[go: up one dir, main page]

RS56445B1 - Cikloalkil-supstituisani imidazolni derivat - Google Patents

Cikloalkil-supstituisani imidazolni derivat

Info

Publication number
RS56445B1
RS56445B1 RS20171019A RSP20171019A RS56445B1 RS 56445 B1 RS56445 B1 RS 56445B1 RS 20171019 A RS20171019 A RS 20171019A RS P20171019 A RSP20171019 A RS P20171019A RS 56445 B1 RS56445 B1 RS 56445B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
methyl
imidazol
amino
acceptable salt
Prior art date
Application number
RS20171019A
Other languages
English (en)
Inventor
Tsutomu Nagata
Masahiro Inoue
Yuka Ashida
Kengo Noguchi
Makoto Ono
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of RS56445B1 publication Critical patent/RS56445B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

OBLAST TEHNIKE PREDMETNOG PRONALASKA
Predmetni pronalazak se odnosi na novi cikloalkil-supstituisani imidazolni derivat koji ima odličnu TAFIa inhibitornu aktivnost.
STANJE TEHNIKE PREDMETNOG PRONALASKA
Kada se poremećaji u krvnim sudovima dese in vivo, trombociti i/ili koagulacione kaskade se aktiviraju kako bi se sprečilo oticanje krvi formiranjem tromba, koji zauzvrat suprimiraju hemoragiju. Trombin dobijen aktivacijom koagulacione kaskade seče fibrinogen kako bi se dobio nerastvorni fibrin. Fibrin je prisutan u formi mreže u trombima i deluje tako da ojačava trombe. Ova reakcija se zove koagulacija. Formirani fibrin se zatim degradira putem in-vivo reakcije. Ova reakcija se zove fibrinoliza. Pod normalnim uslovima, koagulacija i fibrinoliza su u ravnoteži i abnormalne količine tormba se ne nagomilavaju u krvnim sudovima. Međutim, kada se ravnoteža poremeti da se ubrza koagulacija, može doći do stanja kada je verovatno formiranje tromba u krvnim sudovima, što vodi ka raznim oboljenjima povezanim sa trombozom. Formiranje tromba je prouzrokovano od strane tri faktora (Virhovljeva trijada: promena osobina vaskularnih zidova, promena komponenata krvi i promena protoka krvi). Oboljenja koja su povezana sa formiranjem tromba su jedna od najčešćih opštih uzroka smrti u razvijenim nacijama.
TAFI (trombinom-aktivirani inhibitor fibrinolize) je karboksipeptidaza koja se proizvodi u jetri i sekretuje u krv. Ovaj enzim se aktivira pri odsecanju N-terminalna 92 amino kiselinska ostatka trombinom ili trombin/trombomodulin kompleksom. TAFI se takođe naziva i prokarboksipeptidazom U, prokarboksipeptidazom R, ili plazma prokarboksipeptidazom B.
Aktivirani TAFI se naziva TAFIa. TAFIa inhibira fibrinolizu uklanjanjem C-terminalnog Lys ili Arg ostatka fibrina ili fibrin degradacionih produkata (FDPs), koji su glavne komponente tromba. Dva enzima, tPA (tkivno-tipni plazminogen aktivator) i plazminogen, koji indukuju i promovišu fibrinolizu, vezuju se za Lys ostatak fibrina ili FDP pomoću njihovih Lys-vezujućih mesta. Na površini molekula fibrina, tPA zatim aktivira plazminogen i pretvara ga u plazmin čime se inicira fibrinoliza. Plazmin se;e fibrin, i Lys ili Arg ostatak se pojavljuje na C-terminusu formiranih FDP. Nastavak fibrinolize omogućava plazminogenu i tPA da se ponovo vežu za Lys ostatke FDP da bi se dalje formirao plazmin. Ovo efikasno promoviše fibrinolizu (mehanizam pozitivno-povratne sprege fibrinolize). TAFIa inhibira aktivaciju tPA plazminogenom na molekulu fibrina uklanjanjem C-terminalnog Lys ostatka FDP. Kao rezultat, efikasna fibrinoliza se ne dešava. TAFIa suprimira mehanizam pozitivno-povratne sprege fibrinolize. Ove tvrdnje su opisane detaljno u revijskom članku o TAFI i njegovim inhibitorima (Ne-patentna Literatura 1).
Kao što je gore opisano, fina ravnoteža između koagulacije i fibrinolize je uspostavljena in vivo. Kada je koagulacija ubrzana usled bolesti ili sličnog, formiranje tromba je verovatnije, čime se razvijaju razna oboljenja. Takva oboljenja uključuju infarkt miokarda, anginu pektoris, akutni koronarni sindrom, cerebralni infarkt, duboku vensku trombozu, plućnu emboliju, perifernu arterijsku okluziju, sepsu, sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije i plućnu fibrozu.
Prethodni tretman tromboze je često ciljao enzime u koagulacionoj kaskadi. Ovi enzimi uključuju aktivirani koagulacioni faktor X (Xa), trombin, i slične. Inhibitori ovih enzima nose rizik od potencijalnih neželjenih reakcija kao što je hemoragija. Od heparina ili nisko-molekularnih heparina se ne može očekivati da postignu efikasnost leka pri oralnoj primeni i zahteva primenu u bolnicama. Varfarin se može primenjivati oralno ali zahteva periodične testove krvi iz razloga interakcije sa drugim lekovima itd. Aspirin je oralni lek koji inhibira formiranje tromba supresijom aktivacije trombocita, ali ima neželjene reakcije kao što je gastroragija. Cilj daljeg poboljšanja postojećih terapija je da se spreči produžavanje vremena krvarenja uz održavanje visokog terapeutskog efekta primenom leka. Za TAFIa inhibitore se smatra da nose mali rizik od krvarenja, zato što ne utiču na proces hemostaze koji uključuje koagulaciju i trombocite.
Kod patologija gde može doći do toga da je formiranje tromba verovatno nastalo usled ubrzanih reakcija koagulacije, tromb se može brže ukloniti čineći fibrinolizu efikasnom pomoću inhibicije TAFIa. Očekuje se da ovo ima odlične efekte na tretman/prevenciju oboljenja pripisanih trombu. Neki slučajevi eksperimenata na životinjama koji su pokazali antitrombični efekat inhibicijom TAFIa su već ranije prijavljeni.
Postoji navod da je intravenozna primena TAFIa-inhibitornog polipeptida koji se sastoji od 39 amino kiselina (inhibitor karboksipeptidaze iz krompira (PCI)) u miševima pokazala antitrombični efekat na modelima tromba indukovanim gvožđe hloridom (Nepatentna Literatura 2).
TAFIa inhibitor male molekulske mase je umanjio količinu trombova za oko 35% pri intravenoznoj primeni u zečijim modelima venske tromboze (Ne-patentna Literatura 3) TAFIa-inhibirajuće jedinjenje male molekulske mase je pokazalo, na pacovskim modelima tromboembolije, smanjenje količine trombnih depozita u bubrezima uz efekat povećanja markera fibrinolize D-dimera kao i uporedivi antitrombični efekat smanjenja doze tPA pri kombinovanoj primeni sa tPA (Ne-patentne literature 4 i 5).
Patentne literature 1 do 5 stavljaju na uvid javnosti jedinjenja koja pokazuju TAFIa inhibitornu aktivnost.
Lista citirane literature
Patentna Literatura
Patentna literatura 1: Pamflet međunarodne objave No. WO 2002/014285 Patentna literatura 2: Pamflet međunarodne objave No. WO 2003/061652 Patentna literatura 3: Pamflet međunarodne objave No. WO 2003/061653 Patentna literatura 4: Pamflet međunarodne objave No. WO 2005/105781 Patentna literatura 5: Pamflet međunarodne objave No. WO 2003/013526 Patentna literatura 6: US 2003/199522 A1
Ne-patentna literatura
Ne-patentna literatura 1: Willemse JL, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2009, 7, 1962-71
Ne-patentna literatura 2: Wang X. et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2006, 3, 403-410
Ne-patentna literatura 3: Bunnage ME., et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 6095-6103
Ne-patentna literatura 4: Muto, Y., et al., Critical Care Med., 2009, 37, 1744-1749 Ne-patentna literatura 5: Suzuki, K., Te Journal of Pharmacology i Experimental Therapeutics, 2004, 309, 607-615
Rezime predmetnog pronalaska
Tehnički problem
Trenutno poznata jedinjenja koja imaju TAFIa inhibitornu aktivnost su manje zadovoljavajuća u pogledu efikasnosti ili bezbednosti kao što je rizik od krvarenja, i postoji velika potreba za TAFIa inhibitorom koji je odličan u pogledu bezbednosti i efikasnosti.
Rešenje problema
Pronalazači predmetnog pronalaska su izveli mnoge sinteze i studije sa ciljem da se dobije terapeutski lek za infarkt miokarda, anginu pektoris, akutni koronarni sindrom, cerebralni infarkt, duboku vensku trombozu, plućnu emboliju, perifernu arterijsku okluziju, sepsu, sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije, ili plućnu fibrozu koji ima odličnu TAFIa inhibitorna aktivnost. Kao rezultat, pronalazači predmetnog pronalaska su napravili predmetni pronalazak nalazeći da cikloalkil-supstituisani imidazolni derivat koji ima specifičnu strukturu ili njegova farmakološki prihvatljiva so pokazuju odličnu TAFIa inhibitornu aktivnost.
Predmetni pronalazak obezbeđuje cikloalkil-supstituisani imidazolni derivat ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, koji pokazuje odličnu TAFIa inhibitornu aktivnost, i farmaceutski lek koji sadrži isto.
Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje:
(1) jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so:
gde A predstavlja C3 do C12 cikloalkil grupu koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od fluoro grupe, hidroksilne grupe, C1 do C6 alkil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, ariloksi grupe, i heterocikliloksi grupe; R<1>, R<2>, i R<3>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, fluoro grupu, ili C1 do C6 alkil grupu; R<4>predstavlja atom vodonika ili prolek grupu; i Y predstavlja grupu: -CH2-CHR<5>-CH2-NHR<6>(gde R<5>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu, i R<6>predstavlja atom vodonika ili prolek grupu), -O-CHR<7>-CH2-NHR<8>(gde R<7>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu, i R<8>predstavlja atom vodonika ili prolek grupu), ili
2. (gde R<9>predstavlja atom vodonika ili prolek grupu, i * predstavlja poziciju za supstituciju)
3. gde je prolek grupa predstavljena sa R<4>[(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupa; C1 do C6 alkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe; i
4. gde je prolek grupa predstavljena sa R6, R8, ili R9 je C1 do C6 alkanoil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od amino grupe, halogene grupe, hidroksilne grupe, karboksilne grupe, karbamoil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, aril grupe, i heterociklil grupe; (C1 do C6 alkoksi)karbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C1 do C6 alkil grupe, C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkiloksikarbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe;
(2) jedinjenje predstavljeno sa (1) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je A ciklobutil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, biciklo [3.1.0]heksil grupa, biciklo [2.2.1]heptil grupa, ili adamantil grupa, od kojih svaka može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od fluoro grupe, hidroksilne grupe, C1 do C6 alkil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, ariloksi grupe, i heterocikliloksi grupe;
(3) jedinjenje predstavljeno sa (1) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je A ciklobutil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, biciklo [3.1.0]heksil grupa, biciklo [2.2.1]heptil grupa, ili adamantil grupa, od kojih svaka može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od hidroksi grupe, metil grupe, i etil grupe;
(4) jedinjenje predstavljeno sa (1) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je A cikloheksil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od fluoro grupe, hidroksilne grupe, C1 do C6 alkil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, ariloksi grupe, i heterocikliloksi grupe;
(5) jedinjenje predstavljeno sa (1) ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde je A C3 do C12 cikloalkil grupa supstituisana jednom ili dvema identičnim ili različitim C1 do C6 alkil grupama;
(6) jedinjenje predstavljeno sa (1) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je A C3 do C12 cikloalkil grupa supstituisana metil grupom ili etil grupom;
(7) jedinjenje predstavljeno sa (1) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je A cikloheksil grupa supstituisana jednom ili dvema identičnim ili različitim C1 do C6 alkil grupama;
(8) jedinjenje predstavljeno sa (1) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je A cikloheksil grupa supstituisana metil grupom ili etil grupom;
(9) jedinjenje predstavljeno sa (1) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde A je grupa:
(gde * predstavlja poziciju za supstituciju);
(10) jedinjenje predstavljeno sa (1) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde A je grupa:
(gde * predstavlja poziciju za supstituciju);
(11) jedinjenje predstavljeno sa (1) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde A je grupa:
(gde * predstavlja poziciju za supstituciju);
(12) jedinjenje predstavljeno sa (1) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde A je grupa:
(gde * predstavlja poziciju za supstituciju);
(13) jedinjenje predstavljeno bilo kojim od (1) do (12) ili njihovu farmakološki prihvatljivu so, gde je Y grupa: -CH2-CHR<5>-CH2-NHR<6>(gde R<5>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu, i R<6>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka definisano kao u (1));
(14) jedinjenje predstavljeno sa (13) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je R<5>atom vodonika;
(15) jedinjenje predstavljeno sa (13) ili (14) ili njihovu farmakološki prihvatljivu so, gde je R<6>atom vodonika;
(16) jedinjenje predstavljeno sa (13) ili (14) ili njihovu farmakološki prihvatljivu so, gde je R<6>prolek grupa definisano kao u (1);
(17) jedinjenje predstavljeno sa (16) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je prolek grupa predstavljena sa R<6>fenilalanil grupa, L-norleucil grupa, [(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksi]karbonil grupa, [1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil grupa, [1-(2,2-dimetilpropanoiloksi)etoksi]karbonil grupa, ({1-[(cikloheksilkarbonil)oksi]etoksi}karbonil) grupa, ili (1-acetoksietoksi)karbonil grupa;
(18) jedinjenje predstavljeno bilo kojim od (1) do (12) ili njihovu farmakološki prihvatljivu so, gde je Y grupa: -O-CHR<7>-CH2-NHR<8>(gde R<7>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu, i R<8>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je definisano u (1));
(19) jedinjenje predstavljeno sa (18) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je R<7>atom vodonika;
(20) jedinjenje predstavljeno sa (18) ili (19) ili njihovu farmakološki prihvatljivu so, gde je R<8>atom vodonika;
(21) jedinjenje predstavljeno sa (18) ili (19) ili njihovu farmakološki prihvatljivu so, gde je R<8>prolek grupa kao što je definisano u (1);
(22) jedinjenje predstavljeno bilo kojim od (1) do (12) ili njihovu farmakološki prihvatljivu so, gde je Y grupa:
(gde R<9>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je definisano u (1), i * predstavlja poziciju za supstituciju);
(23) jedinjenje predstavljeno bilo kojim od (1) do (12) ili njihovu farmakološki prihvatljivu so, gde je Y grupa:
(gde * predstavlja poziciju za supstituciju);
(24) jedinjenje predstavljeno bilo kojim od (1) do (12) ili njihovu farmakološki prihvatljivu so, gde je Y grupa:
(gde * predstavlja poziciju za supstituciju);
(25) jedinjenje predstavljeno bilo kojim od (1) do (24) ili njihovu farmakološki prihvatljivu so, gde su svi R<1>, R<2>, i R<3>atomi vodonika;
(26) jedinjenje predstavljeno bilo kojim od (1) do (25) ili njihovu farmakološki prihvatljivu so, gde je R<4>atom vodonika;
(27) jedinjenje predstavljeno bilo kojim od (1) do (25) ili njihovu farmakološki prihvatljivu so, gde je R<4>prolek grupa kao što je definisano u (1);
(28) jedinjenje predstavljeno sa (27) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je prolek grupa predstavljena sa R<4>benzil grupa ili [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupa;
(29) jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1-1) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so:
gde A predstavlja C3 do C12 cikloalkil grupu koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od fluoro grupe, hidroksilne grupe, C1 do C6 alkil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, ariloksi grupe, i heterocikliloksi grupe; R<1>, R<2>, i R<3>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, fluoro grupu, ili C1 do C6 alkil grupu; R<4>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je definisano u (1); R<5>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu; i R<6>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je definisano u (1);
(30) jedinjenje predstavljeno sa (29) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je A ciklobutil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, biciklo [3.1.0]heksil grupa, biciklo [2.2.1]heptil grupa, ili adamantil grupa, od kojih svaka može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od hidroksi grupe, metil grupe, i etil grupe; svaki od R<1>, R<2>, i R<3>su atomi vodonika; R<4>je atom vodonika; C1 do C6 alkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkil grupe koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe; R<5>je atom vodonika; i R<6>je atom vodonika; C1 do C6 alkanoil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od amino grupe, halogene grupe, hidroksilne grupe, karboksilne grupe, karbamoil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, aril grupe, i heterociklil grupe; (C1 do C6 alkoksi)karbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C1 do C6 alkil grupe, C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkiloksikarbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe;
(31) jedinjenje predstavljeno sa (29) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je A cikloheksil grupa supstituisana jednom ili dvema identičnim ili različitim C1 do C6 alkil grupama; svaki od R<1>, R<2>, i R<3>su atomi vodonika; R<4>je atom vodonika, benzil grupa, ili [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupa; R<5>je atom vodonika; i R<6>je atom vodonika, fenilalanil grupa, L-norleucil grupa, [(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksi]karbonil grupa, [1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil grupa, [1-(2,2-dimetilpropanoiloksi)etoksi]karbonil grupa, ({1-[(cikloheksilkarbonil)oksi]etoksi}karbonil) grupa, ili (1-acetoksietoksi)karbonil grupa;
(32) jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I-1a) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so:
gde A predstavlja ciklobutil grupu, cikloheksil grupu, cikloheptil grupu, biciklo [3.1.0]heksil grupu, biciklo [2.2.1]heptil grupu, ili adamantil grupu, od kojih svaka može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od hidroksi grupe, metil grupe, i etil grupe; R<4>predstavlja atom vodonika; [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupa; C1 do C6 alkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupu i C1 do C6 alkil grupe; R<5>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu; i R<6>predstavlja atom vodonika; C1 do C6 alkanoil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od amino grupe, halogene grupe, hidroksilne grupe, karboksilne grupe, karbamoil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, aril grupe, i heterociklil grupe; (C1 do C6 alkoksi)karbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C1 do C6 alkil grupe, C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkiloksikarbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe;
(33) jedinjenje predstavljeno sa (32) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je A cikloheksil grupa supstituisana jednom ili dvema identičnim ili različitim C1 do C6 alkil grupama; R<1>, R<2>, i R<3>su svi atomi vodonika; R<4>je atom vodonika, benzil grupa, ili [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupa; R<5>je atom vodonika; i R<6>je atom vodonika, fenilalanil grupa, L-norleucil grupa, [(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksi]karbonil grupa, [1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil grupa, [1-(2,2-dimetilpropanoiloksi)etoksi]karbonil grupa, ({1-[(cikloheksilkarbonil)oksi]etoksi}karbonil) grupa, ili (1-acetoksietoksi)karbonil grupa;
(34) jedinjenje predstavljeno sa (32) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je A cikloheksil grupa supstituisana metil grupom ili etil grupom; i R<4>, R<5>, i R<6>su svi atomi vodonika;
(35) jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I-2) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so:
gde A predstavlja C3 do C12 cikloalkil grupu koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od fluoro grupe, hidroksilne grupe, C1 do C6 alkil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, ariloksi grupe, i heterocikliloksi grupe; R<1>, R<2>, i R<3>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, fluoro grupu, ili C1 do C6 alkil grupu; R<4>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je definisano u (1); R<7>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu; i R<8>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je definisano u (1);
(36) jedinjenje predstavljeno sa (35) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je A ciklobutil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, biciklo [3.1.0]heksil grupa, biciklo [2.2.1]heptil grupa, ili adamantil grupa, od kojih svaka može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od hidroksilne grupe, metil grupe, i etil grupe; R<1>, R<2>, i R<3>su svi atomi vodonika; R<4>je atom vodonika; C1 do C6 alkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe; R<7>je atom vodonika; i R<8>je atom vodonika; C1 do C6 alkanoil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od amino grupe, halogene grupe, hidroksilne grupe, karboksilne grupe, karbamoil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, aril grupe, i heterociklil grupe; (C1 do C6 alkoksi)karbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C1 do C6 alkil grupe, C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkiloksikarbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe;
(37) jedinjenje predstavljeno sa (35) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je A cikloheksil grupa supstituisana jednom ili dvema identičnim ili različitim C1 do C6 alkil grupama; R<1>, R<2>, i R<3>su svi atomi vodonika; R<4>je atom vodonika, benzil grupa, ili [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupa; i oba R<7>i R<8>su atomi vodonika;
(38) jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I-2a) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so:
gde A predstavlja ciklobutil grupu, cikloheksil grupu, cikloheptil grupu, biciklo [3.1.0]heksil grupu, biciklo [2.2.1]heptil grupu, ili adamantil grupu, od kojih svaka može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od hidroksilne grupe, metil grupe, i etil grupe; R<4>predstavlja atom vodonika; [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupa; C1 do C6 alkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe; R<7>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu; i R<8>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je definisano u (1);
(39) jedinjenje predstavljeno sa (38) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je A cikloheksil grupa supstituisana jednom ili dvema identičnim ili različitim C1 do C6 alkil grupama; R<1>, R<2>, i R<3>su svi atomi vodonika; R<4>je atom vodonika, benzil grupa, ili [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupa; R<7>je atom vodonika; i R<8>je atom vodonika; C1 do C6 alkanoil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od amino grupe, halogene grupe, hidroksilne grupe, karboksilne grupe, karbamoil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, aril grupe, i heterociklil grupe; (C1 do C6 alkoksi)karbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C1 do C6 alkil grupe, C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkiloksikarbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe;
(40) jedinjenje predstavljeno sa (38) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je A cikloheksil grupa supstituisana metil grupom ili etil grupom; i R<4>, R<7>, i R<8>su svi atomi vodonika;
(41) jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1-3) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so:
gde A predstavlja C3 do C12 cikloalkil grupu koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od fluoro grupe, hidroksilne grupe, C1 do C6 alkil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, ariloksi grupe, i heterocikliloksi grupe; R<1>, R<2>, i R<3>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, fluoro grupu, ili C1 do C6 alkil grupu; R<4>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je definisano u (1); i R<9>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je definisano u (1);
(42) jedinjenje predstavljeno sa (41) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je A ciklobutil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, biciklo [3.1.0]heksil grupu, biciklo [2.2.1]heptil grupa, ili adamantil grupa, od kojih svaka može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od hidroksilne grupe, metil grupe, i etil grupe; R<1>, R<2>, i R<3>su svi atomi vodonika; R<4>je atom vodonika; C1 do C6 alkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe; i R<9>je atom vodonika; C1 do C6 alkanoil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od amino grupe, halogene grupe, hidroksilne grupe, karboksilne grupe, karbamoil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, aril grupe, i heterociklil grupe; (C1 do C6 alkoksi)karbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C1 do C6 alkil grupe, C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkiloksikarbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe;
(43) jedinjenje predstavljeno sa (41) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je A cikloheksil grupa supstituisana jednom ili dvema identičnim ili različitim C1 do C6 alkil grupama; R<1>, R<2>, i R<3>su svi atomi vodonika; R<4>je atom vodonika, benzil grupa, ili [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupa; i R<9>je atom vodonika;
(44) jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I-3a) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so:
gde A predstavlja ciklobutil grupu, cikloheksil grupu, cikloheptil grupu, biciklo [3.1.0]heksil grupu, biciklo [2.2.1]heptil grupu, ili adamantil grupu, od kojih svaka može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od hidroksilne grupe, metil grupe, i etil grupe; i R<4>predstavlja atom vodonika; [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupu; C1 do C6 alkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe;
(45) jedinjenje predstavljeno sa (44) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je A cikloheksil grupa supstituisana jednom ili dvema identičnim ili različitim C1 do C6 alkil grupama; i R<4>je atom vodonika, benzil grupa, ili [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupa;
(46) jedinjenje predstavljeno sa (45) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je A cikloheksil grupa supstituisana metil grupom ili etil grupom; i R<4>je atom vodonika;
(47) jedinjenje predstavljeno sa (1) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od
5-amino-2-[(1-cikloheksil-1H-imidazol-4-il)metil]valerijanske kiseline,
5-amino-2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, 5-amino-2-{[1-(4-etilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, 5-amino-2-{[1-(3-etilciklobutil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, 5-amino-2-{[1-(3-metilciklobutil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, 5-amino-2-({1-[(1R,3s,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il]-1H-imidazol-4-il}metil)valerijanske kiseline,
5-amino-2-{[1-(4-hidroksi cikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, 5-amino-2-{[1-(4-hidroksi -4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline,
5-amino-2-{[1-(3-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, 5-amino-2-[(1-cikloheptil-1H-imidazol-4-il)metil]valerijanske kiseline,
5-amino-2-({1-[egzo-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-1H-imidazol-4-il}metil)valerijanske kiseline,
5-amino-2-({1-[endo-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-1H-imidazol-4-il}metil)valerijanske kiseline,
2-[(1-adamantan-2-il-1H-imidazol-4-il)metil]-5-aminovalerijanske kiseline,
5-amino-2-{[1-(4-fenoksicikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, Benzil 5-amino-2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerata,
2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-(L-fenilalanilamino)valerijanske kiseline,
2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-(L-norleucilamino)valerijanske kiseline,
2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-({[(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksi]karbonil}amino)valerijanske kiseline,
5-({[1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline,
1-[(izopropoksikarbonil)oksi]etil 5-({[1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerata,
5-({[1-(2,2-dimetilpropanoiloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline,
5-[({1-[(cikloheksilkarbonil)oksi]etoksi}karbonil)amino]-2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline,
2-(2-aminoetoksi)-3-[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]propionske kiseline, 2-[(1R)-2-amino-1-metiletoksi]-3-[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]propionske kiseline, i
2-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]-3-[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]propionske kiseline;
(48) jedinjenje predstavljeno sa (1) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
(2S)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-({[(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksi]karbonil}amino)valerijanske kiseline,
(2S)-5-({[1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazolil]metil}valerijanske kiseline,
1-[(izopropoksikarbonil)oksi]etil(2S)-5-({[1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerata,
(2S)-5-({[1-(2,2-dimetilpropanoiloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline,
(2S)-5-[({1-[(cikloheksilkarbonil)oksi]etoksi}karbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline,
(2S)-5-{[(1-Acetoksietoksi)karbonil]amino}-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline,
(2S)-2-{[1-(trans-4-Metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-[({[(2-metilpropanoil)oksi]metoksi}karbonil)amino]valerijanske kiseline,
(2S)-5-({[(2,2-Dimetilpropanoil)oksi]metiloksi}karbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline,
(2S)-5-[({[(Cikloheksilkarbonil)oksi]metoksi}karbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline,
(2S)-5-({[(Acetiloksi)metoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline,
i
(2S)-5-({[(1R)-1-(Izobutiriloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline;
(49) (2S)-5-({[(1R)-1-(Izobutiriloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijansku kiselinu;
(50) 5-amino-2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijansku kiselinu ili njenu farmakološki prihvatljivu so;
(51) 5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil} valerijansku kiselinu ili njenu farmakološki prihvatljivu so;
(52) (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil} valerijansku kiselinu ili njenu farmakološki prihvatljivu so;
(53) farmakološki prihvatljivu so jedinjenja u skladu sa bilo kojim od (1) do (52), gde je farmakološki prihvatljiva so p-toluensulfonat ili benzensulfonat;
(54) (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijansku kiselinu;
(55) benzensulfonat (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil} valerijanske kiseline;
(56) p-toluensulfonat (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline;
(57) anhidrat p-toluensulfonata (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil} valerijanske kiseline;
(58) anhidrat p-toluensulfonata (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline prema (58), koji u kristalnoj formi daje glavne pikove sa interplanarnim rastojanjima d od 23.9, 11.9, 4.5, 4.3, i 3.6 angstrema pri difrakciji X-zraka u prahu dobijenoj bakar Kα zračenjem;
(59) monohidrat p-toluensulfonata (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil} valerijanske kiseline;
(60) monohidrat p-toluensulfonata (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil} valerijanske kiseline prema (59), koji u kristalnoj formi daje glavne pikove sa interplanarnim rastojanjima d od 22.9, 5.0, 4.9, 4.7, i 4.0 angstrema pri difrakciji X-zraka u prahu dobijenoj bakar Kα zračenjem;
(61) jedinjenje predstavljeno bilo kojim od (1) do (60) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so za primenu kao farmaceutski lek;
(62) jedinjenje predstavljeno bilo kojim od (1) do (60) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so za primenu u lečenju ili prevenciji tromboze ili embolije ili njihovih posledica uključujući: akutni koronarni sindrom kao što je infarkt miokarda, angina pektoris (stabilna angina i nestabilna angina); venska tromboembolija kao što je duboka venska tromboza i plućna embolija; tromboza ili embolija koja se dešava u kardiovaskularnom sistemu nakon hirurških operacija kao što su revaskularizacija sudova, angioplastija, ugradnja stenta, i bajpas hirurgija; tromboza ili embolija nakon operacije zamene veštačkog zgloba kao što su operacija zamene zgloba kolena i operacija zamene zgloba kuka; intravaskularna oboljenja povezana sa inflamacijom kao što su sepsa i sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC); oboljenja inicirana ili povezana sa perifernim vaskularnim poremećajima kao što su periferna arterijska okluzija (PAO), arterioskleroza, i dijabetes melitus; oboljenja povezana sa tumorima kao što su čvrsta supstancani kancerni i hematološki kanceri; i poremećaji organa povezani sa trombom ili emboljom kao što su plućna embolija, monarna embolija, cerebralni infarkt i renalni infarkt
(63) jedinjenje predstavljeno bilo kojim od (1) do (60) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so za primenu u lečenju ili prevenciji tromboza ili embolija uključujući: oboljenja prouzrokovana kontaktom sa stranom supstancom u telu, gde strana supstanca uključuje medicinsko sredstvo kao što je zglobna proteza koja se koristi pri zameni zgloba, vaskularni kateter, krvna proteza, krvni stent, i prostetički zalistak; i oboljenja prouzrokovana kontaktom između krvi i medicinskog sredstva van tela, gde medicinsko sredstvo uključuje kiseoničnu pumpu koja se koristi pri srčanim operacijama i medicinsko sredstvo koje se koristi pri hemodijalizi;
(64) jedinjenje predstavljeno bilo kojim od (1) do (60) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so za primenu u lečenju ili prevenciji oboljenja povezanih sa trombozom ili embolijom ili praćena nagomilavanjem fibrina ili fibrozom koja uključuju: plućna oboljenja kao što su plućna hipertenzija, sindrom adultnog respiratornog distresa, plućna fibroza, i hronična tromboembolična plućna hipertenzija; renalna oboljenja kao što su glomerulonefritis (uključujući akutni glomerulonefritis, hronični glomerulonefritis, nefrotični nefritis, i rapidno progresivni glomeruloneritis), renalni infarkt, i dijabetički nefritis; oboljenja jetre kao što su hepatična fibroza, hepatitis, i ciroza jetre; očna oboljenja povezana sa nagomilavanjem fibrina u oku; disfunkcija organa nakon transplantacije organa ili resekcije; mikrocirkulatorna oboljenja prouzrokovana mikrotrombovima, uključujući trombičnu mikroangiopatiju; i oboljenja ili simptome povezane sa migracijom kancerskih ćelija ili metastazom;
(65) jedinjenje predstavljeno bilo kojim od (1) do (60) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so za primenu u lečenju infarkta miokarda, angine pektoris, akutnog koronarnog sindroma, cerebralnog infarkta, duboke venske tromboze, plućne embolije, periferne arterijske okluzije, sepse, sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije, ili plućne fibroze;
(66) farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje predstavljeno bilo kojim od (1) do (60) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivi nosač;
(67) primenu jedinjenja predstavljenog bilo kojim od (1) do (60) ili njegove farmakološki prihvatljive soli u proizvodnji medikamenata za lečenje infarkta miokarda, angine pektoris, akutnog koronarnog sindroma, cerebralnog infarkta, duboke venske tromboze, plućne embolije, periferne arterijske okluzije, sepse, sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije, ili plućne fibroze;
(68) za jedinjenje ili njegovu farmaakološki prihvatljivu so za primenu prema bilo kojem od (61) do (65), gde je jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so pripremljeno za ubrizgavanje;
(69) farmaceutska kompozicija za injekciju koja sadrži jedinjenje predstavljeno bilo kojim od (1) do (60) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivi nosač;
(70) primenu farmaceutske kompozicije za injekciju koja sadrži jedinjenje predstavljeno bilo kojim od (1) do (60) ili njegova farmakološki prihvatljiva so kao aktivni sastojak u proizvodnji medikamenta za lečenje infarkta miokarda, angine pektoris, akutnog koronarnog sindroma, cerebralnog infarkta, duboke venske tromboze, plućne embolije, periferne arterijske okluzije, sepse, sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije, ili plućne fibroze;
(71) farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje predstavljeno bilo kojim od (1) do (60) ili njegova farmakološki prihvatljiva so i jedan ili dva ili više lekova odabranih od antikoagulansa, antitrombocitnog leka, enzima povezanog sa fibrinolizom, antikancerskog leka, anti-inflamatornog leka, antifibrotskog leka, hipotenzivnog leka, anti-plućno hipertenzivnog leka, i imunosupresivnog leka kao aktivni sastojak.
