TW201038546A

TW201038546A - Modulators of S1P and methods of making and using

Info

Publication number: TW201038546A
Application number: TW099109697A
Authority: TW
Inventors: Lynne Canne Bannen; Diva Sze-Ming Chan; Morrison B Mac; Stephanie Ng; John M Nuss; Yong Wang; Wei Xu
Original assignee: Exelixis Inc
Priority date: 2009-03-30
Filing date: 2010-03-30
Publication date: 2010-11-01
Also published as: WO2010117662A1; AR075965A1; US20100249071A1; UY32524A

Description

201038546 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明涉及神經鞠胺醇1 -鱗酸醋1型受體（S1P1R或S1P1)和/ 或5型受體（S1P5R或S1P5)的促效劑以及它們應用的方法的領域。【先前技射宁】 Ο 〇神經鞘胺醇1-磷酸酯（S1P)是一種生物活性的溶血磷脂，用作細胞分化和生存的關鍵調節劑。成熟淋巴細胞在血液與次級淋巴組織間循環在免疫系統中發揮重要的作用。S1P1R 的促效已證明可導致隔離週邊淋巴細胞進入次級淋巴组織。在動物模型中已證實，這種淋巴細胞的隔離可引起免疫抑制活性。已知的S1P1受體促效劑，諸如FTY720，已被證實顯著性減少週邊血淋巴細胞通過淋巴細胞的隔離進入次級淋巴組織。有效的s i p丨受體促效被認為誘導了淋巴細胞上S 1 p【的長期向下調節，藉此抑制淋巴細胞向SIP的遷移。在抗原特異丨生T細胞的運輸和浸潤方面的間接減少提供了一種免疫。周節活性的手段，這在治療各種免疫相關的病況如移植物對抗宿主病和自體免疫疾病如多發性硬化症、類風濕性關節炎及系統性紅斑狼瘡方面是有用的。因此，S1P1R促效劑是潛在有用的免疫抑制劑，用於治療各種自體免疫病況。 …圍繞神經細胞軸突的髓勒需要隔離神經軸突，而且使電脈乂速移動通過有髓鞍的神經纖維。脫髓勒或髓勒完整性喪體免疫性神經組織退化疾病包括多發性硬化症的特。神左系統中的髓勒是由寡樹突膠質細胞產生的 147312.doc 201038546 磷脂產生的成熟寡樹突膠質細胞表現Slp受體的轉錄體，以相對豐度為S1P5>S1P3>S1P1，和無法檢測到水準的sip4。芬戈莫德（FTY720)，-種已成功地在臨床試驗中使用的神經稍胺醇-卜磷酸S旨’）類似物，作為用於多發性硬化症的系統性免疫調節治療’易於進入中樞神經系統。應用成熟的成人寡樹突膠質細胞或寡樹突膠質細豸的前驅細胞的體外研究證實，芬戈莫德或S1P對寡樹突膠質細胞進程的延長和收縮、以及細胞的存活和凋亡具有顯著的作用。這些研究進一步證明了上述的作用，至少部分地歸因於Slp5。這些結果表月S1P5可以在务戈莫德治療多發性硬化症所觀察到的有益效果中發揮重要的作用。已證明神經鞘胺醇磷酸酯（S1P)調整蝕骨細胞前驅的遷移，顯示對骨質均衡的作用以及提示在治療破壞骨質疾病諸如類風濕性關節炎和骨質疏鬆症中作用2009，45S W37入 524-528)。在齧齒動物中，S1P3與急毒性和心搏過緩有關（Haie等 Bioorganic & Med Chem Lett., 2004, 14(13), 3501-3505; J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309(2), 758-768; J. Med Chem 2005, 48(20), 6168-6173; J. Biol. Chem. 2004, 279(14), 13 839-13 848)。因此，渴望的是對SIP 1和/或S1P5具有選擇性而對S1P3無活性的促效劑。【發明内容】下面僅概述本發明的某些方面，性質上並非有意限制性的。這些方面和其他方面以及實施方案在下面有更全面的描 147312.doc 201038546 述。在本說明書中所引述參考文獻以其全部内容通過引用併入。在本說明書明4披露與通過引用併人的參考文獻之間存在不致情況下，以本說明書的明確披露為主。本發明提供了 S1P1和/或S1P5的促效劑的化合物，而且它們在治療哺乳動物中移植物對抗宿主疾病和自體免疫疾病諸如多發性硬化症、類風濕性關節炎、牛皮癖、發炎性腸病和系統性紅斑狼瘡方面是有用的。本發明還提供了製造該化合物的方法，在治療尤其是人類中的移植物對抗宿主疾病和自體免疫疾病方面應用這類化合物的方法，以及含有這類化合物的醫藥組合物。本發明第一方面提供了一種式工化合物：

(R1 2 3)nN 147312.doc 1 R和R2a獨立地為氫、氰基、_代、烧基、鹵代烧基、烧氧基或_代烷氧基； 2 環A為苯基、5元雜芳基、6元雜芳基、或者8-10元雜芳基； 3 R1各自獨立地為氰基、鹵代、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧 201038546 基氧基、硝基、苯基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基羰基、烷基羰基胺基、或者烷氧基羰基胺基； η是0，1，或2 ; R4為氫、烷基、氰基、鹵代、或鹵代烷基； R5為氫、或烷基； R5a為氫、烷基、烷基羰基、或烷氧基羰基； R6各自獨立地為氫或烷基； R7、R7a、R7b和r7c獨立地為氫或烷基；和 R為氫、烧基、或經基烧基。第二方面，本發明涉及一種醫藥組合物，其包含丨）一種式 I化合物或其單一立體異構體或異構體混合物、任選地如其藥學上可接受的鹽，和2) 一種藥學上可接受的載體、賦形劑、或稀釋劑。第三方面，本發明提供了 —種治療疾病、病症、或症候群的方法，該方法包括對患者投予治療上有效量的式〗化合物或其單一立體異構體或異構體混合物、任選的如其藥學 j可接受的鹽或溶劑化物，或者醫藥組合物，該組合物包含 ::上量的式:化合物或其單一立體異構體或異構體混 : 壬、的如其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及一錄樂學上可接受的載體、賦形劑、或稀釋劑。第方面，本發明涉及一種製造方法包括： π万法，该 ⑷將式116中間物或其鹽與式117中間物反應： M7312.doc 201038546

其中，PG為氮保護基，而R2、ya和ye是如本發明概述中對式I化合物所定義的； ' ❹ 〇 (R3)n- R4-

環A

OH Ο 117 、環A、尺3和R4是如本發明概述中對式Σ化合物所定義的」後用勞森s式劑（Lawesson’s reagent)處理，以得到式其中 11 8中間物： (R3)n· r4-

二環A 118

PG

隨後脫保護和開環，從而择Sl丨士& ^ 攸而件到本發明式1(g)化合物： (R3)n^--N^N R4- 環/ N R2 r7c NH? !(g) 和任選地分離各個異構體· ,A 7 再體，和任選地修飾任意R2、R2a、 R、R4和R c基團；和任選、地形成其藥學上可接受的鹽、合物、溶劑化物或其組合；或者 (b)將式11 9中間物或其睡愈★ X/、鹽與式1〇中間物反應： 147312.doc 201038546 〇

基，2〜是如本發明概述中對

nhnh2 10 其中’ η ' % a、R3和r4是如本發明概述中對式^化合物所定義的’從而得到式120中間物：

R2a

120 和開環，從而得到式！（g) 然後用用勞森試劑處理、脫保護化合物 (R°)n. R4-

環A 冬 Η ΝΗ2 1(g) 和任選地分離各個異構體；和任潠 ,4 7 、地修飾任意R2、Rh R、R和Re基團；和任選地形成其藥，、樂學上可接受的鹽、合物、溶劑化物或其組合。 147312.doc 201038546 發明詳述縮寫與定義以下縮寫和術語貫穿全文具有所指明的含義：縮寫含義 br 寬峰 °C 攝氏度 cone. 濃縮的 d 雙重峰 dd 雙重峰的雙重峰 dt 三重峰的雙重峰 DCM 二氯甲烷 DMA 二甲基乙醯胺 DMF iV, iV-二曱基甲醯胺 DMSO 二曱基亞砜 EDCI 1-(3-二曱基胺基丙基）-3 -乙基碳二亞胺 El 電衝擊離子化 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 g 克 h或hr 小時 HOBt iV-羥基苯并三唑 HPLC 高壓液相色譜法 L 升 M 莫耳或莫耳濃度 m 乡重峰· MCPBA 間-氯過氧苯甲酸 MeOH 曱醇 147312.doc 201038546 縮寫含義 mg 毫克 MHz 兆赫（頻率） Min 分鐘 mL 毫升 μΐ. 微升 μΜ 微莫耳或微莫耳濃度 mM 毫莫耳濃度 mmol 毫莫耳 mol 莫耳 MS 質譜分析 N 正常的或正常 nM 納莫耳濃度 NMR 核磁共振波譜 q 四重峰 rt, RT 室溫 S 單峰 t或tr 三重峰 THF 四氫呋喃符號「-」指單鍵，「=」是指雙鍵，「ξ」是指三鍵，「二=」是指單鍵或雙鍵。符號「〜、〃」是指雙鍵上的基團佔據該符號所連接雙鍵末端上任一位置；即，雙鍵的幾何構型Ε-或Ζ-是不明確的。當將基團描述為從其母體結構式去除時，在理論上可斷裂鍵的末端使用符號「〜」，目的是將該基團從母體結構式分離開。當描繪或描述化學結構時，除另外明確聲明外，所有碳都 147312.doc -10- 201038546 被認為是具有氫取代，從而遵循四價。例如在下面示左手邊結構中，ρ人的 a3了九個虱。在右手邊結構中描繪了這 =°有時’結構中特殊原子以文本式來描述，如或多個氫作為取代（明確地定義氫），例如， : 本領域的中且有诵赍土 Μ & 2 2對於學技術領域’中常用的a: I上述的描述技術理解為化述。的以便提供複雜結構的簡潔且簡單的插〇 OCBr Η Η Η

如果基團「R」被描繪為在環體系上「漂移的下式： ’例如在

那麼，除另有定義外，&

取代基R」可以在該環體系任;U 〇 s 作又°又將4田繪的、隱含的或明確定義的氫從其中一個壤原子處替換下來，只要形成穩定的結構。在二果基團「Rj被描綠為在稠環體系上「漂移的」，例如在下式：

，或^VI，或R-=，除另有定義外，取代基「R」可以在該稠環體系任意 ^上^留’假設將描㈣氫（例如上式中-叫、隱含的氮中’ 未顯現但應理解其存在）或明確定義的氯（例 I47312.doc 201038546 如’上式中，「z」等同於=CH_)從其下來，只要形成穩定的結構。在所描述 ^子處替換團可以停留在該稠環體系的5元或6元環的其中個上4」基下::團I」被描繪為存在於含有飽和碳的環體系：例如

其中在本實例中，「播卢，从术，疋—個以上，假設每一個都窄換衣上的虽刖描繪的、隱含 .-^ Μ . ^ 4月確疋義的氫；那麼，挖另有疋義m得到的結構相定，兩個同-個碳上。簡單的實例是」了… 為f基牯，在所描繪環的一個奴原子（「核」碳）上可存攻對的一甲基。在另一個實例 ’在同-碳上的兩個尺包括該碳可形成螺環（「螺環」基團）結構，並^ # 亚帶有所描繪的環，例如下式：，S所有的。(W刀通常是指單鍵的形式（例如烧基，芳基）， t :田目的疋一-價、三價等原子團時，本領域的技術人員了從ϋ下文和標準原子價規則來理解。因此，例如，烷基可d早價的烧基基團或者二價的基團（即亞烧基）。關於本發明化合物，「投予」和其變化（例如，「投予」化口物）疋指將該化合物或該化合物的前驅藥物引入所需治療動物系統中。當提供的是本發明的化合物或其前驅藥物聯合一種或多種其他活性劑（例如，手術，放射，和化療，等） 147312.doc 201038546 時，「投予」和其變化每個都應理解為包括同時或者依次引入该化合物或其前驅藥物以及其他藥劑。烯基」是指二至六個碳原子的直鏈烴基團或者三至6個碳原子的支鏈烴基團，該基團包含至少一個雙鍵，例如，乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、和1_戊_3_烯基，等。「烷氧基」是指-OR基團，其中尺為如這裏所定義的烷基基團。實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等。「烷氧基烷基」是指一種如這襄所定義的烷基被至少一個，具體地，一個、兩個、或三個如這裏所定義的烷氧基取代。代表性實例包括甲氧基甲基等。「院氧基烷基氧基」是指-〇R基團，其中r為如這裏所定義的烷氧基烷基。「烧氧基羰基」是指-C(0)R基團，其中R為如這裏所定義的烷氧基。「烧氧基親基胺基」是指-NHR基團，其中R為如這襄所定義的烷氧基羰基。「烷基」是指一至六個碳原子的直鏈飽和烴基團或者三至 6個碳原子的支鏈飽和烴基團，例如，甲基、乙基、丙基、 2-丙基、丁基（包括所有的異構體形式）、或戊基（包括所有的異構體形式）等。「烷基胺基」是指-NHR基團，其中R為如這裏所定義的烷基。「烧基胺基烧基」是指被一個或兩個如這裏所定義的炫基胺基取代的烷基基團。 147312.doc -13- 201038546 「烧基幾基」是指-C(0)R基團’其中r為如這裏所定義的炫基。「烷基羰基胺基」是指-NHR基團，其中尺為如這裏所定義的烷基羰基。「烷基磺醯基」是指-S(0)2R基團，其中尺為如這裏所定義的烷基，例如甲基磺醯基，異丙基磺醯基。「炔基」是指包含至少一個三鍵的二至六個碳原子直鏈烴基或者三至6個碳原子支鏈烴基，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊-2-炔基，等。「胺基」是指-NH2。「胺基羰基」是指-C(〇)NH2基團。「芳基」是指六元至十四元、單或雙碳環，其中該單環是芳族的’而雙環中至少—個環是芳族的。除另有聲明外，在化合價規則允料情況下，絲團的化合價可位於該基團内任意環的任意原子上。代表性實例包括苯基、萘基、和節滿基等。「芳基烧基」是指-種如這裏所定義的燒基基團，被一個或兩個如這裏所定義的芳基基團取代，例如，节基和笨乙芙等。土「羧基」是指-C(〇)〇H基團。環烧基」是指單環或稠合雙璟 db ^ A 一。又％的飽和或部分未飽和 (而非方鉍的）二個至十個碳環原子 ^ ^ ^ ί2ί ^ ^ 丞稠合雙裱烴基團下，，：園的化：另有聲料，在化合價規則允許的情況下5亥基困的化合價可位於該基團内任意環的任意原子上。 147312.doc 14- 201038546 一個或兩個環碳原子可被{(0)_、_c(s)_、或_C(=NH)_基團替換。更具體地說，術語環烷基包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己基、或環己_3_烯基等。衣 .「裱烷基氧基」是指-OR基團’其中R為如這裏所定義的環烷基。「二烷基胺基是指-NRR，基團，其中汉和尺，為如這裏所定義的烧基，或其N-氧化物衍生物，或其已保護的衍生物，例如二甲基胺基、二乙基胺基、Ν，Ν·甲基丙基胺基、或者灿_甲基乙基胺基等。「稠環」是指包含橋環或稠環的多環；換言之，在它們的環結構中兩個環具有一個以上共用原子。在本申請中，稠環體系不必都是芳族環體系。—般地，但非必要地，稠環共: 鄰近的一組原子，例如萘或1，2,3,4-四氫-萘。根據這個定義’螺環體系不是稠環體系’但是本發明的稠環體系本身具有螺環，通過該稠環體系單個環原子而連接其上。在一些實〇例中’本領域中具有通常知識者會認識到，芳族體系上兩個鄰近基團可稍合在—起’從而形成環結構。稍環結構可包含雜原子，並且任選地被一個或多個基團取代。此外，應當注忍的是，這種稠合基團的飽和碳原子（即飽和環結構）可包含兩個取代取代基團。「鹵素」或「鹵代」是指氟、氣、溴和碘。「鹵代烷氧基」是指_0R，基團，其中R，為如這裏所定義的鹵代烷基，例如三氟甲氧基或2,2,2_三氟乙氧基等。「鹵代烷基」是指被—個或多個鹵素，具體地，一至五個 147312.doc 15 201038546 齒原子所取代的烷基基團，例如，三 2,2-二氟乙基等。 -軋甲基、2-氯乙基和 :環:團芳基2指5至14個環原子的單環、稠合雙環或稠合 -广，包含一個或多個’具體地，—個、兩個、三個或

四個％雜原子，該環雜片早想+ t L XT u雜原子獨立地選自·◦_、·_„-_0、 1或2)、-N-、-N(RX)-，而且其餘的、餘的％原子是碳，其中含單環 :團的環為芳族的，而其中含雙環或三環基團的稠環至少_ 個是芳族的。含雙環或三環基圓的任意非芳族環的一個或兩 =碳原子可被_c(〇)_、_c(s)_、或仰而)_基團取代。V 疋虱、烧基、祕、烧氧基、醯基、或烧基伽基。稠合雙環基團包括橋環㈣。除另有聲明外，在化合價規則允許的情況下’化合價可位於雜芳基基團任意環的任意原子上。當化合價的端點在氮上時，RX不存在。更具體地說，術語雜芳基包括，但不限於，丨，2,4_三唑基、丨，3,5三唑基、鄰苯二曱醯亞胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲木基2,3 —氫-1//-吲哚基（包括，例如，2,3_二氫一开-吲〇朵_ 2-基或者2,3-二氫_17/_吲哚_5_基等）、異吲哚基、二氫吲哚基、異一氫吲哚基、苯并咪唑基、苯并間二氧雜環戊烯基-4-基、苯并呋喃基 '噌啉基、吲嗪基、萘啶_3_基、酞嗪_3_ 基、酞嗪-4-基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、°比唑基、。比嗓基、嘧咬基、璉嘹基、噁嗅基、異。惡唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫異琳基（包括’例如，四氫異喹啉_4_基或四氫異喹啉_6_基等）、吡咯并[3,2-c]。比啶基（包括，例如，吡咯并[3 2_c]吡啶- 147312.doc -16 - 201038546 2-基或^各并[3,2-十比咬_7基等）、苯并^南基、嘆唑基、異售唾基"塞二唾基、苯并㈣基、苯并b塞吩基、以及它們的衍生物，或其N-氧化物或被保護的衍生物。 . 「雜原子」是指0、S、N、和p。「雜環烷基」是指3至8個環原子的、飽和或部分未飽和的 (但非方族的）單環基團，或者5至12個環原子的、飽和或部分未飽和的（但非芳族的）稠合雙環基團，在上述環原子中一個或夕個’具體地’一個、二個、三個或四個環雜原子，獨立地選自Ο、S(0)n (η為〇、1、或2)、N、N(Ry)(其中，…為虱、烧基、經基、烧氧基、醯基、或烧基俩基），其餘的環原子為碳。一個或兩個環碳原子可被_c(〇)_、_c(s卜、或_ C(=NH)-基團取代。稠合雙環基團包括橋環體系。除另有聲明外，在化合價規則允許的情;兄下，該基圈化合價可位於該基團任意環的任意原子上。當化合價的端點在氮原子上時， Ry不存在。更具體地說，術語雜環院基包括，但不限於，氮〇雜裱丁烷基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氫-丨仏吡咯基、呱啶基、4-呱啶酮基、嗎啉基、呱嗪基、2_氧代呱嗪基、四氫吼鳴基、2-氧代吸咬基、硫代嗎淋基、硫嗎琳基Y 氫化氮雜革基、吼唾烧基、咪唾淋基、咪。坐烧基、二氣吡咬基、四氫D比咬、嚼㈣基、。惡唾院基、異嗔唾烧基、嘆唾啉基、噻唑烷基、奎寧環基、異噻嗤烧基、八氨β引哚基、八氯異吲哚基、十氫異喹啉基、四氫呋喃基、以及四氫吡喃基，及它們的衍生物和Ν_氧化物或其被保護的衍生物。「雜環烷基氧基」是指-0R基團，其中汉為如這裏所定義 147312.doc •17- 201038546 的雜環烷基。「羥基烷基」是指被至少一個，在另一力個貫例中被一個兩個、或三個羥基取代的烷基基團。二基」或「螺環」是指產生自另一個環的特定環破的

衣例如，如下所描繪，飽和橋環體系（B 丁 V展B和B')的環原子’而非橋頭原子，可以是在飽和橋環體展體糸與螺環基（環A) 之間所連接的共用原子。螺環基A可以a山以疋衩％的或雜脂環的0

任選的」或「任選地」是指，隨後描述的事件或狀況可以發生或可以不發生，而且該描述包括了所述事件或狀況發生的實例及其未發生的實例。本領域的中具有通常知識者將理解，關於所述含有一個或多個任選取代基的任意分子，是才曰包括僅空間上現實的和/或合成可行的化合物。「任選地取代」術語上是指所有的後續修飾物。因此，例如，關於任選地取代的芳基Cl·8烧基」’任選取代可在該分子的「Cu烧基」部分和「芳基部分」都發生，可以或者可以沒有被取代。「代謝物」是指由動物或人體的代謝或生物轉化而產生化合物或其鹽的分解產物或終產物；例如，諸如經氧化、還原或水解而生物轉化為更大極性的分子，或者生物轉化為輛合物（參見 Goodman 和 Gilman，「The Pharmacological Basis of 147312.doc -18- 201038546

TheraPeUtiCS(治療的藥理學基礎）」Lup.th Ed., Pergamon

Press，GUman等（主編），199〇關於生物轉化的的論述）。如這裏所用的，本發明化合物或其鹽的代謝物可以是該化合物在體内的生物學活性形式。在一種實例中，可應用前驅藥物，以便於生物學活性形式代謝物在體内被釋放。在另—種實例中’生物學;舌性代謝物被意外發現，換言<，本身並未進行别驅藥物設計。根據本發明公開内容的教導，對於本領域的技術人員而言，檢驗本發明化合物的代謝物活性是已知的。用於本發明目的的「患者」包括人和其他動物，特別是哺乳動物，以及其他有機體。因此，所述的方法既適用於人的治療也適用於獸醫應用。在一特定的實施方案中，患者是哺乳動物’而在一更特定的實施方案中，患者是人。化合物的「藥學上可接受的鹽」是指一種藥學上可接受的鹽，而且它具有期望的母體化合物藥理學活性。藥學上可接受的鹽應當理解為無毒的。關於適合的藥學上可接受鹽的其藥物科學）第17版，Mack出版公司，伊斯頓，賓夕法尼亞州，1985年’其通過引用併入本文’或，S· M. Berge等，「藥用鹽」，】.？11牡1>111.8(^.，1977;66:1-19其通過引用併入本文。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括：與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、鱗酸等形成的鹽，以及與有機酸諸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、羥基乙酸、丙酮酸 '乳酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、 I47312.doc -19- 201038546 酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羥苯甲醯）苯曱酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氣代苯磺酸、2-萘磺酸、4-曱苯磺酸、樟腦磺酸、葡庚糖酸、4,4’-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸）、3-苯丙酸、三曱基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥基萘曱酸、水揚酸、硬脂酸、粘康酸、對曱苯磺酸、以及水楊酸等形成的鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽的實例包括：當母體化合物中存在酸性質子被一種金屬離子替換所形成的鹽，諸如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、和鋁鹽等。具體的鹽是銨、鉀、鈉、鈣、和鎂鹽。衍生自藥學上可接受的有機無毒鹼的鹽包括，但不限於，伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代胺的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂的鹽。有機齡的實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二曱基胺基乙醇、2_二乙基胺基乙醇、二環己胺、賴氨酸、精氨酸、、组氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明 amine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、曱胺、:哥驗、嘴呤"瓜嗪”瓜咬、N_乙基㈣、氨丁三醇、 —曱葡糖胺、聚胺樹脂等。示例性有機驗為異丙胺、二乙 7乙醇胺、三曱胺、二環己胺、膽鹼、和咖啡因。貝」「：驅藥劑」包括’例如，、卡始和奥沙利翻。水解（通常迅Λ是指這類化合物，它們在體内被例如旬夜十的實例包括，：：，彳::產生广'的母_ 仁不限於，帶有竣酸部分、具有活性形式的化 1473l2.doc •20- 201038546 合物的醋和醯胺形式。本發明化合物的藥學上可接受的g旨實例包括，但不限於’烧基醋（例如帶有約—至約六個碳）所述的烧基是直鏈或支鏈。可接受的酿還包括環烧基醋和芳基烷基醋如’但不限於’节基。本發明化合物的藥學上可接受的醯胺實例包括’但不限於’伯醯胺和仲院基醯胺和叔院基酿胺（例如帶有約-至約六個碳）。本發明化合物的醯胺和醋可根據常規的方法製備。T· Higuchi和v steiia,「pr〇 drugs Ο Ο as Novei Delivery Systems(作為新遞送系統的前驅藥物）」第 14卷，A.C.S.研討會專輯，和「Bi〇reversible Carriers in 响藥物設計中生物可逆的載體）」，主編— B. 美國製藥協會和Pergam〇n出版社，㈣，提供了前驅藥物的全面論述，盔恥士為所有目的將它們通過引用併入本文。立體異構體」是指任意兩個或多個異構體，其包含以相同的方式彼此成鍵的相同原子，但是原子或原子基團的空間排列彼此不同。「立體異構體」包括，例如鏡像異構物、幾 =體、、非對映異構體、旋轉異構體、順式_異構體、反 " U及構形異構體。為描述本發明化合物而在本申的名稱和圖示，除另有說明外，是指包括了它們的 ^有可此立體異構體和任意混合物、外消旋物或其另外的形「治療上有效量暑告發明化合㈣量予時改善疾病的症狀的本量可根據化合物、疾病狀二t有效量」的本發明化合物、/先、及其嚴重性、待治療患者年齡等 147312.doc 21 201038546 而改變。；4 θ 療上有政®可由本領域中具有通常知識者根據其知識和本公開常規地確定。如坆裏所用的，疾病、病症或症候群的「治療（treating)」或⑺療（treatment)」包括⑴預防疾病、病症或症候群在人 ^生即，使得疾病、病症或症候群的臨床症狀在動物中不發展，所述動物可能遭受或易患所述疾病、病症或症候群{是尚未經歷或顯示該疾病、病症或症候群的症狀； ⑻抑制疾'病、病症或症候群，gp，阻止其發展；和（出)緩解疾病、病症或症候群，即’使疾病、病症或症候群消退。如本領域所知的’根據系統性與局部遞送、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、用藥時間、藥物相互作用以及病況嚴重性的調節可以m的’而且是本領域中具有通常知識者根據常規實驗可確定的。這裏所述每個反應的「產率」是以理論產率的百分比來表示的。【實施方式】下面的段落介紹本發明的化合物的許多實施方案。在每個例子中，實施方案包括所引述的化合物，及其單—立體異構體或立體異構體混合物，及其藥學上可接受的鹽。一個本發明的實施方案（A)涉及式〗化合物中環A是苯基、喧吩基、Μ基、料基、或^坐并[^姻嗤基疋每個都被(的利、代；而且n、R>R4及其它所有基團如發明概述中對式Η匕合物所定義的。本發明的另一個實 ⑷）涉及式j化合物’其中ifA是苯基…比。定基或•基每 147312.doc -22· 201038546 個都被（R3)n*R4取代；而且n、R3和R4及其它所有基團如發明概述中對式I化合物所定義的。本發明的另一個實施方案 (A2)涉及式ϊ化合物，其中環八是苯基或吡啶基，每個都被 (汉3)„和尺4取代，而且n、R3和R4及其它所有基團如發明概述中對式I化合物所定義的。本發明的另一個實施方案（A3)涉及式I化合物，其中環八是被（R3)n和R4取代的苯基，而且n、R3和R4及其它所有基團如發明概述中對式I化合物所定義的。 Ο 本發明的另一個實施方案（A4)涉及式I化合物，其中環八是被（尺3)„和R4所取代的六元雜芳基；而且n、R3和R4及其它所有基團如發明概述中對式I化合物所定義的。本發明的另一個實施方案（A5)涉及式I化合物，其中環八是嘧啶基或吡啶基’每個都被（R3)n*R4取代；而且n、R3和R4及其它所有基團如發明概述中對式I化合物所定義的。本發明的另一個實施方案（A6)涉及式I化合物，其中環A是被（R3)n*R4取代的吡〇啶基；而且n、R3和R4及其它所有基團如發明概述中對式以匕合物所定義的。本發明的另一個實施方案（Α7)涉及式I化合物，其中環八是 •被（R3)n*R4取代的八到十元雜芳基；而且η、R^〇R4及其它 . 所有基團如發明概述中對式I化合物所定義的。本發明的另一個實施方案（A8)涉及式I化合物，其中環a是咪嗤并[2 i b] 噻唑基，11為〇, R4為氬，而且其他所有基團如發明概述中對式I化合物所定義的。本發明的另一個實施方案（B)涉及式丨化合物，其中η 147312.doc -23- 201038546 2 ’而且其他所有基團如發明概述中對式以合物所定義的如A-A8的任一實施方案中所定義。本發明的另一個實施方案(B1)涉及式1化合物，其中;而且其他所有基團如發明㈣中對式！化合物所定義的或如A_A8的任一實施方案中 =疋義的。本發明的另一個實施方案（B2)涉及式丨化合物，中η為2，而且其他所有基團如發明概述中對式以匕合物所定義的或如Α-Α8的任一實施方案中所定義的。本發明的另-個實施方案（c)涉及式j化合物，其中4 i或 2’每-個R3各自獨立為氰基、齒代、烷基、南代烷基、羥f、基、烷氧基、i代烷氧基、烷氧基烷基氧基、環烷基氧基、雜環燒基氧基、石肖基、苯基、胺基、烧基胺基、二院基胺基、胺基羰基、烷基羰基胺基或烷氧基羰基胺基；而且其他所有基團如發明概述中對式；!化合物所定義的或如實施方案 A-A8和B_B2的任一中所定義的。本發明的另一個實施方案 (c 1)涉及式I化合物，其中n為i或2 ,每一個R3各自獨立為氰基、_代、烷基、函代烷基、烷氧基、幽代烷氧基、烷氧基烷基氧基、雜環烷基氧基、苯基、烷基胺基、二烷基胺基II 或胺基羰基；而且其他所有基團如發明概述中對式j化合物所定義的或如實施方案A-A8和B-B2的任一中所定義的。本發明的另一個實施方案（C2)涉及式I化合物，其中11為i或2，每一個R3各自獨立為氰基、溴代、氯代、氟代、曱基、異丁基、仲丁基、三氟甲基、乙氧基、異丙氧基、正丙氧基、三氟甲氧基、2 -甲氧基-乙基氧基、氧雜環丁烷基氧基、苯基、異丙基胺基、N-甲基_N_異丙基胺基或胺基羰基；而且 147312.doc •24· 201038546 其他所有基團如發明概述中對式i化合物所定義的或如實施方案A-A8和B-B2的任一中所定義的。 #本發明的另一個實施方案⑹)涉及式ϊ化合物，其中 . A，η為1或2 ’每一個R3各自獨立為氰基、_代、烧基、鹵代院基、燒氧基、齒代烧氧基、雜我基或烧基胺基；而且其他所有基團如發明概述中對式1化合物所定義的或如實施方案A-A8和B_B2的任一，所定義的。本發明的另一個實施 ◎ 方3案（C3a)涉及式】化合物，其中r4為氫，…或2，每一個 R3各Μ蜀立為氰基、演代、氯代、甲基、三氟甲基、異丙氧基、氧雜環丁烧基氧基或異丙基胺基；而且其他所有基團如發明概述中對式⑽合物所定義的或如實施方案a_a8W_b2 的任一中所定義的。 >本發明的另-個實施方案(C4)涉及式I化合物，其中R4為氫，η為1 ’ R3為烷基胺基；而且其他所有基團如發明概述中對式I化合物所定義的或如實施方案入_八8和β_β2的任一中所〇定義^的。本發明的另一個實施方案（C5)涉及式：[化合物，其中R4為氫，11為1 ’ R3為異丙基胺基；而且其他所有基團如發明概述中對式〗化合物所定義的或如實施方案Α_Α8和的 •任一中所定義的。 ‘本發明的另一個實施方案（C6)涉及式〗化合物，其中Μ為氫’ 11為2，一個R3為鹵代、氰基、烷基或鹵代烷基，另一個 R3為烷氧基或烷基胺基；而且其他所有基團如發明概述中對式I化合物所定義的或如實施方案Α-Α8和Β_Β2的任—中所定義的。本發明的另一個實施方案（C7)涉及式j化合物，其中 147312.doc •25· 201038546 R為氮，η為2，一個R3為演代、氯代、氛基、甲基或三氣甲基，另·個R3為乙氧基、異丙氧基、氧雜環丁烧基氧^或異丙基胺基；而且其他所有基團如發明概述中對式〗化合物所定義的或如實施方案A-A8*B_B2的任—中所定義的。本發明的另-個實施方案（C8)涉及式ί化合物，其中r4為氫，η為 2’ -個113為_代、氰基、烧基或錢燒基，另—舰3為燒氧基；而且其他所有基團如發明概述中對化合物所定義的或如實施方案Α-Α8和Β_Β2的任一中所定義的。本發明的另一個實施方案（C9)涉及式〖化合物，其tR4為氫，11為2, 一個R3為溴代、氣代、氰基、甲基或三氟甲基，另一個尺3為異丙氧基·，而且其他所有基團如發明概述中對式〗化合物所定義的或如實施方案A_A8和B_B2的任—中所定義的。本發明的另一個實施方案（C10)涉及式j化合物，其中R4為氫A 為2, 一個R3為鹵代或烷基，另一個…為烷基胺基；而且其他所有基團如發明概述中對式!化合物所定義的或如實施方案A-A8和B_B2的任一中所定義的。本發明的另一個實施方案（cn)涉及式！化合物，其中r4為氫’⑷，—個r3為氣代或甲基’另-個V為異丙基胺基；而且其他所有基團如發明概述中對式I化合物所定義的或如實施方的任一中所定義的。本發明的另一個實施方案（C12)涉及式I化合物，其中R4為氫，η為1或2’每一個R3各自獨立為齒代、氰基、烷基、齒代烧基、院氧基、異環炫基氧基、燒氧基烧基氧基、炫基胺基或二烷基胺基；而且其他所有基團如發明概述中對式“匕 147312.doc -26- 201038546 合物所定義的或如實施方案Α·Α8和Β·Β2的任-中所定義的:本發明的另一個實施方案（C13)涉及式ί化合物，其中R4 為氫，η為1或2,每一個尺3各自獨立為漠代、氯代、氛基、 • 甲基、三氟甲基、乙氧基、異丙氧基、氧雜環丁烷基氧基、 2-甲氧基-乙基氧基4異丙基-胺基或甲基善異丙基-胺基’而且其他所有基團如發明概述中對式I化合物所定義的或如實施方案A_A0〇B_B2的任一中所定義的。〇斤本發明的另—個實施方案（C14)涉及式ί化合物，其中尺4為氯，η為1 ’ R3為齒代、烧氧基、院基胺基或二烧基胺基；而 ^其他所有基團如發明概述中對式I化合物所定義的或如實施方案A-A8和b_B2的任一中所定義的。本發明的另—個實知方案（C15)涉及式j化合物，其中r4為氯，福丄，r3為氣代、異丙氧基、異丙基胺基或#_甲基善異丙基_胺基；而且其他所有基團如發明概述中對式I化合物所定義的或如實施方案A-A8和B-B2的任一中所定義的。〇本發明的另—個實施方案（C16)涉及式I化合物，其中R4為乳，η為2, 一個R3為鹵代、氰基、烷基或鹵代烷基，另一個 R為烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基烷基氧基或雜環烷基氧基；而且其他所有基團如發明概述中對式j化合物所定義的或如實施方案Α-Α8和Β-Β2的任一中所定義的。本發明的另一個實施方案（C17)涉及式〗化合物，其中r4為氫， η為2 , —個R3為溴代、氣代、氰基、甲基或三氟曱基，另一個R3為乙氧基、異丙氧基、2 _曱氧基乙基氧基、氧雜環丁烷基氧基、異丙基胺基或尽甲基-AT-異丙基胺基；而且其他 147312.doc -27· 201038546 所有基團如發明概述中對式i化合物所定義的或如實施方案 A-A8和B-B2的任一中所定義的。本發明的另一個實施方案（C18)涉及式ϊ化合物，其中…為氫，η為2，一個R3為鹵代、氰基或烷基，另―個汉3為烷氧基；而且其他所有基團如發明概述中對式〗化合物所定義的或如實施方案Α-Α8和Β-Β2的任一中所定義的。本發明的另一個實施方案（C19)涉及式I化合物，其中R4為氫，η為2，一個R3為漠代、氯代、氰基或甲基，另一個尺3為乙氧基或異= 氧基；而且其他所有基團如發明概述中對式j化合物所—義的或如實施方案Α-Α8和Β-Β2的任一中所宗羞从丄 τπ疋我的。本發明的另一個實施方案（C20)涉及式I化合物，直中一個R3為齒代或烷基，另一個r3為烷基胺基或1烷基胺&基2 ; 而且其他所有基團如發明概述中對式j化合物 : — 1 <我的或如 :施方案A-A8和B_B2的任一中所定義的。本發明的另一個實施方案（C21)涉及式I化合物，其中R4為氫，na2，—個R3 為氣代或曱基，另一個R3為異丙基胺基或沁甲基_烙異丙基胺基；而且其他所有基團如發明概述中對式j化合物所定= 的或如實施方案A-A8和B-B2的任一中所定羞沾丄 T叮疋我的。本發明的另一個實施方案（C22)涉及式I化合物，其中R4為氣，一個R3為鹵代或氰基，另一個R3為烷氧基烷基或異環燒'基氧基，而且其他所有基團如發明概述中對式I化合物所定義的或如實施方案A-A8和B-B2的任一中所定義的。本發2的另 —個實施方案（C23)涉及式I化合物，其中R4為氫，n為2，一個R3為氯代或氰基，另-個R3為2_甲氧基_乙基氧基或氧雜 147312.doc -28· 201038546 ::丁烷基氧基；而且其他所有基團如發明物所定義的或如實施方案Α_Α8^_Β2的任_ \對式1化合或Π明Γ 一個實施方案⑼涉及式1化合物，二二為氫義的或如眘且其他所有基團如發明概述中對式1化合物所定本發” ηΓΑδ·2^23㈣—中所_。的：-個實施方案(D1)涉及式Μ合物， ❹ ❹ 本發明的另 Β2和C-C23的任一中所定義的。 .的另一個實施方案⑽）涉及式I化合物，盆中以 :如實而:方其:所有基團如發明概述中對式— 方案A-A8、B-B2和C-C23的任一中所定義的。代另-個實施方案⑻涉及式r化合物，其中r2為齒或如實施方Si基團如發明概述中對式1化合物所定義的方案A-A8、B-B2、C_C23和D_D2的任—中所定義為氣Γ务明的另一個實施方案（El)涉及式1化合物，其中r2 義的且其他所有基團如發明概述中對式1化合物所定義的或如貫施方案A-A8、β-Β2、Γ η 定義的。 C_C23和D_D2的任—中所或涉及式1化合物’其中R2a為氯且其他所有基團如發明概述中對式！化合 ^^,^,A.A8.b.B2.c.C23^d_d2^^ei^ 物乂4氫本=7實施方案概述中且其他所有基團如發明疋中對式他合物所定義的或如實施方案A_A8、B_B2、C· i473l2.doc •29- 201038546 C23、D-D2、E和El的任一中所定義的。本發明的另—個實施方案（G)涉及式I化合物，其中R2和R2a 為齒代，而且其他所有基團如發明概述中對式ι化合物所定義的或如實施方案A_A8、b_B2、C_C23、D_D2的任一中所定義的。本發明的另一個實施方案(Gl)涉及式1化合中R為减’ Rh為氟代，而且其他所有基團如發明概述中對式1化合物所定義的或如實施方案A-A8、B_B2、c⑶ Γ2的任—中所定義的。本發明的另—個實施方案㈣涉及〇式I化合物，其中R2為最你為虱代，並位於噻二唑基環鄰位，氟代’並位於R2位的對位.而Η甘l 两，而且其他所有基團如發明概述中對式1化合物所定義的或如實施方案Α·Α8、B_B2、C_C23、 D-D2的任一中所定羞的 l ^ ,. 2 。發明的另—個實施方案（G3)涉及式I化合物，其中R2為氣代， ^ 氯代或氟代，並位㈣㈣門位4二唾基環間位，❼為概述中對式】化合物所定::::：且其他所有基"如發明 ⑶、請的任-中所//^實施方案A—me. 本發明的另一個實施方案乎 R7a、R7b和R、的。、“戈2個為二、:合物’其Μ7、其他所有基團如發明概述中剩餘的則為氣·’而且方案A-A8、B-B2、C-C23 D "匕合物所定義的或如實施任一中所定義的。本發明的二2、E、E1、F、F1W_ 合物，其中R7、、R7b和r7c ^固實施方案（HI)涉及式I化明概述中對式I化合物 A氣’而且其他所有基團如發 C-C23、D_D2、E、E1二義的或如實施方案AHB2、 F1和G-G3的任—中所定義的。 147312.doc -30- 201038546 本發明的另八δ物，其中R7、R7i 和尺為氫m·而且其他所有基圏如發明概式I化合物所定義的或如實施方案A_A8、b_B2、c c23 〇2、_小啊-03的任一，所定義的。本發明的：一個實施方案（H3)涉及式ί化合物，其中R' ya和R7b為畫，·而且其他所有基團如發明概述中對式r化合:所定義的或如實施方案A-A8、B_B2、c_C23、d_d2 E ei、 Ο 〇 F、F1和G-G3的任一中所定義的。 ##㈣P㈣施方案⑴涉及式Γ化合物，其中^為氫；而且其他所有基團如發明概述中對式地合物所定義的

