正己基。 -24- 201132643 例如，R4是未經取代或經取代的甲基或乙基。 R4疋c〖-c6直鏈或。-匕支鏈烷基，且其經— 或多個分別可相同或不同之選自下列的基團所取代？經基、鹵素、胺基、未經取代或經取代的Ci_C6烷基胺基未經取代或經取代的二-Cl_C6院基胺基 '未經取代或經取代的c丨C 6烷氧基、未經取代或經取代的c 6 · c丨。芳基、含有或—個5-或6-員環和K4個選自N、Q和s的_ + 之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的\3_ c10碳環、及含有一或—個5_或6_員環和1_4個選自N、〇和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環。例如，R4 是-Tr-Rr » 例如，Tr是一鍵。例如，τ r是未經取代或經取代的c i _ c 6直鏈或c 3 _ c 6 支鏈烷基連結基。例如，Tr是未經取代或經取代的甲基 '乙基、正丙基、異丙基、正丁基 '二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、或正己基連結基。例如，T r是未經取代的甲基連結基。例如’ Rr是未經取代或經取代的苯基或萘基。例如’ Rr是經一或多個分別可相同或不同之選自下列的基團所取代之苯基： a) 羥基、硝基、氰基， b) 鹵素（例如’氟 '氯、溴和碘）， C)未經取代或經取代的C , - C 6烷基（例如，甲 -25- 201132643 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、和正己基）， d) 未經取代或經取代的烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基 '和三級丁氧基）， e) 未經取代或經取代的C6_C1Q芳氧基（例如，苯氧基）， 0未經取代或經取代的雜芳氧基， g) 胺基、未經取代或經取代的Cl-C6烷基胺基、未經取代或經取代的二-C 1 - C 6烷基胺基， h) 未經取代或經取代的C ! -C6烷基羰基、未經取代或經取代的C , -C6烷氧基羰基、未經取代或經取代的 c 6 · C , 0芳基羰基、未經取代或經取代的C I - C 6烷基胺基羰基、未經取代或經取代的二-CrCe烷基胺基羰基、未經取代或經取代的C6-Cl()芳基胺基羰基，

i) 未經取代或經取代的C 6 - C | 〇芳基、含有一或二個5-或6-員環和1-4個選自N、0和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3-C1()碳環、及含有一或二個5 -或6 -員環和1-4個選自Ν、Ο和S 的雜原子之未經取代或經取代的雜環。例如’ R1•是經1個取代基取代在苯環的鄰位-、間位_ 或對位-位置之苯基。例如’ Rr是經2個取代基分別取代在苯環的鄰位-和對位·位置之苯基。 -26- 201132643 例如，Rr是經2個取代基分別取代在苯環的鄰位·和間位-位置之苯基。例如，Rr是經2個取代基分別取代在苯環的鄰位-和鄰位·位置之苯基。例如’ Rr是經2個取代基分別取代在苯環的間位-和對位-位置之苯基。例如’ Rr是經2個取代基分別取代在苯環的間位-和間位-位置之苯基。例如’ Rr是經2個取代基分別取代在苯環的間位-和鄰位-位置之苯基。例如’ R r是經3個取代基分別取代在苯環的鄰位-、間位-和對位-位置之苯基。例如，Rr是經3個取代基分別取代在苯環的間位—、間位-和對位-位置之苯基。例如’ 是經3個取代基分別取代在苯環的鄰位-、鄰位-和對位-位置之苯基。例如’ T>•是院基’及Rr是經取代或未經取代的芳基’使得R4是經取代或未經取代的芳基烷基。例如，R4 是經取代或未經取代的苄基。例如，R 4係如下式所示：

其中η是0-5之整數（即〇、i、2、3、4或5)，及各個R6 獨立地選自羥基、硝基、鹵素（例如，氟、氯、溴和碘）、氰基、Ci-C6烷基（例如，甲基、三氟甲基、乙基 '正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二 -27- 201132643 級戊基、和正己基）、c , · C 6烷氧基（例如’甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、和三級丁氧基）、未經取代的胺基、c, - C 6烷基胺基（例如’甲胺基、乙胺基、丙胺基、和丁胺基）、和二-Cl-C6烷基胺基 (例如，二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、和二丁胺基）。例如，η是1，及R6是在苯環的對位-位置。例如，η是2，及R6基團是在苯環的對位-和間位-位置。例如，η是2，及R6基團是在苯環的間位-和間位-位置。例如，Rr是雜芳基，選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚嗪基等，且係任意地經取代。例如’ Rr是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基，且係任意地經取代。例如’ Rr是吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、三唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基等，且係任意地經取代。本發明提供式π所示化合物或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、類似物或衍生物： -28- (II)， 201132643

R3)m 其中：未經取代或經取代的C】- R!和R2各自獨立地爲Η C6烷基、或-TVRq 形成4-至8-員環，的額外雜原子及任意地經取{戈；

或和R2與所相連結的氮原子一起且其任意地包含1_3個選自N、〇和S m 是 0、1、2、3 或 4; 各個R·3獨立地爲羥基代或經取代的C丨-c6烷基、基胺基、未經取代或經取代代或經取代的Cl-c6烷氧基、氰基、硝基、胺基、未經取未經取代或經取代的C 1 - C 6烷的二-C「C6烷基胺基、未經取、或鹵素；是Η、未經取代或經取代的K6烷基或

Rr ； ' '和各自獨立地爲一鍵或未經取代或經取代的C|_ Ce烷基連結基；及

Rq和L各自獨立地爲羥基、未經取代或經取代的 h-C6院氧基、胺基、未經取代或經取代的垸基胺基、未經取代或經取代的二.院基胺基、未經取代或經取代的C6-C|q芳基、含有一或二個51 6•員環和Κ4 個選自Ν、〇和s的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3_CIQ碳環、或含有—或二個 -29 - 201132643 5·或6 -員環和I-4個選自N、0和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環。例如，Ri和R2均是Η。例如，R!和R2中只有一者是Η。例如，R,和R2中至少一者是未經取代或經取代的 c,-c6 mmm c3-c6支鏈烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、正己基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，2_二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁.基、1,2-二甲基丁基、和1,3-二甲基丁基）。例如，R,是未經取代或經取代的直鏈或C3-C6 支鏈烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、正己基、 1-甲基丙基、2 -甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2，2·二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,2-二甲基丁基、和1，3-二甲基丁基），及R2是未經取代或經取代的Ci-C6直鏈或C3-C6支鏈烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、正己基、1_甲基丙基、2 -甲基丙基、1,2 -二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丁基、和1,3-二甲基丁基）。例如，11,和R2中至少一者是C^-Cs直鏈或C3-C0支鏈院基’且其經一或多個分別可相同或不同之選自下列@ 基團所取代： -30- 201132643 a) 鹵素（例如， _ 薄< 氣、溴和捵）， b) 羥基、胺基， c) 未經取代戥經取代的C6-C 基’而其任意經一或多個齒素（取代）， d) 含有一或二個〜個5-或6_員環和〇和S的雜原子之未經取個選自N ^驭代或經取代的雜芳 e) 未經取代或經取代 ’ i取代的C3-Cl。碳壞， f) 含有一或二個及 4 貝環和κ4 〇和s的雜原子之未經取仵取代或經取代的雜環。例如’ RI和R 2中至少本王夕—者是未經取什& 6 基或乙基。 ^經取代的甲例如，R丨和R2中至少—者楚乙基而其分別任意地經鹵素或苯基所取代。或異丙基，例如，R,是Η，及r2是甲基、丙基、2-甲基丙基、1,2-二甲基 2-甲基丁基、3-甲基丁基、或i 例如’ Ri是甲基，及r2是甲基丙基。 Ri是乙基’及R2是乙基 Ri和R2中至少一者帛 Ri 是 Η ’ 及 R2 是。 R1是甲基或乙基，及二是-Tq-Rq Ri和R2各自獨立地爲_T _r。芳基（例如，苯例如，氟、祭黎*、溴和碘）所

個選自N 乙基、丙基、1 -甲基朽基、2,2-二甲基丙基、 U二甲基丁基。基、乙基、丙基或2-甲例如例如例如例如例如

Tq-Rq ' 31 . 201132643 例如，Tq是一鍵。例如，Tq是未經取代或經取代的Ci-C6直鏈或C3、p I € 支鏈烷基連結基。例如，Tq是未經取代或經取代的甲基、乙基、疋肉基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、〜級戊基、或正己基連結基。例如，Tq是未經取代的甲基、乙基或丙基連結基。例如，Rq是未經取代或經取代的苯基或萘基。例如，Rq是經一、二、三或多個分別可相同或不_ 之選自下列的基團所取代之苯基： a) 羥基、硝基、氛基， b) 鹵素（例如，氟、氯、溴和碘）， Ο未經取代或經取代的烷基（例如，_ 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、和正己基）， d) 未經取代或經取代的烷氧基（例如，$ 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、和三級丁氧基）， e) 未經取代或經取代的C6-CIQ芳氧基（例如，苯氧基）， f) 未經取代或經取代的雜芳氧基， g) 胺基、未經取代或經取代的Ci-Ce烷基胺基、未經取代或經取代的二_Cl-C6烷基胺基， h) 未經取代或經取代的（^-(^烷基羰基、未經 -32- 201132643 取代或經取代的C , - c 6烷氧基羰基、未經取代或經取代的 C6-c1Q芳基幾基、未經取代或經取代的Cl_c6烷基胺基羰基、未經取代或經取代的二_C1_C6烷基胺基羰基、未經取代或經取代的C 6 - C i 〇芳基胺基羰基， i)未經取代或經取代的C6-Cl()芳基、含有一或 —個5_或6-員環和1_4個選自N、〇和s的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的CyCM碳環、及含有一或二個5-或6-員環和1-4個選自N、〇和s 的雜原子之未經取代或經取代的雜環。例如，Rq是經一、二三或多個未經取代或經取的Ci-CU烷氧基所取代之苯基。代例如，Rq是經一、二或多個鹵素所取代之苯基。例如，Rq是經一、二或多個未經取代或經取代的〇 C6烷基所取代之苯基。例如，Rq是經-、二、三或多個選自下列的所取代之苯基：鹵素、未經取代或經取代的c , _ c _ 和未經取代或經取代的C , - C 6烷氧基。 $ ' 例如，Rq是四氫萘基。例如，Rq是雜芳基’選自吡咯基、呋喃垂、嚷吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三B坐基、芏基、吡哗基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嗦基、嘧陡基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻啤〜结、本並咪叫基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基'里晦B ^ 共哩啉基、萃啶基、吲哚基、苯並肤喃基、嘌呤基、脫氮曙哈基 /、口引嘴 -33- 201132643 嗪基等，且係任意地經取代。例如，Rq是吡啶基，且係任意地經取代。例如，Rq是呋喃基，且係任意地經取代。例如’ Rq是噻吩基（即硫呋喃基），且係任意地經取代。例如，Rq是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基，且係任意地經取代。例如，Rq是雜環，選自吡咯烷基、咪D坐院基、卩比哩烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、三唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基等，且係任意地經取代。例如，Rq是嗎啉基，且係任意地經取代。例如，Rq是哌啶基，且係任意地經取代。例如’ Rq是被未經取代或經取代的Cl-c6院基所取代之峨D定基。例如，Rq是四氫呋喃基，且係任意地經取代。例如，Rq是吡咯烷基，且係任意地經取代。例如’ Rq是被未經取代或經取代的Cl-C6院基所取代之吡咯烷基。例如’ Rq是未經取代或經取代的c , 院基胺基（例如，甲胺基、乙胺基、和丙胺基）。例如’ Rq是未經取代或經取代的二_Ci_C6院基胺基 (例如，二甲胺基、二乙胺基、和二丙胺基）。例如，Rq是未經取代或經取代的Cl-c6院氧基（例如’甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、和三 -34- 201132643 級丁氧基）。例如’ I和R2與所相連結的氮原子一起形成4-、5-、6-、7 -或8 -員環。例如，R!和R2與所相連結的氮原子一起形成4-至8 · 員環，選自吡咯、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、異噁唑烷、三唑烷、四氫呋喃、哌啶、哌嗪 (包含α-甲基哌嗪）、嗎啉、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、三氮雜環庚烷、四氮雜環庚烷、氧氮雜環庚烷、氧二氮雜環庚烷、氧三氮雜環庚烷、二氧氮雜環庚烷、二氧二氮雜環庚烷、三氧氮雜環庚烷、硫氮雜環庚烷、硫二氮雜環庚烷、硫三氮雜環庚烷、二硫氮雜環庚烷、二硫二氮雜環庚烷、三硫氮雜環庚烷、氧硫氮雜環庚烷、氧硫二氮雜環庚烷、二氧硫氮雜環庚烷、氧二硫氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、二氮雜環辛烷、三氮雜環辛烷、四氮雜環辛烷、氧氮雜環辛烷 '氧二氮雜環辛烷、氧三氮雜環辛烷、二氧氮雜環辛烷、二氧二氮雜環辛烷、三氧氮雜環辛烷、硫氮雜環辛烷、硫二氮雜環辛烷、硫三氮雜環辛烷、二硫氮雜環辛烷、二硫二氮雜環辛烷、三硫氮雜環辛烷、氧硫氮雜環辛烷、氧硫二氮雜環辛烷、二氧硫氮雜環辛烷、氧二硫氮雜環辛烷、氮呼、二氮呼、三氮呼、四氮呼等，且係任意地經取代。例如，R!和R2與所相連結的氮原子一起形成4-至8-員環，而其是任意地經一或多個分別可相同或不同之選自 -35- 201132643 下列的基團所取代： a) 羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴和碘）， b) 未經取代或經取代的Ci-Ce烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、和正己基，而其分別任意地經一或多個選自下列的基團所取代：羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴和碘）、和未經取代或經取代的C6-C1Q芳基（例如’ 苯基））， C)未經取代或經取代的C6-C1Q芳基（例如，苯基）， d) 含有一或二個5-或6·員環和1-4個選自N、〇和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基（例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三哗基、四哩基、卩比哩基、囉哩基、異囉哩基、卩比π定基、卩比嗪基、噠嗪基、和嘧啶基）， e) 未經取代或經取代的C3-CIQ碳環（例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基）， f) 含有一或二個5-或6-員環和1-4個選自N、〇和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環（例如，吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、三唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基）， g) nhc(o)r5、nhc(o)or5、c(o)r5、和 C(0)〇R5，其中R5是Η、未經取代或經取代的Ci-C6烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁 -36- 201132643 基、二級丁基、正戊基 '二級戊基、和正己基）、或未經取代或經取代的C6-C1Q芳基（例如，苯基）。例如’ R,和R2與所相連結的氮原子一起形成哌嗪環’且係任意地經取代。例如’ R 1和R2與所相連結的氮原子一起形成被未經取代或經取代的烷基所取代之哌嗪環。例如’ R,和R2與所相連結的氮原子一起形成被經-〇H取代的c丨-C6烷基所取代之哌嗪環。例如’ R!和R2與所相連結的氮原子一起形成被未經取代或經取代的苯基所取代之哌嗪環。例如’ R,和R2與所相連結的氮原子一起形成被未經取代或經取代的吡啶基所取代之哌嗪環。例如，R!和R2與所相連結的氮原子一起形成經 c(〇)〇Rs所取代之哌嗪環，其中r5是未經取代或經取代的C丨-c6烷基。例如’ R!和R2與所相連結的氮原子一起形成哌啶環’且係任意地經取代。例如，Ri和R2與所相連結的氮原子一起形成經 NHC(〇)OR5所取代之哌啶環，其中R5是未經取代或經取代的Ci-Ce烷基。例如，R,和R2與所相連結的氮原子一起形成被未經取代或經取代的C , -C6烷基所取代之哌啶環。例如，R!和R2與所相連結的氮原子一起形成經經 C 1 -C6烷基取代的苯基所取代之哌啶環。 -37- 201132643 例如’ 和與所相連結的氮原子一起形成嗎咐環，且係任意地經取代。例如’ R，和R2與所相連結的氮原子一起形成吡咯院環，且係任意地經取代。例如’ R i和R2與所相連結的氮原子一起形成被未經取代或經取代的C , - c 6烷基所取代之吡咯烷環。例如，m是0。例如，m是1。例如，m是2。例如，R3是羥基。例如’ R3是未經取代或經取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、或正己基。例如’尺3是C”C6直鏈或C3-Ce支鏈烷基，且其經— 或多個分別可相同或不同之選自下列的基團所取代：經基、鹵素、胺基、未經取代或經取代的C , - c 6烷基胺基、未經取代或經取代的二-C ! -C6烷基胺基、未經取代或經取代的C I · C 6烷氧基、未經取代或經取代的c 6 - C ! 〇芳基、含有或一個5 -或6 -貝環和ΐ·4個選自N、〇和s的雜原'子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的c3_ C10碳環、及含有一或二個5·或6_員環和丨·4個選自N、〇和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環。例如’ R3是未經取代或經取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。 -38- 201132643 例如，R3是CrC6烷氧基，而其經一或多個分別可相同或不同之選自氟、氯、溴和碘的基團所取代。例如’ R3是氟、氯、溴、或碘。例如’ R3是未經取代或經取代的Cl-c6烷基胺基（例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、和丁胺基）。例如’ R3是未經取代或經取代的二_Ci_C6烷基胺基 (例如，—甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、和二丁胺基）。例如，R4是Η。例如，R_4是未經取代或經取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、或正己基。例如，R4是未經取代或經取代的甲基或乙基。例如，R4是C丨-C6直鏈或（^•匕支鏈烷基，且其經一或多個分別可相同或不同之選自下列的基團所取代·羥基鹵素、胺基、未經取代或經取代的c ! - C 6烷基胺基、未I取代或經取代的—· C ,. c 6院基胺基、未經取代或經取代的c^c：6烷氧基、未經取代或經取代的芳基含有或~~個5_或6 -貝環和1-4個選自N、〇和5的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基未經取代或經取代的C3_ 致及3有—或一個5_或6-員環和1-4個選自N、〇和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環。例如，R4 是-Tr-Rr。例如，Tr是一鍵。 c,-c6 直鏈或 c3-c6 例如’ T r是未經取代或經取代的 -39- 201132643 支鏈烷基連結基。例如，Tr是未經取代或經取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基 '二級戊基、或正己基連結基。例如，Tr是未經取代的甲基連結基。例如，Rr是未經取代或經取代的苯基或萘基。例如，Rr是經一或多個分別可相同或不同之選自下列的基團所取代之苯基： a) 羥基、硝基、氛基， b) 鹵素（例如，氟、氯、溴和碘）， c) 未經取代或經取代的垸基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、和正己基）， d )未經取代或經取代的c , - C 6烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、和三級丁氧基）， e) 未經取代或經取代的C6_ClG芳氧基（例如，苯氧基）， f) 未經取代或經取代的雜芳氧基， g) 胺基、未經取代或經取代的C , -C6烷基胺基、未經取代或經取代的二-C|_c6烷基胺基， h) 未經取代或經取代的c i _C(j烷基羰基、未經取代或經取代的C , -C6烷氧基羰基、未經取代或經取代的 C6-C1Q芳基羰基、未經取代或經取代的烷基胺基羰 -40 - 201132643 基未I取代或經取代的二-c,-C0烷基胺基羰基、未經取代或經取代的q-Cu芳基胺基羰基， - υ未經取代或經取代的C6-Cl()芳基、含有一或一個5或6-貝環和個選自N、〇 -口 s的雜原子之未經取代或經取代的雜芳甚、古Μ π & ω J稚方基、未經取代或經取代的c3-C|()碳

環及含有或一個5_或6 -員環和ι_4個選自N、〇和S 的雜原子之未經取代或經取代的雜環。例如，是雜芳基，選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻哩基、異噻哩基、咪π坐基、三哩基、四嗤基、啦哩基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、本並嚼哩基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、本並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚嗪基等，且係任意地經取代。例如，Rr是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基，且係任意地經取代。例如’ Rr是吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、三唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基等，且係任意地經取代。例如，Rr是經1個取代基取代在苯環的鄰位-、間位-或對位-位置之苯基。例如，Rr是經2個取代基分別取代在苯環的鄰位-和對位-位置之苯基。例如，Rr是經2個取代基分別取代在苯環的鄰位·和 -41 - 201132643 間位-位置之苯基。例如，Rr是經2個取代基分別取代在苯環的鄰位-和鄰位-位置之苯基。例如，Rr是經2個取代基分別取代在苯環的間位-和對位-位置之苯基。例如，Rr是經2個取代基分別取代在苯環的間位-和間位-位置之苯基。例如，Rr是經2個取代基分別取代在苯環的間位-和鄰位-位置之苯基。例如，Rr是經3個取代基分別取代在苯環的鄰位-、間位-和對位-位置之苯基。例如，Rr是經3個取代基分別取代在苯環的間位-、間位-和對位-位置之苯基。例如，R<是經3個取代基分別取代在苯環的鄰位-、鄰位-和對位-位置之苯基。例如，Tr是烷基，及Rr是經取代或未經取代的芳基，使得R4是經取代或未經取代的芳基烷基。例如，R4 是經取代或未經取代的苄基。例如，R4係如下式所示：

其中η是0-5的整數（即〇、1、2、3、4或5)，及各個R6 獨立地選自羥基、硝基、鹵素（例如，氟、氯、溴和碘）、氰基、CVC6烷基（例如，甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二 -42- 201132643 級戊基、和正己基）、CMC6烷氧基（例如’甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、和三級丁氧基）、未經取代的胺基、c,-c6烷基胺基（例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、和丁胺基）、和二-Ci-Ce烷基胺基 (例如，二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、和二丁胺基）。例如，η是1，及R6是在苯環的對位-位置。例如，η是2，及R6基團是在苯環的對位-和間位-位置。例如，η是2，及R6基團是在苯環的間位-和間位-位置。本發明亦提供式III或Ilia所示化合物或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、類似物或衍生物：

其中： m 是 0、1、2、3 或 4; 各個R·3獨立地爲羥基、氰基、硝基、胺基、未經取代或經取代的C , · C 6烷基、未經取代或經取代的C i - C6烷基胺基、未經取代或經取代的二_ c ^ c 6烷基胺基、未經取代或經取代的C,-C6烷氧基、或鹵素； R4是Η、未經取代或經取代的Cl_c6烷基、或_Tr_ -43- 201132643

Rr ；乙1是含氮的4-、5 -或6 -員芳族環或脂環族環； Χι、X2、X3、X4和X5各自獨立地爲不存在、CH、 N、Ο、或 S ; RX1是Η、羥基、鹵素、未經取代或經取代的烷基、未經取代或經取代的C6-C1Q芳基、含有一或二個 5-或6-員環和1-4個選自N、0和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3-C1Q碳環、含有一或二個5-或6-員環和1-4個選自Ν、Ο和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環、NHC(0)R5 、 nhc(o)or5、c(o)R5、C(〇)〇R5，或當 X!是〇或 s 時 ^^系不存在，或當Z!是芳族基團且乂！是N或CH時 R X 1係不存在：

Rx2是H、羥基、鹵素、未經取代或經取代的CVC6 烷基、未經取代或經取代的C6-C1()芳基、含有一或二個 5-或6-員環和1_4個選自N、Ο和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3_Cl()碳環、含有一或二個5 -或6 -員環和1-4個選自Ν、Ο和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環、NHC(0)R5 、 NHC(0)〇R5、C(0)R5、C(0)0r5，或當乂2是〇或 3時

Rx2係不存在’或當Zi是芳族基團且χ2是N或CH時 Rx2係不存在； R X3是Η、羥基、鹵素、未經取代或經取代的c , - C 6 院基、未經取代或經取代的C6_Ci()芳基、含有一或二個 -44- 201132643 5-或6-員環和1-4個選自N、〇 ^ 或經取代的雜芳基、未終 D S的雜原子之未經取代含有一或—個 " 或經取代的C3-G。碳環、含有1¾ —個5-或6_員環和子…取代或經取代的個=:。和S的雜原 NHC(〇)〇R5 . C(0)R5 , C(0)0R5 NHC(〇)Rs R /2 X ^ y- 5或當X3是〇或3時

Rx3係不存在，或當z是芳 R 疋方族基團且乂3是>^或（^時

Rx3係不存在； RX4是H、羥基、鹵棄片甘因素未經取代或經取代的C丨-c6 烷基、未經取代或經取代的 … 代的芳基、含有一或二個 5 -或6 -員環和1 - 4個、、明白χτ 进、0和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未p^ ^ 糸工取代或經取代的C 3 - C ,。碳環、含有-或二個5-或6_員環和W個選自N、_s的雜原子之未k取代或經取代的雜環、nhc(o)r5 、 (C〇〇R5 C(0)R5 ' c(〇)〇r5，或當 X4 是〇或 s 時係不存在，或當L是芳族基團且是N或CH時 Rx4係不存在； R X5疋Η、羥基 '幽素、未經取代或經取代的c丨_ c 6 烷基 '未經取代或經取代的C6_C1Q芳基、含有—或二個 5-或6-員環和丨_4個選自N、〇和s的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3_CiQ碳環、含有一或二個5_或6_員環和丨_4個選自N、〇和s的雜原子之未經取代或經取代的雜環、N H C (O) R 5 、 NHC(0)0R5、C(0)R5、C(0)0R5，或當 χ5 是〇或 S 時 Rx5係不存在’或當Ζ,是芳族基團且X5是Ν或CH時 -45- 201132643 R X 5係不存在； R5是Η、未經取代或經取代的Ci-Ce烷基、或未經取代或經取代的C6-C1G芳基；

Tr是一鍵或未經取代或經取代的C , -C6烷基連結基；及

Rr是羥基、未經取代或經取代的C! -C6烷氧基、胺基 '未經取代或經取代的烷基胺基、未經取代或經取代的二-C^-Cs烷基胺基、未經取代或經取代的C6-C1Q 芳基、含有一或二個5-或6-員環和1-4個選自N、〇和S 的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3-Ci()碳環、或含有一或二個5 -或6 -員環和1-4個選自Ν、Ο和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環。例如，m是0。例如，m是1。例如，m是2。例如，R3是羥基。例如，R3是未經取代或經取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、或正己基。例如，1^3是Ci-Ce直鏈或C3-C6支鏈烷基，且其經一或多個分別可相同或不同之選自下列的基團所取代：羥基、鹵素、胺基、未經取代或經取代的烷基胺基、未經取代或經取代的二-CrCe烷基胺基、未經取代或經取代的C^-Ce烷氧基、未經取代或經取代的C6-C1Q芳基、含 -46- 201132643