Takodje se ovde stavljaju na uvid javnosti intermedijerni proizvodi cikloalkilsupstituisanog imidazolnog derivata sa opštom formulom (I) ili njihove farmakološki prihvatljive soli:
(72) jedinjenje predstavljeno sledećom opštom formulom ili njegovu so:
gde Q predstavlja grupu COOR, hidroksi metil grupu, ili formil grupu, i R predstavlja C1 do C6 alkil grupu;
(73) jedinjenje predstavljeno sledećom opštom formulom ili njegovu so:
1 gde je R<5>definisano gore; PG<1>predstavlja zaštitnu grupu amino grupe; PG<2>predstavlja atom vodonika ili zaštitnu grupu amino grupe; i PG<3>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe; i
(74) jedinjenje predstavljeno sledećom opštom formulom ili njegovu so:
Gde su r<5>, PG<1>, PG<2>, i PG<3>definisani gore.
Povoljni efekti predmetnog pronalaska
Cikloalkil-supstituisani imidazolni derivat predmetnog pronalaska predstavljen opštom formulom (I) ili njegova farmakološki prihvatljiva so ima odličnu TAFIa inhibitornu aktivnost i pokazuje dobru oralnu apsorbabilnost, koncentraciju u plazmi, i zadržavanje u krvi, i odličan farmakološki efekat. Štaviše, jedinjenje opšte formule (I) predmetnog pronalaska ili njegova farmakološki prihvatljiva so je odlično u osobinama kao što su biodistribucija i zadržavanje u krvi, oslobođeno produžavanja vremena krvarenja, i takođe veoma bezbedno.
Stoga, cikloalkil-supstituisani imidazolni derivat predmetnog pronalaska predstavljen opštom formulom (I) ili njegova farmakološki prihvatljiva so je koristan kao farmaceutski lek (posebno, preventivni ili terapeutski lek, poželjno terapeutski lek, za oboljenja prouzrokovana inhibicijom fibrinolize) i posebno koristan preventivni ili terapeutski lek (poželjno terapeutski lek) za trombozu ili emboliju ili njihove posledice uključuju akutni koronarni sindrom kao što je infarkt miokarda, angina pektoris (stabilna angina i nestabilna angina); venska tromboembolija kao što je duboka venska tromboza i plućna embolija; tromboza ili embolija koja se dešava u kardiovaskularnom sistemu nakon hirurških operacija kao što su revaskularizacija sudova, angioplastika, ugradnja stenta, i bajpas hirurgija; tromboza ili embolija nakon operacije zamene veštačkog zgloba kao što su operacija zamene zgloba kolena i operacija zamene zgloba kuka; intravaskularna oboljenja povezana sa inflamacijom kao što su sepsa i sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC); oboljenja inicirana ili povezana sa perifernim vaskularnim poremećajima kao što su periferna arterijska okluzija (PAO), arterioskleroza, i dijabetes melitus; oboljenja povezana sa tumorima kao što su solidni kanceri i hematološki kanceri; i poremećaji organa povezani sa trombovima ili embolima kao što su plućna embolija, monarna embolija, cerebralni infarkt i renalni infarkt.
Štaviše, jedinjenje predmetnog pronalaska je korisno kao preventivni ili terapeutski lek (poželjno terapeutski lek) za trombozu ili emboliju uključujući: oboljenja prouzrokovana kontaktom sa stranom supstancom u telu, na primer medicinsko sredstvo kao što je zglobna proteza koja se koristi pri zameni zgloba, vaskularni kateter, krvna proteza, krvni stent, i prostetički zalistak; i oboljenja prouzrokovana kontaktom između krvi i medicinskog sredstva van tela, na primer kiseonične pumpe koja se koristi pri srčanim operacijama i medicinskog sredstva koje se koristi pri hemodijalizi. Dalje, jedinjenje predmetnog pronalaska je korisno kao preventivni ili terapeutski lek (poželjno terapeutski lek) za oboljenja povezana sa trombozom ili embolijom ili praćena nagomilavanjem fibrina ili fibrozu, na primer, preventivni ili terapeutski lek (poželjno terapeutski lek) za plućna oboljenja kao što su plućna hipertenzija, sindrom adultnog respiratornog distresa, plućna fibroza, i hronična tromboembolična plućna hipertenzija; renalna oboljenja kao što su glomerulonefritis (uključujući akutni glomerulonefritis, hronični glomerulonefritis, nefrotični nefritis, i rapidno progresivni glomeruloneritis), renalni infarkt, i dijabetički nefritis; oboljenja jetre kao što su hepatična fibroza, hepatitis, i ciroza jetre; očna oboljenja povezana sa nagomilavanjem fibrina u oku; disfunkcija organa nakon transplantacije organa ili resekcije; mikrocirkulatorna oboljenja prouzrokovana mikrotrombovima, uključujući trombičnu mikroangiopatiju; i oboljenja ili simptome povezane sa migracijom kancerskih ćelija ili metastazom.
Kratak opis nacrta
[Slika 1] Slika 1 ozračenih kristala tipa I p-toluensulfonat anhidrata (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil} valerijanske kiseline Cu Kα X-zracima 1.54 angstrema u Bruker transmisionom-tipu HT-kompatibilnog difraktora X-zraka u prahu opremljenim dvo-dimenzionim detektorom, D8 DISCOVER sa GADDS CST, i merenjem podataka difrakcije X-zraka u prahu pomoću Milar filma. U ovom paternu difrakcije X-zraka u prahu, ordinata predstavlja difrakcioni intenzitet izražen u broj/sekund (cps) jedinicama, i apscisa predstavlja difrakcione uglove izražene u 2θ vrednostima. Pozicija pika je unutar opsega od 2θ ± 0.2°.
[Slika 2] Slika 2 prikazuje rezultat termalne analize kristala tipa I p-toluensulfonat anhidrata (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil} valerijanske kiseline. U ovoj termalnoj analizi (TG/DTA), merenje je obavljeno pri stopi zagrevanja od 10°C/min. pod protokom suvog azota od 200 mL/min.
[Slika 3] Slika 3 prikazuje rezultat ozračenih kristala tipa II p-toluensulfonat monohidrata (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil} valerijanske kiseline Cu Kα X- zracima 1.54 angstrema u Bruker transmisionom-tipu HT-kompatibilnog difraktora X-zraka u prahu opremljenom dvo-dimenzionim detektorom, D8 DISCOVER sa GADDS CST, i merenjem difrakcije X-zraka u prahu pomoću Milar filma. U ovom paternu difrakcije X-zraka u prahu, ordinata predstavlja difrakcioni intenzitet izražen u broj/sekund (cps) jedinicama, i apscisa predstavlja difrakcione uglove izražene u 2θ vrednostima. Pozicija pika je unutar opsega od 2θ ± 0.2°.
[Slika 4] Slika 4 prikazuje rezultat termalne analize kristala tipa II (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil} p-toluensulfonat monohidrata valerijanske kiseline. U ovoj termalnoj analizi (TG/DTA), merenje je obavljeno pri stopi zagrevanja od 10°C/min. pod protokom suvog azota od 200 mL/min.
Opis prikaza predmetnog pronalaska
Na dalje, supstituenti u prikazanoj specifikaciji će biti opisani.
"Halogena grupa" znači fluoro, hloro, bromo, ili jodo grupa, tj. atom fluora, hlora, broma ili joda.
“C1 do C6 alkil grupa" znači linearna ili razgranata zasićena ugljovodonična grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika. Takvi primeri uključuju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sec-butil, terc-butil, izobutil, n-pentil, n-heksil, 1-etilpropil, i 2,2-dimetilpropil grupe.
"C1 do C6 alkoksi grupa“ znači linearna ili razgranata alkiloksi grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika. Takvi primeri uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, i tercbutoksi grupe.
"(C1 do C6 alkoksi)karbonil grupa“ znači grupa koja se sastoji od C1 do C6 alkoksi grupe i karbonil grupe. Takvi primeri uključuju metoksikarbonil, etoksikarbonil, i izopropoksikarbonil grupe.
"C1 do C6 alkanoil grupa“ znači linearna ili razgranata alkanoil grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika. Takvi primeri uključuju formil, acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril, izovaleril, pivaloil, i heksanoil grupu.
"C2 do C6 alkanoiloksi grupa“ znači grupa koja se sastoji od linearne ili razgranate alkanoil grupe koja ima 2 do 6 atoma ugljenika, i oksi grupu. Takvi primeri uključuju acetiloksi, propioniloksi, i heksanoiloksi grupe.
"C3 do C12 cikloalkil grupa“ znači zasićeni ugljovodonični prsten koji ima 3 do 12 atoma ugljenika i podrazumeva monocikloalkil grupe kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i ciklooktil grupe kao i policikloalkil grupe, na primer, bicikloalkil i tricikloalkil grupe. Primeri bicikloalkil grupe uključuju norbornil grupe, na primer, egzo-2-norbornil, endo--2-norbornil, 3-pinanil, biciklo[3.1.0]heksil, biciklo[2.2.1]heptil, i biciklo[2.2.2]oct-2-il grupe. Primeri tricikloalkil grupa uključuju adamantil grupe, na primer, 1-adamantil i 2-adamantil grupu.
"(C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupa“ znači grupa koja se sastoji od zasićenog ugljovodoničnog prstena koji ima 3 do 6 atoma ugljenika, i karboniloksi grupu. Takvi primeri uključuju ciklopropilkarboniloksi i cikloheksilkarboniloksi grupe.
"Aril grupa“ znači aril grupa koja ima 6 do 14 atoma ugljenika. Takvi primeri uključuju fenil, naftil, antril, i fenantril grupe.
"Heterociklil grupa“ znači monociklična ili biciklična 3- do 10-člana zasićena ili nezasićena heterociklična grupa koja sadrži 1 do 3 atoma odabrana iz grupe koja se sastoji od azot, kiseonika, i atoma sumpora. Takvi primeri uključuju aziridinil, azetidinil, pirolidinil, morfolinil, pirolil, furil, tienil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izotiazolil, piranil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, benzimidazolil, benzoksazolil, hinolil, pirolinil, imidazolinil, pirazolinil, dihidropiridil, i tetrahidropiridil grupe.
"Ariloksi grupa“ znači grupu koja se sastoji od aril grupe i oksi grupe. Takvi primeri uključuju fenoksi i naftoksi grupe.
"Heterocikliloksi grupa“ znači grupa koja se sastoji od heterociklil grupe i oksi grupe. Takvi primeri uključuju pirolidin-3-iloksi i piridin-4-iloksi grupe.
"Heterociklilalkil grupa“ znači grupa koja se sastoji od heterociklil grupe i C1 do C6 alkil grupe. Takvi primeri uključuju 1,3-dioksol-4-ilmetil grupu.
"Heterociklilalkiloksikarbonil grupa“ znači grupa koja se sastoji od heterociklil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, i karbonil grupe. Takvi primeri uključuju 1,3-dioksol-4-ilmetoksikarbonil grupu.
"Prolek grupa“ znači grupa koja se konvertuje putem reakcije sa enzimom, gastričnom kiselinom ili sličnim pod fiziološkim uslovima in vivo da bi se dobilo jedinjenje (I) koje služi kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska, tj. grupa koja se konvertuje da bi se dobilo jedinjenje (I) putem enzimske oksidacije, redukcije, hidrolize i slično, ili grupa koja se konvertuje da bi se dobilo jedinjenje (I) putem hidrolize ili slično prouzrokovane gastričnom kiselinom ili sličnim. Takvi primeri uključuju fenilalanil, L-norleucil, [(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksi]karbonil, [1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil, [1-(2,2-dimetilpropanoiloksi)etoksi]karbonil, {1[(cikloheksilkarbonil)oksi]etoksi}karbonil, (1-acetoksietoksi)karbonil, benzil, i [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupe. Prolek grupa predstavljena sa R<4>je prolek grupa za karboksilnu grupu i [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupu, C1 do C6 alkil grupu koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkil grupu koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe; poželjno benzil grupu ili [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupu. Prolek grupa predstavljena sa R<6>, R<8>, ili R<9>je prolek grupa za amino grupu i C1 do C6 alkanoil grupu koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od amino grupe, halogene grupe, hidroksilne grupe, karboksilne grupe, karbamoil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, aril grupe, i heterociklil grupe; (C1 do C6 alkoksi)karbonil grupu koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C1 do C6 alkil grupe, C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkiloksikarbonil grupu koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe; poželjno fenilalanil grupu, L-norleucil grupu, [(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksi]karbonil grupu, [1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil grupu, [1-(2,2-dimetilpropanoiloksi)etoksi]karbonil grupu, ({1-[(cikloheksilkarbonil)oksi]etoksi}karbonil) grupu, ili (1-acetoksietoksi)karbonil grupu.
Na dalje, jedinjenje opšte formule (I) će biti detaljno opisano.
gde A predstavlja C3 do C12 cikloalkil grupu koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od fluoro grupe, hidroksilne grupe, C1 do C6 alkil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, ariloksi grupe, i heterocikliloksi grupe; R<1>, R<2>, i R<3>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, fluoro grupu, ili C1 do C6 alkil grupu; R<4>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je ovde definisano; i Y predstavlja grupu: -CH2-CHR<5>-CH2-NHR<6>(gde R<5>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu, i R<6>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je ovde definisano), -O-CHR<7>-CH2-NHR<8>(gde R<7>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu, i R<8>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je ovde definisano), ili
(gde R<9>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je ovde definisano, i * predstavlja poziciju za supstituciju).
A predstavlja C3 do C12 cikloalkil grupu koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od fluoro grupe, hidroksilne grupe, C1 do C6 alkil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, ariloksi grupe, i heterocikliloksi grupe. A je poželjno ciklobutil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, biciklo [3.1.0]heksil grupa, biciklo [2.2.1]heptil grupa, ili adamantil grupa, od kojih svaka može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od fluoro grupe, hidroksilne grupe, C1 do C6 alkil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, ariloksi grupe, i heterocikliloksi grupe; poželjnije ciklobutil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, biciklo [3.1.0]heksil grupa, biciklo [2.2.1]heptil grupa, ili adamantil grupa, od kojih svaka može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od hidroksilne grupe, metil grupu, i etil grupe.
Štaviše, A je poželjno cikloheksil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od fluoro grupe, hidroksilne grupe, C1 do C6 alkil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, ariloksi grupe, i heterocikliloksi grupe.
Štaviše, A je poželjno C3 do C12 cikloalkil grupa koja može biti supstituisana jednim ili dve identične ili različite C1 do C6 alkil grupe, poželjnije C3 do C12 cikloalkil grupa supstituisana jednom C1 do C6 alkil grupom, čak poželjnije C3 do C12 cikloalkil grupa supstituisanom metil grupom ili etil grupom.
Štaviše, A je poželjno cikloheksil grupa koja može biti supstituisana jednim ili dve identične ili različite C1 do C6 alkil grupe, poželjnije cikloheksil grupa supstituisana jednom C1 do C6 alkil grupom, najpoželjnije cikloheksil grupa supstituisana metil grupom ili etil grupom.
Konkretno, A je poželjno grupa:
poželjnije grupa:
još poželjnije grupa:
naročito poželjno grupa:
Y predstavlja grupu: -CH2-CHR<5>-CH2-NHR<6>(gde R<5>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu, i R<6>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je ovde definisano), -O-CHR<7>-CH2-NHR<8>(gde R<7>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu, i R<8>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je ovde definisano), ili
(gde R<9>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je ovde definisano, i * predstavlja poziciju za supstituciju).
Na dalje, slučaj gde je Y grupa: -CH2-CHR<5>-CH2-NHR<6>(gde R<5>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupa, ili C1 do C6 alkoksi grupa, i R<6>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je ovde definisano) će biti detaljno opisan.
R<5>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu i poželjno je atom vodonika ili metil grupa, poželjnije atom vodonika.
R<6>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je ovde definisano. U ovom kontekstu, prolek grupa je prolek grupu za amino grupu i to je C1 do C6 alkanoil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od amino grupe, halogene grupe, hidroksilne grupe, karboksilne grupe, karbamoil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, aril grupe, i heterociklil grupe; (C1 do C6 alkoksi)karbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C1 do C6 alkil grupe, C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkiloksikarbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe; poželjno fenilalanil grupa, L-norleucil grupa, [(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksi]karbonil grupa, [1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil grupa, [1-(2,2-dimetilpropanoiloksi)etoksi]karbonil grupa, {1-[(cikloheksilkarbonil)oksi]etoksi}karbonil grupa, ili (1-acetoksietoksi)karbonil grupa.
Y je poželjno grupa:
(gde * predstavlja poziciju za supstituciju).
Na dalje, slučaj gde je Y grupa: -O-CHR<7>-CH2-NHR<8>(gde R<7>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu, i R<8>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je ovde definisano) će biti detaljno opisan.
R<7>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu i poželjno je atom vodonika ili metil grupa, poželjnije atom vodonika.
R<8>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je ovde definisano. U ovom kontekstu, prolek grupu je prolek za amino grupu i to je C1 do C6 alkanoil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od amino grupe, halogene grupe, hidroksilne grupe, karboksilne grupe, karbamoil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, aril grupe, i heterociklil grupe; (C1 do C6 alkoksi)karbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C1 do C6 alkil grupe, C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkiloksikarbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe; poželjno fenilalanil grupa, L-norleucil grupa, [(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksi]karbonil grupa, [1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil grupa, [1-(2,2-dimetilpropanoiloksi)etoksi]karbonil grupa, {1-[(cikloheksilkarbonil)oksi]etoksi}karbonil grupa, ili (1-acetoksietoksi)karbonil grupa. R<8>je poželjno atom vodonika.
Na dalje, detaljno će biti opisan slučaj gde je Y grupa:
(gde R<9>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je ovde definisano, i * predstavlja poziciju za supstituciju).
R<9>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je ovde definisano. U ovom kontekstu, prolek grupu je prolek grupa za amino grupu i to je C1 do C6 alkanoil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od amino grupe, halogene grupe, hidroksilne grupe, karboksilne grupe, karbamoil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, aril grupe, i heterociklil grupe; (C1 do C6 alkoksi)karbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C1 do C6 alkil grupe, C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkiloksikarbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe; poželjno fenilalanil grupa, L-norleucil grupa, [(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksi]karbonil grupa, [1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil grupa, [1-(2,2-dimetilpropanoiloksi)etoksi]karbonil grupa, a {1-[(cikloheksilkarbonil)oksi]etoksi}karbonil grupa, ili (1-acetoksietoksi)karbonil grupa. R<9>je poželjno atom vodonika.
Y je poželjno grupa
(gde R<9>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je ovde definisano, i * predstavlja poziciju za supstituciju), poželjnije grupa:
(gde * predstavlja poziciju za supstituciju).
Y je poželjno grupa: -CH2-CHR<5>-CH2-NHR<6>(gde R<5>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu, i R<6>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je ovde definisano).
R<1>, R<2>, i R<3>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, fluoro grupu, ili C1 do C6 alkil grupu. Svaki od R<1>, R<2>, i R<3>je poželjno atom vodonika. U ovom kontekstu, C1 do C6 alkil grupa je poželjno metil grupa.
R<4>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je ovde definisano. U ovom kontekstu, prolek grupu je prolek za karboksilnu grupu i to je [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupa, C1 do C6 alkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe; poželjno benzil grupa ili [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupa. R<4>je poželjno atom vodonika.
Poželjni konkretni primeri jedinjenja predstavljenog opštom formulom (I) uključuju sledeće:
5-amino-2-[(1-cikloheksil-1H-imidazol-4-il)metil]valerijansku kiselinu,
5-amino-2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijansku kiselinu, 5-amino-2-{[1-(4-etilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijansku kiselinu, 5-amino-2-{[1-(3-etilciklobutil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijansku kiselinu, 5-amino-2-{[1-(3-metilciklobutil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijansku kiselinu, 5-amino-2-({1-[(1R,3s,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il]-1H-imidazol-4-il}metil)valerijansku kiselinu,
5-amino-2-{[1-(4-hidroksi cikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijansku kiselinu, 5-amino-2-{[1-(4-hidroksi -4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijansku kiselinu,
5-amino-2-{[1-(3-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijansku kiselinu, 5-amino-2-[(1-cikloheptil-1H-imidazol-4-il)metil]valerijansku kiselinu,
5-amino-2-({1-[egzo-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-1H-imidazol-4-il}metil)valerijansku kiselinu,
5-amino-2-({1-[endo-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-1H-imidazol-4-il}metil)valerijansku kiselinu,
2-[(1-adamantan-2-il-1H-imidazol-4-il)metil]-5-aminovalerijansku kiselinu,
5-amino-2-{[1-(4-fenoksicikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil)valerijansku kiselinu, Benzil 5-amino-2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat,
2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-(L-fenilalanilamino)valerijansku kiselinu,
2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-(L-norleucilamino)valerijansku kiselinu,
2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-({[(5-metil-2--okso-1,3-dioksol-4-il)metoksi]karbonil}amino)valerijansku kiselinu,
5-({[1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijansku kiselinu,
1-[(izopropoksikarbonil)oksiletil 5-({[1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat,
5-({[1-(2,2-dimetilpropanoiloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijansku kiselinu,
5-[({1-[(cikloheksilkarbonil)oksi]etoksi}karbonil)amino]-2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijansku kiselinu,
2-(2-aminoetoksi)-3-[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]propionsku kiselinu, 2-[(1R)-2-amino-1-metiletoksi]-3-[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]propionsku kiselinu, i
2-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]-3-[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]propionsku kiselinu.
Na dalje, tipični procesi proizvodnje jedinjenja predmetnog pronalaska će biti opisani.
[Proces proizvodnje 1]
Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) ili njegova so, ili solvat mogu biti proizvedeni, na primer, narednim procesom:
gde su A, R<1>, R<2>, R<3>, i R<5>kao što je gore definisano; PG<1>predstavlja zaštitnu grupu za amino grupu; PG<2>predstavlja atom vodonika ili zaštitnu grupu za amino grupu; PG<3>predstavlja zaštitnu grupu za karboksilnu grupu; i A-LG predstavlja alkilirajući agens ili kasnije opisani alkohol.
Prema prikazanom procesu proizvodnje, atom azota u imidazolnom ostatku jedinjenja (II) je cikloalkilovan kako bi se dobilo (III), i zaštitna grupa u jedinjenju (III) se može dalje ukloniti da bi se dobilo jedinjenje (Ia).
Reakcija cikloalkilacije je, na primer, reakcija kojom se formira jedinjenje (III) iz jedinjenja (II) i alkilirajućeg agensa A-LG (LG predstavlja odlazeću grupu) u prisustvu baze. Aciklični, ciklični, ili aromatični ugljovodonični ili polarni aprotični rastvarač, na primer, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, ili dietoksietan, ili njihov mešoviti rastvarač može se koristiti kao reakcioni rastvarač. Na primer, cezijum karbonat ili natrijum hidrid može se korisititi kao baza. Alkil halid (npr., A-I ili-Br) ili alkoholni estar sumporne kiseline (npr., A-OSO2CH3 ili-OSO2CF3) može se korisititi kao alkilirajući agens.
Još jedna metodaa reakcija cikloalkilacije je metoda kojom se jedinjenje (II) i alkohol A-LG (LG predstavlja hidroksilnu grupu) kondenzuju Mitsunobuovom reakcijom da bi se dobilo jedinjenje (III). Metoda koja koristi dietil azodikarboksilat (DEAD) i trifenilfosfin (Synthesis, 1981, s. 1) je generalno poznata kao Mitsunobuova reakcija. U ovom slučaju, metoda koja koristi (cijanometilen)tributilfosforan (CMBP) ili (cijanometilen)trimetilfosforan (CMMP) je poželjna. Proizvodnja se može postići prateći sledeće dokumente: 1) Tetrahedron Lett., 1995, tom 36, s. 2529; i 2) Tetrahedron Lett., 1996, tom 37, s.2463.
Bilo koja zaštitna grupa koja se uobičajeno koristi kao zaštitna grupa za amino grupe pri sintezi organskih jedinjenja, naročito, peptidnoj sintezi, može se korisititi kao zaštitna grupa za amino grupu. Posebni primeri toga mogu da uključuju: alkoksikarbonil grupu kao što su terc-butoksikarbonil, metoksikarbonil, i etoksikarbonil grupe; arilmetoksikarbonil grupu kao što su benziloksikarbonil, para-metoksibenziloksikarbonil i para (ili orto)-nitrobenziloksikarbonil grupe; arilmetil grupu kao što su benzil, 4-metoksibenzil, i trifenilmetil grupe; alkanoil grupu kao što su formil i acetil grupe; aroil grupu kao što je benzoil grupa; i arilsulfonil grupu kao što su 2,4-dinitrobenzensulfonil i ortonitrobenzensulfonil grupe. Ove zaštitne grupe za amino grupu mogu se odbrati prema, na primer, osobinama jedinjenja čija amino grupa treba da se zaštiti. Za uklanjanje zaštitne grupe, reagensi ili uslovi se mogu odabrati prema svakoj zaštitnoj grupi.
Primeri zaštitne grupe za karboksilnu grupu uključuju alkil, aril, i arilalkil estar grupe. Ove zaštitne grupe za karboksilnu grupu mogu se odbrati prema, na primer, osobinama jedinjenja čija karboksilne grupa treba da se zaštiti. Za uklanjanje zaštitne grupe, reagens ili uslovi mogu se odbrati prema svakoj zaštitnoj grupi.
Primeri referenci o protekciji/deprotekciji amino i karboksilne grupe mogu da uključe Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3. izdanje, Wiley-Interscience.
Jedinjenje (II) može se proizvesti dobro poznatim reakcijama koje koriste komercijalno dostupne ili poznate supstance. Proizvodnja se može izvesti prema referenci, na primer, J. Med. Chem., 2007, tom 50, s.6095.
[Proces proizvodnje 2]
Jedinjenje (I) predmetnog pronalaska takođe se može proizvesti sledećim procesom:
gde su A, R<1>, R<5>, PG<1>, PG<2>i PG<3>kao što je gore definisano.
Jedinjenje (VIIa) i/ili (VIIb) može se sintetisati pomoću Knoevenagelove kondenzacije ili Vitigove reakcije sa jedinjenjem (IV) kao polaznim materijalom. Olefin dobijenog jedinjenja (VIIa) i/ili (VIIb) je redukovan da bi se sintetisalo jedinjenje (VIII), i zaštitna grupa u jedinjenju (VIII) se može ukloniti da bi se dobilo jedinjenje (Ib).
Knoevenagelova kondenzacija je, u ovom slučaju, reakcija kojom se jedinjenje (V) koje ima aktivnu metilen i jedinjenje (IV) koje ima aktivnu karbonil grupu kondenzuju u prisustvu amino katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (VIIa) i/ili (VIIb), koja su α,βnezasićeni estri. Dekarboksilacija se dešava zagrevanjem do sobne temperature ili 100°C da si se formirala nezasićena karboksilna kiselina. Piperidin se obično koristi kao katalizator. Proizvodnja se može izvesti prema sledećim dokumentima: 1) Org. React. 1967, tom 15, s.
204; 2) Comprehensive Organic Sinthesys, 1991, tom 2, s.341; i 3) WO200878330.
Vitigova reakcije je, u ovom slučaju, reakcija kojom jedinjenje (VI) koje ima fosforil grupu i jedinjenje (IV) koje ima karbonil grupu reaguju u prisustvu baza da bi se formiralo jedinjenje (VIIa) i/ili (VIIb), koja su α,β-nezasićeni estri. Natrijum hidrid, natrijum metoksid, kalijum karbonat, ili slični mogu se korisititi kao baza. Alternativno, baza kao što su 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) ili trietilamin mogu se koristiti u kombinaciji sa litijum hloridom. Alkoholi, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan, dimetil sulfoksid, acetonitril, ili se mogu korisititi kao rastvarači. Reakciona temperatura može se odabrati kao temperatura pogodna za supstrate, i reakcija se može izvesti na -78°C pod refluks uslovima.
Reakcija redukcije je, u ovom slučaju, reakcija kojom se jedinjenje (VIIa) i/ili (VIIb) hidrogenizuje do jedinjenja (VIII) u kojoj se koristi heterogeni katalizator. Na primer, voda, metanol, etanol, etil acetat, ili sirćetna kiselina mogu se korisititi kao rastvarači. Paladijumugljenik (Pd/C), Pearlmanov katalizator (Pd(OH)2), Raney nikl, Adamsov katalizator (PtO2) ili slični mogu se korisititi kao katalizatori.
Zaštitne grupe i njihova deprotekcija su opisani u Procesu proizvodnje 1.
[Proces proizvodnje 3]
Jedinjenje (I) predmetnog pronalaska takođe se može proizvesti sledećim procesom:
gde su A, R<1>, i R<7>kao što je gore definisano; PG<4>predstavlja atom vodonika ili zaštitnu grupu za amidnu grupu; i Z predstavlja atom kiseonika ili metilen grupu.
Jedinjenje (IV) i jedinjenje (IX) mogu se podvrgnuti aldolnoj reakciji i reakciji dehidratacije da bi se dobilo jedinjenje (Xa) i/ili (Xb). Olefin dobijenog jedinjenja (Xa) i/ili (Xb) je redukovan da bi se sintetisalo jedinjenje (XI), koje se zatim može hidrolizovati da bi se dobilo jedinjenje (Ic).
Primeri zaštitne grupe za amidnu grupu u jedinjenju (IX) uključuju alil, terc-butil, para-metoksibenzil, benziloksimetil, metoksimetil, i terc-butoksikarbonil grupe. Primeri referenci o protekciji/deprotekciji ove zaštitne grupe mogu da uključuju Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3. izdanje, Wiley-Interscience.
Aldolna reakcija je, u ovom slučaju, reakcija kojom se jedinjenje (IX) kao CH-aktivno jedinjenje i jedinjenje (IV) koje ima karbonilnu grupu vezuju jedno za drugo u prisustvu jake baze da bi se dobilo β-hidroksi karbonil jedinjenje. Na primer, karbonat alkalnog metala ili zemljani alkalni metal (npr., natrijum karbonat ili kalijum karbonat), alkoksid alkalnog metala (npr., natrijum etoksid ili kalijum butoksid), hidroksid alkalnog metala (npr., natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid),hidrid alkalnog metala (npr., natrijum hidrid ili kalijum hidrid), ili organska metalna baza kao što su alkil litijum (npr., n-butilitijum), dialkilaminolitijum (npr., litijum diizopropilamid), ili bisililamin (npr., litijum heksametildisilazid) može se korisititi kao jaka baza. Aciklični, ciklični, ili aromatični ugljovodonici, alkoholi, ili polarni aprotični rastvarači, na primer, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformaamid, ili dietoksietan, ili njihov mešoviti rastvarač može korisititi kao reakcioni rastvarač. Reakciona temperatura može biti približno -78°C do sobne temperature.
Reakcija dehidratacije je reakcija kojom se hidroksilna grupa u β-hidroksi karbonil jedinjenju dobijenom aldolnom reakcija tretira metansulfonil hloridom ili benzensulfonil hloridom ili sličnim na -78°C do 50°C u prisustvu trietilamina u inertnom rastvaraču i zatim dalje tretira bazom da se dobije jedinjenje (X). Primeri inertnog rastvarača uključuju: alkil halidni rastvarače kao što su dihlorometan, hloroforma, i ugljenik tetrahlorid; etarske rastvarače kao što su tetrahidrofuranu, 1,2-dimetoksietan, i dioksan; aromatične rastvarače kao što su benzen i toluen; i amidne rastvarače kao što su N,N-dimetilformaamid, N,N-dimetilacetamid, i N-metilpirolidin-2-on. Pored ovih, sulfoksidni rastvarači kao što su dimetil sulfoksid i sulfolan, ketonski rastvarači kao što su aceton i metil etil keton, ili acetonitril, ili slični, mogu da se koriste u nekim slučajevima. Baza je poželjno organska baza kao što su piridin, 2,6-lutidin, kolidin, 4-dimetilaminopiridin, trietilamin, N-metilmorfolin, diizopropiletilamin, ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Reakcija dehidratacije može se izvesti pod uslovima aldolne reakcije u nekim slučajevima.
Reakcija redukcije može se izvesti prema metodi opisanoj u Procesu proizvodnje 2. Hidroliza je reakcija kojom se laktamski prsten jedinjenja (XI) kiselo-hidrolizuje da bi se dobilo jedinjenje (Ic). Primeri specifičnih reakcionih uslova uključuju zagrevanje uz refluks koristeći koncentrovanu hidrovodoničnu kiselinu. Videti sledeću referencu: J. Org. Chem., 1996, tom 61, s.4990.
Kada je PG<4>zaštitna grupa za amidnu grupu koja se može deprotektovati pod kiselim uslovima, reakcija deprotekcije se takođe može izvesti pod gore opisanim uslovima. Kada je zaštitna grupu ta koja se ne može deprotektovati pod kiselim uslovima, reagensi ili uslovi se mogu odbrati prema zaštitnoj grupi. Primeri referenci o ovome mogu da uključuju Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3. izdanje, Wiley-Interscience.
Jedinjenje (IX) se može proizvesti dobro poznatim reakcijama koje koriste komercijalno dostupne ili poznate supstance. Proizvodnja se može izvesti prema referenci, na primer, Org. Lett, 2009, tom 11, s.5410.
[Proces proizvodnje 4]
Jedinjenje (I) predmetnog pronalaska takođe se može proizvesti sledećim procesom:
gde su A, R<1>, R<2>, R<3>, PG<1>, PG<2>i PG<3>kao što je gore definisano.
