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TW201111371A - Benzoxazepines as inhibitors of PI3K/mTOR and methods of their use and manufacture - Google Patents

Benzoxazepines as inhibitors of PI3K/mTOR and methods of their use and manufacture Download PDF

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TW201111371A
TW201111371A TW099116315A TW99116315A TW201111371A TW 201111371 A TW201111371 A TW 201111371A TW 099116315 A TW099116315 A TW 099116315A TW 99116315 A TW99116315 A TW 99116315A TW 201111371 A TW201111371 A TW 201111371A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
compound
substituted
formula
Prior art date
Application number
TW099116315A
Other languages
English (en)
Inventor
Neel Kumar Anand
Charles M Blazey
Owen Joseph Bowles
Chris Allen Buhr
Joerg Bussenius
Jeffry Kimo Curtis
Steven Charles Defina
Larisa Dubenko
Jason R Harris
Eileen Jackson-Ugueto
Anagha Joshi
Angie Inyoung Kim
Amy Lew Tsuhako
Sung-Hoon Ma
Jean-Claire Limun Manalo
Stephanie Ng
Csaba J Peto
Kenneth D Rice
Tszs H Tsang
Cristiana A Zaharia
Original Assignee
Exelixis Inc
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Filing date
Publication date
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Description

201111371 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ^本發明係關於蛋白激酶及其抑制劑的領域，特別是，本發 明係關於哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)抑制劑之發訊號^ 徑，及其使用與製備方法。 β , 【先前技術】 磷脂醯肌醇3-激酶(Ρΐ3Κα)，一種雙特異性蛋白激酶，係 由85 kDa調控次單位及110 kDa催化次單元所組成，由此 基因所編碼的蛋白質代表催化次單元，其使用ATP以磷酸化
Ptdlns、PtdIns4P 及 PtdIns(4,5)P2。PTEN，一種腫瘤抑制劑， 其經由多重機制抑制細胞生長，可去磷酸化PIP3，PIK3CA 的主要產物。PIP3為蛋白激酶B (AKT1，PKB)改變位置至細 胞膜(於此其由上游激酶磷酸化及活化)所必須。PTEN於細胞 死亡的影響係經由PIK3CA/AKT1途徑所媒介。 已暗示ΡΙ3Κα涉及細胞架構再組織、細胞凋亡、囊泡運 輸、增生及分化過程之控制，PIK3CA的增加拷貝數及表現係 關聯於一些惡性腫瘤例如卵巢癌(Campbell等，（:⑽咖及以 2004，付 7678-7681 ; Levine 等 ’ C/z>7 Cdmcer 2005，11, 2875-2878; Wang 等，仇/7? Mw加12005, Z5, 322; Lee 等，Gy阳〇?/ 2005, P7, 26-34) ’ 子宮頸癌’乳癌(Bachman 等，Cancer 77^ 2004, 3, 772-775 ; Levine 等，supra ; Li 等，价⑽ί CVmcer θα 7?加 2006, ％ 91-95 ; Saal 等，Cimcer 2005, (15, 2554-2559 ; Samuels 及 Velculescu，Ce// C>c/e 2004，3, 1221-1224)，大腸癌(Samuels 等，&/⑼ce 2004, 3以 554 ; Velho 等，及2005,41, 1649-1654)，子宮内膜癌(〇da 等， 2005, (15, 10669-10673)，胃癌(Byun 等， 2003, 1 (Η 318-327 ; Li 等，supra ; Velho 等 ’ supra ; Lee 等， 1477-1480) ’ 肝癌(Lee 等，ζ·ί/.)，小及非小 201111371 細胞肺癌(Tang 等，Gawcer 2006，51, 181-191; Massion 等，舱ί/2004, 17<9, 1088-1094)，甲狀腺 癌(Wu 等，t/C/z>2£>76fc>iTz>2c>/她2005, 90, 4688-4693)，急性 骨髓性白血病（AML) (Sujobert等，所〇以1997，1呢 1063-1066)，馒性骨髓性白血病(CML) (Hickey 及 Cotter«75^/ C/zem 2006, 281, 2441-2450)，及神經膠質母細胞瘤(Hartmann 等，2005, 1 收 639-642 ; Samuels 等， supra) ° 哺乳動物標靶，mTOR，為一種蛋白激酶，其整合細胞生 長、增生、及存活的細胞外及細胞内訊號。細胞外細胞分裂生 長因子自細胞表面受體及傳送缺氧壓力、能量及營養狀態的細 胞内途徑發送訊號，所有皆於mTOR會合。mTOR以兩種不 同複合物存在：mTOR複合物1 (mTORCl)及mTOR複合物 2 (mTORC2)°mTORCl為一種轉錄及細胞生長(經由其受質 p70S6激酶及4E-BP1)的關鍵媒介及經由血清與糖皮質素_活 化激酶SGK促進細胞存活，反之mTORC2促進促存活激酶 AKT的活化。提供其於細胞生長、增生、及存活的重要角色， 或許不驚t牙mTOR發訊號常於癌症及其他疾病中調節異常 (Bjornsti and Houghton Rev Cancer 2004, 4(5)} 335-43.
Houghton and Huang Microbiol Immunol 2004, 279, 339^59· Inoki, Corradetti et al. Nat Genet 2005, 37(1), 19-24) 〇
mTOR為非典型激酶PIKK (PI3K-相關激酶)族的一員，其 包含ATM、ATR、及DNAPK，及其催化區與Pi3K催化區^ 源。PI3K訊號的調節異常為腫瘤細胞的共通作用。一般，mT〇R 抑制可認為是關聯PI3K訊號的許多腫瘤形式之對策，如下文 所敘述腫瘤。 mTOR抑制劑有用於治療一些癌症，其包含下列：乳痒 (Nagata，Lan 等，CCW/ 2004, 60, 117-27 ; pand〇lfl ^ 仏g/ «/Med 2004, 35/(2¾ 2337-8; Nahta，Yu 等，C/z>2 外⑽ 201111371 2006, 3ft), 269-280);被套細胞淋巴瘤（MCL) (Dal Col, Zancai 等，2008, 5142-51);腎細胞癌(Thomas,
Tran 等，2006, 72(7乂 122-7 ; Atkins, Hidalgo 等，《7 C7z>2 2004, Z2⑺，909-18; Motzer，Hudes 等，JC7/« 2007, 3958-64);急性骨髓性白血病(AML) (Sujobert，
Bardet 等，2005, 1063-6 ; Billottet, Grandage 等， 2006, 6648-6659 ; Tamburini，Elie 等，召 2007, 1025-8);慢性骨髓性白血病（CML) (Skorski，
Bellacosa 等，五J1997, 6151-61 ; Bai，Ouyang 等， ⑽0, P<5(73)，4319-27; Hickey and Cotter 5/σ/ CTzew 2000， 257ft)，2441-50);瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤(DLBCL) (Uddin， 111^3111等，万/〇〇^/2006，_/仍(73)，4178-86);許多子开)式的肉瘤 (Hernando, Charytonowicz 等，Ato Me<i 2007, 748-53;
Wan and Helman (9^7〇?/0尽故 2007,以⑻，1007-18);橫紋肌肉瘤 (Cao, Yu 等，及烈 2008,沾(7%，8039-8048 ; Wan，Shen 等，2006,外5」，394-401);卵巢癌(Shayesteh，Lu 等， Wai G⑼^ 1999,刀(7)，99_102 ; (Lee，Choi 等，0«co/ 2005, P7(7J 26-34);子宮内膜癌(Obata, Morland 等，及以 1998,《55(7φ, 2095-7 ; Lu，Wu 等，C7/« Ciwcer 2008, 74(¾ 2543-50);非小細胞肺癌(NSCLC) (Tang, He 等，Cawcer 2006, 570,181-91 ; Marsit，Zheng 等，//丽尸Mo/ 2005, 3吖7入 768-76);小細胞、鱗狀上皮細胞、大細胞及腺癌(Massion，Taflan 等，dm CWi Care Met/2004, /70(7φ，1088-94); —般 性肺癌(Kokubo, Gemma 等，2005, 1711-9 ;
Pao, Wang 等，尸o/\SW⑼ce Mei/2005, 2(7)，el7);大 腸腫瘤（Velho, Oliveira 等，Eur J Cancer 2005, 41(11), 1649-54 ; Foukas，Claret 等，Nature, 2(m, 441(7091), 366-370)，特別是那些顯示微衛星不穩定性(G〇el，Arnold等， Cancer Res 2004, 64(9), 3014-21 ； Nassif, Lobo et al. Oncogene 201111371 2004, 23⑺，617-28)，KRAS-突變大腸腫瘤(Bos Ciwcer 及以 1989. 49(17), 4682-9 ； Fearon Ann N Y Acad Sci 1995, 768, 101-10);胃癌(Byun, Cho 等，/«i J Cancer 2003， 318-27);肝細胞腫瘤(Lee, Soung 等，Owcogewe 2005， 1477-80);肝腫瘤(Hu，Huang 等，Omcer 2003, P7®, 1929-40 ; Wan, Jiang 等，C/z>2 0?<%>/2003, /2夕(2人 100-6);原 發性惡性黑色素瘤及相關的增加腫瘤厚度(Guldberg，thor Straten 等，1997, 57(77), 3660-3 ; Tsao, Zhang 等， Cimcer 穴以 2000，（50(7), 1800-4 ; Whiteman，Zhou 等， Ca«qer2002，99(7乂 63-7 ; Goel，Lazar 等，J /w&si jDer/waic»/ 126(1), 2006, 154-60) ； (Asano, Yao ^ Oncogene 2004, 8571-80);攝護腺癌(Caims，Okami 等，1997, •5704, 4997-5000 ; Gray，Stewart 等，价《/Qwcer 1998, 75(7φ, 1296-300 ; Wang, Parsons 等，C/化 Cancer 1998，卑(3), 811-5 ; Whang，Wu 等，尸J 1998,夕5⑼， 5246-50 ; Majumder 及 Sellers 從 2005，2外·5φ 7465-74 ; Wang, Garcia 等，/Voc iVai/ JcM *SW t/ iS j 2006, 703ft), 1480-5 ; (Lu，Ren 等，/咐 2006,2^7)，245-51 ;
Mulholland，Dedhar 等，Owcogewe 25(¾ 2006, 329-37 ; Xin， Teitell 等，/Voc *Sc/ ί7 51 d /2006, 7789-94 ;
Mikhailova，Wang 等，di/v Ex;? Met/所〇/ 2008, (5/7, 397-405 ; Wang, Mikhailova 等，（9«cc^/?e 2008, 27(5(¾ 7106-7117);曱 狀腺瘤，特別是間變性分型(Garcia-Rostan，Costa等， 及以 2005, <15(22乂 10199-207);濾泡性甲狀腺癌(Wu，Mambo 等， £>zi/c>cn>7〇/ Μ故2005,如⑻，4688-93);間變性大細胞 淋巴瘤(ALCL);缺陷瘤，血管趙性脂肪瘤、TSC-相關及散發 性淋巴管平滑肌瘤：Cowden氏病（多發性缺陷瘤症候群） (Bissler，McCormack 等，2008, 140-151); 硬化性血管瘤(Randa M. S. Amin P沉Zztj/oa 2008， 201111371 广 兄(¾ 38-44);皮捷氏症候群(PJS);頭頸部癌症（Gupta， McKenna et al. C//« 2002,沒(¾ 88—892);神經線纖 維瘤病(Ferner 五2006, 131-138 ; Sabatini 施/1及ev 2006,印P乂 729-734 ; Johannessen，Johnson 等，
Current ^iobgy 2008, 】8(Ί)，56-62) ·’ 黃斑病變·，黃斑水腫；骨 髓性白血病；系統性紅斑；及自體免疫淋巴增生症候群 (ALPS)。 、 【發明内容】 下列僅摘要本發明某些方面及本質上不欲做為限制，這些 方面及其他方面與具體實施例更完整敘述於下文。於此專利說 :月書^引用财參教獻㈣其全文併人作為參考。在此專利 ^曰揭不及併入作為參考的參考文獻 •此專利說明書揭示為主。 t料双丁以 知舰及mT〇R於生物過程及 發明提供-種化合物，其抑制、的。據此，本 本發明亦提供—種該化合物g方ς日生^疾病，例如:癌症。 哺乳動物中(特別是 此種化合物於治療 化合物的醫藥組合物。 4喊病之方法，及包含此種 本發明第-方面提供—種分子u化合物：
,1 R5</R5V
選地立職齡砂滅額外可 7 s] 201111371 L 也以一、二、或三個R:基所取代的苯基;或是 t為可選，以一、二、或三個R7所取代的雜芳美； R3、R3a、RA3c V&R所取代的雜芳基； 芙、内音 、R、及R獨立地為氫、氰基、烷基、烯 i、』2 s:0fj基、經严基、烷氧烷基、氰炫 卷认-S(〇)2R20、_c(〇)〇r4、鹵絲、取URUa 出、 f可選取代絲基、經可選取代的苯絲、經可選取代炫 ί取魏基絲、經可選取代的轉絲、經可 雜芳^ ^貌基、經可選取代的雜芳基、經可選取代的 雜方^基、3或疋以一或兩個R16取代的烷基；或是 射H、R、R3e、及R3d中的兩個，當接附於相同碳時， ^可，$環院基3f I經可選取代的雜環院基;及其他 t彡上 及11獨立地為氮、氰基、烧基、烯基、 1、SR;2、S二£。、基、烧氧·烧基、氰烧 :一 (〇)2R、-C(〇)〇R4、鹵羰基、-NRURlla、_〇Rua、 ^可f基、經可選取代的苯絲、經可選取代的環烧 t Λ取代的環烧基烧基、經可選取代的雜環⑥基、經可 雜舰基烧基、經可選取代_芳基、經可選取代的 4方^基、或是以一或兩個Rl6取代的烧基； R為烧基、烯基、炔基、經烧基、烧氧燒基、齒烧基、 卞基、5a或是經可選取代的雜環烧·基烷基； R a及R5。獨立地為氫或烷基； R5h為氫或鹵素； R5b為氫、胺基、或鹵素； f、R5e、R5f、及 R5g 為氫； 烷 基 每一個R6,當R6存在時，磾立地為硝基；氰基；鹵素； 基私，稀基；炔基 ； i 烷 -OR a ; -NR8R8a ; -C(〇)NR8R8a ； -S(0)2R8 ； -NR8C(0)0R9 _NRC(〇)r9 ;视 8S(0)2R8a ; -NR8C(0)NR8aR9 ;羧 201111371 基、-C(0)〇R9 ;鹵羰基；烷羰基；以一或兩個-C(0)NR8R8a 取代的烷基；可選地以1、2,或3個R14取代的雜芳基；或是 經可選取代的雜環烷基； 每一，R7 ’當R7存在時，獨立地為氧基；硝基；氰基； 烧基；烯基；炔基；肩素；_烷基；羥烷基；烷氧烷 & » -OR8a ； -SR13 ； -S(0)R13 ； -S(0)2R13a ； -NR8R8a ； -C(0)NR 8R8:a; ;Nr8C(〇)〇R9 ; -NR8C(0)R9 ; -NR8S(0)2R8a ; -NR8C(0) N#R8aR9; _C(0)〇R9 ;鹵羰基；烷羰基；-S(0)2NR8R9 ;烷基磺 醯烷f ;以一或兩個取代的烷基；以一或兩 個-NR8C(0)R8a取代的烷基；以一或兩個_NR8c(〇)〇R9取代的 烷基j以一或兩個-S(0；bR13a取代的烷基，·經可選取代的環烷 士，經可選取代的環烷基烷基；經可選取代的雜環烷基；經可 選取代的雜環燒基烧基；經可選取代的苯基；經可選取代的苯 •烷基；經可選取代的雜芳基；或是經可選取代的雜芳烷基； =個R8、R"、Rl5、f、及Rl8獨立地為氫、烧基、婦 基、炔基、羥烷基'烷氧烷基、或画烷基； R8a、Rlla、及Rl5a獨立地為氯、烧基、稀基、炔 二f (基：姚基' 氰烧基、麟基、烧基賊基、二烧基 基、幾烧基、經可選取代的環絲、經可選取 3 基ί基:經可選取代的雜環絲、經可選取代的雜環 取^二;可运取代的苯基、經可選取代的苯烧基、經可選 取代，，'或是經可選取代的雜芳規基；. R為氫，烧基；婦基；块基；^ ^ 基;二__ ‘以== 兩侧鏡基所叫攸基；經可選取代3 的環炫基絲；經可選取代的雜；經可選，代 基；經可選取代的雜頊俨其.弋θ 土，，，工可遊取代的雜芳烷 代的抽m奸縣朗_縣燒基，· 201111371 R12為烷基或經可選取代的笨烷基； R13為烷基、羥烷基、或_烷基；及 R13a為羥基、烷基、_烷基、羥烷基、或可選地以一或雨 個獨立地為鹵素、胺基、胺烷基、二烷基胺基、羥基、烷基、 或羥烷基的基團所取代的雜環烷基； 每一個R14，當R14存在時，獨立地為胺基' 胺烷基、二 烷基胺基、醯胺基、_素、羥基、烷基、_烷基、羥烷基、胺 烧基、烧基胺烷基、二烷基胺烷基、烷氧羰基'胺羰基、烷胺 羰基、二烷基胺羰基、或是經可選取代的苯基； 每一個 R16 ' 獨立地 為-NR^Rlla、-NR15S(0)R15a、-〇C(〇)R17、或-〇R18 ;及 R2Q為烷基、_烷基、羥烷基、胺基、胺烷基、二烷基胺 基、或雜環烧基。 在第二方面’本發明係關於一種醫藥組合物，其包含1)分 子式I化合物或是其單一立體異構物或是立體異構物混合 物，可遥地為其醫樂可接受鹽類或溶劑化物及2)醫藥可接受 載體、賦形劑、或稀釋劑。 在本發明第三方面為一種抑制PI3K及/或mTOR活體内 活性的方法’該方法包含投予有效的PI3K-抑制及/或mTOR-抑制量的分子式la化合物、分子式丨化合物或是其單一立體 異構物或是立體異構物混合物’可選地為其醫藥可接受鹽類或 溶劑化物或是其醫藥組合物至病患。 ,在本發明第四方面提供一種用於治療疾病、失調、或症候 群的方法，該方法包含投予病患醫療有效量的分子式j化合 物，是其單一立體異構物或是立體異構物混合物，可選地為其 醫藥可接受鹽類或溶劑化物，或今醫藥組合物，該醫藥組合物 ^含醫療有效量的分子式I化合物或是其單一立體異構物或 是立體異構物混合物，可選地為其醫藥可接受鹽類或溶劑化 物，及醫藥可接受載體，賦形劑，或稀釋劑。 10 201111371 在第五方面’本發明提供一種製造分子式1(a)化合物的方 法，此方法包含 (a)將下列，或其鹽類：
其中R1係如在本發明發明内容對分子式Z化合物所定 義，與分子式R2x中間物反應，其中X為鹵素，及R2係如在 本發明發明内容對分子式I化合物所定義，以形成本發明分 子式1(a)化合物
1(a); 及可選地分離個別異構物；及可選地修飾R1及R2基團 的任一個；及可選地形成其醫藥可接受鹽類；或是 (b)將下列，或其鹽類：
，其中R為齒素或-b(〇r，)2 (其中兩似1為氫或該兩個 R Γ起形S咖旨）’ &r2係如在本發明發明内容對分子式I ^ ’與分子式RlY中間物反應，其中R為七(〇11，)2 分子式1化合物所定丄生本發明以
S ί 可選地分_別異構物；及可選地修飾R J R基的任-個，及可選地形成其醫 溶劑化物或組合。 .· 恢又规通枣口物、 201111371 【實施方式】 簡寫及定義 下列簡寫及名稱在全文具所指出意義： [S] 簡寫 意義 br 廣泛 °C 攝氏度 d 二重峰 dd 二重峰的二重峰 dt 三重峰的二重奪 DCM 二氣甲烷 DIEA or Ν,Ν-二-美丙良-N-乙基胺 DIPEA DMA 况尽二曱基乙醯胺 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞砜 dppf 1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵 El 電子撞擊游離 g 公克 GC/MS 氣體層析儀/質譜儀 h或hr 小時 HPLC 高效能液相層#儀 · L 公升 12 201111371 簡寫 意義 LC/MS 液相層析儀/質譜儀 ‘ Μ 莫耳濃度 m 多重峰 MeOH 曱醇 mg 毫克 MHz 百萬赫茲(頻率） min 分鐘 mL 毫升 μί 微升 μΜ 微莫耳濃度 μηιοί 微莫耳 mM 毫莫耳濃度 mmol 毫莫耳 mol 莫耳 MS 質譜分析 N 當量濃度 nM 奈莫耳濃度 NMP 曱基-2-吡咯烷酮 NMR 核磁共振光譜 q 四重峰 rt 室溫 s 單峰 13 201111371 簡寫 意義 t or tr -- 三重峰 THF 四氫咬喃 付號表示單鍵 表示單或雙鍵，符號 表示雙鍵，“ Ξ，，表示三鍵 ’表示在雙鍵上的基團做為佔據該符 號所接附雙鍵端點上任一位置;亦即，雙鍵 為模糊的。當描述基團自其母分子式移除時，在理論 =的鍵的-端使用“〜，，符號以自其母結構分子式分離該基 化學結構時，除非另外說明，所有 叙δ又為具虱取代以符合價數四，例如， 立 、于係 ，中表示有九個氫，該九鑛係描述於 取代（明_定義的氫），例如，_CH2CH^。孰作為 解先前所提及敘述性技術為化學領域中所^見^二y 雜結構敘述的簡潔性及簡單性。 、他複
Br ΟΓ 子式 若基團“R”於環狀系财被敘述為“浮_，，明，例如於分
二?ί 3 Ji里r戈基τ可位於環狀系統的任何原子， 的所描述、所暗示、或二 [S] 14 201111371 若基團“R” 子式 於稠環狀系統上被敘述為浮動的，例如於分
，或 則，除非另外定義，取代基“R，，可位 狀原子的其中-個取代的以== 知道存在）、或日㈣定義的氫(例如 翁)，只要戦穩定結構 子H3 於稠環狀系統的5•元或U環。心+ R基團可位 於分U團“R”說明為存在於包含飽和雜錄线時，例如
其中，在此實例，“y”可為大於―，假設每 .· 描述、所暗示、或明確錢的氫；則，除非另外 構為穩定的，兩個“R’s”可位於相同碳上。在另一 ^于^ 相同碳上的兩個R，S，包含該碳，可形成—個環，於^ 例如在下列分子式所說明環的螺環結構： 一
“醯基’’表示一種-C(〇)R自由基，其中R為烷基、 ，烧基、環炫基絲、芳基、钱基、鮮基、料炫基广' ，烧基、或雜環炫基炫基，如此處所定義，例如，乙酿1、; 氟f基羰基、或是2-f氧乙基羰基、及諸如此類。 “醯胺基’’表示一種-NRR，自由基，其中R為氫、羥基、 烷基、或烷氧基及R’為醯基，如此處所定義。 二土 “醯氧基”表示一種-OR自由基，其中R為醯基，如此處所
15 [SJ 201111371 定義’例如’氰曱基羰氧基、及諸如此類。 參考本發明化合物的“投予，，及其變化名稱(例如’“投予，， 化合物)係表示引入該化合物或該化合物的前藥至需要此種治 療的動物系統。當本發明化合物或其前藥與一或更多其他活性 劑（例如，手術、輻射、及化療，等)組合提供時，要了解“投 予及其變化名稱每一個皆包含同時或循序引入本發明化合物 或其前藥及其他藥劑。 β 烯基”表示一種二至六個碳原子的直鏈單價烴自由基或 疋二至六個碳原子的支鏈單價烴自由基，此自由基包含至少一 個雙鍵’例如，乙烯基、丙烯基、μτ_3_烯基、及^戊^·烯 基、及諸如此類。 ^院氧基’’表示一種_〇R基，其中R為如此處所定義烷 基，實例包含曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、及諸如此 類。 _ “烷氧烷基”表示一種以至少一個，特定言之一個、兩個、 或二個如此處所定義烷氧基所取代的如此處所定義烷基，代表 實例包含曱氧基甲基及諸如此類。 “烷氧羰基’’表示一種-C(0)R基，其中尺為烷氧基，如此 處所定義。 “烧基”表示一種一至六個碳原子的直鏈飽和單價烴自由 基或是三至六個碳原子的支鏈飽和單價烴自由基，例如，曱 基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包含所有異構物形式）、或戊 基(包含所有異構物形式）' 及諸如此類。 “烧胺基”表tf-種-NHR基，其中R為如此處所定義的 炫基。 “烧胺基烧基，，表示-種以-或兩個如此處所定義烧胺基 所取代的烧基。 其中R為如此處所定 “烷胺基烷氧基”表示一種-OR基 義的烷胺基烷基。 16 [s] 201111371 “烷羰基，，表示一種-C(0)R基，其中11為如此處所定義的 烷基。 “烷磺醯基，，表示一種名(0)2尺基，其中尺為如此處 義的烷基。 燒石頁醒烧基”表示一種以一或兩個_5(〇)2尺基(其中尺為 如此處所定義的烷基)所取代的如此處所定義的烷基。 β 一炔基’’表示一種二至六個碳原子的直鏈單價烴自由基或 疋亡至六個碳原子的支鏈單價烴自由基，此自由基包含至少一 ，，鍵，例如’乙炔基、丙快基、丁块基、戊_2_快基及諸如 此類。 “胺基’’表示-ΝΗ2。 .气 一胺絲’’表示-種以至少—個，特定言之_個、兩個戍 二個，胺基所取代的烷基。 :胺烧氧基，，表示-種视基，其中R為胺絲，如 所定義。 “胺羰基”表示一種-C(0)NH2基。 “燒胺絲’’ S示-種_C(0)NHR基，其中R為如此處所 疋義的烷基。 “芳基”表示-種單價六-S十四_元，單_或雙碳環，其 ^早環為芳魏且雙環中的至少—個環絲香族的。除非另外 況明，基團的價位可位於自由基内任何環的任何原子上，只要 ，位原則允許。代表性實含笨基、萘基、及茚 如此類。 “芳烧基”表示-種以-或兩個如此處所定義的芳基所取 ，的如此處所定基自域，例如，雜及苯 如此類。 墓二氛f基”表示—種以—或兩個氰基所取韻如此處所定 義的烧基。 %炫基表不-種二至十個碳環原子的單環或稠雙環， 17 m 201111371 飽和或部分不飽和(但非芳香族），單價烴自由基。稠雙環烴自 由基包含螺核及橋狀環系統。除非另外說明，基團的價位可位 於!由基内任何環的任何原子上，只要價位原則允許。一或兩 個％石厌肩子可由-c(o)-' _哪_ '或·％__基取代。更特定 Ϊ =術語魏基包含，但不限於，環破基、環T貌基、環 姐基:環己烧基、或環己-3-稀基、及諸如此類。 你，ί!基烷基”表示一種以至少-個，特定言之-個或兩 個，如此處所定義環烷基所取代的烷基。 胺基”表示—種-職’自由基，其中R&R’為如 物義的ΐΐ ’或是化物衍生物’或是其保護衍生 基乙基二類4基胺 '祕甲基丙基胺或w甲 .胺基表示—種以—或兩個如此處所定義二燒 “二烷基胺烷氧基，，表示一種_0R基，1 如此處所定義。代表性實例包含^ 基、及諸如此類。 咖-乙絲)-乙乳
“二烷基胺羰基，，表示一種_c(0)nrr 為如此處所定義的絲。 -t R及R ‘稠環系統”表示-種包含橋狀或稠環的 ，於此兩個環具超過—個共用原子於1 I'、、/ ’ ’、 用’稠環系統不必要全為芳香族環系統二構中。在此應 锏環系統分享鄰位原子組，例如萘或1但非必要’ ;;系，本身可經由稠環系統的單 累衣。在一些實例，如熟知該技藝者 二#二/、接附的 ^固相鄰基團可稠合在-起叫成環構在 包合雜原子及可選地以-或更多基團取代。-補L可 :乃素，，或“函素(halo)，，表示氟、氣、溴及碰。 -氧基，，衫-種视，基，其巾R，為如此處所定義 201111371 =絲，例如，三氟或似三氟乙氧基、及諸如此 基、及基’例如，三氟甲基、2-氣乙 久一齓乙基、及諸如此類。 鹵美反基”表示一種-CYoyy装〇+ . “雜芳其，，矣_ ) 土，八中X為鹵素》 環單價自ΪαΪΤΙ/14個環原子的單環或稠雙環或三 或:ί：，，輪之，、兩個、三個、 為〇 i i 2Γν個雜原子獨立地為·〇·、规-(η 山 〆）Ν、-Νίί-、或Ν-氧化物，且其餘環原子兔 ί至少基的環為芳香族且其中包含雙環自由基 W周s f祕包含橋狀環系統。除非另外說明，價位可位 位撤何原子上，只要價位原則允許。當價位點 π於二不-存* RX。更特定言之’術語雜芳基包含，但不 2宜，.，2,4-二唑基、丨，3,5-三唑基、酞醯亞胺基、吡啶基、吡 土、咪唑基、嗟吩基、呋喃基、。引哚基、2,3_二氣-1从吲 ς(包含，例如’ 2,3-二氫-1//』弓卜朵_2_基或2,3_:L♦朵·5、_ ^、及諸如此類）、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并 =唑基二苯并二噁茂_4_基、苯并.呋喃基、鄰二氮雜萘基、吲 ^基、备啶-3-基、酞嗪_3_基、酞嗪_4_基、蝶啶基、嘌呤基、 土坐林基、5,6,7,8-四氫噎〇坐。林基、噎。惡。林基、四唾基、。比〇坐 ，二吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、 笨惡。坐基、喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、異喹啉基、四氫 異，啉基(包含，例如，四氫異喹汫-4-基或四氫異喹啉_6-基、 ^诸如此類）、。比咯[3,2-c]吡啶基(包含，例如，etb咯[3,2_c]吡 啶·2-基或吡咯[3,2-c]吡啶-7-基、及諸如此類）、苯并吡喃基、 2,3_二氫苯并呋喃基、苯并问叩]二氧代、2,3_二氫苯并⑹[μ] 19 [S] 201111371 噻吩基、6,7Γϋ異f1 坐基、。塞二唾基、苯并。塞唾基、苯并 如定基、6 •環戊W °比錢、6,7:二氫_5好·環戊[c] 噎。坐琳-4 A —姻1戊间錢基、5,6,7,8·四氫_5,8_乙醇 N_氧化物^保^^四氫°_[4，叫游4_基、及其 “雜芳烷其，，圭_ 如此處所定義的^7種以至少—個，狀言之—個或兩個 “雜基所取姐基，如此處所定義。
和(但非ίϊίνί示一種3至8個環原子的飽和或部分不飽 分不賈單環基或是5至12個環原子的飽和或部 ϊ $：1鲜芳香族)單價喊螺環雙，其中-K -個個、1^個、三個、或四個環狀雜原子，其中每 個^原子獨立地為_〇_、綱η· (n為0、卜或2)、挪、 I ΓΥΓ^其餘環原子為碳。一或兩個環碳原子可 •糾=Λ (s>、或-c(=丽)-基取代。稍雙環自由基包含 :衣系統。除非另外說明’基團的價位可位於自由基内任何 日t的任何原子上，只要價位原則允許。當價位點位於氮原子 :存在Ry。更特定言之，術語雜環烷基包含，但不限於， 丫丁啶基、吼咯烷基、2_氧代吡咯烷基、2,5_二氫_1/7_吡咯基、 ，啶基、4-哌啶酮基、味啉基、哌嗪基、2_氧代哌嗪基、土四 虱吡喃基、2-氧代哌啶基、硫代味啉基、噻味啉基、全氫吖庚 因基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、二氫吡啶基、四氫吡啶 基、噁唑啉基、噁唑啉烷基、異噁唑啉烷基、噻唑基、噻唑烷 $、喹寧環基、異噻唑烷基、八氫環戊[c]吡咯基、八氫吲 哚基、八氫異吲哚基、十氫異喹啉基、2,6_二氮雜螺環[3 3]庚 -2-基、四氫呋喃基、及四氫吡喃基、及其衍生物及N_氧化物 或其保護衍生物。 雜壞炫基炫基表示一種以一或兩個如此處所定義雜環 院基所取代的如此處所定義烧基自由基，例如，味嚇甲基、 I吡咯烷基、及3-(?V-吖丁啶基)丙基、及諸如此類。 20 S3 201111371 伽、^烧基，，表示—種以至少一個，特定言之卜2、3、或4 個蛵所取代的如此處所定義烷基。 又 義的基”表示—種以一或兩個苯基所取代的如此處所定 不获庄ΐϋ'Ζ選地”表示後續舰的事件或情況可或可 上生’及綠，包含解件錄況發生_子及其不發生的 例子。熟知該技藝者可了解關於敘述為包含一 ί基的任何分子，妓示包含僅空間實務上及/或 物。_可選地取代”表示術語中所有後續改質劑，除非另外說 明。示例可遠取代的清單呈現於下文“取代的”的定義。 、經可選取代的芳基’，表示—種以―、二、三 '或四個取 代基可選取代的如此處所定㈣基，其巾取代細立地為酿 基、醯胺基、醯氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧烷基、胺 -烷基、烷基胺烷基、二烷基胺烷基、烯基、烷氧基、烯氧基、 鹵素、羥基、烷氧羰基、烯氧羰基、胺基、烷胺基、二烷基胺 基、硝基、胺羰基、烷胺羰基、二烷基胺羰基、羧基、氰基、 烷硫基、烷基亞硫醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、烷胺基磺 fe基、一烷基胺績醯基、烧基磺醯胺基、或胺烷氧基；或是芳 基為五氟笨基。在“芳基”上的該選擇取代基内，單獨或為另一 基一部分的烷基及烯基(包含，例如’於烷氧羰基的烷基），獨 立地可選地以一、二、三、四、..或五個齒素取代(例如烷氧羰 基包含三氟曱氧羰基）。 “經可選取代的芳烷基’’表示一種以如此處所定義經可選 取代的芳基所取代的如此處所定義的烷基。 “經可選取代的環烷基”表示一種以一、二、或三個基團 所取代的如此處所定義的環烷基，.於此該基團獨立地為醯基、 醯氧基、酿胺基、烧基、_烧基、經烧基、烧氧烧基、胺院基、 烷基胺烷基、二烧基胺烧基、烯基、烷氧基、烯氧基、烷氧羰 基、烯氧羰基、烷硫基'烷基亞硫醯基、烷基磺醯基、胺基磺 21 [S1 201111371 酿基、烧胺基續醯基、二烷基胺磺醯基、烷基磺醯胺基、函素、 羥基、胺基、烷胺基、二烷基胺基、胺羰基、烷胺羰基、二烷 基胺羰基、硝基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、烷胺基烷氧基、二 烧胺基烧氧基、羧基、或氰基。在“環烷基，，上的該上述可選 取代基内’在環烧基環上單獨或為另一取代基一部分的烷基及 烯基，獨立地可選地以一、二、三、四、或五個鹵素取代，例 如鹵烷基、_烷氧基、函烯氧基、或齒烷基磺醯基。 ‘‘經可選取代的環烷基烷基”表示一種以至少一個，特定 言之一或二個，如此處所定義經可選取代的環烷基所取代的烷 基。 經可遥取代的雜芳基”表不·一種以一、二、三、或四個 取代基可選取代的雜芳基，於此該取代基獨立地為醯基、醯胺 基、醯氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、烷 -基胺烷基、二烷基胺烷基、烯基、烷氧基、烯氧基、鹵素、羥 基、烷氧羰基、烯氧羰基、胺基、烷胺基、二烷基胺基、硝 基、胺羰基、烷胺羰基、二烷基胺羰基、羧基、氰基、烷硫基、 烷基亞硫醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、烷胺基磺醯基、二 烷基胺磺醯基、烷基磺醯胺基、胺烷氧基、烷基胺烷氧基、或 二烷基胺烷氧基。在“雜芳基”上的選擇取代基内，單獨或為 另一基團一部分的烷基及烯基(包含，例如，於烷氧羰基中的 烧基）’獨立地可選地以一、二三、四、或五個函素取代(例 如烷氧羰基包含三氟甲氧羰基）。 經可遙取代的雜芳基烧基”表示一種以至少一個，特定 言之一或二個，如此處所定義經可選取代的雜芳基所取代的如 此處所定義的烷基。 經可選取代的雜壞烧基”表不一種以一、二、三、或四 個取代基所取代的如此處所定義的雜環烷基’於跎該取代基獨 立地為醯基、醯胺基、醯氧基、烷基、_烷基、羥烷基、烷氧 烷基、胺烷基、烷基胺烷基、二烷基胺烷基、烯基、烷氧基、 22 201111371 烯氧基、ii素、羥基、烷氧羰基、烯氧羰基、胺基、烷胺基、 二炫f胺基、硝基、胺羰基、烷胺羰基、二烷基胺羰基、羧 基、氰基、院硫基、烧基亞硫醯基、烧基續醒基、胺基磺醯基、 烷，基磺醯基、二烷基胺磺醯基、烷基磺醯胺基、胺烷氧基、 或苯烷基。在“雜環烷基，，上的該選擇取代基内，單獨或為另 基團一部分的烧基及烯基(包含，例如，於烧氧幾基中的烧 基）’獨立地可選地以一、二、三、四、或五個鹵素取代(例如 烧氧羰基包含三氟曱氧羰基）。 紅可遥取代雜環烧基烧基”表示一種以至少一個，特定 s之一或二個，如此處所定義經可選取代的雜環烷基所取代的 如此處所定義的烷基。 經可選取代的苯基”表示一種以―、二、或三個取代基 ，可選取代的苯基，於此該取代基獨立地為醯基、醯胺基、醯 氧基、烷基、齒烷基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、烷基胺烷 ，、二烷基胺烷基、烯基、烷氧基、烯氧基、齒素、羥基、烷 ，羰基、烯氧羰基、胺基、烷胺基、二烷基胺基、硝基、胺 罗厌基、烧如^基、二烧基胺羰基、叛基、氰基、烧硫基、烧基 ^硫fe基、烧基績醯基、胺基磺醯基、烷胺基磺醯基、二烷基 基、烧基續臨胺基 '或胺院氧基。“經可選取代的苯基” 頜外包含五氟苯基。在“苯基”上的該選擇取代基内，單獨或 為另基團一部分的烧基及烯基(包含，例如，於烧氧裁基的 烧基）’獨立地可選地以一、二、三、四、或五個齒素取代(例 如烷氧羰基包含三氟曱氧羰基）。 “經可選取代的苯烷基”表示一種以一或二個，如此處所 定義經可選取代的苯基所取代的如此處所定義的烷基。 “氧基’’表示經由雙鍵接附的 _此處所敘述每一個反應的“產率，，係以理論產率的百分率 表示。 “代謝物”表示由動物或人類身體中新陳代謝或生物轉化 23 i S1 201111371 j生，化合物或其鹽類的分解物或終產物；例如，藉由氧化 反應、遇原反應、或水解作用生物轉化為 =轉化為共輛物（參考Goodman and Gilma^^Tfe armacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon GUman et ai.㈣，溯的生物轉化討論）。當用於此處 fl守’本發明化合物或其鹽類的代謝物可為身體内化合物的生物 活性形式。在一個實例，可使用前藥使得生物活性形式，一種 代謝物，在活體内釋出。在另一個實例，意外發現生物活性代 謝物，亦即，未使用任何前藥設計。本發明化合物代謝物的活 性分析可按照本發明内容為熟知該技藝者所已知。 用於本發明目的的“病患”包含人類及其他動物，特別是， 哺乳動物，及其他生物，於是該方法可應用於人類治療及獸醫' 應用。在一個特定具體實施例，病患為哺乳動物，及在一個更 特定具體實施例，病患為人類。 化合物的“醫藥可接受鹽類’’表示為醫藥可接受的及擁有 母體化合物所欲的藥理活性的鹽類。要了解醫藥可接受鹽類為 非毒性的。於合適醫藥可接受鹽類的額外資料可參考 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company，Easton, PA, 1985 ’其係併入本文做為參考或是s M Berge,等 ’ “Pharmaceutical Salts/5 J, Pharm. Sci. 1977;66:1-19，二者皆併入本文 1 故為參考。 ’ 醫藥可接受酸式加成鹽的實例包含那些與無機酸形成的 鹽類，無機酸例如鹽酸、氫演酸、硫酸、確酸、填酸、及類似 酸；及有機酸例如醋酸、三氟錯酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、 乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、順式丁烯二酸、丙二酸、丁二 酸、反式丁稀二酸、酒石酸、檸檬..酸、笨曱酸、肉桂酸、3-(4-羥基苯曱醯）苯曱酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸·、1，2-乙二石黃 酸、2-經基乙續酸、苯石黃酸、4-氣苯續酸、2-萘續酸、4-甲苯 石黃酸、樟腦石黃酸、葡庚糖酸、4,4’-亞曱基雙-(3-經基稀-1-緩 24 201111371 3-笨基丙酸、三曱基醋酸、第三丁基醋酸、月桂硫酸、 葡萄糖酸'谷胺酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂釀、己二烯1酸、 對-曱苯續酸、及水楊酸及諸如此類。 夂 醫藥可接受鹼加成鹽的實例包含那些當存在於本發明化 合物的酸性質子由金屬離子取代時所形成的鹽類，例^鈉、 鉀三鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽及諸如此類。 特定鹽類為銨、鉀、鈉、鈣、及鎂鹽。得自醫藥可接受有機非 毒巧驗的鹽類包含，但不限於，一級、二級、及三級胺、經取 代胺(包含自然發生的經取代胺、環胺及鹼性離子交換樹脂)的 鹽類。有機鹼的實例包含異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三 乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二曱基胺乙醇、2_二乙基胺乙 醇、一環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡驗、普魯卡 口哈月女月磁素、膽域、甜莱驗、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡 •萄糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、怵乙基哌啶、胺丁 三醇、尽甲基葡萄糖胺、多元胺樹脂及諸如此類。示例有機驗 為異丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三曱基胺、二環己基胺、膽 碱、及咖啡鹼。“翻，，及“含舶劑，，包含，例如，順鈾、卡鉑: 及草酸翻。 “前藥”係指例如藉由於血液中水解在活體内轉化(典型上 快速地)以產生上文分子式e的母體化合物之化合物，常見實 例包含，但不限於，具攜帶羧酸活性區域的活性形式之化合物 的酯及酸胺形式^本發明化合物的醫藥可接受酯類之實例包 含，但不限於，烧基酯(例如具在约一個及約六個碳之間）炫 基為直鏈或支鏈。可接受酯類亦包含環烷基酯及芳基烷基酯例 如’但不限於苄基。本發明化合物的醫藥可接受醯胺之實例包 含，但不限於，一級醯胺、及二、參與三級烷基醯胺(例如具在 約一個及約六個碳之間）。本發明化合物的醯胺及酯可根據習 知方法製備。前藥的完善討論係提供於T.Higuchi及V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems,5, Vol 14 〇f the A.C.S. 25 201111371
Symposium Series，及於 Bioreversible Carriers in Drug Design， ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，二者皆併入本文做為參考。 “醫療有效量”係表示一種本發明化合物量，當投予至病患 時，可減輕疾病症狀。構成“醫療有效量，，的本發明化合物量會 依據化合物、疾病狀態及其嚴重性、要治療病患的年齡、及諸 如此類因素而變化。醫療有效量可由具關於此知識及參考本揭 示的熟知該技藝者慣常決定。 ^ 預防或防止疾病、失調、或症候群包含抑制疾病發生 於人類，亦即使得疾病、失調、或症候群的臨床徵狀不會於可 能暴露於疾病、失調、或症候群或是易受其感染但是尚未經歷 或顯現该疾病、失調、或症候群的徵狀之動物中發展。 冶療或疋‘治療”疾病、失調、或症候群，當用於此 .處時，包含⑴抑制疾病、失調、或症候群，亦即，遏止其發展； 及(11)纾解疾病、失調、或症候群，亦即，使得疾病、失調、 或症候群退去。如在該領域所熟知，系統對局部投予、年齡、 體重、一般健康、性別、飲食、投予時間、藥物交互作用及7病 ^嚴重性的調整可能是必須的，及可以熟知該技藝者的慣常 實驗確定。 、 本發明具體實施例 下=段落示出一些本發明化'合物具體實施例，在每一個實 例具體實關包含所引用化合物，及其單一立體異構物或是立. 體異構物混合物，及其醫藥可接受鹽類。 在-個具體實施例，分子式合物為 ”中R為氫或烧基及r5c、rm、疒、R5f、及R5g為氣；及 所有其他基團係獨立地如在本發料㈣容對分子式i化合 在另5「，實施例，分子式1化合物為其中R5a工 2 i 、R e、#、及R5g為氫；及所有其他基團係 獨地如在本發明發明内容對分子式ί化合物所定義。 201111371 具體實施例iAg):在另一具體實施例，分子式I化合物為 其中R5b為氫、胺基、或鹵素及R5a、r5c、R5d、ye、R5f、R5g、 及R為氫，及所有其他基圑係獨立地如在本發明發明内容 對分子式I化合物所定義。在另一具體實施例，分子式j化 合物為其中R5b為鹵素及R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、及 R511為氫；及所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分 子式I化合物所定義。在另一具體實施例，分子式〗化合物 為其中 R5b 為氟及 R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、及 R5h 為 氫；及所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式工 化合物所定義。在另一具體實施例，分子式j化合物為其中 R5b 為胺基；R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、及 R5h 為氫；及 所有其他基圑係獨立地如在本發明發明内容對分子式〗化合 物所定義。 ° 差_體實施例(Α3):_在另一具體實施例，分子式I化合物為 其中R5C為氫或烷基及Rh、、R5。、R5f、及RSg為氫；及 所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式j化合 物所定義。在另一具體實施例，分子式丨化合物為其中RSC為 烷基及R5a ' R5d、R5e、R5f、及R5g為氫；及所有其他基團係 獨立地如在本發明發明内容對分子式I化合物所定義。 在另一具體實施例，分子式I化合物為 其中 R5*1 為氫或 素及 R5a、R5c v.R5d、R5e、R5f、R5g、及 R5b 為 氫，及所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式j 合物所定義。在另—具體實施例，分子式j化合物為其中 R 為鹵素及 R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、及 R5b 為氣；及 所有，他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式I化合 物所定義。在另一具體實施例’分子式I化合物為其中R5h 為氟及 R3a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、及 R5b 為氫；及所有 其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式丨化合物 定義。 27 [S] 201111371 本發明另一具體實施例係關於分子式1(a)化合物 R2
I⑻ 八中^及R2係獨立地如在本發明發明内容對分子式〗化合 物所定義。 σ 為其在另-具體實施例，分子式办）化合物 3 ίΐίί以―、二、或三個R6基團所取代的苯基；或是 J可、地以、二、或三健7所取代的雜芳基； R3 1 3 ；R3b ' R3；d ' ^ ； 鹵辛.w\、R、及R獨立地為氫；氰基；烧基；烯基，· U，鹵烷基;羥烷基;烷氧烷基;氰烷基;-SR丨2; -S(0)2R2° ; ;㈣基；NRilRlla; -〇Rila;可選地以獨立 *彻?素的—或兩個基團所取代的苯基；可選地以一或 地翼代的苯烧基；環炫基；環烧基烧基；可選地以獨立 if '或节氧職的—或兩個基團所取代_ 獨立地為絲、貌氧羰基、鮮氧幾基的一 芳基；雜芳 1或兩個R16取代的烷基；或是 成产^其L'R '及R3d中的兩個’當接附於相同碳時，形 ，衣烷基或疋雜環烷基；及其他R3、、 b、 為氫； A 汉κ 個R6 ’當=存在時，獨立地為魏；氰基m· 基 基、-C(0)0R9 ;或可選以卜2,或3個基；羧 S3 28 201111371
每一個R7，當R7存在時，獨立地為氧基；硝基；氰基；烷基； 烯基；函素；_烷基；羥烷基；烷氧烷 基；-OR8a ; -SR13 ; -S(0)R13 ; -S(0)2R13a ; -NRVa ; _c(〇)NR 8R8a ； -NR8C(0)0R9 ； -NR8C(0)R9 ； -NR8S(0)2R8a ; -NR8C(0) NR8aR9 ; -C(0)0R9 ;鹵羰基；-S(〇)2NR8R9 ;烷基磺醯烷基； 以一或兩個-NR8R8a取代的烷基；以一或兩個_NR8c(〇)R8a取 代的烷基；以一或兩個-NR8C(0)〇R9取代的烷基；以一或兩 個-S(0)2R13a取代的烷基；環烷基；環烷基烷基；可選地以獨 立地為烷基或胺基的一或兩個基團所取代的雜環烷基；苯基； 笨烧基，雜環烧基烧基；雜芳基；或是雜芳烧基； R8、R11 ' R15、R17、及R18獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、 羥烷基、烷氧烷基、或鹵烷基； R、R 、及R15a獨立地為氫；烧基；烯基；炔基；鹵烷基； -控烧基，氰烧基；胺烧基；貌基胺烧基；二貌基胺燒基；炫氧 烷，；羧烷基；環烷基；環烷基烷基；可選地以獨立地為烷基、 烧氧羰基、或苄氧羰基的一或兩個基團所取代的雜環烧基；可 選地以獨立地為烷基、烷氧羰基、或苄氧羰基的一或兩個基團 所取代的雜環垸基烧基；可選地以獨立地為鹵素、烧基、烧氧 基的一或兩個基團所取代的苯基；苯烷基；雜芳基； 烷基； R9為氫；烷基；烯基；炔基；羥烷基；烷氧烷基；胺烷基； 烧基胺烧基；二絲胺烧基；齒烧基；以-、二、或三侧立 地為、齒素、'胺基、胺烷基、或二烷基胺基的基團所取代的羥烷 基γ以二或兩個胺羰基所取代的烷基；苯基；苯烷基；環烷基； 可選地以一或兩個獨立地為胺基或烷基的基團所取代的環烷 基烷基；可選地以獨立地為烷基、烷氧羰基、或苄氧羰基的一 或，，基圑所取代的雜環烷基；或是可選地以獨·立地為烷基、 烧氧斂基、或苄氧幾基的一或兩個基團所取代的雜環烧基傻 29 201111371 R12為烧基或苯烧基； R13為烷基、羥烷基、或鹵烷基；及 R13a為經基、烧基、鹵烧基、羥炫基、或可選地以一或兩個獨 立地為_素、胺基、烧胺基、二烧基胺基、經基、烧基、或經 烷基的基團所取代的雜環烷基； 每一個R14，當R14存在時，獨立地為胺基、烷胺基、二烷基 胺基、醯胺基、齒素、羥基、烷基、_烷基、羥烷基、胺烷基、 烷基胺烧基、二烷基胺烷基、烷氧羰基、胺羰基、烷胺羰基、 二烷基胺羰基、或是苯基； 每一個 R16 獨立地為_NRnRlla、-NR15S(0)R15a、_〇c(〇)R17、 或-OR18 ; 每一個R19獨立地為鹵素、烧基、鹵烧基、胺基 '烧胺基、二 烧基胺基、或烧氧基；及 • R2Q為胺基、胺烷基、二烷基胺基、或雜環烧基。 體實施例(B):在另一具體實施例，分子式l(a)化合物 為其中R1為可選地以一、二、或三個R7所取代的雜芳基；其 中每一個R7彼此獨立(當R7存在時)及所有其他基團係獨立 地如在本發明發明内容對分子式I化合物所定義或是如在具 體實施例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、及(1)中任一個所定義。在 另一具體實施例，化合物根據分子式I(a)，其中Ri為3,4_二 氫-2/f-吡啶并[3,2-0][1，4]嗔嗪基'吡啶并[2,3-冲比嗪基、咪唑 並[1，2-β] 〇街。疋基、。米α坐並。比。定基、三σ坐並[ι，5_β] 0比。定 基、°引°朵基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并⑻噻吩基、喹啉基、 苯并咪唑基、吲唑基、1私吡咯并[2,3·ό]吡啶基、吡啶基、嘧 啶基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、咪唑並吡啶基、 吡唑並吡啶基、吡咯并吡啶基、或噻唑並吡啶基，其中Rl為 可選地]^一、二、或三個r7所取代；其中每一彻R7彼此獨 立(當R存在時)及所有其他基團係獨立地如在本發明發明内 容對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、 30 201111371 (A3)、（A4^、及(1)中任一個所定義。 在另一具體實施例，化合物根據分子 ’^中R為可選地以—、二、或三個r7所取代的9元 Hi從其中每—個R7彼此獨立(當r7存在時)及所有其他 二，糸獨立地如在本發明發明内容對分子式τ化合物所定義 ^在具體實施例(Α1)、(Α2)、（Α3)、_、及⑴中任—個 二在另一具體實施例，化合物根據分子式I(a)，其中 為苯并咪唑基、咪唑[4,5·6]吡啶基、咪唑[4,5<]咄啶基、 f咪唑[4,5-c]吡啶基、吲唑基丨从吡唑並[3,4_6]吡啶基、吲 0木基、1如比。各并[2,3-6] D比啶基、出_。比,各并[3,2_g 0比啶基、 benz〇L坐基、。塞唾並[4 5_6] ιι比咬基、嗟唾並[4,5小比咬 土、。塞唾並[5,4_C] η比啶基 '或噻唑並[5,4_6] 口比啶基，其中y 為可選地2—、二、或三個R7所取代；其中每一個R7彼此 •獨^(當R存在時)及所有其他基團係獨立地如在本發明發明 内容對分子式I化合物所絲或是如在具體實施例(A1X (A2)、（A3)、（A4)、及⑴中任一個所定義。 差_體貫施例(B1)丄在另一具體實施例，化合物根據分子式 I⑻’其中R1為3杯咪唑並[4,5-6]吡啶基、1私咪唑並[4,5_q吡 咬基' 3从咪唑並[4,5-c]吡啶基、或吸咪唑並[4,5_c] π比咬 基，其中R1為可選地以一、二、或三個R7所取代；1中每 一個R7彼此獨立(當R7存在時)及所有其他基團係獨;;地如 在本發明發明内容對分子式I化合物所定義 «，i(Al) . (A2) ^ (A3) ^ (Λ4) . 具體貫施例，化合物根據分子式I⑻，其中ri為3//_畔崎廿 [4,5仲岭5_基、1帅W，5十岭4為 [4,5喇α比啶_6_基、1从咪唑並[4，？_6] D比咬_6•基、3乐味。坐並 [4,5<]吡啶-6-基、1//-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-基.、3//·咪唑並 [4,5-c] t定-5-基、或1//-口米。坐並[4,5-c]。比咬.5·基，其中Ri 為可選地以一、二、或三個R7所取代；其中每一個R7彼此 31 201111371 物所義或疋如在具體實施例(A1)、 化入物根據八子;及(1)中，一個所定義。在另-具體實施例， ^⑻，R為3帅坐並[4,5仲岭5_基、 =/tf如衫基、3//命坐並[4,5♦岭6-基、1外 t亚ί/ί^ °岭6·基、3迅咪唾並[4,5十比咬各基、放 °tbD定_6·基、3i/+坐並[4,5小岭基、或1外 二亚定:5^，其中Rl為可選地以一或二個R7所 x J ，當R存在時，獨立地為鹵素、烷基、鹵烷 基、經烷基、烷氧基烷基、以一或二個·NR8R8a取代的烧基； 以:或二個-NR8C(0)0R' _服妒、或_nrSc(〇)〇r9取代的 燒土 ’及所有其他基團係獨立地如在本發明發 I化合物戶斤定義或是如在具體實施例(A1)、(A2)、(A3)XAt)式 及⑴中任-個 1所定義。在另—具體實施例，化合物根據分子 式1(a)’其中R1為3私咪唑並[4,5仲比咬_5基、丨从咪唑並[4,5_办] 吡啶-5-基、3从咪唑並[4,5-纟]吡啶各基、沾咪唑並[4，以]’吡 咬冬基、3私咪唑並[4,5-c]吡啶各基、丨私咪唑並[4,5_c]吡啶 基、3私咪唑並[4,5-c]吡啶_5_基、或1私咪唑並[4,5-c]吡 ，-5-7基’其中Rl為可選地以一或二個R7所取代；每一個R7， 當R7 ^在時，獨立地為鹵素、烷基、環烷基、鹵烷基、羥烷 基、烷氧基烷基、以一或二個_NR8R8a取代的烷基、以一或二 個/1^0：^9、-NR8R8a、或-NR8C(0)0R9 取代的烷基；R8 及 R8a獨立地為鹵素或烷基；R9為烷基、苄基、或鹵烷基；及所 有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式I化合物 所定義或是如在具體實施例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、及(i) 中任一個所定義。 在另一具體實施例，化备物根據分子 式耶1)或I(b2) 32 [S] 201111371
式i化合物所定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、（A3)、 (A4)、及⑴中任一個所定義。在另一具體實施例，化合物根 ^分子式I(bl)或I(b2)，其中R7，當R7存在時，為烷基、 環烧基、鹵烧基、經烧基、以一或二個_服8匸(〇)〇|^9、_NR8R8a、 或-NR8C(0)0R9取代的烷基；R8為氫或烷基；R8a為氫、烷基、 或鹵烷基；R9為烷基或苄基；及R2與所有其他基團係獨立地 ^在本發明發明内容對分子式I化合物所定義或是如在具體 實施例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、及(1)中任一個所定義。在另 :具體實施例，化合物根據分子式I(bl)或j(b2)，其中, 當R7存在時，為甲基、乙基、正_丙基、異丙基、環丙基、 環丁基、單氟甲基、二氟甲基、三氟曱基、1-經乙基、2-經乙 基、胺基、曱胺基、乙胺基、甲氧羰胺基、苄氧羰胺基、^曱 基、甲基胺甲基、或是二甲基胺甲基；及R2與所有其他基團 係獨立地如在本發明發明内容對分子式Z化合物所定義^是 如在具體實施例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、及(1)中任一個所定 義。 县體實施例(ΊΒ3):在另一具體竇施你丨，分子式I化合物係 根據分子式1(a)，其中R1為苯并问嗟。坐基、。塞π坐並 。比啶基' 噻唑並[5,4-c]吡啶基、噻唑並[4,5-刎吡啶基、或嗟 唑並[4,5-c]吡啶基，其中R1為可選地以一、二、或三個^ JJ E S) 201111371 基團所取代；其中所有其他基團及每一個R7，當R7存在時， 係獨立地如在本發明發明内容對分子式I化合物所定義或71是 如在具體實施例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、及⑴中任一個所定 義。在另一具體實施例’分子式I化合物係根據分子式〗(a)，其 中R1為笨并[冲塞嗤-5-基、苯并间。塞唾·6·基、嗟嗤並 吼啶-5-基、°塞唾並[4,5_6]咖定-6_基、。塞唾並[5,4-小比咬>6-基、 噻唑並[4,5功]»比啶-5-基、噻唑並[4,5-刎。比啶_6_基、或噻並 [5,4-^7]°比〇疋-6-基’其中1^為可選地以一、二、或三個r7基戶斤 取代；其中所有其他基及每一個R7，當R7存在時，係獨立地 η 如在本發明發明内容對分子式I化合物所定義或是如在且體 實施例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、及⑴中任一個所定義。在另 具Aa貫把例’分子式I化合物係根據分子式I(a)，其中ri為 噻唑並[4,5-6]吡啶-6-基或是可選以一個R7取代的噻唑並 [4,5·' 〇比°定基，其中R7為烧基、_NR8R8a、 或-NR C(0)0R9 ;及其他基圑係獨立地如在本發明發明内容對 分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、 (A3)、（A4)、及(1)中任一個所定義。在另一具體實施例，分子 式I化合物係根據分子式I(a)，其中Ri為噻唑並[4,5_0]吡啶 -6-基7或是可選地以一個R7取代的噻唑並[4,5_0]吡啶各基，其 =R為-NRR，及其他基團^>系獨立地如在本發明發明内容對 分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、 (f3)、（A4)、及(1)中任一個所定義。在另一具體實施例，分子 化^物係根據分子式1⑻，其中Rl為噻唑並[4,5刈吡啶 土7或是可選地以一個R7取代的噻唑並[4,5_6]吡啶-6-基，其 中 '為烷基、-NR8R8a、或_NR8c(〇)〇R9 ;每—個 r8、R8a、 i日L，f此獨立’為氮或院基；..及其他基團係獨立地如在本 容對分子式1化合物所定義或是如在具體實施例 (1)、（A2)、（A3) ' (A4)、及⑴中任一個所定義。 在另一具體實施例，該化合物係根據 34 m 201111371 分子式I(cl)或I(c2) (r7)4^qq」 尸 0 or (R7)〇^\r/
Kcl) I(c2) 其中X1為N或CH ; R7 (當存在時），r2，及所有其他基團係 獨立地如在本發明發明内容對分子式I化合物所定義或是如 在具體實施例(Al)、(A2)、(A3)、(A4)、及⑴中任一個所定義。 在另一具體實施例，該化合物係根據分子式I(cl)4 I(c2)，其 中X1為N或CH ; R7，當R7存在時，為烷基、、 或-NR C(0)R9;及R2及所有其他基團係獨立地如在本發明發 明内容對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(A1)、 \A2)、(A3)、(A4)、及⑴中任一個所定義。在另一具體實施例， -δ亥化合物係根據分子式取1)或取2)，其中χι為n或ch ; r7 ’當r7存在時，為烷基、-NR8R8a、或-NR8C(0)R9 ;每一 個R8及R8a係獨立地為氫或烷基及R9為烷基；及R2與所 有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式I化合物 所定義或是如在具體實施例(Al)、（A2)、（A3)、（A4) '及(1) 中任一個所定義。在另一具體實施例，分子式I化合物係根據 ^子式I(cl)或I(C2)，其中X1為n或CH ; R7，當R7存在 ’為C^-烷基、胺基、或Q:r烷基羰胺基；及R2與所有 其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式I化合物所 定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、（A3)、（A4)、及(1)中任 一個所定義。在另一具體實施例，該化合物係根據分子式I(cl) 或I(c2)，其中χΐ為n或CH;R7,當R7存在時，為-NR8R8a， 其中R8及R8a係獨立地為氫或烷基；及R2與所有其他基團 係獨立地如在本發明發明内容對分子式I化合叙所定義或是 如在具體實施例(Al)、（A2)、（A3)、（A4) '及(1)中任一個所定 義。在另一具體實施例，該化合物係根據分子式i(cl)或 35 201111371 I(c2)，其中χΐ為n或CH; R7，當R7存在時，為-服8R8a， 其中R8及R8a係獨立地為氫或Cl r烧基；及R2與所有其他 基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式I化合物所定義 或是如在具體實施例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、及(1)中任一個 所定義。 ^ 在另一具體實施例，分子式I化合物 係;根據分子式1(d)或I(c2)，其中X1為N ; R7 (當存在時）， R與所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式I 化合物所定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、（A3)、（A4)、 及(i)中任一個所定義。在另一具體實施例，分子式z化合物係 根據分子式1(c)，其中X1為N ; R7，當R7存在時，為烷' 基、-NR8R8a、或;及R2與所有其他基團係獨立 地^在本發明發明内容對分子式I化合物所定義或是如在具 體實施例(^1)、（A2)、（A3)、（A4)、及⑴中任一個所定義。在 另一具，實施例’分子式Ϊ化合物係根據分子式I(cl)或I(c2)， 其中X1為N ; R7，當R7存在時，為烷基、、 或_Nr8C(〇)R29 ;每—個R8及R8a雜立地為氫姚基及R9 為烷基’·及R2與所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容 對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、 (A3)、（A4)、及(1)中任一個所定義。在另一具體實施例，分子 =I ^匕合物，根據分子式I(cl)或I(c2)，其中χ1為N ; R7， S R存在時’為Cl·3-烷基、胺基、或C^-烷基羰胺基；及R2 與所有其他基圑係獨立地如在本發明發明内容對分子式I化 合物所定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、（A3)、（A4)、及 (1)中任-個所定義。在另一具體實施例，分子式I化合物係根 據分子式I(cl)或I(c2) ’其中 < 為N ; R7，當R7存在時， 為-NR8R8a;每:個R8及妒係獨立地為氫或烧·基；及R2與 所有‘，他基團係獨立地如在本發明發㈣容料子式工化合 物所疋義或疋如在具體實施例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、及(1) 36 [S] 201111371 、個所定義。在另一具體實施例，分子式1化合物係根據 乙或I(c28) ’其8中χ1為N; R7 .，當R7存在時， 盥所古ΐ，母—個R及11係獨立地為氫或Cl·3·烷基;及r2 2你有二他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式1化 斤定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、（A3)、（A4)、及 (1)中任一個所定義。 具體實補，分子幻化合物 $根據/刀子式I(cl)或㈣，其中χ1為c;r、當存在時)， ^、所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式工 a物所定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、（A3)、（A4)、 任一個所定義。在另一具體實施例"分子式I化合物係 ，據为子式I(cl)或㈣，其中χ1為c ; c ; r7，當r7 存在時嗝烷基、-NR8R8a、或视8C⑼r9 ;及r2與所有其 基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式工化合物所定 義或，如在具體實施例(A1)、（A2)、（A3)、（A4)、及(1)中任一 個所定義。在另-具體實施例，分子式j化合物係根據分子式 ΐ1)或Λί) ’其*xU c;r7^ r7存在時，為烧 R、9或-NR8C(〇)R9 ;每一個r8及R8a係獨立地為 氫或烧基及R為院基；及R2與所有其他基團係獨立地如在 本發明發咖容對分子式Ϊ化合物所定義或是如在具體實施 例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、及⑴中任一個所定義。在另一具 體貫施例’分子式I化合物係根據分子式_或 ，其 中X ,為C ; R7，當R7存在時，為Ci 3_烧基、胺基、或Cy 烧基鑛胺基；及R與所有其他基團係獨立地如在本發明發明 内容對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例⑽、 (A2)、(A3)、(A4)、及⑴中任-個所定義。在另—具體實施例， 分子式I化合物係根據分子式I(cl)或取2)，其中χ1為〇; R7 ’當R7存在，’為-NR8R8a ;每一個r8及R8a係獨立地為 氫或烧基;及R-與所有其他基團係獨立地如在本發明發明内 37 201111371 谷對分子式i化合物所定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、 =)、(^4)、，及⑴+任—個所定#。在另—具體實施例，分子 f ϋ物係根據分子式I(cl)或I(c2)，其申χ1為c ; R7， 备R f在時，，-NR8R8a;每—個r8及R8a係獨立地為氫或 烷基，及R與所有其他基團係獨立地如在本發明發明内 刀子式I化合物所定義或是如在具體實施例(ai)、（a2)、 (A3)、（A4)、及⑴中任一個所定義。 ㈣在另一具體實施例，分子式1化合物係 子ΐ1⑷，其中x丨為可選地以-、二、或三個尺7基 士想ίϋ苯米f基；其中所有其他基團及每一個r7，為彼 的R存在時）係獨立地如在本發明發明内容對分 式I化合物所定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、（A3)、 及〇)中任一個所定義。在另一具體實施例，分子式I δ物係根據分子式_，其中Rl為可選地以一或兩個r7 ，所=代的苯并咪唑基；及所有其他基團及每一個R7(當R7 係獨立地如在本發明發明内容對分子式r化合物所定 我或=如在具體實施例_、（八2)、（八3)、_、及⑴中任一 固，定義。在另一具體實施例，分子式I化合物係根據分子式 2)，其中R1為可選地以一個R7基團所取代的苯并咪唑 土，及所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式I ^物所定義或是如在具體實關(A1)、（A2)、（A3 及(1)中任一個所定義。 在另-具體實施例，分子式Ϊ化合物 係根據分子式I(dl)或I(d2) (RV(
R2 I(d2) 38 S] 201111371 ^ itR^ r7存在時，為烷基、鹵烷基、烷氧基烷 1"NR R8a' -nr8c(°)r9 ' -NR8C(0)0R9 ^ -NR8C(0 k圓在想!基、雜環烷基、或雜芳基；及r2與所有其他 立地如在本發明發明内容對分子幻化合物所定義 ί體實施例(Α1)、(Α2)、(Α3)、（Α4)、及⑴中任一個 ΐ另—具體實施例，該化合物係根據分子式聊）或 i f t Γ/當R7存在時，為烧基、炫氧基烧 ί 、，R a、视8C(〇)R9、_NR8C(〇)〇R9、環烧基、 ίί :戈雜芳基；R8及R8a係獨立地為氫或烧基；R9為 f $ $氧基烧基、或可選取代的雜環絲烧基；Rl3為烧基； 鉍所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子 气化δ物所疋義或是如在具體實施例(Al)、（A2)、（A3)、 ⑴中任一個所定義。在另一具體實施例，該化合物 • 根據为子式_或I(d2)，其中r7，當r7存在時，為烧 基、烷乳基烧基、-SR13、-NR8R8a、_NR8C(；C)；)R9、_nr8 r9、 ^^^絲13、_絲；R8及心_立地為氫或炫 f R姐基；及R2與所有其他基團係獨立地 發明内容對分子式1化合物所定義或是如在具體 貝％例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、及⑴中任一個所定 一具體實施例，該化合物係根據分子式I(dl)或 R ，當R7存在時，為、_ Cw烷基、俨盡’、 基、-SR13、_NR8R8a、-NR8C(0)R9、環 A f 雜9環烧基、或雜芳基；R8及!^係獨立地為氣或; R為Cw烧基；Ci 3统基；及汉2與所有其他基團^獨 立地如在本發明發明内容對分子式Ϊ化合物所定 ' 具體實施例(Al)、(A2)、(A3)，4)、及⑴中任—個所】 在另一具體實施例，該化合物係根據分子式Rdj) 其中R ’當R7存在時’為曱基、乙基、正喝基、5異 甲氧基甲基、胺基 '甲胺基、乙胺基、異丙胺基、二甲笑胺某、 39 S3 201111371 装。氏啶基丙羰胺基、曱氧基羰胺基、甲氧基乙氧基羰胺 J、=丙基、環丁基、環戊基、環己基、。丫丁咬基、旅咬基、 ϊίί基；，及R2與所有其他基團係獨立地如在本發明發明内 刀子式I化合物所定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、 (A3)、（A4)、及⑴中任一個所定義。 在另-具體實施例，分子式I化合物 $根據为子式I(dl)或卿），其，r7存在及係為絲；及 所有其他基_獨立地如在本發明發明内容對分子式ι δ物所定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、（A3)、（A句、 任一個所定義。在另一具體實施例，該化合物絲據 =iI(dl)或I(d2)’其中R7存在及係為烧基;及尺2與、 斤有二他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式I化合 ，所f義或，如在具體實施例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、及⑴ .tJi，—個所定義。在另—具體實_，該化合物係根據分子式 (1)或I(d2)，其中R7存在及係為_NR8Rsa ;及所有其他基 ，係獨立地如在本發明發明内容對分子式τ化合物所定義或 $在具體實施例(Α1)、（Α2)、(Α3)、（Α4)、及⑴中任一個所 疋。在另一具體實施例，該化合物係根據分子式I(dl)或 =)’其中R7存在及係為_NR8R8a;R8及RSa係獨立地為氫 或烷基；及所有其他基圑係獨立地如在本發明發明内容對分子 式I化合物所定義或是如在具體實施例(Al)、（A2)、（A3)、 (A4)、及(1)中任一個所定義。在另一具體實施例，該化合物 係8根據^子式I(dl)或I(d2)，其中R7存在及係為_nr8r83 ; R及R在獨立地為氫或Ci r烧基；及所有其他基團係獨立 地如在本發明發明内容對分子式I化合物所定義或是如在且 體^施例(^1)、（A2)、（A3)、（A4),·、及⑴中任一個所定義。& 另一，體實施例，該化合物係根據分子式I(dl)或I(d2)，其 中R7存在及係為-NR8C(0)0R9 ;及所有其他基團係獨立地& 在本發明發明喊對分子式I化合倾定義錢如在具體實 40 [S1 201111371 施例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、及(1)中任—個蚊義。在另一 具7體實施例，該化合物係根據分子式I(dl)或I(d2)，i 巧^^敵⑼⑽9;118 μ9係獨立地為氫或烧基； 及所有其他基團係獨立地如在本發明發明内 工泎TM1、二、 Γ粒貝鈿例，該化合物係根據分 p/r i或I(d2)，其中R存在及係為视8C(0)0r9;r8及 ^容氫
=例以:所：工-J ;及所有其他基團係獨立地如在本發明發明 體實施例二 在另一具體實施例，該化合物係根據分子 聊’其中R存在及係為鹵烷基；及所有盆他 二 其 t ==物係根據分子式z㈣或上另中 容對分子式發明内 ㈤）、（A4)、及⑴中任一個所定義在-脰貫蝴⑷）、(A2)、 iS_貫施例(ΊΒ8): — B jax!& ..., .. 子式^具脰貝施例，該化合物係根據分 [S] 41 201111371
他⑽素；及R2及 i i(f) 2^i?f^ 為-NR8R8a或视咖輝9及且他R;本位^的【係 p9 ,.,g . ^ ，八他 R 為鹵素；R8、R8a、及 ^ 與所有其他細_立地如在 ；KA1) ^ (A2) ^ (Λ3) ^ (Λ4) ^ ^!Ϊ 、貫施例，分子式I化合物係根據分子式 立^ 的/係為9 -NR妒或视8c⑼〇r9及其他r7為1以 立地為氯或Ci-r烧基；及112與所有其他基團 係獨立地如在本發珊_雜分子式x化合物狀義或是 如在具體實施例(A1)、（A2)、（A3)、（A4)、及⑴中任一個所定 義。在另-具體實施例，該化合物係根據分子式！⑴，其中在 2_/立置的R7係、為T氧基幾胺*今胺敍另一個R7為氟、；；及 R .與所有其他基團係獨立地如^本發明發明内容對分子式工 化合物所定義或是如在具體實施例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、 及(1)中任一個所定義。 在另一具體實施例，該化合物係根據分 ，式I(a)7 ’其中R1係為5_元雜芳基，其中RI為可選地以一 或二個R7所取代；每一個R7(當存在時），及所有其他基團係 獨立地^在本發明發明内容對分子式I化合物所定義或是如 在具體實施例(A])、（A2)、(A3)、(A4)、及(])尹任一個所定義。 f S] 42 201111371 ：&邀實施例在另一具體實施例，該化合物係根據 分子式I(a)i'其中R1係為噻唑_2_基、噻唑_4_基、或噻唑_5_ 基’士其中R為可選地以一或二個R7所取代；每一個R7 (當存 在時）’及所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子 式I化合物所定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、（A3)、 (A4)、及⑴中任-個所定義。在另一具體實施例，該化合物 係根據分子式1(a)，其中Ri係為噻唑_2_基、噻唑_4_基、或噻 唑-5-基，其中R1為可選地以一 R7個R7所取代；R7，所有其 他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式j化合物所定 義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、（A3)、（A4)、及⑴中任一 個所定義。 、甚邀.實施例(B11)—丄在另一具體實施例，該化合物係根據 分子式1(a)，其中R1係為噻唑_2_基、噻唑基、或噻唑_5-.基’其中R1為可選地以一或二個R7所取代;其中每一個R7 (當 存在時），其中每一個.R7係獨立地為烷 基、-NR8C(0)0R9、-C(0)NR8R8a、或-NR8R8a;每一個 R8及… 係^蜀立地為氫或烷基及R9為烷基(在另一具體實施例在R8、 R8a、及R9的每一個烷基為Cy烷基）；及所有其他基團係獨 立地如在本發明發明内容對分子式I化合物所定義或是如在 具體實施例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、及(1)中任一個所定義。 在另一具體實施例’該化合物係艮據分子式1(a)，其中尺1係 為噻唑·2-基、噻唑-4-基、或噻唑_5·基，其中R1為可選地以一 或二個R7所取代；其中每一個R7 (當存在時），其中每一個R7 係獨立地為烷基、_NR8C(0)0R9、-C(0)NR8R8a、或-NR8R8a ; 每—個R8及R8a係獨立地為氫或Cw-烧基及R9為C10-烷 基；及所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式I 化合物所定義或是如在具體實施例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、 及(1)中任一個所定義。在另一具體實施例，該化合物係根據 分子式1(a)，其中R1係為噻唑-2-基、噻唑-4-基、或噻唑-5- 43 201111371 气，其中R1為可選地以一或二個R7所取代；每一個y，a 二，在，，係獨立地為甲基、或胺基；及所有其他基團“ 立地如在本發明發_容對分子式！化合 、^ ;體實施例㈨)、㈣、⑽、(M)、及⑴中任一以在 在另一具體實施例，該化合物係根據分子式 苴 為。塞，-2-基、嗟。坐冰基、或嗟唾_5·基，其中Rl為可選地以^ 個R所取代，·其中一個R7 ,係為烷基及另一個r7，^ 為-NRRa ;及所有其他基_獨立地如在本發明發明内容對 分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(A (A3)、（A4)、及⑴中任一個所定義。 八子具體實施例，該化合物係根據 刀子式1(a)，其中R係為噻吩_2_基、噻吩_3_基、噻吩芙、 或嗟吩;5-基，其巾Ri為可選地以一或二個尺7所取代；其^ 一個R (當存在時），及所有其他基團係獨立地如在本發明 明内容對分子式I化合物所定A或是如在具體實施例(A1): (A2)、(A3)、(A4)、及⑴中任—個所定義。在另一具體實施例， 該化合物錄據分子式I(a)，其巾Rl係㈣吩·2_基、嘆吩^ ，y塞吩_4·基、或。塞嗯_5_基；及所有其他細雜立地如在 本舍明發日肋容對分子式I化合物所定義或是如在具體實施 例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、及⑴中任—個所定義。 AMj^fel(B13) 在另―具體實施例’該化合物係根據 分子式1(a)，其中R係為吡唑_丨_基、吡唑_3_基、吡唑_心基、 或吼$5-基’其中R1為可選地以—或二個r7所取代；其中每 個R (虽存在時）’及所有其他基團係獨立地如在本發明發 明内容對分子式I化合物所定義或是如 ⑽、(A3)、(A4)、及⑴中任—個戶斤定義。在另一具體實(施^， 該化合物係根據分子式I(a)，其中Ri係為対小基“比吐各 基、。比唾-4-基、或吼唾_5_基；及所有其他基團係獨立地如在 44 [S1 201111371 本發明發明内容對分子式i化合物所定義或是如在具體實施 例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、及⑴中任一個所定義。 县體實施例(B14):在另一具體實施例，該化合物係根據 分子式1(a)，其中R1係為6-元雜芳基，其中R1為可選地以 一或二個R所取代；其中每一個R7 (當存在時），及所有其他 基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式j化合物所定義 或是如在具體實施例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、及(1)中任一個 所定義。 J·.體實施例(ΊΒ15):在另一具體實施例，該化合物係根據 为子式1(a) ’其中R1係為。密。定_2_基、。密咬_4_基、喷咬_5_基、 嘧啶]6-基，其中R1為可選地以一或二個R7所取代；其中每一 個R (當存在時），及所有其他基圑係獨立地如在本發明發明 内谷對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(Ai)、 ^2)、(A3)、(A4)、及(1)中任一個所定義。在另一具體實施例， έ亥化合物係根據分子式i(a)，其中Ri係為嘧啶基、嘧啶 基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基，其中Ri為可選地以一個R7所取 代其中R係為-NR8R8a ; R8及R8a係獨立地為氫或烧基；及 所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式1化合 物所定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、（A3)、（A4)、及(^ 中任個所疋義。在另一具體實施例，該化合物係根據分子式 1(a) ’其中R1係為嘧啶_2_基、喷咬_4_基、嘧。定_5_基、痛咬 气’其taRi為可選地以一個r7所取代其中r7係為-NR8R8a; R及R 3係獨立地為氫或烷基；及所有其他基團係獨立 地如在本發明發明内容對分子式I化合物所定義或是如在且 體實施例(jl)、（A2)、（A3)、（A4)、及⑴中任-個所定義。& 另一具體實施例，該化合物係根據分子式1(a)，其中Ri係為 2-胺基-嘧啶·5_基；及所有其他基團係獨立地如在本 _明 r:吝對丄Γ式1化合物所定義或是如在具體實施例(Α1)、 (Α2)、（A3)、（Α4)、及⑴中任一個所定義。 201111371 八早具體實闕，該化合物係根據 刀工⑷，，、中R係為°比〇定-2-基、口比〇定-3-基、n比口定_4_其、 吡啶-5-基、或吡啶-6-基，其中R1為可選地以一或二個γ Γί ii tt 一個R7 (當存在時），及所有其他基團係獨立= j本發明發_容對分子式！化合物所定藏是如在具^ 貫施例(^1)、（A2)、（A3)、（A4)、及⑴中任一個所定義。在另 具租貫把例，δ亥化合物係根據分子式I(a)，其中“係 啶基其中R1為可選地以-或二個R7所取代；其中每一個R 獨立地為鹵素、氰基、烧基石黃醯烧基、-〇R8a、 S(0)20H、-S(〇)R13、-S(〇)2R丨3a、_S(〇)2NR8R9、_NR8R8a R8c(o)(^R9、-nr8C(〇)r9、视8s⑼2R8a、或是以一個胺基取 代的雜環烷基；及所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容 對为子式I化合物所定義或是如在具體實施例(A1)、（A (A3) ' (A4)、及⑴中任一個所定義。 JAA^j(B16a):在另一具體實施例，該化合物係根 據分7子式1(a)，其中R1係為吼啶基其中Ri為可選地以一或二 個R7所取代其中每一個R7係獨立地為鹵素、氰基、院基石黃醯 炫 基、 -〇R8a 、 -C(0)NR8R8a 、 S(〇)2〇H、-S(〇)R13、-S(0)2R13a、_S(0)2NRV、_她如、_n R8C(0)0R9 > -NR8C(0)R9 ^ -NR8S(0)2RSa， 胺基取代的雜環烷基；其中*- 每一個R8係獨立地為氫、鹵烷基、或烷基； 每一個R8a係獨立地為氫、烷基、苄基、或苯基此笨基係 可選地以獨立地為鹵素或烷基的一或兩個基團所取代； 每一個R9係獨立地為氫；烷基；羥烷基；烷氧烷基；胺 烷基；烷基胺烷基；二烷基胺烷基；齒烷基；可選地以一、二、 或三個由素所取代的羥烷基；可選地以一個烷基所取代的雜環 烧基；可選地以一個胺基所取代的環烷基； R13係為烷基或羥烷基； 46 201111371 a汉以係為烷基；羥烷基；可選地以獨立地為鹵素、胺基、 烧胺基、二烷胺基、羥基、烷基、或羥烷基的一或兩個基團所 取代的雜環烷基； . 及所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式 1化合物所定義或是如在具體實施例(A1)、（入2)、（A3)、（A4)、 及(1)中任—個所定義。 在另一具體實施例，分子式I化合 物係根據分子式I(e)，
— ? 1(e) ”中每一個尺7及R2係獨立地如在本發明發明内容對分 式I化合物所定義或是如在具體實施例(Al)、（A2)、（A3)、 it及⑴中任—個所定義。在另—具體實施例，分子式1 ^ 口係根據分子式1(e)其中每一個R7係獨立地如在具體實 j B!^所定義及R2係如在本發明發明内容對分子式1化 所疋義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、（A3)、（A4)、及 (1)中任一個所定義。 具體實，分子式丨化合 物係根據分子式I(el), ,
I(el) u 铜R及R2係獨立.地如在本發明發明内容對分 ‘、及或是如在具體實施例(Α1)、·(Α2)、（A3)、
固所定義。在另一具體實施例，分子式I 47 [s] 201111371 物係根據分子式I(e)，其中每一個R7係獨立地如在具體 貝靶例B16a所定義及R2係如在本發明發叼内容對分子式工 化合物所定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、（A3)、（A4)、 任—個所定義。在另—具體實施例’分子式1化合物 =據^子式I(el)，其中在2_位置的r7係為氫、i素、氰基、 ，乳气、烧基、或-NRt及在1位置的R7係 為-NR S(0)2R a ;及R2與所有其他基團係獨立地如在本發明 严明内容對分子式！化合物所定義或是如在具體實施例 、（A2)、（A3)、（A4)、及(1)中任一個所定義。在另一具體 貫施分子式1化合物係根據分子式I(el)，其中在2-位置 ，R ，為經基或-NR8R8a及在3-位置的R7係 為-S(〇)R、邻成…、_s⑼2Nr8r9 ;及尺2與所有其他基團 係獨立地如在本發明發明内容對分子式i化合物所定義或是 •如在具體實施例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、及⑴中任一個所定 f °在另—具體實棚’分子式I化合物絲據分子式I(el)， 八中在2-位置的r7係為羥基或_NR8Rsa及在3_位置的尺7係 為_S(0)R13、-S(0)2R13a、_s(〇)2NR8R9 ; Rn 係為羥烧基；Rl3a 係為烧基或可選地以為胺基、烧基、舰基、或經基的一個基 團所，代的，環炫基；每一個R8及Rsa係獨立地為氫或炫 基；R係為氫、鹵烷基、烷氧烷基、羥烷基、胺烷基'烷基 胺烷基、f烷基胺烷基' 環烷基.、雜環烷基、雜環烷基烷基、 以了個胺产基取代的貌基、或是以一個或3個齒素取代的經炫 基’.及R與所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分 子式I化合物所定義或是如在具體實施例(Al)、（A2)、（A3)、 (A4)、及⑴申任一個所定義。 在另一具體實施例，分子式I化合物係根據分子 式I⑻’其甲R1係為噠嗪各基、噠嗪_4_基、噠嗪_5•基、或 噠嗪7-6-基，其中Ri係可選地以一或二個R7所取代其尹每一 個R7 (當存在時），及所有其他基團係獨立地如在本發明發明 48 s] 201111371 内容對分子式i化合物所定義戋是在罝體奋 該化合物餘齡子幻(a)，貫f例， ^ . . , ^ . , }再中尺係為噠嗪-3-基、噠嗪_4_ 基7、達秦·ϋ或噠嗓6·基，其中Rl係可選地以一或二個 R所取代其中母-個R _立地為视SRSa;R8及/係^ 立地為氫或烷基；及R2與所有其他 = — (M)、及⑴中任一個所定義。在另一且體 根據分子式1⑻，其中Rl係為3_胺基. Ϊ子式1化，戶獨立地如在本發明發明内容對 ⑽、（A4)'i⑴義在罐關⑽、㈣、 具體實施例(B18):杏另—a _ & Wi r _ a .,. $二秦-6-7基’，其中R係可選地以—或二個以取代；盆中 ί2 ϋ”在時）’及所有其他基團係獨立地如在本發明 &ΐΓ(Γ2) 2式/化合物較義或是如在具體實施例 (jl) (Α2)、(A3)、(Α4)、及⑴中任一個所定義 一 lit其該?合物係根據分子式1⑻，其中Rl為吼嗪4基 個R7所二HA基、或°比，·6-基，其中Rl係可選地以- "a Tilt^^'NRR"；R8 it Λίϊ有其他基圓係獨立地如在本發明發明内容對 i；i(r ^ 口物係根據分子式IW，其中R〗係為5_
Rf所有其他基團係獨立地如在 “對^ 化合物所定義哎异如力且辦與h 合對刀子式1 及⑴中任在具體⑽(Αί)、(A2)、_、降 [S】 49 201111371 基體實施例(B19):在另一具體實施例，該化合物係根據 分子式1(a)，其中R1為可選地以一或二個R7基所取代的丨斤― σ比17各并[2,3-6] π比。定基；其中每一個R7，當七存在時，及所有 其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式I化合物所 疋義或疋如在具體實施例(Al)、（A2)、（A3) ' (A4)、及(1)中任 一個所^定義。在另一具體實施例，該化合物係根據分子式I(a)， 其中R為可選地以一或二個R7基所取代的i乐吡咯并[2,3_刃 如定-5-基；其中每一個R7，當R7存在時，及所有其他基團係 獨立地如在本發明發明内容對分子式j化合物所定義或是如 在具體實施例(Al)、(A2)、(A3)、(A4)、及(1)中任一個所定義。 在另一具體實施例，該化合物係根據分子式I(a)，其中“為 可選地以一個R7基所取代的丨私吡咯并[2,34]吡1^_'5_基；皇 中每一個R7，當R7存在時，及所有其他基團侧立地如在^ .發明發咖賴分子式ί化合騎定義或是如在具體實施例 (Al)、（Α2)、（A3)、（Α4)、及⑴中任一個所定義。在另一具體 實施=，該化合物係根據分子式丨⑻，其中Rl為可選地^一 個R基所取代的1从吡咯并[2,3叫吡啶_5_基；R7，當R7存 在時，係為甲基或乙基，·及所有其他基團係獨立地如在田本發明 發明内容對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例 (Al)、（A2)、（A3)、（A4)、及⑴中任—個所定義。 遞.實施罐B2_^在另-具體實施例，該化合物係根據 分子式I%，其中R為可選地以一或二個尺7基所取代的。弓丨嗤 基；其中R ’當R7存在時’及所有其他基團係獨立地如 發明發_請分子幻化合物狀賊是如在具體實施例 (Al) ' (A2)、（A3)、（A4)、及⑴中任一個所定義。在另一且 實施例’該化合物係根據分子式㈣，其中Rl為〇引。坐_5_^ 6-基，其中R1為可選地以—或二個r7基所取代；盆中 R ’當R存在時，及所有其他個係獨立地如在本發明&明 内容對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例㈤、 50 201111371 ()()(A4)及(1)中任—個所 該化合物雜據分子式I(a)，-體一例 箕，使由t?丨支7具宁R為吲唑-5-基或吲唑-6-基，、中R為T選地以一個r7基所取 7 烧基或胺基；及R2與财JL狀，*存在時，為 内容對分子式I化合地如林發明發明 (Α2) ^ (Λ3) ^ (A4) ^ ^(1) t； ，，係根據分子式I(a)，其中Rl ___基、^J6_ 明發明内容對分子式！化合 mm μ,、 物所叱義或是如在具體實施例 (Al)、（Α2)、（Α3)、（Α4)、及⑴中任一個所 分子在另—具體實施例，該化合物係根據 為絲；及R2與所有其他基團係獨立地如 3 H f料分付1化合物狀義献如在具辭 A2i'(A3)' (A4>' 〇 Κΐΐΐ 合物係根據分子以⑻’其以為以二個 ί苯并〇米°坐基其中每一魅7為Q烧基；及R2 2有/、他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式1化 2所^義或*如在具體實施例(A1)、(A2)、(A3)、(A4)、及 V u〒任一個所定義。 在另一具體實施例，該化合物係根據 二式1(a) ’其中Ri為喹啉_2_基、喹啉各基、喹啉_4_基、 ϋ林_3_基、異喹啉冬基、異喹啉·5_基、異喹啉各基、異喹 ^、異嗤啉冬基、啥唑啉_2-基、喧唑啉·3_基' 噎唑啉_5_ 二啥。坐。林_6.基Κ|7_基、㈣。姆_8_基，其巾Rl為可 ^以—或二個r7基所取代；其中每一個R7，當R7存在時， 人^有ΐ他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式1化 °所定義或是如在具體實施例(Al)、（Α2)、（A3)、（Α4)、及 51 [S] 201111371 任一個所定義。在另一具體實施例，該化合物係根據分 子式1(a) ’其中Ri為喹啉冬基、喹啉_3_基、喹啉_4•基、喹 -基、喧琳_6_基、喹琳_7_基、喹琳各基：喹吐琳冬基、喹 坐琳-3-基、啥。坐琳_5基、喧唾琳各基、啥哇琳基、或喧唑 啉8-基，及所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分 =式I化合物所定義或是如在具體實施例(Al)、（A2)、（A3)、
Li) j⑴中任一個所定義。在另一具體實施例，該化合物 子式1⑻，其中Ri為喹琳_3_基或轉_6_基；及r2 二/有八他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式Ϊ化 二、^斤疋義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、（A3)、（A4)、及 (1)中任一個所定義。 在另—具體實施例，該化合物係根據 ? '⑻，其中Ri為2,3_二氣苯并咬喃_4_基' 2,3二氮苯 Γ ΐΐΐ、2,3_二氫笨并。夫㉝·6·基、或2,3_二氫苯并咬喃-7-? m為!'選地以一或二個R?基所取代；其中每-個 田_κ存在時，及所有其他基團係獨立地如在本發明發明 1化合物所定義或是如在具體實施例(Αΐ)、 卜ϋΑΐ)、及⑴中任—個所定義。在另-具體實施例， =化^物^根^子式！⑻，其中RU 2,3二氫苯并吱喃-4_ :二：：一土風土本开°夫°南_5_基、2,3_二氫苯并吱喃_6·基、或2,3· ;及所有其他基團係獨立地如在本發明發 ⑽二Γ “I化合物所定義或是如在具體實施例⑽、 上及⑴中任一個所定義。在另-具體實施例， :亥化“气诚據/刀子式Ϊ⑻，其中R1為2,3_二氯苯并咬喃_5_ ϋ m彳有其他細侧立地如在本發明發㈣容對分 所定f或是如在具窄實施例(A1)、(A2)、_、 (A4)、及⑴中任一個所定義。 、； 在另一具體實施例，該化合物係根據 分子式I⑻’其巾R1為啊·】·基、，朵絲、十朵_3_基、 52 S1 201111371 。引°朵-4-基、吲哚_5·基 '吲哚-6-基、或吲哚-7-基，其中R1為 可選地以一或二個R7基所取代；其中每一_ R7，當R7存在 時’及所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式I 化合物所定義或是如在具體實施例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、 ^(1)中任一個所定義。在另一具體實施例，該化合物係根據 分·^式1(a)，其中R1為吲哚小基、吲哚_2_基、吲哚_3_基、
0弓卜朵-4-基、。弓卜朵_5_基、弓卜朵各基、或〇引〇朵_7_基，其中Rl為 可選地以一個R7基所取代其中R7為烷基；及所有其他基團 係獨立地如在本發明發明内容對分子式τ化合物所定義或是 如在具體實施例(Al)、（Α2)、（A3)、(Α4)、及(1)中任一個所定 義,。在另一具體實施例，該化合物係根據分子式1(a)，其中 =為為可選地以一個R7基所取代的吲哚-5-基其中R7為烷 土 ^及所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式I 化& ^所定義或是如在具體實施例(Al)、（Α2)、（A3)、（Α4)、 及(1)中任一個所定義。 具體實關，該化合物係根擔 2 a，其中Rl為[1，2,4]三唾並[U♦岭2-基、[⑶: ii5;a] ° 比。定 _7_ 基、或[1,2,4]三頓 ㈣ R7，當i為士可選地以一或二個R7基所取代；其中每一個 內八·?·子v t，及所有其他基團係獨立地如在本發明發明 定義或是如在具體實施例(A1)、 該化合物係i據分所定f。在另—具體實施例， 。比。定-2-基、/子一其中R為[U，4]三嗤並[l，5-a] [l>a]吡咬_1，其，r二唑亚[1，5响吡啶·5_基、[1，2,4]三唑並 三唑並[1 5 al = I U，4]三唑並[1，5_a]吡啶-7_基、或[丨，2,4] 代其中r7為-ϋϋ其中Rl為可選地以一.個R7基所取 與所有其他基團位<，R及圮係獨立地為氫或烷基；及R2 z、 八^ ’、獨立地如在本發明發明内容對分子式I化 53 201111371 合物所定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、（A3)、（A4)、及 (1)中任一個所定義。在另一具體實施例，辞化合物係根據分 子式1(a)，其中R1為可選地以一個R7基所取代的[丨，^]三 1並[l，5-a]吡啶-6-基、或[1，2,4]三唑並0比啶_7_基其中 R為胺基；及所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對 分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、 (A3)、（A4)、及⑴中任一個所定義。 1體實施例(B27):一在另一具體實施例，該化合物係根 據分子式1(g)，
R7 1(g) ，中Y為N或CH;及R2與R7係獨立地如在本發明發 明内容對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(A1)、 (A2) (A3)、（A4)、及(1)中任一個所定義。在另一具體實施例 分子f 1(g)化合物為其中R7，當存在時，為_NR8RSa t：NK8Q：0；)R9 m2朗冑其絲目侧立地如在本發明發 明内容對分子式I化合物所絲或是如在具體實施例(A1)' (A2) (A3)、（A4)、及(1)中任一個所定義。在另一具體實施例 分子式1(g)化合物為其中R7，當存在時，為_NR8R8a 或:NR.(:(0)1^9 ; R8 係獨立地為氫或烧基；R9為烧基或 鹵基’及R與所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容 對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、 (A3)、（A4)、及⑴中任一個所定義。在另一具體實施例分子式 1(g)化合8物為其中R7，當存在時，為_NR8RSa或_nr8c(〇)r9 ; R8及R係，立地為氫或Cir烧基;^為心絲或鹵素_Cw_ t基，、及R與所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對 分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(A1)、（A2)、 54 201111371 (=)、(A4)、及⑴中任一個所定義。在另一具體實施例分子式 ί 當存在時，_基或三氣甲基驗基; 所定A或是如在具體實施例(A1)、_、_、 及(1)中任一個所定義。 （； 1^.貫施例(B28丄丄在另一具體實施例，分子幻 物係根據分子式_，其中Rl係為可選地以一或二似7基& 并[2,3_b]#嗪基；其巾R7與所有其他基團係獨立地 ^柄明發明内容對分子式！化合物所定義或是如在且體 貫％離1)、（A2)、（A3)、（A4)、及〇)中任一個所定義。在另 -〗具體實關，該分子幻化合物魏齡子幻⑻，且中 I ”經取代的咖定并[2,3_b]e比嘻基其中所有其他基^係 獨立地如在本發明發明内容對分子式】化合物所定義 •在具體實施例(八1)、(八2)、(八3)、(八4)^1)中任一個所定義。 县—體貫施例(B29)_j_在另一具體實施例’分子式I化人 物係根據分子式1(a)，其中Ri係為可選地以一或二個r7基& 代的3,4-二氫擺吼咬并[3,2都，y噁嗪基；其中以與 其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式〗化合物所 定義或是如在具體實施例⑽、（A2)、（A3)、（A4)、及士中任 二個所定義。在另-具體實施例，該分子式〗化絲係根據 /刀子式I⑻，其中R1係為未經取代的3,4_二氮_2//_〇比咬并 [3,2-6][1，4] ♦ 秦基其中所有其他基團係獨立地如在本發明 明内容對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例x (A2)、（A3)、（A4)、及(1)中任一個所定義。 基體貫施倒(C):在另一具體實施例，分子式I化合物係 根據分子式1(a)，其中R丨係為可選地以一、二、或三個& 基取代的苯基；其巾每-個R6, fR6存在時，及所有其他基 團係獨立地如在本發明發㈣容對分子^ χ化合物所定 是如在具體實關(Al)、（Α2)、（Α3)、（Α4)、及⑴巾任—個所 55 201111371 iaf/ί二—丨ί體實關，該分子* 1化合物係根據分子式 )八t R係為可選地以一或二個R6基取代的苯基·苴中 (Λ, ^ 每—個Λ6係獨立地為硝，基、*素、燒氧 rr'nLs ；!(〇)2R ； _ΝΚ R ' -NR8S(0)2R- . -NR8C(0)R^ =QQ)NR8aR9、羧基、烧輪基、或是可 Ϊ在太取代的料基；及财其絲_獨立地 in ⑽料分子式1化合物所定義或是如在具體 :二例(A^、(=、T(A4)、及⑴中任一個所定義。在另 物係根據分子式1⑻，其中 係6為可k地以一、二、或三個尺6基取代的苯基；1中 if㈣终Ye)2118、_C(G)NR8R8a或是可選^以一或 内合對77子式化合物所定義或是如在具體實施例 )、（A2)、（A3)、（A4)、及(1)中任一個所定義。 在另一具體實施例，該化合物係根據分 笨k⑻兒：，係為7選地以―、二、或三個以基取代的 ^基，^中母一個R係獨立地為硝基、鹵素、烷 土、OR a、-S(0)2R8、-NR8R8a、_NR8s(〇)2R8a、视8 、，咖赚、9、減、烷氧絲、或是)可 1二個R8a取代的雜芳基；每—個r8係獨立地為氫 母-個R係獨立地為氫、烧基、画炫基、經可選 代環烷基、或是經可選取代雜環烷基；R9為烷基；RU，奋 有其他基團_地°在本發明發5 円令對刀子式I化合物所定義或是如在具體實施例⑽、 56 ί S3 201111371 (A2)、(A3)、(A4)、及(1)中任一個所定義。在且 該化合物餘據分子幻⑻，t ^ 二體貫鞑例， 或三個R6基取代的苯其苴二” #f可選地以一、二、 鹵 素 基，其中母一個R係獨立地為硝基、 基、-OR8a、-S(0)2R8、_NR8R8a、视8 》 $ 1' Rr c(〇)nr83r9 ^ ^ 係r地為氫 糸獨立地為虱、烷基、鹵烷基、經 ±基、，可選取代雜環烧基；r9為〔π貌基；
Lh，』?，’秘絲；及财其他基團_立地如在本 ，巧明内讀分子式丨化合物所定義歧如在具體實施例 ()、（A2)、（A3)、（A4)、及⑴中任一個所定義。 盖體貫施例在另一具體實施例，該化合物係根據 为子式I⑻其中R係為可選地以一或二個尺6基取代的苯基其 中每一個R6係獨立地為硝基、氯'甲氧基、曱磺醯基、胺基'、 曱胺基羰胺基、曱胺基、魏基、甲羰胺基、胺羰基、甲胺羰基、 乙月女Ik基、正-丙胺毅基、異丙胺#炭基、2_單氟乙胺幾基、2,2_二 氟乙胺~基、2,2,2-二氟乙胺隸基、ι，ι，ι_三氟丙_2_基胺幾基、 環丙胺羰基、吡咯烷胺羰基、甲氧羰基、咪唑基、以羥甲基取 代的咪唑基、或是吡唑基；及R2與所有其他基團係獨立地如 在本發明發明内容對分子式I化合物所定義或是如在具體實 施例(Al)、（A2)、（A3)、（A4)、及(1)中任一個所定義。 在由藉由分子式 I、1(a)、I(bl)、I(b2)、I(cl)、I(c2)、I(dl)、 I(d2)、I(el)、I(e2)、1(f)、及1(g)中任一個，或是藉由上述具 體實施例(1)、(Al)、(A2)、(A3)、(A4)、(B)、(HI)、(H2)、(B1)、 (B2)、（B3)、（B4)、（B4a)、（B4b)、（B5)、（B6)、（B8)、（B9)、 (BIO)、（Bll)、（B12)、（B13)、（B14)、（B15)、（BI6)、（B16a)、 (B16b)、（B16c)、(B17)、(B18)、（B19)、（B20)、(B21)、(B22)、 (B23)、(B24)、(B25)、(B26)、(B27)、（C)、（Cl)、(C2)、及(C3) 57 201111371 所敘述的化合物，R2可根據下離體實施例中任
R 、在另—具體實施例，R2係為以R3、R3a、 其他基團係 定義或是如在具飾 嫩子式1化合物所 (a) 1 ---- ，AtXM2?Li_在另-具體實施例’r2係根據分子式 ?3b
R3a R3 ⑻ 美、RV予R3b係獨立地為氫;烷基；_素;羥烷 ί取代R ’ _s(C))2R2();經可選取代環絲；經可 尸ί ί f t 選取代苯院基；以—或兩個R16取代的 内赢對1=RT *=有其他基團_立地如在本發明發明 f。^另Γ具體實施例，R2係根據分子式⑻，射i0、 及汉係獨立地為氫；烷基；鹵素；_烷其.著々 ί所:rra;娜2。;環烷基烷基;可選:以:或兩個二 登所取代的雜環烧基；可選地以—或兩個r19所取 ，：以一或兩個R16取代的烷基；.或是_〇RUa ;及 i ^ ，係獨立地如在本發明發㈣容對分子式〗化合 ^ ^ 疋如在具體實施例⑴戶斤定義。在另一具體實施例，r2J= 58 [S] 201111371 分子式⑻，其中R3、R3a、及R3b係獨立地為氫；烷基；鹵素； 經烧基；氰烧基；-NRuR"a ; _S(〇)2R2〇 ;環埤基烧基；可選地 以一或兩個烷基所取代的雜環烷基；可選地以一或兩個Rl9所 取代的苯烷基；以一或兩個Ri6取代的烷基；或是_〇Rlla ;每 一個R19係獨立地為鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、胺基、烷 胺基、或二烷基胺基；每一個R16係獨立地為 或-0C(0)R17 ; R17為烷基；每一個Rn係獨立地為氫、烷基(在 另；具體實施例每-觀基為Cl_r烧基）、或環烧基；每一個 Rlla係獨立地為氫；烷基(在另一具體實施例每一個烷基為c^_ 烷基）；胺烷基；烷基胺烷基；二烷基胺烷基；苯基；以一個 烷氧基取代的苯基；苯烷基；雜環烷基；以一或兩個烷基所取 f的雜環烷基；雜環烷基烷基；以一或兩個烷基所取代的雜 環烷基烷基；R2Q為胺基、烷胺基、二烷基胺基、或雜環烷基； _及所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式^化 合物所定義或是如在具體實施例(1)所定義。在另1具體實施 ，，R2係根據分子式⑻，其中R3、R3a、及R3b係獨立地為 氫，烷基(在另一具體實施例烷基為Cw烷基）；可選地以獨立 地為鹵素、齒烷基、烷氧基、胺基、烷胺基、或二烷基胺基的 一或兩個基所取代的苯烷基；-NRURUa ;雜環烷基；環烷基烷 以一或兩個R16取代的烷基；或是羥烷基；其中每一個 R係獨立地為氫或烷基(在另一具體實施例每一個烷基為 Cy烷基）；每一個Rii係獨立地為烷基(在另一具體實施例每 一個烷基為烷基）、以烷氧基可選取代的苯基、或是為可 選，以一或兩個烷基所取代的雜環烷基；每一個R16係獨立地 為胺基、烷胺基、二烷基胺基、或環丙胺基；及所有其他基團 係獨立地如在本發明發明内容對會子式I化合物所定義或是 如在具體實施例(1)所定義。 ， 县盤例(D3):在另一具體實施例，R2係根據分子式 0)其中R3係為氫、產素、烷基 '環烷基烷基、或是可選地以 59 201111371 一或兩個R19所取代的苯烷基；R3a係為氫、烷基、鹵素、經 可選取代雜環烷基、或·•NRUrM ;及R3b係為氫、烷基、經院 基、氰烷基、或以一或兩個R16所取代的烷基；及所有其他基 團係獨立地如在本發明發明内容對分子式I化合物所定義或 是如在具體實施例(1)所定義。 AM實施例(D3a):在另一具體實施例，R2係根據分子 式(a) ’其中R3係為可選地以一或兩個R19所取代的笨烷基； R3a係為烷基；及R3b係為氫、烷基、羥烷基、或以一個Ri6 所取代的烷基；及所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容 對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(1)所定義。在 另一具體實施例，R2係根據分子式,其中R3係為可選地以 一或兩個R19所取代的苯烷基；每一個Ri9係獨立地為鹵素、 烷基、il烷基、烷氧基、胺基、烷胺基、或二烷基胺基；R3a • ^為烷基(在另一具體實施例烷基為Cl 3_烷基）；及R3b係為 氫、烷基、羥烷基、或以一個R16所取代的烷基；Ri6係為胺 基、烷胺基、二烷基胺基、環丙胺基、或_〇c(〇)CH3 ;及所有 ，他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式〗化合物所 定義或是如在具體實施例(1)所定義。 .具气施在另一具體實施例，R2係根據分子式 中、r3係為可選地以一或兩個Rl9所取代的苯烷基；R3a fR3b係為烷基；及所有其他基團係獨立地如在本發明發明内 谷對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例（丨）所定 義。在另^具體實施例，R2係根據分子式⑷，其中R3係為可 選地以一或兩個R19所取代的苯烷基；每一個R!9係獨立地為 la素、烧f :齒烧基、胺基、燒胺基、二烧基胺基、或烧氧基； R及R係為絲(在另一具體實施例每一個炫基為Cl 2_院 基）’及所有其他基團係獨立地如在本發明發明内容對分子式 I化合物所2疋義或是如在具體實施例所定義。在另一具體 實施例，R係根據分子式(a)，其中R3係為可選地以一或兩個 201111371 鹵素所取代的苯烷基；心及0係為烷基(在另一且 每-個烧基為Cl_r烧基）；及所有其他基團係獨立ς如在本發 分子式！化合物所定義妓如在具體實施例⑴ 所疋義。在另一具體實施例，R2係根據分子式⑼，其中^係 為可選地以-或兩個R19所取代的笨絲；每-個&係獨立 3齒基3: ^烧基、胺基、烧胺基、二燒基胺基:或炫 氧基，R及R係為烷基；及所有其他基團係獨立地如在本 發明發二肋謂分子式〗化合物所定義妓如在具體實施例 (1)所定義。 在另-具體實施例，r2係根據分子 工（a)，八中R及R a係為烧基(在另一具體實施例每一個院 基為CVr烧基），R3b係為氫、烧基、或以一個y6取代的烧 基，及所有其他基圑係獨立地如在本發明發明内容對分子式J 化合物所定義或是如在具體實施例(1)所定義。在另一且體實 施例，R2係根據分子式⑻，其中β及护係為烧基(在^一具 體貫知例烧基為Cy烧基）；R3b係為氫；及所有其他基團係 獨立地如在本發明發明内容對分子式j化合物所定義或是如 在具體實施例(1)所定義。在另-具體實施例，r2係根據分子 式⑻’其中R、R、及R係為烧基(在另一具體實施例每一 個烷基為Cr-烧基）；及所有其他基團係獨立地如在本發明發 ^内合對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例⑴所 疋義。在另一具體實施例，R2係根據分子式(a)，苴中R3及ya 係為烷基(在另一具體實施例每一個烷基為烷基）；R3b 係為以-個R、代的烧基；及所有其他基 發明發明内容對分子式T化合物所定義或是如在蜀具體實= =所定義。在另-具體實施例，R2係根據分子式⑷，其中 及R，為烷基(在另一具體實施例每一個.炫基為Ci 2_烷 ，）；及R係為以一個R16取代的烧基；R16係為胺基、烷胺 土、二烷基胺基、或環烷胺基；及所有其他基團係獨立地如在 201111371 本舍明發明内容對分子式i化合物所定義或是如在具體實 例⑴所定義。 ’、 县麗iiidaiSML在另一具體實施例，R2係根據分子式 (a)，其中R3係為烷基；R3a&R3b係為氫；及所有其他基團係 獨立地^在本發明發明内容對分子式I化合物所定義或是如 f具體實闕⑴所定義。在另—具體實施例，R2係根據分子 ^⑷，其中R3係為k炫基；R3a及R3b係為氣；及所有盆他 f團係獨立地如在本發明發明内容對分子式I化合物所^義 或是如在具體實施例(1)所定義。 在另一具體實施例，R2係根據分子式 a)其中R係為可選地以一或兩個r19所取代的苯貌基；0
tf絲；及R3b係為氫；及所有其他基團係獨立地如i本發 j要對分子式1化合物所定義或是如在具體實施例⑴^ 疋義。在另一具體實施例，R2係根據分子式(a)，其中R 以-或兩個R19所取代的苯烷基；每一個Rl9係獨立地 如i基 糸為虱；及所有其他基團係獨立地 例⑴所定義高要對分子式1化合物所定義或是如在具體實施 ⑷在另一具體實關，r2係根據分子式 么U可選地以一或两似19所取代的苯燒基；❼ 加马貌基，及R3传為—個"R I6 % /u aa a甘· τ». 巾定義。在另—具體實施例，R2係根據分子 每-個ίϋ為可選地以-或兩個Ri9所取代的苯烧基； =基=4絲ί心_基(在另^體實基 係為以一個Rl6取代的烷基；Rl6係為胺 土’元i、—絲胺基、或環燒胺基；及所有其他基團係獨
62 [SI 201111371 立地如在本發明摘要對分子式i化合物所定義或是如在具體 實施例(1)所定義。 昇體實施何(D3g):在另一具體實施例，R2係根據分子 式(a) ’其中R3係為烧基或可選地以一或兩個r19所取代的苯 烷基；R3a係為烷基及R%係為氫、烷基、或以R!6取代的烷 基’·及所有其他基團係獨立地如在本發明摘要對分子式j化 合物所定義或是如在具體實施例(1)所定義。在另一具體實施 例，R2係根據分子式(a)，其中R3係為烷基(在另一具體實施例 烷基為Q·2-烷基）或可選地以一或兩個所取代的苯烷基； R3a係為烧基(在另一具體實施例烧基為烷基)）；及R3b 係為氫、烷基(在另一具體實施例烷基為烷基）、或以Rl6 、 取代，燒基；R16係為胺基、烷胺基、二烷基胺基、或環烷胺 基，母一個R係獨立地為齒素、烧基、齒烧基、胺基、烷胺 基、二烷基胺基、或烷氧基；及所有其他基團係獨立地如在本 發明摘要對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(1) 所定義。 兹例(D3h) 在另一具體實施例，R2係根據分子式 ⑻二其中R3係為經可選取代苯氧基；R3a係為烷基；及尺儿係 為氫，及所有其他基團係獨立地如在本發明摘要對分子式I 化合物所定義或是如在具體實施例(1)所定義。 且 施例，R2係根據分子式⑻，其中R3係為可選地以—或兩個1 的苯基係獨立地為^素、垸基、姐基、胺^ ^胺基、一烷基胺基、或烷氧基；Rh係為烷基(在另一且 絲）；及Kb係為氫；及所有其他基團係獨 立地如在本發明摘要對分子式〗化合物所 其在另:具體，，R2係⑻;)體 ;糸為本【基，R #為烧基(在另一^|實施例燒 Q-r絲），及R係為氫；及所有其他基團係獨立地如在= i S1 63 201111371 明摘要對分子式i化合物所定義或是如在具體實施例(1)所 定義。 在另一具體實施例，R2係根據分子式 其中> r3係為經可選取代環烧基烧基；R3a係為烷基；及 R係為氫或烷基；及所有其他基團係獨立地如在本發明摘要 對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(1)所定義。在 】了 體實施例，R2係根據分子式(a)，其中R3係為環烷基烷 ，，係為烷基(在另一具體實施例烷基為c12_烷基）；及R3b 係為氫或烷基(在另一具體實施例烷基為c12_烷基）；及所有其 他基團係獨立地如在本發明摘要對分子式〗化合物所定義或 是如在具體實施例(1)所定義。 :&體f施例(D3j) 在另一具體實施例，R2係根據分子式 ⑻J其中R3係為烷基；Rh係為可選地以一或兩個R!9所取代 的苯烷基；及R3b係為氫及所有其他基團係獨立地如在本發明 摘要對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(1)所定 義。在另一具體實施例，R2係根據分子式，其中R3係為烷 基(在另一具體實施例烷基為Ci_2_烷基）；R3a係為可選地以一 或兩個R19所取代的苯烷基；每一個R19係獨立地為函素、烷 基、齒统基、胺基、烧胺基、二烧基胺基、或烧氧基；及R3b 係為鼠，及所有其他基團係獨立地如在本發明摘要對分子式I 化合物所定義或是如在具體實施例(1)所定義。在另一具體實 施例，R2係根據分子式(a)，其中R3係為烷基(在另一具體實^ 例院基為Cw-烷基）；R3a係為苯烷基；及係為氫；及^斤有 其他基團係獨立地如在本發明摘要對分子式I化合物所定義 或是如在具體實施例(1)所定義。 σ 县體實施例Q33k)__在另一拜體實施例，r2係根據分子 式(a)，其中R3係為烷基；R3a係為-NRuRlla ;及R3b^為^或 烧基；及所有其他基團係獨立地如在本發明搞八二* 化合物所定義或是如在具體實施例(1)所定義。在另二具&實 64 201111371 ，例’ R係根據分子式(a) ’其中R3係為燒基(在另一具體實施 歹^基為絲）；Ra係為视nRua ;及R3b係為氫或烧基 另-具體實施例院基為C#烧基）；Rll係為氮或烧基(在另 施雛基為Cl·2·絲）；—係為烧基、紐基、燒 ί、t 經可選取代雜環烧基、經可選取代 、經可選取代笨基、或是經可選取代苯烧基；及 =他基團係獨立地如在本發明摘要對分子式！化 ί ίίίίΐ,具體*實紹1⑴所定義。在另一具體實施例，R2 c V:、3::、乂卞;為燒基(在另—具體實施例烧基為 ^烧基)；R係為-NR R ;及R3b係為氫或烧一且 體貫施例烧基為Cl.r烧基）；係為氫或燒基(在另一且^ Ιΐί 基）；ΜΙ為烧基、胺烧基、烧基胺烧基： j基城基、雜環錄、_絲絲(可選地以一或兩個 • 基、f基(可選地以—或兩個基取代該基係獨 _素、烧基、_基、胺基、紐基、二烧基胺基 烧乳基）；及所有其他基_獨立地如在本㈣摘要對分 I化合物所定義或是如在具體實施例(1)所定義。 具體實躺，R2餘據分 CM)' =摘嫩⑷ 式⑻另—具體實施例’ R2係根據分子 ‘對/子飞H：及所有其他基團係獨立地如在本發明 g要對刀子式I化合物所定義离是如在具體實施例⑴所定 ⑻，彳，以根據分子式 ⑻八中R係為-NRRHa;R3及R3b係為氫；及所有其他基 65 [S] 201111371 團係獨立地如在本發明摘要對分子式j化合物所定義或是如 在具體實施例⑴所定義。在另一具體實施例，R2係根據分子 j(a)，其，R3a係為_NRllRlla ; r3及R3b係為氮；Rll係為氮 或烧基；R a係為經可選取代苯基；及所有其他基團係獨立地 如在本發_要對分子式χ化合物所定義或是如在具體實施 另Ί具體實施例，R2係根據分子式⑼，其中 R係為-NR R'R3及㊇係為氫；Rll係為氫或貌 :具體實施織基為12_絲）；Rna係為可選地以一或兩個 =取代的苯基該基係獨立地為鹵素、烷基、鹵烷基、胺基、烷 ，基、二烧基胺基、或燒氧基；及所有其他基團係獨立地 本，明摘要對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例 所定義。 1 體气施例^-1在另一具體實_乂 R2係根據分子^ .⑻，其中R及R3a係為氫；係為;及所有1他^ 團係獨立地如在本發明摘要對分子式J化|物所定義 在具體實施例(”所定義。在另一具體實施例，R2係根據分巧 式⑻，其中R及R3a係為氫；R3b係為_NRllRlla ; Rll係為產 或燒，(在另-具體實施織基為Ci2•絲）；Rlla係為經可驾 取代苯基，及所有其他基團係獨立地如在本發明摘要對分子^ I—化合物所定義或是如在具體實施例⑴所定義。在另一具^ 貫施例丨丨，^係根據分子式(a}，其中R3及0係為氯,· r 為-NR R，及所有其他基附細立地如在本發明摘要對分子 式I化合物所定義或是如在具體實施例(1)所定義。在旦 體實施例，R2係根據分子式⑷，其中R3 3a 7l =lR:":r系為氣姐基(在另^ C二規基} 係為氫、烧基(在另一具體實施例烧基為c“’· 炫基）、或是經可選取代苯基；及所有其絲_、獨立地如在 本發對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例 所定義。在另一具體實施例，R2係根據分子式⑷，其中R3及 66 201111371 1133係為氫；R3b係為·«NRHr11 ; rH係為氫或烷基(在另一具體 實施例烷基為Cw烷基）；尺⑴係為氫、烷棊(在另一具體實施 例烷基為C!·2·烷基）、或是可選地以一或兩個基取代的苯基該 基係獨立^也為函素、烷基、_烷基、胺基、烷胺基、二烷基胺 基、或烷氧基；及所有其他基團係獨立地如在本發明摘要對分 子式I化合物所定義或是如在具體實施例(1)所定義。在另一 具體實施例，R2係根據分子式(a)，其中R3及R3a係為氫；R3b 係為-NR1 k111係錢姐基(在另—具體實施例烧基為 C广r烧基”二1a係為氫、烧基(在另一具體實施例烧基為Cm 烷基）、或是苯基；及所有其他基圑係獨立地如在本發明摘要 對分子式^化合物所定義或是如在具體實施例所定義。 在另一具體實施例，R2係根據分子式 ⑻，其中R3係為氫；R3a係為烷基(在另一具體實 ^^基)或视llRUa;R3b係為氫或賴在另-具體實施ί: ^為Cy烷基），及所有其他基團係獨立地如在本發明摘要對 分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(丨）所定義。 在另一具體實施例，R2係根據分子 AC Θ其、= 1斤係為絲(在另一具體貫施例统基 為Cw-絲）’ R係為虱；及所有其他基團係獨立地 ，摘要對分子式1化合物所定A或是如在具體實施例⑴^ 疋義。 .. 1 子式 他基^丁、獨立地如在本發明內完中斜八4 τ . 、 是如在具體實施例⑴； 根據^子式⑻’其中R3a係為-NRllRUa ; R3及R3b係 ： 係為，或絲(在另-具體實施例巾，絲為C1_2_⑦基 係為氫、烷基(在另一具體實施例中，烷基為 / ’ 經可選取躺苯基;及財其絲係獨城如縣發；)内^ S} 67 201111371 對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(1)中所定 義。在另一具體實施例中，R2係根據分子式(a),其中R3a係 為-NRuRlla ; R3及1131)係為氫；Rii係為氫或烷基(在另一具體 貫施例中，炫基為Ci.r貌基）；Rlla係為氫、炫基(在另一具體 實施例中，烷基為Cw-烷基)或是選擇性地以一或兩個基取代 的苯基，該基係獨立地為_素、烷基、！|烷基、胺基、烷胺基、 二烷基胺基或烷氧基；及所有其他基係獨立地如在本發明内容 中對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(1)中所定 義。在另一具體實施例中，R2係根據分子式⑻，其中R3a係 為-NRuRlla ; R3及R3b係為氫；Rn係為氫或烷基(在另一具體 ^施例中，烷基為Cy烷基）；尺以係為氫、烷基(在另一具體 實施例中，每一烷基為Cy烷基）、或是選擇性地以一個烷氧 基取代的笨基，及所有其他基係獨立地如在本發明内容中對分 •子式I化合物所定義或是如在具體實施例(丨）中所定義。 翅實施例（D6CL在另一具體實施例中’ R2係根據分 子式⑻’其中R3、rW»係為氫；及所有其他基係獨立地 如在本發日納容帽分子式ί化合物所定義或是如在具 施例(1)中所定義。 Λ Α體實施例’在3 -具體實施例中，R2係為嘴咬 -2-基、♦定-4-基、5-(苯甲基>6_f基寺定冰基、6_(苯f基>5_ 甲基㊉疋4基' 5-(1-本乙基)·6._甲基密。定冰基、2,6_二甲義 _5_(苯曱基)痛。定I基、5_(苯甲基)_6_乙基寺定冬基、2_甲^ 寺定斗基、5~甲基-°密°定斗基、6-甲基-嘴咬斗基、5,6_二甲義 寺定斗基、6·異丙基·。密。定-4·基、5呷基-6-乙基+定斗基t ♦定_4•基、5_異戊基各曱基·，定冰基、5_ 匕;八丙基、5_甲朞·6-異丙基_°密°定冰基、5·(苯 Τ基)各虱-攸斗基、5_(苯？基)_。密基 -嘧啶-4-基、5-(環丙基甲其μ田苴—〜，w不乳吞〇 r暴 a、5 μ /基_6·甲基n基、2_胺基寺定_4- 基5-(2-乳-本甲基>6_甲基_。密咬冰基、5_(3_氣 201111371 f Γ^ί'-5·(4Ί笨曱基>6_甲基祕4·基、5·(2-氟苯 氟^ f其了^ ίί :_(3_氣-苯甲基)-6·.甲基-嘧啶斗基、 tn , ^ ' 5'(3ϊ4'" a'^ f &>6-f ^ /ΐίϋ ^苯甲基^曱基夸定+基、 ΪΪ4 ^ ^斗基、5仰·氟苯基)·乙基甲基_ 2,6-一甲基-5-(4食苯甲基°密°定-4_基、5-(2_甲基 基、5-(4-甲美1甲其审i t Γ基-本甲基>6·甲基崎咬-4· 美）上Λ :密°定冰基、5♦氯-3-(二曱基胺 ^ 基曱基·岭4·基、5_(2·曱氧基-苯曱基)各曱基· ίΪ甲苯甲基>6~甲基_心定_4_基、5_(4_曱氧 t峰σ:4 -盆〆密0疋二4-基、苯胺基>喷〇定_4_基、6-(苯胺 二其、1、6_(4_曱氧基·笨胺基)-較_4-基、5_甲基_6·(苯 =):卞定_4_基、5-(2_三敦甲基_苯甲基>6-甲基寺定冰基、 :二氟甲基·苯曱基)，6_曱基令定冰基、5_(4_三氣曱基-苯甲 ϋ甲基·°密°定I基’或5_笨甲基_6_三氟曱基H4-基；及 —有二他基係獨立地如在本發㈣容巾對分子式〗化合物所 疋義或是如在具體實施例(1)中所定義。 3a 施例（D7):在另一具體實施例中，R2係為以R3、 R、R及R3C取代的吡啶基；其中R3、R3a、R3b與R3c及所 有其他基係獨立地如在本發明内容中對分子式〗化合物所定 義或是如在具體實施例(1)中所·定義。 實施例（D7a):在另一具體實施例，R2係為以R3、 R及R取代的。比咬基；其中r3、R3a、R3b及r3c係獨 立地為氫、烷基、或選擇性地以一或兩個Rl9所取代的苯烷 ^，及所有其他基係獨立地如在本發明内容中對分子式j化 ^物所定義或是如在，體實施例(1)中所定義。在另一具體實 1例中h，R2#、為以Y0、R；5b及r3c取代的吡啶基；其中 R、R3a、R」b及r3c係獨立地為氫、烷基、苯烷基或以一或兩 個鹵素所取代的苯烷基；及所有其他基係獨立地如在本發明内 69 [S1 201111371 谷中對分子式i化合物所定義或是如在具體實施例(i)中所 定義。
Jr體實兔^1 (E>7b)」__在另一具體實施例中，R2係為以 R3 H及R3C取代的贼基；其* r3係為絲 具體實施例中’烷基為Cp-烧基)；R3、R3a、R3b及❼係為氮； 及所有其他基係獨立地如在本發明内容中對分子式j化合物 所定義或是如在具體實施例(1)中所定義。
县體貫施例（Q2g}__L在另一具體實施例中，R2係為吡啶 -2-基、。比啶-3-基、吡啶_4_基、2_胺基吼啶_4_基' 3_曱基-吡 -2-基、2_曱基-3-(笨曱基)_ t定冰基、3_(2|笨甲基 比。定-4-基、3-(3-氟-苯f基>2_甲基·吼咬冰基或3<4备苯J 甲及所有其他基係獨立地如在本發明内容 =對刀子式I化3物所定義或是如在具體實施例(1)中所定 我0 在另-具體實施财，r2係根據分 、、、R3
R3a (b) ^中R3、Rl R儿係獨立地如在本發明内容中對 a物所定義或是如在具體實施例(1广中所定義。 x化 3 在另一具體實施例中，R2#Aup3 及R3d取代的1〇-元雜芳基;其中r3 :ί、A、 R與R及所有其他基係獨立地如在本發明内 ^ I化合物所定義或是如在具體實施例^式 -7-基一基、 [S] 70 201Π1371 ^定斗基、吼咬并[3,4β咖定冰基、咖 ^、6,7·二氫播環_齡4_基、如細氫^^4疋其4· 口圭琳-2-基、喹琳-3-基、喹琳冰基、喹琳_5-基、喹啉 喹啉各基、異喹啉小基、異喹啉·3_基、里“ J ^、^15-基、異喧|6·基、異协7·基、異^ 嗔吩并[2X ♦定冰基、W-t各並[2χ嘧啶、^ =$3-㈣料基、购啤並[3,2十岭4_基土、二 I ^^ °比°定冰基、°塞吩并[3,2小比°定冰基、5,7_二氫噻I 开[，Μ t定冰基、5,6,7,8-四氫D比咬並[3,4+密咬冰其、 四氫吨。定益[4,3+密咬冰基、5,6,7,8_ $ [2,3^如定·4_基、5,6,7,8_四氫啊並砂个密料_美、= 倾[3,4命肢斗基、6，m ，=
其中R2係以R3、R3a、R3b、#及R 嘧口疋-4-基奸二氫擺轉並[2,3_个密咬_ 唑咐基，甘 rb Γ>2 a ,、，r>3 _ n3a ^ 土 3〇,6·—風噎 Ϊ 4^R3\、We與W，有其他基係獨立地如在本發明: =ί刀子式I化合物所定義或是如在具體實施例(1)中 定義。 1 域益_ (Ε1):在另-具體實施例中，R2係為啥唾 啉-2-基、喹唑啉斗基、喹唑啉·5·基、喹唾琳木基、喹唾琳j 基、或喹唑啉-8-基，其中R2係以R3、R3a、yb、R3C及 取代；其中R3、R3a、R3b、以與f及所有其他基係獨立地 如在本發明内容中對分子式1化合物所定義或是如在具體 施例(1)中所定義。 八 、 再_體實施例（Έ2):在另一具體實施例中，R2係為以R3、 R3a、R3b、p3c及R3d取代的噎〇坐琳冰基；其中及3、心几、 R與R及所有其他基係獨立鸠如在本發明内容中對分子式 I化合物所定義或是如在具體實施例(1)中所定義。在另一具 體實施例中，R2係為以R3、尺如、fb、R3。及fd取代的喹ς 啉-4-基；其中113、尺33、11315、1^及113£1係獨立地為氫、鹵素、 71 [S】 201111371 烷基、ii烧基、烷氧羰基、經選擇性 J太-S(0)2R2。、-NRVKa;及所有其他基係獨立 帽分子式1化合物所錢歧如在具體實施 R3 在另一具體實施例中，R2係為以 R R、R 、R及R取代的喹唑啉-4-基，且R3b、r3c R3d係為E ’且R3、R3a及R3b係獨立地為氰基、燒基芙、 函素、鹵烷基、經烷基、烧氧烷基、_SRl2、_s(〇) 2〇 ς4 齒幾基、视URlla、_0RHa、經選擇性取代的苯基、 性 取代的苯絲、經選擇性取代的環絲、經選擇性取代& 炫基烧基、經選擇性取代_環絲、經選擇性 ^ 烧基烧基、經選擇性取代的料基、經選雜取代的雜^ 似Μ取代的院基；及所有其他基係獨立^ .如在本㉟月内谷中對分子幻化合物所絲或是如在具體本 ；Γ 在另—具體實施例中，R2係為以W、、/ ' R if R取代的喹唑啉斗基；r3c及R3d係為氫，且r3、 R及R係獨立地為烷基、_素或_〇Rlla;及所有盆他 立^在容情分子式1化合物所㈣或是^1 定義、。在另—具體實施例中，R2係為以R3' V 3fR取代的喹唑啉_4·基；R3<：及R3<J係為氫，且 R '及11係獨立地為烷基、鹵素或-OR丨丨a ;尺丨丨3係為命 烧基或炫氧絲；及財其絲侧立地如 明^中 對HI絲物所定義或是如在具體實施例⑴中所定Ϊ R3a、在另一具體實施例中，¥係為以ί、 R及R取代的喹唑啉冰基；R3b、R3C及如 ϊ 及艺係獨立地為氰棊、燒基、婦基、㈣、:烧 基、經、，基、院氧垸基、挪2、_s( 2。、 r: ^ _0RUa、經選擇性取代的苯基^選擇性= 的本’元土、域擇絲代的環絲、經選雜取代的環烧基 72 [s] 201111371 烧基、經遠擇性取代的雜環烧基、經選擇性取代的雜環烧美 烷基、經選擇性取代的雜芳基、經選擇性取代的雜芳 或是以一或兩個R16取代的烷基；及所有其他基係獨立=二在 本务明内谷中對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例 (1)中所定義。在另一具體實施例中，R2係為以R3、R3a、R3b、 R3c及R3d取代的喹唑啉·4-基；R3b、R3。及R3d係為氫，且R3及 1^係獨立地為烷基、鹵素、-S(〇)2R20、-OR丨丨a或是以一個R!6 取代的烧基；及所有其他基係獨立地如在本發明内容中對分 子式I化合物所定義或是如在具體實施例(丨）中所定義。在另 一具體實施例中’ R2係為以R3、R3a、R3b、R3C及R3d取 十坐琳-4-基；R3b、R3c及⑽係為氫，且R3及沪係獨立地 為烷鹵素、-S(〇)2R20、-〇RUa，或是以一個反丨6取代的烷 费；RUa係為氫、烷基、胺烷基、烷基胺烷基、二烷基胺烷基、 .本基、環烧基烧基、苯娱*基或雜芳基；R16為胺基、院胺基、 二烷基胺基或環烷基胺基；R2G係為烷基；及所有其他基係獨 立，如在本發明内容中對分子式ί化合物所定義或是如在具 實施3例(1)中所定義。在另一具體實施例，R2係為以R3、 ^ a、R3b、R3c及R3d取代的喹唑啉_4_基；R3b、r3c及R3d係為 氫，且R3係為-ORlla，且R3a係為氫、烷基(在另一具體實施 例中，烷基為C】-2·烷基)或是以一個R!6取代的烷基；及所有 其，基係獨立地如在本發明内容中對分子式j化合物所定義 或是如在具體實施例(1)中所定義。在另一真體實施例中，R2 係為f R3、R3a、R3b、1^及R3d取代的喹唑啉_4_基；RSb、尺3。、 係為氫，且R3係為-ORlla，且尺知係為氫、烷基，或 是]^-個R16取代的烧基；Rlla係、為氮或烧基；r16為胺基、 烷胺基、二烷基胺基或環烷基胺基；及所有其他基係獨立地 如在本發明内容中對分子式〗化合物所定義或是如在具體實 施例(1)中所定義。 、 73 [S] 201111371 f㈣-频實施财，r2係為以 3d R及R取代的啥11 坐琳*4-基；R3a儿…3 及R ’為氫，且¥係為氰基、烧基、烯基、函辛H ^ ：.NR-R- , -〇Rna. 的：烷基、經選擇性取代的環烷基、經選擇性 炫，、經選擇性取代的雜芳基、經選擇性取代基 或是以一或兩個R16取代的烷芙·及所古t 方規基， 水於明岭㈣八二τ基所有其絲_立地如在 本毛月内合中對刀子式ί化合物所定義或是如在 • η (13)c中所3?義。在另一具體實施例中，r2係為以R，、R3a\3b、 R及R取代的喹唑啉_4_基；R3a、R3b、❼及R3d ， 且R3係為烧基、鹵素、基、絲磺隨基 擇性^ 玖QK ，及所有其他基係獨立地如在本發明内容中對分子式 I化合物所定義或是如在具體實施例(1)中所定義。在另一具 體實施例中，R2係為以R3、R3a、R3b、r3c及R3d取代的啥^ 士4_基，· R3a H、及R3d係為氮’且¥係為烧基、函 素、_烧基、烧基石黃gf基、苯基、羧基、烧氧^炭基、、 以:個R16取代的烧基，或_0Rna ; Rn係為氫或烧基；Rna係 巧6氫、烷基、烷氧烷基' 氰烷基或經選擇性取代的苯烷基； R6為胺基、烷胺基、二烷基胺基或環烷基胺基；及所有其他 基係獨立地如在本發明内容中對分子式J化合物所定義或是 如在具體實施例(1)中所定義。在另一具體實施例中，R2係為 以R3、R3a、R3b、R3c及R3d取代的喹唑啉冰基；R3a、R3b、 R3c、及ITd係為氫，且R3係為曱棊、乙基、正_丙基、異丙基、 正-丁基 '第二•丁基、異戊基、填、氯、氟、碘、三氣甲基、 甲基磺醯基、苯基、甲氧羰基、乙氧羰基、胺基、甲胺基、 乙胺基、正-丙基胺基、異丙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、 74 [si 201111371 =基善乙胺基、、甲氧基、乙氧基、正_丙氧基、異丙 丁氧基、第二_ 丁氧基、異戊氧基·、2·胺基-乙氧基、 2-(曱胺基)-乙氧基、2仁曱胺基)乙氧基、3_胺基_丙、 3其(甲ΐί)·丙氧基、3仁曱胺基)_丙氧基、2_曱氧基乙氧 氰基曱氧基’以及靴基；及财其他基_立地如在 齡枝1化合騎絲或以。在具體實施例 (1)中所定義。 (E2d) 在另一具體實施例中，R2係為唾吐 啉斗基、吡啶並[3Χ嘧啶斗基、吡啶並[4,34嘧1 定斗基、 吡啶並[3,4-4嘧啶_4·基、吡啶並p，3_岣嘧啶·4_基、厶 口H琳_4_基、6_甲基+终4_基、'甲基_包琳I基、。 唑啉斗基、2_乙基-啥唑啉冰基、2_苯基-喹唑啉冰美、 乙氧曱氧基+终4_基、7·(2·二曱胺土基-ί Λ:减-喧唾琳冰基、6_(3·二曱胺基-丙氧基)各曱氧 ^坐啉斗基、7_(環.丙基曱氧基>8_曱氧基_喹唑琳斗基、 ^^基曱乳基)·喹唾琳_4·基、6_甲氧基·包參4·基、7_ f圭^·^基、8_甲氧基_喹唑啉-4-基、6·乙氧基_喹唑琳·4_ 7土8 包參4·基、6,7·二曱氧基+坐琳_4_基、 一甲虱基-喹唑啉_4_基、7•異戊氧基-卜 漠一基、 +坐琳-4 Ϊ f令坐琳斗基、6·氣啥。坐參4·基、7_氯 。坐琳-4-基Γ7意^了唾琳_4_基、哇唾琳冰基、&氣 咐 土 鼠-Π圭唑啉冰基、8·敦-喹唑啉-4-基、5-蛾·噎唑 -基、坐琳冰基、7·碘♦坐琳I基、心峨-喧唾 -I坐琳琳I4·基、6夺7-氣·喧錄4·基、6,8_二氯 2-曱其7甲土气其，啥0坐琳十基、6,8_二溴·嗤唾啉斗基、 2 ΐί ;7 ί:蛛4-基、1_乙基_7-曱氧基:喧姆4-基、 =_一甲軋基-喹唑啉_4_基、6_碘_7_ 基、6·氣·7.甲氧基，料基、2备6•甲氧基·^木坐*琳基4·、 75 1 201111371 6-漠-7-甲氧基+坐琳冰基、7•漠 溴-6-甲氧基-喹口虫啪4甘乙产^ 刊土至生你4_基、7_ cno礼 坐啉_4-基、6-氣·7,8-二甲氧基-喹唑啉_4其 L i 秦4_基、6'經基-喧哇淋·4-基、w氧 基)m基-噎唾琳冰基、7_經基 (=巩 fr其^基、"基_8·溴-㈣从基、2-乙 氧叛基+ 坐琳冰基、2-甲胺基+坐淋斗基、2_ j ΐΐ基)^飾4_基、2_(三氟甲基)· ^二 兑' ί一鼠甲基)_ 口圭唾淋_4_基、8-(三銳甲基)-喧唾Κ 石黃縣·啥唾琳冰基、7_甲基石練基+坐m Γί琳基、料參4_基或·參4~基；及所有与夷ί獨 發明内容中對分子式1化合物所絲或是如在 體實施例(1)中所定義。 科4疋S在具 並β 在另"具體實_ t，R2係為吡啶 中及所有其他基係獨立地如在本發明内容 1對刀子式I化合物所定義或是如在具體實施例⑴中所定 尸在另一具體實施例中，r2係為5,6 7 8_ ，虱。圭，琳-4·基、6,7·二氫视環戊[輕咬冰基、6,7,8二 虱_5私環戊间嘧啶_4_基、5,6-二氫喹唑啉_4_基、7，,8,_二 虫，[環丙-1，6，-噎。坐琳K•基或6，，8，_二氫_5,仏螺環[環丙心/ H]_4，-基，其中R2係以R3a、R3b、R3c及R3d取代；其中 办iRaH與R3d及所有其他基細立地如在本發^内 谷對刀子式Ϊ化合物所定義或是如在具體實施例 ^義°在另-具體實施例中，r2係為5,6,7,8_四氫m 了 $ ,7-二氫初-環戊[輕咬·4.基、6,7,8,9_四氮卻·環: =啶-4-基、5,6-二氫喹唑啉冰基、7'，8，-二氫-5,私螺環[環丙_16·_ °圭唑啉]-4’-基或6，，8i-二氫-5，私螺環[環丙义了·喹唑啉]_4，·基’， 76 [S} 201111371 气中R係以R3、R3a、R3b、R3C及3 立3 a R容中係為i，有其他在本發明内 定義。刀子式1化合物所&義或是如在具體實施例⑴中所 在另一具體實施例中，r2^ ，6竹四，坐啉斗基、6,7_二氫 、 8 =^環戊_°从基、5,6_二氫_琳-4-基或 R / R3e 及 R3d 取代；其中 R3、R3a、r31；、r3c& R: 立地為氫、烧基、縣、函素、函燒基 、經選擇性取代的雜環纖基、或經 有其他基係獨立地如在本侧 •宏羞化口物所疋義或是如在具體實施例⑴中所 i義6°7在另實f例中，r2係為娜細肿终4_ 二。定七=騎戍八[物定-4·基、6,7,8,9-四氫-泌環戍Μ 丄，〇圭坐琳Η_基，其中R2係以R3、R3a 3b Ϊ: g S rR:、’、护及心係獨立地為氫、烷基、烯 基函素!、6鹵絲、經烧基、氰貌基、SRl2、苯基、-〇Rlla、 基、_充基(選擇性以烧氧载基、苯烧 rrri Γ ί環烧基烧基(選擇性以一或兩個幽素取 代;或严方基，R係為烧基或笨 =基母：或=氫及：==5 77 [S3 201111371 邁1^^包_例（E3b) :在另一具體實施例中，R2係為 5.6.7.8- 四氫喹唑啉_4·基、6,7_二氫_5从環戊间嘧啶_4_基: 6.7.8.9- 四氫-5私環戊间嘧啶冰基、5,6_二氫喹唑啉_4_基或 7.8- 一氫-57/螺環[環丙_ι，6’_喧唑琳]_4’_基，其中R2係以r3、 R3a、;R3b、R3c及㊇取代；其中R3a、R3b、R;c及妙係為氣， 且R铃所有其他基係獨立地如在本發明内容中對分子式I $合物所定義或是如在具體實施例(1)中所定義。在另一具體 貫把例中，R係為5,6,7,8-四氫喹唾琳基、6,7-二氫-5方·環 戊[<1嘧°疋-4-基、6,7,8,9-四氫-5//-環庚间嘧啶_4_基、5,6_二氩 喹唑琳-4-基或7'，8’-二氫-5'//-螺環[環丙_ι,6，_喹唑琳]_4'_基，i 中 係以 R3、R3a、R3b、！^及 R3d取代；其中 R3a、R3b、r3、c 及R3d係為氫R3係為燒基、烤基、經貌基、烧氧基烧基、 鹵烷經選擇性取代的苯基、以一個R!6取代的烷基， 或-SR ，及所有其他基係獨立地如在本發明内容中對分子式 I化合物所定義或是如在具體實施例(1)中所定義。在另一^ · 體貫加例中，R係為5,6,7,8-四氫啥。圭琳_4-基、6,7·二氫-57/· 環戊间嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氫-5乐環庚间嘧啶_4_基、5,6_ 二氫喹唑啉-4-基、7’，8’-二氫-5,仏螺環I；環丙喹唑啉]-4,_ 基，其中R2係以R3、R3a、R3b、妙及R3d取代；其中R3a、 R3b、R3c、及R3d係為氫’且R3為絲、稀基、經烧基、烧氧 基烷基、鹵烷基.、笨基、以一個R16取代的烷基，或_SRl2 ; R為烷基或經選擇性取代的苯烷基；及所有其他基係獨立地 如在本發明内容中對分子式I化合物所定義或是如在且體實 施例(1)中所定義。 具體貧&倒_ . (E3 c)一_二在另一具體實施例中，f係為 5.6.7.8- 四氫喹唑啉-4-基、6,7-孑氫-5好-環戊问嘧啶_4-基' 6.7.8.9- 四氫-5//-環庚间嘧啶_4·基、5,6·二氫喹唑啉_4-基或 ❶m⑽取代；其中心、r3c、R;d係為氣，及r3 78 s] 201111371 與Ra獨立地為烧基、函素、經選擇性取代的苯基、_sr12,戋 ^一個R16取代的烷基；及所有其他基係獨立地如在本發明内 ，中對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(1)中所 定義。在另一具體實施例中，r2係為5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基、6,7-二氫_5好-環戊间嘧咬-4-基、6,7,8,9-四氫-5丑-環庚间嘧 啶-4-基、5,6-二氫喹唑啉-4-基或 7，，8'-二氫6,_ 喹唑啉]-拉基，其中R2係以R3、R3a、厌儿、R3c/gd^代. =R3 Wd係為氫，及rb與R3a獨立地為烧基、画素、 本基、以一個R〗6取代的烷基’或-SRu;Rl2係為烷基或苯基； 及所有其他基係獨立地如在本發明内容中對分子式〗化合物 所疋義2或是如在具體實施例(1)中所定義。在另一具體實施例 中，R係為5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基、6,7-二氫_5//_環戊问嘧 啶斗基、6,7,8,9-四氫-讲-環庚间嘧啶_4_基、5,6_二氫喹唑啉 -冰基或口匕氫-似-螺環陳丙-:^啥唑补二基’其中尺2 ί以Y:R3a、R3b、r3c及R3d取代；其中R3b、r3c、⑽係為 氫，係為烷基(在另一具體實施例中，烷基為Ci_2_烷基）， 及R 係為烷基(在另一具體實施例中，烷基為Ci 2_烷基）、鹵 ^、苯基、以-個Ri6取代的絲，或_SRl2 ; Rl2係為烧基或 本基，及所有其他基係獨立地如在本發明内容中對分子式I $ δ物所疋義或疋如在具體實施例(!）中所定義。在另一具體 貝^例中’ R係為5,6,7,8-四氫·噎唾琳_4_基、6,7_二氫_5私環 戊间嘧啶·4·基、6,7,8,9-四氫-5/f-環庚间嘧啶斗基、5 6_二氮 喹唑啉4-基或7，，8，-二氫_5,从螺環[環丙'6,_喹唑啉基，其 中 R2 係以 R3、R3a、R3b、R3c&R3d 取代；其中 R3b、r3c、R3d 係為氫，R3及113”系為烧基(在另一具體〆施例中，每一個烷 .基為Cw烧基）’及所有其他基谗獨立地如在本發明内容中對 分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(丨广中所定義。在 ，-具〒實施例中，R2係為5,6,7,8_四氫啥。坐琳_4_基、6，?_二 氫_5私環戊问嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氫-5从環庚间嘧啶_4- 79 201111371 基、5,6-二氫喹唑啉_4_基或7·，8，-二氫-5，//-螺環[環丙·ι,6·-嗤嗤 H_4’-基，其中R2係以R3、R3a、R3b、0及R3d取代；其中 R、R、&3<1係為氫，R3及R3a係為鹵素；及所有其他基係 獨立，如在本發明内容中對分子式J化合物所定義或是如在 具體實施例（1)中所定義。在另一具體實施例中，R2係為 5.6.7.8- 四氫喹唑啉斗基、6,7_二氫_5从環戊问嘧啶_4•基、 6.7.8.9- 四氫-577-環庚问嘧啶_4-基、5,6-二氫喹唑啉_4-基或 7,8'-二氫_57^-螺環[環丙_ι，6’_噎唑琳]_4’_基，其中R2係以R3、 R3a、R3b、R3c& R3d取代；其中！^、R3c、R3d係為氫，及3係 ，烷基(在另一具體實施例中，烷基為Cl r烷基），且R3a係為. 氫、烷基，或是以R16取代的烷基；及所有其他基係獨立地如.λ 在本發明内容中對分子式I化合物所定義或是如在具體實施 例(1)中所定義。 具體_賁施免丨一(E3d):在另一具體實施例中，R2係為 5.6.7.8- 四氫喹唑啉-4-基、6,7-二氫-5//-環戊问嘧啶_4_基、 6.7.8.9- 四氫-5//-環庚问嘧啶斗基、5,6-二氫喹唑啉斗基或 7’8-—氣-5//-螺;辰[年丙-1，6|-啥1|坐琳]_41_基，其中及2係以以3、 R3a、R3b、r3c及R3d取代；其中r3c、R3d係為氣，且r3、# 及R3b係獨立地為烷基、烯基、鹵素、羥烷基、氰烷基、以 R16取代的烷基、雜環烷基，或雜環烷基烷基(選擇性以一或雨 個鹵素取代）；及所有其他基係獨立地如在本發明内容中對分 子式I化合物所定義或是如在具體實施例(1)中所定義。在另 —具體只細*例中’ R係為5,6,7,8-四氮喧。坐淋-4-基、6 7-二氮 -5//-環戊间σ密啶-4-基、6,7,8,9-四氫-5好-環庚问嘧咬冰基、 5，6-二氫喹峻琳-4-基或7，,8’-二氫·5,乐螺環[環丙_丨，6ι•喹唑 琳]-4，-基’其中R2係以R3、R3a : R3b、R3c及㊇取乂 ；其中 R3c、R3d係為氫，且R3、1^及係獨立地為蜣基、烯基、 鹵素、羥烷基、氰烷基、以R16取代的烷基、雜環烷基，或雜 環烧基炫基（遥擇性以一或兩個鹵素取代）；R!6係為 80 [S3 201111371 NR^R1 la，其中Ri 1係為氫或烷基，且Rna係為烷基、鹵烷基、 烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基或羧烧基；或是R16係 i-Nf5s(0)Rl5a ’其中Rl5及Rl5a係獨立地為氫或烷基；或 是Rl6,為-0c(〇)R17，其中R17係為烷基；R16係為-OR18 , 其中R18係為烷基或烷氧基烷基；及所有其他基係獨立地如在 本發明内容中對分子式1化合物所定義或是如在具體實施例 (1)中所定義。 (E3e):在另一具體實施例中’R2係為 5’6,7,8-四，喹唑啉-4_基、6,7-二氫-5私環戊问嘧啶_4·基、 6，ύ·γ氫-5弘環庚间嘧啶_4-基'5,6-二氫喹唑啉斗i或 〒螺環[環丙义6，·1^坐淋]·4，·基，其中R2係以R3、 R、R C及R3d取代；其中r3c、R3d係為氫，且圮、R3a 及R係為烷基(在另一具體實施例中，每一個烷基為Ci 基）；及所有其他基係獨立地如在本發明内容中對1f= 定義2或是如在具體實施例⑴中所絲。在另-i體麻 ’ R係為5,6,7,8_四氫嗤唾琳_4_基 付' 二 咬m7,8,9•略你職M 口坐淋-4-基或<7’8丨_ -奇 —虱喹 R2#^X R3 . R3a . R3b > * t R 係為烷基(在另一具體實施例中，每 ^為虱’ _，及㊇係為以Rl6取代械基；及所c,2-ί在本發_容巾對分子式I化合物所定義蜀” /所定義。在另—具體實施例中，r2係為5 6 ^實 f//圭基、6,7·二氫_5//·環蝴錢_4·基:6 ^'四 ==^°密°定-4-基、5,6_二氫令坐琳斗基或7, 巧氫 螺％[裱丙·1，6’-喹唑琳]_4,_基，盆中2 ，一虱-5从 及|R:，_其中〜〜3 施例中，每—個烧基為Q ^基），基(在另 燒基烧基；及财其絲_立地如在本發_容 201111371 式i化^物所定義或是如在具體實施例⑴+所定義。 二具體實施例’R係為5,6,7,8-四氫嗤嗤啭·4·基、6,7·二氫·5从 巧[广密咬冰,：6,7,8,9-四氫|環庚μ射斗基、5,6· :虱，J淋‘4;錢/’S’-二氫-5讯螺環陳丙妙啥唾鮮:,· 气二其1、以R3、心 ' ㊇、心及R3d取代；其中R3c、 虱’R^R^為燒基(在另一具體實施例中，每—個 烷土為Cw烷基）’及R3b係為 ，如在本發日肋料對分子式！化合物所定義或是 體貫施例(1)中所定義。 一 ^越實施例麵1二在另-具體實施例中係為67、 -氫-刷辰戊Μ射-4-基、6-曱基分工氫撕·環戊[♦密呀 -4-基、6,6·二曱基-6,7-二氫他環戊阶密咬斗基、6曱基 石5基〕·6,7-二氫·57/_環戊间嘧°定_4·基、2-(乙硫基W-工氫你 環戊定-4-基、2-(苯基曱硫基)_6,7_二！乐環戍阶密咬_4、 基、5:苯基-6,7-二氫-5//-環戊[♦密咬_4_基、6_苯基_6,7_ _5迅環戊间嘧啶_4·基、5,6,7,8-四氫喹唑啉_4_基、6-曱基 -5,6,7,8-四氫喹唑啉_4_基、6_乙基_5,6,7,8_四氫喹唑啉_4_基: 7-曱基-5,6,7,8-四氫令坐琳_4_基、7_ f基_7_苯基_5,6,7,8_四氫噔 唑啉-4-基、6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉_4-基或7,7-二曱基 -5,6’7,8-四氫喹唑啉_4_基；及所有其他基係獨立地如在本發$ 内容中對分子式I化合物所賴或是如在具體實施例⑴中 所定義。 在另一具體實施例中，R2係根據分 子式⑹
82 [s】 201111371 二ί二ί 〇 * 1，且R、心及所有其他基係獨立地如在本發 ^内對分子式ί化合物所定義或是如在具體實施例 所，義。在另一具體實施例中，R2係根據分子式(c)，1 气1，且r3與R3a，與其所接附碳-起，形成經i 擇十取代的城基或是經選擇性取代的雜環院基；及所有盆 ，基係獨立地如在本發_容巾對分子式Z化合物所定義^ =如在具體貫施例(1)中所定義。在另一具體實施例中，R2 係根據分子式⑻，其中m為〇或丨，且R3與R；3a係為烷基(在 另-具體實關巾’每-舰基為Ci r絲）；及所有其他基 係獨立地如在本發明内容中對分子式j化合物所定義或是如 在具體實施例(1)中所定義。在另一具體實施例中，R2係根 據分子式㈦，其中m為〇或丨，且R3與R3a係為_素；及所 有其他基係獨立地如在本發明内容中對分子式j化合物所定 義或是如在具體實施例(1)中所定義。 AM·貫跑例,.(E4a) ·在另r-具體實施例中，R2係根據分 子式(c)，m為1，R3及R3a係如在具體實施例(E4d)中任一項 所定義；及所有其他基係獨立地如在本發明内容中對分子式j 化合物所定義或是如在具體實施例(1)中所定義。 體貫施例一(£4¾ 在另一具體實施例中，R2係為6,6- 二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基、6,6-二氣-5,6,7,8-四氫喹唑咐 斗基、6,6_二氟-5,6,7,8-四氫啥峰啉斗基、7,7_二曱基—5,6,7,8_ 四氫噎唾琳_4_基、7,7-二氣-5,6,7,8-四氫啥吐琳-4-基、7',8'-二 氫你螺環[環丙烧-1，6’-噎唑琳]_4L基或6，，8’-二氫-ST/·螺環 [環丙垸-1，7’-啥唑°林]-4’-基’其中R2係以㊇取代，其中㊇ 係為氫、烷基或鹵烷基；及所有其他基係獨立地如在本發明 内容中對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(1)中 所定義。 . · AAA您例在另一具體實施例中，R2係根據分 子式(d) 83 i S] 201111371 3b
R3 R33 (d) 其中m為〇或i ; R3、R3a、R3b及 ^月内容帽分子心化合物所絲 另「具^實施例中，R2係根據分子式(ί，Λ ^么cU :係，基(在另—具體實施例中，每-Ζΐί，絲所有其他基係獨立地如在本發明内袁 I化合物所定義或是如在具體實施例⑴中所定 ϋΛ為南素；及所有其他基係獨立地如在本發明 5„式1化合物所定義或是如在具體實施例⑴中 :斤疋義;在另一具體實施例中，R2係根據分子式(幻，其中m ί R &係紐基(在另—具體實施财，每—個絲為
Li-r坑基）’及所有其他基係獨立地如在本發明内容中對分子 式I化合物所定義或是如在具體實施例(丨）中所定義。在另一 具體實施例中，R2係根據分子式(d)，其中爪為i ; R3與ya 係為鹵素；及所有其他基係獨乒地如在本發明内容中對分子 式I化合物所定義或是如在具體實施例(丨）中所定義。在另一 具體實施例中，R2係根據分子式⑹其中m為i ; R3與ya 係%為烷基(在另一具體實施例中，每一個烷基為Ci2_烷基）； R係為氫、烧基、稀基、羥烧基、氰烧基、雜環烧基(選擇性 以烷氧羰基、节氧羰基或烷基取代）、雜環烷基烷基(選擇性以 一或兩個鹵素取代），或以一個y6取代的烷基；及所有其他 基係獨立地如在本發明内容中對分子式〗化合物所定義或是 如在具體實施例(1)中所定義。在另一具體實施例中，R2係根 84 [S] 201111371 據分子式(d)其中m為1;R3與R3a係為院基(在另一具體實施 例中，，一個烷基為Ci r烷基）；R；}b係為氫、烷基、烯基、羥 烷基、氰烷基、雜環烷基(選擇性以烷氧羰基、苄氧羰基或烷 基取代）、雜裱烷基烷基(選擇性以一或兩個函素取代），或以 一個 R 取代的烧基；rW係 為-NRnRlla、-NR15S(0)2Ri5a、_〇c(〇)Rl7、或_〇rI8 ;及所有 其他基係獨立地如在本發_容巾對分子式〗化合物所定義 或是如在具體貫施例(1)中所定義。在另一具體實施例中，r2 係根據分子式(d) ’其中m為丨；r3與R3a係為縣(在另一且 體實施例^每-個絲為C! 2•絲）；R3b係城、燒基 另-具體貫施射，絲為Cl 2炎基)、減基，或以一個r16 取代的烷基；及所有其他基係獨立地如在本發明内容中對分 子式I化合物所定義或是如在具體實施例(^中所定義。 心Ϊ另—具體實施财，該化合物係根據分子式办），R2 係根據具體貫猶_d)及係減具體實闕( 另-具體實_，r2係根據分子
R3, R33, R3b, r3C( R3d (e) *' ^中及R3d係放置於環⑷的任何 所他基係獨立地如在本發明内容中對分子式I化戈人厌物 =疋義2或是如在具體實施例⑴中所定義。在另― : :’ R係根據分子式(e)，其中R3、R3a、R3b、r3/及’d 3係為氫、峨在另—具體實.施例中，絲 j的 ^以-個R 6取代的絲，且其他的r3、R3a、R3b、^基)μ ，、所有其他基侧立地如在本發3肋容帽分子式i化合物 S3 85 201111371 =$是如在具體實施例(1) t所定義。在pi 例中’ R係根據分子式(e)，其中r3、R3a、R3b另 的-個係為氫、烧基(在另體· i)R'4rs r,6取代的烧基，且其他二3，Αί 係根據分子•其中i中^一具R?d ’個係為氫、貌基(在另一具體實施例中 , R3 ^3f 2係為燒基(在另-具體實施例中，炫基為Ca 及 U基係獨立地如在本發咖容中對分子式I ϋ物所 ^義^疋如在具體實施例⑴中所定義。4另— 中，R係根據分子式⑹，其中R3、R3a、.Rh、= 一個係為氫、烷基(在另一具體實施例中，烷基 、 或以-個W取代的烷基，R3、R3a、R3b、r3c及匕 ，且其他的¥、R33、^、R31㊇係為烧基^^ 二具，貫施例中，烧基為Cl_r烧基）；及所有其絲係獨立 土如在本發_容中對分子式〗化合物所定義或是 貫施例(1)中所定義。 八 .么在另一具體實施例中，該化合物係根據分子式1(a)，R2 ίτ、根據具體實施例(E5a)及R1係根據具體實施例(Z)_(Z5)。 AM實施_Mg!b):.在另一具體實施例中，R2係根據分子 式(f)
(f) 86 201111371 其中f5係為氫、烷基(在另一具體實施例中，烷基為Cw烧 基）、氰燒基’或以一個取代的烷基；及圮係為氫、烷基 (在另一具體實施例中，烷基為Cl_r烷基)或烯基；及所有其他 基係獨立地如在本發明内容中對分子式j化合物所定義^是 如在具體實施例(1)中所定義。 一 ^在另一具體實施例中，該化合物係根據分子式I(a)，R2 係根據具體實施例(E5b)及R1係根據具體實施例(Z)_(Z5)。 在另一具體實施例中，R2係根據分 子式(g)
^中f3b係為氫、烧基(在另一具體實施例中，烧基為Cn燒 二）、氰，基，或以一個R!6取代的烷基；及尺3係為烷基(在另 Μ轭例中，烷基為Qy烷基）、羥烷基、烷氧基烷基或 基，且係位於環的6_或7_位置；及所有其他基係獨立地 如在本發明内容中對分子式〗化合物義 施例（1)中所定義。 疋戈在/、版只 在另一具體實施例中，該化合物係根據分子式I(a)，R2 糸根據具體實施例(E5e)及R1係根據具體實施例(Z)-(Z5)。 式⑻在另-具體實施例，R2係根據分子 201111371 其中r3、R3a、R3b、及R3c及所有其他基係如在本發明内容中 對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例（丨）中所定 義三在另一具體實施例中，R2係根據分子式(h)，其中R3b係 為氫、烷基、氰烷基，或以一個Ri6取代的烷基；及所有其他 基係如在本發明内容中對分子式〗化合物所定義或是如^具 體實施例(1)中所定義。在另一具體實施例中，R2係根據分^ 式(h)、’其中R3b係為氫、氰烷基、烷基(在另一具體實施例中， 烧基為Cw烧基），或以一個Ri6取代的烷基；R3、❾、及0 係獨立/也為氫、烷基(在另一具體實施例中，烷基為CKr烷 $)、烯基、"a齒素、_烷基、羥烷基、_SR12、經選擇性取代的 苯基、-ORlla、以一個R!6取代的烷基、經選擇性取代的雜環 、經選擇性取代的雜環烷基烷基，或是經選擇性取代^ 減芳基’及所有其他基係如在本發明内容中對分子式〗化合 •物所定義或是如在具體實施例(丨）中所定義。 σ ^在另一具體實施例中，該化合物係根據分子式I(a)，R2 係根據具1實齡彳(E5d)及R1錄據具體實侧(Ζ)_(Ζ5)。 在另一具體實施例中，R2係為喹啉 -2-基、喹啉-3-基、喹啉_4_基、喹啉_5_基、喹啉_6_基、喹啉_7_ 基、喹啉-8-基、異喹啉_：!_基、異喹啉_3_基、異喹啉_4_基、異 林_5_基、異喧琳基、異啥琳_7_基或異σ奎琳·8_基，其中 R 係以 R、R3a、R3b、及取代；其中 R3、R3a、R3l^R/c、 所有其他基係獨立地如在本發明内容中對分子式〗化合物所 ，巧是如在具體實施例⑴中所定義。在另—具體士施例 中’ R係為气琳-4-基或異喧琳小基，其* R2係以r3、R3a、 R、妙及R3d取代；其中R3、心、R3b、r3c與R3d及所有其 他基係獨立地如在本發_容巾對分子式〗化合物 是如在具體實施例(1)中所定義。 衫-频實施射，r2係為顿 -4-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉_5_基、喹啉_6_基、喹啉_7_ 201111371 基、嗜啉-8-基、異喹琳-1_基、異喹啉_3_基、異喹啉_4_基、異 喹啉-5-基、異喹啉-6-基、異喹啉_7_基或異喧啉_8_基，其中 R2係以R3、R3a、R3b、R3c及汉兄取代；R3b、r3c及R3d係為^氮； R3及R3a係獨立地為氫、氰基、烷基、鹵素、_烷基、_〇Rlla、 $基、選擇性β-或兩個Ri9械的苯烧基，或是以一或兩個 R取代的烧基，及所有其他基係獨立地如在本發明内容中對 分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(丨）中所定義。在 另一具體實施例中，R2係為喹啉_4_基或異喹啉_丨_基，其中R2 係以 R3、R3a、R3b、113<：及 R3d 取代；R3b、R3c、及 R3d 係為氫； R3及R3a係獨立地為氫、氰基、烷基(在另一具體實施例中i 烧基為Cy烧基）、鹵素、鹵烷基、_〇Rlla、苯基、選擇性以 一或兩個R19取代的苯烷基，或是以一或兩個Rl0取代的烷 基；及所有其他基係獨立地如在本發明内容中對分子式τ化 .合物所定義或是如在具體實施例(1)中所定義。 具體貫施例（E6b):在另一具體實施例中，R2係為6,7_ 二曱氧基-喹琳-4-基、7-氰基-喹啉_4_基、5-氟-喹啉-4_基、6_ 既-啥琳-4-基、7-氟-啥琳-4-基、8-氟-喧琳冰基、2-苯基-喧琳 -4-基、2-甲基-喹啉-4-基、2-甲基-7-曱氧基-喹啉斗基、2_三氟 曱基-喹啉-4-基或異喹啉-1-基；及所有其他基係獨立地如在本 赉明内谷中對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例 中所定義。 ， 例（E7):在另一具體實施例中，R2係為5H 。比咯並Ρ，2·4嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-岣嘧啶_4_基/7/^比4 並[2,3-if)嘧咬-4·基、1好-咐^各並[2,34]吡啶冰基、1私。比。各並 [3,2-c]吼η定-4-基、。塞吩并[2,3-ό]。比唆-4-基或唤吩祙|^9、ί 士定-4-基，其中R2係以R3、㊇、r3c及^取 R3a、R3b、R3e與R3d及所有其他基係獨立地如在本發明内容中 對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例（1)中所— 義。在另一具體實施例中，R2係為噻吩并[2,3_岣嘧啶_4_基^ 89 ί S3 201111371 7和，嘻並[2，；3叫嘧啶_4-基，其中R2係以R3、R3a、㊇、心 =代’ R、R33、R3b、R3。與R3d及所_其他基係獨立地 内料齡子式1化合物攸義或是如在具體實 二。定4美·Γ7^·義。ί另一具體實施例中，R2係為嗟吩并[2,3_4 G if t了 ;f並[2,3+密咬·4·基，其中R2係以R3、 km及R3d取代；R3 mAf係為氫； 及所ίίίΐί(在另—具體實施财，絲為Cl·3·烷基）； 中R係為噻吩丼[2,3_4嘧啶_4_基、5_曱 基並♦定冰基；及所有其^基係;^ 麻施例中對分子式1化合物所定義或是如在具體 员轭例（1)中所定義。 • 在另一具體實施例中，R2係為5,7_二 土吩并[3,44錢_4_基、狄入⑭氫咖定並以^錢斗 ^6,7」8-四氫*定並[4,3命密咬冰基、5,6,7,8•四氣咖定並 I」嘴啶-4-基、5,6,7,8-四氫吡啶並[3,2-4嘧啶斗夷、6 7 y 土或6,7-—虱-5你·Β比0各並[2,3-<fl 口密。定冰基，复中R2 =以 $、R3a、R3b、R3c及 f 取代；其，r3、R3a、r3;、❸ -、R及所有其他基係獨立地如在本發明内容中對分子式I 化合物所定義或是如在具體實施例(1)中所定義。 二 :在另一具體實施例，R2係為5 7_二 吩并[3,4命密°定_4_基、5,6,7,8-四氫如定並[3,4命密ϋ 土、、5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-4嘧啶_4_基，或6,7_二氫_5私吡 口各並[3,4<嘯。定冰基，其中R2係以r3、R3a、R3b、r3c 0^^與^及所有其他基係獨立地如 中對分子式1化合物所定義或是如在具體實施 [S] 90 201111371 具體實施倒（g8b):在另一具體實施例中，R2係為5,7-二 氫噻吩并[3,4-4嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氫吡唆並[3,4-4喷。定_4_ 基、5,6,7,8-四氫°比°定並[4,3-c〇。密t4_基，或 6,7-二氫-5//_0比 咯並[3,4-fi?]嘧咬-4-基，其中 R2 係以 R3、R3a、R3b、r3c 及 R3d 取代，R、R、R、R與R及所有其他基係獨立地如在本 發明内容中對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例 中所定義。在另一具體實施例中，R2係為5,7-二氫噻吩并[3 t定-4-基、5,6,7,8-四氫♦定並[3,4<嘴啶斗基、5,6,7,8_四 吼咬並[4,3-4 ♦定-4-基，或6,7-二氫_5凡吡咯並[3,4< ♦定 -4-基，其中R2係以R3、R3a、R3b、r3C及R3d取代；❼、汉儿、 R3c及R3d係為氫；R3係為氫、烷基(在另一具體實施例中，烷 基為Q-r烷基）、鹵烷基、經選擇性取代的苯基、經選 = 代的苯烷基、經選擇性取代的環烷基、經選擇性取代 基烷基’·及所有其他基係如在本發明内容十對分子式〗 物所定義或是如在.具體實施例(1)中所定義。 σ (E8c) ••在另一具體實施例中，R2係為5 定姊5,6,7,8·四氫喊並[3,4+密唆二 基、7-乙基-5,6,7,8-四氲吡啶並[3,4呐嘧啶斗基、' -5,6,7,8-四氫。比咬並[3,4-i/J。密。定4·基、5,6,7,8_四氯 ^ ⑹十密唆冰基^-環丙基如从凹氫咖定並叫^麵 _4-基、6,7-一虱-5//-吡咯並[3,4^)嘧。定_4_基、 二氫挪鱗並[3，M齡4姻崎膝6,7_=J^· 洛亚=,4·4·基；及所林他祕如在本㈣内容 是如在具體實施例⑴中所定義 R3a、7ΐΓ具體實施例中’R2係為以R3、 R、R、R 取代的7如比口各 ITb、R3lR3d係為氫；R3及所有1 4基’R、 對分子式I化合物所定義或是如在二ί在本⑨明内容中 義。在另-具體實施例中，R2係為☆-⑼^ [S] 91 201111371
