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TW201136895A - Imidazole derivatives substituted by cycloalkyl group - Google Patents

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TW201136895A
TW201136895A TW100109253A TW100109253A TW201136895A TW 201136895 A TW201136895 A TW 201136895A TW 100109253 A TW100109253 A TW 100109253A TW 100109253 A TW100109253 A TW 100109253A TW 201136895 A TW201136895 A TW 201136895A
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TW
Taiwan
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methyl
pharmacologically acceptable
acceptable salt
hydrogen atom
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Application number
TW100109253A
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TWI609857B (zh
Inventor
Tsutomu Nagata
Masahiro Inoue
Yuka Ashida
Kengo Noguchi
Makoto Ono
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of TW201136895A publication Critical patent/TW201136895A/zh
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Description

201136895 、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有優異的T A F I a抑制活性的經環烷基 取代之新穎咪唑衍生物。 【先前技術】
於生物體內，若在血管內發生障礙，爲了防止血液漏 出，血小板及/或凝固串級會活化，並形成血栓而抑制出 血。凝固串級活化而生成的凝血酶（thrombin)會將血纖維 蛋白原（fibrinogen)切斷，且形成不溶性的血纖維蛋白 (fibrin)。血纖維蛋白在血栓中以網目狀存在，有使血栓 強固化的作用。該反應稱爲凝固（coagulation)。所形成的 血纖維蛋白之後會由於生物體內的反應而分解。該反應爲 血纖維蛋白溶解（fibrinolysis)。於正常條件下，凝固與血 纖維蛋白溶解的平衡受到調節，不會在血管內累積異常量 的血栓。但是，一旦其平衡崩解且凝固亢進，會成爲容易 在血管內形成血栓的狀態，有時會發生起因於血栓症的各 種疾病。血栓形成係由3個要因（Virchow之3原則：血 管壁之性狀變化、血液成分之變化、血流變化）發生。起 因於血栓形成之疾病在先進各國之間中是最普遍的死因之 TAFI(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor)爲 在肝臟生產會分泌到血液中的羧肽酶（carboxypeptidase)i —，會由於凝血酶或凝血酶/凝血酶調節素 -4- 201136895 (thrombomodulin)之複合體而將N末端的92個胺基酸殘 基切斷並活化。TAFI也稱爲 procarboxypeptidase U、 procarboxypeptidase R 或 plasma procarboxypeptidase B 〇 經活化的TAFI稱爲TAFIa。TAFIa藉由將血栓的主 要成分血纖維蛋白（fibrin)或血纖維蛋白部分分解物（FDP 、Fibrin Degradation Products)的 C 末端的 Lys 或 Arg 殘 基除去而抑制血纖維蛋白溶解。誘導並促進血纖維蛋白溶
解的 2 個酵素，即 tPA(tissue-type plasminogen activator :組織血纖維蛋白溶酶原活化因子）及血纖維蛋白溶酶原 (plasminogen)，經由自身的Lys鍵結部位而鍵結於血纖維 蛋白及FDP的Lys殘基。接著，於血纖維蛋白分子表面 ，tPA使血纖維蛋白溶酶原活化並變換爲血纖維蛋白溶酶 .(pi asm in)，開始血纖維蛋白溶解。血纖維蛋白溶酶將血纖 維蛋白切斷並於生成的FDP的C末端出現Lys或Arg殘 基。持續血纖維蛋白溶解會使FDP之Lys殘基重新鍵結 血纖維蛋白溶酶原與tPA，進一步生成血纖維蛋白溶酶， 有效率地使血纖維蛋白溶解進展（血纖維蛋白溶解之正面 回饋機構）。TAFIa藉由使FDP之C末端Lys殘基除去’ 會抑制在血纖維蛋白分子上由於tPA所致的血纖維蛋白溶 酶原的活化，不會發生有效率的血纖維蛋白溶解反應。 TAFIa會抑制血纖維蛋白溶解的正面回饋機構。此等見解 詳細記載於TAFI及其抑制藥相關的總説（非專利文獻1)。 如上述，凝固與血纖維蛋白溶解在生物體內成立微妙 201136895 的平衡。當由於疾病等造成凝固亢進時，容易形成血栓， 而發生各種疾病。如此的疾病有心肌梗塞、心絞痛、急性 冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺 栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症 候群及肺纖維症等。 到目前爲止，血栓症的治療多以凝固串級中的酵素當 成標的。此等標的有活化的凝固第X因子（Xa)或凝血酶等 。對於此等酵素的抑制藥，存在出血等潛在的副作用風險 。肝素或低分子肝素以經口投予無法期待藥效，必需於醫 院內投予。殺鼠靈（warfarin)可經口投予，但是由於與其 他藥物的交互作用等理由，必需進行定期的血液檢査。阿 司匹靈會抑制血小板活化而抑制血栓形成，爲可經口投予 的藥劑，但是有胃出血等副作用。更進一步提升目前的治 療法的目標之一，在於能以藥劑投予維持高度治療效果而 且不會延長出血時間。TAFIa抑制藥，由於不會對於凝固 及血小板進行的止血過程造成影響，因此，據認爲對於出 血的風險小。 凝固反應亢進而無法產生血栓的狀態的病態中，可藉 由抑制TAFIa而使血纖維蛋白溶解反應有效率，更快除去 血栓。因此可期待在由於血栓造成的疾病的治療、預防發 揮優異效果。至此爲止，已有幾個藉由抑制TAFIa而顯示 抗血栓效果的動物贲驗的例子被報告。 已有於氯化鐵誘導血栓模式中，藉由將抑制TAFIa的 201136895 由39個胺基酸構成的多胜肽馬鈴薯羧肽酶（potato carboxypeptidase inhibitor ’ PCI)對於小鼠以靜脈內投予 ，而顯示抗血栓效果的報告（非專利文獻2)。 低分子量TAFIa抑制藥於兔靜脈血栓症模式中，以靜 脈投予使血栓量降低約35%(非專利文獻3)。
低分子量TAFIa抑制化合物，於大鼠的血栓栓塞症模 式顯示對於腎臟的血栓沉積量降低、血纖維蛋白溶解標記 D-二聚物（D-dimer)的增加效果，並與tPA倂用，於減低 tPA用量方面，顯示同等抗血栓效果（非專利文獻4及5) 專利文獻1〜5中，揭示抑制TAFIa抑制活性的化合物 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開第2002/0 1 428 5號小冊 [專利文獻2]國際公開第20〇3 /0 6 1 6 5 2號小冊 [專利文獻3]國際公開第2003/06 1 653號小冊 [專利文獻4]國際公開第2〇〇5/ 1 05 7 8 1號小冊 [專利文獻5]國際公開第2003/0 1 3 526號小冊 [非專利文獻] [非專利文獻 1] Willemse JL，Journal of Thrombosis and H aem o s t as i s , 2 0 0 9,7 , 1 9 6 2 - 7 1 [非專利文獻 2] Wang X. et al., Journal of Thrombosis 201136895 and Haemostasis,2006,3,403-410 [非專利文獻 3] Bunnage ME.，et al.，Journal of Medicinal Chemistry,2007,50,6095-6103 [非專利文獻 4] Muto, Y., et al.,Critical Care
Med.,2009,3 7,1 744- 1 749, [非專利文獻 5] Suzuki, K·，The Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics,2004,309,607-6 15 【發明內容】 〔所欲解決之技術問題〕 現在已知的具有TAF la抑制活性的化合物，沒有能滿 足有效性或出血風險等安全性面者，急切希望有安全性及 有效性優異的TAFIa抑制藥。 〔解決問題之技術方法〕
本案發明人等，目標爲獲得具有優異的TAFIa抑制活 性之心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、 腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、 敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症的治療藥， 進行各種合成探討。其結果發現：具有特定構造的經環烷 基取代之咪唑衍生物或其在藥理上可容許的鹽，顯示優異 的TAFIa抑制活性，乃完成本發明》 本發明提供顯示優異的TAFIa抑制活性的經環烷基取 代之咪唑衍生物或其在藥理上可容許的鹽及含有此等的醫 藥。 201136895 亦即’本發明係提供以下： (1) 一種以通式（I)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽
[式中，A表示可經選自氟基、羥基、ci〜C6烷基、Cl~C6 院氧基、·芳氧基及雜環氧基當中相同或不同的卜3個基團 取代的C3〜C12環烷基，Ri' R2及r3各自獨立而表示氫 原子、氟基或C1〜C6烷基’ R4表示氫原子或前驅藥基、γ 表示基團-CH2-CHR5-CH2-NHR6(在此R5表示氫原子、 C1-C6院基或C1〜C6院氧基，R6表示氫原子或前驅藥基） 、-0-CHR7-CH2-NHR8(在此R7表示氫原子、C1〜C6烷基 ^或C1〜C6烷氧基，r8表示氫原子或前驅藥基）或
201136895 基、環己基、環庚基、雙環[3.ΙΟ]己基、雙環[2.2.1]庚基 或金剛基。 (3) 如前述（1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中a 爲可經選自經基、甲基及乙基當中相同或不同的丨〜3個基 團取代的環丁基、環己基、環庚基、雙環[3.丨.0]己基、雙 環[2.2.. 1]庚基或金剛基。 (4) 如前述（1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中a 爲可經選自氟基' 羥基、Cl〜C6烷基、C1~C6烷氧基、芳 | 氧基及雜環氧基當中相同或不同的1〜3個基團取代的環己 基。 (5) 如前述（1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中a 爲經相同或不同的1或2個ci〜C6烷基取代的C3〜C12環 烷基。 (6) 如則述（1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中a 爲經甲基或乙基取代之C3〜C12環院基。 (7) 如前述（1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中Α φ 爲經相同或不同的1或2個Cl〜C6烷基取代的環己基。 (8) 如則述（1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中a 爲經甲基或乙基取代之環己基。 (9) 如目I』述（1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中a 爲以下基團· -10- 201136895
〇H '
(在此*代表鍵結位置）。 (10)如前述（1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中 A爲以下基團： 氺
氺
(在此*代表鍵結位置）。 (11)如前述（1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中 A爲以下基團：
(在此*代表鍵結位置）。 -11 - 201136895 (12)如前述（1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中 Α爲以下基團： 氺
(在此*代表鍵結位置）^
(13)如前述（1)至（12)中任一項之化合物或其在藥理上可 容許的鹽，其中 Y爲基團-CH2-CHR5-CH2-NHR6(在此R5 表示氫原子、C1〜C6烷基或C1〜C6烷氧基，R6表示氫原 子或前驅藥基）。 (14) 如前述（13)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其 中R5爲氫原子。 (15) 如前述（13)或（14)之化合物或其在藥理上可容許的鹽 ，其中R6爲氫原子。
(16) 如前述（13)或（14)之化合物或其在藥理上可容許的鹽 ，其中R6爲前驅藥基。 (17) 如前述（16)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其 中R6中的前驅藥基爲可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧 基、胺甲醯基、C1-C6烷氧莪、芳基及雜環基當中相同或 不同的1〜3個基團取代的C1~C6烷醯基、可經選自 C1〜C6烷基、C2〜C6烷醯基氧基、（C3〜C6環烷基）羰基氧 基及芳基當中相同或不同的1〜3個基團取代的（C1〜C6院 氧基）羰基、或可經選自側氧基及Cl〜C6烷基當中相同或 不同的1〜3個基團取代的雜環烷氧基羰基。 -12- 201136895 (18)如前述（16)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其 中R6中的前驅藥基爲苯丙胺醯基、L -正白胺醯基、[(5 -甲 基-2·側氧基-1,3-二氧雜環戊烯（dioxole)-4-基）甲氧基]羰 基、[1-(異丁醯氧基）乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙醯氧 基）乙氧基]羰基' (U-[(環己基羰基）氧基]乙氧基}羰基）基 、或（1-乙醯氧基乙氧基）羰基。
(19)如前述（1)至（12)中任一項之化合物或其在藥理上可 容許的鹽，其中Y爲基團-〇-CHR7-CH2-NHR8(在此R7表 示氫原子、C1~C6烷基或C1〜C6烷氧基，R8表示氫原子 或前驅藥基）。 (20)如前述（19)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其 中R7爲氫原子。 (21) 如前述（19)或（2〇)之化合物或其在藥理上可容許的鹽 ，其中R8爲氫原子。 (22) 如前述（19)或（20)之化合物或其在藥理上可容許的鹽 Φ ，其中R8爲前驅藥基。 (23) 如前述（22)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其 中R8中的前驅藥基爲可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧 基、胺甲醯基、C1~C0烷氧基、芳基及雜環基當中相同或 不同的1〜3個基團取代的C1〜C6烷醯基、可經選自 C1-C6烷基、C2~C6烷醯基氧基、（C3〜C6環烷基）羰基氧 基及芳基當中相同或不同的1〜3個基團取代的（C1〜C6烷 氧基）羰基、或可經選自側氧基及C1-C6烷基當中相同或 -13- 201136895 不同的1〜3個基團取代的雜環烷氧基羰基。 (24)如前述（1)至（12)中任一項之化合物或其在藥理上可 容許的鹽，其中Y爲以下基團：
(在此R9表示氫原子或前驅藥基、*代表鍵結位置）。 (25)如前述（1)至（12)中任一項之化合物或其在藥理上可 容許的鹽，其中Y爲以下基團：
(在此*代表鍵結位置）。 (26)如前述（1)至（12)中任一項之化合物或其在藥理上可 容許的鹽，其中Y爲以下基團：
* 一CHT-CHr-CHr-NH (在此*代表鍵結位置）。 (27) 如前述（1)至（26)中任一項之化合物或其在藥理上可 容許的鹽’其中R1、R2及R3皆爲氫原子。 (28) 如前述（1)至（27)中任一項之化合物或其在藥理上可 容許的鹽，其中R4爲氫原子。 (29) 如前述（1)至（27)中任一項之化合物或其在藥理上可
201136895 容許的鹽，其中R4爲前驅藥基。 (3 0)如前述（2 9)記載之化合物或其在藥理上 ，其中R4中的前驅藥基爲可經選自C2〜C 6烷 (C3〜C6環烷基）羰基氧基及芳基當中相同或不 基團取代的C1-C6烷基、或可經選自側氧基;ί 基當中相同或不同的1~3個基團取代的雜環烷 (31)如前述（29)之化合物或其在藥理上可容 中R4中的前驅藥基爲苄基或[(異丙氧基羰基）! (3 2) —種以通式（1-1)表示之化合物或其在藥 的鹽， 可容許的鹽 醯基氧基、 苟的1〜3個 L C1〜C6院 基。 許的鹽，其 民基]乙基。 理上可容’許
(1-1)
[式中，a表示可經選自氟基、羥基、ckceg 院氧基、方氧基及雜環氧基當中相同或不同的 取代的C3~C12環烷基，以、112及r3各自獨 原子、氟基或C1〜C6烷基，R4表示氫原子或 R5表示氫原子' C1〜C6烷基或C1〜C6焼氧基 原子或前驅藥基]。 (33)如前述（32)記載之化合物或其在藥理上 ’其中A表示可經選自羥基、甲基及乙基當中 的1〜3個基團取代之環丁基、環己基、環 ί基、C1〜C6 卜3個基團 立而表示氫 前驅藥基， ’ r6表示氫 可容許的鹽 相同或不同 庚基、雙環 -15- 201136895
[3.1.0]己基、雙環[221]庚基或金剛基，111、112及113皆 爲氫原子’ R4爲氫原子、可經選自C2〜C6烷醯基氧基、 (C3~C6環烷基）羰基氧基及芳基當中相同或不同的1〜3個 基團取代的C1〜C6烷基、或可經選自側氧基及C1~C6烷 基之相同或不同的1一3個基團取代的雜環烷基，R5爲氫 原子’ R6爲氫原子、可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧 基、胺甲醯基、C1~C6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或 不同的 1〜3個基團取代的 C1~C6烷醯基、可經選自 C1-C6烷基' C2〜C6烷醯基氧基' (C3〜C6環烷基）羰基氧 基及芳基當中相同或不同的1〜3個基團取代的（C1〜C6烷 氧基）羰基、或可經選自側氧基及C1-C6烷基當中相同或 不同的1~3個基團取代的雜環烷氧基羰基。
(3 4)如前述（3 2)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其 中A爲經相同或不同的1或2個C1〜C6烷基取代的環己 基’ R1、R2及R3皆爲氫原子，R4爲氫原子' 苄基或[(異 丙氧基羰基）氧基]乙基，R5爲氫原子，R6爲氫原子、苯丙 胺醯基、L-正白胺醯基、[(5 -甲基-2-側氧基-1，3 -二氧雜環 戊烯-4-基）甲氧基]羰基、[1-(異丁醯氧基）乙氧基]羰基、 [1-(2,2-二甲基丙醯氧基）乙氧基]羰基' ({1-[(環己基羰基） 氧基]乙氧基}羰基）基、或（1-乙醯氧基乙氧基）羰基。 (35) —種以通式（i-ia)表示之化合物或其在藥理上可容許 的鹽， -16 - 201136895
[式中，A表示可經選自羥基、甲基及乙基當中相同或不 同的1〜3個基團取代的環丁基、環己基、環庚基、雙環 [3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基或金剛基，R4表示氫原子、 可經選自C2~C6烷醯基氧基、（C3〜C6環烷基）羰基氧基及 芳基當中相同或不同的1~3個基團取代的C1~C6烷基、 或可經選自側氧基及C1-C6烷基的相同或不同的1〜3個 基團取代的雜環烷基，.R5表示氫原子、C1-C6烷基或 C1〜C6烷氧基，R6表示氫原子、可經選自胺基、鹵代基 、羥基、羧基、胺甲醯基、C1〜C6烷氧基、芳基及雜環基 當中相同或不同的1〜3個基團取代的C1~C6烷醯基、可 經選自C1〜C6烷基、C2〜C6烷醯基氧基、（C3〜C6環烷基） 鑛基氧基及方基當中相同或不同的1〜3個基團取代的 (C1〜c 6烷氧基）羰基、或可經選自側氧基及C1〜C 6烷基的 相同或不同的1〜3個基團取代的雜環烷氧基羰基]。 (36)如前述（35)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽 ’其中A爲經相同或不同的1或2個C1-C6烷基取代的 環己基，R1、R2及R3皆爲氫原子，R4爲氫原子、苄基或 [(異丙氧基羰基）氧基]乙基，R5爲氫原子，R6爲氫原子、 苯丙胺醯基、L -正白胺醯基、[(5 -甲基-2-側氧基-1，3 -二氧 雜環戊烯-4-基）甲氧基]羰基、[1-(異丁醯氧基）乙氧基]羰 -17- 201136895 基、[1-(2,2-_甲基丙醯氧基）乙氧基]羰基、（{〗_[(環己基 鑛基）氧基]乙氧基}羰基）基、或（丨_乙醯氧基乙氧基）羯基 (3 7)如前述（3 5)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽 ’其中A爲經甲基或乙基取代的環己基，r4、R5及R6皆 爲氫原子。 (3 8)—種以通式（1_2)表示之化合物或其在藥理上可容許的 鹽，
[式中’ A表不可經選自氣基、經基、ci〜C6院基、ci~C6 院氧基、方氧基及雜環氧基當中相同或不同的1〜3個基團 取代的C3〜C12環烷基’…、…及R3各自獨立而表示氫 原子、氟基或C1〜C6烷基，R4表示氫原子或前驅藥基， R7表示氫原子、C1-C6烷基或C1〜C6院氧基，R8表示箇_ 原子或前驅藥基]。 . (39)如前述（3 8)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽 ’其中A爲可經選自經基、甲基及乙基當中相同或不同的 1〜3個基團取代的環丁基、環己基、環庚基、雙環[31 〇] 己基、雙環[2.2.1]庚基或金剛基，R1、R2及R3皆爲氮原 子’ R爲氫原子、可經選自C2〜C6院醯基氧基、（c3〜c6 -18- 201136895
環烷基）羰基氧基及芳基當中相同或不同的1〜3個基團取 代的C1-C6烷基、或可經選自側氧基及C1〜C6烷基當中 相同或不同的1~3個基團取代的雜環烷基，R7爲氫原子 ，R8爲氫原子、可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基、 胺甲醯基、C1〜C6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或不同 的1〜3個基團取代的C1〜C6烷醯基、可經選自C1~C6烷 基、C2〜C6烷醯基氧基、（C3〜C6環烷基）羰基氧基及芳基 當中相同或不同的1〜3個基團取代的（C1〜C6烷氧基）羰基 、或可經選自側氧基及C1〜C6烷基當中相同或不同的1~3 個基團取代的雜環烷氧基羰基。 (40) 如前述（38)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽 ，其中A爲經相同或不同的1或2個C1〜C6烷基取代之 環己基，R1、R2及R3皆爲氫原子，R4爲氫原子、苄基或 .[(異丙氧基羰基）氧基]乙基，R7及R8皆爲氫原子。 (41) 一種以通式（1-2 a)表示之化合物或其在藥理上可容許 鲁的鹽，
[式中，A表示可經選自羥基、甲基及乙基當中相同或不 同的1〜3個基團取代之環丁基、環己基、環庚基、雙環 [3.1.0]己基 '雙環[2.2.1]庚基或金剛基，R4表示氫原子、 -19- 201136895 可經選自C2〜C6烷醯基氧基、（C3〜C6環烷基）羰基氧基及 芳基當中相同或不同的1〜3個基團取代的C1~C6烷基、 或可經選自側氧基及C1-C6烷基當中相同或不同的1〜3 個基團取代的雜環烷基，R7表示氫原子、C1〜C6烷基或 C1〜C6烷氧基、R8表示氫原子或前驅藥基]。 (42)如前述（4 1)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽
，其中A爲經相同或不同的1或2個C1〜C6烷基取代的 環己基’ R1、R2及R3皆爲氫原子，r4爲氫原子、苄基或 [(異丙氧基羰基）氧基]乙基，R7爲氫原子，R8爲氫原子、 可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基、胺甲醯基、C1〜C6 院氧基 '方基及雜環基當中相同或不同的13個基團取代 的C1~C6烷醯基、可經選自ci〜C6烷基、C2〜C6烷醯基 氧基、（C3〜C6環烷基）羰基氧基及芳基當中相同或不同的 1〜3個基團取代的（C1〜C6烷氧基）羰基、或可經選自側氧 基及C1~C6烷基當中相同或不同的1〜3個基團取代的雜 環院氧基羯基。 (4 3)如前述（41)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽 ’其中A爲經甲基或乙基取代的環己基，r4、r7及R8皆 爲氣原子。 (44)—種以通式（1-3)表示之化合物或其在藥理上可容許的 鹽， -20- 201136895 NHR'
[式中，A表示可經選自氟基、羥基、C1〜C6烷基、ci c6 院氧基、方氧基及雜環氧基當中相同或不同的個基團 取代的C3〜C12環烷基，Ri、R2& R3各自獨立而表示氯
原子、氟基或烷基’R4表示氫原子或前驅藥基， R9表示氫原子或前驅藥基]。 (45)如前述（44)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽 ’其中A爲可經選自經基、甲基及乙基當中相同或不同的 1~3個基團取代的環丁基、環己基、環庚基、雙環[3 ι 〇] 己基、雙環[2.2.1]庚基或金剛基，Ri、r2及r3皆爲氮原 子’ R爲氫原子、可經選自C2~C6院醯基氧基、（C3〜C6 環院基）羰基氧基及芳基當中相同或不同的1〜3個基團取 Φ 代的C1〜C6烷基、或可經選自側氧基及ci~C6院基當中 相同或不同的1〜3個基團取代的雜環烷基，R9爲氫原子 、可經選自胺基、鹵代基、經基、竣基、胺甲醢基、 C1~C6院氧基、方基及雜環基當中相同或不同的1〜3個基 團取代的C1-C6烷醯基、可經選自ci〜C6烷基、C2〜C6 院酶基氧基、（C3~C6環院基）擬基氧基及芳基當中相同或 不同的1〜3個基團取代的（C1〜C6烷氧基）羰基、或可經選 自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的ι〜3個基團取 -21 - 201136895 代的雜環烷氧基羰基。 (46) 如前述（44)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽 ’其中A爲經相同或不同的1或2個c 1〜C6烷基取代之 環己基，R1、R2及R3皆爲氫原子’ R4爲氫原子、苄基或 [(異丙氧基羰基）氧基]乙基，R9爲氫原子。 (47) —種以通式（I-3a)表示之化合物或其在藥理上可容許 的鹽，
(1-3 a)
[式中’ A表示可經選自羥基、甲基及乙基當中相同或不 同的1〜3個基團取代的環丁基、環己基、環庚基、雙環 [3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基或金剛基，r4表示氫原子、 可經選自C2~C6烷醯基氧基' (C3〜C6環烷基）羰基氧基及 芳基當中相同或不同的1〜3個基團取代的ci~C6烷基、 或可經選自側氧基及C1〜C6烷基當中相同或不同的1〜3 個基團取代的雜環烷基]。 (48)如前述（47)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽 ’其中A爲經相同或不同的1或2個C1~C6烷基取代的 環己基，R4爲氫原子、苄基或[(異丙氧基羰基）氧基]乙基 (49)如前述（48)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽 -22- 201136895 ’其中A爲經甲基或乙基取代之環己基，R4爲氫原子。 (5 0)如前述（1)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽， _化合物係選自由以下構成的群組： S、胺基- 2-[(l-環己基-1H-咪唑-4_基）甲基]戊酸、 5~胺基- 2- {[l-(4 -甲基環己基）-1Η -咪唑-4-_基]甲基}戊酸、 S、胺基- 2- {[l-(4-乙基環己基）-1Η -咪唑-4-基]甲基}戊酸、 S、胺基- 2- {[l-(3 -乙基環丁基）-1Η -咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5、胺基_2-{[1-(3 -甲基環丁基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 '胺基- 2-({l-[(lR，3s，5S)-雙環[3.1.0]己-3-基]-1H-咪唑-4_ 赛）甲基）戊酸、 5、胺基- 2·{[1-(4 -羥基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 胺基- 2- {[l-(4-羥基-4-甲基環己基）-1Η -咪唑-4·基]甲基} 戊酸、 '胺基- 2- {[l-(3 -甲基環己基）-1Η -咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5、胺基- 2·[(1-環庚基-1H-咪唑-4_基）甲基]戊酸、 5'胺基- 2- ({1-[外（向）-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1Η -咪唑-4-基} 辛基）戊酸、 '胺基-2-({1-[內（向）-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1Η -咪唑-4-基} 甲基）戊酸、 金剛-2-基-1Η-咪唑-4-基）甲基]-5-胺基戊酸、 5、胺基- 2-{[1-(4-苯氧基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸 胺基- 2-{[1·(4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸节 -23- 201136895 酯、 2-{[l-(4-甲基環己基）-1Η -咪唑-4-基]甲基}-5-(L-苯丙胺醯 胺基）戊酸、 2-{[1-(4 -甲基環己基）-1Η -咪唑-4-基]甲基}-5-(L-正白胺醯 胺基）戊酸、 2-{[1-(4-甲基環己基）-1Η -咪哩-4-基]甲基}-5-({[(5-甲基-2-側氧基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲氧基]羰基}胺基）戊酸
5-({Π-(異丁醯氧基）乙氧基]羰基}胺基）-2-{[1-(4-甲基環 己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-({[1-(異丁醯氧基）乙氧基]羰基}胺基）-2-{[1-(4-甲基環 己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸1_[(異丙氧基羰基）氧基]乙 酯、 5-({[1-(2,2-二甲基丙醯氧基）乙氧基]羰基}胺基）-2-{[1-(4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-[({1-[(環己基羰基）氧基]乙氧基}羰基）胺基]-2-{[1-(4-甲 φ 基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 2-(2-胺基乙氧基）-3-[1-(4 -甲基環己基）_1Η-咪唑-4-基]丙 酸、 2-[(lR)-2 -胺基-1-甲基乙氧基]-3-[1-(4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]丙酸，及 2 - [(3 S) - 3 -胺基吡略啶-1 -基]-3 - [ 1 - (4 -甲基環己基）-1 Η -咪 唑-4-基]丙酸。 -24- 201136895 (51) 5-胺基- 2-{[1-(4·甲基環己基）·1Η-咪唑_4_基]甲基}戊 酸’或其在藥理上可容許的鹽。 (52) 5-胺基-2-{[1-(反式_4_甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲 基}戊酸’或其在藥理上可容許的鹽。 (53) (2S)-5-胺基- 反式_4_甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基 ]甲基}戊酸’或其在藥理上可容許的鹽。
(54) 如前述（1)至（53)中任一項之化合物之在藥理上可容 許的鹽，該藥理上可容許的鹽爲對甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽 (55) (2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基 ]甲基}戊酸。 (56) (2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基 ]甲基}戊酸.苯磺酸鹽。 (57) (2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基 ]甲基}戊酸.對甲苯磺酸鹽。 φ (58)(2S)-5 -胺基- 2- {[1·(反式-4-甲基環己基）-1Η -咪唑-4-基 ]甲基}戊酸·對甲苯磺酸酐。 (59) 如（5 8)記載之（23)-5-胺基_2-{[1-(反式-4-甲基環己基 )-1Η-眯唑-4-基]甲基丨戊酸·對甲苯磺酸酐，其係於銅之 Κ α線照射獲得的粉末X射線繞射中’於面間隔d = 2 3 · 9、 11.9、4.5、4.3及3.6埃顯不主要峰部的結晶。 (60) (2S)-5 -胺基-2- {[1_(反式-4-甲基環己基）-1Η -咪唑-4-基 ]甲基}戊酸·對甲苯擴酸鹽.—水合物、 -25- 201136895 (61)如（60)記載之（2S)-5-胺基- 2-{[l-(反式-4-甲基環己基 )-1Η-咪哩-4-基]甲基}戊酸.對甲苯磺酸鹽.一水合物， 其係於銅之Κα線照射獲得的粉末X射線繞射中，於面間 隔d=22.9、5_〇、4.9、4.7及4.0埃顯示主要峰部的結晶 (62) —種醫藥’其係含有前述（1)至（61)中任一項之化合 物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。
(63) —種TAFIa抑制藥，其係含有前述（1)至（61)當中任 —項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。 (64) —種血纖維蛋白溶解促進劑，其係含有前述（1)至（61) 中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分 (65) —種由於血纖維蛋白溶解受抑制而引起的疾病之預 防藥或治療藥’其係含有前述（1)至（61)中任—項之化合物 或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。 (6 6)—種心肌梗塞、心絞痛（安定心絞痛、不安定心絞痛 φ )等急性冠狀動脈症候群；深部靜脈血栓症 '肺栓塞症等 靜脈血栓栓塞症；血管再開通術、血管形成術、血管支架 留置術、繞道手術等外科手術後之心臟血管系發生的血栓 症或栓塞症；膝關節取代手術、股關節取代手術等人工關 節取代手術後之血栓症或栓塞症；如敗血症、散播性血管 內凝固症候群（D 1C)之與發炎相關的血管內疾病；末梢動 脈栓塞症（PAO)、動脈硬化、糖尿病等末梢血管障礙來源 •26· 201136895 、相關的疾病；固體癌、血液癌等腫瘤相關的疾病；或如 肺栓塞、腦梗塞、腎梗塞等起因於血栓.栓塞之臟器障礙 之血栓症·栓塞症及此等的後遺症的預防藥或治療藥，其 係含有前述（1)至（61)中任一項之化合物或其在藥理上可容 許的鹽當做有效成分。
(67) —種與如關節取代術時之人工關節、血管導管、人 工血管、血管支架、人造瓣膜等醫療設備之體內異物接觸 引起的疾病：或由於如心臟手術時之人工心肺裝置、血液 透析時之醫療器具等體外醫療器具與血液接觸而引起的疾 病的血栓症·栓塞症的預防藥或治療藥，其係含有前述 (1)至（6 1)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做 有效成分。 (6 8) —種肺高血壓症、成人呼吸窘迫症候群、肺纖維症 、慢性血栓栓塞性肺高血壓症等肺疾病；絲球體腎炎（急 性絲球體腎炎、慢性絲球體腎炎、腎變性性腎炎、急性進 φ 行性絲球體腎炎等）、腎臟梗塞、糖尿病性腎炎等腎臟疾 病；肝纖維症、肝炎、肝硬變等肝臟疾病；伴隨眼部血纖 維蛋白沉積之眼部疾病；臟器移植或切除術後臟器機能障 礙；包括血栓性微小血管症等之微小血栓造成的微小循環 障礙；或伴隨癌細胞游走、轉移之疾病、症狀之與血栓. 栓塞症相關或伴隨血纖維蛋白沉積或纖維化之疾病之預防 藥或治療藥，其係含有前述（1)至（61)中任一項之化合物或 其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。 -27- 201136895 (69) 一種心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症 候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓 塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症之治 療藥，其係含有前述（1)至（61)中任一項之化合物或其在藥 理上可容許的鹽當做有效成分。
(70) 一種醫藥組成物，其係含有如前述（1)至（61)中任一 項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，及藥理上可容許的 擔體。 (7 1 ) —種心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症 候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓 塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症之治 療方法，其係利用投予含有前述（1)至（61)中任一項之化合 物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分的醫藥組成物》 (72) —種如前述（1)至（61)中任一項之化合物或其在藥理 上可容g午的鹽之用途’其係使用於治療心肌梗塞、心絞痛 、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓 φ 症、肺拴塞症、未梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內 凝固症候群或肺纖維症。 (73) —種注射用醫藥，其係含有前述（1)至（61)中任一項 之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。 (74) —種注射用TAFIa抑制藥，其係含有前述（1)至（61) 中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分 -28 -