沈個5或“㈣胃N 之未Μ _ _ κ _ 和s的雜原子 c 雑方基、未經取代或經取代的c3- c,。碳環、及含有—或二個次6_貝環和1_4個選自N、 D S的雜原子之未經取代或經取代的雜環。丙氧=D/3是未經取代或經取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。例如，R3是C丨-C,户隹& 冗氧基，而其經—或多個分別可相冋或不同之選自氟、氪、漠和碘的基團所取代。例如，R是氣、氪 3疋氟氯、溴、或碘。 R3疋未I取代或經取代的C1_C6烷基胺基(例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、和丁胺基）。動例如’…經取代或經取代的二似6院基胺基 (例如，二甲胺基、二乙日一 ^基 '二丙胺基 '和二丁胺基）。例如，R4是Η。例如，R,是未經取代或經取代的甲基、乙基、正丙〜丙基、正丁基、〜級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、或正己基。例如，R4是未經取代或經取代的甲基或乙基。。.例如，114是Ci-Ce直鏈或c3_c6支鏈烷基，且其經— 或多個分別可相同或不同之選自下列的基團所取代：經孩_素、胺基、未經取代或經取代的Ci_c6烷基胺基、未I取代或經取代的一-c, -c6烷基胺基、未經取代 ^ 0^7 η _ ^ 烷氧基、未經取代或經取代的C6_CiQ芳基、含有或〜個5-或6-員環和個選自^〇和5的雜原子 -47- 201132643 之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或,經取代;的C 3 -Cio碳環、及含有一或二個5 -或6 -員環和1_4個選自N、 0和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環。例如，R4 是-Tr-Rr。例如，Tr是一鍵。例如，Tr是未經取代或經取代的直鏈或C3-C6 支鏈烷基連結基。例如，Tr是未經取代或經取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、或正己基連結基。例如，Tr是未經取代的甲基連結基。例如，Rr是未經取代或經取代的苯基或萘基。例如，Rr是經一或多個分別可相同或不同之選自下列的基團所取代之苯基： a) 羥基、硝基、氰基， b) 鹵素（例如，氣、氯、溴和碘）， c) 未經取代或經取代的Ci-Cfi烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基 '和正己基）， d) 未經取代或經取代的Ci-Cei烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、和三級丁氧基）， e) 未經取代或經取代的C6-C1G芳氧基（例如，苯氧基）， -48- 201132643 f) 未In取代或經取代的雜芳氧基， g) 胺基未經取代或經取代的c, -c6烷基胺基 (例如，甲胺某、7 — 妝基、和丙胺基）、未經取代或經取代、c 1 C“兀基女基(例如，二甲胺基、：乙胺基、和二丙胺基），、h)未經取代或經取代的C ! - C6烷基羰基 '未經 Z代或經取代的Cl_C6烷氧基羰基未經取代或經取代的 6_Ci«芳基羰基、未經取代或經取代的Cl_c6烷基胺基羰基未經取代或經取代的二烷基胺基羰基、未經取代或經取代的C(j_c i q芳基胺基羰基， 1)未經取代或經取代的C 6 · C , 〇芳基、含有一或 -個5-或6-員環和個選自N、〇和§的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3_CiQ碳環、及含有一或二個5 -或6 -員環和1-4個選自Ν、Ο和S 的雜原子之未經取代或經取代的雜環。例如’ Rr是經1個取代基取代在苯環的鄰位-、間位_ 或對位-位置之苯基。例如’ Rr是經2個取代基分別取代在苯環的鄰位-和對位-位置之苯基。例如’ 是經2個取代基分別取代在苯環的鄰位-和間位-位置之苯基。例如’ 是經2個取代基分別取代在苯環的鄰位-和鄰位-位置之苯基。例如，R,.是經2個取代基分別取代在苯環的間位-和 -49- 201132643 對位-位置之苯基。例如，Rr是經2個取代基分別取代在苯環的間位-和間位-位置之苯基。例如，Rr是經2個取代基分別取代在苯環的間位-和鄰位-位置之苯基。例如，是經3個取代基分別取代在苯環的鄰位-、間位-和對位-位置之苯基。例如，Rr是經3個取代基分別取代在苯環的間位-、間位-和對位-位置之苯基。例如，Rr是經3個取代基分別取代在苯環的鄰位-、鄰位-和對位-位置之苯基。例如，Tr是烷基，及Rr是經取代或未經取代的芳基，使得R4是經取代或未經取代的芳基烷基。例如，R4 是經取代或未經取代的苄基。例如，R4係如下式所示：

其中η是0-5的整數（即0、1、2、3、4或5)，及各個R6 獨立地選自羥基、硝基、鹵素（例如，氟、氯、溴和碘）、氰基、烷基（例如，甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基' 正戊基、二級戊基、和正己基）、CfCe烷氧基（例如，甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、和三級丁氧基）、未經取代的胺基、Ci-Ce烷基胺基（例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、和丁胺基）、和二烷基胺基 -50- 201132643 (例如，二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、和二丁胺基）。例如，η是1，及R6是在苯環的對位-位置。例如，η是2，及R6基團是在苯環的對位-和間位-位置。例如，η是2，及R6基團是在苯環的間位-和間位-位置。例如，Rr是雜芳基，選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚嗪基等，且係任意地經取代。例如’ Rr是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基，且係任意地經取代。例如’ R r是啦略烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、二唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基哌嗪基和嗎啉基等’且係任意地經取代。例如 Xl 、x2 x3、 x4 和 x5 中只有 — 者是不存在例如 Xl 、X 2、 x3、 x4 和 x5 中只有二者是不存在例如 Xl 是不存在 3 例如 x2 是不存在 ϋ 例如 Xl 、x2 x3、 x4 和 x5 中每 — 者是 CH 0 例如 X! 、x2 X 3、 x4 和 X 5 中之四者是 CH 0 -51 - 201132643 例如，Xi、x2、Χ3、Χ4和Χ5中之三者是CH。例如，Xi、、X4和X5中之二者是CH。例如，X,、x2、x3、X4和X5中之一者是CH。例如，Xi、x2、x3、x4和x5中至少一者是N、0或 s。例如，x3是N。例如，X3是o。例如，χ3是S。例如，Z >是：

其中表示該Ζι環連結至該苯並-嘧啶並-四唑並-二氮呼環的位置。例如，丨Rx 1 、R X2 ' R X 3、 R X 4 和 R X 5 中每 -- 者是 Η 0 例如， r R X I 、R X2 ' R X 3、 R X 4 和 Rx 5 中之四者是 Η 0 例如，，R x丨、R X2 ' R X 3、 R X 4 和 Rx 5 中之三者是 Η ο 例如， r R x i 、R X2 ' Κ·Χ3、 R X4 和 Rx 5 中之二者是 Η ο 例如， R X 1 、R X2 ' RX3、 R X4 和 R X 5 中之 — 者是 Η ο 例如，R X 1 、R X2 ' RX3、 Rx4 和 Ry ：5 中至少一者不是例如， R x l 、R X2 ' R X 3、 R X4 和 Rx 5 中至少者是未經取代或經取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 -52- 201132643 -級丁基 '三級丁基' 正戊基、二級戊基、或正己基，且其分別任意地經一或多個選自下列的基團所取代： a) 經基、_素（例如，氟、氯、溴和碘）， b) 未經取代或經取代的C 6 - C ,。芳基（例如》苯

c)笞句一或二個5_或6_員環和14個選自N、〇和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基（例如，吡略基呋喃基、噻吩基、噻哩基、異噻哩基、咪哩基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基吡啶基、吡嗪基、噠嗪基'嘧啶基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基喹啉基異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、和嘌呤基等）， d )未經取代或經取代的C 3 - C ,。碳環（例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、和環庚基），及 e)含有一或二個5-或6-員環和】_4個雜原子之未糸I取代或經取代的雜環（例如，眠略院基、味哩院基、啦哩燒基、囉唑烷基、異噁唑烷基、三唑烷基、四氫呋喃基、哌陡基、哌嗪基和嗎啉基等）。例如，RX1、rX2、rX3、rX4和rX5中至少—者是甲基 $乙基’且係任意地經羥基或苯基所取代。例如’ Rx3是甲基或乙基’且係任意地經羥基或苯基所取代。例如’ Rx2或Rx4是甲基或乙基’且係任意地經羥基或苯基所取代。 -53- 201132643 例如，Rx,、Rx2、RX3、RX4和RX5中至少一者是未經取代或經取代的苯基或萘基。例如，Rxi、RX2、Rx3、RX4和RX5中至少一者是雜芳基，選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻哩基、咪嗖基、三嗤基' 四嗤基 '卩J±哩基、嚼哩基、異嚼哩基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚嗪基等，且係任意地經取代。例如，RX3是雜芳基。例如，RX3是吡啶基。例如，Rxi、Rx2、RX3、RX4和RX5中至少一者是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基，且係任意地經取代。例如，Κ·Χ3是一碳環。例如，RX1、RX2 ' Rx3、Rx4和RX5中至少一者是雜環，選自吡咯烷基、咪唑烷莲、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、三唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基等，且係任意地經取代。例如，RX3是一雜環。例如，Rxi、Κ·Χ2、Rx3、Κ·Χ4和 Κ·Χ5中至少一者是 NHC(0)R5、NHC(0)0R5、C(0)R5、和 c(o)or5，其中 r5 是H、未經取代或經取代的c, -c6烷基（例如，甲基、乙 -54- 201132643 基' 正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、和正己基）、或未經取代或經取代的C6-C10芳基（例如，苯基）。例如，RX1、RX2、RX3、RX4和 rX5中至少一者是 C(0)0R5’及R5是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或三級丁基。例如，RX3是c(o)or5，及R5是三級丁基。例如，RX1、Rx2、RX3、Rx4和 RX5中至少一者是 NHC(0)OR5，及R5是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或三級丁基。例如，RX2或Rx4是nhc(o)〇r5，及r5是三級丁基。本發明亦提供式IV所示化合物或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、類似物或衍生物：

其中： 1和R2各自獨立地爲H、未經取代或經取代的Cl_ C6烷基、或-Tq-Rq，或R,和Rz與所相連結的氮原子—起形成4_至S-員環，且其任意地包含I-3個選自N、〇和S 的額外雜原子及任意地經取代； •55- 201132643 m 是 0、1、2'3 或 4; 各個R3獨立地爲羥基、氛基、硝基、胺基、未經取代或經取代的c,-c6烷基、未經取代或經取代的CkG烷基胺基、未經取代或經取代的二-C , - C 6烷基胺基、未經取代或經取代的烷氧基、或鹵素； RPI、RP2、RP3、RP4和RP5各自獨立地爲Η、羥基、鹵素、未經取代或經取代的C , -C6烷基、未經取代或經取代的烷氧基、胺基、未經取代或經取代的Cl_c6烷基胺基、未經取代或經取代的二-C i - C 6烷基胺基、硝基、氰基、未經取代或經取代的c6-c1Q芳基、含有一或二個 5_或6 -員環和I-4個選自N、0和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基' 未經取代或經取代的C 3 - C , 〇碳環、含有一或二個5 -或6 -員環和1-4個選自Ν、Ο和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環，或

Rpi、RP2、RP3、RP4和RP5中任何相鄰的二者與所相連結的碳原子一起形成5-或6-員環，且其任意地包含丨_4 個選自N、〇和S的雜原子及任意地經取代；

Tq是一鍵或未經取代或經取代的Ci-C6烷基連結基；及是羥基、未經取代或經取代的CrC6烷氧基、胺基、未經取代或經取代的Ci-C6烷基胺基、未經取代或經取代的二-c^c：6烷基胺基、未經取代或經取代的c6_ClQ 芳基、含有一或二個5-或6-員環和I-4個選自N、〇和s 的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取 -56- 201132643 代的Cs-Cio碳環、或含有一或二個5_或6 -員環和ι_4個選自N、Ο和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環。例如，R1和R 2均是Η。例如，R!和R2中只有一者是Η ° 例如，R,和R2中至少一者是未經取代或經取代的 CrC6直鏈或Cs-C6支鏈烷基（例如’甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、正己基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、l，2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3_甲基丁基、I，2-二甲基丁基、和1，3-二甲基丁基）。例如，R,是未經取代或經取代的C,-C6直鏈或c3_Ci 支鏈烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、正己基、 1-甲基丙基、2_甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基丁基、2_甲基丁基、3_甲基丁基、丨，2-二甲基丁基、和I，3-二甲基丁基），及R2是未經取代或經取代的c^c：6直鏈或C3_C6支鏈烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基 '二級戊基、正己基、丨·甲基丙基、2_甲基丙基、丨，2二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、丨_甲基丁基、2_甲基丁基、3甲基丁基、1，2-二甲基丁基、和1，3-二甲基丁基）。例如’ R!和R2中至少一者是C丨-Ce直鏈或（：3_C6支鍵院基’且其經一或多個分別可相同或不同之選自下列的基團所取代： -57- 201132643 a) 鹵素（例如，氟、氯、漠和姚）， b) 羥基、胺基， C)未經取代或經取代的C 6 - C 1 〇芳基（例如 ^ 基，而其是任意地經一或多個鹵素（例如，氟、窗、風、溴和碘）所取代）， d) 含有一或二個5_或6·員環和1-4個選自^ Ο和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基， e) 未經取代或經取代的C 3 - C ! 〇碳環，& f) 含有一或二個5-或6-員環和1-4佃都〜逛自N、〇和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環。例如’ Ri和Rz中至少一者是未經取代或經取代的基或乙基。例如’ R!和R2中至少一者是乙基、丙基或異丙基，而其分別任意地經鹵素或苯基所取代。例如’Ri是H’及Rz是甲基、乙基、丙基甲基丙基、2 -甲基两基、1，2 -二甲基丙基、2，2 -二甲基丙基、 2-甲基丁基、3-甲基丁基、或1,3-二甲基丁基。例如，R!是甲基，及R2是甲基、乙基、丙基或2-甲基丙基。例如，Ri是乙基，及R2是乙基。例如，Ri和R2中至少一者是-Tq_Rq。例如，Rl是Η，及R2是-Tq-Rq。例如，R!是甲基或乙基，及R2是_Tq_Rq。例如，1^和R2各自獨立地爲-Tq_Rq。 -58- 201132643 例如，Tq是一鍵。例如’ Tq是未經取代或經取代的C|-C6直鏈或c3_ 支鏈烷基連結基。例如’ Tq是未經取代或經取代的甲基、乙基、疋基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、級戊基、或正己基連結基。例如，Tq是未經取代的甲基、乙基或丙基連結基。例如，Rq是未經取代或經取代的苯基或萘基。例如，Rq是經一、二、三或多個分別可相同或不之選自下列的取代基所取代之苯基： a)經基、硝基、氰基， Μ _素(例如’氟、氯、溴和碘），甲甲氧基基 C)未經取代或經取代的Ci_C6烷基（例如，乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級正戊基、—級戊基、和正己基）， 2未紘取代或經取代的q_C6烷氧基（例如，氧基、乙氧基、两氫其基、異丙氧基、丁氧基、和三級丁基），氧基）未心取代或經取代的C0_CiG芳氧基（例如，苯未I取代或經取代的雜芳氧基， g)胺基、法基未經取代或經取=取代或經取代的…基胺代的二-C|-c6烷基胺基， h)未經取件1 或以取代的Cl-C6烷基羰基、未經 -59- 201132643 取代或經取代的c>-c6 C6-C1G芳基羰基、未經基、未經取代或經取代代或經取代的c6-c10芳 i)未經取代惑二個5 -或6 -員環和1-4 取代或經取代的雜芳基環、及含有一或二個5_ 的雜原子之未經取代或例如，Rq是經一的C^-Ce烷氧基所取代: 例如，Rq是經一、例如，Rq是經一、 C6烷基所取代之苯基。例如，Rq是經一所取代之苯基：鹵素、和未經取代或經取代的例如，是四氫萘例如，Rq是雜芳基、噻唑基、異噻唑基基、噁唑基、異噁唑基基、苯並噁唑基、苯並基、苯並噻吩基、甲二啶基、吲哚基' 苯並呋烷氧基羰基、未經取代或經取代的取代或經取代的（^-Ce烷基胺基羰的二- Ci-Ce烷基胺基羰基、未經取基胺基羰基， U翌取代的C6-C1Q芳基、含有一或個選自Ν、Ο和S的雜原子之未經、未經取代或經取代的C3-C1Q碳 •或6 -員環和1-4個選自Ν、Ο和S 經取代的雜環。、二、三或多個未經取代或經取代之苯基。二或多個鹵素取代之苯基。二或多個未經取代或經取代的C ,- 、二' 三或多個選自下列的取代基未經取代或經取代的C , - C 6烷基、 C丨·<：6烷氧基。基。基’選自吡咯基、呋喃基、噻吩 '咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚 -60 - 201132643 嗪基等，且係任意地經取代^ 例如，Rq是吡啶基，且係任意地經取代。例如’ Rq是呋喃基’且係任意地經取代。例如’ Rq是噻吩基（即硫呋喃基）’且係任意地經取代。例如，％是環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，且係任意地經取代。例如，Rq是環丙基。例如，Rq是雜環，選自吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、三唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基等，且係任意地經取代。例如，Rq是嗎啉基、哌啶基、或哌嗪基。例如’ Rq是嗎啉基’且係任意地經取代。例如’ Rq是哌啶基’且係任意地經取代。例如，Rq是被未經取代或經取代的Cl-Cs烷基所取代之哌啶基。例如’ Rq是四氫呋喃基，且係任意地經取代。例如，Rq是吡咯烷基’且係任意地經取代。例如’ Rq是被未經取代或經取代的c , 院基所取代之吡咯烷基。例如，Rq是未經取代或經取代的Cl_C6烷基胺基（例如，甲胺基、乙胺基、和丙胺基）。例如，Rq是未經取代或經取代的二_C| _C6烷基胺基 (例如，二甲胺基 '二乙胺基、和二丙胺基）^ 201132643 例如，Rq是未經取代或經取代的烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基 '和三級丁氧基）。例如，R,和R2與所相連結的氮原子一起形成4-、5-、6-、7 -或8 -員環。例如，R!和R2與所相連結的氮原子一起形成5_或6-員環。例如，R,和R2與所相連結的氮原子一起形成4-至8-員環，選自吡咯、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、異噁唑烷、三唑烷、四氫呋喃、哌啶、哌嗪 (包含α-甲基哌嗪）、嗎啉、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、三氮雜環庚烷、四氮雜環庚烷、氧氮雜環庚烷、氧二氮雜環庚烷、氧三氮雜環庚烷、二氧氮雜環庚烷、二氧二氮雜環庚烷、三氧氮雜環庚烷、硫氮雜環庚烷、硫二氮雜環庚烷、硫三氮雜環庚烷、二硫氮雜環庚烷、二硫二氮雜環庚烷、三硫氮雜環庚烷、氧硫氮雜環庚烷、氧硫二氮雜環庚烷、二氧硫氮雜環庚烷、氧二硫氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、二氮雜環辛烷、三氮雜環辛烷、四氮雜環辛烷、氧氮雜環辛烷、氧二氮雜環辛烷、氧三氮雜環辛烷、二氧氮雜環辛烷、二氧二氮雜環辛烷、三氧氮雜環辛烷、硫氮雜環辛烷、硫二氮雜環辛烷、硫三氮雜環辛烷、二硫氮雜環辛烷、二硫二氮雜環辛烷、三硫氮雜環辛烷' 氧硫氮雜環辛烷、氧硫二氮雜環辛烷、二氧硫氮雜環辛烷、氧二硫氮雜 -62- 201132643 環辛烷、氮呼、二氮呼、三氮呼、四氮呼#，且係任意地經取代。㈡例如，Rl和R2與所相連結的氮原子—起形成心至8- ，而其經或多個分別可相同或不同之選自下列的基團所取代·· a) 羥基、鹵素（例如，氟氯、溴和碘）， b) 未經取代或經取代的Ci_C6烷基（例如，甲

基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基 ' T 、戊基、一級戊基、和正己基，而其分別任意地經一或多個選自下列的取代基所取代：羥基、鹵素（例如，氟氡、溴和碘）、和未經取代或經取代的C6_ClQ芳基（例如’苯基））， c) 未經取代或經取代的c 6 _ c , ^芳基（例如，苯基）， d) 含有一或二個5_或6員環和丨_4個選自n、和s的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基（例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基咪唑基、三唑基四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡曉基、曉嗪基、和嚼啶基）， e) 未經取代或經取代的c3_ClQ碳環（例如，環丙基環丁基、環戊基、環己基、或環庚基）， f) 含有一或二個5·或6·員環和丨_4個選自N、 0和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環（例如，吡咯院基、咪Π坐院基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、三 -63- 201132643 唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基）， g) NHC(0)R5、NHC(0)0Rs、C(0)R5、和 C(0)0R5，其中R5是Η、未經取代或經取代的C^-Ce烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、和正己基）、或未經取代或經取代的C6-C1G芳基（例如，苯基）。例如，Ri和R2與所相連結的氮原子一起形成哌嗪環，且係任意地經取代。例如，L和R2與所相連結的氮原子一起形成被未經取代或經取代的C , -C6烷基所取代之哌嗪環。例如，R,和R2與所相連結的氮原子一起形成被經-OH取代的烷基所取代之哌嗪環。例如，R i和R2與所相連結的氮原子一起形成被未經取代或經取代的苯基所取代之哌嗪環。例如，R!和R2與所相連結的氮原子一起形成被未經取代或經取代的吡啶基所取代之哌嗪環。例如，和R2與所相連結的氮原子一起形成經 C(O)ORs所取代之哌嗪環，其中r5是未經取代或經取代的Ci-Q烷基。例如，R!和R2與所相連結的氮原子一起形成哌啶環，且係任意地經取代。例如，R,和R2與所相連結的氮原子一起形成經 NHC(0)0R5所取代之哌啶環，其中R5是未經取代或經取代的烷基。 -64- 201132643 例如’ R i和R2與所相連結的氮原子一起形成被未經取代或經取代的烷基所取代之哌啶環。例如’ R!和R2與所相連結的氮原子一起形成經經 C 1 -c 6院基取代的苯基所取代之哌陡環。例如’ R!和R2與所相連結的氮原子一起形成嗎啉環’且係任意地經取代。例如’ R,和R2與所相連結的氮原子一起形成吡咯烷環’且係任意地經取代。例如’ R!和R2與所相連結的氮原子—起形成被未經取代或經取代的C , -C6烷基所取代之吡咯烷環。例如，m是0。例如，m是1。例如，m是2。例如，R3是羥基。例如’ R3是未經取代或經取代的甲基、乙基、正丙基 '異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、或正己基。例如I ’ Rs是（^-c6直鏈或（：3-(：6支鏈烷基，且其經— 或多個分別可相同或不同之選自下列的基團所取代：羥基齒素、胺基、未經取代或經取代的Cl-C6烷基胺基、未匕取代或經取代的二_Ci_C6烷基胺基、未經取代或經取卜匕院氧基、未經取代或經取代的c6_c1C)芳基、含一〜個5-或6-員環和丨_4個選自N、Ο和S的雜原子之未’化取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3- -65 - 201132643

Ci〇碳環、及含有或一個5 -或6 -貝環和ι_4個選自N、 0和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環。例如’ R3是未經取代或經取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基° 例如，R3是經一或多個分別可相同或不同之選自氟、氯、溴和碘的基團所取代之CrC6烷氧基。例如，R 3是氟、氯、溴、或碘。例如’ R3是未經取代或經取代的烷基胺基（例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、和丁胺基）。例如，R3是未經取代或經取代的二-Cl-C6烷基胺基 (例如’二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、和二丁胺基）。例如 ’ Rpl、Rp2、Rp3、Rp4 和 Κ·Ρ5 分別是 H。例如，Rpi、Rp2、Rp3、Rp4和Rp5中之四者是Η。例如，Rpi、RP2、Rp3、Rp4和Rp5中之三者是Η。例如，Rpi、Rp2、Rp3、Κ·Ρ4 和 Rp5 中之二者是 Η» 例如，R P 1、R p 2、R P 3、R P 4 和 R P 5 中之一者是 Η » 例如’ Rpi、Rp2、Rp3、Rp4和 Rps中至少一者不是 H。例如，Rpi、Rp2、Rp3' Rp4和Rp5中至少一者是未經取代或經取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、或正己基。例如，Rpi、Rp2、Rp3、Rp4和Rp5中至少一者是Ci-C6直鏈或c3-c6支鏈烷基，且其經一或多個分別可相同或不同之選自下列的基團所取代：羥基'鹵素、胺基、未經 -66 - 201132643 取代或經取代的C丨_c户 ._ 一 ,c6烷基胺基、未經取代或一-Ci_cs院基胺基、未經取代或經取代的κ 取代的未經取代或經取代的C6_Ci。芳基、含有—或二6;氧基、貝環和1 -4個選自N、〇和s的雜原子之未：二代的雜ti Μ代或經取方基、未取代或經取代的C3_CiQ碳環、及含有或一個5_或6-員環和丨_4個選自N、〇和s的雜原子之未經取代或經取代的雜環。例如，RP1、RP2 ' RP3、Rp4和Rp5中至少—者是氟、氯、溴' 或碘。例如，RP丨、RP2、RP3、Rp4和Rp5中至少—者是未經取代或經取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。例如，R p !、R P 2、R P 3、R P 4和R p 5中至少—者是未經取代或經取代的C !· C 6院基胺基（例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、和丁胺基）。例如，RP1、RP2、RP3、RP4和RP5中至少一者是未經取代或經取代的二-c , - C 6烷基胺基（例如，二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、和二丁胺基）。例如，RP1、RP2、RP3、Rp4和Rps中至少一者是未經取代或經取代的苯基或萘基。例如，Rpi、Rp2、Rp3、Rp4和Rp5中至少一者是雜方基，選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三哩基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯並噁哗基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧 -67- 201132643 基苯基、喹啉基、異喹啉基、基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、 '萘啶基'吲哚基、苯並呋喃咽1¾嗪基等，且係任意地經取例如，Rpi、Rp2、Rp3、 RP4和RP5中至少一者是環丙基' 環丁基、環戊基、環己基、或環庚基，且係任意地經取代。例如，RP1、RP2、RP3、Rp4和RP5中至少一者是雜環’選自吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異囉哩烷基、三唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基等，且係任意地經取代。本發明亦提供式IVa所示化合物或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、類似物或衍生物：

其中： Ζ,是含氮的4-、5-或6-員芳族環或脂環族環； Χι、X2、X3、X4和X5各自獨立地爲不存在、CH、 N、Ο、或 S ; RX1是Η、羥基、鹵素、未經取代或經取代的Ci-Ce 烷基、未經取代或經取代的C6-C!。芳基、含有一或二個 5-或6-員環和1-4個選自N、0和S的雜原子之未經取代 201132643 或經取代的雜芳基 '未經取代或經取代的c3_Ci()碳環' 含有—或—個5-或6-員環和丨_4個選自N、0和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環、nhc(〇)R5 、 nhc(o)or5、C(0)R5、c(〇)〇R5，或當 χ丨是〇或 s 時爲不存在，或當Zl是芳族基團且1是1^或CH時爲不存在；

Rx2是Η、羥基、鹵素、未經取代或經取代的d_C6 烷基、未經取代或經取代的c6_c丨。芳基、含有一或二個 5或6貝環和個選自N、〇fa s的雜原子之未經取代 :經取代的雜芳基、未經取代或經取代的Μ"碳環、含有-或二個5_或6_員環和卜4個選自n、〇 % S的雜原子之未經取代或經取代的雜環、nhc(〇)r5 ' nhc(0)〇R5、c(〇)R5、c(〇)〇Rs，或當是〇或 s 時爲不存在’或冑Z,是芳族基團且\或⑶時爲不存在； X3是Η、羥基、鹵素、未經取代或經取代的d-q 焼基、未經取代或經取代的C6_Ci。芳基 '含有—或二個或貝環和1 -4個選自N、〇和s的雜原子之未經取代 :經取代的雜芳基' 未經取代或經取代的C3-Cl。碳環、曰有-或二個5_或6_員環和丨_4個選自N、〇和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環、nhc(〇)r5、 NHC(0)0r5 ' c(〇)R5、c(〇)〇 5或虽X3疋〇或s時爲存在，或當Zl是芳族基團且^ N或CH0#爲不存在； -69- 201132643 RX4是Η、羥基、鹵素、未經取代或經取代的C!-(：6 烷基、未經取代或經取代的C6-ClQ芳基、含有一或二個 5-或6-員環和卜4個選自N、Ο和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3-C1Q碳環、含有一或二個5 -或6_員環和個選自N' 〇和s的雜原子之未經取代或經取代的雜環、NHC(0)R5 、 nhc(o)or5、c(o)r5、c(o)or5，或當 x4 是〇或 s 時爲不存在，或當z,是芳族基團且X4是N或CH時爲不存在；

