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TW201109294A - Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols - Google Patents

Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols Download PDF

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TW201109294A
TW201109294A TW099117825A TW99117825A TW201109294A TW 201109294 A TW201109294 A TW 201109294A TW 099117825 A TW099117825 A TW 099117825A TW 99117825 A TW99117825 A TW 99117825A TW 201109294 A TW201109294 A TW 201109294A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
compound
group
alkyl
independently
Prior art date
Application number
TW099117825A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Robert Fandrick
Nathan Yee
Jinhua J Song
Jonathan Timothy Reeves
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of TW201109294A publication Critical patent/TW201109294A/zh

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Description

201109294 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經三氟曱基取代之特定醇類的立體選擇性 合成。 【先前技術】 式（I)之經三氟甲基取代之醇類已描述為結合至糖皮質激 素受體之配位體。此等化合物為治療許多由糖皮質激素受 體功能調節之疾病（包括發炎性病症、自體免疫性病症及過 敏性病症）的可能治療劑。此等化合物之實例描述於美國專 利第 7,268,152 號；第 7，189,758 號；第 7，186,864 號；第 7,074,806號；第 6,960,581號；第 6,903,215號；及第 6,858,627 號中，該等專利各自之全文皆以引用的方式併入本文中， 且在下文中稱為「經三氟甲基取代之醇類的專利申請案（the Trifluoromethyl-Substituted Alcohol Patent Applications)」。
R" OH
在此項技術中眾所熟知，特定化合物之對映異構體可具 有不同生物學性質，包括功效、毒性及藥物動力學性質。 因此，通常需要投與某一外消旋治療性化合物之一種對映 異構體。 上文引用之專利申請案中揭示之合成方法描述外消旋產 物之合成。對映異構體之分離藉由對掌性HPLC來實現，且 可藉由分離對映異構體之其他習知方法來實現。然而，對 148504.doc 201109294
本發明揭示-種合成特定之式(X)化合物的方法 、攝肢为难方法一般不適於大規模製 因此’將非常需要用於製備此等化合 R3 〇
該等化合物為合成對映異構性純之式⑴化合物的關鍵中間 【發明内容】 本發明係關於一種合成式化合物之方法， R。 〇