201136895 (75) —種心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能 候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢 塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維 射用治療藥’其係含有前述（1)至（61)中任一項之化 其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。 (7 6) —種來自於血栓栓塞症之疾病之注射用治療 係含有前述（1 )至（6 1)中任一項之化合物或其在藥理 許的鹽當做有效成分。 (7 7) —種注射用醫藥組成物，其係含有前述（1)至 任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，及藥理 許的擔體。 (7 8.)—種心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能 候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢 塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維 療方法，其係利用投予其係含有前述（1)至（61)中任 φ 化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分的注 藥組成物。 (7 9 )—種如前述（1 )至（6 1 )中任一項之化合物或其 上可容許的鹽之用途，係使用於以注射治療心肌梗 絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深 血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散 管內凝固症候群或肺纖維症。 (80)—種醫藥組成物，其係含有前述（1)至（61)中 全症 動脈栓 症之注 合物或 藥，其 上可容 (61)中 上可容 不全症 動脈栓 症之治 一項之 射用醫 在藥理 塞、心 部靜脈 播性血 任一項 -29- 201136895 之化合物或其在藥理上可容許的鹽，以及選自抗凝固藥、 抗血小板藥、血纖維蛋白溶解相關的酵素、抗癌藥、抗發 炎藥、抗纖維化藥、降壓藥、抗肺高血壓藥及免疫抑制藥 當中1種或2種以上藥劑當做有效成分。 又’本發明就具有通式（I)之經環烷基取代之咪唑衍生物或 其在藥理上可容許的鹽之製造中間體而言，提供以下： (81) —種以下通式表示之化合物或其鹽，
(A) (式中’ Q表示COOR基、羥基甲基或甲醯基，R表示 C 1〜C6烷基）。 (82) —種以下通式表示之化合物或其鹽，
(式中’ R與前述表示相同含義，PGi表示胺基之保護基 ，PG2表示氫原子或胺基之保護基，pG3表示羧基之保護 基）。 -30- 201136895 (83) —種以下通式表示之化合物或其鹽，
(式中，r5、PG1、卩以及PG3與前述表示相同含義）。 〔發明之功效〕 本發明之具有通式（1)之經環烷基取代之咪D坐衍生物或 其在藥理上可容許的鹽’具有優異的TAFIa抑制活性’且 顯示高經口吸收性、血獎中濃度及血中滞留性’且顯示優 異的藥理作用。又，本發明之通式（I)之化合物或其在藥理 上可容許的鹽，於體內分布、血中滯留性等體內動態優異 ，不會延長出血時間，安全性亦高。 因此，本發明之具有通式（I)之經環烷基取代之咪唑衍 生物或其在藥理上可容許的鹽’當做醫藥（尤其是由於血 纖維蛋白溶解受抑制而引起的疾病的預防藥或治療藥，較 佳爲治療藥）爲有用’尤其是心肌梗塞、心絞痛（安定心絞 痛、不安定心絞痛）等急性冠狀動脈症候群；深部靜脈血 栓症、肺栓塞症等靜脈血栓栓塞症；血管再開通術、血管 形成術、血管支架留置術'繞道手術等外科手術後於心臟 血管系發生的血栓症或栓塞症·’膝關節取代手術、股關節 -31- 201136895 取代手術等人工關節取代手術後之血栓症或栓塞症；如敗 血症、散播性血管內凝固症候群（DIC)之與發炎相關的血 管內疾病；末梢動脈栓塞症（P A 0)、動脈硬化、糖尿病等 來自於、關連於末梢血管障礙之疾病；固體癌、血液癌等 與腫瘤關連的疾病：或肺栓塞、腦梗塞、腎梗塞等起因於 血栓、栓塞之臟器障礙的血栓症•栓塞症及此等的後遺症 的預防藥或治療藥（較佳爲治療藥）爲有用。而且，本發明
化合物當做與關節取代術時之如人工關節、血管導管、人 工血管、血管支架、人造瓣膜等醫療機器之體內異物接觸 所造成的疾病；或由於如心臟手術時之人工心肺装置、血 液透析時之醫療器具等體外醫療器具與血液接觸造成的疾 病之血栓症、栓塞症之預防藥或治療藥（較佳爲治療藥）爲 有用。再者，本發明化合物當做肺高血壓症、成人呼吸窘 迫症候群、肺纖維症、慢性血栓栓塞性肺高血壓症等肺疾 病；絲球體腎炎（急性絲球體腎炎、慢性絲球體腎炎、腎 變性性腎炎、急性進行性絲球體腎炎等）、腎臟梗塞、糖 尿病性腎炎等腎臟疾病；肝纖維症、肝炎、肝硬變等肝臟 疾病；伴隨眼部血纖維蛋白沉積之眼部疾病；臓器移植或 切除術後之臟器機能障礙；包括血栓性微小血管症等微小 血栓造成的微小循環障礙；或伴隨如癌細胞游走、轉移疾 病、症狀之預防藥或治療藥（較佳爲治療藥）的血栓•栓塞 症相關或伴隨血纖維蛋白沉積或纖維化之疾病之預防藥或 治療藥（較佳爲治療藥）爲有用。 -32-
201136895 【實施方式】 〔本發明之最佳實施方式〕 以下說明本說明書中當中的取代基。 「鹵代基」意指氟基、氯基、澳基、或 原子、氯原子、溴原子、或碘原子。 「C1〜C6烷基」，係指碳數1至6的1 飽和烴基’例如：甲基 '乙基、丙基、異丙 第二丁基、第三丁基、異丁基、正戊基、丑 丙基、2,2-二甲基丙基等》 C1~C6院氧基」’係指碳數1〜6之遣 狀之院基氧基’例如：甲氧基、乙氧基、丙 基、第三丁氧基等》 「（C1〜C6烷氧基）羰基」，係指由前述 與羰基構成的基團，例如甲氧基幾基、乙章 氧基羰基等。 「C1〜C6烷醯基」’係指具有個破 或分支鏈狀烷醯基，例如：甲醯基、乙醯基 醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲 醯基等。 「C2-C6院醯基氧基」，係指具有2〜6 鏈狀或分支鏈狀烷醯基與氧基構成的基團， 、丙醯氧基、己醯氧基等。 「C3-C12環烷基」，係指碳數3~12的 碘基，亦即氟 鏈或分支鏈之 基、正丁基、 己基、1-乙基 鏈狀或分支鏈 氧基、異丙氧 C 1 ~C6烷氧基 基羰基、異丙 原子的直鏈狀 、丙醯基、丁 基乙醯基、己 個碳原子的直 例如乙醯氧基 飽和烴環，除 -33- 201136895 了於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基 等例示的單環烷基以外，也包含多環烷基例如雙環烷基、 三環烷基等，雙環烷基，例如降莰基例如、外（向）-2_降莰 基、內（向）-2-降莰基、3-藏基、雙環[3.1.0]己基、雙環 [2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛-2-基等，三環烷基例如金剛基 、例如、1 -金剛基、2 -金剛基等。
「（C3〜C6環烷基）羰基氧基」，係指由碳數3〜6的飽 和烴環與羰基氧基構成的基團，例如：環丙基羰基氧基、 環己基羰基氧基等。 「芳基j係指碳數6~14之芳基，例如苯基、萘基、 蒽基、菲基。 「雜環基」，係指含有選自由氮原子、氧原子及硫原 子構成的群組當中1〜3個原子的單環或二環性3〜10員的 飽和或不飽和雜環基例如：氮丙啶基、三亞甲亞胺基、吡 咯啶基、味啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪 唑基、噚唑基、異噻唑基、哌喃基、吡啶基、嗒阱基、嘧 $ 啶基、吡阱基、苯并咪唑基、苯并噚唑基、喹啉基、吡咯 啉基、咪唑咐基、吡唑啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基等 「芳氧基」’係指由前述芳基與氧基構成之基團，例 如：苯氧基、萘氧基等。 「雜環氧基」’係指由前述雜環基與氧基構成之基團 例如：啦略症-3 -基氧基、卩比π定-4 -基氧基等。 -34- 201136895 「雜環烷基」，係指由前述雜環基及前述Cl ~C 6烷 基構成之基團，例如：1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲基等。 「雜環烷氧基羰基」，係指由前述雜環基、前述 C1〜C6烷氧基及羰基構成之基團，例如：1，3-二氧雜環戊 烯-4-基甲氧基羰基等。
「前驅藥基」，係指於生物體內於生理條件下由於酵 素或胃酸等所致的反應而能變換爲本發明之醫藥組成物之 有效成分即化合物（I)的基團，亦即會發生酵素性氧化、還 原、水解等而變化爲化合物（I)之基團，或由於胃酸等發生 水解等而變化爲化合物（I)之基團，例如：苯丙胺醯基、L-正白胺醯基、[(5-甲基-2-側氧基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基） 甲氧基]羰基、[1-(異丁醯氧基）乙氧基]羰基、[1-(2,2-二 甲基丙醯氧基）乙氧基]羰基、{1-[(環己基羰基）氧基]乙氧 基}羰基、（1-乙醯氧基乙氧基）羰基、苄基、[(異丙氧基羰 基）氧基]乙基等。R4中的前驅藥基，係相對於羧基之前驅 藥基，較佳爲可經選自C2〜C6烷醯基氧基、（C3~C6環烷 基）羰基氧基及芳基之相同或不同的1〜3個基團取代之 C1〜C6烷基或可經選自側氧基及C1〜C6烷基當中相同或 不同的1〜3個基團取代之雜環烷基，更佳爲苄基或[(異丙 氧基羰基）氧基]乙基。R6、R8或R9中的前驅藥基，係相 對於胺基之前驅藥基，較佳爲可經選自胺基、鹵代基、羥 基、羧基 '胺甲醯基、C1~C6烷氧基、芳基及雜環基當中 相同或不同的1〜3個基團取代之C1-C6烷醯基、可經選 -35- 201136895 自C1~C6烷基、C2~C6烷醯基氧基、（C3〜C6環烷基）羰基 氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代之（C1~C6 烷氧基）羰基、或可經選自側氧基及Cl〜C6烷基當中相同
或不同的1~3個基團取代之雜環烷氧基羰基，更佳爲苯丙 胺醯基、L-正白胺醯基、[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環 戊烯-4-基）甲氧基]羰基、[1-(異丁醯氧基）乙氧基]羰基、 [1-(2,2- _甲基丙醒氧基）乙氧基]羯基、（{1-[(環己基鑛基） 氧基]乙氧基}羰基）基、或（1-乙醯氧基乙氧基）羰基。 以下對於通式（I)之化合物詳細說明。
式中，A表示可經選自氟基' 羥基、C1〜C6院基、 C1-C6烷氧基、芳氧基及雜環氧基當中相同或不同的卜3 φ 個基團取代之C3〜C12環烷基，R^R2及R3各自獨立而 表不氫原子、氣基或C1~C6院基，R4表示氫原子或前驅 藥基，Y表示基-CH2-CHR5-CH2-NHR6(在此R5表示氫原子 、C1〜C6烷基或C1~C6烷氧基，R6表示氫原子或前驅藥 基。）、-0-CHR7-CH2-NHR8(在此R7表示氫原子、C1〜C6 烷基或Cl〜C6烷氧基、R8表示氫原子或前驅藥基）或 -36- 201136895
* —N
NHFT *代表鍵結位置） (在此R9表不氫原子或前驅藥基 C 1〜C 6烷基、C 1〜C 6烷 或不同的1〜3個取代之 A表示可經選自氟基、羥基、 氧基、芳氧基及雜環氧基當中相同
C3〜C12環烷基。A表示可經選自氟基、羥基、ci〜以烷 基、C卜C6院氧基、芳氧基及雜環氧基當中相同或不同的 1〜3個基團取代之環丁基、 己基、雙環[2·2·1]庚基或金 、甲基及乙基當中相同或不 環己基、環庚基、雙環[3.1.0] 岡11基較佳’表示可經選自羥基 同的1〜3個基團取代之環丁基 、環己基、環庚基、雙環[3丄0]己基、雙環[2 2庚基或 金剛基更佳。 又，Α爲可經選自氟基、羥基、C1〜C6烷基、ci〜c6 烷氧基、芳氧基及雜環氧基當中相同或不同的丨〜3個基團 #取代之環己基爲佳。 又，A爲可經相同或不同的丨或2個院基取代 之C3〜C12環烷基較佳，經1個C1〜C6烷基取代之 C3〜C12環院基更佳’經甲基或乙基取代之c3〜ci2環院 基又更佳。 又，A爲可經相同或不同的〗或2個€1〜€6烷基取代 之環己基較佳，經1個Cl〜C6烷基取代之環己基更佳， 經甲基或乙基取代之環己胃佳。 -37- 201136895 具體而言，A爲以下基團
較佳，爲以下基團
更佳，爲以下基團
又更佳，爲以下基團 *
〉.‘"丨ch3 -38- 201136895 尤佳。 Y表示基團- ch2-chr5-ch2-nhr6(在此R5表示氫原子 、C1〜C6烷基或C1〜C6烷氧基，R6表示氫原子或前驅藥 基。）、-0-CHR7-CH2-NHR8(在此 R7表示氫原子、C1〜C6 烷基或C1-C6烷氧基，R8表示氫原子或前驅藥基。）或
*代表鍵結位置。 以下對於Y爲基團-CH2-CHR、CH2-NHR6(在此R5表 示氫原子、C1-C6烷基或C1〜C6烷氧基’ R6表示氫原子 或前驅藥基。）的情形詳述。 R5表示氫原子、C1~C6烷基或C1〜C6烷氧基，R5爲 氫原子或甲基較佳，氫原子更佳。
R6表示氫原子或前驅藥基。在此前驅藥基爲相對於 胺基之前驅藥基，爲可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基 、胺甲醯基、C1-C6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或不 同的1〜3個基團取代之C1〜C6烷醯基、可經選自 C1〜C6 烷基、C2~C6烷醯基氧基、（C3〜C6環烷基）羰基氧基及芳 基當中相同或不同的1〜3個基團取代之（C1〜C6烷氧基）羰 基、或可經選自側氧基及C 1〜C6烷基當中相同或不同的 1〜3個基團取代之雜環烷氧基羰基較佳，爲苯丙胺醯基、 -39- 201136895 L-正白胺醯基、[(5-甲基-2-側氧基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲氧基]羰基、[1-(異丁醯氧基）乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙醯氧基）乙氧基]羰基、{1-[(環己基羰基）氧基]乙 氧基}羰基、或（1-乙醯氧基乙氧基）羰基更佳_。 Y爲以下基團 * ——CH「CH2—CH 厂 NH2
(在此*代表鍵結位置）爲佳。 以下對於 Y爲基團-0-CHR7-CH2-NHR8(在此R7表示 氫原子、C1〜C6烷基或C1-C6烷氧基，R8表示氫原子或 前驅藥基。）的情形詳述。 R7表示氫原子、C1〜C6烷基或C1~C6烷氧基，R7爲 氫原子或甲基較佳，氫原子更佳。
R8表示氫原子或前驅藥基。在此前驅藥基爲相對於 胺基之前驅藥基，爲可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基 、胺甲醯基、C1〜C 6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或不 同的1~3個基團取代之C1〜C6烷醯基、可經選自C1〜C6 烷基、C2〜C6烷醯基氧基、（C3〜C6環烷基）羰基氧基及芳 基當中相同或不同的1〜3個基團取代之（C1-C6烷氧基）羰 基、或可經選自側氧基及C 1〜C 6烷基當中相同或不同的 1〜3個基團取代之雜環烷氧基羰基較佳，爲苯丙胺醯基、 L-正白胺醯基、[(5_甲基_2_側氧基二氧雜環戊烯-4_ 基）甲氧基]羰基、[〗_(異丁醯氧基）乙氧基]羰基、[M2,2_ -40 -
201136895
—甲基丙酸氧基）乙氧基]羯基、{1-[(環己基羯基 氧基}羰基、或（1-乙醯氧基乙氧基）羰基更佳。B 子爲佳。 以下，對於Y爲基團
*代表鍵 )的情形詳述。 R9表示氫原子或前驅藥基。在此前驅藥基 胺基之前驅藥基，爲可經選自胺基、鹵代基、羥 、胺甲醯基、C1〜C6烷氧基、芳基及雜環基當中 同的’1〜3個基團取代之C1-C6烷醯基、可經選 烷基、C2〜C6烷醯基氧基、（C3〜C6環烷基）羰基 基當中相同或不同的1〜3個基團取代之（C1~C6^ 基、或可經選自側氧基及 C1~C6烷基當中相同 1〜3個基團取代之雜環烷氧基羰基較佳，爲苯丙 L-正白胺醯基、[(5 -甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜Ϊ 基）甲氧基]羰基、[1-(異丁醯氧基）乙氧基]羰基 二甲基丙醯氧基）乙氧基]羰基、{1-[(環己基羰基 氧基}羰基、或（1-乙醯氧基乙氧基）羰基更佳。B 子爲佳。 Y爲以下基團 )氧基]乙 8以氫原 結位置。 爲相對於 基、羧基 相同或不 自C 1〜C 6 氧基及芳 完氧基）擬 或不同的 胺醯基、 g戊烯-4-、[1-(2,2-)氧基]乙 以氫原 -41- 201136895 * —is
、'、NHR (在此R9表示氫原子或前驅藥基，*代表鍵結位置。 )較佳，爲以下基團
(在此*代表鍵結位置。）更佳。 丫以基團-(^2-(^115-(^24>^6(在此汉5表示氫原子、 C1〜C6院基或C1〜C6院氧基’ R6表示氫原子或前驅藥基 。）爲佳。 R1、R2及R3各自獨立而表示氫原子、氟基或C1~C6 烷基’R'R2及R3皆爲氫原子爲佳。在此，C1〜C6烷基 爲甲基較佳。 R4表示氫原子或前驅藥基。在此前驅藥基係相對於 羧基之前驅藥基，爲可經選自 C2〜C6烷醯基氧基、 (C3〜C6環烷基）羰基氧基及芳基當中相同或不同的^個 基團取代之C1〜C6烷基、或可經選自側氧基及ci〜C6烷 基當中相同或不同的1~3個基團取代之雜環烷基較佳，苄 基或[(異丙氧基羰基）氧基]乙基更佳。R4以氫原子爲佳。 以通式（I)表示之化合物之較佳具體例例如以下者。 5-胺基- 2-[(l-環己基-1H-咪唑-4-基）甲基]戊酸、 201136895 5-胺基- 2- {[l-(4 -甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-胺基- 2-{[l-(4-乙基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5 -胺基- 2- {[l-(3 -乙基環丁基）-1Η -咪唑_4 -基]甲基}戊酸' 5 -胺基- 2- {[l-(3-甲基環丁基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-胺基-2-({1-[(111，38,53)-雙環[3.1.0]己-3-基]-111-咪唑-4-基}甲基）戊酸、 5-胺基-2-{[l-(4-羥基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-胺基·2-{[1-(4-羥基-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基} 戊酸、 5-胺基- 2-{[l-(3-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-胺基- 環庚基-1H-咪唑-4_基）甲基]戊酸、 5-胺基- 2-({l-[外（向）-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-基} 甲基）戊酸、 5-胺基-2-({l-[內（向）-雙環[2.2.1]庚-2-基]-111-咪唑-4-基} 甲基）戊酸、 φ 2_[(1_金剛-2-基-1H-咪唑-4-基）甲基]-5 -胺基戊酸、 5-胺基- 2-{[l-(4-苯氧基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸 5-胺基- 2·{[1-(4-甲基環己基）_1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸苄 酯、 2-{[1-(4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-苯丙胺醯 胺基）戊酸、 2-{[1-(4-甲基環己基）-lH-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-正白胺醒 43 - 201136895 胺基）戊酸、 2-{[l-(4-甲基環己基）·1Η -咪哩-4 -基]甲基卜5-(([(5·甲基-2-側氧基- i，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲氧基]羰基}胺基）戊酸 5-({[1-(異丁醯氧基）乙氧基]羰基}胺基）-2-{[1-(4 -甲基環 己基）-1Η-咪唑_4_基]甲基}戊酸、
(異丁醯氧基）乙氧基]羰基}胺基）-2-{[1-(4-甲基環 己基）-1Η-咪唑_4_基]甲基}戊酸1-[(異丙氧基羰基）氧基]乙 酯、 5-({[.1-(2,2-二甲基丙醯氧基）乙氧基]羰基}胺基）·2-{[1-(4-甲基環己基）-1Η_咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-[({1-[(環己基羰基）氧基]乙氧基}羰基）胺基]_2_{[1_(4_甲 基環己基）-1Η -咪唑-4_基]甲基}戊酸、 2-(2-胺基乙氧基(4 _甲基環己基）_1Η-咪唑4基]丙 酸、 2-[(lR)-2-胺基·卜甲基乙氧基卜甲基環己基）_1Η 咪唑-4-基]丙酸，及 2-[(3S)-3-胺基吡咯啶_1_基卜3_[1_(4_甲基環己基）_ιη咪 唑-4-基]丙酸。 以下說明本發明之化合物之代表製造方法，但該方法 並非受限定者》 [製造方法1] 以通式（I)表示之化合物、其鹽、此等之溶劑合物例 -44 - 201136895 如可利用下列方法製造。
(la)
[式中，A、R1、R2、R3及R5與前述表示相同意義， PG1表示胺基之保護基，PG2表示氫原子或胺基之保護基 ，PG3表示羧基之保護基，A-LG表示後述烷基化劑或醇 利用本製造方法將化合物（II)的咪唑部分的氮原子予 以環烷基化可製造化合物（III)，再除去化合物（III)之保護 基，可製造化合物（la)。 環烷基化反應，係於例如鹼存在下，從化合物（11)與 烷基化劑A-LG(LG表示脫離基。）生成化合物（III)之反應 。反應溶劑可使用非環狀、環狀或芳香族烴、或極性非質 子性溶劑例如四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺或二乙氧基乙 -45- 201136895 烷等，或此等的混合溶劑。鹼可使用例如碳酸鉋、氫化鈉 等。烷基劑可使用鹵烷（例如A-I、A-Br等）或醇之磺酸酯（ 例如：a-oso2ch3、a-oso2cf3 等）。 環烷基化反應之又一方法，係藉由使化合物（II)與醇 A-LG(LG表示羥基。）以光延反應縮合而生成化合物（ΠΙ) 之方法。光延反應一般而言已知有使用偶氮二羧酸乙酯 (DEAD)與三苯基膦之方法（Synthesis，1981年，1頁），但 於此情形，使用（氤基亞甲基）三丁基磷烷（CMBP)或（氰基 亞甲基）三甲基磷烷（CMMP)之方法較佳。可參考以下文獻 製造。1 )Tetrahedron Lett., 1 995 年，36 卷，2529 頁 ,2)T etrahedron Le11 ·，1 996 年，37 卷，2463 頁。 胺基之保護基，使用在有機化合物之合成，其中又以 胜肽合成中通常當做胺基之保護基使用的保護基即可，具 體而言例如：第三丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基 等烷氧基羰基；苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、對（ 或鄰）硝基苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基；苄基、4-甲氧 基苄基、三苯基甲基等芳基甲基；甲醯基、乙醯基等烷醯 基；苯甲醯基等芳醯基；或2,4-二硝基苯磺醯基、鄰硝基 苯磺醯基等芳基磺醯基等。此等胺基之保護基，可因應保 護胺基之化合物的性質等而取捨選擇，除去此等保護基時 也選擇因應此保護基之試藥或條件即可。 : 應 如因 例可 基’ 護基 保護 之保 基之 竣基 羧 等 此取 ο 而 基等 酯質 基性 烷之 基物 芳合 或化 基之 芳基 殘 -46- 201136895 捨選擇即可，除去此等保護基時也選擇因應此保護基之試 藥或條件即可。 關於胺基及竣基之保護、脫保護，就參考文獻而言例 如：Green，T_W.，Wutz，P.G.M·，Protective Groups in Organic Synthesis( 1 999)，3rd Ed.，Wiley-Interscience 等。
化合物（II)可使用市售或已知物質，利用周知的反應 製造。例如：可參照J_Med.Chem.，2007年，50卷，6095頁製 造。 [製造方法2] 本發明之化合物（I)也可利用以下方法製造。 PG1
[式中，A、R1、R5、PG1、PG2及PG3表示與前述相 同的含意。] 以化合物（IV)當做起始原料，可利用Knoevenagel縮 合或wittig反應合成化合物（VIIa)及/或（viIb)。藉由將獲 -47- 201136895 得的化合物（Vila)及/或（Vllb)的烯烴還原以合成化合物 (VIII)，並將化合物（VIII)的保護基去除，可製造化合物 (lb) »
Knoevenagel縮合，於此情形係於胺觸媒存在下，使 具有活性亞甲基之化合物（V)與具有羰基之化合物（IV)脫
水縮合，並生成α，β-不飽和酯化合物（Vila)及/或（Vllb)之 反應。脫碳酸，係於室溫或加熱至100 °C時發生，而產生 不飽和羧酸。觸媒一般使用哌啶。可參考以下文獻製造。 l)Org.React.l 967 年，15 卷，204 頁 2)Comprehensive
Organic Synthesis, 199 1 年，2 卷，341 頁，3)W0200878330 °
Wittig反應，於此情形，係於鹼存在下使具有磷氧基 之化合物（VI)與具有羰基之化合物（IV)反應，而生成α，β-不飽和酯化合物（Vila)及/或（Vllb)之反應。鹼可使用氫化 鈉、甲醇鈉、碳酸鉀等。或可倂用1,8_二氮雜雙環[5.4.0] 十一-7-烯（DBU)或三乙胺等鹼與氯化鋰。溶劑可使用醇 類、四氫呋喃、1,2 -二甲氧基乙烷、二甲基亞颯、乙腈等 φ 。反應溫度視基質之不同，選擇適當溫度即可，可於_ 7 8 °C至回流條件下進行反應。 還原反應’於此情形，係利用以非勻系觸媒的氫化將 化合物（Vila)及/或（Vllb)氫化爲化合物（VIII)之反應。溶 劑例如可使用：水、甲醇 '乙醇、乙酸乙酯、乙酸等。觸 媒可使用把-碳（Pd/C)、帕魯曼氏觸媒（paariman，s catalyst .Pd(OH)2)、倫尼鎳、亞當氏觸媒（Adams’ catalyst : • 48 - 201136895
Pt〇2)等。 關於保護基與脫保護，與製造方法1相同。 [製造方法3] 本發明之化合物（I)，也可利用下列方法製造。
[式中，A、R1及R7與前述表示相同意義，pc4表示 氫原子或醯胺基之保護基，Z表示氧原子或亞甲基。] 化合物（IV)與化合物（IX)可利用醛醇反應、及脫水反 φ 應製造化合物（Xa)及/或（Xb)。藉由將獲得的化合物（Xa)及 /或（xb)的烯烴還原，合成化合物（XI)，並將化合物（xi)a 解，可製造化合物（Ic)。 化合物（IX)中的醯胺基之保護基，例如：嫌丙基、第三 丁基、對甲氧基苄基、苄氧基甲基、甲氧基甲基、第三丁 氧基羰基等。關於此等保護基之保護、脫保護，就參考文 獻而目例如：Green，T.W.，Wutz，P.G.M.，Protective Groups i η O r g a n i c S y n t h e s i s ( 1 9 9 9)，3 r d E d .，W i 1 e y -1 n t e r s c i e n c e 等 -49- 201136895 醛醇反應，於此情形，係使當做CH活性化合物 合物（IX)與具有羰基的化合物（IV)，於強鹼之存在下 結，並獲得β -羥基羰基化合物之反應。強鹼可使用> 如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬或鹼土類金屬之碳酸鹽； 醇鈉、丁醇鉀之鹼金屬醇鹽；如氫氧化鈉、氫氧化鉀 金屬氫氧化物；如氫化鈉、氫化鉀之鹼金屬氫化物、 正丁基鋰之烷基鋰 '二異丙基醯胺鋰之二烷胺基鋰、 基二矽氮烷鋰之雙矽胺等有機金屬鹼等。反應溶劑可 非環狀、環狀或芳香族烴、醇類、或極性非質子性溶 例如四氫呋喃、Ν,Ν -二甲基甲醯胺或二乙氧基乙烷等 此等的混合溶劑。反應溫度可爲約_78 室溫。 脫水反應’係將上述醛醇反應獲得的β_羥基羰基 物的羥基’於惰性溶劑中，於三乙胺存在下於—7 8 〇C , 以甲院擴酶氣、或苯磺醯氯等處理後，再以鹼處理而 化合物（X)之反應。惰性溶劑，例如二氯甲烷、氯仿 氯化碳等鹵院系溶劑；四氫呋喃、丨，2 _二甲氧基乙烷 吗院等酸系溶劑：苯、甲苯等芳香族系溶劑；或n，n-基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N_甲基吡咯啶-2_酮 胺系溶劑’除此以外，視情形也可使用二甲基亞颯、 颯等亞颯系溶劑；丙酮、甲基乙酮等酮系溶劑；或乙 。驗使用如批陡' 2,6_二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-胺基卩比D定、三乙胺、N _甲基味啉、二異丙基乙胺、1 氮雜雙環[5_4.〇]十一·7_烯（DBU)之有機鹼等較佳。 的化 使鍵 如： 如乙 之驗 或如 」- ΓΠ /、甲 使用 劑， ，或 化合 -5 0°C 生成 、四
二甲 等醯 環丁 腈等 .二甲 ，8-二 又， -50- 201136895 視情形有時於上述醛醇反應的條件會有脫水反應進行。 關於還原反應，可依照製造方法2所述方法進行。 水解，係藉由將化合物（XI)之內醯胺環進行酸水解而 獲得化合物（Ic)之反應。具體的反應條件，例如以濃鹽酸 加熱回流。可參考以下文獻。J.〇rg_Chem.，1 9 96年，61卷 ,4990 頁。
又’當P G4爲可於酸性條件脫保護之醯胺基之保護基 時’可於本條件下進行脫保護反應。爲無法於酸性條件脫 保護之保護基時，可選擇因應該保護基之試藥或條件。參 考文獻，例如：Green,T.W_，Wutz，P.G_M.，Protective Groups in Organic Synthesis( 1 999)，3rd Ed.，Wiley-Interscience 等
化合物（IX)可使用市售或已知物質，利用周知反應製 例如可參考：Org.Lett，2009年，11卷，5410頁製造。 [製造方法4] 本發明之化合物（I)也可利用下列方法製造。 -51- 201136895
(XIII)
(XIV) Ο
垸基化 V
[式中，A、R1、R2、R3、PG1、PG2 及 PG3 表示與前 述相同的含意。] 藉由將化合物（ΧΠ)溴化而合成化合物（XIII) ’並以化 合物（XIII)當做烷基化劑，將化合物（XIV)烷基化，可合成 化合物（XV)。藉由去除獲得的化合物（XV)的保護基，可製 造化合物（I d)。 溴化反應，係將化合物（XII)之羰基之α位選擇性溴 Φ 化而獲得化合物（XIII)之反應。爲此，可先將化合物（XII) 變換爲矽基烯醇醚後，以溴或Ν-溴琥珀醯亞胺（NBS)處理 而獲得目的物。可參考以下文獻製造。Tetrahedron Asymmetry, 1 99 5 年，6 卷，229 1 頁。 烷基化反應，係於例如鹼存在下，從化合物（XIV)與 烷基化劑化合物（ΧΠΙ)生成化合物（XV)之反應。反應溶劑 ，可使用非環狀、環狀或芳香族烴、或極性非質子性溶劑 -52- 201136895 ’例如四氫呋喃、Ν,Ν-二甲基甲醯胺或二乙氧基乙院等， 或此等之混合溶劑。鹼’可使用如吡啶、2,6_二甲基吡啶 、三甲基吡啶' 4-二甲胺基吡啶、三乙胺、&甲基味啉、 二異丙基乙胺、i，8-二氮雜雙環[5.4.〇]十—_7_烯（〇81])之 有機鹼等。 關於保護基與脫保護，與製造方法1相同。
化合物（ΧΙν)，可使用市售或已知物質，依照周知反 應製造。 [製造方法5 ] 本發明化合物之中間體化合物（IV )，例如可依照下列 方法製造。
(XVII) Ria-M - 0 (IVb)
(XIX) [式中’ A與前述表示相同意義，Rla表示Cl〜C6烷基 ’ Μ表示Li或MgBr等。] 將市售、或利用周知方法合成的化合物（XVI)與化合 物（XVII)(Liebigs Annalen der Chemie，1979 年，1444 頁）反 應，以構建咪唑環，可合成化合物（XVIII)。可參考以下 -53- 201136895 文獻製造。〇rg.Lett.2002 年，4 卷，4133 頁。 藉由將獲得的化合物（XVIII)於惰性溶劑中，使 屬氫化物還原而還原爲1級醇後，氧化爲醛’可製造 物（IVa)。金屬氫化物例如：氫化鋁鋰、硼氫化鋰、氫 (2-甲氧基乙氧基）鋁鈉、硼氫化鈉等。氧化方法，可 公知的氧化方法，亦即PCC氧化、PDC氧化、Swern 、TPAP 氧化、Dess-Martin 氧化、TEMPO 氧化、向 化等。其中又以TEMPO氧化較佳。可參考下列文獻 。Org.Lett.2003 年，5 卷，2 85 頁。 或者，若使用適當的金屬氫化物於低溫反應，可 將化合物（XVIII)變換爲化合物（IVa)。於此情形的金 化物例如氫化二異丁基鋁等。 藉由將獲得的化合物（IVa)以有機鋰化合物或有 化合物Rla-M處理，可獲得化合物（XIX)。有機鋰化 或有機錶化合物，例如：甲基鋰、乙基鋰、正丙基鋰 丁基鋰、異丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、正戊 、異戊基鋰、新戊基鋰等烷基鋰；及甲基鎂溴、乙基 、丙基鎂溴、異丙基鎂溴、正丁基鎂溴、異丁基鎂溴 二丁基鎂溴、第三丁基鎂溴、甲基鎂碘等烷基鎂等。 溶劑可使用甲苯、苯等芳香族烴；丙烷、丁烷、戊院 烷、庚烷、環己烷等鏈狀或環狀脂肪族烴；或二乙酸 氫呋喃等醚系溶劑等。反應溫度以-78 °C〜室溫較佳。 獲得.的化合物（XIX)，以公知的氧化方法製造化合物 用金 化合 化雙 使用 氧化 山氧 製造
直接 屬氫 機鎂 合物 、正
鎂溴 、第 反應 、己 、四 可從 (IVb) -54- 201136895 。氧化方法可使用 PCC氧化、PDC氧化、Swern氧化、 TPAP氧化等。例如利用TPAP氧化從醇氧化爲羰基之氧 化反應，可參考Synthesis，1994年，639頁合成。 [製造方法6]. 本發明之化合物（1)當中導入有前驅藥基之化合物，可 依下列方法製造。
R6a-OH胺基之前驅藥化
00 、：R2、R3、R5、PG1、PG2 及 PG3 與前 [式中，A、R1、i
及R6a表示前驅藥基。LG1及LG 述表示相同意義、Rh -55- 201136895 表示脫離基》] 將製造方法1獲得的化合物（III)的胺基之保護基去除 ，可獲得化合物（XX)。藉由將化合物（XX)之胺基前驅藥化 以合成化合物（XXI) ’並藉由將化合物（XXI)之羧基之保護 基去除，可製造爲前驅藥體之化合物（Ie)。 又’化合物（Ie)也可藉由將化合物（ia)前驅藥化而直 接製造》
獲得的化合物（Ie)，可進一步將羧基前驅藥化而製造 化合物（If)。 關於保護基與脫保護，係選擇於製造方法1所述之保 護基’並且將此等保護基切斷（脫保護）時也選擇因應此 保護基之試藥或條件即可。 胺基之前驅藥化，係從化合物（XX)與化合物R6a-〇H 使用縮合反應而獲得化合物（XXI)之反應。縮合反應使用 通常胜肽合成使用者即可，縮合劑例如N，N’-二環己基羰 二醯亞胺（DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）羰二醯亞胺 φ •鹽酸鹽（EDC. HC1)、4-(4,6-二甲氧基-1，3,5-三畊-2-基）-4 -甲基味啉氯化物水合物（DMT-MM)、（1H-苯并三唑-1-基 氧）參（二甲胺基）鱗六氟磷酸酯（BOP)、1-[雙（二甲胺基）亞 甲基]_1H-苯并三唑-3-氧化六氟磷酸酯（HBTU)等。例如可 參考 Tetrahedron,2004 年，60 卷，2447 頁製造。 胺基之前驅藥化之其他方法，也可藉由使化合物（XX) 與活性酯化合物R^-LG1縮合而獲得化合物（XXI) » LG1例 -56- 201136895 如對硝基苯基氧基、五氟苯氧基、氯基等。可利用於通常 的胜肽合成中使用的依照羧酸與活性酯的縮合反應的方法 也可將化合物（la)與上列方法同樣與R6a-〇H或R6a-LG1縮合，而直接製造化合物（ie)。
羧基之前驅藥化，係藉由使化合物（Ie)與醇化合物 R4-OH縮合而獲得化合物（If)之反應。縮合劑可使用N，N’-二環己基羰二醯亞胺（DC C)、N，N’-二異丙基羰二醯亞胺 (D 1C)等。又，可藉由預先添加觸媒量的4·二甲胺基吡啶 (DMAP)，而提高反應性。 就羧基之前驅藥化之其他方法而言，可使化合物（Ie) 與烷基化劑化合物R4a-LG2於鹼性條件下反應而獲得化合 物（If)。於此情形LG2例如碘基、溴基等。或R4a-LG2也 可使用醇之磺酸酯（例如：.R4a-0S02CH3、R4a-0S02CF3等） 。反應溶劑可使用水，或四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺或 二乙氧基乙烷等，或此等的混合溶劑。鹼例如可使用如碳 酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸钾、碳酸氫鉀之鹼金屬或鹼土類金 屬之碳酸鹽等。 [製造方法7] 本發明之化合物（I)當中導入有前驅藥基之化合物，可 利用以下方法製造。 -57- 201136895
R4a-〇H接歡前麵化
去保護 or R4a-LG2，f
R5 〇、R4a PG I N、 PG2
[式中，A、Rl、R2 ' R3 ' R4 a > R5、PG1、p G2 ' p G3 及LG2表示與前述相同的含意。] 將製造方法1獲得的化合物（III)的羧基之保護基去除 ’可製造化合物（ΧΧΠ)。接著，對於化合物（XXII)的羧基 導入則驅藥基，並將胺基之保護基去除，可製造前驅藥體 化合物（Ig)。 保護基與脫保護’係選擇如製造方法1所述保護基， 且此等保護基之切斷（脫保護）時也選擇因應該保護基之試 藥或條件即可。 殘基之前驅藥化，可參考製造方法6所述方法。 [製造方法8] 本發明之化合物（I)當中導入有前驅藥基之化合物，可 利用以下方法製造。 -58- 201136895
(XXV) [式中，A、Rl、r2、r3、r4、r7、r8、r9、pG,' 及PG3表示與前述相同的含意。惟，R4及R8不同時舄 氫原子。] 與製造方法6或7以同樣方法，可從化合物（Ic)、化 合物（xxiv)、化合物（Id)及化合物（χχν)製造前驅藥體化 合物（I h)或化合物（〗丨）。 化合物（xxiv)及化合物（χχν)，可對於製造方法3及 製造方法4中例示的合成中間體化合物或最終物導入保護 基而製造》 [製造方法9] -59- 201136895
[式中，R5、PG1、PG2及PG3與前述表示相同意義，LG3 表示脫離基。] 烷基化反應，係將丙二酸二酯（XXVI)於鹼存在下使用 市售或能以周知反應製造的化合物（XXVII)烷基化之反應 。鹼例如可使用：如碳酸鈉 '碳酸鉀、乙醇鈉'丁醇鉀、 氫氧化鈉、氫氧化鉀之鹼金屬氫氧化物；如氫化鈉、氫化 鉀之鹼金屬氫化物；如鹼金屬或鹼土類金屬之碳酸鹽；鹼 金屬醇鹽；或如正丁基鋰之烷基鋰、二異丙基醯胺鋰之二 烷胺基鋰、六甲基二矽氮烷鋰之雙矽胺之鹼金屬鹽之有機 金屬鹼等》又，LG3例如氯、溴、碘等鹵素原子；或如甲 磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、或三氟甲磺酸鹽之烷基磺醯基氧基 或芳基磺醯基氧基等。 水解係使化合物（XX VIII)於鹼存在下水解而製造化合 物（V)之反應。鹼例如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等 鹼金屬氫氧化物。反應溶劑可使用甲醇、乙醇或水等質子 性溶劑；四氫呋喃、二噚烷或1，2 -二甲氧基乙烷等非質子 性醚系溶劑：或將此等溶劑以任意比例組合成的混合溶劑 〇 化合物（VI)可使用市售或已知物質，依照周知反應製 -60- 201136895 造。例如可參考：J.Med.Chem.,2007年，50卷，6095頁製造 〇 [製造方法1 〇]
PG1 I
(Xlia)
[式中，A、R1 述相同的含意]。
脫水反應
R2 > R5 ' PG1 ' PG2 ^ PG3 表示與前 藉由將化合物（Xlia)與化合物（XXIX)進行醛醇反應， 而製造化合物（XXX)，並將獲得的化合物（XXX)進行脫水 反應，可製造化合物（XXXI)。接著，將烯烴部分予以還原 並將保護基去除，可製造化合物（Ij)。 醛醇反應，於此情形，係將當做CH活性化合物的化 合物（XII a)與含有羰基的化合物（XXIX)於強鹼之存在下鍵 -61 - 201136895 結，而生成化合物（XXX)之反應。強鹼例如：如碳酸鈉、碳 酸鉀之鹼金屬或鹼土類金屬之碳酸鹽；如乙醇鈉、丁醇鉀 之鹼金屬醇鹽；如氫氧化鈉、氫氧化鉀之鹼金屬氫氧化物 :如氫化鈉、氫化鉀之鹼金屬氫化物；或如正丁基鋰之烷
