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TW201035101A - Nitrogen-containing fused heterocyclic compound - Google Patents

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TW201035101A
TW201035101A TW099105284A TW99105284A TW201035101A TW 201035101 A TW201035101 A TW 201035101A TW 099105284 A TW099105284 A TW 099105284A TW 99105284 A TW99105284 A TW 99105284A TW 201035101 A TW201035101 A TW 201035101A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
esi
alkyl
reaction
Prior art date
Application number
TW099105284A
Other languages
English (en)
Inventor
Noritaka Kitazawa
Daisuke Shinmyo
Koichi Ito
Nobuaki Sato
Daiju Hasegawa
Toshiyuki Uemura
Toru Watanabe
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
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Description

201035101 六、發明說明： 【明戶斤屬軒冷貝 發明領域 本發明係關於一種藥物，更特別關於一種含氮之經稠 合雜環化合物，其有效用來治療由類澱粉_β(於此之後指為 Αβ)所造成的神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏 (Alzheimer’s)症或唐氏(Down’s)症候群；及一種醫藥’特別 是一種包含該化合物作為活性成份用來治療由Α β造成的疾 病之醫藥。 L· jttT 發明背景 阿兹海默症為一種特徵為神經元退化與喪失和老年斑 形成及神經纖維變性之疾病。現在，阿茲海默症僅根據症 狀治療而使用症狀改善劑（其象徵為乙醯膽鹼酯酶抑制劑） 來治療，尚未發展出抑制疾病發展的根本補救。需要發展 出用來控制病狀開始的原因之方法，以對阿茲海默症產生 根本的補救。 已饭没作為類澱粉前驅物蛋白質（於此之後指為Αρρ) 之代謝物的Αβ_蛋白質與神經元退化與喪失及癡呆症狀開 始咼度相關（例如，參見非專利文件丨及幻。Αρ_蛋白質的主 要分子物種有㈣軸級組成之靖0及在c終端處加入 二個胺基酸的學2。已知Αβ4〇及Αβ42具有高凝集能力（例 如’參見非專利文件3)且為老年斑的 主要組分（例如，參見 非專利文件3、4及5)。再者，已知Ap4〇及Αβ42會因及 201035101 早老素(presenilin)基因（其在家族性阿茲海默症中觀察到） 突變而增加（例如，參見非專利文件6、7及8)。此外，已預 期能減少Αβ40及Αβ42產生之化合物能作為阿茲海默症的 發展抑制劑或預防性藥劑。 Αβ由β-分泌酶隨後由分泌酶切斷Αρρ而產生。為此理 由，已嘗試製造γ-分泌酶及0_分泌酶抑制劑來減少Αβ產 生這些为’必_抑制劑許多已經已知，例如，胜肽及胜肽 ◎ 模倣物，諸如l~685,458(例如，參見非專利文件9)、 LY-411，575(例如，參見非專利文件^、丨丨及丨幻及^-“^外 (參見非專利文件13、14及15)。非胜肽化合物有例如 MRK-560(參見非專利文件16及17)及具有複數個芳香環之 化合物(如揭示在專利文件1及2中）。但是’由式(VI)所表示 ' 的化合物(如揭示在專利文件1之專利說明書第17頁中）與本 發明之化合物不同，其中該化合物限制為具有2_胺基噻唑 基作為主要結構的化合物。及由式⑴所表示的化合物(如揭 〇 不在專利文件2之專利說明書第ό頁中）與本發明之化合物 不同，其中該化合物限制為具有次乙炔基、伸乙烯基或次 甲基連結子（其描述如為Χι)之化合物。 先述技藝文件 專利文件 專利文件 1 : Wo 2004/110350 專利文件2 : W〇 2007/102580 非專利文件 非專利文件1 :克蘭（Klein)WL及七個其它同伴，受阿 5 201035101 茲海默症影響的腦：募聚性Αβ配體(ADDLs)之存在建議可 逆性記憶喪失的分子基礎，美國國家科學研究院的會議記 錄（Proceeding of the National Academy of Science USA)， 2003年9月 2 日；100(18)，第 10417-10422 頁。 非專利文件2 :尼趣(Nitsch)RM及十六個其它同伴，對 抗β-類澱粉的抗體減慢阿茲海默症之知能減退，神經元 (Neuron)，2003年5 月 22 日；38，第 547-554頁。 非專利文件3 :賈瑞特(Jarrett)JT及二個其它同伴，β類 澱粉蛋白質的羧基終端為類澱粉形成之播種關鍵··阿茲海 默症的發病原理之牽連，生物化學(Biochemistry)，1993， 32(18)，第4693-4697頁。 非專利文件4 :葛連哪（Glenner)GG及一個其它同伴， 阿兹海默症：新穎的腦血管性類澱粉蛋白質之純化及特徵 的初始報導，生物化學及生物物理學研究通訊(Biochemical and Biophysical Research Communications)，1984年5 月 16 曰，120(3)，第 885-890頁。 非專利文件5:馬斯特斯(Masters)CL及五個其它同伴， 在阿滋海默症及唐氏症候群中的類澱粉斑核蛋白，美國國 家科學研究院的會議記錄，1985年6月，82(12)，第4245-4249 頁。 非專利文件6:高拉斯(Gouras)GK及十一個其它同伴， 在人腦中之神經元内的Αβ42累積，美國病理學期刊 (American Journal of Pathology)，2000年1 月，156(1)，第 15-20頁。 201035101 非專利文件7 :薛拿(Scheuner)D及二十個其它同伴，類 似於在阿茲海默症的老年斑中之分泌的類澱粉β-蛋白質藉 由與家族性阿茲海默症相關聯的早老素1及2及ΑΡΡ突變而 活體内增加，自然醫學(Nature Medicine)，1996年8月，2(8)， 第864-870頁。 非專利文件8 :弗門(Forman)MS及四個其它同伴，在神 經元及非神經元細胞中的瑞典突變型類澱粉前驅蛋白質於 β_類厥粉累積與分泌上之差別效應，生物化學期刊（The
Journal of Biological Chemistry)，1997 年 12 月 19 日， 272(51)，第 32247-32253 頁。 非專利文件9:寫耳門（Shearman)MS及九個其它同伴， L-685,458，天冬胺醯基蛋白質酶轉換狀態模仿物為類澱粉 β-蛋白質前驅物γ-分泌酶活性之有效力的抑制劑，生物化 學，2000年8 月 1 日 ’ 39(30)，第 8698-8704 頁。 非專利文件10 :寫耳門MS及六個其它同伴，催化位置 主導的γ-分泌酶複體抑制劑無法在切口（n〇tch)S3與β-ΑΡΡ 切斷間藥理學地識別’生物化學，2003年6月24曰，42(24)， 第7580-7586頁。 非專利文件11 :蘭日（Lanz)TA及三個其它同伴，使用γ_ 分泌酶抑制劑N2-[(2S)-2-(3,5-二氟苯基）_2_羥基乙醯 基]-Nl-[(7S)-5-曱基-6-側氧-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d]吖呼 -7-基]-L-丙胺醯胺(LY-411575)在年輕（無斑^2576老鼠的 腦、腦脊髓液及血衆中之Αβ藥力學研究，藥理及實驗治療 期刊（The Journal of Pharmacology and Experimental 7 201035101
Therapeutics) ’ 2004年4月，309(1)，第 49-55 頁。 非專利文件12 :汪(Wong)GT及十二個其它同伴，使用 γ _分泌酶抑制劑LY- 411，5 7 5的慢性治療抑制β -類澱粉胜肽 產生及改變淋巴細胞形成與腸細胞分化，生物化學期刊， 2004年3 月 26 日，279(13)，第 12876-12882 頁。 非專利文件13 :吉特(Gitter)BD及十個其它同伴，新穎 的功能性γ分泌酶抑制劑LY45〇丨39之類澱粉卩胜肽分泌物的 立體選擇性抑制’老化神經學(Neur〇i〇gy Aging)，2004， 25 ， sup2 ，第571頁。 非專利文件14 :蘭日ΤΑ及十八個其它同伴，使用γ-分 泌酶抑制劑LY-450139之類澱粉-β的活體内及活體外濃度 相依性調節，藥理及實驗治療期刊，2006年11月，319(2)， 第924-933頁。 非專利文件15 :西莫斯（siemers)ER及十三個其它同 伴’ γ-分泌酶抑制劑在患有阿滋海默症的患者中之效應的 隨機化研究，神經學(NeUr〇i〇gy)，2〇〇6，66，第6〇2_6〇4頁。 非專利文件16 :貝斯特(Best)JD及九個其它同伴，在大 白鼠中使用新穎的γ-分泌酶抑制劑N_ [順_4_[(4_氣笨基）颯 基]-4-(2,5-二氣苯基）環己基]-U，l-三氟甲磺醯胺 (MK-560)，於腦及腦脊髓液中的Αβ(4〇)改變之活體内特 徵，藥理及實驗治療期刊，2〇〇6年5月，317(2)，第786_79〇 頁。 非專利文件17 :貝斯特JD及十三其它同伴，新穎的丫_ 分泌酶抑制劑N-[順-4-[(4-氯苯基)砜基]_4_(2,5_二氟苯基) 201035101 %己基Η，ι，ι·三氟甲續酸胺(MK_细)在Tg2576老鼠中減 ^類殿粉斑沉積而沒有切口相關的病理學證據，藥理及實 驗治療期刊，細7年2月，320(2)，第552_558頁。 C發明内容】 發明概述 欲由本發明解決的問題 如上所述’已_期抑制從APP產生Αβ的化合物可作
❹ 為由續其為阿兹海默症的象徵)所造成之疾病的治療或預 防性樂劑。但是’具有高效力抑制Αβ產生之非胜肽化合物 尚未已知。此外，已需要—種可抑制Αβ產生之新穎的低分 子量化合物。 解決問題的方法 由於大量的研究’本發明家已發現-種抑制從ΑΡΡ產 生Αβ的非胜肽多環化合物，因此發現—種用於由颂其為 阿兹海默症之嫌)所造成的疾病之治療藥物。此研究結果 已導致本發明之實現。 特別是，本發明係關於下列1)至15): 1)由式[I]所表示的化合物或其藥理學可接受的鹽或酿
Χι
[I] 其中R|及R2可相同或不同，及各者代表選自於下列取代基 al的取代基； 9 201035101 @代表整數0至3 ; η代表整數〇至2 ; W代表氮原子或碳原子； %八代表-與5至14員非芳香族環基團稠合的五貝芳 環基團’其包含二或更多個氮原子且可具有⑴個^自於 下列取代基bi的取代基，其中該5至14員非 T 主貝非方香族雜環基團 可具有交聯結構；
&代表i)單鍵、ii)C1-6伸烷基、m)可具有丨至]個ci_6烷基 之伸乙烯基或iv)_X2_(其中X2代表-NR3-、·Νΐΐ3(：(〇)_、 -c(o)NR3-、_〇_、_s_、_s(〇xs⑼2_，及 R3 代表氫原子、 Cl 6烧基、C3-6環烧基、C2-6院醯基或C1-6燒基硬基）；及 環B代表一選自於式[2]至[19]之單環或稠合的環狀芳香環 基團： 0，·0·〇〇〇 〇 2 3 ， 4 ， 5 ， 6,7
其各者可具有1至3個選自於下列取代基Cl的取代基： [取代基al : C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧 基、C2-6烯氧基、C3-8環烷氧基、胺基(其中該胺基可具有 1個C2-6烷醯基或C1_6烷基颯基，或1至2個C1-6烷基或C3-8 環烷基）、氰基、曱醯基、鹵素原子、羥基及硝基； 10 201035101 取代基bl · Cl-6烧基（其中該燒基可以1至3個鹵素原子取 代）、C2-6稀基、C3-8環烧基、C6-14芳基、C6-14芳基-C1-6 烷基、C1-6烧氧基、C2-6烯氧基、C3-8環烷氧基、C2-6烷 醯基、C4-9環烧基叛基、C7-15芳酿基、C1-6烧基;ε風基、C2-6 烯基硬基、C3-8環炫基颯基、C6-14芳基硬基、C1-6烷硫基、 C2-6稀硫基、C3-8環烧硫基、胺基颯基(其中該胺基；g風基可 具有1至2個C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8環烷基）、胺基(其中 0 該胺基可具有1個C2-6烷醢基、C1-6烷基颯基或C3-8環烷基 颯基，或1至2個C1-6烧基或C3-8環烧基）、氰基、甲醯基、 鹵素原子、經基、硝基、側氧基團、1 -β比π各咬基、1 底咬基、 卜高哌啶基、吲哚啉-1-基、1，2,3,4-四氫喹啉-1-基及4-嗎福 琳基； ' 取代基cl : i)胺基(其中該胺基可具有1個C2-6烷醯基、C1-6 燒基砜基或C3-8環烷基砜基，或1至2個C1-6烷基或C3-8環 院基）、ii)氰基、iii)鹵素原子、iv)羥基及v)v_i)Cl-6烷基、 v-ii)C2-6稀基、v-iii)C2-6块基、v-iv)Cl-6院氧基、v-v)Cl-6 燒基胺基羰基、v-vi)Cl-6烷基胺基砜基、v-vii)Cl-6烷基石風 基、v-viii)Cl-6烷硫基、v-ix)C2-6烷醯基、v-x)苯基、V-Xi) °比。定基、v-xii)噠η井基、v-xiii)鳴°定基、v-xiv)l-°比嘻咬基、 V_Xv)l-n底咬基、v-xvi)l-高旅咬基及v-xvii)4-嗎福琳基，其 各者可具有1至3個選自於由C1-6烷基及鹵素原子所組成之 群的取代基]; 2)如上述1)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中環 A為選自於由式[20]至[32]所組成之群的任何一種環： 11 201035101
2〇 21 22 23 24
25 26 27 28 29
其各者可具有1至3個選自於取代基bl的取代基； 其中•代表對式[33]之鍵結位置： 0 33 A ·代表對X!之鍵結位置；及 代表單鍵或雙鍵； 3) 如上述2)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中環 A為選自於由式[20]、[21]、[23]、[24]及[26]至[29]所組成 之群的任何一種環：
12 201035101 4)如上述2)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中環 A為選自於由式[20-1]、[21-1]、[23-1]、[24-1]及[26-1]至[29-1] 所組成之群的任何一種環：
5) 如上述1)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中環 B為苯基、吼啶基、哼唑基、咪唑基、噻唑基、二氫苯并呋 喃基或11塞吩基， 6) 如上述1)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中 X^i)單鍵或ii)Cl-6伸烷基； 7) 如上述1)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中W 為碳原子； 8) 如上述1)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中W 為氮原子； 9) 如上述1)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中 &為(：1-6烷基或鹵素原子，及m為1至2 ; 10) 如上述1)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中 R2為C1-6烷氧基及η為1 ; 11) 如上述1)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中該 環Α的取代基選自於由下列所組成之群：C1-6烷基（其中該 13 201035101 烷基可以1至3個鹵素原子取代）、C3-8環烷基、C6-14芳基、 C6-14芳基-C1-6炫基、C1-6烧氧基、C3-8環烧氧基、C2-6 燒醯基、C7-15芳醯基、C1-6烧基硪基、C3-8環炫基硬基、 C6-14芳基；e風基、氰基、甲醯基、齒素原子、經基及側氧基 團； 12) 如上述1)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中該 環B的取代基選自於由下列所組成之群：丨)胺基(其中該胺基 可具有1個C2-6烷醯基、C1-6烷基砜基或C3_8環烷基砜基， 或1至2個Cl_6烷基或C3-8環烷基）'ϋ)氰基、出）_素原子、 〇 iv)經基及v)v)-i)Cl-6烷基、v)_ii)cl_6烷氧基、v)_iii)ci_6烷 硫基及ν)-ιν)苯基，其各者可具有丨至3個選自於由ci_6烷基 及鹵素原子所組成之群的取代基； 13) -種選自於由下列式[u]至[A_7]所組成之群的化合 物或其藥理學可接受的鹽或醋： *
14 201035101
14) 一種醫藥，其包含如上述1)至13)之任何一項的化合物 或其藥理學可接受的鹽或酯作為活性成份；及 15) 如上述14)的醫藥，其用來治療選自於阿茲海默症、癡 呆、唐氏症候群及類澱粉變性病之疾病。 I：實施方式：！ 實行本發明之方式
根據本發明的通式(I)之化合物或其藥理學可接受的鹽 及根據本發明之用於由Αβ所造成的疾病之治療藥物為尚未 在任何文件中描述出的新穎發明。 本發明之化合物可轉換成用來捕捉在生物活性低分子 化合物中的標靶蛋白質之化學探針。特別是，本發明之化 合物可藉由例如描述在J. Mass Spectrum. Soc. Jpn.第51 冊，編號 5，2003，第 492-498 頁或 WO 2007/139149 中的技 術，將標記基團、連結子或其類似物引進一與基本上用來 表現出化合物活性的結構部分不同之部分中，轉換成親和 15 201035101 層析法探針、光親和探針或其類似探針。 該使用於化學探針的標記基團、連結子或其類似物之 實施例包括顯示在由下列（1)至（5)所組成的基團中之基團： (1) 蛋白質標記基團，諸如光親和標記基團（諸如苄醯 基、二苯基酮基團、疊氮基、羰基疊氮基、二吖環丙烷基 團、烯酮基團、重氮基團及硝基)及化學親和基團（諸如在α-碳原子處以_素原子取代的酮基團、胺曱醯基、酯基團、 烷硫基、米迦勒(Michael)接受劑（諸如α，β-不飽和酮類及酯 類)及氧吭基團）； (2) 可切斷的連結子，諸如-S-S-、-O-Si-O-、單糖類（諸 如葡萄糖基團及半乳糖基團）及雙糖類（諸如乳糖）；及酵素 可切斷的寡胜肽連結子； (3) 釣魚標籤(fishing tag)基團，諸如生物素及3-(4,4-二 氟-5,7-二曱基-411-3&，4&-二吖-4-硼-8-二環戊二烯并苯-3-基) 丙醯基； (4) 可偵測的標誌，諸如放射性標記基團，諸如1251、 32P、3H及14C ;螢光性標記基團，諸如螢光黃、若丹明、丹 磺醯基、繳形酮、7-硝基呋咕基及3-(4,4-二氟-5,7-二曱基 -4H-3a,4a-二吖-4-硼-s-二環戊二烯并苯-3-基）丙醯基；化學 發光基團，諸如螢蟲素及發光胺；及重金屬離子，諸如類 鑭金屬離子及鐳離子；及 (5) 結合至固相載體的基團，其中該載體有諸如玻璃微 珠、玻璃床、微滴板、瓊脂糖珠、瓊脂糖床、聚苯乙烯珠、 聚苯乙烯床、耐綸珠及耐綸床。 16 201035101 當根據贿在上敎件 將選自於由上述⑴至(5)所組 文件中的方法，糟由 基團引進本發明之化合物中來 的標記基践其類似 =來：如對搜尋新_二== 似物=在T說明書中所使用的符號、名稱及其類 似物之’且本發詳細地描述在下列。
在本專利說明書中，為了方便起見，化合物的結構式 可代表某些異構物。但是，本發料括全部的異構物及異 構物混合物，諸如可產生自化合物之結構的幾何異構物、 以不對稱碳為主的光學異構物、立體異構物及互變體。為 了方便起見，本發明不限於化學式之說明及可包括任何一 種異構物或其混合物。此外’本發明之化合物可在分子中 具有不對稱碳原子及存在如為光學活性化合物或外消旋 鹽’及本發明包括每縣學活性化合物及外消旋鹽而沒有 限制。雖然該化合物可以結晶多形體顯現，但該化合物同 樣不限於此及可顯現如為單晶形式或單晶形式的混合物。 該化合物可為酐或水合物。 本發明亦包括經同位素標記的化合物，其與式⑴之化 合物相同，除了其一或多個原子由兵有與通常在自然中發 現的原子量或質量數不同之原子量成質量數的原子置換 外。可併入本發明之化合物的同位素之實施例包括氫、碳、 氮、氧、磷、氟、蛾及氣的同位素，諸如2H、3H、nc、14c、 18F、35S、123I 及 1251。 17 201035101 本發明之化合物及該化合物（包括前述提及的同位素 及/或其它原子的其它同位素)之醫藥可接受的衍生物(例 如，鹽）皆在本發明之範圍内。本發明之經同位素標記的化 合物(例如’併入放射性同位素（諸如咕及/或uc)的那些）在 藥物及/或基質組織分佈分析中有用。咕及/或HC由於其容 易製備性及檢測能力而視為有用。〗1匸及lSp同位素在ρΕτ(正 電子發射斷層攝影術）中視為有用，及ΐ2^ @ H SPECT(單光子發射電腦斷層攝影術）中視為有用，全部在腦 成像中皆有用。以較重的同位素(諸如2h)取代可獲得某此產 生自較大的新陳代謝穩定性之治療優點（例如，增加活體内 半生期或減少劑量需求），因此，在某些情況下視為有用。 本發明的式(I)之經同位素標記的化合物通常可藉由進行揭 示在下列方法及/或實施例中的程序，藉由以容易可獲得之 經同位素標記的試劑來取代未經同位素標記的試劑而製 備。 名稱“可歸因於Αβ的疾病”包括廣泛多種症狀，諸如阿 茲海默症（例如，參照克蘭WL及7個其它同伴，受阿兹海默 症影響的腦：寡聚性Αβ配體(ADDLs)之存在建議出可逆性 記憶喪失的分子基礎，美國國家科學研究院的會議記錄， 2003年9月 2 日，100(18)，第 10417-10422頁；尼趣RM&16 個其它同伴，對抗β-類澱粉的抗體減慢阿茲海默症之知能 減退，神經元，2003年5月22曰，38(4)，第547-554頁；賈 瑞特JT及2個其它同伴’ β類澱粉蛋白質的羧基終端為類搬 粉形成之播種關鍵：阿茲海默症的發病原理之牵連，生物 201035101 化學，I"3年5月11日，32〇8)，第4693_4697頁；葛連哪gg 及另一個同伴，阿茲海默症：新穎的腦血管性類澱粉蛋白 質之純化及特徵的初始報導，生物化學及生物物理學研究 通訊，1984年5月16日，120(3)，第885-890頁；馬斯特斯CL 及6個其它同伴，在阿滋海默症及唐氏症候群中的類澱粉斑 核蛋白’美國國家科學研究院的會議記錄，1985年6月， 82(12)，第4245-4249頁；高拉斯GK及11個其它同伴，在人 0 腦中的神經元内之Αβ42累積，美國病理學期刊，2000年1 月，156(1)，第15-20頁；薛拿D及20個其它同伴，類似於在 阿茲海默症的老年斑中之分泌的類澱粉心蛋白質藉由與家 族性阿茲海默症相關之早老素丨及2及Αρρ突變而活體内增
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“C1-6院基胺基麟”指為―個氫原子由胺錢基置換 之具有1至6個碳肝的:¾基。該基團雜佳實施例包括甲 基胺基Μ基、乙基胺基縣、力基胺基幾基、丁基胺基M 32 201035101 基及己基胺基幾基。 C1 -6烧基胺基颯基”指為一個氫原子由胺基幾基置換 之具有1至6個碳原子的烷基。該基團的較佳實施例包括曱 基胺基硪基、乙基胺基;ε風基、丙基胺基颯基、丁基胺基石風 基及己基胺基礙基。 當W為氮原子及R2為羥基時，該化合物包括例如由下 式表示的互變體：
在環A的定義中，“與5至14員非芳香族環基團稠合之五 員芳香族雜環基團，其包含一或多個氮原子且可具有丨至3 個選自於下列取代基Μ的取代基，，指為包含一或多個氮原 子之五員芳香族雜環（諸如吡唑、咪唑、三唑、四。坐、η号唾、 噻唑、噚二唑或噻二唑）’且與一5至14員非芳香族環稠合， 諸如由下列式表示之環：
-至三個選自於取代_的取代基可存在於該環上之 任何可取代的位置處。 33 201035101 在環A的定義中，句子“該5至14員非芳香族雜環基團可 具有交聯結構”指為在該非芳香族環基團上的二個碳原子 可一起形成一交聯結構的事實。例如，具有由下式所表示 的交聯結構之環： nS) 與前述提及的五員芳香族雜環基團（諸如下列的三唑基環） 起：
N • N
N 可形成一由下列式所表示的稠合環
環A可在除了形成該稠合環的五員芳香族雜環外之環 上之可取代的位置處連接至X!。例如，當在環A與X!間之 連接由式[34]表示時：
34 環A可在由下列式[34-1]至[34-4]之任何一種所指示出之可 取代的位置處連接至X!:
IL
Ν 34-1 -A*
Ν 34-3
Ν 34-4 Ν 34-2 當在環A與X,間之連接由式[35]表示時： 34 201035101
35 環A可在藉由下列式[35-1]至[35-6]之任何一種所指示出之 可取代的位置處連接至X!:
在環B之定義中，一至三個選自於取代基cl的取代基可 存在於該環上之任何可取代的位置處。環B可在該環上之任 何可取代的位置處連接至Χϊ。 例如，當環Β由式[36]表示時： TV：/ 36 ，
環B可在由下列式[36-1]至[36-7]之任何一種所指示出的可 取代位置處連接至Χι :
36-5 36-6 36-7 在本發明中，該“藥理學可接受的鹽”無特別限制，只 要其為以通式（I)之化合物（其為用於由Αβ所造成的疾病之 35 201035101 治療藥物）所形成之藥理學可接受的鹽。 該鹽的較佳特定實施例包括氫ifi酸鹽類（諸如氫氟酸 鹽類、氫氯酸鹽類、氫溴酸鹽類及氫碘酸鹽類）、無機酸鹽 類（諸如硫酸鹽類、硝酸鹽類、過氯酸鹽類、磷酸鹽類、碳 酸鹽類及碳酸氫鹽類）、有機羧酸鹽類（諸如醋酸鹽類、草酸 鹽類、順丁烯二酸鹽類、酒石酸鹽類、反丁烯二酸鹽類及 檸檬酸鹽類）、有機磺酸鹽類(諸如曱磺酸鹽類、三氟曱磺酸 鹽類、乙磺酸鹽類、苯磺酸鹽類、甲苯磺酸鹽類及樟腦磺 酸鹽類）、胺基酸鹽類（諸如天冬胺酸鹽類及麩胺酸鹽類）、 四級胺鹽類、驗金屬鹽類（諸如納鹽及鉀鹽）及驗土金屬鹽類 (諸如鎂鹽及鈣鹽）。 其次，將描述根據本發明的式[I]之化合物。 在式[I]之化合物或其藥理學可接受的鹽中，心為<：1-6 烷基或鹵素原子及m為整數1至2較佳；且1^為(：1-6烷基及m 為整數1至2特別佳；及心為甲基且m為1最佳。 在式[I]之化合物或其藥理學可接受的鹽中，R2為鹵 素原子、羥基或C1-6烷氧基及η為整數1至2較佳；且R2為 C1-6烷氧基及η為整數1至2更佳；及R2為甲氧基且η為1特別 佳。 在式[I]之化合物或其藥理學可接受的鹽中，X^i)單鍵 或ii)Cl-6伸烷基較佳。 在式[I]之化合物或其藥理學可接受的鹽中，環A由下列 式20至32之任何一種表示較佳： 36 201035101
及由下列式之住何〜種表示特別佳:
在式⑴之化合物或其藥理學可接受的鹽中，環B由下式 之任何一種表示較隹： Ο Ο 〇3 任) 4 ， 5 ， 6 ， 7 ， 15 其每種fUl至3個選自於取代基㈣取代基取代。 取代基bl為由下列組成之取代基較佳：（l)Cl-6烷基(其 中該炫基可以1至3個鹵素原子取代）、（2)C3-8環烷基、 (3)C6-14芳基、（4)C6-14芳基-C1-6烷基、（5)Cl-6烷氧基、 (6)C3-8環烷氧基、（7)C2-6烷醯基、（8)C7-15芳醯基、（9)Cl-6 37 201035101 烷基颯基、（10)C3-8環烷基颯基、（U)C6-14芳基砜基、（12) 氰基、（13)甲醯基、（14)_素原子、（15)羥基及（16)側氧基 團。 取代基cl為由下列組成的取代基較佳：（1)胺基(其中該 胺基可具有1個C2-6烧醯基、C1-6炫基ί風基或C3-8環烧基石風 基，或1至2個C1-6烷基或C3-8環烷基）、（2)氰基、（3)齒素原 子、（4)經基及（5)(5)-l)Cl-6烷基、（5)_2)(：1_6烷氧基、 (5)-3)C1-6烧硫基及(5)_4)苯基，其各者可具有⑴個選自 於由C1-6烷基及鹵素原子所組成之群的取代基。 例如，至少一種選自於由下列式[A-i]至[A-7]所組成之 群的化合物或其藥理學可接受的鹽特別合適：
38 201035101
且其有用作為用於由類_ 粉-β所造成的疾病（諸如阿 方法 症、老年射、錢錢__變性病)之治麵t 下列將描述用來製備根據本發明的通式⑴之化合 Ο 根據諸如例如下列—般製備方法i至—般 方法來合成由通式⑴所表示的化合物： / 8的
❹ ° ^ 热乃沄週當地包括 -保護反應步毅-去健反應步驟，其使用由熟知此技 藝者已知對每個步驟合適崎擇的保護基團（參見τ.格林尼 (Greene)等人，“在有機合成中的保護基”，約輪 Wiley)&宋斯(Sons)，公司(Inc.)，紐約，1981)。要明瞭，n 為了方便地製備本發明之化合物，該方法包括合適於每個 步驟且由熟知此技藝者已知的取代基轉換、取代基引進及 其類似方法。亦要明瞭’為了方便地製備本發明之化合物， 全部異構物及異構物混合物(諸如可從該化合物的結口構產 生之幾何異構物、以不對稱礙為主的光學異構物、立體異 39 201035101 構物及互變體）皆可藉由熟知此技藝者已知且合適於每個 步驟的技術(諸如部分結晶或管柱層析法）製備成為單—化 合物。 一般製備方法1 下列將描述典型使用於根據本發明的通式(I)之化合物 的一般製備方法1。
在該式中，R,、R2、m、η、w、環A、X〗及環B如上述 定義；XA代表鹵素原子（諸如氣原子、溴原子或碘原子）， 或磺酸鹽基團（諸如甲磺酸鹽基團、對-甲笨磺酸鹽基團或三 鼠曱烧增酸鹽基團）’及又8代表三烧基錫烧基、硼酸基團或 硼酸鹽（boronate)基團（諸如硼酸醞基困）。 上述的一般製備方法1為一種藉由在步驟1-1中讓通式 (a-Ι)的化合物與通式(b-2)的化合物接受耦合反應來製備通 式[I]之化合物的方法；或一種藉由在步驟1-1中讓通式(a_2) 的化合物與通式(b-1)的化合物接受耦合反應來製借通式[工] 之化合物的方法，其中取代基XA&XB彼此置換。 在步驟1-1中的耦合反應根據起始材料變化且無特別 限制，只要其條件類似於在此反應中者。可於該反應中使 40 201035101 用由熟知此技藝者已知的方法。該方法的較佳實施例包括 鈴木-宮浦（Suzuki-Miyaura)反應（例如，參見A.鈴木，“Chem. Rev·’’，1995，第95冊，第2457頁）及史帝雷（Sti丨le)耦合反應 (例如，參見J. K.史帝雷，“Angew· Chem. Int. Ed. Engl·，，， 1986，第 25冊，第 508 頁）。 在鈐木-宮浦反應中’於例如〇.〇1至〇_5當量(相對於通式 (a-Ι)的化合物）的過渡金屬觸媒存在下，讓通式(心丨）的鹵素 0 化合物或三氟甲烷磺酸鹽化合物與1.0至5.0當量（相對於通 式（a-Ι)的化合物）之通式（b-2)的化合物（其中又8為硼酸基 團、侧酸鹽基團（諸如硼酸船基團）、烧基删烯基或其類似基 團較佳)耦合較佳。從可操縱性及攪拌效率的觀點來看，於 溶劑存在下進行此反應較佳。所使用的溶劑根據起始材料 • 及所使用之過渡金屬觸媒而變化且無特別限制，只要其不 抑制反應並允許起始材料溶解在其中至某些程度。該溶劑 的較佳實施例包括乙腈、四氫呋喃、丨，4_二氧六圜、12_二 〇 甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲笨、1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N_ 一曱基曱醯胺、水及其混合溶劑。該反應溫度必需為可完 成耦合反應的溫度，且室溫至200它較佳。在惰性氣體環境 中進行此反應較佳，且在氮或氬環境中更佳。在較佳反應 條件下，於1至24小時内完成該反應，且可藉由已知的色層 分析技術來監視該反應之發展。該過渡金屬觸媒為已知的 纪錯合物較佳且已知的把錯合物更佳，諸如醋酸把(II)、二 氯雙（三苯膦）鈀(II)、四（三苯膦）鈀(0)或三（二亞苄基丙酮） 二鈀(0)。可適當地加入磷配位基(例如，三苯膦、三-鄰-曱 41 201035101 苯基膦、三環己減或三三級τ基膦較佳），以讓該反應有 效率地進行。亦可適當地加人四級銨鹽(例如，氯化四丁基 敍或溴化四了細_Wx讓絲有財地祕。在此反 應中’可於驗存在下達成較佳的絲。在此_使用之驗 根據起始材料、所使用之溶劑及其類似物而變化且無特別 限制。紐的較佳實施例包括氫氧化鈉、氫氧化鋇、氣化 If、a化铯、碳_ '碳酸鉀、碳酸铯及_鉀。在較佳 的反應條件下，於1至24小時内完，且可藉由已知 的色層分析技術監視該反應之發展。 在史帝雷耦合反應中，於例如0 01至02當量(相對於通 式(a-ι)之化合物）的過渡金屬觸媒存在下，讓通式0-丨）的鹵 素化合物或三氟曱烷磺酸鹽基團化合物與1〇至5 〇當量（相 對於通式(a-Ι)的化合物）之通式(b_2)的化合物（其中&為三 烷基錫烷基較佳）耦合較佳。在此反應中適當地使用〇.1至 5.0當量的鹵化銅⑴或/及氣化鋰較佳，以讓反應有效率地進 行。在此反應中，所使用的溶劑之較佳實施例包括曱苯、 二甲苯、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞砜。該反應溫度必需為可完成耦合反應 的溫度且室溫至15〇。(：較佳。較佳的過渡金屬觸媒為鈀錯合 物，已知的鈀錯合物較佳，諸如例如醋酸鈀(11)、二氣雙（三 苯膦)鈀(II)、四（三苯膦）鈀(0)或三（二亞苄基丙酮）二鈀（〇); 及例如，醋酸鈀(II)、四（三苯膦）鈀(〇)或三（二亞苄基丙酮） 一纪(0)更佳。可例如適當地加入碌配位基(例如，三苯膦、 二-鄰-甲苯基膦、；1，3-雙（二苯基膦基）丙烷或三_四_丁基膦較 42 201035101 佳），以讓反應有效率地進行。在惰性氣體環境中進行此反 應較佳且在氮或氬環境中更佳。在較佳的反應條件下，於1 至24小時内完成内該反應，且可藉由已知的色層分析技術 來監視該反應之發展。 步驟1-2為用來製備通式（a-2)的化合物及通式(b_2)的 化合物（其中取代基ΧΑ&ΧΒ彼此置換)之方法的實施例。此 步驟根據起始材料而變化且無特別限制，只要其條件類似 於在此反應中者。可對該反應使用由熟知此技藝者已知的 方法。可使用類似於製備方法的方法，諸如鈴木_宮浦反應 (例如，參見Α.鈴木，“Chem. Rev.”，1995，第 95冊，第 2457 頁）及史帝雷耦合反應（例如，參見j κ史帝雷，“Angew
Chem. Int_ Ed. Engl.” ’ 1986，第 25冊，第 508 頁）。 通式（a-Ι)的化合物之製備 下列式顯示出通式(a-Ι)的化合物之製備的實施例。 I步驟2-2]
在該式中，Rl、R2、m ' n、WnA如上述定義；^及 Rb如對上狄之定義；Ll代表鹵素原子(諸如氣原子、渗原 子或破原子），或賴録團（諸如f團、對_甲笨 確酸鹽基團或三氟R魏絲團）；队代表錢原子(諸 43 201035101 2原子、㈣子、溴料或抑子）、频錄團（諸 或爾基團。 戍-氣甲炫，酸鹽基團) 通式㈤）的化合物可從胺化合物㈣料起始材料， 7在步驟2·1巾的㈣化、在步驟叫狀基化反應 f3中形成咪錯而製備；或可從通式㈣之化合物作 為起始材料，藉由在㈣2_4巾吨合反應而製備。 步驟2-城據起始材料而變化且無特別限制，只要 件類似於在此反應中者。可職反應❹由熟知此技_ 已知的方法。可使用已在許多騎«_絲中所轉 的方法(例如’ T.格林尼等人，“在有機合成中的保護基”， 約翰威利及宋斯公司，紐約，1981)。 步驟2-2根據起始材料而變化且無特別限制，只要^ 件類似於在此反應中者。可對該反應使用由熟知此技藝者 已知的方法。言亥方法的較佳實施例包括於1〇至1〇 〇當量（相 對於通式㈣之化合物）祕存在下，在溶射㈣通式 ㈣之化合物與L0至_當量（相對於通式㈣之化合物） 的通式㈣之化合物的方法。所使用的驗根據妙材料而 變化且無特舰制。該驗的較佳實施例包括驗金屬氮化物 (諸如氫⑽及氮㈣）、料_(諸如_鉀、碳酸納及 碳酸絶)及金屬_(諸如甲_及三級了氧化鉀）。所使用 的溶劑根據起始材料而變化且無制限制，只要其不抑制 該反應並允許起始材聽解在其巾至料衫。該溶劑的 1,4-二氧六圜及二 較佳實施例包括趟溶劑，諸如四氫吱π南、 44 201035101
乙基鍵·，經鹵化的溶劑，諸如二氯甲貌、u_二氯乙烧及氯 仿’極/生冷劑，諸如N，N-二甲基甲醯胺及义甲基各咬剩； 非極性溶劑，諸如甲苯及笨；及其混合物。該反應溫度必 需為可完成反應而沒有促進不想要的副產物形成之溫度， 且例如〇c至200c較佳。在較佳的反應條件下，於m4小 時内完成内該反應，且可藉由已知的色層分析技術來監視 該反應之發展。可藉由熟知此技藝者已知的技術(諸如習知 的色層分析技術、萃取或/及結晶）移除不想要的副產物。 步驟2-3根據起始材料變化且無制限制，只要其條件 類似於在此反射者。可_反錢心熟知此技藝者已 知的方法。可使用在許多文件或其類似文獻巾所報導的方 法(諸如描述在雜環化合魏學。咪錢魅物，部分】，第 33頁’ Int⑽· Publish. 1953巾）。财法陳佳實施例包括 错由從通式㈣之化合物及氨、銨鹽、甲醯胺或其類似物 (作為氮來源）形成味°坐環來製備通式㈣的化合物之方 法。所制㈣劑無特職制，只要其《卩_反應並允 S午起始材料簡在其中至某些財。該溶劑的較佳實施例 包括非極性溶劑，諸如甲苯及笨；醇溶劑，諸如甲醇及乙 醇’有機酸，諸如醋酸或三氟醋酸、雜罐如對-甲苯確 酸及三氟甲院俩）；水；及纽合物。可選擇性使用甲醯 ΓΓ氮原子來源及作為溶劑。該反應溫度必需為可完成 反應而沒有促料想糾難細彡成之溫度，及例如室溫 至250 c較佳。當使用緊密容器進行該反應時可改良產率。 在較佳的反應條件下，於1至24小時内完成該反應，及可藉 45 201035101 由已知的色層分析技術來監視該反應之發展。可藉由熟知 此技藝者已知的技術（諸如習知的色層分析技術、萃取或/ 及結晶）移除不想要的副產物。 在步驟2-4中的耦合反應根據起始材料變化及無特別 限制，只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應使用 由熟知此技藝者已知的方法。可使用在許多文件或其類似 文獻中所報導的方法(諸如描述在D.D.大維(Davey)等人，‘7· ]^(1_〇16111.’’，1991’第34冊，第2671-2677頁中）。該方法 的實施例包括於1.〇至5.0當量（相對於通式(a_4)之化合物）的 鹼存在或缺乏下’在溶劑中攪拌通式(a-4)之化合物（其中l2 為鹵素原子或其類似物較佳）與1.0至5.0當量（相對於通式 (a-4)之化合物）的咪唑化合物（c-2)之方法。所使用的驗之較 佳實施例包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸卸、礙 酸鈉、碳酸鉋、碳酸鋇、吡啶、二甲基吡啶及三乙基胺。 所使用的溶劑根據起始材料變化及無特別限制，只要其不 抑制該反應並允許起始材料溶解在其中至某些程度。該溶 劑的較佳實施例包括乙腈、四氫呋喃、二甲亞砜、N,N_: 甲基曱醯胺及N-甲基°比咯啶酮。可選擇性使用該驗作為溶 劑。該反應溫度必需為可完成反應而沒有促進不想要的副 產物形成之溫度’且例如室溫至15〇°C較佳。在較佳的反應 條件下，於1至24小時内完成該反應，且可藉由已知的色層 分析技術來監視該反應之發展。可藉由熟知此技藝者已知 之技術(諸如習知的色層分析技術或/及結晶）移除不想要的 副產物。 46 201035101 在V驟2·4中的轉合反應之實施例包括於銅觸媒存在 在/合齊j中搜拌通式㈣)之化合物(其中[a為删酸基團或 其類似基團較佳）的方法(諸如描述在J. p.寇mc〇n麵)等 人’ “〇rg. Letters_”，2_，第2冊，第 i233 i236頁中）。該 方法的較佳實施例包括於〇〇1至1〇當量（相對於通式㈣ ^化合物说銅賴(諸域、銅)存在下，在 /合齊|中授拌通式（a_4)之化合物與〇」至動當量（相對於通 〇 如-4)之化合物）的味峻化合物㈣的方法。所使用的銅試 叫根據起始材料變化及無特別限制。該銅試劑的較佳實施 例包㈣化銅(1)、醋酸銅(11)、石肖酸銅⑼及氣化二卞-氮氧 , i雙[(N，N，N N _四甲基乙二胺)銅(II)]。所使用的溶劑根據 起始材料、試劑及其類似物而變化且無特別限制，只要其 不抑制D亥反應並允許起始材料溶解在其中至某些程度。該 溶劑的較佳實施例包括劑，諸如四氮咬喃、M_二氧六 園及二乙㈣；經減的溶劑，諸如二氯甲烧、1，2-二氣乙 Ο 及氯仿，極性溶劑，諸如醋酸乙酯、Ν,Ν-二甲基甲醯胺 及Ν-甲基吡咯啶酮；非極性溶劑，諸如甲笨、苯及二氣苯； 2其混合物。可使用的鹼依起始材料、試劑及其類似物而 定。該鹼的較佳實施例包括有機鹼，諸如三乙基胺、吡啶 及四甲基乙二胺；鹼金屬鹽，諸如碳酸舒、碳酸鈉、醋酸 鉀、醋酸鈉及碳酸铯；及金屬醇鹽，諸如甲醇鈉及三級丁 氧化鉀。該反應溫度必需為可完成反應而沒有促進不想要 的田1 丨產物形成之溫度，及例如室溫至200。(：較佳。當在氧環 境或空氣流中進行該反應時可達成好的結果（諸如反應時 47 201035101 間減少及產率改良）。在較佳的反應條件下，於丨至24小時 内完成該反應，且可藉由已知的色層分析技術來監視該反 應之發展。可藉由熟知此技藝者已知的技術(諸如習知的色 層分析技術、萃取或/及結晶）移除不想要的副產物。 式（a-3)之化合物、式（a_4)之化合物、式（c_1}之化合物 及式(c-2)之化合物已知，或為可商業購得的化合物，或為 可從這些化合物藉由習知方法製備之化合物。 通式(b-Ι)的化合物之製備 下列式顯示出通式(b-Ι)的化合物之製備的實施例。 [步驟3-2] 1)水解
在該式中，X丨、XA、環A及環B如上述定義；L3及U 如對上述1^之定義；Xc代表C2-4伸烷基、或一個亞甲基由 氧原子或氮原子置換之C2-3伸烷基（其中該氮原子可具有 取代基，諸如C1-6烷基或苄基）；Pi代表羧基保護基團（諸如 曱基、乙基、苄基、烯丙基、三苯基甲基、三級丁基或三 級丁基二曱基矽烷基）或氫原子；及卩2代表氮保護基團，諸 如三級丁氧基羰基或苄氧基羰基。 48 201035101 通式(b-1)的化合物可從通式(d_1}之化合物作 料，經由在步驟“中㈣基化，在步驟3_2中的_水解、°醒 肼化及^倾反應’在步驟3_；3t形成環A及在步驟3_4中的 桑德梅爾（Sandmeyer)反應來製備。 Ο ❹ 步驟3-1根據起始材料變化及無特別限制，只要其條件 類似於在此反應中者。可對該反應使用由熟知此技藝者已 知的方法。該方法的較佳實施例包括於1〇至则當量(相對 於通式(d-1)之化合物）的鹼存在下，在溶劑中授拌通式㈣ 之化合物與L0至㈣當量（相對於通式㈣之化合物）的通 式(e-Ι)之化合物方法。所使用的驗根據起始材料變化且無 特別限制。該驗的較佳實施例包括驗金屬氫化物(諸如氯化 鈉及氫化H)、驗金屬鹽(諸如碳酸鉀、碳_及碳酸絶）、 金屬醇鹽(諸如甲_及三級了氧切)及錢金屬鹼(諸如 m丙基_錢雙三f基魏鎌餘）。所使 用的溶劑根據起始㈣變化及無特職制，只要其不抑制 該反應並允許起崎_解在其巾至某些織。該溶劑的 較佳實施例包括喊溶劑，諸如四氫咬喃、m_二氧六園及二 乙基醚;_化的溶劑，諸如二氣甲垸'⑽乙炫及氣 極(·生冷齊！諸如N，N-—甲基甲酿胺及Ν·甲基吼洛賴； 非極性溶劑’諸如甲苯及笨；及其混合物。該反應溫度必 需為可完成反應而沒有促進不想要的副產物形成之溫度， ㈣較佳的反應條件下於丄 至24小時内元成該反應，且可藉由已知的色層分析技術來監 視該反應之發展。可藉由熟知此技藝者已知的技術(諸如習 49 201035101 知的色層分析技術、萃取或/及結晶）移除不想要的副產物。 作為步驟3-2的第一階段之酯水解反應根據起始材料 變化及無特別限制，只要其條件類似於在此反應中者。可 對該反應使用由熟知此技藝者已知的去保護反應。可使用 在許多文件或其類似文獻中所報導的方法（參見例如，丁格 林尼等人，“在有機合成中的保護基”，約翰威利及宋斯公 司，紐約，1981)。作為第二階段的醯肼化反應根據起始材 料變化及無特別限制，只要其條件類似於在此反應中者。 可對該反應使用由熟知此技藝者已知之醯胺化反應。可使 用在許多文件或其類似文獻中所報導的方法（諸如描述在 曰本化學協會(The Chemical Society of japan)(編輯)之實驗 化學課(Jikken Kagaku Koza)(實驗化學的課程），第4版（第22 冊）有機合成(Yuki Gosei)(有機合成）[IV]，丸善有限公司 (Mamzen Co·，Ltd.)，1992年，第 137_144頁中）。作為 第三階段的去保護反應根據起始材料變化及無特別限制， 只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應使用由熟知 此技藝者已知的去保護反應。可使用在許多文件或其類似 文獻中所報導的方法（參見例如，τ格林尼等人，“在有機合 成中的保護基’’，約翰威利及宋斯公司，紐約，19Η)。 在步驟3-3中的環Α形成反應根據起始材料變化及無特 別限制，只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應使 用由熟知此技藝者已知的方法。該方法的較佳實施例包括 在鹼性或酸性條件下，於溶劑中加熱通式（d_3)之化合物與 1_〇至10.0當量（相對於通式（d-3)之化合物）的胺基胍、異硫 50 201035101 脈、氰胺或其類似物之方法。所使用的驗或酸根據起始材 料變就無特別限制。該驗或酸之實施例包括驗，諸如驗 金屬氫4物（諸如氫化納及氫化鐘）、驗金屬鹽（諸如礙酸 鉀、碳酸鈉及碳酸铯）、金屬醇鹽(諸如甲醇鈉及三級丁氧化 If)及有機驗(諸如三乙基胺、吼咬幻，8_二。丫雙環[5_4射 -碳-7-烯）；及酸’諸如氫氣酸、硫酸、對·曱笨續酸及棒 腦續酸。所使用的溶劑根據起始材料變化及無特別限制， ο
/、要忒/合Μ不抑制該反應並允許起始材料溶解在其中至某 些程度。雜_較佳實施例包括_劑，諸如i醇/乙 醇及三級丁醇：獅劑，諸如四氫°夫喃、1，4·二氧六園及二 乙基醚;經鹵化的溶劑，諸如二氯甲烷、u_二氣乙烷及氯 仿；極性溶劑，諸如乙腈、N，N.二甲基甲醯胺及N-甲基^比 咯咬非贿溶劑，諸如二甲苯、甲苯及苯；及其混合 物。該反應溫度必需為可完成反應而沒有促進不想要的^ 產物形成之溫度’及例如，.°0至_。(：較佳。在較佳的 反應條件下，於1至48小時内完成該反應，且可藉由已知的 色層分析技術來監視該反應之發展。可藉由熟知此技藝者 已知的技術(諸如f知的色層分析技術、萃取或/及結曰曰Γ)移 除不想要的副產物。 在步驟3-4中的桑德梅爾反應根據起始材料變化及無特 別限制，只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應使用 由热知此技藝者W时法。可㈣在❹文件或其類似 文獻中所報導的方法(諸如描述在日本化料會(編輯) 驗化學課(實驗化學的課程），第4版（第冊19)有機合成(有機 51 201035101 合成）[I]，丸善有限公司，1992年，第450453頁中）。 式（d-Ι)之化合物、式(e l)之化合物及式(卜丨）之化合物 已知’或為可商業購得的化合物，或為可從這些化合物藉 由習知方法製備的化合物。 一般製備方法2 下列將描述出典型使用於根據本發明之通式[I]的化合 物之一般製備方法2。 一 NH2 +
m、η、W、環 (R')m (a-7) 在該式中，Ri、R2、Χι、Xe、Ρι、^、 A及環B如上述定義。 上述的一般製備方法2顯示出藉由讓通式（a_7)之化合 物與通式(d-4)之化合物在步驟中接受環化反應來製傷 通式[I]之化合物的方法之實施例。 在步驟4]中的環A形成反應根據起始材料變化及無特 別限制，只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應使 用由熟知此技藝者已知的方法。該方法的較佳實施例包括 社〇至则當量(相對於通式㈣之化合物）的驗存在下在 溶劑帽拌通式㈣之化合難1祀·〇當量麵於通式 ㈣之化合峨通输4)之化合物之枝。從可操縱性及 授摔效率的觀點來看，於溶_在下進行此反應較佳。所 使用的溶舰據起吨料變化及無特㈣制，只要其不抑 制該反應並允許起始材料溶解在其巾至某些程度。該溶劑 52 201035101
的較佳實施例包括醇溶劑，諸如甲醇、乙醇及三級丁醇； ⑷容劑，諸如四料喃、二氧六圜及二乙細；經函化 心劑諸如一氯甲烧、以二氯乙院及氯仿；極性溶劑， ★乙腈丙腈、Ν，Ν___甲基甲酸胺及Ν_甲基吼口各咬嗣； 非極性溶劑，諸如甲苯及笨；及其混合物。所使用的驗根 據起始材料變化及無特別限制。該驗的難實施例包括驗 金屬氣化物（諸如氫化鈉及氫化句、驗屬鹽（諸如碳酸 斜、碳酸減碳酸絶）、金屬醇鹽(諸如曱_及三級丁氧化 鉀)及有機鹼(諸如三乙基胺、N，m基乙基胺、^二 丫雙ί衣[5.4.G]十-%·7-烯及味旬。該反應溫度必需為可完 成反應而沒有促進不想要的副產物形成之溫度，及例如， 至溫至200 C#父佳。在較佳的反應條件下，於丨至7天内完成 s亥反應’且可藉由已知的色層分析技術來監視該反應之發 展。可藉由熟知此技藝者已知的技術(諸如習知的色層分析 技術、萃取或/及結晶）移除不想要的副產物。 通式(a-7)之化合物的製備 下列式顯示出通式(a-7)的化合物之製備實施例。 [步驟5-2] i)水解
(Rl)m (祕 (a-7) 53 201035101 在該式中，RrRrm'n'XA、W&p2如上述定義 及MAR表金屬，諸如鋅或銅。 通式㈣之化合物可從通式㈣的化合物作為起始材 料，經由在步驟5-1中之耦合反應，在步驟5_2中的水解反應 及醯肼化及在步驟5-3中的去保護反應來製備。 〜 在步驟5-1中的耦合反應根據起始材料變化及無特別 限制’只要其條件類似於在此反應巾者。可_反應使^ 由熟知此技藝者已知的方法。例如，於〇 〇1至〇 2當量（相對 於通式(a-Ι)的化合物）的過渡金屬觸媒存在下讓通式& 1) 的鹵素化合物或三氟甲烷磺酸鹽化合物與1〇至5 〇當量（相 對於通式（a-Ι)的化合物）之金屬氰化物（諸如由通式屮1)所 表示的氰化鋅(II))耦合較佳。從可操縱性及攪拌效率的觀點 來看，於溶劑存在下進行此反應難。所❹的溶劑根據 起始材料及所使用的過渡金屬觸媒變化且無特別限制，只 要其不抑制該反應並允許起始材料溶解在其中至某些程 度。該溶劑的較佳實施例包括乙腈、四氫呋喃、丨,4_二氧六 圜、U-二甲氧基乙烧、苯、甲苯、二甲苯、卜甲基·2_吨咯 賴及Ν，Ν·:甲基甲醯胺。該反應溫度必需為可完成輕合 反應的溫度’及從室溫至15(rc較佳。在惰性氣體環境中進 行此反應較佳，及在氣或氬環境中更佳。制渡金屬觸媒 為例如把錯合物較佳，及已知的把錯合物更佳，諸如醋酸 鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(11)、四（三苯膦)鈀(〇)或三（二亞苄 基丙酮）二鈀(0)。適當地加入磷配位基(例如，三苯膦、三、 鄰-甲苯基膦、二三級丁基膦或2_(雙三級丁基膦）聯笨較 54 201035101 t)二讓碡反應有效率地進行亦較佳。可於鹼存在下達成 車乂佳、。果。所使用的驗無特別限制，只要其使用在類似於 合反應中。該驗的較佳實施例包括三乙基胺、 —異丙基乙基胺、聯二環己基甲基胺及氯化四丁基 錄—在&佳的反應條件下，於β24小時内完成該反應，且 可藉由已知的色層分析技術來監視該反應之發展。 作為步驟5-2的第一階段之水解反應根據起始材料變 ❹彳fc及無特別限制’只要其條件類似於在此反應中者。可對 該反應使用由熟知此技藝者已知的方法。可使用在許多文 件中報導的方法(諸如描述在日本化學協會C編輯)的實驗化 學課（實驗化學的課程），第4版（第22冊）有機合成（有機合 成）[IV]，丸善有限公司，1992年，第12_13頁中卜作 . 為第二階段的醯肼化反應根據起始材料變化及無特別限 制，只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應使用由 热知此技藝者已知之醯胺化反應。可使用在許多文件或其 Q 類似文獻中所報導的方法(諸如描述在日本化學協會(編輯) 的實驗化學課(實驗化學的課程），第4版（第22冊）有機合成 (有機合成）[iv]，丸善有限公司，1992年^月，第137144 頁中）。 在步驟5-3中的去保護反應根據起始材料變化及無特 別限制’只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應使 用由熟知此技藝者已知的去保護反應。可使用在許多文件 或其類似文獻中所報導的方法(例如，參見T格林尼等人， “在有機合成中的保護基，，，約翰威利及宋斯公司，紐約， 55 201035101 1981)〇 式（f-2)之化合物已知，或為可商業購得的化合物，或 為可從此化合物藉由習知方法所製備的化合物。 通式(d-4)之化合物的製備 下列式顯示出通式(d-4)之化合物的製備實施例。 [步驟6-1]
(d-5)
[步驟6-3] i) 水解 ii) 8&胺化 iii) 脫水反應 u [步驟6_2]
(d-4)
(d-2) 在該式中，X丨、Xc、環B、P丨、L3及L4如上述定義。 通式(d-4)之化合物可從通式(d_5)之化合物作為起始材 料，經由在步驟6-1中的烷基化反應及在步驟6_2中的醯亞胺 化來製備。 通式(d-6)之化合物亦可從通式(d_2)之化合物作為起始 材料’經由在步驟6·3中的水解反應、醯胺化及脫水反應來 製備。 〜 步驟W藉由與在前述提及之步驟中相同的方法進 行，及可從通式(d-5)之化合物來製備通式㈣之化合物。 步驟6-2根據起始材料變化及無特別限制，只要其條件 類似於在此反應巾者。可對喊應㈣域知此技藝者已 知的方法。該方法的較佳實施例包括於邮應當量（相 對於通式(d娘化合物）的酸存在下，在聽劑帽拌通式 56 201035101 ㈣之化合物的方法。所使用的酸根據起始材料變化及益 特別限制。較佳的酸之實施例包括氯化氫氣體及乙酿基 氣。所使用的溶劑根據起始材料變化及無特別限制，只要 其不抑制該反應並允許起始材料溶解在其中至某些程度。 該溶劑的較佳實施例包括醇溶劑，諸如曱醇、乙醇及1 級 謂。該溶劑的較佳實施例亦包括經鹵化的溶劑，諸如二 氣甲烷、1,2_二氣乙烷及氣仿；極性溶劑，諸如Ν,Ν-二甲基 ❹ 甲胺及Ν_甲基;非極性溶劑’諸如甲苯及苯； 及其混合溶劑。該反應溫度必需為可完成反應而沒有促進 不想要的副產物形成之溫度，及例如，ot至loot：較佳。 在較L的反應條件下，於1至7天内完成該反應，且可藉由 已头的色層分析技術來監視該反應之發展。可藉由熟知此 • 技藝者已知的技術(諸如習知的色層分析技術、萃取或/及結 晶）移除不想要的副產物。 藉由與在前述提及的步驟3_2中相同之方法進行作為 Q 乂驟6-3的第一階段之酯水解。作為第二階段的醯胺化反應 …、特别限制’只要其條件類似於在此反應中者。可對該反 應使用由熟知此技藝者已知祕胺化反應。可制在許多 文件或其類似文獻中所報導的方法（諸如描述在曰本化學 協會(編輯)的實驗化學課(實驗化學的課程），第4版(第22冊) 有機合成(有機合成)[IV]，丸善有限公司，1992年11月，第 137-144頁中）。作為第三階段之從醯胺脫水反應成腈根據起 始材料變化及無特別限制，只要其條件類似於在此反應中 者。可對該反應使用由熟知此技藝者已知的脫水反應。可 57 201035101 使用在許多文件或其類似文獻中所報導的方法（諸如描述 在曰本化學協會(編輯）的實驗化學課(實驗化學的課程），第 4版（第冊20)有機合成（有機合成)[IV]，丸善有限公司，Η% 年11月，第449-450頁中）。 式(d-2)之化合物及式(d_5)之化合物已知，或為可商業 購仔的化合物’或為可從這魏合婦由習知方法所製備 的化合物。 一般製備方法3 下列將描述出典型使用於根據本發明的通式⑴之化合 物的一般製備方法3。 口
(Ri>m (R2)n [ j j 在邊式中’ R,、R2、m、n、w、環A、&及環B如上迷 疋義，及Xd代表C1_3伸院基、或—個亞甲基由氧原子或氮 原子置換的Cl_2伸絲(其巾魏好可具有取代基，諸如 C1-6烷基或苄基）。 上述的-般製備方法3顯示出藉由在步驟Η中縮合酿 肼=α物(a-7)祕化合物(d_7)，然後在步驟中進行分子 内ί衣化來製備化合物剛方法之實施例。 雖然化合物(a·10)可藉由貌基化醯肼化合物(a_7)及化 合物（d-6)來製備，但是難以控制炫基化場所的位置及數 58 201035101 目。3亥化合物（a-10)措由縮合酿朋·化合物（a_7)與駿化合物 (d-7)來製備較佳。 在步驟7-1中的縮合反應根據材料變化及無特別限 制’只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應使用由 熟知此技藝者已知的方法。該方法的較佳實施例包括使用 氫化硼試劑的方法及使用催化性還原之還原性烧基化方 法。 在使用氫化硼試劑的方法中，於例如2〇至6〇當量（相 對於化合物(a-7))的醋酸存在下，在醚溶劑（諸如四氫呋喃或 二氧六圜）、經_化的溶劑（諸如二氣甲烷）或其混合溶劑 中，讓醯肼化合物(^乃及丨力至^當量（相對於化合物(a_7)) 的醛化合物（d-7)與l.o至4.0當量（相對於化合物（& 7))的三 乙醯氧基硼氫化鈉反應較佳。該反應溫度為〇。匸至室溫較 佳。 在例如醇溶劑（諸如甲醇或乙醇）、_溶劑(諸如四氫咬 喃或二氧六圜）或其混合溶射，讓_化合物㈣及【〇 至1.5當$(相對於化合物（a_7))的搭化合物(d 7)與】〇至4 〇 當量(相雜化合物(a_7))的氰基三棚氫化納反應亦較佳。當 需要時，可加入酸觸媒(諸如醋酸）。該反應溫度為〇t至^ 溫較佳。 使用於酸(諸如醋I切·曱苯侧存在下，讓醯肼化 合物(a-7)祕化合物(d，受脫水反應以形成亞胺，狹後 以氫化棚試劑還原該亞胺的方法亦較佳。 ’、、' 在使用催化H還原的還原性烧基化中，於觸媒(諸如氧 59 201035101 化舶或^碳)存在下，在氫環境中，於例鐵4大氣壓下， ^醇冷劑(諸如甲醇或乙醇）、喊溶劑（諸如四氫吱鳴或二氧 )或八此口 '合劑中，催化性還原醯肼化合物（a-7)及1.〇 至田篁（相對於化合物（a-7))的搭化合物（d-7)較佳。當需 要時可加入酸觸媒(諸如醋酸或氫氣酸）。 使用於酸(諸如醋酸或對-甲苯石黃酸)存在下，讓酿肼化 合物㈣祕化合物㈣接受脫水反應以形成亞胺，然後 使用催化性還原來還原城基化該亞胺的方法亦較佳。 步驟7_2為分子㈣化反應及為—次形成例如一與非 芳香族％基團稠合的三麵之實施例。此反應根據材料變 化及無特職制，^要其條件_於在此反應巾者。可對 該反應㈣由熟知此技#者已知㈣法。該反應溶劑無特 別限制U其讀制觀應。該_的實施例包括芳香 烴溶劑，諸如醋酸溶劑' f苯及二甲苯；㈣劑，諸如四 氫吱蜂及二氧六園；醇溶劑’諸如甲醇及乙醇；及其混合 溶劑。當需要時可加入酸’諸如醋酸、對_曱苯磺酸或氫氣 酸。该反應温度必需為可完成反應而沒有促進不想要的副 產物形成之溫度，及例如室溫至溶劑迴流溫度較佳。在較 佳的反應條件下，於1至24小時内完成該反應，且可藉由已 知的色層分析技術來監視該反應之發展。可藉由熟知此技 藝者已知的技術(諸如習知的色層分析技術、萃取或/及結晶） 移除不想要的副產物。 通式(d-7)之化合物的製備 下列式顯示出通式(d-7)之化合物的製備實施例。 201035101 [步驟8-1] P3〇 xd—l4 (e-2)