Rxs是Η、羥基、鹵素、未經取代或經取代的烷基、未經取代或經取代的C6-C1Q芳基、含有一或二個 5-或6-員環和1-4個選自Ν、Ο和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3-C1()碳環、含有一或二個5 -或6 -員環和1-4個選自Ν、Ο和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環、NHC(0)R5、 nhc(o)or5、c(0)r5、c(o)or5，或當 x5 是〇或 S 時爲不存在’或虽Ζι是方族基團且X5是N或CH時爲不存在；是Η、未經取代或經取代的c , -C6烷基、或未經取代或經取代的C 6 - C , G芳基；及

Rpi、Rp2、RP3、rp4和rp5各自獨立地爲Η、羥基、鹵素、未經取代或經取代的Ci-C：6烷基、未經取代或經取代的c^c：6烷氧基 '胺基、未經取代或經取代的Ci_c6院基胺基、未經取代或經取代的二_Cl_c6烷基胺基、硝基、 -70- 201132643 氰基、未經取代或_ 义蛀取代的c0_CiQ芳基、含有一或二 5 -或6 -員環和ί -個条自N、〇和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳某、去柯前斗—_ ^ 基未t取代或經取代的C 3 - C , 0碳環、含有或—個5-或6昌提5Rpj ! 忒0-一农TO 1-4個選自N、〇和s的雜原子之未經取代或經取代的雜環，或

Rpi、Rp2、P η ΐ π η ' Ρ3 RP4和中任何相鄰的二者與所相連結的碳原子$P Ffl/ S pt/ /； -¾ 起形成5-或6-員環，且其任意地包含K4 個罐自N、〇和雜因 W S的雑原子及任意地經取代。例如例如例如例如例如例如 RP1、RP2、RP3、Rp4 和 Rp5 分別是 Η。

Rp 1、Rp2 ’ Rpi、RP2 RP 1 ' Rp2 Rp 1 ' RP2 Rp 1 ' Rp2

H

Rp3 R p 3 R P 3 Rp3 RP4和RP5中之四者是H » RP4和RP5中之三者是H。 RP4和RP5中之二者是H。 RP4和RP5中之一者是H。

Rp3、RP4和 RP5中至少一者不是例如，RP1、rp2、RP3、RP4和Rp5中至少一者是未經取代或經取代的甲基 '乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 ~級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、或正己基。例如，RP1、RP2、Rp3、Rp4和RP5中至少一者是d-C6直鏈或Cs-C：6支鏈烷基’且其經一或多個分別可相同或不同之選自下列的基團所取代：羥基、鹵素、胺基、未經取代或經取代的c,-c6烷基胺基、未經取代或經取代的 :_C1-C6烷基胺基、未經取代或經取代的C/C6烷氧基、未經取代或經取代的C6-C1Q芳基、含有一或二個5_或6- -71 - 201132643 貢環和I 1 -4個選自N、〇和s的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3-C1Q碳環、及含有一或二個5-或6-員環和】_4個選自n、Ο和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環。例如’ RPI、RP2 ' rP3、rP4和rP5中至少一者是氟、氯、溴、或碘。例如，RPI、RP2、Rp3、rP4和Rp5中至少一者是未經取代或經取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。例如，R p i、R p 2、R p 3、R P 4和R P 5中至少一者是未經取代或經取代的C^-Ce烷基胺基（例如，甲胺基 '乙胺基' 丙胺基、和丁胺基）。例如，RP1、RP2、RP3、RP4和RP5中至少一者是未經取代或經取代的二-C,-C6烷基胺基（例如，二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、和二丁胺基）。例如’ Rpi、Rp2、Rp3、Rp4和Rps中至少一者是未經取代或經取代的苯基或萘基。例如，RP1、RP2、Rp3、RP4和RP5中至少一者是雜芳基，選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基 '喹啉基、異唾啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚嗪基等，且係任意地經取代。 -72- 201132643 例如，RP1、RP2、RP3、RP4和Rp5中至少一者是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基’且係任意地經取代。例如，RP1、RP2、RP3、RP4和RP5中至少一者是雜環’選自吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、三唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基等，且係任意地經取代。例如 Χι 、x2 、X 3、 X4 和 X5 中之 —- 者是不存在。例如 Xl 、X2 、x3、 X4 和 χ5 中之二者是不存在。例如 Χι 是不存在 0 例如 X2 是不存在 D 例如 Χι ' x2 x3、 x4 和 X5 中每一者是 CH。例如 Xl 、x2 x3、 x4 和 X5 中之四者是 CH。例如 X. 、X2 、X3、 x4 和 X5 中之三者是 CH。例如 Xl 、x2 、x3、 x4 和 x5 中之二者是 CH。例如 Xl 、x2 、X3、 x4 和 x5 中之 — 者是 CH。例如 Xl 、x2 、x3、 X4 和 Xs 中至少、-- 者是N、0或例如，X3是N。例如，X3是〇。例如，X3是S。例如，Z,是： -73- 201132643

其中“*，，表示該Z!環連結至該苯並-嘧啶並-四哩並-二氮呼環的位置。例如 ’ RX1、RX2 ' rX3、rX4 和 rX5 中每一者是 H。例如’ Rxi、Rx2、RX3、RX4和Rxs中之四者是H。例如，Rxi、Rx2、RX3、RX4和Rxs中之三者是H。例如，Rxi、Rx2、Rx3、Rx4 和 Rx5 中之一者是 Η。例如，Rxi、Rx2、RX3、RX4 和 RX5 中之一者是 Η。例如’ Rxi、Rx2、RX3、RX4和RX5中至少一者不是 Η。例如，Rxi、Rx2、Rx3、R~X4和RX5中至少一'者是未經取代或經取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、或正己基，而其分別任意地經一或多個選自下列基團所取代： a) 羥基、齒素（例如，氟、氯、溴和碘）， b) 未經取代或經取代的c6-c1()芳基（例如，苯基）， c) 含有一或二個5-或6-員環和丨_4個選自N ' 〇和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基（例如，耻咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪哩基、三唑基、四唑基、耻唑基、噁唑基、與噁唑基、吡啶基、吡 -74- 201132643 .嗪基噠嗪基、嘧啶基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹琳基異喹琳基、萘陡基、吗丨哄基苯並咲喃基、和^令基等）， d) 未經取代或經取代的C3-C1G碳環（例如，環丙基環丁基、環戊基、環己基和環庚基），及 e) 未經取代或經取代的雜環含有一或二個5-或 6-貝環和1-4個雜原子（例如，吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、三唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基等）。例如’ RX1、RX2、rX3、Rx4和Rx5中至少—者是甲基或乙基’且係任意地經羥基或苯基所取代。例如’ RX3是甲基或乙基，且係任意地經羥基或苯基所取代。例如’ Rxa或Rx4是甲基或乙基，且係任意地經羥基或苯基所取代。例如’ RX1、RX2、rX3、尺^^和rX5中至少一者是未經取代或經取代的苯基或萘基。例如’ RX1、rx2、RX3、rX4和rx5中至少一者是雜芳基’選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基 '三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基 '苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異唾啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基' 嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚嗪基等，且係任意地經取 -75- 201132643 代。例如，rX3是雜芳基。例如，RX3是吡啶基。例如 ’ RX1、RX2、RX3、rX4 和基、環丁基、環戊基、環己基、或取代。例如，RX3是一碳環。例如 ’ RX1、Rx2' RX3、rX4 利環，選自吡咯烷基、咪唑烷基、吡噁唑烷基、三唑烷基、四氫呋喃基啉基等，且係任意地經取代。例如，Rx：(是一雜環。例如 ’ Rxi、Rx2 ' R X 3 ' R X 4 NHC(0)R5、NHC(0)0R5、C(0)R5、是H、未經取代或經取代的基、正丙基、異丙基、正丁基、二戊基、二級戊基、和正己基）、或未 C10芳基（例如，苯基）。例如，Rxi、R X 2 ' R X 3 ' R X 4

C(0)0R5，及R5是甲基、乙基、P 三級丁基。例如，Rx3 是 C(0)0R5，及 R5 : 例如 ’ Rxi、Κ·Χ2、Rx3 ' R X 4 NHC(0)0R5，及R5是甲基、乙基 RX5中至少一者是環丙環庚基，且係任意地經 ]rX5中至少一者是雜唑烷基、噁唑烷基、異、哌啶基、哌嗪基和嗎和 RX5中至少一者是和 c(o)or5，其中 r5 烷基（例如，甲基、乙級丁基、三級丁基、正經取代或經取代的c6- 和 Rx5中至少一者是弓基、異丙基、丁基或是三級丁基。和 Rx5中至少一者是、丙基 '異丙基、丁基 -76- 201132643 或三級丁基。例如，Rx2或 Rx4是NHC(0)0R5，及R5是三級丁基。本發明之代表化合物包含表1中所列示的化合物。表1

-77- 201132643

-78- 201132643 18 1% ；F 9-(3,4-二氟苄基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a] [ 1，5]苯並二氮呼-11-胺 19 K1.N i、:N I难 9-(3,4-二氟苄基)1(2-峨啶-1-基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a] [ 1,5]苯並二氮呼-11-胺 20 KrNv jl > 〇VnX 夕 % F 9-(3,4-二氟苄基)-N-(吡啶-4-基甲基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a] [ 1，5]苯並二氮呼-11-胺 21 K.^K p人又占 {1-[9-(3,4-二氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-基]哌 D定_3_基}胺基甲酸三級丁酯 22 X> n^V^n\ 〇rjA^^D F 4-[9-(3,4-二氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5_a][l,5]苯並二氮呼-11-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 23 m.n !L、'N N^V V 11-(甲基磺醯基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼 -79- 201132643 24 I'：N Me〇X^K3 OMe 1^-(3,5-二甲氧基苄基)-阳-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 25 ..,N \i > Ν^Ύ V N-(吡啶-2-基甲基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 26 1% 、。j〇Th々^ N-(4-甲氧基苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四哩並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 27 n.N Ν,Ν-二甲基-Ν’ -9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-基乙烷-1,2-二胺 28 X«& Η H ^=7 N-(l-甲基丙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 29 !~v N'N、、n °γ^ ν^Λκ Η H ^=7 N-(四氫呋喃-2-基甲基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a] [ 1,5]苯並二氮呼-11 -胺 30 ο Ν vt N-(卩比啶-3-基甲基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a] [ 1，5]苯並二氮呼-11 -胺 -80- 201132643 31 V=\ tn'n Η H \=/ Ν-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]-9Η-嘧啶並 [5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 32 N - N'、n 1 H Ν,Ν-二甲基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 33 N-[l-(4-氟苯基)乙基]-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[l,5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 34 KI.N ν^ΛνΓ 11-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶並 [5,4-c]四唑並[1，5-a][ 1,5]苯並二氮呼 35 N-(2-苯基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 36 ΚΙ.Ν N-(3,4-二氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5_a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 37 On N"VS^ N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 -81 - 201132643 38 KI.N 11-吡咯烷-1-基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l,5]苯並二氮呼 39 1% NV /N〇M 心 11 -(4-甲基哌嗪-1 -基)-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼 40 n.N N-(2-吡啶-4-基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c] 四哩並[1,5-a] [ 1,5]苯並二氮呼-11 -胺 41 Nv_ N-丙基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a][l，5]苯並二氮呼-1H安 42 K1.N jl °N Η H ^=7 N-乙基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 43 I'：N 、n〇々Xh心 11-(4-乙基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶並[5,4-c] 四哩並[l,5-a][l,5]苯並二氮呼 44 n.N N-(2-苯基丙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 -82- 201132643 45 ντν Η Η Ν-環戊基-9Η-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 46 1%. N-(3-氟-4-甲基苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 47 Κ..Ν ΐ \Ν N-甲基-N-(2-甲基丙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 48 Ν' U Ν (5〇αΛ 心 N-(2-氯苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 49 μ.ν 1 > N-(4-氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 50 ...Ν 义:Ν 、0 Ν·^Υ^Ν' (5τκΑνΛη^3 N-(2-甲氧基苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 51 ν.Ν 〇ΛΑ^3 N-(l-苯基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 -83- 201132643 52 N-[l-(4-氯苯基)乙基]-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[l,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 53 K1.N l'；N H。〜CA切 2-[4-(9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a][l，5]苯並二氮呼-U-基)哌嗪-1-基]乙醇 54 m-N 5L、:n NV_ N-(吡啶-4-基甲基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 55 1% N^^r Nx N-(3-氯-4-氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a] [I，5]苯並二氮呼-11 -胺 56 νΛ Η H ^=7 N-(2-嗎啉-4-基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 57 1% NN Μβ〇Χ^ΛΛΌ N-(3,4-二甲氧基苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5_a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 58 K(.N ΐ > v N-(4-氯苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 -84- 201132643 59 1 F : N-(2,5-二氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 60 11-(3-甲基哌啶-1-基)-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[l，5-a][l,5]苯並二氮呼 61 m.n V > NX qn^A^ 11-哌啶-1-基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l，5]苯並二氮呼 62 F N^V'V fj6^hA^^3 N-(2,4-二氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a] [ 1,5]苯並二氮呼-11 -胺 63 n^n /k Ν^^ΛΝΓ N-(l，3-二甲基丁基)-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[l,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 64 ni,N ΐ'> N^Y V N-(呋喃-2-基甲基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a] [ 1，5]苯並二氮呼-11 -胺 65 Q i% Η H \=/ N-(l-苄基哌啶-4-基)-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[l,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 -85- 201132643 66 n.N Η H \=/ N-(l-甲基哌啶-4-基)-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 67 rrN'、N 1 \\ VA七） Η H ^=7 N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-9H-嘧啶並 [5,4-£〇四唑並[1，5-3][1，5]苯並二氮呼-11-胺 68 11-(2-甲基吡咯烷-1-基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a][l，5]苯並二氮呼 69 〇c感 N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-9H-嘧啶並 [5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-1H安 70 KI.N 5L':n NX N-苄基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 71 X% 'Mb Η H N，N-二乙基-Ν’ -9H-嘧啶並[5，4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-基乙烷-1，2-二胺 72 1% MeO^^y OMe N-(3,4,5-三甲氧基苄基)-9H-嘧啶並 [5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 -86- 201132643 73 ϊ：ν N-(4-甲基苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 74 ,Ν XWC^) Η Η \=/ N-[2-(4-氟苯基)乙基]-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[l,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 75 ΚΙ.Ν N-(3-氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l,5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 76 Λ ν^υ ν F N-(3,5-二氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四哇並[1，5-a] [ 1，5]苯並二氮呼-11 -胺 77 >^-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-阳-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a] [ 1,5]苯並二氮呼-11 -胺 78 j^s rrN'、M On ίΓυΗ^ V切 N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 79 X'：N N-^r Νχ αχχ,ΝΆ N-(3-氯苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 -87- 201132643 80 Γ、:ν 产?义入之} 1 Η ^==7 N-乙基-N-甲基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 81 X% N-(噻吩-2-基甲基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 82 nMs N-(2-哌啶-1-基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[l,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 83 1% ^〇ΤηαΛ^3 N-(3-甲基苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 84 K1.N 〇Me *} '；N N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-9H-嘧啶並 [5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 85 N-環丁基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 86 N-(l，2-二甲基丙基)-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[1,5-a] [ 1,5]苯並二氮呼-11 -胺 -88- 201132643 87 !L、:n 0祕— 11-嗎啉-4-基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l，5]苯並二氮呼 88 N :F: Ί N-(2-氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 89 0^¾ N-[2-(2-氯苯基)乙基]-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[1，5-a] [ 1，5]苯並二氮呼-11 -胺 90 N-[2-(4-甲基苯基）乙基]-9H-嘧啶並 [5,4-c]四哩並[1，5-a] [ 1，5]苯並二氮呼-11-胺 91 m.n N-(3-甲氧基苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a] [ 1，5]苯並二氮呼-11 -胺 92 m.N 心 N-苄基-N-甲基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 93 卜/5¾ N-[2-(l -甲基吡咯烷-2-基)乙基]-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a]n,5]苯並二氮呼-11-胺 -89 - 201132643 94 χ> N^Y Nv_ Η Η ^=7 Ν-(3-甲基丁基)-9Η-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 95 χ> Ν^Τ Ν\_ ^κΛν N-(2-甲基丁基)-9H-嘧啶並[5，4-c]四唑並[l,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 96 χ% Ν^Υ Νν_ Et-NANAN/Λ Et Η W N，N-二乙基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 97 9^ib N-(2-甲基環己基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四哩並[1，5-a] [ 1,5]苯並二氮呼-11 -胺 98 1% r^N — 人 Η Η \=/ N-(2-吡啶-2-基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[1，5-a] [ 1，5]苯並二氮呼-11 -胺 99 1% 11-(4-甲基哌啶-1-基)-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[1，5_a] [ 1，5]苯並二氮呼 100 μ.Ν jl °，ν n""yV 乂 Λ心 N-(2,2-二甲基丙基)-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 -90 - 201132643 101 :¾ > 幽 N,N-二甲基-N ’ -9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-基丙烷-1,3-二胺 102 Ν' IV ,Ν ci Ν^γ^Ν\ fi5^n又由 N-(2-氯-4-氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 103 :? χν OMe N-(2,5-二甲氧基苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a] [ 1，5]苯並二氮呼-11 -胺 104 m.N jl > Nv^ N-甲基-N-丙基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 105 αχΜ乃 11-(4-苄基哌啶-1-基)-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼 106 Ν' \ι N F Ν-^ΛΝχ N-(2,6-二氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a] [ 1，5]苯並二氮呼-1Η安 107 n..N jl > cr泠Ά Ν-(呋喃-2-基甲基)-Ν-甲基-9Η-嘧啶並 [5,4-c]四唑並[1，5-a] [ 1，5]苯並二氮呼_ 11-胺 -91 - 201132643 本文中，“烷基”、“c,、c2、c3、c4、c5或c6烷基或“CMCe烷基”意欲包含（^、（：2、（：3、（：4，（：5或C6直鏈 (線性）飽和脂族烴基和C3、C4、C5或C6支鏈的飽和脂族烴基。例如，C^-Cfi烷基意欲包含C,、C2、C3、C4、（：5和 c6烷基。烷基的範例包含具有1至6個碳原子的基團，例如，但不限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基或正己基。於一些體系中，直鏈或支鏈烷基具有6個或更少的碳原子（例如，直鏈爲C丨-C6，支鏈烷基爲C3-C6)，於另一體系中，直鏈或支鏈烷基具有4個或更少的碳原子。 “雜烷基”是一或多個烴骨架的碳原子被氧、氮、硫或磷原子所取代之如上所定義的烷基。本文中，“環烷基”、“C3、C4、C5、C6、C7或C8環烷基”或“C3-C8環烷基”乙辭意欲包含環結構中具有3至8個碳原子之烴環。於一體系中，環烷基之環結構中具有5或 6個碳原子。 “經取代的烷基”乙辭意指一或多個烴骨架的碳原子上之一或多個氫原子被取代基所取代的烷基。所述之取代基可包含，例如，烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基 (alkylthiocarbonyl)、烷氧基、磷酸酯、膦酸根、次膦酸根（phosphinato)、胺基（包含烷基胺基、二烷基胺基、芳 -92- 201132643 基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺甚乃巷肢基）' 醯基胺基（包含烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲酿&3； # 収干釅基和脲基）、脒基、亞胺基、巯基、烷硫基、芳供# ^ 方硫基、硫羧酸酯 (thiocarboxylate)、硫酸醋、恃甚尻基亞砀醯基、磺酸根、胺龍基'冑醯胺基m甲基、氰基、s氮基、雜環基、院基芳基、或芳族或雜芳族基_。環院基可進一步被取代，例如，經上述的取代基所取代。“烷基芳基，，或 “芳院基”基團是經芳基取代的院基（例如，苯基甲基（节基））。除非碳原子數另外指明’“低級烷基，，包含骨架中具有 1至6個碳原子之如上所定義的烷基，或於另一體系中，具有1至4個碳原子。“低級燦基”和“低級炔基，，具有，例如，2至6或2至4個碳原子之鏈長。本文中’“烷基連結基”意欲包含Cl、C2、C3、C4、 C5或C6直鏈（線性）飽和脂族烴基和c3、c4、C5或C6支鏈飽和脂族烴基。例如’ C ! - C 6烷基連結基意欲包含c !、 C：2、C3、C4、C：5和c6烷基連結基。烷基連結基的範例包含具有1至6個碳原子的基團，例如，但不限於，甲基（ -CH2-)、乙基（-CH2CH2-)、正丙基（-CH2CH2CH2-)、異丙基（-CHCH3CH2-)、正丁基（-CH2CH2CH2CH2-)、二級丁基（ -chch3ch2ch2-)、異丁基（-c(ch3)2ch2·)、正戊基（ -CH2CH2CH2CH2CH2-)、二級戊基（-CHCH3CH2CH2CH2-)、或正己基（-ch2ch2ch2ch2ch2ch2·)。 “烯基”包含與上述的烷基具有類似的鏈長和可能的取 -93- 201132643 代基但含有至少一個雙鍵之未飽和脂族基團。例如，“烯基”乙辭包含直鏈烯基（例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基）、支鏈烯基、環烯基（例如，脂環族）（例如，環丙烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基）、經烷基或烯基取代的環烯基、及經環烷基或環烯基取代的烯基。於一些體系中，直鏈或支鏈烯基之骨架含有6個或更少的碳原子（例如，直鏈爲C2-C6，支鏈爲C3-C6)。同樣地，環烯基之環結構中具有5至8個碳原子，於一體系中，環烯基之環結構中具有5或6個碳原子》“C2-C6”乙辭包含具有2 至6個碳原子的烯基。“C3-C6”乙辭包含具有3至6個碳原子的烯基。 “雜烯基”包含一或多個烴骨架的碳原子被氧、氮、硫或磷原子所取代之文中所定義的烯基。 “經取代的烯基”乙辭意指一或多個烴骨架的碳原子上之一或多個氫原子被取代基所取代的烯基。所述之取代基可包含，例如，烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基 (alkylthiocarbonyl)、烷氧基、磷酸酯、膦酸根、次膦酸根、胺基（包含烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基）、醯基胺基（包含烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基）、脒基、亞胺基、锍 -94- 201132643 基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基' 雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族基團。 “炔基”包含與上述的烷基具有類似的鏈長和可能的取代基但含有至少一個參鍵之未飽和脂族基團。例如，“炔基”包含直鏈炔基（例如，乙炔基、丙快基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基）、支鏈炔基、和經環烷基或環烯基取代的炔基。於一些體系中，直鏈或支鏈炔基之骨架含有6個或更少的碳原子（例如，直鏈爲C2-C6，支鏈爲C3-C6)。“C2-C6”乙辭包含具有2至 6個碳原子的炔基。“C3-C6”乙辭包含具有3至6個碳原子的炔基。 “雜炔基”包含一或多個烴骨架的碳原子被氧、氮、硫或磷原子所取代之文中所定義的炔基。 “經取代的炔基”乙辭意指一或多個烴骨架的碳原子上之一或多個氫原子被取代基所取代的炔基。所述之取代基可包含，例如，烷基'烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基 (alkylthioearbonyl)、烷氧基、磷酸酯、膦酸根、次膦酸根、胺基（包含烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基）、醯基胺基（包含烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基）、眯基、亞胺基 '锍 -95- 201132643 基、院硫基、芳硫基 '硫羧酸酯' 硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根'胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、雜環基'烷基芳基、或芳族或雜芳族基團。 “芳基”包含具有芳香性的基團，包含具有至少一個芳族環的“共軛”或多環系統。其範例包含苯基、苄基等。 “雜芳基”是環結構中具有1至4個雜原子之如上所定義的芳基’且可亦稱爲“芳基雜環，，或“雜芳族”。本文中， “雜芳基”乙辭意欲包含安定的5-、6-、或7-員單環或Τι 8-、 9-、 10-、 11-或 12-員雙環的芳族雜環，而其係由碳原子和一或多個雜原子所組成，例如，1或1-2或1-3 或1-4或1-5或1-6個各自獨立地選自氮、氧和硫之雜原子。氮原子可以是經取代或未經取代（即Ν或NR，其中 R是Η或其他所定義的取代基）。氮和硫雜原子可任意地被氧化（即Ν — 0和S(0)p，其中p = 1或2)。要指明的是’所述芳族雜環中之S和Ο原子的總數不超過1。雜芳基的範例包含吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶和類似物。此外，“芳基”和“雜芳基”乙辭包含多環的芳基和雜芳基’例如，三環、雙環，例如，萘、苯並噁唑、苯並二噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、苯並噻吩、甲二氧基苯基、嗤啉、異喹啉、萘啶、吲哚、苯並呋喃、嘌呤、苯並呋喃、脫氮嘌呤、吲哚嗪。在多環芳族環的情況中’雖然所有的環可以均爲芳族 -96- 201132643 環（例如’喹啉）’但是只有一個環是必須爲芳族環（例如’ 2,3-二氫吲哚）。第二個環可亦被稠合或橋連。方基或雜方基方族環之一或多個環位置可經如上所述的取代基所取代，所述之取代基是例如，烷基、烯基、炔 I'鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基幾氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基胺 |_基、芳烷基胺基羰基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳 |_基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基硫羰基（alkylthiocarbonyl)、磷酸酯、膦酸根、次膦酸根、胺基（包含烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基' 二芳基胺基和烷基芳基胺基）、醯基胺基（包含烷基羰基胺基 '芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基）、脒基、亞胺基、毓基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族基團。芳基可亦與不是芳族的脂環族或雜環基環稠合或橋連而形成多環系統（例如，四氫萘、甲二氧基苯基）。. 本文中，“碳環，，或“碳環基環”意欲包含具有指定的碳原子數之任何安定的單環、雙環或三環狀的環，而其分別可爲飽和、未飽和、或芳族。例如，C3_Ci4碳環意欲包含具有 3、4、5、6、7、8、9'1〇、11、12、13 或 14 個碳原子之單環、雙環或三環狀的環。碳環的範例包含，但不限於，環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛 -97- 201132643 基、環辛烯基、環辛二烯基、蒔基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基和四氫萘基。碳環的定義中亦涵蓋橋連的環’包含’例如，[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.〇]雙環壬烷、 [4.4.0]雙環癸烷和[2.2.2]雙環辛烷。當一或多個碳原子連結二個不相鄰的碳原子時形成橋連的環。於一體系中，橋連環是1或2個碳原子。要指明的是，橋總是將單環轉換成三環。當環被橋連時，該環的取代基可能亦存在於橋上。稠合環（例如’萘基、四氫萘基）和螺環亦涵蓋在內。本文中’“雜環”包括含有至少一個環雜原子（例如， N、Ο或S)之任何環結構（飽和或部份未飽和）。雜環的範例包含，但不限於，嗎啉、吡咯烷、四氫噻吩、哌啶、哌嗪和四氣咲喃。雜環基的範例包含，但不限於，吖啶基、氮雜環辛四烯基（azocinyl)、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並硫呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噁唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、咔唑基、4a//-咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2//，6//-1，5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-6]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1片-吲唑基、吲哚烯基 (indolenyl)、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、卩引哄-2,3-二酮基（丨83^110丫1)、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻口坐基、異噁唑基、甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫 -98 - 201132643 異喹啉基、噁二唑基、1，2，3 1惡二唑基、1，2，4 -噁二唑基、 1，2,5-噁二唑基、1，3,4-噁二唑基、1，2,4-噁二哩-5(4H)-酮、噁唑烷基、噁唑基、2 -羥吲哚基' 嘧啶基、啡陡基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4 -哌啶酮基、胡椒基、蝶陡基、嘌玲基、峨喃基、吡嗪基、吡哩D定基、11比哩啉基、吡u坐基、噠嗪基、吡啶並噁唑基、吡D定並咪唑基、吡啶並噻唑基、吡啶基（pyridinyl ’ pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4//-喹嗪基、喹噁咐基、奎寧環基、四氫呋喃基' 四氫異喹啉基、四氫嗤啉基、四唑基、1，2,5-噻二嗪基、1，2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1，2,5-噻二唑基、 1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、唾吩並噻唑基、噻吩並噁唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、 1,2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1，3,4-三唑基和咕噸基。本文中，“連結基”乙辭意指鍵結至二個額外的化學基團因而在該額外的化學基團之間形成連結的化學基團。連結基的非限定性範例包含伸烷基、c2-c24伸烯基、c2-c24伸炔基、c5-c24伸芳基、c6-c24伸芳烷基、和 c6-c24伸烷芳基，而其分別可含有一或多個取代基和一或多個雜原子。連結基的具體範例包含伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸乙烯基、伸乙炔基、伸苯基等。本文中，“經取代的”乙辭意指指定原子上的任何一或 -99 - 201132643 多個氫原子被由特定群組擇出的基團所取代，其先決條件是不超出該指定的原子正常價數且該取代形成安定的化合物。當取代基是酮基（即=〇)時，則該原子上的2個氫原子被置換。酮基取代基不存在於芳族基團。本文中，環雙鍵是指於二個相鄰的環原子間形成的雙鍵（例如，C = C ' C = N 或N = N)。“安定的化合物”和“安定的結構”表示化合物足夠穏固能在由反應混合物單離出有利的純度之後仍然存活且可調配成有效的治療劑。當連結至取代基的化學鍵顯示交叉越過連結環中的二個原子之化學鍵時，則該取代基可鍵結至環中的任何原子。當所列示的取代基並無指明經由那一個原子使該取代基鍵結至指定化學式的化合物之其他部份時，則該取代基可經由此化學式中的任何原子鍵結。取代基和/或變數之組合只有在該組合可以產生安定的化合物的情況下被允許。當任意變數（例如’ R〇於化合物之任何結構組份或化學式中出現超過一次時，每次出現時的定義係與其他各次出現時的定義各自獨立。因此，例如，如果一基團顯示經〇 - 2個R 3基團所取代，則該基團可任意地經至多2個R 3 基團所取代，且每次出現的R3係由r3的定義中獨立選擇。同樣地，取代基和/或變數之組合只有在該組合可以產生安定的化合物的情況下被允許。 “羥基”乙辭包含帶有-OH或-0-的基團。本文中’“鹵基”或“鹵素，’意指氟、氯、溴和碘。‘‘全 -100- 201132643 鹵化”乙辭通常意指全部氫原子被鹵素原子置換之基團。 “羰基”或“羧基”乙辭包含含有以雙鍵鍵結至氧原子的碳原子之化合物和基團。含有羰基的基團之範例包含’但不限於，醛、酮、羧酸、醯胺、酯、酸酐等。 “醯基”包含含有醯基原子團（-C(o)-)或羰基的基團。 “經取代的醯基”包含一或多個氫原子被例如下列所置換之醯基：烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基（alkylthiocarbonyl)、烷氧基、磷酸酯、膦酸根、次膦酸根、胺基（包含烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基）、醯基月安基（包含烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基）、脒基、亞胺基、锍基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基 '硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族基團。 “芳醯基”包含帶有與羰基鍵結的芳基或雜芳族基團之基團。芳醯基的範例包含苯基羧基、萘基羧基等。 “烷氧基烷基”、“烷基胺基烷基”和“烷硫基烷基”包含 —或多個烴骨架碳原子被氧、氮或硫原子置換之如上所述的烷基。 “烷氧基”乙辭包含與氧原子共價鍵結之經取代和未經取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基基團或烷氧基原子團的 -101 - 201132643 範例包含，但不限於，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。經取代的烷氧基的範例包含鹵化的烷氧基。烷氧基可經例如下列的基團所取代：烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫幾基（alkyl thio carbonyl)、院氧基、磷酸醋、膦酸根、次膦酸根、胺基（包含烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、和烷基芳基胺基）、醯基胺基（包含烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基）、脒基、亞胺基、锍基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基'、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族基團。經鹵素取代的烷氧基之範例包含，但不限於，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。 “醚”或“烷氧基”乙辭包含含有與二個碳原子或雜原子鍵結的氧原子之化合物或基團。例如，所述之用語包含 “院氧基烷基（alkoxyalkyl)”，意指烷基、烯基、或炔基共價鍵結至氧原子且此氧原子又共價鍵結至烷基。 “酯”乙辭包含含有碳或雜原子鍵結至氧原子且此氧原子又鍵結至羰基的碳原子之化合物或基團。“酯”乙辭包含烷氧基羧基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧羰基、丁氧基羰基、戊氧羰基等。 -102- 201132643 “烷硫基”乙辭包含含有與硫原子鍵結的烷基之化合物或基團。烷硫基可經例如下列的基團所取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基（alkylthiocarbonyl)、烷氧基、胺基（包含烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基）、醯基胺基（包含烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基）、脒基、亞胺基、锍基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族基團。 “硫羰基（thiocarbonyl)”或“硫羧基（thiocarboxy)” 乙辭包含含有以雙鍵鍵結至硫原子的碳原子之化合物和基團。 “硫醚”乙辭包含含有與二個碳原子或雜原子鍵結的硫原子之基團。硫醚的範例包含，但不限於，烴硫烷基 (alkthioalkyl)、烴硫烯基（alkthioalkenyl)和烴硫炔基 (alkthioalkynyl)。“烴硫院基（alkthioalkyl)”乙辭包含具有烷基、烯基或炔基鍵結至硫原子且此硫原子又鍵結至烷基之基團。同樣地，“烴硫烯基（alkthioalkenyl)”乙辭意指其中烷基、烯基或炔基鍵結至硫原子且此硫原子又鍵結至烯基之基團；及“烴硫炔基（alkthioalkynyl)”意指其中烷基、烯基或炔基鍵結至硫原子且此硫原子又鍵結至炔基之基團。 -103- 201132643 本文中，“胺”或“胺基”包含氮原子共價鍵結至至少一個碳或雜原子之基團。“烷基胺基”包含其中氮鍵結至至少 —個烷基之化合物的基團。烷基胺基的範例包含苄基胺基、甲基胺基、乙基胺基、苯乙基胺基等。“二烷基胺基” 包含其中氮原子鍵結至至少二個額外的烷基之基團。二烷基胺基的範例包含，但不限於，二甲基胺基和二乙基胺基。“芳基胺基”和“二芳基胺基”分別包含其中該氮鍵結至至少一個或二個芳基之基團。“烷基芳基胺基”、“烷基胺基芳基”或“芳基胺基烷基”意指鍵結至至少一個烷基和至少一個芳基之胺基。“烴胺基烷基（alkaminoalkyl)”意指烷基、烯基、或炔基鍵結至氮原子且此氮原子又鍵結至烷基》“醯基胺基”包含其中氮鍵結至醯基之基團。醯基胺基的範例包含，但不限於，烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基。 “醯胺”或“胺基羧基”乙辭包含含有與羰基或硫羰基的碳原子鍵結之氮原子的化合物或基團。所述之用語包含 “烴胺基羧基（alkaminocarboxy)”，包含烷基、烯基或炔基鍵結至胺基且此胺基又鍵結至羰基或硫羰基的碳原子。其亦包含“芳基胺基羧基”，包含芳基或雜芳基鍵結至胺基且此胺基又鍵結至羰基或硫羰基的碳原子。“烷基胺基羧基”、“烯基胺基羧基”、“炔基胺基羧基”和“芳基胺基羧基”乙辭包含其中烷基、烯基、快基和芳基分別鍵結至氮原子且此氮原子又鍵結至羰基的碳原子之基團。醯胺可經例如直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環 -104- 201132643 的取代基所取代。醯胺基上的取代基可進一步被取代。含有氮原子之本發明化合物經由氧化劑（例如，3-氯過氧苯甲酸（m-CPBA)和/或氫過氧化物）的處理可被轉換成 N-氧化物，而得到其他的本發明化合物。因此，當原子價和結構允許時，所有揭示和請求專利之含氮的化合物視爲均包含所示的化合物以及其N -氧化物衍生物（可表示爲 N — 0或N + -CT )。此外，於其他範例中，本發明化合物中之氮原子可被轉換成N-羥基或N-烷氧基化合物。例如， N-羥基化合物可經由以氧化劑（例如m-CPBA)氧化母體胺而製造。當原子價和結構允許時，所有揭示和請求專利之含氮的化合物亦視爲均涵蓋所示的化合物以及其N -羥基 (即N-OH)和N-烷氧基（即N-OR，其中R是經取代或未經取代的C,-C6烷基、Ci-Ce烯基、CrCU炔基、3-14-員碳環或3-14-員雜環）衍生物。於本發明中，在某些情況中爲了方便，化合物的結構式表示某一特定的異構物，但本發明包含所有的異構物，例如幾何異構物、基於一不對稱碳的光學異構物、立體異構物、互變異構物等。此外，化學式所表示的化合物可存在有晶體多形性。須指明的是，任何晶型、晶型的混合物、或其無水物或水合物均涵蓋在本發明的範圍內。此外，本發明化合物於活體內降解而產生之所謂的代謝物亦涵蓋在本發明的範圍內。 “異構性”意指具有相同的分子式但其原子的鍵結順序或其原子的空間排列並不相同之化合物。原子的空間排列 -105- 201132643 不相同之異構物稱爲“立體異構物”。彼此不互爲鏡像之立體異構物稱爲“非鏡像異構物”，彼此互爲無法重疊的鏡像之立體異構物稱爲“鏡像異構物”或有時稱爲光學異構物。含有等量之相反掌性的個別鏡像異構型之混合物稱爲“外消旋混合物”。與4個不同取代基鍵結的碳原子稱爲“掌性中心”。 “掌性異構物”意指具有至少一個掌性中心的化合物。具有多於一個掌性中心的化合物可以個別非鏡像異構物的形式或以非鏡像異構物的混合物（稱爲“非鏡像異構混合物”）之形式存在。當存在有一個掌性中心時，立體異構物可以該掌性中心的絕對構型（R或S )爲特徵。絕對構型係指連結至掌性中心的取代基之空間排列。連結至所考量的掌性中心之取代基係依據Cahn-Ingold-Prelog排序規則而分級（Cahn ef a/.，C/ie/n. //uer. £Ά·ί· 1966，5，385; errata 511 ； Cahn et al., Angew. Chem. 1 966, 7 8, 4 1 3 ； Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 195 1 (London), 612 ； Cahn et al., Experientia 1 956, 1 2, 8 1 ； Cahn, J. Chem.