基鋰、如二異丙基醯胺鋰之二烷胺基鋰、六甲基二矽氮烷 鋰之雙矽胺等有機金屬鹼等。反應溶劑可使用非環狀、環 狀或芳香族烴、醇類、或極性非質子性溶劑，例如四氫呋 喃、N，N-二甲基甲醯胺或二乙氧基乙烷等，或此等的混合 溶劑。反應溫度爲約-78 °C〜室溫。
脫水反應’係藉由將化合物（XXX)之羥基於惰性溶劑 中，於三乙胺存在下於-78 °C~50°C以甲烷磺醯氯或苯磺醯 氯等處理而變換爲磺酸酯後，再以鹼處理而生成化合物 (XXXI)之反應。惰性溶劑’例如二氯甲烷、氯仿、四氯化 碳等鹵素化院基系溶劑；四氫呋喃、1,2 -二甲氧基乙院、 二噚烷等醚系溶劑；苯、甲苯等芳香族系溶劑；或N，N_: 甲基甲酿胺、N，N - _甲基乙醯胺、Ν·甲基D比咯u定-2-酮等 醯胺系溶劑，除此以外’視情形也可使用二甲基亞颯、環 丁砸等亞颯系溶劑；丙酮' 甲乙酮等酮系溶劑；或乙腈等 。鹼可使用吡啶、2,6 -二甲基吡啶、三甲基耻陡' 4二甲 胺基.吡啶、三乙胺、N -甲基味啉、二異丙基乙胺、丨，8-二 氮雜雙環[5.4.0]十一-7_烯（DBU)。又，視情形，上述醛醇 反應時有時脫水反應會進行。 關於還原反應’可依照製造方法2所述方法進行，關 -62- 201136895 於保護基與脫保護’可依照製造方法1所述方法進行。使 用此等反應，可從化合物（XXXI)製造化合物（U。 該等製造方法1〜10中，當目的化合物或中間體爲立 體異構物等異構物之混合物時，可適當利用使用光學活性 管柱等之中壓分取層析、HPLC等進行分離精製。
本發明之以化合物（I)表示之化合物或其在藥理上可容 許的鹽或其製造中間體具有不對稱碳時，存在光學異構物 。此等光學異構物，可利用適當的鹽與再結晶的分別再結 晶（鹽分割）或管柱層析等常法，而單離、精製爲各別的異 構物。從消旋體分割光學異構物的方法，就參考文獻而言 例如 J.Jacques 等人的「Enantiomers,Racemates and
Resolution, John Wiley And Sons, Inc.」° 本發明之經環烷基取代之咪唑衍生物，具有優異的 TAFIa抑制活性，而高經口吸收性、血中滞留性及代謝安 定性等體內動態優異，安全性亦高，因此當做醫藥爲有用 ’尤其當做心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症 候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓 塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群、肺纖維症等治 療藥有用。而且，當做來自於血栓栓塞症之疾病的治療藥 有用。且，當做用於改善移植後臟器的功能的醫藥有用。 當做外科手術後的冠狀動脈疾病（經皮的經管的冠狀動脈 血管形成）、代用血管（自身血管、人工血管）之移植或取代 、於血管支架之設置的再狹窄再閉塞的治.療藥有用。而且 -63- 201136895 ，當 置亦 液而 硬化 維症 基， 的鹽 酸鹽 甲烷 鹽： 酸、 、馬 酸鹽 苯磺 又更 ，故 鈉鹽 鹽； 酯鹽 胺鹽 二乙 做血管導管（用於透析的留置導管）、體外血液循環裝 即對於人工血管的包覆及對管內充滿TAF la抑制藥溶 預防血栓形成、促進血栓溶解爲有用。當做動脈粥狀 性動脈血栓症、纖維症（如慢性阻塞性肺疾病之肺纖 、眼科手術後之纖維症等）的治療藥也有用。
本發明之以通式（I)表示的化合物，由於有胺基等鹼性 因此可成爲與藥理上可容許的酸形成酸加成鹽。如此 例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵 ;硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽； 磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽等低級烷磺酸 苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽；乙酸、蘋果 富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽 來酸鹽等有機酸鹽；及鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺 等胺基酸鹽’氫鹵酸鹽或芳基磺酸鹽較佳，鹽酸鹽、 酸鹽或對甲苯磺酸鹽更佳，苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽 佳’對甲苯磺酸鹽尤佳。 又’以通式（I)表示之化合物，由於具有羧基等酸性基 一般而言可形成鹼加成鹽。藥理上可容許之鹽，例如 、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬 錢鹽.等無機鹽；二苄胺鹽、味啉鹽、苯基甘胺酸烷基 、乙二胺鹽、N -甲基還原葡糖胺鹽、二乙胺鹽、三乙 、環己胺鹽、二環己胺鹽' N，N，-二苄基乙二胺鹽、 醇胺鹽、N-苄基(2-苯基乙氧基）胺鹽、哌畊鹽、四 -64- 201136895 甲基銨鹽、參（羥基甲基）胺基甲烷鹽等有機胺鹽；精胺酸 鹽等胺基酸鹽；等。 本發明之以通式（I)表示的化合物或其在藥理上可容許
的鹽，有時會以游離體或溶劑合物的形式存在，此等的溶 劑合物也包含在本發明之範圍。溶劑合物只要是藥理上可 容許者即不特別限定，具體而言，以水合物、乙醇合物等 較佳，水合物更佳。又，以通式（I)表示的本發明化合物中 存在氮原子，但該氮原子也可成爲N-氧化物體，此等溶 劑合物及N -氧化物體也包含在本發明之範圍。 以通式（I)表示之本發明化合物或其在藥理上可容許的 鹽及本發明之化合物之製造中間體，視取代基之種類或組 合，會存在順式體、反式體等幾何異構物、或R體、S體 等光學異構物等各種異構物，但本發明之化合物於無特別 限定的情形，也包含此等所有異構物、立體異構物及以任 意比率混合此等異構物及立體異構物的混合物。 又，本發明之化合物或其在藥理上可容許的鹽，可於 構成此等化合物之原子的1種以上含有原子同位素的非天 然比例。原子同位素例如：氘（2H)、氚（3H)、碳」3(13C)、 碳-“（“C)、氮-15(15N)、氯- 3 7 ( 3 7 C1)或碘- 1 2 5 (12 5 I)等。 又’前述化合物可例如：以氚（3H)、碘-125(125I)或碳-1 4(1 4C)等放射性同位素做放射性標定。經放射性標定的化 合物，當做治療或預防劑、硏究試藥、例如：分析試藥、 &診斷劑、例如：體內影像診斷劑爲有用。本發明之化合 -65- 201136895 物之所有同位素變異物質，不論是否有放射性，均包含在 本發明之範圍。 再者，本發明中，於生物體內中於生理條件下由於酵 素或胃酸等反應而變換爲本發明之醫藥組成物的有效成分 化合物（I)的化合物，亦即發生酵素性氧化、還原、水解等 而變化爲化合物（I)之化合物或由於胃酸等而發生水解等而 變化爲化合物（I)之「醫藥上可容許的前驅藥化合物」，也 包含在本發明。
本發明之通式（I)之化合物或其在藥理上可容許的鹽， 視反應條件及結晶條件，有時會生成多數具有不同的內部 構造及物理化學的性質的結晶（結晶多形），其各結晶或任 意比例的此等的混合物包含於本發明。又，有時會混雜有 結晶狀固體及非晶狀（無定形）固體，但是任意比例的此等 混合物包含於本發明。亦即，本發明之特定結晶形之含有 率’宜爲5 0 %以上’更佳爲8 0 %以上，又更佳爲9 0 %以上 ，尤佳爲9 5 %以上’最佳爲9 7 %以上。 本發明中，結晶係指其內部構造由構成原子（或其集 團）以三維地規則反複構成的固體，能與不具有如此的規 則內部構造的非晶狀固體區別。某個固體是否爲結晶，可 利用結晶學上周知的方法（例如：粉末X線結晶解析、差示 掃描熱S；分析等）檢查。例如：利用對於某固體照射銅之Κα 線獲得的X線進行粉末X線結晶解析，於該X射線繞射 圖中觀測到明確的峰部時，則決定此固體爲結晶，未觀測 -66 - 201136895 到明確峰部時’則決定此固體爲非晶狀。可讀取該峰部但 峰部不明確（例如：寬廣）時，決定此固體爲低結晶化度的結 晶’如此的低結晶化度的結晶包含在本發明之結晶。 使用銅之Κα線進行的粉末結晶解析中，通常係對於 試樣照射銅之κ α線（κ α 1線及κ α 2線未分離者）。X射線 繞射圖可解析出來自Κ α線的繞射而獲得，且也僅解析從 來自於Κ α線之繞射取出的κ α 1線而來的繞射而獲得。本 φ 發明中’以Κα線照射獲得的粉末X射線繞射圖，包含解 析來自於Κα線之繞射而獲得的χ射線繞射圖，及解析來 自於Κα 1線之繞射而獲得之X射線繞射圖，較佳爲解析 來自於Κα 1線之繞射而獲得之χ射線繞射圖。 本發明之（2S)-5-胺基-2-{[1-(反式_4·甲基環己基）·1Η_ 咪唑-4 -基]甲基}戊酸.對甲苯磺酸酐之I型結晶，例如： 第1圖所示，係於銅的Ki線照射獲得的粉末χ射線繞射 圖中’於面間隔d爲23.9、11.9、4.5、4.3及3.6埃顯示 ^ 主要峰部的結晶。 本發明之（2S)-5-胺基-2-{[i-(反式·4_甲基環己基）_1H_ 咪哩_4·基]甲基}戊酸.對甲苯擴酸鹽.一水合物之Η型 結晶，例如：第3圖所示’係於銅之Κα線照射獲得的粉末 X射線繞射圖中’於面間隔d爲2 2.9、5.0、4 · 9、4.7及 4 . 〇埃顯示主要峰部的結晶。 於以下的第1圖或3之粉末χ射線繞射圖中，縱軸代 表繞射強度[計數/秒（cps)]，橫軸代表繞射角度2Θ(度）。 -67- 201136895 又，面間隔d(埃）可於式2dsin0=nX以n=l計算。上式 中，Κα線的波長λ爲1.54埃，Καί線之波長λ爲1.541 埃。面間隔d其位置及相對強度由於會視測定條件等而多 少有變化，所以即使當面間隔d稍有不同，應可參考適當 頻譜全體的圖案而認定結晶形的同一性。 第2圖及第4圖中，熱分析（TG/DTA)係於乾燥氮 20 0mL/分氣流下、升溫速度10°C/分測定。
含有以通式（I)表示之本發明之化合物或其在藥理上可 容許的鹽的醫藥組成物，可視投予法選擇適當的製劑，並 使用通常可用的各種製劑的製備法製備。 以通式（I)表示之本發明化合物或其在藥理上可容許的 鹽當成主劑的醫藥組成物當對於哺乳動物（尤其是人）投予 時，可全身性或局部性、經口或非經口投予。 經口用之醫藥形態，例如：錠劑、九劑、散劑、顆粒 劑、膠铤劑、水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。此 等形態的醫藥通常係以通式（I)表示之本發明化合物或其在 φ 藥理上可容許的鹽當成主劑，並以混合有當做藥學上可容 許的添加物的稀釋劑、賦形劑或擔體的醫藥組成物形式製 備。醫藥組成物的製備，可使用藥學上可容許的稀釋劑、 賦形劑或擔體，或除此以外可更從任意適當的藥學上可容 許的黏結劑、崩散劑、滑潤劑、膨潤劑、膨潤輔助劑、包 衣劑、可塑劑、安定劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、溶 解輔助劑、懸浮化劑、乳化劑、甘味劑、保存劑、緩衝劑 -68- 201136895 、濕潤劑等視需要適當選擇，並依常法進行。
非經口用之醫藥形態，例如：注射劑、軟膏劑、凝膠 劑、乳霜劑、濕布劑、貼附劑、噴霧劑、吸入劑、噴霧劑 、點眼劑、點鼻劑、.栓劑、吸入劑等。此等形態的醫藥， 通常係以通式（I)表示之本發明化合物或其在藥理上可容許 的鹽當成主劑，並混合有當做藥學上可容許的添加物的稀 釋劑、賦形劑或擔體的醫藥組成物形式製備。醫藥組成物 之製備’可使用藥學上可容許之稀釋劑、賦形劑或擔體， 或除此以外，從任意適當的藥學上可容許的安定化劑、防 腐劑、溶解輔助劑、保濕劑、保存劑、抗氧化劑、定香劑 、凝膠化劑、中和劑、溶解輔助劑、緩衝劑、等張劑、界 面活性劑、著色劑、緩衝化劑、增黏劑、濕潤劑、塡充劑 、吸收促進劑、懸浮化劑、黏結劑等視需要適宜選用，依 常法進行。 關於上述藥學上可容許的賦形劑的參考文獻，例如 Handbook of Pharmaceutical Excipients,2nd Edition, (1 994), A.Wade and P.J.Weller 編」。 又，關於上述藥學上可容許之擔體或稀釋劑的參考文 獻，例如：「Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack
Publishing C o . (A . R. G ennaro edit.l 9 8 5 )j 。 以通式（I)表示之本發明之化合物或其在藥理上可容許 的鹽，可與其他藥劑倂用。可倂用的藥劑，有抗凝固藥（ 殺鼠靈、肝素、低分子肝素、抗凝血酶藥、抗Xa藥等）、 -69- 201136895 抗血小板藥（阿司匹靈、ticlopidine、clopidogrel、 Prasugrel、磷酸二酯酶抑制劑等）、血纖維蛋白溶解相關 之酵素（tPA、基因改變型tPA、尿激酶等血纖維蛋白溶酶 原活性化因子、鏈激酶、血纖維蛋白溶酶等）、抗癌藥、 抗發炎藥、抗纖維化藥、降壓藥、抗肺高血壓藥、免疫抑 制藥等。
以通式（I)表示之本發明之化合物或其在藥理上可容許 的鹽之投予量，視症狀 '年齡、體重、組合投予的藥劑的 種類或投予量等而異，當成人類人體用醫藥時，以化合物 ⑴換算II，爲成人每人每次O.Olmg〜5000mg的範圍，較 佳爲O.lmg〜lOOOmg的範圍，更佳爲lmg〜200mg的範圍， 以體重換算量爲化合物（I)〇.〇〇lmg/kg~10〇mg/kg的範圍， 較佳爲 0.005mg/kg〜20mg/kg 的範圍，更佳爲 0.01mg/kg〜5mg/kg的範圍。該一日量對於全身或局部數日 1次至一日1次至數次 '經口或非經口投予，或以一日1 小時~24小時的範圍對於靜脈內持續投予。又，—日量視 φ 需要也可超過上述量。 [實施例] 以下利用參考例、實施例、試驗例及製劑例具體說明 本發明，但不限定該方法。 實施例中之記號 「W-NMRj 、 「MS」、 「HRMS」、「LRMS」’各指「核磁共振頻譜」、「質量 分析頻譜」、「高分解能力質量分析頻譜」、「低分解能 -70- 201136895 質量分析頻譜」。利用層析分離精製處記載之洗提溶劑之 比例，當無特別記載時，代表體積比。「iH-NMR」的括 弧內代表測定溶劑，全部的內部標準物質使用TMS(四甲 基矽烷）。W-NMR中的多重度，意指 s = singlet、d = doublet、t = triplet、q = quartet、m = multiplet、及 b r = broad。又，本說明書中，使用以下簡稱。 C D C 13 :重氯仿、
CD3OD :重甲醇、
Me :甲基、 Et :乙基、 tBu :第三丁基、 B〇c :第三丁氧基羰基、
Cbz :(苄氧基）羰基、 TBDMS:第三丁基（二甲基）矽基、 TBDPS:第三丁基（二苯基）矽基。 [參考例1]5-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2-(二乙氧基磷 氧基）戊酸第三丁酯
將二乙基膦醯基乙酸第三丁酯（2 0.0g)溶於四氫呋喃 (500mL)，於〇°C加入氫化鈉（63%、3.32g)，於〇°C攪拌15分 -71- 201136895 鐘，於室溫搅拌1小時。於室溫緩慢加入（3 -溴丙基）胺基甲 酸第三丁酯（20.0g)之四氫呋喃（2〇mL)溶液，於室溫攪拌18 小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，將有機物以 乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫 酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以 矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯= 1/1-乙酸乙酯） 精製，獲得標題化合物（26.6g)。 'H-NMR (CDCla) δ: 1.31-1.36 (6Η, m), 1.44 (9H, m), 1.48 (9H, m), 1.51-1.59 (2H, m), 1.7 8-2.00 (2H, m), 2.83 (1H, ddd, J = 22.9, 10.7, 4.4 Hz), 3.06-3.18 (2H, m), 4.10-4.18 (4H, m)，4.58 (1H，br)。 [參考例2]5-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2-(lH-咪唑-4- 基甲基）戊酸第三丁酯
於參考例1獲得的化合物（8.35g)的乙腈（lOOmL)溶液中 ，於室溫加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯（4.58mL)及 氯化鋰（1 · 3 0 g)。於此懸浮液中加入1 -三苯甲基-1 η -咪唑-4-羰醛（6.9 Og)，於室溫攪拌整夜，於減壓下餾去溶劑。於 此溶液中加入乙酸乙酯及1 〇%檸檬酸水溶液並分液後，將 有機層依序以飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食 鹽水洗滌。以無水硫酸鈉乾燥，獲得（2E)-5-[(第三丁氧基 -72- 201136895 羰基）胺基]-2-[(l-三苯甲基-1H_咪唑-4-基）亞甲基]戊酸第 三丁酯與（2Ζ)-5·[(第三丁氧基羰基）胺基]·2-[(卜三苯甲基-1Η-咪唑-4-基）亞甲基]戊酸第三丁酯之混合物（11.3 g)。將 該混合物懸浮於甲醇（500mL)，加入10 %鈀碳觸媒（含水、 4g)’於氫氣環境下於室溫攪拌3日。將觸媒濾去，將濾液 於減壓下濃縮。以矽膠層析（洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇= 9/1)精製，獲得標題化合物（5.60g)。
'H-NMR (CDC13) δ: 1.41 (9Η, s), 1.44 (9Η, s), 1.48-1.57 (3H, m), 1.57- 1.66 (1 H, m), 2.5 8 -2.68 ( 1 H, m), 2.73 (1H, dd, J = 14.7, 5.3 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 14.7, 8.4
Hz), 3.02-3.19 (2H, m), 4.67 (1H, br s), 6.79 (1H, s), 7· 54 ( 1 H，s)。 [參考例3]5-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2-(甲氧基羰基） 戊酸
於丙二酸二甲酯（l〇2m L)中於室溫加入甲醇鈉-甲醇溶 液（2 8%、90.4mL)，於6CTC攪拌30分鐘。將白色懸浮溶液 冷卻至室溫後’一次加入（3-溴丙基）胺基甲酸第三丁酯 (106g) ’於室溫攪拌12小時。於反應溶液中加水，將有機 物以二乙醚萃取。將有機層依序以i當量氫氧化鈉水溶液 及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑 •73- 201136895
減壓餾去’獲得{3-[(第三丁氧基羰基）胺基]丙基}丙二酸 二甲基之粗產物。將獲得的酯（94g)溶於甲醇（lOOmL)，於 〇°C加入氫氧化鋰一水合物（i3.6g)之水（300mL)-甲醇 (300m L)溶液，於室溫攪拌15小時。將甲醇減壓餾去，將 有機物以乙酸乙酯萃取。水層中加入2當量鹽酸（160m L)， 以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水 硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其 以矽膠管柱層析（洗提溶劑：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇= 1 0/1)精製，獲得標題化合物（69.1 g)。 •H-NMR (CDC13) δ: 1.44 (9Η, m), 1.5 0- 1.60 (2Η, m), 1.86-2.01 (2H, m), 3.07 -3.2 0 (2H, m), 3.43 (1H, m), 3.77 (3H，s)，4.64 ( 1 H, br)。 [參考例4]l-(反式-4-甲基環己基）-1Η -咪唑-4-羰醛 [步驟1]1-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-羧酸乙醋
將3-(二甲胺基）-2-異氰基丙烯酸乙酯（LiebigS Annalen der Chemie，1 979 年，1444 頁）（1.52g)溶於反式-4-甲 基環己胺（3.07g)，於70。(：攪拌4小時。於反應溶液中加入 飽和氯化銨水溶液’將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層 以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物 。將其以矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/h -74- 201136895 W2)精製’獲得標題化合物（1 9〇g)。 'H-NMR (CDCIb) δ: 0.96 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1-13 (2H, m), 1.39 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (1H, m), 1.68 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.12 (2H, m), 3.91 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.54 (1H, s), 7.66 (1H, s) [步驟2][l-(反式-4-甲基環己基）-lH-咪唑-4-基]甲醇
OH 將氫化鋁鋰（92%、〇·3 1 g)懸浮於四氫呋喃（6mL)。將 本參考例之步驟1獲得的化合物（1.50g)溶於四氫呋喃（6mL) ，於〇 °C緩慢滴加於懸浮液中。於〇 攪拌3 0分鐘後，將反 應溶液以二乙醚稀釋，並加入飽和硫酸鈉水溶液。於室溫 Φ 攪拌1小時後’將產生的無機鹽以矽藻土過濾去除。將濾 液於減壓下濃縮，獲得粗產物。將其以由己烷及乙酸乙酯 構成的混合溶劑（5 : 1)洗滌，獲得標題化合物（1 〇9g)。
'H-NMR (CDCI3) δ: 0.95 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.04-1.17 (2H, m), 1.44 (1H, m), 1.5 9- 1.73 (2H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.78 (1H, br), 3.84 (1H, tt, J =12.1，3.9 Hz)，4.59 (2H，s)，6.91 (1H，s), 7.49 (1H，s)。 [步驟3]l-(反式-4-甲基環己基）-iH-咪唑-4_羯醒 -75- 201136895
將本參考例之步驟2獲得的化合物（1〇4g)溶於甲苯 (10mL)。依序加入碳酸氫鈉（1 35§)之水溶液（5mL)、碘 (2_72g)及 2,2,6,6-四甲基-i_哌啶基氧（2,2,66tetrainethy^ l-piperidyl〇xy)(84mg) ’於室溫攪拌2小時。於反應溶液加 入飽和硫代硫酸鈉水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將 有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得 粗產物。將其以矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯 =1/1-1/2)精製並獲得標題化合物（0.900g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 0.97 (3Η, d, J = 6.8 Hz), 1.09-119 (2H, m), 1.48 (1H} m), 1.65- 1.75 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.11-2.18 (2H, m), 3.95 (1H, tt, J = 12.2, 3.9
Hz)’ 7.62 (1H，s), 7.68 (1H，s)，9.87 (1H，s)。 [參考例5]1·(反式-4-乙基環己基）-lH-咪唑-4-羰醛 [步驟1][1-(4-乙基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲醇
0H 將3-(二甲胺基）_2_異氰基丙烯酸乙酯（2.00g)溶於4_乙 基環己胺（3 · 3 7 g)，於7 0 °C攪拌4 · 5小時。於反應溶液中加 -76- 201136895
入飽和氯化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機 層以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產 物。將氫化鋁鋰（92%、0.490g)懸浮於四氫呋喃（1 2mL)。 將製造的粗產物溶於四氫呋喃（12mL)，於0°C緩慢滴加於 懸浮液中。於〇°C攪拌30分鐘後，將反應溶液以二乙醚稀 釋，加入飽和硫酸鈉水溶液。於室溫攪拌1小時後，將生 成的無機鹽以矽藻土過濾去除。將濾液於減壓下濃縮，獲 得粗產物。將其以矽膠管柱層析（洗提溶劑：二氯甲烷-二 氯甲烷/甲醇=9/1)精製，獲得標題化合物（1 · 3 5 g、非鏡像 異構物混合物、反式：順式=4 : 1)。 'H-NMR (CDC13) δ: 0.91 (0.6Η, t, J = 7.0 Hz), Ο.92 (2.4H, t, J = 7.0 Hz), 1.01-1.13 (1.6H, m), I.I6-I.40 (2.8H, m), 1.5 0- 1.97 (5 H, m), 2.07-2.15 (1.6H, m), 3.85 (0.8H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 3.99 (0.2H, tt, J = 8.6, 4.3 Hz), 4.59 (1.6H, s), 4.60 (0.4H, s), 6.91 (0.8H, s), 6.94 • (0.2H, s)，7.49 (0 8H，s), 7_53 (0.2H，s)。 [步驟2]l-(反式-4-乙基環己基）-1Η -咪唑·4 -羰醛
將本參考例之步驟1獲得之化合物（1 .〇〇g)溶於甲苯 (10mL)。依序加入碳酸氫鈉（1 .21g)之水溶液（6mL)、碘 -77- 201136895 (2.Mg)及2，2,6,6-四甲基-1·哌啶基氧（75m g)，於室溫攪拌 1 2/J、時^於反應溶液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，將有 @ &乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾 ^ Μ齊U咸壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析（ 洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/〗_〗/〗）精製，獲得標題化合 物（468mg)。 'H'NMR (CDC13) δ: 0.92 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.10 (2H, m), 1.19-1.34 (3H, m), 1.68 (2H, m), 1.97 (2H, m), 217 (2H, m)) 3 95 (1Hj ttj j = 12.I, 3.5 Hz), 7.62 (1H, s)，7.69 (ih，s)，9.87 (1H，s)。 [參考例6] 1-(3-乙基環丁基）-1 H-咪唑-4-羰醛 [步驟1](3-乙基環丁基）胺基甲酸苄酯
將3-乙基環丁酸（1.67g)溶於甲苯（2〇mL)，加入二異丙 基乙胺（5.32 mL)。將溶液加熱至1〇〇。(：，花40分鐘滴加二 苯基磷氧基疊氮化物（3.09mL)之甲苯（lOrnL)溶液。於 l〇〇°C攪拌15分鐘後，加入苄醇（1.48mL)，再於100°C攪拌 1 5分鐘。將反應溶液冷卻，加入〇 · 2當量氫氧化鈉水溶液 ，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥 、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠管柱 層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=20/1-10/1)精製，獲得 -78- 201136895 標題化合物（1.81 g、非鏡像異構物混合物、反式：順式= 'H-NMR (CDC13) δ: 0.78 (1.5Η, t, J = 7.4 Hz), 0.81 (1.5H, t, J = 7.4 Hz), 1.38 (1H, dq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.46 (1H, dq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 1.89-2.03 (2H, m), 2.41-2.54 (1H, m), 4.00 (0.5H, m), 4.23 (0.5H, m)，4.7 5 -4.90 ( 1 H，br)，5.06 (2H，s)，7.22- 7.40 (5 H，m)。 [步驟2][l-(3-乙基環丁基）-1Η·咪唑-.4-基]甲醇
將本參考例之步驟1獲得之化合物（1.81g)溶於乙酸甲 酯（7mL)，加入10%鈀碳觸媒（含水、lOOmg)，於常壓氫氣 環境下於室溫攪拌8小時。矽藻土過濾後，將濾液於減壓 φ 下濃縮，獲得3-乙基環丁胺的粗產物。將該粗產物與3-(二 甲胺基）-2-異氰基丙烯酸乙酯（650mg)混合，於封管中於 75 °C攪拌10小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液， 將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、 過濾’將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶 劑：己烷/乙酸乙酯=1/1-1/2)精製，獲得1-(3 -乙基環丁基 )-1Η-咪唑-4-羧酸乙酯。 將氫化鋁鋰（92%、80mg)懸浮於四氫呋喃（4mL)。於 該懸浮液中於0 °C緩慢滴加1 - ( 3 -乙基環丁基）-1 Η -咪唑-4 -羧 -79- 201136895 酸乙酯之四氫呋喃（5mL)溶液。於〇°C攪拌30分鐘後，將反 應溶液以二乙.酸稀釋，加入飽和硫酸鈉水溶液。於室溫攪 拌1小時後，將生成的無機鹽以矽藻土過濾去除。將濾液 於減壓下濃縮，獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析（洗提 溶劑：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=5 /1 )精製，獲得標題化 合物（1 1 9mg、非鏡像異構物混合物、反式：順式=1 : 1)
'H-NMR (CDC13) δ: 0.86 (1.5Η, t, J = 7.4 Hz), 0.90 (1.5H, t, J = 7.4 Hz), 1.48 (1H, dq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.56 (1H, dq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.8 4- 1.93 ( 1 H, m), 1.96-2.08 (0.5H, m), 2.20-2.32 (1.5H, m), 2.39-2.49 (1H, m), 2.59-2.67 (1H, m), 4.38 (0.5H, tt, J = 9.4, 7.8 Hz), 4.59 (1H, s), 4.60 (1H, s), 4.63 (0.5H, tt, J = 7.8, 7.4 Hz), 6.93 (0-5H，s)，6.98 (0.5H，s), 7.46 (0.5H，s), 7.49 (0.5H, s)。 [步驟3]l-(3-乙基環丁基）-lH-咪唑-4-羰醛
CHO 將本參考例之步驟2獲得之化合物（1 19mg)溶於甲苯 (5mL)。對該溶液依序加入碳酸氫鈉（I66mg)之水溶液 (4mL)、碘（305mg)及 2,2,6,6-四甲基·1-哌啶基氧（llmg， 於室溫揽拌1 2小時。於反應溶液中加入飽和硫代硫酸鈉水 -80- 201136895 溶液'將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉 乾燥 '過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠 管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1-1/2)精製，獲 得標題化合物（1 1 5 m g、非鏡像異構物混合物、反式：順式 ~ 1 1) 〇 H-NMR (CDC13) δ: 0.86 (1.5H，t，J = 7.3 Hz)，0.90 (1_5H，t，J = 7.3 Hz), 1.44 (9H，s)，1.51 (1H，dq，J = 7.4,
7-4 Hz), 1.59 (1H, dq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.8 7- 1.9 7 ( 1 H, m), 2.04-2.13 (0.5H, m), 2.28 -2.3 8 ( 1.5 H, m), 2.42-2.52 (!Η, m), 2.66-2.75 ( 1 H, m), 4.48 (0.5H, tt, J = 9.0, 7.8 Hz). 4.72 (0.5H, tt, J = 7.8, 7.4 Hz), 7.58 (0.5H, s), 7.61 (〇-5H, s)j 7.69 (0.5H, s), 7.74 (0.5H, s), 9.87 (0.5H, s), 9.8M〇.5H，s)。 [參考例7]l-(3-甲基環丁基）-1Η -咪哩-4_羰酸
與參考例6同樣從3_甲基環丁酸（i.7〇g)獲得標題化合 物（9· 1 mg、非鏡像異構物混合物、反式：順式=〗：1)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.18 (1.5Η, d, J = 6 6 Hz)j 1.27 (1 _ 5 H，d，J = 6.6 H z)，1 · 9 3 (1 H，m), 2.2 2 - 2.3 2 ( 1 5 H，111)， 2.46-2.6〇 (1.5H, m)，2.74 (1H，m)，4.46 (〇.5H，tt J = 9-4, -81 - 201136895 7.4 HZ)，4.79 (〇.5H，tt，J = 7.8，7.4 Hz)，7.58 (0.5H，s)， 7-61 (0.5H, S), 7.70 (0.5H, s), 7.73 (0.5H, s), 9.87 (0.5H, s)，9.88 (0.5H，s)。 [參考例8]l-(反式-4_羥基環己基）-1Η-咪唑-4-羰醛 [步驟1]Π-(反式[第三丁基（二甲基）矽基]氧}環己 基）-1Η -咪哩·4_基]甲醇 TBDMS—q
將3-(二甲胺基）異氰基丙烯酸乙酯（300mg)與反式_ 4-·{[第三丁基（二甲基）矽基]氧}環己胺（Synthetic Communications > 1990 年、20 卷、1073 頁）（1.02g)混合， 於8 5 °C攪拌1 2小時。於反應溶液加入飽和氯化銨水溶液， 將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、 過濾，並將溶劑減壓餾去。殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶 φ 劑：己烷/乙酸乙酯=4/1-1/1)精製。將氫化鋁鋰（92%、 l〇5mg)懸浮於四氫呋喃（8mL)。將製造的粗產物溶於四氫 呋喃（6mL)，於緩慢滴加於懸浮液。於0°C攪拌1小時後 ，將反應溶液以二乙醚稀釋，加入飽和硫酸鈉水溶液。於 室溫攪拌1小時後，將生成的無機鹽以矽藻土過濾去除。 濾液於減壓下濃縮獲得粗產物。將其以由己烷及乙酸乙酯· 構成的混合溶劑（2 : 1)洗滌’獲得標題化合物（260i?ig)。 'H-NMR (CD3OD) δ: 0.09 (6Η, s), 0.90 (9H, s), 1.50 -82- 201136895 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.96-2.10 (4H, m), 3.76 (1H, m) 4.〇5 (lH, m), 4.48 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.64 (1H, s)〇 [步驟2]l-(反式-4-·[[第三丁基（二甲基）矽基]氧}環己 基）-1 H-咪唑-4-羰醛 TBDMS、-q
將本參考例之步驟1獲得之化合物（260mg)溶於甲苯 (10mL)及二氯甲烷（imL)。依序加入碳酸氫鈉（21〇mg、 2.5〇111111〇1)之水溶液（8〇11〇、碘（37〇11^)及2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧（1 5 m g)，於室溫攪拌1 2小時。於反應溶液中加入 飽和硫代硫酸鈉水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有 機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗 產物。將其以矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯= 2/1-1/1)精製，獲得標題化合物（2 5 8mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 0.08 (6Η, s), 0.90 (9H, s), 1.52 (2H, m), 1.75 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.16 (2H, m), 3.68 (1H, m), 4.00 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.67 (1H, s), 9.87 (1H, s) 〇 [步驟3]l-(反式_4_羥基環己基）-lH-咪唑-4-羰醛 -83- 201136895
將本參考例之步驟2獲得之化合物（54〇mg)溶於四氣咲 喃（8mL)。於此溶液中加入四丁基氟化銨四氫呋喃溶液 (1.0M、2.62mL)，於室溫攪拌8小時。於反應溶液中加入 飽和氯化銨水溶液’將有機物以乙酸乙酯萃取。有機層以 無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。 將其以二醇矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯= 1/1-乙酸乙酯）精製，獲得標題化合物（25〇mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.52 (2Η, m), 1.78 (2Η, m), 2.11-2.25 (4H, m), 3.76 (1H, m), 4.03 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.68 (1H，s), 9.87 (1H，s)。 [參考例9]l-(4_羥基-4-甲基環己基）-lH -咪唑-4-羰醛 [步驟1](4 -羥基-4_甲基環己基）胺基甲酸苄酯