或如實施方案 Α-Α8、Β-Β2、C-C23 ' D-D2、P 、 b 、 El 、 ρ 、 FI、G-G3和H-H3的任一中所定義的。本發明的另一個實施方案（κ)涉及式〗化合物，其中V 氣’ 0為氫或者烧氧基羧基；而且其他所有基團如發明概述中對式I化合物所定義的或如實施方案八_八8、Β Β2 ⑶、d-D2、e、e1、f、f1、g_G3、hh3#〇^s_^ks 義的。本發明的另一個實施方案(K1)涉及式j化合物，其： R5為氫，R5a為氫或者叔丁氧基幾基；而且其他所有基團發明概述中對幻化合物所定義的或如實施方案“ B2 ^C23、D-D2、E、E1、F、F1、G_G3、H-H3和 J的任— 中所定義l本發明的另一個實施方案(K2)涉物，其中R5和為氫；而且直 A化s 、且/、他所有基團如發明概述中對式1化合物所定義的或如實施方案A-A8、B_b2、c cu D ⑺、^、以小^-仏關叫的任—中所定義的、。1^ 147312.doc 201038546 本發明的另—個實摊方宏η、本Ώ上 1苑方案（L)涉及式i化人氯；而且其他所有基團如發明概述中對式二其㈣為或如實施方案 A-A8、B-B2、c_C23、D fc4^“ FI、G-G3、H-H3、j#l7K Κ26^ ώ Ε、El、F、才Κ-Κ2的任一中所定義的。本發明的另一Am jga. i-Λ- ^

P(OVGRe, 方案（M)涉及式1化合物，：& tRlA P(〇)(OR )2 ;而且尺6和1 "中11為_ .^ M ”他所有基團如發明概述中對々了各人物所定義的或如實施方垒Δ A 〇 T對式I化合

π 狍方案 Α-Α8、Β-Β2、C-CM

El、F、FI、G-Γΐ TT D-D2、E、 _H3、J和k-K2的任—中所發明的另—個會所疋義的。本個貫施方案（M1)涉及式 P(〇)(OR6)2 ; R6都曰其中R為_ 疋虱或者都是叔丁基；而且1 如發明概述中對4 人t /、他所有基團 Β2、πΛ 所定義的或如實施方

C-⑶，2、E、E1 F F1 G K2的任一中所金羔从 nrtj J和Κ- -V j,, ^ . 本發明的另一個實施方案（M2)涉及式I化合物，其中右其園 …（）（OR )2 ; R都是氫；而且其他所有基團如發明概述中制_ 、式化s物所定義的或如實施方案八_ A8、B-B2、C-C23、D η， ” D2、Ε、El、F、FI、G-G3、Η-Η3、和K-K2的任—中所定義的。本發明的另一個杳& 個貫細1方案（N)涉及根據式π :

II 或者其藥學上可接受的 R2a、R3、R4、R5、R5a 鹽的式I化合物，其中η、R1、R2、尺7£和環A如發明概述中對式I化合物 147312.doc -32· 201038546 所定義的。本發明的另一個實施方案（N1)涉及式II化合物，其中n、 Rl、R_2、R2a、每—個 r3(相互獨立）、r4、r5、R5a、r7c 和環 A如實施方案 A-A8、B_B2、C-C23、D-D2、E、El、F、 FI、G-G3、K-K2、L和M-M2的任一中所定義的。本發明的另一個實施方案（N2)涉及式II化合物，其中環八為苯基或六元雜芳基；而且11、尺1、尺2、1^、每一個113(相〇互獨立）、R4、R5、R5> R7«=如發明概述中對式j化合物所定義的或如實施方案 B-B2、C-C23、D-D2、E、El、F、iq、 G-G3、K-K2、L和M-M2的任一中所定義。本發明的另—個實施方案（N3)涉及式II化合物，其中環A為苯基或吼啶基；而且η、Ri、r2、R2a、每一個r3(相互獨立）、r4、r5、R5a和尺7<2如發明梱t述中對式I化合物所定義的或如實施方案B-B2、 C-C23、D-D2、E、El、F、FI、G-G3、K-K2、L和 M-M2 的任一中所定義。 Q 本發明的另一個實施方案（N4)涉及式II化合物，其中R2和 R21鹵代；環A如實施方案N2或N3中所定義的；而且η、 R1、每一個R3(相互獨立）、R4、R5、R5a和r7c如發明概述中對式I化合物所定義的或如實施方案B-B2、C-C23、K-K2、L 和M-M2的任—中所定義的。本發明的另一個實施方案（N5)涉及式II化合物，其中n為 2 ; r2和R2a為鹵代；環Α如實施方案Ν2或Ν3中所定義的；而且R1、每一個R3(相互獨立）、r4、r5、R5a和r7c如發明概述中對式I化合物所定義的或如實施方案C6-C11、C16-C23、 147312.doc -33- 201038546 D-D2、K-K2、L、M-M2的任一中所定義。本發明的另一個實施方案（N6)涉及式II化合物，其中Ri為氫或者_P(0)(〇r6)2 ; η為2 ; R2和|^為鹵代；環a如實施方案 N2或N3中所定義；而且每一個r3(相互獨立）、R4、r5、 R 、每一個R6(相互獨立）和R7。如發明概述中對式合物所定義的或如實施方案C6-C11、C16-C23、D-D2和K-K2的任一中所定義。本發明的另一個實施方案（N7)涉及式π化合物，其中R為氫；11為2; R2和R2a為鹵代；環a如實施方案 N2或N3中所定義；而且每一個R3(相互獨立）、r4、R5、和R7C如發明概述中對式I化合物所定義的或如實施方案C6_ Cll、C16-C23、D-D2和K_K2的任一中所定義。本發明的另一個實施方案（Ν8)涉及式II化合物，其中Ri為_p(〇)(〇R6)2; 〇為2，R和R2a為鹵代；環A如實施方案N2或N3中所定義；而且每一個R3(相互獨立）、r4、R5、R5a、每一個R6(相互獨立）、和R7e如發明概述中對式〗化合物所定義的或如實施方案 C6-C11、C16_C23、D_D2和K_K2的任一中所定義。本發明的另一個實施方案（Ν9)涉及式π化合物，其中Rl為_ P(〇)(OR6)2 ; R6都是氫或者R6都是叔丁基；打為2 ; r2和^為鹵代；環A如實施方案N2*N3中所定義；而且每一個R3(相互獨立）、、r5、R5a、和R7e如發明概述中對式η匕合物所疋義的或如貝施方案C6-C11、C16-C23、D-D2和Κ-Κ2的任一中所定義。本發明的另一個實施方案（Ν1〇)涉及式π化合物，其中R^_p(〇)(〇R6)2;尺6都為氫；〇為2; r2和R2a為齒代；環A如實施方案Ν2*Ν3中所定義；而且每一個R3(相互 147312.doc -34- 201038546 獨立）、r4、R5、R5a、和R7c如發明概述中對式I化合物所定義的或如實施方案C6-C11 ' C16-C23、D-D2和K-K2的任一中所定義。本發明的另一個實施方案涉及式π化合物，其中Ri 如N6-N10中任一所定義；η為2 ; R2和1123為鹵代；R5為氫； R5a為氫或者烷氧基羰基；環A如實施方案N2或N3中所定義；而且每—個R3 (相互獨立）和R4如發明概述中對式I化合物 Ο 所定義的或如實施方案C6-C11、C16-C23和D-D2的任一中所定義。本發明的另一個實施方案（N12)涉及式II化合物，其中 R1如N6-N10中任一所定義；η為2 ; R2和R2a為鹵代；R5為氫，R5a為氫或者叔丁氧基羰基；環A如實施方案N2或N3中所定義；而且每一個R3(相互獨立）和R4如發明概述中對式以匕合物所定義的或如實施方案C6-C11 ' C16-C23和D-D2的任一中所定義。本發明的另一個實施方案（N13)涉及式合物，其中R1如N6-N10中任一所定義；福2 ; R、R2a為鹵代；R5 ❹ 和R5a為氫；環A如實施方案N2或N3中所定義；而且每一個 R3(相互獨立）和R4如發明概述中對式][化合物所定義的或如實施方案C6-C11、C16-C23和D-D2的任一中所定義。 •本發明的另一個實施方案（N14)涉及式U化合物，其中Rl ，如N6-N10中任一所定義；^為2 ; R2和1123為鹵代；R、R5a如 N11-N13中任一所定義；環入如實施方案奶或扪中所定義·, R4為氫；而且每一個R3(相互獨立）如發明概述對式〗化合物所定義的或如實施方案C6-C11、C16-C23的任—中所定義。本發明的另一個實施方案（N15)涉及式η化合物，其中r1 147312.doc •35· 201038546 如N6-N10中任一所定義；η為2 ; R2和1^為鹵代；r5和R5a如 N11-N13中任一所定義；環a如實施方案N2或N3中所定義； R4為氫；而且每一個R3相互獨立的為鹵代，氰基，烷基，鹵代烧基，烧氧基或烷基胺基。本發明的另一個實施方案 (N16)涉及式II化合物，其中Ri如N6-N10中任一所定義； 2 ; R2和1121為_代；R5和R5a如N11_N13中任一所定義；環a 如實施方案N2或N3中所定義；R4為氫；而且—個R3為燒氧基，另一個R3為鹵代、氰基、烷基或鹵代烷基。本發明的另一個實施方案（N17)涉及式Π化合物，其中r^〇n6_n1〇中任f》一所疋義，η為2; R2和R2a為鹵代；R5和R5a如川i-Nu中任一所定義；環A如實施方案N24N3中所定義；R4為氫；而且一個R3為烷基胺基，另一個尺3為鹵代或烷基。本發明的另一個實施方案（N18)涉及式π化合物，其中r7c 為氫，所有其他基團如發明概述對式化合物所定義的或如實施方案N1-N17的任一中所定義。本發明的另一個實施方案（N19)涉及式Π化合物，其中Ryc 為烷基，所有其他基團如發明概述對式j化合物所定義的或

如實施方案Ni-NH的任一中所定義。本發明的另一個實施方案（Ν20)涉及式Π化合物，其中基，所有其他基圈如發明概述對式工化合物所定義的或如實施方案ni_ni7的任一中所定義。式I化合物依照式11(a): 在本發明的一個實施方案中 147312.doc -36 - 201038546

或者其藥學上可接受的鹽，其中η、R1、R2、R2a、每一個 R3(相互獨立）、R4、R5和如發明概述對式丨化合物所定義的或如實施方案Ν1-Ν17的任一中所定義。 Ο 在本發明的一個實施方案中，式j化合物依照式II(b):

或者其藥學上可接受的鹽，其中n、R1、R2、R2a、每一個 R (相互獨立）、r4、r5和RSa如發明概述對式〗化合物所定義的或如實施方案N1-N17的任—中所定義。

在本發明的一個實施方案中，式I化合物依照式II⑷

Mk

(R3)nN R4 „學上可接受的鹽，其中r7c為院基，η、"' 母個R (相互獨立）、r4、尺5和R5a如發明概述對式工化口物所定義的或如實施方案N1彻的任—中所定義。在本 147312.doc •37- 201038546 發明的另—個實施方案中，式I化合物依照式11(c)，其中為曱基，η、R1、R2、R2a、R3、R4、R5和R5a如發明概述對式 1化合物所定義的或如實施方案N1-N17的任一中所定義。在本發明的一個實施方案中，式I化合物依照式H(d)

(R3)nsr—

〜二環A 11(d) 或者其藥學上可接受的鹽，其中尺〜為烷基，n、Rl、R2、❹ R 、每一個R3(相互獨立）、r4、R5和RSa如發明概述對式“匕合物所定義的或如實施方案N1-N17的任一中所定義。在本發明的另—個實施方案中，式I化合物依照式11(d)，其中R7c 為5甲基，n、Rl、R2、R2a、每一個R3(相互獨立）、R4、R5和 R如發明概述對式1化合物所定義的或如實施方案N1-N1 7的任一中所定義。在本發明的—個實施方案中，式I化合物依照式11(e) (R\ R4

O’ ’NR5R5a

口、 II(e) 或：其藥學上可接受的鹽，其中R7C為烷基，n、R1、R2、每—個R3(相互獨立）、r4、R5和RSa如發明概述對式Hb 合物所定羞~V·、，h 我的或如貫施方案N卜N17的任一中所定義。在本發月的另—個實施方案中’式I化合物依照式11(e)，其中R?c H7312.doc -38- 201038546 每一個R3(相互獨立）、r4、“和所定義的或如實施方案N1-N17的為甲基，n、Rl、R2、R2a、 R5a如發明概述對式I化合物任一中所定義。式I化合物依照式n(f) 在本發明的一個實施方案中

(R3)nN 〇

11(f) 或：其藥學上可接受的鹽，其中r7c為烷基，η、r1、r2、每個11 (相互獨立）、R4、R5和R5a如發明概述對式合物所定義的或如實施方案N1_N17的任一中所定義。在本發月的另一個貫施方案中式^化合物依照式H(f)，其中ye 為曱基，η、R1、R2、R2a、每一個r3(相互獨立）、r4、&5和〇 R如發明概述對式I化合物所定義的或如實施方案17的任一中所定義。在另一個實施方案（M)中，本發明提供了一種式^匕合物或者其藥學上可接受的鹽，其中 R1 為氫或者-P(〇)(〇r6)2 ; R2和R2a為相互獨立的氫或鹵代；環A是苯基，噻吩基，吡咬基，嘧咬基，或咪嗅并[2,丨_合] 噻唑基；每個R3獨立地為鹵代、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烧基氧基、雜環院基氧基、苯基、胺基、烧基胺基、二炫 1473l2.doc -39- 201038546 基胺基或胺基羰基； η為0、1或2 ; R4為氫、烷基、氰基、鹵代或者鹵代烷基； R5為氫或烷基； R5a為氫、烷基或烷氧基羰基；每個R6獨立地為氫或烷基； R7、R71〇R7b為氫；而且 R7e為氫或烷基。本發明的另一個實施方案（N)提供了一種藥物組合物，其〇包括：式 I、1(a)、 1(b)、1(c)、1(d)、I(e)、1(f)、1(g)的任一個的化合物’或者選自表丨的化合物，或者藥學上可接受的鹽或其溶劑化物和藥學上可接受的載體，賦形劑或稀釋劑。本發明的另一個實施方案（P)為一種治療疾病、病症或症候群的方法，其中這種疾病與不受控制的、異常的和/或不需要的細胞活動相關，此細胞活動直接或間接通過§11>1和/ 或S1P5被影響’而此種方法包括向需要其的人投予治療有效量的式 I、1(a)、1(b)、l(e)、！⑷、⑽、I(f)、I(g)的化合物，或者選自表1或選自上述實施方案的任一中的化合物，或者藥學上可接受的鹽或其醫藥組合物。本發明的另一個實施方幸（⑴:牛茶（Q)涉及一種治療疾病、病症或症候群的方法，此種方、'私6 4 /匕括向患者投予治療有效量的式 I、1(a)、1(b)、l(c)、I(d) )(e) 1⑺、1(g)的化合物，或者選自表1或選自上述實施古安、方案的任一中的化合物，任選如藥學上可接受的鹽或其醫藥缸人 σ物。在另一個實施方案中，疾 147312.doc -40- 201038546 病為自體免疫性疾病。在另一個實疾病為多發性硬化。 ^ 此自體免疫性在另一個實施方幸φ，癬。在另一個實施方 '、疾病為牛皮實施方案中，此自腸病。在另-個另個本μ 丨疫性疾病為移植物對抗宿主疾病。在另一個貫施方幸φ ’九m 在〃此疾病為免疫性疾病引起的炎症。代表性化合物

……代表性的幻化合物。這些例子只是示例性的，並沒有以任何方式限制本發明的範圍。本發明化合物的命名根據命名規則的系統應用，此規則由純粹和應用化學國際聯盟（IUPAC)、生物化學和分子生物學國際聯盟（iuBmb) 和化學文摘社（CAS)協定。命名由ACD/Labs命名軟體產生。表1 輸入號結構 ACD-產生的名稱 1 ΙΙΛ^-° ΝΗζ F (2Λ)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑·2_基)-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 2 F (2及)-2-胺基-3-{[4-(5-{3-溴-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，3,4· 噻二唑-2-基)-5-氣-2-氟苯基]氧基}丙-1·醇 3 F ^H2 JL/0-^^0H Y^O^srV N-N cl (2i?)-2-胺基-3-[(5-氣-2-氟-4-{5-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]丙-1-醇 147312.doc -41 - 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 4 N-N c丨厂 2-胺基-3-{ [5-氣-2-氟-4-(5-咪唑并[2，l-b][l,3]噻唑-6-基-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-l-醇 5 Cl N-N C|, 2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{2-氯-6-[曱基(1-曱基乙基)胺基]吡啶-4-基}-1，3,4-°塞二。坐-2-基)-2-氣苯基]氧基}丙-1-醇 6 C 丨 N-N C|/ 2-胺基-3- {[5-氣-4-(5- { 5 -氣-6_ [σ-甲基乙基)氧基]°比啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 7 F (2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氣-4-(5-{4-[(三氟曱基)氧基]苯基}-l，3,4_II塞二唑_2_基)苯基]氧基} 丙-1-醇 8 ΡΡΥ°Ύ^1 Ck ,--Γ0Η ρ nh2 N N p (2i〇-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氣-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2_基)-2-氟苯基]氧基} 丙-1-醇 9 T^〇L s ^0H >-^-0 nh2 F (2/?)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基} 丙-1-醇 10 YA^K： n、n (25>2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-嚷二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 11 ΎΛ^〇^： N、N H (2S)-2-胺基-3-{[4-(5-{3-溴-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-U，4-噻二唑-2-基)-5-氣-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 147312.doc -42- 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 12 F NH2 n-n Cl (2i?)-2-胺基-3-{[4-(5-{3-溴-4_ [(1-甲基乙基)氧基]苯基}-l，3,4-噻二唑-2-基)-5-氯-2-氟苯基]氧基}丙基二氫磷酸酯 13 9' 〇v〇h 丫乂。。H ltM° NHz F (25)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基}-l，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙基二氫磷酸酯 14 1 仏Ά尤 Cl N-N Qj 2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{6-氯 _5_ [(1 -曱基乙基)氧基]°比咬-2-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 15 Cl 厂OH fS CI\^K i^NH2 N、n F (2i?)-2-胺基-3-({5-氯-4-[5-(3-氣苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯基}氧基)丙-1-醇 16 Vh Qi 厂〇〇H 人 N~N (2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]笨基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙基二氫磷酸酯 17 Cl /~0H "。认办NH2 N^N f (2i?)-2-胺基-3-[(5-氣-4-{5-[3-氣-4-(丙基氧基)苯基]-1,3,4-售二唑-2-基}-2-氟苯基)氧基]丙-1-醇 18 N~N (2Λ)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{4-[(1-曱基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}·1，3,4-噻二唑-2-基）苯基]氡基}丙-1-醇 19 心 N-N。丨厂 2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(1-曱基乙基)氧基]0比啶-3-基}-I,3,4-噻二唑_2_基)苯基]氧基} 丙-1-醇 147312.doc -43- 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 20 Cl N-N C|/ (2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{5-氣-6-[(l-曱基乙基)氧基]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 21 Cl N-N cl (2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{2-氯-6-[甲基(1-曱基乙基)胺基]吡啶-4-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 22 ύ^υ4γ〇^ Cl N-N C|/ (2i?)-2-胺基-3- {[5-氯-4-(5- {6-氯-5-[(1-曱基乙基)氧基]0比唆_2_ 基}-1,3,4-噻二唑-2_基)-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 23 A| Cl ^~0H NH2 (2Λ)-2-胺基-3-({4-[5-(3-溴-5-氣苯基)-1，3,4-噻二唑_2_基]-5_氣-2_氟苯基}氧基)丙-1-醇 24 Br InHL^° NHz F (2i?)-2-胺基-3-({4-[5-(3-溴-5-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氣-2-氟苯基}氧基)丙-1-醇 25 Cl ^vS c\ 乂^oh ^1办。NH2 F (2/?)-2-胺基-3-[(5-氣-4-{5-[3-氣-4-(乙基氧基)苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯基)氧基]丙-1-醇 26 Ck N-N Cl\ 。炉々。乂 - \ Cl F (2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5- {3,5-二氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-嗟二°坐-2-基)-2-氣苯基]氧基}丙小醇 147312.doc -44- 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 27 ◦丫。Η 丫 0 J. nh2 (2i?)-2-胺基-3-{[4-(5-{3-溴-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-l，3,4-噻二唑_2_基)-5-氣-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 28 Fs^o ) nh2 F (2i?)-2-^^.-3-{ [4-(5-{3-[(三氟曱基)氧基]笨基}-l，3,4-噻二唑_2_基)_5_氣-2_氟苯基]氧基} 丙-1-醇 29 r^pa;x°^ n〜n (25>2-胺基-3-{[4-(5-{3-溴-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氣-2-氟苯基]氧基}丙基二氫磷酸酯 30 Bk N~N Cl\ 乂。H Br’ F (2J?)-2-胺基-3-({5-氯-4-[5-(3,5-二>臭苯基)-l，3,4-售二 °坐-2-基]-2-氟笨基}氧基)丙-1-醇 31 Ck N'N Cl\ yN\ ^ NHz (25)-2-胺基-3- {[5-氣-4-(5- {2-氯-6-[曱基(1-甲基乙基)胺基]吡啶-4-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 32 Clv N-N Cl\ 乂 N NH2 (25)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{5-氣-6-[(l-甲基乙基)氧基]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙小醇 33 Clv .. ,N-N Cl\ ?Χ^^^τΓ°Η 人 nh2 (25)-2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-(6-氣-5-[(l-曱基乙基)氧基]'^比啶-2-基}-1，3,4-噻二唑-2-基>2-氟苯基]氧基}丙小醇 34 Cl、 N-N Cl\ 〇i>^sX^〇-r〇H 入 nh2 (2i?)-2-胺基-3-{[3-氯-4-(5-{3-氣-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基} 丙-1-醇 147312.doc -45- 201038546

輸入號結構 ACD-產生的名稱 35 N-N Cl\ (2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(l-曱基乙基)氧基]。比啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-1-醇 36 1 N NH2 F 2-胺基-3-{[5-氯-2-氟-4-(5-{6-[曱基(1-甲基乙基)胺基]°比啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-1-醇 37 CN ^ XS C'\ /^〇H F 5-[5-(4-{[(2；?)-2-胺基-3-羥基丙基]氧基}-2-氯-5-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[(l-甲基乙基)氧基]苯甲腈 38 n-n Cl\ ^ N Λ NH2 (25)-2-胺基-3-{ [5-氯-2-氟-4-(5-{6-[(1-曱基乙基)氧基]吡咬各基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-1-醇 39 Cl、 N-N C\ Λ Λ NH2 (2i?)-2-胺基-3-{p,6_ 二氣-4-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-1-醇 40 Ck N-N .Cl p-^>^s>^〇-r〇H Λρ NH2 (2i?)-2-胺基-3-{[2-氣-4-(5-{3-氣-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟苯基]氧基}丙-1-醇 41 ;N~N C1 N/p^sX(V〇^^〇H 1 NH2 2-胺基-3-{[5-氣-2-氣-4-(5-{2-[甲基(l-曱基乙基)胺基]0比啶-4-基H，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-1-醇 147312.doc -46- 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 42 人 νη2 (2i?)-2-胺基-3 - {[5-氣-2-氟-4-(5 {3-氟-4_[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，3,4_噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-1-醇 43 CL N~N ci\ ^今。乂 - (2i?)-2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{3-氣-4-[(1-曱基乙基)胺基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 44 N Λ NH2 2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(1-甲基乙基)胺基]°比咬-3-基}-1,3,4-嘆二唑-2-基)苯基]氧基} 丙-1-醇 45 Cl、 N-N Cl\ hn-^3^sX^〇-T〇H 入 NH2 (25)-2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基)胺基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 46 Η N NH2 F (2_/?，35)-3-胺基-4-{[5-氯-2-氣-4-(5-{6-[(1-甲基乙基)胺基]吼。定-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基] 氧基}丁-2-醇 47 N-N Cl\ 只 Η N NH2 F (2i?)-2-胺基-3- {[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(1-甲基乙基)胺基]σ比咬-3-基}-1，354-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙基二氮填酸S旨 48 Cl\ N~N c\ \ (2及，35)-3-胺基-4-{[5-氯-4·(5·{5_ 乳-6-[(1-曱基乙基)胺基]D比嗔-3_ 基}·1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丁-2-醇 49 1 NH2 F 5-[5-(4-{[(2及>2-胺基-3-羥基丙基]氧基}-2-氯-5-氟苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲腈 147312.doc -47- 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 50 N\_ N-n ci\ . 八 ϊ NH2 (1 足 25)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}-1_甲基丙基二氫磷酸酯 51 PI 0 CL N-N V \ p 人 nh2 (1^25)-2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}-1_曱基丙基二氫磷酸酯 52 Η N ^ NH2 F (25)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(1-曱基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙基二氫磷酸酯 53 N'N Cl\ c ft ' nh2 (1S，25>2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-養二°坐-2-基)-2-氣苯基]氧基}-1-曱基丙基二氫磷酸酯 54 一\ \ nh2 F (1S，25>2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(1-曱基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基] 乳基}-1-甲基丙基二氮填酸醋 55 \ n-n c\ . 5-[5-(4-{[(2足35>2-胺基-3-羥基丁基]氧基}·2-氯-5-敗苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[(1-曱基乙基)氧基]苯曱腈 56 乂々^。士 F (25,351)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(1-甲基乙基)胺基]°比°定-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基] 氧基} 丁-2-醇 57 F NH2 (2 足 35)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-[(1-曱基乙基)胺基]吼。定-4-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基] 氧基}丁-2-醇 147312.doc -48- 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 58 / NH F NH2 (25"，35}-3-胺基-4-{[5-氣-2-^-4_ (5-{2·[(1-甲基乙基)胺基]»比啶-4-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基] 氧基}丁-2-醇 59 hn-/>^NX X ^ n s ui ? F NH2 (25,3幻-3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(1-曱基乙基)胺基]吼咬-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基] 氧基}丁-2-醇 60 人 nh2 (2 足 35>3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{3-甲基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丁-2-醇 61 \ N~N Cl\ - 乂^ 今。T (2幻5>3-胺基-4-{[5-氯-2-氟-4-(5-{3-曱基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丁-2-醇 62 七 (2足3习-3-胺基-4-{[5-氯-2-氟-4-(5-{2-甲基-6-[(1-甲基乙基)胺基]11比淀-4-基} -1，3，4-°塞二0坐-2_ 基)苯基]氧基}丁-2-醇 63 七H '^NH F (25,35>3-胺基-4-{[5-氯-2-氟-4-(5-{2-甲基-6-[(1-甲基乙基)胺基]吡啶-4-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丁-2-醇 64 (lS,2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}_1_甲基丙基二鼠麟酸酉旨 65 ' Λ nh2 (2足35)-3-胺基-4- {[5-氣-2-氟-4-(5-{5-甲基-6-[(1-甲基乙基)胺基]吡咬-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丁-2-醇 147312.doc -49- 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 66 味。士 νη2 (2&35)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{5-曱基-6-[(1-曱基乙基)胺基]。比啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丁-2-醇 67 \ N-N C\ \ A N NH2 (2i?，3i?)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{5-曱基-6-[(1-曱基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2· 基)苯基]氧基}丁-2-醇 68 (2 足 3i?)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(1-曱基乙基)胺基]吼咬-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基] 氧基}丁-2-醇 69 Ck n-n Ci\ c.宫人 νη2 (15^25^)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}-1-曱基丙基二氫磷酸酯 70 Cl\^ Ν~Ν Cl\ \ 宫人 1 ΝΗ2 (li?,2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氣-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}-1-甲基丙基二氫磷酸酯 71 Cl、 Ν~Ν CIV - ?xy^Q々人 νη2 (2S，3i?)-3-胺基-4- {[5-氣-4-(5- {3 -氣-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-11塞二1}坐-2-基)-2-氣苯基]乳基}丁_2_醇 72 Ck Ν~Ν CV c- 入 νη2 (2&35)-3-胺基-4-{[5-氣-4-(5-{3-氣-4_[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-»塞二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丁-2-醇 147312.doc -50- 201038546