其中： R1為經一至三個取代基取代之芳基， 其中R1之各取代基獨立地為Cl_C5烷基、胺基羰基、烷 基知基&基、一烧基胺基幾基、函素、缓基、氰基或 三氟曱基， 其中R〗之各取代基視情況獨立地經一至三個選自Cl- C：3烷基、CrC3烷氧基、苯基及烷氧基苯基之取代基 取代；且 148504.doc 201109294 R2及R3各自獨立地為C|-c5烷基， 該方法包含： (a)在適合之溶劑中在適合之鹼存在下使式（A)之米氏酸 (Meldrum's acid)與帶有R2及R3之式（b)之幾基化合物 反應’得到式（C)之亞烷基-二酮
Ο 0 (b)在適合之有機金屬試劑（諸如氣化烷基鎂）存在下，在 適合之溶劑中使式（C)之亞烷基-二酮與適合之式（D) 之有機鹵化物（其中Hal為Br或I)反應，且隨後添加水 及適合之酸（諸如鹽酸）至反應混合物中並加熱，形成 式（E)之酸
Ο C D ;及 (C)在適合之溶劑中在適合之鹼存在下使式（E)之酸與諸 如三氟乙酸酐之三氟曱基試劑反應，得到式（X)化合物
148504.doc 201109294 本發明之另一態樣包括一種合成式（x)化合物之方法，其 中： ' R1為經一至三個取代基取代之芳基， 其中R之各取代基獨立地為Ci-C：5烧基、胺基幾基、广 基胺基羰基、_素、羧基、氰基或三氟甲基， 其中R之各取代基視情況獨立地經一至三個選自^ C3烷基、苯基及烷氧基苯基之取代基取代；且 R2及R3各自獨立地為CrCs烷基， 該方法如上文所闡述’其中R1、以及R3如所規定。 在本發明之一態樣中，步驟之適合之溶劑為二乙醚、 二丙醚、二異丙醚、二丁醚、四氫呋喃（THF)、乙二醇二甲 喊（DME)、第三丁基甲醚（MTBE)，或其混合物，較佳為二 乙醚或THF。 在本發明之一態樣中’步驟（a)之適合之鹼為吡 心、呢 啶、咣咯啶、氨或嗎啉，較佳為哌啶。 在本發明之一態樣中，步驟（a)之適合之羰基化合物為 丙酮、環己酮、2-丁酮、3-戊酮、環戊酮或任何其他環狀 或非環狀二烷基酮。 在本發明之一態樣中，步驟之適合之溶劑為二乙麟 二丙醚、二異丙醚、二丁醚、THF、DME、MTBE、审〇 T 5)^ > 或其混合物，較佳為二乙_或THF。 在本發明之一態樣中，步驟（b)之適合之有機金屬試劑為 氯化異丙基鎂、氣化環戍基鎂、氣化正丁基鎂或氣化第_ 丁基鎮’較佳為氣化異丙基錢。 148504.doc 201109294 在本發明之一態樣令，步驟（c)之適合之溶劑為二丙醚、 二異丙醚、二丁醚、MTBE、曱苯 '二氣甲烷，或其混合 物，較佳為曱苯。 在本發明之另一態樣中，步驟（c)之適合之鹼為吡啶、2_ 氣吡啶、2,6-二甲基吡啶或2,4,6_三甲基吡啶，較佳為吡 咬。 在本發明之又一態樣中，步驟（〇之適合之三氟曱基試劑 為二氟^乙酸酐或三氟乙醯氣’較佳為三氟乙酸酐。 若R1為視情況經取代之溴苯基，則在適合之溶劑中在適 合之鹼及適合之有機金屬試劑存在下，式（χ)化合物與二氧 化碳之反應得到式（X，）化合物
在本發明之其他態樣中’製造式（χι)化合物之方法中， 適合之溶劑為THF、2-曱基四氫呋喃、ΜΤΒΕ、1，2-二曱氧 基乙烧或曱苯’或其混合物’較佳為THF ;適合之鹼為氣 化鈉、氫化鋰或氫化鈣’較佳為氫化鈉；且適合之有機金 屬試劑為氣化異丙基鎂、氣化異丙基鎂-氯化鋰、氣化正丁 基鎂、二-正丁基鎂、氯化環己基鎂、氣化環戊基鎂，或任 何其他氣化二級烧基鎂，較佳為氣化異丙基鎖-氣化鐘。 在適合之溶劑中，在適合之試劑存在下，在適合之鹼存 在下，式（X’）化合物與適合之胺反應得到式（χ")化合物 I48504.doc 201109294