Jedinjenje (XII) je brominovano da bi se sintetisalo jedinjenje (XIII), i jedinjenje (XIV) se može alkilovati jedinjenjem (XIII) kao alkilirajućim agensom da bi se sintetisalo jedinjenje (XV). Zaštitna grupa u dobijenom jedinjenju (XV) može se ukloniti da bi se dobilo jedinjenje (Id).
Reakcija brominacije je reakcija kojom se α-pozicija karbonilne grupe jedinjenja (XII) selektivno brominuje da bi se dobilo jedinjenje (XIII). Za ovu svrhu, jedinjenje (XII) može se privremeno konvertovati u silil enol etar i zatim tretirati bromom ili N-bromosukcinimidom (NBS) da bi se dobilo željeno jedinjenje. Proizvodnja se može postiži prateći sledeći dokument: Tetrahedron Asymmetry, 1995, tom 6, s.2291.
Rekacija alkilacije je reakcija kojom se formira jedinjenje (XV) iz jedinjenja (XIV) i jedinjenja (XIII) kao alkilirajućeg agensa, na primer, u prisustvu baza. Aciklični, ciklični, ili aromatični ugljovodonik ili polarni aprotični rastvarač, na primer, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformaamid, ili dietoksietan, ili njihov mešoviti rastvarač može se korisititi kao reakcioni rastvarač. Na primer, organske baze kao što su piridin, 2,6-lutidin, kolidin, 4-dimetilaminopiridin, trietilamin, N-metilmorfolin, diizopropiletilamin, ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) može se korisititi kao baza.
Zaštitne grupe i njihova deprotekcija su opisanu u Procesu proizvodnje 1.
Jedinjenje (XIV) može se proizvesti dobro poznatim reakcijama koje koriste
komercijalno dostupne ili poznate supstance.
[Proces proizvodnje 5]
Jedinjenje (IV), intermedijer jedinjenja predmetnog pronalaska, može se proizvesti, na primer, sledećim procesom:
gde je A kao što je gore definisano; R<1a>predstavlja C1 do C6 alkil grupu; i M predstavlja Li ili MgBr ili slično.
Jedinjenje (XVI) koje je komercijalno dostupno ili je sintetisano koristeći dobro poznate metode može reagovati sa jedinjenjem (XVII) (Liebigs Annalen der Chemie, 1979, s.
1444) za konstrukciju imidazolnog prstena da bi se sintetisalo jedinjenje (XVIII). Proizvodnja se može postići prema sledećem dokumentu: Org. Lett.2002, tom 4, s. 4133.
Dobijeno jedinjenje (XVIII) je redukovano do primarnog alkohola redukcijom koja koristi metalni hidrid u inertnom rastvaraču, i primarni alkohol se zatim može oksidovati do aldehida da bi se dobilo jedinjenje (IVa). Primeri metalnih hidrida uključuju litijum aluminijum hidrid, litijum borohidrid, natrijum bis (2-metoksietoksi)aluminijum hidrid, i natrijum borohidrid. Oksidaciona metoda poznata u oblasti, tj., PCC oksidacija, PDC oksidacija, Swernova oksidacija, TPAP oksidacija, Dess-Martin oksidacija, TEMPO oksidacija, Mukaiyama oksidacija, ili slično, može se korisititi kao oksidaciona metoda. Među njima, TEMPO oksidacija je poželjna. Proizvodnja se može postići prema sledećem dokumentu: Org. Lett.2003, tom 5, s.285.
Alternativno, jedinjenje (XVIII) može se konvertovati direktno u jedinjenje (IVa) izvođenjem reakcije na niskoj temperaturi koja koristi odgovarajući metalni hidrid. U ovom slučaju, primeri metalnih hidrida uključuju diizobutilaluminijum hidrid.
Dobijeno jedinjenje (IVa) može se tretirati organskim litijumovim ili organskim magnezijumovim jedinjenjem R<1a>-M da bi se dobilo jedinjenje (XIX). Primeri organskih litijumovih jedinjenja ili organskih magnezijumovih jedinjenja mogu da uključuju: alkillitijum kao što su metillitijum, etillitijum, normalni propillitijum, normalni butillitijum, izobutillitijum, sek-butillitijum, terc-butillitijum, normalni pentillitijum, izopentillitijum, i neopentillitijum; i alkil magnezijume kao što su metil magnezijum bromid, etil magnezijum bromid, propil magnezijum bromid, izopropil magnezijum bromid, normalni butil magnezijum bromid, izobutil magnezijum bromid, sek-butil magnezijum bromid, terc-butil magnezijum bromid, i metil magnezijum jodid. Aromatični ugljovodonici (npr., toluen ili benzen), linearni ili ciklični alifatični ugljovodonici (npr., propan, butan, pentan, heksan, heptan, ili cikloheksan), ili etarski rastvarač (npr., dietil eter ili tetrahidrofuran), ili slični mogu se korisititi kao reakcioni rastvarači. Reakciona temperatura je poželjno -78°C do sobne temperature. Iz dobijenog jedinjenja (XIX), jedinjenje (IVb) može se proizvesti oksidacionom metodom poznatom u oblasti. PCC oksidacija, PDC oksidacija, Swernova oksidacija, TPAP oksidacija, ili slične mogu se koristiti kao oksidacione metode. Na primer, karbonil se može sintetisati od alkohola oksidacionom reakcijom baziranom na TPAP oksidaciji prema referenci Synthesis, 1994, s. 639.
[Proces proizvodnje 6]
Od jedinjenja (I) predmetnog pronalaska, jedinjenje koje sadrži grupu proleka uvedenu u njega može se proizvesti sledećim procesom:
(gde su A, R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, PG<1>, PG<2>, i PG<3>kao što je gore definisano; R<4a>i R<6a>predstavljaju prolek grupe; i LG<1>i LG<2>predstavljaju odlazeće grupe.
Zaštitna grupu za amino grupu u jedinjenju (III) dobijenom Proizvodnim procesom 1 može se ukloniti da bi se dobilo jedinjenje (XX). Amino grupa jedinjenja (XX) je convertovana u prolek da bi se sintetisalo jedinjenje (XXI), i zaštitna grupa za karboksilnu grupu u jedinjenju (XXI) može se ukloniti da bi se dobilo jedinjenje (Ie) u obliku proleka.
Štaviše, jedinjenje (Ie) se može proizvesti direktno konverzijom jedinjenja (Ia) u prolek.
Karboksilna grupe dobijenog jedinjenja (Ie) može se dalje konvertovati u prolek da bi se dobilo jedinjenje (If).
Za zaštitne grupe i njihovu deprotekciju, zaštitne grupe opisane u Procesu proizvodnje 1 mogu se odabrati, i reagensi ili uslovi odgovarajući za svaku zaštitnu grupu mogu se odabrati za sečenje (deprotekciju) zaštitnih grupa.
Konverzija amino grupe u prolek je reakcija kojom se jedinjenje (XXI) dobija reakcijom kondenzacije jeedinjenja (XX) i jedinjenja R<6a>-OH. Svaka reakcija kondenzacije koja se koristi pri uobičajenoj peptidnoj sintezi može se koristiti. Primeri agenasa za kondenzaciju uključuju N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDC-HCl), 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinium hlorid hidrat (DMT-MM), (1H-benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonium heksafluorofosfat (BOP), i 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-benzotriazolium-3-oksid heksafluorofosfat (HBTU). Proizvodnja se može postići prema referenci, na primer, Tetrahedron, 2004, tom 60, s.2447.
U drugoj metodi konverzije amino grupe u prolek, jedinjenje (XX) i aktivni estar jedinjenja R<6a>-LG<1>može se kondenzovati da bi se dobilo jedinjenje (XXI). Primeri LG<1>uključuju p-nitrofeniloksi, pentafluorofeniloksi, i hloro grupe. Metoda za reakcije kondenzacije amina i aktivnog estra koja se koristi pri uobičajenoj peptidnoj sintezi može se koristiti.
Jedinjenje (Ia) može se takođe kondenozati sa R<6a>-OH ili R<6a>-LG<1>na isti način kao u gornjoj metodi da bi se direktno dobilo jedinjenje (Ie).
Konverzija karboksilne grupe u prolek je reakcija kojom se jedinjenje (Ie) i alkoholno jedinjenje R<4>-OH kondenzuju da bi se dobilo jedinjenje (If). N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), N,N'-diizopropilkarbodiimid (DIC), ili slični može se korisititi kao kondenzujući agens. Reaktivnost je poboljšana prethodnim dodavanjem katalitičke količine 4-dimetilaminopiridina (DMAP) u sistem.
U drugoj metodi konverzije karboksilne grupe u prolek, jedinjenje (Ie) i jedinjenje R<4a>-LG<2>, koje je alkilirajući agens, mogu da reaguju u baznim uslovima da bi se dobilo jedinjenje (If). U ovom slučaju, primeri LG<2>uključuju jodo i bromo grupe. Alternativno, estar sumporne kiseline estar alkohola (npr.,R<4a>-OSO2CH3 ili R<4a>-OSO2CF3) mogu da se koriste kao R<4a>-LG<2>. Voda, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformaamid, ili dietoksietan, ili slično, ili njihov mešoviti rastvarač može se korisititi kao reakcioni rastvarači. Na primer, karbonat alkalnog metala ili alkalno-zemljani metal kao što su natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, ili kalijum bikarbonat može se korisititi kao baza.
[Proces proizvodnje 7]
Od jedinjenja (I) predmetnog pronalaska, jedinjenje koje sadrži grupu proleka dodato u njega može se proizvesti sledećom metodom:
gde su A, R<1>, R<2>, R<3>, R<4a>, R<5>, PG<1>, PG<2>, PG<3>i LG<2>kao što je gore definisano.
Zaštitna grupa karboksilne grupe jedinjenja (III) dobijenog u Procesu proizvodnje 1 može se ukloniti da bi se dobilo jedinjenje (XXII). Zatim, prolek grupa se uvodi u karboksilnu grupu jedinjenja (XXII), i zaštitna grupa njegove amino grupe može se ukloniti da bi se dobilo jedinjenje (Ig) u obliku proleka.
Za zaštitnu grupe i njenu deprotekciju, zaštitna grupa opisana u Procesu proizvodnje 1 može se odabrati, i reagensi ili uslovi odgovarajući za svaku zaštitnu grupu mogu se odabrati za sečenje (deprotekciju) zaštitne grupe.
Konverzija karboksilne grupe u prolek može se izvesti prema metodi opisanoj u Procesu proizvodnje 6.
[Proces proizvodnje 8]
Od jedinjenja (I) predmetnog pronalaska, jedinjenje koje sadrži grupu proleka uvedenu u njega može se proizvesti sledećom metodom:
gde su A, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, R<8>, R<9>, PG<1>, PG<2>i PG<3>kao što je gore definisano, s tim da R<4>i R<8>nisu u isto vreme atomi vodonika.
Jedinjenje (Ih) ili (Ii) u obliku proleka može se proizvesti iz jedinjenja (Ic), (XXIV), (Id), i (XXV) na isti način kao u Procesu proizvodnje 6 ili 7.
Jedinjenje (XXIV) i jedinjenje (XXV) mogu se proizvesti uvođenjem zaštitne grupe u sintetička intermedijerna jedinjenja ili finalne proizvode kao što je prikazano u Proizvodnim procesima 3 i 4.
[Proces proizvodnje 9]
gde R<5>, PG<1>, PG<2>, i PG<3>kao što je gore definisano; i LG<3>predstavlja odlazeću grupu. Reakcija alkilacije je reakcija kojom se estar malonske kiseline (XXVI) alkiluje u prisustvu baza koristeći jedinjenje (XXVII) koje je komercijalno dostupno ili se može proizvesti dobro poznatim reakcijama. Na primer, hidroksid alkalnog metala, hidrid alkalnog metala, karbonat alkalnog metala ili alkalno-zemljani metal, ili alkoksid alkalnog metala (npr., natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum etoksid, kalijum butoksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum hidrid, ili kalijum hidrid), ili organska metalna baza kao što su alkillitijum (npr., n-butillitijum), dialkilaminolitijum (npr., litijum diizopropilamid), ili bisililamin baza alkalnog metala (npr., litijum heksametildisilazid) može se korisititi kao baza. Dalje, primeri LG<3>mogu da uključuju: halogene atome kao što su hlor, brom, i jod; i alkilsulfoniloksi ili arilsulfoniloksi grupe kao što su mezilat, tozilat, i triflat.
Reakcija hidrolize je reakcija kojom se jedinjenje (XXVIII) hidrolizuje u prisustvu baza da bi se dobilo jedinjenje (V). Primeri baza mogu da uključuju hidrokside alkalnog metala kao što su litijum hidroksid, natrijum hidroksid, i kalijum hidroksid. Protični rastvarač (npr., metanol, etanol, ili voda), aprotični etarski rastvarač (npr., tetrahidrofuran, dioksan, ili 1,2-dimetoksietan), ili mešoviti rastvarač dva ili više ova rastvarača kombinovana u bilo kom odnosu može se korisititi kao reakcioni rastvarač.
Jedinjenje (VI) može se proizvesti dobro poznatim reakcijama koje koriste komercijalno dostupne ili poznate supstance. Proizvodnja se može postići prema referenci, na primer, J. Med. Chem., 2007, tom 50, s.6095.
[Proces proizvodnje 10]
gde su A, R<1>, R<2>, R<5>, PG<1>, PG<2>, i PG<3>kao što je gore definisano.
Jedinjenje (XIIa) i jedinjenje (XXIX) se podvrgavaju aldolnoj reakciji da bi se dobilo jedinjenje (XXX), i dobijeno jedinjenje (XXX) se može podrgnuti reakciji dehidratacije da bi se dobilo jedinjenje (XXXI). Zatim, olefinski ostatak se redukuje, i zaštitna grupa se može ukloniti da bi se dobilo jedinjenje (Ij).
Aldolna reakcija je, u ovom slučaju, reakcija kojom se jedinjenje (XIIa) kao CH-aktivno jedinjenje i jedinjenje (XXIX) koje sadrži karbonil grupu vezuju jedno za drugo u prisustvu jake baza da bi se formiralo jedinjenje (XXX). Na primer, karbonat alkalnog metala ili alkalno-zemljani metal (npr., natrijum karbonat ili kalijum karbonat), alkoksid alkalnog metala (npr., natrijum etoksid ili kalijum butoxide), hidroksid alkalnog metala (npr., natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid),hidrid alkalnog metala (npr., natrijum hidrid ili kalijum hidrid), ili organska metalna baza kao što su alkillitijum (npr., n-butillitijum), dialkilaminolitijum (npr., litijum diizopropilamid), ili bisililamin (npr., litijum heksametildisilazid) mogu se korisititi kao jake baze. Aciklični, ciklični, il airomatični ugljovodonici, alkoholi, ili polarni aprotični rastvarači, na primer, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, ili dietoksietan, ili njihov mešoviti rastvarač može se korisititi kao reakcioni rastvarači. Reakciona temperatura je otprilike -78°C do sobne temperature.
Reakcija dehidratacije je reakcija kojom se hidroksilne grupe u jedinjenju (XXX) konvertuju u estar sumporne kiseline tretiranjem metansulfonil hloridom ili benzensulfonil hloridom ili sličnim na -78°C do 50°C u prisustvu trietilamina u inertnom rastvaraču i zatim dalje tretiraju bazom da bi se dobilo jedinjenje (XXXI). Primeri inertog rastvarača uključuju: alkil halidne rastvarače kao što su metilen hlorid, hloroform, i ugljen tetrahlorid; etarske rastvarače kao što su tetrahidrofuranu, 1,2-dimetoksietan, i dioksan; aromatične rastvarače kao što su benzen i toluen; i amidne rastvarače kao što su N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, i N-metilpirolidin-2-on. Pored ovih, sulfoksidni rastvarači kao što su dimetil sulfoksid i sulfolan, ketonski rastvarači kao što su aceton i metil etil keton, ili acetonitril, ili slični mogu se koristiti u nekim slučajevima. Piridin, 2,6-lutidin, kolidin, 4-dimetilaminopiridin, trietilamin, N-metilmorfolin, diizopropiletilamin, ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) mogu se korisititi kao baze. U nekim slučajevima, reakcija dehidratacije može se izvesti tokom aldolne reakcije.
Reakcija redukcije može se izvesti prema metodi opisanoj u Procesu proizvodnje 2. Zaštitne grupe i njihova deprotekcija mogu se izvesti prema metodi opisanoj u Procesu proizvodnje 1. Jedinjenje (Ij) može se proizvesti iz jedinjenja (XXXI) koristeći ove reakcije.
Kada su željena jedinjenja ili intermedijeri ovih proizvodnih procesa 1 do 10 izomerne (npr., stereoizomerne) smeše, svaki izomer se može odvojiti i odgovarajuće prečistiti preparativnom hromatografijom pri srednjem pritisku, HPLC-om, ili sličnom koja koristi optički aktivnu kolonu ili slično.
Kada jedinjenje predmetnog pronalaska predstavljeno opštom formulom (I) ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ili njegov proizvodni intermedijer ima asimetrični ugljenik, njegovi optički izomeri su prisutni. Iz tih optičkih izomera, svaki izomer se može odvojiti i prečistiti konvencionalnim metodama kao što su frakciona kristalizacija (razdvajanje soli) koja koristi rekristalizaciju odgovarajućim rastvaračem ili kolonska hromatografija. Primeri referenci metoda za razdvajanje racemskih smeša u optičke izomere mogu da uključe J. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates i Resolution, John Wiley i Sons, Inc."
Cikloalkil-supstituisani imidazolni derivat predmetnog pronalaska ima ima odličnu TAFIa inhibitornu aktivnost i ima dobru oralnu apsorbabilnost, odlične predispozicije kao što su zadržavanje u krvi i metabolička stabilnost, i visoka bezbednost. Stoga, cikloalkilsupstituisani imidazolni derivat predmetnog pronalaska je koristan kao farmaceutski lek i naročito koristan kao terapeutski lek za infarkt miokarda, anginu pektoris, akutni koronarni sindrom, cerebralni infarkt, duboku vensku trombozu, plućnu emboliju, perifernu arterijsku okluziju, sepsu, sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije, plućnu fibrozu, ili slično. Štaviše, on je koristan kao terapeutski lek za oboljenja povezana sa tromboembolijom. Dalje, on je koristan kao farmaceutski lek za poboljšanje funkcije organa nakon transplantacije. Jedinjenje predmetnog pronalaska je takođe korisno kao terapeutski lek za koronarna arterijska oboljenja nakon operacija (perkutana transluminalna koronarna angioplastija), transplantaciju ili zamenu vaskularnog zamenjivača (autologni ili veštački krvni sudovi), ili restenozu/reokluziju uzrokovanu ugradnjom stenta. Štaviše, koristan je za prevenciju formiranja trombova uzrokovanih vaskularnim kateterom (ugradni kateter za dijalizu), vantelesnim krvnim ciruklatorom, i oboloživačem veštačkih krvnih sudova ili njihovih punioca sa TAFIa inhibitornim rastvorima, i za promociju trombolize. Takođe je koristan terapeutski lek za aterotrombozu ili fibrozu (plućne fibroze kao što su hronično opstruktivno plućno oboljenja, fibroza nakon oftalmološke operacije itd.).
Jedinjenje predmetnog pronalaska predstavljen opštom formulom (I) ima baznu grupu kao što je amino grupa i stoga se može prevesti u kiselo-dodatu so farmakološki prihvatljivom kiselinom. Primeri takvih soli mogu da uključuju: hidrohalide kao što su hidrofluorid, hidrohlorid, hidrobromid, i hidrojodid; neorganske kisele soli kao što su nitrat, perhlorat, sulfat, i fosfat; niži alkanosulfonati kao što su metansulfonat, trifluorometansulfonat, i etansulfonat; arilsulfonati kao što su benzensulfonat i ptoluensulfonat; soli organskih kiselina kao što su acetat, malat, fumarat, sukcinat, citrat, tartrat, oksalat, i maleat; i soli amino kiselina kao što su ornitat, glutamat, i aspartat. Hidrohalidi ili arilsulfonati su poželjni; hidrohlorid, benzensulfonat ili p-toluensulfonat su poželjniji; benzensulfonat ili p-toluensulfonat još poželjniji; i p-toluensulfonat je naročito poželjan.
Štaviše, jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) ima kiselu grupu kao što je karboksi grups i može stoga formirati bazno-adicionu so, generalno. Primeri farmakološki prihvatljivih soli mogu da uključuju: soli alkalnih metala kao što su natrijumove soli, kalijumove soli, i litijumove soli; soli zemljano-alkalnih metala soli kao što su kalcijumove soli i magnezijumove soli; neorganske soli kao što su amonijum soli; soli organskih amina kao što su dibenzilamin soli, morfolin soli, fenilglicin alkil estar soli, etilenediamin soli, N-metilglukamin soli, dietilamin soli, trietilamin soli, cikloheksilamin soli, dicikloheksilamin soli, N,N'-dibenziletilenediamin soli, dietanolamin soli, N-benzil-N-(2-feniletoksi)amin soli, piperazin soli, tetrametilamonijum soli, i tris (hidroksi metil)aminometan soli; i soli amino kiselina kao što su arginin soli.
Jedinjenje predmetnog pronalaska predstavljeno opštom formulom (I) ili njegova farmakološki prihvatljiva so može se nalaziti u slobodnoj ili solvatnoj formi. Ovi solvati su takođe obuhvaćeni domenom predmetnog pronalaska. Solvat nije naročito ograničen dok god je farmakološki prihvatljiv. Konkretno, hidrati, etanolati, ili slični su poželjni; i hidrati su poželjniji. Štaviše, jedinjenje predmetnog pronalaska predstavljeno opštom formulom (I) sadrži atom azota. Ovaj atom azota može biti u formi N-oksida. Ovi solvati ili N-oksidne forme su takođe obuhvaćeni obimom predmetnog pronalaska.
Jedinjenje predmetnog pronalaska predstavljeno opštom formulom (I) ili njegova farmakološki prihvatljiva so, i proizvodnja intermedijera jedinjenja predmetnog pronalaskacan uključuju razne izomere kao što su geometrijski izomeri (npr., cis i trans forme) i optički izomeri (R i S forme), zavisno od vrste ili kombinacije supstituenata. Jedinjenje predmetnog pronalaska obuhvata sve te izomere, stereoizomere, i čak smeše tih izomera i stereoizomera u bilo kom odnosu, ukoliko nije drugačije naglašeno.
Štaviše, jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegova farmakološki prihvatljiva so mogu takođe da sadrže ne-prirodne odnose atomskih izotopa jednog ili viđe atoma koji čine takvo jedinjenje. Primeri atomskih izotopa uključuju deuterijum (<2>H), tricijum (<3>H), ugljenik-13 (<13>C), ugljenik-14 (<14>C), azot-15 (<15>N), hlor-37 (<37>Cl), i jod-125 (<125>I). Štaviše, jedinjenje može biti radioaktivno obeleženo radioizotopom, na primer, tricijumom (<3>H), jodom-125 (<125>I), ili ugljenikom-14 (<14>C). Radioaktivno obeleženo jedinjenje je korisno kao terapeutski ili preventivni agens, istraživački reagens, na primer, reagens za esej, i dijagnostički agens, na primer, in-vivo dijagnostički imidžing agens. Sve izotopne varijante jedinjenja predmetnog pronalaska su obuhvaćene domenom predmetnog pronalaska, nevezano za to da li su radioaktivne ili ne.
Dalje, predmetni pronalazak stavljen na uvid javnosti takođe obuhvata „farmaceutski prihvatljivo prolek jedinjenje" koje se konvertuje reakcijom sa enzimom, gastričnom kiselinom, ili sličnim pod fiziološkim uslovima in vivo u jedinjenje (I) koje služi kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska, tj., jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (I) putem enzimske oksidacije, redukcije, hidrolize ili slično, ili jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (I) hidrolizom ili sličnim uzrokovanom gastričnom kiselinom ili sličnim.
Jedinjenje opšte formule (I) predmetnog pronalaska ili njegova farmakološki prihvatljiva so mogu formirati mnoštvo kristala (kristalni polimorfi) koji se razlikuju u internoj strukturi i fizikohemijskim osobinama zavisno od reakcionih uslova i uslova kristalizacije. Svaki od ovih kristala ili njihovih smeša u bilo kom odnosu je obuhvaćen predmetnim pronalaskom. Takođe, jedinjenje opšte formule (I) ili njegova farmakološki prihvatljiva so može biti prisutna kao smeša kristalnih čvrstih supstanci i amorfnih supstanci. Njihovsmeša u bilo kom odnosu je obuhvaćena predmetnim pronalaskom. Konkretno, sadržaj pojedinačne kristalne forme predmetnog pronalaska je poželjno 50% ili više, poželjnije 80% ili više, i još poželjnije 90% ili više, naročito poželjno 95% ili više, najpoželjnije 97% ili više.
U predmetnom pronalasku, kristali se odnose na čvrstu supstancu sa trodimenzionalnin pravilnim ponavljanjima atoma (ili njihovih populacija) koji čine unutrašnju strukturu i razlikuju se od amorfnih čvrstih supstanci, koje nemaju takvu pravilnu unutrašnju strukturu. Da li je određena čvrsta supstanca kristal ili ne može se ispitati dobro poznatim kristalografskim metodama (npr., kristalografiju X-zracima u prahu ili diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom). Na primer, određena čvrsta supstanca se kristalografiji X-zracima u prahu koja koristi X-zrake dobijene bakar Kα zračenjem. Čvrsta supstanca se determiniše kao kristalna kada se uoči poseban pik u njegovom paternu difrakcije X-zraka, ili se determiniše kao amorfna kada se poseban pik ne uoči. Kada se pik može očitati, ali nije karakterističan (npr., pik je širok), čvrsta supstanca se se determiniše kao kristal koji ima nizak stepen kristalnosti. Takvi kristali sa niskim stepenom kristalnosti su obuhvaćeni kristalima predmetnog pronalaska.
U kristalografiji u prahu koja koristi bakar Kα zrake, uzorak je obično ozračen bakar Kα zracima (u kojima Kα1 i Kα2 zraci nisu razdvojeni). Difrakcioni patern X-zraka može se dobiti analizom difrakcije izvedene iz Kα zraka, i takođe se može dobiti analizom samo difrakcije izvedene iz Kα1 zraka dobijene iz difrakcije izvedene iz Kα zraka. U predmetnom pronalasku, šablon difrakcije X-zraka u prahu dobijen Kα zračenjem obuhvata šablon difrakcije X-zraka dobijen analizom difrakcije izvedene iz Kα zraka, i obuhvata šablon difrakcije X-zraka dobijen analizom difrakcije izvedene iz Kα1 zraka i poželjno šablon difrakcije X-zraka dobijen analizom difrakcije izvedene iz Kα1 zraka.
Tip I kristali p-toluensulfonat anhidrata (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil} valerijanske kiseline predmetnog pronalaska mogu biti kristali koji pokazuju glavne pikove na interplanarnim rastojanjima d od 23.9, 11.9, 4.5, 4.3, i 3.6 angstrema u paternu difrakcije X-zraka u prahu dobijenim bakar Kα zračenjem, na primer, kao što je prikazano na Slici 1.
Tip II kristali p-toluensulfonat monohidrata (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil} valerijanske kiseline predmetnog pronalaska mogu biti kristali koji pokazuju glavne pikove na interplanarnim rastojanjima d od 22.9, 5.0, 4.9, 4.7, i 4.0 angstrema u paternu difrakcije X-zraka u prahu dobijenim bakar Kα zračenjem, na primer, kao što je prikazano na Slici 3.
U paternu difrakcije X-zraka u prahu na Slikama 1 ili 3 ispod, ordinata predstavlja difrakcini intenzitet [broj/sekund (cps)], i apscisa predstavlja difrakcione uglove 2θ (stepeni). Štaviše, interplanarna rastojanja d (angstrem) mogu se izračunati prema formuli 2dsinθ = nλ gde je n = 1. U ovoj formuli, talasna dužina λ Kα zraka je 1.54 angstrema, i talasna dužina λ Kα1 zraka je 1.541 angstrema. Pozicija i relativni intenzitet pikova na interplanarnim rastojanjima d mogu donekle varirati zavisno od uslova merenja, itd. Dakle, identitet kristalne forme može se na pravi način prepoznati prema celokupnom paternu spektra, čak i kada se interplanarna rastojanja d malo razlikuju od očekivanih.
Termalna analiza (TG/DTA) na Slikama 2 i 4 je izvedena merenjem pri stopi zagrevanja od 10°C/min. pri protoku od 200 mL/min. suvog azota.
Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska predstavljen opštom formulom (I) ili njegova farmakološki prihvatljiva so mogu se proizvesti prema raznim metodama formulacije koje se uobičajeno koriste odabirom odgovarajućeg preparata prema metodi administracije.
Farmaceutska kompozicija koja se sastoji od jedinjenja predmetnog pronalaska predstavljenog opštom formulom (I) ili njegova farmakološki prihvatljiva so kao glavnog sastojka, kada se administrira u sisare (naročito, u ljude), može se administrirati sistematski ili lokalno oralnim ili parenteralnim putem.
Primeri oralnih formi farmaceutskih lekova uključuju tabelate, pilule, praškove, granule, kapsulem rastvore, suspenzije, emulzije, sirupe i eliksire. Ove forme farmaceutskih lekova se obično pripremaju kao farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska predstavljeno opštom formulom (I) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so kao glavni sastojak pomešano sa farmaceutski prihvatljivim aditivima kao što su diluensi, ekscipijensi, ili nosači. Priprema farmaceutske kompozicije može se izvesti prema poznatoj metodi koja koristi farmaceutski prihvatljive diluense, ekcipijense, ili nosače, ili druge aditive odgovarajuće odabrane prema potrebi iz proizvoljnih odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih vezivača, dezintegranata, lubrikanata, pomagala za bubrenje, obloživača, plastifikatora, stabilizera, antiseptika, antioksidanata, obojivača, solubilizatora, suspenzifikatora, emulzifikatora, zaslađivača, prezervativa, pufera, humektanata i tako dalje.
Primeri parenteralnih formi farmaceutskih lekova uključuju injekcije, masti, gelove, kreme, obloge, meleme, aerosole, inhalante, sprejeve, očne kapi, nazalne kapi, i supozitorije. Ove forme farmaceutskih lekova se obično pripremaju kao farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska predstavljeno opštom formulom (I) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so kao glavni sastojak pomešano sa farmaceutski prihvatljivim aditivima kao što su diluensi, ekscipijensi, ili nosači. Priprema farmaceutske kompozicije može se izvesti prema poznatoj metodi koja koristi farmaceutski prihvatljive diluense, ekcipijense, ili nosače, ili druge aditive odgovarajuće odabrane prema potrebi iz proizvoljnih odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih stabilizatora, antiseptika, solubilizatora, humektanata, prezervativa antioksidanata, ukusa, gelirajućih agenasa, neutralizatora, pufera, tonifikatora, surfaktanata, obojivača, puferskih agenasa, zgušnjavača, ovlaživača, filera, pojačivača apsorpcije, agenasa za suspendovanje, veziva i tako dalje.
Primeri referenci o farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima mogu da uključuju "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. izdanje, (1994), uređen od strane A. Wade i P.J. Weller".
Štaviše, primeri referenci o farmaceutski prihvatljivim nosačima ili diluensima mogu da uključuju "Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985)".
Jedinjenje predmetnog pronalaska predstavljeno opštom formulom (I) ili njegova farmakološki prihvatljiva so može se korisititi u kombinaciji sa dodatnim lekom. Lekovi koji se mogu korisititi u takvoj kombinaciji uključuju antikoagulanse (varfarin, heparin, niskomolekularni heparin, antitrombinske lekove, anti-Xa lekove, itd.), antitrombocitne lekove (aspirin, tiklopidin, klopidogrel, prasugrel, fosfodiestarazni inhibitori, itd.), enzime povezane sa fibrinolizom (tPA, genetički modifikovan tPA, plazminogenski aktivatori kao što su urokinaza, streptokinaza, plazmin, itd.), antikancerske lekove, anti-inflamatorne lekove, antifibrotske lekove, hipotenzivne lekove, anti-plućno hipertenzivne lekove, i imunosupresivne lekove.
Doza jedinjenja predmetnog pronalaska predstavljenog opštom formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli varira zavisno od simptoma, godina, telesne težine, vrste ili doze leka koji se administrira u kombinaciji sa njim, itd. Kada se jedinjenje predmetnog pronalaska predstavljeno opštom formulom (I) ili njegova farmakološki prihvatljiva so koristi kao farmaceutski lek za ljudsko telo, njegova doza je u rangu od 0.01 mg do 5000 mg, poželjno 0.1 mg do 1000 mg, poželjnije 1 mg do 200 mg, u jednoj dozi po odraslom čoveku u smislu količine jedinjenja (I) i u rangu od 0.001 mg/kg do 100 mg/kg, poželjno 0.005 mg/kg do 20 mg/kg, poželjnije 0.01 mg/kg do 5 mg/kg jedinjenja (I) u smislu telesne težine. Ova dnevna doza se administira sistematski ili lokalno oralnim ili parenteralnim putem jednom svakih nekoliko dana ili u više doza dnevno ili se kontinualno administirara u venu tokom perioda u rangu od 1sata do 24 sata dnevno. Štaviše, dnevna doza može prevazilaziti gore pomenute količine, ukoliko je neophodno.
Primeri
Na dalje, predmetni pronalazak biće konkretno opisan prema Referentnim primerima, Primerima, Test primerima i Primerima preparata.