輸入號結構 ACD-產生的名稱 73 Cl、 N~N Cl\ \ 人 νη2 (2 足 3Q-3-胺基-4-{[5-氣-4-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,3，4-"塞二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丁-2-醇 74 (2i?，3i?)-3-胺基-4-{[5-氯-4-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-"塞二唑_2·基)-2-氟苯基]氧基}丁-2-醇 75 Η Ν ΝΗ2 F (27?)-2-胺基-3-{ [5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(1-曱基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-1-醇 76 \ ν-ν c\ λ νη2 F 5-[5-(4-{[(2i?)-2-胺基-3-經基丙基]氧基}-2-氣-5-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(乙基氧基)苯曱腈 77 Η Ν ΝΗ2 F (25>2-胺基-3-{[5-氣-2-1-4-(5-{6-[(1-甲基乙基)胺基]0比咬-3_ 基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-1-醇 78 Ν>\ ν-ν ci\ ^ νη2 F 5-[5-(4-{[(2i?)-2-胺基-3-羥基丙基]氧基}-2-氯-5-氟苯基)-l，3,4-噻二唑-2-基]-2-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}苯甲腈 79 \ ν-ν \ 9 人 νη2 (25)-2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-嗟二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙基二氫磷酸酯 147312.doc -51 - 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 80 5-[5-(4-{[(27?)-2-胺基-3-羥基丙基]氧基}-2-氣-5-氟苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-[(1-曱基乙基)氧基]苯甲醯胺 81 Civ n~n ci\ N ^ NH2 (2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5_{5·氯_ 6-[(1_曱基乙基)胺基]σ比变-3_ 基} -1，3,4-°塞二σ坐-2-基)-2-氣苯基]氧基}丙小醇 82 n~n civ \ 人 nh2 5-[5-(4-{[(2&3i?)-2-胺基-3-羥基丁基]氧基}-2-氣-5-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[(1-曱基乙基)氧基]苯曱腈 83 \ n~n c\ : 乂 5-[5-(4-{[(2\35>2-胺基-3-羥基丁基]氧基}_2-氣-5-氣笨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[(1-曱基乙基)氧基]苯甲腈 84 \}XX° NH2 N F (2/?)-2-胺基-3-[(5-氣-2-氟-4-{5-[4-苯基-5-(三氟曱基)-2-噻吩]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基] 丙-1-醇 85 \ 、F nh2 (li?,25)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氣-4-(5-{6-[(1-曱基乙基)胺基:|吼咬-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基] 氧基}-1-曱基丙基二氫磷酸酯 86 人 Λ nh2 5-[5-(4-{[(2足 3^-2-胺基-3-羥基丁基]氧基}-2-氣-5-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[(1-曱基乙基)氧基]苯曱腈 147312.doc -52- 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 87 Ck N-N C，\ 〇C^° F (2J?)-2-胺基-3-(5-氧-4-{5-[2-氣_ 6-(氧雜環丁-3-基氧基)吼啶冬基]-1，3,4-σ塞二。坐-2-基}-2-敗苯氧基)丙小醇 88 Ο，Cl、 N~N C'\ F (2i?)-2-胺基-3-(5-氣-4-{5-[3-氯-4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基]-1，3,4-嘆二唑-2-基}-2-氟苯氧基）丙-1-醇 89 / n~n Cl\ 八 Η N ^ NH2 F (2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-[(1-甲基乙基)胺基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噻二唑_2_基)苯基]氧基}丙-1-醇 90 / n~n Cl\ Η N NH2 F (25)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-[(1-甲基乙基)胺基]嘧啶-5-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-1-醇 91 Y^l Cl ^-^Γ0Η 。叫 (2Λ)-2-胺基-3-[(5-氯-2-氟-4-{5-[4-(丙基氧基)苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]丙-1-醇 92 Ck ,N~N C[ P^^O^OH Cl l NH2 (2i?)-2-胺基-3-({5-氣-4-[5-(3,5-二氣苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯基}氧基)丙-1-醇 93 N~N Cl\ - ° 1 N Λ nh2 (1ι5,27?)-2-胺基-3-{[5-乳-2-氣-4-(5-{6-[(1-曱基乙基)胺基]吼唉-3-基Η，3,4-噻二唑-2-基)苯基] 氧基}-1-甲基丙基二氮碌酸S旨 94 (1 足 25)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-甲基-6-[(1-曱基乙基)胺基]吡啶_4-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}-1-曱基丙基二氫磷酸酯 147312.doc -53 - 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 95 η 0 \ N~N \ - & N^NH F (1\25)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-甲基-6-[(l-甲基乙基)胺基]吡啶-4-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}-1_甲基丙基二氫磷酸酯 96 (25,3/?)-3-胺基-4-{[5-氯-2-氟-4-(5-{5-甲基-6-[(l-曱基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2· 基)苯基]氧基}丁-2-醇 97 七 Sy-NH F (2及,3及)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氣-4_ (5-{2-曱基-6-[(l-曱基乙基)胺基]吼啶-4-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丁-2-醇 98 \ N-N Cl\ -n^-nh f (25,37?)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-曱基-6-[(l-曱基乙基)胺基]吡啶-4-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丁_2_醇 99 (1^25)-2-胺基-3- {[5-氣-2-氟-4-(5-{3-甲基-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基H-曱基丙基二氫磷酸酯 100 \ N'N CIL 1 1 Ny-NH F (li?，2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-甲基-6-[(l-甲基乙基)胺基]吡啶-4-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}-1-曱基丙基二氫磷酸酯 101 ci 〇 \ n-n u\ -. ϋ 'y-NH F (1及2幻-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-曱基-6-[(l-曱基乙基)胺基]吡啶-4-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}-1-曱基丙基二氫磷酸酯 147312.doc -54- 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 102 Η Ν ΝΗ2 F (li?,2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(l-甲基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基] 氧基}-1-甲基丙基二氫磷酸酯 103 #今。七 (2 足 35)-3-胺基-4-{[5-氯-2-氟-4-(5-{6-甲基-5-[(l-甲基乙基)胺基]σ比t¾-2·基}-l，3,4-α塞二ϊτ坐-2-基)苯基]氧基}丁-2-醇 104 (15,25)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{3-曱基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}小曱基丙基二氫磷酸酯 105 nh2 (2叉35>3-胺基-4-(5-氯-2-氟-4-{5-[6-甲基-5-(丙基-2-基胺基)吼啶-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯氧基)丁-2-醇 106 \^NH F (25,35)-3-胺基-4-(5-氣-2-氟-4-{5-[6-甲基-4-(丙基-2-基胺基)0t匕啶-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯氧基)丁-2-醇表la :有用的中間物下面是式I化合物的合成中有用的。表la. 輸入號名稱 200 4-((5-氯-4-(5-(6-氣-5-異丙氧基。比淀-2-基)-1，3,4-°塞二σ坐-2-基)-2-氣苯氧基）曱基)-2,2_二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯 201 (5)-4-((5-氯-4-(5-(6-氣-5-異丙氧基吼啶-2-基)-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯氧基）曱基)-2,2-二曱基噁唑-3-羧酸叔丁酯 202 ⑻-4-((5-氯-4-(5-(6-氣-5-異丙氧基吼啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯氧基）曱基)-2,2-二曱基噁唑-3-羧酸叔丁酯 147312.doc -55- 201038546 表la. 輪入號名稱 203 4-((5-氯-4-(5-(5-氣-6-異丙氧基。比啶-3-基)-l，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯氧基）甲基)-2,2-二曱基噁唑-3-羧酸叔丁酯 204 (5)-4-((5-氯-4-(5-(5-氣-6·異丙氧基吼啶-3·基)-1，3,4-噻二唑-2-基)冬氟苯氧基）甲基)-2,2-二甲基喔唾-3-竣酸叔丁 g旨 205 (7?)-4·((5-氣-4-(5-(5-氣-6-異丙氧基吼啶-3-基)-1，3,4-噻二唑-2-基氟苯氧基）曱基)-2,2-二曱基°惡。坐-3·叛酸叔丁酉旨 206 4-((5-氣-4-(5-(2-氣-6-(異丙基(曱基)胺基)吼啶-4-基)-〗，3,4-°塞二唑-2-基)-2-氟苯氧基)曱基)_2,2·二甲基0^°坐-3-魏酸叔丁酿 207 (5)-4-((5-氯-4-(5-(2-氣-6-(異丙基（甲基)胺基)吼°定-4-基)-1，3,4-π塞二嗤·2-基)-2-氟苯氧基)甲基)-2,2-二甲基噁唑-3_羧酸叔丁酯 208 (7?)-4-((5·氣-4-(5-(2-氯-6-(異丙基(曱基)胺基)吼唆-4-基)-1，3,4_°塞二唾-2-基)-2-氟苯氧基)甲基)·2,2-二曱基噁唑-3-羧酸叔丁酯 209 4·((5-氣-2-氟-4-(5-(味唑并[2,1-6]噻唑-6-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯氧基）甲基)-2,2-二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯 210 (S)-4-((5-氯-2-氟-4-(5-(4-異丁基苯基)-1,3,4-«塞二唑-2-基)苯氧基)曱基)-2,2-二曱基噁唑-3-羧酸叔丁酯 211 (5)-4-((5-氣-4-(5-(3-氣-4-異丙氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯氧基)曱基)-2,2-二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯 212 ⑸-4-((4-(5-(3-溴-4-異丙氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氣-2-氟苯氧基)甲基)-2,2-二曱基噁唑-3-羧酸叔丁酯 213 (5)-4-((5-氯-2-氟-4-(5-(4-(三氟曱氧基)苯基)-i，3,4-噻二唑-2-基)苯氧基)曱基)-2,2-二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯 214 (S)-4-((5-氣-4·(5-(3-氯-4-(三氟曱氧基)苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氤苯氧基)曱基)-2,2-二甲基噁唑_3_羧酸叔丁酯 215 (5)-4-((4-(5-(3-溴-5-氣笨基)-1，3,4-噻二唑-2-基)-5-氣-2-氟苯氧基)甲基)-2,2-二曱基噁唑-3-羧酸叔丁酯 216 (及)斗((4-(5-(3-漠·4·異丙氧基苯基)-1，3,4--塞二唑_2_基)-5_氣·2_氟苯氧基)甲基) 7.2-二甲痕噁唑_3_羧酸叔丁酯 217 (S)-4-((5-氯-2.氟異丙氧基·3·(三氟曱基)苯基塞二唑-2-基)苯氧基)甲基)_2,2-二曱基噁唑-3-羧酸叔丁酯 218 (5)-4-((5-氣-2-氣_4·(5_(4-異丙氧基苯基)-1，3,4·»塞二唑-2-基)苯氧基)曱基)-2,2-二曱基噁唑-3-羧酸叔丁酯 219 (i?)-4-((5 -氯-4-(5_(3_氣-4-異丙氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-氟笨氧基)甲基)-2 2-二曱基°惡咬士叛酸叔丁酯 220 (5)-4-((5-氣氣_4·丙氧基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基)_2_氟苯氧基）曱基)_ 2 2-二甲基°惡°來冬叛酸叔丁酯 147312.doc ·56· 201038546 表la. 輪入號名稱 221 W_4-((4-(5-(3-溴-4-異丙氧基苯基)·1，3,4-噻二唑-2-基)-5-氯-2-氟苯氧基)甲基)-2,2-二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯 222 (习-4-((5-氯-2-氟-4-(5-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基)苯氧基)曱基)-2,2-二曱基噁吨-3-羧酸叔丁酯 223 (5)-4-((5-氯-2-氟-4-(5-(4-異丙氧基苯基)-1,3,4-嗟二唑-2-基)苯氧基)甲基)-2,2-二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯 224 W-4-((5-氣-4-(5-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯氧基)甲基)-2,2-二甲基噁唑-3·羧酸叔丁酯 225 (5)-4-((5-氯-4-(5-(3-氣-4-丙氧基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯氧基）曱基)-2,2-二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯 226 (5)-4-((5-氣-4-(5-(3-氣苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯氧基)曱基)-2,2-二曱基噁唑-3-羧酸叔丁酯 227 (5)-4-((4-(5-(3-溴-5-氟苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基)-5-氣-2-氟苯氧基)甲基)-2,2-二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯 228 ⑶-4-((5-氣-4-(5-(3-氯-4-乙氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯氧基)曱基)-2,2-二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯 229 (5>4-((5_氣-4-(5_(3,5_二氣-4-異丙氧基苯基)-1，3,4-嚷二唑-2-基)-2-氟苯氧基)甲基)-2,2-二曱基噁唑-3-羧酸叔丁酯 230 (5)-4-((4-(5-(3-漠-5-異丙氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氣-2-氟苯氧基)曱基)-2,2-二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯 231 (5>4-((4_(5-(3·漠-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氣-2-氟苯氧基)曱基)-2,2-二曱基噁唑-3·羧酸叔丁酯 232 〇S>4-((5-氣-4-(5_(3,5-二溴苯基)-1，3,4-隹二唑-2-基)-2-氟苯氧基)曱基)-2,2-二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯 233 (习-4-((3-氯-4-(5-(3-氣-4-異丙氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯氧基)甲基)-2,2-二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯 234 (5)-4-((5-氣-4-(5-(3-氰基-4-異丙氧基苯基)-l，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯氧基)曱基)-2,2-二曱基噁唑-3-羧酸叔丁酯 235 〇S)-4-((2,6-二氣-4-(5-(3-氣-4-異丙氧基苯基)-l，3,4-噻二唑-2-基)苯氧基)甲基)-2,2-二曱基噁唑-3-羧酸叔丁酯 236 (5)-4-((2-氣-4-(5-(3-氣-4-異丙氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟苯氧基)甲基)-2,2-二曱基噁唑-3-羧酸叔丁酯 237 (S)-4-((5-氣-2-氣4-(5-(3-氧-4-異丙氧基苯基)-1，3,4-嘆二〇坐-2-基)苯氧基)曱基)-2,2-二曱基噁唑-3-羧酸叔丁酯 238 (5)-4-((5-氣-4-(5-(3-氰基-4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)-l,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟笨氧基)甲基)-2,2-二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯 147312.doc ·57· 201038546 表la. 輸入號名稱 239 (5)-4-((5-氣-4-(5-(3-氰基-4-乙氧基苯基)_1，3,4_噻二唑-2-基)_2_氟茉氣其)甲基 2,2-二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯 & > 240 (5)-4-((5-氣-4-(5-(3-氰基-4-(2-曱氧基乙氧基)笨基阳木令二。坐_2_基)·2_氟苯氧基)甲基)-2,2-二甲基噪》坐-3-薄醢知丁酯 241 〇S)-4-((4-(5-(3-胺基曱醯基-4-異丙氧基苯基)_ι，3,4-噻二唑_2_基)_5_氣_2_氟苯氧基)曱基)_2,2_二甲基°惡哇-3-叛酸叙丁酯 242 (办4_((5_氣_2_氟冰(5_(4_丙氧基苯基)]，3,4_噻二峻·2南笨 -二基噁唑-3-羧酸叔丁酯 Α ’ 243 ⑻斗作氣冬…⑻-一氣苯基⑷七塞二嗤-之-基碎氟苯氧基^基^一甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯 ’ 244 ⑶-4-((5-氣-4-(5-(3-氣-4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基).13 4 氧基)曱基)-2,2-二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯坐基氣本 245 (i?)-l-(4-(5-(314-異丙氧基笨基)+3,4-噻二唑 _2_ 基)·5 氣 _2 叔丁氧基破醯基氧基)丙-2-某《甲酸叔丁醋 ’氟本乳基）_(- 246 丙-2-基胺基曱酸叔丁醋 ^ ； ^ 247 (5)-1 -(5-氣-4-(5-(3-氣-4-異丙氧基苯基)_1，3,4_噻二唑_2_基)_2_氟苯氧基)-3_(二叔丁氧基碟醒基氧基)丙-2-基胺基甲酸叔丁酯 248 (Λ)-1-(5-氣-4-(5-(3-氣-4-異丙氧基笨基)_1,3,4·»塞二嗤_2_基)_2_氟苯氧基丙-2-基胺基曱酸叔丁醋 249 (Λ)-1-(5-氯-4-(5-(3-氯-4-異丙氧基苯基)_ι，3,4-嗟二唑_2_基)_2_氣苯氧基)_3_(二叔丁氧基磷醯基氧基)丙-2-基胺基甲酸叔丁酯 250 (H(5H(5-(3_ft·4-異丙氧基苯基)-1，3,4-°塞二唾-2-基)_2-氟苯氡基)-3-(膦酿基乳基)丙-2-基胺基甲酸叔丁 g旨 251 (5)-1-(4_(5-(3_漠·4·異丙氧基苯基Hu。塞二吐·2·基)_5氣_2·氣苯氧叔丁氧基磷醯基氧基)丙-2-基胺基甲酸叔丁酯 252 iH(5-(n4-異丙氧基苯基)_1,3,4'嘆二冬2_基>5_氣酿基氧基)丙-2-基胺基曱酸叔丁酯 253 (5} 1 (5_乳·2·氣_4-(5_(6·(異丙基胺基比唆_3_基)·1，3,4_η塞二口坐_2_某 (膦酿基氧基)丙_2_基胺基曱酸叔丁醋 254 256 257 (5) 1-(5-氣·2_氟-4-(5-(6_(異丙基胺基)η比咬-3-基)-1，3,4_嘆二。坐_2_基)笨氧基)_3· (二叔丁氧基磷醯基氧基)丙_2_基胺基甲酸叔丁酯 (5) 1 (5-氯-4·(5·(3-乳基·4-異丙氧基苯基)·ΐ，3,4-α塞二α坐_2_基)_2_氟苯氧基 (膦醯基氧基)丙-2-基胺基曱酸叙丁 S旨 … 1 (5_氣_4-(5-(3_氰基_4_異丙氧基苯基)-1，3,4-»塞二唑_2_基从氟苯氧基)_3_ _ίΞ^Τ氧基磷醯基氧基)丙-2-基胺基曱酸叔丁酯土 147312.doc -58· 201038546 — 表 la. 輪入號名稱 258 ⑽处1々-氣-4-(5-(3_氣_4_異丙氧基苯基)-l，3,4-噻二唑-2-基^ (膦醯基氧基)丁-2-基胺基曱酸叔丁酯 259 (2S，3分1:(5•氯斗(5-(3-氯-4-異丙氧基苯基)·1，3,4·噻二唑-2-基^ C一叔丁乳基峨酿基氧基)丁-2_基胺基甲酸叔丁醋 260 (2i?，3i?)-l-(5-氣-4-(5-(3-氣-4-異丙氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟^~^7^ (膦醯基氧基)丁-2-基胺基甲酸叔丁醋 261 (2i?，3i?)-l-(5-氣·4_(5_(3-氣_4·異丙氧基苯基)434.噻二唑 J基)_2 氟苯 (二叔丁氧基磷醯基氧基)丁-2-基胺基甲酸叔丁酯 262 ⑻-1-(5-氣_2·氟-4-(5·(6-(異丙基胺基)吡咬_3_基)_u，4_噻二唑_2基)笨^^ (鱗酿基氧基)丙-2-基胺基曱酸叔丁醋 263 -(5-氣-2-氟-4-(5-(6-(異丙基胺基)》比咬-3-基)-1，3,4-喧二《坐-2-基) (二叔丁氧基鱗醯基氧基)丙-2-基胺基甲酸叔丁酯 264 (25,3及)-1 -(5_ 氣-4_(5-(3-氰基_4·異丙氧基苯基)_ 1，3，4_。塞二唑_2_ 基)_2•氟 3-(膦醯基氧基)丁-2-基胺基曱酸叔丁酯 265 (2iS，3i?)-l-(5-氯·4_(5·(3·氱基 _4·異丙氧基苯基)·ι，3,4·嚷二。坐_2_ 基)_2_氟笨^^^ 3-(二叔丁氧基磷醯基氧基)丁 _2_基胺基曱酸叔丁酯土 266 (2*S，3i?)-l-(5-氣-4-(5-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-1，3,4-°塞二》圭-2-基)-2-氟苯 (膦醯基氧基)丁-2-基胺基甲酸叔丁酯土 267 (215,3/?)-1-(5-氣-4-(5-(3-氣-4-異丙氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)_2_氟^^7 (二叔丁氧基鱗醯基氧基)丁-2-基胺基甲酸叔丁酯土 268 (25,3分1-(5-氣-4-(5-(3-氰基-4-異丙氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟^^7 3-(膦醯基氧基)丁-2-基胺基曱酸叔丁酯 269 (25，堝-1-(5-氣-4-(5·(3-氰基-4-異丙氧基苯基)-1,3,4-售二唑-2-基)-2-氟^^7 3-(二叔丁氧基碟醯基氧基)丁-2-基胺基甲酸叔丁酯土 270 (25^3/2)-1-(5-氯-2-1-4-(5_(6-(異丙基胺基)°比唆·3** 基)-1，354-°塞二嗤-2·基)笨氣基)_3_(膦醯基氧基)丁-2-基胺基甲酸叔丁酯 271 (25^37?)-1-(5-氯-2-氟-4-(5-(6-(異丙基胺基)β比咬-3-基)-1，3,4-售二唾-2-基)苯氧基)-3-(二叔丁氧基磷醯基氧基)丁 _2_基胺基甲酸叔丁酯 272 (25^35)-1-(5-氯-2-氟·4-(5_(6-(異丙基胺基)°比咬_3·基)-1，3,4-嚷二嗤-2-基)笨氧基)_3_(膦醯基氧基)丁-2-基胺基甲酸叔丁酯 273 (2*5,35)·1·(5-氣-2-氣-4-(5-(6-(異丙基胺基)ϋ比咬-3-基)-1，3,4-嗜二α坐-2-基)苯氧基)-3-(二叔丁氧基磷醯基氧基)丁 _2_基胺基曱酸叔丁酯 274 (27?，35)·1-(5-氯-2-亂-4-(5-(6-(異丙基胺基)° 比咬-3-基)-1，3,4-α塞二唾-2-基)笨氧基)；(膦醯基氧基)丁 ·2·基胺基曱酸叔丁酯 275 (2 足 35)-1-(5-氣-2-氟-4-(5-(6-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑基)-3-(二叔丁氧基碟醯基氧基)丁-2-基胺基甲酸叔丁酯 147312.doc -59· 201038546 --—表 la· 輸入號名稱 276 (2足35)-1-(5-氣-4-(5-(3-氣-4-異丙氧基苯基)-i，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯氧基)-3- (膦醯基氧基)丁-2-基胺基甲酸叔丁酯 277 (2足35>1-(5-氣-4_(5_(3_氣_4_異丙氧基苯基Μ，3"塞二唑_2_基)_2_氟苯氧基)_3_ (二叔丁氧基鱗醯基氧基)丁_2·基胺基曱酸叔丁酯 278 及)小(5_氣氟_4-(5-〇(異丙基胺基)_6_曱基吡啶-4-基)-1，3,4-»塞二唑-2-基）苯氧基)-3-(膦醯基氧基)丁 _2·基胺基甲酸叔丁酯 279 (^3；?)-1 -(5-氣-2-氟_4-(5_(2-(異丙基胺基)_6_甲基吡啶-4-基)-1，3,4-隹二唑-2-基）苯氧基)-3-(二叔丁氧基磷醯基氧基)丁_2·基胺基甲酸叔丁酯 280 (2幻5)-1-(5-氣_2_氟_4_(5-(2_(異丙基胺基)·6_甲基吡啶冬基)_13,4嚷二唑2基）苯氧基)-3-(膦醯基氧基)丁-2_基胺基曱酸叔丁酯 281 (^35>1-(5-氣-2-氟-4-(5-(2-(異丙基胺基)-6-甲基吡啶-4_基)-1，3,4-»塞二唑-2-基）苯氧基)-3-(二叔丁氧基磷醯基氧基)丁_2_基胺基甲酸叔丁酯 282 (5)-4-((5-氣-2-氟-4-(5-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯氧基）甲基)-2,2-二甲基噁唑_3_榦酸叔丁酯 283 4_((5_氣_2·氟斗(5-(6_異丙氧基吡啶_3_基)-1，3,4·嘆二唑_2·基)笨氧基)曱基)-2,2-二甲基噁唑-3-竣g史叙丁酯 284 ⑻_4_((5_氯_2_氟-4·(5_(6-異丙氧基吡啶基)-1,3,4-嘆二唑·2·基)苯氧基)曱基)_ 2,2-二曱基噁唑-3·羚酸叔丁酯 285 4-((5-氣-2-氟_4-(5-(6_(異丙基(曱基)胺基)η比啶_3_基μ，3,4』塞二唑_2_基)苯氧基）曱基)-2,2-二曱基噁嗤_3·羧酸叔丁酯土土 286 287 (5)-4-((5-氣-2-氟-4-(5-(2-(異丙基(曱基)胺基)吡啶-4-基)-1,3,4-售二唑_2_基)苯氧基)曱基)-2,2-二曱基π惡嗤_3_羧酸叔丁酯 (5)-4-((4-(5-(4_(稀丙基(異丙基)胺基)_3_氣苯基)_13,4_嚷二唑基A氣冬氟苯氧基)甲基)-2,2-二曱基噁唑_3__曼叔丁酯 288 ⑶-4_((5-氣_4_(5-(3-氣斗(異丙基胺基)苯基嘆二唑_2_基)_2· ι苯氧基)甲基)-2,2-二曱基噁唾_3_叛S曼叙丁酯 289 (i?)-4-((4-(5-(4-(烯丙基(異丙基)胺基)各氣苯基)4,3+噻二唑_2基苯氧綦)甲基>2,2-二甲基噁唑-3-羧酸叔丁醋 ^氣 290 ⑻_4_((5-氣-4-(5-(3-氣-4-(異丙基胺基)苯基)]，3,4-嘍二唑·2-基)冬氟苯氧基)曱基)-2,2-二曱基噁唑_3_钕g曼叔丁酯土 291 4-((4-(5_(6-(稀丙基(異丙基)胺基)吡啶各基W，3,4·噻二唑_2_基)_5_氣冬氟苯氧基)曱基)-2,2-二曱基噁唑_3_羧酸叔丁酯 292 293 (5>4-((5-氣-2-氟-4-(5_(6_(異丙基胺基)吡啶-3_基)-1，3,4-嗟二唑_2_基)苯氧基)甲基)-2,2-二曱基噁唑_3•叛酸叔丁酯土稀丙基(異丙基)胺基)吡啶-3-基)-1，3,4_°塞二唑-2-基)_5_氣冬氟苯氧基)甲基)-2,2-二曱基噁唑_3·敌酸叔丁酯 --—- 147312.doc ·60· 201038546

G 輸入號 --—_ 表1札名稱 — 294 295 296 (i>4-((5-氣-2-氟-4-(5-(6-(異丙基胺基)n比啶-3-基)-1，3,4·-塞二唑·2_基)苯氧基)甲基)-2,2-二^1^^-3-羧酸叔丁酯 (^4-((4-(5-(6·(稀丙基(異丙基)胺基)α比啶_3基)^4噻二唑_2基)_5·氣_2_氟苯氧基)曱甲基噁唑_3_羧酸叔丁酯 W-4_((5_氣-2-氟-4-(5_(6_(異丙基胺基)吡啶_3_基)丄从噻二唑冬基)苯氧基)甲基)-2,2-二曱基噁唑_3_羧酸叔丁酯 297 (ϋ57?Μ·((4-(5Κ稀丙基(異丙基)胺基)吡啶_3'基乂1，3,4·噻二唑-2·基)-5·氣-2-氟苯氧基)曱基)-2,2,5-三甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯 298 (4S，5i?)-4-((5-氣-2-氟_4_(5_(6_(異丙基胺基)吼啶_3_基)]34噻二唑·2•基)苯氧基)甲基)·2,2,5-三曱基噁唑_3-幾酸叔丁酯 299 (^5^55)-4-((4-(5-(6-(烯丙基(異丙基)胺基户比啶氟苯氧基)曱基)-2,2,5-三甲基噁唑-3-叛酸叔丁酯 300 (4S，55>4-((5-氣-2-氟-4-(5-(6-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1，3,4_噻二唑-2_基)笨氧基)甲基)-2,2,5-三曱基噁唑-3-羧酸叔丁酯 301 (4足55>4·((4-(5-(6·(烯丙基(異丙基)胺基)吡啶_3_基)-1,3,4-售二唑-2·基)-5-氣-2-氟苯氧基)甲基)-2,2,5-三甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯 302 (4足55)斗((5-氣-2-氟-4-(5-(6-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑_2-基^^ 基)甲基)_2,2,5_三甲基噁唑-3-叛酸叔丁酯 303 (4足5及)-4-((4-(5-(6-(烯丙基(異丙基)胺基)吡啶-3-基)-1,3,4^塞二唑_2_基)-5-氣-2了氟苯氧基)甲基)-2,2,5-三甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯 304 (4i?，5i?)-4-((5-氣-2-氟-4-(5-(6-(異丙基胺基)。比啶-3-基)-1，3,4-噻二唑-2-基)笨氧基)曱基)-2,2,5-三甲基噁唑-3-叛g复叔丁酯 305 (4S，5i?)-4-((4-(5-(6-(烯丙基(異丙基)胺基)_5·氣 d 比咬-3-基)-1，3,4-售一冬2-基)_5_ 氣-2-氟苯氧基)甲基)-2,2,5-三甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯 306 (4*5,57?)-4-((5·氣·4-(5-(5_ 氯 _6-(異丙基胺基)〇比咬-3-基)山3,4-嘆一吐·2<"基)_2·說苯氧基)甲基)-2,2,5-三曱基噁唑-3-緩酸叔丁酯 307 ⑶4-((5-氣-4-(5-(5-氣-6-(異丙基胺基)吼啶-3-基)-1,3,4-噻二°坐_2_基)-2-氟笨氧基)曱基)·2,2-二曱基嚼唾-3-幾酸叔丁酯 308 (4足5分4_((5·氣-4-(5_(3_氰基斗異丙氧基苯基)_1，3,4-癌二峻·2·基)_2_氟笨氧基）曱基)-2,2,5-三甲基嗔嗤-3-缓酸叔丁酯 309 (4R)_4_((5_氣_4_(5_(3·氣_本異丙氧基苯基)-13,4_β塞二唑_2_基)-2_氟苯氧基）曱基)-2,2,5-三甲基嚼嗅-3-緩酸叔丁酯 310 (45)-4-((5-氣-4-(5-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-1,3,4-噻二唑_2-基)-2_氟笨氧基）甲基)-2,2,5_三曱基。惡嗤-3-叛酸叔丁酯 311 (4幻及)-4-(0氯-4-(5-(3-氣斗異丙氧基苯基)_ 1，3,4-噻二唑-2-基)_2-氟笨氧基)曱基)-2,2,5-三甲基。惡嗅-3-竣酸叔丁酯 147312.doc -61 - 201038546 表la· 輸入號名稱 312 (4足5i?)-4-((5-氯-4-(5-(3_氣_4_異丙氧基苯基)_丨，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯氧基)甲基)-2,2,5-三曱基w惡峻-3-緩酸叔丁醋 313 (4S，5i?)-4-((5_氣-4-〇(3-氰基異丙氧基苯基^，从。塞二唑_2_基)_2_氟苯氧基）曱基)-2,2,5-三曱基°惡'•生-3-缓酸叔丁醋 314 (45,55)-4-((5-氯-4-(5-(3-氰基_4-異丙氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟笨氧基）曱基)-2,2,5-三曱基噁唑-3-敌酸叔丁醋 315 (4S，5i?)-4-((5-氯-2-氟-4-(5-(4-異丙氧基_3_曱基苯基)-1,3,4-嘍二唑-2-基)苯氧基）曱基)-2,2,5-三曱基。惡嗤-3_叛酸叔丁醋 316 (45；55)-4-((5-氣-2·氟-4-(5_(4-異丙氧基·3_甲基苯基塞二唑冬基)苯氧基）曱基)-2,2,5-三甲基。惡。坐-3-幾酸叔丁醋 317 (45,5及)-4-((4-(5_(2-(烯丙基(異丙基)胺基)吡啶_4_基嘴二唑-2_基)_5_氣_2_ 氟苯氧基)曱基)-2,2,5-三曱基噁唑_3_羧酸叔丁酯 318 (4>S，5i?)-4-((5-氣-2-氟-4·(5·(2·(異丙基胺基户比啶_4_基)-1，3,4-嚷二唑_2_基)苯氧基)曱基)_2,2,5_三曱基°惡唾-3-麵醢知丁酯 319 (4S，5S)-4-((5-氣-2-氟-4-(5-(2-(異丙基胺基)吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯氧基)曱基)-2,2,5-三曱基。惡<·坐-3-叛酸叔丁酿 320 (45,57?)-4-((5-氯-2-氟-4-(5-(2-(異丙基胺基)-6-甲基11比啶-4-基)-1，3,4-。塞二嗤-2-基)苯氧基)曱基)-2,2,5-三曱基。惡„坐_3_敎酸叙丁酯 321 (4S，5S)-4-((5-氣-2-氟-4-(5-(2-(異丙基胺基)-6-甲基吡啶-4-基 >1，3,4-噻二唑-2-基)苯氧基)曱基)-2,2,5-三甲基噁唑_3_羧酸叔丁酯 322 (4S，5及)-4-((5-氯-2-氣-4-(5-(6-(異丙基胺基)-5-曱基°比咬基)-1，3,4-嗟二。坐-2-基)苯氧基)曱基)_2,2,5-三曱基噁唑·3-羧酸叔丁酯 323 (4iS，5S)-4-((5-氯-2-氟-4-(5-(6-(異丙基胺基)-5-曱基°比°定-3-基)-1，3,4-嗟二嗤-2-基)苯氧基)曱基)-2,2,5_三曱基噁唑-3-羧酸叔丁酯 324 (4i?,5i?)-4-((5-氯-2-氟-4-(5-(6-(異丙基胺基)-5-甲基》比啶-3-基)-1，3,4-噻二唑-2-基)苯氧基)甲基)-2,2,5-三甲基噁吐-3-叛酸叔丁酯 325 (5)-4-((4·(5·(2-(稀丙基氧基)-6-氯**比咬-4-基)-1，3,4-α塞二β坐々-基氣-2_氟苯氧基)甲基)-2,2·二甲基噁唑_3·羧酸叔丁酯 326 (办4-((5-氣-4-(5-(2-氯-6-羥基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯氧基)甲基)-2,2-二曱基噁唑-3-羧酸叔丁酯 327 (5)-4-((5-氣-4-(5-(2-氣-6-(氧雜環丁 _3-基氡基)吡啶-4-基)-U，4-噻二唑-2-基)-2-氟苯氧基)曱基)-2,2-二曱基噁唑-3-羧酸叔丁酷 328 ⑶-4-((5-氣-2-氟-4-(5-(2-(異丙基胺基)嗜啶_5_基)_i，3,4-噻二唑-2-基)苯氧基)曱基)-2,2-二曱基噁唑-3-羧酸叔丁酯 329 (及)-4-((5-氯H4-(5-(2-(異丙基胺基)嘯咬-5-基)-1，3,4-°塞一 σ坐-2-基)本乳基)甲基)-2,2-二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯 147312.doc -62- 201038546 一般投予在個方面，本發明提供了包含根據本發明的和/或 ⑽的抑制劑的醫藥組合物，及藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。在草此宜JJL· jAi卜,由其他特疋的實施方案中是通過口服途徑投予。本發明化合物或其藥學上可接受的鹽，無論以單純形式還是以適當的醫藥組合物，其投予都可以通過任何可以接方式或可㈣到相㈣果的藥劑進行。因此，投 Ο Ο 予可以通過例如口服、鼻腔、腸胃外(靜脈内、肌肉内或皮下)、局部、經皮、陰道内、膀胱内、腦池内或直腸，苴形式為固體、半固體、；東乾粉末或液體劑型，諸如例如片劑、 :劑、丸劑、軟彈性膠囊、硬膠囊、粉劑、溶液、懸浮液或 =劑或類似的形式’尤其是為精確劑量、簡單投予的單位劑型。組合物將包括傳統的藥物載體或賦形劑和性劑的化合物’此外還可以包括載體和佐劑等。⑷ 佐劑包括防腐劑、潤濕劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、择香劑、乳化劑和分散劑。各種抗菌劑和抗真菌劑可以保證；防微生物作用，所述抗菌劑 ^ +因㈣抗真囷劑例如’對經基苯甲酸 # ’又丁酚、山梨酸等。還期望包括等滲劑， =射::鈉等。延遲吸收劑如單硬脂叫明谬可以延，，友了左射樂物形式的吸收。如果需要的話，本發明的醫荜组A物+ 物質如嶋j或乳化劑、P二物=括少量的輔助沒W則抗氧化劑等算，接1 例如檸檬酸，脫水山梨醇單月桂酸醋，三乙醇胺油酸，丁經 147312.doc -63- 201038546 甲苯等。製劑的選擇取決於諸如藥物投予方式（如對口服來說，片劑、丸劑或膠囊形式的製劑）和藥品的生物利用度等各種因素。最近，基於增加表面積即減少粒度可提高生物利用度的原則，已開發了藥物製劑’尤其表現為低生物利用度的藥物。例如’美國專利第4，107,288號描述了一種藥物製^，其顆粒大小在10至1，〇〇〇奈米範圍内，其中活性物質由一種大分子交聯基質所支持。美國專利第5,145,684號描述了一種藥物製劑的生產’其中在表面改性劑存在的情況下藥品被粉碎為奈米顆粒（平均粒度為400奈米），然後在液體介質被分藥物製劑。上可接受的無菌水或以及可重構為無菌注散，從而產生一種生物利用度非常高的適合腸胃外注射的組合物可包括生理非水相溶液、分散劑、懸浮劑或乳液，射液或分散劑的無菌粉劑。適合的水相和非水相載體、稀释劑、溶劑或介質的例子包括水、乙醇、多元醇（丙二醇、乙二醇、甘油等）、其合適的混合物、植物油（如撖欖油）和可注射用有機醋類如油酸乙酯。通過塗層，如卵構脂的使用，在分散的情況下保持所需粒度，表面活性劑的使用能夠維持適當的流動性。 -個具體的投予途徑是口服，可根據待治療的疾病狀態的嚴重程度調整每曰的方便劑量方案。口服的固體劑型包括膠囊，、丸劑、粉劑和顆粒。在這種固體劑型中’活性化合物混合至少一種慣用的惰性賦形劑（或載體）如檸檬酸鈉或鱗酸氯舞或（a)填充劑或擴展劑如澱 147312.doc -64 - 201038546 粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和々酸，刚合劑如纖維素衍生物、《，海藻酸’明膠，聚乙烯㈣㈣、嚴糖和阿拉伯膠’ (C)保濕劑如甘油，⑷崩解劑如瓊脂、碳酸舞、馬鈐薯或木薯殿粉、褐藻酸、交聯甲缓纖維素鈉、複合夕酸I和石炭酸鈉’（e)溶解阻滯劑如石蠛，⑴吸收加速劑如季敍鹽化合物，（g)潤濕劑如十六醇和甘油單硬脂酸鹽、硬月“夂鎂等(h)吸附劑如高嶺土和膨潤土，以及⑴潤滑劑如滑石私硬月曰西夂弼、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烧基硫酸鈉’或其混合物。對於膠囊、片劑和丸劑來說，其劑型也可包含緩衝劑。，所iC固體別型可以用塗層和外殼如腸道塗層和本領域眾所周知的其他形式製備。它們可能包含緩和劑也可以是在腸道的某—部位以延緩的方式釋放—種或多種活性化合物的、且口物|合物和蠟為可應用的嵌入組合物的例子。活性化口物也可以疋微膠囊的形式’如合適，也可包含上述的一種或更多的賦形劑。服液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖聚和_。這種劑型的製備例如可通過溶解、分散等本發添的化口物或其藥學上可接受的鹽以及載體中任選的藥物佐 ^諸如例如水、鹽水、葡萄糖水、甘油、乙醇等等；溶解化劑如乙醇、異丙醇、胺基甲酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇酸苄酯、丙二醇，1，3 丁二醇、二甲基甲醯胺；油特別疋棉軒油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、f麻 " 甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨醇脂肪酸酯； 147312.doc •65- 201038546 或這些物質的混合物等等 > 攸叫形成溶液或懸液。心浮除含活性化合物外，… 醇、㈣,％⑴， 3有懸序劑，如乙氧基異硬脂 ^聚礼乙烯山梨醇和山梨醇鋁、膨捫X ^ 微日日纖維素、偏氫氡化膨满土、瓊脂和黃箸膠或這些物質的混合物等等。上:投予組合物的例子為检劑，其可以通過混合本 &物和例如適合的無刺激性蛛形劑或載體，如可哥脂、聚乙一醇蠟或栓劑蠟來製備，它體常溫度中為固體，但在體皿下為液體，因此，當人