、、< 、RC及R取代的6,7,8,9_四氫嘧啶並[4,5-6]吲 嗪^中R3、⑰、R3b、r3c與R3d及所有其他基係如在 本舍明内^巾對分子式1化合物所定義或是如在具體實施例 中所義。在另一具體實施例中，R2係為以R3、R3a、R3b、 尺3£：及^3£1取代的6,7,8,9-四氫嘧啶並[4,54]吲嗪-4-基；1133、 R、R及R係為氫；r3係為氫或氰基；及所有其他基係如 在本發明内容中對分子式I化合物所定義或是如在具體實施 例⑴中所定義。在另一具體實施例，R2係為6,7,8,9_四氫嘧 0定並[4,5-6]吲嗪_4_基或ι〇·氰基_6,7,8,9-四氫嘧啶並[4,5-ό] 吲嗪-4-基；及所有其他基係如在本發明内容對分子式j化合 物所定義或是如在具體實施例(1)中所定義。 在另一具體實施例中，該化合物係根據具體實施例(Β)及 (Η1)中的任一個’且R2係根據具體實施例(D)_(D2)、 (D3)-(D3k)、（D4)-(D4b)、（D5)、（D6-D6d)、（D7)-(D7d)、 (E)-(E2)、（E2a)-(E2e)、（E3)-(E3f)、（E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、 (E6)-(E6b)、（E7)、（E8)-(E8c)及(E9)-(E11)中的任一個。在另 一具體實施例中，該化合物係根據具體實施例(B)及(HI)中的 92 201111371 任一個且R2係根據具體實施例(D2)、（D3a)-(D3c)、（D3g)、 (D3i)、（E2)、（E2b)、（E3c)、（E4a)、（E4d)及(E5a)-(E5d)中的 任一個。 在另一具體實施例中，該化合物係根據具體實施例 (B1)-(B2)中的任一個，且R2係根據具體實施例(D)_(D2)、 (D3)-(D3k)、（D4)-(D4b)、（D5)、（D6-D6d)、（D7)-(D7d)、 (E)-(E2)、（E2a)-(E2e)、（E3)-(E3f)、（E4)-(E4d)、（E5a)-(E5d)、 (E6)-(E6b)、（E7)、（E8)-(E8c)及(E9)-(E11)中的任一個。在另 一具體實施例中’該化合物係根據具體實施例(Bl)中的任一 個’且 R2 係根據具體實施例(D2)、(D3a)-(D3c)、(D3g)、(D3i)、 (E2)、（E2b)、（E3c)、（E4a)、(E4d)及(E5a)-(E5d)中的任一個。 在另一具體實施例中，該化合物係根據具體實施例 (B3)、（B4)、（B4a)及(B4b)中的任一個，且R2係根據具體實 施例(D)-(D2)、（D3)-(D3k) ' (D4)-(D4b)、（D5)、（D6-D6d)、 (D7)-(D7d)、（E)-(E2)、（E2a)-(E2e)、（E3)-(E3f)、（E4)-(E4d)、 (E5a)-(E5d)、（E6)-(E6b)、（E7)、（E8)-(E8c)及(E9)-(E11)中的 任一個。在另一具體實施例中，該化合物係根據具體實施例 (B4a)中的任一個’且R2係根據具體實施例（D2)、 (D3a)-(D3c)、（D3g)、(D3i)、(E2)、(E2b)、(E3c)、（E4a)、(E4d) 及(E5a)-(E5d)中的任一個。 在另一具體實施例中，該化合物係根據具體實施例 (B5)、（B6)、（B7)及(B8)中的任一個，且R2係根據具體實施 例(D)-(D2)、（D3)-(D3k)、（D4)-(D4b)、（D5)、（D6-D6d)、 (D7)-(D7d)、（E)-(E2)、（E2a)-(E2e)、（E3)-(E3f)、（E4)-(E4d)、 (E5a)-(E5d)、（E6)-(E6b)、（E7)、（E8)-(E8c)及(E9)-(E11)中的任 一個。在另一具體實施例中，該年合物係根據具體實施例(B7) 中的任一個，且R2係根據具體實施例(D2)、（D3a><D3c；)、 (D3g)、（D3i)、（E2)、（E2b)、(E3c)、（E4a)、（E4d)及(E5a)-(E5d) 中的任一個。 93 [S] 201111371 在另一具體實施例中，該化合物係根據具體實施例 (B9)-(B13)中的任一個，且R2係根據具體實施例(D)-(D2)、 (D3)-(D3k)、（D4)-(D4b)、（D5)、（D6_D6d)、（D7)-(D7d)、 (E)-(E2)、（E2a)-(E2e)、（E3)-(E3f)、（E4)-(E4d)、（E5a)-(E5d)、 (E6)-(E6b)、(E7)、（E8)-(E8c)及(E9)-(E11)中的任一個。在另一 具體實施例中，該化合物係根據具體實施例(B9)-(B13)的中 任一個，且R2係根據具體實施例(D2)、（D3a)-(D3c)、（D3g)、 (D3i)、（E2)、（E2b)、（E3c)、（E4a)、（E4d)及(E5a)-(E5d)中的 任一個。 在另一具體實施例中，該化合物係根據具體實施例 (B16)、（B16a)-(B16c)、（B17)及(B18)中的任一個，且 R2係根 據具體實施例(D)-(D2)、（D3)-(D3k)、（D4)-(D4b)、（D5)、 (D6，D6d)、（D7)-(D7d)、（E)-(E2)、（E2a)-(E2e)、（E3)-(E3f)、 (E4)-(E4d)、（E5a)-(E5d)、（E6)-(E6b)、¢7)、（E8)-(E8c)及 (Ε9)·(Ε11)中的任一個。在另一具體實施例中，該化合物係根 據具體實施例(B16a)-(B16c)中的任一個，且R2係根據具體實 施例(D)-(D2)、（D3)-(D3k)、（D4)-(D4b)、（D5)、（D6-D6d)、 (D7)-(D7d)、（E)-(E2)、（E2a)-(E2e)、（E3)-(E3f)、（E4)-(E4d)、 (E5a)-(E5d)、（E6)-(E6b)、（E7)、（E8)-(E8c)及(E9)-(E11)中的任 一個。在另一具體實施例中，該化合物係根據具體實施例 (B16a)-(B16c)中的任一個，且R2係根據具體實施例⑴)-(D2)、(D3a)-(D3c)、(D3g)、(D3i)、(E2)、(E2b)、(E3c)、(E4a)、 (E4d)及(E5a)-(E5d)中的任一個。 在另一具體實施例中，該化合物係根據具體實施例 (B19HB29)中的任一個，且R2係根據具體實施例(d)-(D2)、 (D3)-(D3k)、（D4)-(D4b)、（D5)·、（D6-D6d)、（D7)-(D7d)、 (E)-(E2)、（E2a)-(E2e)、（E3)-(E3f)、（E4)-(E4d)、· (E5a)-(E5d)、 (E6)_(E6b)、（E7)、（E8)-(E8c)及(E9)-(E11)中的任一個。在另一 具體實施例中，該化合物係根據具體實施例(B19)-(B29)的中 94 [S】 201111371 任一個，且R2係根據具體實施例(D)- (D2)、（D3a)-(D3c)、 (D3g)、(D3i)、(E2)、(E2b)、(E3c)、(E4a)、(E4d)及(E5a)-(E5d) 中的任一個。 在另一具體實施例中，該化合物係根據具體實施例 (C)-(C3)中的任一個，且R2係根據具體實施例(D)-(D2)、 (D3)-(D3k)、（D4)-(D4b)、（D5)、（D6-D6d)、（D7)-(D7d)、 (E)-(E2)、（E2a)-(E2e)、（E3)-(E3f)、（E4)-(E4d)、（E5a)-(E5d)、 (E6)-(E6b)、（E7)、（E8)-(E8c)及(E9)-(E11)中的任一個。在另一 具體實施例中，該化合物係根據具體實施例(C2)的中任一 個，且R2係根據具體實施例（D)-(D2)、（D3)-(D3k)、 (D4)-(D4b)、（D5)、（D6-D6d)、（D7)-(D7d)、（E)-(E2)、 (E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4>(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、 (E7)、（E8)-(E8c)及(E9)-(E11)中的任一個。在另一具體實施 例，該化合物係根據具體實施例(C2)中的任一個，且R2係 根據具體實施例(D2)、(D3a)-(D3c)、(D3g)、(D3i)' (E2)、(E2b)、 (E3c)、（E4a)、（E4d)及(E5a)-(E5d)中的任一個。 JJt實施例Z :在另一具體實施例中，該化合物係為其 中R為選擇性地以一或兩個反7取代的苯并咪唑_6-基；及R7 ，如在本發_容帽分子式Ϊ化合物所定魏是如在具體 貫施严⑴巾所定義。在另一具體實施例中，該化合物係為其 中為選擇性地以一或兩個R7取代的苯并咪唑_6_基；每一 個R，當存在時，係為烷基、齒烷基、_NR8R8a、 _燒基；且R8、Rl R9係獨立地如在本發明内容中)對分 物所定義或是如在具體實施例⑴中所定義。在另 的苯并，，十個r7，#存在時，係獨= 為烧基（在另一具體貫施例中，烧美為 A' -NR8R8a ^ 95 [S3 201111371 烷基(在另一具體實施例中，烷基為Cl-r烷基)或齒烷基；y 係為氫或烧基(在另一具體實施例中，烷基為Ci 3_烷基）。 .具體貫施例Z1..二在另一具體實施例中，該化合物係為发 中R1為選擇性地以一或兩個R7取代的噻唑並[5,4_^^比定_6、 基或噻唑並[4,5-0]吡啶-6-基；及R7係如在本發明内容 分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(1)中所定義。在 另一具體實施例中，該化合物係為其中Ri為選擇性地以一 兩個R7取代的噻唑並[5,4-6]吡啶·6_基或噻唑並[4,5_刎吡^ -6-基；每一個R7，當存在時，係獨立地為烷基、 基、-NR8R8a、-NR8C(0)0R9或環烷基；且R8、妒及R9係^ 立地如在本發明内容中對分子式〗化合物所定義或是如在農 肽貝加例(1)中所疋義。在另一具體實施例中，該化合物係 其中R1為選擇性地以一或兩個r7取代的噻唑並[5,4_印比咬 -6-基或噻唑並[4,5-6]吡啶-6-基；每一個R7,當存在時，係^ 立地為烧基(在另一具體實施例中，烧基為Ci3_院基）、鹵俨 基、-NR8RK -NR8c(〇)〇R9或環烷基；R8係為氫；R8a係為氫二 烷基L在另一具體實施例中，烷基為c13_烷基)或函烷基；R9 係為氫或烷基(在另一具體實施例中，烷基為Ci 3_烷基）。 选例Z2 :在另一具體實施例中，該化合物係為其 中R1為1//-咪唑並[4,5钟比咬-5-基、1付-咪唑並[4,5却比。定_6_ 基、3//-咪唑並[4,5仲比啶-5-基，或37/-咪唑並[4,5仲比。定_6_ 基’其中R1為選擇性地以R7取代；及R7係如在本發明内容 中對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(丨）中所定 義。在另一具體實施例中，該化合物係為其中R1為1私咪唑 並[4,5-6]吡啶-5_基、1/f_咪唑並[4,5功]吡啶各基、3从咪唾並 [4,5-冲比啶_5-基，或3私咪唑並[4,54]吡啶-6-基，其中卫1為 選擇性地以一或兩個R7取代；每一個R7，當存在時，係獨立 地為烷基(在另一具體實施例中，烷基為Cir烷基）、鹵烷 基、-NR8R8a、-NR8C(0)0R9 或環烷基；且 R8、r81 R9 係獨 96 201111371 立地如在本發明内容中對分子式i化合物所定義或是如在耳 體實施例(1)中所定義。在另一具體實施例中，該化合物係^ 其中R1為1乐咪唑並[4,5-6]吡啶-5-基、1从咪唑並[4,5-印比0定 -6-基、3汉-咪唑並[4,5-q吡啶-5-基，或3从咪唑並[4,5-外比咬 -6-基’其中R1為選擇性地以R7取代；每一個R7，當存在時， 係獨立地為烷基(在另一具體實施例中，烷基為Cl·3-烷基）、鹵 烧基、-NR8R8a、、NR8c(〇)〇R9或環烷基；Rs係為氫；R8a係為 气、燒基(在另一具體實施例中’烷基為Ckj-烷基)或_烷基； R係為虱或烧基(在另一具體實施例中，烧基為Gy-娱;基）。 遍:體貫施例Z3 :在另一具體實施例中，該化合物係為其 中R1為選擇性地以一或兩個R7取代的咪唑並^ 咬-6-基或3从咪唑並[4,5-c]吡啶-6-基；及R7係如在本發明内 容中對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(1)中所 •定義。在另一具體實施例中，該化合物係為其中Ri為選擇性 地以一或兩個R7取代的咪唑並[4,5_c]吡啶_6_基或3从咪 唑並[4,5-c]吡啶-6-基；每一個R7，當存在時，係獨立地為^ 基（在另一具體實施例中，烷基為Ci3_烷基）、鹵烷 基、-NR8R8a、-NR8C(0)0R9 或環烷基；且 R8、1^及 R9 係獨 立，如在本發明内容中對分子式Z化合物所定義或是如在具 冗施1例⑴中所定義。在另一具體實施例中，該化合物係為 “中R為選擇性地以一或兩個R7取代的咪唑並[4,5_司吡 。定各基或3好-咪。坐並[4,5-c|。比唆-6_基；每一個r7，當存在時， 立f H基(在1 一具體實施例中，烧基為Ci.3-貌基）、齒 ^^NRWNR8C_r9或環烧基，·心為氫；R8a係為
(ί另Γ具體實施辦，絲為C-峨或祕基； 以丁、為虱姐基(在另-具體實_中，絲為Q 魅組11在另-具體實施例中，該化合物係為苴 ΐϋίίΓΪ以—或R7取代的苯并_哇-5-基或 Μ 土OA 土，及R係如在本發明内容中對分子式I化 97 m 201111371 合物所定義或是如在具體實施例⑴中所定義。在另—且塒* 施例，，該化合物係為射Ri為選紐地以—或兩個 代的苯并间噻唑-5-基或苯并问噻唑_6_基；每一個R7，告 ί、時1係獨立地域基(在另—具體實施例中，燒基為C, 3 基）、9 _燒基、-NRM ' _nr8c(〇)〇r9或環烧基；且r8、尺8广 及R係獨立地如在本發明内容中對分子式H : =在具體實施例⑴中所錢。在另—具體實施例中斤疋= 。物係為其中R1為選擇性地以一或兩個R7取代的〃 噻峻:5-基或苯并M嗔唾_6_基；每一個R7，當存在時 立地為烷基(在另一具體實施例中，烷基為CM—烷基内、 基、·祖sR8a、·ΝΙ*(0)0Ι19或環烧基；係為氫；R8a p —具體實補巾，絲為C1.3__或鹵燒基;Y9 係為虱或烷基(在另一具體實施例中，烷基為Cm-烷基 在另-具體實施例中，該化合物係為| 中R為選擇性地以一或兩個R7取代的吡啶_3_基；及R7、i:、 在本發明内容巾對分子式]：化合物所定義献如在具體實° 巧(1)中所定義。在另一具體實施例中，該化合物係為 R為選擇性地以一或兩個R7取代的吡啶_3_基；每—個' r'7 ，存在時，〒立地為氫、鹵素、氰基、經基、烧氧基、俨 基、-NRVa、-NR8S(0)2R、_s(0)Rn、 或-S(〇)2NRR，及戶斤有其他基係獨立地如在本發明内容 分子式I化合物所定義或是如在具體實施例(1)中所定義。在 -具體實施射，該化合物係為其中RI為選擇性地以 ^取代的♦定-3-基；-個V為氫、函素、氰基、烧氧基、浐 基(在另一具體實施例中，烷基為Cl r烷基)或_NR8R8a，= 一個R7為-NR8S(0)2R8a;或是1 r7為經基或视8R8a = :個 R7 為-S(0)R13、-S(0)2R13a、_S(〇)2NR8R9 ;及所有其 係獨立地如在本發明内容中對分子式〗化合物所定義&二 在具體實施例(1)中所定義。在另_具體實施例中，該化合^ S} 98 201111371 係為其中R為遥擇性地以兩個R7取代的η比咬_3_基；一個R7 為氫、鹵素、氰基、烷氧基、烷基(在另一耳體實施例中，烷 基為Ci-3-烧基)或-NR R ’而另一個R7為-NR8S(0)2R8a ;或 是一個R7為羥基或-NR8R8a，而另一個r7 為-S(0)Ri1、-S(0)2R13a、-S(0)2Nr8r9 ; Rn 為羥烷基；r13、 選擇性地以一個基取代的烷基或雜環烷基，此基為胺基、烷 基、經烧基或經基；每一個R8及W係獨立地為氫或絲； R係為氫、函烧基、烧氧烧基、經燒基、胺烧基、烧基胺烧 基、二炫基胺烧基、環炫基、雜環烧基、雜環烧基烧基、以 =個胺幾基取代的絲’或是以—個胺基或3個鹵素取代的 輕烧基，及所有其他基係獨立地如在本發明内容中 化合物所定義或是如在具體實施例⑴式1 使由實施例°?」~在另一具體實施例中，該化合物係為 其中R為-S(0)2R、-C(0)NR8R8a或選擇性地以！、2、或3 的雜芳基’·且Rs、R8a及Rl4係如在本發明内容中 子刀子式I化合物所定義或是如在具體實施例(1)中所定 具體實施例中，該化合物係為其中r6位於其所接 R6係為_C(〇)NRVa或是選擇性地以卜2 的鮮基；且Μ、e及如在本發明内 —羞Γ子式化合物所定義或是如在具體實施例⑴中所 Hit具體，例中，該化合物縣其中R6位於其所 係為，^或是選擇性地以卜2 Ϊ呈；R§係為氫；R"係為氫、賴在另 代的中Cl·3-烷基)、鹵烷基，經選擇性取 c *係為烷基(在另一具體實施例中，烷基為 為魏絲基。在另—具體實施例中，該化合物係 咪^其十位於其所接附苯環的對位；R6係為_C(〇)NR8R8a、 1 ί 1 ' 2 弋，仏為虱，R係為氫、烷基(在另一具體實 201111371 施=中，14燒•基為Ci-r烧基）、函烷基，或經選擇性取代的吡洛 烷基I R ^係為烷基(在另一具體實施例中，埤基為Ci-r烷基) 或烧氧基縣。在另—具體實賴巾，該化合祕為其中& 位於其所接附笨環的間位；R6係為_s(〇)2RS ;及rS係如在本 ^月，谷中對分子式1化合物所定義或是如在具體實施例⑴ 中所定義。在另—具體實施例中，該化合物係為其中R6位於 其所接附環的間位；R6係為4(0)迟8 ; R8係為烷基。、 在另一具體實施例中’該化合物係根據 分子式1(h)
/、中R R、R及r係獨立地如在本發明内容中對分子式I $ s物所疋義或是如在具體實施例(1)中所定義。在另一具體 實施例^，該分子式1(h)化合物係為其中R3、R3a及r% ^如 在具體貫施例(D3a)-(D3c)、（D3g)及(D3i)中任一項所敘述；及 ，有其他基係獨立地如在本發明内容中對分子式j化合物所 定義或是如在具體實施例(1)中所定義。 在具體實施例(J)的另一個具體實施例中，該分子式j(h) 化合物係為其中Rl係根據具體實施例(Z)-(Z5)中任一項；及所 有其他基係獨立地如在本發明内容中對分子式〗化合物所定 義或是如在具體實施例(1)中所定義。 在具體實施例(K)的另一個具體實施例中，該分子式j 化合物係根據分子式IG) ·· 100 201111371
R3b ’該分子式⑹化合物係為其中i Ar3^3：^ 體實施例_中所定義;及所有其中他基#如 所定義。在另一且雕隹具體貫施例⑴中 中R3為氫分子式1(0化合物係為其 支与十奸-# 個R取代的燒基；R係為氫；R3aβ 二I f，基，及心系如在本發明内容中對分子< I化人啦 所疋義或是如在具體實施例中所定義n ' 7¾:曰邮也V · ______ 在具體實施例(K)的另一個具體實施例，哕 化合㈣，具體料财，齡子式
I(k) 容中對分子式 其中R、R、R3b及r6係獨立地如在本發明内 S1 101 201111371 —2 義或是如在具體實施例⑴+所定義。在另一具 =^例=，該分子式取）化合物係為其中R3、R3a及R3b係 二if貫施例(D3a>(D3e)、_)及(D3i)中任一項所钦述； =有其他基係如在本發_容中對分子式I化合物所定義 或疋如在具體實施例(1)中所定義。 儿人ί具體實施例(L)的另—個具體實施例，該分子式1⑻ 係為其中R6係根據具體實施例(χ);及所有其他基係如 中對分子幻化合物所定義或是如在具體實施 例(1)中所定義。 在具體實施例(Μ)的另一個具體實施例中，該分子式I 化合物係根據分子式I(m;>
I(m) 其中R ^及^係獨立地如在本發明内容中對分子式 物所定義或是如在具體實施例(1)中所定義。在另一具 體貫施例巾^分料I(_t合物縣财係為氫、烧基 (在另-具，實施例中’燒基為Ci 3_烧基)或以一個r16取代的 1基、-OR la ;尺⑽係為氫或_〇RHa ;及㊇係為氫或絲；及 R，如在本發明内容中對分子< j化合物所定義或是如在具 體實施例⑴中所定義。在另-具體實施例中，該分子式I(m) ^合物係^其中^^^及心係如在具體實施州陶中所 定義；及R係如在本發明内容中對分子式合物所定義或 疋如在具體實施例(1)中所定義。 在具體實施例(M)的另一個具體實施例中，該分子式 I(m)化合物係為其中R6係根據具體實施例(χ);及所有其他基 102 [S] 201111371 係如在本發明内容中對分子式j化合物所定義 實施例(1)中所定義。 或是如在具體 一在具體實施例(N)的另—個具體實施例_，該分子式 化合物
I⑻ 其中R1係如在本發明内容中對分子S J化合物所定義或是如 在具體實施例(1)中所定義；且R3、R3a及R3b的其中一個與 其他基係獨立地如在本發明内容中對分子式I化合物所 疋義或是如在具體實施例⑴中所定義。在具體實施例⑼的 另一/固具體實施例中，於該分子式I(n)化合物中R3、R3a、R3b ，R1係獨立地如在本發明内容中對分子式j化合物所定義或 疋如在具體實施例(1)中所定義。在另一具體實施例中，於該 分=式1(11)化合物中R3、R3a&R3b係如在具體實施例(E2b)中 所疋義：及所有其他基係如在本發明内容中對分子式〗化合 物所定義或是如在具體實施例(1)中所定義。在另一具體實施 ，中，於該分子式I(n)化合物中R3係為氫、烷基(在另一具體 貫施例中，烷基為Cur烷基)‘、鹵素、_〇Rua，或以一個 取代的烧基，R3係為氫；R3a係為氫或烧氧基；及Ri係如在 本發明内容中對分子式I化合物所定義或是如在具體實施例 (1)中所定義。在另一具體實施例中，於該分子式Rn)化合物 中R1係如在本發明内容中對分子式以匕合物所定義或是如在 具體實施例(1)中所定義；且R3、]^&及yb中的兩個為氫， 且其餘係獨立地如在本發明内容中對分子式〗·化合物所定義 或是如在具體實施例(1)中所定義。在另一具體實施例中，於 103 201111371 該分子式I⑻化合物巾Ri係如在本發_容巾對分子 气物所定義或是如在具體實施例⑴中所定義；且尺3、尺 R中的三個係為氫，且其餘侧立地如林發_ 子式I化合物所定義或是如在具體實施例(丨）中所定義。、刀 在具體實施例(N)的另-個具體實施例中，該分 化合物係為其中R係根據具體實施例(Z)_(Z5)中任一 有其他基係如在本發_容巾對分子式丨化合物攸義 如在具體實施例(1)中所定義。 欠疋 在另-具體實施财，該化合物係為分 子式1⑻
、η Ι(ρ) 其3中f係本發明内容中對分子式1化合物所定義；且 R、Ra及R中的-個係為氫，而其餘係獨立地如在本發明 内容中對分子式I化合物所定義。在另—具體實施例中，該 分子式I(p)化合物中R1係如在本發明内容中對分子式^匕^ 物所定義，且R、R及R3b中的一個係為氫，而其餘係獨立 ，如在本發明内容中對分子式Ϊ化合物所定義。在另一具體 實施例中，該分子式Ι(ρ)化合物中Ri係如在本發明内容/中對 分子式I化合物所疋義，且R3、R3lR3b中的兩個係為氯， 而其餘係獨立地如在本發明内容中對分子式〗化合物所定 義。在另一具體貫施例中，於該分子式1(^)化合物中R3係為 氫、烧基(在另-具體實施中，你说基為CM·烧基)或以一個 R16取代的烷基、-〇Rlla; R3a係為4或_0Rua;及R3b係為氫 或烷基；及R6係如在本發明内容中對分子式〗化合物所定義 或是如在具體實施例(1)中所定義。在另一具體實施例中，於 104 [S) 201111371 該^子式I(P)化合物中R3、R3a&R3b係如在具體實施例(E6a) 所定義；及R6係如在本發明内容中對分子式j化合物所定義 或是如在具體實施例(1)中所定義。 在具體實施例(P)的另一個具體實施例中，該分子式1❻) 化合物係為其中R1係根據具體實施例中任一項·，及所 有其他基係如在本發明内容中對分子式j化合物所定義 如在具體實施例(1)中所定義。 尺 ίΜ宜热例Q 在另一具體實施例中，該化合物係為分 子式I(q)
I(q) ^中^係如3f本發明内容中對分子式Ϊ化合物所定義；且 —及R中的個係為氫，而其餘係獨立地如在本發明 對分子式1化合物所定義。在另-具體實施例中，該 二:士?）化合係如在本發_容中對分子式1化合 ί 2，R及R3b中的兩個係為氫，而其餘係獨立 ϊ 發=容中對分子式ί化合物所定義。在另—具體 ^ 刀子式1⑻化合Α中R1係如在本發明内容中對 化合物所定義；且厌3、妙及R3b中的三個係為氫， 義了德獨立地如在本發明内容巾對分子式〗化合物所定 例i(Q)的另一個具體實施例中，該分子式I(q) 有U二、IR係根據具體實施例(Z)_(Z5)中任-項;及所 t具==)發=義中對分子式1化合物所定義或是 S] 105 201111371 具體實施例(T):在另一具體實施例中，該化合物係為分 子式I(r)
其中尺1、!^、!^及R3b係獨立地如在本發明内容中對分子式I 化合物所3定義。在另一具體實施例中，該分子式I(r)化合物係 為其中R 2R3a係為烧基(在另一具體實施例中，院基為Cu-烷基)’且R3b係為氫、烷基(在另一具體實施例中，烷基為Gw— 烷基）、鹵烷基，或以一個Ri6取代的烷基；及所有其他基係 士:在本發明内容中對分子式j化合物所定義或是如在具體實 施例(1)中所定義。在另一具體實施例中，該分子式化合 ^所有其他基係如在本發明内容帽分子式〗化合物 如在具體實施例(1)中所定義。在另一具體實施 所定義或是如在具體實施例〇)中所定義 例’該分子式Ι(Γ)化合物係為其中R3及rS£
中R3及0為鹵素，且R3b為氫、烷基(在另-具體 只，歹1 ，烷基為Ci-3-烷基）、齒烷基，或以一個R16取代的 106 201111371 子式在另一具體實施例中’該化合物係為分
I(s)
Rn及RMa係獨立地如在本 =R3係為氰基、烧基(在另一具體實施例中，烧基為k =)、_素、_燒基、_SRl2、烧基磺醯基、經選擇性取代的 ^二、經選擇性取代的苯烷基、經選擇性取代的環烷基、經 ，擇.!·，取代的環垸基燒基、缓基、-。⑼⑽4、_NRllRlla， 或-OR a ;且 R1、R3a、R3b、r4、Rll 發明内容巾對分子^I化合物所定義 A入具體實施例(S)的另—個具體實施例中’該分子式I(S) 古其中Rl係根據具體實施例(z)_(z5)中任—項；及所 他基係如在本發㈣容巾對分子式〗化合物所定義 如在具體實施例(1)中所定義。 一 子式$)體實施例(T):在另一具體實施例中，該化合物係為分
玢）
Si:二及R"係獨立地如在本發明内容中對分子式1 t: i(t) Y 知'根據具體實施例(Ζ)-(Ζ5)中任一項；及所 107 [S】 201111371 有其他基係如在本發明内容中對分子式〗化合物所定義或是 如在具體實施例(1)中所定義。 八具體實施例(U):在另一具體實施例中，該化合物係根據 ί子式!其中r1係為選擇性地以一或兩個R7所取代的雜 芳基，每一個R7，當其存在時，係獨立地為鹵素、烷基、環 烧基、鹵烧基、羥烷基、烧氧基烷基、_NR8R8a或_NR8c(〇)〇R9 ; 及所有其他基係如在本發明内容中對分子式I化合物所定 義1。在另一具體實施例中，該化合物係根據分子式Ra)，其中 ^係為選擇性地以一或兩個R7所取代的雜芳基；每一個R7， 當其存在時，係獨立地為烷基(在另一具體實施例中，烷基為 Cur烷基）、環烷基、齒烷基、_NR8RSa 4_nr8c(〇)〇r9 ;及所' 有其他基係如在本發明内容中對分子式I化合物所定義。在 另一具體實施例+，該化合物係根據分子式I(a)，其中R1係 •為選擇性地以一或兩個R7所取代的雜芳基；每一個R7，當其 存在時，係獨立地為烷基(在另一具體實施例中，烷基為Ο: 烷基）、環烷基、鹵烷基、_NR8R8a 4-NR8C(0)0R9 ; R8係為氫； R8a係為氫、烷基(在另一具體實施例中，烷基為Ci r烷基)或 鹵烷基；及R9係為氫或烷基(在另一具體實施例中，烷基為
Ci-r烷基）；及所有其他基係如在本發明内容中對分子式I 化合物所定義。 在另一具體實施例中，該也合物係根據分子式1(a)，其中 R係為5,6,7,8-四氫喧η坐琳-4-基或5,6,7,8-四氫異喧。坐淋小 基，其中R2係以R3、R3a、R3b、#及R3d取代；且Rl、R3、 R a、R3b、R3e及R3d係獨立地如在本發明内容中對分子式I 化合物所定義。在另一具體實施例中，該化合物係根據分子 式1(a)，其中R2係為5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基或5,6,7,8·四氫異 喹唑啉-1-基，其中R2係以R3、R3a、R3b、R3c及R3d取代； R係為虱，且R1、R3、R3a、R3b及R3c係獨立地如在本發明 内容中對分子式I化合物所定義。在另一具體實施例中，該 108 201111371 R及R取代；R3b、护及R3d係 、 ==發r，分子式1化合物二以 5'6 7S-」中°玄化合物係根據分子式J(a)，其中R2係為 ’，，四虱σ查唾琳_4_基或5 6 7 8-四氫里啥0坐吸丨A二': 以W、，3b…及，取代》、 ^所ΪΪ及/3係獨立地如在本發_容情分子式1化 R3a κΐΐ! R3d^X! R R3b'R3^ R3d^；R3^ 子式i化合物所^義係為氫；及Rl係如在本發_容中對分 物體實施例提供一種醫藥組合物，其包含】)一化合 體異構物或是立體異構物的混合物’其係根據 ΐΙΐΛίί) I(d2)^I(e)>
Is'i'mφL,'I(h)' I〇)'W'I(m)'I(n)'I(p)'I(q)'' 個或是根據上述具體實施例中的任-個， 賦形劑及/Ϊ稀及2)其f樂上可接受載體、 a甘具體貫施例提供一種治療疾㉟、失調或症候群的方 ',、、中该疾病係伴隨著直接或間接由PI3K及/或mTOR所 引起的未經㈣、不正f及/或不欲的細胞活性，此方法包含 投予醫療有效量的分子式I、I⑻、I(bl)、I(b2)、I(cl)、I(c2)、 I(dl) ^ I(d2) ^ 1(e). I(el). I(f), I(g) ^ I(h) ^ I(j) ^ I(k) ^ I(m) ^ ⑻、⑻' I⑹、I(r)、j⑸及][⑴中的任一個的化合物，上述 具體實施财的严—個化合是表1巾的-化合物，選 擇f生地做為西藥上可接受鹽類或是其醫藥組合物至需要的人 109 [S] 201111371 類。在另一具體實施例中，該疾病為癌症。在另一具體實施 例該疾病為癌症，且該化合物為分子式1(3)或表〗的化合物。 施例(Q):另一具體實施例係關於一種治療疾 病、.失調或症候群的方法，此方法包含投藥醫療有效量的分 子式 I、1(a)、I(bl)、I(b2)、I(cl)、I(C2)、聊）' i(d2)、I(e)、 I(eD、1(f)、1(g)、1(h)、I⑴、I(k)、I(m)、!⑻、I(p)、I(q)、I(r)、 I(s)及I(t)中的任一個化合物，上述具體實施例中的任一個的 化合物，或疋表1的化合物，選擇性地做為其醫藥上可接受 鹽類’或是包含醫療有效量的分子 I(c2)、I(dl)、I(d2)、1(e)、I(el)、1(f)、1(g)、则、iq)、取)、 I⑽、1(^)、I(P)、I(q)、I(r) ' I(s)及肋中的任一個化合物，上 述具體實施例中的任一個化合物，或是表〗的化合物之醫藥 組合物，及醫藥上可接受載體、賦形劑或稀釋劑予病人。在 另一具體實施例中該疾病為癌症。 在具體實施例(G)的任何具體實施例的另一具體實施例 中，該癌症為乳癌、被套細胞淋巴瘤、腎細胞癌、急性前骨 髓性白血病、慢性前骨髓性白血病、NPM/ALK-轉化間變性大 細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、卵巢癌、 子宮内膜癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌:、 結腸癌、大腸癌、胃癌、肝細胞癌、黑色素瘤、胰臟癌、攝 護腺癌、〒狀腺癌、間變性大|田胞淋巴瘤、血管瘤、神經膠 母細胞瘤，或頭頸部癌症。 '二夕 表1所有化合物於生物實例1及3所敘述的分析中測 試。 具體Μ &例(V):在一個具體實施例中，本發明化合物 具約2.0微莫耳濃度（μΜ)或更少的ΡΙ3Κ_α_抑制活性:及 對mTOR為不活性的（當於3.〇μΜ或更大的濃度測試時），或 是對ΡΙ3Κ·α的選擇性較mT0R高約5倍或更多，約7倍或更 多，或是約10倍或更多。在另一具體實施例中，本發^化合 201111371 μΜ或更少的ρΙ3κ_α侧活性及對瓜皿為不活 、受煜』Γ於或更大的濃度測試時〉，.或是對ΡΙ3Κ·α的 3 約，或更多，約7倍或更多，或是㈣ 二丨夕。在另一具體實施例中，本發明化合物具約〇.5 μΜ 或Μ ^ ΡΙ3Κ/_抑制活性，及對mT〇R為不活性的（當於2.0 ^或更大的濃度測試時），或是㈣3κ_α的選擇性較 ίΐΓΐ或更^，約7倍或更多，或是約1G倍或更多。在另 =體貫施例中，本發明化合物具約〇·3 _或更少的服+ 對emT0R為不活性的（當於2·0 μΜ或更大的濃 ^測武Μ ’或疋對Ρΐ3Κ_α的選擇性較mT〇R高約5倍或更 $ 7倍或更多’或是約1G倍或更多。在另一具體實施例 中:本發明化合物具約〇·2 μΜ或更少的ρι3κ_α_抑制活性， 及對ΡΙ3Κ-α的選擇性較爪微高約5倍或更多，約7倍或更 ^，或疋約10倍或更多。在另一具體實施例中，本發明化合 物具約0.1 μΜ或更少的酬^_抑制活性，及fm3K_a的選 擇性較mTOR高約5倍或更多，約7倍或更多，或是約1〇倍 或更多。在另一具體實施例中，本發明化合物具約〇 〇5^M或 更少的PI3K-a-抑制活性，及對pI3K_a的選擇性較mT〇R高 約5倍或更多，約7倍或更多，或是約1〇倍或更多。在另一 具體實施例中’本發明化合物具約〇.〇25 μΜ或更少的pBK_a_ 抑制活性，及對PI3K-a的選擇^較mT0R高約5倍或更多， 約7倍或更多，或是約10倍或更多。在另一具體實施例中， 本發明化合物具約〇·〇1 μΜ或更少的ΡΙ3Κ-α-抑制活性，及對 H3K-a的選擇性較mT〇R高約5倍或更多，約7倍或更多， 或是約10倍或更多。 :在一個具體實施例中，夯發明化合物 具約2.0 μΜ或更少的PI3K-a-抑制活性，及約2.〇 μΜ或更少 的mTOR-抑制活性，及對所述標靶其中之一的選擇性不會 超過另一個3倍。在另一具體實施例中，本發明化合物具約 i s 111 201111371 Ι.ΟμΜ或更少的ΡΙ3Κ-α-抑制活性及約i.o μΜ或更少 mTOR-抑制活性.，及對所述標靶其中之一的選擇性不會超母 另一個3倍。在另一具體實施例中，本發明化合物具約〇.5 ^ 或更少的ΡΙ3Κ-α-抑制活性及約0.5 μΜ或更少的mT〇R_抑制 活性，及對所述標靶其中之一的選擇性不會超過另—個^ 倍。在另一具體實施例中，本發明化合物具約〇 3μΜ或更少 的PBK-α-抑制活性及約0.3 μΜ或更少的mT〇R-抑制活性1 及對所述標靶其中之一的選擇性不會超過另一個3_倍。在另 一具體實施例中，本發明化合物具約0.15 μΜ或更少 ΡΙ3Κ-α-抑制活性及約0.15 μΜ或更少的mT〇R_抑制活性 及對所述標靶其中之一的選擇性不會超過另一個2倍。在另 一具體實施例中，本發明化合物具約〇1 μΜ或更少 ΡΙ3Κ-α-抑制活性及約〇.1 —或更少的mT〇R，制活性。在 -另一具體實施例中，本發明化合物具約〇.〇5 μΜ或更少的 PDK-α-抑制活性及約〇.〇5 μΜ或更少的mT〇R_抑制活性。在_ 另一具體實施例中，本發明化合物具約〇〇2 μΜ或更少的 ΡΙ3Κ-α-抑制活性及約〇.〇2 μΜ或更少的mT〇R_抑制活性。在 另一具體實施例中，本發明化合物具約〇〇1 μΜ或更少的 ΡΙ3Κ-α-抑制活性及約0.01 μΜ或更少的mT〇R_抑制 在另一具體實施例中，本發明化合物亦有用於活體内作 為ΡΙ3Κα及/或mT0R的抑制鈿，以研究在生物程序中（包含 此處所敘述疾病)ΡΙ3Κα及/或mTOR的活體内角色。據此，本 ^明亦包含活體内PI3KCX及/或mTOR的抑制方法，其包含投 藥本發明的一化合物或一組合物至一哺乳動物。 代表性化合物 分子式I的代表性化合物說明如下，這些實例僅為說明 性及不欲以任何方式限制本發明範圍。本發明化合物係根據 由國際純化學暨應用化學聯合會(IUPAC)、國際生化 分子生物聯盟(IUBMB)及化學文摘服務社（CAS)所同音的& 112 201111371 名原則的系統應用而命名。具體而言，於表1的名稱係使用 ACD/Labs命名軟體8.00發行版、產品版本8.08或更新版而 產生。 表1 化合 物號 碼 結構 名稱 1 7-(2-甲基-1//-苯并 0东。坐-6-基 -4-基-2,3,4,5-四鼠 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 2 7-(2-甲基-1/f-苯并 σ米。坐-6-基)-4-σ密咬-4-基-2,3,4,5-四氫-l,4-苯并氧氮雜環庚烷 4' 4-(7-蛾喧°坐琳-4-基)-7-(2-曱基-1/7-苯 并。米唾_6- 基)-2,3,4,5-四氫-1，4- 苯并氧氮雜環庚烷 4 i：]a〇C 7-(2-曱基-1/7-苯并 咪唑-6-基)-4-(2-曱基 基)-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 113 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 5 4-[7-(2-甲基-1//-苯 并咪唑-6-基)-2,3-二 氫-1,4-苯并氧氮雜 環庚烧-4(5H)-基] 嗤。坐琳-2-缓酸乙西旨 6 TVjJV·二乙基-4-[7-(2-甲基-1//-苯并咪唑 -6-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]喹唑啉 -2-胺 7 4-(2,6-二苯基。密。定 -4-基)-7-(2-曱基-li7-苯并17米。坐-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 8 4-[6,7-雙(曱基氧） 喹唑啉-4-基]-7-(2-甲 基-1//-苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四鼠-1，4_ 苯并氧氮雜環庚烧 9 7-(2-曱基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-[7-(甲 基氧）喧α坐淋-4-基]-2,3,4,5-四氮-l，4-笨并氧氮雜環庚烷 [s] 114 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 10 0 一 / 7-(2-曱基-l/f-苯并 咪唑-6-基)-4-{6-(甲 基氧)-7-[(苯基甲基） 氧]喧哇淋-4-基}-2,3,4,5-四氫-l,4-苯并氧氮雜環庚烷 11 ~i：〇Ocf^ Q」 /0 7-(2-曱基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-[6-(甲 基氧）喧°坐琳-4-基]-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 12 Γ 基)-7-(2-曱基-1//·苯 并哺峻-6- 基)-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 13 〇一 4-(6-氣喧。坐琳-4-基)-7-(2-曱基-1//-苯 并味α坐-6- 基)-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 14 〇一 7-(2-甲基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-(8-曱基 喧0坐琳-4- 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷
[SI 115 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 15 0」 7-(2.-曱基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-(6-曱基 基)-2,3,4,5-四氫-1，4- 苯并氧氮雜環庚烷 16 4-(6-蛾喧。坐琳-4-基)-7-(2-曱基-1//-苯 并p米。坐-6- 基)-2,3,4,5-四氩-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 17 Q」 4-(6-1喧°坐'#-4-基)-7-(2-甲基-1//-苯 并咪嗤-6- 基)-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 18 々-(了-氟噎吐淋斗 基)-7-(2-曱基-1//-苯 并l7米π坐-6- 基)-2,3,4,5-四氣-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 19 声、. 7-(2-甲基-Ι/f-苯并 咪唑-6-基)-4-[8-(甲 基氧)喹唑琳-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4- 苯并氧氮雜環庚烷 [s] 116 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 20 4-(7-氣喧。坐琳-4-基)-7-(2-曱基-1//-苯 并0米。坐-6- 基)-2,3,4,5-四氳-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 21 Ν^ν_/α 4-(8-氯嗤。坐琳-4-基)-7-(2-曱基-1//-苯 并π米α坐-6- 基)-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 22 4-(7-溴喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1//-苯 并咪。坐-6- 基)-2,3,4,5-四氮-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 23 ίΧ\τΑ^ .. 4-(6,7-二氟喧。坐淋 _4_ 基)-7-(2-曱基-1//· 苯并σ米t^坐-6-基)-2,3,4,5-四氮-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 24 Q>) 8r 4-(6-溴-7-氣喹唑啉 -4-基)-7-(2-甲基-1//· 苯并σ米哇-6-基)-2,3,4,5-四虱-l,4-苯并氧氮雜環庚烷 [s] 117 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 25 /TNwBr 4-(8-漠喧口坐琳-4-基)-7-(2-曱基-1//-苯 并咪唑-6- 基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 26 7-(2-甲基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-(7-甲基 喹β坐琳_4- 基)-2,3,4,5-四氫-l,4- 苯并氧氮雜環庚烷 27 f V_7 4-(8-氟 α|：°坐琳-4-基)-7-(2-甲基-1//-苯 并咪唑-6- 基)-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 28 cf3 i:〇LtX)^ " 7-(2-甲基-1//-苯并 σ米。坐-6-基)-4-[8-(三 氟曱基）喧。坐琳-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4- 苯并氧氮雜環庚烷 29 ^V_/Br 4-(8-溴-6-曱基喹唑 啉-4-基)-7-(2-甲基 -1//-苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 [si 118 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 30 4-[7-漠-8-(甲基氧)喹 唑琳-4-基]-7-(2-曱基 -l/ί-苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 31 4-[7-溴-6-(甲基氧)喹 唑啉-4-基]-7-(2-甲基 -1/7-苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 32 4-(6,8_二氣喧。坐淋 -4-基)-7-(2-甲基:1//-苯并咪。坐-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 33 4-[2-氣-6-(甲基氧)喹 唑啉-4-基]-7-(2-曱基 -1开-苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 34 4-[7,8-雙(甲基氧)喹 唑啉-4-基]-7-(2-曱基 -1//·苯并咪唑-6-基)-2,3,4·，5-四氫-l,4- 苯并氧氮雜環庚烷 [s] 119 201111371 化合 物號 瑪 結構 名稱 35 /=^N 4-(7-氯-6-換喧。坐琳 -4-基)-7-(2-甲基-1//-苯并咪。坐-6-基)-2,3,4,5-四氮-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 36 厂N 7-(2-曱基-1#-苯并 咪唑-6-基)-4-[7-(三 氟甲基)嗤。坐琳-4-基]-2,3,4,5-四氮-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 37 决。、 4-[6-碘-7-(曱基氧)喹 唑啉-4-基]-7-(2-曱基 -1//-苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 38 4-[6-氣-7-(曱基氧)喹 唑啉-4-基]-7-(2-甲基 -1//-苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 39 ~ίΧ1^ 声λ〇 7-(2-曱基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-{8-(甲 基氧)-7-[(苯基甲基） 基}-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 120 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 40 /^N 7-(2-甲基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-[7-(曱 基石黃醯基)喹唑啉-4-基]-2,3,4,5-四氫-M- 苯并氧氮雜環庚烷 41 7-(2-曱基-1丑-苯并 咪唑-6-基)-4-[5-甲基 -6-(苯基曱基)嘧啶 -4-基]-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 42 4-[6-氣-7,8-雙(曱基 氧)啥嗤琳-4-基]-7-(2-甲基-1//-苯 并咪°坐-6- 基)-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 43 «· /^N 4-[6-漠-7-(甲基氧)喹 唑啉-4-基]-7-(2-曱基 -1//-苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 44 7-(2-甲基-1//-苯并 咪唑-6·-基)-4-(5-曱基 嘧啶斗基)·2,3,4,5-四鼠-1，4-本并氧氣 [ 121 201111371 化合 物號 瑪 結構 名稱 雜環庚烷 45 7-(2-甲基-1//-苯并 咪。坐-6-基)-4-。塞吩并 [2,3-d]嘧啶-4-基 -2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 46 7-(2-甲基-1#-苯并 α米哇-6- 基)-4-(5,6,7,8-四氫 喧。坐淋-4- 基)-2,3,4,5-四氫-1，4- 苯并氧氮雜環庚烷 47 4, 7-(2-甲基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-(5-曱基 嗟吩并[2,3-d]嘧唆 -4-基)-2,3,4,5-四鼠 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 48 4-(5,6-二曱基嘧啶 -4-基)-7-(2-曱基-1//-苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4- 笨并氧氮雜環庚烷 49 7-(2-曱羞-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-[2-(曱 硫基)-6,7-二氣-5//-
[SI 122 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 環戊[d]°t咬-4-基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷 50 7-(2-甲基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-[6-(甲 基石黃醯基)啥。坐淋-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4- 苯并氧氮雜環庚烷 51 4-[7-(2-甲基-1//-苯 并咪唑-6-基)-2,3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷-4(5H)-基]-6,7,8,9-四氫嘴唆 並[4,5-b] σ引嘻-10· 甲腈 52 7-(2-甲基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-(1//-吡 唑並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 53 7-(2-甲基-1开-苯并 咪唑-6-基)-4-{2-[(苯 基曱基)硫基]-6,7-二 氫-5//-環戊[d]嘧啶 -4-基}-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 [s] 123 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 庚炫 54 4-[2-(乙硫基)-6,7-二 氫-5//-環戊[d]嘧啶 -4-基]-7-(2-曱基-177-苯并17米。坐-6-基)-2,3,4,5-四氫-l,4-苯并氧氮雜環庚烷 55 7-(2-甲基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-[6-甲基 -5-(苯基甲基)嘧啶 -4-基]-2,3,4,5-四氫 -I,4-苯并氧氮雜環 庚烧 56 4" 4-(6-乙基-5-曱基σ密 啶-4-基)-7-(2-甲基 -1//-苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 57 N^Vy0'' 7-(2-甲基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-[6,7,8-三s(甲基氧)唾°坐淋 -4-基]-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷 ’ m 124 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 58 4-(5,6-二乙基嘴咬 -4-基)-7-(2-曱基-1//-苯并°米。坐-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 59 7-(2-甲基-1/7-苯并 啼。坐-6-基)-4-[6-( 1_ 曱基乙基)鳴唆-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4- 苯并氧氮雜環庚烷 60 7-(2-甲基-1F-苯并 咪唑-6-基)-4-[7-(苯 基曱基)-5,6,7,8-四氫 °比咬並[3,4-d]°密咬 -4-基]-2,3,4,5-四氫 -1,4-本并乳氮雜壞 庚烧 61 Λ' 4-[5-乙基-6-(1-曱基 乙基)嘧啶-4-基]-7-(2-曱基-1//-苯 并。米。坐-6- 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 62 ςπ 7-(2-甲基-1//·苯并 咪唑-6-基)-4-[5-曱基 -6-(1-甲基乙基)嘧啶 125 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -4-基]-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并乳氛雜5衷 庚烧 63 7-(2-曱基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-(7-甲基 _5,6,7,8_四氫喧口坐淋 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-本弁乳氣雜壤 庚烧 64 4-(5-乙基-6-甲基嘧 咬-4-基)-7-(2-甲基 -1//-苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 65 4-(6,6-二甲基 _5,6,7,8_四氫喧〇坐琳 -4-基)-7-(2-甲基-1//-苯并咪。坐-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 66 7-(2-曱基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-[6-甲基 -5-(1-曱基乙基)嘧啶 -4-基]-2;3,4,5-四氫 -1，4·本弁乳鼠雜壞 庚烧 L si 126 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 67 7-(2-曱基-1J7-苯并 咪唑-6-基)-4-[6-甲基 -5-(2-甲基丙基)嘧啶 -4-基]-2,3,4,5-四氣 -1，4-苯弁氧氣雜壤 庚烧 68 4-(6-乙基-5,6,7,8-四 氫喹唑啉-4-基)-7-(2-曱基-1//-苯并咪唑 -6-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 . 69 4' 4-[5-(環丙基甲基)-6-曱基嘧啶-4-基]-7-(2-甲基-1//-苯并咪唑 -6-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烧 70 1¾]¾ 4-[6-乙基-5-(苯基曱 基)。密啶-4-基]-7-(2-曱基-1//-苯并咪唑 -6-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烧 ' [s] 127 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 71 / 〆Q>) 7-(2-曱基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-[6-曱基 -2-(曱硫基)-6,7-二氮 -5//-環戊[d]嘧咬_4_ 基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 72 4-{5-[(3-氟苯基)曱 基]-6-曱基嘧。定-4-基}-7-(2-曱基-1//-苯 并。米。坐-6- 基)-2,3,4,5-四氫-1，4- 苯并氧氮雜環庚烷 73 i:°Txf^c， Λ- 4-{5-[(3-氣苯基)甲 基]-6-甲基0^咬-4-基}-7-(2-甲基-1//-苯 并°米唾-6- 基)-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 74 7-(2-甲基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-[6-曱基 -5-(1-苯基乙基)嘧啶 -4-基]-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧亂雜壞 庚烧 ' [S] 128 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 75 4-(5,7-二氫噻吩并 [3,4-(1]嘧啶-4-基)-7-(2-曱基-1//-苯 并°米。坐-6- 基)-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 76 o·^ 7-(2-曱基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-(6-甲基 -6,7-二鼠-5//~孩戍 基)-2,3,4,5-四氫-1，4- 苯并氧氮雜環庚烷 77 n" D 4· 5-甲基-6-[7-(2-曱基 -1/7-苯并咪唑-6-基)-2,3-二氛-1，4-名 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-iV-苯基嘧 。定-4-胺 78 7-(2-曱基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-{6-甲 基-5-[(4-甲基苯基） 曱基]。密11 定-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 ί S] 129 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 79 ^iatX^F 4-{5-[(4-氟苯基)甲 基]-6-甲基0^咬-4_ 基}-7-(2-甲基-1//-苯 并味唾-6- 基)-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 80 4-{5-[(4·氣苯基.)甲 基]-6-曱基嘧啶-4-基}-7-(2-甲基-1//-苯 并咪。坐-6- 基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 81 λ· 7-(2-甲基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-(6-甲基 -5-{[3-(甲基氧)苯基] 曱基)0¾11 定-4-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 82 13½^¾ 7-(2-曱基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-{6-甲 基-5-[(3-甲基苯基） 甲基]嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 [si 130 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 83 〇 ci 4-{5-[(3-氣-5-氟苯 基)曱基]-6-甲基。密啶 -4-基}-7-(2-甲基-1/7-苯并11 米。坐-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 84 〇 〜〇 7-(2-曱基-1//-苯并 咪唑6-基)-4-(6-甲基 -5-{P-(曱基氧)苯基] 曱基}。密咬-4-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 85 H 7-(2-甲基-1//-咪唑 [4,5七]°比咬-6-基)-4-(2-曱基嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 86 •· 7-(2-甲基-1/7-苯并 咪唑-6-基)-4-{6-曱 基-5-[(2-甲基苯基） 甲基]嘧。定_4· 基]·_2,3,4,5-四鼠-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 87 4-(6-環丙基-6,7-二 氫-5//-吡咯[3,4-d]嘧 啶-4-基)-7-(2-甲基 [s] 131 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -li/-苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 88 7-(2-甲基-1//-苯并 °米。坐-6-基·)-4-[6-(4-曱基苯基)-6,7-二氫 -5//-吡咯并[3,4-d]嘧 0定-4-基]-2,3,4,5-四 氫-1,4-苯并氧氮雜 環庚烧 89 4-{5-[(3,4-二氟苯基） 甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-(2-甲基-1/7-苯 并咪。坐-6- 基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 90 7-(2-曱基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-(6-甲基 -5-{[4-(三氟曱基)苯 基]甲基}嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-l,4-苯并氧氮雜環庚烷 91 4-{5-[(3,5-二氟苯基） 曱基]-6:曱基嘧啶-4-基}-7-(2-甲基-17/-苯 并咪p坐-6- 132 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷 92 Ο" /cp3 7-(2-甲基-li/-苯并 咪唑-6-基)-4-(6-曱基 -5-{[3-(三氟甲基)苯 基]甲基}嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-l,4-苯并氧氮雜環庚烷 93 /=H \ NV>~ /N_ 2-氣-iV，iV-二甲基 -5-({4-甲基-6-[7-(2-曱基-1//-苯并咪唑 -6-基)-2,3-二氮-1,4-苯并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]嘧啶-5-基}曱基)苯胺 94 i:cSX^d" 4-{5-[1-(3-氟苯基)乙 基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-(2-曱基-1//-苯 并咪唑-6- 基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 95 4-(7,7-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧0坐琳 -4-基)-7:(2-甲基-li/-苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4- [si 133 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 苯并氧氮雜環庚烷 96 4-[7-(2-甲基-1//-苯 并咪唑-6-基)-2,3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷-4(5H)-基]嘴 。定-2-胺 97 4-{5-[(4_氟苯基)甲 基]-2,6-二甲基嘧啶 -4-基}-7-(2-曱基-1//-苯并ϊ^米α坐-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 98 7-(2-甲基-1//-苯并 σ米。坐-6-基)-4-嗤琳-4-基-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 99 0-^ 7-(2-甲基-1W-苯并 咪唑-6-基)-4-[2-(三 氟甲基)喹琳-4-基]-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 100 V. 7-(2-甲基-1β-苯并 咪唑-6-基)-4-(2-苯基 喹啉-4:基)-2,3,4,5-四致τ1，4·苯弁氧氮 雜環庚烷 [s] 134 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 101 7-(2-甲基-1//-苯并 咪唑-6-基)-4-[2-曱基 -3-(苯基甲基)。比啶 -4-基]-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 102 4-{3-[(4-氟苯基)甲 基]-2-甲基吡啶-4-基}-7-(2-甲基-1/7-苯 并°米。坐-6- 基)-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 103 Λ' 4-{3-[(3-氟苯基)曱 基]-2-曱基吡啶-4-基}-7-(2-甲基-1万~苯 并咪D坐-6- 基)-2,3,4,5-四氫-l,4- 苯并氧氮雜環庚烷 104 7-(2-曱基-1//-苯并 口米〇坐-6-基)-4-°比。定-2-^.-2,3,4,5-® 苯并氧氮雜環庚烷 105 Νγ^ :p3 4-異喹啉-1-基-7-(2-甲基-Ιίί-苯并咪唑 -6-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 m 135 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 庚烷 106 〇 7-(2-甲基-1//-苯并 。米。坐-6-基)-4-啦。定-2-基-2,3,4,5-四氫-1，4- 苯并氧氮雜環庚烷 107 〇 [6-(4-嘧啶-4-基 -2,3,4,5-四氫-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷-7-基)-1//-苯并咪唑-2-基]胺基甲酸曱酯 108 {6-[4-(2-甲基喹唑啉 -4-基)-2,3,4,5-四鼠 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]-1/ί-苯并 咪唑-2-基}胺基甲酸 甲酯 109 . /=\ [6-(4-喹唑啉-4-基 -2,3,4,5-四氫-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷-7-基)-1//-苯并咪唑-2-基]胺基甲酸甲酯 110 、，: {6-[4-(7界。比咯并 [2,3-引嘧啶-4-基)-2,3;4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]-1//-苯并咪唑 [s] 136 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -2-基}胺基甲酸甲酯 111 / (6-{4-[6,7-雙(曱基 氧)噎°坐淋-4-基]-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}-1//-苯并咪唑 -2-基)胺基甲酸甲酯 112 Ο-/5 Μ ^ ΗΝ1^ΤΓ;々 / (6-(4-[6_(曱基氧)喹 唑啉-4-基]-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基}-1//-苯并咪唑-2-基)胺基 曱酸曱酯 113 [6-(4-{5-[(4-氟苯基） 甲基]-6-曱基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-l,4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)-1//-苯并咪唑 -2-基]胺基甲酸曱酯 114 ο·^ [6-(4-喹啉-4-基 -2,3,4,5-四氫-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷-7-基)-1//-苯并咪唑-2-基]胺基曱酸曱酯 [s] 137 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 115 [1-甲基-5-(4-喹啉-4-基-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)-1//-苯并咪唑 -2-基]胺基甲酸甲酯 116 1-甲基-5-(4-喹啉-4-基-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)-1//-苯并咪唑 -2-胺 117 [1-曱基-6-(4-喹啉_4-基-2,3,4,5-四星-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)-1//-苯并咪唑 -2-基]胺基甲酸甲酯 118 〇一 2-(甲基氧)乙基 [6-(4-喧琳-4-基 -2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷-7-基)-1//-苯并咪唑-2-基]胺基甲酸酯 119 (6-{4-[6,7-雙(甲基 氧)喧琳-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}-1开-笨并咪唑 [S3 138 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -2-基)胺基曱酸甲酯 120 〇 4-痕咬-1 -基-•/V· [6-(4-喧琳-4-基-2,3,4,5-四 氫-1,4-苯并氧氮雜 環庚烷-7-基)-1//-苯 并咪唑-2-基]丁醯胺 121 i nQ^\ [6-(4-異喹啉-1-基 -2,3,4,5-四氩-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷-7-基苯并咪唑-2-基]胺基甲酸甲酯 122 、。％〇^ {6-[4-(3-甲基。比啶-2-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]-1H·苯并咪唑 -2-基}胺基甲酸甲酯 123 - 7-(1//-苯并咪唑-6-基)_4-啥〇坐琳-4-基 -2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 124 广N Η2Ν^\^^>ρ. 5-(4-{5-[(4-氟苯基） 甲基]-6-曱基嘧。定-4-基}-2,3,4,5-四氮-1，4-笨并氧氮雜環庚烷 -7-基)-1，3-σ塞吐-2-胺 [S] 139 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 125 4-{5-[(4-氟苯基)甲 基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-(2-甲基-3/7-咪 °坐[4,5-1)]°比唆-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 126 7-(1//-苯并咪唑-6-基)-4-喧淋-4-基 -2,3,4,5·四氫-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 127 7-(1-乙基-1/7·苯并 °米。坐-5-基)-4-喹琳-4-基-2,3,4,5-四氫-1，4· 苯并氧氮雜環庚烷 128 4- 7-(2-甲基-1,3-苯弁 。塞唾-5-基)-4-啥淋-4-基-2,3,4,5-四氫-1，4- 苯并氧氮雜環庚烷 129 co^Q^b 7-(1，3-苯并噻唑-5-基)·4-喹啉-4-基 -2,3,4,5-四氫-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 130 (Χλ^% 7-(1-甲基-1//-苯并 咪。坐-5·-基)-4-喧琳-4-基-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 140 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 131 4-{5-[(4-氟苯基)甲 基]-6-曱基嘧啶-4-基}-7-[4-(1//·-咪唑-2-基)苯基]_2,3,4,5_四 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷 132 4-啥琳-4-基-7-喧喔 琳-6-基-2,3,4,5-四氮 -1，4-苯弁氧氣雜壞 庚烧 133 7-(1-曱基-1//-吲哚 -5-基)-4-喹啉-4-基 -2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 134 1 ^Νγ〇 0 一 *· 况尽二曱基-3-(4-喹 琳-4-基-2,3,4,5-四氮 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基)苯醯胺 135 7-(2,3-二氫-1-苯并 0夫。南-5-基)-4-噎淋-4-基-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 136 7-(1//-吲唑-6-基)-4-喹啉-4:基-2,3,4,5-四 亂_1，4_苯并氧亂雜 環庚烷 [S) 141 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 137 7-(1//-吡唑-4-基)-4-喹啉-4-基-2,3,4,5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷 138 7-(1//-吲唑-5-基)-4-喹啉-4-基-2,3,4,5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷 139 7-(1-甲基-1//-吲唑 -5-基)-4-喹啉-4-基 -2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 140 Η"：Χ1€〇^ 4· 5-(4-{5-[(4-氟苯基） 甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)[1，3]噻唑並 [5,4-b]吡啶-2-胺 141 6-(4-{5-[(4-氟苯基） 曱基]-6-曱基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氮-1，4_ 苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)[1，2,4]三唑 [l，5-a]att 淀-2-胺 142 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 142 n ^y_ 4-{5-[(4-氟苯基)曱 基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-(1好-咪唑 [4,5-1?]口比口定-6-基)-2,3,4,5-四氫-l,4-苯并氧氮雜環庚烷 143 6-(4-{5·[(4-氟苯基） 甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)喹唑啉-2-胺 144 h2N^CD^^^^f 6-(4-{5_[(4-氟苯基） 曱基]-6-曱基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)咪唑[l，2-a]嘧 咬-2-胺 145 6-(4-{5-[(4,氟苯基） 曱基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)咪唑[l，2-a]吼 。定-2-胺 146 N^y_ . 7_(4-{5-[(4-氟苯基） 甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-1，4- [si 143 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)[1,2,4]三唑 [1，5-a]ntb^-2-胺 147 5-(4-{5-[(4-氟苯基） 甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)[1，3]噻唑 [4,5-b]吡啶-2-胺 148 5-(4-{5-[(4-氟苯基） 曱基]-6-曱基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)-1，3-苯并噻唑 -2-胺 149 Η2Ν^χ]^-ρ. 6_(4_{5_[(4_ 氟苯基） 曱基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)缝°秦-3-胺 150 4-{5-[(4-氟苯基)曱 基]-6-甲基嘧啶-4-^}-7-(l,3-S^-5-基)-2,3,4;5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 i si 144 201111371 化合 物號 碼 結構 名帮 151 0 一 5-(4-{5-[(4-氟苯基） 曱基]-6-曱基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)°比°秦-2-胺 152 4-(7,7-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧唾琳 -4-基)-7-(2-曱基-1，3-噻唑-5-基)-2,3,4,5-四氮-1,4-苯并氧氣 雜環庚烧 153 5-(4-{5-[(4-氟苯基） 甲基]-6-曱基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氮-1，4_ 苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)♦。定々·胺 154 5-(4-{5-[(4-氟苯基） 曱基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2,3,4,5.-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧 -7-基)-4-曱基-1,3-噻 唑-2-胺 155 〇 N^N 6-(4_ {5-[(4-氟苯基） 曱基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四鼠-l，4_ 苯并氧氮雜環庚烷 [S] 145 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -7-基)-N-甲基吡啶 -3-羧醯胺 156 5-[4-(7,7-二甲基 -5,6,7,8-四氫啥。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]-4-甲基 -1,3-噻唑-2-胺 157 /0 · 4-[7-(2-曱基-1H-苯 并咪唑-6-基)-2,3-二 氫-1,4-苯并氧氮雜 環庚烷-4(5H)-基]-6-(甲基氧）喹唑 啉-7-醇 158 4' 4-[7-(2-甲基-1H-苯 并咪唑-6-基)-2,3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷-4(5H)-基]喹 α圭啦-6-醇 159 4-[6-(乙基氧）喹唑 啉-4-基]-7-(2-甲基 -1Η-苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 [s】 146 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 160 CN ({4-[7-(2-甲基-1Η-苯 并咪唑-6-基)-2,3-二 氮-1,4-苯并氧氮雜 環庚烷-4(5Η)-基]喹 。坐琳-6-基}氧)乙腈 161 〇一 Ν，Ν-二甲基 -3-({4-[7-(2-曱基 -1沁苯并咪唑-6-基)-2,3-二氫-1,4-苯 并氧氮雜環庚烧 -4(5Η)-基]喹唑啉-6-基}氧)丙胺 162 7-(2-曱基-1Η-苯并 0米。坐-6-基)-4-[6-(丙 基氧)啥。坐琳-4-基]-2,3,4,5-四氮-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 163 «* 〇一 ' 7-(2-甲基-1Η-苯并 β米峻-6- 基)-4-(6-{[2-(曱基 氧)乙基]氧}喹唑啉 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷 · [si 147 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 164 4-[7-(2-曱基-1H-苯 并咪唑-6-基)-2,3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷-4(5H)-基]-8-(曱基氧)嗤峻 啉-7-醇 165 N，N-二甲基 -2-({4-[7-(2-甲基 -1H-苯并咪唑-6-基)-2,3-二氮-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-8-(甲基 氧）喹唑啉-7-基}氧） 乙胺 166 7-(2-甲基-1H-苯并 咪唑-6-基)-4-{8-(曱 基氧)-7-[(2-曱基丙 基)氧]。查。坐琳-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 167 7-(2-曱基-1H-苯并 咪唑-6-基)-4-{8-(甲 基氧)-7-[(喹唑啉-2-基曱基)氧]喹唑啉 -4-基}-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 148 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 庚烧 168 4-{7-[(環丙基曱基） 氧]-8-(曱基氧）喹唑 啉-4-基)-7-(2-甲基 -1Η-苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 169 n^n n j) 7-(2-曱基-1Η-咪唑 [4,5-b]° 比咬-6-基)-4-(5-甲基嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 170 '%cf^ 4-(4-{5-[(4-氟苯基） 甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)苯醯胺 171 4m 〇一 4-(4-{5-[(4-氟苯基） 曱基]-6-曱基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)-N-甲基苯醯 胺 172 N-環丙基 -4-(4-{5-[(4-氟苯基） 甲基]-6-甲基嘧啶-4- [s] 149 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 基}-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)苯醯胺 173 0」 4-(4_{5-[(4-氟苯基） 甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)-N-[(3S)-吡咯 烷-3-基]苯醯胺 174 0 一 N-(2,2-二氟乙 基)-4-(4-{5-[(4-氟苯 基)甲基]-6-甲基嘧啶 -4-基}-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基)苯醯胺 175 HN^\ 曱基[6-(4-{5-[(4-氟 苯基)甲基]-6-甲基嘧 咬-4-基}-2,3,4,5-四 風-1，4-苯弁氧氣雜 環庚烷-7-基)-1Η-咪 唑[4,5-b]。比啶-2-基] 胺基甲酸酯 176 · 6-(4-{5-[(4-氟苯基） 曱基]-6-_曱基嘧咬-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 [si 150 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -7-基)-1Η-咪唑 [4,5-1)]°比唆-2-胺 177 6-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧唾琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯弁乳氮雜孩 庚烷-7-基]-1H-咪唑 [4,5-b]°比咬-2-胺 • 178 6-[4-(6-乙基-5,6,7,8_ 四氫喧。坐琳-4-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]-1H-咪唑 [4,5七]。比啶-：2-胺 179 6-[4-(7-甲基-5,6,7,8-四氫喧σ坐琳_4-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]-1Η-咪唑 [4,5-b]吡啶-2-胺 180 0 J 6-{4-[6,7-雙(甲基氧） 喧。坐琳-4- 基]_2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}-1Η-咪唑 [4,5-b]D 比咬-2-胺 [Si 151 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 181 6-[4-(6-漠喧°坐'#-4-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]-1Η-咪唑 [4,5-b]吡啶-2-胺 182 Η2Ν 6-{4-[6-(甲基氧）喹 唑啉-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基}-1沁 口米。坐[4,5七]°比。定-2-胺 183 ν-/Ν^ rn^N 6-[4-(6-蛾喧°坐琳-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]-1H-咪唑 [4,5-b]吡啶-2-胺 184 /ΝγΝ Ν^Ν 0 /0 6-{4-[7-溴-6-(甲基 氧）喧。坐淋-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}-1沁咪唑 [4,5-b]吡啶-2-胺 185 6-[4-(6-漠-7-氯喹。坐 啉-4-基):2,3,4,5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷-7-基]-1H-咪 152 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 唑[4,5-b]吡啶-2-胺 186 6-[4-(6-氯喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]-1H-咪唑 [4,5-b]吡啶-2-胺 187 6-[4-(6-氟喹唑啉-4· 基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]-1H-咪唑 [4,5-b]吡啶-2-胺 188 6-{4-[6,7-雙(曱基氧） 喹琳-4-基]-2,3,4,5-四鼠-1，4-本弁氧氣 雜環庚烷-7-基}-1Η-°米吐[4,5七]°比咬-2-胺 189 ** 6-(4-{5-[(4-氟苯基） 甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)-1Η-苯并咪唑 -2-胺 190 6-(4-喧味-4-基 -2,3,4,5-四氫-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷-7- [s] 153 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 基)-1Η-苯并咪唑-2- 胺 191 6-{4-[6,7-雙(甲基氧） 喹啉-4-基]-2,3,4,5-四鼠-1，4-苯并氧氣 雜環庚烷-7-基}-1Η-苯并咪唑-2-胺 192 Ν-乙基-6-(4-{5-[(4-氟苯基)曱基]-6-甲基 嘧啶 _4-基}-2,3,4,5-四氮-1,4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基)-1Η-苯并。米。坐-2-胺 193 Ν-(2-氟乙 基)_5-(4-{5-[(4-氟苯 基)曱基]-6-甲基嘧啶 -4-基}-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯弁乳氣雜壞 庚炫;-7-基)-1Η-苯并 咪唑-2-胺 194 厂 5-(4-{5-[(4-氟苯基） 曱基]-6-曱基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)-3Η-咪唑 [4,5-b]吡啶-2-胺 [s} 154 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 195 >ixxcrf^ N，N-二曱基-6-(4.-喹 淋-4-基-2,3,4,5-四風 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基)-1Η-苯并 咪唑-2-胺 196 7-{2-[(曱基氧)甲 基]-1H-苯并咪唑-6-基}-4-喧琳-4-基 -2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 197 7-(2-丙基-1H-苯并 咪。坐-6-基)-4-喧琳-4-基-2,3,4,5-四氫-l，4- 苯并氧氮雜環庚烷 198 hX^fb 〆 Q>) 4' 7-(2-ί哀戍基-1H-苯 并0米吐-6-基)-4-喧琳 -4-基-2,3,4,5-四鼠 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烧 199 7-(2-環丙基-1Η-苯 并咪。坐-6-基)-4-喹淋 -4-基-2,3,4,5-四氮 -1,4-本弁氧亂雜ί哀 [s] 155 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 200 7-(2-環己基-1Η-苯 并°米。坐-6-基)-4-啥琳 -4-基-2,3,4,5-四氮 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 201 HN〇^：aco^> 7-(2-°丫丁咬-3-基 -1H-苯并咪唑-6-基)-4-喧琳-4-基 -2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 202 7-(2-哌啶-2-基-1H-苯并咪。坐-6-基)-4-噎 啉-4-基-2,3,4,5-四氫 -1，4-本并乳氮雜孩 庚烧 203 HXX〇：f^·· 7-[2-(卜甲基乙 基)-1Η-苯并咪唑-6-基]-4-啥嚇>-4-基 -2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 204 ^ίχν3 .. 4-喹啉-4-基-7-(3-噻 嗯基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-笨并氧氮雜環 庚院’ [s] 156 201111371 化合 物號 Μ 結構 名稱 205 7-喧琳-3-基-4-喧琳 -4-基-2,3,4,5-四鼠 -1，4-本弁乳氮雜?辰 庚烷 206 7-(1-苯并噻吩-2-基)-4-喧嚇>-4-基 -2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 207 7-[2-(甲硫基)-1Η-苯 并p米。坐-6-基]-4-喧琳 -4-基-2,3,4,5-四氮 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 208 o-^ 4* N-乙基-6-(4-喹啉-4-基-2,3,4,5-四氮-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 •7-基)-1Η-苯并咪唑 -2-胺 209 〆0>) N-(l-曱基乙 基)-6-(4-喧琳-4-基 -2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷-7-基)-1Η-苯并咪唑-2-胺 · [S3 157 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 210 甲基（6-{4-[6,7-雙 (甲基氧）喹琳·4_ 基]-2,3,4,5-四鼠-1，4_ 苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}-111-咪唑 [4,5-b]吡啶-2-基)胺 基甲酸酯 211 4-(7-乙基-5,6,7,8-四 氫°比咬並[3,4-(1]°密。定 -4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并°米。坐-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 212 η。〜作 0 -- {5-[4-(4-咐啶並 [3,2-d]嘧啶-4-基 -2,3,4,5-四氫-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷-7-基)苯基]-1H-咪唑-2-基}曱醇 213 - 4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫啥。坐琳 -4-基)-7-[4-(1Η·咪唑 -2-基)苯基]-2,3,4,5-四鼠-1，4-本并氧氣 雜環庚烧 [s] 158 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 214 7-(2,4-二甲基-1H-苯 并咪°坐-6-基)-4-°比咬 並[3,2-d]嘧啶-4-基 -2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 215 6-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫°奎。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]-N-(H 乙基)-1Η-苯并咪唑 -2-胺 216 6-(4-{5-[(4-氟苯基） 曱基]-6-曱基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)-1Η-咪唑 [4,5-〇]。比。定-2-胺 217 N^N 6-(4-{5-[(4-氟苯基） 甲基]-6-曱基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四風-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)[1，3]噻唑 [5,4-b]吡啶-2-胺 [s] 159 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 218 6-[4-(6-甲基喹唑啉 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]-1H-咪唑 [435-b] 219 7-(1Η-苯并咪唑-6-基)-4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫噎。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四風 -1,4-苯并氧氮雜壤 庚烧 220 \^、〇〆 4-(6,6-二甲基. -5,6,7,8-四氫喧。坐琳 _4_ 基)-7-(2-乙基-3Η- 基)-2,3,4,5-四氮-1，4_ 苯并氧氮雜環庚烷 221 4' 4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧。坐琳 _4_ 基)-7-(1Η-咪唑 [4,5七]。比。定-6-基)-2,3,4,5-四氮-1，4_ 苯并氧氮雜環庚烷 222 7-(1-甲基-1Η-吡咯 并[2,3-b]。比啶-5-基)-4-喹啉-4-基 m 160 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 223 7-(1-乙基-1H-吡咯 并 P,3-b]。比啶-5-基)_4-啥淋-4-基 -2,3,4,5-四氫-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 224 7-(2-環丙基-3H-咪 哇[4, 基)-4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫0fa坐# -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯弁氧氮雜壤 庚烧 225 4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫啥。坐琳 -4-基)-7-(2-丙基-3H-咪。坐[4,5-b]。比咬-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 226 .. 5-(4-喹淋-4-基 -2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷-7-基)atL^-2-胺 [s] 161 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 227 6-(4-° 比咬並[3,2-d]哺 咬-4-基-2,3,4,5-四氮 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基)-1Η-咪唑 [4,5-1)]°比咬-2-胺 228 N-乙基-6-[4-(2-甲基 嗤°坐琳-4- 基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]-1H-苯并咪唾 -2-胺 229 7-[2-(二氟曱基 基]-4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫啥0坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 230 ~Λ /N^N HNhXxcC 0 一 N-乙基-6-(4-嘧啶-4-基-2,3,4,5-四氫-l,4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)-1Η-咪唑 [4,5-b]吡啶-2-胺 231 (2Ε)-5-[4·(6,6-二曱 基-5,6,7,8-四氫嗤°坐 琳-4-基)-2,3,4,5-四
[SI 162 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 氮-1,4-苯并氧氮雜 環庚烷-7-基]-2-亞胺 嘧啶-1(2H)-醇 232 7-(1Η-苯并咪唑-6-基)-4-(2-苯基喧。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烧 233 Η2Ν^ΪΧος)^) 6-[4-(2-苯基喹唑啉 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]-1H-苯并 咪唑-2-胺 234 4- 4-(6,6-二甲基 _5,6,7,8-四氫喹。坐琳 -4-基)-7-(2-甲基-1H-口米0坐[4,5-b]° 比咬-6-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烧 235 " 曱基{6-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚嬈-7-基]-1H-苯并咪唑-2-基}胺基 甲酸酯 [s] 163 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 236 6-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫啥口坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]-1H-苯并 咪唑-2-胺 237 0^ N-乙基-6-{4-[2-甲基 -7-(曱基氧）生琳 -4-基]-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基}-1Η-苯并 咪唑-2-胺 238 ·. 4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧。坐琳 -4-基)-7-[2-(氟甲 基)-3H-咪唑[4,5-b] 吡啶-6-基]-2,3,4,5-四風-1，4-苯并氣氮 雜環庚烷 239 、〜/6 N-甲基-4-(4-喹啉-4-基-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)苯醯胺 m 164 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 240 7-[4-(1Η-苯并咪唑 _2-基)苯基]-4-[2-甲 .基-7-(甲基氧）喹唑 啉-4-基]-2,3,4,5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷 241 4-(7-氟喹啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯 并p东唾-6- 基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烧 242 4-[7-(2-甲基-1H-苯 并咪唑-6-基)-2,3-二 氫-1,4-苯并氧氮雜 環庚烧-4(5H)-基] 喹啉-7-甲腈 243 N-乙基-4-(4-^^-4-基-2,3,4,5-四氮-1,4- 苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)苯醯胺 244 N-丙基-4-(4-喹啉-4-基-2,3,4,5-四氮-154_ 苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)苯酸胺 m 165 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 245 4-(6-乙基-5-曱基嘧 。定_4_基)-7-(2-曱基 -1Η-咪唑[4,5-b]吡啶 -6-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 246 N-乙基-6-[4-(2-甲基 喹啉-4-基)-2,3,4,5-四氣-1,4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]-1H-苯并咪唑-2-胺 247 N-乙基-6-{4-[2-曱基 -7-(甲基氧）《t#-4_ 基]-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}-1Η-苯并咪唑 -2-胺 248 6-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫啥口坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯弁氧氣雜壞 庚烷-7-基][I，3]噻 。坐[5,4-b]°比咬-2-胺 249 5-(4-{5-[·(4-氣苯基） 甲基]-6-曱基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四鼠-1，4- [s] 166 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)-1Η-吲唑-3-胺 250 〇 一 N-乙基-6-(4-{5-[(4_ 氟苯基)曱基]-6-曱基 。密啶-4-基}-2,3,4,5-四氮-1，4-苯弁氧氮 雜環庚烷-7-基)-lH-口米 口坐 [4,5 -b] 口比咬-2- 胺 251 7-[4-(1Η-咪唑-2-基） 苯基]-4-(2-甲基喹唑 啉-4-基)-2,3,4,5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷 252 1-{6-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧峻琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-本并氧氣雜壞 庚烷-7-基]-3H-咪唑 [4,5-b]吡啶-2-基}乙 醇 253 Ρ ΗΝ ; 4-[7-(2-曱基-1H-苯 并咪唑-6-基)-2,3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜. 環庚烷-4(5H)-基]-N-苯基嘧啶-2-胺 [s] 167 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 254 4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧嗤# -4-基)-7-(2-乙基-1H-苯并咪σ坐-6-基)-2,3,4,5-四風-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 255 6-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫°§〇坐淋 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]-N-乙基 -1H-苯并咪唑-2-胺 256 4' 7-[4-(1Η-咪唑-2-基） 苯基]-4-[2-甲基 -7-(甲基氧）喹唑琳 -4-基]-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并乳氮雜壤 庚烷 257 4-(5,6-二甲基嘧啶 -4-基)-7-(2-曱基-1H- 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 258 7-(2-甲基-1H-苯并 咪唑-6-基)-4-[2-曱基 -7-(甲基氧）喹唑啉 m 168 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -4-基]-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷 259 6-{4-[6,7-雙(甲基氧） 〇奎°坐淋-4- 基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷. -7-基}-从乙基-1沁 苯并咪唑-2-胺 260 N-乙基-6-[4-(2-乙基 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]-1H-苯并咪唑 -2-胺 261 ""^ίΧλ^ 外。、 〆 0>〕/〇 6-{4-[6,7-雙(甲基氧） 啥琳-4-基]-2,3,4,5_ 四氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-*}-N-乙基-1H-苯并咪唑 -2-胺 262 Α~ΝΗ2 " 4-[7-(2-曱基-1H-苯 并咪唑-6-基)-2,3-二 氫-1，4」苯并氧氮雜 環庚烷-4(5H)-基]吡 p定-2-胺 [S3 169 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 263 4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喹口坐琳 -4-基)-7-( 1H-吡唑並 [3,4-1>]°比咬-5-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 264 6-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧0坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]-N-乙基 -1H-咪唑[4,5-b]吡啶 -2-胺 265 7-[2-(二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-5-基]-4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧口生琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-笨弁氧氣雜ί哀 庚烧 266 H2Ntx^b 5-[4-(2-甲基喹唑啉 -4-基)-2,3,4,5-四氮 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]°比。定-2-胺 [S3 170 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 267 4-[2-曱基-7-(甲基氧） 喹唑啉-4-基]-7-(1Η-。比口各并[2,3-b]。比唆 -5-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜孩 庚烧 268 N-乙基-6-[4-(7-氟喹 琳-4-基)-2,3,4,5-四 氮-1，4-苯并乳氮雜 環庚烷-7-基]-1Η-苯 并咪唑-2_胺 269 / HN 〇J 4-{7-[2-(乙基胺 基)-1Η-苯并咪唑-6-基]-2,3-二氮-1，4-本 并氧氮雜環庚烷 -4(5H：h&}-N-甲基 喧嗤琳-2-胺 270 *， / HN N-乙基-4-{7-[2-(乙 基胺基>1H-苯并咪 唑-6-基]-2,3-二氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-4(511)-基}喹唑 琳-2-胺 271 / N-乙基-6-{4-[2-甲基 -6,7-雙(甲基氧）喹 唑啉-4-基]-2,3,4,5- m 171 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 四鼠-1，4-苯并乳氮 雜環庚烷-7-基}-1沁 苯并咪唑-2-胺 272 4-[6,7-雙(甲基氧)喹 啉 _4_ 基]-7-[4-(1Η-咪 。坐-2-基)苯 基]-2,3,4,5-四氫-1，4- 苯并氧氮雜環庚烷 273 ΗίΝχν^。、 5-{4-[2-曱基-7-(甲基 氧）喧°坐琳-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}17比咬-2-胺 274 7-(1Η-吲唑-5-基)-4-[2-曱基-7-(甲 基氧）喹峻#-4-基]_2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 275 Ν-乙基-6-{4-[6-(苯 基胺基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}-1沁苯并咪唑 -2-胺 172 [s] 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 276 1 N-乙基 -6-[4-(6-{[4-(甲基氧） 苯基]胺基}哺咬-4-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]-1H-苯并咪唑 -2-胺 277 N-乙基-6-(4-°密咬-4-基-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)-1Η-苯并咪唑 -2-胺 278 0一 / N-乙基-6-{4-[6-(甲 基氧)喹琳_4_ 基]-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}-1Η-苯并咪唑 -2-胺 279 Λ' Q」 N-乙基-6-{4-[2-乙 基-7-(甲基氧）喹唑 琳-4-基]-2,3,4,5-四 鼠-1，4-本弁氧氣雜 環庚烷-7-基}-1Η-苯 并咪唑-2-胺 173
[SI 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 280 7-(1Η-苯并咪唑-6-基)-4-[2-甲基-7-(甲 基氧）喧嗤琳-4-基]_2,3,4,5·四氫-I，4- 苯并氧氮雜環庚烷 281 0^ N-乙基-6-[4-(7-氟喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]-1H-苯并咪唑-2-胺 282 N-乙基-6-[4-(8-氟喹 啉-4-基)-2,3,4,5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜' 環庚烷-7-基]-1H-苯 并咪唑-2-胺 283 N-乙基-6-[4-(6-氟喹 啉-4-基)-2,3,4,5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷-7-基]-1H-苯 并咪唑-2-胺 284 N-乙基 -6-[4-(6-{[3-(甲基氧） 苯基]胺基}嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氮-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]-1H-苯并咪唑 174 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -2-胺 285 4- {7-[2-(乙基胺 基)-1Η-苯并咪唑-6· 基]-2,3-二鼠-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5印-基}-2-曱基喹 峻琳-7-醇 286 h2n^n n 5-{4-[2-甲基-7-(甲基 氧）喧。坐琳-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}'嘲咬-2-胺 287 Ν-乙基-6-{4-[5-甲基 -6-(苯基胺基)°f咬 -4-基]-2,3,4,5-四鼠 -1,4-本并氧氮雜每 庚烷-7-基}-111-苯并 咪。坐-2-胺 288 «* N-乙基-6-{4-[7-(乙 基氧)-2-甲基喹唑淋 -4-基]·2,3,4,5·四氫 -1,4-苯弁乳鼠雜ί哀 庚烷-7-基}-1凡苯并 咪唑-2-胺 175 [s] 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 289 6-{4-P-甲基-7-(甲基 氧）啥。坐琳-4-基]-2,3,4,5-四鼠-1，4_ 苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}-1沁咪唑 [4,5七]°比咬-2-胺 290 N-乙基-6-[4-(2,6,6-二曱基-5,6,7,8-四氣 喹σ坐琳_4- 基)-2,3,4,5四鼠-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]-1H-咪唑 [4,5七]°比咬-2-胺 291 0」 4' N-乙基-6-{4-[7-(甲 基氧)喧淋-4-基]-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}-1Η-苯并咪唑 -2-胺 292 Ts 5-{4-[2-曱基-7-(曱基 氧）喧嗤琳-4-基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}-1,3-噻唑-2-胺 [s 1 176 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 293 N-(5-{4-[2-甲基 -7-(曱基氧）喹唑啉 -4-基]-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基}-1，3-噻唑 -2-基）乙醯胺 294 7-(1，3-苯并噻唑-6-基)-4-[2-甲基-7-(曱 基氧）喧。坐琳-4-基]-2,3,4,5-四鼠-1，4_ 苯并氧氮雜環庚烷 295 N-乙基-6-[4-(7-氟-2-曱基啥。坐琳-4-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]-1 Ρί-苯并11 米2坐 -2-胺 296 5-{4-[2-甲基-7-(曱基 氧）喧。坐啦-4-基]_2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}-1，3-二氫-2Η-苯并咪唑-2-酮 297 (lR)-l-(6-{4-[(7S)-7-乙基-5,6,7,8-四鼠喧 唑啉-4-基 >2,3,4,5- [Si 177 201111371 化合 物號 瑪 結構 名稱 四氫-1,4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基}-1Η-口东。坐[4,5-b]° 比咬-2-基)乙胺 298 (lS)-l-(6-{4-[(7S)-7-乙基-5,6,7,8·四氫喹 唑啉-4-基]-2,3,4,5-四氮-1,4-苯弁乳氮 雜環庚烷-7-基}-1Η-咪。坐[4,5-b]°比啶-2-基）乙胺 299 ^ HJ V 者· (2R)-3-({2-胺基 -5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯弁乳亂雜;哀 基}磺醯基)-2-曱基 丙-1-醇 300 Η^/^ - (2R)-N-({6,6-二甲基 -4-[7-(2-曱基-1H-咪 0坐[4,5-b]n 比σ定-6-基)-2,3-二氫-1，4-苯 并氧氮鮮環庚烷 -4(5Η)-基]-5,6,7,8-四 氫喹唑啉-2-基}甲 [s] 178 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 基)丁-2-胺 301 (2S)-3-({2-胺基 -5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧。坐淋 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]α比17定_3-基}石黃酿基)-2-甲基 丙-1-醇 302 (2S)-3-[(2-胺基 -5-{4-[7-(甲基氧）喹 唑啉-4-基]-2,3,4,5-四氮-1，4-苯并氧氮 雜環庚烧刀-基}。比咬 -3-基)亞硫酿基]-2-曱基丙-1-醇 303 Η 、· Η^νΝ\ Η— (2S)-3-[(2-胺基 -5-{4-[7-(甲基氧）喹 唑琳-4-基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基}吡啶 -3-基)磺醯基]-2-甲 基丙-1-醇 [s] 179 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 304 (2S)-N-({6,6-二甲基 -4-[7-(2-甲基-1H-咪 0坐[4,5七]°比咬-6-基)-2,3-二氮-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫喹唑啉-2-基}曱 基)丁-2-胺 305 (3R)-l-({2-胺基 -5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]D比咬-3-基}續酿基）D比洛烧 -3-§f· 306 ·*- h2n^^7 nh2 (3S)-l-({2-[(3S)-3-胺 基吡咯烷-1-基]-5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧°坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氮 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]。比啶-3-基}磺醯棊）吡咯烷 -3-胺 [s] 180 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 307 (3S)-l-({2-氣 -5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧〇坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧》-7-基]a比咬-3-基}磺醯基）。比咯烷 -3-胺 -308 {4-[7-(2-胺基[1，3] °塞吐[5，4-b] °比咬-6-基)-2,3-二氮-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-6,6-二甲 基-5,6,7,8-四氫喧唑 啉-2-基丨甲醇 309 iXX^p>0H {4-[7-(2-曱基-1H-咪 0坐[4,5-1)]°比咬-6-基)-2,3-二氮-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫喹唑啉-7-基}曱醇 310 jC〇h "!：α€ζ)%ρ {5-[(4-氟苯基)甲 基]-4-甲基-6-[7-(2-曱基-1H-苯并咪哇 -5-基)-2,3-二氫-1，4- 苯并氧氮雜環庚烷 [si 181 201111371 化合 物號 瑪 結構 名稱 -4(5H)-基]嘧啶-2-基}曱醇 311 γ {5-[(4-氟苯基)曱 基]-4-曱基-6-[7-(2-曱基-1H-苯并咪唑 -5-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]嘧啶-2-基}甲基醋酸酯 312 {6,6-二甲基-4-[7-(2-曱基-1H-咪唑[4,5-b] 。比咬-6-基)-2,3-二氮 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷-4(5H)-基]-5,6,7,8-四氫噎哇 。林-2-基}曱醇 313 {6,6-二甲基-4-[7-(2-曱基-1H-咪唑[4,5_b] 。比。定-6-基)-2,3-二氫 -1,4-本并乳氣雜壞 庚烷-4(5H)-基]-5,6,7,8-四氫喧。坐 啉-2-基}乙酸甲酯 314 1 -({2_ 胺基-5-[4_(6,6_ 二曱基-5,6,7,8-四氫 喧。坐琳-4- r r· η L 5 i 182 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 基)-2,3,4,5-四氫l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]α比咬-3-基}續 醯基)-3-(羥甲基)吖 丁啶-3-醇 315 Η〇ΝρΗ2Ν^Ν 0 一 1-({2-胺基-5-[4-(6,6_ 二曱基-5,6,7,8-四鼠 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]°比。定-3-基}石黃 醯基)吖丁啶-3-醇 316 h2n^n. n V-λ 0 4" 1-({2-胺基-5-[4-(6,6_ 二甲基-5,6,7,8-四氫 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]。比贫-3-基}石黃 臨基)σ底淀-3-醇 317 HOm Nih 1 -({2-胺基-5-[4-(6,6_ 二甲基-5,6,7,8-四氫 喹。坐琳-4- 基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧％雜環庚烷 -7-基]。比°定-3-基}石黃 醯基)哌啶-4-醇 [s] 183 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 318 ^h2n^n d ηο^ΡίχΓη 1-({2-胺基-5-[4-(6,6_ 二甲基-5,6,7,8-四氫 喧。坐嚇^4- 基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]α比咬-3-基}項 醯基）吡咯烷-3-醇 .319 1-(4-{7-[2-(二氟甲 基)-1Η-苯并咪唑-5-基]-2,3-二氮-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5印-基}-5-[(4-氟 苯基)甲基]-6-甲基嘧 啶-2-基)-Ν，Ν-二甲基 甲胺 320 1-(4-{7-[2-(二氟甲 基)-1Η-苯并咪唑-5-基]-2,3-二風-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5印-基}-6,6-二甲 基-5,6,7,8-四氫嗤0坐 啉-2-基)-Ν，Ν-二甲基 曱胺 [s] 184 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 321 \ 1-(4-{7<2-(氟甲 基)-1Η-苯并咪唑-5-基]-2,3-二氮-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5印-基}-5-[(4-氟 苯基)曱基]-6-甲基嘧 啶-2-基)-N，N-二甲基 甲胺 322 \ 1-(4-{7-[2-(氟甲 基)-1Η-苯并咪唑-5-基]-2,3-二氫-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5均-基}-6,6-二甲 基-5,6,7,8-四氫嗤。坐 啉-2-基)-Ν,Ν-二甲基 甲胺 323 \ 'XXqq》 1-(4-{7-[3,4-雙(曱基 氧)苯基]-2,3-二氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-4(5印-基}-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氨 喹唑啉-2-基)-Ν,Ν-二 甲基甲胺 [S] 185 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 324 \ I、 0 1_(4-{7-[3-氯-4-(曱 基氧)苯基]-2,3-二氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-4(5Η)-&}-6,6-二曱基-5,6,7,8-四風 喹唑啉-2-基)-Ν，Ν-二 曱基曱胺 325 1_(4-{7-[4-(1Η-咪唑 -2-基)笨基]-2,3-二氮 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-4(5玛-基}-6,6-二甲基-5,6,7,8-四鼠 喹唑啉-2-基)-Ν,Ν-二 曱基甲胺 326 c 1-(4-{7-[4-氣-3-(甲 基氧)苯基]-2,3-二氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-4(5Η)-基}-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氮 喹唑啉-2-基)-Ν,Ν-二 曱基曱胺 327 \ 。〜代 0 1-(6,6-二曱基 -4-{7-[3-(甲基 氧)-4-{[2-(甲基氧)乙 基]氧}苯基]-2,3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜 [si 186 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 環庚烷-4(5印-基}」5,6,7,8-四氫喹 唑啉-2-基)-Ν，Ν-二曱 基曱胺 328 C 卜(6,6-二曱基 -4-{7-[3_(曱基氧)苯 基]-2,3-二氮-1,4-本 并氧氮雜環庚烷 -4(5办基}-5,6,7,8-四氫。奎。坐嚇__2_ 基)-Ν,Ν-二甲基甲胺 329 \ 0 1-(6,6-二甲基 4-{7-[4-(甲基氧)苯 基]-2,3-二氮-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(511)-基}-5,6,7,8-四氫喧。坐琳_2_ 基)-Ν,Ν-二甲基甲胺 330 \ .. 1-(6,6-二曱基 _4-{7-[6-(曱基氧)吼 淀-3-基]-2,3-二氮 -1，4-苯弁氧氛雜壞 庚烷_4(5办 基}-5,6：^7,8-四氫啥 唑啉-2-基)·Ν，Ν-二曱 基曱胺 [s] 187 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 331 1-[4-{7-[2-(二氟甲 基)-1Η-苯并咪唑-5-基]-2,3-二虱-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5均-基}-6-曱基 -5-(1-甲基乙基)°¾°定 -2-基]-N，N-二甲基甲 胺 332 1-[4-{7-[2-(氟甲 基J-1H-苯并咪唑-5-萄4,3-二氫-1，4-苯 并k氮雜環庚烷 -4(5印-基}-6-甲基 -5-(1-甲基乙基)嘧啶 -2-基]-N，N-二甲基甲 胺 333 \ ·· COqq%。/ 1-[4-{7-[3,4-雙(甲基 氧)苯基]-2,3-二氫 -1，4-本并氧氮雜孩 庚烷-4(5H)-基：}-7-(甲基氧）喹哩 啉-2-基]-N，N-二甲基 甲胺 [s] 188 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 334 N l-{(7S)-7-乙基 -4-[7-(2-甲基-1 Η-咪 0坐[4,5-1)]0比唆-6-基)-2,3-二氮-1,4-苯 并氧氮雜環庚烧 -4(5Η)-基]-5,6,7,8-四 氫喧。坐琳-2-基}-Ν，Ν-二曱基甲胺 335 1-{4,5-二曱基 -6#-(2-甲基-3Η-咪 唑淡，5-b]吡啶各 基)丨2,3-二鼠-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷^ -4(5Η)-基]嘧啶-2-基卜Ν，Ν-二甲基甲胺 336 x/^YjTTf 1-{4-[ /-(1，3-本弁0巷 唑-5-基)-2,3-二氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-4(5Η)-基]-5-[(4-氟苯基)甲 基]-6-曱基嘧啶-2-基}-忱化二曱基曱胺 337 1-{4-[7-(1，3-苯并噻 唑-5-基.)-2,3-二氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-4(5Η)-基]-6,6- E Si 189 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 二甲基-5,6,7,8-四鼠 喹唑啉-2-*}-Ν，Ν-二甲基甲胺 338 X 1-{4-[7-(1，3-苯并噻 唑-5-基)-2,3-二氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷-4(5Η)-基]-6,6-二甲基-7-(甲基 氧)-5,6,7,8-四氫喧口坐 啉-2-*}-Ν，Ν-二甲 基甲胺 339 \ 0 1_{4-[7-(2-環丙基 -1Η-咪唑[4,5-b]吡啶 -6-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-6,6-二曱 基-5,6,7,8-四氫噎°坐 啉-2-基}-N，N-二曱 基甲胺 340 1-{4-[7-(2-甲基-1H-咪唑[4,5-b]°比啶-6-基)-2,3-二氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫啥。坐琳-7-基}乙醇 190 [s] 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 341 \ l-{4-[7-(4-氟-2-曱基 -1H-苯并咪唑-5-基)-2,3-二鼠-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-6,6-二甲 基-5,6,7,8-四氫°奎〇坐 啉-2-基}-凡：^二甲 基曱胺 342 η Vyi 1-{4-[7-(6-氟-2-曱基 -1H-苯并咪唑-5-基)-2,3-二鼠-1,4-本 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-6,6-二甲 基-5,6,7,8-四氫喧口坐 啉-2-*}-N，N-二甲 贫讲α七 巷Τ妝 343 1-{4-乙基-5-甲基 -6-[7-(2-甲基-1Η-苯 并咪唑-5-基)-2,3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烧-4(5Η)-基]。密 啶-2-*}-Ν，Ν-二甲 基甲胺 [S} 191 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 344 l-{4-乙基-5 -曱基 -6-[7-(2-甲基-3H-咪 哇[4,5-b]0比咬-6-基)-2,3-二氮-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]嘧啶-2-*}-N，N-二曱基曱胺 345 1-(5-(環丙基甲 基)-4-甲基-6-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑 -6-基)-2,3-二氮-1，4_ 苯并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]嘧啶-2-*}-N,N-二甲基甲胺 346 1-{5-(環丙基甲 基)-4-甲基-6_[7-(2_ 甲基-1H-咪唑[4,5-b] 0比咬-6-基)-2,3-二氮 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-4(5H)-基]嘧啶 -2-基}-况队二甲基 曱胺 347 N 1-{5-[(4-氟苯基)曱 基]-4-甲基-6-[7-(2-曱基-1H-苯并咪唑 -5-基)-2,3-二氮-1，4- [s] 192 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 苯并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]嘧啶-2-基^-Ν,Ν-二甲基甲胺 348 H5-[(4_氣苯基)曱 基]-4-甲基-6-[7-(2-甲基-3H-咪唑[4,5-b] σ比咬-6-基)-2,3-二鼠 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-4(5Η)-基]。密啶 -2-基}-1\^-二甲基 甲胺 349 /、 1-{5_乙基-4-甲基 -6-[7-(2-甲基-1Η-苯 并咪唑-5-基)-2,3-二 氩-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷-4(5Η)-基]嘧 啶-2-*}-Ν，Ν-二甲 基甲胺 350 1-{5-乙基-4-曱基 -6-[7-(2-甲基-3Η-咪 。坐[4,5-b]° 比咬-6-基)-2,3-二氮-1,4-本 并氧氮雜環庚烷 -4(5H):基]嘧啶-2-*}-N，N-二曱基曱胺 [s] 193 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 351 1-{6,6-二甲基 -4-[7-(2-甲基-1H-苯 并咪唑-6-基)-2,3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷-4(5H)-基]-5,6,7,8-四氫喧唾 啉-2-*}-N，N-二甲 基甲胺 352 1-{6,6-二甲基 -4-[7-(2-甲基-1H-咪 。坐[4,5-b]。比咬-6-基)-2,3-二風-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫喧。坐琳-2-基}甲胺 353 \ lA〇rj^ i-{6,6-二甲基 -4-[7-(2-甲基-1H-咪 吐[4,5-1>]σΛσ定-6-基)-2,3-二風-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5Η)-基]-5,6,7,8-四 氫01。坐淋-2-基卜N，N-二甲基甲胺 [s] 194 201111371 化合 物號 瑪 結構 名稱 354 \ (H 1-{6·，6-二曱基 -4-[t-(2-甲基-1Η-咪 °坐[4,5-13]° 比咬-6-基)-2,3-二鼠-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 款嗤。坐琳_2-基}-1\[-甲基甲胺 355 Y γΝγ^γ〇χ ΝγΝ ΝΤ^Τ 1-{6,6-二甲基 •4-[7-(2-曱基-1H-咪 。坐[4,5七]°比咬-6-基)-2,3-二鼠-1，4-本 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-7-(曱基 氧)-5,6,7,8-四氩啥唑 啉-2-*}-N，N-二曱 基甲胺 356 4- 1 γΝ、 1-{6,6-二曱基 -4-[7-(2-曱基-3H-咪 。坐[4,5-b]0 比0定-6-基)-2,3-二虱-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 數喧唾啦-2· *}-N，N-二甲基乙胺 [s] 195 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 357 —N〆 N^N l-{6-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫唾0坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-本并乳氣雜壤 庚烷-7-基]-1Η-咪唑 [4,5-b]吡啶-2-*}-N,N-二甲基甲胺 358 -ΝΗ ΝγΝ ^€¢)¾ 1_{6-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氣 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]-1H-咪唑 [4,5-b]。比啶:2-基}以-曱基甲胺 359 \ 1-{6-氟-4-[7-(2-甲基 -1H-咪唑[4,5-b]吡啶 -6-基)-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]喹唑啉 -2-*}-N，N-二曱基 曱胺 360 1-環丙基-N-({6,6-二 甲基-4-[7-(2-甲基 -1H-咪唑[4,5-b]吡啶 -6-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷 196 201111371 化合 物號 瑪 結構 名稱 -4(5Η)-基]-5,6,7,8-四 氫啥。坐淋-2-基}甲 基)乙胺 361 HV 1-甲基-3-(4-{4-[2-曱 基-7-(甲基氧）喹唑 啉-4-基]-2,3,4,5-四 鼠-1,4-本弁氧氛雜 環庚烷-7-基}苯基） 脲 362 2-{6,6-二甲基 -4-[7-(2-甲基-1Η-苯 并咪唑-6-基)-2,3-二 氮-1,4-苯弁氣氮雜 環庚烷-4(5Η)-基]-5,6,7,8-四氫喹唑 啉-2-基}丙-2-醇 363 2-胺基-5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基 嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氮-1，4-苯并氧氣 雜環庚烷-7-基)-Ν-甲基吡啶-3-磺醯胺 364 2-胺基-5-[4-(6,6-二 曱基-5,6乂8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5· 四鼠·1，4-苯并乳氣 [s] 197 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 雜環庚烷-7-基]-N-(l-曱基乙基） 。比淀-3-*^酿胺 365 2-胺基-5-[4-(6,6-二 曱基-5,6,7,8-四氫喧 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氮-1，4-苯弁氧SL 雜環庚烷-7-基]-Ν-(2,2,2-三氟乙 基)吡啶-3-磺醯胺 366 Η2ΝγΝ][ %=Λ~\ ^ο^οςΓ^ 2-胺基-5-[4-(6,6-二 曱基-5,6,7,8-四氳喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四鼠-1，4-苯弁氧氣 雜環庚烷-7-基]-Ν-(2-氟乙基)=比 啶-3-磺醯胺 367 «* 0 一 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氮-1，4-苯弁氧氣 雜環庚烷-7-基]-Ν-(2-經基-1，1-二 曱基6基)°比啶-3-磺 醯胺 [S} 198 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 368 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氮-1,4-苯并氧氮 雜孩庚烧_7_ 基]-N-(2-羥基-1-甲 基乙基)°比咬-3-續酉盘 胺 369 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四風-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷-7- " 基]-N-(2-羥基-2-甲 基丙基)吡啶-3-磺醯 胺 370 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氮-1,4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]-Ν·(2-經乙基)-N_ 甲基吡啶-3-磺醯胺 371 2-胺基-5.-[4-(6,6-二 曱基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-
ί SI 199 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 四鼠-1，4-苯并乳氛 雜環庚烷-7-基]-Ν-(2-羥乙基)。比 。定-3-$黃酿胺 372 2-胺基-5-[4-(6,6-二 曱基-5,6,7,8-四氫喹 唑淋-4-基)-2,3,4,5-四氮_1，4-本并氧氣 雜環庚烷-7-基]-Ν-(2-羥丙基)¾匕 咬-3-績酿胺 373 «· 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫啥 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氮-1，4·苯并乳氮 ^TSf r*- 雜艰庚虎-/-基]-N-(3,3,3-三氟-2-經丙基)。比咬-3-績醢 胺 374 /Γ'Ν Η2ΝγΝ、 Νν Κ. η。力？P^cqI 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氮-1,4-苯并氧氮 雜環庚炫-7-基]-队(3-羥基-2,2-二 曱基丙基)吡啶-3-磺 200 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 醯胺 375 r〇HH2NTNji 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四風-1，4-苯弁氧氮 雜環庚烷-7-基]-N-(3-經丙基比 啶-3-磺醯胺 -376 η H2Nn CK 2-胺基-5-[4-(6,6-二 曱基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氮-l，4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]-N-(哌啶-2-基曱 基)吡啶-3-磺醯胺 377 广N 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]-N-(哌啶-3-基甲 基)吡啶-3-磺醯胺 378 cCp€C^ N H 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6.，7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氩-l，4-苯并氧氮
LSI 201 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 雜環庚烷-7-基]-Ν-(哌啶-4-基甲 基)吡啶-3-磺醯胺 379 2-胺基-5-[4-(6,6-二 曱基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5_ 四氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]-Ν，Ν-二甲基吡啶-3-羧醯 胺 380 2-胺基-5-[4-(6,6-二 曱基-5,6,7,8-四氫喧 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氣-1，4-苯并氧氣 雜環庚烷-7-基]-Ν,Ν-二甲基°比咬-3-續藏 胺 381 4· ΐ .. 2-胺基-5-[4-(6,6-二 曱基-5,6,7,8-四氫喧 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]-N-[(l-甲基。底啶 -4-基）曱.基]吼。定-3-石夤酿胺 202 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 382 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]-N-[(2R)-吼咯烷 -2-基甲基]σ比咬-3-石黃 醯胺 383 2-胺基-5-[4-(6,6-二 曱基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氮-1，4-本弁乳氣 雜環庚烷-7-基]-N-[(2S)-吼咯烷 -2-基甲基]。比唆-3-項 si胺 384 μ· 2-胺基-5-[4-(6,6-二 曱基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氮-l，4-本并氧鼠 雜環庚烷-7-基]-N-[(3aR，5r，6aS)-辛氫環戊各-5-基甲基1吡啶-3-磺醯 胺 [si 203 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 385 Η2Νύν， Ο 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫嗤 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]-N-[(3R)-1-甲基 0 比略· ;^-3-基]atba定-3-績酿胺 386 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]-N-[(3R)-哌啶 -3-基甲基]a比咬-3-續 臨胺 387 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5- 四虱苯并氧氣 雜環庚烷-7-基]-N-[(3R)-吼咯烷 -3-基]°比淀-3-石黃酷胺 388 2-胺基 r5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5- [S] 204 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 四氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]-N-[(3R)-叱咯烷 -3-基甲基]。比。定-3-石黃 醯胺 389 广N 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-. 四氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]-N-[(3S)-哌啶-3-基甲基]吡啶-3-磺醯 胺 - 390 h〇..3?V^ λ· 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四風-1，4-苯弁氧氣 雜環庚烷-7-基]-N-[(3S> °比咯烷 -3-基]吡啶-3-磺醯胺 391 2-胺基-5-[4-(6,6-二 曱基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]-N-[(3S)-吡咯烷 205 [si 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -3-基甲基]吡啶-3-磺 醯验 392 2-‘基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]-Ν-[2-(甲基氧)乙 基]°比咬-3-績酿胺 393 ^Ν 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]-N-{[(3S)-1-甲基 哌啶-3-基]甲基}吡 啶-3-磺醯胺 394 4- Η2ΝΥΝ, ί^Ι ρ.‘‘、'Ρχχ^ 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑淋-4-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]-N-{[(3S)-1-甲基 吡咯烷-3-基]甲基} 吡啶-3-磺醯胺 206 [Si 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 395 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯弁氧氮 雜環庚烷-7-基]-N-乙基曱基°比淀-3-磺醯胺 396 h2NTN][ 2-胺基-5-[4-(6,6-二 曱基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉斗基)-2,3,4,5-四氣-1，4-苯弁乳鼠 雜環庚烷-7-基]-讣 乙基°比咬~3 -石黃酸胺 397 /祝々 <* 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四鼠-1,4-本弁氧氣 雜環庚烷_7_基]-N-曱基吡啶-3-磺醯胺 398 2-胺基-5-[4-(6,6-二 曱基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氮-1，4-苯弁氣亂 S备胺 207 [s] 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 399 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]吡啶 -3-續酸胺 400 2-胺基-5-[4-(6,6-二 曱基-5,6,7,8-四氫喹 哇啉-4-基)-2,3,4,5-四氮-1，4_苯并氧氣 雜環庚烷-7-基]吡啶 -3-石黃酸 401 2-胺基-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6-二氫喧°坐 淋-4-基)-2,3,4,5-四 氫-1,4-苯并氧氮雜 環庚烷-7-基]-N-甲 基吡啶-3-磺醯胺 402 Η。丄^XCQ& 2-胺基-N-(2,3-二經 丙基)-5-[4-(6,6-二曱 基_5,6,7,8-四氫啥〇坐 啉-4-基)-2,3,4,5-四 氫-1，4-苯并乳氮雜 玉哀庚烧基]°比。定_3_ 磺醯胺 208 [S] 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 403 h2n^n. N 2-胺基-N-(2-胺基 -1，1-二曱基乙 基)-5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫口f唑淋 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]°比咬-3-績 '醯胺 405 h2nvn. 广 ff 2-胺基-N-(2-胺基-2_ 甲拳丙 基)-5-[4-(6,6,7-三甲 基-5,6-二氫喹唑淋 -4-基)-2,3,4,5-四鼠 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]°比咬-3-石夤 醯胺 406 2-胺基-N-(2-胺基-2-曱基丙基)-5-[4-(6,6_ 二甲基-5,6,7,8-四氮 噎。坐琳-4-基)-2,3,4,5-四氫 -l，4-b苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]。比咬-3 -石夤 酉藍胺 407 h2w 2-胺基-N-(2-胺基-2-曱基丙 209 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 基)-5-{4-[(7S)-7-乙 基-5,6,7,8-四氫喧唾 啉-4-基]-2,3,4,5-四 鼠-1,4-苯并氧氣雜 玉哀庚炫>_7_基}°比唆_3_ 績醢胺 408 2-胺基-N-(2-胺基丁 基)-5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喹。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]°比°定_3-續 醯胺 409 0 、- 2-胺基·Ν-(2-胺基乙 基)-5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫啥嗅琳 -4-基)-2,3,4,5-四氮 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]α比咬-3-石黃 醯胺 410 2-胺基-Ν-(2-胺基丙 基)-5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫噎0坐淋 -4-基):2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚炫-7-基]α比π定-3-石黃 210 i si 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 醯胺 411 2-胺基-N-(3-胺基 -2,2-二曱基丙 基)-5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧口坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-本并乳氮雜壤 庚烧-7-基]σ比咬-3」績 醯胺 412 2-胺基-Ν-(3-胺基-2-羥丙基)-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫口|： 唑琳-4-基)-2,3,4,5-四鼠_1，4_苯弁氣氮 雜環庚烷-7-基]吡啶 -3-續酿胺 413 /Γ-^ 2-胺基-Ν-(3-胺基-3-曱基丁基)-5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]°比。定-3-續酿胺 414 m Ch 2-胺基-Ν-(3-胺基丙 基)-5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喹。坐琳 211 i si 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]。比淀-3-石黃 醯胺 415 h2nvn 广 U 2-胺基-Ν-(α丫丁。定-3_ 基甲基)-5-[4-(6,6-二 曱基-5,6,7,8-四氫喹 唑淋-4-基)-2,3,4,5-四氮-1，4-苯弁氣氮 雜環庚烷-7-基]吡啶 -3-石黃酿胺 416 h2n ^ ^ 2-胺基-Ν-(反式-4-胺 基環己基)-5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氮 嗤。坐琳-4- 基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]吼啶-3-磺醯胺 417 ^xh 2-胺基-Ν,Ν-二甲基 -5-[4-(2,6,6-三甲基 -5,6,7,8-四氫喧。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氮 -1，4-苯并氧氮雜環 庚炫>-"7-秦]°比。定-3 _石黃 酿胺 212 [s] 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 418 广N 2-胺基-N-[(l-胺基環 丙基)甲 基]-5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫啥哇淋 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯弁氧氮雜壤 庚烧_7_基]°比咬-3-石黃 醯胺 419 1 2-胺基-N-[(l-甲基哌 啶-4-基)曱 基]-5-[4-(2,6,6-三曱 基-5,6,7,8-四氫喹0坐 嚇基)-2,3,4，_5-四 鼠-1,4-苯弁氧氮雜 環庚烷-7-基]吡啶-3-績酿胺 420 Ν 1 2-胺基-N-[(l-甲基哌 啶-4-基)甲 基]-5-[4-(6,6,7-三曱 基-5,6-二氫啥唑琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氣雜壤 庚烧-了-基]。!^定-3-石黃 酿胺_ [si 213 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 421 2-胺基-N-[(3R)-1-甲 基吡咯烷-3-基]-5-[4-(2,6,6-三甲 基-5,6,7,8-四氫喧0坐 啉-4-基)-2,3,4,5-四 氮-1，4-苯并乳氣雜 极庚炫ι_7_基]°比咬-3-石黃酿胺 -422 2-胺基-N-[(3R)-1-曱 基吡咯烷-3-基]-5-[4-(6,6,8-三甲 基-5,6-二氫喹。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四鼠 -1，4-苯并氧氮雜環 庚炫-7-基]°比咬-3-石黃 醯胺 423 2-胺基-N-[2-(二曱基 胺基)乙 基]-5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喹唑 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氣雜壞 庚炫1-7-基]。比咬-3-石黃 醯胺_ 214 [s] 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 424 p1%¾ 2-胺基-N-{[(3S)-1-甲棊吡咯烷_3_基]甲 基}-5-[4-(6,6,7-三甲 基-5,6-二氫喧唾琳 -4-基)-2,3,4,5-四鼠 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]。比咬-3-績 醯胺 425 2-胺基-N-8-氮雜雙 環β·2.1]辛-3-基 -5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧°坐淋 -4-基)-2,3,4,5-四風 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]。比咬-3-石黃 醯胺 426 2-胺基-Ν-σ丫丁。定-3_ 基-5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧口坐蛛 -4-基)-2,3,4,5-四鼠 -1，4-苯并氧氮雜環 庚娱<-7-基]。比咬-3-石夤 醯胺 427 2-胺基-Ν-環丁基 -5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧口坐琳 [s] 215 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -4-基)-2,3,4,5-四鼠 -1，4-苯并氧氮雜環 庚故-7-基]。比咬-3-績 醯胺 428 \ 2-氣-5-(4-{2-[(二甲 基胺基)甲基]-6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基}-2,3,4,5-四鼠-1,4-本弁氧氣 雜環庚烷-7-基)苯醯 胺 429 2-氣-Ν-{2-氣 -5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫啥唑淋 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并乳氮雜壞 庚烧-7-基]°比。定-3-基}-6-甲基苯石黃酿胺 430 3-({2-胺基-5-[4-(6,6_ 二甲基-5,6,7,8-四氫 O^Oj^O^.4- 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]Dtta定-3-基]石買 醯基)丙-1-醇 216 [s] 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 431 Η Η、Η Nv)^n、 3-({2-胺基-5-[4-(6,6· 二甲基-5,6,7,8-四氫 喧哇嚇-4- 基)-2,3,4,5-四氩-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基 醯基)丙-1，2-二醇 432 L~t?H2NXNX 3-(2,6-二氮雜螺環 [3.3]庚-2-基磺醯 基)-5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧口坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]D比咬-2-胺 433 於Ν 3-(4-{2-[(二曱基胺 基)曱基]-6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喹唑琳 -4-基}-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基)苯醯胺 434 广Ν Η2ΝγΝ、 Ν\ 3-(吖丁啶-1-基磺醯 基)-5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫口查〇坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四鼠 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]。tt»a定-2-胺 [s] 217 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 435 3-[(lR，4R)-2,5-二氮 雜雙環[2.2.1]庚-2-基 磺醯基]-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氮-1，4-苯弁氧氛 雜環庚烷-7-基]吡啶 -2-胺 436 . 广N hJ h2n^n. nv 3-[(lS，4S)-2,5-二氮 雜雙環[2.2.1]庚-2-基 磺醯基]-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮 雜環庚烷_7_基]吡啶 -2-胺 437 .· 3-[(lS，4S)-2,5-二氮 雜雙環[2.2.1]庚-2-基 石黃酿 基]-5-{4-[(7S)-7-乙 基-5,657,8-四氫喹唑 啉-4-基]-2,3,4,5-四 氫-1,4-苯并氧氮雜 孩庚炫基}°比。定_2_ 胺