(ιΌ (d-5) 3〇^Xd nct^x. (d-8) [步驟8-2] i)去保護反應 P)氧化 在該式中 Χι、L4、Xd及環B如上述定義 ;&P3代表醇 保護基團’諸如三級丁基二甲基矽烷基或节基。 該酸化合物(d-7)可從腈化合物(d_5)作為起始材料，經
由在步驟8-1中的烧基化反應及在步驟8_2中的去保错反應 及醇氧化反應來製備。 u
步驟8-1藉由與在前述提及的步驟3_丨中相同的方法進 行及可從通式(d-5)之化合物來製備通式(d_8)之化合物。在 通式(e-2)之化合物中的醇保護基團I無特別限制，只要該 保護基團在反應條件下安定及可料地移除。其較佳實施 例包括三級丁基二甲基石夕烧基及节基。該化合物㈣)可= 業購知’或可藉由熟知此技藝者已知的方法藉由保護醇化 合物容易地合成(例如，參見τ_格林尼等人，“在有機合成中 的保護基”，約輪威利及宋斯公司，紐約，1981) 作為步驟8-2的第-階段之去保護反應無特別限制，口 要其條件類似於在此反應巾者。可_反應❹由熟知此 技藝者已知的去保護反應。可使用在許多文件或其類似文 獻中所報導的方法(例如，參見τ·格林尼等人，“在有機入 中的保s蒦基’約輪威利及宋斯公司，紐約，1981)。例如 當該保護基®為三級了基二甲基械基時，使用㈤諸如气 氯酸、二氟醋酸、蟻酸或醋酸）或使用氟化四正丁基銨戈= 201035101 類似物較佳。當該保護基團為节基時，催化性氫解較佳。 作為第二階段之氧化成醛的反應根據起始材料變化及無特 別限制，只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應使 用由熟知此技藝者已知的氧化反應。可使用在許多文件或 其類似文獻中所報導的方法（諸如描述在日本化學協會（編 輯）的實驗化學課(實驗化學的課程），第4版（第冊21)有機合 成（有機合成)[IV]，丸善有限公司，1992年11月，第2-23頁 中）。該方法的較佳實施例包括氣代鉻酸吡錠氧化反應、斯 文（Swern)氧化反應、費茲納-莫發特(pfitzner_M〇ffatt)氧化 反應及戴思-馬丁（Dess-Martin)氧化反應。 通式(d-8)之化合物的製備 下列式顯示出通式（d-8)之化合物的製備實施例。
p30" 'xd—L4 (e-2) 丨步驟9-2:丨 .i)水解 ii)醯胺化
該腈化合物㈣)可從化合物㈣作為起始材料，經由 在步驟M巾的絲M好歡2巾的賴水解、 醯胺化及脫 水反應來製備。
(d~8) 〇 62 201035101 一般製備方法4 下列將描述出典型使用於根據本發明的通式⑴之化合 物的一般製備方法4。
在該式中，Rl、R2、m、n、W、xc、環A、X】及環B如
上述定義；叫代表齒素原子’諸如氯、演或碘。 上述的-般製備方法4顯示出藉由讓通式卜⑴之化合 物與環«化合物（cMO)反應來製備化合物⑴的方法之實 施例。 步驟10-1為例如藉由環狀牌化合物(d_i〇)的烧基化及 隨後脫水反應來形成-與非芳香族環基團稠合的十 坐環之 實施例纟向選擇性進行院基化，以便形成單環A(如描述 在L.蘭格羅依斯(Langlois)等人，“L册沉㈣㈤瓜”， 1982第19冊，第193_2〇〇頁中）。該方法的較佳實施例包括 在溶劑中讓化合物㈣）與1輕2.〇當量（相對於化合物 ())的化合物(cUio)反應之方法。該溶魅制限制只 要其不抑制該反應。該溶劑的實施例包㈣溶劑，諸如四 氫=喃及二氧六圜；醇溶劑，諸如甲醇及乙醇；水；及其 混合_。該反應溫度必需為可完成反應而沒有促進不想 要的田J產物形成之溫度，及例如室溫至溶劑迴流溫度較 在較佳的反應條件下，於1至24小時内完成該反應，且 可藉由已知的色層分析技術來監視該反應之發展。可藉由 63 201035101 熟知此«者已知的_(諸如習知的色層分析技術、萃取 或/及結晶）移除不想要的副產物。 通式(a-ll)之化合物的製備 下列式顯示出通式⑹丨)之化合物的製備 tpN-C\ (Ri)
[步驟11-1J 實施例
Xa («2)η
et (a-1) <^l)rn (1¾ (a-12) [步驟11. 2] N^N \=j=/
l5 (Rl)m , . (RZ)„ (a-11)
在該式中 ’Rl、R—n、W、W5MW 經
通式(a-U)之化合物可從化合物㈣作為起始材料， 由在步驟1M + _合反應及在步驟11対的纽反縣 製備。
在步驟ll-ι中的相合反應根據起始材料變化及 限制，只要祕件_於在狀應巾者。可_反應使用 由熟知此技藝者已知的方法。該方法的㈣實施例包括於 把觸媒存在下，在溶射讓化合物⑹)與i如2當量(相 對於化合物㈣)的三丁基（1_乙氧基乙稀基）錫反應之方 法。該鈀觸媒為例如0.02至0 J當量（相對於化合物（a-丨乃的氯 化雙（二苯膦)鈀(η)較佳。所使用的溶劑根據起始材料、試 劑及其類似物變化且無特別限制，只要其不抑制該反應並 允許起始材料溶解在其中至某些程度。該溶劑的較佳實施 例包括非極性溶劑，諸如曱苯及二曱笨；醚溶劑，諸如四 鼠σ夫喃及一氧六圜；極性溶劑，諸如Ν，Ν-二甲基甲醯胺； 及其混合物。該反應溫度為室溫至溶劑迴流溫度較佳。 步驟11-2為一乙烯基醚化合物（a-12)轉換成α__酮化 64 201035101 “句㈣的步驟。此反應根據起始材料變化及無特㈣ 制’只要其條件_於在此反應巾者。可賴反應使用由、 熟知此技藝者已知的方法。例如，使㈣、硤、n_淳心 酿亞胺或其類似物的方法較佳。 、〜拍 在使用N-溪琥拍醯亞胺的方法中，在例如謎溶劑(諸如 四氫吱喃或二氧六圜）、經鹵化的溶劑(諸如二氣甲烧）、醇
溶劑(諸如甲醇或乙醇）、其混合溶劑、或這些溶劑與水的混 合溶劑中，讓乙烯基醚化合物(a_12)與] 化合物㈤2))的㈣琥麵亞胺反應較佳。該反應溫度從〇 C至室溫較佳。該化合物(a_u)可以鹽取用，或在使用前製 備，及如藉由熟知此技藝者已知的方法使用。 通式(d-l〇)之化合物的製備 下列式顯#出通式(d-ΙΟ)之化合物的製備實施例。
(d-10) 在該式中，P丨、La、xc、X丨及環B如上述定義。 該環狀脒化合物（d-10)可從化合物（(U)作為起始材 料，經由在步驟12-1中的脒化及隨後環化反應來製備。 在步驟12-1中的環狀脒形成無特別限制，只要其條件 類似於在此反應中者。其實補包括在飽和的氨醇溶液中 授拌醯亞賴化合物（cM)之方法。該反應溫度為室溫較 佳。可藉由LC-MS監視該反應之發展。 65 201035101 一般製備方法5 下列將描述出典型使用於根據本發明的通式(I)之化合 物的一般製備方法5。 厂令
(cM〇1) NO" ''χ1 (d-102) -Θ' NC" (d-103) :χ,~Θ I:步驟7-1】 1步驟7·2]
iU 在3亥式中’X〗及環Β如上述定義；及xe代表C1_2伸烷基。 上述的一般製備方法5顯示出用來製備在&之|3_位置 處具有氧原子的通式⑴之化合物的一般方法。 通式⑴之化合物可藉由讓作為起始材料的乙縮搭化合 物（d ιοί)進行經腈化（Cyan〇hydrjnati〇n)，接著在步驟m 中的乙縮醛斷裂及在步驟13_2中的氧化反應，及讓所產生 的通式（d-103)之化合物接受在前述提及的一般製備方法3 之步驟7_ 1及7-2中的反應來製備。 羥腈化接著在步驟13_丨中的乙縮醛斷裂可根據起始材 料變化及無特別限制，只要其條件類似於在此反應中者。 可對δ亥反應使用由熟知此技藝者已知的方法。可使用在許 多文件或其類似文獻中所報導的方法（諸如描述在合成 (Synthesis)，第 498 頁，1983 ;四面體快迅（Tetrahedr〇n
Lett·)，第31冊，第5343頁’ _中）。較佳的是，在例如無 水條件下，於溶劑中或沒有溶劑，在〇 〇1至〇 5當量的路易 士酸(相對於化合物(d-1〇1))存在下，讓乙縮醛化合物(d_1〇1) 與1.0至2_〇當ΐ(相對於化合物（d_1〇1))的氰化三甲基矽烷 反應。所使用的路易士酸之實施例包括碘化鋅(11)、四氯化 66 201035101 鈦、四氯化錫、氯化鐵⑽、氣偏化鋅⑼。所使 用的溶劑根據起始材料變化及無特別限制，只要該溶劑不 抑制反應並允許起始材料溶解在其巾至某些减。該溶劑 的較佳實施例包括_化的溶劑，諸如二氣甲m二氣 乙烧及氯仿；極性溶劑，諸如N，N•二甲基甲醯胺、石肖基甲 烧及N-甲基料擁性_，諸如甲苯及苯；鍵溶 劑’諸如四氫吱喃、认二氧六圜及二乙基喊；及其混合物。
該反應溫度必需為可完成反應岐有促進不想要的副產物 形成之溫度，及例如0t至溶劑迴流溫度較佳。在該反應溶 液中之成分為醇的三甲基㈣基謎’及藉由以水後處理轉 換成醇。 步驟13-2藉由與在作為前述提及的步驟8_2之第二階段 的氧化反應中相同的方法進行，及可從醇化合物(d_i〇2)來 製備通式(d-103)之化合物。 通式(I)之化合物可藉由讓醛化合物（d_1〇3)接受在前述 提及的一般製備方法3之步驟7-1及7-2中的反應來製備。 該化合物(d-l〇l)已知，或為可商業購得的化合物，或 為可從此化合物藉由習知方法製備的化合物。 一般製備方法6 下列將描述出典型使用於根據本發明的通式⑴之化合 物的一般製備方法6。 0
(d-104) I 步驟 ι.ι·ιΙ H0
NC (d-105)
l:步驟 14·2ΐ
(d-1〇6)
f步驟7-1】 7-2] ~- [l] 67 201035101 在該式中’ X1及環B如上述定義；R…代表對氮的取代 基(諸如甲基、異丙基、苯基或苄基）；及Xe代表C1-2伸烧基。 上述的一般製備方法6顯示出用來製備在&之卜位置 處具有氮原子的通式(I)之化合物的一般方法。 —般製備方法ό為藉由讓醛化合物(d-1 〇4)作為起始材 料，在步驟14-1中進行胺基腈形成，及在步驟14_2中的氧化 反應，且讓通式(d-106)之所產生的化合物接受在前述提及 之一般製備方法3的步驟7-1及7-2中之反應來製備通式⑴之 化合物的方法之實施例。 在步驟14-1中的胺基腈形成根據起始材料變化及無特 別限制，只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應使 用由热知此技藝者已知的方法。可使用在許多文件或其類 似文獻中所報導的方法(諸如描述在四面體快迅，第冊， 第8001頁’ 2007 ;合成，第109頁，1983中）。 /驟14_2藉由與在作為前述提及的步抓2之第二階段 2化反應中相同的方法進行，及可從醇化合物(d·⑽來 製備通式(d-l〇6)之化合物。 的一 合物[1]可藉由讓酸化合物(d_iG6)接受在前述提及 、一是製備方法3之步驟7]及7_2中的反應來製備。 為可=合物(<MG4)已知，或為可商業購得的化合物，或 °此化合物_習知方法製備之化合物。 —般製備方法7 本發明的通式⑴之化合 下列將描述出典型使用於根據 物的一般製備方法7。 201035101
i) 水解 ii) 還原 iii) 氧化 [步驟15-2] (d-107)
(d-108)
Π] 在該式中，X!、P1及環B如上述定義。 上述的一般製備方法7顯示出用來製備該具有X!的鍵 結位置與衍生自通式（d_7)之化合物的通式(I)之化合物不同 的通式(I)之化合物的—般方法之實施例。
一般製備方法7為藉由讓酯化合物（d-Ι)作為起始材 料’在步驟15-1中進行米迦勒加成反應，及在步驟15_2中之 從酯轉換成醛，及讓所產生的通式（d_108)之化合物接受在 前述提及的一般製備方法3之步驟、丨及^]中的反應來製備 通式（I)之化合物的方法之實施例。 在步驟15-1中的米迦勒加成反應根據起始材料變化及 無特別限制，只要其條件類似於在此反應中者。可對該反
應使用由熟知此技藝者已知的方法。可使用在許多文件或 其類似文獻中所報導的方法（諸如描述在“現代合成反應屋 (Modern Synthetic Reactions House)，第 2版，，(W_A.班哲明公 司（Benjamin Inc.)，加州（caiifornia)，j972)第 595-623 頁； J· Med. Chem.，第 36冊，第 2416 頁，1993 中）。 v驟5 2中，從酯轉換成盤可藉由酯之水解、缓酸 還原f醇及醇氧化祕達成。作為第-階段_水解藉由 在及的步驟3-2之第—階段中相同的方法進行。作 鹿二卩自&的_無特別限制，只要其條件類似於在此反 4反應使用由熟知此技藝者已知的還原反 69 201035101 應。可使用在許多文件或其類似文獻中所報導的方法(諸如 插述在日本化學協會（編輯）的實驗化學課（實驗化學的課 裡），第4版（第冊20)有機合成（有機合成）[IV]，丸善有限公 司’ 1992年11月，第HM4頁中）；硼烷還原較佳。作為第三 P白丰又之氣化藉由與在作為前述提及的步驟8-2之第二階段 的氧化中相同的方法進行，及可從酯化合物(d-l〇7)來製備 通式（d-l〇8)之化合物。 該化合物[I]可藉由讓醛化合物(d-l〇8)接受在前述提及 的—般製備方法3之步驟7-1及7-2中的反應來製備。 —般製備方法8 下列將描述出典型使用於根據本發明的通式⑴之化合 物的—般製備方法8。
χκ厂步驟 0 [步驟7-1] 【步驟7-2】 [步驟16-3】
(d-111)
(d-112) [I] 在該式中，X,、Pl及環B如上述定義。 上述的一般製備方法8顯示出用來製備具有&的鍵結 、置 <、衍生自通式（d_7)之化合物的通式⑴之化合物不同的 L式(I)之化合物的—般方法之實施例。 般製備方法8為藉由讓醛化合物(d-104)作為起始材 /;在步驟16-1中進行轉換成戊二酸酐，在步驟16 2中轉換 '醯胺醇’在步驟16-3中的醯胺脫水反應及在步驟16-4中的 70 201035101 氧化成醛反應，及讓所產生的通式(d_112)之化合物接受在 月’J述提及的一般製備方法3之步驟7_丨及7_2中的反應來製備 通式(I)之化合物的方法之實施例。 在步驟16-1中轉換成戊二酸酐根據起始材料變化 Φ*Λ\ 特別限制，只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應 使用由熟知此技藝者已知的方法。可使用在許多文件或其 類似文獻中所報導的方法（諸如描述在四面體不對稱 (Tetrahedron Asymmetry)，第 16冊，第 2475 頁，2005 中）。 步驟16-2包括以氨斷裂戊二酸酐及隨後羧酸還原成醇 的反應。作為第-階段之以氨斷践二酸肝根據起始材料 變化及無特·制’只要其條件類似於在此反應中者。可 對该反應使用由熟知此技藝者已知的方法。可使用在許多 文件或其類似文獻中所報導的方法（諸如描述在J. Med.
Chem· ’第34冊，第11ό2頁，1991)。作為第二階段之還原 藉由與在作為前述提及的步驟15_2之第二階段的還原反應 中相同的方法來進行。 步驟16 3包括醇的保護、醯胺脫水反應成腈及醇的去 保護反應。料帛_階段的醇倾根據起始㈣變化及無 特別限制，、要其條件類似於在此反應中者。可對該反應 使用由熟知此技藝者已知的方法。可使用在許多文件或苴 類似文獻中所報導的方法(例如，τ格林尼等人，“在有機合 成中的保護基”’約輪威利及宋斯公司，紐約，1981)。該 保護基團為三級了基二苯基魏基較佳 ，以保證保護基團 對机隨後步驟的穩定性。作為第二階段之脫水反應藉由與 71 201035101 在作為則述提及的步驟6_3之第三階段的脫水反應中相同 、 進行作為第二階段的去保護反應根據起始材料變 化及無特概制，只要其條件類似於在此反應+者。可對 該反應使用由熟知此技藝者已知的去保護反應。可使用在 °午^文件或其類似文獻中所報導的方法(例如，τ·格林尼等 人，“在有機合成中的保護基，，，約輪威利及宋斯公司，紐 約，1981)〇 斤在步驟16·4中之氧化藉由與在作為前述提及的步驟8_2 之第卩6奴的氧化反應中相同的方法進行，及可從醇化合 物(d-iu)來製備通式(cM12)之化合物。 X化合物[I]可藉由讓醛化合物（dll2)接受在前述提及 的般製備方法3之步驟7-1及7-2中的反應來製備。 如上述徉細地描述，通式⑴之化合物可根據用於本發 «物的一般製備方法丨至8來製備，及亦可藉由熟知 贫者热知的另一種方法製備。晚後描述的實施例將對 這些製備H提供參考，輯式⑴之化合物可以這些實施 例為主藉由自身由熟知此技藝者已知的方法容易地製備。 根據本發明的通式⑴之化合物或其藥理學可接受的鹽 對由Α,β所造成的疾病之治療有效，且其就藥物動力學、毒 性、穩定性、吸收性及其類似性質來說優良。 包含根據本發明的式⑴之化合物或其藥理學可接受的 鹽或酿作為活性成份而用於所造成的赫之治療藥物 可精由習知方法製備。該劑形的較佳實施例包括旋劑、粉 末、細顆粒、顆粒、經塗佈的錠劑、膠囊、糖毁、口含錠、 72 201035101 吸入劑、栓劑、注勒 .wm五衫 、軟膏、眼用溶液、眼用軟膏、鼻 ，苟劍、耳滴劍、粥 . , . . 劑及洗劑。該藥劑可藉由使用典型 使用的成份來製備， 劑及矯味藥、月从 _劑、結合劑、潤滑劑、著色 …、右需㈣所使用的成份(諸如安定劑、乳化 2促及收劍、界面活性劑、阳調整劑、防腐劑及抗氧化 |)，且可藉由摻合通常使用作為醫藥製劑用的材料之成份 來製備、。此等成份的實施例包括動物及蔬菜油，諸如大豆 Ο
油牛油及口成的甘油醋；煙類，諸如液態石壤、繁、烧及 固態石壤’1旨油類’諸如笪缝酸辛基十二烧醋及苴謹酸異 丙酿；高_類，諸如職硬脂醇及山喻醇；料氧樹脂； 聚石夕氧油·’界面活性劑，諸如聚氧伸乙基脂肪酸醋、脫水 山梨糖醇脂肪_、甘油脂肪_、聚氧伸乙基脫水山架 糖醇脂肪酸i旨、聚氧伸乙基氫化的聽油及聚氧伸乙基-聚 氧伸丙基纽共聚物；可溶於水的聚合物，諸如經乙基纖 維素、聚丙稀酸、叛基乙稀基聚合物、聚乙二醇、聚乙稀 吡咯啶酮及甲基纖維素；低碳醇類，諸如乙醇及異丙醇； 多姆類，諸如甘油、丙二醇、二丙二醇及山梨糖醇；糖 類，諸如葡萄糖及蔗糖；無機粉末，諸如矽酸酐、矽酸鎂 鋁及矽酸鋁；及純水。所使用的賦形劑之實施例包括乳糖、 玉黍蜀粉、嚴糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、結晶纖維 素及二氧化矽。所使用的結合劑之實施例包括聚乙烯醇、 聚乙稀喊、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、特拉加 康斯樹膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維 素、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙二醇-聚氧伸乙基嵌段共聚物及 73 201035101 葡甲胺。所使用的崩解劑之實施例包括澱粉、瓊脂、明膠 粉末、結晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、擰檬酸鈣、糊精、 果膠及致曱基纖維素鈣。所使用的潤滑劑之實施例包括硬 脂酸鎮、滑石、聚乙二醇、二氧化似氫化的蔬菜油。所 使用的著色劑之實施例包括准許加入至藥物的那些。所使 用的矯味藥之實施例包括可可亞粉末、薄荷脂、恩帕森 (empasm)、薄荷油、龍腦及肉桂粉末。 例如，藉由下列方式製備口服製劑：加入活性成份化 合物或其鹽或該化合物或鹽之水合物、賦形劑，及例如若 需要時，結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑及矯味藥，然 後藉由例如習知的方法將該混合物形成粉末、細顆粒、顆 粒、錠劑、、經塗佈的欽劑或膠囊。要明瞭若需要時，旋劑 或顆粒可經適當地塗佈，例如，經糖塗佈。例如，藉由加 入PH調整劑、溶解劑及等張劑，及若需要時增溶劑、安定 劑及其類似物，藉由習知的方法來製備糖漿或注射製劑。 可藉由任何習知方法來製備外職劑岐有特定限制。至 於基礎材料，可使用通常使用於醫藥、類藥品、化粧品或 其類似物之贿多種材料。該基礎材料的實施例包括下列 材料：諸如動物及蔬菜油、礦物油、酯油、蠟、高碳醇、 脂肪酸、聚矽氧油類、界面活性劑、磷脂類、醇=二多羚 醇類、可溶於水的聚合物、黏土礦物及純水。若需要時， 可加入pH調整劑、抗氧化劑、髮合劑、防腐劑及殺1菌劑、 著色劑、調味料或其類似物。再者，若愛 ^ 而要時，可摻合具 有分化誘發效應的成份’諸如血流促進劑、 叫喊卤劑、消炎 74 201035101 劑、細胞活化劑、維他命、胺基酸、保溼劑或角質層分離 劑。 根據本發明的治療藥物之劑量根據例如症狀程度、年 齡、性別、體重、給藥模式、鹽型式及疾病的特定型式而 變化。典型來說，式(I)之化合物或其藥理學可接受的鹽以 每天約30微克至10克（各別地以單一劑量或分開數個劑量） 口服給藥至成年人，且100微克至5克較佳及100微克至100 毫克更佳；或藉由每天注射約30微克至1克來給藥至成年 人，且100微克至500毫克較佳及100微克至30毫克更佳。 為了治療由類殿粉-β造成的疾病（諸如阿茲海默症、老 年癡呆、唐氏症候群或類澱粉變性），根據本發明的式(I)之 化合物或其藥理學可接受的鹽可與具有下列機制的化合物 組合著使用。 例如，此等化合物包括膽驗醋酶抑制劑(例如，多奈承 齊(donepezil)、石杉驗(huperzine)A、達丁寧(tacrine)、卡巴 拉汀(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)) ; AMPA受體持 抗劑（例如，1,2-二氫吡啶化合物，諸如3-(2-氰基苯基)-5-(2-0比咬基)-卜苯基-1,2-二氮°比咬-2-嗣）；NMDA受體枯抗劑（例 如，二甲金剛胺）；乙酸膽驗釋放刺激藥（例如，普拉西坦 (pramiracetam);阿尼西坦(aniracetam)) ; |弓通道促效劑（例 如，奈非西坦（nefiracetam));自由基清除劑（例如， 761);血小板活化因子拮抗劑（例如，EGb 761);血小板凝 集拮抗劑（例如’ EGb 761、三氟柳(triflusal));胰島素敏化 劑（例如，羅格列顏I (rosiglitazone));過氧化體增殖劑活彳匕的 75 201035101 受體促效劑(例如’羅格列_);過氧化體增㈣丨活化的受體 丫促效劑（例如，羅格列酮）；單胺氧化酶财卩制劑(例如，拉 撒吉林(rasagUine)、丙炔苯丙胺、普魯卡因）；肉驗乙酿轉 移酶刺激藥（例如，乙醯左旋肉鹼； NSAIDs(例如，三氟柳、環氧酶_2抑制劑（諸如希樂考昔柏 (celecoxib)));神經生長因子促效劑（例如，扎利羅登 (xaliproden)、FPF 1070);卜類澱粉抑制劑（例如，塔冷弗洛 比（tarenflurbil)、春米普羅沙特（tramipr〇sate)、亮丙瑞林 (leupr〇relin)-D);免疫調節劑（例如，塔冷弗洛比、免疫球 蛋白、艾扣沙潘乙基(icosapentethyl)醋）；NF-κΒ抑制劑（例 如，塔冷弗洛比）；促甲狀腺激素釋放激素（例如，他替瑞林 (taltirelin));多巴胺D2受體拮抗劑（例如，利羅環酮 (risperidone));血清素2受體拮抗劑（例如，利羅環酮）；毒 簟鹼Ml受體促效劑（例如，西維美林(cevimeiine)); α i腎上 腺素此受體促效劑（例如’莫達非&(m〇dafinil));血清素3 受體拮抗劑（例如，阿洛司瓊_(alosetron));多巴胺D2受體促 效劑（例如，阿立0底唑(aripiprazole));多巴胺D2受體拮抗劑 (例如’阿立α底嗤）；血清素1A受體促效劑（例如，阿立β底嗤）； 血清素2Α受體拮抗劑（例如’阿立u底β坐）；葡萄糖皮質素拮 抗劑（例如，美服培酿I (mifepristone));孕酮拮抗劑（例如， 美服培酮）；HMG-CoA還原酶抑制劑（例如，阿托發司他汀 (atorvastatin)、辛瓦司他汀(simvastatin));腺苷酸吸收抑制 劑(例如，普羅奔托飛玲(propentofylline));碟酸二酯酶抑制 劑（例如，普羅奔托飛玲）；乙醯膽鹼受體促效劑（例如，甘 76 201035101 磷酸膽鹼(choline alfoscerate));薄膜滲透性促進劑(例如， 甘磷酸膽鹼大麻鹼i受體拮抗劑（例如，利莫那班 (rimonabant));大麻鹼受體促效劑（例如，屈大麻酚 (dronabino1));企管生成抑制劑（例如，太平洋紫杉醇 (paditaxel));免疫抑制劑(例如，太平洋紫杉醇）；微管蛋白 抬抗劑(例：!(〇，太平洋紫杉醇）；凝血脂素八合成酶抑制劑(例 如，三氟柳）；抗氧化劑（例如，艾地苯(ideben〇ne));以腎上 0 腺素受體括抗劑(例如’麥角漠煙酿）；雌激素拮抗劑(例如， 軛合的雌激素，曲洛司坦(tril〇stane)) ; 3_p羥基類固醇脫氫 酶抑制劑（例如，曲洛司坦）；訊息傳遞途徑抑制劑（例如， 曲洛司坦）；降黑素受體促效劑（例如’拉米替隆 . (ramelteon));免疫刺激劑(例如，免疫球蛋白、艾扣沙潘乙 . 基酯、普魯卡因）；HIV引入抑制劑（例如，普魯卡因）；鈉 通道拮抗劑(例如’普魯卡因）；微管抑制劑(例如，CPH 82); 甘胺酸NMDA促效劑（例如，環絲胺酸）；腺苷酸A1受體拮 〇 抗劑(例如，KW 3902广ATP酶刺激藥（例如，三乙醯基尿嘧 °定核苷）；粒腺體功能促進劑（例如，三乙醯基尿癌咬核苷）； 生長激素釋放因子促效劑(例如，替莫瑞林(tesam〇rdin)); 丁基膽驗S旨酶抑制劑（例如，雙降星絲胺酸 (bisnorcymserine)) ; α腎上腺素激導性受體拮抗劑（例如，麥 角溴煙醋）；NO合成酶型式II抑制劑（例如，阿旺狄酸(arundic acid));螯合劑（例如，pbt 2);類澱粉原纖維生成 (fibrillogenesis)抑制劑（例如，TTP488、PF 4494700);血清 素4受體促效劑（例如’ PRX 03140);血清素6受體拮抗劑（例 77 201035101 如，SB 742457);苯并二吖呼受體反向促效劑（例如，瑞狄 奇尼（radequinil)) ; Ca通道结抗劑（例如，沙芬醯胺 (safinamide));於鹼酸受體促效劑（例如，伊士普朗克蘭 (ispronicline));及BACE抑制劑（例如，CTS 21166)。 再者，上述化合物包括例如多奈哌齊、石杉鹼A、達丁 寧、卡巴拉汀、加蘭他敏、普拉西坦、阿尼西坦、奈非西 坦、EGb 761、羅格列酮、拉撒吉林、乙醯左旋肉驗、希樂 考昔柏、3-(2-亂基苯基)-5-(2-αΛπ定基)-1-苯基-1,2-二氫α比咬 -2-酮、他侖帕奈（talampanel)、貝坎帕奈（becampanel)、二 甲金剛胺、扎利羅登、塔冷弗洛比、春米普羅沙特、亮丙 瑞林-D、他替瑞林、利羅環酮、西維美林、莫達非尼、阿 洛司瓊、阿立0辰嗤、美服培酮、阿托發司他汀、普羅奔托 飛玲、甘磷酸膽鹼、FPF 1070(CAS編號143637-01-8)、利莫 那班、屈大麻酚、廿二碳六烯酸、太平洋紫杉醇、三氟柳、 艾地苯、麥角溴煙酯、軛合的雌激素、曲洛司坦、辛瓦司 他汀、丙炔苯丙胺、拉米替隆、免疫球蛋白、艾扣沙潘乙 基酯、普魯卡因、CPH 82、環絲胺酸、KW 3902(CAS編號 136199-02-5)、三乙醯基尿嘧啶核苷、雌激素癡呆治療劑（例 如’加拿大（Canada)溫哥華（Vancouver)的米金尼克斯 (Migenix))'替莫瑞林、雙降星絲胺酸、麥角演煙酿、阿旺 狄酸、PBT 2、TTP488、PF 4494700、prx 03140、SB 742457、瑞狄奇尼、沙芬酿胺、伊士普朗克蘭、cTs 21166、 巴品珠瑪（bapineuzumab)、NP 031112、（2S,3aS,7aS)-l{[(R，R)-2-苯基環丙基]幾基丨_2_[(嗟唑„定_3_基）幾基]八氫 78 201035101 -1Η-α90朵、西肽普蘭（citalopram)、文拉法辛（venlafaxine)、 亮丙瑞林、普拉雄酮（prasterone)、胜肽T(CAS編號 53-43-0)、貝西°比咬(besipiridine)、來昔帕泛（lexipafant)、 司他可茶鹼（stacofymne) 、SGS 742(CAS 編號 123690-78-8)、T 588(CAS編號 142935-03-3)、内瑞吡瑞啶 (nerispiridine)、地塞米諾（dexanabinol)、沙可美林 (sabcomeline)、GTS 21(CAS編號 156223-05-l)、CX 516(CAS 編號 154235-83-3)、ABT 089(CAS編號 161417-03-4)、阿那 梭司（anapsos)、特索芬辛（tesofensine)、SIB 1553A(即， 4-[[2-(l-曱基-2-吼咯啶基）乙基]硫基]酚）、拉多替吉 (ladostigil)、瑞狄奇尼、GH 1485、伊士普朗克蘭、阿旺狄 酸、MEM 1003(即，4-(2-氯-3-氰基苯基)-2,6-二甲基吡啶 -3,5-二羧酸3-異丙基5-(2-甲氧基）酯）、V 3381(即，2-(2,3-二氫-1H-茚-3-基胺基）乙醯胺氫氣酸鹽）、發稜帕特 (farampator)、帕麗羅登（paliroden)、普拉雄嗣-帕拉丁 (paladin)、尿皮質素、DPb99(即，2,2’-(伸乙基二氧基)雙(2,1-伸苯基)雙[N-[2-[2-(辛氧基）乙氧基]-2-側氧乙基]亞胺基]雙 (醋酸)）、卡普西若（capserod)、DU 125530、巴品珠瑪、AL 108(即，L-天冬醯胺醯基-L-丙胺醯基-L-脯胺醯基-L-纈胺醯 基-L-絲胺醯基-L-異白胺醯基-1-脯胺醯基-L-麩醢胺酸）、 DAS 43 卜 DEBIO 9902、DAR 100、米托昆酮(mitoquinone)、 IPL 455903(即，5(S)-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苄基)0底啶-2-酮）、E2CDS、PYM 50028、PBT2、列扣 肉坦（lecozotan)、SB 742457、CX 717、AVE 1625(即，1-(雙 79 201035101 (4-氣苯基）甲基)-3-((3,5-二氟苯基)（曱基颯基）亞曱基）吖 咀）、LY 450139(即，N2-[2(s)-羥基-3-甲基丁醯基]-N1-P-甲基-2 -側乳-2,3,4,5 -四鼠-1H-3 -苯弁σ丫呼-1 (S)-基]-L-丙胺 醯胺）、EM 1421(即，4,4’-[(211,38)-2,3-二甲基丁烷-1,4-二 基]雙（1,2-二甲氧基苯）、SRN0(H、ΤΤΡ 488、PRX 03140、 狄美波林(dimebolin)、甘胺酸-脯胺酸-麵胺酸鹽、C105、 AL 208、MEM 3454、AC 1202、L 830982、LY 451395(即， (R)-N-[2-[4’-(曱基磺醯胺基曱基）聯苯-4-基]丙基]丙烷-2-磺醯胺）、MK 0249、LY 2062430、二乙基降鯨胺、内柏格 胺（neboglamine)、S 18986、SA 4503(CAS 編號 165377-44-6)、GRI hS 17092(即，（2S,3aS，7aS)-l{[(R,R)-2-苯基環丙基]羰基}-2-[(噻唑啶-3-基）羰基]八氫-1H-吲哚）、 SL 251188、EUK 189、R 1450、6,6-二甲基-3-(2-羥乙基)硫 基-1-(噻唑-2-基)-6,7-二氫-2-苯并噻吩-4(5H)-酮、CERE 110、右依法克生（dexefaroxan)、CAD 106、HF 0220、HF 0420、EHT 0202、VP 025、MEM 1414、BGC 201259(即， N，N-二甲基胺曱酸、4-[l(S)-(甲基胺基)-3-(4-硝基苯氧基) 丙基]笨基酯）、EN 100、ABT 834、ABT 239(即， 4-[2-[2-[(2R)-2-甲基吡咯啶基]乙基]-苯并呋喃-5-基]苯甲 腈）、SGS 518、R 1500、C 9138、SSR 180711、阿發崔朵 (alfatradiol)、R 1577、T 817MA(即，1-[3-[2-(1-苯并喧吩-5-基）乙氧基]丙基]四氫氮唉-3-醇順丁烯二酸酯）、CNP 1061(即，4-甲基-5-(2-硝基氧基乙基)噻唑）、KTX0101(即， β-羥基丁酸鈉）、GSK 189254(即，6-[3-環丁基-2,3,4,5-四氫 80 201035101 -1H-苯并[d]吖呼-7-基氧基]-N-甲基菸鹼醯胺）、AZD 1080、 ACC 001、PRX 07034、咪。坐俞(midazolam)、R-苯絲胺酸 (phenserine)、AZD 103(CAS編號488-59-5)、SN 522、NGX 267(CAS編號503431-81-0)、N-PEP-12、RN 1219、FGLL、 AVE 8112、EVT 1(Π、NP 031112、MK 0752、MK 0952、 LX 6171、PAZ 417、AV 965、PF 3084014、SYN 114、GSI 953、SAM 315、SAM 531、D-絲胺酸、來普立寧（leteprinim) 鉀、BR 16A(CAS編號 149175-77-9)、RPR 107393(CAS編號 190841-57-7)、NXD 2858、REN 1654、CDD 0102、NC 1900(CAS編號 132925-74-7)、環孢菌素(ciclosporin)、NCX 2216(即，3-[4-[2-(2-氟聯苯-4-基）丙醯基氧基]-3-甲氧基苯 基]丙烯酸(E)-4-(硝基氧基)丁酯）、NXD 3109、NXD 1191、 ZSET 845(即，3,3-二苯基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-(3H)-酮）、ET 002、NT 13、RO 638695(即，[1,6-(1,6-二側氧己基)]二吡咯 啶-(2R)-羧酸）、雙降星絲胺酸、BA 1016、XD 4241、EUK 207(即，（SP-5-13)-(醋酸-κΟ)[13,16,19,22-四氧-3,6-二吖三 環[21.3.18,12]二十八碳-1(27),2,6,8,10,12(28),23,25-八烯 -27,28-二醇(2-)-κN3，κN6,κ027，κ028]錳）、LG617抑制劑、 ZSET 1446、PAN 8U、F 14413(即，2-[5-氟-2(S)-甲氡基-2,3-二氫-1,4-苯并二哼啡-2-基]-4,5-二氫-1H-咪唑）、FP 7832(即，N-[2-(5-甲氧基-1-亞硝基-1H-吲哚-3-基）乙基]乙 醯胺）、ARA014418(即，N-(4-曱氧基苄基)-N，-(5-硝基-1，3-噻唑-2-基)尿素）、AZD 3102、KP 544(即，2-胺基-5-(4-氯 苯基乙炔基)-4-(4-反-經基環己基胺基定）、DP 155、5- 81 201035101 氯-N-[3-[2_(二甲基胺基）乙基]-1H-。弓卜朵_5_基]萘_2_項醯 胺、TAK 〇7〇、石杉鹼、N-[2_(3,5-二曱基金剛烷小基）乙基] 乙脒氫氣酸鹽、6-[4-[(二甲基胺基）曱基]_5_乙基_2_甲氧基 苯基]°比°定-2-胺、4,6-二苯基-3-(4-(嘴咬-2-基)旅讲-l-基)達 畊、N-[(1S,2R)-3-(3,5-二氟苯基)_ι_羥基甲基 -6-(新戍氧基）嗎福琳-3-基]丙-2-基]乙臨胺氫氯酸鹽、 N-[(lR，2S)-3-(3,5-二氟苯基）-1-羥基-丨-似尺/幻斗笨氧基 吡咯啶-2-基]丙-2-基]-3-[(R)-2-(曱氧基甲基）吡咯啶_ι_羰 基]-5-甲基本醯胺、R 1589、米打弗托(midafotel)、苯絲胺 酸、考拉西坦（coluracetam)、毒扁豆鹼、西普里杉 (cipralisant)、石肖基飛畢普芬（nitroflurbiprofen)、PPI 1019(即，（3〇1，50,7〇1，12〇〇-三羥基膽烷-24-醯基-1^-白胺醯基 -L-纈胺醯基-L-苯基丙胺醯基-1-苯基丙胺醯基-L-丙胺 酸）、胺苯砜（dapsone)、MDL 100453(CAS 編號 129938-34-7)、NS 377、米達茶驗(midaxifylline)、普洛福 (propofol)填酸鹽、美曲填S旨（metrifonate)、西羅普利 (ceronapril)、替尼西坦(tenilsetam)、沙弗沙忍（sufoxazine)、 司格列肽（seglitide)、依比拉肽（ebiratide)、奈拉西坦 (nebracetam)、米拉醋胺（milacemide)、蛾阿黴素 (iododoxorubicin)、SM 10888(CAS 編號 129297-21-8)、U 80816(CAS 編號 138554-11-7)、YM 954(CAS 編號 132041-85-1)、SUT 8701(CAS編號 123577-73-1)、阿扑長春 胺（apovincamine)、FR 121196(CAS編號 133920-65-7)、LY 274614(CAS 編號 136109-04-1)、CL 275838(CAS 編號 82 201035101 115931-65-2)、伊格美新（igmesine)、K 7259(CAS 編號 133667-88-6)、長春考醋(vinc〇nate)、伊他司瓊(itasetron)、 CL 287663(CAS編號 125109-98-0)、WAY 100289(CAS編號 136013-69-9)、SR 46559A(CAS編號 137733-33-6)、GYKI 46903(CAS 編號 142999-59-5)、L 670548(CAS 編號 121564-89-4)、Y29794(CAS 編號 129184-48-l)、AF 125(CAS 編號 7631-86-9)、KFM 19(CAS 編號 133058-72-7)、ST 796(即，（S)-3-[3-(三氟甲基）苄醯基)胺基]六氫吖呼-2-酮）、 RU 33965(CAS 編號 122321-05-5)、SDZ 210086(即， (-)-1’，2(S)-二甲基螺[1,3-二氧六圜-4,4’-哌啶])、L 689660(CAS 編號 144860-79-7)、L 689560(CAS 編號 139051-78-8)、ST618(即，1-(6,7-二甲氧基-1，2,3,4-四氫-2-萘基）-4-羥基吡咯啶-2-酮）、U 74500A(CAS編號 110101-65-0)、GEA 857(CAS 編號 120493-42-7)、BIBN 99(CAS編號 145301-48-0)、DX 9366、ONO 1603(CAS編號 114668-76-7)、MDL 102234(CAS 編號 137766-81-5)、P 9939(CAS 編號 157971-37-4)、PD 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155156-22-2)、阿拉太 (alaptide)、RS 17017(即，1-(4-胺基-5-氣-2-甲氧基苯 基)-5-(1-哌啶基)-1-戊酮氫氣酸鹽）、AF 150(S)(即，（S)-[l-甲基-哌啶-4-螺-(2，-甲基噻唑啉)])、R〇 153505(CAS編號 78771-13-8)、PV 113(即，1,2,3,4-四氫吡咯-[l，2-a]-吡畊）、 阿利蘇加辛（arisugacin)、A98284(即，2(R)-(3-甲基β号β坐-5-基）喂啶）、AP 5(CAS編號 136941-85-0)、BD 1054、SDZ NDD 094(即’雙-(2-(2-曱基0米峻-1-基]甲基)-〇比咬-三（氫-反丁稀 二酸酯）、AZ 36041(CAS編號173324-76-0)、奎洛斯的明 84 201035101 (quilostigmine)、A 84543(即，3-[l-曱基口比咯咬-2-(S)-基曱 氧基]"比啶反丁烯二酸酯）、BTG 4247(即，（2-[2-氯乙氧基 [4-(二甲基胺基)苯基]磷醯基]-乙醯肼）、CGP 50068(CAS編 號158647-49-5)、西瑞布羅克拉斯特(cerebrocrast)、戴斯費 利（desferri)-諾丹若明（nordanoxamine)、異地衣多糖 (isolichenan)、MHP 133(即，氣化3·(Ν，Ν-二甲基胺甲醯基 氧基）-1-甲基-2-(4-苯基-半卡腺基甲基）°比鍵）、fr 152558(CAS 編號 151098-08-7)、GVS 111(CAS 編號 157115-85-0)、P 11149(CAS 編號 164724-79-2)、PDC 008004、KST2818(CAS編號 158623-26-8)、KST5410(CAS 編號 158623-27-9)、RU 52583(CAS編號 123829-33-4)、PD 151832(CAS編號 149929-39-5)、UCL 1199(即，4-[2-[(5-硝 基吼啶-2-基磺醯基）乙基]-1H-咪唑）、異凡尼虎迫辛 (isovanihuperzine)A、SIB 1765F(CAS 編號 179120-52-6)、 JWS USC 751X(即，3-[[[2-[[(5-二甲基胺基乙基)-2-呋喃基] 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100(即，（2,3-二氫-2-[[(4-氟苄醯基)胺基]乙基]-1-曱基-5-苯基-1?1-1，4-苯并二吖呼）、¥八101(即，（2,3-二氫 -2-[[(2-°塞吩基幾基)胺基]乙基]-1-甲基-5-苯基-1Η-1,4-苯并 二吖呼）、NC 111585(即，（3S)-1,3-雙-[3-[(3_吖雙環[2.2.2] 辛烧基)-1，2,5-。塞二1*坐-4-基氧基]-1-丙快-1-基]苯，21>-(+)-酒石酸鹽）、IN 201 '伊莫普西芬(imoproxifan)、卡諾寇二 醇(kanokodiol)、胡黃連苷（picroside)I、胡黃連苷 II、DM 235(即，1-(4-苄醯基旅β丼-1-基）丙-1-酮）、單株抗體i〇d5、 JLK 2、JLK 6、JLK 7、DAPT(即，Ν-[Ν-(3,5-二氟苯乙醯 基）-L-丙胺酿基]-S-苯基甘胺酸三級丁基醋）、虎佩潤 86 201035101
(huperine)X、SGS 111(即，2-[l-(2-苯基乙醯基）°比洛咬-2-甲醯胺基]醋酸(S)-乙酯）、NP 7557、C 9136、C 7617、R 1485、羅菲考昔柏(rofecoxib) ' 維n丫咬(velnacrine)、孟替瑞 林(montirelin)、拉扎貝胺（lazabemide)、ORG 2766(CAS編 號 50913-82-1) ' 沙貝魯。坐（sabeluzole)、金岡芬酯 (adafenoxate)、CAS 編號 9061-61-4、伊匹達克林 (ipidacrine)、貝美司瓊(bemesetron)、亞達o^l^(idazoxan)、 利諾°比β定（linopirdine)、賽福太（selfotel)、舒立托吐 (suritozole)、米拉美林（milameline)、占諾美林 (xanomeline)、TJ 960 ' 法索西坦（fasoracetam)、依斯的明 (eptastigmine)、因沙酷林(ensaculin)、扎那派齊(zanapezil)、 泊替瑞林(posatirelin)、扎考必利（zacopride)、RS 86(CAS編 號 3576-73-6)、ORG 5667(CAS 編號 37552-33-3)、RX 77368(CAS 編號 76820-40-1)、BMS 181168(CAS 編號 123259-91-6)、BY 1949(CAS 編號 90158-59-1)、AWD 5239(CAS編號 109002-93-9)、YM 796(171252-79-2)、阿洛 西坦（aloracetam)、Cl 933(CAS 編號 91829-95-7)、ST 793(CAS編號 99306-37-3)、西巴西坦(cebaracetam)、齊羅石夕 酮（zifrosilone)、他沙利定（talsaclidine)、阿伐美林 (alvameline)、JTP 2942(148152-77-6)、OPC 14117(CAS編號 103233-65-4)、伊齊維林(elziverine)、AP 521(即，N-(l,3-苯并二哼呃-5-基甲基)-1,2,3,4-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-c]吼 啶-3(R)-甲醯胺氫氯酸鹽）、S 8510(CAS編號151466-23-8)、 JTP 4819(CAS編號 162203-65-8)、艾考哌齊(icopezil)、SC 87 201035101 110、FK 960(CAS編號 133920-70-4)、DMP 543(CAS編號 160588-45-4)、更斯的明（ganstigmine)、Cl 1017(即， (R)-(-)-(Z)-l-吖二環[2.2.1]庚-3-酮、0-(3-(3，-曱氧基苯 基)-2-丙醯基)-肟順丁烯二酸鹽）、τ 82(即，2-[2-(l-苄基哌 啶-4-基）乙基]-2,3-二氫-9-甲氧基-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮半反丁烯二酸鹽）、NGD 971、天冬胺醯基-丙胺醯基-麵 胺醯基-苯基丙胺醯基-精胺醯基-組胺醯基-天冬胺醯基-絲 胺醯基-甘胺醯基-酪胺醯基-麩胺醯基-纈胺醯基-組胺醯基-組胺醯基-麩醯胺醯基、己二胺醯基-白胺醯基-纈胺醯基-苯 基丙胺醯基-苯基丙胺醯基-丙胺醯基-麩胺醯基-天冬胺醯 基-纈胺醯基-甘胺醯基-絲胺醯基-天冬醯胺醯基-己二胺醢 基-甘胺醯基-丙胺醯基-異白胺醯基-異白胺醯基-甘胺醯基-白胺醯基-曱硫胺醯基-纈胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基-纈胺 醯基-纈胺醯基-異白胺醯基-丙胺酸疫苗、PBT 1(CAS編號 130-26-7)、TCH 346、FK 962(即，N-(l-乙醯基哌啶-4-基)-4-氟苯甲醯胺）、伏高利特(voxergolide)、KW 6055(CAS編號 63233-46-5)、硫皮羅卡平(thiopilocarpine)、ZK 93426(CAS 編號89592-45-0)、SDZ NVI 085(CAS編號 104195-17-7)、Cl 1002(CAS 編號 149028-28-4) 、Z 321(CAS 編號 130849-58-0)、米立司瓊(mirisetron)、CHF 2060(即，Ν·庚 基胺曱酸2,4a，9-三甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1，2-哼畊并 [6,5-b]吲哚-6-基酯-L-酒石酸鹽）、吉多卡爾（gedocarnil)、特 貝喹尼（terbequinil)、HOE 065(CAS編號 123060-44-6)、SL 650102、GR 253035、ALE 26015、SB 271046(即，5-氣-N-(4- 88 201035101
甲氧基-3-哌畊-1-基-苯基)-3-甲基-2-苯并噻吩磺醯胺）、 iAbeta5、SCH 211803(即，哌啶，1-[1-(3-曱基-2-胺基笨基） 羰基哌啶-4-基]-4-[(3-氯苯基）砜基苯基-4]曱基-)、EVT 301、α-次亞麻油酸/亞麻油酸、卡米奇喜(Kamikihi)-To、西 高苷（siagoside)、FG 7142(CAS 編號 78538-74-6)、RU 47067(CAS 編號 111711-92-3)、RU 35963(CAS 編號 139886-03-6)、FG 7080(CAS編號 100332-18-1)、E 2030(CAS 編號 142〇〇7-70-3)、轉化生長因子β-1、A 72055(即，2’，1-二曱基螺[哌啶-4,5’噚唑啶]-3’-甲醛）、NS 626、地來西坦 (dimiracetam)、GT 30(U、GT 25(H、GT 2342、GT 2016(CAS 編號 152241-24-2)、ORG 20091(CAS編號 141545-50-8)、BCE 001(CAS 編號 95678-81-2)、CGP 35348(CAS 編號 123690-79-9)、WAY 100635(CAS 編號 146714-97-8)、E 4804(CAS 編號 162559-34-4)、LIGA 20(CAS 編號 126586-85-4)、NG 121(即，2-[4,8-二曱基-3(E)，7(E)-monoadienyl]-3,5-二經基-2-曱基-3,4,7,9-四氫-2H-氟 [3,4-h]-l-笨并哌喃-7-酮）、MF 247(即，N-[10-(二乙基胺基） 癸基]胺基甲酸〇8,8311)-1,33,8-三甲基-1，2,3,3&，8,83-六氫 吡咯并[2,3-b]吲哚-5-基酯）、JTP 3399(即，N-苄基 -2(S)-[2(S)-(苯氧基乙醯基）吼咯啶-1-基羰基]吡咯啶-1-甲 酿胺）、KF 17329、硫丙σ米胺(thioperamide)、F 3796(即， 1-[2-(1-苄基哌啶_4-基）乙基]-3-[3,4-(亞甲基-二氧基）苄醯 基]硫脲）、GT 4001、GT 4002、FPL 14995(CAS 編號 123319-03-9)、RU 34332(CAS編號 137157-58-5)、SR 96777A 89 201035101 (CAS 編號 115767-94-7)、SIB T1980、NS 649(CAS 編號 146828-02-6)、PD 142505(CAS 編號 149929-08-8)、GYKI 52466(CAS 編號 102771-26-6)、RO 246173(CAS 編號 159723-57-6)、SCH 50911(CAS 編號 160415-07-6)、Z 4105(CAS 編號 119737-52-9)、RS 67333(CAS 編號 168986-60-5) 、NS 1546 、ZM 241385(CAS 編號 139180-30-6)、R〇 249975(即，[IS,3S(2，S)，5R]-3-(l-苄基-5-側氧吡咯啶-2-基曱基)-5-(lH-咪唑-5-基甲基）環己烷-1-乙 醯胺）、AF 185(即，8-曱基-3-(2-丙炔基)-1,3,8-三吖螺[4,5] 癸烷-2,4-二酮）、CEP 427、CX 423、CX 438、CX 480、CDP-乙醇胺、GT 4003、GT 4011、GT 50U、MS 430(CAS編號 122113-44-4)、MBF 379(即，[3,3-雙（羥曱基)-8-羥基-3,4-二氫-2H-1，4-苯并哼畊-5-基][3’,5’_二羥基-4’-(2-側氧-2-苯 基乙氧基）苯基]甲酮）、NGD 187(CAS編號163565-48-8)、 DUP 856、MR 3066、MF 8615(即，5-胺基-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-1H-硫°比喃并-[3,4-b]唾琳酮）、喜巴辛（himbacine)、ABS 300、RJR 2403(CAS 編號 538-79-4)、MF 268(CAS 編號 174721-00-7)、RO 465934(即，Ν,Ν-二甲基胺曱酸3-(2-環己 基)-2,3,3&，4,5,91>六氫-111-笨并[6]吲哚-6-基酯）、奶393、 RGH 2716(CAS編號 134069-68-4)、WIN 678702(氣化 12,12-雙（3-°夫喃基）-6,11-二氮_6，11-乙基本并[b]噎π巾麵）、RS 66252(即，1-丁基-2-[(2’-(2Η-四唑-5-基）-聯苯-4-基）甲 基]-1Η-吲哚-3-羧酸）、AIT 034(CAS編號 138117-48-3)、NG 012(CAS 編號 131774-53-3)、PD 142012(CAS 編號 90 201035101 5778-84-7)、GT 4054、GT 4077、GT 4035、P 26(CAS編號 152191-74-7)、RGH 5279(即，（-)-(13aR，13bS)-13a-乙基 -2,3,5,6，13a，13b-六氳-1H-"引哚并[3,2，l-de]。比唆并 [3,2,1-出[1,5]萘啶-12-羧酸2-乙醯氧基乙基酯）、八1丁 083、 CeNeS、雌二醇（即，1,3,5(10)-雌三烯-3,17β-二醇）、WAY 132983((3R，4R)-3-(3-六磺醯基'•比讲-2-基氧基）-1-吖二環 [2.2.1]庚烷氫氣酸鹽）、ABS 205、ABS 4(H、SX 3507(即， 3-(3-丙基-1，2,4-哼二唑-5-基）喹喏啉-2(1Η)-酮）、ARR 17779(即，（-)-螺[1-吖二環[2.2.2]八烯-3,5-哼唑啶]-2-酮）、 乂£991(即，10,10-雙(4-吡啶基甲基）蒽-10(911)-酮）、苯乙基 降星絲胺酸（phenethylnorcymserine)、RO 657199、RJR 1781(即，R(+)-2-(3-吡啶基）-1-吖二環[2.2.2]辛烷）、RJR 1782(即，S(-)-2-(3-°比啶基)-1-吖二環[2.2.2]辛烷）、吉拉泰 得(gilatide)、托絲胺酸(tolserine)、TC 2559(即，（E)-N-甲基 -4-[3-(5-乙氧基吡啶)基]-3-丁烯-1-胺）、ER 127528(即，1-(3-氟苄基)-4-[(2-氟-5,6-二甲氧基-1-二氫節酮-2-基）甲基]哌啶 氫氣酸鹽）、硫托絲胺酸（thiatolserine)、塔加西普特 (targacept)、阿梭尼斯（axonyx)、星絲胺酸(cymserine)、硫 星絲胺酸(thiacymserine)、單株抗體266、Apan-CH、DP 103、 SPI 339(即，4-[3-(4-側氧-4,5,6,7-四氫吲哚-1-基）丙醯基胺 基]苯甲酸乙基酯）、S 37245(即，4-(1,4-苯并二噚汕-5-基)-l-[3(S)-羥基-5-硝基-茚烷-2-基]-哌畊）、LLG 88、AZD 2858、緩血酸胺、an 240、NG 002(即，5-羥基-5-(2-羥基 -1-曱基乙基)-4-曱氧基呋喃-2(5H)-酮）' UCB 29427(即，2- 91 201035101
核丙基-4-(環丙基胺基）-6-(嗎福琳基）-1,3,5-三σ井）、 TRH-SR、RO 401641(CAS 編號 122199-02-4)、MPV 1743AIII(CAS 編號 150586-64-4)、IDRA 21(CAS 編號 22503-72-6)、CEP 431、ACPD(CAS編號67684-64-4)、CT 3577(即，3,7-二甲基-l-[ll-(3,4,5-三曱氧基苄基胺基)-11-側氧十一烷基]黃嘌呤）、CT 2583、NXD 9062、戴斯費利-諾丹若明、DPb99、PBTl、T817MA、阿發崔朵（CAS編號 57-91-0)、AL 108、SL 650102、RS 67333(CAS 編號 168986-60-5)、RS 17017、SGS 518、SYN 114、SB 271046、 RO 657199、PRX 07034、舒立托唑（CAS 編號 110623-33-19)、特貝喹尼（CAS 編號 113079-82-6)、FG 7142(CAS 編號 78538-74-6)、RU 34332(CAS 編號 137157-58-5)、SX 3507、RO 153505(CAS編號78771-13-8)、 RU 33965(CAS 編號 122321-05-5)、S 8510(CAS 編號 151466-23-8)、沙貝魯唑(CAS編號104383-17-7)、西瑞布羅 克拉斯特(CAS編號 118790-71-9)、NS 626、NS 649(CAS編 號 146828-02-6)、U 92032(CAS 編號 142223-92-5)、MEM 1003、U 92798、RGH 2716(CAS編號 134069-68-4)、沙芬醯 胺（CAS編號 133865-89-1)、AZD 0328、MEM 63908、ABT 418(CAS編號 147402-53-7)、ARR 17779、RJR2403(CAS編 號538-79-4)、TC 2559、A 82695(CAS編號 147388-86-1)、A 84543、A 98284、DBO 83、RJR 2557、SIB 1765F(CAS編 號 179120-52-6)、GTS 21(CAS 編號 156223-05-1)、MEM 3454、SIB 1553A、EVP 6124、SSR 1807U、ABT 089(CAS 201035101 編號 161417-03-4)、ΑΒΤ 107、ΑΒΤ 560、TC 5619、ΤΑΚ 070、 N-[(lS,2R)-3-(3,5-二氟苯基 Η-羥基-H(5S，6R)·5-甲基 -6-(新戊氧基）嗎福啉-3-基]丙-2-基]乙醯胺氫氣酸鹽、6-氟 -5-(2-氟-5-甲基苯基)-3,4-二氫吡啶、2-胺基-6-[2-(3’-甲氧基 聯苯-3-基）乙基]-3,6-二甲基-5,6-羥基嘧啶-4(3H)-酮、AZD 1080、ARA 014418、XD 4241、Z 321(CAS 編號 130849-58-0)、ONO 1603(CAS 編號 114668-76-7)、JTP 33卯、優麗司達汀A(CAS編號137563-63-4)、優麗司達汀B (CAS 編號 137563-64-5)、P 128(CAS 編號 157716-52-4)、 Y29794(CAS編號 129184-48-1)、ZTTA 1、JTP 4819(CAS編 號162203-65-8)、單株抗體266、度洛西汀(duloxetine)、依 西普能（escitalopram)草酸鹽、氟西汀（fluoxetine)、無鬱寧 (fluvoxamine)順丁烯二酸鹽、克憂果(paroxetine)、舍曲林 (sertraline)、達泊西丁（dapoxetine)、去甲文拉法辛 (desvenlafaxine)、西部曲明（sibutramine)、奈法唾酮 (nefazodone)、米那普侖'(miinacjpran)、去曱丙咪讲、度洛 西汀及比西發咬（bicifadine)。 現在’將參考實施例詳細地描述本發明；但是，該等 實施例僅提供闡明的目的。在任何情況下，根據本發明之 用於由Αβ造成的疾病之預防性或治療性藥物不限於下列特 定實施例。熟知此技藝者可藉由不僅對下列參考實施例及 貫軛例，而且亦對本專利說明書之申請專利範圍製得多種 改質來完全地執行本發明，且此改質在本專觀明書的申 請專利範圍之範圍内。 93 201035101 當實施例化合物具有立體異構物時，若未測定絕對組 態時，具有旋光性的化合物之名稱可不必需與相繼地在下 列實施例中的結構式相應。 在下列實施例中使用下列縮寫。 DMF : N，N-二甲基曱醯胺 THF :四氫咦喃 EDC: 1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基)碳化二醯亞胺氩氣 酸鹽 HOBT: 1-羥基笨并三唑 IPEA :二異丙基乙基胺 TEA :三乙基胺 BOPC1:雙(2-側氧-3-噚。坐咬基)膦酸氯 使用由富士西利西亞化學有限公司（Fuji SUysia Chemical Ltd·)製造的BW-300作為載體來進行色層分析 法，除非其它方面有具體指定。 使用於對掌化合物之分析及製備性分離之製備型管柱 (凱若佩克（CHIRALPAK)™ AD-H、凱若佩克tm IA、凱若佩 克™ IB、凯若西爾（CHIRALCEL)tm 〇j_h及飢若西爾tm OD-H)全部由大赛路化學工業有限公司（Daicel Chemical Industries, Ltd.)製造。 實施例 實施例1及2 (+)-8-(5-異丙基-4-曱氧基-2-曱基苯基)_2-[6-甲氧基-5-(4-甲 基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-3]吡 94 201035101 0定及（-)-8-(5-異丙美_4甲其 甲乳基-2-甲基笨基）_2_[6_甲氧基 -5-(4-甲基咪唑]_基>比宋2 & [l，5-a]吡啶之合成 丞）比疋-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并