田在口適的體腔融化時，會釋放其中的活性成份。 τ 嗯本：明化合物的局部投予劑型包括藥膏、粉劑、喷霧劑和 ° η在無菌條件下，活性成份和生理可接受的載體或任可防腐劑、緩衝液或推進劑在需要時相混合。眼科製劑、眼藥膏：粉劑和溶液也被涵蓋為在本發明的範圍内。 •縮氣體可以用來分散噴霧劑形式的本發明化合物。適合此目的的惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。

一般而言，取決於意欲投予的方式，藥學上可接受的組合將已3按重量计約】％至約99〇/。的本發明化合物或其藥學上可接受的^ ’以及按重量計99°/。至1 %的適合的藥用賦形知丨牛個例子，組合物將為按重量計約5%至約75%的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽，其餘的為適合的藥用賦形製備這種劑型的確切方法，對本領域技術人員來說是已知的或將是明顯的，例如，參見Remingt〇n，s pharmaceuticaj （雷明頓藥物科學），18th Ed.，（Mack Publishing 147312.doc -66- 201038546

Company，Easton，Pa.，199〇)。在任何情況下，投予的組合物將包括治療有效量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽，以根據本發明的教導用於治療疾病狀態。

本發明的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以治療有效里被技予，所述治療有效量隨多種因素變化，包括應用的特異化合物的活性、化合物的代謝穩定性和作用時間、年齡、It重、一般健康、性別、飲食、投予的方式和時間、排泄率、藥物組合、特定疾病狀態的嚴重程度、宿主正接受的療法。本發明化合物可在約〇1到約丨，·^每天的劑量水準乾圍内向患者投予。對於一個體重約7〇公斤正常成人來說，約0.01到約100 mg每公斤體重每天的劑量範圍為__個示例仁疋使用的具體劑量可以改變。例如，劑量可依賴很多因素’包括患者的需求、接受治療的病情嚴重程度，以及被使用的化合物藥理活性。本領域中具有通常知識者公知確定某一具體患者的最佳劑量。如果配製為固定劑量，這種組合產品採用上述劑量範圍内的本發明化合物，以及在批准的劑量範圍内其他藥學活性劑二當組合製劑不適用時，發明的化合物可選地可以與已知的藥學上可接受的藥劑順序使用。一般合成本發明的化合物可以通過下文所述的合成步驟製備。用於製備這些化合物的起始原料和試劑可以從供應商獲得，如 A1drich Chemical co•(則waukee，Wis )或“（τ_⑽

CaUf·)’或用本領域技術人員所知道的方法根據如下參考文 147312.doc • 67 - 201038546 獻所述的步驟製備：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (有機合成用菲澤試劑），第丨_17卷（johll Wiley and Sons, 1991) ; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds (羅德氏％化合物化學），第1-5卷和增刊（Elsevier Science

Publishers, 1989); Organic Reactions (有機反應），第 1-40卷 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic

Chemistry (March高等有機化學），（j〇hn Wiley and Sons,第四版）以及 Larocks Comprehensive Organic Transformations (Larock综合有機轉換）(VCH Publishers Inc.，1989)。這些方〇案只疋s兒明了本發明化合物可合成的方法，可進行這些方案的各種修改，參考此類公開物本領域技術人員將得到這些修改。如果需要可使用傳統的技術分離純化起始原料和反應中間物，所述傳統技術包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析等。這種材料可採用包括物理常數和光譜資料的常規方法進行表徵。除非有相反說明，本文所述的反應發生在常壓和如下溫度範圍：從約-78到約15〇。〇，更具體地從約〇〇c到約125 °C，更具體地大約室溫（或環境溫度），例如約2〇〇c。除非另有說明（如加氫的情況），所有的反應在氮氣中進行。前藥可由本領域技術人員所知道的方法進行準備。這些技術-般對給定化合物中㈣當的魏基團進行修飾。這些修飾的的功能基團可通過常規操作或在體内重新產生最初的功能性基團。本發明化合物的酿胺和s旨可按常規方法準備。前驅藥物深入論述提供在Τ· Higuehifn v steiia的「卜。_㈣s 147312.doc •68· 201038546 as Novei Delivery Systems (作為新型遞送系統的前驅藥物）」，A.C-S研討會系列第14卷，以及Edward B. Roche編的

Bi〇reVerSible Carriers in Drug以咖（藥物設計中的生物可逆性載體），美國醫藥協會和Pergamon出版社，1987年’為所有目的它們都通過引用併入本文。 • I發明的化合物及其化學上可接受的鹽在其結構中可能有不對稱的碳原子或季銨化氮原子。本發明化合物可通過這裏〇描述的合成方法進行製備，可以是單—立體異構體、外消旋物以及鏡像異構物和非鏡像異構物的混合物。該化合物也可以以幾何異構體存在。所有這些單—立體異構體、外消旋體及其混合物，和幾何異構體將被囊括于本發明的範圍。本發明化合物可以以互變異構體存在。例如，若有嗣或酸，此分子可能以稀醇的形式存在；若有醯胺，此分子可能以亞胺酸的=式存在；若有烯胺，此分子可能以亞胺的形式存在。所有這些互變異構體屬於本發明的範圍。 ❹ 本發明還包括Ν·氧化物衍生物和本發明中被保護的化合物 :仃生物γ列如’當本發明化合物的含有易氧化的氮原子，，照本領域中熟知的方法，氮原子可以被轉化成Ν·氧化物。 :本發明化合物含有如經基、麟、聽的基團或任何包含 •U的基團時，這些基團可以用適#的「保護基團」或保善!·生基團」進行保護。合適的保護性基團全面列表可以 T.W. Gr⑶批 Protective Gr〇ups & 办秦仏(有敎 Y 成：的保護基團），John Wiley & Sons Inc·，1991 中找到，這些公開内容通則用其整體併人本文。例如氫保護基】473 丨 2. d〇c •69· 201038546 團包括但不限於中Boc、Fm〇c、苄基、三笨甲基等等。本發明化合物文保護的衍生物可由本領域中熟知的方法準備。 ίΐ 從立體異構體的外消旋混合物或非外消旋混合物製備和/或離析以及分離單一立體異構體的方法是本領域中熟知的方法。例如，光學活性（R)_異構體和（8)_異構體可使用手性合成組兀或手性試劑製肖，或使用常規技術解析。鏡像異構物 (R-異構體和S·異構體）可由具有本領域中具有通常知識者所瞭解的方法解析，例如通過：可如通過結晶分離的對非對映異構體鹽或複合物的形成；經由可如通過結晶分離的非對映異構體衍生物的形成，一個鏡像異構物與鏡像異構物特異性試劑的選擇性反應’例如酶氧化或還原，然後通過修飾和未經修飾的鏡像異構物的分離；或者在手性環境中，如手性支援物^諸如結合手性配體的矽，或在手性溶劑存在的情況 I乱液色層分析或液相色層分析。應理解如果通過上述的分離步驟之―，期望的鏡像異構物轉化為另-化學物，可能需要另外—步釋放所需的鏡像異構物形式。可選地，特異的鏡像異構物可利用光學活性劑、受f、催化劑或溶劑通過不 2稱合成進行合成，或者通過利料對稱轉換將鏡像異構物 —種鏡像異構物進行合成。對於特定鏡像異構物豐 y兄像異構物混合物’主要成份的鏡像異構物可通過重結曰日進行進一步富集（伴隨產率的損失）。 =，本發明的化合物’可以以非溶劑形式存在也可以 ‘樂：：可接受的溶劑形式如水、乙醇等等存在。-般來 D ’發明的目的而言’溶劑化形式視為等同於非溶劑化 147312.doc -70- 201038546 形式》本發明化合物的製備化學為本領域技術人員所瞭解。事上，有不止一種流程可製備本發明的化合物。下面的例子說明但不限制本發明。此處所引用的所有參考文獻將以其整體通過引用併入本文。 & 其中R7、氫或者甲基，R7、、R7b 8 K R 和為氫，且 η、環 A、R2、R2a、R3、知士找 η〇 ,

^ ^ R κ 和R如本發明概述中對式J 化合物所定義的本發明化合物可按方案1和2製備。

式121的中間物（其中PG為氮保護基）為商業可得，或者可用1987, 入2361_4中的步驟進行製備。在如而和/或f醇的溶劑中，利用和办被謂⑽1994, 2147中描述的相似方法，使用還原劑如處理中間物121 ’以產生式122的中間物。然後，用式！23的中間物（其中Ri為氫、甲基或乙基）和驗如 NaH ’在♦劑如_。惡院或DMF存在的情況下處理中間物 122 ’其中式123為商業可得或用本領域中具有通常知識者所 147312.doc -71 - 201038546 瞭解的步驟進行製備，在約〇t反應可得到式124的中間物。然後，在溶劑如THF或/水中，在大約室溫用鹼如[1〇11處理式12 4的中間物，產生式119的中間物。方案2 119 nh2nh2 0 H2N、h

R2 -R2a XT 116 (R3)n- R4-

.環A

OH (117) n R7c

(R3)n R4-

_ N'N :環A 2)、〇·〇·%〇κ (勞森試劑） (R\

O 118 PG· PG'

去保護 R4-t

N~N K -N R2 R7C NHo 1(g) 然後’用肼處理式119的中間物，使得在溶劑如甲醇或乙醇中在大約65-8代的溫度反應，以得到式116的t間物。然後，在偶聯劑如EDCI|n/或H〇m、驗如則叫驗存在的情況下，在溶劑如DMF或_中，用式117的中間物處理式116的中間物，形成肼中間物。然後在溶劑如二噁烷中，在大約贼’用勞森試劑處理肼中間㈣小時得到式⑴ 中間物。如果保遵基為Boc，它可在 ’以得到式1(g)化合物的鹽、R和R5a為氫，R1為_ R、R4和R6如本發明概明化合物可按方案3和4製然後，去保護式11 8的中間物。溶劑如二噁烷中使用HC1被去除酸鹽。其中 R7、R7a、R7b、r7c r P(0)(0R6)2，且 η、環 a、R2、r2 述中對式I化合物所定義的本發備。 147312.doc •72- 201038546 方案3

如上所述製備的式1(g)化合物可以用來製造本發明其他化合物。可以在驗如三乙胺存在的情況下，在溶劑如二π惡烧中，在大約至溫，利用保護基前驅如Boc-酸酐保護j(g)的游離胺，以產生1(h)化合物。 Ο 方案4

I(k) 遵循办⑽20〇5, 609裏的步驟，隨後在活性〇劑如四唑存在的情況下’在溶劑如THF或乙腈中，用二叔丁基二乙基亞磷醯胺（125)在室溫處理式I(h)化合物大約丄小時。然後在溶劑如DCM中，用氧化劑如MCPBA在約0°C處理該反應約3小時’以得到式I(j)化合物。然後，式I(j)化合物被去保護產生式I(k)化合物。若pG為

Boc ’在HC1存在的情況下，在溶劑如二噁烷中，它可以被除去。其中η、R3、R4和環A如本發明概述中對^匕合物所定義的式10的中間物可按方案5製備。 147312.doc -73· 201038546 方案5 Ο (R3)n R4

nh2nh2h2〇 126 (R3)n R4-f

olA nhnh2 式126的一個中間物（其中R為烷基）為商業可得或可用本領域中具有通常知識者所瞭解的步驟進行製備，在溶劑如乙醇中用一水合肼對其處理，並讓其回流約2小時，以得到式1〇的中間物。式58的中間物在本發明化合物的製備中有用，可以根據方案6製備。方案6 119

在偶聯劑如EDCI和/或HOBt、驗如Htinig驗存在的情況下’在溶劑如DMF或DMA中，用如方案5中製備的式1〇的中間物處理如上所述製備的式53(a)的中間物。隨後用勞森試劑處理58並按照方案2所述的步驟進一步反應，以得到本發明化合物。合成實施例中間物6 4-((3-(叔丁氧基羰基）_2,2_二甲基噁唑-4-基）甲氧基）-2-氣-5- 氟苯曱酸 147312.doc -74· 201038546 CI ho2c.

UOH, THF, H?Q^ 室溫，I4h ο

H02C

Cl

Ο 步驟1 : 4-(幾甲基）-2,2-二甲基°惡啥-3-叛酸叔丁酯（2)。向商業可得的 1 (35 g, 135 mmol)於THF/MeOH (500 mL (95:5)) 的冰冷溶液中分批加入LiBHU (5.9 g，271 mmol) ’並在室溫中攪拌懸浮液2小時。反應混合物冷卻後用冰終止。在減壓下移除溶劑並加入水。含水層用EtOAc萃取、濃縮並色層分析（EtOAc:己烷，3:7)後得到2 (23 g，74 %產率）。〇步驟2 : 2-氣-4,5-氟苯甲酯（4)。向商業可得的3 (1〇.〇 g， 52 mmol)於MeOH (100 mL)的冰冷溶液中逐滴加入乙醯氯 (13.92 mL，196 mmol)，並在室溫攪拌反應混合物12小時。在真空中移除溶劑，所得殘留溶解於Et0Ac，用含水 NaHC〇3洗滌並真空濃縮得到粗提物4 (11 g，約1 〇〇%產率），它可不經進一步純化用於後續反應。步驟3 : 4-((5-氯-2-氟-4-(甲氧基羰基）苯氧基）甲基）_2,2二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯（5)。向4 (16 g，77 mm〇1)於〇tDMF (100 mL)的攪拌後溶液中加入2 (19·5 g，84 mm〇1)，然後加入 147312.doc -75- 201038546 60% NaH (5.3 g ’ 132 mmol)。反應混合物在同樣溫度中再授拌30分鐘，然後用冰終止反應並用EtOAc萃取。有機層在 NajO4上乾燥並濃縮，得到粗提物5 (11 g，約34%產率），它可不經進一步純化用於後續反應。步驟4 : 4-((3-(叔丁氧基羰基）_2,2_二甲基噁唑_4_基）曱氧基）-2-氯-5-氟苯甲酸（6)。〇。(：向中間物5 (16 g，38 mmol)于 THF/水（100 mL，1:1)的攪拌後溶液中加入單水]11〇11 (6 2 g 148 mmol)，然後在室溫中攪拌14小時。然後反應用1〇 %檸檬酸溶液中和，THF被真空移除，水層用Et〇Ac萃取。有機層在Na^SO4上乾燥並濃縮，得到粗提物6 (14呂，約產率）’它可不經進一步純化用於後續反應。中間物9 4-((5-氣-2-氟-4-(肼羰基）苯氧基）甲基）_2,2_二甲基噁唑_3鲮酸叔丁酯

步驟1 : 4-((s-氣-4-(乙氧基羰基）_2_氟苯氧基）甲基）2,2_二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯(8)。合成中間物7的方式與合成中間物4類似除了用乙醇代替甲醇。合成中間物8的方式與合成中間物5類似。步驟2 . 4-((5-氣-2-氟_4-(肼羰基）苯氧基）甲基）_2,2_二甲基噁唑-3’酸叔丁酯(9)。向8 (3 7匕8 6匪⑷於扮⑽(3〇 mL)的冷液中加人—水合肼（8 3吨m 。丨），反應混合物 147312.doc -76- 201038546 在8 0 C加熱2小時。溶劑隨後在真空移除，所得的殘留溶解於Et0Ac，用水洗滌後濃縮得到粗提物9 (2 g，約56%產率），它可不經進一步純化用於後續反應。實施例1 偶聯醯肼和中間物6的一般步驟

〇向酸6 (1當量）於DMF的攪拌後溶液中加入EDCI (約當量），混合物在室溫攪拌15分鐘。式1〇十間物（約12當量）（可士對中間物9 , 2 1，3 1，36所述的製備）加入後，所產生的混口物在至溫中攪拌1小時，然後在100。(3加熱14小時。反應完成後’ /谷劑在真空移除，所得的殘留溶解於Et〇Ac，用水、鹽水洗蘇’在NaJC»4上乾燥並在高真空中濃縮。粗提物化合物經s柱層析純化後得到i丨，產率通常為65_85%。實施例2 偶聯羧酸和中間物9的一般步驟

向如在中間物9中所述製備的9 (約當量）於dma的溶液 147312.doc •77- 201038546 中加入中間物12(1當量）、EOCI (約1.4當量）和HOBt (約1.4 虽置）’中間物12為商業可得或可用本領域中具有通常知識者所瞭解的步驟進行製備。所產生的反應混合物在室溫中攪拌12小時。用LCMS進行分析測定反應完成後，將反應混合物用倒入飽和的NaHC〇3水溶液中。產生的混合物用m〇Ac (2x)進行萃取，有機混合物用1〇%。^然後用鹽水洗滌。有機層分離後在MgSCU上進行乾燥、過濾並濃縮。粗提物混合物用快速管柱層析純化後得到13，產率通常為7〇 9〇%。實施例3 利用勞森試劑對噻二唑環環化的一般步驟

將勞森试劑（75.6 mg , 〇_187 mmol)加入到裝有13 (0.31 mmol)於1，4-二噁烷（4.1 mL)的溶液的厚壁密封管中。密封產生的反應混合物，加熱到9〇°C，並攪拌丨2小時。用LCMS進行刀析測定反應元成後，反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入水。產生的混合物用Et〇Ac (2χ)進行萃取，合併有機層，在MgS〇4上進行乾燥、過濾並濃縮。所產生的粗提物如果是可過濾性固體，用曱醇或者水洗滌後乾燥，或者用快速管柱層析純化後得到14，產率通常為45_65%。實施例4 147312.doc -78- 201038546

Boc-2,2-二甲基噁唑_3_羧酸酯去保護的一般步驟

將4 M HC1於二噁炫（2 mL)的溶液加入14 (0.14 mmol)於-噁烷（2 mL)的溶液中。所產生的反應混合物在室溫攪拌。用 LCMS進行分析測定完成後，濃縮反應混合物，並向殘留物中加入EtzO。所得到的固體經過濾、用水洗滌並徹底乾燥後得到產物為固體鹽酸鹽15，產率通常為70-90%。如果需要的話，產物可進一步通過製備級HPLC進行純化，得到一般產率為15-30%的產物。實施例5 2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{6·氣-5-[(l-甲基乙基）氧基】吼啶-2-基}-1，3,4-噻二唑-2基）-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇鹽酸鹽〇

Cl、，N、HCHO, NaHC03 U ,Br

Cl\ /N 、0 20 K2C〇3, DMF 80 °C, 4 h

nh2nh2.h2o ημ KMn〇4, TBAB, C6H6_ H0 ^ 18h, H20,回流 HO 0

MeOH, AcCI,

O

OMe 、0·

0 °C, 30 min 0 CK/N

NHNH〇 21 乙醇，回流2h

勞森試劑 147312.doc -79- 201038546

步驟1 : 2-氣-6·(羥基曱基）η比啶-3-醇（17)。在9〇°C向含商業可得的 16(10 g，77 mmol)和 NaHC03 (9_72 g, 116 mmol)于水（75 mL)的攪拌後溶液加入含水曱醛（37 %)(37·5 mL, 462 mmol)，在90分鐘内加入不等的6份（12 mL, 3x7 mL，2 mL)，最後在1 8小時後加入2 · 5 mL。撥拌要在同一溫度下持續1 8小時。然後在0°C反應混合物用6N HC1進行酸化，所得到的沉澱攪拌90分鐘後過濾。過濾物用EtOAc萃取，有機萃取物乾燥、濃縮並用快速管柱層析純化（1:1，EtOAc:己烷）得到17為白色固體（10 g，81%產率）。步驟2: (6-氯-5-異丙氧基》比咬-2-基）甲醇（18)。向17(15 g, 94 mmol)和 K2C03 (26 g，188 mmol)於 DMF(50 mL)的授拌後懸浮液中加入2->臭丙烧（9.8 mL, 104 mmol)，在80°C加熱反應混合物4小時。去除DMF ’加入水，用EtOAc萃取反應混合物。乾燥有機層’並濃縮得到粗提物18，為稠油（14 5 g，約76%的產率），其可不經進一步純化用於後續反應。步驟3 : 6-氣-5-異丙氧基吡啶甲酸（19)。在4〇分鐘時間段内向（TC18 (14.4 g，71 mmol)和四丁基溴化銨（1 g，3 mm〇1)於苯（1〇〇 mL)的攪拌後溶液中加入KMn〇4 (15 g，％ mm〇i)水溶 T。持續攪拌另外20分鐘。然後加入水，繼而反應混合物用濃HC1終止。用Et〇Ac萃取水層。有機萃取物乾燥、濃縮並用管柱層析純化後得到19(7.9 g，51 %產率）。 147312.doc -80· 201038546 步驟4 : 6-氯-5-異丙氧基吡啶甲酸甲酯（20)。向19 (10.0 g， 46 mmol)於MeOH (100 mL)冰冷溶液中逐滴加入乙醯氣（13.2 mL，1 86 mmol)，反應混合物在室溫持續授拌另外12小時。然後溶劑被從反應混合物中去除，所產生的殘留物溶解於 EtOAc，用含水NaHC03洗滌後濃縮得到粗提物2〇 (11 g，約 100%)，它可不經進一步純化用於後續反應。步驟5 : 6-氯-5-異丙氧基0比咬曱酿耕（21)。向20 (9.6 g，42 mmol)於EtOH (80 mL)的稅掉後溶液中加入一水合肼（5.1 mL，〇 105 mmol) ’反應混合物回流2小時。然後反應混合物冷卻，所得到的固體過遽，用冷水洗蘇並乾燥後得到21 (5.7 g, 59% 產率）。步驟6 : 4-((5-氯-4-(2-(6-氯-5-異丙氧基*比咬甲酿基）肼羰基）-2-氟苯氧基）甲基）-2,2-二曱基嗯唾_3_叛酸叔丁酯（22)。利用和實施例1相同或相似的合成步驟從化合物6和21合成中間物22。 Q 步驟7 : 4-((5·氣-4-(5_(6-氣-5_異丙氧基吡啶-2-基）-1，3,4- 售一唑-2-基）-2-氟苯氧基）甲基）-2,2-二曱基噁唑_3·叛酸叔丁 S曰（23)。利用和實施例3相同或相似的合成步驟從化合物22 合成中間物23。步驟8 : 2-胺基-3-{【5-氯-4-(5-{6-氣甲基乙基）氧基] 吼啶_2_基卜噻二唑_2基）_2•氟苯基】氧基}丙“醇鹽酸鹽。利用和實施例4相同或相似的合成步驟從中間物23合成本標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8.3 (m，3Η)， 8·2 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 5.5 (bs, 1H), 4.9 (m, 147312.doc -81 - 201038546 1H)，4.4 (m, 2H)，3·7 (m，2H)，3.6 (s，1H)，1.4 (s, 6H); MS (El)對於C19H19C12FN403S，實測值472.90 (MH+)。利用和實施例5相同或相似的合成技術，用適當的試劑代替，可製備下面的化合物。 (2/0-2-胺基·3-{[5-氯-4-(5-{6-氯-5-[(l-甲基乙基）氧基】批啶-2-基}-1,3,4噻二唑-2-基）-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇鹽酸鹽。 W NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8·41 (br s, 2H)，8.28 (d，1H)， 8.18 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 5.50 (br s, 1H), 4.90 (m5 1H), 4.42 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 1.36 (d, 6H); MS (El)對於C19H19C12FN403S，實測值472.85 (MH+)。 (2S)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{6-氣-5-[(l-曱基乙基）氧基】吼咬-2-基}-1，3,4嗟二。坐-2-基）-2-1苯基】氧基}丙-1-醇鹽酸鹽。 !H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ 8.4 (s, 2Η), 8.3 (d5 1H), 8.2 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (d5 1H), 5.5 (bs5 1H), 4.9 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.4-3.8 (m, 3H), 1.4 (d，6H); MS (El)對於 C19H19C12FN403S，實測值473.05 (MH+)。實施例6 2-胺基-3-{[5 -氣- 4-(5-{5 -氣- 6-[(l -甲基乙基）氧基】n比咬-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯基】氧基丨丙-^醇鹽酸鹽

147312.doc 82· 201038546

步驟1 : 5-氯-6-異丙氧基煙酸（25)。向異丙醇（60 mL)中加入叔丁醇鉀（7.0 g，62.5 mmol) ’反應混合物在室溫攪拌5分鐘。向反應混合物加入商業可得的中間物24 (6.〇 g，3 125 mmol)，並在80 °C加熱1 5小時。隨後反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用1 N HC1酸化，用醚萃取。有機層乾燥、真空濃縮得到粗提物25 (6.5 g，約96%產率），產物為白色固體，可不經進一步純化用於後續反應。步驟2 ·· 4-((5_氣_4_(2_(5-氣_6_異丙氧基煙醯基）肼羰基）_2_ 氟苯氧基）甲基）-2,2-二甲基噁唑_3_羧酸叔丁酯（26)。利用和實施例2相同或相似的合成步驟從化合物9和25合成中間物 26 ° y驟 4 ((5-氣-4-(5-(5-氣-6-異丙氧基《比咬_3基）_ι，3,4-嘆二°坐_2_基）Ή苯氧基）甲基惡唾_3邊酸叔丁醋 ()利用和實施例3相同或相似的合成步驟從化合物26合成中間物27。 α 2胺基-3-{【5-氣-4-(5-{5-氣-6-[(1-甲基乙基）氧基】吡啶_3基卜1，3’4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙小醇鹽酸鹽。利用和實始μ Α 4 J 4相同或相似的合成步驟從中間物Μ合忐本標題化合物。1 w H NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ 8.8 (s, 1H), 147312.doc •83· 201038546 8-7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (s, 2H), 7.7 (d, 1H), 5.4 (m, 2H), 4.5 (m，1H)，4.3 (m, 1H)，3.7 (m，3H)，1.4 (s，6H); MS (El)對於C19H19c12FN4〇3s，實測值472.95 (MH+)。利用和實施例6相同或相似的合成技術，用適當的試劑代替’可製備下面的化合物。胺基氯-4-(5-{5-氣-6-[(l-甲基乙基）氧基]吡咬-3_基}-1,3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯基】氧基}丙-1_醇鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8.80 (s，1H), 8.52 (s， 1Η), 8.19 (d, 1H), 8.15 (br s, 2H)S 7.63 (d, 1H), 5.42 (m, 1H), 4·39 (m，2H)，3.90-3.60 (複雜 m，4H)，1.38 (d，6H); MS (El)對於匸丨出19(：12?队038，實測值472.85 (]^11+)。 (2S)-2-胺基-3-{丨5-氣-4-(5-{5-氣-6-[(l-曱基乙基）氧基】《比啶_3_基}-1，3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯基]氧基}丙_1_醇鹽酸鹽。'H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 8.8 (s, 1H)，8.7 (s，1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (s, 2H), 7.7 (d, 1H), 5.4 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.3 (m，1H), 3.7 (m, 3H), 1.4 (s，6H); MS (El)對於〇19只19(：12卩凡〇38，實測值473.05 (1^11+)。實施例7 2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{2-氣-6-[甲基（1-甲基乙基）胺基]〇比啶· 4-基}-1，3,4-嗟二°坐-2-基）-2-氟1苯基]氧基}丙_1_醇鹽酸鹽

1473I2.doc -84- 201038546

Ο

步驟1 : 2-氯-6-(異丙基（甲基）胺基）異煙酸（2 9)。在8〇 °c在密封管中加熱商業可得的28 (7.0 g，36 mmol)和曱基異丙胺 (19 mL)的攪拌後混合物1〇天。去除反應混合物中過量的胺’所得到的殘留物用水稀釋，用Et0Ac萃取，有機層被濃縮得到粗提物29 (4 g，約48%產率），其可不經進一步純化用於後續反應。步驟2 . 2-氯-6-(異丙基（甲基）胺基）異煙酸乙酯（3〇)。向29 (4.0 g，17 mmol)於EtOH (25 mL)的冰冷溶液中加入乙醯氣 (7·4 mL，104 mmol)，反應混合物在室溫攪拌12小時，溶劑被去除’所得到的殘留物溶解於DCM中，用NaHC〇3溶液洗滌並濃縮得到粗提物3〇 (3 _9 g，約87%產率），其可不經進一步純化用於後續反應。步驟3 : 2-氯-6·(異丙基（甲基）胺基）異煙醯肼（31)。向3〇 (3·7 g, 14 mmol)於EtOH (30 mL)的溶液中加入一水合肼（8.3 mL’ 171 mmol) ’反應混合物在8〇°c加熱2小時。溶劑被去除，所得到的殘留物溶解於Et〇Ac中，用水洗滌並濃縮得到粗k物31 (2 g，約57%產率），其可不經進一步純化用於後續 147312.doc -85- 201038546 反應。步驟4 : 4-((5-氯-4-(2-(2-氣-6-(異丙基（甲基）胺基）異煙醯基）肼羰基）-2•氟苯氧基）甲基）-2,2-二甲基噁唑_3_羧酸叔丁酯 (32)。利用和實施例1相同或相似的合成步驟從化合物6和31 合成中間物32。 · 步驟S : 4-((5-氣-4-(5-(2-氣-6-(異丙基（曱基）胺基）n比啶_4_ 基）-1，3,4·噻二唑_2_基）2_氟苯氧基）甲基）_2,2_二甲基噁唑-3_ 羧酸叔丁酯（33)。利用和實施例3相同或相似的合成步驟從中間物32合成中間物33。 f| 步驟6 : 2-胺基_3_{【5_氣_4_(5_{2_氣_6_[曱基（1_曱基乙基）胺基】吡啶-4-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯基】氧基}丙_1_醇鹽酸鹽。利用和實施例4相同或相似的合成步驟從中間物合成本標題化合物。iH NMR (4〇〇 MHz，DMS〇_^) δ 8 2 (d， !Η), 8.1 (S, 2H)s 7.8 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.0 (s, lH), 5.4 (bs, 1H)» 4.8 (t, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.7 (m, 3H), 1.2 (s, 6H); MS 即）對於（：201122(：丨2?>15〇28，實測值486.00 (]^11+)。利用和實施例7相同或相似的合成技術，用適當的試劑代f/ 替’可製備下面的化合物。 (2及）2-胺基_3-{[5-氯-4-(5-{2-氣-6-【甲基（1_甲基乙基）胺基]吡啶-4-基卜;1，3,4_噻二唑_2_基）_2_氟苯基】氧基丨丙“醇鹽酸鹽。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.21 (d，1H)，8.15 (br ^ 2Η), 7.68 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (s, 1H)5 5.43 (br s, )’ 4·81 (m，ih)，4.38 (m，2H)，3.80-3.55 (複雜 m，3H)，2.90 )’ 1.15 (d, 6H)，MS (El)對於 C2gH22C]2FN5〇2S，實測值 147312.doc -86- 201038546 486.10 (ΜΗ+)。 (25:)-2-胺基-3-{【5-氣-4·(5-{2-氯-6-[甲基（1-甲基乙基）胺基〗咕啶-4-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯基]氧基丨丙—ιμ醇鹽酸鹽。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.2 (d，1Η)，8.1 (s, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 5.4 (bs, 1H), 4.8 (t, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.7 (m, 3H)? 2.9 (s, 3H), 1.2 (s, 6H); MS 口1)對於(：2。1122(：12?^[5〇28，實測值486.05 (]^^1+)。實施例8 Ο 2-胺基-3-{[5-氯-2-氟-4-(5-11米。坐并[2,1-b] [1，3】喧唾-6-基-^，矣噻二唑^-基彡苯基彳氧基丨丙-:^醇鹽酸鹽

❹ 步驟1 :咪唑并[2，l-b]噻唑-6-羧酸乙酯（35)。中間物34 (4.0 g，40 mmol)溶於THF (400 mL)中，然後在室溫加入溴丙酮酸乙酯（5.5 mL，41 mmol)，反應混合物攪拌丨2小時。過濾所得到的沉澱’懸浮於EtOH (200 mL)，在80°C回流4小時。反應混合物經真空濃縮’所得到的固體用Et〇H洗滌後 147312.doc -87- 201038546 乾燥，得到粗提物35 (6 g ,約76%)，其可不經進一步純化用於後續反應。步驟2 :咪唑并[2，i_b]噻唑碳醯肼（36)。向35 (4 g，2〇 mmol)於EtOH (20 mL)的攪拌後溶液中加入一水合耕（2 4 mL, 49 mmol)，反應混合物回流6小時。反應混合物經真空濃縮’所得到的殘留物在水和乙醇之間分配。有機層乾燥後經濃縮得到粗提物36 (2.1 g，約56%)，其可不經進一步純化用於後續反應。步驟3 · 4-((5-氣-2-氟-4-(2-(咪嗤并[2，l-b]嘆嗅-6-叛基）肼獄基）苯氧基）曱基）-2,2-二甲基°惡β坐-3-綾酸叔丁醋（37)。利用和實施例1相同或相似的合成步驟從中間物6和36合成中間物 37 ° 步驟 4 : 4-((5-氣-2· I -4-(5-(味唾并[2,1-b]售唆-6-基）-1，3,4-嗟二《•坐-2-基）苯氧基）甲基）-2,2-二甲基《惡哇_3_緩酸叔丁酯（38)。利用和實施例3相同或相似的合成步驟從中間物37 合成中間物38。步驟5 : 2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-°米唾并【2，1-匕][1，3]"塞唑-6-基-1，3,4-噻二唑_2_基）苯基]氧基}丙-1_醇鹽酸鹽。利用和實施例4相同或相似的合成步驟從中間物38合成本標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.6 (s，1H)，8.3 (s， 2Η), 8.2 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 5.4 (s, 1H), 4_4 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.6 (m, 1H); MS (El)對於〇16；«13〇1?^[50252，實測值425.85 (\111+)。實施例9 147312.doc -88- 201038546 ⑽-2-胺基-3-丨(5_氣_2:氟邻例2甲基丙基）苯基】]，3,4_ 嗔一唾-2-基}苯基）氧基】丙_1-醇醋酸鹽

=驟1 . (S)-4-((5•氯-2-敗-4-(2-(4-異丁基苯曱醯基）肼幾苯氧基）甲基）-2,2-二甲基噁唾_3_羧酸叔丁酯（41)。利用適 :的純口對映異構物起始材料替代外消旋混合物，巾間物39

G 可以用和中間物9類似的方法進行製備。利用和實施例2相同或相似的合成步驟從中間物39和商業可得的40合成中間物 41。

步驟2 :⑻_4_((5·氯·2_氣_4-(5-(4_異丁基苯基嘆二唑-2-基）苯氧基）曱基）_2,2_二曱基噁唑羧酸叔丁酯ο】）。利用和實施例3相同或相似的合成步驟從中間物41合成中物42。 v 驟3 . (2R)-2-胺基-3-[(5-氣-2-氟-4-{5-[4-(2-甲基丙基）苯土 1 1’3,4-嘍二唑_2-基}苯基）氧基]丙_1_醇醋酸鹽。利用和實施例4相同或相似的合成步驟從中間物42合成本標題化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.17 (m，3H)，7 98 (d 147312.d, -89 - 201038546 2H), 7.65 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 5.45 (t, 1H), 4.42 (m, 1H), 4-33 (m, 1H), 3.67 (m, 3H), 2.55 (d, 2H), 1.90 (d, 1H), 0.89 (d, 6H)。MS (El)對於C21H23ClFN3〇2S，實測值436.1 (MH+)。利用和實施例9相同或相似的合成技術，用適當的試劑代替，可製備下面的化合物。