在本發明之其他態樣中，製造式（x")化合物之方法中， 適合之溶劑為THF、2_甲基四氫呋喃、MTBE、1，2_二甲氧 基乙燒或曱本’或其混合物；適合之胺為任何對掌性1 -苯 乙胺或任何對掌性1 _烷基_丨_芳基胺；適合之試劑為亞硫醯 氣、乙二醯氯、1，1，-羰基二咪唑、三甲基乙醯氣或氣曱酸 異丁酷’較佳為亞硫醯氣；適合之鹼為2,6-二曱基吡咬、 吡啶、2,4,6-三曱基吡啶或乙基二異丙胺，較佳為2,6_二甲 基ϋ比咬。 藉由地習此項技術者已知之反應可將式（X)、（X')或（X'·) 化合物轉化成另一式（X)、（X')或（X，'）化合物。 應注意到本發明應理解為不包括、包括一些或包括所有 此等各種態樣的各種組合。 【實施方式】 所使用之術語及慣例的定義 本文未特別定義之術語應給出將由熟習此項技術者根據 本發明及上下文對其給出的意義。然而，除非有相反規 定’否則如說明書及隨附申請專利範圍中所用，以下術語 具有所指示之意義且遵循以下慣例。 Α.化學命名、術語及慣例 在下文定義之基團（group/radical)或部分中，通常在基團 之前規定碳原子之數目’例如’ Ci-C〗。烷基意謂具有1至i〇 148504.doc 201109294 * * . 個碳原子之烷基。應用於任何含碳基團之術語「低碳」意 謂在適於基團時含有丨至8個碳原子之基團（亦即，環狀基團 必須具有至少3個原子以構成一個環）。一般而言，對於包 含兩個或兩個以上亞基之基團，最終命名基團為基图連接 點，例如「烧基芳基」意謂式Alk_Ar_之單價基圈，而「芳 錢基」意謂式Ar-Alk-之單價基團（其中錢為烧基且4 ^ )另外在適s 一如基團處使用表示單價基團之術語 應解釋為表示各別：價基團，且反之H除非另有規 定，否則以術語之習知定義為準，且在所有式子及基團中 假定且達成習知穩定原子價。 術《°烷基」意謂分支鏈或直鏈飽和脂肪烴單價基團。 此術語之實例為諸如尹基、乙基、正丙基、}甲基乙基(異 丙基）、正丁基、正戊基、u二甲基乙基（第三丁基）及其 類似基團之基團。其可縮寫為「Alk」。 術語「稀基」意、謂含有至少一個碳_碳雙鍵之分支鍵或直 鏈脂肪烴單價基團。此術語之實例為諸如乙烯基、丙烯 基、正丁稀基、異丁婦基、3_甲基丁_2_稀基 '正戍稀基、 庚烯基、辛烯基 '癸烯基及其類似基團之基團。 術語「炔基」意謂含有至少一個碳_碳參鍵之分支鏈或直 鏈脂肪烴單價基團。此術語之實例為諸如乙炔基、丙炔 基、正丁炔基、2-丁炔基、3_甲基丁炔基、正戍块基、庚 炔基、辛炔基、癸炔基及其類似基團之基團。 術語「伸烷基」意謂具有所規定數目之碳原子之分支鏈 或直鏈飽和脂肪烴二價基團。此術語之實例為諸如亞曱 148504.doc •10- 201109294 基伸乙基、伸丙基、伸正丁基及其類似基ϋ之基團，且 在本文令可替代地及等效地表示為_(烷基）_。 術語「㈣基」意！胃具㈣規定數目之碳原子及至少一 個碳碳雙鍵的分支鏈或直鏈脂肪煙：價基團。此術語之實 例為諸如伸乙縣、伸丙婦基、伸正丁稀基及其類似基围 之基團’且在本文中可替代地及等效地表示為(稀基）… 術語「伸絲」意謂含有至少-個碳_碳參鍵之分支鏈或 直鏈脂肪烴二價基團。此術語之實例為諸如伸乙炔基伸 丙炔基、伸正丁炔基、2_伸丁炔基、3_甲基伸丁炔基、伸 正戊快基、伸庚快基、料絲、伸癸快基及其類似基團 之基團，且在本文t可替代地及等效地表示為_(炔基）_ 5 術語「院氧基」意謂式AIk0_之單價基團，其中錢為烧 基。此術語之實例為諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基、丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及其類 似基團之基團。 術語「烷氧羰基」意謂式AlkO-C(O)-之單價基團，其中 Aik為烷基。例示性烷氧羰基包括曱氧羰基、乙氧羰基第 三丁氧羰基及其類似基團。 術語「烷氧羰基胺基」意謂式R〇C(〇)NH_之單價基團， 其中R為低碳烷基。 術語「烧基羰基胺基」或r烷醯基胺基」意謂式 AlkC(0)NH-之單價基團，其中Alk為烷基。例示性烷基羰 基胺基包括乙醯胺基（CH3C(0)NH-)。 術語「烷基胺基羰氧基」意謂式AlkNHC(0)〇-之單價基 148504.doc -11 - 201109294 團，其中Aik為烷基。 術語「胺基」意謂-NH2基團。 術語「烷基胺基」意謂式（Alk)NH-之單價基團，其中Aik 為烧基。例示性烧基胺基包括曱基胺基、乙基胺基、丙基 胺基、丁基胺基、第三丁基胺基及其類似基團。 