Educ. 1 964, 4 1 , 1 1 6) 〇 “幾何異構物”意指因繞著雙鍵的旋轉受阻而存在之非鏡像異構物。這些構型以在其名稱前加上字首順式和反式，或Z和E ’而區別，以顯示該基團根據cahn-ingold-prelog 排序規則係在分子中的雙鍵之相同或相反側。此外’本發明中所討論的結構式和其他化合物包含其所有位阻鏡像異構物（a t r 〇 p i c i s 〇 m e r)。“位阻鏡像異構物” -106- 201132643 是體異構物的一種類型，其中二個異構物的原子之空間排列不相同。位阻鏡像異構物之存在是由於大型基團沿著 -ί® Φ心鍵的旋轉受阻而造成旋轉受到限制。此位阻鏡像異構物通常係以混合物的形式存在，但是由於近來層析技術的進步’在某些情況中二種位阻鏡像異構物的混合物之分離變得可行。 “互變異構物”是以平衡狀態存在之二或多種結構異構物中之一者，且其中一種異構型可輕易地轉換成另一種異構型。此種轉換導致氫原子的形式遷移且同時轉換相鄰之共軛的雙鍵。互變異構物以互變異構組的混合物之形式存在於溶液中。於固態形式中，通常一種互變異構物佔多數。於允許互變異構化作用的溶液中，互變異構物將達到化學平衡。互變異構物的確切比率決定於多個因素，包含溫度、溶劑和pH。可由互變異構化作用而相互轉換之互變異構物的槪念稱爲互變異構性" 於互變異構性可行之各種類型中，有二種類型是經常觀察到。於酮-烯醇互變異構性中，電子和氫原子同時發生轉移。環-鏈互變異構性之形成係由於糖鏈分子中的醛基（-CHO)與同一分子中的一個羥基（-OH)反應使得該分子形成環狀形式’如葡萄糖所呈現的形式。常見的互變異構對是：酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、雜環（例如’核酸鹼基例如鳥嘌呤、胸嘧啶和胞嘧啶）中的醯胺-醯亞胺酸互變異構性、胺-烯胺和烯胺-烯胺。 -107- 201132643 應了解的是，本發明化合物可以不同的互變異構物描述。亦應了解的是，當化合物具有互變異構型時’所有互變異構型均涵蓋在本發明的範圍內，且化合物的命名並不排除任何互變異構型。 “晶體多晶型”、“多晶型”或“晶型”乙辭意指化合物 (或其鹽或溶劑合物）可以不同的晶體堆疊排列方式結晶且均具有相同的元素組成之晶體的結構。不同的晶型通常具有不同的X-射線繞射圖案、紅外線光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學和電學性質、安定性和溶解度。再結晶溶劑、結晶速率、貯存溫度、和其他因素可能導致某一種晶型佔多數。化合物的晶體多晶型可經由在不同的條件下結晶而製備》此外，本發明化合物，例如化合物的鹽類，可以水合或非水合（無水）形式或與其他溶劑分子形成的溶劑合物形式存在。水合物的非限定性範例包含單水合物、二水合物等。溶劑合物的非限定性範例包含乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。 “溶劑合物”意指含有化學計量或非化學計量的溶劑之溶劑加成形式。一些化合物於結晶狀固體狀態中傾向於捕捉固定莫耳比的溶劑分子，因而形成溶劑合物。如果溶劑是水’則所形成的溶劑合物是水合物；如果溶劑是醇，則所形成的溶劑合物是醇合物。水合物係由一或多個水分子與一個物質分子組合而形成，其中水保持其h2〇的分子狀態。 -108- 201132643 本文中’ “類似物”乙辭意指結構類似但組之化合物（由於一個原子被不同元素的原子取特定官能基’或一官能基被另一官能基取代）似物是與參考化合物具有類似或相當的功能和構或來源與參考化合物不同或不相當之化合物如文中所定義，“衍生物，’乙辭意指具有共構且經各種文中所述的基團所取代之化合物。式I所示化合物均是苯並-嘧啶並-四唑並-二氮且均具有式I作爲共同的核心。 “生物同電子排列體（bioisostere)”乙辭意子群與其他的原子或原子群（廣義地爲類似的群）相互交換所形成的化合物。生物同電子排之目的是產生具有與母體化合物類似的生物性物。生物同電子排列體的置換可能是基於物理學的理由。羧酸之生物同電子排列體的範例包於，醯基磺醯亞胺、四唑、磺酸（鹽）和膦酸（變例如 ’ Patani and LaVoie, C hem. Rev. 96, 1 996 = 本發明意欲包含本發明化合物中出現的原位素。同位素包含具有相同的原子序但不同的子。作爲一般性的例示但決不用於限制，氫的氚和氘，碳的同位素包含C_13和C-14。 2. 經取代的苯並-嘧啶並-四唑並-二氮成略有不同代或存在有。因此，類外觀但其結〇同的核心結例如，所有呼衍生物，指原子或原原子或原子列體的置換質之新化合化學或拓樸含，但不限 1 )。參見， 3147-3176, 子之所有同質量數之原同位素包含呼化合物之 -109- 201132643 合成本發明提供本文所述各化學式所示之化合物的合成方法。本發明亦根據下列實施例中所示的反應圖提供本發明多種所揭示化合物之詳細合成方法。在整篇文章中，當所揭示組成物具有、包含、或包括特定成份時，預期該組成物（基本上）亦是由所述之成份組成。同樣地，當所揭示方法或步驟具有、包含、或包括特定製程步驟時，該組成物（基本上）亦是由所述之製程步驟組成。此外，須明白的是，步驟的順序或實施特定作用的順序是不重要的，只要發明仍可實施。此外，可以同時進行二或多個步驟或作用。本發明的合成方法可以容許寬廣範圍的官能基；因而可以使用多種經取代的起始物。本發明方法通常在整個方法的最後或接近最後時得到所欲的最終化合物，然而在某些情況中進一步將該化合物轉換成其藥學上可接受的鹽、酯或前驅藥物是較合意的。本發明化合物可經由多種方法，使用市面購得的起始物、文獻已知的化合物、或由可輕易製得的中間物，利用熟悉此項技術人士習知或由本文揭示內容可立即明白的標準合成方法和步驟而製備。有機分子的製造與官能基的轉換和操作之標準合成方法和步驟可由相關科學文獻或相同技術領域之標準教科書得知。雖然並不限制於任—種或多種來源’經典的教科書例如Smith，B·，March，J.， March s Advanced Organic Chemistry: Reactions, -110- 201132643

Mechanisms, and Structures, 5 edition, John Wiley &

Sons: New York, 2001 ;及 Greene，T.W., Wuts，P.G. M_，

Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York，1 999 (其內容倂入本文以供參考）係爲熟悉此項技術人士習知之有用和認可的有機合成參考教科書。下列合成方法之說明係用於詳細說明（但並不用於限制）製備本發明化合物之通用方法。本發明化合物可便利地由熟悉此項技術人士習知的多種方法製得。文中各化學式所示之本發明化合物可根據下列步驟由市面購得的起始物或可由文獻方法製得的起始物而製備。這些步驟顯示本發明的代表化合物之製備。通用方法通用方法係如下所示。

•111 - 201132643 4-氯-2-(甲硫基）嘧啶-5-甲酸乙酯與適合的二胺反應而產生對應的胺基嘧啶中間物，接著使用氫氧化鋰於THF 中進行皂化。羧酸接著在HBTU條件下環化成二氮呼酮。二氮呼酮與PC15反應而得中間物氯二氮呼，在不純化的情況下以TMS-疊氮化物捕捉，得四唑中間物。任意地，此共同的中間物可進一步在標準條件下經由烷基化反應、芳基化反應而被取代。經由甲硫醚與m-CPBA於DMF中進行氧化反應，所得的砸被適合的胺取代，如此得到本發明化合物。 2. 治療方法本發明提供一種治療需要的對象之細胞增殖疾病的方法，其方法是藉由予需要此治療的對象投服治療有效量之本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物。所述之細胞增殖疾病可爲癌症或癌前期病狀。本發明另外提供本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物，於製造供治療細胞增殖疾病的藥物之用途。本發明亦提供保護需要的對象以對抗細胞增殖疾病之方法，其方法是予需要此治療的對象投服治療有效量之本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物。所述之細胞增殖疾病可爲癌症或癌前期病狀。本發明亦提供本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物，於製 -112- 201132643 造供預防細胞增殖疾病的藥物之用途。本文中，“需要的對象”是指患有細胞增殖疾病的對象，或相對於其族群的大多數具有較高的風險發展細胞增殖疾病之對象。需要的對象可能具有癌前期病狀。較佳地，需要的對象患有癌症。“對象”包含哺乳動物。哺乳動物可爲，例如，任何哺乳動物，例如，人類、靈長類、鳥、小鼠、大鼠、禽類、狗、貓、牛、馬、羊、駱駝、綿羊或豬。較佳地，哺乳動物是人類。本文中，“細胞增殖疾病”乙辭意指細胞的未調節生長或不正常生長或二者可導致發展成非所欲的病狀或疾病之狀態，而此病狀或疾病可能是或可能不是癌性的。本發明之細胞增殖疾病的範例涵蓋其中細胞分裂是調節失控 (deregulated)的各種病狀。細胞增殖疾病的範例包含，但不限於，贅瘤、良性腫瘤、惡性腫瘤、癌前期病狀、原位腫瘤、包膜腫瘤、轉移性腫瘤、液體瘤、實體腫瘤、免疫腫瘤、血液腫瘤、癌症、癌瘤\白血病、淋巴瘤、肉瘤、和快速分裂的細胞。本文中，“快速分裂的細胞”乙辭係定義爲以超過或大於在相同組織中之鄰近或並列的細胞所預期或觀察的速率分化之任何細胞。細胞增殖疾病包含癌前期或癌前期病狀。細胞增殖疾病包含癌症。較佳地，本文所提供的方法係用於治療或減輕癌症的症狀。“癌症”乙辭包含實體腫瘤、以及血液腫瘤和/或惡性腫瘤。“癌前期細胞（precancer cell 或 precancerous cell)”是指顯現出爲癌前期或癌前期病狀之細胞增殖疾病的細胞。“癌細胞 -113- 201132643 (cancer cell或cancerous cell)”是指顯現出爲癌症之細胞增殖疾病的細胞。任何具再現性的測量方法可用以鑑別癌細胞或癌前期細胞。癌細胞或癌前期細胞可由組織樣本 (例如，切片樣本）的組織學分類或分級而加以鑑別。癌細胞或癌前期細胞可藉由使用適合的分子標記而鑑別。非癌性病狀或失調症的範例包含，但不限於，類風濕性關節炎；發炎；自體免疫疾病；淋巴細胞增殖病狀；肢端肥大症；類風濕性脊椎炎；骨關節炎；痛風：其他關節炎病狀；敗血病；敗血性休克；內毒素休克；革蘭氏陰性敗血病：毒素休克症候群；氣喘；成人呼吸窘迫症候群；慢性阻塞性肺部疾病；慢性肺發炎；炎性腸症；Crohn氏病；牛皮癬；濕疹；潰瘍性結腸炎；胰臟纖維化；肝纖維化；急性和慢性腎臟病；急躁性腸症候群；發熱 (pyresis);再狹窄；腦性瘧疾；中風和缺血性受損；神經創傷；阿滋海默症；Huntington氏病；巴金森氏症；急性和慢性疼痛；過敏性鼻炎；過敏性結膜炎；慢性心臟衰竭；急性冠狀動脈症候群；惡病質；瘧疾；痲瘋；利什曼原蟲病（leishmaniasis) ; Lyme氏病；Reiter氏症候群；急性滑膜炎；肌肉變性，滑囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎間盤突出、破裂、或下垂症候群；骨質石化症；血栓形成；再狹窄；矽肺；肺肉瘤病；骨再吸收病，例如骨質疏鬆；移植物抗宿主反應；多發性硬化；狼瘡；纖維肌痛；AIDS 和其他病毒性疾病，例如帶狀皰疹、單純皰疹I或II 型、流行性感冒病毒和巨細胞病毒；及糖尿病。 -114- 201132643 癌症的範例包含，但不限於，腎上腺皮質癌、aids 相關的癌、aids相關的淋巴瘤、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、闌尾癌、兒童小腦星狀細胞瘤、兒童大腦星狀細胞瘤、基底細胞癌、皮膚癌（非黑色素瘤）、膽管癌、肝外膽管癌、肝內膽管癌、膀胱癌、尿道膀胱癌、骨和關節癌、骨骼肉瘤和惡性纖維組織細胞瘤、腦癌 '腦腫瘤、大腦幹膠質瘤、小腦星狀細胞瘤、大腦星狀細胞瘤/惡性膠質瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、幕上原始性神經外胚細胞瘤、視覺途徑和下視丘膠質瘤、乳癌、支氣管腺瘤/類癌、類癌瘤、胃腸道神經系統癌、神經系統淋巴瘤、中樞神經系統癌症、中樞神經系統淋巴瘤、子宮頸癌、兒童癌症、慢性淋巴球白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性疾病、結腸癌、結直腸癌、皮膚T-細胞淋巴瘤、淋巴性贅瘤 '蕈狀肉芽腫' Seziary氏症候群、子宮內膜癌、食道癌、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道基質腫瘤（GIST)、生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、妊娠滋養細胞膠質瘤、頭和頸癌、肝細胞（肝）癌、Hodgkin氏淋巴瘤、下咽喉癌、眼內黑色素瘤、眼癌、胰島細胞腫瘤（胰臓內分泌腫瘤）、Kaposi 氏肉瘤、腎癌（kidney cancer、renal cancer)、喉頭癌、急性淋巴母細胞白血病' 急性骨髓性白血病、慢性淋巴球白血病、慢性骨髓性白血病、多毛細胞白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細 -115- 201132643 胞肺癌、AIDS -相關的淋巴瘤、非Hodgkin淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、Waldenstram氏巨球蛋白血症、髓母細胞瘤、黑色素瘤、眼內（眼）黑色素瘤、merkel細胞癌瘤、惡性間皮癌、間皮癌、轉移性鱗狀細胞頸癌、口癌 '舌癌、多發性內分泌瘤症候群、蕈狀肉芽腫、骨髓造血不良症候群、骨髓造血不良/骨髓增生性疾病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、多發性骨髓癌、慢性骨髓增生性疾病、鼻咽喉癌、神經母細胞瘤、口癌、口腔癌、口咽喉癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低惡性腫瘤、胰臟癌、胰島細胞癌、副鼻寶癌和鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽喉癌、嗜鉻細胞瘤、松果體母細胞瘤和幕上原始性神經外胚細胞瘤、腦下垂體腫瘤、漿細胞腫瘤/多發性骨髓癌、胸膜肺母細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎盂和輸尿管移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、ewing氏家族肉瘤癌、Kaposi氏肉瘤、軟組織肉瘤、子宮癌、子宮肉瘤、皮膚癌（非黑色素瘤）、皮膚癌 (黑色素瘤）、merkel細胞皮膚癌瘤、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌瘤、胃癌、幕上原始性神經外胚細胞瘤、睪九癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸線癌、甲狀腺癌、腎盂和輸尿管和其他泌尿器官的移行細胞癌、妊娠滋養層細胞腫瘤、尿道癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、子宮體癌、陰道癌、陰戶癌、和Wilm氏腫瘤。 “血液系統的細胞增殖疾病”是指涉及血液系統的細胞之細胞增殖疾病。血液系統的細胞增殖疾病可包含淋巴 -116- 201132643 瘤、白血病、骨髓性贅瘤、肥大細胞贅瘤、骨髓發育不良、良性單株免疫球蛋白增多症、淋巴瘤樣肉芽腫、淋巴瘤樣丘疹病、真性紅細胞增多症、慢性粒細胞白血病、特發性骨髓性化生、和原發性血小板過多症。血液系統的細胞增殖疾病可包含血液系統細胞的增生、發育不良、和化生。較佳地，本發明組成物可用於治療選自由本發明的血液癌症或本發明的血液細胞增殖疾病所組成的群組之癌症。本發明的血液癌症可包含多發性骨髓癌、淋巴瘤（包含Hodgkin氏淋巴瘤、非Hodgkin淋巴瘤、兒童淋巴瘤、和淋巴球與皮膚來源的淋巴瘤）、白血病（包含兒童白血病、多毛細胞白血病、急性淋巴球白血病、急性粒細胞白血病、慢性淋巴球白血病、慢性粒細胞白血病、慢性骨髓性白血病、和肥大細胞白血病）、骨髓性贅瘤及肥大細胞贅瘤。 “肺的細胞增殖疾病”是指涉及肺細胞的細胞增殖疾病。肺的細胞增殖疾病可包含影響肺細胞之所有形式的細胞增殖疾病。肺的細胞增殖疾病可包含肺癌、肺的癌前期或癌前期病狀、肺的良性生長或病變、和肺的惡性生長或病變、及肺以外的身體組織和器官之轉移性病變。較佳地，本發明組成物可用於治療肺癌或肺的細胞增殖疾病。肺癌可包含所有形式之肺癌。肺癌可包含惡性肺贅瘤、原位癌瘤、典型類癌瘤、和非典型類癌瘤。肺癌可包含小細胞肺癌（“SCLC”）、非小細胞肺癌（“NSCLC”）'鱗狀細胞癌瘤、腺癌瘤、小細胞癌瘤/大細胞癌瘤、腺鱗狀細胞癌 -117- 201132643 瘤、和間皮癌。肺癌可包含“瘢痕癌”、支氣管肺泡細胞癌、巨細胞癌瘤、梭形細胞癌、和大細胞神經內分泌癌。肺癌可包含具有組織和超微結構異質性（例如，混合細胞型）的肺贅瘤。肺的細胞增殖疾病可包含影響肺細胞之所有形式的細胞增殖疾病。肺的細胞增殖疾病可包含肺癌'肺的癌前期病狀。肺的細胞增殖疾病可包含肺的增生、化生、和發育不良》肺的細胞增殖疾病可包含石棉引發的增生、鱗狀細胞化生、和良性反應性間皮細胞化生。肺的細胞增殖疾病可包含柱狀上皮細胞變成複層鱗狀上皮細胞、和肺黏膜發育不良。個體曝露於吸入性有害環境物質（例如香煙的煙霧和石棉）可能有較高的風險發展成肺的細胞增殖疾病。可能使個體容易發展成肺的細胞增殖疾病之先前（Prior)肺疾病可包含慢性肺間質病、壞死性肺病、硬皮病、類風濕性病、類肉瘤病、間質性肺炎、肺結核病、反覆性肺炎、特發性肺纖維化、肉芽腫、石棉沈滯症、纖維性肺泡炎' 和Hodgkin氏病。