胺基-3-{【5-氣-4-(5-(3-氣甲基乙基）氧基】苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯基]氧基丨丙^ —醇鹽酸鹽。lH NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8·25 (br s，3Η)，8 16 ⑷ m)， 8.12 (d，1Η)，7.98 (dd，1Η)，7.65 (d，1Η)，7.38 (d，1Η)，5·47 ❹ (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.44 (m5 2H), 3.70 (m, 2H), 3.59 (tn, 1H)，1.35 (d，6H); MS (El)對於 c20H2〇C12FN303S，實測值 472.1 (MH+)。 (2i?)-2-胺基-3-{[4-(5-{3-溴-4-【（l-曱基乙基）氧基]苯基}_ 1，3,4-噻二唑-2-基）-5氣-2-氟苯基】氧基丨丙-^醇鹽酸鹽。ιΗ NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 8.26 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (br s，2H)，8.02 (dd，1H)，7.65 (d，1H), 7.35 (d, 1H), 5.45 (t, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.7〇 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 〇 1.35 (d, 6H); MS (El)對於C2〇H2〇BrClFN303S，實測值516 〇 (MH+)。 (2/?)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(S-{4-[(三氟甲基）氧基】苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}丙-1_醇鹽酸鹽。iH NMR (400 MHz，DMSOO δ 8·21 (m，2H)，8·15 (d, 1H)，7.60 (d, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.08 (m, i H); MS (El)對於 Ci8Hi4ClF4N3〇3S ’ 實測值 464 0 (MH+)。 147312.doc -90- 201038546 (2i〇-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氯-4-[(三氟曱基）氧基】苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基）2-氟苯基】氧基}丙_1_醇鹽酸鹽^ lH NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 8.40 (d, 1Η), 8.19 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.12 (m，2H)，3.45 (m，2H)，3·11 (m, 1H); MS (El)對於 C18H13C12F4N303S，實測值498.0 (MH+)。 (2/?)-2-胺基-3-({4-[5-(3-溴-5-氣苯基）-1，3,4_噻二唑_2_基】_ 5-氯-2-氟苯基}氧基）丙-l-醇鹽酸鹽。1η NMR (400 MHz, DMSOO δ 8.23 (m, 4H)，8.20 (m，1H)，8.17 (m，1H)，7.68 (d, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.60 (m, 1H); MS (El)對於Ci7Hi3BrCl2FN302S，實測值491.9 (MH+)。 (2S)-2-胺基-3-{[4-(5-(3-溴-4-【（l-甲基乙基）氧基】苯基）_ 1，3,4-噻二唑-2-基）-5氣-2-氟苯基】氧基}丙-1-醇鹽酸鹽。ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ. 8.30 (br s, 3H), 8.24 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.83 (dq, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.70 (m 2H), 3.59 (m, 1H)，1.35 (d，6H); MS (El)對於 C20H20BrClFN3O3S，實測值 518.0 (MH+)。

(2i?)-2-胺基-3-{[5 -氣-2 -氟-4-(5-{4-[(l-甲基乙基）氧基】-3-(三氟甲基）苯基}_1，3,4_噻二唑-2-基）苯基]氧基}丙_1_醇醋酸鹽。1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.27 (dd，1H)，8.22 (d， 1H), 8.13 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.65 (very br s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.50 (very br s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.90 (s, 3H, AcOH), 1.34 (d, 6H); MS 147312.doc -91- 201038546 (EI)對於 C21H2〇C1F4N303S，實測值506.0 (MH+)。 (2Λ)-2-胺基-3-{[5-氣·2-氟-4-(5-{4-[(l-甲基乙基）氧基】苯

基}-1，3,4-噻二唑-2·基）苯基】氧基}丙-1_酵鹽酸鹽NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 8.22 (br s，2H)，8.14 (d，1H)，7.97 (d， 2H), 7.65 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 5.46 (br s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), \3\ (d，6H); MS (EI)對於C20H21ClFN3O3S，實測值438.1 (MH+)。 (2 S)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氣-4-【(1_甲基乙基）氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2基）-2-氟苯基1氧基}丙_1_醇鹽酸鹽。 NMR (400 MHz, DMSO〇 δ 8.24 (br s，2Η)，8.16 (d，1Η)， 8.11 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.38 (d, 1H)5 5.47 (t, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.70 (m, 2H)，3.59 (m，1H), 1.35 (d, 6H); MS (EI)對於C2〇H2〇C12FN303S，實測值472.1 (MH+)。 (2i?)-2-胺基-3-[(5-氣-4-{5-[3-氣-4-(丙氧基）苯基】-1，3,4-噻二嗤-2-基}-2-氟苯基）氧基]丙-l醇鹽酸鹽。iH NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ 8.23 (br s, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.45 (br s, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.59 (m，1H)，1_80 (m，2h)，1,02 (t, 3H)。MS (EI)對於 C20H2〇Cl2FN302S ’ 實測值472.0 (MH+)。 (2Λ)-2-胺基-3-({5-氣-4-[5-(3-氯苯基）_1，3,4_噻二唑-2-基]-2-氟苯基}氧基）丙-1-醇鹽酸鹽。1111^]^11(400 1^1^，〇]^8〇-d6) δ 8.19 (m, 4H), 8.13 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.66 (m, 3H), 147312.doc •92· 201038546

5-46 (t，1H)，4.42 (m，1H)，4.34 (m，1H)，3.68 (m，3H)。MS (El)對於 C17H14C12FN302S，實測值 414.0 (MH+)。 (2i?)-2-胺基-3_({4_[5_(3·溴_5_氟苯基卜13,4噻二唑_2基】_ 5-氣-2_氟苯基}氧基）丙醇鹽酸鹽。NMR (4〇〇 MHz， OUSO-d6) 58.24 (br s, 3H), 8.20 (d, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.99 (m，1H)，7.87 (m，1H)，7.67 (d，1H)，5.47 (t, 1H)，4.40 (m, 2H)，3.71 (m，2H)，3_60 (br s，1H); MS (El)對於 C17H13BrClF2N302S，實測值477.9 (MH+)。 (2i〇-2·胺基-3-[(5-氣-4-{5-[3-氣-4-(乙基氧基）苯基】·1，3,4-嘆二《坐-2基}-2-氟苯基）氧基】丙·醇鹽酸鹽β iH NMR (400 MHz, DMSO-^g) δ 8.27 (br s, 3H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.39 (m，2H)，4·24 (m，2H)，3.66 (m，3H)，1.40 (t，3H); MS (El)對於C19H18C12FN303S，實測值457.8 (MH+)。 (2 及)-2-胺基-3-{ [5-氯-4-(5-{3，5-二氣-4-[(1-甲基乙基）氧 q 基】苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯基]氧基}丙-1_醇鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8.2 (m, 4H)，7.8 (d， 2H), 5.4 (s, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.4 (m, 2H) 3.7 (m, 3H), 1.4 (d, . 6H); MS (El)對於 C2〇H19C13FN303S，實測值506.12 (MH+)。 • (2i?)-2-胺基-3-{[4-(5-{3-溴-5-丨(1-甲基乙基）氧基】苯基}_ 1，3,4-噻二唑-2-基）-5-氣-2-氟苯基】氧基}丙-1-醇鹽酸鹽。1Η NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8.2 (m，3Η)，7·8 (s，1Η), 7.6 (d， 1H), 7.5 (s，1H)，7.4 (s，1H)，5.4 (m，1H), 4.8 (m，1H)，4_4 (m， 2H) 3.7 (m，3H), 1.3 (d, 6H); MS (El)對於C20H20BrClFN3O3S， 147312.doc -93· 201038546 實測值 515.8 (MH+)。 (2/0-2-胺基-3-{[4-(5-{3-漠-5-[(三氟甲基）氧基]苯基}· 1，3,4-嗟二唾-2-基）-5-氣2-氟苯基】氧基}丙-1-醇鹽酸鹽。1η NMR (400 MHz, DMSO〇 δ 8.3 (s, 1Η)，8.1 (m，4Η)，8.0 (s, 1Η), 7.6 (d, 1H), 5.4 (s, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.8 (m, 3H); MS (El)對於 C】8H]3BrClF4N303S，實測值542.00 (MH+)。 (2及)-2-胺基-3-({5-氣-4-[5-(3,5-二溴苯基）-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯基}氧基）丙-l_醇鹽酸鹽。NMR (400 MHz, DMSO-Ο δ 8.3 (s, 2H), 8.2 (d, 1H), 8.1 (s，2H)，7.6 (d，1H), 7.2 (m, 1H)，5.4 (s，1H)，4.4 (m，2H) 3.7 (m，3H); MS (El)對 MCnHuBi^ClFNsC^S，實測值 535.8 (MH+)。 (2if )-2-胺基-3-{[3-氣-4-(5-{3-氣-4-【（1-甲基乙基）氧基]苯基}-1，3,4-嗟二"坐-2-基）苯基】氧基}丙-1·醇鹽酸鹽。ijj NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 8.2 (d, 1Η), 8.1 (m, 4H), 7.9 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 5.4 (t, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 1.4 (d, 6H); MS (El)對於 C2〇H2丨Cl2N3〇3S，實測值454.00 (MH+)。【5-丨5-(4-{丨(21〇-2-胺基-3-羥基丙基]氧基}_2_氣_5_氟苯基）_ 1，3,4-嗟二吐-2-基】曱基乙基）氧基]苯甲腈鹽酸鹽。ij! NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8.43 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H)， 8.24 (br s, 3H), 8.17 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 5.47 (t, 1H), 4.94 (m, 1 H), 4.40 (m, 2H), 3.68 (m, 3H), 1.37 (d, 6H); MS (El)對於C2iH2〇ClFN4〇3S ’ 實測值462.8 (MH+)。 (2i?)-2-胺基-3-{l2,6-二氯-4_(S-{3-氣-4-[(l-甲基乙基）氧基] 147312.doc • 94· 201038546 苯基）}-l，3,4-逢二唑-2-基）苯基】氧基^丙-^醇鹽酸鹽。ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-J5) δ 8.4 (br s, 3H), 8.2 (s, 2H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 5.4 (t, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.3 (m，2H), 3.8 (m，2H), 3.6 (m, 1H), 1.4 (d, 6H); MS (El)對於匸2〇112〇(^13仏〇38’實測值487.85 (^41^+)。 (2及)-2-胺基-3-{【2-氣-4-(5-{3-氣-4-[(1-甲基乙基）氧基]苯基}-1，3,4-喧二唾-2-基）-6-氟苯基]氧基}丙-1_醇鹽酸鹽。ijj NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 8.4 (br s, 3H)，8.0 (m，3H)，7.9 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 5.4 (br s, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.8 (m，2H)，3.5 (m，1H)，1.4 (d，6H); MS (El)對於 C2〇H2〇Cl2FN3〇3S ’ 實測值472.10 (MH+)。 (21?)-2-胺基-3-{[5-氣-2-象4-4-(5-{3-氟-4-[(1-甲基乙基）氧基]苯基}-l，3,4_噻二唑-2-基）苯基]氧基}丙-1_醇鹽酸鹽。1η NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 8.2 (m, 3H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 5.4 (t, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.2 (m, 2H)，3.7 (m, 3H)，1.4 (d，6H); MS (El)對於C20H2〇C1F2N303S，實測值456.15 (1\«1+)。 5-[5-(4-{[(2i?)-2-胺基-3-羥基丙基】氧基}-2-氣-5-氟苯基）-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-(氧雜環丁-3-基氧基）苯甲腈三氟醋酸鹽。1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.5 (s，1H)，8.3 (d，1H)， 8.2 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 5.6 (m, 1H), 5.4 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 3.8-3.6 (m, 3H); ]^18口1)對於(：2丨1118(：1?\4〇48，實測值476.95 (1411+)。 5-[5-(4-{[(2及)-2-胺基-3-羥基丙基】氧基}-2-氣-5-氟苯基）- 147312.doc -95- 201038546 1，3,4-噻二唑-2-基]-2-(乙基氧基）苯甲腈鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 8.45 (s，1H)，8.35 (d，1H), 8.15 (d, 1H), 7.8 (bs, -NH2, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 5.4 (m, 1H), 4.4 (m, 4H), 3.7 (m，2H), 3.5 (m, 1H), 1.4 (t，3H); MS (El)對於 C2〇H18C1FN403S，實測值449.00 (MH+)。 5-[S-(4-{[(2R)-2-胺基-3-羥基丙基]氧基}-2-氣-S-氟苯基）_ 1.3.4- 噻二唑-2-基】-2-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}苯曱腈鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 8.45 (s，1H)，8·4 (d， 1Η), 8.2 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 5.5 (m, 1H), 4.4 (m，4H)，3.7 (m，5H)，3.3 (s, 3H); MS (El)對於C21H2〇C1FN404S，實測值478.95 (]^11+)。 5-[5-(4-{[(2R)-2-胺基-3-羥基丙基】氧基}-2-氣-5-氟苯基）_ 1.3.4- 噻二唑-2-基】-2-[(l-曱基乙基）氧基】苯甲醯胺鹽酸鹽。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-i/5) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 (m, 2H) 7.8 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 1.40 (dj 6H); MS (El)對於C2IH22C1FN404S，實測值480.95 (MH+)。 5-[5-(4-{[(2i?，3i〇-2-胺基-3-羥基丁基】氧基}-2-氯-5-氣笨基）-1,3,4-噻二唑-2-基】-2-[(l-甲基乙基）氧基]苯甲腈鹽峻鹽。1H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8.40 (s，1H)，8·35-8·ι〇 (m5 5H), 7.68 d, 1H), 7.50 (d, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.95 (m 1H)，4.4 (m，2H)，3.95 (m，1H)，3.40 (m, 1H)，1.40 (d，6H) 1.23 (d, 3H); MS (El)對於 C22H22C1FN403S，實測值 477.1〇 (MH+)。 147312.doc •96· 201038546 (2i〇-2-胺基-3-[(5-氯-2-氟-4-{5-[4-(丙基氧基）笨基]-H4-嗟二嗤-2-基}苯基）氧基]丙-1-醇鹽酸鹽。4 NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 8.18 (s, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.97 (ds 2H), 7.63 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 5.44 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 0.98 (t, 3H); MS (El)對於 C2〇H21C1FN303S，實測值 438.1 (MH+)。 (2i?)_2-胺基-3·({5-氯-4-[5-(3,5-二氣苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基】-2-氟苯基}氧基）丙-1-醇鹽酸鹽。iH NMR (400 MHz, DMSO〇 δ 8.2 (d，1H)，8.1 (s，2H)，7·9 (s，1H)，7.6 (d，1H)， 7.2 (m, 2H), 5.4 (s，1H)，4,4 (m，2H) 3_7 (m，3H); MS (El)對於 C17Hi3C13FN302S，實測值 447.90 (MH+)。 (2i?)-2 -胺基-3-(5-氣-4-(5-(3,-氯-4-(氧雜環丁 ·3 -基氧基）笨基）-1，3,4-噻二唑-2_基）-2-氟苯氧基）丙-i-酵三氟醋酸鹽。】Η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.2 (m，4Η), 8·〇 (d，1Η)，7.6 (d， 1H), 7.0 (d, 1H), 5.5 (m, 2H), 5.0 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 3.8-3.6 (m, 3H); MS (El)對於C^oHuChFNsCUS，實測值485.95 (]\«1+)。 (22?)-2-胺基-3-[(5-氯-2-氣-4-{5-[4-苯基-5-(二氟甲基）_2-嗟吩基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基）氧基]丙-1-醇鹽酸鹽。1Η NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 8.30 (br s, 3Η), 8.20 (m，2Η)， 7.70 (d, 1H), 7.55 (m, 5H), 5.50 (br s, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.70 (m，2H), 3.60 (m，1H); MS (El)對於C22H16C1F4N302S2，實測值 529.7 (MH+)。實施例10 147312.doc -97- 201038546 胺基醇磷酸化的一般步驟

厂OH i^NHBoc 二噁烷中的 4MHCI , 室溫,3h

步驟1 :化合物44的合成。向如上述任何實施例所描述的製備的43 (0.54 mmol)於二噁烷（5.4 mL)的溶液中，加入 B0C2O (178.5 mg, 0.82 mmol)和 TEA (110.3 mg, 1.09 mmol)。所產生的反應混合物在室溫攪拌12小時。用LCMS分析測定完成後，反應混合物用水稀釋，用EtOAc (2x)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，在MgS04上乾燥，並過濾和濃縮。粗提物混合物可由重結晶進行純化，得到44，一般產率為75%。步驟2:化合物45的合成。用H-四峻於乙腈（3 % wt/v, 5.77 mL，2.47 mmol)的溶液處理醇44 (0.41 mmol)，並向反應混合物中加入二叔丁基二乙基亞鱗酸胺（4 1 0 mg, 1.65 mmol)。所產生的的反應混合物在室溫中攪拌2小時。用LCMS分析測定完成後，反應混合物冷卻至〇°C，並分批加入mCPBA (369.8 mg, 1.65 mmol, 77%)。反應混合物暖至室溫，並另攪拌3小 147312.doc -98- 201038546 時。用LCMS分析測定完成後’用Et0Ac稀釋反應，加入 NaHC〇3水飽和溶液。分離各相’水相進一步用Et〇Ac (2χ) 萃取。合併的有機層用MgS〇4乾燥、過濾和濃縮。所得到的粗提物油可由快速管柱層析純化，並經重結晶進一步純化得到45，一般產率為30-35%。步驟3 :化合物46的合成《將4M HC丨於二噁烷（1 mL)的溶液與磷酸酯45 (0.08 mmol)結合。所產生的的反應混合物在 ◎ 室溫攪拌3小時。用LCMS分析測定完成後，向反應混合物中加入EhO，靜置所得到的固體。移出有機層後，再一次重複本步驟。向所得到的固體中加入乙腈和水，然後凍乾得到 46’為一種鹽酸鹽’一般產率為9〇%或以上。利用與實施例10相同或相似的合成技術，並用合適的試劑代替，可製備下面的化合物。 (2R)-2-胺基·3-{[4-(5-{3-溴-4-[(1_曱基乙基）氧基I苯基卜 1，3,4-噻二唑_2_基）-5-氣-2·氟苯基】氧基}丙基二氫磷睃酯鹽 ❹ 酸鹽。lH NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 8.25 (d, 1Η)，8.17 (d， 1H)，8.02 (dd，1H)，7·65 (d，1H)，7.33 (d，1H)，4.85 (m，1H)， 4.40 (m，2H)，4.10 (m，2H)，3.81 (m，1H), 1.35 (d，6H)。 (2S)-2-胺基氯_4_(5_{3_氣_4_[(1甲基乙基）氧基】苯 • 基卜H4-噻二唑基）-2-氟笨基】氧基}丙基二氫磷酸酯鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 8.15 (dd，1H)，8.09 (m， 1H)，7.95 (d，1H), 7.69 (d，1H)，7.36 (d, 1H)，4.82 (m，1H)， 4.47 (m，1H), 4.40 (m，1H)，4.00 (m，2H)，3.79 (m，1H)，1,33 (d, 6H) 〇 147312.doc -99- 201038546 (2R)-2-胺基-3-{【5-氣-4-(5-{3-氯-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯基}-1，3,4-嗟二吐-2-基）-2-氟苯基】氧基}丙基二氫鱗酸醋鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8.17 (d，1H)，8.11 (m， 1H), 7.98 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 1.35 (d, 6H)。 (2S)-2-胺基-3-{[4-(5-{3-溴-4-[(l-曱基乙基）氧基]笨基卜 1,3,4-嘆二唾-2-基）-5 -氣-2-氟苯基]氧基}丙基二氫麟酸醋。 !H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8.25 (d，1H), 8.16 (d, 1H)， 8.02 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.40 (m, 2H)，4.16 (m，2H), 3.86 (m, 1H), 1.35 (d，6H); MS (El)對於 C2〇H21 BrClFN306PS，實測值 597.7 (MH+)。 (2S)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟- 4-(5-{6-[(l -曱基）胺基]0比咬-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基】氧基}丙基二氫磷酸酯鹽酸鹽。 !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.60 (m, 3Η), 8.17 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.82 (m，1H), 3.40 (M，1H)，1.22 (d, 6H); MS (El)對於 (：191122(：1?]^5〇5?8，實測值518.00(]^11+)。 (2S)-2-胺基-3-{【5-氣-4-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧基I 苯基}-l,3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯基】氧基}丙基二氫磷酸酯鹽酸鹽。4 NMR (400 MHz，CF3COOD) δ 8·4 (s，1H)，8.3 (d， 1H), 8.2 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.4 (m，2H), 4.1 (m，2H)，3.8 (m，1H)，1.4 (d，6H); MS (El)對於 C21H21C1FN406PS，實測值 542.90 (MH+)。

147312.doc -10(N 201038546 (lS，2S)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氯-4-[(1·甲基乙基）氧基] 苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯基】氧基}-1-甲基丙基二氫磷酸酯。NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8.12 (m，2Η)，7.95 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.52 (br s, 2H), 4.82 (m, 2H)，4.25 (m，3H), 1.40 (d, 6H)，1.22 (d，3H); MS (El)對於 C21H23CI2FN3O6PS ’ 貫測值 566· 15 (MH+)。 (lR，2R)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-(3-氯-4-[(l-甲基乙基）氧基] 苯基}·1，3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯基I氧基}-1-甲基丙基二氫磷〇酸酯。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.12 (m，2Η)，7.97 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.52 (br s, 2H), 4.82 (m, 2H)，4.27 (m，3H)，1.38 (d，6H)，1.25 (d，3H); MS (El)對於 (：211123(：1仰3〇6?8，實測值566.10 (河11+)。 (2R)-2-胺基-3-{[5-氯-2-氟-4-(5-{6-[(l-曱基）胺基]t!比啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}丙基二氫磷酸酯。^8^1) 對於(：191122〇吓乂05?8’實測值517.95(]^11+)。 q (lR，2S)-2-胺基-3-{[5-氣 _4-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧基】苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯基]氧基}-1-甲基丙基二氫磷酸酯鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz, CF3COOD) δ 8.35 (m, 2Η), 8.12 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.45 (d, 6H); MS 斤1)對於(：221123(：1?凡06?3，實測值 556.95 (1^11+)。 (lR，2S)-2-胺基-3-{[5-氯- 4-(5-{3 -氣- 4-[(l-甲基乙基）氧基] 苯基}-l，3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯基]氧基}-l-甲基丙基二氫磷酸酯鹽酸鹽。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.1 (m，2H)， 147312.doc •10卜 201038546 8.0 (d, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.6 (m, 2H), 4.4 (m，1H), 3.7 (m，1H), 1.4 (m，9H); MS (El)對於 C21H23Cl2FN3〇6PS，實測值565.85 (MH+)。 (lS，2S)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-(3-氰基-4·【(1·甲基乙基）氧基]苯基丨-1，3,4·嘆二唑-2-基）-2-氟苯基】氧基}-1-曱基丙基二氫磷酸酯鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.35 (s, 1Η), 8.27 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 1.4 (m, 9H); MS (El)對於 C22H23C1FN406PS，實測值 557.30 (MH+)。 (lS，2S)-2-胺基-3-{【5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(l-甲基乙基）胺基] 吡啶-3-基噻二唑-2-基）苯基]氧基卜1_甲基丙基二氫磷酸酯鹽酸鹽。lH NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s，1H), 8.50 (br s, 2Η), 8.22 (m，1Η)，8.15 (d, 1Η), 7.65 (d，1Η), 6.95 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.70 (m, (1H) 1.42 (d, 3H), 1.22 (d，6H); MS (El)對於 C20H24ClFN5O5PS，實測值 532.05 (MH+)。 (15,2Λ)-2-胺基-M丨5-氣-4-(5-(3-氣-4-[(l-甲基乙基）氧基] 苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯基]氧基}-1-甲基丙基二氫碟酸酯鹽酸鹽。4 NMR (400 MHz，CF3CO〇D) δ 8.2 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 5.2 (m, 1H), 4·8 (m，1H), 4.6 (m, 2H)，4.2 (m，1H)，1.6 (d，3H), 1.4 (d， 6H); MS (El)對於C2iH23Cl2FN306PS ’ 實測值 566] (MH+)。 (l/?，2S)-2-胺基-3-{【5-氣_2_氟-4-(5-(6-【（l-甲基乙基）胺基] "比啶-3-基}-1，3,4-嘍二唑-2-基）苯基】氧基}-l-曱基丙基二氫磷 147312.doc -102· 201038546 酸酯鹽酸鹽。4 NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 8.60 (m，3H)， 8.28 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.20 (m, (1H), 3.70 (m, 1H)， 1.40 (d， 3H)， 1.25 (d， 6H); MS (El)對於 C20H24CIFN5O5PS ’ 實測值 532.1 (MH+)。 (1Α2π)-2-胺基-3-{[5·氣-2-氟-4-(5-{6-[(l-曱基乙基）胺基 I »比啶-3基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}-l-甲基丙基二氫磷酸酯鹽酸鹽。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.55 (m, 3H)， 8.20 (d, 1H), 8.10 (d5 1H), 7.70 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.15 (m, (1H), 3.70 (m, 1H)，1.40 (d，3H)，1.25 (d，6H); MS (El)對於C2〇H24C1FN505PS，實測值531.95 (厘11+)。 (1Ι?，25)-2-胺基 _3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-甲基·6-[(1-甲基乙基）胺基]吼啶-4-基}-1，3,4-噻二唑）苯基]氧基}-1-甲基丙基二氫磷酸酯鹽酸鹽。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.25 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.85 (m, (1H), 2.60 (s，3H)，1.55 (d，3H)，1.35 (d，6H); MS (El)對於C21H26C1FN505PS，實測值 546.1 (MH+)。 (15,25)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2_ 甲基 _6-[(l-甲基乙基）胺基1吡啶-4-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基1氧基}-l_甲基丙基二氫磷酸酯鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.25 (d，1Η)，7.55 (d，1Η)，7.50 (s, 1Η)，7.30 (s，1Η)，4,75 (m， 1H), 4.45 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.80 (m, (1H), 2.60 (s, 3H), 147312.doc 103· 201038546 1.55 (d，3H), 1·35 (d, 6H); MS (EI)對於 c2iH26C1FN505PS，實測值 546.1 (MH+)。實施例11 (2Λ)-2-胺基-3-{【5-氣-2-氟-4-(5-{6-【(l-甲基乙基）氧基]e比啶-3-基}-1，3,4-嗟二"坐-2-基）苯基]氧基}丙_1_醇鹽酸鹽 ΟΗ

4Μ NaOH 100 °C, 12 h

步驟1 : 6-異丙氧基煙腈（48)。向0°C叔丁醇鉀（6·〇 g，54.12 mmol)於THF (200 mL)的攪拌懸浮液中加入異丙醇（4 17 mL, 54.13 mmol) ’反應混合物攪拌5分鐘。於〇°c加入化合物47 U (5.0 g，36.08 mmol) ’反應混合物在室溫攪拌2分鐘。反應混合物經真空濃縮，所得到的殘留物溶解/懸浮于水中，用 EtO Ac萃取。合併的有機層用飽和NaCl洗滌，乾燥並濃縮得到48 (5.6 g)，可用於下面的步驟。

步驟2 : 6-異丙氧基煙酸（49)。在1〇〇。(3加熱48 (4.0 g，24.6 mmol)於4 Μ含水NaOH (120 mL)的懸浮液12小時，反應混合物濃縮至乾無’重溶於水（25 mL)，並用1 N HC1酸化至pH 147312.doc -104- 201038546 5。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取，並乾燥濃縮得到49 (4·5 g)，可用於下面的步驟。步驟3 : (5)-4-((5-氣-2-氟-4-(2-(6-異丙氧基煙醯基）肼鼓基）苯氧基）甲基）-2,2-二曱基β惡岐-3-缓酸叔丁醋（5〇)。利用和實施例2相同或相似的合成步驟從化合物3 9和4 9合成間物 50。步驟4 : (*5)-4-((5-氣_2_氟-4_(5_(6-異丙氧基0比咬基）_ 0 1，3,4-嘆二峻-2-基）苯氧基）甲基）-2,2-二曱基嚼唾_3_幾酸叔丁 S旨（51)。利用和實施例3相同或相似的合成步驟從化合物5〇合成中間物51。步驟 5 : (270-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(l-甲基乙基）氧基]°比咬-3基}-1，3,4-嘆二"坐-2-基）苯基]氧基}丙-1_醇鹽酸鹽。利用和實施例4相同或相似的合成步驟從化合物51合成標題化合物。4 NMR (400 MHz, DMSO〇 δ 8.8 (s, 1H), 8.3 (m, 3H), 8.1 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 5.5 (m, Q 1H)5 5.4 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.6 (m, 1 H), 1.4 (s，6H); MS (El)對於 C19H2〇C1FN4〇3S，實測值 438.95 (MH+) 〇利用與實施例1 1相同或相似的合成技術，並用合適的試劑 ' 代替，可製備下面的化合物。 2-胺基-3-{【5-氯-2-氟-4-(5-{6-[(1_甲基乙基）氧基]D比啶-3-基}-1，3,4-嘆二唑_2_基）苯基】氧基丨丙-i醇鹽酸鹽。lfi NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 8.82 (s, 1Η), 8.43 (br s, 3H, NH3+), 8-31 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.51 147312.doc -105- 201038546 (br s，1H)，5.33 (m，1H), 4.42 (m，2H)，3.71 〇, 2H)，3.55 (m， 1H), 1.35 (d，6H); MS (El)對於 C19H2〇C1FN403S，實測值 438.90 (MH+)。 (25)-2-胺基-3-{[5-氯-2-氟-4-(5-{6-[(l_甲基乙基）氧基】η比淀-3-基}-1，3,4-嚷二°坐-2-基）苯基]氧基}丙-1_醇鹽酸鹽。1|^ NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ 8.82 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.15 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.42 (br s, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.40 (m，2H)，3_65 (m, 3H), 1_35 (d，6H); MS (El)對於 C19H2〇C1FN403S，實測值439.05 (MH+)。實施例12 2-胺基-3-{[5-氯-2-氟-4-(5-{6-[甲基（l-甲基乙基）胺基】1J比咬-3-基}-l，3,4-嗟二唾-2-基）苯基]氧基}丙_l_醇鹽酸鹽

步驟1 . 6-(異丙基（曱基）胺基）煙腈（52)。加熱47 (2.2 g， 15.88 mmol)和 N-異丙基甲胺（6.5 mL，63.51 mmol)於二。惡炫 (20 mL)的溶液至9〇°C 12小時。反應混合物真空濃縮，向殘留物中加水，然後用NaOH鹼化，水層用EtOAc萃取，乾燥 147312.doc •106· 201038546 並濃縮得到52 (2.7 g，97%)。步驟2 : 6-(異丙基（曱基）胺基）煙酸（53)。向52 (2.7 g，15 mmol)於乙醇（13·5 mL)的攪拌溶液中加入12 % KOH溶液 (13.5 mL) ’反應混合物加熱至1〇(rc3小時。反應混合物由真空痕縮。所得到的殘留物冷卻後，用飽和檸檬酸酸化至pH 4-5 °所得到的含水混合物用乙酸乙酯萃取，乾燥濃縮得到 53 (1.5 g) ’可用於下面的步驟。步驟3 : 4-((5-氯-2-氟-4-(2-(6-(異丙基（甲基）胺基）煙醯基）肼羰基）苯氧基）甲基）_2,2_二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯（54)。利用和實施例2相同或相似的合成步驟從化合物9和53合成中間物54。步驟4 : 4-((5-氯-2-氟-4-(5-(6-(異丙基（甲基）胺基）〇比啶_3_ 基）-1,3,4-噻二唑基）苯氧基）甲基）_2,2_二甲基噁唑_3_羧酸叔丁酯（55)。利用和實施例3相同或相似的合成步驟從化合物54合成中間物55。〇步驟S ·· 2·胺基-3-U5-氣-2-氟-4-(5-{6-【甲基（1_甲基乙基）胺基】吡啶_3基卜;1，3,4_噻二唑_2基）苯基】氧基}丙“醇鹽酸鹽利用和貫施例4相同或相似的合成步驟從化合物55合成本標題化合物。]H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8.7 (s，1H)， 8.1 (m，4Η)，7.6 (d，1Η)，6.8 (d，1Η)，5.0 (m，1Η)，4.4 (m， 2H)’ 3.6 (m，3H)，2.9 (s，3H)，1.2 (d，6H); MS (El)對於 C2〇h23cifn5o2s，實測值452 10 (MH+)。實施例13 2-胺基-3-{【5-氯-2-氟_4_(5_{2_【甲基（1_甲基乙基）胺基】11比咬_ 147312.doc 201038546 4-基）-l，3,4-噻二唑-2-基）苯基】氧基}丙-1·醇鹽酸鹽

步驟1 : 2-(異丙基（甲基）胺基）異煙腈（57)。在封閉管中加熱56 (3.0 g，22 mmol)、N-異丙基曱基胺（13 9 mL, ι29 mmol)和EtsN (3.6 mL, 26 mmol)的混合物至9〇。〇48小時。反應混合物真空濃縮至乾燥，向殘留物中加水。含水混合物用 EtOAc萃取，在NaeCU上乾燥，濃縮，用管柱層析純化得到 57 (2.6 g，70%)。步驟2 : 2-(異丙基（曱基）胺基）異煙酸（58)。向57 (2.6 g， 14.86 mmol)於乙醇（13.5 mL)的授拌溶液中加入m koh溶液（13.5 mL) ’反應混合物加熱至i〇(rC3小時。反應混合物由真空濃縮、冷卻後，用飽和檸檬酸酸化至pH 4-5，含水酸混合物用乙酸乙酯萃取，乾燥濃縮得到58 (丨4 g，48 3%)。步驟3 : 4-((5-氣-2-氟-4-(2-(2-(異丙基（甲基）胺基）異煙醯基）肼叛基）苯氧基）甲基）-2,2-二甲基噁唑_3_羧酸叔丁酿 (59)。利用和實施例2相同或相似的合成步驟從化合物9和58 147312.doc -108- 201038546 合成中間物59。步驟4 : ($)-4-((5-氣-2-氟-4-(5-(2-(異丙基（曱基）胺基）°比啶-4-基）-1,3,4-噻二唑-2-基）苯氧基）甲基）-2,2-二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯（60)。利用和實施例3相同或相似的合成步驟從化合物59合成中間物60。步驟5 : 2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-[甲基（1-甲基乙基）胺基】吡啶-4-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基】氧基}丙-1-醇鹽酸

鹽。利用和實施例4相同或相似的合成步驟從化合物60合成本標題化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 8.3-8.1 (m， 5Η), 7.7 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.5-4.3 (m, 2H), 3.8-3.6 (m，3H), 2.9 (s，3H), 1.2 (d，6H); MS (El)對於 C20H23ClFN5O2S，實測值452.20 (MH+)。實施例14 (2R)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-(3-氯-4-[(l-甲基乙基）胺基】苯基}_ 1，3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇鹽酸鹽