Simboli "<1>H-NMR", "MS", "HRMS" i "LRMS" u primerima znače „spektar nuklearne magnetne rezonance", „spektar masene spektrometrije", "spektar masene spektrometrije visoke rezolucije ", i „ spektar masene spektrometrije niske rezolucije", respektivno. Odnos elucionih rastvarača opisan u hromatografskim odvajanjima/prečišćavanjima predstavlja zapreminski odnos, ukoliko nije drugačije naglašeno. Termini unutar navodnika "<1>H-NMR" predstavljaju esej rastvarače, pre čemu je za sve TMS (tetrametilsilan) korišćen kao interni standard. Multiplicitet u<1>H-NMR znači s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, m=multiplet, i br=široko. Štaviše, u ovom dokumentu, korišćene su sledeće skraćenice:
CDCl3: deuterisani hloroform;
CD3OD: deuterisani metanol;
Me: metil grupa;
Et: etil grupa;
tBu: terc-butil grupa;
Boc: terc-butoksikarbonil grupa;
Cbz: (benziloksi)karbonil grupa;
TBDMS: terc-butil(dimetil)silil grupa;
TBDPS: terc-butil(difenil)silil grupa.
[Referentni primer 1] terc-Butil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(dietoksifosforil)valerat
terc-Butil dietilfosfonoacetat (20.0 g) je rastvoren u tetrahidrofuranu (500 mL). U rastvor, natrijum hidrid (63%, 3.32 g) je dodat na 0°C, i smeša je mešana na 0°C15 minuta i na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvor terc-butil (3-bromopropil)karbamata (20.0 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) je polako dodat u to na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi18 sati. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni amonijum hlorid je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim natrijum hloridnim rastvor, zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=1/1-etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26.6 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.31-1.36 (6H, m), 1.44 (9H, m), 1.48 (9H, m), 1.51-1.59 (2H, m), 1.78-2.00 (2H, m), 2.83 (1H, ddd, J = 22.9, 10.7, 4.4 Hz), 3.06-3.18 (2H, m), 4.10-4.18 (4H, m), 4.58 (1H, br).
[Referentni primer 2] terc-Butil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(1H-imidazol-4-ilmetil)valerat
U rastvor jedinjenja (8.35 g) dobijenog u Referentnom primeru 1 u acetonitrilu (100 mL), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (4.58 mL) i litijum hlorid (1.30 g) su dodati na sobnoj temperaturi. U ovu suspenziju, 1-tricil-1H-imidazol-4-karbaldehid (6.90 g) je dodat, i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. U ostatak, etil acetat i 10% vodena limunska kiselina su dodati. Ovaj rastvor je razdvojen na vodeni i organski sloj. Zatim, organski sloj je ispran rastvorom zasićenog natrijum hlorida, zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, i zasićenim natrijum hloridnim rastvorom u tom redosledu. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata da bi se dobila smeša terc-butil (2E)-5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-[(1-tricil-1H-imidazol-4-il)metilen]valerata i terc-butil (2Z)-5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-[(1-tricil-1H-imidazol-4-il)metilen]valerata (11.3 g). Ova smeša je suspendovana u metanoluu (500 mL). U ovu suspenziju, 10% paladijum-ugljenik katalizator (hidratisan, 4 g) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana pod atmosferom vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: metilen hlorid/metanol=9/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.60 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.48-1.57 (3H, m), 1.57-1.66 (1H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J = 14.7, 5.3 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 14.7, 8.4 Hz), 3.02-3.19 (2H, m), 4.67 (1H, br s), 6.79 (1H, s), 7.54 (1H, s).
[Referentni primer 3] 5-[(terc-Butoksikarbonil)amino]-2-(metoksikarbonil)valerijanska kiselina
U dimetil malonat (102 mL), rastvor natrijum metoksida u metanoluu (28%, 90.4 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C 30 minuta. Bela suspenzija je ohlađena do sobne temperature. Zatim, terc-butil (3-bromopropil)karbamat (106 g) je dodat u to odjednom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi12 sata. U reakcioni rastvor, dodata je voda, i organska materija je ekstrahovana dietil etrom. Organski sloj je ispran 1 N vodenim natrijum hidroksidom i zasićenim natrijum hloridnim rastvor u tom redosledu, zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod dimetil {3-[(tercbutoksikarbonil)amino]propil}malonat. Dobijeni estar (94 g) je rastvoren u metanoluu (100 mL). U rastvor, rastvor litijum hidroksid monohidrata (13.6 g) u vodi (300 mL) i metanolu (300 mL) je dodat na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperatura 15 sati. Metanol je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. 2 N hlorovodonična kiselina (160 mL) je dodata u vodeni sloj, praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom zasićenog natrijum hlorida, zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: metilen hloridmetilen hlorid/metanol=10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (69.1 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 1.86-2.01 (2H, m), 3.07-3.20 (2H, m), 3.43 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.64 (1H, br).
[Referentni primer 4] 1-(trans-4-Metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-karbaldehid [Korak 1] Etil 1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-karboksilat
Etil 3-(dimetilamino)-2-izocijanoakrilat (Liebigs Annalen der Chemie, 1979, s. 1444) (1.52 g) je rastvoren u trans-4-metilcikloheksilaminu (3.07 g), i rastvor je mešan na 70°C 4 sata. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni amonijum hlorid je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=2/1-1/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.90 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.13 (2H, m), 1.39 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (1H, m), 1.68 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.12 (2H, m), 3.91 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.54 (1H, s), 7.66 (1H, s).
[Korak 2] [1-(trans-4-Metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metanol
Litijum aluminijum hidrid (92%, 0.31 g) je suspendovanu tetrahidrofuranu (6 mL). Jedinjenje (1.50 g) dobijeno u Koraku 1 ovog Referentnog primera je rastvoreno u tetrahidrofuranu (6 mL), i ovaj rastvor je polako dodat u kapima u suspenziju na 0°C. Nakon mešanja na 0°C30 minuta, reakcioni rastvor je razblažen dietil etrom, i zasićeni vodeni natrijum sulfat je dodat u to. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 1 sat, dobijena neorganska so je uklonjena filtriranjem kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je ispran mešovitim rastvaračem heksana i etil acetata (5:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.09 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.04-1.17 (2H, m), 1.44 (1H, m), 1.59-1.73 (2H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.78 (1H, br), 3.84 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.59 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.49 (1H, s).
[Korak 3] 1-(trans-4-Metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-karbaldehid
Jedinjenje (1.04 g) dobijeno u Koraku 2 ovog Referentnog primera je rastvoreno u toluen (10 mL). U rastvor, rastvor natrijum bikarbonata (1.35 g) u vodi (5 mL), joda (2.72 g), i 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloksi (84 mg) su dodati u tom redosledu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. U reakcioni rastvor, zasićen vodeni natrijum tiosulfat je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=1/1-1/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.900 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.09-1.19 (2H, m), 1.48 (1H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.11-2.18 (2H, m), 3.95 (1H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 7.62 (1H, s), 7.68 (1H, s), 9.87 (1H, s).
[Referentni primer 5] 1-(trans-4-Etilcikloheksil)-1H-imidazol-4-karbaldehid [Korak 1] [1-(4-Etilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metanol
Etil 3-(dimetilamino)-2-izocijanoakrilat (2.00 g) je rastvoren u 4-etilcikloheksilaminu (3.37 g), i rastvor je mešan na 70°C 4.5 sati. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni amonijum hlorid je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Litijum aluminijum hidrid (92%, 0.490 g) je suspendovan u tetrahidrofuranu (12 mL). Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u tetrahidrofuranu (12 mL), i ovaj rastvor je polako dodat u kapima u suspenziju na 0°C. Nakon mešanja na 0°C 30 minuta, reakcioni rastvor je razblažen dietil etrom, i zasićeni vodeni natrijum sulfat je dodat u to. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 1 sat, dobijena neorganska so je uklonjena filtriranjem kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: metilen hlorid-metilen hlorid/metanol=9/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.35 g, diastereomerna smeša, trans:cis=4:1).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (0.6H, t, J = 7.0 Hz), 0.92 (2.4H, t, J = 7.0 Hz), 1.01-1.13 (1.6H, m), 1.16-1.40 (2.8H, m), 1.50-1.97 (5H, m), 2.07-2.15 (1.6H, m), 3.85 (0.8H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 3.99 (0.2H, tt, J = 8.6, 4.3 Hz), 4.59 (1.6H, s), 4.60 (0.4H, s), 6.91 (0.8H, s), 6.94 (0.2H, s), 7.49 (0.8H, s), 7.53 (0.2H, s).
[Korak 2] 1-(trans-4-Etilcikloheksil)-1H-imidazol-4-karbaldehid
Jedinjenje (1.00 g) dobijeno u Koraku 1 ovog Referentnog primera je rastvoreno u toluenu (10 mL). U rastvor, rastvor natrijum bikarbonata (1.21 g) u vodi (6 mL), jod (2.19 g), i 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloksi (75 mg) su dodati u tom redosledu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi12 sata. U reakcioni rastvor, zasićen vodeni natrijum tiosulfat je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=2/1-1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (468 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.10 (2H, m), 1.19-1.34 (3H, m), 1.68 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.17 (2H, m), 3.95 (1H, tt, J = 12.1, 3.5 Hz), 7.62 (1H, s), 7.69 (1H, s), 9.87 (1H, s).
[Referentni primer 6] 1-(3-Etilciklobutil)-1H-imidazol-4-karbaldehid
[Korak 1] Benzil (3-etilciklobutil)karbamat
3-Etilciklobutankarboksilna kiselina (1.67 g) je rastvorenoa u toluenu (20 mL), i diizopropiletilamin (5.32 mL) je dodat u to. Rastvor je zagrejan do 100°C, i rastvor difenilfosforil azid (3.09 mL) u toluenu (10 mL) je dodat u to u kapima tokom 40 minuta. Nakon mešanja na 100°C 15 minuta, benzil alkohol (1.48 mL) je dodat, i smeša je dalje mešana na 100°C 15 minuta. Reakcioni rastvor je ohlađen.0.2 N vodeni natrijum hidroksid je dodat u to, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=20/1-10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.81 g, diastereomerna smeša, trans:cis=1:1).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.78 (1.5H, t, J = 7.4 Hz), 0.81 (1.5H, t, J = 7.4 Hz), 1.38 (1H, dq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.46 (1H, dq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 1.89-2.03 (2H, m), 2.41-2.54 (1H, m), 4.00 (0.5H, m), 4.23 (0.5H, m), 4.75-4.90 (1H, br), 5.06 (2H, s), 7.22-7.40 (5H, m).
[Korak 2] [1-(3-Etilciklobutil)-1H-imidazol-4-il]metanol
Jedinjenje (1.81 g) dobijeno u Koraku 1 ovog Referentnog primera je rastvoreno u metil acetatu (7 mL). U rastvor, 10% paladijum-ugljenik katalizator (hidratisan, 100 mg) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 8 sati pod atmosferom vodonika pod normalnim pritiskom. Nakon filtiriranja kroz celit, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod 3-etilciklobutanamin. Ovaj sirovi proizvod i etil 3-(dimetilamino)-2-izocijanoakrilat (650 mg) su pomešani i mešani na 75°C 10 sati u zapečaćenoj tubi. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni amonijum hlorid je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=1/1-1/2) da bi se dobio etil 1-(3-etilciklobutil)-1H-imidazol-4-karboksilat.
Litijum aluminijum hidrid (92%, 80 mg) je suspendovan u tetrahidrofuranu (4 mL). U ovu suspenziju, rastvor etil 1-(3-etilciklobutil)-1H-imidazol-4-karboksilata u tetrahidrofuranu (5 mL) je polako dodat u kapima na 0°C. Nakon mešanja na 0°C 30 minuta, reakcioni rastvor je razblažen dietil etrom, i zasićeni vodeni natrijum sulfat je dodat u to. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 1 sat, dobijena neorganska so je uklonjena filtriranjem kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: metilen hloridmetilen hlorid/metanol=5/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (119 mg, diastereomerna smeša, trans:cis=1:1).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (1.5H, t, J = 7.4 Hz), 0.90 (1.5H, t, J = 7.4 Hz), 1.48 (1H, dq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.56 (1H, dq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.84-1.93 (1H, m), 1.96-2.08 (0.5H, m), 2.20-2.32 (1.5H, m), 2.39-2.49 (1H, m), 2.59-2.67 (1H, m), 4.38 (0.5H, tt, J = 9.4, 7.8 Hz), 4.59 (1H, s), 4.60 (1H, s), 4.63 (0.5H, tt, J = 7.8, 7.4 Hz), 6.93 (0.5H, s), 6.98 (0.5H, s), 7.46 (0.5H, s), 7.49 (0.5H, s).
[Korak 3] 1-(3-Etilciklobutil)-1H-imidazol-4-karbaldehid
Jedinjenje (119 mg) dobijeno u Koraku 2 ovog Referentnog primera je rastvoreno u toluenu (5 mL). U ovaj rastvor, rastvori natrijum bikarbonata (166 mg) u vodi (4 mL), joda (305 mg), i 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloksi (11 mg) su dodati u tom redosledu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi12 sata. U reakcioni rastvor, zasićen vodeni natrijum tiosulfat je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=1/1-1/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (115 mg, diastereomerna smeša, trans:cis=1:1).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (1.5H, t, J = 7.3 Hz), 0.90 (1.5H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.51 (1H, dq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.59 (CH, dq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.87-1.97 (1H, m), 2.04-2.13 (0.5H, m), 2.28-2.38 (1.5H, m), 2.42-2.52 (1H, m), 2.66-2.75 (1H, m), 4.48 (0.5H, tt, J = 9.0, 7.8 Hz), 4.72 (0.5H, tt, J = 7.8, 7.4 Hz), 7.58 (0.5H, s), 7.61 (0.5H, s), 7.69 (0.5H, s), 7.74 (0.5H, s), 9.87 (0.5H, s), 9.88 (0.5H, s).
[Referentni primer7] 1-(3-Metilciklobutil)-1H-imidazol-4-karbaldehid
Jedinjenje iz naslova (9.1 mg, diastereomerna smeša, trans:cis=1:1) je dobijeno iz 3-metilciklobutankarboksilne kiseline (1.70 g) na isti način kao u Referentnom primeru 6.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (1.5H, d, J = 6.6 Hz), 1.27 (1.5H, d, J = 6.6 Hz), 1.93 (1H, m), 2.22-2.32 (1.5H, m), 2.46-2.60 (1.5H, m), 2.74 (1H, m), 4.46 (0.5H, tt, J = 9.4, 7.4 Hz), 4.79 (0.5H, tt, J = 7.8, 7.4 Hz), 7.58 (0.5H, s), 7.61 (0.5H, s), 7.70 (0.5H, s), 7.73 (0.5H, s), 9.87 (0.5H, s), 9.88 (0.5H, s).
[Referentni primer 8] 1-(trans-4-Hidroksi cikloheksil)-1H-imidazol-4-karbaldehid
[Korak 1] [1-(trans-4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}cikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metanol
Etil 3-(dimetilamino)-2-izocijanoakrilat (300 mg) i trans-4-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}cikloheksilamin (Synthetic Communications, 1990, tom 20, s. 1073) (1.02 g) su pomešani i mešani na 85°C12 sata. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni amonijum hlorid je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=4/1-1/1). Litijum aluminijum hidrid (92%, 105 mg) je suspendovan u tetrahidrofuranu (8 mL). Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u tetrahidrofuranu (6 mL), i ovaj rastvor je polako dodat u kapima u suspenziju na 0°C. Nakon mešanja na 0°C 1 sat, reakcioni rastvor je razblažen dietil etrom, i zasićeni vodeni natrijum sulfat je dodat u to. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 1 sat, dobijena neorganska so je uklonjena filtriranjem kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je ispran mešovitim rastvaračem heksana i etil acetata (2:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (260 mg).
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 0.09 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.50 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.96-2.10 (4H, m), 3.76 (1H, m), 4.05 (1H, m), 4.48 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.64 (1H, s).
[Korak 2] 1-(trans-4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}cikloheksil)-1H-imidazol-4-karbaldehid
Jedinjenje (260 mg) dobijeno u Koraku 1 ovog Referentnog primera je rastvoreno u toluenu (10 mL) i metilen hloridu (1 mL). U rastvor, rastvor natrijum bikarbonata (210 mg, 2.50 mmol) u vodi (8 mL), jod (370 mg), i 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloksi (15 mg) su dodati u tom redosledu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi12 sata. U reakcioni rastvor, zasićen vodeni natrijum tiosulfat je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=2/1-1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (258 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.52 (2H, m), 1.75 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.16 (2H, m), 3.68 (1H, m), 4.00 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.67 (1H, s), 9.87 (1H, s).
[Korak 3] 1-(trans-4-Hidroksi cikloheksil)-1H-imidazol-4-karbaldehid
Jedinjenje (540 mg) dobijeno u Koraku 2 ovog Referentnog primera je rastvoreno u tetrahidrofuranu (8 mL). U ovaj rastvor, rastvor tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu (1.0 M, 2.62 mL) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 8 sati. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni amonijum hlorid je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen diol-vezanom silika gel kolonskom hromatografijom (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=1/1-etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (250 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (2H, m), 1.78 (2H, m), 2.11-2.25 (4H, m), 3.76 (1H, m), 4.03 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.68 (1H, s), 9.87 (1H, s).
[Referentni primer9] 1-(4-Hidroksi -4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-karbaldehid
[Korak 1] Benzil (4-hidroksi -4-metilcikloheksil)karbamat
Benzil (4-oksocikloheksil)karbamat (2.00 g) je rastvoren u tetrahidrofuranu (15 mL), i cerijum hlorid (5.98 g) je dodat u to. Reakcioni rastvor je ohlađen do -78°C. Zatim, rastvor metillitijuma u dietil etru (1.6 M, 15.2 mL) je dodat u to, i smeša je mešana na -78°C 1 sat i na 0°C 3 sata. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni amonijum hlorid je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=9/1-2/1) da bi se dobila diastereomerna smeša jedinjenja iz naslova (1.31 g, trans:cis=3:7).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, s), 1.44-1.67 (6H, m), 1.81 (2H, m), 3.48 (1H, m), 4.65 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.29-7.41 (5H, m).
[Korak 2] Etil 1-(4-hidroksi -4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-karboksilat
Jedinjenje dobijeno u Koraku 1 ovog Referentnog primera je rastvoreno u etanoluu (12 mL). U rastvor, 10% paladijum-ugljenik katalizator (hidratisan, 400 mg) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi15 sati pod atmosferom vodonika pod normalnim pritiskom. Nakon filtiriranja kroz celit, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod 4-amino-1-metilcikloheksan. Ovaj sirovi proizvod i etil 3-(dimetilamino)-2-izocijanoakrilat (450 mg) su pomešani i mešani na75°C 8 sati. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni amonijum hlorid je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=1/1-etil acetat) da bi se dobila diastereomerna smeša jedinjenja iz naslova (462 mg, trans:cis=1:3).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (2.25H, s), 1.34 (0.75H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.52-1.70 (2H, m), 1.77-1.96 (4H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 3.93 (0.75H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 4.06 (0.25H, m), 4.12 (0.5H, q, J = 7.0 Hz), 4.36 (1.5H, q, J = 7.0 Hz), 7.57 (1H, s), 7.68 (0.25H, s), 7.70 (0.75H, s).
[Korak 3] 1-(4-Hidroksi -4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-karbaldehid
Litijum aluminijum hidrid (92%, 60 mg) je suspendovan u tetrahidrofuranu (5 mL). U ovu suspenziju, rastvor jedinjenja (455 mg) dobijenog u Koraku 2 ovog Referentnog primera u tetrahidrofuranu (5 mL) je polako dodat u kapima na 0°C. Nakon mešanja na 0°C4 sata i na sobnoj temperaturi 30 minuta, reakcioni rastvor je razblažen dietil etrom, i zasićeni vodeni natrijum sulfat je dodat u to. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 1 sat, dobijena neorganska so je uklonjena filtriranjem kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u metilen hloridu (8 mL) i hloroformu (4 mL), i mangan dioksid (2.00 g) je dodat u to. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 15 sati, neorganska so je uklonjena filtriranjem kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=1/1-etil acetat) da bi se dobila diastereomerna smeša jedinjenja iz naslova (300 mg, trans:cis=1:3).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (2.25H, s), 1.36 (0.75H, s), 1.54-1.73 (2H, m), 1.78-2.00 (4H, m), 2.11-2.23 (2H, m), 3.97 (0.75H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 4.10 (0.25H, m), 7.66 (1H, s), 7.72 (0.25H, s), 7.75 (0.75H, s), 9.86 (0.75H, s), 9.87 (0.25H, s).
[Referentni primer 10] 1-[egzo-Biciklo[2.2.1]hept-2-il]-1H-imidazol-4-karbaldehid
[Korak 1] Etil 1-[egzo-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-1H-imidazol-4-karboksilat Etil 3-(dimetilamino)-2-izocijanoakrilat (0.58 g) je rastvoren u egzo-2-aminonorbornanu (0.46 g), i rastvor je mešan na 150°C 1.5 sata. Reakcioni rastvor je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: metilen hloridmetilen hlorid/metanol=95/5 i etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.50 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.37 (3H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.65 (2H, m), 1.65-1.73 (1H, m), 1.75-1.82 (1H, m), 1.97-2.04 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.52-2.55 (1H, m), 4.04-4.09 (1H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.57 (1H, s), 7.67 (1H, s).
[Korak 2] 1-[egzo-Biciklo[2.2.1]hept-2-il]-1H-imidazol-4-karbaldehid
Jedinjenje iz naslova (0.21 g) je dobijeno iz jedinjenja (0.50 g) dobijenog u Koraku 1 ovog Referentnog primera na isti način kao u Koracima 2 i 3 Referentnog primera 4.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.41 (3H, m), 1.56-1.66 (2H, m), 1.67-1.75 (1H, m), 1.75-1.82 (1H, m), 2.01-2.07 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.53-2.57 (1H, m), 4.08-4.12 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.69 (1H, s), 9.87 (1H, s).
[Referentni primer 11] 1-[endo-Biciklo[2.2.1]hept-2-il]-1H-imidazol-4-karbaldehid
[Korak 1] Etil 1-[endo-Biciklo[2.2.1]hept-2-il]-1H-imidazol-4-karboksilat
Etil 3-(dimetilamino)-2-izocijanoakrilat (0.58 g) i endo-2-aminonorbornan hidrohlorid (0.61 g) su rastvoreni u n-butanolu (5.8 mL). Zatim, u rastvor, trietilamin (0.58 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 150°C 6.5 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=50/50-etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.13 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.71 (7H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.19-2.27 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.60 (1H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.44-4.49 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.65 (1H, s).
[Korak 2] 1-[endo-Biciklo[2.2.1]hept-2-il]-1H-imidazol-4-karbaldehid
Jedinjenje iz naslova (0.17 g) je dobijeno iz jedinjenja (0.42 g) dobijenog u Koraku 1 ovog Referentnog primera na isti način kao u Koracima 2 i 3 Referentnog primera 4.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.25 (1H, m), 1.30-1.37 (1H, m), 1.44-1.73 (5H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.62 (1H, m), 4.47-4.53 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.68 (1H, s), 9.89 (1H, s).
[Referentni primer 12] 1-Adamantan-2-il-1H-imidazol-4-karbaldehid
[Korak 1] Etil 1-adamantan-2-il-1H-imidazol-4-karboksilat
Etil 3-(dimetilamino)-2-izocijanoakrilat (0.50 g), 2-aminoadamantan (0.54 g), i nbutanol (2.5 mL) su dodati i mešani na 150°C 13 sata. U reakcioni rastvor, dodata je voda, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je koncentrovan i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: metilen hloridmetilen hlorid/metanol=95/5 i etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.24 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61-2.08 (12H, m), 2.52 (2H, m), 4.20 (1H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.67 (1H, s), 7.76 (1H, s).
[Korak 2] 1-Adamantan-2-il-1H-imidazol-4-karbaldehid
Jedinjenje iz naslova (0.15 g) je dobijeno iz jedinjenja (0.37 g) dobijenog u Koraku 1 ovog Referentnog primera na isti način kao u Koracima 2 i 3 Referentnog primera 4.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-2.10 (12H, m), 2.53 (2H, m), 4.24 (1H, m), 7.74 (1H, s), 7.80 (1H, s), 9.90 (1H, s).
[Referentni primer 13] 1-(trans-4-Fenoksicikloheksil)-1H-imidazol-4-karbaldehid
[Korak 1] terc-Butil (trans-4-fenoksicikloheksil)karbamat
terc-Butil (cis-4-hidroksi cikloheksil)karbamat (2.00 g), fenol (1.14 g), i trifenilfosfin (3.17 g) su rastvoreni u tetrahidrofuranu (40.0 mL). Zatim, u rastvor, diizopropil azodikarboksilat (6.49 mL) je dodat u kapima na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 63 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan-heksan/etil acetat=90/10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.80 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.30 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.61 (2H, m), 2.05-2.16 (4H, m), 3.47-3.58 (1H, m), 4.17 (1H, m), 6.81-6.95 (3H, m), 7.21-7.29 (2H, m).
[Korak 2] trans-4-Fenoksicikloheksanamin hidrohlorid
Jedinjenje (1.80 g) dobijeno u Koraku 1 ovog Referentnog primera je rastvoreno u etil acetatu (18.0 mL). U rastvor, 4 M hlorovodonična kiselina/etil acetat (18.0 mL) je dodata na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 1 sat. U reakcioni rastvor, heksan (18.0 mL) je dodat, i precipitirana čvrsta supstanca je pokupljena filtriranjem i isprana mešovitim rastvaračem heksana i etil acetata (50:50) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.01 g).
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 1.48-1.61 (4H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 4.28 (1H, m), 6.87-6.94 (3H, m), 7.21-7.28 (2H, m).
[Korak 3] Etil 1-(trans-4-fenoksicikloheksil)-1H-imidazol-4-karboksilat
Etil 3-(dimetilamino)-2-izocijanoakrilat (0.70 g) i jedinjenje (1.14 g) dobijeno u Koraku 2 ovog Referentnog primera su rastvoreni u n-butanolu (7.0 mL). Zatim, u rastvor, trietilamin (0.70 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 150°C 3.25 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=50/50-etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.28 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.57-1.71 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.22-2.37 (4H, m), 4.08 (1H, m), 4.29 (1H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.85-7.00 (3H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.69 (1H, s).
[Korak 4] 1-(trans-4-Fenoksicikloheksil)-1H-imidazol-4-karbaldehid
Jedinjenje iz naslova (0.07 g) je dobijeno iz jedinjenja (0.28 g) dobijenog u Koraku 3 na isti način kao u Koracima 2 i 3 Referentnog primera 4.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.73 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 2.24-2.38 (4H, m), 4.11 (1H, m), 4.30 (1H, m), 6.88-7.01 (3H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.71 (1H, s), 9.88 (1H, s).
[Referentni primer 14] Etil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(dietoksifosforil)valerat
Jedinjenje iz naslova (14.1 g) je sintetisano iz trietil fosfonoacetata (10 g) na isti način kao u Referentnom primeru 1.
[Referentni primer 15] 1-(3,3-Dimetilcikloheksil)-1H-imidazol-4-karbaldehid [Korak 1] Etil 1-(3,3-dimetilcikloheksil)-1H-imidazol-4-karboksilat
Hidroksilamin hidrohlorid (8.76 g) je rastvoren u vodi (100 mL). U rastvor, rastvor natrijum acetata (17.8 g) i 3,3-dimetilcikloheksanona (4.55 g) u metanoluu (20 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je grejana uz reflux 1.5 sata. Organska materija je ekstrahovana etil acetatom i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod 3,3-dimetilcikloheksanon oksim.
Litijum aluminijum hidrid (4.11 g) je suspendovan u tetrahidrofuranu (100 mL). U suspenziju, rastvor sirovog proizvoda 3,3-dimetilcikloheksanon oksima dobijenog u tetrahidrofuranu (50 mL) je dodat u kapima uz hlađenje na ledu, i smeša je zatim grejana uz refluks 10.5 sati. U reakcioni rastvor, natrijum sulfat dekahidrat je dodat uz hlađenje na ledu. Zatim, etil acetat je dodat u to, i smeša je mešana 30 minuta. Nakon filtriranja kroz celit, rastvarač iz filtrata je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod 3,3-dimetilcikloheksilamin.
Ovaj sirovi proizvod i etil 3-(dimetilamino)-2-izocijanoakrilat (3.04 g) su pomešani i mešani na 70°C 16 sati. Ova smeša je prečišćena kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat-1/1-1/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.51 g).
[Korak 2] 1-(3,3-Dimetilcikloheksil)-1H-imidazol-4-karbaldehid
Jedinjenje iz naslova (1.23 g) je dobijeno iz jedinjenja (3.51 g) dobijenog u Koraku 1 ovog Referentnog primera na isti način kao u Koracima 2 i 3 Referentnog primera 4.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.92-0.96 (1H, m), 1.03 (6H, s), 1.18-1.26 (1H, m), 1.46-1.68 (3H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 2.11-2.17 (1H, m), 4.11-4.19 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.68 (1H, s), 9.86 (1H, s).
[Referentni primer 16] terc-Butil (2-formilbutil)karbamat
[Korak 1] Etil 2-metilenbutirat
Kalijum karbonat (5.5 g) je rastvoren u vodi (15 mL). U rastvor, etil 2-(dietoksifosforil)butirat (5.0 g) i 37% vodeni formaldehid (6.2 g) su dodati na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 85°C 45 minuta. Organska supstanca je ekstrahovana dietil etrom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtrirana, i rastvarač iz filtrata je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.30-2.36 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.51-5.52 (1H, m), 6.12-6.14 (1H, m).
[Korak 2] Etil 2-[(benzilamino)metil]butirat
Jedinjenje dobijeno u Koraku 1 je rastvoreno u etanoluu (7 mL). U rastvor, benzilamin (2.7 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 70°C 17 sati.
Rastvarač u reakcionom rastvoru je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksanheksan/etil acetat=7/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.34 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.53-1.70 (2H, m), 2.47-2.55 (1H, m), 2.69 (1H, dd, J = 11.9, 4.9 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 11.9, 8.8 Hz), 3.79 (2H, d, J = 4.3 Hz), 4.13-4.19 (2H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.29-7.32 (3H, m).
[Korak 3] Etil 2-{[(terc-butoksikarbonil)amino]metil}butirat
Jedinjenje (2.34 g) dobijeno u Koraku 2 je rastvoreno u etanolu (50 mL). U rastvor, 10% paladijum-ugljenik katalizator (hidratisan, 1.17 g) je dodat, i smeša je mešana 4 sata pod atmosferom vodonika. Zatim, di-terc-butil dikarbonat (2.6 g) je dodat u to, i smeša je mešana preko noći. Di-terc-butil dikarbonat (1.3 g) zatim dodat u to, i smeša je mešana 1 sat. Katalizator je uklonjen filtracijom, i rastvarač iz filtrata je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan-heksan/etil acetat=8/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.97 g).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.49-1.71 (2H, m), 2.48-2.56 (1H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.32-3.39 (1H, m), 4.11-4.20 (3H, m), 4.86 (1H, br s).
[Korak 4] Etil 2-{[bisa (terc-butoksikarbonil)amino]metil}butirat
U rastvor jedinjenja (578 mg) dobijenog u Koraku 3 u tetrahidrofuranu (15 mL), rastvor n-BuLi u heksanu (1.65 M, 1.57 mL) je dodat na -78°C, i smeša je mešana 1 sat.
Zatim, di-terc-butil dikarbonat (668 mg) je dodat u to na -78°C, i smeša je postepeno zagrevana i zatim mešana preko noći. U reakcioni rastvor, vodeni amonijum hlorid je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtrirana. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=98/2-90/10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (684 mg).
[Korak 5] terc-Butil [2-(hidroksi metil)butil]karbamat
Litijum aluminijum hidrid (153 mg) je suspendovan u tetrahidrofuranu (20 mL). U suspenziju, rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 4 u tetrahidrofuranu (2 mL) je dodat u kapima uz hlađenje na ledu, i smeša je zatim mešana preko noći. U reakcioni rastvor, natrijum sulfat dekahidrat je dodat uz hlađenje na ledu. Zatim, etil acetat je dodat u to, i smeša je mešana. Nakon filtracije kroz celit, rastvarač iz filtrata je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=9/1-3/7) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (168 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.19-1.37 (2H, m), 1.45 (9H, s), 3.06-3.13 (1H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 3.37-3.44 (1H, m), 3.56-3.62 (1H, m), 4.78 (1H, br s).
[Korak 6] terc-Butil (2-formilbutil)karbamat
Oksalil hlorid (141 µL) je rastvoren u metilen hloridu (1 mL). U rastvor, rastvor dimetil sulfoksid (176 µL) u metilen hloridu (1 mL) je dodat u kapima na -78°C, i smeša je mešana 15 minuta. Rastvor jedinjenja (168 mg) dobijenog u Koraku 5 u metilen hloridu (2 mL) je dodat u kapima u to na -78°C, i smeša je mešana 2 sata. Trietilamin (695 µL) je dodat u to, i smeša je zagrejana do 0°C i zatim mešana preko noći. U reakcioni rastvor, metilen hlorid je dodat, i organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=9/1-7/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (113 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.42 (9H, s), 1.48-1.54 (1H, m), 1.70-1.81 (1H, m), 2.43-2.51 (1H, m), 3.27-3.40 (2H, m), 4.82 (1H, br s), 9.68-9.69 (1H, m).