術語「二烷基胺基」意謂式（Alk)(Alk)N-之單價基團，其 中各Aik獨立地為烧基。例示性二院基胺基包括二曱基胺 基、曱基乙基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、乙基丙基 胺基及其類似基團。 術##「胺基基」、「烧基胺基獄基」或「二烧基胺基 羰基」意謂式r2nc(o)-之單價基團，其中R獨立地為氫或 烷基。 術語「經取代之胺基」意謂式-NR2之單價基團，其中各 R獨立地為選自氫或所規定之取代基的取代基（但其中兩個 R不能皆為氫）。例示性取代基包括烷基、烷醯基、芳基、 芳基烧基、環烷基、雜環基、雜芳基、雜芳基烷基及其類 似基團。 術語「烷氧羰基胺基」意謂式Alk0C(0)NH-之單價基 團，其中Aik為烷基。 術語「鹵素」或「鹵素基團」意謂氟基、氣基、溴基或 峨基。 術语「鹵」意謂基團之一或多個氫原子經鹵素基團置 換。 術語「烷硫基」意謂式AlkS_之單價基團，其中Alk為烷 148504.doc 201109294 基。例示性基團包括曱硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫 基、正丁硫基及其類似基團。 術語「石黃醯基」意謂式-s 〇2 -之二價基團。 術語「胺基磺醯基」、「烷基胺基磺醯基」及「二烷基 胺基磺醯基」意謂式R2N-S〇2_之單價基團，其中尺獨立地為 氫或烧基。 術語「芳基」意謂具有單環（例如苯基或伸苯基）或多個 稠環（例如萘基或蒽基）的6至14個碳原子之芳族碳環單價或 二價基團。除非另有規定’否則芳基環可連接在產生穩定 2構之任何適合之碳原子處’1若經取代，則可在產生穩 疋、、=構之任何適合之碳原子處經取代。例示性芳基包括苯 基、萘基、葱菲基、節滿基、節基、聯苯基及其類似 基團。其可縮寫為「Ar」。 術語「本發明化合物」及等效表達意欲包涵如本文描述 =式⑴化合物’當上下文允許時’包括其互變異構體、前 樂、鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽、及溶劑合物及水合 物。-般且較佳而言’本發明化合物及表示本發明化合物 之式子應理解為僅包括其穩定化合物且排除不穩定化合 物’即使可認為在字面上化合物式子包涵不穩定化合物。 ΓΓ 也，無論中間體本身是否被主張，提及中間體時意欲 田下文允許時包涵其鹽及溶劑合物。為清楚起見，去上 下文允許時，右丄 田 1明^ 彳時本文中指示特定情況，但此等情況為純 έ兒明性的且當T i， 田上下文允許時，不欲排除其他情況。 術語「可選 +「. 心」或視情況J意謂隨後描述之事件或情形 I48504.doc 201109294 可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情形發生 之情況以及其不發生之情％。舉例而t，「視情況經取代 之芳基」：t謂芳基可能經取代或可能未經取代且該指述包 括經取代之芳基及不具有取代基之芳基。 意謂在自反應混合 術語「穩定化合物」或「穩定結構」 物分離至適用之純度、及職成有效治療劑或診斷劑時足 夠穩定存在的化合物。舉例而言’會具有「懸空價鍵 (dangling vaIency)」< 為碳陰離子（carbani〇n)之化合物並非 為本發明所涵蓋之化合物。 術語「經取代之」意謂，基團或部分之原子上的任何一 或多個氫（無論是否特定表示）經選自所指示之取代基群組 之取代基置換’其制條件為不超過該原子之正常原子價 且違取代產生穩定化合物。若顯示至取代基之鍵*環中連 接兩個原子之鍵交又’則該取代基可能鍵結至該環：任何 原子上。當所列出之取代基未指示該取代基鍵結至化合物 之其餘部分所經由之原子時’則該取代基可能經由該取代 基中之任何原子鍵結。舉例而言，除非另有規定，否則當 取代基為t秦基ϋ基或时基時，該㈣基”底。定基 或四唾基可經由該派嗪基、.定基或四錢中之任何原子 鍵結至本發明化合物之其餘部分。