147312.doc -109- 201038546

HCI

OH nh2hci 步驟1 : 3-氯-4-(異丙基胺基）苯甲腈（62)。在80°c于封閉管中加熱異丙胺（50 mL)、61 (5.0 g，32.15 mmol)和 Et3N (5.4 mL，3 8 · 57 mmol)的反應混合物。然後冷卻反應混合物並用水稀釋。水層用乙酸乙酯萃取。有機層乾燥濃縮得到62 (6 〇 g) ’為一種無色油’可用於下面的步驟。步驟2 : 4-(烯丙基（異丙基）胺基）氯苯甲腈（63)。向62 (5.5 g，28.25 mmol)於 DMF (110 mL)的冰冷溶液中加入 NaH 〇 (1 ·24 g, 3 1.07 mmol)，反應混合物在相同溫度中授拌％分鐘。加入婦丙基溴（4.1 g，33.90 mmol)，在相同溫度中進一步攪拌反應15分鐘，隨後在〇它攪拌15分鐘用冰終止，所得到的含水混合物用EtOAc萃取。有機層乾燥、濃縮，用管柱層析純化得到63，為一種無色油（6.53 g，98%)。步驟3 : 4-(烯丙基（異丙基）胺基卜3_氯苯甲酸（64)。向63 (6.3 g，26.84 mmol)於乙醇（32 mL)的攪拌後溶液中加入1〇% 含水KOH溶液（63 mL)，反應混合物回流4小時。反應混合物由真空濃縮，所得到的殘留物用檸檬酸酸溶液中和至5。水相用乙酸乙酯萃取。有機層乾燥、濃縮得到半固體化合物，用醚（50 mLx2)洗滌。合併的醚層濃縮得到64 (3 7 g, 54°/〇)，為一種淡黃色油’可用於下面的步驟。步驟4 : 05)-4-((4-(2-(4-(烯丙基（異丙基）胺基）_3_氣苯甲醯基）肼羰基）-5-氣-2-氟苯氧基）甲基）_2,2_二甲基噁唑_3羧酸叔丁酯（65) »利用和實施例2相同或相似的合成步驟從化合 147312.doc •110· 201038546 物39和64合成中間物65。步驟5:(扑4-((4_(S_(4-(稀丙基（異丙基）胺基）-3-氣苯基）_ 基）-5-氣氣笨氧基）甲基）_2,2_二甲基噁唾-3-羧酸叔丁醋（66)。利用和實施例3相同或相似的合成步㈣化合物65合成中間物66。步驟6 :阶4-((5-氣-4-(5_(3_氣_4_(異丙基胺基）苯基） -嘆二嗅-2-基）-2-氟苯氧基）甲基）_2,2二甲基噁唾_3_叛酸叔〇丁醋（67)。向 66 (1.7 g，2.78 mm〇1)、M 二甲基巴比妥酸（1 3 g，8.33 mmol)、Pd(OAc)2 (0.624 g，2.78 mmol)和 TPP (0.73 g， 2·78 mmol)於乙醇的攪拌後溶液中吹入氬氣2〇分鐘，然後加熱至60 C 2小時。冷卻後反應混合物經矽藻土過濾並濃縮過濾物。向得到的殘留物中加入水，含水混合物用乙酸乙酯萃取。有機層乾燥、濃縮並經管柱層析純化得到67 ( 1 . 1 g 68.7%) 〇步驟 7 . (2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氣-4-[(l -甲基乙基） Q 胺基】苯基卜L3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯基】氧基丨丙-^醇鹽酸鹽。利用和實施例4相同或相似的合成步驟從化合物67合成本標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-O δ 8.2 (m，3H)， 7 9 (s，1H)，7.8 (d，1H)，7.6 (d，1H)，6.9 (d, 1H)，5.5 (d，1H)， • 5.4 (m，1H)，4.4 (m, 2H)，3.7 (m，4H)，1.2 (d，6H); MS (El)對於匚2。!121(：12?>14〇28，實測值471.15(]^11+)。利用與實施例14相同或相似的合成技術’並用合適的試劑代替’可製備下面的化合物。 (2A-2-胺基_3_{[5_氣_4_(5_{3_氣_4·[(1·甲基乙基）胺基]苯 147312.doc • 111· 201038546 基}-1，3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯基】氧基}丙-1_醇鹽酸鹽。1Η NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 8.12 (m, 4Η), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.4 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.7 (m, 4H), 1.2 (d, 6H); MS (El)對於 C20H21Cl2FN4O2S，實測值 471_15 (MH+)。實施例15 2-胺基- 3-{[5 -氯-2-氟- 4-(5-{6-[(l-曱基乙基）胺基]〇比唆-3-基}-1，3,4·噻二唑-2-基）苯基]氧基}丙-1-醇鹽酸鹽

步驟1 : 6-(異丙基胺基）煙腈（68)。在80°C于封閉管中加熱異丙胺（15.4 mL，180.4 mmol)和 47 (5.0 g，36.2 mmol)的混合物12小時。然後冷卻反應混合物並濃縮。向殘留物中加入水’所得到的含水混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和 NaCl洗條' 乾燥濃縮得到68 (4.74 g, 81 %)，為一種無色油，可用於下面的步驟。 147312.doc -112- 201038546 步驟2 : 6-(烯丙基（異丙基）胺基）煙腈（69)。向68 (4.55 g, 28.26 mmol)於DMF (110 mL)的冰冷溶液中加入NaI1 (1.24 g, 3 1.07 mmol) ’反應混合物在相同溫度中攪拌3〇分鐘。隨後 • 加入烯丙基溴（4·1 §，33.90 mmol) ’進一步在相同溫度攪拌反應2小時。然後反應混合物在〇它攪拌15分鐘用冰終止反應混合物，然後進一步用#檬酸溶液中和。然後所得到的含水混合物用EtOAc萃取、乾燥、濃縮得到69 (5 〇 g，88%)，可用於下面的步驟。〇步驟3: 6_(稀丙基（異丙基）胺基）煙酸（70)。向69 (5 38 g， 26.77 mm〇l)於EtOH (32 mL)的攪拌後溶液中加入1〇〇/。koh 溶液（63 mL)，反應混合物回流4小時。反應混合物由真空濃細’所得到的殘留物用擰檬酸酸溶液中和至pH 5。含水混合物用乙酸乙酯萃取，有機層乾燥、濃縮用戊烷洗滌後得到7〇 (4·2 g，71.3%)，為一種白色固體。步驟4 : 4-((4-(2-(6-(稀丙基（異丙基）胺基）煙醯基）肼羰基）_ 〇 5氣氟笨氧基）曱基）-2,2-二甲基噁唑_3_羧酸叔丁酯（71)。利用和實施例2相同或相似的合成步驟從化合物9和7〇合成中間物71。步驟S :⑻-4-((5-氯-2-氟-4-(5-(6-(異丙基胺基）吼啶_3基）_ ' 认4·嚷二唾-2_基）苯氧基）曱基）々，2-二甲基噁啥_3_叛酸叔丁酯（72)。利用和實施例3相同或相似的合成步驟從化合物7ι 合成中間物72。步驟6 .⑷-4-((5-氣-2-氟-4-(5-(6-(異丙基胺基）π比咬_3基）_ 1，3,4-嚷一唾_2_基）苯氧基）甲基）_2,2二甲基鳴n缓酸叔丁 147312.doc -113· 201038546 酯（73)。向 72 (1.1 g，1.78 mmol)、1，3 二甲基巴比妥酸（1.1 g， 5.3 mmol)、Pd(OAc)2 (0.39 g，1.78 mmol)和 ΤΡΡ(0·47 g, 1.78 mmol)於乙醇（15 mL)的攪拌後溶液中吹入氬氣20分鐘。然後加熱至85°C 12小時。冷卻後反應混合物經矽藻土過濾並濃縮過濾物。得到的殘留物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。有機層乾燥、濃縮並經管柱層析純化得到73 (0.8 g)。步驟7 : 2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(l-甲基乙基）胺基】咐咬-3基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基I氧基}丙-1·醇鹽酸鹽。利用和實施例4相同或相似的合成步驟從化合物73合成本標題f》化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8.6 (s，1H), 8.2 (m， 3H), 8.0 (d，1H)，7.6 (d，1H)，7.4 (s，1H)，6.6 (d，1H), 4.4 (m， 4H)，3.6 (m，3H)，1·2 (d，6H); MS (El)對於 C19H21C1FN502S，實測值438.15 (MH+)。利用與實施例1 5相同或相似的合成技術，並用合適的試劑代替，可製備下面的化合物。 (2及)-2-胺基-3-{【5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(l-甲基乙基）胺基]n比 # λ 啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}丙-1_醇鹽酸鹽。4*/ NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.6 (s, 1H), 8.3 (bs, 3H), 8.2 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 3.8 (m, 3H)，3.6 (m，1H), 1.2 (d, 6H); MS (El)對於〇1^21(：1?>15028，實測值438.25 (1^11+)。 (25)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(1·曱基乙基）胺基】n比啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基】氧基}丙-1_醇鹽酸鹽。111 NMR (400 MHz, DMSO-c/5) δ 8.6 (s, 1H), 8.4 (bs, -NH2, 2H), 147312.doc -114· 201038546 8.2 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.6 (ms 1H), 1-2 (m，6H); MS (El)對於 C19H21C1FN502S，實測值 438.00 (MH+)。

(2/?，3<S)-3-胺基-4-{[5-氣-2·氟-4-(5-{6-【(l-甲基乙基）胺基】。比啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}丁 -2-醇鹽酸鹽。 ^NMR (400 MHz, DMSO-(/5) δ 8.6 (s, 1Η), B.l (m, 2H), B.O (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 6.7 (d5 1H), 4.5-3.8 (m, 4H)，3.5 (m，1H)，1.2 (m，9H); MS (El)對於C20H23ClFN5O2S ’ 實測值452.05 (厘1€+)。 (25,35)-3-胺基-4-{【5-氯-2-氟-4-(5-{6-[(l-甲基乙基）胺基] 吡啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基】氧基}丁-2-醇鹽酸鹽。1!^ NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.6 (s，1H)，8.2-8.0 (m，4H)，7.6 (d, 1H)，6.6 (d, 1H)，4.4 (m, 2H)，4.1 (m，1H)，3·9 (m，1H)， 3.4 (m，2H)，1.2 (m，9H); MS (El)對於 C2〇H23C1FN502S，實測值451.95 (]^+)。 (2S，3i?)-3_ 胺基-4-{[5-氣-2-氟-4_(5-{6·[(1_曱基乙基）胺基】吡啶_3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基）苯基1氧基} 丁 -2-醇鹽酸鹽。 'HNMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.6 (s, 1Η), 8.3 (m, 3H), 8.2 (m，1H)，8.1 (d，1H)，7.7 (d，1H)，6.9 (m，1H), 4,5 (m, 1H)， 4.3 (m，1H)，4.2 (m，1H)，4.0 〇，1H)，3.7 (m，1H), 3.5 (m， 1H)，1.2 (m，9H); MS (El)對於 C2〇H23C1FN5〇2S ’ 實測值 452.05 (MH+)。 (2Λ，3Ι?)-3-胺基-4-{[5-氯-2-氟-4-(5-{6-[(l-甲基乙基）胺基】 147312.doc -115· 201038546 吡啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}丁-2-醇鹽酸鹽。1Η NMR (400 MHz, D2〇) δ 8.2 (s, 1Η), 8.0 (m, 1H), 7.7 (d5 1H), 7.3 (d, 1H), 6.8 (d，1H), 4.3 (m，2H), 4_0 (m, 1H)，3.7 (m， 1H)，3.5 (m, 1H)，1.3 (d，3H)，1.1 (d, 6H); MS (El)對於 C20H23ClFN5O2S，實測值452.10 (MH+)。實施例16 (2i?，3S)-3-胺基-4-{[5-氣-4-(5-{S-氣-6-[(l-甲基乙基）胺基]〇比啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯基]氧基}丁-2-醇鹽酸鹽

步驟1 : 5氣-6-(異丙基胺基）煙酸甲酯（75)。在100。(：於密封谷器中擅:拌5,6二氯煙酸甲醋74 (6.0 g，15.2 mmol)和異丙胺（30 mL，60.6 mmol)的混合物14小時。冷卻反應混合物至室溫並濃縮。用乙酸乙酯溶解殘留物並用水、飽和N aCl洗滌，在NhSO4上乾燥，濃縮’用管柱層析純化得到75 (4.4 g， 65.9%)。 147312.doc -116- 201038546 步驟2 : 6-(烯丙基（異丙基）胺基）-5-氣煙酸曱酯（76)。向75 (4.4 g，19.29 mmol)於 DMF (40 mL)的冰冷溶液中加入 NaH (0.84 g，21.12 mmol) ’反應混合物在相同溫度攪拌3〇分鐘。加入烯丙基漠（2 mL，23.04 mmol)’進一步在相同溫度授摔反應15分鐘’在室溫攪拌2小時。然後在〇。〇攪拌15分鐘用冰終止反應混合物，然後進一步用檸檬酸溶液中和反應Q然後所得到的含水混合物用EtOAc萃取、乾燥、濃縮得到76 (5 g)，可用於下面的步驟。〇步驟3 : 6-(烯丙基（異丙基）胺基）-5-氯煙酸（77)。向76 (5 〇 g，18.6 mmol)於THF (15 mL)和水（15 ml)的攪拌後溶液中加入LiOH (3.1 g，74 mmol) ’反應混合物在室溫授拌I〗小時。濃縮反應混合物’所得到的殘留物用檸檬酸溶液酸化至pH 5。含水混合物用EtOAc萃取，乾燥濃縮得到77 (4 2琶 88.7%)，可用於下面的步驟。步驟4:(仏5及)-4-((4-(2-(6-(稀丙基（異丙基）胺基）5•氯煙〇醯基）肼羰基）_5·氣-2-氟苯氧基）甲基）-2,2,5_三甲基噁唑_3_羧酸叔丁酯（79)。利用適當的純的對映異構起始材料替代外消旋混合物，中間物78可以用和中間物9類似的方法製備。利用和實施例2相同或相似的合成步驟從中間物77和78合成中間物79。步驟5 : (4⑽)_4_((4_(5_(6_(稀丙基（異丙基）胺基氯呢甲基-惡唾-3-缓酸叔丁_。利用和實施例3相同或相似的合成步驟從中間物79合成中間物80。 147312.doc •117- 201038546 步驟6 : (45,5心-4-((5-氯-4-(5-(5-氯-6-(異丙基胺基）〇比啶_ 3-基）-1，3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯氧基）曱基）-2,2,5-三甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯（81)。向 80 (L2 g, 1.8 mmol)、1，3二甲基巴比妥酸（1，1 g，7.2 mmol)和 TPP (0.47 g，1.8 mmol)於乙醇（10 mL)的搜拌後溶液中吹入氬氣20分鐘，然後加入pd(〇Ac)2 (0.4 g，1.8 mmol)，再吹入氬氣15分鐘。反應混合物加熱至 8 5 C 12小時。冷卻至室溫’反應混合物濃縮並經管柱層析純化得到 81 (0.4 g, 3 5.4%)。步驟 7 : (2J?，3S)-3-胺基-4-{[5-氣-4-(5-{5-氣-6-[(l-曱基乙〇基）胺基】吡啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2·基）-2·氟苯基】氧基}丁-2- 醇鹽酸鹽。利用和實施例4相同或相似的合成步驟從中間物 81 合成本標題化合物。NMR (400 MHz，DMSO-O δ 8.7 (s, 1H), 8.2 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.3 (m，2H), 4.0 (m，1H)，1.2 (m，9H); MS (El)對於〇2〇1122(^12?1^5028，實測值485.95 (1^11+)。利用與實施例16相同或相似的合成技術，並用合適的試劑

I J 代替，可製備下面的化合物。 (2Λ)-2-胺基-3-{[S-氣-4-(5-{5-氣-6-【（l-甲基乙基）胺基]咐· 啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯基】氧基}丙-1-醇鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8.7 (s, 1H)，8.2 (m，5H)， 7.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.4 (br s, 1H), 4.4 (m, 3H), 3.7 (m, 3H)，1_2 (m，6H); MS (El)對於 C19H2〇C12FN502S，實測值 471.95 (MH+)。實施例17 147312.doc • 118- 201038546 5-[5-(4-{[(2R，3S)-2-胺基-3-羥基丁基】氧基}-2-氯-5-氟苯基）-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-[(1-曱基乙基）氧基】苯曱腈鹽酸鹽

步驟1 : 4-羥基-3-碘苯甲酸甲酯（83)。向在65 °C加熱的4-羥基苯甲酸甲酯82 (20 g，132 mmol)於AcOH (100 mL)的攪拌後溶液中逐滴加入含IC1 (21.3g, 7.0 mL, 132 mmol)的AcOH (25 mL)，持續40分鐘以上。反應混合物在65°C進一步攪拌8 Ο 小時，然後在室溫另攪拌16小時。沉澱產物經過濾分離，用水洗滌，真空乾燥得到83 (20 g, 55%)，為白色固體。步驟2 : 3-氰基-4-羥基苯甲酸甲酯（84)。向83 (12 g，44 mmol)於DMF (60 mL)的授拌後溶液中加入CuCN (4.4 g, 48 mmol)和NaCN (0.24 g，4.8 mmol)，所得的混合物加熱至105 °C 18小時。冷卻反應混合物至室溫，任何沉澱產物經過濾去除，用乙酸乙酯洗滌。合併的有機物用水（200 mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取，在Na2S04上乾燥，濃縮得到84 (6.2 g， 147312.doc -119- 201038546 80%)，為淺黃色固體。步驟3 : 3-氰基-4-異丙氧基苯甲酸甲酯（85)。向料（6 2 g， 34 mmol)於DMF (25 mL)的攪拌後溶液中加入2_溪丙烷（634 g’ 52 mmol)和 K2C03 (14 g，1〇3 mm〇i)e 反應混合物加熱至 90°C14小時。冷卻至室溫後，反應混合物用水（2〇〇瓜“稀釋’用DCM萃取。合併的有機層在Na2S〇4上乾燥，濃縮並經管柱層析純化後得到85 (7.0 g，91%)，為稠油。步驟4 : 3-氰基-4-異丙氧基苯甲酸（86)。向衫（7 〇 g，315 mm〇1)於乙醇（30 mL)和THF (3〇叫的混合物的授掉後溶液中加入2 Μ氫氧化納（20 mL，4! _〇1)，所得到的混合物在室溫攪拌4小時。真空濃縮反應混合物，殘留物用水(ι〇〇… 稀釋，用2 N HC1酸化。所得到的含水混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和NaC1洗滌，在⑽抓上乾燥。然後粗提物化合物在含的已燒中㈣，過據並乾燥得到％ (6g，92 %)，為灰白色固體。步驟5 : (4心氣-4_(2_(3_氛基_4_異丙氧基苯甲酿基）賴基）_2-氟苯氧基）甲基）-2,2,5_三甲基嚼唾领酸叔丁醋（88)。利用適當的純的對映異構起始材料替代外消旋混合物’中間物87可U和中間物9類似的方法進行製備。利用和實施例2相同或相似的合成步驟從中間物衫和”合成中間物88。步驟6 : (4冬((5-氣邻_(3_氰基_4異丙氧基苯基 H4H-2·基）·2-氟苯氧基）甲基）_2,2，s三甲基通唾_3 酸叔丁醋(…利用和實施例3相同或相似的合成步驟從 147312.doc -120· 201038546 間物88合成中間物89。步驟7 : 5-[5-(4-{[(2R，3S)-2-胺基-3-羥基丁基】氧基卜2_氣_ 5-氟笨基）-1，3,4-嗟二唾-2-基】-2-[(l-甲基乙基）氧基j苯甲腈鹽酸鹽。利用和實施例4相同或相似的合成步驟從中間物89 合成本標題化合物。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.45 (m, 1H), 8.4-8.3 (m, 3H), 8.2 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 5.5 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.0 (m, 1H)，3.5 (m，1H)，1.4 (m，6H)，1.2 (m，3H); MS (El)對於〇22]«22(：吓1^4〇38，實測值477.25 (]\411+)。利用與實施例17相同或相似的合成技術，並用合適的試劑代替，可製備下面的化合物。 (2&3及)-3-胺基-4-{[5-氣-4-(5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基）氧基I 苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯基]氧基}丁_2-醇鹽酸鹽。1Η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.30 (br s, 3Η)，8.20 (m，2Η), 8.00 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.50 (br , 1H), 4.90 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.40 (d, 6H), 1.25 (d, 3H); MS (El)對於C21H22C12FN303S，實測值486.15 (1^11+)。 (25^35)-3-胺基-4-{[5-氣-4-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基）氧基】苯基}-l，3,4-嘆二也-2-基）-2-氟苯基】氧基}丁-2_醇鹽酸鹽。1η NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 8.35 (br s, 3H), 8.10 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.60 (br , 1H), 4.85 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.40 (d, 6H)，1.25 (d，3H); MS (El)對於 C21H22C12FN303S，實測值 147312.doc -121- 201038546 486.15 (MH+)。 (2/?，3*5)-3-胺基-4-{[5-氣-4-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基）氧基] 苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯基]氧基}丁-2-醇鹽酸鹽^ NMR (400 MHz, DMSO-J6) 8.30 (br s, 3H), 8.15 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.45 (br , 1H), 4.85 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.40 (d, 6H), 1.25 (d，3H); MS (El)對於 C21H22C12FN303S，實測值486.15 (\111+)。 (2i?，3i〇-3-胺基-4-{[5-氣-4-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基）氧基】〇苯基}-l，3,4 -嗟二°坐-2 -基）-2 -氟苯基]氧基}丁-2 -醇鹽酸鹽。1η NMR (400 MHz, DMSO-Jd) δ 8.25 (br s, 3H), 8.15 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.65 (d5 1H), 7.40 (d, 1H), 5.60 (br , 1H), 4.85 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.40 (d, 6H)，1.25 (d, 3H); MS (El)對於 C21H22C12FN303S，實測值 486.15 (MH+)。

5-[5-(4-{[(2S，3R)-2-胺基-3-羥基丁基]氧基卜2-氣-5-氟笨基）-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[(1-甲基乙基）氧基]苯甲腈鹽酸U 鹽。1HNMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8.4 (s，1Η)，8.3 (d，1Η)， 8.2 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 5.5 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 1.4 (d，6H), 1·2 (d，3H); MS (El)對於 C22H22C1FN403S，實測值 476.95 (MH+)。 5-[5-(4-{[(2S，3S)-2-胺基-3-羥基丁基]氧基}-2·氣·5-氟笨基）-1，3,4-嗟二吐-2 -基]-2-[(1-甲基乙基）氧基]苯甲腈鹽暖 147312.doc •122· 201038546 鹽。1H NMR (400 MHz，DMSO-Α) δ 8.4 (s，1H)，8.3 (d, 1H)， 8.1 (m，3H)，7.7 (d，1H)，7.5 (d，1H)，5.6 (m, 1H)，4.9 (m， 1H)，4.4 (m，2H)，4.0 (m，1H)，1.4 (d，6H)，1.2 (d，3H); MS (El)對於C22H22C1FN403S ,實測值476.95 (MH+)。 (2Λ，35)-3·胺基-4-{[5-氯-2-氟-4-(5-{3-甲基-4-【(l-甲基乙基）氧基】苯基}-l，3,4-噻二唑-2-基）苯基】氧基} 丁 ·2·醇鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.35 (br s, 3Η)，8.15 (d， 1H)，7.85 (m，2H)，7.70 (d，1H)，7.15 (d，1H)，4.75 (m，1H)， 4.50 (m，1H)，4.35 (m，1H)，4.05 (m，2H)，3.5 (m，1H)，2.20 (s，3H)，1.35 (m，6H)，1.25 (m, 3H); MS (El)對於C22H25C1FN303S，實測值466.10 (]\111+)。 (25^35)-3-胺基-4-{[5-氣-2-襄-4-(5-{3-甲基甲基乙基）氧基]苯基}-l，3,4-嘆二唾-2-基）苯基]氧基}丁-2-醇鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz, DMSO〇 δ 8.30 (br s，3H)，8.15 (d， 1H), 7.85 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.35 (m，6H)，1.25 (m, 3H); MS (El)對於 0：221125(：1?；^3〇38，實測值466.10 (]\411+)。實施例18 (2只，38)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-[(1-甲基乙基）胺基]»比咬-4-基}-1，3,4-嗟二唾-2-基）苯基】氧基丨丁 _2_醇鹽酸鹽

147312.doc • 123 - 201038546

步驟l: 2-(異丙基胺基）異煙腈（90)。在密封管中於9〇t： η 加熱 56 (4_5 g，32.4 mmol)和異丙胺（20 mL, 327 _〇1)的混合物48小時。真空濃縮反應混合物，向殘留物中加入水，所得到的含水混合物用EtOAc萃取’在Na2S〇4上乾燥，濃縮，經管柱層析純化後得到90 (1.6 g，30.8%)。步驟2 : 2-(烯丙基（異丙基）胺基）異煙腈（91)。向9〇 (i 6 g， 9.93 mmol)於 DMF (110 mL)的冰冷溶液中加入NaH (〇 262 g， 10.93 mm〇l) ’反應混合物在相同溫度中攪拌3〇分鐘。加入烯丙基溴（1.5 g，12.4 mmol)’進一步在同溫度中授拌15分D 雀里’然後在0 C攪拌1 5分鐘’用冰終止反應。所得到的含水混合物用檸檬酸溶液中和，用EtOAc萃取、乾燥並濃縮，用管柱層析純化得到91，為無色油（1.6 g, 80%)。步驟3 : 2-(稀丙基（異丙基）胺基）異煙酸（92)。向91 (1 6 g 7.96 mm〇i)於Et0H (10 mL)的攪拌後溶液中加入l〇 %〖OH (16 mL) ’反應混合物回流12小時。反應混合物由真空淨縮’所得到的殘留物用檸檬酸溶液中和至pH 5。水層用乙酸 H73l2.doc -124- 201038546 乙酯萃取，乾燥並濃縮得到半固體化合物，此化合物用醚洗滌。醚層濃縮得到92 (1.2 g，68%)，為一種淡黃色油，可用於下面的步驟。步驟4 : (45,5/0-(4-(2-(2-(烯丙基（異丙基）胺基）異煙醯基）肼羰基）-5-氣-2-氟苯氧基）甲基）_2,2,5_三甲基噁唑_3_羧酸叔丁酯（93)。利用和實施例2相同或相似的合成步驟從中間物 78和92合成中間物93。 ◎ 步驟4: (4夂Si?)-4-((4-(5-(2-(浠丙基（異丙基）胺基）吡啶_4· 基）-1，3,4-噻二唑_2_基）-5-氣-2-氟苯氧基）甲基）-2,2，S-三甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯（94)。利用和實施例3相同或相似的合成步驟從中間物93合成中間物94。步驟5 : (4<S，5及)-4-((5-氣-2-氟-4-(5-(2-(異丙基胺基）β比啶_ 4-基）-1，3,4-噻二唑_2_基）苯氧基）曱基）_2,2,5_三甲基噁唑_3_ 羧酸叔丁酯（95)。向94 (0.6 g, 0.95 mmol)、1,3二甲基巴比妥酸（0.591 g，3.79 mmol)、Pd(OAc)2 (0.213 g，0.95 mm〇i)和 ❹ TPP (0.249 g，〇_95 mmol)於乙醇（5 mL)的攪拌後溶液中吹入氬氣20分鐘，然後在85r加熱12小時。然後冷卻後反應混合物’經石夕藻土過濾並濃縮。向得到的殘留物中加入水，含水混合物用乙酸乙酯萃取、乾燥、濃縮並經管柱層析純化得到 95 (0.5 g，88.9%) 〇步驟6 : (2 及，35>3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-[(l_甲基乙基）胺基】吼咬-4_基卜H4·嗔二唾_2_基）苯基]氧基）丁_2醇鹽酸鹽°利用和實施例4相同或相似的合成步驟從中間物95合成本標題化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.3- 8.1 147312.doc -125- 201038546 (m，4 H)，7.7 (d，1H)，7.3 (m，1H)，7.2 (m，1H)，4.5 (m，1H)， 4.3 (m，2H)，4.1 (m，2H)，3.5 (m，1H)，1·2 (m, 9H); MS (El)對於c2〇h23cifn5o2s，實測值452.00 (MH+)。利用與實施例18相同或相似的合成技術’並用合適的試劑代替，可製備下面的化合物。 (2»S，3S)-3 -胺基-4-{【5 -氣_2 -乳- 4-(5-{2-[(l -曱基乙基）胺基】吡啶-4-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基】氧基}丁-2-醇鹽酸鹽。厘8卩1)對於(：2()1123(：1?乂〇28，實測值452.05 (]^^+)。實施例19 (2/?，3*5)-3-胺基-4-{[5-氣-2-鼠-4-(5-{2-甲基-6-[(1-曱基乙基）胺基]吡啶_4，基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基} 丁-2-醇鹽酸鹽

步驟1 : 2-氣-6-曱基異煙酸乙酯（97)。在〇。〇向96 (7.0 g， 40.79 mmol)於乙醇（70 mL)的攪拌後溶液中逐滴加入濃 H2S〇4 (2 mL) ’然後在80。(3加熱12小時。冷卻反應混合物至室溫並真空乾燥。所得到殘留用乙酸乙酯稀釋，用水、碳酸 147312.doc -126- 201038546 氫鈉溶液、飽和NaCl洗滌。有機層在無水NaJ 04上乾燥並濃縮得到97 (7 g，86%)，為白色固體。步驟2 : 2-(異丙基胺基）-6-甲基異煙酸乙酯（98)。向_ 97 (5.0 g，25.1 mmol)於乾的二噁烷（1〇〇 mL)的攪拌後溶液中加入 Cs2C03 (24.5 g，75.3 mmol)和異丙胺（12.6 mL，8 8 150.01 mm〇l)，混合物除氣並保存在氮氣中，並加入 Xantphos (4.36 g，7.53 mmol)和醋酸 pd(n) (i .12 g，5〇2 〇 mmol)。反應混合物在密閉容器中在85<t攪拌14小時。冷卻反應混合物至室溫，過濾並濃縮。粗提物化合物經管柱層析純化後得到酯98 (1.2 g, 21%)。步驟3 : 2-(異丙基胺基）-6·甲基異煙酸（99)。在75t加熱98 (〇.5 g，2.2 mmol)於濃HC1 (20 mL)的攪拌後溶液8小時，然後冷卻至室溫並濃縮。所得到的殘留物高真空乾燥，用乙酸乙酯稀釋，用水、碳酸氫鈉溶液、飽和NaC1洗滌。有機層在無 KNajO4上乾燥，用戊烧和二乙醚洗條，然後與曱苯共蒸餘 Q 得到99 (0·45 g，77%)，為一種鹽酸鹽。步驟4 :(仏，5外4-((5-氣-2-氟_4-(2-(2_(異丙基胺基）_6_甲基異煙酿基）肼幾基）苯氧基）甲基）·2,2,5-三甲基嗔唾•酸叔丁醋（100)。利用和實施例2相同或相似的合成步驟從中間 -物78和99合成中間物1〇〇。步驟 5 . (41510-4-((5-氣-2-氟 _4_(5-(2-(異丙基胺基）·6_ 甲基η比咬I基基）苯氧基）甲基）_2,2，s_三甲基喔唾-3-缓酸叔丁醋（1〇1)。利用和實施例3相同或相似的步驟從中間物100合成中間物101。 147312.doc •127· 201038546 步驟 6 : (2JR，3S)-3-胺基-4-{[5·氯-2-氟-4-(5-{2-甲基-6-【（l-甲基乙基）胺基]吡啶-4-基}-1,3,4-噻二唑-2-基）苯基】氧基}丁_ 2-醇鹽酸鹽。利用和實施例4相同或相似的合成步驟從中間物101合成本標題化合物。iHNMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8.3 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 1.4 (m, 9H); MS (El)對於C21H25C1FN502S，實測值466.05 (MH+)。利用與實施例19相同或相似的合成技術，並用合適的試劑代替，可製備下面的化合物。 (251，35>)-3-胺基-4-{[5-氯-2-氣-4-(5-{2-曱基-6-[(1-甲基乙基）胺基丨°比啶-4-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}丁_2_醇鹽酸鹽。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.25 (d, 1H)，7.55 (d, 1H), 7.50 (s，1H)，7.30 (s, 1H)，4.40 (m，2H)，4.10 (m, 2H)， 3.50 (m, 1H)，2.60 (s，3H), 1.35 (m，9H); MS (El)對於 C21H25C1FN502S，實測值466.10 (MH+)。實施例20 (2if，3»S)-3-胺基- 4-{【5-氣-2-氟-4-(5-{5-甲基- 曱基乙基）胺基]»比咬-3基}-1，3,4-嗟二唾-2-基）苯基】氧基}丁 -2 -醇鹽酸鹽

147312.doc -128- 201038546

步驟1 . 6-氟-5-甲基煙酸甲酯（103)。在室溫授拌5_曱基_6_ 氟煙酸 102 (7.0 g，45 mm〇l)、K2C03 (13.7 g，99 mmol)和甲基碘化物（9.58 g，67 mmol)於DMF (200 mL)的混合物16小時。用水（50 mL)稀釋後，反應混合物用m〇Ac (50 mL)萃取。合併的萃取物用飽和NaHC〇3水溶液（2〇 mL)、NaC1 Ο

(2x20 mL)連續洗滌並乾燥（Najwh過濾並經溶劑蒸發後得到產物 103 (6.5 g，85%) 步驟2 . 6_(異丙基胺基）_5_甲基煙酸甲酯（1〇4)。在密封管中，在90。(：加熱異丙胺（50 mLH〇 103 (6 5 g，38 mm〇1)的反應混合物12小時。冷卻至室溫後，真空去除揮發性物質。所得到的殘留物用水稀釋，用EtOAc萃取。合併的有機層在 Na2S04上乾燥後濃縮得到1〇4 (7 9 g，98 4%)。步驟3 : 6-(異丙基胺基）_5_曱基煙酸（1〇5)。在肋它加熱ι〇4 (4.5 g，21 mmol)於濃HC1 (2〇 mL)的攪拌後混合物12小時。然後冷卻至室溫並濃縮。所得到的殘留物高真空乾燥，用戊烷和二乙醚洗滌，然後與F苯共蒸餾得到1〇5(4 〇§，95%)，為鹽酸鹽。步驟4 : (4以外4_((s_氣_2_氟_4_(2 (6_(異丙基胺基）_5甲基煙醢基）-肼幾基）苯氧基）甲基)_2,2，心三甲基嚼嗤_3缓酸叔丁醋（10 6)。利用和實施例2相同或相似的合成步驟從中間物 78和105合成中間物1〇6。 -(5-(6-(異丙）_5-甲基吡啶_ 步驟 5: (45,5^)-4-((5-氣-2-氟-4 I47312.doc -J29- 201038546 5-三甲基喔唾_3_ 似的合成步驟從 3-基_2·基）苯氧基）甲基）_2,2, 羧酸叔丁酯（107)。利用和實施例3相同或相中間物106合成中間物1〇7。步驟6 : (2足3外3·胺基-Μ[5•氣_2•氣_4 (5 {5甲基_6_【(ι_ f基乙基）胺基卜终3·基卜从心嗟二嗤_2基）苯基】氧基}丁_ 2-醇鹽酸鹽。利用和實施例4相同或相似的合成步驟從中間物107合成本標題化合物。lH NMR (4〇〇 MHz, dms〇-心）δ 8.5 (s, 1H), 8.3 (bs, 2H), 8.2-8.1 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 1.3-1.2 (m，9H); MS (El)對於 C2lH25C1FN5〇2S，實測值 466 1〇 (MH+)。利用與實施例20相同或相似的合成技術，並用合適的試劑代替，可製備下面的化合物。 (25,35)-3-胺基-4-{【5-氣-2-氟-4-(5-(5-甲基-6-[(1-曱基乙基）胺基]°比咬-3-基}-1，3,4-嘆二唾-2-基）苯基】氧基}丁_2-醇鹽酸鹽。NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.40 (d，2H), 8.20 (d， 1H), 7.55 (d, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.45 (d, 6H), 1.35 (d, 3H); MS (El)對於 C21H25C1FN502S，實測值466.10 (MH+)。 (2及，3i?)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{5-甲基-6-[(l-甲基乙基）胺基]吡啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基】氧基}丁-2-醇鹽酸鹽。4 NMR (400 MHz，DMSO-c/6) δ 8.45 (s，1H), 8.30 (bs，

3H), 8.10 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.25 (m, 9H); MS 147312.doc -130· 201038546 (丑1)對於(：211125(：1?1^5〇28，實測值466.10 (]^11+)。實施例21 (i?)-2-胺基-3-(5-氣-4-(5-(2-氯-6-(氧雜環丁-3-基氧基）吼啶-4-基）-1，3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯氧基）丙-1-醇三氟醋酸鹽