L SI 218 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 438 3-[(3,3-二氟吖丁啶 -1-基)項酿 基]_5-[4-(6,6-二曱基 _5,6,7,8_四氫喧0坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]°比11 定-2-胺 439 H2nJ^H2N N Os o^CCfH 3-[(3-胺基-3-甲基。丫 丁啶-1-基)磺醯 基]-5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氮喧0坐蛛 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]。比咬-2-胺 440 3-[(3-胺基-3-甲基吼 咯烧-1-基)續疏 基]-5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜壞 庚烷-7-基]吡啶-2-胺 441 3-[(3-胺基-3-甲基。比 洛烧_1_基)續酿 基]-5-{4-[(7S)-7-乙 基-2-甲基-5,6,7,8-四 氫喧。生琳-4- 219 m 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 基]-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}。比。定-2-胺 442 3-[(3·胺基-3-甲基吡 ρ各烧-1·基)續酿 基]-5-{4-[(7S)-7-乙 基-5,6,7,8-四氫噎0坐 琳-4-基]-2,3,4,5-四 氫-1,4-苯并氧氮雜 環庚烧-7-基} °比咬-2-胺 443 h2n 3-[(3-胺基吖丁啶-1- 基)磺醯 基]-5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]吼啶-2-胺 444 ΥΗ2 广Ν 3-[(3-胺基娘咬-1-基） 磺醯基]-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四風-1,4-苯弁氧氣 雜環庚烷-7-基]吡啶 -2-胺 [S] 220 201111371 化合 物號 碼 結構 名辞 445 3-[(3-胺基。比洛烧-1- 基)磺醯 基]-5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫啥口坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四風 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]。比啶-2-胺 446 广N H2Nv^Nn N \\ Η2ΝΑ^〇Α 3 - [(4·胺基°底。定-1-基） 磺醯基]-5-[4-(6,6-二 曱基-5,6,7,8-四氮喧 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氮-1，4-苯并乳氮 雜環庚烷-7-基]吡啶 -2-胺 447 ΗηΝ /Ν Ν 3-{[(3R)-3-胺基。比咯 燒-1-基]績酿 基}-5-[4-(6,6,7-三甲 基-5,6-二氫。坐# -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]°比。定-2-胺 448 η2ν^ν\ η y~y 、、 ο η2ν 3-{[(3R)-3-胺基吡咯 炫-1-基]石黃酿 基}-5_[4，(6,6,8-三曱 基-5,6-二氫喹唑啉 -4-基)-2,3,4,5-四氣 221 201111371 化合 物號 碼 結構 名秤 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]Dtb淀-2-胺 449 H2N^Vy 0一 3-{[(3R)-3-胺基。比口各 烧-1-基]石夤酿 基}-5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫〇奎〇坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚炫1-7-基]17比咬-2-胺 450 H2N 丫 N、 d 3-{[C3R)-3-胺基。比咯 烧-1-基]石黃隨 基}-5-[4-(6,6-二曱基 -5,6-二氫喧°坐'#-4-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 _ 基·_( 口比1胺 451 4· 3-{[(3R)-3-胺基。比咯 烧-1-基]石黃酸 基}-5-{4-[(75)-7-乙 基-5,6,7,8-四氫啥0坐 琳-4_基]-2,3,4,5-四 風-1，4-本并乳氣雜 環庚烷-7-基}。比啶-2-胺 _ [si 222 201111371 化合 物號 碼 結構 名轉 452 h2nyn. N H2NU.、^ 0一 3-{[(3S)-3-胺基。比咯 烧-1-基]續酿 基}-5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫唾唾琳 -4-基)-2,3,4,5-四氮 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烧·7-基]σ比淀-2-胺 453 HO-^/N^ N^N nh2 3-{[(3S)-3-胺基。比咯 烧-1-基]績酉盘 基}-5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫噎0坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氮 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]吡啶-2-醇 454 p^€C^ h2n 0 3-{[(3S)-3-胺基吡咯 烷-1-基]磺醯 基}_5-{4-[7_(甲基氧） 啥。坐琳-4- 基]-2,3,4,5-四曼-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}吡啶-2-胺 455 3-{[3-(二曱基胺基） 吖丁啶-1-基]磺醯 基}-5-[4_(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫口|：。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 [s] 223 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -1，4-苯并氧氮雜環 庚虎-7-基]°比。定-2-胺 456 3-{4-[2-甲基-7-(甲基 氧）嗤。坐嘛-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}苯甲酸 457 H2N^€0々 3-胺基-5-[4-(6,6-二 曱基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]吡啶 -2-羧醯胺 458 4-({2-胺基-5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫 哇σ坐琳-4- 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]。比啶-3-基}亞 硫醯基)-2-曱基丁-2- 醇 459 4-({2-胺基-5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氮 基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 m 224 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -7-基]ntt*。定-3-基}石黃 醯基)-2-甲基丁-2-醇 460 4-(2,6-二曱基 _5,6,7,8-四氫喧0坐琳 _4_ 基)-7-(2-曱基-1H-[4,5 -b] °tb 6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 461 4-(2-{[(3R)-3-氟。比咯 烷-1-基]曱基}-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫 喹唑啉-4-基)-7-(2-曱 基-1H-苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四氫-l,4-苯并氧氮雜環庚烷 462 4-(2-{[(3R)-3-氟吼咯 烧-1-基]曱基}-6,6~ 二曱基-5,6,7,8-四鼠 喹唾啉-4-基)-7-(2-曱 基-1H-咪唑[4,5-b]吡 口定-6-基)-2,3,4,5-四 氮-1，4-苯并乳氮雜 環庚院 [S3 225 201111371 化合 物號 碼 結構 名_ 463 4-(2-{[(3S)-3-氟吼咯 烷-1-基]甲基}-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫 喹唑啉-4-基)-7-(2-甲 基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，：3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 464 0 F 4-(2-{[(3S)-3-氟。比咯 烷-1-基]曱基}-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫 喹唑啉-4-基)-7-(2-甲 基-1H-咪唑[4,5-b]吡 咬-6-基)-2,3,4,5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烧 465 Jr， /r 4-(2-乙烯基-6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-7-(2-曱基 -3H-咪唑[4,5-b]吡啶 -6-基)-2,3,4,5-四氮 -1,4-苯并氧氣雜壞 庚烧 466 \ x c: ·· 4-(4-{2-[(二曱胺基） 甲基]-6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喹唑琳 -4-基}-2,3,4,5-四氫 [S3 226 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基)-Ν-甲基 苯醯胺 468 4-(5-溴-6-甲基嘧啶 -4-基)-7-(2-甲基-1Η- 基)-2,3,4,5-四氫-1，4- 苯并氧氮雜環庚烷 469 νγ H^c〇 4-(5-乙基-2,6-二甲 基嘧啶-4-基)-7-(2-曱 基-1Η-咪唑[4,5-b]。比 啶-6-基)-2,3,4,5-四 鼠-1，4-苯弁乳氣雜 環庚烷 470 rV Νγ^ κΛιΧ3 〇 4-(5-乙基-6-曱基。密 啶_4_基)-7-(2-曱基 -1H-咪唑[4,5-b]吡啶 -6-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 471 ^€0¾.. 4-(6,6-二氟-5,6,7,8-四氫喧°坐琳-4-基)-7-(2-曱基-1H-咪 σ^.[4,5-5]°Λ^-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 227 201111371 化合 物號 碼 結構 名， 472 4-(6,6-二甲基-2-吡 口定-2-基-5,6,7,8-四氮 喹唑啉-4-基)-7-(2-甲 基-1Η-苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 473 4-(6,6-二甲基-2-吡 17定-2-基-5,6,7,8·四氣 喹唑啉-4-基)-7-(2-曱 基-1Η-咪唑[4,5-b]吼 唉-6-基)-2,3,4,5-四 鼠-1，4-苯弁氧鼠雜 環庚烷 474 Oh 4-(6,6-二甲基-2吡咯 烷基-2-基-5,6,7,8-四 氫喹唑啉_4_基)-7-(2-甲基-3H-咪唑[4,5-b] °比嘴-6-基)-2,3,4,5· 四鼠-1，4-本并乳氮 雜環庚烷 475 ΗΝ^\τβ^ 4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫0坐琳 _4_ 基)-7-(2-甲基-3H- 基)-2,3,4,5-四氫-1，4- 苯并氧氮雜環庚烷 [s] 228 201111371 化合 物號 碼 結構 名辨 476 4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喹〇坐琳 -4-基)-7-[5-(甲基氧） 吡啶-3-基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮 雜環庚烷 477 4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫啥哇琳 -4-基)-7-°tb 咬並 [2,3-b]吡嗪-7-基 -2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 478 ·*· 4-(6,6-二甲基-5,6-二 氫喹唑啉_4-基)-7-(2-曱基-1H-咪唑[4,5-b] 0比咬-6-基)-2,3,4,5_ 四氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷 479 4-(6,6-二甲基-5,6-二 氫喧吐琳-4-基)-7-[4-(1Η-咪唑-2-基)苯基]-2,3,4,5-四 氮-1,4-苯并乳氣雜 環庚烷 [s] 229 201111371 化合 物號 碼 結構 名辑 480 r 丫0 -<ΝχΝχ Νι H^c〇 4-(6- °丫 丁 咬-1 -基-5_ 甲基嘧啶-4-基)-7-(2-曱基-1H-咪唑[4,5-b] 吡啶-6-基)-2,3,4,5-四氮-1，4-苯弁氧氮 雜環庚烧 481 rYcl ~ΥχΝ又 Ντ" H^C〇 4-(6-氣-5-甲基嘧啶 -4-基)-7-(2-甲基-1H-°米。坐[4,5-b]° 比 °定-6_ 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 482 4-(6-乙基-2-曱基 -5,6,7,8-四氫喧。坐琳 -4-基)-7-(2-甲基-1H-咪。坐[4，5 -b] °比咬-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 483 *· 4-(6-乙基-5,6,7,8-四 氫啥。坐琳-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑[4,5-b] 吼啶-6-基)-2,3,4,5-四鼠-1,4-笨并氧氣 雜環庚烷 484 4-(7,7-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧唾琳 -4-基)-7-(2-甲基-1H- 230 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 485 4-(8,8-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧°坐1# -4-基)-7-(2-甲基-1Η- 基)-2,3,4,5-四氫-1，4· 苯并氧氮雜環庚烷 486 4-[(6S,7S)-6,7-二曱 基-5,6,7,8-四氫喹嗤 ,-4-基]-7-(2-曱基 -111-咪唑[4,5-1)]吡啶 -6-基)-2,3,4,5-四氮 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 487 4-[(7S)-7-乙基-2-甲 基-5,6,7,8-四氫喹唑 啉-4-基]-7-(2-甲基 -1H-咪唑[4,5-b]吡啶 -6-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯弁乳鼠雜壞 庚燒 488 4-[(7S):7-乙基 -5,6,7,8-四氫0坐琳 -4-基]-7-(2-甲基-1H- 231 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 °^o^[4,5-b]0tb°^-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4- 苯并氧氮雜環庚烷 489 4-[(8S)-8-乙烯基 _6,7,8,9-四風-511-¾ 庚a[d]°密咬-4-基]-7-(2-曱基-1H-咪 。坐[4,5-b] 口比咬-6- 基)-2,3,4,5-四氫-1，4- 苯并氧氮雜環庚烷 490 /^N 4-[(8S)-8-乙基 -6,7,8,9-四 _^-5Η-ϊ哀 庚[d]嘧啶-4-基]-7-(2-甲基-1H-咪 0坐[4,5七]°比咬-6-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷 491 4' N N N^V 1Χλϋ〇>^: 4-[2,6-二曱基-5-(1-曱基乙基)嘧啶-4-基]-7-(2-甲基-1H-咪 °^.[4,5-^αΛ^-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 [s] 232 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 492 4-[5-(環丙基甲 基)-2,6-二甲基嘧啶 -4-基]-7-(2-甲基-1Η-^ο^.[4,5-5]0Λ^-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 493 4-[5-(環丙基甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]-7-(2-曱基-1Η-咪唑[4,5-b] 吡啶-6-基)-2,3,4,5-四風-1，4-苯弁氧氣 雜環庚烷 494 ^：α€^。’。 4· 4-[6,6-二甲基 -2-({[2-(甲基氧)乙 基]氧}甲基)-5,6,7,8-四氫喧。坐琳-4-基]-7-(2-甲基-1H-苯 并咪。坐-6- 基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 495 7丫、 ^Χλος)" 4-[6,6-二甲基 -2-({[2-(曱基氧)乙 基]氧}曱基)-5,6,7,8-四氫喧。坐淋_4_ 基]-7-(2-曱基-1H-咪 。坐[4,5-1>]°比。定-6- [s] 233 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 基)-2,3,4,5-四風-1，4_ 苯并氧氮雜環庚烷 496 丫〇 N、N 4-[6,6-二曱基-2-(1-0比洛烧基-1 -基乙 基)-5,6,7,8-四氫喧0坐 啉-4-基]-7-(2-甲基 -3Η-咪唑[4,5-b]吡啶 -6-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烧 497 4-[6,6-二甲基-2-(2-0比洛烧基-1-基乙 基)-5,6,7,8-四氫喧。坐 啉-4-基]-7-(2-甲基 -3H-咪唑[4,5-b]吡啶 -6-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚炫 498 ρ 、. 4-[6,6-二甲基-2-(味 啉-4-基甲 基)-5,6,7,8-四氫喹唑 琳-4-基]-7-(2-甲基 -1H-咪唑[4,5-b]吡啶 -6-基)-2,3,4,5-四氮 -1,4-苯并氧氮雜環 庚院 234 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 499 〇 4-[6,6-二甲基-2-(哌 啶-1-基甲 基)-5,6,7,8-四氫喹唑 说-4-基]-7-(2-甲基 -1Η-咪唑[4,5-b]吡啶 -6-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 500 4-[6,6-二甲基-2-(吡 咯烷基-1-基曱 基)-5,6,7,8-四氫喧口坐 啉-4-基]-7-(2-甲基 -1H-苯并咪唑-5-基)-2,3,4,5-四氫-l,4-苯并氧氮雜環庚烷 501 Ώ Γ. * N：U€〇^ 4_[6,6_ 二甲基·2_(吡 咯烷基-1-基曱 基)-5,6,7,8-四氫喹唑 琳-4-基]-7-(2-曱基 -3Η-咪唑[4,5-b]吡啶 -6-基)-2,3,4,5-四鼠 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 502 μ ·. Νν Κ. νΧΛχΓ^ 4’-[7-(2-甲基·3Η-咪 β坐[4,5-b]D 比咬-6-基)-2,3-二氫-1，4-苯
[s I 235 201111371 化合 物號 碼 結構 名辨 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-7，，8’-二氫 -5Ή-螺環[環丙-1，6，- 啥。坐琳] 503 N N FF>0N^N 4-{2_[(3,3-二氟吡咯 烧基-1-基)甲基]-6,6_ 二曱基-5,6,7,8-四氫 喹唑啉-4-基}-7-(2-甲基-1H-咪唑[4,5-b] 吡啶-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷 504 4-{4-[2-甲基-7-(甲基 氧）喧。坐淋-4-基]-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7_基}苯胺 505 .· Cnh n^n 4-{6,6-二甲基 -2-[(2R)-咐•咯烷-2-基]-5,6,7,8-四氫喧。坐 啉_4-基}-7-(2-甲基 -1H-苯并咪唑-5-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 [s] 236 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 506 Onh 4-{6,6-二甲基 -2-[(2R)-吡咯烷-2-基]-S，6,7,8-四氫啥0坐 琳-4-基}^-7-(2-曱基 -3H-咪唑[4,5-b]吡啶 -6-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 '507 Cnh N^N 4-{6,6-二甲基 -2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-5,6,7,8-四氫喧口坐 啉-4-基}-7-(2-甲基 -3H-咪唑[4,5-b]吡啶* -6-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-本并乳氮雜壤 庚院 508 / *· _/ΝγΝ 4-{6,6-二甲基-2-[(曱 基氧)曱基]-5,6,7,8-四氫喧。坐琳-4-基}-7-(2-曱基-3H-咪 基)-2,3,4,5-四氫-1，4- 苯并氧氮雜環庚烷 237 [s] 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 509 \ 5-(4-{2-[(二曱胺基） 甲基]-6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氩喧口坐琳 -4-基}-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基)吡啶-2-胺 510 Η Η - ΝγΝ 气Λ 5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜核 庚烧-7-基]-3-(乙基 磺醯基)吡啶-2-胺 511 5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喹。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜ί哀 庚炫-7-基]-3-(六氮 0比0各[3,4-c]°比口各 -2(1H)-基磺醯基)。比 。定-2-胺 512 5-[4-(6,6-二甲基 _5,6,7,8-四氫口奎0坐淋 -4-基)-2,3,4,5-四氣 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]-3-(甲基 石黃酿基)°比咬-2-胺 238 [Sj 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 513 5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫01。坐淋 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]-3-(味啉 -4-基磺醯基)吡啶-2-胺 514 5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-本并乳氣雜壤 庚烷-7-基]-3-(哌嗪 -1 -基續酿基)。比咬-2-胺 515 5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧17坐·# -4-基)-2,3,4,5-四鼠 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]-3-(吡咯 烧-1-基石黃酿基)°比〇定 -2-胺 516 5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫啥。坐淋 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]-3-[(4-曱 239 [s] 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 基旅嗓-1-基)績酸基] 吡啶-2-胺 517 5-[4-(6,6-二甲基 _5,6,7,8_四氫啥。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯弁氧氮雜壤 庚烷-7-基]-3-[(甲基 磺醯基)甲基]吡啶-2-胺 518 , - Hj Η2ΝγΝ、 Nv 5-[4-(6,6-二甲基 _5,6,7,8_四1噎0坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧-7_ 基]-3-{[(lS,4S)-5-甲 基-2,5-二氮雜雙環 [2.2.1]庚-2-基]磺醯 基}吡啶-2-胺 519 *· hvH2Ntni Ch / 5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫嗤0坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]-3-{[3-(曱 基胺基）α丫丁咬_1_ 基]磺醯基}。比啶-2-胺 240 [si 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 520 5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧咕琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]-Ν-(2-經 乙基)-2-(曱基胺基） 吡啶-3-磺醯胺 521 5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧°坐淋 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯弁乳氮雜孩 庚烷-7-基]-Ν，Ν-二甲 基0比咬-3-項酷胺 522 fN|) >=^\ 4- 5-[4·(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫嗤。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氮 -1，4-苯弁乳氣雜壤 庚烧-7-基]σ比淀-3-石黃 醯胺 523 5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氮 -1,4-本并氧亂雜壞 庚烷-7-基]嘧啶-2-胺 241 [S3 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 524 5-{4-[2-甲基-7-(甲基 氧）喧峻琳-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}-1，3-二氫-2Η-°引°朵-2-酮 525 rvNH n?、 η λ- 5-甲基-N-(l-曱基乙 基)-6-[7-(2-甲基-1Η-咪。坐[4,5七]°比咬-6-基)-2,3-二氮-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5Η)-基]嘧啶-4-胺 526 Γ Κ1^Ν «· 6-(4-{2-[(二甲胺基） 甲基]-6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧。坐淋 -4-基}-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基)[1,3]噻 唑[5,4-b]。比咬-2-胺 527 、， SrNY^r°- η2ν-η5Ύν1 jy^ νΧΛ€〇 .· 6-(4-(2-[(二曱胺基） 曱基]-7-(曱基氧）喹 唑啉-4-基}-2,3,4,5-四氮-1，4-苯弁氧氣 雜環庚烷-7-基)[1，3] 〇塞口坐[5,4-13]。比咬-2-胺 242 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 529 6-[7-(lH-苯并咪唑 -6-基)-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-2,5-二曱 基-N-苯基嘧啶-4-胺 530 6-[7-(1Η-咪唑[4,5-b] 0比咬-6-基)_2,3·«—鼠 -1，4-本弁乳氮雜壤 庚烷-4(5Η)-基]-2,5-二曱基-Ν-苯基嘧啶 -4-胺 531 /=Ν 6-[7-(2-環丙基-lH-p米0 坐 [4,5-1)]°比°定-6-基)-2,3-二氮-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5Η)-基]-5-甲基 -N-(l-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-胺 532 4· 「'Ο -λΑχΓ .. 6-[7-(2-環丙基-1Η-口米0坐[4,5七]°比°定-6-基)-2,3-二鼠-1，4-本 并氧氮雜環庚烷 -4(5Η)-基]-5-甲基 -Ν-(四鼠 _2Η-αΛαι^-4- 基)嘧啶-4-胺 243 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 533 6-[7-(2-環丙基-1H-11 米唾[4,5-b]0 比咬-6-基)-2,3-二氮-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5-甲基 -N-[(l-曱基哌啶-4-基)甲基]嘴咬_4_胺 534 6-[7-(2-環丙基-1H-咪。坐[4,5-b]。比咬-6-基)-2,3-二氫-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5-甲基 -N-[2-(l-甲基吡咯烷 -2-基）乙基]痛唆-4-胺 535 6-[7-(2-環丙基-1H-咪11 坐[4,5-b]口比咬-6-基)-2,3-二氣-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-N，5-二甲 基-N-[(1R)-1-苯基乙 基]。密咬-4-胺 536 ^v^C} 6-[7-(2-環丙基-1H-口米0坐[4,5-b] 口比0定-6-基)-2,3-二鼠-1,4-苯 并氧氮雜環庚烧 244 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -4(5H)-基]-N，5-二甲 基-N-[(1S)-1-苯基乙 基;1°¾。定-4-胺 537 H2N^Acci^ 6-{4-[(7S)-7-乙基 -5,6,7,8-四氫啥。全琳 -4-基]-2,3,4,5-四数 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7_基}-1沁咪唑 [4,5-b]吡啶-2-胺 538 Ο 6-{4-[2,5-二甲基 -6-(苯基胺基)嘴咬 -4-基]-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯弁氧氮雜壤 庚烷-7-*}-N-乙基 -1H-苯并咪唑-2-胺 539 H2Ni：^C。、 6-{4_[2-甲基-7-(甲基 氧）嗤唾琳-4-基]_2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}-1沁苯并咪唑 -2-胺 540 6-{4-[5-曱基-6-(苯基 胺基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氫-l，4_ 苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}-111-咪唑 [s] 245 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 [4,5-b]吡啶-2-胺 541 〇一 7-(1Η-苯并咪唑-6-基)-4-°^σ定-4-基 -2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 542 7-(1Η-咪唑[4,5-b]吡 啶-6-基)-4-[2-甲基 -7-(甲基氧）喧。坐# -4-基]-2,3,4,5-四風 -1，4-苯弁氧1氣雜ί哀 庚貌 543 kl Μ (¾ V ηνΛ^οο 7-(11^-口米峻[4,5七]。比 咬-6-基密咬-4-基 -2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 544 H^C〇 7-(2-環丙基-1Η-咪 。坐[4,5-b]° 比。定-6-基)-4-(2,6,6-三曱基 -5,6,7,8-四氫喧。生淋 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜壞 庚烧 545 7-(2-環丙基-1H-咪 0^.[4,5-b]0fcbt,^-6-基)-4-(6,6-二曱基 -5,6-二氫喧。坐琳-4- 246 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 546 7-(2-環丙基-1Η-咪 °坐[4,5-b]° 比咬-6-基)-4-[(7S)-7-曱基 -5,6,7,8-四氫喧°坐琳 -4-基]-2,3,4,5-四氮 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 547 7-(2-環丙基-1H-咪 0坐[4,5-b]° 比咬-6-基)-4-[5-(環丙基曱 基)-2,6-二甲基嘧啶 -4-基]-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 548 7-(2-乙基-1H-咪唑 [4,5-13]0比口定-6-基)-4-(2,6,6-三甲基 _5,6,7,8-四氫°|：°坐淋 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 550 7-(2-曱基-1H-咪唑 [4,5-1)]°比咬-6-基)-4-(2,6,6-三甲基 247 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -5,6,7,8-四氫喹。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 551 h^c〇 7-(2-甲基-1Η-咪唑 [4,5七]。比咬-6-基)-4-(5-曱基-6-味啉 -4-基嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氳-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 552 7-(2-甲基-1Η-咪唑 [4,5-b]0 比咬-6-基)-4-(6,6,7,8-四甲 基-5,6-二氫喹唑啉 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 553 7-(2-甲基-1H-咪唑 基)-4-(6,6,7-三甲基 -5,6-二氫嗤σ坐琳-4-基)-2,3,4,5-四氫-l,4-苯并氧氮雜環庚烷 554 .. 7-(2-甲基-1H-咪唑 [4,5-b]°tb°^-6-基)-4-(6,6,8-三曱基 [s] 248 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -5,6:二氫喧°坐琳-4-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 555 7-(2-曱基-1H-咪唑 [4,5-b]吡啶-6-基)-4-(6-甲基 -5,6,7,8-四氫喧口坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氮 -1,4-苯并乳氣雜壤 庚烧 556 7-(2-甲基-1H-咪唑 [4,5-b]。比啶-6-基)-4-(7-曱基 -5,6,7,8-四氫010坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 557 7-(2-曱基-1H-咪唑 [4,5七]口比咬-6-基)-4-(7-甲基-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 558 7_(2_曱朞-1H-咪唑 [4,5-b] 口比咬-6- 基)-4-(7-曱基-7-苯基 [si 249 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 •^九了^-四氫啥^坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷 559 7-(2-甲基-1H-咪唑 [4,5-b]fl 比淀-6-基)-4-[(7R)-7-甲基 -5,6,7,8-四氫喧。坐琳 -4-基]-2,3,4,5-四風 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烧 560 7-(2-甲基-1H-咪唑 [4,5-b]0 比咬-6-基)_4-[(7S)-7-甲基 -5,6,7,8-四氫0坐琳 -4-基]-2,3,4,5-四氫 -1,4-本弁氧氮雜壤 庚烧 561 .· 〇〇 7-(2-甲基-1H-咪唑 [4,5-b]0 比咬-6-基)-4-[2-甲基-5-(味 啉-4-基磺醯基)嘧啶 -4-基]-2,3,4,5-四氮 -1,4-本并氧氣雜壞 庚烧 250 [si 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 562 7-(2-甲基-1H-咪唑 [4,5-b]0tb°^-6-基)-4-[5-(三氟曱 基)-5,6,7,8-四氫啥〇坐 啉-4-基]-2,3,4,5-四 氫-1,4-苯并氧氮雜 環庚烧 563 Ν -</NTN!l νΤ^ H^C〇 7-(2-甲基-1H-咪唑 [4,5七]0比口定-6-基)-4-[5-甲基-6-(4-甲基派°秦-1-基)。密咬 -4-基]-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜壞 庚炫· 564 Μ M N Nv \\ .. 7-(2-曱基-1H-咪唑 [4,5-b]° 比咬-6-基)-4-[6-甲基-5-(1-曱基乙基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氮-1，4_ 苯并氧氮雜環庚烷 565 7-(2-甲基-1H-咪唑 [4,5七]。比口定-6-基)-4-[7-(甲基氧）喹 唑啉-4-基]-2,3,4,5-四鼠-1，4-苯弁乳氣 雜環庚烷 251 [s] 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 566 7-(2-甲基-1H-咪唑 [4,5-b]吡啶-6-基)-4-[7-(三氟甲 基)-5,6,7,8-四氫喹唑 啉-4-基]-2,3,4,5-四 氮-1，4-本并乳氮雜 環庚烷 567 7-(2-甲基-1H-咪唑 [4,5-1>]0比咬-6-基)_4-{7-[(曱基氧)曱 基]-5,6,7,8-四氫喧口坐 啉冰基}-2,3,4,5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烧 568 7-(2-曱基-3H-咪唑 Γ4 口I·!·.c^-6- 基)-4-[2-甲基-7-(甲 基氧）喧。坐琳-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4- 苯并氧氮雜環庚烷 569 6¾¾.. 7-(3,4-二氫-2H-吡啶 並[3,2-b][l，4]噁嗪 -7-基)-4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫°t0圭琳 -4-基)-2,3,4,5-四鼠 -1,4-苯并氣氣雜壞 252 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 庚烧 570 Vn 7-[4-(lH-咪唑-4-基） 苯基]-4-[2-甲基 -7-(甲基氧）°f°坐4木 -4-基]-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 571 Χχχ A 7-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四風 -1，4-本并氧氣雜壤 庚烷-7-基]-2H-吡啶 並P，3-e][l，2,4]噻二 。秦-3(4H)-酬 1，1-二 氧化物 572 7-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧°坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]-2H-吡啶 並[3,2-b][l，4]噁嗪 -3(4H)-嗣 573 7-{6-氣-5-[(二氟甲 基)氧]吡咬-3-基}-4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧。坐琳 [s] 253 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷 574 7-{6-氣-5-[(甲基磺 醯基)甲基]吡啶-3-基}-4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫嗤口坐淋 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧 575 Η2ΝγΝ、 N ^οςΓ^ h2n 8-({2-胺基-5-[4-(6,6_ 二曱基-5,6,7,8-四氮 唾。坐琳-4- 基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]。比唆-3-基}磺 醯基)-8-氮雜雙環 [3.2·1]辛-3-胺 576 乙基{6-[4-(6,6-二 曱基-5,6,7,8-四氫噎 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氣-1，4-苯并乳氣 雜環庚烷-7-基]-1Η-0米。坐[4,5-b]。比咬-2-基}胺基甲酸酯 254 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 577 曱基（6-{4-[(7S)-7-乙基-2-曱基-5,6,7,8-四1喧°坐琳-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}-111-咪唑 [4,5-冲比啶-2-基)胺 基曱酸酯 578 甲基（6-{4-[(78)-7-乙基-5,6,7,8-四風啥 唑 #-4-基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基}-111- 0米口坐[4,5-b] 口比 口定-2- 基)胺基甲酸酯 579 n /Ν 甲基[6-(4-{2-[(二曱 胺基)甲基]-6,6-二甲 基-5,6,7,8-四氫喹唑 啉-4-基}-2,3,4,5-四 氮-1,4-苯并氧氮雜 環庚烷-7-基)-1Η-苯 并咪唑-2-基]胺基甲 酸酯 [si 255 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 580 """""上〕L 甲基[6-(4-{2-[(二曱 胺基)曱基]-6,6-二曱 基-5,6,7,8-四氫喧哇 啉-4-基}-2,3,4,5-四 氳-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷-7-基)-1Η-咪 唑[4,5-b]°比啶-2-基] 胺基甲酸酯 581 甲基{2-氣 -5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氳喧0坐啦 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚炫-7-基]°比咬-3-基}胺基曱酸酯 582 甲基{6-[4-(6,6-二 曱基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]-1H-口米0坐[4,5-1)]°比咬-2-基}胺基甲酸酯 583 \ /0 甲基{6-[4-(6,6-二 曱基-5,6-二氣喧α坐 啉-4-基)-2,3,4,5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜 256 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 環庚烷-7-基]-1H-咪 唑[4,5-b]吡啶-2-基} 胺基甲酸酯 584 N-({5-[(4-氟苯基)曱 基]-4-曱基-6-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑 -6-基)-2,3-二氮-1，4_ 苯并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]嘧啶-2-基}甲基)環丙胺 585 N-({6,6-二甲基 -4-[7-(2-甲基-1H-苯 并咪唑-6-基)-2,3-二 鼠-1,4-本并氧氣雜 環庚烷-4(5H)-基]。5,6,7,8-四氫喹唑 琳-2-基}•甲基)-2-(曱 基氧)乙胺 586 4· i：acQ々.· N-({6,6-二甲基 -4-[7-(2-甲基-1H-苯 并咪唑-6-基)-2,3-二 風-1,4-苯弁乳氣雜 環庚烷-4(5H)-基]-5,6,7,8-四氫喹唑 啉-2-基}曱基)-2-氟 乙胺 257 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 587 Η 八 Ν-({6,6-二甲基 -4-[7-(2-甲基-1Η-苯 并咪唑-6-基)-2,3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷-4(5H)-基]-5,6,7,8-四复喧0坐 琳-2-基}甲基)環丁 胺 588 Η / ζ-<1 N-({6,6-二甲基 _4-[7-(2-甲基-1H-苯 并咪唑-6-基)-2,3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷-4(5H)-基]-5,6,7,8-四氫喧。坐 啉-2-基}甲基)環丙 胺 589 ΗΝ」 ... N-({6,6-二甲基 -4-[7-(2-甲基-1H-苯 并咪唑-6-基)-2,3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷-4(5H)-基]-5,6,7,8-四氫喹唑 啉-2-基}曱基)乙胺 [si 258 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 590 N-({6,6-二甲基 -4-[7-(2-曱基-1H-咪 。坐[4,5-b]。比咬-6-基)-2,3-二氮-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫喧。坐琳-2-基}甲 基)-2-(甲基氧)乙胺 591 N-({6,6-二甲基 -4-[7-(2-甲基-1H-咪 口坐[4,5-1>]0 比咬-6-基)-2,3-二氮-1,4-苯 并氧氮雜裱庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫噎。坐淋-2-基}甲 基)-2,2,2-三氟乙胺 592 N-({6,6-二曱基 -4-[7-(2-曱基-1H-咪 哇[4,5-b]n 比咬-6-基)-2,3-二氮-1,4-本 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫喧。坐琳-2-基}甲 基)-2,2-二氟乙胺 [s] 259 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 593 N-({6,6-^ 甲基 -4-[7-(2-曱基-1H-咪 。坐[4,5-b]0 比 〇定-6-基)-2,3-二風-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫喹唑啉-2-基}曱 基)_2_亂乙胺 594 N-({6,6-二甲基 -4-[7-(2-甲基-1H-咪 哇[4,5-b] 口比咬-6- 基)-2,3-二氮-1，4-苯 舁氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫喹唑啉-2-基}曱 基)-2-曱基丙-1 -胺 595 -V * N-({6,6-二曱基 -4-[7-(2-甲基-1H-咪 哇[4,5-b]n 比咬-6-基)-2,3-二氮-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫喹唑啉_2-基}曱 基)_2_甲棊丙_2-胺 [s] 260 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 596 0 Η )^ΟΗ N-({6,6-二甲基 -4-[7-(2-曱基-1H-咪 0坐[4,5-b]0 比咬-6-基)-2,3-二氮-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8·四 氳喹唑啉-2-基}曱 基)丙胺酸 597 Η 八 iAcrj1^ Ν-({6,6-二甲基 -4-[7-(2-甲基-1Η-咪 0坐[4,5-b]° 比咬-6-基)-2,3-二風-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫喹唑啉-2-基}曱 基)環丁胺 598 .Q *· ^NH N-({6,6-二甲基 -4-[7-(2-曱基-1H-咪 。坐[4,5-b]。比咬-6-基)-2,3-二氫-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫喹唑啉-2-基}甲 基)環戊月安 [s] 261 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 599 Η ^ ^<7 N-({6,6-二甲基 -4-[7-(2-曱基-1H-咪 。坐[4,5-b]。比咬-6-基)-2,3-二氮-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫喧唾琳-2-基}甲 基)環丙胺 600 HN--^ N-({6,6-二甲基 -4-[7-(2-曱基-1H-咪 。坐[4,5-b]a 比咬-6-基)-2,3-二氮-1，4-笨 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫喹唑啉-2-基}甲 基)乙胺 601 〇=S^° -. N-({6,6-二甲基 -4-[7-(2-甲基-1H-咪 0坐[4,5-b]°ita；^-6-基)-2,3-二氮-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫喹唑啉-2-基}曱 基)曱磺瞵胺 ί si 262 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 602 Ν-({6,6-二曱基 -4-[7-(2-甲基-1Η-咪 0坐[4,5-b]0 比咬-6-基)-2,3-二氮-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫啥。坐母-2-基}甲 基)-N-乙基乙胺 603 . N-({6,6-二曱基 -4-[7-(2-甲基-1H-咪 0坐[4,5-1^1^-6-基)-2,3-二氮-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5^1)-基]-5,6,7,8-四 氫喹唾淋-2-基}甲 基)~N-乙基丙-2-胺 604 Υ *· vyN γν、 HN~\J Λ N-({6,6-二甲基 -4-[7-(2-甲基-1H-咪 哇[4,5-1?]°比咬-6_ 基)-2,3-二氮-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫噎。坐淋-2-基}曱 基)-N-f基環丙胺 [s] 263 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 605 (、 N-({6,6-二甲基 _4_[7_(2_ 甲基-1H-咪 D圭[4,5-b]。比咬-6-基)-2,3-二氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫喹唑啉-2-基}甲 基)-N-甲基乙胺 606 N-({6,6-二曱基 -4-[7-(2-曱基-1H-咪 口坐[4,5-b]0 比咬-6-基)-2,3-二鼠-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫喹唑啉-2-基}甲 基)-N-甲基丙-2-胺 607 丫， 、fNyN /NH HN^M_ 入 N-({6,6-二甲基 -4-[7-(2-甲基-1H-咪 0坐[4,5-b]° 比咬-6-基)-2,3-二氮-1，4-本 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫喹唑啉-2-基}甲 基)丙-2-胺 [s] 264 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 608 N-(2-氯-5-{4-[7-(甲 基氧）啥。坐淋-4-基]-2,3,4,5-四風-1,4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}。比啶-3-基）曱 續醢胺 609 N-(4-{4-[2-曱基 -7-(甲基氧）>^坐 -4-基]-2,3,4,5-四氫 -1，4-本弁氧氣雜壤 庚烧-7-基}苯基)乙 醯胺 610 /^N -</ΝΛ N，5-二甲基-6-[7-(2-曱基-1H-咪唑[4,5-b] 0比淀-6·基)-2,3-二氮 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-4(5H)-基]嘧啶 -4-胺 611 Λ- N，N，2-三甲基 -4-[7-(2-甲基-1H-咪 σ坐[4,5-b]0 比咬-6-基)-2,3-二風-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-棊]嘧啶-5-磺 酿胺 m 265 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 612 广 Ν，Ν-二甲基 -1-{4-[7-(2-甲基-1Η-笨并咪哇-5-基)-2,3-二鼠-1，4-苯弁氧氣 雜環庚烷·4(5Η)_ 基]-5-(1-甲基乙基） 嘧啶-2-基}甲胺 613 C Ν，Ν-二·甲基 -1-{4-[7-(2-甲基-1Η-口米〇坐[4,5-1>]。比咬-6-基)-2,3-二氮-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5Η)-基]-7-(甲基 氧）喹唑啉-2-基}甲 胺 614 ，、 Ν，Ν-二曱基-1-{4-曱 基-5-(1-甲基乙 基)-6-[7-(2-曱基-3Η-口米。坐[4,5-b]° 比咬-6-基)-2,3-二鼠-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]嘧啶-2-基}曱胺 615 ^Xa^q^n /- Ν,Ν-二曱基-l-{4-曱 基-6-[7-(2-曱基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,3- [s] 266 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 二氫-1，4-笨并氧氮 雜環庚烷-4(5Η)-基]-5-(1-甲基乙基） 嘧啶-2-基}甲胺 616 - \ Ν-[2-氣-5-(4-{2-[(二 曱胺基)甲基]-6,6-二 甲基-5,6,7,8-四風喧· 唑啉-4-基}-2,3,4,5-四鼠-1，4-本并乳氣 雜環庚烷-7-基)吡啶 -3-基]甲磺醯胺 617 C 、N^C〇 V Λ* Ν-[6-(4-{2-[(二曱胺 基)甲基]-6,6-二甲基 -5，6,7,8-四氫啥口坐淋 -4-基}-2,3,4,5-四風 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基)[1，3]噻 唑[5,4-b]。比啶-2-基] 乙醯胺 618 \ ^：1>€0^〇/ N-[6-(4-{2-[(二曱胺 基)甲基]-7-(曱基氧） 喧。坐琳-4- 基}-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)[1，3]噻唑 [5,4-b]。比啶-2-基]乙 267 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 醯胺 619 N-{2-(二曱胺 基)-5-[l(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧口坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]°比咬-3. 基}曱磺醯胺 .620 N-{2-胺基-5-[4-(6,6_ 二甲基-5,6,7,8-四氫 σ奎。坐嚇·-4- 基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]。比啶-3-基}甲 石夤臨胺 621 Ν-{2-氯-5-[4-(6,6·二 曱基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氮-1，4-苯弁乳氣 雜環庚烷-7-基]苯 基}甲磺醯胺 622 .. Ν-{2-氣-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喧 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]吡啶 [si 268 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -3-基}乙醯胺 623 N-{2_ 氣-5-[4_(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四鼠-1，4-苯弁氧氣 雜環庚烷-7-基]吡啶 -3-基}曱磺醯胺 624 N-{2-氯-5-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四鼠喧 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氮-1，4-本并乳氮 雜環庚烷_7_基]吡啶 -3-基}-N-甲基曱磺 醯胺 625 化{2-氰基-5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四風 喧。坐琳-4- 基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]吡啶-3-基}曱 石黃醒胺 626 N-{5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧口坐淋 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]-2-(乙基 [si 269 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 氧)。比啶-3-基}甲磺 醯腠 627 N-{5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫啥口坐淋 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]-2-(甲基 胺基)吡啶-3-基}甲 磺醯胺 628 N-{5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧〇坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氡氮雜環 庚烷-7-基]-2-(甲基 氧)。比啶-3-基}曱磺 醯胺 629 0 -丁 广N HU\ n \) N-{5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧0坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]-2-(苯基 胺基)吡啶-3-基}曱 績醯胺 270 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 630 hn^n^ Ml N-{5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧。坐琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-本弁氧氮雜壞 庚貌-7-基]-2-[(苯基 曱基)胺基]吡啶-3-基}甲磺醯胺 631 N-{5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧。坐淋 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]-2-[(苯基 曱基)氧]吡啶_3-基} 甲磺醯胺 632 N-{5-[4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧嗤琳 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷_7_基]_2_氟吡啶 -3-基}甲磺醯胺 633 N-{5-[4-(6,6-二曱基 -夕九了义-四氫啥口坐淋 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷_7_基]-2-甲基吡 啶-3-基}甲磺醯胺 271 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 634 N-{5-[4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫嗤°坐·# -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]0比咬-3-基}甲磺醯胺 635 尸Ν\ / Ν' h-N Ν-{6-[7-(24裒丙基 -1Η-咪唑[4,5-b]吡啶 -6-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5-曱基嘧 啶-4-*}-N，N'-二甲 基乙烧-1，2-二胺 636 H人祝枚 N~2({2-胺基 -5-[4-(6,6-二甲基 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯弁乳氮雜玉哀 庚烧-7-基]α比σ定-3-基}磺醯基）甘胺酸 臨胺 637 V=N /^ Ν-乙基-2,5-二甲基 -6-[7-(2-曱基-1Η-咪 0坐[4,5-b]° 比咬-6-基)-2,3-二氫-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 [s] 272 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -4(5H)-基]嘧啶-4-胺 638 N-乙基-3-H-[2-甲基 -7-(甲基氧）°t°坐_ -4-基]-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基}苯醯胺 639 /^Ν N-乙基-5-甲基 -6-[7-(2-甲基-1H-咪 0坐[4,5-b]e 比咬-6-基)-2,3-二氮-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]嘧啶-4-胺 640 \ 0〇 ·· N-乙基-6-[4-(5-甲基 -6-{[4-(甲基氧)苯基] 胺基}嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]-1H-苯并咪唑 -2-胺 641 〆 〇) ·. N-乙基-6-[4-(7-氟-2- 曱基 0i:I#-4-基)-2,3,4,5-四氫-l,4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]-1H-苯并咪唑 -2-胺 [s] 273 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 642 HN Ν-乙基-6-{4-[2-曱基 -7-(曱基氧）喹唑啉 -4-基]-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基}-1Η-咪唑 [4,5-13]°比咬-2-胺 643 Ν-乙基-6-(4-[6-(乙 基胺基)-5-曱基嘧啶 -4-基]-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基}-1Η-苯并 咪唑-2-胺 644 Ν-甲基-3-{4-[2-曱基 -7-(曱基氧）喹唑啉 -4-基]-2,3,4,5-四鼠 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基}苯醯胺 645 ςν义 苯基曱基 (2S)-2-{6,6-二甲基 -4-[7-(2-曱基-3H-咪 。坐[4,5-b]。比咬-6-基)-2,3-二氮-1,4-苯 并氧氮雜環庚炫 -4(5H)-基]-5,6,7,8-四 氫啥。坐琳-2 -基} °比π各 烧-1-敌i旨 274 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 646 苯基曱基 [(lS)-l-(6-{4-[(7S)-7 -乙基-2-甲基 -5,6,7,8-四氫唾哇4木 -4-基]-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并乳氣雜壞 庚烷-7-基}-1沁咪唑 [4,5-b]。比啶-2-基）乙 基]胺基甲酸酯 647 苯基甲基 [(lS)-l-{6-[4-(6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]-1H-咪嗤[4,5-b]ΰ比淀·2-基}乙基]胺基甲酸酯 648 ·· \ c 一 1-(6,6-二甲基 _4-{7-[4-(甲基 氧)-3-{[2-(曱基氧)乙 基]氧}苯基]-2,3-二 氫-1,4-本并乳氣雜 環庚烷-4(5印-基}-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-2-基)-Ν，Ν-二曱 基甲胺 275 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 649 1-{4-[7-{3-[(二氟甲 基)养]-4-(甲基氧)苯 基}-2,3-二風-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5Η)-基]-6,6-二甲 基-5,6,7,8-四氫喧口坐 啉-2-*}-Ν,Ν-二甲 基甲胺 650 1-[5-(4-{2-[(二甲胺 基)曱基]-6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧吐琳 -4-基}-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基)-2-(甲基 氧)苯基]乙酮 651 h2n 4-[7-(1Η-苯并咪唑 -5·基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷 -4(5Η)-基]-5-[(4-氟 苯基)曱基]-6-曱基嘧 交-2-胺 652 1-(6,6-二曱基 -4-{7-[4-(曱基 氧)-3_(甲基磺醯基） 苯基]-2,3-二氫-1，4_ 苯并氧氮雜環庚烷 [si 276 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -4(511)-基}-5,6,7,8-四氫0i·。坐琳-2-基)-N，N-二曱基曱胺 653 N，N-二曱基-l-{4-曱 基-6-[7-(2-曱基-1H-苯并咪唑-6-基)-2,3-二氫-1，4-苯并乳氮 雜環庚烷-4(5H)-基]-5-丙基。^。定-2_ 基}甲胺 654 H Ν,Ν-二甲基-l-{4-甲 基-6-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2,3-二氮-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷-4(5H)-基]-5-丙-2-烯-1-基嘧 啶-2-基}甲胺 655 t- Ν,Ν-二甲基-1-{4_ 甲 基-6-[7-(2-曱基-1Η-苯并咪唑-5-基)-2,3-二氮-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷-4(5Η)-基]-5-(2-甲基丙基） 嘧啶-2-基}甲胺 [s] 277 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 656 Ν-[5-(4-{2-[(二甲胺 基)曱基]-6-甲基 -5-(1-曱基乙基)哺咬 -4-基}-2,3,4,5-四氮 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基)-2-(甲基 氧)苯基]曱磺醯胺 657 6-(4-{2-[(二甲胺基） 甲基]-6-甲基-5-丙基 嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基)[1，3] 嗟。坐[5 胺 658 \ 1-{4-[7-(1Η-笨并咪 唑-5-基)-2,3-二氫 -1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-4(5Η)-基]-7-(甲基氧）喹唑 啉-2-*}-Ν，Ν-二甲 基曱胺 659 \ H C Ν，Ν-二甲基 -1-{4-[7-(2-甲基-1Η-苯并咪哮_5_基)-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷-4(5Η)- m 278 201111371 化合 物號 結構 名稱 基]-7-(甲基氧）喹唑 啉-2-基}甲胺 660 〇 5-[(4-氟苯基)曱 基]-4-曱基-6，[7-(2-甲基-1Η-苯并咪唑 -5-基)-2,3-二氮-1，4· 苯并氧氮雜環庚烷 -4(5Η)-基]嘧啶-2-胺 661 6-{4-[2-曱基-7-(甲基 氧）唾。坐琳-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}[1，3]噻唑 [5,4-b]吡啶-2-胺 662 \ /=^ 响 Ά- 6-(4-{2-[(二曱胺基） 曱基]-5-乙基-6-曱基 嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四鼠-1，4-苯并氧氣 雜環庚烷-7-基)[1,3] 嗟0坐[5,4-b]°比咬-2-胺 663 6-(4-{5-(環丙基曱 基)-2-[(二曱胺基)甲 基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 [Si 279 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -7-基)[1,3]噻唑 [5,4-b] 口比咬-2-胺 664 )—N N一 Ν,Ν-二甲基-l-{4-曱 基-6-[7-(2-曱基-1H-苯并咪唑-6-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧氮 雜環庚烷-4(5H)-基]-5-[2-(曱基氧)乙 基]嘧啶-2-基}曱胺 665 6-(4-{2-[(二甲胺基） 甲基]-6-曱基-5-(2-甲 基丙基)D密咬-4-基}-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)[1，3]噻唑 [5,4-b] 口比咬-2-胺 666 H Br~-~(^'，\\ 1-{5-溴-4-甲基 -6-[7-(2-曱基-1H-苯 并咪吐-5-基)-2,3-二 氮-1,4-苯并氧氮雜 環庚烷-4(5Ρί)-基]嘧 啶-2-*}-Ν,Ν 二曱基 曱胺 280 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 667 V=N 6-(4-{2-[(二甲胺基） 甲基]-6- 甲基-5-[2-(曱氧基） 乙基]嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基)[1,3]噻唑 [5,4-b]17比唆-2·胺 668 1-{6,6-二甲基 -4-[7-(2-甲基-1H-苯 并咪唑-5-基)-2,3-二 氮-1,4-苯并氧氣雜 環庚烷-4(5H)-基]-5,6,7,8-四氫喧°坐 啉-2-基}乙胺 669 N 丄N 6-[4-(2,6,6-三曱基 -5,6,7,8-四氫啥唑淋 -4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基)[1，3]噻 唑[5,4-b]吡啶-2-胺 670 6-(4-{2-[(二曱胺基） 甲基]-6-甲基5-丙-2-坤-1 -基°密α定-4-基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 [s] 281 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 -7-基)[1，3]噻唑 [5,4-b]吡啶-2-胺 671 6-(4-{2-[(二曱胺基） 甲基]-5,6-二甲基嘧 啶-4-基}-2,3,4,5-四 氣-1,4-苯弁氧氣雜 環庚烷-7-基)[1,3] 0塞0坐[5，4-b] °比咬-2-胺 672 )=Ν 1-{4,5-二甲基 -6-[7-(2-甲基-1H-苯 并咪唑-6-基)-2,3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷-4(5H)-基]嘧 啶-2-*}-N，N 二曱基 甲胺 673 \=Ν " Br~\ /)~\ sV% >-N /Ν- Η2“ΝΧΧ〇ς) 6-(4-{5-溴-2-[(二甲 胺基)甲基]_6_曱基嘧 啶-4-基}-2,3,4,5-四 氮-1,4-苯弁氧氣雜 環庚烷-7-基)[1，3] 0塞0坐[5,4七]。比°定-2_ 胺 674 /ΤΝ Η2ΝΛλλ^〇^ν 6-(4-{2-[(二甲胺基） 曱基]-6-甲基-5-(1-曱 基乙基）嘧啶-4- [si 282 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 基}-2,3,4,5-四氫-1，4-苯#氧氮雜環庚烷 -7-基)[1，3]噻唑 [5,4七]。比咬-2-胺 675 7-(2-曱基-1Η-苯并 咪唑-5-基)-4-[6-甲基 -5-(1-甲基乙 基)-2十比咯啶-1-基 甲基)嘧啶-4-基]:2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 676 气：aCQ>^ 4-[2-(說曱基)-6,6-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹 唑淋-4-基]-7-(2-曱基 -1Η-苯并咪唑-5-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷 677 <· H Cl'-f 1-{5-氣-4-甲基 -6-[7-(2-曱基-1Η-苯 并咪唑-5-基)-2,3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烧-4(5Η)-基]嘴 啶-2-*}-Ν,Ν 二甲基 曱胺_ [s] 283 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 678 >=N ci-\ 6-(4-(5-氣-2-[(二甲 胺基)甲基]-6-甲基嘧 啶-4-基}-2,3,4,5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷-7-基)[1，3] 。塞0坐[5，4-b] °比咬-2-胺 679 2-氟-N-({4-甲基 -6-[7-(2-甲基-1H-苯 并咪唑-5-基)-2,3-二 氫j，4-苯并氧氮雜 環灰烷-4(5H)-基]-5_(1-甲墓乙基） 嘧咬-2-基}甲基)乙 胺 680 6-{4-[2-{[(2-氟乙基） 胺基]甲基}-6-曱基 -5-(1-曱基乙基）嘧 。定-4-基]-2,3,4,5-四 氮-1，4-本并氧鼠雜 環庚烷-7_基)[1，3]噻 吐[5,4七]°比。定-2-胺 681 Ν,Ν-二曱基-1-{4-曱 基-6-[7-(2-曱基-1Η-苯并咪唑-5-基)-2,3-二氮-1，4_苯并氧鼠 284 201111371 化合 物號 瑪 結構 名稱 雜環庚烷-4(5Η)-基]-5-苯基响。定-2_ 基}曱胺 682 6-(4-{2-[(二甲胺基） 甲基]-6-曱基-5-苯基 嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四鼠_1，4_苯弁氧氮 雜環庚烷-7-基)[1，3] °Sa^.[5,4-b]°tb°^-2- 疲！ 683 N';|5-[(4-氟苯基)曱 基 jU-曱基 _6-[7-(2_ .甲墓-ΙΗ苯并咪唑-5-基)-2,3-二氮-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]嘧啶-2-*}-N，N二曱基乙胺 -1，2-二胺 684 νΛ^Χ5Γ3 {4-[7-(2-胺基[1，3] 口塞。坐[5,4-b]0比咬-6-基)-2,3-二氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-6,6-二曱 基-5,6,7,8-四氫喹唑 琳-2-基}乙猜 285 201111371 化合 物號 碼 結構 名稱 685 \ /=N Ν-乙基-Ν-({4-曱基 -6-[7-(2-甲基-1Η-苯 并咪唑-5-基)-2,3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷-4(5H)-基]-5-(1-甲基乙基） 嘧啶_2_基}甲基)乙 胺 686 /> i^tX)N °" {4-曱基-6-[7-(2-甲基 -1H-苯并咪唑-5-基)-2,3-二氮-1，4-本 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5-(1-曱基 乙基）嘧啶-2-基}醋 酸甲酯 687 \ /=N {4-甲基-6-[7-(2-甲基 -1H-苯并咪唑-5-基)-2,3-二風-1，4-苯 并氧氮雜環庚烧 -4(5H)-基]-5-(1-曱基 乙基）嘧啶-2-基}曱 醇 688 h2n Η -^Ν 4-[7-(1Η-苯并咪唑 -5-基)-2,3-二氮-1，4_ 苯并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-6-甲基嘧 286 201111371 [s] 化合 物號 碼 結構 名稱 咬-2-胺 689 h2n 〇一 5-[(4-氟苯基)甲 基]-4-[7-(3Η-咪唑並 [4,5-13]°比咬-6-基)-2,3-二風-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5Η)-基]-6-甲基嘧 σ定-2-胺 690 5-[(4_氣苯基)甲 基]-4-甲基-6-[7-(2-甲基-3Η咪唑並 [4,5-b]° 比咬-6-基)-2,3-二氮-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]嘧啶-2-胺 691 \ μ 於Ν Ν^,Ν V Κλ 1-{4-〖7-(3Η-咪唑並 [4,5七]吡啶-6-蒸)-2,3-二風-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-7-(甲氧 基)喧。坐淋-2-*}-N,N-二甲基曱胺 692 η2ν Η“:：α€(Ί 6-(4-{2-胺基-5-[(4-氟笨基)甲基]-6-甲基 嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氩-1，4-苯并氧氮 287 201111371 I化合物的定義 方案5a 5a
Hw) 在該分子式5a中間產物上的保護基 是B〇c時，其可利用Ηα移除，以產出分^ ζ曰m基 =子式枚的中間產物（其中χ是脫^中^產物是 ?業可得的或可使用本文中所描述的1以)】 蟄之人員已知的程序而製備。然後麵（例Π域nig、，s = NMP )的存在下’該分子式6a中間產物左1r^ r ^ 中於約50 〇C的,、田声下α L 谷齊](例如DMF) ^的'皿度下 處理。該產物可藉由管柱層析 純化，以產出分子式I(w)的中間產物。 特別是2,分子式I⑻化合物可根據方案5b而被製備，盆 2以及R獨立地是如同發明内容中對於分子幻化合物的 疋義。 方案5b
NPG 去保護
r2x
^如方案4a中所描述而製備的分子式5b中間產物上的保 護基被移除。當該保護基是Boc時，其可利用Ηα移除，以 產出匀子式6b的中間產物。然後中間產物咏使用標^院美 化條件而以分子式R2X的中間產物處理，其中χ是脫離基（^ 如鹵素），以產出分子式1(a)的化合物。 301 [S] 201111371 分子式I(aa)的化合物可根據方案6a而使用本領域具—般 技藝之人員已知的條件來製備，其中γ〗與Y2其中之一是 =CH-，且另一個是，R1是在2-位置以一個R7取代的笨= 咪唑-6-基；R7以及R2獨立地是如同發明内容中對於分子 化合物的定義。 方案6a
分子式17的中間產物是藉由下述而製備：丨)使用標準 Suzuki耦合條件而以分子式 $ nh2
fH χ 2 的中間產物（其中X是鹵素）處理如方案4a中所描 述而製備，分子式14a中間產物。接著2)使_用標準烷化條件二 分子式R X的中間產物處理。然後在溶劑（例如醋酸）中在 鈀碳的存在下氫化17，以產出該分子式18中間產物。然後以 分子式R7C(0)0H的酸處理18，以產出該分子式I(aa>fb合物。 或者’分子式I(aa)化合物可根據方案6b而製備。 方案6b
該分子式18中間產物在冰醋酸的存在下，選擇性地在原 甲酸三乙酯的存在下，以分子式23中間產物處理並加熱，以 產出分子式I(aa)化合物。 ' . 分子式I(v)化合物可根據方案7a而製備’其中R2是如同 發明内容中對於分子式I化合物的定義。 302 [S1 201111371 方案7a
β使用根據方案5b程序而製備的分子式I(u)化合物（其中 R是烧基）在溶劑（例如THp及/或水）中以鹼處理（例如 LiOH)，以產出水解的分子式化合物。 分sf式1㈦化合物可根據方案7b而製備，其中r2、r8 以及1183獨立地是如同發明内容中對於分子式I化合物的定 義。 方案7b
其中X疋鹵素或海基的分子式I(vl)化合物可根據方案7a 而製備或藉由從分子式I(v)化合物做出酸性氯化物而製備。 然後5亥分子式I(vl)化合物選擇性地在驗的存在下（例如 DIEA)，在溶劑（例如THF)中以分子式NHR8R8a的胺#裡， 以產出分子式I(z)化合物。 一種分子式I化合物，其中R1、R2、R5a、R5b、r5c、R5d、 R5e、R5f、R&以及R5h可使用本領域具一般技藝的人員已知 的鈴木耦合（Sirniki coupling)程序而根據下列方案（^中& 是-B(OH)2以及Y是鹵素，或R是鹵素以及γ是七(ο%)制 備。 衣 方案8 303 201111371
p5b p5g R5a
R1Y
’分子式I(a)化合物可如同方案 製 t勿r及獨立地是如同發明内容中對於=式^化
NH R2X 19
R1X 1(a) 刀子式19的中間產物（其中每個R是氣或兩個R，s 一起 形成硼酯）在溶劑（例如二噁烧/H2〇)中，在鹼的存在下（例 如DlPEAj以分子式R2X中間產物處理，該分子式19的中 ^產物可藉由下述方案4a的步驟1以及隨後的去倾作用製 備。所產生的混合物被加熱至約9〇。匚，以產出分子式2〇中 間產物。20在溶劑（例如dmjp/水）中，在鹼的存^下（例 如DIEA) ’在催化劑（例如[u，·雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯 鈀(II))巧存在下，以分子式Rix中間產物處理，其中χ是鹵 素以及R是如同發明内容中對於分子式I化合物的定義。該 反應被加熱至約95 °C。然後選擇性地純化20，以產出分子式 1(a)化合物。 或者，1分子式I⑻化合物可如同方案8b中所描述而製 備’其中R以及R2獨立地是如同發明内容中對於分子式I化 合物的定義。 方案8b 304 [S] 201111371
21
R1B(OR)p 22 1(a) >其中Y是函素的分子式21中間產物在溶劑中（例如“ y醇）以分子式r2x中間產物、鹼例如DIEA處理（其 是，素），並加熱以產出分子式22中間產物，該分子式 了藉由下述方案la接著藉雜護作用而製備。然後在驗的 在下（例如碳酸鉀），以及在催化劑（例如二氣[丨山 基膦)]一茂鐵纪（Π)二氯甲烧加成物）的存在下，在 如二甲氧㈣水）以分子式RiB_2中間產物（其中 疋虱或該兩個R —起形成硼酯）處理22 ^該反應被加埶 出分子式1(a)化合物。 …儿座 合成範例 試劑製僙1
步驟1 :在甲醯胺（1 mL)中的2-胺基-5-溴-4-甲氧基# 曱酸曱醋（75 mg, 0.29 mmol)以及甲酸銨（38 mg，〇 8 溶液在165 °C下加熱18小時。允許該混合物冷卻至室溫，然 後以過量的水稀釋。藉由過濾彳£集所形成的固體，並以水、然' 後以醋酸乙酯沖洗，並將之燥，以產生為淡黃色固體的& 溴-7-曱氧基喹唑啉-4(3H)-酮（53 mg，72%產率）。針對 C9H7BrN202 的 MS (EI): 255, 257 (MH+)。 步驟2 :將6-溴-7-曱氧基喹唑琳_4(3H)·酮（53 mg 〇21 mmol)加至亞硫醯氣（1.5 mL)中，接著加入催化用的〇碰。 δ玄混合物被加熱至80 C (2小時）然後濃縮。該殘餘物以醋 酸乙酯以及飽和的碳酸氫鈉水溶液分配。該有機相以鹽水沖 305 [S】 201111371 洗，然後通過無水硫酸鈉乾燥，將之過濾以及濃縮，以產生為 棕色固體的6-溴斗氣-7-曱氧基喹唑啉（36 mg，62 %產率）。 針對 C9H6BrClN20 的 MS (EI): 275 (MH+)。 在步驟1中使用類似的合成技術以及以替代的起始試劑 取代，下述試劑被製備。 4-氣-7-(曱基磺醯基)喹唑啉。根據試劑製備1的方法， 在步驟2中使用7-(曱基磺醯基)喹唑啉-4(3H)·酮而合成。1Η NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.36 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (d, 1H)，8.02 (dd, 1H)，3.36 (s, 3H)。 4,7-二氣-6-碘喹唑啉。根據試劑製備1的方法，在步驟 1中使用2-胺基-4-氣-5-峨苯甲酸曱酯而合成。針對C8H3C12IN2 的 MS (EI): 325 (MH+)。 4-氣-6-蛾-8-甲基啥。坐琳。根據試劑製備1的方法，在步 -驟1中使用2-胺基-5-碘-3-曱基苯曱酸而合成。針對C9H6C1IN2 的 MS (EI): 305 〇ίΗ+)。 4-氣-6-(苯基曱氧基)-啥哇琳。根據試劑製備1的方法， 在步驟1中使用2-胺基-5-苯曱氧基苯甲酸甲基酯（J. 〇rg.
Chem. 2001，66(8)，2784-2788)而製備。針對 C15HnClN20 的 MS (EI》271 (MH+)。 4,6-二氯-7-曱氧基-喹唑啉。根據試劑製備丨的方法，在 步驟1中使用5-氯-4-甲氧基鄰胺基苯曱酸（US 80-126838) 而製備。針對 C9H6C12N20 的 MS (EI): 271 (MH+)。 ·
4-氣-7,8-二甲氧基-喹唑啉。根據試劑製備1的方法，在 步驟1中使用2-胺基-3,4-二曱氧基苯甲酸甲基酯（US 4287341)而製備。針對 c丨0H9C1N2〇2 的 MS (EI): 225 MH+)。 7-(苯甲氧基)-4-氯-8-甲氧基_唑啉。根據試劑製備1的 方法，在步驟1中使用2-胺基-3-甲氧基-4-(苯基甲氧基)苯曱 酸（J. Med. Chem.1992，35(14), 2703-10 )而製備。針對 C16H13C1N202 的 MS (EI): 301 MH+)。 306 [S] 201111371 六!:'7,8_二甲氧基4。坐琳。根據試劑製備1的方法，
428%341)而制严用2_胺基_5_氣_3,4_二曱氧基苯曱酸（US 4287341)而製備。針對 C10H8Cl2N2O2 的 MS (El). 26〇 mhV 6二^47_二氣啥唑啉。根據試劑製備i的方法，在步驟 ΓΗΐίηΝ吏用2_胺基-5_漠冰氣苯甲酸而合成。針對 l8hl3BrU2M2 的 MS (ΕΙ): 277 (ΜΗ+)。 4:氯-6-碘_7_甲氧基喹唑啉^根據試劑製備}的方法，藉 由2-胺基-4-甲氧基苯曱酸曱酯的碘琥珀醯亞胺碘化作用， 以產生甲基5-碘-2-胺基-4-甲氧基苯曱酸酯，然後'繼續進行 步驟 1 而合成。1HNMR (400 MHz，CDC13): 8.97,（s，1H)，8 75 7.31 (s，1H)，4.08 (s，3H)。針對 C9H6C1IN20 的 G〇_MS. (M+) ° 7-漠-4-氯-8-曱氧基喹唑啉以及7_溴_4_氯_6-甲氧基啥唾 -琳。根據试劑製備1的方法，藉由4-溴_3_曱氧基苯曱酸甲基 酯的硝化作用以及氫化作用，以產生可分離的4_溴_3_曱氧基 -2-胺基苯曱酸甲酯與4-溴-5-甲氧基-2-胺基苯甲酸曱酯之混合 物，然後個別地繼續進行步驟1而合成。7_溴斗氯各曱氧基 喹唑啉：4 NMR (400 MHz，CDC13): 9.09,（s，1H)，7.92 (d, 1H)， 7.87 (d，1H)，4.21 (s，3H)。針對 c9H6BrClN20 的 GC-MS: 272 (M+)。7-溴-4-氣-6-曱氧基喹唑琳：1h NMR (400 MHz，CDC13): 8.95,（s，1H)，8.40 (d，1H)，7.45 (d，1H)，4.18 (s, 3H)，針對 C9H6BrClN20 的 GC-MS: 272 。 8-溴-4-氣-6-甲基-喧唑啉。根據試劑製備1的方法，在 步驟1中使用2-胺基-3-溴-5-甲基苯甲酸而合成。C9H6BrClN2 的 GC-MS (EI): 257 (M+)。 4-氣-6-(曱基磺醯基)喹唑啉。根據試劑製備1的方法， 在步驟2中使用6-(曱基磺醯基)喹唑淋_4(3H)省而合成。6_(甲 基磺醯基)喹唑琳-4(311)-_是藉由一步驟的6-(甲硫基)喹唑啉 307 [S] 201111371 j(3H)_鲷的氧化作用（』尬d CTzew. 1983,2<5(^), 420-5)而獲 得。針對 C9H7ClN2〇2 的 MS (El): 242 (M+)。 試劑製備2 氣-5-甲基-6-(苯基曱基)嘧啶 ^艮據WO 2007/146824中所描述的程序而從4,6_二氣胃5_ 甲基嘧。定以及节基漠化鋅（〇·5 M溶液於四氮咬喃中）製備成 無色油狀物。1η NMR (400 MHz，CDC13): 8.78 (s 1H) 7.33-7.18 (m，5H)，4.19 (s，2H)，2.36 (S，3H);針對 C12HuC’1N_
MS (El): 219 _V 试劑製備3: 4_氣_6,6·二曱基_5,6,7,8-四氫啥唾琳
步驟 1 :將 NaH ( 60% wt/wt 於礦物油中，17 g, 〇 43 m〇1) 在30分鐘的期間内分批地加至於THF (4〇〇 mL )中冷卻的⑺ 。(:)4,4-二曱基環己酮(21 g，0.17 mol)與碳酸二曱醋（45 g，0.50 mol)溶液中。允許所產生的泥漿在室溫下攪拌3〇分鐘，接 著回流2小時。冷卻該反應混合物（〇。(：），並在2〇分鐘的 期間内逐滴地加入MeOH ( 30 mL )。所產生的泥漿被分配於 10%杯樣酸水浴液以及醋酸乙S旨之間。以鹽水沖洗該有機芦， 通過硫酸鎂乾燥以及在真空中濃縮。藉由真空蒸鶴純化而提供 2-羥基-5,5-二曱基環己-1-烯羧酸曱酯（22.5 g，75%產率）。^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 12.15 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.29 (t, 2H)，2.03 (s，2H)，1.44 (t，2H)，0.96 (s，6H);針對 Ci〇Hi603 的 MS (El): 184 (M+)。 2 :在乙醇（50mL)中之羥基·5,5·二曱基環己-μ稀敌 酸甲酯（10.0 g，54 mmol)以及醋酸銨（1〇 g，130 mmol)的溶 液被加熱至回流2小日守。將5亥反應浪Ifg至三分之·~~的原始體 308 [S] 201111371 積，然後以醋酸乙酯（100 mL)稀釋。以水（1〇〇 mL)以及 鹽水（50mL)沖洗該有機溶液，然後通過無水硫酸鈉乾燥。 在過濾以及濃縮之後，該殘餘物藉由矽膠管柱層析（醋酸乙酯 /己烧’ 1:8)純化’以k供為育色固體的2_胺基5-二曱基環 己-1-烯羧酸甲酯（7.42 g，75%產率）。針對Ci〇Hi7N〇2的MS (EI): 184 (MH+) 〇 步驟3 :將2·胺基-5,5-二甲基環己+烯羧酸酯（7.42 g, 4〇 麵〇1)溶解於N，N-二甲基曱醯胺二曱基縮醛（5〇 mL)中， 並加熱至110 C (18小時）。將所產生的溶液冷卻至室溫並 濃縮，以提供為油狀物的2-((二曱基胺基)亞曱基胺基)·5,5•二 曱基環己-1-烯羧酸甲酯（9.5g，98〇/〇產率）。hNMRQOOMHz，， CDC13): 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.15 (br s，2H), 1.41 (t，2H)，0.95 (s, 6H);針對 Cl3H22N202 的 MS (El): 239 (MH+)。 | 步驟4 :將在曱醇（35 中之7 〇m胺中的2_((二甲 基胺基)亞甲基胺基)-5,5-二甲基環己_i_烯羧酸曱酯（9.5 g，4〇 moy)溶液於25 °C攪拌90分鐘，然後濃縮成油狀物。該殘餘 物藉由矽膠管柱層析（醋酸乙酯/己烷，1:8)純化，以產生為 白。色固體的6,6-二甲基_5,6,7,8-四氫喹唑啉-4(3H)-酮（6.41 g， 90%產率）。ιΗ (4〇〇 MHz，d6_DMS〇): 7 96 (s，m), 2 %
(t，2H)，2.14 (s, 2H)，1.48 (t，2Η);· 0.93 (s，6H);針對 C10H14N2O 的 MS (El): 179 _+)。 步驟5 :將氧氣化磷（10 mL )加至在氣仿（l〇 mL ) 中的6,6-二甲基_5,6,7,8_四氫喹唑啉_4(姐)_酮（641 g，％ 2並回流2小時。將該混合物濃縮成油狀物，然後以 =酸乙醋（80mL)稀釋，並以聲和的碳雜（5〇mL)以及 鹽iri)j中洗。將該溶液通過無水硫酸納乾燥 '過遽以 辰縮’然後藉由矽膠管柱層析（醋酸乙酯/己烷，1:8)純化 該殘餘物’以產生為黃色固體的4_氯_6,6_二甲基·5,6,7,8-四氫 m 309 201111371 喧唑琳（5.3 g，75%產率）。^ NMR (400 MHz，CDC13): 8.72 (s， 1H)，2.52 (t，2H)，2.14 (s，2H)，1.48 (t 2H)，0.93 (s，6H);針對 C10H13C1N2 的 MS (El): 197 (MH+)。 在步鱗1或2中使用類似的合成技術以及以替代的起始 試劑取代，下述试劑被製備。除非另外指出’替代的起始材料 為商業可得的。 4-氯-6-甲基-6,7-二氫-5i/-環戊[d]响咬。根據試劑製備3 的方法而製備；在步驟2中使用4-曱基-2-氧基-環戊燒致酸曱
基酯（J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1987, 7, 1485-8)。4 NMR (400 MHz, CDC13)： 8.78 (s, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.70 (m, 3H), 1.22 (d，3H)。針對 C8H9C1N2 的 GC/MS (El): 168 (M+)。 4-氣-6-環丙基_5,6,7,8-四氫吡咬[4,3-d]嘧啶。根據試劑製 備3的方法’在步驟2中使用1-環丙基-4-氧基-3-旅°定缓酸曱 .基酯（Heterocydes, 1999, 50(2)，867-874)而製備。1HNMR(400 MHz, CDCI3): 8.78 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.98 (m, 4H), 1.88 (m, 111)，0.60(111，211)，0.54(111，211)。針對(：1〇1112(：1]^3的]^即): 210 (MH+) 〇 4-氣-6-環丙基-6,7-二氫-5丑-吡洛[3,4-d]嘧啶。根據試劑製 備3的方法’在步驟2中使用1-環丙基-4-氧基_3-ai：bn各π定魏酸 甲基酯而製備。針對C9H10C1N3的MS (ΕΙ): 196 (ΜΗ,。 4-氣-6-ρ-甲苯基-6,7-二氫-5·//·0比σ各[3,44]°密。定。根據試劑 製備3的方法，在步驟2中使用1-(4-曱基笨基)_4_氧基-3-吡洛 啶羧酸乙酯而製備。W NMR (400 MHz，CDC13): 8.92 (s，1Η)， 7.14 (d，2H)，6,62 (d，2H)，4.70 (m，4H)，2.30 (s，3H)。針對 C13H12C1N3 的 MS (El): 246 (MH+)。 4-氣-7-曱基-7-苯基-5,6,7,8-〒氫喹唑啉。根據試劑製備3 的方法’在步驟1中使用4-曱基-2-氧基-4-苯基環己烷羧酸曱 基酯（J. Org. Chem. 1991，56(21)，6199-205)而製備。針對 C15H15C1N2 的 MS (EI): 259 (MH+)。 310 201111371 4-氣-5-苯基-6,7-二氫-5//-環戊[d]嘧啶：根據試劑製備3 的方法，在步驟2中使用2-氧基-5-苯基環戊烷羧酸乙酯而合 成。針對 C13HnClN2 的 MS (EI): 231 (MH+)。 4_氣-7,7·二曱基·5,6,7,8-四氫喹唑啉：根據試劑製備3的 方法’在步驟2中使用4,4-二甲基-2-氧代環己烷羧酸乙酯而合 成。1H NMR (400 MHz，CDC13): 8.91 (s，1H), 2.90 (s, 2H)，2.88 (tr, 2H)，1.73 (tr，2H)，1，〇7 (s, 6H);針對 Ci〇Hi3C1N2 的 MS ⑽: 197 _+)〇 4-氣-7'，8’-二氫-57/_螺[環丙院·噎唑琳]。根據試劑製 備3的方法，在步驟！中使用螺[2.5]辛_6_酮而製備。1hnmr (400 MHz, CDC13)5B.73(s51H)5 3.00 (UH), 2.63 (s,2H), 1.69 (t，2H)，S.52 (s，4H);針對 CioHnCINs 的 MS (El)·· 194 (M+)。 、> 二氣-5,6,7,8_四氮喧°坐琳。根據試劑製備3的方 j1中使用4,4_二I環己酮而合成。針對c8h7cif2n2 的 MS (EI): 204 (M+)。 甲基-5,6,7,8_四氫喧°坐啦。根據試劑製備3的 方法，在ッ驟j中使用（r>3_ c9h1iCi^ms_182(mV ㈣ 方半:甲基_5,6,7,8-四氫喧。坐琳。根據試劑製備3的 η二甲中使用4.曱基環己_以及在步驟3中使用 MS；m):196土(Μ:):二甲基乙胺而合成。針對⑽偶的 的方她顚劑製備3
ι,ι-二曱氧基·取·二曱m己嗣以及在步驟3中使用 (EI): 210 (M+) 〇 ^ α 成。針對 CUH15C1N2 的 MS 甲崎。針對職酸 311 m 201111371 (反式Μ-氣_6,7_二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉。根據試劑製 備3的方法，在步驟1中使用(反式）3,4-二曱基環己酮而合成。 針對 C10h13cin2 的 MS (EI): 196 (M+)。 4'氣-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉。根據試劑製備3 的方法’在步驟1中使用4-(三氟甲基)環己酮而合成。針對 C9H8C1F3N2 的 MS (EI): 236 (M+)。 、（S)~4、氣-7-曱基-5,6/7,8-四氫喹唑啉。根據試劑製備3的 方土’、在步驟1中使用(S)-3-甲基環己酮（US20060293364) 而合成。針對 C9H„C1N2 的 MS (EI)·· 182 (M+)。 4'氣·5-(三氟曱基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉。根據試劑製備3 的^法’在步驟2中使用2-羥基-6-(三氟曱基)環己小烯羧酸 甲酉旨而合成。針對C9h8C1F3N2的MS (ΕΙ): 236 (Μ+)。 ，4、氣1乙烯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉。根據試劑製備3的方 •法，在步驟1中使用3·乙烯基環己酮（J.Med Chem. 1987,3〇, 1177·1186)而合成。針對 CioHuCll·^ 的 MS(EI): 194(M+)。 、4-氣-8,8-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉。根據試劑製備3的 方法’在步驟1中使用2,2-二曱基環己酮而合成。針對
Ci〇H13C1N2 的 MS (EI): 196 (M+)。 4-氯-6,6,7-三曱基-5,6-二氫喧唾琳。根據試劑製備3的方 法’在步驟1中使用3,4,4-三曱基環己烯-2-酮（J. Am. Chem.
Soc. 1994, 116, 2902-2913)而合成。針對 CuHnCINW MS (EI): 208 (M+)。 (S)-4-氣-8-乙烯基-6,7,8,9_四氫-5//-環庚问嘧啶。根據試 劑製備3的方法，在步驟1中使用⑻_3_乙烯基環庚酮（使用 在Org. Lett. 2003, 5, 97-99中用於(S)_3-乙烯基環己酮的程序 製備，但以(Z)-環庚-2-婦酮開始）而合成。針對cnH13ClN2 的 MS (EI):观(M+) 〇 ί S1 312 201111371 4-氣-6,6-二曱基-5,6-二氫喹唑啉。根據試劑製備3的方 法，在步驟1中使用七4-二曱基環己烯-2·-酮而合成。針對 C10HnClN2 的 MS (ES): 195 (MH+)。 4-氯·6,6,8-三甲基-5,6-二氫喹唑啉。根據試劑製備3的方 法，在步驟1中使用2,4,4-三曱基環己烯-2-酮而合成。針對 CuH13C1N2 的 MS (EI): 209 (MH+)。 4-氣-6,6,7,8-四甲基-5,6-二氫喹唑啉。根據試劑製備3的 方法，在步驟1中使用2,3,4,4-四甲基環己烯-2-酮（J. Org. Chem. 1981，46, 1515-1521)而合成。針對 C12H15C1N2 的 MS (El): 223 (MH+) ° (S)-4-氣-7-乙基·5,6,7,8-四氫噎唾嘛。根據試劑製備3的 方法’在步驟1中使用（S)-3-乙基環己_( Tetrahedron:
Asymmetry，1997, 8, 1253-1257)而合成。針對 q0H13C1N^
MS ¢1): 197 (ΜΗV 試劑製備4 ci
R3c 步驟1 :將4-曱基-2-氧代環戊烷羧酸甲酯（〇42 g，2 69 mmol)、2-曱基-2-硫脲硫酸酯（11〇g，79mm〇1)以及氫氧 化鉀（0.50 g，8.9 mmol)的水溶液（mL )於25 °C攪拌30 分釦。’然後加熱至回流4小時。藉由加入冰而將該反應冷卻 至〇,°C，並形成沉澱物。藉由過濾移除該固體產物，並將該 濾餅乾燥，以產生為白色固體的6_甲基_2_(曱硫基)_6,7_二氫 -3//~環戍[介抬。疋-4(511)-鲷（0.19名，43%產率）。11^]\叹(400 MHz, d6-DMSO)： 2.87 (m, 2H), 2.,53 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.28 (s，3H), 1.49 (m，lH)，1.02 (d，3H)。
313 [SI 201111371 步驟2 :將在氧氣化罐（5〇 mL)中之6_甲基_2_(甲硫 f —虱環戍间喷唆4(5H)-_ (0.19 g，0.97 mmol)的 溶液加熱至95 C (1小時）。在冷卻之後，將該反應濃縮， 並將溶解^醋酸乙酯（50 mL)的殘餘物以冷水（25 mL)、 2.1 Μ氫氧化鈉水溶液（25mL)以及鹽水（2〇mL)沖洗。將 H巧相通過無水碰鈉魏、過濾以及魏。將該殘餘物在 （二乙驗/己烧，1 :10)上層析，且該產物包含濃縮的區 ΐ?ρτ°Λ此所獲得的該絲物進—步藉由準㈣備型反相 (〇·1%醋酸銨乙腈水溶液）純化，以產生為油狀物的 7-2_(曱硫基>6,7-二氫I環戊阶密咬（25 mg，12% ，H NMR _ MHZ，d6-DMSQ): 3.12 (m，2H)，2.61 (m，
的 (S，3H)，U5 ㈣ 1H)，U8 (d，3H);針對 C9HuC1N2S 的 MS (El): 215 (MH+)。 試叫似的合成技術以及以替代的起始試劑取代，下述 4的方4:f 2:(:硫基>6,7_二氫挪環戊[物定。根據試劑製儀 的方法’猎由_伐的U，3,5,6,7•六氫·2_ S_烧基化作用取代步驟i，以及繼續進 \ ^ A 〇 H NMR (400 MHz, CDC13): 3.00 (tr, 2H), 2.92 (tr 2H> 2.56(s，3H),2.14(m，2H)。 ％ (tr，仰 戍的Λ錯臭甲本的U3A6,7_六氫_2·硫鲷基」瓖戊 S縣化作用取代步驟i，以及繼續 ^ ^ H NMR (400 MHz, CDC13): 7.43 (d, 2H), 7.27 7.22-7.18 (m，1H)，4.38 (s，2H) 2 95 rtr 9H、9 k , ^tr, 2 0
(m，2H)。 H)，2.95 (tr，2H)，2.86 (tr，2H)5 2.0S ♦定-4’ S说基化作用取代步驟丨，以及繼續 [S】 314 201111371 合成。4 NMR (400 MHz, CDC13): 3.08 (q，2H)，2.93 (tr，2H)， 2.86 (tr，2H)，2.08 (m，2H), 1.32 (tr, 3H)。 試劑製備5 ά" 步驟1 :將在THF(40mL)中之4-曱基-3-氧代戊酸乙醋 (3.0 g，19.0 mmol)以及碳酸鉀（7.86 g，56 9 mm〇1)溶液於 室溫在N2 (g)下攪拌3小時。將該混合物冷卻至〇 qc，並在5 分鐘的期間内逐滴地加入曱基碘（3.23 g，22.8 mmol)。允許 該反應混合物回溫至室溫，並攪拌16小時。隨後的過濾以及 濃縮提供了為清激黃色油狀物的2,4-二曱基-3-氧代戊酸乙酯 (2.89 g，89%產率），其不經進一步純化而使用。針對C9Hi6〇3 .的 MS(EI):172(MH+)。 步驟2 :將鈉金屬（1.16 g，5〇·4 mmol)加至無水乙醇（11〇 mL)中’並將該混合物攪拌直到溶解完成。將硫脲（179 g，23 5 mmol)以及2,4-二曱基-3-氧代戊酸乙酯（2.89g，16.8inmol) 加至此溶液中。將該反應混合物於85 °C攪拌20小時，然後 冷卻以及濃縮。以水稀釋該殘餘物，以1N氫氣酸將該pH調 整至4，然後以醋酸乙酯（3x8〇mL)萃取。以鹽水沖洗合併 的气機層，通過無水硫酸鈉乾燥·’將其過濾以及濃縮，以提供 為棕褐色固體的6-異丙基-5-甲基-2-硫酮基·2,3-二氫嘧啶 -4(1Η)-酮（2.40 g，78%產率），其不經進一步純化而使用。 C8H12N2〇S: 185 (MH+)。 步驟3 :將6-異丙基-5-甲基-2-硫酮基-2,3-二氫嘧。定 -4(1H)-酮（1.〇 g，5·4 mm〇1)緩慢巧加至3〇%過氧化氯（12祉） ，水（23 mL)的溶液中。將該反應混合物於70 〇c攪拌3小 8才。在冷卻至室溫後，緩慢地加入飽和的碳酸鈉，直到該pH到 達10。將1 Μ硫代硫酸納溶液緩慢地加到此混合物中，直到 315 201111371 殘餘的過氧化物被淬熄’其後將該水溶液濃縮至乾燥。將該殘 餘物懸浮於氯仿（100 mL)中，過濾以移除無機鹽，以及濃 縮該滤'液’以提供為白色固體的6-異丙基·5-曱基。密。定_4_醇 (0.25 g，30%產率）’其不經進一步純化而使用。針對 C8H12N20 的 MS (EI): 153 (ΜΗ+；) 〇 步驟4 :將純的氧氣化碟（5 mL)加至6-異丙基甲基 嘧啶-4-醇（0.25 g，1.6 mmol)中，並將該混合物於7〇 〇c攪拌 3小時。在冷卻至室溫後，將該溶液濃縮，以水稀釋，然後藉 由分批地加入飽和的碳酸鈉溶液而中和。將該水溶液混合物以 醋@义乙§a卒取，以及該有機溶液以鹽水沖洗，然後通過無水硫 酉义納乾燥。過濾、以及濃縮提供為棕色油狀物的冬氣異丙基 _5_曱基嘧啶（30mg，ll〇/〇產率），其不經進一步純化而/使用。 針對 C8HnClN2 的 MS (EI): 17〇 (MH+)。 在步驟1中使用類似的合成技術以及以替代的起始試劑 取代，下述試劑被製備。 、4氣-5-(環丙基甲基曱基嘧。定。根據試劑製備5的方 驟1中使用3_氧代丁酸甲醋以及(演曱基)環丙烧而合 成。、.情 C9HUC1N2 的 Ms (ΕΙ): 182 (ΜΗ)。 /半^1-(4•氯节基>6_甲基攸。根據試劑製備5的方法， /伽^使用3_氧代丁酸甲醋以及1-(漠甲基)·4.氯苯而合 成、十，CuHh^N2 的 MS (EI): 254 (MH+)。 牛，二氣节基>6·甲基嘴咬。根據試劑製備5的方 ί而ii使用3_氧代丁酸口旨以及喂甲基价二氟 針對(:必咖外的 MS (EI): 255 (MH+)。 的方法(二氟甲基)爷基)♦定。根據試劑製備5 氣甲基)笨^ϋ代丁酸甲以及^氯甲基)_3_(三 成十對 CuHmCIFsN2 的 MS (EI): 287 (ΜΙΓ)。 201111371 4-氣-5-(1-(3-氟苯基)乙基)各甲基p密咬。根據試劑製備5 的方^ ’在步驟1中使用3-氧代丁酸曱酯以及1-(3-氟苯基)乙 基曱石黃酸鹽而合成。針對C13H12C1FN2的MS (EI): 251 (MH+)。 、4_氣·5-(4_氯；氟苄基)-6-曱基嘧啶。根據試劑製備5的 f 在步驟1中使用3-氧代丁酸甲酯以及4-(溴曱基)-卜氯-2-敗苯而合成。針對 C12H9C12FN2 的 MS (EI): 272 (MH+)。 氣-5-(4-氟苄基)_6_曱基嘧啶。根據試劑製備5的方法， 在步驟1中使用3_氧代丁酸甲酯以及μ(漠曱基)冰氟苯而合 成。針對 Ci2Hi〇C1FN2 的 MS (ΕΙ): 237 (ΜΗ+)。 氣·5^2_氟苄基)-6-曱基嘧啶。根據試劑製備5的方法.， ，步驟/中藉由使用3_氧代丁酸曱酯以及1-(溴曱基)-2-氟苯而 製備。H NMR (400 MHz，CDC13): 8.79 (1Η), 7.28 to 7.12 (m， 1H)，7.14 to 6.97 (m，2H)，6.82 (dd，1H)，4.19 (s，2H), 2.47 (s， -3H)，針對 c12Hh)C1FN2 的 GC-MS: 236 (M+)。 4-氣-5-乙基-6-異丙基嘧啶。根據試劑製備5 ,藉由在步 驟1中使用異丁烯醋酸乙酯以及碘乙烷而製備。針對 QHnCIN2 的 MS (EI): 184 (M+)。 5_苄基/4-氯子基嘧啶。根據試劑製備5，藉由在步驟2 中使用2-节基乙酿乙酸乙醋而製備。針對c ¢1): 219 _+)。 士 4_氣t乙基_5·甲基密啶。根據試劑製備5，藉由在步驟 中使用3-氧代戊酸曱酯而製備。ιΗΝΜϊ^(4〇〇Μίίζ，(^Χ：1). 8.74 (s，1Η)，2.85 (q，2Η), 2.39 (s，3Η), 1.30 (t，3Η).針對 C7H9C1N2 的 MS ¢1): 158 _，。 ），針對 ㈣士氯啥㈣。根據試劑製備5的方法，在步 己烷羧酸乙蜎而合成。ΐΗ職_馳， =C13): 8·7 (s，1H)，2.90 (m，2H)，2·78 (m，2H)，U8 (m 4H)。 針對 C8H9C1NWMS(EI):169(MH+)。 201111371 中使藉由在步驟〗 4-氣-6-曱基-5-(1-甲基乙基)·♦定。根據試劑製備5 在步驟1中使用3_氧代丁酸甲醋以及2_破丙烧 稭1由 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (s, 1H)} 3.49 (h, lHf f6〇 .H 3H)，1.34 (d，ffi);針對 QHllC1N2 的 Ms (EI): 171 .的（s， 4-氣-5-異丁基_6_甲基嘧啶。根據試劑製備 驟1中使用3-氧代丁酸甲酿以及！·硬^甲H5而2在步 對⑽偶的MS (EI): 184 甲基丙坑而t備。針 5卞基氣-6-乙基呀'η定。根據試劑赞借$，拉士 + ^ 中使用3-氧代戊酸甲醋以及漠甲笨而製χ ^ ®C13): 8.83 (s, 1Η), 7.27 (m> 3H), 7.08 (m jH^22 ^ (i()q〇 2H)，L2° 〇, 3H)； Cl3H^ClN2^ MS (ED： 234 ci2H10ClFN2 的 MS (EI): 237 (MH+)。 、衣針對 驟1 劑製備5，藉由步
Ci2H]〇Cl2N2 的 MS (EI): 253S(MH> ^基漠在而製備。針對 驟2中。^據試劑製備5 ’藉由在步 的㈣旨而製備。針對CllH9C1N2〇 在步笨基乙基)錢。根據試劑製備5，藉由 對乙基)苯而製備。針 步驟 318 ί S3 201111371 4-氯-6-曱基-5-(4-曱基节基)痛咬。根據試劑製備5，藉由 在步驟1中使用3-氧代丁酸曱酯以及4-曱基溴甲苯而製備。4 NMR (400 MHz，CDC13): 8.76 (s，1H)，7.10 (d，2H)，6.99 (d，2H)， 4.15 (s，2H)，2.50 (s，3H)，2_32 (s，3H);針對 C13H13C1N2 的 MS (El): 233 (MH+) 〇 4-氯-5-(4-曱氧基节基)·6_甲基》密淀。根據試劑製備5，藉 由在步驟1中使用3-氧代丁酸曱酯以及4-曱氧基溴曱苯而製 備。1H NMR (400 MHz, CDC13): 8.76 (s, 1H)，7.02 (d, 2H)，6.83 (d，2H)，4.13 (s，2H)，3.78 (s，3H)，2·51 (s，3H);針對 C13H13C1N20 的 MS (El): 249 (MH+)。 4-氣-5-(3-甲氧基苄基)_6_曱基嘧啶。根據試劑製備5，藉.n 由在步驟1中使用3-氧代丁酸曱酯以及3-曱氧基溴甲苯而製 備。1H NMR (400 MHZ，DMS〇_d6): 8 81 (s，1H)，7.22 (m，m)， .6.81 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.47 (s，3H);針對 C13H13aN20 的 MS (El): 249 (MH+)。- 4-氣-6-曱基-5-(3-曱基苄基)鳴。定。根據試劑製備5，藉由 在步驟1中使用3-氧代丁酸甲酯以及3_曱基溴曱苯而製備。〖η NMR (400 MHz, CDC13): 8.77 (s; 1H), 7.18 (m, 1H); 7.05 (d5 1H), 6.88 (m，2H)，4.16 (s，2H)，2.50 (s, 3H), 2.31 (s，3H);針對 Ci3H13ClN2 的 MS (El): 233 (MH4)。 ^ 5-f基-4-氣嚷咬。根據試劑製備5，藉由在步驟2中使用 2卡基-3-經基丙•酸乙酉旨（J·义肌以⑽.1974，P戈 2121-2129)而製備。針對 CuH93C1N2 的 MS (m): 2〇5 (MH+)。 4-氯-5-(3-氣-5-氟节基)_6_甲基嘧啶。根據試劑製備5，藉 由在步驟1中使用3-氧代丁酸曱醋以及3_氯_5•氟漠甲苯而製 備。針對 CnHpCLFNa 的 MS (EI): 271 (MH+)。 4_氯-5-(2-曱氧基节基X·甲基嘧咬。根據斌劑製備5，藉 由在^驟1中使用3-氧代丁酸甲醋以及2-曱氧基漠曱苯而製 備。H NMR (400 MHz，甲醇〇 8 71 (s，m), 7 23 (m，m)， [s] 319 201111371 6.98 (d，1H)，6.83 (m，1H)，6,71 (d，1H)，4.16 (s，2H)，3.85 (s，3H)， 2.45 (s，3H)。 4-氯-6-曱基-5-(2-甲基苄基)嘧啶。根據試劑製備5，藉由 在步驟1中使用3-氧代丁酸甲酯以及2_曱基溴曱苯而製備。lH NMR (400 MHz, ψ i|-d4)： 8.77 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.42 (s, 4-氣-5-(3,4-二氟节基甲基嘧啶。根據試劑製備5，藉 由在步驟1中使用3-氧代丁酸曱酯以及3,4_二敦漠曱苯而製 備。針對 C12H9C1F2N2 的 MS (EI): 255 (MH+)。 #4-氯-6-曱基-5-(4-(三氟甲基)苄基)嘧啶。根據試劑製備 藉由f步驟1中使用3-氧代丁酸曱酯以及丨·(氯曱基)_4_(三 氟甲基而製備。針對c丨3hi〇c1F3N2的MS (EI): 287 (MH+)。 取5-苄基-4-氣-6·(三氟甲基)嘧啶。根據試劑製備5，藉由在 步驟1中使用4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯以及溴曱苯而製備。針 對 C12H8C1F3N2 的 MS (EI): 272 (M+)。 4-、氯-6,6-二曱基-6,7-二氫-5β-環戊间嘧啶。根據試劑製備 5的方法，在步驟2中使用4,4_二曱基_2_氧基_環戊烷羧酸乙 S曰而合成。針對 C9HnClN2 的 MS (ΕΙ): 183 (ΜΗ+)。 試劑製備6 6-氣-5-曱基-TV-苯基癌咬_4二胺 步驟1:將濃縮氫氣酸水溶液（L5 mL)加至在異丙醇（Γ mL )中之 4,6_二氣-5-甲基嘧啶（2.27g，i3.9mmol)以及| 胺U丄g，10.7 mmol)的混合物，並力口熱至回流2 5小時。敎 後/農縮该混合物，並將殘餘物以醋酸乙酯：異丙醇（4 : 1)积 磨。藉由過濾收集該固體，並以額外的醋酸乙酯：異丙醇（斗 1) β洗’然後乾燥，以產生6-氣-5-甲基π-苯基。密咬_4-胺（2.1 &67%產率）。咕1^111(4〇〇%1^(16七1^5〇):8 85 (5，111: ί s] 320 201111371 8-26 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.35 (tr, 2H), 7.11 (tr, 1H), 2.31 (s, 3H)。針對 CuHioCll^ 的 MS (El): 220 (MH+).。 試劑製備8
Cl R3b
IN .R3 、R3a 步驟1 ·於室溫下將乙醢乙酸甲酉旨（〇 g，86.0 mmol) 以及叔丁醇（0.83 mL，8.6 mmol)加至在四氫呋喃（100 mL) 中的叔丁醇鉀（10.6 g，95.0 mmol)懸浮液中。將所產生的溶 液，拌1小時，然後加入4-氟苄基溴（112mL，90mmo丨）。 將該反應混合物於室溫下攪拌18小時，然後分配於水以及醋 酸乙酯之間。以醋酸乙酯（3 χ)萃取該水層，以鹽水沖洗合 併的有機萃取物，通過硫酸鈉乾燥，將之過濾以及濃縮。該殘 餘物在二氧化矽上的管柱層析（5_2〇%醋酸乙酯於己烷中） 產生了為無色油狀物的2-(4-氟苄基)-3-氧代丁酸曱酯（14.5g， 75%產率），其不經進一步純化而在下一個步驟中使用。 步驟2 :將在甲醇中之30%的甲醇鈉溶液（u此，57 mmol)加至在曱醇（8 mL)中的氫氣化乙脎54 g，5 71 _〇1) 懸浮液中，並將所產生的溶液於室溫下攪拌45分鐘。然後， 逐滴地加入在甲醇（3 mL )中的2-(4-氟节基)_3-氧代丁酉楚甲酯 (0.80 g，3.57 mmol)溶液，並將所產生的混合物於室溫下攪 拌22 ::、時。加入水（100 mL)，並將該混合物以氯仿（4 X % mL)卒取。通過硫酸鈉乾燥合併的有機萃取物，將之 及漢縮，以提供為無色固體的5_(4_氟节基)_2,6_二 = 醇（0.74 g，89%產率）NMR _贿2，曱醇 /疋 2Η), 6.96 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3HV i； C13H13FN20 的]VIS (El): 233 (ΜΕ0。 步驟3 :將在氧氣化填（1〇⑽中的 二甲基♦定斗醇⑽mg，3.14 m福）溶液於6〇 321 S) 201111371 分鐘。將該反應混合物濃縮，並將醋酸乙酯（5〇mL)加到該 殘餘物中。以飽和的碳酸氫鈉（5〇 mL)、水（50 mL)以及 鹽水（50 mL)沖洗該有機溶液，將之通過硫酸納乾燥、過濾 以及濃縮。該殘餘物在二氧化矽上的管柱層析（5_4〇%醋酸 乙酯於己烷中）提供了為無色固體的4-氣-5-(4-氟苄基)-2,6-二 曱基♦定（527 mg，67%產率）。NMR (400 MHz, CDC13): 7.21 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.45 (s, 3H);針對 C13H12C1FN2 的 MS (El): 250 (M+)。 使用類似的合成技術以及在步驟1中以替代的起始試劑 取代，下述試劑被製備。 4-氣-7-曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉。根據試劑製備8的方 法’在步驟2中藉由使用4_曱基_2•氧代環己麟酸乙醋以及 曱酸曱脉而製備。針對C9HUC1N2的GC-MS: 182 (M+)。 4-氣-6-乙基-5,6,7,8-四氫喹唑啉。根據試劑製備8的方 法，在步驟2中藉由使用5-乙基-2-氧代環己烧缓酸曱醋以及 曱酸曱巧而製傷。針對Q^CIN2的GC-MS: I% (M+)。 +也4'氣_5:乙基_2,6-二甲基♦定。根據試劑製備8的方法， 1中藉由使用乙基蛾而合成。針對站1】CM2的MS (EI): n H(秘基甲基)-2,6-二甲基嘴。定。根據試劑製備8的 巧，在步驟1中藉由使用環丙甲基演而合成。針對 Ci〇H13C1N2 的 MS (EI): 197 (MH+)。 ㈣、四氫啥麵。根據試劑製備8 的方法，在步中错由使用5,5-二甲基 醋而合，。針對CllHl5ClN2_⑽:211=^竣0 4-氯-6,6_ 二甲基钟岭2·棊)_5,6,7,8_ 方法，在步驟2中藉由使用甲ίϊ 的己繼㈣成。針對 201111371 2-(4-氯-6,6-二曱基-5,6,7,8·四氫喧唾琳_2_基 據試劑製備8的方法，在步驟2中使用2__義5 ， 小稀叛_以及2_錄·2-甲基丙
C13Hi9C1N2 的 MS (ES): 255 (MH+)。 T T 4-氯，2,6-二:基-5-(1-甲基乙基)·定。根據試劑製傷8的 方法’在步驟1中H由使用2•蛾喊而合成 傷 的 MS(EI):185(MH+)。 2 (7壯氣_7_乙基_2_曱基_5,6,7,8•四氫包琳 備8的方法，在步驟2中藉由使用㈣_4_乙基_2_氧 叛酸曱醋（試劑製備3)而合成。針對Μ
/*^11 iTT τ+\ V 211 (ΜΗ )。 4-氯-6,6-二甲基-2-(2“比略咬-ΐ-基乙基)_5,6,7,8_四坐 啉。根據試劑製備8的方法，在步驟2中藉由使用丨_吡咯啶 丙脒而合成。針對 CwI^ClNs 的 MS (ΕΙ): 294 (ΜΗ+)。 試劑製備9
步驟I :於-78 °C將在THF ( 11 mL )中的1Μ雙(三甲 基矽基)醯胺鋰溶液逐滴地加入在THF(35mL )中的2-甲基 •4-氧基-3,4-二氫吡咬-l(2H)-羧酸苯基曱酯（J·历⑽^ CTzem. 2007, IIO6-III6) (2.4g，9.78mmol)溶液中。將該溶 液回溫至0 °C，在此溫度下攪拌I小時，然後再次冷卻至 °C。一次加入3-氟苯甲路（1.3 mL，12.7 mmol)。將該反應撥 拌4小時，同時允許其緩慢地回溫至〇 〇c。然後，加入飽和 的氣化銨（20 mL)，且各層被分離。以醋酸乙酯（2X2〇 rnL) 萃取該水層，並將合併的有機層以飽和的氣化鈉（5〇 mL)沖 洗，將之通過硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮。在二氧化矽上的管 柱層析（20至100%醋酸乙酯梯度於己烷中）提供了為非鏡 323 201111371 像異構物混合物的3-[(3-氟苯基)(羥基）曱基]-2-曱基-4-氧基 _3,4-二氫吡咬-1(2H)-缓酸苯基曱酯（2.4g,66%產率）。針對 C21H20FNO4 ^ MS (El): 370.1 (MH+) ° 步驟2 :於〇 °c將曱續酿氯（0.31 mL, 3.97 mmol) —次 加入至在無水吡啶（SmL )中的3-[(3-氟苯基)(經基)曱基]冬 曱基-4-氧基-3,4-二氫吡啶-l(2H)-羧酸苯基曱酯（0.73 g，1.98 mmol)溶液中。將該反應混合物回溫至室溫並攪拌1小時。 加入水（5 mL)以及醋酸乙酯（5 mL)，該層被分離，並以 醋酸乙酯（3x5 mL)萃取該水層。以飽和的氯化鈉（15 mL) 沖洗合併的有機層，通過硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮，以提供 3-{(3-氟苯基)[甲基磺醯基)氧基;|曱基}_2_曱基_4—氧基_3,4_二， 氫°比咬-1(2H)-羧酸苯基曱醋。針對C22H22FN〇6s的MS (EI): 448.1 (MH+) 〇 步驟3:將來自步驟2的3-{(3-氟苯基)[曱基磺醯基)氧基] 甲基}-2-曱基-4-氧基-3,4-二氫吼咬_i(2H)-羧酸苯基曱酯溶解 於THF(30mL)中’並一次加入叔丁醇鉀（丨n g，9 9mm〇1)。 15分鐘後，以飽和的氣化銨（2〇mL)淬熄該反應混合物。該 層被分離’且以5 : 1氣仿/異丙醇（3x2〇 mL)萃取該水層。 通過硫酸鈉乾燥合併的有機層，將之過濾以及濃縮。在二^化 石夕中的管柱層析（10%甲醇於二氣曱烧中）提供了 3_[(3_氟苯 基)曱基)-2-曱基吡啶-4(1H)-酮（t).230g，53%兩個步驟）。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13): 7.3〇 (d, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.87-6.79 (m, 2H), 6.35 (d, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。針對 C13H12FNO 的 MS (El): 218.1 (MH4)。 ’ ’ 步驟4 :將在氧氣化鱗（3 mL)中的3·[(3_氣苯基)甲基 曱基吡咬-4(1Η)-酮（0.07 g, 0.32 mmol)溶液加熱至55。匚（16 小時）。然後將該溶液冷卻至室溫並濃縮。將剩下的殘 解於醋酸^酯（10mL)中，以5%碳酸氫鈉（2x5mL)以 及飽和的氣化鈉（5 mL)沖洗，通過硫酸鈉乾燥、過濾以及 324 [S1 201111371 濃縮，以提供4-氣-3-[(3·氟苯基)曱基]-2-甲基吡啶。iH NMR (400 MHz, CDC13): 8.33 (d. 1H), 7.30-7.23 (m,.2H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.22 (s, 2H)，2.54 (s，3H)。針對 Ci3H"C1F 的 MS (El): 236.0 (MH+)。 使用類似的合成技術以及在步驟1中以替代的起私姑為丨 取代，下述試劑被製備。 °° β 3- 节基-4-氣-2-曱基η比。定。根據試劑製備9的方法，在步 驟1中使用苯曱醛而合成。1HNMR(400MHz，CDCl3):8.30(d， 1H)，7.29-7.19 (m，4H)，7.08 (d，2H)，4.22 (s，2H)，2.51 (s，3H); 針對 C丨3H12C1N 的 MS (El): 218 (MH+)。 ’ ’ 4- 氣-3-(4-氟苄基)-2-曱基吡啶。根據試劑製備9的方法， 在步驟1中使用4-氟苯曱醛而合成。1H NMR (400 MHz， CDCI3): 8.32 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.05-6.95 (m, 4H), 4.19 (s, -2H)，2.54 (s，3H);針對 CBH„C1FN 的 MS (El): 236 (ΜΗ+；)。 試劑製備10 步驟1 :於0 °C將派咬（8.0 mL，80 mmol)加入至於7νΆ-二曱基曱醯胺（20 mL)中之3-溴丁酸乙酯（6.0 mL，42 mmol) 的溶液中，並將該混合物回溫至室溫，然後攪拌16小時。以 醋酸乙醋（200 mL)稀釋該反應混合物，並以鹽水以及2.0M 氫氧化納水溶液（4:1 v/v)的溶液沖洗。然後通過無水硫酸鈉 乾燥該有機相，將之過濾以及濃縮，以產生為棕色油狀物的 4-。底。定-1-基丁酸乙酯（68g，81〇/〇產率）。針對CnH2iN〇2的 MS (EI)： 200 (MH+) 步驟2:將在乙醇（3〇 mL)中的4-哌啶-1-基丁酸乙酯（6.8 g，34 mmo1)溶液加至在水（40 mL)中的氫氧化鉀（11 g，0.20 mol)溶液中，並將該混合物於35 τ攪拌2小時。藉由逐滴 地加入37%氫氣酸水溶液（15 mL)而淬熄該反;i，並將該混 合物濃縮，然後在真空下乾燥。將該殘餘物懸浮於氯仿（100 mL)中’接著力口入催化用的iVJV-二曱基甲醯胺（0.2mL)， [S] 325 201111371 然後逐滴地加入草醯氣（15 mL，170 mmol)，旅將該混合物 於25 °C攪拌18小時。將該反應混合物濃縮，以提供粗的4-哌啶-1-基丁醯氣鹽酸鹽。在於冰浴上冷卻的同時，將三乙胺 (20 mL，0.27 mol)分批地加至於乙腈（1〇〇 mL)中的4_胡椒 鹼-1-基丁醯氣鹽酸鹽（大約40 mmol)以及2-甲基-2-硫脲硫 酸酯（5.6 g，20 mmol)懸浮液中。然後在1小時的期間内允 許該反應回溫至25 °C。以乙腈沖洗（100 mL)，經由矽藻土 而過濾該反應混合物。濃縮該濾液，以提供為棕色油狀物的 髮-(4-哌啶-1-基丁醯基)亞胺基硫代胺甲酸甲酯（10,6 g， 79%產率），其不經進一步純化而使用。針對c2〇H36N402S的 MS (EI): 397 (MH+)。 根據試劑製備10的方法，在步驟2中使用2-曱氧基乙 基氣曱酸鹽’使用類似的合成技術以及以替代的起始試劑取代 -而製備變-〇(曱氧基)乙氧基][(曱硫基)亞甲基]雙胺曱酸自旨。針 對 C10H18N2〇6S 的 MS (EI): 295 (MH+)。 - 試劑製備11 步驟1 :在將氣曱酸異丁酯（2_51 mL，19.2 mmol)逐滴 地加至在冰浴中冷卻之在二甲基甲醯胺（2〇 mL)中的 6-漠-2-甲基咪。坐μ，5-6]吡啶（3.40 g，16.0 mmol)以及二異 丙基乙胺（6.5 mL，65 mmol)溶液中，並將該混合物回溫至室 溫。1小時之後，將該反應物ά·醋酸乙酯（80 mL)稀釋，並 以水（60 mL)、10%檸檬酸水溶液（4〇 mL)以及鹽水（20 mL) 沖洗。通過無水硫酸鈉乾燥該有機相’將其過濾以及濃縮成泥 漿。該殘餘物以二乙醚（1〇〇 mL)研磨，並藉由過濾分離出 固體’以產生6-溴-2-甲基-1//-咪唾[4,5-¾吡啶小羧酸異丁酯
(2.3 g，46% 產率）。針對 c12H14BrN302 的 MS (EI): 313 (ΜΗ V 根據試劑製備11的方法，在步驟1中使用2-(4-溴苯 基)-1私味唾以及氯曱酸異丁酯’在步驟1中使用類似的合成 [ 326 201111371 技術以及以替代的起始試劑取代，而製備2-(4-溴苯基)-1丑-咪 唑-1-羧酸異丁酯。針對 C14H15BrN202 的 MS (EI): 324 (MH+)。 6-漠苯并[d]咪唑小羧酸異丁酯。根據試劑製備η的 方法’在步驟1中使用5-溴苯并[d]咪唑而製備。針對 C12H13BrN2〇2 的 MS (EI): 297/299 (MH+)。 試劑製備12 5-溴-1-乙基-1J7-苯并咪唑 根據从及 MW. Z批 2003, 7兄 2485-2488) 中所描述的方法，在3個步驟中從1，4-二溴-2-硝苯而製備5-溴-1-乙基-1私苯并咪唑。針對C9H9BrN2的MS (EI): 226 _+) 〇 試劑製備13 蓼(5-溴噻唑[5,4-句吡啶-2-基)苯醯胺 步驟1 :將苯甲醯氯（0.6 mL，5.0 mmol)緩慢地加入在 丙酮（5mL)中的異硫氰酸銨（〇.4g，5.0mriiol)溶液中，並 將該懸浮液加熱至回流10分鐘。然後加入在丙酮（1〇 mL) 中的6-溴-2-氣-3-吡啶胺（1·〇 g，4.8 mmol)溶液，並將該反 應混合物回流1小時。在冷卻至室溫後，將該混合物倒入水 中，並以醋酸乙酯（250 mL)分配。該層被分離，且該水層 進一步以醋酸乙酯（2x，100 mL)萃取。以鹽水沖洗（2x，1〇〇 mL)合併的有機層，將其通過溘酸鈉乾燥、過濾以及濃縮直 到形成懸浮液。藉由過濾收集該白色固體，以產生溴-2-氯吡啶-3-基胺基曱醯亞硫醯基）苯醯胺（1.6 g，δ%/。）。1!!NMR (400 MHz, d6-DMSO): 12.62 (br s, 1H), 12.00 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H)，8.00 (2d，2H)，7.79 (d，1H)，7.69 (t，1H), 7.57 (t，2H)。針對 C13H9BrClN3OS 的 MS (El): 370 (MH+)。 步驟2 :將在1-曱基-2-0比°各咬酮（l〇 mL)中的_^-(6-、;臭 -之-氯吼11定-3-基胺基甲醢亞硫酿基)苯酿胺（1.5 g，4.0 mmol)以 及乙醇鈉（0.54 g，8.0 mmol)溶液加熱至120 °C 8小時。將 327 201111371 該反應混合物冷卻至室溫後，將該混合物倒入水中。藉由過濾 收集所產生的固體，然後連續地以水以及二乙醚沖洗。乾燥該 濾餅，以產生iV-(5-溴噻唾[5,4-b]吡啶-2-基)苯醯胺（1.02 g， 76%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO): 13.2 (br s，1H)， 8.16-8.10 (m，3H)，7.72 (d，1H)，7,70 (t，1H)，7.59 (t，2H)。針 對 C13H8BrN3OS 的 MS (El): 336 (MH+)。 試劑製備14 步驟1 :將乙氧羰基異硫氰酸酯（3.4 mL，29 mmol)以逐 滴的方式加到在二噁烷（60 mL)中的2-胺基-5-溴吡啶（5.0 g， 29 mmol)溶液中，並允許該混合物於室溫下攪拌18小時。 然後》辰知S亥混合物’並將該殘餘物以於己烧中的10%醋酸乙， 酯研磨。藉由過濾收集該固體，並將之乾燥，以提供為無色 固體的{[(5->臭°比σ定-2基)胺基]carbonothioyl }胺曱酸乙醋（6.2 g， -69%)。針對 C9H10BrN3O2S 的 MS(EI):305(MH+)。 步驟2 :根據文獻中的方法，將漠吡啶_2基)胺基] carbonothioyl }胺曱酸酯轉變成 胺 ’ 1\) Monatsheftefuer Chemie, 19於，114(6-7)，Ί名9-9込以反 2)办价心治，2003, 7人1649-1652。因此，將於1 : 1曱醇：乙 醇（8 mL )中的鹽酸羥胺（375 mg，5,4 mmol)以及 DIPEA( 560 uL，3.2 mmol)的混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，接著加入 {[(5->臭°比咬-2 基)胺基]carb〇notKi〇yl }胺甲酸酯（5〇〇 mg，1.62 mmol)，並將所產生的懸浮液於室溫下攪拌2小時，然後使 其達到60 °C額外的2小時。然後將所產生的溶液冷卻至室 ’並將其濃縮。然後以醋酸乙g旨以及飽和的碳酸氫鋼水溶液 ^配该殘餘物。以鹽水沖洗該有機溶液，通過無水硫酸鈉乾 燥，然後過滤以及〉辰，纟倍，以產生為無色結晶固體的卜漠七又斗] 二唑[1，5_刎吡啶_2_胺（34〇 mg，98產率）。拚對 的 MS (EI): 214 (MH+)〇 328 [s] 201111371 步驟 3 :將 6-溴-[1，2,4]三峻[ΐ，5-α]吡啶_2_胺（340 mg，1.6 mmol)、二碳酸二叔丁酯（37〇 mg，丨6 mm〇1)以及催化用 DMAP的溶液在THF (5 mL)中於35 〇C攪拌18小時。然後 加入額外當量的二碳酸二叔丁酯，並繼續攪拌48小時。然後 以醋酸乙酯以及水分配該溶液。以鹽水沖洗該有機相，通過無 水硫酸f乾燥，然後過濾以及濃縮^將該殘餘物放到二氯甲烷 中，並藉由過濾將不可溶的起始材料移除。濃縮並藉由矽膠層 析純化該濾液’以提供為灰白色固體的雙_(〗，〗-二甲基乙 基)(6·邊[1，2,4]三嗤[1，5钟比。定-2-基)亞胺基二碳、酸鹽（28411^， 43%產率）。4NMR(400MHz，d6-DMSO): 9.45 (s, 1H)，7.91 (d 1H)，7.86 (d，1H)，1.41 (s，18H)。 ’ 根據试劑製備14的方法’在步驟3中使用5_溴_4_甲基嗟 。坐:2-胺以及在回流溫度下進行該保護步驟，使賴似的合^ 技術以及以替代的起始試劑取代，而製備雙（1，丨·二曱基乙基） (/臭4甲基ι，3-α塞唾_2_基)亞胺基二碳酸鹽。nmr (4〇〇 MHz，CDC13): 2.30 (s，3H)，1.53 (s，18H)。 id 6·ν臭小二苯曱基-你咪峻[4 5仲比啶以及6=演各三苯甲 基-3丑>°米唾[4,5-6】η比咬 步驟1:將在曱酸⑼mL)中的2,3-二胺基-5金比咬（3.〇 鮮液加熱涵流3小時。將該反應混合物 令^至至溫後，將其濃縮，以及將該殘餘物放入在曱苯 =中的50%微乙g旨巾，然後漠縮，並再:欠重覆該過 =除過_甲酸1醋酸乙㈣磨所產生_體，並藉 滤收集該隨雜物，以產生6_糾料蛾5_啊a 95%)。針對 c6H4BrN3 的 GCMS (EI): 198 (M+)。 ， f驟2.於G°C將於礦物油中的6()%氫化峨. 顧:1加至在二甲基甲醯胺(3〇 中的 *疋（2.7 g，11.0 mm〇1)溶液中，並將該反應混合物授^30 201111371 分鐘，接著加入在二曱基曱醯胺（5 mL)中的三笨基甲基氣 (3.2 g，11.55 mmol)溶液。將該反應混合物於室溫下搜掉 24小時，然後藉由小心地加入水而淬媳’然後以醋酸乙醋（250 mL)分配〇以10%檸檬酸水溶液（2x，100mL)、鹽水（1〇〇 mL)、飽和的碳酸氫鈉（lOOmL)、鹽水（l〇〇mL)沖洗該 有機相，然後通過無水硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮。矽膠層^ (己烷：醋酸乙酯9 : 1至4 : 1)提供了 6-溴-3-三苯曱基·3π 咪唑[4,5-ό]吡啶（U g，37% )。W NMR (400 MHz, CDC13): 8.18 (d，1H)，8.14 (d，1H)，8.02 (s，1H)，7.36-7,28 (m，10H)， 7.18-7.14 (m，5H)以及 6->臭-1-三苯曱基米π坐[4,5-6]ntb«>定 (2.9 g, 60%) !HNMR (400 MHz, CDC13)： 8.50 (d, 1H), 8.14 (S) 1H)，7.38-7.34 (m，10H), 7.16-7.12 (m, 5H)，6.84 (d，1H)。 ’ 試劑製備16 #-(7-溴-[1，2,4]三唑[1，5-外比啶-2-基)乙醯胺 步驟1 :將乙酸酐（0.216 g，2.11 mmol)加至在無水THF (4 mL)中的7-溴-[1，2,4]三唑[1，5-小比啶-2-基胺（使用 W02006038116 中的程序而製備）（〇.i5〇g，〇.7〇4mmol)、 二異丙基乙胺（0.363 g，2.81 mmol)、催化用的 DMAP (0.09 g，0.07 mmol)溶液中。將該反應混合物在n2 (g)下於50 〇c攪 拌22小時。冷卻至室溫後，將該混合物濃縮，以醋酸乙酯（5〇 mL)稀釋，以飽和的碳酸氫鈉飞4〇此）、鹽水（4〇rnL)沖 洗，以及通過無水硫酸鈉乾燥。過濾以及濃縮、接著該殘餘物 在二氧化石夕上的管桎層析（95 : 5二氯曱烷/曱醇）提供了為棕 色油狀物的A^(7-溴-[ι，2,4]三唑[ι，5-β]吡啶-2-基)乙醯胺（0·170 g，95%產率）。針對 c8H7BrN40 的 MS(EI):256 (MH+)。 試劑製借17·· H4-氣〇二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基曱胺 [S】 330 201111371
步驟 1 :將曱醇鈉（4.4M 於MeOH 中，9.0mL，40mmol) 加至在曱醇（30 mL)中的5,5-二曱基-2-氧代環己烷羧酸曱酿 (6.0 g，33 mmol)以及氫氣化 2-氯乙臨胺（4.6 g，36 mmol) 溶液中。將該反應混合物於室溫授拌3小時，然後濃縮。將所 產生的殘餘物分配於醋酸乙g旨以及碳酸氫鈉水溶液之間。以鹽 水沖洗該有機層，通過硫酸鎂乾燥以及濃縮。藉由矽膠層析的 純化提供了為白色固體的2-(氯甲基)-6,6-二甲基_5,6,7,8_四氧 喧唾琳-4-醇（4.2 g，57%產率）。針對 CnHuCIN^O 的 MS (ES): 227 (MH+)。 ’ 步驟2 :將二曱胺（2M於THF中，16.5 mL，33 mmol)加 •至在THF(lOmL)中的2-(氣曱基)-6,6·二曱基-5,6,7,8_四氫喹 -唑啉-4-醇（2.5 g，11 mmol)溶液中。將該反應混合物加熱（6〇 °C) 2小時，然後分配於醋酸乙酯以及碳酸氫鈉之間。以鹽水 沖洗該有機層’通過硫酸鎂乾燥、過濾以及濃縮，以提供2_((二 曱基胺基)曱基)-6,6-二曱基-5,6,7,8·四氫喹唑啉-4-醇，其不經 進一步純化而在，在步驟3中使用。針對C13H21N3〇的MS (ES). 236 (MH+)。 · 步驟3 :將POCI3 ( 1〇 mL)加至在CHC13 (1〇 mL)中來 自步驟2的最終殘餘物溶液中。將該反應混合物加熱（9〇。〇 2小時並濃縮。將此殘餘物分配於二氯甲烷以及碳酸氫鈉水溶 液之間，並以鹽水沖洗所產生的有機層，將之通過硫酸鎮乾 燥、過濾以及在真空中濃縮。藉由在氯仿中的矽膠層析純化(在 曱醇中的5^10〇/〇濃縮胺水溶液)提供了 ^⑷氣^二曱基 _1,6,7,8·四氫喹唑啉么基)_N，N_二甲基甲胺（1:3 g，48〇/〇產 率）。4 NMR (400 MHZ，CD3〇D) δ 4.52 (s，2H), 3.02 (s，6H)， 331 1 201111371 2.98 (t，2H)，2.61 (s，2H), 1.71 (t，2H)，1.06 (s，6H);針對 C13H20C1N3 的 MS (ES): 254 (MH+) 使用類似的合成技術以及以替代的起始試劑取代，下列 本發明化合物被製備。除非另外指出，替代的起始材料是商業 上得到的。 (S)-4-氯-2-((3-氟吡咯口定-1-基)甲基)_6,6-二曱基-5,6,7,8-四 氫啥唾琳。根據試劑製備17的方法，在步，驟2中使用(S)-3- 氟°比咯啶而合成。針對C丨5氏丨CIFN3的MS (ES): 298 (MH+)。 ⑻冰氣-2-((3-氟吡咯啶小基）甲基)·6,6_二甲基_5,6,7,8- 四氫噎嗅淋。根據試劑製傷17的方法，在步驟2中使用(r)_3_ 氟口比嘻咬而合成。針對CbHaClFN3的MS (ES): 298 (MH+)。 4_ 氣-2_((3,3·二氟。比咯啶-1-基）甲基)_6,6_二甲基_5,6,7,8_ 四氫喹唑啉。根據試劑製備17的方法，在步驟2中使用3,3_ 一氟°比°各咬而合成。針對CmI^qCIF2：^的MS (ES). 316 (MH+) 〇 ' Ν-((4·氣-6,6-二曱基_5,6,7,8-四氫。奎唾琳_2_基)曱基)善曱 基乙胺。根據試劑製備17的方法，在步驟2中使用Ν_曱基 乙月女而合成。針對ChH^CIN3的]y[s (ES): 268 (MH+)。 4_氣-6,6-二曱基_2_(痕。定-1-基曱基)_5,6,7,8·四氫喹唑琳。 根據試劑製備17的方法，在步驟2中使用哌啶而合成。針對 C16H24C1N3 的 MS (ES): 294 (ΜΙΪ+)。 N-((4-氯-6,6-二甲基_5,6,7,8-四氫喹唑參2_基)曱基)_N_曱 基丙烷-2-胺。根據試劑製備17的方法，在步驟2中
^.2.^ ·C,5H24C1N31r^ Z N-((4-氯-6,6-二曱基-5,6,7,8-'四氫嗤峻琳_2_基)甲其甲 _丙胺。根據試劑製備Π的方法，在步驟2土中使土用 基環丙胺而合成。針對C15H22C1N3的MS (ES): 280 〇ΙΙί^)。 201111371 (4_氯-6,6-二甲基_5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)甲基(異丙基) 胺曱酸苄酯。根據試劑製備17的方法，在步驟2中使用丙燒 -2-胺，接著藉由Cbz保護而合成。針對C22H28C1N302的MS (ES): 402 (MH+)。 4-氯-6,6-二曱基-2-(吡咯啶-1-基曱基)_5,6,7,8-四氩喹唑 啉。根據試劑製備17的方法，在步驟2中使用吡洛π定而合成。 針對 C15H22C1N3 的 MS (ES): 280 (ΜΗ+)。 (S)-l-(4-氯-7-乙基-5,6,7,8-四氫喧。坐淋-2-基)-N，N-二曱基 曱胺。根據試劑製備17的方法，在步驟1中使用(s)_曱基4· 乙基-2-羥基環己-1-稀羧酸酯而合成。針對ci3H2〇c1Nw MS (ES): 254 (MH+)。 {4-氯-5-[(4-氟苯基)曱基]-6-曱基嘧啶_2-基}乙酸曱酯。根 據試劑製備17的方法，在步驟2中使用2-(氣曱基)_5_[(4_氟 -苯基)曱基]-6-曱基嘧啶-4-醇以及在醋酸中的醋酸鈉而合成。針 對 C15H14C1FN202 的 MS (ES): 309 (MH+)。 4-氯-2-(甲氧基曱基)-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唾淋。根 據試劑製備17的方法，在步驟2中使用曱醇鈉而合成。針對 C12H17C1N20 的 MS (ES): 241 (MH+)。 (4_氣_6,6-一曱基_5,6,7,8·四氫啥嗤琳_2_基)甲基(乙美 曱酸苄酯。根據試劑製備17的方法，在步驟2中藉由使^乙 胺，接著藉由Cbz保護而製備。刼對C21H26ClN3〇2二MS (EI). 388 (MH+)。 Λ (4-氣-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉_2_基)曱基(2_氟乙美 胺曱酸苄酯。根據試劑製備17的方法，在步驟2中藉由使用 氟乙胺，接著藉由Cbz保護而製備。針對C2iH25C1FgN 〇 MS (EI): 406 (MH+)。 .‘ 3 N-[(4-氣-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉_2-·基）曱美μ®丙 胺。根據試劑製備17的方法，在步驟2中藉由使用環% = 製備。針對 C14H20C1N3 的 MS (ΕΙ): 266 (ΜΗ+)。 、 201111371 (4-氣-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉_2_基其環丁 基)胺曱酸和旨。根據試劑製備17的方法，在步驟2土中藉由 使用環丁基胺’接著藉由Cbz保護而製備。針對 沉3〇2 的 MS (EI): 414 (MH+)。 H4-氯-5-(環丙基曱基)-6-甲基嘧啶么基)_n，n_:甲基甲 胺。根據試劑製備17的方法，在步驟丨中藉由使用環丙 基曱基)-3-氧代丁酸曱酯（試劑製備8 )而製備。針對 1N3 的 MS (EI): 240 (MH+)。 N-((4-氯_6,6-二甲基_5,6,7,8_四氫喹唑啉_2_基）〒基)·Ν_乙 基乙胺。根據試劑製備17的方法，在步驟2中藉由使用二乙 私·而製備。針對 C15H24CIN3 的 MS (ΕΙ): 282 (ΜΗ+)。 4-((4_氣_6,6_二曱基_5,6,7,8-四氫喹0坐琳_2·基）甲基)味 琳。根據試劑製備17的方法，在步驟2中藉由使用味琳而製 •備。針對 C15H22C1N30: 296 (MH+)。 队((4_氯_6,6-二甲基_5,6,7,8-四氫喧〇坐琳_2_基)曱基)_n_乙 基丙烷-2-胺。根據試劑製備17的方法，在步驟2中藉由使 用乙基異丙胺而製備。針對C16H26C1N3的MS (EI): 296 (MH+)。 N-((4-氯-6,6-二甲基=5,6,7,8-ng氫噎唾參2_基)曱基)_2_甲 基丙烷-2-胺。根據試劑製備17的方法’在步驟2中藉由使 用叔丁胺而製備。針對 CuHmCHS^ 的]VIS (ΕΙ): 282 (ΜΗ+)。 N-((4·氣·6,6-二曱基_5,6,7,8·四氫喧〇坐淋_2_基）曱基)_2•甲 基丙烷-1-胺。根據試劑製備17的方法，在步驟2中藉由使 用異丁胺而製備。針對 Ci5H24ClN3 的 MS (ΕΙ): 282 (ΜΗ+)。 (4-氣-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫噎口坐琳_2-基）曱基(2,2-二 氟乙基)胺甲酸苄酯。根據試劑製備17的方法，在步驟2中 I皆由使用2,2-二氟乙胺’接著藉由Cbz保護而製備。針對 C2iH24C1F2N302 的 MS (EI): 424 (MH+” N-((4-氣-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑淋·2-基）曱 基)-2,2,2-三氟乙胺。根據試劑製備π的方法，在步驟2中藉 334 201111371 3由三氟乙胺而製備。針對細卿抓的MS (EI): N ((4-氣-6,6-二曱基_5,6,7,8_四氫喹唑啉_2_基）曱基)小環 丙f乙胺。根據試劑製備17的方法，在步驟2中夢由使用 1-¾丙基乙胺而製備。針對Ci6h24C1N3的M 3 據 4:t6;6rf 基-5,6,7,8·四 Μ终2-ϋ 酸甲 ίίΐΐϋ的方法，在步驟2中藉由使__而製備。 針對 L13H17ClN2〇2 的 MS (ΕΙ): 269 (ΜΗ+)。 (4_氣_6,6-二甲基'5,6,7,8-四氫喹唑啉-2·基）甲基(環戊基） =酸枝。根據試㈣備17的方法，在步吏基用) 由Cbz保護而製備。針對C24H3qcin3〇2的 雨西二甲基-5,6,7,8-四氫十姆_2·基）甲基胺基） 胺i乙试劑製備17的方法，在步驟2中藉由使用丙 驗乙，製備。針對 Q6H24C1N302 的 MS (EI): 326禪+)。 制供ϋ氣_5’6-二甲基0密咬_2-基)_N，N二甲基甲胺。根據試劑 二 的方法’在步驟1中在步驟2中藉由使用2-曱基-3- 氧代丁酸曱酯而製備。針對C9H14C1N3的MS (EI): 200 (MH+> ^ 1_(^氣-5_(4·氟苄基)-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲 ，。根據试劑製備17的方法，在步驟}中使用2_(4_氟苄基)_3_ 氧代丁酸甲酯而合成。1HNMR (400MHz，CDC13)·· 7.08-7.05 (m， 2H), 7.00-6.96 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 6H)。 、^(4-氯-5-異丙基甲基嘧啶_2_基)_n，N-二f基甲胺。根 據試劑製備17的方法’在步驟1中使用甲基2_乙醯基_3_曱 基丁酸酯而合成。針對 CnH18N3Cl 的 MS (EI): 228, 230 (MH+， Cl同位素模式）。 - (S)·节基2-丁基((4-氣·6,6-二T基-5,6,7,8-四氫令坐琳-2-基)甲基)胺甲酸酯。根據試劑製備17的方法，在步驟2中使
335 201111371 用(R)-丁烧-2-胺’接著在步驟3之前藉由Cbz保護而合成。 針對 C23H30ClN3O2 的 MS (ES): 416 (MH+)。 ° (R)-苄基2-丁基((4-氯-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喧吐淋_2_ 基)曱基)胺曱酸酯。根據試劑製備17的方法，在步驟2中使 用(R)-丁烷-2-胺，接著在步驟3之前藉由Cbz保護而合成。 針對 C23H30ClN3O2 的 MS (ES): 416 (MH+)。 "" 1-(4-氣-6-乙基-5-甲基°密°定-2-基)-N，N-二甲基曱胺。根據 試劑製備17的方法，在步驟1中使用2-曱基_3_氧代戍酸曱 酯而合成。針對 C10Hi6C1N3 的 MS (ES): 214 (MH+)。 1-(4-氯-5-異丙基喊咬-2-基)-N，N-二甲基甲胺。根據試劑 製備Π的方法，在步驟1中使用2·曱基-3-氧代戊酸甲醋 (Elaridi et al. Tetrahedron: Asymmetry 16(7), 1309-1319) 而合成。 N-((4·氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫啥口坐琳_2-基)曱基)-Ν·甲 基-2-硝基苯磺醯胺。根據試劑製備π的方法，在步驟2中 使用甲基胺，接著在步驟3之前藉由如同2-硝基笨續醯胺的 保護而合成。iHNMR(400MHz，CDCl3)5 8.18-8.13(m，lH)， 7.71-7.62 (m, 2H)5 7.61-7.57 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.08 (ά, 3¾ 2·73 (t，2H)，2.47 (s，2H)，1.60 (t，2H)，1.01 (s，6H);針對 Ci8H21aN4〇4S 的 MS (ES): 425 (MH+)。 N-((4-氣-6,6-二甲基_5,6,7;8-四氫喹唑啉_2·基)甲基)甲石黃 酿胺。根據試劑製備17的方法，在步驟2中使用胺，接著在 步驟3之藉由曱磺酸化作用而合成。1η NMR (400 MHz， CDC13) δ 4.49 (d, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.54 (s, 2H)! 167 (t，2H)，1.05 (s，6H);針對 Ci2H18aN3〇2S 的 MS (ES): 304 (MH+) 〇 1-(4-氣-5-乙基-6-曱基。密°定-2-基)-N，N-二曱基曱胺。根據 試劑製備17的方法，在步驟1中使用2-乙基-3-氧代丁酸乙 酯而合成。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 3.64 (s，2H)，2.78 (q, r τ L 5 i 336 201111371
2H)，2.58 (s，3H)，2.36 (s, 6H)，1.19 (t，3H);針對 C10H16C1N3 的 MS (ES): 214 (MH"V 4-氯-6,6-二甲基-2-({[2-(曱基氧基）乙基]氧基}曱 基)-5,6,7,8-四氫喹唑琳。根據試劑製備17的方法，在步驟2 中使用氫化鈉以及在N，N-二甲基曱醯胺中的2-曱氧基乙醇而 合成。針對 C14H21C1N202 的 MS (ES): 285 (MH+)。 ΑΓ-[(4_氯-6,6-二曱基_5,6,7,8_四氫喹唾琳冬基)曱基]-2-(曱 基氧基)乙胺。根據試劑製備17的方法，在步驟2中使用2-曱氧基乙胺而合成。針對ChHuCINsO的MS (ES): 284 (MH+)。 N-((4-氣-5·(4_氟节基)-6-甲基》密咬基)曱基)環丙胺。根 據試劑製備17的方法，在步驟1中藉由使用2_(4_氟苄基)_3_ 氧代丁酸曱酯以及在步驟2中使用環丙胺而製備。針對^ C16H17C1FN3 的 MS (ΕΙ): 306 (ΜΗ+) 〇 1-(4-氯-7-曱氧基-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喧唾琳-2-基)-Ν，Ν-二甲基曱胺。根據試劑製備17的方法，在步驟1中 使用5,5-二甲基-2-氧代環己-3-烯羧酸曱酯（can. J. Chem.， 1981，59, 601-608)而製備。針對 c14H22C1N30 的 MS (ES): 284 (MH+) 〇 試劑製備18: (2i?)-2-(4-氣-6,6-二曱基_5,6,7,8-四氫喹唑啉 -2-基)吡咯啶_1_羧酸苯基甲酯. 步驟1 :於室溫下將在曱醇（1 mL)中的讲)_节基2_氰 基吡咯啶-1-羧酸酯（189 mg，0.82 mmol)溶液加入曱醇鈉 (30wt%於甲醇中，8 mg, 0.05 mmol)中，並將該反應混合物 授拌1小時。導入虱化録（44 mg，0.82 mmol)並繼續額外擾 拌2小時，接著加入5,5-二曱基_2_氧代環己烷綾酸甲酯（1〇〇 mg，0.54 mmol)以及曱醇鈉（30wt%於甲醇中，293^463 mmol)。繼續另外攪拌2小時。以水（1〇 谇熄該反應混 合物，以1 N氫氣酸中和，並以醋酸乙酯（3X 1〇 mL)萃取。 以水（20 mL )以及鹽水沖洗所結合的萃取物，通過硫酸納乾 337 [s] 201111371 燥’將之過濾、濃縮’並藉由梯度快速層析（25%至95%醋 酸乙酯於己烷中），以產生(2iQ-2-(4-羥基-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)吡咯啶羧酸笨基甲酯（186 mg，9〇%)。針 對 C22H27N3O3 的 MS (EI): 381 (MH+)。 步驟2:jl字在氣仿（3mL)中的經基_6,6_二曱 基-5,6,7,8-四氫嗤唾啉-2-基户比咯。定_1_綾酸苯基甲酯（15〇111§， 0.39111]11〇1)以及氧氯化麟（1111£)混合物於8〇。(：攪拌1小時〇 冷卻至室溫讀’ m級應混合減縮，且該雜物被分配於 ，和的碳酸氫鈉（20 mL)以及醋酸乙酯（2〇乱）之間。將 該混合物授拌15分鐘’並藉由加人固體的碳酸氫納而將pH 維持在7以上。分離該有機層，並以水〇〇111]：)以及鹽水沖 ，，通過硫酸鈉乾燥，將之過濾以及濃縮，以產生（2及)_2_(4_ 氯-6,6-一曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉_2_基)吡咯啶_1_羧酸苯基甲 .醋（117喂74%)。針對 C22H26C1N302 的 MS(EI):400(MH+)。 、使用類似的合成技術以及在步驟丨中以替代的起始材料 取代，本發明的下述試劑被製備。除非另外指出，替代的 材料為商業上獲得的。 —,(21^_2-(4-氣-6,6-一甲基_5,6,7,8-四氫噎〇坐琳_2-基)吼嘻 ’1-舰^基代―。根據試劑製備18的方法，藉由在步驟1 中使用(S)-苄基2-氰基叫:咯啶羧酸酯（U8mg，75%)而製 備。針對 C22H26C1N302 的廳 400 _+)。 、 2-(4-氣-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)。比咯咬_ι_羧 酸苯基+甲酯。根據試劑製備18的方法，在步驟丨中藉由使用 (R，S)-节基2-說基吼洛咬·!·缓酸醋⑴8mg，75%)而製備。針 對 C22H26CIN3〇2 的 MS (EI): 400 (MH+)。 t^l9: {[6->^-3.({[2-( ψ6¾]¾¾} f 味唾[4,5外比啶么基]甲基}甲基胺甲酸苯基甲酯 步驟1 :將N，N-二異丙基乙胺（0.72 mL，4 12 mm〇1)加 至在N，N-二甲基甲醒胺（3〇乱）中的2_[(苯甲氧基幾基)(甲 338 [S} 201111371 基)胺基]醋酸（0.42 g，1.88 mmol)、〇-(7_偶氮苯并三氮吐-ΐ· 基)-ν，ν，ν’，ν，-®曱基脲六氟磷酸酯（075 g，197 mmol)的混 合物中，並將該反應混合物於室溫下攪拌3〇分鐘，接著加入 臭-2,3·二胺基》比咬（0.35 g，1.86 mmol)，然後授拌16小時。 其以醋酸乙酯（50mL)稀釋，以氣化鋰水溶液（2x2〇mL) 以及鹽水沖洗，通過硫酸鈉乾燥，將之過濾以及濃縮。梯度 快速層析（35%至85%醋酸乙酯於己烧中）提供了 {2_[(2·胺 基-5->臭°比啶-3-基)胺基]-2-氧基乙基}甲基胺甲酸苯基甲酯 (〇·7〇 g，96% )。針對 Ci6H17BrN403的MS (EI): 394 (MH+)。 步驟2 :將在醋酸（7.5mL)中的{2-[(2-胺基_5-漠吡。定-3-基)胺基]-2-氧基乙基}曱基胺甲酸苯基甲酯（〇3〇 g，〇76 mmol)溶液於微波設備（250 W)中以120 0·(：加熱30分鐘。將 其冷卻至室溫之後，將該反應混合物濃縮，並藉由加入飽和 •的碳酸氫鈉水溶液來將ΡΗ值調整至8。藉由過濾收集沉澱的固 體，將其以水沖洗並在真空中乾燥，以產生[(6_漠_丨私咪唑 [4,5·6]°比啶1基)甲基]曱基胺f酸苯基甲酯（0.22 g，76%)。針 對 C16H】5BrN4〇WMS (EI): 376 (MH+)。 步知3 .將於鑛物油中的60%氫化納（56 mg，1.48 mmol) 加至在N，N-二曱基曱醯胺（3.0 mL)中的[(6-漠_1好_咪唑[4,5-办] 吼啶_2·基)甲基]甲基胺甲酸苯基甲酯（〇 22 g，ο.”腿〇1)溶 液中，並將該反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，接著加入 2_(二甲基石夕基)乙氧基甲基氯（0.11 mL, 0.62 mmol)。將該反 應混合物於室溫下攪拌16小時，然後藉由小心地加入飽和的 氯化銨水溶液而將其淬熄，並以醋酸乙酯（2〇 mL)以及水（20 mL)分隔。該有機層被分離’並以1〇%檸檬酸水溶液（2χ20 mL)以及鹽水（20 mL)沖洗，.通過硫酸鈉乾燥，將之過濾 以及濃縮。梯度快速層析（15%至35%醋酸乙酯於己烷中） 產生了 {[6-漠三甲基矽基）乙基]氧基} $基)_泌咪唑 [4,5啕°比啶-2·基]甲基}甲基胺甲酸苯基甲酯（0.28 g, 93%)。 339 [S] 201111371 針對 C22H29BrN403Si的MS (EI): 506 (MH+)。 使用類似的合成技術，以及在步驟1啤步驟2以及步驟3 中以替代的起始材料以及試劑取代，本發明的下述續漸丨祐制 備。除非另外㈣，否麟代的起始材料係為商業上 {(17ζ)-1-[6_演_3-({[2-(三曱基矽基）乙基]氧基）曱基)·3从 咪唑[4,5却比啶冬基]乙基}({[2-(三曱基矽基)乙基]氧基}曱基） 胺曱酸苯基甲酯。其根據試劑製備19的方法，藉由在步驟i 中使用5-溴-2,3-二胺基吡啶以及Ν·(苯曱氧基羰基)_D_丙胺 峻，以及在步驟3中使用2-(三曱基矽基）乙氧基曱基氯來合 成。針對 C28H43BrN3404Si2的MS (EI): 636 (MH+)。 {(15>l-[6-漠-3_({|>(三曱基矽基）乙基]氧基）曱基)·3好· 味唑[4,5仲比啶_2·基]乙基}({[2-(三甲基矽基)乙基]氧基）甲基） 賤曱酸苯基甲酯。其根據試劑製備19的方法，藉由在步驟i 中使用5-溴-2,3-二胺基吡啶以及N_(苯曱氧基羰基)_L_丙胺 醆，以及在步驟3中使用2-(三甲基矽基）乙氧基甲基氣來合 戍。針對 C28H43BrN3404Si2的MS (EI): 636 (MH+)。 7-溴-2-甲基-3-({[2-(曱基氧基)乙基]氧基}甲基)_3好·咪嗤 [4,5-c]吡啶以及7-漠-2_曱基-1-({[2_(甲基氧基）乙基]氧基}曱 基M/f-咪唑[4,5-c]吼啶。其根據試劑製備19的方法，藉由在 步驟2中使用5-漠吡唆-3,4-二胺以及原乙酸三乙酯，以及在步 顿3中使用甲氧基乙氧基甲基氯-來合成。1H NMR (400 MHz, C^C13): 8.83 (s, 2H), 8.44 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 3,36 (s，3H)，3.37 (s，3H)，2.98 (s，4H)，2.91 (s, 4H)，2.73 (s, 3H)，2.75 (s，3H);針對 CuHHBrN^的MS (El): 301 (MH+)。 1_(6-漠-3/f-咪唑[4,5仲比啶·2·基)乙醇。其根據試劑製備 19的方法，藉由在步驟1中像用D，L-乳酸來合成。針對 CsH8BrN30的MS (EI): 241 (M//-)。 - 6-漠-2-(二氟甲基)-1//-苯并间咪唑-1-竣酸叔丁酯。其根 辕試劑製備19的方法，在步驟1中使用4_溴苯-1，2-二胺以及二 340 £ S] 201111371 氟醋酸，以及在步驟3中以二碳酸二叔丁酯使用b〇c保護而合 成。針對6-溴-2-(二氟曱基)-1//-苯并[d]咪唑（步驟2) C8H5BrF2N2 的MS (EI): 247, 249 (MH+，Br 同位素模式）。 1，1 - 一甲基乙基6-漠-2,4-二曱基-1//"-苯并味π坐小缓酸 酯。其根據試劑製備19的方法，在步驟1中使用5_漠_3_曱基苯 -1，2-二胺以及使用在四氫。夫南中的乙醯氣進行乙酿化作用，在 步驟3中以二碳酸二叔丁酯使用該B〇C保護來合成。針對 Ci4HnBrN2〇2的MS (ΕΙ): 267, 269 (M-Boc，Br 同位素模式）。 1，卜一曱基乙基5-’;臭-6-氟-2-曱基-lif-苯并咪哇小竣酸 酯。其根據試劑製備19的方法，在步驟2中使用4-溴-5-1苯-1，2-二胺以及原乙酸三乙酯，以及在步驟3中以二碳酸二叔丁酯使 用 600保5蒦來合成。針對 CuHHBrFNzC^的MS (EI): 271，273 (M-Boc,Br同位素模式）。 ’ 2-曱基丙基5-溴-4-氟-2-曱基-1私苯并咪唑_ι_缓酸@旨。根 據試劑製備19的方法，其在步驟1中使用5 4-溴-3-氟苯-1，2-二 胺以及以四氫呋喃中的乙酸酐進行的乙醯化作用，然後’在步 驟3中以氣曱酸異丁酯處理來合成。針對Ci3Hi4BrN2〇2的 (EI): 328, 330 (MH+，Br 同位素模式）。 漠-2-乙基-3-({[2-(三甲基矽基)乙基]氧基}甲基)_3从咪 峻[4,5钟比咬。其根據試劑製備19的方法，藉由在步驟2中使 用5->臭-2,3-二胺基。比啶以及原丙·酸三甲醋，以及在步驟3中使 用2-(二甲基矽基)乙氧基甲基氣來合成。針對Ci4H22BrN3〇si 的MS (EI)·· 357 (MH+)。 2-甲基丙基6-溴-2·環丙基-3乐咪唑[4,5j]吡啶-3-羧酸 酯。其根據試劑製備19的方法，藉由在步驟丨中使用5_漠_23_ ^胺基吡啶以及以環丙基羰基氣進行醯化，以及在步驟3中以 虱甲，異丁i旨處理來合成。針對C〖4H〖6BrN302的MS (EI): 339 2-曱基丙基5-溴-2-(氟甲基)-1私笨并咪唑_卜羧酸酯。其 341 t S1 201111371 根據試劑製備19的方法，在步驟1中使用4-溴苯-1,2-二胺以及 氟醋酸，然後在步驟3中以氣曱酸異丁酯處理來合成。針對 C13H14BrFN202的MS (EI): 330 (MH+)。 試劑製備20
步驟1 :於0°C將(三曱基矽基)重氮曱烷（2.0M溶液於 二乙驗中’ 18.0 mL，36.0 mmol)逐滴地加入在四氫D夫喃（100 mL)中10%曱醇混合物中的4-曱氧基鄰胺苯曱酸（5.0g，30.0 mmol)溶液中。將該反應混合物於室溫下攪拌16小時，然 後藉由加入冰醋酸（0.1 mL)而淬熄。將該反應混合物濃縮， 並將該殘餘物分隔於飽和的碳酸氫鈉（50 jnL)以及醋酸乙酯 (250mL)之間。該有機層被分離，並以水（50^)、飽和 的碳酸氫鈉（50 mL)以及鹽水（50 mL)沖洗，通過硫酸鈉 乾燥，將其過濾以及濃縮，以產生為油狀物的2_胺基_4_甲氧 基苯曱酸甲酯（5.4 g，定量的）。針對MS (EI): 182 (MH+) 〇 步驟2.將無水氣化氫(4M溶液於1，4-二°惡烧中，2〇.〇mL， 80 )加至2-胺基-4-甲氧基苯甲酸曱酯（5.4 g，30.0 mm〇l) 以及氯乙腈（2.8 mL，45.0 mmol·.)的混合物中，並將該反應混 合物於50 °C攪拌30分鐘。將其冷卻至室溫之後，以二乙醚 jlOOmL)稀釋所產生的泥漿，並繼續攪拌額外的3〇分鐘。 藉由過濾收集該灰白色沉殿物，將其以二乙鍵沖洗並在真空 中乾燥，以提供2-(氯甲基)-7-(甲基氧基)喹唑啉_4_醇鹽酸越 (7.5 g，96%)。針對 Ci〇h9C1N2〇2 的 Ms (EI):级（M : 步驟3 :將2-(氣甲基)_7_(申基氧基)十坐琳冰醇趟酸豳 (7.5g，29mm〇l)加至二甲胺（2M溶液於四氫呋喃中二4〇ς mL，80.0 mmol)的溶液中，並將該反應混合物於如％拌 342 201111371 90分鐘。將其冷卻至室溫之後，將該反應混合物濃縮，並將 該殘餘物分隔於水（1〇〇 mL)以及醋酸乙酯（250 mL)之間。 該有機層被分離，並以水（100mL)、飽和的碳酸氫鈉（10〇 mL)以及鹽水（1〇〇 mL)沖洗，通過硫酸鈉乾燥，將之過濾 以及濃縮’以產生2-[(二曱基胺基)曱基]-7-(曱基氧基)喹唑啉 -4-醇（6.6 g，97%)。針對 c12H15N302 的 MS (EI): 234 (MET)。 步驟4 :將在氣仿（15.0mL)以及氧氣化磷（15.0mL) 混合物中的2_[(二曱基胺基）甲基]-7-(甲基氧基)喹唑啉-4-醇 (6.6 g，28.0 mmol)溶液加熱至回流90分鐘。將其冷卻至室 溫·^後，濃縮該反應混合物，並將該殘餘物分隔於飽和的石炭 酸氫鋼（100 mL)以及醋酸乙酯（4〇〇 mL)之間，並將該混、 合物攪拌30分鐘。分離該有機層，並以飽和的碳酸氫鈉（2 χ 100 mL)以及鹽水（2〇〇 mL)沖洗，通過硫酸鈉乾燥，將其 •過濾以及濃縮。使用包含0.5%三乙胺（於醋酸乙酯中）的 1^5%甲醇而藉由矽膠管柱層析的純化提供了(甲基 氧基)喧唾啉-2-基]二曱基曱胺（7 〇 g，定量的）。針對 Ci2H14ClN3〇 的 MS (EI): 252 (MH+)。 、使用類似的合成技術以及在步驟2中以替代的起始材料 取代，本發明的下述試劑被製備。除非另外指明，否則替 的起始材料係為商業上獲得的。 、 W4-氣氟喹唑啉-2-基二曱基曱胺。根據試劑製 的方法，其藉由在步驟2中使用2-胺基-5-氟苯曱酸曱酽 來 W備。針對 CuHnClFl% 的 MS (EI): 240 (MH+)。 試劑製備21 : 5-溴-1-甲基-1仏吡咯[2,3七】吡咬 步驟1 :將碘甲烷（丨64 mg，U5 m〇1)加至在四气呋 二5中的5_溴_胸冰[2,3妙比咬（2〇7吨，）〇5咖〇〇、 =鋼（29 mg，1.21 mmol)混合物中，然後於室溫下 二4。小心地以水淬熄該反應混合物，然後以醋酸乙酯 卒取。通過硫酸鎂乾燥所結合的有機層，將其過濾以及在減） [S3 343 201111371 壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化該粗產物，以產生5_溴4_ 曱基比咯[2,3-b]吼咬。針對 CsH7BrN2 的 MS(EI).209 211 (MH+，Br 模式）。 ’ 使用類似的合成技術以及在步驟1中以替代的起始試劑 取代’下述试劑被製備。5-演-1-乙基比σ各[2,3-b]e比β定，其 根據試劑製備21的方法’使用碘乙烷來合成。針對c9H9Br]^ 的 MS (EI): 223, 225 (MH+，Br 模式）。 92 試劑製備22 : (4-(4-溴苯基咪唑1-2基)曱醇 步驟1:於〇 °c將三甲基氧鑌四氟硼酸鹽（131 g，89 mmol)緩慢地加至於二氣甲烷中（400 mL)中的硫代草^联 酸乙酯（10.0 g，75 mmol)溶液中。10分鐘之後移除冰浴，並 將δ亥反應混合物隔仪授摔。移除該溶劑以提供為四氟蝴酸鹽 的2-亞胺基-2-(甲硫基)醋酸乙酯（12.0 g, 66.6%)，其不經進 .一步純化來使用。 ^ 步驟2 :將於二噁烷（40mL)中的2-胺基_4_溴苯乙_鹽 酸鹽（4.0g，16.0mmol)、醋酸鈉（6.1g，90.0mm〇i)、醋 酸（4.6 mL, 80.0 mmol)以及2-亞胺基-2-(曱硫基)醋酸乙醋 (7.7g，32.0 mmol)混合物於95 °C隔夜攪拌。小心地以餘和 的NaHC〇3溶液中和該反應混合物，並以醋酸乙酯萃取。通 過硫酸鋼乾燥該有機溶液，並將其濃縮。藉由石夕膠管柱層析 (醋酸乙酯：己烷1 : 1)的純化提供了 4-(4-溴笨基
唑-2-羧酸乙酯（3.53g，75.0%)。針對 C12HuBrN2〇2 的 MS (EI): 296 (MH+)。 步驟3 :於-25 °C將紅鋁（65 wt%於曱笨中，2 〇地， 6.16 mmol)緩慢地加至在THF(30 mL)中的4-(4-溴苯基 咪唑-2-羧酸乙酯（1.30g，4.40 mpol)溶液中。在相同的溫度 下將該反應混合物擾拌4小時’然後在1小時的期間内緩慢 地回溫至0 °C，並以20 %酒石酸鈉溶液（30 mL)淬媳。以 醋酸乙酯（70 mL)萃取該反應物，並將該有機層置於室溫下 344 201111371 3小時。藉由過濾分離益收集固體，並將其以醋酸乙酯 乾燥’以提供(4_(4_>臭苯基米唾·2基〗甲醇（爪 亚 %)。針對 C10H9BrN2C^MS ⑽:254.1(應+)。 ’ ·〇 試劑製備23