0—
❹ Ο 將在製備實施㈣中獲得的2_甲氧基_3♦甲基味嗤 -1-基Η-三T基㈣基㈣(3㈣克）、在製備實施例^中 獲得的2H(5_異膝4_曱氧基_2_甲基苯基)从❿四 虱[U，4]二料[丨，5♦岭(1戰克）、雙(二苯基鱗基) 丙烧(54毫克)及氧化銅⑴(94毫克）懸浮於Ν_甲基_2属咬 網(5毫升）中。加人醋酸邮1)(15毫克），及在氮環境中於12〇 C下加熱攪拌觀合物三小時。在留下冷卻後，加入醋酸 乙醋及水。讓該反應溶液過濾過塞里塑料及分離出有機 層。以鹽水清洗所產生的有機層，然後在無水硫酸納上乾 燥。藉由過濾分離出乾關錢壓下濃顧有機層。 藉由ΝΗ♦凝膠g柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物 的外消旋鹽（103毫克）。藉由凱若佩克TM IA(2公分χ25公 分，動相.己烷.乙醇=5 : 5)分離所產生的外消旋鹽，以 獲知具有正旋光性的標題光學活性化合物(4丨毫克，>99% ee)及具有負旋光性的標題光學活性化合物(4〇毫克，99〇/〇 ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 95 201035101 ESI-MS : m/z 237[l/2M++H]，473[M++H]。 ’H-NMI^CDCh) δ(ρρηι) : l.〇6(d，J=6.8赫茲，3H)，1.10(d， J=6.8赫茲，3H)，1.90-2.38(m，4H)，2.30(s，3H)，2.34(s， 3H) ’ 3.19(qq，J=6.8 ’ 6.8赫茲，1H)，3.81(s，3H)，4.17(s， 3H) ’ 4.39-4.53(m，3H)，6.59(s，1H)，6.68(s，1H)，7.00(s， 1H)，7_57(d，J=8.0赫茲，1H)，7.79(d，J=8.0赫兹，1H)， 7.80-7.82(m，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 237[M++H]，473[M.+H]。 b-NMi^CDCU) δ(ρρηι) : 1.06(d，J=6.8赫茲，3H)，l.l〇(d， J=6.8赫茲，3H)，1.90-2.38(m，4H)，2.30(s，3H)，2.34(s， 311)’3.19(99’】=:6.8’6.8赫兹，111)’3.81(8，311)，4.17(8, 3H)，4.39-4.53(m，3H)，6.59(s，1H)，6.68(s，1H)，7.〇〇(s， 1H)，7.57(d，J=8.0赫茲，1H)，7.79(d，J=8.〇赫兹，ih)， 7_81(m，1H)。 實施例3及4 (+)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基°米。坐-1-基）°比。定_2_基]_8_(2_三氣 甲氧基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[以^ ti比咬及 (-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基味。坐-1 -基）吡啶_2_基]_8_(2-三氣 甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[Ha]。比咬之合成
96 201035101 根據實施例1及2之方法，以在製備實施例2-2中獲得的 2-溴-8-(2-三氟甲氧基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [l，5-a]吡啶（120毫克）取代2-溴-8-(5-異丙基-4-曱氧基-2-甲 基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶獲得標題化 合物的外消旋鹽(43毫克）。藉由凱若佩克™ AD-H(2公分x25 公分，動相：乙醇，流速：10毫升/分鐘）分離所產生的外消 旋鹽，以獲得具有滯留時間11.6分鐘與正旋光性的標題化合 物（8毫克)及具有滯留時間14.5分鐘與負旋光性的標題化合 物(6.8毫克）。 該具有滯留時間11.6分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 ’H-NMR^CDCh) δ(ρριη) : 2.00-2.26(m，3H)，2.29(s，3H)， 2.34-2.42(m，1H)，4.16(s，3H)，4.40(dd，J=5.5，5·5赫茲， 2H)，4.70(dd，J=7.0，5·9赫茲，1H)，6.95(d，J=7_4赫茲， 1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7-29-7.36(m， 2H)，7.57(d，J=7.8赫茲，1H)，7.76(d，J=7.8赫茲，1H)， 7.80-7_84(m，1H)。 該具有滯留時間14.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 'H-NMRCCDCb) δ(ρριη) : 2.00-2.26(m，3H)，2.29(s，3H)， 2·34-2·42(πι，1H)，4.16(s，3H)，4.40(dd，J=5.5，5·5赫茲， 2H)，4.70(dd，J=7.0，5.9赫茲，1H)，6.95(d，J=-7.4赫茲， 1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.29-7.36(m， 2H)，7.57(d，J=7.8赫茲，1H)，7.76(d，J=7.8赫茲，1H)， 97 201035101 7.80-7.84(m，1H)。 實施例5及6 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑_ι_基）0比啶_2_基]_8_(3_三氟 甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[i，5_a]D比啶及（_)_2_[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）吡啶_2_基]_8_(3_三氟曱基苯 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[1，5-&]17比11定之合成
根據實施例1及2之方法，從在製備實施例丨_2中獲得的 2-甲氧基-3-(4-曱基咪唑-1-基)_6-三丁基錫烷基吡啶(415毫 克）及以在製備實施例2-4中獲得的2-溴-8-(3-三氟曱基苯 基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[i，5_a]吡啶（mo毫克）取代2_ 溴-8-(5-異丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)_5,6,7,8-四氫[1,2,4] 二。坐并[1,5-a] °比π定，獲得標題化合物的外消旋鹽（125毫 克）。藉由凱若佩克™ ΙΒ(2公分χ25公分；動相：己烷：乙 醇=5 : 5)分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有正旋光性的 標題光學活性化合物(51毫克，>99% ee)及具有負旋光性的 標題光學活性化合物（51毫克，>99% ee)。 5亥具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 228[l/2M++H]，455[M++H]。 ^-NMRCCDCls) 5(ppm) ： 2.05-2.28(m » 3H) > 2.3〇(s > 3H). 2.39-2.48(m，1H)，4.16(s ’ 3H)，4.39-4.51(m，3H)，7.〇〇(m， 98 201035101 1H)，7.32(d，J=6.8赫茲，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.55(d， J=7.6赫茲，1H)，7.59(d，J=7.6赫兹，1H)，7.77(d，J=7.6 赫茲，1H)，7.82-7.83(m , 1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 228[1/2 M++H]，455[M++H]， b-NMI^CDCh) δ(ρριη) : 2.05-2.28(m，3H)，2.30(s，3H)， 2.39-2.48(m，1H)，4.16(s，3H)，4.39-4.51(m，3H)，7.00(m， 1H)，7.32(d ’ J=6.8赫茲，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.55(d， J=7.6赫茲，1H)，7_59(d，J=7_6赫茲，1H)，7.77(d，J=7.6 赫兹，1H)，7.82-7.83(m，1H)。 實施例7及8 (-)-2-[5-甲氧基-6-(4-曱基咪唑-1-基）吡啶_3_基]_8_(2_三氟 甲基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[i，5-a]吼咬及(+)_2_[5_ 甲氧基-6-(4-曱基咪唑-1-基户比啶_3_基]_8_(2_三氟曱基苯 基)-5,6,7,8-四氳[1，2,4]三唑并[1，54]吼啶之合成
根據貫施例1及2之方法，從在製備實施例丨_3中獲得的 3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪嗤+基)_5_三丁基錫絲吼口定 (100毫克)於Ν,Ν-二甲基曱醯胺(2毫升）中之溶液及以在製 備實施例2·2中獲得的f基苯基)_5,6,7,8_四 氫[1，2,4]三嗤并Π,5骨比咬(60亳幻取代2漠邻異丙基 99 201035101 -4-甲氧基-2-曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1，5-4口比 啶，獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱若西_TM AD-H(2 公分x25公分；動相：乙醇）分離所產生的外消旋鹽，以獲 得具有滯留時間11分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物 (13.5毫克，>99% ee)及具有滯留時間17分鐘與正旋光性的 標題光學活性化合物(29.9毫克，>99% ee)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 455[M++H]。 iH-NMRXCDCb) δ(ρριη) : 1.94-2.04(m，1H)，2.10-2.36(m， 2H)，2.29(s，3H)，2.45-2_53(m，1H)，3_99(s，3H)， 4.32- 4.45(m，2H)，4.73(dd，J=8.0，6.0赫茲，1H)，7.01(d， J=7.6赫茲，1H)，7.41(t，J=7.6赫茲，1H)，7_49(t，J=7.6 赫茲，1H)，7.55(brs，1H)，7.75(d，J=7.6赫茲，1H)，7.95(d， J=2.0赫茲，1H)，8.37(brs，1H)，8_70(d，J=2.0赫茲，1H)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 455[M++H]。 b-NMRCCDClJ δ(ρριη) : 1.94-2.04(m，1H)，2-10-2.36(m， 2H)，2.29(s，3H)，2.45-2.53(m，1H)，3.99(s，3H)， 4.32- 4.45(m，2H)，4.73(dd，J=8.0，6.0赫茲，1H)，7-01(d， J=7.6赫茲，1H)，7.41(t，J=7.6赫茲，1H)，7.49(t，J=7.6 赫茲，1H)，7_55(brs ’ 1H) ’ 7.75(d ’ J=7.6赫茲 ’ 1H) ’ 7.95(d ’ J=2.0赫茲，1H)，8.37(brs，1H)，8.70(d，J=2.0赫茲，1H)。 實施例9及10 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吼啶-2-基]-8-(2-三氟 100 201035101 甲基苄基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-a] °比啶及（-)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1 -基）吼啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苄 基)-5,6,7,8-四氳[1,2,4]三唾并[1，5-3]。比咬之合成
根據實施例1及2之方法’從在製備實施例1_2中獲得的 2-甲氧基-3-(4-甲基咪嗤-1-基)-6-三丁基錫烧基比。定(377毫 克）及以在製備實施例2-7中獲得的2-溴-8-(2-三氟甲基节 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三。坐并[l，5-a]»比咬(237毫克）取代2->臭-8-(5-異丙基-4-甲氧基-2-曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三唑并[l，5-a]吼啶，獲得標題化合物的外消旋鹽（223毫 克）。藉由凱若佩克™AD-H(2公分χ25公分；動相：己烧： 乙醇=5 : 5)分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有正旋光性 的標題光學活性化合物(74毫克，>99% ee)及具有負旋光性 的標題光學活性化合物（74毫克，99% ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 235[l/2M++H]，469[M++H]。 h-NMRCCDClJ δ(ρρηι) : 1.58-1.70(m，1H)，1.89-2.〇3(m， 2H) ’ 2.15-2.23(m ’ 1H)，2.31(s，3H)，3.00-3.l〇(m，1H)， 3.36-3.44(m，lH)，3.83(dd’J=14.6,4.6赫茲，ih)，4.18(s， 3H)，4.19-4.27(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)，7.03(s，1H)， 7.37(dd，J=7_6，7.2赫茲，1H)，7.46-7.55(m，2H)，7.64(d， 101 201035101 J=7.6赫兹，1H)，7.69(d，J=8.0赫兹，1H)，7.82-7.86(m， 2H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 235[1/2 M++H]，469[M++H]。 'H-NMI^CDCb) δ(ρριη) : 1.58-1.70(m，1H)，1.89-2.03(m， 2H)，2.15-2.23(m，1H)，2.31(s，3H)，3.00-3.10(m，1H)， 3.36-3.44〇11，111)，3.83((1(1，1=14.6,4.6赫茲，111)，4.18(3, 3H)，4.19-4.27(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)，7.03(s，1H)， 7.37(dd，J=7.6 ’ 7_2赫茲，1H)，7.46-7_55(m，2H)，7.64(d， J=7.6赫茲，1H)，7.69(d ’ J=8.0赫茲，1H)，7.82-7_86(m， 2H)。 實施例11及12 (+)-2-[6_甲氧基-5-(4-甲基_唑-1-基）n比啶_2-基]-4-(4-三氟 甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并噻唑及㈠_2-[6-曱氧基-5-(4-曱 基啼嗤-l-基）》比啶-2-基]-4-(4-三氟甲基苯基）-4,5,6,7-四氫 笨并噻唑之合成
根據實施例1及2之方法，從在製備實施例1_2中獲得的 2-甲氧基-3-(4-甲基咪唑-1-基)-6-三丁基錫烷基吡啶（198毫 克）及以在製備實施例2-8中獲得的2-溴-4-(4-三氟曱基笨 基）-4,5,6,7-四氫苯并噻唑（150毫克）取代2_溴_8_(5_異丙基 102 201035101 -4-甲氧基-2-曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-&]口比 啶，獲得標題化合物的外消旋鹽(79毫克）。藉由凱若佩克tm IB(2公分x25公分；動相：己烷：乙醇=9 : 1)分離所產生的 外消旋鹽，以獲得具有正旋光性的標題光學活性化合物(27 毫克，>99% ee)及具有負旋光性的標題光學活性化合物(28 毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 471[M++H]。 •H-NMR^DCls) 5(ppm) ： 1.85-2.00(m > 3H) > 2.25-2.33(m > 4H)，2.89-3.04(m，2H)，4.10(s，3H)，4.36(t，J=5.6赫茲， 1H)，6.97(d，J=1.2赫茲，1H)，7.22(d，J=7.6赫茲，2H)， 7.51- 7.56(m，3H)，7.68(d，J=8.0赫茲，1H)，7.81(d，J=1.2 赫兹，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 471[M++H]。 iH-NMRXCDCb) δ(ρρπι) : 1.85-2.00(m，3H)，2.25-2.33(m， 4H)，2_89-3.04(m，2H)，4.10(s，3H)，4.36(t，J=5.6赫茲， 1H)，6.97(d，J=1.2赫茲，1H)，7.22(d，J=7_6赫茲，2H)， 7.51- 7.56(m，3H)，7.68(d，J=8_0赫茲，1H)，7.81(d，J=1.2 赫茲，1H)。 實施例13及14 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基户比啶-2-基]-8-(4-氟-2-三氟曱基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶及 103 201035101 (-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基〇米〇坐小基）n比唆-2-基]-8-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-3]°比咬之合成
根據實施例1及2之方法，以在製備實施例2-5中獲得的 2-溴-8-(4-氟-2-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [l，5-a]吡啶(250毫克）取代2-溴_8-(5_異丙基_4·甲氧基-2-曱 基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]°比啶，獲得標題化 合物的外消旋鹽(66毫克）。藉由凱若佩克tmIB(2公分χ25公 分’動相：乙醇：己烷=3 : 7，流速：15毫升/分鐘）分離所 產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間16分鐘與正旋光性 的標題化合物（12·6毫克)及具有滯留時間18.7分鐘與負旋光 性的標題化合物（15·1毫克）。 該具有滯留時間16分鐘的標題光學活性化合物之性質 值如下。 h-NMI^CDCls) δ(ρριη) : 1.88-2.00(m，1Η)，2.10-2.23(m， 1H)，2.23-2.34(m，1H)，2.29(s，3H)，2.42-2.52(m，1H)， 4.15(s，3H)，4.30-4.50(m ’ 2H)，4_70(dd，J=8.2，6.2赫茲， 1H)，6.96-7.01(m，2H)，7.14-7.20(m，1H)，7.42-7.47(m， 1H) ’ 7.56(d，J=8_2赫茲，1H)，7.73(d，J=8.2赫兹，ih)， 7.80-7_84(m，1H)。 該具有滯留時間18.7分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 104 201035101 W-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 1.88-2.00(m，1H)，2.10-2.23(m， 1H)，2.23-2.34(m ’ 1H)，2.29(s，3H)，2.42-2.52(m，1H)， 4.15(s ’ 3H)，4.30-4.50(m，2H)，4.70(dd，J=8.2，6.2赫茲， 1H)，6.96-7.01(m，2H)，7.14-7.20(m，1H)，7·42-7·47(ιη， 1H)，7.56(d，J=8.2赫兹 ’ 1H)，7.73(d，J=8_2赫兹，1H), 7.80-7.84(m，1H)。 實施例15及16 (+)_2_[6_甲氧基_5-(4_甲基〇米〇坐-1_基）0比0定_2_基]_7_(3_三氟 甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唾并[l，5-a]0比咬及(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）D比啶基]-7-(3-三氟甲基苯 基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[1，5-汪]°比咬之合成
根據實施例1及2之方法，從在製備實施例ι_2中獲得的 2-甲氧基-3-(4-甲基咪唑-1-基)-6-三丁基錫烷基吡啶（19〇毫 克）及以在製備實施例2-1 〇中獲得的2-溴-7-(3-三氟甲基苯 基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[i，5-a]n比咬（115毫克）取代2_ 溴-8-(5-異丙基-4-甲氧基-2-曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吼啶，獲得標題化合物的外消旋鹽(25毫克）。 藉由凱若佩克™ IB(2公分χ25公分，動相：乙醇：己燒=3 : 7，流速：15毫升/分鐘）分離所產生的外消旋鹽，以獲得具 有滯留時間27分鐘與正旋光性的標題化合物(2.0毫克）及具 有滯留時間38.5分鐘與負旋光性的標題化合物（丨2毫克）。 105 201035101 該具有滯留時間27分鐘的標題光學活性化合物之性質 值如下。 ^-NMRXCDCIJ δ(ρρηι) : 2.31(s，3H)，2.33-2.49(m，2H)， 3.11(dd，J=16.0，9.4赫茲，1H)，3.33-3.47(m，2H)，4.18(s， 3H)，4.28-4.37(m，1H)，4.46(ddd，J=8.6，5」，3.1 赫茲， 1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.44-7.61(m，4H)，7.64(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.83(d，J=7.8赫茲，1H)，7.85(d，J=1.2赫茲， 1H)。 該具有滯留時間38.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 ’H-NMRXCDCh) δ(ρρηι) : 2.3l(s，3H)，2.33-2.49(m，2H)， 3.11(dd，J=16.0，9.4赫茲，1H)，3.33-3.47(m，2H)，4.18(s， 3H)，4.28-4.37(m，1H)，4.46(ddd，J=8.6，5.卜 赫兹， 1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.44-7.61(m，4H)，7.64(d，J=7 8 赫茲，1H)，7_83(d，J=7.8赫茲，1H)，7_85(d，J^.2赫兹， 1H)。 實施例17及18 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基σ米。坐-1-基）〇比。定-2-基]_8_(5_氣_2一 三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[i,5_a] β比咬及 ㈠-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基11米唾-1-基）》比咬-2-基]_8_(5_氣_2_ 三II甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三嗤并[l，5-a]%。定之合成
106 201035101 根據實施例1及2之方法，以在製備實施例2-6中獲得的 2-溴-8-(5-氟-2-三氟曱基苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶(250毫克）取代2-溴-8-(5-異丙基-4-甲氧基-2-甲 基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1，5-3]吼啶，獲得標題化 合物的外消旋鹽（10.2毫克）。藉由凱若佩克™ IA(2公分x25 公分，動相：乙醇：己烷=3 : 7，流速：15毫升/分鐘）分離 所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間12.5分鐘與正旋 光性的標題化合物(2.1毫克)及具有滯留時間2 2分鐘與負旋 光性的標題化合物（1.41毫克）。 該具有滯留時間12.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 ^-NMRCCDCls) 5(ppm) ： 1.90-2.01(m > 1H) > 2.10-2.23(m > 1H)，2.23-2.35(m，1H)，2.29(s，3H)，2.43-2.53(m，1H)， 4.16(s，3H) ’ 4.38-4.50(m，2H)，4.75(dd，J=7.4，6.6赫茲， 1H)，6.67-6.71(m，1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.05-7.11(m， 1H)，7.57(d，J=7.8赫茲，1H)，7.71-7.76(m，1H)，7.74(d， J=7.8赫茲，1H)，7.79-7.82(m，1H)。 該具有滯留時間2 2分鐘的標題光學活性化合物之性質 值如下。 iH-NMRCCDCh) δ(ρρπι) : 1.90-2.01(m，1H)，2.10-2.23(m， 1H)，2.23-2.35(m，1H)，2.29(s，3H)，2.43-2.53(m，1H)， 4.16(s，3H)，4.38-4.50(m，2H)，4.75(dd，J=7.4，6.6赫茲， 1H)，6.67-6.71(m，1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.05-7.11(m， 1H)，7.57(d，J=7.8赫茲，1H)，7.71-7.76(m，1H)，7.74(d， 107 201035101 J=7.8赫茲，1H)，7.79-7.82(m，1H)。 實施例19及20 反向）-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基味〇坐-1-基）°比0定-2-基]-8-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)_5,6,7,8_四氫[1，2,4]三唑并 [1,5-a]D比啶及（-)-(7,8-反向）-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）〇比啶基]-8-甲基-7_(4-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[1，54]11比啶之合成
根據實施例1及2之方法，以在製備實施例2-11中獲得 的2-溴-8-曱基-7-(4-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑 并[l，5-ap比啶取代2-溴-8-(5-異丙基-4-曱氧基-2-曱基苯 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[1，5-3]°比°定，獲得標題化合物 的外消旋鹽（80毫克）。藉由凱若西爾tm 〇d_h(2公分χ25公 分’動相：乙醇：己烧=2 : 8，流速：15毫升/分鐘）分離所 產生的外消旋鹽’以獲得具有滯留時間28.0分鐘與負旋光 性的標題化合物(4.8毫克）及具有滯留時間37.2分鐘與正旋 光性的標題化合物(6.1毫克）。 該具有滯留時間2 8 0分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 H-NMR(CDC13) δ(ρριη) : 1.39(d，J=7.〇赫茲，3Η)，2.31 (s， 3H) ’ 2.31-2.45(m，2H)，2.91(ddd，J=11.3，11.3，3.1 赫兹， 1H)，3.18-3.29(m ’ 1H)，4.18(s，3H)，4.32(ddd，J=ii.7， 108 201035101 11_7，3·9赫茲，1H)，4.45-4.51(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)， 7.39(d，J=7.8 赫茲，2H)，7_63(d，J=7.8 赫茲，1H)， 7.63-7.68(m，2H)，7.84(d，J=7.8赫茲，1H)，7.85(d，J=1.2 赫茲，1H)。 該具有滯留時間37.2分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 iH-NMR^CDCh) δ(ρρηι): 1.39(d ’ J=7.0赫茲 ’ 3H)，2.31(s， 3H) ’ 2_31-2_45(m，2H)，2.91(ddd，J=11.3，11.3，3_1 赫茲， 1H)，3.18-3.29(m，1H)，4.18(s，3H)，4.32(ddd，J=11.7， 11.7 ’ 3.9赫茲 ’ 1H)，4.45-4.51(m，1H)，6_91-6_93(m，1H)， 7.39(d，J=7.8 赫茲，2H) ’ 7.63(d，J=7.8 赫茲，1H)， 7.63_7.68(m ’ 2H)，7.84(d，J=7.8赫茲，1H)，7.85(d，J=l-2 赫茲，1H)。 實施例21及22 (+)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]8_(2-三敦甲 基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]t^啶及㈠_2_[3_曱 氧基-4-(4-甲基-1H-咪嗤-1-基）苯基]8_(2_三氟甲基苯 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[l,5-a]e比n定之合成
根據實施例1及2之方法，從在製備實施例丨_4中獲得的 1-(2-甲氧基-4-二丁基錫烷基苯基)_4_曱基_1H咪唑(276毫 克）及以在製備實施例2-3中獲得的2_溴_8_(2_三氟甲基 109 201035101 基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶（100毫克）取代2-溴-8-(5-異丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡啶，獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱 若佩克™ IA(2公分χ25公分；動相：己烷：乙醇=80 : 20) 分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間5.8分鐘與正 旋光性的標題光學活性化合物(35.6毫克，>99% ee)及具有 滯留時間7.2分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物（40.6 毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 454[M++H]。 b-NMRiCDClJ δ(ρρηι) : 1.93-2.01(m，1H)，2.10-2.20(m， 1H)，2.24-2.30(m，1H)，2.29(d，J=1.2 赫茲，3H)， 2.43- 2.51(m，1H)，3.90(s，3H)，4.36-4.39(m，2H)，4.74(dd， J=6.4赫茲，8_0赫茲，1H)，6.94(t，J=1.2赫茲，1H)，7.00(d， J=7.6赫茲，1H)，7.25(d，J=8_8赫茲，1H)，7_39(t，J=7.65 赫茲，1H)，7.47(t，J=7.6赫茲，1H)，7.69(dd，J=1.6赫茲， 8.8赫茲，1H)，7.70(d，J=1.6赫茲，1H)，7.72(d，J=1.2赫 茲，1H)，7.73(d，J=7.6赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 454[M++H]。 W-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 1.93-2.01(m，1H)，2.10-2.20(m， 1H)，2.24-2.30(m，1H)，2.29(d，J=1.2 赫茲，3H)， 2.43- 2.51(m，1H)，3.90(s，3H)，4.36-4.39(m，2H)，4.74(dd， J=6.4赫茲，8.0赫茲，1H)，6.94(t，J=1.2赫茲，1H)，7.00(d， 110 201035101 J=7.6赫兹，1H)，7.25(d，J=8.8赫兹，1H)，7 轉，j, 赫兹，1H)，7.47(t，J=7.6赫茲，1H)，7 69(dd，J=16赫兹， 8.8赫茲，1H) ’ 7_70(d，J=1.6赫茲，1H)，7 72(d，；=12赫 茲，1H)，7.73(d，J=7.6赫茲，ih)。 實施例23及24 (+)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唾小基）吼咬_2_基]5_(3_ 二氟甲基苯基）·5,6,7,8_四氫[1，2,4]三♦并[丨，5甘比σ定及 (-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1Η-咪。坐小基）吼〇定_2_基]$仏 二氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并ρ，5冲比啶之 合成
根據實施例1及2之方法，從在製備實施例υ中獲得的 2-甲氧基-3-(4-曱基味唾·1·基)_6_三丁基錫烧基吼咬⑹2毫 Q 克）及以在製備實施例2-12中獲得的2_溴_5_(3·三氟曱基苯 基)-5,6,7,8_四氫[1，2,4]三唾并[1，5_啦11定(；32毫克)取代2_漠 -8-(5-異丙基-4-甲氧基_2·甲基苯基)_5 6 7,8四氮[⑵]三 唑并[l，5-a]吡啶，獲得標題化合物的外消旋鹽(38 7毫克）。 藉由凱若佩克™ IA(2公分x25公分；動相：己烷：乙醇=6〇 : 4〇)分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間3 s分鐘與 正旋光性的標題光學活性化合物（丨3·4毫克，>99% ee)及具 有滯留時間6.3分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物 (1〇·4毫克，>99% ee)。 111 201035101 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 455[M++H]。 h-NMRXCDCh) δ(ρρηι) : 1.94-2.00(m，2H)，2_16-2.23(m， 1H)，2.29(d，J=1.2 赫茲，3H)，2.46-2.55(m，1H)， 3.07- 3.24(m，2H)，4.13(s，3H)，5.66(t，J=5.2赫茲，1H)， 7.00(t，J=1.2赫茲，1H)，7.14(d，J=7.6赫茲，1H)，7.36(s， 1H)，7.48(t，J=7.6赫茲，1H)，7.58(d，J=7.6赫茲，2H)， 7.75(d，J=7.6赫茲，1H)，7.81(d，J=1.2赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 455[M++H]。 h-NMRXCDClJ δ(ρρηι) : 1.94-2.00(m，2H)，2.16-2.23(m， 1H)，2.29(d，J=1.2 赫茲，3H)，2.46-2.55(m，1H)， 3.07- 3.24(m，2H)，4.13(s，3H)，5.66(t ’ J=5.2赫茲，1H)， 7.00(t，J=1.2赫茲，1H)，7.14(d，J=7.6赫茲，1H)，7.36(s， 1H)，7.48(t，J=7_6赫茲，1H)，7.58(d，J=7.6赫茲，2H)， 7.75(d，J=7.6赫茲，1H)，7.81(d，J=1.2赫茲，1H)。 實施例25 4-[6-甲氧基- 5-(4-曱基-111-°米〇坐-1 -基）α比σ定-2-基]-7-(4 -二氣 甲基苯基)2,3,5-三吖-三環[5.2.2.0*2,6*]十一碳-3,5-二烯之 合成
201035101 根據實施例1及2之方法，從在製備實施例ι_2中獲得的 2-曱氧基-3-(4-曱基咪唑-1-基)_6_三丁基錫烷基吡啶（1〇_8毫 克）及以在製備實施例2-13中獲得的4-溴-7-(4-三氟曱基苯 基)-2,3,5-三吖-三環[5·2·2.0*2,6*]十一碳-3,5-二烯(2.8 毫克) 取代2-溴-8-(5-異丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫 [1,2,4]三唑并[1，5-4吡啶，獲得標題化合物（〇.35毫克）。該 化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 481[Μ++Η]。 W-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 2.03-2.17(m，6Η)，2.30(s，3Η)， 2.30-2.35(m，2H)，4.17(s，3H)，5.13(s，1H)，7.01(s，1H)， 7.59(d，J=8.0赫茲，1H)，7.73(d，J=8_4赫茲，2H)， 7.80-7.87(m，4H)。 實施例26，27，28及29 (+)-(6,8-同向）-6-曱氧基-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基) 吼啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并 [l，5-a]吼啶及（-)-(6,8-同向）-6-甲氧基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲 基咪唑-1-基比啶-2-基]-8-(2-三氟曱基苯基)-5,6,7,8-四氫 [1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶及(+)-(6,8-反向）-6-甲氧基-2-[6-甲 氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）》比啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯 基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶及（+)-(6,8-反 向）-6-曱氧基-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）吡啶-2-基]-H2-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]»比 σ定之合成 113 201035101
2-[6-甲氧基_5_(4-曱基°米嗤-1-基)η比。定_2_基]-8-(2-三氟甲基 苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[i,5-a]»比咬-6-醇之合成 根據實施例1及2之方法，從在製備實施例ι_2中獲得的 曱氧基-H4-曱基咪唑-1-基)-6-三丁基錫烷基吡啶（1.31克) 及以在製備實施例2-9中獲得的2-溴-8-(2-三氟甲基苯 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[ΐ，5-&]πι^σ定-6-醇（900毫克）取 代2-溴-8-(5-異丙基-4-甲氧基-2-曱基苯基）-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶’獲得標題化合物（91〇毫克），如為 黃色固體。 ESI-MS : m/z471[M++H]。 (+)-(6,8-同向）-6-甲氧基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基） 吼啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并 [l，5-a]吼啶及(-)-(6,8-同向）-6-甲氧基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲 基咪唑-1-基）吼啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶及(+)-(6,8-反向）-6-曱氧基-2-[6-曱 氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吼啶_2_基]_8_(2_三氟甲基苯 基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶及（+)-(6,8-反 向）-6-甲氧基-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶-2- 114 201035101 基]8 (2 _氟曱基苯基)_5,6,7 8_四氣[12,4]三唾并 °定之合成 1-基V比啶-2-基]-8-(2-三 將2-[6-曱氧基_5_(4_甲基咪唑_ 氟甲基苯基)·5,6,7,8_四氫[丨，2,4]三唾并n，5_a] <唆各醇 (1〇〇毫克)溶解在四氫吱喃(2毫升）中，然後在代下加入氮 化納(21.3毫克)及蛾曱烧(19·9微升）。在室溫下授摔24小時 後’以飽和的碳酸氫鈉騎絲n托狀應溶液。
〇 以鹽水清洗有機層，在硫酸鎂上乾燦，賊在減壓下濃縮。 藉由凯若佩克ΤΜΙΑ(2公分必公分，動相：乙醇：己㈣： 6，流速：η毫升/⑽)錄已藉切婦杜層析法純化 (動相:醋酸乙醋勝0至聰)之外消旋反式化合物(16.9 毫克），以獲得具有滯㈣間13.5分鐘與正旋級的標題光 學活性化合物(3.3毫克)及具有滞留時間i 9 5分鐘與負旋光 性的標題光學活性化合物(5.4毫克）。另一方面，藉由 佩克㈣⑽分必公分，動相··乙醇：己m，流速： b毫升/分鐘）分離該外消旋同向化合物(25 9毫克），以獲得 具有滯留時間22.6分鐘與正旋光性的標題光學活性化:物 (2.5毫克)及具有滯留時間38.5分鐘與負旋光性的標題光學 活性化合物（1.4毫克）。 從該反式化合物獲得、具有滞留時間13.5分鐘的標題 光學活性化合物之性質值如下。 ^H-NMRCCDCls) ^(ppm) ： 1.95(dd > J.13.5，H.3# ^ , 1H), 2.29(S，3H)，2.72-2.8〇(m，1H)，3 47(s，3H)，4()3_4〇9(m， 1H)，4.15(s，3H)，4.43(dd，J=14•卜 3 2赫兹，1H)，4 ㈣⑽， 115 201035101 】=14」，1_5赫茲，1印，4.84((14，】=11_3,4.9赫茲，111)， 6.96- 6.99(m，1H)，7.11(d，J=7.8赫茲，1H)，7.38-7.45(m， 1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.54(d，J=7.8赫茲，1H)，7.71(d， J=7.8赫茲，1H)，7.74(d，J=7.8赫茲，1H)，7.81(d ’ J=1.2 赫茲，1H)。 從該反式化合物獲得、具有滯留時間19.5分鐘的標題 光學活性化合物之性質值如下。 b-NMR^CDClDSCppm): l_95(dd，J=13.5, 11_3赫茲，1H)， 2.29(s，3H)，2.72-2.80(m，1H)，3.47(s，3H)，4·03-4·09〇， 1印，4.15(8,311)，4.43((1(1，】=14.1，3.2赫茲，111)，4.64(£1(1， 】=14.1，1.5赫茲，1印，4_84((1(1，】=11_3,4.9赫茲，111)， 6.96- 6.99(m，1Η)，7.11(d，J=7.8赫茲，1Η)，7.38-7.45(m， 1H)，7.46-7.51(m，1Η)，7.54(d，J=7.8赫茲，1H)，7.71(d， J=7.8赫茲，1H)，7_74(d，J=7.8赫茲，1H)，7.81(d，J=1.2 赫茲，1H)。 從該同向化合物獲得、具有滯留時間22.6分鐘的標題 光學活性化合物之性質值如下。 b-NMRCCDClJ δ(ρριη) : 2.02(ddd，J=12.9，9·8，9.8赫茲， 1Η)，2.29(s，3Η)，2_69-2_78(m，1Η)，3_41(s，3Η)， 3.96- 4.04(m，1H)，4.21(s，3H)，4.24(dd，J=12.9，8.6赫茲， 1H)，4.68-4.76(m，2H)，6.97-6.99(m，1H)，7.12(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.37-7.43(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.55(d， J=7_8赫茲，1H)，7.72(d，J=7.8赫茲，1H)，7_73(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.81(d，J=1.7赫茲，1H)。 116 201035101 從該同向化合物獲得、具有滯留時間38.5分鐘的標題 光學活性化合物之性質值如下。 iH-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 2.02(ddd，J=12.9，9.8，9·8赫茲， 1Η)，2.29(s，3Η)，2.69-2_78(m，1Η)，3.41(s，3Η)， 3.96-4.04(m，1H)，4.21(s，3H)，4.24(dd，J=12.9，8_6赫茲， 1H)，4.68-4.76(m，2H)，6.97-6.99(m，1H)，7.12(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.37-7.43(m，1H)，7.45-7‘51(m，1H)，7.55(d， J=7.8赫茲，1H)，7.72(d，J=7.8赫茲，1H)，7.73(d，J=7.8 〇 赫茲，1H)，7.81(d，J=1.7赫茲，1H)。 藉由與在實施例1及2中相同的方法獲得實施例30至41 之化合物（表1)。 〇 117 201035101
製造實施 例編號 結構式 實施例30 實施例31 / F F 實施例32 實施例33 實施例34 . ν-Ν厂b F F 實施例35 /™\ , w-N OFF 表1 製造實施 例編號 結構式 實施例36 I Ν-Ν~) 产I F 實施例37 實施例38 實施例39 實施例40 實施例41 Ο
實施例42及43 ㈠-8-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-纠吡啶及 (+)-8-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-3]吡啶之合成 118 201035101
Ο
將在製備實施例Μ中獲得的2_(4_漠_2_三氣甲基笨 基)-5-氣戊醞亞胺乙S旨氫氯酸鹽(⑽毫克)加人至在製備實 施例1-6中獲得的6-甲氣基_5_(4_曱基味嗤基）口比咬·2德 酸酿肼氫氯酸鹽（50毫克）與味β坐（83毫克）於Ν,Ν_:甲基甲 醯胺（1毫升）中之懸浮液，及在室溫下攪拌該混合物三小 時。將乙醇（1毫升)加入至該反應溶液，接著在室溫下攪拌 五天。然後，在70°C下攪拌該反應溶液二小時。讓該反應 溶液留下冷卻至室溫。然後，加入醋酸乙酯 '水及2 n氫氯 酸(0.3毫升）及分離有機層。相繼地以水及鹽水清洗所產生 的有機層，在無水硫酸鎂上乾燥，然後在減壓下濃縮。藉 由石夕凝膠管柱層析法(載體：克羅美托瑞斯(Chromatorex)TM NH ;沖提溶劑：醋酸乙酯：庚烷=1 : 3->1 : 1->1 : 0)純化 所產生的殘餘物，以獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱 若佩克™AD-H(2公分χ25公分；動相：乙醇）分離所產生的 外消旋鹽，以獲得具有滯留時間18分鐘與負旋光性的標題 光學活性化合物(31.3毫克，>99% ee)及具有滞留時間29分 鐘與正旋光性的標題光學活性化合物(29.9毫克，>98% ee)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 535[M++H]。 'H-NMRXCDCh) δ(ρρπι) : 1.87-1.98(m，1H)，2.10-2.35(m， 2H)，2.30(s，3H)，2.42-2.53(m，1H)，4.15(s，3H)， 119 201035101 4.35- 4_51(m，2H)，4.69(dd，J=8.4，6.0赫茲，1H)，6.88(d， J=8.4赫茲，1H)，6.99(brs，1H)，7.56(d，J=8_0赫茲，1H)， 7.59(dd，J=8.4，2.0赫茲，1H)，7.72(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.81(d，J=1.6赫茲，1H)，7.87(d，J=2.0赫茲，1H)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 533[M++H]。 'H-NMRCCDCh) δ(ρρηι) : 1.87-1.98(m，1H)，2.10-2.35(m， 2H)，2.30(s，3H)，2.42-2,53(m，1H)，4.15(s，3H)， 4.35- 4.51(m，2H)，4.69(dd，J=8.4，6.0赫茲，1H)，6.88(d， J=8.4赫茲，1H)，6.99(brs，1H)，7.56(d，J=8.0赫茲 ’ 1H)， 7.59(dd，J=8.4，2.0赫茲，1H)，7.72(d，J=8_0赫茲，1H)， 7.81(d，J=1.6赫茲，1H)，7.87(d，J=2.0赫茲，1H)。 實施例44及45 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吼啶-2-基]-7-(2-三氟 曱基苯基)-6,7-二氳-5H-«比咯并[l，2-b][l，2,4]三唑及㈠-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基咪唑-l-基）n比啶-2-基]-7-(2-三氟曱基苯 基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[l,2-b][l,2,4]三唑之合成
根據實施例42及43之方法，從在製備實施例1-6中獲得 的6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）吡啶-2-羧酸醯肼氫氯酸鹽 (250毫克）及以在製備實施例3-14中獲得的4-氯-2-(2-三氟 甲基苯基）丁基醯亞胺乙酯氫氣酸鹽（367毫克）取代2-(4-溴 120 201035101 -2-三氟甲基苯基)-5-氯戊醯亞胺乙酯氳氯酸鹽，獲得標題化 合物的外消旋鹽（81毫克）。藉由凱若佩克™ ib(2公分x25公 分；動相：己烷：乙醇=7 : 3)分離所產生的外消旋鹽，以 獲得具有正旋光性的標題光學活性化合物（10毫克，>99% ee)及具有負旋光性的標題光學活性化合物（10毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 441[M++H]。 b-NMRXCDCh) δ(ρρηι) : 2.32(s ’ 3H)，2.67-2.78(m，1H)， 3.34- 3.43(m，1H)，4.10(s，3H)，4.46-4.54(m，1H)， 4.64- 4.72(m，1H) ’ 4.97(dd，J=8.4，8.0赫茲，1H)，7.03(d， J=1.2赫茲，1H)，7.24(d，J=8.0赫茲，1H)，7.41(dd，J=8.0， 7.6赫茲，1H)，7.52(dd，J=7.6，6.8赫茲，1H)，7.71-7.75(m， 2H)，7.87(d，J=l_2赫茲，1H)，8.08(d，J=8.0赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 441[M++H]。 h-NMI^CDClO δ(ρρηι) : 2.32(s，3H)，2.67-2.78(m，1H)， 3.34- 3.43(m，1H)，4.10(s，3H)，4.46-4.54(m，1H)， 4.64- 4.72(m，1H)，4.97(dd，J=8.4，8.0赫茲，1H)，7.03(d， J=l_2赫茲，1H)，7.24(d，J=8.0赫茲，1H)，7.41(dd，J=8.0， 7·6赫茲，1H) ’ 7.52(dd，J=7.6，6.8赫茲，1H)，7.71-7.75(m， 2H)，7.87(d，J=1.2赫茲，1H)，8.08(d，J=8_0赫茲，1H)。 121 201035101 實施例46及47 (+)-8-(聯苯-4-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吼啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及㈠-8-(聯苯-4-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吼啶-2-基]-5,6,7,8-四 氫[1,2,4]三咬并[1，5-&]。比咬之合成
根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-5中獲得 的醯亞胺酯氳氣酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊 醯亞胺乙酯氫氯酸鹽，獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由 凱若佩克™ IA(2公分x25公分；動相：50%乙醇-己烷）分離 所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間13分鐘與正旋光 性的標題光學活性化合物（21_9毫克，>99% ee)及具有滯留 時間20分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物（20.9毫克， >98% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 463[M++H]。 'H-NMR(CDC13) 5(ppm) ： 2.05-2.33(m > 3H) > 2.30(s > 3H) > 2.35-2.46(m，1H)，4.17(s，3H)，4.35-4.5 l(m，3H)，7_00(brs， 1H)，7.20(d，J=8.0赫茲，2H)，7.34(t，J=8.0赫茲，1H)， 7.43(t，J=8_0赫茲，2H)，7.54-7.61(m，5H)，7.79-7.85(m， 2H)。 122 201035101 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 463[M++H]。 b-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 2.05-2.33(m，3H)，2.30(s，3H)， 2.35-2.46(m，1H)，4.17(s，3H) ’ 4.35-4.5 l(m，3H)，7.00(brs， 1H)，7.20(d，J=8.0赫茲，2H)，7.34(t，J=8.0赫茲，1H)， 7.43(t，J=8.0赫茲，2H)，7.54-7.61(m，5H)，7.79-7.85(m， 2H)。 實施例48及49 (-)-8-(聯苯-2 -基）-2-[6-甲氧基- 5-(4-甲基0米〇坐-1 -基）°比。定-2_ 基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及（+)-8-(聯苯-2-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四 氫[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶之合成