將（4-側氧基環己基）胺基甲酸苄酯（2. 〇〇g)溶於四氫呋 喃（15mL) ’加入氯化鉋（5.9 8 g)。將反應溶液冷卻至-78。〇 後’加入甲基鋰二乙醚溶液（1 6M、15.2mL)，於- 78t攪拌 1小時’於0°C攪拌3小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨 水溶液’將有機物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉 * 84 - 201136895 乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠 管柱層析（洗提溶劑：.己烷/乙酸乙酯=9/1-2/1)精製’獲 得標題化合物之非鏡像異構物混合物（1 . 3 1 g、反式：順式 =3:7)。 1 Η - N M R ( C D C 13) δ : 1 · 2 3 (3 Η，s )，1 · 4 4 -1 · 6 7 (6 Η，m)， 1.81 (2Η, m), 3.48 (1H, m), 4.65 (1H, tn), 5.08 (2H, s), 7.29-7.41 (5H, m)。
[步驟2]l-(4-羥基-4-甲基環己基）-1Η-咪唑·4-羧酸乙
OH
COOEt 將本參考例之步驟1獲得之化合物溶於乙醇（1 2mL) ’ 加入10 %紀碳觸媒（含水、400mg)，於常壓氫氣環境下於室 φ 溫攪拌1 5小時。矽藻土過濾後，將濾液於減壓下濃縮’獲 得4-胺基-1-甲基環己醇之粗產物。將該粗產物與3-(二甲 胺基）-2-異氰基丙烯酸乙酯（45 0mg)混合，於75°C攪拌M、 時。於反應溶液加入飽和氯化銨水溶液，將將有機物以乙 酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將溶劑減 壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙 酯=1/1-乙酸乙酯）精製，獲得標題化合物之非鏡像異構物 混合物（4 6 2 m g、反式：順式=1 : 3 )。 •H-NMR (CDC13) δ: 1.31 (2.25Η, s), 1.3 4 (0.7 5H, s), -85- 201136895 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.52- 1.70 (2H, m), 1.77-1.96 (4H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 3.93 (0.75 H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 4.06 (0.25H, m), 4.12 (0.5H, q, J = 7.0 Hz), 4.36 (1.5H, q, J = 7.0 Hz), 7.57 (1H, s), 7.68 (0.25H, s), 7.70 (0.75H，s)。 [步驟3]1-(4·羥基-4-甲基環己基）-lH-咪唑-4-羰醛
將氫化鋁鋰（92%、60mg)懸浮於四氫呋喃（5mL)。於 該懸浮液中，於0 °C緩慢滴加本參考例之步驟2獲得之化合 物（455mg)之四氫呋喃（5mL)溶液。於〇°C攪拌4小時、於室 溫攪拌3 0分鐘後，將反應溶液以二乙醚稀釋，加入飽和硫 酸鈉水溶液。於室溫攪拌1小時後，將生成的無機鹽以矽 藻土過濾去除。將濾液於減壓下濃縮。得到的粗產物溶於 二氯甲烷（8mL)及氯仿（4mL)，加入二氧化錳（2.00g)。於室 溫攪拌1 5小時後，以無機鹽矽藻土過濾以去除。將濾液於 減壓下濃縮獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析（洗提溶劑 :己烷/乙酸乙酯=1/1-乙酸乙酯）精製，獲得標題化合物 之非鏡像異構物混合物（3 0 0 m g、反式：順式=1 : 3)。 *H-NMR (CDC13) δ: 1.3 2 (2.2 5 Η, s), 1.3 6 (0.7 5 H, s), 1.54- 1.7 3 (2H, m), 1.78-2.00 (4H, m), 2.11-2.23 (2H, m), 3.97 (0.75H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 4.10 (0.25H, m), 7.66 201136895 (1H, s), 7.72 ( 0.2 5 H, s), 7.7 5 (0.7 5 H, s), 9.8 6 (0.7 5 H, 9.8 7 (0.2 5 H, s)° [參考例10]1-[外（向）-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑 羰醛 [步驟1]1-[外（向）-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4 酸乙酯 s)， -4- -羧
將3-(二甲胺基）-2-異氰基丙烯酸乙酯（0.58g)溶解 (向）-2-胺基降莰烷 （0.46g)，於150°C攪拌1.5小時。 應液以矽膠管柱層析（洗提溶劑：二氯甲烷-二氯甲烷/ =95/5、及乙酸乙酯）精製，獲得標題化合物（0.5 0g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.22 - 1.3 7 (3 Η, m), 1.38 (3H, =7.1 Hz), 1.5 6- 1.65 (2H, m), 1.6 5 - 1.7 3 ( 1 H, m), 1 1.82 (1H, m), 1.97-2.04 ( 1 H, m), 2.48 (1H, m), 2.52-(1H, m), 4.04-4.09 ( 1 H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), (1 H, s), 7.67 ( 1 H, s)。 [步驟2]1-[外（向）-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4 >外 f反 1醇 t，J 75-,.55 ' .51 -溺
-87- 201136895
CHO 與參考例4之步驟2及步驟3同樣進行，從本參考例之 步驟1獲得之化合物（0.50g)獲得標題化合物（〇'21g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.23-1.41 (3Η, m)> 1.56-1.66 (2H, m), 1.67- 1.75 ( 1 H, m), 1.7 5- 1.82 ( 1 H, m), 2.01-2.07 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.5 3 -2.5 7 ( 1 H, m), 4.08-4.12 (1H, m), 7.63 (1H，s), 7.69 (1H，s)，9.87 (1H，s)〇 [參考例1 1]1-[內（向）-雙環[2.21]庚-2_基]-1H_咪唑_4_ 羰醛 [步驟1]1-[內（向）-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1H -咪嗤-4 -竣 酸乙酯 Λ 〈'ν\οοβ 將3-(二甲胺基）-2-異氛基丙烯酸乙酯（0.58g)及內（向 )-2-胺基降莰烷 •鹽酸鹽（〇.61g)溶解於正丁醇（5.8mL)後 ，於室溫加入三乙胺（〇.58mL)，於15〇t：攪拌6.5小時。將 反應液濃縮後，以矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯 = 50/50-乙酸乙酯）精製，獲得標題化合物（O.Ug)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.19-1.71 (7Η, m), 1.40 (3H, t, J =7.1 Hz), 2.19-2.27 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.60 (1H, m), -88- 201136895 4.38 (2H，q, J = 7.1 Hz)，4.44-4.49 ( 1 H，m)，7.54 (1 7.65 (1H，s)。 [步驟2]1-[內（向）-雙環[2.2.1]庚-2-基]_1H-咪唑 醛 ，s)， 4-羰
與參考例4之步驟2及步驟3同樣進行，從本參考 步驟1獲得之化合物（0.4 2g)獲得標題化合物（〇」7 g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1 . 1 8-1 .25 ( 1 H，m)，1 _30 (1 Η，m)，1 · 4 4 -1 · 7 3 ( 5 Η，m)，2.2 2 - 2.3 0 ( 1 Η，m)，2.4 5 m), 2.62 (1H, m), 4.47-4.53 ( 1 H, m), 7.61 (1H, s), (1 H，s)，9.89 (1 H，s)。 [參考例12]1-金剛-2-基-1H -咪唑-4-羰醛 [步驟1]卜金剛-2-基-1 Η-咪唑-4-羧酸乙酯 例之 •1.37 (1H, 7.68
COOEt 添加3-(二甲胺基）-2-異氰基丙烯酸乙酯（〇.50g)、 基金剛烷（〇.54g)、及正丁醇（2.5mL)，於150°C攪拌13 。於反應液中加水’並將有機物以乙酸乙酯萃取，將 層濃縮後，以矽膠管柱層析（洗提溶劑：二氯甲烷-二氯 2-胺 小時 有機 甲烷 -89- 201136895 /甲醇=95/5、及乙酸乙酯）精製並獲得標題化合物（〇 24g) 〇 'H-NMR (CDC13) δ： !.4〇 (3η, t, J = 7.2 Hz), 1.61- 2.08 (12H, m), 2.52 (2H, m), 4.20 (1H, m), 4.38 (2H, q, J =7.2 Hz), 7.67 (1H, s)，7_76 (1H，s)。 [步驟2]1-金剛-2-基_ih -咪哩_4_羯醒
與參考例4之步驟2及步驟3同樣地進行，從本參考例 之步驟1獲得之化合物（〇.37g)獲得標題化合物（〇 iSg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.49-2.10 (12Η, m), 2.53 (2H, m)，4_24 (1H，m)，7.74 (1H，s)，7.80 (1H, s)，9.90 (1H，s)
[參考例13]l-(反式-4_苯氧基環己基）-lH-咪唑-4-羰醛 [步驟1](反式-4-苯氧基環己基）胺基甲酸第三丁酯
,Boc 將（順式-4-羥基環己基）胺基甲酸第三丁酯（2.00g)、苯 酚（1.14g)及三苯基膦（3.17g)溶解於四氫呋喃（40.0mL)後， 於室溫滴加偶氮二羧酸二異丙酯（6.49mL)，於室溫攪拌63 -90- 201136895 小時。將反應液濃縮後，以矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷- 己烷/乙酸乙酯=90/10)精製，獲得標題化合物（1.80§)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.20- 1.3 0 (2Η, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.61 (2H, m), 2.05-2.16 (4H, m), 3.47-3.5 8 ( 1 H, m), 4.17 (1H，m), 6.81-6.95 (3H, m), 7.21-7.29 (2H, m)° [步驟2]反式-4-苯氧基環己烷胺·鹽酸鹽
將本參考例之步驟1獲得之化合物（1.80g)溶解於乙酸 乙酯（18.0mL) ’於室溫加入4M-鹽酸/乙酸乙酯（18.0mL)， 並攪拌1小時。於反應液中加入己烷（1 8 · OmL)後，濾取析 出的固體’以由己烷及乙酸乙酯構成的混合溶劑（50:50)洗 條’而獲得標題化合物（l.Olg)。 'H-NMR (CD3〇D) δ: 1.48-1.61 (4Η, m), 2.07-2.14 • (2H，m)，2.18-2.25 (2H，m)，3.13-3.21 (1H，m), 4.28 (1H, m)，6.87-6.94 (3H，m)，7.21-7.28 (2H，m)。 [步驟3]l-(反式-4-苯氧基環己基）_ih-咪唑-4-羧酸乙 酯
將3-(二甲胺基）-2-異氰基丙烯酸乙酯（0.70g)及本參考 -91 - 201136895 例之步驟2獲得之化合物（l.i4g)溶解於正丁醇（7.0m L)後， 於室溫加入三乙胺（〇.70mL)，於150°C攪拌3.25小時。將反 應液濃縮後，以矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯= 50/50-乙酸乙酯）精製，獲得標題化合物（0.28g)。
'H-NMR (CDC13) δ: 1.39 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 1.57-1-71 (2H, m), 1.8 0- 1.9 0 (2H, m), 2.22-2.3 7 (4H, m), 4.08 (1H, m), 4.29 (1H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.85-7.00 (3H，m), 7.26-7.32 (2H，m)，7_59 (1H, s), 7.69 (1H，s)» [步驟4]l-(反式-4-苯氧基環己基）-lH-咪唑- 4-'幾醛
CHO 與參考例4之步驟2及步驟3同樣地進行，從步驟3獲得 之化合物（0.28g)獲得標題化合物（〇〇7g)。 1 H'NMR (CDC13) δ: 1 . 62 - 1 . 73 (2Η，m)，1.80-1 .9 1 (2 Η，m)，2.2 4 - 2 · 3 8 ( 4 Η，m)，4 . 1 1 (1 Η，m )，4 · 3 0 (1 Η , m)， ^ 6.88-7.01 (3H, m), 7.26-7.3 3 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.71 (1H, s) 5 9.8 8 ( 1 H，s)。 [參考例l4]5-[(第三丁氧基羰基）胺基]_2_(二乙氧基磷 氧基）戊酸乙酯
-92- 201136895 與參考例1同樣地進行，從膦醯基乙酸三乙酯（l〇g) 合成標題化合物（1 4.1 g)。 [參考例15]1-(3,3-二甲基環己基）_1H-咪唑羰醛 [步驟1]1-(3,3-二甲基環己基）-iH-咪唑-4-羧酸乙酯
^VcooEt
將羥胺鹽酸鹽（8.7 6 g)溶解於水（1 〇 〇 m L)，於室溫添加 乙酸鈉（17.8g)及3,3-二甲基環己酮（4.55g)之甲醇（2〇mmL) 溶液’加熱回流1 · 5小時。將有機物以乙酸乙酯萃取，以 無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下將溶劑餾去，獲得3，3 -二甲 基環己酮照之粗產物。 使氫化鋰鋁（4.1 lg)懸浮於四氫呋喃（l〇〇mL)，並於冰 冷下滴加上述獲得之3,3 -二甲基環己酮肟之粗產物之四氫 呋喃（50mL)溶液，接著加熱回流10.5小時。於反應液中於 ^ 冰冷下加入硫酸鈉1〇水合物，接著加入乙酸乙酯並攪拌30 分鐘。進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下餾去溶劑，獲得 3,3-二甲基環己胺之粗產物。 將該粗產物及 3-(二甲胺基）-2-異氰基丙烯酸乙酯 (3.048)混合，於70艽攪拌16小時。將其以矽膠管柱層析（ 洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1-1/3)精製，獲得標題化合物 (3.51g)。 [步驟2]1-(3,3-二甲基環己基）-1Η-咪唑-4-羰醛 -93- 201136895
t>CHO 與參考例4之步驟2及步驟3同樣進行，從本參考例之 步驟1獲得之化合物（3.51g)獲得標題化合物（1.23g) ^ 'H-NMR (CDCI3) δ: 0.92-0.96 ( 1 Η, m), l.〇3 (6H, s), 1.18-1.26 (1H, m), 1.46- 1.68 (3H, m), 1.7 6- 1.8 5 (2H, m), 2-11-2.17 (1H, m), 4.11-4.19 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.68 (1H, s)，9.86 (1H，s)。 [參考例16](2-甲醯基丁基）胺基甲酸第三丁酯 [步驟1]2-亞甲基丁酸乙酯 <i；i^COOEt 將碳酸鉀（5.5g)溶解於水（15mL),於室溫加入2-(二乙 氧基磷氧基）丁酸乙酯（5.0g)及37 %甲醛水溶液（6.2g)，於 8 5 °C攪拌45分鐘。以二乙醚萃取，以無水硫酸鈉乾燥並過 濾’將濾液於減壓下餾去溶劑，獲得粗產物。 'H-NMR (CDCI3) δ: 1.08 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.3 0-2.3 6 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7 〇 Hz), 5.51-5.52 (1H, m)，6.12-6.14 (1H, m)。 [步驟2]2-[(苄胺基）甲基]丁酸乙酯 -94- 201136895
將步驟1獲得之化合物溶於乙醇（7mL)，於室溫加入苄 胺（2.7mL) ’於7(TC攪拌I7小時。將反應液於減壓下餾去 溶劑’並將獲得的殘渣以矽曝管柱層析（洗提溶劑：己烷-己 烷/乙酸乙酯=7/3)，獲得標題化合物（2.34g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 0.91 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.5 3 - 1.70 (2H, m), 2.47-2.55 ( 1 H, m), ^ 2·69 (1H, dd, J = 11.9, 4.9 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 11.9, 8-8 Hz), 3.79 (2H, d, J = 4.3 Hz), 4.13-4.19 (2H, m), 7.22-7.2 6 (2H，m), 7.29-7.32 (3H, m)。 [步驟3]2-{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基}丁酸乙酯 R ^ Γ
Boc ^^^COOEt 將步驟2獲得之化合物（2.34g)溶於乙醇（5〇mL) ’加入 φ %鈀碳觸媒（含水，l.l7g)，於氫氣環境下攪拌4小時° 其次，加入二碳酸二-第S 丁醋（2.6g)並攪拌一晚。再加入 二碳酸二-第三丁酯（1 . 3 g) ’攪拌1小時。將觸媒過濾’將 濾液於減壓下餾去溶劑。將得到的殘渣以矽膠管柱層析（ 洗提溶劑：己烷-己烷/乙酸乙酯=8 /2 )精製’獲得標題化合 物（1 · 9 7 g)。 'H-NMR (CDCI3) δ： °·94 (3H> t, J = 7.4 Hz), !-27 (3H} t, J = 7.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.49-1.71 (2H, m), 2-48- 2.56 (1H，m)，3.21-3.28 (1H，m)，3.3 2-3.3 9 ( 1 H, m)，4.11- -95- 201136895 4 2〇 (3H，m)，4.86 (1H，br s)。 [步驟4]2-{[雙（第三丁氧基羰基）胺基]甲基}丁酸乙酯
於步驟3獲得之化合物（578mg)之四氫呋喃（15mL)溶液 中於- 78°C加入正BuLi己垸溶液（1.65M、1.57mL)，並攪拌 1小時。其次，於_78°〇：加入二碳酸二-第三丁酯（668mg)， 緩慢升溫，並以此狀態攪拌一晚。於反應溶液中加入氯化 φ 銨水溶液’以乙酸乙酯萃取’並以無水硫酸鈉乾燥、過濾 ’於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析（ 洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯= 98/2-90/10)精製，獲得標題化 合物（6 8 4mg)。 [步驟5] [2-(羥基甲基）丁蕋]胺基甲酸第三丁酯
Boc〆
使氫化鋰鋁（1 5 3 m g)懸浮於四氫呋喃（2 0 m L)，於冰冷 下滴加步驟4獲得之化合物之四氫呋喃（2 m L)溶液，以此狀 態攪拌一晚。於反應液中於冰冷下添加硫酸鈉1 0水合物， 接著，加入乙酸乙酯並攪拌。進行矽藻土過濾，將濾液於 減壓下餾去溶劑。將得到的殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶 劑：己烷/乙酸乙酯= 9/1-3/7)精製，獲得標題化合物 (16 8 m g) 〇 -96- 201136895 1.37 (2H, m), 1.45 (9H, s), 3.06-3.13 (1H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 3.3 7-3.44 (1 H, m), 3.5 6 -3.6 2 ( 1 H, m), 4.78 (1H, br s) o [步驟6] (2-甲醯基丁基）胺基甲酸第三丁酯
將草醯氯（141μΙ〇溶於二氯甲烷（lmL)，於- 78°C滴加二 甲基亞碾（176μΙ〇之二氯甲烷（ltnL)溶液並攪拌15分鐘。於 其中於-78 °C滴加步驟5獲得之化合物（I68mg)之二氯甲烷 (2mL)溶液，並攪拌2小時。於其中加入三乙胺（69 5 μΙ〇， 升溫至0 °C ’並以此狀態攪拌一晚。於反應溶液中加入二 氯甲烷’以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥、 過濾’於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層 析（洗珲溶劑：己烷：乙酸乙酯=9/1 - 7/ 3 )精製，獲得標題化 合物（1 13mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.02 (3Η, t, J = 7.8 Hz), 1.42 (9H，s)，1.48 - 1.5 4 ( 1 H，m)，1.70-1.81 (1H，m)，2.43-2.51 (1H，m)，3.27-3.40 (2H，m)，4.82 (1H，br s)，9.68-9.69 (1 H，m)。 [參考例l7]l-(順式-4_{[第三丁基（二苯基）矽基]氧}環 己基）-1Η-咪哩-4·鑛醒 [步驟1](順式_4_{[第三丁基（二苯基）矽基]氧}環己基） -97- 201136895 胺基甲酸第三丁酯
TBDPS
/Boc 於（順式-4-羥基環己基）胺基甲酸第三丁酯（2.0g)之二 甲基甲醯胺（4〇mL)溶液中於冰冷中添加咪唑（756mg)及第 三丁基二苯基氯矽烷（2.86mL)，擾拌24小時。再加入咪唑
(226mg)及第三丁基二苯基氯矽烷（858μ!〇，攪拌6日間。 於反應溶液中加入乙酸乙酯，以10%食鹽水洗滌3次，並 以無水硫酸鈉乾燥、過濾，於減壓下將溶劑餾去。將其以 矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=98/2-9/1)精製， 獲得標題化合物（5.09g)。 H-NMR (CDC13) δ: 1.07 (9H，s)，1.45 (9H，s)，1.57- 1.71 (8Η, m), 3.40-3.49 ( 1 H, m), 3.8 8-3.92 ( 1 H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 7.34-7.44 (6H，m)，7.64-7.66 (4H，m)。
[步驟2]順式-4-{[第三丁基（二苯基）矽基]氧}環己烷胺 TBDPS""
nh2 將步驟2獲得之化合物溶於二氯甲烷（25mL)，於冰冷 中加入三氟乙酸（5mL)，攪拌45分鐘》於冰冷中再加入三 氟乙酸（5 mL)，攪拌1小時。以碳酸鉀水溶液洗滌，並以無 水硫酸鈉乾燥、過濾，於減壓下溶劑餾去，藉此獲得標題 化合物之粗產物（4.1 7g)。 -98- 201136895 [步驟3]1-(順式_4-{[第三丁基（二苯基）砂基]氧丨環己 基）-1Η -咪唑_4-羧酸乙酯
SVcooEt
將步驟2獲得之化合物與3_(二甲胺基）-2 -異氰基丙嫌 酸乙酯（l.56g)混合，於70 攪拌33小時。將其以砂膠管柱 層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=8/ 2-乙酸乙醋）精製’獲 得標題化合物（ 8 70mg) ° [步驟4]1-(順式-4-{[第三丁基（二苯基）砂基]氧）環己 基）-1Η-咪唑-4-羰醛
CHO
與參考例4之步驟2及3同樣進行，從本參考例之步驟3 獲得之化合物獲得標題化合物 （3 07mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.11 (9H, s), 1.42- 1.49 (2H, m), 1.81-1.93 (4H, m), 2.24-2.32 (2H, m), 3.95-4.01 (1H, m), 4.07-4.10 (1H，m), 7.37-7.41 (4H, m), 7.43-7.47 (2H，m), 7.65-7.67 (5H, m)，7.75 (1H，s)，9_9〇 (ih，s)。 [參考例18]l-(順式·4·甲基環己基）_ih -咪唑-4_羰醛 [步驟1]1-(順式_4_甲基環己基）-1Η-咪唑-4-羧酸乙酯 -99- 201136895
COOEt
於順式-4 -甲基環己胺鹽酸鹽（5.Og)加入水及碳酸氫鈉 並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑餾去，製備 成順式-4-甲基環己胺之游離體（77〇m g)。再於上述獲得之 水層中加入5當量鹽酸，添加PoraPak Rxn CX(離子交換樹 脂、3 0 g)，於室溫放置。將樹脂以離子交換水洗滌後，以 0.4當量氮/甲醇溶液洗提。將洗提液濃縮，並獲得順式-4-甲基環己胺之游離體（1.0 1 g) °合倂獲得的游離體（1 _ 7 8 g) ，與參考例4之步驟1以同樣反應，獲得.標題化合物（1.6 7 g) [步驟2]1-(順式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-羰醛
將氫化鋰鋁（〇.35g)懸浮於四氫呋喃（10mL) ’並於冰冷 下滴加本參考例之步驟1獲得之化合物（1.67g)之四氫呋喃 (10mL)溶液。於〇。(：攪拌30分鐘後，於室溫攪拌2小時4〇分 ，並於冷卻下依序添加水（2 mL)、5當量氫氧化鈉水溶液 (2mL)及水（6mL)。於室溫攪拌2小時後，加入無水硫酸鈉 並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並將獲得的殘渣溶於二氯 甲烷（2 OmL)，加入二氧化錳（21. 6g)，於室溫攪拌17小時後 -100- 201136895 進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。將獲得的殘澄以 矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=50/50-20/80)精 製，獲得標題化合物（〇.79g)。 JH-NMR (CDCb) δ: 1.00 (3Η, d, J = 7.0 Hz), 1.45-1.52 (2H, m), 1.64- 1.73 (3 H, m), 1.8 5 -2.07 (4H, m), 4.06-4.13 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1 .2 Hz)，9.89 (1H，s)。
[實施例1]5 -胺基- 2- [(l-環己基- iH -咪哩-4-基）甲基]戊 [步驟Π5-[(第三丁氧基羰基）胺基]_2_[(1-環己_2_烯_ 卜基-1H-咪唑-4-基）甲基]戊酸第三丁酯
將參考例2獲得之化合物（200mg)溶於Ν,Ν-二甲基甲醯 胺（3mL)，於0°C加入氫化鈉（63%、43mg)。於0°C攪拌1 5分 鐘、於室溫攪拌45分鐘後，於〇°C加入3-溴環己烯（90%、 0.1 50mL) ’於室溫攪拌30分鐘。於反應溶液加入飽和氯化 銨水溶液’將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗滌 後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗 產物。將其以矽膠管柱層析（洗提溶劑：二氯甲烷-二氯甲烷 /甲醇=10/1)精製，獲得標題化合物（220mg)。 'H-NMR (CDC13) 5: 1.39 (9Η, s), 1.44 (9H, s), 1.47- 201136895 2.15 (10H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 2.85 (1H, m), 3.02-3.18 (2H, m), 4.61 (1H, m), 4.76 (1H, br), 5.70 (1H, m), 6.05 (1 H，m)，6 · 6 8 ( 1 H , s)，7 · 4 2 (1 H，s )。 [步驟2]5-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2-[(l-環己基-1H-咪唑-4-基）甲基]戊酸第三丁酯
使10%鈀碳觸媒（含水、200mg)懸浮於本實施例之步驟 1獲得之化合物（25 Omg)的乙醇（6 m L)溶液。於常壓氫氣環 境下，於室溫攪拌3小時。將反應溶液以矽藻土過濾，將 濾液濃縮。將獲得的粗產物以矽膠管柱層析（洗提溶劑：二 氯甲烷/甲醇=20/1-10/1)精製，獲得標題化合物（2 40mg) 〇 'H-NMR (CDC13) δ: 1.19-1.36 (4Η, m), 1.38 (9Η, s), 1.44 (9H, s), 1.48 - 1.64 (5 H, m), 1.73 (1H, m), 1.88 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.5 9 -2.7 0 (2H, m), 2.84 (1H, m), 3.05-3.16 (2H, m), 3.81 (1H, m), 4.76 (1H, br), 6.68 (1H, s), 7.42 (1H, s)。 [步驟3]5-胺基- 2-[(l-環己基-1H-咪唑-4-基）甲基]戊酸
-102- 201136895 將本實施例之步驟2獲得之化合物（〗〇 〇 m g )溶解於四氫 咲喃（lmL)’加入2當量鹽酸（5mL)»進行2.5小時力[]熱回流 後’將溶劑減壓餾去。將得到的粗鹽酸鹽溶於水，並加入 DOWEX50WX8 -200。以水洗滌樹脂後，以4%氨水洗提。 將洗提液濃縮，獲得標題化合物（7.0mg)。 'H-NMR (CD3OD) δ: 1.23-1.75 (10Η, m), 1.87 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.46-2.59 (2H, m), 2.8 4-2.9 5 (3 H, m), 3.95 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.57 (1H, s) HRMS (ESI): m/z 計算値 Cl5H25N3Na〇2: 3〇2 1845 [M + N a ] + ;實測値：3 0 2 · 1 8 3 5。 [實施例2]5-胺基— 2·{[ΐ-(反式-4_甲基環己基）―丨^咪 唑-4-基]甲基}戊酸 [步驟1]5-[(第三丁氧基羰基）胺基]反式-4_甲 基環己基）-1Η -咪哩-4-基]甲基}戊酸第三丁醋
將參考例1獲得之化合物（9 70mg)溶於乙腈（7mL)，並 加入氯化鋰（lOOmg)。於室溫攪拌1小時後，加入丨，8_二氮 雜雙環[5.4.0]十一-7-烯（〇.38mL)。再於室溫攪拌30分鐘後 ’加入參考例4獲得之化合物（3 5 0mg)的乙腈（4mL)溶液， 於室溫攪拌1 4小時。將溶劑減壓餾去後，於殘渣中加水， 將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥' -103- 201136895 過濾’並將溶劑減壓餾去。將獲得的粗產物溶於乙醇 (1〇1111〇’加入1〇%鈀碳觸媒（含水、2〇〇11^)，於常壓氫氣 環境下於室溫攪拌9小時。以矽藻土過濾後，將濾液於減 壓下濃縮’獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析（洗提溶劑： 甲醇-二氯甲烷/甲醇= 20/1)精製，獲得標題化合物 (43 5mg) ° 'H-NMR (CDC13) δ: 0.94 (3Η, d, J = 6.3 Hz), 1.05-
I. 14 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.41-1.68 (7H, m), 1.44 (9H, s), 1.81-1.87 (2H, m), 2.03 -2.08 (2H, m), 2.60-2.69 (2H, m), 2.84 (1H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.78 (1H, tt, J = II. 7，3.9 Hz), 4.73 (1H, br)，6.67 (1H，s), 7.40 (1H, s)。 [步驟2]5-胺基- 2- {[l-(反式-4-甲基環己基）-iH-咪唑-4-基]甲基}戊酸
於本實施例之步驟1獲得之化合物（4 3 0 m g)加入2當 量鹽酸（5 m L)，進行3小時加熱回流。冷卻後將溶劑減壓 飽去。將獲得的粗鹽酸鹽溶於水，並加入DOWEX50WX8-2〇〇。將樹脂以水洗滌後’以4%氨水洗提。將洗提液濃 縮’並將粗產物以丙酮洗滌，獲得標題化合物（9〇mg)。 'H-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.ΟΤΙ.20 (2H, m), 1.3 8 - 1.77 (7H, m), 1.79- 1.87 (2H, m), 1.97- -104- 201136895 2.06 (2H, m), 2.43 -2.5 7 (2H, m), 2.81-2.95 (3H, m), 3.92 (1H, tt, J = 11.7, 3.5 Hz), 6.93 (1H, s), 7.54 (1H, s) HRMS (ESI): m/z 計算値 C16H28N302: 294.2182 [M + H ] + ;實測値：2 9 4.2 1 8 3。 [實施例3]5-胺基-2-{[l-(反式-4-乙基環己基）-1Η-咪 唑_4_基]甲基}戊酸 [步驟1]5-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2-{[1-(反式-4-乙
基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯
將參考例5獲得之化合物（10 Omg)及參考例3獲得之化 合物（2 6 7mg)懸浮於環己烷（5mL)。於該懸浮液中加入哌啶 (0.048mL)及丙酸（0.036mL)之環己烷溶液（2mL)，進行10 小時加熱回流。冷卻後，於反應溶液中加入碳酸鉀水溶液 ，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌 後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去。將獲得 的粗產物溶於甲醇（8m L)，並加入10%鈀碳觸媒（含水、 2 OOmg)，於常壓氫氣環境下於室溫攪拌8小時。以矽藻土 過濾後，將濾液於減壓下濃縮，獲得粗產物。將其以矽膠 管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=2Π-1/2)精製，獲得 標題化合物（185mg)。 H-NMR (CDC13) δ: 0.91 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.06 -105- 201136895 [步驟2 ] 5 -胺基-2 - {[ 1 -(反式 4-基]甲基}戊酸 (2H, m), 1.15-1.68 (9H, m), \ 2.09 (2H, m), 2.71 (1 H, dd, j m), 2.89 (1H, d d, J = 13.7, 7 3.63 (3H, s), 3.8 1 (1 H, tt, J br), 6.68 (1H, s), 7.47 (1H, s) •44 (9H, s), 1.93 (2H, m), =13.7, 5.9 Hz), 2.80 (1H, •8 Hz), 3.03-3.17 (2H, m), =1 2 . 1 , 3.9 Hz), 4.76 (1 H, -4 -乙基環己基）-1Η-咪唑-
於本實施例之步驟1獲得之化合物（18〇mg)中加入5當 量鹽酸（4mL)，進行3小時加熱回流。冷卻後將溶劑減壓餾 去。將獲得的粗鹽酸鹽溶於甲醇，並加入DOWEX50WX8· 2 〇 〇。將樹脂以水洗滌後，以4 %氨水洗提。將洗提液濃縮 並將粗產物以丙酮洗滌，獲得標題化合物（53mg)。 *H-NMR (CD3OD) δ: 0.92 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.10 (2H, m), 1.17-1.33 (3H, m), 1.42- 1.75 (6H, m), 1.91 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.4 3 -2.5 8 (2H, m), 2.79-2.95 (3H, m), 3.93 (1H, tt, J = 12.1, 3.5 Hz), 6.94 (1H, s), 7.56 (1H, s) HRMS (ESI): m/z 計算値 C17H3〇N302: 308.2338 [M + H ] + ;實測値：3 0 8.2 3 3 8。 [實施例4]5-胺基- 2-{[l-(3-乙基環丁基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸 -106- 201136895 [步驟丨]5·[(第三丁氧基羰基）胺基]_2-{[l-(3 -乙基環 丁基）-1Η-咪哩-4-基]甲基}戊酸甲醋
將參考例6獲得之化合物（1丨5 m g)及參考例3獲得之化 合物（3 5 5xng)懸浮於環己烷（6mL)。加入哌啶（〇_〇64mL)及 丙酸（0.048mL)之環己院（3mL)溶液，進行14小時加熱回流 。冷卻後，於反應溶液加入碳酸鉀水溶液，並將有機物以 乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫 酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去。將獲得的粗產物溶於 乙醇（5mL)，力□入10%鈀碳觸媒（含水、zoomg)，於常壓氫 氣環境下於室溫攪拌8小時。以矽藻土過濾後，將濾液於 減壓下濃縮，獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析（洗提溶 劑：己院/乙酸乙酯=1/1-1/2)精製，獲得標題化合物 (1 9 0 m g、非鏡像異構物混合物、反式：順式=丨·丨）。 ^-NMR (CDC13) δ: 0.86 (1.5Η, t, J = 7.3 Hz), 0.90 (1.5H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.44- 1.70 (6H, m), 1.81-1.90 (1H, m), 1.94-2.04 (0.5H, m), 2.18-2.30 (1.5H, m), 2.3 7-2.47 ( 1 H, m), 2.5 7-2.64 ( 1 H, m), 2.66-2.73 ( 1 H, m), 2.76-2.83 ( 1 H, m), 2.86-2.93 ( 1 H, m), 3.04-3.17 (2H, m)，3.6 4 ( 3 H，s)，4.3 4 (0.5 H , 11，J = 9 3，7 · 8 h z)，4 · 5 8 (0.5H, tt, J = 7.8, 7.3 Hz), 4.79 (1H, br), 6.68 (0.5H, s), -107· 201136895 6.73 (0.5H，s)，7.39 (0.5H，s)，7.42 (0_5H，s)。 [步驟2]5-胺基- 2·{[1-(3-乙基環丁基）-1Η-咪唑-4-基] 甲基}戊酸