[Referentni primer 17] 1-(cis-4-{[terc-Butil(difenil)silil]oksi}cikloheksil)-1H-imidazol-4-karbaldehid
[Korak 1] terc-Butil (cis-4-{[terc-butil(difenil)silil]oksi}cikloheksil)karbamat
U rastvor terc-butil (cis-4-hidroksi cikloheksil)karbamata (2.0 g) u dimetilformamidu (40 mL), imidazol (756 mg) i t-butildifenilhlorosilan (2.86 mL) su dodati uz hlađenje na ledu, i smeša je mešana 24 sata. Imidazol (226 mg) i t-butildifenilhlorosilan (858 µL) su zatim dodati u to, i smeša je mešana 6 dana. U reakcioni rastvor, etil acetat je dodat, i organski sloj je ispran tri puta 10% natrijum hloridnim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Ovaj ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=98/2-9/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.09 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.57-1.71 (8H, m), 3.40-3.49 (1H, m), 3.88-3.92 (1H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 7.34-7.44 (6H, m), 7.64-7.66 (4H, m).
[Korak 2] cis-4-{[terc-Butil(difenil)silil]oksi}cikloheksanamin
Jedinjenje dobijeno u Koraku 2 je rastvoren u metilen hloridu (25 mL). U rastvor, trifluorosirćetna kiselina (5 mL) je dodata uz hlađenje na ledu, i smeša je mešana 45 minuta. Trifluorosirćetna kiselina (5 mL) je zatim dodata u to uz hlađenje na ledu, i smeša je mešana 1 sat. Organski sloj je ispran vodenim kalijum karbonatom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova (4.17 g).
[Korak 3] Etil 1-(cis-4-{[terc-butil(difenil)silil]oksi}cikloheksil)-1H-imidazol-4-karboksilat
Jedinjenje dobijeno u Koraku 2 i etil 3-(dimetilamino)-2-izocijanoakrilat (1.56 g) su pomešani i mešani na70°C 33 sata. Ova smeša je prečišćena kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=8/2-etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (870 mg).
[Korak 4] 1-(cis-4-{[terc-Butil(difenil)silil]oksi}cikloheksil)-1H-imidazol-4-karbaldehid
Jedinjenje iz naslova (307 mg) je dobijeno iz jedinjenja dobijenog u Koraku 3 ovog Referentnog primera na isti način kao u Koracima 2 i 3 Referentnog primera 4.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.42-1.49 (2H, m), 1.81-1.93 (4H, m), 2.24-2.32 (2H, m), 3.95-4.01 (1H, m), 4.07-4.10 (1H, m), 7.37-7.41 (4H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.65-7.67 (5H, m), 7.75 (1H, s), 9.90 (1H, s).
[Referentni primer 18] 1-(cis-4-Metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-karbaldehid [Korak 1] Etil 1-(cis-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-karboksilat
U cis-4-metilcikloheksilamin hidrohlorid (5.0 g), voda i natrijum bikarbonat su dodati, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je uklonjen destilacijom da bi se dobila slobodna forma cis-4-metilcikloheksilamina (770 mg).5 N hlorovodonična kiselina je zatim dodata u gore dobijeni vodeni sloj. PoraPak Rxn CX (jonoizmenjivačka smola, 30 g) je dodata u to, i smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi. Smola je ispranaa sa dejonizovanom vodom, praćeno elucijom 0.4 N ammonijak/metanol rastvorom. Eluat je koncentrovan da bi se dobila slobodna forma cis-4-metilcikloheksilamina (1.01 g). Dobijene slobodne forme su kombinovane (1.78 g) i reagovale sna isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 4 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.67 g).
[Korak 2] 1-(cis-4-Metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-karbaldehid
Litijum aluminijum hidrid (0.35 g) je suspendovan u tetrahidrofuranu (10 mL). U suspenziju, rastvor jedinjenja (1.67 g) dobijenog u Koraku 1 ovog Referentnog primera u tetrahidrofuranu (10 mL) je dodat u kapima uz hlađenje na ledu. Smeša je mešana na 0°C 30 minuta i zatim na sobnoj temperaturi 2 sata i 40 minuta, i voda (2 mL), 5 N vodeni natrijum hidroksid (2 mL), i voda (6 mL) su dodati u to u tom redosledu uz hlađenje. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim, anhidrovani natrijum sulfat je dodat u to, i smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je rastvoren u metilen hloridu (20 mL). U rastvor, mangan dioksid (21.6 g) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 17 sati i zatim filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=50/50-20/80) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.79 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.45-1.52 (2H, m), 1.64-1.73 (3H, m), 1. 85-2.07 (4H, m), 4.06-4.13 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.89 (1H, s).
[Primer 1] 5-Amino-2-[(1-cikloheksil-1H-imidazol-4-il)metil]valerijanska kiselina
[Korak 1] terc-Butil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-[(1-cikloheks-2-en-1-il-1H-imidazol-4-il)metil]valerat
Jedinjenje (200 mg) dobijeno u Referentnom primeru 2 je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (3 mL), i natrijum hidrid (63%, 43 mg) je dodat u to na 0°C. Nakon mešanja na 0°C 15 minuta i na sobnoj temperaturi 45 minuta, 3-bromocikloheksen (90%, 0.150 mL) je dodat u to na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni amonijum hlorid je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: metilen hlorid-metilen hlorid/metanol=10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (220 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.47-2.15 (10H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 2.85 (1H, m), 3.02-3.18 (2H, m), 4.61 (1H, m), 4.76 (1H, br), 5.70 (1H, m), 6.05 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.42 (1H, s).
[Korak 2] terc-Butil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-[(1-cikloheksil-1H-imidazol-4-il)metil]valerat
10% paladijum-ugljenik katalizator (hidratisan, 200 mg) je suspendovan u rastvoru jedinjenja (250 mg) dobijenog u Koraku 1 ovog Primera u etanolu (6 mL). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata pod atmosferom vodonika pod normalnim pritiskom. Reakcioni rastvor je filtrirana kroz celit, i filtrat je koncentrovan. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: metilen hlorid/metanol=20/1-10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (240 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.36 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.48-1.64 (5H, m), 1.73 (1H, m), 1.88 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.59-2.70 (2H, m), 2.84 (1H, m), 3.05-3.16 (2H, m), 3.81 (1H, m), 4.76 (1H, br), 6.68 (1H, s), 7.42 (1H, s).
[Korak 3] 5-Amino-2-[(1-cikloheksil-1H-imidazol-4-il)metil]valerijanska kiselina
Jedinjenje (100 mg) dobijeno u Koraku 2 ovog Primera je rastvoreno u tetrahidrofuranu (1 mL), i 2 N hlorovodonična kiselina (5 mL) je dodata u to. Nakon grejanja pod refluksom 2.5 sata, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi hidrohlorid je rastvoren u vodi, i dOWEX 50WX8-200 je dodat u to. Smola je isprana vodom, praćeno elucijom 4% amonijačnom vodom. Eluat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.0 mg).
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 1.23-1.75 (10H, m), 1.87 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.46-2.59 (2H, m), 2.84-2.95 (3H, m), 3.95 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.57 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C15H25N3NaO2: 302.1845 [M Na]<+>; pronađeno: 302.1835.
[Primer 2] 5-Amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
[Korak 1] terc-Butil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat
Jedinjenje (970 mg) dobijeno u Referentnom primeru 1 je rastvoreno u acetonitrilu (7 mL), i litijum hlorid (100 mg) je dodat u to. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 1 sat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (0.38 mL) je dodat u to. Nakon daljeg mešanja na sobnoj temperaturi 30 minuta, rastvor jedinjenja (350 mg) dobijenog u Referentnom primeru 4 u acetonitrilu (4 mL) je dodat u to, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 14 sata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Zatim, dodata je voda u ostatak, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u etanolu (10 mL). U rastvor, 10% paladijum-ugljenik katalizator (hidratisan, 200 mg) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 9 sati pod atmosferom vodonika pod normalnim pritiskom. Nakon filtiriranja kroz celit, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: metanol-metilen hlorid/metanol=20/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (435 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.05-1.14 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.41-1.68 (7H, m), 1.44 (9H, s), 1.81-1.87 (2H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 2.60-2.69 (2H, m), 2.84 (1H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.78 (1H, tt, J = 11.7, 3.9 Hz), 4.73 (1H, br), 6.67 (1H, s), 7.40 (1H, s).
[Korak 2] 5-Amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline
U jedinjenje (430 mg) dobijeno u Koraku 1 ovog Primera, 2 N hlorovodonična kiselina (5 mL) je dodata, i smeša je grejana pod refluksom 3 sata. Nakon hlađenja, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi hidrohlorid je rastvoren u vodi, i dOWEX 50WX8-200 je dodat u to. Smola je isprana vodom, praćeno elucijom 4% amonijačnom vodom. Eluat je koncentrovan, i sirovi proizvod je ispran acetonom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90 mg).
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.07-1.20 (2H, m), 1.38-1.77 (7H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.43-2.57 (2H, m), 2.81-2.95 (3H, m), 3.92 (1H, tt, J = 11.7, 3.5 Hz), 6.93 (1H, s), 7.54 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C16H29N3O2: 294.2182 [M H]<+>; nađeno: 294.2183.
[Primer 3] 5-Amino-2-{[1-(trans-4-etilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
[Korak 1] Metil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-etilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat
Jedinjenje (100 mg) dobijeno u Referentnom primeru 5 i jedinjenje (267 mg) dobijeno u Referentnom primeru 3 su suspendovani u cikloheksanu (5 mL). U ovu suspenziju, rastvor piperidina (0.048 mL) i propionske kiseline (0.036 mL) u cikloheksanu (2 mL) je dodat, i smeša je grejana pod refluksom 10 sati. Nakon hlađenja, u reakcioni rastvor, vodeni kalijum karbonat je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom zasićenog natrijum hlorida, zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u metanoluu (8 mL). U rastvor, 10% paladijum-ugljenik katalizator (hidratisan, 200 mg) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 8 sati pod atmosferom vodonika pod normalnim pritiskom. Nakon filtiriranja kroz celit, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=2/1-1/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (185 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.06 (2H, m), 1.15-1.68 (9H, m), 1.44 (9H, s), 1.93 (2H, m), 2.09 (2H, m), 2.71 (1H, dd, J = 13.7, 5.9 Hz), 2.80 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 13.7, 7.8 Hz), 3.03-3.17 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.81 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.76 (1H, br), 6.68 (1H, s), 7.47 (1H, s).
[Korak 2] 5-Amino-2-{[1-(trans-4-etilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
U jedinjenje (180 mg) dobijeno u Koraku 1 ovog Primera, 5 N hlorovodonična kiselina (4 mL) je dodata, i smeša je grejana pod refluksom 3 sata. Nakon hlađenja, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi hidrohlorid je rastvoren u metanoluu, i dOWEX 50WX8-200 je dodat u to. Smola je isprana vodom, praćeno elucijom 4% amonijačnom vodom. Eluat je koncentrovan, i sirovi proizvod je ispran acetonom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (53 mg).
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.10 (2H, m), 1.17-1.33 (3H, m), 1.42-1.75 (6H, m), 1.91 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.43-2.58 (2H, m), 2.79-2.95 (3H, m), 3.93 (1H, tt, J = 12.1, 3.5 Hz), 6.94 (1H, s), 7.56 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C17H30N3O2: 308.2338 [M H]<+>; pronađeno: 308.2338.
[Primer 4] 5-Amino-2-{[1-(3-etilciklobutil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
[Korak 1] Metil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(3-etilciklobutil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat
Jedinjenje (115 mg) dobijen u Referentnom primeru 6 i jedinjenje (355 mg) dobijeno u Referentnom primeru 3 su suspendovani u cikloheksanu (6 mL). U suspenziju, rastvor piperidina (0.064 mL) i propionske kiseline (0.048 mL) u cikloheksanu (3 mL) je dodat, i smeša je grejana pod refluksom 14 sati. Nakon hlađenja, vodeni kalijum karbonat je dodat u reakcioni rastvor, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom zasićenog natrijum hlorida, zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u etanolu (5 mL). U rastvor, 10% paladijum-ugljenik katalizator (hidratisan, 200 mg) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 8 sati pod atmosferom vodonika pod normalnim pritiskom. Nakon filtiriranja kroz celit, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=1/1-1/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (190 mg, diastereomerna smeša, trans:cis=1:1).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (1.5H, t, J = 7.3 Hz), 0.90 (1.5H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.44-1.70 (6H, m), 1.81-1.90 (1H, m), 1.94-2.04 (0.5H, m), 2.18-2.30 (1.5H, m), 2.37-2.47 (1H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 2.66-2.73 (1H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 2.86-2.93 (1H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.34 (0.5H, tt, J = 9.3, 7.8 Hz), 4.58 (0.5H, tt, J = 7.8, 7.3 Hz), 4.79 (1H, br), 6.68 (0.5H, s), 6.73 (0.5H, s), 7.39 (0.5H, s), 7.42 (0.5H, s).
[Korak 2] 5-Amino-2-{[1-(3-etilciklobutil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
U jedinjenje (185 mg) dobijeno u Koraku 1 ovog Primera, 5 N hlorovodonična kiselina (4 mL) je dodata, i smeša je zagrejan pod refluksom 3 sata. Nakon hlađenja, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi hidrohlorid je rastvoren u metanolu, i dOWEX 50WX8-200 je dodat u to. Smola je isprana metanolom, praćeno elucijom 4% amonijačnom vodom. Eluat je koncentrovan, i sirovi proizvod je ispran acetonom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (51 mg, diastereomerna smeša, trans:cis=1:1).
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 0.87 (1.5H, t, J = 7.4 Hz), 0.91 (1.5H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.73 (6H, m), 1.85-2.06 (1H, m), 2.17-2.29 (1.5H, m), 2.41-2.64 (4H, m), 2.82-2.95 (3H, m), 4.47 (0.5H, tt, J = 9.4, 7.8 Hz), 4.72 (0.5H, tt, J = 8.2, 7.8 Hz), 6.97 (0.5H, s), 7.03 (0.5H, s), 7.53 (0.5H, s), 7.56 (0.5H, s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C15H26N3O2: 280.2025 [M H]<+>; pronađeno: 280.2015.
[Primer 5] 5-Amino-2-{[1-(3-metilciklobutil}-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
Jedinjenje iz naslova (2.0 mg, diastereomerna smeša, trans:cis=1:1) je dobijeno iz jedinjenja (10 mg) dobijenog u Referentnom primeru 7 na isti način kao u Primeru 4.
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 1.15 (1.5H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (1.5H, d, J = 6.6 Hz), 1.44-1.72 (4H, m), 1.85-1.96 (1H, m), 2.10-2.22 (1.5H, m), 2.41-2.63 (4.5H, m), 2.81-2.95 (3H, m), 4.45 (0.5H, tt, J = 9.4, 7.4 Hz), 4.79 (0.5H, tt, J = 7.8, 7.8 Hz), 6.98 (0.5H, s), 7.02 (0.5H, s), 7.54 (0.5H, s), 7.57 (0.5H, s).
HRMS (ESI) : m/z preračunato za C14H24N3O2: 266.1869 [M H]<+>; pronađeno: 266.1874.
[Primer 6] (2RS)-5-Amino-2-({1-[(1R,3s,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il]-1H-imidazol-4-il}metil)valerijansks kiselins
[Korak 1] (1R,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il metansulfonat
U rastvor {1R,3r,5S}-biciklo[3.1.0]heksan-3-ola (1.00 g) u metilen hloridu (10 mL), trietilamin (1.70 mL) i metansulfonil hlorid (0.94 mL) su dodati na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. U reakcioni rastvor, dodata je voda, i organska materija je ekstrahovana metilen hloridom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=4/1-2/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.34 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.44 (1H, m), 0.54 (1H, m), 1.35 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.96 (3H, s), 5.19 (1H, m).
[Korak 2] terc-Butil (2RS)-2-(11-[(1R,3s,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3--il]-1H-imidazol-4-il}metil}-5-[(terc-butoksikarbonil)amino]valerat
Jedinjenje (250 mg) dobijeno u Referentnom primeru 2 je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (4 mL), i cezijum karbonat (690 mg) i jedinjenje (250 mg) dobijeno u Koraku 1 ovog Primera su dodati u to. Nakon mešanja na 110°C 9 sati, u reakcioni rastvor, dodata je voda, i organska supstanca je ekstrahovana dietil etrom. Organski sloj je ispran vodom, zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: metilen hloridmetilen hlorid/metanol=10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.26 (1H, dt, J = 5.7, 3.9 Hz), 0.47 (1H, td, J = 7.8, 5.7 Hz), 1.38 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.35-2.07 (8H, m), 2.26-2.33 (2H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 2.83 (1H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 4.03 (1H, tt, J = 10.2, 7.4 Hz), 4.75 (1H, br), 6.65 (1H, s), 7.37 (1H, s).
[Korak 3] (2RS)-5-Amino-2-({1-[(1R,3s,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il]-1H-imidazol-4-il}metil)valerijanska kiselina
Jedinjenje (55 mg) dobijeno u Koraku 2 ovog Primera je rastvoreno u metilen hloridu (2 mL). U rastvor, trifluorosirćetna kiselina (1 mL) je dodats, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati. Zatim, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Toluen je dodat u ostatak, i rastvarač je opet uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi trifluoroacetat je rastvoren u vodi, i dOWEX 50WX8-200 je dodat u to. Smola je isprana metanolom, praćeno elucijom 4% amonijačnom vodom. Eluat je koncentrovan, i sirovi proizvod je ispran acetonom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg).
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 0.34 (1H, dt, J = 5.4, 3.9 Hz), 0.45 (1H, td, J = 7.4, 5.4 Hz), 1.38-1.45 (2H, m), 1.46-1.71 (4H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.23-2.30 (2H, m), 2.44-2.57 (2H, m), 2.82-2.95 (3H, m), 4.21 (1H, tt, J = 10.2, 7.4 Hz), 6.92 (1H, s), 7.50 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C15H23N3NaO2: 300.1688 [M Na]<+>; pronađeno: 300.1679.
[Primer 7] 5-Amino-2-{[1-(trans-4-hidroksi cikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
[Korak 1] Metil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-hidroksi cikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat
Jedinjenje (185 mg) dobijeno u Referentnom primeru 8 i jedinjenje (524 mg) dobijeno u Referentnom primeru 3 su suspendovani u cikloheksanu (6 mL). U suspenziju, rastvor piperidina (0.094 mL) i propionske kiseline (0.071 mL) u cikloheksanu (2 mL) je dodat, i smeša je grejana pod refluksom 12 sati. Nakon hlađenja, u reakcioni rastvor, vodeni kalijum karbonat je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom zasićenog natrijum hlorida, zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u metanolu (6 mL). U rastvor, 10% paladijum-ugljenik katalizator (hidratisan, 200 mg) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 7 sati pod atmosferom vodonika pod normalnim pritiskom. Nakon filtiriranja kroz celit, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: metilen hlorid-metilen hlorid/metanol=9/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (326 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.88 (8H, m), 1.43 (9H, s), 2.08-2.16 (4H, m), 2.70 (1H, dd, J = 14.6, 6.3 Hz), 2.80 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 14.6, 8.3 Hz), 3.03-3.15 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.72 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.73 (1H, br), 6.67 (1H, s), 7.47 (1H, s).
[Korak 2] 5-Amino-2-{[1-(trans-4-hidroksi cikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
U jedinjenje (246 mg) dobijeno u Koraku 1 ovog Primera, 5 N hlorovodonična kiselina (5 mL) je dodata, i smeša je grejana pod refluksom 3 sata. Nakon hlađenja, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi hidrohlorid je rastvoren u metanolu, i dOWEX 50WX8-200 je dodat u to. Smola je isprana vodom, praćeno elucijom 4% amonijačnom vodom. Eluat je koncentrovan, i sirovi proizvod je ispran acetonom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (74 mg).
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 1.39-1.87 (8H, m), 2.01-2.13 (4H, m), 2.53-2.69 (2H, m), 2.84-2.97 (3H, m), 3.64 (1H, m), 4.09 (1H, m), 7.10 (1H, s), 8.01 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C15H26N3O3: 296.1974 [M H]<+>; pronađeno: 296.1975.
[Primer 8] 5-Amino-2-{[1-(4-hidroksi -4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
[Korak 1] terc-Butil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(4-hidroksi -4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat
Jedinjenje (796 mg) dobijeno u Referentnom primeru 1 je rastvoreno u acetonitrilu (6 mL), i litijum hlorid (111 mg) je dodat u to. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 1 sat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (0.34 mL) je dodat u to. Nakon daljeg mešanja na sobnoj temperaturi 1 sat, rastvor jedinjenja (300 mg) dobijenog u Referentnom primeru 9 u acetonitrilu (4 mL) je dodato u to, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Zatim, dodata je voda u ostatak, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u etanolu (10 mL). U rastvor, 10% paladijum-ugljenik katalizator (hidratisan, 150 mg) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 9 sati pod atmosferom vodonika pod normalnim pritiskom. Nakon filtiriranja kroz celit, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=2/1-1/3) da bi se dobila diastereomerna smeša jedinjenja iz naslova (431 mg, trans:cis=1:3).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (2.25H, s), 1.33 (0.75H, s), 1.38 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.47-1.69 (6H, m), 1.75-1.90 (4H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 2.61-2.70 (2H, m), 2.80-2.88 (1H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 3.81 (0.75H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 3.93 (0.25H, m), 4.74 (1H, br), 6.70 (0.25H, s), 6.72 (0.75H, s), 7.44 (0.25H, s), 7.45 (0.75H, s).
[Korak 2] 5-Amino-2-{[1-(4-hidroksi -4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
U jedinjenje (306 mg) dobijeno u Koraku 1 ovog Primera, 2 N hlorovodonična kiselina (5 mL) je dodata, i smeša je mešana na 40°C 3 sata i na 55°C 5 sati. Nakon hlađenja, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi hidrohlorid je rastvoren u vodi, i dOWEX 50WX8-200 je dodat u to. Smola je isprana vodom, praćeno elucijom 4% amonijačnom vodom. Eluat je koncentrovan, i sirovi proizvod je ispran acetonom da bi se dobila diastereomerna smeša jedinjenja iz naslova (50 mg, trans:cis=1:3).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (2.25H, s), 1.31 (0.75H, s), 1.47-1.90 (10H, m), 1.97-2.11 (2H, m), 2.46-2.59 (2H, m), 2.83-2.95 (3H, m), 3.97 (0.75H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 4.04 (0.25H, m), 6.97 (0.25H, s), 6.99 (0.75H, s), 7.63 (0.25H, s), 7.64 (0.75H, s).
HRMS (ESl): m/z preračunato za C16H28N3O3: 310.2131 [M H]<+>; pronađeno: 310.2123.
[Primer 9] 5-Amino-2-{[1-(3-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
Jedinjenje iz naslova (10 mg) je dobijeno na isti način kao u Primeru 6 koji koristi 3-metilcikloheksanol (1.84 g) umesto (1R,3R,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-ola.
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.32-1.40 (1H, m), 1.47-1.55 (1H, m), 1.55-1.76 (7H, m), 1.78-1.87 (1H, m), 1.90-2.05 (3H, m), 2.46-2.58 (2H, m), 2.84-2.95 (3H, m), 4.24 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.57 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C16H28N3O2: 294.21815 [M H]<+>; pronađeno: 294.21898.
[Primer 10] 5-Amino-2-[(1-cikloheptil-1H-imidazol-4-il)metil]valerijanska kiselina
Jedinjenje iz naslova (30 mg) je dobijeno na isti način kao u Koracima 1 i 3 Primera 1 koji koristi bromocikloheptan (890 mg) umesto 3-bromocikloheksena.<1>H-NMR (CD3OD) δ: 1.46-1.74 (10H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 1.99-2.08 (2H, m), 2.45-2.58 (2H, m), 2.82-2.95 (3H, m), 4.16 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.57 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C16H28N3O2: 294.21815 [M H]<+>; pronađeno: 294.21863.
[Primer 11] 5-Amino-2-({1-[exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-1H-imidazol-4-il}metil)valerijanska kiselina
Jedinjenje iz naslova (0.19 g) je dobijeno iz jedinjenja (0.21 g) dobijenog u Referentnom primeru 10 na isti način kao u Primeru 3.
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 1.21-1.37 (3H, m), 1.46-1.71 (7H, m), 1.77-1.84 (1H, m), 1.90-1.97 (1H, m), 2.38-2.45 (2H, m), 2.45-2.57 (2H, m), 2.83-2.95 (3H, m), 4.04-4.10 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.56 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C16H26N3O2: 292.20250 [M H]<+>; pronađeno: 292.20319.
[Primer 12] 5-Amino-2-({1-[endo-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-1H-imidazol-4-il}metil)valerijanska kiselina
Jedinjenje iz naslova (0.07 g) je dobijeno iz jedinjenja (0.17 g) dobijenog u Referentnom primeru 11 na isti način kao u Primeru 3.
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 1.15-1.23 (1H, m), 1.33-1.43 (2H, m), 1.44-1.55 (2H, m), 1.55-1.71 (6H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.33-2.37 (1H, m), 2.46-2.59 (3H, m), 2.83-2.95 (3H, m), 4.43-4.50 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.57 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C16H26N3O2: 292.20250 [M H]<+>; pronađeno: 292.20252.
[Primer 13] 2-[(1-Adamantan-2-il-1H-imidazol-4-il)metil]-5-aminovalerijanska kiselina
Jedinjenje iz naslova (0.04 g) je dobijeno iz jedinjenja (0.15 g) dobijeno u Referentnom primeru 12 na isti način kao u Primeru 3.
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 1.48-1.57 (1H, m), 1.58-1.72 (5H, m), 1.77-1.86 (5H, m), 1.92-1.99 (3H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.48-2.61 (4H, m), 2.85-2.95 (3H, m), 4.17 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.65 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C19H30N3O2: 332.23380 [M H]<+>; pronađeno: 332.23325.
[Primer 14] 5-Amino-2-{[1-(trans-4-fenoksicikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
Jedinjenje iz naslova (7 mg) je dobijeno iz jedinjenja (0.07 g) dobijenog u Referentnom primeru 13 na isti način kao u Primeru 3.
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 1.47-1.73 (6H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.08-2.16 (2H, m), 2.21-2.28 (2H, m), 2.46-2.59 (2H, m), 2.84-2.95 (3H, m), 4.09 (1H, m), 4.36 (1H, m), 6.88-6.95 (3H, m), 6.97 (1H, s), 7.23-7.28 (2H, m), 7.59 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C21H30N3O3: 372.22872 [M H]<+>; pronađeno: 372.22850.
[Primer 15] (2R)-5-Amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina i (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
[Korak 1] Metil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat
Jedinjenje (300 mg) dobijeno u Referentnom primeru 4 i jedinjenje (860 mg) dobijeno u Referentnom primeru 3 su suspendovani u cikloheksanu (10 mL). U suspenziju, rastvor piperidina (0.154 mL) i propionske kiseline (0.116 mL) u cikloheksanu (10 mL) je dodat, i smeša je grejana pod refluksom 48 sati. Nakon hlađenja, u reakcioni rastvor, vodeni kalijum karbonat je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom zasićenog natrijum hlorida, zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u etanolu (12 mL). U rastvor, 10% paladijum-ugljenik katalizator (hidratisan, 250 mg) je dodat, i smeša je mešana pod atmosferom vodonika pod normalnim pritiskom na sobnoj temperaturi 4 sata i na 60°C 2.5 sata. Nakon filtiriranja kroz celit, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=2/1-1/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (562 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02-1.15 (2H, m), 1.34-1.69 (7H, m), 1.43 (9H, s), 1.80-1.87 (2H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.69 (1H, dd, J = 13.7, 6.3 Hz), 2.79 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.03-3.13 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.79 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.76 (1H, br), 6.67 (1H, s), 7.47 (1H, s).
[Korak 2] Metil (2R)-5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat i metil (2S)-5-[(tercbutoksikarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat
Jedinjenje (40 mg) dobijeno u Koraku 1 ovog Primera je rastvoreno u heksan (1.5 mL) i etanol (0.5 mL) i optički razdvojeno tečnom hromatografijom visokih performansi koja koristi CHIRALPAK IA semi-preparativnu kolonu (2.0 cm x 25.0 cm). Stopa protoka: 15 mL/min, elucioni rastvarač: heksan/etanol=75/25, talasna dužina detekcije: 220 nm.
Rastvarač eluata koji sadrži optički aktivna jedinjenja je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se respektivno dobio svaki enantiomer (15 mg). Oba enantiomera su potvrđena analitičkom tečnom hromatografijom visokih performansi kao optički čista jedinjenja. Kolona: CHIRALPAK IA (0.46 cm×25.0 cm), stopa protoka: 1 mL/min, elucioni rastvarač:
heksan/etanol=80/20<v/v>, talasna dužina detekcije: 220 nm, vreme zadržavanja: metil (2R)-5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat (7.2 minuta), metil (2S)-5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat (11.2 minuta).
[Korak 3] (2R)-5-Amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
U metil (2R)-5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat (15.0 mg) dobijen u Koraku 2 ovog Primera, 5 N hlorovodonična kiselina (2 mL) je dodata, i smeša je grejana pod refluksom 4 sata. Nakon hlađenja, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi hidrohlorid je rastvoren u metanolu, i dOWEX 50WX8-200 je dodat u to. Smola je isprana vodom, praćeno elucijom 4% amonijačnom vodom. Eluat je koncentrovan, i sirovi proizvod je ispran acetonom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.2 mg).
[Korak 4] (2S)-5-Amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
U metil (2S)-5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat (15.0 mg) dobijen u Koraku 2 ovog Primera, 5 N hlorovodonična kiselina (2 mL) je dodata, i smeša je zagrejan pod refluksom 4 sata. Nakon hlađenja, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi hidrohlorid je rastvoren u metanolu, i dOWEX 50WX8-200 (200 mg) je dodat u to. Smola je isprana vodom, praćeno elucijom amonijačnom vodom (4%, 80 mL). Eluat je koncentrovan, i sirovi proizvod je ispran acetonom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.8 mg).
[Primer 16] Benzil 5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat hidrohlorid
[Korak 1] 5-[(terc-Butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
Jedinjenje (7.00 g) dobijeno u Koraku 1 Primera 15 je rastvoreno u mešovitom rastvaraču tetrahidrofurana (70 mL) i vode (14 mL). U rastvor, litijum hidroksid monohidrat (1.26 g) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana preko noći. Reakcioni rastvor je neutralisan dodavanjem 2 N hlorovodonične kiseline (8.6 mL), i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak, metilen hlorid je dodat, i smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova. Ovaj sirovi proizvod je direktno korišćen u narednoj reakciji.
MS (ESI) m/z 394 (M H)<+>.
[Korak 2] Benzil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil-1H-imidazol-4-il]metil}valerat
5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil)valerijanska kiselina dobijena u Koraku 1 ovog Primera je rastvorena u metilen hloridu (150 mL). U rastvor, benzil alkohol (8.85 mL), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (4.95 g), i 4-dimetilaminopiridin (3.15 g) su dodati na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 18 sati. Organska materija je ekstrahovana metilen hloridom i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=7/3-etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.45 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.01-1.13 (2H, m), 1.38-1.72 (16H, m), 1.79-1.86 (2H, m), 1.97-2.04 (2H, m), 2.71 (1H, dd, J = 14.1, 5.9 Hz), 2.80-2.87 (1H, m), 2.91 (1H, dd, J = 14.1, 7.8 Hz), 3.07 (2H, br s), 3.68-3.76 (1H, m), 4.68 (1H, br s), 5.10 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.29-7.40 (6H, m).
MS (ESI) m/z 484 (M H)<+>
[Korak 3] Benzil 5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat hidrohlorid
Benzil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil-1H-imidazol-4-il]metil}valerat dobijen u Koraku 2 ovog Primera je rastvoren u 1,4-dioksanu (40 mL). U rastvor, rastvor 4 N hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu; (40 mL) je dodat u kapima na sobnoj temperaturi, i smeša je zatim mešana 24 sata. Rastvarač je iz reakcionog rastvora uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova (8.04 g).
<1>H-NMP, (CD3OD) δ: 0.97 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.11-1.22 (2H, m), 1.43-1.54 (1H, m), 1.62-1.89 (8H, m), 1.99-2.06 (2H, m), 2.88-3.04 (5H, m), 4.10 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 5.07 (1H, d, J = 12.1 Hz), 5.15 (1H, d, J = 12.1 Hz), 7.28-7.37 (6H, m), 8.82 (1H, d, J = 1.6 Hz).
MS (ESI) m/z 384 (M H)<+>
[Primer 17] 2-{[1-(trans-4-Metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-(L-fenilalanilamino)valerijanska kiselina
[Korak 1] Benzil 5-({N-[(benziloksi)karbonil]-L-fenilalanil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat
Jedinjenje (200 mg) dobijeno u Primeru 16 je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (6 mL). U rastvor, N-[(benziloksi)karbonil]-L-fenilalanin (197 mg), 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid hidrat (DMT-MM, 90%, 182 mg), i trietilamin (135 µl) su dodati na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 3 dana. U reakcioni rastvor, etil acetat je dodat, i smeša je isprana tri puta 10% natrijum hloridnim rastvorom i zatim isprana zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom. Dobijeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=1/1-etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (254 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (2H, q, J = 12.9 Hz), 1.43-1.55 (7H, m), 1.80-1.84 (2H, m), 1.97-1.99 (2H, m), 2.67-2.88 (3H, m), 3.08-3.15 (3H, m), 3.68-3.70 (0.5H, m), 4.40-4.41 (0.5H, m), 5.05-5.10 (4H, m), 5.60-5.63 (1H, m), 6.54-6.56 (2H, m), 7.15-7.21 (4H, m), 7.29-7.52 (7H, m).