—般而t，當任何取代 基或基團在任何組份或化合物中出現一次以上時，其在每 次出現時之定義與其在所有其他出現時之定義無關。然 而，該等取代基及/或變數之組合僅㈣㈣合產㈣定化 合物時方可允許。 148504.doc 201109294 」思S胃在給定 且更佳在5%以 在一特定實施例中，術語「約」或「大約 值或範圍之20%以内’較佳地在丨〇%以内， 内。 本文描述之各反應之產率表示為理論產率之百分比。 實驗實例 本發明提供製造式（X)化合物之方法。除非另有規定，否 則在所有流程中，下文之式子tRjR3具有[發明内容]部 刀中R至R之意義。在製備本發明化合物中所使用之中間 體或為市售的或易於由熟習此項技術者已知之方法製備。 如下文流程I中所示，進行式（x)化合物之合成。
三氟乙酸酐 OH ~~' ---
流程I 如流程艸所說明’在適合之溶劑中在適合之驗存在下使 式㈧之米氏酸與帶有…之式⑻之幾基化合物反應， 得到式(C)之亞烧基-二酮。在適合之有機金屬試劑(諸如氣 148504.doc 15 201109294 化烷基鎂）存在下，在適合之溶劑中使式（c)之亞烷基-二酮 與適合之式（D)之有機鹵化物（其中Hal為Br或I)反應，隨後 添加水及適合之酸並加熱，形成式（E)之酸。在適合之溶劑 中在適合之鹼存在下使式（E)之酸與諸如三氟乙酸之三氟甲 基試劑反應，得到式（X)化合物。藉由熟習此項技術者已知 之反應可將式（X)化合物轉化成另一式（X)化合物。 最佳反應條件及反應時間可視所使用之特定反應物而變 化。除非另有說明’否則溶劑、溫度、壓力及其他反應條 件可容易地由一般技術者選擇。另外，若R1至R3上之取代 基在該方法之反應條件下不相容，則可按需要使用容易地 由一般技術者選擇之試劑及條件進行此等基團的保護/脫保 護，參見例如 T.W. Greene 及 P.G_M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, New York: John Wiley & Sons (1999)及其中所引用之參考文獻。舉例而言，羥基可 經保護為曱基鍵且用試劑（諸如二氣曱院中之三溴化蝴）在 適當階段脫保護。實驗實例部分中提供特定程序。通常， 必要時’反應進程可藉由高效液相層析法（HPLC)或薄層層 析法（TLC)監測’且中間體及產物可藉由石夕膠上之層析法藉 由再結晶及/或蒸顧來純化。 合成貫例 以下為說明本發明之方法的代表性實例。在SupeU〇 SUPELCOSILTM ABZ+Plus 管柱（4.6 mmxl〇 cm)上，以 5。/〇 乙 腈/95%水/0.05% TFA至1〇〇%乙腈/0·05% TFA之梯度溶離15 分鐘，進行用於測定非對映立體選擇性的HPLC，隨後保持 148504.doc •16- 201109294 於100%乙腈/0.05% TFA 5分鐘。提及溶液之濃縮或蒸發係 指在旋轉蒸發器上濃縮。 實例：合成5-氟-iV-丨($)-1-(4-甲氧基苯基）乙基】·2_(4,4.,4-三 氟-1,1-二甲基-3-側氧基丁基）苯甲醯胺
90% 0 向經氮沖洗之乾燥反應器中添加2,2-二甲基-1，3-二鳴烧-4,6-二酮（米氏酸）(250.0 g)。向反應器中添加粉末狀4人分子 篩（3 75.0 g)。向反應器中添加丙酮（ι·250 L，水含量$0.2%) 且在20°C至25°C下攪拌漿液約1〇分鐘。向反應器中添加乙 酸（0.50 mL)隨後添加派咬（2.50 mL)，且在20°C至25°C下搜 拌漿液約18小時。過濾批料以移除粉末狀4人分子篩。以曱 苯（250 mL)洗滌分子篩濾餅。在3〇。〇至35。(：及1〇〇至150 mmHg下蒸餾濾液以移除丙酮。在35〇c下，向批料中添加 庚烧（1 ·0 L·) ’維持内部溫度在約35。〇。在添加過程中沈澱 出固體。將内部溫度減少到5。(：至1 〇。(：且保持在此溫度下至 148504.doc •17· 201109294 少30分鐘。獲得濃稠漿液。過濾漿液。以庚烷（5〇〇 mL)洗 滌渡餅且在20 C至25 °C及2 5至5 0 mmHg下乾燥固體。獲得 呈微黃白色固體之5-亞異丙基-2,2-二曱基-丨，％二噁烷_4,6· 一酮（5-Isopropylidene-2,2-dimethyl-l,3-dioxinane-4,6-dione)， 264.4 g ’ 產率 82.8%。