步驟1 .將DIPEA ( 17 mL，100 mmol)加至在二。惡燒（ mL)與恥（75乱）中的2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮^ 烷-7-基硼酸鹽酸鹽（5.7 g，25 mmol)(範例8，步驟1) ^及 4-氣-6,6-二甲基·5,6,7,8-四氫喹唑啉（試劑製備3) (3 〇g，15 ' mmol)泥漿中，並加熱所產生的混合物（9〇 〇c)。π 時 後辰縮該溶液並將其分隔於2M氫氧化鋼水溶液以及乙鱗之 間。中和該水層並以氣仿萃取之。以鹽水沖洗該有機層，通 過硫酸鎂乾燥，將其過濾以及在真空中濃縮。以乙醚研磨提 供了為白色固體的.[4_(6,6_二曱基_5,6,7,8_四氫喹唑啉冰 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]硼酸（4.2 g, 8〇〇/0 產率）。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.68 (s，1H)，7.77 (s， !Η), 7.64 (dd, 1Η), 6.86 (dd, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.18 (m，2H)，2.80 (t，2H)，2.52 (s·; 2H)，1.58 (t，2H)，0.86 (s，6H); 針對 C19H24BN303 的 MS (ES): 354 (MH+)。 、使用類似的合成技術以及在步驟1中以替代的起始試劑 取代’下述的本發明化合物被製備。除非另外指明，否則替 代的起始材料係為商業上獲得的。 “14_(6,6,7-三甲基_5,6_二氫啥嗤琳-4·基)-2,3,4,5_四氫-1，4-笨并氧氮雜環庚烷-7-基]硼酸。其根據試劑製備· 23的方法， 在v-V 1中使用4-氣-6,6,7-三甲基-5,6-二氫喧。坐琳（試劑製備 345 [S】 201111371 3 )來合成。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.34 (s，1Η)，7.94 (s， 2H)，7.66 (s, 1H)，7.62 (dd，1H)，6.90 (d，1H)，6.12 (s，1H)，4.59’ (s，2H)，4.33 (m，2H), 3.83 (m，2H)，2.65 (s，2H)，1.89 (s，3H)， 0.94 (s, 6H);針對 C2〇H24BN303 的 MS (ES): 366 (MH+)。 ’ —[4-(6,6-二曱基_5,6-二氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4_笨 f氧氮雜環庚烷_7_基]硼酸。根據試劑製備23的方法，在步 驟^使用心氣如-工曱基如二氫喹唑啉⑼劑製備”而 合成。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.39 (s，1H)，7.93 (s，2H), 7.68 (s，1Η)，7.62 (dd，1Η)，6.89 (d，1Η)，6.29 (d，1Η)，6.23 (d，’ 1H), 4.61 (s> 2H), 4.32 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), Ο.97 (S，6H);針對 QgHnBN3。]的 MS (ES): 352 (MH+)。 a {4-[7-(曱基氧基)喹唑啉_4·基]_2,3,4,5_四氫“，‘苯并氧気 庚烷-7-基}硼酸。其根據試劑製備23的方法，在步驟1 =使用4-氣-7-甲氧基喹唑啉（試劑製備丨）來合成。針對 Ci8H18BN3〇4 的 MS (ES): 352 (MH+)。 i4H6,6-三甲基-5,6,7,8-四氫喧°坐啉冰基)-2,3,4,5·四氫 -，4-f并氧氮雜環庚烷_7_基]硼酸。其根據試劑製備23的方 ί制在步驟1中使用4-氣-2,6,6-三曱基_5,6,7,8·四氫喹唑啉（試 月丨衣備8)來合成。針對C2〇H26BN3〇3的MS (ΕΙ): 368 (ΜΗ+)。 言{4-[()S>7-乙基-2-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2,3,4,5-笨并氧氮雜環庚烷_7_基}硼酸。其根據試劑製備23 法\在步驟1中使用（S)·4·氣-7·乙基曱基_5,6,7,8·四氫 5 劑製備8)來合成。針對C2〇H26BN3〇3的MS ffS): 】4 办7_乙基-5,6乂8-四氫喧°坐琳-4-基]-2,3,4,5-四氫 +，氧氮雜環庚炫"7-基}綠。其根據試劑製備23的方 ,制i 1用⑻·4备7-乙基_5,6,7,8-四·氮哇倾（試 7 3 )來合成。H NMR (40。MHz，d6-DMSO) δ 8.33 (d，1Η)， 'Sj 2H)> 7.68 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.69 (d, 201111371 1H)，4.59 (d，1H), 4.37 (dt，1H)，4.25 (dt，lH)，3.84 (t 2H)，2.84 ⑽，1H)，2.75 (m，m)，2.46 (m，1H)，2 δ = ^ ㈣，m)，L37 (m，2H)，uo (m，1H), 0.95)’ ’3‘ c19h24bn3〇3 的 MS ㈣:354 (MH+)。 （ ’3H)’ 〇丑三4:(6,6,8-三甲基_5,6-二氳令坐琳-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-本开軋氮雜環庚烷-7-基]硼酸。其根據試劑製備23的方法， i ^使用4_氯_6,6,8_三甲基_5,6_二氫噎唾琳（試劑製備 3 M 〇 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.45 (s, 1H), 7.94 (s, 2H) 7 67 (d, 1H)j 7.62 (dd? 1H), 6.90 (d, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.59 s’ -32 (m? 2H), 3.83 (m? 2H)5 2,66 (d, 2H) 1 97 (s 3H) 0.93 (s，6H);針對 C2qH24BN3〇3 的 Ms (ES): 366’(mh+)。’ ’ 长（j-糾(二曱基胺基）曱基]冬曱氧基〇二甲基_5,6,7,8_ 基卜2,3,4,5-四氫-ι，4_苯并氧氮雜環庚烧基） 硼/、根據試劑製備23的方法，在步驟1中使用卜…氯-7-甲氧基_6,6-二甲基_5,6,7,8_四氫喹唑琳1基)_N，N_二甲基曱胺 製備17)來合成。針對C23H33BN4〇4的M “ (ΜΗ )。 .(4_{t[(f曱基胺基)曱基]·7_曱氧基喹唑啉斗基}-2,3,4,5-四氫-1，4-笨并氧氮雜環庚烷_7_基)硼酸。其根據試劑製備 的方法，在步驟1中使用Η4-氣-7-曱氧基噎嗤琳_2_基)_Ν，Ν_ -甲基甲胺（試劑製備2Q)來合成。針對 MS (ES): 409 (MH+) 〇 j劑製備24 : N-(5-溴-2-氣〇比咬-3-基)曱確醯胺 —步私1，將於二氣甲烷（25 mL)中的5_溴_2_氯吡啶_3_ f ( l.O g，4.8 mmol)以及二異丙基乙胺（} %此，1〇 6麵⑷ 办液;^卻至〇。(：，，然後緩慢地力卩入甲烷磺醯氯（75〇 uL，9 6 =mol) /將該反應混合物於Q Q(：祕15分鐘.，織回溫至 至溫。擾拌=小時後’加人水’然後分隔該雙相混合物。通 過硫酸鎮乾驗有機相，將之過濾以及在真空巾濃縮。然後 201111371 將^歹^餘物溶解於二"惡貌（10 mL)以及水（10 mL)中。加 W厌酸鉀（2.76 g，20 mmol)，並於室溫下將該反應混合物攪 伴15。小時。然後將水加至該混合物中，隨後以檸檬酸水溶液 (10%)。酸化。以醋酸乙g旨萃取該水溶液混合物2次。通過硫 =鎮j乞燥所結合的有機萃取物，將其過濾以及在真空中濃 縮°藉由快速層析（梯度，100%己烷至50%己烷：50%醋 ，乙酯）純化該殘餘物，以提供為淺粉色固體的N-(5-溴-2-氯吡啶_3_基)曱磺醯胺（520 mg，1.82 mmol，38%產率）。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.27 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 6.83 (br s, 1H)，3.11 (s，3H);針對 c6H6BrClN202S 的 MS (El): 285, 287， 289 (Br + Cl 同位素，mh+)。
試劑製備25 H BXxJp . * b「1、r R，= NH2, NHCH3, Cl * 步驟1 :將2-胺基-5-溴11比咬-3-續醯氯（100 mg, 0.37 mmo卜根據WO2008144463中的方法製備）加至於二噁烷（2 mL)以及水（400 uL)中的(R)-。比洛啶-3-醇（32 mg，0.37 mmol) 以及竣酸鉀（102 mg，0.74 mmol)溶液中。將該反應混合物於 室溫下攪拌2小時。然後加入與和的碳酸氫納，並以醋酸乙 酯萃取該水溶液2次。通過硫酸鎂乾燥所結合的有機萃取 物，將其過濾以及在真空中濃縮，以提供為白色固體的 (R)-l-(2-胺基基續酿基)°比洛咬-3-醇（87.3 mg， 0.27 mmol, 73%產率）。4 NMR (400 MHz，DMSO-D6-d6) δ 8.31 (d, 1Η), 7.92 (d, 1H), 6.85 (br s, 2H), 5.02 (br s, 1H), 4.23 (dt, 1H), 3.38-3.25 (m, 3H), 3.14-3:06 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), • 1.77-1.67 (m，1H);針對 C9H12BrN303S 的 MS (El): 322, 324 (Br’ 同位素,MH+)。 348 [S] 201111371 使用類似的合成技術以及在步驟丨中以替代的起始試劑 取代，下述试劑被製備。除非另外指丨，替代的起始材料係 為商業上獲得的。 ’ ” 2-胺基HN-(2-曱氧基乙基)。比咬_3_續酸胺。其根據試 劑製備25巾所描述的方法’在步驟J中使用2_甲氧基乙胺來 製備。 2-月女基-5-/1^-(2,2,2-三I乙基)。比。定_3_續醯胺。豆根 中所描述的方法，在步驟！中使用2,2，^Γίΐ 2-胺基-5·漠|(2_經基乙基)_ 中所描述的方法伽中使用2、—(:基忒 二針對抓物(E二，:二=， 試劑製備25 法3',^ϋ岭3顧胺。其« 丁院-1-缓酸叔丁酿來製備。/，^ 1中使用3-胺基_環 2-胺基-5-漠-Ν-(2,3-二暮Td工甘、 試劑製備25巾所描述的f d基)°岭3·俩胺。其根據 位Ϊ μ^。 8伽邮的⑽_ 326,328㈣ 1- (2-胺基-5-漠π比。定3 | v 製備25中所描述的方法，祕基)娘咬_3♦其根據試劑 針對CI0HM_3〇3S的^驟1中^^定-3-醇來製備。 2- 胺基-N-(3-胺基-2 2_=)..336, 338 (Br 同位素，MH+)。 其根據試劑製備25 ί齡；:基丙基)_1·漠喊·3·績醯胺。 田迷的方法，在步驟〗中使用2,2•二 349 1 201111371
甲基丙烷-1，3-二胺來製備。針對c H 337,339(Br同位素，廳+)。十于Cl〇Hi7_你的MS⑽·· 2版基臭-N-(3-輕基-2,2-二甲其而发、 其根據試劑製備25中所描述的；;甲土 醯胺。 _2,2-二甲基別·料雜。針0 愤B胺基 338, 340 (Br 同位素，MH+)。 10 16 r 3 3S 的 MS (EI): 2-胺基-5-演-N-(l-經基_2-甲其兩9且、 根據試劑製襟25中所描述的方•顧胺。其 f基丙小醇來製備。針對制2,胺基么 (Br 同位素，MH+)。 14_3〇3S 的 MS (EI): 324, 326 酯。其根據試劑製備、25二甲：:°定小羧酸叔： 基甲基>底唆-1-敌酸叔丁酿來势備 中使用4_(胺 .MS (£1).^393, 395 (Br ^ mmwi 25 哌咬-4-基)甲胺來製備。針 驟1中使用（1-曱基 365 (Br 同位素，mhV 于 Cl2Hl9BrN你的 MS (EI)·· 363， 胺基-5+比咬_3·續 丁酿。其根據試劑製備25中 f基咏丙基知甲酉义叔 Η胺基甲基）環丙基胺中戶^^的方法，在步驟1中使用 C14H21BrN4〇4S 的 MS (ΕΙ). 丁酯來製備。針對 基）。 、365, 367 (Br 同位素，ΜΗ+-叔丁 s旨。綱己基胺甲酸叔丁 式冬胺基環己緒，，在轉1中使用反 1-(2-月安基-5-演π比〇定_3石兰航 根據試劑製備25 +所描述的田、=基)丙I基胺甲酸节醋。其 -2-基胺甲酸苄酯來製備。、/ ，在步驟1中使用1-胺基丙 350 201111371 2-胺基-5-漠-N-乙基β比咬各續感胺。其根據試劑製備25 中所描述的方法’在步驟丨中使用乙胺來製備。ihnmr(4〇〇 MHz, CDC13) δ 8.28 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 5.63 (br s, 2H)S 4.61 (t 1H)，3.06-2.97 (m，2H)，1.14 (t，3H);針對 C7Hl〇Br_2S 的 MS (El): 280, 282 (Br 同位素，MH+)。 2-胺基-5-溴-N-異丙基吡啶-3-磺醯胺◊其根據試劑製備 25中所描述的方法，在步驟丨中使用異丙胺來製備。 (400 MHz, CDCI3) δ 8.28 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 5.59 (br s, 2H) 4.52 (d，1H)，3.50-3.39 (m，1H), 1.11 (d，犯)；針對 QH^BrN^S 的 MS (El): 29《296 (Br 同位素，MH+)。 2胺基臭·Ν-(2_(二甲基胺基)乙基)0比0定_3_石黃醯胺 據试劑製備25巾所描述的方法，在步驟！中使用Ν，Ν·其 乙烷-1，2_二胺來製備。丨H NMR (4〇〇應 ’ ： n5 5·66 (br ^ 2Ηλ 2·"-2·93 ^ 2 3：2.30 ^ ^15ΒΓΝ4〇2δό,Μ3(ΕΙ):323,325 製備？胺。其根據試劑 備。1H NMR=吏用2-胺基乙醇來製 5.65 (br s 3m a，， 3) 9 (d，1H)，請（d，1H)， 3H).針“ C H R N(^S，1H)，3,76·3.67 (m，3ίί)，3.16_3.07 (m， MH:)。 I〇 3〇5S 的 MS ⑼：296, 298 (Br 同位素， 烷-3-醇。其^盧試基石頁酿基(羥基甲基)氮雜環丁 用Η羥基_氮^$ ^所^^方法，在_中使 描述的程序而製備）。艮據赐細麗515中所 δ·2δ (d, 1H), 8.00 (d 1 3 9〇 (400 CD3〇D) δ 3.32-3.29 (m，2H)| 針 2H)，3U.64 (m，2H)， (Br 同位辛 MH+)。十對 9 12_3〇4S 的 MS (El): 338, 340 351 [S] 201111371 %由ίί:，基如臭m石魏胺基〕乙酿胺唭根據試劑製備 ♦L w的方法，在步驟1中使用2姆乙醒胺鹽酸鹽來 ，(働馳，卿⑽)δ 8.26 (d, 1H)，㈣扣 s， ]Ί 1H)，1·34 (br S，1H口_12 (br S，1H)，6.84 (br S，2Ή)， 素 1¾ 針對C7H9麵As 的MS (EI):309,311 (Br 同位 基-5·溴吡啶_3_磺醯胺基)-2-羥基丙基胺甲酸叔丁 /根據摘製備25巾触述的方法，在步驟i中使用3_ 經基丙基胺甲酸叔丁西1來製備。1« NMM_ MH& m 8 26 (d，1H)，7'88 (d, 1H)> 6,82 (br s, 2H)} 674 ft 9 .7 rff m H)，3'50"3·42 (m? 1HX 2·88 ft 2H^ 2·82 W 1H), _ )，U7 (S，9H);針對 Cl3H21臓4〇5S 的 MS (EI): 369, 371 (Br 同位素，MH+-t-Bu)。 π f(3仁甲基胺基)氮雜環丁炫-1-基石黃醯基)°比。定-2- 二備25帽描述的方法’在步驟1中使用 甲土虱雜％丁烷_3_胺鹽酸鹽來製備。】H NMR (4〇〇 5 8.39 汍 1H)，7.92 (d，1H)，6·90 (br S，2H)， 6HV H)，3'63'3*54 (IU} 2H^ 3-07-2.97 (m, 1H), 1.96 (s, mi^。^ 1DHl5BrN4〇2S 的 MS (EI): 335, 337 (Br 同位素， 乙棊>2-(甲触基)°岭3·顧胺。其根據 ϋ備Λ i f?述的方法，在步驟1中使用5_漠-2-(曱基 /it吡°疋·…石頁醯氯（使用類似於w〇2〇〇2 3中所描述的 =件=從54N-甲基。比拉胺製備）以及2_胺基乙醇來製
352 [SI 1 10 7 0^RW)〇^MHZ，CDCh) § 8,28 (d，1H)，δ·〇° (dj 1H)> 2
3 04 2 96 Γ 5m T639 ，H)> 3·93 (t，1H)> 3*60 (q? 2HX 3 (Br同位。對阳12肺邮的燃（EI): 31〇, 312 201111371 田苴Ά12_胺基壤°比。定-3-基磺醯基)氮雜環丁烷_3_基)-队 其根據試_備251所描述的方法， 倨L使祕(氮雜環丁烧各基)_N_甲基_2_硝基苯續醯胺 ^ 0 H NMR (4〇〇 mhZj CDC13) δ 8.32 (d, 1Η), 8.06-8.03 9m 〇〇 ^ 1H)，7·77'7·72 ^ 2H)» 7.70-7.65 (m, 1H), 5.78 9 〇1§^ 4·90"4,80 (m^ mX 4.19-4.08 (m, 2H), 4.01 (dd, 2H), .(s’ ）；針對 c15H16BrN506S 的 MS (El): 506, 508 (Br 同 位素，ΜΗ )。 基·5_溴吡啶基磺醯基)哌嗪羧酸叔丁酯。其 Τ備25中所描述的方法，在步驟1中使用哌嗪_1_ ° ln NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, 1H) 7.86 (d, 1H), 6.90 (br s, 2H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.09-3.02 (m 4H), 1.37 (s? 9H); Cl4H2IBrN404S ^ MS (El): 367, 365 (Br 同位素，MH+-t-Bu)。 3-(3-胺基_3_甲基氮雜環丁烧基磺醯基)_5鲁比啶_2_ 月女。/、根^康試劑製備25中所描述的方法’在步驟1中使柯3-甲 ，氮雜環工3-胺鹽酸鹽（藉由w〇2_〇7〇57中所描述的 私序接著藉由亞节基去保護作用來製備）來製 (400 DMSO-d6) 6 S,7 (d, 1H), ,8S (d, ΓηΙ ,86 (br s, 3.58-3.47 (m，4H)，2.06 (br s，2H)，U2 & 3取針對 QHuBrN^S 的 MS (El): 321, 323 (Br 同位素，MH+)。 2-(2-胺基-5-溴吡啶_3_磺醯胺基)_2_甲基丙基胺甲酸叔丁 酯。其根據試劑製備25中所描述的方法，在步驟丨中使用2_ 胺基-2·甲基丙基胺曱酸叔τ§旨來製備。ιΗ刪 〇碰 CDC13) δ 8.26 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 5.89 (br s, 1H), 5.60 (br s] CHHuBrN^S 的 MS (El)·· 367, 369 (Br 同位素;MH+_t_Bu)。 5_((2·胺基-5-溴吼。定各石黃酿胺基）甲基)六氫環戊[c]d比咯 -2(1H)-·夂叔丁g旨。其根據試劑製備25中所描述的方法，在 353 S1 201111371 步驟1中使用5-(胺基曱基)六氫環戊[c]吡咯_2(ih)-致酸叙丁 酯（從W02004006846中所描述的受質來犁備）來製備。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.28 (d, 1Η), 8.06 (d, 1H), 5.65 (br s, 2H), 5.03 (t, 1H), 3.41 (br s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.14-1.98 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.09-0.98 (m, 2H);針對 Ci8H27BrN404S 的 MS CEI): 419, 421 (Br 同位素， MH+-t-Bu)。 ，、’ 1-(2-胺基-5-溴《比啶-3-續醯胺基）丁烷_2_基胺曱酸叔丁 醋。其根據試劑製備25中所描述的方法，在步驟1中使用卜 胺基丁烧-2-基胺甲酸叔丁酯來製備。NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.28 (d, 1Η), 7.89 (d, 1H), 6.78 (br s, 2H), 6.57 (d, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 2H), 1.53-1.39 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)，1.28-1.15 (m, 1H), 0·76 (t，3H);針對 • C14H23BrN404S 的 MS (El): 367, 369 (Br 同位素，MH+-t-Bu)。 4-(2-胺基-5_溴n比啶磺醯胺基)_2甲基丁烷_2_基胺甲酸 叔丁酯。其根據試劑製備25中所描述的方法，在步驟1中使 用4-¾基-2-甲基丁烧_2_基胺甲酸叔丁酯來製。i (400 MHz, CDCI3) δ 8,7 (d, 1H), 8,6 (d^ r s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 2.98 (q, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 如 n!，9H)，122 (S，吨針對 Cl5H25BrN4〇4S 的 MS (EI): 381， 383 (Br 同位素，。·· 攄IP胺基甲基丙基>5命岭3_石黃醒胺。其根 3描述的方法，在步驟1中使用2_甲基丙貌 8 07 Μ ,ί ° H NMR (4〇° ^ CDC« δ δ·27 (4 1H), Γη B =)，c5.69 扣s, 2H)，273 (s，2H)，U2 (s，6H);針對 9H15BrN4^2S 的 MS (El): 323, 3?5 (Br 同位素，MH+)。 々丁丄·(2·，基漠17比Π定各基磺酿基〕氮雜環丁炫_3_基胺f酸 “食衣丁貌-3-基月女尹酸叔丁酯來製備〇 lfiNMR(獅職 354 [S1 201111371 1H), 4.50.1^ (m/lH), 4*Π §，^ 4'S〇 ^ §， C, Ηι9ΒΓΝ4〇4δ ^ MS (El): 4；7；409( ； 用哌°疋-4-基胺甲酸叔丁酯來製備。 y 中使 據，基领仰_經基-2_甲基丙基)D比。定_3_培醯胺。宜根 $劑製備25中所描述的方法，在步 用艮 甲基‘2·醇來製備。 ?朗1·胺基-2- 25的二甲基終3-續酿胺。其根據試劑製備 c7h η 在父驟1中猎由使用二甲胺來製備。針對 邱〇BrN3〇2S 的 MS (EI): 280 (MH+)。 法琳雜基)咖定·2_胺。其根據試劑製備25的方 地由使用味琳來製備。針對c9Hi2B_3s的 製備25^3-(4_甲基娘嘻基石黃酿基)°比°定·2-胺。其根據試劑 對C U的方法，在步驟1中藉由使用N_曱基略嗓來製備。針 wWisBrHAS 的 MS (EI): 335 (MH+)。 製備公5雜環丁烧+基續醒基>5_漠°比咬-2-胺。其根據試劑 許Cu的方法，在步驟1中藉由使用N-曱基哌嗪來製備。針 叫oBm3〇2S 的 MS (EI): 292 (MH+)。 的方I胺基溴-N-曱基吡啶_3_磺醯胺。其根據試劑製備25 的]Vfl二在步驟1中藉由使用甲胺來製備。針對C6H8BrN302S ^ ®): 266 (MH+)。 胺基_5_漠°比咬各基續酿基)氮雜環丁烧各醇。根據 備二=備25的方法，在步驟1..中藉由使用氮雜環丁醇來製 ，十對 C8H10BrN3〇3S 的 MS (ΕΙ): 308 (ΜΗΥ。 355 [S] 201111371 ” 基雜基)°岭2_胺。其根據試劑製備 25的方法，在步驟丨中藉由使用吡咯啶來 CpHpBrlS^C^S 的 MS (EI): 306 (MH+；)。 崎蜂定·3·醇。其根據試 劑衣備25的方法’在步驟丄中藉由使用3_ 針對阳卿你的MS⑽:322 _+)。谷疋醇樣備 M 丁基終3_俩胺。其根據試劑製備 25的方法，在步驟丨中藉由使用環丁 C^BrN^S的MS (ΕΙ): 306 _+)。妝水表備針對 2-胺基-5-溴吡啶-3-磺醯胺。其根據試劑製 在步驟i中藉由使用氫氧化錄來製備。針對^ 的 MS 〇EI): 。 5n6miN3u2i> 扪 ㈣基抓甲基贼·3·顿胺。其根據試劑 ί 驟1中藉由使祕曱基乙胺來製備。針 對 QHuBrNsC^S 的]VIS (ΕΙ): 294 (ΜΗ+)。 5_>臭-3-(3,3-二氟氮雜環丁烧小基磺醯基)π比咬_2_胺。其根 法’在步驟1中藉由使用3,3_二雜環 丁烷來=備。針對阳出剛邮的MS (EI):似（MH+)。 …制基:5_>臭-N-(1_經基丙·2_基)°比咬各續酿胺。其根據試 ^衣備25的方法，在步驟1中藉由使用2-胺基丙-1-醇來製 備。針對 C8H12BrN3〇3s 的 ms、(EI): 310 (ΜΗ+)。 2-胺基-5_ΊΝ-(2-氟乙基比唆-3·石黃醯胺。其根據試劑製 備25的方法，在步驟1中藉由使用2_氟乙胺來製備。針對 C7H9BrFN302S 的 MS (ΕΙ): 298 (ΜΗ+)。 冬’ Η2-胺基-;5->臭-比基石黃醯基比洛唆各基胺甲酸叔丁 醋。其根據試劑製備25的方法，在步驟j令藉由使用0比咯。定 _3-基胺:酸叔丁g旨來製備。針對c丨4Η2ΐΒ 的MS (ΕΙ): 365 (MH+-tBu)。 [s] 356 201111371 H2-胺基-5-溴吡啶_3_基磺醯基)哌啶醇。其根據試劑 製備25的方法，在步驟1令藉由使用4_經基痕咬來製備。針 對 Ci〇H14BrN303S 的 MS (EI): 336 (MH+)。 1- 0胺基-5”臭吡啶-3-基磺醯基)派啶_3·基胺甲酸叔丁 酉曰。其根據试劑製備25的方法，在步驟1中藉由使用哌啶 基胺曱酸叔丁酯來製備。針對C15H23BrN4〇4S的MS (El). 379 (MH+-tBu) ° 2- (2-胺基-5-漠吡啶_3·續醯胺基)乙基胺曱酸叔丁醋。其根 據試劑製備25的方法，在步驟i中藉由使用2_胺基乙基胺甲 酸叔丁酯來製備。針對Ci2Hi9BrN4〇4S的MS 9 (MH+-tBu) 〇 ,2_胺基-5-漠-Ν-(3-經基丙基>比啶_3_續醯胺。其根據試劑 製備25的方法，在步驟丨中藉由使用3•羥基丙胺來製備。針 -對 CsHuBrN^S 的 MS (ΕΙ): 310 (ΜΗ+)。 3- (2-胺基-5-溴吡啶績醯胺基;)丙基胺曱酸叔丁醋。其根 據武劑製備25的方法，在步驟1巾藉由使用2-胺基丙基胺甲 酸叔+丁醋來製備。針對C^BrNAS的MS (EI): 353 (MH'tBu)。 2-fc基-5->臭|(3,3,3-三氟-2-經基丙基)。比啶-3-石黃醯胺。盆 根^試劑气備25的方法’在步驟i中藉由使用3_胺基一山二 二1+丙_2_醇來製備。針對站出柳邮的MS (EI): 3’64 (MH ) 〇 5-(2-胺基-5_溴吡啶各基磺醯基）六氫吡咯[3,4_c]吡咯 缓酸^又丁錯。其根據試劑製備25的方法，在步驟^中 猎由使用六氫°比咯[3,4外比洛-2(m)-竣酸叔丁酿來製備。針對 C16H23_:〇4S_s(El):391(MH+tB十，備 1-(2-胺基-5-溴吡啶_3_基磺醯基)_3_甲基吡咯啶_3•基胺甲 S夂叔丁 1其根據試劑製備Μ的方法，在步驟i巾藉由使用 357 [S] 201111371
3-曱基吼咯啶-3-基胺曱酸叔丁酯來製備。針對C15H23BrN404S 的 MS (EI): 379 。 (1S，4S)-叔丁基5-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基磺醯基;)-2,5-二 氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-叛酸酯。其根據試劑製備25的方法， 在步驟1中藉由使用（1S，4S)-叔丁基2,5-二氮雜二環P.2.1]庚 烷-2-羧酸酯來製備。針對Cl5H2lBrN4〇4s的MS (EI): 377 (MH+-tBu) 〇 (R) -叔丁基2-((2-胺基-5-漠°比咬-3-橫酿胺基）甲基)°比口各 啶-1-羧酸酯。其根據試劑製備25的方法，在步驟1中藉由使 用（R)-叔丁基2-(胺基甲基)吼咯啶-1-羧酸酯來製備。針對 C15H23BrN404S 的 MS (EI): 335 (MH+-Boc)。 (S) -叔丁基2-((2-胺基確酿胺基）曱基比p各 啶-1-羧酸酯。根據試劑製備25的方法，在步驟1中藉由使用 (S)-叔丁基2-(胺基曱基）《»比洛咬-1-叛酸g旨而製備。針對 C15H23BrN404S 的 MS (EI): 335 (MH+-Boc)。 (1R，4R)-叔丁基5-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基磺醯基)-2,5-二 氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯。其根據試劑製備25的方法， 在步驟1中藉由使用（1R，4R)-叔丁基2,5-二氮雜二環[2.2.1J& 烷-2-羧酸酯來製備。針對C15H21BrN404S的MS (EI): 377 (MH'Boc)。 4- (2-胺基-5->臭11比咬-3-續酿·胺基)α辰咬-1-缓酸叔丁g旨。复 根據試劑製備25的方法，在步驟1中藉由使用4-胺基哌。定_^ 羧酸叔丁酯來製備。針對C15H23BrN4〇4S的MS (ΕΙ): 379 (MH+-Boc) 〇 5- '/臭-3-((18,48)-5-甲基-2,5-二氣雜二環[2.2.1]庚_2-基崎 醯基)吡啶-2-胺。其根據試劑製埽25的方法，在步驟1中藉 由使用（13,45)-2-甲基-2,5-二氮雜二環卩.2.1]庚烷來製備。針^ CuHuBrHAS 的 MS (EI): 347 (MH+)。 358 [S] 201111371 ⑸-叔丁基1-(2-胺基-5-溴η比啶-3-基磺醯基 胺曱酸酯。其根據試劑製備25的方法，在 f疋-3-基 (S)-叔丁基吡咯啶斗基胺曱酸酯來制工藉由使用 C14H21BrN404S 的 MS (EI): 421 (MH+)。 衣備。針對 (R) -叔丁基1-(2-胺基-5·溴吡啶-3-基續酿基 胺曱酸酯。其根據試劑製備25的方法，在步驄）各°疋_3_基 ⑻-叔丁基吡咯啶-3-基胺曱酸酯來^中藉由使用 C14H21BrN404S 的 MS (ΕΙ): 421 (ΜΗ+)。 、備。針對 8-(2_私基_5-填β比咬各基項醯基)木氮雜二$ 基胺曱酸叔丁酯。其根據試劑製備25的方法了^^.2.1]辛·3· 由使用8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基胺曱萨力驟1中藉 2009055077)來製備。針對 Cl7H25BrN4〇4S W0 (MH+)。 4 的 MS (El): 461 2,2,2-三氣乙基3_(2-胺基-5-漠吼唆 二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。其根據試劑製備25 氣#
驟1中藉由使用2,2,2-三氯乙基3-胺基-8-氮雜二法，在步 -8-羧酸酯（WO 2009055077)來製備。針對Γ :衣[.2.1]辛院 的 MS (ΕΙ): 535 (ΜΗ+)。 15Hi8BrCl3N404S ⑻-叔丁基3-((2-胺基-5-漠吡啶-3-續醯胺農 。定小獄醋。其根據試劑製備25的方法，在步^ 用（S)-叔丁基3-(胺基曱基)吡咯啶-1-羧酸酯來製猎=使 C15H23BrN404S 的 MS (EI): 435 (MH+)。 衣 °，十對 (S) -叔丁基3-((2-胺基-5-漠°比°定-3-石黃醒胺基）甲其比哈 啶-1-羧酸酯。其根據試劑製備25的方法，在步驟}中^°由使 用（R)-叔丁基3-(胺基曱基)吡咯啶-1·羧酸酯來製備。針對 C15H23BrN404S 的 MS (EI): 435 (MH+)。 (R)-叔丁基3-(2-胺基-5-溴吡啶-3-磺醯胺基)吡咯。定小敌 酸酯。其根據試劑製備25的方法，在步驟1中藉由使用(R)_ 359 [S1 201111371 叔丁基3-胺基。比P各啶-1-缓酸酯來製備。針對Ci4H2iBrN4〇4S 的 MS (EI): 421 (Mlf)。 (S)-叔丁基3-(2-胺基-5-溴吡啶磺醯胺基)吡咯啶_丨_羧 酸酯。其根據試劑製備25的方法，在步驟1中藉由使用(s)_ 叔丁基3-胺基。比。各咬-1-羧酸酯來製備。針對Ci4H2iBrN 的 MS (EI): 421 (MH+)。 3-((2-胺基-5-溴吡啶_3-磺醯胺基）甲基)哌啶羧酸叔丁 酯。其根據試劑製備25的方法，在步驟丨中藉由使用孓(胺某 曱基)派咬小魏酸叔丁酿來製備。針對 (El): 449 (MH+) 〇 2-((2-胺基-5-溴吡啶-3-磺醯胺基）甲基)哌啶―丨―羧酸叔丁 酯。其根據試劑製備25的方法，在步驟丨中藉由使用2_(胺Λ 曱基)派咬-1·_叔丁醋來製備。針對。仏随 mAs (ΈΙ): 449 。 (R)-叔丁基3-((2-胺基-5-溴吡啶-3·磺醯胺基）曱基)哌啶 -1-缓IS曰。其根據试劑製備25的方法，在步驟1中藉由使用 (S)-叔丁基3-(胺基甲基）哌啶羧酸酯來製備。針對 C16H25BrN404S 的 MS (EI): 449 (MH+)。 ,(S)-叔丁基3·((2-胺基-5-溴吡啶-3-磺醯胺基）曱基)哌啶 -1-竣IS曰。其根據试劑製備25的方法，在步驟1中藉由使用 (R)-叔丁基3-(胺基曱基）派·.咬小羧酸酯來製備。針對 C16H25BrN404S 的 MS (EI): 449 (MH+)。 (S)-2-胺基漠善((1-甲基D底咬j基）甲基)吼咬各石黃醯 胺。其根據試劑製備25的方法，在步驟丨中藉由使用 甲基派咬·3_基)曱胺來製備。針對（^2Η19ΒγΝ4028的MS (ΕΙ): 363 (ΜΗ )。 2-胺基-5-漠善[(3i?H-甲基吡咯咬_3·基]。比咬_3_石黃醯 胺。其根據試劑製備25的方法，在步驟1中藉由使 甲基轉咬-3-胺鹽酸鹽（根據j_aUfMedidnal aem 360
i SI 201111371 (2002)，45(3)，721-739的方法來合成）來合成。針對 C10H丨5BrN402S 的 MS (EI): 334, 336 (MH+，B?·同位素模式）。 2-胺基-5-溴#{[(35)-1-曱基吡咯啶-3-基]曱基}响啶_3_績 醯胺。其根據試劑製備25的方法，在步驟1中藉由使用 (R)-(l-甲基π比咯啶-3-基）曱胺溴酸鹽（根據WO 2006028904用 以合成[[(R)-l-(叔丁氧基羰基)吡咯啶_3_基]曱基]胺曱酸节酯 的方法、WO 2006002047用以合成(S)-苄基吡咯啶-3-基曱基 胺甲酸醋的方法以及 Journal of Medicinal Chemistry (2002)， 45(3)，721_739用以合成⑻节基（1·曱基吼0各啶一3_基)曱基胺 曱酸酯的方法，使用(R)-3-(胺基曱基)-1_(叔丁氧基羰基)吡咯 咬做為起始材料來合成）來合成。針對CnHi7BrN4〇2S的Ms (EI): 348, 350 (MH+，Br 同位素模式）。 ό·(2-胺基_5 - >臭〇比咬_3 _基項酿基)_2，6_二氮雜螺p. 3 ]庚烧 -2-羧酸叔丁酯。其根據試劑製備25的方法，在步驟1中藉由 使用2,6-一氮雜螺[3.3]庚烧-2-缓酸叔丁 g旨來製備。針對 Ci5H2iBrN404S 的 MS (EI): 377 (MH+-tBu)。 (S)-叔丁基1-(5-漠-2-氣比。定-3-基礦醒基)π比π各咬各基胺 曱酸酯。其根據試劑製備25中所描述的方法，在步驟丨^使 用5-溴-2-氣吡啶-3-磺醯氣以及(s)-叔丁基吡咯啶基胺甲酸 酯來製備。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.61 (d，1Η)土8 52 J 1Η), 4.67 (s, 1Η), 4.25 (s, 1H), 3:57 (m, 4H), 3.34 (m ih) 2 22 (m，1H)，1.92 (m，1H)，1.45 (s，9H);針對 Cl4Hi9BrQ ’ 的 MS (ES): 440, 442 (Br 同位素，MH+)。 -η 3-((2-胺基-5-溴吡啶_3_磺醯胺基）甲基)氡雜 酸叔丁酯。其根據試劑製備25中所描述的方法，丄+ = v 使用3-(胺基曱基）氮雜環丁烷_丨_羧酸叔丁鞛 的 MS (ES): 421，423 (Br 同位素-試劑製備26 : N-(5-漠_2-甲基赠各基)甲續酿^ 361 201111371 步驟1 :將於二氣甲烷中（5 mL)中的5-溴-2-甲基吡啶 -3-胺（187 mg，1.0 mm〇i)以及二異丙基乙胺（523 uL, 3.0 mmol)溶液冷卻至0。(：，然後緩慢地加入曱烷磺醯氣（155 uL，2.0 mmol)。將該反應混合物於〇 〇c攪拌8分鐘，然後回 溫至室溫。攪拌1小時之後’在真空中移除該揮發性材料。 然後將該殘餘物溶解於曱醇（2.5 mL)中，並加入氫氧化鈉水 溶液（2 M，1.5 mL，3 mmol)。將該反應混合物於室溫下攪拌 1小時40分鐘。然後將水加至該混合物中，其隨後以二氣甲 烷萃取2次。以檸檬酸水溶液（1〇%)萃取所結合的有機萃取 物。丟棄該有機相，並將該水相以氫氧化鈉水溶液（1 M) 鹼化至pH〜7.5。以二氯甲烧萃取該水溶液混合物3次。通 過硫酸鎂乾燥所結合的有機萃取物，將其過濾並在真空中濃 縮。藉由快速層析（50%己烷：50%醋酸乙酯）純化該殘餘 物，以提供為白色固體的N-(5-溴-2-曱基吡啶_3-基）甲磺醯胺 (111 mg，0.42 mmol，42%產率）。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.47(s，3H);針對 C^BrN^S 的 MS(EI):265,267(Br 同位 素，MH+) 〇 使用類似的合成技術以及在步驟1中以替代的起始試劑 取代，下述試劑被製備。除非另外指明，否則替代的起始材 料係為商業上獲得的。 .· N-(5-溴-2-氯笨基)曱續醯胺。其根據試劑製備％中所描 述的方法，在步驟1中使用5-溴-2-氯笨胺來製備。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.83 (d, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 6.80 (br s, 1H)，3.06 (s，3H)，針對 C7H7BrClN02S 的]MS (El). 282，284 286(Br + Cl 同位素,MH+)。 . ’ ’ 臭-2_甲氧基°比°定基)甲石黃隨胺。其根據試劑製備 26中所描述的方法，在步驟1中使用5_溴_2_甲氧基吡啶·3· 胺來製備。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.97 (d，1Η)，7.90 (d， 362 201111371 1Η)，6·73 (br s，1Ή)，4 ⑻（3 備。4 NMR _ t _5^·2•㈣咬來製 7.00 (br s 1H) h 3 (，1H)，8.29 (d，1H)， ?76 ?78 ^ ’ · (S，3H);針對 C7H6BrN3〇2S 的 MS (El): 276,278(Br 同位素，Mh+)。 、 、+· 基)甲俩胺。其根據試劑製備26中所描 U的方法，在步驟1中使用孓溴吡啶；胺來製備。針對 C6H7BrN2〇2S ^ MS (EI)： 251, 253 (Br ㈣^比咬_3_基>2氯_6_甲基苯續醒胺。其根據試 備26中7描述的方法，在步驟1中使用5_溴冬氣吡。定各 胺以及2-氣_6-曱基苯·ι_續醯氣來製備。針對 C12^Bi€12N2〇2S 的 Ms (ΕΙ): 393, 395, 397 (Br + ci 同位素， Λ/ΓΤ-Ι \ 〇 . N-(5-演-2-氟。比啶_3_基)曱磺醯胺。其根據試劑製備％中 所描述的方法，在步驟1中使用5-溴-2-氟吡啶-3-胺來製備。 針對 C6H6BrFN2〇2S 的 MS (EI): 269, 271 (Br 同位素，MH+)。 N-(5->臭-2·氣吡啶_3_基)乙醯胺。其根據試劑製備26中所 描述的方法’在步驟丨中使用5_溴_2_氣吡啶_3_胺以及乙醯氣 來製備。 .. 5-漠-2-氯吡啶基胺曱酸曱酯。其根據試劑製備26中所 描述的方法’在步驟1中使用5-溴_2_氣吡啶-3-胺以及氣甲酸 曱酯來製備。 試劑製備2*7 : 5·溴-2-氣-3-(甲基績醯基甲基)吡啶 步驟1 :將在二噁烷（1.4 mL)以及水（1.4 mL)中的 5-溴-2-氯-3-(氯曱基比啶（124 mg，0.52 mmol) ·以及曱烷亞磺 酸鈉（52 mg，0.52 mmol)混合物於微波反應器中加熱至110 °C (15分鐘）。冷卻至室溫之後，將水加至該反應混合物，其 201111371 隨後以醋酸乙自旨萃取2次。通過硫酸鎂麵輯合 取物，將其過濾並在真空中濃縮，以提供為黃色固體 氯-3-(甲基石黃醯基甲基)口比咬（140 mg，_ mm〇1，94%產率'-H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d ιΗ) 8 21 (d 4.70 (s，2Η)，3·10 (S，3Η);針對 C^BrClNOj 的 MS j 286,288 (Br + Cl 同位素，ΜΗ+)。 ·， 使麵似的合成技術以及在步驟1中以替代的起始 取代，下述試劑被製備。除非另外指明，否則替代的起^二 料係為商業上獲得的。 ° 5-溴-3-(甲基石黃醯基甲基)吡啶胺。其根據試劑製備巧 中所描述的方法，在步驟1中使用5_溴_3_(溴甲基)吡啶_2_胺 鹽酸鹽來製備。1HNMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.03 (d, 1Η) 7.59 (d，1H)，6.35 (br s，2H)，4.44 (s，2H)，2.95 (s，3H);針對 • C7H9BrN202S 的 MS (El): 265, 267 (Br 同位素，MH+)。’ 、試劑製備28 : N-(5_溴-2-氣吡啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺 *步驟1 :將於DMF ( 1 mL)中的N-(5_漠-2-氯吡啶基） :磺醯胺（96 mg，0.34 mmol，試劑製備24)溶液於室溫下以 石反酸鉀（93 mg，0.68 mmol)以及碘甲烷（33 uL，0,51 mmol) 處理18小時。然後加入水，並以醋酸乙酯萃取所產生的水溶 液混合物2次。以氯化鋰水溶液（10%)、接著藉由水沖洗所 結合的有機萃取物，通過硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮， =提供為淺黃色固體的N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-N-甲基甲磺醯 胺（91.2 mg，0.304 mmol，90%產率）。b NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.46 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.07 (s} 3H); 針對 C7H8BrClN2〇2S 的 MS (El): 299, 301，303 (Br + Cl 同位 素，MH+)。 試劑製備29 : 5-溴-2-氯-3-(二氟曱氧基)吡啶 將碳酸鉀（298 mg，2.2 mmol)加至在DMF (5 mL)中 的氣。比《定-3-醇（150 mg, 0.72 mmol)溶液中。將該混 201111371 加熱至70 °C，並以溴二氟甲烷氣泡通過3分鐘。冷卻至 室溫之後，加入水，並以醋酸乙酯萃取所產生的水溶液混合 物2次。以氣化鋰水溶液（1〇%)、接著用水該沖洗有機萃^ 物，將其通過硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供為 棕色油狀物的5-漠彳氣_3仁敦甲氧基)♦定（159 mg，〇、61 麵〇1，85〇/〇產率）。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.36 (d’，1H)， = (d，1H)，6.61 Λ 出)；針對 C6H3BrClF2NO 的 MS (EQ: 258 試劑製備30 : N-(5-溴-2-乙氧基吡咬_3-基)曱續酿胺 步驟1:將在乙醇（1 mL)中的5-漠-2-氯-3-硝基咖定（1〇〇 mg，0.42 mmol)以及认：氮雜二環[5 4 〇]十—_7烯⑶5此， 2.11 mmol)溶液加熱至5〇〇c (5〇分鐘），然後冷卻至室溫。’ 加入水、，並以醋酸乙酯萃取所產生的水溶液混合物2次。以ι • NHC1沖洗所結合的有機萃取物，將其通過硫酸鎂乾燥，過濾 並在真空中丨辰縮。藉由快速層析（梯度，丨⑻％己烧至如％己 烷：10%醋酸乙醋）純化該殘餘物，以提供為黃色油狀物的 ^臭-2-乙氧基-3-硝基吼啶（52.2 mg，〇 21J麵〇1，5〇%產 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.42 (d, 1Η), 8.36 (d, 1H), 4.55 (q, 2H)，1.45 (t，3H);針對（：7邮机〇3 的 MS (El): 246, 248 (M)。 步驟2 :將氣化亞錫⑼（289 mg,丨52 mm〇1)加至在醋 酸乙酯(3 mL )中的5-溴-2-乙氧.基-3-硝基吡啶（75.2 mg，〇 3〇4 mmol)浴液中，並將該混合物加熱至回流2小時。冷卻至室 溫士後^逐滴地加人5G%氫氧化納水溶液直到黏稠的標色固 形成。然後加入硫酸鈉，並將該混合物攪拌數分鐘。 然後藉由喊移除賴體。财硫酸純縣颇，將其過 據並在真空中濃縮’以提供為深單色薄膜狀的t漠l乙氧基 吡啶-3-胺（53 mg，0.25 mmol，80%產率）。ιΗ 匪尺（4〇〇 MHz CDC13) δ 7.56 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.37 (q, 2H), 3.85 (br s, 2H), 365 [S3 201111371 ^仙⑽，311);針對 C7H9BrN20 的 MS(EI):217,219(Br 同位 素，MH+)。 、步驟3 :將於二氣甲烷（1 mL)中的5·溴-2-乙氧基吡啶 -3-胺（53 mg，0.25 mm〇l)以及二異丙基乙胺（96 uL，0.55 mm〇1)溶液冷卻至〇 °C，並加入曱烷磺醯氣（39 uL，0.5 mmol) °讓該混合物在15小時的期間内回溫至室溫，然後加 入水。以二氣甲烷萃取所產生的混合物。通過硫酸鎂乾燥該 有^萃取物，將其過濾並在真空中濃縮。將該殘餘物溶解於 曱醇（500uL)以及二噁烷（500uL)中，然後加入氫氧化鈉 (2 M，190 uL，0.38 mmol)。將該混合物加熱至60。(：，並加 入3滴虱氧化納水溶液（5〇%)。進一步授拌3〇分鐘之後， 將該混合物冷卻至室溫。以水稀釋，接著以檸檬酸水溶液' (10%)酸化，然後以醋酸乙酯萃取2次。以水沖洗所結合的 .有機萃取物，將其通過硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃。 藉由快速層析（梯度100%己烷至70%己烷·· 30% g普酸乙 酯）純化該殘餘物，以提供為無色薄膜狀的队(5_演_2_乙氧基 0比σ定-3-基）曱石黃酿胺（32.1 mg, 0.11 mmol，43%產率）。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.95 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 6.75 (br s 1H)’ 4.42 (q，2H)，3.05 (s，3H)，1.41 (t，3H);針對’ QHnBrNsC^S 的 MS (El): 295, 297 (Br 同位素，mh+)。 使用類似的合成技術以及在步驟1中以替代的起始試 取代，下述試劑被製備。除非另外指明，否則替代的^= 料係為商業上獲得的。 °
N-(2-(苯曱氧基)-5-漠吼。定-3-基)甲續酿胺。其根據試劑制 備30中所描述的方法’在步驟1中使用苄醇來製備。iHnmS (400 MHz，CDC13) δ 8.00 (d, 1H)，7.91 (d5 1H), 7.44-7.34 (m 5H)，6·71 (br s，1H)，5.40 (s，2H)，2.99 (s，3Η);· C13H13BrN2〇3S 的 MS (El): 357, 359 (Br 同位素，顧+)’。、 試劑製備31 : N-(2·胺基比咬-3-基)甲續酿胺 [s] 366 201111371 步驟1 .將DMAP ( 183 mg，1.5 mmol)以及二碳酸二叔 丁酯（655 mg，3 mmol)加至在 thf (5 mL)中的 5_溴_3 硝 基吡啶-2-胺（218 mg，1 mm〇l)溶液中。於室溫下攪拌'4〇分 鐘之後，在真空t移除該揮發性材料，並藉由快速層析（ 度，觸％己，至7〇%己烧：3〇%醋酸乙酉旨〕純化所產生的 殘餘物。藉由HNMR，所分離出的材料指出兩個B〇c基團的 加成。將此材料溶解於醋酸乙酯（8址）中，並以過量的nn_ 二甲基乙二胺處理，室溫T攪拌17小時之後，以醋酸乙醋 稀釋該反應混合物。以檸檬酸水溶液（1〇%)、接著以水沖洗 所產生的；谷液，將其通過硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮， 以提供為橘色固體的5-漠-3-;g肖基吼咬基胺甲酸叔丁醋（27〇 mg，0_85 mmol, 85%產率）。NMR (400 MHz，CDCI3) δ 9.48 (br s，1Η)，8.74 (d，1Η)，8.63 (d，1Η)，1.56 (s，9H);針對 C10Hi2BrN3O4 的 MS (El): 316, 318 (Br 同位素,M-H)。 步驟2 :將鐵粉(293 mg, 5.2 mmol)加至在醋酸（2.5 mL) 中的5-溴-3-硝基吡啶-2-基胺甲酸叔丁酯（167 mg，〇 52 mm〇1) 溶液中。在冷卻至室溫之前，將該混合物於6〇 〇c攪拌丨小時 20分鐘。然後以醋酸乙酯稀釋該混合物，並經由矽藻土而藉 ，過遽移除_體。以水、接著以飽和的碳酸氫鋼水溶液沖 洗戎濾液。通過硫酸鎂乾燥該有機相，將其慮 漢縮，以提供為灰色固體的3·胺基领酸j 酉曰（％·3 mg，0.33 mmol，64%產率）。iH NMR (4〇〇 MHz， CDC13) δ 7.83 (d, 1H), 7.20 (d, lH), 6.95 (br s, 1H), 4.42 (br s! H)，1.51 (s，9H);針對 C10H14BrN3〇2 的 MS (El): 232, 234 (Br 同位素,mh+-焱r羞）。 步驟3 .將於二氣曱烷（2mL)中的3_胺基_5_漠。比。定·2_ 基胺曱酸叔丁§旨（96.3 mg，Q.33 m_)以及二異丙基乙胺（128 =L，074mm〇l)溶液冷卻至0〇c ,並加入甲烷磺醯氣（52uL， .67 mmol)。讓該混合物於2小時的期間内回溫至室溫。然 367 S3 201111371 後以二氣甲烷稀釋該混合物，然後以檸檬酸水溶液（10%)、 接著以水沖洗。然後通過硫酸鎂乾燥該有機相，將其過濾並 在真空中濃縮。藉由快速層析（梯度，100〇/〇己烷至7〇%己 烷：30%醋酸乙酯）純化該殘餘物，以提供為無色薄膜狀的 5-溴-3-(N-(曱基磺醯基）甲基磺醯胺基)0比啶_2_基胺甲酸叔丁 酯（77 mg，0.17 mmol，52%產率）。4 NMR (400 MHZ CDC13) δ 8.64 (d，1H)，7·79 (d，1H)，7.10 (s，1H)，3.44 (s，6H)，’1.52 (s， 9H);針對 Ci2HlsBrN3〇6S2 的 MS (El): 388, 390 (Br 同位辛 MH+-焱 步驟4 :將於二噁烷〇 mL)中的5_溴_3_讲_(甲基碏酶 基）甲基磺醯胺基)吡啶-2-基胺甲酸叔丁酯（68 mg，〇15 mmd) 以及N，N-一甲基乙一胺（169uL，1.5 mmol)溶液於室溫下授 拌分鐘。以醋酸乙酯稀釋之後，以檸檬酸水溶液（1〇%)、 -接著以水沖洗該混合物。然後通過硫酸鎂乾燥該有機相，將 J過濾並在真空中滚縮。然後以二氣甲貌稀釋該殘餘物，缺 洗。在分隔之後，通過硫酸鎂乾燥該有機相， :八亚在真空中濃縮，以提供為白色固體的5•溴其 (57mg50.15mmoi, ； 2 ^缝 _ 順Z，CDCl3) δ 8.24 (d，1H)，8.07 付，1H)， =，i4 (S，9+H);針對 C】〇Hl6BrN3〇4S 的 Ms (EI):310, 3i2(Br 同位素，MH+-忐 D。·. f驟^將於甲醇（lmL)以及Ηα(4Μ於二賊中，3乃 丁r η中的5養3<甲基雜胺基风咬_2_基胺曱酸叔 接5mm〇1)溶液加熱至60〇c (90分鐘）。缺 率的^中、移除該揮發性材料’以提供為其鹽酸鹽、定量產 DMSO 基_5_>臭°岭3_基)甲·雜胺。1H NMR (_廳 s Ts 〇2? 7·95 (" 1Ηλ 7·54 « ^), 6,2 (b； ⑽ if立素，Sh+) BrN3〇2S 的 Ms (Ei):266,268
368 [SJ 201111371 試劑製備32 : S*溴-1-(四氫-2/Γ-吡喃-2-基)-1好-吡唑[3,4岵】吡啶 將(土)_棒腦石黃酸（25〇mg)加至在四敷味0南（2〇mL)中 的5-溴-li/-吡唑[3,4-6]吡啶（1.4 g，7.2 mmol)以及二氫吡喃 (3.3 mL，36.0 mmol)中，並將該反應混合物於65 °C攪拌16 小時。冷卻至室溫之後，將其以醋酸乙酯（250 mL)稀釋， 以飽和的碳酸氫鈉水溶液（2x100 mL)以及鹽水（100 mL) 沖洗’通過硫酸鈉乾燥，將其過濾以及濃縮^梯度管柱層析 (10%至30%醋酸乙酯於己烷中）提供了 5-演-1-(四氫-2从 吡喃-2-基）_1//-吡唑[3,4j]吡啶（丨8 g，90% ) ◊ 針對
CuHi2BrN3〇 的 MS (EI): 283 (MH+)。 試劑製備33 : 2-胺基-5-溴-N，N-二曱基菸鹼醯胺 於〇 C將二曱胺（0.8 mL於四氫π夫喃中的2M溶液，1.60 mmol)、氰代磷酸二乙酯（〇 29 g，i 77 mm〇1)以及三乙胺（〇 34 g，3.38mmol)加至在四氫呋喃（5mL)中的2_胺基_5_溴菸鹼 酸（〇·35 g，1.61 mm〇i)中。將該混合物於〇〇c攪拌3〇分鐘， 然後於。室溫下攪拌4小時。藉由在二氧化矽上的管柱層析 (^1〇^ t醇於二氯甲烧中）的濃縮以及純化產生了為白色 固體的該標題化合物。針對C H BrN 〇的MS (EI)·· 244 (MH+)。 ，劑製備34:1演·3·(乙基續醯基)吡咬_2_胺 ν 1 ·將 胺基-5-';臭吼。定_3_續醢氣（94 mg，0.35 mmol) 加至THF(2 mL)中，接著加人無水聯胺（4〇uL，i.4mm〇i)， f將該^物於室溫下難1Q分鐘。濃縮以及乾燥該混合 ，以產^為白色固體的2-胺基-5-溴吡啶-3-磺醯肼，然後將 ' 醇（2 mL)中’接著加入醋酸納（320 mg，3.9 mmol) 碟（140 uL，1/75職〇1).。將該混合物回流12小時， 室溫並濃縮。以醋酸乙酯以及水分隔該殘餘物， ϋ水沖洗該有機相，然後通過硫賴乾燥，將其過滤以 辰.，’§，以產生為黃色油狀物的5_溴_3_(乙基磺醯基)吡啶_2_ 201111371 胺（67 mg，72% )。針對 c7H9N2S〇2Br 的 MS (印:265, 267 _+)。 使用類似的合成技術以及在步驟以 取代，下述試劑被製備。 丨 κ 5，;臭-H曱基俩基>岭2_胺。其根據試劑製備 34的方 法，使_甲絲合成。針對C6h7n2SQ2B_ GeMS (E 5Q 252 (M+)。 ’ 3-(2_胺基_5_漠。比咬基續酿基)丙烧醇。其根據試 劑製備34的方法，使用3-漠丙烧必二醇，接著使用乙縫、 然後使用醋酸乙酯做為洗提液，藉由矽膠層析來合成。 C7H9N2S02Br 的 MS (EI): 311，313 _+y。 …基_5令岭3·基續酿基)丙-1·醇。其根據試劑製 “、方法’使用3->臭丙醇，接著使用乙醚做為洗提液， ^ (3)層析來合成。針對阳⑽⑽的MS (ΕΙ): 295, (S)-3-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基磺醯基)_2_甲基丙醇。豆 乙趟··己院做為洗提液，藉由石夕勝層析來合成。針 對 C7H9N2S02Br 的 MS (EI): 309, 311 (MH+)。 (R)-3-(2·胺基_5_漬吡。定_3_基磺醯基)_2 J言，備Μ的方法，使用(R)_3|2_甲基丙醇 1怎 $ 的乙醚··己燒做為洗提液，藉由石夕膠層析來合成。針 ? C7H9N2S02Br 的 MS (EI): 309, 311 (MH+)。 試劑製借35 ··卜漠-2-甲基小({[2-(三甲基石夕基)乙基】氧基}甲 基)-1从味β坐[4,5-6]吼咬 二，物油中的6〇%氫化鈉（〇.68g，17.〇—加至 ',的N，N*·二甲基甲醯胺以及四氫呋喃（30 mL，2:1)混合 :的6·演-2-甲基你咪邪，滑比咬（3〇g，14」咖〇1)溶 液中，亚將該反應混合物攪拌3〇分鐘，接著加入孓(三尹基矽 370 S] 201111371 基)乙氧基甲基氯（2.7 mL，14.9 mmol)。將該反應混合物於 室溫下授拌16小時，然後小心地加入水將其淬媳，並以醋酸 乙酯（250 mL)稀釋，以鹽水沖洗（3 X 15〇 mL)，通過硫酸 鈉乾燥，將其過濾以及濃縮。梯度管柱層析（10%至3〇%醋 酸乙酯於己烷中）提供了卜溴·2_曱基三曱基矽基)乙 基]氧基}甲基)-1从咪唑[4,5-刎吡啶（4.4 g, 92%)。NMR (400 MHz, CDC13): 8.41 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.62 (m，2H)，2.76 (s，3H)，0.96 (m，2H)，0.00 (s，9H)。針對 CnHMBrNsOSi 的 MS (El): 342, 344 (MH+，Br 同位素模式）。 試劑製借36 : 6-溴·Ν-乙基各(甲氧基甲基咪唑[仏叫吡 啶-2-胺以及溴乙基-N，3·雙(甲氧基曱基)_3丑-咪唑[4,5-b】 吡啶-2-胺
步驟1 ·將異硫氰酸乙烧(2.3mL，26mmol>4MNMP (20 mL )中的 5-溴吡啶-2,3-二胺（5.0 g，27 nmiol)的冷卻（〇 °C)溶液中。將所產生的溶液加熱（65 〇c) 4小時，然後在 加入1，3-一異丙基％—亞胺（4.2 mL，27 mmol)之前冷卻至 室溫。將該反應混合物攪拌18小時，以水稀釋，並藉由過濾 收集所產生的懸浮液。以醋酸乙酯研磨提供了為棕色固體的 6-溴-N-乙基-3//-咪唑[4,5-b]吡咬-2-胺（4.8g, 75%產率）。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.41 (bs，1H)，7.91 (s，1H), 7.53 (s，1H)，7.17 (s，1H)，3.33 (q，2H)，1.17 (t，3H);針對 C8H9BrN4 的 MS (ES)·· 241 (MH+)。 步驟2 :將NaH (60%分散於礦物油中，〇._ g，15 讓ol)於15分鐘的期間内分批地加至於DMF中的6•漠· 乙基-3//-口米。全[4,5钟比。定-2-胺（〇.36笆，1.5111111〇1)的冷卻（〇 °c)溶液中。將該反應混合物谭拌15分鐘，然後於15分鐘 的期間内逐滴地加入氣(曱氧基)甲烷。 讓所產生的泥漿回溫至室溫，並攪拌2小時，並將其分隔於 錯酸乙醋以及飽和的碳酸氫鈉水溶液之間。以鹽水沖洗該有 371 m 201111371 巧層，通過硫酸鎂乾燥，將其過濾並在真空中濃縮。藉由矽 膠層析的純化提供了 6-溴-N-乙基-N，3-雙(曱氧基曱基)·3//咪 唑[4,5-b]吡啶-2-胺（0.091 g，18〇/〇)以及 6-溴-Ν-乙基-3-(甲^ 基甲基)-3乐咪唑[4,5七]吡啶·2·胺（〇.i5g，35〇/0產率）。雙 保護產物：針對CWnBri^O2的MS (ES): 329 (MH+)。單保 護產物：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.03 (d，1H)，7.73 (d， 1H), 5.42 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 3.59 (q, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.34 (ζ 3H);針對 QoHnBrl^O 的 MS (ES): 285 (MH+)。 試劑製備37 : 7-演-m-吡啶並即啕似⑷噻二嗪部办酮 1，1-二氧化物 步驟1 :以二噁烷溶液（7 mL)中的〇·5Μ胺處理2-胺 基-5-邊《比唆-3-續醯氯（試劑製備25 )(95.5 mg，0.35 mmol)， 並將該混合物於室溫下攪拌丨小時。然後將濃胺水溶液(2址） -加入該混合物中，然後額外攪拌12小時。然後濃縮該混合物， 並將該殘餘物懸浮於水（5mL)中·•。藉由過濾收集該固體， 並將其乾燥’以產生2-胺基-5-溴吡啶-3-碏醯胺（55 7 mg 89〇/〇)。 . 步驟2 :將如上所獲得的2-胺基-5-溴吡啶-3-磺醯胺(0.22 mmol)加入THF (2mL)中，接著加入二異丙基乙胺（115 uL，0.66mmoi)。小心地加入光氣（2〇w〇/0於曱苯中，120uL， 0.22 mmol)，並讓該混合物於室溫下授拌1小時。將該混合 物以醋酸乙酯以及0.5M氫氯酸水溶液分隔。然後以飽和的碳 酸^鈉水溶液萃取該有機相1次。丟棄該有機層，並小心地 以濃氫氣酸水溶液將該水相酸化至pH 1-2 ^然後以醋酸乙酯 萃取該水溶液混合物1次，通過硫酸鈉乾燥，將其過濾以及 濃縮，以產生為固體的7-漠-y-吡啶並[2,3<][1,2,4]^二嗪 -3(4Η)’ 1，1-二氧化物（njmgJ%)。針對 c6H4N3〇3SBr 的 MS (EI): 277, 279 (Μ·)。 試劑製備38 : 2-胺基-5-溴吡咬-3-續酸 372 [S3 201111371 步驟1 :將2-胺基-5-溴吡啶_3_磺醯氣（100 mg，〇37 mmol)加$1 : 1二噁烷水溶液（3址）中，並藉由逐滴地 加入50%氫氧化鈉溶液水溶液而將該混合物鹼化至pH 14。將 s亥混合物回溫至75 °C (0.5小時），然後冷卻至室溫並濃縮。 將該殘餘物加至水（2 mL)中，並藉由小心地加入濃氫氣酸 水溶液而酸化至pH 1-2，並將之冷卻至〇 〇c。在〇 0C 1小時 之後，藉由過濾收集所獲得的結晶固體，並將其乾燥，以產 生為固體的2-胺基-5-溴吡啶-3-磺酸。iH nmr (DMS〇_d6)· 8.24 (d，1H)，8.06 (d，1H)。針對 C5H5N2S03Br 的 MS (El): 253, 255 (MH+，Br 模式）。 試劑製備39 : N命漠_2-(二甲基胺基)吡各3_基)曱續醯胺 步V 1 .將 5->臭-2-氣-3-破基。比。定（j. Heterocyclic Chem. 2003, 40, 261)( 128 mg，0.54 mmol)加至 THF( 0.25 mL)中， .接著加入40W%二甲胺水溶液（〇25mL)，並將所產生的溶 液於，溫下麟1小時。然後以乙⑽以及〗M氫氣酸水溶液 ，隔邊混合物。然後以額外的丨M氫氯酸水溶液（3χ)沖洗 忒有機溶液，然後通過硫酸鎮乾燥，將其過濾以及濃縮，以 產生5-*/臭-Ν，Ν-二甲基-3-確基吡啶_2·胺。針對c7H8N302Br的 MS (EI): 246,248 (MH+，Br 模式）。 步驟2 :將如同步驟i中所獲得的二曱基_3_硝 基口比，-2-胺（0.54 mmol)加至醋酸乙酯（10 mL)中，接著 力:入氯化亞錫（522 mg，2.8 mmol),並將該混合物加熱至回 机15分鈿，然後冷卻至室溫。將5〇w%氫氧化鈉水溶液逐滴 地加入^/tCi合物中，直到形成沉殿物，然後加入固體硫酸納。 過濾該混合物，並以醋酸乙酯沖洗該濾餅。濃縮該有機濾液， 以產生為非結晶形殘餘物的5-淳·Ν2，Ν2-二甲基吡啶-2,3-二胺 (53 mg，45% )。針對 c7H10N3Br 的 MS (ΕΙ)·_ 21.6, 218 (MH+，Br 模式）。 ， 373 [s) 201111371 步驟 3 :將 5-漠-N2，N2c 甲基n比《定_2,3-二胺（53 mg，0.25 mmol)加至THF(2mL)中，接著加入二異-基乙胺（213uL， 1.25 mmol)以及曱烧續酿氣(95 ul，1.25 mmol)。讓該混合物 於室溫下擾拌48小時，然後以醋酸乙酯以及水分隔。以鹽水 沖洗該有機相’然後通過硫酸鈉乾燥，將其過渡以及濃^。 將該殘餘物加至甲醇（3 mL)中’接著加入在最小量水中的 氫氧化鉀（108 mg，10 eq)。將該混合物於室溫下攪拌15分 鐘，然後以醋酸乙酯以及10%檸檬酸水溶液分隔。通過硫酸 鎮乾燥該有機溶液’將其過濃以及濃縮。藉由；g夕膠層析純化 該殘餘物’以產生N-(5-溴-2-(二曱基胺基)。比咬_3_基)甲石黃醯胺 (27.9 mg, 39%)。針對 CsHpNsSC^Br 的 MS (EI): 294, 296 (MH+，Br 模式）。 ’ ' 使用類似的合成技術以及在步驟1中以替代的起始試劑 取代，下述試劑被製備。 ° Ν·(2-(苄基胺基)-5-溴吡啶-3-基)甲磺醯胺。其根據試劑製 備39的方法’在步驟1中使用苄胺來合成。針對 C13H14N3S02Br 的 MS (ΕΙ): 356, 358 (MH+，Br 模式）。 N-(5-溴-2-(苯基胺基)吡啶-3-基)曱磺醯胺。其根據試劑製 備39的方法，在步驟1中於75。(：使用純的苯胺來合成。針 對 CnHuNsSC^Br 的 MS (EI): 342, 344 (MH+，Br 模式）。 N-〇溴·2_(甲基胺基)吡啶‘.3-基)甲磺醯胺。其根據試劑製 備39的方法，在步驟1中使用曱胺來合成。針對 C^Hn^SCbBr 的 MS 〇ΕΙ): 280, 282 (ΜΗ+，Br 模式）。 試劑製備40 : 1,1-二曱基乙基{(35)-1-丨(5-溴-2-羥基吡咬各基） 磺醯基]吡咯啶-3-基}胺甲酸酯以及l5i-二曱基乙基 [(35)-1-({5_ 漠-2-[(35)-3-({[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}胺基） 吡咯啶-1-基]吡啶-3-基}磺醯基)吡咯啶_3-基]胺甲酸酯 步驟1 :將在水（1.20 mL)中的亞硝酸鈉（0.091 g，1.3 mmol)溶液加至於-15 〇C在乙腈（3.0 mL)中的3-胺基-5-溴 374 [ s ] 201111371 -2-氯吡啶（0.23 g, 1.1 mmol)溶液中，接著加入濃鹽酸（L8 mL，21.3 mmol)，並將該反應混合物搜拌5分鐘。於醋酸（3.0 mL，1.3 mmol)中的30 wt%二氧化硫溶液被製備，並導入至 該反應混合物中，接著加入於水（1.2 mL)中的氣化銅(II) (0.〇91 g，〇·68 mmol)溶液。於_5 0C繼續額外擾拌3小時。 藉由加入磷酸氫鉀溶液以及2M氫氧化鈉水溶液而將該混合 物的pH調整至8 ’並以醋酸乙S旨（50 mL )分隔。分離該有 機層，並以水（1〇 mL)以及鹽水（1〇此）沖洗，通過硫酸 鈉乾燥，將其過濾以及濃縮，以產生5-溴-2-氣吡啶-3-續醯氣 (0.20g，63%)。 步驟2 :將於二氣曱烷中（1.5 mL)的5-溴-2-氣吡咬-3-、 磺醯氣（0.19g，0.65mmol)、（3S)-(-)_3_(叔丁氧基羰基胺基）' 吡咯啶（0· 18 g, 0.98 mmol)以及N，N-二異丙基乙胺（0.34 mL， .1.95 mmol)混合物於室溫下攪拌16小時。將該反應混合物 分隔於二氯甲烷（50 mL)以及鹽水（1〇 mL)之間。分離該 有機層，通過硫酸鈉乾燥，將其過濾以及濃縮。將所產生的 粗產物溶解於1，4-二噁烷（1.5 mL)以及2M氫氧化鈉水溶液 (1.5 mL)的混合物中’並於1〇〇 °c攪拌2小時。冷卻至室 溫之後，濃縮該反應混合物，並將該殘餘物分隔於鹽水（2〇 mL)以及醋酸乙酯（50 mL)之間。分離該有機層，並以鹽 水（20 mL)沖洗，通過硫酸鈉乾燥，將其過濾以及濃縮。& 度i夬速層析（25%至50%醋酸乙酯於己烷中）接著經由於二 氣甲烧中的10%甲醇提供了 U-二曱基乙基[(35>1_({5^ -2-[(3办3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)吡咯咬基]吡 。定-3-基}磺醯基)吡咯啶基]胺曱酸酯（8〇爪匕21%)，1十對 C23H36BrN5〇6S 的 MS (EI): 591 (MH+);以及 l，i-二曱基乙基 {(3办1-[(5-溴-2-羥基吡啶-3-基)續醯基]吡咯啶各基^曱& 酯（35 mg，13%);針對 c14H20BrN3〇5S 的 MS (EIV 423 nvrw+、。 375 [S3 201111371 试劑製備41 . 4_[(2-胺基-^-漠^比唆-3·基)續酿基】_2-曱基丁-2-醇以及4-[(2-胺基_5-溴19比咬_3_基)亞續醢基卜2_甲基丁_2_醇 步驟1 :將三苯基膦（1.64 g，6.25 mmol)加至在ι，4-二 噁烷（8.0 mL)以及水（1.0 mL)混合物中的2-胺基-5-漠吨 啶-3-續醯氣（試劑製備25，步驟1) (0.40 g，1.47 mmol)'溶 液中，並將該反應混合物攪拌於室溫下50分鐘。導入碳酸鉀 (0.35 g，2.50 mmol)，接著導入 4-溴-2-甲基-2-丁醇 (Tetrahedron Letters 2000, 41(38), 7337-7340) (0.31 g, 1.86 mmol)，並將該反應混合物於80°C攪拌16小時。冷卻至室 溫之後，濃縮該反應混合物，並將該殘餘物分隔於鹽水（5〇 mL)以及醋酸乙酯（1〇〇mL)之間。分離該有機層，並以鹽 水（50 mL)沖洗，通過硫酸納乾燥，將其過濾以及濃縮。梯 度快速層析（25%至50%醋酸乙酯於己烷中）提供了 4-[(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)硫代]-2-曱基丁-2-醇（0.18 g, 42〇/〇);針 對 C10H15BrN2OS 的 MS (EI): 292 (MH+)。 步驟2A :將過氧化單硫酸釺（285 mg，0.46 mmol)加至 在曱醇（750 μΙ〇、丙酮（750 μΙ〇以及水（450μΙ〇之混合 物中的4-[(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)硫代]-2-甲基丁-2-醇（90 mg， 〇·31 mmol)溶液中，並將該反應混合物於室溫攪拌15分鐘。 將該反應混合物分隔於水（20 mL)以及醋酸乙酯（50 mL) 之間。分離該有機層，並以水-(20 mL)以及鹽水（20 mL) 沖洗’通過硫酸鈉乾燥，將其過濾以及濃縮。藉由快速層析 純化（35%至80%醋酸乙酯於己烷中）產生4-[(2-胺基-5-溴 °比啶-3-基）磺醯基]_2-甲基丁-2-醇（48 mg，48%);針對 Ci〇H15BrN2〇3S 的 MS (EI): 323 (MH+)。 步驟2B ··將過氧化單硫酸(131 mg，0.21 mmol)加至 在甲醇（750 μΙ〇、丙酮（750 μΙ〇以及水（4·50μΙ〇之混合 物中的4_[(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)硫代]-2-曱基丁-2-醇（83 mg， 0.28 mmol)溶液中，並將該反應混合物於0 °C攪拌90分鐘。 376 t S} 201111371 將該反應混合物分隔於水（20 mL)以及醋酸乙酯（50 mL) 之間。分離該有機層，並以水（20 mL)以尽鹽水（20 mL) 沖洗，通過硫酸鈉乾燥，將其過濾以及濃縮。藉由快速層析 純化（35%至80%醋酸乙酯於己烷中）產生4-[(2·胺基-5-溴 吡啶-3·基）亞磺醯基]-2-曱基丁-2-醇（52 mg, 60%);針對 C10H15BrN2O2S 的 MS (EI): 308 (MH+)。 使用類似的合成技術以及在步驟1中以替代的起始材料 取代，本發明的下述試劑被製備。除非另外指明，否則替代 的起始材料係為商業上獲得的。 (2^>3-[(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)續醯基]-2-曱基丙小醇。其 根據试劑製備41的方法，在步驟1中藉由使用(S)-(+)-3-溴-2- 甲基-1-丙醇來製備。針對C9H13BrN203S的MS (EI): 310 (MH+) ° 电(2*S>3-[(2-胺基-5-溴吡啶-3-基）亞磺醯基]·2_曱基丙_μ 醇。其根據試劑製備41的方法，在步驟1中藉由使用(S)-(+)-3-曱基丙醇來製備。針對C9HnBrN2〇2S的MS (EI): 294 试劑製借42 · (4-氣-5,6,7,8-四氫啥唾琳-7-基)曱醇 中的氣泡通過於f醇（5mL)以及二氯甲烧（30mL) N2引入(一 ）浴液。直到藍色持續存在。然後將 W合液10分鐘，並分批地加入硼氫化鋼（ 鐘之後’將敍航絲分祕 液之間。以鹽水沖洗該有機層，通過硫 的（4-氣:5’6^ ί:後在真空中魏，以提供如壤般固體 針f C ^ 虱嗤。坐參7,甲醇（〇.32&90%產率）。 、十對 f 9HuQN2〇 的 MS (ES): 1" (MH+)。- 試劑範例43:1-(4•氣_5,6,7,8_四氫喧唾琳_7_基)乙醇 [S} 377 201111371 步驟1:將臭氧氣泡通過於二氣曱烷中（45 mL)中的4-氯 乙烯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉（試劑製備3, 0.38 g，2.〇 mm〇l) 冷卻（一78 °C)溶液，直到藍色持續存在。然後將凡引入該 溶液10分鐘，並分批地加入三苯基膦（〇 52g，2.〇mm〇l)。1 小時之後，將該反應混合物分隔於二氯甲烷以及飽和的碳酸 氫納水溶液之間。以鹽水沖洗該有機層，通過硫酸鎂乾燥， 將其過濾’然後在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化提供了為 黏稠油狀物的4-氣-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-甲醛（〇.33g，85%產 率）。針對 C9H9C1N20 的 MS(ES):197(MH+)。 步驟 2 :將 MeMgBr (3.0 IV[於乙醚中，0.40 mL，1.2 _〇1)溶液加至在THF (5 mL)中的4-氣-5,6,7,8-四氫喹唑 琳-7-曱酸（〇.1〇 g，〇·5ΐ mm〇i)冷卻（〇 〇c)溶液中。將所產 生的混合物於室溫攪拌3〇分鐘’然後分隔於醋酸乙酯以及飽 -和的碳酸氫鈉之間。以鹽水沖洗該有機層，通過硫酸鎂乾燥， =其過濾以及在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化提供了為蠟 般固體的1-(4-氣-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)乙醇（〇.〇9 g，830/〇 產率）。針對 C10H13ClN2O 的 MS (ES): 213 (MH+)。 試劑範例44: 4-氣-7-(曱氧基曱基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉 大將硬甲烧（0.09 mL, 0.60 mmol)加至(4-氣-5,6,7,8-四氫 圭坐琳7-基)甲醇（试劑製備42, 〇.8〇 g, 〇·4〇 mm〇i)、碳酸鉀 (=11 g，0.81 mm〇i)以及THF (15 mL)的泥漿中。將該反 應混合物攪拌18小時’然後分隔於醋酸乙酯以及水之間。 =鹽^沖洗該有機層，通過硫酸鎂乾燥，將其過濾以及在真 =中/辰縮。藉由矽膠層析純化提供了為蠟般固體的4•氯_7_(甲 氧基曱基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉（〇.〇3 g，35°/。產率）。針對 Ci〇H13C1N20 的 MS (ES): 213 〇φ+)。 試劑製備45: 2-(疊氮基曱基)·4_氯-6,6-二曱基_5,6,7,8_四氫喹 吐琳 378 [s] 201111371
Κ，々8·四氫喹唑啉叫叫酮吨，〇 65麵吼98%產 Ψ > H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11.7〇 (br Sj m), 4.41 (s, 2H), 步驟將疊氮化納（215 mg，3 3麵〇1) (3 mL)中的2_(氣甲基)_6,6_二 2.66 (t, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.58 (t CiiH15N50 的 MS (El): 234 (MH+)。 1.58 (t, 3H)，1.00 (s，6H);針對 步驟2:於60°C將於氣仿（1.2mL)中的2_(疊氮基甲 土）-6,6-二甲基_5,6,7,8-四氫喹唑啉_4阳)-酮（15111^，0.65 • mn^l)溶液以氧氣化磷（6〇〇 uL)處理1小時2〇分鐘。冷卻 -至室溫之後，在真空中移除該揮發性材料，並將所產生的殘 餘，洛解於fgt乙i旨巾。以飽和的碳酸油水溶液沖洗該有 機溶液，並還以醋酸乙酯萃取該水相。通過硫酸鎂乾燥所社 合的有機萃取物，將其韻並在毅巾濃縮，以提供為橘g 油狀物的2-(疊氮基曱基)-4-氯_6,6-二曱基_5,6,7,8-四氫喹唑啉 (136 mg，0.54 mmol，83%產率）。〖h NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.47 (s，2H)，2.94 (t，2H)，2.55 (s，2H)，1.68 (t，2H)，1.05 (s，6H). 針對 C】】H14C1N5 的 MS (El): 252 (MH+)。 ’ 試劑製備46: 1-(4-氣-6,6-二甲基_5,6,7,心四氫喹唑啉丨 D_AVV-二甲基乙胺 管中在80 °C攪拌16小時。冷卻至室溫之後，將該反應混合 步驟1:將2-(1-氣乙基)-6,6-二甲基_5,6,7,8-四氫喹唑啉_4_ 醇（根據試劑製備18的方法，在步驟！中使用厶氣丙腈來 合成）（50 mg，0.21 mmol)加至二曱胺（2M溶液於四氫呋 ，中，4.0 mL，8.0 mmol)溶液中，並將該反應混合物於密封 379 201111371 物濃縮’並將该殘餘物分隔於鹽水（5〇乱）以及醋酸乙酯（5〇 mL)之間。。分離該有機層，並以鹽水⑼啤）沖洗，通過 硫酸鈉乾燥，將其過濾以及濃縮，以產生2_[丨_(二曱基胺基) 乙基]-6,6-二曱基_5,6,7,8-四氫喹唑啉冰醇（5〇mg，96〇/0)。針 對 C14H23N30 的 MS (EI): 250 (MH+)» 步驟2 :將於氣仿（1 5mL)以及氧氯化磷（〇 5mL)之 ’/«j合物中的2-[1-(—甲基胺基）乙基]-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫 喹唑啉-4-醇（50 mg，0.20 mm〇i)溶液加熱至回流9〇分鐘。 冷卻至室溫之後，將該反應混合物濃縮，並將該殘餘物分隔 於飽和的碳酸氫鈉水溶液（20 mL)以及醋酸乙酯（20 mL) 之間。將該混合物攪拌15分鐘，並藉由加入固體碳酸氫鈉而 將pH維持在7以上。分離該有機層，並以水（1〇 mL)以及 鹽水沖洗，通過硫酸鈉乾燥’將其過濾以及濃縮，以產生L(4_ 氯-6,6-二曱基_5,6,7,8-四氫喹唑琳-2-基)-#具二甲基乙胺（46 mg，85%)。針對 C14H22C1N3 的 MS (EI): 268 (MH+)。 使用類似的合成技術以及在步驟1中以替代的起始材料 取代，下述試劑被製備。除非另外指明，否則替代的起始材 料係為商業上獲得的。 4-氯-6,6-—曱基各咬-1-基乙基)-5,6,7,8-四氫啥〇坐 啉。其根據試劑製備46的方法，在步驟1中藉由使用吡咯咬 來製備。針對 Ci6H24ClN3 的 MS (EI): 294 (MH+)。 試劑製備47: 溴-1丑-咪唑[4,5-十比啶-2-基胺曱酸甲酯 將在醋酸（20 mL)中的2_溴-5-硝基。比啶-4-胺（1.5 g，6.9 mmol)溶液分批地加入75 °c、於醋酸（20 mL)中的鐵粉（1.5 g，27 mm〇0懸浮液。將該反應混合物於75 QC授拌2小時， 冷卻至室溫’以及經由矽藻土過..渡。將丨，3-雙(曱氧基羰基)_2_ 甲基-2-硫脲（1.4^6.91111^1)加至該濾液中，·並將該混合物 於65。(：攪拌60小時。將該反應混合物冷卻至室溫並濃縮。 以二氣曱烷研磨該固體殘餘物，並將其乾燥，以產生為橘色 380 201111371 固體的該標題化合物（1.8g，定量的產率）。針對C8H7BrN4〇2 的 MS (EI): 271/273 _+)。 試劑製備48: 3-(雙(叔丁氧基羰基)胺基)_5_溴_1丑_吲唑-1-羧酸 叔丁酯 將 DMAP (〇.〇9g，〇.7〇mmol)加至在 THF (15mL)中 的 5-溴-1//-吲唑-3-胺（〇.3〇g，1.4mmol)、DIPEA(2.5mL，14 mmol)以及二碳酸二叔丁酯（1.5 g，7.0 mmol)冷卻（0oC) 溶液中。然後將該反應混合物於室溫攪拌3小時。以醋酸乙 酯（75 mL)稀釋所產生的溶液，並以飽和的氯化銨水溶液 (2x50 mL)沖洗。以鹽水沖洗該有機層，通過硫酸鎂乾燥， 將其過濾以及在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化提供了為蠟 般固體的3-(雙(叔丁氧基羰基)胺基)_5_漠引唑叛酸叔 丁酯（0.44 g，61% )。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.04 (t，1H), .7.68 (dd, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 1.53 (s, 18H), 1.43 (s, 9H); 對 C22H30BrN3〇6 的 MS (El): 512 (MH+)。 試劑製備49: 氯-N-苯基嘧咬-4-胺 二步驟1 :將在二乙二醇二曱醚（5 mL)中的6-氣嘧啶-4- 醇（500 mg, 3.85 mmol)、苯胺（420 pL，4.62 mmol)以及 N，N-二異丙基乙胺（lmL)加熱至12〇 〇c，並攪拌8小時。 將該混合物冷卻至室溫，然後以丙酮：二乙醚溶液（1 :丨，15 =L)稀釋，以產生沉澱物。籍由過濾收集該固體，並以丙 =先然後乾燥，以提供6_(苯基胺基)♦定冰醇(255呢，35.5 步驟2 .將6_(苯基胺基)嘧啶-4-醇（253 mg，1.35
以飽和的碳酸氫鈉水溶液沖洗該萃取物，通過 將其過濾並將該溶劑蒸發，以提供6_氯_；^笨義 !〇mg)，其不經進一步純化而被使用。 土 ° 。針對 Ci〇H9N3〇 的 MS (El): 188.2 (MH+)。 硫酸鈉乾燥，將其避 。密啶-4-胺（220mg) 201111371 中以替代的起始試劑 使用類似的合成技術以及在步驟l 取代，下述試劑被製備。 6-氣-N-(4-曱氧基苯基)鳴啶-4·胺。其根據試劑製備49的 方法，在步驟1中使用4-曱氧基苯胺來合成。 、 6-氣-N-(3_曱氧基本基)。街。定_4_胺。其根據試劑製備49的 方法，在步驟1中使用3-甲氧基苯胺來合成。 、 ' 6-氣-N-(4-曱氧基苯基)-5-曱基嘧啶-4-胺。其根據試劑製 備49的方法，在步驟1中使用6-氣-5-甲基嘧啶冰醇以^ 4_ 曱氧基苯胺來合成。 6-氣-5-甲基_>1-苯基癌咬-4-胺。其根據試劑製備49的方 法’在步驟1中使用6-氣-5-曱基嘧啶-4-醇以及苯胺來合成。、 試劑製備5〇: 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼烷-2-基)小甲基 -1丑-吲唑 步驟1 :將於二曱基曱醯胺（3 mL)中的5-溴-1//-吲唑 (200 mg，1.02 mmol)、石炭酸铯（661 mg，2.00 mmol)以及破 曱烷（156 mg，1.10 mmol)的懸浮液於室溫下攪拌15小時。 將該混合物分隔於5%氯化裡以及醋酸乙酯之間，以醋酸乙 醋（2 X)萃取該水層，以in氫氧化鈉以及鹽水沖洗所結合 的有機萃取物，通過無水硫酸鈉乾燥，將其過濾以及濃縮。 在二氧化矽上的管柱層析（己烧/醋酸乙酯4 : 1)產生了為橘 色固體的5-漠-1-曱基引α坐〇50 mg，70%產率）。針對 C8H7BrN2 的 MS (EI): 212 (ΜΗ,。 步驟2 :將於二甲基亞颯（4 mL)中的5-溴-1-甲基-1从 。引11坐（150 mg，0.71 mmol)、聯棚酸頻那醇酯（200 mg，0.78 mmol)、醋酸鉀（2〇6mg，2 1〇nml〇i)以及二氯[1,1-雙(二苯 基膦]^二茂鐵鈀(II)二氯曱烷加成物（36 mg，0.04 mmol)懸浮 液以氮去除氣體，然後於8〇。(：攪拌18小時。將該反應混合 物冷卻至室溫，並分隔於水以及醋酸乙酯之間。經由石夕藻土 過渡該混合物’然後該些層被分離。以醋酸乙酯（2 X)萃取 [S) 382 201111371 該水層，以鹽水沖洗所結合的有機萃取物，通過無水硫酸鈉 乾燥，將其過濾以及濃縮。在二氧化矽上蚱管柱層析（己烷 /醋酸乙酯7 3)提供了為黃色油狀物的5_(4,45,5_四曱基 -1，3,2-二噁侧烧-2-基)·1-曱基收_吲唑⑴8mg，86%產率）。 針對 C14H19BN2O2 的 MS (EI): 259 (MH+)。 試劑製備51: 1,1-二甲基乙基7_溴_2,3_二氫_j，4_苯并氧氮雜 環庚烧-4(5H)-叛酸酯
1. H2N-"-\^OH
步驟1 :將商業上可得的5·溴-2-經基苯曱醛（4.0 g，10 mmol)以及2-胺基乙醇結合於THF/Me〇H (l〇〇mL，1〇 : 1) 中’並伴隨著攪拌而加入硼氫化鈉（0.76 g，2.0 mmol)。將所 產生的反應混合物於40 °C攪拌4小時，在旋轉蒸發器上濃 縮’然後以EtOAc (50 mL)以及飽和的NaHC03 (30 mL) 稀釋。將二碳酸二叔丁S旨（2.83 g，13 mmol)加入此懸浮液 中。於室溫下將該混合物隔夜攪拌。以水沖洗該有機層，通 過無水硫酸鎂乾燥，將其過濾並在旋轉蒸發器上濃縮。隨後 將己烷加至該粗反應產物中，其導致白色固體的形成。將此 泥漿過渡以獲得為白色固體的、·5-溴-2-經基苄基(2-經基乙基） 胺甲酸叔丁酯（6.8 g，98 %)。針對 C14H20BrNO4 的 MS (ΕΙ)， 發現 346 CMH+)。 步驟2 :將5-溴-2-羥基苄基(2-經基乙基)胺曱酸叔丁酯 (3.46 g，10 mmol)以及三笨基膦（3.96 g，15 mmol)結合於 DCM (100 mL)中，並加入偶辱二羧酸二異丙酯（3.03 g，15 mmol)。將所產生的反應混合物於室溫下攪拌12小時。以水 沖洗該反應混合物，將其乾燥、過濾，並在旋轉蒸發器上漠 縮。經由矽膠層析’以8 : 2己烷/醋酸乙酯洗提而純化所產 383 [S] 201111371 生的粗產物，以產生所想要的產物（1.74g，53%)，其為白 色固體。針對 CMH18BrN03 的 MS 〇EI)，發瑪 328 (MH+)。 範例1 4_{3_[(3_氟苯基)甲基】_2-曱基吡咬-4-基}-7-(2-甲基-1你苯并咪 唑-6-基)，2,3,4,5-四氫-1，‘苯并氧氮雜環庚烷 步驟1 :將二碳酸二叔丁g旨（39 g，189 mmol)加至於THF (400 mL)中的5->臭-2-甲基苯并咪。坐（38 g，180 mmol)中。 將該反應混合物於室溫下攪拌24小時，然後濃縮。將醋酸乙 酯（400 mL)加至該殘餘物中，並將該溶液以1〇%檸檬酸水 溶液（2父10〇1111〇、水（1〇〇11^)以及鹽水(;1〇〇111]1)沖洗， 通過硫酸鈉乾燥，並將其濃縮。在二氧化矽上的管柱層析（梯 度20-30%醋酸乙酯於己烷中）提供了為米黃色固體的 二曱基乙基6-溴-2-曱基-1//·-苯并咪哇小緩酸醋（27 g，48%產 •率）。針對 C13Hi5BrN202 的 MS (EI): 312 (MH+)。 步驟2 :將在THF (300 mL)中的1,1-二甲基乙基7-漠 -2,3-二氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷_4(5扣-叛酸酯（30.0仏91.4 mmol)以及蝴酸二異丙醋（22.4 g，119 mmol)溶液冷卻至_78 〇C，並於此溫度下在40分鐘的期間内逐滴地加入於己烧中的 η-丁基鋰（47.6 mL，119 mmol) 2.5 Μ溶液。將該反應混合物 於-78 °C額外攪拌30分鐘，然後藉由逐滴地加入2Ν氫氯酸 (80 mL)而將其淬熄，並讓其回溫至室溫。加入醋酸乙酯 (100 mL)以及+水（1〇〇 mL)，分離該有機層，並以醋酸乙 酯（100 mL)萃取該水層。以水沖洗所結合的有機層，通過 硫酸鈉乾燥，並將其濃縮。將己烧（2〇〇 mL)加至該殘餘物 中，並將該混合物隔夜攪拌。過濾該沉澱物，以己烷沖洗幾 ί，並f其乾燥，以產生為無色固體的(4-{[(1，1-二曱基乙基） 氧基]羰基}-2,3,4,5-四氫_1，4_苯并氧氮雜環庚.烧_7_基)删酸 (23.4g，87%)。針對 C14H20BNO5 的 MS (EI): 294 (MH+)。 384 [S] 201111371 一步驟3 :將於二噁烷OUmL)以及水⑵.5^)中的 1,1 一曱基乙基6-溴-2-曱基-1//-苯并。东。坐_1-緩酸酯（u3 L6 =°!)、（4·{[(1，1-二甲基乙基)氧基谏基}_2,3,4>四氫·1 ί 本开一^氮雜環庚烷-7-基)硼酸（11.7 g，40 m_)、二氣[u_ ^^^，二茂鐵把(11)二氣甲烧加成物（3.0艮1〇111〇1〇/〇) 液以氮去除氣體，然後加入二異丙基乙胺（186 4 二將該反應混合物於90 °C攪拌220分鐘，將其冷卻 至室溫並濃縮。該殘餘物在二氧化矽上的管柱 ' ^ 25-30%醋酸乙醋於己烷中）提供了為非結晶形固體的ι，ι_= 曱基乙基7-(1-{[(1，1-二曱基乙基)氡基]羰基}冬曱基视苯& 咪唑-6-基)_2,3 -二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-4(5H)_羧酸酯 (13.2 g，76%產率）。針對 C27H33N3〇5 的 MS (El)·· 480(MH+)。、 ^步驟4:將於甲醇（2〇mL)以及在二噁烷中之4N氯化 •氫（3〇mL)的混合物中的ι，ι·二曱基乙基二甲基 乙基)氧基]羰基}_2_曱基-1//-苯并咪唑 并氧乳‘環庚燒-4(5H)-叛酸g旨（13.1 g，27 mmol)溶液回流15 分鐘。冷卻至室溫之後’加入乙醚（1〇〇 mL)，並將該反應 混合物濃縮。加入另一部分的乙醚（1〇〇 mL)，過濾掉該沉 澱物，以乙醚沖洗幾次並將其乾燥，以產生為淺米黃色 的7♦甲基收苯并口純各基).2,3,4,5m：：UJ^ 環庚烷二鹽酸（8.9 g，93%產率 >·。^nviMRHOO MHz，CD3〇D): .7.93(s, 1H), 7.86-7.67(m, 4H), 7.28(s, 1H), 4.54(s, 2H), 4.33-4.23(m，2H)，3.65-3.54(m，2H)，2.91(s, 3H);針對 C17H17N30 的 MS (El): 280 (MH+)。 ’ ’ 步驟5 :將根據試劑製備9所合成的4_氣_3_[(3_氟苯基） 曱基]冬曱基°比咬（42 mg，0.Π8 mmol)，7_(2_甲基-1从苯并 咪唑-6-基)_2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷鹽酸鹽（94吨， 0.267 mmol)，以及於最少量η-丁醇中之n_三丁胺（〇 3 mL，i 2 mmol)以形成溶液的混合物於密封管中在18〇。匚下授拌6 385 201111371 天。然後將该反應混合物冷卻至室溫，並以水（5mL) 並以醋酸乙酯（3 x7 mL)萃取該水層。通過硫酸 合的有機層’並將其濃縮。將該殘餘物溶解於曱醇中 由製備型反相HPLC純彳b，以提供4_{3_[(3_氣苯基)曱基 甲基t定-4-基}-7-(2-甲基指-苯并#唾_6•基)·2,3,4,5_ -1，4·苯并氧氮雜環庚烷（20mg，23%產率）。1hnmr MHz, CD3OD)： 8.22 (d, 1H), 7.50-7.47 (m, 3H), 7.22-7.15 (m 3H)，7.02 (d，1H)，6.94-6.89 (m，1H)，6.83 (d，1H)，6.77-6.75 (m 4H), 4.27 (s, 2H), 4.25-4.22 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H)，2.59 (s, 3H)，2_29 (s’ 3H)。針對 c3QH27FN40 的 MS (El). 479.2 (MH+)。 、使用類似的合成技術以及在步驟5中以替代的起始試劑 取代，下述的本發明化合物被製備。根據適合用於給定保護 .基之文獻技術，如所要求的執行保護基的導入以及移除步驟 (例如參見：Greene and Wuts，Protective Groups in Organic
Synthetic，Wiley-Interscience)。除非另外指明，否則替代的起 始材料係為商業上獲得的。 7-(2-曱基-1//-苯并咪唑基)-2,3,4，:5-四氫-1,4·苯并氧氮 雜環庚烷··如同根據範例1方法的二鹽酸鹽，在步驟5中使 用 4_氣喹唑啉來製備。1HNMR (4〇0 MHz，d6-DMSO): 8.82 (s， !H), 8.28 (d, 1H), 8.06-7.70 (m, ?H), 7.61 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 5-46 (s, 2H), 4.66-4.61 (m, 2H), 4.56-4.49 (m, 2H), 2.81 (S> 3H); 針對 C25H2iN5〇 的廳（El): 408 (MH+)。 7-(2-甲基-1 //-苯并咪唑各基)-4-嘧啶-4-基-2,3，4,5-四氫 -1，^苯并氧氮雜環庚烷：根據範例1的方法，在步驟5中使用 4'氯嘧啶來製備。1HNMR (400 IV^Hz，d6-DMSO): 12.25 (d，1H)， 8·49 (s, 1Η), 8.17 (dd, 1H), 7.85 (br s, 1H), '7.74 (s, 1H), 7-58-7.35 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 2H), 4.87 (br s, 2H), 4.15 (br s, 4H)，3·34 (s，3H);針對 c21H19N50 的 MS (El): 358 (MH+)。 201111371 4-(7-碘喹唑啉_4_基）_7_(2_甲基_丨从苯并咪唑各 ^2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷：根擄範例1的方法， 在々驟5中使用4-氯-7-姨喹唑啉來製備。1hnMR(4〇〇MHz， CDCI3): 8.67 (s, 1H), 8.31 (s, iH), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.62 (d, H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 上47_4·42 (m’ 2¾ 4·26-4·21 (m，2H)，2 68 (s，3H);針對 C25H2〇IN5〇 的 MS (El): 534 (MH+)。 7_(2_甲管_1好·苯并咪唑_6-基甲基喹唑啉-4-:阳从四氫-认苯并氧氮雜環庚烧：根據範例^的方法， 步驟5中使用4-氣-2-甲基喹唑啉來製備。ιΗMHz， d6-DMSO): 12.26 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.78-7.38 (m, 7H), 7.02 (d, 1H), 5.05 (br s, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.34 (s, 3H)，2.48 (s，3H);針對 c26H23N5〇 的 MS (El): 422 (MH+)。 ，4-[7-(2- f基-1从苯并,米哇木基)_2,3_二氫-】，4-苯并氧氮 雜環庚炫-4(5H)-基]啥唾琳·2_舰乙g旨：如同根據範例i 的二丨鹽酸鹽，在步驟5中使料氣_2+坐讀酸乙絲製· 備。H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.24 (d，1H)，8.04-7.94 (m 3H), 7.89-7.81 (m, 3H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.58-4.51 (m, 2H), 4.49-4.42 (m, 2H), 4.26 (q, 2H)，2.84 (s，3H)，1_11 (t，3H);針對 C28H25N503 的 MS (El). 480 (MH+) 〇 -· ' 一乙基-4-[7-(2-甲基-1/f-苯并咪唑基)·2,3_二氫 -1，4-笨并氧氮雜環庚烧_4(5Η)-基]喹唾琳·2-胺：如同根據範例 1方法的二鹽酸鹽，在步驟5中藉由連續使用2,4-二氣喹唑啉 以及况沁二乙胺來製備。11^]\411(400]^1^，知七]^〇):12.1 (br s，1Η)，8.11 (br d, 1Η)，8.07 哗 1Η)，7.92 (s，1Η)，7.87-7.82 (m，3H)，7.79 (td，1H)，7.59 (dd，1H)，7.43 (br t，1H)，6:99 (d, 1H), 5.30 (s，2H)，4.64-4.58 (m，2H)，4.45 (br s，2H)，3.58 (br s，’4H)，’ 387 [s] 201111371 丨.34·0.68㈣6H);針對細義0的MS卿 且、o t(42f二笨基喊°定-4_基)-7_(2·甲基·1乐苯并· °坐各 苯并氧氮雜環庚烧：如同根據範例1方法 ^驟5中使用412,6·二苯基♦定來製傷。,H NMR (400 NUJz Η τ\Λ/ί〇ΓΛ\ 〇 9 8 11 « ηπ d6'DMS0): 8·62-8·37 (m, 2Η), 8.29-8.22 (m, 7^,0, ； (ΐΏί °*5Ηλ 7*96 ^ 1Η^ 7·89-7·66 2Η^ / όυΛ ^，5H)j 7*42-7-32 (m,0.5H), 7.10 (d, 1Η), 5.27-5.05 ί" W ϋ·49 扣 S，1H)，4.29 (br S，3H)，2.83 (s，3H);針對 C33H27N50 的 MS (El): 510.3 (MH+) 〇 丨(2二甲基_ 1 f苯并啼°坐基)_4_D查琳_4_基_2,3,4,5-四氫 -，4-苯并氧氮雜環庚烷：如同根據範例1方法的二鹽酸鹽，在 乂驟5中使用4-氯喹啉來製備。iHNMR(4〇〇MHz，d6_DMS〇): 8.57 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.10-7.96 (m, 4H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), .65-4.62 (m，2H), 4.43-4.39 (m，2H), 2.84 (s，3H);針對 C26H22N40 的 MS (El): 407 (MH+)。 7-(2-曱基-li/-笨并咪唑_6_基)·4·[2_(三氟曱基）噎啉_4_ 二]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷：根據範例1的方法， 步驟5中使用4-氣-2-(三氟甲基)啥啉來製備。ihnmr(4〇〇 Hz, d6-DMSO): 12.30 (br s, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 7.75-7.85 2H), 7.40-7.66 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 7.05-7.10 (d, 1H), 4.85 2H)，4.40-4.45 (m，2H)，3.98-4.05 (m，2H)，3.36 (s，3H)。針 i C27H21F3N40 的 MS (El): 475 (M+H)，473 (M-H)。 7-(2-曱基-1私笨并咪唑_6•基）_4_(2_笨基喹啉·4_ ，)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜嘐庚烷：根據範例丨的方法， ，步驟5中使用4-氣-2-苯基喹啉來製備。iHNMr(4〇〇MHz 6-DMSO): 12.35-12.21 (m，1H)，8.17-8.10 (m，2H), 8.07-7 98’ ^ 2H), 7.92-7.65 (m, 3H), 7.62-7.41 (m, 8H), 7.07 (d, 1H)5 4.8〇 388 S] 201111371 -1 4-ίί氧甲i:1从苯并味峻各基)冬°比°定HAW-四氫 2-氣吼^環丨魏：根據範例1的方法，在步…中使用 mV 7 67 (,1° H NMR (4〇° ^ CD3〇D)： 8·°4-Β.08 (m, )，1.54-7·38 (m，4H)，1.01 (d，1H)，2.89 (d 1H)， C H N 〇HH)，3.81 (S，2H)，3.14 (S，4H)，4·58 (5，犯;針^ c22h20n4o 的 Ms (EI): 357 (MH+)。 -1 4 ίΐίί1备1·(2_甲基将苯并味七2·基>2,6,3,5-四氫 二本开虱氬碥環庚院：根據範例1的方法，在步驟5中使用 而製備。1H 丽11 (柳臟，CD3〇D): 8.15 (d，1H)， •03 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.69 (td, 1H), 7.61-7.49 (m 5H), 7.35 (d} iH), 7.15 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.43-4.40 (m 3.92_6.88 (叫 2H)，2.66 (s，3H);針對 C26H22N40 的 MS (El): 407 (MH+)。 二-〇曱基-苯并咪唑各基)_4_鳴啶_2_基_2,3,4,5_四氫 并氧氮雜環庚烷：根據範例1的方法，在步驟’5中使用 389 [S} 1 3·86 (s，3H)，1.78 (s，3H);針對 C27H25N503 的 MS (El): 468’ (MH+) 〇 2 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.48 (br s, 3H), 4.20 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3 -[7,8-雙(曱基氧基)喹唑啉斗基]:(2-甲基q乐苯并咪唑 -6-基)-2,3,4,5·四氫·ΐ，4-苯并氧氮雜環庚烷。其根據範例1的方 法’在步驟5中使用4-氣-7,8-二曱氧基-喹唑啉（試劑製備1} 4
·氣嘧啶來製備。1H NMR (400 MHz，CD3OD): 8 22 id 2m ^7,3 7.42 732 (dt,2H),6iW 5 來合成。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.45 (d，1Η)，7.80 (d， 出)，7.68 (m,. 1H)，7.53 (m，2Η)，. 7·41 (d，1H) 7.37 (d，1H)，7.02’ 6 ft 1H), 4.86 (s, 2H), 4.18-4.14 (m, 2H), 4.06-4.02 (m, 2H), 2.49 (s，3H);針對 c21H19N50 的 MS (EI): 358 (MH+)。 201111371 甲某ί其坐冰基)斗{8_(甲基氧基)-7·[(苯基 ί基^^條4，基}-2,3,4,5-四氫从苯并氧氮雜環庚
Km甲3、基噎邮(試劑製備1)來合成。^(働‘
d6-DMS〇)： 8.47 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (m> 2H), 7.53 (m 4H H 733 (m，1H)，7,02 (d3 2HX 536 2H^ 5·36 (br ^^ =C Λ )，4.48 扣 S，2H)，4·18 扣 S，邱，3.91 (s， 針對 C33H29N503 的 MS (El): 544 (MH+)。 4·[6'^7,8-雙(甲基氧基>噎唾淋★基H_(2_甲基放苯 fj»、士、土 )-2’3,4,5_四氮-1，4-苯并氧氮雜環庚烧。其根據範例 ^方法’在步驟5中使用4,6-二氣_7,8_二甲氧基啥咕啉試 劑製備 1)來合成。1H NMR (400 MHz，(VDMSO)· 8 55 (s 邱 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.53 (dd, 2H)S 7.46 (m, 1), 7 04 (d 1H) 5.02 (s} 2H), 4.48 (br s, 3H), 4.14 (br s, 2H), 4.06 (s, 3H) 4 00 (s 3H);針對 C27H24C1N503 的 MS (EI):502 (MH+)。 ’ Ή2-甲基-1//-苯并口米基)冰[6,7,8_三(曱基氧基)喧嗤 啉-4-基]-2,3,4,5-四氫-1’4-苯并氧氮雜環庚烷。其根據範例！ 的方法，在步驟5中使用4-氣-6,7,8_三甲氧基喹唑啉來合 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.68 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.83 (q，2H)，7.63 (d，1H)，7.26 (m，1)，7.04 (d，1H)，5.42 (s，2H)’ 4 66 (br s，3H) 4.40 (br s，2H)，3.96 (S，6H)，2.82 (s，3H)，2·Μ (s’3H). 針對 C28H27N504 的 MS (El): 498 (MH+)。 ’ ’ 7-(2-曱基-1Θ-苯并咪唑-6-基)-4-[6-甲基·2_(曱硫基)·6 7_ 二氫_5好-環戊间嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氫]，4_笨并氧氮^環庚 烷。其根據範例1的方法，在步驟5中使用4-氯-6-甲基_2^甲 硫基)-6,7-二氬-5/f-環戊[d]嘧咬·(試劑製備4)來合成。ιΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.93 (br s, 2H), 7.84 (d〇lH) 7 73 (m，2H)，7.57 (dd，1) 7.06 (d，1H)，5.01 (s，2H)，4.30 (br s’ 2H) 4.16 (br s，2H)，3.21 (dd，1H)，2.81 (s，3H)，2.71 (dd，1H)，’2 64
Si 390 201111371 =)h)，⑶⑽，m);針對⑽成沉的Ms轉458 4-(5,7_ 二氫麵并[3,4__ 私 2 的方法，在步驟5中 4_氣 成。1Η N祖 _ 臟z，d6彻〇): 8 上，；= 7.84 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.08 (d； 1H) 0 ^ 2H), 4.42 (s, 2H) 4.37 (br s, 2H), 4.18 (br s, 2H), 4.07 (s, 2¾
2.80 (s, 3H)，針對 C23H21N5〇S 的 MS (El). 416 (MHV 、7_(2:甲基擺苯并咪唾各基)邻.甲基_6,7•二氫·你環 戊Μ叙_4_基)·2,3,4,5,氫]，4_苯并氧氮雜環庚院。其根據 範例1的方法’在步驟5巾使用4_氣_6_曱基_6,7·二氫视環 戊Μ嘧啶(試劑製備3 )來合成。lH NMR _ Μ ^ 8.10(s, lH),7.89(s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (m, 2H)S 7.56 (dd 1H), 7.07 (d, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.37 (br s, 2H) 4.26 (br s ffl)5 3.32 (dd，m)，3.0】（q，1H)，2·8〇 (m，m)，2 75 (s，3H)，u ^ 3H);針對 C25H25N50 的 MS (El): 412 (；MH+)。 ’ 4-(6-環丙基-6,7·二氫他Dfcbp各[3,4命密唆·心基 基擺苯并♦坐-6-基阳仏西氫从苯并氧氣雜環庚^其 根據範例1的方法’在步驟5中使用4_氣各環丙基_67d It各[3,4-外密。定(試劑製備·3 )來合成。lH NMR _麵2 d6-DMSO): 8_63 (s，1H)，7.81 (s，1H), 7 78 (d，1H)，7 62 (m ’ 7.47 (d，1H)，7.12 (d，1H)，5.00 (br s，2H)，4.90 (s，2H), 4.51(s’ 2H), 4.33 (br s, 2H), 4.22 (br S} 2H), 3.42 (m, 1H), 2.87 (s, 3H)5 0.83 (m，4H);針對 ^26H26]sj6〇 的 MS (EI)· 439 (MH+)。 ’ 7-(2-甲基-1私苯并咪唑·6_基)_4_[6_(4_曱基苯基)_6,7•二 U叫[3,4♦密咬-4,基R3,4,5_四氮♦苯并魏雜^庚 烷。其根據範例1的方法’在步驟5中使用4-氯-6-P·甲笨基_6,7_ 二氫-5从吡咯[3,4-<|嘧啶（試劑製備3)來合成。lHNMg(4⑽ 391 [S】 201111371 MHz，d6-DMS0): 8.47 (m，2H)，7.89 (d (d，iH)，7.59 (d，m)，.7.44 (d，1H)，7 〇 ( )，7h67 4.61 (m，4H)，7.87 (s，3H)，2.38 (m，4HV γΛ Γ H，
卿 。 4H)，針對 C3GH28N6〇 的 MS 4-[2-氯-6-(甲基氧基)喧哇琳冰基 的方法，在步釋5中使用2,4-二氣切H 據祕,1
賺(400 MHz，d6-DMSO): 7.97(s 二 7土9 圭:2合成。H im n.c r ^，叫，7.93 (¾ 1H)，7.86 (d， 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.68 (d, 1¾ ?.63 (dd m 7.20 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.53 ^ ^ =二f:3H)，2.82 (S，3H)。針對喊偶。上s (S; 4-[6-氯-7-(甲基氧基)喹唑啉斗基 芙 在氧氮雜環庚院。^根據範们 中 氯·7·曱氧基·包琳（試劑製 備 υ 來合成。1H NMR _ MHz，d6_DM ^ 3 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.86 ^ ? ； ^ 738 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.62 (m. 2H) 4 38 心;四f，4•苯弁减雜環庚院。其根據範例l的方法， 2 Y巾^ 4_㈣吩并[2,3_物絲合成。1HNMR(伽 d DMS0)： 8.38 (s, 1H)} 7.78 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.66 (d,
H 9 ' ；,S，1HX 7,51 (br " 〇·5Ηλ 7·49 ^ ^ °·^ W H) ，1H)，6.99 (d，1H)，5 24 (s，2H)，4 (3』 5 2 ^ ^ : t开，_6·基)邻，6,7,8_四氫十坐料 土 )-2,3,4,5-四氫-1，4_苯并氧氮雜環庚烧。其根據範例1的方 392 [S】 201111371 法’在步驟5中使用4-氯-5,6,7,8-四氫喹唑啉（試劑製備5) 來合成。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.68 (s，1H)，7.95 (d， 1HX 7.86 (s, 〇.5H), 7.83 (s, 0.5H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.05 (dj 1H), 5.12 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 2.82 (s’ 3H)，2.76 (m，2H)，1.78 (m，2H), 1.62 (m, 2H)。針對 C25H25N5〇 的 MS (El): 412 (MH+)。 ^ 7-(2_甲基-1/f-苯并咪唑-6-基)-4-(5-甲基噻吩并[2,3斗密 定基)_2,3,4,5-四氫-1，4_苯并氧氮雜環庚烷。其根據範例1 的方产，在步驟5中使用4-氯-5-曱基噻吩并p，3_d]嘧啶來合 成。H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.38 (s，1H)，7.94 (d，1H)， 7.84 (d，0.5H)，7.82 (d，0.5H)，7.79 (d，0.5H)，7.77 (d，0.5H)，7.73 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), .31 (m，2H)，3.96 (m，2H)，2.81 (s，3H)，2.55 (d，3H)。針對 〇24Η21Ν5〇8 的 MS (El): 428 (MH+)。 * /[叫甲基擺苯并^从基阳二氫妙苯并氧氮 雜％庚烧-4(5H)_基]-6,7,8,9,氫♦定并[4,5仲引唤-j 〇_甲猜。 其根據範例1的方法，在步驟5巾使用4|6,7,8,9_四氣做 ，^4,5-b] «引嗪-10-甲腈來合成。NMR 廳 ,DMSO):8.44 (s, 1Η), 7.66 (d, 1Η), 7.62 (m, 1Η), 7.51 (dd, H=46 (m，〗H)，7.36 (dd，1H)，7 Q5 (d 4.31 (m，2H)，3.84 (m，扭)，3 ( 針對 C28H25N70 的 Μ8(ΕΙ):476(Μί^。 =，在步驟5中使用4.氣姐^ / 6 1H,(br S' 1Ηλ 7·92 ^ ^ -5 ^ .76 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.〇6 (d? m) 5 4H)，酬s，3H)。針對 C22Hi9N7〇 的 Ms (ei)^8 ()mh+)。（， 393 [s] 201111371 7-(2·甲基-1//-苯并咪唑各基)-4_[7-(苯基甲基)-5,6,7,8-四 氫。比啶並[3,4-4嘧啶斗基]-2,3,4,5-四氫-1，4:苯并氧氮雜環庚 烷。其根據範例1的方法，在步驟5中使用7-苄基-4-氣-5,6,7,8-四氫吡啶並[3,4_d]嘧啶來合成。丨H NMR (400 MHz， d6-DMSO): 12.38 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.86 (d, 0.5H), 7.84 (d, 0.5H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 0.5H), 77.75-7.70 (m, 2.5H), 7.58 (dd, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 5.00 (d, 2H), 4.54 (br s, 2H), 4.44 (br s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.18 (m，2H)，2.86 (m，2H)，2.80 (s，3H)。針對 C31H30N6O 的 MS (El): 503 (MH+)。 4-(7•氟喹唑啉-4-基）-7-(2-曱基-1//-苯并咪唑_6 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷^其根據範例1的方 法’在步驟5中藉由使用4-氣-7-氟喹唑啉來製備。iH Nmr (400 MHz，甲醇-d4): 8.51 (s，1H)，8.18 (dd，1H)，7.68 (m，1H)， 7.63 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H)，7.33 (m，1H)，7.05 (d，1H), 5.13 (s，2H)，4.49 (m，2H)，4.30’ (m，2H)，2.59 (s，3H)，1.97 (s，3H);針對 C25H2〇FN50 的 MS (ED- 426 (MH+) 。 7-(2_曱基-li/-苯并咪唑-6·基)冰[8-(曱基氧基)喧唑啉_4_ 基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。其根據範例1的方 法，在步驟5中藉由使用4-氣-8-甲氧基喹唑啉來製備。 NMR (400 MHz，甲醇-山)：8.53 (s，1H)，7·67 (m, 1H) 7 63 (m 1H), 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.51 (m, iH), 7.45 (m5 2H), 7.29 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.26 (m 2H) 4.00 (s，3H)，2.59 (s, 3H)，L97 (s，3H);針對 C26H23N5〇2 的 Ms (El): 438 (MH+) 〇 4-(7-氣喹唑啉-4-基）-7-(2-曱基·丨私笨并咪唑_6 基)-2,3,4,5_四氫妙苯并氧氮雜環庚燒。其根據範例 法，在步驟5中藉由使用4,7·二氣姐齡製備Jhnmr 201111371 Γ; 8·09 (d^1Η)^7·76 ^ ιη)> ㈣ 其氯啥m基）·7_(2-甲基.苯并味峻-6-ϋϋΤϋ苯Γ氧氮雜環庚烧。其根據範例1的方 (‘甲醇=吏5^4,8=_來製備4麵 7-68 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7：54 (d Tsi^ 1H) ^ 2H)，7.06 (d，1H) 5 11 (s 2m ，2 ⑽，1H)，7.46 (m, ('^ MS 2HX 2·59 甲基-1私本并口米。坐-6-基)-4-Γ5-甲其6 其田i、—
3H)6 C^H24 2H)，4'19 (S，2H)，2,87 (S?，3HX HH27N5〇 的 MS (EI):啦（MH+)。 （ ’ Α]-2Λ4；5 . Ψ ^ 6 法，在步驟5 氮雜·環庚烧。其根據範例1的方 (400 ΜΗζ，甲異丙基♦定來製備。加崎 7 52 (d im 7/1 4 . 8.38 S，1H)，7.73 (d, 1H)，7·66 (m，1抝 ^ 4：16 K 2Η)ί (h； IS ^ ^ ^ _汎0 的 Ms ㈤:働(MH+)。（，3H)，1 刀 W 6H);針尉 的方㈣㈣ 395 201111371 據試劑製備5所合成、 8.44 (s，1H)，7·64 (s 來製備。NMR (400 MHz，甲醇·山)： 2H)，《34 (m，2H)」)，7.55-7.40 (m，4H)，7:05 (d，1Η)，4.62 (s， (m，9H);針對(^ ·=，2H)，2.75 (q，2H)，2.58 (s，3H)，1.23 7-(孓甲基-li/i 的 MS (EI): 428 (MH+)。 甲基]嘧啶斗基卜2 ^米巧-6-基)-4]6_f基_5_[(4·甲基苯基） 範例1的方法，在’步’ϋ四^〔1，4-苯并氧氮雜環庚烷。其根據 基)嘧啶（根據試劑製傜中藉由使用4-氯-6-甲基-5-(4-甲基苄 曱醇-d4):8.46(s，lS 7 5 所合成）來製備。1ΗΝΜ^(400ΜΗΖ， 7·〇3 (d，2H)，6.98 (d’ (m，2H)，7‘41 (dd，1H)，7.19 (dd，1H)， 2H)，4.29 (m，2H)，3 % )，6·93 (d，2H)，6.64 (m，_，4.50 (s， (s，3H)，2.21 (s，3H);針2H)，3.89 (m，2H)，2·60 (s，3H)，2_24 7-(2-甲基-1 私，笨、,上 C3〇H29N5〇 的 MS (El): 476 (MH+)。 苯基]-甲基} ♦定冰基9^唾4基M-(6-曱基-5-{[4-(三氟曱基） 其根據範例1的方f"，，^：4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。 -5-(4-(三I曱基)节基)„密=5中藉由使用4-氣-6-曱基 NMR (400 Μίίζ ^^疋（根據試劑製備5所合成）來製備。 (dd，1Η)，7.23 (d，2Η) 8.49 (S，1H)，7.49 (m，4Η)，7.43 4.51 (s, 2H), 4.31 (m； 2H) 7·°° 1H)^ 6·68 ^ 1¾ 3H)，2.20 (s，3H);針對 c，· \2H)，3.88 (m，2H)，2.60 (s， 7-(2-甲基收笨并的MS (EI):別_+)。 環戊M嘧啶-4-A1-2 U击坐基>4·[2_(甲硫基>6,7_二氫-5从 據範例1的方，在步d1，4用苯并氧氮雜環庚烧。其根 -5㈣戊[•定（試劑^二用入4:氣f (甲硫基⑽^ d6-〇MSO): 7,4 (m, 1H)，7.01 (d，1H)，4.94 (s 2Fn 4 /W6 ⑽，H)，7.37 ⑽， 〜？m ? M / H)， （m，2H)，4.20 (m，2H)，3.00 (t，2H)，2.64 (t’ 2H)，2.42 (s，3H)，】 CANsOS 的 MS (¾ 444 (MH+)。 及，邱針對 396 [S] 201111371 二氫：L基= t ΛΙϊϊΙμ ^, 5 wi =一ΛΞϊ、ΐΐΓ (試劑製㈣來合成。1ην^(· f = 7 06 M m、3 1Η)，7.69 (m，3Η)，7·53 (dd，1Η)，7·18 (m，5Η)，7.06 (d，叫 5.00 (s，2Η)，4 以 2Η)，3·06 (t，2Η)，2.82 (s，3Η)，2. & .(對 C31H29N5OS 的 MS (ΕΙ): 520 (ΜΗ+)。 ； 4-[2-(乙硫基)-6,7-二氫·5凡環戊 *苯并料冬基)·2,3,4,5·略Μ-苯并氧氮雜環 據範例1的方法，在步驟5中使用4_氣_2_(乙硫 I環戊定（試劑製備4)來合成。】H顺 mh= d,DMSO):7.93 (d, 1H), 7.85 (d, lH)s 7.77 (dd, 1H), 7.72 (d； 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.〇〇 (s? 2H)；4.36 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.16 (t，3H)。針對 C26H27N5〇S 的 MS (El): 458 (ΜΗ)。 ’ 4-(7,7-一甲基-5,6,7,8_四氫啥。坐參4_基)_7_(2m好·苯 并♦坐-6-基 i的方法’在步驟5中使用4_氣_7,7•二甲基·5,6,7,8_四氮^ 琳（試劑製備 3)來合成。】HNMR(400 ΜΗΖ，drMeOH): 8.32 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45 (dd 1H) 7.39 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H)> 4.82 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.02 (t, 2H；, 2.78 (t，2H)，2_57 (s，3H)，2.52 (s，2H)，1.56 (t，2H)，1.06 (s， 6H)。針對 C27H29N5〇 的 MS (El): 440 (MH+)。 ’ 4-[6_溴_7·(曱基氧基)喹唑啉斗基]_7_(2_甲基巧乐苯并味 唑-6-基)-2,3,4,5_四氫-1，4-笨并氧氮雜環庚烷。其根據範例\ 的方法，在步驟5中藉由使用6-漠冰氣_7_甲氧基喹唑 劑製備 1)來製備。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 8.54 (s，1H) 8.21 (s，1H)，7.77 (m，2H)，7.53 (m，3H)，7.32 (s，1H)，7.05 (d’，
397 t SI 201111371 1H), 5.G4 (s，2H)，4.5G (m，2H)，4.14 (m, 2H)，4.GG (s 3H).針對 C26H22BrN502 的 MS (El): 516 (MH+)。 7-(2-甲，-1/i-苯并咪唑_6基）4-(5_曱基嘧啶冰 基)-2,3,4,5_四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧。其如 法的f氟醋酸鹽’在步驟5中藉由使用4|5_甲來製 I： DMS〇A): 8·78 ^ d iVr 9m ^ 1H)，778 (m 2H)> 7·60 ^ 1H^ 7·07 2 41 4*47 (m，2H), 4*28 (m? 2H^ 2·82 ^ 3H^ .41 (s，3H)，針對 C22H21N5〇 的 Ms (EI): 372 (mh+ 其、9t(45f二/基°密°定+基)-H2-甲基*苯并㈣-6- 其根細1的方 (400應7 使用4_虱如二甲基嘧穸來製備°ΐΗΝΜΚ r^r ^6)： 12*〇〇(br·" ^ ^ (s, 1H), 7.65 (m, (s 2H) 4 3； 7'5° (m，2HX 738 W 1H>^ 7·03 4·62 (S’·. Ϊ:2Η)’ 181 (m，2H)，133 (S，3H)，2.2。(s，3H)， 7:2 ί AN5。的 MS (EI): 386 _+)。 咬-4_基]·2 3 并咪唑-6-基)邻-甲基-5-(苯基甲基密 的方法，在苯并氧氮雜環庚烧。其根據範例1 製備5)來^備！ 吏用5-¥基·4-氣-6-曱基♦定（試劑 1Η), 8.51 (S ^ 7 ^ (4〇° MH^ DMSO-d6): 12.26 (br. s, 3H), 7.18 (V 1HW π S，2H)，7-46 (ddj 1Ηλ 7*36'7·24 ^ 2H)，4.27 (m 2^ 4 =，2H)，7.00 (d，1H)，6.81 (s,叫 4.47 (S， (s，3H);針對 2H)，3.79 (m，2H)，2·17 (s，M)，1.91 7-(2 甲 29H27N5〇 的 MS (EI): 462 (MH+)。 嘧咬冰夷乐苯并味哇-6_基)邻-甲基-Hi-曱基乙基） 的方法广在步驟，ΐϋ，4:苯并氧氮雜環庚烧。其根據範例1 。定（试劑㈣巷5十Ϊ猎由f用4_氣·6_甲基-5-(1:甲基乙基密 (s 2 來製備 Η 讀(_ 應，DMS0· 8·43 )，（S，1Η)，7.52 (m，3Η)，7.37 (dd，1Η)，7.06 (d，1Η)， 398 s] 201111371 3H)2 1332^^3° (m，2H)，3*68 (m，2H)> 3*31 (h) 1H)> 189 ’ 7 ’ H);針對 C25H27N50 的 MS (El): 414 (MH+)。 ♦定_4· '】縣并咪哇冬基>4_[6-甲基-Η2·甲基丙基） 的方法丄，4,5_四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。其根據範例1 劑彭備5) C藉由使用4_氯·5_異丁基，6-曱基♦定（試 5 ) ^ ^ 〇 lH NMr (4〇〇 MHZj DMs〇 d6)： i2 3〇 ^ ^ (d，m) 4 7·62 (m，2H)，7.49 (m，2H)，7.37 (d，1H)，7.〇l 2.37 (s53H) I (m，2H)，3'75 (m, 2H)j 2·61 (dj 2H)> (EI):幻8 (rinv(m’），〇 53 (d，6H);針對⑽滿0 的 Ms
笨并基)甲基]-6-甲基純4-基HI曱基I 例1的方法，Ϊ步驟ΥΓ·^1，4-苯，氮雜環庚烧。其根據範 啶（試劑掣備5)炎，使用4_氯氟苄基)·6·甲基嘧 (br. s，m)% 5i s ΐ備 Η眶(铜贿2，趣〇-灿 12.35 7·10 ta, 1H) 7 00 λ 7'49 (m，3H)，735 (IU} 1H)> 7J9 (d> iH), 2H>> ^·〇5 (s 2H) ,(7； 1H)，6,92 (m，3H)j 4·49 (S^ 2Ηλ 4·27 ^ 針對 笨并°米啥i(-基)曱基]冬曱基錢'4_基卜7-(2-甲基视 例1的方法，在步ϋ四苯，氮雜環庚烧。其根據範 啶（試劑掣備5) ^中，由使用4_氣-5<3·氣苄基)-6-甲基嘧 (br· ^ mT 8 5?(ί ° H NMR (4〇° DMSO-Jn.3ΐ 2H^ 7·19 dd' 1H ； 7·50 m 747 ^ 1H), 7,3 (m, 1HX 7·00 lH^6·95 2.52 (s，3H)，2,17 (s’ 3Hy = f，H 5 (S，2H)，3.78 (m，2H)， (MH+)。 （，3H)，針對？29H26CIN50 的 MS (El): 496 ，本开氧氮雜核庚貌。其根據範例丨 S1 399 201111371 ^ 4·氣·6·曱基邻·苯基乙細咬 1Η), 7.76 (d im fj HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.60(s, 7.34-7.18(m，’5H) 7n//S，1H)，7.54 (dd，1H)，7·49 (d，1H)， 4.37 (m，1H)，4 28 邱，7.01 (S，1H)，4.61·4.44 (m，3H)， 3H)，2.H (s，3H)，二:)，3.87 (m，1H)，3‘77 (m，1H)，2.77 (s， (MH+) 〇 (，3H);針對 C3〇H29N50 的 MS (El): 476 苯基]曱°坐-6·基)_4_(6_曱基-5_{[3·(曱基氧基） 根據範例1的方法t二1，4,5-四氫_1，4-苯并氧氮雜環庚烧。其 基)各曱基嘧啶（气if驟$中藉由使用‘氯_5_(3-曱氧基¥ DMSad6). 12 27 # 5 )來製備 ° * 顧31 _ MHz，， 1H), 7.16 (d, 1H) 7 〇〇； ΗΧ 8·50 (" 1ΗΧ 7·47 ^ 3Η^ 7·26 ^ (UH)，4.28 (m)’2H〇)〇 3Qm)，6.85 ㈣ 2Η)，6.65 ㈣ 2Η)，4.50 2 51 3Η/2 ’17 (S，2Η)，179 (m，2Η)，3.55 (s，3Η)， (ΜΗ+) ； Λ / (S，3Η);針對 C30H29N5O2 的 MS (ΕΙ): 492 甲基]ϊ定甲 米唾各基)邻-甲基㈣ i ί在步驟5中藉由使用4_氯各曱基·5_(3_甲基， = 製備5)來製備。1H NMR _ 耻，DMS0〇 出 1 (=)，，48 (s，1H)，7 5。他 1H)，7 43 (dd，1H)，7.38 ()， 6 r 7.13 扣，1H)，7·。4 (m，1H)，6.98 (dd，1H)， 2H) ⑽，1H)，4.45 (S，2H)，4·26 ㈣ 2H)，3.93 (m， r W Λ )，2.49 (S，3H)，2.14 (S，3H)，2.04 (d，3H);針對 L3〇H29N50 的 Ms (El): 476 (MH+)。 ^ {5 [(3-氣-5_氟苯基）甲基]各甲基c密咬冰基}_'(2二甲基 米舟2,3,4,5-四氮_1,4_苯并氧氮雜環庚烧。其根 麵，在步驟5巾齡使用4秦5_(3·龄氣节 基>6-甲基°汝啶（試劑製備5 )來製備。1H NMR (400 ΜΗζ，甲 400 m 201111371 醇-d4): 8.49 (s，1H)，7.52 (m，2H)，7.44 (dd，1H)，7.27 (d，1H)， 7.06 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.22 (s，3H);針對 C29H25C1FN50 的 MS (El): 514 (MH+)。 4-{5-[(3,4_二氟苯基）甲基]-6-曱基嘴咬-4-基曱基 -1凡苯并咪唑_6_基)-2,3,4,5-四氫_1，4-苯并氧氮雜環庚烧。其根 據la例1的方法，在步驟5中藉由使用4-氯-5-(3,4-二氟苄 基)-6-甲基嘧啶（試劑製備5 )來製備。iH (4〇〇 ΜΗ' DMSO-d6): 12.22 (br. s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.62-7.43 (m, 3H), 7-32 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.88 1H), 4.50 (S, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.51 (s, 3H)，2.17 (s，3H);針對 C29H25F2N50 的 MS (El): 498 (MH+)。 i {5-[(4-氟本基）曱基]_2,6_二甲基鳴。定斗基卜7_(2_甲基 味唾*勤2’3,4,5_四氣_1，4-苯縣氮雜環庚烧。其根 據Π、的方法，在步驟5中藉由使用4_氣_5仵鮮基)_2,6· 定（試劑製備8)來製備。1H NMR _ MHz， 7 IHrl ^ 12.25 (&· S，1H)，7.61-7.43 ㈣ 3Ή)，7.18 ⑽，2H)， 旧)，7.00 (d，1H)，6·94 (d，_，4.44 (s，2H)，4.21(m， S =S，2H), 3_75 ㈣ 2H)，2.51 (S，3H)，2·41 (以H)，(s， λ 針對 C30H28FN5O 的 MS (El): 494 (MH+)。 其、-Λt氣·6,喹唑啉斗基，)·7♦甲基-你苯并咪唑-6-^，二酿四氮-i，4_苯并氧氣雜環庚院。其根據範例1的方 來製備中藉由使用4,7·二氣·6_破包琳（試劑製備〇 (s m 8 (4〇° MHZ，DMS〇-d6)： 12·26 (b- !Η), 8.59 Η) (S，1Η)，7." (S，1Η)，7·77 ㈨邱，7.58-7,47 (m =7=，1H)，5 〇8 (s，2H)，4 5? (m，2h)，* (對 C25H19ClIN5〇 的 MS (EI): 568 (MH+)。 ’），十對 ，四風-1’4_本弁減雜環庚炫。其根據範例1的方 S) 401 201111371 法，在步驟5中藉由使用4-氣-7-(曱基磺醯基)喹唑啉（試劑製 備 1)來製備。1HNMR (400 MHZ，甲醇·山):8.62 (s, 1H)，8.31 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.04 (d5 1H), 5.19 (s, 2H), 4.51 (m,
2H)，4.35 (m, 2H)，3.21 (s，3H)，2.59 (s, 3H);針對 C26H23N503S 的 MS (El): 486 (MH+)。 4-(6-乙基-5 -曱基嘧啶-4-基)-7-(2-曱基-IF-苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。其根據範例1的方 法，在步驟5中藉由使用4-氣-6-乙基-5-曱基-嘧啶（試劑製備 5 )來製備。1H NMR (400 MHz，曱醇-d4): 8.36 (s，1H)，7.63 (s， 1H), 7.52 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.68 (s, 2H)，4.33 (m，2H)，3.92 (m, 2H)，2.73 (q，2H)，2.58 (s， 3H)，2.30 (s，3H)，1.22 (t，3H);針對 C24H25N5O 的 MS (El): 400 (MH+) 〇 4-(5,6-二乙基嘧啶-4-基)-7-(2-曱基-1//-苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。其根據範例1的方 法，在步驟5中藉由使用4-氯-5,6-二乙基密啶（試劑製備5) 來製備。1HNMR (400 MHz，甲醇-d4): 8.39 (s，1H)，7.66 (s，1H)， 7.54 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.20 (t, 3H);針對 C25H28N50 的 MS (EI-): 414 (MH+)。 4-[6-乙基-5-(苯基曱基)嘧啶-4-基]-7-(2-甲基-1/Λ苯并咪 。坐-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。其根據範例1 的方法’在步驟5中藉由使用5-苄基-4-氣-6-乙基嘧啶（試劑 製備 5)來製備。1H NMR (400 MHz,曱醇-d4): 8.52 (s，1H)，7.50 (d, 1H), 7.466 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.08 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.04 (s, 2H)，3.89 (m，2H)，2.61 (s，3H)，2.51 (q，2H)，1.10 (t，3H);針對 C30H30N5O 的 MS (El): 476 (MH+)。 402 [si 201111371 5-曱基-6-[7-(2-曱基-1·ίί-苯并口米β坐各基)-2,3-二氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚院-4(5Η)-基]抓苯基嘧啶-4-胺。其如同根據範例 1方法的醋酸鹽，在步驟5中藉由使用6-氯-5-曱基-Ν-笨基嘧 啶-4-胺（試劑製備6)來製備。1η NMR (400 MHz，曱醇-d4): B.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53-7.38 (m, 6H), 7.27 (m, 2H), 7.07 (d，1H)，7.03 (m，1H)，4.57 (s，2H)，4.32 (m，2H)，3.82 (m，2H)， 2·58 (s，3H)，2.19 (s，3H)，1.97 (s，3H);針對 C28H26N60 的 MS (El): 463 (MH+)。 m _ 7_孓曱基-1凡苯并咪唑各基)-2,3-二氫-1，4-苯并氧窦 睦壞奮定_2_胺。其如同根據範例1方法的醋趣 rlnn二驟5中藉由使用2_胺基冬氯嘴咬來製備。1Η麵 2Η) 7 06Ζ；Η^^)： 7·72-7·65 3Η^ 7·52 ^ 7·46 (^ * (s 3Η)· ifn r u635 (d，1Η)，4'Π (m，4H)，2*58 (S, 3H)> L9i -’ 7’(2 子 C2丨H2〇N6〇 的 MS (El): 373 (MH+)。 苯基]甲基基)邻·甲基_5倘曱基氧基 根據範例I的方法"):，，，5-四氫_1，‘苯并氧氮雜環庚烷。Λ 基)-6-甲基嘧啶（砷’力；^步驟5中藉由使用4_氣~5_(2-曱氧基亨 醇_山)：8.48 (s ^魏備 5)來製備。lHNMR(40〇MHz，甲 7.31 (m，1H)，. (；J.f (d，1H)，7.43 ⑽，1H)，7.39 (s，1H): 1H)，_ (d，1H)1H)，6.98 ⑷ 2H), 6.95 (m，1H)，6.86 (d (m，2H)，3·77 (s ^ /d，1H)/4·42 (s，2H)，4.29 ㈣ 2H)，3.90 對 C30H29N5〇2 的 M)s $ (s，3H)，2.61 (s，3H)，2.15 (s，3H);針 7-(21基^^ :492 _+)。 甲基]嘧。定+基} 米唾基M-{6_甲基-5-[(2_甲基苯基) 範例1的方法，在j:四氫妙苯并氧氮雜環庚⑥。其根據 基)，定（試劑製備藉，用4-氣-6-甲基_5_(巧絲 8.50 (s，1H)，7.51 ，衣僙。HNMR(400MHZ，甲醇·d). 3Η^ 7·〇〇 (d, 1H), ^ 7.38 (s, 1H), ,18 (m； 403 1 S] 201111371 limine3'9°(m5 2H)j 3J0 2H)^3·62 3H), 2.16 ，7:(2:甲i工針對⑽滿0的MS _ 476 (MH+)。 广4芙1 2 3 X乐本弁味。坐各基>4_[2-曱基」-(苯基甲基)吡 Γ方法 =匕以冗細根據範例 咬(試_備；ti!中猎由使用3,基-4-氯_2·曱基。比 49^1Hf7if H 臟 _ 贿& 甲醇-山):8.20 (d， (m 3H) 6 66 fd m ^ ^ ^ 7'15 ^ 62 (m 2H 2 60? ^ ^ ^ 4'16 ^ 2H)> Γη (S，3H)，2.29 (s，3H)，h96 (s，3H);針對
C30H28N4O 的 Ms (EI): 461 (MH+)。 ATT 4{3[(4-氟笨基）甲基]_2_甲基11比0定_4_美} (2其
^ 7^；:備H麵_麻，曱㈣·· Μ! W 7 03’（d Ιίίϋ，744 ㈣，1H)，7.17 ⑽，1H)，7.13 (d，1H)， 4H) 4 ’13 (S ’2H) 3(5, 6·88 扣，2H)，6.68 (s，1H)，4.22 (m， Γη fn ί ^ (m，2H), 2‘60 (s，3H)，2.28 (s，3H);針對 C30H27FN4O 的 ms (El): 479 (mh+)。 -6-Χ〔2[63’74_ί (甲-基氧基?，唾琳冰基H-(2·甲基擺 苯并氧氮雜環庚烧。其根據範例1 的巧法知私5 +藉由使用4氣_67_二甲氧 來製 備。1Η N败_耻，曱料):8曱=^衣 )，4 6〇 ㈣ 2H)，4.27 (m，2Ή)，3.96 (s，3H), 3.54 s， ，. （s，3H)，針對 C27H25N5〇3 的 MS (El): 468 (MH+)。 基也苯并料·6·私4-[7_(甲基氧基)令坐淋_4· f_2^5-四n，);苯开氧氮雜環庚院。其根據範例1的方 /，々‘5巾藉由使用4-氣_7_曱氧基嗤唾琳來製備。ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-D6)： 8.48, (Sj 1H), 7.99 (d, 1H), 7.71 to 404 s] 201111371 7.67 (m，2H)，7.62 to 7.50 (m，2H)，7.45 (d，1H)，7 U (d lm 7.13 (dd，lH)，7_03 (d，1H)，5.10 (s，2H)，4.49 2H)^ )， 2H)，3.91 (s，3H)，2.54 (s，3H)，針對 C26H23N5〇2 的 ms (ei). 438 7-(2-曱基-1迅苯并咪唑·6·基)冰{6-(曱基氧基)_7 曱基）氧基]喹唑啉冬基}-2,3,4,5-四氫-1，4-笨并氧氣雜^ 烷。其根據範例1的方法’在步驟5中藉由使用7_(笨甲氧 氯喹唑啉來製備。1H NMR (4〇〇 MHz，曱醇_D4): 8们 Α ^ _ 7.99 (d，2H)，7.54 to 7.49(m，2H)，7.45 t〇7.4l (m 3H)S，7 j
to7.29 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (dd, 2H), 5.20 (s, 2H) 4 97^ 2H), 4.52 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) iJl C33H29N503 的 MS (El): 544 (ΜΗ+)。 T 7-(2-曱基-1J7-苯并咪唾_6_基)_4-[6-(曱基氧基)啥唑啉斗 基]-2,3,4>四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。其根據範例 法，在步驟5中藉由使用4-氣-6-曱氧基喹唑啉來势備。t NMR (400 MHz, f #.〇4): 8.47, (s, 1H), 7.70 (d, 1H)\ 65 rdH 2H), 7.54 to 749 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.40 (dd 1H) 7 15 (a 1H), 7.07 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.19 (m；2H), 3 49 (s，3H)，2.6〇 (s，3H),針對(：2由讽〇2 的 MS (El): 438 (MH+)。 4-(6-漠啥唾咐斗基）_7_(2_曱基_迅l并坐）6 四5氫中氧氮雜環庚统。其根據範例1的方 法在乂私中錯由使用6_溴-4-氯喹唑琳來製備β ιΗ νμ = M==^8.61，(s，1H)，817(d，iH)，L = v 、，叫 4.16 (m，2H)，2.51 (s 3m 斜斟 C25H2〇Bi:N50 的 MS (EI):傷(Mlf)。Λ lS，3H)，針對 ίΐϋ驟5 开乳_環庚烧。其根據範例1的方 '丨广 3吏用4,6-二氣噎。坐琳來製備。1HNMR(4〇〇 405 [S] 201111371 MHz, DMSO-D6)： 8.59, (s5 1H), 8.〇4 (d, 1H) 7 87 to 7 R, 4H), 7.77 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.47 (br, 1H) 7 04 (d 1H (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 2.51 (s C25H23N502 的 MS (El): 441 (MH+)。 .，扣)，斜對 7-(2-曱基- lif-苯并咪唑_6_基& 基)·2,3,4,5-四氣-1，4·苯并氧氮雜環庚院。其^據範^ tl、4、 法，在步驟5巾藉由_ 4|8_甲紗= (400 MHz ^ D )： 8,6, (s> 1H)> 7 9〇 (dj ih^5 7.57 to 7.37 (m，6¾ 7·05 (d，1H)，5 (，2¾ 4.24 (m，2H)，2.63 (s，3H)，2.58 (s 3m 上二二'T i，2H)， (El): 422 (MH+)。 ，），，十十 C26H23N50 的] 7-(2-甲基-li/-苯并味0坐 基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜产^ -甲基喹唑啉+ 法，在步驟5中藉由使其根據範例i 1的方 (400 MHz，曱醇-D4): 8.45, (s _ 來製備。叫咏 (m，2H)，7.56 to 7.47 (m，4H)，; 07 /d 1H)，7.72 t〇 7別 2H), 4.23 (m,2H), 2.59 (s,3H), 2.38 (； 3H) ^ MS (El): 422 (MH+)。 、，），針對 C26H23N5〇 的 4_(6·碘喹唑啉·4_基）
基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氡雜^甲土^苯并°米°坐七 法，在步驟5中藉由使用^氣其根據範例1的方 _ MHz，DMS〇_D6): 8.61，轉來製備。1H NMR 7.83 to 7.74 (m，2H)，7.59 to 7 «m，J (d，1H), 8.G8 W，1H)， 2H)，4.51 (m，2H)，4.15 (m，2¾ )二H): 7.G5 (d，1H)，1.1 (s， 的 MS (El): 534 (MH+)。 ’ . （s，3Ή)，針對 〇25Η2〇ΙΝ5〇 4-(6-氟喹唑啉斗基；μ7 法，在步驟5中藉由使用馭氣長，烷。其根據範例1的方
(400 MHz，DMS0-D6): 8.56 氟喹唑啉來製備。1H NMR ，’1H)，7.88 (dd，1H)，7.80 to 7.70 406 1 201111371 (m, 4H), 7.58 to 7.42 (m, 2H)} 7.47 μη im 2H)，4.53 (m，2H), 4.20 (m，2H)，2.54 二 t .〇5 (d, 1H)，5.10 (S，
的 MS (El): 426(MH+)。 ，.（，），針對 C25H20FN5O 4-(6,7-二氟喹唑啉-4、基、 ^)-2,3,4,5-^ # ^ °^'6· 法，在步驟5中藉由使用4-氣·67_1心:根據範例1的方
(400 MHz，DMS0-D6): 8.56,（s 來製備°lHNMR h 福 7 V tn 7 Μ 〜9U、m)，8.G1 (dd，1H)，7.87 t0 7.70 (m，3H)，7.55 to 7.51 (m，2H)，7.45 (d ^ 2H)，4.53 (m，2H)，4.20 (m，2H)，2 53 Mm ,:， 的 MS (El): 444 (MH+)。 ，.，），針對 C25H19F2N5 4-(6·漠-7:氯喧口坐琳+基pi甲基你苯并咪〇坐各 製備。1 娜 v，1H)，8.33 (s，1H) 8 06 (s 1H)， 7.79 (br, 2H), 7.59 to 7.50 (m, 2Ηχ ? 〇〇 ^ ^ ^ ^ 4.529 (m，2H)，4.18 (，2H)，2.53 (s，3H)，針對 CHBCN〇 的 MS (El): 522 (MH+)。 4-[7-漠-8-(甲^氧基)嗤唾琳斗基]·7_(2_曱基-⑹苯并味 嗤-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并蚊雜環庚燒。其根據範例} 的方法’在步驟5中藉由使用7_壤_4_氣冬甲氧基啥嗤啉（試 劑製備 1)來製備。HNMR(40〇MHz，DMSO-D6). 8 56 (s 1H)， 7.72 to 7.63 (m, 3H), 7.54 to 7.45 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H)；7 00 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.21 (mj 2H), 4.02 (s, 3H), 2.51(s, 3H),針對 C26H22BrN5〇2 的 MS (El): 516 。 4-[7_溴-6-(曱基氧基)喧唑啉+基]_7_(2_曱基心私苯并咪 唑-6-基)-2,3’4,5-四氫-1，4-苯并氧氧雜環庚烷。其根據範例1 的方法，在步驟5中藉由7-溴-4-氯_6_甲氧基喹唑啉來製備。 ^ NMR (400 MHz, DMS0-D6): 8.52, (s 1H) 8 09 Ts 1H) 7.83 (br, 1H), ,55 (dd, 2H), 7,0 (d, 1H), is 7 05 (^ 1H),
[SI 407 201111371 5.08 (s，2H)，4.55 (m, 2H)，4.13 (m，2H)，3.60 (s，3H), 2.51(s，3H)， 針對 C26H22BrN502 的 MS (El): 516 (MH+)。 碰Ή甲基氧基)喹唑啉*4-基]-7-(2-甲基-L^-苯并咪 。坐-6-基)-2,3,4,5-四氫_1，4_苯并氧氮雜環庚烷。其根據範例1 的方法，在步驟5中藉由使用4-氯-6-碘-7-甲氧基喹唑啉來製 備。iHNMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.53,（s，1H)，8.40 (s，1H)， 7.78 (br，1H)，7_73 (br，1H)，7.54 (dd, 1H)，7.51 (s，1H) 7.21 (s， 1H), 7.05 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.97 (s，3H), 2.51(s，3H)，針對 C26H22IN502 的 MS (El): 564 (MH+)。 7-(2-甲基-1从苯并咪唑-6-基)-4-(7-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑 啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。其根據範例】 的方法，在步驟5中藉由使用4-氣-7-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉 (試劑製備 8 )來製備。1H NMR (400 MHz，DMSO-D6): 8.34 (s， .1H), 7.65 to 7.59 (m, 2H), 7.51 to 7.46 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.70 (dd, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.94 to 3.82 (m, 2H), 2.94 to 2.80 (m, 2H), 2.57 to 2.46 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.26 (dd, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.82 (dd, 1H), U5 (m, 1H), 1.04 (d，3H),針對 C26H27N502 的 MS (El): 426 (MH4)。 ,冬⑼^-一甲基^/^-四氫嗤唾啦冰基^^甲基-放苯 并米唑-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧。其根據範例 1的方法，.在步驟5中藉由使用.4-氣'6-二甲基-5 07 8-四氫 喹唑啉（試劑製備3)來製備。1HNMR(400MHZ,’甲醇-D4): ^•35 (s, 1H), 7.65 (br, 1H), 7.54 to 7.42 (m, 4H), 7.03 (d, 1H), 4.70 (dd, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.58 (s, 扭)，2.50 (s，2H)，1.68 (t，2H)，0.90 (s，6H)，針對 C27H;9N 〇 的 MS (El)·· 440 (MH+)。 4-(6-乙基-5,6,7,8-四氫喹唑啉_4_基)·7·(2·甲基q私苯并咪 坐-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧。其根據範例][ 的方法，在步驟5中藉由使用4-氣-6-乙基-5,6,7,8-四氫喹唑啉
408 [SI 201111371 (試劑製備8)來製備。1HNMR (400 MHz，曱醇_d4): 8 33 (s 1H)，7.65 (br，1H)，7.51 (dd，2H)，7.45 to 7.39 (m，2H)，7.03 (d’ 1H)，4.69 (dd，2H)，4.45 (m，1H)，4.24 (m，1H)，’4.07 ’(m，1H)’ 3.83 (m，1H)，2.85 (dd，1H), 2.72 (m，1H)，2.58 (s’，3H)，2.54 (br’ 1H)，2.40 (m，1H)，L93 (m，1H)，1.49 to 1.26 (m，3H’)，0.75 (t’ 3H)，針對 C27H29NO 的 MS (El): 440 (MH+)。 ’ ’ ’ 4-{5-[(4-氟苯基）甲基]-6-甲基喷咬基卜7_(2_甲基 苯并°米。坐-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧。其根據範 例1的方法’在步驟5中藉由使用4-氣-5_(4-氟苄基)_6_甲基&密 咬（試劑製備5 )來製備。1H NMR (400 MHz，甲醇_d4): 8.47 1H)，7.54-7.50 (m，2H)，7.43 (d，1H)，7.24 (d，1H)，7.11-7.05 2H), 7.02-6.92 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4 30 (t 2Η^ 4.01 (s, 2H)，3.90 (t，2H)，2.60 (S，3H)，2.22 (s，犯)；針對)， • C29H26FN50 的 MS (El): 480 。 4-(7-溴喹唑啉斗基）-7-(2-曱基_l私苯_并咪唑 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚燒。其根據範例1· 法，在步驟5中藉由使用m氣嗜唾嘛來 = _MHZ，d6-DMSO):12.26(brs，1H)，8 【= 城卿ο 的 MS(Ei):487(I^H)，151 (s，3H);針對 4 (8溴喹唑啉I基）_7_(2•曱基_丨私苯并咪唑 ，該醋酸鹽，在步驟5中藉由使用 方 18τγ sM〇?；rMs〇)： i2·26 (br ^ 8.18 (d，2H)，8.06 (d，1H)，7.7i:7 66 (m 2 ，， 7.45-7.39 (m，2H)，7.G1 (d，1H)，513 (s，2H)’，4 ， 2H)，2.51 (s，3H);針對城〇_5〇 的 Ms 卿 4’_h+) a 409 201111371 7-(2-甲，-1私苯并咪唑各基）冰(7_甲基喹唑啉冰 基)-2,3,4,5-四虱-1，4-苯并氧氮雜環庚烧。其如 法，醋酸鹽，在步驟5中藉由使用 備。1H _ MHz，d6_DMs〇): 12 f f 1H), 7.95 (d, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.54：7 49 (m H) 7.40 (d，m)，7.33 (d，1H)，7.01 (d，1H)，5 ·49 二= 4·19 (t，2H)，2.51 (s，3H)，2.48 (s 3HV ㈣ TT ( ，
(EI): 422 (MH+)。 （S，3H)，針對 C26H满〇 的 MS 4-(8-氟喹唑啉斗基）·7_(2•甲基私笨并咪唑_6 基)-2,3,4,5-四虱-1二4-笨开氧氮雜環庚烧。其根據/ 法，在步驟5中藉由使用4·氯领啥峻 遠
(400 MHz, d6-DMSO): 8.60 (s, lH)j 7.98 (s, 1H) 7 93 (dT 7.89-7_81 (m，卿 7·74 (t，m)，7,61 (d 5:，加， .(d, 1H), 5.23 (s,2H), 4.56 (t,2H), 431(,2¾ 2i s, 對 C25H20FN5O 的 MS (El): 426 (MH+)。 h 州)，針 7-(2-曱基苯并咪唑各基) 基]-2,3,4,5·略M•苯并氧氮雜環政。其㈣=f= 法’在步驟5中猎由使用4-氯-8_(三氣甲基)嗤 NMR (400 MHz, d6-DMSO)： 8.61 (s, 1H), 8.33 (d, 1H) 8^1 (d m)，717.74 (m，2H)，7.67_7.54 (m, 2H)，7 j .， 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 5.18 (Sj 2H), 4.52 (t, 2H), 4.27 (t； 2m 2.63 (s，3H);針對 C26H20F3N5〇 的 Ms _ 476 (MH+)。 ’ 4_(6,8·二氯喹唑啉斗基)·7_(2_曱基_1/f_苯并咪唑_6_ 基)-2,3,4,5-四氫'1 +苯并氧氮雜環庚燒。其根據範例1的方 法，在步驟5中藉由使用4,6,8-三氣嗤唾琳來製備。iH nmr (400 MHz，d6-DMSO): 8.64 (s，耶，8 19 (s，1H)，8 〇〇 & 7.80-7.76 (m, 2H)，7·59_7·43 (m，3H)，7 Q4 (d，m)，5 Q9 (s
4.55 (t，2H)，4.20 (t，2H)，2.50 (s，3H);針對 C25Hi9C1 N 的 MS (El): 477 (MH+)。 5 J 41〇 [s] 201111371 7-(2-曱基严苯并味唾_6_基)_4识三氟甲基)喧〇坐琳冰 基]-2,3,4,5-四虱-1，4-苯开氧氮雜環庚烧 法，在步驟5巾藉由制 NMR (400 MHz, d6-DMSO): l2.〇〇(b, s> 1H)> 8 62 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82-7.71 (m 3H) 7 67 (d 1H), 7.57 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.53 ft 2H； 4 29 (t 2H)，2.70 (s，3H);針對 C26H2〇F3N5〇 的 MS (EI): 476 (， 7普曱基擺苯并，坐_6_基)邻_(f基雜基)啥。坐琳 方法的醋酸鹽’在步驟5巾藉由使用4_氯_6_(甲基麵 3試劑製備U來製備。ihnmr(400MHz，甲醇:d4):‘(d， )，8.63 (s，1H)，8.24 (d，1H)，7·95 (d，1H)，7.77 (s 1H) 7 72 (s
1^7.54-7.51^,3^7.05(01, 1H), 5.20 (Sj 2H) 4 53 (t 2H) 07 (t, 2H), 3 06 (s, 3H), 2.59 (s, 3H); C26H23N503S ^ MS (El): 486 (MH+)。 力7-(2-甲基-m-苯并口米唾，6_基)_4办曱基·6_(ι_甲基乙基） =咬·4·基]•2,3,4>四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚燒。其根據範例1 =法，在步驟5中藉由使用4·氯_6_異肉基_5_甲基做（試 ，製備 5)來製備。1HNMR_MHz，曱醇喝:8·3ΐ (s，m)， .54 (s，1H)，7.44-7.40 (m，2H)，7.39-7.31 (m，2H)，6.95 (d，1H)， 4-55 (s, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.21 (m, 1H) 2 49 (s 3H) 2.20 (s, 3H), 1,2 (d, 6H);^C25h27K5〇^ms\e ；:^ (MH+)。 、 4-(5-乙基-6-甲基。密咬-4-基)-7-(2-甲基你苯并味峻_6_ 土 )-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚院。其如同根據範例1方 法的三氟醋酸鹽，在步驟5中藉由使用4_氣_5 甲基。密 咬來製備。丨H NMR _廳，曱醇_d4):二 1H)，7.83-7.77 (m，2H)，7_72 (s，1H)，7.55 (d，1H)，7.05 (d，1H)， 5.17 (s, 2H), 4.50 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.80 (q, 2H), 411 [S] 201111371 2.53 (s，3H)，1.23 (t，3H);針對 C24H25M50 的 MS (EI). 400 (MH+) 〇 4-[5-(環丙基曱基)-6-曱基嘧啶·4·基]_7_(2_甲基q从苯并 味吐·6_基)-2,3,4,5_四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧。其如同在範例 1中所描述的，在步驟5中使用4-氣-5-(環丙基曱基)_卜曱美哺 咬（試劑製備5 )來製備。1H NMR (400 ΜΗζ，曱醇-山).8 36 (s 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57-7.41 (m, 4H), 7.04 (d, 1H), 4.65 (s 2^^ 4.35 (t, 1H)S 3.89 (t, 2H), 2.71 (d, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.49 (s] 3R) 0.86 (m, 1H), 0.36 (m, 2H), 0.04 (m, 2H); ifff C26H27N5〇 ^ MS (El): 426 (MH+)。 4 {5 [(4_氟本基）曱基]_6_曱基嘴。定冰基}_7_(2_甲其 苯并咖坐-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并魏雜環庚烧。盆^據
Si:::中使用‘氯猶•曱基= 5) ^ ^ 0 HNMR(4〇〇^ ψ^_ά4)： g 47 ^ 3H) _6 71 ΓΐΗ?47·43 ^ 1H)，7*21'7·17 (mj 3Ηλ 7·06·6·98 2Η) 2 60 ； 3Κ： 1 (S> 1H)j 431 (t) 2Ηλ 3·" 2H^ 3·δ^ Λ 497 _+) )，2.21 (S，靴針對 C29H26C_ 的 MS (EI): 氟苯基）曱基]各曱基。密咬_4_基H-(2·曱a 曱紗定中使用4-氯一5似二氟节基>6-8.49(S，5)來製備。HNMR(400咖，甲醇-d4): (d, 1H), 6.90 (s m '49 2H), 7,45 (d, 1H), 7·28 (d, 1H), 7.00 (UH)，彻(s jU.83 (t，1H)，編（d，2H)，炫（s，2H)，4·30 498 (MH+) 〇 ，3.89 (t} 2H);針對 c29H25F2N5〇 的 ms (El): 苯基]曱(基J、并:f从基广(”基三l曱基: 根據範例1的^基>2,3,4,5_四&_1，4_料魏轉庚烧。宜 万法’在步驟5中使用4-氯-6-曱基_5_(3_(三、 412 201111371 基)苄基)嘧啶（試劑製備5)來製備。1η NMR (400 MHZ y 醇-d4): 8.49 (s，1H)，7.55-7.48 (m，3H)，7.45-7,37 (m, 2H)，7.35 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.88 (s 1H) 4.57 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 2.60 (Sj 3H) 2.21 (s, 3H);針對 C30H26F3N5O 的]VIS (El): 530 (MH+)。 2-氣-A/；#-二甲基-5_({4_曱基_6_[7《2_曱基4私苯并咪唑 -6-基)-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_4(讯)_基]嘧啶_5· 基)苯胺。其如同根據範例1方法的三氟醋酸鹽，在步驟5中 使用4-氣-5-(4-氣-3-氟苄基)_6_曱基嘧啶（試劑製備5)來妒 儀’隨後的副反應藉由二甲胺取代該3 I，以產出該桿題^ 合物。4 NMR (400 MHz，曱醇-山):8.64 (S，1H)，7.80-7.77 (m 2H), 7.67 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.16 (s, 1H) 7 05 (d 1H)，6.91 (s，1H)，6.73 (d，1H)，5.03 (s，2H)，4.39 (t，2H)，’4.18 (t，’ 2H)，4.〇5 (s，；2H)，2.88 (s，；3H)，Z63 (s，6H)，2.32 (s，3h);針對 C31H31C1N60 的 MS (El): 540 (MH+)。 ’ 4-{5-[l-(3_氟本基)乙基]_6_曱基嘴。定_4基卜7_(2甲基-⑽_ 苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。其如同根 據範例1方法的醋酸鹽，在步驟5中使用4-氣_5-(i_(3-氟苯基;) 乙基)-6-曱基嘧啶（試劑製備5)來製備。 甲醇-d4): 8.51 (s，1H)，7.50-7.43 (m，3H)，7.32-7.25 (m 1H)’ 7.17 (d，1H)，7.05-6.95 (m，4H)·，6.83 (s，1Η)，4.6Ο (q，’ 1¾ 4.43-4.35 (m, 2H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.99-3.91 (m 1H) 3.82-3.74 (m, 1H)，2.60 (s, 3H)，2·14 (S，3H)，1.63 (d，3H);’ 針對 C30H28FN5O 的 MS (El): 494 (MH+)。 4-(8-溴-6-甲基喹唑啉_4-基)-7-(2-曱基-丨//·苯并咪唑·6_ 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-笨并氧氮雜環庚烷。其根據範例1的方 法，在步驟5中藉由使用8-漠·4-氣-6-曱基噎唾啦（試劍势備 1)來製備。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 12i (br. s， 8.59 (s，1H)，8‘05 (s，1H)，7.80-7.76 (m，2H)，7.65 (s，1H)，7M (d, 201111371 1H)，7.47-7.41 (m，2H)，7 〇3 (d，iH)，5