於本實施例之步驟1獲得之化合物（185mg)中加入5當 量鹽酸（4mL)並進行3小時加熱回流。冷卻後將溶劑減壓餾 去。將獲得的粗鹽酸鹽溶於甲醇，並加入DOWEX50WX8-2 00。將樹脂以甲醇洗滌後，以4%氨水洗提。將洗提液濃 縮’並將粗產物以丙酮洗滌，獲得標題化合物（5 1 m g、非 鏡像異構物混合物、反式：順式=丨：丨）。 'H-NMR (CD3OD) δ: 0.87 (1.5Η, t, J = 7.4 Hz), 0.91 (1.5H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 - 1.73 (6H, m), 1.8 5 -2.06 ( 1 H, m), 2.17-2.29 (1.5H, m), 2.41-2.64 (4H, m), 2.82-2.95
(3H，m)，4.47 (0.5H，tt, J = 9.4，7.8 Hz), 4.72 (0.5H, tt，J =8.2, 7.8 Hz), 6.97 (0.5H, s), 7.03 (0.5H, s), 7.53 (0.5H, s), 7.56 (0.5H, s) HRMS (ESI): m/z 計算値 c15H26N302: 280.2025 [M + H ]+ ;實測値：2 8 0.2 0 1 5。 [實施例5]5 -胺基-2-{[i_(3•甲基環丁基）-iH-咪唑-4-基]甲基}戊酸 -108- 201136895
與實施例4同樣進行，從參考例7獲得的化合物（1 0 m g) 得到標題化合物（2 . Omg、非鏡像異構物混合物、皮式：順 式=1 : 1 )。 'H-NMR (CD3OD) δ: 1.15 (1_5H，d，J = 6 6 Hz)，1.24
〇·5Η, d, J = 6.6 Hz), 1.44- 1.72 (4H, m), 1-8 5 - 1.96 ( 1 H, m)» 2.10-2.22 (1.5H, m), 2.41-2.63 (4.5H, m), 2.81-2.95 (3H, m), 4.45 (0.5H, tt, J = 9.4, 7.4 Hz), 4.79 (0.5H, tt, J "7-8, 7.8 Hz), 6.98 (0.5H, s), 7.02 (0.5H, s), 7.54 (0.5H, s)，7-57 (0.5H，s) HRMS (ESI): m/z 計算値 C14H24N3〇2: 266.1 869 [M + H ] + ;實測値：2 6 6.1 8 7 4。 [實施例 6](2RS)-5-胺基-2-({l-[(lR ’ 3S，5S)-雙環 D·1·0]己-3-基]-1H -咪唑-4-基}甲基）戊酸 [步驟1]甲烷磺酸（111，31'，53)-雙環[3.1.0]己-3-酯
0
II s=〇 於（111，311，53)-雙環[3.1.0]己-3-醇（1.0〇8)之二氯甲烷 (lQmL)溶液中於0°C加入三乙胺（1.70mL)及甲烷磺醯氯 (()‘94mL)，於室溫攪拌12小時。於反應溶液中加水，將有 機物以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾 -109- 201136895 ，並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析 (洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=心卜2/1)精製，獲得標題化合 物（1.34g)。 •H-NMR (CDC13) δ: 0.44 (1Η, m), 0.54 (1H, m), 1.35 (2H，m)，2.10 (2H，m)，2.26 (2H，m)，2.96 (3H，s), 5.19 (1H，m)。 [步驟 2](2RS)-2-({l-[(lR，3s，5S)-雙環[3.1.0]己-3-基]-lH-咪唑-4-基}甲基）-5·[(第三丁氧基羰基）胺基]戊酸第三 丁酯
將參考例2獲得之化合物（250mg)溶於n，N-二甲基甲醯 胺（4mL)，加入碳酸鉋（690mg)及本實施例之步驟1獲得之 化合物（2 5 0 m g)。於1 1 0 °C攪拌9小時後，於反應溶液中加 水，將有機物以二乙醚萃取。將有機層以水洗滌後，以無 水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將 其以矽膠管柱層析（洗提溶劑：二氯甲院-二氯甲院/甲醇= 10/1)精製並獲得標題化合物（5 5mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 0.26 (1Η, dt, J = 5.7, 3.9 Hz), 0.47 (1H, td, J = 7.8, 5.7 Hz), 1.38 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.3 5 -2.07 (8H, m), 2.26-2.3 3 (2H, m), 2.5 8 -2.6 8 (2H, m), 2.83 (1H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 4.03 (1H, tt, J = 10.2, 201136895 7.4 Hz)，4.75 (1H，br)，6.65 (1H，s)，7.37 (1H，s)。 [步驟 3](2RS)-5 -胺基- 2- ({l-[(lR，3S，5S) -雙環[3.1.0] 己-3-基]-1H-咪唑-4-基}甲基）戊酸
將本實施例之步驟2獲得之化合物（5 5mg)溶於二氯甲 Φ 烷（2mL)。加入三氟乙酸（lmL)，於室溫攪拌5小時後，將 溶劑減壓餾去。於殘渣中加入甲苯，再將溶劑減壓餾去。 將獲得的粗三氟乙酸鹽溶於水，加入DOWEX50WX8-200。 將樹脂以甲醇洗滌後，以4 %氨水洗提。將洗提液濃縮， 並將粗產物以丙酮洗滌，獲得標題化合物（3 Omg)。 'H-NMR (CD3〇D) δ: 0.34 (1Η, dt, J = 5.4, 3.9 Hz), 0.45 (1H, td, J = 7.4, 5.4 Hz), 1.38-1.45 (2H, m), 1.46-
1.71 (4H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.23 -2.3 0 (2H, m), 2.44-2.57 (2H, m), 2.8 2 -2.9 5 (3 H, m), 4.21 (1H, tt, J = 10.2, 7.4 Hz), 6.92 (1H, s), 7.50 (1H, s) HRMS (ESI): m/z 計算値 C15H23N3Na02: 300.1688 [M + Na] + ;實測値：3 00. 1 67 9。 [實施例7]5-胺基-2-{[l-(反式-4-羥基環己基）-iH-咪 唑-4-基]甲基}戊酸 [步驟1]5-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2-{[1-(反式-4-羥 基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯 -111 - 201136895
HO
將參考例8獲得之化合物（1 8 5 m g)及參考例3獲得之化 合物（524mg)懸浮於環己烷（6mL)。加入哌啶（〇.〇94mL)及 丙酸（0.071mL)之環己烷（2mL)溶液，進行12小時加熱回流 。冷卻後’於反應溶液中加入碳酸鉀水溶液，將有機物以 乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫 酸鈉乾燥、過濾並將溶劑於減壓餾去。將獲得的粗產物溶 於甲醇（6mL)，加入10%鈀碳觸媒（含水、200mg)，於常壓 氫氣環境下於室溫攪拌7小時。以矽藻土過濾後，將濾液 於減壓下濃縮獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析（洗提溶 劑：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇= 9/1)精製，獲得標題化合物 (3 2 6 m g) 〇 'H-NMR (CDCls) δ: 1.40- 1.8 8 (8Η, m), 1.43 (9Η, s), 2.08-2.16 (4H, m), 2.70 (1H, dd, J = 14.6, 6.3 Hz), 2.80 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 14.6, 8.3 Hz), 3.03-3.15 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.72 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.73 (1H, br)，6.67 (1 H，s), 7.47 (1 H, s)。 [步驟2]5-胺基-2-{[l-(反式-4-羥基環己基）-1Η-咪唑-基]甲基}戊酸 201136895
HO
於本實施例之步驟1獲得之化合物（246mg)中加入5當 量鹽酸（5 mL)，進行3小時加熱回流。冷卻後將溶劑減壓餾 去。將獲得的粗鹽酸鹽溶於甲醇，加入DOWEX50WX8-200 。將樹脂以水洗滌後，以4 %氨水洗提。將洗提液濃縮， 將粗產物以丙酮洗滌，獲得標題化合物（74mg)。
'H-NMR (CD3OD) δ: 1.3 9 - 1.8 7 (8Η, m), 2.01-2.13 (4H, m), 2.53-2.69 (2H, m), 2.8 4-2.9 7 (3 H, m), 3.64 (1H, m), 4.09 (1H, m), 7.10 (1H, s), 8.01 (1H, s) HRMS (ESI): m/z 計算値 C15H26N303: 296.1974 [M + H] + ;實測値：296.1 975。 [實施例 8]5 -胺基- 2- {[l-(4-羥基-4 -甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸 [步驟I]5·[(第三丁氧基羰基）胺基]_2·{[1-(4-羥基-心 甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸第三丁酯
將參考例1獲得之化合物（79 6mg)溶於乙腈（6m L)，並 加入氯化鋰（1 1 1 mg)。於室溫攪拌1小時後，加入1，8 -二氮 雜雙環[5.4.0]十~_7-烯（〇.341111〇。再於室溫攪拌1小時後 -113 201136895
’添加參考例9獲得之化合物（3〇〇mg)的乙腈（4m L)溶液， 於室溫攪拌1 2小時。將溶劑減壓餾去後，於殘渣加水，將 有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過 濾並將溶劑減壓餾去。將獲得的粗產物溶於乙醇（1 〇mL)， 並加入10%i6碳觸媒（含水、150mg)，於常壓氫氣環境下於 室溫攪拌9小時。以矽藻土過濾後，將濾液於減壓下濃縮 ，獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸 乙酯=2/ 1 - 1 /3 )精製，獲得標題化合物之非鏡像異構物混 合物（43 1 mg、反式：順式=1:3)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.29 (2.2 5 Η, s), 1.3 3 (0.7 5 H, s), 1.38 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.47- 1.69 (6H, m), 1.75-1.90 (4H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 2.61-2.70 (2H, m), 2.80-2.88 (1H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 3.81 (0.75H, tt, J = 12.2, 3.9
Hz), 3.9 3 (0.2 5 H, m), 4.74 (1H, br), 6.70 (0.25H, s), 6.72 (0.75H，s), 7_44 (0.25 H，s)，7.45 (0.75H, s)。
[步驟2]5-胺基-2-{[l-(4-羥基-4-甲基環己基）-lH-咪 唑-4-基]甲基}戊酸
0H
對本實施例之步驟1獲得之化合物（3 06mg)加入2當量 鹽酸（5mL)，於40°C攪拌3小時、於55°C攪拌5小時。冷卻 後’將溶劑減壓餾去。將獲得的粗鹽酸鹽溶於水，加入 -114-
201136895 DOWEX50WX8-200。將樹脂以水洗滌後， 。將洗提液濃縮並將粗產物以丙酮洗滌，獲 之非鏡像異構物混合物（5 0 m g、反式：順式= 'H-NMR (CDC13) δ: 1.2 3 (2.2 5 Η, s), ι. 1.47- 1.90 ( 1 0H，m)，1.97-2.11 (2H, m)，2.46 2.8 3 -2.9 5 (3 H, m), 3.97 (0.7 5H, tt, J = i 4.04 (0.25H, m), 6.97 (0.25H, s), 6.99 (〇 (0.25H, s), 7.64 (0.75H, s) HRMS (ESI): m/z 計算値 Ci6h28N3〇3: H ] + ;實測値：3 1 0 · 2 1 2 3。 [實施例 9]5 -胺基-2-{[l-(3 -甲基環己 基]甲基}戊酸
與實施例6同樣進行，並使用3_甲基環 替（1R，3R，5S)-雙環[3.1,0]己-3_ 醇，獲得 (1 Omg)。 »H-NMR (CD3〇D) δ: 1.05 (3Η, d, J = 1.40 (1H, m), 1.47- 1.5 5 ( 1 H, m), 1.55-1 75 1.87 (1H, m), 1.90-2.05 (3 H, m), 2.46-2.58 2.95 (3H, m), 4.24 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7 HRMS (ESI): m/z 計算値 Ci6h28N3〇2: U 4%氨水洗提 得標題化合物 1:3)。 3 1 (0.75H, s), -2.59 (2H, m), ί2.2, 3.9 Hz), • 75H, s), 7.63 3 10.2131 [M + g) - 1 H -咪唑-4 -
己醇（1.84g)代 標題化合物 6.8 Hz), 1.32-(7H, m), 1.78-(2H, m), 2.84-5 7 (1H, s) 294.2 1 8 1 5 [M -115- 201136895 + Η ] + ;實測値：2 9 4 · 2 1 8 9 8。 [實施例1〇]5-胺基-2-[(l-環庚基-1H-咪唑-4-基）甲基 戊酸
與實施例1之步驟1及步驟3同樣進行，並使用漠環庚 烷（8 90mg)代替3·溴環己烯’獲得標題化合物（3〇mg)。 'H-NMR (CD3OD) δ: 1.46- 1.74 (l〇H, m)> 1.74,2 8g (2H，m)，1.8 5 - 1.94 (2H, m)，1.99-2.08 (2H，m)，2.45-2.58 (2H，m)，2.8 2 - 2.9 5 (3 H，m)，4.16 (1H，m)，6·93 (1H，s)， 7.57 (1H, s) HRMS (ESI): m/Z 計算値 Ci6H28N3〇2· 294 2 1 8 1 5 [M + H]+;實測値：294.21863。
[實施例1 1]5-胺基- [外（向）_雙環[2 2 1；]庚_2_基 ]-1Η-咪唑-4-基}甲基）戊酸
與實施例3同樣進行’從參考例i 〇獲得之化合物 (〇.21g)獲得標題化合物（0.19g)。. m), 1.46-1.71 'H-NMR (CD3OD) δ: 1.21-1.37 (3¾ -116- 201136895 (7H, m), 1 .7 7- 1 .8 4 ( 1 H, m), 1.9 0- 1.9 7 ( 1 H, m), 2.38-2.45 (2H, m), 2.4 5 -2.5 7 (2H, m), 2.8 3 -2.9 5 (3 H, m), 4.04-4.10 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.56 (1H, s) HRMS (ESI): m/z 計算値 C16H26N302: 292.20250 [M + H ] + ;實測値：2 9 2.2 0 3 1 9。 [實施例12]5-胺基- [內（向）-雙環[2.2.1]庚-2-基 ]-1Η-咪唑-4-基}甲基）戊酸
與實施例3同樣進行，從參考例1 1獲得之化合物 (〇.17g)獲得標題化合物（0.07g)。 ^H-NMR (CD3〇D) δ: 1.15-1.23 (1Η, m), 1.33-1.43
(2H, m), 1.44- 1.5 5 (2H, m), 1.55-1.71 (6H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.3 3 -2.3 7 ( 1 H, m), 2.46-2.5 9 (3 H, m), 2.83-2.95 (3H, m), 4.43 -4.50 ( 1 H, m), 6.93 (1H, s), 7.57 (1H, s)
HRMS (ESI): m/z 計算値 C16H26N302: 292.2 02 50 [M + H] + ;實測値'· 292.20252。 [實施例13]2-[(1-金剛-2-基-1H-咪唑-4-基）甲基]·5-胺 基戊酸 -117- 201136895
與實施例3同樣進行，從參考例1 2獲得之化合物 (〇.158)獲得標題化合物（0.04§)。 1H-NMR (CD3〇D) δ: 1.4 8 - 1.5 7 ( 1 H, m), 1.58-1.72 (5H, m), 1.7 7- 1.8 6 (5 H, m), 1.9 2- 1.99 (3 H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.48-2.61 (4H, m), 2.8 5 - 2.9 5 (3 H, m), 4.17 (1H, s), 7.03 ( 1 H, s), 7.65 (1 H, s) HRMS (ESI): m/z 計算値 C19H3〇N302: 332.23380 [M + H ] + ;實測値：3 3 2 · 2 3 3 2 5。 [實施例14]5-胺基- 2-{[l-(反式-4-苯氧基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Q
與實施例3同樣進行，從參考例1 3獲得之化合物 (0.0 7 g)獲得標題化合物（7 m g)。 'H-NMR (CD3〇D) δ: 1 .47 - 1 .7 3 (6Η, m), 1.84-1 .95 (2Η, m), 2.08-2.16 (2H, m), 2.21-2.28 (2H, m), 2.46-2.59 (2H, m), 2.8 4-2.9 5 ( 3 H, m), 4.09 (1H, m), 4.36 (1H, m), 6.8 8 - 6.9 5 (3 H, m), 6.97 (1H, s), 7.2 3 -7.2 8 (2H, m), 7.59 -118- 201136895 (1H, s) HRMS (ESI): m/z 計算値 C2iH3〇N303: 372.22872 [M + H ] +;實測値：3 7 2 · 2 2 8 5 0。 [實施例15](2R)-5-胺基-2-{[l-(反式-4·甲基環己基）-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸及（2S)-5-胺基-2-{[l-(反式-4-甲 基環己基）-1Η-咪唑_4-基]甲基}戊酸
[步驟1]5-[(第三丁氧基羰基）胺基]·2-{[1-(反式-4-甲 基環己基）-1Η-咪唑_4_基]甲基}戊酸甲酯
將參考例4獲得之化合物（3 0 0 m g)及參考例3獲得之化 合物（860mg)懸浮於環己烷（10mL)。加入哌啶（〇.l54mL)及 丙酸（0.1 1 6 m L)之環己烷（1 0 m L)溶液，進行4 8小時加熱回
流。冷卻後，於反應溶液加入碳酸鉀水溶液，將有機物以 乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫 酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去。將獲得的粗產物溶於 乙醇（1 2mL)，加入1 0%鈀碳觸媒（含水、2 5 0mg)，於常壓 氫氣環境下於室溫攪拌4小時、於6 0 °C攪拌2.5小時。以矽 藻土過濾後，將濾液於減壓下濃縮，獲得粗產物。將其以 矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1-1/3)精製， 獲得標題化合物（562mg)。 ^-NMR (CDC13) 5: 0.94 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.02- -119- 201136895 1.15 (2H, m), 1.34- 1.69 (7H, m), 1.43 (9H, s), 1.80-1.87 (2H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.69 (1H, dd, J = 13.7, 6.3 Hz), 2.79 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.03-3.13 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.79 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.76 (1H, br)，6.67 (1H，s)，7_47 (lH，s)。
[步驟2](2R)-5-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2-{[l-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯及（2S)-5-[( 第三丁氧基羰基）胺基]-2-{[l-(反式-4-甲基環己基）-iH-咪 唑-4-基]甲基}戊酸甲酯
R
將本實施例之步驟1獲得之化合物（40mg)溶於己烷 (1.5mL)及乙醇（0.5mL)，使用CHIRALPAK IA半分取管柱 (2.〇Cmx25.0cm) ’以高速液體層析進行光學分割。流 φ 速：1 5mL/min、洗提溶劑：己烷/乙醇=7 5/2 5、檢測波 長：2 2 0 n m 〇 將經分割的溶液的溶劑減壓餾去，各獲得兩個鏡像異 構物（1 5mg)。兩鏡像異構物利用分析用高速液體層析確認 光學上爲純的。管柱：CHIRALPAK IA(0.46cmx25.0cm)、 流速：lmL/min、洗提溶劑：己烷/乙醇=8〇/20<v/v〉、檢 測波長：22〇nm、滯留時間：（2R)-5-[(第三丁氧基羰基）胺 -120- 201136895 基]-2-{[l-(反式-4-甲基環己基）·1Η_咪唑_4_基]甲 甲酯（7·2分）' (2S)-5-[(第三丁氧基羰基）胺基] 式·4 -甲基環己基）-1Η -咪唑-4 -基]甲基）戊酸年 分）。 [步驟3](2R)-5-胺基- 2- {[i-(反式-4-甲基環己 咪唑-4-基]甲基}戊酸 基}戊酸 -{[1 -(反 酯（11.2 基）-1Η-
於本實施例之步驟2獲得之（2R)-5-[(第三丁 胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基）-ih -咪唑-4 -基 酸甲酯（15_0mg)加入5當量鹽酸（2mL)，進行4 回流。冷卻後將溶劑減壓餾去。將得到的粗鹽酸丨 醇’加入DOWEX50WX8-200。將樹脂以水洗滌後 氨水洗提。將洗提液濃縮，將粗產物以丙酮洗滌 題化合物（2.2mg)。 [步驟4](2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己 咪唑-4-基]甲基}戊酸 I基羰基） 甲基}戊 小時加熱 鹽溶於甲 ，以4 % ，獲得標 基）· 1H-
於本實施例之步驟2獲得之（2S)-5-[(第三丁 氧基羰基） -121- 201136895 胺基]-2-{[l-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊 酸甲酯（15.Omg)加入5當量鹽酸（2mL)，進行4小時加熱 回流》冷卻後將溶劑減壓餾去。將得到的粗鹽酸鹽溶於甲 醇，加入 DOWEX50WX8-200(200mg)。將樹脂以水洗滌 後，以氨水（4%、80mL)洗提。將洗提液濃縮，並將粗產 物以丙酮洗滌，獲得標題化合物（1 .8mg)。
[實施例16]5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基）-1^咪 唑-4-基]甲基}戊酸苄酯.鹽酸鹽 [步驟1]5-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2-{[1-(反式_4_甲 基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸
將實施例15之步驟1獲得之化合物（7.00g)溶於由四氫 呋喃（70mL)及水（14mL)構成的混合溶劑，並於室溫加入氫 氧化鋰· 1水合物（1.26 g)並攪拌一晚。於反應液加入2當量 鹽酸（8.6mL)並中和，於減壓下將溶劑餾去。於獲禧的殘 渣加入二氯甲烷，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下將溶劑餾 去，獲得標題化合物之粗產物。將其以此狀態供其次的反 應使用。 MS (ESI) m/z 3 94 [Μ + Η]+ · [步驟2]5-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2-{[1-(反式-4-甲 基環己基-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸苄酯 -122- 201136895
將本實施例之步驟1獲得之5-[(第三丁氧基羰基）胺基 ]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸溶 於二氯甲烷（150mL)，於室溫加入苄基醇（8.85mL)、1-乙 基-3-(3-二甲胺基丙基）羰二醯亞胺·鹽酸鹽（4.95g)及4-二
甲胺基吡啶（3 . 1 5 g)，攪拌1 8小時。將有機物以二氯甲烷萃 取，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下將溶劑餾去。將獲得 的粗產物以矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=7/3-乙酸乙酯）精製，獲得標題化合物（8.45 g)。 Ή-NMR (CDC13) δ: 0.94 (3Η, d, J = 6.3 Hz), 1.01-1.13 (2H, m), 1.3 8 - 1.7 2 ( 1 6 H, m), 1.79 - 1.8 6 (2H, m), 1.97-2.04 (2H, m), 2.71 (1H, dd, J = 14.1, 5.9 Hz), 2.80-• 2.87 (1H, m), 2.91 (1H, dd, J = 14.1, 7.8 Hz), 3.07 (2H, br s), 3.6 8 -3.7 6 ( 1 H, m), 4.68 (1H, br s), 5.10 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.2 9-7.40 (6H, m) MS (ESI) m/z 48 4 [M + H]+。 [步驟3]5-胺基-2-{[l-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑- 4-基]甲基}戊酸苄酯·鹽酸鹽 -123- 201136895
將本實施例之步驟2獲得之5-[(第三丁氧基羰基）胺基 J-2-U1·(反式_4·甲基環己基·1Η-咪唑-4-基]甲基）戊酸苄酯 溶於1，4·二噚烷（4〇mL)，於室溫滴加4當量鹽酸/1,4 -二噚烷 溶液（40 mL)，於此狀態攪拌24小時。將反應溶液於減壓下 餾去溶劑，獲得標題化合物之粗產物（8. 〇4g)。 Ή-NMR (CD3OD) δ: 0.97 (3Η, d, J = 6.7 Hz), 1.11-1.22 (2H, m), 1.43 - 1.54 ( 1 H, m), 1.62- 1.89 (8H, m), 1.99-2.06 (2H, m), 2.8 8 -3.04 (5 H, m), 4.10 (1H, tt, J = 12.1, 3 9 Hz), 5.07 (1H, d, J = 12.1 Hz), 5.15 (1H, d, J - 12.1 Hz), 7.2 8-7.3 7 (6H, m), 8.82 (1H, d, J = 1.6 Hz) MS (ESI) m/z 3 84 [M + H]+。 [實施例 17]2-{[l-(反式·4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}-5_(L_苯丙胺醯胺基）戊酸 [步驟1]5-({N-[(苄氧基）羰基]-L-苯丙胺醯基}胺基）-2-{[1-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4_基]甲基}戊酸苄酯
將實施例16獲得的化合物（200mg)溶於N，N-二甲基甲 -124- 201136895
醯胺（6mL)，於室溫加入N-[(苄氧基）羰基]-L-苯丙胺酸 (1971!^)、4-(4,6-二甲氧基-1，3,5-三阱-2-基）-4-甲基味啉氯 化物水合物（DMT-MM、90%、182mg)及三乙胺（135μ1) ’ 攪拌3日。於反應溶液中加入乙酸乙酯，以10 %食鹽水洗 滌3次，接著以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將獲得的有機 層以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下將溶劑餾去。將獲得的 粗產物以矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1-乙 酸乙酯）精製，獲得標題化合物（254mg)« 'H-NMR (CDC13) δ: 0.94 (3Η, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (2H, q, J = 12.9 Hz), 1.43- 1.5 5 (7H, m), 1.80- 1.84 (2H, m), 1.97 - 1.9 9 (2H, m), 2.6 7 -2.8 8 (3 H, m), 3.08-3.15 (3H, m), 3.68 -3.7 0 (0.5 H, m), 4.40-4.41 (0.5H, m), 5.05-5.10 (4H, m), 5.60- 5.6 3 ( 1 H, m), 6.54-6.56 (2H, m), 7.16-7.21 (4H, m), 7.2 9- 7.5 2 (7H, m) MS (ESI) m/z 665 [M + H]+。 [步驟2]2-{[l-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲 基}-5-(L-苯丙胺醯胺基）戊酸
COOH 將本實施例之步驟1獲得的化合物溶於乙醇（8mL)，加 入10%鈀碳觸媒（含水、85mg)，於常壓氫氣環境下於室溫 攪拌5小時。將反應液於減壓下餾去溶劑，以逆相HP LC分 -125- 201136895 取精製，獲得標題化合物（128mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 0.95 (3Η, d, J = 6.7 Hz), 1.ΟΤΙ.14 (2H, m), 1.41-1.44 (2H, m), 1.59- 1.72 (5H, m), 1.84-1.88 (2H, m), 2.07-2.11 (2H, m), 2.71-2.80 (4H, m), 3.23-3.25 (3H, m), 3.62-3.65 ( 1 H, m), 3.82-3.8 3 ( 1 H, m), 6.75 (1H, s), 7.23 -7.3 0 (5H, m)
HRMS (ESI): m/z 計算値 C25H37N403: 44 1.28656 [M + H ] + ;實測値：4 4 1 . 2 8 6 9 0。 [實施例18]2-{[l-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基] 甲基}-5-(L-正白胺醯胺基）戊酸 [步驟1]5-({N-[(苄氧基）羰基]-L-正白胺醯基}胺基）-2-{[1·(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸苄酯
與實施例1 7之步驟1同樣進行，從實施例1 6獲得的化 合物（200mg)及N-[(苄氧基）羰基]-L-正白胺酸（174mg)獲得 標題化合物（244mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 0.8 3 -0.8 8 (3 Η, m), 0.94 (3H, d, J =6.7 Hz), 1.02-1.12 (2H, m), 1.23- 1.74 ( 1 2H, m), 1.78. 1.85 (2H, m), 1.96-2.02 (2H, m), 2.73 -2.9 5 (3 H, m), 3.17. 3.32 (2H, m), 3.67-3.76 ( 1 H, m), 4.10-4.18 (1H, m), 5.09. 5.11 (4H, m), 5.55-5.58 (1H, m), 6.55 (0.5H, s), 6.57 -126- 201136895 (0.5H，s)，6.84-6.93 ( 1 H，m)，7.30-7.36 (9H’ m)，7.51 (1H，s)·。 [步驟2]2-{[l-(反式-4-甲基環己基）_1H-味哩·4_基]甲 基}-5-(L-正白胺醯胺基）戊酸
與實施例1 7之步驟2同樣進行，從本實施例之步驟1獲 得之化合物（244mg)獲得標題化合物（124mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 0.84-0.89 (3Η, m), 0.94 (3H, d, J =6.3 Hz), 1.04-1.14 (2H, m), 1.26-1.68 (13H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 2.5 8 -2.69 (2H, m), 2.85 (1H, dd, J = 14.5, 7.4 Hz), 3.11-3.27 (2H, m), 3.45-3.52 (1H, m), 3.77-3.8 3 ( 1 H, m), 6.72 (1H, s), 7.52 (1H, s), 8.03 (1H, br s) HRMS (ESI): m/z 計算値 C22H39N403: 407.30221 [M + H ] + ;實測値：4 0 7.3 0 2 5 7。 [實施例19](2S)-2-{[l-(反式-4 -甲基環己基）_1H_咪唑-4-基]甲基}-5-({[(5-甲基-2-側氧基-1,3·二氧雜環戊烯-4-基）甲氧基]羰基}胺基）戊酸 -127- 201136895
將實施例15之步驟4獲得之化合物（20 Omg)溶解於由 Ν,Ν-二甲基甲醯胺（2mL)及水（lmL)構成的混合溶劑，於室 溫加入（5 -甲基-2 -側氧基-1，3 -二氧雜環戊烯-4 -基）甲基4-硝基苯基碳酸酯（ 3 3 6mg)(J.Med.Chem.，1 996 年，39 卷，
4 8 0頁），攪拌4日。將反應溶液於減壓下餾去溶劑後，進 行薄層層析以精製，獲得標題化合物U〇〇m g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 0.96 (3Η, d, J = 6.5 Hz), 1.08- 1.18 (2H, m), 1.40-1.51 (2H, m), 1.5 5 - 1.7 8 ( 5 H, m), 1.82- 1.90 (2H, m), 2.07-2.15 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.70-2.84 (3H, m), 3.13-3.20 (2H, m), 3.8 6-3.95 ( 1 H, m), 4.79 (2H, s), 5.18 (1H, br s), 6.78 (1H, s), 7.74 (1H, s)
HRMS (ESI): m/z 計算値 C22H32N3 07: 4 5 0.22402 [M + H] + ;實測値：4 5 0.2 2 3 6 9。 [實施例20](2S)-5_({[l-(異丁醯氧基）乙氧基]羰基}胺 基）·2-{[1-(反式·4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸 [步驟1]2-甲基丙酸1-[(氯羰基）氧基]乙酯
CI 將2_甲基丙酸1-{[(乙基硫）羰基]氧}乙酯 (WO2005/66 1 22)(4 1 2mg)冷卻至-3〇°C，加入硫醯氯（157μ1) -128- 201136895 ’以此狀態攪拌4 5分鐘。將反應液於減壓下餾去溶劑，獲 ί辱標題化合物之粗產物》 [步驟2](2S)-5_({[l-(異丁醯氧基）乙氧基]羰基}胺基）-2-U1-(反式_4_甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸
將實施例1 5之步驟4獲得之化合物（5 0 0 m g)溶於由n，N- 二甲基甲醯胺（6mL)及水（2mL)構成的混合溶劑，於〇r加 入由本實施例之步驟1獲得之化合物之二氯甲院（1 m L)溶液 ’攪拌3日。將反應溶液於減壓下餾去溶劑後，將有機物 以由乙酸乙酯及甲醇構成的混合溶劑（95:5)萃取3次。將有 機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶劑，獲得粗產 物。將其以矽膠管柱層析（洗提溶劑：乙酸乙酯-二氯甲烷/ 甲醇=95/5)精製’再將獲得的固體以水洗滌，獲得標記 目的化合物（97mg)。 'H-NMR(CDCl3)S:0_96(3H，d，J = 6.3Hz)，1.07-1.13 (2H, m), 1.16 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.41-1.49 (5H, m), 1.5 7- 1.78 (5H, m), 1.84- 1.90 (2H, m), 2.08-2.14 (2H, m), 2.53 (1H, tt, J = 7.0, 7.0 Hz), 2.70-2.8 5 (3 H, m), 3.12-3.20 (2H, m), 3.84-3.92 ( 1 H, m), 4.96 (1H, br s), 6.76-6.80 (2H, m), 7.71 (1H, s)
HRMS (ESI): m/z 計算値 C23H38N306: 452.27606 [M -129- 201136895 + H] + ;實測値：452.27610。 [實施例21](2S)-5-({[l-(異丁醯氧）乙氧基]羰基}胺基 )-2-{[1-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸1-[(異丙氧基羰基）氧基]乙酯 [步驟1]1-碘乙基異丙基碳酸酯