向反應器中添加2 -漠-4-氟-1-換苯（42.2 mL)及THF( 1 50 mL)。冷卻批料至_30°C，且以維持溫度在_3〇°c至_2(^c之 間的速率添加氯化異丙基鎮（162.9 mL，2·0 M/ THF)。在 約-25 C至-20 C攢:拌反應混合物30分鐘。以維持溫度在_ 20C至-10 C之間的速率添加5-亞異丙基-2,2-二甲基-1，3-二 。惡烧-4,6-二酮（50.0 g)於 THF(75.0 mL)中之溶液。在 至-l〇°C攪拌批料2小時。以濃HC1(35.0 mL)於水（120 mL)中 之溶液淬滅反應混合物。添加DMF(1 50 mL)，且在75°C於 真空下（100至150 mmHg)蒸餾出THF、剩餘之3-溴氟苯及其 他揮發性物。在100°C加熱批料16至20小時。批料冷卻到 20°C至25°C且裝入濃HC1(25 mL)於水（175 mL)中之溶液。 批料冷卻到0°C至5°C且保持在此溫度2小時。過濾固體，以 水洗濾餅，且在55°C ±5°C於真空下（約1〇〇 mmHg)乾燥固 體。獲得3-(2-漠-4-氟苯基）-3 -曱基丁酸，呈黃褐色固體， 60_5 g ’產率81.0%，藉由HPLC(220 nm)得到純度為99.4面 積％，水含量=0.10%。 148504.doc -18- 201109294
向反應器中添加3-(2-溴_4-氟苯基）-3-甲基丁酸（1 〇〇 〇 g) 及曱笨（400 mL)。在25°C添加三氟乙酸酐（tfaa)。5 i 6 mL)。冷卻批料到0 C至5°C。以溫度不超過3 5 °C之速率添 加吡啶（132_3 mL)❶批料加熱到6(rc至65t：且保持在此溫 度12至16小時。批料冷卻到〇〇c至5〇c且以溫度不超過5(rc 之速率用水（400 mL)泮滅。在55〇C加熱批料1至2小時。冷 卻批料到20 C至25 C。以庚烷（400 mL)稀釋反應混合物， 攪拌5分鐘’使各層沈降1 〇分鐘，且分離各層。以水（4〇〇 mL)處理批料，攪拌5分鐘’使各層沈降丨〇分鐘，且分離各 層。有機相在60°C至70°C於真空下（約150 mmHg)蒸餾至最 小可搜拌體積。添加庚院（600 mL)。深色產物溶液經由石夕 膠塾（100 g Si〇2)過渡。以庚院（600 mL)沖洗該塾。淡黃色 渡液在60°C至70°C於真空下（約1 50 mmHg)蒸鶴至最小可攪 拌體積。獲得1，1，1-三氟-4-(2-溴-4-氟苯基）-4-曱基-2-戊酮 (其自身油狀純形式）於庚烷/曱苯中之濃溶液，1 25.0 g，分 析為 76.6 wt.°/〇，產率 80.5%。
在氮氣氛圍下向反應器中添加氫化鈉（8.80 g，60 wt. %於 礦物油中之分散液）。向反應器中添加含有300至500 pprn水 之THF(150.0 mL)。漿液冷卻到内部溫度(TC至5。(：。以使内 148504.doc •19· 201109294 部溫度不超過10°C之速率添加三氟-4-(2-溴-4-氟苯 基）-4-曱基-2-戊酮（109.0 g，55.0 wt.%)於 THF(70.0 mL)中 之溶液。批料經30分鐘加熱到20°C至25°C，且批料在20°C 至25°C擱置1 8小時。冷卻批料到〇°C至5°C。以使内部溫度 不超過20°C之速率添加氣化異丙基鎂-氣化鋰錯合物（162.12 mL，於THF中1.3 0 M)。添加1，4-二噁烷（40.0 mL)。升高内 部溫度到20°C至25°C。反應混合物在20°C至25。(：擱置2至3 小時。批料冷卻到内部溫度-15°C至-10°C。以使内部溫度 不超過20°C之速率將二氧化碳鼓泡至反應混合物中。