3H)，2.35 (s，3H);針對 C26H22B_ 的 MS 胺。其根據範例！的^^^=；^；基}.二甲基甲 基_5·曱基磷啶2其^^在步驟5中猎由使用1-(4-氯-6-乙 NMR i 試劑製備17)來製備。 im A^r οτγλ * MS〇-d6) δ 7.74-7.30 (m, 5H), 7.00 (d, 2H ’ 2 64 f Ξ，4.32·4.25 ㈣ 2H)，3.84-3·76 (m，2H)，3.37 (s， m imc H ΐη (s，3H)，2*20 (S} 3Ηλ 2·14 6Ηλ U5 3H)，針對(：27H32N6〇 的 MS (EI): 457 (MH+)。 1 4 _1·{4_[7，(2·?4·1//_苯并料·5·基)·2,3·二氣 ί 環庚烧-4(511>基]_5-(1-曱基乙基)做-2_基} ^宜：：，_ 1的方法，在步驟5中藉由使用H4-氣-5-^·2^>Ν，队二f基甲胺（試劑製備17)來製備。1Η im 7 DMS〇'd6) δ 835 ^ 1H)> 7·63 1H), 7.57 (d, H) 7 51 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.63 iJi4;35-4.29 (m，2H)，3.86_3.80 (m，2H)，3.38 (s，2H)， J6-3.05 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 1.25 (d, 6H);針對 C27H32N6〇 的 MS (El): 457 (MH+)。 卜 ϋ乙基_4·甲基-6-[7-C2-甲基-1仏苯并咪唑_5_基)_2,3_二 1，4-苯并氧氮雜環庚烧·4(5H)基]嘧啶·2_&}_ν，ν•二曱’基曱 ，。其如同範例1方法的醋酸鹽，藉由在步驟5中使用1_(4_ 氣_5-乙基「6-曱基嘧啶么基)·Ν，Ν-二曱基曱胺（試劑製備⑺ 來製備。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.69 (br s，1Η)，7.60 (d, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.46 (dd, l.H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.00 (d, 1H)，4.61 (s，2H)，4.34-4.28 (m，2H), 3.83_3·.76 (m，2H)，’ 3.42-3.38 (m, 2H), 2.62 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.12 (s, 414 [s] 201111371 6H)，1.89 (s，3H)，U6 (t，3H);針對（：2丑满〇 的 Ms 57 (MH ) ° 4-[6,6-二曱基·2_({[2·(曱基氧基)乙基]氧基}甲基) 5 6,7,8_ 四氫喧嗤琳冰基]-7-(2-甲基-1从苯并咪唑各基)_2,3,4,5_四氫 -1，4-本并氧氮雜環庚烧。其根據範例1的方法，在步驟$中藉 由使用4_氣-6,6-二甲基-2_({ [2_(甲基氧基）乙基]氧基 基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉（試劑製備17)來製備。1hnmr(4〇〇 MHz, d6-DMSO): 7.64 (d, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.49 (s, 3H)，2.47 (s，2H) 1.60 (m，2H), 0.87 (s，6H);針對 C31H37N503 的 MS (El): 528 (MH+)。 A^({6,6-二曱基-4-[7-(2-甲基-1//·苯并咪唑 _6_ 基)_2,3_ 二氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烧-4(5H)-基]_5,6,7,8-四氫喧嗤琳-2-基}甲 基)-2-(甲基氧基)乙胺。其根據範例1的方法，在步驟5中藉 由使用7V~[(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫啥嗤琳-2-基）甲 基]_2_(甲基氧基)乙胺（試劑製備Π)來製備。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.50 (brs, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.08 (brs, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.78 (m，2H), 2.54 (s，2H)，2.5i..(s，3H)，1.60 (m，2H)，0.87 (s， 6H);針對 C31H38N602 的 MS (El): 527 (MH+)。 4-[6,6-二曱基-2-(。比咯啶-1·基甲基)-5,6,7,8-四氩喹唑啉 -4-基]-7·(2-曱基-1迅苯并咪唑-5-基)-2,3,4,5_四氫-1，4-苯并氧 氮雜環庚烷。其根據範例1的方法，在步驟5中藉由使用4-氯 -6,6-二甲基-2-(吡咯啶-1-基曱基):5,6,7,8-四氫喹唑啉（試劑製 備 Π )來製備。1HNMR (400 MHz，甲醇-d4): 7.70 (br，1H)，7.63 (br，1H)，7.56 to 7.44 (m，3H)，7.02 (d，1H)，4.83 (s，2H), 4.39 (m， 2H), 4.18 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.59 415 201111371 Ϊ 52·二t2?，U8 (m，4H)，^(t，2H)，〇_92 (s肩;針 對 C32H38N60 的 MS (EI): 523 (MH+)。 _4_2ί6ί ♦各咬士基]_5,6,7,8,氫啥嗤琳 土} 土打-笨并口米。坐_5·基)-2,3,4,5-四氫_14-笨#氣 範例1的方法’在步驟5中藉由使用苯 基曱基⑽-2-(4普6,6、二曱基_5,6,7,8_四氫啥唾琳絲 咬-1-誠醋/試劑製備18)，接著藉* Cbz翻的去保護作 用來2備。H NMR (4〇〇 mhz，曱醇_山):7 7〇 (s，1H), 7 63 (s， ΊΛΊ (m，2Η)，7*°° (d, 1Η), 4·84 (Ss 4Μ Γ5； (?^ 2 S (Μ〇Τ ^ 2Ηλ 3·13 (m，2Ηλ 2·8° 2Η)* im 76^ ； X 2·32 (m? 1H)> L94 (mj 1H)> L85 ^ H)，l.76 (m，1H)，l.7〇 (t，2H)，〇 % (d，6H)針 MS (El): 509 (MH+)。 31 36 6 ^ m {,51(4:氣苯基)甲基]冰T基-6·[7_(2-甲基-1从苯并。米唾·5- 苯并氧氮雜環庚烧_4(5H>基]♦定_2·乙酸 I =巧法，在步驟5中藉由使用{4·氯-耶- i ί: 基嘧啶_2'基}乙酸甲醋(試劑製備⑺來製 S 5_’甲醇 〇··7.57 (s, ih)，7·50 (s，m)， —Η’ ϋ)’ Μ5 (d，1Η)，Μ ㈣ 2H)，7.G3 tG 6·93 ㈣ 3Η)， 二 ί ^ λ Μ7 (S (2H)，4.54 (S，2H)，4·25 ㈣ 2H)，4.01 (S， Γ N 2H)，^62 (S，3H)，Z22 3Ηλ 2·10 3H>； C32H3〇FN5〇3 的 MS (El): 552 (MH+)。 {H(4:氟苯气:甲基]_4_甲基各[7_(2_曱基他苯并口米唾^ $)-2 3-二氫-i，4-苯并氧氮雜環庚烷_4(5H)_基]嘧啶_2-基）甲 f二根據範例1的方法’在步驟5中藉域用{4·氣-5-[(4-，本土）曱基]-6-曱基。密。定-2-基仏酸曱酉旨（試劑製備17)，接 著使用標^技術而藉㈣的水解來製備。lR (棚 ΜΗζ ψ g|_d4): 7.57 to 7.53 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 121 (d, 1H), .(m，2H)，7.03 to 6.94 (m，3H)，6 89 (d，m)，4 57 (s (2H)，
416 [SI 201111371 4·26 (m，2H)，4.00 (s，2H)，3.91 (m，2H)，2.59 (s， ’ N (s，3ii);針對 C30H28FN5〇2 的 MS (El): 510 (MH+)。 t i 4 1{6:6'二曱基冰[H2-甲基-1从笨并咪唑-6-基)-2,3-二 |基开乳氣雜環庚烷4(邱-基]_1,6,7,8-四氫喹唑啉-2_基} 5中乙胺。其如同根據範例1方法的二醋酸鹽，在步驟 其10 1使用[(4-氣·6,6·二曱基_1,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基）甲 ^伴:植^乙基)胺曱酸苯基甲酉旨（試劑製備17)，接著藉由Cbz 7 59 [d m °，H NMR (400 ^ ^ m<)： 7.66 (d, 1H), 2m i 心)，7.52 (d，1H)，7.46 (m，2H)，7·02 (d，1H)，4.78 (s， 435 (m，2H)，4.01 ㈨ 2H)，186 (s，2H)，2刃 1 6’8 r，吼 2H)，2.58 (S，3H)，2.52 (S，2H)，i.95 (s，6H)， ’ G·92 (S，6H);針對 C3QH35FN60 的 MS (EI): 515 氫Γ4ΐ·4.[7_(2_ 甲基*笨并#6·基)_2,3-二 甲乂产級^^辰庚制(511)_基]-5,6,7,8-四氫啥唾琳-2-基} /用N二：，同根據範例1方法的醋酸鹽’在步驟1中 1H ^ 1Ηλ 7·52 ^ (m ’2Η) ，:.33 ㈣ 2Η)，4·。2 ㈣ 2H)，3·83 (s，2Η)，2·78 > 2Η), 2.58 (s, 3Η), 2.52 (s, ίΗ), 2.17 (m m) l 95 is 3H) 胺甲酸节醋（試劑製備⑺，接著l基)曱基(乙基） 備。iH疆_麻，甲醇·μ:7^Ζιη)保 417 1 201111371 7.53-7.43 (m，3H)，7.01ιττ、 (m，2H), 3.98 (s，2H) 2 8,8 ,，4.81 (S，2H)，4.36 ㈣ 2H)，4.02 2.52 (s, 2H), 1.90 (s 3H) 1 ^80 (ζ ?Ηλ ^58 (§J 3H)j C3〇H36N6〇 „ Ms (e!) 3Ηλ 〇·92 ^ 6H)； 基}-N，N-二曱基甲胺。雜環庚院-4(5H)-基]嘴咬-2-步驟5中藉由使用^口^^範例1方法的二鹽酸鹽’在 H M W二Ψ # ¥ u 4•氣丙基曱基)-6-甲基嘧啶-2- Ϊ S|-d4):I〇〇；s 1H) 7 Sf °，HNMR (4〇° MH^ 1H)' Ο^^Η)2'0〇2\311)，2'74 (d，2H)，2·59 (S，3H)，086 (m> ㈣2H);針仏的M_ N-({6,6-二甲基斗[7_(2_ 甲基_17/ 氫苯并氧氮雜環魏邻H)_基]_5,6,7=氫^ 環丁烧胺。其如同根據範例！方法的醋酸鹽，在步驟5 中蜡由使用(4-氣-6,6_二甲基-5,6,7,8-四氫噎哇琳_2_基)甲基(環 2)胺曱，醋（試劑製備17)，接著藉* Cbz去保護作(用 來製傷。H NMR _ MHz,甲醇啦· 767 (s，1H)，7 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.03 (d； lH), 4.81 (s, 2H), 4.35 (m, 2¾ 4.03 (m5 2H), 3.83 (s, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.58 (s 3H), 2.52 (s, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.66 (m, 2H)，0.93 (s, 6H);針對 C32H38N6〇 的 ms (El): 523 (MH+)。 4-[7-(2-甲基-1你笨并命坐-6-基阳-:氫从苯并氧 雜環庚烷-4(5H)-基]-N-苯基嘧啶-2-胺。其藉由範例丨的方^^ 在步驟5中使用2-苯胺基-4-氣喷啶來製備jHNmr(4〇〇 DMSO-d6) δ 12.03 (br s, 1H), 9.01 (s, lH), 7.98 (d, 1H), 7.5〇 (m ? [s] 418 201111371 9H), 7.01 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.24 (s, 4H), 2.48 (s，3H);針對 C27H24N60 的 MS (El): 449.1 (MH+)。 l-{6,6-二甲基-4-[7-(2-曱基-li/-苯并《米唑 基)-2,3-二氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷_4(5H>基]-5,6,7,8-四氩喹唑啉-2-基}-风>^-二甲基甲胺。該三鹽酸鹽如同於範制i中，在步驟5 中使用1-(4-氣-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫啥唑琳-2-基)-风队二甲 基甲胺（試劑製備17)來製備。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1Η), 7.97 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.62-4.55 (m, 4H), 4.39-4.31 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.97-2.80 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.71 (t, 2H), 0.92 (s，6H);針對 C30H36N6〇 的 MS (ES): 497.2 (MH+)。 4-(2-{[(3S)-3-氟吡咯啶_l_基]曱基卜6,6-二 f 基-5,6,7,8-四 氫喧，啉_4_基>7_(2·甲基]从苯并咪唑_6•基)_2,3,4,5_四氫 --1，4-苯并氧氮雜環庚烷。該三鹽酸鹽如同於範例1中，在步驟 5中使用（S)-4-氣-2-((3-氟π比咯啶小基）曱基)_6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喹唑母(試劑範例17)來製備。iH NMR (4〇〇腿2, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.84 (bs, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.41-5.20 (m, 1H), 5.19-5.02 (m, 2H), 4.64-4.55 (m, 2H), 4.55-4.48 (m, 2H), 4.24-4.13 (m, 2H), 3.88-3.50 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.64-2.51 (m，2H), 2.25 (s，2H)，1.70 (t, 2H)，0.91 (d，6H);針對 C32H37FN60 的 MS (ES): 541.4 (MH+)。 ^ 4-(2_{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-6,6-二曱基-5,6,7,8-四 氫噎琳:4二基)-7-(2-曱基-1//_苯并咪唑各基)·2,3,4,5_四氫 -1，4-笨并氧氮雜環庚烧。該三鹽酸鹽如同於範例】中，在步驟 5中使用ρ)-4-氯-2-((3-氟吡咯啶小基）曱基)_6,6_二曱基 -5,6,7,8-四氫喹唑琳(試劑製備η)來製備。NMR (4〇〇 μηζ, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H)，7.59 (dd，1H)，7.09 (d，1H)，5.44-5.23 (m，1H)，5.00 (s，2H)， 419 [si 201111371 4.52 (s, 2H), 4.50-4.45 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.59 (s, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.36-2.19 (m, 2H), 1.70 (t, 2H)，0.90 (d，6H);針對 C32H37FN60 的 MS (ES): 541.4 (MH+)。 4-(6,6-二曱基-2-咻啶-2-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-li/-苯并咖坐-6-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜 環庚烧。該三鹽酸鹽如同於範例1中，在步驟5中使用4-氣-6,6-二曱基-2-(°比咬-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑琳（試劑製備17)來製 備。A NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.80 (d，1H)，8.48 (d，1H)， 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.55 (bs, 2H), 4.30 (bs, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.64 (s, 2H), 1.62 (t, 2H)，0.92 (s，6H);針對 C32H32N60 的 MS (ES): 517.3 (MH+)。 2-{6,6-二甲基-4-[7-(2-曱基-1//·苯并咪唾各基)-2,3-二氫 • 1，4_苯并氧雜環庚炫-4(5H)-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基}丙 -2-醇。該二鹽酸鹽如同於範例1中，在步驟5中使用2_(4_氣 -6,6-二甲基_5,6,7,8_四氫喹唑啉-2-基)丙-2·醇（試劑製備17) 來製備。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,88 (s, 1H)，7.78 (s， 2Η)，7.74 (d，1Η)，7.53 (dd，1Η)，7.01 (d，1Η)，5.16’(s，2Η)’， 4.54-4.46 (m, 2H), 4.31-4.24 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2·61 (s，2H), 1.70 (t，2H), 1.3.9 (d，6H)，0.96 (s，6H);針對 C3〇H35N502 的 MS (ES): 498.2 (MH+)。 ’ N，N-二甲基-H4-甲基冬[7-(2-曱基-1乐苯并咪唑_5_ 基)-2,3-二氫-l，4-苯并氧氛雜環庚炫^4(5Η>基]-5·(1-曱基乙基） 定-2-基}甲胺。其根據範例1的方法，在步驟5中使用ι_(4_ 氣-5-(4-氟苄基)-6·曱基嘧啶-2-奉)-Ν，Ν-二曱基曱胺（試劑製備 口）來合成。1H NMR (400ΜΗΖ，CDC13)·· 9.84 (br，1Η)，7 69 (br 1H), 7.41 (dd, 2H), 7.23 (br, 1H), 7.03-6.97 (m, 3H), 6.92-6.88 K 2H), 6.69 (br, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.21 (tr, 2H), 3.91 (s, 2H), [si 420 201111371 3.83 (tr, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.23 (s, 3H)。針對 C32H33N6〇F 的 MS (El): 537 (MH+)。 N，N-二甲基-Η4·曱基-6·[7-(2-曱基-1历苯并咪唑-5-基)-2,3_二氫_1，4·苯并氧氮雜環庚烧_4(邱_基]_5仆甲基乙基) 嘧啶-2-基}甲胺。其根據範例1的方法，在步驟5中使用 氣-5-異丙基-6-曱基嘧啶-2-基)-Ν，Ν-二曱基曱胺（試劑製備17 ) 來合成。1HNMR(400MHZ，DMSO-d6): 10.85 (br，1Η)，8.02 (s， 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.04 (br s, 2H), 4.47 (br s, 2H), 4.43 (s> 2H), 3.95 (br s, 2H), 3.14 (m, 1H)，2_81 (s，3H)，2·67 (s，6H)，2.56 (s，3H)，1.32 (d，6H)。針對 C28H34N60 的 MS (El): 471 (MH+)。 N-({5_[(4-氟苯基）曱基]甲基_6_[7_(2_曱基]私苯并咪 唑基)-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_4(5印_基]嘧啶_2-基} ^基)環丙胺。其如同根據範例1方法的醋酸鹽，在步驟5中 藉由使用N-((4-氣-5-(4-氟苄基)-6-曱基嘧啶-2-基)曱基)環丙胺 (試劑製備 17)來製備。WNMRGOOMHz，曱醇-d4):7.59(s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.99 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.94 (s, 3H) ^.37 (m，2H)，0.32 (m, 2H);針對 C33H33FN60 的 MS (El): 549 (MH ) 〇 .- 4-[7_(2-甲基-1//-苯并咪唑-6-基)·2,3_二氫」4_笨并氣氣 =庚燒-4(5H>基]如定-2-胺。其根據範例】的方法^ 5^使用4_氣_2_琐基喊，接著在％批下於 ^化作用’藉由石肖基還原作用來製備。lH Hz CD3〇D) δ 7.76 - 7.62 (m，2H)，7.60 — 7.37 (m，4H、 ， 6-57 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 4.82 (s, 2Ηχ ^29 ^ 4.06 - 3.97 (m，2H)，2.59 (s, 3H)。 ·（，）’ 421 201111371 抑制劑之苯并氧氮雜環庵、 的方法 範例2 甲基（6-{4-[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基】心从^氫-认笨并氧 氮雜環庚烧-7-基}-1及-苯並咪唾-2-基)胺基曱酸酉旨 步驟1 :將1，1-二曱基乙基7_漠_2,3_二氫]，4_苯并氧氣雜環庚 烧-4(5H)-羧酯（l〇g，3〇.5mm〇l)加入熱乙醇（1〇mL)，接著力 入在二氫六環（2.1當量(eq)，16 mL)中之4 Μ氣化氫溶液並且 讓該所產生的溶液於一小時内緩慢冷卻至室溫。接著加入一過旦 的乙醚並猶所產生的泥漿。以⑽沖洗該_並乾燥，以提^ 為-無色結之^如旧^笨并魏雜環庚紅 鹽酸鹽（7.9 g，98%產率）。針對C9Hl〇NOBr之Ms (m) : 2四 (ΜΗ+) 〇 步驟2 .將在曱基。比咯啶（2 mL)中的7-演-2,3,4,5-四氫-ΐ，4-笨并氧氮雜環庚烷之鹽酸鹽（300mg，113mm〇1)、4_氣·6,7-二曱 氧基喹啉（253 mg，1.13 mmol)與碳酸鉀（470 mg，3.40 mmol) 之此5物於160 C授掉17小時。加入錯酸乙g旨（75 mL)並以 尺（3 X 25 mL)與鹽水（25 mL)沖洗該混合物，經由硫酸納乾 燥並濃縮。由矽膠管柱層析（二氣甲烷：曱醇為95 : 5)，以提 供4 [6/7-雙（曱氧基)啥琳冬基]溴-^^凹氫十本苯并氧乱雜 環庚烷（80 mg)。針對 C20H19BrN2〇3 之 MS (ΕΙ) : 416 (ΜΗ+)。 422 [S) 201111371 步驟3 :將在二曱氧乙烧（3mL)中之4-[6,7-雙(甲氧基)啥淋 -4-基]-7-溴-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷（78呢，〇.19 mmol)、4-氨基-3-硝苯基删酸頻哪醇酯（59 mg，0.23 mmol)、碳 酸鉀（105 mg，0.76 mmol)以及二氣[ι,ι，-雙(二苯基磷)二茂鐵]鈀 (II)二氣甲烧加合物（20 mg，0.02 mmol)的一混合物於80 0C擾 拌3小時。加入醋酸乙酯（50 mL)並以水（20 mL)與鹽水（20 mL) 沖洗該混合物，經由硫酸鈉乾燥並濃縮。由矽膠管柱層析（二氣 曱烷：甲醇為95 : 5)，以提供4-{4-[6,7-雙（曱氧基）喹啉斗 基]-2,3,4,5-四氮-1，4-本并氧氮雜環庚烧_7_基}_2_硝基苯胺（56 1^, 63°/。產率）。針對 C26H24N4〇5 之 MS (El) : 473‘(MH+)。 -步驟4 :將在曱醇（20mL)中之4-{4-[6,7-雙(曱氧基)喧啉-4-基]-2,3,4,5-四氩-1，4-苯并氧氮雜環庚烧_7_基}_2_确基苯胺（56吨， 0.12111111〇1)的一溶液於30磅每平方吋(?5丨)經由1〇。/()?(1_(：(2511^) 氩化4小時。過濾該結晶，並濃縮其過濾物，以提供為一棕色油 狀之4-{4·[6,7-雙（甲氧基)喹啉_4_基；|_2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜 之 MS (ΕΙ) : 443 (ΜΗ+)。 步驟5 :將I，3-雙(甲氧羰基)_2·甲基·2·硫代尿素（19 mg，〇.〇9 mmol)加入在醋酸（2 mL)中之4-{4-[6,7-雙（曱氧基)喹啉-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基）苯_1，2_二胺（4〇111§， 0.09 mmol)的一溶液，並將該反應混合物於8〇 攪拌3〇分鐘。 冷卻至室溫後，濃縮該混合物，並以製備型反相HPLC進行純化， 423 [$} 201111371 以提供為-棕色固體之甲基（6例6,7_雙（曱氧基）啥琳冰 基]-2,3,4,5-四氫-1，4-笨并氧氮雜環庚烧_7_基}韻_苯並。米唾_2 胺基甲酸醋（Π mg，2W產率）。iH NMR (4〇〇贿2,项〇切 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.68 (m3 2H), 7.60 (m, 1H), ；7.27 (d, 2H) 7 11 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.64 (m, 2H), 4.25 (m, 2H) 4〇i r 3¾ 3.96 (s 3H)，3_63 (s，3H);針對 C29H27N5〇5 之娜（e · ^ (MH+) 〇 使用類似的合成技術以及在步驟2、3或5中以替代的起始試 劑取代而製備下列本發明之化合物。替代的起始材料除非另夕°卜^ 明’為由商業上獲得。 曰 曱基[6-(4-喹啉-4-基-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚燒_7_ 基)_1私苯並咪唑-2-基]胺基曱酸酯。根據範例2的方法，在步驟2 中使用 4-氣喹啉以合成。1H NMR (400 MHz，c^-DMSO): 8.72 (d 1H)，8.03 (d，1H)，7.96 (d，1H)，7.69 (m，3H)，7.53 (m, 2H), 7.46 (d 1]^)5 7.39 (d, IH), 7.1 ί (d, iH) 7.02 (d, IH) 4.63 (s, 2H), 4.38 (br s 2H)，3.81 (br s，2H)，3_77 (s，3H);針對 C27H23N503 之 MS (El): 466 (MH+) 〇 .- 甲基[1-曱基-5-(4-喧啦-4-基-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚 元7、基)-17/-苯並味。坐-2-基]胺基甲酸g旨。根據範例2的方法，在 步驟2中使用4-氣喹啉以及在步驟3中使用4-曱基氨基-3-硝基苯 蝴酸頻哪醇酯（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17(19)，5406-5409) 以合成。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.62 (d，1H)，8.01 (d，1H)， 7·94 (d，1H)，7.70 (m，3H)，7.64 (m，2H)，7.51 (m，4H )，7.13 (d，m) 424 E S3 201111371 7.01 (d, 1H) 4.64 (s, 2H), 4.39 (br s, 2H), 3.82 (br s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.54 (s，3H)，針對 C28H25N5O3 之 MS (El) : 480 。 1- 甲基-5-(4-喹啉-4-基-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_ 基)-17/-苯並味坐-2-胺。根據範例2的方法，在步驟2中使用 氯啥琳以及在步驟3中使用4-甲基氨基-3-石肖基苯硼酸頻哪醇酉旨 (Bioorg. Med. Chem. Lett· 2007, 17(19)，5406-5409)以合成。該物 質在甲基[1-甲基-5-(4-喹啉-4-基-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基)-1//-苯並喃嗤-2-基]胺基甲酸醋之生成過程中而獲得為 一共同產物。1h NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.62 (d，1H)，8.04 (d 1H), 7.96 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.52 (m,2H), 7.42 (s, 1H ), 7.13 (dt, 2H) 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.48 (br s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.38 (br s，2H)，3.81 (br s，2H)，3.52 (s，3H);針對 C26H23N50 之 MS (EI):422 (MH+)。 曱基Π-曱基-6-(4H4-基-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚 烷-7-基)-1//•苯並咪唑-2-基]胺基曱酸g旨。根據範例2的方法，在 步驟2中使用4-氣喹嘛以及在步驟3中使用4-硝基-3-甲基胺基苯 基硼酸頻哪醇酯（Bioorg. Me3. Chem. Lett. 2007，17(19), 5406-5409)以合成。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.63 (d, 1H)， 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (m? 2H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (m, 4H ), 7.13 (d, 1H) 7.03 (d, 1H) 4.64 (s, 2H), 4.40 (br s, 2H), 3.81 (br s, 2H), 3.63 (s，3H)，3.55 (s，3H);針對 C28H25N503 之 MS (El): 480 (MH+)。 2- (曱氧基）乙基[6-(4-嗤啉斗基-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚燒-7-基)-1//-苯並°米°坐-2-基]胺基曱酸酷。根據範例2的方法， 425 rL S1 201111371 在步驟2中使用4_氯妙以及在步驟5中使用U·雙识甲氧基》 乙氧絲]-2-甲基-2-硫代尿素（試劑製備1〇)以合成。1η (400 驗，d6-DMSO): 8.62 (d，1¾ 8.03 (d，1H)，7 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.47 (d, lH)s 7.38 (m, 1H), 7.11 (d 1H； 7 01 (d, 1H) 4.64 (s, 2H), 4.31 (br s, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.6； (m 2H) 3.34 (br s，2H)，3.30 (s, 3H);針對 C29H27N5〇^ms ⑽：別 (MH+) ° 4♦定-1·基邻并轉4·基切，5_四氫从苯并氧氮雜環 庚烷-7-基；Hif-苯並咪唑-2-基]丁醯胺。根據範例2的方法，在步 驟2中使用4-氣喹啉以及在步驟5中使用1，3_雙_[3_(哌啶_1_基)= 基幾基]-2-甲基-2-硫代尿素（試劑製備1〇)而合成。1hnmr (侧 MHz, d6-DMSO): 9.22 (br s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.33 (d, lH) η 95 (m 3H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.57 (m, 3H), 6.98 (d, 2¾ 5.31 Γ 2H)，4.61 (br s，2H)，4.41 (br s，2H)，3.43 (d，2H)，3.11 (m，邱，2 91 ’ (m，2H)，2.59 (m，2H)，2_02 (m，2H)，1.81 (m, 2H);針對 q邱義〇 2MS(EI):561(MH+)。 · δ 2 甲基[6-(4-{5-[(4-氟基苯基）甲..基；i_6_甲基嘧啶基卜2 3 * 5_ 四氫，4-苯并氧氮雜環庚烧_7_基)_ 苯並咪唾基]胺基甲酸 酯。根據範例2的方法，在步驟2中使用4_氣_5_(4_氟苄基)_6•曱 基嘧啶而合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-D6): 11.7〇 (bs ih) 8.50 (s，1H)，7.49 (s，1H)，7.38-7.46 冲，2H)，7.09-7.16 (m，5H)，6 99 (d，1H)，6.88 (s，1H)，4.48 (s，2H)，4.23-4.30 (m，2H)，4,⑽（S，’2H) IS) 426 201111371 3.74-3.81 (m, 5H)，2.16 (S ; 3H);針對 C30H27FN6〇3 之 Ms (E %
_ V 曱基[6-(4•嘧咬冰基_2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷； 基Ηπ苯並咪唑_2_基]胺基甲酸酯。根據範例2的方法，在步驟2 中使用4-氣嘧啶而製備。iH NMR (4〇〇 MHz，DMS〇〇: 8仍（s 出)，8.17 (d，1H)，7.80 (s，1H)，7.60 (s，1H), 7.44 (m，2H)，7.34 (吼 出)，7.03 (m，2H)，4.87 (s, 2H)，4·15 (s，4H), 3.76 (s，3H);針對 C22H2〇N6〇3 之 MS (El) : 417 (MH+)。 甲基{6-[4·(7从吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫_M_苯并 氧氮雜環庚烷-7-基Ηβ-苯並咪唑-2-基}胺基曱酸酯。根據範例2 的-方法，在步驟2中使用4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶而製備。】Hnmr (4〇° MHz^ DMSO-d6): 12.25 (br. s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7·67 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.04 (d, 1¾ 6·92 (s，1H)，5.25 (s，2H)，4.39 (m，4H)，3.84 (s，3H)，·針對 C24H2lN7〇3 之 MS (E1) : 456 (施+)。 甲基{6-[4-(3_甲基c密〇定-2_基)_2,3,4,5-四氫_1，4_苯并氧氮雜環庚 燒·7_基]-1私苯並咪唑_2_基}胺基甲鼗酯。根據範例2的方法，在 步驟2中使用2-氯-3-甲基嘧啶而製備。1H NMR (400 ΜΗζ， DMs〇-d6): 11.69 (br. s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.51 (d，1H)，7.44 (m，2H)，7.32 (dd, 1H), 7.06 (d，1H), 6.89 (m，1H)， 4’42 (s，2H)，4.28 (m，2H)，3.76 (s，3H)，.3.65 (m，2H), 2.30 (s，3H);針 對 C24H23N5〇3 之 MS (El) : 430 (MH+)。 427 [s] 201111371 土 {6-[4-(2-甲基喳唑琳冰 # 環庚燒_7册料並鉢二’ ’:’叫1’4·苯并氧氮雜 法，在步驟2中使用4似^^_。根據範例2的方 爾S〇-d6): 7.99 (d，1H) 77^ 啦而製備。lHNMR_馳， 7.44 (m，3H)，7.34 (d，‘ 7 1H)’ 7·68 (d，_，7.6】（m，2H)， -7 (，, 2H), 3,4 ( 3H； ^ (bi)：481(MhV (，H)>2-45fe3H>^«^24N6o3^ 美^基/6-(4^哇咐冰基~2,3,4,5,氫-1，4·苯并氧氮雜環庚燒·7_ :本亚祕2·基]胺__。根據範例2的方法，在步驟2 使用4氣㈣琳而製備為三氟乙酸鹽。4 nMR (伽應& ?Γ7°ί!: 8,84 (s, 1H), 831 (s, 1H), 7·83 (d} mx 7·78·7·69 ^ 3h^ 观-.細，3H)，7·01 (d，1H)’ 5.45 (s，2H)，4.63 (m，2H)，4.54 (m， ，3.81 (s，3H) ’ 針對 C26H22N6〇3 之]yfS (El) : 4678 (MH+)。 甲基[6-(4-異嗤淋-1-基_2,3,4,5_四氫_1，4_苯并氧氮雜環庚烧_7_ 基)-1//-苯並咪唾-2-基]胺基甲酸醋。根據範例2的方法，在步驟2 中使用1-氯異喹啉而製備為三氟乙酸鹽。iH NMR (4〇〇 MHz，甲 醇-d4): 8.26 (d，1H)，8.04 (d，1H)，7.96 (m，1H)，7.83 (m，2H), 7.68 (m, 5H), 7.56 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.67 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.96 (s，3H) ’ 針對 C27H23N5〇3 之 MS (El) : 466 (MH+)。 曱基（6-{4-[6；7-雙（甲氧基)喹唑啉冰基]々二七^凹氫-以苯并 氧氮雜環庚院-7-基}-1//·苯並咪唾基)胺基甲酸酯。根據範例2 的方法，在步驟2中使用4-氣-6,7-二甲氧基喹唾琳而製備。ιΗ NMR (400 DMSO-D6): 8.49 (1H)，7.73 (br，1H)，7.62 (br，1H)，7.49 428
SI 201111371 (dd’ 1H)’ 7.44 (d，m)，7.35 (dd，〗H)，7.2G (S，1H)，7.G9 (d，2H)，5 〇2 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (Sj 3H), 3.54 (s, 3H) ’ 針對 c28H26N605 之 MS (El) : 527 (MH4)。 甲基（Η4-[6-(甲氧基)啥哇琳斗基阳私旧氯妙苯并氧 氮雜環庚院-7-基}推苯並咪唾·2_基)胺基甲酸醋。根據範例2的 ^法’在步驟2中使用4-氣-6呷氧基噎唑琳而製備。lHNMR(_ MS〇-D6): 8.53 (1H), 7.75 (d, 2H), 7.62 (br, 1H), 7.52 to 7.42 (m, X 7.35 (dd, 1H), 7.17 (Sj 1H), 7.05 (d, 1H), 5.〇4 (s 2H) 4 53 (m 机 4.i i (m，2H)，3·78 (s，3H)，3.58 (s，3H)，針對喊卻4 之 _ (£l) : 497 (MH+)。 範例3 ~{5-[(4-氟基苯基)甲基Η·曱基嘧啶冰基卜叫^四氮-从苯 并氧氮雜環庚烷_7_基)_1，3_嗟唑胺 步驟1 :將ΑΚ5-漠-1，3-嗟唾1基)乙醒胺（i.oo g，4 5 mm〇1)、 (4’以_二甲基乙基)氧基读基卜说,5,氫笨并氧氮雜環 庚17-基)蝴酸（範例卜步驟2) (159g，5 4mm〇i)、碳酸鉀 (2.50g，18mmol)、[u'_雙(二苯基填)二茂鐵]二氣鈀⑼⑽3 =45麵〇1) ' M-二氫六環（2〇mL)與水（2mL)的混合物以 虱氣脫氣2分鐘’接著於95 %娜16小時。冷卻該反應混合物， =酸乙自旨⑽mL)稀釋，並以梦藻土過濾。將過渡物以鹽水 洗（2x30 mL)，經由硫酸鈉乾燥並濃縮。經由紗膠管柱層析 (於己烧巾20-85%梯度之醋酸乙酉旨）以提供υ-二甲基乙基 7·[2-(乙酿氨基)-1，3-嘆唾_5_基]·2,3二氫]，4_苯并氧氮雜環庚烷 429 [S1 201111371
-4(5H)-細旨（〇.99g，56%產率）。針對 Ci9H23N304之 MSCEI): 390 (ΜΗV 步驟2:將U-二甲基乙基7-[2-(乙醯氨基)-1，3-噻唑-5-基]-2,3-二氫_1，4_苯并氧氮雜環庚烧-4(5Η)-缓酯（300 mg，0.77 mmol)溶 液回流1分鐘’該溶液是在甲醇（2 mL)與二氫六環中的4N氯 化氫（2 mL)的混合物中。冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物， 並與曱醇（3x )共沸，以提供為一無色固體之Λ45·(2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基)-1,3-噻唑-2-基]乙醯胺鹽醆鹽（221 mg， 88%產率）。針對 CMH15N302S 之 MS (EI) : 290 (MH+)。 步驟3 :將在曱基0比咯啶(4 mL )中之7\45-(2,3,4,5-四氫-1，4-笨并氧氮雜環庚烷基)-i，3-噻唑_2-基]乙醯胺.鹽酸鹽（220 mg, 0.68 mmol)、4_氣_5_[(4遗基苯基)甲基]·6•曱基嘧啶（試劑製備5 ) (152 mg，〇.64 mmol)與二異丙基乙胺（5〇〇 吨，3 87 麵〇1)的 混合物在微波反應H中於12GT加熱3小時。濃縮該反應混合物， 以水（10 mL)稀釋，過渡去除其沉殿物，以水（2 χ 5亂）及 甲醇（5 mL)沖洗並乾燥，以提供為「灰白色固體之 ^基苯基)甲基]㈣基跡叫力办四氫从科氧氣雜環 庚说；基)-1，3寺坐-2-基]乙酸胺（147 mg，47%產率）。針對 C26H24FN5〇2s 之 MS (EI) : 490 (MH+)。 步驟4 :將在6N鹽駿（4mL)中之邓仰_[(4_氣基笨 曱基]-6-甲基。紋领⑷仏四氫从苯并氧氮雜環庚广？ 基Η，3·嘆#基]乙酿胺（75 mg，0.15麵〇1)溶液於％弋= E S3 430 201111371 is小時。冷卻至室溫後’以5〇%氫氧化納溶液中和該混合物，濃 縮至乾燥，並以乙醇（3 X 10 mL)萃取其固體殘餘物。蒸發其溶 劑並以製備型HPLC純化其殘餘物，以提供為一無色固X體之 5 (4 {5-[(4_鼠基本基）甲基]曱基嘴〇定-4-基}_2,3,4,5_四氮_1,4_苯 并氧氮雜環庚烷-7-基)-1，3-嗟唑-2-胺（43 mg，62%產率）。iHNMR (400 MHz, CD3OD): 8.46 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.Π (ril} 4H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.26 (mSj 2H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (m，2H)，2.21 (s, 3H);針對 C24H22FN5〇S 之 MS (EI):448 (MH+) ° 使用類似的合成技術並在步驟1或3中以替代的起始試劑取 咚，並根據適用於給定保護基之文獻技術，於步驟4進行移除保 濩基（參見例如：Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthetic，Wiley-Interscience) ’以製備下列本發明中之化合物。 替代的起始材料除非另外指明，為由商業上獲得。 MH(4-氣基苯基)曱基]-6-曱基嘧啶_4-基}_7-(2-甲基-3//-咪唑 並[4,5帅比咬-6-基)_2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例 3的方法，在步驟1中使用異丁基^ 6-溴-2-甲基-3//-咪唑並[4,5-¾ °比°定·3·缓酯（試劑製備11)而合成。1HNMR(400MHz，CDC13): 8·62 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.95 (t, 2H), 6·?9 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.26 (br s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.88 (br s, 2H), 2.7? (s，3H)，2.27 (s，3H);針對 C28H25FN6〇 之 MS (EI):481 (MH+)。 7_(1好-苯並咪唑-6-基)-4-喹唑啉-4-基-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧 氮雜環庚烷。根據範例3的方法，在步驟1中使用6-溴-1私苯並[d] 431 E S1 201111371 咪。坐以及在步驟3中顧4射麵而製備。1hnmr(4(k)mHz， 1 Η； 4 3〇(Γ 1Ηλ 7,53 ^ 3Ηλ "°7 1Η)^ 5·13 2Η^ "49 叫 2Η)’ 4.30 (m，2Η)，i 96 (s，3Η);針對 a (ΜΗ+) 〇 —Η5·[(4浪基苯基)甲基]_6_甲基錢冰基}邻_⑽命坐_2_基) =基]2,3,4,5·四氫]，4·苯并氧氮雜環歧。根據範例3的方法，在 步驟1中如2·㈣苯基邮巧灿舰以及在步驟3中使用 j5 (4 I下基)_6_f基贼（試劑製備5)而製備。1HNMR (400 ms〇.d6)： δ.51 (mx 8>01 (d) 2H)j 7 54 (d} 3H)j 7 2〇 (br 712 ,5H) .02 (d, 1H), 6.91 (br, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.97 (s, )’ 3·78 (s，2H)，2,16 (s，3H)，針對 C3qH26N5F〇 之 2 (MH+) 〇 并氧氮雜％統。根據範例3的方法，在辣i巾使乙 ，你笨並料（試劑製備12)以及在步驟3中使料氣喧琳而 衣備為三氟乙酸鹽。iHNMR(40〇MiIz，d6_DMS〇):8 57 (d，1H)， 8.3i (d m)，8.07_7 91 (m，6H)，7 82 (s，1H)，7 72 7说㈣況)， • - . 8 (m，2H)，5.31 (s，2H)，4.63 (t，1H)，4.47-4.38 (m 4H) 1 51 (咖广針紅此即之⑽⑽：叫娜)。1，），.1 〜7^甲基-1，3-苯并噻唑_5_基>4r喹啉冰基_2,3,4,5_四氯·M-苯 开虱氮雜環庚烷。根據範例3的方法，在步驟厂中使用5•溴·2_ 〒基笨并聲坐以及在步驟3中使用4_氯喧琳而製備為三氣乙酸鹽。 432 1 S3 201111371 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.57 (d, 1H)} 8.33 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.62 (t, 2H), 4.42 (t，2H)，2.84 (s，3H)，針對 C26H21N3〇S 之 MS (El) : 424 (MH+)。 7-(l，3-苯并射I基)斗啥琳斗基义⑷旧氫从苯并氧氮 雜環庚烧。根據範例3的方法，在步驟丨中使用5_漠苯并噻唾以 气 及在步驟3中使用4-氣棘而製備n乙酸鹽NMR (4〇〇 MHz, d6-DMSO): 9.47 (s, 1H), 8.57 (d5 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.88 (d, 1¾ 7.73-7.66 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.63 (t, 2H), 4.42 (t，2H) ’ 針對 C25Hi9N3〇S 之 MS (El) : 410 (MH+)。 .HI-曱基擺笨並t坐•噎 并氧氮雜環庚院。根據範例3的方法，在步驟i中使用5备^甲 基苯並•纽及在轉3中如彳·㈣倘製備紅酸趨。七 (400 MHz； d6„DMS〇)： 8.61 (d} 8 23 ihx 8 〇9 • . (. 2H), 7,! (s, 1H), 7.75 (t> 1H), 7,δ,7 59 3h
7.56-7.50 (m，1H)，7.07 (d，1H)，7 〇2 风 m)，4 8i (s， I 邱，3.95 (t，2H)，3.88 (s，3H);針對 c26H22N4〇 之印’ (MH+)。 厂 7他笨亚紗6-基M-棘4似说四氫从笨并氧氮 雜環庚燒。根據範例3的方法，在烟中使用5.妙坐以 1 在步驟3巾㈣奶糾製鹎絲㈣。.iH麵_ MHz, d6.DMSO): 9.02 (b, s, ΐΗχ 8 57 (d> 1Ηχ 8 33 m l S3 433 201111371 8.03-7.92 (m, 4H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.04-6.97 (m，2H)，5.31 (s，2H)，4.63 (t，2H)，4.41 (t, 2H);針對 C25H20N4O 之 MS (El) : 393 (MH+)。 4-啥淋-4-基-7-(3-雀嗯，基)-2,3,4,5-四虱-1，4-苯并氧氮雜環庚 烧。根據範例3的方法，在步驟1中使用°塞吩-3-基侧酸以及在步 驟3中使用4-氣喹啉而製備為三氟乙酸鹽。1H NMR (400 ΜΗζ， d6-DMSO): 8.56 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.01-7.91 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.60 (t，2H)，4.40 (t，2H);針對 C22H18N2OS 之 MS (El): 359 (MH+)。 7-口查琳-3-基-4-啥琳-4-基-2,3,4,5-四鼠-1，4-苯并氧氮雜環庚烧。 根據範例3的方法，在步驟1中使用哇琳-3-基侧酸以及在步驟3 中使用4·氣喹啉而製備為三氟乙酸鹽。1H NMR (400 MHz， d6-DMSO): 9.39 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.21 (s，1H)，8.11 (d，2H)，8.02-7.94 (m，2H)，7.85-7.80 (m，2H)，7.74-7.68 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 5,34 (s; 2H), 4.67 (t, 2H), 4.44 (t, 2H);針對 c27H21N30 之 MS (El) : 404 (MH+)。 HI-笨并噻嗯-；2-基)_4·喹琳-4_基_2,3,4,5_四氫]，4_笨并氧氮雜 環庚烧。根據範例3的方法’在步驟1中使用苯并噻吩_2_基硼酸 以及在步驟3中使用4-氣喹琳而製備為三氟乙酸鹽。iHNMR(4〇〇 MHz, d6-DMSO): 8.58 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 3H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.00 (d，m)，6.96 (d，1H)，5.29 (s, 2H)，4.63 (t，2H)，4.39 (t，2H);針 對 C26H2〇N2〇S 之 MS (El) : 409 (MH+)。 434 201111371 N-[2-氯-5-(4-{2-[(—甲基氨基)甲基]_6,6-二曱基·5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基}-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧_7_基)11比啶_3_基]曱 烷磺醯胺。根據範例3的方法，在步驟1中使用Ν_(5_漠_2_氣吡啶 -3-基)曱烧續醯胺（試劑製備24)以及在步驟3中使用ι·(4_氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-Ν，Ν-二甲基甲醯胺（試劑製備 17)而製備。它>^11(400]^出，〇]^〇-(16)38.12(5,1}1)，7.88((1， 1Η), 7.64 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.37-4.30 (m，2H)，3.93-3.86 (m，2H)，3.69 (s, 2H)，2.89 (s，3H)，2.70 (t，2H)， 2.43 (s，2H)，2.37 (s，6H)，1.59 (t，2H), 0·9ΐ-〇.82 (m，6H);針對 C28H35C1N603S 之 MS (El) : 571，573 (Cl 同位素，MH+)。 7-(1-曱基比洛并[2,3-b]° 比咬-5-基)-4-啥琳·4·基 _2,3,4,5_四 氫-1，4-本并氧氮雜3哀庚烧。根據範例3的方法，在步驟1中使用 5->臭-1-甲基-1//-Π弓卜朵（試劑製備21)以及在步驟3中使用氯啥 啉而合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 8.62 (d，1Η)，8.58 (d， 1H)’ 8.23 (d’ 1H)，8.01 (d，1H)，7.94 (d，1H)，7·74 (d，1H)，7.68 (t， 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (d, 1H)，6.52 (d，1H)，4.66 (s，2H)，4I(m，2H)，3.85 (s, 3H)，3.82 (m， 2H);針對 c26H22N402 之 MS (El) : 407.1 (MH+)。 7-(1-乙基-1私吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4-喹啉斗基_2,3,4,5_四 虱’4本并氧氮雜j辰庚烧。根據範例3的方法，在步驟1中使用 5-溴-1-乙基-I//-吲哚（試劑製備21)以及在步驟3中使用4•氯喹 啉而合成。1H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6): 8.62 (d，1H) 8 57 (d 1H)，8·22 (d，1H)，8_01 (d，1H)，7.94 (d，1H), 7.74 (d，1H), 7 69 (t，
[SI 435 201111371 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.61 (dd> 9 ,., r ^ 7*50 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (d, H S Η * Γ 2HX 442 ^ 4·31 (- 3,5 (s, H) 3.8 (m，），.39(t，3H);針對 &蘭〇2 之 a (MH+) ° 5-(4-嗜嚇·_4-基 飞-1，4·苯并氧氮雜環庚烷-7-基)吡啶 1方法’在步驟1中使用5♦啦胺以及在 ；/知3中使用4-氣噎琳而合成。丨 8,1 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), ,99 (/m 7 〇 ^ 2H)，7.59 (m，1H)，7.50 (m 1H)，7，H 3 (d，1H)，7.71-7·69 (m， (dd,lH), 6.52 (d, 1H), 6.04 Js 2H) 4 61 ^ (m om 1 88 r w Λ ’ 印，4·61 (s，2H)，4.34 (m, 2H)，3.80 + )，.（S，，Ac〇H);針對 c23h20n4〇2 之 Ms (EI): 369 13 (MH ) 〇 5- H6,7-雙(㈣)她-基]烟⑹棘2姻_知 四風-1，4-苯开氧氮雜環庚烧。根據範例3的方法，在步驟i中使 用2分溴苯基m-咖坐以及在步驟3中使用4私k甲祕喹 咐而合成。iH NMR (400賺，廳㈤6): 8们（d, ih)，謂沭 2H) 7 Π Μ 1Ηλ 7·7? 2Ηλ λ6$ W 1Ηλ 7·31 ^ 7·16 ^ 2Η), 7.12 (d, 1Η), 7.10 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.65 (s 2H) 4 44 (m ；H)，3,9(s,3H)53,7(mj2H},3,4(Sj3^ (El) ： 478.9 (MH+) 〇 叫(1心嗓_2_基)苯基>4_(2_ f基喧麵_4_基从如·四氫 轉庚嫁補範例3的方法，在步心使用阶 /臭本基邮咖以及在步驟3尹使用4_氯_2々基啥麵而入成。
SI 436 201111371 1H NMR ( MHz’ DMSad6): 12 5 (s， IH), 7.78-7.74 (m, 4H)i 7.7〇 (m> m)> ? 59 (- 2 ^ ^ 7.26 (bs，1H)，7.03 (d，2H)，5.06 (s，2H)，4 J4 (s，2h)，4 i9 1H)， 2.46 (s，3H)，針對 C27H23N5〇 之 Ms (EI) ·· 434 〇 (歷+卜 S，2H)， 聊胸傳4哉3,4,5，氫辦 -7-基]嫉2_胺。根據範例3的方法，在步驟丨中使用^ 基咖定以及在轉3愤用4姑甲基包糾合成。1h、n^ (_MHz，DMSO_d6):8.21(m，1H)，797 (dd，m)，7 7.69 (m，1H)，7.66 (m，1H)，7.57 (in，m)，7 4 ，， 6.52 (d, 1H)： 6,3 (s, 2H), 5,〇 (s, 2H), 4>42 (sj 2Ηχ 4 Π 2.46 (s，3H)，針對(:成⑽之 Ms (EI) : 384 2 (MH+)。 •4-[2-曱基_7_(甲氧基)令缘4•基]_7佩轉并[2,3仲比衫 f )-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧。根據範例3的方^，在步 知1中使用5->臭-1//_吡咯并[2,3七]吡啶以及在步驟3中使用4_氯 7-甲氧基-2·甲基喹唑啉而合成。iH NMR (4〇〇 MHz，DMS〇_d6): 117 (s，1H)，8.49 (s，1H)，8.16 (s，1H)，7.90 (d，1H)，7.71 (s, 1H)， 7.53 (m，2H)，7.11 (s，1H)，7.03 (d，2fi)，6.50 (m，1H)，5.02 (s，2H)， 4’44 (s，2H)，4.15 (d，2H)，3.87 (s，3H)，2.43 (s，3H);針對 C26H23N5〇2 之 MS (El) : 438.2 (MH+)。 (5-{4-[2-甲基-7-(曱氧基)喹唾琳冰基]_2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧 鼠4環庚烷-7_基}吡啶-2-胺。根據範例3的方法，在步驟1中使 用溴-2-氨基。比啶以及在步驟3中使用4-氯-7-曱氧基-2-曱基喹唑 嘴而合成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.9 (s，1Η，AcOH), 437 [S] 2〇1111371 8.21 (d, 1H), 7.87 (dj lH), 7.67 (dd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H) 7.10 (d，1H)，7_02 (dd, 1H)，6.96 (d，1H)，6.52 (d，1H)，6.03 (s，2H)’ 4-96 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.87 (s, 3Ηχ 2.42 (s! 3¾ 1.90 (s，3H，AcOH);針對 c24h23N5〇2 之 Ms (EI) : 413 9 (mh+)。’ 7-(1从吲唾基)冰[2-甲基_7_(曱氧基)。奎。坐琳冰基]_2，w·四 氫_1，4·苯并氧氮雜環庚烷。根據範例3的方法，在步驟丨中使用 /臭l/ί比坐并[3,4七]°比咬以及在步驟3中使用4-氣_7_甲氧基_2· 甲基喹唑啉而合成。4 NMR (400 MHz’ DMSO-d6): 13.1 (s，1Η) 11·9 (s，1H，AcOH)，8.12 (s，1H)，7.99 (m，1H)，7.92 (d，1H), 7.69 (m， 1H), 7.64 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.02 (dd, 出)，5.04 (s，2H)，4.45 (m，2H)，4.17 (bs，2H)，3.88 (s，3H)，2.43 & 祖)，1.90 (s，3H，AcOH);針對 C26H23N502 之 MS (El): 437.9 (MH> 5_{4-[2_曱基_7_(曱氧基)喹唑琳冰基]义^-四氫以-苯并氧 氮雜環庚烧_7-基}嘧啶-2-胺。根據範例3的方法’在步驟丨中使 用5-溴-2-氨基嘧啶以及在步驟3中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑 啉而合成。11^]^11(4〇〇河取；〇]\^0-(16):8.55(3,邱，7.86((1，111)， 7·62 (d，1H)，7.45 (dd，2H)，7.1〇 (d，1H)，7.03 (dd，1H)，6.99 (d，1H)， 6·75 (s，2H)，4.97 (s，2H)，4.42 (bs，2H)，4.12 (bs，2H)，3.87 (s，3H)， 2·42 (s, 3H);針對 C23H22N6〇2 之 ms (El) : 415.0 (MH+)。 5]4-|>曱基-?-(曱氧基)喹唑淋斗基]心儿^四氫-丨+苯并氧 氮鴯環庚烧-7-基}-1，3-噻唑-2·胺。根據範例3的方法，在步驟3 中使用4-氣-7-曱氧基-2-曱基喹唑啉而合成。iH NMR (4〇〇 ΜΗζ， DMs〇.d6)； 7.86 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 438 201111371 7.10 (m, 3H), 7.01 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.36 (m, 2H),
4.12 (m，2H)，3.87 (s，3H)，2_42 (s，3H);針對 C22h21N502S 之 MS (El) : 419.9 (MH+)。 N-(5-{4-[2-甲基-7-(曱氧基)喹唑啉、4·基]_2,3,4,5_四氫苯并 氧氮雜環庚烧-7-基}_1，3_嗓嗤_2·基)乙驢胺。根據範例3的方法， 在步驟3中使用4-氣-7-曱氧基_2-甲基嗤唾淋而合成。ιΗ丽尺(4〇〇 MHz, DMSO-d6): 7.86 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46 (dd, 识)，7.1G (d，1H)，6.98 (dd，1H)，6.57 (d，1H)，4.96 (s，2H)，4.41 (m， 2H)，4.14 (m，2H)，3.87 (s，3H)，2.41 (s，3H)，2.16 (s，3H);針對 C24H23N5〇3S 之 MS (El) : 462.1 (MH+) 〇 • 7-(1，3-笨并°塞°坐-6_基）-4-0甲基_7·( f氧基）喧唑啉_4_ =2,3,4’5-四氫苯并氧氮雜環庚院。根據範例3的方法，在 ^驟1中使用6-演笨并[d]噻唑以及在步驟3中使用4-氯-7-曱氧基 ，甲基。圭唑啉而合成。lHNMR(400 MHz，DMSO-d6):9.40(s， $ 8·4° (U，iH)，8.i6 (dd，iH)，7.88 (d，1H)，7.80 (dd，iH)，7.78 (d， ’ 7·61 ⑽，ih)，7.1() (d，1H)，7 q5 (m, 2H), 5 G3 & 2H)，4 47 (m， 董 ’ 4.U (m，2H)，3.87 (s，3H)，2.42 (s，3H)，1.90 (s，3H, AcOH);針 十。沾成似之 MS (El) : 455.1 (MH+) 〇 气$ 5 甲基-7-(甲氧基)喹唑啉_4_基]_2,3,4,5_四氫苯并氧 、、/ %、庚燒·7-基卜1，3·二氫-2从苯並咪唑-2-酮。根據範例3的方 山在步驟1中使用5-漠苯并[d]咪唑1-2(3Η)-酮以及在步驟3 中使4 > ⑽so:7-甲氧基-2_甲基喹哇啉而合成。lHNMR (4〇〇廳， 6)· W.7 (d，2H)，7.90 (d，1H)，7.58 (s，1H), 7.24 (d，1H), 439 [s] 201111371 7·14 (d, 1Η), 7.04 (d, 2H), 7.01 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 《14 (s，2H), 2.43 (s, 3H);針對C26H23N5〇3之MS ¢:1):453.9 (mh+)。 5- {4_[2-甲基-7-(甲氧基)麵琳冰基;[々，^-四氫从苯并氧 氮雜環庚烧-7-基}-1，3-二氫-2//-，朵_2，。根據範例3的方法，在 步驟1中使用5-漠，朵琳-2-_以及在步驟3中使用4_氣甲氧基 -2-甲基喹唑啉而合成。1111^(400]^1^，〇]^50-心)：1〇.4(5，1印， 7.87 (d，1H)，7.58 (s，1H)，7.48 (s，1H)，7.43 (t，2H)，7.10 (s，1H)，6.99 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4 13 (s 2H)，3.89 (s，3H)，3.53 (s，2H)，2.42 (s，2H);針對 C27H24N4〇3 之 MS’ (El) : 452.9 (MH+)。 柯6-(4-{2-[(二曱基氨基)曱基]如二曱基如乂^氩喹唑琳 •4-基}-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基)[1，3]噻唑[5,4七]吡 啶-2-基]乙醯胺。根據範例3的方法，在步驟！中使用#_(6•演叩] 嗟唾[5,4却比啶-2-基）乙醯胺（J0umal 〇f Heterocyclic ChemistIy (200)，40(2)，621-628)以及在步驟3中使用H4k，6_二曱基 -5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-ΛζΙ二严名严廢嚴（試劑製備17)而製 備。針對 C3〇H35N702S 之 MS (El) : $58 (ΜΗ+)。 6- (4_{2_[(二甲基氨基)曱基]如二曱基_5,6,7,8_四氫喹唑啉冬 基卜以仏凹氫-:^-苯并氧氮雜環庚烧：基狀外塞到^仲比啶 -2-胺。根據範例3的方法，在步驟1中使用 0 比0疋-2-基）乙 fe胺（Journal of Heterocyclic Chemistry (200)，40(2)， 621-628)以及在步驟3中使用1_(4_氯_6,6_二甲基_5,6,7,8_四氫喹 唑啉-2-基)-况#-二f差f廢展(試劑製備17)而製備。ihnmr(4〇〇 440 [S] 2〇llll37i ^Hz, d6-DMSO): 8.40 (d, 1H), 7.90 (s> 2Π), 7.84 (d, 1H), 7.74 (d ^), 7.54 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.67 (s> 2H), 4.32 (s, 2H), 3.89 (s 2¾ 3.43 (s，2H)，2.68 (m, 2H)，2.46 (m，2h)，2.20 (s，6H)，1.60 (m H)，0.84 (s，6H) ’ 針對 C28H33N7OS 之 ms (El) : 516 (MH+)。 h 氟曱基HH-苯並啸^基]_2,3_二氫_M-苯并氧氣 _環庚烧-4(5印-基}-6,6-二曱基-5,6,7，S-四氫喹唑琳·2_基)·Ν，队二 曱基甲醯胺。根據範例3的方法，在步驟！中使用u_:甲基乙 ^ 5|2_(氟曱基H私苯並♦坐-!侧旨（試劑製備19)以及在步 中使用 1-(4-氯_6,6-二曱基 羞产潑蜃（試劑製備I7 )而製備。iH NMR (4〇〇臟2，曱醇A): 7·79 (br，1H)，7.67 to 7.60 (m，2H)，7.56 (d，1H)，7.50 (d，1H)，7.04 (d， ^H), 5.62 (d, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.91 (s, H), 2.79 (t, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.52 (s, 2H), 1.70 (t, 2H), 0.92 (s, ’；針對 c3〇H35FN6〇 之 MS (El) : 515 (MH+)。 * i-(4-{H2-(m)，i//_苯並咖坐·5_基]_2,3_二氫·…笨并氧氮 庚烧-4(511)-基}-5-[(4·氣基笨基)曱基]_6-甲基σ密唆·2_基邱Ν_ 二甲基甲醯胺，據範例3的方法，在步驟丨中使用u_二甲基 =基542’㈣基並杯丨韻（試劑製備π)以及在 驟3中使用1-{4_氣_5俗氟基苯基）曱基]_6_曱基。密。定 土 UW— f基P術（試劑製備⑺而製備。1h刪尺(_廳， J ^-d4). 7.66 (br, 2H), 7.46 (d, 1Η)} ηm (d, 1Η), 7.09 (m, 2H), 7.01 6.93 (m, 4H), 5.63 (d, 2H), 4.77 (s> 2H), 4.36 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 441 [S} 201111371 3.91 (br, 4H), 2.59 (s, 2m 〇 ^ 2.26 (s} 3H) ; 4\·%ι 〇
(El) : 555 (MH+)。 C32H32FN60 之 MS l-[4-{7-[2-(氟甲基)妹苯並味唾 雜環庚烧-4(5印_基}-6_曱義5 •^二氫-1，4-苯并氧氮 ，胺。根據範例3的::二基二=2·基]:τ 紅(氟甲基)-料並咪喷錢醋（試劑料m、甲基已基 中使用1-[4-氯-6-曱基·5_(1 、傷19)以及在步驟3 土乙基)°密咬**2-基]-7V7V 一尹义尹遊 Γ試劑製備17)·〜_μηΛ== 4ω ('62m 4^7'581〇7'50 (m> 3Ηλ 7·04 (d> 1Η)>5·62 ^ ^ 2-, S，Χ ' (m，2ΗΧ 3·86^ 2Η), 3.37 (m, 1Η), 2.56 (s, 3Η), (s, 3Η), 1.41 (d, 6Hy，m c28H33FN60 ^ MS (EI)：489 (MH+)〇 _ 1-{4仰_氟-2-甲基·你苯並咪心5-基>2,3_二氫_M_苯并氧 氮雜環庚烧-4(5H)-基]·6,6·:曱基四氮啥唾淋_2 -基}-眼 〜曱基曱S!胺。根據範例3的方法，在步驟丨中使用丨^二曱基 乙基5-溴-4-氟-2-甲基-1私苯並咪唑_丨_羧酯（試劑製備19)以及 在步驟3中使用1-(4-氣-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-A/；iV-一·严差f廳廢（試劑製備17)而製備。1fNMR (400 MHz,甲醇 'd4)： 7.49 (br, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.01 (d, 1H)，4.75 (s，2H)，4.36 (m，2H)，4.00 (m，2H)，3.80 (s，2H)，2.79 (t， 2H)，2.56 (s，3H)，2.49 (br, 6H)，1.65 (t，2H)，0.91 (s，6H);針對 C3〇H35FN60 之 MS (El) : 515 (MH+)。 4-(6,6-二甲基-5,6-二氫喹唑啉-4-基)-7-[4-( 1//-咪唑-2-基）苯 1]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例3的方法，在步 442 E S3 201111371 驟1中使用異丁基2-(4-溴苯基Η乐咪唑-1-羧酯（試劑製備u) 以及在步驟3中使用4-氯-6,6-二曱基-5,6-二氫喹唑琳(試劑製傷 而製備。1H NMR (400 MHz,曱醇〇 8.38 (s, 1H)，7.92 (m，2H) 7.70 (m，2H)，7.59 (m, 1H)，7.53 (m，1H)，7.15 (brs，2H)，7.07 (d，1H) 6.33 (d，1H)，6.26 (d，1H)，4.71 (s，2H)，4.36 (m，2H)，3.97 (m，2H)，’ 2.78 (s，2H)，1.01 (s，6H);針對 C28H27N50 之 MS (El) : 450 (MH+)。 H4-{7-[4-(l从咪唑-2-基)苯基]-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚 烧-4(511)-基}-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹°坐淋-2-基)-Ν，Ν-二曱基曱 酉藍胺。根據範例3的方法，在步驟1中使用異丁基2-(4-溴苯基 味。坐羧酯（試劑製備11)以及在步驟3中使用1-(4-氣-6,6-二甲 基:5,6,7,8-四氫喹唑啉_2_基)_Ν，Ν-二甲基曱醯胺（試劑製備17)而 製備為二鹽酸鹽。iH NMR (4〇〇 ΜΗζ，曱醇山)· 8 〇〇 (m，4Η)，7幻 (s, 1Η), 7.68 (s, 2Η), 7.64 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.85 (t, 2H), 2.55 (s, “ν’ 1./02H), 0.89 (s，6H);針對 c31H36n6〇 之 MS (El) : 509 (MH+) 〇 -L -⑽辛坐-2-基）苯基M_[2i.甲基_7_(甲氧基）哇〇坐料 f2,3,4,5-四氫·Μ-苯并氧氮雜環庚燒。根據範例3的方法，在步 =中使用2.(4·絲基唾以及在步驟3中使用4·氯_7-甲 η 二 r 曱基』琳而 1備。1H NMR (4G° MHz, DMSC)_d6); δ 3H) 7 27 ^ 8'10"7'94 (m，3H)5 7-86'7.75 (m5 3H), 7.65-7.57 (m, ，.（)，7.15·7·09 ㈣ 2H)，7.06-6.99 (d，1H)，5.15 (s，2H)， 443 m 201111371 4.55-4.47 (m, 2H), 4.30-4.22 (m, 2H), 3.90 (3Η), 2.46 (s, 3H) ; C28H25N502 之 Ms (El) : 464 (MH+)。 7-[4-叫咪嗤冰基）苯基]邻·甲基甲氧基心坐琳冰 基]_2,3,4,5-四氫-1，4_苯并氧氮雜環庚烧。根據範例3的方法 驟1中使用4-㈣苯基坐以及在步驟3'中使用氣^ 氧基-2-甲基十坐琳而製備。lH職_舰，顧s 、 ^ 邱，7.93-7.84 (m，3Η)，7.7δ_7 61 (m，5Η)，7 57·7 5〇 扣出 .11 (d, 1H), 7.05-7.00 (rn, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.48-4.40 (m> 4.18-4.11 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.43 (s, 3H) ； C28H25N5〇2 ^ Ms 〇EI) ·· 464 (MH+)。 7-[4佩苯並抓2_基)苯基]_4_[2·f基_7_(曱氧基)噎唾琳冰 基]-2,3,4,5-四氫_1，4:苯并氧氮雜環庚燒。根據範例3的方法，在步 驟1中使用2-(4-漠苯基)抓笨並[d]咪唾以及在步驟3中使用= 氣-7-甲氧基·2·甲基喧㈣而製備。ιΗ職_廳 DMS〇-d6) ; δ 8.36_7.85 (m，7H)，7 73_7 % (m，3Η)，7 π? 2〇 扣 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.69-4 58 (m 2H), 4.53.4.40 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.54 (s, 3H) ； 〇32Η27Ν5〇； 2MS(EI):514(MH+)。 4-m2·甲基·7·(甲氧編娜_4姆2,3，c氫]，4_苯并氧 氮雜環庚烧-7-基}苯胺。根據範例3的方法，在步驟工中使用4 演苯胺以及在步驟3中使用氧基·>甲鉢姆而製備。 NMR _ MHz，面0, ; δ 7.89 汍 ιΗ)，7 51:7 47 扣 7.37·7·28 (m，3H)，7.U-7,〇8(m，出)，7.04-6.99 (m，1H)，6.%.6 92’ S] 444 201111371 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.41-4.35 (m, 2H)，4.15-4.09 (m, 2H)，3.88 (s，3H)，2.43 (s，3H);針對 C25H24N4〇2 之 MS (El) : 413 (MH+)。 {5-[4-(4-n比啶并[3,2-d]嘧啶-4-基-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷-7_基)苯基]-1//-咪唑-2-基}甲醇。根據範例3的方法，在步 驟1中使用(4-(4-溴苯基从咪唑_2·基)曱醇（試劑製備22)以及 在步驟3中使用4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶而製備。iHNMRGOOMHz， 〇MSO-d6) δ 12.03 (br s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.80 (m, 8H), 7.02 (d, 1H), 5.50 (br s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.52 (S} 4H), 《34 (s，2H);針對 C26H22N6〇2 之 MS(EI) : 451.1 (MH+)。 7-(2,4-二甲基-1/Z-苯並咪唑_6基)如比啶并[3,2_d]嘴咬斗基 -2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例3的方法，在步驟 1中使用叔丁基6-漠-2,4-二甲基_i私笨並[d]口米唾難（試劑 製備19)以及在步驟3中使用4-氯吼咬并[3,2骨密咬而製備。lfi NMR (400 ΓνΓΗζ, DMS0-d6) δ 12.03 (br s, 1H), 9.01 (d, 1¾ g.57 (s 1H), 8.50 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.2S(s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.51 (s, 3H);針對 C25H22N6〇 之]yiS(EI) : 423.1 (MH+)。 1-(4-{7-[3,4_雙(甲氧基)苯基邮工氫仏苯并氧氮雜環庚烧 -4卿-基}-6,6-—甲基_5,6,7,8•四氫糾琳·2基)姻_二曱基甲酿 胺。根據齡彳3的方法’在步驟丨中使用4養丨，2•苯二甲越以及 在步驟3中使用Η4|6,6·二甲基_5,6,7,8_四氣啥唾秦2_基)· 二甲基甲醯胺（試劑製備17)而製備。1H NMR _馳 [S} 445 201111371 DMSO-d6): 7.62 (d, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 3.87-3.81 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.59 (t, 2H), 0.86 (s，6H);針對 C3〇H38N403 之 MS (El) : 503 (MH+)。 l-(6,6-二曱基-4-{7-[6-(曱氧基)。比啶-3_基]-2,3-上氫-1，4-苯并氧 氮雜環庚烧-4(511)-基}-5,6,7,8-四氫喹唑琳_2-基)-；^，：^-二甲基甲醯 胺。根據範例3的方法，在步驟1中使用5-溴-2-甲氧基吡啶以及 在步驟3中使用1-(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N，N-二曱基甲醯胺（試劑製備17 )而製備。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6): 8.45 (d, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 5H), 3.36 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.43 (s, 2H), 2：13 (s, 6H), 1.59 (t, 2H)，0.85 (s，6H);針對 C28H35N502 之 MS (El) : 474 (MH+)。 l-(6,6-二甲基-4-{7-[3-(曱氧基)苯基]-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烧-4(5印-基}-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-1\[，>7-二甲基曱醯胺。 根據範例3的方法，在步驟丨中使用丨_溴_3_苯甲醚以及在步驟3 中使用1-(4_氯_6,6-二曱基_5,6,7,8·明氫喧。坐琳_2_基)_N，N-二曱基 曱醯胺（試劑製備Π )而製備。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.66 (d, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.29 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.81 (S> 3H), 2.68 (t, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.59 (t, 2H)，0.85 (s，6H);針對 C29H36N402 之 MS (El) : 473 (MH+)。
446 [SI 201111371 1_[4_{7_[3,4-雙(曱氧基)苯基]-2,3·二氫-I，4-苯并氧氮雜環庚烧 -4(5印-基}-7-(甲氧基)喹唑啉-2-基]-Ν，Ν·二甲基甲醯胺。根據範例 3的方法，在步驟1中使用4-漠-1，2·苯二曱鍵以及在步驟3中使 用1-(4-氣-7-甲乳基σ奎唾琳-2-基)-Ν，Ν-二甲基曱醯胺（試劑势備 17 )而製備。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.95 (d，1Η)，7.64 (d
1H)，7.47-7.43 (m，1H)，7.20-7.14 (m，3H)，7.09-7.01 (m，2H), 6.95 (d 1H), 5·04 (s，2H), 4.44 (m，2H), 4.19 (m，2H), 3.89 (s，3H)，3·85 (s ’ 3H)，3.79 (s, 3H)，3.48 (s，2H)，2.17 (s，6H);針對 C29H32N4〇4 之廳 (El) : 501 (ΜΗV 1-{4·[7-(1，3-苯并噻唑-5-基)-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧 -4(5H)-基]-5-[(4-氟基苯基)曱基]-6-甲基嘧啶-2-S}-N，N-二曱基甲 醯胺。根據範例3的方法，在步驟1中使用5-溴苯并间售唾而合 成。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 9.47 (s，1H)，8.25 (d，1H)，8.23 (d, 1H), 7.64 (m ,2H), 7.14 (d, 4H), 7.10 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.64 (s，2H)，4.38 - 4.34 (m，4H)，4_01 (s，2H), 3.87 (m，2H);針對 C31H3〇FN5OS 之 MS (El) : 540 (MH+)。 H4-[7_(l，3-笨并噻唑_5_基)_2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-6,6-二甲基_5,6,7,8_四氫喹唑啉基}·Ν，Ν_二甲基甲醯 胺。根據範例3的方法，在步驟1中使用5-溴苯并间噻唑以及在 步知3中使用1_(4_氯_6,6_二甲基_5,6,7,8-四氫喧唾琳_2-基)_1^，]^-一曱基甲酉&胺（減劑製備17 )而合成。1H NMR (400 ΜΗζ， d6-DMSO): 9.44 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.31 447 m 201111371 (s, 2H), 3.97 (br t, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.75 (t, 2H), 1.62 (t, 2H), 0.86 (s, 6H);針對 C29H33N5OS 之 MS (El) : 500 (MH+)。 l-{4-[7-(6-氟-2-曱基-1付-苯並《米。坐_5_基)_2,3_二氫_i，4_苯并氧 氮雜環庚烧-4(5H)-基]-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫嗤唑啉-2-基}-N，N-二曱基曱醯胺。根據範例3的方法，在步驟l中使用5-溴-6-氟-2-曱基-1/ί-苯並[d]咪唑（試劑製備19)以及在步驟3中使用1-(4-氣-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹嗤淋-2-基)-Ν,Ν-二甲基甲醯胺（試劑 製備 17 )而合成。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 7.88 - 7.78 (m， 2Η), 7.69 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.06 (d3 1H), 4.90 (s, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.79 (s, 6H), 2.75 (t, 2H)，2.48 (s，2H)，1.59 (t，2H)，0.85 (s，6H);針對 C30H35FN6O 之 MS (El) : 515 (MH+)。 l-(4-{7-[2-(二氟曱基)-1付-苯並咪唑-5-基]-2,3-二氫-1，4-苯并氧 氮雜環庚烷-4(5H)-基}-5-[(4-氟基苯基）甲基]各甲基嘧啶-2-基)-Ν，Ν·二曱基曱醯胺。根據範例3的方法，在步驟1中使用叔丁 基6-溴-2-(二氟曱基)-1//-苯並[d]咪唑-1-羧酯（試劑製備19)以 及在步驟3中使用1-(4-氯-5-(4-氟苄基)-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二 曱基甲醯胺（試劑製備17 )而合成。1H NMR (400MHZ，CDC13): 7.50-7.26 (br, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.95 (tr, CHF2, 1H), 6.92-6.81 (m, 5H), 6.54 (br s, 1H), 4.10 (br s, 4H), 3.81 (s, 2H)，3.70 (s，2H)，3.61 (tr，2H)，2.4.7 (s，6H)，2·17 (s，3H)。針對 C32H31N6〇F3 之 MS (El) : 573 (MH+)。 · 448 201111371 1-[4-{7-[2-(二氟曱基)-1私苯並咪唑_5_基]_2,3_二氫-1，4-苯并氧 氮雜環庚烧-4(5H)-基}-6-甲基_5·(ι·曱基乙基)β密。定_2_基]-N，N-二 曱基甲醯胺。根據範例3的方法，在步驟1中使用叔丁基6-溴-2-(二 氟曱基)-1私苯並[d]咪唑-1-羧酯（試劑製備19)以及在步驟3中 使用μ(4-氣_5_異丙基-6-曱基嘧啶_2_基)-Ν，Ν·二曱基曱醯胺（試劑 製備 17)而合成。1H NMR (400ΜΗΖ，CDC13): 7.50-7.26 (br，2Η), 7-38-7.32 (br m, 2H), 7.15 (br, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (tr, CHF2, 1H), 4-13 (br s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.43 (br, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.50 (s, 6H), 2.47 (s，3H)，1.21 (d, 6H)。針對 c28H32N6〇F2之MS (EI):507 (MH+)。 KM7-[2-t氟曱基)-1乐苯並咪唑_5_基]_2,3_二氮苯并氧 氮雜％庚燒-4(511>基}-6,6-二甲基_5,6,7,8-四氳喹唑啉-2-基)-N，N- 甲基甲_。根據範例3的方法，在步驟i中使用叔丁基卜漠 f ^ ^ —氟甲基)-1从苯並[d]咪唑小魏酯（試劑製備19)以及在步 —中使用H4_氣-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉_2_基)-N，N-二曱 甲驢胺（试劑製備17)而合成。H NMR (400MHZ，CDCI3): ▽ = 7’26 (br，2Η)，7.36 (br d，1Η)，7.31 (br dd，1Η)，7.20 (br，1Η)， 加 1H)，6 97 (tr，CHF2, 1H)，4.16 (tr, 2H)，4.07 (br，2H)，3.65 (s， ^.60 (br s，2H), 2.73 (tr，2H)，2.47 (s，6H)，2 22 扣 s，2H)，i 5〇 )，0.86 (s，6H)。針對 c3〇h34N6OF2 之 MS (El) : 533 (MH+)。 二甲基_4_{7_[3·(甲氧基)冰{[2·(甲氧基）乙基]氧基}笨 =，3-二氫]，4_料氧氮雜環贼·4(5h)齋卻細氫唾唾琳 土）HN-一甲基甲酿胺。根據範例3的方法，在步驟】中使用 、·2甲氧基-1-(2·曱氧基乙氧基)苯以及在步驟3中使用卜⑷氣 449 I S3 201111371 -6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2·基)-N，N-二曱基甲醯胺（試劑製 備 17)而製備。1H NMR (400 MHz，（DMS0-4): 7.62 (d，1H)， 7.47-7.43 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 4.60 (s，2H)，4.28 (m，2H)，4.10 (m，2H)，3.87-3.82 (m，5H)，3.67 (m， 2H)，3.36 (m，2H), 3.32 (s，3H), 2.69 (t，2H)，2.45 (s, 2H)，2.14 (s， 6H)，1.59 (t，2H)，0,86 (s，6H);針對 C32H42N404 之 MS (El) : 547 (MH+)。 1-(6,6·二曱基-4-{7-[4_(曱氧基)苯基二氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚14(511)-基}-5,6,7,8-四氫^坐琳-2-基)-N，N-二曱基曱醯胺。 根據範例3的方法，在步驟1中使用μ溴_4_苯曱醚以及在步驟3 中使用1-(4·氯-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基 曱醯胺（試劑製備Π)而製備。1H NMR (400 MHz，（DMSO-d6): 7.61-7.54 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.44 (s，2H), 2.13 (s，6H), 1,59 (t，2H)，0.85 (s，6H);針對 C29H36N402 之 MS (El) : 473 (MH+)。 l-(4-{?-[3-氯冰(曱氧基)苯基]-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -4(511)-基}-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-Ν,Ν-二曱基曱醯 胺。根據範例3的方法，在步驟1中使用4-溴-2-氯-1-苯甲醚以及 在步驟3中使用1-(4-氣-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-Ν，Ν-二曱基甲醯胺（試劑製備Π )两製備。iH NMR 000 ΜΗζ， (DMSO-d6): 7.70 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62-7.57 (m； 1H), 7.48-7.43 (m，1H)，7.22 (d，1H)，6,98 (d，1H)，4.60 (s，2H)，4.28 (m，2H)，3.89 (s， 450 [s] 201111371 3H), 3.85 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.13 (s, 阳)，1.59 (ζ 2H)，0.86 (s，6H);針對 C29H35C1N402 之 MS (El) : 507 (MH+) 〇 範例4 : 4_(6,6_二曱基_5,6,7,8-四氫喹唑啉_4_基)_7_(2_丙基-3丑_ 咪唑並[4，S-b】吡啶-6-基)-2,3,4,5-四氫_1，4_苯并氧氮雜環庚烷 步驟 1:將 2-氨基-5-滨-3-硝♦基吡咬（〇.3ig，1.4 、[4'6 6_ 一甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]硼酸（0.50 g，1.4 mmol)、[U，·雙(二苯基磷)二茂鐵] 一氣纪（II) (103 mg, 0.1 mmol)、二異丙基乙胺（〇94 g，7J mm〇l)、1,4-二氫六環（20mL)與水（2mL)的混合物於9〇0c 轉掉4小時。冷卻該反應混合物，以醋酸乙酯（100 mL)稀釋， 接著經由矽藻土過濾。以每次50 mL的5%檸檬酸溶液、水、接 著鹽水溶液分批沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以提供棕色 固體殘餘物。以35%醋酸乙酯-己烷沖洗之，以提供5_[4_(6,6_二 曱基-5,6,7,8-四氫啥。坐琳-4-基阳仏凹氫从苯并氧氮雜環庚 燒7·基]·3·石肖基。比唆_2_胺（0.63 g，97%產率）。針對 之 MS (EI) : 447 (MH+)。 “ 步驟2 :將在30 mL曱醇中之5-[4-(6,6_二甲基_5,6,7,8_四氯啥 唾琳冰基阳办讀从苯并氧氮雜環庚烷尽基奸石肖基吼咬 I胺（〇.63g，1.4 mmol)、10% le碳（〇.50 g )的混合物在帕而的订) 氫化裝置於38 psi震盪18小時。以分藻土塾過遽該反應混合物， 亚且將其濃縮以提供5-[4-(6,6-二甲基_5,6,7,8_四氫喹唑啉冰 E S1 451 201111371 基)-2,3A5-四氫妙苯并氧氡雜環庚烧_7·基]♦定_2,3_二胺（〇58g， "/〇產率）。針對 C24H28N6〇 之 MS (El) : 417 _+)。 :^驟3將丁g迪風（7.〇 wl，〇,〇77 mmol)加入在四氫吱喃（1 mL) 中之5-[4來6_二甲基如从吨哇口坐琳冰基只说-四氮从 苯并氧氮雜it庚烧_7·基]咖定办二胺（32mg，〇〇77mm〇1)與三 乙胺（11 wL，〇.〇77 mmol)的溶液中’並於室溫獅生成的混合物 1小時。濃縮該反應混合物，以提供•氨基_5_[4_(6,6_二甲基 如从㈣料琳冰基阳私讀从苯并減雜環庚烧^ 基]°比。疋-3-基}丁醯胺之粗產物（5〇 mg)。針對C满况〇2之、 MS (EI) : 487 (MH+)。 -步驟4 :將A^{2-氨基-5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喧峻琳斗 基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]吡啶_3_基}丁醯胺 (50 mg)溶解於醋酸（0.2扯）並於微波爐中以15〇瓦、12代 加熱30分鐘。濃縮該反應混合物，將其溶解於甲醇（2以乙）中， 並以製備型反相HPLC (0.1%醋酸銨水溶液_乙腈）純化，以提 供4-(6，卜二曱基-5,6,7,8-四氫喧哮琳I基pi丙基邮。米唾並 [4,5-b]。比。定-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷(；12吨32% 產率）cWNMR — MHz，甲醇-d4): 8.5l(br，1H)，8 37 (s’iH)〇 8.06 (s，1Η)，7·61 (s，1H)，7.51 (d，1H)，7.10 (d，1H)，4 74 (s’ ’ 4.36 (m，2H)，3·96 (m，2H)，2.94 (t，2H), 2.77 (t，2H)，2 48 (s’ 2H ’ 1.89 (m，2H)，1.66 (t，2H)，1.01 (t，3H)·，0.81 (s，6H);針對 C28ifeN 〇 之 MS (El) : 469 (MH+)。 [s] 452 201111371 使用類似的合成技術並在步驟3或4中以替代的起始试劍取代 以製備下列本發明中之化合物。替代咏始材料除非另外指明， 為由商業上獲得。 4-(6,6-^ f [4,5-b]岭叫幻分略认笨魏^環庚^根據範例4 的方法’省略步驟3，在步驟4中使用4_溴越姆甲鍵以及在 步驟4中使用原丙酸三曱自旨以及叩彻_二甲基如，认四氮㈣ 琳冰基 而製備。iH舰（40刚Z，T醇·.77加肩，83作肩 •06 (s, 1H) 7,9 (s, IH), 7,0 (d, 1H)3 ,〇9 (, 1H)> 4^ 4-38 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.97 (q, 2H), 2.77 (t, 2H), 2 47 (s 2H) 1.67 (t，2H)，L26 (t，3H)，謂（s，6H);針對 CARO 之⑽ _ 455 (MH+) 〇 7-(2-環丙基_3从咪唑並[4,5_b]吡啶冰基）_4_(6,6_二甲基 -5,6,7,8-四氫喧唾琳_4_基>2,3,4,5_四氫_1，4_苯并氧氮雜環庚烧。根 據範例4的方*，在步驟3中使用環丙絲氣而製備。1h臟(彻 MHz, f S|-d4): 8.41 (br, 1H), 8.25 (s； 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (s, lH), 7.41 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.86 2H)5 2.70 (t，2H)，2.39 (s，2H)，2.08 (m，1H)，1.56 (t，2H), Ul (m 4H)’ 0.79 (s，0H);針對 c28h3()N60 之 MS (El) : 467 (MH+)。 ，， 7-[2-(二氟曱基)-3//-咪唑並[4,5rb]吡啶-6-基]-4_(6 6_二甲美 -5,6,7’8-四氫喧唑琳斗基)-2,3,4,5-四氫]，4_苯并氧氮雜環庚烧。^ 據範例4的方法，省略步驟3，在步驟4中使用二氟醋醆與卜 453 201111371 一曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉_4_基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]吼咬-2,3-二胺而製備。NMR (400. MHz，曱醇-d4): 8.70 (br, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.12 (d，1H)，7.05 (t，1H)，4.63 (s，2H)，4.37 (m，2H)，3.95 (m，2H)， Z79 (t，2H)，2.49 (s，2H)，1.66 (t, 2H)，0.88 (s，όΗ);針對 C26H26F2N60 之 MS (El) : 477 (MH+)。 4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉冰基)_7_[2_(氟曱基)_3仏咪 唑並[4,5-b]吼啶-6-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷鹽酸 鹽.。根據範例4的方法，省略步驟3，在步驟4中使用氟醋酸與 5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)_2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧 氮雜環庚烷_7·基]吡啶-2,3-二胺而製備。iHNMR(4〇〇MHz，曱醇 -44): 8.66 (br, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.32 (m, 2H)，2.84 (t，2H)，2.61 (s，2H)，1.69 (t，2H)，0.94 (s，6H);針對 C26H27FN6〇 之 MS (El) : 459 (MH+)= 7-[2_(二氟甲基)-1付-苯並咪唑_5_基]·4_(6,6_二曱基-5,6,7,8-四 氫喹唑啉-4-基>2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例4 的方法’省略步驟3，在步驟4中使用二氟醋酸與5-[4-(6,6-二甲 基-5,6,7,8-四氫喹吐啉_4-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基]吡啶-2,3-二胺而製備。1H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6): 8.38 (s， 1H)’ 7.83 (br，1H)，7.74 to 7.67 (m，2H), 7·61 (d，1Η)，7.54 (d，1H), 7.31 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 454 i S3 201111371 2.70 (t，2H)，2.47 (s，2H)，1·60 (t，2H)，0.83 (s，6H);針對 C27H27F2N50 之 MS (El) : 476 (MH+)。 範例5 : 4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-7_(2·甲基·讲· 咪唑並[4,5-b】吡啶-6-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚院 步驟1 :將在N，N-二曱基曱醯胺（4 mL)與水（丨mL)中之 6-溴-2-曱基-1-({[2-(三甲基矽基）乙基]氧基}甲基μ私咪吐並 [4,5-冲比啶（試劑製備 35) (0.43g，1.30mmol)、[4_(6,6_二甲炎 5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧-7_ 基]蝴酸（試劑製備23) (〇.45g，1.30 mmol)與二異丙其乙 胺（UOmL，6.50 mmol)的溶液以氮氣氣泡脫氣5分鐘，接著加 八[l，r-雙(二笨基礙)二茂鐵]二氣鈀(π) (52mg，〇.〇65mm〇1)， 然後於95 °C攪拌16小時。將該反應混合物冷卻到室溫，以醋酸 乙醋（100 mL)稀釋，並經由矽藻土墊過濾。以1M氣化鐘溶液 (50 mL)及鹽水沖洗過濾物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。由 矽膠管柱層析（梯度1_2〇/〇之於氣仿中曱醇中的氨）以提供扣(6,6_ 二曱基_5,6,7,8-四氫喹唑啉冰基)_7_[2_曱基小(似仁甲基矽基)乙 基]氧基}曱基)-li/·味唾並[4,5外比咬各基⑷仏囚氮从笨并 氧氣雜環魏（0.54 g，73%產率）。㈣邮满⑽之_ (Ει): 571 (MH+) ° 步驟2 :將在曱醇（3〇mL)與濃縮氮氣酸（lmL)的混合物 中之4-(6,6-二甲基_5,6,7,8_四氫噎‘淋_4•基)_7_[2_甲基」_(职三 曱基石夕基)乙基]氧基}曱基)他咪唾並[4,5卻岭6·基]-2,3,4,5: 455 【S} 201111371 氨’苯并氧IUI環庚烧（0.54 g，〇 95 mm〇1)溶液回流擾掉16 树。於冷卻至室溫時，濃縮該溶液並加入5〇%氫氧化納溶液以 調整pH至〜9 ’並以醋酸乙酯（1〇〇mL)稀釋。以氯氧化納 ，合液（20mL)及鹽水沖洗其有機層，藉由硫軸乾燥，過滤並濃 縮。由過遽收集該沉殿之白色固體並以己烧沖洗，以提供叫，卜 二甲基-^，^氫十辣斗基啤-甲基^米哇並^钟比咬 -6-基)-2,3,4,5-四氫♦苯并氧氮雜環庚炫（〇28g, 67%)。1h 歷(棚顧z，d0彻0): 8·53 (d，1H)，S % & ih)，S 〇3 饨 ih)， 7.70 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.58 (Sj 3H), 2.47 (s, 2H), 1.60 (m, 2H), 0.86 (s，6H);針對 c26H28N60 之 MS (El) : 441 (ΜίΤ) 〇 使用類似的合成技術並在步驟】中以替代的起始試劑取代，並 根據適用於,·σ疋的保遵基之文獻技術，於步驟2進行所需之保護 基移除（參見例如：GreeneandWuts，Pr〇tectiveG，inC)rganic
Synthetic，Wiley-Interscience)，以製備下列本發明中之化合物。 替代的起始材料除非另外指明，為由商業上獲得。 6-[4-(6,6-二曱基_5,6,7,8-四氫喧％琳_4_ 基)·2,3,4,5_ 四氫妙苯 并氧氮雜環政_7_基][U]。㈣5,4仲岭I胺。根據範例$的方 法，在倾1巾使用释-漠叫嗟邮，4仲比。定_2_基)乙醯胺 (Journal of Heterocyclic —ry (2003)，4〇, 261-268)與[4-(6,6- 一曱基-5,6,7,8_四氫喹唑啉_4-基^义七纟-四氫汰冬葶并氧氮雜環 庚烷-7-基]硼酸（試劑製備23)而製備。lH NMR (4〇〇 Μ， d6-DMS0): 8.38 (m, 2H), 7.88 (brs, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 456 [s] 201111371 7.76 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 2.72 (m，2H)，2.46 (s，2H)，1.61 (m，2H)，0.83 (s，6H);針對 C25H26N6OS 之 MS ¢1) : 459 (MH+)。 4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)_7_(1从11比唑并卩，4七]吡 咬-5-基)-2,3,4,5_四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例5的方法， 在步驟1中使用5-漠-1-(四氫-2//-吡喃-2-基)-1//-吡唑并[3,4仲比 啶（試劑製備32 )與[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]棚酸（試劑製備23) 而製備。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 13.71 (s，1H)，8.82 (d，1H)， 8.43 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2i5. (s，2H)，1.59 (m，2H), 0·84 (s，6H);針對 C25H26N60 之 MS 〇EI) : 427 (MH+)〇 4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4·基)-7-(1//-咪唑並[4,5-b]吡 啶-6-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烧j艮據範例5的方法， 在步驟1中使用6-漠-1-(三苯基曱基)_1仏咪唑並[4,5-冲比咬（試劑 製備15)與[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-妇氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基]硼酸（試劑製備23 )而製備。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (brs, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 1.61 (m, 2H), 0.85 (s，6H);針對 C25H26N60 之 MS (El) : 427 (MH+)。· 457 [s] 201111371 H[(3R)-3-氨基对叫·基]績醯基}_5仰&甲基妙二 氫嗤哇料基)-2,3,4,5-四氫从苯并氧氮雜環庚炫-7·基]岭2_ 胺。根據範例5的方法，在步驟！中使卵·(6,6_二甲基♦二氮 十坐琳-4-基)_2,3,4’5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚院_7_基]硼酸（試劑 製備23)與1，1-二曱基乙基{(3及)小[(2遗基冰溴吡啶_3•基辦醯 基]吡咯啶-3-基}胺基甲酸酯（試劑製備25)而製備。lRNMR (4〇〇 MHz, d6-DMSO): 8.57 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (dd，1H)，7.02 (d，1H)，6.75 (brs，2H), 6.26 (dd，2H)，4.63 (s， 2H)，4.33 (m，2H)，3.84 (m，2H)，3·37 (m，2H)，3.27 (m，2H)，2.89 (m， 1H)，2.71 (s，2H), 1.86 (m，3H)，1.53 (m，1H)，0.95 (s，6H);針對 C28H33N703S 之 MS (El) : 548 (MH+)。 3-{[(3R)-3-氨基吡咯啶-1-基]磺醯基}_5_{4_[(7S)_7_乙基 -5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧-7-基}吡啶-2-胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用{4·[(75>7-乙 基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -7-基}硼酸（試劑製備23)與U-二甲基乙基{(3幻小[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)磺醯基]吡咯啶-3-基}逾基曱酸酯（試劑製備25)而 製備。NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.53 (d，1Η)，8.33 (s，1Η)， 7.99 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.75 (brs, 2H), 4.70 (dd, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3,26 (m, 2H)? 2.87, 2.83 (m, dd, 3H), 2.27 (dd, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.11 (m, 1H), 0.94 (t, 3H);針對 C28H35N703S 之 MS (El) : 550 (MH+)。 m 458 201111371 氛基-Ν·(2·氨基f基丙基)_5_ {4_[⑽_7·乙基_5,6,7,8·四氯 喹錄4-基>2,3,4,5,氫从苯并氧氮雜環庚龄基⑽各確 醯胺。根據範例5的方法’在步驟i f伽A[⑽·?·乙基如讲 四氫喧轉4·基阳仏略认苯并減雜環庚於基㈣酸 (試劑製備23)與2-氨基仰.氨基μ基丙基)领終3·續酿 胺（試劑製備25 )而製傷。】η職_耻，^侧⑺8卵 1H)，833 (s, !H), S.0! (, 1Η), ,54 (, 1Η)> ,42 ^ ΐΗχ ? 〇] (d； Η), 7.72 (brs, 2H), 4.69 (dd, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.27 (dd, 1H), U7 (m, 1H)j L7〇 (m，1H)，1.35 (m，2H)，1.10 (m]H)，〇 % (t，SH)，〇 % & 6h);針對 C2sH37N703S 之 MS (El) : 552 (MH+) 〇 H2-甲基收味唾並[4,5_b]吡如舟叫(甲氧基)嗤唾琳斗 基R3,4,5,氫_M_苯并氧氮雜環庚烷。根據範例5的方法，在步 驟2中使用外[7-(甲氧綱錄4舟说^氫从苯并缝 雜環庚烧-7-基}纖（試劑製備23 )與6善2_甲基小(㈣三甲基 石夕基)乙基]氧基}甲基>17/_咪唾並Μ仲比。定（試劑製備⑹而製 備為鹽酸鹽。lH NMR (400 麻，kDMSO): 8.84 (d，1H)，8‘78 (s， 1H), 8.39 (d, 1H), 8.24 (brd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.35 (d! 2H)，3% Γ 1H)，7·04 (d，1H), 5·46 (S，2H)，4.6S (m，2H)，4.50 (m， V S，3H)，2.78 (s，3H);針對 C25H22N6〇2 之 Ms (EI): 439 (MH ) ° *氨基5 [4、(6,6_二曱基_5,6,7,8•四氫喹销斗基)_U4,5_四 M本开錢雜環庚烧_7_基]·Ν_[2_(ψ氧基)乙基]咖妙續酸胺。 ί Si- 459 201111371 根據範例5的方法，在步驟1中使用孓氨基_5_溴_N_(2_f氧基乙 基)吡啶-3-磺醯胺（試劑製備25)而製備。iH NMR (4〇〇 ΜΗζ， DMSO-d6) δ 8.51 (d，1Η)，8.37 (s，1Η)，8.06 (d，1Η)，7.96 (br s，1Η)， 7.59 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.69 (br s； 2H), 4.62 (s, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.94 (t，2H)，2.71 (t，2H)，2.44 (s, 2H), 1.60 (t, 2H)，0.84 (s，6H);針對 C27H34N604S 之 MS (El) : 539 (MH+)。 2-氨基-5-[4-(6,6-二曱基_5,6,7,8-四氫喹唑啉冬基)_2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]_^(2,2,2_三氟乙基)吡啶_3_磺醯胺。 根據範例5的方法，在步驟！中使用2_氨基溴_N_(2,2,2_三氟乙 基)吡啶-3-磺醯胺（試劑製備25)而製備。1圩NMR (4〇〇 mhz， DMSO-d6) a 8.43 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.39 (m，2H)，7.02 (d，1H)，6.56 (br s，2H), 5.16-5.07 (m，2H)， 4.62 (s, 2H), 4.35-4.26 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.60 (t，2H)，0·85 (s，6H);針對 C26H29F3N603S 之 MS (El): 563 (MH+) 〇 2-氨基-5-[4-(6,6-二曱基_5,6,7,心四氫喹唑啉冬基)_2,3,4,5_四氫 •1，4_苯并氧氮雜環庚烷基]·Ν-(2-羥乙基)-N-曱基嘧啶-3-磺醯 胺。根據範例5的方法，在步驟丨中使用2·氨基溴_N-(2-羥乙 基)_N-甲基嘧啶-3-磧醯胺（試劑製備25)而製備。lH NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, 1Η), 8.37 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.60 (d, 1H)，7.47 (dd，1H)，7.02 (d，1H)，6.79 (br s, 2H), 4.87.(t，1H)，4.62 (s， 2H), 4.35-4.28 (m9 2H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.54 (q, 2H), 3.19 (t, 2H), 460 201111371 2.79 (s，3H)，2.71 (s，2H)，2.45 (s，2H)，1.61 (d，2H)，0.85 (s，6H);針 對 C2?H34N6〇4S 之 MS (El) : 539 (MH+)。 2-氨基-5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫 -Μ本并氣氮雜壤庚烧-7-基]-N-(2-經丙基)《>比咬_3·續g藍胺。根據 範例5的方法’在步驟1中使用2_氨基_5_漠_N_(2_羥丙基)吡啶·3· 磺醯胺（試劑製備25 )而製備。1η NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.50 (d} 1Η), 8.37 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.71 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 4H), 2.44 (s, 2H), 1.60 (t, 2H)，0.98 (d, 3H)，0.84 (d，6H);針對 C27H34N604S 之 MS ¢1) : 539 (MH+)。 2-氨基-N-吖丁啶-3-基-5-[4-(6,6:二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷—7-基]吡啶_3-磺醯胺。根據 範例5的方法’在步驟1中使用叔丁基3_(2_氨基_5_溴吡啶_3_磺醯 胺基)σ丫丁啶-1-羧酯（試劑製備25)，接著行Boc-去保護作用而 製備為二醋酸鹽。】H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.51 (d，1H)， 8.37 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.59 (d, ΓΗ), 7.45 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.70 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.25 (d, 4H), 2.71 (t, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.88 (s, 6H)，1.60 (t，2H)，0.84 (s，6H);針對 C27H33N703S 之 MS (El) : 536 (MH+)。 2-氨基-N-(2,3-二羥丙基)-5-[4-(6,6-二甲基-5,6^，8-四氫喹唑啉 -4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7-基]吡啶-3-磺醯胺。根 461 201111371 據範例5的方法，在步驟1中使用2_氨基_5_漠以_(2,3_二羥丙基) 。比啶-3-磺醯胺（試劑製備25)而製備。丨H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, 1Η), 8.37 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.02 (ds 1H), 6.72 (br s, 2H), 4.85 (br s, 1H), 4.66-4.51 (m, 3H), 4.36-4.26 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.62 (dd, 1H), 2.44 (s, 2H)，1.60 (t, 2H)，0.85 (s，6H);針對 C27H34N605S 之 MS (El) : 555 (MH+) 〇 氨基-5-[4-(6,6·二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉斗基)-2,3,4,5-四氫-1，4·苯并氧氮雜環庚院_7_基]„比啶_3_基}續醯基)娘啶各醇。根 據範例5的方法，在步驟1中使用μ(2·氨基·5_涛吡啶_3_基磺醯基） °底啶-3-醇（試劑製備 25 ) ^ 製備。ipj NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.56 (d, 1Η), 8.37 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.03 (ds 1H), 6.78 (br s, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.36-4.27 (m, 2H), 3.88-3,78 (m; 2H), 3.60-3.43 (m, 2H), 3.42-3.29 (m, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.60 (t, 1H), 2.47-2.42 (m, 3H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.60 (t, 2H), 1.50-1.36 (m，1H)，1.26-1.12 (m，1H), 0.84 (s, 6H);針對 C29H36N604S 之 MS (El) : 565 (MH+) 〇 2-氨基-N-(3_氨基_2,2_二曱基丙基)冬[4_(6,6_二甲基_5,6,7,8·四 氫p圭嗤琳_4_基)_2,3,4,5-四氫-i，4-苯并氧氮雜環庚烧基]外卜定 磺醯胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用2_氨基_N-(3_氨基_2,2· 一曱基丙基)-5->臭。比咬-3-績醯胺（試劑製備25)而製備。 (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, 1Η), 8.37 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.58 [s] 462 201111371 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.71 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.35-4.26 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.59 (t, 2H), 0.84 (s, 6H), 0.75 (s, 6H);針對 C29H39N703S 之 MS (El) : 566 (MH+)。 2-氨基-5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉_4_基)·2,3,4,5_四氫 -I，4-苯并氧氮雜環庚烷_7·基]·Ν·(3_羥基·2,2_二甲基丙基)吡啶氺 續醯胺。根據範例5的方法’在步驟1中使用2_氨基溴-Ν-(3-羥基-2,2-二曱基丙基)吡啶_3_續醯胺（試劑製備25)而製備。1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, 1Η), 8.37 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.72 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 3.86-^3.79 (m, 2H), 3.08 (d,-2H), 2.71 (t, 2H), 2.58 (d, 2H), 2.44 (s, 2H), 1 ；60 (t, 2H), 0.84 (s, 0H)，0.75 (s，6H);針對 C29H38N604S 之 MS (El) : 567 (MH+)。 乂{5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4·笨并氧氮雜環庚烷-7-基]'>比啶-3-基}曱烷磺醯胺。根據範例5 的方法，在步驟1中使用N_(5_溴吡啶各基)甲烷磺醯胺（試劑製 備 26)而製備。丨η NMR (400 MHz, pMSO-d6) δ 10.11 (s，1H)，8.61 (d, 1Η), 8.42-8.33 (m, 2H), 7.79 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.39-4.32 (m, 2H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.11 (s，3H)，2.71 (t，2H)，2.43 (s，2H)，1.59 (t，2H)，0.84 (s，6H);針對 C25H29N5〇3S 之 MS (El) : 480 (MH+)。 2-氨基-5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-G 氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]_N_(2_經基二甲基乙基比啶_3· 463 [Si 201111371 石黃醯胺。根據範例5的方法，在步驟！中使用2_氨基领·Ν·(ι_ 經基-2-曱基丙-2-基)吡啶；磺醯胺（試劑製備乃）而製備。1η腿 (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, 1H), 8.37 (s, 1H)} 8.09 (d lH) 7 56 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.69 (br s5 2H), 4.61 (S 2H) 4.35-4.28 (m，2H)，3.88-3.79 (m，2H)，3.21 (s，2H)，2.7Ut，2H)’，2.44’ (s，2H)，1.82 (s，3H)，1.6G (t，2H)，1.G3 (s, 6H)，G.84 (s，6H);針對 C28H36N604S 之 MS (El) : 553 (MH+) 〇 2-氣-N-{2-氣-5-[4-(6,6-二甲基 _5,6,7,8-四氫喹唑啉_4_ 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]吡啶_3_基卜6_曱基苯 磺醯胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用N_(5_溴·2_氯吡啶·3_ 基)-2-氣-6-曱基苯磺醯胺（試劑製備26)而製備。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.34 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.41-4.34 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s，2H)，1,59 (t，2H)，0.82 (s，6H);針對 C31H3丨C12N503S 之 MS (El) ·· 624, 626 (Cl 同位素，MH+)。 N-{5-[4-(6,6-二曱基·5,6,7,8-四氫喹唑琳 _4_基)_2,3,4,5_ 四氫 -1，4_苯并氧氮雜環庚烷基]·2_氟吡啶_3_基}甲烷磺醯胺。根據範 例5的方法，在步驟上中使用队(5_漠_2•氟吡啶各基)曱烷磺醯胺 (試劑製備 26 )而製備。nmr (4〇〇 MHz，DMS〇_d6) δ 8 37 (s, 1Η), 8.27 (s, 1Η), 8.07 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 464 201111371 Π (t, 2H)，2.43 (s，邱，！ 6〇 (t，況)，〇 85 (s，6H);針對 C25H28FN5〇3S 之 MS (El) : 498 _+) 〇 2-氧基-5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉斗基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]_N_(派啶斗基甲基)吡啶各續醯胺。 根據範例5的方法，在步驟1中使用叔丁基4·((2_氨基_5_溴吡啶_3_ 磺醯胺基)曱基)哌啶羧酯（試劑製備25)，接著行B〇c_去保護 作用而製備。NMR (400 MHZ，DMSO-d6) δ 8.51 (d，1H)，8.37 (s， 1Η), 8.05 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.87-3.79 (m, 2H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.63 (d, 2H), 2.39 (dd, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.64-1.51 (m, 4H), 1.51-1.35 (m，1H)，1.04-0.90 (m，2H)，0.84 (s，6H);針對 C30H39N7O3S 之 MS (El) : 578 (MH+)。 2-乱基-5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫啥〇坐琳-4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-笨并氧氮雜環庚烧-7-基]·Ν-[(1-六氫吡啶_4_基）甲基]B比啶各 石黃醯胺。根據範例5的方法’在步驟1中使用2-氨基-5-溴-N-(〇 六虱°比°定-4-基)曱基)°比°定-3-石黃醢胺（試劑製備25)而製備為二醋 酸鹽。它 NMR (400 MHz, DMS〇T-d6) δ 8.51 (d，1H)，8.37 (s，1H)， 8.04 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.67 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.87-3.79 (m, 2H), 2.76-2.60 (m, 6H), 2.44 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.63-1.52 (m，4H)，1.32_1_20 (m，1H), 1.10-0.95 (m, 2H)，0_84 (s, 6H);針對 C31H41N703S 之 MS (El) : 592 (MH+)。
465 [SI 201111371 2-氨基-N-[(l-氨基環丙基)曱基]-5-[4-(6,6-二甲基·5,6,7,8·四氫 喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4·苯并氧氮雜環庚烷_7_基]吡啶磺 醯胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用叔丁基μ((2-氨基-5-溴吡啶-3-績醯胺基)曱基)環丙基胺基甲酸酯（試劑製備25)，接 著行Boc-去保護作用而製備為二醋酸鹽。NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6) 6 8.50 (d, 1Η), 8.37 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.45 (dd，1H)，7.02 (d，1H)，6.70 (br s，2H)，4.62 (s, 2H)，4.34-4.27 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.89 (s，6H)，1.59 (t，2H), 0.84 (s，6H)，0.32 (d，1H);針對 C28H35N703S 之 MS (El) : 550 (ΜΗ十）。 • 2-氨基·Ν-(反_4·氨基環己基柯佩6:曱基如从凹氣喧 嗤琳_4_基似^书氫从苯并氧氮雜環庚烧^基⑽定各麵 胺。根據範例5的方法，在步驟！中使用叔丁基反巧气美$ 漠岭3-續醯胺基)環己基胺基甲_旨（試劑製備25) / = Boo去保護作用而製備。iHNMR_MHz，DMSa ^ 1H), 8,7 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), ,59 (dj 1H), ,46 (ddj ?〇 5 1H), 6.66 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H) 3 87^
2H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.44 2H) 2 ^ K 1.68-1,5 (m, 6H), 1.27-1.07 (m? 2Ηχ C30H39N7O3S 之 MS (El) : 578 (ΜΗ,。 ’ W)，針對 2-氨基善[(1-六氫地4_基)f鮮5仰灿 四氫嗤轉4·基戌似喊以匈魏雜環分^，6,7,8--3-石黃酿胺。根據範例5的方法，在+ 疋~基]°比。定 中使用㈣祕三甲基
466 201111371 如从凹氫十坐淋+基阳办凹氮妙苯并氧氣雜環庚烷尽 基]棚酸（试劑製備23 )與2-氨基-5-漠-N-((l-六氫吼唆-4-基)甲基) °比咬-3-%酿胺（試劑製備μ)而製備為二醋酸鹽。ihnmr(4〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, 1Η), 8.05 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (br s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.30-4.24 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 6H), 2.40 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 1.69 (t, 2H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.32-1.19 (m, 1H)，1.08-0.95 (m, 2H)，0.84 (s, 6H);針對 C32H43N703S 之 MS (El): 606 (MH+)。 2-氨基-N-[(l-六氫吼啶斗基)甲基]_5_[4_(6,6,7_三甲基_5,6_二氫 嗤唾琳-4·基)-2,3,4,5-四氳-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基]吡啶-3-磺 醯·胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用[4-(6,6,7-三甲基-5,6-二氫喧嗤淋-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基]硼酸 (試劑製備23 )與2-氨基-5-溴-N-((l-六氫吡啶-4-基)曱基)吡啶-3-磺醯胺（試劑製備25 )而製備。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.50 (d, 1Η), 8.37 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.67 (br S/-2H), 6.13 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.37-4.29 (m, 2H), 3.88-3.78 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.34-1.16 (m5 1H), 1.09-0.95 (m，2H)，0.91 (s，6H);針對 C32H41N703S 之 MS (El) : 604 (MH+) 〇 2-氨基-N-(2-氨基丙基)-5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喧。坐琳 _4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧-7-基]。比《1定-3-續酿胺。根 467 201111371 據範例5的方法，在步驟！中使用苄基M2_氨基·5_漠吡。定 醯胺基)丙-2-基胺基甲酸酯（試劑製備25)，接著行Cbz •去保$
作用而製備。丨11 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8,49 (d，1H)，8 37 P 1H), 8.04 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.69 (br 2H), 4.62 (s, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.01 (t, 2H)] 2.71 (s, 2H), 2.60 (t, 1H), 2.45 (s, 2H), 1.78-1.70 (m, 3H), 1.60 (s! 2H)，0.85 (s，6H);針對 C27H35N703S 之 MS (El) : 538 (MH+)。 N-{2-氣-5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氳喹唑啉-4_基)_2,3,4,5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]吡啶_3_基}乙醯胺。根據範例5的 方法’在步驟1中使用N-(5-漠-2-氯吡啶-3-基)乙醯胺（試劑製備 26)而製備。1η NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.84 (s，1H)，8.68 (s， .lri)，8.52 (d，1Η)，8.43 (d, 1Η)，7.77 (d，1Η)，7.57 (dd，1Η), 7.04 (d， 1H), 5.08 (s, 2H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.23-4.13 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.54 (s，2H)，2.17 (d，3H)，1.58 (t，2H)，0.86 (s，6H);針對 C26H2SC1N502 之 MS (El) : 478 (MH+)。 甲基{2-氯-5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基批咬_3_基}胺基曱酸酯。根據範 例5的方法’在步驟1中使用甲基5_溴_2_氯吡啶_3·基胺基曱酸酯 (試劑製備 26 )而製備。NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.56 (d，1Η)， 8.36-8.31 (m，2Η)，7.60 (d, 1Η), 7.51 (dd, 1Η)，7.09 (d，1Η)，4.73 (s， 2H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.48 (s，2H)，1.69 (t，2H)，0.90 (s, 6H);針對 C26H28aN503 之 MS (El) : 494 (MH+)。 [S) 468 201111371 2-氨基-5·[4·(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫 _1，4_苯并氧氮雜環庚烷-7-基]-N-乙基吡啶-3-磺醯胺。根據範例5 的方法’在步驟1中使用2-氨基-5-漠-N-乙基吡啶-3-石黃醯胺（試 劑製備 25)而製備。1HNMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.50 (d，1H)， 8.37 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.67 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.36-4.27 (m, 2H), 3.88-3.77 (m5 2H), 2.80 (q, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.60 (t, 2H), 0.97 (t，3H)，0.84 (s, 6H);針對 C26H32N603S 之 MS (El) : 509 (MH+) 〇 2_氨基-5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫 •1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]_Ν·(1_甲基乙基)。比啶_3_續醯胺。根據 範Ϊ列5的方法，在步醪1中使用2_氨基_5_溴_N_異丙基吡啶_3_磺 酿胺（試劑製備25)而製備。b NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49-8.43 (m, 1Η), 8.37 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.66 (br s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.44 (s, 2H)，1.59 (t，2H)，0.96 (4 6H)，0.84 (s，6H);針對 C27H34N603S 之 MS (El) : 523 (ΜΗ+)。 2-氨基1[2-(二甲基氨基)乙基]-5-[4_(6,6-二曱基·5,6,7,8-四氫 喹唑啉~4_基)_2,3,4,5-四氫-I，4·苯并氧氮雜環庚烷-7-基]吡啶-3-磺 醯胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用2-氨基-5-漠-Ν-(2-(二 曱基氨基)乙基)°比°定-3-磺醢胺（試劑製備25 )而製龠。1η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, 1Η), 8.36 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.72 469 201111371 (br s，1H)’ 7.56 (d，1H)，7.42 (dd，1H)，7.01 (d，1H)，6.69 (br s，2H)， 4.61 (s，2H)，4.34-4.27 (m，2H)，3.87-3.79 (m，2H)，2.80 (t，2H)，2.71 (t, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.59 (t, 2H), 0.84 (s, 6H);針對 C28H37N7〇3S 之 MS (El) : 552 (MH+)。 2-氨基-5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基]-Ν-(2-羥乙基)吼啶-3-續醯胺。根據範 例5的方法’在步驟1中使用2_氨基_5_漠_Ν_(2_羥乙基户比啶各續 酸胺（試劑製備 25 )而製備。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.48 (d, 1Η), 8.37 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.69 (br s, 2H), 4.70 (br s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.36-4.27 (m，2H)，3.87-3.80 (m, 2H)，3.36 (t，2H)，2.80 (t, 2H)，2.71 (t，-2H)，2.44 (s，2H)，1.60 (t，2H)，0.84 (s，6H);針對 C26H32N604S 之 MS (El) : 525 (MH+)。 l-({2-氨基-5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5- 四氫-Μ-苯并氧氮雜環庚烷·7_基]吡啶_3_基丨續醯基)_3_(經甲基） 吖丁啶-3-醇。根據範例5的方法，在步驟1中使用ι_(2_氨基_5_ 溴吡啶-3-基磺醯基)-3-(經甲基)σ丫丁定-3-醇（試劑製備25)而製 備。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.61 (d，1Η)，8 j7 (s，1Η)，7.99 (d，1H)，7.61 (d，1H)，7.50 (dd, 1H), 7.03 (d，1H)，6.79 (br s，2H)，5.74 (br s, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.88-3.73 (m, 4H), 3.54 (d, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.60 (t, 2H)，0.85 (s，6H);針對 C28H34N6〇5S 之 MS (El) : 567 (MH+)。
470 [SJ 201111371 N -({2-氣基-5-[4-(6,6- 一 甲基-5,6,7,8-四氮喧 坐咐-4-基)-2,3,4,5-四氣-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]吼啶_3_基丨磺醯基)甘 胺酸醯胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用2-(2-氨基-5-溴比 。定-3-石黃醯胺基)乙酿胺（試劑製備25 )而製備。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.50 (d，1H)，8.37 (s，1H)，8.08 (br s, 1H)，8.05 (d，1H)， 7.58 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.75 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.60 (t, 2H), 0.85 (s, 6H);針對 C26HwN704S 之 MS (El) : 538 (MH+)。 (3R)-l-({2-氨基-5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4_ 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-本并氧氮雜環庚烧_7_基]11比11定_3_基}續醯基)0比 咯啶-3-醇。根據範例5的方法，在步驟〗中使用氨基_5_ 溴°比啶-3-基磺醯基户比咯啶-3-醇（試劑製備25)而製備。1η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, 1Η), 8.37 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H)5 7.02 (d5 1H), 6.76 (s, 2H), 5.03 (d} 1H), 4.62 (s, 2H)，4.35-4.28 (m，2H)，4.27-4.20 (m，1H)，3.86-3.80 (m, 2H)， 3.45-3.27 (m, 4H (buried)), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.71 (ΐ, 2H), 2.45 (s, 2H)，1.93-1.81 (m，1H)，1.73 (s，1H)，1.60 (t，2H)，0.85 (s，6H)，0.85 (s，6H)，針對 C28H34N6〇4S 之 MS (El) : 551 (MH+)。 (3R)-l-({2-氨基二甲基 _5,6,7,8_ 四氫嗤唾琳 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7•基]α比啶_3_基丨磺醯基)吡 °各咬-3-醇。根據範例5的方法，在步初j中使用叔丁基3_(2_氨基 -5-溴吡啶-3-確醯胺基)_2·羥丙基胺基甲酸酯（試劑製備25)，接 471 [Si 201111371 著行Boc -去保s蒦作用以製備。丨η NMR (400 mjjz，DMSO-d6) δ 8.50 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.71 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.35-4.26 (m, 2H), 3.87-3.77 (m, 2H)，3.43-3.23 (m, 2H (埋層))，2.82 (dd，1H), 2.75-2.61 (m, 3H), 2.47-2.37 (m，3H)，1.60 (t，2H)，0.84 (s，όΗ);針對 C27H35N704S 之 MS (El) : 554 (MH+)。 3_{l>(二甲基氨基）吖丁啶小基]磺醯基卜5_[4_(6,6_二甲基 5,6,7,8-四氫十坐琳-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7- 基]吡啶-2-胺。；^艮據範例5的方法’在步驟1中使用5_溴_3_(3·(二 甲基氨基)吖丁°定-1-基績醯基)。比。定_2_胺（試劑製備M)而製備。 Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, 1Η), 8.37 (s, 1H), 8.00 (d, 1H)} 7.63 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.36-4.29 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 4H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.02 (p, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.94 (s, 6H), 1.59 (t, 2H), 0.84 (s, 6H);針對 C29H37N703S 之 MS (El) : 564 (MH+)。 5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)_2,3,4,5_ 四氫_i，4_ 苯 并氧氮雜環庚烧-7-基]-N-(2-羥乙基)-2-(甲基氨基）。比啶各磺醯 胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用5_溴善(2_羥乙基)_2_(甲 基氨基)°比°定-3-續酿胺（試劑製備25 )而製備。1η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, 1Η), 8.37 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.57 (q, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.37 (q, 2H), 2.97 472 [s] 201111371 (d, 3H), 2.81 (q, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.60 (t, 2H), 0.84 (s, 6H);針對 C27H34N6〇4S 之 MS (El) : 539 。 5_[4_(6,6--曱基_5,6/7,8-四氫喹唑琳斗基)_2,3,4,5_四 n,4_苯 并氧氮雜環庚烧基]-3-{[3_(曱基氨基)吖丁咬小基]橫醯基比啶 -2-胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用Ν_(1_(2_氨基_5_漠吡 啶-3_基磺醯基)吖丁啶-3-基)-Ν-曱基-2-硝基苯磺醯胺（試劑製備 25 )，接著行2·苯磺醯基·基團的去保護作用而製備。lH NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, 1Η), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.79 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.35-4.29 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.60 (t, 2H), 0.85 (s, 6H);針對 C28H35N703S 之 MS (El) : 550 (MH+)。 5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉冰基)_2,3,4,5_四氫_1，4_苯 并氧氮雜環庚烧-7-基]-3-(旅嗪-1-基續g藍基)D比啶_2_胺。根據範例5 的方法，在步驟1中使用叔丁基4-(2-氨基4„溴吡啶·3β基磺醯基) 哌嗪-1-羧酯（試劑製備25) ’接著行Boc-去保護作用而製備。丨只 NMR (400 MHz, DMS0-d6) 6 8.57 -(d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.80 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.36-4.29 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 4H), 2.75-2.65 (m，6H)，2.44 (s，2H)，1.59 (t，2H)，0.84 (s，6H);針對 C28H35N703S 之 MS (El) : 550 (MH+)。 N-{2-氯-5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫啥。坐琳 _4_基)_2,3,4,5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基]苯基}甲烷磺醯胺。根據範例5的 473 201111371 方法，在步驟1中使用N_(5-溴-2-氣苯基)曱烷磺醯胺（試劑製備 26)而製備。1η NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9 (s，1H)，8.35 (s， 1Η), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.37-4.29 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.43 (s，2H)，1.59 (t, 2H)，0.84 (s，6H);針對 C26H29C1N403S 之 MS (El): 513 (MH+) 〇 H(3-氨基_3-甲基吖丁啶-l-基）磺醯基]_5_[4_(6,6_二甲基 -5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7-基]°比啶-2-胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用3-(3-氨基-3-甲基吖丁啶-1-基磺醯基)-5-溴吡啶-2-胺（試劑製備25)而製備。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, 1Η), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.78 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 4H), 2.71 (t, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.60 (t, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.85 (s, 6H); 針對 C28H35N703S 之 MS (El) : 550 (MH+)。 5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯 并氧氮雜環庚烧_7_基]-3-[(曱基續基)曱基]π比。定-2_胺。根據範例 5的方法，在步驟1中使用5-漠-3-(甲基磺醯基甲基)σ比啶-2-胺（試 劑製備 27)而製備。1H NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ 8.37 (s，1H)， 8.28 (d，1Η)，7.73 (d，1Η)，7.53 (d，1Η), 7.37 (dd，1Η), 7.01 (d，1Η)， 6.22 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.34-4.25 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.60 (t, 2H), 0.86 (s, 6H);針對 C26H31N503S 之 MS (El) : 494 (MH+)。
474 [SI 201111371 {氯[(甲基石灵醯基）甲基]1)比啶_3_基卜4-(6,6-二甲基 -5,6,7,8-四氫°奎°坐琳-4、发、，。 暴>2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根 據範例5的方法，在歩睐，上^ 夕‘ 1中使用5-溴-2-氣-3-(甲基續醯基甲基） 比疋（湖製備27 )而製借。1r n隱㈣應^讓购6) § 8 % 23 1H)，7J3 (d，1H)，7,57 ^ 1HX 7J〇 (4 )，4.72 (s，），4.68 (s，项，4 4〇_4 % (m 別 3.叫，现 C^H29ClN4〇3S 之 Ms (EI) : 513 (MH+)。 > 2·氣基鄉氨基十1-二甲基乙基)邻微二曱基_5,6,7,8_四 岭㈣冰基>2,3,4,1'四氫从苯并氧氮雜環庚烧-7舟比咬-3-，胺。根據範例5的方法，在步驟！中使用叔丁基2偶齡 定各石黃酿胺基>2·曱基丙基胺基甲酸_ (試劑製備25)，接 考行Boe·細細_備。lH眶（_舰，廳〇邮δ 7^9 (d，1H)，8,37 (S，1Ηλ 8·08 1Ηλ 7·56 (d, 1Η), 7.44 (dd, 1Η), • (d, 1H), 6.68 (br s, 2H), 4.61 (s} 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3^3,9 (m, 2H), 2.7! (t, 2H), ,44 (, 2Ηχ 2 42 ^ 2 ^ ^ ),1.60 (t, 2H), 1.02 (S, 6H), 0.84· (s, 6H) ; c28H37N703S ^ (El) : 552 (MH+)。 2-氨基-1_[4-(6,6-二甲基_1,6,7,8_四氫喧唾琳·4_基印，4，^氫 ^苯并氧氮雜環庚以細_[(3軟秘)么氫環戊阶比心 基甲基]♦定-3-石黃醯胺。根據範例5的方法，在步驟ι中使用叔丁 基1-((2-氨基-1-漠岭3-磺酿胺基斤基)六氫環戊[抑各J⑽· 竣㈣試劑製備25)，接著行Boc•去保護作用而製備。1hnmr(柳 475 1 201111371
MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.36-4.26 (m, 2H), 3.88-3.77 (m, 2H), 2.79-2.63 (m, 3H), 2.54-2.34 (m, 9H), 1.95-1.82 (m, 3H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.59 (t, 2H), 0.82 (s，6H)，0.80-0.67 (m，2H);針對 C32H41N703S 之 MS (El) : 604 (ΜΗ V 2-氨基-N-(2-氨基丁基)-5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉 -4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基]吡啶-3-磺醯胺。根 據範例5的方法，在步驟1中使用叔丁基μρ-氨基-5-溴吡啶-3· 磺醯胺基)丁-2-基胺基曱酸酯（試劑製備25)，接著行Boc-去保 護作用而製備。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.50 (d，1H)，8.37 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.70 (br s，2H)，4.62 (s，2H)，4.35-4.27 (m，2H)，3.86-3.79 (m，2H)， 2.75-2.65 (m, 4H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 3H), 1.64-1.55 (m, 4H), 1.39-1.25 (m, 1H), 1.16-1.03 (m, 1H), 0.84 (s, 6H), 0.76 (t, 3H);針對 C28H37N703S 之 MS (El) : 552 (MH+)。 N-{5-[4-(6,6-二 f 基_5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基]-2-甲基嘧啶-3-基}甲烷磺醯胺。根據 範例5的方法，在步驟1中使用Ν_(5_溴·2_甲基嘧啶_3_基)甲烷磺 酿胺（試劑製備 26 )而製備。1η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, 1Η), 8.36 (s, 1H)S 7.82 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.39-4.29 (m, 2H),'3.90-3.79 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 476 [S3 201111371 2J1 (t，；2H)，2.53 (s，3H)，2.44 (s，2H)，l.6〇 (t，2H)，0.85 (s，όΗ);針對 C26H31N503S 之 MS (El) : 494 。 2-氨基-N-(3-氨基-3-甲基丁基)_5_[4_(6,6_二甲基·5,6,7,8_四氫 喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-ΐ，4_苯并氧氮雜環庚烧_7_基]吡啶_3_磺 醯胺。根據範例5的方法，在步驟丨中使用叔丁基4_(2_氨基·5_ 溴吡啶-3-石黃醯胺基)-2-甲基丁-2-基胺基甲酸酯（試劑製備25)， 接著行Boc-去保護作用而製備。(彻ΜΉζ，DMS〇也）δ 8.51 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.66 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.36-4.27 (m, 2H), 3.87-3.79 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.59 (t, 2H)，1.43·1.34 (m，2H)，〇.9〇 (s, 6H)，0.84 (s，6H);針對 029ίί39Ν7035；之 MS (El) : 566 (MH+) 〇 N-{2-氣-5-[4-(6,6_二甲基_5,6，?，8_四氫喹唑啉_4_基>2,3,4,5_四 氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷基]β比啶·3_基}_^甲基曱烷磺醯胺。根 據範例5的方法，在步驟丨中使用n_(5j^2_氣吡啶_3_基曱基 甲烷〜醯胺（试劑製備28 )而製備。NMR (4〇〇 MHz，DMS〇_d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s；'lH), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.40-4.24 (m, 2H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.64-1.48 (m, 2H)，0·81 (s，6H);針對 C26H3QC1N503S 之 MS (El) : 528 (MH+)。 H6-氣·5·[(二氟甲基；)氧基]吡嚀各基卜4_巧，6_二甲基_5,6,7,8_ 四氫圭唾琳-4-基)-2,3,4,5-四氫]，4-苯并氧氮雜環庚院。根據範例5 的方法’在步驟1中使用5·漠-2-氯-3-(二氟曱氧基)*定（試劑製 477 201111371 備 29)而製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d，1Η)，8·36 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.40-4.33 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 2.71 (t, 2H),
2.42 (s，2H)，1.59 (t，2H)，0.83 (s，6H);針對 C25H25F2C1N402 之 MS (El) ： 487 (MH+) 〇 N-{5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烧-7-基]-2-(甲氧基比。定-3-基}甲院續醯胺。 根據範例5的方法’在步驟1中使用Ν-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基） 甲烷磺醯胺（試劑製備26 )而製備。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1Η), 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.60 (t, 2H)，0.85 (s，6H);針對 C26H31N504S 之 MS (El) : 510 (MH+)。 N-{5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4_苯并氧氮雜環庚貌基]·2_(乙氧基)n比唆_3_基}甲燒續醯胺。 根據範例5的方法’在步驟1中使用N_(5·溴_2_乙氧基吡啶_3-基） 曱院石黃醯胺（試劑製備30 )而製備。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.27 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.40 (q, 2H), 4.36-4.29 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.60 (t, 2H)，1.37 (t，3H), 0.85 (s, 6H);針對 C27H33N504S 之 MS (El) : 524 (ΜΗ V .