於卜氯乙基異丙基碳酸酯（l.OOg)之甲苯（3〇m L)溶液中 於室溫加入碘化鈉（2.10g)與18-冠6醚（185mg)，於l〇〇°c攪 拌5小時。於反應液中加入乙酸乙酯，依序以水及5 %硫代 硫酸鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下飽$ 溶劑，獲得標題化合物之粗產物（1 . 5 1 g)。 H-NMR (CDC13) δ: 1.32 (3H，d，J = 6.3 Hz)，1.34 (3H，d，J = 6.3 Hz)，2.24 (3H，d，J = 5.9 Hz), 4.95 (ιΗ tt, J = 6.3, 6.3 Hz), 6.76 (1H, q, J = 5.9 Hz) 〇 [步驟2](2S)-5-({[l-(異丁醯氧基）乙氧基]羰基}胺基）· 2-{[1-(反式-4-甲基環己基）-lH-咪唑-4-基]甲基}戊酸〗_[( 異丙氧基羰基）氧基]乙酯
將實施例20獲得之化合物（97mg)溶於由四氫呋喃 (lmL)及水（ImL)構成的混合溶劑’加入碳酸氫鈉（18mg)， -130- 201136895
於室溫攪拌3.5小時。將反應液於減壓下餾去溶劑，並將 獲得的殘渣溶於N，N-二甲基甲醯胺（3mL)，於0°C加入本實 施例之步驟1獲得之化合物（74mg)。3日後，加入本實施例 之步驟1獲得之化合物（25mg)與碳酸氫鈉（6mg)，再攪拌20 小時。將反應溶液於減壓下餾去溶劑後，以矽膠管柱層析 (洗提溶劑·乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇=90/10)精製，將獲 得的粗產物再度以矽膠管柱層析（洗提溶劑：乙酸乙酯）精製 ，獲得標題化合物（43mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 0.95 (3Η, d, J = 6.3 Hz), 1.05-1.17 (8H, m), 1.3 0- 1.3 2 ( 6H, m), 1.42 - 1.6 9 ( 1 3 H, m), 1.8 2- 1.8 7 (2 H, m), 2.05-2.11 (2H, m), 2.49-2.5 6 ( 1 H, m), 2.6 8 -2.9 6 (3 H, m), 3.10-3.23 (2H, m), 3.7 6-3.8 5 ( 1 H, m), 4.85-4.92 ( 1 H, m), 5.23 (0.5H, br s), 5.31 (0.5H, br s), 6.68 -6.73 (2H, m), 6.79 (1H, q, J = 5.5 Hz), 7.45 (0.5H, s), 7.46 (0.5H, s)
HRMS (ESI): m/z 計算値 C29H48N309: 5 8 2.3 3 905 [M + H] + ;實測値：5 82.3 3 90 1。 [實施例22](2S)-5-({[l-(2,2 -二甲基丙醯氧基）乙氧基] 羰基}胺基）-2-{[1-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲 基}戊酸 [步驟1]S -乙基0-(1-碘乙基）硫碳酸酯
S -131- 201136895 將〇-(l-氯乙基）S-乙基硫碳酸酯（Synthesis、1 9 8 6年、 8卷、62 7頁）（5.0g)溶於甲苯（1 〇〇m L)，於室溫加入碘化鈉 (1 1.6g)與18-冠-6(2.35g)，於100°C攪拌4小時。將反應液 冷卻至室溫並加入乙酸乙酯，以5 %硫代硫酸鈉水溶液洗 滌2次，將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下將溶劑 餾去，藉此獲得標題化合物之粗產物。將其以此狀態用在 次一反應。
•H-NMR (CDC13) δ: 1.31 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 2.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.84-2.91 (2H, m), 6.89 (1H, q, J = 6.3 Hz)。 [步驟2]三甲基乙酸l-{[(乙基硫）羰基]氧}乙酯
將三甲基乙酸（3.02g)溶於由二氯甲烷（l〇〇mL)及水 (5〇mL)構成的混合溶劑，於冰冷中依序加入硫酸氫四丁基 錢（10.0g)及碳酸氫鈉（4.97g)，以此狀態攪伴30分鐘。其 次加入本實施例之步驟1獲得之化合物之二氯甲烷（5mL)溶 液，於室溫攪拌6日。將有機層分離並以無水硫酸鈉乾燥 ，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析（ 洗提溶劑：己烷-己烷/乙酸乙酯= 95/5)精製，獲得標題化 合物（2.62g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.20 (9Η, s), 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.50 (3H, d, J = 5.5 Hz), 2.84-2.90 (2H, m), 6.92 -132- 201136895 (1H，q，J = 5.5 Hz)。 [步驟3](2S)-5-({[l-(2,2-〜甲基丙醯氧基）乙氧基]羯 基}胺基）-2-{[1-(反式甲基環己基）-1Η -咪卩坐_4 甘 =’ ·基]甲基} 戊酸
與實施例2〇之步驟1及步驟2以同樣方法，從本實施例 之步驟2獲得的化合物及實施例1 5之步驟4獲得之化；合物 (5 0〇11^)獲得標題化合物（2671^广 *H-NMR (CDCh) δ: 0.95 (3Η, d, J = 6.3 Hz), 1 n， 1.19 (11H, m), 1.43 - 1.7 6 ( 1 0H, m), 1.8 5 - 1.92 (2H m) 2.13-2.19 (2H, m), 2.8 3 -2.94 (2 H, m), 2.99-3.08 ( 1 H, m), 3.11-3.21 (2H, m), 4.09-4.17 (1H, m), 5.38 (1H, br s), 6.75 (1H, q, J = 5.4 Hz), 7.07 (1H, s), 8.79 (1H, s) HRMS (ESI): m/z 計算値 C24H4()N3〇6: 466.29 1 7 1 [M + H ] + ;實測値：4 6 6.2 9 0 8 3。 [實施例23](2S)-5-[({l-[(環己基羰基）氧基]乙氧基}羰 基）胺基]-2-{[1-(反式-4 -甲基環己基）-1Η -咪唑-4-基]甲基} 戊酸 [步驟1]環己烷羧酸1-{[(乙基硫）羰基]氧}乙酯 -133- 201136895 产s
ο
與實施例22之步驟1及步驟2以同樣方法，從〇_(1_氯 乙基）S-乙基硫碳酸酯（4.0g)與環己烷羧酸（3.04g)獲得標題 化合物（1.62g)。
'H-NMR (CDC13) δ: 1.20- 1.28 (3Η, m), 1.31 (3H, t, J =7.4 Hz), 1.3 9- 1.48 (2H, m), 1.49 (3H, d, J = 5.5 Hz), 1.60- 1.66 (1 H, m), 1.7 3 - 1.77 (2H, m), 1.8 6- 1.93 (2H, m), 2.2 7-2.3 7 ( 1 H, m), 2.8 2- 2.92 (2 H, m), 6.94 (1H, q, J = 5.5 Hz)。 [步驟2](2S)-5-[({l-[(環己基羰基）氧基]乙氧基}鑛基 )胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基）-1Η -咪哩基]甲基}戊 酸
與實施例20之步驟1及步驟2以同樣方比 _ 故，従本實 施例之步驟1獲得之化合物及實施例1 5之走臨t / Μ 4少驟4獲得之 化合物（4〇〇mg)獲得標題化合物（3i8mg^ 'H-NMR (CDC13) δ: 0.96 (3H，d，J = 7 ττ、 °·7 Hz), ι.〇7_ 1.31 (5Η, m), 1.3 9 - 1.47 (7Η, m), 1.5 7- 1.78 r«u 、 m)，i.84_ 1.92 (4H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.28 (\u J 11 ? J = 11.2 3.6 Hz)，2.6 8 -2.8 4 (3 H, m)，3.12-3.21 (2H ， 5 3.86 (Ijj •134- 201136895 tt，J = 12.1，3.7 Hz)，4.95 (1H，br s), 6.76 (1H，s)，6.78 (1H, q, J = 5.7 Hz), 7.63 (1H, s) HRMS (ESI): m/z 計算値 c26h42N306: 492.3073 6 [M + H]+;實測値：492.30677 。 [實施例24]2_(2_胺基乙氧基）-3-[l-(反式-4-甲基環己 基）-1 H-咪哇-4-基]丙酸 [步驟1](2Ζ)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基）-iH -咪唑-4-
於3-側氧基味啉-4-羧酸第三丁酯（8 5 9mg)之四氫呋喃 (8mL)溶液中於-78°C加入雙（三甲基矽基）醯胺鋰己烷溶液 (1.02M、3.00mL)，於- 78°C攪拌30分鐘。於此反應溶液中 於-78°C加入參考例4獲得之化合物（4〇〇mg)之四氫呋喃 (5 mL)溶液。於-7 8 °C攪拌1小時後，緩慢升溫至室溫，並 攪拌1 4小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，將有 機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾 並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析（ 洗提溶劑：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=10/1)精製’獲得標 題化合物（3 3 0mg)。 ^-NMR (CDClj) δ: 0.92 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.08 (2H, m), 1.43 (1H, m), 1.67 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.09 -135- 201136895 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.85 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.24 (2H, m), 6.10 (1H, br), 6.93 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.58 (1H, s)。 [步驟2]2-{[l-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲 基}味琳-3 -酮
使10%鈀碳觸媒（含水、3 00mg)懸浮於本實施例之步驟 1獲得之化合物（3 3 0mg)的乙醇（8mL)溶液。於常壓氫氣環 境下，於室溫攪拌1小時，於4 5 °C攪拌1小時。將反應溶液 以矽藻土過濾，將濾液濃縮。將獲得的粗產物以矽膠管柱 層析（洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇=20/1-10/1)精製，獲得標 題化合物（325mg)。
'H-NMR (CDClj) δ: 0.94 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.09 (2H, m), 1.44 (1H, m), 1.65 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J = 15.2, 9.0 Hz), 3.2 5 -3.3 2 (2H, m), 3.54 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.80 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.03 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 6.31 (1H，br)，6.80 (1H，s)，7.45 (1H, s)。 [步驟3]2-(2-胺基乙氧基）-3-[l-(反式-4-甲基環己基）-1H -咪唑-4-基]丙酸 -136- 201136895
於本實施例之步驟2獲得之化合物（3 00mg)中加入濃鹽 酸（7m L)，進行8小時加熱回流後，將溶劑減壓餾去。將得 到的粗鹽酸鹽溶於甲醇，.並加入DOWEX50WX8-200。將樹 脂以水洗滌後，以4%氨水洗提。將洗提液濃縮，獲得標 φ 題化合物（1 54mg)。 'H-NMR (CD3〇D) δ: 0.95 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.15 (2H, m), 1.47 (1H, m), 1.72 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.8 3 - 3.0 7 (4H, m), 3.5 8 -3.6 8 (2H, m), 3.90-4.01 (2H, m), 6.98 (1H, s), 7.58 (1H, s) HRMS (ESI): m/z 計算値 C15H26N3〇3: 2 96.1 974 [M + H] + ;實測値：296.1 962。
[實施例 25]2-[(lR)-2-胺基-1-甲基乙氧基]-3-[l-(反 式_4-甲基環己基）-1Η-咪唑_4·基]丙酸 [步驟l](6R)-4-(甲氧基甲基）-6-甲基味啉-3-酮
於懸浮於四氫呋喃（1 0 0 m L)的氫化鈉（6 3 %，4 · 4 g， 116mmol)中，於冰冷下花30分鐘滴加（6R)-6-甲基味啉·3- -137- 201136895 酮（EP350002)(12.1g)之四氫呋喃溶液（50mL)。於同溫攬拌 3〇分鐘後，再於室溫攪拌30分鐘。花30分鐘於冰冷下 滴加氯甲基甲醚（10mL)之四氫呋喃溶液（50m L)。於冰冷下 攪拌3 0分鐘後，於室溫攪拌整夜。加適量水後，以乙酸 乙酯萃取數次，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下將溶劑餾 去，並將獲得的殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷-己烷 /乙酸乙酯= 40/60)精製，獲得標題化合物（7.86g)。
1H-NMR (CDC13) δ: 1.30 (3Η, d, J = 5.9 Hz), 3.22-3.34 (5H, m)； 3.86-3.95 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.75 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.88 (1H, d, J = 9.8 Hz) ° [步驟2](6R)-4-(甲氧基甲基）_6_甲基- 2-{[l-(反式-4-甲基環己基）-lH-咪唑-4-基]甲基}味啉-3-酮
將二異丙胺（1.05mL)溶於四氫呋喃（i〇mL)，於〇。〇加 入正丁基鋰己烷溶液（1.57M、4.50mL),於（TC攪拌15分鐘 ’於室溫攪拌5分鐘。將反應溶液冷卻至_7 8 〇C後，添加本 實施例之步驟1獲得之化合物（1.16g)之四氫呋喃（5mL)溶液 ，於-7 8 °C攪拌1 · 5小時。之後，於_ 7 8 〇c加入參考例4獲得 之化合物（l.OOg)之四氫呋喃（5mL)溶液。於- */8°C攪拌3〇分 -138- 201136895
鐘後’升溫至室溫’並攪拌1 4小時。於反應溶液中加入飽 和氯化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以 無水硫酸鈉乾燥、過濾，將溶劑減壓餾。將殘渣以矽膠管 柱層析（洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇=1 〇/1)精製。將獲得的. 粗產物溶於二氯甲烷（10mL)，加入三乙胺（l,45mL)及甲烷 磺醯氯（〇.40mL) ’於室溫攪拌1小時。於反應溶液中加入 飽和氯化銨水溶液’將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層 以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並將溶劑減壓餾去。將獲得的 殘渣溶於四氫呋喃（10m L)，加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十 一 -7-烯（0.9 OmL) ’並於室溫攪拌3小時。於反應溶液中加 入飽和氯化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機 層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去。使殘渣溶 於乙醇（10mL)，懸浮10%鈀碳觸媒（含水、3 0 0mg)。於常 壓氫氣環境下於5(TC攪拌6小時。將反應溶液以矽藻土過 濾，並將濾液濃縮。將獲得的粗產物以矽膠管柱層析（洗 φ 提溶劑：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=10/1)精製，獲得標題 化合物（945mg)。 1 Η - N M R (C D 3 0 D) δ : 0.9 5 (3 Η，d，J = 6.6 H z)，1 . 1 5 (2H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.48 (1H, m), 1.71 (2H, m), 1.84 (2H, ra), 2.03 (2H, m), 2.97 (1H, dd, J = 15.2, 7.0 Hz), 3.14 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.23 - 3.3 8 (2H, m), 3.91-3.99 (2H, m), 4.43 (1H, dd, J = 7.4, 3.5 Hz), 4.69 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.79 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.96 (1H, -139- 201136895 s)，7.58 (1 H，s)。 [步驟3]2-[(lR)-2-胺基-1-甲基乙氧基]-3-[l-(反式- 4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]丙酸
於本實施例之步驟2獲得之化合物（100m g)中加入濃鹽 酸（4mL)，進行20小時加熱回流後，將溶劑減壓餾去。將 獲得的粗鹽酸鹽溶於水，加入DOWEX50WX8 -200。將樹脂 以水洗滌後，以4%氨水洗提。將洗提液濃縮，獲得標題 化合物（35mg)。 ^-NMR (CD3〇D) δ: 0.93 (3Η, d, J = 6.3 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (2H, m), 1.48 (1H, m), 1.73 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.75 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 14.6, 9.8 Hz), 2.95 (1H, m), 3.08 (1H, dd, J = 14.6, 3.4 Hz), 3.55 (1H, m), 3.96 (1H, tt, J = 12.2, 3.9
Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 3.4 Hz), 6.98 (1H, s), 7.59 (1H, s) HRMS (ESI): m/z 計算値 Cl6H28N303: 310.2131 [M + H] + ;實測値：310.2131。 [實施例 2 6 ] 2 - [ ( 3 S ) - 3 -胺基吡略啶-1 -基]-3 - [ 1 -(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]丙酸 [步驟1]3-[1-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]丙 -140- 201136895 酸乙酯
將二乙基膦醯基乙酸乙酯（1.89g)溶於四氫呋喃（15mL) ，於〇°C加入氫化鈉（63%、321mg)。於0°C攪拌1小時後， 於〇°C加入參考例4獲得之化合物（1 .20g)之四氫呋喃（6mL) ® 溶液，於〇°C攪拌1小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水 溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗滌後， 以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去。將獲得的粗
產物溶於乙醇（20mL)，加入10%鈀碳觸媒（含水、500mg) ，於常壓氫氣環境下於5 5 °C攪拌5小時。以矽藻土過濾後 ’將濾液於減壓下濃縮，獲得粗產物。將其以NH矽膠管 柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯= 2/1-1/2)精製，獲得標 題化合物（1.06g)。 】!1-隨尺（€〇(：13)5:0.94(311，（1，1 = 6.6以），1.03- I·15 (2H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (1H, m), 1-5 7 - 1.69 (2H, m), 1.8 0- 1.8 8 (2H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.79 (1H, tt, j = 12.1, 3.9 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.70 (1H，s)，7 42 (ih，s)。 [步驟2]2-{(3S)-3-[(第三丁氧基羰基）胺基]吡咯啶- l-基卜(反式-4-甲基環己基）咪唑-4-基]丙酸乙酯 -141 - 201136895
於本實施例之步驟1獲得之化合物（4〇Omg)之四氫呋喃 (5mL)溶液中’於-78°C加入雙（三甲基矽基）醯胺鋰己烷溶 液（1 · 0 2 Μ、2 · 0 0m L)，於-7 8 °C攪拌1小時。於-7 8乞加入氯 三甲基矽烷（〇.27mL)’於- 78°C攪拌30分鐘後，於-78°C緩 慢滴加N-溴琥珀醯亞胺 （38 Omg)之四氫呋喃（6m L)懸浮溶 液。於-7 8 °C攪拌1小時，確認原料消失後，於-7 8 °C加入 (3S)-吡咯啶-3-胺基甲酸第三丁酯（563m g)之四氫呋喃 (3mL)溶液。升溫至室溫，並攪拌2小時後，加入二異丙基 乙胺（0.79m L)。於50°C攪拌12小時後，於反應溶液中加入 飽和氯化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層 以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物 。將其以矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯= 2/1-乙 酸乙酯-二氯甲烷/甲醇=10/1)精製，獲得標題化合物 (269mg) 〇 1.14 (2H, m), 1.18 (1.5H, t, J = 7.3 Hz), 1.18 (1.5H, t, J =7.3 Hz), 1.3 9- 1.7 0 ( 1 3 H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 2.03- 2.09 (2H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.5 7-2.76 (2H, m), 2.85-3.05 (4H, m), 3.5 9-3.65 ( 1 H, m), 3.79 (1H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 4.06-4.22 (3H, m), 5.01 (0.5H, br), 5.18 (0.5H, -142- 201136895 br)，6.71 (1H，s)，7.43 (1H，s)。 [步驟3 ] 2 - [ ( 3 S ) - 3 -胺基吡咯啶-卜基]_ 3 _ [丨_ (反式_ 4 _甲 基環己基）-1Η-味哩-4-基]丙酸
於本實施例之步驟2獲得之化合物（16〇mg)中加入濃 鹽酸（5mL)，進行1 〇小時加熱回流。將溶劑減壓餾去後， 將獲得的粗鹽酸鹽溶於甲醇，加入D〇wEX50WX8-200。 將樹脂以甲醇洗滌後，以4%氨水洗提。將洗提液濃縮， 獲得標題化合物（111 mg)。 'H-NMR (CD3〇D) δ: 〇.99 (3Η, d, J = 6.7 Hz), 1.12-!·25 (2H, m), 1.51 (1H, m), 1.6 9- 1.92 (5 H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.25 (1H, m), 2.6 5 -2.7 4 ( 1 H, m), 2.8 3 -2.90 ( 1 H, 鲁 m), 2.91-3.14 (3H, m), 3.19 (0.5H, m), 3.27 (0.5H, m), 3-33-3.38 (1H, m), 3.74 (1H, m), 4.00 (1H, tt, J = 12.1, 3·9 Hz), 7.08 (1H, s), 7.70 (0.5H, s), 7.72 (0.5H, s) HRMS (ESI): m/z 計算値 c17H29N402: 3 2 1.229 1 [M + H] + ；實測値：3 2 1 · 2 2 8 3。 [實施例27](2S)-5-{[(l-乙醯氧基乙氧基）羰基]胺基卜 2·{Π-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸 [步驟1]乙酸1-U(乙基硫）羰基]氧}乙酯 -143- 201136895
將乙酸（1.69mL)溶於由二氯甲烷（100mL)及水（5〇mL) 構成的混合溶劑，於冰冷下依序加入硫酸氫四丁基銨 (1 0.0 g)及碳酸氫鈉（4.97 g)，以此狀態攪拌1小時。其次 加入實施例22之步驟1獲得之化合物，於室溫攪拌3曰 。將有機層分離，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下將溶劑 餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷-己烷 /乙酸乙酯=95/5)精製，獲得標題化合物（1.67g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.32 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.51 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.09 (3H, s), 2.81-2.95 (2H, m), 6.94 (1H，q，J = 5_9 Hz)。 [步驟2]乙酸1-[(氯羰基）氧基]乙酯
將本實施例之步驟1獲得之化合物（394mg)冷卻至-3〇°C，加入硫醯氯（175μΙ〇，於此狀態攪拌30分鐘。將反 應液於減壓下餾去溶劑，獲得標題化合物之粗產物。 [步驟3](2S)-5-{[(l-乙醯氧基乙氧基）羰基]胺基卜2_ {[1-(反式-心甲基環己基）-1Η -咪唑-4-基]甲基}戊酸
COOH 201136895
將實施例15之步驟4獲得之化合物（400mg)溶於由乙腈 (12mL)及水（3mL)構成的混合溶劑，並於〇°C加入本實施例 之步驟2獲得之化合物之二氯甲烷（lmL)溶液，攪拌2.5小 時。將反應溶液於減壓下餾去溶劑，獲得粗產物。將其以 矽膠管柱層析（洗提溶劑··乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇= 90/1 0)精製。將獲得的固體溶於乙酸乙酯-丙酮混合溶劑， 將不溶物過濾去除，並將濾液於減壓下餾去溶劑。將獲得 的殘渣以逆相HPLC精製，獲得標題化合物（185mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 0.96 (3Η, d, J = 6.3 Hz), 1.09-1.21 (2H, m), 1.45 (3H, d, J = 5.5 Hz), 1.5 2- 1.7 5 (6H, m), 1.8 6 - 1.93 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.13-2.19 (2H, m), 2.82- 2.91 (2H, m), 2.97-3.05 ( 1 H, m), 3.15-3.21 (2H, m), 4.03- 4.11 (1H, m), 5.31 (1H, br s), 6.77-6.81 (1H, m), 6.99 (1H, s)，8.97 (1H，s)。 [實施例28](2S)-2-{[l-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑· φ 心基]甲基}-5-[({[(2-甲基丙醯基）氧基]甲氧基}羰基）胺基] 戊酸 [步驟1]S-乙基 0-(碘甲基）硫碳酸酯 0
於〇-(氯甲基）S-乙基 硫碳酸酯（10 g)之甲苯溶液 (100mL)中，加入碘化鈉（29.1g)及18-冠-6(5.1g)’於室溫 攪拌1 9小時。由於殘存有原料，故追加碘化鈉（2 9 · 1 g)及 -145- 201136895 1 8-冠-6(5. lg)，於室溫攪拌48小時，再於100 °C攪拌5小 時。加入乙酸乙酯（100mL)，以20%硫代硫酸鈉水溶液洗 滌，將有機層分離。於水層中加入乙酸乙酯（5 0m L)再萃取 。將合倂的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下將溶劑 餾去、乾燥，獲得標題化合物（12.1 g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.34 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 2.93 (2H，q，J = 7.4 Hz)，5.99 (2H，s)。
[步驟2]2-甲基丙酸{[(乙基硫烷基）羰基]氧}甲酯
於溶解於由二氯甲烷及水構成的·混合溶劑（1 :2、 120mL)中的異丁酸（2.9mL)中，於冰冷下加入硫酸氫四丁 基銨（11.0 g)與碳酸氫鈉（5.5 g)，於同溫攪拌10分鐘。於 該反應液中於室溫加入本實施例之步驟1獲得之化合物 (4.0 g)之二氯甲烷溶液（10m L)並攪拌整夜。將有機層分離 後，再將水層以二氯甲烷萃取數次。將合併的有機層以無 水硫酸鎂乾燥後，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以 矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷-己烷/乙酸乙酯= 95/5)精製 ，獲得標題化合物（2.8g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.19 (6Η, d, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.5 7 - 2.64 ( 1 H, m), 2.90 (2H, q, J = 7.4 Hz)，5.8 1 (2H，s)。 [步驟3]2-甲基丙酸[(氯羰基）氧基]甲酯 -146- 201136895
將本實施例之步驟 2獲得之化合物（400mg)冷卻至-3〇°C，加入硫醯氯（159pL)，於同溫攪拌20分鐘。取代成 冰浴攪拌20分鐘，再於室溫攪拌1小時。於減壓下餾去 溶劑，乾燥獲得標題化合物之粗產物。
*H-NMR (CDC13) δ: 1.22 (6Η, d, J = 7.0 Hz), 2.60-2·70 (1H，m), 5.83 (2H，s)。 [步驟 4](2S)-2-{[l-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4- S]甲基}-5-[({[(2-甲基丙醯基）氧基]甲氧基}羰基）胺基]戊 酸 ·
COOH 於溶於由乙腈及水構成的混合溶劑（1 /1、1 2mL)中的 實施例15之步驟4獲得之化合物（400mg)中，於冰冷下加 入三乙胺（3 6 7μΙ〇，加入本實施例之步驟3獲得之化合物 的乙腈溶液（3. OmL)，於冰冷下攪拌1.5小時，於室溫下 ί»拌一曰夜。於減壓下將溶劑餾去後加水，以乙酸乙酯萃 取數次。將合倂的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下 將溶劑餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶劑：二 氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=85/15)精製，獲得標題化合物 -147- 201136895 (1 7 8 m g )。 ^-NMR (CDC13) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.ΟΤΙ.17 (2H, m), 1.18 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.4 0 -1 . 5 1 ·( 2 H , m), 1.57-1.81 (5H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.54-2.64 ( 1 H, m), 2.6 7- 2.7 5 ( 1 H, m), 2.78-2.89 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.87 (1H, tt, J - 12.1, 3.9 Hz), 5.14 (1H, br s), 5.71 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.66 (1H, s)
LRMS (ESI) m/z 43 8 [M + H] + . HRMS (ESI) m/z 計算値 C22H36N306: 438.26041 [M + H] + ；實測値：4 3 8.2 6 0 5 2。 [實施例29](2S)-5-[({[(2,2 -二甲基丙醯基）氧基]甲基 氧}羰基）胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基）_1H_咪唑-4-基] 甲基}戊酸 [步驟1]2,2-二甲基丙酸{[(乙基硫烷基）羰基]氧）甲酯
个。/ 於溶於由二氯甲烷及水構成的混合溶劑（1/2、l2〇niL) 的三甲基乙酸（4.2g)中，於冰冷下加入硫酸氫四丁基銨 (1 l.〇g)及碳酸氫鈉（6.8g)，於同溫攪拌10分鐘。於該反 應液中於室溫下加入實施例2 8之步驟1獲得之化合物 (5.〇g)之二氯甲烷溶液（10mL)’攪拌一日夜。將有機層分 離後’再將水層以二氯甲烷萃取數次。將合倂的有機層以 無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下將溶劑餾去。由於固體析出 -148- 201136895 ，故使懸浮於二乙醚，並過濾去除。將濾液於減壓下濃·縮 ，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷-己烷/乙 酸乙酯=98/2)精製，獲得標題化合物（3.6 g)。 •H-NMR (CDC13) δ: 1.22 (9Η, s), 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.89 (2H，q，J = 7.4 Hz)，5.81 (2H, s) »
[步驟2](2S)-5-[({[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]甲基氧} 羰基）胺基]-2-{[l-(反式·4 -甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲 基}戊酸
與實施例28之步驟3及步驟4同樣進行，從本實施 例之步驟1獲得之化合物（4 3 7 mg)及實施例15之步驟4獲 得之化合物（40 Omg)獲得標題化合物（2 97 mg)。
lH-NMR (CDC13) δ: 0.96 (3Η, d, J = 6.3 Hz), 1.ΟΤΙ.17 (2H, m), 1.21 (9H, s), 1.41-1.50 (2H, m), 1.58-1.78 (5H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.67-2.74 (1H, m), 2.77-2.8 9 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.87 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 5.13 (1H, br s), 5.71 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.67 (1H, s) LRMS (ESI) m/z 452 [M + H] + HRMS (ESI) m/z 計算値 C23H38N3 06: 45 2.27 606 [M + H ] + ;實測値· 4 5 2.2 7 6 1 9。 -149- 201136895 [實施例30](2S)-5-[({[(環己基羰基）氧基]甲氧基}羰 基）胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基）-lH-咪唑-4-基]甲基} 戊酸 [步驟1]環己烷羧酸{[(乙基硫烷基）羰基]氧}甲酯
與實施例29之步驟1同樣進行，從環己烷羧酸（5.2g) 及實施例2 8之步驟1獲得之化合物（5 . 〇 g)獲得標題化合物 (4·1g)。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.20-1.31 (3Η, m), 1.33 (3H, t, J =7.4 Hz), 1.40- 1.5 0 (2H, m), 1.60- 1.67 ( 1 H, m), 1.72- 1.79 (2H, m), 1.8 7- 1.95 (2H, m), 2.36 (1H, tt, J = 11.3, 3.5 Hz), 2.89 (2H，q，J = 7.4 Hz), 5.80 (2H, s)。 [步驟2](2S)-5-[({[(環己基羰基）氧基]甲氧基）羰基） 胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基）_ih -咪唑基]甲基）戊 酸
與實施例28之步驟3及步驟4同樣進行，從本實施 例之步驟1獲得之化合物（4 8 9mg)及實施例15之步驟4獲 得之化合物（40〇mg)獲得標題化合物（281mg)白色固體。 -150- 201136895 'H-NMR (CDC13) δ: 0.96 (3H, d, J = 6-3 Hz), 1.ΟΤΙ.18 (2H, m), 1.19-1.33 (3H, m), 1.3 9- 1.5 0 (4H> ^58' 1.78 (8H, m), 1.8 5 - 1.94 (4H, m), 2.08-2.14 (2H, m), 2.35 (1H, tt, J = 11.3, 3.9 Hz), 2.6 7-2.74 ( 1 H, m)> 2-76-2.90 (2H, ra), 3.17-3.22 (2H, m), 3.87 (1H, tt, J = 121> 3·9 Hz), 5.17 (1H，br s), 5.71 (2H, s)，6.76 (lH, s)，7 6 8 ( 1 H， s)
LRMS (ESI) m/z 478 [M + H] + .