MS (ESI) m/z 665 (M H)<+>.
[Korak 2] 2-{[1-(trans-4-Metilcikloheksil)-1H-imadazol-9-il]metill-5-(L-fenilalanilamino)valerijanska kiselina 6.54-6.56
Jedinjenje dobijeno u Koraku 1 ovog Primera je rastvoreno u etanolu (8 mL). U rastvor, 10% paladijum-ugljenik katalizator (hidratisan, 85 mg) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati pod atmosferom vodonika pod normalnim pritiskom. Rastvarač je uklonjen iz reakcionog rastvora destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen preparativnom reverzno-faznom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (128 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07-1.14 (2H, m), 1.41-1.44 (2H, m), 1.59-1.72 (5H, m), 1.84-1.88 (2H, m), 2.07-2.11 (2H, m), 2.71-2.80 (4H, m), 3.23-3.25 (3H, m), 3.62-3.65 (1H, m), 3.82-3.83 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.23-7.30 (5H, m).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C25H37N4O3: 441.28656 [M H]<+>; pronađeno: 441.28690.
[Primer 18] 2-{[1-(trans-4-Metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-(L-norleucilamino)valerijanska kiselina
[Korak 1] Benzil 5-({N-[(benziloksi)karbonil]-L-norleucil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat
Jedinjenje iz naslova (244 mg) je dobijeno iz jedinjenja (200 mg) dobijenog u Primeru 16 i N-[(benziloksi)karbonil]-L-norleucina (174 mg) na isti način kao u Koraku 1 Primera 17.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.83-0.88 (3H, m), 0.94 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.02-1.12 (2H, m), 1.23-1.74 (12H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 1.96-2.02 (2H, m), 2.73-2.95 (3H, m), 3.17-3.32 (2H, m), 3.67-3.76 (1H, m), 4.10-4.18 (1H, m), 5.09-5.11 (4H, m), 5.55-5.58 (1H, m), 6.55 (0.5H, s), 6.57 (0.5H, s), 6.84-6.93 (1H, m), 7.36-7.30 (9H, m), 7.51 (1H, s).
[Korak 2] 2-{[1-(trans-4-Metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-(L-norleucilamino)valerijanska kiselina
Jedinjenje iz naslova (124 mg) je dobijeno iz jedinjenja (244 mg) dobijenog u Koraku 1 ovog Primera na isti način kao u Koraku 2 Primera 17.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.84-0.89 (3H, m), 0.94 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.04-1.14 (2H, m), 1.26-1.68 (13H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 2.58-2.69 (2H, m), 2.85 (1H, dd, J = 14.5, 7.4 Hz), 3.11-3.27 (2H, m), 3.45-3.52 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.52 (1H, s), 8.03 (1H, br s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C22H39N4O3: 407.30221 [M H]<+>; pronađeno: 407.30257.
[Primer 19] (2S)-2-{[1-(trans-4-Metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-({[(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksi]karbonil}amino)valerijanska kiselina
Jedinjenje (200 mg) dobijeno u Koraku 4 Primera 15 je rastvoreno u mešovitom rastvaraču N,N-dimetilformaamida (2 mL) i vode (1 mL). U rastvor, (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil 4-nitrofenil karbonat (336 mg) (J. Med. Chem., 1996, tom 39, s. 480) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 4 dana. Rastvarač je uklonjen iz reakcionog rastvora destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak je zatim podvrgnut tankoslojnoj hromatografiji da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.08-1.18 (2H, m), 1.40-1.51 (2H, m), 1.55-1.78 (5H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 2.07-2.15 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.70-2.84 (3H, m), 3.13-3.20 (2H, m), 3.86-3.95 (1H, m), 4.79 (2H, s), 5.18 (1H, br s), 6.78 (1H, s), 7.74 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C22H32N3O7: 450.22402 [M H]<+>; pronađeno: 450.22369.
[Primer 20] (2S)-5-({[1-(Izobutiriloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
[Korak 1] 1-[(Hlorokarbonil)oksi]etil 2-metilpropionat
1-{[(Etiltio)karbonil]oksi}etil 2-metilpropionat (WO2005/66122) (412 mg) je ohlađen do -30°C. Sulfuril hlorid (157 µl) je dodat u to, i smeša je zatim mešana 45 minuta. Rastvarač je uklonjen iz reakcionog rastvora destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova.
[Korak 2] (2S)-5-({[1-(Izobutiriloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
Jedinjenje (500 mg) dobijeno u Koraku 4 Primera 15 je rastvoreno u mešovitom rastvaraču N,N-dimetilformamida (6 mL) i vode (2 mL). U rastvor, rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 1 ovog Primera u metilen hloridu (1 mL) je dodat na 0°C, i smeša je mešana 3 dana. Rastvarač je uklonjen iz reakcionog rastvora destilacijom pod sniženim pritiskom, i organska materija je ekstrahovana tri puta etil acetat-metanol mešovitim rastvaračem (95:5). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: etil acetat-metilen hlorid/metanol=95/5), i dobijeno čvrsta supstanca je dalje isprana vodom da bi se dobilo željeno jedinjenje iz naslova (97 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.07-1.13 (2H, m), 1.16 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.41-1.49 (5H, m), 1.57-1.78 (5H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.08-2.14 (2H, m), 2.53 (1H, tt, J = 7.0, 7.0 Hz), 2.70-2.85 (3H, m), 3.12-3.20 (2H, m), 3.84-3.92 (1H, m), 4.96 (1H, br s), 6.76-6.80 (2H, m), 7.71 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C23H38N3O6: 452.27606 [M Na]<+>; pronađeno: 452.27610.
[Primer 21] 1-[(Izopropoksikarbonil)oksi]etil (2S)-5-({[1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat
[Korak 1] 1-Jodoetil izopropil karbonat
U rastvor 1-hloroetil izopropil karbonata (1.00 g) u toluenu (30 mL), natrijum jodid (2.10 g) i 18-crown-6 (185 mg) su dodati na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C 5 sati. U reakcioni rastvor, etil acetat je dodat, i smeša je isprana vodom i 5% vodenim natrijum tiosulfatom u tom redosledu i zatim osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova (1.51 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.24 (3H, d, J = 5.9 Hz), 4.95 (1H, tt, J = 6.3, 6.3 Hz), 6.76 (1H, q, J = 5.9 Hz).
[Korak 2] 1-[(Izopropoksikarbonil)oksi]etil (2S)-5-({[1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat
Jedinjenje (97 mg) dobijeno u Primer 20 je rastvoreno u mešovitom rastvaraču tetrahidrofurana (1 mL) i vode (1 mL). U rastvor, natrijum bikarbonat (18 mg) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3.5 sata. Rastvarač je uklonjen iz reakcionog rastvora destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (3 mL), i jedinjenje (74 mg) dobijeno u Koraku 1 ovog Primera je dodato u to na 0°C. Tri dana kasnije, jedinjenje (25 mg) dobijeno u Koraku 1 ovog Primera i natrijum bikarbonat (6 mg) su dodati u to, i smeša je dalje mešana 20 sati. Rastvarač je uklonjen iz reakcionog rastvora destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak je zatim prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: etil acetat-metilen hlorid/metanol=90/10). Dobijeni sirovi proizvod je opet prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (43 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.05-1.17 (8H, m), 1.30-1.32 (6H, m), 1.42-1.69 (13H, m), 1.82-1.87 (2H, m), 2.05-2.11 (2H, m), 2.49-2.56 (1H, m), 2.68-2.96 (3H, m), 3.10-3.23 (2H, m), 3.76-3.85 (1H, m), 4.85-4.92 (1H, m), 5.23 (0.5H, br s), 5.31 (0.5H, br s), 6.68-6.73 (2H, m), 6.79 (1H, q, J = 5.5 Hz), 7.45 (0.5H, s), 7.46 (0.5H, s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C29H40N3O9: 582.33905 [M H]+; pronađeno: 582.33901.
[Primer 22] (2S)-5-({[1-(2,2-Dimetilpropanoiloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina [Korak 1] S-Etil O-(1-jodoetil) tiokarbonat
O-(1-Hloroetil) S-etil tiokarbonat (Synthesis, 1986, tom 8, s. 627) (5.0 g) je rastvoreno u toluenu (100 mL). U rastvor, natrijum jodid (11.6 g) i 18-crown-6 (2.35 g) su dodati na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C 4 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature. Etil acetat je dodat u to, i smeša je isprana dva puta 5% vodenim natrijum tiosulfatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova. Ovaj sirovi proizvod je direktno korišćen u narednoj reakciji.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.84-2.91 (2H, m), 6.89 (1H, q, J = 6.3 Hz).
[Korak 2] 1-{[(Etiltio)karbonil]oksi}etil pivalat
Pivalična kiselina (3.02 g) je rastvorena u mešovitom rastvaraču metilen hlorida (100 mL) i vode (50 mL). U rastvor, tetrabutilamonijum bisulfat (10.0 g) i natrijum bikarbonat (4.97 g) su dodati u tom redosledu uz hlađenje na ledu, i smeša je zatim mešana 30 minuta. Zatim, rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 1 ovog Primera u metilen hloridu (5 mL) je dodat u to, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 dana. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan-heksan/etil acetat=95/5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.62 g).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (9H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.50 (3H, d, J = 5.5 Hz), 2.84-2.90 (2H, m), 6.92 (1H, q, J = 5.5 Hz).
[Korak 3] (2S)-5-({[1-(2,2-Dimetilpropanoiloksi)etoksi]karbonil}amino}-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
Jedinjenje iz naslova (267 mg) je dobijeno iz jedinjenja dobijenog u Koraku 2 ovog Primera i jedinjenje (500 mg) dobijeno u Koraku 4 Primera 15 na isti način kao u Koracima 1 i 2 Primera 20.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.11-1.19 (11H, m), 1.43-1.76 (10H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.13-2.19 (2H, m), 2.83-2.94 (2H, m), 2.99-3.08 (1H, m), 3.11-3.21 (2H, m), 4.09-4.17 (1H, m), 5.38 (1H, br s), 6.75 (1H, q, J = 5.4 Hz), 7.07 (1H, s), 8.79 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C24H40N3O6: 466.29171 [M H]<+>; pronađeno: 466.29083.
[Primer 23] (2S)-5-[({1-[(Cikloheksilkarbonil)oksi]etoksi}karbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
[Korak 1] 1-{[(Etiltio)karbonil]oksi}etil cikloheksankarboksilat
Jedinjenje iz naslova (1.62 g) je dobijeno iz O-(1-hloroetil) S-etil tiokarbonata (4.0 g) i cikloheksankarboksilne kiseline (3.04 g) na isti način kao u Koracima 1 i 2 Primera 22.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.28 (3H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39-1.48 (2H, m), 1.49 (3H, d, J = 5.5 Hz), 1.60-1.66 (1H, m), 1.73-1.77 (2H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.37-2.27 (1H, m), 2.92-2.82 (2H, m), 6.94 (1H, q, J = 5.5 Hz).
[Korak 2] (2S)-5-[({1-[(Cikloheksilkarbonil)oksi]etoksi}karbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
Jedinjenje iz naslova (318 mg) je dobijeno iz jedinjenja dobijenog u Koraku 1 ovog Primera i jedinjenja (400 mg) dobijeno u Koraku 4 Primera 15 na isti način kao u Koracima 1 i 2 Primera 20.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07-1.31 (5H, m), 1.39-1.47 (7H, m), 1.57-1.78 (8H, m), 1.84-1.92 (4H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.28 (1H, tt, J = 11.2, 3.6 Hz), 2.68-2.84 (3H, m), 3.12-3.21 (2H, m), 3.86 (1H, tt, J = 12.1, 3.7 Hz), 4.95 (1H, br s), 6.76 (1H, s), 6.78 (1H, q, J = 5.7 Hz), 7.63 (1H, s)
HRMS (ESI) : m/z preračunato za C26H42N3O6: 492.30736 [M H]<+>; pronađeno: 492.30677.
[Primer 24] 2-(2-Aminoetoksi)-3-[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]propionska kiselina
[Korak 1] (2Z)-2-{[1-(trans-4-Metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metilen}morfolin-3-on
U rastvor terc-butil 3-oksomorfolin-4-karboksilata (859 mg) u tetrahidrofuranu (8 mL), rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida u heksanu (1.02 M, 3.00 mL) je dodat na -78°C, i smeša je mešana na -78°C 30 minuta. U ovaj reakcioni rastvor, rastvor jedinjenja (400 mg) dobijenog u Referentnom primeru 4 u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat na -78°C. Smeša je mešana na -78°C 1 sat, zatim polako zagrejana do sobne temperature, i mešana 14 sati. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni amonijum hlorid je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: metilen hlorid-metilen hlorid/metanol=10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (330 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.08 (2H, m), 1.43 (1H, m), 1.67 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.85 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.24 (2H, m), 6.10 (1H, br), 6.93 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.58 (1H, s) .
[Korak 2] 2-{[1-(trans-4-Metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}morfolin-3-on
10% paladijum-ugljenik katalizator (hidratisan, 300 mg) je suspendovan u rastvoru jedinjenja (330 mg) dobijenog u Koraku 1 ovog Primera u etanolu (8 mL). Suspenzija je mešana pod atmosferom vodonika pod normalnim pritiskom na sobnoj temperaturi 1 sat i na 45°C 1 sat. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, i filtrat je koncentrovan. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: metilen hlorid/metanol=20/1-10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (325 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.09 (2H, m), 1.44 (1H, m), 1.65 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J = 15.2, 9.0 Hz), 3.25-3.32 (2H, m), 3.54 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.80 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.03 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 6.31 (1H, br), 6.80 (1H, s), 7.45 (1H, s).
[Korak 3] 2-(2-Aminoetoksi)-3-[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]propionska kiselina
U jedinjenje (300 mg) dobijeno u Koraku 2 ovog Primera, koncentrovana hlorovodonična kiselina (7 mL) je dodata, i smeša je grejana pod refluksom 8 sati. Zatim, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi hidrohlorid je rastvoren u metanolu, i dOWEX 50WX8-200 je dodat u to. Smola je isprana vodom, praćeno elucijom 4% amonijačnom vodom. Eluat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (154 mg).
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.15 (2H, m), 1.47 (1H, m), 1.72 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.83-3.07 (4H, m), 3.58-3.68 (2H, m), 3.90-4.01 (2H, m), 6.
98 (1H, s), 7.58 (1H, s).
HRMS (ESI) : m/z preračunato za C15H26N3O3: 296.1974 [M H]<+>; pronađeno: 296.1962.
[Primer 25] 2-[(1R)-2-Amino-1-metiletoksi]-3-[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]propionska kiselina [Korak 1] (6R)-4-(Metoksimetil)-6-metilmorfolin-3-ona
U natrijum hidrid (63%, 4.4 g, 116 mmol) suspendovan u tetrahidrofuranu (100 mL), rastvor (6R)-6-metilmorfolin-3-ona (EP350002) (12.1 g) u tetrahidrofuranu (50 mL) je dodat u kapima tokom 30 minuta uz hlađenje na ledu. Smeša je mešana na istoj temperatura 30 minuta i zatim dalje mešana na sobnoj temperatura 30 minuta. Rastvor hlorometil metil etra (10 mL) u tetrahidrofuranu (50 mL) je dodat u to u kapima tokom 30 minuta uz hlađenje na ledu. Smeša je mešana 30 minuta uz hlađenje na ledu i zatim mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Odgovarajuća količina vode za particiju je dodata u to, praćeno sa nekoliko ekstrakcija etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan-heksan/etil acetat=40/60) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.86 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.22-3.34 (5H, m), 3.86-3.95 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.75 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.88 (1H, d, J = 9.8 Hz).
[Korak 2] (6R)-4-(Metoksimetil)-6-metil-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}morfolin-3-on
Diizopropilamin (1.05 mL) je rastvoren u tetrahidrofuranu (10 mL). U rastvor, rastvor n-butillitijuma u heksanu (1.57 M, 4.50 mL) je dodat na 0°C, i smeša je mešana na 0°C 15 minuta i na sobnoj temperatura 5 minuta. Reakcioni rastvor je ohlađen na -78°C. Zatim, rastvor jedinjenja (1.16 g) dobijenog u Koraku 1 ovog Primera u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat u to, i smeša je mešana na -78°C 1.5 sat. Zatim, rastvor jedinjenja (1.00 g) dobijenog u Referentnom primeru 4 u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat u to na -78°C. Nakon mešanja na -78°C 30 minuta, smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 14 sati. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni amonijum hlorid je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: metilen hlorid/metanol=10/1). Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u metilen hloridu (10 mL). U rastvor, trietilamin (1.45 mL) i metansulfonil hlorid (0.40 mL) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni amonijum hlorid je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (10 mL). U rastvor, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (0.90 mL) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperatura 3 sata. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni amonijum hlorid je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etanolu (10 mL), i 10% paladijum-ugljenik katalizator (hidratisan, 300 mg) je suspendovan u rastvor. Suspenzija je mešana na 50°C 6 sati pod atmosferom vodonika pod normalnim pritiskom. Reakcioni rastvor je filtrirana kroz celit, i filtrat je koncentrovan. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: metilen hlorid-metilen hlorid/metanol=10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (945 mg).
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.15 (2H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.48 (1H, m), 1.71 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.97 (1H, dd, J = 15.2, 7.0 Hz), 3.14 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.23-3.38 (2H, m), 3.91-3.99 (2H, m), 4.43 (1H, dd, J = 7.4, 3.5 Hz), 4.69 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.79 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.96 (1H, s), 7.58 (1H, s).
[Korak 3] 2-[(1R)-2-Amino-1-metiletoksi]-3-[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]propionska kiselina
U jedinjenje (100 mg) dobijeno u Koraku 2 ovog Primera, koncentrovana hlorovodonična kiselina (4 mL) je dodata, i smeša je grejana pod refluksom 20 sati. Zatim, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi hidrohlorid je rastvoren u vodi, i dOWEX 50WX8-200 je dodat u to. Smola je isprana vodom, praćeno elucijom 4% amonijačnom vodom. Eluat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35 mg).
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 0.93 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (2H, m), 1.48 (1H, m), 1.73 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.75 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 14.6, 9.8 Hz), 2.95 (1H, m), 3.08 (1H, dd, J = 14.6, 3.4 Hz), 3.55 (1H, m), 3.96 (1H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 3.4 Hz), 6.98 (1H, s), 7.59 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C16H28N3O3: 310.2131 [M H]<+>; pronađeno: 310.2131.
[Primer 26] 2-[(3S)-3-Aminopirolidin-1-il]-3-[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]propionska kiselina [Korak 1] Etil 3-[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]propionat
Etil dietilfosfonoacetat (1.89 g) je rastvoren u tetrahidrofuranu (15 mL), i natrijum hidrid (63%, 321 mg) je dodat u to na 0°C. Nakon mešanja na 0°C 1 sat, rastvor jedinjenja (1.20 g) dobijenog u Referentnom primeru 4 u tetrahidrofuranu (6 mL) je dodat u to na 0°C, i smeša je mešana na 0°C 1 sat. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni amonijum hlorid je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u etanolu (20 mL). U rastvor, 10% paladijum-ugljenik katalizator (hidratisan, 500 mg) je dodat, i smeša je mešana na 55°C5 sati pod atmosferom vodonika pod normalnim pritiskom. Nakon filtiriranja kroz celit, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen NH kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=2/1-1/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.06 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03-1.15 (2H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (1H, m), 1.57-1.69 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.79 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.70 (1H, s), 7.42 (1H, s).
[Korak 2] Etil 2-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]pirolidin-1-il}-3-[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]propionat
U rastvor jedinjenja (400 mg) dobijenog u Koraku 1 ovog Primera u tetrahidrofuranu (5 mL), rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida u heksanu (1.02 M, 2.00 mL) je dodat na -78°C, i smeša je mešana na -78°C 1 sat. Hlorotrimetilsilan (0.27 mL) je dodat u to na -78°C, i smeša je mešana na -78°C 30 minuta. Zatim, suspenzija N-bromosukcinimida (380 mg) u tetrahidrofuranu (6 mL) je polako dodata u kapima u to na -78°C. Nakon mešanja na -78°C 1 sat, potrošnja reaktanta je potvrđena, i rastvor terc-butil (3S)-pirolidin-3-ilkarbamata (563 mg) u tetrahidrofuranu (3 mL) je zatim dodat u to na -78°C. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 2 sata, i diizopropiletilamin (0.79 mL) je zatim dodat u to. Nakon mešanja na 50°C 12 sati, u reakcioni rastvor, zasićeni vodeni amonijum hlorid je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=2/1-etil acetat-metilen hlorid/metanol=10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (269 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.05-1.14 (2H, m), 1.18 (1.5H, t, J = 7.3 Hz), 1.18 (1.5H, t, J = 7.3 Hz), 1.39-1.70 (13H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.57-2.76 (2H, m), 2.85-3.05 (4H, m), 3.59-3.65 (1H, m), 3.79 (1H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 4.06-4.22 (3H, m), 5.01 (0.5H, br), 5.18 (0.5H, br), 6.71 (1H, s), 7.43 (1H, s).
[Korak 3] 2-[(3S)-3-Aminopirolidin-l-il]-3-[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]propionska kiselina
U jedinjenje (160 mg) dobijeno u Koraku 2 ovog Primera, koncentrovana hlorovodonična kiselina (5 mL) je dodata, i smeša je grejana pod refluksom 10 sati. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Zatim, dobijeni sirovi hidrohlorid je rastvoren u metanolu, i dOWEX 50WX8-200 je dodat u to. Smola je isprana metanolom, praćeno elucijom 4% amonijačnom vodom. Eluat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (111 mg).
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 0.99 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.12-1.25 (2H, m), 1.51 (1H, m), 1.69-1.92 (5H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.25 (1H, m), 2.65-2.74 (1H, m), 2.83-2.90 (1H, m), 2.91-3.14 (3H, m), 3.19 (0.5H, m), 3.27 (0.5H, m), 3.33-3.38 (1H, m), 3.74 (1H, m), 4.00 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 7.08 (1H, s), 7.70 (0.5H, s), 7.72 (0.5H, s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C17H29N4O2: 321.2291 [M H]<+>; pronađeno: 321.2283.
[Primer 27] (2S)-5-{[(1-Acetoksietoksi)karbonil]amino}-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
[Korak 1] 1-{[(Etiltio)karbonil]oksi}etil acetat
Sirćetna kiselina (1.69 mL) je rastvorena u mešovitom rastvaraču metilen hlorida (100 mL) i vode (50 mL). U rastvor, tetrabutil amonijum bisulfat (10.0 g) i natrijum bikarbonat (4.97 g) su dodati u tom redosledu uz hlađenje na ledu, i smeša je zatim mešana 1 sat. Zatim, jedinjenje dobijeno u Koraku 1 Primera 22 je dodato u to, i smeša je mešana na sobnoj temperatura 3 dana. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan-heksan/etil acetat=95/5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.67 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.09 (3H, s), 2.81-2.95 (2H, m), 6.94 (1H, q, J = 5.9 Hz).
[Korak 2] 1-[(Hlorokarbonil)oksi]etil acetat
Jedinjenje (394 mg) dobijeno u Koraku 1 ovog Primera je ohlađeno na -30°C. Sulfuril hlorid (175 µL) je dodat u to, i smeša je zatim mešana 30 minuta. Rastvarač je uklonjen iz reakcionog rastvora destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova.
[Korak 3] (2S)-5-{[(1-Acetoksietoksi)karbonil]amino}-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil}-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
Jedinjenje (400 mg) dobijeno u Koraku 4 Primera 15 je rastvoreno u mešovitom rastvaraču acetonitrila (12 mL) i vode (3 mL). U rastvor, rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 2 ovog Primera u metilen hloridu (1 mL) je dodat na 0°C, i smeša je mešana 2.5 sata. Rastvarač je uklonjen iz reakcionog rastvora destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: etil acetat-metilen hlorid/metanol=90/10). Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetat-aceton mešovitom rastvaraču. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom, i rastvarač iz filtrata je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom.
Dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (185 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.09-1.21 (2H, m), 1.45 (3H, d, J = 5.5 Hz), 1.52-1.75 (6H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.13-2.19 (2H, m), 2.82-2.91 (2H, m), 2.97-3.05 (1H, m), 3.15-3.21 (2H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 5.31 (1H, br s), 6.77-6.81 (1H, m), 6.99 (1H, s), 8.97 (1H, s).
[Primer 28] (2S)-2-{[1-(trans-4-Metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-[({[(2-metilpropanoil)oksi]metoksi}karbonil)amino]valerijanska kiselina
[Korak 1] S-Etil O-(jodometil) tiokarbonat
U rastvor O-(hlorometil) S-etil tiokarbonata (10 g) u toluenu (100 mL), natrijum jodid (29.1 g) i 18-crown-6 (5.1 g) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 19 sati. Pošto je zaostalo još početnog materijala, natrijum jodid (29.1 g) i 18-crown-6 (5.1 g) su zatim dodati u to, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 sati i zatim na 100°C 5 sati. Etil acetat (100 mL) je dodat u to, i organski sloj je odvojen ispiranjem 20% vodenim natrijum tiosulfatom. Etil acetat (50 mL) je dodat u vodeni sloj za re-ekstrakciju. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Ostatak je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.1 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.99 (2H, s).
[Korak 2] {[(Etilsulfanil)karbonil]oksi}metil 2-metilpropanoat
U izobutiričnu kiselinu (2.9 mL) rastvorenu u mešovitom rastvaraču metilen hlorida i vode (1:2, 120 mL), tetrabutil amonijum bisulfat (11.0 g) i natrijum bikarbonat (5.5 g) su dodati uz hlađenje na ledu, i smeša je mešana na istoj temperaturi10 minuta. U ovaj reakcioni rastvor, rastvor jedinjenja (4.0 g) dobijenog u Koraku 1 ovog Primera u metilen hloridu (10 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana preko noći. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je zatim dalje podrgnut ekstrakciji nekoliko puta metilen hloridom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan-heksan/etil acetat=95/5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.8 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.57-2.64 (1H, m), 2.90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.81 (2H, s).
[Korak 3] [(Hlorokarbonil)oksi]metil 2-metilpropanoat
Jedinjenje (400 mg) dobijeno u Koraku 2 ovog Primera je ohlađeno do -30°C. Sulfuril hlorid (159 µL) je dodat u to, i smeša je mešana na istoj temperaturi 20 minuta. Smeša je na smenu mešana 20 minuta u ledenom kupatilu i zatim dalje na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak je osušen da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.60-2.70 (1H, m), 5.83 (2H, s).
[Korak 4]
(2S)-2-{[1-(trans-4-Metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-[({[(2-metilpropanoil)oksi]metoksi}karbonil)amino]valerijanska kiselina
Jedinjenje (400 mg) dobijeno u Koraku 4 Primera 15 je rastvoreno u mešovitom rastvaraču acetonitrila i vode (1/1, 12 mL). U rastvor, trietilamin (367 µL) je dodat uz hlađenje na ledu. Rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 3 ovog Primera u acetonitrilu (3.0 mL) je dodat u to, i smeša je mešana 1.5 sat uz hlađenje na ledu i zatim na sobnoj temperatura jedan dan i noć. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, i voda je zatim dodata u ostatak, praćeno ekstrakcijom nekoliko puta etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: metilen hlorid-metilen hlorid/metanol=85/15) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (178 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07-1.17 (2H, m), 1.18 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.40-1.51 (2H, m), 1.57-1.81 (5H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.54-2.64 (1H, m), 2.67-2.75 (1H, m), 2.78-2.89 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.87 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 5.14 (1H, br s), 5.71 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.66 (1H, s). LRMS (ESI) m/z 438 [M H]<+>.
HRMS (ESI) m/z preračunato za C22H36N3O6: 438.26041 [M H]<+>; pronađeno: 438.26052.
[Primer 29] (2S)-5-[({[(2,2-Dimetilpropanoil)oksi]metiloksi}karbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
[Korak 1] {[(Etilsulfanil)karbonil]oksi}metil 2,2-dimetilpropanoat
U pivalinsku kiselina (4.2 g) rastvorenu u mešovitom rastvaraču metilen hlorida i vode (1/2, 120 mL), tetrabutil amonijum bisulfat (11.0 g) i natrijum bikarbonat (6.8 g) su dodati uz hlađenje na ledu, i smeša je mešana na istoj temperaturi 10 minuta. U ovaj reakcioni rastvor, rastvor jedinjenja (5.0 g) dobijenog u Koraku 1 Primera 28 u metilen hloridu (10 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana jedan dan i noć. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je zatim dalje podvrgnut ekstrakciji nekoliko puta metilen hloridom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Pošto se stvorio depozit čvrste supstance, čvrsta supstanca je suspendovana u dietil etru i udaljena filtracijom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan-heksan/etil acetat=98/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.6 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (9H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.81 (2H, s).
[Korak 2] (2S)-5-[({[(2,2-Dimetilpropanoil)oksi]metiloksi}karbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
Jedinjenje iz naslova (297 mg) je dobijeno iz jedinjenja (437 mg) dobijenog u Koraku 1 ovog Primera i jedinjenja (400 mg) dobijenog u Koraku 4 Primera 15 na isti način kao u Koracima 3 i 4 Primera 28.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.07-1.17 (2H, m), 1.21 (9H, s), 1.41-1.50 (2H, m), 1.58-1.78 (5H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.67-2.74 (1H, m), 2.77-2.89 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.87 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 5.13 (1H, br s), 5.71 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.67 (1H, s).
LRMS (ESI) m/z 452 [M 5.31 H]<+>.
HRMS (ESI) m/z preračunato za C23H38N3CO6: 452.27606 [M H]<+>; pronađeno: 452.27619.
[Primer 30] (2S)-5-[({[(Cikloheksilkarbonil)oksi]metoksi}karbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
[Korak 1] {[(Etilsulfanil)karbonil]oksi}metil cikloheksankarboksilat
Jedinjenje iz naslova (4.1 g) je dobijeno iz cikloheksankarboksilne kiseline (5.2 g) i jedinjenja (5.0 g) dobijenog u Koraku 1 Primera 28 na isti način kao u Koraku 1 Primera 29.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.31 (3H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40-1.50 (2H, m), 1.60-1.67 (1H, m), 1.72-1.79 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.36 (1H, tt, J = 11.3, 3.5 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.80 (2H, s).
[Korak 2] (2S)-5-[({[(Cikloheksilkarbonil)oksi]metoksi}karbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
Jedinjenje iz naslova (281 mg) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca iz jedinjenja (489 mg) dobijenog u Koraku 1 ovog Primera i jedinjenja (400 mg) dobijenog u Koraku 4 Primera 15 na isti način kao u Koracima 3 i 4 Primera 28.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.07-1.18 (2H, m), 1.19-1.33 (3H, m), 1.39-1.50 (4H, m), 1.58-1.78 (8H, m), 1.85-1.94 (4H, m), 2.08-2.14 (2H, m), 2.35 (1H, tt, J = 11.3, 3.9 Hz), 2.67-2.74 (1H, m), 2.76-2.90 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.87 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 5.17 (1H, br s), 5.71 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.68 (1H, s). LRMS (ESI) m/z 478 [M H]<+>.
HRMS (ESI) m/z preračunato za C25H40N3O6: 478.29171 [M H]<+>; pronađeno: 478.29145.
[Primer 31] (2S)-5-({[(Acetiloksi)metoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina [Korak 1] {[(Etilsulfanil)karbonil]oksi}metil acetat
Jedinjenje iz naslova (0.86 g) je dobijeno iz sirćetne kiseline (0.78 g) i jedinjenja (1.6 g) dobijenog u Koraku 1 Primera 28 na isti način kao u Koraku 1 Primera 29.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.14 (3H, s), 2.91 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.81 (2H, s).
[Korak 2] (2S)-5-({[(Acetiloksi)metoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
Jedinjenje iz naslova (201 mg) je dobijeno iz jedinjenja (177 mg) dobijenog u Koraku 1 ovog Primera i jedinjenja (200 mg) dobijenog u Koraku 4 Primera 15 na isti način kao u Koracima 3 i 4 Primera 28.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.07-1.18 (2H, m), 1.42-1.52 (2H, m), 1.59-1.80 (5H, m), 1.85-1.91 (2H, m), 2.09-2.14 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.68-2.75 (1H, m), 2.77-2.92 (2H, m), 3.18-3.23 (2H, m), 3.88 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 5.26-5.30 (1H, br m), 5.70 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.78 (1H, s).
LRMS (ESI) m/z 410 [M H]<+>.
HRMS (ESI) m/z preračunato za C20H32N3O6: 410.22911 [M H]<+>; pronađeno: 410.22892.