〇 根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-6中獲得 的醯亞胺酯氫氣酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊 醯亞胺乙酯氫氣酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱 若佩克TM IA(2公分x25公分；動相：50%乙醇-己烷）分離所 產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間9分鐘與負旋光性的 標題光學活性化合物（12.6毫克，>99% ee)及具有滯留時間 12分鐘與正旋光性的標題光學活性化合物（11.8毫克，>98% ee)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 123 201035101 ESI-MS : m/z 463[M++H]， h-NMRXCDClJ δ(ρριη) : 1.83-1 ·97(ιη，2H)，2.04-2.21(m， 2Η)，2.30(s，3Η)，4.16(s，3Η)，4.25-4.40(m，2Η)， 4.48- 4.56(m，1H)，6.95(d，J=7.2赫茲，1H)，7.00(brs，1H)， 7.20- 7.50(m，8H)，7.58(d，J=8.0赫茲，1H)，7.80(d，J=8.0 赫茲，1H)，7.82(brs，1H)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 463[M++H]。 'H-NMRiCDCls) 5(ppm) ： 1.83-1.97(m > 2H) » 2.04-2.21(m > 2H)，2.30(s，3H)，4.16(s，3H)，4.25-4_40(m，2H)， 4.48- 4.56(m，1H)，6.95(d，J=7.2赫茲，1H) ’ 7.00(brs ’ 1H)， 7.20- 7.50(m，8H)，7.58(d，J=8.0赫茲，1H)，7.80(d，J=8.0 赫茲，1H)，7.82(brs，1H)。 實施例50及51 (+)-8-(聯苯-3-基)-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）。比啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及（-)-8-(聯苯-3-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四 氫[1,2,4]三。坐并[1,5-3]°比°定之合成
根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-7中獲得 的醯亞胺酯氫氣酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟曱基苯基)-5-氯戊 醯亞胺乙酯氫氯酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱 124 201035101 若佩克ΤΜ IA(2公分x25公分；動相：50%乙醇-己烷）分離所 產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間9分鐘與正旋光性的 標題光學活性化合物(40.9毫克，>99% ee)及具有滯留時間 19分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物(39.8毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI_MS : m/z 463[M++H]。 W-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 2.05-2.34(m，3H)，2.30(d，J=1.2 赫茲，3H)，2.37-2.47(m，1H)，4.17(s，3H)，4.35-4.55(m， 3H)，7.00(t，J=1.2赫茲，1H)，7.09(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.31- 7.37(m，2H)，7.37-7.44(m，3H)，7.48-7.56(m，3H)， 7.58(d，J=8.0赫茲，1H)，7.81(d，J=8.0赫茲，1H)，7.82(d， J=1.2赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 463[M++H]。 b-NMRCCDClg) δ(ρριη) : 2.05-2.34(m，3H)，2.30(d，J=1.2 赫茲，3H)，2.37-2.47(m，1H)，4.17(s，3H)，4.35-4.55(m， 3H)，7_00(t，J=1.2赫茲，1H)，7_09(d，J=8_0赫茲，1H)， 7.31- 7.37(m，2H)，7.37-7.44(m，3H)，7.48-7.56(m，3H)， 7.58(d，J=8.0赫茲，1H)，7.81(d，J=8.0赫茲，1H)，7.82(d， J=1.2赫茲，1H)。 實施例52及53 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吼啶-2-基]-8-(4-氟苯 基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-3]吡啶及（-)-2-(6-甲氧基 125 201035101 -5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(4-氟苯基）-5,6,7,8-四氫 [1,2,4]三唑并[1,5-&]。比啶之合成
根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-15中獲 得的醯亞胺酯氳氯酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯 戊醯亞胺乙酯氫氣酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由 凱若佩克TM IB(2公分x25公分；動相：己烷：乙醇=5 : 5) 分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有正旋光性的標題光學 活性化合物（74毫克，>99% ee)及具有負旋光性的標題光學 活性化合物（75毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 405[M++H]。 b-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 2.03-2_26(m，3H)，2_30(s，3H)， 2.33- 2.40(m，1H)，4.16(s，3H)，4_34-4.45(m，3H)， 7.00-7.06(m，3H)，7.08-7.13(m，2H)，7.59(d，J=8.0赫茲， 1H)，7.78(d，J=8.0赫茲，1H)，8_82(d，J=1.2赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 405[M++H]。 h-NMRXCDCb) δ(ρριη) : 2.03-2.26(m，3H)，2.30(s，3H)， 2.33- 2.40(m，1H)，4.16(s，3H)，4.34-4_45(m，3H)， 126 201035101 7-00-7.06(m，3H)，7.08-7.13(m，2H)，7.59(d，J=8.0赫茲， 1H)，7.78(d，J=8.0赫茲，1H)，8.82(d，J=1.2赫茲，1H)。 實施例54及55 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基比啶-2-基]-8-(4-甲氧 基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三哇并[1,5-&]。比啶及〇-2-[6-曱 氧基-5-(4-甲基ρ米哇-1-基）σ比α定-2-基]-8-(4-甲氧基苯 基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-十比啶之合成
• 根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-16中獲 得的醯亞胺酯氫氯酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯 ' 戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由 凱若佩克™ ΙΒ(2公分χ25公分；動相：己烷：乙醇=5 : 5) 分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有正旋光性的標題光學 〇 活性化合物（64毫克，>99% ee)及具有負旋光性的標題光學 活性化合物（55毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS ： m/z 417[M++H] ° b-NMRCCDClJ δ(ρριη) : 2.03-2.12(m，2H)，2.15-2.26(m， 1H)，2.30(s ·3Η)，2.30-2.38(m，1H)，3.79(s，3H)，4.16(s， 3H)，4.33-4.45(m，3H)，6.84-6.89(m，2H)，6.99-7.08(m， 3H)，7_58(d，J=8.0赫茲，1H)，7_79(d，J=8.0赫茲，1H)， 127 201035101 7-82(d，J=0.8赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z417[M++H]。 'H-NMR(CDC13) 6(ppm) ： 2.03-2.12(m » 2H) ^ 2.15-2.26(m » 1H)，2.30(s ’ 3H)，2.30-2.38(m ’ 1H)，3.79(s，3H)，4_16(s， 3H) ’ 4.33-4.45(m，3H)，6_84-6.89(m，2H)，6.99-7.08(m， 3H)，7.58(d，J=8.0赫茲，1H)，7.79(d，J=8_0赫茲，1H)， 7.82(d，J=0.8赫茲，1H)。 實施例56及57 (+)-8-(5-三級丁基-2-曱氧基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪 〇坐-1-基）0比0定-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三哇并[1，5-3]〇比咬及 (-)-8-(5-三級丁基-2-曱氧基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪 。坐-1-基）°比°定-2-基]-5,6,7,8 -四氫[1，2,4]三唾并[l,5-a]n比°定之 合成
根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-3中獲得 的醢亞胺酯氳氯酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氣戊 醯亞胺乙酯氫氣酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱 若佩克™AD-H(2公分X25公分；動相：25%乙醇-己烷)分離 所產生的外消旋鹽’以獲得具有滯留時間10分鐘與正旋光 性的標題光學活性化合物(41.8毫克，>99% ee)及具有滯留 128 201035101 時間17分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物(33.5毫克， >99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 473[M++H]。 iH-NMI^CDCh) δ(ρρηι) : 1.23(s，9H)，2.00-2.35(m，4H)， 2.30(d，J=1.2赫茲，3H)，3.75(s，3H)，4.17(s，3H)，4.39(t， J=5.6赫茲，2H)，4_62(t，J=6.4赫茲，1H)，6.83(d，J=8.4 赫茲，1H)，6.91(d，J=2.4赫茲，1H)，6.99(t，J=1.2赫茲， ❹ 1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.57(d，J=8.0赫茲，1H)，7.78(d， J=8.0赫茲，1H)，7.81(d，J=1.2赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ' ESI-MS : m/z 473[M++H]。 -· h-NMRCCDCU) δ(ρρηι) : 1.23(s，9H)，2.00-2.35(m，4H)， 2.30(d，J=l_2赫茲，3H)，3_75(s，3H)，4.17(s，3H)，4.39(t， J=5_6赫茲，2H)，4.62(t，J=6.4赫茲，1H)，6.83(d，J=8.4 ^ 赫茲，1H)，6.91(d，J=2.4赫茲，1H)，6_99(t，J=1.2赫茲， 1H)，7.23-7.29(m，1H) ’ 7.57(d，J=8.0赫茲，1H)，7.78(d， J=8.0赫兹，1H)，7.81(d，J=1.2赫兹，1H)。 實施例58及59 (+)-8-(3-三級丁基-4-曱氧基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪 °坐-1-基）°比°定-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三嗤并[1,5-3]13比'1定及 ㈠_8_(3_三級丁基-4-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基-5-(4-曱基咪 唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-&]吡啶之 合成 129 201035101
根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-8中獲得 的醯亞胺酯氫氯酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟曱基苯基)-5-氯戊 醯亞胺乙酯氫氯酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱 若佩克™AD-H(2公分x25公分；動相：30%乙醇-己烷)分離 所產生的外消旋鹽，以獲得具有滞留時間11分鐘與正旋光 性的標題光學活性化合物(43.5毫克，>99% ee)及具有滯留 時間18分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物(42.8毫克， >99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 473[M++H]。 b-NMRCCDCb) δ(ρριη) : 1.35(s，9H)，2.00-2.40(m，4H)， 2_30(s，3H)，3_81(s，3H)，4_17(s，3H)，4.30-4.46(m，3H)， 6.79(d，J=8.4赫茲，1H)，6.82(dd，J=8.4，2.4赫茲，1H)， 7.00(brs，1H)，7.13(J=2.4赫茲，1H)，7.58(d，J=8.0赫茲， 1H)，7.81(d，J=8.0赫茲，1H)，7.82(s，1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 473[M++H]。 h-NMRCCDClg) δ(ρριη) : 1.35(s，9H)，2.00-2.40(m，4H) ’ 2.30(s，3H)，3.81(s，3H)，4.17(s，3H)，4.30-4.46(m，3H)， 6.79(d，J=8_4赫茲，1H)，6.82(dd，J=8.4，2.4赫茲，1H)， 7.00(brs，1H)，7.13(J=2.4赫茲，1H)，7.58(d，J=8.0赫茲， 130 201035101 1H)，7.81(d，J=8.0赫茲，1H)，7.82(s，1H)。 實施例60及61 (+)-8-(3,3-二曱基-2,3-二氮苯弁咬喃-5-基）-2-(6-甲氧基 -5-(4-甲基咪唑-1-基）α比啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并 [l，5-a]吼咬及（-)-8-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃-5-基)-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）吼啶-2-基]-5,6,7,8-四 氫[1，2,4]三峻并[1,5-&]°比°定之合成
根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-2中獲得 的醯亞胺酯氫氯酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊 醯亞胺乙酯氫氯酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱 若佩克TMAD-H(2公分χ25公分；動相：50%乙醇-己烷）分離 所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間10分鐘與正旋光 性的標題光學活性化合物（54.0毫克，>99% ee)及具有滯留 時間18分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物(47.4毫克， >99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 457[M++H]。 ^-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 1.30(s，3H)，1.32(s，3H)， 2.00-2.13(m，2H)，2_16-2.40(m，2H)，2.30(s，3H)，4.16(s， 3H)，4.23(s，2H)，4.30-4.47(m，3H)，6.72(d，J=8_0赫茲， 1H)，6.83(dd，J=8.0，1.6赫茲，1H)，6.87(d，J=1.6赫茲， 131 201035101 lH)，7.00(brs’ lH)，7.58(d，J=8_0赫兹，iH)，7 8〇(d，J=8 〇 赫茲，1H)，7.82(s，1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 457[M++H]。 'H-NMRCCDCls) 5(ppm) ： 1.30(s > 3H) » i.32(s ^ 3H) > 2.00-2.13(m ’ 2H) ’ 2.16-2.40(m ’ 2H) ’ 2.30(s ’ 3H)，4 16(s，
3H) ’ 4.23(s ’ 2H)，4.30-4.47(m，3H)，6.72(d，J=8.〇赫茲， 1H) ’ 6.83(dd ’ J=8.0 ’ 1.6赫茲，1H) ’ 6_87(d，J=1.6赫茲， 1H) ’ 7.00(brs，1H) ’ 7.58(d ’ J=8.0赫兹，1H)，7.8〇(d，J=8.0 赫茲，1H)，7_82(s，1H)。 實施例62及63 (-)-8-(3-三級丁基-2-甲氧基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4_曱基咪 0坐-1-基)°比°定-2-基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三'>坐并[1,5-3]°比°定及 (+)-8-(3-三級丁基-2-甲氧基苯基)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪 唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶之 合成
根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-9中獲得 的醯亞胺酯氫氯酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊 醯亞胺乙酯氫氯酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱 若佩克TM IB(2公分X25公分；動相：1〇%乙醇-己烷）分離所 產生的外消旋鹽’以獲得具有滯留時間23分鐘與負旋光性 132 201035101 的標題光學活性化合物(48.5毫克，>99% ee)及具有滯留時 間38分鐘與正旋光性的標題光學活性化合物（53.8毫克， >99% ee) ° 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 473[M++H]。 H-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 1.44(s，9H)，1.98-2.16(m，2H)， 2.18- 2.40(m，2H)，2.30(d，J=1.2赫茲，3H)，3.98(s，3H)， 4.16(s，3H)，4.36-4.46(m，2H)，4.73(t，J=6.8赫茲，1H)， o 6.71(dd，J=8.0, 1.6赫茲，lH)，6.96(t，J=8.0, lH)，6.99(brs， 1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.56(d，J=7.6赫茲，1H)，207.76(d， J=7_6赫茲，1H)，7.81(d，J=1.2赫茲，1H)。 ' 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 473[M++H]。 b-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 1.44(s，9H)，1.98-2.16(m，2H)， 2.18- 2.40(m，2H) ’ 2.30(d，J=1.2赫茲，3H)，3.98(s，3H)， ❹ 4.16(s，3H)，4.36-4.46(m，2H)，4.73(t，J=5.6赫茲，1H)， 6.71(dd，J=8.0, 1.6赫茲，1H)，6.96(t，J=8.0, 1H)，6.99(brs， 1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.56(d，J=7.6赫茲，1H)，7.76(d， J=7.6赫茲，1H)，7.81(d，J=l_2赫茲，1H)。 實施例64及65 (+)-8-(3-溴苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶 -2-基]-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[l，5-c][l,4]呤畊及 (-)-8-(3-溴苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吼啶 -2-基]-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[l，5-c][l，4]哼啡之合成 133 201035101
根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-17中獲 得的醯亞胺酯氫氯酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟曱基苯基)-5-氯 戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。此藉 由凱若佩克TMIB(2公分X25公分，動相：己烷：乙醇=8: 2， 流速：15毫升/分鐘）分離，以各別獲得具有滯留時間5.27分 鐘（其產生自藉由凱若佩克TM IB(批號IB00CD-LG026，己 烷：乙醇=8 : 2，1.0毫升/分鐘）的分析）及正旋光性的標題 光學活性化合物，及具有滯留時間7.98分鐘（其產生自相同 分析）及負旋光性的標題光學活性化合物。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 'H-NMRCCDCls) 5(ppm) ： 2.31(s > 3H) > 4.11-4.21(m > 1H) > 4.17(s，3H)，4.31(dt，J=4.8，12.4赫茲，1H)，4.34-4.51(m， 2H)，5.98(s，1H)，7.01(t，J=0.8赫茲.1H)，7.29(t，J=8.0 赫茲，1H)，7.45-7.47(m ’ 1H) ’ 7.51-7.54(m ’ 1H)，7.62(d， J=8.0赫茲，1H)，7.67(d，J=l_6赫茲，1H)，7.82(d ’ J=8.0 赫茲，1H)，7.84(d，J=1.6赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 'H-NMR(CDC13) 5(ppm) ： 2.3 l(s - 3H) » 4.11-4.21(m > 1H) ^ 4.17(s，3H)，4.31(dt，J=4.8，12.4赫茲，1H)，4.34-4.51(m， 134 201035101 2H)，5.98(s，1H)，7.01(t，J=0.8赫茲，1H)，7.29(t，J=8.0 赫茲，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.62(d， J=8.0赫茲，1H)，7.67(d，J=1.6赫茲，1H)，7.82(d，J=8.0 赫茲，1H)，7.84(d，J=1.6赫茲，1H)。 實施例66及67
(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(3-硝基苯基）-5,6-二氳-8H-[1,2,4]三唑并[l，5-c][l,4]哼畊及 ㈠_2-(6_甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)°比啶-2-基]-8-(3-硝 基苯基)-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑并[l，5-c][l，4]噚畊之合成
根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-18中獲 得的醯亞胺酯氳氣酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯 戊醯亞胺乙酯氳氣酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。此藉 由大賽路化學工業有限公司所製造的凱若佩克TM IB(2公分 x25公分，動相：己烷：乙醇=8 : 2，流速：15毫升/分鐘) 分離，以各別獲得具有滯留時間10.6分鐘（其產生自藉由凱 若佩克TM IB(批號IB00CD-FD026，己烷：乙醇=7 : 3，1.0 毫升/分鐘）的分析）與正旋光性的標題光學活性化合物，及 具有滯留時間15.0分鐘（其產生自相同分析）與負旋光性的 標題光學活性化合物。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 135 201035101 i-NMR^CDCh) δ(ρριη) : 2.31(s，3H)，4.16(s，3H)， 4.25(ddd，J=4.4，8.0，12_4赫茲，1H)，4.40(dt，J=4-0，12.4 赫茲，1H)，4.45-4.56(m，2H)，6.08(s，1H)，7.01(t，J=0.8 赫茲，1H) ’ 7.62(t，J=7.6赫茲，1H)，7.62(d，J=8.0赫茲， 1H) ’ 7.80(d，J=7.6赫茲，1H)，7.84(d，J=1.2赫茲，1H)， 7_94-7.96(m，1H)，8.25-8.27(m，1H)，8.48(m，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ^-NMRCCDCls) 6(ppm) ： 2.31(s > 3H) > 4.16(s > 3H) » 4.25(ddd，J=4.4，8·0，12.4赫茲，1H)，4.40(dt，J=4.0，12.4 赫茲，1H)，4.45-4.56(m，2H)，6.08(s，1H)，7.01(t，J=0.8 赫茲 ’ 1H)，7.62(t ’ J=7.6赫茲，1H)，7.62(d，J=8.0赫茲， 1H)，7.80(d，J=7.6赫茲，1H)，7.84(d，J=l_2赫茲，1H)， 7.94-7.96(m，1H)，8.25-8.27(m，1H)，8.48(m，1H)。 實施例68及69 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）°比啶-2-基]-8-(3-溴-4-曱氧基笨基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吼啶及 (-)-2-(6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）。比啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]。比啶之合成
根據實施例42及U之方法，以在製備實施例3-4中獲得 的醯亞胺酯氫氯酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟曱基苯基)_5_氣戊 136 201035101 醯亞胺乙酯氫氣酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱 若佩克ΤΜ IB(2公分x25公分，動相：乙醇：己烷=3 : 7，流 速：15毫升/分鐘）分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留 時間37.5分鐘與正旋光性的標題化合物(3.52毫克)及具有滯 留時間4 4分鐘與負旋光性的標題化合物(2.5 3毫克）。 該具有滯留時間3 7.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 b-NMRXCDCl〗）δ(ρρπι) : 2.12-2_17(m，2H)，2.28-2.29(m， 1H)，2.31-2.41(m，1H)，2.41(s，3H) ’ 3.89(s，3H)，4.19(s， 3H)，4.32-4.42(m，3H)，6.86(d，J=8.6 赫茲，1H)， 7.03-7.08(m，2H)，7.33(d，J=1.9赫茲，1H)，7.65(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.87(d，J=7.8赫茲，1H)，8.25(d，3 = 1.2赫茲， 201H) ° 該具有滯留時間44分鐘的標題光學活性化合物之性質 值如下。 h-NMRCCDCU) δ(ρρηι) : 2.12-2.17(m，2H)，2.28-2.29(m， 1H)，2.31-2.41(m，1H)，2.41(s，3H) ’ 3.89(s，3H)，4.19(s， 3H)，4.32-4.42(m，3H)，6.86(d，J=8.6 赫茲，1H)， 7_03-7.08(m，2H)，7.33(d，J=1.9赫茲，1H)，7.65(d，J=7_8 赫茲，1H)，7.87(d，J=7.8赫茲，1H)，8.25(d，J=1.2赫茲， 1H)。 實施例70及71 (+)-8-(6-溴吡啶-2-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-&]吡啶及（-)-8-(6· 137 201035101 溴吡啶-2-基)-2-(6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吼啶
根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-10中獲 得的醯亞胺酯氫氯酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氣 戊醯亞胺乙酯氫氣酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由 大賽路化學工業有限公司製造的凱若佩克tm IA(2公分X25 公分；動相：己烷：乙醇=50: 50)分離所產生的外消旋鹽（37.2 毫克），以獲得具有滯留時間5.1分鐘與正旋光性的標題光學 活性化合物（11毫克，>99% ee)及具有滯留時間8.9分鐘與負 旋光性的標題光學活性化合物（9.1毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 466[M++H]。 b-NMI^CDCb) δ(ρριη) : 2.08-2.27(m，2H)，2.30(d，J=1.2 赫茲，3H)，2.38-2.43(m，2H)，4.16(s，3H)，4.31-4.45(m， 2H)，4.54(t，J=6.4赫茲，1H)，7.00(t，J=1.2赫茲，1H)， 7.14(dd，J=0.8赫茲，8.0赫茲，1H)，7.39(dd，J=0.8赫茲， 8.0赫茲，1H)，7.50(t，J=8.0赫茲，1H)，7.60(d，J=7.6赫 茲，1H)，7.78(d，J=7.6赫茲，1H)，7.82(d，J=1.2赫茲， 1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 466[M++H]。 138 201035101 b-NMI^CDCb) δ(ρριη) : 2.08-2.27(m，2H)，2.30(d，J=1.2 赫茲，3H)，2.38-2_43(m，2H)，4.16(s，3H)，4.31-4.45(m， 2H)，4.54(t，J=6.4赫茲，lH)，7.00(t，J=1.2赫茲，lH)，7.14(dd， J=0.8赫茲，8.0赫茲，1H)，7.39(dd，J=0.8赫茲，8.0赫茲， 1H)，7.50(t，J=8_0赫茲，1H)，7.60(d，J=7.6赫茲，1H)， 7.78(d，J=7.6赫茲，1H)，7.82(d，J=1.2赫茲，1H)。 實施例72 2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基]吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基 苯基)-7,8-二氫-6H-[1，2,4]三σ坐并[1，5-&]°比咬-5-酮之合成
4-[5-[6-甲氧基-5-(4-甲基《米唾-1-基）<»比咬-2-基]-2Η-[1,2,4] 三。坐-3-基]-4-(2-三氟甲基苯基）丁酸乙酯之合成 根據實施例42及43，以在製備實施例3-19中獲得的4-乙氧基醯亞胺羰基-4-(2-三氟甲基苯基）丁酸乙酯氫氣酸鹽 (244毫克)獲得標題化合物(37〇毫克）。將所產生的化合物(如 為粗產物）直接使用於下一個步驟。 4-[5-(6-甲氧基_5_(4_甲基-〇米〇坐_ι_基）_ 〇比咬_2_基]_2η_ [I，2,4]-三唑·3_基]_4_(2_三氟甲基笨基丁酸之合成 將4-[5-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吼啶·2_基]_ 2Η-[1，2,4]-三唑-3-基]-4-(2-三氟甲基苯基)-丁酸乙酯（370亳 克)溶解在四氫呋喃（1毫升）中。加入水〇毫升)及5 ν氫氧化 139 201035101 鈉（1毫升），及反應開始。在三小時後，以二乙基蜒及水分 配該反應溶液。以5 N氫氣酸中和所產生的水層並以二氯曱 烧萃取兩次。在減壓下?辰lis，獲得一撥色油（2〇8毫克），將 其使用於下一個步驟。 ESI-MS : m/z 487[M++H]。 2-[6-曱氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基)吡啶_2_基]_8_(2_三氟曱基 苯基)-7,8-二 ，2,4]二唾并[1，5-a]<^n定_5_酮之人成 將4-[5-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑_丨·基)_n比啶_2·基]_ 2H-[1，2,4]-三唑-3-基]-4-(2-三氟曱基笨基)_丁酸(2〇8毫克） 溶解在四氫呋喃（4.3毫升）中。在室溫下，加入二異丙美乙 基胺(220微升）、1-經基笨并三嗤（86.8毫克)及六氟嶙酸苯并 三唑-1-基氧基三（°比咯啶基)鐫(334毫克），及反應開始。在 19小時後，以水終止反應，接著以醋酸乙酯稀釋。以飽和 的氯化銨及鹽水清洗有機層，並在硫酸鎂上乾燥。在減壓 下濃縮，獲得一油。該油藉由石夕凝膠管柱層析法純化（動 相：醋酸乙酯/庚烷=0至100%)，以獲得標題化合物（128毫 克），如為橙色固體。 W-NMR^CDCU) δ(ρριη) : 2.17(s，3H)，2.18-2_34(m，2H)， 2.89-2.97(m，1H) ’ 3.23-3.34(m，1H)，4.09(s，3H)，4.87(dd， J=11.8，5_5赫茲，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.40-7.48(m， 1H) ’ 7.53-7.59(m，1H)，7.66-7.75(m，2H)，7.82(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.93(d，J=7.8赫兹，1H)，7.97-8.01(m，1H)。 藉由與在實施例42及43中相同的方法獲得實施例74至 83之化合物（表2)。 140 201035101
實施例 編號 結構式 實施例74 實施例75 實施例76 βγ 實施例77 實施例78 ^Br 表2 實施例 編號 結構式 實施例79 1 N-〇 實施例80 實施例81 實施例82 實施例83 r1 Ο 實施例84及85 (+)-7-苄基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1 Η-咪唑-1 -基）吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吼 σ井及（-)-7-卞基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-0米°坐-1 -基）π比σ定 -2-基]-8-(4-三氟曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a] °比0井之合成 141 201035101
[苄基-(2-側氧乙基)胺基]-(4-三氟曱基苯基）乙腈之合成 在-78 C下，將二甲亞颯(689微升）慢慢地逐滴加入至在 二氯甲烷（15毫升）中的乙二醯氯(584微升）溶液。在相同溫 度下攪拌10分鐘後，將在製備實施例4_ι(ι·08克）中獲得的 [苄基-(2-羥乙基）胺基]-(4-三氟甲基苯基）乙腈於二氣曱烷 (5毫升）中的溶液加入至該反應溶液，及在相同溫度下授掉 該混合物10分鐘。將三乙基胺（1.8毫升）加入至該反應溶 液’及在相同溫度下攪拌該混合物1〇分鐘，然後在〇〇CT2〇 分鐘。以飽和的碳酸氫納溶液及醋酸乙酯分配該反應溶 液。以鹽水清洗所產生的有機層及在無水硫酸鎂上乾燥， 然後在減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化（沖提溶 劑：庚烷：醋酸乙酯=9 : 1->8 : 1)所產生的殘餘物，以獲 付959毫克的標題化合物。該化合物之性質值如下。 h-NMRXCDCb) δ(ρριη) : 3.37-3.47(m，2H)，3.62(d，J=13 2 赫茲，1H)，3.91(d，J=12.8赫茲，1H)，5.08(s，1H)， 7-30-7.43(m，5H)，7,69(d，J=8.0赫兹，1H)，7.76(d ’ j=8 〇 赫茲 ’ lH)9.52(m，1H)。 6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-羧酸N’-(2-{苄基 [氰基-(4-三氟甲基苯基）甲基]胺基}乙基)醢肼之合成 將在製備實施例1-6中獲得的6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑 142 201035101 -1-基)°比啶-2-羧酸醯肼氳氯酸鹽（852毫克）、甲醇（1〇毫升） 及醋酸（1毫升）相繼地加入至[苄基_(2_側氧乙基）胺基]_(4_ 二氟甲基苯基）乙腈(950毫克）在二氣甲烷(5〇毫升）中的溶 液’且在室溫下授拌該混合物五分鐘。將氰硼氫化鈉（359 鼋克)加入至反應溶液，接著在室溫下攪拌16小時。以飽和 的碳酸氫納溶液及醋酸乙醋分配該反應溶液。在無水硫酸 鎂上乾燥有機層，讓其通過二氧化矽墊，然後在減壓下濃 〇 縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化(沖提溶劑：醋酸乙酯：甲 醇十0->9 M)所產生的殘餘物，以獲得i 31克的標題化合 物。該化合物之性質值如下。 ； lH-NMR(CDCl3) S(PPm) : 2.30(s，3H)，2.74-2.96(m，3H)， 3.03-3.35(m，1H) ’ 3.45(d ’ J=13.2赫茲，1H)，4.02(s，3H)， . 4.07(d，J=12·8赫茲，1H)，5.〇l(m，1H)，5.23(s，m)，7 _， J=1.2赫茲，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.35_7 39(m，2H) ’ 7.44(m，2H) ’ 7.68(d，J=8.4赫茲，2H)，7 7〇(d，J=7 6赫茲， 〇 1H)，7.79(d，J=8.4赫茲，2H)，7.86(s，1H)，7.87(d，㈣ 〇 赫茲，1H)，8_86(d，J=7.2赫兹，ih)。 (+)-7-节基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-丨H_咪唑小基）吡啶_2_ 基]_8_(4-二氟甲基苯基)_5,6,7,8_四氫⑴2,4]三唑并[M a]吡 啡及㈠_7·节基_2_[6甲氧基_5_(4_甲基_iHm_基冰啶 2基]8-(4-二氟甲基本基)_5,6,7,8-四氫[ι，2,4]三〇坐并[i，5_a] °比畊之合成 將醋酸（1.37毫升）加入至6-曱氧基_5_(4_甲基_1H_咪唑 +基）吼啶-2-羧酸N，_(2_{节基-[氰基_(4_三氟甲基苯基）曱 143 201035101 基]胺基}乙基)醯肼（1.3克)在曱苯(13.7毫升）中的溶液，及在 80°C下搜拌該混合物二天。濃縮該反應溶液且以飽和的碳 酸氫鈉溶液與醋酸乙酯分配。在無水硫酸鎂上乾燥有機 層，讓其通過二氧化矽墊，然後在減壓下濃縮。從庚烷 酸乙酯再結晶所產生的殘餘物，以獲得308亳克之標題 : 物的外消旋鹽。藉由凱若佩克tmIB(2公分χ25公分，動相。 己烷：乙醇=7 : 3，流速：15毫升/分鐘）分離所產生 ’ 化合物之外消旋鹽(3 0毫克），以各別獲得具有滞留時間工3 分鐘（其產生自由大賽路化學工業有限公司製造的飢若^ 克TM IB(扣匕號IB00CD-LG026，己烷：乙醇=7 : 3，1八一 1.0¾ 升 / 分鐘）之分析）的標題光學活性化合物（8.6亳克）及具有娜留 時間14.9分鐘（其產生自相同分析）的標題光學活性化八物 (7.4毫克）。 在分析條件下具有滯留時間13·0分鐘的標題光學舌座 化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 546[Μ++Η]。 H-NMR(CDC13) δ(ρρπι) : 2.29(s ’ 3Η) ’ 2.93(m，iH)，3 36(d J=4.4，8.4赫茲，1H)，3.49(d，J=13.6赫茲，1H)，3 87(d J=13·2赫茲，1H)，4.14(s，3H)，4.33-4.44(m，2H)，4 97( 1H) ’ 6.99(s，ih) ’ 7.29-7.38(m ’ 5H) ’ 7.57(d，J=7.6絲兹 1H) ’ 7.63(d ’ j=8.〇赫兹，2H)，7.67(d，J=8 4赫茲，扭） 7.73(d，J=7.6赫茲，iH)，7.83(s，1H)。 在分析條件下具有滯留時間14 _ 9分鐘的標題光學活陡 化合物之性質值如下。 生 144 201035101 ESI-MS : m/z 546[M++H]。 (H-NMR^CDCh) δ(ρρηι): 2.29(s’3H)，2.93(m，1H)，3.36(dt， j=4.4，8.4赫茲，1H)，3.49(d，J=13.6赫茲，ih)，3.87(d， J=13.2赫茲，1H) ’ 4_14(s，3H)，4.33-4.44(m，2H)，4.97(s， 1H)，6.99(s，1H)，7.29-7.38(m，5H)，7.57(d，J=7.6赫茲， 1H)，7_63(d，J=8.0赫兹，2H) ’ 7_67(d，J=8 4赫兹，2H)， 7_73(d，J=7.6赫茲，1H)，7.83(d，J=1.2赫茲，ih)。 實施例86及δ7 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基比啶_2_基]-7-苯基 -8-(4-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l,5-a]«比口井 及(-)-2-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)π比啶_2-基]-7-苯 基-8-(4-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-a]"比 〇井之合成
根據實施例84及85之方法，以在製備實施例4_2中獲得 的[(2-羥乙基）苯基胺基]-(4-三氟曱基笨基）乙腈取代[节基 -(2-側氧乙基)胺基]-(4-三氟甲基苯基）乙腈獲得標題化合物 的外消旋鹽(48毫克）。此藉由大賽路化學工業有限公旬製& 的凱若佩克顶见(2公分X25公分，動相：己烷：乙賻: 2 ’ 流速：15毫升/分鐘）分離，以獲得具有滯留時間8.78分錄(其 • 了▲ 產生自藉由凱若佩克TM IB(批號IB00CD-FD026,己炫· 醇=8 : 2，1·〇毫升/分鐘）的分析)與負旋光性之標題光子/ 145 201035101 性化合物（14毫克，>99% ee)，及具有滯留時間11.27分鐘（其 產生自相同分析）與正旋光性的標題光學活性化合物（14毫 克，>99% ee)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 532[M++H]。 W-NMi^CDCls) δ(ρρηι) : 2.31(s，3H)，3.69-3.76(m，1H)， 4.01- 4.05(m，1H)，4.17(s，3H)，4.33-4.38(m，1H)， 4.42- 4.49(m，1H)，6.21(s，1H)，6.95-7.03(m，4H)， 7.28- 7.33(m，2H)，7.57-7.62(m，4H)，7.65(d，J=7.6赫茲， 1H)，7.86(d，J=1.2赫茲，1H)，7.88(d，J=8.0赫茲，1H)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 532[M++H]。 h-NMRCCDClJ δ(ρρηι) : 2.31(s ’ 3H) ’ 3.69-3.76(m ’ 1H)， 4.01- 4-05(m，1H)，4.17(s，3H)，4.33-4.38(m，1H)， 4.42- 4.49(m，1H)，6_21(s，1H)，6.95-7_03(m，4H)， 7.28- 7.33(m，2H)，7.57-7.62(m，4H)，7.65(d，J=7.6赫茲， 1H)，7_86(d，J=1.2赫茲，1H)，7.88(d，J=8.0赫茲，1H)。 實施例88及89 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)°比啶-2-基]-8-曱基 -8-苯基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]。比啶及（-)-2-[6-曱 氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）。比啶-2-基]-8-甲基-8-苯基 -5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶之合成 146 201035101
根據實施例84及85，從5-羥基-2-甲基-2-苯基戊腈 (CAS#745054-73-3)作為起始材料取代[苄基-(2-側氧乙基) 胺基]-(4-三氟甲基苯基）乙腈獲得標題化合物的外消旋鹽。 此藉由大賽路化學工業有限公司製造的凱若西爾™ IB(2公 分X25公分，動相：己烷：乙醇=8 : 2，流速：15毫升/分鐘) 分離，以各別獲得具有滯留時間5.4分鐘(其產生自藉由大賽 路化學工業有限公司製造的凱若佩克τμ ΐΒ(批號 IB00CD-LG026，己烷：乙醇=8 : 2，1.0毫升/分鐘）之分析） 與負旋光性之標題光學活性化合物，及具有滯留時間7.1分 鐘（其產生自相同分析）與正旋光性的標題光學活性化合物。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 iH-NMRXCDClJ δ(ρριη) : 1.87(s，3Η)，1.89-2.1 l(m，3Η)， 2.31(s，3H)，2.41(m，1H)，4.18(s，3H)，4.24(m，1H)， 4.40(m，1H)，7.02(m，1H)，7.09-7.12(m，2H)，7.20-7.24(m， 1H)，7.27-7.31(m，2H)，7.62(d，J=7.6赫茲，1H)，7.84(d， J=1.2赫茲，1H)，7.89(d，J=8.0赫茲，1H)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 h-NMR^CDCh) δ(ρριη) : 1.87(s，3H)，1.89-2.ll(m，3H) ’ 2.31(s，3H)，2.41(m，1H)，4.18(s，3H)，4_24(m，1H)， 147 201035101 4.40(m，1H) ’ 7_02(m ’ 1H)，7.09-7.12(m，2H)，7.20-7.24(m， 1H)，7.27-7.31(m，2H) ’ 7.62(d，J=7.6赫茲，1H)，7.84(d， J=1.2赫茲，1H) ’ 7.89(d ’ J=8.0赫茲，ih)。 實施例90及91 (+)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-1_基）吡啶_2_基]_6·(2_三氟 甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[l,2,4]三唾并[l，5_a]tI比咬及(_)_2_[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-l-基）吡啶_2-基]_6_(2_三氟甲基苯 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三嗤并[1，5-3]°比咬之合成
根據實施例84及85，以在製備實施例4_3中獲得的5_羥 基-4-(2-三氟甲基笨基）戊腈取代[苄基_(2_側氧乙基）胺 基]-(4-二氟甲基苯基）乙腈獲得標題化合物的外消旋鹽（186 毫克）。藉由大賽路化學工業有限公司製造的凱若佩克顶 ΙΒ(2公分χ25公分，動相：乙醇：己烷=3 : 7，流速：15毫 升/分鐘）分離所產生的外消旋冑，以獲得具有滯留時間13 〇 分鐘與正|光性的標題化合物(42毫克）及具有滞留時間 22.5分知與負旋光性的標題化合物(49.7毫克）。 忒具有滯留時間13.0分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 'H-NMRCCDCIs) 5(ppm) ： 2.20-2.34(m - 2H) > 2.31(s - 3H) 3.09(ddd，J=15.2，13.0，6·2赫兹，1H)，3 3()(ddd，J=i5 2 148 201035101 5.1，2·7赫兹，1H)，3.72-3.82(m，1H)，4.17(s，3H)，4.23(dd， J=11.7，11.7赫茲，1H)，4_60(dd，J=15.2，5_1 赫茲，1H)， 7.02- 7.04(m，1H)，7.43-7.52(m，2H)，7.60-7.655(m，1H)， 7.64(d，J=7.8赫茲，1H)，7.75(d，J=7.8赫茲，1H)，7_83(d， J=7.8赫茲，1H)，7.85(d，J=l_2赫茲，1H)。 該具有滯留時間2 2.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 W-NMR^CDCh) δ(ρριη) : 2·20-2_34(πι，2H)，2.31(s，3H)， 3.09(〇1(1(1，】=15.2’13.0’6.2赫茲，11^，3.30((1(1(1，】=15.2, 5.1，2.7赫茲，111)，3.72-3.82(111，1印，4.17(3,3印，4.23(〇1(1， 】=11.7，11.7赫茲，1印，4.60((1(1，】=15.2,5.1赫茲，111)， 7.02- 7.04(m，1H) ’ 7.43-7.52(m ’ 2H)，7.60-7.65(m，1H)， 7.64(d，J=7.8赫茲，1H)，7.75(d ’ J=7.8赫茲，1H)，7.83(d， J=7.8赫兹，1H)，7.85(d，J=1.2赫茲，ih)。 實施例92及93 (+)-2_[6_甲氧基-5_(4-曱基味嗤-1-基）。比0定_2_基]_7_(4_三氣 甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[l,2,4]三唾并[l，5_a]n比D定及（)_2·[6_ 甲氧基-5-(4-甲基咪唑-l-基）》比啶_2-基]_7_(4_三氟甲基苯 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三咬并[l，5-a]<·比咬之合成
根據實施例84及85，以在製備實施例4_4中獲得的5_經 基-3-(4-三氟甲基苯基）戊腈取代[苄基_(2_側氧乙基 149 201035101 基]-(4-三氟甲基苯基）乙腈獲得標題化合物的外消旋鹽 (184.1毫克）。藉由大赛路化學工業有限公司製造的凱若佩 克™ IB(2公分x25公分，動相：乙醇：己烷=5 : 5，流速： 13毫升/分鐘）分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間 16.5分鐘與正旋光性的標題化合物(43.0毫克)及具有滯留時 間23.0分鐘與負旋光性的標題化合物(44.0毫克）。 該具有滯留時間16.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 'H-NMR(CDC13) 6(ppm) ： 2.3l(s > 3H) > 2.33-2.49(m ' 2H) » 3.11(dd，J=16.7，9.4赫茲，1H)，3.34-3.47(m，2H) ’ 4.18(s， 3H)，4.28-4.37(m，1H)，4.39-4.47(m，1H)，7.01-7.05(m， 1H)，7.40(d，J=8.2赫茲，2H)，7.62-7.68(m，3H)，7.83(d， J=7.8赫茲，1H)，7.84-7.87(m，1H)。 該具有滯留時間2 3.0分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 'H-NMR(CDC13) 5(ppm) ： 2.3l(s > 3H) > 2.33-2.49(m > 2H) > 3·ll(dd，J=16·7,9.4赫茲，lH)，3·34-3·47(m，2H)，4·18(s， 3H)，4.28-4.37(m，1H)，4.39-4.47(m，1H)，7.01-7.05(m， 1H)，7.40(d，J=8.2赫茲，2H)，7.62-7.68(m，3H)，7.83(d， J=7.8赫茲，1H)，7.84-7.87(m，1H)。 實施例94及95 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吼啶-2-基]-7-(2-三氟 曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[l,2,4]三唑并[l,5-a]。比啶及(-)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-l-基）α比啶-2-基]-7-(2-三氟甲基苯 150 201035101 基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-十比啶之合成