“結腸的細胞增殖疾病”是指涉及結腸細胞的細胞增殖疾病。較佳地，結腸的細胞增殖疾病是結腸癌。較佳地’ 本發明組成物可用於治療結腸癌或結腸的細胞增殖疾病° 結腸癌可包含所有形式之結腸癌。結腸癌可包含偶發性和遺傳性結腸癌。結腸癌可包含惡性結腸贅瘤、原位癌瘤' 典型類癌瘤、和非典型類癌瘤。結腸癌可包含腺癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、和腺鱗狀細胞癌瘤。結腸癌可能與選自下歹1J -118- 201132643 的遺傳性症候群有關聯：遺傳性非息肉性結直腸癌、家族性腺瘤息肉症、G a r d n e r氏症候群、P e u t z - J e g h e r s氏症候群、Turcot氏症候群和年輕性多息肉症。結腸癌可能由選自下列的遺傳症候群所造成：遺傳性非息肉性結直腸癌、家族性腺瘤息肉症、Gardner氏症候群、Peutz-Jeghers氏症候群、T u r c 〇 t氏症候群和年輕性多息肉症。結腸的細胞增殖疾病可包含影響結腸細胞之所有形式的細胞增殖疾病。結腸的細胞增殖疾病可包含結腸癌、結腸的癌前期病狀、結腸的腺瘤性息肉、和結腸的多時性病變。結腸的細胞增殖疾病可包含腺瘤。結腸的細胞增殖疾病之特徵可爲結腸的增生、化生、和發育不良。可能使個體容易發展成結腸的細胞增殖疾病之先前（prior)結腸疾病可包含先前（prior)結腸癌。可能使個體容易發展成結腸的細胞增殖疾病之當前的疾病可包含Crohn氏病和潰瘍性結腸炎。結腸的細胞增殖疾病可能與選自p53、rw、F/户和的基因之突變有關聯。個體可能由於選自 p53、 ras、尸和DCC的基因之突變的存在而有較高的風險發展成結腸的細胞增殖疾病。 “胰臟的細胞增殖疾病”是指涉及胰臓細胞的細胞增殖疾病。胰臟的細胞增殖疾病可包含影響胰臟細胞之所有形式的細胞增殖疾病。胰臟的細胞增殖疾病可包含胰臟癌、胰臟的癌前期或癌前期病狀、胰臟的增生、和胰臓的發育不良、胰臟的良性生長或病變、和胰臟的惡性生長或病變、及胰臟以外的身體組織和器官之轉移性病變。胰臟癌 -119 - 201132643 包含所有形式之胰臟癌。胰臟癌可包含乳管腺癌瘤、腺鱗狀細胞癌瘤、多形性巨細胞癌瘤、黏液性腺癌'破骨細胞樣巨細胞癌瘤、黏液性囊腺癌、腺泡細胞癌、未分類大細胞癌瘤、小細胞癌瘤、胰母細胞瘤、乳頭狀腫瘤、黏液性缀腺瘤、乳頭狀漢狀腫瘤、和漿液性囊腺瘤。胰臟癌可亦包含具有組織和超微結構異質性（例如，混合細胞型）的胰臟赘瘤》 “前列腺的細胞增殖疾病”是指涉及前列腺細胞的細胞增殖疾病。前列腺的細胞增殖疾病可包含影響前列腺細胞之所有形式的細胞增殖疾病。前列腺的細胞增殖疾病可包含前列腺癌、前列腺的癌前期或癌前期病狀、前列腺的良性生長或病變、和前列腺的惡性生長或病變、及前列腺以外的身體組織和器官之轉移性病變。前列腺的細胞增殖疾病可包含前列腺的增生、化生、和發育不良。 “皮商的細胞增殖疾病”是指涉及皮膚細胞的細胞增殖疾病。皮府的細胞增殖疾病可包含影響皮膚細胞之所有形式的細胞增殖疾病。皮膚的細胞增殖疾病可包含皮廚的癌前期或癌前期病狀、皮膚的良性生長或病變、黑色素瘤、惡性黑色素瘤和皮膚的其他惡性生長或病變、及皮膚以外的身體組織和器官之轉移性病變。皮膚的細胞增殖疾病可包含皮0的增生、化生、和發育不良。 “卵巢的細胞增殖疾病”是指涉及卵巢細胞的細胞增殖疾病。卵巢的細胞增殖疾病可包含影響卵巢細胞之所有形式的細胞增殖疾病。卵巢的細胞增殖疾病可包含卵巢的癌 -120- 201132643 前期或癌前期病狀、卵巢的良性生長或病變、卵巢癌、卵巢的惡性生長或病變、及卵巢以外的身體組織和器官之轉移性病變。皮膚的細胞增殖疾病可包含卵巢細胞的增生、化生、和發育不良。 “乳房的細胞增殖疾病”是指涉及乳房細胞的細胞增殖疾病。乳房的細胞增殖疾病可包含影響乳房細胞之所有形式的細胞增殖疾病。乳房的細胞增殖疾病可包含乳癌、乳房的癌前期或癌前期病狀、乳房的良性生長或病變、和乳房的惡性生長或病變、及乳房以外的身體組織和器官之轉移性病變。乳房的細胞增殖疾病可包含乳房的增生、化生、和發育不良。乳房的細胞增殖疾病可爲乳房的癌前期病狀。本發明組成物可用於治療乳房的癌前期病狀。乳房的癌前期病狀可包含乳房非典型增生、乳管原位癌（DCIS)、乳管內乳癌、葉狀原位乳癌（LC IS)、葉狀腫瘤、和乳房的第0期或第〇級生長或病變（例如，第0期或第〇級乳癌、或原位癌瘤）。乳房的癌前期病狀可根據 American Joint Committee on Cancer (AJCC)認可的TNM分類圖而分期，其中原發性腫瘤（T)已被指定爲第0或Tis期；及區域性淋巴結（N)已被指定爲第N0期；及遠端轉移（M)已被指定爲第M0期。乳房的細胞增殖疾病可爲乳癌。較佳地，本發明組成物可用於治療乳癌。乳癌包含所有形式之乳癌。乳癌可包含原發性上皮乳癌。乳癌可包含乳房涉及其他腫瘤例如淋 -121 - 201132643 巴瘤、肉瘤或黑色素瘤之癌症。乳癌可包含乳乳房的乳管癌、乳房的葉狀癌、乳房的未分化的葉狀缀肉瘤、乳房的血管肉瘤、和乳房的瘤。乳癌可包含第 I、II、ΠΙΑ、ΙΠΒ、IIIC 癌》乳房的乳管癌可包含侵襲性乳癌、主要是的侵襲性原位乳癌、炎性乳癌、和具有選自下類之乳房的乳管癌：粉刺型、黏液型（膠質型）帶有淋巴細胞浸潤的髓質型、乳突型、硬質型。乳房的葉狀癌瘤可包含主要是原位分佈的癌瘤、侵襲性葉狀乳癌、和浸潤性葉狀乳癌。 Paget氏病、伴有乳管內癌瘤的Paget氏病、性乳管癌的Paget氏病。乳癌可包含具有組織異質性（例如，混合細胞型）的乳房賛瘤。較佳地，本發明化合物、或其藥學上可接驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物，可用於待治療的乳癌可包含家族性乳癌。待治療的乳發性乳癌。待治療的乳癌可發生於男性對象。癌可發生於女性對象。待治療的乳癌可發生於女性對象或更年期後的女性對象。待治療的乳等於或大於30歲的對象，或小於30歲的對象乳癌可發生於等於或大於50歲的對象，或小J 象。待治療的乳癌可發生於等於或大於70歲小於70歲的對象。待治療的乳癌可被分類以鑑定爲家族1 房的癌瘤、癌瘤、乳房泉發性淋巴和IV期乳乳管內分佈列的組織分、髓質型、型、和管狀侵襲性葉狀乳癌可包含和伴有侵襲和超微結構受的鹽、前治療乳癌。癌可包含偶待治療的乳更年期前的癌可發生於。待治療的卜5 0歲的對的對象，或 fc或自發性 -122- 201132643 BRCAl、BRCA2、或p53的突變。待治療的乳癌可被分類爲具有HER2/neu基因放大、過度表現的HER2/neu、或具有低度、中度或高度的HER2/neu表現。待治療的乳癌可以選自雌激素受體（ER)、雄激素受體（PR)、人類表皮生長因子受體-2、Ki-67、CA15-3、CA 27-29、和 c-Met 的標記進行分類。待治療的乳癌可分類爲ER-未知、ER-富含或ER-貧乏。待治療的乳癌可分類爲ER-陰性或ER-陽性。乳癌的ER-分類可利用任何再現性方法進行。乳癌的 ER·分類可根據 Onkologie 27: 1 75- 1 79 (2004)所述進行。待治療的乳癌可分類爲PR-未知、PR-富含或PR-貧乏。待治療的乳癌可分類爲PR-陰性或PR-陽性。待治療的乳癌可分類爲受體陽性或受體陰性。待治療的乳癌可根據CA 15-3、或CA 27-29或二者之血液濃度上升而分類。待治療的乳癌可包含乳房的局部腫瘤。待治療的乳癌可包含與陰性前哨淋巴結（SLN)切片相關之乳房腫瘤。待治療的乳癌可包含與陽性前哨淋巴結（SLN)切片相關之乳房腫瘤。待治療的乳癌可包含與一或多種陽性輔助淋巴結相關之乳房腫瘤，其中所述輔助淋巴結已經以任何適合的方法分級。待治療的乳癌可包含已分類爲具有淋巴結陰性狀態（例如，淋巴結陰性）或淋巴結陽性狀態（例如，淋巴結陽性）之乳房腫瘤。待治療的乳癌可包含已轉移至身體其他部位之乳房腫瘤。待治療的乳癌可根據已轉移至選自骨骼、肺、肝、或大腦的部位而分類。待治療的乳癌可根據選自下列的特性而分類：轉移性、局部性、區域性、局 -123- 201132643 部區域性、局部性晚期、遠端、多中心性、雙側、同側、對側、新診斷出、復發'和無法手術的。本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物，可在相對於其族群的大多數具有較高的風險發展成乳癌之對象中用於治療或預防乳房的細胞增殖疾病、或治療或預防乳癌。相對於其族群的大多數具有較高的風險發展成乳癌之對象是指具有乳癌的家族病史或個人病史之女性對象》相對於其族群的大多數具有較高的風險發展成乳癌之對象是指具有 BRCA1或 BRCA2或二者的種系細胞突變或自發性突變之女性對象。相對於其族群的大多數具有較高的風險發展成乳癌之對象是指具有乳癌的家族病史和BRCA1或BRCA2或二者的種系細胞突變或自發性突變之女性對象。相對於其族群的大多數具有較高的風險發展成乳癌之對象是指大於30 歲、大於40歲、大於50歲、大於60歲、大於70歲、大於80歲、或大於90歲之女性。相對於其族群的大多數具有較高的風險發展成乳癌之對象是指帶有乳房的非典型增生、乳管原位癌（DCIS)、乳管內癌、葉狀原位癌（LCIS)、葉狀腫瘤、或乳房的第0期生長或病變（例如，第〇期或第〇級乳癌、或原位乳癌）的對象。待治療的乳癌可根據Scarff-Bloom-Richardson系統進行組織學分級’其中乳房腫瘤之有絲分裂率評分定爲 1、2、或3 ;細胞核多型性評分定爲1、2、或3 ;乳管形成評分定爲 1、2、或 3;及 Scarff-Bloom-Richardson 總 •124- 201132643 分定爲3至9之間。待治療的乳癌可根據international Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer 而將腫瘤等級定爲1級、1 - 2級、2級、2 - 3級、或3級。