478 LSI 201111371 ^ [(6,6 —曱基-5,6,7,8-四氫啥唾參4-基)-2,3,4,5-四氫 ，4苯并氧氮雜％庚燒基比咬j·緩醯胺。根據範例5的方法， 广V 1中使用3_氨基_5_填氰^比唆而製備。該耦合作用中，腈取 代基於水，讀反應的條件下水解為㈣胺。4靡^ (_顧ζ， =S(^d6) δ 8.36 (s，ιΗ)，8 % ⑷ ιη)，7 % ⑼ 1H)，7 65 (d，1Η)， d, 1H), 7.37-731 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.90 (br s, 2H), 4.66 (s, ’ 4.38-4,32 (m，2H)，3.87-3.81 (m，2H)，2.71 (t, 2H), 2.41 (s，2H), .(ζ 卿 〇.83 (S，6H);針對 C25H28N602 之 MS (El): 445 (MH+)。 & {氨基 5[4(6,6-二曱基_5,6,7,8_四氫喧0坐琳_4_基)_2,3,4,5_ i 1,4·笨并氧氮雜環庚燒-7-辭比咬冬基}曱烧雜胺。根據範 5的方4 ’在步驟i中使用N存氣基·5命比咬_3•基)甲烧續醯 胺（°式劑製備31)而製備為一醋酸鹽。4 NMR (400 ΜΗζ， DMS〇-d6) δ 8.36 (s, iH), 8.13 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 91T、Q d，1H)，7 00 (d，1H)，6.07 (br s，2H)，4·60 (s，2H), 4·32-4·26 (m， 3.87-3.79 (m, 2H)s 2.97 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.91 ’ ）’ 1.60 2H)，0.86 (s，6H);針對 C25H3〇N6〇3S 之 MS (El): 495 (MH+) 〇 ·· & {氰基 5[4-(6,6-二甲基_5,6,7,8-四氫啥唾琳_4_基)_2,3,4,5· & ’4苯并氧氮雜環庚烧_7_基]吼σ定各基）甲烧績酿胺。根據範 例^的方法’在步驟1中使用Ν·(5·漠·2·氰。岭3·基)找續醯胺 、，製備26 )而製備為—醋雜。使用無水的條件防止猜水解， 以兀成此耦合作用。丨H NMR (400 MHz，DMSCkl6) δ 8.68 (br s， 1H)，837 1Ηλ 8·03 (s, IH), 7.77 (s, 1H), 7.61 (d, IH), 7.09 (d, 1H)? 479 [s] 201111371 4.71 (s, 2H), 4.42-4.35 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.09 (br s, 3H), 2.71 (t，2H)，2.42 (s, 2H)，1.91 (s，1H), 1.59 (t，2H)，0.82 (d，6H);針 對 C26H28N603S 之 MS (El) : 505 (MH+) 〇 N-{5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8_四氫喹唑啉-4_基)-2,3,4,5-四氫 -l，4·苯并氧氣雜環庚烧·7-基]_2_[(苯基甲基)氧基]n比咬各基}甲炫 磺醯胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用N-(2-(节氧基)-5-漠 吡啶-3-基)甲烷磺醯胺（試劑製備30)而製備。1HNMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 9.41 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.35-4.29 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.60 (t，2H)，0.85 (s，6H);針對 C32H35N5〇4S 之 MS (El): 586 (MH+)。 2-氨基-N-(2-氨基-2-曱基丙基)_5_[4_(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫 喹《坐琳冬基)_2,3,4,5_四氫_1，4_苯并氧氮雜環庚烧_7_基]11比啶_3_磺 醯胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用2-氨基-N-(2-氨基-2-曱基丙基)-5-漠。比啶-3-續醯胺（試劑製備25 )而製備。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (br s, 1H), g.37 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.71 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.44 (s，2H)，1.59 (t，2H)，0.92 (s，6H), 0.84 (s，6H);針對 C28H37N703S 之 MS (El) ： 552 (MH+) 〇 H(3-氨基吖丁啶-1-基)磺醯基]_5_[4_(6,6_二曱，基_5,6,7,8_四氫 喧唾琳冰基)-2,3，4,5·四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷冬基]吡啶_2_ 480 t S1 201111371 胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用叔丁基1·㈣基-5-溴。比 咬-3-基雜基>丫丁咬_3·基胺基甲酸g| (試劑雜μ)，接著行 Boc-去保護作用而製備。ιΗ (4〇〇顧2, DMs〇州§ 8 &付， 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.77 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.36-4.29 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 4H), 3.57 (p} 1H), 3.39 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.60 (t, 2H), 0.85 (s, 6H);針對 C27H33N703S 之 MS (El) : 536 (MH+)。 N-{2-氣-5-[4-(6,6-二甲基-5,6/7,8-四氫喹嗤啉冰基)_2,3,4,5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]吼啶_3_基}甲烷磺醯胺。根據範例 5的方法’在步驟1中使用Ν·(5备2_氯吡啶_3_基)曱烷磺醯胺（試 劑製備 24 )而製備。1H NMR (400 MHz，DMS0-d6) δ 9.86 (br s，1Η)， 8.56 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.67 (s, 2¾ 4.39-4.32 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.16 (s，3H)，2J1 (t，2H)，2.43 (s，2H)，1.59 (t，2H)，0.84 (s，6H);針對 C25H28C1N503S 之 MS (El) : 514 (MH+)。 l-{6-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基]-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基}乙醇。根據 範例5的方法，在步驟1中使用丨如-溴-⑽·咪唑並[4,5_0]吡咬_2_ 基)乙醇（試劑製備19)與[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑琳-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基]硼酸（試劑製備23) 而製備。1H NMR (400 MHz，曱醇-中)：8.56 (br，1H)，8.34 (s，1H)， 8.11 (br, 1Η), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.10 (d, 1H)； 5.11 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.48 (s5 2H), 481 m 201111371 1.68 (t，ffl)，1.64 (d，3H)，0.88 (s，όΗ);針對 C27H3〇N602 之 MS (El) ： 471 (MH+) ° 4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉_4_基>7_[5_(曱氧基)吼啶_3_ 基>2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧。根據範例5的方法，在步 驟1中使用3-溴-5-曱氧基吡啶與[4_(6,6·二曱基_5,6,7,8-四氫喹唑 琳基)-2,3,4,5-四氫-1，4_苯并氧氮雜環庚烷_7_基]硼酸（試劑製備 23 )而製備。1H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6): 8.49 (s，1H)，8.40 (s， 1H), 8.26 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.07 (d} 1H), 4.65 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.44 (s, 2H)，1.57 (t，2H)，0.82 (s，6H);針對 C25H28N402 之 MS (El) : 417 (MH+) 〇 -7-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯 并氧氮雜環庚烷-7-基]-2//-吡啶并[3,2-b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮。根據 範例5的方法，在步驟1中使用7_溴_2/^比啶并[3,2七][1，4]。惡嗪 -3(4H)-酮與 14-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氩喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]硼酸（試劑製備23 )而製備。1ηNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.38 (s, 1H), 821 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H)? 7.53 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 2.71(t, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.56 (t, 2H), 0.84 (s, 6H);針對 C26H27N503 之 MS (El) : 458 (MH+)。 4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑勢_4-基)-7-吡啶并[2,3七]吡嗪 -7-基-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例5的方法，在 步驟1中使用7-溴吼啶并[2,3-b]D比嗪與[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8·四氫 482 [S} 201111371 啥唾淋冰基阳从凹氫从苯并氧氮雜環庚烧冬基挪酸 製備 23 )而製備 NMR (400 驗，DMSO-d6):. 9.56 (s，1H)，°9 f (s, 1H), 9.10 (Sj 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H) 7 8〇 / 1¾ 7.14 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.41 (m, 2H), 3.85 (m, 2. , ^ 2H)，2.49 (s，2H)，1.62 (t，2H)，0.84 (s，6H);針對 c26h26N6〇 :， (El) : 439 (MH+)。 吧 Η6-[4·(6,6-二甲基-5,6,7,8_四氫啥唾淋冰基)_2,3,4,5_四氣^ 苯并氧氮雜環庚烧-7-基]·ΐ//_〇米唾並[4,5妙比咬_2_基卜队甲義 胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用苯基甲基{[6_溴_3、(丨[^甲 曱基石夕基)乙基]氧基} ψ基)-班·咪α坐並[斗，1仲比。定l基]甲旬甲 絲曱義（試継備19 )與[4_(6,6_二f基_5,6,7,8_四氫嗤啥& 基)-2,3,4,5_四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚院_7_基]肇曼（試劑製傷 而製備。H NMR (400 MHZ，曱醇8 62 (br, m)，8 % & 8.10 (s，1H)，7.62 (br，1H)，7.53 (d, 1H)，7.09 (d，1H)，4_74 (s，2m 4·38 (m，2H)，4.22 (s，2H)，3.97 (m，2H)，2.77 (t, 2H)，2.59 (s，3μ、’ 2.48 (s，2H)，1.68 (t，2H)，0.88 (s，6H);針對 C27H3丨N70 之 MS ⑽' 470 (MH+)。 .， ' 1-{6-[4·(6,6-二曱基-5,6,7,心四氫令坐琳冰基)·2,3,4,5，氧巧4 笨并氧氮雜環庚职-基米唾並μ，1仲比咬_2·基冰队二甲義 甲胺。根據$色例1的方法，在步驟2中使用苯基甲基（糾4、(6 6 二甲基-5,6,7,8-四氫噎韻士基>2,3,4>四氫#苯并氧氮雜環 庚烧_7_基]-3-({[2-(三曱基石夕基)乙基]氧基}曱基>3如米〇坐並μ列 吡咬_2-基}甲基)甲基胺基甲酸酿而製備。iH NMR (4〇〇 ΜΗζ，甲醇 483 1 201111371 -d4)： 8.58 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, lH), 7.62 (br, 1H), 7.52 (d 1H), 7.10 (d, 1H), 4.74 (s, 2H)S 4.35 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.81 (s^ 2H), 2.77 (t, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.39 (s, 6H), 1.77 (t, 2H), 〇.9〇 (s> 6H)，針對 C28H33N7〇 之 MS (El) : 484 (MH+)。 苯基甲基[(lSH-(6-{4-[(7S)-7·乙基-2-f基·5,6,7,8·四氫啥哇 啉-4·基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7_基}_1//_咪唑並 [4’;5-b]吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸酯。根據範例5的方法，在步驟ι 中使用苯基曱基{(Ιθ-Ι-Ι；6·溴_3_({[2_(三尹基矽基)乙基]氧基}甲 基)-讯+坐並[4,5仲比咬·2_基]乙基}({[2_(三甲基石夕基)乙基]氧基） 甲基)胺基甲酸酯（試劑製備19)與{4_[(7iS>7·乙基_2_甲基如7 ^ 四氫喧唾琳冰基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并減雜環庚炫_7_基}賴 (試劑製傷23 )而製備。1H NMR _ MHZ，甲醇_山):8 %扣，ih) 8.05 (br, 1HX 7.61 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 to 7.29 (m, 5H) 7 09 (d ? 1H), 4.77 (d, 2H), 4.61 (d, 2H), 4.43 (m, lH), 4.20 (m, lH) 4 04 KlH), 3.95 1H), 3.88 (s, 3H), 3.29 (m; 1H); 2.87 (m. 1H) 2 78 (HUH)，2.60 (m, m)，2.35 (S，3H)，2.29 (m, 1H)，196 (nUH)，i69 (nUH)，L63 (d，3H)，L41(m，2H)，LJ6 (m，1H)，_ (t，3H);針對 C36H39N7〇3 之 MS (El) : 618 (MH+)。 苯基曱基[叫1-{6-[4_(6,6_二曱基_5,6，?，8_四氣啥唾琳冰 基R3,4,5-四氫-1，4-苯并雜環庚烧_7_基]j如米唾並[4,5钟比 =2_基}乙基]胺基曱酸g旨。根據範例5的方法，在步驟ι中使用 笨基曱基{叫1-[6|3-({[2_(三曱基石夕基)乙基]氧·基}甲基邮 。米唾並[4,5仲比。定-2-基]乙基}({[2•(三甲基石夕基)乙基]氧幻甲基） 484 201111371 胺基曱酸酯（試劑製備19 )與[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉_4_ 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]硼酸（試劑製備23) 而製備。1H NMR (400 MHz，甲醇〇 8 56 (br，1H)，8 36 扣，1H)， 8.09 (br，1H)，7.60 (s，1H)，7.51 (d，1Η)，7·42 to 7.25 (m，5H)，7.10 (d, 1H), 5.17 to 5.03 (dd, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.37(m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.72 to 1.56 (m, 5H), 0.90 (s, 6H)，針對 C35H37N7〇3 之 MS (El) : 604 (MH+)。 (1 S)-l -(6· {4-[(7S)-7·乙基_5,6,7,8_ 四氫喧嗤琳_4•基]_2,3,4,5-四 氣-l，4·笨并氧氮雜環庚燒々基L米唾並Μ仲比咬l旬乙 胺。根據範例5的方法’在步驟工中使用苯基甲基《⑽小^漠 各({[2-(二甲基矽基)乙基]氧基}甲基泌咪唑並[4,5_冲比咬_2基] 乙基}({[2_(三曱基石夕基）乙基]氧基}曱基)胺基曱酸酯（試劑製備 ),了 {4 [(7*S>7-乙基_5,6,7,8 四氫啥〇坐琳_4·基]_2，W·四氯·^4· 苯并氧氮錄％庚烷_7_基}硼酸(試劑製備23 )而製備。1h nmr (4〇〇 MHz,曱醇〇 8 56 & 邱，8 31 (s，邱，8⑷ iH)，7 % & ιη)， 7.50 (d’ 1H)，7.07 (d，1H)，4.8G (m，2H)，4.6G (q，1H)，4.44 (m，1H)， 426 (m, 1H), 4.07 to 3.91 (m} 2H), 2.96 to 2.81 (m, 2H), 2.60 (m, 33 (m，1H), L98 !Η), 1.73 (m, 1H), 1.68 (d, 3H), 1.41(m, )’ 16 加’ 1H)，0.99 (L 3H);針對 C27H31N70 之 MS (El) : 470 (MH+) 〇 € ( R) 1 (6-{4-[(7Sy7_ 乙基_5,6,7,8:四氫喧唾琳-4_基]_2,3,4,5-四 ti，4_笨，氧氮雜環庚烷基卜咪唑並[4,5七]吡啶冬基）乙 ^祀據範例5的方法，在步驟1中使用苯基曱基{(1及)-1-[6-漠 485 m 201111371 -3-({[2-(三甲基矽基)乙基]氧基}甲基)-3//-咪唑並[4,54]吡咬_2_基] 乙基}({[2-(三曱基矽基)乙基]氧基}甲基)胺基甲酸酯（試劑製備 19 )與{44(7^-7-乙基-5,6,7,8-四氫啥α坐嚇-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7-基}硼酸（試劑製備23 )而製傷Jjjnmr (4〇() ΜΗζ, ψ §|.d4): 8.59 (S, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61 (S} m)> 7.50 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.53 (m, 1H)} 4.43 (mj iH), 4.27 (m，1H)，4.06 to 3.93 (m，2H)，2·96 to 2.78 (m，2H)，2; Cm 1H)，2.32 (m，1H)，1.95 (m，1H)，1.75 (m，1H)，1.67 (d，3H)，141㈣’ 2H)，1.16 (m，1H)，0.99 (t，3H);針對 C27h3iN70 之 Ms (EI) : 47(j (MH+) 〇 3-[(3-氨基-3-曱基t各咬基)石夤酿基]-5_{4·[(78)7_乙基-甲 基-5,6,7,8-四氫噎峻琳-4·基]_2,3,4,5_四氫妙苯并氧氮雜環庚烧 -7-基}吡啶-2·胺。根據範例5的方法，在步驟！中使用二曱基 乙基氨基-5_演咖定-3-基)續酿基]_3··π比嘻咬_3♦胺其 甲酸雖（試劑製備25)與{4-[(7机：基·2曱基_5,6,7,8•四土氣^ 料基]·2,3’4,5-略I，4·苯并氧氮雜環庚院_7_基}彌（試劑製備 23 )而製備。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇_山):8 37 (s，m) 7 97 & 出） 7.41 (s, IH), 7.29 (d, IH), 6.94 (d, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.27 (m! 4.05 ㈣ m)，3.94 (m，2H), 3·47 (m, m)，3 31 (m，ih)，3 i2 ㈣ 2h)， 2.81 to 2.66 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (m, IH), 1 90 (m, IH), 1.84 (m, 2H),1.62 (m, 1H), U6 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (m，1H)，0.99 (t，3H)，針對 C30H39N7〇3s 之 MS (El) : 578 (MH+)。 486 m 201111371 3-{[(3S)-3-氨基*各唆-1-基]磺醯基}邻似工甲基·5,6,7,8. 四氫喹唑琳-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-笨并氧氮雜環庚烧_7_基]。比啶 -2-醇。根據範例5的方法’在步驟i中使用基乙基 {(35)-1-[(5->臭-2-羥基吼啶-3-基)項醯基]吡咯啶_3基丨胺基曱酸酯 (试劑製備40)與[4-(6,6_二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑琳_4_基)_2,3,4,5_ 四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基]硼酸（試劑製備23)而製備。ιΗ NMR (400 MHz, f S|-d4): 8.53 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.93 (m, 1H)} 3.72 to 3.55 (m, 6H), 2.85 (t, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.35 (m, 1H)，2.06 (m，1H)，1 _69 (t，2H)，0.93 (s，6H);針對 c28H34N604S 之 MS (El) : 551 (MH+)。 (3S)-l-({2-[(3S)-3-氨基0 比略咬-1-基]·5_[4_(6,6·二甲基_5,6,7,8_ 四氫十坐啉-4·基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]吡啶 -3-基}磺醯基)吡咯啶-3-胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用 1，1_二曱基乙基[(35>1-({5-溴_2-[(35>3_({[(1，1_二曱基乙基)氧基] 羰基}氨基Η咯啶-1-基]吡啶-3-基}磺醯基)吡咯啶-3-基]胺基f酸 酉曰（δ式劑製備.40 )與[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氮啥。坐琳-4_ 基)-2,3,4,5_四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷·7_基]硼酸（試劑製備23) 而製備。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4): 8.56 (s，1Η)，8.55 (s, 1Η)， 8.53 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.47 (m，2H)，4.32 (m, 3H)，4.22 (m，1H)，4.05 (m，2H), 3.85 (m，1H)， 3.74 to 3.56 (m, 5H), 2.85 (t, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.22 (m, 487 [s] 201111371 2H)，1.70 (t，2H)，0.93 (s，6H);針對 C32H42N803S 之 MS ⑽：619 (MH+)。 2-氨基-5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫口奎 〇坐琳_4_ 基)_2,3,4,5_ 四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基]_n-[(3R)-1-曱基咣咯啶_3_基]吡啶_3_ 磺醯胺。根據範例5的方法，在步驟！中使用2_氨基_5_溴 善[(3及)小曱基°比°各°定-3-基]η比咬·3-續醯胺（試劑製備25)與 [4-(6,6-二曱基·5,6,7,8-四氫喹唑啉基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧 氮雜環庚烷-7-基]硼酸（試劑製備23 )而製備。iHNMR (4〇〇 曱醇-d4): 8.45 (s, 1H)，8.34 (s，1H)，8.17 (s，1H)，7.50 (s，1H)，7.42 (d，' 1H)，7.04 (d，1H)，4.71 (S，2H)，4.33 (m，2H)，3.96 (m，2H)，3.84 (m， 1H), 2.94 (m, 1H), 2.83 to 2.69 (m, 4H), 2.61 (m, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.45 (s，3H)，1.74 to 1.65 (m，3H), 0.91 (s，6H)，·針對 C29h37N703S 之 MS (El) ： 564 (MH+) 〇 2-氨基-5-[4-(6,6-二曱基_5,6,7,8_四氫啥嗤啉斗基)_2,3,4,5_四氫 笨并氧氮雜環庚炫_7-基]-N-{[(3S)-1-甲基吼σ各咬_3_基]甲基} 。比啶-3-磺醯胺。根據範例5的方法，在步驟丨中使用厶氨基-孓 /臭M{[(3*S)-1-甲基吡咯咬基]甲墓卜比。定各石黃醯胺（試劑製備 25)與[4-(6,6-二 f 基-5,6,7,8-四氫噎唾參4-基)_2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷-7-基]硼酸（試劑製備23)而製備。1hnmr(4〇〇 MHz，甲醇_d4): 8.44 (br，1H), 8 34 (s，1H)，8 17 & ih)，7 % (s肩， 7.40 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.97 (m, 2H)} 3-16 (m, 1H), 3.04 (t, 2H), 2.94 (d, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.67 (s, 3H), 488 i si 201111371 2.47 (s，2H), 2.52 (m，1H)，2.10 (m，iH)，；[ 9〇 (m，邱，165 (m，3Ή), 0.92 (s，6H)，針對 C29H37N7〇3S 之 MS (El) : 564 (MH+)。 2-氨基-N-{[(3S)-1-甲基吡咯咬_3_基代基卜5_[4_(6,6,7三甲基 -5,6-二氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并氧氮雜環庚烷_7_基] 吡啶-3-石黃醯胺。根據範例5的方法，在步驟j中使用2_氨基 溴-#-{[(35>l-甲基吡咯啶-3-基]甲基}吡啶_3_續醯胺（試劑製備 25)與[4-(6,6,7-三曱基_5,6-二氫喹唑啉_4_基)_2,3,4,5_四氫_1，4_苯并 氧氮雜環庚烷-7-基]硼酸(試劑製備23 )而製備。1η NMR (400 MHz, 甲醇-d4): 8.35 (s，1H)，8.25 (s，1H)，8.07 (s，1H)，7.37 (s，1H)，7.32 (d， 1H), 6.97 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.86 to 2.78 (m, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.46 (m, 1H), 0.99 (s，6H);針對 C31H39N703S 之 MS (El) : 590 (MH+)。 4_({2-氨基-5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5- 四氫-1，4_苯并氧氮雜環庚烷·7_基]吡啶_3_基}磺醯基)_2_甲基丁 ·2· 醇。根據範例5的方法，在步驟}中使用氨基_5_演吡唆_3_ 基)磺酿基]-2-曱基丁-2-醇（試劑製備41)與[4·(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫啥唾琳·4·基)_2,3,4,5-四氫-1，4-笨并氧氮雜環庚烷-7-基]硼酸 (試劑製備 23 )而製備。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4): 8.52 (s, 1Η), 8.35 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.48 (s, 2H)，1.82 (m，2H)，1.68 (t，2H)，1.15 (s, 6H)，d.90 (s，6H);針 對 C29H37N5〇4S 之 MS (El) : 552 (MH+)。 489 [S) 201111371 4-({2-氨基-5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉_4_ 基)_2,3,4,5- 四氫-1,4-笨并氧氮雜環庚烧·7_基]„比咬_3_基}續酶基)_2_甲基丁 _2_ 醇。根據範例5的方法，在步驟1中使用孓[(2_氨基_5_溴吡啶_3· 基)石頁§&基]-2-曱基丁-2-醇（試劑製備41)與[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8· 四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]硼酸 (試劑製備 23 )而製備。1η NMR (400 ΜΗζ，曱醇-d4): 8.40 (s， 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, 1H)S 7.05 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.47 (s，2H)，1.80 (m，2H)，1.67 (t，2H)，1.21 (s, 6H)，0.88 (s，6H);針 對 C29H37N5〇3S 之 MS (El) : 536 (MH+) 〇 N-{5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉斗基)_2,3,4,5·四氫 -M-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]_2_[(苯基甲基)氨基]吡啶_3_基}甲烷 磺醯胺。根據範例5的方法，在步驟j中使用尽{5_溴_2_[(苯基曱 基)氨基；|°比咬-3-基}甲烷磺醯胺（試劑製備39)與[4_(6,6_二甲基 -5,6,7,8-四氫噇唑啉_4_基)_2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7· 基]硼酸（試劑製備23 )而製備。1H NMR (400 ΜΗζ，曱醇-d4): 8.26 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 to 7.08 (m, 7H), 6.94 (d, 1H), 4.59 (Sj 2H), 4.57 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2_67 (t, 2H)，2.36 (s，1.59 (t，2H)，1.21 (s，6H)，0.82 (s，6H);針對 C32H36N6〇3S 之 MS (El) : 585 (MH+) 〇 N {5-[4-(6,6-一曱基-5,6,7,8-四氫啥坐琳冰基)_2,3,4,5·四氫 -Μ-苯并氧氮雜環庚烷丨基]_2_(甲基氨基)吡啶_3•基}甲烷磺醯 月女°根據範例5的方法，在步驟1中使用翠[5_溴_2·(曱基氨基)吡 490 [S3 201111371 啶-3-基]曱烷磺醯胺（試劑製備39)與[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫 喹唑啉_4_基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基]硼酸（試劑 製備 23)而製備。4 NMR (400 MHz，甲醇-d4): 8.35 (s，1H)，8.13 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.79 (t, 2H)，2.46 (s，2H), 1.67 (t, 2H)，0.90 (s，6H);針對 C26H32N603S 之 MS (El) : 509 (MH+)。 (2S)-3-[(2-氨基-5-{4-[7-(曱氧基)喹唑啉-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基}吡啶-3-基)磺醯基]-2-曱基丙-1-醇。根據 範例5的方法，在步驟1中使用(25>3-[(2-氨基-5-溴。比啶-3-基)磺 醯基]-2-甲基丙-1-醇（試劑製備41)與{4-[7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基}硼酸（試劑製備23) 而製備。1H NMR (400 MHz, f，-d4):8.42(s，lH)，8.36(br，lH)， 8.02 (br, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.52 (br, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.64 (dd, 0.5H), 3.57 to 3.46 (m, 1.5H), 3.40 (dd, 0.5H), 3.14 (dd, 0.5H), 3.01 (dd, 0.5H), 2.82 (dd, 0.5H), 2.15 (m, 1H), 1.12 (dd, 3H)； 針對 C27H29N504S 之 MS (El) : 520 (MH+)。 (2S)-3-[(2-氨基-5-{4-[7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2,3,4,5-四氫-1,4-笨并氧氮雜環庚烷尽基}吡啶-3-基)磺醯基]_2-曱基丙-1-醇。根據 範例5的方法，在步驟1中使用(2Θ-3-Κ2-氨基-5-溴吡啶-3-基)磺 醯基]-2-曱基丙-1-醇（試劑製備41)與{4-[7-(曱氧基)喹唑啉-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基}硼酸（試劑製備23) 491 [S1 201111371 而製備。1H NMR (400 MHz,曱醇8 42 (s，1H)，8 % 机 ih)， 8.07 (br，1H)，7.89 (d，1H)，7.44 (s，1H)，7 35 (d，1H)，7 〇8 ㈣ 2H)， 6.94 (d，1H)，4.96 (s，2H)，4.34 (m，2h)，4.14 (m，2H)，3.84 (s，3H)， 3.41 (m，2H)，3.31 (dd，1H)，2.98 (dd，1H)，2.12 (m，1H)，0.99 (d， 3H)，針對 C27H29N5O5S 之 MS (El) : 536 (MH+)。 4-(0,0- < a外签广,_L十、米唑_2_基)苯 基]-2,3,4>四氬-1，4-苯并氧氮雜環魏。根據範例5的方法，在步 驟1中使用2-曱基丙基2-(4·填笨基).米唾小細旨（試劑製備 i i)，接著行異了胺τ _旨絲護作用而製備4 NMR (棚議 DMS0-d6): 12.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.〇〇 (d, 2H), 7.74 (d? 2H)； 7.72 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.84 (n,, 2H), 2.71 (t, 2Η), 2.47 (s? 2H), 1<61 (, 2H)? 0.85 (s，6H)，針對 c28h29N50 之 MS (El) : 452 (MH+)。 卜 i [4 (2,6,6""二曱基-5,6,7,8_四氫口金口坐咐·4-基)-2,3,4,5.四 氫妙笨并氧氮雜環銳^糾㈣賴例岭2·胺。根據 ^例5的方法，在步驟1中使用6彻-乙基_Η(曱氧基)甲基邮 ^^[4,5.b]〇tL^2^ (^#j»^3.6) ^[4-(2,6,6-fS-5,6,7,8- ，氫土坐琳_4-基)_2,3,4,5-四氫·1，4-笨并.氧氮雜環庚烧福]砸 、丨衣備23)，接著行Μ〇Μ去保護作用而製備。 ，甲醇 d4). 8.15 (d，1H)，7.64 (d，1H)，7.55 (d，1H), 7.43 (dd， 2¾ 2.75 (f 2^ 94 71 ^ 2H)，3'" (m，2H)，3-46 (q， ’ ，，.47 (S，2H)，2·41 (s，3H)，1.66 (t，2H)，1.3G (t，3H)， • (s，6H)，針對 C27H3〇N6〇 之 MS (EI) ·· 455 师+)。 492 201111371 7-(2-甲基-1//-咪唑並[4,5-b]吡唆·6_基)_4_(2,6,6_三甲基_5 6 7 & 四氫啥基)·2,3,4,5,氫姑苯縣氮雜環庚⑨。根據範例$ 的方法’在步驟1中使用曱基-1-({[2-(三曱基發基)乙基] 氧基}曱基)坐並[4,5帅比咬（試劑製備奶與[4_(2,6,6_三甲 基-5,6,7,8-四&令姆_4_基>2,3,4,5_四氫4,4_料魏雜環庚烧 -7-基]硼酸（試劑製備23)，接著行SEM去保護作用而製備。 NMR (400 MHz, f Sf-d4): 8.52 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.63 (d? 1H) 7.50 (dd，1H)，7.09 (d，1H)，4.73 (s，2H)，4.33 (m，2H)，4.00 (m，2H) 2.75 (t，2H)，2.64 (s，3H)，2.47 (s，2H)，2·41 (s，3H)，1.96 (s，3H)，1 66 (t，2H)，0.91 (s，6H);針對 C27H3QN6〇 之 MS (El) : 455 (MH+)。 • 7-(1//-苯並咪唑-6-基)-4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉_4_ 基)-2,3,4,5_四氬-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。據範例5的方法，在步驟 1中使用異丁基6->臭-1//-笨並[d]咪唾_ι_致酯（試劑製備11)而 製備。4 NMR (400 MHz，甲醇_d4): 8 34 (s，1H)，8 18 (s，1H)，7 78 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.66 (t, 2H), 0.89 (s，6H);針對 C26H27N50 之]MS (El) : 426 。 ’ ’ H[(3S)·3-氨基"比咯咬小基]石黃醯基}_5_[4_(6，卜二甲基_5,6,7,8_ 四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基’]吼啶 _2_胺。根據範例5的方法，在步驟！中使用叔丁基H2_氨基 -5-溴吡啶基磺醯基)吡咯啶_3·基胺基甲酸酯（試劑製備， 接著行Boc-去保濩作用而製備為醋酸鹽。ijj nmr (400 MHz，甲 醇山).8.48 (d，1H), 8.33 (s，1H)，8.10 (d，1H), 7.48 (d, 1H)，7.41 (dd， 493 201111371 ，.’ 1H)，4·70 (s，2H)，4.34 (m，2H)，3.96 (m，2H)，3.73 (m， ，·（m，2H)，3·35 (m，1H)，2·79 (t，2H)，2.49 (S，2H)，2.25 (m， 1H)，⑼（S，3H)，U8 (m，2H)，1.69 (t，2H)，G.91 (s，6H);針對 C28H35N703S 之 MS (¾) : 55〇_^。 3 {[(：3R)3氨基处心定.〗基城醯基卜5_[峨6_二曱基 月女根錄例5的方法，在步驟1中使用(R>叔丁基1-(2-氣基 么疋3基只^基^各咬各基胺基甲_旨（試劑製備μ)， 著行去保°蒦作用而製備為醋酸鹽。1H NMR (400 MHz，曱 1H) i 93 ㈨），2.79 (t，2H)，2.49 (S，2H)，2·25 ㈣ ,’ U8 (m，2H)，h69 (t，2H)，0,91 (s，6H);針對 C28H35N703S 之 MS ⑽：55Q _+)。 U ㈣6’6·二甲基·5,6,7,8·四氫。f 妙_4_基)_2,3,4,5_ 四虱-1，4·笨并氧氮雜璟麼 Π9 Q 庚烷彳基]吡啶各基}磺醯基)-8-氮雜雙環
的方法·，’在步驟1 _叔丁基叫 (^制借=郝观>8_氮雜雙環[3.2.1]辛各基胺基曱酸酿 之，接者打B〇C•去保護作用而製備。針對C31H39N703S 之 MS (EI) : 590 (MH+h _ 庚垃基]抓_。比_^3崎 據乾例5的方法，在步驟1中使術叔丁基3·((2·氨基 S3 494 201111371 y /臭匕疋3讀胺基)曱基)°比略燒小躺（試劑製備25)，接著 行Boc_去保護作用而製備為醋酸鹽。1h職_廳，甲 7 06 id ™ I 73 (" 1H)，8"6 (d，1HX 7*50 1Ηλ 7·41 (dd> 7.06 (d, 1H), 4.71 (Sj 2H)? 4>34 (nij 2Ηχ 3 % 2.98-2,9 (m, 3HX 2,9 (t, 2H)> ,4g ^ 2 〇9 ^ m)；i；〇^ 3H)，L69 (t，2H)，0.92 (s，6H);針對 C29H37N7〇3S 之 64 (MH+) 〇 ^氨基·Ν·8-氮雜雙環[3·2.1]0必基_5-[4_(6,6_二曱基_5,6,7,8_ 四氫圭㈣4_基)_2’3,4,5·四氫-1，4-笨并氧氮雜環庚烧_7基]α比唆 -3-姐胺。根據範例5的方法，在步驟丨中使用2,2,2_三氣乙基 3-〇乳基-5+比咬_3_續蕴胺基)各氮雜雙環[3.2和辛烧_8·旨（試 製備25)，接著行Tr0C-去保護作用而製備為醋酸鹽。 (4〇0 MHz，甲醇-山):8.53 (s，1H)，8·49 (d，1H)，8.幻（s，1H)，7.67 (d， 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.86 (t, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.46 (m,
2H)，2.26-2.08 (m，6H)，1.71 (t，2H)，0.96 (s，6H);針對 C31H39N703S 之 MS (ED : 590 (MH+)。 .. 2-氨基-5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8_四氫喹唑啉_4_基)_2,3,4,5_四氫 -1，4·笨并氧氮雜環庚烧-7-基]-N-[(3S)-吼n各啶_3_基曱基]D比啶_3_磺 醯胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用⑶_叔丁基3_((2_氨基 -5-溴吡啶-3-磺醯胺基)曱基)吡咯烷_ιτ羧酯（試劑製備25)，接著 行Boc-去保護作用而製備。ihnmr(4〇〇MHz，曱醇_d4):8 45 (d， 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.05 (d, 201111371
1Η), 4.71 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.26-3.06 (m, 3H), 2.94 (d, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.04 (m，1H)，1.69 (t，2H), 1.62 (m，1H)，0.92 (s，6H);針對 C29H37N703S 之 MS (El) : 564 (MH+)。 2-氨基·5-[4-(6,6-二曱基·5,6,7,8-四氫喹唑啉_4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4_苯并氧氮雜環庚烧-7-基]_N- [(3 R)-«比略β定_3 -基]吼咬-3 -續醯 胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用(办叔丁基3-(2_氨基 溴°比啶-3-續醯胺基)吡咯烷羧酯（試劑製備25)，接著行B〇c_ 去保護作用而製備為醋酸鹽。1H NMR (400 MHz,曱醇-d4): 8.48 (d， 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.70 (S, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.20 (m, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.88 (m, 2H)，1.68 (t，2H)，0,91 (s, 6H);針對 C28H35N7〇3S 之 MS (El) : 550 (MH+) 〇 2-氧基-5-[4-(6,6-二曱基_5,6,7,8_四氫喹唑啉_4_基)_2,3,4,5_四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]_N_[(3S)_吡咯啶基]吡啶·3·續醯 胺。根據範例5的方法，在步驟丨中使用叔丁基3_(2氨基_5_ 溴吡啶-3-磺醯胺基)吡咯烷羧酯（試劑製備25)，接著行B〇c_ 去保護作用而製備為醋酸鹽。iH NMR (_ MHz，曱醇_d4): 8 48 (d， 1H), 8.33 (S) 1H), 8.18 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H)，4.70 (s，2H)，4.34 (m，2H), 3.96 (m，2H)，3.9。(m，1H)，3.20 (m， 3H)，2.80 (t，2H)，2.49 (s, 2H)，2.11 (m，1H)，1.92 (s，.3H)，1.88 (m， 496 [s] 201111371 ) (’ 2只)，(s，6H);針對 C28H35N7〇3s 之 ms (EI) : 550 (MH+) 〇 ^ ； 基-崎似二甲基_5,67,8四氫啥唾琳冰基阳，4,5四氣 十4★开乳氮雜環庚烧-7-基]-Ν-(派唆-3-基甲基)π比咬_3_續醯胺。 ，據範例5的方法，在步驟1中使用叔丁基3·((2·氨基·5·溴終3-續酿胺^甲基定-1-羧酉旨（試劑製備25)，接著行B〇c_去保護 作用而製備為醋酸鹽。lH NMR (4〇〇丽2，甲醇〇 8 4丨 4 7 lS， λ 8*15 (d, 1Η)，7.50 (d，1Η)，7.41 (dd，1Η)，7.06 (d，1Η)， .71 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.81 (m, 5H), 2.48 (s, 2H), i.90 (S，3H)’ U6 (m, 2H), 1.69 (t，2H)，0.91 (s，6H);針對 c30h39n7o3s 之 Ms (EI): 578 (MH+)。 2_氨基-5Ά(6,6·二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫 1,4笨并氧氮雜環庚烧-7-基]-N-(旅咬-2-基甲基)吼。定-3-續醯胺。 根據祀例5的方法，在步驟1中使用叔丁基2-((2-氨基-5-漠吡咬-3-胺基)曱基滅咬-l-緩酉旨（試劑製備25)，接著行Boo去保護 作用而製備為二鹽酸鹽。針對C30H39N7〇3S之MS (EI): 578 (MH+)。 2-氨基-5-[4-(6,6-二曱基_5,6,7,8:四氫喹唾啉斗基)_2,3,4,5_四氫 _1，4_苯并氧氮雜環庚烷-7-基]善[(3R)-哌啶-3-基曱基Η啶各續醯 胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用(R)-叔丁基3-((2·氨基_5_ 邊’°比。定'3_續酿胺基)甲基)。底咬-1-_旨（試劑製備25 )，接著行Boc-去保護作用而製備為醋酸鹽。1H NM.R (400 MHz，甲醇-d4): 8.45 (d， !H), 8.33 (S, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.05 (d, !H), 4.71 (Sj 2H), 4.33 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.87-2.76 (ms 6H), 2.64 497 [s] 201111371 (m, 1H), 2.49 (s, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 3H), 1.22 (m，1H)，0_91 (s，6H);針對 C3〇H39N703S 之 MS (El) : 578 (MH+)= 2-氨基-5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基；i_N_[(3S；Ha啶_3_基曱基比啶冬磺醯 胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用⑶-叔丁基3-((2-氣基-5-溴0比啶-3-磺醯胺基)甲基)哌啶小羧酯（試劑製備25 )，接著行Boc-去保護作用而製備為醋酸鹽。1H NMR (400 MHz，曱醇-d4): 8.45 (d， 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.87-2.76 (m, 6H), 2.64 (m, 1H), 2.49 (s, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 3H), 1.22 (m，1H)，0.91 (s，6H);針對 C30H39N7O3S 之 MS (El) : 578 (MH+) 〇 2-氨基-5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喧唑琳-4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-本弁氧乳雜i辰庚烧-7-基]-N-{[(3S)-1_A氮13比咬-3-基]甲基}°比 啶-3-磺醯胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用(S)-2-氨基-5-溴-N-((l-六氫吡啶各基)甲基)吡啶磺醯胺（試劑製備25)而製 備為醋酸鹽。4 NMR (400 MHz，甲醇-d4): 8.44 (d，1H)，8.34 (s， 1H), 8.15 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.80 (m, 4H), 2.48 (s5 5H), 2.31 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.69 (t, 2H)，1.60 (m，1H)，1.01 (m，1H)，0.91 (s，6H);針對 C31H41N703S 之 MS (El) : 592 (MH+)。 498 ί si 201111371 2>·氨基_5H(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷基]_N，N_二甲基嘧啶_3_續醯胺。根據範 例5的方法’在步驟1中使用2-氨基-5-演-N，N-二甲基嘧咬-3-磺 醯胺（試劑製傷Μ )而製備。lfi NMR (4〇〇 MHz，甲醇_山):8 47 (s， 1H)，8.35 (s，1H)，8.05 (s，1H)，7.49 (s，1H)，7.42 (d，1H)，7.07 (d，1H)， 4.71 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 2.81 (m, 8H), 2.49 (s, 2H), 1.70 (m，2H)，0.91 (s，6H);針對 C26H32N603S 之 MS (El) : 509 (MH+) 〇 5-[4·(6,6-二甲基-5,6,7,8_ 四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯 Λ 并氧氮雜環庚烷-7-基]吡啶_3-續醯胺。根據範例5的方法，在步驟 1中使用5·溴吡啶各項醯胺而製備為醋酸鹽。iHNMR(4〇〇MHz， 甲醇-d4): 9.00 (s，1H)，8.96 (s，1H)，8.46 (s, 1H)，8.34 (s，1H)，7.69 (s， 1H), 7.58 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 0.89 (s, 6H);針對 c24H27N5〇3S 之 MS (El) : 466 (MH+)。 2-氣基~^，]^-二曱基-5-[4-(2,6,6-三曱基-5,6,7,8-四氫啥峻琳_4_ 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基]呢啶_3_續醯胺。根據 範例5的方法，在步驟1中使用4-(2,6,6-三曱基_5,6,7,8-四氫喧嗤 啉-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][l，4]氮呼-7-基硼酸（試劑製備23)與 2-氣基-5->臭-N，N-二甲基°密°定-3-石黃醯胺（試劑製備25 )而製備。1η NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4): 8.47 (s，1Η)，8.04 (s，1Η)，7.52 (s, 1Η)， 7.41 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.31 (m, 2H)} 4.00 (m, 2H), 499 201111371 2.80 (s, 6H), 2.75 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 0.91 (s, 6H);針對 C27H34N603S 之 MS (El) : 523 (MH+)。 5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-笨 并氧氮雜壤庚烧-7-基]-N，N-二甲基喷咬-3-續酿胺。根據範例5的 方法，在步驟1中使用5-溴-N，N-二曱基嘧啶-3-續醯胺而製備。1Η NMR (400 ΜΗΖ，曱醇-d4): 9.08 (s，1Η)，8.88 (s，1Η)，8.33 (m，2Η)， 7.60 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 2.79 (m，8H)，2.49 (s, 2H)，1.69 (m，2H)，0.90 (s，6H);針對 C26H3丨N503S 之 MS (El) : 494 (MH+)。 5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷_7_基]_3_(嗎啉-4-基磺醯基)u比啶_2-胺。根據範例5 的方法，在步驟1中使用5-溴-3-(嗎啉基磺醯基)吡啶-2-胺（試劑 製備25 )而製備為醋酸鹽。iH NMR (4〇〇歷2，曱醇〇 8 48 (d， 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H)} 4.71 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.61 (t, 2H), 0.90 (s, 6H) ’·針對 C28H34N6〇4S 之 MS (El)*·: 551 (MH+)。 5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉_4_ 基)_2,3,4,5_四氩-1，4-苯 并氧氮雜環庚烧-7-基]-3·[(4-曱基哌嗪_i_基)磺醯基]。比啶_2-胺。根 據範例5的方法，在步驟i中使用5_溴冬(4_曱基哌唤小基磺醯基） 吡啶-2-胺（試劑製備25)而製備為二醋酸鹽。iHNMR(4〇〇MHz， f S|-d4): 8.58 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (d5 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (dd，1H)，7.06 (d，1H)，4.71 (s，2H), 4.35 (m，2H)，3.96 (m, 2H), 3.22 [S} 500 201111371 (m，4H)，2.80 (t，2H)，2.55 (m， 3H), 1.69 (t, 2H), 0.90 (s, 6H) 4H)，2.49 (s，2H)，2.31 (s，3H)，1.97 (s， ;針對 C29H37N703S 之 MS (El) : 564
2-氨基二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7•基]_N，N_二甲基嘧啶-3_叛醯胺。根據範 例5的方法’在步驟！中使用2_氨基^演^仏二甲基菸鹼醯胺㈠式 劑製備33)而製備為三氟醋酸鹽。1H NMR (400 MHz，甲醇_d4): 8.51 (d, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.85 (t，2H)，2.59 (s，2H)，1.70 (t，2H)，0.95 (s，6H);針對 C27H32N602 之· MS (El) : 473 (mh+)。 3-(。丫丁。定-1-基磺醯基)_5_[4_(6,6_二甲基·5,6,7,8-四氫喹唑啉_4· 勒~2’3’4’5-四氫-κ苯并氧氮雜環庚烷_7基]吡啶·2_胺。根據範例 5的方法’在步驟1中使用3-(吖丁啶-1-基磺醯基)-5-溴吡啶-2-胺 、a角製備25)而製備為醋酸鹽。1Π NMR (400 ΜΗζ，甲醇-山): 3 (d，1Η)，8.34 〇, 1Η)，8.09 (d，1Η)，7.50 (d，1Η), 7.43 (dd，1Η)， 2 79 (d’ 1H)，4.71 (s，2H)，4·35 (m，2H)，3.96 (m，2H)，3.88 (t，4H), (t’ 2H)，2.49 (s，2H)，2.15 (m，2H)，1.96 (s，3H)，1.69 (t，2H)， (S，6H)，針對 C27H32N6〇3S 之 MS (El) : 521 (MH+)。 气土 5 [4-(6,6-一甲基^/^-四氫口奎唾淋冰基^义^-四氫 ’笨并氧氮雜環庚烷-7-基]-Ν-甲基嘧啶-3-磺醯胺。根據範例5 、、太 / 步驟1中使用2-氨基-5-漠-N-曱基嘧啶:3-石黃醯胺（試 衣備 25 )而製備。!H NMR (400 MHz，甲醇-d4): 8.44 (d，1H)，8.34 501 201111371 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (s,
2H)，1.69 (t，2H)，0.90 (s，6H);針對 C25H3〇N603S 之 MS (El) : 495 (MHV l-({2-氨基-5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7，心四氫喹唑啉_4_基)_2,3,4,5· 四氫-I，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]吡啶_3_基}續醯基)吖丁啶_3_ 醇。根據範例5的方法’在步驟！中使用H2_氨基_5令比咬_3_ 基石黃醯基Η丁必3·醇（試劑製備25)而製備。lHNMR _匪2, 8.51 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.69 (t, 2H)，0.91 (s，6H)，針對 c27H32N604S 之 MS (El) : 537 (MH+)。 5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8_ 四氫喹唑啉_4_基)_2,3,4,5_四氫_1，4_苯 并氧氮雜環庚烧·7_基]·3十比D各咬小基磧醯基)〇比咬1胺。根據範例 5的方法’在步驟1中使用5_漠_3々比洛。定]_基石黃酿基)吼唆胺 (試劑製備25)而製傷為醋酸鹽^ lH NMR _ MHz，甲醇_山)： 8.45 (d，1H)，8.34 (s，1H)，8.10 (d，1丑)，7.48 (d，1H)，7·41 (dd，1H)， 7.06 (d, 1H), 4.70 (S, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.84 (m, 4H), 1.69 (t, 2H), 〇.91(s，6H);針對 c28H34N6〇3S 之 MS (El) : 535 (MH+)。 Κ{2·氨基·5·[4.(6,6·二曱基_5,6,7,8_四氫喧㈣冬基阳分 四虱_1，4'苯并氧氮雜環庚烧-7-基]°比。定-3-基}石黃醒基)吼嘻咬_3-醇。根據範例5的方法，在步驟1中使用H2-氨基-5-漠t定-3-
502 [SI 201111371 基確酿基)η比咯啶_3_醇（試劑製備25 )而製備。iHNM;r (400 MHz， 曱醇-d4): 8.44 (d，1H)，8.34 (s，1H)，8.11 (d，1H)，7.48 (d, 1H)，7.41 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.47 (m, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.03-1.80 (m, 4H), 1.69 (t, 2H), 0.91 (s，6H);針對 c28H34N604S 之 MS (El) : 551 (MH+)。 2-氨基-N-環丁基·5_[4_(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]吡啶_3_續醯胺^根據 範例5的方法，在步驟1中使用2_氨基_5_溴_N_環丁基吡啶·3_石黃 酿胺（試劑製備25 )而製備。1H NMR (400 ΜΗζ，曱醇-d4): 8.42 (d， 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.68 (t, 2H), 1.57 (m, 2H)，0_90 (s，6H);針對 C28H34N603S 之 MS (El) : 535 (MH+)。 5-[4-(6,6-二甲基·5,6,7,8·四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4_ 苯 并氧氮雜環庚烷-7-基]-3·(甲基磺醯基)。比啶-2-胺。根據範例5的方 法，在步驟1中使用5-溴-3-(甲基磺醯基)吡啶_2_胺（試劑製備34) 而製備為醋酸鹽。1H NMR (400 MHz，曱醇-d4): 8.52 (d, 1H)，8_34 (s，1H)，8·19 (d，1H)，7.52 (d，1H)，7.43 (dd，1H)，7.06 (d，1H)，4.71 (s， 2H), 4.34 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.97 (s，3H)，1.69 (t，2H)，0.91 (s，6H);針對 C25H29N503S 之 MS (El) : 480 (MH+)。 2-氣基-5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫嗤。坐琳-4-基)-2,3,4,5-四氫 -M-苯并氧氮雜環庚烷-7-基]吡啶-3-續醯胺。根據範例5的方法， 503 [S ϊ 201111371 在步驟1中使用2-氨基_5_漠吼啶_3·續醯胺（試劑製備25)而製備。 針對 C24H28N6〇3s 之廳（EI) : 481 (MH+)。 2-氨基-5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環庚烷_7•基]_N_乙基_N_曱基嘧啶各續醯胺。根據 I巳例5的方法’在步驟1中使用2_氨基_5a_n-乙基_N_甲基嘧啶 -3-磺酿胺（試劑製備25)而製備。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4): 8.44 (d, 1H), 8.34 (s} 1H), 8.07 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.06 (d，1H)，4.70 (s，2H)，4.35 (m，2H)，3.96 (m, 2H), 3.24 (q, 2H)， 2.83 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.69 (t, 2H), 1.14 (t, 3H), 0.90 (s, 6H) ’ 針對 c27H34N6〇3S 之 MS (El) : 523 (MH+)。 3_[(3,3-二氟吖丁啶-1·基)續醯基]-5-[4-(6,6T 二甲基-5,6,7,8-四 氫十坐琳-4-基:^^-凹氫-以苯并氧氮雜環庚烷丨基批啶冬 胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用5溴_3_(3,3_二氟吖丁啶 -1-基磺醯基)吡啶-2-胺（試劑製備25 )而製備。1H NMR (400 MHz， f S|-d4)： 8.55 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.32 (m, 6H), 3.96 (m, 2H), 2.79
(t，2H)，2.49 (s，2H), 1.69 (t，2H)，0.90 (s，6H);針對 C27H30F2N6O3S 之 MS ¢1) : 523 (MH+)。 2-氨基-5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉_4_基)_2,3,4,5_四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7_基叫(2_羥基_丨_曱基乙基)吡啶_3_續醯 胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用2_氨基_5_溴_N_(U羥基 丙-2-基比啶-3-石黃隨胺（試劑製備25 )而製備。NMR (400 MHz， 曱醇-d4): 8.43 (d，1H)，8.34 (s，1H)，8.20 (d，1H), 7.50 (d，1H)，7.42
504 [SI 201111371 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.69 (t, 2H), 1.03 (d, 3H), 0.90 (s，6H);針對 C27H34N604S 之 MS (El) : 539 (MH+)。 2·氨基-5-[4-(6,6-二曱基-5,6-二氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4·苯并氧氮雜環庚烷-7-基]-N-曱基嘧啶-3-磺醯胺。根據範例5 的方法’在步驟1中使用4-氯-6,6-二甲基·5,6-二氫喹唑啉（試劑 製備23)與2-氨基-5-溴-Ν-曱基嘧啶-3-磺醯胺（試劑製備25)而 製備。4 NMR (400 MHz,甲醇-d4): 8.43 (d, 1Η)，8.38 (s，1Η)，8.15 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.55 (s, 3H)，1.01 (s，6H)，針對 C25H28N6O3S 之 MS (El) : 493 (MH+)。 2- 氨基-5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉基)_2,3,4,5_四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7_基]_Ν·(2_氟乙基)吼啶_3_續醯胺。根據範 例5的方法，在步驟1中使用2-氨基-5-漠·Ν-(2-氟乙基)吼啶_3-石黃 醯胺（試劑製備25 )而製備。1H NMR (400 ΜΗΖ，甲醇〇 8 43 (d， 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H)，4.70 (s，2H)，4.40 (m，2H)，4.34.{m，2H)，3.95 (m，2H)，3.20 (m， ffl)，2_79 (t，OT)，2.48 (s，ffi)，l.69 (t，2H)，0.90 (s，6H);針對 C26H31FN603S 之 MS (El) : 527 (MH+)。 3- [(3-氨基。比口各咬-1-基)石夤醯基]_5_[4_(6,6_二甲基_5,6,7,8-四氫 0圭唑啉-4-基)-2,3,4,5 -四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷·7_基]吡啶_2_ 胺。根據範例5的方法’在步驟1中使用叔丁基氨基·5_演吼 0疋-3-基續酿基户比σ各。定-3-基胺基曱酸酯（試劑製備25)，接著行 [S) 505 201111371
Boc去保4作用而製傷為二鹽酸鹽。1hnmr(_廳&甲醇_山》 4 4R Γ ^ 770 (S，1H)，7,51 (4 1H)，7·07 (4 lUX 5ΛΊ (S> 2H)j ),4.31 (mj 2H), 3.95 (m5 1H), 3.69 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), •取 1H)，2.86 (t，2H)，2.61 (s，2H)，2.41 (m，1H)，2.06 (m，1H)， 1,71 (t，2H)，〇.96 (s，6H);針對 C28H35N703S 之 MS (El) : 550 (MH+) 〇 /-({2-風基-5-[4-(6,6_ 二甲基_5,6,7,8_ 四氫啥唾琳 _4_ 基)_2,3,4,5_ 四氮I，4-苯并氧氮雜環庚烧π·基]ij比咬_3_基㈣醯基)哌咬冬醇。根 據耗例5的方法，在步驟1中使用1-(2氨基-5-漠咖定-3-基石黃醯基) 派疋醇（試劑製備25)而製備。針對C29H36N604S之MS (EI): 565 (MH+) 〇 3_[〇氧基口辰口定基)續醯基】_5_[4_(6,6_二甲基_5,6,7,8_四氫喹 唾琳-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4·苯并減雜3^庚烧_7_基]D比咬·2_胺。根 據範例5的方法，在步驟丨中使用叔丁基氨基_5·溴吡啶_3· 基石頁i&基)娘咬-3-基胺基曱酸酯（試劑製備25)，接著行b〇c_去 保濩作用而製備為醋酸鹽。iH NMR (4〇〇 MHz，曱醇_d4): 8.49 (d， 1H)，8·33 (s，1H)，8.04 (d，1H)，7.48，(d，1H)，7.40 (dd，1H)，7.06 (d， 1H)，4.71 (s，2H)，4.34 (m，2H)，3.96 (m，2H)，3.58 (m，1H)，3.38 (m， 1H)，3.19 (m，1H)，2.97 (m, 1H)，2.88 (m，1H)，2.80 (t，2H)，2.49 (s， 2H), 1.93 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.67 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 0.91 (s, 6H)，針對 C29H37N7O3S 之 MS (El) : 564 (MH+)。 2-氨基-N-(2-氨基乙基)-5-[4-(6,6·二甲基_5,6,7,8_四氫喹唑啉 基)_2,3,4,5-四氫-1，4-笨并氧氮雜環庚烷_7_基]吡啶_3_磺醯胺。根 506 201111371 據把例5的方法’在㈣1中使用叔T基2·(2·氨基_清比咬·3_ 石黃醯胺基）乙基胺基甲_ (試劑製備25)，接著行b〇c、_去保護 作用而製備為醋酸鹽。lH NMR (_ MHz，曱醇命8.47风邱， 33 (s, 1H)’ 8.n (d，1H)，7 5〇 (d，1H)，7Λ1 (dd，ltI)，7 〇6 (d，1H)， 4.72 (s, 2H), 4.34 (m, 2H)> 3.96 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.78 (t，2H), 2.48 (s, 2H)，1.92 (s，3H)，1.68 (m，3H)，0.91 (s，6H);針 對 C26H33N703S 之 MS (El) : 524 (MH+)。 2氨基5-[4-(6,6-二曱基_5,6,7,8_四氫喹唑啉冰基)_2,3,4,5·四氫 ^4-苯并氧氮雜環庚烧-7-基]-Ν-(3-絲丙基)咖定_3_續醯胺。根據 轨例5的方法’在步驟1中使用2-氨基-5-漠-Ν-(3-祕丙基)吼咬 (試劑製備25)而製備。1H NMR (4GG MHz,甲醇-d4): 8.43 (d，1H)，8.34 (s，1H)，8.16 (d，_lH)，7.49 (d，1H)，7.42 (dd，1H)， 7.〇5 (d，1H)，4.70 (s，2H), 4.35 (m，2H)，3.95 (m，2H)，3.55 (t，2H)， 2.98 (t，2H)，2.80 (t，2H)，2.48 (s，2H), 1.67 (m，4H)，0.90 (s，6H);針 對 C27H34N6〇4s 之]\4S (El) : 539 (MH+)。 2·氨基'N-(3_氨基丙基)-5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8_四氫喹唑啉 _4_|>2’3,4,5,氣_M_苯并氧氮雜環庚烧基]吡啶各續醯胺。根 =乾例5的方法，在步驟1中使用叔丁基3-(2-氨基_5_漠扯咬-3_ 〜醯胺基）丙基胺基曱酸酯（試劑製備25)，接著行B〇c_去保護 作用而製備為二鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz，曱醇-d4): 8.57 (s，1H)， (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), • 6 2H), 4.48 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.31 (t, 2H)} 3.04 (t, 2H), 507 201111371 2.86 (t，2H)，2.61 (s，2H)，1.90 (m，2H)，1.71 (t，2H), 0.96 (s，6H);針 對 C27H35N703S 之 MS (El) : 538 (MH+)。
2- 氨基-5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑琳*4·基)_2,3,4,5·四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烧-7-基]-1^-(3,3,3-三氟-2-經基丙基)吼啶_3-績 醯胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用2-氨基_5-溴-N-(3,3,3-二氟-2-輕基丙基>比咬-3-項酿胺（試劑製備25 )而製備。1η NMR (400 MHz，甲醇-d4): 8.44 (d，1H)，8.34 (s，1H)，8.18 (d，1H)，7.48 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.06 (d5 1H), 4.69 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.48 (s, 2H)，1.69 (t，2H), 0.90 (s，6H);針對 C27H3iF3N604S 2MS (El): 593 (MH+)。 5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氳喹唑琳冰基)_2,3,4,5_四氫_1，4_苯 并氧氮雜環庚院-7-基]-3-(六氫。比咯并[3,4_c]e比洛·2(ιΗ)·基磺醯基) °比啶-2-胺。根據範例5的方法，在步驟i中使用叔丁基5_(2_氨基 溴吡啶-3-基項醯基)六氫吡咯并[3,4_c]吡。各_2(1印_細旨（試劑 製備25)，接著行Boo去保護作用而製備為二鹽酸鹽。ihnmr (400 MHz，甲醇-d4): 8.52 (m，2H)，έ.41 (m，1H)，7.67 (s，1H)，7.50 (s，1Η)，7.07 (d，1Η)，5.16 (s，2Η)，4.47 (m，2Η)，4.32 (m，2Η), 3.57 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.86 (t, 2H), 2.60 (s，2H)，1J1 (t，ffl)，0·% (s，όΗ);針對 C30H37N7O3S 之 MS (El): 576 _+)。 3- [(3-氨基-3-曱基。比咯啶-1-基）磺醯基]_5_[4_(6,6_二甲基 -5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_ 508 [S] 201111371 基]喊_2务根據範例5的方法，在步羯1中使用叔丁基1 (2 氨基·5Κ3-基罐醯基)-3-甲基咖各灯基胺基甲酸醋（ 製備25)，接著行B〇c·去保護作用而製備為二鹽酸鹽。4職 (權馳，甲醇⑽（m，卻，832 (m，ιη)，7说（m即7仙 (m，1H)，7.06 (m, 1H), 5.16 (s，2H)，切加，2h)，《32 加細 3.72-3.44 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.16 (m, 2H), \ ji a 2H)，1.45 (m，3H)，0.96 (s，6H);針對㉔满⑽之峨辦 (MH+) 〇 3-[(13，叫2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚_2_1基石黃_^5例6,6_二甲 基-…，⑼氫啥唾琳冰基^⑷书氫从苯并氧氮雜’ -7-基]吡咬-2-胺。根據範例5的方法，在步驟！中使用㈦，叫： 丁基5-(2-氨基-5會比咬-3-基顧基>2,5_二氮雜雙環[221]庚= -2-触（試劑製備25)，接著行去保護作用而製備為二醋: 鹽。1H NMR (400 MHz，f 醇8 49 (d，1H)，8 % (s，识）8 (d，1H)，7.50 (d，1H)，7.42 (dd，iH), 7 〇6 (d, m)，4 71 (s， 4 1H)，4.35 (m，2H)，4.02 (s，1H)，3.95 (m, 2H), 3.50-3.05 (m，4Ή) 2 79’ (t，2H)，2·49 (s，2H)，1.95 (s，6H)，U9-1.63 (m，4H)，〇·9〇 (s，6H); 針對 C29H35N703S 之 MS (El) : 562 (MH+)。 3-[(3-氨基-3-甲基吼咯啤_i_基）石黃醯基]_5_{4_[(7s)_7_乙基 -似^氫料琳冰基阳仏讀从苯并氧氮雜環庚炫二 基}吡。定-2-胺。根據範例5的方法，在步驟】中使用⑷[叫^乙 基-如細氫料料基叫心氫从苯錢氮雜環庚 -7-基}概（試劑製備23)與叔丁基吵氨基领㈣J-基雜 [S】 509 201111371 基)-3-曱基η比咯啶-3-基胺基甲酸酯（試劑製備25)，接著行B〇c_ 去保護作用而製備為二鹽酸鹽。1HNMR (4〇〇 jyfjjz，甲醇_山):8 (m，3H)，7.70 (s，1H)，7·50 (d，1H)，7.07 (d，1H)，5.23 (d，1H)，5.13 (d， 1H)，4.57 (m，1H)，4·46 (m，1H)，4.35 (m，1H)，4.21 (m，1H)，3.70 3H)，3.55 (m，iH)，3 45 (m，1H)，2 % (m，邱，2 73 ⑽旧)，2⑷细 1H), 2.19 (m, 2H), 2.0$ (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.48 (m, 4H), 1.24 1H)，i.02 (t，3H广針對 C29H37N703S 之 MS (El) : 564 (MH+)。 3_[(13’48)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚_2_基磺醯基]_5_{4__)_7_ =基-5,6狀四氫喧唾琳冰基从⑷咽氫从苯并氧氮雜環庚 、元7基}比。疋-2-胺。根據範例5的方法，在步驟丨中使用作[(7取_ ^^’7’8'四風喧。坐琳冰基]-2,3,4,5-四氫-1，4_苯并氧氮雜環庚 Γ‘二（試劑製備23)與(IS,4S>叔丁基5_(2-氨基_5·溴吼唆 接。B 土氮雜雙環[2.2·1]庚烧_2韻（試劑製備25)， 甲醇:VS，乍用而製備為二鹽酸鹽。1HNMR_簡Ζ，
1Ηλ 5.24 (d,\t 1H)，8,52 (S，2H)，λ74 (Si 1Ηλ 7·53 (dj 1H)> 7*08 W 1H)5 4-21 (m, 1H)? 4,56 (m5 2H^ 4A6 1H), 4.36 (m, 2H)，2.74 (m，1H)’ 2·㈣ ’ 3.5S (m，1H)，3.38 ㈣ 1H)，2.99 (m， ^ J·24 ^ 1H)； ,01 ；；H) ^(- 1Ηλ L47 (MH+)。 巧對 C29H35N7〇3S 之 MS (El) : 562 2-氨基-5-[4、(6,6_二甲基 苯并氧奇a ,，8-四虱喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫 本开乳隹環庚烷_7_基你 、 酿胺。根據I⑹的方法，在步=比終樹奸岭3_石黃 7紅1中使用(R)-叙丁基2_((2·氨基 S} .510 201111371 -5-漠咖定-3-石黃醯胺基)曱基)吼咯烧羧酯（試劑製備25)，接著 行Boc-去保護作用而製備為二鹽酸鹽。iHNMR(4〇〇MHz，曱醇 -d4)： 8.66-8.48 (m) 3H)5 7.75 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 2.86 (t, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.17 (m, iH), 2.07 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 0.95 (s, 6H)； 針對 C29H37N7〇3s 之 ms (El) : 564 (MH+)。 2-氨基-5-[4我6_二曱基_5,6,7,8_四氫喹唑啉斗基)_2,3,4,5_四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚炫_7_基]基甲基比啶各石黃 酿胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用(S)-叔丁基2-((2-氨基， _5_';臭°比°定_3·續酿胺基)甲基)吡咯院-1-羧酯（試劑製備25)，接著 行Boc_去保濩作用而製備為二鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz，曱醇 -d4): 8.78 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.49 (S) 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.08 (m, 2H)’ 174 (m，3H)，0.95 (s，6H);針對 C29H37N703S 之 MS (El): 564 (MH+) ° 产 3_(2,6·二氮螺[3.3]庚-2·基磺醯基)-5-[4-(6,6_ 二甲基-5,6,7,8-四 氫圭坐琳4-基)_2,3,4,5-四氫-μ•笨并氧氮雜環庚烧基]。比咬_2_ =根據^例5的方法，在步驟】中使用叔丁基6·(2_氨基·5-漠吡 =3基Λ基)_2,6·二氮螺[3.3]庚烧_2_細旨（試劑製備％)，接 著行Boc去保。蒦作用而製備為二醋緣鹽。^酬^棚順&甲 ^ d4). 8.52 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H)’ 7.06 (d，1H)，《η (s，邱，4 34 ㈣邱，楊 & 版)，3 % 机
511 [SI 201111371 2H)，2.80 (t，2H)，2.49 (s, 2H)，1.93 (s, 2H)，1.93 (s，6H)，1.69 (t，2H)， 0.92 (s，6H);針對 C29H35N7〇3S 之 MS (El) : 562 (MH+)。 3_[(111，伙)-2,5_二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基磺醯基]-5-[4-(6,6-二 甲基如以’氫十坐琳冰基阳从四氫^苯并氧氮雜環庚 烧-7-基]«比咬-2-胺。根據範例5的方法，在步驟丨中使用⑽，4R)_ 叔丁基5-(2-氨基-5-溴吡啶·3-基磺醯基)_2,5-二氮雜雙環[221]庚 烷-2-羧酯（試劑製備25)，接著行Boc-去保護作用而製備為二鹽 酸鹽。NMR (400 MHZ，甲醇_山)：8.53 (m，2H)，8.29 (m，1H)， 7.64 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.61 (s, 2H),
1_95 (m，2H)，1.71 (t，2H)，0.90 (s，6H);針對 C29H35N7〇3S 之 MS (HI) ： 562 (MH+) 〇 2·氨基-5-[4-(6,6·二甲基-^，心四氫喹唑啉斗基^^七^氫 1，4-笨并氧氮雜環庚炫·7_基]抓旅。定_4_基吼啶_3_績醯胺。根據範 例5的方法，在步驟！中使用叔丁基4_(2_氨基如臭。比咬各石黃酿胺 基)旅咬-1-齡旨（試劑製備25)，接著行B〇c•去保護作用而製備 為一鹽 1鹽。針對 C29H37N7〇3S 之祕（EI) : 564 (MH+)。 5-[4-(6,6_ 二曱基_5,6,7,8-四氫喹唑啉基)_2,3,4,5-四氫·1，4-苯 开氧氮雜環庚燒_7_基]_3_{[(1s，4S)_5•甲基_2,5_二氮雜雙環[⑶] 庚-2-基]石黃酿基}吼。定·2_胺。根據範例5的方法，在步驟i中使用 5·漢-3-((lS，4S)-5·曱基_2,5·二氮雜雙.環即收冬基石練基比啶 -2-胺（試劑製備25)而製備為二鹽酸鹽。1hnmr_m出，曱 ^d4): 8.48 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (d, 1¾ 7.49 (d, 1H)> 7.42 (dd, 512 [S] 201111371 1H), 7.06 (d, 1H), 4.70 (s, 2H),4.51 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.48 (s, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.95 (m! 1H)，1.68 (t，2H), 1.18 (d，1H)，0.91 (s，3H)，0.90 (s，3H);針對 C30H37N7O3S 之 MS (El) : 576 _+) 〇 3-{[(3R)-3-氨基《比p各n定_i_基]續醯基卜5_[4 (6 6,8_三甲基如_ 二氫喹唑啉_4_基)_2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷基]吡啶 -2-胺。根據範例5的方法’在步驟i中使用⑻·叔丁基1-(2_氨基 -5-漠°比啶-3-基磺醯基)。比咯啶_3_基胺基曱酸醋（試劑製備25)與 [4-(6,6,8-三曱基-5,6-二氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]硼酸（試劑製備23)以及Boc基團去保護作用而 合成。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.54 (s，1H)，8.48 (br s，1H)， 8.01 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.76 (br s, 2H), 5.99 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 383 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 4H), 3.30 - 3.26 (m5 2H), 2.90 (m, 1H), 2.70 (s; 2H), 1.97 (s5 3H),
1.89 (s，6H)，1.63 (m，1H)，0.93 (s，6H);針對 C29H35N703S 之 MS (El) : 562 (MH+)。 «争 4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉_4·基)·7_(2_甲基_3好_咪唑並 [4,5<|。比咬-7-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷，據範例5 的方法，在步驟1中使用7-溴-3-((2-甲氧基乙氧基)曱基)-2-曱基 •3从咪唑並[4,5-cK啶（試劑製備19 )而合成。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.72 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H) 8.36 (s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.62 (br m, 1H), 7.22 (br d, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.88 (m, 513 1 201111371 2H), 2.70 (t, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 1.59 (t, 2H), 0.85 (s, 6H);針對 C26H28N60 之 MS (El) : 441 (MH+)。 2-氨基-N-K3RH-甲基轉紛舟5作(HQ甲基_5,6,7,8_ 四氫啥唾琳冰基)-2,3,4,5-四氫_1，4_苯并氧氮雜環庚烧_7_基]吼唆 -3-石黃酿胺。根據範例5的方法，在步驟i中使用⑻_2_氨基j漠 -N-(l-甲基吼咯咬各基>比咬各續醯胺（試劑製備25)與[4_(2,6,6_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基]蝴酸（試劑製備23)而合成。ιΉ NMR (4〇〇 MHz， d6-DMSO): 8.52 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (br s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (br t, 2H), 3.82 (br m, 2H),3.63 (br m, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.43 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (br m，2H)，2.13 (s，3H)，1.84 (s, 5H)，1.57 (t, 2H)，1.45 (m, 1H), 0.83 (s， 6H);針對 C3〇H39N703S 之 MS (El) : 578 (MIT)。 2_氨基-N-[(3R>1_甲基吡咯啶_3_基]士㈣6，^三甲基_5,6_二 氫噎嗤淋_4_基)_2,354,5_四氫_1;4_苯并氧氮雜環庚烷_7_基]n比咬_3-磺醯胺。根據範例5的方法’在步驟l中使用(s)_2-氨基_5_溴_N-(l-甲基°比咯啶-3-基)吡啶-3-磺醯胺（試劑製備25)與[4-(6,6,8-三甲 基-5,6-二氫喹唑啉冰基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基] 硼酸（試劑製備 23 )而合成。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.52 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (s, H), 8.06 (d, 1H), 7.56 (d5 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.02 (ds 1H), 6.69 (br s, 2H), 6.12 (s5 1H), 4.62 (s, 2H), 4.32 (br t, 2H), 3.84 (br m, 2H), 3.63 (br s, 1H), 2.68 (s, 2H)； 2.44 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.48 - 514 [si 201111371 1.42 (m，1H)，0.9! (S肩；針對 C3gH37Nas 之燃㈣：別 (MH+) 〇 Η，各氨基轉糾都黃酿基}邻_[7_(甲氧基)啥唾啉 斗基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧_7_基}岭2_胺。根據範 =5的方法，在步驟1愤用⑻·叔丁基〗_(2_氨基領吼料基 磺酿基)鱗咬-3·基胺基甲酸g旨（試劑製備⑸與{4_[7_(甲氧基）
噎唾琳冰基]_2,3,4,5_四氫_1，4_笨并氧氮雜環庚烧_7_基}删酸（試劑 ‘備23)以及Boc基團去保護作用而合成。iH NMR d6-DMS0): 8.80 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.22 (m 1H) 8.04 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.98 (br m 2¾ 5.43 (S, 2H)，4.62 (s，2H)，4.49 (s，2H)，3.92 (s，3H)，3.79 (m，m)，’ 3：69 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.91 (M，1H);針對 C27H29N704S 之 MS (El) : 548 (MH+)。 N-(2-氣-5-{4-[7-(曱氧基)喧唾琳_4_基]-:义^-四氫义屯苯并氧 氮雜環庚烷尽基}11比啶-3_基)曱烷磺醯胺。根據範例5的方法，在 步驟1中使用Ν-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)曱烷磺醯胺（試劑製備25) 與{4-[7-(曱氧基)喹唑啉-4-基]-2,3，七5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧 -7-基}硼酸（試劑製備23 )而合 8.92 (br s，1Η)，8.75 (s，1Η), 8.62 (d, 1Η)，8.19 (d, 1Η)，8.1〇 (d，m), 7.89 (s，1H), 7.62 (dd，1Η)，7.33 (dd，1Η)，7·25 (d, 1Η)，7.04 (d, m)， 5.41 (s，2H)，4.65 (s，2H)，4.47 (s，2H)，3.96 (s, 3H)，3.19 (s，3H);針 對 C24H22ClN5〇4S 之 MS (El) : 514 (MH+)。 201111371 N-[6-(4-{2_[(二曱基氨基）曱基]_7_(甲氧基）喹唑啉氺 基}-2,3,4,5-四氫-1，4_苯并氧氮雜職烧_7_基)[1，3]嗟峻[5,4仲比咬 -2-基]乙酿胺。根據範例5的方法，在步驟j中使用N_(6_演嘆唑 [5,4-b]吡咬-2-基)乙酸胺（j. Heter〇cyclic Chemistjy 2〇〇3, 4〇, 261) 與{4-[7·(曱氧基)喧唾琳_4·基]2,3,4,5_四氫_1，4_苯并氧氮雜環庚烧 -7-基}棚酸（試劑製備23)而合成。1HNMR_MHz，d6_DMS〇) δ 12.60 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.23 - 8.07 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.65 - 4.57 (m，2H)，4.46 (s，2H)，4.43 - 4.37 (m，2H)，3.94 (s，3H)，2.73 (s，6H)， 2.25 (s，3H) ’ 針對 C29H29N7〇3S 之 MS (El) : 556 (MH+)。 (3S)-l-({2-氯-5_[4-(6,6-二曱基 _5,6,7,8_ 四氫喹唑啉 _4_ 基)-2,3,4,5-四氫-1，4_苯并氧氮雜環庚烷_7_基]吡啶_3_基}續醯基)吡 咯咬-3-胺。根據範例5的方法，在步驟！中使用⑻_叔丁基丨_(2_ 氨基-5-漠吼啶-3-基磺醯基)吼咯啶_3_基胺基曱酸g旨（試劑製備25 ) 以及Boc基團去保護作用而製備。iH NMR (4〇〇 MHz，CD3〇D) δ 8.83 (d, 1Η), 8.59 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.75-3.42 (m, 4H), 3.23 (dd, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.28-2.09 (m，1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.69 (t, 2H)，0.90 (s，6H);針 對 C28H33C1N603S 之 MS (ES) : 569.2 (MH+)。 3-{[(3R)·3-氨基吡咯啶-1-基]磺醯基}_5_[4_(6,6,7_三甲基_5,6_ 二氫喹唾啉-4-基戌^-凹氫-认苯并氧氮雜環庚烷彳基^匕啶 -2-胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用⑻-叔丁基丨仏氨基 516 E] 201111371 -5-漠吼啶_3_基磺醢基)tl比咯啶_3_基胺基曱酸酯（試劑製備25)與 [4-(6,6,7·三曱基_5,6-二氫喹唑啉_4_基)_2,3,4,5_四氫_ι,4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基]硼酸（試劑製備23)以及B〇c基團去保護作用而 製備。4 NMR (400 MHz, d6_DMS〇) δ 8 54 (s, 1H)，8 37 (s，m)， 8.01 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.13 (d，1H)，4.62 (s，2H)，4.33 (s，2H), 3.84 (s，2H)，3.44 - 3,20 (m， 3H), 2.89 (d, 1H), 2.69 (s, 2H), 1.88 (d, 5H), 1.53 (s, 1H), 0.92 (s, 6H);針對 C29H35N7〇3S 之 MS (ES) : 562.2 (MH+)。 2-氨基-N-(。丫丁啶-3-基甲基)_5_[4_(6,6_ 二曱基·5,6,7,8_ 四氫喹 。坐琳_4_基)-2,3,4,5_四氫_1，4-苯并氧氮雜環庚烧_7_基]11比1；|定_3_續醯 月女s亥一醋酸鹽係如同在範例5中，於步驟1中使用叔丁基>((2_ 氨基_5_漠°比咬_3_續醯胺基)曱基)吖丁咬小羧酯㈤劑製備25)以 及Boc基團去保護作用而製備。iH nmr (4〇〇 MHz，d6_DMS〇) § 8.52 (d，1Η)，8.37 (s，1Η), 8·06 (d，1Η)，7.60 (d，1Η)，7.46 (dd，1Η)， 7.03 (d5 1H), 6.68 (bs, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.37-4.24 (m, 2H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.26-3.14 (m, 2H), 2.96 (d, 2H), 2.76-2.56 (m，3H)，2.45 (s，2H)，1.,60 (t，2H)，0.84 (s，6H);針對 C28H35N703S 之 MS (ES) : 550.2 (MH+)。 2-氨基-N-(2-氨基曱基丙基)_5_[4_(6,6,7_三曱基_5,6_二氫喹 唾琳-4-基)-2,3,4,5’氫-μ·苯并氧氮雜環庚梡_7_基比咬_3·石黃醯 胺該二醋酸鹽係如同在範例5巾，步驟1中使用氨基_Ν·(2_ 氨基-2-曱基丙基)-5命比咬各石黃酿胺（試劑製備25)與[4_(6,6,7_ 三甲基砂二氫啥麵.4.基阳办—从笨并氧氮雜環庚烧 517 m 201111371 -7-基]棚酸（試劑製備23 )而製備。1η NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.50 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.55 (s,.lH), 7.45 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.38-4.26 (m, 2H), 3.88-3.79 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.02-0.83 (m，12H);針對 C29H37N703S 之 MS (ES) : 564.3 (MH+)。 7-(3,4-二氫-2心比。定并[3,2-b][l，4]喔嗪-7-基)-4-(6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫嗤唾啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根 據範例5的方法，在步驟1中使用7_溴_3,4_二氫吡啶并 [3,2-b][l，4]噁嗪而合成β1HNMR(400Ml·^Z，DMSO-d6):8.37(s， 1H), 7.89 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.29 (br s, 2H), 4.14 (tr, 2H), 3.82 (br s,-2H), 3.42 (br s, 2H), 2.71 (tr, 2H), 2.45 (tr, 2H), 1.60 (tr, 2H), 0.85 (s，6H);針對 C26H29N502 之 MS (El) : 444 (MH+)。 5K6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷-7-基]嘧啶-2-胺。根據範例5的方法，在步驟1 中使用5·漠·2-氨基嘧啶而合成。1H NMR (400MHZ，DMSO-d6): 8.54 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.30 (br s, 2H), 3.83 (br s, 2H), 2.71 (tr, 2H)，2.45 (s，2H), 1.60 (tr, 2H)，0.84 (s，6H);針對 C23H26N60 之 MS (El) : 403 (MH+)。 (2Ε)·5-[4-(6,6-二曱基_5,6,7,8-四氫喹唑啉_4_基)_2,3,4,5_四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷尽基]-2-亞氨嘧咬-1(2H)-醇.。根據範例5 的方法’在步驟1中使用5-溴-2-亞氨嘧啶-1(2H)-醇而合成。1Η 518 201111371 NMR (400MHZ, CD3OD): 8.59 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.35 (tr, 2H), 3.95 (tr，2H)，2.79 (tr, 2H)，2.46 (s，2H)，1.68 (tr，2H)，0.90 (s, 6H);針 對 C23H26N602 之 MS (El) : 419 (MH+)。 5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氬喧。坐淋-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷-7-基]-3-(乙基磺醯基)吼啶_2_胺。根據範例5的方 法，在步驟1中使用5-溴-3-(乙基磺醯基)吡啶-2-胺（試劑製備34) 而合成。1H NMR (400MHZ，CD3CN): 8.56 (d，1H)，8.37 (s，1H)， 8.10 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.34 (tr, 2H), 3.90 (tr, 2H), 3.24 (q, 2H), 2.78 (tr, 2H), 2.46 (s，2H)，1.66 (tr，2H), 1.23 (tr, 3H)，0.90 (s, 6H)。針對 C-26-H31N5S03 之 MS (El) : 494 (MH+)。 3-«2-氨基-5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4_苯并氧氮雜環庚烷_7_基]吡啶_3_基}續醯基）丙心·二 醇。根據範例5的方法，在步驟1中使用3-(2-氨基，5=溴吡啶-3· 基磺醯基)丙-1，2-二醇而合成。ihnmr(4〇〇mhz，CD3〇D): 8 49 (d， 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.5〇-(d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.34 (tr, 2H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.95 (tr, 2H), 3.54-3.37 (m, 4H), 2.79 (tr, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.68 (tr, 2H), 0.90 (s, 6H)。針對 CnHrNsSO5 之 MS (El) : MO (MH+)。 3-({2·氨基_5-[4_(6,6-二曱基·5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-I，4·苯并氧氮雜環庚烷_7_基]吡啶_3_基}磺醯基)丙小醇。根據 乾例5的方法，在步驟丨中使用3_(2•氨基_5_溴吡啶_3_基磺醯基） 519 201111371 丙-1-醇（試劑製備 34)而合成。1HNMR(400MHZ，CD3OD): 8.52 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.34 (tr, 2H), 3.95 (tr, 2H), 3.61 (tr, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.80 (tr, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.69 (tr, 2H), 0.90 (s，6H)。針對 C27H33N5S04 之 MS (El) : 524 (MH+)。 (2S)-3-({2-氨基-5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉斗 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷丨基]吡啶_3_基μ黃醯 基)-2-曱基丙-1-醇。根據範例5的方法，在步驟1中使用⑸-3-(2-氨基-5-溴。比啶-3-基磺醯基)-2-曱基丙醇（試劑製備34)而合成。 •HNMR (400MHZ, CD3OD): 8.51 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.34 (tr, 2H), 3.95 (tr, 2H), 3.52-3.37 (m, 3H), 3.06 (dd, 1H), 2.79 (tr, 2H), 2.48 (s, 2H)，2,23-2.16 (m，1H)，1.68 (tr，2H)，1.08 (d，3H), 0.90 (s, 6H)。針對 C28H35N5S04 之 MS (El) : 538 (MH+)。 (2R)-3-({2-氨基-5-[4-(6,6-二甲基 _5,6,7,8-四氫喹唑啉 _4_ 基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]吡啶_3_基}續醯 基)-2-曱基丙-1-醇。根據範例5的方法，在步驟1中使用(r)_3_(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺醯基)-2-曱基丙醇（試劑製備34)而合成。 !H NMR (400MHZ, CD3OD): 8.51 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.34 (tr, 2H), 3.95 (tr, 2H), 3.52-3.37 (m, 3H), 3.06 (dd, 1H), 2.79 (tr, 2H), 2.48 (s, 2H)，2.23-2.16 (m，1H)，1.68 (tr，2H)，1.08 (d, 3H)，0.9Θ (s，6H)。針對 C28H35N5S04 之 MS (El) : 538 (MH+)。 520 201111371 7-[4-(6,6-二甲基·5,6,7,8-四氫喹唑啉冰基)-2,3,4,5·四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷-7-基]-2//-"比啶并[2,3 -e] [ 1，2,4]噻二嗪-3 (4H>酮 1，1-二氧化物。根據範例5的方法，在步驟1中使用7·漠·2乐吡。多 -[2,34][1，2,4]-嗔二嗪-3(4办嗣1，1-二氧化物（試劑製備37)而合 成。1H NMR (400ΜΗΖ，CD3〇D): 8.66 (d, 1Η)，8.39 (s，1Η)，8.24 (d， 1H)，7.61 (d，1H)，7.50 (dd，1H)，7.07 (d，1H)，4.81 (s，2H)，4.38 (tr， 2H), 4.04 (tr, 2H), 2.80 (tr, 2H), 2.51 (tr, 2H), 1.68 (tr, 2H), 0.91 (s, 6H)。針對 C25H26N6S04 之 MS (El) : 507 (MH+)。 2-氨基-5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基]吼啶_3_續酸。根據範例5的方法，在 步驟1中使用2-氨基-5-漠吡啶-3-績酸（試劑製備38)而合成。ιΗ NMR (400MHZ, CD3OD): 8.37 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.35 (tr, 2H), 3.99 (tr, 2H), 2.80 (tr, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.68 (tr, 2H), 0.90 (s, 6H)»4f 對 C24H27N5S〇4 之 MS (El) : 482 (MH+)。 N-{5-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8_ 四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫 -l，4·革并氧氮雜環庚烷_7_基;|·2_(笨基氨基)吡啶_3_基}甲烷磺醯 胺。根據範例5的方法，在步驟！中使用ν-(5-漠-2-(苯基氨基)吡 啶-3-基)曱烷磺醯胺（試劑製備39)而合成。1H NMR (400ΜΗΖ， DMSO-d6): 9.27 (br s, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.62 (br s, 2H), 4.30 (br s, 2H), 3.82 (br s, 2H), 3.05 (s, 521 [S] 201111371 3H)，2_69 (br s，2H), 2_42 (s，2H)，1.58 (br s，2H)，0.83 (s，6H)。針對 C31H34N6S03 之 MS (El) : 572 (MH+)。 队{2-(二曱基氨基)-5-[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喧〇坐琳-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7-基]吡啶_3-基}甲烷磺醯 胺。根據範例5的方法，在步驟1中使用N-(5-填-2-(二曱基氨基） 吡啶-3-基)甲烷磺醯胺（試劑製備39 )而合成。1H NMR (400MHZ， DMSO-d6): 9.09 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.32 (br, 2H), 3.84 (br, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 2.71 (tr, 2H), 2.44 (s, 2H),, 1.60 (tr，2H)，0.85 (s, 6H)。針對 C27H34N6S03 之MS (EI):523 (MH+)。 3_[(4_氨基哌啶-1_基)磺醯基]_5_[4·(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹 4淋_4_基)-2,3,4,5-四氫-1，4_苯并氧氮雜環庚烷_7_基]吡啶_2-胺。根 據範例5的方法，在步驟1中使用叔丁基丨_(2_氨基_5_溴吡。定各 基磺醯基)哌啶-4-基胺基甲酸酯（試劑製備25)，接著行b〇C-去 保護作用而製備為二鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1Η), 8.66 (d, 1H), 8.39 (br s, 3H), 8.10 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.53-4.45 (m, 2H), 4.37-4.22 (m, 4H, buried), 3.78 (d, 2H), 3.14 (br s, 1H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.00 (d, 2H), 1.68-1.52 (m, 4H), 0.85 (s, 6H) ； if 對 C29H37N703S 之 MS (El) : 564 (MH+)。 2-氨基-5-[4-(6,6-二甲基_5,6,7,8甲氫喹唑啉_4_基)_2,3,4,5_四氩 -1，4-苯并氧氮雜環庚烧·74]_Ν_(2_經基·2_甲基丙基户比咬_3_石黃醯 胺。根據範例5的方法’在步驟丨中使用2_氨基_5·Ν_(2•絲-2_ 522 [s] 201111371 曱基丙基比啶-3-續醯胺（試劑製備25 )而製備。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.50 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.05 (d5 1H), 7.71 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.74 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.64 (d, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.59 (t，2H)，i.04 (s，®)，0.84 (s，6H);針對 C28H36N604S 之 MS (El):553 (MH+) 〇 6_[4_(6,6-二甲基_5,6,7,8_ 四氫啥吐淋-4-基)_2,3,4,5-四氫-i，4·苯 并氧氮雜環庚烷丨基]-N-乙基-1好-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-胺。如同在 範例5中’於步驟1使用6-溴-N-乙基-3-(曱氧基曱基)-3//-咪唑並 [4,5-b]吼咬-2-胺（試劑製備36)以及M0M基團去保護作用而製 備。1H NMR (4〇〇 MHz，CD3OD) δ 8.53 (s，1H), 8.29 (d，1H)，7.99 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.56 (q, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.61 (s, 2H), l.7〇 (t? 2H)，l.36 (t，3H);針對 c：27H31N70 之 MS (ES) : 470 (MH+) ◊ 1 {4-17-(1,3-苯并。塞唾_5_基)_2,3-二氫_ i，4·苯并氧氮雜環庚燒 _4(5H)-基]妙二甲基_7_(甲氧基你，7，^氫十坐琳_2_基)-耶_ 二甲基甲胺’該三氟醋酸鹽係根據範例5的方法，在步驟ι中使 用5-漠苯并[d]。塞唾與(4_{2·[(二曱基氨基)曱基]_7_甲氧基_6,6_二 曱基-5,6,7,8_四氫包琳_4_基}_2,3,4,5_四氫_1，4_苯并氧氮雜環庚 烷-7-基)硼酸(試劑製備23 )而合成。lH NMR (4〇〇 ΜΗζ, δ 9.45 (s, 1Η), 8.36 (d, 1H), 8.26 (d, Uf), 7.81 (m, 2H), 7.64 (dd lm 7.05 (d，1H)’ 4.84 (s，2H)，4.41 (m，2H), 4.30 (s，2H); 3.97 (m 2m 3.35 (s，3H)，3·28 (t，1H)，3.00 (dd，1H), 2 8〇 (s，6H)，2 72 ⑽，间 523 201111371 2说（d，lH)，2.料（d，1H)，〇別（d，6H);針對 c3〇H35N5〇2S 之峋 (ES) : 530 (MH+)。 l-{6,6-二甲基_4·[7_(2_ 曱基4从咪唑並[4,5，b]吡啶_6基)_2,3·二 氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-4(5Η)-基]-7-(甲氧基)_5,6,7,8-四氫喳唑 啉-2-基}-；^；^-二甲基甲胺》該雙三氟醋酸鹽係根據範例5的方 法，在步驟1中使用異丁基6-溴-2-甲基-li/-咪唑並[4,5_b]吡啶」· _旨（試劑製備I9)與(4_{2_[(二甲基氨基)？基]_7·甲氧基I二 甲基5,6,7,8-四氫嗤唾琳斗基卜^卜四氫从苯并氧氣雜環康 烷孚基)硼酸(試劑製備B )而合成。1H NMR (400 MHz，d6-DMS〇) δ 9.55 (s, 1Η), 8.75 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (d5 1H), 7.63 (dd, 1H) ;〇9 (d, 1H), 4.82 (S, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.97 (m, 2¾ • (s, 3H), 3.27 (t, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.72 (m, 1H)， .(s，3H)，2.61 (d，1H)，2.43 (d，m)，〇 83 沘 6H);針對 C3〇H37N7〇2 之 MS (ES) : 528 (MH+)。 ^4'12-[(二甲基氨基)甲基H-(甲氧基)啥峻咐_4_基}_2,3，^ 四氫I，4-苯并氧氮雜環庚烧_7姻丨，外㈣Μ仲比唆。 鹽_係根據範例5的方法，在轉丨中使祕(6姻烟 比。疋-2-基)乙醯胺α Heter〇cyclic❽咖薦，4〇, 261 :絲基)甲基Η·甲氧基•基}_2，办略认笨并氧 '、％庚垸·7-基)爾（試劑製備23)以及乙醯 Η 職（_MHz，_sq)5 8 48 = ⑽肩，7.6_，1H)，7.26_717(m2H)，)7GQ=^^ [s] 524 201111371 2H)，4.63-4.53 (m，2H)，4.43 (s，2H)，4.41-4.31 (m，2H)，3.93 (s，3ίί) 2.76 (s，6H);針對 C27H27N702S 之 MS (ES) : 514 (MH+)。 ’ 範例6 ·· l-{6,6-二甲基-4-[7-〇甲基-1从咪嗤並[4,5-b】fl比咬4 基)-2,3-二氫-I，4-苯并氧氮雜環庚炫r4(5H)-基]-5,6,7,8_四氫嗤啥淋 -2-基}-N，N-二甲基甲胺 步驟1 :將在二氫六環（50mL)中之異丁基6-溴·2_曱基 咪唑並[4,5-b]吡啶小羧酯（2.2 g，7.1 mmol)(試劑製備19)、 (4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環 庚烷-7-基)棚酸（2.7g，9.2mmol，範例1，步驟2)、醋酸鉀（28 g，28.3 mmol)以及二氯[1，1-雙(二苯磷基)]二茂鐵鈀（π)二氣甲燒 力口合物（0.78g，1.1 mmol)的混合物於95 °C的氮氣環境下授掉29 小時。將該混合物冷卻至室溫，經由石夕藻土過濾，並以醋酸乙酯 (100 mL )沖洗其濾餅β將過濾物濃縮並以矽膠管柱層析純化（於 己烷中之0-100%醋酸乙酯），以提供為黃色固體之丨山二曱基 乙基7_(2_甲基-l-{[(2-曱基丙基)氧基]羰基卜•咪唑並[4,5仲比 啶-6-基)-2,3_二氫-1，4-笨并氧氮雜環庚烧_4(；邱羧酯（；1.：^，33% 產率）。NMR (400 MHz，CDC13): 8.74 (d, 1H)，8.39 (s，1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.34 (d, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (d, 6H);針對 C26H32N4〇5 之 MS (El) : 481 (MH+)。 步驟2 :將在曱醇（6池）中之沙二甲基乙基7♦甲基 1 {[(2曱基丙基)氧基]幾基卜1迅口米〇坐並[4,5七]。比0定冬基)_2,3_二 氫-1,4-苯并氧氮雜環庚燒·4(5聰酷（u g，2 3mmd)以及在二 525 [S) 201111371 氫六環（12 mL)中之4 N鹽酸的一混合物於室溫攪拌1小時， 並接著濃縮。將該生成的固體以醋酸乙酯磨碎，·以提供為黃色固 體之該鹽酸鹽2-曱基丙基2-曱基-6-(2,3,4,5·四氫-I，4-苯并氧氮雜 環庚烷_7_基)-1//-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-羧酯（0.92 g，91%產率）。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.78 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.42 (brs, 2H), 4.32 (d, 2H), 4.27 (brs, 2H), 3.50 (brs, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), l.〇6 (d> 6H);針對 C21H24N4〇3 之 MS (El) : 381 (MH+)。 步驟3 :將在N-曱基吡咯烷酮（1.5 mL)中之2-曱基丙基2- 甲基-6-(2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基)-1私咪唑並 [4,5-吵比啶-1-羧酯鹽酸鹽（73ing，〇.i6mm〇l)、1-(4-氣·6,6-二甲 基-5,6,7,8-四氫喹唑啉_2_基)_N，队二曱胺⑷mg，〇 16mm〇1，試劑 ‘備17)與一異丙基乙胺（〇·ΐ3 mL，0,8 mmol)的一溶液於135 °c攪拌3小時。經由製備型HPLC(〇1%醋酸銨_乙腈溶液）純化 以提供該標題化合物之三醋酸鹽（1Q mg，9%產率）。！h Nmr (4〇( MHz, f S|-d4) δ 8.53 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.51 (dc
2 1H)，4 79 (S，2H)，4'38 ^ 2H)，4'01 (S，2H), 3·84 2H (s, 6H) ； imc H 3H)，2 55 (S，6H)，L92 (S，9H)，1-68 (t，2H)，〇'9 ’ ， 29 35N7〇 之廳（El) : 498 (MH+)。 使用類似的D成技術並以替代的起始試劑取代，以 二氣-1,4傭耀物傷2,3 庚庇-4(5办基]-5,6,7,8_四氫噎嗤琳_2_基: 526 [S] 201111371 曱基)-N-二乙胺。根據範例6的方法，在步驟3中使用N-((4-氣-6,6-二甲基_5,6,7,8_四氫喹唑啉-2-基)甲基)-N-二乙胺（試劑製備π) 而製備為三醋酸鹽。4 NMR (400 MHz，曱醇-d4) δ 8.52 (s，1H)， 8·06 (s，1Η)，7.63 (s，1Η)，7.52 (d，1Η)，7.08 (d，lH)，4.80 (s，2Η)， 4.39 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.05 (q, 4H), 2.82 (t, 2H), 2.64 (s，3H)，2.52 (s，2H)，1.92 (s, 9H), 1_69 (t, 2H), 1.17 (t，6H)，〇_91 (s，6H);針對 C31H39N70 之 MS (El) : 526 (MH+)。 4-[6,6-二曱基-2-(嗎淋-4-基甲基）-5,6,7,8-四氫噎唾琳-4_ 基]-7-(2-曱基-1私咪唾並[4,5-b]吼咬-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧 氮雜環庚烷。根據範例6的方法，在步驟3中使用4-((4-氣-6,6-二甲基-冰^-凹氫喹唑啉么基:^基㈣啉㈤劑製備⑺而製備 爲醋酸鹽。1H NMR (400 MHz，曱 S|-cl4) δ 4 NMR (400 MHz,甲 醇-d4) δ 8.53 (s，1H)，8.06 (s, 1H)，7.64 (s, 1H)，7.49 (d，1H)，7.06 (d， 1H), 4.78 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.49 (Sj 2H), 2.79 (t, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (m, 4H), 1.95 (s，3H)，1.68 (t，2H), 0.92 (s，6H);針對 C31H37N702 之 MS (El): 540 _+)。 .. N-((6,6·二甲基-4-17-(2-甲基-1//-咪唑並[4,5-b]° 比咬-6-基)-2,3-二氫_1，4_苯并氧氮雜環庚烧-4(5H)-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基} f基)-N-乙基丙-2-胺。根據範例6的方法，在步驟3中使用>^-((4- 氣_6,6_二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉_2·基）甲基乙基丙_2_胺（試 劑製備 17 )而製備。iH NMR (4〇〇 MHz，曱醇〇 § lH NMR (4〇〇 MHz, ψ Sf >d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 527 [S3 201111371 7.08 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.64 (s，3H)，2.51 (s，2H)，1.68 (t, 2H)，1.07 (m，9H)，0.91 (s，6H);針 對 C32H41N7〇 之 MS (El) : 540 (MH+)。 N-({6,6-二曱基-4-[7-(2-曱基 米唑並[4,5_b]吡啶·6-基)-2,3- 二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧_4(5h)_基]_5,6,7,8_四氫喹唑啉_2_基} 曱基)-2-曱基丙-1-胺。根據範例6的方法，在步驟3中使用N-((4-氯-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)甲基)-2-曱基丙-1-胺（試劑 製備 17)而製備。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 4 NMR (400 MHz，曱醇-d4) δ 8.53 (s，1H)，8.06 (s，1H)，7.63 (d, 1H)，7.51 (dd， 1H), 7.07 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.68 (m, 3H)，0.93 (s，6H), 0.82 (d，6H);針對 C31H39N70 之 MS (El) : 526 (MH+) 〇 N-({6,6-二曱基-4-[7-(2_ 甲基-1//-咪唑並[4,5-b]° 比咬-6-基)-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_4(5H>基]-5,6,7,8-四氬喹唑啉-2-基} 曱基)環丙胺。根據範例6的方法，在步驟3中使用N-((4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8_四氫喹唑啉-2-基)甲墓）環丙胺（試劑製備π)而 製備。NMR (400 MHz，曱醇-d4) δ 咕 NMR (400 MHz,曱醇-d4) 6 8.57 (s，1H)，8.10 (s，1H), 7.70 (d，1Η)，7.51 (dd，1H), 7.04 (d，1H), 4.83 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.67 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.24 (m，2H)，0.13 (m，2H);針對 C3〇H35N70 之 MS (EI):510 (MH+)。 [S} 528 201111371 =’ _本_氮_庚14⑽基K6,7細紗坐琳續 6 3 t^M « (4- r r (n w^5’6’7,8·四虱料琳-2-基)甲基(2,2_二1乙基)胺基甲 二曰（=衣備17)，接著行Cbz去保護作用而製備。加祖_ (S, ^Η) ΖΓ 1H 職 _ 謹，曱醇δ 8.53 (S，1H)，議 (s 2H) 4 37 ?1H)，7 5〇 (dd，1H)，7 07 (d，1H)，575 (m, 1H)j 479 3H) 2 50 / L ^01 2H)，3·72 (Si 2HX 2·78 4H^ 2·64 ^
Ms ’ T S’），1,68 (t，2H)，G·92 (s，6H);針對 c29h33f2n70 之 MS (m) : 534 (MH+)。 一N “6，:—甲基斗p (2·甲基擺咪唆並['5仲比。定6基〕处 一氫^笨并氧氮雜環庚烧4_-基]-5,6,7細氫啥峻琳么基} 二基)¾丁胺。根據範例6的方法，在步驟3中使衫基⑷氣♦ 丫曱基5,6,7,8-四氫啥唾琳_2_基)甲基(環丁基)胺基甲酸醋（試劑製 )接著行Cbz去保護作用而製備為醋酸鹽。1hnmr(4⑻ ^ ^ ^4) δ *H NMR (400 ΜΗζ, Ψ S|-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.07 Η), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.38 (m, ’ 4.03 (m，2H)，3.82 (m，2H)，3,51 (m，1H)，2.8。(t，2H)，2,64 (s， ，2.51 (s，2H)，2.07 (m，2H)，1.92 (s，3H)，1.83 (m，2H)，1.68 (m， ’ 0.92 (s，6H)，針對 c3丨h37N70 之 MS (El) : 524 (MH+)。 卜{6,6.二甲基本l>(2_甲基-1好-°米'唾並[4,5-b]。比咬·6·基)_2,3-二 t Μ笨并氧氮雜環庚院_4(邱·基]_5,6,7,8_四氫十坐琳·2_基}醋 酉夂曱醋。根據範例6的方法，在步驟3中使用锁4•氣妙二甲 529 [S3 201111371 基-5,6,7,8-四氫喹唑啉_2_基）曱基(環丁基)胺基曱酸酯（試劑製備 17)而製備。1HNMR(400MHz，曱醇_d4)δlHNMR(400MHz，甲 醇-d4) δ 8.53 (s，1H)，8.07 (s，1H)，7.61 (d，1H)，7.50 (dd，1H)，7.09 (d， 1H), 4.99 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.67 (t, 2H), 0.92 (s, 6H);針對 C29H32M6〇3 之 MS (El) : 513 (MH+)。 6,6-二甲基-4-[7-(2-曱基-1从咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2,3-二氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷_4(5H>基]_5,6,7,8•四氫喹唑啉_2_基}甲 醇。使用“準技術行酯類皂化反應，由《6,6·二曱基_4_[7-(2-曱基 -1从咪唑並[4,5-b]吡啶冬基)_2,3_二氫_丨，‘苯并氧氮雜環庚烷 -4(511)-基]-5,6,7,8-四氫喧0坐琳_2_基}醋酸曱顆以製備。4^%1^ (400 MHz，曱醇,δ iH nmr，MHz，甲醇〇 § 8 M (s，m)， 8.08 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), =8 (s’ 2HX，（m，2H)，4 〇3 (m，2H)，2 % (t，2H)，2 64 (s，3H)， Z.J〇 (S’ zH)’ i.08 (t，2H)，0.92 (s，6H);針對 C27H30N6O2之 MS (El) : 471 (MH+)。 叫{6,6:二曱基_4-[7-(2-曱基-1乐咪唑並[4,5-b]吡啶_6-基)-2,3-二氫-1，4·苯并氧氮雜環庚κ5Η)_基]·5,6,7,8•四氫料參2_基} 曱基)丙胺酸。根據範例㈣方法，在步驟3中制乙基2_((4_氯 -6,6-二$基-5,6^7,8,氫喹唑啉丨基）甲基氨基)丙酸（試劑製備 Π)接著使用‘準技術行皂化反應以製備為醋酸鹽。nmr (4〇〇 ΜΗζ，曱醇_d4) δ iH NMR (400 ΜΗζ，曱醇吨）δ 8 51 (s，·1Η)，8 〇7 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.09 (d, lH), 4.82 (s, 2H), 4.40 530 201111371 (m5 2H), 4.15 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.66 (q, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.52 (s, 2H)} 1.94 (s, 3H), 1.68 (t, 2H), 1.45 (d, 3H), 0.91 (d, 6H);針對 c3〇H35N703 之 MS (El) : 542 (MH+)。 4-〇(環丙基曱基)-6-曱基嘧啶-4-基]-7-(2-曱基-1好-咪唑並 [4,5-b]吼咬基)_2,3,4,5_四氫_1，4_苯并氧氮雜環庚烷。根據範例6 的方法’在步驟3中使用4-氣-5-(環丙基曱基)-6-曱基嘧啶（試劑 製備 5)而製備。1HNMR(400MHz，曱醇-d4)58.51 (s，lH)，8.35(s， 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.63 (s, 3H)，2.48 (s，3H)，0.96 - 0.81 (m，1H)，0.46 - 0.31 (m，4H);針對 C25H26N60 之 MS (El) : 427 (MH+)。 • 4-(5-乙基-6-甲基嘧啶-4-基)-7-(2-曱基-1从咪唑並[4,5-b]吡啶 -6·基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例6的方法， 在步驟3中使用4-氯-5-乙基-6-甲基嘧啶而製備。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) δ 8.51 (s，1Η)，8.33 (s，1Η)，8.04 (s，1Η)，7.59 (d，1Η), 7.51 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.74 (q，2H)，2.64 (s，3H)，2·44 (s，3H)，1.20 (t，3H);針對 C23H24N60 之 MS (El) : 401 (MH+)。 4_(5_乙基_2,6-二甲基。密。定-4-基)-7_(2-曱基米唾並[4,5七]。比 咬-6-基)-2,3,4,5_四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例6的方法， 在步驟3中使用4-氯-5-乙基-2,6-二f基嘧啶（試劑製備8)而製 備。1H NMR (400 MHz,曱醇-d4) δ 8.86 (d，1H)，8.44 (d，1H)，7.83 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.27 531 [S3 201111371 (m, 2H), 2.92 (s, 3H)} 2.78 (q, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.22 (t, 3H);針對 C24H26N60 之 MS (El) : 415 (MH+)。 4-[5-(環丙基甲基)_2,6-二甲基嘧啶-4-基]-7-(2-甲基-1//-咪唑並 [4,5-冲比啶-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例6 的方法，在步驟3中使用4-氯-5-(環丙基曱基)·2,6-二甲基嘧啶（試 劑製備 8 )而製備。A NMR (400 ΜΗζ，曱醇-d4) δ 8.52 (s，1Η), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 2.67 (d, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)，0.87 (m，1H)，0.38 (m, 4H);針對 C26H28N60 之 MS (El) : 441 (MH+) 〇 7-(2-環丙基-i好_咪D坐並[4,5七]。比咬-6-基)-4-〇(環丙基曱 基)-2,6-二曱基嘧啶斗基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根 據範例6的方法，在步驟3中使用1-甲基丙基2-環丙基-6-(2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氣雜環庚烧_7_基)-1//-。米唾並[4,5-b] °比咬-1 -叛酯 S酸鹽（試劑製備19)與-氯-5-(環丙基曱基)-2,6-二曱基喊唆（試 劑製備 8 )而製備。1η NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.71 (s, 1H)，8.25 (s, 1Η), 7.78 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H),7.09 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 2.72 (d, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (m，1H)，1.43 (m，4H)，0.88 (m, 1H)，0.50 (m，2H)，0.10 (m，2H);針 對 C28H3QN6〇 之 MS (El) : 467 (MH+)。 7~(2-環丙基咪唾並[4,5-b].。比啶-6-基）-4-(2,6,6-三曱基 -5,6,7,8-四氫喹唑啉·4-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷。根 據範例6的方法，在步驟3中使用1-曱基丙基2-環丙基-6-(2,3,4,5- 532 [S] 201111371 四氫-1，4·苯并氧氣雜環庚貌_7_基味唾並[4,5_b]。比咬· 鹽酸鹽（試劑製備19)與_4_氯_2,6,6三曱基切= 劑製備8 )而製備。iH NMR (4〇〇 MHz，曱醇吨）δ 8 ° (s, 1Η), 7.61 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 4 ?1 ( §，^ Γη；ΤΓ2η7：?;2·75(1'2Η)^^ m)，L66 (t，2H)，U2 (m，4H)，〇 91 (s，6H);針姆 & 之 (El) ： 481 (MH+) 〇 W丙基MU甲基_4_[7_(2_甲基|心鄭，$仲比咬 _6鲁心工風从苯并氧氮雜環庚以㈣都初㈣氮哇唑 琳-2-基}甲基)乙胺。根據範例6的方法，在步驟3中使用n_((4_ 氯-6,6-二曱基_5,6,7,8_四氫嗜铺·2·基)曱基)小環丙基乙胺（試劑 製備 17)而製備。1HNMR_MHZ，曱醇_d^8.52(S，lH)，8.05(S， 1H)，7.63 (d，1H)，7.5G (dd，1H)，7.G8 (d, 1H)，5.49 (s，2H)，4.80 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.81 (m, m), 2.79 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), l.〇7 (d, 3H), 0.92 (s, 6H), 0.60 (m, 1H)，0.40 (m，2H)，0.14 (m，1H);針對 C32H39N7〇 之 ms ⑽·別 (MH+) ° 1 {5 (%丙基甲基H-曱基ΜΑ曱基咪峻並[A，5七]。比咬 -6-基;h2,3-一 H4·本并氧氮雜環庚烧·4(5η)_細妙基卜耶_ 1基甲胺。根據範例6的方法，在步驟3中使用Η4_氯罐 丙基甲基甲基m__N，N-二甲基甲胺（試劑製傷而製 備。丨 Η 麗(權嫩，甲醇、d4U 8 52 (s，iH)，8〇5(s，m)， 1H)，7.49 (dd，1H), 7.07 (d m、/， ) K ? ίΗ)> 4·73 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.95 (m, 533 [S] 201111371 2H), 3.50 (s, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.27 (s, 6H),
0.88 (m，1H)，（U9 (m，2H)，0.〇2 (m，2H);針對 C28H33N70 之 MS (El) ： 538 (MH+) 〇 4-(5,6-二甲基嘴啶冰基)_7_(2_甲基巧从咪唑並⑹七]吡啶·卜 基印办四氫-:^-苯并氧氮雜環庚心根據範例㈣方法卡在步 驟3申使用4-氯-5,6-一甲基痛。定而製備。(4〇〇 mjjz，甲 醇_d4): 8.50 (s，1H)，8·31 (S，1H)，8.04 (s，1H)，7.57 (s，1H), 7.50 (d， 1H)，7.09 (d，1H)，4.71 (s，2H)，4.35 (m，2H)，3.93 (s，2H)，2.64 (s， 3H)，2.39 (s，3H)，.2.27 (s，3H);針對 c22H22N60 之]VIS (El) : 387 (MH+) 〇 • 4-(6-乙基-5-甲基♦定冰基)_7♦曱基坐並Μ仲比啶 -6'-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例6的方法， 在步驟3中使用4·氣-6-乙基-5-甲基錢（試劑製備5)而製傷。 NMR (400 MHz，f 醇-d4): 8.72 (d，1H)，8.51 (s，1H)，8.26 (d， 1H), 7.74(d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.48 (m 2H), 4.27 (m, 2H), 2.82 (q, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.29 ft 3H);針對 C23H24N60 之 MS (El) : 401 。 4-(5-溴-6-甲基♦定-4-基)-7-(2-甲基_17/_味。坐並[4,5_bHn定冬 基)-2’3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例6的方法，在步 驟3中使用5-漠-4-氯-6-甲基嘧啶而製備。iHNMR(4〇〇Mjjz，甲 Si-d4): 8.49 (br. s, 1H), 8.33 (s, 1H),.8.02 (br. s, 1H), 7.60 (d, |H), 7.48 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.16 (m, 2H) [s] 534 201111371 之 MS (El) : 451/453 2.64 (s，3H)，2.55 (s，3H);針對 C21H19BrN6〇 (MH+) 〇 Ή2-乙基翁〇米0坐並[4,5仲比咬·64Μ·(2,6,6_ι甲基如7 & 四氫喧棘4姻，3,4,5_四氫从苯并氧氮雜環庚燒.範例6 ^方法’在步驟3中使用2_曱基丙基2•乙基邻，如-四氣从 =氧氮雜環庚如基)L坐並[讲批划姻鹽酸鹽" 月j備19)與4_氣-6,6_二曱基_5,6,7,8_四氫啥唑啉（試劑製備8) 而製備為三氟錯酸鹽。1HNMR(4〇〇MHz，曱醇_d4): 8.67(d，1H)， (d> 1HX 7.76 (S, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.09 (d, 1¾ 5.13 (s, 2¾ ^ 2H), 4.31 (m> 2H), 3.09 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), (s’ 3H)，1.68 (m，2H)，1.48 (m, 3H)，(s，6H);針對 c28h32n6〇 之 Ms (m): 469 (丽+)。 N ({6,6_二曱基_4_[7·(2-甲基-1开-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2,3-一風_Μ·苯并氧氮雜環庚烷-4(5H>基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉冬基} 甲二）2甲基丙-2-胺。根據範例6的方法，在步驟3中使用n-[(4- 氣曱基·5,6,7,8_四氫喹唑啉_2_基)甲基]·2_曱基丙胺（試劑製 備Π)而製備為醋酸鹽。ihnmr(4加ΜΗζ，甲醇_d4):8 52 (d，1H)， 8·〇6 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 439 (m，2H)s 4·04 (m> 4H), 2.82 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), !.92 (s’ 3H)，1.69 (m，2H)，1.29 (s，9H), 0.92 (s, 6H);針對 C3iH39N70 之 MS (El) : 526 (MH+)。 队({6,6-二曱基-4_[7_(2·曱基-1私c米峻並[4,5-b]吼。定-6-基)-2,3-一氫·1，4-苯并氧氮雜環庚烷-4(5H)_基]_5,6,7,8-四氫喹唑啉_2_基} 201111371 甲基)-2,2,2-二氟乙胺。根據範例6的方法，在步驟3中使用柯(4_ 氣-6,6-二曱基-5,6,7細氫喧唾参2_基)甲基]_2又2_三敦乙胺（試 劑製備17 )而製備。丨H NMR _顺2,甲醇_d4): 8 % (s，lH)，8 % (s，1H)，7·65 (d，1H)，7.50 (dd，1H)，7.07 (d，1H), 4.80 (s，2H)，4.37 (m，2H)，4.01 (m，2H)，3.75 (s，2H)，3.03 (q，2H)，2.77 (m，2H), 2.64 (s，3H)，2.50 (s，2H)，1.68 (m，2H), 0.92 (s, 6H);針對 C29H32F3N70 之 MS ¢1) : 552 (MH+) 〇 N ({6,6 一甲基斗[7_(2_曱基_i丑·口米σ坐並定各基)_2,3_ 二氫_1，4·苯并氧氮雜環庚烷-4(5H)-基]-5,6,7,8-四氫喹唑琳-2-基}、 甲基)％戊胺。根據範例6的方法，在步驟3中使用苯基甲基[(4_ 氣妙-甲基_5,6,7,8_四氫嗤唾琳基）曱基]環戊基胺基$酸酯 (s式劑製備17)’接著行Cbz去保護作用而製備為醋酸鹽。㈣通 (4〇〇 MHZ，曱醇'd4): 8.53 (s，1H), 8.07 (s，1H)，7.65 (d，1H)，7.51 (dd， m)，7.07 (d，1H)，4.84 (s，2H)，4.36 (m，2H)，4.03 (m，2H)，3.81 (S， 2h), 3.13 (m, iH), 2.78 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.25 (m, 2H)，0.92 (s，6H);針對 C32H39N7〇 之 MS (m) : 538 (MH+)。 N_({6,6'一甲基-4'[7_(2-曱基-1//-咪唑並[4,5-b]。比啶-6-基)-2,3-一氫-I，4-苯并氧氮雜環庚烧4⑽-基]你入㈣氫喹唑琳_2_基} 甲基)乙fee。根據範例6的方法，在步驟3中使用苯基曱基[(4_氣 -6,6-一甲基_5,6,7’8，氫喹唑啉基)曱基](2_氟乙基)胺基曱酸酯 (试劑製備17 )，接著行Cbz去保護作用而製備為醋酸鹽。nmr (400 MHz，曱醇-dn. s a,」 ， τ ^ α4). 8.52 (d} 1Η), 8.06 (d, 1Η), 7.63 (d, 1H), 7.52 536 [s] 201111371 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 2.99 (q, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 1.91 (s,
3H)，1.69 (m，2H)，1.17 (t，3H)，0.91 (s，6H);針對 C29H35N70 之 MS (El) ： 498 (MH+) ° l-{4,5-二甲基-6-[7-(2-曱基-3//-咪唑並[4,5_b]吡啶-6-基)-2,3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_4(5印_基]嘧啶_2_基}_N，N_二甲基曱胺 根據範例6的方法’在步驟3中使们_(4_氯_5,6_二甲基口密口定_2_ 基)-N，N-一曱基曱胺（試劑製備17)而製備為三醋酸鹽。1hnmr (400 MHz，甲醇-d4): 8.51 (d，1H)，8.05 (d，1H)，7.62 (d，1H)，7.49 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.91 (s, 9H);針對 C25H29N7〇 之 MS (El) : 444 (MH+)。 ㈣-叫⑽-二甲基叫吵曱基擺^全並⑽⑴吡啶各 基)-2,3-一氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烧_4卿_基]_5,6,7,8_四氮令坐琳 -2-基}甲基)丁-2-胺。根據範例6的方法，在步驟3中使用2_甲基 丙基2·甲基佩如巧氫^苯并氧氮雜環庚烧^基卿味 。坐並[4,5-b]。比。定_ 1 -㈣與(R)_节基第二丁基.氣_6,6_二曱基 -5,6,7,8-四氫嗤唾琳_2_基)甲基)胺基曱酸醋（試劑製備17)，接著 行Cbz去保叹作用而製備為三氣醋酸鹽。4觀^ (働湖 DMSO d6) δ 8.69 (br s, 3H), 8.24 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (d, lH),7,9(d5lH)54,9(s,2H),4,3.436(m,2HX^
.94(m，2H)，3.15(brs，1H)，2.75(t，2H)，2M 537 [Si 201111371 2H，buried), 1J9-1.66 (m，1H)，1.62 (t，2H)，1.46-U3 (m，1H)，1.17 (cUH)，0.89-0.78 (m，9H);針對 C3lH39N7〇 之 Ms (m) :526(MH+)〇 (2S)-N-({6,6-_r_ 曱基-4-[7-(2-曱基-1丑-。米 α坐並[4,5_b]e比啶_6_ 基)-2,3-二氫-l，4_苯并氧氮雜環庚烧_4(511>基>5,6,7,8_四氮喧嗤琳 -2-基}曱基)丁-2-胺。根據範例6的方法，在步驟3中使用2•甲基 丙基2-曱基_6.(2,3,4,5’氫_1，4_笨并城雜環庚烧_7_基)将味 峻並[4,5处比咬-1-缓酉旨與⑻_ ¥基第二丁基((4_氣妙二甲基 -5,6,7,8-四氫啥唾琳_2_基)甲基)胺基曱酸醋（試劑製備⑺，接著 行Cbz去保護作用而製備。lH nmr _ MH& dmsq,、 8.61-8.44 (m, ιηχ 8.i2-7.93 (m, iH), 7.71 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.56 (q, 2H), 2.69 (t, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.42-2.30 (m, 1H), 1.59 (t, 2H), 1.27 (dd, 2H), 1.18-1.04 (m, 1H), 0.87 (s, 6H), 0.83 (d, 3H)，0.7〇 (t，3H)，針對(3满9]^7〇 之廳(El) :526 (MH+) 〇 乙基-5-甲基-6-[7-(2•甲基·3迅咪唑並[4,5_b]吡啶_6_ 基)_2,3_Κ，4·苯并氧氮雜環庚烧-4(聊基]做-2-基}顿·二 曱基曱胺根據辄例6的方法，在步驟3中使用2_甲基丙基2_甲 基6 (^，⑷’氫从苯并氧氮雜環庚烧^基叫命坐並^七] 比疋1緩西曰與1_(4'氣_6-乙基-5-曱基。密唆-2-基)-N，N-二曱基甲胺 17) 1HNMR(4〇〇MHz,DMSO-d6)6 8.51 (br s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.70 (d, ιΗ)} η(dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.61 (s5 2H), 4.33-4.28 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.63 (q, 538 [S3 201111371 2H), 2.53 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.89 (s, 3H), 1.14 (t, 3H);針對 C26H31N70 之 MS (El) : 458 (MH+)。 l-{6,6-二甲基-4-[7-(2_ 甲基-i//_ 咪 〇坐並[4,5七]〇 比唆 基)-2,3-二 氫_1，4-苯并氧氮雜環庚烷·4(5Η)_基]_5,6,7,8•四氫喹唑啉_2_基}曱 胺。根據範例6的方法，在步驟3中使用2_曱基丙基2•曱基 -6-(2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基w从咪唑並[4,5七]0比 咬-1-細曰與2-(azido曱基)-4-氯-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喧吐琳(試 劑製備45 )’接著還氮成麵而製備為—醋酸鹽(UR喊R C. Comprehensive Organic Transformations ： A Guide to Functional , Group Preparations 1989, VCH Publishers, Inc., New York) 〇 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.34-4.28 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.46 (S，2H)，1,86 (S，5H)，h59 (t，2H)，0.86 (s，6H);針對 C27H31N70 之 MS (El) ： 470 (MH+) 〇 1-{6,6-二甲基冰[7_(2_甲基脱米唾並[4,5仲比咬_6基)23_二 氫-苯并氧氮雜環庚烧_4(5H>基掏，7細氫料參2_基叫 甲基曱胺。根據範例6的方法，在步驟3中使用2_甲基丙基2_ 甲基6 (2,3,4,5四氫心，苯并氧氮雜環庚烧j·基)_你味唾並 [4,5钟岭1伽與Ν-((4•氣妙二甲基-5,6,7,8_四氫噎料絲） 甲基)-Ν-甲基·2·硝基苯彻胺（試劑製備17)，接著行2·雜笨 磺醯基去保護作用而製備β職（4〇〇廳，dms〇娜⑸ ί S] 539 201111371 (t 2H)5 2^4 f 3〇 4'27 (m> 2H)，3·91"3·85 (m> 2H)> 348 2H), 2.68 6H).針對 C I H)，2.45 (S，2H)，2.12 (S，3H)，U9 (t，2H)，〇.87 (S， )，針子 C28H33N7〇 之 MS (El) : 484 (MH+)。 叫从二T基-4仰_甲基擺•坐並[4,5#岭6_基>2 3_ -風-1，4-苯并氧氮雜環庚桡部H)_基邮7,8_四氣喧哇啦以 f 〇 ^ 6 3 _甲基⑽^氫从苯并氧氮雜環庚⑸舟㈣唾並 定-咖鮮基（4_氣妙二？基你7細氯喧她_ 基)甲基(2-氟乙基)胺基甲酸醋（試劑製傷17)，接著行—去保 ° lH NMR ΜΗ, DMS〇-d6) δ 12,3 (s 〇 5Η； (^3 °*5Η)，8-49 (" °·5Ηλ 8·09 (dj °·5Η^7·97 ^ 1Η) 8 5 (dd，1Η)，"°3 (dd> 1Ηλ 4·68 ^ 2Η^ 4·45 ft Η s" 3·93"3·82 2ΗΧ 3·66 ^ 2Η^ 2·85-2·65 (- Η), 2.57-2.52 (m, 3Η), 2.46 (s, 2Η), 1.59 (t, 2Η), 〇.86 (, 6Η) ； C29H34FN70 之 MS (ΕΙ) : 516 (ΜΗ+)。 N-({6,6.^ f ^-4_[7.(2. f 3_ -鼠从苯并餘雜環庚烧_4(聊基]切，心四氯嗤协叫 甲基)甲垸麵胺。根據範例6的方法，在步驟3中使用2_甲基丙 基2-甲基冬似心氫妙苯并氧氡雜環庚燒尽私㈣唾 亚[4,5-b㈣·1姻與N_((4_m甲基娜細胁坐琳丨 基)甲基)⑽胺（製備⑺.，備。1hnmr_mHz :⑽）δ 8·52 (br s，1H)，8.05 (br s，1H)，7 ， 7 1H)，7.27 (t，1H)，7卿，1Η)，4題吨你⑶ ^ [si 540 201111371 (d，2H)，3.93-3.87 (m，2H), 2 85 2.47 (s，2H)，1.60 (t，2H)，〇.85
(El) ： 548 (MH+) 〇 (s，3H)，2.71 (t，2H)，2.54 (s，3H)， (s，6H);針對 c》8H33N703S 之 MS l-{5-乙基-4-甲基、 基)-2,3-二氫d絲并氧氮二J基·3㈣心刚終6- ^ & 氣雜錢燒-4(5Η)-基]錢 _2D-NN-二 曱基甲胺根據範例6的方法+止、^ 土」…丞―一 基、6-Π U 去在步驟3中使用2-曱基丙基2-甲 °比。定盘Γ/，4-本开乳氮雜環庚烧_7_基)-1㈣峻並[4,5_b] 乙基他 ^ 马—醋馱鹽。Ή NMR (400 MHz，
UMS〇-d6) δ 8.51 (br s im R 1¾ 7 m、Γ 〕3 加 S，1H)，7.67 (d，1H)，7.52 ⑽， 3, '63 ^ 2H), 4·35-4·3〇 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H), ^ (s, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.52-2.45 (m, 1H (¾ 曰），2_36 (s，3H)’ 2.10 (S，6H)，1.86 (s，8H)，U5 (t，3H);針對 2sH31N70 之 MS (El) : 458 (MH+)。 、，1-{4-[7_(2-環内基米唑並[Μ钟比。定基阳二氮-以苯 并氡氮雜環庚烷-4(5H)-基]-6,6-二曱基·5,6,7,8_四氫喹唑啉_2_ 基}'N，N-二曱基曱胺根據範例6的方法’在步驟}中使用2_曱基 内基2-環丙基-6-(2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基)_1//_ 味嗅並[4,5钟比。定羧酷（試劑製備19)以及在步驟3中使用H4_ 氣6,6-一甲基-5,6,7,8-四氫喧。坐琳-2-基)-iV，iV-二曱基曱胺（試劑製 僑 17)而製備為醋酸鹽。1H NMR (.400 MHz，d6-DMSO): 8.49 (s, 货义 7.98 (s，1H)，7.68 (d，1H)，7.51 (dd，1H)，7.01 (d，1H)，4 63 (s， 2H)，4.30 (m，2H)，3.85 (m, 2H)，2.68 (m，2H)，2.44 (s，2H)，2.14 ㈣ 541 [S) 201111371 1H), 2.10 (s, 6H)。針對 C3lH N n S，H)，以9 (m，2H)，U〇 (m，4H)，0.85 (s， 一為〇 之 MS (El) : 524 (MH+) 〇 -Μ·苯并氧氡雜产;蝴例岭6·基)_2,3,4— '、衣庚烷。根據範例6的方法，在 氣妙二甲基、2仙化〃 心驟3中使用4- 琳(試劑製備m ,·蝴乙基]氧基}曱基>5,6,7,8_四氫啥嗤 )而製備。針對 C3〇H36N6〇3 之 Ms (Ει): 529 _+)。 —{，-—甲基斗[7<2•甲基U米唾並[4,5外比咬_6基)2 3_ 一虱_M-苯并氧氮雜環庚烧4(聊基]_5,6狀四氫包琳_2_基} :基>2_(曱氧基)乙胺。根據範例6的方法，在步驟3中使用題4_ 氣-6,6-二甲基-5,6,7,8•四氫夺坐琳_2_基)甲基]_2_(曱氧基)乙胺（試 劑製備 17 )而製備。iH _R (4〇〇 MHz, d6_DMs〇): 9 % ㈣，邱， 8.89 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (brs, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.08 (brs, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.54 (m! 1H)! 3.20 (s，3H), 3.12 (m，2H)，2.84 (s，3H)，2.76 (m，2H)，2.54 (s’’ 2H)，’
2.51 (s，3H)，1.62 (m，2H)，0.84 (s，6H)。針對 c30h37N7〇2 之 MS (El) : 527 (MH+)。 : 4-[(7S)-7-乙基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基]私咪唾並 [4,5七]0比。定-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚炫。根據範例6 的方法，在步驟3中使用(；75>4-氣-7-乙基-5,6,7,8-四氫喹唑琳（試 劑製備 17)而製備。1H NMR (400 MHz，曱醇-d4): 8.49 (br，1H)， 8.32 (s, 1H), 8.04 (br, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, 1H)5 7.08 (d, 1H), 4.74 (b, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.08 to 3.89 (m, 2H), 2.94 to
542 L SI 201111371 2.80 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.72 (m，1H)，1.40 (m, 2H), 1.11 (m，1H)，0.97 (t，3H);針對 C26H28N60 之 MS ¢1) : 441 (MH+)。 4-[(7S)-7-乙基-2-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-1丑· 口米°坐並[4,5-b]吼啶-6-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚炫。根據 範例6的方法，在步驟3中使用(76>4-氣-7-乙基-2-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉（試劑製備8)而製備。丨HNMR(400MHz，甲醇-¢l4): 8.39 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.75 (b, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 2.82 to 2.67 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.63(m, 1H), 1.31 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.91 (t, 3H);針對 C27H3〇N60 之 MS (El) : 455 (MH+)。 4-[6,6-二甲基-2-(。比洛咬-1 -基曱基)_5,6,7,8-四氫喹唑琳-4-基]-7_(2·曱基-l/f-口米哇並[4,5_b]0比。定-6-基)·2,3,4,5-四氳-l,4_苯并氧 氮雜環庚烷。根據範例6的方法，在步驟3中使用4-氯-6,6-二曱 基-2·(。比咯啶-1-基曱基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉（試劑製備π)而製備 為三氟醋酸鹽。1HNMR (400 ΜΗζ，··甲醇-d4): 8·95 (br, 1Η)，8.44 (br， 1H)，7·85 (s，1H)，7.59 (s，1H)，7.48 (d，1H)，7.12 (d, 1H), 5.09 (s，2H), 4.56 (s, 2H), 4.54 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.85 (s，3H)，2.56 (s, 2H)，1.93 (m，4H)，1.68 (t, 2H)，0.90 (s, 6H);針 對 C31H37N70 之 MS (El) : 524 (MH+)。 l-{6,6-二曱基-4-[7-(2-曱基-3/f-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2,3-二 氮-1，4-本弁乳氣雜极庚烧-4(5H)_基]-5,6,7,8-四氮啥e坐琳_2_ 543 [S] 201111371 S}-N，N-二曱基乙胺根據範例6的方法，在步驟3中使用⑷氯 -Μ-二曱基_5,6,7，心四氫喹唑啉冬基)_#，尽二甲基乙胺（試劑製備 46 )而製備。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4): 8.52 (s，1H)，8.04 (s，1H) 7.63 (s，1H)，7.54 (d，1H)，7.03 (d，1H)，5.03 (s，2H)，4.78 (m，2H)， 3.99 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.49 (s, 2H) 2.13 (s，6H)，l_66(t，2H)，1.28 (d，3H)，0.91 (s, 6H);針對 C30H37N7〇 2MS(EI):512(MH+)。 4-[6,6-二甲基-2-(l-D比p各〇定-1-基乙基)-5,6,7,8-四氫啥〇坐琳_4_ 基]-7-(2-甲基-3//-°米°坐並[4,5-b]°比11 定-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧 氮雜環庚烷。根據範例6的方法，在步驟3中使用4-氯-6,6-二曱 基-2-(1-°比洛唆-1-基乙基)-5,6,7,8-四氫啥唾琳（試劑製備46)而製 - 備。if! NMR (400 MHz,曱醇-d4): 8.54 (s，1H)，8.05 (s, 1H)，7.65 (s， 1H)，7.48 (d, 1H)，7.05 (d，1H)，4.77 (s，2H)，4.37 (m，2H)，4.02 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.50 (s, 2H)，2.47 (m，2H)，1.69 to 1.64 (m, 6H)，1.37 (d，3H)，0.90 (s，6H);針 對 C32H39N70 之 MS (El) : 538 (MH+)。 苯基曱基（2S)-2-{6,6-二甲基-4-[7-(2-曱基-3//-咪唑並[4,5-b] n比。定-6-基)-2,3-二鼠-1,4-苯弁乳氣雜％•庚烧·4(5Η)-基]-5,6,7,8-四氮 喹唑啉-2-基}吡咯烷-1-羧酯。根據範例6的方法，在步驟3中使 用苯基曱基（25)-2-(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)吡 咯烷-1-羧酯（試劑製備18)而製備。‘1HNMR (400 MHz,曱醇-d4): 8.47 (s, 0.35H), 8.43 (s, 0.65H), 7.99 (s, 0.35H), 7.95 (0.65H), 7.48 (br, 1H), 7.45 to 7.38 (m, 2H), 7.32 (br, 1H), 7.08 to 7.01 (m, 3H), 544 201111371 6.72 (dd, 1H), 5.03 (dd, 2H), 4.77(s, 0.35H), 4.73 (s, 0.65H), 4.69 to 4.64 (m, 3H), 4.44 to 4.21 (m, 2H), 4.01 to 3.77 (m, 2H), 3.53 to 3.58 (m, 2H), 2.78 to 1.68 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.51 (d, 2H), 2.25 (m, 1H)，1.76 (m，1H)，1.64 (m, 2H)，0.98 to 0.83 (m，6H);針對 C38H4 丨N7〇3 之 MS (El) : 644 (MH+)。 4-{6,6-二甲基-2-[(2S)-吡咯啶-2-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基}-7-(2-甲基-3i7-咪唑並[4,5-b]»比啶-6-基)-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并 氧氮雜環庚焼^根據範例6的方法，在步驟3中使用苯基甲基 (25)-2-(4-氣-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喧。坐琳-2-基)°比洛烧-1-叛醋 (試劑製備18)，接著行Cbz基團去保護作用而製備。1HNMR(400 MHz，曱醇-d4): 8.53 (s, 1H)，8.07 (s，1H)，7.67 (s，1H)，7.52 (d, 1H)， 7：08 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.27 to 3.10 (m, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.33 (m, 1H)，1.99 (m，1H)，1.81 (m, 1H)，1.68 (t，2H)，0.90 (d，6H);針對 C30H35N7O 之 MS (El) : 510 (MH+)。 4-{6,6-二甲基-2-[(211)-吡咯啶-2-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4· 基}-7-(2-曱基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并 氧氮雜環庚烷。根據範例6的方法，在步驟3中使用笨基曱基 (2及)-2_(4_氣-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫。奎唾琳-2-基)°比洛烧-1-叛酯 (試劑製備18 )，接著行Cbz基團去保護作用而製備。1η NMR (400 MHz,曱醇-d4): 8·55 (s，1Η), 8.09 (s，}Η)，7.67 (s, 1Η), 7.52 (d，1Η)， 7.07 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.28 to 3.10 (m, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.32 (m, 545 [s] 201111371 1H)，1.99 (m，1H)，1.79 (m，1H)，167 (t，2H)，0.91 (d，6H);針對 C30H35N7O 之 MS (El) : 510 (MH+)。 4-(6,6-二甲基-2-咄咯啶_2_基_5,6,7,8_四氫喹唑啉斗基)_7_(2_甲 基-3F-咪唑並[4,5-b]吼啶基)义^^四氫义屯苯并氧氮雜環庚 烷。根據範例6的方法，在步驟3中使用苯基甲基2_(4_氯_6,6_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉·2_基户比咯烧小羧酯（試劑製備18)， 接著行Cbz基團去保護作用而製備。iH NMR (4〇〇應2，曱醇〇·· 8.53 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.37 (m, 3H), 4.02 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.17 to 3.01 , (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.90 (m, 1H)，1.76 (m，1H)，1，69 (t, 2H)，0.91 (d，6H)，·針對 C30H35N7〇 之 MS’ (El) : 510 (MH+)。 4-{6,6-二曱基-2-[(甲氧基）曱基；j_5,6,7,8_四氫喹唑啉·4_ 基H-(2-曱基H喷並[4,5-b]t定冬基阳…书氫从苯并 氧氮雜環庚烧。根據範例6的方法，在步戰3中使周4-氣-6 6--甲基-2-[(甲氧基)甲基]_5,6,7,8_四氫喧唾琳（試劑製備⑺而製備。 Ή NMR (400 MHz, f S|-d4): 8.55 Tbr, 1H), 8.07 (br, 1H), 7.66 (s 1H), 7.50 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.37 (s, 2H) 4 32 2H), 4.01 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.77 (tj 2H), 2.63 (s, 3H) 2 49 ($5 2H)，L67 (t，2H), 0.91 (s，6H);針對 C28H32n6(^ms (ei):他 (MH+) 〇 4-(2-乙婦基-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫啥唾琳_4_基)_7_(2_甲其 收-㈣並[4,5♦比咬各基>2,3,4,5.四氫_M_苯并氧氮雜雜 546 201111371 烷。根據範例6的方法，在步驟3中使用4-[6,6-二曱基-2-(2-吼咯 啶-1-基乙基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉_4_基]-7-(2-曱基-3//-咪唑並[4,5-b] °比啶-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷而製備。它]^]^ (400 MHz，曱醇-d4): 8.51 (s，1H)，8.07 (s，1H)，7.63 (s，1H)，7.49 (d， 1H), 7.06 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 4.77 (2H), 4.37 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 1.67 (t，2H), 0.92 (s，6H)，針對 C28H30N6O 之 MS (El): 485 (MH+)。 4-[6,6-一曱基_2-(2-πΛ洛咬-1-基乙基)_5,6,7,8-四氮哇。坐啦-4· 基]-7·(2_曱基-讯-咪唑並[4,5七]吡啶-6-基)-2,3,4,5_四氫_1，4_苯并氧 氮雜環庚烷。根據範例6的方法，在步驟3中使用4-氯-6,6-二曱 基-2-(2-°比Β各咬小基乙基)-5,6,7,8-四氫嗤唾蛛（試劑製備8)而製 備。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-44)·· .8.56 (s，1Η)，8·11 (s，1Η)，7.68 (s， 1Η)，7.52 (d，1Η)，7.06 (d，1Η)，4.81 (2Η)，4.37 (m，2Η)，4.00 (m，2Η)， 3.34 (m, 2H), 2.99 (m, 6H), 2.75 (t, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (s, 2H),
i.95 (ηι，4H)，1.67 (ί，2H), 0.92 (s，6H);針對 C32H39N7〇 之 MS 〇EI) : 538 (MH+)。 7-(2-曱基-1//-咪唑並[4,5-b]吼。定-6-基)-4-(5-曱基。密咬_4_ 基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烧。根據範例6的方法，在步 驟3中使用4-氯-5-曱基β密咬而合成。^ NMR丨4〇〇 MHz d6-DMSO): 8.89 (d，1H)，8.80 (s，1H)，8.45 (d，1H)，8.28 (s，1)，7.91 (d，1H)，7.69 (dd，1H)，7.10 (d，1H)，5..27 (s，2H)，4.50 (m，2H)，4.33 (m，2H), 2_84 (s，3H)，2.43 (s，3H)，1.76 (s，3H);針對 c2iH2()N6〇 之 MS (El) : 373 (Mlf)。 [s] 547 201111371 4-[2,6-二甲基甲基乙基)嘧啶-4-基]-7-(2-甲基-1私咪唑並 [4,5-b]。比咬-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例6 的方法，在步驟3中使用4-氣-5-異丙基-2,6-二曱基嘧啶（試劑製 備 8 )而合成。A NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.74 (s，1H)，8.29 (s， 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.08 (m, 1H) 2.71 (s,
3H)，2.54 (s，3H)，2.41 (s，3H)，1.32 (d, 6H);針對 C25H28N6〇 之 MS (El) ： 429 (MH+) 〇 7-(2-曱基-IT/·咪唑並[4,5_b]吡啶基)-4·[6-曱基-5-(1-曱基乙 基)°密°定-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例6的 方法’在步驟3中使用4-氣-5-異丙基-6-曱基嘧啶（試劑製備5) 而合成。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.81 (s，1Η)，8.64 (s，1Η)， 8.36 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.02 (s，2H)，3.11 (m，1H)，2.76 (s，3H)，2.56 (s，3H)，1.34 (d，6H);針 對 C24H26N6〇 之 MS (ΈΙ) : 415 (MH+)。 7-(2-甲基- l/ί-咪。坐並[4,5-b] °比啶-6-基)-4-(7-甲基-7-苯基 -5,6,7,8-四氫喹唑啉_4-基)-2,3,4,5-龢氫-1，4-笨并氧氮雜環庚烷。根 據範例6的方法，在步驟3中使用4-氣-7-曱基-7·苯基-5,6,7,8-四 氫喹唑啉（試劑製備3)而合成。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.49 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (s，1H)，7.22 (d，1H)，7.13 (m，2H)，7.02 (m，1H)，6.94 - 6.80 (m， 1H), 4.42 - 4.56 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.94 (d, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.55 (d, 3H), 2.55 (d, 3H), 548 201111371 2.29 (m5 1H)} 2.09 (πΐ} 1H), 1.84 (m, 1H), 1<32 . C3iH3〇N6〇 之 MS (El) : 503 (MH+)。 ， Ν，Ν，2·三甲基·4_[7_(2_曱基咪唑並[4， 一 氫-ι，4_苯并氧氮雜環庚烧_4卿基]喷 7基)_2,3 一 方法，在牛± 〜醯恥。根據範例ό的 =法在私3中使用4_氯_耶，2-三甲基„密私_石黃 。 H NMR (4〇〇 MHz, d6-DMSO): 8.51 (s, 1H), 8 识)，7.52 (dd，1H) 7.04 (d，1H)，6.71 (d，1H) 5 〇5 /，1H)，7·94 (S， 吨 4.24 (d，2H)，頂（s，6H)，2·54 (s，= m ^ V W)，2.4〇 (s, 3H);針對 23«25N7〇3s 之 MS (El) : 480 (MH+)。 岭4姻，3,4,5_略M_料魏雜環妓。根據範例 合成方以步驟3巾仙4·(4ΙΜ基批5、基俩基)嗎淋而 8 ^ H NMR (400 碰，d6_DMS〇): 8.58 (s，ιη)，8 卵肩， 《29 d，1Η)，7.81 (s，1H)，7.53 (d，1H)，7.Q3 (d，ih)，5 Q4 (s，2Η)， 3.61 (s，2H)，3.12 (s，2H)，2_42 (s，3h);針對 5 27N7〇4s 之 MS (El) : 522 (MH+)。 氣^(2·環丙基_1糾嗤並[4,5舉°定·6秦4 的方、•基>2,3,4,5_四氛_1，4_苯并氧氮雜環纽。根據範例6 ，在步驟i中使用異丁基6-漠_2_環丙基他味唾並[4,5_b] 4广羧龍（試劑製備⑼以及在步驟3中使用I氣妙二甲基 氣喧唾咐（試劑製備3)而哈成。1H NMR _馳， (S〇): 8.64 (s，1H)，8.6i (s，m)，8.U (m，1H)，7 77 (d m)，7 59 (d，1H)，6.47 (cUH)，6.34 (d，1H)，5 ⑻（s，2H)，4 46 549 [s] 201111371 (m，2H)，4.11 (s，2H)，2.83 (s，2H)，2.24 (m，1H)，1.24 - 1.18 (m，5H)， 0.99 (s，6H);針對 C28H28N60 之]ViS (El) : 465 (MH+)。 4-(6,6-二曱基-5,6-二氫喹唑啉-4-基)-7-(2-曱基-1//-咪唑並 [4,5钟比啶-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧。根據範例6 的方法，在步驟3中使用4-氣-6,6-二甲基-5,6-二氫喹唑啉（試劑 製備3)而合成。111>^111(400臟2,4-〇]^〇):8.64(5，1印，8.59(5, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.06 (br s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.62 (s，3H), 0.99 (s, 6H);針對 C26H26N60 之 MS (El) : 439 (MH+) 〇 7-(2-曱基_1从咪唑並[4,5-b]°比啶-6-基)-4-(6,6,8-三甲基-5,6-二 氫噎唾啉·4·基)_2,3,4,5_四氫_1，4-苯并氧氮轉環庚烷。根據範例6 的方法，在步驟3中使用4-氯-6,6,8-三曱基-5,6-二氫喹唑啉（試劑 製備 3 )而合成。1ηNMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.74 (d，1Η)，8.54 (s, iH), 8.30 (d, IH), 7.77 (d, iH), 7.61 (dd, IH), 7.05 (d, IH), 6.09 (s, iH), 4.82 (s, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.96 (br s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.69 (s, 识)，1.96 (d，3H)，0.92 (s，6H);針對 C27H26N60 之 MS (El) : 453 (MH+) 〇 7<2-甲基-1//-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-4-(6,6,7,8-四曱基-5,6· 二氫啥。坐啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例6 的方法，在步驟3中使用4-氯-6,6,7，?-四甲基·5,6-二氫喹唑啉（試 劑製備 3 )而合成。〗HNMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.69 (s，1Η)，8.53 (s’ 1H)，8.24 (s，1H)，7.77 (d,lH)，7.61 (dd，1H)，7.06 (d，1H)，4.86 (s， 550 [s] 201111371 X 4.00 (br s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.66 s, 3H), 1.97 (s, 3H)，1.87 (s，3H) 0 88 如、 人 (s，6H);針對 C28H30N6O 之 MS (El) : 467
_ V 土 1 {4 [7-(2-甲基_1私0米0坐並[4,5七]0比咬_6_基)_2,3_ 二氣苯并氧氮雜環庚燒邻办基]_7_(甲氧基冷坐琳_2_基}甲 胺。根據範例6的方法，在步驟3中使用吩氯一·甲氧基啥吐琳 -2-基)-N，N-一甲基甲胺（試劑製備2〇 )而合成。1h (4〇〇廳& d6-DMSO): 8.59 - 8.50 (br d, 1H), 8.11 - 7.98 (br d, 1H), 7.94 (d,