根據實施例84及85之方法，以在製備實施例4-5中獲得 的5-羥基-3-(2-三氟曱基苯基）戊腈取代[苄基-(2-側氧乙基) 胺基]-(4 -三氟曱基苯基）乙腈獲得標題化合物的外消旋鹽 (222毫克）。藉由凱若西爾TM OD-H(2公分X25公分，動相： 乙醇：己烷=2 : 8，流速：15毫升/分鐘）分離所產生的外消 旋鹽，以獲得具有滯留時間22.5分鐘與正旋光性的標題化 合物(25.1毫克)及具有滯留時間49.5分鐘與負旋光性的標題 化合物(35.8毫克）。 該具有滯留時間2 2.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 iH-NMRCCDClJ δ(ρρπι) : 2.30(s，3H)，2.31-2.42(m，2H)， 3.08((1(1，】=17.1，11.7赫茲，111)，3.41((1(1，】=17.1，5.1赫 茲，1H)，3.62-3.73(m，1H)，4.18(s，3H)，4.27-4.37(m， 1H)，4.52(ddd，J=13.3，5.卜 2.3赫茲，1H)，6.92-6.94(m， 1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.48(d，J=7.8赫茲，1H)，7.60(d， J=7.8赫茲，1H)，7.64(d，J=7.8赫茲，1H)，7.73(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.82(d，J=7.8赫茲，1H)，7.86(d，J=1.0赫茲， 1H)。 該具有滯留時間4 9 · 5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 151 201035101 h-NMRCCDCU) δ(ρρηι) : 2.30(s，3H)，2_31-2.42(m，2H)， 3.08(dd，J=17.1，11.7#|^’lH)，3.41(dd，J=17.1，5.1# 茲，1H)，3.62-3.73(m，1H)，4.18(s，3H)，4.27-4.37(m， 1H)，4.52(ddd ’ J=13_3，5.1，2.3赫茲，ih)，6.92-6.94(m， 1H)，7.40-7_45(m，1H) ’ 7.48(d，J=7.8赫茲，ih)，7.60(d， J=7.8赫茲，1H)，7.64(d，J=7.8赫茲，ih)，7.73(d，J=7.8 赫茲 ’ 1H)，7.82(d ’ J=7.8赫茲，1H)，7.86(d，J=1.0赫茲， 1H)。 實施例96及97 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基米唾-1-基基]_8_(2_氣-4-二#L曱基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三β坐并[i，5-a] °比咬及 ㈠-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基〇米唾-1-基）η比咬_2_基]-8-(2-氟-4-二氟曱基本基)-5,6,7,8-四氳[1，2,4]三唾并[1,5-&]°比。定之合成
根據實施例84及85之方法，以在製備實施例4-6中獲得 的2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)_5_羥基戊腈取代[苄基-(2-側氧 乙基）胺基]-(4 -三氟甲基苯基）乙腈獲得標題化合物的外消 旋鹽(52.7毫克）。藉由凱若佩克?1^1]8(2公分><25公分，動相： 乙醇：己烷=2 : 8 ’流速：15毫升/分鐘)分離所產生的外消 旋鹽’以獲得具有滯留時間48分鐘與正旋光性的標題化合 物（1.81毫克)及具有滯留時間56 5分鐘與負旋光性的標題化 合物(2.15毫克）。 152 201035101 該具有滞留時間4 8分鐘的標題光學活性化合物之性質 值如下。 iH-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 2.04-2.25(m，3H)，2.30(s，3H)， 2.38- 2.48(m，1H)，4.16(s，3H)，4.42(dd，J=7.4，5.5赫茲， 2H)，4.69(dd，J=7.0，7.0赫茲，1H)，6.98-7.01(m，1H)， 7.08- 7.14(m，1H)，7.37(d，J=9.0赫茲，1H)，7.59(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.76(d，J=7.8赫茲，1H)，7.83(d，J=1.2赫茲， 1H)。 該具有滯留時間5 6.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 b-NMRCCDClJ δ(ρρηι) : 2.04-2.25(m，3H)，2.30(s，3H)， 2.38- 2.48(m，lH)，4.16(s，3H)，4.42(dd，J=7.4,5.5#-， 2H)，4.69(dd，J=7.0，7·0赫茲，1H)，6.98-7.01(m，1H)， 7.08- 7.14(m，1H)，7.37(d，J=9.0赫茲，1H)，7.59(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.76(d，J=7.8赫茲，1H)，7_83(d，J=1.2赫茲， 1H)。 藉由與在實施例84及85中相同的方法獲得實施例98至 99之化合物（表3)。 153 201035101 表3 實施例 編號 結構式 實施例98 Q^Br 實施例99 ί~\ ι ν^ν ο
實施例100及101 (-)-8-([4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基味17坐 -1-基）°比°定-2-基]-5,6,7,8-四氫咪唾并[1，2_&]11比!1定及(+)-8-(4-溴-2-三氟曱基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基米峻-1-基)°比β定 -2-基]-5,6,7,8-四氫0米11坐[1,2-3]'1比。定之合成
3-(4-溴-2-三氟甲基苯基)旅°定-2-亞基胺之合成 將飽和的氨-乙醇溶液(2.5毫升）加入至在製備實施例 3-1中獲得的2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)_5_氣戊醯亞胺乙酯氫 氯酸鹽（500毫克），且在室溫下攪拌該混合物八天。藉由過 濾移除不溶的物質’然後在減壓下濃縮濾出液。將二氣甲 154 201035101 烷及1 N氫氧化鈉溶液加入至所產生的殘餘物，及分離有機 層。以二氯甲烧再萃取水層。在無水碳酸鉀上乾燥結合的 有機層及在減壓下濃縮，以獲得320毫克的標題化合物。該 化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z321[M++H]。 H-NMR(DMSO-D6) δ(ρριη) : 1.42-1.65(m » 3H) > 1.95-2.05 (m ’ 1H)，3.35-3.45(m，2H)，3.68(d，J=6.8赫茲，1H)， 0 5.55(brs ’ 2H) ’ 7.32(d，J=8.4赫兹，1H)，7.85-7.92(m，2H)。 (-)-8-(4-溴-2-三氟甲基苯基)_2_[6_曱氧基_5_(4_甲基咪唑小 基）比。定-2-基]-5,6,7,8-四氫口米0坐并[l，2-a]°比咬及（+)_8_(4-漠 -2-二氟甲基苯基)_2_[6_曱氧基_5_(4_曱基咪唑基户比啶_2_ 基]-5,6,7,8-四氫咪唾并[i,2_a]n比咬之合成 . 將N-溴琥珀醯亞胺(98毫克)加入至在製備實施例丨_7中 獲得的6_(1-乙氧基乙烯基)_2_甲氧基_3 (4_甲基咪唑基） 吡啶（130毫克)於四氫呋喃（5毫升)_水(〇 2毫升）中之溶液，接 〇 著在室溫下攪拌15分鐘。將3-(4-溴-2-三氟甲基苯基）哌啶 -2-亞基胺(318毫克）在乙醇(2毫升）中的溶液加入至該反應 /谷液接著在至溫下攪拌2小時15分鐘。然後，在迴流下加 熱該反應溶液1小時3〇分鐘。將反應溶液留下冷卻至室溫。 將醋酸乙酯、水及飽和的碳酸氫鈉溶液加入至該反應溶 液，及分離有機層。相繼地以半飽和鹽水及鹽水清洗所產 生的有機層’在無水硫酸錢上乾燥，然後在減壓下濃縮。 藉由錢膠管柱層析法純化(紐：克羅美托瑞斯 ™ NH ； 沖提溶劑m庚m>i: 1)所產生的殘餘物， 155 201035101 以獲得標題化合物的外消旋鹽。 藉由凱若西爾TM 〇D-H(2公分x25公分；動相：20%異 丙醇-己烷)分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間14 分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物(36.1毫克，>99% ee) 及具有滯留時間20分鐘與正旋光性的標題光學活性化合物 (36.3毫克，>97% ee)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 534[M++H]。 b-NMRCCDClj δ(ρριη) : 1.82-1.94(m，1H)，2.00-2.22(m， 2H)，2.29(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，4.03(s，3H)，4.17(dd， J=6.8，5.6赫茲，2H)，4.65(dd，J=8.4，6.0赫茲，1H)，6.92(d， J=8_4赫茲，1H)，6.93(s，1H)，7.46(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.50(d，J=8.0赫茲，1H)，7.54(s，1H)，7.55(dd，J=8.4， 2·0赫茲，1H)，7.74(d，J=1.2赫茲，1H)，7.84(d，J=2.0赫 茲，1H)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 534[M++H]。 h-NMRXCDClJ δ(ρρηι) : 1.82-1.94(m，1H)，2.00-2.22(m， 2H)，2.29(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，4.03(s，3H)，4.17(dd， 了=6.8,5.6赫茲，211)，4.65((1(1，】=8.4,6.0赫茲，111)，6.92((1， J=8.4赫茲，1H)，6.93(s，1H)，7.46(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.50(d，J=8.0赫茲，1H)，7.54(s，1H)，7.55(dd，J=8.4， 2.0赫茲，1H)，7.74(d，J=1.2赫茲，1H)，7.84(d，J=2.0赫 茲，1H)。 156 201035101 實施例102及103 ㈠-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(2-三氟 曱基苯基）-5,6,7,8-四氫咪唑并[l，2-a]吡啶及（+)-2-[6·甲氧 基-5-(4-甲基咪唑-1-基）《比啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯 基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶之合成
根據實施例100及101之方法，從在製備實施例3-12中 獲得的2-(2-三氟甲基苯基)-5-氯戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽獲 得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱若西爾™ OD-H(2公分X 25公分；動相：30%異丙醇-己烷）分離所產生的外消旋鹽， 以獲得具有滯留時間1 〇分鐘與負旋光性的標題光學活性化 合物（12.2毫克，>99% ee)及具有滯留時間22分鐘與正旋光 性的標題光學活性化合物（11.8毫克，>97% ee)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下列。 ESI-MS : m/z 454[M++H]。 h-NMR^CDCU) δ(ρρηι) : 1.85-2.23(m，3H)，2.28(s，3H)， 2.35-2.45(m，1H)，4.04(s，3H)，4.10-4.25(m，2H)，4_73(t， J=6.8赫茲，1H) ’ 6.92(brs，1H)，7.01(d，J=7.6赫茲，1H)， 7.35(t，J=7.6赫茲，1H)，7.43(t，J=7-6赫茲，1H)，7.45(d， J=8.0赫茲，1H)，7.51(d，J=8.0赫茲，1H)，7.55(s，1H)， 7.71(d，J=7.6赫茲，1H)，7.74(brs，1H)。 157 201035101 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 454[M++H]。 'H-NMRCCDCls) 5(ppm) ： 1.85-2.23(m > 3H) > 2.28(s ' 3H) > 2.35-2.45(m，1H)，4.04(s，3H)，4.10-4.25(m，2H)，4.73(t， J=6.8赫茲，1H)，6.92(brs，1H)，7.01(d，J=7.6赫茲，1H)， 7.35(t，J=7.6赫茲，1H)，7.43(t，J二7.6赫茲，1H)，7.45(d， J=8.0赫茲，1H)，7.51(d，J=8.0赫茲，1H)，7_55(s，1H)， 7.71(d，J=7.6赫茲，1H)，7.74(brs，1H)。 實施例104及105 (-)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）°比啶-2-基]-7-(2-三氟 甲基苯基)-6,7-二氫-5H-吼咯并[1,2-a]咪唑及(+)-2-[6-曱氧 基-5-(4-曱基咪唑-1-基)°比啶-2-基]-7-(2-三氟甲基苯基)-6,7-二氫-5H-吼咯并[1,2-a]咪唑之合成
根據實施例100及101之方法，以在製備實施例3-14中 獲得的4-氣-2-(2-三氟甲基苯基）丁基醯亞胺乙酯氫氣酸鹽 取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽 獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱若佩克™ IB純化(2公 分X25公分；動相：30%異丙醇-己烷)所產生的外消旋鹽， 然後藉由凱若西爾TM 〇D-H(2公分χ25公分；動相：30%異 丙醇-己烷）分離，以獲得具有滯留時間10分鐘與負旋光性的 158 201035101 標題光學活性化合物(2.43毫克，>99% ee)及具有滯留時間 16分鐘與正旋光性的標題光學活性化合物(2.00毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 440[M++H]。 iH-NMI^CDCh) δ(ρριη) : 2.29(d，J=1.2 赫茲，3H)， 2.40- 2.52(m，1H)，3.17-3.28(m，1H)，4_06(s，3H)，
4.07- 4.21(m，2H)，4.82(dd，J=6.0，8.4赫茲，1H)，6.96(brs， 1H)，7.05(d，J=7.6赫茲，1H)，7.37(t，J=7.6赫茲，1H)， 7.47(t，J=7.6赫茲，1H)，7.51(d，J=8.0赫茲，1H)，7.59(d， J=8_0赫茲，1H)，7.68(s，1H)，7.71(d，J=7_6赫茲，1H)， 7.76(d，J=1.6赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 440[M++H]。 h-NMIUCDClJ δ(ρριη) : 2_29(d，J=1.2赫茲，3H)， 2.40- 2.52(m，1H)，3.17-3.28(m，1H)，4.06(s，3H)， 4.07- 4.21(m，2H)，4.82(dd，J=6.0，8.4赫茲，1H)，6.96(brs， 1H)，7_05(d，J=7.6赫茲，1H)，7_37(t，J=7.6赫茲，1H)， 7.47(t，J=7.6赫茲，1H)，7.51(d，J=8.0赫茲，1H)，7.59(d， J=8.0赫茲，1H)，7.68(s，1H)，7.71(d，J=7.6赫茲，1H)， 7.76(d，J=1.6赫茲，1H)。 實施例106及107 ㈠-8-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶及(+)-8-(4-氟 159 201035101 -2-三氟曱基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基)。比啶-2-基]-5,6,7,8-四氫咪。坐并[1，24]13比咬之合成
根據實施例100及101之方法，以在製備實施例3-13中 獲得的2-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊醯亞胺乙酯氫氯酸 鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊醯亞胺乙酯氫氯酸 鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱若佩克™ IA分離(2 公分X25公分；動相：30%異丙醇-己烷)所產生的外消旋鹽， 以獲得具有滯留時間11分鐘與負旋光性的標題光學活性化 合物（14.8毫克，>99% ee)及具有滯留時間21分鐘與正旋光 性的標題光學活性化合物(22.7毫克，>98% ee)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 472[M++H]。 b-NMRXCDCh) δ(ρριη) : 1.84-1.94(m，1H)，1.98-2.22(m， 2H)，2.28(s，3H)，2.35-2.46(m，1H)，4.03(s，3H)，4.17(dd， 】=7.2,4.8赫茲，211)，4_67((^，】=8.0,6.0赫茲，11"1)，6_93〇^， 1H)，7.02(dd，J=8_4，5·6赫茲，1H)，7.14(td，J=8_4，2.4 赫茲，111)，7_41((1(1，】=8.8,2.4赫茲，1印，7_46((1，11=8.0 赫茲，1H)，7.50(d，J=8.0赫茲，1H)，7.54(s，1H)，7.74(d， J=1.2赫兹，1H)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 160 201035101 ESI-MS : m/z 472[M++H]。 ^-NMRCCDCls) 5(ppm) ： 1.84-1.94(m > 1H) > 1.98-2.22(m > 2H)，2.28(s，3H)，2.35-2.46(m，1H)，4.03(s，3H)，4.17(dd， J=7.2,4.8赫茲，2H)，4.67(dd，J=8.0,6.0赫茲，lH)，6.93(brs， 1H)，7.02(dd，J=8.4，5.6赫茲，1H)，7.14(td，J=8.4，2.4 赫茲，1印，7.41((1(1，1=8.8,2.4赫茲，1印，7.46(〇1，】=8.0 赫茲，1H)，7_50(d，J=8.0赫茲，1H)，7.54(s，1H)，7.74(d， J=1.2赫兹，1H)。 ❹ 實施例108及109 (-)-8-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）°比啶-2-基]_5,6,7,8-四氫咪唑并[lj-ap比啶及(+)-8-(4-氯 二乱甲基本基)-2-[6-甲氧基- 5-(4-甲基ϋ米0坐-1 -基)〇比咬-2· • 基]_5,6,7,8-四氫咪唆并[i，2-a]0比咬之合成
i 〇 Np 根據實施例100及101之方法，以在製備實施例3_2〇中 獲得的2-(4-氯-2-三氟甲基苯基)_5_氯戊醯亞胺乙酯氫氯酸 鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氣戊醯亞胺乙酯氫氯酸 鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱若佩克ΤΜ IA分離(2 公分x25公分；動相：40%異丙醇-己炫)所產生的外消旋鹽， 以獲得具有滯留時間12分鐘與負旋光性的標題光學活性化 合物(43.0毫克’ >99% ee)及具有滯留時間22分鐘與正旋光 161 201035101 性的標題光學活性化合物(41.2毫克，>98% ee)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 488[M++H]。 'H-NMRCCDC^) 6(ppm) ： 1.82-1.95(m > 1H) > 2.00-2.22(m -2H)，2.29(s ’ 3H)，2.35-2.45(m，1H)，4.03(s，3H)，4.17(dd， J=6.8 ’ 5.2赫茲，2H)，4.67(dd，J=8.0，6.0赫茲，1H)，6.93(brs， 1H) ’ 6.98(d，J=8.4赫茲，1H)，7_40(dd，J=8.4，2.4赫茲， 1H)，7_46(d，J=8.0赫茲，1H)，7.49(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.54(s，1H)，7.69(d，J=2.4赫茲，1H) ’ 7.74(d，J=1.2赫茲， 1H)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 488[M.+H]。 H-NMR(CDC13) δ(ρρηι) : 1.82-1.95(m，1H)，2.00-2.22(m， 2H) ’ 2.29(s ’ 3H) ’ 2.35-2.45(m ’ 1H) ’ 4.03(s，3H)，4.17(dd , J-6.8 ’ 5.2赫 4 ’ 2H) ’ 4.67(dd ’ J=8.0 ’ 6.0赫兹，ih)，6 93(brs， 1H)，6.98(d，J=8.4赫茲，1H) ’ 7_40(dd，J=8.4，2.4赫茲， 1H) ’ 7.46(d，J=8.0赫茲，1H)，7.49(d，J=8.〇赫茲，1H)， 7.54(s，1H) ’ 7_69(d，J=2.4赫兹，1H)，7.74(d，J=1.2赫兹， 1H)。 實施例110及111 (+)-8-(5-三級丁基-2-甲氧基苯基)_2_[6_甲氧基_5_(4曱基咪 唑-1-基）。比啶-2-基]-5,6,7,8-四氫咪唑并u，2_a] β比啶及 ㈠-8-(5-三級丁基-2-甲氧基苯基曱氧基Μ4·甲基咪 唑-1-基)》比啶-2-基]^九了^-凹氫咪唑并丨丨^外比啶之合成 162 201035101
根據實施例100及101之方法，以在製備實施例3-3中獲 得的2-(5-二級丁基-2-曱乳基苯基)-5-氣戍酿亞胺乙S旨氮氣 酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氣戊醯亞胺乙酯氫氯 酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱若佩克^1八分離 (2公分x25公分；動相：15%異丙醇-己烷)所產生的外消旋 鹽，以獲得具有滯留時間14分鐘與正旋光性的標題光學活 性化合物及具有滯留時間2 6分鐘與負旋光性的標題光學活 性化合物。 藉由凱若佩克TM IA(2公分x25公分；動相：15%乙醇-己烷)純化各別的光學活性化合物，以獲得具有正旋光性的 標題光學活性化合物（14·5毫克，>99% ee)及具有負旋光性 的標題光學活性化合物（14.5毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 472[M++H]。 b-NMRiCDCh) δ(ρρηι) : 1.21(s，9H)，1.90-2.35(m，4H)， 2.29(s，3H)，3.78(s，3H)，4.00-4.20(m，2H)，4.05(s，3H)， 4.63(t，J=6.0赫茲，1H)，6.81(d，J=8.4赫茲，1H)，6.86(d， J=2.4赫茲，1H)，6_94(s，1H)，7.22(dd，J=8_4，2·4赫茲， 1H)，7.47(d，J=8.0赫茲，1H)，7.54(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.55(s，1H)，7.74(s，1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 163 201035101 ESI-MS : m/z 472[M++H]。 b-NMR^CDCh) δ(ρριη) : 1.21(s，9H)，1.90-2.35(m，4H)， 2.29(s，3H)，3.78(s，3H)，4.00-4.20(m，2H)，4.05(s，3H)， 4.63(t，J=6.0赫茲，1H)，6.81(d，J=8.4赫茲，1H)，6.86(d， J=2.4赫茲，101H)，6_94(s，1H)，7_22(dd，J=8_4，2_4赫茲， 1H)，7.47(d，J=8.0赫茲，1H)，7_54(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.55(s，1H)，7.74(s，1H)。 實施例112及113 (-)-8-(3-二級丁基-4-甲氧基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基°米 °坐-1-基）。比咬-2-基]-5,6,7,8-四氫'3米唾并[1，2-&]°比咬及 (+)-8-(3-三級丁基-4-曱氧基苯基)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪 。坐-1 -基）σ比σ定-2-基]-5，6,7,8 -四鼠味α坐弁[1，2-a] °比π定之合成
根據實施例100及101之方法，以在製備實施例3-8中獲 得的醯亞胺酯氫氯酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯 戊醯亞胺乙酯氫氣酸鹽，獲得標題化合物的外消旋鹽。藉 由凱若佩克TM ΙΒ(2公分χ25公分；動相：20%乙醇-己烷)粗 略地純化所產生的外消旋鹽。然後，藉由凱若佩克™ ΙΒ(2 公分χ25公分；動相：10%乙醇-己烷）分離該外消旋鹽，以 獲得具有滯留時間16分鐘與負旋光性的標題光學活性化合 物及具有滞留時間18分鐘與正旋光性的標題光學活性化合 物(22.7毫克，>99% ee)。 164 201035101 再次藉由凱若佩克™IA(2公分x25公分；動相：25%異 丙醇-己烷)純化該具有負旋光性的標題光學活性化合物，以 獲得具有負旋光性的標題光學活性化合物（18.5毫克，>99% ee)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 472[M++H]。 b-NMRCCDCh) δ(ρρηι) : 1.35(s，9H)，1.90-2.15(m，3H)， 2.25- 2.35(m，1H)，2.29(d，J=1.2赫茲，3H)，3_80(s，3H)， 4.03- 4.20(m，2H)，4.04(s，3H)，4.33(t，J=5.6赫茲，1H)， 6.77(d，J=8.4赫茲，1H)，6.80(dd，J=8.4，2.4赫茲，1H)， 6.94(t，J=1.2赫茲，1H)，7.13(d，J=2.4赫茲，1H)，7.48(d， J=8.0赫茲，1H)，7.54(s，1H)，7.58(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.74(d，J=1.2赫茲，1H)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 472[M++H]。 b-NMR^CDCb) δ(ρριη) : 1.35(s，9H)，1.90-2.15(m，3H)， 2.25- 2_35(m，1H)，2.29(d，J=1.2赫茲，3H)，3.80(s，3H)， 4.03- 4.20(m，2H)，4.04(s，3H)，4.33(t，J=5.6赫茲，1H)， 6.77(d，J=8.4赫茲，1H)，6.80(dd，J=8.4，2.4赫茲，1H)， 6.94(t，J=1.2赫茲，1H)，7.13(d，J=2.4赫茲，1H)，7.48(d， J=8_0赫茲，1H)，7.54(s，1H)，7.58(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.74(d，J=1.2赫茲，1H)。 實施例114及115 〇-8-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-2-[6-甲氧基 165 201035101 -5-(4-曱基咪0坐-1-基）0比咬_2_基]-5,6,7,8-四氫〇米0坐并[l，2-a] 0比°定及（+)-8-(3,3-二甲基-2,3-二氫笨并呋喃_5_基)_2_(6_甲 氧基-5-(4-甲基咪唑-1 -基）吼啶-2-基]_5,6,78_四氫咪唑并 [1，2-3]-比咬之合成
根據實施例100及101之方法，以在製備實施例3_2中獲 得的醯亞胺酯氫氯酸鹽取代2-(4-演-2-三氟曱基苯基)-5-氯 戊酿亞胺乙S旨氫氣酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由 凱若西爾™ 〇D-H(2公分χ25公分；動相：25%異丙醇-己烧） 分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間1〇分鐘與負 旋光性的標題光學活性化合物及具有滯留時間16分鐘與正 旋光性的標題光學活性化合物(22.5毫克，>99% ee)。 再次藉由凱若佩克TM IA純化(2公分χ25公分；動相： 30%乙醇-己烧)該具有負旋光性的標題光學活性化合物，以 獲得具有負旋光性的標題光學活性化合物（19.8毫克，>99% ee)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 456[M++H]。 iH-NMR^CDCl〗）δ(ρρηι) : 1.31(s，6H) ’ 1.90-2.16(m ’ 3H) ’ 2.25-2.36(m，1H)，2.29(s，3H)，4.04(s，3H)，4.05-4.21(m， 2H) ’ 4.22(s ’ 2H)，4.34(t ’ J=6.0赫兹，1H) ’ 6_69(d，J=8.4 赫茲 ’ 1H)，6_88(dd，J=8.4 ’ 1.6赫茲，1H)，6.91(d，J=1.6 166 201035101 赫茲，lH)，6_94(brs，lH)，7.49(d，J=8.0赫茲，lH)，7.55(s， 1H) ’ 7.57(d，J=8.0赫茲，1H)，7.75(brs，1H)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 456[M++H]。 Ο 'H-NMRCCDCls) 5(ppm) ： 1.31(s > 6H) > 1.90-2.16(m > 3H) > 2.25-2.36(m，1H)，2.29(s，3H) ’ 4.04(s，3H)，4.05-4.21(m， 2H)，4_22(s，2H)，4.34(t，J=6.0赫茲，1H)，6.69(d，J=8.4 赫茲，1H)，6.88(dd，J=8.4，1.6赫茲，1H)，6.91(d，J=1.6 赫茲，1H)，6.94(brs，1H) ’ 7.49(d，J=8.0赫茲，1H)，7.55(s， 1H)，7.57(d ’ J=8.0赫茲，1H)，7.75(brs，1H)。 實施例116及117 (+)-2-(6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）〇比啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[l，5-a]吼啡及 (-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪。坐-1-基）《»比咬-2-基]冬(4-三 氟甲基苯基)_5,6,7,8-四氫[1，2,4]三嗤并[l，5-a]0比。井之合成
將醋酸(1毫升)及20%氫氧化鈀-碳(4〇〇毫克）加入至在 實施例84及85中獲得的7-节基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基_1Η-咪唑-1 -基）吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基）_5,6,7,8_四氫 [1，2,4]三唑并[l，5-a]«比畊(411毫克）於甲醇(4〇毫升）中之溶 液，及在室溫下於氫環境中攪拌該混合物二天。在該反應 167 201035101 環境以氮置換後，將醋酸乙酯加入至該反應溶液。讓該混 合物過濾過塞里塑料及在減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層 析法純化(載體：克羅美托瑞斯ΤΜ NH，沖提溶劑：醋酸乙 酯）所產生的殘餘物，以獲得290毫克之標題化合物的外消 旋鹽。藉由凱若佩克™^分離(2公分χ25公分，動相：己烷： 乙醇=1 : 1，流速：15毫升/分鐘)所產生的標題化合物之外 消旋鹽(36毫克），以獲得具有滯留時間8.5分鐘(其產生自藉 由凱若佩克ΤΜΙΑ(批號IA00CE-FA020，己烷：乙醇=1 : 1， 1.0毫升/分鐘）的分析）與正旋光性之標題光學活性化合物 (10毫克，>99% ee)，及具有滯留時間16.0分鐘（其產生自相 同的分析）與負旋光性的標題光學活性化合物（11毫克， >99% ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 456[M++H]。 b-NMI^CDCls) δ(ρριη) : 2.30(s，3H)，3.36-3.49(m，2H)， 4.16(s，3H)，4.34-4.46(m，2H)，5.42(s，1H)，7.00(s，1H)， 7.58-7.66(m，5H)，7.78(d，J=7.6赫茲，1H)，7.83(s，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 456[M++H]。 i-NMRXCDCh) δ(ρριη) : 2.30(s，3H)，3.36-3.49(m，2H)， 4.16(s，3H)，4.34-4.46(m，2H)，5.42(s，1H)，7.00(t，J=1.2 赫茲，1H)，7.58-7.66(m，5H)，7.78(d，J=7.6赫茲，1H)， 168 201035101 7.83(d，J=l_6赫茲，iH)。 實施例118及119 (+)-2-(6-甲氧基_5-(4_甲基_1H_咪唑基户比啶_2_基]曱基 -8-(4-三氟甲基笨基)_5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-3]°比0片 及㈠-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-味唑-1-基)β比啶-2-基]-7-甲 基-8-(4-三氟甲基苯基)_5,6,7 8_四氫[12,4]三唑并[以并比 喷之合成
將37%的甲酸溶液(2毫升）加入至在實施例116及117中 ’ 獲得的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1Η-咪唑-1-基）吡啶-2- 基]_8_(4_二氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-a]11比 °井(54毫克)於蟻酸(2毫升）中之溶液，及在迴流下加熱攪拌 〇 該混合物3·5小時。在〇°c下，以飽和的碳酸氫鈉溶液中和 該反應溶液並以醋酸乙酯分配。在無水硫酸鎂上乾燥有機 層’然後在減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化（載 體：克羅美托瑞，沖提溶劑：醋酸庚烷酯：醋酸乙 S旨=1 : 1->0 : 1)所產生的殘餘物，以獲得24毫克之標題化 合物的外消旋鹽。藉由凱若佩克tm IA(2公分X25公分，動 相：己院：乙醇=6 : 4，流速：15毫升/分鐘）分離所產生的 標題化合物之外消旋鹽，以獲得具有滯留時間6.6分鐘(其產 生自藉由凱若佩克tm ία(批號IA00CE-FA020，己烷：乙醇 169 201035101 =1 : 1，1.0毫升/分鐘）之分析）與正旋光性的標題光學活性 化合物(6.5毫克，>99% ee)，及具有滯留時間15.2分鐘（其產 生自相同分析）與負旋光性的標題光學活性化合物（7.5毫 克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 470[M++H]。 W-NMRCCDCb) δ(ρριη) : 2.29(s，3H)，2.38(s，3H)， 3.03(ddd，J=4.4，9_6，12_8赫茲，1H)，3_34(ddd，J=2_8， 4.4, 12.4赫茲，1H)，4.14(s，3H)’ 4.41-4.54(m，2H)，4.59(s， 1H)，6.98(t，J=1.2，1H)，7.53(d，J=9.2赫茲，2H) ’ 7.55(d， J=8.0赫茲，1H)，7.65(d，J=8.4赫茲，2H)，7.70(d，J=8.0 赫茲，1H)，7.81(d，J=1.2赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 470[M++H]。 b-NMR^CDCh) δ(ρριη) : 2_29(s，3H)，2.38(s，3H)， 3.03(ddd，J=4.4，9·6，12·8赫茲，1H)，3.34(ddd，J=2.8， 4.4, 12.4赫茲，lH)，4.14(s，3H)，4.41-4.54(m，2H)’4.59(s， 1H)，6.98(t，J=1.2，1H)，7.53(d，J=9.2赫茲，2H)，7.55(d， J=8.0赫茲，1H)，7.65(d，J=8.4赫茲，2H)，7.70(d，J=8.0 赫茲，1H)，7.81(d，J=1.2赫兹，1H)。 實施例120及121 (+)-l-[2-(6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2- 170 201035101 土] 8_(4-二氟甲基苯基)_5,6_二氣都_[12,4]三唑并 。比啡_7_基]乙_及㈠小[2-[6-曱氧基_5_(4_曱基_1H_咪唑小 基）比唆-2-基]_8_(4_三氟甲基苯基>5,6_二氳观-叩川三 唾并U，5-a]吡畊_7_基]乙酮之合成
在〇 C下，將吡啶(31.3微升）及醋酸酐（14 5微升)加入至 在實施例116及117中獲得的2-[6-甲氧基_5_(4_甲基―丨沁咪 : 1基)°比啶基]_8_(4_三氟甲基笨基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4] ； —坐并[1’5-a]吡讲(35毫克)於二氯甲烷（1毫升）中之溶液，及 在至皱下攪拌該混合物15小時。將水加入至該反應溶液， 接著以氯仿萃取。在減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管 柱層析法純化(載體：克羅美托瑞斯TM NH;沖提溶劑：醋 Ο 酸乙®曰.曱醇=1:〇_>9:丨)所產生的殘餘物，以獲得標題 化合物的外消旋鹽。藉由凱若佩克TM IB分離(2公分χ25公 分’動相：己烷：乙醇=65 : 35，流速：15毫升/分鐘)所產 生的彳示化合物之外消旋鹽，以獲得具有滞留時間6.95分 鐘（其產生自藉由凱若佩克τμ ιΒ(批號IBO〇cd_fd〇25 ,己 烷：乙醇=8 : 2，1.0毫升/分鐘）分之析）與正旋光性的標題 光學活性化合物(6.3毫克’ >99%ee)，及具有滯留時間8·25 分鐘（其產生自相同分析）與負旋光性的標題光學活性化合 物(7.4毫克，>99% ee)。 171 201035101 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 498[M++H]。 •H-NMRCCDsOD) δ(ρρηι) ： 2.25(s > 3H) > 2.33(s > 3H) ^ 3.74- 3.81(m，1H)，4.13(s，3H)，4.37-4.51(m，3H)，7.16(s， 1H) ’ 7.22(s，1H)，7.60(d，J=8.0赫茲，2H)，7.71(d，J=8.4 赫茲，2H) ’ 7.85(d，J=8.0赫茲，1H)，7_89(d，J=8_0赫茲， 1H)，7.98(d，J=1.6赫兹，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 498[M++H]。 W-NMR^CDsOD) δ(ρρηι) : 2.25(s，3H)，2.33(s，3H)， 3.74- 3.81(m，1H)，4.13(s，3H)，4.37-4.51(m，3H)，7.16(s， 1H) ’ 7.22(s ’ 1H)，7.60(d，J=8.0赫茲，2H)，7.71(d，J=8.4 赫茲 ’ 2H)，7.85(d，J=8.0赫茲，1H) ’ 7.89(d，J=8.0赫茲， 1H) ’ 7.98(d，J=1.6赫茲，1H)。 實施例122及123 (+)-[2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(4-二乱甲基苯基)·5,6_二氫_8H-[1，2,4]二唾并[i，5-a]0比0井-7-基] 本基甲嗣及(-)-[2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1Η-σ米〇坐-1-基）〇比η定 -2-基]-8-(4-三氟曱基苯基）-5,6-二氫-8Η-[1,2,4]三唑并 [1，5<°比4-7-基]苯基曱酮之合成 172 201035101
根據實施例120及121之方法，從在實施例116及117中 獲得的2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-味°坐-1-基）π比〇定-2_ 基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吼 〇 畊獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱若佩克™ IA分離(2 公分x25公分，動相：乙醇，流速：15毫升/分鐘）所產生的 標題化合物之外消旋鹽，以獲得具有滯留時間7.5分鐘（其產 ' 生自藉由凱若佩克TM IA(批號IA00CE-FA020，乙醇，1.0毫 - 升/分鐘）之分析）與負旋光性的標題光學活性化合物（6.5毫 克，>99% ee)，及具有滞留時間14.4分鐘（其產生自相同分 析）與正旋光性的標題光學活性化合物（10.9毫克，>99% 〇 ee)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 560[M++H]。 b-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 2.31(s，3H)，3.53-3.65(m，2H)， 4.17(s，3H) ’ 4.40-4.42(m，2H)，7.03(s，1H)，7.46-7.23(m， 6H)，7_64-7.68(m，5H)，7.85-7,86(m，2H)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 173 201035101 ESI-MS : m/z 560[M++H]。 'H-NMR(CDC13) 6(ppm) ： 2.31(s > 3H) > 3.53-3.65(m - 2H) > 4.17(s，3H)，4.40-4.42(m，2H)，7.03(s，1H)，7.46-7.23(m， 6H)，7.64-7.68(m，5H)，7.85-7.86(m，2H)。 實施例124及125 (+)-7-曱磺醯基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吼啶 -2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a] °比讲及(-)-7-甲磺醯基-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基) «比啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [1，5-3]°比畊之合成
根據實施例120及121之方法，從在實施例116及117中 獲得的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(4-三氟曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1，5-&]。比 讲獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱若佩克TM IB分離(2 公分X25公分，動相：己烷：乙醇=65 : 35，流速：15毫升/ 分鐘)所產生的標題化合物之外消旋鹽，以獲得具有滯留時 間7_95分鐘（其產生自藉由凱若佩克™ IB(批號 IB00CD-FD025，己烷：乙醇=8 : 2，1.0毫升/分鐘）之分析） 與正旋光性的標題光學活性化合物（16毫克，>99% ee)，及 具有滯留時間8.99分鐘（其產生自相同分析）與負旋光性的 174 201035101 標題光學活性化合物（14.8毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 534[M++H]。 h-NMRXCDCh) δ(ρριη) : 2.31(s，3H)，2.91(s，3H)， 3.59(ddd，J=5.2，11.2，14.8赫茲，1H)，4.17(s，3H)， 4.25- 4.30(m，1H)，4.45-4.52(m，2H)，6.52(s，1H)，7.03(t， J=l_2赫茲，1H)，7.56(d，J=8.4赫茲，2H)，7.65(d，J=8.0 赫茲，1H)，7.67(d，J=8.4赫茲，2H)，7_85(d，J=8.0赫茲， 1H)，7.87(d，J=1.2赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 534[M++H]。 b-NMR^CDCb) δ(ρριη) : 2.31(s，3H)，2.91(s，3H)， 3.59(ddd，J=5.2，11.2，14.8赫茲，1H)，4.17(s，3H)， 4.25- 4.30(m，1H)，4.45-4.52(m，2H)，6.52(s，1H)，7.03(t， J=1.2赫茲，1H)，7_56(d，J=8.4赫茲，2H)，7.65(d，J=8.0 赫茲，1H)，7.67(d，J=8_4赫茲，2H)，7.85(d，J=8.0赫茲， 1H)，7.87(d，J=l_2赫茲，1H)。 實施例126及127 (+)-7-苯磺醯基-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)。比啶 -2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a] °比畊及(-)-7-苯磺醯基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) «比啶-2-基]-8-(4-三氟曱基苯基）-5,6,7,8-四氳[1，2,4]三唑并 175 201035101 [l，5-a] 口比口丼之合成
根據實施例120及121之方法，從在實施例116及117中 獲得的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1，5-小比 畊獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱若佩克™ IA分離(2 公分X25公分，動相：己烷：乙醇=6 : 4，流速：15毫升/分 鐘)所產生的標題化合物之外消旋鹽，以獲得具有滯留時間 9.5分鐘（其產生自藉由凱若佩克ΤΜ ΙΑ(批號 IA00CE-FA020，己烷：乙醇=1 : 1，1.0毫升/分鐘）之分析） 的標題光學活性化合物（11.4毫克，>99% ee)，及具有滯留 時間12.9分鐘（其產生自相同分析）的標題光學活性化合物 (16.6毫克，>99% ee)。 在分析條件下具有滯留時間9.5分鐘的標題光學活性 化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 596[M++H]。 'H-NMRCCDCIJ δ(ρριη) : 2.31(s，3H)，3.52(ddd，J=4.4， 12.0, 15.2赫茲，lH)，3.98(dt，J=5.2, 12.8赫茲，1H)，4.15(s， 3H)，4.21(dd，J=4.0，131.2赫茲，1H)，4.30(dd，J=5.2， 15.2赫茲，1H)，6.62(s，1H)，7.02(t，J=1.2赫茲，1H)， 7.45-7.49(m，4H)，7.57-7.62(m，3H)，7.64(d，J=8.0赫茲， 176 201035101 1H)，7.82-7_86(m，4H)。 在分析條件下具有滯留時間12.9分鐘的標題光學活性 化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 596[M++H]。 H-NMR(CDC13) δ(ρρηι) : 2.31(s，3H)，3.52(ddd ’ J=4.4， 12.0’ 15.2赫茲 ’ lH)，3.98(dt，J=5.2, 12.8赫茲，lH)，4.15(s， 3H) ’ 4.21(dd，J=4.0，131.2赫茲，1H)，4.30(dd，J=5.2， 15.2赫茲，1H)，6.62(s，1H)，7.02(t，J=1.2赫茲，1H)， 7.45-7.49(m ’ 4H) ’ 7.57-7.62(m，3H) ’ 7.64(d，J=8.0赫茲， 1H)，7.82-7.86(m，4H)。 實施例 128，129，130，131，132及 133 (+)-(6,8-同向）-6-氟-2-[6-甲氧基-5-(4_甲基咪唑-ΐ·基）吡咬 -2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)_5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[i,5_a] °比啶及(-)-(6,8-同向）-6-氟-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑+基） 0比啶-2-基]-8-〇三氟甲基苯基)_5,6 7,8_四氫[nq三唑并 [l,5-a]°比咬及(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪。坐小基）0比咬_2_ 基]-8-(2-三氟甲基苯基)-7,8_二氫[1，2 4]三唑并[1，5_小比咬 及(-)-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基咪唑_ι_基）吡啶·2_基]_8_(2_二 氟甲基本基)-7,8-一氫[1，2,4]三唾并[i,5-a]。比咬及(+)_2_[6_ 甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）〇比啶_2_基]_8_(2_三氟甲基笨 基）-5,8-二氫[1,2,4]三唑并[i，5-a]吡啶及㈠-2·[6_曱氧基 -5-(4-甲基t坐-1-基)t定-2_基]_8_(2_三氟曱基苯基)_5,8_二 氫[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶之合成 177 201035101
將在實施例26中獲得的2-[6_甲氧基_5_(4_甲基咪唑 基）°比咬-2-基]-8-(2-二氟曱基笨基)_5,6,7,8_四氫[ι，2,4]三。坐 并[l，5-a]。比啶-6-醇（100毫克)溶解於二氣曱烷（丨毫升）中，及 在室溫下加入三氟化[雙（2-曱氧基乙基）胺基]硫（78 5微 升）。在攪拌24小時後，以飽和的碳酸氫鈉溶液及醋酸乙酯 分配该反應溶液。以鹽水清洗有機層，在硫酸鎂上乾燥， 然後在減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化(動相：醋 酸乙酿/庚烧=0至100%)，獲得經1化的化合物與二種烯烴 化合物之混合物(48.7毫克）。藉由凱若佩克TM AD_H分離(2 公分X25公分，動相：乙醇：己烷=3 : 7，流速：15毫升/分 鐘)該混合物，以獲得具有滯留時間118分鐘與正旋光性的 7,8-二氫化合物（1_6毫克）及具有滞留時間^丨分鐘與負旋 光性的7,8_二氫化合物(1.7毫克），及具有滞留時間23 〇分二 與正旋光性之經以匕的化合物(2·7毫克）及具有滞留U 178 201035101 26.3分鐘與負旋光性之經氟化的化合物(3.9毫克）。此時，該 5,8-二氫化合物經回收如為具有滯留時間15.5分鐘的外消 旋鹽。藉由凱若佩克頂1八分離(2公分x25公分，動相：乙醇： 己烷=4 : 6，流速：13毫升/分鐘)該外消旋鹽，以獲得具有 滯留時間13.4分鐘與正旋光性的5,8-二氫化合物（3.3毫克) 及具有滯留時間16.1分鐘與負旋光性的5,8 -二氫化合物(2.3 毫克）。 從該經氟化的化合物獲得、具有滯留時間23.0分鐘的 標題光學活性化合物之性質值如下。 i-NMRCCDCl〗）δ(ρριη) : 2.29(s，3H)，2.52(ddd，J=14.8， 14.8，7.4赫茲，1H)，2.64-2.80(m，1H)，4.15(s，3H)， 4.59- 4.75(m，2H)，4.91(dd，J=7.0，7.0赫茲，1H)，5.25-5.43 (m，1H)，6.98-7.00(m，1H)，7.03(d，J=6.6赫茲，1H)， 7.37- 7.42(m，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.57(d，J=7.8赫茲， 1H)，7.73(d，J=6_6赫茲，1H)，7.75(d，J=7.8赫茲，1H)， 7-83(d，J=1.2赫茲，1H)。 從該經氟化的化合物獲得、具有滯留時間26.3分鐘的 標題光學活性化合物之性質值如下。 h-NMi^CDCb) δ(ρρπι) : 2.29(s，3H)，2.52(ddd，J=14.8， 14.8，7.4赫茲，1H)，2_64-2.80(m，1H)，4.15(s，3H)， 4.59- 4.75(m，2H)，4.91(dd，J=7.0，7.0赫茲，1H)，5.25-5.43 (m，1H)，6.98-7.00(m，1H)，7_03(d，J=6.6赫茲，1H)， 7.37- 7.42(m，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.57(d，J=7.8赫茲， 1H)，7_73(d，J=6.6赫茲，1H)，7_75(d，J=7.8赫茲，1H)， 179 201035101 7.83(d，J=1.2赫茲，1H)。 從該7,8-二氫化合物獲得、具有滯留時間11.8分鐘的標 題光學活性化合物之性質值如下。 'H-NMRCCDCls) 5(ppm) ： 2.29(s > 3H) ^ 2.59-2.69(m > 1H) > 2.95- 3.05(m，1H)，4.16(s，3H)，4.95(dd，J=9.0，9.0赫茲， 1H)，5_72(ddd，J=7.8，3.9，3·9赫茲，1H)，6.90-7.05(m， 1H)，7.26-7.35(m，2H)，7.40-7.45(m，1H)，7.49-7.56(m， 1H)，7_58(d，J=8_2赫茲，1H)，7_74(d，J=6.6赫茲，1H)， 7.78(d，J=8.2赫茲，1H)，7.83(d，J=1.2赫茲，1H)。 從該7,8-二氫化合物獲得、具有滯留時間14.1分鐘的標 題光學活性化合物之性質值如下。 h-NMRCCDCb) δ(ρριη) : 2.29(s，3H)，2.59-2_69(m，1H)， 2.95- 3.05(m，1H)，4.16(s，3H)，4.95(dd，J=9.0，9.0赫茲， 1H)，5_72(ddd，J=7.8，3_9，3.9赫茲，1H)，6.90-7.05(m， 1H)，7.26-7.35(m，2H)，7.40-7.45(m，1H)，7.49-7.56(m， 1H)，7.58(d，J=8，2赫茲，1H)，7.74(d，J=6.6赫茲，1H)， 7.78(d，J=8.2赫茲，1H)，7.83(d，J=1.2赫茲，1H)。 從該5,8-二氫化合物獲得、具有滯留時間13.4分鐘的標 題光學活性化合物之性質值如下。 iH-NMRXCDCh) δ(ρρηι): 2.29(s，3H) ’ 4.16(s，3H)，5.00(dd ’ •1=17_5,6.6赫茲，1印，5.10((1£1，】=17.5,4.7赫茲，111)， 5.35-5.41(m，1H)，6.06(s，2H)，6.91(d，J=7.4赫茲，1H)， 6.97-7.05(m，1H)，7.34-7.46(m，2H)，7.57(d，J=7.8赫茲， 1H)，7.73(d，J=7.4赫茲，1H)，7.78(d，J=7.8赫茲，1H)， 180 201035101 7.83(d，J=1.2赫茲，1Η)。 從該5,8-二氫化合物獲得、具有滯留時間161分鐘的標 題光學活性化合物之性質值如下。 Ο h-NMR^CDClO δ(ρρηι): 2.29(s，3H)，4.16(s，3H)，5_00(dd， >17.5,6.6赫茲’111)，5.10((1(!，1=17.5,4.7赫茲，111)， 5.35-5.41(m ’ 1H) ’ 6.06(s，2H)，6.91(d，J=7.4赫茲，1H)， 6.97-7.05(m，1H)，7.34-7.46(m，2H)，7.57(d，J=7.8赫茲， 1H)，7.73(d ’ J=7.4赫兹，1H) ’ 7_78(d，J=7.8赫兹，1H)， 7.83(d，J=l_2赫茲，1H)。 實施例134及135 (+)-6,6-二氣-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-l-基）〇比啶_2_ 基]-8-(2-三氟曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-a]口比 π定及㈠-6,6-二氟-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基。米。坐-1-基）。比咬_2_ 基]-8-〇三氟甲基苯基)_5,6,7,8·四氫[I,2,4]三唑并[15_a]吡 啶之合成