HRMS (ESI) m/z 計算値 C25H4〇N306: 478.2 9 1 7 1 [M H ] + ;實測値：4 7 8.2 9 1 4 5。 [實施例31](2S)-5-({[(乙醯氧基）甲氧基]羰基}胺基）-2-{[1-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸 [步驟1]乙酸{[(乙基硫烷基）羰基]氧}甲酯 Υ 與實施例2 9之步驟1同樣進行，從乙酸（0.7 8 g)及實施 例28之步驟1獲得之化合物（1.6g)獲得標題化合物（0.86g) 'H-NMR (CDCI3) δ: 1.34 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 2.14 (3H，s)，2.91 (2H，q，J = 7.4 Hz), 5.81 (2H, s)» [步驟2](2S)-5-({[(乙醯氧基）甲氧基]羰基}胺基）-2-{[1-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸 -151 - 201136895
Y 與實施例2 8之步驟3及步驟4同樣進行，從本實施 例之步驟1獲得之化合物（l77mg)及實施例15之步驟4獲 得之化合物（200mg)獲得標題化合物（2〇lmg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 0.96 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.ΟΤΙ.18 (2H, m), 1.42- 1.52 (2H, m), 1.5 9- 1.8 0 (5H, m), 1.85-1.91 (2H, m), 2.09-2.14 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.68-2.75 (1H, m), 2.77-2.92 (2H, m), 3.18-3.23 (2H, m), 3.88 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 5.26-5.3 0 ( 1 H, br m), 5.70 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.78 (1H, s) LRMS (ESI) m/z 410 [M + H] + HRMS (ESI) m/z 計算値 C2〇H32N306: 410.22911 [M + H ] + ;實測値：4 1 0 · 2 2 8 9 2。 [實施例32](23)-5-({[(111)-1-(異丁基氧）乙氧基]羰基 }胺基）-2-{[l-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊 酸
於實施例15之步驟4獲得之化合物（0.75g)之水 (3.13mL)溶液中，加入2-甲基丙酸（lR)-l-({[(2，5-二側 氧基吡咯啶-1-基）氧基]羰基}氧）乙酯（〇.7〇g)的乙腈 201136895 (12.55mL)溶液，於室溫攪拌20小時。加入水及乙酸乙酯 ，將有機層分離並以無水硫酸鎂使乾燥。添加己烷’濾取 藉此產生的固體，使於減壓下乾燥，獲得標題化合物 (0.1 5g)。分析條件：Daicel C h i r a 1 p ak (註冊商標）A D - Η 、4.6mmx250mm(5pm)、洗提溶劑：己院/異丙醇（含有二氟 乙酸 0.5v%、二乙胺 0.5v%)=85/15(lmL/min)。滞留時間 :9.4分（異構物A ;未觀測到）、1 1 · 4分（異構物B ;未觀測 到）、13.6分（標題化合物）、15.8分（異構物C ;未觀測到）
MS (FAB) m/z 452 [Μ + H] + HRMS (ESI): m/z 計算値 C23H38N306: 452.27606 [Μ + H ] + ;實測値：4 5 2.2 7 5 8 2。 [實施例33]5-胺基-2-{[1-(3,3-二甲基環己基）-1 H-咪 唑-4-基]甲基}戊酸 [步驟1](2Ε)-5-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2-{[1-(3,3·二 φ 甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]亞甲基}戊酸乙酯
於參考例14獲得之化合物（5 5 3mg)之四氫呋喃（l5mL) 溶液中，於室溫加入氯化鋰（61 mg)，攪拌5分鐘。於該反 應液中於冰冷中加入1,8 -二氮雜雙環[5.4.0]十~_7_嫌 (217μΙ〇 ’攪拌20分鐘。再於冰冷下加入參考例1S獲得之 -153- 201136895 化合物（2 5 0m g)，以此狀態攪拌一晚。於反應溶液中加入 氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉 乾燥、過濾，並將溶劑減壓餾去。將獲得的殘渣以矽膠管 柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=3/7-1/1)精製，獲得標 題化合物（347mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.02 (6Η, s), 1.18-1.24 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 - 1.63 ( 1 6H, m), 1.72-1.82 (4H, m), 2.10-2.15 (1H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.11-3.16 (2H, m), 4.05-4.12 (1H, m), 7.04 (1H, br s), 7.15 (1H，s)，7.47 (1H，s), 7.58 (1H，s)。 [步驟2]5-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2-{[l-(3,3-二甲基 環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基1}戊酸乙酯
將本實施例之步驟1獲得之化合物（3 47mg)溶於乙醇 (10mL)，加入10%鈀碳觸媒（含水，170mg)，於氫氣環境 下於室溫攪拌7小時。將觸媒過濾，並將濾液於減壓下餾 去溶劑。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙 酸乙酯= 1/1-乙酸乙酯）精製，獲得標題化合物（337m g)。 〇1 H-NMR (CDC13) δ: 0.99 (6H, s), 1.14-1.22 (4H, m), 1.41-1.77 (19H, m), 2.04-2.09 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 13.9, 6.5 Hz), 2.73 -2.8 0 ( 1 H, m), 2.88 (1H, dd, J = 13.7, 201136895 7.4 Hz), 3.04-3.15 (2H, m), 4.00 (1H, tt, J = 12.1, 3.8 Hz)，4.10 (2H，q, J = 7_〇 Hz), 4.73 (1H, br s), 6.67 (OH, s)，7.41 (1H，s)。 [步驟3]5 -胺基- 2- {[l-(3,3_二甲基環己基）-iH -咪唑-4- 基]甲基}戊酸
於本實施例之步驟2獲得之化合物中加入5當量鹽酸 (10mL) ’加熱回流6小時。放冷後，於減壓下將溶劑餾去 。將獲得的殘渣溶於離子交換水，並加入PoraPak Rxn CX(離子交換樹脂、2.5g)。將樹脂以離子交換水洗滌後， 以2.8 %氨/甲醇溶液（2 8%氨水以甲醇稀釋10倍而成的溶液） 洗提。將洗提液濃縮，獲得標題化合物（158mg)。
'H-NMR (CD3〇D) δ: 0.99 (3Η, s), 1.02 (3H, s), 1.21-1.28 (1H, m), 1.40-1.44 (1 H, m), 1.50- 1.78 (9H, m), 2.00- 2.05 (1H, m), 2.47-2.5 8 (2H, m), 2.84-2.94 (2.3 3H, m), 3.5 5 (0.66H, t, J = 7.1 Hz), 4.13-4.20 (1H, m), 6.94 (0.66H，s)，6.9 6 (0.3 3 H，s), 7.5 8 (0.66H，s), 7.62 (0.3 3 H, s)。 [實施例34](2R ’ 4S)-5 -胺基-4-甲基- 2- {[l-(反式-4-甲 基環己基）-1Η -咪唑-4-棊]甲基}戊酸及（2S ’ 4S)-5 -胺基_4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲棊環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸 -155- 201136895 [步驟l](3E,5S)-5-甲基- 3-{[l-(反式-4-甲基環己基）· 1H -咪唑-4-基]亞甲基}哌啶-2-酮
將（5S)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-羧酸苄酯 (Org.Lett，2009年，11卷，5410頁）（1.0g)溶於四氫呋喃（20mL) ，於78°C滴加六甲基二矽氮烷鋰（LHMDS、1當量四氫呋喃 溶液、4.〇4mL)並攪拌2〇分鐘。接著，於-78°C滴加參考例 4之步驟3獲得之化合物（519mg)之四氫呋喃（5mL)溶液並攪 拌一晚。於反應溶液中加水，將有機物以乙_乙酯萃取。 將有機層以無水硫酸鈉乾燥後、過濾並將溶劑減壓飽去而 獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析（洗提溶劑：乙酸乙醋乙 酸乙酯/甲醇= 92/8)精製，獲得標題化合物（61211^^ 'H-NMR (CDC13) δ: 0.96 (3Η，d, J = 6.7 Ηζ)，1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.10-1.17 (2H, m), 1.42- 1.52 (iH, m)5 1.64-1.73 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.07-2.14 〇H, m), 2.4 7 (1 H , d d d，J = 1 6 · 5，1 1 · 1，2 · 5 H z)，3.0 6 - 3 · 1 2 (1 h，m), 3.31-3.36 (1H, m), 3.55-3.61 (1H, m), 3.88 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 5.78 (1H, br s), 7.12 (1H, s), 7.57 (iH> s)j 7.59 (1 H，s)。 [步驟2](3E，5S)-5-甲基- 3-{[l-(反式-4-甲基環己基）· i Η•咪唑-4-基]亞甲基卜2_側氧基哌啶·；!_羧酸第三丁酷 -156- 201136895
於本實施例之步驟1獲得之化合物（6 12mg)之四氫呋喃 (18mL)溶液中於- 78°C加入1.57M-正BuLi己烷溶液（1.49mL) ，攪拌45分鐘。其次，於-78 °C加入二碳酸二-第三丁酯 (6 05mg)，緩慢升溫，並於此狀態攪拌一晚。於反應溶液 中加入水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗滌後，以無 水硫酸鈉乾燥、過濾，並於減壓下將溶劑餾去》將獲得的 殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=7/3-3/7) 精製，獲得標題化合物（ 8 3 3 mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 0.96 (3Η, d, J = 6.7 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.11-1.18 (2H, m), 1.42 - 1.5 2 ( 1 H, m), 1.55 (9H, s), 1.6 3 - 1.7 3 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.05- 2.14 (3H, m), 2.44 (1H, ddd, J = 16.8, 11.0, 2.3 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 12.5, 10.2 Hz), 3.41-3.47 (1H, m), 3.85-3.93 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7_60 (1H，s)，7.68 (1H, s)。 [步驟3](5S)-5-甲基-3-{[l-(反式-4-甲基環己基）_1H-咪唑-4-基]甲基}-2 -側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯 -157- 201136895
將本實施例之步驟2獲得之化合物（83 0mg)溶於乙醇 (25mL)，加入10 %鈀碳觸媒（含水、207m g)，於氫氣環境 下攪拌1 3小時。將觸媒過濾’將濾液於減壓下餾去溶劑。 將獲得的殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯= 1/1-乙酸乙酯）精製，獲得標題化合物（78 8mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 0.94 (3Η, d, J = 6.7 Hz), 0.96 (2H, d, J = 6.7 Hz), 0.99 (1H, d, J = 6.7 Hz), 1.03-1.23 (3H, m), 1.40- 1.4 8 ( 1 H, m), 1.52 (6H, s), 1.53 (3H, s), 1.5 5 - 1.6 8 (3 H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 1.96-2.10 (3H, m), 2.60-2.91 (2H, m), 3.04-3.20 (2H, m), 3.65 -3.97 (2H, m), 6.73 (0.7H，s), 6.76 (0.3H, s), 7.41 (1.OH, s)。
[步驟4](3R，5S)-5-甲基- 3-{[l-(反式-4-甲基環己基）-1H-咪唑-4-基]甲基}-2-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯及 (3S，5S)-5 -甲基-3- {[1-(反式-4-甲基環己基）-1Η -咪唑·4 -基] 甲基}-2-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯
Boc
將本實施例之步驟 3獲得之化合物（7 8 8mg)使用 -158- 201136895 CHIRALPAK AD-H 半分取管柱（2.0cmx25.0cm)，以高速液 體層析進行非鏡像異構物分割。流速MOmL/min、洗提溶 劑：己烷/異丙醇=88/12、檢測波長：210nm。管柱溫 度：25t。
將經分割的溶液的溶劑減壓餾去，各得到兩非鏡像異 構物（（3R，5S)-體：72mg、（3S，5S)-體：371mg)。兩非鏡像異 構物利用分析用高速液體層析確任爲光學純體。管柱 :CHIRALPAK AD(0.46cm><15.0cm) ' 流速：1.3mL/min、洗 提溶劑：己院/異丙醇=80/20-20/80、檢測波長：210nm、滯 留時間：（3R，5S) -體（4.6 分）' (3S，5S) -體（5.2 分）。 [步驟5](2R，4S)-5 -胺基-4-甲基-2- {[1-(反式-4-甲基環 己基）-1Η -咪唑-4-基]甲基}戊酸
與實施例3 3之步驟3同樣進行’從本實施例之步驟4獲 得之（3R，5S)-5 -甲基-3- {[1-(反式_4_甲基環己基）-1H-咪吨r 4-基]甲基}·2-側氧基峨陡钱酸第二丁醋（72mg)獲得標 題化合物（25mg)。 1 Η - N M R (C D 3 0 D) δ : 〇 · 9 5 (3 Η，d，J = 6 · 8 Η z)，0 · 9 7 (3H，d，J = 6.8 Hz)，1.10-1.19 (2H，m)，137_1.50 (2H，m)， 1.64- 1.7 5 (3 H，m)，1.8 卜 1.92 (3H，m)，2.00-2.05 (2H，m)， 2.51 (1H, dd, J = 14.2, 6.3 Hz), 2.54-2.60 ( 1 H, m), 2.71 -159- 201136895 (1H, dd, J = 12.7, 6·3 Hz)> 2.92 -2.8 5 (2H, m), 3.93 (1H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 6.93 (1H, s), 7.56 (1H, s) HRMS (ESI): m/z 吕十算値 C”H29N3Nai〇2: 330.21575 [M + H ] + ;實測値：3 3 0 · 2 1 6 2 9。 [步驟6](2S,4S)-5 -胺基-4-甲基- 2- {[l-(反式-4-甲基環 己基）-1Η-咪唑_4·基]甲基丨戊酸
與實施例33之歩驟3同樣進行’從本實施例之步驟4獲 得之（3S，5S)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑_ 4-基]甲基}-2-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯（371mg)獲得標 題化合物（212mg)。 lH-NMR (CD3〇D) δ: 0.95 (3Η, d, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.10-1.19 (2H, m), 1.2 2 - 1.2 9 ( 1 H, m), 1.43-1.51 (1H, m), 1.64- 1.8 5 (6H, m), 2.01-2.05 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 13.9, 6.6 Hz), 2.55-2.61 (1H, m), 2.77 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 13.9, 7.1 Hz), 3.93 (1H, tt, J = 12.0, 3.9 Hz), 6.94 (1H, s), 7.54 (1H, s)
HRMS (ESI): m/z 計算値 C17H3〇N302: 308.23380 [M + H ] + ;實測値：3 0 8 · 2 3 3 7 0。 [實施例35](211，411)-5-胺基-4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲 基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸及（2S，4R)-5-胺基-4- -160- 201136895 甲基- 2-{[l-(反式-4-甲基環己基）-1Η·咪唑-4-基]甲基}戊酸 [步驟l](3E，5R)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基環己基）-1H-咪唑-4-基]亞甲基}-哌啶-2-酮
將（5R)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-羧酸苄酯 (0^.1^4,2009年，11卷，5410頁）（77211^)溶於四氫呋喃 (15mL)，於- 78°C滴加六甲基二矽氮烷鋰（LHMDS、1當量 四氫呋喃溶液，3.1 2mL)，攪拌1小時。接著，於-78 °C滴 加1-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-羰醛（60 0mg)之四氫 呋喃（5mL)溶液，於0°C攪拌3小時。於反應溶液中加入氯 化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水 硫酸鈉乾燥後、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將 其以矽膠管柱層析（洗提溶劑：乙酸乙酯-乙酸乙酯/甲醇= 92/8)精製，獲得標題化合物（5 00mg)。 [步驟2](3E，5R)-5 -甲基-3-{[l-(反式-4-甲基環己基）-1 Η -咪唑-4 -基]亞甲基} - 2 -側氧基哌啶-1 -羧酸第三丁酯
-161 - 201136895 與實施例3 4之步驟2同樣進行，從本實施例之步驟1獲 得之化合物（5 00mg)獲得標題化合物（492mg)。 [步驟3](5R)-5-甲基- 3-{[1·(反式-4-甲基環己基）_1H-咪唑-4-基]甲基}-2 -側氧基哌啶-i_羧酸第三丁酯
與實施例34之步驟3同樣進行，從本實施例之步驟2獲 得之化合物（490mg)獲得標題化合物（460mg) ^ [步驟4](3R，5R)-5-甲基反式_4_甲基環己基）_ 1H -咪唑-4 -基]甲基}-2 -側氧基哌啶-丨_羧酸第三丁酯及 (3S，5R)-5 -甲基-3-{[1-(反式·4-甲基環己基）-!H-咪唑-4-基 ]甲基}-2·側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯
Boc
Boc 將本實施例之步驟3獲得之化合物（460mg)使用 CHIRALPAK AD-H半分取管柱（2.〇Cmx25.0cm)以高速液體 層析進行非鏡像異構物分割。流速：l〇mL/min、洗提溶劑： 己烷/異丙醇=90/10、檢測波長：21〇11^1。管柱溫度：25。(；：。 201136895 將經分割的溶液的溶劑減壓餾去，各獲得兩非鏡像異 構物（（3R，5R)-體：298mg、（3S，5R)-體：109mg)。兩非鏡像 異構物利用分析用高速液體層析確認爲光學純體。管柱 :CHIRALPAK A D (0.4 6 c m χ 1 5.0 c m) ' 流速：lmL/min、洗提 溶劑：己烷/異丙醇=80/20、檢測波長：21 Onm、滯留時間 :(3R，5R)-體（5.8 分）、（3S，5R)-體（7.6 分）》
[步驟5](2R，4R)-5-胺基-4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基環 己基）-1Η_咪唑-4-基]甲基}戊酸
與實施例3 3之步驟3同樣進行，從本實施例之步驟4獲 得之（3R，5R)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基環己基）-1Η-咪唑_ 4-基]甲基}-2-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯（298mg)獲得標 φ 題化合物（1 34mg)。 W-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3H，d，J = 6.7 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.09 - 1.2 7 (3 H, m), 1.43 - 1.5 2 ( 1 H, m), 1.6 3 - 1.8 6 (6H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 13.5, 6.5 Hz), 2.56-2.62 ( 1 H, m), 2.77 (2H, d, J = 7.〇
Hz), 2.88 (1H, dd, J = 13.9, 6.8 Hz), 3.93 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz)，6.95 (1H，s)，7.55 (1H，s)〇 [步驟6](2S,4R)-5-胺基-4-甲基- 2-{[l-(反式-4-甲基環 -163- 201136895 己基）-1Η-咪唑_4_基]甲基}戊酸
與實施例3 3之步驟3同樣進行，從本實施例之步驟4獲 得之（3S，5R)-5 -甲基-3- {[1-(反式-4_甲基環己基）_1H_咪唑_ 4 -基]甲莲} - 2 -側氧基哌陡-1 -羧酸第三丁酯（1 〇 9 m g)獲得標 題化合物(1 2 m g) ° ® 'H-NMR (CD3〇D) δ: 0.95 (3Η, d, J = 6.7 Hz), Ο.97 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.09-1.19 (2H, m), 1.36-1.51 (2H, m), 1.63 - 1.77 (3 H, m), 1.80-1.91 (3H, m), 2.00-2.05 (3 H, m), 2.51 (1H, dd, J = 13.9, 5.7 Hz), 2.54-2.61 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 12.9, 6.3 Hz), 2.8 4-2.93 (2H, m), 3.93 (1HS tt, J = 12.5，3.5 Hz)，6.93 (1H, s)，7.57 (1H, s)。 [實施例36]4_(胺基甲基）_2-{[l-(反式_4·甲基環己基φ 1Η-咪唑-4-基]甲基}己酸 [步驟1]4-{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基(反 式_4_甲基環己基）-1Η-咪唑_4基]甲基}己-2-烯酸乙酯
-164 - 201136895
將實施例26之步驟1獲得之化合物（I48mg)溶於四氫 呋喃（2mL)，於- 78°C滴加六甲基二矽氮烷鋰（LHMDS、1當 量四氫呋喃溶液，56 1 μί)並攪拌1小時。接著，於-78 t 滴加參考例16獲得之化合物（11 3mg)之四氫呋喃（lmL)溶 液，並於-7 8 °C攪拌3小時。於反應溶液中加入氯化銨水 溶液’將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉 乾燥後、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其溶於 二氯甲烷（5mL)，於室溫加入甲烷磺醯氯（87μΙ〇及三乙胺 (235μ1〇，並攪拌3小時。於室溫於其中加入1，8-二氮雜 雙環[5.4.0]十一-7-烯（25以1〇，攪拌一晚。於反應溶液中 加入二氯甲烷，以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉 乾燥、過濾，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以薄層 矽膠管柱層析（展開溶劑：二氯甲烷/甲醇=95/5)精製，獲 得標題化合物（81mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 0.89 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 0.94 魯(3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05-1.16 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.3 3 - 1.4 0 (2 H, m), 1.44 (9H, s), 1.5 5 - 1.6 3 (3 H, m), 1.8 0- 1.8 7 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.8 5 -2.94 ( 1 H,
m), 3.04-3.11 (1H, m), 3.3 2-3.3 7 ( 1 H, m), 3.49 (1H, d, J =14.1 Hz), 3.61 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.73-3.81 (1H, m), 4.05-4.19 (2H, m), 6.57 (0.5H, s), 6.59 (0.5H, s), 6.76 (1H，s), 7.39 (1H，s), 8.13 (1H, br s)。 [步驟2]4-{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基}-2-{[l-(反 -165- 201136895 式-4_甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}己酸乙酯
與實施例3 4之步驟3同樣進行，從本實施例之步驟 1獲得之化合物（80mg)獲得標題化合物（47mg)。
h-NMR (CDC13) δ: 0.83 (1H，t，J = 7.4 Hz), 0.88 (2H, t, J = 7.4 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.04-1.15 (2H, m), 1.19 (1H, t, J = 7.0 Hz), 1.20 (1H, t, J = 7.0 Hz), 1.2 5 - 1.3 4 ( 3 H, m), 1.42- 1.48 ( 1 1 H, m), 1.58-1.68 (3H, m), 1.81-1.86 (2H, m), 2.03 -2.09 (2H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 2.8 2 - 2.9 9 (2H, m), 3.05-3.18 (2H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 4.09 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.10 (1H, q, J = 7.0 Hz)，5_46 (1H，br s)，6.68 (1H，s)，7.42 (1H，s)。
[步驟3]4-(胺基甲基）-2-{[l-(反式-4 -甲基環己基）-1H-咪唑-4-基]甲基}己酸.鹽酸鹽
於本實施例之步驟2獲得之化合物（47mg)中加入5當量 鹽酸（2 m L)，進行5小時加熱回流。放冷後減壓下將溶劑餾 -166 - 201136895 去。將獲得的殘渣溶於離子交換水，通過過濾膜除去廢物 ，並再度將溶劑餾去，獲得標記目的化合物（3 7mg)。 JH-NMR (CD3OD) δ: 0.90- 0.9 8 (6Η, m), 1.16-1.24 (2H, m), 1.3 6- 1.5 7 (4H, m), 1.74- 1.92 (6H, m), 2.12-2.16 (2H, m), 2.8 5 -3.03 (5H, m), 4.21-4.27 (1H, m), 7.55 (〇.5H, s), 7.56 (0.5H, s), 8.90 (0.5H, s), 8.92 (0.5H, s)
HRMS (ESI): m/z 計算値 Ci8H32N30 2: 322.24945 [M
+ H] + ;實測値：322.24948。 [實施例37]5 -胺基- 2- {[l-(順式-4-羥基環己基）-!H-咪 唑_4·基]甲基}戊酸 [步驟1](2Ε)-5-[(第三丁氧基羰基）胺基]·2_{[1_(順式_ 4-{[第三丁基（二苯基）矽基]氧}環己基）_1H_咪唑-4_基]亞 甲基}戊酸乙酯
與實施例3 3之步驟1同樣進行，使用參考例丨7獲得之 化合物（3 0 7 m g)與參考例1 4獲得之化合物獲得標題化合物 (3 7 5 m g) 〇 lH-NMR (CDCI3) δ: 1.10 (9Η, Ηζ)，1.41-1.46 (2Η，m)，1.48 (9Η, 2-22-2.31 (2Η, m), 2.98 (2Η, s), 1.33 (3H, t, J = s), 1.74-1.91 (6H, 7.1m),
t, J 7.3 Hz), 3.14-3.17 -167- 201136895 (2H, m), 3.8 9-3.95 ( 1 H, m), 4.06-4.09 ( 1 H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.19 (1H, s), 7.37-7.41 (4H, m), 7.43-7.46 (2H，m)，7.49 (1H，s)，7.64-7.6 7 (5 H, m)。 [步驟2](2E)-5-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2-{[l-(順式-4-羥基環己基）-1Η-咪唑-4-基]亞甲基}戊酸乙酯
HO
將本實施例之步驟1獲得之化合物溶於四氫呋喃 (10mL)，於室溫加入四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1.0M、 682 μΙ〇並攪拌一晚。再於室溫加入四丁基氟化銨四氫呋喃 溶液（1.0Μ、2 04μΙ〇，攬拌4日。將反應溶液於減壓下餾去 溶劑，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸 乙酯=1/1-乙酸乙酯）精製，獲得標題化合物（22 Omg)。
'H-NMR (CDC13) δ: 1.32 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.6 6- 1.7 8 (4H, m), 1.8 8 - 1.9 8 (4H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.12-3.16 (2H, m), 3.93 -4.00 ( 1 H, m), 4.12-4.15 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.9 4 (1H, br s), 7.21 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.61 (1H, s) ° [步驟3] 5-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2-{[1-(順式-4-羥 基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸乙酯 -168 - 201136895
與實施例33之步驟2同樣進行，從本實施例之步驟2獲 得之化合物（5 Omg)獲得標題化合物（51 mg)。 *H-NMR (CDCU) 5: 1.20 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.48-1.71 (6H, m), 1.8 3 - 1.94 (4H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.69 (1H, dd, J = 13.9, 6.5 Hz), 2.74-2.81 (1H, • m), 2.89 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.05-3.14 (2H, m), 3.8 3 - 3.9 0 ( 1 H, m), 4.07-4.13 (3H, m), 4.74 (1H, br s), 6.72 (1H，s)，7.45 (1H, s)。 [步驟4]5-胺基-2-{[1-(順式-4-羥基環己基）-1^1-咪唑-4-基]甲基}戊酸
與實施例3 3之步驟3同樣進行，從本實施例之步驟3獲 得之化合物（51 mg)獲得標題化合物（26mg)。 'H-NMR (CD3〇D) δ: 1.61-1.89 (10Η, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.4 8 -2.5 9 (2H, m), 2.8 5 -2.92 (3 H, m), 3.96-4.02 (2H，m), 6.96 (1H, s), 7.59 (1H，s)。 [實施例38]5-胺基- 2-( {1-[反式-4-(吡啶-4-基氧）環己 基]-1H-咪唑-4-基}甲基）戊酸 -169- 201136895 [步驟1](2Ε)-5-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2-({1·[反式 4-(吡啶-4-基氧）環己基]-1Η-咪唑-4-基}亞甲基）戊酸乙酯
將實施例3?之步驟2獲得之化合物（l7〇mg)溶於四氫呋 喃（6mL) ’加入三苯基膦（i37mg)、4-羥基吡啶（50mg)及 4〇%偶氮二羧酸二異丙酯甲苯溶液（276uL)，於55°C攪拌 5 · 5小時。將反應液於減壓下餾去溶劑，將獲得的殘渣以 矽膠管柱層析（洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=7/3-乙酸乙酯） 精製，獲得標題化合物（51mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.33 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.48 (9H, s), 1.68- 1.79 (4H, m), 1.8 4- 1.93 (2H, m), 2.25-2.36 (4H, m), 2.9 0-2.9 5 (2H, m)} 3.12-3.17 (2H, m), 4.04-4.09
(1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.39-4.45 (1 H, m), 6.7 8 -6.8 2 (3 H, m), 7.19 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.62 (1H, s)，8.44 (2H, dd，J = 5.1，1.6 Hz)。 [步驟2 ] 5 -[(第三丁氧基羰基）胺基]-2 - ( { 1 -[反式-4 -(吡 D定-4-基氧）環己基]_1H_咪唑_4_基}甲基）戊酸乙酯 -170- 201136895
Boc NH COOEt 與實施例3 3之步驟2同樣進行，從本實施例之步驟1獲 得之化合物（5 Omg)獲得標題化合物（45 mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.20 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1 .44 (9H, s), 1.51-1.70 (6H, m), 1 .77- 1 .8 7 (2H, m), 2.20-2.32 • (4H, m), 2.69 (1H, dd, J = 13.7, 6.7 Hz), 2.74-2.81 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.06-3.14 (2H, m), 3.97 (1H, tt, J = 11.7, 3.9 Hz), 4.10 (3H, q, J = 7.0 Hz), 4.38 (1H, tt, J = 11.0, 3.9 Hz), 4.70 (1H, br s), 6.70 (1H, s), 6.80 (2H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.45 (1H, s), 8.43 (2H, dd，J = 4.7, 1.6 Hz)。 [步驟3] 5-胺基- 2-( {1-[反式- 4-(吡啶-4-基氧）環己基]-1H-咪唑-4-基}甲基）戊酸·鹽酸鹽
與實施例36之步驟3同樣進行，從本實施例之步驟2獲 得之化合物（4 5 m g)獲得標題化合物（3 2 m g)。 1 H-NMR (CD3〇D) δ: 1.6 9- 1.8 9 (6Η，m), 2.06-2.17 -171 - 201136895 (2H， (3H， 12.1 (3H， 唑-4 4-甲 m), 2.2 8 -2.42 (4H, m), 2.7 9-2.8 5 ( 1 H, m), 2.90-2.99 m), 3.04 (2H, dd, J = 15.3, 9.0 Hz), 4.47 (1H, tt, J = > 3.9 Hz), 4.96 (1H, tt, J = 11.3, 4.3 Hz), 7.60-7.64 m), 8.6 3 - 8.6 5 (2H，m)，8.96- 8.97 ( 1 H, m)。 [實施例39] 5-胺基-2-{[1-(順式-4-甲基環己基）-1H-咪 -基]甲基}戊酸 [步驟1](2Ε)-5-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2_{[1_(順式― 基環己基）-1Η -咪唑-4-基]亞甲基}戊酸甲酯
物（0 1.53 (5H， (3H, 7.65 基環 與實施例3之步驟1同樣進行，從參考例丨8獲得之化合 -79g)獲得標題化合物（1.42g)。
lH-NMR (CDC13) δ: 1.00 (3Η, d, J = 7.0 Hz), 1.44. (3H, m), 1.48 (9H, s), 1.6 3 - 1.8 0 (4H, m), 1.85-2.04 m), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.13-3.17 (2H, m), 3.78 s), 4.00-4.06 ( 1 H, m), 7.19 (1H, s), 7.48 (1H, s), (1H，s)。 [步驟2]5-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2-{[1_(順式-4_甲 己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯 -172- 201136895
與實施例3 3之步驟2同樣進行，從本實施例之步驟 1獲得之化合物（1.4 2 g)獲得標題化合物（1 .1 1 g)。
^-NMR (CDClj) δ: 0.98 (3Η, d, J = 6.7 Hz), 1.44 (9H, S), 1.44- 1.69 (7H, m), 1.81-1.88 (4H, m), 1.92-2.01 (2H> m), 2.72 (1H, dd, J = 13.7, 5.9 Hz), 2.7 8 -2.8 5 ( 1 H, m), 2.90 (1H, dd, J = 13.7, 7.8 Hz), 3.05-3.15 (2H, m), 3·64 (3H, s), 3.90-3.9 6 ( 1 H, m), 4.76 (1H, brs), 6.72 (1H, s)，7.50 (1 h，s)。 [步驟3 ] 5 -胺基-2 - {[ 1 -(順式-4 -甲基環己基）_丨H -咪唑· 4·基]甲基}戊酸
與實施例3 3之步驟3同樣進行，從本實施例之步驟 2獲得之化合物（1.1 lg)獲得標題化合物（〇 . 3 9g)。 'H-NMR (CD3OD) δ: 1.02 (3Η, ds J = 7.3 Hz), 1.46-(3H, m), 1.5 8- 1.72 (5 H, m), 1.8 0- 1.8 7 (3 H, m), 1.98-(2H, m), 2.47-2.5 8 (2H, m), 2.8 5 -2.94 (3 H, m), 3.99-4 04 ( 1 H, m), 6.98 (1H, s), 7.59 (1H, s) -173- 201136895 HRMS (ESI) m/z calcd C16H28N3 02: 2 94.2 1 8 1 5 [Μ + H ] + :實測値：2 9 4 · 2 1 7 3 9。 [實施例40](2S)-5-胺基- 2-{[l-(反式-4-甲基環己基）-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸·對甲苯磺酸酐
使實施例15之步驟4獲得之化合物（2.04g)懸浮於四 氫呋喃（1 5mL)並攪拌，加入對甲苯磺酸鹽1水合物（1 .32g) ，於室溫攪拌1日。減壓濾去析出晶體，風乾1日，獲得 標題化合物（3.01 g)。 'H-NMR (CD3〇D) 6: 0.95 (3Η, d, J = 6.5 Hz), 1.11-
I. 21 (2H, m), 1.43 - 1.7 9 (7H, m), 1.8 3 - 1.8 9 (2H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.5 7 -2.64 ( 1 H, m), 2.70 (1H, dd, J = 14.5, 5.5 Hz), 2.8 5 -2.9 5 (3 H, m), 4.07 (1H, tt, J = II. 7, 3.9 Hz), 7.18 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.22 (1H, s) 元素分析：c16h27n3〇2· c7h8o3s、 理論値：C; 59.33，H; 7.58，N; 9.02，O; 17.18，S ;6.89、 實測値：C; 59.09，H; 7.53，N; 8.92，O; 17.22，S ;6.78 。 -174- 201136895 獲得標題化合物之粉末X射線繞射結果如第1圖及表 1所示，熱分析（TG/DTA)的結果如第2圖所示。又，熱分 析（TG/DTA)係於乾燥氮200mL /分氣流下，升溫速度1〇。〇/ 分測定。 [表1]實施例4〇之化合物之粉末X射線繞射
繞射峰部 ---- 2 Θ (°)面間隔 d (埃） 相對強度（％) 3.7 23.9 ―― - —— —— — _ _ _ 100 7.4 11.9 39.0 11.4 7.8 12.2 17.6 5.0 14.3 19.0 4.7 12.4 19.9 4.5 63.6 20.7 4.3 22.1 22.9 3.9 14.0 24.9 3.6 17.6 27.8 3.2 11.0 [實施例 41](2S)-5-胺基-2-{[1-(反式 •4-甲基環己基 咪唑-4-基]甲基}戊酸·對甲苯磺酸鹽 • 1水合物 -175- 201136895