〇

步驟1 : 2-(烯丙基氧基）_6-氣異煙酸（108)。向烯丙醇（25 mL)中加入叔丁醇鉀（5.85 g，52 mmol)，得到的混合物在室溫攪拌5分鐘。向反應混合物中加入化合物28 (5 〇％ mmol)’在100°(：加熱20小時。冷卻至室溫後，反應混合物經真空濃縮。向得到的殘留物中加入水，混合物用檸檬酸酸化，用醚萃取。有機層乾燥並濃縮得到1〇8(3〇§，54 5%)。步稀2 : 0)_4_((4_(2_(2_(烯丙基氧基）_6_氣煙醯基）將羰基）-5-氣-2-氟苯氧基）甲基）_2,2·二甲基噁唑_3羧酸叔丁酯 (1 〇 9)。利用和實施例2相同或相似的合成步驟從中間物3 9和 147312.doc •131 - 201038546 108合成中間物i〇9。步驟3:(科㈣例稀丙基氧基）冬氣基)m氟笨氧基）甲基⑷二甲基d惡冬 3;叛酸叔丁酿(11〇)。利用和實施例3相同或相似的合成步驟從中間物109合成中間物no。步驟4 : (5)-4-((5-氯-4-(5-(2-氣 1虱-6·鉍基吡啶_4·基）-1，3,4-嗟二峻-2-基）-2-氟苯氧基）甲基）_2 ;—甲基噁唑-3-羧酸叔丁酿 (111)。在室溫中向 110 (3.5 5 7 m ，、

g，mmol)於MeOH (35 mL)的溶液中加入tetrakis (0·099 2 0 , g， .08 mm〇l)’向反應混合物中吹入氮氣。加入碳酸鉀（2.35 g，17丨mm〇i)，再一次向反應混合物吹入氮氣，然後在70。(：加熱12小時。冷卻至室溫後了反應混合物經真空濃縮，用擰檬酸中和乙酸乙酯萃取。有機層乾燥並濃縮，經 111 (2.0 g，61%)。，用水稀釋。水相用管柱層析純化後得到步驟5 : (5)-4-((5-氯-4-(5-(2-氣·6·(氧雜環丁 _3_基氧基）吼啶-4·基）-1，3,4-噻二唑-2-基）-2-氟苯氧基）曱基）_2,2二甲基噁唑-3-羧酸叔丁酯（112)。向 111 (0.6 g，los mm〇1)sDMF (i〇 ii mL)的攪拌後溶液中加入3-碘氧雜環丁烷（〇 2料g，丨57 mmol)*K2C03 (0.29 g，2.1 mmol)，在 90°C 加熱丨4小時。冷卻至室溫後，反應混合物用水（200 mL)稀釋，用乙酸乙酿萃取。合併的有機層在NasSO4上乾燥並濃縮得到112 (〇 6 g 92%) 〇步驟6 . (i?)-2-胺基-3-(5-氣-4-(5-(2-氯-6-(氧雜環丁 3美氧基）吡啶-4基）-1，3,4-噻二唑-2-基）二氟苯氧基）丙醇三氟醋 147312.doc •132- 201038546 酸鹽。將化合物 112 (〇·7 g，1.11 mmol)溶於 DCM (4 mL) 中，冷卻至0°C。加入含TFA的DCM (1:1，5 mL)，所得到的反應混合物在0°C攪拌1〇分鐘，然後在室溫攪拌丨小時。反應混合物經真空濃縮，並經預備的HPLC純化得到標題化合物 (0.15 g，22·30/〇)。NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 8.5 (s, 1Η), 8.4 (s, 1H), 8.2 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 5.7 (m, 1H), 5.0 (m，2H)，4.8 (m，2H)，4.4 (m，2H)，4.0-3.6 (m，4H); MS (El)對

〇於€19!117(^12?]^4〇48，實測值487.05 (]\/111+)。實施例22 (2i?)-2-胺基-3-{丨5-氣-2-氟-4-(5-{2-[(l-甲基乙基）胺基】嘧啶 5-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基丨丙^-醇鹽酸鹽 CI h2nhn

39

XOOH 人λΥ

115 113 N-

EDCI, DMF

HCI

BocN- 步驟(SHK(5-氣小氟_4_(2·(2_(異丙基胺基）哺咬领基）耕Μ基）苯氧基）甲基）-2,2_二甲基嘱唑_3_幾酸叔丁酿 (114)。利用和實施例2相同或相似的合成步驟從中間物的和 113合成中間物114。步驟2 :⑼_4·((5_氯I氟，5例異丙基胺基）候-5_ 基⑷^二唾丄基择氧❸甲私^二甲基嚼吨冬叛酸叔Τ則U十Μ和實目同或相似的合成步驟從中間 147312.doc • 133· 201038546 物114合成中間物115。步驟 3 . (2J?)-2-胺基-3-{[5-氣-2-1 -4-(5-{2-[(1-甲基乙基）胺基]嘧啶-5-基}-1，3,4-噻二唑_2_基）苯基]氧基}丙q醇鹽酸鹽。利用和實施例4相同或相似的合成步驟從中間物115合成本標題化合物。1H NMR (400 MHz，DMS〇〇 δ 8 9 ㈤， 1H), 8.3 (bs, 2H), 8.1 (d, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.2 (m，1H)，3·7 (m，3H)，1·2 (m，6H); MS (El)對於匸18112()(：1?1^6〇28，實測值439.00(；]^11+；)。利用與實施例22相同或相似的合成技術，並用合適的試劑代替，可製備下面的化合物。 (2R-2-胺基_3_{[5_氣_2_氟·4_(5_{2_[(1_曱基乙基）胺基】嘧啶-5-基卜1，3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基丨丙-i酵鹽酸鹽。lH NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 8.9 (bs, 1H)5 8.3 (bs, 2H), 8.1 (d, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 3·7 (m，2H), 3.6 (m，1H)，1.2 (m，6H); MS (El)對於 Ci8H20C1FN6〇2S ’ 實測值439.1 0 (MH+)。生物實施例 σ適檢測S 1P1和S 1P5促效劑活性的體外測定是本領域已知的。表1中所有的化合物都在下面一個或一個以上生物測定中被檢測’並發現它們都是811>1和/或811>5的促效劑。因為這樣的式I化合物對於治療疾病有用，尤其是其中811>1和/ 或S1P5活性對疾病病理學和/或症狀學有促進作用的自體免疫性疾病’例如’多發性硬化和移植物抗宿主病。自體免疫性疾病合適的體内模型對於本領域中具有通常知識者來說是 147312.doc -134· 201038546 已知的，在下面也有所描述，例如，免疫介導的炎症、多發性硬化、移植物抗宿主病以及骨質疏鬆症的模型。遵循這裡以及本領域中所批露的實例，本領域中具有通常知識者都可以確定本發明化合物的S1P1和S1P5促效劑活性及其對於治療疾病的有用性。生物實施例1 CNG cAMP測定解凍表現CNG通道和S1P!的冷凍HEK293細胞（BD Biosciences，San J〇se，CA)，並將其以每孔14,000細胞铺於黑色、底面清晰 3 84孔 CellBind盤（Corning, Corning, NY)的孔中。培養表現CNG通道和CB1的HEK293細胞（BD Biosciences)，並按相同條件鋪盤。細胞在DMEM完全培養基（Invitrogen Carlsbad，CA) 37 °C醉育16小時，所述培養基含10% FBS (HyClone Logan，UT)，250 pg/mL geneticin (Invitrogen)和 1 pg/mL嗓吟黴素（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)。加入膜電位染料（BD Biosciences)，於室溫在盤中孵育2-2.5小時。測試化合物可被檢出的最大濃度為10 μΜ。化合物用 DMSO(10個濃度點，每個3倍）稀釋並加入測定盤中，使 DMSO最終濃度為1.8%。對於每個化合物，要有雙重複測定盤，每個測定盤每個濃度點有雙重複孔。測試化合物被加入在DPBS溶液中的細胞，該溶液含有25 μΜ Ro 20-1724 (Sigma-Aldrich)，500 nM A2b 受體促效劑 NECA (Sigma-Aldrich)和 10 nM (EC95) SIP (Avanti Alabaster, AL)，並孵育 90分鐘。在化合物加入之前（TG)和90分鐘孵育以後（T9〇)，用 147312.doc -135- 201038546

EnVision 盤式儀（perkinElmer，Waltham, ΜΑ)讀取測定盤，激發波長為350 nm，發射波長為590 nm。T9G/TG的比值決定測試化合物的每個濃度。促效劑活性百分比確定為[(測試化合物-DMSO單獨對照）/(NECA單獨對照-DMSO單獨對照）* 100]。活性百分比對化合物濃度繪圖，利用XLFit (IDBS， Alameda, CA)確定EC50。在SIP! CNG促效劑測定中用於計算 rEC50的對照為DMSO 〇生物實施例2 S1P1 P-抑制蛋白募集測定對於TangoTM β-抑制蛋白募集測定來說，S1P!胞漿C-末端與tTA轉錄促效劑由一個連接體連接在一起，此連接體包含來自煙草蝕紋病毒的N1 a蛋白酶（TEV蛋白酶）的切割位點。人β-抑制蛋白2蛋白的C-末端與TEV蛋白酶融合。促效劑的結合募集β-抑制蛋白-TEV融合蛋白至受體，導致連接體的切割，釋放tTA進入核，然後啟動tTA依賴性螢光素酶報告基因。測定2a :用S IP〗的受體cDNA (Invitrogen)暫態轉染的冷;東 HEK293細胞解凍後懸浮於1〇 mL的Pro293a-CDM培養基中 (Invitrogen)，此培養基補充有4 mM L-榖氨醯胺（Invitrogen)、 IX青黴素/鏈黴素（1〇〇單位/mL青黴素和100 pg/mL鏈黴素， Invitrogen)以及 0.1%無脂肪酸 BSA (Sigma-Aldrich)。細胞以每孔3,000-6,000個細胞加入到具有不透明底的384孔測定盤 (PerkinElmer)的孔中，盤在37°C培養箱中孵育大概4小時。促效劑測定中測試化合物檢測的最大濃度為1 〇 μΜ。化合物 147312.doc -136- 201038546 用DMSO(10個濃度點，每個3倍）稀釋並加入到測定盤中， DMSO的終濃度為1%。對於每種化合物，要有雙重複測定盤，每個測定盤每個濃度點有雙重複孔。盤在37°C孵育30分鐘。效能對照為5 μΜ S 1P (Avanti)。加入促效劑後，測定盤在37 °C培養箱中孵育16-18小時。加入螢光素酶試劑，用 EnVision盤式儀（PerkinElmer)測量發光值。為測定促效劑活性，活性百分比計算為[(測試化合物-背景）/(陽性對照-背景）* 100]，其中背景為DMSO單獨對照的發光值，陽性對照為用效能對照5 μΜ S 1P孵育的細胞的發光值。活性百分比對化合物濃度繪圖，用XLFit(IDBS)確定EC50。測定2b :可選地，表現報告基因和SIP!的U20S細胞 (11]^1；1'(^611)以每孔0.3125又106個細胞加入到具有不透明底的384孔測定盤（PerkinElmer)的孔中。細胞用Freestyle培養基（Invitrogen)企清饑餓48小時。促效劑測定中測試化合物檢測的最大濃度為ΙμΜ。化合物用DMSO(10個濃度點，每個3 倍）稀釋並加入到測定盤中，DMSO的終濃度為1 %。效能對照為1 μΜ SIP (Avanti)。對於每種化合物，要有雙重複測定盤，每個測定盤每個濃度點有雙重複孔，盤在37°C孵育過夜。加入GeneBLAzer β-内醯胺酶測定劑（Invitrogen)後，盤在室溫另孵育2小時。用EnVision盤式儀（PerkinElmer, Waltham, ΜΑ)測量螢光值，激發波長為409 nm，發射波長為 460 nm和530 nm。每個波長的發射強度要減去只含培養基孔的背景，F46Qnm/F53C)nm比值決定測試化合物的每個濃度。活性百分比計算為[(測試化合物比值-DMSO比值）/(陽性對照比 147312.doc -137- 201038546 值-DMSO比值）* 100]，其中陽性對照比值和DMSO比值分別由與效能對照1 μΜ S1P畔育的細胞和與1 % DMSO孵育的細胞獲得。活性百分比對化合物濃度繪圖，用XLFit (IDBS)決定 EC50。生物實施例3 hSIPIR GTPyS和 GTP-Eu結合測定測定3a : hS 1P1R GTPyS結合測定於室溫在具有非結合性表面的96孔測定盤中進行。每個孔的反應含於200 pL測定緩衝液（25mM Tris-HCl ΡΗ 7·9, 100 mM NaCl, 3 mM MgC12，和 0.2 mM EGTA)中的 4 pg hSIPIR (hEdgl)膜蛋白（Lonza)、 30μΜ GDP、0.1 nM [35S]GTPyS、0.25%無脂肪酸的 BSA以及系列稀釋的hS IP 1R促效劑化合物。經1小時孵育後，於50 pL 測定緩衝液中的〇·9 mg WGA(麥胚凝集素）SPA珠加入每孔。 SPA珠在另外1小時孵育後經旋轉沉澱。結合的GTPyS放射活性用MicroBeta讀取測定盤計算。測定 3b: DELFIA GTP-Eu結合測定（PerkinElmer)為一種基於GDP- GTP交換的時間分辨性螢光計量測定。表現有人 81卩1的（：110細胞膜（Lonza)在96孔過濾盤（Pall, East Hills， NY)中孵育，最終體積為每孔100 μί緩衝液，其包含40 pg/mL膜、50 mM HEPES、2 μΜ GDP、10 mM MgCl2、100 mM NaCl、500 μg/mL皂素和測試化合物。測試化合物檢測的最大濃度為1〇μΜ。化合物用DMSO(10個濃度點’每個3 倍）稀釋並加入到測定盤中，DMSO的終濃度為1%。對於每種化合物，要有雙重複測定盤，每個測定盤每個濃度點有雙 147312.doc -138- 201038546 重複孔，盤於室溫在盤搖動器上以低速孵育30分鐘。向每個孔中加入GTP-Eu(l 0 pL ’終濃度為1 〇 ηΜ)，輕摇盤子另膊育盤30分鐘。利用真空歧管用冰冷GTP洗滌緩衝液（3 X 150 μί)洗滌孔，用EnVision盤式儀（perkinElmer)讀取測定盤，激發波長為340 nm，發射波長為615 nm。為測定促效劑活性，活性百分比用[(測試化合物-背景）/(陽性對照-背景）*1〇〇] 計算’其中背景為無化合物時的螢光值，陽性對照為用1 μΜ SIP (Avanti)孵育時來自膜的螢光值。活性百分比對化合物濃度繪圖，用XLFit(IDBS)確定IC5(^EC50。生物實施例4 hSlP5R GTPYS結合測定 hSlPR5 GTPyS結合測定於室溫在具有非結合性表面的96 孔測定盤中進行。每個孔的反應含於200 pL測定緩衝液 (25mM Tris-HCl PH 7.9，100 mM NaCl, 3 mM MgC12，及 0.2 mM EGTA)中的來自表現hSlPR5的CHO細胞的5 pg hSlPR5 (hEdg8)膜蛋白、30μΜ GDP、0.1 nM [35S]GTPyS、0.25%無脂肪酸的BSA以及本發明系列稀釋的化合物。經1小時孵育後，於50 pL測定緩衝液中的0.9 mg WGA(麥胚凝集素）SPA 珠加到每個孔中。在另經1小時孵育後SPA珠經旋轉沉澱。結合的GTPyS放射活性用MicroBeta讀取測定盤計算。實施例5 S1P3 P-抑制蛋白募集測定按測定2a中描述的步驟進行這個測定，用S1P3代替 S1P1。 147312.doc -139- 201038546 實施例6 S1P2 β-抑制蛋白募集測定按測定2a中描述的步;隹a、女、，個k扪少驟進仃延個測定，用sip2代替 S1P1。表2 _·結果表2、，’σ出了表1中化合物的EC：5〇資料（除非另有說明），單位為nM。測定2b為U20S細胞的Tang〇TM卜抑制蛋白募集測疋如生物貫施例2中所描述。測定3a為hS 1P1R GTPyS結合測疋如生物貫細例3中所描述。測定4為hSlP5R GTPyS結Ο 口測疋，如生物實施例4中所描述。測定5為HEK293細胞中的Tang〇TM β_抑制蛋白募集測定，如生物實施例$中所描述。除非另有說明，測量ECw。「*」指測量rEC5〇(相對EC5〇) 而不是ec50。對於測定5，F指的是化合物的EC5G或相對Ec5g小於或等於 250 nM ’ G指的是化合物的EC5〇或相對EC5〇大於250 nM。對於測定3a、2b和4，「A」指的是化合物的ECSC)或相對U EC5〇小於或等於1〇 nM。「B」指的是化合物的£(：5〇或相對 ECm大於1〇 nM但小於或等於5〇。「Cj指的是化合物的‘ EC50或相對EC5〇大於50 nM但小於或等於250 nM。「D」指的疋化合物的Ε(：5〇或相對EC5G大於250 nM但小於或等於 2800nM。「e」指的是化合物的ec5()或相對EC5〇大於28〇〇 nM但小於或等於ΙΟΟΟΟηΜ。在表中，「nt」指的是化合物未被檢測’ 「na」指的是化合物已被檢測但是在採用的檢 147312.doc -140- 201038546 測條件下沒有可測量的活性。

表2 輸入號 ACD-產生的名稱測定 3a 測定 2b 測定 4 測定 5 1 (2i?)-2-胺基-3-{ [5-氯-4-(5-{3-氣-4-[(1 -甲基乙基)氧基]苯基}-1，3,4·σ塞二吐-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 B B B na 2 (2/?)-2_ 胺基-3-{[4-(5_{3-漠-4_[(1-甲基乙基)氧基] 苯基Η ,3,4-噻二唑-2-基)-5-氣-2-氟苯基]氧基}丙-卜醇 A B B na 3 (2i?)-2-胺基-3-[(5-氣-2-氟-4-{5-[4-(2-曱基丙基)苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]丙-1-醇 D C D na 4 2-胺基-3-{[5-氯-2-氟-4-(5-咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-6-基-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙小醇 na C nt nt 5 2_胺基_3-{[5_氯_4-(5-{2-氣-6-[甲基(1-甲基乙基)胺基]°比。定-4-基}-1，3,4-11塞二°坐-2-基)-2-氟苯基]氧基} 丙-1-醇 B A D F 6 2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{5-氣-6-[(l-甲基乙基)氧基] 吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑_2_基)-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 B A D F 7 (2R)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-1-醇 C D nt nt 8 (2及)-2·胺基-H[5-氣-4-(5-{3-氣_4_[(三氟甲基)氧基]苯基}-1，3,4-。塞二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-1- 醇 C D nt nt 9 (2；?)-2-胺基-3-{[5-氯-2-氟-4-(5-{4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-1-醇 C C D nt 10 (25)-2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-1- 醇 A A B F 11 (25)-2-胺基-3-{[4-(5-{3-漠-4·[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-°塞二峻基)_5_氯-2_氣苯基]氧基}丙小醇 A A B F 12 (2i?)-2-胺基-3-{[4-(5-{3-溴-4-[(1-甲基乙基)氧基] 苯基} -1，3,4-噻二唑-2-基)-5-氯-2-氟苯基]氧基}丙基二氫磷酸酯 A A A F* 13 (2S>2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氣-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙基二氫磷酸酯 A A A F 147312.doc -141 - 201038546 表2 輸入號 ACD-產生的名稱測定 3a 測定 2b 測定 4 測定 5 14 2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{6-氣-5-[(l-曱基乙基)氧基] 吡啶-2-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 B A nt F 15 (2i?)-2-胺基-3-({5-氣-4-[5-(3-氣苯基)-1，3,4-ϋ塞二唑-2-基]-2-氟苯基}氧基)丙-1-醇 D B D na 16 (2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氣-4-[(1-甲基乙基)乳基]苯基Η，3,4-噻二唑-2-基)_2_氟苯基]氧基}丙基二氫磷酸酯 A A B F* 17 (2i?)-2-胺基-3-[(5-氣-4-{5_[3-氣-4-(丙基氧基)苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯基)氧基]丙-1-醇 B C C na 18 (2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{4-[(1-曱基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-1-醇 A B B na 19 2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(1-甲基乙基)氧基] °比啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-1-醇 C A D G 20 (π)-2-胺基-Η[5-氣-4_(5·{5-氣-6-[(1-曱基乙基)氧基]吡啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2_氟苯基]氧基} 丙-1-醇 C D D na 21 (2幻-2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{2-氣-6-[曱基(1-曱基乙基)胺基]吡啶-4-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基] 氧基}丙-1-醇 C B C na 22 (2i?)-2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{6-氣-5-[(1-曱基乙基)氧基]吼啶-2-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基} 丙-1-醇 B B C na 23 (2 及)-2-胺基-3-({4-[5-(3-溴-5-氣苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-5-氣-2-氟苯基}氧基)丙-1-醇 D D D nt 24 (2i?)-2-胺基-3-({4-[5-(3-溴-5-氟苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-5-氣-2-氟苯基}氧基)丙-1-醇 D C D na 25 (2i?)-2-胺基各[(5-氯-4·{5-[3-氣-4-(乙基乳基)苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基}_2-氟苯基)氧基]丙-1-醇 B B C na 26 (2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3,5-二氣-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-。塞二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基} 丙-1-醇 C D D nt 27 (2办2-胺基-Η[4-(5-{3-溴-5-[(1-甲基乙基)氧基] 苯基} -1，3,4-ϋ塞二嗤-2-基)-5-氣-2-氟苯基]氧基}丙-1_醇 C D nt nt 147312.doc -142- 201038546 表2 輸入號 ACD-產生的名稱測定 3a 測定 2b 測定 4 測定 5 28 (2幻-2·胺基-3-{[4·(5-{3-溴_5-[(三氟曱基)氧基]苯基}-〗；^，^·11 塞二嗤-2-基)-5-氣-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 C C nt na 29 (25)-2-胺基-3-{[4-(5-{3-漠-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-5-氣-2-氟苯基]氧基}丙基二氫磷酸酯 A A A F 30 (2i?)-2-胺基-3-({5-氯-4-[5-(3,5-二溴苯基)-1,3,4-噻二σ坐-2-基]-2-氣苯基}氧基)丙-1-酵 D D E nt 31 (2S)-2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{2-氣-6-[曱基(1-曱基乙基)胺基]吡啶-4-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基] 氧基}丙-1-醇 C A nt F 32 (2分2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]吡啶-3-基}-1,3,4_噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基} 丙-1-醇 B A D F 33 (25)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{6-氣-5-[(1-曱基乙基)氧基]吡啶-2-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基} 丙-1-醇 B A nt F 34 (2J?)-2-胺基-3-{[3-氯-4-(5-(3-氣甲基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-l-醇 B C nt na 35 (2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氣-4-(5-{6-[(1-甲基乙基)氧基]吼啶-3-基}-l，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-l-醇 D C D na 36 2-胺基-3-{[5-氣-2-氣-4-(5-{6-[曱基(1-曱基乙基)胺基]。比淀^-基}-!^，‘·11塞二唆-2-基)苯基]氧基}丙-1-醇 D A nt F 37 5-[5-(4-{[(2i〇-2-胺基-3-羥基丙基]氧基}-2-氯-5-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲腈 A A B na 38 (25)-2-胺基-3-{[5-氯-2-氟-4-(5-{6-[(l-甲基乙基)氧基]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-1-醇 B A D F 39 (2i?)-2-胺基-3-{[2,6-二氯-4-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧基]笨基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-1-醇 A C B na 40 (2i?)-2-胺基-3-{[2-氯-4-(5-{3-氯-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-6-氟苯基]氧基}丙小醇 A B B na 147312.doc -143 - 201038546 表2 ------- 衔八號 ACD-產生的名稱測定 3a 測定 2b 測定 4 測定 5 41 2-胺基-3-{[5-氣-2_氟-4-(5-{2-[曱基(μ甲基乙基)胺基]〇比咬噻二唑丨基)苯基]氧小醇 D A na na 42 (2及)-2-胺基-3-{[5·氣 _2_ 氟-4-(5-{3-氟-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-。塞二唑-2_基)苯基]氧基^小醇 B C c nt 43 (均-2-胺基-；3-φ-氣-4-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)胺基]苯基}-1，3,4-嗔二唑_2_基)-2_氟笨基]氧基}丙]· 醇 A C B na 44 2_胺基-3- {[5_氯-：2-氟-4-(5- {6- [(1 -甲基乙基)胺基] 吡啶_3-基}-1，3,4-。塞二唑-2-基)笨基]氧基}丙_1_醇 D A D na 45 (25)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-(3-氣-4-[(1·甲基乙基)胺基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2_基)-2-氟苯基]氧基}丙·μ 醇 A A B G* 46 (2足35)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(1-甲基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基} 丁-2-醇 D B D na 47 (2幻-2-胺基-3-{[5_氯_2_氟-4-(5-{6-[(1-甲基乙基)胺基]吼啶-3-基}-1，3,4-雀二唑_2-基)苯基]氧基}丙基二氫磷酸酯 A A A F 48 (2i?，3S)-3-胺基-4-{[5-氣-4-(5-{5-氣-6-[(1-甲基乙基)胺基]°比咬-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)_2-氟苯基] 氧基}丁-2-醇 B A D na 49 5-[5-(4-{[(2i?)-2-胺基·3_羥基丙基]氧基}-2-氣-5-氟苯基>1,3,4-噻二唑-2-基]_2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯曱腈 A A C na 50 (li?,25)-2-胺基-3-{[5-氣 _4-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二°坐_2·基)'2_氟苯基]氧基}-1-曱基丙基二氫磷酸酷 A A A F 51 (li?，25)-2-胺基-3-{[5·氯-4-(5-{3-氣-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，3,4--塞二唑-2-基)-2-氟笨基]氧基}-1-曱基丙基二氫磷酸醋 A A A F 52 (2S)-2-胺基-3-{[5-氯-2-氟-4_(5-{6-[(1-曱基乙基)胺基]π比啶-3-基}-1,3,4-°塞二唑·2-基)苯基]氧基}丙基二氫磷酸酯 A A A G* 53 (15,25^2-胺基-3-{[5-氟-4-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-嘍二唑基)-2·氟苯基]氧基}-1-曱基丙基二氫鱗酸61 A A A na 147312.doc -144- 201038546 表2 輸入號 ACD-產生的名稱測定 3a 測定 2b 測定 4 測定 5 54 (15,25)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(l-甲基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}-1-曱基丙基二氫填酸酯 A A B G 55 5-[5-(4-{[(2 足 35)-2-胺基-3-經基丁基]氧基}-2-氯-5-氟苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-[(l-甲基乙基)氧基] 苯曱腈 A A A F 56 (25,35)-3-胺基-4-{[5-氯-2-氟-4-(5-{6-[(l -曱基乙基)胺基]吼啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基} 丁-2-醇 D D na na 57 (2 足 35)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-[(l-甲基乙基)胺基]吡啶-4-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基} 丁-2-醇 C C D na 58 (2S,35)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-[(l-曱基乙基)胺基]吡啶斗基}-1，3,4-噻二唑_2·基)苯基]氧基} 丁-2-醇 C D D nt 59 (2S,3i?)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(l-曱基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基} 丁-2-醇 D A D na 60 (2足35)-3-胺基-4-{[5-氯-2-氟-4-(5-{3-曱基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基H,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基} 丁-2-醇 A B B na 61 (2S,3S)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5·{3-曱基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基H，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基} 丁-2-醇 A C B na 62 (2i?，3S>3-胺基-4-{[5-氯-2-1-4-(5-{2-曱基-6-[(l-曱基乙基)胺基]吡啶-4-基} -1，3，4-噻二唑-2-基)苯基] 氧基}丁_2·醇 A A B na 63 (25,35)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氣-4-(5-{2-曱基 _6-[(1-曱基乙基)胺基]吡啶-4-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基] 氧基}丁-2-醇 A B B G 64 (lS，2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}-1-曱基丙基二氫磷酸酯 A A A p* 65 胺基-4-{[5-氣-2-氣-4-(5-{5-曱基-6-[(l-曱基乙基)胺基]σ比淀-3-基}-1，3,4-σ塞二°全-2-基)苯基] 氧基}丁_2_醇 C B E na 66 (2S，3S}-3-胺基·4-{[5-氯-2-氣-4_(5-{5-曱基·6·[(1-曱基乙基)胺基]σ比咬-3-基}**1，3,4-(|塞二嗤-2-基)苯基] 氧基}丁-2-醇 nt D* nt nt 147312.doc -145- 201038546 '~~-— 表2 輸入號 ACD-產生的名稱測定 3a 測定 2b 測定 4 測定 67 (2 足 3Λ)-3-胺基-4-{l_5-氣-2-氟-4-(5-{5-曱基-6-[(1_ 曱基乙基)胺基]n比咬_3-基} -1，3，4-喧二〇坐_2_基)苯基]氧基}丁-2-醇 B A D na 68 (2Λ，3Λ)-3-胺基-4-{[5-氣·2_ 氟-4-(5-{6-[(l-甲基乙基)胺基]°比咬-3-基}-1，3,4-°塞二唑-2-基)笨基]氧基）丁-2-醇 C A D na 69 (10，2S)-2-胺基·3-{[5-氣-4_(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧基]笨基}-1,3,4·嘆二唑-2-基)-2-氟笨基]氧基}-1_甲基丙基二氫磷酸酯 A A B G* 70 (1Λ，2Λ)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-嗔二唑-2·基)-2-氟苯基]氧基}-1_曱基丙基二氫磷酸酯 A A A F 71 (25,3Λ)-3-胺基-4-{[5-氯-4-(5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)_2-氟苯基]氧基} 丁-2-醇 A A* B F 72 (25,35)-3-胺基-4-{[5-氣-4-(5-(3-氣-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}-1，3,4·噻二唑-2-基)-2-氟笨基]氧基} 丁-2-醇 B A C na 73 (2尺35)-3-胺基-4-{[5-氣-4-(5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}·1,3,4-嘆二唑_2-基)-2_氟苯基]氧基} 丁-2-醇 A A B na 74 (2i?，3i?)-3-胺基-4-{[5-氯-4-(5-{3-氣-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-癌二唑_2-基)_2_氟苯基]氧基} 丁-2-醇 A A B G 75 (2/ί)-2-胺基-3-{[5-氯-2-氟-4-(5-{6-[(1-曱基乙基)胺基]吡啶-3-基}-l,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-l-醇 D B D na 76 5-[5-(4-{[(2i?)-2-胺基-3-羥基丙基]氧基}-2_氣-5-氟苯基)-1,3，4-噻二唑-2-基]-2-(乙基氧基)苯曱腈 A B C na 77 (25)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氣-4_(5·{6-[(1-曱基乙基)胺基]0比咬-3-基}-1，3,4-售二吐-2-基)苯基]氧基}丙小醇 D A D na 78 5-[5-(4-{[(2i?)-2-胺基-3-羥基丙基]氧基}_2_氣_5_氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲腈 C — B ------ D —-— na --— 79 (25)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧基]笨基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙基二氫磷酸酯 A ------ A ---—"— A ------- F 一- 147312.doc -146- 201038546

表2 輸入號 ACD-產生的名稱測定 3a 測定 2b 測定 4 測定 5 80 5-[5-(4-{[(2及)-2-胺基-3-羥基丙基]氧基}-2-氯-5-氟苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-[(l-曱基乙基)氧基]苯曱醯胺 D D* D na 81 (27?)-2-胺基-3-{[5·氯-4-(5-{5-氯-6-[(l-甲基乙基)胺基]°比°定-3-基}-1，3,4-11塞二°坐-2-基)-2-鼠苯基]氧基} 丙-1_醇 B B D na 82 5-[5-(4-{[(2S，3i〇-2-胺基-3-羥基丁基]氧基}-2-氣-5- 氟苯基)-1,3,4-嘆二唑-2-基]-2-[(1-曱基乙基)氧基] 苯甲腈 A A B na 83 5-[5-(4-{[(2S，35>2-胺基-3-羥基丁基]氧基}-2-氯-5-氟苯基)-1，3,4-"塞二唑-2-基]-2-[(l-曱基乙基)氧基] 苯曱腈 A A B na 84 (2i〇-2-胺基-3-[(5-氯-2-氟-4-{5-[4-苯基-5-(三氟曱基)-2-噻吩]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]丙-1-醇 nt D nt nt 85 (1 足 25)-2-胺基-3-{[5-氯-2-氟-4-(5-{6-[(l-甲基乙基)胺基]吡唆-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}-1-曱基丙基二風填酸S旨 A A B na 86 5-[5-(4-{[(2i?，37?)-2-胺基-3-羥基丁基]氧基}-2-氣-5-氟苯基)·1，3,4-α塞二°坐-2-基]-2-[(l-曱基乙基)氧基]苯甲腈 A A B G* 87 (2i?)-2-胺基-3-(5-氣-4-{5-[2-氣-6-(氧雜環丁-3-基氧基)σ比咬-4-基]-1，3,4-σ塞二°坐-2-基}-2-氣苯氧基）丙-1-醇 nt nt nt nt 88 (2i?)-2-胺基-3-(5-氣-4-{5-[3-氣-4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基]-l,3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯氧基)丙-l-醇 nt nt nt nt 89 (2i?)-2-胺基-3-(5-氣-2-氣-4-{5-[2-(丙基-2-基胺基）嘧啶-5-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯氧基)丙-1-醇 c B D na 90 (25>2-胺基-3-(5-氯-2-氟-4-{5-[2-(丙基-2-基胺基）响°定-5-基]-1，3,4-嗟二11坐-2-基}苯氧基)丙-1-醉 c A* D F 91 (2i?)-2-胺基-3-[(5-氣-2-氟-4-{5-[4-(丙基氧基)苯基]-I，3,4-嘆二唑-2-基}苯基)氧基]丙-1-醇 c D D nt 92 (2幻-2-胺基-3-({5-氯-4-[5-(3,5-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2_基]-2-氟苯基}氧基)丙-1-醇 D D nt na 93 (l&2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(l-甲基乙基)胺基]°比17定-3-基}-1，3,4-嗟二吐-2-基)苯基]氧基}-1_曱基丙基二氮構S曼酉旨 A A* B G 147312.doc -147- 201038546

表2 輸入號 ACD-產生的名稱測定 3a 測定 2b 測定 4 測定 5 94 (1 足 25)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-甲基-6-[(l-曱基乙基)胺基]σ比咬-4-基}-1，3,4-11塞二°坐-2-基)苯基] 氧基}-1-曱基丙基二氫磷酸酯 A A* B F 95 (1\25)-2-胺基-3-{[5-氯-2-氟-4-(5-{2-甲基-6-[(卜甲基乙基)胺基]吼啶-4-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基] 氧基}-1-甲基丙基二氫磷酸酯 A A C G 96 (2幻7〇-3-胺基-4- {[5-氯-2-氟-4-(5-{5-甲基-6-[(1 -曱基乙基)胺基]°比咬各基}_1，3,4_嗟二〇圭-2-基)苯基] 氧基}丁冬醇 D A E na 97 (2兄3%-3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-曱基-6-[(1-曱基乙基)胺基]吡啶-4-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丁冬醇 A A C G 98 (2S,3i?)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-曱基-6-[(1-甲基乙基)胺基]0比°定-4-基}-1，3,4-17塞二〇坐-2-基)苯基] 氧基}丁-2-醇 A A C F 99 (1 足 270-2-胺基-3-{[5-氯-2-氟-4-(5-{2-甲基-6-[(1-甲基乙基)胺基]吡啶-4-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}-1_曱基丙基二氫磷酸酯 A A B F 100 (1&2及)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-曱基-6-[(1-曱基乙基)胺基]°比啶-4-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基] 氧基}-1-曱基丙基二氫磷酸酯 A A B nt 101 (1 足 2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(1-甲基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}-1-甲基丙基二氫墙酸酯 A A A G 102 (1 足 25>2-胺基-3-{[5-氯-2-氟-4-(5-{3-曱基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}-卜曱基丙基二氫磷酸酯 A A* A F 103 (2 足 35>3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-曱基-5-[(1-曱基乙基)胺基]吡啶-2-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基] 氧基}丁-2-醇 B B B G 104 (1 及 25)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{3-甲基-4-[(1_ 甲基乙基)氧基]苯基Η,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}-1-甲基丙基二氫磷酸酯 nt A* A G 105 (25^3^5)-3-胺基-4-(5-氯-2-氟-4-{5-[6-甲基-5-(丙-2-基胺基)吡啶-2-基]-l,3,4-。塞二唑-2-基}苯氧基)丁-2-醇 nt C C G 106 (2S,3S>3-胺基-4-(5-氣-2-氟-4-{5-[6-甲基-4-(丙-2-基胺基)吡啶-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯氧基)丁-2-醇 nt C C G 147312.doc •148- 201038546 ------- 表2 輸入號 ACD-產生的名稱測定 3a 測定 2b 測定 4 測定 5 107 445-(4_{[(；2句-2-胺基_3_經基丙基]氧基卜2_氣_5_氟苯基)-1，3,4·噻二唑_2_基]-6-(氧雜環丁-3-基氧基)吡啶-2-醇 nt nt nt nt 實施例7 小鼠中淋巴細胞的藥效測定在 6-10 週齡的 C57B1/6 雄性小鼠（Taconic 農場，Germantown，