2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟曱基 苯基)-7,8_二氫-[ι，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-酮之合成 將在實施例26中獲得的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基味唾_! _ 基)°比啶_2-基]_8_(2_三氟曱基笨基)_5,6,7,8_四氫[^4]三唑 并[l，5-a]吡啶_6_醇（125毫克)溶解於二氣甲烷(3毫升）中，及 181 201035101 在室溫下加入戴思-馬丁（Dess-Martin)試劑（226毫克）。在搜 拌30分鐘後，以飽和的;ε炭酸氫鈉溶液及醋酸乙醋分配該反 應溶液。以鹽水清洗有機層，在硫酸鎂上乾燥，然後在減 壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化（動相：醋酸乙酿/ 庚烷=0至100%->甲醇/醋酸乙醋=10〇/〇)所產生的粗產物，以 獲得標題化合物(2825毫克）。 ESI-MS : m/z 469[Μ++Η]。 (+)-6,6-二氟_2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑小基）吡啶冬 基]-8-(2_三氟曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[丨，2,4]三唑并[15_a]吡 Ο 啶及（-)-6,6-二氟-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑_ι_基）吡啶_2_ 基]-8-(2-三氟甲基苯基”{，”，氫⑴之⑷三唑并^^吡 咬之合成 ： 根據貫施例128，129，130，131，132及133之方法， - 從2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶_2基]_8_(2_三氟甲 基苯基)·7,8-二氫[1，2,4]三唑并[i，5_a]e比啶_6酮（2〇 6毫克） 獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱若佩克TM IA分離(2公 g 分χ25公分，動相.乙醇：己烷=3 : 7，流速：15毫升/分鐘） 所產生的外消旋鹽(2.5毫克），以獲得具有滯留時間22 5分鐘 與正旋光性的標題化合物（1_4毫克）及具有滯留時間28 5分 鐘與負旋光性的標題化合物(0.7毫克）。具有滯留時間22.5 分鐘的標題光學活性化合物之性質值如下。 H-NMR(CDC13) δ(ρριη) : 2.19-2.38(m，1Η)，2.30(s，3Η)， 2.54-2.68(m ’ 1H) ’ 2.74-2.85(m ’ 2H)，4.15(s，3H)，4_81(dd， J=7.8，6.6赫兹，1H)，6.99-7.06(m，1H)，7 25(d，J=7 8赫 182 201035101 茲，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.57(d， J=8.2赫茲，1H)，7.77(d，J=7.8赫茲，1H)，7.79(d，J=8.2 赫茲，1H)，7.84(d，J=1.2赫茲，1H)。 具有滯留時間28_5分鐘的標題光學活性化合物之性質 值如下。 〇 iH-NMR^CDCb) δ(ρρηι) : 2.19-2.38(m，1H)，2.30(s，3H)， 2.54-2.68(m，1H)，2.74-2.85(m，2H)，4.15(s，3H)，4.81(dd， J=7.8 ’ 6.6赫茲，1H) ’ 6.99-7.06(m，1H)，7.25(d，J=7.8赫 茲，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.49-7_55(m，1H)，7.57(d， J=8.2赫茲，1H)，7.77(d，J=7.8赫茲，1H)，7.79(d，J=8.2 赫茲，1H)，7.84(d ’ J=1.2赫茲，1H)。 實施例136及137 (+)-5,5-二既-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基n米〇坐-ΐ·基）n比咬_2· 基]-8-(2-二氣甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[i，5-a]n比 0定及㈠-5,5-二氟-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪〇坐_ι_基）0比咬_2_ 基]-8-(2-三氟曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[i，5-a]吼 啶之合成
F
F 根據實施例134及135之方法，從在實施例72中獲得的 2-[6-甲氧基_5·(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三I甲基 苯基)-7,8-一氫-6&[1，2,4]三°坐并[l，5-a]n比咬-5-嗣（1〇〇毫克) 183 201035101 獲得標題化合物的外消旋鹽（15毫克）。藉由凱若佩克TM IB 分離(2公分x25公分，動相：乙醇：己烷=2 : 8，流速：15 毫升/分鐘)所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間24.6分 鐘與正旋光性的標題化合物（1.4毫克）及具有滯留時間28.5 分鐘與負旋光性的標題化合物（1.6毫克）。 該具有滯留時間2 4 · 6分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 h-NMR^CDClO δ(ρρηι) : 2.22-2.28(m，1H)，2.30(s，3H)， 2.52- 2.67(m，2H)，2.74-2_85(m，1H)，4.15(s，3H)，4.23(dd， 】=11.7，11.7赫茲，1印，4.82((1(1，】=7.8,6.6赫茲，1印， 6.95- 7.01(m，1H)，7.05(d，J=7.8赫茲，1H)，7.43-7.48(m， 1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.58(d，J=7.8赫茲，1H)，7_77(d， J=7.8赫茲，1H)，7_79(d，J=7_8赫茲，1H)，7.84(d，J=1.2 赫茲，1H)。 該具有滯留時間2 8.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 'H-NMRCCDCb) δ(ρριη) : 2.22-2.28(m，1H)，2.30(s，3H)， 2.52- 2.67(m，2H) ’ 2.74-2.85(m，1H)，4.15(s ’ 3H)，4.23(dd， J=ll_7，11.7赫茲，1H)，4.82(dd，J=7.8，6_6赫茲，1H)， 6.95- 7.01(m，1H)，7.05(d，J=7.8赫茲，1H)，7.43-7.48(m， 1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.58(d，J=7.8赫茲，1H)，7.77(d， J=7.8赫茲，1H) ’ 7.79(d ’ J=7.8赫茲，1H)，7.84((1，J=l.2 赫茲，1H)。 實施例 138，139，140及 141 184 201035101 (+)-(7,8-同向）-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）吡啶_2_ 基]-8-氟-7-(4-三氟曱基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [l，5-a]»比啶及（-)-(7,8-同向）-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基)D比π定-2-基]-8 -氣- 7-(4-二氣甲基苯基)-5,6,7,8-四氮[1，2,4] 三唑并[1,5_a]吡啶及(+)-(7,8-反向）-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基 0米0坐-1-基）0比0定-2-基]-8 -氟-7-(4-二敗曱基苯基)-5,6,7,8-四 氫[1，2,4]三唑并[1，5-a]吼啶及（-)-(7,8-反向）-2-[6-曱氧基 -5-(4-甲基咪嗤-1-基）π比咬-2-基]-8-氟-7-(4-三氟甲基苯 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l,5-a]°比咬之合成
在〇°C下’將在實施例94及95中獲得的2_[6-甲氧基 -5-(4-甲基咪唑·丨_基）比啶_2_基]·7_(2_三氟甲基苯 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶(50毫克)於四氫咬 喃（1毫升）中之溶液，加入至從正丁基鋰(93丨微升)及二異丙 基胺(3 5微升）製備的二異丙基胺鍾於四氫α夫η南（1毫升）中之 溶液。在相同溫度下攪拌30分鐘後，加入沁氟七，_氣甲基 185 201035101 三伸乙基二胺雙（四氟硼酸鹽）(90.2毫克）。在〇t下授拌50 分鐘後，將反應溫度提馬至室溫。在另外5 0分鐘後，以水 及醋酸乙酯分配該反應溶液。以鹽水清洗有機層，然後在 硫酸鎂上乾燥。將藉由在減壓下移除所獲得的油溶解於二 氯甲烷（1_1毫升）中’接著加入三氟化[雙(2-曱氧基乙基)胺 基]硫(40.6微升）。該副產物氫氧化物被轉換成經氟化的化 合物。 藉由凱若佩克™ AD-H分離(2公分><25公分，動相：乙 醇：己烧=2 : 8，流速：15毫升/分鐘）已藉由石夕凝膠管柱層 析法純化（動相：醋酸乙酯/庚烷=〇至100%)的外消旋同向化 合物（10.6毫克），以獲得具有滯留時間33 0分鐘與負旋光性 之標題光學活性化合物（1 · 1毫克）及具有滯留時間4 6 〇分鐘 與正旋光性的標題光學活性化合物（〇·6毫克）。另—方面， 藉由凱若佩克™ΙΑ分離(2公分Χ25公分，動相：乙醇··己烷 -2 · 8，流速：15毫升/分鐘）外消旋反式化合物(7.1毫克）， 以獲得具有滯留時間42 5分鐘與正旋光性的標題光學活性 化合物(0.68毫克)及具有滯留時間61.〇分鐘與負旋光性的標 題光學活性化合物(〇_44毫克）。從該同向化合物獲得、具有 滯留時間3 3 · 0分鐘的標題光學活性化合物之性質值如下。 H-NMR(CDC13) δ(ρρηι) : 2.20-2.30(m，1Η)，2.31(s，3Η) ’ 2.95-3.05(m ’ 1H)，3.65-3.80(m，1H)，4.19(s，3H)，4.3(m 4〇 (m ’ 1H)，4.65-4.72(m，1H)，5,75(dd，J=49.2，5 5赫茲， 1H) ’ 6.92-6.94(m，1H)，7.46-7.51(m，lH)，7·61_7 71加， 2H) ’ 7.66(d，J=7.8赫兹 ’ 1H)，7.76(d，J=7 8赫茲，出）， 186 201035101 7.84-7.87(m，1H)，7.87(d，J=7.8赫茲，1H)。 從該同向化合物獲得、具有滯留時間46.0分鐘的標題 光學活性化合物之性質值如下。 iH-NMRCCDClJ δ(ρρηι) : 2.20-2.30(m，1H)，2.31(s，3H)， 2.95-3.05(m，1H)，3.65-3.80(m，1H)，4.19(s，3H)， 4-30-4.40(m，1H)，4.65-4.72(m，1H)，5.75(dd，J=49.2， 5.5赫茲，1H)，6.92-6.94(m，1H)，7.46-7.51(m，1H)， 7.61-7.71(m，2H)，7.66(d，J=7.8赫茲，1H) ’ 7.76(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.84-7_87(m，1H)，7.87(d，J=7.8赫茲，1H)。 從該反向化合物獲得、具有滯留時間42.5分鐘的標題 光學活性化合物之性質值如下。 iH-NMRXCDCl〗）δ(ρρηι) : 2.25-2.40(m，1H)，2.31(s，3H)， 2.49- 2.59(m，1Η)，3.96-4.08(m，1H)，4.19(s，3H)，4.30-4.45 (m，2H)，5.95(dd，J=50.0，7.0赫茲，1H)，7.03-7.05(m， 1H)，7.20-7_23(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.56-7.61(m， 1H)，7.66(d，J=7.8赫茲，1H)，7.78(d，J=7.8赫茲，1H)， 7.86-7.88(m，1H)，7.92(d，J=7.8赫茲，1H)。 從該反向化合物獲得、具有滯留時間61.0分鐘的標題 光學活性化合物之性質值如下。 ^-NMRCCDC^) 5(ppm) ： 2.25-2.40(m > 1H) > 2.3l(s > 3H) > 2.49- 2.59(m，1H)，3.96-4.08(m，1H)，4.19(s，3H)，4.30-4.45 (m，2H)，5.95(dd，J=50.0，7.0赫茲，1H)，7.03-7_05(m， 1H)，7.20-7.23(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.56-7.61(m， 1H)，7.66(d，J=7.8赫茲，1H)，7.78(d，J=7.8赫茲，1H)， 187 201035101 7.86-7.88(m，1H)，7.92(d，J=7.8赫茲，1H)。 實施例142及143 (+)_2_[6-甲氧基_5·(4_甲基味嗤小基）n比咬_2_基]_8_(4_甲氣 基-3-嘧啶-2-基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5_&]吡11定 及（-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基味。生-1-基比。定_2-基]各⑷甲 氧基-3-嘧啶-2-基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并比 啶之合成
將在實施例68及69中獲得的2-[6-甲氧基·5-(4-甲基u米 唾-1 -基）吡啶_2-基]·8_(3_溴_4_甲氧基苯基)_5,6,7,8_四氣 [1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（61毫克）溶解於Ν-甲基吡咯啶_ (1.5毫升）中。加入醋酸鈀(5.52毫克）、1，3-雙（二苯基膦基) 丙烷(20.3毫克）、2-三丁基錫烷基嘧啶(45.4毫克）及氧化亞 銅（26.4毫克）’及在120°C下開始該反應。在19小時後，以 醋酸乙酯及水分配該反應溶液。以氨水溶液（兩次)及鹽水清 洗有機層。在減壓下濃縮’獲得一油。藉由矽凝膠管柱層 析法純化(動相：醋酸乙酯/庚烷=〇至1〇〇%->甲醇/醋酸乙西旨 = 10%)該油，以獲得標題化合物的外消旋鹽（33毫克）。藉由 凱若佩克以1八分離(2公分x25公分，動相：乙醇：己烷=8 : 2，流速：10毫升/分鐘)所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯 留時間38分鐘與正旋光性的標題化合物（8.2毫克）及具有滯 留時間57.6分鐘與負旋光性的標題化合物(7.8毫克）。 188 201035101 該具有滯留時間38分鐘的標題光學活性化合物之性質 值如下。 lH-NMR(CDC13) 3(ppm) : 2.02-2.28(m，3Η)，2.30(s，3Η)， 2.34- 2.43(m ’ 1H)，3.87(s ’ 3H)，4.16(s，3H)，4.34-4.46(m， 3H) ’ 6.96-7_13(m，2H)，7.16-7.25(m，2H)，7.55(d，J=2.3 赫茲 ’ 1H)，7.58(d，J=7.8赫茲，1H)，7.80(d，J=7.8赫茲， 1H)，7.82(d，J=2_3赫兹，1H)，8.84(d，J=5.0赫兹，2H)。
该具有滯留時間57·6分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 'H-NMR(CDC13) 5(ppm) ： 2.02-2.28(m > 3H) > 2.30(s > 3H) > 2.34- 2.43(m，1H)，3.87(s，3H)，4.16(s ’ 3H) ’ 4.34-4.46(m， 3H)，6.96-7.13(m，2H)，7.16-7.25(m，2H)，7.55(d，J=2.3 赫茲，1H)，7.58(d，J=7_8赫茲，1H)，7.80(d，J=7.8赫兹， 1H) ’ 7.82(d，J=2.3赫茲，1H)，8.84(d，J=5_0赫茲，2H)。 實施例144及145 Ο (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基σ米唑-1-基）°比啶-2-基]-8-(4-甲氧 基-3-建讲-3-基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[l，5-a]°比咬 及（·)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8_(4_甲 氧基-3-噠畊-3-基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，54]11比 啶之合成
根據實施例M2及M3之方法，從在實施例68及69中獲 189 201035101 得的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吼啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-小比啶獲得標 題化合物的外消旋鹽(37.7毫克）。藉由凱若佩克™ IA分離(2 公分X25公分，動相：乙醇：己烷=9 : 1，流速：10毫升/分 鐘）所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間20.5分鐘與正 旋光性的標題化合物（7.4毫克）及具有滯留時間6 5.5分鐘與 負旋光性的標題化合物(9.9毫克）。 該具有滯留時間2 0.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 b-NMRCCDCIs) δ(ρρηι) : 2.04-2.28(m，3H)，2.30(s，3H)， 2.37- 2_45(m，1H)，3.85(s，3H)，4_16(s，3H)，4.37-4.45(m， 3H)，6.88-6.93(m，2H)，7.17-7.24(m，2H)，7.59(d，J=8.2 赫茲，1H)，7.62(dd，J=5.2，2.2赫茲，1H)，7.78(d，J=8.2 赫茲，1H)，7.82(d，J=1.2赫茲，1H)，9.17(dd，J=5.2，1.2 赫茲，1H)，9_37(dd，J=1.3，1.2赫茲，1H)。 該具有滯留時間6 5 · 5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 h-NMR^CDCls) δ(ρριη) : 2.04-2.28(m，3H)，2.30(s，3H)， 2.37- 2_45(m，1H)，3.85(s，3H)，4.16(s，3H)，4.37-4.45(m， 3H)，6.88-6.93(m，2H)，7.17-7.24(m，2H)，7.59(d，J=8.2 赫茲，1H)，7.62(dd，J=5.2，2_2赫茲，1H)，7_78(d，J=8.2 赫茲，1H)，7.82(d，J=1.2赫茲，1H)，9.17(dd，J=5.2，1.2 赫茲，1H)，9_37(dd，J=1.3，1.2赫茲，1H)。 實施例146及147 190 201035101 (+)-2·[6_曱氧基-5_(4-曱基。米嗤-1-基）》比咬_2_基]_8_(4_氣_3_ 嘧啶-2-基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1，5_a]吡σ定及 (-)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪。坐-1-基）<»比。定_2_基]_8_(4-氟_3_ 11 密啶-2-基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[i，5-a]吡啶之合成
根據實施例142及143之方法，從在實施例8〇及81中獲 得的2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪峻-1-基)〇比咬_2_基]_8_(3_溴_4· 氟苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶(70毫克)獲得 標題化合物的外消旋鹽(32毫克）。藉由飢若佩克tm IA分離 (2公分χ25公分，動相：乙醇：己烷=75 : 25，流速：1〇毫 升/分鐘)所產生的外消旋鹽，以獲得具有滞留時間分鐘與正 旋光性的標題化合物(3.8毫克）及具有滯留時間34 5分鐘與 負旋光性的標題化合物(3毫克）。該具有滯留時間25分鐘的 標題光學活性化合物之性質值如下。 i-NMR^CDCb) δ(ρρηι) : 2.10-2.18(m ’ 2H)，2.20-2.25(m， 1H)，2.30(s，3H) ’ 2.37-2.48(m ’ 1H)，4.16(s，3H)，4.42(dd， J-ll_7，6.2赫茲，2H)，4.48(dd，J=6.6，6·6赫茲，1H)， 6.91-6.98(m ’ 1H) ’ 7.15-7.26(m ’ 3H) ’ 7.58(d，J=7.8赫茲， 1H)，7.78(d，J=7.8赫茲，1H)，7.82(d，J=1.2赫茲，1H)， 7.91(dd，J=7.0 ’ 1.2赫茲，1H)，8.85(d，J=5.1 赫茲，2H)。 該具有滯留時間3 4 5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 191 201035101 (H-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 2.10-2.18(m，2H)，2.20-2.25(m， 1H) ’ 2.30(s，3H)，2.37-2.48(m，1H)，4.16(s，3H)，4.42(dd， J=11.7，6.2赫茲，2H)，4.48(dd，J=6.6，6.6赫茲，1H)， 6.91-6.98(m，1H)，7.15-7.26(m，3H)，7.58(d，J=7.8赫茲， 1H)，7.78(d，J=7.8赫茲，1H)，7.82(d，J=1.2赫茲，1H)， 7.91(dd，J=7.0，1.2赫茲，1H)，8_85(d，J=5.1 赫茲，2H)。 實施例148及149 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）°比啶-2-基]-8-(3-口比讲-2-基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[l,5-c][l,4]哼畊 及(-)-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-P米 α坐-1-基）0比α定-2-基]-8-(3_ 。比畊-2-基苯基)-5,6-二氫-8Η-[1，2,4]三唑并[l,5-c][l,4]噚口井 之合成
根據實施例142及143之方法，從在實施例64及65中所 獲得的8-(3-溴苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 口比啶-2-基]-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[l,5-c][l,4]哼畊（40 毫克)獲得標題化合物之外消旋鹽。藉由凱若西爾TM IB分離 (2公分x25公分，動相：己烷：乙醇=1 : 1，流速：15毫升/ 分鐘)所產生的標題化合物之外消旋鹽，以獲得具有滯留時 間14.16分鐘（其產生自藉由凱若佩克TM IB(批號 IB00CD-FD026，己烷：乙醇=7 : 3，1.0毫升/分鐘）之分析） 與正旋光性的標題光學活性化合物（1.6毫克，>99% ee)，及 192 201035101 具有滯留時間18.25分鐘（其產生自相同分析）與負旋光性的 標題光學活性化合物(3.5毫克，>99% ee)。 δ亥具有正5疋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 h-NMRCCDCl;) δ(ρριη) : 2_30(s，3Η)，4.17(s ’ 3Η)， 4-18-4.25(m，1H) ’ 4.38(dt，J=4.4，12.0 赫茲，1H)， 4.41-4.56(m，2H)，6.11(s，1H)，7.00(d，J=2.4赫茲，1H)， 7.56-7.63(m ’ 3H)，7.81-7.84(m，2H)，8.05(dt，J=1.6，7.6 赫茲，1H)，8.19(t ’ J=2.0赫茲，1H)，8.53(d，J=2.4赫茲， 1H)，8_64(dd，J=1.6，3.6赫茲，1H)，9.04(d，J=l,2赫茲， 1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 'H-NMRCCDCls) 5(ppm) ： 2.30(s > 3H) > 4.17(s > 3H) » 4.18-4.25(m，lH)，4.38(dt，J=4.4, 12.0赫茲，1H)，4.41-4.56 (m’2H)，6.11(s’ lH)，7.00(d，J=2.4赫茲，lH)，7.56-7.63(m， 3H)，7.81-7.84(m，2H)，8.05(dt，J=1.6，7.6赫茲，1H)， 8.19(t，J=2.0赫茲，1H)，8.53(d，J=2_4赫茲，1H)，8.64(dd， J=1.6，3.6赫茲，1H)，9.04(d，J=1.2赫茲，1H)。 實施例150及151 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吼啶-2-基]-8-(4-曱氧 基-3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 并[l，5-a]吡啶及（-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶 -2-基]-8-(4-曱氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯基)-5,6,7,8- 193 201035101 四氫[1，2,4]三唾并u，5_a]a比啶之合成
將在κ施例68及69中獲得的2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪 唑-1-基）吡啶_2_基]_8(3_溴_4_曱氧基苯基）_5,6,78四氫 [1’2,4]二唑并[15^]吡啶（1〇〇毫克）溶解於甲苯(3毫升）及甲 醇（6〇0彳政升）中。加入2 Μ碳酸鈉溶液（ιοί微升）、1-甲基 (’ ’，四甲基 _1，3,2-二雜氧戊删燒（di〇xaborolan)-2_ 基比唾(63毫克)及四三苯基膦鈀(23.4毫克），及在微波 照射下’於120 C下攪拌該混合物三小時。以醋酸乙酯及水 分配該反應溶液。然後，以水及鹽水清洗有機層並在硫酸 鎂上乾燥。在減壓下濃縮，獲得一油。藉由矽凝膠管柱層 析法純化（動相：醋酸乙醋/庚院=〇至曱醇/醋酸乙醋 =20%)該油’以獲得標題化合物的外消旋鹽(50.6毫克）。藉 由凱若佩克™IB分離(2公分X25公分，動相：乙醇：己烷=5: 5 ’流速：12毫升/分鐘)所產生的外消旋鹽，以獲得具有滞 留時間29.5分鐘與正旋光性的標題化合物（13.2毫克)及具有 滯留時間39.0分鐘與負旋光性的標題化合物（11·6毫克）。該 具有滯留時間29·5分鐘的標題光學活性化合物之性質值如 下。 'H-NMRCCDCla) 6(ppm) ： 2.04-2.16(m » 2H) > 2.18-2.27(m > 1H)，2.30(s，3H)，2.34-2.43(m ’ 1H)，3.89(s，3H)，3.93(s， 194 201035101 3H)，4.17(s，3H)，4.33-4.47(m，3H)，6.87-6.94(m，2H)， 6.99- 7.01(m ’ 1H) ’ 7.31(d ’ J=2.0赫茲，1H)，7.58(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.80(d，J=7.8赫茲，1H)，7.81-7.83(m，3H)。 該具有滯留時間39.0分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。
W-NMR^CDCh) δ(ρριη) : 2.04-2.16(m，2H)，2.18-2.27(m， 1H)，2.30(s，3H)，2.34-2_43(m，1H)，3.89(s，3H)，3.93(s， 3H) ’ 4.17(s ’ 3H)，4.33-4.47(m，3H)，6.87-6.94(m，2H)， 6.99- 7.01(m ’ 1H)，7.31(d，J=2.0赫茲，1H)，7.58(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.80(d，J=7.8赫茲，1H)，7_81-7.83(m，3H)。 實施例152及153 (+)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）。比啶-2-基]-8-(4-甲氧 基-3-吡啶-3-基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-&]吡啶 及㈠-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基比啶-2-基]-8-(4-甲 氧基-3-。比啶-3-基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三哇并[1，5-&]。比 啶之合成
根據實施例150及151之方法，從在實施例68及69中獲 得的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[I,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶（100毫克) 獲得標題化合物之外消旋鹽(56毫克）。藉由凱若佩克tm iB 195 201035101 分離(2公分x25公分，動相：乙醇：己烷=3 : 7，流速：15 毫升/分鐘)所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間41.5分 鐘與正旋光性的標題化合物（17.5毫克)及具有滯留時間53.5 分鐘與負旋光性的標題化合物（18毫克）。 該具有滯留時間41.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 b-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 2.06-2.16(m，2H)，2.19-2.28(m， 1H)，2.30(s，3H)，2.35-2.44(m，1H)，3.81(s，3H)，3.99(s， 3H)，4.16(s，3H)，4.34-4.47(m，3H)，6.95(d，J=9.4赫茲， 1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.09-7.14(m，2H)，7.31(dd，J=7.8， 5.7赫茲，1H) ’ 7.59(d，J=7.8赫茲，1H)，7.78-7.84(m，3H)， 7.87(d，J=2.0赫茲，1H)，8.54(dd，J=5.7，2.0赫茲，1H)。 該具有滯留時間5 3.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 ^-NMRCCDCIb) 6(ppm) ： 2.06-2.16(m > 2H) ' 2.19-2.28(m » 1H)，2.30(s，3H)，2.35-2.44(m，1H)，3.81(s，3H)，3.99(s， 3H)，4.16(s，3H)，4.34-4.47(m，3H)，6.95(d，J=9.4赫茲， 1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.09-7.14(m，2H)，7.31(dd，J=7.8， 5.7赫茲，1H)，7.59(d，J=7.8赫茲，1H) ’ 7.78-7.84(m，3H)， 7.87(d，J=2.0赫茲，1H)，8.54(dd，J=5.7，2.0赫茲，1H)。 實施例154及155 (+)-8-[3-(6-氯。比啶-3-基]-4-甲氧基苯基]-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）吼啶-2-基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a] 。比啶及(-)-8-[3-(6-氯。比啶-3-基)-4-曱氧基苯基]-2-[6-曱氧基 196 201035101 -5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶-2-基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并 [l，5-a]0比口定之合成
根據實施例150及151之方法，從在實施例68及69中獲 得的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吼啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶（100毫克) 獲得標題化合物之外消旋鹽(90.3毫克）。藉由凱若佩克TM IB 分離(2公分x25公分，動相：乙醇：己烷=2 : 8，流速：15 毫升/分鐘)所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間42分鐘 與正旋光性的標題化合物(22毫克）及具有滯留時間58.5分 鐘與負旋光性的標題化合物(20毫克）。 該具有滯留時間4 2分鐘的標題光學活性化合物之性質 值如下。 'H-NMRCCDClg) 5(ppm) ： 2.04-2.17(m - 2H) > 2.18-2.28(m ^ 1H) ’ 2.30(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，3.81(s，3H)，3.99(s， 3H)，4.16(s，3H)，4.34-4.47(m，3H)，6.95(d，J=8.2赫茲， 1H)，6.98-7.03(m，1H)，7.07-7.16(m，2H)，7.34(d，J=8.2 赫茲，1H)，7.59(d，J=8.2赫茲，1H)，7.75-7_85(m，3H)， 8.49(d，J=2.0赫茲，1H)。 該具有滯留時間58.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 iH-NMRXCDCb) δ(ρρηι) : 2.04-2.17(m，2H)，2.18-2.28(m， 197 201035101 1H)，2.30(s，3H) ’ 2.35-2.45(m，1H) ’ 3.81(s，3H)，3.99(s， 3H) ’ 4.16(s ’ 3H)，4.34-4.47(m，3H)，6.95(d，J=8.2赫茲， 1H)，6.98-7.03(m，1H)，7.07-7.16(m，2H)，7.34(d，J=8.2 赫茲，1H)，7.59(d ’ J=8.2赫兹，1H)，7.75-7.85(m，3H)， 8.49(d，J=2.0赫茲，1H)。 實施例156 (+)-8-聯苯-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-D米。坐-1-基）>»比〇定 -2-基]-5,6-二氫-8Η-[1.2·4]三σ坐并[l，5-c][l,4]n号讲之合成
根據實施例150及151之方法，從在實施例64中獲得的 (+)-8_(3->臭苯基)-2_[6·曱氧基_5_(4_甲基-ΙΗ-味。坐_1_基)u比唆 -2-基]-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唾并[l，5-c][l，4]。号。丼(42.6毫克) 獲得標題化合物(22毫克）。該化合物的性質值如下。 'H-NMR(CDC13) 5(ppm) ： 2.30(s » 3H) » 4.17(s » 3H) ' 4-18-4.22(m ’ 1H)，4.36(dt ’ J=4.4 ’ 12.4 赫兹，1H)， 4.44-4.52(m ’ 2H)，6.08(s，1H) ’ 7.01(t ’ J=1.2赫茲，1H)， 7.35(tt，J=2.0，7.2 赫兹，1H) ’ 7.41-7.50(m，4H)， 7.57-7.63(m，4H)，7_70(t ’ J=1.6赫兹，1H)，7.82(d，J=9.2 赫茲，1H)，7.83(s，1H)。 實施例157 ㈠-8-聯苯-3-基-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1Η-β米唾-l-基）n比咬 198 201035101 -2-基]-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑并[l，5-c][l，4]噚畊之合成
根據實施例15〇及151之方法，從在實施例65中獲得的 (-)-8-(3->臭苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唾-1-基)吼咬 -2-基]-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三0坐并[l，5-c][l,4]n号啡(22.7毫克) 獲得標題化合物（17毫克）。該化合物的性質值如下。 iH-NMRXCDClJ δ(ρρηι) : 2.30(s，3H)，4.17(s，3H)， 4.18-4.22(m，1H) ’ 4.36(dt，J=4.4，12.4赫兹，in)， 4.44-4.52(m，2H) ’ 6.08(s ’ 1H) ’ 7.01(t，J=1.2赫茲，ih)， 7.35(tt，J=2.0，7.2 赫茲，1H)，7.41-7.50(m，4H)， 7.57-7.63(m，4H)，7.70(t ’ J=1.6赫茲，1H)，7.82(d , J=9.2 赫茲，1H)，7.83(s，1H)。
實施例158及159 (+)-2_[6_ 曱氧基-5_(4_ 甲基-1H-口米唾-1-基）。比咬_2-基]_g_(6_ 苯基°比咬-2-基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唾并[1,5-a] η比D定及 (-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪β坐-1-基)〇比咬-2-基]-8-(6-苯 基0比1Ί2-基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三吐并[l，5-a]°比咬
199 201035101 根據實施例150及151之方法，從在實施例70及71中獲 得的8-(6-溴吡啶-2-基)-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(41.7毫 克)獲得標題化合物之外消旋鹽（19毫克）。藉由凱若佩克™ ΙΑ分離(2公分x25公分；動相：己烷：乙醇=50 : 50)所產生 的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間4.9分鐘與正旋光性的標 題光學活性化合物（7.1毫克，>99% ee)及具有滯留時間7_6 分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物（6·3毫克，>99% ee) 〇 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 464[M++H]。 'H-NMR^CDCID δ(ρριη) : 2.09-2.14(m，1H)，2.30(d，J=1.2 赫茲，3H)，2.31-2.53(m，2H)，2.54-2.59(m，1H)，4.17(s， 3H)，4.34-4.39(m，1H)，4.44-4.50(m，1H)，4.65(t，J=6.0 赫茲，1H)，7.00(t，J=1.2赫茲，1H)，7_14(dd，J=0.8赫茲， 7.6赫茲，1H)，7_38-7.47(m，3H)，7.58(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.63(dd，J=0_8赫茲，7.6赫茲，1H)，7.71(t，J=7.6赫茲， 1H)，7.81(d，J=8.0赫茲，1H)，7_82(d，J=1.2赫茲，1H)， 7.96·7.98(ηι，2H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 464[M++H]。 i-NMRXCDClJ δ(ρρηι) : 2.09-2.14(m，1H)，2.30(d，J=l.2 赫茲，3H)，2.31-2.53(m，2H)，2.54-2.59(m，1H)，4.17(s， 3H)，4.34-4.39(m，1H)，4.44-4.50(m，1H)，4.65(t，J=6_0 200 201035101 赫茲，1H)，7.00(t，J=1.2赫茲，1H)，7.14(dd，J=0.8赫茲， 7.6赫茲 ’ 1H)，7_38-7.47(m，3H)，7.58(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.63(dd，J=0.8赫茲，7.6赫茲，1H)，7.71(t，J=7.6赫茲， 1H)，7.81(d ’ J=8.0赫茲，1H)，7.82(d，J=1.2赫兹，1H)， 7.96-7.98(m，2H)。 實施例160及161
(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1 -基）吡啶-2-基]-8-(3-曱績 醯基-4-曱氧基苯基)_5,6,7,8-四氫[1，2,4]三峻并[1,5-&]°比咬 及㈠-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(3-甲 續醯基-4-曱氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三峻并[l,5-a]°比 啶之合成
將在實施例68及69中獲得的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪 唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基）_5,6,7,8-四氫 [1,2,4]三唑并[i，5-a]>»比啶（100毫克）溶解於二曱亞砜(2毫升) 中。加入甲烷亞磺酸鈉（165毫克）、L-脯胺酸（18.6毫克）、氫 氧化鈉（12.8¾克）及桃化銅(30.8毫克）。在微波照射下，於 140°C下開始該反應。在三小時後，以醋酸乙酯及水分配該 反應溶液。然後，以水及鹽水清洗有機層並在硫酸鎂上乾 秌。在減壓下濃縮，獲得一油。藉由矽凝膠管柱層析法純 化（動相.醋酸乙S旨/庚炫·=〇至1〇〇%->甲醇/醋酸乙g旨=15%) 201 201035101 該油，以獲得標題化合物的外消旋鹽（58.9毫克）。藉由凱若 西爾TM OJ-H分離(2公分x25公分，動相：乙醇：己烷=5 : 5， 流速：12毫升/分鐘)所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時 間16.0分鐘與正旋光性的標題化合物（19毫克）及具有滯留 時間22.0分鐘與負旋光性的標題化合物（16.5毫克）。 該具有滯留時間16.0分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 'H-NMRCCDCIb) 5(ppm) ： 2.03-2.18(m » 2H) > 2.18-2.28(m > 1H) ’ 2.30(s，3H)，2.35-2.44(m，1H) ’ 3.24(s，3H)，3.99(s， 3H)，4.16(s，3H)，4.36-4.45(m，3H)，6.89-6.92(m，1H)， 6.92(d，J=9.0赫茲，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.59(d，J=9.0 赫茲，1H)，7_75(d，J=9.0赫茲，1H)，7.81-7.85(m，5H)， 7.87(d，J=2.3赫茲，1H)。 該具有滯留時間22.0分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 'H-NM^CDCla) 5(ppm) ： 2.03-2.18(m > 2H) > 2.18-2.28(m » 1H)，2.30(s，3H)，2.35-2.44(m，1H)，3.24(s，3H)，3.99(s， 3H)，4.16(s，3H)，4.36-4.45(m，3H)，6.89-6.92(m，1H)， 6.92(d，J=9.0赫茲，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.59(d，J=9.0 赫茲，1H)，7.75(d，J=9_0赫茲，1H)，7.81-7.85(m，1H) ’ 7.87(d，J=2.3赫茲，1H)。 實施例162 2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四 氫[1,2,4]三哇并[l，5-a]。比啶-8-羧酸苯基醯胺 202 201035101
Ο
將在製備實施例5-1中獲得的2-[6-甲氧基-5-(4-甲烏 -1Η-咪唑-1-基）吡啶_2_基]-5,6,7,8-四氫[I，2,4]三唑并[丨 吡啶-8-羧酸(25毫克）溶解於N，N-二甲基曱醯胺（〇 5亳升） 中。相繼地加入苯胺(7.2毫克）、1-乙基_3_(二甲基胺基丙基) 碳化二醯亞胺氫氯酸鹽(4〇.6毫克）、1_羥基苯并三唑(28ό毫 克）及Ν，Ν-二異丙基乙基胺(75.7微升），及在室溫下攪拌該 混合物五小時。將醋酸乙酯及水加入至該反應溶液且分 離有機層與水層。進一步以醋酸乙酯萃取水層。結合所產 生的有機層，喷灑氮氣及濃縮。藉由ΝΗ矽凝膠管柱層析法 純化殘餘物以獲得標題化合物（14.1毫克）。進一步藉由凱若 佩克™ΙΑ分離(2公分χ25公分；動相：己烷：乙醇=5〇 : 5〇) 該化合物，以獲得具有滯留時間7.6分鐘的標題化合物(45 毫克）。該化合物的性質值如下。 ESI-MS ： m/z 430[M++H] ° h-NMRCCDCb) δ(ρρπι) : 2.14-2.34(m，2H)，2.32(d，J=1.2 赫茲 ’ 3H) ’ 2.38-2.54(m ’ 2H)，4,05(t，J=6.4赫茲，1H)， 4.19(s ’ 3H)，4.27-4_37(m，2H) ’ 7.04(t，J=1.2赫兹，ih), 7.12(tt ’ J=0.8赫茲 ’ 7.6赫茲，iH)，7.33(dt，J=〇 8赫兹， 7.6赫茲，2H)，7.58(dd，J=0.8赫茲，7.6赫茲，2H)，7.69(d , J=8.0赫茲 ’ 1H)，7.85(d ’ J=8.〇赫茲，1H)，7.86(d，J=1.2 203 201035101 赫茲，1H)，10.20(s，1H)。 藉由與在實施例162中相同的方法獲得實施例163至 170之化合物（表4)。 表4 實施例 編號 結構式 實施例i 63 Γ i 實施例1ί>4 i N-N,) ΝρΛ^' ° ^ 實施例165 y 實施例166 實施例 編號 結構式 實施例163 0 ύ 實施例164 ι rO 广 d 實施例165 ι ν_νΓ) ο ^ 〇 實施例166 wilP f 〇 5 實施例171及172 (+)-2-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(5-苯基-1H-咪唑-2-基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-3]吼啶 及(-)-2-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(5-苯基-1H-咪唑-2-基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5<吡啶 之合成 204 201035101
2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪嗤-1-基)。比0定_2_基]_5,6,7,8_四 氫[1，2,4]三唑并[^saj吼啶_8_羧酸(2_側氧_2苯基乙基）醯 胺之合成 ι 根據實施例162之方法，從在製備實施例5_丨中獲得的 2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑_1_基）吡啶_2_基]_5,6 7,8_四 氫[1，2,4]三唑并[u—a]吡啶_8_羧酸(33 2毫克）及以_胺基苯乙 酮虱氣酸鹽（17.7¾克）獲得標題化合物（25_6毫克）。該化合 物之性質值如下。 'H-NM^CDCls) 6(ppm) ： 2.12-2.45(m » 4H) * 2.32(d > J=1.2 赫茲 ’ 3H)，3.97(t，J=6_4赫兹，1H)，4.22(s，3H)， 4.25-4.36(m，2H)，4.79(dd，J=4.0赫茲，19·6赫茲，， 4.87(dd ’ J=4.0赫兹，19_6赫兹 ’ 1H) ’ 7.04(t，J=l_2赫兹， 1H)，7.51(dt，J=1.2赫兹，7·6赫兹，2H)，7.63(tt，J=1.2赫 茲，7.6赫茲，1H)，7.71(d，J=8.0赫茲，1H)，7.86(d，J=1.2 赫茲，1H)，7.99(dd ’ J=1.2赫茲，7.6赫茲，2H)，8.05(d， J=8.0赫茲，1H)，9.07(t，J=4.0赫茲，1H)。 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪。坐-1-基）〇比咬_2_基]_8·(5_ 苯基-1Η-咪唑-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5_3]吡啶 及㈠-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪。坐-1-基)。比咬_2_基]_8_(5_ 苯基-1Η-咪唑-2-基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-8]。比啶 205 201035101 之合成 將2-[6-甲氧基_5_(4_曱基-咪唑小基）D比啶_2_基]_ 5,6,7,8-四氫[1二4]三唑并[丨，5_a]吡啶_8_羧酸(2_側氧_2_苯 基乙基)醯胺(25毫克)溶解在冰醋酸(0.5毫升）中 。加入醋酸 敍(20.4毫克)及在迴流下加熱攪拌該混合物八小時。冰冷卻 該反應溶液。然後’加入醋酸乙酯、水及濃氨水溶液（1毫 升)並分離有機層。相繼地以飽和的碳酸氫鈉溶液及鹽水清 洗所產生的有機層，及在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分 離出乾燥劑，然後在減壓下濃縮該有機層。藉由NH矽凝膠 Ο 管柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物的外消旋鹽（16,8 毫克）。藉由凱若佩克tm ία分離(2公分x25公分；動相：己 烷：乙醇=50 : 50)所產生的外消旋鹽，以獲得具有滞留時 . 間4·2分鐘與正旋光性的標題光學活性化合物（6.3毫克， >99% ee)及具有滯留時間6_1分鐘與負旋光性的標題光學活 · 性化合物(6·9毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS ： m/z 453[M++H] 〇 W-NMI^CDCh) δ(ρρηι) : 2.22-2.76(m，4H)，2.31(s，3H)， 4.11(s，3H)，4.25-4.44(m，2H)，4_49(t，J=6.0 赫茲，1印， 7.01(s，1H) ’ 7.01-7.39(m，5H)，7.63-7.65(m，1H)，7.74(brs， 1H)，7.84(brs，2H)，ll_09(brs，1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 453[M++H]。 ^-NMI^CDCh) δ(ρριη) : 2.22-2.76(m，4H)，2.31(s，3H)， 206 201035101 4.11(s，3H)，4.25-4.44(m，2H)，4.49(t，J=6.0赫茲，1H)， 7.01(s’ 1H)，7.01-7.39(m，5H)，7.63-7.65(m，1H)，7.74(brs ’ 1H)，7.84(brs，2H)，11.09(brs，1H)。 實施例173 2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)"比咬-2-基]-8-(5-苯基 口号唾-2-基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三°坐并[1,5-3]°比<1定之合成
將在實施例172中獲得的2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪 唑-1 -基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-a]吡啶 -8-羧酸(2-側氧-2-苯基乙基）醯胺(35.7毫克）懸浮於甲苯(〇.5 毫升）中。加入乙二醯氯(20.4毫克）及在迴流下加熱攪拌該 混合物二小時。加入甲苯(3毫升)及磷醯基氣(60微升），接 著進一步攪拌2小時30分鐘。冰冷卻該反應溶液。然後，加 入氣仿及飽和的礙酸氫納溶液並分離有機層。在減壓下濃 縮所產生的有機層。藉由NH石夕凝膠管柱層析法純化殘餘物 以獲得標題化合物(4.4毫克）。藉由凱若佩克tm IA(2公分χ25 公分，動相：己烧：乙醇=50 : 50)進一步純化該化合物， 以獲得標題化合物（1_2毫克，外消旋鹽）。該化合物的性質 值如下。 ESI-MS : m/z 454[M++H] W-NMR^CDCh) δ(ρρηι) : 2.18-2.24(m ’ 1H)，2.30(d，J=i 2 207 201035101 赫茲，3H)，2.40-2.55(m，3H)，4.16(s，3H)，4.32-4.38(m， 1H)，4_44-4.50(m，1H)，4.75(t，J=5_6赫茲，1H)，7.00(t ’ 】=1.2赫茲，111)，7.29(5，1：«)，7.33(«，】=1.2赫茲，7.6赫 茲，111)，7.41(土，】=1.2赫茲，7.6赫茲，2印，7.59((1，】=8-0 赫茲，1H)，7.62(dd，J=1.2赫茲，7·6赫茲，2H)，7.81(d， J=8.0赫茲，1H)，7_83(d，J=1.2赫茲，1H)。 實施例174 2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(5-苯基 噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶之合成