• h2o 於實施例4〇獲得之化合物（l〇1.6mg)中加入6%含水 四氫呋喃（600μΙ〇，於60°C加熱溶解》於室溫放置1日， 濾取析出晶體，風乾1日，獲得標題化合物（7 9.3 m g)。 元素分析：C16H27N302 · C7H803S· 1H20、
理論値：C; 57.12，Η; 7.71，N; 8.69，〇; 19.85，S ;6.63 、
實測値：C; 56.90，Η; 7.69，Ν; 8.67，〇; 19.81，S ;6·42 。
得到的標題化合物之粉末X射線繞射結果如第3圖及 表2所示，熱分析（TG/DTA)之結果如第4圖所示。又， 熱分析（TG/DTA)係於乾燥氮200mL/分氣流下、升溫速度 10°c/分測定。 -176- 201136895
[表2]實施例41 之化合物之粉末 X射線繞射 繞射峰部 2Θ(°) 面間隔d(埃） 相對強度（％) 3.9 22.9 73.9 6.7 13.1 2 1.8 7.7 11.5 3 5.3 10.4 8.5 20.7 11.5 7.7 2 1.4 13.8 6.4 23.7 14.2 6.3 26.9 14.6 6.1 3 1.2 15.5 5 . 7 35.7 16.4 5.4 40.4 17.6 5.0 6 1.9 18.1 4.9 48.0 18.8 4.7 1 00 19.6 4.5 3 8.1 20.8 4.3 4 1.1 2 1.1 4.2 45.3 22.2 4.0 5 1.5 24.3 3.7 2 9.1 -177- 201136895 [試驗例UTAFIa酵素抑制活性之測定 (1 ) T A FI之活化
反應液之製備使用HEPES緩衝鹽液（20mM HEPES ’ 1 5 0 m Μ N a C1 ' pH7.4、以下稱爲 HBS)。於 250pg/mL 之TAFI溶液12μί，添加含有4U/mL人凝血酶、12U/mL 兔肺凝血酶調節素、及12mM CaCl2之HBS溶液30μί， 溫和攪拌後，於室溫使TAFI活化。10分鐘後加入ΙΟΟμΜ PPACK(凝血酶抑制劑）1〇μί，將凝血酶中和，以完成 TAFI的活化。將生成的TAFIa保存在冰中，以含有製備 成直到測定使用前瞬間的終濃度爲0.1 %的BSA(牛血清白 蛋白）的HBS溶液2 05 0μί稀釋。 (2)TAFIa抑制活性之測定
將受測物質以HB S溶解，製備由評價濃度的1 0倍濃 度構成的稀釋系列。於 96井盤的各井，添加80μί的 TAFIa溶液及10μί的受測物質，振盪10分鐘使混合。於 各井中各添加製備爲5mg/mL的呋喃基丙烯醯基-丙胺醯 基-離胺酸（FAAL) 10μί，讀取該混合液於330nm的吸光度 變化3 0分鐘，測定基質的分解速度。 (3)抑制活性IC5〇之計算 將各井的基質分解速度對應於由TAFIa溶液之稀釋系 列構成的標準曲線，計算TAFIa活性。由受測化合物之濃 度與TAFIa活性的相關，計算50%抑制濃度（IC5Q)。又， 使用化合物A(國際公開第2 002/0 1 42 8 5號小冊中之實施例 -178- 201136895 7之化合物）當成對照。結果如表3。 [表3]TAFIa酵素抑制活性 實施例編號 TAFIa Ι(：5〇(μΜ)
1 0.02 1 2 0.0083 3 0.0088 4 0.0 14 5 0.036 6 0.02 1 7 0.026 8 0.0 19 9 0.0 18 10 0.02 1 11 0.014 12 0.025 13 0.012 14 0.013 1 5(2R 體） >0.10 1 5(2S 體） 0.0078 24 0.0081 25 0.0070 -179- 201136895 26 0.02 1 33 0.0075 34(2R，4S 體） 0.034 34(2S，4S 體） 0.0054 3 5(2R，4R 體） >0.10 35(2S，4R 體） 0.0051 36 0.0 10 3 7 0.0 19 3 8 0.0098 39 0.0093 40 0.0026 化合物A 0.034
本發明之化合物，顯示優異的ΤΑ FI a抑制活性，當做 治療心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、 腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、 敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症的醫藥爲有 用。 [試驗例2 ]利用測定血漿塊溶解時間評價血纖維蛋白 溶解促進活性 於96井盤加入20μί/井之HBS、50μί/井之人正常血漿 、10μί/井之化合物溶液（以HBS溶解，並以同緩衝液以階 段性稀釋並製備化合物溶液）、ΙΟμί/井之tPA(將Activacin • 180- 201136895 (協和發酵Kirin)以附屬的溶解液製備使爲60萬U/mL ’並 以HBS稀釋）並攪拌後，添加1〇μί/井之反應液A(13.8U/mL 之人凝血酶、170mM之CaCl2及0.9U/mL之凝血酶調節素） 再度攪拌，以平盤讀取儀’於保溫在37 °C狀態每隔30秒測 定405 ηιη的吸光度，並測定凝固的程度。將吸光度變化當 中，血纖維蛋白溶解過程中顯示最接近最大吸光度（ABS-
max)與最小吸光度（ABS-min)的平均値（ABS-ave:[(ABS-max)-(ABS-min)]/2)的吸光度的時點，定爲1/2溶解時間 (1 /2 LT)，當做各井的血纖維蛋白溶解活性的指標。從受 測物質的濃度與1/2 LT的關係，計算以1/2 LT當做50%的 濃度，做爲EC5〇。又，使用化合物A(國際公開第 2002/014285號小冊中之實施例7之化合物）當做對照。結 果如表4。 [表4]血纖維蛋白溶解促進活性 實施例 血漿塊溶解 EC5Q(nM) 1 5(2S 體） 12 化合物A 65 本發明之化合物顯示優異的血纖維蛋白溶解促進活性 ，當做治療心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症 候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓 -181 - 201136895 塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症的醫 藥爲有用。 [試驗例3 ]於大鼠血栓栓塞症模式的血纖維蛋白溶解 促進活性的評價 使用Wistar大鼠（購入源：日本SLC公司）。於任意時 點將以0.5 %甲基纖維素溶液製備的受測物質經口投予， 或將以生理食鹽水製備的受測物質靜脈內投予，經過40 分鐘後或 4小時後，於硫噴妥（T h i 〇 p e n t a 1)麻醉下，從頸 靜脈持續注入以生理食鹽水製備爲2.25U/mL的PT試藥 (Thromboplastin C plus、Sysmex) (16.8 mL/kg/hr x 2 0min)。設定過量用量的TAFIa抑制藥投予群當做正面對 照群。從PT試藥之注入開始起45分鐘後，從頸靜脈進行 檸檬酸採血，獲得血漿。使用全自動凝固測定裝置AC L-9000或 ACL-TOP 5 00CTS，測定血漿中所含的 D-二聚物 (D-dimer)量’計算相對於正面對照群的平均値的比率， 並計算£05〇當做0-二聚物（0-(1丨〇161：)升高50%的用量。 本發明之化合物’於生物體內顯示優異的血纖維蛋白 溶解促進活性，當做用於治療心肌梗塞、心絞痛、急性冠 狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓 塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候 群或肺纖維症之醫藥爲有用。 (製劑例1)硬膠囊劑 201136895 於標準二分式硬明膠膠囊，各塡充l〇〇mg粉末狀的實 施例1的化合物、l5〇mg乳糖、5〇mg纖維素及6mg硬脂 酸鎂’製造成單位膠囊，並洗滌後、乾燥。 (製劑例2)軟膠囊劑 製備放入消化性油狀物例如：大豆油、綿子油或橄欖 油中的實施例2的化合物之混合物，以正取代泵浦注入明 膠中，獲得含有1 〇 〇 m g活性成分的軟膠囊，洗滌後、乾 燥。
(製劑例3)錠劑 依照常法，使用1 0 0 m g實施例3之化合物、0.2 m g膠 體性二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、27 5mg微結晶性纖維素、 llmg澱粉及98.8mg乳糖製造。 又，視所望塗佈劑皮。 (製劑例4)懸浮劑 製造成於5mL中含有100mg經微粉化的實施例4的 化合物、lOOmg羧基甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉、l.〇g 山梨醇溶液（日本藥典）及〇.〇25mL香草醛。 (製劑例5)乳霜 藉由在由40%白色凡士林、3%微結晶性蠟' 10%羊毛 脂、5 % s p a η 2 0、0.3 % T w e e η 2 0 及 4 1 7 % 之水構成的 5 g 乳霜中混入1 〇〇mg經微粉化的實施例5的化合物以製造。 (製劑例6)注射劑 將1 . 5重量％之實施例6之化合物於1 〇重量％之丙二 -183- 201136895 醇中攪拌’接著，以注射用水調整爲一定容量， 注射劑。 〔產業上之利用可能性〕 本發明之具有通式（I)之經環烷基取代之咪吗 其在藥理上可容許的鹽，具有優異的TAFIa酵素 ’當做心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不 、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動 、敗血症、散播性血管內凝固症候群、肺纖維症 及來自於血栓栓塞症之疾病之治療藥爲有用。 【圖式簡單說明】 第1圖係針對（2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲 )-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸·對甲苯磺酸酐之I 於配備2維檢測器的Bruker製穿透型HT對應 線繞射裝置 D8 DISCOVER(含 GADDS CST) Κα 1 .54埃之X射線，並使用Mylar膜，測定 線繞射资料。又，粉末X射線繞射圖案的縱軸保 度以計數/秒（cps)單位表示，橫軸係表示繞射角ί 。峰部位置在2Θ±0·2°的範圍內。 第2圖係針對（2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲 )-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸·對甲苯磺酸酐之I 熱分析結果。又，熱分析（TG/DTA)係於乾燥氮 氣流下、升溫速度l〇°C/分測定。 第3圖係針對（2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-年 滅菌製成 衍生物或 抑制活性 全症候群 脈栓塞症 等治療藥
I基環己基 型結晶， 粉末X射 ，照射CU 粉末X射 :將繞射強 φ 度2Θ之値 I基環己基 型結晶的 200mL/分 I基環己基 -184- 201136895 )-1Η -咪唑-4_基]甲基}戊酸·對甲苯磺酸鹽.一水合物之 II型結晶，於配備2維檢測器之Bruker製穿過型HT對應 粉末X射線繞射裝置D8 DISCOVER(含 GADDS CST) ’照射C u Κ α 1 _ 5 4埃之X射線，並使用M y 1 a r膜，測 定粉末X射線繞射資料。又’粉末X射線繞射圖案的縱 軸係將繞射強度以計數/秒（c p s)單位表示，橫軸係表示繞 射角度2Θ之値。峰部位置爲2θ±〇2。的範圍內。
第4圖係針對（2S)-5·胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基 )-1Η -咪唑-4-基]甲基丨戊酸.對甲苯磺酸鹽•—水合物之 II型結晶的熱分析結果。又，熱分析（tg/dta)係於乾燥 氮200mL/分氣流下、升溫速度i〇(>c/分測定。 【主要元件符號說明】 〇
/WN
-185-

Claims (1)

  1. 201136895 七、申請專利範圍： 1. 一種以通式（I)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽
    [式中，A表示可經選自氟基、羥基、C1〜C6烷基、 C1~C 6烷氧基、芳氧基及雜環氧基當中相同或不同的 1~3個基團取代的C3〜C12環烷基，R1、R2及R3各自獨 立而表示氫原子、氟基或C1〜C6烷基，R4表示氫原子 或前驅藥基，Y表示基團- CH2-CHR5-CH2-NHR6(在此R5 表示氫原子、C1〜C6烷基或C1~C6烷氧基，R6表示氫 原子或前驅藥基）、-〇-CHR7-CH2-NHR8(在此R7表示氫 原子、C1〜C6烷基或C1〜C6烷氧基，R8表示氫原子或 前驅藥基）或
    NHR9 (在此R9表示氫原子或前驅藥基，*代表鍵結位置）]。 2 ·如申請專利範圍第1項之以通式（I)表示之化合物或其在 藥理上可容許的鹽，其中 A爲可經選自氟基、羥基、 C1〜C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基及雜環氧基當中相 同或不同的1〜3個基團取代之環丁基、環己基、環庚基 -186 - 201136895 、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基或金剛基。 3.如申請專利範圍第1項之以通式（1)表示之化合物或其在 藥理上可容許的鹽，其中A爲可經選自羥基、甲基及乙 基當中相同或不同的1~3個基團取代之環丁基、環己基 、環庚基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基或金剛基
    4_如申請專利範圍第1項之以通式（I)表示之化合物或其在 藥理上可容許的鹽，其中 A爲可經選自氟基、趣基、 C1〜C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基及雜環氧基當中相 同或不同的1〜3個基團取代之環己基。 5.如申請專利範圍第1項之以通式（I)表示之化合物或其在 藥理上可容許的鹽，其中A爲經相同或不同的1或2個 C1-C6烷基取代的C3〜C12環烷基。 6·如申請專利範圍第1項之以通式（I)表示之化合物或宜在 藥理上可容許的鹽’其中A爲經甲基或乙基取代之 C3〜C1 2環烷基。
    7. 如申請專利範圍第1項之以通式（I)表示之化合物或其在 藥理上可容許的鹽’其中A爲經相同或不同的1或2個 C1〜C6烷基取代的環己基。 8. 如申請專利範圍弟1項之以通式（I)表示之化合物或宜在 藥理上可容g午的鹽’其中A爲經甲基或乙基取代之環己 基。 9. 如申請專利範圍第1項之以通式（I)表示之化合物或其在 藥理上可容許的鹽，其中A爲以下基團： -187- 201136895
    (在此*代表鍵結位置）。 10.如申請專利範圍第1項之以通式（I)表示之化合物或其 在藥理上可容許的鹽，其中A爲以下基團：
    (在此*代表鍵結位置）。 11.如申請專利範圍第1項之以通式（I)表示之化合物或其 在藥理上可容許的鹽，其中A爲以下基團：
    (在此*代表鍵結位置）。 -188- 201136895 I2·如申請專利範圍第1項之以通式⑴表示之化合物或其 在藥理上可容許的鹽，其中A爲以下基團：
    (在此*代表鍵結位置）。 13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之以通式U)表示 之化合物或其在藥理上可容許的鹽’其中Y爲基團-CH2-CHR5-CH2-NHR6(在此R5表示氫原子、C1〜C6院基 或C1-C6烷氧基，R6表示氫原子或前驅藥基。）。 14. 如申請專利範圍第1 3項之以通式（Ϊ)表示之化合物或其 在藥理上可容許的鹽，其中R5爲氫原子。 15. 如申請專利範圍第13或14項之以通式（I)表示之化合 物或其在藥理上可容許的鹽，其中R6爲氫原子。 16. 如申請專利範圍第13或14項之以通式（I)表示之化合 物或其在藥理上可容許的鹽，其中R6爲前驅藥基。 17. 如申請專利範圍第16項之以通式（I)表示之化合物或其 在藥理上可容許的鹽，其中R6中的前驅藥基，爲可經 選自胺基、鹵代基、羥基、羧基、胺甲醯基、C1〜C6院 氧基、芳基及雜環基當中相同或不同的1〜3個基團取 代的C1-C6烷醯基、可經選自C1〜C6烷基、C2〜C6院 醯基氧基、（C；3~C6環烷基）羰基氧基及芳基當中相同或 不同的1〜3個基團取代之（C卜C6烷氧基）羰基、或可經 選自側氧基及C1〜C6烷基當中相同或不同的卜3個基 -189- 201136895 團取代之雜環烷氧基羰基。 18.如申請專利範圍第16項之以通式⑴表示之化合物或其 在藥理上可容許的鹽，其中R6中的前驅藥基，爲苯丙 胺酿基、L-正白胺醯基、[(5-甲基-2_側氧基_丨，3二氧 雜環戊烯-4-基）甲氧基]羰基、[ι_(異丁醯氧基）乙氧基] 羰基、[1-(2,2-二甲基丙醯氧基）乙氧基]羰基、（{1_[(環 己基擬基）氧基]乙氧基}羰基）基、或（丨_乙醯氧基乙氧基 )羰基。 H 19.如申if專利範圍第1至12項中任一項之以通式⑴表示 之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中γ爲基團j 〇 CHR7-CH2-NHR8(在此R7表示氫原子、C1〜C6烷基或 C1〜C6烷氧基，R8表示氫原子或前驅藥基）。 2〇.如申請專利範圍第19項之以通式（1)表示之化合物或其 在藥理上可容許的鹽，其中R7爲氫原子。 2 1·如申請專利範圍第19或20項之以通式（1)表示之化合 物或其在藥理上可容許的鹽，其中R8爲氫原子。 ® 22.如申請專利範圍第19或20項之以通式（1)表示之化合 物或其在藥理上可容許的鹽，其中R8爲前驅藥基。 23·如申請專利範圍第22項之以通式（I)表示之化合物或其 在藥理上可容許的鹽，其中R8中的前驅藥基，爲可經 選自胺基' 鹵代基、羥基、羧基、胺甲醯基、C1〜C 6烷 氧基、芳基及雜環基當中相同或不同的1~3個基團取 代的C1〜C6烷醯基、可經選自C1〜C6烷基、C2〜C6烷 醯基氧基' (C3-C6環院基）羯基氧基及芳基當中相同或 -190- 201136895 不同的1〜3個基團取代的（Cl〜C 6烷氧基）羰基、或可經 選自側氧基及C1〜C6烷基當中相同或不同的1〜3個基 團取代的雜環烷氧基羰基。 24_如申請專利範圍第1至12項中任〜項之以通式⑴表示 之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中 γ爲以下基 團： * -n，VNHr9
    (在此R9表示氫原子或前驅藥基，*代表鍵結位置）。 2 5.如申請專利範圍第！至12項中任〜項之以通式（1)表希 之化合物或其在藥理上可容許的鹽，宜中 γ爲以卞 團：
    、'ΝΗ 2
    (在此*代表鍵結位置）* 26_如申請專利範圍第1至12項中任_〜項之以通式（I)表、 之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中γ爲以 霉 團： * ——CH^-CHj-CH—n^ (在此*代表鍵結位置）。 2?·如申請專利範圍第1至26項中任〜項之以通式（1)表承 -191 - 201136895 之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R 、R及R_ 皆爲氫原子。 28.如申請專利範圍第！至27項中任一項之以通式⑴表不 之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R4爲氫原子 2 9 ·如申請專利範圍第1至2 7項中任一項之以通式（1)表示 之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R4爲前驅藥 基。
    30.如申請專利範圍第29項之以通式（I)表示之化合物或其 在藥理上可容許的鹽，其中R4中的前驅藥基，爲可經 条自 C2~C6院釀基氧基、（C3〜C6環院基）幾基氧基及 芳基當中相同或不同的1~3個基團取代的Cl~C6院基 、或可經選自側氧基及C 1〜C6烷基當中相同或不同的 1〜3個基團取代的雜環烷基。 3 1‘如申請專利範圍第29項之以通式（I)表示之化合物或其 在藥理上可容許的鹽，其中R4中的前驅藥基爲节基或 [(異丙氧基羰基）氧基]乙基。 32·—種以通式（1-1)表示之化合物或其在藥理上可容f午的 ，
    (1-1) -192- 201136895 [式中，A表示可經選自氟基、羥基、C1~C6烷基、 C1~C 6烷氧基、芳氧基及雜環氧基當中相同或不同的 1~3個基團取代之C3~C12環烷基，R1、R2及R3各自 獨立而表示氫原子、氟基或C1~C6烷基’ R4表示氫原 子或前驅藥基，R5表示氫原子' C1-C6烷基或C1〜C6 烷氧基，R6表示氫原子或前驅藥基]» 33.如申請專利範圍第32項以通式（1-1)表示之化合物或其 在藥理上可容許的鹽，其中 A爲可經選自羥基、甲基 及乙基當中相同或不同的1〜3個基團取代之環丁基、 環己基、環庚基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基或 金剛基，Rl、R2及R3皆爲氫原子，R4爲氫原子、可經 選自 C2〜C6烷醯基氧基、（C3〜C6環烷基）羰基氧基及 芳基當中相同或不同的1〜3個基團取代之C1〜C6院基 、或可經選自側氧基及C 1〜C6烷基當中相同或不同的 1~3個基團取代之雜環烷基，R5爲氫原子，R6爲氫原 子、可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基、胺甲醯基、 C1〜C 6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或不同的1〜3 個基團取代之C1-C6烷醯基、可經選自C1〜C6焼基、 C2〜C 6烷醯基氧基、（C3〜C 6環烷基）羰基氧基及芳基當 中相同或不同的1〜3個基團取代之（C1~C6烷氧基）幾基 、或可經選自側氧基及C 1〜C6烷基當中相同或不同的 1〜3個基團取代之雜環烷氧基羰基。 3 4 .如申請專利範圍第3 2項以通式（I - 1)表示之化合物或其 在藥理上可容許的鹽’其中A爲經相同或不同的〗或2 201136895 個C1~C6烷基取代之環己基，、R2及r3皆爲氫原子 ’ R4爲氫原子、苄基或[(異丙氧基羰基）氧基]乙基，R5 爲氫原子，R6爲氫原子、苯丙胺醯基、L-正白胺醯基 、[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基）甲氧基] 羰基' [1-(異丁醯氧基）乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙 醯氧基）乙氧基]羰基、（{1-[(環己基羰基）氧基]乙氧基} 羰基）基、或（1-乙醯氧基乙氧基）羰基。
    35.—種以通式（I-la)表示之化合物或其在藥理上可容許的 鹽， .NHR6 0 [式中，A表示可經選自羥基、甲基及乙基當中相同或 不同的1〜3個基團取代之環丁基、環己基、環庚基、 雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基或金剛基，R4表示 氫原子、可經選自C2〜C6烷醯基氧基、（C3〜C6環烷基 )羰基氧基及芳基之相同或不同的1~3個基團取代之 C1-C6烷基、或可經選自側氧基及C1-C6烷基當中相 同或不同的1〜3個基團取代之雜環烷基，R5表示氫原 子、可經選自C1~C6烷基或C1-C6烷氧基，R6表示氫 原子、可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基、胺甲酿基 、（：1〜C6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或不同的u -194- 201136895 個基團取代之C1~C6烷醯基、可經選自C1-C6烷基、 C2~C6烷醯基氧基、（C3-C6環烷基）羰基氧基及芳基當 中相同或不同的1〜3個基團取代之（C1〜C6烷氧基）羰基 、或可經選自側氧基及C1〜C6烷基當中相同或不同的 1〜3個基團取代之雜環烷氧基羰基]。
    36·如申請專利範圍第35項以通式（I_la)表示之化合物或 其在藥理上可容許的鹽，其中 A爲經相同或不同的1 或2個C1〜C6烷基取代的環己基，Ri、R2及R3皆爲氫 原子，R4爲氫原子、苄基或[(異丙氧基羰基）氧基]乙基 ’ R5爲氫原子’ R6爲氫原子、苯丙胺醯基、L-正白胺 醯基、[(5 -甲基-2-側氧基-丨，3_二氧雜環戊烯_4_基）甲氧 基]羰基、[1-(異丁醯氧基）乙氧基]羰基、[1·(2,2 -二甲 基丙醯氧基）乙氧基]羰基、（{1_[(環己基羰基）氧基]乙 氧基}羰基）基、或（1-乙醯氧基乙氧基）羰基。
    37. 如申請專利範圍第35項以通式（hia)表示之化合物或 其在藥理上可容許的鹽’其中A爲經甲基或乙基取代 之環己基，R4、R5.及R6皆爲氫原子。 38. —種以通式（1-2)表示之化合物或其在藥理上可容許的 鹽，
    -195- 201136895 [式中，A表示可經選自氟基、羥基、C1~C6烷基、 C1~C6烷氧基、芳氧基及雜環氧基當中相同或不同的 1~3個基團取代之C3〜C12環烷基，R1、R2及R3各自 獨立而表示氫原子、氟基或C1~C6烷基，R4表示氫原 子或前驅藥基，R7表示氫原子、C1-C6烷基或C1〜C6 烷氧基，R8表示氫原子或前驅藥基]。
    39.如申請專利範圍第38項之以通式（1-2)表示之化合物或 其在藥理上可容許的鹽，其中 A爲可經選自羥基、甲 基及乙基當中相同或不同的1~3個基團取代之環丁基 、環己基、環庚基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基 或金剛基，R1、R2及R3皆爲氫原子，R4爲氫原子、可 經選自 C2〜C6烷醯基氧基、（C3〜C6環烷基）羰基氧基 及芳基當中相同或不同的1〜3個基團取代之C1〜C6烷 基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同 的1〜3個基團取代之雜環烷基，R7爲氫原子，R8爲氫 原子、可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基、胺甲醯基 、C1〜C 6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或不同的^ 個基團取代之C1-C6烷醯基、可經選自C1〜C6烷基、 C2〜C6烷醯基氧基、（C3〜C6環烷基）羰基氧基及芳基當 中相同或不同的卜3個基團取代之（C1~C6烷氧基）羯基 、或可經選自側氧基及C 1〜C6烷基當中相同或不同的 1~3個基團取代之雜環烷氧基羰基。 40_如申請專利範圍第38項之以通式（I-2)表示之化合物或 其在藥理上可容許的鹽，其中A爲經相同或不同的1 -196- 201136895 或2個C1〜C6烷基取代之環己基，Ri、R2及R3皆爲氫 原子’ R4爲氣原子' 苄基或[(異丙氧基羰基）氧基]乙基 ，R7及R8均爲氫原子。 41. —種以通式（I-2a)表示之化合物或其在藥理上可容許的 鹽，
    [式中，A表示可經選自羥基、甲基及乙基當中相同或 不同的1〜3個基團取代之環丁基、環己基、環庚基、 雙環[3. 1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基或金剛基，R4表示 氫原子、可經選自C2~C6烷醯基氧基、（C3-C6環烷基 )羰基氧基及芳基當中相同或不同的1〜3個基團取代之 C1〜C6烷基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相 同或不同的1~3個基團取代之雜環烷基，R7表示氫原 子、C1-C6烷基或C卜C6烷氧基，R8表示氫原子或前 驅藥基]。 42.如申請專利範圍第41項之以通式（I-2a)表示之化合物 或其在藥理上可容許的鹽，其中A爲經相同或不同的1 或2個C1-C6烷基取代之環己基，R1、R2及R3皆爲氫 原子，R4爲氫原子、苄基或[(異丙氧基羰基）氧基]乙基 ，R7爲氫原子，R8爲氫原子、可經選自胺基、鹵代基 -197- 201136895 、經基 '錢基、胺甲醯基、C1〜C6烷氧基、芳基及雜環 基當中相同或不同的1~3個基團取代之ci〜C6院醯基 、可經選自C1〜C6烷基、C2〜C6烷醯基氧基、（C3〜C6 環院基）鑛基氧基及芳基當中相同或不同的1〜3個基團 取代之（C1〜C6烷氧基）羰基、或可經選自側氧基及 C1~C6院基當中相同或不同的1〜3個基團取代之雜環 烷氧基羰基。 43.如申請專利範圍第41項之以通式（1_2&)表示之化合物或 其在藥理上可容許的鹽’其中A爲經甲基或乙基取代 之環己基，R4、R7及R8皆爲氫原子。 44·一種以通式（1-3)表不之化合物或其在藥理上可容許的鹽
    [式中’ A表不可經選自氟基、徑基' ci〜¢6院基、 C1〜C6院氧基、芳氧基及雜環氧基當中相同或不同的 1〜3個基團取代之C3~C12環烷基，Ri' r2及尺3各 目獨 立而表示氫原子、氟基或C1〜C6烷基，R4表示氯原子 或前驅藥基’ R9表示氫原子或前驅藥基]。 45·如申請專利範圍第44項之以通式（1_3)表示之化合物或 其在藥理上可容許的鹽’其中A爲可經選自羥基甲 -198- 201136895
    基及乙基當中相同或不同的1〜3個基團取代之環丁基 、環己基、環庚基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基 或金剛基’ R1、R2及R3皆爲氫原子，R4爲氫原子 '可 經選自C2〜C6烷醯基氧基、（C3-C6環烷基）羰基氧基 及芳基當中相同或不同的1〜3個基團取代之C1-C6烷 基、或可經選自側氧基及C1-C6烷基當中相同或不同 的1〜3個基團取代之雜環烷基，R9爲氫原子、可經選 自胺基、鹵代基、羥基、羧基、胺甲醯基、C1~C6烷氧 基、芳基及雜環基當中相同或不同的1〜3個基團取代 之C1~C6烷醯基、可經選自C1-C6烷基、C2〜C6烷醯 基氧基、（C3〜C6環烷基）羰基氧基及芳基當中相同或不 同的1〜3個基團取代之（C1~C 6烷氧基）羰基、或可經選 自側氧基及C1〜C6烷基當中相同或不同的卜3個基團 取代之雜環烷氧基羰基。
    46·如申請專利範圍第44項之以通式（1-3)表示之化合物或 其在藥理上可容許的鹽’其中A爲經相同或不同的1 或2個C1~C6烷基取代之環己基，R1、R2及R3皆爲氯 原子，R4爲氫原子、苄基或[(異丙氧基羰基）氧基]乙基 ’ R9爲氫原子。 47· —種以通式（I-3a)表示之化合物或其在藥理上可容許的 鹽， -199- 201136895
    0 0r4 ( I - 3 a ) [式中，A表示可經選自羥基、甲基及乙基當中； 不同的1〜3個基團取代之環丁基、環己基、環； 雙環[3·1·〇]己基、雙環[2.2.1]庚基或金剛基，R 氫原子、可經選自C2〜C6烷醯基氧基、（C3〜C6 )羰基氧基及芳基當中相同或不同的1〜3個基團 C1〜C6烷基、或可經選自側氧基及C1〜C6烷基 同或不同的1〜3個基團取代之雜環烷基]。 48.如申請專利範圍第47項之以通式（I-3a)表示之 或其在藥理上可容許的鹽，其中A爲經相同或不 或2個C1~C6烷基取代之環己基，R4爲氫原子 或[(異丙氧基羰基）氧基]乙基。 49.如申請專利範圍第48項之以通式（I-3a)表示之 或其在藥理上可容許的鹽，其中 A爲經甲基或 代之環己基，R4爲氫原子。 50·如申請專利範圍第1項之以通式（I)表示之化合 在藥理上可容許的鹽，其中該化合物係選自由以 的群組： 5-胺基- 2-[(l-環己基-1H-咪唑-4-基）甲基]戊酸、 5-胺基- 2-{[l-(4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲 相同或 庚基、 4表示 環烷基 取代之 當中相 化合物 同的1 、苄基 化合物 乙基取 物或其 下構成 U戊酸 -200- 201136895 5-胺基- 2-{[1-(4·乙基環己基）-iH-咪唑-4-基]甲基}戊酸 、 5-胺基- 2-{[l-(3-乙基環丁基）-iH-咪唑-4-基]甲基}戊酸 5-胺基- 2-{[l-(3-甲基環丁基）_1H-咪唑-4_基]甲基}戊酸 、 5 -胺基-2-({1-[(1R，3s，5S) -雙環[3.1.0]己-3 -基]-1H -咪 唑-4-基}甲基）戊酸、 5-胺基- 2-{[1·(4-羥基環己甚）-lH-咪唑-4-基]甲基}戊酸 φ 、 5 -胺基- 2- {[l-(4 -羥基-4-甲基環己基）·1Η·咪唑-4-基]甲 基}戊酸、 5-月女基- 2- {[1-(3-甲基環己基）-lH -咪哗-4-基]甲基}戊酸 、 5-胺基- 2- [(1-環庚基-1Η -咪唑-4_基）甲基]戊酸、 5-胺基-2-({1-[外（向）-雙環[2.2.1]庚-2 -基]-1Η_ 咪唑-4-基}甲基）戊酸、 φ 5 -胺基-2-({1-[內（向）-雙環[2.2.1]庚-2 -基]-1Η -咪唑- 4-基}甲基）戊酸、 2-[(1-金剛-2-基-1Η-咪唑-4-基）甲基]-5-胺基戊酸、 5-胺基-2-{[1-(4-苯氧基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊 酸、 5-胺基- 2-{[1-(4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸 苄酯、 -201 - 201136895 2-{[1-(4·甲基環己基）_1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-苯丙 胺醯胺基）戊酸、 2-{[1-(4-甲基環己基）_ih-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-正白 胺醯胺基）戊酸、 2-{[1-(4-甲基環己基）_1H-咪唑-4-基]甲基}-5-({[(5-甲 基-2-側氧基-1，3-二氧雜環戊烯·4-基）甲氧基]羰基}胺基 )戊酸、
    5-({[1-(異丁醯氧基）乙氧基]羰基}胺基）-2-{[1-(4 -甲基 環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5·({[1·(異丁醯氧基）乙氧基]羰基}胺基）-2-{[1-(4-甲基 環己基）-1Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸1-[(異丙氧基羰基）氧 基]乙酯、 5-({[1-(2,2-二甲基丙醯氧基）乙氧基]羰基}胺基）-2-{[1-(4-甲基環己基）-lH-咪唑_4_基]甲基}戊酸、 5-[(U-[(環己基羰基）氧基]乙氧基}羰基）胺基]-2-丨[1-(4 -甲基環己基）-ΐΗ -咪唑-4-基]甲基}戊酸、 2-(2-胺基乙氧基）-3-[1-(4-甲基環己基）-1只-咪唑-4-基] 丙酸、 2-[(lR)-2-胺基-1-甲基乙氧基]-3-[1-(4-甲基環己基）-1Η -咪唑-4-基]丙酸，及 2-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-3-[1-(4-甲基環己基）-1Η-咪唑-4 -基]丙酸。 51.5-胺基- 2-{[1-(4-甲基環己基）-〗Η-咪唑-4-基]甲基}戊酸 或其在藥理上可容許的鹽。 -202- 201136895 52.5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基）_111-咪唑-4-基]甲基 }戊酸或其在藥理上可容許的鹽。 53. (2S)-5·胺基-2- {[1-(反式-4-甲基環己基）-1Η -咪唑-4-基] 甲基}戊酸或其在藥理上可容許的鹽。 54. 如申請專利範圍第1至53項中任一項之化合物之藥理 上可容許之鹽’其中該藥理上可容許之鹽爲對甲苯磺酸 鹽或苯磺酸鹽。 55. (2S)-5 -胺基-2- {[1-(反式-4-甲基環己基）-1Η -咪唑-4-基] 甲基}戊酸。 56. (2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基）-lH-咪唑-4-基] 甲基}戊酸•苯磺酸鹽。 57. (2S)-5 -胺基-2- {[1-(反式-4-甲基環己基-咪唑-4-基] 甲基}戊酸•對甲苯磺酸鹽。 58. (2S)-5 -胺基-2- {[1-(反式_4-甲基環己基）_iH -咪唑-4-基] 甲基}戊酸•對甲苯磺酸酐。 59. 如申請專利範圍第58項之（2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4_甲基環己基）-1Η-咪唑_4_基]甲基丨戊酸·對甲苯磺酸 酐’其係於銅之Κα線照射獲得之粉末X射線繞射中， 於面間隔d=23.9、11.9、. 4.5、4.3及3.6埃顯示主要 峰部的結晶。 6〇.(2S)-5 -胺基-2- {[1-(反式-4-甲基環己基）_1H_咪哗_4_基] 甲基}戊酸·對甲苯磺酸鹽·一水合物。 61.如申請專利範圍第60項之（2S)-5-胺基反式_4_ 甲基環己基）-1Η -咪唑基]甲基）戊酸.對甲苯磺酸鹽 -203-
    201136895 •一水合物，其係於銅之Κα線照射獲得的 繞射中，於面間隔d=22.9、5.0、4.9、4.7 示主要峰部的結晶。 62. —種醫藥，其係含有如申請專利範圍第1 3 一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做 \ 63. —種TAFIa抑制藥，其係含有如申請專利彳 61項中任一項之化合物或其在藥理上可容 有效成分。 φ 64. —種血纖維蛋白溶解促進劑，其係含有如 圍第1至6 1項中任一項之化合物或其在藥 的鹽當做有效成分。 65.—種由於血纖維蛋白溶解受抑制而引起的 藥或治療藥，其係含有如申請專利範圍第1 任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當 66.—種心肌梗塞、心.絞痛（安定心絞痛、不安〕 急性冠狀動脈症候群；深部靜脈血栓症、肺 脈血栓栓塞症；血管再開通術、血管形成術 留置術、繞道手術等外科手術後的心臟血管 栓症或栓塞症；膝關節取代手術、股關節取 工關節取代手術後的血栓症或栓塞症；如敗 性血管內凝固症候群（DIC)之發炎相關的血 末梢動脈拴塞症（P A0)、動脈硬化、糖尿病 障礙來源、相關之疾病；固體癌、血液癌等 汾末X射線 及4.0埃顯 ΐ 61項中任 有效成分。 範圍第1至 許的鹽當做 申請專利範 理上可容許 疾病的預防 至61項中 做有效成分 定心絞痛）等 栓塞症等靜 、血管支架 系發生的血 代手術等人 血症、散播 管內疾病； 等末梢血管 腫瘤相關之 -204- 201136895 疾病；或肺栓塞、腦梗塞、腎梗塞等血栓•栓塞起因之 如臟器障礙的血栓症.栓塞症及此等之後遺症之預防藥 或治療藥’其係含有如申請專利範圍第1至6 1項中任 一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。 67. —種由於與如關節取代術時之人工關節、血管導管、 人工血管、血管支架、人造瓣膜等醫療設備之體內異物 接觸發生之疾病：或由於心臓手術時之人工心肺裝置、 血液透析時之醫療器具等體外醫療器具與血液接觸而發 生之疾病之如血栓症•栓塞症之預防藥或治療藥，其係 φ 含有如申請專利範圍第1至6 1項中任一項之化合物或 其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。 68. —種肺高血壓症' 成人呼吸窘迫症候群、肺纖維症、 慢性血栓栓塞性肺高血壓症等肺疾病；絲球體腎炎（急 性絲球體腎炎、慢性絲球體腎炎' 腎變性性腎炎、急性 進行性絲球體腎炎等）、腎臟梗塞、糖尿病性腎炎等腎 臟疾病；肝纖維症、肝炎、肝硬變等肝臟疾病；伴隨眼 部血纖維蛋白沉積之眼部疾病；臟器移植或切除術後之 Φ 臟器機能障礙：包括血栓性微小血管症之微小血栓造成 的微小循環障礙；或如伴隨癌細胞游走、轉移之疾病· 症狀之血栓·栓塞症相關的或伴隨血纖維蛋白沉積或纖 維化的疾病的預防藥或治療藥，其係含有如申請專利範 圍第1至61項中任一項之化合物或其在藥理上可容許 的鹽當做有效成分。 6 9. —種心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候 -205 - 201136895 群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓 塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症之 治療藥，其係含有如申請專利範圍第1至6 1項中任一 項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成.分。 70·—種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1至6 1 項中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，及藥理 上可容許的擔體。
    7 1 · —種心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功.能不全症候 群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓 塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症之 治療方法，其係投予含有如申請專利範圍第1至61項 中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成 分的醫藥組成物。 7 2 . —種如申請專利範圍第1至6 1中任一項之化合物或其 在藥理上可容許的鹽之用途，其係使用於治療心肌梗塞 、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞 '深 部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、 散播性血管內凝固症候群或肺纖維症。 7 3 . —種注射用醫藥’其係含有如申請專利範圍第1至6工 項中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效 成分。 74·—種注射用TAFIa抑制藥，其係含有如申請專利範圍 第丨至61項中任一項之化合物或其在藥理上可容許的 鹽當做有效成分。 « -206- 201136895 7 5.—種心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候 群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓 塞症' 敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症之 注射用治療藥，其係含有如申請專利範圍第i至6 1項 中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成 分。 76. —種來自於血栓栓塞症之疾病之注射用治療藥，其係 含有如申請專利範圍第1至6 1項中任一項之化合物或 其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。 77. —種注射用醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第i 至 61項中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽， 及藥理上可容許的擔體。 7 8 . —種心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候 群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓 塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症之 治療方法，其係利用投予含有如申請專利範圍第1至 6 1項中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做 有效成分的注射用醫藥組成物。 7 9.—種如申請專利範圍第1至6 1項中任一項之化合物或 其在藥理上可容許的鹽之用途，其係使用在以注射治療 心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦 梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、 敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症。 80.—種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1.至61 -207- 201136895 項中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，及選自 抗凝固藥、抗血小板藥、血纖維蛋白溶解相關之酵素、 抗癌藥、抗發炎藥、抗纖維化藥、降壓藥、抗肺高血壓 藥及免疫抑制藥當中1種或2種以上的藥劑當做有效成 分。 81. —種以下通式表示之化合物或其鹽，
    (A) (式中，Q表示COOR基、羥基甲基或甲醯基，R表示 C1〜C6烷基）。 82. —種以下通式表示之化合物或其鹽，
    (式中，R5與前述表示相同含義，PG1表示胺基之保護 基，PG2表示氫原子或胺基之保護基，PG3表示羧基之 保護基）。 8 3.—種以下通式表示之化合物或其鹽， -208- 201136895
    -209 -
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