紐約）上進行了抑制循環淋巴細胞的藥效（pD)終點評估。在得到小鼠時，試驗開始前，小鼠進行了至少3天環境適應（12 小時日間循環，12小時夜間循環）。在試驗中給它們提供食物和水，供它們自由採食，室内溫度調節在7〇-75°F。每天檢測所有的小鼠做健康評估。本發明化合物懸浮或溶解在介質中，基於群體的平均體重，每隻施用0.1 mL。用一次性注射針（20G, Braintree

Scientific, Braintree, ΜΑ)施用化合物。給藥24或32小時後從被異氟醚麻醉的動物眼窩竇道中收集血樣，裝入塗有EDTA 的試管中（裝有 EDTA 的 Microvette 100，Sarstedt, Newton, NC)。採血後脫頸處死小鼠。對於某些實驗，收集組織樣本測量化合物水準。樣本用乾冰即刻冷凍並儲存於-18 °C直到測定。血樣採集後放在滚軸混合器（Drew ScientiHc，Inc.， Waterbury, CT)裏至少 10分鐘，接著用 Hemavet 1700 Flexible Veterinary多物種血液系統（Drew Scientific)進行全jk球計數 (CBC)計數。然後樣本放置在冰上，在4小時内離心以獲得血漿，然後將血漿冷凍儲存在20°C，直到分析化合物水準。金 147312.doc -149- 201038546 球計數分析的讀數包括白細胞；如下的總數及總數百分比：嗜中性細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞和有核紅細胞（RBC);紅細胞；血紅蛋白；血容比；平均血球體積、總血紅蛋白（HGB)及其濃度；紅細胞分佈寬度；血小板和平均血小板體積。所有小鼠的藥效資料包括每組8個的分組’表示為平均值±SEM。每個試驗終點的統計學分析都用GraphPad Prism進行。所有化合物的揭露資料都基於n=4/組，表示為平均值±標準差。實施例8 大鼠的淋巴細胞藥效測定在頸靜脈插管的6-8周齡體重約200克的Sprague Dawely (SD)大乳（Taconic農場，Germantown，紐約）上進行了抑制循環淋巴細胞的藥效終點評估。試驗開始前，大鼠進行了至少 2天環境適應（12小時曰間循環，12小時夜間循環）。在實驗中給匕們k供食物和水’供它們自由採食，室内溫度調節在 70-75°F ’相對濕度為60%。每天檢測所有動物做健康評估。配製本發明化合物’給動物的劑量為每公斤4 mL的體積。在指定的時間點，通過頸靜脈插管採集全血到塗有乙二胺四乙酸的試管，並用Abbott Cell_Dyn 37〇〇血液分析儀進行血液學分析。讀出資料包括白血細胞（總數、差值和占總數的百刀比）、嗜中性細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、紅細胞、血紅蛋白、血容比、平均血球體積、平均血球血紅蛋白濃度、紅細胞分佈寬度、金小板和平均血小板體積。 147312.doc •150· 201038546 表3顯示了與只用介質處理的一組動物相比，雌性 CD大咏（Sprague Dawley)口服單劑量為3 mg/kg的本發明化合物24】、犄後對淋巴細胞計數的效應，這表明化合物具有驚人的長效持久作用。 ~~----- —表 3 __表1化合物編號淋巴細胞計數(p<0.05) 1 -80% _ 2 -93% —. 37 -93% __ 44 -94% — 62 -79% 72 -86% 73 -89% 77 -94% 生物實施例9-12

Ο 體内模型實施例9:遲發型過敏反應（DTH)模型血液淋巴細胞數量作為有效免疫反應的關鍵，是通過二級淋巴器官的再循環維持的。通過S1P1的S1P信號傳導已顯示可獨自調節包括70%活化T細胞的淋巴細胞從淋巴結的外流。遲發型過敏反應（DTH)模型是由多種炎症細胞介導的免疫反應，所述炎症細胞包括嗜中性細胞、巨噬細胞和T細胞 (Kobayashi et al. 2001, Black 1999)。遲發型過敏反應有兩個階段，一個是致敏階段，在此期間T細胞被致敏形成記憶性 T細胞，另一個是引發階段，在此期間抗原的二次刺激誘導 T細胞回憶反應。第二階段導致了如嗜中性細胞和巨噬細胞的炎症細胞募集在先前致敏宿主的皮内注射抗原部位，這會 147312.doc -151 - 201038546 V致在抗原刺激24小時至48小時德的』旰後的腫脹。遲發型過敏反應測疋（主要是在小鼠上進行丨是右 )疋在體内的細胞介導的免疫反應的顯現’用免疫抑制療法調節 P对彳几原呈遞的反應是可測量的0 C5 7B1/6雄性小鼠（每組1〇售）. )在弟0天免疫’尾根皮下注射

100 μΐ^的2 mg/mL的經完令也吒/士杰，丨，A 凡王弗氏佐劑（CFA，Sigma)乳化的甲基化牛血清白蛋白。每天—次各人母天兩-人投予本發明化合物，持續10天。在第10天，免疫後繼續在小鼠的尾根給予第二次加強注射2 mg/mL的經不完全弗氏佐劑乳化的甲基化牛血清〇白蛋白混合物。第13天’在動物左後爪墊用20吣的10 mg/mL在無菌水（注射用水）中的甲基化皮下刺激。向動物右後爪墊注射相同體積的無菌水作為對照。24小時後（給藥第14天），在左右後爪的内外踝處橫切、稱重，確定因注射抗原而產生的重量差別，並與用介f處理的非致敏和致敏對照組的重量差別進行比較。比較左右後爪，對每個處理組後爪的重量增加進行分析，用Mann_ Whitney非參數檢驗統計以设在p<0.05最小顯著性水準比較本發明化合物處理組和介t ^ 質組處理的差別。實施例10 :異體移植模型這種齧齒類動物異體移植模型是體内測定，用來評估對慢，性及/或亞慢性免疫抑制治療的組織排斥（即來自移植）（Chiba et al，2005)。排斥是由受者τ淋巴細胞對供者移植物的外源主要組織相容性複合物的反應造成的。移植器官（如皮膚）代表了在移植後的任何時間内可以誘導排斥反應的HLA同種異 I473J2.doc -152- 201038546 體抗原的持續來源。因為異體移植物不能去除，它不斷啟動免疫系統’導致細胞因數終身的過量產生、持續的細胞毒活性和移植物血管的持續改變。因此，終身的免疫抑制是必需的’這樣才能確保異體移植物的存活。在這種模型中，供者大鼠（雄性Lewis，組織相容性rt·^的皮膚被手術移植到受者大鼠（雄性F344 ’組織相容性RT_ ’的背侧區域。投予的化合物在手術後預定期間立即發生作用。要每天監測皮膚異體移植物的排斥。〇在手術當天，對供者雄性Lewis大鼠進行異氟醚麻醉，從尾部無菌採取皮膚。事先將雄性F344受者大鼠（每組8隻）在指定的移植區域剃光（手術前1-2天），用異氟醚麻醉，移除並棄去内側翼全層皮膚移植床。皮膚移植床的大小與待移植的供者皮膚相等。然後將準備好的供者皮膚用組織膠或用4 8 針的無線縫合固定在準備好的移植床上，鋪上無菌凡士林紗布，用繃帶包裹好。全部手術都在配有無菌設備的加熱墊上 Q 進行。監測動物，每20分鐘翻轉一次直到其能行走，然後送回籠子，提供水和食物。當動物在14天時間段内完全從麻醉狀態恢復後’開始投予本發明化合物（一天一次或一天兩次）。在手術後5天時移去繃帶，每天評估移植物的排斥（移 . 植組織的壞死，然後是結疤和從移植床部位脫落）。當從移植床部位脫落時，異體移植物被定位為「排斥」。在這個模型中，和用介質處理的對照動物相比，在該模型中用本發明化合物處理的動物所產生的有益效果是延後異體移植物的排斥。 147312.doc -153· 201038546 實施例11:實驗性自體免疫性腦脊髓炎（EAE)模型多發性硬化症是一種中樞神經系統脫縫鞘疾病。該病的主要特點是由巨噬細胞和T淋巴細胞介導的核心區域的脫髓鞘和炎症。這些細胞在周圍淋巴器官發育，遷移至中樞神經系統’引起自體免疫反應。T細胞的發育主要是由各種細胞因數和細胞粘附分子的表現控制的。現今的EAE模型是對人類自體免疫性疾病的動物模型最透徹的研究。用髓鞘來源肽 PLP對小鼠進行免疫處理，每天監測疾病臨床參數（體重損失和麻癖）。目的是對腦和脊髓的發炎程度進行分析。 C57B1/6小鼠在用MOG35.55多肽免疫後出現長期癱瘓。小鼠在免疫後8-14天出現£入£，並在疾病開始後的3〇_4〇天開始長期癱瘓。向雌性C57B1/6小鼠背部的兩個點皮下注射經完全弗氏佐劑乳化的MOG3 5-5 5肽，每個點注射〇.1 mL。在注射兩小時内，腹内投予百日咳毒素（幫助M〇G肽滲入大腦）。在 /主射MOG35·55肽後的22_：26小時後，投予百日咳毒素的第二次注射。一般來說，免疫後的第7天出現eae。eae打分的數值範圍為0-5，0代表運動功能無明顯變化，5代表完全癱瘓。小鼠在注射了 MOG35·55肽後的當天投予本發明化合物 (一天一次或一天兩次）並監測癱瘓，並與介質處理的動物做比較。這個模型的積極效果是可以延緩EAE的發作/嚴重程度。實施例12 :骨質疏鬆症模型

Nature 2009, 7人524_528所描述的方法可用來確定本發明化合物是否可以防止骨密度損耗，該文獻通過引用併 1473l2.doc •154· 201038546 入本文。為便於闌明和理解，通過舉例說明來詳細描述上述發明。參考不同的實施方案和技術來描述本發明。但是應該認識到，很多變動和修改仍在本發明的精神和範圍内。报明顯對於本領域技術人員來說，在所附中請專利範圍的範圍内可進行改變和修改。因此，要認識到上面描述的目的是說明性的而不是限制性的。因此，該發明的範圍不應參考上面的 Ο 確定，而應參考下面的所附巾請專利_以及與範圍等同的全部範圍確定。為所右曰沾士Α °月專利祀固难疋為所有目的，本申請所引有專利：#利申請和出版物，其全部内容通過引用併文’如同各個專利、專射請和出版物單獨指出—樣。〇 147312.doc 155-

Claims

201038546 七、申請專利範圍： ^ 一種式I化合物或其立體異構體或異構體混合物，以及任選地如其藥學上可接受的鹽，

Ο Μ R1為氫或-p(o)(〇r6)2 ; R2和R2a獨立地為氫、氰基、鹵代、烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵代燒氧基；環A為本基、5元雜芳基、6元雜芳基、或者咪<!坐并[2,1-6]噻唑基； R3各自獨立地為氰基、鹵代、烷基、鹵代烷基、羥基、院氧基、_代烧氧基、烧氧基烧基氧基、環院基氧〇基、雜環烧基氧基、；6肖基、苯基、胺基、燒基胺基、一燒基胺基、胺基叛基、烧基幾基胺基、或者烧氧基幾基胺基； η是0，1或2 ; R4為氫、烧基、氛基、鹵代、或鹵代烧基； R5為氫或烷基； R5a為氫、烧基、炫基艘基、或烧氧基幾基； R6各自獨立地為氫或烷基； R7、R7a、R7b和r7c獨立地為氫或烷基；和 147312.doc 201038546 R8為氫、烷基、或羥基烷基。 2. 如請求項1之化合物，或其立體異構體或異構體混合物’以及任選地如其藥學上可接受的鹽，其中R7、尺〜、尺715和R8為氬。 3. 如請求項1或2之化合物，或其立體異構體或異構體混合物，以及任選地如其藥學上可接受的鹽，其中環A是苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或咪唑并[2，i_杓噻唑基，它們的每個都被（R3)j〇R4取代，且11是1或2。 4. 如請求項丨或2之化合物，或其立體異構體或異構體混合物，以及任選地如其藥學上可接受的鹽，其中環A是苯基或吡啶基，它們的每個都被⑺〜和尺4取代，且11是1或 Ί。 / 5.如明求項卜2、3或4之化合物，或其立體異構體或異構體混合物，以及任選地如其藥學上可接受的鹽其中r2 和R2a是鹵代。 6. 如請求们、2、3、4或5之化合物，或其立體異構體或異構5體現合物，以及任選地如其藥學上可接受的鹽，其中R5是氫，R5a是氫或烷氧基羰基。息’、 7. 如請求項卜2、3、4、5或6之化合物，或其立體異構體或異構體混合物，以及任選地如其藥學上可，其中R7c是氫。 8. 如請求項卜^…之化合物’或其立體異構體或異構體混合物’以&任選地如其藥學上可接受的鹽，其中R7c是曱基。 | 147312.doc 201038546 9. 10. 11. ο 12. 13. ❽ 14. 如請求項1、2、3、4、5、6、7或8之化合物，或其立體異構體或異構體混合物，以及任選地如其藥學上可接受的鹽’其中Ri是氫β 如請求項1、2、3、4、5、6、7或8之化合物，或其立體異構體或異構體混合物，以及任選地如其藥學上可接受的鹽’其中R1是-P(〇)(〇R6)2，且兩個R6都是氫或兩個R6 都是叔丁基。如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9或10之化合物，或其立體異構體或異構體混合物，以及任選地如其藥學上可接受的鹽，其中n是1或2。如凊求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11之化合物’或其立體異構體或異構體混合物，以及任選地如其藥學上可接受的鹽，其中R4為氫。如凊求項 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12之物’或其立體異構體或異構體混合物，以及任選地如其藥學上可接受的鹽，其中環A是吼啶基；R4是氫；疋1 R疋烧氧基或烧基胺基；或η是2，一個R3是燒基’第二個R3是烷基胺基；或η是2，一個R3是烷氧基或二烧基胺基，第二個尺3是鹵代。如 5月求項 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或 12 之化•合物’或其立體異構體或異構體混合物，以及任選地如其藥學上可接受的鹽，其中環Α是苯基；R4是氫，η是 2 ’ 一個R3是鹵代、氰基、烷基或鹵代烷基，第二個R3 是烷氧基或烷基胺基。 147312.doc 201038546 15. 如請求項 i、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 14之化合物’或其立體異構體或異構體混合物，以及任選地如其藥學上可接受的鹽，其中環A是苯基；R4是氫；η是2 ;且一個R3是鹵代，第二個！^是烷氧基；或一個R是氰基’第二個R3是烷氧基；或一個R3是烷基，第二個R3是烷氧基；或一個R3是鹵代烷基，第二個R3是烷氧基，或R3是一個鹵代，第二個R3是烧基胺基。 16. 如請求項1之化合物’任選地如其藥學上可接受的鹽，其係選自以下化合物，輸入號結構 ACD-產生的名稱 1 Vy ^Γ〇Η nh2 F (2Λ>2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氣-4-[(l -甲基乙基)氧基]苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 2 Ύ N~N oh ~~— (2i?)-2-胺基-3-{[4-(5-{3-溴-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-I，3,4-售二唑-2-基)-5-氣-2-氟苯基]氧基}丙-1·醇 3 f： ----- (2/0-2-胺基-3-[(5-氣-2-氟斗 {5-[4-(2-曱基丙基)笨基]_ 1,3,4-。塞二唑_2_基}苯基)氧基] 丙-1-醇 4 屯4。尤 N-M / 2-胺基-3- {[5-氯-2-氣-4-(5-口米唑并[2,l-b][l，3]噻唑-6-基-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基} 丙-1-醇 147312.doc -4- 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 5 Cl N^N 〇1 2-胺基-3- {[5-氯-4-(5- {2-氯-6· [曱基(1-曱基乙基)胺基]°比咬-4-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟笨基]氧基}丙-1-醇 6 Cl N-N C)/ 2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{5-氣-6-[(1-甲基乙基)氧基]咄咬-3-基}-1，3,4-11塞二11坐-2-基)-2-氣苯基]氧基}丙-1-醇 7 F (2J?)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1，3，冬噻二唑-2_基)苯基]氧基} 丙-1-醇 8 F (2i?)-2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{3-氯冬[(三氟曱基)氧基]笨基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基] 氧基}丙-1-醇 9 ΥΊ0^ν>ν 乂。η ΝΗ2 F (2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氣-4-(5-{4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基] 氧基}丙-1-醇 10 ύΑ^〇κ_： ν、Ν F (25)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 11 為； F (25>2-胺基-3-{[4-(5-{3-溴-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氯-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 12 F ΝΗ2 Βγ .〇. Js. /0\ // Y^s;srV Ρ: ' Vn Cl (2i〇-2-胺基-3-{[4-(5-{3-溴-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氯-2-氟苯基]氧基}丙基二氫磷酸酯 147312.doc 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 13 9' 〇y〇H 丫乂。、°H INK^° NH2 F (25}-2-|$^.-3-{ [5-^,-4-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙基二氫鱗酸酯 14 乂。H Cl N-N c丨/ 2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{6-氣-5-[(1-曱基乙基)氧基]吡咬_2_ 基}-1,3+噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 15 Cl 厂OH \\^\ c,\^v Γ^>ΝΗ2 N-n F (2 及)-2-胺基 _3-({5 -氣-4-[5-(3_ 氣苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯基}氧基)丙-1-醇 16 Vh Qi 厂 0 OH n~n f (2i?)-2-胺基-3- {[5-氯-4-(5- {3-氣-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙基二氫磷酸酯 17 Cl r0H τΛτ NH2 N、n f (2i?)-2-®^.-3-[(5-^L~4-{5-[3-氣·4-(丙基氧基)苯基]_1，3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯基)氧基] 丙-1-醇 18 Υ°^γΆ’ΝΗ2 n、n V (27?)-2-胺基-3-{[5-氯-2-氟-4-(5-{4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-1,3,4-噻二唑_2_基)苯基]氧基}丙-1-醇 19 ΥΊΧν^。尤㈣（/ 2-胺基-3-{[5-氣-2-氣-4-(5-{6-[(l-曱基乙基)氧基]吡咬-3-基}-l，3,4-噻二唑-2-基)苯基] 氧基}丙-1-醇 20 Cl Ν-Ν 〇Ι (27?)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{5~ 氯_6-[(1·曱基乙基)氧基]π比咬-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 147312.doc 201038546

輸入號結構 ACD-產生的名稱 21 Cl N-N C|, (2i?)-2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{2-氯-6-[甲基(1-甲基乙基)胺基] 吡啶-4-基}-1，3,4-°塞二唑-2-基)-2-說苯基]氧基}丙-1-醇 22 Cl N-N C|/ (2i?)-2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{6-氯-5-[(l-甲基乙基)氧基]吡啶-2-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟笨基]氧基}丙-1-醇 24 Br FA:办。C F (2i?)-2-胺基-3-({4-[5-(3-'/臭-5· 氟笨基)-1，3,4-嘆二唑_2·基]-5-氣-2-氟苯基}氧基)丙-1-醇 25 Cl 〜0yS c\ ^t〇h ^ι>^。NH2 F (2i?)-2-胺基-3-[(5-氣-4-{5-[3-氯-4-(乙基氧基)苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯基)氧基] 丙-1-醇 26 Civ N'N Cl\ 。炉 \ Cl F (2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3,5-二氣-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-l-醇 27 Br\ N 〜n C1 1 NH2 (2i?)-2-月安基-3-{[4-(5-{3-〉臭-5· [(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-5-氯-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 28 l NH2 F (2i?)-2-胺基-3-{[4-(5-{3-溴-5-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑_2_基)-5-氣-2-氟苯基] 氧基}丙-1-醇 147312.doc -7- 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 29 N'N (25^-2-^^.-3-(^-(5-(3-/^--4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-5-氣-2-氟苯基]氧基}丙基二氫磷酸醋 30 Βκ Ν~Ν Cl\ Br F (2i?)-2-胺基-3-({5-氣-4-[5-(3,5-二溴苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯基}氧基)丙-1-醇 31 Ck N~N C'\ y-N\ f 2 (25)-2-月安基-3-{[5-氣-4-(5-{2-氣-6-[曱基(1-甲基乙基)胺基] 0 比σ定-4-基}-1,3,4-售二°坐-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 32 Ck N~N Cl\ N Λ NH2 (2S>2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{5-氣-6-[(1-甲基乙基)氧基]吼咬-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-1_醇 33 cu .. n~n ci\ 人 nh2 (25)-2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{6-氣-5-[(l-甲基乙基)氧基]°比咬-2-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 34 CU N~N Cly (2 及)-2-胺基-3- {[3-氯-4-(5- {3-氣-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基] 氧基}丙-1-醇 35 N Λ nh2 (2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(1-甲基乙基)氧基]。比啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}丙-1-醇 36 F 2- 胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[曱基(1-曱基乙基)胺基]0比啶- 3- 基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-1_醇 147312.doc 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 37 CN 丫 Clv_ F 5-[5-(4-{[(27?)-2-胺基-3-輕基丙基]氧基}-2-氣-5-氟苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-[(l-曱基乙基)氧基]苯曱腈 38 (25)-2-胺基-3- {[5-氣-2-1-4-(5-{6-[(1-甲基乙基)氧基]吼啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}丙-1-醇 39 Cl (2及)-2-胺基-3-{[2,6-二氣-4-(5-{3-氣-4·[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}丙-1_醇 40 Ck N~N HI 。乂。H (27?)-2-胺基-3-{[2-氯-4-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-6-氟苯基]氧基}丙-1-醇 41 N~N C( ΝρΓΛδΛ^\〇^γ-〇Η 今 1 NH2 2-胺基-3-{[5-氣-2-氣-4-(5-{2-[曱基(l-甲基乙基)胺基]°比啶-4-基}-l，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丙-1-醇 42 人 nh2 (2及)-2-胺基-3- {[5-氯-2-氟-4-(5-{3-敦-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}丙-1-醇 43 Cl、 N~N Cl\ 八 1 nh2 (2i?)-2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{3-氣-4-[(1-甲基乙基)胺基]苯基}-1，3,4-°塞二吐-2-基)-2-敗苯基]氧基}丙小醇 147312.doc 9- 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 44 n~n ci\ N 1 nh2 2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(1-曱基乙基)胺基]咄啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基] 氧基}丙-1-醇 45 Cl、 N-N c\ (25)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3_ 氣-4-[(l-曱基乙基)胺基]笨基}-1，3,4-。塞二 °坐-2-基)-2-氣苯基]氧基}丙-1-醇 46 乂士 F (2i?，3S)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氣_ 4-(5-{6·[(1-曱基乙基)胺基;hb 咬-3-基}-1，3,4-°塞二唾-2-基）苯基]氧基}丁-2-醇 47 N〜N C\ ^ Η N 、（ NH2 F (2及)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(1-曱基乙基)胺基;h比啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}丙基二氫磷酸酯 48 Cl\ N-N c\ \ 八 N 3 NH2 (2i?,3S)-3-胺基-4-{[5-氣-4-(5-{5-氣-6-[(l-甲基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2_氟苯基]氧基}丁_2_醇 49 〇-, N~N C\ ^ο^^5>Λ%〇-Γ〇Η nh2 F 5-[5-(4-{[(2幻-2-胺基-3-羥基丙基]氧基}-2-氣-5-氟苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲腈 50 N\_ n-n ci\ . 9H ---\ nh2 (1足25}-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基] 苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}-1-曱基丙基二氫磷酸酯 147312.doc 10- 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 51 Cl、 N-N C，\ ' 宫 (1 足 25>2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{3-氣-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基Η-曱基丙基二氫磷酸酯 52 N-N C，\ 兄 Η N ΝΗ2 F (25)-2-胺基-3-{[5-氯-2-氟-4-(5-{6-[(1-甲基乙基)胺基]吼啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}丙基二氫磷酸酯 53 N-N C\ :9 \ nh2 ' F (15,25)-2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基] 苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基Η-甲基丙基二氫磷酸酯 54 • 一·\ \ nh2 F (15,25)-2-胺基-3-{[5-氯-2-氟-4-(5-{6-[(1-甲基乙基)胺基]吼啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}-1-甲基丙基二氫磷酸酯 55 \ N~N C\ 三乂V 今。^r 5-[5-(4-{[(2 足 3习-2-胺基-3-羥基丁基]氧基}-2-氣-5-氟苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-[(1 -曱基乙基)氧基]苯曱腈 56 乂^>^。士 F (2S，35)-3-胺基-4-{[5-氯-2-氟-4-(5-{6-[(1-甲基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}丁-2-醇 57 F ΝΗ2 (2足35)-3-胺基-4-{[5-氯-2-氟-4-(5_{2-[(1-甲基乙基)胺基]吡淀-4-基} -1，3，4-°塞二嗤-2-基）苯基]氧基}丁_2_醇 147312.doc • 11 - 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 58 / NH 八广 OH F NH2 (25^35)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氣_ 4-(5-{2-[(l-曱基乙基)胺基]吼啶-4-基}-1,3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}丁-2-醇 59 hn^V^nX X F NH2 (2S，3i?)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(1-曱基乙基)胺基]"比啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}丁-2-醇 60 \ n~n ci\ \ 乂^今。七 (2足35)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{3-曱基-4-[(l-曱基乙基）氧基]笨基}-1,3,4-噻二唾_2-基)苯基]氧基}丁-2-醇 61 。:D^。士人 Λ νη2 (2S，35)-3-胺基-4-{[5 -氣-2-氟-4-(5-{3-甲基-4-[(l-曱基乙基）氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丁-2-醇 62 丫 NH F (2R，3S)-3-胺基-4-{[5-氯-2-氟-4-(5-{2-甲基-6-[(l-曱基乙基）胺基]吡啶-4-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丁-2-醇 63 'y-NH F (25"，35}-3-胺基-4- {[5-氣-2-鼠-4-(5-{2-曱基-6-[(l-甲基乙基）胺基]σ比咬-4-基}-1，3,4-°塞二唑-2_基)苯基]氧基}丁-2-醇 64 Cly^. //1-¾ )¾^ ,Ρ^ΟΗ 〇-D^s>i>〇^0 〇H 人 1 NH2 (lS,2i?)-2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{3-氣-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基Η-曱基丙基二氫磷酸酯 147312.doc -12- 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 65 (2 足 35>3-胺基-4-{[5-氣-2-1-4-(5-(5-甲基-6-[(1-曱基乙基）胺基]att^-3_S}-l，3,4-eJ: 唑-2_基)苯基]氧基}丁-2_醇 66 Ά 1 νη2 (2&35>3-胺基-4-{[5-氯-2-氟-4-(5-{5-甲基-6-[(l-甲基乙基）胺基]σ比淀-3-基}-1，3,4-°塞二唑-2-基)苯基]氧基}丁_2_醇 67 八 Ν 1 ΝΗ2 (2 足 3i?)-3-胺基-4-{[5-氯-2-氟-4-(5-{5-甲基-6-[(1-甲基乙基）胺基]吡啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}丁-2-醇 68 3 NH2 (2 足 3Λ)-3-胺基-4-{[5-氯-2-氟-4-(5-{6-[(1-甲基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}丁-2-醇 69 Cl\^ N'N ci\ - ^ (15,25)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氣-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-°塞二 °坐-2-基)-2-氣苯基]氧基}-1-甲基丙基二氫磷酸酯 70 Cl\^\ /N〜N C，L \ ? 人 nh2 (li?,2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-4-(5-{3-氣-4-[(卜曱基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}-1-曱基丙基二氫磷酸酯 71 Civ N-N c\ - 7。^^。十入 νη2 (2&3及)-3-胺基-4-{[5-氯-4-(5-{3-氣甲基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丁-2-醇 147312.doc -13- 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 72 Cl、 N~N Cl\ 。以々。十人 νη2 (25,35)-3-胺基-4-{[5-氣-4-(5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丁-2-醇 73 Ck N-N C'\ \ _^^今。七 (2足35)-3-胺基-4-{[5-氯-4-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丁-2-醇 74 人 ^ NH2 (2i?,3i?)-3-胺基-4-{[5-氣-4-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基]氧基}丁-2-醇 75 F (2i?)-2-胺基-3 - {[5-氣-2-乱-4-(5-{6-[(1-曱基乙基)胺基]'比啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}丙-1-醇 76 \ N-N C'L 令。-CH F 5-[5-(4-{[(2及)-2-胺基-3-羥基丙基]氧基}-2-氯-5-氟苯基)-1,3,4-»塞二唑-2-基]-2-(乙基氧基)苯曱腈 77 F (25)-2-胺基-3-{[5-氣-2-鼠-4-(5-{6-[(l-曱基乙基)胺基]叱唆-3-基}-1，3,4-嗟二吐-2-基）苯基]氧基}丙小醇 78 \ N-N C，L ^ nh2 F 5-[5-(4-{[(2Λ)-2-胺基-3-羥基丙基]氧基}-2_氣-5-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲腈 147312.doc -14- 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 79 \ N-N 9 士入 νη2 (25)-2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-(3-氰基_4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟笨基]氧基}丙基二氫磷酸酯 80 5-[5-(4-{[(2i?)-2-胺基-3·經基丙基]氧基}-2-氣-5-氟苯基)-153,4·噻二唑-2-基]-2-[(l-甲基乙基)氧基]苯甲醯胺 81 Ck N-N Cl\ 今。乂。Η (22?)-2-胺基-3-{[5-氯-4-(5-{5_ 氯-6-[(l -曱基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1，3,4-噻二哇-2-基)-2-氟苯基]氧基}丙-1-醇 82 人 νη2 5-[5-(4-{[(2 民 3Λ)-2-胺基-3-羥基丁基]氧基}-2-氯-5-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[(1-曱基乙基)氧基]苯曱腈 83 \ n~n cil . NH2 5-[5-(4-{[(2·5,35)-2-胺基-3-羥基丁基]氧基}-2-氯-5-氟苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-[(1-曱基乙基)氧基]苯甲腈 84 cu ^〇H \}Xx 一 N F (2i?)-2-胺基-3-[(5-鼠-2-氣-4_ {5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-。塞吩]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基）氧基]丙-1-醇 85 \ 1 nh2 (li?，2iS)-2-胺基-3-{[5-氯-2-親^ 4-(5-{6-[(1-甲基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}-1-曱基丙基二氫磷酸酯 147312.doc -15- 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 86 n-n Cl\ \ 人 Λ νη2 5-[5-(4-{[(2i?,3i?)-2-胺基-3-羥基丁基]氧基}-2-氯-5-氟苯基)-l,3,4-噻二唑-2-基]-2-[(l-曱基乙基)氧基]苯曱腈 87 Civ N'N C，\ 〇(X° F (2i?)-2-胺基-3-(5-氣-4-{5-[2-氣-6-(氧雜環丁-3-基氧基)吡 °定-4-基]-1，3,4-D塞二嗤-2-基}_ 2-氟苯氧基)丙-1-醇 88 〇-, CU N-N Cl\ F (2R)-2-胺基-3-(5-氣-4-{5-[3-氣-4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯氧基)丙-1-醇 89 , n-n c，v Η N NH2 F (2i〇-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-[(1-甲基乙基)胺基]嘧啶-5-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}丙-1_醇 90 / n-n ci\ 乂又yv^0-r〇H Η N NH2 F (25)-2-胺基-3-{[5-氯-2-氟-4-(5-{2-[(1-曱基乙基)胺基]嘧啶-5-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}丙-1-醇 91 〜〇Tl Clw ^0H 叫 (2i?)-2-胺基-3-[(5-氣-2-1-4-{5-[4-(丙基氧基)苯基]-1,3,4-β塞二唆-2-基}苯基)氧基]丙-1-醇 92 。丫。H Cl } NH2 (2i?)-2-胺基-3-({5-氣-4-[5- (3,5-二氣苯基)-l,3,4-噻二唑- 2-基]-2-氟苯基}氧基)丙-l-醇 93 入 N Λ nh2 (15,2/?)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-[(1-甲基乙基)胺基]吼啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基}-1_曱基丙基二氫磷酸酯 147312.doc -16- 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 94 sy-^m f (1 足 25>2-胺基-3-{[5-氯-2-氟-4-(5-{2-曱基-6-[(l-甲基乙基）胺基]吡啶-4-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}-1-甲基丙基二氫磷酸酯 95 Cl ο \ N-N V ^ ** °H 丫 NH F (1幻5>2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-曱基-6-[(l-曱基乙基）胺基]B比咬-4-基卜1,3,4-°塞二唑-2-基)苯基]氧基}-1-甲基丙基二氫磷酸酯 96 八 N Λ nh2 (2&3均-3-胺基-4-{[5-氯-2-氟-4-(5-{5-曱基-6-[(l-曱基乙基）胺基]σ比淀-3-基}-1，3,4-°塞二唑冬基)苯基]氧基}丁-2·醇 97 '^NH F (2i?，37?)-3-胺基-4·{[5-氣-2-敦_ 4-(5-{2-曱基-6-[(1-曱基乙基）胺基]吼淀-4-基]·_1，3,4-ϋ塞二唑-2-基)苯基]氧基}丁-2-醇 98 ^y-m f (2^3^)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-甲基-6-[(1-甲基乙基）胺基]吡啶-4-基}-1，3,4-噻二唑_2_基)苯基]氧基}丁_2_醇 99 \ N'N ci\ \ \ (li?，2iS)-2-胺基-3-{[5-氣-2-敗_ 4-(5-{3-甲基-4-[(1-甲基乙基）氧基]苯基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基Η-甲基丙基二氫磷酸酯 100 丫 NH F (li?,2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-甲基-6-[(1-甲基乙基）胺基]吡啶-4-基}-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}-1-曱基丙基二氫磷酸酯 147312.doc -17- 201038546 輸入號結構 ACD-產生的名稱 101 PI 0 \ N~N UV -- 〇 Θ今。f 丫 NH F (lS，2i?)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氟-4-(5-{2-甲基-6-[(l-甲基乙基）胺基]吡啶-4-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]氧基}-1-曱基丙基二氫磷酸酯 102 Λ^：^0^〇ίΟΗ F (li?，2i?)-2-胺基-3-{ [5-氣-2-亂-4-(5-{6-[(1-曱基乙基)胺基]吼啶-3-基}-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基]氧基H-曱基丙基二氫磷酸酯 103 Λ nh2 (2 足 35)-3-胺基-4-{[5-氣-2-氟-4-(5-{6-甲基-5-[(l-曱基乙基）胺基]σ比咬"2-基}-1，3,4-°塞二唑-2-基)苯基]氧基}丁-2-醇 104 人 nh2 (15,25)-2-胺基-3-{[5-氣-2-氣_ 4-(5-{3 -曱基-4-[(1-曱基乙基）氧基]笨基}-1,3,4-噻二唑_2_ 基)苯基]氧基}-1-甲基丙基二氫墻酸醋 105 。七 (2<S，3S)-3-胺基-4-(5-氣-2-氟-4-{5-[6-甲基-5-(丙基-2-基月安基)吡啶-2-基]-l,3,4-噻二唑-2-基}苯氧基)丁-2-醇及 106 丫 NH F (25535}-3-月安基-4-(5-鼠-2-氣-4-{5-[6-曱基-4-(丙基-2-基胺基)吡啶-2-基]-1，3,4-噻二唑_2_ 基}苯氧基)丁-2-醇 17. —種藥物組合物、包含如請求項1至16中任一項之化合物或其單一立體異構體或異構體混合物、任選地如其藥學上可接受的鹽、和藥學上可接受的載體、賦形劑、或稀釋劑。 147312.doc -18- 201038546 ' 备 18. 一種請求項1至16中任-項之化合物，或其單-立體異構體或異構體混合物’任選地如其藥學上可接受的鹽，或請求項17之藥物組合物的用途，其係用於製造治療疾 , 病、病症或症候群的藥劑。 19. 如請求項18之用途，其中所述疾病是自體免疫性疾病。 2 0.如請求項19之用途，其中所述自體免疫性疾病是多發性硬化、牛皮癖、炎性腸病、移植物抗宿主病、自體免疫誘導的炎症或類風濕關節炎。 21 ·如請求項18之用途，其中戶斤述疾病是骨質疏鬆症。

147312.doc • 19· 201038546 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

147312.doc • 1-