將在實施例Π2中獲得的2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪 唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 -8-羧酸(2-側氧-2-苯基乙基)醯胺(26.6毫克）溶解於THF(1毫 升）中。加入勞森(1^^^33〇11)試劑(45.6毫克)及在迴流下加熱 攪拌該混合物11小時。冰冷卻該反應溶液。然後，加入氯 仿及飽和的碳酸氫鈉溶液並分離有機層。在無水硫酸鈉上 乾燥所產生的有機層。藉由過濾分離出乾燥劑，然後在減 壓下濃縮該有機層。藉由NH矽凝膠管柱層析法純化殘餘物 以獲得標題化合物（2.8毫克）。藉由凱若西爾TM IB(2公分x25 公分；動相：己烷：乙醇=30 : 70)進一步純化該化合物， 以獲得標題化合物（1.5毫克，外消旋鹽）。該化合物的性質 208 201035101 值如下。 ESI-MS ： m/z 470[M++H] 'H-NMR(CDC13) 6(ppm) ： 2.19-2.22(m ^ 1H) . 2.3l(s , 3H), 2.34_2.38(m ’ 1H)，2.51-2.59(m，2H)，4.17(s，3h)， 4.33-4.45(m ’ 2H)，4.81(t，J=6.0赫茲，1H) , 7.〇l(s，1H)， 7.32(tt ’ J=1.2赫茲，7.6赫茲，1H)，7.39(dt，J=i.2赫茲， 7.6赫兹 ’ 2H) ’ 7.52(dd ’ J=1.2赫兹，7.6赫兹，2H)，7 62(d J=8.0赫茲，1H)，7.83(d，J=1.2赫茲，1H)，7.86(d，J=8 〇 赫茲 ’ 1H)，7_89(s，1H)。 實施例175及176 (+)_2_(6-甲氧基-5·(4·甲基-1Η_〇米唾-l-基)〇比。定_2_基]_8_。比。定 -2-基-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l,5-a]吡啶及（_)_2_[6_ 甲氧 基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）。比啶_2_基]比咬_2_其 -5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唾并[l，5-a]ntL^
將在實施例70及71中獲得的8_(6-溴吡啶_2·基)_2-[6_甲 氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶_2-基]_5,6 7 8_四氣 [1，2,4]三唑并[l，5-ap比啶(35毫克）溶解於乙醇(2毫升）中。加 入10%鈀-碳（10毫克），及在氫環境中，於丨大氣壓下在室 溫下攪拌該混合物七小時。藉由過濾過塞里塑料移除鈀_ 碳，接著在減壓下濃縮。藉由NH矽凝膠管柱層析法純化殘 209 201035101 餘物以獲得標題化合物的外消旋鹽（16.6毫克）。藉由凱若佩 克™AD-H分離(2公分x25公分；動相：乙醇)所產生的外消 旋鹽（16.6毫克），以獲得具有滯留時間4.3分鐘與正旋光性的 標題光學活性化合物(7.3毫克，70% ee)及具有滯留時間7.7 分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物（5.2毫克，94% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 388[M++H]。 'H-NMRXCDCU) δ(ρριη) : 2.08-2.28(m，2H)，2.30(d，J=1.2 赫茲，3H)，2.34-2.45(m，2H)，4.16(s，3H)，4.32-4.46(m， 2H)，4.57(t，J=6.0赫茲，1H)，7.00(t，J=1.2赫茲，1H)， 7.17- 7.21(m，2H)，7.58(d，J=7.6赫茲，1H)，7_65(dt，J=2.0 赫茲，8.0赫茲，1H)，7.78(d，J=7.6赫茲，1H)，7.82(d，J=1.2 赫茲，1H)，8.57-8.58(m，1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 388[M++H]。 'H-NMRCCDCla) 5(ppm) ： 2.08-2.28(m > 2H) ^ 2.30(d > 3=1.2 赫茲 ’ 3H)，2.34-2.45(m，2H)，4.16(s ’ 3H)，4.32-4.46(m， 2H)，4.57(t，J=6.0赫茲，1H)，7.00(t，J=1.2赫茲，1H)， 7.17- 7.21(m，2H)，7.58(d，J=7.6赫茲，1H)，7.65(dt，J=2.0 赫茲，8.0赫茲，1H) ’ 7.78(d，J=7.6赫茲，1H) ’ 7.82(d，J=1.2 赫茲，1H)，8.57-8.58(m，1H)。 藉由與在實施例175及176中相同的方法獲得實施例 177至180之化合物（表5)。 210 201035101
實施例 編號 結構式 實施例179 實施例180 實施例181 2_(6_曱氧基_5-(4_曱基-1H-0米嗤-1-基）。比<»定_2_基]_9_(2_二氣 甲基苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[Ha]吖呼_9_醇 之合成
將氫化鈉（60%)加入至在實施例74及75中獲得的2_[6_ 甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶_2_基]_9_(2_三氟曱基 笨基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三 β坐并[i，5_a]吖,（83 毫克）於 DMF(5毫升）中之溶液，伴隨著在冰冷卻下攪拌直到氣泡終 止產生。之後，在室溫下，於氧環境中攪拌該混合物。在 四天後，將冰水、氣仿及飽和的硫代硫酸鈉溶液加入至該 211 201035101
然後在減壓下濃縮。以甲苯稀釋殘餘物及在減壓下濃縮。 再次以甲苯稀釋殘餘物及在減壓下濃縮。藉由過滤收集析 出的固體’以氣仿清洗，然後風乾，以獲得36 8毫克的標 題化合物。該化合物之性質值如下。 W-NMR^CDCh) δ(ρριη) : 1.78-1.82(m，1H)，l‘90-2.04(m， 1H)，2.08-2.30(m，3H) ’ 2.28(s，3H)，2.55-2.64(m，1H)， 4.10(s ’ 3H)，4.45-4.61(m，2H)，4.93(brs，1H)，6.93(s， 1H)，7.41(d，J=8.0赫茲，1H)，7.43-7.54(m，3H)，7.60(d， 〇 J=8.0赫茲，1H)，7.64(s，1H)，7_79(d，J=7.6赫茲，1H)。 實施例182 2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）°比啶-2-基]-9-(2-三氟 ： 甲基苯基)-6,7-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5_a]吖呼之合成 ：
在迴流下加熱於實施例181中獲得的2_[6_甲氧基·5·(4-甲基-1Η-咪唾_1_基）〇比咬-2-基 ]-9_(2_二氟甲基苯基）_ 6,7,8,9-四氫-5Η-[1，2,4]三唑并[l,5-a]吖呼·9_醇(49毫克）、對 -曱苯磺酸(76毫克)及甲苯(7毫升)之混合物二小時。將醋酸 乙酯及飽和的碳酸氫鈉加入至该反應溶液，並分離有機 層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，然後在減壓下濃縮。藉 由過濾移除固體。在減壓下濃縮母液，然後藉由矽凝膠管 212 201035101 柱層析法純化（氯仿-甲醇系統）殘餘物，以獲得3.46毫克的 標題化合物，如為油。該化合物的性質值如下。 'H-NMRCCDCIJ δ(ρριη) : 2.20-2.3l(m，2H)，2.29(s，3H)， 2.73-2.77(m，2H)，4.12(s，3H)，4.58-4.61(m，2H)，6.25(dd， J=5_2，5.2赫茲，1H)，6.96(s，1H) ’ 7.44-7_50(m，2H)，7.49(d， J=7.2赫茲，1H)，7.59(t，J=7.2赫茲，1H)，7.61(d，J=7.2 赫茲，1H)，7.69(d，J=7.2赫茲，1H)，7.78(s，1H)。 實施例183及184 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）吼啶-2-基]-4-(2-三氟 甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1，5-&]吡啶及(-)-2-[6-曱氧基 -5-(4-甲基咪唑-1-基）°比唆-2-基]-4-(2-三氟甲基苯 基)-4,5,6,7-四氫11比°坐并[1,5-&]11比'1定之合成
5-氣-2-(2-三氟甲基苯基)戊酸氯之合成 將在製備實施例2-3中獲得的5-氯-2-(2-三氟甲基苯基) 戊酸(500毫克）溶解於四氫呋喃（9毫升）中。在0°C下加入二 曱基甲醯胺(0.1毫升）及乙二醯氯（184微升）及在室溫下開始 該反應。在1.5小時後，於減壓下濃縮，獲得一油（532毫克）， 將其（如為粗產物）直接使用於下一個反應。 7-氯-l-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)°比啶-2-基]-4-(2-三氟 甲基苯基)庚烷-1,3-二酮之合成 213 201035101 在3〇C下’將在製備實施例1-8中獲得的l-[6-甲氧某 傅甲基棘•基]乙酮(412毫克)於四氮咬二 ο化升）中之溶液，加入至從正丁基锂(14毫升)與二異丙基 胺(528微升)製備的二異丙基胺鐘在四氫吱_(骑升）中之 /合液在相同，皿度下授拌3()分鐘後，加人5_氣〈_(2_三氣甲 基本基)戊酸氯(532毫克)及㈣該混合物15小時。在室溫 下進一步㈣30分鐘後，以水終止反應，接著以醋酸乙醋 稀釋。以鹽水清洗有機層及在硫賴上㈣。該油在減壓 下濃縮後藉由矽膠層析法純化（動相：醋酸乙酯/庚烷=〇至 100%)’以獲得標題化合物(9〇毫克）。 ESI-MS : m/z 494[M++H]。 (+)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑_1_基）吡啶_2_基]_4_(2_三氟 曱基苯基)-4,5,6,7-四氫°比嗤并[i，5-a]ti比咬及(_)_2-[6-曱氧基 -5-(4-曱基咪唑-1-基）吼啶_2_基]_4_(2_三氟曱基苯基）_ 4,5,6,7-四氫吡唑并[l，5-a]»比啶之合成 將7-氯- l-[6-甲氧基-5-(4-曱基p米。圭-1-基）。比〇>定_2_ 基]-4-(2-三氟甲基苯基)庚烧-1,3-二_(90毫克）溶解在乙醇 (2毫升）中，及在室溫下加入肼單水合物(26.5微升）。在15 小時後’於迴流下加熱該混合物。再者’在力σ熱後3.5小時 加入乙醇（1毫升)及肼單水合物（13·3微升）。在迴流下加熱18 小時後，以醋酸乙酯及水分配該反應溶液。以鹽水清洗有 機層及在破酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮’獲得一油。藉由 矽凝膠管柱層析法純化(動相：醋酸乙醋/庚院=〇至100%)該 油，以獲得標題化合物的外消旋鹽(31.2毫克）。藉由凱若佩 214 201035101 克™ AD-H分離(2公分x25公分，動相：乙醇/己烷=3 : 7， 流速：13毫升/分鐘)所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時 間23.5分鐘與正旋光性的標題化合物（9.0毫克）及具有滯留 時間34.2分鐘與負旋光性的標題化合物(8.2毫克）。 該具有滯留時間2 3.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 b-NMf^CDClJ δ(ρρηι) : 1.89-1.95(m，1H)，2.05-2.40(m， 3H)，2.29(s，3H)，3.99(s，3H)，4.25(ddd，J=12.9，10.9， 5.1赫茲，lH)，4.42(ddd，J=12.9,9.3,5.4赫茲，lH)，4.59(dd， J=10.2，5.5赫茲，1H)，6.28(s，1H)，6.95-6.97(m，1H)， 7.27- 7.30(m，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.48-7.50(m，1H)， 7.54(d，J=7.8赫茲，1H)，7.60(d，J=7.8赫茲，1H)，7.72(d， J=7.8赫茲，1H)，7.77(d，J=1.2赫茲，1H)。 該具有滯留時間34.2分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 b-NMRXCDCU) δ(ρρπι) : 1.89-1.95(m，1H)，2.05-2.40(m， 3H)，2.29(s，3H)，3.99(s，3H)，4.25(ddd，J=12.9，10·9， 5.1 赫茲，lH)，4.42(ddd，J=12.9,9.3,5_4赫茲，lH)，4.59(dd， 】=10.2,5.5赫茲，1印，6.28(3，111)，6.95-6.97(111，1：«)， 7.27- 7.30(m，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.48-7.50(m，1H)， 7.54(d，J=7.8赫茲，1H)，7.60(d，J=7.8赫茲，1H)，7.72(d， J=7.8赫茲，1H)，7.77(d，J=1.2赫茲，1H)。 實施例185 2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-4-(2-三氟 215 201035101 甲基笨基)-4,5,6,7-四氫[1，2,4]三嗤并[l，5-a]喷η定之合成
(2-三氟甲基苯基)胺基甲酸苯酯之合成 將2-胺基苯并三氟化物（5毫升）及吼啶(6.44毫升）溶解 在四氫呋喃（100毫升）中，且在冰冷卻下逐滴加入氣曱酸苯 酯（5.5毫升）。在逐滴加入試劑後，將該混合物帶回至室溫 及授拌4.5小時。將水加入至反應溶液及在減壓下濃縮★亥混 合物，接著以醋酸乙酯萃取。以2 Ν氫氣酸及鹽水清洗所產 生的有機層，然後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過遽分離出 乾燥劑，然後在減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層 析法純化殘餘物以獲得標題化合物（^.丨克）。該化合物的性 質值如下。 ESI-MS : m/z 282[Μ++Η]。 (2-三氟甲基笨基)胺基甲酸醯肼之合成 將(2-二氟甲基苯基)胺基甲酸苯酯（121克)溶解在乙醇 (150毫升）中。加入肼單水合物（16.7毫升)及在迴流下加熱該 混合物2·25小時。在㈣下濃腿反應料，及藉由石夕凝 膠官柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物（入5克）。該化 合物的性質值如下。 2H) ’ 6.29(brs，1H)， (dd，J=8,4 ’ 6.4赫茲， H-NMR(CDC13) 5(ppm) ： 3.90(brs > 2H) 7-13(dd，J=7.6，6.4赫茲，1H)，7.52(dd， 216 201035101 1Η) ’ 7-58(d ’ J=7.6赫茲 8.87(brs，1H)。 1H)，8.28(d， J=8.4赫茲，旧）’ {5-[6-甲氧基-5-(4-甲基]H—呼 木坐-1-基）口比啶_2-基4i磅 吐-2-基H2-三氟甲基苯基)胺之合成 基][⑴”
Ο
將在製備實施泰5中獲得的6_甲氧基叫 咪唑-1-基）吡啶_2_羧酸(581毫 — 土 酸醢肼⑽毫克则具二(乙=曱基笨基)胺基甲 、丙基乙基胺（914微升）溶解於 (毫升）中’接著加入雙(2_側氧-3勢定基)次膦 酉夂風即笔克）。在加人試劑後，於室溫下攪拌該混合物過 夜。將碳酸氫鈉溶液及5%甲醇/醋酸乙自旨的混合溶劑加入矣 該反應溶液’並分射制。Μ水姐㈣生的有機層， 然後在無水硫義上賴。藉由過濾分離出乾_，姨後 在減壓下漠縮該有機層。藉切凝膠管柱層析法純化殘餘 物以獲得一凝結物(349毫克）。 將氣氧化磷(30毫升）加入至該凝結物（2 〇6克），及在12〇 °C下加熱攪拌該混合物1·6小時。在留下冷卻後，於減壓下 濃縮該反應溶液。加入氫氧化鈉溶液及1〇%甲醇/氯仿的混 合溶劑，並分離有機層。以2 Ν氫氣酸及鹽水清洗所產生的 有機層，然後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離出乾燥 劑’然後在減麼下濃縮該有機層。以三級丁基甲基鱗清洗 217 201035101 所產生的剩餘固體’以獲得標題化合物（754毫克）。該化合 物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 417[M++H]。 (3 -乳丙基)-{5-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-P米0坐-1-基）〇比。定_2_ 基]-[1,3,4]〇号唑-2-基}-(2-三氟曱基苯基)胺之合成 將{5-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡咬_2_ 基]-[1，3,4]噚唑-2-基}-(2-三氟曱基苯基)胺(657毫克)及丨—氣 -3-峨丙烷（1.66毫升）溶解在N,N-二曱基甲醯胺（15毫升） 中’並於冰冷卻下加入60%氫化鈉（172毫克）。在加入試劑 後’將該混合物帶回至室溫及攪拌二小時。將水及酷酸乙 醋加入至該反應溶液，且分離有機層。以鹽水清洗所產生 的有機層’然後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離出乾 燥劑’然後在減壓下濃縮該有機層。藉由NH矽凝膠管柱層 析法純化殘餘物，以獲得標題化合物(216毫克）。該化合物 的性質值如下。 ESI-MS : m/Z 493[M++H]。 2-[6-曱氡基_5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-4-(2-三氟 甲基笨基)-4,5,6,7-四氫[1,2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶之合成 將已在減壓下乾燥之(3_氯丙基)-{5-[6-甲氧基_5_(4_甲 基-1H_a米哇―1-基）吡啶-2-基]-[1，3,4]哼唑_2-基}-(2-三氟甲 基苯基)胺(239亳克）及醋酸銨（1.12克）懸浮於醋酸（10毫升) 中。使用微波反應器，在180°C下加熱攪拌該懸浮液二小 k。在減壓下濃縮該反應溶液。加入峻酸氫鈉溶液及醋酸 乙酯，並分離有機層。以鹽水清洗所產生的有機層，然後 218 201035101 在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑，然後在減 壓下濃縮該有機層。藉由ΝΗ矽凝膠管柱層析法純化殘餘 物，再次藉由凱若佩克τμΙΒ(2公分Χ25公分；動相：己烷. 乙醇=4 : 6)進一步純化，以獲得標題化合物(3〇毫克）。該化 合物的性質值如下。 ESI-MS ： m/z 456[M++H] 〇 Ο ^-NMIUCDCh) δ(ρριη) : 2.28(s，3H)，2.30-2.5〇(m，2H)， 3.64-3_74(m，2H)，4_12(s，3H)，4.30-7.41(m，2H)， 6.94-6.98(m ’ 1H) ’ 7.47-7.54(m ’ 3H) ’ 7_59(d，J=7.6赫茲， 1H)，7.67(ddd ’ J=7.6 ’ 7.6，1.2赫茲，ih)，7·76_7 82(m， 2H)。 製備實施例1-1 6-漠·_2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-11米唾-1-基)n比咬之合成
N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3 -基）甲醯胺之合成 在冰冷卻下將醋酸酐(203毫升）逐滴加入至議酸(2〇4毫 升），及在相同溫度下授拌該混合物25分鐘。將6_演2甲& 基吡啶-3-胺粉末(CAS#89466-18-2，146克）放進該反靡.θ人 物中超過10分鐘’然後在相同溫度下攪拌該反應溶液3〇分 鐘。移除水浴。相繼地將三級丁基曱基醚(3〇〇毫升)及正庚 烷(500毫升）逐滴加入至該反應溶液，然後搜 拌該反應溶液 219 201035101 30分鐘。藉由過濾收集析出的粉末。以研砵碾碎所產生的 粉末，以三級丁基甲基醚清洗，然後在減壓下乾燥以獲得 137.4克的標題化合物。 然後，在減壓下濃縮結合的過濾物及洗滌溶液。殘餘 物與二級丁基甲基醚磨碎及在減壓下乾燥，以獲得21·9克 的標題化合物。該化合物之性質值如下。 ’H-NMRXCIX^) δ(ρρηι) : 4.03(s ’ 3Η) ’ 7.08(d，J=8.0赫茲， 1H)，7.61(brs，1H)，8.47-8.51(m，2H)。 N-(6-溴-2-甲氧基吡啶_3_基)_沐(2_側氧丙基）甲醯胺之合成 ◎ 將氣丙酮（82毫升）逐滴加入至N-(6-溴-2-甲氧基吡咬 -3-基）甲醯胺（159.3克）、碳酸鉋(359克)及碘化鉀（11·4克)在 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（8〇〇毫升）中的懸浮液超過七分鐘。然 後’在室溫下授拌該反應溶液1小時2〇分鐘。 在減壓下濃縮該反應溶液。將醋酸乙酯及水加入至所 產生的殘餘物，及分離有機層。以鹽水清洗所產生的有機 層，在無水硫酸鎂上乾燥，然後在減壓下濃縮，以獲得215.2 克的標題化合物。該化合物之性質值如下。 〇 iH-NMRCCDCb) δ(ρρηι) : 2.17(s，3Η)，4.00(s，3Η)，4.47(s， 2H)，7.13(d ’ J=7.6赫茲，1H)，7.48(d，J=7.6赫茲，1H)， 8.22(s，1H)。 6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶之合成 在130°C下，攪拌醋酸銨(267克)與N-(6-漠_2·甲氧基吡 咬-3-基)-N-(2-側氧丙基）甲醯胺（199克)於冰醋酸(4〇〇毫升） 中之懸浮液1小時10分鐘。將該反應溶液帶回至室溫。將醋 220 201035101 酸乙酯及冰水加入至反應溶液，及冰冷卻該混合物。然後’ 逐滴加入濃氨水溶液(500毫升），然後分離有機層。相繼地 以水及鹽水清洗所產生的有機層，及在無水硫酸鎂上乾 燥。然後’藉由短矽凝膠管柱層析法（載體：由和光純化學 工業有限公司（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)製造之 瓦扣傑爾（Wakogel)TMC_2〇0 ;沖提溶劑：醋酸乙純化有 機層。濃縮沖提顧分。所產生的殘餘物與醋酸乙酯及三級 丁基甲基醚磨碎，並在減壓下乾燥以獲得107.7克的標題化 合物。 然後’濃縮該磨碎母液。藉由矽凝膠管柱層析法純化 (載體：瓦扣傑iTMC-200;沖提溶劑：甲苯_醋酸乙醋系統) 所產生的殘餘物。濃縮標靶餾分。所產生的殘餘物與三級 丁基甲基醚磨碎及在減壓下乾燥’以獲得129克的標題化 合物。 該化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 268[M十+H]。 h-NMI^CDCls) δ(ρριη) : 2.29(d，J=〇.8赫茲，3H)，4 〇3(s， 3H)，6_92(dd ’ J=1.2 ’ 0.8赫兹 ’ 1H)，7.16(d ’ J=8 0赫兹， 1H)，7.40(d ’ J=8.0赫兹，1H)，7.73(d，J=1.2赫兹，1H)。 製備實施例1-2 2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6_三丁基錫烷基吡啶之 合成 221 201035101
將6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）呪。定（1〇克） 及六-正丁基二錫(31.8毫升)溶解在甲苯(300毫升）中。加入 四（三笨膦)把(2.2克）’及在氮環境中於迥流下加熱該混合物 四小時。在留下冷卻後，藉由過濾過寒里塑料’從該反應 溶液移除不溶的物質，接著在減壓下濃縮。藉由NH矽凝膠 管柱層析法，然後藉由矽凝膠管柱層析法純化所產生的殘 餘物，以獲得標題化合物（5.4克）。該化合物的性質值如下。 h-NMRXCDClJ δ(ρριη): 0.90(t，J=7.2赫茲，9H)，1.03-1.22 (m，6H)，1.30-1.40(m，6H)，1.49-1.7〇(m，6H)，2.29(s， 3H) ’ 4.01(s ’ 3H)，6.96(s，1H)，7.1〇(d ’ J=7.2赫兹，1H)， 7.63(d，J=7_2赫茲，1H)，7.75-7_77(m，1H)。 製備實施例1-3 3-曱氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-彡丁基錫烷基吡啶之 合成
將鐵(67.3克）及氣化銨（129克）加入至5_溴-3-甲氧基-2- N-(5-溴-3-甲氧基吡„定_2_基）甲醯胺之合成 222 201035101 肖基比°定(56.〇克，CAS#152684-26-9)於乙醇(500毫升)及水 (2〇〇毫升）中的溶液。在80至卯。C下攪拌該反應溶液一小 ^然後留下冷卻至室溫。讓該反應溶液過濾過塞里塑料 及乂乙醇凊洗。然後，在減壓下濃縮濾出液。以醋酸乙酯 X稀釋殘餘物並分離有機層。以鹽水清洗所產生的有 機層’在無水硫酸鎂上乾燥，然後在減壓下濃縮。以THF(84 宅升)稀釋殘餘物。在室溫下將該THF溶液逐滴加入至蟻酸 (78‘1鼋升)與醋酸酐(78 3毫升）之混合溶液。然後，攪拌該 反應溶液—小時。將冰水(500毫升）加入至該反應溶液，及 藉由過渡收集析出的結晶。以水清洗結晶，然後風乾。從 甲苯再結晶該結晶，以獲得34.1克的標題化合物。該化合 物之性質值如下。 ESI-MS ： m/z 231[M++H] ° N-(5-溴_3_甲氧基吡啶_2_基)_N-(2-側氧丙基）曱醯胺之合成 將碳酸绝(96克）、破化鉀(2.45克）及氯丙酮(23.5毫升) 加入至N-(5-氣-3-甲氧基吼啶-2-基）甲醯胺（34.1克）在 DMF(200毫升）中的溶液，及在80°C下攪拌該混合物45分 鐘。將冰水及醋酸乙酯加入至該反應溶液，且分離有機層。 以鹽水清洗有機層，然後在無水硫酸鎂上乾燥及在減壓下 濃縮，以獲得52.8克的粗標題化合物產物。該化合物之性 質值如下。 ESI-MS : m/z 287[M++H]。 5-溴-3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶之合成 在130°C下，攪拌該粗產物N-(5-溴-3-曱氧基吡„定_2_ 223 201035101 基)-N-(2-側氧丙基）曱醯胺(26.4克）、醋酸(52.8毫升)及醋酸 銨(35.5克）之混合物一小時。讓該反應溶液留下冷卻至室溫 及在減壓下濃縮。以冰水、醋酸乙酯及氨水溶液稀釋殘餘 物，並分離有機層。以鹽水清洗有機層，然後在無水硫酸 鎂上乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化(沖 提溶劑··庚炫-醋酸乙酯系統）殘餘物’以獲得5.69克的標題 化合物。該化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 268[M++H]。 ^-NMRXCDCl;) δ(ρριη): 2.29(s，3H)，3.97(s，3H)，7.48(brs， 1H) ’ 7.49(d，J=2.0赫兹 ’ 1H)，8.12(d ’ j=2_〇赫兹，ih)， 8.30(brs，1H)。 3-曱氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三丁基錫烷基吡啶之 合成 將六-正丁基二錫（2.07毫升）及四（三苯膦）|巴（〇)(319毫 克)加入至5-漠-3-曱氧基-2-(4-甲基-1H-咪唾_ι_基)0比咬(74〇 毫克)於二甲苯（11毫升）中之懸浮液，及在155。(：下授拌該混 合物2小時30分鐘。藉由矽凝膠管柱層析法純化（載體··瓦 扣傑爾C-200 ;沖提溶劑：庚烧：醋酸乙酯=3 : 1)該反應溶 液，以獲得325毫克的標題化合物。該化合物之性質值如下。 JH-NMRiCDCl】）δ(ρρηι) : 0.90(t ’ J=7.2赫茲，9H)，l_13(t， J=7.2赫茲，6H) ’ 1.30-1 _40(m，6H)，1.50-1.60(m，6H) ’ 2.30(d，J=1.2赫茲，3H) ’ 3.95(s，3H)，7.38(d，J=1.2赫茲， 1H)，7.52(t，J=1.2赫茲，1H)，8.03(d，j=1_2赫茲，m)， 8.33(d，J=1.2赫茲，1H)。 224 201035101 製備實施例1-4 1-(2-甲氧基-4-三丁基錫烷基苯基)-4-甲基-1H-咪唑之合成
將1-(4-溴-2-曱氧基-苯基)-4-曱基-1H-咪唑（CAS編號 870838-56-5，900毫克）及六-正丁基二錫（3.91克）溶解在甲 苯(20毫升）中。加入四三苯基膦鈀（195毫克）且在迴流下加 熱攪拌該混合物7小時20分鐘。在留下冷卻後，藉由過濾過 塞里塑料移除不溶的物質，接著在減壓下濃縮。藉由NH矽 凝膠管柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物（893毫 克）。該化合物的性質值如下。 h-NMRCCDCh) δ(ρρηι): 0.90(t，J=7.2赫茲，9H) ’ 1.09-1.11 (m，6H)，1.32-1.40(m，6H)，1.53-1.59(m，6H)，2.30(d， J=1.2赫茲，3H)，3.85(s，3H)，6.92(t，J=l_2赫茲，1H)， 7.09(dd，J=1.2赫茲，7.6赫茲，1H)，7_10(d，J=l_2赫茲， 1H)，7.21(d，J=7.6赫茲，1H)，7.69(d，J=1.2赫茲，1H)。 製備實施例1-5 6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-羧酸之合成
225 201035101 6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲腈之合成 將在製備實施例1-1中獲得的6-溴-2-甲氡基-3-(4-曱 基-1H-咪唑-1-基）吡啶(50克）及氰化鋅(11)(35克）懸浮於N-甲基吡咯啶酮（400毫升）中。加入四（三苯膦）鈀（0)(8.5克） 及在100°C下攪拌該混合物1小時10分鐘。將該反應溶液逐 滴加入至冰水溶液（1.5升）並攪拌混合濃氨水溶液（150毫 升）。過濾析出的粉末。以水清洗所產生的粉末，然後風 乾過夜，以獲得56_5克的標題化合物。該化合物之性質值 如下。 h-NMR^CDCb) δ(ρρηι): 2.30(s，3H) ’ 4.09(s，3H)，7.02(brs， 1H) ’ 7.44(d，J=8_0赫兹，1H)，7.64(d，J=8.0赫兹，iH)， 7.90(brs，1H)。 6-曱氧基-5-(4-曱基-111-0米°坐-1-基)n比咬_2-竣酸之合成 將氫氧化裡粉末（13克)加入至6-曱氧基-5-(4-曱基 咪唑-1-基）吼啶-2-曱腈（52.4克）於水(464毫升）中之懸浮 液’及在迴流下加熱該混合物三小時。讓反應溶液留下冷 卻至室溫。讓反應溶液過濾過塞里塑料，及以水清洗（〗⑽ 毫升X4)塞里塑料。在冰冷卻下將濃氫氯酸加入至過濾物， 以將pH調整至4至5。藉由過濾收集析出的粉末。以水清洗 所產生的粉末，然後風乾三天，以獲得51.9克的標題化合 物。該化合物之性質值如下。 b-NMRCDMSO-De) δ(ρρπι) : 2.17(s，3H)，4.01 (s，3H)， 7_33(brs ’ 1H) ’ 7_76(d，J=7.6赫茲，iH)，7.99(d，J=7 6赫 茲，1H)，8.02(brs，1H)。 226 201035101 製備實施例1-6 6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-羧酸醯肼及6-甲 氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-羧酸醯肼氫氣酸鹽之 合成
w N’-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-羰基]肼羧酸 苄酯之合成 將肼基甲酸苄酯（27.8克）、1-羥基苯并三唑(24.8克）及 : 1-乙基-3-(二甲基胺基丙基)碳化二醯亞胺氫氯酸鹽（35.4克) ; 相繼地加入至在製備實施例1 -5中獲得的6-甲氧基-5-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-羧酸（51_9克）與IPEA(44毫升）於 Ν,Ν-二甲基曱醯胺（184毫升）中之溶液，及在室溫下攪拌該 混合物6小時30分鐘。將醋酸乙酯、冰水及飽和的碳酸氫鈉 〇 溶液加入至反應溶液，並分離有機層。在無水疏酸鎂上乾 燥所產生的有機層，然後將其過濾過ΝΗ矽凝膠墊。在減壓 下濃縮所產生的濾出液。將醋酸乙酯加入至所產生的殘餘 物，及藉由過濾收集粉末。風乾所產生的粉末，以獲得28.4 克之標題化合物。 再者，以醋酸乙酯再萃取已經萃取之水層。以鹽水清 洗所產生的有機層，在無水硫酸鎮上乾燥，然後將其過濾 過ΝΗ矽凝膠墊。在減壓下濃縮所產生的濾出液。將醋酸乙 227 201035101 酯加入至所產生的殘餘物，及藉由過濾收集粉末。風乾所 產生的粉末，以獲得9.15克的標題化合物。該化合物之性 質值如下。 'H-NMI^CDCIJ δ(ρρηι) : 2.31(d，J=1.2赫茲，3H)，4.08(s， 3H)，5.23(s，2H)，6.87(brs，1H)，7.01(t，J=1.2赫茲，1H)， 7.32-7.45(m，5H)，7.71(d，J=8.0赫茲，1H)，7.87(d，J=1.2 赫茲，1H)，7.91(d，J=8_0赫茲，1H)，9.17(brs，1H)。 6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-羧酸醯肼及6-曱 氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-羧酸醯肼氫氯酸鹽之 合成 將10%鈀-碳（50%潮溼，2.84克）加入至N’-[6-甲氧基 -5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-羰基]肼羧酸苄酯（28.4克) 於甲醇(300毫升）中的溶液。在中壓（2至3大氣壓）下氫化該 混合物五小時。將氣仿（600毫升)加入至反應溶液，然後藉 由過濾過塞里塑料移除鈀-碳。在減壓下濃縮濾出液，以獲 得19.5毫克之自由態形式的標題化合物。該化合物之性質 值如下。 b-NMRCCDClJ δ(ρριη) : 2.30(d，J=1.2赫茲，3H)，4.06(s， 3H)，4.10(s，1H)，4_ll(s，1H)，7_01(t，J=1.2赫茲，1H)， 7.70(d，J=8.0赫茲，1H)，7.86(d，J=1.2赫茲，1H)，7.89(d， J=8.0赫茲，1H)，8_69(brs，1H)。 藉由相同操作獲得標題化合物的氫氯酸鹽，前提為在 氣仿-甲醇的混合溶劑中進行該氫化反應。該化合物之性質 值如下。 228 201035101 h-NMRCCDCh) δ(ρρηι) : 2.31(d，J=1.2赫茲，3H)，4.06(s， 3H)，7.01(t，J=1.2赫茲，1H)，7.71(d，J=7.6赫茲，1H)， 7.88(d，J=1.2赫茲，1H)，7.89(d，J=7.6赫茲，1H)，8.69(brs， 1H)。 製備實施例1-7 6-( 1 -乙乳基乙稀基)-2-曱乳基-3-(4-甲基-1H-味哇-1 -基）°比 啶之合成
將1-乙氧基乙烯基三-正丁基錫(3.7毫升)加入至在製備 實施例1-1中獲得的6-溴-2-甲氧基-3-(4-曱基-1H-咪唑-1-基) 吼啶(2.66克）與氣化雙（三苯膦）鈀(11)(350毫克）於二氧六圜 (25毫升）中之懸浮液，及在100°C下攪拌該混合物5小時45 分鐘。讓反應溶液留下冷卻至室溫，然後在減壓下濃縮。 藉由矽凝膠管柱層析法純化(載體：瓦扣傑爾™ C-200 ;沖 提溶劑：庚烷：醋酸乙酯=1 : 〇->9 : 1->3 : 1->1 : 1)所產生 的殘餘物。濃縮標靶餾分。讓所產生的粉末與二乙基醚-正 己烷磨碎及在減壓下乾燥，以獲得1.57克的標題化合物。 然後，濃縮該磨碎母液以獲得858毫克的標題化合物。該化 合物之性質值如下。 b-NMR^CDClO δ(ρρπι) : 1.45(t，J=7.2赫茲，3H)，2.30(s， 3H)，3.98(q，J=7.2赫茲，2H)，4.04(s，3H)，4.38(d，J=1.6 229 201035101 赫茲 ’ 1H) ’ 5 48(d 十1.6赫兹，1H)，6.97(s，1H)，7 卵 J=8.〇赫兹 ’ 1H)，7.52(d，J=8.0赫兹，1H)，7 78(s，1H) 製備實施例1-8 H6-甲氧基·5·(4_甲基视料小基)岭2_基]乙酮之合成
將在製備實施例1 -1中獲得的6-漠-2-甲氣基_3 _(4_甲基 册味°坐小基)°比。定(2.5克)溶解於义曱基。比略相(93毫升土) 中。加入醋酸把(418毫克）、雙(二笨基膦基)丙烧(154 克）、i-乙氧基乙烯基三_正丁基錫(3·15毫升)及氧化 克）’接著在12〇t下授拌。在16小時後，以水及醋酸乙醋 分配該反應職。以氨水減㈤次)及洗有機層。在 硫酸鎮上乾燥後，於減壓下濃縮，獲得__油。將該油溶解 在二氣曱烷(20毫升）中，接著加入三氟醋酸(2〇毫升）。在攪 拌一小時後，在減壓下濃縮，獲得一油，以水及二氣甲烷 分配其。以1 N氫氧化鈉、水(四次)及鹽水清洗有機層，及 在硫酸鎂上乾燥。該油在減壓下濃縮後藉由矽膠層析法純 化（動相：醋酸乙酯/庚烷=〇至100%)，以獲得標題化合物（1 克），如為黃色固體。 ESI-MS : m/z 232[M++H]。 製備實施例2-1 2->臭-8-(5_異丙基-4-曱氧基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[ι，2,4] 230 201035101 三唑并[1,5-a]吡啶之合成
(5-異丙基-4-甲氧基甲基苯基)醋酸甲酯之合成 〇 將（5異丙基-4·甲氧基·2·曱基笨基）醋酸(CAS編號 81354-65-6，5·5克）溶解在甲醇(5〇毫升）巾，及在冰冷卻下 逐滴加入亞硫醯基氯(3.5毫升）。在逐滴加人試劑後，將該 ⑥合物帶回至室溫及_二小時。在減壓下濃縮該反應溶 : &。加人飽和的碳酸氫納溶液及三級丁基甲基鍵，並分離 ' ㈣層。以鹽水清洗所產生的有制，㈣在無水琉酸納 上乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑，然後在減壓下濃縮該有 機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合 〇 物（5.0克）。該化合物的性質值如下。 h-NMRXCDCh) δ(ρριη) : 1.19(d ’ J=7.2赫茲，3Η)，1.19(d， J=7.2赫茲，3H)，2.28(s，3H)，3_25(qq，J=7.2，7.2赫茲， 1H)，3.58(s ’ 2H)，3.68(s ’ 3H)，3.80(s，3H)，6,66(s，1H)， 7.00(s，1H)。 5-氯-2-(5-異丙基-4-甲氧基-2-曱基苯基)戊酸甲酯之合成 將60%氫化鈉（928毫克）懸浮在無水Ν,Ν-二曱基甲醯胺 (50毫升）中。在氮環境中，加入(5-異丙基_4_曱氧基_2_甲基 笨基）醋酸甲酯（5克）於無水Ν，Ν_二曱基甲醯胺(3〇毫升）中 231 201035101 之溶液，以便内部溫度維持在4至6。〇。在相同溫度下攪拌 五分鐘後，加入1-氣-3-峨丙院(45亳升），以便内部溫度維 持在4至6°C。在加入試劑後，將混合物帶回至室溫並攪拌 四小時。將醋酸乙S旨加人至反應溶液，接著以水洗務。以 鹽水清洗所產生的有機層，然後在無水硫酸鈉上乾燥。藉 由過濾分離出乾燥劑，然後在減壓下濃縮該有機層。藉由 矽凝膠官柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物(7 7克）。 該化合物的性質值如下。 b-NMRCDCh) δ(ΡΡηι) : U7(d，J=7 2赫茲，3H)，i 19(d， 〇 J=7.2赫茲，3H)，1.64-1.97(m，3H)，2.14-2.25(m，1H)， 2.35(s，3H)，3.24(qq ’ J=7.2，7.2赫兹，1H)，3.48-3.56(m， 2H) ’ 3.64(s，3H) ’ 3.77(t，7.6赫兹，1H)，3.08(s ，3H)， ' 6.64(s，1H)，7.08(s，1H)。 N’-[5-氣-2-(5-異丙基-4-甲氧基_2_曱基苯基）戊醯基]肼羧酸 三級丁自旨之合成 將5-氣-2-(5-異丙基_4_甲氧基_2_甲基苯基）戊酸甲酯 (7.7克)溶解在甲醇(25毫升)與四氫呋喃(25毫升）的混合溶劑 中。加入5 N氫氧化鈉溶液(22毫升)並在室溫下攪拌該混合 物四小時。在減壓下濃縮該反應溶液及加入水，接著以庚烷 洗務。以5 N氫氣酸將水層製成酸性，接著以三級丁基曱基 醚萃取。以鹽水清洗所產生的有機層，然後在無水硫酸鈉上 乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑及在減壓下濃縮該有機層，以 獲得5-氣-2-(5-異丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)戊酸(6.2克）。 將5-氣-2-(5-異丙基-4-曱氧基-2-曱基苯基）戊酸(6.2 232 201035101 克）、肼基甲酸三級丁醋（4·1克)及N，N-二異丙基乙基胺（1〇 8 毫升）>谷解在二氣甲烧（120毫升）中。在冰冷卻下加入雙(2_ 側氧-3-噚唑啶基)次膦酸氯(7 9克）。在加入試劑後，將混合 物帶回至室溫及攪拌過夜。在減壓下濃縮反應溶液。加入 碳酸氫鈉溶液及三級丁基曱基醚並分離有機層。以鹽水清 洗所產生的有機層，然後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過據 分離出乾燥劑，然後在減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠 管柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物(6.1克）。該化合 物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 435[M++Na]。 5-氯-2-(5-異丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基）戊酸醯肼之合成 將N’-[5-氯-2-(5-異丙基-4-曱氧基-2-甲基苯基）戊醯基] 肼叛酸二級丁 S旨（6.1克）溶解在醋酸乙醋（5〇毫升）中。加入4 N氫氯酸-醋酸乙酯溶液(5〇毫升）及在室溫下攪拌該混合物 3·5小時。在冰冷卻下，以5 N氫氧化鈉溶液將該反應溶液製 成鹼性，並分離有機層。以鹽水清洗所產生的有機層，然 後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑，然後在 減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物 以獲得標題化合物(4_4克）。該化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 313[Μ++Η]。 W-NMRCCDCls) δ(ΡΡιη): l.i86(d，J=6 8赫兹，3H)，i 19〇(d， J=7_2赫茲，3H)，1.61-1.85(m，2H)，1.93-2.04(m，1H)， 2.26-2.88(m ’ 1H) ’ 2.27(s，3H) ’ 3.25(qq，J=7.2，6_8赭茲， 1H) ’ 3.48-3.59(m ’ 3H) ’ 3.75-3.89(m，5H)，6.49(brs，lH)， 233 201035101 6.65(s，1H)，7.08(s，1H)。 8-(5-異丙基_4_甲軋基-2-甲基苯基)_5,6,7,8_四氫[丨，2,4]三。坐 并[l，5-a]吼啶-2-基胺之合成 將5-氣-2-(5-異丙基-4-甲氧基_2-甲基苯基）戊酸醯肼 (4.4克)及氰胺(3.6克)溶解在乙醇（15〇毫升）中。加入對甲苯 磺酸單水合物(4克）且在80°C迴流下加熱該混合物二小時。 在冷卻至室溫後，加入三乙基胺(9.8毫升）並進一步在8〇^ 迴流下加熱該混合物三天。在減壓下濃縮該反應溶液。加 入碳酸氫鈉溶液及醋酸乙酯並分離有機層。以鹽水清洗所 產生的有機層，然後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離 出乾燥劑，然後在減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱 層析法純化殘餘物以獲得標題化合物（2 4克）。該化合物的 性質值如下。 ESI-MS : m/z 301[M++H]。 H-NMR(CDC13) δ(ρρηι) : 1.12(d，J=6.8赫兹，3H)，1.14(d， J-6.8赫⑵，3H)，1.86-2_26(m，4H)，2.27(s，3H)，3.19(qq， J=6.8 ’ 6.8赫兹，1H)，3_79(s，3H)，4 〇2(化，2H)，4 〇6 4 i2 (m ’ 2H)，4.19-4_24(m，1H)，6.64(s，1H)，6.69(s，1H)。 2-溪-8m 基_4_甲氧基· 三嗤并[l，5-a]°比咬之合成 將8-(5-異丙基·4_曱氧基_2_甲基苯基）_5,6,7,8_四氮 [I，2,4] 一。坐并[I，5却比咬_2_基胺〇 5克)及漠化銅(_ 7克） 溶解在乙腈(5G毫升）中。加人亞⑽異細旨（1毫升)及在7〇 C下加熱授拌錢合物45分鐘。將醋酸乙_加人至反應溶 234 201035101 液，接著以氨水溶液洗條。以鹽水清洗所產生的有機層， 然後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑，然後 在減壓下濃縮該有機層。藉由石夕凝膠管柱層析法純化殘餘 物以獲得標題化合物（1.4克）。該化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 364[M++H]。
h-NMRXCDCb) δ(ρρηι) : l.ll(d，J=7.2赫茲，3H)，1.12(d， J=7.2赫茲，3H)，1.90-2.30(m，4H)，2.26(s，3H) ’ 3.19(qq， J=7.2，7.2赫茲，lH)，3.80(s，3H)，4.24-4.29(m，2H)，4.30-4.36 (m，1H)，6.59(s，1H)，6.65(s，1H)。 藉由與在實施例2-1中相同的方法獲得製備實施例2-2 至2-6之化合物（表6)。 表6 製造實施 例編號 結構式 h-NMR或ESI質量 2-2 义、-(O-^F Br^N W F ESI-MS : m/z364[M++H]。 2-3 ESI-MS ： m/z 346 - 348[MT+H] « *H-NMR (CDC13) 5(ppm) ： 1.86-1.96(m - 1H) > 2.06-2.20(m，1H)，2.21-2_30(m，1H)，2.40-2.49 (m，1H)，4_22-4.36(m，2H)，4_61(d，J=9.2， 6.0赫茲，1H)，6.99(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.38(dd，J=8_0,7.2赫茲，lH)，7_49(dd，J=8_0， 7_2赫茲，1H)，7_69(d，J=8.0赫茲，1H)。 2-4 ESI-MS : m/z 346，348[M++H]。 2-5 ESI-MS : m/z 364[M++H]。 2-6 F ESI-MS : m/z 364[M++H]。 235 201035101 製備實施例2-7 2->臭-8-(2_三氟甲基节基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三。坐并[i，5_a] 吡啶之合成
5-氣-2-[l-(2-三氟甲基苯基)次甲基]戊酸乙酯之合成 將2-(三氟甲基）苯甲醛（1克)及5-氯-2-(二乙氧基磷醯基) 戊酸乙酯（CAS編號870843-20-2，2_1克）溶解在四氫吱喃（3〇 毫升）與乙醇（10毫升）的混合溶劑中。加入氫氧化鋰(412毫 克）及在室溫下授掉該混合物過夜。將水加入至反應溶液， 接著以醋酸乙酯萃取。以鹽水清洗所產生的有機層，然後 在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑，然後在減 壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物， 以獲得標題化合物的幾何異構物混合物（1.4克）。 1-胺基-3-(2-三I甲基节基户底。定-2-酮之合成 將5-氯-2-[1-(2-三氟甲基苯基)次甲基]戊酸乙酯（1.4克） 之幾何異構物混合物溶解在乙醇(30毫升）中，及使用10%鈀 -碳匣，在H-CubeTM(由沙雷斯奈米科技公司（THALES Nanotechnology Inc.)製造）系統中催化性氫化二小時。在減 壓下濃縮該反應溶液，以將觸媒量減少至約一半。加入肼 單水合物(4.4毫升）且在迴流下加熱該混合物12小時。在減 壓下濃縮該反應溶液並加入水，接著以醋酸乙酯萃取。以 236 201035101 鹽水清洗所產生的有偏，_在無水硫義上乾燥。藉 由過濾分離ib乾關，錢錢壓下濃縮該有機層。藉由 NH石夕凝#管柱色層分析法純化殘餘物讀得標題化合物 (916毫克）。該化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 273[M++H]。 'H-NMR(CDC13) 5(ppm) ： 1.43-1.53(m > 1H) ^ 1.65-l.8〇(m , 2H) . 1.88-1.98(m > 1H) > 2.67-2.76(m ^ 1H) > 2.80-2.89(m , lH)’3.45-3.55(m’2H)’3.65(dd，J=i4_6,4.2#H1H)， 4.53(brs ’ 2H)，7.31(dd，J=8.0，7·2赫兹，1H)，7 4〇(d，J=8 〇 赫銘，1H) ’ 7.48(dd，J=7.6，7.2赫茲，ih)，7_64(d，J=7.6 赫茲，1H)。 8-(2-三氟甲基苄基）_5,6,7,8-四氫⑴2,4]三唑并比啶 -2-基胺之合成 將1-胺基-3-(2-三氟甲基苄基)哌啶_2_酮(916毫克）及氰 胺(849毫克)溶解在乙醇（15毫升）中。加入對_甲苯磺酸單水 合物(961毫克)及在8(TC迴流下加熱該混合物3 5小時。在冷 卻至室溫後，加入三乙基胺(2.3毫升）及在8(rc迴流下進一 步加熱該混合物四天。將碳酸氫鈉溶液及醋酸乙酯加入至 反應溶液，並分離有機層。以鹽水清洗所產生的有機層， 然後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑，然後 在減壓下濃縮該有機層。以醋酸乙酯清洗所產生的固體以 獲得標題化合物(244毫克）。該化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 297[M.+H]。 】H-NMR(CDC13) δ(ρρηι) : 1.48-1.6〇(m，1H)，1.75-1.94(m， 237 201035101 2H)，2.04-2.13(m，1H)，2.92(ddd，J=14.4，10.8，1.2赫茲， 1H)，3.13-3.22(m，1H)，3.67(dd，J=14.6，4.2赫茲，1H)， 3.88-4.12(m，4H)，7.34(dd，J=7.6，7.2赫茲，1H)，7.41(d， J=7.6赫茲，1H)，7.51(dd，J=8.0，7.2赫茲，1H)，7.67(d， J=8.0赫兹，1H)。 2-溴-8-(2-三氟甲基苄基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[l，5-a] 口比°定 藉由與在製備實施例2-1中相同的方法，從8-(2-三氟曱 基苄基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-4°比啶-2-基胺獲得 標題化合物。 ESI-MS : m/z 360，362[M++H]。 製備實施例2-8 2-溴-4-(4-三氟甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并噻唑之合成
2-(4-三氟甲基苯基)環己酮之合成 將1-溴-4-三氟甲基苯(5毫升）、環己酮（7.4毫升）及三級 丁氧化鉀（8克）懸浮在四氫呋喃（100毫升）中。加入三（二亞苄 基丙酮）二鈀（1.3克）及2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲基胺基) 聯苯(843毫克），並在氮環境中於70°C下加熱攪拌該混合物 1.5小時。在留下冷卻後，加入三級丁基甲基醚，接著讓其 238 201035101 漠?所產生_層。_ -得標題化合物(心：:::^^ ESI-MS : m/z 243[M++H]。 2Η)，2·16-2·24(^1Η)-·^ 2H)，3,5-3.77(m，m),7.25(d,J=8〇^
J-8.0赫兹，2H)。 4-(4-三氟甲基苯基Μ，5,6,7，氫苯并嘆唾_2_基胺之合成 將2-(4·三氟甲基苯基)環己酮〇 2克)溶解在氣仿㈣ 升）中。逐滴加入在四氫吱喃中的溪溶_備成0.3Μ(20毫 升)），同時將内部溫度維持在代或較低。之後，將混合物 帶回至室溫及_三小時。將碳酸氫納溶液及氣仿加入至 反應溶液，並分離有機層。以鹽水清洗所產生的有機層， 然後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過漶分離出乾燥劑，然後 在減壓下濃縮該有機層。藉切凝膠管柱層析法純化殘餘 物’以獲得2-漠邻-三氣甲基苯基)環己_之非鏡像異構物 混合物（1.2克）。 將2-溴-6-(4-三氟曱基苯基）環己酮之非鏡像異構物混 合物(500毫克)溶解在乙醇（10毫升）中。加入硫脲(13〇毫克) 及在室溫下攪拌該混合物過夜。將碳酸氫鈉溶液及醋酸乙 西曰加入至反應溶液，並分離有機層。以鹽水清洗所產生的 有機層，然後在無水硫酸納上乾燥。藉由過濾分離出乾燥 劑，然後在減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法 239 201035101 純化殘餘物以獲得標題化合物（394毫克）。該化合物的性質 值如下。 ESI-MS : m/z 243[M++H]。 iH-NMRXCDCID δ(ρριη) : 1.74-1.88(m，3H)，2.13-2.22(m， 1H)，2.62-2.77(m，2H) ’ 4.00-4.05(m，1H)，4.72(brs，2H)， 7.22(d，J=8.4赫茲，2H)，7.53(d，J=8.4赫茲，2H)。 2-溴-4-(4-三氟甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并噻唑之合成 藉由與在製備實施例2-1中相同的方法，從4-(4-三氟甲 基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并噻唑-2-基胺獲得標題化合物。該 化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 364[M++H]。 b-NMRCCDCh) δ(ρριη) : l_78-1.93(m，3H)，2.18-2.28(m， 1H)，2.75-2.90(m，2H)，4.23-4.28(m，1H)，7.17(d，J=8.2 赫茲，2H)，7.54(d，J=8.2赫茲，2H)。 製備實施例2-9 2-溴-8-(2-三氟甲基笨基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a] α比0定-6-醇之合成
3-氧吭基-2-(2-三氟甲基苯基）丙酸甲酯之合成 將（2-三氟甲基苯基）醋酸甲酯（5,0克）溶解在四氫呋喃 (10毫升）中，且在-78°C下將該溶液加入至於四氫呋喃（190 240 201035101 毫升）中包含雙三甲基矽烷基醯胺鉀(5〇毫升）之溶液。在攪 掉30分鐘後’於相同溫度下加入表溴醇（196毫升）。在進一 步10分鐘後，加入三氟化硼_二乙基醚複合物(3.16毫升）。 在-78 C下攪拌一小時後，以飽和的礙酸氫鈉水溶液終止反 應。以飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗經醋酸乙酯稀釋 的有機層’且在硫酸鎂上乾燥》於減壓下濃縮，獲得殘餘 物’將其溶解在曱醇(5〇毫升)及二氯甲烷(50毫升）中並以碳 酸鉀（15.8克)處理。在一小時後，藉由加入二氯甲烷(2〇〇毫 升)析出碳酸鉀及藉由過濾過塞里塑料移除。以飽和的氣化 錢水溶液及鹽水清洗所產生的溶液並在硫酸鎂上乾燥。在 減壓下濃縮’獲得一粗產物。藉由矽凝膠管柱層析法純化 该粗產物（動相：醋酸乙酯/庚烷=〇至3〇%)，以獲得非鏡像 異構物混合物(2.61克）。 1-胺基-5-羥基-3-(2-三氟曱基苯基)哌啶_2_酮之合成 將3-氧吮基-2-(2-三氟甲基笨基）丙酸甲酯（2 61克)溶解 在乙醇(2〇毫升）中。在室溫下加入肼單水合物(2.3毫升），及 讓該混合物反應24小時。在減壓下濃縮，獲得一油，並以 二氯甲烷及水分配其。以二氯甲烷萃取水層四次。在硫酸 鎂上乾燥後，在減壓下濃縮，獲得標題化合物（18克），如 為淡黃色固體。 ESI-MS : m/z 275[M++H]。 a 6,7,8-^ttl,2,4]-^#[l,5-a] 吡啶-6-醇之合成 藉由與在製備實施例2-7中相同的方法，從卜胺基_5_經 241 201035101 基-3-(2-三氟曱基苯基)哌啶-2-酮獲得標題化合物，如為白 色固體。 ESI-MS : m/z 362[M++H]。 製備實施例2-10 2-溴-7-(3-三氟曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-a] °比D定之合成