待治療的癌症可根據 American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM分類系統而分期，其中腫瘤（T)分成 ΤΧ 、 Tl 、 Tlmic ' Tla 、 Tib 、 Tic 、 Τ2 、 Τ3 、 Τ4 、 T4a 、 T4b、T4c、或T4d期；及區域性淋巴結（n)分成NX、 NO、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b、或 N3c 期；及遠端轉移（M)可分成MX、MO、或Ml期。待治療的癌症可根據 American Joint Committee on Cancer (AJCC)分類法而分成I期、IIA期、IIB期、ΠΙΑ期、IIIB期、IIIC 期、或IV期。待治療的癌症可根據AJCC分類法而分成 GX級（例如，無法評估的等級）、1級、2級、3級或4 級。待治療的癌症可根據AJCC病理學分類法（PN)而分成 pNX、pNO、PNO (I-)、PNO (1 + )、PNO (mol-) ' PNO (mol + )、PN1、PNl(mi)、PNla、PNlb、PNlc、pN2、 pN 2 a、pN 2b、pN 3、pN3a、pN3b ' 或 pN3c 期。待治療的癌症可包含經測量直徑少於或等於約2公分之腫瘤。待治療的癌症可包含經測量直徑約2至約5公分之腫瘤。待治療的癌症可包含經測量直徑大於或等於約3 公分之腫瘤。待治療的癌症可包含經測量直徑大於5公分之腫瘤。待治療的癌症可根據顯微表徵 (microscopic appearance)而分類爲充份分化、中度分化、分化不佳、或未分化。待治療的癌症可根據顯微表徵針對有絲分裂率 -125- 201132643 (例如，細胞分裂數量）或細胞核多型性（例如，細胞的變化）而分類。待治療的癌症可根據顯微表徵針對壞死區域 (例如，細胞死亡或退化的區域）而分類。待治療的癌症可分類爲具有不正常的染色體核型、具有不正常的染色體數目、或具有一或多種外觀不正常的染色體。待治療的癌症可分類爲非整倍體、三倍體、四倍體或具有變異的倍數性 (ploidy)。待治療的癌症可分類爲具有染色體移位、或整個染色體的缺失或複製、或部份的染色體缺失、複製或放大之區域。待治療的癌症可利用DNA細胞分析術、流式細胞分析術、或圖像細胞分析術評估。待治療的癌症可分類爲具有 10% > 20% ' 30% ' 40% ' 50% > 60%、70%、80%' 或 90%細胞在細胞分裂的合成階段（例如，細胞分裂的 S 期）。待治療的癌症可分類爲具有低S-期比率或高S-期比率。本文中，“正常細胞”是指無法分類爲“細胞增殖疾病” 的一部份之細胞。正常細胞不具有可導致發展成非所欲的病狀或疾病之未調節的生長或不正常生長或二者。較佳地，正常細胞具有正常運行的細胞週期檢查點（checkpoint) 控制機制。本文中，“接觸細胞”意指化合物或其他的物質組成物直接與細胞接觸或足夠接近能引發所欲的細胞內生物作用之狀態》本文中，“候選化合物”意指已經或將於一或多種活體 -126- 201132643 外或活體內生物分析中進行試驗以測量是否其有可能於硏究人員或醫療人員正在探究的細胞、組織、系統、動物或人類中誘導出所欲的生物或醫藥反應之本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物。候選化合物是本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物。生物或醫藥反應可以是癌症的治療。生物或醫藥反應可以是細胞增殖疾病的治療或預防。活體外或活體內生物分析可包含，但不限於，酶促活性分析、電泳遷移變化分析、報告基因分析、活體外細胞存活分析、和本文中所揭示的分析。本文中，“單藥治療（monotherapy)”意指投服單一種活性或治療性化合物至需要的對象。較佳地，單藥治療將涉及投服治療有效量之活性化合物。例如，投服本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、類似物或衍生物中之一者至需要癌症治療的對象之癌症單藥治療。單藥治療可對照於組合治療（combination therapy)，組合治療是指投服多種活性化合物的組合，較佳的是組合中之各個成份均是治療有效量。一方面，使用本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物之單藥治療比組合治療更能有效地誘導出所欲的生物作用。本文中，“治療”表示爲了對抗疾病、病狀、或失調症的目的而對患者進行的管理和照護，且包含投服本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶 -127- 201132643 型或溶劑合物，以減輕疾病、病狀或失調症的症狀或併發症、或消除該疾病、病狀或失調症。本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物，可亦用於預防疾病、病狀或失調症。本文中，“預防”表示減緩或消除疾病、病狀或失調症的症狀或倂發症之開始發生》本文中，“減輕”乙辭表示減低失調症的徵兆或症狀之嚴重度的方法。重要的是，徵兆或症狀可在未被消除的情況下被減輕。於一較佳體系中，投服本發明的藥學組成物導致消除徵兆或症狀，然而，徵兆或症狀的消除不是必要的。有效劑量預期會減低徵兆或症狀的嚴重度。例如，失調症（例如癌症）的徵兆或症狀可能發生於數個部位，如果數個部位中至少一者之癌症的嚴重度被減低，則該失調症的徵兆或症狀被減輕。本文中，“嚴重度”乙辭用以描述癌症從癌前期或良性狀態轉形成惡性狀態之可能性。或者，或此外，嚴重度用以描述癌症階段，例如，根據TNM系統（爲International Union Against Cancer (UICC)和 American Joint Committee on Cancer (AJCC)所認可）或其他業界認可的方法區分之癌症階段。癌症階段意指根據例如原發性腫瘤的部位、腫瘤大小 '腫瘤數目、和淋巴結牽連性（癌症擴散至淋巴結）的因素區分之癌症的程度或嚴重度。或者，或此外，嚴重度用以描述利用業界認可的方法（參見 National Cancer Institute，www.cancer.gov)區分的腫瘤分級。腫瘤分級是 -128- 201132643 一種根據癌細胞在顯微鏡下看起來多麼不正常和腫瘤多麼快速生長和擴散而分類癌細胞的系統。當判斷腫瘤等級時要考慮許多因素，包含細胞的結構和生長形態。用於判斷腫瘤等級之特定因素隨著各種癌症類型而變化。嚴重度亦描述組織學分級，亦稱爲分化，意指腫瘤細胞與相同組織類型的正常細胞相像的程度（參見 National Cancer Institute, www.cancer.gov)。此外，嚴重度描述細胞核分級，意指腫瘤細胞的細胞核之大小和形狀及分裂中的腫瘤細胞之百分 tb (參見 National Cancer Institute, www.cancer.gov) 〇於本發明的另一方面，嚴重度描述腫瘤分泌生長因子、降解細胞外基質、變成血管化、對倂置組織喪失黏附性、或轉移之程度。此外，嚴重度描述已被原發性腫瘤轉移的部位之數量。最後，嚴重度包含治療各種類型和部位的腫瘤之困難度。例如，無法手術的腫瘤、能更接近多重身體系統的癌症（血液性和免疫性腫瘤）、和最耐受傳統治療的癌症均被認爲是最爲嚴重的。在此情況，延長對象的生命期望和/或減低疼痛、減少癌細胞的比例或限制細胞擴散至系統、及改善癌症階段/腫瘤等級/組織學等級/細胞核等級均被認爲是減輕癌症的徵兆或症狀。本文中’ “症狀（symptom)”乙辭定義爲疾病、不適、損傷、或身體覺得不舒服的跡象。症狀可爲經歷該症狀的個體所感覺或注意到，但可能其他個體未能注意到。其他個體係定義爲非健康照護專家。 -129- 201132643 本文中，“徵兆（sign)”乙辭亦定義爲身體覺得不舒服的跡象。但是徵兆係定義爲可被醫師、護士或其他健康照護專家所察覺的事件》癌症是一群可能造成幾乎所有的徵兆或症狀之疾病。徵兆和症狀將決定於癌症發生的部位、癌症的大小、和癌症影響鄰近的器官或結構的程度。如果癌症擴散（轉移），則症狀可能出現於身體的不同部位。當癌症生長時，開始逼迫鄰近的器官、血管、和神經。此壓力產生一些癌症的徵兆和症狀。如果癌症發生於重要區域，例如大腦的特定部位，即使最小的腫瘤亦可能造成早期症狀。但是有時癌症開始於直到癌症已生長至相當大時才會產生任何症狀的部位。例如，胰臟癌通常不會生長大至足以由身體外感覺得到。部份胰臟癌直到開始沿著鄰近神經生長後才會產生症狀（造成腰背痛）。其他胰臟癌沿著膽管生長，阻斷膽汁流動，因而導致皮廚發黃，稱爲黃疸。當胰臟癌產生上述徵兆或症狀時，通常已達到晚期階段。癌症亦可能產生例如發燒、疲倦、或體重減輕的症狀。此可能是因爲癌細胞耗盡許多身體的能量來供應或釋出改變身體代謝的物質。或者癌症可能造成免疫系統反應而產生上述症狀。有時，癌細胞釋出會產生一些通常不認爲是由癌症所導致的症狀之物質至血液中。例如，某些胰臟癌可釋出會在腿部靜脈中造成血液凝結的物質。某些肺癌製造會影響 -130- 201132643 血鈣濃度之荷爾蒙似的物質，因而影響神經和肌肉及造成衰弱和頭暈。癌症表現數種當許多種癌細胞亞型存在時會發生之一般徵兆或症狀。大多數患有癌症的人有時會隨著其疾病而喪失體重。無預期（非故意）喪失10磅或更多體重可能是癌症的第一個徵兆，特別是胰臟、胃、食道、或肺的癌症。發燒對於癌症是非常普遍的，但是更常見於晚期的疾病。幾乎所有的癌症患者有時會發燒，特別是當癌症或其治療影響免疫系統而使得身體更難以對抗感染的時候。較不普遍的是，發燒可能是癌症的早期徵兆，例如白血病或淋巴瘤。疲倦可能是癌症發展的重要症狀。然而，於例如白血病的癌症，或如果癌症造成血液持續流失，例如於一些結腸癌或胃癌症，疲倦亦可能發生於早期。疼痛可爲一些癌症的早期症狀，例如骨癌或睪九癌。但在大多數的情況中，疼痛是晚期疾病的症狀。如同皮膚的癌症（參見下一個段落），一些體內癌症亦可能造成可以看得見的皮膚徵兆。這些變化包含皮膚變暗沉（色素過度沉殿）、變黃（黃疸）、泛紅（紅斑）；癢；或毛髮過度生長。或者，或此外，癌症亞型呈現特定的徵兆或症狀。腸習性或膀胱功能改變可能表示癌症。長期便秘、腹瀉、或大便尺寸改變可能是結腸癌的徵兆。排尿時疼痛、尿液帶 -131 - 201132643 血、或膀胱功能改變（例如排尿更頻繁或更少次）可能與膀胱癌或前列腺癌有關。皮0狀況改變或出現新皮膚狀況可能暗示癌症。皮膚癌可能出血且看起來似發炎未痊癒。口腔長期發炎可能是口腔癌，特別是對於吸煙、咀嚼煙草、或經常飮酒的患者》陰莖或陰道發炎可能是感染或早期癌症的徵兆。不正常出血或體液排出可能暗示癌症。不正常出血可見於早期或晚期癌症。唾液（痰）帶血可能是肺癌的徵兆。大便帶血（或大便顏色變深或變黑）可能是結腸癌或直腸癌的徵兆。子宮頸或子宮內膜（子宮內層）的癌症可能造成陰道出血。尿液帶血可能是膀胱癌或腎臟癌的徵兆。乳頭出血可能是乳癌的徵兆。乳房或身體的其他部位增厚或腫塊可能暗示有癌症。許多癌症可由皮茼感覺得到，大部份是於乳房、睾九、淋巴結（淋巴腺）、和身體的軟組織之癌症。腫塊或增厚可能是癌症的早期或晚期徵兆。任何腫塊或增厚可能暗示癌症，特別是當新的腫塊或增厚形成或長得更大時。消化不良或吞嚥困難可能暗示癌症。雖然這些症狀通常有其他成因，但消化不良或吞嚥問題可能是食道、胃、或咽（喉）的癌症之徵兆。疣或痣的新近改變可能暗示癌症。任何疣、痣、或斑的顏色、大小、或形狀改變或邊緣不見暗示可能發展成癌症。例如，皮府病變可能是黑色素瘤。長期咳嗽或嘶啞可能暗示癌症。無法痊癒的咳嗽可能 -132- 201132643 是肺癌的徵兆。嘶啞可能是喉（音箱（voice box))或甲狀腺的癌症之徵兆。雖然上述的徵兆和症狀是癌症極爲常見的徵兆和症狀，仍有許多其他較少見的徵兆和症狀未列出。然而，所有業界認定之癌症的徵兆和症狀均在本發明的預期和涵蓋範圍內。治療癌症可能導致腫瘤尺寸縮小。腫瘤尺寸縮小亦稱爲“腫瘤消退”。較佳地，相對於治療前的尺寸，治療後的腫瘤尺寸減小5%或更多；更佳地，腫瘤尺寸減小10%或更多；更佳地，減小20%或更多；更佳地，減小30%或更多；更佳地，減小40%或更多；甚至更佳地，減小50%或更多；及最佳地，減小大於75%或更多。腫瘤尺寸可利用任何再現性的測量方法而測量。腫瘤尺寸可以腫瘤直徑測量。治療癌症可導致腫瘤體積縮小。較佳地，相對於治療前的尺寸，治療後的腫瘤體積減小5%或更多；更佳地，腫瘤體積減小10%或更多；更佳地，減小20%或更多；更佳地，減小3 0 %或更多；更佳地，減小4 0 %或更多；甚至更佳地，減小50%或更多；及最佳地，減小大於75 %或更多。腫瘤體積可利用任何再現性的測量方法而測量。治療癌症導致腫瘤數目減少。較佳地，相對於治療前的數目，治療後的腫瘤數目減少5%或更多；更佳地’腫瘤數目減少1 〇%或更多；更佳地’減少2〇%或更多；更佳地，減少3 0 %或更多；更佳地，減少4 0 %或更多；甚至更 -133- 201132643 佳地，減少50%或更多；及最佳地，減少大於數目可利用任何再現性的測量方法而測量。腫由計數可以裸眼或在特定放大倍數下看得見之測量。較佳地，所述之特定放大倍數是2x 5X ' 1 Ox ' 50x ® 治療癌症可導致遠離原發性腫瘤位置的其官中之轉移性病變數目減少。較佳地，相對於目，治療後的轉移性病變數目減少5%或更多轉移性病變數目減少1 0%或更多；更佳地，減多：更佳地，減少30%或更多；更佳地，減？多；甚至更佳地，減少50%或更多；及最佳地 75%。轉移性病變數目可利用任何再現性的測量。轉移性病變數目可藉由計數可以裸眼或在數下看得見之轉移性病變數目而測量。較佳地定放大倍數是2x、3x、4x、5x、10x、或50x。治療癌症可導致治療對象族群的平均存活只接受載劑的族群之平均存活時間增加》較佳活時間增加多於30天；更佳地，多於60天；於90天；及最佳地，多於120天。族群的平之增加可利用任何再現性方法而測量。族群的間之增加可藉由，例如，計算以活性化合物開族群的平均存活時間長短而測量。族群的平均增加可亦藉由，例如，計算以活性化合物完成後之族群的平均存活時間長短而測量。 75%。腫瘤瘤數目可藉腫瘤數目而、3 X、4x、他組織或器治療前的數 :更佳地，少2 0 %或更 > 4 0 %或更，減少大於量方法而測特定放大倍，所述之特時間相較於地，平均存更佳地，多均存活時間平均存活時始治療後之存活時間之第一回治療 -134- 201132643 治療癌症可導致治療對象族群的平均存活時間相較於未治療對象族群的平均存活時間增加。較佳地，平均存活時間增加多於3 0天；更佳地，多於60天；更佳地，多於 90天；及最佳地，多於120天。族群的平均存活時間之增加可利用任何再現性方法而測量。族群的平均存活時間之增加可藉由，例如，計算以活性化合物開始治療後之族群的平均存活時間長短而測量。族群的平均存活時間之增加可亦藉由，例如，計算以活性化合物完成第一回治療後之族群的平均存活時間長短而測量。治療癌症可導致治療對象族群的平均存活時間相較於接受非本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、類似物或衍生物之藥物的單藥治療之族群的平均存活時間增加。較佳地，平均存活時間增加多於30 天；更佳地，多於60天；更佳地，多於90天；及最佳地，多於1 20天。族群的平均存活時間之增加可利用任何再現性方法而測量。族群的平均存活時間之增加可藉由，例如，計算以活性化合物開始治療後之族群的平均存活時間長短而測量。族群的平均存活時間之增加可亦藉由，例如，計算以活性化合物完成第一回治療後之族群的平均存活時間長短而測量》治療癌症可導致治療對象族群的死亡率低於只接受載劑的族群之死亡率。治療癌症可導致治療對象族群的死亡率低於未治療族群的死亡率。治療癌症可導致治療對象族群的死亡率低於接受非本發明化合物或其藥學上可接受的 -135- 201132643 鹽、前驅藥物、代謝物、類似物或衍生物之藥物的單藥治療之族群的死亡率。較佳地，死亡率降低大於2 % ;更佳地，大於5% ;更佳地，大於10% ;及最佳地，大於 2 5 %。治療對象族群的死亡率之降低可利用任何再現性方法而測量。族群的死亡率之降低可藉由，例如，計算以活性化合物開始治療後單位時間內族群之與疾病相關的死亡之平均數目而測量。族群的死亡率之降低可亦藉由，例如，計算以活性化合物完成第一回治療後單位時間內族群之與疾病相關的死亡之平均數目而測量。治療癌症可導致腫瘤生長速率降低。較佳地，相對於治療前的腫瘤生長速率，治療後的腫瘤生長速率降低至少 5% ;更佳地，腫瘤生長速率降低至少1 0% ;更佳地，降低至少20% :更佳地，降低至少30% ;更佳地，降低至少 40% ;更佳地，降低至少 50% ;甚至更佳地，降低至少 50% ;及最佳地，降低至少75%。腫瘤生長速率可利用任何再現性的測量方法而測量。腫瘤生長速率可根據單位時間內腫瘤直徑的變化而測量。治療癌症可導致腫瘤再生長減少。較佳地，治療後的腫瘤再生長是少於 5% ;更佳地，腫瘤再生長是少於 1 0 % ;更佳地，少於2 0 % ;更佳地，少於3 0 % ;更佳地，少於4 0 % ;更佳地，少於5 0 % ;甚至更佳地，少於5 0 % ; 及最佳地，少於75%。腫瘤再生長可利用任何再現性的測量方法而測量。腫瘤再生長可藉由，例如，測量經治療過的腫瘤在前次收縮後之腫瘤直徑增加而測量。腫瘤再生長 -136- 201132643 減少暗示治療停止後腫瘤不再復發。治療或預防細胞增殖疾病可導致細胞增殖速率減低。較佳地，治療後的細胞增殖速率減低至少5 % ;更佳地，至少10% ;更佳地，至少20% ;更佳地，至少30% ;更佳地，至少 4 0 % ;更佳地，至少 5 0 % ;甚至更佳地，至少 5〇% ;及最佳地，至少75%。細胞增殖速率可利用任何再現性的測量方法而測量。細胞增殖速率是經由，例如，測量單位時間內組織樣本中分裂的細胞之數目而測量。治療或預防細胞增殖疾病可導致增殖的細胞之比率減少。較佳地，治療後增殖的細胞之比率減少至少5 % ;更佳地，至少 1 〇 % ;更佳地，至少 2 0 % ;更佳地，至少 3 0 % ;更佳地，至少4 0 % ;更佳地，至少5 0 % ;甚至更佳地，至少50% ;及最佳地，至少75%。增殖的細胞之比率可利用任何再現性的測量方法而測量。較佳地，增殖的細胞之比率是藉由，例如，定量組織樣本中分裂細胞的數目相對於未分裂細胞的數目而測量。增殖的細胞之比率可等同於細胞分裂指數。治療或預防細胞增殖疾病可導致細胞增殖的面積或區域之尺寸減小。.較佳地，相對於治療前的尺寸，治療後之細胞增殖的面積或區域之尺寸減小至少5% ;更佳地，減小至少1 〇 % ;更佳地，減小至少2 0 % ;更佳地，減小至少 30% ;更佳地，減小至少40% ;更佳地，減小至少50% ; 甚至更佳地，減小至少50% ;及最佳地，減小至少75%。細胞增殖的面積或區域之尺寸可利用任何再現性的測量方 -137- 201132643 法而測量。細胞增殖的面積或區域之尺寸可以細胞增殖的面積或區域之直徑或寛度測量。治療或預防細胞增殖疾病可導致具有不正常外觀或形態的細胞之數目或比率減少。較佳地，相對於治療前的數目，治療後之具有不正常形態的細胞之數目減小至少 5 % ;更佳地，減小至少1 0 % ;更佳地，減小至少2 0 % ; 更佳地，減小至少3 0 % ;更佳地，減小至少4 〇 % ;更佳地，減小至少5 0 % ;甚至更佳地，減小至少5 0 % ;及最佳地，減小至少7 5 %。不正常的細胞外觀或形態可利用任何再現性的測量方法而測量。不正常的細胞形態可利用顯微鏡測量，例如，使用倒置式組織培養顯微鏡。不正常的細胞形態可採用細胞核多型性的形式。本文中，“選擇性”乙辭意指在一族群中發生的頻率比在另一族群中發生的頻率爲高之傾向。對照的族群可以是細胞族群。較佳地，本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物，選擇性地作用在癌症或癌前期細胞但不作用在正常細胞。較佳地，本發明化合物 '或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物，選擇性地調節一種分子標的（例如’標的激酶）而不顯著地調節另一種分子標的（例如，非標的激酶）。本發明亦提供一種選擇性抑制酶（例如激酶）的活性之方法。較佳地，當一事件發生於族群A的頻率與族群B相比爲大於2倍時，則該事件相較於族群B爲選擇性地發生於族群A。當一事件以大於5倍的頻率更頻 -138- 201132643 繁地發生於族群 A時，該事件選擇性地發生。當一事件發生於族群A的頻率與族群B相比爲大於10倍；更佳地大於50倍；甚至更佳地大於100倍；及最佳地大於1000 倍時，該事件選擇性地發生。例如，當細胞死亡發生於癌細胞的頻率爲正常細胞的大於2倍時，將認爲細胞死亡選擇性地發生於癌細胞。本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物，可調節分子標的（例如，標的激酶）之活性。調節意指刺激或抑制分子標的之活性。較佳地，如果本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物，相較於在相同條件但不存在有該化合物時的分子標的之活性，可刺激或抑制該分子標的之活性至少2倍，則其調節該分子標的之活性。更佳地，如果本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物，相較於在相同條件但不存在有該化合物時的分子標的之活性，可刺激或抑制該分子標的之活性至少5倍，至少1 0倍，至少2 0 倍’至少50倍’至少1 〇〇倍，則其調節該分子標的之活性。分子標的之活性可利用任何再現性方法而測量。分子標的之活性可於活體外或活體內測量。例如，分子標的之活性可於活體外藉由酶促活性分析或DNA結合分析而測量’或分子標的之活性可於活體內藉由分析報告基因的表現而測量。如果添加本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前 -139- 201132643 驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物，相對於在相同條件但不存在有該化合物時的分子標的之活性，不會刺激或抑制該分子標的之活性大於1 0%，則其不會顯著地調節分子標的之活性。本文中，“同功酶選擇性”乙辭意指與酶的第二同功異構型相比，優先抑制或刺激酶的第一同功異構型（例如，與激酶的同功酶β相比，優先抑制或刺激激酶的同功酶〇〇。較佳地，本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物，在逹到生物功效所需的劑量下，證明有最少4倍差異，較佳地1 0倍差異，更佳地5 0倍差異。較佳地，本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物，證明在抑制範圍內均展現此種差異，所述之差異係以IC50 例示，即對感興趣的分子標的產生50%抑制。投服本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物，至細胞或需要的對象可導致調節（即刺激或抑制）感興趣的激酿之活性。本發明提供評估本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物的生物活性之方法。於一方法中，可利用基於酶促活性的分析法。於一特定的酶促活性分析中，酶促活性是來自激酶。本文中， “激酶”意指可催化ATP的γ-磷酸根轉移至蛋白質和胜肽中的Ser/Thr或Tyr之側鏈上的羥基且密切地涉及控制多種重要的細胞功能（可能最引人注意的是訊息傳導、分化和 -140- 201132643 增殖）之一大群的酶。估計人體內有約2,000種不同的蛋白質激酶，且雖然其分別磷酸化特定的蛋白質/胜肽受質，但其均於高度保守的口袋中結合相同的第二受質 ATP。約50%之已知的致癌基因產物是蛋白質酪胺酸激酶 (PTK) >且其激酶活性已顯示導致細胞轉形。較佳地，所分析的激酶是酪胺酸激酶。由本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物造成之酶促活性的變化可於已揭示的分析法中測量。酶促活性的變化之特徵可以特定受質的磷酸化程度之變化加以描述。本文中，“磷酸化作用”意指將磷酸根基團加至受質（包含蛋白質和有機分子）；且於調整蛋白質的生物活性上扮演重要的角色。較佳地，所分析和測量的磷酸化作用涉及將磷酸根基團加至酪胺酸殘基。受質可以是胜肽或蛋白質。於一些分析中，可以使用免疫試劑，例如抗體和抗原。於一些分析中，可利用螢光測量酶促活性。本文中， “登光”意指分子由於吸收來自相同分子的較高能量光子而發射出光子之過程。評估所揭示化合物的生物活性之具體方法揭示於實施例中。本文中，c-Met的活性意指由c-Met進行之任何生物功能或活性。例如，c-Met的功能包含下游標的蛋白質之磷酸化作用。c-Met的其他功能包含自體磷酸化反應、結合銜接子（adaptor)蛋白質（例如 Gab-1、Grb-2、She、 SHP2和c-Cbl)、及活化訊息傳導物質（例如Ras、Src、 -141 - 201132643 PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1 和 2 及 FAK)。投服本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物，至細胞或需要的對象導致調節（即刺激或抑制）細胞內標的（例如，受質）之活性。本發明化合物可調節數種細胞內標的，包含，但不限於，銜接子（adaptor)蛋白質（例如 Gab-1 ' Grb-2 ' She ' SHP2 和c-Cbl)及訊息傳導物質（例如Ras、Sre、PI3K、PLC-γ、 STATs、ERK1 和 2 及 FAK) » 活化意指將物質組成物（例如蛋白質或核酸）置於適合進行所欲的生物功能的狀態。可被活化的物質組成物亦具有未活化的狀態。經活化之物質組成物可具有抑制或刺激的生物功能或二者》提升（Elevation)意指物質組成物（例如蛋白質或核酸）之所欲的生物活性增加。提升可經由增加物質組成物的濃度而發生》本文中，“細胞週期檢查點途徑”意指與細胞週期檢査點的調節有關之生化途徑。細胞週期檢查點途徑可能對一或多種包括細胞週期檢查點的功能具有刺激或抑制的作用或二者。細胞週期檢查點途徑包括至少2種物質組成物，較佳是蛋白質，二者均幫助調節細胞週期檢查點。細胞週期檢查點途徑可經由活化細胞週期檢查點途徑的一或多個成員而被活化。較佳地，細胞週期檢查點途徑是一種生化訊息傳導途徑。本文中，“細胞週期檢查點調節劑”意指可（至少部份） -142- 201132643 作用於細胞週期檢查點的調節之物質組成物。細胞週期檢查點調節劑可能對一或多種包括細胞週期檢查點的功能具有刺激或抑制的作用或二者。細胞週期檢查點調節劑可以是蛋白質或不是蛋白質。治療癌症或細胞增殖疾病可導致細胞死亡，較佳地，細胞死亡導致族群的細胞數目減少至少1 0 %。更佳地，細胞死亡意指減少至少2 0 % ;更佳地，減少至少3 0 % ;更佳地，減少至少40% ;更佳地，減少至少50% ;最佳地，減少至少75%。族群的細胞數目可利用任何再現性方法而測量。族群的細胞數目可藉由螢光活化細胞篩選法（FACS)、免疫螢光顯微鏡法和光學顯微鏡法而測量。測量細胞死亡的方法揭示於 Li ei α/.，尸r〇c dead Sci C7 100(5): 2 6 74-8, 2003。於一方面，細胞死亡係經由細胞凋亡而發生。較佳地，有效量之本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物，對正常細胞不具有顯著毒性。如果投服治療有效量的化合物不會誘發大於1 0%正常細胞之細胞死亡，則治療有效量之該化合物對正常細胞不具顯著的毒性。如果投服治療有效量的化合物不會誘發大於1 〇%正常細胞之細胞死亡，則治療有效量之該化合物不會顯著地影響正常細胞的存活力。於一方面，細胞死亡係經由細胞凋亡而發生。使細胞接觸本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物，可選擇性地在癌 -143- 201132643 細胞中誘發或活化細胞死亡。投服本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物至需要的對象，可選擇性地在癌細胞中誘發或活化細胞死亡。使細胞接觸本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物，可選擇性地在一或多種被細胞增殖疾病侵襲的細胞中誘發細胞死亡。較佳地，投服本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物至需要的對象選擇性地在一或多種被細胞增殖疾病侵襲的細胞中誘發細胞死亡。本發明係有關一種藉由投服本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物至需要的對象以治療或預防癌症之方法，其中投服本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物導致一或多種下列結果：累積於細胞週期的 G 1和/或S期之細胞，在癌細胞中經由細胞死亡而產生細胞毒性但在正常細胞中並未產生無顯著量的細胞死亡，於動物中產生治療指數至少2之抗腫瘤活性，及活化細胞週期檢查點。本文中，“治療指數”是最大耐受劑量除以有效劑量。 . 熟悉此項技術人士可參考一般教科書而對本文中提及的已知技術或相關技術有更詳細的了解。這些教科書包含 Ausubel et al·, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005) ； Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), -144- 201132643

Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000) ； Coligan e t a l.，Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y. ； Enna et al.9 Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y. ； Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975)， Remington 1 s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.，Easton, PA，18th edition ( 1 990)。當然這些教科書亦可構成或使用於本發明之一態樣。本文中，“組合治療（combination therapy)”或“共同治療（co-therapy)”包含投服本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物，與至少 —種第二劑而作爲特定治療攝生法之一部份，以從這些治療劑的共同作用（c 〇 - a c t i ο η)提供有利的功效。所述之組合的有利的功效包含，但不限於，由治療劑的組合所產生之藥動學或藥效學的共同作用。投服這些治療劑的組合通常係於指定的期間內進行（通常是數分鐘 '數小時、數天或數週’因所擇的組合而異）。“組合治療”可能，但通常不是’意欲涵蓋投服二或多種作爲不同的單藥治療攝生法之一部份的這些治療劑並偶然和任意地導致本發明的組合。 “組合治療”意欲涵蓋以連續方式投服這些治療劑，其中各個治療劑分別於不同的時間投服，及以實質上同時的方式投服這些治療劑或這些治療劑中之至少二者。實質上同時的投服可藉由，例如，投服含有固定比率的各治療劑之單一種膠囊至一對象，或投服數顆分別含有各治療劑的 -145- 201132643 單一種膠遜至一對象而逹成。連續或實質上同時投服各治療劑可藉由任何適合的途徑而實施，包含，但不限於，口服途徑、靜脈內途徑、肌內途徑、和由黏膜組織直接吸收。治療劑可經由相同或不同的途徑投服。例如，所擇的組合之第一治療劑可經由靜脈內注射投服而該組合的其他治療劑可經口投服。或者，例如，所有的治療劑可經口投服或所有的治療劑可經由靜脈內注射投服。治療劑的投服順序並不非常嚴格規定。 “組合治療”亦涵蓋以進一步與其他生物活性成份和非藥物治療（例如手術或放射治療）組合之方式投服上述這些治療劑。當組合治療進一步包括非藥物治療時，只要可由該治療劑和非藥物治療之組合的共同作用逹到有利的功效，該非藥物治療可於任何適合時間進行。例如，於適合的情況中，當由治療劑的投服中暫時移除非藥物治療，可能數天或甚至數週，仍然可以逹到有利的功效。本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、類似物或衍生物可與第二化學治療劑組合投服。所述之第二化學治療劑（亦稱爲抗腫瘤劑或抗增殖劑）可爲烷基化劑；抗生素；抗代謝物；解毒劑；干擾素；多株或單株抗體；EGFR抑制劑；HER2抑制劑；組蛋白去乙醯化酶抑制劑：荷爾蒙：有絲分裂抑制劑：MTOR抑制劑；多激酶抑制劑；絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑；酪胺酸激酶抑制劑；VEGF/VEGFR抑制劑：紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香酶抑制劑、葱環類抗生素（anthracycline)、微管標革巴 -146- 201132643 藥物、拓樸異構酶毒化藥物、分子標的或酶的抑制劑（例如，激酶抑制劑）、胞苷類似物藥物或 www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp 中歹!J 示的任何化學治療劑、抗腫瘤劑或抗增殖劑。烷基化劑的範例包含，但不限於，環磷醯胺 (Cytoxan ； Neosar)；苯丁酸氮芥（chlorambucil) (Leukeran);美法侖（melphalan) (Alkeran);卡氮芥 (carmustine) (BiCNU);白消安（busulfan) (Busulfex);洛莫司汀（lomustine) (CeeNU);達卡巴嗪（dacarbazine) (DTIC-Dome);草酸鉑（oxaliplatin) (Eloxatin);卡氮芥 (carmustine) (Gliadel);異環憐酿胺（ifosfamide) (Ifex); 二（2-氯乙基）甲胺（mechlorethamine) (Mustargen);白消安 (busulfan) (Myleran);碳鉛（carboplatin) (Paraplatin);順鉑（cisplatin) (CDDP; Platinol);替莫哩胺（temozolomide) (Temodar);噻替派（thiotepa) (Thioplex);苯達莫司汀 (bendamustine) (Treanda)；或鏈脲佐菌素（streptozocin) (Zanosar)。抗生素的範例包含，但不限於，阿黴素（doxorubicin) (Adriamycin);阿黴素（doxorubicin)脂質體（Doxil);米托蒽醒（mitoxantrone) (Novantrone);博來黴素（bleomycin) (Blenoxane);柔紅黴素（daunorubicin) (Cerubidine);柔紅黴素（daunorubicin)脂質體（DaunoXome);放線菌素 D (dactinomycin) (Cosmegen);表阿黴素（epirubicin) (Ellence);依達比星（idarubicin) (Idamycin);普卡黴素 -147- 201132643 (plicamycin) (Mithracin)；絲裂黴素（mitomycin) (Mutamycin);噴司他丁（pentostatin) (Nipent);或戊柔比星（valrubicin) (Valstar)。抗代謝物的範例包含，但不限於，氟尿嘧啶 (Adrucil);卡培他濱（capecitabine) (Xeloda);經基尿 (Hydrea);疏基嘌哈（Purinethol);培美曲塞（pemetrexed) (Alimta);福達拉賓（fludarabine) (Fludara);奈拉濱 (nelarabine) (Arranon);克拉去濱（cladribine) (Cladribine Novaplus);克羅拉濱（clofarabine) (Clolar);阿糖胞苷 (cytarabine) (Cytosar-U)；地西拉濱（decitabine) (Dacogen);阿糖胞苷（cytarabine)脂質體（DepoCyt);經基尿（Droxia);肤洛亭（pralatrexate) (Folotyn);氟尿苷 (floxuridine) (FUDR); 吉西他濱（gemcitabine) (Gemzar);克拉去濱（cladribine) (Leustatin);福達拉賓 (fludarabine) (Oforta);甲胺噪哈（methotrexate) (MTX ; Rheumatrex):甲胺喋 fl令（methotrexate) (Trexall);硫鳥嚷啥（thioguanine) (Tabloid) ; TS-1 或阿糖胞苷（cytarabine) (Tarabine PFS) 〇解毒劑的範例包含，但不限於，阿米福汀（amifostine) (Ethyol)或美司納（mesna) (Mesnex)。千擾素的範例包含，但不限於，干擾素a-2b (Intron A)或干擾素 <x-2a (Roferon-A)。多株或單株抗體的範例包含，但不限於，曲妥珠單抗 (trastuzumab) (Herceptin);歐法莫單抗（ofatumumab) -148- 201132643 (Arzerra)；貝伐單抗（bevacizumab) (Avastin);利妥昔單抗（rituximab) (Rituxan)；爾必得舒（cetuximab) (Erbitux);帕尼單抗（panitumumab) (Vectibix);托西莫單抗（tositumomab)/碘 131-托西莫單抗（I131-tositumomab) (Bexxar);阿萊珠單抗（alemtuzumab) (Campath);替伊莫單抗（ibritumomab) (Zevalin ; In-111 ; Y-90 Zevalin);吉妥單抗（gemtuzumab) (Mylotarg);依庫珠單抗（eculizumab) (Soliris)或地諾單抗（denosumab)。 EGFR抑制劑的範例包含，但不限於，吉非替尼 (gefitinib) (Iressa);拉帕替尼（lapatinib) (Tykerb);爾必. 得舒（cetuximab) (Erbitux)；厄洛替尼（erlotinib) (Tarceva);帕尼單抗（panitumumab) (Vectibix) ; PKI-166 ;卡奈替尼（canertinib) (CI- 1 03 3 );馬妥珠單抗 (matuzumab) (Emd7200)或 EKB-569。 HER2抑制劑的範例包含，但不限於，曲妥珠單抗 (trastuzumab) (Herceptiη);拉帕替尼（1 apatinib ) (Tykerb ) 或 AC-48 0。組蛋白去乙醯化酶抑制劑包含，但不限於，伏立諾他 (vorinostat) (Zolinza) ° 荷爾蒙的範例包含，但不限於，他莫西芬（t a m ο X i f e η) (Soltamox; Nolvadex);雷洛昔芬（raloxifene) (Evista)；甲地孕酮（megestrol) (Megace);柳培林（leuprolide) (Lupron ; Lupron Depot ; Eligard ; Viadur);氟維司群 (fulvestrant) (Faslodex);來曲哩（letrozole) (Femara);曲 -149- 201132643 普瑞林（triptoreHn) (Trelstar LA; Trelstar Depot);依西美坦（exemestane) (Aromasin);戈舍瑞林（goserelin) (Zoladex);比卡魯胺（bicalutamide) (Casodex);阿那曲哩 (anastrozole) (Arimidex);氟甲睪酮（fluoxymesterone) (Androxy ； Halotestin) ；甲羥孕酮 (medrodroxyprogesterone) (Provera ； Depo-Provera)；雌莫司汀（estramustine) (Emcyt);贏硝丁醯胺（flutamide) (Eulexin);托瑞米芬（toremifene) (Fareston):地格瑞利 (degarelix) (Firmagon); 尼鲁米特（nilutamide) (Nilandron);阿巴瑞利（abarelix) (Plenaxis);或畢内醋 (testolactone) (Teslac)。有絲分裂抑制劑的範例包含，但不限於，太平洋紫杉醇（paclitaxel) (Taxol; Onxol; Abraxane);多西紫杉醇 (docetaxel) (T axotere): 長春新鹼（vincristine) (Oncovin V incasar PFS);長春鹼（vinblastine) (Velban)；依托泊苷（etoposide) (Toposar ; Etopophos ； VePesid);替尼泊苷（teniposide) (Vumon);伊沙匹隆 (ixabepilone) (Ixempra);諾可哩（nocodazole);埃博黴素 (epothilone);長春瑞濱（vinorelbine) (Navelbine);喜樹驗（camptothecin) (CPT)；依立替康（irinotecan) (Camptosar);拓扑替康（topotecan) (Hycamtin);安 Π丫 B定 (amsacrine)或片螺素 d (lamellarin D) (LAM-D)。 MTOR抑制劑的範例包含，但不限於，依維莫司 (everolimus) (Afinitor)或坦羅莫司（temsirolimus) -150- 201132643 (Torisel);雷帕鳴（rapamune)、利逹莫司（ridaforolimus); 或 AP23573 。多激酶抑制劑的範例包含，但不限於，索拉非尼 (sorafenib) (Nexavar);舒尼替尼（sunitinib) (Sutent); BIBW 2992 ； E7080 ； Zd6474 ； PKC-412 ；莫替沙尼 (motesanib)；或 AP24534 °

絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑的範例包含，但不限於，魯伯司坦（ruboxistaurin);依立/法舒地爾鹽酸鹽 (eril/fasudil hydrochloride);夫拉平度（flavopiridol);賽利西（seliciclib) (CYC202; Roscovitine); SNS-032 (BMS-387032) ; Pkc412 ;苔蘚抑素（bryostatin) ; KAI-9803 ; SF1126 ; VX-6 8 0 ； Azd 1 152； Arry- 1 42886 (AZD-6244)； SCIO-469 ； GW6 8 1 3 23 ； CC-401 ； CEP- 1 347 或 PD 332991 ° 酪胺酸激酶抑制劑的範例包含，但不限於，厄洛替尼 (erlotinib) (Tarceva);吉非替尼（gefitinib) (Iressa);依瑪替尼（imatinib) (Gleevec)；索拉非尼（sorafenib) (Nexavar):舒尼替尼（sunitinib) (Sutent);曲妥珠單抗 (trastuzumab) (Herceptin);貝伐單抗（bevacizumab) (Avastin);利妥昔單抗（rituximab) (Rituxan);拉帕替尼 (lapatinib) (Tykerb);爾必得舒（cetuximab) (Erbitux); iji白尼單抗（panitumumab) (Vectibix);依維莫司（everolimus) (Afinitor);阿萊珠單抗（alemtuzumab) (Campath);吉妥單抗（gemtuzumab) (Mylotarg);坦羅莫司（temsirolimus) -151 - 201132643 (Torisel):帕哩帕尼（pazopanib) (Votrient);逹沙替尼 (dasatinib) (Sprycel);尼洛替尼（nilotinib) (Tasigna);瓦他拉尼（vatalanib) (Ptk78 7 ; ZK2225 84) ; CEP-701 ; SU5614 ； MLN518 ； XL999 ； VX-3 22 ； Azd05 3 0 ； BMS- 3 548 2 5 ； SKI-606 ; CP-690 ； AG-490 ； WHI-P154 ； WHI-P131 ; AC-220 ;或 AMG8 88。 VEGF/VEGFR抑制劑的範例包含，但不限於，貝伐單抗（bevacizumab) (Avastin)；索拉非尼（sorafenib) (Nexavar);舒尼替尼（sunitinib) (Sutent);羅尼單抗 (ranibizumab);哌加他尼（pegaptanib);或凡德他尼 (vandetinib) 〇微管標靶藥物的範例包含，但不限於，太平洋紫杉醇、多西紫杉醇、長春新鹼（vincristine)、長春鹼 (vinblastine)、諾可嗤（nocodazole)、埃博黴素（epothilone) 和溫諾平（navelbine)。拓樸異構酶毒化藥物的範例包含，但不限於，替尼泊苷(teniposide)、依托泊苷(etoposide)、阿黴素 (adriamycin) 、喜樹鹼 (camptothecin)、柔紅黴素 (daunorubicin)、放線菌素 D (dactinomycin)、米托蒽醌 (mitoxantrone)、安卩丫 U定（amsacrine)、表阿黴素（epirubicin) 和依達比星（idarubicin)。紫杉烷或紫杉烷衍生物的範例包含，但不限於，太平洋紫杉醇和多西紫杉醇。一般化學治療劑、抗腫瘤劑、抗增殖劑的範例包含， -152- 201132643 但不限於，六甲基三聚氰胺（altretamine) (Hexalen);異維 A 酸(isotretinoin) (Accutane : Amnesteem ； Clara vis ; Sotret);維 A 酸（tretinoin) (Vesanoid);阿扎胞苷 (azacitidine) (Vidaza)；硼替左米（bortezomib) (Velcade);天冬酸胺酶（asparaginase) (Elspar);左美索 (levamisole) (Ergamisol);米托坦（mitotane) (Lysodren); 甲基节胼（procarbazine) (Matulane)；培天冬酶 (pegaspargase) (Oncaspar);地尼白介素融合蛋白 (denileukin diftitox) (Ontak)；卩卜芬姆（porfimer) (Photo fr in);阿地白介素（aldesleukin) (Proleukin);來那度胺（lenalidomide) (Revlimid);薛沙羅汀（bexarotene) (Targretin);沙利竇邁（thalidomide) (Thalomid);坦羅莫司（temsirolimus) (Torisel);三氧化二砷（Trisenox);維替泊分（verteporfin) (Visudyne);含羞草胺酸（mimosine) (Leucenol); (1M 替加氟（tegafur) - 0·4Μ 5-氯-2,4-二羥基嘧D定-1M氧曉酸鉀（potassium oxonate))或洛伐他汀 (lovastatin) ° 於另一方面，第二化學治療劑可爲細胞激素例如G_ CSF (粒細胞集落剌激因子）。於另一方面，本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、類似物或衍生物可與放射治療一起投服。放射治療可亦與本發明化合物和另一種文中揭示的化學治療劑一起投服作爲多劑治療的一部份。於又另一方面，本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、類似物或衍生物可與 -153- 201132643 標準化學治療組合一起投服，所述之標準化學治療組合是例如’但不限於，CMF (環磷醯胺、甲胺喋呤 (methotrexate)和5-氟尿嘧啶）、CAF (環磷醯胺、阿黴素 (adriamycin)和 5-氟尿嚼淀）、AC (阿黴素（adriamycin)和環碟酿胺）、FEC (5 -氟尿喃D定、表阿黴素（epirubicin)、和環磷醯胺）、ACT或ATC (阿黴素（adriamycin)、環磷酿胺 '和太平洋紫杉醇）、利妥昔單抗（rituximab)、Xeloda (卡培他濱（capecitabine))、順鉑（CDDP)、碳鉑、TS-1 (替加氟（tegafur)、吉美司特（gimestat)和氧曝酸鉀（otastat potassium)，莫耳比 1 : 0.4: 1)、喜樹鹼-11 (Camptothecin-11) (CPT-11，依立替康（irinotecan)或 Camptosar*™)或 CMFP (環磷醯胺、甲胺喋呤 (methotrexate)、5-氟尿喃 Π定和潑尼松（prednisone))。於較佳體系中，本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、多晶型或溶劑合物，可與酶的抑制劑一起投服，例如受體或非受體激酶。本發明之受體和非受體激酶是，例如，酪胺酸激酶或絲胺酸/蘇胺酸激酶。本發明之激酶抑制劑是小分子、多核酸、多胜肽、或抗體。激酶抑制劑的範例包含，但不限於，貝伐單抗 (Bevacizumab)(標的 VEGF)、BIBW 2992 (標的 EGFR 和 Erb2)、爾必得舒（Cetuximab)/Erbitux (標的 Erbl)、依瑪替尼（Imatinib)/Gleevic (標的 Bcr-Abl)、曲妥珠單抗 (Trastuzumab)(標的 Erb2)、吉非替尼（Gefitinib)/Iressa -154- 201132643 (標的EGFR)、羅尼單抗（Ranibizumab)(標的 VEGF)、峨加他尼（Pegaptanib)(標的 VEGF)、厄洛替尼 (Erlotinib)/Tarceva (標的 Erbl)、尼洛替尼（Nilotinib)(標的 Bcr-Abl)、拉帕替尼（Lapatinib)(標的 Erbl 和 Erb2/Her2)、GW-57201 6/拉帕替尼二對甲苯磺酸鹽 (lapatinib ditosylate)(標的 HER2/Erb2)、帕尼單抗 (Panitumumab)/Vectibix (標的 EGFR)、凡德他尼 (Vandetinib)(標的 RET/VEGFR)、E708 0 (多重標的，包含 RET 和 VEGFR)、賀癌平（Herceptin)(標的 HER2/Erb2) 、 PKI-166 (標的 EGFR)、卡奈替尼 (Canertinib)/CI-l 033 (標的 EGFR)、舒尼替尼 (Sunitinib)/SU- 1 1 464/Sutent (標的 EGFR 和 FLT3)、馬妥珠單抗（Matuzumab)/Emd7200 (標的 E G F R)、E K B - 5 6 9 (標的 EGFR) ' Zd6474 (標的 EGFR 和 VEGFR)、PKC-412 (標的 VEGR 和 FLT3) 、瓦他拉尼 (Vatalanib)/Ptk787/ZK222584 (標的 V E G R)、C E P - 7 0 1 (標的 FLT3)、SU5614 (標的 FLT3)、MLN518 (標的 FLT3)、 XL999 (標的 FLT3)、VX-322 (標的 F LT 3 )、A z d 0 5 3 0 (標的 SRC)、BMS-3 54825 (標的 SRC)、SKI-606 (標的 SRC)、CP-690 (標的 JAK)、AG-490 (標的 JAK)、WHI-P154 (標的 JAK)、WHI-P131 (標的 JAK)、索拉非尼 (Sorafenib)/Nexavar (標的 RAF 激酶、VEGFR-l、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR- β、KIT、FLT-3、和 RET)、逹沙替尼（Dasatinib)/Sprycel (BCR/ABL 和 Src)、AC-220 (標 -155- 201132643 的 Flt3)、AC-480 (標的：所有的 HER 蛋白質， “panHER”）、莫替沙尼（Motesanib)二磷酸鹽（標的 VEGF 1-3、PDGFR、和 c-kit)、地諾單抗（Denosumab)(標的 RANKL，抑带!j SRC)、AMG88 8 (標的 HER3)、和 AP2453 4 (多重標的，包含Flt3)。絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑的範例包含，但不限於，雷帕鳴（Rapamune)(標的 mTOR/FRAPl)、塔弗莫司 (Deforolimus)(標的 mTOR)、舍替康（Certican)/依維莫司 (Everolimus)(標的 mTOR/FRAPl)、AP23 5 73 (標的 mTOR/FRAPl)、依立（E r i 1) /法舒地爾鹽酸鹽（F a s u d i 1 hydrochloride)(標的 RHO)、夫拉平度（Flavopiridol)(標的 CDK)、賽利西（Seliciclib)/CYC202/Roscovitine (標的 CDK)、SNS-03 2/BMS-3 8 703 2 (標的 CDK)、魯伯司坦 (Ruboxistaurin)(標的 PKC)、Pkc412 (標的 PKC)、苔蘚抑素（Bryostatin)(標的 P KC)、K A I - 9 8 0 3 (標的 PKC)、 SF1126 (標的 PI3K)、VX-680 (標的 Aurora 激酶）、

Azdll52 (標的 Aurora 激酶）、Arry- 1 428 8 6/AZD-6244 (標的 MAP/MEK)、SCIO-469 (標的 M A P/Μ E K)、G W 6 8 1 3 2 3 (標的 MAP/MEK)、CC-401 (標的 JNK)、CEP- 1 347 (標的 JNK)、和 PD 3 3299 1 (標的 CDK)。 4. 藥學組成物本發明亦提供藥學組成物，其包括本文所述各化學式所示的化合物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑或載 -156- 201132643 劑。 “藥學組成物”是一種呈適合投服至對象的形式之含有本發明化合物的調合物。於一體系中，藥學組成物是散裝或單位劑型。單位劑型是任何形式，包含，例如，膠囊、 IV袋、錠劑、附帶單顆唧筒的氣溶膠吸入劑或小瓶。單位劑量的組成物中之活性成份（例如，所揭示化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或異構物之調合物）的含量是有效量，且可以根據所涉及的特定治療而變化。熟悉此項技術人士將明白有時必須根據患者的年齡和狀況而按照慣例對劑量作變化。劑量將亦決定於投服途徑。可以預期有各種途徑，包含口、肺、直腸、胃腸外、穿皮、皮下、靜脈內、肌內、腹膜內、吸入、頰、舌下、胸膜內、腦脊髓膜內、鼻內等。用於局部或穿皮投服本發明化合物的劑型包含粉劑、噴劑、軟膏、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、溶液、貼布和吸入劑。於一體系中，活性化合物在無菌的條件下與藥學上可接受的載體及所需的任何防腐劑、緩衝液或推進劑混合。本文中，“藥學上可接受”乙辭意指化合物、材料、組成物、載劑、和/或劑型在合理的醫學判斷範圍內適合用於與人類和動物的組織接觸而不會產生過度的毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或倂發症，且具有相稱的合理利益/風險比。 “藥學上可接受的賦形劑”意指可用於製造藥學組成物的賦形劑，通常是安全、無毒性、且無生物或其他方面之 -157- 201132643 非所欲的性質，包含獸醫用途及人類藥學用途可接受的賦形劑。本說明書和申請專利範圍中所用之“藥學上可接受的賦形劑”均包含一種或多於一種所述之賦形劑。本發明之藥學組成物係配合所意欲的投服途徑而調配》投服途徑的範例包含胃腸外，例如，靜脈內、皮內' 皮下、口（例如吸入）、穿皮（局部）、及穿透黏膜投服。供胃腸外、皮內、或皮下應用的溶液或懸浮液可包含下列組份：無菌稀釋劑例如注射用水、食鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑例如苄醇或對羥基苯甲酸甲酯類：抗氧化劑例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑例如乙二胺四乙酸；緩衝劑例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及用於調節滲透壓的試劑例如氯化鈉或葡萄糖。ρ Η可經酸或鹼調節，例如鹽酸或氫氧化鈉。胃腸外製劑可包裝於玻璃或塑膠製的安瓿、拋棄式針筒或多劑瓶內。本發明之化合物或藥學組成物可以許多目前用於化學治療處理之已知方法投服至對象。例如，用於治療癌症時，本發明化合物可直接注射至腫瘤內，注射至血液或體腔內，或經口攝取，或利用貼布經由皮膚施用。所擇的劑量應足以構成有效治療但不會太高以致造成無法接受的副作用。在治療期間和治療後一段合理的期間內，疾病病狀 (例如，癌症、癌前期等）的狀態和患者健康狀態較佳應密切地監視。本文中，“治療有效量”乙辭意指藥學試劑治療、減 -158- 201132643 輕、或預防經確定的疾病或病狀之用量，或展現可偵測的治療或抑制作用之用量。所述之作用可利用任何先前技藝已知的分析方法加以偵測。一對象的精確有效量將決定於該對象的體重、尺寸和健康；病狀的性質和程度；及所擇之用以投服的該治療劑或治療劑組合。對於一特定狀態，治療有效量可經由臨床醫生的技術和判斷的範圍內之慣用實驗而加以決定。於一較佳方面，待治療的疾病或病狀是指癌症。於另一方面，待治療的疾病或病狀是指細胞增殖疾病。對任何化合物而言，治療有效量可先由，例如，腫瘤細胞的細胞培養分析估計，或由動物模式（通常是大鼠、小鼠、兔、狗或豬）估計。動物模式可亦用於決定適合的濃度範圍和投服途徑。此種資訊接著可用於決定人類的可用劑量和投服途徑。治療/預防效力和毒性可經由標準藥學步驟於細胞培養物或實驗動物中測量，例如，E D 5 〇 (對 50%的族群具有治療效果的劑量）和LD5Q (使50%的族群死亡的劑量）。毒性和治療功效之間的比値是治療指數，其可以L D 5 〇 / E D s 〇比値表示。展現較大的治療指數之藥學組成物是較佳的。劑量可在此範圍內根據所用的劑型、患者的敏感度、和投服途徑而變化。可調整劑量和投服途徑以提供足夠的活性劑濃度或維持所欲的效果。可能考慮的因素包含疾病狀態的嚴重度、對象的一般健康狀態、對象的年齡、體重和性別、飲食、投服的時間和頻率、藥物組合、反應敏感度、和對治療的 -159- 201132643 耐受度/反應。長效型藥學組成物可以每3至4天、每週、或每二週一次的方式投服，決定於該特定調合物的半生期和廓清率。含有本發明活性化合物之藥學組成物可以一般已知的方式製造，例如，利用傳統的混合、溶解、粒化 '裹糖衣、磨細、乳化、裝入膠囊、捕集、或冷凍乾燥方法。藥學組成物可以傳統方法使用一或多種有利於將活性化合物製成藥學上可使用的製劑之藥學上可接受的載體（包括賦形劑和/或助劑）加以調配。當然，適合的調合物是決定於所擇的投服途徑。適合於注射用途的藥學組成物包含無菌水溶液（當爲水溶性時）或分散液以及供當場配製成無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。對於靜脈內投服，適合的載劑包含生理食鹽水、制菌水、Cremophor EL™ (BASF，Parsippany， N.J.)或磷酸鹽緩衝的食鹽水（PBS) »在所有的情況中，組成物必須是無菌且應流體化至容易注射的程度。在製造和貯存條件下必須是安定的且必須能保存使免於微生物（例如細菌和真菌）的污染作用。載劑可爲溶劑或分散介質，包含，例如，水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙二醇、和液態聚乙二醇等），及其適合的混合物。適當的流動性可藉由，例如，使用塗料例如卵磷脂、在分散液的情況維持所需的顆粒尺寸、及使用表面活性劑而加以維持。微生物的作用之防止可藉由各種抗細菌劑和抗真菌劑而逹成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞 -160- 201132643 等。許多情況中，較佳是組成物中含有等滲劑，多元醇例如甘露糖醇、山梨糖醇、氯化鈉。可注之延長吸收可藉由將可延遲吸收的試劑（例如單和明膠）加入組成物中而達成。無菌注射溶液可經由將所需量的活性化合物與一種上述列舉的成份或其組合摻入於適合的溶之進行無菌過濾而製造。通常，分散液是經由將物摻入含有基礎分散介質和所需之上述列舉的其無菌載劑中而製造。在用於製造無菌注射溶液之的情況中，製造方法是使已事先無菌過濾的溶液乾燥和冷凍乾燥，如此產生含有活性成份和任何欲成份之粉末。口服組成物通常包含惰性稀釋劑或可食之藥受的載劑。其可被包含在凝膠膠囊中或壓製成錠經口治療投服之目的，可在活性化合物中加入賦以錠劑、藥片、或膠囊的形式使用。爲了以漱口使用，口服組成物可亦使用流體載劑製備’其中中的化合物係經口施用，咕嚕咕嚕地漱洗口腔，吞下去。可包含藥學上可相容的結合劑和/或輔爲組成物的一部份。錠劑、九劑、膠囊、藥片等何下列成份或具有類似性質的化合物：結合劑例維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑例如澱粉或乳糖；如藻酸、Primogel、或玉米澱粉；潤滑劑例如硬 Sterotes ;助流劑例如膠態二氧化砂；增甜劑例例如糖、射組成物硬脂酸鋁根據所需劑中及繼活性化合他成份之無菌粉末進行真空額外的所學上可接劑。爲了形劑，並藥的形式流體載劑及吐出或助材料作可含有任如微晶纖崩散劑例脂酸鎂或如蔗糖或 -161 - 201132643 糖精：或調味劑例如薄荷、水楊酸甲酯、或柳橙香料。關於吸入投服，化合物係由加壓容器或分配器（含有適合的推進劑例如二氧化碳氣體）或霧化器以氣溶膠噴霧的形式輸送。全身投服可亦利用穿透黏膜或穿皮方法。關於穿透黏膜或穿皮投服’調合物中使用適合於欲滲透的屏障之滲透劑。此種滲透劑通常是先前技藝中周知者，包含，例如，用於穿透黏膜投服之清潔劑、膽汁鹽和去西地酸（f U S i d i C acid)衍生物。穿透黏膜投服可經由使用鼻噴霧或栓劑而逹成。關於穿皮投服’活性化合物係調配成先前技藝中習知的軟讶、油砭、凝膠、或乳霜。活性化合物可與將保護該化合物以免快速排出身體之藥學上可接受的載體一起製備，例如控釋型調合物，包含植入物和微包膠的輸送系統。可使用生物可降解之生物相容性聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酯 '和聚乙酸。此類調合物的製備方法將爲熟悉此項技術人士所立即明白。所述之材料可亦由 A1 z a Corporation 和 Nova Pharmaceuticals, Inc 購買得到。脂質體懸浮液（包含帶有病毒抗原的單株抗體之耙向受感染細胞的脂質體）可亦用作爲藥學上可接受的載體。這些可根據熟悉此項技術人士習知的方法製備，例如，如 U. S .專利4,5 2 2，8 1 1所揭示者。爲了投服的容易性和劑量的一致性，將口服或胃腸外組成物調配成劑量單位形式是特別有利的。本文中之劑量 -162- 201132643 單位形式意指物理上不連續的單位，適合於以單劑型形式投予待治療對象；每個單位含有經計算以產生所欲治療功效之預定量的活性化合物以及所欲的藥學載劑。本發明之劑量單位形式規格是受限且直接決定於該活性化合物的獨異特性和所欲逹到的特定治療功效。治療應用中，本發明所用之藥學組成物的劑量在其他影響所擇劑量的因素中，尤其隨著所用的試劑、接受的患者之年齡、體重和臨床病狀、及進行投服治療之醫療人員或醫生的經驗和判斷而變化。通常，劑量應足以導致腫瘤生長變慢’較佳地使腫瘤生長退化，亦較佳地造成癌症完全消退。劑量的範圍可爲約0.01 mg/kg /天至約5000 mg/kg/天。於較佳方面，劑量的範圍可爲約1 mg/kg/天至約1000 mg/kg/天。於一方面，於單—劑量、均分劑量、或連續劑量中’劑量的範圍將是約0.1 mg/天至約50 g/ 天；約0.1 mg/天至約25 g/天；約0.1 mg/天至約1〇 g/ 天；約0.1 mg/天至約3 g/天；或約0.1 mg/天至約1 g/天 (所述之劑量可針對患者的體重（kg)、體表面積（m2)和年齡 (年歲）而變化）。藥學試劑的有效量是指可提供可爲醫療人員或其他合格的觀察員所察覺之客觀上可識別的改良之用量。例如，患者的腫瘤消退可參考腫瘤的直徑而測量。腫瘤直徑減小表示消退。消退亦可以治療停止後腫瘤不再復發來表不。本文中’“方法有效的劑量（dosage effective manner)”乙辭意指活性化合物於對象或細胞中產生所欲的生物作用之用量。 -163- 201132643 藥學組成物可與投服指示說明一起放置於容器、包裝、或分配器內。本發明化合物可進一步形成鹽類。所有這些形式亦均涵蓋在請求專利的發明之範圍內。本文中，“藥學上可接受的鹽，，意指本發明化合物的衍生物，其中母體化合物經由製成其酸或鹽而改性。藥學上可接受的鹽之範例包含，但不限於，鹼性基團（例如胺）之無機或有機酸鹽，酸性基團（例如羧酸）的鹼金屬鹽或有機鹽等。藥學上可接受的鹽包含母體化合物由例如無毒的無機或有機酸形成之傳統的無毒鹽類或季級銨鹽。例如，所述之傳統的無毒鹽類包含，但不限於，由選自下列的無機和有機酸所形成的鹽：2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、氫碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、乙醇醯基對胺苯胂酸（glycollyarsanilic)、己基間苯二酣酸 (hexylresorcinic)、海巴酸（hydrabamic)、氣溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、乳糖酸（iact〇bi〇nic)、月桂磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、napsylic酸、硝酸、草酸、雙經萘酸（Pamoic)、泛酸（Pantothenic)、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、鹼式乙酸 (subacetic)、琥珀酸、胺磺酸、對胺苯磺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、甲苯磺酸、和常見天然胺基酸例如甘胺酸、 -164- 201132643 丙胺酸、苯基丙胺酸、精胺酸等。其他藥學上可接受的鹽之範例包含己酸、環戊院丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲醯基）苯甲酸、肉桂酸、4_氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4_ 甲基雙環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3_苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、黏康酸等。本發明亦涵蓋當母體化合物中之酸性質子被金屬離子（例如鹼金屬離子、驗土金屬離子、或銘離子）取代所形成的鹽類；或與有機驗（例如乙醇胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三經甲基胺基甲院 (tromethamine)、N-甲基還原葡糖胺等）配位所形成的鹽類。須明白的是’當提及藥學上可接受的鹽時均包含該鹽之文中定義的溶劑加成形式（溶劑合物）或晶體形式（多晶型）。本發明化合物可亦製成醋類，例如，藥學上可接受的酯。例如’化合物中之羧酸官能基可被轉換成其對應的酯，例如甲醋、乙酯或其他酯。同樣地，化合物中的醇基可被轉換成其對應的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。本發明化合物可亦製成前驅藥物，例如藥學上可接受的前驅藥物。“前驅藥物（pro-drug和pr〇drug)，，乙辭在本文中交互使用’意指在活體內會釋出活性母體藥物之任何化合物。由於前驅藥物已知會增進藥學物質之許多所欲的性質（例如’溶解度、生物吸收率、製造性等），本發明化合物可以前驅藥物形式輸送。因此，本發明意欲涵蓋本案 -165- 201132643 申請專利之化合物的前驅藥物、彼之輸送方法及含彼之組成物。“前驅藥物”意欲包含當此前驅藥物投服至一對象時，在活體內會釋出本發明的活性母體藥物之所有共價鍵結的載體。本發明的前驅藥物係經由將化合物中的官能基改性而製造，並且該改性物在慣用的操作條件或活體內會裂斷成母體化合物。前驅藥物包含其中羥基、胺基、锍基、羧基或羰基鍵結至任何可於活體內裂斷而分別形成自由羥基、自由胺基、自由毓基、自由羧基或自由羰基的基團之本發明化合物。前驅藥物的範例包含，但不限於，本發明化合物中之羥基官能基的酯類（例如，乙酸酯、二烷基胺基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物）及胺基甲酸酯（例如’ N，N-二甲基胺基羰基）；羧基官能基的酯類（例如’乙酯、嗎啉基乙醇酯）；胺基官能基的N-醯基衍生物 (例如，N-乙醯基）、N-Mannich鹼、Schiff鹼和烯胺酮；酮和醛官能基的肟 '縮醛、縮酮和烯醇酯等，參見 Bundegaard, H., Design of Prodrugs, pl-92, Elesevier, New York-Oxford ( 1 98 5)。化合物、或其藥學上可接受的鹽、酯或前驅藥物是經口、鼻、穿皮、肺、吸入、頰、舌下、腹膜內、皮下、肌內、靜脈內、直腸、胸膜內、腦脊髓膜內和胃腸外投服。於一體系中’化合物係經口投服。熟悉此項技術人士將明白一些特定投服途徑的優點。使用上述化α物的劑量攝生法係隨著許多因素而變 -166- 201132643 化，包含患者的類型、物種、年齡、體重、性別和醫療狀況；待治療病狀的嚴重度；投服途徑；患者的腎臟和肝臟功能；及所用的特定化合物或其鹽。具有通常知識的醫療人員或獸醫可立即決定和開立出預防、反擊或阻止病狀的發展所需之藥物的有效量。本發明所揭示的化合物之調配和投服技術可參見 Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA ( 1 995)。於一體系中，本文所揭示的化合物及其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體或稀釋劑組合用於藥學製劑。適合的藥學上可接受之載體包含惰性固態塡充劑或稀釋劑及無菌水溶液或有機溶液。化合物將以足以提供在文中提及的範圍內之所欲劑量的含量存在於所述之藥學組成物內。本文中所有百分比和比率除非特別指明係以重量計。本發明的其他特徵和優點可由不同的實例立即明白。所提供的實施例詳細說明實施本發明時所用之不同的構成組份和方法。這些實施例並不用於限制請求專利之發明。基於本說明書內容’熟悉此項技術人士可確認和使用可用於實施本發明之其他構成組份和方法。【實施方式】實例】：11-(甲硫基）-9H-苯並[b]嘧啶並[5,4-f]四唑並 [l,5-d][l,4] 一氮呼（5)之合成 -167- 201132643 反應圖1