二氧 化碳鼓泡加入直至由重量確定已添加至少1.5當量。批料在 5°C至15°C搁置30分鐘’隨後批料冷卻至〇°Ci；5°C。以控制 氫氣釋放且使内部溫度不超過30。(：之速率緩慢添加濃 HC1(62.5 mL)於水（187.5 mL)中之溶液。在批料溫度不超過 35°C及50至1〇〇 mmHg下蒸餾出THF及異丙基溴。向批料中 添加水（150 mL)且降低溫度到〇。(：至5t。批料保持在0。(：至 5 C下2小時。過濾固體。以水（2〇〇 mL)洗濾餅。固體在 20 C至25 C於真空下（25至100 mmHg)乾燥8至12小時。如 此得到54.7 g l，i，i_三氟-4-(2-羧基-4-氟苯基）_4_曱基_2_戊 酮，分析純度為86.1 wt.%(產率88%)，且藉由HPLC(22〇 nm)得到純度為9 7.2面積。/〇 ’水含量為〇.3 7〇/〇。
向反應器中添加—三氟_4_(2_羧基_4_氟苯基>4_甲基-148504.doc -20· 201109294 2-戊酮（54.7 g，86_1 wt.%)。向反應器中添加甲苯（25〇 mL) 且在約150 rpm下攪拌漿液。添加亞硫醯氯（12·93 m:L)，隨 後添加二曱基乙醯胺（〇. 1 〇 mL)。在約55°C ±5X：之内部溫产 下加熱漿液至少3小時。達到55°C時，漿液逐漸變成溶液。 在另一反應中添加5-1-(4 -甲氧基苯基）乙胺（26.18 、 2,6-二甲基吡啶（37.1 mL)及THF(100.0 mL)。冷卻溶液到 〇°C至5°c。以使内部溫度不超過15。(：之速率向胺/2,6_二甲 基吼啶/THF溶液中裝入甲苯/酸氯化物溶液。在2〇〇c至25<^ 下擱置批料30分鐘。冷卻批料到〇它至5°c ^以使内部溫度 不超過3(TC之速率添加濃HC1(50.0 mL)之水（200·0 mL)溶 液’隨後攪拌批料1 0分鐘。使各層沈降1 〇分鐘，且排出下 層水相。添加水（200.0 mL) ^攪拌批料1〇分鐘。使各層沈 降10分鐘，且排出下層水相。在咒艽至“它之夾套溫度及 約100至150 mmHg下蒸餾有機相至最低可攪拌體積（對於此 批料為約1 00 mL)。以維持批料溫度在65〇c至75C>c下之速率 添加庚烷（300.0 mL)。添加水（50·〇 mL)且保持溫度在7〇<>c 至75°C下15至30分鐘。經2小時使内部溫度自川艺至了巧〕線 性增加至約5〇C。在約下擱置批料2小時。過遽固體。以 庚烧（100.0 mL)洗條固體。在饥价下隨氮氣排放在真 空下（25至50 mmHg)乾燥固體12小時。如此得到$_氣善 [⑺-1-(4-曱氧基苯基）乙基]·2_(4,4,4•三氣_u_二曱基小側 氧基丁基）苯曱醯胺’產率9〇%(617 g)且藉由肌c㈣ ⑽)得到純度為99」面積％，且水含量=〇.1〇%。 148504.doc -21 -

Claims (1)

  1. 201109294 七、申請專利範圍： 1 · 一種合成式（X)化合物之方法’
    其中： R1為經一至三個取代基取代之芳基， 其中R1之各取代基獨立地為C!-C5烷基、胺基羰基、 烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、鹵素、羧基、氰 基或三氟曱基， 其中R1之各取代基視情況獨立地經一至三個選自 C〗-C3烷基、CrC3烷氧基、苯基及烷氧基苯基之 取代基取代；及 R2及R3各獨立地為C〗-C5烷基， 該方法包含： ⑷使式（A)之米氏酸（Meldrum’s acid)與帶有R2及r:»之 式（B)之羰基化合物在適合溶劑中在適合鹼存在下 反應’得到式（C)之亞炫基-二_
    〇 c
    金屬試劑（諸如 (b)使該式（C)之亞烷基- 化物（其中Hal為Br或I)在適合有機 148504.doc 201109294 氣化烷基鎂）存在下在適合溶劑中反應，隨後添加 水及適合酸（諸如鹽酸）至反應混合物中並加熱，形 成式（E)之酸 0.