1H)，7.76 (d，IH)，7.53 (dd，1H)，7.16 (d，1H)，7.08 (dd，1H)，6.99 (d， 1H)，5.06 (s，2H)，4.46 (s，2H)，4.21 (m，2H)，3.89 (s，3H)，3.45 (s， 2H)’ 2.52 (s，3H)，2.13 (s，6H), 1.91 (s, 2H);針對 C28H29N702 之 MS (El) ： 496 (MH+) 〇 1-{6_ 氟_4·[7-(2-曱基-1//-咪唑並[4,5-b]。比啶-6-基)-2,3-二氫 -1，4·苯并氧氮雜環庚烧-4(5H)-基]喹唑啉-24}-N，N-二甲基曱胺 根據範例6的方法，在步驟3中使用μ(4•氣„6，氟喹唑啉_2_基)_N,N_ 二甲基曱胺（試劑製備20 )而合成。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.63 - 8.54 (br d, 1H), 8.15 - 8.03 (-br d, 1H), 7.90 - 7.75 (m, 4H), 7.58 (dd，1H)，7.02 (d，1H)，5.16 (s，1H)，4.54 (br m, 2H), 4.27 (br m, 2H)，4.00 (br s，2H)，3.34 (s，6H)，2·54 (s, 3H);針對 C27H26FN70 之 MS (El) : 484 (MH+)。 4_{2·[(3,3-二氟吼咯啶小基）曱基]_6,6_二甲基_5,6,7,8_四氫喹 嗅淋·4_基}_7·(2-甲基-1乐咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例6的方法，在步驟3中使用 551 [S] 201111371 2-((3,3-二氟。比洛。定-1-基）曱基)-4,6,6-三曱基-5,6,7,8-四氫喧唾琳 (試劑製備 17)而合成。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)·· 8.88 (d， 1H), 8.44 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.49 (br m, 2H), 4.15 (br m, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.24 (br t, 2H), 3.10 (br m, 2), 2.81 (m, 4H), 2.54 (s5 2H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 1.59 (t, 2H)，0.87 (s，6H);針對 C3丨H35F2N70 之 MS (El) : 560 (MH+)。 447-(2-曱基-3片-咪唑並[4,5-b]吼啶-6-基)-2,3-二氳-1，4-苯并氧 氮雜環庚烧-4(5H)-基]-7，，8，-二氫-577-螺[環丙-1,6'-喹唑啉]。該二鹽 酸鹽係如同在範例6中’於步驟3使用4，-氣-7，，8'-二氫-57/-螺[環 丙-1，6’-喹唑琳](試劑範例3 )以製備。丨η NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.87 (d, 1Η), 8.53 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7；11 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.48 (t, 2H), 4.31 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.91 (s，3H), 2.72 (bs, 2H)，1.75 (t，3H)，0.52 - 0.34 (m，4H)·;針對 C26H26N60 之 MS (ES) : 439.2 (MH+)。 4-(7,7-二曱基_5,6,7,8_四氫喹唑啉_4_基)_7_(2_曱基_1乐咪唑並 [4,5-b]吡啶-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。該二鹽酸鹽 係如同在範例6中’於步驟3使用4_氣_7,7_二甲基_5,6,7,8_四氫喹 唑啉（試劑製備3 )以製備。iH NMR (4〇〇 MHz，CD3〇d) § 8 85汰 1H)，8.54 (s，1H)，8.41 (t，1H)，7.82 (d，1H)，7.66-7.55 (m，1H)，7.12 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.54-4.46 (m, 2H), 4.45-4.37 (m, 2H), 2.91 (s, 3H)，2.88 (t，2H)，2.60 (s，2H)，1.60 (t，2H)，1.10 (s，6H);針對 C26H2sN6〇 之 MS (ES) : 441.2 (MH+)。 552 201111371 Μ-曱基-1私咪唑並[4,5七]吡啶_6•基>4(6曱基_5,6,7,8四氫 圭坐琳4·基阳办凹氫妙苯并氧氮雜環庚心該工鹽酸鹽係 士同在範例6中’於步驟3使用4_氣_6_甲基_5,6,7,8_四氫喧唾琳(試 劑製備 3 )以製備。1H NMR (_ MHz，CD3OD) δ 8.87 (d, 1H)，8.53 (s，1Η)，8.43 (d，1Η)，7.81 (d，1Η)，7.61 (dd，1Η)，7·10 (d，lH)，5.20 (dd, 2H), 4.70-4.47 (m, 2H), 4.42-4.10 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.74-1.48 (m，2H)，1.08 (d，3H)。針對 C25H26N60 之 MS (ES) : 427.2 (MH+)。 4-(6-乙基_5,6,7,8-四氩喹唑啉_4_基)·7_(2_甲基_丨从咪唑並 [4,5仲比咬冬基)·2,3,4,5书氫_丨，4_笨并氧氮雜環庚烷 。該二鹽酸鹽 係如同在範例6中，於步驟3使用4_氣_6_乙基_5,6,7,8_四氫喹唑啉 (試劑製備 3 )以製備。4 NMR (400 MHZ，CD3OD) δ 8.86 (d，1H)， 8-54 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 5·19 (q，2H)，4.70-4.48 (m，2H)，4.27 (dd，2H)，2.91 (s，3H)， 2.97-2.76 (m, 2H)，2.72-2.53 (m，2H)，2.01 (dd，1H)，1.62-1.46 (m， 1H)，1.46-1.32 (m, 3H)，O.83 (t，3H);針對 C26H28N60 之 MS (ES): 441.2 (MH+)〇 .,. 7-(2-曱基-1//-咪唑並[4,5-b]D 比啶-6-基)-4-(7-曱基 _5,6,7,8-四氫 坐琳-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。如同在範例6 中’於步驟3使用4-氣-7-曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉（試劑製備3) 以製備。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.48 (d，1Η), 8.31 (s，1Η)， 8·°2 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H)； 4.86-4.72 (m, 2H), 4.48-4.22 (m, 2H), 4.10-3.91 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.64 553 201111371 (,3H), 2.68 2.55 (m, 1H), 2.30 (dd, ih), 2.05-1.86 (m, 2H), (m，1H)，1.09 (d，3H);針對 C25H26N6〇 之 MS (ES): 427.2 (MH+) 〇 4-(6,6-二氟_5,6,7，s_四氫啥唾咐4基pa·甲基⑹咪〇坐並 [4,5-b]终卜基似❻略认笨并魏雜環庚^該二鹽酸鹽 係如同在範例6中，於步驟3使用4_氣_6,6•二氟_5,6,7,8•四肿坐 琳(試劑製備3 )以製備。4職_随2, CD3〇D) s 8別⑼iH)， 8.60 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.54 (t, 2H), 4.34 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.90 (s，3H)，2.50-2.34 (m，2H)。針對 C24H22F2N60 之 MS (ES) :449.3 (MH+) 〇 7-(2-曱基-lif-咪唑並[4,5_b]吡啶 _6_ 基)冰K7R)_7_ 甲基 _5,6,7,8_ 四氮啥唾琳-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷<>該二鹽酸 鹽係如同在範例6中，於步驟3使用(R)-4-氣-7-甲基-5,6,7,8-四氫 啥唾琳（試劑製備3 )以製備。1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.85 (d, 1Η), 8.52 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.64-4.42 (m, 2H), 4.42-4.17 (m, 2H), 3· 10-2.83 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.74 (d, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.14-1.87 (m，2H)，1.35-1.21 (m，1H), 1.12 (d，3H);針對 C25H26N60 之 MS (ES) : 427.2 (MH+)。 4-(2,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑米-4-基)-7-(2-曱基-1//-咪唑並 [4,5-b]吼啶-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。該二鹽酸鹽 係如同在範例6中，於步驟3使用4-氣-2,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹 554 [si 201111371 唑琳（試劑製備3 )以製備。丨HNMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.84 (s， 1H), 8.37 (S, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.21 (d, 1H)，5.10 (d，ih)，4.66 - 4.42 (m，2H)，4.40 - 3.99 (m，2H), 2.88 (s， 3H), 2.95 - 2.72 (m, 2H), 2.72 - 2.37 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.98 -1.88 (m, 1H), 1.74 - i.6〇 (m> 1H), 1.58 - 1.43 (m, 1H), 1.07 (d, 3H)，針對 C26H28N6〇 之 MS (ES) : 441.2 (MH+)。 4-(6-乙基-2-甲基_5,6,7,8_四氫十坐琳_4_基)_7_(2_甲基擺咪唑 並[4,5仲比咬-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧。該二鹽酸 鹽係如同在範例6中，於步驟3使用4氣各乙基_2·ψ基_5,6,7,8_ 四氫圭坐琳（>4劑製備3 )以製備^ NMR (彻麗z，CD3〇D) δ 8.82 (d，1Η)，8.35 (d，1Η)，7.80 (d，1Η)，7.61 (dd，1Η)，7.12 (d，1Η)， 5.19 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.68-4.46 (m, 2H), 4.44-4.01 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.96-2.71 (m, 2H), 2.69_2>42 ^ 2H)j 2 51 2 〇j
(d, 1¾ 1.59-1.30 (m, 4H), 〇.82 (s, 3H) ； C27H30N6O ^ MS (ES) : 455.3 (MH+)。 7伶甲基擺味唑並[4,5_b]吡啶各基）·4·[7 (三氟甲 基>5,6,7,8书氫嗤傳4·基]_2，Μ‘，5_四氫·〗，4·苯并氧氮雜環庚 炫。該二鹽酸鹽係如同在範例6中，於步則使料闕三氣甲 基)-W，8-四妙姆（試劑製備3)以製備。㈣ CD3〇D) δ 8.86 (d，1H)，8.57 (s，1H)，8 42 (d (dd，1H), 7.11 (d，1H)，5.28 (d，1H) 5 19 m，，.，， 4,4-4,5 (m, 2H), 3,2-3,! ^ 1¾ 4,8-4,4 (m, 2H), ^ 2H), 2.89 (S, 3H), 2.98-2.73 (m, [s] 555 201111371
3H)，2.25 (d，1H)，1.66-1.47 (m，1H);針對 C25H23F3N60 之 MS (ES) : 481.2 (MH+)。 4_[反-6/7-二曱基-5,6,7,8_四氫喹唑啉冰基甲基·i乐咪唑 並[4,5仲比咬-6-基)-2,3,4,5_四氫_1，4_苯并氧氮雜環庚院。該二鹽酸 鹽係如同在範例6巾，於步驟3使用反-4-氣-6,7-二曱基-5,6,7,8_ 四鼠°圭°坐1# ( s式劑製備3 )以製備。1η NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.86 (s，1Η)，8.53 (s，1Η)，8.43 (s，1Η), 7.82 (s, 1Η)，7.62 (d，1Η)， 7.11 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.45-4.24 (m, 2H), 3.03-2.78 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.70-2.44 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 2H), 1.02 (d, 3H)，0.89 (d，3H),針對 C26H28N6〇 之 MS (ES) : 441.2 (MH+)。 7-(2-甲基-1//-咪唑並[4,5_b]吡啶各基>4[(73)_7_ 曱基 _5,6,7,8_ 四氯啥。坐淋_4-基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烧。該二鹽酸 鹽係如同在範例6巾，於步驟3使用⑻冰氣-7-曱基_5,6,7,8_四氫 噎哇琳，（試劑製備3 )以製備。】H NMR (4〇〇腿2, CD3〇D) δ 8 84 (s, IH), 8.52 (d, iH), 8.39 (s, 1H), 7.79 (s, iH), 7.60 (d, iH), 7.11 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.65-4.43 (m, 2H), 4.32 (dds 2H), 3.11-2.83 (m, 2H), 2.90 (s, 3H),-2.75 (d, 1H), 2.41 (dd, 1H), 2.10-1.89 (m，2H)，1.36-1.22 (m，1H)，1.12 (d，3H);針對 C25H26N60 之 MS (ES) : 427.2 (MH+)。 H2-甲基-1从咪唑並[4,5_b] D比啶_6•基Μ_[5·(三氟甲 基)·5,6’7,8-四氫喹唑啉斗基]_2,3,4,5_四氫·^冬苯并氧氮雜環庚 烷。該二鹽酸鹽係如同在範例6中，於步驟3使用4_氣_5_(三氣Τ 基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉（試劑製備3)以製備。lHNMR(4〇〇MHz， 556 201111371 CD3〇D) δ 8.86 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 4.86-4.74 (m, 1H), 4.55-4.39 (m, 1H), 4.38-4.03 (m5 3H), 3.06-2.64 (m, 2H), 2.89 (s? 3H)，2.41-2.13 (m，2H)，2.13-1.81 (m，2H);針對 C25H23F3N60 之 MS (ES) : 481.2 (MH+)。 7-(2-環丙基-li/-咪唑並[4,5七]吡啶-6-基）-4-[(7S)-7-曱基 -5,6’7,8-四氫嗤唾琳-4-基]-2,3,4,5-四氫_1，4-苯并氧氮雜環庚烷。該 二鹽酸鹽係如同在範例6中，於步驟1使用異丁基6_溴_2_環丙基 -m-米唾並[4,5-b]吼咬·1·羧酯（試劑製備19)以及於步驟3使用 (S)-4-氯-7-甲基-5,6,7,8-四氫喹唾啉（試劑製備3 )以製備。丨H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, 1Η), 8.52 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.64-4.43 (m, 2H), 4.42-4.18 (m, 2H), 3.15-2.85 (m, 2H), 2.74 (d, 1H), 2.54-2.33 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.61-1.40 (m, 4H), 1.37-1.20 (m, 1H)，1.12 (d，3H);針對 C27H28N60 之 MS (ES) : 453.4 (MH+)。 7-(2-甲基-1从咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-4-(7-甲基吡咯并 [2,3-d]嘴咬-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-莕并氧氮雜環庚烷。該二鹽酸鹽 係如同在範例6中，於步驟3使用4-氯-7-甲基-7//·吡咯并[2,3-d] 嘧啶以製備。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s，1H), 8.47 (s， 1Η), 8.40 (s, 1H), 8.04-7.77 (m, 1H), 7.65-7.23 (m, 2H), 7.20-6.97 (m, 2H), 5.43 (S> 2H), 4.66-4.37 (m, 4H), 4.00 (s? 3H), 2.91 (s, 3H)； 針對 C23H21N70 之 MS (ES) : 412.3 (MH+)。 557 [S3 201111371 {4_[7_(2-甲基-1 私0米0坐並[4,5_b]。比《定-6-基)-2,3_二氫-1，4-苯并 氧氮雜環庚炫部办基>5,6,7,8-四氫喹唑琳-7-基}甲醇。如同在範 例6中，於步驟3使用4-氯-7-曱基_7好_吼洛并[2,3_d]♦定（試劑 製備 42)而製備。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.5G (bs，1H)， 8.35 (s, 1H), 8.04 (bs, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.80-4.57 (m, 3H), 4.47-4.19 (m, 2H), 3.96-3.78 (m, 2H), 2.94-2.63 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.92 (bs, 2H), 1.20-1.00 (m’ 1H);針對 C25H26N6022 MS (ES) : 443.4 (MH+)。 l-{4-[7_(2-甲基_i乐咪唑並[4,5_b]吡唆_6_基)-2,3_二氫+4·苯并 氧氮雜環庚烷·4(5Η>基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基}乙醇。該二鹽酸 鹽係如同在範例6中，於步驟3使用1-(4-氣-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-‘)乙醇（試劑製備 43 )以製偉。1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.62 (s，1Η)，8.42 (s，1Η)，8.17 (s，1Η)，7.68 (s，1Η), 7.48 (dd，1Η)，7.00 (d， 1H), 5.15 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.57-4.32 (m, 2H), 4.30-4.05 (m, 2H), 3.67-3.53 (m, 1H), 2.99-2.42 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2.18-1.62 (m, 2H)，1.38-1.03 (m，4H);針對 C26H28N602 之 MS (ES): 457.4 (MH+)。 7-(2-甲基-1//-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-4-{7-[(甲氧基）甲 基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基}-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚 烷。該二鹽酸鹽係如同在範例6中，於步驟3使用4-氯-7-(曱氧基 甲基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉（試劑製備44)以製備。b NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.16 (d, 1H)； 4.64-4.41 (m, 2H), 4.41-4.17 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.82 (s, 3H),
558 [SI 201111371 3.09-2.49 (m, 4H), 2.29-2.11 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.42-1.28 (m，1H);針對 c26H28N602 之 MS (ES) : 457.4 (MH+)。 4-(8,8-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉冰基)_7_(2·曱基乐咪唑並 (^钟比咬-卜基戌^书氫^+苯并氧氮雜環庚烷㉟二鹽酸鹽 係如同在範例6中，於步驟3使用4-氯-8,8-二曱基-5,6,7,8-四氫喹 口坐啉（試劑製備 3 )以製備。iH NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.74 (d， 1Η)，8.52 (s，1Η)，8.30 (d，1Η)，7.77 (d，1Η)，7.58 (dd，1Η)，7.09 (d， 1H), 5.20 (s, 2H), 4.53-4.41 (m, 2H), 4.38-4.24 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.87-2.74 (m，2H)，1.88-1.63 (m，4H), 1.38 (s，6H);針對 C26H28N6〇 之 MS(ES) : 441.2(MH+)。 7-(2-曱基-li/-咪唑並[4,5七]吡啶-6-基)-4-(6,6,7-三甲基-5,6-二 £十坐淋_4_基)-2,3,4,5-四氫_1，4_苯并氧氮雜；庚烷。該二鹽酸鹽 係如同在範例6中’於步驟3使用4-氣-6,6,7-三曱基-5,6-二氫喹唑 啉（試劑製備 3 )以製備。1η NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.80 (s， iH), δ.66 (s, 1Η), 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, iH), 7.66 (d, iH), 7.06 (d, IH), 6.24 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.50 (bs, 2H), 4.17 (bs, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.75 (s，3H)，1.97 (s，3H)，0,96 (s，6H>;針對 C27H28N60 之 MS (ES): 453.2 (MH+)。 4-[(8S)-8-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5//-環庚[d]嘧啶-4-基]-7·(2-甲基 -1//-咪唑並[4,5 -b]。比啶-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚 烷。該二鹽酸鹽係如同在範例6中，.於步驟3使用(S)-4-氣-8-烯基 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 559 [S} 201111371 7.58 (dd，1H)，7.08 (d，1H)，5.87 (ddd，1H)，5.23-5.00 (m, 4H)，4.51 (t， 2H), 4.28-3.97 (m, 2H), 3.13-2.71 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.53-2.38 (m，1H), 2.16-1.93 (m，2H), 1.84-1.48 (m，2H);針對 C27H28N6O 之 MS (ES) : 453.2 (MH+)。 ： 4-[(8S)-8-乙基-6,7,8,9-四氫-5//·環庚[d]皆定-4-基]-7-(2-曱基 -1/f-咪嗤並[4,5-b] °比η定-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚 烷。該二鹽酸鹽係如同在範例6中，於步驟3使用⑻_4·氯_8·烯基 -6,7,8,9-四氫-5//-環庚间嘧啶（試劑製備3)，接著行加氫作用而 製備。!H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 8_77 (d，1Η)，8.47 (s，1Η)，8.32 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.18-5.04 (m, 2H), 4.51 (t, 2H), 4.25-4.05 (m, 2H), 2.97-2.67 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2:12-1.86 (m, 2H), 1.69-1.52 (m, 3H), 1.47-1.33 (m, 2H), 0.98 (t, 3H);針對 C27H3〇N60 之 MS (ES) : 455.2 (MH+)。 1 -{(7S)-7-乙基-4-[7-(2-曱基-1仏咪嗤並[4,5七]。比咬_6_基)_2,3_ 二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-4(5H)-基]-5,6,7,8-四氫喧唑琳_2_ *}-N，N-二曱基曱胺如同在範例6中，於步驟3使用⑻-ΐ_(4·氣 乙基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-；2-基)->^-二甲基甲胺（試劑製備17) 而製備。1H NMR (400 MHz，dyDMSO) δ 12.33 (m，1H)，8.48 (d， 1H)，7.96 (d，1Η), 7.63 (d，1H)，7.47 (dd，1H)，7.01 (d, 1H)，4.71 (s, 2H), 4.34 (dd, 2H), 4.04-3.78 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.81 (dd, 2H), 2.64-2.50 (m, 4H), 2.27 (dd, 1H), 2.17 (d, 6H), 1.88 (d, 1H), 1.70 (s, 1H)，1.45-1.06 (m，3H), 0.94 (t，3H) ; i十對(：2迟3办7〇 之 MS (ES): 498.2 (MH+) ° 560 201111371 4-(2-{[(3R)-3-氟鱗咬小基]甲基}♦二曱基_5,6,7,8·四氣啥 哇琳Γ基Λ7♦甲基-1糾吨並[4,5处比咬基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷。該三鹽酸鹽係如同在範例6中，於步驟3 使用(R>m((3-氟鱗咬-1-基)甲基)妙二甲基_5,6,7，心四氫 喧嗤琳（試劑製備17 )而製備。1H臟(_ CD3〇D) δ 8 94 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.40 5.21 (m，3H)，4.77-4.64 (m，2H), 4.64-4.55 (m, 2H)，4.42~4.27 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.23 (S，2H)，U2 (t, 2H)，0.93 (d，6H);針對 C3iH36fn7c^ms (ES) : 542.4 (MH+)。 4-(2-{[(3R)_3_氟吡咯咬小基]甲基卜6,6_二甲基_w，8四氫喹 唑淋冬基>7-(2-曱基-1私苯並味吐各基)_2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧 氮雜環庚烷。該三鹽酸鹽係如同在範例6中，於步驟3使用(s)_4_ 氣_2_((3·氟咖各唆+基)曱基)_6,6_二曱基_5,6，入8_四氫喹唑啉（試 ^ 17 ) 〇 'h NiMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.95 (d, 1H), 8-53 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.37-5.03 (m! 3H)’ 4.63-4.52 (m，2H)，4.52-4.46 (m，2H)，4.16 (bs，2H)，3.73-3.22 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.25-2.01 (m, 2H), W (t，2H)，〇.87 (d，_ ;針對〇3邳州7〇 之 MS (ES) : 4’ (MH+) 〇 4-(6,6-一甲基-2-吼咬-2-基-5,6,7,8-四氫。奎0坐嚇_4_基)_7_(2_甲基 Ί米唾* [4,5_b]吼咬各基)_2,3,4,5_四氫妙苯舁氧氮雜環庚 燒。該三鹽酸鹽係如同在範例6中，於步驟3使肖4_氣〇二甲 561 201111371 基-2-(β比咬-2-基)-5,6,7,8-四氫喧唾琳（試劑製備17)而製備。111 NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.81 (d5 1H), 8.54 (d, 1H), 8.48 (s，1H)，8.25 (s，1H)，8.07 (t，1H)，7.71 (dd，1H)，7.66 (dd，1H)， 7.01 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.59 (bs, 2H), 4.33 (bs, 2H), 2.95 (t, 2H),
2.87 (s，3H), 2.66 (s，2H)，1.62 (t，2H)，0.93 (s，6H);針對 C31H3丨N7O 之 MS(ES) : 518.3 (MH+)。 7-(2-曱基-1//-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基）-4-(5-曱基嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四虱-1，4-本并氧氮雜環庚烧。根據範例6的方法，於步 驟3使用4-氣-5-甲基嘧啶而合成。111丽11(400顧2：，(16-1)]^〇): 8.89 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.28 (s, 1), 7.91 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 2.84 (s; 3H)，2.43 (s, 3H)，1.76 (s, 3H);針對 c2丨H2()N60 之 MS (El) : 373
(ΜΗ V 4-[2,6-二曱基-5-(1-曱基乙基)嘧啶_4_基]_7_(2_曱基_1片_咪唑並 [4,5_b]。比《定-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧。根據範例6 的方法’於步驟3使用4-氣-5-異丙基_2,6-二甲基。密咬（試劑製備 8)而合成。1HNMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.74 (s，1Η)，8.29 (s，1Η)， 7.82 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.06 (s，2H)，4.50 (m，2H)，4.03 (m，2H)，3.08 (m，1H) 2.71 (s，3H)， 2.54 (s，3H)，2.41 (s，3H)，1.32 (d，6H);針對 C25H28N60 之 MS (El): 429 (MH+)。 7-(2-曱基-1/Λ咪唑並[4,5-b]吡啶基)-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙 基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例6的 562 [S} 201111371 方法，於步驟3使用4-氯-5-異丙基·6-甲基嘧啶（試劑製備5)而 合成。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.81 (s，1Η)，8.64 (s，1Η), 8.36 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.11 (m，1H), 2.76 (s, 3H), 2.56 (s, 3H)，1.34 (d，6H);針對 C24H26N6〇 之 MS (；EI) : 415 (MH+)。 7-(2-曱基-1//-咪唑並[4,5-b] °比啶-6-基）-4-(7-甲基-7-苯基 -5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氳-1,4-苯并氧氮雜環庚烷。根 據範例6的方法’於步驟3使用4-氣-7-甲基-7-苯基-5,6,7,8-四氫 喹唑啉（試劑製備 3 )而合成。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.49 n (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.94 - 6.80 (m, 1H), 4··42 - 4.56 (m，2H)，4.32 (m，2H)，3.94 (d，1H)，3.76 (m，1H), 3_14 (d， 1H), 2.81 (d, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.55 (d, 3H), 2.55 (d, 3H), 2.29 (m, 1H)，2.09 (m，1H)，1.84 (m，1H)，1.32 (s，3H);針對 C31H3()N60 之 MS (El) : 503 (MH+)。 N，N，2-三曱基-4-[7-(2-曱基-1//-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2,3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-4(5H)-基]嘧啶-5_磺醯胺。根據範例6的 方法，於步驟3使用4-氣-N，N，2-三曱基嘧啶-5-磺醯胺而合成。1Η NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.51 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H) 7.04 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.31 (d, 2H), 4.24 (d，2H)，2.84 (s, 6H)，2.54 (s, 3H)，2.40 (s，3H);針對 C23H25N703S 之 MS (El) : 480 (MH+)。 563 201111371 7-(2-甲基-1私咪唑並[4,5-b]°比啶-6_基)_4-[2-甲基-5-(嗎啉-4-基 石黃酿基)♦定-Φ·基]_2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚院。根據範例 6的方法，於步驟3使用4普氣_2_甲基嘧啶_5_基磺醯基)嗎啉而合 成。1H NMR (4〇〇 MHZ，d6-DMSO): 8.58 (s，1H)，8.50 (d，1H)，8.03 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.29 (s, 2H)，3.61 (s，2H)，3.12 (s，2H)，2.42 (s, 3H);針對 C25H27N704S 之 MS (El) : 522 (MH+)。 7-(2-環丙基咪唑並[4,5_b]吡啶_6基)斗(6,6_二曱基_5,6_二 氫十坐14-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例6' 的方法’於步驟1使用異丁基6-溴-2-環丙基咪唑並[4,5-b]吡 咬-1-缓醋（試劑製備19)與在步驟3中使用‘氣-6,6-二甲基·5,6-二氫喹唾啉（試劑製備3)而合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO): 8.64 (s，1H)，8.61 (s，1H)，8.14 (m，1H)，7.77 (d 1H)，7.59 (dd, 1H)， 7.04 (d ,1H), 6.47 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.00 (s5 2H), 4.46 (m, 2H), 4.1 ί (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.24 (m, IH), i.24 - 1.18 (m, 5H), 0.99 (s, 6H);針對 C28H28N60 之 MS (El) : 465 (MH+)。 4-(6,6-二甲基二氫喹唑啉_4_基)_7_(2_甲基•咪唑並 [4,5-b]。比咬-6-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烧。根據範例6 的方法，於步驟3使用4-氣-6,6-二曱基-5,6-二氫喹唑淋（試劑製 備 3)而合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO):8.64(s，lH)，8.59(s， 1HX 8.18 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (,dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.06 (br s, 2H), 2.82 (s, 564 [s] 201111371 2H)，2.62 (s，班)，0.99 (s，6H);針對 C26H26N60 之 MS (EI) : 439 _+) 〇 7<2-甲基咪唑並[4,5-b]吡咬-6-基)-4-(6,6,8-三甲基-5,6-二 氫喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例6 的方法’於步驟3使用4-氯-6,6,8-三甲基-5,6-二氫哇唾琳（試劑製 備 3 )而合成。1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 8.74 (d，1H)，8.54 (s， 1H), 8.30 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.96 (br s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.69 (s, 3H)，1.96 (d, 3H)，0.92 (s，6H);針對 C27H26N60 之 MS (El) : 453 (MH+) 〇 7-(2-甲基-1从咪唑並[4,5七]吼啶-6-基)_4-(0，6,7,8-四甲基-5,6-二氫啥唾啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧。根據範糾6 的方法’於步驟3使用4-氣-6,6,7,8-四曱基-5,6·二氫π奎唾琳（試劑 製備 3 )而合成。1H NMR (400 MHz, d6-DMS0》8.69 (s，1Η)，8.53 (s，1H)，8.24 (s，1Η)，7.77 (d，lH)，7.61 (dd，1H)，7.06 (d，1H)，4.86 (s， 2H), 4.42 (m, 2H), 4.00 (br s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)，1.87 (s，3H)，0.88 (s，6H);針對 C28H3〇N60 之 MS (El) : 467 (MH+)。 N，N-一甲基-l-{4-[7-(2-甲基-i//>味《坐並[4,5七]吼咬-6-基)-2,3_ 二氫-I，4-苯并氧氮雜環庚烧_4(5H)_基]_'(曱氧基)喹唑啉_2_基}曱 胺。根據範例6的方法’於步驟3使用氣；曱氧基喹唑琳_2· 基)-Ν,Ν-工曱基曱胺（試劑製備2〇)而合成。iHNMR(4〇〇MHz， d6-DMSO): 8.59 - 8.50 (br d, 1H), 8.11 - 7.98 (br d5 1H), 7.94 (d,
565 [SI 201111371
1H)，7.76 (d，1H)，7.53 (dd，1H)，7.16 (d，1H)，7.08 (dd, 1H)，6.99 (d， 1H)，5.06 (s，2H)，4.46 (s，2H)，4.21 (m，2H)，3.89 (s，3H)，3.45 (s， 2H)，2.52 (s，3H)，2.13 (s，6H)，1.91 (s，2H);針對 C28H29N7〇2 之 MS (El) ： 496 (MH+) 〇 1 -{6-氟-4-[7-(2-甲基-1打-咪唑並[4,5七]吡啶-6-基)-2,3-二氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷_4(5H)_基]喹唑啉_2_基卜N，N_二甲基甲 胺。根據範例6的方法’於步驟3使用1-(4·氣-6-氟喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺（試劑製備2〇)而合成。1HNMR(4〇〇MHz， d6-DMSO): 8.63 - 8.54 (br d, 1H), 8.15 - 8.03 (br d, 1H), 7.90 - 7.75 (m, 4H), 7.58 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.54 (br m, 2H), 4.27 (br m，2H)，4.00 (br s，2H)，3.34 (s，6H)，2.54 (s，3H);針對 C;7H26FN7〇 之 MS (El) : 484 (MH+)。 4-{2-[(3,3-二氟吡咯啶小基）甲基]_6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基卜7-(2-曱基-1//-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例6的方法，於步驟3使用2-((3,3-一氟0比0各°定-1-基)曱基)-4,6,6-三曱基-5,6,7,8-四氫喧唾琳（試劑製 備17)而合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO):8.88(d，lH)，8.44(d， 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.49 (br m, 2H), 4.15 (br m, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.24 (br t, 2H), 3.10 (br m, 2), 2.81 (m, 4H), 2.54 (s, 2H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 1.59 (t, 2H), 0.87 (s, 6H);針對 C31H35F2N70 之 MS (El) : 560 (MH+)。 队({6,6-二曱基斗[7-(2-曱基-1从咪唑並[4,5七]吡啶-6-基)-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_4(5H)·基]-5,6,7,8·四氫喹唑啉-2-基} 566 [S] 201111371 甲基)-N-甲基乙胺。根據範例6的方法，於步羯3使用队 二甲基-5,6,7,8-四氫啥吐12-基)甲基冰甲基乙胺（試劑製^’心 而製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12 7〇 (d m) 8 Ί、 8.02 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55-7.50 (m, 1Ηχ ? 〇； (, ^53 ^ 2H)，4.31 (m, 2H)，3.86 (m，2H)，3.44 (s，2H)，2 68 (t ，· :（S， 3H), 2.45 (s, 2H), 2.38 (q, 2H), 2.13 (s, 3H), 1>59 (t? 2Ηχ 〇 9； , 0.85 (s，6H);針對 C3〇H37N70 之 MS (El) : 512 (MH+)。 ’ H)， 4-[6,6-二曱基_2_(哌啶小基曱基）_5,6,7,8_四氫喹唑啉* 基]-7·(2-曱基L坐並[4,5_b]♦定_6_基)·2,3,4,5_四氣从笨并; 兔雜環庚烧。根據範例6的方法，於步驟3使料氣〇二甲= 外級基甲基>5,6,7,8_四氫嗤。坐琳（試讎備17)而製;。ς NMR (400 MHz, (DMSO-d6): 12.70 (d3 1H), 8.52 (m, 1H) 8 00 r 1H), 7.70 (d, 1HX 7.54-7.50 (m, 1H), 7.02 (m, lH), 4.66 (s 2H) 4 Z ㈨ 2H)，3.87 (m，2H)，2.68 (t，2H)，2 56 (s，2H)，2 4 j «X U9 (t5 2H), ,3S (m； 4H), 1.26 C32H39N7〇 之 MS (El) : 538 (；ΜΗ+)。 叫6,6·二曱基·4仰-甲基]㈣哇並M_b]对冬基)_2,3_ -乳-I，4-苯并氧氮雜環庚烧_4(聊基]_5,6,7,8_四氣喧吐琳_2_幻 I基)辦基丙’。根據範例6的方法，於步驟3使用Ν·((4_ 乳-6,6-一¥基.5,6,7,8，氫喧唾琳_2_基）甲基)_ν_甲基丙_2·胺（試 17) .¾ tf# 〇 »hNMR (400 MHz, DMSO-d6)； \2m (d, 1H), im 1H)，8'01 (m，1H)，7*71 (d，1H), 7·55'7·50 1H^ 7·03 λ 5 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 2.69 (tj 2H), 2.56 (s, 567 [s] 201111371 2H)，2.45 (s，2H)，2.11 (m，3H)，1.59 (t，2H)，1.23 (m，2H)，0.91-0.84 (m，12H);針對 C3iH39N70 之 MS (El) : 526 (MH+)。 N-({6,6-二曱基-4-[7-(2-曱基-1//-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-4(5H)-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基} 曱基)-N-曱基環丙胺。根據範例6的方法，於步驟3使用N-((4-氣-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)曱基)-N-甲基環丙胺（試劑 製備 17 )而製備。1H NMR (400 MHz，曱醇-d4): 8.48 (s，1H)，8.01 (s， 1H)，7.58 (d，1H)，7.46-7.41 (m，1H), 7.02 (d，1H)，4.73 (s, 2H)，4.31 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.64 (t, 2H), 0.89 (s, 6H), 0.32-0.23 (m，4H);針對 C31H37N70 之 MS (El) : 524 (MH+)。 • N-({6,6c 甲基-4-[7-(2-曱基-li/-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2,3-二氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烧_4(5H)_基]-5,6,7,8-四氫喧β坐琳-2-基} 甲基)丙-2-胺。根據範例6的方法，於步驟3使用苄基（4-氣-6,6· 二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)曱基(異丙基)胺基甲酸酯（試劑製 備17)以及移除Cbz基團而製備。丨HNMR(400MHz，DMSO-d6；): 12.7 (d, 1H), 8.60-8.46 (m, 1H), 8.11^7.94 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.46 (s, 2H), 1.59 (t, 2H), 1.23 (s, 1H), 0.92 (d, 6H), 0.86 (s，6H);針對 C3〇H37N70 之 MS (El) : 512 (MH+)。 l-{5-[(4-氟基苯基)甲基]-4_曱基各[7_(2-曱基_3//_咪唑並[4,5_b] 。比。定-6-基)-2,3-二氫-1，4-笨并氧氮雜環庚烷邓办基]嘧咬_2_ 基}-N，N-二甲基甲胺根據範例6的方法，於步驟3使用ι_(4_氯 568 [S] 201111371 -5-(4-氟苄基)-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基曱胺（試劑製備17) 而合成。1H NMR (400MHZ，CD3〇D): 8.38 (cUH)，7.92 (d，1H)， 7.44 (dd, 1H), 7.09 (dd, 2H), 7.03-6.95 (m, 3H), 6.92 (d} 1H), 4.60 (s, 2H), 4.28 (tr, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.92 (tr, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.66 (s, 3H)，2.30 (s, 6H)，2.21 (s，3H)。針對 C3〗H32N7OF 之 MS (El) : 538 (MH+)。 N，N-二甲基-l-{4-甲基-5-(1-甲基乙基)_6-[7-(2-甲基-3//-咪唑 並[4,5钟比啶-6-基)-2,3-二氫-1，4_苯并氧氮雜環庚烷_4(511)_基]嗜 啶-2-基}曱胺。根據範例6的方法，於步驟3使用ι_(4_氯_5_異丙 基-6-曱基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基曱胺（試劑製備17)而合成。ιΗ NMR (400MHZ, CDC13): 12.78 (br, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (br, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30 (tr, 2H), 3.76 (tr, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.40 (m5 1H), 2,75 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.34 (s，6H)，1.35 (d，6H)。針對 C28H34N70 之]V[S (El): 472 (MH+)。 7-(2-曱基-3丑-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-4-[2-曱基-7-(曱氧基)喹 全淋-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例6的方 法’於步驟3使用4-氯-7-曱氧基-2-曱基噎唾琳而合成。1η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1Η), 8.06 (s5 1H), 7.90 (d5 1H), 7.74 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (m, 3H), 5.02 (s, 3H), 4.41 (t, 3H), 4.11 (d, / = 36.2 Hz, 3H), 3.88 (s, 5H), 2.55 (s, 5H), 2.43 (s, 5H)，1.90 (s, 1H);針對 C26H24N6〇2 之 MS (El) : 453.3 (MH+)。 {4-[7-(2-氨基[1，3]°塞唑[5,4_b]。比啶 _6_ 基)_2,3_二氫_1，4_笨并氧 氬雜環庚烧-4(5H)-基]-6,6-二甲基·5,6,7,8-四氫噎π坐琳_2_基}甲醇 569 201111371 5亥-鹽酸鹽係如同在範例6中，於步驟3使用(4_氣_6,6_二甲基 5,6,7,8-四氫喹唑啉_2_基)醋酸甲酯（試劑製備17)以及醋酸酯水 解而製備。1H NMR _ MHz，CD3〇D) δ 8 % (d，1H)，s 〇2 (d，m)， 7.79 (d, 1H)，7.57 (dd，1H)，7.09 (d，1H)，5.14 (s，2H)，4.62 (s，2H)， 4.52-4.39 (m, 2H), 4.37-4.25 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.69 (t，2H)，0.94 (s，6H);針對 C26H28N6〇2S 之 MS (ES) : 498.2 (MH+)。 7-(2-甲基咪唑並[4,5七]吡啶_6_基)_4_[6_甲基_5_(μ曱基丙 基)嘧°疋-4-基]_2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷^根據範例6的 方法，於步驟3使用4-氣-6-甲基嘧啶而製備。iHNMR(4〇〇mHz， 甲醇-d4): 8.52 (s，1H)，8.G6 (s，1H)，8.G1 (d，1H)，7.76 (d，1H)，7.49 (dd，1H)，7.10 (d，1H)，6.74 (d，H)，4.24 (br. s，2H)，4.19 (m，2H)，2.64 (s，3¾ 2.42 (s，3H);針對 C21H2〇N60 之 MS (El) : 373 (MH+)。 範例7 7-(1-甲基-IK-吲唑_5_基)_4喹啉-‘基义^-四氫+扣苯并氧氣雜 環庚烷 步驟1 :將在1-丁醇（15mL)中之7-溴-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并 氧氮雜環庚烷鹽酸鹽（1.50 g, 5.67，mmol)(範例2，步驟1)、4-氯啥琳（0.973 g，5.95 mmol)、二異丙基乙胺（2.93 g，22.7 mmol) 的一溶液在微波合成器中於170 °C攪拌1小時。以醋酸乙酯（100 mL)稀釋該反應混合物，以飽和碳酸氫鈉（5〇 mL)和鹽水（50 mL) 沖洗，經由硫酸鈉乾燥。過濾及沉澱提供粗糙之棕色油狀物，其 以矽膠管柱（9:1二氯曱烷/甲醇）純化，以提供為黃色油狀之7_ >臭-4-喹琳-4-基-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧（17〇 g，84 6〇//〇 570 [S] 201111371 產率）。針對 Cl8Hi5BrN2〇 之 MS (m):说(歷+)。 步驟2 :將在二甲氧乙烷（4 〇mL)和水（i 〇mL)中之7_溴 4圭如如祕旧氫妙苯并氧氮雜環庚淀⑽卿㈣ mmol) 5·(4,4,5,5·四甲基^义二詞烧_2_基)小甲基]分·+ 坐 (158 mg (0·58 mmoi)(試劑製備 50)、碳酸鉀(320 mg，2J2 娜〇1) 與二氯Π山雙(二苯磷基刀二茂賴⑼二氣μ加合物（5〇 mg, 0.06 mmol)的混合物以氮氣除氣，並接著雇。匸擾掉1小時。將 »亥反應〜物冷邠至室溫，並於水和醋酸乙關分層。將該混合 物經由發紅顧，並接著被分層。以鹽水沖洗其有機層，經由 無水硫酸納乾燥’過渡、並濃縮。經由石夕膠管柱層析（於己炫中之 25-職醋酸乙醋）以提供為黃色固體之該標題化合物⑵吨， 10%產率）。心賺㈣啊職㈤6):8·，^，8^， 1H), 8.03 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.61 (dd, HX 7.51 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.39 (m, 地4.09 (s，3H)，w (m，2H);針對細成〇之⑽ 術 (MH+) 〇 使用類似的合成技術並於步驟1或2巾_代的起始試劑取 代，以製備下列本發明之化合物。替代的起始材料除非另外指明， 為由商業上獲得。 θ 7-(胸丨哇·5-基)-4·妙冰基切义略认笨并 庚烧。根據範例7的方法，於步驟2、使用5_(4,4,5,5_四甲義 二噁硼烷-2-基Η乐咪唑而製備。iH NMR (4()() Μ :^3’2· ζ，甲醇-d4): 571 201111371 咁)， 1H)， 針訝 8·41 (s，1H)，8.38 (d，1H)，8.34 (d，1Ή)，8 14 (s，1H)，7 97 加 7.90 (m，2H)，7.83 (d，1H)，7.73 (d，ιΉ), 7 69 (m，1H)，7 62 ㈣ 7.07 (m，2H)，5.28 (s，2H)，4.63 (m，2H)，4.44 (m，2H); C25H20N4O 之 MS (El) : 393 (MH+) 〇 7-(則卜坐各基Μ·料|基_2,3,4,5_四氫妙笨并氧氮雜产 庚烧。根據範例7的方法’於步驟2使用叔丁基6_(4,4,5，^四二 基-1，3,2-二侧炫·2-基唾·丨铜而製備為三氟醋酸骑 NMR (_ MHz，d6_DMS0): 13.18 加 & ιη)，8 % (d，ιη)，^ =8·12 (s，1Η)，8.03-7.92 (m，3Η)，7 87 (d，m)，7 ’ 7.72-7.62 (m，2Η)，7.50 (d，1Η)，7.〇2_6 ; Η)， (t, 2Η)，4.42 (t，2Η);針對 C Η χ ，），.（，Η)，4.63 才 25tl2〇N4〇 之 MS (ΕΙ) : 393 (ΜΗ+)。 _ 7-(1//-吡唑-4-基)冰啥啉_4 庚烧。根細7的妓，料;峨氣雜環 二》惡驚 2.基)-购㈣製備 4-(4,4,5,5-^^4-1,3,2- 心職0): 8.57 (d，1Ηχ 8 31 :，氟醋酸鹽。1H NMR _ ΜΗζ， 7.68 (t5 1H), 7.47 (d, 1H) 6 9；*^ δ*〇δ'7·92 (m； 4H)i 7'83 (s^ 1H)^ (t，2H)，US (t，邶；針對，1H)，_ (d，1H)，5.20 (s，邱， 二氫小苯并咬喃^^之叫EI): 343 _十）。 并氧氮雜環庚烧。根據範例7二4、感4·基·2,3,4,5_四氫·1，4-苯 苯并。夫知1·基硼酸而製紅”方心於步驟2使用2,3-二氫-1-醇-山):8.37 (d，1ΗΧ8.32 (/^醋酸鹽。lH 魏（_ 廳，甲 2H)，7.5l(s，1Η)，7.46 (dd m、’ 7.97 (m，1Η)，7別（d，1Η), 7.67 (m， ’ 737 (d，1H)，7·05 (d，1H)，6.98 (d, 572 [Si- 2〇1111371 1H), 6.80 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.59 (m, 4H), 4.41 (m, 2H), 3.26 (m, 2H)，針對 c26H22N2〇2 之 MS (El) : 395 。
7-0曱基捕-吲嗓-5-基)-4-喹啉斗基_2,3,4,5_四氫]，4_苯并氧 氮雜環庚烷。根據範例7的方法，於步驟2使用丨_甲基_17/_吲哚 基硼酸而製備。iHNMR(4〇0 MHz，圓犯灿 8 S7 (d，m)，8 M (d, 1H), 7.96 (m, 4H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.55(m, 3H), 7.38 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.42 (m，2H)，3.84 (s，3H);針對 C27H23N30 之 MS (El) : 406 (MH+)。 _狀· 一曱基_3_(4_啥琳-心基^从^四氮从苯并氧氮雜環庚 烷-7-基)苯醯胺。根據範例7的方法，於步驟2以3仁甲基羰基) 苯基硼酸而製備為三氟醋酸鹽。iH NMR _ ΜΗζ> DMSQ_d6): 8.56 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.01 (m, iH), 7.98 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.68 (m, iH), 7.62 (dd5 1H), 7.55 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.97 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.03 (s，3H)，2.98 (s，3H);針對 C27h25n3〇2之 MS (EI): 424 (MH+)。 4·啥淋_4·基-7+惡琳-卜基兑❻凹氫从笨并氧氮雜環庚 烧。根據範例7的方法，於步驟2 ·使用喹喔琳各基舰而製備為 二氟醋酸鹽。4 NMR (400 MHz，d6_DMSQ): 8.99 (d，2Η)，8.57 (d 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37-8.29 (m, 2H), 8.27-8.20 (m, 2H), 8.01-7 92 (m 2H), 7.84 (d, IH), 7.69 (t, IH), 7.06 (d, 1H), 7.01 (d, IH), 5.35 (s, 2¾ 4.67 (t，2H)，4.45 (t，2H);針對 c26H20N4O 之 MS (El): 405 (MH+)。 "N-(4-{4-[2-甲基_7_(甲氧基)嗤唾如4-基印办錢从苯并 氧氮雜環庚烧-7-基}苯基)¾胺。根據範例7的方法，於步驟^ 573 201111371 使用4-氣-7-曱氧基-2-曱基喹唑啉並於步驟2使用4_乙醯胺基笨基 硼酸而合成。NMR (400 MHz，DMSO-d6): iQ.o (s，1H)，7 99 (s， 2H)，7.89 (d，1H)，7.60 (s，1H)，7.50 (dd，1H)，7.40 (t 1H) 7 31 (m !H), ,Π (m, 2H), .03 (d, m), 4,V (s, 2H), ^ 2H), 3.88 (s，3H)，2.42 (s，3H);針對 C27H26N4〇3 之 MS (El) : 455.2 (MH+) 〇 ^甲基-hM4_[2_甲基曱氧基)喧唾琳I基]_2,3,4,5_四氣 ♦苯并氧氮雜環庚烧_7_基}苯基)尿素。根據範例7的方法，於 步驟1個4·氣·7_Τ氧基·2_f基夺姆，並於步驟2使用μ甲基 各㈣4,4,5,5，甲基惡贼_2_基)苯基)尿素而製備。1η NMR (400 MHz，DMS〇_D6) ; δ 8 62 (s，ιη)，7 δ9 (d，邱顯％ 1^7-437/ 2!'6 95 (m，3H)，6,1 ^6,03 ^ 1Η)^ 4·" 2Η^ 2 43 (s 3ηΓ Η)，4，18_4·09 (m, 2Η)> 3·8δ 3Ηλ 2.70-2.60 (m, 3Η), 2.43 (?Η’);針對 c27H27N5〇3 之⑽: 。 Α)_Ν ^驟1使用1_(4遗-6,6:二Τ基-5,6,7,8.四氮喹唑啉-2- 二曱美-13=基曱胺（試劑製備17)，並於步驟2使用5-(4,4,5,5· dms^ rn，δ ―㈣烧·2·基)。岭2_胺而製備麵11 (腿2, ™ (" 1H)； 7·68·7·63 ^ Ή), 7.39-7.32 2H)，3.85 (m，2H=6'50 (d^H)，6.0.2 (s，2H)，4.58 (s，2H)，4.26 (m， ’ .（m’ 2H)，2.69 (m，2H), 2.44 (s，2H), 2.17 (s， 574 201111371 6H), 1.59 (t, 2H), 0.85 (s, 6H) ； If# C27H34N6〇 ^ MS (El) ： 459 (MH+) 〇 2-氯傅{2-[(二甲基氨基)甲基]_6,6·:甲基_1,6,7,8_四氨喧吐 琳-4孙以化氫从苯并減雜環庚以継醯胺七據範 例7的方法，於步驟！使叫4•氣·6,6_二？基_5,6,7,8_四氯啥· -2_基>N，N二甲基甲胺（試·備17)，並於步驟2使用减
5 (4,4,5,5四f基-1，3,2_一噪哪燒_2-基)苯酿胺而製備。iH 2Η)° ^dTm〇'd6)： 7*95 (S，1Ηλ 7*1'7·64 (ms 4HX 7·57-7·49 (mj H , . d> 1H), 4.64 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.S6 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 2.69 (t，2H) 2 43 (s m、m , 6m .侧 Γ u (s，6H)，L59 (t，2H)，0.85 (s， 6H)，針對 C29H34C_2 之 MS (EI) : 52〇 e 其u [("T甲基減)f基]·6,6··^1"5,6,7,8-四氫噎吐琳冬 ^ ’四氫_1，4·苯錢氮雜環庚烧·7·基)苯《。根據範例7 ^，於步驟〗使用吟氣如二甲基灿獅氫令坐琳·2· 签基甲胺(試劑製備⑺，並於步驟2使用3佩5,5· DMS二（Π —心魏2_基)笨軸而製備。lH NMR (伽腿2, DMSO-d6)： 8>14 ( m) ^ 7,4 (S} 1H)? ,〇3 (〇； Sh(- 3H), 7,S-,49 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.44 (1, ^ (" ^ ^ ^ 3'8? 6H) ； C29H-N5°2 ^ (ElJ 〇 59 ^ 2H)，〇'85 (S， 调-基㈤^^^基似：氫从苯并氧氮雜環庚院 胺。根據範例7的找，2·基)膠二甲基甲 1 使用 1-(4-氯-6,6-二曱基 _5,6,7,8_ 575 1 201111371 四氫喧錄2々)_N,N_二曱基甲胺（試趣備i7)，並於 使用2-(4_氯·3·甲氧.基苯基)·4,4,5,5_四甲基爛貌 備。HNMR_MHz，甲醇·d4)⑽（s lH)，749 739 (d, m), 7.23 (d, 1H), ,17-7,2 (m, 1H), 7>〇2 (d> 1H) ；?5 2H), 4.34 (t, 2H), 4.00 (m, 2H), 3,5 (s, 3H)j 3.55 2H)> (t (s，2H)，2.31 (s，6H)，U7 (t，2H)，_ & 6H);(=， C29H35ClN4〇2 之 MS (El) : 507 (MH+) e 範例8 5仰-[(4_氟基苯基)曱基]-6-曱基麵‘基⑷从唉认笨 并氧氮雜環庚炫-7-基)[I，3】嘆唾[S，4帅比咬士胺 ;/驟1 :將(M[(U-:f基乙基)氧絲卜2,3,4,5·四氫从笨并 乳鼠雜壤庚烧_7_基靡（範例！，步驟2) ( i ()7 g，3·64 祕在二氫六環之4M鹽酸並讓該生成的溶液於室溫下授掉U 小時。接著以⑽⑽扯）稀釋該異構混合物並以過濾法收集 其固體’以提供2,3,4,5·四氫·Μ.苯并氧氮雜環麟_7基職之鹽 ( 791 mg, 95〇/〇) 〇 NMR (400 MHz, D2〇)： 7.79 (dd5 1H), 7.74 (d, 1H)，7.21 (d，1H)，4·47 (s，2H), 4(m，2H)，3.69 (m，2H)。 步驟2 .將2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧_7_基硼酸之鹽 酉夂孤（1.20g, 5.2mm〇i)、4_氣_5_(4_氟苄基)_6_甲基〇密〇定（試劑製 備 5) (1.24g，5.2mmol)、二異丙基乙胺（〇.4〇mL，2.1〇mmol) 50/〇 1，4-二氫六環溶液（5〇mL)的混合物以氮氣氣泡脫氧$分鐘， 接著方；95 C稅拌18小時。濃縮該反應混合物，以水（5〇 mL) 576 E S} 201111371 稀釋，調整至pH 14，並接著以醋酸異丙酯（3 x3〇mL)沖洗。 將該混合物溶液調整至pH 8並以過渡法收集該白色固體沉職 物，以水沖洗並乾燥，以提供（4_{5_[(4·氟基苯基)曱基]各曱基^ 啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-1，4_苯并氧氮雜環庚烷_7_基)棚酸（〇72运 35%產率）。針對 c2H21BFN303 之 MS (EI) : 394 (MH+)。 步驟3 :將在10%二甲基甲酿胺溶液Ο mL)中之尽A填售 唑[5,4-刎吡啶-2-基)苯醯胺（試劑製備13) (〇14g，〇42mm〇i)' = (HH(4-氟基苯基)甲基]冬甲基嘧咬斗基^，^书氫从笨并 氧氮雜環庚烷-7-基)硼酸（0.14 g，0.35 mmol)和二異丙基乙胺 (0.40mL，2，10mm〇l)的溶液以氮氣氣泡脫氧5分鐘，接著加入' U-雙(二苯磷基)二茂鐵二氣鈀(π)複合物伴隨二氣甲烧 0.021 mmol)。將該反應混合物加熱至1〇5弋4小時。於冷卻至 室溫時，以醋酸乙酯（50 mL)稀釋該混合物，接著經由一矽^土 塾過遽之。以檸檬酸（2〇 mL)、鹽水、餘和碳酸氯鋼= (20 mL)沖洗其有機過滤物’並接著經由無水硫酸納乾燥，過 並濃縮。以矽膠層析（氣仿/曱醇95:5至9:1)生成# [5 ° 氟基苯基）甲基]-6-曱基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫_丨,4_苯并氧 庚燒基)[I，3]嗟峻[5,4仲比咬·2·基]苯酿胺乳1"衣 C34H27FN602S 之 MS (ΕΙ) : 603 (ΜΗ+)。 針爱十 步驟4 :將在70%硫酸溶液（2 mL)中之叫5_(木{5 产 笨基)甲基]-6-甲基♦定-4-基}-2,3,4,5‘-四氫-14_装养 [(4敦基 ，承开·乳鼠雜環庵 基)[1，3]。塞唑[5,4仲比啶冬基]笨醯胺（84 70 ng，U.14mm〇l)的一 [s] 577 201111371 溶液回流加熱30分鐘。在冷卻到室溫時以50%氫氧化鈉溶液調整 該混合物之pH至〜5。濃縮並以製備型反相HPLC：(〇.i%醋酸銨 水溶液-乙腈）純化，以提供5-(4-{5-[(4-氟基苯基)甲基]-6-甲基 嘴啶_4_基}_2,3,4,5_四氫·丨，4_苯并氧氮雜環庚烷_7_基)[丨，3] b塞唑 [5,4钟比。定-2-胺（26 mg, 37% )。NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.44 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.01 (br s, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.16-7.10 (m, 4H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 3·96 (s，2H), 3.76 (m，2H)，2.14 (s, 3H)。針對 c27H23FN6OS 之 MS (El) : 499 (MH+)。 使用類似的合成技術並在步驟3中以替代的起始試劑取代，並 根據適用於給定保護基之文獻技術，如所需的於步驟4進行移除 保護基（參見例如·· Greene _ Wuts，p着ctive Gr〇ups in 〇rganic
Synthetic，Wiley-Interscience)，以製備下列本發明中之化合物。 替代的起始材料除非另外指明，為由商業上獲得。 4]5’氟基笨基）曱基]_6_甲基錢冰基丨_7佩哺峻並 冲岭6-基似七^氫从苯并氧氮雜環庚燒❶根據範㈣ 劑6务以基〈㈣娜，叫顿試 7 ^ 15)而合成。ιΗ 賺(_MHz,d6_DMs〇) ; 8 49 (m，3H)， 3^96 s5 2 3 〇77 Κ 5ΗΧ 6·" (" 1ΗΧ 4·52 2Ηλ 4·24 ^ ^ ^ .(=)，3.77 扣 s，2Η), 216 (s, 3Η);針對城规〇 之祕 (El) . 467 (MU,。 氟基苯基）甲基]_6_甲基批4_基⑷，4,5_四氯 ，，本开魏雜環舰·7··，3]射[4,5外岭I胺。根據範例 [S) 578 201111371 8的方法’於步驟3使用Λ^1-溴噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)苯醯胺(J>/ 2003,仞0, 261-268 )而合成。1H NMR (400 MHz, d6-DMS〇)： 8.51 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.13-7.08 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.50 (s，2H)，4.29 (m，2H)，3.98 (s，2H), 3.78 (m，2H)，2.16 (s，3H)。針 對 c27h23n6o2 之 Ms (EI): 499 (MH+) 〇 (《5[(4氣基本基）甲基]·6_甲基痛0定_4_基卜2,3,4,5·四氮 Μ本并氧氮雜環庚烧基)啥唾琳_2_胺。根據範例$的方法，於 步驟3使用6-溴喹唑啉_2_胺而合成。針對C29H25FN6〇之MS (ΕΙ): ' 493 (ΜΗ+)。 ' _ 6_(4_{5-[(4-氟基苯基）曱基]-6-曱基嘧啶-4-基}-2,3,4,5·四氫 -1，4-笨并氧氮雜環庚烷-7-基)[1，2,4]三唆[1，5-α]吡啶-2-胺。根據範 例8的方法，於步驟3使用雙似-二甲基乙基）（6-漠口划三唑 [l，5-a]。比咬-2-基）亞胺基二碳酸（試劑製備14)而製備。針對 C29H25FN60 之 MS (EI): 493 (MH+)。NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.10 (d, 4H), 6.99 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 3·95 (s’ 2H)，3.74 (m，2H)，2.14 (s，3H);針對 C27H24FN70 之 MS (El) ： 482 (MH+) 〇 579 1 ·(4-{5·[(4-氟基苯基）曱基]·6-曱基嘧啶斗基}-2,3,4,5-四氫 -1，4-笨并氧氮雜環庚烷_7_基户米唾以，2_冲比啶冬胺。根據範例8的 方法’於步驟3使用Ν-(6-溴咪。坐[1，2冲比咬-2-基)-2,2,2-三氟乙醯
胺（TetrahedronLetters 2002, 43(50)，9051-9054)而製備。WNMR 201111371 (400 MHz，T 醇-山):8.47 (s, 1H)，8.25 (s，1H)，7·41 (dd，邱’ 7.32 ⑷ 1H)，7.24 (dd，1H)，7.10 (m，2H)，7.00 (m, 3H)，6.7.1 ㈣ 1H)’ 4·53 & 2H)，4.29 (m，2H)，3.98 (s，2H)，3.88 (m，2H), 2.21 0, 3H)，針對 C28H25FN6〇 之]VIS (El) : 481 (MH+)。 5-(4_{5_[(4-氟基苯基）曱基]-6-曱基嘧啶基卜2,3,4,5_四氮 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基)-1，3-苯并噻唑-2-胺。根據範例$的方 法，於步驟3使用n-(5-漠苯并[d]噻唑-2-基)乙醯胺（Journal of the
Indian Chemical Society (1958)，35 807-10)而製備。1H NMR (400 MHz，曱醇-d4): 8.47 (s，1H)，7.62 (d, 1H)，7.46 (d，1H)，7.43 (dd，' 1H), 7.08 (m, 3H), 6.99 (m, 3H), 6.81 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.29 (m, 2H)，4.00 (s，2H)，3.89 (m, 2H)，2.22 (s，3H);針對 C28H24FN5OS 之 MS (El) : 498 (MH+) 〇 6_(4_{5_[(4_氟基苯基）曱基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷尽基)咪嗤[丨知]嘧啶_2_胺。根據範例8的 方法’於步驟3使用N-(6-溴咪唑[l，2-a]嘧啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醯 胺（Synthesis 1999，12, 2124-2130 )而合成。1H NMR (400 DMSO-D6)： 8.91 (s, 1H), 8.61 (br, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (br, 1H), 7.44 (dd，1H)’ 7.13 to 6.98 (m，5H)，6.78 (br，1H)，4.56 (s，2H)，4.29 (m, 2H), 4.00 (Sj 2H), 3.88 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), ifn C27H24FN70 之 MS (El) : 482 (MH+)。 7 (4 d(4-氟基笨基）曱基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫 •本开乳氮雜環庚垸基)[1，2,4]三嗤[1，5_啦。定-2-胺。根據範 例8的方法，於步驟3使用AM7-漠-[1，2,4]三°坐[1，5-啦°定_2-基） 580 [s] 201111371 乙醯胺（試劑製備16)而製備。 4 NMR (400 MHz，曱醇-d4): 8.47-8.42 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.12.-6.99 (m, 6H), 6.91 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 2.22 (s, 3H) ’ 針對 C27H24FN7〇 之]vfS (El) : 482 (MH+)。 6-(M5-[(4-氟基笨基）甲基]各甲基〇密。定_4基卜2,3,4,5_四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基)-1从咪唑並[4,5-c]。比啶-2-胺。根據範 例8的方法’於步驟3使用曱基（6-漠-1沒-咪唑並[4,5-c]吼咬-2-基)胺基曱酸_ (試劑製備45)而製備。1H NMR (400 MHz，甲醇 -d4): 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.41 (s, ^ 1H)’ 7.04 (m，4H)，6.93 (m，2H), 4.57 (s，2H)，4.32 (m，2H)，3.97 (s， 2H)，3·88 (m，2H)，2.21 (s，3H)，I.% (s，犯）；針對 C27H24FN70 之 MS (El) ： 482 (MH+) 〇
2_氨基_5'(4_{5-[(4-氟基苯基）曱基]-6·曱基嘧啶斗基}·2,3,4,5· 四氮_1，4_苯并氧氮雜環庚烷-7-基)-N-曱基嘧啶-3-磺醯胺。根據範 例8的方法’於步驟3使用2-氨基-5-漠具曱基♦定-3-續醯胺(WO 2008144463 )而製備。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 8.48 (s，1H)， 8.36 (m, 1H), 7.93 (m, iH), 7.71(br： s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.09 (m, 4H)，7·00 (d，1H)，6.92 (m，1H)，6.70 (br. s，1H)，4.50 (s，2H)，4.26 (m， 2H)，3.96 (S，2H)，3.75 (m，2H)，2.45 (s，3H)，2.15 (s，3H);針對 c27h27fn6o3s 之 Ms ㈣：535 (MH+)。 6-(4_{5_[(4-氟基笨基）甲基]-6_甲基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫 _1，4·苯并氧氮雜環庚烷-7-基)[1，3]嘆嗤[5,4仲比啶-2-胺。根據範例 8的方法’於步驟3使用N-(6·漠。塞唾[5,4帅比咬-2-基)乙醯胺（J. 581 201111371
Heterocyclic Chemistry 2003, 40, 261)而合成。1H NMR (400 MHz， d6-DMSO): 8_47 (s，1H)，8.20 (d，1H)，7.88 (s，2H)，7.69 (d，1H)，7·54 (dd, 1H), 7.09 (d, 4H), 6.99 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.24
(m，2H)，3.97 (s，2H)，3.77 (m，2H)，2.14 (s，3H);針對 C27H23FN6OS 之 MS (El) : 499 (MH+)。 N-乙基-6-(4-{5-[(4-氟基笨基）曱基]_6_曱基嘧啶斗基}_2,3,4,5_ 四氫-1，4-苯并氧氣雜環庚烷_7_基从咪唑並[4,5帅比啶_2_胺。根 據範例8的方法，於步驟3使用卜溴―^^乙基_凡3_雙(曱氧基曱 基)-3//-咪唑並[4,5-b]吼啶-2-胺（試劑製備36)而製備。iH NMR气 (400 MHz，d6-DMSO) δ 11.Q4 (s，1H)，8.49 (s，1H)，8.G4 (s，1H)，7.89 (s，1Η)，7.52-7.35 (m，2Η)，7.10 (d，4Η), 7.00 (d, 1Η)，6.91 (d，1Η)， 4:48 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.00 (s> 2H), 3.77 (t, 2H), 3.33 (q, 2H), 2.16 (s，3H)，1·20 (q，3H);針對 c29H28FN7〇 之 MS (ES) : 510.2 (MH+)。 5-(4-{5-[(4-氟基苯基）曱基曱基嘴咬·4_基卜2,3,4,5_四氫 -Μ-苯并氧IL雜環姐_7·基)·】別⑷3_胺。根據範例8的方法， 於步驟1使用叔丁基3-(雙(叔丁氧絲)氨基)领—⑽斗坐小缓 酸（試劑製備48)以及B0C基團去保護作用而製備。1hnmr(4〇〇 MHz，d6-DMSO) δ 11.44 (s，1H)，8.5G (s，1H)，7 86 7 42 (dd 邱7.28(5肩，7.19-7.〇7加，吨7卿，间娜^ (s, 2H), 4Λ9 (s, 2H), 4,6 (t, 2H), 4,〇 (s> 2H, 3.?7 2Ηχ ^ 3H);針對 C28H25FN60 之 MS (El) : 481 (MH+)。 582 [S3 201111371 範例9 : 5-(4-{5-[(4-氟基苯基)曱基]曱基嘧啶_4_基}_2,3,4，七 四氫-I，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基)吡嗪-2-胺 步驟1:將1，1·二甲基乙基7-溴-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚 烧-4(5H)-竣酸（5.0 g, 20.1 mmol)、雙(戊酿)二娜（5.6 g 22 1 mmol)、醋酸鉀（5.9 g，60.2 mmol)與[1，Γ-雙(二苯基碟)二茂鐵] 二氣把(II) ( 440 mg，0.62 mmol)在 DMSO ( 5 mL )溶液中於 加熱1.5小時。接著將該混合物冷卻至室溫，並以過量的醋酸乙 醋稀釋’並且經由一石夕藻土塾過濾。將該過渡物以鹽酸溶液 分層，並以鹽水沖洗其有機層，並經由無水硫酸鈉乾燥。過遽並' 濃縮該混合物’並使用4 : 1己烷：醋酸乙酯為沖提液之矽膠管柱 ，析純化該殘餘物，以提供1，1-二曱基乙基7-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-一°惡蝴烧-2-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烧-4(5H)-缓酸 (7.6g，1 〇〇〇/〇)。4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.77 (s，0.4H)，7.67 (s， 1H)，7.65 (s，0.6H)，7.04-6.98 (m, 1H)，4.54 (s，0.7H)，4.43 (s, 1.3H)， 4.09-4.01 (m，2H), 3.79 (dd，2H)，1·40 (br s，9H)，1.26 (s，12H)。針對 C2〇H3()BN05 之 MS (El) : 376 (MH+)。 步驟2 .將在二氯曱烧（90 mL)與三氣醋酸（l〇 mL)中之 1，1-二甲基乙基7_(4,4,5,5_四曱基^3,2-二噁硼烷_2•基)_2,3_二氫 -1’4-笨并氧氮雜環庚烷-4(5Η)-羧酸（3.0 g，8.00 mmol)的溶液回 流加熱1小時，接著將其冷卻到室溫。將該反應混合物濃縮，益 將該殘餘物與曱苯（1〇〇 mL)共沸，以提供7-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2- 583 201111371 一°惡棚烧-2-基)-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧之三氟醋酸鹽（μ g，定量產率）。針對 C15H22BN03 之 MS (EI) : 276 _+)。 步驟3 :將在λγ_甲基_2_吼〇各烧酮（1〇乱）中之7_(4,4,5,5_四 甲基-1，3,2_二噁硼烷_2_基)_2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷之三氟 醋酸鹽（2.9g，8.00mm〇l)、4_氣_5_[(4_氟基苯基)甲基]_6_甲基嘧 啶（試劑製備5) (1.9g，8.00mm〇l)與二異丙基乙胺（7〇 mL，40.0mniC)l)的混合物在微波裝置（25〇w)中於15〇。。反廣 2小時。在冷卻至室溫後，該反應混合物於醋酸乙醋也^) 和鹽水（100mL)之間分層。分離其有機層，以鹽水（1〇〇mL)， 沖洗，經由硫酸鈉乾燥，接著過濾並濃縮。該殘餘物於矽膠管柱 層-析（於己烷中梯度20-40%之醋酸乙酯）生成4_{5_Γ其 甲基]-6-曱基嘧啶-4-基}-7-(4,4,5,5-四甲基'3;二噁^烷： 基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷（16g，42%產率）。1η NMR (400 MHz, DMSO-D6)· 8.58 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.30 (mj 2H), 3.92 (s 2H), 3.84 (m, 2H), 2.26 (s，3H)，1.36 (s，12H);針對(^也咖处 之 MS (El) : 476 (MH+)。 步驟4 :將在Ν,Ν-工曱基曱酿胺（5 mL)和水⑽此）中 之4-{H(4-氟基苯基）甲基]曱基嘧啶_4_基卜7_(4,4,5,5_四甲基 _1，3,2-二。惡棚烧-2-基)-2,3,4,5-四氫#一苯并氧氮雜環庚烧⑻化 0.21讓。1)、2-氨基·5-漠，（4GmM 21 _〇1)與碳酸卸 g，0.84 mmol)的溶液以氮氣氣泡脫氣5分鐘，接著加入[丨卜錐(二 [S】 584 201111371 本基鱗)一戊鐵]一氯纪(Π) ( I5 mg，0.〇2l mmol)，接著於％ 〇c f 拌16小時。在冷卻至室溫後，該反應混合物於醋酸乙酯（5〇址） 和鹽水（30 mL)之間分層。分離其有機層，以鹽水沖洗，經由硫 酸鈉乾燥，接著過濾並濃縮。以製備型反相HPLC (〇1%醋酸録 水命液-乙腈）純化，以提供5-(4-{5-[(4-氟基苯基）甲基]_6_甲基嘧 咬斗基}-2,3,4,5-四氫_1，4-苯并氧氮雜環庚烷冬基>比嗓_2_胺（18 ^g, 20%) 〇 JH NMR (400 MHz, d6-DMSO)： 8.80 (s, 1H), 8.38 (s 1H) 7-96 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.25-7.14 (m, 4H), 6.93 (d/ 1H)，4.90 (s，2H)，4.32 (m，2H)，4.00 (m，4H)，2 22 (s，3H)。針對 C25H23FNO6 之 MS (El) : 443 (MH+)。 :使用類似的合成技術並且於步鄉3或4中以替代的起始試劑取 代’以製備下列本發明之化合物。替代的起始材料除非另外指明， 為由商業上獲得。 6-(4-{5·[(4·氟基苯基）甲基]_6_甲基射+基卜2,3,4,5_四氯 I，4·苯并氧氮雜環胁7·基)噠嗪趣。根雜例9的方法，於步 =4使用6俩嗪_3姻合成。！η臟_顺，心藝⑺: 4H) 6 98^ (dd，1H)，7'54 (d，1H)，7-28 (d，1H)，7·18'7·06 ^ 2 * (^H), ,82 (d, 1H), ,47 (s, ^ _ (S，2H)，3.75 ㈨ 2H)，2]6 (s，3H)。針對 C25H23FN6〇 之 MS (El) : 463 (MH+)。 ({ [(4氟基苯基）甲基]_6_甲基嘴咬冰基卜2，w_四氮 -，4-苯并氧氮雜環麟仏基)終I胺。根絲例9的方法，於步 使用/臭密父·2-胺而合成。lpj 卿廳&讓犯_如: 585 i S] 201111371 8.49 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.09 (d, 4h), 6.98 (d, 1H), 6.76-6.83 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.25-4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.74-3.76 (m，2H)，2.15 (s ; 3H);針對 C25H23FN60 之 MS (El): 443 _+)。 6-(4-{5-[(4-氟基苯基）甲基]-6-甲基嘧啶-4-基卜2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基)#曱基嘧啶-3-羧醯胺。根據範例9 的方法，於步驟4使用6-溴-iV-曱基菸鹼醯胺而合成。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.05 (s, 1H), 8.65-8.72 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8,23 (dd, lh), 7.95 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.02-7.18 (m, 5H), 4.54 (s, 2H), 4.31-4.38 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.75-3.81 (m, 2H), 2.84 (s，3H)，2.15 (s; 3H);針對 C28H26FN502 之 MS (EI):484 (MH+)。 • 4-{5-[(4-氟基苯基）甲基]-6-甲基。密唆-4-基}-7-(1，3-°塞唑-5-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例9的方法，於步 驟 4 使用 5-溴噻唑而合成。1HNMR (400 MHz，d6-DMSO): 9.05 (s， 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.18-7.06 (m, 4H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.72 (m 2H)，2_14 (s，3H)。針對 C24H21FN40§ 之 MS (El) : 433 (MH+)。 4_(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1，3_。塞0坐_5_ 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例9的方法，於步 驟3使用4-氣-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫啥唾琳（試劑製備3)以及 於步驟4使用5->臭-2-曱基》塞。坐而合成。1η NMR (400 MHz， d6-DMSO): 8.32 (s，1H), 7.91 (s，1H)，7.53 (d，1Η)，.7.40 (dd，1H)， 7.08 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.68 (m ands, 586 [s] 201111371 5H)，2.46 (s，2H)，1.46 (t，2H), 1.00 (6H)。針對 C23H26N4OS 之 MS (El) : 407 _+)。 5-(4-{5-[(4-說基苯基）曱基]-6-甲基σ密0定-4-基}-2,3,4,5-四氮 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基)-4-曱基-1,3-噻唑-2-胺。根據範例9 的方法，於步驟4使用雙(1，1-二曱基乙基）（5-溴-4-曱基-1，3-噻唑-2-基)亞胺基二碳酸（試劑製備H)而合成。1H NMR (400 MHz， d6-DMSO): 8.46 (s, 1H), 7.13-7.02 (m, 5H), 6.94 (br s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.73 (m, 2H)，2.14 (s，3H)，2.06 (s，3H)。針對 C25H24FN5OS 之 MS (El) : 462 ' (MH+)。 5-[4-(7,7-二曱基-5,6,7,8-四鼠啥0坐淋-4-基)-2,3,4,5-四鼠-1，4-本 并氧氮雜環庚烷-7-基]-4-曱基-1,3-噻唑-2-胺。根據範例9的方法， 於步驟3使用4-氯-7,7-二曱基-5,6,7,8_四氫喹唑啉（試劑製備3) 以及於步驟4使用雙(1，1-二甲基乙基）（5-溴-4-曱基-1，3-噻唑-2-基） 亞胺基二碳酸（試劑製備14)而合成。’Ή NMR (400 MHz， d6-DMSO): 8.34 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2_44 (s，2H)，2.12 (s，3H)，1.42 (t, 2H)，1.00 (s, 6H)。針對 C23H27N5OS 之 MS (El) : 422 (MH+)。 範例10
AyV-二甲基-3-({4-[7-(2-曱基-1丑-苯並咪唑冬基)-2,3-二氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷-4(5H)-基]喹唑啉-6-基}氧基)丙-1-胺與4-[7-(2-曱 [S] 587 201111371 基m·苯並味唾冬基似：氫从苯并氧氮雜環庚以叫基】 喹唑啉-6-醇 步驟1 ·將在三1醋酸（3.〇mL)中之7_(2·甲基心私苯並味唾 各基Ml[(苯基甲基)氧基]嗤唾琳冰基卜2,3,4,5_四氮巧4 氧氮雜環庚烧（範例丨）（26 mg屬_υ的溶液加熱至68 T 3·5小時’接著遭縮並乾燥。此材料不需進一步純化而接著帶往步 驟2。將!^此枝制的材料#本經由㈣贼相肌c純化， 以提供4-[7-(2-曱基擺苯並味唾心基取：氫从苯并氧氮雜 環庚院-_)·細錄啤。ιΗ(4⑻腿，d6_DM柳ι〇】' (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.73 (d, 1H)} 7.70 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), •55-7.51 (m, 2H), 7.48 (d, 0.5H), 7.46 (d, 0.5H), 7.40 (dd, 1H), 7.33 d，1H)，7.04 (d，1H)，5.00 (s，2H)，4.46 (t，2H)，4.24 (t，2H), 2.54 (s 3H)。針對 C25h22N502 之 MS (El) : 424 (MH+)。 ， 、。步驟2j如同在步驟1中得到的4-[7-(2-曱基笨並味唾各 基)-2,3-二氫-1，4-笨并氧氮雜環庚基]噎唾琳_6_醇，其不 需純化而加入跡二曱基乙_ (5 〇乱）之中，並接著與3_ 虱-解二曱基丙-μ胺鹽酸鹽（9·6ι、〇 〇6ιηιη〇1)與碳酸钟⑷ mg，0.30 mm〇l)結合，並加熱至5〇 ec 18小時。濃縮該反應混合 物並以製備型反相肌C純化其殘餘物，以提供為三氟醋酸鹽之 跡一甲基_3_({4识2_曱基收笨並味^基阳-二氫-μ笨 并氧氮雜環庚院-4(5H)_基]喧娜_6_基}氧基)丙小胺(65mg，21% 產率）。H NMR (4〇0 MHz，d6-DMS〇): 8.69 (s, 1H)，7.97 (s，2H)， 8.23 (m，3H)，7.61 (dd，2H)，7.30 (br s，1 H)，7.07 (d，1H)，5.30 (br s,
588 [SI 2〇1111371 2H)，4.63 (br s，2H)，4.37 (br s，2 H)，3.98 (br，s，2H), 2.98 (br 2.80 (s，2H)，2.68 (s，3H)，2·50 (s，6H);針對 & 2H)，
(El) : 509 (MH+)。 6 2 之 MS 使用類似的合成技術並於步驟1或2中以替代的起 代，以製備下列本發明之化合物。替代的起始材料除非另外取 為由商業上獲得。 θ ’ 4-[6-(乙氧基）喹唑啉-4-基]-7-(2-曱基-1私笨並味嗅_6 基)-2,3,4,5_四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧。根據範例1〇的方法，於 步驟2使用碘乙烷而合成。hNMR(400MHz，d6-DMSO): 12.22 (s 1H), 8.53 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.79 (m, 0.5H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (m, 〇.5H), 7.58 (dd, 1H), 7.54 (m, 0.5H), 7.46 (br s, 1H), 7.44 (m, 0.5H), 7.40 (dd, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.54 (t, 2H), 4.08 (t，2H)，3.72 (dd，2H)，2.50 (s，3H)，0.78 (t，3H)。針對 C27H26N502 之 MS (El) : 452 (MH+)。 ({4-[7-(2-曱基-1//-苯並咪唑-6-基)-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環 庚燒-4(5H)-基]喹唑啉-6-基}氧基)乙腈。根據範例1〇的方法，於 步驟 2 使用溴乙腈而合成。ΝΜίί*·(400 MHz，d6-DMSO): 12.22 (s， !Η)3 8.53 (s, 1H), 7.83 (s, 0.5H), 7.81 (s, 0.5H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (m, °-5H), 7.62 (d, 0.5H), 7.59 (d, 0.5H), 7.53 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.50 (m, 0.5H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.10 (s，2H)，4.50 (t，2H)，4.18 (t，2H)，2.50 (s，3H)。針對 C27H23N602 之 MS (El) : 463 (MH+)。 [s] 589 201111371 Ά甲基-17/-苯並咪唑_6-基）-4-[6-(丙基氧）喹唑啉-4-基]_2,3,4,5-四氫_1，4_苯并氧氮雜環庚烧。根據範例1〇的方法，於 步驟2使用〗·溴丙烷而合成。ιΉΝΜΚ(4〇〇ΜΗζ，dyDMs⑺:8乃 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.62 (br s, 2H) 4.32 (br s’ 2H)，3.73 (br s，2H)，1.33 (br s，2H)，0.70 (br s，3H);針對 C28H27N5〇2 之 Ms (EI) : 466 (MH+)。 7_(2-甲基-1//-苯並咪唑_6_基)_4·(6·{[2_(曱氧基)乙基]氧基}喹 坐琳4_基知办凹氫从苯并氧氮雜環庚^根魏例⑺的方 ;使用2_(曱氧基H-溴乙烧而合成。iHNMR(400MHz， 7-4〇 〇)· 8·52 (S，1H)，7.88 (d，1H)，7.58 (dd，1H)，7.43 (m，3H), 2m=，3H)，7.06 (m，2H)，5.07 (s，2H)，4.57 (br S，2H) 4.08 (br s， 加 S，2Ii)，2.85 (br s，2H)，2.79 (s，3H)，1.82 (s，3H);針對 28H27N5〇3 之 MS (El) : 482 (MH+)。 苯并”力签-2-({4-[7-(2-曱基-u/-笨並咪哇冬基)-2,3_二氫]，4· 栌撼〜氣柄H4(5H)·基]各(甲氧基)喧唾琳-7-基}氧基)乙胺。 柢媒祀例& 基Ml…法’於步驟1使用7·(2-甲基尊苯並咪吐各 -1，^苯并& ^基)·7·[(苯基▼基)氧基]喧哇琳冰基}-2,3,4,5_四氫 甲基氨Λ) 1氮雜锿庚烷（範例D以及於步驟2中使用2-(W-二 邱土; ‘ 氯乙貌而合成。1H NMR (4〇0 MHz，d6_DMS0): 8.57 (s， 1¾ 7.0! J5 7·82 3H^ 7·59 ·^ 1Ηλ 7.51 (d, 1H), 7.01 (d, ，叫，5.38 (br s，2H)，4.61 (m，4H), 4.45 (br s, 2H)，3.95 590 [S3 201111371 ^ SJ 2HX 3·72 Λ 2HX 2·90 ^ 6H), 2,7 (s, 3H) ; c30H32N6〇3 之 MS (El) : 525 (MH+)。 3 7_(2·曱基-料姊从基)姊(曱氧基HI曱基丙基)氧 継棒心基似心氫从苯并氧氮雜環庚烧爾範例⑺ 的方法’於步驟1使用7如基指_苯並鉢6基)邻 基叫(苯基甲基)氧綱輕销切^氫从苯并氧氛雜 壤庚烧（範例i)以及於步驟2中使職異丁加合成。^刪 _ 嫩，d6-DMS0): 8.4δ (s，1H)，7 % (s (d, IK), 7,2 (d, m), 7,4 (d, 1Ηχ 5,6 (s> 2H) ^ rS，2H)，4:G7(d,2H)，3.92(s，3H)，279 (s，_ (d，6H)，針對 C3〇H31N503 之]y[S (El) : 510 (贿+)。 4:{H(環丙基甲基)氧基]_8_(曱氧基)喹唑琳斗基}_7必甲基 收苯並㈣6-基似心氫从苯并氧氮雜環舰嘲康二 例1〇的方法，於步驟1使用7分曱基.笨並咪唾_6_基)邻_(曱 氧基㈣苯基甲基)氧綱唆琳Μ孙2,3,4,5_四氮_1，4_苯并氧說 雜環庚烧（範例υ以及於步驟2中使㈣丙基？基_合成。丨η NMR ’ 匪2, d6_DMS0): 8说（s;· m)，8，Q8 & ιη), 7 7·81 (m，3H)，7.63 (d，1H)，7.5G (d，1H)，7.G4 (d，1H) 5 4.3(brs,3H)4,3(brs,2H),4.n(d,2H),3,2(^ )，0.61 (m，2H)，0.41 (m，2H);針對 c3〇H29N5〇3 之 M 〇8 _+)。 斤7-(2-曱基指-苯並抓6·基)邻_(甲氧基l基甲基） 氧基]嗤。坐料基}-2,3,4,5·四氣·Μ苯并氧氮雜。根據範例 591 S] 201111371 10的方法’於步驟1使用7-(2-曱基_ι私苯並咪唑·6_基>4_{8_(曱氧 基>7-[(苯基甲基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烧（範例1)以及於步驟2中使用2•漠甲基料而合成。lH NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.64 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.03 (m, 4H), 7.83 (m, 4H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 5.64 (s3 2H), 5-43 (br s, 3H) 4.62 (br S) 2H), 4.51 (br s, 2H), 4.01 (s, 1H), 2.80 (s, 3H)，針對 c36H3GN603 之 MS (El) : 595 (MH+)。 —4_[7-(2-曱基-1//苯並咪唾_6_基)_2,3_二氫]，4_苯并魏雜環庚 烧-4(5H)-基]各(曱氧基)喧唑琳_7_醇。根據範例1〇的方法，於步 驟1使用7-(2•曱基-吸苯並咪唑_6-基)冰{8_(甲氧基>7_[(苯基^ 基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,3,4,5-四氫_1，4-苯并氧氮雜環庚烷（範例 D 而合成。1HNMR (400 MHz，d6-DMSO): 12.86 (brs，1H)，10.29 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.56 (d,' 1H), 7.51 (dd, 1H) 7.的（dd，1H)，7.11 (d，1H)，7.GG (d，1H)，5.12 (s，2H)，4.5G (m，，2H) ’ 切（m，2H); 3.88 (s, 3H)5 2,54 (s，3H)。針對 C26H23N 〇 之 j ®) : 454 … .M7<2-甲基·放苯並。米嗤各基阳-工氫从笨并氧氮雜環庚 燒~4(5Η)-基]各(甲氧基)喧唑啉丨醇。根據範例1〇的方法，於+ 驟1使用7-(2-曱基苯並咪唑-6-基)-4-{6-(曱氧其 ，一基卿，氮*苯并氧氮峨 1)而製備。1H NMR (400 ΜΗζ，曱醇-d4): 8.41，（s，1Η)，7 67 加 7.⑽，2H)，7.45 (dd，1H), 7.1G (d，2H)，7.G3 (dd，1H)，5,G3 (S，’2H)， 201111371 4 54 Γγπ ^ .，2Η)，4.15 (m，2Η)，3·48 (s，3Η)，2.60 (s, 3Η)，針對 &61123>|5〇3 之 Ms (ΕΙ) : 454 (μη+)。
…乙基Ή4_[7-(乙氧基曱基噎0坐啉_4_基；]-2,3,4,5_四氫-1，4_ 本开氧氮雜環庚烧_7-基Η尺-苯並口米嗤_2_胺。根據範例10的方 法於乂^ 1使用4-{7-|>(乙基氨基)-1好·苯並咪唑-6-基]-2,3-二氫 _1，4-苯并氧氮雜環庚烷_4(511)-基}-2-曱基喹唑啉-7-醇（範例η) 與於步驟2中使用乙基碘而製備。1HNMRGOOMHaDMSO^W 10.36 (s’ 1H)，7.91-7.82 (m，1H)，7.63 (dd，1H)，7.52-7.36 (m，2H)， 7.26-7.13 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H), 6.94-6.86 (m, 2H), 6.70 (q, 1H), 4-96 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.16-3.98 (m, 4H), 3.46-3.36 (m, 2H), 2.44-2.37 (m，3H)，1.28-1.17 (m, 6H);針對 C29H30N6〇2 之 MS (El): 495 (MH+) 〇 範例11 : N-乙基冬糾2-曱基冬(曱氧基)喹唑琳冬基]_2,3,4，s_ 四氫-1，4·苯并氧氮雜環庚烷-7-基}-1及-苯並咪唑-2-胺 步驟1 :將5%鈀碳（溼潤的）加入在醋酸乙酯（3〇mL)中之 二曱基乙基7-(4-氨基-3-硝苯基)-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環 庚烧-4(5H)-缓酸（範例26, 1.35 g，3*:1 mmol)的溶液。該產生的懸 浮液被送至一氫氣環境（40psi) 15小時。接著經由矽藻土過濾以 移除其催化劑。濃縮其過遽物’以提供為一橘色黏祠糖聚狀之1 —曱基乙基一氣基本基)-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧 -4(5H)-缓酸（748 mg，210 mmol，68%產率）。針對 c2qH25N3〇3 之 MS (EI) : 356 (MH+)。 593 i Si 201111371 步驟2 :將在醋酸乙酯（20 mL)中之1，1-二曱基乙基7-(3,4-二氨基苯基)-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧-4(阳)-叛酸（75〇1^， 2.10 mmol)的浴液以異硫氰酸乙院（184 uL，2.10 mmol)處理。 將該混合物加熱至60。匸4.25小時。在冷卻至室溫後，加入水以 及分層。以飽和碳酸氫納沖洗其有機層一次，經由硫酸鎂乾燥， 過濾並濃縮。接著將該殘餘物溶解於醋酸乙酯（2〇mL),並且加 入Ν-(3:甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（4〇3 mg，2.1〇 顏〇1)。在冷卻至室溫前，將該混合物加熱至6〇 % 5〇分鐘。加 入水，並將該兩相混合物分層。以醋酸乙酯萃取其水相。經由硫 酸鎂乾燥其合併的有機萃取物，過濾並濃縮◊以矽膠層析（梯度 今98 · 2至90 : 10之二氣曱烷：甲醇）純化該殘餘物，以提供為 一橘色薄層之l，l-二曱基乙基7-[2_(乙基氨基)^私苯並咪唑-6_ 基]_2,3_二氫-1，4·苯并氧氮雜環庚烷-4(5Η)-羧酯（337 mg，0.83 麵〇1，39%產率）。lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10·83 (br s， 1Η), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.32 (S) 1H), 7.20-7.08 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 1H)，6.68-6.58 (m，1H)，4.5M.40 (m, 2H)，4 〇9_3 98 (m，2H)，’ 3.77-3.65 (m，2H)，3.33-3,26 (m，2¾ 1.4M.28 (m，9H)，1.18 ft 3H)，針對 c23H28N403 之 MS (El) : 409 (MH+)。 v驟將在一虱/、環（4 M，2.09 mL，8.3 mmol)中之越酸的 =液加到在甲醇(4mL)中之u•二甲基乙基7识乙基氨； 苯亚米坐·6-基]办工氫从苯并氧氮雜環庚烧部办躺⑶？ mg’ 0.83 mmol)。將該混合物加熱至咖並獅^小時，再冷 卻至室溫。移除其具揮發性之物質，以提供於定量產率之队乙基 594 201111371 _5_(2,3,4,5,氫从苯并氧氮雜環庚烧j基苯並命坐冬胺二 鹽酸鹽。1H NMR (_ MHZ，DMS〇_d6) δ 12 % 风 2H)，9 48 扣 s， TLlTc03 ^ 1H)，111 1HX 7·63 W 7·55 ^), 巩 2H)，7.19 ㈡，1H)，4‘42 (br s，2H)，4.28-4.20 (m，2H)， 1 (m，4H)，1·26 (t，3H)，針對 c18h20n4〇 之 Ms (El) : 309 (MH+)。 步驟4 :將二異丙基乙胺（91 uL，〇义職〇1)加入在歷（工 )中之N乙基5-(2,3,4,5-四氫-1，4_笨并氧氮雜環庚炫_7_基)也 苯並鉢2-胺二鹽酸鹽⑼mg，㈣咖。丨）與4_氯_7_甲氧基_2_ 甲基喧姆的混合物中。將該混合物加熱至 9〇 C讀拌！小時。在冷卻至室溫後，加入水，並以在醋酸乙醋 中之·情萃取該生成之混合物溶液兩次。合併財機層，經 由硫酸鎂乾燥，磁、並接著濃縮。以反相製備型吼⑶化該殘 餘物，，以提供為醋_之Ν_α·6_{4·[2_^㈣嫩唾琳 +基说4,5·四氫-1，4·苯并氧氮雜環庚燒_7_基}收苯並口米唾^ 胺（34.2 mg，_3 mm。丨，49%產率）。Ιη 職 _ 應ζ DMS〇.d6)6n.91(brs,lH),l〇,3Ibrs3lH)5 7 92 (d) 5 ； 出)，7.43 (dd，1H), 7.35 (s, 1H)，7.2〇_71〇 ㈣ 3h), 7 〇5 6 ’ 2H),6.61 (brs, ^ 4.99 (s, 2H), 444-438 (m, 2H), 4,8.4.u m 2H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), L9l (s> ^ J ^ ； C28H28N602 之 MS (El) : 481 (MH+)。 使用類似的合成技術並在步驟4中以替代的起始試劑取代，以 製備下列本發明中之化合物。進行所需的保護基引進與移除之步 [S} 595 201111371 驟係根據適用於給定保護基之文獻技術（參見例如：Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthetic, Wiley-Interscience ) 〇 替代的起始材料除非另外指明，為由商業上獲得。 N-乙基-6-{4·[2·甲基-6,7-雙（曱氧基)喹唑啉_4_基]·2,3,4,5_四氫 1’4本并氧氮雜環庚院_7_基}_1万_苯並咪。坐_2_胺。根據範例u的 方法，於步驟4使用4-氯-6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉而製備為一 醋酸鹽。iHNMR (4〇〇 MHz，DMS0-d6) δ 10.80 (s，1Η)，7.68 (s, 1Η)， 7-46 (d, 1Η), 7.35 (br s, 1H), 7.21-7.06 (m, 3H), 7.06-6.97 (m, 2H),
6.60 (t，1H)，4.94 (s，2H), 4.49-4.41 (m，2H)，4.09-3.97 (m，2H)，3.W (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.18 (t，3H);針對 c29H30N6O3 之 MS (El) : 511 (MH+)。 .N-乙基-6-[4-(7-氟喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環 庚炫<-7-基]-1//-苯並咪唾_2_胺。根據範例u的方法，於步驟4使 用4-氣-7-氟喹唑啉而製備為一醋酸鹽。iH NMR (4〇〇 MHz， DMS0-d6) δ 10.79 (s, 1Η), 8.52 (s, IH), 8.i5 (dd, iH), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.48-7.32 (m, 3H), 7.23-7.08 (m, 2H), 6.97 (d, iH), 6.60 (t, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.54-4.44 (m, 2H), 4.27-4.16 (m, 2H), 3·3ΐ-3·24 (m，2H)，1.90 (s，2H)，1.18 (t, 3H);針對 C26H23FN6〇 之 MS (El) : 455 (MH+)。 4-{7·Ι>(乙基氨基)-1//-苯並咪唑-6-基]-2,3-二氫-1，4_苯并氧氮 才隹環庚烷-4(511)-基}-2-曱基喹唑琳-7-醇。根據範例11的方法，於 步驟4使用7-(苄氧基)-4-氣-2-甲基喹唑啉，接著苄基去保護作 用而製備為一醋酸鹽。1H NMR (400 MHz，DMS0_d6；) δ 7,87 (d 596 201111371 1H)，7.57 (d，1H)，7.43 (dd，1H)，7.33 (s，1H)，7.19-7.11 (m，2H)， 7.02-6.93 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.83-6.73 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.87(s, 10H), 1.18(t，3H);針對 C27H26N602 之 MS(EI):467(MH+)。 N-乙基-6_[4-(2·曱基喧淋_4_基)·2,3,4,5·四氫_i，4·苯并氧氮雜環 庚烧-7-基]-1//-苯並°米唾-2-胺。根據範例11的方法，於步驟4使 用4-氣-2-曱基喧琳而製備為一醋酸鹽。1η NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6) δ 10.84 (br s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (br s, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.63 (t, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.35-3.27 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.18 (t, 3¾ ;針對 c28H27N50 之 MS (El) : 450 (MH+)。 N-乙基-6-{4-P-甲基-7-(曱氧基)唾琳-4-基]_2,3,4,5_四氫_1，4_笨 并氧氮雜環庚烧-7-基}-1//-苯並咪唾-2-胺。根據範例η的方法， 於步驟4使用4-氣-7-曱氧基-2-曱基啥淋而製備為一醋酸鹽。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (br s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.17 (br s, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.37-4.30 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.51 (s, 3H)，1.93-1.89 (m，3H)，1.18 (t，3H);針對 C29H29N5〇2 之 MS (El): 480 (MH+) 〇 6-{4-[6,7-雙（曱氧基)喹唑啉-4_基]-2,3,4,5_四氫:1，4_苯并氧氮 铭％庚烷-7-基}-；^-乙基-1私苯並咪唑_2-胺。根據範例u的方法， 597 201111371 於步驟4使用4-氣-6,7-二甲氧基喹唑啉而製備為一醋酸鹽。ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-D6-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46-7.41 (m，1H)，7.36-7.32 (m，1H)，7.20 (s，1H)，7.17-7.13 (m，2H)， 7.07 (s，1H)，7.01 (d，1H)，6.60 (d，1H)，4.99 (s，2H)，4.53-4.48 (m， 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 2H), 1.92-1.89 (m，4H)，1.18 (t, 3H);針對 C28H28N603 之 MS 〇EI) : 497 (MH+) 〇 N-乙基-6-[4-(2-乙基喹唑啉·44)_2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚烷-7-基]-1J7-苯並咪唑-2-胺。根據範例η的方法，於步驟4 使用4-氯-2-乙基喹唑啉而製備為一醋酸鹽。NMR (4〇〇 MHZ， DMSO-D6-d6) δ 8.03 (d, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.47-4.40 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 2H), 3.37-3.28 (m，2H), 2.71 (q，2H)，1.90 (s，4H)，1.22-1.15 (m，6H);針對 C28H28N6〇 之 MS (El) : 465 (MH+)。 6-{4-[6,7-雙（甲氧基)喧琳-4-基]-2,3,4,5，氫苯并氧氮雜 環庚烧-7-基}抓乙基-1从苯跡坐:2_胺。根據範例u的方法，於 步驟4使用4|6,m基輕蝴#為—祕鹽。1h歷 (400 MHz，DMS0-d6) δ 10.79 (br s，1Η)，δ ih)，7 & 1H)，7.52-7.46 (m，1Η)，7.42-7.32 (m lm，， 7.31 (S, 1H), 7.21-7.13 (m, 4.42-4.35 ㈣ 2H)，3·89 (S，3H)，3.75切㈨现 3.53 (S，3H)， [S] 598 201111371 332-3.26 (m, 2H), 1.91 (s, 3H)} U8 (tj 3H)； ^ ⑽ (HI) ： 496 (MH+) ° N-乙基邻例甲氧綱料基阳仏凹氮♦苯并氧氛 雜環庚烧-7-基笨並咪唆_2_胺。根據範例u的方法，於步驟 4使用4-氯·6·曱氧基棘而製備為—@辦鹽。iHnmr(彻腦 DMSO-d6) δ 10.81 (br s, 1H), 8.53 (d, 1H)> 7.86 (dj 1Ηχ ? 6? (br §； ΗX 7.49 (d, 1H), 7.45-7.29 (m, 2H), 7.24-7.1! (m, 3H), 7,0-7.02 (m, H), 6.61 (t, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.43-4.35 (m, 2H), 3.78.3.69 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 333-3.27 (m, 2H), 1.90 (S} 3H), U8 (t, 3H) ； 〇28Ϊί27Ν502 之 MS (El) : 466 (MH+) 〇 苯并氧氮夢環庚烧·7_基H/f_苯並咪唾_2_胺。根據範例n的方 法’於步驟4使用4|2·乙基_7_f氧基啥钟（根據描述於施 et al. J· MM. CT^m. 1998, W，4062-4079 的方法，使用 2·氨基_4•曱 氧签笨曱酸从及丙驢氯而製備）而製備為其酷酸鹽。4nmr (4⑻ MHz, DMSO-D6-d6) δ 7.93 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 1H)} 6.94 (d, 1H), 6.64 (s，1H), 5.02 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.33-3.28 (m，2H)，2·68 (q，2H)，1.89 (s，6H)，1.21-1.16 (m，6H);針對 C29H30N6〇2.2C2H4O2 之 MS (El) : 495 (MH+)〇 N_乙基-6_{4-[7-(甲氧基)喹啉-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮 雜壤庚貌-7-基}-1片·笨並咪唑_2_胺。根據範例u的方法，於步驟 4使用4-氣-7-曱氧基喹啉而製備為一醋酸鹽。iHNMR(4〇〇MHz， 599 [S] 201111371 DMSO-d6) δ 10.81 (br s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7-49 (dd, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24-7.09 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.67-6.57 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.33-3.27 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.18 (t, 3H);針對 C28H27N502 之 MS (El) : 466 (MH+)。 N-乙基-6-[4-(7-氟-2-曱基喹唑啉·4_基)_2,3,4,5_四氫-l，4-苯并 氧氮雜環庚烷-7-基；μ/Λ苯並咪唑-2-胺。根據範例11的方法，於 步驟4使用4-氯_7_氟-2-曱基嗤唾琳(根據描述於Abe et al. 7 CTzem· 1998,仏4062-4079的方法，使用2-氨基-4-氟苯曱酸以及乙 酿氣而製備）而製備為一醋酸鹽。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.13-8.06 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7Ί9-7.12 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.43 (d，2H)，4.20 (d，2H)，3.35-3.28 (m，2H)，2.46 (s，3H), 1·89 (s，4H)， L18 (t，3H);針對 C27H25FN60 之 MS (El) : 469 (MH+)。 N-乙基-6-[4·(7_氟-2-曱基喹啉-4-基)_2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧 氮雜環庚烷-7-基]-1乐苯並咪唑-2-胺。根據範例11的方法，於步 驟4使用4-氣-7-氟-2-曱基喹啉而製備為一醋酸鹽。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (br s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7·49 (dd，1H)，7.43-7.30 (m, 2H), 7.17 (br s, 2H)，7.07 (d，1H)，6.96 (s， !H), 6.63 (t, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.36-3.26 (m，2H)，2.54 (s, 3H)，1.89 (s，3H)，1.18 (t，3H);針對 C28H26FN50 之 MS (El) : 468 (MH+) 0 600 [s ] 201111371 N-乙基邻-破·4_基仰^氫从苯并氧氡雜環庚阶 基)-1私咪唑並[4,5-b]吡啶-2-胺。根據範例η的方法，於步驟^ 使用叔丁基7-(6-氨基-5-硝基》比啶-3-基)-2,3·二氫-丨，4苯并氧氮雜 環庚烧-4(5H>_旨以及於步驟4使用4_氣錢而製備Z醋酸 鹽。1H NMR (400 MHz，DMSO-D6-C16) δ 8.13-8.06 (m 1H) 7 /(a 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H； 6 98 (cj 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.43 (d, 2H) 4 20 Jd 2H)； 3.35-3.28 (m，2H)，2_46 (s，3H)，U9 (s，4H)，U8 (t，3h)針對 C2iH21N7〇 之 MS (El) : 388 (MH+)。 N-乙基-6-{4_[2-曱基-7_(甲氧基)夺坐淋冰基]Μ,4,5四氮-a 苯并氧氮雜環庚烧_7_基}專咪唾並Μ仲岭L胺。根據範例n 鈞方法，於步驟1使用叔丁基7_(6•氨基_1_硝基咄啶_3_基)_2,3-二 氫I’4·笨并氧氮雜環庚烧_4(5H)_缓酯（範例26)以及於步驟4使 用4氣甲氧基-2-曱基嗜°坐琳而製備為一醋酸鹽。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 0.5Η), 8.07 (s, 0.5H), 7.90 (d, 1H), 7.68-7.42 (m, 3Ηχ 7A1_6M {m^ 4H), 5.〇〇 (s, 2H), 4.47-4.39 (m, 2H), 4.18-4.1〇 (m, 2H)，3.88 (s，3H)，3:40-3.30 (m，2H)，2.43 (s，3H)， 1.26-1.13 (m，3H);針對 C27H27N7〇2 之 Ms (m) : 482 (MH+)。 二甲基_6_(苯基氨基)嘧啶_4基]_2,3,4,5_四氫^^苯 、’r氮^5衣庚燒基-乙基-1//苯並σ米唾_2·胺。根據範例η的 方法’於步驟4使用6-氣-2,5-二曱基.-Ν-苯基嘧啶-4-胺（根據描述 於 Chen et a1·汉 A/ed CTzem. 1996, 39, 4358-4360 的方法，使用 4,6-一氣 2 S — 一’二甲基嘧啶以及苯胺而製備）而製備為一三氟醋酸鹽。 601 1 201111371 ln NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56-7.39 (m, 5H), 7.29 (s, 2H), 7.11-6.97 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.35-4.29 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)} 2.09 (s，3H), 1.26 (t，3H);針對 C3〇H3iN7〇 之 MS (El) : 506 (MH+)。 N-乙基-6-{4_[6_(苯基氨基)嘧啶冰基泣^咽氮认苯并氧 氮雜環庚烷-7-基}-1从苯並咪唑_2-胺。根據範例u的方法，於步 “ 4使用6-氟-N-苯基奢定-4-胺（試劑製備49 )而製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.50 (m，6H)，7.01 (m, 6H)，6.02 (s，1H)，4.87 (br s，2H)，4.24 (brs: 4H), 3.48 (q，2H)，1.23 (t，3H)，針對 C28H27N7O 之]viS(EI) : 478 3 (MH+)。 • N-乙基-6-[4_(6·{[4-(曱氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四 氬笨并氧氮雜環庚烧_7_基]_⑹苯並0米唾_2_胺。根據範例η 的方法’於步驟4使用6_氣·Ν_(4·甲氧基苯基)♦定冬胺（試劑製 備 49)而製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (br s 1Η) 7 01 Μ m!H)，9*〇2(t，1HX 8,13 (" 1HX 7*50 (m> 5Ηλ 7·30^ ^ 2¾ 7.01 (d, 1H), 6.75 (br s, 2H), 6.02 (svlH), 4.87 (br s, 2H), 4 24 (br s 4H)，3.77 (s，3H)，3.48 (q，2H)，丨 23 (t，3H);針對 c必 之 MS(H) : 508.2 (MH+)。 N-乙基-6_(4♦定冰基氫妙苯并氧氡雜環庚烧7 基m·笨並料_2_胺。根據範例u的方法’於步心使用 嘧啶而製備。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (br ” (br s，1H)，8.75(s，1H)，8.47 (d，1H), 8.03 (br s，1拍 7 1H)，9.23 从 7·50 (m，5H)， [s] 602 201111371 7.01 (d, 1H) 5 〇〇 ,,. Λ *υ2 (br s, 2H), 4.34 (br s, 4H), 3.48 (q, 2H), 1.23 (t, 3H)，針對 c22H22n6〇 之 MS(EI) : 387 3 (MH+)。 # N ^基·6·[4·(Η[3-(曱氧基)苯基]氨基}♦ 定冰基)-2,3,4,5-四 氫I’4-苯并氧氮雜環庚烧基].苯並。米唾_2_胺。根據範例η 的方法，於步m _ ^邵4使用6_氯_队(3_甲氧基苯基)嘧啶斗胺（試劑製 備 49)而製備。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)3 12.03 (br s，1H)， =(S’ 1H)’ 7 6G (s，邱，7.4G (m，2H)，7.15 (m，7H)，6.7G (br s，1H)， • m, 1H)> 6-!5 (s, 1H), 4.72 (br s, 2H), 4.18 (s, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (q’ 2H)，U3 (t，3H);針對 C29H29N702 之 MS(EI): 508.2 (MH+)。 N_乙基·6_[4-(5-曱基-6-{[4-(曱氧基）苯基]氨基}嘧啶-4-^) 2’3’4,5·四氫-1，4_苯并氧氮雜環庚烷-7-基]-1/f-苯並咪唑-2-胺根據範例11的方法，於步驟4使用6-氣-N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基忠咬·4·胺（試劑製備49)而製備。1H NMR (400 MHz, δ 12.03 (brs，1H)，8.20 (s，1H)，8.01 (s，1H)，7.51 (m，5H)， 4.2、功，2H)，7.01 (d，1H)，6.81 (d，2H)，6.75 (br s，1H)，4.50 (s，2H)， 'Γ S，2H)，3.78 (br s，2H)，3.33 (q，2H)，2.18 (s，3H), 1.81 (s，3H)， U3 (t，3H);針對 C30H31N7〇22 M,S(EI) : 522.0 (MH+)。 _、N-乙基_6_{4_[5_甲基_6_(苯基氨基)嘧啶冰基]义^-四氫],4· 笨并氧氡雜環庚烷-7-基}-1好-苯並咪唑_2_胺。根據範例11的方 ' 於步驟4使用6-氯-5-甲基-N-苯基嘧啶-4-胺（試劑製備49) 而衣備 ° NMR (400 MHz, MeOiM4) δ 8.01 (s，1H)，7.51 (m， 1〇Η)’ 7·02 (d，1Η)，6·75 (brs，2Η)，4.50 (brs，4Η)，4.14 (brs，4Η)，3.48
[SI 603 201111371 (q，2H)，2.21 (s，3H)，1.38 (t，3H);針對 C29H29N7〇 之 MS(EI) : 492.2 (MH+) 〇 範例12 4-(4-{5-[(4-氟基苯基)甲基】-6-甲基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷-7-基)-#-曱基苯醯胺 步驟1 :將在二氫六環（2〇mL)中之Η·[(甲氧基)幾基]苯基} 娜酸（0.36 g，2.0 mmol)、1，1-二甲基乙基 7-漠-2,3·二氫-1，4_苯 并氧氮雜環庚烧-4(5Η)-竣S旨（0.66g，2.0mmol)、[1JL雙(二苯 基填)二茂鐵]二氯!巴(JI) (7〇.〇 mg，0.10 mmol)與磷酸三鉀（1 3〇 e 12.0mmol)的懸浮液回流3小時，並接著冷卻至室溫。將該反應 混合物在醋酸乙g旨（50 mL )與水（80 mL )之間分層，以鹽水（4〇 mL)沖洗其有機層，經由硫酸鈉乾燥，再乾燥並濃縮。於發膠管 柱層析（醋酸乙酯：己烷1 : 4)以生成l，l-二曱基乙基7_{4_[(甲 氧基）截基]苯基}-2,3-二氫-1，4-苯并氧氛雜環庚烧-4(5H)-緩酸 (0.47 g，60%產率）。4 NMR (400MHZ，DMSO-D6); 8.11 (m，2H) 7.63-7.52 (m，2H)，7.43 (m，2H)，7.10 (t，1H), 4.57-4.43 (br，2H)，4.08 (m，2H)，3.82 (m，：2H)，l.4〇 (s，阳）*;針對 C22H25N〇5 之 MS 阳）： 469 (MH+) 〇 步驟2 :將在二氫六環（i〇 mL)中之4N鹽酸於室溫逐滴加 入在無水甲醇（10mL)中之i山二甲基乙基7普[(曱氧基)羰基] 苯基}-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_4(5H)·羧酯（19〇 g，4% mmol)。將該反應混合物加溫至55 % 6〇分鐘，屆時將其冷卻到 604 201111371 室溫。以過濾法分離其沉澱產物，以二乙醚沖洗並乾燥，以提供 為-白色固體之曱基4-(2,3,4,5_四氫♦苯并氧氮雜環庚烧·7_基) 笨曱酸鹽酸鹽（1.53 g，97%產率）。 步驟3 :將在DMF (2〇祉）中之〜从^氣认笨并氧 氮雜環庚烷-7-基)笨甲酸鹽酸鹽（13〇已414111111〇1)、4_氣_5_[(4_ 基苯基)甲基]-6-曱基嘧啶（試劑製備5) (0 98g，414mm〇1) 以及石反酉夂奸（1.71 g，12.4 mmol)的懸浮液加熱至130 0c 18小時。 將該反應混合物冷卻到室溫，以醋酸乙酯（4〇mL)稀釋，並接著 以水（50 mL)和鹽水（20 mL)沖洗。經由硫酸鈉乾燥其有機層， 接著過濾並濃縮。於矽膠管柱層析（梯度10至2〇%於己烷中之醋 酸乙酯）接著從1 : 1醋酸乙酯與醚（4〇 mL)中再結晶，以提“ 為一白色固體之甲基4-(4·{5-[(4-氟基苯基）甲基]_6_曱基嘧啶_4_ 基}_2,3,4,5_四氫-1，4·苯并氧氮雜環庚烷_7_基)苯甲酸（1〇5 g，5〇% 產率）。iHNMRGOOMHZ，DMSO-D6): 8.48 (S，1H)，8.01 (d，2H)， 7.62 (d, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.11 (d, 4H), 7.02 (d, 1H), 6.91 (d, lH), 4.52 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 2.13 (s，3H);針對 C29H26FN303 之 iilS (El) : 484 (MH+)。 步驟4 :將2N氫氧化卸溶液（8 mL)逐滴加入在丨：i f醇 與THF ( 10 mL)中之曱基4-(4-{5_[(4_氟基苯基)甲基]_6•曱基。密。定 -4-基}-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧_7_基)苯甲酸（1〇§，2〇 mm〇l)的溶液。將該反應混合物於室溫下攪拌18小時並接著回 流90分鐘。加入冰塊以冷卻該混合物，並且以2N鹽酸溶液將阳 605 201111371 °周正至6。過澹其如殿物，以水沖洗，與曱苯（20 mL)共沸並乾 燥:以提供4-(4]5_[(4氟基苯基)甲基]各曱基♦ 定冰基}_2,3,4,5_ 四氫_1，4_苯并氧氮雜環庚烷-7-基)苯曱酸（0.97 g，100%產率）。 乂驟5將草酸酿氯（0.35 mL, 4.0 mmol)逐滴加入在氯仿（15 mL )中之4-(4-{5-[(4_氟基笨基)曱基]_6_曱基嘧啶·4_基卜2,3,4,5_四 氮-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基)苯甲酸(〇 % &丨_〇1 )與〇Μρ (20 μ!〇的溶液。將該反應混合物回流15分鐘，並接著濃縮， 以提供為油狀之4_(4_{5_[(4·氟基苯基）曱基]各曱基嘧啶冰 基}-2,3,4,5-四氫_1，4_笨并氧氮雜環庚烷_7_基)苯曱醯氣化物。 父私6 ’將40〇/〇甲胺溶液（〇.25mL，2.0mmol)於〇0C逐滴加 入在THF(5 mL)中之4_(4_{5_[(4_氟基苯基)甲基]_6曱基嘧啶冰 基戌⑷咽氫从笨并氧氮雜環庚烧^基偉甲酿氣“⑽啤， 62 μιηοΐ)的溶液中。將該反應混合物於室溫攪掉！小時，於該時 間使之濃縮。將生成的固體溶解於氣仿（3〇mL)，以水（別虹） 沖洗，並經由硫酸鈉乾燥再過濾◊於該溶劑逐滴加入在二氫六環 (0.25 mL)中之4N鹽酸，並濃縮該混合物。將該殘 1水與乙腈（2mL)中，並涑乾以提供白色粉末之4例5供氟 基苯基)曱基>6-曱基錢斗基}_2,3,4,5_四氫从笨并氧氮雜環庚 烷基)#甲基苯醯胺鹽酸鹽dMjng，53%產率）。祖 (400MHZ, DMSO-d6): 8.79 (s> 1H), 8.53 (dd, 1H), 7.97 (d 2H) 7 65 (d, 2H), 7.57 (ds 1H), 7.30-7.13 (m, 5H), 6.97 (d, 1H), 4.92 (§5 m) ί S3 606 201111371 4.35 (br 2H), 4.04-3.97 (m, 4H), 3.83 (d, 3H), 2.24 (s, 3H) ； ifM C-29H27FN402 之 MS (El) : 483 _+)。 使用類似的合成技術益於步驟6中以替代的起始試劑取代，以 製備下列本發明之化合物。替代的起始材料除非另外指明，為由 商業上獲得。 从環丙基冰(4_ A[(4_氟基笨基）曱基]·6甲基嘧啶_4_ 的方法，於步驟6使用環丙基胺而合成。1h nmr (獅腦， d6 DMSO). 8.79 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.58 (d，1H)，7.12 (m，5H)，7.02 (d，1H)，4.92 (s，2H)，4·38 (br s，2H)，4.05 (s, 2H), 4.00 (br s, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 0.73 (m, 2H), 0.61 (m，2H);針對 C3iH26FN4〇2 之 Ms (m) : 5〇9 (mh+)。 4j4]5-[(4-敦基苯基）曱基]·6_甲基嘧咳_4·基卜2,3,4,5_四氫 ^’4 氧氮雜環庚烧基叫⑽·π比哈咬_3_基]苯醯胺。根據範 广U w方広，於步驟6使周d#-BOC-吡咯啶-3-基胺而合成。 (ή (4〇° ^2, d6"DMS0): 938 (br ^ ^), 9.14 (br s, 1H), 8.03 4(d，2H)，7,59 (d, 1H), 721 (m? 4H)j 7·05 (djlH)} 4·92 (s> ，’ ），4.36 (br s, 2H), 4.08 (br s，2H)，3·98 (br s，2H)， 3.68 (m，3ΗΊ i /m / ’ .49 (m，3H)，3.24 (m，1H)，2·24 (s, 3H);針對 Μ::502 之 _ ⑽:538 (叫 Y (2’2 —氣乙基H_(4_{5_[(4_氣基苯基）曱基]_6_曱基嘧。定_4_ 、 、W，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基)苯醯磁。根據範例12 的方法’於步驟6佶 友 ^用2,2-—鼠乙基胺而合成。H NMR (400 MHz， 607 m 201111371 d6-DMSO)，· 8.95 (t, 1H)，8.80 (s，1Η)，7·98 (d, 2H), 7.68 (d，2H)，7.59 (4 1H)，7.21 (m，4H)，7.04 (d，1H)，6.17 (tt, 1¾ 4.93 (s，2H)，4.37 (br s，2H)，4.08 (s，2H)，3.99 (br s，2H)，3.61 (br m，2H)，2.25 (s， 3H);針對 c3()H27F3N402 之 MS (El) : 533 (MH+)。 4-(4-{5-[(4-氟基苯基）甲基]-6-甲基嘧啶-4-基[2,3,4,5-四氫 -】，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基)苯醯胺。根據範例12的方法，於步 驟 6 使用氨而合成。1η NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.63 (br s，1H) 8.05 (br s，1H)，7.96 (d，2H)，7.59 (d，2H)，7.55 (dd, 1H)，7.41 (br s， 1H)，7.16 (m，4H)，7.10 (br s，1H)，7.01 (d，1H), 4.70 (br s，2H)，4.32’ (m，2H)，4.00 (s，2H)，3.86 (m，2H)，2,20 (s，3H)。針對 c28H25FN4〇2 之 MS (El) : 469 (ΜΗ,。 • 4-(M2_[(,甲基氨基〕甲基]_6,6_二曱基，w，8,氫封琳冰 ，}-2,3,4,5-四氫-1，4_笨并氧氮雜環庚烧_7_基)以_曱基笨酿胺。根據 範例12的方法，於步驟3制H4L甲基·5,6,7,8·四氫啥 錄2-基)卿_二甲基曱胺（試劑製備17)而製備。如叫伽 碰，甲醇-山)：7.88 (d，2H)，7 72 (d，2Η)，7 1Η)，7.04 (d，1Η)，4.78 )，7.52 ⑽， ^ 2,4 (s, 3Η), ,8〇 (, 2HX Γη m ^ 1.68 (t，2H), 0.90 (s，6H);針，，·（S，），⑼(s，阳)， π甲基姆輕(EI):5G()(叫 基麻胺。根據範例心方；;叫M_苯并氧氮雜環庚烧-7-她使用甲胺而製備。1 ’於步驟3使用4_氣啥琳以及於 1H)，8.53-8.46 (m, 1H)斷 _MHz，DMSad6);58_, (d, 1H), 7.98-7.70 (m, 6H), 7.68-7.62 (m,
608 [SI 201111371 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.50-4.41 (m，2H)，4.02-3.89 (m，2H)，2.81 (d，3H);針對 c26H23N302 之 MS (El) : 410 (MH+) 〇 N-乙基-4-(4-喹啉-4-基-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_ 基)苯醯胺。根據範例12的方法，於步驟3使用4-氣啥琳以及於 步驟 6 使用乙胺而製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6；); δ Cd， 1Η), 8.55-8.50 (m, 1H), 8.02-7.90(m, 4H), 7.81-7.76 (m, 3H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.68 (s, 2H)，4.43-4.37 (m, 2H), 3.86-3.80 (m，2H)，1.14 (t，3H);針對 C27H25N302 之 MS (El) : 424 (MH+)。 N-丙基-4-(4-喹啉-4-基-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_ 基)苯醯胺。择據範例12的方法，於步驟3使用4_氯喹啉以及於 步驟 6 使用丙胺而製備。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) ; δ 8.61 (d, 1Η)，8.54-8.48 (m，1Η)，8.03 (d，1Η)，7.98-7.91 (m，3Η)，7.84-7.77 (m，3H)，7.75-7.68 (m，1H)，7.68-7.62 (m，1H), 7.55-7.48 (m，1H)， 7.10 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.46-4.39 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H)，1.61-1.49 (m, 2H)，0.91 (ζ 3H);針對 〇28ϋ27Ν3〇2 之 MS (El) : 438 (ΜίΓ；)。 _ 3-{4_[2_甲基_7_(甲氧基)啥0坐琳冰基阳私凹氣-^-苯并氧 氮雜環庚院-7-基}苯曱酸。根據範例12的方法，於步驟i使用 >(曱 氧縣)笨基碰以及於步驟3使用4·氯_7_曱氧基1甲基喧。坐淋 亚省略步驟5與6而製備。1H NMR _ mhz，DMSQ_d6) ^ 8 21 1H), 7.96-7.86 (m, lH)j 7.78-7.72 (m, 3H), 7.64-7.50 (m, 2H),
609 [SI 201111371 .15 7.00 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 4.49-4.42 (m, 2H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3，_，3H)，2.42 ( s，3H);針對 c26H23N3〇4 之 (m): (m_)。 …=甲基_3_{4_[2·曱基_7_(甲氧基)嗜哇料基阳，4,5_四氮从 苯并氧氮雜ί衣庚烧_7_基)苯醯胺。根據範例^的方法，於步驟】 使用3-(曱氧裁基)苯基瓣，於步驟3使用4_氯_7·曱氧基-2·甲基 喧唾琳，並且於步驟6使用甲胺而製備。lH NMR (權馳， DMSO-d6) , δ 8.61-8.52 (m,lH), 8.12-8.09 (m, 1Η), 7.89 (d, 1H), 7.84- 7.73 (m, 3H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.51-4.41 (m, 2H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.88 (s, 3H)，2.85-2.79 (d，3H)，2.42 (s，3H);針對 c27H26N403 之 MS (El): 455 (MH+) 〇 N-乙基-3_{4-[2-甲基-7-(曱氧基)喧^坐淋-心基构仏四氫妙 笨并氧氮雜環庚烧-7-基}苯醯胺。根據範例12的方法，於步驟！ 使用3-(曱氧羰基)苯基硼酸，於步驟3使用4_氯_7_曱氧基_2•曱基 喹唑啉，並且於步驟6使用乙胺而製備。iH (4〇〇 ΙνίΗζ， DMSO-d6) ； δ 8.64-8,57 (m, 1Η), 8.14-8.08 (m, 1H), 7.97-7.89 (d,lH), 7.84- 7.75 (m, 3H), 7.61-7.51 (m, 2H)；'7.12 (d, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.53-4.43 (m, 2H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.44 (s，3H)，1.15 (t，3H);針對 C28H28N4〇3 之 MS (El) : 469 (MH+)。 範例13 曱基[6-(4-{5_[(4-氟基苯基)甲基]甲基，咬_4_基}_2,3,4,5-四氫 -1,4-苯并氧氮雜環庚烧基)-1乐咪唑並【4,5-叶比啶_2_基】胺基甲 610 201111371 酸酯與6-(4-{5-[(4-氟基苯基)曱基】+曱基嘧唆冬基卜2,3,4，四氫 -1，4-苯并氧St雜環庚烧-7-基)-1乐咪嗅並[4，$_句D比咬_2_胺 步驟1 :將無水氣化氫（6.0mL，於二氫六環4N，24mmql) 加入在甲醇（25mL)中之1，1-二甲基乙基7_(44,5,5四甲基_13,2· 二噁硼烷-2-基)-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_4(犯)_幾酸（範例 9,步驟1) (3.3 g，8.8 mmol)的一泥漿狀物。將該反應混合物 加熱（60 °C) 1.5小時，並泼縮之。將所產生的固體懸浮於乙醚 (50 mL) ’由過濾進行收集，並以乙醚（2 X 30 mL)沖洗，以 提供為一白色固體之7-(4,4,5,5-四甲基4,3,2-二噁硼烷·2_ ' 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚貌鹽酸鹽（14 g，5〇%產 ，）。針對 C丨5Η22ΒΝ03 之 MS (EI) : 276 。 步驟2 :將4-氯-5-(4-氟¥基)-6-甲基嘧啶（試劑製備5) (17 g’7.3mmol)力〇入在 NMP (24mL)中之 7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-—噁硼烷-2-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷鹽酸鹽（14& 4.5mm〇l)與1)11>£八（6.4mL，37mm〇1)的溶液。將該生成之混 合物加熱（120 °C) 12小時，並接著於醋酸乙酯（丨〇〇 mL)與 鹽酸》谷液（50mL)之間分層。以額外的in鹽酸溶液（5〇mL)、. 鹽水（50 mL)沖洗其有機層，經由無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。 於石夕膠管柱層析（0-30%醋酸乙醋/己烧）以提供為一白色泡沐狀 之M5-[(4-氟基苯基）曱基]-6-曱基嘧啶_4_基卜7_(4,4,5,5·四曱基 •I’3,2·二噁硼烷胃2_基)-2,3,4,5_四氫]，_4_苯并氧氮雜環庚烷（17^ 47¾產率）。針對 c27h3iBFN3〇3 之 ms (EI) ·· 476 (MH+)。 611 201111371 步驟3:將二氯〖I，〗-雙(二苯磷基XI二茂鐵鈀（II)二氯τ烷加合 物（0.20g，0.27mmol)加入於二氣六％ (8 mL)和水（imL)中 之氟基苯基）甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二噁硼烷_2_基)_2,3,4,5_四氛_〗，4-苯并氧氮雜環庚烷（】.3 g， 2·7 mmo1)、碳酸氫鉀（1·4 g，14 mmol)、2-氨基-5-演-3-硝基吡 啶（0.98 g，4.5 mmo〗）與 DIPEA (1.4 mL，8.2 mmol)的溶液。接 著加熱該兩相混合物（90。(：）2小時，並分離該有機層，且以石夕 膠管柱層析純化（(M0%甲醇/二氣甲烧）以提供為橘紅色固體之 5 (4 {5-[(4-氟基本基）甲基]甲基《密咬冰基卜2,3,4,5-四氫]，4_笨气 并氧氮雜環庚烧-7-基)-3->e肖基吼唆-2-胺（0.49 g，37%產率）。針對 C?6H23FN6〇3 之 MS (；EI) : 487 (MH+)。 步驟4 :將錫⑼氣化物（0.75 g，3·8咖〇1)加入在醋酸⑽ 扯）中之5<4_{5-[(4_氟基苯基)甲基]各甲基，定冰基}-2,3,4,5, 氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧_7·基)·3_硝基如定胺（o.^g 〇乃 mmol)的溶液。將該反應混合物加熱（5〇。匸）2小時，且— 於醋酸乙醋（10mL)與i N氫氧化納溶液（2〇吼且=者 層’經由無水硫酸錤乾燥，接著過濾並濃縮。於今 曱醇/二氣曱烷）生成為一 基]曱基嘧啶-4-基}-2,3,4 =由賴土過濾所產生之混合物，並以鹽水（1〇祉）沖洗=機 。於矽膠管柱層析（5〇/〇
啶-2,3-二胺（0.21 g，60%產率）。 457 (MH+) 〇 612 201111371 :=s5(5mL)^(4娜氟基苯基)酿甲 i2 mmd)的―溶液。加熱該反應混合物（60。〇 守料者?。將產生的殘餘物溶解於乙猜並以製備型反相 甲美16 供為—白色固體之甲基[6·(4·(5_[㈣基苯基） 苴、土 _ 土广定+基卜2,3,4,5'四氫]，4-笨并氧氮雜環庚烧_7- 土 1乐糸唾並[4,5仲比0定_2_基]胺基甲酸醋⑽^，4%產率）。4 NMR (4〇〇 MHz, DMSO-D6): δ 11.97 (bs, 1H)) 8.51 (d, 1H), 8.28 (s, ),7.79 (s, lh), 7.42-7.50 (m, 1H), 6.95-7.13 (m, 6H), 4.53 (s, 2H), 4.25-4.32 (m，2H)，4·〇〇 (s, 2H)，3.74-3.84 (m，5H)，2.16 (s，3H);針 對 C29H26FN7〇3 之 MS (El) : 540 (MH+)。 步驟6 :將在曱醇和2 M氫氧化鉀溶液（1:1，2乱）中之曱基 [6_(4·{Η(4-氟基苯基)曱基]-6-曱基嘧啶斗基丨-2,3,4,5,^，4^ 并氧氮雜環庚烷_7_基)_1//_咪唑並[4,5-b]吡啶丨基]胺基曱酸醋（15 mg，0·028 mmol)的混合物於65°C攪拌18小時。冷卻該反應混合 物，以2N鹽酸調整至pH10,濃縮‘·，以醋酸乙酯（1〇mL)稀釋， 以鹽水溶液（5 mL)沖洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。以製 備型反相HPLC純化該殘餘物，以提供6-(4-{5-[(4-氟基苯基)曱 基]-6-甲基嘧咬-4-基}-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烧_7_ 基)-1私咪唑並[4,5_6]吼啶-2-胺（8.9’.11^,67°/0產率）。1111^祖 (400MHz, DMSO-D6): 8.46 (1H), 8.02 (br, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.10 to 6.96 (m, 5H), 7.75 (br, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.30 (m, 613 201111371 針對 C27H24FN70 之 2H)，4.00 (s，2H)，3.89 (m，2H)，2.22 (s，3H) MS 〇EI) : 428 (MH+)。 使用類似的合成技術並於步驟2 Φ w ^ ΛΙ 旁代的起始試劑取代，以 商業上獲得 f備下列本發明之化合物。替代的起始材料除非另外指明，為由 6-[4-(6,6-二甲基-5,6,7細氫包琳冰基)_2,3,4,5四氫^ ^苯 开氧氮雜環庚烧-7-基]指-咪唾並[4,5外比^胺N乙美 -MM2-甲基_7_(曱氧基)顿认基阳仏四氣从苯并魏 雜環庚烧-7-基}苯醯胺。根據範们3的方法，於步驟！使用 甲基乙基)氧細基}·2,3,4,5·略仏笨并氧氮雜環 庚炫-7姻酸（範例i，步驟2)，並且於步驟2使用4_氣_66· -甲基-5,6,7,8·四氫十練（試劑製備3)而合成為二踏酸趟。4 NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.68 (s, 1H), 8.62 (bs, 2H) 8 41 (s 1H) ^,^,78(3, IH), 7,7 (d, 1H), 7,6 (d, 1H)} ； 〇7 (s ^ m, 2H), 4,3.4,2 (m, 1H), 2.74-2,4 (m, 2H), 2.53 (s, 2H； 糾.62 (m，2H)，_ (s，6H);針對 CARO 之嫩⑽蚁4’ (MH+)〇 、· 叫㈣包料基片如旧氫从笨并氧氮雜環庚烧^ 土;M//-咪唾並[4,5仲比。定_2_胺。根據範例13的方法，於步驟1 ^ (船’1 —曱基乙基)氧基]羰基卜2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚燒基)爛酸（範例1，步驟2)，並且於步驟2使用6_漠+ 乳啥唾琳而合成為二鹽酸鹽。1H NMR (_ MHz，DMSCKD6；). δ 8·69 (s, 1Η), 8.47 (Sj 1Η), 8.36 (s, 1Η), 8.15 (dd, lh), 8.11 (s, iH)j 201111371 7.82 (s，1H)，7.79 (d，1Η)，7.64 (d，1H)，7.16 (s，1H)，5.14 (s，2H) 4.66-4.74 (m，2H)，4.54-4.61 (m，2H);針對 CsjHwBrN 之 MS (El) 6-[4-(6-氟喧唾琳·4_基)_2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚燒_7_ 基咪唑並[4,5-b]吡啶-2-胺。根據範例13的方法，於步驟2 使用 4-氣-6-敗噎η坐琳而合成。hNMRGOOMHz，CDC13): 8.68 (s 1H)，8.39 (d，1H)，8.10-7.84 (m，4H)，7.79 (d，1H)，7,59-7.54 (dd, 1H)， 7.09 (d，1H)，5.47 (s，2H)，4.69-4.59 (m，4H)。針對（：25«^叫〇4之 MS (El) : 428.1 _+) 〇 6-[4-(6-氣喹唑啉冰基)_2,3,4,5-四氫-1，4-笨并氧氮雜環庚烧_7· 基]米唾並[4,5_外比咬_2_胺。根據範例i3的方法，於步驟2 使用 4,6-二氣喹唑啉而合成。iHNMR (4〇〇 MHz，Me〇H): 8 % (s， 1H), 8.31 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4·30-4.25 (m，2H);針對 C23Hi8C1N70 之 MS (El) ·· 444.1 (MH+)。’ 6 p w l(，-氟基笨基）甲基]·6_甲基,。定_4_基卜2 3 4 参 =苯并氧氮雜環庚燒_7·基㈣+坐並w仲岭2_胺，以修改 粑例13的順序而製備’從步驟3•開始 :二-曱基灿二賴_2_—
:·4(5Η)侧（_ 9,步驟1)與氨基领·3··。比。定， 了步驟W 5,接靜驟丨。其後進行麵2,制4•氣邻_ 嶋二甲基山疋（试劑製備5)，接著為步驟6。ljl NMR dd 1Η)Ζ，7Τ〇'〇6)： 8,46 (S，1Ηλ 8·02 (brj 1Ηλ 747 ^ 1Ηλ 7·39 5 λ 7·1〇ί〇6·96(^5Η), 7.75 (br,lH), 4.53 (s,2H), 4.30 (ΙΏ, m 615 2〇Hll371 2H), 4.00 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), C H FN Ω MS (El) : 428 (MH+)。 27H24FN70 < H4-(6-乙基_5,6,7,8-四氫喹唆 氮雜環庚-一並^ 3而製備’從步驟3開始’使用U-二曱基乙基： 土，3，H观_2舟2,3·二氫·M•苯并氧氮雜環庚 酉文（範例9,步驟1)與2-氨基_5臭 （）職 和5，鮮牛…甘^ 臭.比口定，接著進行步驟4 接者v驟卜其後進行步驟2，使用4、氣 虱喹唑啉（試劑製備8)，接著 ，’7,8~四 醇·— 1H)，7.〇2 (d，1H}，4.72 (dd，邱，4 5〇 ’ ，.54 扣’ 1H)，7.40 (d，
说)，3,.84 (dd，1H)，2.88 (m，1H)，2 H .% (m，1H)，4.09 K (dd，1H)，1.95 (m，1H)，1.46 (m 1H). 1 :，2.57 ⑽，1H)，241 6-[4-(7-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑味 氡雜環舰·7舟㈣顿[45 ^基阳办四虱从笨并氣 順序而製備，_ 3咖，使^=^^例13的 7·(4Λ5"·^ 酸（範例9,步驟υ與2-氨基邻:姆環庚㈣_ ^接著步驟1。其後進 氫嗜娜（試劑製備8)，接著料肖71·7-曱基_5,6,7,8-四 ^S0.D6): 8.31 (1H), 3,3 (br, 1H)4^r； ° H NMR (4〇〇MH， (dd, 1H), 7.〇2 (d，OT)，4.76 (dd . ，1H)，7·49 (br, 1H)，7.41 ，4.41 (m，1H)，4 23 (m，1H)， s] 616 2〇Πΐΐ371 4.06 to 3.91 (m, 2H), 2.88 (m> 2H〇j 2 59 (dt> ^ 2 3〇
(^H), U9 (m, 1H), ,〇B (, 3H), C24H25N7〇,MS 6-{4_[6,7_雙（甲氧基)合緣4_基]·2,3,4，^1]，4^ ===5·一，—範例13的順 輯綱3開始’使用u二甲基乙基7彻,5_四甲義 :職’2·基)_2,3_二氫·M_苯并氧氮雜環庚烧Μ叫敎^ 和^，列^步驟〇與2·氨基·5冬3·硝基Μ，接著進行步驟4 嘴拉接者麵1。其後進行步驟2， 4'氣.6,7·二曱氧基· (br’ =為步驟 6。lH職 _ 馳，甲醇 W.46(s，1Η)，8.19 (S m、，77.69 (br，1Η)，7·64 (d，1Η)，7.50 (dd，1Η)，714 (S，1Η)，7.12 3H) 3 % Γ W 1H)，5 〇4 (S，2H)，4·54 (叫观 4·16 (吼 2H)，3.95 (s， ,.(s，3H)，針對 C25H23FN703 之 MS (El) : 470 (MH+)。 庚曱餘)包參4部，3,4,5,氫妙苯并氧氮雜環 ^二·办麵並[4，冲岭2_胺，以修改範例13的順序而 步驟3開始，使用1，1·二曱基乙基7伽，5·四曱基·似 9 =坑_2·基>2,3_:氫:丨，4•苯并氧·環庚燒领邊酸（範例 著·^ D與2_氨基漠各硝基°比°定，接著進行步驟4和5,接 步^ 1丨。其後進行步驟2，使用1氣切氧基恤，接著為 7 H NMR (400MHz, f g|-d4): 8.45 (S) 1H), 8.19 (br, 1H), iH) η；ΓιηΓ^ 748 W 1Ηλ 742 ^ 2H)V ' (d，1H)> 5·02 (S5 2HX 4·53 2H^ 4·^ (-5 ，· （s，），針對 C24H21N7〇2 之 MS (El) : 440 (MH+)。
LSI 617 201111371 6-(4-(6-碘喹唑κ基>2,3,4,5•四氣4_苯 如 基]-1从料卵，5仲岭2_胺 ，私< 庚烷_7- 丰㈤心 乂U改犯例13的順序製 步驟3開始，使用U_二甲基乙基7似5,5_四 氣傷攸 烷-2-基>2,3-二氫♦苯并氧氮雜環 =，’―麵
㈣—，二二 驟卜其後進行步驟2，使用4'氣wH NMR(4〇〇MH, S，6(SjIH),83S(br,J：：：：^ 3.03 (dd, 1H), 7.81 (br, 1H), 7.65 (br, 1H)> 7.54 m； ?j2 ^ 二:H)，5〇1 (S，2H)，Μ! (m，2H)，4.21 ㈣ 2H)，針對 L23H18N70 之 MS (El) : 536 (MH+)。 ’ 雜叫仰-6-(甲氧綱蛛4舟似^氫以部 鬼％舰-7-基Η帅坐並[4,5帅比咬1胺，以修改範例U的順 ^而製備，從步驟3開始，使用u_二甲基乙基7_(4,4,5,5，甲基 ’ ’2 一’』烧2基)-2,3-—氫从苯并氧氮雜環庚炫-·幾二 (範例9，步驟1)與2-惠其ς、6 1 , u 土-5·〉臭-3-硝基0比咬，接著進行步驟4 和5 ’接著步驟1。其後進行步驟2，使用4-氣-6_神坐琳7私 Μ甲氧紗姆⑽遭備ιΓ;接著為步驟卜1hnmr_ z, TS?-d4). 8.48 (s, 1H), 8.19 (br, 1H), 8.00 (br, 1H), 7.67 (br, 1H)5 7.66 (br，1H)，7.58 (dd m、i 列，,55(m，2H)，4.19(ur;9;rw H)，3.59 (S，3H)，針對 c24H2〇BrN702 之 MS (El) : M8 (MH+)。
618 [SI 201111371 7 ㈣麵冰基⑽仏四氫从苯并氧氮雜環庚 烧-卿帅坐並W，5仲岭2_胺，以 ’使__二說基7伽，^二-似 9 苯并氧氮雜環庚烷·4(5Η)·誠（範例 二。與2-編_演_3鲁比咬’接著進行步驟4和5，接 ιΤΓ' 2 ^ )，接者為步驟6JHNMR_MHz, f醇似55(s邱，⑽ dd mw'loTd 1H)，7,91 (br，1H)，7,78 (b"1Ηλ 7·68 (b^ 1H)^7·53 (，1H), 7.10 (d, 1HX 5.05 (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), m C23H17BrClN70 之 MS (El) : 522CMH+；)。 h {4 [6/7又(甲氧基出从基似彳^氫从苯并氧氣雜 %，•基H师導，叫终2_胺，以修改範例b的順序 而製備，從步驟3開始，使用U-二曱基乙基7彻，5_四甲基 」〜概2基卜2,3’一氫义4·苯并氧氮雜環庚烧_4(聊缓酸 (乾例9,步驟〗）與2_氨基_5务3_硝基d比啶，接著進 和5，接著步驟1。其後進行步驟2，使用4·氯_6,7_:曱氧^驟4 接著為步驟6。NMR _甲8 51 (d ，未， ^(b,lHX，6l(brjlH),7,1(dd)1H)5724 (； 1H；72〇^% 7.12 (d, 1H), 7.00 (d, 1H)j 4.75 (s, 2H)? 4<49 ^ 2H；4 〇〇 ^ ^), 3-92 (m, 2H), 3.59 (s, 3H)5 C26H24N603 ^ MS (EQ:469 1基 rm(7S)·7-乙基-5,6,7,8·四氫十域·4_ 基]_U4 Γ t 二苯开氧氮雜環庚烧_74M心米_，5__ ，=氣 “’根據範例13的方法，於步驟i使導咖-二甲^基甲） [S} 619 201111371 氧基]羰基}-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷·7_基)硼酸（範例 8,步驟1)以及於步驟2使用(76>4_氯_7_乙基_5,6,7,8_四氫喹唑啉 (试劑製備 3 )而製備。1η NMR (400 MHz,甲醇-d4): 8.44 (s，1H)， 8.34 (s，1H)，7·88 (s，1H)，7.60 (s，1H)，7.47 (d，1H)，7.05 (d，1H)， 4.72 (dd, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.95 to 3.81 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.35 (m, 2H)，1.11 (m，1H)，0.92 (t, 3H);針對 C27H29N702 之 MS (El): 500 (MH+) 〇 甲基（6-{4-[(7S)-7-乙基-2·曱基_5,6,7,8-四氫喹唑啉冬 基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基}_1从13米唑並[4,5七]0比 °疋-2-基)胺基甲酸酯。根據範例η的方法，於步驟1使用(4q[(i，i_ 二甲基乙基)氧基]羰基卜^巧氫心+苯并氧氮雜環庚烧尽基） 硼酸（範例8,步驟1)以及於步驟2使用(7q_4_氣_7_乙基_2_曱基 -5,6,7,8-四氩喹唑啉（試劑製備3 )而製備。ιΗ (4〇〇 ，曱 醇-d4): 8.42 (s，1H)，7.95 (s，1H)，7.58 (s，1H), 7.45 (d，1H)，7·06 (d， 1H), 4.62 (br, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.06 (m,lH), 3.95 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.7S (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.41(m, 2H), 1.16 (m, 1H)，0.98 (t，3H);針對 C28H31N7〇3 之 MS (El) : 514 (MH+)。 曱基[6-(4-{2-[(二曱基氨基）曱基]_6,6_二甲基_5,6,7,8_四氫喹 。坐琳冰基丨^^-四氫-:^-苯并氧氮雜環庚烷：基卜丨乐咪唑並 [4,5-b]吼啶-2-基]胺基曱酸酯。該二鹽酸鹽係以如範例13中，於 步驟2使用1-(4-氣-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喧。坐琳_2_基)-N，N-二曱 620 201111371 基曱胺（試劑製備17)以及劣略步驟6而製備β 4 NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.70-8.54 (m，2H)，8.02 (d，1H)，7.61 (dt，1H), 7.10 (d， 1H), 5.18 (s, 2H), 4.57-4.50 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.27-4.15 (m, 2H), 3.93 (s，3H)，2.93-2.81 (m，8H)，2.57 (s，2H)，1.71 (t，2H)，0.92 (s， 6H);針對 C3〇H36N803 之 MS (ES) : 557.2 (mh+)。 曱基[6-(4_{2-[(二曱基氨基)曱基]-6,6-二曱基_5,6,7,8_四氫喹 嗤琳冰基从^⑼氫^苯并氧氮雜環庚烷^基”乐苯並咪 唑-2-基]胺基曱酸酯。以如範例13中，於步驟2使用 二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-；2-基)->^-二曱基甲胺（試劑製備17) 以及於步驟3使用2, 4-溴-2-硝基苯胺’再省略步驟6而製備。ιΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (d, 1Η), 7.58 (d, 1H)) 7.45 (td, 2H), 7：4〇 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.37-4.31 (m, 2H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.50 (s,
2H)，2.37 (s，6H)，1.68 (t, ：2H)，0.91 (s，6H);針對 c31h37N703 之 MS (ES) ： 556.2 (MH+) ° 範例14 6-(4-{5_[(4-氣基苯基)曱基]-6-甲基赞咬_4_基卜2,3,4,5·四氮丄心苯 并氧氮雜環庚娱*-7-基)-1丑_苯並味唾_2_胺 步驟1 :將在曱醇與2Μ氫氧化卸（1 : 1，2 mL)中之曱基 [6-(4-{5_[(4-|t基苯基)曱基]-6-曱基。密啶_4_基}_2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷-7-基)-1//-苯並咪唑-2-基]胺基曱酸酷（範例2)(60 mg，0.11 mmol)的混合物於65°C攪拌18小時。冷卻該反應混合 物，以2M鹽酸調整至pH 10，濃縮，以醋酸乙g旨（1〇 mL)稀釋， 621 [S1 201111371 以鹽水溶液（5 mL)沖洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮。由製 備型反相HPLC純化該殘餘物，以提供6_(4-{5-[(4·•氟基苯基)甲 基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-1，4·苯并氧氮雜環庚烷_7_ 基)-1//-苯並咪峻-2-胺（29 mg，54%產率）。NMR (400MHz，甲 醇-d4): 8.44 (1H)，7.37 (dd，1H)，7.31 (s，1H)，7.29 (s，1H)，7.14 (dd， 1H), 7.07-7.01 (m, 2H),6.99 to 6.91 (m, 3H), 6.70 (br, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.26 (m，2H)，3.95 (s，2H)，3.86 (m, 2H)，2·19 (s，3H)，針對 C28H25FN6〇 之 MS (El) : 481 (MH+)。 使用類似的合成技術並於步驟丨巾以替代的起始試劑取代，以' 製備下列本發明之化合物。替代的起始材料除非另外指明，為由 商業上獲得。 四6]4-[6,7_雙（甲氧細琳冰基阳从四氣从苯并氧氮雜 %庚烧m根據· 14的村，使用甲美 雙㈣基)輸姻，3,4,5，氫从笨并氧^ 兀土 }-1私本亚咪唑-2-基)胺基曱酸酯（範例 3H) ijf, Γ η'νο'49 ^ 2Η)，4Ό〇 (S，3Η)，3·92 2ΗΧ 159 ^ ’ 十對 C27H25N503 之 MS (ΕΙ) : 468 (ΜΗ+)。 6佩6-二甲基-⑽，氣噎。坐料基知，4,5-^ ‘ ^讀烧_7_基卿苯並她·胺。根據範例Μ的方法， .! 4 ^ ：!6；[4"(6,6'"^^ ，开魏齡级7·基Η料並料_2_基丨胺基甲_ (範 622 201111371 例 27 )而製備。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.70 (s，1Η)，8·56 (s， 2H), 7.68 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H)? 7.01 (d, 1H), 5.08 (br s, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.73 (s，3H)，1.58 (t，2H)，0.84 (s，6H);針對 C26H28N60 之 MS (El) : 441 (MH+) 〇 範例15 iV-(2·氟乙基)-5_(4-{5-[(4·氟基苯基)甲基】-6-甲基嘧咬_4-基}-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基)-1丑-苯並咪唑-2-胺 步驟1 .將2-氣乙基胺鹽酸鹽（282.4 mg，2.83 mmol)懸浮於 1 : 1 THF : DCM ( 6 mL )，再加入 DIPEA ( 2.5 mL，14.35 mmol)。 將該混合物冷卻到0。(：，再以針筒於5分鐘内緩慢加入硫光氣(217 uL，2.8 mmol)接著使其在3〇分鐘内緩慢加溫至室溫。接著加入 4-漠化苯-1,2-二胺（530 mg, 2.8 mmol)，並且讓該反應混合物於 室溫攪拌超過額外的12小時。濃縮該混合物，並以醋酸乙酯與 10/〇杯彳豕酸>谷液分層該殘餘物。以額外的1〇%檸檬酸溶液接著為 鹽水沖洗其有機層时，經由無水硫咖賴，韻、並濃縮。將 其獲得之硫代尿練混合物加至恤（15 mL)，絲加入果(] 氧化物（,640 mg’ 2.95 mmol)。將該混合物回流6小時，接著) 授拌額外的6〇小時。將該粗混合物經由—土塾過遽，^ 通-，n缩麵物，接著帶回至醋酸乙自旨。以】】 二=„有機溶液—次’並丟棄其有機相。.過濾、其水如 ”里不岭之殘餘物’並且將50%氫氧化納溶液逐滴加入以產 [S1 623 201111371 物至PH 9-10。接著以醋酸乙酯萃取其水相-次，並且以 玄有機冷液’接著經由無水硫酸納乾燥，過濾並濃縮以 糖之5嚙雜氟乙基)擺笨并_唑1-2-胺（390 mg, 產率）其不而進-步純化而繼續進行。針對阳邮％之 MS (EI) : 258, 260 (ΜΗ+；)。 、，步驟2:將以此方式於步驟1獲得之潘峰氟乙基苯 并Μ 米坐 1 2-月女（390mg，1.51 mmol)加入 THF (15mL)，接著 力入 DIPEA (600 uL，3.4 mmol)與氣曱酸異丁醋（4〇〇 uL，3 〇6 職〇1) ’於⑽攪拌該混合物1小時。將該混合物濃縮，並以醋' 1乙1曰和10/。#杈g复溶液將該殘餘物分層。以鹽水沖洗其有機 相，’二由無水硫酸鋼乾燥，過濾並濃縮。以石夕膠層析純化該殘餘 ，’以提供為無色結晶固體之異丁基5•漠_2_(2_乳乙基氨基m_ 苯並间咪唑-1-羧酯（29〇1^，54%產率）。針對(：141117；81<1^3〇2 之 MS(EI) : 358,360 (MH+)。 步驟3 :將異丁基5备2-(2-氟乙基氨基)_丨乐苯並[d]咪唾小 缓酸（76mg，0.21 mmol)、（4-{5_[(4·氟基苯基)甲基]各甲基喷啶 -4-基}-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7-基)棚酸（；範例8步 驟 2) ( 1〇〇 mg，0.25 mmol)與[1，1’_雙(二苯基磷)二茂鐵]二氣鈀(π) (8.5mg，0.01mmol)力口入二氫六環（lmL)和水（2〇〇uL)中， 接著加入DIPEA ( 180 uL，1.03 mmol)並於12小時内加熱該混合 物至95 °C。冷卻至室溫時，以醋酸色酯稀釋該粗混合物，並經由 無水硫酸鈉乾燥，接著經由一矽膠墊過濾。濃縮該過濾物並將該 624 201111371 殘餘物加至曱醇（5 mL)，並以加入50%氫氧化鈉溶液鹼化。於 室溫攪拌該甲醇溶液0.5小時，再濃縮。以醋酶異丙酯與丨M氫 氧化鈉溶液將該殘餘物分層◊以額外的1Μ氫氧化鈉溶液沖洗該 有機相二次，接著經由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。以矽膠層 析法’使用20 : 1醋酸乙酯：乙醇，再以1〇0/〇之於二氣甲烷中之 曱醇作為沖提液以純化該殘餘物。將包含純物質之分餾物濃縮， 並以乙醚研碎該殘餘物。以過濾收集該懸浮液，以提供秌(2-氟乙 基)-5·(4-{5·[(4-氟基苯基）曱基]_6_甲基„密。定斗基}_2,3,4,5_四氫 _1，4_苯并氧氮雜環庚烷-7-基)-1及-苯並咪唑-2-胺（27.4mg，25%產' 率）。〗HNMR (400MHZ，DMSO-d6): 10.84 (br s，1H)，8.50 (s，1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 4H), 6.98-6.91 (m, - 3H), 6.85 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.25 (br s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.77 (br s, 2H), 2.16 (s, 3H) 〇 C30H28F2N6〇 ^ MS (El) : 528 (MH+)。 使用類似的合成技術並在步驟i中以替代的起始試劑取代，並 且根據適用於給定保護基之文獻技術，於步驟2和3進行所需的 保4基引進/移除（參見例如：Greeng· and Wuts，Pr〇tective 匕
Organic Synthetic, Wiley-Interscience )，以製備下列本發明中之化 合物。替代的起始材料除非另外指明，為由商業上獲得。 秌乙基-6-(4-{5-[(4·氟基苯基）曱基;μ6_曱基嘧啶_4_基}_2,3,4,5_ 四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基)_丨从苯並咪唑_2_肤。根據範例 15的方法，於步驟1使用異硫氰酸乙烷而合成。WNMR (400 ΜΗζ， 625 [S] 201111371 d6-DMSO)： 10.78 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.24 (br d, 1H), 7.14 (d, 6H), 6.98 (d, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.32 (dd, 2H), 2.16 (s，3H)，1.19 (t，3H)。針對 C3〇H29FN60 之 MS (El) : 509 (MH+)。 6-[4-(6,6-二曱基·5,6,7,8-四氫喹唑啉 _4_基)_2,3,4,5-四氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚院-7-基]_N-(2_氟乙基苯並味。坐_2_胺。根據範例 15的方法’於步驟3使用[4-(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喧吐淋-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]硼酸（；試劑製備23) 而合成。1HNMR(400MHZ，DMSO-d6): 9.41 (tr, 1H), 8.71 (s，1H)， 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 5.09 (s, 2H)，4.73 (tr，1H)，4.62 (tr，1H)，4.47 (s，2H)，4.20 (s，2H)，3.86 (q， 1H)，3.79 (q，1H)，2.54 (s，2H)，1.57 (tr，2H)，0.86 (s，6H);針對 C· 2sH31FN60 之 MS ¢1) : 487 (MH+)。 6·[4-(6,6-二甲基_5,6,7,8_ 四氫喹唑啉 _4_ 基)-2,3,4,5-四氳-1，4-苯 并氧氮雜環庚烧-7-基]-N-乙基-lif-苯並咪唑_2_胺。根據範例15的 方法，於步驟1使用異硫氰酸乙烷，並且於步驟3使用[4_(6,6-二 甲基^”’氫啥唾啉斗基”如乂四氫义^苯并氧氮雜環庚 烷-7_基]硼酸（試劑製備23 )而製備。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.37 (s，1H)，7.56 (d，1)，7.43 (dd，1H)，7.38 (s，1H)，7.20 (s，2H)，7.00 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.35 (q, 2H), 2.70 (t, 2H)，2.47 (s，2H)，1.60 (t，2H)，1.19 (t，3H), 0.86 (s，6H);針對 C28H32N60 之 MS (El) : 469 (MH+)。 626 201111371 範例16 5 (4 (1 [(4氟基苯基)甲基】·6·子基倾冬基卜四氨从苯 并氧氮雜環庚燒_7·基)-3乐味唾並[4,1_b] °比咬-2-胺 乂驟1將石贼卸⑶·211 g，LBrnmol)加人在二氫六環（3mL) 、卜 + )中之(4-{5_[(4-氟基苯基）甲基]嘧啶-4-基}-2,3,4,5_ 四氮K苯并氧氮雜環庚烧·7_基)蝴酸（範例8,步驟2) (0.200 g， 0.509 mmol)與2·氨基_6_氯_3_雜喊⑻⑽〇 _麵⑷的 一溶液。將以_引入該溶液5分鐘，再加入二氣[U_雙(二苯基 磷)]二茂鐵I巴⑼二氣曱烷加合物（〇〇42g，i〇m〇i%)。將其生 成之懸浮物在-封閉管容器中於9〇 〇c加熱2〇小時。冷卻至室 溫時’以乙腈（25 mL)轉棘合物，接著猶頻縮，以提供 為/由狀之6·(4_{5_[(4·氣絲基做_4·基卜2,3,4,5_四氮_14_ 苯并氧氮雜環庚烧-7-基)各石肖基岭2-胺⑺夠，1〇〇%產率）’， 其不需進-步純化而使用。針對喊师办之 (ΜΗ+) 〇 步驟2 :將觸巴碳（0.20〇g)與冰醋酸（1 mL)加入在乙醇 (2〇祉）中之如在步驟！中獲得之6例1_[(4_氟基苯基)甲基卜密 。定_4-基丨切^氫从苯并氧氮雜環庚以基咖肖基岭2· 胺⑽47 g，0.508 mmd)的溶液。以 > 接著使用Pair裝置在H2(g)於40psi的條件下氫化！小時*慮及 濃縮生成棕色麟物，其___ ο:丨甲㈤純 化，以提供為淡棕色油狀之6-(Hh(4_氟基苯基）甲基]如定_4· 627 1 201111371
和碳酸氫納（50 mL)沖洗該溶液， mol)的溶液。於8〇 〇c授拌該反應混合物2小 加入醋酸乙醋（_mL)至該殘餘物，並以飽 L)冲洗表谷液’接著經由無水硫酸鈉乾燥。過 濾並_生成-棕色殘餘物’將其攜入乙趟（1〇mL)且以過遽收， 集該生成之沉澱物，以提供為棕色固體之甲基[5_(4·{5_[(4_氟基苯 基)甲基]鳴。疋-4-基}-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧_7_基)_3开· 咪唑並[4,5-6]吡啶-2-基]胺基曱酸酯（〇 7〇 g，3〇%產率）。針對 C26H25FN60 之 MS (EI) : 457 (MH+) 〇