步驟1. 4-(2-胺基苯基胺基）-2-(甲硫基）嘧啶-5-甲酸乙酯（2)之合成。4 -氯- 2- (甲硫基）嘧啶-5-甲酸乙酯（1) (4.65 g，20 mmoles)和苯-1,2-二胺（4‘3 g，40 mmoles)於乙腈（120 mL)和DIPEA (10 mL)中在80 °C加熱2小時。以 LCMS監視反應。在真空下除去揮發性物質。殘餘物於乙酸乙酯和水之間分配，及分層。有機層經水沖洗，以硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，得黃色固體2 (7 g)，直接用於下一步驟無須進一步純化。步驟2. 4-(2-胺基苯基胺基）-2-(甲硫基）嘧啶-5-羧酸（3)之合成。4-(2 -胺基苯基胺基）-2-(甲硫基）嘧啶-5-甲酸乙酯（2) (5.6 g)於THF (75 mL)和水（75 mL)所形成的溶液經氫氧化鋰（8〇 mmoles)處理。混合物在室溫下攪拌3 小時》以L C M S監視反應。於混合物中加入η C1水溶液 (3 0 m m ο 1 e s)以使反應驟停。混合物在室溫下濃縮至乾燥，所得的固體直接用於下一步驟無須純化。步驟3. 2-(甲硫基）-6,11-二氫- 5H -苯並[b]嘧啶並 [4,5-eHl，4]二氮呼-5-酮（4)之合成。4-(2-胺基苯基胺基）- -168- 201132643 2·(甲硫基）嘧啶-5-羧酸（3)(得自前一步驟）於DMF (75 mL) 中經 DIPEA (50 mmoles)和 HBTU (40 mmoles)處理。反應混合物在室溫下攪拌48小時。混合物經水（200 mL)稀釋’過濾出沉澱物，以水沖洗及風乾，得2 -(甲硫基）· 6，11-一氫-51^苯並[15][]/密11定並[4,5-6][1，4]二氮呼-5-酮（4) (4 g)。步驟4. 11-(甲硫基）-9H-苯並[b]嘧啶並[5,4-f]四唑並[l，5-d][l，4]二氮呼（5)之合成。2-(甲硫基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]嘧啶並[4,5-e][l，4]二氮呼-5-酮（4)(得自步驟3) (1.28 g)和PC15 (1.5 g)於無水二氯甲烷（60 mL)中在室溫下攪拌48小時。加入三甲基矽基疊氮化物（8 mL)，混合物在室溫下攪拌一夜。在真空下除去揮發性物質，殘餘物經MeOH (20 mL)碾製。過濾出固體，並以乙酸乙酯沖洗。得黃色固體（5) (1.1 g)。M.p.= 244-246 °C; 400 MHz NMR (DMSO-d6) δ : 9.82 (s，1H)，8.75 (s，1H)，7.85 (dd > 7 = 8.2 > 1.1 Hz - 1H) - 7.35 (ddd > J = 8.2 - 7.4 > 1.6 Hz > 1H) > 7.27 (dd > 7 = 8.2 > 1.6 Hz > 1H) > 7.15 (d d d，/ = 8 _ 2，7.0，1 . 6 H z，1 H)，2.5 5 (s，3 H) ; L C M S [M + H] : 284。實例2: 9-(3,4-二氟苄基）-11-(甲硫基）-9H-苯並[b]嘧啶並[5,4-f]四唑並[l，5-d][l，4]二氮呼（6)之合成 -169- 201132643 反應圖2

11-(甲硫基）-9H -苯並[b]嘧卩定並[5,4-f]四哗並[ι，5-d][l，4]二氮呼（5) (1.03 g)於 DMF (20 mL)中以 ι·ι 當量之 1M t-BuOK/t-BuOH (4 mL)處理。混合物在室溫下攪拌1〇分鐘，接著加入3,4-二氟苄基溴（0·6 mL)。混合物在室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液 (20 mL)以使反應驟停。混合物經乙酸乙酯萃取（3x50 mL)，合倂的有機萃取液經硫酸鈉乾燥。真空下濃縮得標題化合物之黃色固體（6) (1.3 g)。Μ·ρ.= 28 1 -283 °C; 400 MHz 'H NMR (DMSO-de) δ ： 8.91 (s > 1H) » 7.79 (dd > 7 = 8 4，1.6 H z，1 H)，7 · 6 1 (d d，·/ = 8.4，1 · 2 H z，1 H)，7.5 4 (d d d，·/ = 8.8，7.2 ’ 1 · 6 H z，1 H) ’ 7 · 4 5 - 7 · 3 4 (m，2 H)， 7.32-7.25 (m，1H) ’ 7.17-7.13 (m，1H)，5.24 (s ’ 2H)， 2.56 (s，3H) ; LCMS [M + H] : 410 ; CI9H13F2N7S 之理論値：C 55.74，H 3.20，N 23.95;實驗値：C 55.65，H 2.96 ， N 23.67 。實例3 : 9-(3,4 -二氟苄基）-11-(4 -甲基哌嗓-1-基）-9H-苯並[b]嘧啶並[5,4-f]四唑並[l，5-d][l，4]二氮呼鹽酸鹽之合成 -170- 201132643 反應圖3

9-(3，4-二氟节基）-11-(甲硫基）-9H -苯並[b]唆陡並 [5,44]四哇並[1，5-(1][1，4]二氮呼（6)(57 111§)於〇1^^(4 1111^) 中以2.5當量之MCPBA的DCM溶液處理。混合物在室溫下攪拌1小時。加入甲基哌嗪（1.5當量）和DIPEA (0.05 mmole)，混合物在室溫下攪拌一夜。在真空下除去揮發性物質，殘餘物經快速層析純化，得45 mg標題化合物（14) 之黃色固體。使用HC1於乙酸乙酯中形成HC1鹽。M.p.= 180-191 °C ； LCMS [M + H] : 462 » 實例4: 11-(甲烷磺醯基）_9Η·苯並[b]嘧啶並[5,4-f]四唑並[l，5-d]二氮呼（7)之合成反應圖4 ΝΛΝ

5

MCPBA

11-(甲硫基）_9H-苯並[b]嘧啶並[5,4-f]四唑並[1，5- -171 - 201132643 d][l，4]二氮呼（5) (2.50 g，8.82 mmol)和 3-氯過氧苯甲酸 (9.95g，77%，44.5 mmol)於二氯甲烷（7〇 mL)中混合，並攪拌30分鐘。於反應中加入飽和NaHC03 ( 1 00 mL)和 DCM (100 mL)以使反應驟停。分層，有機層經飽和 NaHC03 (6x100 mL)沖洗，直到未偵測到苯甲酸。二氯甲烷層經MgS04乾燥，在真空下濃縮，得U-(甲烷磺醯基）-9H -苯並[b]嘧啶並[5,4-f]四唑並[l，5-d]二氮呼（7)之黃色固體（2.52 g，7.99 mmol，91%)。NMR (DMSO-c/6) 400 MHz δ : 10.5 (bs，1H)，8.91 (s，1 H)，7 · 9 2 - 7 · 7 4 (m， 2H)，7.41-6.98 (m，2H)，2.54 (s，3H)。LC/MS [M + H]: 316.51。實例5 :最終產物的合成反應圖5

在1 1-(甲烷磺醯基）-9H-苯並[b]嘧啶並[5,4-f]四唑並 [l，5-d]二氮呼（7) (0.15 M，334 μΙ〇的DMA瘠液中加入胺 (0.15M’ 1 000 μΙ〇的DMA.溶液，所得溶液在100 °C加熱至少 16小時直到以 LCMS監視顯示反應完全。以 Genevac除去所有揮發性物質後，殘餘物經高產能逆相 HP LC純化，得個別胺之最終產物。 -172- 201132643 表2顯示本發明之代表化合物的LCMS數據。表2 化合物編號化學名稱 LCMS (M+1) 8 11-(甲硫基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a][l,5] 苯並二氮呼 284 9 N-(環丙基甲基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 307 10 9-(3,4-二氟苄基)-11-(甲硫基)-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[l,5-a][l，5]苯並二氮呼 410 11 9-(3,4-二氟苄基)-11-哌嗪-1-基-阳-嘧啶並[5,4-(：] 四唑並[l,5-a][l，5]苯並二氮呼 448 12 队苄基-9-(3,4-二氟苄基)-仏甲基-911-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 483 13 9-(3,4-二氟苄基)-11-嗎啉-4_基-9H-略啶並[5,4-c] 四哩並[l,5-a][l，5]苯並二氮呼 449 14 9-(3,4-二氟苄基)-11-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a][l，5]苯並二氮呼 462 15 9-(3,4-二氟苄基)-N-(U比啶-2-基甲基)-9H-嘧啶並 [5,4-c]四唑並[l,5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 470 16 9-(3,4-二氟苄基)-N-(吡啶-3-基甲基)-9H-嘧啶並 [5,4^]四唑並[1，5-研1，5]苯並二氮呼-11-胺 470 17 9-(3,4-二氟苄基)-11-哌啶-1-基-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[l,5-a][l,5]苯並二氮呼 447 18 9-(3,4-二氟苄基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 492 19 9-(3,4-二氟苄基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 490 20 9-(3,4-二氟苄基)-叫_定-4-基甲基)-9H-嘧啶並 [5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 470 -173- 201132643 21 {1 -[9-(3,4-二氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-基]峨啶-3_基丨胺基甲酸三級丁酯 562 22 4-[9-(3,4-二氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-基]峨嗪-1-甲酸三級丁酯 548 23 11-(甲基磺醯基)-911-嘧啶並[5,4-£〇四唑並[1，5-a][l，5]苯並二氮呼 316 24 N-(3,5-二甲氧基苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 403 25 N-(0比啶-2-基甲基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 344 26 N-(4-甲氧基苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 373 27 Ν,Ν-二甲基-N’-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-基乙院-1，2-二胺 324 28 N-(l-甲基丙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a][l,5]苯並二氮呼-U-胺 309 29 N-(四氫呋喃-2-基甲基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 337 30 N-(吡啶-3-基甲基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 344 31 N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a] [ 1,5]苯並二氮呼-11 -胺 347 32 N，N-二甲基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a] [ 1,5] 苯並二氮呼-11-胺 281 33 N-[l-(4-氟苯基)乙基]-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 375 34 11-(4-吡啶-4-基哌嗪-1 -基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼 399 35 N-(2-苯基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 357 -174- 201132643 36 N-(3,4-二氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 379 37 N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [1，5-闰[1,5]苯並二氮11平-11-胺 350 38 11-吡咯烷-1-基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a][l，5]苯並二氮呼 307 39 11 -(4-甲基哌嗪-1 -基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l,5]苯並二氮呼 336 40 N-(2-吡啶-4-基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 358 41 N-丙基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 295 42 N-乙基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 281 43 11-(4-乙基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l,5-a][l,5]苯並二氮呼 350 44 N-(2-苯基丙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 371 45 N-環戊基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 321 46 N-(3 -氟-4-甲基苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 375 47 N-甲基-N-(2-甲基丙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 323 48 N-(2-氯予基)-9H-喃啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l,5] 苯並二氮呼-11-胺 377 49 N-(4-氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a][l，5] 苯並二氮呼-11-胺 361 50 N-(2-甲氧基苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 373 -175- 201132643 51 N-(l-苯基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 357 52 N-[l-(4-氯苯基)乙基]-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 391 53 2-[4-(9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-基)哌嗪-1-基]乙醇 366 54 N-(吡啶-4-基甲基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 344 55 N-(3-氯-4-氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a][l,5]苯並二氮呼-11·胺 395 56 N-(2-嗎啉-4-基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 366 57 N-(3,4-二甲氧基苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 403 58 N-(4-氯节基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a][l,5] 苯並二氮呼-11-胺 377 59 !^-(2,5-二氟苄基)-阳-嘧啶並[5,4<|四唑並[1，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 379 60 11-(3-甲基哌啶-1-基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [I，5-a][l，5]苯並二氮呼 335 61 11-峨啶-1-基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a][l，5] 苯並二氮呼 321 62 N-(2,4-二氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 379 63 N-(l，3-二甲基丁基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 337 64 N-(呋喃-2-基甲基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 333 65 N-( 1 -苄基哌啶-4-基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 426 -176- 201132643 66 N-( 1 -甲基哌啶-4-基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 350 67 N-(2-甲氧基-1 -甲基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 325 68 11 -(2-甲基吡咯烷-1 -基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l，5]苯並二氮呼 321 69 N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-9H-嘧卩定並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 387 70 N-苄基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 343 71 Ν,Ν-二乙基-N’-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-基乙院-1,2-二胺 352 72 1^-(3,4,5-三甲氧基苄基)-阳-嘧啶並[5,4-〇]四唑並 [l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 433 73 N-(4-甲基苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 357 74 N-[2-(4·氟苯基)乙基]-9H-嘧啶並[5,4_c]四唑並 [l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 375 75 N-(3-氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5] 苯並二氮呼-11-胺 361 76 N-(3,5-二氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 379 77 1^-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-姐-嘧啶並[5,4-(：]四唑並 [l,5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 383 78 N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四哩並[l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 .372 79 N-(3-氯苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a][l,5] 苯並二氮呼-11-胺 377 80 N-乙基-N-甲基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 295 -177- 201132643 81 N-(噻吩-2-基甲基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 349 82 N-(2-哌啶-1 -基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l,5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 364 83 N-(3-甲基苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-月安 357 84 N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 387 85 N-環丁基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 307 86 N-( 1,2-二甲基丙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 323 87 11_嗎啉_4-基-91"1-嘧啶並[5,4-司四唑並[1，54][1，5] 苯並二氮呼. 323 88 N-(2-氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5] 苯並二氮呼-11-胺 361 89 N-[2-(2-氯苯基)乙基]-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 391 90 N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 371 91 N-(3-甲氧基苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 373 92 N-苄基-N-甲基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 357 93 N-[2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-9H-嘧啶並[5,4-c] 四唑並[l，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 364 94 N-(3-甲基丁基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 323 95 N-(2-甲基丁基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 323 -178- 201132643 96 Ν，Ν-二乙基-9Η-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l，5-a][l，5] 苯並二氮呼-11-胺 309 97 N-(2-甲基環己基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 349 98 N-(2-吡啶-2-基乙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 358 99 1卜(4-甲基哌啶-1-基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l，5]苯並二氮呼 335 100 N-(2,2-二甲基丙基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四哩並[1，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 323 101 Ν,Ν-二甲基-N’-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a] [ 1，5]苯並二氮呼-11 -基丙院-1,3-二胺 338 102 N-(2-氯-4-氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺， 395 103 N-(2,5-二甲氧基苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l，5-a][l，5]苯並二氮呼-η-胺 403 104 Ν-甲基-Ν-丙基-9Η-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1，5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 309 105 11-(4-苄基哌啶-1-基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並 [l,5-a][l,5]苯並二氮呼 411 106 N-(2,6-二氟苄基)-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[1,5-a][l，5]苯並二氮呼-11-胺 379 107 N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基-9H-嘧啶並[5,4-c]四唑並[l,5-a][l,5]苯並二氮呼-11-胺 347 實例6 : CaMKII和CDK激酶活性分析 CAMKII和CDK7活性係利用遷移率變動分析法（MSA) 而分析。受測抑制劑和對照組（星孢菌素（s t a u r o s ρ 〇 r i n e )) 是製成4倍（4X)所欲最終濃度。受測化合物（5.0 μ!〇、4 -179- 201132643 倍（4X)受質/ATP/金屬溶液（5.0 μ!〇、和2倍（2X)激酶（10 μ L )係加至反應盤的各個井中，並於室溫下培育丨小時。分析的成份於分析緩衝液（20 mM HEPES pH 7.5，0.01% Triton X-100，2 mM DTT)中稀釋。爲了中止反應，於各個井中加入 60 μί中止緩衝液（QuickScout Screening Assist MSA, Carna Biosciences)。將反應混合物施加於 LabChip3000 系統（Caliper Life Sciences)，分離和定量產物和受質胜肽的譜峰。表3揭示受質、受質濃度和ATP 濃度。表3 激酶 1激酶] 胜肽受質 [受質】 ATP Km [ATP分析】金1 【金廟] 對照化合物 CAMK2a 0.54 nmol/L GS胜肽 1uM 33 50 Μη SmM 星抱菌素(staurosporine) CAMK20 0.45 nmol/L GS胜肽 1uM 19 25 Μη 5mM 星抱菌素(staurosporine) ΟΑΜΚ2γ 0.59 nmol/L GS胜肽 1uM 23 25 Mg 5mM 星孢菌素(staurosporine) CAMK25 0.30 nmol/L GS胜肽 1uM 6.3 5 Mq 5mM 星抱菌素(staurosporine) CDK7 1.4 nmol/L CTD3胜肽 1uM 32 50 Mg 5mM 星孢菌索(staurosporine) 註：所加入的CaC12和攜鈣素(calmodulin)之最終濃度分別爲1 mM和1〇 mgM。表4顯示本發明的代表化合物之物理性質及c a Μ K 11 和CDK7激酶抑制活性。 -180- 201132643 表4 化學名稱 [M+H] CaMK2a 之抑制 10μΜ (%) CaMK2p 之抑制,@ 10μΜ (%) CaMK2y 之抑制 10μΜ (%) CaMK25 之抑制,@ 10μΜ (%) CDK7 之抑制,@ 10μΜ (%) 14 9-(3,4·二氟苄基)-11-(4-甲基哌嗪-1-基>-9H-苯並[b]嘧陡並[5,4-ί]四唑並[1,5-(1]【1,4】二氮呼 462 96 88 80 96 Ν/Α 16 9-(3,4·二氟节基)-Ν-(吡啶-3-基甲基)-9Η-苯並[b ]嘧啶並[5,4-f]四唑並[1.5 二氮呷-11-胺 470 67 41 11 65 Ν/Α 18 9-(3,4-二氟苄基)-N-(2-嗎啉基乙基)-9H-苯並[b] 嘧啶並[5,4-f]四哩並[1,5-d][l,4】二氮呼-11-胺 492 42 23 12 32 84 實例7 : MTS分析細胞於DMEM培養基（補充有1%胎牛血清、青黴素/ 鏈黴素和防治黴（fungizone)) (Invitrogen)中維持在 37 °C，5% C02。將細胞以3000/井植入96-井組織培養盤中並於37 °C下培育1 8小時。受測化合物於DMSO中溶解並稀釋成3 00倍，接著於DMEM中以1 : 40稀釋。細胞與受測化合物培育72小時，接著與四唑鹽化合物（3-(4,5-二甲基噻唑-2-基）-5-(3-羧基甲氧基苯基）-2-(4-磺酸基苯基）-2H -四唑內鹽；MTS)和電子偶合劑5 -甲基吩嗪硫酸甲酯鹽 (phenazine methosulfate ; PMS)培育 4 小時。MTS 於細胞中被脫氫酶化學還原成甲蹓（formazan)。此分析中，化合物抑制細胞生長的能力與於代謝活性細胞中所觀察到之脫氫酶的酶活性的減低有關。甲蹓（formazan)吸收的測量係利用Victor (Perkin Elmer)微量盤讀數器在492 nm測量得到。計算的I C 5 〇値是指受測化合物造成吸收減少5 〇 %時 -181 - 201132643 的濃度。所擇化合物已經於DLD-l和MDA-MB-231癌細胞中進行試驗。抑制百分比數據示於表5。 -182- 201132643 表5 化合物編號 DLD-1, MTS, 72 h (抑制 MDA-MB-231, MTS, 72 h (mm 9 98 92 11 97 97 13 97 98 14 49 58 16 38 30 20 102 102 21 97 97 22 95 93 24 95 33 25 97 79 33 82 42 34 97 ΝΑ 35 NA 42 36 31 ΝΑ 37 95 ΝΑ 40 98 65 41 97 98 43 32 90 44 51 ΝΑ 45 95 76 46 69 ΝΑ 47 46 ΝΑ 48 97 51 50 54 ΝΑ 51 96 98 52 97 98 55 45 ΝΑ 57 97 39 58 97 98 59 97 71 63 90 32 66 97 ΝΑ 68 97 75 69 58 ΝΑ 72 97 78 73 NA 39 74 78 ΝΑ 76 73 ΝΑ 77 97 86 81 41 ΝΑ 83 89 ΝΑ 84 42 ΝΑ 85 97 99 88 96 41 89 31 ΝΑ 90 61 ΝΑ 95 97 99 97 39 ΝΑ 98 76 41 102 84 ΝΑ 103 97 97 104 97 99 105 NA 56 -183-

Claims

201132643 七、申請專利範圍 1.—種式I所示化合物，或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、代謝物、類似物或衍生物：

其中： R 是 NR^Ra、〇R〇、SRs ' S(0)Rs、或 S(0)2Rs : R〇和Rs各自獨立地爲H或未經取代或經取代的C ,-C6烷基； R 1和R2各自獨立地爲Η、未經取代或經取代的C ,-C6烷基、或-Tq-Rq，或R,和R2與所相連結的氮原子一起形成4 -至8 -員環，且其任意包含1-3個選自Ν、Ο和S的額外雜原子及任意地經取代； m 是 0、1、2、3 或 4; 各個R3獨立地爲羥基、氰基、硝基、胺基、未經取代或經取代的CrG烷基、未經取代或經取代的Cl_c6烷基胺基、未經取代或經取代的二-C 1 -c6烷基胺基、未經取代或經取代的C丨-c6烷氧基、或鹵素； R 4是H、未經取代或經取代的C i - C 6院基、或-T r - Rr ; T q和T r各自獨立地爲一鍵或未經取代或經故代的c , · C6烷基連結基；及 Rq和Rr各自獨立地爲經基、未經取代或經取代的 -184- 201132643 烷氧基、

6 -員環和1-4 個選自N、〇和s的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C 3 - c 5_或6_員環和1-4個選自N、〇収代或經取代的烷基胺 ~Gi'C6烷基胺基、未經取代或 Cio碳環、或含有一或二個 0和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R是SRs 或 S(〇)2R_s 〇 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R是 4·如申請專利範圍第3項之化合物，其中Rl是η 或未經取代或經取代的Cl-C6烷基，及R2是未經取代或經取代的Cl-c6烷基。 5 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R,是Η 或未經取代或經取代的cl-(:6烷基，及 6 ·如申請專利範圍第5項之化合物，其中Rq是未糸二取代或經取代的二-Cl_C6烷基胺基 '未經取代或經取代 6· 10芳基、含有一或二個5_或6_員環和丨-4個選自 Ν 〇和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3-Ci〇碳環、或含有—或二個5_荜6_員哀和1 -4個選自Ν、Ο和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環。 7 · 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R,和 -185- 201132643 與所相連結的氮原子一起形成4-至8-員環，且其任意包含1 -3個選自N、Ο和S的額外雜原子及任意地經取代。 8. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R4是 9. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R,和R 與所相連的氮原子一起形成如下式所示之環： RX1

其中：，是R,和R2所連結的氮原子； Zi是含氮的4-、5-或6-員芳族環或脂環族環； Xl、X2、X3、X4和X5各自獨立地爲不存在、CH、 N、Ο、或 s ; R X 1是Η、經基、_素、未經取代或經取代的c 1 - C 6 烷基、未經取代或經取代的CU-C,。芳基、含有一或二個 5 -或6 -員環和1-4個選自Ν、Ο和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3-CIQ碳環、含有一或—個5 -或6 -員環和1-4個選自N、〇和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環、NHC(0)R5、 nhc(o)〇r5、C(0)R5、c(o)or5，或當 Xl 是〇或 s 時 Rxi係不存在，或當Z!是芳族基團且X,是N或CH時 R X I係不存在： R X2是Η、羥基、鹵素、未經取代或經取代的c i _ c 6 -186- 201132643 院基、未經取代或經取代的c6-c ._ G方基'含有—或二個 5-或6·員環和丨_4個選自N、〇 —ύ W S的雜原子之未經取什或經取代的雜芳基、未經取代或 I、4 k取代的c3_Cl。碳環、含有一或二個5-或6_員環和1_4個''βΒ 個进自Ν、〇和S的雜原子之未經取代或經取代的、 lv 雑環、nhc(o)r5 、 nhc(0)0R5、C(0)R5、c(〇)〇R 乂由 X2是〇或s時 Rx2係不存在，或當Ζι是芳族世暖1且X2是N或CH睥 Rx2係不存在；、疋Η ^基鹵素、未經取代或經取代的c卜c 院基、未經取代或經取代的C6_Ci。芳基、含有一 6 5 -或6 -員環和丨_4個潠自N、一 U迤目N 〇和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取入取代或經取代的C3-C1Q碳環、含有一或二個5 -或6 -員環和1 4伽貝及W I-4個選自N、〇和s的雜原子'之未經取代或經& 八4駁取代的雜環、NHC(0)R5 、 NHC(〇)〇R5、C(0)R5、C(G)⑽5,或當 x3 是 0 或 S 時 Rx3係不存在’或當Z|是芳族基團且x3是N或CH時 RX3係不存在； X4疋Η、羥基、鹵素、未經取代或經取代的院基、未經取代或經取代的 ^ J L 6 - L丨。方基、含有一或二個 5 -或6 -員環和ι·4個撰白N 徊走目N、〇和s的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、夫裯前#十心 ^ 禾^取代或經取代的C3-C1Q碳環、或一個5·或6·員環和丨·4個選自Ν、Ο和S的雜原未&取代或經取代的雜環、NHC(0)R5 、 (0)0R5 C(0)R5、c(〇)〇R5，或當 Χ4 是〇或 s 時 -187 - 201132643 RX4係不存在，或當Z,是芳族基團且Χ4是N或CH時 RX4係不存在； RX5是Η、羥基、鹵素、未經取代或經取代的Ci-C6 烷基、未經取代或經取代的C6-Cl()芳基、含有一或二個 5-或6-員環和1-4個選自Ν、Ο和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3-C1()碳環、含有一或二個5 -或6 -員環和1-4個選自N、0和S的雜原子之未經取代或經取代的雜環、NHCiCOR；；、 NHC(0)0R5、C(0)R5、C(0)0R5，或當 x5 是 o 或 s 時 Rx5係不存在，或當Zi是芳族基團且Xs是N或CH時 R X 5係不存在；及 Rs是Η、未經取代或經取代的C,-C6烷基、或未經取代或經取代的C6-C1G芳基。 1 〇·如申請專利範圍第9項之化合物，其中Χ|、 X2 ' X4 和 X5 分 SIJ 是 CH，及 X3 是 N、Ο 或 CH。 11·如申請專利範圍第9項之化合物，其中Χι是不存在。 12. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R4是 Η。 13. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中r4是 -T r - R r。 14. 如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中Tr是甲基連結基’及Rr是未經取代或經取代的苯基。 1 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4是 -188- 201132643 -T r - R r ; T r是甲激、'也，連結基；及R r係如下式所示：

*尸P5 RP1~~( RP4 Rf»3 其中 *顯示連結L的位置；及 R p j ' R p 2 > p3、RP4和rP5各自獨立地爲η、翔甚鹵素、未經取代谛… &基代…院』 …院基、未經取代或經取 %、胺基、未經取代或經取代的C丨_ c 户基胺基、未經取佧 6烷代或經取代的二-C丨-C6烷基胺基、硝基、氰基、未經取代t & Q —經取代的C6-C1()芳基、含有~或二個 5 -或6 -員環和1 4 π _ 個選自Ν、〇和S的雜原子之未經取代或經取代的雜芳I 万基、未經取代或經取代的C3_Cl()碳環' 含有一或二個5十 -或6·員環和1·4個選自Ν、〇和S的雜原 + = 經取代的雜環，或 R ρ 1、R 、 P2、RP3、RP4和RP5中任何相鄰的二者與所相連結的碳原子$ 起形成5_或6-員環，且其任意包含1-4 個選自N、（^ ：c υ和S的雜原子及任意地經取代。、如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中R i是Η 或未經取仲· 似代或經取代的Κ6烷基，及〜是-、-%。 17_如申請專利範圍第15項之化合物，其中Rl和 2 /、所相連結的氮原子一起形成4-至8-員環，且其任意地包含 ] -3個選自Ν、Ο和S的額外雜原子及任意地經取代。 -189- 201132643 18. 一種藥學組成物，其包括如申請專利範圍第1項之化合物及一或多種藥學上可接受的載體。 19. 一種如申請專利範圍第1項之化合物的用途，其係用於製造供治療細胞增殖疾病的藥物。 20. 如申請專利範圍第1 9項之用途，其中該藥物另外包含第二抗增殖劑。 -190- 201132643 四指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無 201132643 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式（I)