    (c)使該式（E)之酸與三氟曱基試劑，諸如三氟乙酸 酐’在適合溶劑中在適合鹼存在下反應，得到式 (X)化合物
    三氟乙酸酐 OH " 2 ·如請求項1之方法，其中： R1為經一至三個取代基取代之芳基， 其中R1之各取代基獨立地為C]-C5烧基、胺基羰基、 烧基胺基羰基、函素、羧基、氰基或三氟曱基， 其中R1之各取代基視情況獨立地經一至三個選自 C〗-C3烷基、苯基及烷氧基苯基之取代基取代；及 R及R各獨立地為C〗-C3烧基。 3.如睛求項1之方法，其中步驟（a)之適合溶劑為二乙醚、 二丙趟、二異丙醚、二丁醚、THF、DME、MTBE，或 其混合物。 148504.doc 201109294 4·如蚋求項1之方法，其中牛Λ . 干步驟（a)之適合鹼為吡 σ疋、D比咯啶、氨或嗎啉。 疋0辰 5 ·如請求項1之方法，其中弗牌^ Y步驟（a)之該羰基化合 ，、環己酮、2-丁酮、3 。物⑼為内 ,戍酮％戊酮，或任何盆他π 6.如請求項1之方法，其中击 步驟（b)之適合溶劑為二乙酗、 一丙醚、二異丙醚、二 ' ^ 丁醚、THF、DME、MTBE、甲 本’或其混合物。 …求項1之方法，其中步驟⑻之適合有機金屬試劑為 氣化異6絲、氣化環戊絲、氣化正丁絲或氯化第 三丁基鎂。 8. 如石月求項7之方法，其中步驟⑻之適合有機金屬試劑為 氣化異丙基鎂。 9. 如叫求項丨之方法，其中步驟（c)之適合溶劑為二丙醚、 二異丙喊、二丁醚、MTBE、甲苯、二氣甲烷，或其混 合物。 10·如請求項丨之方法，其中步驟（c)之適合鹼為吡啶、2氣 吡啶、2,6-二甲基吡啶或2,4,6-三甲基吡啶。 Π .如請求項丨之方法，其中步驟（c)之適合三氟甲基試劑為 三氟乙酸酐或三氟乙醯氯。 1 2 ·如請求項1之方法，其中R1為視情況經取代之溴苯基， 該方法進一步包含式（X)化合物與二氧化碳在適合溶劑中 在適合鹼及適合有機金屬試劑存在下反應，得到式（X，） 化合物 148504.doc 201109294
    1 3.如請求項丨2之方法，其中式（X)化合物與二氧化碳反應的 適合溶劑為THF、2-甲基四氫呋喃、MTBE、1,2-二甲氧 基乙垸或曱苯，或其混合物。 14. 如請求項12之方法，其中式（x)化合物與二氧化碳反應的 適合鹼為氫化鈉 '氫化鋰或氫化鈣。 15. 如請求項12之方法，其中式（χ)化合物與二氧化碳反應的 適合有機金屬試劑為氣化異丙基鎂、氣化異丙基鎮-氯化 锂氣化正丁基鎂、二-正丁基鎂、氣化環己基鎂、氣化 環戊基鎂，或任何其他氯化二級烧基鎂。 16. 如請求項丨之方法，其進一步包含式（χ，）化合物與適合胺 在適合試劑存在下，在適合鹼存在下，在適合溶劑中反 應’得到式（X")化合物
    如請求項16之方法，纟中式（χ，）化合物與適合胺反應的 適合溶劑為THF、2-甲基四氫呋喃、MTBE、it二甲氧 基乙烷或曱笨，或其混合物。 18.如請求項16之方法，其中該適合胺為任何對掌性卜苯乙 胺或任何對掌性1 -烷基-1 -芳基胺。 148504.doc 201109294 19. 20. 如請求項16之方法，其中式（X’）化合物與適合胺反應的 適合試劑為亞硫醯氯、乙二醯氯、1，1'-羰基二咪唑、三 甲基乙醯氯或氣甲酸異丁酯。 如請求項16之方法，其中式（XJ化合物與適合胺反應的 適合鹼為2,6-二曱基吡啶、吡啶、2,4,6-三曱基吡啶或乙 基二異丙胺。 148504.doc 201109294 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R3 Ο R
    (X) S 148504.doc
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