步驟4:將2 Μ氫氧化舒溶液（3 mL)加入在曱醇（3 mL) 中之甲基[5-(4-{5-[(4-1基苯基）曱基]嘧啶_4_基卜2,3,4,5_四氫 -1，4-笨并氧氮雜環庚烷-7-基)-3/^米唑並[4,5-0]吼啶-2-基]胺基曱 酸酯（0.70 g，0.129 mmol)的溶液，並於1〇〇 °c加熱該混合物j 小時。冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物並接著以水（5眺）稀 釋並以1 Μ鹽酸調整pH至9。以過濾收集該生成之沉澱物，溶解 於少量曱醇’並以製備型反相HPLC純化，以提供5_(4_{5_[(4_氟 基苯基)曱基曱基嘧啶-4-基}·2,3人5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚 烷-7_基)_3私咪唑並[4,54]吡啶-2-胺（0.0283 g，46%產率）。lH 628 201111371 NMR(4〇〇MHz’ 甲醇七：8 45 (s，1H)，775 (d 7.17 (d, 1H), 7,1-7.06 (m, 3H)j 7.01-6.96 (m 3H) 4 ； ^ (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 3,9 (t, 2H), 2,2 (, 3H； ; ^55 ^ 4·30 MS (El) : 482 (MH+)。 $ C27H24FN70 之 範例17 顺-二曱基-6-(4-喹啉<基_2 3 4 l A M本并氧氮雜3t庚烷-7. 基苯並味唾·2_胺 步驟η將在WV-二曱基甲酿胺（1〇 mL) 基-2,3,4,5-四氫苯并氧氮雜環庚烷_7_基 圭4 1、 η, ，—如（乾例 2) (50 mg，（U3 _υ、ΛΗ氣(二甲基氨基)亞甲基甲基甲胺之>氣 雜鹽（44mg，0.16mm〇1)與^甲基嗎琳（020^ 9聰⑷加 熱至140，C卜]、時。冷卻該反應後，以醋酸乙§旨（8〇扯）稀釋， 並以水（2x20 mL)和鹽水（20mL)沖洗兩次。經由無水硫酸納 乾燥該溶液，過濾並濃縮成固體殘餘物。將該殘餘物帶至况二 甲基曱醢胺（3 mL)，接著以氣仿（15 mL)稀釋。以過遽收集 該產生之固體’並使用相同技術再沉澱一次該濾餅，以提供為灰 色粉末之况I二曱基-6-(4-喹啉-4-基-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜 環庚炫-7_基)]私苯並°米°坐-2-胺（27 mg, 48%產率）。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO)： 8.56 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.06-7.97 (m, 2H), 7.90 (br s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 6.99 (dd, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.28 (s, 6H) ； if 對 C27H25N5〇 之 MS (El) : 436 (MH+)。 m 629 201111371 範例18 Ή2-環丙基-m·苯並咪唑冬基)_4_喹啦_4_基_2,3,4,5_四氫_1，4_笨并 氧氮雜環庚烷 步驟1 :將0-苯并三唑-iV;AVV’,iV’-四甲基尿囊素之六氟磷酸鹽 (0.15 g，0.40 mmol)加入在二曱基甲醯胺（1〇mL)中之環 丙烷羧酸（33 mg，0.39 mmol)，並於25eC攪拌該混合物30分鐘。 加入4-(4-啥啉冰基力祁-凹氫苯并氧氮雜環庚烷尽基体-❻二 胺（範例2) (l〇〇mg，〇.26mmol)，再加入N•曱基嗎啉（66此， 0.60mm〇l)並於25 τ攪拌18小時。以醋酸乙酯（8〇mL)稀釋' 該反應，並以2M氫氧化鈉溶液（4〇mL)、水（4〇mL)和鹽水 (20 mL)沖洗。經由無水硫酸鈉乾燥該有機相，過渡並漢縮。以 石夕膠管柱層析（曱醇/醋酸乙g旨，丨：8)純化該殘餘物。由此提供 AK2:氨基邻-顿冰基_2,3,4,5_四氫笨并氧氮雜環庚烧_7_基)苯 基)環丙㈣胺（55 mg，47〇/〇產率）。針對C28H26N4〇2之M : 451 (MH+) 〇 步驟2 :將在醋酸（1G mL)巾之叫氨基MU4.基 沿❻四氫苯并氧氮雜環庚以⑷苯旬環丙甲酿胺⑺呢， (U2 mmd)的溶液加熱至11()4小時。將該反應混合物冷卻並 濃縮。將該殘餘物以石夕膠層析，使用甲醇〆醋酸乙醋ι : 1〇為沖提 液將匕s刀！田物之產物濃縮亚以製備型反相三氣 醋f衝之乙猜嶋動剔傾嶋，峨為其三氣醋 酉文鹽之環丙基收苯並咪唾·卜基)冰啥料基·2，似四氯 f S3 630 201111371 -1，4-苯并氧氮雜環庚烧（16.6 mg，32%產率）。lH nmr _腿 d6-DMSO): 8.57 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.88 (s, 1¾ 7.70 (m, 3H), 7.61 (dd, 1H), 6.99 (dd, 2H), 5.30 (br s, 2H), 4 62 (br s 邱，从（br s，邱，w (m，1H)，u (m，4H);針對&此即之 MS (El) : 433 (MH+) 〇 使用類似的合成技術並且於步驟i中以替代的起始試劑取 代，以製備下列本發明之化合物。#代的起始材料除非另外指明， 為由商業上獲得。 7-m(曱氧基）曱基]專苯並抓6_基卜4•餘4备2 3 4 5 四氫从苯并氧氮雜環舰。根據範例18的方法，於步驟靡 〇 NMR (400 MHz, d,DMS〇); 8>5? (4 m) 833 (d, 1H), 7.96 (m, 3¾ 7.89 (S} 1H), 7.68 (m 3H) 7 61 id 1H) :;=3(S，2H)，，，^ =丙基-料並祕gw㈣4似妙四氯狀苯 开氧鼠趣航。雜細1δ 二 職（侧ΜΗ"彻〇)^(；^1使用丁酸而合成。 吼 7拙（m，3H)，7.58 (d，1H)，7 （d，出)，酬d， 7.02 (d,1H), 4.61 (S) 2H) 4.38 (br s ^ 4 ^ ^^ ^ U2 (q, 2H)j 0.95 (t, 3H)) ; c ^ 4/2 ^ ^ 2Ηλ 2·81 ft (MH+)。 十十 2出2办4〇 之 MS (EI) : 435 吵環減收笨並咪从基)_4•嗤琳 苯并氧氮雜環舰。根據範例ls的方法基:沿时1 於步驟1使用環戊烷 [S] 631 201111371 酸而合成。1H NMR (400 MHz，d6_DMS〇): 8 61 (d lH) 8 〇4 (d 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.59-7.41 (m, 4¾ 7.11 (d, m), 7.04 (d, 1H), 4.63 (s, 2H) 4.38 (br s, 2H), 3,82 (br S) 2H), 2.11 (m, 2H), 1.90 (m，2H)，U9 (m, 2H)，L67 (m，2H);針對 C3〇H28N4〇 之祕 (El) : 462 (ΜΗ+；)。 7-(2-環己基-i从苯並味唾_6·基M-啥琳 苯并氧氮雜環庚烧。根_例18的方法，於步驟 雜 酸而合成。iH職(彻MHz，d6韻寧.62(d，m)，叫_ 7-95 (rn 3H), 7.68 (m, 3H), 7.63 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 1H) 2〇Tl ^63 ^ 2H)，439 (br S，2H)，3,81 (5Γ 2Ηλ 2·84 机 ， ,2H), 1.89-1.74 (m, 8H), 1.63-1.25 (m? 2H) ； C?lH3〇N4〇 之 MS (El) : 475 CMH+)。 7二(2:竹°定-3_基_1縣並°米唾-6-基)_4_嗤琳斗基-2,3,4,5-四氫 1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例18的方法，於步驟1使用N_B〇c 吖丁啶领酸而合成、NMR (4G〇 MHz，d6_DMs〇): 8 % ㈣， 7 Μ Μ，1H)，7 55 ⑼ 1H)，7.95 ㈣ 3Η)，λ88 (S，1H)，7.70 ㈣ ，0 (m, 1H), 7.02 (d,2H), 5.30 <s, 2H), 4.62 (br s, 2H), 4.22 (br )’ （br s，5H)，針對 C28H25N5〇 之 MS (El) : 448 (MH+)。 (底疋基-1从苯並咪。坐-6-基)-4-喧琳_4_基_2,3,4,5_四氳 -1，4-本并氧氮雜環庚烷。根據範例18的方法，於步驟1使用消旋 之 N_B〇C 哌啶醆而合成。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO)·· 9.96 (br ΜΗ), 9.37 (m, IH), 8.58 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.90 (s, ，7.77-7.58 (m，4H)，7·〇〇 (m，2H)，5.30 (s，2H)，4.62 (m，3H) 4.42 632 [s] 201111371 (br s，況)，3.41 (d，1H)，3 ls (m，m)，2 a (m，姐 對 C31H33N50<Ms(Ei):492_+)。 ’ .（m，5H);針 曱基乙基邮·苯並σ米唾各基]冰 氩-1，4-苯并氧tj靖歧。根例18的 ·^ ’3,4,5’四 1H)，7.97 ㈣ 3H)，7別（br s，1Η)，7·75 (br s 2H) 7 丄，1H)，8.35 (d， (m，1H)，7.00 (dd，2H)，5.29 (s 2H) 4 69 ^ (m，1H)，7·61 3.43 (m，1H), 1.44 (d 6H).針針 C H XT Γ S，3H) 4.4〇 (br s，2H)， ^ i / 29 讽〇之叫拉）：451 (_。 =，了 土·5,6,7,8•四氫4抓4_基>7_(2_乙基也苯並_ ° )·，，，5,氫~M_笨并氧氮雜環紐。根據範例18的方 ^ ’痛略师，獻於步驟2使叫4條二甲基_5,6,7,8_四氫 啥唾琳冬基)·2,3,4,5·略M•苯并氧氮雜環庚烧I基]苯-以工 Sx— ψ ga ffij|J^ 〇 ιΗNmr ^4〇〇 d6-DMSO): 8.69 (s, Η), 7.94 (s, 1Η)，7.84-7.78 (m，3Η)，7.60 (m，1Η), 7.35 (s，1Η), 7.23 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.18 (dd, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.58 (t, 2H), 1.45 (t, 3H), 0.85 (s, 6H);針對 C28H31N5〇 之 Ms (m) : 454 (MH+)。 範例19 7 [2-(曱硫基)-1及H东唾_6·基】·4·嗅琳_4·基_2,3,4,5_四氫]，4_苯 并氧氮雜環庚烷 步驟1:將U’-硫代幾基二味嗅（587 mg，3 29mm〇1)加入在 四氣。夫喃（30mL)中之4-(4-啥琳冬基_2,3,4,5_四氮4,4_笨并氧氮 趣庚烧-7-基)-笨-1，2-二胺（⑽mg，165麵。丨，根據範例2步驟 633 [S] 201111371 的方法合成）的溶液’並於室溫攪拌該反應混合物20小時。濃縮 該混合物，並將該殘餘物自甲醇結晶，以提供為棕色固體之孓(4_ 喹啉_4_基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基)4,3_二氮_2//_ 苯並咪唑-2-硫酮（357 mg, 51%產率）。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.74 (s, 1H), 12.66 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.49 (dd，1H)，7.40 (s，1H)，7.24 (d，1H)，6.97 (m，2H)，5.21 (s，2H)， 4.58 (m，2H)，4.33 (m，2H);針對 C25H20N4〇S 之 MS (El) : 425 (MH+) ° 步驟2.將在一曱基曱醯胺（5 mL)中之5-(4-喧琳-4-基-2,3,4,5_ 四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基二氫_2乐苯並咪唑_2_硫酮 (•355 mg, 0.84 mmol)、碳酸鉀⑸8 mg，4 18 讓〇1)以及曱基 碘（119mg，0.84mmol)的懸浮液於室溫下攪拌1小時。加入醋酸 乙g旨（100mL) ’並以水（2x2〇mL)、5〇/〇氯化鋰溶液（2x2〇mL) 與鹽水（20mL)冲洗其有機層，經由硫酸納乾燥，過濾並漢縮。 於石夕膠官柱層析（二氣甲烧/曱醇95 : 5)以提供為棕色固體之該 標題化合物（220 mg，60%產率负 NMR (400 MHz, CDC13): 8.71 (d，1H)，8.09 (m，2H)，7.66 (m，1H)，7.57-7.42 (m，5H)，7.17 (d, 1H)， 6.98 (d，1H)，4.54 (s，2H), 4.36 (m, 2H)，3.84 (m, 2H)，2.82 (s，3H); 針對 C26H22N4OS 之]VIS (El) : 439 (MH+)。 634 201111371 範例20 TV-乙基_6-(4-喧琳-4备2,3,4,5-四氫·从苯并乾氮雜環庚烧·7_ 基)-1丑•苯並咪唾_2_胺 將在乙醇OmL)中之7_[2-(甲硫基y尺-苯並味嗤冬基]·4·啥 琳-4-基 _2,3,4,5-_-l，4-^Ail_^(52mg,ai2mmd， 根據範例19的方法而製備）與乙胺⑴此）的—棘以微波輕 射於150oC加熱8小時。以製備型反相(〇1%醋酸銨水溶 液-乙腈）純化其粗㈣’以提供為無色固體醋酸鹽之該標題化合 物（4 mg，7%產率）。iH NMR (400 MHz，甲醇_山):8.55 (d，m)， 8.15 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.42 (m, 1H)，7.33 (dd，1H)，7.29 (d, 1H), 7.09 (m，2H)，4.69 (s，2H)，4.41 (m， 2¾ 3.92 (m，2H)，3.44 (q，2H)，1.94 (s，3H)，1.31 (t，3H);針對 C27H25N50 之 MS (El) : 436 (MH+) 〇 使用類似的合成技術並以替代的起始試劑取代，以製備下列本 發明之化合物。替代触始材獅非另外指明，融商#上獲得。 M(l-曱基乙基)邻-料_4_基.^^氫从苯并氧氮雜環 庚烧·7-基)_1私苯並味唾_2_胺。根據範例2〇的方法，使用異两胺 而製備為三氟醋酸鹽。ihnmr(4〇〇 Mfc,曱醇_山)：8.38 (d，出） 8.33 (d，1H)，7.98 (m，1H)，7.91 (d，1H)，7.76 (m，1H)，7·68 (m，1H)， 7.60 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.63 (m，2H)，4.43 (m，2H)，3.92 (h，1H)，1.40 (d，6H);針對 C28H27N5〇 之 MS (El) : 450 (MH+)。 201111371 範例21 甲基（6-{4-[6,7-雙(甲氧基)啥琳冰勒似^氫-从苯并氣氮 雜環庚烧-7_基}-1丑·咪唑並[4,5_b]吡咬-2-基)胺基曱酸酯 步驟1 :將在NMP (2 mL)中之商業上可得之4_氣-6’％二甲 氧基啥琳（120 mg，0.53 mmol)、7_漠_2,3_二氫从苯并氧氮雜戸 庚烧鹽酸鹽（範例2,步驟υ (2〇〇mg，〇53mm〇i)、二異丙^ 乙胺（〇.14g，U mmol)的混合物在微波反應器於i2〇〇c授掉二 分鐘。冷卻到室溫後，直接以石夕膠快速層析（0-10% ?醇二氯甲 烷梯度）純化該反應混合物，以提供何6,7_雙(甲氧基)喧琳斗基]7 漠说^氫从苯并氧氮雜環庚…⑸畔概產率）%' 對 C20H19N2〇3 之 MS (ΕΙ) : 415 CMH+)。 ^知2 ·將在-认：氫六環（2〇⑷和水…中的商業 切得之3-石編-(4,4,5,5-四甲基-U，2·)惡勝2舟比衫胺 125 mg，0.47 )、4_[6,7_雙(f 氧基㈣似·基]4 $ 略苯并氧氮雜環庚烧⑽mg，0.47 mm〇i)、與二氣甲烷 複合丨?、似:雙(二笨基磷)二茂二氯鈀⑻(34吨，0.05 =广酸鉋'3。。哪24職。〇的混合物以氮氣脫氣5分鐘， ^者於93 C獅18小時。將該反航合物冷卻至室溫，以醋 =乙醋⑽mL)稀釋，再經由，土塾.以鹽水⑵祖） 過祕，經㈣義乾燥，過敍濃縮。_職速層析 J〇至1〇% f醇_二氣甲❹屯化該歹建餘物，以提供Μ4·[6,7·雙(甲 乳基)噎料基]·2,3,4,5·略Μ•料魏轉庚W删确基
636 201111371 吡啶-2-胺（135 mg，76%產率）；針對 c25H23N5(^ms ⑽： 474 (MH+)。 步驟3:將5爷[6,7-雙(甲氧基)噎琳+基]-2,3,4>四氛-1,4-苯 并氧氮雜環庚烧-7_基}_3-硝基吼咬_2_胺（135mg，〇28mm〇1)、鈀 (於木炭，Wmg)與甲㈣5mL)的混合物於㈣裝置在 45psi氫化18小時。過濾該混合物再濃縮，以提供5_{4_[6,7_雙(曱 氧基)啥琳冰基阳私凹氫从苯并氧氮雜環庚烧^基㈣咬 -2,3-二胺（lb mg，卿0產率），針對 C25H25NA 之 ms (m) : 444 (MH+) ° 步驟4 ·將I，3-雙(甲氧絲)_2_曱基1硫代尿素（4〇吨，〇 w mmol)加入在醋酸（3 mL)中之5 {4·[6,7雙（曱氧基)喧琳_4· 基以如-凹氫-认笨并氧氮雜環庚烧-^奸比唆处二胺⑻ :0.19mm〇1)的溶液。加熱該反應混合物（65。〇 18小時，並 亂缩。將生成的殘餘物溶解於乙猜，並以製備型反相 HPLC 純 化’以提供為白色固體之甲基（6-{4_[6,7-雙（甲氧基）啥淋-4-基]-2’3,4,5-四氫-1，4_笨并氧氮雜環庚烧_7_基卜1从哺。坐並[4,5七]吡 疋 2 基)胺基甲 旨（55 mg，54%產率）。NMR (400 MHz, DMSO-D6). δ 7.93 (br，2H)，7.93 (br，1H)，7.78 (br，1H)，7.59 (dd，lh), 7.31 (S, 1H), 7.14 (dd, iH), 7.09 (s, 1 H), 6.95 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.43 (m，2H)，3·89 (s，SH)，378 & 邱，373 ㈣即，3 mg, _， 針對 C28H26N6〇52Ms(ei):527 (mh+)。 637 [S3 201111371 範例22 4·(7·乙基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4岣嘧啶_4_基)_7_(2_曱基q从苯並 味唾-6-基)-2,3,4,5_四氫-1，4-苯并魏雜環庚烷 .步驟1 :將在甲醇（5 mL)中的5〇%醋酸混合物中之7_(2_甲 基-1//·苯並，坐_6_基)_4_[7_(苯基曱基⑹从四氮咖定祁㈣ 奢定-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷（範例1) (0.13 g, 0.26mmol)的溶液於10%Pd/C存在下，使用订震盪裝置於3〇 psi氫化。過;慮去除其催化劑，並濃縮該溶劑以提供曱基乐 苯並咪唑-6-基)-4-(5,6,7,8-四氫。比。定并[4,3青密啶_4-基)-2,3,4,5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷（01g，定量）。針對€2此抓〇之娜 (EI) ： 413 (MH+) 〇 步驟2 :將三乙醯氧基硼氫化鈉（66 mg，〇 31 mm〇1)於〇 〇c 加入在10〇/〇四氫π夫喃溶液（5mL)的混合物中之7_(2_曱基_n·苯 並0米吐各基)_4-(5,6,7,8-四1/比°定并[4,3青密咬斗基)-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚院（〇1 g，〇 26 mmol)與乙搭（18 L, 0.31 mmol)的溶液’並將該反應混合物於室溫攪拌過夜。以醋酸乙酯 (50mL)稀釋該反應混合物，以鹽水沖洗（25mL)，經由硫酸 納乾燥，過濾並濃縮該溶劑。以製備型反相HPLC (〇.1%醋酸銨 水溶液-乙腈）純化以提供4-(7-乙基-5,6,7,8-四氫吡啶并|3,4-4嘧 °定-4-基)-7-(2-甲基-1从苯並咪唑-6_基)_2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷（48 mg, 42% )。NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.44 (s， 1H), 7.94 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56 (dd, 638 201111371 1H), 7.06 (d, 1H), 4.84 (br d, 2H), 4.40 (br s> 4H), 4.18 (br s 1H) 3.98 (br s, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.28 (dd, 2H), 3.i8 (br s> 2H)j 2 g4 (b； s, 1H)，1.22 (t，3H)。針對 C26H28N6〇 之 ms ⑽：441 (MH+)。 範例23:6-(4-喧琳-4-基站仏凹氫从苯并氧氮雜環庚烧-7· 基)-1Η-笨並味吐_2-胺 將在二氣曱烧中之3 Μ漠化氰溶液⑻〇乱）加入在甲醇（丨 mL)中之4_(4_啥淋_4备^，^氫从苯并氧氣雜環庚烧·〜 基)-苯二胺（9〇mg ’ 0.14職〇卜根據範例2的方法而合成） 的溶液，將該反應混合物於室溫攪拌8天。在這段時間，於反應' 時間 1 天(O.lOmL)、2天(0.20mL)、3天(〇2〇mL)以及 4 ' 天（〇.20 mL )後’力口入額外的溴化氰。加入醋酸乙酯（50 mL )， 以〇.5N氫氡化鈉溶液（2x 50 mL)、水（5〇此）以及鹽水（50 mL)沖洗該溶液，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。以製備型反相 HPLC (〇.1%醋酸銨水溶液-乙腈）純化以提供為灰白色固體的其 酉曰酉夂鹽之该標題化合物（8 mg，7%產率）。’'H NMR (400 MHz，甲 醇琳 8.54 (d，1H)，8.14 (d，1H), 7.94 (d，1H)，7.73 (m，1H)， 7·6〇_7·47 (m，,，7‘38 (m，1H)，7.3l (d, 1H)，7.10 (d，1H)，7.07 (d, 1H)’ 4.70 (S，2H)，4.41 (m，2H)，3.93 (m，2H)，1.94 (s，3H);針對 c25H2丨n5〇 之 ms (EI) · 40δ (MH+)。 、範例24 ·义乙基曱基喹唑琳基)-2,3,4,5-四氫-1，4_苯 并氧氮雜環庚貌基Η丑-苯並哺吐：胺 步驟1 * y念 •将在二氫六環中之鹽酸（4 Η 50 mL，200 mmol)力口 入在一氣六環（50 mL)中之l，l-二甲基乙基7-(4-氨基-3-石肖苯 [S3 639 201111371 基>2,3_二氫]，4-苯并氧氮雜環庚烧-4_-細旨（l〇 g，26 mmc>1) 的=液，並於室溫攪拌該混合物16小時。再移除其揮發性材料， 以提供找產率之邻絲并魏雜環庚烧 基)苯胺二鹽酸鹽。針對C丨5Η15Ν3〇3之MS⑽：286 (Μη+)。 …步驟2 ··將在腑（11⑷中之2•硝基_4似仏四氯从 ，开氧氮雜環庚炫_7_基)苯胺二鹽酸鹽㈤吨力職。】）、4_ 乳-2-甲基噎峻琳（！ 79 mg，j ·〇咖〇1)與二異丙基乙胺（此，* 〇 麵^的溶液加熱至90。(：並授摔4〇分鐘。冷卻至室溫後，，將 欠力入》級應/(^合物。以過濾收集生成之橘色沉殿物，再乾燥， 以提供為亮橘色粉末之4_[4_(2_甲基喧錄4_基AW,氣林 苯并氧氮雜環庚烧-7-基]_2_硝基苯胺⑽mg，⑽麵〇ι，89% 產率）。針對 C24H21N5〇3 之 MS (EI) : 428 〇ίίί+；) ◊ 步驟3:將絶碳（渥，100 mg)加入在THf( ΐ2扯）中之叩普 甲基喧协喷切义略认苯并氧氮雜環庚料基中肖 基姻38〇mg，_mmol)的溶液。將其生成的懸浮物引至4〇 抑之氫氣環境5小時。經由鶴土過遽以移除其催化劑，並濃縮 遠過慮物’以提供為橘黃色固體之4仰甲基喧唾琳_4: 基取㈣氫-认苯并氧氮雜環庚如姻^二胺⑽吨， mmol，94/〇產率）。針對之⑽⑽：观（腿+)。 步驟4 :將異硫氰酸乙烧（74此,_咖⑷於〇 %加入在 (5mL)中之4仰-甲基啥㈣-4-基似❿四氫从苯并 乳氮雜壞庚烧-7·基]苯]，2_二胺（知吨⑽麵。〗）的溶液。在 640 [S] 201111371 0 °C攪拌2小時後，將該反應混合物加溫到室溫1小時，再加熱 至45 °C 4小時。再將該混合物冷卻回室溫，並讓其授拌3天。加 入水之後，萃取至醋酸乙酯中。再經由硫酸鎂乾燥其有機相，過 濾，並濃縮。再將獲得的該殘餘物溶解於乙腈（5 mL)與醋酸乙 醋（2mL>將N-(3_二曱基氨基丙基)_N，_乙基碳二亞胺鹽酸鹽（161 mg，0.84 mmol)加入該溶液。回流加熱該混合物丨5小時，並冷 卻至室溫。再加入水與醋酸乙酯。過濾該兩相混合物以移除固體， 气 再將該過濾物分層。以醋酸乙酯萃取其水相。經由硫酸鎂乾燥其 合併的有機萃取物，過濾，並再濃縮。以反相製備型HPLC純化 该殘餘物，以提供二醋酸鹽之N-乙基·6-[4-(2-甲基喹唑啉·4_ 辱)_2,3,4,5·四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基]-1//-苯並味唾_2_胺 (137 1^，〇.24腿〇1，29%產率）。丨1^概（4〇〇]^以卿) 8.01 (d，1Η)，7.79-7.72 (m，1Η)，7.72-7.67 (m，1Η)，7.60 (d，1Η 7-47-7.39 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6 Ί (br s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.47-4.38 (m, 2H), 4.22-4.13 3.37-3.27 (m，2H), 2 48 (s，3H)，189 (s，7H)，U8 (t，邱;’針^ C27H26N6〇 之 ms (El) : 451 (MH+) ό. 、使:類_合餘術並且於步驟4巾㈣代的起始試細 代’以製備下淋發明之化合物。減的起始㈣轉另外 為由商業上獲得。 曰 N-乙基仰·(7_氟啥琳冰基)_2,3,4,5_四氫·M•苯并氧 院二部1从苯並口米唾_2·胺。根據範例24的方法，於步驟2衣 4_氯-7-氟喹啉而製備。1H NMR (400 MHz，CD3〇D): 8 5〇 (d tSl 641 201111371 8.09 (t, 1H), 7.56-7.44 (m> 4H), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.06 (d, 1H) 6 9? (d，H)，4.67 (s, br，2H)，4.36 (s，br, 2H)，3.85 (s，br, 2H), 3.46 ( ’ j7 1.37 (t，3H);針對 c27H24FN50 之 MS (El) : 454 (MH+)。q’ ’ N_乙基·6_[4_(8-氟喹啉斗基)-2,3,4,5_四氳-1，4-苯并氣氮雜環庚 烷-7-基Η#-苯並咪唑-2·胺。根據範例24的方法，於步驟2使用 4-氯-8-氟喹啉而製備。iHNMR (400 MHz，CD3OD): 8.幻_ 7.85 (d, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 7.22 (m, 2H), 7.07-7.〇2 4.56 (s，2H)，4.36-4.30 (m，2H)，3.84-3.78 (m，2H)，3.42 (q，2H)’ j 28’ (t，3H);針對 C27H25FN5〇2 之 MS (El) : 452 (MH+)。 N_乙基·6_[4·(6·氟喹啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚 烷-7-基]-1//-苯並咪唑_2_胺^根據範例24的方法，於步騾2使用 試寧彳4·氯-8_氟喹啉而製備。1HNMR (4〇0 MHz，ChOD): 8.55汍 1H), 8.02-7.96 (dd, 1H), 7.79-7.73 (dd, 1H), 7.60-7.42 (m} 4H)? 7.30-7.21 (m，2H)，7.12-7.07 (m，2H)，4.56 (s，2H)，4.39-4.34 (m，2H)， 3.84-3.79 (m，2H)，3.42 (q，m)，1.29 (t，3H);針對 C27H24FN5〇 之 MS (El) : 454 _+) 〇 範例25 : N-乙基-5-甲基-6-[7-(2,曱基-1丑-咪唑並[4,5钟比咬-6- 基)-2,3-二氫-I，4-苯并氧氮雜環庚烧_4(SH)_基]嘧咬冰胺與4_(6_氯 -5-曱基嘧啶-4-基)-7-(2-曱基-UT-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧II雜環庚烧 步驟1 :將在N-甲基吡咯烷酮（2mL)中之1_曱基丙基2_曱 基-6-(2,3,4,5-四氫-1，4-本并氧氮雜環庚炫_7_基)_1//_咪17坐並[4,5_|?] °比0定小缓®曰之鹽酸鹽（〇.213§，〇.512111111〇1，範例6，步驟2)、46- 642 [S1 2〇1111371 二氣-5-甲基嘧啶（0.100 g，0.613 mmol)與二異丙基乙胺（0.330 g， 2.56 mmol)的溶液於室溫攪拌π小時。以醋酸乙酯（100此） 稀釋違反應混合物’以飽和兔酸氣納（5〇 mL)和鹽水（25niL) 沖洗，並經由硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，並以石夕膠管柱層析（97 : 3二氣甲烧/甲醇）純化，以提供為白色固體之4_(6_氣_5_曱基嘧啶 _4_基)-7<2-甲基咪唑並[4,5帅比啶各基^，^书氮^苯 并氧氮雜環庚烷（0.06 g，31%產率）。b NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.50 (s，1H)，8.22 (s，1H)，8‘04 (s，1H)，7.60 (s，1H)，7.50 (d，1H)， 7.08 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.39-4.32 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 2H), 2.64 , (s，3H)，2.37 (s，3H);針對 C21H19C1N60 之 MS (El) : 407 (MH+)。 步驟2:將在N-曱基吡咯烷酮（2mL)中之4-(6-氯-5-甲基嘧 口定冬基)-7_(2_曱基-1乐咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2,3,4,5-四氩-1，4-苯并氧氮雜環庚烧（44 mg，0.11 mm〇l)與乙胺（29 mg，0.65 mmol) 的懸浮液於100 °c攪拌6小時。以醋酸乙酯（75 mL)稀釋該反 應混合物’以飽和碳酸氫鈉（75mL)和鹽水（5〇mL)沖洗，並 經由硫酸鈉乾燥。濃縮並以製備型HPLC (0.1%醋酸銨水溶液_ 乙腈）純化以提供為白色固體之乙基_5_甲基·6_[7·(2_甲基〈私 坐並[4,5钟比啶-6-基^❻：氫^-苯并氧氮雜環庚烷-叩印-基] t定-4-胺（13 mg，30%產率）。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 4.57 (s5 2H), 4.33 (d, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.53 - 3.39 (q, 2H), 2.64 (s, 3H)，2.04 (s，3H)，1.21 (t，3H);針對 C23H25N70 之 MS (El) : 416 (MH+) 〇 [S3 643 201111371 使用類似合献魅以替代的触試劑取代 ，以製備下列本發 明之化合物。替代的起始材料轉另外翻，為由商#上獲得。 二甲基6例2_甲基-1乐咪°坐並[4,5钟比°定-6-基)-2,3-二氫 / _i4(5H)-基]°密咬_4_胺。根據範例25的方 、、> ;八2使用甲胺而製備為二醋酸鹽。1HNMR(400MHz，甲 1H) t 4qT (S，1Η)，δ 〇7 (S，1H)，8,03 (m，1H)，7,50 (m，2H)，7,11 (dj 3H)! 2.02 Γ 2H)，4 3〇 ^ 2H)，3'74 (m, 2H), 2,93 (S, 3H)j 2,64 (S} (MH+) 〇 S，3H)，1 93 (S，6H) ： C22H23N7〇 ^ MS (El) ： 402
It ^ί>6't7'(2'f 〇^[4^b]〇tb^'6- 例25的方，开减雜環庚燒_4(聊基]嘧。定冰胺。根據範 醇4 )· 8 50於步驟2使用異丙胺而製備 。丨H NMR (400 MHz，甲 K^!1 ；ηΗ；' 37·；； 2Η)- 7 ,2 (d' 1H)' 4·49 3H)，⑵ W，6H);針斜(c3.74 ⑽ 2H), 2.64 (S，3H)，2.叫， 7仏甲 ’十對 C24H27N7〇 之 MS (El) : 430 (MH+)。 嘧啶斗基)二^米=並[4,5七]°比啶-6-基)冬(5-曱基·6_嗎啉I基 法，於步驟^ ，四氫_1，4_笨并氧氮雜環庚烷。根據範例25的方 (s，出)，8.U (二:嗎琳而製備。lH職(彻MHz，甲醇· 8.49 1HX 4·71 (s, 2Η) ί λ57 (d，1HX 7·48 (dd，1HX 7·09 (ds 4H)，2.64 (s，吨 2 19 s，=)，3.92 (m，2H)，3·75 ((，4H)，3.33 (t， (MH+)。 U H) ’ 針對 C25H27N702 之 MS (El) : 458 644 [s] 201111371 7-(2-曱基-17/-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-4-[5-曱基-6-(4-曱基哌 嗪-基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷。根據範例 25的方法，於步驟2使用N-甲基旅嗓而製備為三醋酸鹽。 (400 MHz，曱醇-d4): 8.50 (s，1H)，8.10 (s，1H)，8.04 (s，1H)，7.56 (d， 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.59 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)，1.93 (s, 9H);針對 C26H3〇N80 之 MS (El) : 471 (MH+)。 4-(6-吖丁啶-1-基-5-甲基嘧啶_4-基)_7_(2_甲基^私咪唑並 [4,5-b]吡啶-6-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-笨并氧氮雜環庚烷。根據範例 25的方法，於步驟2使用吖丁啶而製備。iHNMR(4〇〇MHz，曱 醇-山):8.50 (s，1H)，8.04 (s, 1H), 7.99 (s，1H)，7.55 (d，1H)，7.49 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.18 (t, 4H), 3.84 (m, 2H)，2.63 (s，3h)，2.33 (m，2H)，2.O7 (s，犯）；針對 c24H25N70 之 MS (El) ： 428 (MH+) 〇 N-{6-[7_(2_環丙基_沾咪唑並吡啶·6_基)_2,3_二氫_} 笨并氧氮雜環庚烧-4(5H)-基]-5-曱基。密。定_4_基卜风1^，-二甲基乙烧 -1，2-二胺。根據範例25的方法，於步驟i使用^甲基丙基减 丙基-6-(2,3,4,5-四氫-i，4-苯并氧氮雜環庚烷_7•基)_丨从咪唑並 [4,5 b]。比咬-i_叛酯鹽酸鹽（範例6)並於步驟2使用n，n，_二甲基 乙L備為醋酸鹽。iH NMR (4G0 MHz，曱醇〇 8.44 (d, 1H), (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 645 m 201111371 3.07 (s，3H)，2.67 (s，3H)，2.21 (m，4H)，1.91 (s，3H)，1.22 (m，4H);針 對 C27H32]sr8〇 之 MS (El) : 485 (MH+)。 6例2-環丙基-1从口米α坐並[4,5钟比咬_6•基>2,3-二氯·M苯并 氧氮雜環庚烧-4阳>基]_5_甲基抓(1_六氫n比咬冬基)♦定斗胺。 根據範例25的方法’於步驟！使用卜甲基丙基2•環丙基 =(2,3,4,5-四氫-I，4-苯并氧氮雜環庚从味嗤並队5钟比 啶-1-細旨鹽酸鹽（範例6)並於步驟2使用4_氨基小六氣咖定而 製備為醋_ 4 NMR _ ΜΗζ，甲醇8 46 (s，iH)，8 〇6 (S， 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.23 (m, 4H);針對 C29h34N80 之 MS (EI) : 51 j (MH+)。 6-[7-(2·環丙基·1//·料並[4,5仲岭6•基)_2,3_二氫丨，4_苯并 氧氮雜環麟-4(5H>基]私二甲基_N•[⑽μ苯基乙基]做_4_ 胺。根據範例25的方法，於步驟I使用1-甲基丙基2_環丙基 啶-1-缓酉曰鹽酸鹽（I&例6)並於步驟2使用⑻甲基小苯乙 胺而製備。1hNMR(400MHz，曱醇^):8 43 (5，ιη)，8〇2(8，ιη)， 7.92 (s，1Η)，7·54 (d，1Η)，7.48 (dd，1Η)，7 1?·7 〇8 (m，册)，$ μ ㈣ 1H)，4.72 (m，2H)，4.36 (m，2H)，3.94 (m，2H)，2.63 (s，3H)，2.25 (s， 3H)，2.19 (m，1H)，1，59 (d，3H)，i.2l (m，4H);針對 C32H33N7〇 之 MS (El) : 532 (MH+)。
646 [SI 201111371 6-[7-(2·%丙基·1㈣錢[Μ帅喊_6_基)_2,3_二氫笨并 氧氮雜環庚烧-4⑽-基]私二甲基_Ν_[⑽小苯基乙細咬冰 胺。根據範例25的方法，於步驟1使用1-甲基丙基2-環丙基 6阳办四氫妙苯并氧氮雜環庚烧尽基邮+坐並叫吵比 疋1齡曰鹽酸鹽（|巳例6)並於步驟2使用⑸分Ν_曱基小苯乙 ^ ^ ^ NMR (400 MHz, f 8>43 (s? m)> 8.〇2 (s? 1H)> 2 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (dd, 1Η)? 7.17.7.Ο8 (m, 6H), 5.28 (m, 3 4.72 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.94 (m? 2H), 2.63 (s, 3H), 2.25 (s, ’ 2.19 (m，1H)，1.59 (d，3H)，i.21 (m，4H);針對 C32H33N7〇 之 MS (El) : 532 (MH+)。 ‘ / [7·(2·㈣基-1如純並μ，5仲比。定基印^氫-丨+苯并 二庚烧_4卿_基]_5_甲基娜卜六氮吼咬Μ·基)甲基]較 •6胺根據辄例25的方法，於步驟i使用l甲基丙基2_環丙基 一（四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烧·'基邮』米唾並[4,5帅比 —軸鹽酸鹽（範例6)並於步驟2使用4_氨基甲基+六氯吼 ° H NMH (_ MHz’ 甲醇〇 8 44 (d，m)，8 Q3 (s, 1H), 3 (d’ 1H)，7·48 (m，2H)，7.10 (d，fH)，4 5〇 (m，2H)，4 31 (m，2H)， 2.21 Τ’ 2H)，3.35 (m，2H)，3.24 (m，2H)，2·62 (s，3H)，2·58 ㈣ 2H)， 4H) . Γ，1H)，2 G4 (S，3H)，U8 (m，2H)，L41 (m，2H)，U2 (m， )，針對 之 MS (EI):奶（MH+)。 6仰·環膝W·咪健[a坤岭&基)处二氫从^ 2雜環庚㈣Η)姻·曱基仰·(!·甲基錄定·2·基)乙細 胺。根據範例25的方法，於步驟1個Η基丙基2-環丙 647 [S] 201111371 基-6-(2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基>1迅咪唑並[4,5七] 吡啶-1-敌酯鹽酸鹽（範例6)並於步驟2使用2-氨基乙基_丨_甲基 吡咯啶而製備為醋酸鹽。111>^1(400臟2，曱醇_£14):8.44((1，111) 8.07 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.08 (m, 1H) 2.91 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (m，1H)，1.92 (s，3H)，1.75 (m，2H)，1.22 (m, 4H);針對 C30H36N8O 之 MS (El) : 525 _+) 〇 6-[7-(2-環丙基-1//-咪唑並[4,5仲比啶·6_基)-2,3·二氮苯并 气 氧氮雜環庚燒·4(5Η)-基]_5~曱基·Ν-(ε9氫-1^比喃-4_基)。密。定_4-胺。根據範例25的方法’於步驟1使用卜曱基丙基2_環丙基 6-(2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基)_1//_咪唑並[4,5七]吡 °疋-1_羧S日鹽酸鹽（範例6)並於步驟2使用4-氨基四氫吼喊而製 備為醋酸鹽。b NMR (400 MHz，甲醇-d4): 8.47 (s，1Η)，8.11 (s， IH), 7.99 (s, IH), 7.52 (m, 2H), 7.11 (d, IH), 4.66 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.22 (m, 1H)，2.07 (s，3H)，U9 (m，2H)，1.67 (m，2H)，1.23 (m，4H);針對 C28H31N702 之 MS (El) : 498 (MH+)。
N-乙基_2,5_二曱基-6-[7·(2·曱基-1//-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2,3-二氫-1，4-笨并氧氮雜環庚院_4(5H)_基]。密啶斗胺。根據範 例25的方法，於步驟1使用4,6_二氣_2,5_二甲基嘧啶而製備。lH NMR (400 MHz，曱醇〇 8.49 (d，1H)，8·03 (d, 1H)，7.49 (m，2H)， 7.11 (d，1H)，4.46 (s，2H)，4.27 (m，2H)，3.72 (m，2H)，3.45 (q, 2H), 648
[SI 201111371 2.63 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), U9 (t, 3H) ； C24H27N70 之 MS (El) : 430 (MH+)。 4·{7_[2·(乙基氨基)-1//-笨並咪哇冬基办工氫·M苯并氧氮 雜環庚院-4(讯)-基}!甲基啥唾琳_2·胺。根據範例％的方法，於 步驟1使用N-乙基邱从^氫从笨并氧氮雜環庚烧-7-基)-1乐苯並咪唑-2-胺之二鹽酸鹽（範例u，步驟3)與24·二氯 喹唑啉以及於步驟2使用甲胺而製備。lH _ _z DMSO-d6) δ 7.80 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.33 (s, 1H)! 7·15 (t，2H)，7.06-6.96 (m，2H)，6.74-6.61 (m，2H)，4.94 (s，2H)’，4.43’ ' (s’ 2H)，4.07 (s，2H)，3.31 (q，2H)，2.77 (s，3H)，1.87 (s，6H)，1.18 (t， 3H);針對 C27H27N70 之 MS (El) : 466。 N_乙基_4 乂 7_[2;(乙基氨基H丹-苯並咪唑-6-基>2,3-二氫_i，4_ 苯并氧氮雜環庚烧_4(511)-基}啥唑琳-2-胺。根據範例25的方法， 於步驟1使用N-乙基-5-(2,3,4,5-四氫-1，4-笨并氧氮雜環庚烧_7_ 基笨並咪唑·2_胺之二鹽酸鹽（範例11，步驟3)與2,4-二氣 °圭唑啉以及於步驟2使用乙胺而製備。1H NMR (400 ΜΗΖ， DMS0-d6) δ 7.80 (d, 1Η), 7.57-7.48¾ 2H), 7.43 (s, 1H), 7.36-7.28 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.72-6.58 (m, 1H), 4·95 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.32-3.25 (m, 4H), 1.91 (d, 4H)’ (t，6H);針對 C28H29N70 之 MS (El) : 480 (MH+)。 “ N-乙基_6_卜[6_(乙基氨基)·5曱拳嘧啶斗基卜2,3,4,5,^ *并氧氮雜環庚烧_7_基丨-1//_苯並味唾_2_胺。根據範例25的方 於步‘ 1使用N-乙基-5-(2,3,4,5-四氫-1，4-笨并氧氮雜環庚烷_7_ 649 [31 201111371 基)-1//-苯並味吐-2-胺之二鹽酸鹽（範例u，步驟s)以及於步驟 2使用乙胺而製備為一醋酸鹽。iH NMR (4〇〇 j^z，DMS〇 d6)谷 8.01 (s, 1Η), 7.45 (br s, 1H), 7.3g (d, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.16-7.〇4 (m，2H)，6.98 (d，1H)，6.60 (t，ih)，6.42 (t，1H)，4.40 (s， 4.24-4.18 (m, 2H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 4H), 1.96 (s, 3H) 1.89-1.86 (m，3H)，1.16 (t，3H)，l.Q8 (t，3H);針對 c25H29N7〇 之地’ (El) : 444 (MH+)。 範例26 : 6并(6-曱基喧唾琳冰基阳从讀从苯并氣氮 雜環庚烷-7-基HF·咪唑並[4,5-b】吡咬_2•胺 步驟i :將在二氫六環（75眺）與水（15扯）中之5养3_ 石肖基赠-2-胺（4.84g,22.2mm〇〇、…⑽山二曱基乙勒氧基] 幾基}-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧:7_基)纖（651&如 (範例i，步驟2)、二氣[^雙(二苯基)鱗]二茂鐵鈀（ιι) 二氯甲烧加合物O.60 g，H) _ %)的懸浮液以氮氣脫氣，並加 入碳酸絶（Μ·46 g，44.4 _〇於9G %祕該反應混合物過夜。 將該混合物冷卻至室溫，加入水（15〇mL)並娜3〇分鐘，以生 成-沉殿物。以過·集該產物1:1_二甲基乙基_7_(6_氨基_5石肖 基餘3鲁2,3·二氫从苯并缝雜環庚^脚·齡旨⑴8 ⑽產率）’於真空下乾燥。針對Ci9H22N4〇5之⑽（ei): 387.1(MH+)。 步驟2 :將在暖（100虹）中之1，1_二甲基乙基-7·(6_氨基 .5-石肖基喊-3·基阳二氫从笨并氧氮雜環庚烧邻職酿 (6.12g，麵。丨）、㈣（〇.6g)的懸浮液以氮氣脫氣川分 650 [S1 201111371 鐘。於一 Pair震盪器氫化該反應混合物60分鐘（45 psi)。於氫 化完成時，經由一矽藻土墊過濾該反應混合物9濃縮該過濾物， 並以醋酸乙酯（200 mL)稀釋其殘餘物，以水、飽和碳酸氫鈉溶 液與鹽水沖洗，再經由硫酸鈉乾燥並過濾。蒸發醋酸乙醋以提供 1，1_二曱基乙基-7-(5，6-二氨基〇比咬-3-基)-2，3-二氫_!，4-苯并氧 氮雜環庚烧-4(5Η)-羧酸（5.6 g，99%產率）。士 NMR (4〇〇腿2, CD3OD). 7.56-7.27 (m, 4H), 7.08-7.02 (m, 1H), 4 51 (s 2H) 4.07-4.03 (m, 2H)，3.86-3.74 (m，2H)，1.3 (s，9H)。 步驟3 :將在醋酸（30 mL)中之1，1-二甲基乙基_7_(5, 6_二 氨基。比啶-3-基)-2, 3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧_4(5H)_羧酸（5 64 g，15.84 mmol)與1，3-雙(苄氧基羰基)-2-曱基_2-硫代尿素（118g， 32.92mmol)的溶液加熱至860C 3-小時。在冷卻至室溫後，力口入 醋酸乙酯（100 mL)並以過濾收集該沉澱物，以醋酸乙酯沖洗數 次，並乾燥以提供1，1-二曱基乙基-7_[2·({[(苯基曱基)氧基]魏基} 氨基咪唑並[4,5-b]吼啶-6-基]-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚 烧-4(511)-¾酸（4.50g, 55%產率）。/HNMR (4〇〇 mHz，DMSO-d6): 11.9 (s, br, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52-7.36 (m, 7H), 5.28 (s 2H), 4.60-4.34 (m, 2H), 4.18-4.02 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。 ’ 步驟4 :將在二氫六環中之4 N HC 1於室溫加入在曱醇（2〇 mL)中之1，1-二甲基乙基-7_[2-({[(苯基曱基）氧基懷基}氨 基)-1//-味。坐並[4,5-b]。比咬-6-基]-2,3-二氫4,4-苯并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-羧酸（4.5 g，8.73 mmol)的溶液。再將該反應混合物加熱 651 [S] 2〇1111371 至55 °C 3小時。冷卻至室溫後，以過濾收集該沉澱物，以微量 曱醇沖洗，並乾燥以提供苯基曱基[6-(2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷-7-基)-1//-咪唑並[4,5_b]吡啶-2-基]胺基曱酸酯之鹽酸鹽 (3.0 g，76%產率）。iHNMR (400 MHz，CD3OD ): 8.59 (m，1H) 8.51 (s，1H), 7.85 (m，1H)，7.79-7.75 (m，1H)，5.37 (s，2H)，4.53 (s， 2H)，4.37-4.32 (m，2H)，3.67-3.64 (m, 2H)。 步驟5 :將二異丙基乙胺（0.23 g, 1.76 mmol)於室溫加入在 NMP(5mL)中之本基曱基[6-(2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環康 院7~基)_1方"味11 坐並[4,5-b]°比η定-2-基]胺基甲酸g旨之鹽酸鹽（〇2 g 0.44 mmol)與4-氯-6-曱基喹唑啉（0·08 g，0 44 mm〇1)。將該反 應混合物加熱至90°C 30分鐘，並且再冷卻至室溫。加入水並攪 拌該生成之懸浮液過夜。以過濾收集該沉澱物並於真空乾燥，以 提供苯基甲基{6-[4-(6-甲基喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧 氮雜環庚烷-7-基]-3i/-咪唑並[4,5_b]吡啶-2-基}胺基曱酸酯（〇215 g，87%產率）。針對 c32h27N7〇3 之 MS (EI) : 558」（MH+)。 步驟6:將在醋酸（8mL)中之笨基曱基{6·[4_(6_曱基喹唑啉 +基)-2,3,4,5-四氫_1，4-苯并氧氮雜環庚烧_7_基]1味峻並[4,5七] 如定-2-基}胺基曱酸醋（〇.lg，〇.__)置於氮氣下。加入纪碳 (0.25 g，10 W%)並以氫氣飽和該反應混合物，再於室溫擾摔12 小時。經由，紅__反應混合物再濃縮。賴殘餘物攜 入-微量曱醇，並以製備型反相㈣c純化，以提供6_[4_(6•甲基 噎唾琳-4·基说❻㈣从苯并氧氮雜環庚以基卿味嗅 652 I Si 201111371 並[4,5帅比咬-2-胺⑽〇33g)。iHNMR_MHz，d6_DMS〇); δ 8.52 ( s，1H)，8.32-8.12 (s，1H)，7.84-7.47 (m，‘6H)，7.07-7 00 (d 1H), 6.80-6.50 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.56-4.44 (m, 2H), 4.20-4.09 (m! 2H)，2.83 (s，3H);針對 C24H21N7〇 之 MS (El) : 424.1 。 使用類似的合成技術並於步驟卜3或5中以替代的起始試劑 取代’以製備下列本發明之化合物。替代峡始材料除非另外指 明，為由商業上獲得。 6-[7-(1从苯並味唾各基>2,3·二氫_丨，4_苯并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-2,5-二甲基-N-苯基嘧咬-4-胺。根據範例26的方法，於' 步驟1使用4-溴-2-硝基苯胺，於步驟3使用於回流乙醇中之三乙 基原曱酸酯，以及於步驟5中使用6-氣-2,5-二甲基-N-苯基嘧啶_4_ 胺（根據在 Journal of Medicinal Chemistry (1996)，39(22) 4358-4360中的一般方法製備）而合成。iH (4〇〇 DMS0-d6) δ 12.03 (brs, 1Η), 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80 (brs, 1H)，7.60 (m，6H)，7.21 (t，2H)，7.18 (d，1H)，6.92 (t，1H)，4.60 (s，’ 2H)，4.23 (brs，2H)，3.78 (brs，2H)，2.23 (s，3H)，2.18 (s, 3H);針對 〇28Η26Ν6〇 之 MS(EI) : 463.2 (MH+} 〇 6-Rm-咪唑並[4,5钟比啶各基)_2,3_二氫-丨，4·苯并氧氮雜環 庚烧-4(5H)-基]-2,5-二曱基|苯基嘧啶-4-胺。根據範例26的方 法，於步驟3使用於回流乙醇中之三乙基原甲酸酯，以及於步驟 5中使用6-氯-2,5-二甲基-N-苯基嘧啶-4-胺（根據在Journal 〇f Medicinal Chemistry (1996)，39(22)，4358-4360 中的一般方法製傷） 而合成。1H NMR (400 MHz, Me0//-d4): δ 8.61 (s，1H)，8.41 (s，1H) 653 2〇1111371 .21 (s，1H)，7.60 (m，4H)，7.21 (t，2H)，7 18 % ih) •6〇 (s，2H)，4.23 (brs，2H)，3.78 伽，2H)，2 23 (s ，， 3H);針對 C27H25N70 之 MS⑽：464 2 _+)。 ，.， /叫笨並妙卜旬如⑽似似四氫从苯并氧氣 趣庚烧。根據範例26的方法，於步驟i使用4似硝基苯胺， 於步驟3使用在回流乙醇中之三乙基原侧旨，以及於步驟$中 使用4-氯嘧啶而合成。iH NMR (4〇〇 _，DMS〇 d6糾鄉 8.25 (s，1H)，8_17 (d，1H)，7.93-7.86 (m，2H), 7‘71 (s，ιΗ) 7 55_7 43 (m，2H)，7.04 (d，2H)，⑽(s，2Η)，4·16 (s，4H);針對細心〇 之 MS (El) ： 344 (MH+) 0 7仙+坐並[4,5钟比咬冬基)如密咬+基_2,3,4,5_四氮_认 笨并氧氮雜環庚烷。根據範例26的方法，於步驟3使用在回流乙 醇中之三乙基原曱酸S旨，以及於步驟5中使用4_氣做而合成。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ Β.65 (d, 1H), 8.51-8.46 (m 2H) 8-23 (d, iH), 8.17 (d, 1H), 7.96 (s, iH), 7.59-7.55 (m, 1H) 7 07 (d 2H)，4.88 (s，2H)，4.18 (s，4H), U5 (s，8H);針對 Ci9Hi6N6〇 之 ms (El) : 343 (MH+)。 .- 6-(4-。比啶並[3,2-d]嘧啶-4-基]_2,3,4,5-四氫-1，4_苯并氧氮雜環 庚烧-7-基)-1斤-咪唑並[4,5钟比啶-2-胺。根據範例26的方法，於 步驟5使用4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶而合成。ιΗ讀尺（_ MHz，
Me〇//-d4): δ 9.01 (d, 1H), 8.75 (br, 2H), 8.43 (s> 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.52 (brs, 1H), 7.01 (brs, 1H), 5.7〇 (s, 2H), 4.71 (s, 4H);針對 c22Hi8N80 之 MS (El) : 410.9 (MH+)。 ’ 654 201111371 斤6 {4-[5-甲基-6-(苯基氨基)嘧啶_4_基]_2,3,4,5_四氫_1，4_苯并氧 氮雜環庚烧-7-基Η私咪嗤並[4,5钟比料胺。根據範例％的方 法-於步:驟5使用…氣、甲基_Ν•苯基•定_4·胺（試劑製備4” 而 ρ 成。H NMR (400 ΜΗΖ，DMSO-d6) δ 12.03 (brs，1Η)，8.25 (s， 1Η), 8.18 (s，1Η)，7.60 (m，5Η)，7.42 (d，1Η)，7.21 (t，2Η)，7.05 (d， H), 6.89 (t, 1H), 6.60 (br, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.78 (s, 2H)，2.15 (S，3H);針對 C26H24N80 之 MS(EI) : 464.2 (MH+)。 …二叫苯並·坐_6_基)_4_(2_苯基喧哇琳冰基阳分凹氮妙 苯开氧氮轉統。根據制26的方法，於麵丨使用4-漠_2_ 硝基苯胺’於步驟3使用在回流乙醇中之三乙絲甲咖旨，以及 於步驟5巾細4如_苯跡縛而合成。lH舰（_馳， 6H) ^ (m，1H)，8'55'8'22 (m> 3H^ 8.21-7.72 (m,. 2H * .ff/c 5,24 (S，^ 2H)> 4,53 (" ^ 2HX 4·38 )，、.十對 C30H23N5〇 之 MS (El) : 470.2 (MH+)。 7 — 本基圭細·、基^❿四氫从苯并氧氮雜環庚燒 〜l·从核料趣根據細26柯法 -2-樹胺，並且於步驟5使用 1 NM__，DMS〇-d6):8 (m，2H)，7.92-7.73 (m m、」（s’ 吼 8.21-8.11 2H) 6 91 (d 2m 12-7.36 (m，4H), 7.30 Λ 2H) · .ft C Η M ^ 2H)，122 (S，2Ηλ 4*52 K 2H^ 4·37 ! 44=ΪΓ舟叫路㈣綱·6姻，⑽四氫
，-本开魏趣政。根據範例％的方法，於步^ ^使用I 655 S] 201111371 溴-2-硝基苯胺，於步激 並且於步驟5使用f在回〃乙醇巾之三乙基原乙酸酯， CD3OD ): 8.52 (d，1H) 8 1Q 氟奎琳而。成。H.刪尺（4〇〇 應2, 5H)，7.38-7.29 (m，1H) 7 u 811 (m，1H)，7.69 (S，1H)，7.65_7.44 (m， 3.89 (m，2H)，2·59 (s 3m 6 % (m，2H)，4·67 (S，2H)，4.39 (m, 2H)， (MH+)。 ’ 印，針對 C26H2iFN4〇 之 MS (EI) : 425 〇 並抓6-基)处二氣从苯并氧氮雜環庚 Γ L 腈根據範例26的方法，於步驟1使用料 胺，妙驟3使用知流乙料之三乙基原乙 且於步驟测4似氰基料而合成。1hn ，，.09 (d，1Η)，4.85·4.52 (dd, 2Η)，4.48-4.38 (m， ，’ 4-3.66 ( % 3Η)，2.57 (S，3Η);針對 C27H21N50 之 MS (El): 432.0 (MH+)〇 7-(2-曱基苯並啼嗅木基)_4_[2_甲基_7_(甲氧基)喹唑琳冰 基]_2,3,4,5-四氫_1，4-苯并氧氮雜環庚烧。根據範例26的方法，於 步“ 1使用石肖基苯胺，於步，驟3使用在回流乙醇中之三乙 基原乙_旨，並肠步驟5使用4|7·甲氧基m如琳而合 成。1H NMR (400 MHz，CD3〇d ): 8.2〇 (d，2H)，7.92 (s，1H)， 7.87-7.78 (m，3H)，7.58 (d，1H)，7.26 (dd，1H)，7.11-7.02 (m，2H)， 5.44 (s, 2H), 4.65-4.54 (m, 4H), 3.99, (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)，針對 C3〇H24N60 之 MS (El) : 486.1 (MH+)。 656 [s] 201111371 寧苯並㈣·6·基)叫甲基-Η甲氧基）嗤喷琳4 基]-2,3,4,5-四氫-Μ-苯并氧氮雜環庚燒。根據範例％的方法 步驟1使用4_糾_祕苯胺，於步驟3使用在回流乙醇中之三乙 基原甲酸醋，並且於步驟5使用47-甲氧基_2-甲基包琳^ 成。1H NMR (400 MHz，DMS0) ; δ 8 25 (s，ιη)，8 〇〇·7 42 扣 6Η; 7.17-6.98 (m, 3Η), 5.02 (s, 2H), 4.50-4.38 (m, 2H), 4.21-4.10 (m, 2Ηχ .88 (s，3H)，2.44 (s，2H);針對 C26H23N5〇2之廳（El): 438.2 (MH+)。 6-{4-[2-曱基-7-(甲氧基)喹唑啉冰基]似仏四氣以-苯并氧 氮雜環庚烧-7-基}1+坐並[4,5妙比咬领。根據範例％的方， 法於步驟5使用4-氯-7-曱氧基-2-甲基啥。坐琳而合成。1hnmr (4〇〇 MHz, DMSO) ； δ 8.15 (s, 1Η), 7.90 (d, 1H), 7.71-7.42 (m, 3H), 7-17-6.95 (m, 3H), 6.70 (s, 2H), 5.00 (S} 2H), 4.48-4.38 ^ 《20-4.09 (m，2H)，3.8? (s, 3H)，Z44 (s，3H);針對 C25H23N7〇2 之 MS (EI) : 454.2 (MH+)。 H4-[2_曱基-7_(甲氧基)十坐啉-Φ·基]々，^-凹氫巧+笨并氧 氡雜環庚烷-7-基}-1乐苯並咪唑·2-胺。根據範例26的方法，於步 驟1使用4·溴-2-确基苯胺’並且‘步驟5使用4-氯-7-甲氧基_2_
甲基喹唑啉而合成。NMR (400 MHz，DMSO) ; δ 7.92 (d 1H)， .61-7.57 (m，1H)，7.46-7.40 (m, 1H)，7.33 (s，1H)，7.18-7.09 (m 3H)， 7抓6,96 (m，2H)，6.23 (s，2H)，4.99 (s，2H)，4.45-4.32 (m，2H)， 4’H4.1〇 (m，2H)，3.88 (s，3H)，2.44 (s; 3H);針對 C26H24]sf6〇2 之 MS (£l) : 453.0 (MH+) ° 657 [S3 201111371 7_(1凡咪唾並[4,1伸比咬各基)-4_[2-甲基_7_(甲氧基)啥唾琳_4_ 基]-2,3,4,5-四氫-1，4~笨并氧氮雜環庚烧。根據範例26的方法，於 步驟3使用在回流乙醇中之三乙基原甲酸醋，並且於步驟$使用 4氣7-甲氧基_2_甲基喹唑啉而合成。1h (4的 DMSO) , δ 8.68-8.64 (m} 1Η)) 8 48 (s> ιΗ)} 8 2ΐ (s, 1Η), 7.93-7.87 (d, Ιϋ"7 75 (m，1H)，7·62'7·56 (m> 1H)> 7*n ^ 1H)^ 7.08-7.00 (m, (s, 2H), 4.50-4.25 (m, 2H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3 (s, 3H) ’ 針對 c25h22N6〇2 之 MS (El) : 438.9 (MH+)。 範〇 27甲基[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喧唾琳_4_ ' 基>23,4,1书氫从笨并氧氮雜環庚烧A基Η如米峻並[4,1-b]吡' 啶-2-基}胺基甲酸酯 步驟1 :將在曱醇（75mL)中之la•二f基乙基7_(6氨基士 肖基比疋3-基)-2,3-二氫]，4_苯并氧氮雜環庚烧_4⑽·細旨⑴匕 9.1咖。1，範例26,步驟1)與在二氫六環（11 mL)中之4N _ =的-混合物於5〇 % _ 15小時，並再濃縮。將該生成的殘餘 娜伴ikio/o甲醇於乙醚溶液（1〇mL)中研碎，以提供為紅色固 版^ 3确基"^，⑷’氫从苯并氧氮雜環庚烧尽基户比奴-胺 J夂鹽（3.1g，95〇/0)。iHNMR(4〇〇MHz，d6-DMSO)S9.76 (s5 2H), 8.80 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.16 ，1H)，4.39 (bs，2H)，4.25 (bs，2H)，3.48 (bs，2H);針對 CmH14N4〇3 之 MS ⑽：287 _)。 卜步^ 2 .將在N•甲基吡咯烷酮（3 mL)中之3_石肖基_1·(2,3,4,1-氫1，4笨并氧氮雜環庚烧基)吡。定_2_胺二鹽酸鹽（5仙 658 1 201111371 1,50 職。1)、4'氣_6,6_二甲基·5,6,7,8_四氫嗤唾琳（270 mg，1,37 =01試劑製備3)以及二異丙基乙胺（970 mg，7.49mmol)的-冷液於120 c獅18小時。冷卻到室溫後，加入赌酸乙醋（⑽ mL)，過據去除其生成的沉殿物，以飽和碳酸氳納⑼祉）、 尺:,50 mL)和鹽水（5〇 mL)沖洗其有機過濾物，經由硫酸 納乾燥’顯並㈣，以提供為標_體之祕的5·[4似·二甲 基5,6,7,8-四氫啥唾琳44)_2,3,4,5,氫]，4_苯并氧氣雜環庚烧 -7-基]-3-確基♦定胺（〇5g)，其不需進一步純化而用於下一 步驟。針對 C24H26N603 之 MS (EI) : 447 (MH+)。 步驟3 :將在曱醇（50 mL )中之5_[4_(6,6_二甲基_5,6,7,8_四氫 Y坐琳斗基片⑷旧氫从苯并氧氮雜環庚^基^硝基口比 。定^胺（〇.5 g，U7咖〇1)與鈀碳（〇 5 g，5〇%水）的混合物在 Parr裝置巾於4Gpsi氫化9G分鐘。經㈣駐過_混合物並濃 縮。將殘餘物於矽膠管柱層析（二氯甲烷/甲醇9 :丨）以生成為 标色固體之5_[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喧嗤琳_4·基)_2,3,4,5_四 氫-1，4·笨并氧氮雜環庚院_7_基]吡兮2,3_二胺（m mg，於兩步 雜内 3〇%產率）。針對 C24H28N60 之 MS ⑽：417 (Μί^。 步驟4 :將在醋酸（5 mL)中之5例6,6_二曱基_5,6,7,8_四氫 喹唑琳*4-基戌⑷-凹氫从苯并氧氮雜環庚烧刀-基^比咬-2,3-二胺（m mg，(U2 mm〇l)與U-雙(曱氡羰基)_2_甲基_2_硫代尿素 (86 mg，0.42 mmol)的混合物於80 %攪拌1〇小時。在冷卻至室 温後，濃縮該混合4勿’加入曱醇（1〇 mL)，過濾去除其沉澱物， 659 [s] 201111371 並從&萨(Ί 月以mL)、水（6 mL)和IN鹽酸（0.25 mL)的一混 〇物中凍乾，以提供為黃色固體之標題化合物之鹽酸鹽（107mg， 8 /〇產率）。NMR (400 MHz,甲醇-d4): 8.53 (m, 2H)，8.35 (s， ^)，7.78 (S，1H)，7.58 (d，1H)，7別（d，1H)，5.18 (s，2H)，4.49 (m， )，4.34 (m，2H)，3.93 (s，3H)，2.86 K 2H)，2.61 (s，2H)，1.71 (m， 2H)，0.95 (s，6H);針對 c27H29N703 之 MS (El) : 500 (MH+)。 甲土 {6 [4-(6,6-一 曱基·5,6,7,8-四 1 喧。坐琳-4_基)_2,3,4,5_四氫 ’4苯并氧氮雜環庚烧-7-基]-1丑-苯並咪唑_2_基}胺基曱酸酯。根 據範例27的方法，於步驟3以4-[4-(6,6-二甲基-5,6,7,8·四氫噎唾 啉-4-基)_2,3,4,5-四氫-i，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基]·2_硝基苯胺而 合成。4 NMR (400 MHz, d6_DMSO): 8.71 (s，1Η)，7.61 (s, 1Η)， 7·58-7.44 (m, 3Η), 6.99 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.18 (m, 2H)5 3.81 (S, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.57 (t, 2H), 0.86 (s] 6H);針對 C28H3()N603 之 MS (El) : 499 (MH+)。 祀例:乙基{6-[4_(6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喧唾蛛_4_ 基)-2,3,4,5·四氫-l，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_&H从咪唑並[4,5七卜比 咬-2-基}胺基甲酸酯 步驟1 .將在二氮六ί哀（2mL)中之5-[4-(6,6-二甲基-5,6,78-四氫喹唑啉-4-基)·2,3,4,5-四氫-I，4·苯并氧氮雜環庚烷基]吡0定 -2,3-二胺（188 mg，0.45 mmo；l，範例27，步驟3)和異硫氰酸乙 氣羰酯（59 mg，0.45 mmol)的溶液於室溫攪拌30小時。在24小 時和48小時反應時間後’於每一時間加入額外的異硫氰酸乙氧幾 酯（50 mg, 0.38 mmol)。濃縮該混合物，並以石夕膠管柱層析直接 660 201111371 、屯化°亥殘餘物（醋酸乙酯），以提供粗糙之乙基[1-({3、氨義 5 [4-(6’6-二曱基_5,6,7,8-四氫喹唑啉基)-2,3,4,5-四氩_1，4_笨并 氧氮雜環庚烷-7_基]吡啶·2_基}氨基）乙烯基]胺基曱酸酯（= mg)，其不需進一步純化而用於下一步驟。針對C28H33N7〇3S之 MS (EI) : 548 (；MH+)。 步驟2 :將在四氫吱味（8 mL)中之乙基叫卜氨基_5 [4你 一曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉冬基^^，氫-以苯并氧氮雜琴 庚烧_7-基；K唆_2_基}氨基）乙烯基]胺基曱酸酯（82 mg，〇二 mmol)與汞⑼氧化物（33 mg，〇 15 _〇1)的混合物於凡％搜 拌24小時。冷卻至室溫時，過濾該混合物再濃縮，並且以製備^ 戽相HPLC純化該殘餘物，以提供為無色固體之該標題化合物（6 mg，於2'步驟内3〇/〇產率）。ιΗ丽尺(4〇〇顧2，曱醇_d4): 8 5i (s 1H)，8.49 (d，1H)，8.22 (d，1H)，7,72(d，1H)，7.66 (dd，1H)，7.09 从 1H)，5.17 (S，2H)，4.48 (m，2H)，4.36 (q，2H)，4.33 (m，2H)，2.85 (% 2H)，2.60 (s，2H)，1.69 (m，2H)，1.38 (t，3H)，0.95 (s，6H);針對 C28H3 丨N7〇3 之 MS (El) : 514 (MH+)。 範例 29:曱基{6-[4-(6,6-二曱基-5,6-二氫喹唑淋-4-基)-2,3,4,5_ 四氫Ί，4·苯并氧氮雜環庚烷_7_基]-LfiT-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基}胺 基甲酸酯 步驟1 :將Pd/C ( 10% wt/wt，0.5 g)加入在醋酸（20 mL)和 乙醇（20mL)中之3-硝基-5-(2,3,4，舡四氩-1，4-苯并.氧氮雜環庚烧 基)°比°定-2-胺二鹽酸鹽（1.〇 g，2.8 mmol)的溶液，並於只2 (45 661 [si 201111371 PSI)下_該反應混合物卜X經由料土過魅成之淡黃色 溶液’並濃縮該過滤物，以提供為黃色粉末之说从^氫从 苯并氧氮雜環庚烷-7-基）吡啶-2,3-二胺之二鹽酸鹽（〇.92 g， 100% ) ° 針對 C14H16N40 之 MS (El) : 257.3 (MH+)。 ’ 步驟2 :將二異丙基乙胺（2.4mL，14mm〇1)加入在^^^中 之5-(2,3,4,5_四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚院_7_基)吼啶_2,3_二胺二鹽 酸鹽（〇.92g，2.8mmGl)與 4·氣二甲基·5,6.二氫嗤哇琳（0.55 g，2.8 mmol)的泥躁狀物，並加熱（9〇。〇該反應混合物12小時。 將生成之暗紅色溶液直接加入乾燥矽之管柱中，並以在.. (0-5%)巾之Me〇H (w/ 8%期姻v/v)沖提，以提供為棕色 固租之5-[4-(6,6-二曱基_5,6-二氫喹唑琳_4_>基)_2,3,4,5_四氫_1,4_笨 并氧氮雜環庚烷_7-基]吡啶_2,3-二胺（0 86, 74%產率）。針對 C24H26N6〇 之 MS (El) : 415.1 (MH+)。 步驟3 :將I,3·雙(甲氧戴基从甲基_2_硫代尿素（〇19 g，〇 93 mmol)加入在醋酸（3mL)中之5·[4·(6,6_二甲基_5,6_二氮喧哇啉 基)_2,3,4,5-四氫 1，4·苯并氧氮離環庚烷基]吡啶_2,3•二胺 g，0.58 mmol)的溶液。加熱該反應混合物（6〇。〇 12小 時’並再且濃縮。在其二鹽酸鹽生成後以製備型反相HpLC純化， 以提供為白色固體之曱基{6_[4_(6,6_二曱基_5,6_二氫喹唑啉斗 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-笨并氧氮雜環庚烷_7_基]_17/_咪唑並[4,5七]0比 啶-2-基}胺基曱酸酯二鹽酸鹽（〇12g，38%產率）。· ihnmr(4〇〇 MHz, CD3OD) δ 8.57-8.44 (m? 2H), 8.25 (bs, 1H), 7.73 (bs, 1H), 662 201111371 7.56 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.53-4.42 (m, 2H), 4.33-4.21 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 1.09 (s，6H);針對 c27H27N703 之 MS (ES) : 498.6 (MH+)。 範例 30 : 6-{4-[(7S)-7-乙基-5,6,7,8-四氫啥唾《#-4-基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基乐咪唑並[4,5-b】吡啶-2-胺 步驟1 :將在50°/。1，4-二氫六環溶液（40 mL)中之2-氨基-5-溴·3_硝基吡啶（0.70 g，3.2 mmol)、（4-{[(1，1-二曱基乙基)氧基] 羰基}-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_基)硼酸（範例卜步 驟 2) (1.0g，3.1mmol)、[1，1'_雙(二苯基磷;)二茂鐵;|二氯鈀⑼， 與二氯甲烷（0.15mg，0.2mmol)的複合物、二異丙基乙胺（丨8g， 14 mmol)以氮氣脫氣5分鐘’並再於9〇〇c攪拌1小時。將該反 應混合物冷卻到室溫，以醋酸乙酯（8〇mL)稀釋，再經由矽藻土 過濾。以鹽水（50 mL)沖洗兩次其過濾物，過濾並經由硫酸鈉乾 燥該過濾物，再過濾並濃縮。由矽膠層析純化該殘餘物（醋酸乙 g旨於己烧梯度25%至95%)以生成U_二曱基乙基7_(6_氨基么 硝基吡啶-3·基>2,3_二氫，4_笨^氧氮雜環庚烷_4(5H>綾酯 (0.58g ’ 48 /。產率）；針對 Ci9H22N4〇5 之 MS (Ei) : 3沾(MH+)。 步知2 .將1，ι·二曱基乙基7介_氨基_5·确基。比〇基) 氫♦苯并氧氡雜環庚烧-4(5H).旨（0.58 g, U mmol)、纪（10% 在石厌上’ 0.50 g)及甲醇（3〇mL)的混合物在p抓裝置於⑽ 氫化I8小時過濾遺混合物再濃縮並乾燥，以提供1，卜二甲基乙 基7-(5,6_ -風基吧咬士基)_2,3_二氫-i，4•苯并氧氮雜環庚烷 663 201111371 -4(5H)-缓酯（〇·51 g ’ 96%產率），針對 Ci9h24N4〇3 之 MS ⑽： 357 (MH+)。 步驟3 .將I，3-雙(曱氧羰基)々_曱基_2_硫代尿素（〇 3 g，Μ mmol)加入在醋酸（5mL)中之1}1_二甲基乙基7_(5,6二氨基吡 咬-3-基)-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烧_4(5H)緩酸（〇 51 g, ! 4 mmol)的一溶液。將該反應混合物加熱至65 QCl8小時，並再濃 縮。將生成的殘餘物懸浮於水，並分批加入固體碳酸氣納以驗化。 在完成中混合物溶液的中和後，經由過狀集其不溶的固體，並 以水接著以在己財之5〇%g·乙g旨沖洗，並錢其鑛，以生 成1，1-二曱基乙基7-(2_{[(甲氧基)幾基]氨基H乐♦坐並[4,5钟比 基)-2,3-二氫-1，4_苯并氧氮雜環庚烧_4(邱_細旨（〇.52纟，83% 產率）’針對 C22H25N505 之]VIS (EI) : 440 (MH+)。 步驟4 ·將1，1-二甲基乙基7_(2_{[(曱氧基)幾基]氨基卜泌咪 唑亚[4,5仲比咬_6_基)_2,3_二氫妙苯并氧氮雜環庚炫_4⑽-細旨 ⑽g，心―的混合物加入乙腈(5mL)，接著加入在以 :氫/、％ (5 mL)中之4M氣化氫：並於室溫攪拌該混合物1〇分 釦。遭縮該反應混合物以生成一白色固體。以峻沖洗之，再乾燥， 以生成子基’，^，氫从苯并氧氮雜環庚料基卿味 哇亚[4,5帅比咬-2-基]胺基甲酸醋之鹽酸鹽（_g，1〇〇%產率）， 針對 C17H17N503 之]V[S (EI) : 340 (MH+)。 /驟5:將在尽甲基·2·。比洛細(2.〇扯）中之甲基[6_(2,3,4,5_ 氫Μ·苯并氧氮雜環庚院·7·基)播0米。坐並[4,5仲比咬1基]胺 664
[SJ 201111371 基甲酸酯鹽酸鹽（84 mg, 0.23 mmol)、（75>4-氯-7-乙基-；3,6,7,8-四氫喹唑啉（試劑製備3)(35mg，0.18mmol)·與W-二異丙基 乙胺（0.15 mL, 0.90 mmol)的混合物在微波裝置（250 W)中於 ll〇°C反應5分鐘。冷卻到室溫後，以甲醇（2 mL)稀釋該反應 混合物，並以製備型反相HPLC (0.1%醋酸銨水溶液-乙腈）純 化，以生成6-{4-[(7S)-7-乙基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2,3,4,5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基}-1丑-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-胺。4 NMR (400 MHz,曱醇-d4): 8.33 (s，1H)，8.13 (brs，1H), 7.63 (s，1H)， 7.50 (brs, 1Η)，7.31 (d，1H)，7.04 (d，1H)，4.75 (b，2H), 4.44 (m，1H)，n 4.24 (m, 1H), 3.99 to 3.86 (m, 2H), 2.94 to 2.86 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 1.14 (m, 1H)，0.97 (t，3H);針對 C25H27N70 之 MS (El) : 442 (MH+)。 下列化合物為使用本文所描述之程序而製備。 化合物名稱 NMR MS 1-(6,6-二甲基-4-{7-[4-(曱 氧基)-3-{[2-(曱氧基)乙基] 氧基}苯基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧氮雜環庚烷-4(5H)-基}-5,6,7,8-四氫0tσ坐琳-2-基)-N，N-二曱基曱胺 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.31-4.24 (m, 2H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.59 (t, 2H), 0.86 (s, 6H) 針 對 C32H42N4O4 之 MS (El) ： 547 I S) 665 201111371 化合物名稱 NMR MS 1-{4-[7-{3-[(二氟甲基）氧 基]-4-(曱氧基)苯基}-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮雜環庚 烷-4(5Η)-基]-Μ-二甲基 -5,6,7,8-四氫喧口坐淋-2-基卜Ν,Ν-二甲基曱胺 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (t, 3H), 7.00 (d, 1H), 4.74 (br s, 2H), 4.41-4.32 (m, 2H), 4.31-4.18 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.84-2.69 (m, 8H), 2.48 (s, 2H), 1.62 (t, 2H), 0.85 (s, 6H) 針 對 C30H36F2N4O3 之 MS (El): 539 1-[5-(4-{2-[(二甲基氨基） 甲基]-6,6-二曱基-5,6,7,8-四氫喧。坐郝_4-基}-2,3,4,5-四氳-1，4-苯并氧氮雜環庚 烷-7-基)-2-(曱氧基)苯基] 乙酮 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84-7.78 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.33-4.25 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.39 (br s, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.44 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.59 (t, 2H), 0.86 (s, 6H) 針 對 C31H38N4O3 之 MS (El) ： 515 (MH+) 1-(6,6-二曱基-4-{7-[4-(曱 氧基)-3-(曱基磺酸基）苯 基]_2,3_二氮-1,4-苯并氧氣 雜環庚烷-4(5Η)-基}-5,6,7,8-四氫。查哇琳-2- 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H)；. 7.63 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 針 對 C30H38N4O4S 之 MS (El): 551 (ΜΗ4-) [s] 666 201111371 化合物名稱 NMR MS 基)-N，N-二甲基甲胺 4.34-4.28 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.41 (br s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.68 (t, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.16 (br s, 7H), 1.59 (t, 2H), 0.85 (s, 6H) N-[5-(4-{2-[(二甲基氨基） 曱基]-6-曱基-5-(1-甲基乙 基）°密啶-4-基}-2,3,4,5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜環庚烷 _7·基)_2_(甲氧基)苯基]甲 埤甲磺醯胺 丨 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.49-7.39 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.33-4.26 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (br s, 6H), 1.32 (d, 6H) 針 對 c28h37n5o4s 之 MS (El): 540 (MKT) N'-{5-[(4-氟苯基)曱基]_4_ 甲基-6-[7-(2-甲基-1H-苯 並咪唑-5-基）-2,3-二氫 -1，4-笨并氧氮雜環庚烷 -4(5H)- ^. ] cr^ _2- 基}->^-二曱基乙烷_ι,2-二胺 'H NMR (400 MKz, CD3OD) δ 7.58-7.47 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.28-4.22 (m, 2H)，3.90 (s, 2H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.63-2.53·(m, 5H), 2.34 (s, 6H), 2.06 (s, 3H) 針 對 C33H36FN70 之 MS (El) ： 566 (mhV 2-氟-N-({4-甲基-6-[7-(2- Ή NMR (400 MHz, 針 對 [s] 667 201111371 化合物名稱 NMR MS 甲基-1H-苯並咪唑-5-基)-2,3-二氮-1,4-苯并氧氮 雜環庚烷-4(5H)-基]-5-(1-曱基乙基）嘧啶-2-基}甲 基)乙胺 DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.45 (dd, 3H), 4.36 - 4.22 (m，3H)，3.71 (s，2H)，3.63 (s， 2H), 3.40 - 3.21 (m, 1H), 2.76 (t, 1H), 2.69 (t, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.33 (d, 6H) C28H33FN60 之 MS (El) ： 489 (MiT) 6-{4-[2-{[(2-氟乙基)氨基] 甲基}-6-曱基-5-(1-甲基乙 基）嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜蹲庚烷 -7-基}[1,3]噻唑並[5,4-b] 吡啶-2-胺 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8_37 (d, 1H)， 7.88 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.43 (t, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.24 (s, 1H), 2,74 (t, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.31 (d, 6H) 針 對 C26H30FN7O 之 MS (El) ： 508 (Mif) N，N-二曱基-l-{4-曱基 -6-[7-(2-曱基-1H-苯並咪 唑-6-基)-2,3-二氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷-4(5H)-基]-5-丙基嘧啶-2-基}甲胺 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, 2H), 7.46 (dd, 2H), 7.37 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.34 (br s, 2H), 2.50 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.45 (d，2H), 0.75 (t，3H) 針 對 C28H34N6O 之 MS (El) ： 471 (Mlf) [s] 668 201111371 ^匕合物名稱 NMR MS Ν，Ν- -ΨΕΓ-1-{4- fX -6-[7-(2-甲基_1H_苯並咪 。坐-6-基)-2,3-二氫 _i，4_ 苯 并氧氮雜環庚烷-4(5H)-基]-5-丙-2-歸_丨_基。密咬_2_ 基}甲胺 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, 1H), 7.55-7.41 (m,3H)，7.35(dt， 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.23 -6.01 (m, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.50 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (s，6H) 針 對 C28H32N6O 之 MS (El) : 469 (ΜΗ") 6_-(4-{2-[(二曱基氨基）甲 基]-6-甲基-5-丙基喷咬-4-基}_2,3,4,5-四氫-1，4-笨并 氧氮雜環庚烷-7-基)[1，3] 噻唑並[5,4_b]。比啶-2-胺 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (s，1H)，7.53 Xd，1H)， 7.01 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.33 (d. 2H); 2.51 (m5 2H), 2.34 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.46 (s, 2H), 0.75 (t, 3H) 針 對 C26H31N7OS 之 MS (El) ： 490 (MFt) 6-(4-{2-[(二甲基氨基）甲 基]_6·甲基_5_丙-2-烯-1-基 嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷_7_ 基)[1，3]。塞。全並[5,4-b]°比咬 -2-胺 Ή NMR ' (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.10 (dd, 1H), 5.23 (d, 1H), -.4.94 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 針 對 C26H29N7OS 之 MS (El) ： 488 (Mlf) 669 201111371 化合物名稱 NMR MS 3.30 (s, 2Η), 2.26 (s, 3H), 2.13 (s, 6H) Ν,Ν-—曱基-1-{4-曱基 -6-[7-(2-甲基_1Η·苯並咪 嗤-5-基)-2,3-二氫-ΐ，4-苯 并氧氮雜環庚烷_4(5Η)-基]_5·苯基嘧啶-2-基}甲胺 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.42 (m, 4H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 7.23 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.07-3.91 (m, 2H), 3.53 (d, 2H), 3.38 (d2H), 2.49 (s, 3H), 2.16 (d, 6H), 2.02 (d, 3H) 針 對 C31H32N6O 之 MS (El) ： 505.0 (MKT) 6-(4-{2-[(二曱基氨基）甲 基]-6-甲基-5-苯基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并 氧氮雜環庚烷 。塞。坐並[5,4_b]。比定-2-胺 】H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 3H), 7.32 (t, 4H), 6.95 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.36 (d, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.01 (s, 3H) 針 對 C29H29N7OS 之 MS (El) :523.9 (MfT) Ν，Ν_二甲基甲基 -6-[7-(2-甲基_1Η_苯並咪 。坐'5-基)-2,3-二氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷-4(5Η)-甲基丙基)嘧啶_2_ 基}甲胺 — Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) 512.22 (s, 1H), 7.67 (s3 1H), 7.59 (d, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.60 (t, -2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.88 (s, 2H, OAc), 1.76 - 1.53 (m, 針 對 匸29氏6化〇之 MS (El) :485.0 (MH+) 670 201111371 化合物名稱 NMR MS 1Η), 0.52 (d 6H) 6-(4-{5·(環丙基曱 基)-2-[(二曱基氨基）曱 基]-6-甲基》»密咬-4-基}~2,3,4,5-四氮-1，4-苯并 氧氮雜環庚烷-7-基)[1，3] 噻唑並[5,4-b]吡啶-2-胺 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, 1H)， 7.93 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.07 (d，1H)，4.70 (d，2H)， 4.37 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 2.74 -2.58 (m, 2H), 2.42 (d, 3H), 2.28 - 2.03 (m, 6H), 0.90 (s, 1H), 0.48 - 0.31 (m, 2H), 0.14--0.28 (m, 2H) 針 對 C27H3iN7〇S 之 MS (El) :502.0 6~(4-{2-[(二曱基氨基）甲 基]-6-甲基-5-(2-甲基丙基） 嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫 ―1，4·苯并氧氮雜環庚烷-7-基)D，3]°S唾並[5,4_b]B比咬 -2-胺 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d，1H)， 7.88 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.01 (d, !H), 4.61 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.59 (d, 2H), 2.35 (s, 3H): 2.14 (s，6H), 1.79 - 1.53 (m, 1H), 0.55 (d, 6H) 針 對 C27H33N7OS 之 MS (El) ： 504.0 (ΜίΤ) Ά甲5-1H-苯並咪。坐·5_ 基)-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙 基)-2-(°比咯烷-1-基曱基） 。密咬-4-基]-2,3,4,5-四氫 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.33 (dt, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.65 (br s, 針 對 匸3〇氏6叫◦之 MS (El) ：497.2 (MKT) [si 671 201111371 化合物名稱 NMR MS -1，4-苯并氧氮雜環庚烷 2H), 3.47 (s, 2H), 3.28 (dt, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 1.85 (s, 6H, OAc), 1.64 - 1.49 (m, 4H), 1.30 (d, 6H) 1-{6,6-二甲基-4-[7-(2-曱 基-1H-苯並Π米嗤_5-基)-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷-4(5Η)-基]_5,6,7,8-四氫嗤嗤琳-2- 基}乙胺 *H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.60 (s, 2H), 8.02 - 7.89 (m, 2H), 7.85 (d5 1H), 7.82 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.53-4.29 (m, 3H), 4.24-3.99 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.60 (t, 2H), 1.44 (d, 3H), 0.86 (s, 6H) 針 對 C29H34N6O 之 MS (ES) : 483 (MH+) 6-[4-(2,6,6-三曱基-5,6,7,8- 四氫喹唑琳·4_基)_2,3,4,5-四氫-1，4-苯并氧氮雜環庚 烧-7·基][1，3]嗟唾並[5,4-b] °比啶-2-胺 'H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.38 (d, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.58 (t, 2H), 0.84 (s, 6H) 針 對 C26H28N6OS 之 MS (ES) ： 473 (ΜΗΓ) 4-[2-(氟曱基)-6,6-二曱基 -5,6,7,8-四氫喧〇坐淋_4_ 基]-7-(2-甲基-1H-苯並味 。全-5-基)-2,3,4,5_四氫-1，4- Ή NMR (400 MHz, dmso) δ 7.69 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.23 (d, 2H), 4.66 (s, 2H), 針 對 C2^H30FN5O 之 MS (ES) ： 472 (MKT) [S3 672 201111371 化合物名稱 - irf* ' ^ /sr. λ. ·------ NMR MS 本开氧氮雜環庚烷 4.30 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.61 (t, 2H), _______ 0.86 (s, 6H) {4~[2·甲基-?·(曱氧基)喹 Ή NMR (400 MHz, dmso) δ 針 對 唑啉-4-基]_2,3,4,5-四氫 8.45 (d, 1H), 8.25 - 8.1 (br3 c25h22n6o2s -1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7- 3H), 7.89 (d, 2H), 7.59 (s, 計算之MS 基}[1，3]嗔。坐並[5,4_b]吡啶 1H), 7.34 - 7.19 (m, 2H), (El) ： 470.6 2-私製備為一二鹽酸鹽 7.01 (d, 1H), 4.72 - 4.32 (m, 6H), 3.95 (s, 3H), 2.56 (s, 發現：4Ή.2 (ΜΗΓ) 3H) (4 (5-氣-2-[(二甲基氨 lH NMR (400 MHz,甲醇 針 對 基）甲基]-6-曱基嘧啶斗 -d4): 8.34 (d, 1H), 7.81 (d, C23H24C1N70S 基)'2,3,4,5-四氫-1，4_苯并 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (dd, 之 MS (El): 氧氮雜環庚烷_7-基)[L3] 1H), 7.06 (d, 1H), 5.07 (s, 482 (ΜίΤ) 售°坐並[5,4-b]。比啶-2-胺 2H), 4.36 (ms 2H), 4.23 (m, 製備為一醋酸鹽 2H), 3.76 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 1.94 (s, 3H) __ 4· TH -NMR. (400 MHz，曱醇 It w 卷）甲基]-6-甲基嘧啶斗 -d4): 8.35 (d, 1H), 7.81 (d, C23H24BrN70 基)-2,3,4,5-四氫-1，4-笨并 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (dd, 之 MS (El) 氧氮雜環庚烷-7-基)[U] 1H), 7.05 (d, 1H), 5.06 (s, S ： 526 (MI^) 塞。坐並[5,4-b]吡啶_2-胺 2H), 4.38 (m, 2H), 4.19 (m, 製備為—二醋酸鹽 2H), 3.78 (s, '2H), 2.56 (s, 3H)} 2.48 (s, 6H), 1.94 (s, L 3H) m 673 201111371 化合物名稱 ΤΤΓ^_____ NMR MS i-P-轧-4-曱基-6-[7-^y~ 基-1H-苯並》米。坐_5_ 基)~2,3-二氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷-4(5H)-基]嘧啶 -2-基}-N，N-二曱基曱胺 製備為一二醋酸鹽 —---- 4 NMR (400 MHz，甲醇 -d4): 7.63 (s, 1H), 7.61 (d, 1H)，7.52 (d，1H)，7.43 (m， 2H), 7.02 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.52 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 1.94 (s, 6H) 針 對 C25H27C1N60 之 MS (El): 463 (Mif) H5-臭-4-甲基-6-[7-石Γ^· 基_1Η-苯並味。坐 基)-2,3-二氫-丨士苯并氧氮 雜.環庚貌-4(5Η)-基]嘧咬 -2-基}-Ν，Ν-二甲基曱胺 製傷為一二醋酸鹽 -- lH NMR (400 MHz，甲醇 -d4): 7.64 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (m, 2H)，7.00 (d，1H)，5.06 (s， 2H), 4.36 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 1.93 (s, 6H) 針 對 ^25Η27ΒγΝ6〇 之 MS (El): 507 (MET) Η Ι7-(1Η-苯並。 基)、2,3-二氫-1，4-笨并氧氮 雜環庚烷-4(5H)·基]冰甲 基嘧啶-2-胺 ϋ 令其 V4 γΤΤοΓΤ—〜 NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.62 (s, 1H)V7.45 (dd, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.03 (dd, 4H), 2.03 (d, 3H) 針 對 C21H20N6O 之 MS (El) ：373.2 (MH+) 、’肌下丞尸^/-(3^ D米 。全[4,5-b]。比。定-6-基)_2,3_ _ tl，4-苯并氧氮雜環庚境 4(5h)-基]-6_曱基。密啤、2 ^--J NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (dd, 2H), 8.12- 7.95 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.12 (t, 2H), 7.05 (t, 3H), 6.88 (d,lH), 6.13 (s, 2H), 4.34 (s, 針 對 C27H24FN70 之 MS (El) ： 482.2 (MH+) [s] 674 201111371 化合物名稱 NMR MS 胺 2H), 4.22 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.97 (s, 3H) 5-(4-氟节基）-4-甲基 -6-[7-(2-甲基-3H-咪 °坐 [4,5-b]吡啶-6-基)-2,3-二氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烧 -4(5H)-基]鳴啶-2-胺 lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 (s，1H)，7.94 (s，1H)， 7.50 (d, 1H), 7.11 (t, 2H), 7.05 (t, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.54 (s, 3H),1.89 (s, 3H) 針 對 C28H26FN7O 之 MS (El): 496.2 (ΜΗ") 1 - {4-[7-(3H- °米吐[4,5-b]0 比 啶-6-基)-2,3-二氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷-4(5H)-基]-7-甲氧基哇η坐琳_2_ &}-Ν，Ν-二甲基甲胺 Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (t，1H)，8.45 (d, 1H)， 8.17 (d, 1H)} 7.90 (t, 1H), 7.74 (t, 1H)S 7.52 (dt, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.44 (d, 2H), 4.18 (s，2H), 3.86 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.08 (d, 6H) * 針 對 C27H27N7O2 之 MS (El) :482.3 (MH+) 6·{4-[2-氨基-5-(4-氟苄 基）-6-甲基嘧啶-4-基]·2,3,4,5-四鼠-1，4-苯并 氧氮雜環庚烷-7-基}[1，3] 噻唑並[5，4-b] °比咬-2-胺 L--- Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (d, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.44 (dt, 1H), 7.09 - 6.92 (m, 5H), 6.83 (d, 1H), 6.05 (s, ·2Η), 4.27 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 1.91 (d, 針 對 C27H24FN7 之 MS (HI) OS ： 514.2 (MH+) ί Sj 675 2〇111137l 化谷物名稱 — NMR MS 3H) 苯並咪唑_5_ ^ NMR (400 MHz, 針 對 基)-2,3-二氫-i，4-苯并氧氮 DMSO-d6) δ 8.24 (d，1H)， c28h25fn6o 之 雜環庚貌_4(5H)-基]-5_[(4- 7.92 - 7.50 (m, 1H), 7.47 (d, MS (El) ：481.0 氟苯基）甲基]-6-甲基嘴咬 -2-胺 1H)，7.20 (d，1H)，7.12 (dq， 5H), 7.02 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.11 (d, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.20 (d, 2H), 3.82 (d, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.98 (s, 3H) (Mt^) 1-{4-[7-(1Η-苯並 *H NMR (400 MHz, 針 對 基)-2,3-一風-i，4-笨并氧氮 DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 匸28氏8队〇2之 雜’環·庚院_4(5H)-基]-7-(甲 7.95 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), MS (EI) :481.3 氧基）喧。坐啉-2·基}_N，n_ 二甲基曱胺 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.16(s, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.87 (d, 3H), 3.47 (s, 2H),2.13 (d, 6H) (ΜΗ4) —甲基小(4-|_7-(2-甲 *H NMR (400 MHz, 針 對 基-1H-苯並。米n坐、$ DMSO-d6) δ 7.97 - 7.91 (m, C29H30N6O2 之 基)-2,3-二氫-1，4_笨并氧氮 1H), 7.67 (d, 2H), 7.52 (d, MS (EI) ：495.2 雜環庚烧-4(5办基]、7•(甲 氧基)哇。坐琳-2-基}曱坡 〜----_ 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.96 (dd； 1H), 5.04 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.90 (d, 3H), 3.44 (s, (MET) [s] 676 201111371 化合物名稱 NMR MS 2H), 2.58 (s, 3H), 2.24 (m, 6H) 5-[(4-氟苯基)甲基]-4-甲基 -6-[7-(2-甲基-1H-苯並咪 唑-5-基)-2,3-二氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷-4(5H)-基]嘧啶-2-胺 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.26 - 7.06 (m, 6H), 7.00 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.52 (s, 3H),2.01 (s, 3H) 針 對 C29H27FN6 之 MS (El) 0 ： 495.3 (MH+) 6-(4-{2-[(二甲基氨基）曱 基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基） 4 咬-4-基}-2,3,4,5-四鼠 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷-7-基)[1，3]噻唑並[5,4-b]吡啶 -2-胺 *H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.38 (d, 1H), 7.88 (brs, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.30 (brt, 2H), 3.68 (brt, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.25 (m, iH), 2.47 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.30 (d, 6H) 針 對 C26H3iN7〇S 之 MS (El) : 490 (ΜΗ") N-乙基-N-({4-甲基 -6-[7-(2-甲基-1H-苯並咪 唑-5-基)-2,3-二氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷-4(5H)-基]-5-(1-曱基乙基)嘴贫-2· 基}甲基)乙胺 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.27 (br t, 2H), 3.68 (br s', 2H), 3.59 (s, 2H), 2.47 (s,3H), 1.91 (s, 3H), 1.32 (d, 6H), 0.89 (t, 針 ·對 C30H38N6O 之 MS (El) ： 499.3 (ΜίΤ) m 677 201111371 化合物名稱 NMR MS 6H) {4_ 甲基-6-[7-(2-甲基-1H-苯並咪唑-5-基)-2,3-二氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5-(1-甲基乙基） 嘧啶-2-基}醋酸曱酯 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6 plus D20) δ 7.70 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.30 (br s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 3.31-3.20 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.32 (d, 6H) 針 對 C28H31N5O3 之 MS (El) ： 486.3 (MH+) {4-曱基-6-[7-(2-曱基-1H-苯並咪唑-5-基)-2,3-二氫 -1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-5-(1-甲基乙.基） 嘧啶-2-基}曱醇 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6 plus D20) δ 7.59 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.80 (br t, 0.2H), 4.43 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.26 (br s, 2H), 3.66 (br s, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.87 (s, ΙΗ-OAc peak), 1.29 (d, 6H) 針 對 C26H29N5O2 之 MS (El) ： 444.3 (MH+) 6-(4-{2-[(二曱基氨基）曱 基]-5-乙基-6-曱基嘧啶-4-基}·_2,3,4,5-四氮-1，4-苯并 氧氮雜環庚烷-7-基)[1，3] 。塞唾並[5,4七]°比°定-2-胺 丨 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7_81 (d，1H)， 7.68 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.33 (br t, 2H), 3.81 (br t, 2H), 2.62 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.88 (s, 針 對 C25H29N7OS 之 MS (El) ：476.2 (ΜΗΓ) r r· ί
L 5 I 678 201111371 化合物名稱 ----- NMR MS 2H-OAcpeak), 1.13 (t, 3H) · N，N-二甲基甲基 -6-[7-(2·甲基_ΐΗ-苯並咪 唑-6-基)-2,3-二氫-1，4-苯 并氧氮雜環庚烷-4(5Η)-基]-5-[2-(甲氧基）乙基]嘧 啶_2_基}甲胺 "ϋNMR(400~~MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.39 (br d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.29 (br t, 2H), 3.79 (br t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.18 (s, 3H)S 3.17 (s, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s，6H) 針 對 匸28只34风〇2之 MS (El) ： 487.3 (ΜίΓ") 6-(4-{2-[(二甲基氨基）甲 基]·6·曱基·5-[2·(甲氧基） 乙基]嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜環庚 烧基)[1，3]噻唾並[5,4-b] 吡啶-2-胺 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d，1H)， 7.89 (br s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.29 (br t, 2H), 3.78 (br t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.87 (s, 2H-OAc peak) 針 對 c26h3!n7o2s 之 MS (El): 506.3 (MH+) 6-(4-{2-[(二甲基氨基）曱 基]-5,6-二曱基〇密咬_4_ 基}-2,3,4,5-四氫-l，4-苯并 氧氮雜環庚烷-7-基)[1，3] 嗟唾並[5,4-b]a比咳-2-胺 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), '4.63 (s, 2H), 4.30 (br t, 2H), 3.82 (br t, 2H), 3.33 (s5 2H), 2.30 (s, 針 對 C24H27N7OS 之 MS (El) :462.2 (MH+) [si 679 201111371 化合物名稱 NMR MS 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (s·, 6H), 1.90 (s, 3H-OAcpeak) 1-(4,5- 一* 甲基-6义7-(2-甲 基-1Η-苯並σ米唾-6» 基)-2,3-二氫-1，4-苯并氧氮 雜環庚烷-4(5Η)-基]嘧唆 _2-基}七，1^二曱基曱胺 TfT NMR (400 MHz, 〇MSO-d6) δ 7.61 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.29 (br t, 2H), 3.82 (br 2H), 3.39 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.91 (s, 3H-OAc Peak) 針 對 〇26H3〇N6〇 之 MS (El) :443.3 (MIT) {4-[7-(2-氨基[1，3]噻唑並 [5,4-b]° 比。定-6-基)-2,3-二氫 •1，4-苯并氧氮雜環庚烷 -4(5H)-基]-6,6-二曱基 5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基} 乙腈 '''--— "ΐΠ NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.39 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.75 (s, 1H)； 7.56 (d, 1H)? 7.05 (d, 1H), 4.70 (s5 2H), 4.34 (m, 2H), 4.06 (s> 2H), 3.9i (m，2H)，2.70 (t，2H), 2·46 (s, 2H), 1.59 (t, 2H), 0.85 (s, 6H). ----- ‘· 針 對 C27H27N7OS 之 MS (ES)： 498.2 (MH+) 生物範例 本發明之化合物具㈣PI3Kdpha、mTQR料者的活性。 本發明之化合物已使肋述於生物_丨與3的方法測試，並已 經確定為PI3K-alpha、mTOR或兩者之抑制劑。· 680 i S] 201111371 用以測量化合物對Π3Κ、mTORcl以及mTORc2活性與其 抑制作用的合適體外方法為該領域之人員所了解。生物範例，範 例1、2與3描述測量PI3K與mTORcl活性之體外方法。以細胞 為基礎之測量活體外治療癌症效能的方法為該領域之人員所了 解。生物範例，範例5與6描述測量體外細胞活性之方法。合適 的體内癌症模型為該領域具一般技藝之技術人員所了解。生物範 例7、8、9、10、U、12與13描述針對前列腺癌、膠質母細胞瘤、 肺癌與黑色素瘤的體内模型。跟隨本文所揭露的範例，以及該領 域所揭露之範例’該領域具一般技藝之人員可測定本發明化合物 之PI3K抑制及/或mTOR抑制活性。 因此’具結構式I之化合物對於治療疾病具有效果，所述疾 病特別地為其對PI3K-alpha、mTOR或兩者的活性造成該‘病之 病理及/或症狀之癌症。舉例來說，其對PI3K-alpha、mTOR或兩 者的活性造成該疾病之病理及/或症狀之癌症包括乳癌、被套細胞 淋巴癌、腎細胞癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、 NPM/ALK-轉化間變性大細胞淋巴瘤、瀰漫性大b細胞淋巴瘤' 橫紋肌肉瘤、卵巢癌、子宮内膜腫瘤、子宮頸癌、非小細胞肺癌、 小細胞肺癌、腺癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、肝細胞癌、黑色素 瘤、胰腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、間變性大細胞淋巴瘤、血管 瘤、神經膠母細胞瘤、或頭部及頸部之癌症。 [S] 681 201111371 生物範例1 ml^gbL/Ramor ( mTORC 1 )酵紊結合务访明附分妍方法 (ELISA Assay
以ELISA方法的形式操作’藉由4E-BP1蛋白質鱗酸化作用測量 mTORCl酵素活性。所有實驗為以384孔的形式操作。一般來說， 將0.5 pL DMSO(其包含不同濃度的被測化合物)與丨5 pL之酵素 溶液混合。以加入15 μί含有受質的溶液起始激酶的反應。該方 法的條件如下：0.2 nM mTORCl、10 μΜ ΑΤΡ以及溶於20 mM
Hepes、pH 7.2 之 50 nM NHis-標記的 4E-BP1、1 mM DTT、50 mM NaCl、10 mM MnCl2、0.02 mg/mL BSA、0.01% CHAPS、50 mM β-甘 油磷酸鹽。接著於室溫培養120分鐘，將20 μΐ的反應體積轉移 至鎳-螫合物塗層之384孔盤。進行4Ε-ΒΡ1蛋白質:结合作用之步 驟 60 分鐘，接著以 50 吣 Tris-buffered saline s〇luti〇n (TBS)沖洗 4 次。加入在 5〇/〇 BSA-TBST (溶於 TBS 之 0.2% Tween-20)中 之抗-填酸化4E-BP1兔-免疫球蛋白（Anti-phospho-4E-BP 1 rabbit-IgG ’ 20卜山，1:5000)，並進一步培養6〇分鐘，在洗去該 級抗體（以50 pL沖洗4次）後，以類似方式操作培養二級hrp 標記抗免疫球蛋白（secondary HRP-tagged anti-IgG)。接著以 TBST 進行最後的沖洗步驟，加入20 pL SuperSignal ELISA FemtoCPierce Biotechnology )，並使用一 EnVision微量盤讀取儀測量螢光。 如同在表格1中標示之號碼，化合物12、13、55、65、66、70、 72-74、78-80、83、89、93、94、97、102、103、124、13卜 142、 [S] 682 201111371 147、148、153、170、17卜 174-178、18 卜 183、189、192、193、 213、215、217-221、224-225、229、234、236、. 238、248、250、 252、254、255、264-265、290、304、308、310-313、32 卜 325、 339、347-348、352-354、369、371、373、375、387、397、399、 401-402、405-406、409、436、439-440、443、447-450、452'474、 478-479、483-484、486、488-491、495、500-502、506-508、514、 520、537、544-545、548、550、552-555、558、564、582-584、 586、589、590、592-593、596-601、605、607、651、660、668-669、 676、680、684、687、689-690及692，在本方法中具有小於或等 於10 nM的IC5〇。如同在表格1中標示之號碼，化合物9、11、 15、16、17、2卜 30、37、38、68、8卜 82、84、86、90-91、95、 101、113、140-14 卜 143-146、156、158、179-180、182、185-187、 194、216、226、25 卜 256、289、29卜 299-3(H、305、314-316、 318，-320、322、334、35卜 358、360、363-368、370、372、376、 380、382、388-39卜 396、403、407、408、4U、412、414、415、 418、425、426、430-432、434、43$、437、44卜 442、444-446、 45 卜 460、462、464、465、473、482、485、487、487、492-494、 497、503、505、510、512'517、519、526、530、540、547、556、 559、566、575-578、585、587-588、59卜 594-595、602、604、 606、608、614、617、619、623、626、628、636、642、665、670、 674、679、682-683與686，在本方法中具有大於10 nM但小於或 等於50 nM的IC50。如同在表格1中標示之號碼，化合物1、3、 E S1 683 201111371 8、14、19、20、22、24-26、28、29、32、34-36、39、40、43、 49、58-61、63、64、69、76、85、98、99、105、123、149-151、 154、159、172、188、207、208、227、228、230、233、235、239、 243、244-246、249、253、259、260、263、268、272、275、278、 281、282、283、285、287、292、295、297、298、309、317、331-332、 336、340、346、350、355、356、362、374、377-379、383-385、 392-395、398、400、410、413、416-417、422-424、427、438、 453、455、457-459、461、463、466、468、469-472、481、498-499、 509、51 卜 513、515-516、518、523、536、538-539、542、546、 560、565、567-571、580、603、612、616-617、620、625、627、 633、64卜 650、654、657、662-663、667、675、681 與 685 在本 方法中具有大於50 nM但小於或等於250 nM的IC50。如同在表 格1中標示之號碼，化合物4、5、10、18、23、27、31、33、41、 42、45、46、50、5卜 53-54、56、62、67、75、87、92、96、100、 108-109、112、114、126-127、129、130、152、155、157、160、 162、164、166、168-169、173、184、190-19卜 199、202、210、 4m 212、214、222、237、241、247、257、258、261、266-267、269-27卜 273、276、279、280、284、302-303、306-307、323-324、326-327、 330、337、341-342、344-345、349、357、359、381、386、419-421、 429、454、476-477、480、496、504、521-522、525、527、529、 531-532 > 535 ' 551 ' 557 ^ 561-563 > 573 ' 579 ' 610-611 ' 613 > 618、621-622、624、629、632、634-635、637、639-640、643、 201111371 647-649、652-653、655-656、659、661、664、671、673、678 與 688在本方法中具有大於25〇nM但小於或等於1000nM的ic50。‘ 如同在表格1中標示之號碼，化合物6、7、44、48、52、71、77、 88、106、m、116、133、135-137、16卜 195、197、200-20卜 203、205-206、211、23 卜 277、335、343、524、534、543、574、 581與691在本方法中具有大於1〇〇〇 nM但小於或等於2000 nM 的ICso。如同在表格1中標示之號碼，化合物2、47、57、104、 107、110、115、117-122、128、132、134、138、163、165、167、 196、198、204、209、223、232、240、242、262、274、286、288、' 293-294、296、328-329、333、338、36卜 428、433、456、475、 533、54卜 549、572、609、630、63卜 638、644-646、658、666、 672與677在本方法中具有大於或等於2〇〇〇 nM的IC50或在該方 法進行之條件下為不具活性。 生物範例2 免疫複合物mTORC2激酶（mTORC2 IP-激酿）方法
HeLa (ATCC)細胞於懸浮培養液中生長，並溶解於含有4〇mM pH 7.5 HEPES、120 mM NaCl、1 mM EDTA、10 mM 焦磷酸納、 10 mM β-甘油墙酸鹽、10 mMNaF、10 mMNaN3、一鍵蛋白酶抑 制劑（Complete-Mini，不含 EDTA，Roche )、0.3°/〇 CHAPS、1 AEBSF、0.5 mM 笨曱酿胺 HC1、pg/mL 肝素以及 1 5 Ν#〇4的冰冷裂解液中。將mT〇RC2複合物與抗_riCT〇r抗體 進行免疫沉澱2小時。將該免疫複合物固定在蛋白質a壤脂糖( [S] 685 201111371
Healthcare，17-5280-01)上，以沖洗緩衝液（40 mMHEPES pH 7.5、 120 mM Naa、10 mM β-甘油磷酸鹽、0.3%. CHAPS、ImM AEBSF、20 pg/mL 肝素、1.5 mMNa3V04 以及 Complete-Mini，不
含EDTA)連續沖洗3次，並重新懸浮於激酶緩衝液（4〇 mM
HEPES pH 7.5、120 mM NaC卜0.3% CHAPS、20 gg/mL 肝素、4 mM
MgCl2、4 mM MnCl2、10%甘油以及i〇 mM DTT)。將該免疫複 合物（相當於lxlO7個細胞）於37cC與一被測化合物或06〇/〇 DMS0預培養5分鐘，並接著以最終體積33pL (包括5 μί之床 體積）進行一激酶反應8分鐘，最終體積33pL中包含激酶緩衝液、' 50 μΜ ATP以及0.75 pg全長去磷酸化之ΑΚΉ。加入包含2〇〇/0 β-疏基乙醇之11 pL 4x SDS樣本緩衝液終止激酶反應，並重新溶 解於10/ί>二經甲基氣基曱烧甘胺酸凝膠（Tris_GiyCine geis)。於 50V、4 °C、20小時的條件下將凝膠轉潰至PVDF膜上。將該膜 以溶於TBST之5%無脂奶粉封閉(b!ock)i小時，並以1/1000於3〇/0 BSA/TBST 稀釋的兔抗 pAKT ( S473 )( Cell Signaling Technology， 4060)於4〇C培養過夜。將該膜在TBST中沖洗3次，並以1/1〇〇0〇 於5%無脂奶粉/TBST稀釋之二級羊抗兔HRP抗體（Cel丨signaling
Technology，2125)培養 1 小時。使用 Amersham ECL_plus 偵測其 訊號。使用ImageQuant軟體分析其掃描數據。被測化合物之iC5〇 係使用XLfit4軟體以相對於用DMS〇處理的樣本而測定。 686 201111371 生物範例3 PI3K生化測定 PDKa活性是利用螢光酵素_螢光素麵合之化學發光，以激酶反應 後ATP雜的百分比來谓測。反應係以384孔白色，培養基結合 之微量盤（Greiner)進行。藉由在2〇卟體積的緩衝溶液中，合 併測試化合物、ATP、受質（PIP2)以及激酶而起始激酶反應。 才不準的ΡΙ3Κα測疋缓衝液由5〇 mM Tris pH 7.5、1 mM EGTA、10 mM MgCb、1 mM DTT與0.03% CHAPS組成。此標準測定的酵 素、ATP及受質濃度分別為15ηΜ、1μΜ以及1〇μΜ。將此反應， 混合物在室溫培養約2小時。於激酶反應後，加入一等分 之螢光酵素-勞光素混合物（Promega Kinase-Glo)，並且使用 Victor2微量盤讀取儀（Perkin Elmer)測量化學發光訊號。將ATP 消耗總量限制在40-60%，且將控制組化合物的IC5Q數值與參考文 獻作良好關聯。以ΡΙ3Κβ、ΡΙ3Κγ或ΡΙ3Κδ代替ΡΙ3Κα，以測量此 化合物對於ΡΙ3Κ其它異構體的抑制活性。 如同在表格1中標示之號碼，化合物9、94、103、113、119、124、 13 卜 175-183、185-188、192、208、217-218、237、24卜 246-247、 250、256、264、268、279-282、285、289-292、295、3(Π、303、 308、310、315、319、321-322、325、332、334、339、346-348、 350-355、364、366、368、370-37卜 375、397、399、412、414、 441、454、462、487-488、499-501、506、526、527、537、539-540、 542、565、568、577-580、582-583、586、589、596、600-601、 [si 687 201111371 605-608、613-616、623、628、641-643、65卜 654、657-664、670、 671、674、680與689-692所具有在本方法中針對ΡΙ3Κα之IC50 小於或等於10 nM。如同在表格1中標示之號碼，化合物1、3、 4、13-15、18、19、2卜 26、30、37-39、55、63、65、68、70、 72-74、79-81、83、89-91、93、97-98、101-102、108-109、111-112、 123、125-126、142、145-147、157、160、164、168、170.17卜 184、189、190-191、193、194、199、207、210、213、215、220-22 卜 224、227-228、234-235、238、248、25卜 255、258-26卜 263、 265、27卜 278、283、287、293、299-300、302、304-305、309、， 311-314、316、318、320、323、33卜 333、335、340-34卜 343、 344-345、349、356、359-360、369、372-373、377-378、 380_381，387-388、390-392、396、401-402、405、407-409、413、. 415-416、424、426-427、430-432、434、436-437、439-440、442-443、 445-446、447、449-452、459-461、463-464、474、478-479、482-483、 489-492、495、497-498、502、505、507-508、510、512、519-520、 525、530-531、545、546-548、550、552-556、558、560、564、 567、575、584-585、587-588、590、592-595、597-598、599、602-603、 610、612、617_619、633、636-637、639-640、649、652-653、656、 667-669、672-673、675-676、678-679、682-685 與 687 所具有在 本方法中針對ΡΙ3Κα之IC50大於10nM但小於等於50nM。如同 在表格1中標示之號碼，化合物5、$、11、12、16、17、20、22、 23、25、27、29、36、40、42、43、46、48、51、56-58、62、64、 688 [S1 201111371 66、69、76-78、82、84、86、92、95、99-100、105、120-122、 132、140-14卜 144、148、153、156、158-159、· 166、174、197、 214、216、219、225-226、229-230、233、236、239、242、245、 249、252、254、257、267、269、270、272-273、275、286、297-298、 317、327、330、342、358、361-363、365、367、374、376、382-386、 389、393-395、398、400、403、406、410-41 卜 417-423 ' 425、 429、435、438、444、448、453、455、458、465-466、468-470、 473、480-48卜 485-486、493-494、496、503、509、511、513-518、 521-522、529、532、534、538、544、551、559、563、566、570-571、， 576、591、604、620、625、626-627、632、634、648、665-666、 677、681與686所具有在本方法中針對ΡΙ3Κα之IC50大於50 nM 但小於等於250 nM。如同在表格1中標示之號碼，化合物2、10、 24、28、31-33、44、45、47、49、50、54、59-6卜 96、107、110、 116-117、129、137-138、143、149-152、154-155、16卜 162-163、 165、167、169、172、195-196、209、21 卜 222、240、243-244、 253、266、274、276-277、284、296、306-307、324、336-338、 礞· 357、379、428、456-457、471-472、476-477、504、523-524、533、 536、54卜 543、569、573-574、609、62卜 624、635、650 與 655 所具有在本方法中針對PI3Kot之IC50大於250 nM但小於等於 1000 nM。如同在表格1中標示之號碼，化合物41、67、71、75、 85、106、115、118、130、139、204^205、232、288、294、326、 328-329、433、535、561-562、572、611、622、645、646 與 688 [S1 689 201111371 所具有在本方法中針對PI3Kot之IC50大於1000 nM但小於2000 nM。如同在表格1中標示之號碼，化合物6、7、52-53、87-88、 104、127-128、133-135、173、198、200-203、206、212、223、 231、262、475、557、581、629-631、638、644 與 647 所具有在 本方法中針對ΡΙ3Κα之IC5〇大於或等於2000 nM或在該方法進行 之條件下為不具活性。 生物範例5 pS6 TS240/244) ELISA 測定 將MCF-7細胞(ATCC)以每孔24000個細胞種植於包含10%FBS ' (Cellgro)、l%NEAA(Cellgro)以及 1%青黴素-鏈黴素（Cellgro) 之0廳]^(〇4也〇)的96孔盤上（(：〇〇1丨哗,3904)。細胞於37。(：、 5% C02培養48小時，並以無血清DMEM或含0·4% BS、之培養 基替換其生長培養基。將在0.3%DMS0 (載體）中連續稀釋之被 測化合物加至細胞，並培養3小時。移除培養基，每孔中加入100.UL 於 TBS ( 20 mM Tris，500 mM NaCl)中的 4% 曱醛（Sigma，F8775 ) 並於室溫下30分鐘以固定細胞。將細胞以200 pL包含0.1% Triton X-100 (Sigma，catalog # T9284)之 TBS 沖洗 4 次。微量盤以 1〇〇mL Odyssey 封閉緩衝液（Li-Cor Biosciences，927-40000 )在室溫封閉 1 小時。將抗 pS6( S240/244 )抗體(Cell Signaling Technology, 2215) 及抗全S6抗體（R&D systems，MAB5436)以1 : 400稀釋於 Odyssey封閉緩衝液中，並且將50μΙ>含有兩種抗體’之抗體溶液加 入一微量盤以偵測pS6及全S6。在4。(：培養過夜之後，將微量盤 [s] 690 201111371 以 200μί 含有 0.1% Tween20 (Bio-Rad，catalog # 170-6351)的 TBS (TBST)沖洗4次。將與IRDye結合之羊抗兔及羊抗鼠二級 抗體（Li-CorBiosciences，catalog# 926-32221 及 926-32210)以 1 . 400稀釋於含有0.1% Tween20的Odyssey封閉緩衝液中。將5〇此 含有兩種抗體之抗體溶液加入每一孔中並且在室溫培養1小時。 以200pL TBST沖洗微量盤3次並以200pL的TBS沖洗2次。於 Odyssey微量盤讀取儀讀取螢光數值。根據pS6對全％訊號的比 率’測定以化合物處理之孔的1¾數值，以DMS〇處理的控制 組之孔進行標準化。 在一實施例中，以此方法於MCF-7細胞測試本發明之化合物具有 1.5 μΜ或更低的抑制活性。在另一實施例中，以此方法於mcfj 細胞測試本發明之化合物具有！·〇 μΜ或更低的抑制活性。在另一 實施例中，以此方法於MCF_7細胞測試本發明之化合物具有〇 5 μΜ或更低的抑制活性。在另一實施例中，以此方法於細 胞測試本發明之化合物具有0.3 μΜ或更低的抑制活性。在另一實 施例中，以此方法於MCF_7細胞測試本發明之化合物具有〇 ι μΜ 或更低的抑繼性。在另—實施例巾，以此方法於mcf_7細胞測 5式本發明之化合物具有〇 μΜ或更低的抑制活性。 在-實施射，以此方法於pc_3細胞測試本剌之化合物具有約 1.7 μΜ或更低的抑制活性。在另一實施例中，以此方法於 細胞測試本發明之化合物具有約W μΜ歧低的抑制活性。在 另一實施财，以財法於pc_3細齡m本發日月之化合物具有約 691 [S] 201111371 0.55 μΜ或更低的抑制活性。在另一實施例中，以此方法於吻 細胞測試本發明之化合物具有約〇·3 μΜ或更低的抑辦性。在另 -實施例巾’⑽方法於pc_3細_試本發明之化合物具有約 0.1 μΜ或更低的抑制活性。在另一實施例中，以此方法於pc_3 細胞測試本發明之化合物具有約α()5 μΜ或更低的抑制活性。 生物範例6 EAE3L (Τ308) FJJSA >1·!^ 將MCF-7細胞(ATCC)以每孔24000個細胞種植於包含1〇% FBS (Cellgro )、1 % NEAA ( Cellgro )以及 1 % 青黴素-鏈黴素（Cellgr〇 ) 之 DMEM(Cdlgr〇)的 ％ 孔盤上（Coming，3904)。細胞於 37〇c、 5% C〇2培養48小時，並以無血清DMEM或含〇 4% BSA之培養 基替換其生長培養基。將在0.3% DMS0 (載體）中連續稀釋之該 測試化合物加至細胞，並培養3小時。在培養期間結束時，藉由 添加最終濃度為100ng/ml之L-IGF (Sigma, 1-1271)刺激細胞1〇 分在里。然後將培養基由細胞盤移除，並加入ll〇iLlL/孔冰冷裂解液 (見下表）。將細胞盤在冰上培養在且接著置於PC冷房中的震 廬器上1小時。將所使用的兩個三明治ELISA抗體對（Cell SignalingTechnology7l42and7l44)之補捉 Akt抗體預先塗層， 以為每一細胞盤準備兩個捕捉盤（Thermo Scientific，Reacti-bind plate，15042)。將AKT捕捉抗體以1 : loo稀釋在中，並將 100ul之稀釋捕捉抗體加入每一孔中。將捕捉盤在培養隔夜。 於使用之前，將捕捉盤以含有0.1% Tween2〇 (Bio-Rad，170-6351) 692 E S] 201111371 的TBS (TBST)沖洗3次’並以封閉緩衝液（Therm() Scientific， StartingBl〇CkT20, 37543)於室溫封閉丨_2小時。在細胞裂解i小 時後，將每孔85μ1的細胞裂解液轉移至補捉盤以偵測pAkt (T308 )。將15μ1的細胞裂解液從同一孔中轉移至第二個捕捉盤 中以偵測全Aktl。在4。(：培養過夜之後，以2〇〇此TBST沖洗微 里盤3次。將以1 . 1〇〇稀釋於封閉緩衝液之一級抗體加入相對應 的捕捉盤中以债測 pAkt ( T308 )( Cell Signaling Technology, 7144 ) 以及全 Aktl (CellSignaling Technology，7142)，並於室溫培養 1 小時。以200μΙ^ TBST沖洗微量盤3次。將與HRP結合之羊抗鼠' 二級抗體（Cell Signaling Technology, 7076)以 1 : 1000 稀釋於封 閉緩衝液中，於每一孔中加入1〇〇μ1並於室溫培養30分鐘。再以
200pL TBST 沖洗微量盤 3 次。將 100pL 的 SuperSignal ELISA
Femto 穩定過氧化酶溶液（SuperSignal ELISA Femto stable peroxidase，Thermo Scientific, 37075)加入每一孔中。在培養 1 分 鐘後，以Wallac Victor2 1420多重標定偵測技術儀讀取化學發光， 根據pAkt (T308)對全Aktl訊號比率，測定以化合物處理之孔 ·· 的IC5〇數值，以DMSO處理的控制組之孔進行標準化。 母液 最終 /10 mL 水 6mL 完全蛋白酶抑制劑 (Roche 1 836 170) 1迷你-鍵 劑 5x RIPA 5x lx 2mL NaF 200 mM 1 mM 50μL B-甘油磷酸鹽 100 mM 20 mM 1.8mL 磷酸酶抑制劑I ΙΟΟχ lx 100μί [S1 693 201111371 (Sigma P2850)
在貫知例中，以此方法於pC_3細胞測試之本發明之化合物 具有42.〇 —或更低的抑制活性。在另一實施例中，以此方法於 PC-3細胞測試之該本發明之化合物具有一抑制活性約 1_0 μΜ 或 更低的抑制活性。在另一實施例t，以此方法於PC-3細胞測試之 本毛月之化a物具有约0.3 _或更低的抑制活性。在另一實施例 中、此方法於PC-3細胞測試之本發明之化合物具有約〇 2 或更低的抑制活性。 •在一實施例t，U此方法於MCF-m胞測試之本發明之化合 物具有約3.0 μΜ或更低的抑制活性。在另一實施例中，以此方法 於MCF_7 _戦林發明之化合物具有約3 g _歧低的抑 制活性。在另—實施例中’以此方法於MCF-7細胞測試之本發明 之化σ物具有約15μΜ或更低的抑制活性。在另—實施例中，以 此方法於MCF·?細胞測試之本發明之化合物具有軌75 _或更 =抑制活性。在另一實施例中，点此方法於·7細胞測試之 么月之化σ物具有約〇·5 μΜ或更低的抑制活性。在另一實施例 中’叫枝於継7細朗試之本㈣之化合物具有約〇.25 μΜ或更低的抑制活性。在另一實施例中，以此方法於鮮7細 胞測成之本發明之化合物具有約α1 μΜ歧低的抑制活性。 694 S] 201111371 生物範例7-13 異種移植腫瘤模型藥效學 於下列模型中使用5-8週齡以及重量約20-25 g之雌性與雄性 無胸腺小鼠（NCr)。在開始研究之前，讓動物訓化最少小時。 於這些研究期間，任意供給該動物食物與水並飼養於具空調之 70-75°F與60%相對濕度的房間。以自動計時器維持一個12小時 光焭與12小時黑暗之循環。每日檢查所有動物之化合物誘導或艟 瘤關聯性死亡情形。 MCF-7乳腺癌模型 將MCF7人類乳腺癌細胞在體外培養於以1〇%胎牛血清 (Cellgro)、青黴素-鏈黴素以及非必需性胺基酸補充之dmem (Cellgro )及於一濕潤之37 〇c、含5% c〇2之空氣中。於第〇天， 以胰蛋白酶處理收穫細胞，並將在1〇〇μ[由5〇%冰冷Hank，s平衡 鹽液（Hank’s balanced salt solution)與50%減少生長因子之基質 膠（Becton Dickinson)組成的溶液中之㈣6個細胞以皮下移植 至雌性裸鼠之後肢-側翼。於每一鼠中移植一詢答器以用於識別與 數據追縱，並每日監測動物之臨床症狀與存活情形。 將腫瘤建立於雌性無胸腺裸鼠中，並於腫瘤平均重量達到 脉200 mg時開始進行。將本發明之化合物以在水中之溶液/細縣 浮液（以對應1NHCL之丨：丨莫耳數比率）—天—次（⑻或；; 天兩次⑽）’以10、25、5〇及100 mg/kg 口服給藥14天。在 695 [S] 201111371 14-19天的給藥期間，每周兩次測定腫瘤的重量，以及每日記錄體 重。 C〇1〇-205結腸模型 將Colo-205人類大腸癌細胞在體外培養於以1〇%胎牛血清 (Hydone)、青黴素·鏈黴素以及非必需性胺基酸補充2DM£M (Mediatech )於一濕潤之37 0c、含5% C02之空氣中。於第〇天， 以胰蛋白酶處理收穫細胞，並將在〇」祉冰冷之Hank，s平衡鹽 液中之3x10個細胞（第ι〇_ΐ5代，大於95%存活率）皮下移植至 5-8周齡之雌性無胸腺裸鼠之後肢·側翼。於每一鼠中移植一詢答， 器以為識別，並每曰監測動物之臨床症狀與存活情形。 •將腫瘤建立於雌性無胸腺裸鼠中，並於腫瘤平均重量達到 100-200 mg時開始進行。將本發明之化合物以在水中之溶液/細懸 浮液（以對應1NHCL之1 : 1莫耳數比率）一天一次（qd)或一 天兩次（bid) ’以10、25、50或1〇〇 mg/kg 口服給藥η天。於 14天的給藥期間，每周兩次測定腫瘤的重量，以及每日記錄體重。 PC-3前列腺癌模型 *· 將PC-3人類前列腺癌在體外培養於以2〇。/。胎牛血清 (Hyclone)、青黴素-鏈黴素以及非必需性胺基酸補充之dmem (Mediated!)及於濕潤之37 °C、含5% C02之空氣中。於第〇天， 以胰蛋白酶處理收穫細胞，並將在01扯冰冷之Hank，s平衡鹽 液中之3xl〇6個細胞（第10-14代，尖於95。/。存活率）皮下移植至 696 ί S) 2011Π371 5-8周齡之雄性裸鼠之後肢销。於每—鼠中移植—詢答 識別’並每日監測動物之臨床症狀與存活情形。 ㈣瘤建立於雜無胸腺裸鼠中，並於腫瘤平均重量達 應-時開始進行。將本發明之化合物以在水中之溶液/細縣 浮液（以對應mna之丨：丨莫耳數比率）—天—次（qd)或二 天兩-人（bid) ’以1〇、25、50或1〇〇 mg/kg 口服給藥19天。於 14-19天的給藥期間’每周兩次測定腫瘤的重量，以及每日記錄體 重。 U-87 MG人類腦膠質瘤模型 將U-87 MG人類腦膠質瘤細胞在體外培養於以1〇%胎牛血清 (Hyclone)、青黴素-鏈黴素以及非必需性胺基酸補充之DM£m (Mediated!)及於濕潤之37 〇C、含5% C〇2之空氣中。於第〇天， 以胰蛋白酶處理收穫細胞，並將在〇」I冰冷之Hank，s平衡鹽 液中之2xl06個細胞（第5代，96%存活率）皮下移植至5-8周齡 之雌性裸鼠之後肢-側翼。於每一鼠中移植一詢答器以為識別，並 母日監測動物之床症狀與存活情形。每日紀錄體重。 A549人類肺癌模型 將A549人類肺癌細胞在體外培養於以〗〇%胎牛血清 (Hyclone)、青黴素-鏈黴素以及非必需性胺基酸補充之DMEM (Mediatech)及於濕潤之37 0C、含5% C02之空氣中。於第0天， 以騰蛋白酶處理收獲細胞’並將在0.1 mL冰冷之Hank’s平衡鹽 液中之ΙΟχΙΟ6個細胞（第12代’ 99%存活率）皮下移植至5-8周 [S1 697 201111371 齡之雌性裸鼠之後肢·側翼。於每—鼠中移植—詢答器以為識別， 亚每日監測動物之臨床症狀與存活情形。每日紀錄體重。 A2058人類黑色素瘤模型 將A2058人類黑色素瘤細胞在體外培養於以1〇%胎牛血清 (Hyclone)、青黴素-鏈黴素以及非必需性胺基酸補充之DMEM (Mediatech )及於濕潤之37 0C、含5% C〇2之空氣中。於第〇天， 以胰蛋白_處理收穫細胞，並將在0.1 冰冷之Hank，s平衡鹽 液中之3xl〇6個細胞（第3代，95%存活率）皮下移植至5_8周齡 之雌性無胸腺裸鼠之後肢-側翼。於每一鼠中移植一詢答器以為識' 別’並每日監測動物之臨床症狀與存活情形。每日紀錄體重。 WM-266-4人類黑色素瘤模型 將WM-266-4人類黑色素瘤細胞在體外培養於以1〇%胎牛血 π (Hyclone)、青黴素-鏈黴素以及非必需性胺基酸補充之dmem (Mediated!)及於濕潤之37。(：、含5% C02之空氣中。於第〇天， 以姨蛋白酶處理收穫細胞，並將在O.i mL冰冷之Hank，s平衡鹽 液中之3xl06個細胞（第5代，99巧存活率）皮下移植至5_8周齡 之雌性無胸腺裸鼠之後肢-側翼。於每一鼠中移植一詢答器以為識 別，並每日監測動物之臨床症狀與存活情形。每日紀錄體重。 藉由以卡尺測量垂直直徑而測定上述模型中的腫瘤重量 (TW)，使用下列公式： 腫瘤重量（mg)=[腫瘤體積=‘度（mm)x寬度2(mm2)]/2 698 201111371 相對移植後天數之線圖，並且 示。腫瘤生長抑制（TGI)百分 將這些據並且繚製軸重量相 以圖形呈現作為-赚生長率的表示
Xf=治療組於第f日之TW Yf=溶劑控制組於第f曰之Tw 右腫瘤回復至低於它們起始的尺寸，接著以下列公式測定該
其中==所有腫瘤依群組每日之平均tw 之值M㈣雙尾輯學生t檢定（2姚dstudent，曲st)測 疋統計顯著性（定義顯著性為p<0.05)。 、，為π晰與了解之目的，該上述發明已經以圖示及範例的方式 :支'些細即。本發明已經以參考各種具體的實施例及技術來敘 L/、、、:而’應了h仍在本發明之精神與範圍之内時，其可做許 夕變化與㈣。這對該領域之技術人員為顯而易見的，可在該附 4的申5月專她圍之内實行改變與修飾。因此，應了解其以上的 田述為企11㈣而非限制。因此，本發明之範圍應非以參考上述 2敘述而核，而纽轉考下細加之情專利棚，以及這 一申明專利範圍所主張之均等物的全部範圍而決定。本專利申請 699 201111371 案:引用之所有專利、專射請案及出版物，為所有 程度，如同每-個別專利、專利申請案或 的之相同 示，將它們全體併人本文赌參考°/、s岐物為如此個別地表 【圖式簡單說明】 【主要元件符號說明】 700 [Si

Claims (1)

  1. 201111371 七、申請專利範圍： 1· 一種分子式I化合物： r5c R5d
    ,ίΐϋϊΓίΓ域騎物絲滅辦選擇性地: 仏為、二？三個R6基團所取代的苯基;％ =、擇广地=、二或三個戈7所 代的雜芳基： 去^甘 及汉係獨地為氫、氰基、絲、稀基、 素、函烷基、羥烷基、烷氧烷基、氰院 ，、-SR12、-S(0)2R2()、-q〇)〇R4、齒絲、_NRllRua、_〇Rlla j擇性械的苯基 '經錄代的苯絲、、輯擇性料 $烧基、域象陳代的環絲絲、經選擇性取代的_ =土、經選擇性取代的雜環烷基烷基、經選擇性取代的雜 、、里選擇性取代的雜芳絲、或是以一或兩個r16取代的燒基^ 701 S1 201111371 或是 R3'R 3a 八 R 、R3C、刀p3d山 他R3、R3a、R3b、yc n ^3()赢2-擇性取代的雜裱烷基；及其 鹵辛、鹵烷AR獨立地為氫、氰基、烷基、烯基、 i 基减基、貌氧烧基、魏 \ 2〇)〇r4 ' mt' ~NRllR，，a' -〇R，la' 烧f取代，烧親基、經選擇性取代的雜i 經ί擇的雜環絲烧基、經選擇性取代的雜芳基、 R4、係為产其、祕盆雜方烷基、或是以一或兩個Rl6取代的烷基； 戋β 埋bTju、炔基、經烧基 '炫氧烧基、餘基、节基、 成疋擇性取代的雜環烷基烷基； R及R5e係獨立地為氫或烷基； R係為氫或鹵素； R為氫、胺基、或鹵素； fd、R5e、R5f、及心係為氣； 母It R ’當R6存在時，係獨立地為石肖基；氰基；鹵素；烧基； 烯基；炔基；鹵烷 基，-(^R，-NR8R8a ;-。(。师噴如；_s(〇)2r8 ;補8。(〇輝9 « -nr C(0)R9 ; -NR8S(0)2R8a ； -NR8C(0)NR8aR9 ; ^ 基、-C(0)0r9 ;鹵羰基；烷羰基*·;以一或兩個-(：(0)1^81^取 代的烧基；選擇性以1、2,或3個R14取代的雜芳基；或是經選 擇性取代的雜環烷基； 每:個R7，當R7存在時，係獨立地為氧基；硝基；氰基；烷基； 烯基；炔基；S素；_烷基；羥烷基；烷氧烷 基；-OR8a ; -SR13 ; -S(0)R13 ; -S(0)2R13a ; -NR8R8a ; -C(0)NR8 R8a ； -NR8C(0)〇R9 ; -NR8C(0)R9 ； -NR8S(0)2R8a - -NR8C(0)N R8aR9; -c(〇)〇R9; i 羰基；烷羰基；-s(o)2nr8r9 ;烷基績醯 烷基；以一或兩個-NR8R8a取代的烷基；以一或兩個 702 [S} 201111371 取代的烷基；以一或兩個-NR8C(〇)OR9取代的燒美. 、代的院基；經選擇性取代的觀t U擇t 經選擇性取代的雜芳基；或是經選難基’ 每-似8、R、R' R'及R、獨立::=ί基私、 炔基、經烧基、烧氧烧基、或鹵烧基；巧飞絲烯基 每、ΐίΓ係獨立地為氣、烧基、婦基、炔基、鹵 ίΐπΐ ί 3 ΐ :烧基、烧基胺烧基、二烧基胺烧基、 ，，基、破絲、、㈣擇性取代的環絲、經選擇性取代的 诚基烧基、經選擇性取代的雜環烧基 環 代=rr苯基、經選擇性 $性=的2基、或是經選擇性取代的雜芳院基； 基；烧魏基；航基；烧基 胺说基，一烧基祕基，_烧基；以一、二 鹵ΐ兩Ξί.:ίί基、或二烷基胺基的基所取代的羥烷基;二 烧選擇性取代的環 飽娜卜杨a JT代的雜基，經選擇性取代的雜芳院基； 獅㈣織齡 U糸為烷基、羥烷基、或鹵烷基；及 本貌基、姐基、經燒'基、或選擇性地以一或兩個 ϊίίίί^胺基' 烧胺基 '二絲胺基、經基、烧基、或 匕烷基的基所取代的雜環烷基； 母:個ί脍在時，係獨立埤為胺基、烷胺基、二烷基胺 ί其素、錄、烧基、㈣基、舰基、胺燒基、 其—絲胺烧基、貌氧絲、胺縣、烧胺幾基、 一規暴胺叛基、或是經選擇性取代的苯基； 703 [S] 201111371 每一個 R16 係獨立地為-NRUr113、-NR15S(0)R15a、-〇C(0)R17、 或-OR18 ;及 20 R係為烧基、_烧基、經烧基、胺基、烧胺基、二烧基胺基、或 雜環烷基。 一 2·根據申請專利範圍第1項的化合物係根據分子式i(a)
    1(a)； 或是其單一立體異構物或是立體異構物混合物及額外選擇性地1 醫藥可接受鹽類。 〃 3.根據申清專利範圍第1或2項的化合物，或是其單一立體異 構物或是立體異構物混合物及額外選擇性地其醫藥可接受鹽類厂 其中 & $係為選擇性地以―、二、或三個r6基騎取代的苯基；或是 2係為選擇性地以一、二、或三個R7所取代的雜芳基； ^係^^以R3、R3a、R3b、R3c、及R3d所取代的雜芳基； R i_R、R b、r3c、及R3d係獨立地為氫；氰基；院基；婦基；齒 素；_烷基；羥烷基；烷氧烷基；氰烷基、_SR!2 ; _s(〇)2R2〇 . ，基；烧氧幾基；齒羰基；NRii尽Ha ; _〇Rlla ;選擇性地以獨立 地為烧f或鹵素的一或兩個基所取代的苯基；選擇性地以一 T個R械的総基；環絲；環絲絲；騎性地以獨 护烧基、烧氧爹厌基、或节氧幾基的一或兩個基所取代的雜 2二ΐ擇性地以獨立地為絲、烧氧#炭基、或f氧幾基的 或兩個基所取代的雜環烷基烷基；雜芳 3以：或兩3f Rl6取代的烧基；或是.. R其C、及^中的兩個，當接附於相同碳時，系形成 衣烷基或疋雜環烷基；及其他R3、R3a、R3b、R3。、及R3d為氫； 704 【S] 201111371 每一個R6，當R6存在時，獨立地為硝基；氰基；鹵素；烷基； 鹵素；鹵烧 基；，OR8a ; -NR8R8a ; -C(0)NR8R8a ; -S(0)2R8 ; -NR8C(0)0R9 ;-NR8C(0)R9 ; _NR8S(0)2R8a; -NHC(0)NHR9;羧基、-C(0)0R9 ; 或選擇性以1、2’或3個R14取代的雜芳基； 每一個R7，當R7存在時，係獨立地為氧基；硝基；氰基；烷基； 稀基；鹵素；齒燒基；經炫基；烧氧院 基；-OR8a ; -SR13 ; -S(0)R13 ; -S(0)2R13a ; -NR8R8a ; -C(0)NR8 R8a ； -NR8C(0)0R9 ； -NR8C(0)R9 ； -NR8S(0)2R8a ； -NR8C(0)N R8aR9 ; -C(0)0R9 ;鹵裁基；-S(0)2NR8R9 ;烷基磺醯烷基；以 一或兩個-NR8R8a取代的烧基；以一或兩個_]^^(〇)^取代的 烷基；以一或兩個-NR8C(0)0R9取代的烷基；以一或兩 個-S(0)2R13a取代的烧基；環烷基；環烷基烷基；選擇性地以獨 立地為烧基或胺基的一或兩個基所取代的雜環烧基；苯基；苯 烧基；雜環烧基烧基；雜芳基；或是雜芳烧基； R8、R11、R15、R17、及R18係獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、羥 烷基、烷氧烷基、或鹵烷基； R8a、RUa、及R15a係獨立地為氫；烷基；烯基；炔基；鹵烷基； 烧基，氰烧基，胺烧基，烧基胺烧基；二燒基胺院基；烧氧 烧基，敌燒基，環烧基，環烧基烧基；選擇性地以獨立地為烧 基、烧氧纟厌基、或卞氧基的一或兩個基所取代的雜環烧基；選 擇性地以獨立地為烷基、烷氧羰基、或苄氧基的一或兩個基所 取代的雜環烷基烷基；選擇性地以獨立地為_素、烧基、烧氧 基的一或兩個基所取代的苯基；苯烷基；雜芳基；==雜$烷 R9係為氫；烷基；烯基；炔基；羥啤基；烷氧烷基；胺烷基；烷 基胺烧基；二烧基胺烧基；鹵烷基；以獨立地為適素、&基二 胺烷基、或二烷基胺基的一、二、或三個基所取代的羥烷^; 以一或兩個胺羰基所取代的烷基；苯基；苯烷基；環烷基卞、琴 201111371 擇性地以獨域為絲姐基的—或_基所取代的環烧基炫 基；選擇性地以獨立地為烷基、.烷氧羰基、或苄氧基的一或兩 個基所取代的雜環烷基；或是選擇性地以獨立地為烷基、烷氧 羰基、或苄氧基的一或兩個基所取代的雜環烷基烷基； R12係為烷基或苯烷基； 土 土 ’ R係為炫基、瘦炫基、或齒烧基；及 R13a係為經基、烧基、函烧基、經炫基、或選擇性地以獨立地為 鹵素、胺基、烷胺基、二烷基胺基、羥基、烷基、或羥烷基的 一或兩個基所取代的雜環烷基； 每-個R14 ’當R14存在時，係獨立地為胺基、烧胺基、二院基胺 基、醯胺基、產素、經基、烧基、鹵烧基、經烷基、胺烷基、' 烧基胺烧基、一烧基胺烧基、烧氧羰基、胺羰基、烧胺羰基、 二烷基胺羰基、或是苯基； 舜一個 R 係獨立地為·NRuRlla、_NR15S(〇JR丨5a、-〇C(O)jR17、 或-OR18 ; , 母一個R19係獨立地為鹵素、烷基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二 烷基胺基、或烷氧基；及 R2C)係為胺基、胺烷基、二烷基胺基、或雜環烷基。 4·根據申請專利範圍第1、2、或3項的化合物，其中R1係為 選擇性地以一、二、或三個R6所取代的苯基；或是其單一立體異 構物或是立體異構物混合物及額外選擇性地其醫藥可接受鹽類。 5.根據申請專利範圍第1、2、3、或4項的化合物，其中R1係 為以一或二個R6基團取代的苯基；其中每一個R6係獨立地為硝 基、鹵素、烧氧 A ' -0R8a' -S(0)2R8 ' -NR8R8a > -NR8S(0)2R8a' -NR8C(0)R9 ' -C (0)NR8R8a、-NR8C(〇)NR8aR9、羧基、烷氧羰基、或是選擇性地以 一或二個R14取代的雜芳基；或是其單一立體異構物或是立體異 構物混合物及額外選擇性地其醫藥可接受鹽類。 [S] 706 201111371 =·ι /根據ΐ請專利範圍第卜2、3、4、或5項的化合物，其中 係為以一個R取代的苯基，其中R6係為_s(〇)2R8、 f選擇性地以-或二個f取代的雜絲；或是其單一立體異 冓物或是立體異構物混合物及額外選擇性地其醫藥可接受鹽類。 i船ff申請專利範圍第卜2、或3項的化合物，其中Ri係為 ^性地以-、二、或三個代的雜芳基；或是其單一立體異 冓物或是立體異構物混合物及額外選擇性地其醫藥可接受鹽類。 i-利範圍第1、2、3、或7項的化合物，其中R】係 笪时種1"擇性地以一、二、或三個R7所取代的9元雜芳基；或是 異構物或是立體異構物混合物及額外選擇性地其醫藥 艮f申請專利範圍第1、2、3、7、或8項的化合物，1中 L ΐ Ϊ芳基及該雜芳基係為苯并味嗤基、1从咪:坐 =]二咬基、3料佩5命比絲、w 十岭基、射並响j _基、 ii'C?4·1 °岭5、或麵並[5,4十比絲，其中r1 评性地以一、二 '或三個R7取代；i 一 是立體異構物混合物及㈣糖㈣料討、^鹽|:構物或 利範圍第1、2 +或7項的化合物，其中R1係 性地，1中兮5元料其技ϋ所取代的1·元雜芳基；選擇 亓η挥基為—種細基或㈣基，及其中該5 t擇性地以_、二、或三個r7取代 物或疋立體異構物混合物及額外選擇性地其醫藥;^受=異構 11.根據申請專利範圍第卜2、3、..或7 b L:種?f性地以一、二、或三個R7所取代的6:元雜芳A 性地，其中該6_元雜芳基係為嘴。定、如定基吻秦基、擇 707 1 201111371 及其中該6-元雜芳基係選擇性地以一、二、或三個R7所取代； 或疋其單一立體異構物或是立體異構物混合物尽額外選擇性地其 醫藥可接受鹽類。 12. 根據申請專利範圍第1、2、3、7、或11項的化合物，其中 y係為一種選擇性地以一、二、或三個R7所取代的吡啶基；或 是其單一立體異構物或是立體異構物混合物及額外選擇性地盆醫 藥可接受鹽類。 八· 13. 根據申請專利範圍第7、8、9、10、11、或12項的化合物， 其中R1係選擇性地以一或兩個R7取代，其中每一個R7，當R7 ，在時’係獨立地為函素、烧基、環炫基、鹵炫基、羥烧基、炫 氧烷、-NFL8R8a、或_Nr8C(0)0R9;或是其單一立體異構物或是^ ' 體異構物混合物及額外選擇性地其醫藥可接受鹽類。 14·根據申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、11、 12、或13項的化合物，其中R2係為以r3、k3a、R3b、R3c、&R3d = 勝4基；其中R3。及⑻係為氫；或是其單一立體異 苒物或是立體異構物混合物及額外選擇性地其醫藥可接受鹽類。 15.根據申請專利範圍第卜2、3、4、5、6、7、8、9、iq、U、 12、或13項的化合物，其中R2係為以R3、R3a、R3b 3c =的噎琳-4-基；其中0及R3d係為氫；或是其單—立體 物或是立構物混合滅額外娜性地其醫討接受鹽類:、霉 =·根據申請專利範圍第 i2、或13項的化合物，其中R2係為以R3 3a 、乂 f代的異棘4-基；其中#及f係為氫R 構物或⑽異構物混合物及額外選擇性地其醫藥3以異 [S] 708 201111371 17.根據申請專利範圍第i、2、3、4、5、6、7、8、9、10、li、 12、或13項的化合物，其中R2係根據分子式(a) R3b R3 (a)； 其單一立體異構物或是立體異構物混合物及額外選擇性地其 醫樂可接受鹽類。 ^且根f申請專利範圍第17項的化合物，其中r3係為氫、鹵素、 絲錄、或選雜地以—或兩個Rl9取代的苯烧基； 芬，基、齒素、經選擇性取代的雜環烧基、或_NRUC ; 或是其it 絲、或是以一或兩個r16取代的烷基； i藥可接受鹽類Γ或7^立體異構物齡物及額外選擇性地其 19.根據申請專利範圍 12:或U項的化合物，其中r2係一 ;，6 75、·6 ?二8、9、10、1卜 二氫他環戊问皆定·4_基、6 7 § ’ ’ ’四班虱圭°坐淋-4_基、6,7- 5,6-二氫喧唾琳冰基、7，，8，_^ ^ ·定·4-基、 R3 m、及R3d ^圭坐^η -基，其中R2係以 異構物混合物及㈣選龜地其#物或是立體 709 201111371 2〇·根據申請專利範圍第19項的化合物，其中R2係根據分子式 (g) D3b
    (g)； 其單了立體異構物或是立體異構物混合物及額外選擇性地其 w樂可接受鹽類0 根據申請專利範圍第19項的化合物，其中R2係根據分子式
    R3 R33 (d)； 異構物或是立體異構減合构及額 2龄上艮？申請專利範圍第21項的化合物，其中R3與R3a與其所 物或是生取代的魏基；或是其單、一立體、異構 疋心異構物k合物及額外選擇性地其醫討接受鹽類。 素或21項的化合物’其中R3與R3a係為齒 物喝及額外選擇性異構物献立體異構 3係22、或23項的化合物，其中 、 ▲ i城基、紐基、經選擇性取代環絲、 si 710 201111371 經選擇性取代的雜環烷基烷基、或是以一或兩個R16取代的烷基； 或是其單一立體異構物或是立體異構物混合物及額外選擇性地其 醫藥可接受鹽類。 25.根據申請專利範圍第19項的化合物’其中R2係根據分子式 (e)
    其中R3、R3a、R3b、R3c、及R3d係位於分子式⑷環的任何可取代' 碳上；或是其單一立體異構物或是立體異構物混合物及額外選擇 性地其醫藥可接受鹽類。 26. ~Ύ ~2 3 "Τ" ~Τ~ ~6~ ~Ύ ~Ύ ~Τ 3ϊ ~ΤΓ ~\2 ~Ϊ3 HI~ττ ~Ϊ6~ ~Ί7 ~Ϊ9~ HI ^3" ^5" "Ιό 據申請專矛！ 範圍第 1項的化合物係為 29 58 87 115 144 173 30 59 88 116 145 174 31 60 89 117 146 175 32 61 90 118 147 176 33 62 91 119 148 177 34 63 92 120 149 178 35 64 93 121 150 179 36 65 94 122 151 180 37 66 95 123 152 181 38 67 96 124 153 182 39 68 97 125 154 183 40 69 98 126 155 184 41 70 99 127 156 185 42 71 100 128 157 186 43 72 129 158 187 101 44 73 130 159 18S 102 45 74 131 160 189 103 46 75 132 161 190 104 47 76 133 162 191 105 48 ΊΊ 134 163 192 106 49 78 107 135 164 193 50 79 108 136 165 194 51 80 109 137 166 195 52 81 1 1 Λ 138 167 196 53 82 139 168 197 54 83 111 140 169 198 55 84 112 141 170 199 56 85 11 j 142 171 200 57 86 114 143 172 201 202 ~203 "204 ~205 106 ~2〇Τ ~208 ~209 "2ΤΓ "212 ~2\3 ~2Ϊ4 ~2Ϊ5 "216 ~2Ϊ7 ~2ΰ ~2Ϊ9 "220 ~22Γ ~222 ~223 ~224 ~225 "226 ~227 "228 ~229 "^30 231 232 233 234 23? 236 237 238 239 240 24Γ 242 243 244 245 246 247 248 249 250 25\ 252 253 254 255 256 257 258 [S] 711 201111371 259 309 260 310 261 311 262 312 263 313 264 314 265 315 266 316 267 317 268 318 269 319 270 320 271 321 272 322 273 323 274 324 275 325 276 326 277 327 278 328 279 329 280 330 281 331 282 332 283 333 284 334 285 335 286 336 287 337 288 338 289 339 290 340 291 341 292 342 293 343 294 344 295 345 296 346 297 347 298 348 299 349 300 350 301 351 302 352 303 353 304 354 305 355 306 356 307 357 308 358 359 410 360 411 361 412 362 413 363 414 364 415 365 416 366 417 367 418 368 419 369 420 370 421 371 422 372 423 373 424 374 425 375 426 376 427 377 428 378 429 379 430 380 431 381 432 382 433 383 434 384 435 385 436 386 437 387 438 388 439 389 440 390 441 391 442 392 443 393 444 394 445 395 446 396 447 397 448 398 449 399 450 400 451 401 452 402 453 403 454 405 455 406 456 407 457 408 458 409 459 460 511 461 512 462 513 463 514 464 515 465 516 466 517 468 518 469 519 470 520 471 521 472 522 473 523 474 524 475 525 476 526 477 527 478 529 479 530 480 531 481 532 482 533 483 534 484 535 485 536 486 537 487 538 488 539 489 540 490 541 491 542 492 543 493 544 494 545 495 546 496 547 497 548 498 550 499 551 500 552 501 553 502 554 503 555 504 556 505 557 506 558 507 559 508 560 509 561 510 562 563 613 564 614 565 615 566 616 567 617 568 618 569 619 570 620 571 621 572 622 573 623 574 624 575 625 576 626 577 627 578 628 579 629 580 630 581 631 582 632 583 633 584 634 585 635 586 636 587 637 588 638 589 639 590 640 591 641 592 642 593 643 594 644 595 645 596 646 597 647 598 648 599 649 600 650 601 651 602 652 603 653 604 654 605 655 606 656 607 657 608 658 609 659 610 660 611 661 612 662 663 664 665 666 667 668 669 670 67ί 672 673 674 675 676 677 678 679 680 68Γ 682 68J 68468? 686 687 688 689 690 69Γ 或 692 或是其單一立體異構物或是立體異構物混合物及額外選擇性地其 醫藥可接受鹽類。 712 201111371 27. —種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第丨-^項中任一 項的一化合物及醫藥可接受載體、賦形劑、或稀釋劑， 選擇性地為其醫藥可接受鹽類，。 28· —種製備方法，用以製備根據申請專利範圍第丨_26項 項的真有分子式I的化合物，此方法包含 、 (a)將下列化合物，或其魏與具有分子式枚的—中間物反 應：
    f f請專利翻第！·26項中任—項所定義，且中X 為卣素，及R係如在申請專利範圍第以項中任 ▲、 以形成本發_好式！化合物；及 及選擇性地改質Ri及R2基團的物， 藥可接受麵；歧 _任個，及選擇性地形成其醫 =將下列的中間物或其鹽類與具有分子式Rly的—中間物反
    ，中R為_素或·Β(〇Κ’)2 (其中 成硼酸酯），及R2係如在申往直〆.白為虱或该兩個R，一起形 其中當尺為-丑卿^時/^ —弟以項中任一項所定義， 義，以形成本發明的分财略項中任一項所定 物；及選擇性地改質以^ 2 °物，及選擇性地分離個別異構 醫藥鶴、私物、频合及驅賊形成其 29. —種用以治療一疾、 投藥一醫療有效量的申二、或症候群的方法，此方法包含 甲°月專利關m种任-項的—化= 713 Si- 201111371 物’該化合物選擇性地為其醫筚 ^ ^ ^ ^ 圍第…項中任一項的一化員;^包含申請專利範 載體、賦形劑、或稀合物及—#藥可接受 30. -種申請專利範圍第29項的方法，其中該疾病係為癌症。 31. —種申請專利範圍第30項的方法，其中癌症係為乳癌、被 套細胞淋巴瘤、腎細胞癌、急性前骨髓性白血病、慢性前骨髓性 白血病、NPM/ALK-轉化間變性大細胞淋巴瘤、瀰漫性大b細胞 淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、卵巢癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、非小細 胞肺癌、小細胞肺癌、腺癌、結腸癌、大腸癌、胃癌、肝細胞癌、 黑色素瘤、胰臟癌、攝護腺癌、曱狀腺癌、間變性大細胞淋巴瘤、 血管瘤、神經膠母細胞瘤、或頭頸部癌症。 201111371 and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, as well as methods of making and using the compounds. 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時， 請揭示最能_發日轉徵的化學式：
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Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
MX358640B (es) 2008-01-04 2018-08-29 Intellikine Llc Isoquinolin-1 (2h) -onas y tieno [2,3-d]pirimidin-4(3h) -onas substituidas, y metodos de uso de las mismas.
US8637499B2 (en) 2009-05-26 2014-01-28 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of PI3K/mTOR and methods of their use and manufacture
MX2011013667A (es) * 2009-06-25 2012-03-06 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
AU2011302196B2 (en) 2010-09-14 2016-04-28 Exelixis, Inc. Inhibitors of PI3K-delta and methods of their use and manufacture
PE20140192A1 (es) 2010-10-06 2014-02-24 Glaxosmithkline Llc Derivados de bencimidazol como inhibidores de cinasa pi3
DE102010049595A1 (de) * 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
WO2012068096A2 (en) * 2010-11-15 2012-05-24 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
EP2640367A2 (en) * 2010-11-15 2013-09-25 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
CN103402999A (zh) * 2010-11-24 2013-11-20 埃克塞里艾克西斯公司 作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧氮杂卓及其使用和生产方法
WO2012071501A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Exelixis, Inc. Benzoxazepines asn inhibitors of p13k/m tor and methods of their use and manufacture
CN103328485A (zh) * 2010-11-24 2013-09-25 埃克塞里艾克西斯公司 作为mTOR抑制剂的苯并氧氮杂卓及其使用和生产方法
JP2013544829A (ja) * 2010-11-24 2013-12-19 エクセリクシス， インク． ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの阻害剤としてのベンゾオキサゼピンおよびその使用と製造方法
TWI546305B (zh) 2011-01-10 2016-08-21 英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
RU2013143747A (ru) * 2011-03-21 2015-04-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения бензоксазепина, селективные в отношении pi3k p110 дельта и способы их применения
JP6240063B2 (ja) * 2011-04-28 2017-11-29 ザ ブロード インスティテュート， インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
US9226923B2 (en) * 2011-07-27 2016-01-05 Nanjing Allgen Pharma Co. Ltd. Spirocyclic molecules as protein kinase inhibitors
AU2012332486A1 (en) 2011-11-01 2014-06-19 Arthur Decillis N- (3- { [ (3- { [2-chloro-5- (methoxy) phenyl] amino} quinoxalin- 2 -yl) amino] sulfonyl} phe nyl) - 2 -methylalaninamide as phosphatidylinositol 3 - kinase inhibitor for the treatment of lymphoproliferative malignancies
JP5949070B2 (ja) * 2012-04-03 2016-07-06 Jsr株式会社 液晶配向剤、液晶配向膜及び液晶表示素子
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
PT2861566T (pt) * 2012-06-13 2017-02-08 Hoffmann La Roche Novos diazaspirocicloalcanos e azaspirocicloalcanos
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
CA2880117C (en) 2012-07-27 2021-04-06 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2013322838B2 (en) 2012-09-25 2018-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic derivatives
CN105102000B (zh) 2012-11-01 2021-10-22 无限药品公司 使用pi3激酶亚型调节剂的癌症疗法
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
AU2014356583B2 (en) 2013-11-26 2019-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New octahydro-cyclobuta (1,2-c;3,4-c')dipyrrol-2-yl
JP2017502092A (ja) 2014-01-14 2017-01-19 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ヘテロアリール及びその使用
TN2016000270A1 (en) 2014-01-14 2017-10-06 Millennium Pharm Inc Heteroaryls and uses thereof.
AU2015238537B2 (en) 2014-03-26 2019-08-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
WO2015144609A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
CN104910158B (zh) * 2015-06-15 2017-04-12 河南师范大学 具有生物活性的5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶化合物及其制备方法和应用
UA123362C2 (uk) 2015-09-04 2021-03-24 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Феноксиметильні похідні
KR20180053408A (ko) 2015-09-24 2018-05-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서의 신규한 이환형 화합물
CR20180057A (es) 2015-09-24 2018-04-02 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de atx/ca.
CR20180072A (es) 2015-09-24 2018-02-26 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores de atx
AU2016328535A1 (en) 2015-09-24 2017-11-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as ATX inhibitors
EP3474856B1 (en) 2016-06-24 2022-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
JP7110197B2 (ja) * 2016-12-15 2022-08-01 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド Ｎｒｆ２アクチベーター
SG11201908560SA (en) 2017-03-16 2019-10-30 Hoffmann La Roche Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors
CN110382484B (zh) 2017-03-16 2022-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为atx抑制剂的二环化合物
DK3448859T3 (da) 2017-03-20 2019-09-23 Forma Therapeutics Inc Pyrrolopyrrolsammensætninger som pyruvatkinase- (pkr) aktivatorer
EP3737362B1 (en) 2018-01-12 2025-10-15 Kdac Therapeutics, Inc. Combination of a selective histone deacetylase 3 (hdac3) inhibitor and an immunotherapy agent for the treatment of cancer
JP2021512105A (ja) 2018-01-31 2021-05-13 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 消化管間質腫瘍の治療のための併用療法
JP7523351B2 (ja) 2018-01-31 2024-07-26 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 肥満細胞症の治療のための併用療法
WO2020061378A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Forma Therapeutics, Inc. Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
JP7450610B2 (ja) 2018-09-19 2024-03-15 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー ピルビン酸キナーゼｒの活性化
NZ784949A (en) 2019-08-12 2025-09-26 Deciphera Pharmaceuticals Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
TWI878335B (zh) 2019-08-12 2025-04-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
MX2022003254A (es) 2019-09-19 2022-04-18 Forma Therapeutics Inc Composiciones activadoras de piruvato cinasa r (pkr).
NZ789199A (en) 2019-12-30 2025-07-25 Deciphera Pharmaceuticals Llc Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
AU2020419197B2 (en) 2019-12-30 2023-08-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
US20230151025A1 (en) 2020-04-07 2023-05-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituted thiazolopyridines, salts thereof and their use as herbicidally active substances
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
TW202328150A (zh) 2021-09-07 2023-07-16 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之噻唑并吡啶、其鹽及其作為除草活性物質之用途
TW202328151A (zh) 2021-09-07 2023-07-16 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之2,3-二氫[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶、其鹽及其作為除草活性物質之用途
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
CN120500335A (zh) * 2022-12-28 2025-08-15 瑞瑟沃神经科学公司 Ep2拮抗剂化合物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4102103A1 (de) 1991-01-25 1992-08-20 Bayer Ag Substituierte benzoxazepine und benzthiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5272158A (en) 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CZ203798A3 (cs) 1995-12-29 1998-12-16 Smithkline Beecham Corporation Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití
AU1295597A (en) 1995-12-29 1997-07-28 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
SE9701681D0 (sv) * 1997-05-05 1997-05-05 Astra Ab New compounds
WO2000046215A1 (en) 1999-02-03 2000-08-10 Merck & Co., Inc. Benzazepine derivatives as alpha-v integrin receptor antagonists
JP2003508581A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 処方成分の制御された有効化法、それを使用する組成物および洗濯方法
BR0013616B1 (pt) 1999-08-27 2011-12-27 composiÇço de alvejamento e composto catalisador orgÂnico de lavanderia.
WO2001016275A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 The Procter & Gamble Company Fast-acting formulation components, compositions and laundry methods employing same
MXPA02002128A (es) 1999-08-27 2002-09-02 Procter & Gamble Componentes para formulacion estable, composiciones y metodos para lavanderia que los emplean.
US6521607B1 (en) 1999-09-23 2003-02-18 Pharmacia Corporation (R)-chiral halogenated substituted N-phenoxy N-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
AU2003219652A1 (en) 2002-01-08 2003-07-30 Eisai Co. Ltd. Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof
US7196108B2 (en) 2002-03-08 2007-03-27 Incyte San Diego Inc. Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
CL2004000409A1 (es) * 2003-03-03 2005-01-07 Vertex Pharma Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
AU2006247136C1 (en) 2005-05-17 2020-01-16 Bausch + Lomb Ireland Limited Compositions and methods for treatment of eye disorders
CN101258136A (zh) * 2005-07-05 2008-09-03 阿斯利康(瑞典)有限公司 新化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和其在治疗5－ht6介导的疾病例如阿尔茨海默病、认知障碍、精神分裂症相关的认知缺损、肥胖和帕金森病中的用途
US20080234300A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-25 Wyeth Pyrimido[5,4-c] Quinoline-2, 4-Diamine Derivatives and Methods of Use Thereof
CA2680177A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
US8247403B2 (en) * 2007-03-07 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzoxazepine derivatives and use thereof
WO2008144483A2 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Armgo Pharma, Inc. Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors
US20110263569A1 (en) 2007-08-22 2011-10-27 President And Fellows Of Harvard College Ryanodine channel binders and uses thereof
EP2205085A1 (en) * 2007-09-25 2010-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aryl or heteroaryl indole derivatives
EP2231666B1 (en) 2007-12-12 2015-07-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders
CN101497612A (zh) 2009-03-03 2009-08-05 北京华禧联合科技发展有限公司 一类新喹诺酮类化合物及其制备与用途
US8637499B2 (en) 2009-05-26 2014-01-28 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of PI3K/mTOR and methods of their use and manufacture

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