[Primer 32] (2S)-5-({[(1R)-1-(Izobutiriloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline
U rastvor jedinjenja (0.75 g) dobijenog u Koraku 4 Primera 15 u vodi (3.13 mL), rastvor (1R)-1-({[(2,5-dioksopirolidin-1-il)oksi]karbonil}oksi)etil 2-metilpropionata (0.70 g) u acetonitrilu (12.55 mL) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. U smešu, voda i etil acetat su dodati, i organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Heksan je dodat u to, i precipitirana čvrsta supstanca je pokupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.15 g). uslovi analize: Daicel Chiralpak (registrovan zaštitni znak) AD-H, 4.6 mmx250 mm (5 µm), elucioni rastvarač: heksan/izopropanol (koji sadrži 0.5 v% trifluorosirćetnu kiselinu i 0.5 v% dietilamin)=85/15 (1 mL/min). Vreme zadržavanja: 9.4 min. (izomer A; nije uočen), 11.4 min. (izomer B; nije uočen), 13.6 min. (jedinjenje iz naslova), 15.8 min. (izomer C; nije uočen).
MS (FAB) m/z 452 [M 5.31 H]<+>.
HRMS (ESI): m/z preračunato za C23H38N3O6: 452.27606 [M 5.31 H]<+>; pronađeno: 452.27582.
[Primer 33] 5-Amino-2-{[1-(3,3-dimetilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
[Korak 1] Etil (2E)-5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(3,3-dimetilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metilen}valerat
U rastvor jedinjenja (553 mg) dobijenog u Referentnom primeru 14 u tetrahidrofuranu (15 mL), litijum hlorid (61 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 5 minuta. U ovaj reakcioni rastvor, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (217 µL) je dodat uz hlađenje na ledu, i smeša je mešana 20 minuta. Jedinjenje (250 mg) dobijeno u Referentnom primeru 15 je zatim dodato u to uz hlađenje na ledu, i smeša je zatim mešana preko noći. U reakcioni rastvor, vodeni amonijum hlorid je dodat, praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=3/7-1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (347 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, s), 1.18-1.24 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45-1.63 (16H, m), 1.72-1.82 (4H, m), 2.10-2.15 (1H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.11-3.16 (2H, m), 4.05-4.12 (1H, m), 7.04 (1H, br s), 7.15 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.58 (1H, s).
[Korak 2] Etil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(3,3-dimetilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat
Jedinjenje (347 mg) dobijeno u Koraku 1 ovog Primera je rastvoreno u etanolu (10 mL). U rastvor, 10% paladijum-ugljenik katalizator (hidratisan, 170 mg) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperatura 7 sati pod atmosferom vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom, i rastvarač iz filtrata je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=1/1-etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (337 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, s), 1.14-1.22 (4H, m), 1.41-1.77 (19H, m), 2.04-2.09 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 13.9, 6.5 Hz), 2.73-2.80 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.04-3.15 (2H, m), 4.00 (1H, tt, J = 12.1, 3.8 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.73 (1H, br s), 6.67 (0H, s), 7.41 (1H, s).
[Korak 3] 5-Amino-2-{[1-(3,3-dimetilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
U jedinjenje dobijeno u Koraku 2 ovog Primera, 5 N hlorovodonična kiselina (10 mL) je dodata, i smeša je grejana pod refluksom 6 sati. Nakon ostavljanja da se ohladi, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u dejonizovanoj vodi. U rastvor, PoraPak Rxn CX (jonoizmenjivačka smola, 2.5 g) je dodat. Smola je isprana dejonizovanom vodom, praćeno elucijom 2.8% amonijak/metanol rastvorom (rastvor 28% amonijačne vode razblažen 10 puta metanolom). Eluat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (158 mg).
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 0.99 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.21-1.28 (1H, m), 1.40-1.44 (1H, m), 1.50-1.78 (9H, m), 2.00-2.05 (1H, m), 2.47-2.58 (2H, m), 2.84-2.94 (2.33H, m), 3.55 (0.66H, t, J = 7.1 Hz), 4.13-4.20 (1H, m), 6.94 (0.66H, s), 6.96 (0.33H, s), 7.58 (0.66H, s), 7.62 (0.33H, s).
[Primer 34] (2R,4S)-5-Amino-4-metil-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina i (2S,4S)-5-amino-4-metil-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
[Korak 1] (3E,5S)-5-Metil-3-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metilen}piperidin-2-on
Benzil (5S)-5-metil-2-oksopiperidin-1-karboksilat (Org. Lett, 2009, tom 11, s. 5410) (1.0 g) je rastvoren u tetrahidrofuranu (20 mL). U rastvor, litijum heksametildisilazid (LHMDS, 1 N tetrahidrofuran rastvor, 4.04 mL) je dodat u kapima na -78°C, i smeša je mešana 20 minuta. Zatim, rastvor jedinjenja (519 mg) dobijenog u Koraku 3 Referentnog primera 4 u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat u kapima u to na -78°C, i smeša je mešana preko noći. U reakcioni rastvor, dodata je voda, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: etil acetat-etil acetat/metanol=92/8) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (612 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.10-1.17 (2H, m), 1.42-1.52 (1H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.07-2.14 (3H, m), 2.47 (1H, ddd, J = 16.5, 11.1, 2.5 Hz), 3.06-3.12 (1H, m), 3.31-3.36 (1H, m), 3.55-3.61 (1H, m), 3.88 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 5.78 (1H, br s), 7.12 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.59 (1H, s).
[Korak 2] terc-Butil (3E,5S)-5-metil-3-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metilen}-2-oksopiperidin-1-karboksilat
U rastvor jedinjenja (612 mg) dobijenog u Koraku 1 ovog Primera u tetrahidrofuranu (18 mL), 1.57 M rastvor n-BuLi u heksanu (1.49 mL) je dodat na - 78°C, i smeša je mešana 45 minuta. Zatim, di-terc-butil dikarbonat (605 mg) je dodat u to na -78°C, i smeša je postepeno zagrevana i zatim mešana preko noći. U reakcioni rastvor, dodata je voda, praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom zasićenog natrijum hlorida, zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=7/3-3/7) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (833 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.11-1.18 (2H, m), 1.42-1.52 (1H, m), 1.55 (9H, s), 1.63-1.73 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.05-2.14 (3H, m), 2.44 (1H, ddd, J = 16.8, 11.0, 2.3 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 12.5, 10.2 Hz), 3.41-3.47 (1H, m), 3.85-3.93 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.68 (1H, s).
[Korak 3] terc-Butil (5S)-5-metil-3-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-2-oksopiperidin-1-karboksilat
Jedinjenje (830 mg) dobijeno u Koraku 2 ovog Primera je rastvoreno u etanolu (25 mL). U rastvor, 10% paladijum-ugljenik katalizator (hidratisan, 207 mg) je dodat, i smeša je mešana 13 sati pod atmosferom vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom, i rastvarač iz filtrata je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=1/1-etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (788 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.96 (2H, d, J = 6.7 Hz), 0.99 (1H, d, J = 6.7 Hz), 1.03-1.23 (3H, m), 1.40-1.48 (1H, m), 1.52 (6H, s), 1.53 (3H, s), 1.55-1.68 (3H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 1.96-2.10 (3H, m), 2.60-2.91 (2H, m), 3.04-3.20 (2H, m), 3.65-3.97 (2H, m), 6.73 (0.7H, s), 6.76 (0.3H, s), 7.41 (1.0H, s).
[Korak 4] terc-Butil (3R,5S)-5-metil-3-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-2-oksopiperidin-1-karboksilat i terc-butil (3S,5S)-5-metil-3-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-2-oksopiperidin-1-karboksilat
Jedinjenje (788 mg) dobijeno u Koraku 3 ovog Primera je diastereomerno razloženo tečnom hromatografijom visokih performansi koja koristi CHIRALPAK AD-H semipreparativnu kolonu (2.0 cm x 25.0 cm). Stopa protoka: 10 mL/min, elucioni rastvarač: heksan/izopropanol=88/12, talasna dužina detekcije: 210 nm. Temperatura kolone: 25°C.
Rastvarač je iz razloženog rastvora uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobila oba diastereomera respektivno ((3R,5S)-forma: 72 mg i (3S,5S)-forma: 371 mg). Oba diastereomera su potvrđena kao optički čista analitičkom tečnom hromatografijom visokih performansi. Kolona: CHIRALPAK AD (0.46 cm×15.0 cm), stopa protoka: 1.3 mL/min, elucioni rastvarač: heksan/izopropanol=80/20-20/80, talasna dužina detekcije: 210 nm, vreme zadržavanja: (3R,5S)-forma (4.6 min.), (3S,5S)-forma (5.2 min.).
[Korak 5] (2R,4S)-5-Amino-4-metil-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
Jedinjenje iz naslova (25 mg) je dobijeno iz terc-butil (3R,5S)-5-metil-3-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-2-oksopiperidin-1-karboksilata (72 mg) dobijenog u Koraku 4 ovog Primera na isti način kao u Koraku 3 Primera 33.
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.10-1.19 (2H, m), 1.37-1.50 (2H, m), 1.64-1.75 (3H, m), 1.81-1.92 (3H, m), 2.00-2.05 (2H, m), 2.51 (1H, dd, J = 14.2, 6.3 Hz), 2.54-2.60 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 12.7, 6.3 Hz), 2.92-2.85 (2H, m), 3.93 (1H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 6.93 (1H, s), 7.56 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C17H29N3Na1O2: 330.21575 [M H]<+>; pronađeno: 330.21629.
[Korak 6] (2S,4S)-5-Amino-4-metil-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
Jedinjenje iz naslova (212 mg) je dobijeno iz terc-butil (3S,5S)-5-metil-3-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-2-oksopiperidin-1-karboksilata (371 mg) dobijenog u Koraku 4 ovog Primera na isti način kao u Koraku 3 Primera 33.
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.10-1.19 (2H, m), 1.22-1.29 (1H, m), 1.43-1.51 (1H, m), 1.64-1.85 (6H, m), 2.01-2.05 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 13.9, 6.6 Hz), 2.55-2.61 (1H, m), 2.77 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 13.9, 7.1 Hz), 3.93 (1H, tt, J = 12.0, 3.9 Hz), 6.94 (1H, s), 7.54 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z preračunato za C17H30N3O2: 308.23380 [M H]<+>; pronađeno: 308.23370.
[Primer 35] (2R,4R)-5-Amino-4-metil-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina i (2S,4R)-5-amino-4-metil-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
[Korak 1] (3E,5R)-5-Metil-3-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metilen}-piperidin-2-on
Benzil (5R)-5-metil-2-oksopiperidin-1-karboksilat (Org. Lett, 2009, tom 11, s. 5410) (772 mg) je rastvoren u tetrahidrofuranu (15 mL). U rastvor, litijum heksametildisilazid (LHMDS, 1 N tetrahidrofuran rastvor, 3.12 mL) je dodat u kapima na -78°C, i smeša je mešana 1 sat. Zatim, rastvor 1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-karbaldehida (600 mg) u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat u kapima u to na -78°C, i smeša je mešana na 0°C 3 sata. U reakcioni rastvor, vodeni amonijum hlorid je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: etil acetat-etil acetat/metanol=92/8) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (500 mg).
[Korak 2] terc-Butil (3E,5R)-5-metil-3-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metilen}-2-oksopiperidin-1-karboksilat
Jedinjenje iz naslova (492 mg) je dobijeno iz jedinjenja (500 mg) dobijenog u Koraku 1 ovog Primera na isti način kao u Koraku 2 Primera 34.
[Korak 3] terc-Butil (5R)-5-metil-3-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-2-oksopiperidin-1-karboksilat
Jedinjenje iz naslova (460 mg) je dobijeno iz jedinjenja (490 mg) dobijenog u Koraku 2 ovog Primera na isti način kao u Koraku 3 Primera 34.
[Korak 4] terc-Butil (3R,5R)-5-metil-3-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-2-oksopiperidin-1-karboksilat i terc-butil (3S,5R)-5-metil-3-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-2-oksopiperidin-1-karboksilat
Jedinjenje (460 mg) dobijeno u Koraku 3 ovog Primera je diastereomerno razloženo tečnom hromatografijom visokih performansi koja koristi CHIRALPAK AD-H semipreparativnu kolonu (2.0 cm x 25.0 cm). Stopa protoka: 10 mL/min, elucioni rastvarač: heksan/izopropanol=90/10, talasna dužina detekcije: 210 nm. Temperatura kolone: 25°C.
Rastvarač je iz razloženog rastvora uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobila oba diastereomera respektivno ((3R,5R)-forma: 298 mg i (3S,5R)-forma: 109 mg). Oba diastereomera su potvrđena kao optički čista analitičkom tečnom hromatografijom visokih performansi. Kolona: CHIRALPAK AD (0.46 cm x 15.0 cm), stopa protoka: 1 mL/min, elucioni rastvarač: heksan/izopropanol=80/20, talasna dužina detekcije: 210 nm, vreme zadržavanja: (3R,5R)-forma (5.8 min.), (3S,5R)-forma (7.6 min.).
[Korak 5] (2R,4R)-5-Amino-4-metil-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
Jedinjenje iz naslova (134 mg) je dobijeno iz terc-butil (3R,5R)-5-metil-3-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-2-oksopiperidin-1-karboksilata (298 mg) dobijenog u Koraku 4 ovog Primera na isti način kao u Koraku 3 Primera 33.
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.09-1.27 (3H, m), 1.43-1.52 (1H, m), 1.63-1.86 (6H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 13.5, 6.5 Hz), 2.56-2.62 (1H, m), 2.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 13.9, 6.8 Hz), 3.93 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 6.95 (1H, s), 7.55 (1H, s).
[Korak 6] (2S,4R)-5-Amino-4-metil-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
Jedinjenje iz naslova (12 mg) je dobijeno iz terc-butil (3S,5R)-5-metil-3-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-2-oksopiperidin-1-karboksilata (109 mg) dobijenog u Koraku 4 ovog Primera na isti način kao u Koraku 3 Primera 33.
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.09-1.19 (2H, m), 1.36-1.51 (2H, m), 1.63-1.77 (3H, m), 1.80-1.91 (3H, m), 2.00-2.05 (3H, m), 2.51 (1H, dd, J = 13.9, 5.7 Hz), 2.54-2.61 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 12.9, 6.3 Hz), 2.84-2.93 (2H, m), 3.93 (1H, tt, J = 12.5, 3.5 Hz), 6.93 (1H, s), 7.57 (1H, s).
[Primer 36] 4-(Aminometil)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}heksanska kiselina
[Korak 1] Etil 4-{[(terc-butoksikarbonil)amino]metil}-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}heks-2-enoat
Jedinjenje (148 mg) dobijeno u Koraku 1 Primera 26 je rastvoreno u tetrahidrofuranu (2 mL). U rastvor, litijum heksametildisilazid (LHMDS, 1 N tetrahidrofuran rastvor, 561 µL) je dodat u kapima na - 78°C, i smeša je mešana 1 sat. Zatim, rastvor jedinjenja (113 mg) dobijenog u Referentnom primeru 16 u tetrahidrofuranu (1 mL) je dodat u kapima u to na -78°C, i smeša je mešana na -78°C 3 sata. U reakcioni rastvor, vodeni amonijum hlorid je dodat, i organska materija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je rastvoren u metilen hloridu (5 mL). U rastvor, metansulfonil hlorid (87 µL) i trietilamin (235 µL) su dodati na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 3 sata. 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (251 µL) je dodat u to na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana preko noći. U reakcioni rastvor, metilen hlorid je dodat, i organski sloj je ispran vodom i zasićenim natrijum hloridnim rastvorom, zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen tankoslojnom kolonskom hromatografijom na silika gelu (rastvarač za razvijanje: metilen hlorid/metanol=95/5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (81 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05-1.16 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.33-1.40 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.55-1.63 (3H, m), 1.80-1.87 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.85-2.94 (1H, m), 3.04-3.11 (1H, m), 3.32-3.37 (1H, m), 3.49 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.61 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.73-3.81 (1H, m), 4.05-4.19 (2H, m), 6.57 (0.5H, s), 6.59 (0.5H, s), 6.76 (1H, s), 7.39 (1H, s), 8.13 (1H, br s).
[Korak 2] Etil 4-{[(terc-butoksikarbonil)amino]metil}-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}heksanoat
Jedinjenje iz naslova (47 mg) je dobijeno iz jedinjenja (80 mg) dobijenog u Koraku 1 ovog Primera na isti način kao u Koraku 3 Primera 34.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.83 (1H, t, J = 7.4 Hz), 0.88 (2H, t, J = 7.4 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.04-1.15 (2H, m), 1.19 (1H, t, J = 7.0 Hz), 1.20 (1H, t, J = 7.0 Hz), 1.25-1.34 (3H, m), 1.42-1.48 (11H, m), 1.58-1.68 (3H, m), 1.81-1.86 (2H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 2.82-2.99 (2H, m), 3.05-3.18 (2H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 4.09 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.10 (1H, q, J = 7.0 Hz), 5.46 (1H, br s), 6.68 (1H, s), 7.42 (1H, s).
[Korak 3] 4-(Aminometil)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}heksanoic kiselina hidrohlorid
U jedinjenje (47 mg) dobijeno u Koraku 2 ovog Primera, 5 N hlorovodonična kiselina (2 mL) je dodata, i smeša je grejana pod refluksom 5 sati. Nakon ostavljanja da se ohladi, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u dejonizovanoj vodi. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom kroz membranski filter, i rastvarač je opet uklonjen destilacijom da bi se dobilo željeno jedinjenje iz naslova (37 mg).
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 0.90-0.98 (6H, m), 1.16-1.24 (2H, m), 1.36-1.57 (4H, m), 1.74-1.92 (6H, m), 2.12-2.16 (2H, m), 2.85-3.03 (5H, m), 4.21-4.27 (1H, m), 7.55 (0.5H, s), 7.56 (0.5H, s), 8.90 (0.5H, s), 8.92 (0.5H, s). HRMS (ESI): m/z preračunato za C18H32N3O2: 322.24945 [M H]<+>; pronađeno: 322.24948.
[Primer 37] 5-Amino-2-{[1-(cis-4-hidroksi cikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
[Korak 1] Etil (2E)-5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(cis-4-{[tercbutil(difenil)silil]oksi}cikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metilen}valerat
Jedinjenje iz naslova (375 mg) je dobijeno korišćenjem jedinjenja (307 mg) dobijenog u Referentnom primeru 17 i jedinjenja dobijenog u Referentnom primeru 14 na isti način kao u Koraku 1 Primera 33.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (9H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41-1.46 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.74-1.91 (6H, m), 2.22-2.31 (2H, m), 2.98 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.14-3.17 (2H, m), 3.89-3.95 (1H, m), 4.06-4.09 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.19 (1H, s), 7.37-7.41 (4H, m), 7.43-7.46 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.64-7.67 (5H, m).
[Korak 2] Etil (2E)-5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(cis-4-hidroksi cikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metilen}valerat
Jedinjenje dobijeno u Koraku 1 ovog Primera je rastvoreno u tetrahidrofuranu (10 mL). U rastvor, rastvor tetrabutil amonijum fluorida u tetrahidrofuranu (1.0 M, 682 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana preko noći. Rastvor tetrabutil amonijum fluorida u tetrahidrofuranu (1.0 M, 204 µL) je zatim dodat u to na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 4 dana. Rastvarač je uklonjen iz reakcionog rastvora destilacijom pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=1/1-etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (220 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) $: 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.97 (9H, s), 1.66-1.78 (4H, m), 1.88-1.98 (4H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.12--3.16 (2H, m), 3.93-4.00 (1H, m), 4.12-4.15 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.94 4 (1.H, br s), 7.211 (1H, s), 7. 49 (1H, s) , 7.61 (1H, s).
[Korak 3] Etil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(cis-4-hidroksi cikloheksil)-lH-imidazol-4-il]metil}valerat
Jedinjenje iz naslova (51 mg) je dobijeno iz jedinjenja (50 mg) dobijenog u Koraku 2 ovog Primera na isti način kao u Koraku 2 Primera 33.
<1>H-NMR (CDCl3) 8: 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.48-1.71 (6H, m), 1.83-1.94 (4H, m), 2.05-2.15 (2H, m), z9 (1H, dd, J = 13.9, 6.5 Hz), 2.74-2.81 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.05-3.14 (2H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 4.07-4.13 (3H, m), 4.74 (1H, br s), 6.72 (1H, s), 7.45 (1H, s).
[Korak 4] 5-Amino-2-{[1-(cis-4-hidroksi cikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
Jedinjenje iz naslova (26 mg) je dobijeno iz jedinjenja (51 mg) dobijenog u Koraku 3 ovog Primera na isti način kao u Koraku 3 Primera 33.
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 1.61-1.89 (10H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.48-2.59 (2H, m), 2.85-2.92 (3H, m), 3.96-4.02 (2H, m), 6.96 (1H, s), 7.59 (1H, s).
[Primer 38] 5-Amino-2-({1-[trans-4-(piridin-4-iloksi)cikloheksil]-1H-imidazol-4-il}metil)valerijanska kiselina [Korak 1] Etil (2E)-5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-({1-[trans-4-(piridin-4-iloksi)cikloheksil]-1H-imidazol-4-il}metilen)valerat
Jedinjenje (170 mg) dobijeno u Koraku 2 Primera 37 je rastvoreno u tetrahidrofuranu (6 mL). U rastvor, trifenilfosfin (137 mg), 4-hidroksi piridin (50 mg), i 40% rastvor diizopropil azodikarboksilata u toluenu (276 µL) su dodati, i smeša je mešana na 55°C 5.5 sati. Rastvarač je uklonjen iz reakcionog rastvora destilacijom pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (elucioni rastvarač: heksan/etil acetat=7/3-etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (51 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.48 (9H, s), 1.68-1.79 (4H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 2.25-2.36 (4H, m), 2.90-2.95 (2H, m), 3.12-3.17 (2H, m), 4.04-4.09 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.39-4.45 (1H, m), 6.78-6.82 (3H, m), 7.19 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.62 (1H, s), 8.44 (2H, dd, J = 5.1, 1.6 Hz).
[Korak 2] Etil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-({1-[trans-4-(piridin-4-iloksi)cikloheksil]-1H-imidazol-4-il}metil)valerat
Jedinjenje iz naslova (45 mg) je dobijeno iz jedinjenja (50 mg) dobijenog u Koraku 1 ovog Primera na isti način kao u Koraku 2 Primera 33.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 1.51-1.70 (6H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.20-2.32 (4H, m), 2.69 (1H, dd, J = 13.7, 6.7 Hz), 2.74-2.81 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.06-3.14 (2H, m), 3.97 (1H, tt, J = 11.7, 3.9 Hz), 4.10 (3H, q, J = 7.0 Hz), 4.38 (1H, tt, J = 11.0, 3.9 Hz), 4.70 (1H, br s), 6.70 (1H, s), 6.80 (2H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.45 (1H, s), 8.43 (2H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz).
[Korak 3] hidrohlorid 5-Amino-2-({1-[trans-4-(piridin-4-iloksi)cikloheksil]-1H-imidazol-4-il}metil)valerijanske kiseline
Jedinjenje iz naslova (32 mg) je dobijeno iz jedinjenja (45 mg) dobijenog u Koraku 2 ovog Primera na isti način kao u Koraku 3 Primera 36.
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 1.69-1.89 (6H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.28-2.42 (4H, m), 2.79-2.85 (1H, m), 2.90-2.99 (3H, m), 3.04 (2H, dd, J = 15.3, 9.0 Hz), 4.47 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.96 (1H, tt, J = 11.3, 4.3 Hz), 7.60-7.64 (3H, m), 8.63-8.65 (2H, m), 8.96-8.97 (1H, m).
[Primer 39] 5-Amino-2-{[1-(cis-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
[Korak 1] Metil (2E)-5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(cis-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metilen}valerat
Jedinjenje iz naslova (1.42 g) je dobijeno iz jedinjenja (0.79 g) dobijenog u Referentnom primeru 18 na isti način kao u Koraku 1 Primera 3.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.44-1.53 (3H, m), 1.48 (9H, s), 1.63-1.80 (4H, m), 1.85-2.04 (5H, m), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.13-3.17 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.00-4.06 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.65 (1H, s) .
[Korak 2] Metil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-{[1-(cis-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerat
Jedinjenje iz naslova (1.11 g) je dobijeno iz jedinjenja (1.42 g) dobijenog u Koraku 1 ovog Primera na isti način kao u Koraku 2 Primera 33.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.44 (9H, s), 1.44-1.69 (7H, m), 1.81-1.88 (4H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J = 13.7, 5.9 Hz), 2.78-2.85 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 13.7, 7.8 Hz), 3.05-3.15 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.90-3.96 (1H, m), 4.76 (1H, brs), 6.72 (1H, s), 7.50 (1H, s).
[Korak 3] 5-Amino-2-{[1-(cis-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina
Jedinjenje iz naslova (0.39 g) je dobijeno iz jedinjenja (1.11 g) dobijenog u Koraku 2 ovog Primera na isti način kao u Koraku 3 Primera 33.
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 1.02 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.46-1.55 (3H, m), 1.58-1.72 (5H, m), 1.80-1.87 (3H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 2.47-2.58 (2H, m), 2.85-2.94 (3H, m), 3.99-4.04 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.59 (1H, s).
HRMS (ESI) m/z preračunato za C16H28N3O2: 294.21815 [M H]<+>: pronađeno: 294.21739.
[Primer 40] (2S)-5-Amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il}metil}valerijanska kiselina p-toluensulfonat anhidrat
Jedinjenje (2.04 g) dobijeno u Koraku 4 Primera 15 je suspendovano u tetrahidrofuranu (15 mL), i ova suspenzija je mešana. p-Toluensulfonat monohidrat (1.32 g) je dodat u to, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 dan. Precipitirani kristali su pokupljeni filtracijom pod sniženim pritiskom i sušeni na vazduhu 1 dan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.01 g).
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.11-1.21 (2H, m), 1.43-1.79 (7H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.57-2.64 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J = 14.5, 5.5 Hz), 2.85-2.95 (3H, m), 4.07 (1H, tt, J = 11.7, 3.9 Hz), 7.18 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.22 (1H, s).
Anal.: C16H27N3O2·C7H8O3S,
Teorijski: C;59.33,H;7.58,N;9.02,O;17.18,S;6.89,
Pronađeno: C;59.09,H;7.53,N;8.92,O;17.22,S;6.78.
Rezultati difrakcije X-zraka u prahu dobijenog jedinjenja iz naslova su prikazani na Slici 1 i Tabeli 1, i rezultati termalne analize (TG/DTA) su prikazani na Slici 2. U ovoj termalnoj analizi (TG/DTA), merenje je izvedeno pri stopi zagrevanja od 10°C/min. pri protoku od 200 mL/min. suvog azota.
[Tabela 1] Difrakcija X-zraka u prahu jedinjenja Primera 40
tivni intenzitet (%)
27.8 3.2 11.0
[Primer 41] p-toluensulfonat monohidrat (2S)-5-Amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline
U jedinjenje (101.6 mg) dobijeno u Primeru 40, 6% hidratisani tetrahidrofuran (600 µL) je dodat, i jedinjenje je rastvoreno zagrevanjem na 60°C. Rastvor je ostavljen na sobnoj temperaturi1 dan, i precipitirani kristali su pokupljeni filtracijom i sušeni na vazduhu 1 dan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (79.3 mg).
Anal.: C16H27N3O2·C7H8O3S·1H2O,
Teorijski: C:57.12,H;7.71,N;8.69,O;19.85,S;6.63,
Pronađeno: C;56.90,H;7.69,N;8.67,O;19.81,S;6.42.
Rezultati difrakcije X-zraka u prahu dobijenog jedinjenje iz naslova su prikazani na Slici 3 i Tabeli 2, i rezultati termalne analize (TG/DTA) su prikazani na Slici 4. U ovoj termalnoj analizi (TG/DTA), merenje je izvedeno pri stopi zagrevanja od 10°C/min. pri protoku od 200 mL/min. suvog azota.
[Tabela 2] Difrakcija X-zraka u prahu jedinjenja Primera 41
Difrakcioni pik 2θ (°) Interplanarno rastojanje d (Å) Relativni intenzitet (%)
[Test Primer 1] Određivanje TAFIa enzimske inhibitorne aktivnosti
(1) Aktivacija TAFI
HEPES-om puferisani fiziološki rastvor (20 mM HEPES, 150 mM NaCl, f 7.4; na dalje, označen sa HBS) je korišćen za pripremanje reakcionog rastvora. U 12 µL 250 µg/mL TAFI rastvora, 30 µL HBS rastvora koji sadrži 4 U/mL humanog trombina, 12 U/mL zečijeg plućnog trombomodulina, i 12 mM CaCl2 su dodati, i smeša je blago mešana. Zatim, TAFI je aktiviran na sobnoj temperaturi. Deset minuta kasnije, trombin je neutralisan dodavanjem 10 µL 100 µM PPACK (trombin inhibitora) da bi se zaustavila aktivacija TAFI. Formiran TAFIa je čuvan na ledu i razblažen direktno pred korišćenje za određivanje sa 2050 µL HBS rastvora koji sadrži BSA (kravlji serum albumin) podešen na 0.1% u smislu finalne koncentracije.
(2) Određivanje TAFIa inhibitorne aktivnosti
Test supstanca je rastvorena u HBSu da bi se pripremila 10-struka serija razblaženja evaluacionih koncentracija. 80 µL TAFIa rastvora i 10 µL test supstance su dodati u svaki bunar ploče sa 96 bunara i mešani šejkovanjem 10 minuta. 10 µL furilakriloil-alanil-lizin (FAAK) podešen na 5 mg/mL je dodat u svaki bunar, i promena apsorbancije ovog mešovitog rastvora na 330 nm je čitana 30 minuta da bi se odredila stopa razgradnje supstrata.
(3) Izračunavanje inhibitorne aktivnosti IC50
Stopa razgradnje supstrata u svakom bunaru je očitana na standardnoj krivi pripremljenoj koristeći dilucionu seriju TAFIa rastvora da bi se izračunala TAFIa aktivnost.
50% inhibitorna koncentracija (IC50) je izračunata na osnovu korelacije koncentracije test jedinjenja i TAFIa aktivnosti. Jedinjenje A (jedinjenje Primera 7 u Pamfletu međunarodne objave br. WO 2002/014285) je korišćeno kao kontrola. Rezultati su prikazani u Tabeli 3.
[Tabela 3] TAFIa enzimska inhibitorna aktivnost
Jedinjenje predmetnog pronalaska pokazuje odličnu TAFIa inhibitornu aktivnost i korisno je kao farmaceutski lek za treatment infarkta miokarda, angine pektoris, akutnog koronarnog sindroma, cerebralnog infarkta, duboke venske tromboze, plućne embolije, periferne arterijske okluzije, sepse, sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije, ili plućne fibroze.
[Test Primer 2] Određivanje aktivnosti pojačanja fibrinolize merenjem vremena lize krvnog ugruška
U ploču sa 96 bunara, 20 µL/bunaru HBS, 50 µL/bunaru normalne humane plazme, 10 µL/bunaru rastvora jedinjenja (rastvor jedinjenja je pripremljen rastvaranjem jedinjenja u HBSu, praćeno serijskim razblaživajem ovim puferom), i 10 µL/bunaru tPA (Aktivacin (Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.) podešen na 600,000 U/mL sa uključenim rastvorom za liziranje, praćeno razblaživanjem HBS-om) su dodati, i smeša je mešana. Zatim, 10 µL/bunaru reakcionog rastvora (13.8 U/mL humani trombin, 170 mM CaCl2, i 0.9 U/mL trombomodulin) je dodat u to, i smeša je ponovo mešana. Apsorbancija na 405 nm je merena koja koristi čitač ploča sa 30-sekundnim intervalima, sa temperaturom koja se drži na 37°C da bi se izmerio stepen koagulacije. Promenom apsorbancije, tačka u vremenu kada je svaki bunar ispoljio apsorbanciju najbližu prosečnoj (ABS-prosečna: [(ABS-maks) - (ABS-min)] / 2) maksimalne apsorbancije (ABS-maks) i minimalne apsorbancije (ABS-min) u fibrinolitičkom procesu je definisana kao 1/2 vremena liziranja (1/2 LT) i korišćena je kao fibrinolitička aktivnost svakog bunara. Koncentracija koja postiže 50% 1/2 LT je izračunata kao EC50iz odnosa koncentracije test supstance 1/2 LT. Jedinjenje A (jedinjenje Primera 7 u Pamfletu međunarodne objave br. WO 2002/014285) je korišćeno kao kontrola. Rezultati su prikazani u Tabeli 4.
[Tabela 4] Aktivnost pojačanja fibrinolize
Jedinjenje predmetnog pronalaska pokazuje odličnu aktivnost pojačanja fibrinolize i korisno je kao farmaceutski lek za tretman infarkta miokarda, angine pektoris, akutnog koronarnog sindroma, cerebralnog infarkta, duboke venske tromboze, plućne embolije, periferne arterijske okluzije, sepse, sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije, ili plućne fibroze.
[Test Primer 3] Određivanje aktivnosti pojačanja fibrinolize na pacovskom modelu tromboembolije
Wistar pacovi (kupljeni od Japan SLC, Inc.) su korišćeni. U svakom vremenskom trenutku, test supstanca pripremljena u 0.5% metilceluloznom rastvoru je oralno administrirana u njih ili je test supstanca pripremljena u fiziološkom rastvoru intravenski administrirana u njih. Četrdeset minuta ili četiri sata kasnije, PT reagens (Tromboplastin C plus, Sysmex Corp.) podešen na 2.25 U/mL fiziološkim rastvorom je kontinualno injektovan (16.8 mL/kg/hr × 20 min) kroz jugularne vene pod tiopentalnom anestezijom. Grupa kojoj je administrirana prekomerna doza TAFIa inhibitora je odabrana kao pozitina kontrolna grupa. Četrdeset pet minuta nakon početka tretmana PT reagensom, krv je uzorkovana iz jugularnih veina korišćenjem limunska kiselina da bi se dobila plazma. Količina D-dimera koji se nalazi u plazmi je meren korišćenjem analizatora koagulacije ACL-9000 ili ACL-TOP500CTS. Njegov odnos prema prosečnoj vrednosti pozitivne kontrolne grupe je izračunat, i ED50je izračunat kao doza koja povećava D-dimer za 50%.
Jedinjenje predmetnog pronalaska pokazuje odličnu aktivnost pojačanja fibrinolize in vivo i korisno je kao farmaceutski lek za treatment infarkta miokarda, angine pektoris, akutnog koronarnog sindroma, cerebralnog infarkta, duboke venske tromboze, plućne embolije, periferne arterijske okluzije, sepse, sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije, ili plućne fibroze.
(Primer preparata 1) Tvrda kapsula
Svaka od standardnih tvrdih želatinskih kapsula razdvojenih na dva dela je napunjena sa 100 mg jedinjenja Primera 1 u formi praha, 150 mg laktoze, 50 mg celuloze, i 6 mg magnezijum stearata kako bi se pripremile jedinične kapsule, koje su zatim isprane i zatim osušene.
(Primer preparata 2) Meka kapsula
Smeša jedinjenja Primera 2 koja se nalazi u digestabilnoj uljanoj supstanci, na primer, sojinom ulju, ulju pamučnog semena, ili maslinovom ulju, je pripremljena i injekotvana u želatin korišćenjem pozitivne pumpe za razmenu da bi se dobile meke kapsule koje sadrže100 mg aktivnog sastojka. Ove meke kapsule su isprane i zatim osušene.
(Primer preparata 3) Tableta
Svaki tabelat je pripremljen prema standardnim metodama korišćenjem 100 mg jedinjenja Primera 3, 0.2 mg koloidnog silikon dioksida, 5 mg magnezijum stearata, 275 mg mikrokristalne celuloze, 11 mg skroba, i 98.8 mg laktoze.
Ukoliko se želi, obloživač se dodaje tableti.
(Primer preparata 4) Suspenzija
5 mL suspenzije se proizvodi tako da sadrži 100 mg jedinjenja Primera 4 u formi finog praha, 100 mg natrijum karboksi metilceluloze, 5 mg natrijum benzoata, 1.0 g rastvora sorbitola (Japanese Pharmacopoeia), i 0.025 mL vanilina.
(Primer preparata 5) Krema
100 mg jedinjenja Primera 5 u formi finog praha je umešano u 5 g kreme koja sadrži 40% belog petrolatuma, 3% mikrokristalnog voska, 10% lanoline, 5% Span-20, 0.3% Tween-20, i 41.7% vode da bi se dobila krema.
(Primer preparata 6) Injekcija
1.5% težinski jedinjenja Primera 6 je umešano u 10% težinski propilen glikola, zatim podešeno do potrebne zapremine injektabilnom vodom, i zatim sterilisano da bi se pripremila injekcija.
Industrijska primenjivost
Cikloalkil-supstituisani imidazolni derivat predmetnog pronalaska predstavljen opštom formulom (I) ili njegova farmakološki prihvatljiva so ima odličnu TAFIa enzimsku inhibitornu aktivnost i je korisno kao terapeutski leka za infarkt miokarda, anginu pektoris, akutni koronarni sindrom, cerebralni infarkt, duboku vensku trombozu, plućnu emboliju, perifernu arterijsku okluziju, sepsu, sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije, plućnu fibrozu, ili slično, ili je terapeutski lek za tromboembolija-povezane bolesti.

Claims (61)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) ili njegova farmakološki prihvatljiva so:
    gde A predstavlja C3 do C12 cikloalkil grupu koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od fluoro grupe, hidroksilne grupe, C1 do C6 alkil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, ariloksi grupe, i heterocikliloksi grupe; R<1>, R<2>, i R<3>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, fluoro grupu, ili C1 do C6 alkil grupu; R<4>predstavlja atom vodonika ili prolek grupu; i Y predstavlja grupu: -CH2-CHR<5>-CH2-NHR<6>u kojoj R<5>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu, i R<6>predstavlja atom vodonika ili prolek grupu; -O-CHR<7>-CH2-NHR<8>u kojoj R<7>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu, i R<8>predstavlja atom vodonika ili prolek grupu; ili
    gde R<9>predstavlja atom vodonika ili prolek grupu, i * predstavlja poziciju za supstituciju, gde prolek grupa predstavljena sa R<4>je [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupa; C1 do C6 alkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe; i gde je prolek grupa predstavljena sa R<6>, R<8>, ili R<9>je C1 do C6 alkanoil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od amino grupe, halogeno grupe, hidroksilne grupe, karboksilne grupe, karbamoil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, aril grupe, i heterociklil grupe; (C1 do C6 alkoksi)karbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C1 do C6 alkil grupe, C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkiloksikarbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde A je ciklobutil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, biciklo[3.1.0]heksil grupa, biciklo[2.2.1]heptil grupa, ili adamantil grupa, od kojih svaka može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od fluoro grupe, hidroksilne grupe, C1 do C6 alkil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, ariloksi grupe, i heterocikliloksi grupe.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde A je ciklobutil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, biciklo[3.1.0]heksil grupa, biciklo[2.2.1]heptil grupa, ili adamantil grupa, od kojih svaka može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od hidroksilne grupe, metil grupe, i etil grupe.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde A je cikloheksil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od fluoro grupe, hidroksilne grupe, C1 do C6 alkil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, ariloksi grupe, i heterocikliloksi grupe.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde A je C3 do C12 cikloalkil grupa supstituisana jednom ili dvema identičnim ili različitim C1 do C6 alkil grupama.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 5 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde A je C3 do C12 cikloalkil grupa supstituisana metil grupom ili etil grupom.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 5 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde A je cikloheksil grupa supstituisana jednom ili dvema identičnim ili različitim C1 do C6 alkil grupama.
  8. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 6 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde A je cikloheksil grupa supstituisana metil grupom ili etil grupom.
  9. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde A je grupa:
    gde * predstavlja poziciju za supstituciju.
  10. 10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 9 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde A je grupa:
    gde * predstavlja poziciju za supstituciju.
  11. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 10 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde A je grupa:
    gde * predstavlja poziciju za supstituciju.
  12. 12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 11 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde A je grupa:
    gde * predstavlja poziciju za supstituciju.
  13. 13. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 12 predstavljeno opštom formulom (I-1) ili njegova farmakološki prihvatljiva so:
    gde R<5>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu, i R<6>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je definisano u Patentnom zahtevu 1.
  14. 14. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 12 predstavljeno opštom formulom (I-2) ili njegova farmakološki prihvatljiva so:
    gde R<7>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu, i R<8>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je definisano u Patentnom zahtevu 1.
  15. 15. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 13 ili 14 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde R<5>ili R<7>predstavlja atom vodonika.
  16. 16. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 13, 14 ili 15 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde R<6>ili R<8>predstavlja atom vodonika.
  17. 17. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 13, 14 ili 15 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde R<6>ili R<8>predstavlja prolek grupu kao što je definisano u Patentnom zahtevu 1.
  18. 18. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 17 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde R<6>je prolek grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od fenilalanil grupe, L-norleucil grupe, [(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksi]karbonil grupe, [1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil grupe, [1-(2,2-dimetilpropanoiloksi)etoksi]karbonil grupe, ({1-[(cikloheksilkarbonil)oksi]etoksi}karbonil grupe, i (1-acetoksietoksi)karbonil grupe.
  19. 19. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 12 predstavljeno opštom formulom (I-3) ili njegova farmakološki prihvatljiva so:
    gde R<9>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je definisano u Patentnom zahtevu 1, i * predstavlja poziciju za supstituciju.
  20. 20. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 12 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde Y je grupa:
    gde * predstavlja poziciju za supstituciju.
  21. 21. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 20 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde su R<1>, R<2>, i R<3>svi atomi vodonika.
  22. 22. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 21 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde je R<4>atom vodonika.
  23. 23. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 21 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde je R<4>prolek grupa kao što je definisano u Patentnom zahtevu 1.
  24. 24. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 23 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde je prolek grupa predstavljena sa R<4>benzil grupa ili [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupa.
  25. 25. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 13 ili 14 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde A je ciklobutil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, biciklo[3.1.0]heksil grupa, biciklo[2.2.1]heptil grupa, ili adamantil grupa, od kojih svaka može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od hidroksilne grupe, metil grupe, i etil grupe; R<1>, R<2>, i R<3>su svi atom vodonika; R<4>je atom vodonika; C1 do C6 alkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe; R<5>ili R<7>je atom vodonika; i R<6>ili R<8>je atom vodonika; C1 do C6 alkanoil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od amino grupe, halogeno grupe, hidroksilne grupe, karboksilne grupe, karbamoil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, aril grupe, i heterociklil grupe; (C1 do C6 alkoksi)karbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C1 do C6 alkil grupe, C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkiloksikarbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe.
  26. 26. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 13 ili 14 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde A je cikloheksil grupa supstituisana jednom ili dvema identičnim ili različitim C1 do C6 alkil grupama; R<1>, R<2>, i R<3>su svi atom vodonika; R<4>je atom vodonika, benzil grupa, ili [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupa; R<5>ili R<7>je atom vodonika; i R<6>ili R<8>je atom vodonika, ili R<6>je fenilalanil grupa, L-norleucil grupa, [(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksi]karbonil grupa, [1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil grupa, [1-(2,2-dimetilpropanoiloksi)etoksi]karbonil grupa, ({1-[(cikloheksilkarbonil)oksi]etoksi}karbonil) grupa, ili (1-acetoksietoksi)karbonil grupa.
  27. 27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13 predstavljeno opštom formulom (I-1a) ili njegova farmakološki prihvatljiva so:
    gde A predstavlja ciklobutil grupu, cikloheksil grupu, cikloheptil grupu, biciklo[3.1.0]heksil grupu, biciklo[2.2.1]heptil grupu, ili adamantil grupu, od kojih svaka može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od hidroksilne grupe, metil grupe, i etil grupe; R<4>predstavlja atom vodonika; [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupa; C1 do C6 alkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe; R<5>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu; i R<6>predstavlja atom vodonika; C1 do C6 alkanoil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od amino grupe, halogen grupe, hidroksilne grupe, karboksilne grupe, karbamoil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, aril grupe, i heterociklil grupe; (C1 do C6 alkoksi)karbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C1 do C6 alkil grupe, C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkiloksikarbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe.
  28. 28. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 27 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde je A cikloheksil grupa supstituisana jednom ili dvema identičnim ili različitim C1 do C6 alkil grupama; R<1>, R<2>, i R<3>su svi atom vodonika; R<4>je atom vodonika, benzil grupa, ili [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupa; R<5>je atom vodonika; i R<6>je atom vodonika, fenilalanil grupa, L-norleucil grupa, [(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksi]karbonil grupa, [1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil grupa, [1-(2,2-dimetilpropanoiloksi)etoksi]karbonil grupa, ({1-[(cikloheksilkarbonil)oksi]etoksi}karbonil) grupa, ili (1-acetoksietoksi)karbonil grupa.
  29. 29. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 28 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde A je cikloheksil grupa supstituisana metil grupom ili etil grupom; i svaki od R<4>, R<5>, i R<6>je atom vodonika.
  30. 30. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 14 predstavljeno opštom formulom (I-2a) ili njegova farmakološki prihvatljiva so:
    gde A predstavlja ciklobutil grupu, cikloheksil grupu, cikloheptil grupu, biciklo[3.1.0]heksil grupu, biciklo[2.2.1]heptil grupu, ili adamantil grupu, od kojih svaka može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od hidroksilne grupe, metil grupe, i etil grupe; R<4>predstavlja [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupu; atom vodonika; C1 do C6 alkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe; R<7>predstavlja atom vodonika, C1 do C6 alkil grupu, ili C1 do C6 alkoksi grupu; i R<8>predstavlja atom vodonika ili grupu proleka kao što je definisano u Patentnom zahtevu 1.
  31. 31. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 30 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde je A cikloheksil grupa supstituisana jednom ili dvema identičnim ili različitim C1 do C6 alkil grupama; R<1>, R<2>, i R<3>su svi atomi vodonika; R<4>je atom vodonika, benzil grupa, ili [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupa; R<7>je atom vodonika; i R<8>je atom vodonika, C1 do C6 alkanoil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od amino grupe, halogen grupe, hidroksilne grupe, karboksilne grupe, karbamoil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, aril grupe, i heterociklil grupe, (C1 do C6 alkoksi)karbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C1 do C6 alkil grupe, C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe, ili heterociklilalkiloksikarbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe.
  32. 32. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 31 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde A je cikloheksil grupa supstituisana metil grupom ili etil grupom; i R<4>, R<7>, i R<8>su svi atom vodonika.
  33. 33. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 19 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde je A ciklobutil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, biciklo[3.1.0]heksil grupa, biciklo[2.2.1]heptil grupa, ili adamantil grupa, od kojih svaka može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od hidroksilne grupe, metil grupe, i etil grupe; R<1>, R<2>, i R<3>su svi atomi vodonika; R<4>je atom vodonika; C1 do C6 alkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grup i C1 do C6 alkil grupe; i R<9>je atom vodonika; C1 do C6 alkanoil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od amino grupe, halogeno grupe, hidroksilne grupe, karboksilne grupe, karbamoil grupe, C1 do C6 alkoksi grupe, aril grupe, i heterociklil grupe; (C1 do C6 alkoksi)karbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od C1 do C6 alkil grupe, C2 do C6 alkanoiloksi grupe, (C3 do C6 cikloalkil)karboniloksi grupe, i aril grupe; ili heterociklilalkiloksikarbonil grupa koja može biti supstituisana jednom do tri identične ili različite grupe odabrane od okso grupe i C1 do C6 alkil grupe.
  34. 34. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 19 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde A je cikloheksil grupa supstituisana jednom ili dvema identičnim ili različitim C1 do C6 alkil grupama; R<1>, R<2>, i R<3>su svi atomi vodonika; R<4>je atom vodonika, benzil grupa, ili [(izopropoksikarbonil)oksi]etil grupa; i R<9>je atom vodonika.
  35. 35. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 33 ili 34 predstavljeno opštom formulom (I-3a) ili njegova farmakološki prihvatljiva so:
  36. 36. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 35 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde A je cikloheksil grupa supstituisana metil grupom ili etil grupom; i R<4>je atom vodonika.
  37. 37. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od 5-amino-2-[(1-cikloheksil-1H-imidazol-4-il)metil]valerijanske kiseline, 5-amino-2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, 5-amino-2-{[1-(4-etilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, 5-amino-2-{[1-(3-etilciklobutil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, 5-amino-2-{[1-(3-metilciklobutil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, 5-amino-2-({1-[(1R,3s,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il]-1H-imidazol-4-il}metil)valerijanske kiseline, 5-amino-2-{[1-(4-hidroksi cikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, 5-amino-2-{[1-(4-hidroksi -4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, 5-amino-2-{[1-(3-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, 5-amino-2-[(1-cikloheptil-1H-imidazol-4-il)metil]valerijanske kiseline, 5-amino-2-({1-[exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-1H-imidazol-4-il}metil)valerijanske kiseline, 5-amino-2-([1-[endo-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-1H-imidazol-4-il}metil)valerijanske kiseline, 2-[(1-adamantan-2-il-1H-imidazol-4-il)metil]-5-aminovalerijanske kiseline, 5-amino-2-{[1-(4-fenoksicikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, Benzil 5-amino-2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerata, 2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-(L-fenilalanilamino)valerijanske kiseline, 2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-(L-norleucilamino)valerijanske kiseline, 2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-({[(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksi]karbonil}amino)valerijanske kiseline, 5-({[1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, 1-[(izopropoksikarbonil)oksi]etil 5-({[1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerata, 5-({[1-(2,2-dimetilpropanoiloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, 5-[({1-[(cikloheksilkarbonil)oksi]etoksi}karbonil)amino]-2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, 2-(2-aminoetoksi)-3-[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]propionske kiseline, 2-[(1R)-2-amino-1-metiletoksi]-3-[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]propionske kiseline, i 2-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]-3-[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]propionske kiseline.
  38. 38. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od: (2S)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-({[(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksi]karbonil}amino)valerijanske kiseline, (2S)-5-({[1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, 1-[(izopropoksikarbonil)oksi]etil(2S)-5-({[1-(izobutiriloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerata, (2S)-5-({[1-(2,2-dimetilpropanoiloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, (2S)-5-[({1-[(cikloheksilkarbonil)oksi]etoksi}karbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, (2S)-5-{[(1-Acetoksietoksi)karbonil]amino}-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, (2S)-2-{[1-(trans-4-Metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-[({[(2-metilpropanoil)oksi]metoksi}karbonil)amino]valerijanske kiseline, (2S)-5-[({[(2,2-Dimetilpropanoil)oksi]metiloksi}karbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, (2S)-5-[({[(Cikloheksilkarbonil)oksi]metoksi}karbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, (2S)-5-({[(Acetiloksi)metoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline, i (2S)-5-({[(1R)-1-(Izobutiriloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanske kiseline.
  39. 39. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, gde je jedinjenje (2S)-5-({[(1R)-1-(Izobutiriloksi)etoksi]karbonil}amino)-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina.
  40. 40. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde je jedinjenje 5-amino-2-{[1-(4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina ili njena farmakološki prihvatljiva so.
  41. 41. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde je jedinjenje 5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina ili njegova farmakološki prihvatljiva so.
  42. 42. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde je jedinjenje (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina ili njegova farmakološki prihvatljiva so.
  43. 43. Farmakološki prihvatljiva so jedinjenja u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 42, gde je farmakološki prihvatljiva so p-toluensulfonat ili benzensulfonat.
  44. 44. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde jedinjenje je (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerijanska kiselina.
  45. 45. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde jedinjenje je benzensulfonat (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil} valerijanske kiseline.
  46. 46. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde jedinjenje je p-toluensulfonat (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil} valerijanske kiseline.
  47. 47. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde jedinjenje je anhidrat ptoluensulfonata (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil} valerijanske kiseline.
  48. 48. Anhidrat p-toluensulfonata (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil} valerijanske kiseline prema patentnom zahtevu 47, koji je u kristalnom obliku koji pokazuje glavne pikove na interplanarnim rastojanjima d od 23.9, 11.9, 4.5, 4.3, i 3.6 angstrema pri difrakciji X-zraka u prahu dobijenoj Kα zračenjem bakra.
  49. 49. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde je jedinjenje p-toluensulfonat monohidrat (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil} valerijanske kiseline.
  50. 50. Monohidrat p-toluensulfonata (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilcikloheksil)-1H-imidazol-4-il]metil} valerijanske kiseline prema patentnom zahtevu 49, koji je u kristalnom obliku koji pokazuje glavne pikove na interplanarnim rastojanjima d od 22.9, 5.0, 4.9, 4.7, i 4.0 angstrema pri difrakciji X-zraka u prahu dobijenoj Kα zračenjem bakra.
  51. 51. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 50 ili njegova farmakološki prihvatljiva so za primenu kao farmaceutski lek.
  52. 52. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 50 ili njegova farmakološki prihvatljiva so za primenu u lečenju ili prevenciji tromboze ili embolije ili njihovih posledica uključujući: akutni koronarni sindrom kao što su infarkt miokarda i angina pektoris (stabilna angina i nestabilna angina); vensku tromboemboliju kao što su duboka venska tromboza i plućna embolija; trombozu ili emboliju koje se dešavaju u kardiovaskularnom sistemu nakon hirurških operacija kao što su revaskularizacija sudova, angioplastika, ugradnja stenta, i bajpas hirurgija; trombozu ili emboliju nakon operacija zamene veštačkog zgloba kao što su operacija zamene zgloba kolena i operacija zamene zgloba kuka; intravaskularno oboljene povezano sa inflamacijom kao što su sepsa i sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC); oboljenje izvedene iz ili povezano sa perifernim vaskularnim poremećajem kao što je periferna arterijska okluzija (PAO), arterioskleroza, i dijabetes melitus; oboljenje povezano sa tumorom kao što su solidni kancer i kancer krvi; i poremećaja organa povezanog sa trombom ili embolijom kao što su plućna embolija, cerebralni infarkt, i bubrežni infarkt.
  53. 53. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 50 ili njegova farmakološki prihvatljiva so za primenu u lečenju ili prevenciji tromboze ili embolije uključujući: oboljenje prouzrokovano kontaktom sa stranom supstancom u telu, gde strana supstanca uključuje medicinsko sredstvo kao što je zglobna proteza koja se koristi pri zameni zgloba, vaskularni kateter, krvna proteza, krvni stent, i prostetički zalistak; i oboljenje prouzrokovano kontaktom između krvi i medicinskog sredstva van tela, gde medicinsko sredstvo uključuje kiseoničnu pumpu koja se koristi pri srčanim operacijama i medicinsko sredstvo koje se koristi pri hemodijalizi.
  54. 54. Jedinjenje u skaldu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 50 ili njegova farmakološki prihvatljivu so za primenu u lečenju ili prevenciji oboljenja povezanih sa trombozom ili embolijom ili praćena nagomilavanjem fibrina ili fibrozom koja uključuju: plućna oboljenja kao što su plućna hipertenzija, sindrom adultnog respiratornog distresa, plućna fibroza, i hronična tromboembolična plućna hipertenzija; bubrežno oboljeno kao što su glomerulonefritis (uključujući akutni glomerulonefritis, hronični glomerulonefritis, nefrotični nefritis, i brzo progresivni glomeruloneritis), bubrežni infarkt, i dijabetički nefritis; oboljenje jetre kao što je hepatična fibroza, hepatitis, i ciroza jetre; očno oboljenje povezano sa nagomilavanjem fibrina u oku; disfunkcija organa nakon transplantacije organa ili resekcije; mikrocirkulatorni poremećaj prouzrokovan mikrotrombom, uključujući trombičnu mikroangiopatiju; i oboljenje ili simptome povezane sa migracijom kancerskih ćelija ili metastazom.
  55. 55. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 50 za primenu u lečenju infarkta miokarda, angine pektoris, akutnog koronarnog sindroma, cerebralnog infarkta, duboke venske tromboze, plućne embolije, periferne arterijske okluzije, sepse, sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije, ili plućne fibroze.
  56. 56. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 50 ili njegova farmakološki prihvatljiva so i farmakološki prihvatljivi nosač.
  57. 57. Primena jedinjenja u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 50 ili njegova farmakološki prihvatljiva so u proizvodnji medikamenta za lečenje infarkta miokarda, angine pektoris, akutnog koronarnog sindroma, cerebralnog infarkta, duboke venske tromboze, plućne embolije, periferne arterijske okluzije, sepse, sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije, ili plućne fibroze.
  58. 58. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so za primenu prema bilo kojem od patentnih zahteva 51 do 55, gde je jedinjenje ili njegovu farmakološki prihvatljivu so formulisano za injekciju.
  59. 59. Farmaceutska kompozicija za injekciju koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 50 ili njegovu farmakološki prihvatljivu so i farmakološki prihvatljivi nosač.
  60. 60. Primena farmaceutske kompozicije za injekciju koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 50 ili njegovu farmakološki prihvatljivu so kao aktivni sastojak u proizvodnji medikamenta za lečenje infarkta miokarda, angine pektoris, akutnog koronarnog sindroma, cerebralnog infarkta, duboke venske tromboze, plućne embolije, periferne arterijske okluzije, sepse, sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije, ili plućne fibroze.
  61. 61. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 50 ili njegovu farmakološki prihvatljivu so i jedan ili dva ili više lekova odabranih od antikoagulansa, antitrombocitnog leka, enzima povezanog sa fibrinolizom, antikancerskog leka, anti-inflamatornog leka, antifibrotskog leka, hipotenzivnog leka, antiplućno hipertenzivnog leka, i imunosupresivnog leka kao aktivne sastojke.
RS20171019A 2010-03-18 2011-03-14 Cikloalkil-supstituisani imidazolni derivat RS56445B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010062155 2010-03-18
EP11756249.6A EP2548871B1 (en) 2010-03-18 2011-03-14 Cycloalkyl-substituted imidazole derivative
PCT/JP2011/055953 WO2011115064A1 (ja) 2010-03-18 2011-03-14 シクロアルキル基で置換されたイミダゾール誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56445B1 true RS56445B1 (sr) 2018-01-31

Family

ID=44649149

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171019A RS56445B1 (sr) 2010-03-18 2011-03-14 Cikloalkil-supstituisani imidazolni derivat

Country Status (29)

Country Link
US (2) US8609710B2 (sr)
EP (1) EP2548871B1 (sr)
JP (3) JP5807006B2 (sr)
KR (2) KR101704095B1 (sr)
CN (2) CN105801489B (sr)
AU (1) AU2011228237B2 (sr)
BR (1) BR112012017474A2 (sr)
CA (1) CA2791505C (sr)
CO (1) CO6511269A2 (sr)
CY (1) CY1119423T1 (sr)
DK (1) DK2548871T3 (sr)
ES (1) ES2643132T3 (sr)
HR (1) HRP20171560T1 (sr)
HU (1) HUE035072T2 (sr)
IL (1) IL221903B (sr)
LT (1) LT2548871T (sr)
MX (1) MX358628B (sr)
NZ (1) NZ601658A (sr)
PH (1) PH12012501473A1 (sr)
PL (1) PL2548871T3 (sr)
PT (1) PT2548871T (sr)
RS (1) RS56445B1 (sr)
RU (1) RU2572814C2 (sr)
SG (2) SG182767A1 (sr)
SI (1) SI2548871T1 (sr)
SM (1) SMT201700455T1 (sr)
TW (1) TWI609857B (sr)
WO (1) WO2011115064A1 (sr)
ZA (1) ZA201206968B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101704095B1 (ko) 2010-03-18 2017-02-09 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 시클로알킬기로 치환된 이미다졸 유도체
US8946443B2 (en) 2010-03-18 2015-02-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Cyclopropanecarboxylic acid derivative
US9562029B2 (en) 2011-06-25 2017-02-07 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. C-glycoside derivatives
WO2013039202A1 (ja) * 2011-09-15 2013-03-21 第一三共株式会社 新規アクリル酸誘導体
US9315438B2 (en) 2014-01-03 2016-04-19 Xuanzhu Pharma Co., Ltd Optically pure benzyl-4-chlorophenyl-C-glucoside derivative
CN106349201B (zh) * 2014-01-03 2018-09-18 山东轩竹医药科技有限公司 光学纯的苄基-4-氯苯基的c-糖苷衍生物
TW201617321A (zh) * 2014-09-18 2016-05-16 第一三共股份有限公司 光學活性吉草酸衍生物之製法
ES2746841T3 (es) 2014-09-18 2020-03-09 Daiichi Sankyo Co Ltd Procedimiento de producción de un derivado de ácido valérico ópticamente activo
TW201628617A (zh) * 2014-12-26 2016-08-16 第一三共股份有限公司 用以促進纖維蛋白分解之醫藥組成物
CA2989767A1 (en) * 2015-06-17 2016-12-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of tafia inhibitor with plasminogen activator
US10308612B2 (en) 2015-06-26 2019-06-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing 1-(acyloxy)alkyl carbamate derivative
WO2017155025A1 (ja) * 2016-03-10 2017-09-14 第一三共株式会社 酵素による光学分割を用いた光学活性吉草酸誘導体の製造方法
EP3437641A4 (en) * 2016-03-29 2019-11-20 Daiichi Sankyo Company, Limited THERAPEUTIC AGENT AGAINST INFLAMMATORY DARMER DISEASE
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類
WO2020191503A1 (en) * 2019-03-27 2020-10-01 Algernon Pharmaceuticals Inc. Methods and uses of bromantane and derivatives thereof for treating lung disease, fatty liver disease, and kidney disorders

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU677008B2 (en) 1992-05-20 1997-04-10 Northwestern University Gaba and L-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
MXPA03001425A (es) * 2000-08-17 2003-06-06 Pfizer Compuestos farmaceuticos.
US6949577B2 (en) * 2000-09-13 2005-09-27 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
WO2003013526A1 (en) 2001-08-08 2003-02-20 Merck & Co. Inc. Anticoagulant compounds
US6897208B2 (en) * 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
US6713496B2 (en) * 2002-01-22 2004-03-30 Pfizer Inc 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids
WO2003061653A1 (en) * 2002-01-22 2003-07-31 Pfizer Limited 3-(imidazolyl)-2-aminopropanoic acids for use as tafi-a inhibitors for the treatment of thrombotic diseases
HRP20040659A2 (en) 2002-01-22 2004-10-31 Pfizer 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids as tafia inhibitors
CN100572736C (zh) 2003-08-27 2009-12-23 株式会社梅泰柯 帘装置
JP4927563B2 (ja) 2003-12-30 2012-05-09 ゼノポート，インコーポレイティド アシルオキシアルキルカルバメートプロドラッグ及び中間体の合成
US8710232B2 (en) * 2004-04-22 2014-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Imidazole derivatives used as TAFIa inhibitors
DE102004020186A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Heterocyclylessigsäuren als Inhibitoren von TAFla
CN100443173C (zh) * 2004-11-22 2008-12-17 中国科学院化学研究所 甲醇合成乙酸或乙酸甲酯合成乙酐的催化剂体系及应用
DE102005049385A1 (de) 2005-10-15 2007-04-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Imidazolderivate als Inhibitoren von TAFIa
WO2008078330A1 (en) 2006-12-27 2008-07-03 Hetero Drugs Limited Improved process for eprosartan
CA2741783A1 (en) * 2008-10-29 2010-05-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds having tafia inhibitory activity
ES2431068T3 (es) * 2009-05-15 2013-11-25 Sanofi Proceso para la preparación de un compuesto útil como un inhibidor de TAFIa
US8946443B2 (en) 2010-03-18 2015-02-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Cyclopropanecarboxylic acid derivative
KR101704095B1 (ko) 2010-03-18 2017-02-09 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 시클로알킬기로 치환된 이미다졸 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
CN102803226B (zh) 2016-05-04
JPWO2011115064A1 (ja) 2013-06-27
US20130022587A1 (en) 2013-01-24
CN102803226A (zh) 2012-11-28
CN105801489B (zh) 2019-12-10
AU2011228237B2 (en) 2016-04-21
US20140178349A1 (en) 2014-06-26
SMT201700455T1 (it) 2017-11-15
US8609710B2 (en) 2013-12-17
KR20160003325A (ko) 2016-01-08
PH12012501473A1 (en) 2012-10-22
TWI609857B (zh) 2018-01-01
TW201136895A (en) 2011-11-01
US20130230501A9 (en) 2013-09-05
JP2017122128A (ja) 2017-07-13
WO2011115064A1 (ja) 2011-09-22
LT2548871T (lt) 2017-09-25
PT2548871T (pt) 2017-10-18
CN105801489A (zh) 2016-07-27
NZ601658A (en) 2014-08-29
HUE035072T2 (en) 2018-05-02
SG10201502026XA (en) 2015-05-28
EP2548871A4 (en) 2013-07-31
JP2015164972A (ja) 2015-09-17
MX358628B (es) 2018-08-28
AU2011228237A1 (en) 2012-08-30
HRP20171560T1 (hr) 2017-12-01
PL2548871T3 (pl) 2017-12-29
BR112012017474A2 (pt) 2016-04-19
JP6153971B2 (ja) 2017-06-28
SG182767A1 (en) 2012-08-30
JP5807006B2 (ja) 2015-11-10
KR101704095B1 (ko) 2017-02-09
CA2791505A1 (en) 2011-09-22
CY1119423T1 (el) 2018-03-07
MX2012008372A (es) 2012-08-08
CO6511269A2 (es) 2012-08-31
US9340531B2 (en) 2016-05-17
ES2643132T3 (es) 2017-11-21
EP2548871A1 (en) 2013-01-23
ZA201206968B (en) 2014-03-26
RU2012144332A (ru) 2014-04-27
CA2791505C (en) 2016-06-07
DK2548871T3 (da) 2017-11-06
SI2548871T1 (sl) 2017-10-30
KR20130028705A (ko) 2013-03-19
EP2548871B1 (en) 2017-07-19
IL221903B (en) 2018-01-31
KR101706885B1 (ko) 2017-02-14
RU2572814C2 (ru) 2016-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2548871B1 (en) Cycloalkyl-substituted imidazole derivative
KR102832308B1 (ko) 2-히드록시시클로알칸-1-카르바모일 유도체
KR20230154221A (ko) 트리아졸릴-메틸 치환된 알파-d-갈락토피라노시드 유도체
EP2548872B1 (en) Cyclopropanecarboxylic acid derivative
CA2844617C (en) Pyrrolidine-3-ylacetic acid derivative
JP7489971B2 (ja) オレキシン－２受容体アンタゴニストの調製において有用な方法及び化合物、及び不純物の少ないＬｅｍｂｏｒｅｘａｎｔ
HK1180342B (en) Cycloalkyl-substituted imidazole derivative
HK1180342A (en) Cycloalkyl-substituted imidazole derivative
WO2013039202A1 (ja) 新規アクリル酸誘導体
US8530520B2 (en) Cycloalkyl-dione derivatives and methods of their use
EA048291B1 (ru) 2-гидроксициклоалкан-1-карбамоильные производные
HK1180340A (en) Cyclopropanecarboxylic acid derivative
JPS6317865A (ja) イミダゾ−ル誘導体およびその製造法
JPH0952890A (ja) インターフェニレン型ジフルオロプロスタサイクリン類