4- (3-三氟甲基苯基）四氫0底0南-2-酮之合成 將（乙醯丙酮根）雙（乙烯）铑（1)(180毫克）溶解在1,4-二 氧六圜（144毫升）中。於室溫下加入外消旋BINAP(2,2’-雙 (二苯基膦基)-1,Γ-雙萘)(867毫克），接著攪拌30分鐘。隨 後，加入水（14.4毫升)及3-(三氟曱基）苯基硼酸(5.29克）’接 著攪拌10分鐘。然後，加入5,6-二氫-2Η-哌喃-2-酮(2毫升) 及在10 0 °C下反應該混合物12小時。以醋酸乙酯及水分配該 反應溶液。然後，以飽和的碳酸氫鈉溶液清洗有機層及在 硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮，獲得一油。藉由矽凝膠管 柱層析法純化（動相：醋酸乙酯/庚烧=0至60%)該油，以獲 得標題化合物(2.5克）。 ESI-MS : m/z 245[M++H]。 5- 羥基-3-(3-三氟曱基苯基）戊酸醯肼之合成 將4-(3-三氟甲基苯基）四氫哌喃-2-酮（2.5克）溶解在乙 醇（10毫升）中，及在室溫下加入肼單水合物(4.96毫升）。在 242 201035101 ’然後在減壓下濃縮。以二氯
80 C下授摔該混合物4.5小時， 甲烧及水分配所產生的油。以 硫酸鎂上乾燥後，於減壓下濃 純化（胺基石夕凝膠’動相：醋西 將5-經基-3-(3-二氟甲基苯基）戊酸醯肼（ι·55克）溶解在 四氫呋喃（26毫升）中，及在室溫下加入重碳酸雙三級丁酯 (1.35克）。在攪拌15小時後，以醋酸乙酯稀釋該反應溶液， 並以飽和的碳酸氫鈉溶液與鹽水清洗。在硫酸鎂上乾燥 後，於減壓下濃縮，獲得標題化合物（2.0克）。將所產生的 化合物(如為粗產物）直接使用於下一個反應。 N’-[5-演-3-(3-三氟甲基苯基)戊醢基]肼羧酸三級丁酯之合成 將N’-[5-經基-3-(3-三氟甲基苯基）戊醯基]肼叛酸三級 丁酯（2.0克)溶解在二氣甲烷(53毫升）中。在室溫下加入。比。定 (1.29毫升）、四溴化碳(2_64克)及三苯膦(2.1克），接著授拌 30分鐘。以水及醋酸乙酯分配該反應溶液。然後，以飽和 的氯化銨水溶液及飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗有機層，及 在硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮，獲得一油。藉由石夕凝膠 管柱層析法純化（動相：醋酸乙酯/庚烷=〇至50%)該油，以 獲得標題化合物（1.6克）。 5-溴-3-(3-三氟曱基苯基)戊酸醯肼之合成 243 201035101 將N’-[5-溴-3-(3-三氟甲基苯基）戊醯基]肼羧酸三級丁 酯（1_6克）溶解在二氣曱烷(8毫升）中，及在〇°C下加入三默醋 酸(10毫升）。在室溫下攪拌該混合物二小時，然後在減壓下 濃縮。以醋酸乙酯稀釋所產生的油，然後以1 N氫氧化鈉水 溶液及鹽水清洗，並在硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮後， 將該油（990毫克，如為粗產物）直接使用於下一個反應。 2-溴-7-(3-三氟甲基苯基)_5,6,7,8_四氫H4]三唑并 °比咬之合成 藉由與在製備實施例2-1中相同的方法，從5_漠_3_(3_ 三氟甲基苯基）戊酸醯肼獲得標題化合物。 ESI-MS : m/z 348[M++H]。 製備實施例2-11 2-溴-8-曱基-7-(4-三氟甲基苯基)_5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [l，5-a]吡啶之合成
3- 甲基-4-(4-三氟曱基苯基）四氫哌喃_2_酮之合成 藉由與在製備實施例2-1 〇中相同的方法，將從4_(二氣 甲基）苯基硼酸(5.29克）與5,6-二氫-2H-哌喃-2-_衍生出的 4- (4-三氟甲基笨基）四氫哌喃-2-酮（995毫克）溶解在四氫呋 喃（10毫升）中。在_78勺下，將該溶液逐滴加入至先前從正 丁基链(3·91毫升)與二異丙基胺(1.46毫升)製備在四氫吱喃 244 201035101 (30¾升）中之二異丙基醯胺链溶液。在相同溫度下搜拌3〇 分鐘後，加入碘甲烷(760微升）及六甲基磷醯胺（1.77毫升) 並繼續攪拌。在攪拌30分鐘後，將反應溶液逐步加熱至室 溫超過3小時20分鐘。以飽和的氯化銨水溶液終止反應。以 鹽水清洗有機層，然後在硫酸鎂上乾燥。在減壓下移除獲 得一油。藉由矽凝膠管柱層析法純化(動相：醋酸乙酯/庚燒 =0至5〇%)該油，以獲得標題化合物（500毫克）。 ESI-MS : m/z 259[M++H]。 2_溴-8-曱基-7-(4-三氟曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [l，5-a]吡啶之合成 藉由與在製備實施例2-10中相同的方法，從3-曱基 -4-(4-三氟甲基苯基）四氫哌喃·2-酮獲得標題化合物。 製備實施例2-12 2-溴-5-(3-三氟甲基苯基）5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5_&] 吡啶之合成
5-(Ν’-三級丁氧基羰基肼基)-5-(3-三氟曱基笨基）戊酸乙酿 之合成 將5·側氣-5-(3-三氟甲基本基）戊酸乙醋（CAS編號 898777-75-8，330毫克)及肼基甲酸三級丁酯（227毫克）溶解 在THF(6毫升)與醋酸(3毫升）的混合溶劑中。在室溫下攪拌 245 201035101 25分鐘後，加入氰硼氫化鈉（108毫克）。在另外1小時30分鐘 後’加入氰硼氫化鈉（108毫克)並在室溫下攪拌該混合物一 小時。將飽和的碳酸氫鈉溶液及二乙基醚加入至反應溶 液，且分離有機層。以飽和的碳酸氫鈉溶液清洗所產生的 有機層’然後在無水石荒酸納上乾燥。藉由過滤分離出乾燥 劑，然後在減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法 純化殘餘物以獲得標題化合物(324毫克）。該化合物的性質 值如下。 W-NMRKDCIO δ(ΡΡηι) :1.22(t，J=7.2赫兹，3H)，l.43(s， ❹ 9H) ’ ，4H)，2.27(t，j=6 8赫兹，2H)，4 _， 风2赫兹，2H)，4.14(t，J=7.2赫兹，1H)，4 25細，1H)， 5.88(brs，1H) ’ 7.43-7.62(m，4H)。 : [2-側氧-6-(3-二氟甲基笨基）0底咬·卜基]胺基甲酸三級丁西旨 之合成 將HN，-三、級丁氧基縣肼基)_5_(3_三說曱基笨基）戊 酸乙醋(切毫克)溶解在曱醇(7毫升）中。加入i n氯氧仙 溶液(5毫升)及在室溫下授拌該混合物2小時3〇分鐘。將】ν Ο il氣酸(5毫升)及醋酸乙黯加入至反應溶液，且分離有機層 及在無水硫m乾燥。藉由過渡分離出乾燥劑，然後在 減壓下濃縮該有機層。將殘餘物溶解在二甲基甲醯胺(8毫 升）中。加入1-乙基-3仁曱基胺基丙基)碳化二酿亞胺氮氯 酸鹽(川毫克經基苯并三唾(223毫克），及在室溫下擾 摔該混合物13小時。將^乙基-3-(二甲基胺基丙基)碳化二醯 亞胺氫毫克)加入至反應溶液及進一步授摔該 246 201035101 混合物一小時。將二乙基醚及水加入至反應溶液，並分離 有機層。以鹽水清洗所產生的有機層，然後在無水硫酸鈉 上乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑，然後在減壓下濃縮該有 機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合 物(214毫克）。該化合物的性質值如下。 H-NMRCCDCls) δ(ρρηι) : 1.43(s，9H)，1.86-1.94(m，3H)， 2.26-2_39(m，1H)，2.59-2.69(m，2H)，4.99(brs，1H)， 6.39(brs，1H)，7.39(d，J=7.6赫茲，1H)，7.44(s，1H)，7.50(t， 〇 ^ J=7.6赫茲，1H)，7.57(d，J=7.6赫茲，1H)。 1- 胺基-6-(3-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮之合成 將[2-側氧-6-(3-三氟甲基苯基）哌啶-1-基]胺基甲酸三 : 級丁酯（210毫克）溶解在氯仿（4毫升）中，接著加入三氟醋酸 ： (2毫升）。在室溫下攪拌四小時後，在減壓下濃縮，獲得標 題化合物（119毫克）。該化合物的性質值如下。 'H-NMRCCDCIJ δ(ρρηι) : 1.72-1.92(m，3H)，2.23-2.59(m， 1H)，2.59(dt，J=2.4赫茲，6·4赫茲，2H)，4.36(s，2H)，4.79(t， J=6.4赫兹，1H)，7_37(d，J=7.6赫兹，1H)，7.44(s，1H)， 7.52(t，J=7.6赫茲，1H)，7.58(d，J=7.6赫茲，1H)。 2- 溴-5-(3-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-a] 吡啶之合成 根據製備實施例2-7之方法，從1-胺基-6-(3-三氟甲基苯 基)哌啶-2-酮獲得標題化合物。該化合物的性質值如下。 h-NMI^CDCh) δ(ρρηι) : 1.89-2.04(m，2H)，2.07-2.15(m， 1H)，2.41-2.49(m，1H)，3.03(dt，J=3_2赫茲，6.8赫茲，2H)， 247 201035101 5.46(t，J=6.0赫茲，1H)，7.14(d，J=7.6赫茲，1H)，7.33(s， 1H)，7_49(t，J=7_6赫茲，1H)，7.59(d，J=7.6赫茲，1H)。 製備實施例2-13 4-溴-7-(4-三氟甲基苯基)-2,3,5-三吖-三環[5.2.2.0*2,6*]十 一碳-3,5-二浠之合成
4-羥基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-環己烯-1,3-二羧酸二曱酯之 合成 將（4-三氟苯基）醋酸甲酯（CAS編號135325-18-7，1克） 及丙烯酸曱酯（789毫克）溶解在THF(13毫升）中。加入三級丁 氧化鉀（617毫克）及在室溫下攪拌該混合物14小時30分鐘。 將水加入至反應溶液，接著在85°C下攪拌5小時30分鐘。在 留下冷卻後，將醋酸乙酯加入至反應溶液，接著以1 N氫氯 酸中和。分離有機層，以鹽水清洗，然後在無水硫酸鈉上 乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑，然後在減壓下濃縮該有機 層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物 (1.13克）。該化合物的性質值如下。 W-NMRCCDCh) δ(ρρηι) : 2.13-2.60(m，4H) ’ 2.75(d，J=16.4 赫茲，1H)，3.08(d，J=16_4赫茲，1H) ’ 3.66(s，3H)，3.82(s， 3H)，7.47(d，J=8_8赫茲，2H)，7.60(d，J=8.8赫茲，2H)， 248 201035101 12.11(s，1H)。 4-側氧_i_(4-三氟曱基苯基)環己烧羧酸甲酯之合成 將4-經基-1-(4-三氟甲基苯基)_3_環己稀-1,3-二緩酸二 甲酯（1.13克)溶解在THF(3毫升)與甲醇(3毫升）的混合溶劑 中。加入1 N氫氧化鉀溶液（1.89毫升)及在1〇〇。(：下攪拌該混 合物八小時。在留下冷卻後’將醋酸乙酯及水加入至反應 洛液，接著以1 N氫氯酸中和。分離有機層，以鹽水清洗， 0 然後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑，然後 在減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘 物以獲得標題化合物(272毫克）。該化合物的性質值如下。 1h_NMR(CDC13) δ(ρρηι) : 2.21-2.28(m，2H)，2.41-2.47(m， 2H)，2.52-2.60(m，2H)，2.77-2.83(m，2H)，3.74(s，3H)， • 7.54(d，J=8·4赫茲，2H)，7.64(d，J=8.4赫茲，2H)。 4-(N，-三級丁氧基羰基肼基)_i_(4_三氟甲基苯基）環己烷羧 酸曱酯之合成 〇 將4_側氧_1_(4-三氟甲基苯基）環己烷羧酸甲酯（100毫 克)及肼基甲酸二級丁酯(66毫克)溶解在THF(6毫升)與醋酸 (3毫开)的混合溶劑中。在室溫下髮50分鐘後，加入_ 氫化納(31·4毫克）在進-步二小時後，加入氰爛氫化鈉 (31.4毫克)且在室溫下授拌該混合物_小時。將二乙基趟及 飽和的礙酸氫鈉溶液加入至反應溶液，且分離有機層。以 飽和的碳酸氫鈉溶液清洗所產生的有機層，然後在益水炉 酸鈉上乾燥°藉由過遽分離出乾燥劑，然後在減壓下濃縮L 該有機層。藉由石夕凝膠管柱層析法純化殘餘物以獲得標題 249 201035101 化合物（74.5毫克）。該化合物的性質值如下。 h-NMI^CDClO δ(ρριη) : 1.28-1.36(m，2H)，l.47(s，9H)， 1.60-1.66(m，2H)，1.94-1.96(m，Μ) ’ 2.66-2.69(m，2H)， 2.87(brs ’ 1H)，3.66(s，3H)，4.05(brs，1H) ’ 6.〇8(brs，1H)， 7.48(d，J=8.4赫茲，2H)，7.57(d，J=8.4赫茲，2h)。 [3_側氧_4_(4-三氟甲基苯基)_2_0丫-雙環[2,2,2]辛_2-基]胺基 甲酸三級丁酯之合成 將4-(N’-三級丁氧基羰基肼基)-1-(4-三氟甲基苯基）環 己烷羧酸曱酯（74.5毫克)溶解在曱醇（1.5毫升）中，接著加入 1 N氫氧化鈉溶液（1毫升）。在室溫下攪拌該混合物15小時， 然後在迴流下加熱攪拌11小時30分鐘。在留下冷卻後，將 二乙基醚加入至反應溶液，接著以1 N氫氯酸中和。分離有 機層，然後以鹽水清洗。在無水硫酸鈉上乾燥所產生的有 機層。藉由過濾分離出乾燥劑，然後在減壓下濃縮該有機 層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物 (35.7毫克）。該化合物的性質值如下。 ^-NMRiCDCls) 6(ppm) ： 1.48(s « 9H) , 1.80-1.85(m , 2H), 2.02-2.1 l(m ’ 2H) ’ 2.22-2.32(m ’ 4H) ’ 3.9〇(s，1H)，6 77(brs 1H) ’ 7.48(d ’ J=8.4赫!I ’ 2H) ’ 7.60(d，J=8 4赫茲，2H)。 4-漠-7-(4-三說甲基苯基)-2,3,5-三。丫-三環[5 2 2 〇sl：2,6n十 —碳-3,5-二烯之合成 根據製備實施例2-12之方法，從[3_側氧_4_(4_三氟甲基 笨基)-2-。丫雙環[2,2,2]辛-2-基]胺基甲酸三級丁_獲得標^ 化合物。該化合物的性質值如下。 250 201035101 ^-NMRXCDCIJ δ(ρρηι) : 1.93-2.12(m，6H)，2.24-2.30(m， 2H)，4_97(tt，J=1.6赫茲，3.2赫茲，1H)，7.69(d，J=8.8赫 茲，2H)，7.72(d，J=8.8赫茲，2H)。 製備實施例3-1 2-(4-溴-2-三氟曱基苯基)-5-氣戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽之合成
4-溴-1-溴甲基-2-三氟甲基苯之合成 將N-溴琥珀醯亞胺（2.6克）及2,2’-偶氮雙（異丁腈)(35毫 克）加入至5-溴-2-甲基苯并三氟化物（CAS#86845-27-4，3.5 克）於四氯化碳(35毫升）中之溶液，及在迴流下加熱該混合 物五小時。冰冷卻該反應溶液，然後藉由過濾移除不溶的 物質。在減壓下濃縮渡出液。藉由石夕凝膠管柱層析法純化 (載體：瓦扣傑爾C-200;沖提溶劑：庚烷)所產生的殘餘物， 以獲得3.86克的標題化合物。該化合物之性質值如下。 b-NMRXCDCb) δ(ρριη) : 4.58(s，2H)，7_47(d，J=8.4赫茲， 1H)，7.69(dd，J=8_4，2.0赫茲，1H)，7.79(d，J=2.0赫茲， 1H)。 (4->臭-2-二氟曱基苯基）乙猜之合成 將氰化鉀（630毫克）加入至4-溴-1-溴甲基-2-三氟曱基 苯(3.86克)於乙醇（15毫升)-水(5毫升）中之乳液，及在70°C下 攪拌該混合物3小時15分鐘。將水及醋酸乙酯加入至反應溶 251 201035101 液，並分離有制。以鹽水清洗難生的有機層，在無水 硫酸鎂上麟’織在減壓下濃縮。藉㈣凝料柱層析 法純化（載體.瓦扣傑爾C_2〇〇 ;沖提溶劑：庚烷：醋酸乙 δ旨=9: 1)所產生的殘餘物，以獲得2 28克的標題化合物。該 化合物之性質值如下。 'H-NMIKCDCb) δ(ρρΐη) : 3.91(s，2H)，7 57(d，J=8 4赫茲， 1H) ’ 7.76(dd ’ J=8.4 ’ 2.0赫兹，1H)，7 85(d，J=2 〇赫兹， 1H)。 2-(4-肩-2-二氟甲基本基)_5_氣戊腈之合成 在冰冷卻下，將(4-溴-2-三氟甲基苯基）乙腈(2 28克)於 四氫呋喃（6毫升）中的溶液加入至氫化鈉（包含6〇%在礦物 油中，362毫克)在四氫吱喃（12毫升）中之懸浮液。在相同溫 度下擾掉該混合物20分鐘。將i _氣_3·蛾丙院(〇 94毫升)逐滴 加入至反應溶液，然後在室溫下麟該反應溶液4〇分鐘。 將冰水及庚烷加入至反應溶液，及分離有機層。以鹽水清 洗所產生的有機層，在無水硫_上乾燥，然後在減壓下 濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化（載體：瓦扣傑爾心 C-200 ;沖提溶劑··庚烷：醋酸乙酯=49 ··丨_>19 ··丨）所產生 的殘餘物，以獲得2.67克的標題化合物◦該化合物之性質 值如下。 W-NMIUCDCb) δ(ρριη) : 1.88-2.17(m，4H)，3.58(t，J=6 0 赫兹 ’ 2H) ’ 4.13(t ’ J=7.2赫茲’ 1H)，7 59(d，J=8 4赫兹， 1H)，7.78(dd ’ J=8.4，2_0赫兹’ 1H)，7 84(d，片暢兹， 1H)。 201035101 2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽之合成 在冰冷卻下，對2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氣戊腈 (2.67克）於乙醇（7.5毫升）中之溶液吹入氣化氫氣體氣泡15 分鐘。在室溫下攪拌該反應溶液一天。在減壓下濃縮該反 應溶液。將二乙基醚加入至殘餘物，及藉由過濾收集所產 生的粉末。在減壓下乾燥已藉由過濾收集的產物以獲得 2.96克之標題化合物。該化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 388[M++H-HCl]。
b-NMR^DMSO-De) δ(ρριη) : 1.27(t，J=7.2赫茲，3H)， 1-49-1.75(m，2H)，2.10-2.35(m，2H)，3.64(t，J=6.4赫茲， 2H)，4.26(t，J=7.6赫茲，1H)，4.34-4.50(m，2H)，7.73(d， J=8.4赫茲，1H)，7.97(d ’ J=2.0赫茲，1H)，8.02(dd，J=8_4， 2.0赫茲，1H)，11.69(brs，1H)。 製備實施例3-2 5 -氣-2-(3，3-二甲基-2，3-二氮苯弁n夫喃-5-基）戊酿亞胺乙酉旨 氫氯酸鹽之合成
3,3,5-三曱基-2,3-二氫苯并呋喃之合成 將3-氯-2-甲基丙烯（9.7毫升）逐滴加入至對-曱酚 (匚八8#106-44-5，10.8克)與濃硫酸(2.5克)之混合溶液，及在 室溫下攪拌該混合物1小時2 0分鐘。冰冷卻該反應溶液及加 253 201035101 入5 1^氣氧化鈉水溶液(20毫升），接著在90°C下攪拌45分 釦。將5 N氫氧化鈉水溶液（1〇毫升)加入至反應溶液，及在 90 C下攪拌該混合物2小時45分鐘。讓反應溶液留下冷卻至 至/m將二級丁基甲基醚加入至反應溶液，並分離有機層。 相繼地以水(三次)及鹽水清洗所產生的有機層，在無水硫酸 鎖上乾燥，然後在減壓下濃縮。藉切凝膠管柱層析法純 化(載體：莫克(Merk)矽凝膠6〇(230_4〇〇篩孔）；沖提溶劑： 庚烧：醋酸乙m>49: υ所產生的殘餘物。濃縮標乾 顧分’及再讀__管柱層躲(碰4羅美托瑞斯 TM NH ,沖提溶劑：庚烷)純化所產生的殘餘物。濃縮標靶 餾分及在減壓下蒸發所產生的殘餘物，以獲得187克之標 靶化合物（沸點102°C/20毫米汞柱）。該化合物的性質值Z 下。 h-NMI^CDCb) δ(ρριη) : 1.33(s，6H)，2.30(s，3H)，4 20(s， 2H) ’ 6.68(d，J=7.6赫茲，1Η)，6.88-6.95(m , 2H)。 5-氣-2-(3,3-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_5_基）戊醯亞胺乙酯 氫氣酸鹽之合成 根據製備實施例3-1之方法’從3,3,5-三甲基_2,3_二氨苯 并呋喃獲得標題化合物。該化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 310[M++H-HC1]。 製備實施例3-3 2-(5-三級丁基-2-甲氧基苯基)-5-氯戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽 之合成 254 201035101
Cl
4-三級丁基-1-甲氧基-2-甲基笨之合成 將碳酸舒（8.4克）及峨甲烷(29毫升）加入至4_三級丁基 〇 甲基酴(CAS#98_27—卜5.0克)於N，N-二甲基甲醯胺(25毫 升）中的溶液’及在室溫下攪拌該混合物三天。將冰水及己 烷加入至反應溶液，並分離有機層。相繼地以水及鹽水清 洗所產生的有機層’在無水硫酸鎂上乾燥，然後在減壓下 濃縮以獲得5.16克的標題化合物。該化合物之性質值如下。 ' h-NMI^CDCb) δ(ρριη) : 1.30(s，9H)，2.22(s，3H)，3.81(s， 3H)，6.76(d，J=9.2赫茲，1H)，7.15_7.19(m，2H)。 2-溴曱基-4-三級丁基-1-曱氧基苯之合成 Q 將N-溴琥珀醯亞胺（5.66克）及2,2’-偶氮雙（異丁腈）(71 亳克)加入至4-三級丁基-甲氧基I甲基苯(5.16克)於四氯 化碳(25毫升）中的溶液，及在迴流下加熱§亥混合物… 時。冰冷卻反應溶液，然後藉由過滤移除不溶的物質。在 減壓下濃縮遽出液，以獲得口8克的標題化合物。該化合 物之性質值如下。 A-NMI^CDCb) δ(ρριη) : 1.3〇(s，9H) ’ 3.88(s ’ 3H) ’ 4.58(s ’ 2H)，6_81(d，J=8.4赫兹，1H)，7.31_，了=8.4，2.4赫热’ 1H)，7_34(d，J=2.4赫茲，1H)。 255 201035101 (5-三級丁基_2_甲氧基苯基）乙腈之合成 將氰化鉀（2.96克）加入至2-溴曱基_4·三級丁基_丨_曱氧 基苯(7.78克)於二曱亞砜(50毫升）中之溶液，及在室溫下攪 拌該混合物16小時。將冰及三級丁基甲基鱗加入至反應溶 液，並分離有機層。以三級丁基曱基醚再萃取水層。相繼 地以水（兩次)及鹽水清洗結合的有機層，在無水硫酸鎂上乾 燥，然後在減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化（載 體：克羅美托瑞斯™NH ;沖提溶劑：庚烷_>醋酸乙酯：庚 烧=1 : 49)所產生的殘餘物。濃縮標乾顧分。所產生的殘餘 物與己烷磨碎以獲得1·90克的標題化合物。濃縮磨碎母 液。然後’將所產生的殘餘物與己烧磨碎以獲得0.47克的 標題化合物。該化合物之性質值如下。 ： 'H-NMRXCDCh) δ(ρριη): 1.31(s，9Η)，3.68(s，2Η)，3.85(s， - 3H)，6.82(d，J=8.4赫茲，1H)，7.32(dd，J=8.4，2.4赫茲， 1H)，7.36(d，J=2.4赫茲，1H)。 2-(5-三級丁基-2-曱氧基苯基)-5-氯戊腈之合成
Q 在冰冷卻下，將正丁基鋰在己烷中的溶液(2.69 Μ，3.0 毫升）加入至Ν，Ν-二異丙基胺（1.2毫升）於THF(15毫升）中之 溶液，及在相同溫度下攪拌該混合物10分鐘。將該溶液冷 卻至-78°C，及逐滴加入(5-三級丁基-2-甲氧基苯基）乙腈（1.5 克）於THF(6.5毫升）中的溶液。在-30°C下搜拌該溶液25分 鐘’然後再次冷卻至-78°C。將1-氣-3-碘丙烷（1·2毫升）逐滴 加入至溶液，然後將該反應溶液逐步加熱至室溫。在冰冷 卻該反應溶液後，將六甲基二矽胺化鋰於四氫呋喃中的溶 256 201035101 液（1.0 Μ，4.4毫升)加入至反應溶液。然後，將從Ν,Ν-二異 丙基胺(0.6毫升)與正丁基鋰在己烷中的溶液(2.69 Μ，1.5毫 升）製備之二異丙基醯胺鋰溶液加入至反應溶液。將飽和的 氯化銨水溶液加入至反應溶液。然後，加入醋酸乙S旨及水 並分離有機層。相繼地以1 Ν氫氯酸、水、飽和的碳酸氫鈉 水溶液及鹽水清洗所產生的有機層，在無水硫酸鎂上乾 燥，然後在減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化（載 體：莫克矽凝膠60(230-400篩孔）；沖提溶劑：庚烷：醋酸 乙酯=1 : 49)所產生的殘餘物，以獲得864毫克1 : 7之(5-三 級丁基-2-甲氧基苯基）乙腈與標題化合物的混合物。該標題 化合物之性質值如下。 b-NMRXCDClJ δ(ρριη) : 1.3l(s，9Η)，1.86-2.12(m，4Η)， 3.54-3.60(m，2H)，3_84(s，3H) ’ 4.18-4.24(m，1H)，6.83(d， J=8_4赫茲，1H)，7_31(dd，J=8.4，2_4赫茲，1H)，7.40(d， J=2.4赫茲，1H)。 2-(5-二級丁基-2-甲氧基苯基)-5-氣戍酿亞胺乙醋氣氯酸鹽 及2-(5-三級丁基-2-甲氧基苯基）乙醯亞胺乙酯氫氣酸鹽之 合成 在冰冷卻下，將氣化氫氣體氣泡吹入1 : 7之(5-三級丁 基-2-甲氧基苯基）乙腈與2-(5-三級丁基-2-甲氧基苯基)-5-氣戊腈（8 64毫克）的混合物在乙醇（8毫升）中之溶液15分 鐘。在室溫下攪拌該反應溶液一天。在減壓下濃縮該反應 溶液以獲得標題化合物之混合物。 2-(5-二級丁基-2-甲氧基苯基)-5 -氯戍酸亞胺乙S旨氮氯 257 201035101 酸鹽的性質值如下。 ESI-MS ： m/z 326[M++H-HC1] ° 2-(5-三級丁基-2-甲氧基苯基）乙醯亞胺乙酯氫氯酸鹽 的性質值如下。 ESI-MS : m/z 250[M++H-HC1]。 製備實施例3-4 2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-氯戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽之合成
根據實施例3-1之方法，從3-溴-4-甲氧基苯基乙腈(3.0 克)獲得標題化合物（3.62克），如為白色固體。 ESI-MS : m/z 350[M++H-HC1]。 藉由與在實施例3-1中相同的方法獲得下列製備實施 例3-5至3-13之化合物（表7)。 258 201035101
表7 製造實施 例編號 結構式 3 — 10 G，\ 'χ^Ογ^γΝγΒΓ 3-11 CK N 0 3-12 CK 3 — 13 1
製備實施例3-14 4-氣-2-(2-三氟甲基苯基)丁醯亞胺乙酯氫氯酸鹽之合成
4-(三級丁基二甲基矽烷氧基）-2-(2-三氟曱基苯基）丁腈之 合成 259 201035101 將（2-三氟甲基苯基）乙腈（3克）及硫酸氫四丁基銨（550 宅克）懸浮在甲苯(30毫升）中，及在冰冷卻下逐滴加入50% 的氫氧化鈉水溶液（15毫升）。在攪拌1〇分鐘後，於相同溫度 下加入(2-溴乙氧基)-三級丁基二甲基矽烷(5 2毫升）。將混 合物帶回至室溫及授拌過夜。將水加入至反應溶液，接著 以二級丁基甲基醚萃取。以鹽水清洗所產生的有機層，然 後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑，然後在 減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物 以獲得標題化合物（5克）。該化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 344[M++H]。 【H-NMI^CDCb) δ(ρρηι) : 0.08(s，3H)，〇.li(s，3H)，0.92(s， 9H) ’ 1.98-2.14(m ’ 2H)，3.80-3.95(m，2H)，4.52(dd 小l〇_2， 6.2赫兹，1H)，7_42-7_48(m，1H)，7.59-7.65(m，1H)， 7,68-7.74(m，2H)。 4-羥基-2-(2-三氟甲基苯基）丁腈之合成 將4-(三級丁基二甲基石夕烧氧基)_2_(2_三氣甲基苯基） 丁猜(5克）溶解在四氫吱喃（70毫升）中。加入氟化四丁基錢 (在四氫呋喃中的1 Μ溶液)(18毫升）及在室溫下攪拌該混合 物4.5小時。在減壓下濃縮反應溶液，及藉切凝膠管柱層 析法純化殘餘物以獲得標題化合物㈤克）。該化合物的性 質值如下。 'H-NMR(CDC13) 6(ppm) ： 2.11-2.19(m « 2H) « 3.86-3.97(m > 2H)，4.49(dd ’ J=8.6，7·0赫兹，1H)，7 45 7 5i(m，叫， 7.62-7_68(m，1H)，7.69-7.76(m，2H)。 260 201035101 4氯-2-(2-二I甲基苯基)丁猜之合成 將4-羥基-2-(2-二氟甲基苯基）丁腈(26克）溶解在。比啶 (ίο毫升）中。小心地加入亞硫醯基氯(21毫升)並在6〇。匸下加 減拌該混合物四小時。將水加入至反應溶液，接著以醋 酸乙S曰萃取。以鹽水清洗所產生的有機層，然後在無水碰 酸納上乾燥。藉由猶分離出乾㈣，然後在減壓下滚縮 該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物以獲得標題 化合物（1.3克）。該化合物的性質值如下。 'H-NMRCCDCIs) 6(ppm) ： 2.27-2.44(m > 2H) . 3.72-3.79(m , 2H)，4.53(dd ’ J=9.8，5.0赫兹，iH)，7泰7 53(m，1H)， 7.62-7.66(m ’ 1H)，7.70-7.76(m，2H)。 4-氯-2-(2-三氟甲基苯基）丁醯亞胺乙酯氫氣酸鹽之合成 藉由與在製備實施例3-1中相同的方法，從4_氯_2_(2_ 一氟曱基本基）丁腈（1.5克)獲得標題化合物（丨3克）。該化合 物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 294[M++H-HC1]。 W-NMI^CDCh) δ(ρριη) : 1.41(t，J=7.〇 赫兹，3h)， 2.56-2.66(m，1H)，3.03-3.14(m ’ 1H)，3.56-3.68(m，2H)， 4.59-4.75(m，3H)，7.50(dd ’ J=7.6，7.6赫兹，1H)，7 68(dd， J=7.6，7.6赫茲，1H)，7.74(d，J=7.6赫茲，1H)，7 93(d , J=7.6赫茲，1H)。 藉由與在實施例3 -14中相同的方法獲得製備實施例 3-15至3-16之化合物（表8)。 261 201035101
製備實施例3-17 2-(3-溴苯基)-2-(2-氯乙氧基）乙醯亞胺乙酯氫氣酸鹽之合成 ck \〇
(3-溴苯基)-(2-羥基乙氧基）乙腈之合成 將碘化鋅（50.6毫克）加入至2-(3-溴苯基)-1，3-二氧五圜 (3毫升)與氰化三曱基矽烷(2.49毫升）的混合物，接著在室溫 下攪拌1.5小時。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入至反應溶 液，接著以二乙基醚萃取。在無水硫酸鎂上乾燥有機層及 在減壓下濃縮。然後，藉由矽凝膠管柱層析法純化（沖提溶 劑：庚烷：醋酸乙酯=7 : 3->1 : 1)所產生的殘餘物，以獲 得3.93克的標題化合物。該化合物之性質值如下。 262 201035101 b-NMRCCDCU) δ(ρρηι) : 1.83(br，1H)，3.73-3·78〇，1H)， 3.84-3.90(m，3H)，5.33(s，1H)，7.35(t，J=7.6赫茲，1H)， 7.44-7.47(m，1H)，7.56-7.59(m，1H)，7.67(dt，J=0.4，1.2 赫茲，1H)。 (3-溴苯基)-(2-氣乙氧基）乙腈之合成 在50°C下，將亞硫醯基氯（1.23毫升)逐滴加入至(3-溴苯 基）-(2-羥基乙氧基）乙腈（3.62克）於吼啶（12.1毫升）中的溶 液，及在60°C下攪拌該混合物二小時。將水加入至反應溶 液，接著以醋酸乙S旨萃取。以水清洗有機層。在無水硫酸 鎂上乾燥有機層及在減壓下濃縮。然後，藉由石夕凝膠管柱 層析法純化（沖提溶劑：庚烷：醋酸乙酯=9 : 1->8 : 2)所產 生的殘餘物，以獲得3.21克的標題化合物。該化合物之性 質值如下。 (H-NMRCCDCIJ δ(ρρηι) : 3.70-3.73(m，2H)，3.87(ddd， J=5.2，6.4，10.4赫茲，1H)，4.01(ddd，J=5.6，5.6，10.0 赫茲，1H)，5.36(s，1H)，7.33(t，J=7.6赫茲，1H)，7.45-7.48 (m，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.67(dt，J=0.4，1.6赫茲，1H)。 2-(3-溴苯基)-2-(2-氯乙氧基）乙醯亞胺乙酯氫氯酸鹽之合成 藉由與在製備實施例3-1中相同的方法，從（3-溴苯 基)-(2-氯乙氧基）乙腈(3.21克)獲得標題化合物(2.71克）。該 化合物的性質值如下。 h-NMRpMSO-DJ δ(ρρηι) : 1.24(t，J=7.2赫茲，3H)， 3.76-3.90(m，4H)，4.41-4.43(m，2H)，5.50(s，1H)，7.40-7.47 (m，2H)，7.63-7.68(m，2H)。 263 201035101 藉由與在實施例3-17中相同的方法獲得製備實施例 3-18之化合物（表9)。 表9 製造實施 例編號 結構式 3 —18 κο 製備實施例3-19 4-乙氧基醯亞胺羰基-4-(2-三氟曱基苯基）丁酸乙酯之合成
4-氰基-4-(2-三氟甲基苯基）丁酸甲酯之合成 將2-(三氟曱基）苯基乙腈（2.0克）溶解在四氫呋喃（50毫 升）中。在0°C下，加入三級丁氧化鉀(60.6毫克）、18-冠-6(2.85 克）及丙烯酸曱酯（973微升）及在相同溫度下攪拌該混合物 40分鐘。以飽和的氣化銨終止反應，接著以醋酸乙酯稀釋。 以鹽水清洗有機層及在硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮，獲 得一油。藉由矽凝膠管柱層析法純化(動相：醋酸乙酯/庚烷 =0至30%)該油，以獲得標題化合物（2.2克）。 iH-NMRCCDClJ δ(ρριη) : 2.25(dd，J=14.9，7.4赫茲，2H)， 2.51-2.65(m，2H)，3.70(s，3H)，4.31(t，J=7_8赫茲，1H)， 264 201035101 7.46-7.51(m ’ 1H)，7.65-7.67(m，1H)，7.69-7.73(m，2H)。 4-乙氧基醯亞胺羰基-4-(2-三氟甲基苯基）丁酸乙酯氫氯酸 鹽之合成 將4-氰基-4-(2-三氟曱基笨基）丁酸曱酯（2〇〇毫克）溶解 在乙醇（1.03毫升）中，及在〇°c下加入乙醯基氣(838微升）。 將混合物加熱至室溫及反應開始。在授拌24小時後，於減 壓下濃縮’獲得粗產物標題化合物，如為油（300毫克）。 ESI-MS : m/z 332[M++H-HC1]。 製備實施例3-20 2-(4-氣-2-三氟甲基苯基)_5_氣戊醢亞胺乙酯氫氯酸鹽之合成
在冰冷卻下，將亞硫醯基氣(9_5毫井）遂滴加入至4_氣 -2-(三氟曱基）笨醋酸(CAS#6〇i5i3-31-9，1〇·5克)於甲醇(50 宅升）中的溶液。然後，在迴流下加熱該反應溶液二小時 在減壓下濃縮該反應溶液。將飽和的碳酸氫鈉溶液及醋酸 乙酯加入至所產生的殘餘物，及分離有機層。相繼地以飽 和的碳酸氫鈉溶液及鹽水清洗所產生的有機層，在無水硫 酸鎂上乾燥，然後在減壓下濃縮，以獲得丨〇.96克的標題化 合物。 iH-NMR^CDCls) δ(ρριη) : 3.71(s，3Η)，3.800，2H) ’ 7J5(d ’ 265 201035101 J=8.4赫兹，1H) ’ 7.50(dd，J=8 4，2.0赫茲，1H)，7.65(d， J=2.0赫茲，ih)。 5-氣-2-(4-氣-2-三氟曱基苯基)戊酸曱酯之合成 在冰冷卻下’將(4-氣-2-三氟甲基苯基)醋酸甲酯(5.5克) 與3-氯-1-碘丙烷(4 6毫升）於四氫呋喃（15毫升）中之溶液逐 滴加入至氫化鈉（包含60%在礦物油中，955毫克)於四氫呋 喃（50毫升）中的懸浮液。在相同溫度下攪拌該反應溶液1〇 为知，然後在室溫下3小時2〇分鐘。將冰水及醋酸乙酯加入 至反應溶液，及分離有機層。以醋酸乙酯再萃取水層。以 鹽水清洗結合的有機層及在無水硫酸鎂上乾燥，接著在減 壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化(載體：瓦扣傑_TM C_2〇〇 ;沖提溶劑：庚烷：醋酸乙酯=19 : 1)所產生的殘餘 物’以獲得5_30克的標題化合物。該化合物之性質值如下。 H-NMR(CDC13) δ(ρριη) : 1.59-1.71(m，1H)，1.76-1.96(m， 2H) ’ 2.17-2.28(m，1H) ’ 3.51(t，J=6.4赫兹，2H)，3.68(s， 3H) ’ 3.99(t，J=7.2赫茲，1H)，7 52(dd，J=8 4，2 〇赫茲， 1H) ’ 7.55(d ’ J=8.4赫茲，1H)，7.65(d，J=2.0赫茲，1H)。 5_氯-2-(4-氯_2-三氟曱基苯基)戊酸之合成 將5 N氫氧化鈉水溶液（13毫升）加入至5_氣_2_(4_氯一2_ 一氟甲基苯基）戊酸甲酯（5.3克)於四氫呋喃（15毫升)_曱醇 (15毫升）中之混合溶液，及在室溫下攪拌該混合物2小時1〇 分鐘。在將冰水加入至反應溶液後，於減壓下從反應溶液 中蒸發有機溶劑。以庚烧清洗所產生的水層。在冰冷卻下， 以5 N氫氯酸將水層製成酸性，接著以醋酸乙酯萃取兩次。 266 201035101 以鹽水清洗結合的醋酸乙酯層，在無水硫酸鎂上乾燥，然 後在減壓下濃縮，以獲得4.75克的標題化合物。 W-NMR^CDCls) δ(ρρηι) : 1.59-1.71(m ’ 1H)，l.79_2.〇i(m， 2H) ’ 2.19-2_30(m ’ 1H) ’ 3.51(t，J=6.4赫茲，2H)，4 03(t， J=7.6赫茲，1H)，7.54(brs，2H)，7.67(brs，1H)。 5-氯-2-(4-氯-2-三氟甲基苯基)戊酸醯胺之合成 將氯化銨(3.23克）、1-羥基苯并三唑(2.45克）、IPEA(13 7 毫升）及六敗磷酸苯并三嗤-1-基氧基三（吼咯咬基)鱗(943 〇 克）相繼地加入至5-氣-2-(4-氯-2-三氟甲基苯基）戊酸(4 75 克)於N，N-二甲基曱醯胺(45毫升）中之溶液。在室溫下攪拌 該混合物過夜。將冰水及三級丁基甲基醚加入至反應溶 • 液，並分離有機層。以三級丁基甲基醚再萃取水層。相繼 地以1 N氫亂酸、水、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗結 合的有機層’在無水硫酸鎂上乾燥，然後在減壓下濃縮。 藉由石夕凝膠管柱層析法純化(載體：瓦扣傑爾TM C_2〇〇 ;沖 提溶劑：庚烷：醋酸乙酯=4 : 1_>3 : 1)所產生的殘餘物， 〇 以獲得3_89克的標題化合物。該化合物之性質值如下。 'H-NMR(CDC13) 5(ppm) ： 1.60-1.67(m , 1H) , 18〇.i.97(m - 2H) ’ 2.20-2‘31(m，1H) ’ 3.45-3.56(m，2H)，3.77(t，J=7.2 赫茲，1H)，5.30(brs，1H)，5.4l(brs，1H)，7 54(dd，J=8.4， 2.0赫茲 ’ 1H)，7.66(d，J=2.〇赫茲，1H)，7 69(d，J=8 4赫 茲，1H)。 5-氯-2-(4-氣-2-三貌甲基笨基)戊腈之合成 在20 C或較低下，將二氣嶙酸甲酯（丨9毫升）逐滴加入 267 201035101 至5-氣-2-(4-氣-2-三氟甲基笨基）戊酸醯胺（3 〇克）與丨,8_二 吖雙環[5Λ0]十一碳-7-烯(6 4毫升）於二氣曱烷(3〇毫升）中 之經冰冷卻的溶液。在完成逐滴加入後，於室溫下搜拌該 反應溶液1小時25分鐘。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入至反 應溶液。在攪拌五分鐘後，分離有機層。以二氯甲烷再萃 取水層。相繼地以1 N氫氣酸、水、飽和的碳酸氫鈉水溶液 及鹽水清洗結合的有機層，在無水硫酸鎖上乾燥，然後在 減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化(載體：瓦扣傑爾 C-200 ;沖提溶劑：庚烷：醋酸乙酯=49 : 1〇>19 :丨）所產生 的殘餘物，以獲得2.25克的標題化合物。該化合物之性質 值如下。 'H-NMRCCDCls) 5(ppm) ： 1.89-2.18(m > 4H) , 3.58(t > J=6 0 赫茲 ’ 2H)’ 4_15(dd，J=8.0, 6.4赫兹，1H)，7.63(dd，J=8 4， 2.0赫茲，1H)，7.66(d，J=8.4赫茲，1H)，7.70(d , J=2 〇赫 茲，1H)。 2-(4-氣-2-三氟甲基笨基)-5_氯戊醯亞胺乙酯氣氣酸鹽之合成 藉由與在製備實施例3-1中相同的方法，從5_氣_2 (4 氯-2-三氟甲基苯基)戊腈獲得標題化合物。 ESI-MS : m/z 342[M++H-HC1]。 製備實施例4-1 [苄基(2-羥乙基)胺基]-(4-三氟曱基苯基）乙膦之合成 268 201035101
Ο 在室皿下，將4_(二氟曱基）笨甲醛(CAS#455-19-6，2克) 及甲醇（1毫升）加入至亞硫酸氫納（m克）於水(仙毫升）中 的溶液’及在室溫下_該混合物1G分鐘。將氰化鈉（1.33 克）加入至反應錢’及在相同溫度下獅該混合物分 鐘。將N-f基乙醇胺（1.83克)及甲醇(3毫升)加入至反應溶 液，及在相同溫度下攪拌該混合物16小時。以醋酸乙酉旨分 配該反應毅。在無水魏鎂上乾料機層，級在減壓 下濃縮。藉由魏膠管柱層析法純化(沖提溶劑：庚院：醋 酸乙醋=9 : 1·>1 : 1)所產生的殘餘物，以獲得i 79克的標題 化合物。該化合物之性質值如下。 】H-NMR(CDC13) δ(ρρηι): l_66(brs，1H)，2.70-2.81(m，2H)， 3.55(d，J=13.6赫茲，1H) ’ 3.58-3.61(m，1H)，3.75-3 82(m， 1H)，4.02(d，J=13.2赫兹，1H)，5.06(s，1H)，7 3〇_7 4〇(m， 5H)，7.64-7.71(m，4H)。 製備實施例4-2 [(2-羥乙基）笨基胺基]-(4-三氟甲基笨基）乙腈之合成 269 201035101
將氰化三曱基矽烷基(723微升）加入至4·(三氟曱基）苯 甲醛(CAS#455-19-6，1克）、N-苯基乙醇胺（870毫克）與胺磺 醯酸(28毫克）之混合物，及在室溫下攪拌該混合物20小時。 以水及氣仿分配該反應溶液。在無水硫酸鎂上乾燥有機 層。在減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化 (沖提溶劑：庚烷：醋酸乙酯=9 : 1->1 : 1)所產生的殘餘物， 以獲得775毫克的標題化合物。該化合物之性質值如下。 ’H-NMRCCDCIJ δ(ρρηι) : 1.59(brs，1H)，3.30(ddd，J=5.6， 7.2 ’ 12.4赫兹 ’ 1H)，3.53(ddd，J=4.8，7·2，7_2赫兹，1 Μ)， 3.64-3.69(m ’ 2H)，5.70(s，1H)，7 〇]_7 〇6(m，3H)， 7-31-7.35(m ’ 2H)，7.69-7.72(m，4H)。 製備實施例4-3 5-羥基-4-(2-三氟甲基苯基)戊腈之合成
(2~二氟曱基苯基）醋酸三級丁酯之合成 270 201035101 將(2_三氟甲基）苯醋酸（10.5克）溶解在四氫呋喃（150毫 升）中’及於0°C下加入2,2,2-三氣乙醯亞胺三級丁酯（18.4亳 升）及二氟化硼-二乙基醚複合物(323微升）。在室溫下攪拌 22小時後’以飽和的碳酸氫鈉水溶液終止反應，接著以醋 酸乙酷稀釋。以飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗有機層 並在硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮，獲得白色固體。該固 體藉由胺基矽凝膠墊（動相：醋酸乙酯：庚炫=1 : 15)簡單 地純化，以獲得標題化合物（13 〇克）。 4-氰基-2-(2-三氟曱基苯基）丁酸三級丁酯之合成 將(2-三氟曱基苯基）醋酸三級丁酯（12 9克）溶解在甲笨 (129毫升）中。在室溫下加入氫氧化苄基三甲基錄（782微 升）’接著攪拌10分鐘。之後，在〇t下加入丙烯腈(6.49毫 升）及反應開始。在室溫下攪拌12小時後，以2 N氫氣酸終 止反應，接著以二乙基醚稀釋。以水（兩次)及鹽水清洗有機 層並在硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮，獲得黃色油（17克）， 將其（如為粗產物）直接使用於下一個反應。 4-亂基-2-(2-三氟甲基苯基）丁酸之合成 將4-氰基-2-(2-三氟甲基苯基）丁酸三級丁酯（7 2克）溶 解在二氣甲烧(40毫升）中。在0°C下加入三氟醋酸(5〇毫升) 及反應開始。在室溫下攪拌一小時後，於減壓下濃縮，獲 得一油。將所產生的油溶解在二乙基醚中，以水(三次)及鹽 水清洗並在硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮，獲得一黃色油。 再次’將該油溶解在二乙基醚中並分配在二乙基_與5 ^^氫 氧化納（15毫升）間。以5 N氫氯酸(16毫升)將所產生的水層 271 201035101 製成酸性及以二氯曱垸萃取兩次，轉得標題化合物(676 克），如為無色透明的油。 5-羥基-4-(2-三氟甲基苯基)戊腈之合成 將亞硫醯基氯（8.25毫升）加入至4_氰基_2_(2_三氟甲基 苯基）丁酸(2.9克），及在迴流下加熱該混合物。在一小時 後，於減壓下濃縮，獲得一油。將該油溶解在四氫呋喃（5〇 毫升）與乙醇(20毫升）中，及在〇。〇下加入硼氫化鈉（855毫 克）。於室溫下攪拌一小時後，以水終止反應，接著 以醋酸 乙酯稀釋。以1 N氫氣酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清 洗有機層並在硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮，獲得一淡黃 色油。藉由矽凝膠管柱層析法純化(動相：醋酸乙酯/庚烷=〇 至50°/°)該油，以獲得標題化合物(2_14克）。 ESI-MS : m/z 244[M++H]。 製備實施例4-4 5-經基-3_(4-三氟甲基苯基）戊腈之合成
F
5-輕基-3-(4-三氟曱基苯基）戊酸醯胺之合成 將飽和的氨/曱醇（10毫升)加入至根據製備實施例2-10 之方法獲得的4-(3-三氟甲基苯基）四氫哌喃克），及 在60 C下搜掉该说合物23小時。為了完成反應，進一步加 入飽和的氨/甲醇(5毫升)及繼續在相同溫度下授拌。在24小 272 201035101 時後，於減壓下濃縮及藉由矽凝膠管柱層析法純化(動相·· 醋酸乙酯/庚烷=0至100%)，獲得標題化合物（85〇毫克）。 ESI-MS : m/z 262[M++H]。 5-(三級丁基二苯基矽烷基氧基)_3_(4_三氟甲基苯基）戊酸 醯胺之合成 將5-羥基-3-(4-三氟甲基苯基）戊酸醯胺(35〇毫克）溶解 在一甲基甲醯胺（13¾升）中，及在室溫下加入咪唾(3 65毫克) 及三級丁基二苯基矽烷基氣(697微升）。在攪拌一小時後， 以醋酸乙酯及水分配該反應溶液。以水（兩次）、丨N氫氯酸 及鹽水清洗有機層。在硫酸鎂上乾燥後，於減壓下濃縮及 藉由矽凝膠管柱層析法純化（動相：醋酸乙酯/庚烷=〇至 90%) ’獲得標題化合物(680毫克）。 ESI-MS : m/z 500[M++H]。 5-(二級丁基二苯基矽烷基氧基三氟甲基苯基戊腈 之合成 將5-(三級丁基二苯基矽烷基氧基三氟甲基笨基） 戊酸醯胺(640毫克)溶解在二氣甲烷(13毫升）中，及在ye下 加入1,8-二吖雙環[5,4,0]十一碳_7_烯(862微升)及二氯磷酸 曱酯（301微升）。在室溫下攪拌15小時後，以飽和的碳酸氫 鈉水溶液終止反應。以鹽水清洗有機層，然後在硫酸鎂上 乾燥。在減壓下濃縮，獲得一油。讓該油通過矽凝膠墊(動 相.醋酸乙酯：庚烷=1 : 2)以獲得標題化合物（6〇〇毫克）。 5-羥基-3-(4-三氟甲基苯基)戊腈之合成 將5-(二級丁基二苯基矽烷基矽烷基氧基三氟曱 273 201035101 基苯基)戊腈(600毫克)溶解在四氫呋喃(6毫升）中，及在室w 下加入氟化四丁基離5毫升）。在二小時後，以水及^ 乙酯分配該混合物。以鹽水清洗有機層，然後在硫奶鎮上 乾燥。在減壓下濃縮，獲得一油。藉由矽凝膠管柱層析法 純化(動相：醋酸乙酯/庚烷=70%)該油，以獲得找題化人物 (306毫克）。 ESI-MS : m/z 244[M++H]。 製備實施例4-5 5-羥基-3-(2-三氟甲基苯基）戊腈之合成
FT"F 3-(2-三氟甲基苯基）戊二酸之合成 在〇°C下’將派咬（L0毫升）加入至2_三氟甲基笨甲搭 (5.0克）及乙醯醋酸乙酯（7.27毫升）。然後，將混合物帶至室 溫及攪拌四天。將乙醇（50毫升）加入至所產生的反應混合 物，迴流攪拌其五小時。在減壓下濃縮，獲得一油。藉由 石夕凝膠管柱層析法(動相：祕乙酿/狀簡單地 純化所產生的油。雖然該油（7_81克）包含大量雜f，將該油 溶解在乙醇阳毫升)及水(24,9毫升）中，以將該油直接使 用於下-個反應。加入氫氧化鉀(32.7克)及藉由在迴流下加 熱開始反應。在丨.5小時後’以水及二乙_分配該反應混 合物。以濃氫氣酸(20毫升）中和所產生的水層。在以二氣曱 274 201035101 烷萃取兩次後，於硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮，獲得一 黃色固體。從醋酸乙酯（30毫升）及庚烷(65毫升)再結晶所產 生的粗產物，以獲得標題化合物〇_2克)如為白色粉末。 ESI-MS : m/z 277[M++H]。 4-(2-三氟甲基苯基)二氫吡喃_2,6_二酮之合成 將3-(2-三氟曱基苯基）戊二酸（1.2克）溶解在醋酸酐（12 毫升）中’及在110°C下攪拌該混合物二小時。在減壓下濃 縮後’將該油溶解於醋酸乙酯中並以飽和的碳酸氫鈉溶液 及鹽水清洗。在硫酸鎮上乾燥後，於減壓下濃縮，獲得一 橙色固體。從醋酸乙酯（10毫升）及庚烷(70毫升)再結晶該固 體’以獲得標題化合物（63 6毫克），如為白色粉末。 'H-NMR(CDC13) 5(ppm) ： 2.19-2.35(m > 2H) » 2.91(ddd » J=18.3，12.5，6.2赫茲，1H)，3.10(ddd，J=18.3，4.3，2·7 赫茲，1H)，4.2(dd，J=12.0，5.9赫茲，1H)，7.35(d，J=7.8 赫茲，1H)，7_45(m ’ 1H)，7.60-7.65(m，1H)，7_75(d，J=7.8 赫茲，1H)。 4- 胺甲酸基-3-(2-三氟甲基苯基)丁酸之合成 將飽和的氨/甲醇（10毫升）加入至4-(2-三氟甲基苯基) 二氫吡喃-2,6-二酮(636毫克）’及在室溫下攪拌該混合物15 小時。在減壓下濃縮，獲得一粗產物(716毫克），將其使用 於下一個反應而沒有純化。 5- 經基-3-(2-三氣甲基苯基)戊酸酿胺之合成 將4-胺甲醯基-3-(2-三氟甲基苯基）丁酸(646毫克）溶解 在二氣甲烧(32毫升）中’及在〇°c下加入二硼烧_四氫吱喃溶 275 201035101 液(7.12毫升）。在室溫下攪拌二小時後，讓反應溶液冷卻至 0°C。以1 N氫氯酸終止反應，接著以醋酸乙酯稀釋。以1 N 氫氧化納及鹽水清洗有機層並在硫酸鎮上乾燥。在減壓下 濃縮，獲得一粗產物(388毫克），將其使用於下一個反應而 沒有純化。 5-羥基-3-(2-三氟甲基苯基)戊腈之合成 根據製備實施例4-4之方法，從5_羥基-3-(2-三氟甲基苯 基）戊酸醯胺獲得標題化合物。 製備實施例4-6 2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-5-羥基戊腈之合成
根據實施例4-1之方法，從2-氟-4-(三氟曱基）笨基乙腈 (2克)獲得標題化合物（1.3克）。 h-NMRCCDCh) δ(ρρηι) : 1.70-1.84(m，2H)，1.98-2.14(m， 2H)，3.66-3.78(m，2H)，4.25(t，J=6.8赫茲，1H)，7.35(d， J=9.8赫茲，1H)，7.49(d，J=9.8赫茲，1H)，7.61-7.66(m， 1H)。 製備實施例5-1 2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四 氳[1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-8-羧酸之合成 276 201035101
2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四 氫[1,2,4]三唑并[1，5^]吡啶-8-羧酸乙酯之合成 根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-11中獲 ❹ 得的醯亞胺酯氫氣酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5 -氯 戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽獲得標題化合物(695毫克）。該化合 物的性質值如下。 • 】Η-ΝΜΙΙ(〇〇α3)δ(ρρηι): 1.30(t，J=7.2赫茲，3H)，2.10-2.40 ： (m ’ 4H)，2.30(s，3H) ’ 4_ll(t，J=6.〇赫茲，1H)，4.16(s， 3H)，4_20-4.39(m，4H)，7.01(s，1H)，7.62(d，J=8_0赫茲， 1H) ’ 7.82(d，J=8.0赫茲，1H)，7.83(s，1H)。 Q 2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶_2_基]-5,6,7,8·四 氫[1，2,4]三唾并[l，5_a]n比咬叛酸之合成 將2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]_5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[i,5-a]p比啶-8-羧酸乙酯（331 毫克)溶解在THF(5毫升)與甲醇(5毫升）的混合溶劑中。加入 5 N氫氧化鈉水溶液(693微升）及在室溫下攪拌該混合物二 天。以5 N氫氣酸(693微升）中和該反應溶液，然後在減壓下 農縮以移除有機溶劑。將甲醇(2毫升)加入至殘餘物，及藉 由過濾分離析出的鹽。之後，在減壓下濃縮濾出液以獲二 277 201035101 標題化合物。 ESI-MS : m/z 355[M++H]。 製備實施例1-9 3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯曱酸醯肼之合成
P N’-[3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)节醯基]肼羧酸节酯之合成 ^ 將ΙΡΕΑ(1·〇5毫升）及卜乙基-3-(二甲基胺基丙基）唆化 二醯亞胺氫氣酸鹽（1.16克）相繼地加入至3-甲氧基_4_(4甲 基咪唑-1-基）笨曱酸(CAS#937〇26-26]，们3毫克）、脚義甲 酸苄酯（737毫克）及HOBT(817毫克）於DMF〇5毫升）中的容 - 液，及在室溫下攪拌該混合物過夜。將醋酸乙酯、冰水及 - 飽和的碳酸氫鈉溶液加入至該反應溶液，及分離有機層。 相繼地以水及鹽水清洗所產生的有機層。以醋酸乙酯萃取 結合的水層。在無水硫酸鎂上乾燥結合的有機層，然後在 0 減壓下濃縮。將贈酸乙醋及NH石夕凝膠加入至所產生的殘餘 物，然後在減壓下濃縮該混合物。 藉由石夕凝膠管柱層析法純化（健：克羅美托瑞斯TM NH，冲k/谷劑醋酸乙酯：庚烧: ι_>ι〇 :卜>1〇%曱醇 在酉曰酸乙S曰中）所產生的殘餘物。濃縮標把德分。所產生的 粉末與醋酸乙酷及三級丁基曱基_磨碎，以獲得1.30克的 標題化合物。該化合物之性質值如下。 278 201035101 'H-NMR(DMSO-D6) 5(ppm) ： 2.16(s > 3H) - 3.90(s » 3H) > 5.14(s，2H)，7.22(s，1H)，7.25-7.45(m，5H)，7.52(d，J=8.0 赫茲，1H)，7.56(d，J=8.0赫茲，1H)，7.67(s，1H)，7.88(s， 1H)，9.43(brs，1H)，10.46(brs，1H)。 3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-1-基)苯曱酸醯肼之合成
在N’-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基）苄醯基]肼羧酸苄 酯（1_25克)於曱醇(6〇毫升）中的溶液中，加入20%氫氧化鈀-碳(50%潮溼，250毫克）及在中壓（3.8大氣壓）下氫化該混合 物2小時30分鐘。藉由過濾過塞里塑料移除鈀-碳。在減壓 下濃縮濾出液，以獲得826毫克的標題化合物。該化合物之 性質值如下。 ESI-MS : m/z 247[M+++H]。 b-NMR^DMSO-De) δ(ρριη) : 2_16(d，J=l_2赫茲，3H)， 3.89(s，3H)，4.55(brs，2H)，7.20(s，1H)，7.46(d，J=8_0 赫茲，1H)，7.52(dd，J=8.0，1.6赫茲，1H)，7.64(d，J=1.6 赫茲，1H)，7.84(d，J=1.2赫茲，1H)，9.90(brs，1H)。 製備實施例1-10 l-[4-(l-乙氧基乙烯基)-2-曱氧基苯基]-4-曱基-1H-咪唑之合成
I 〇 y 根據製備實施例1-7之方法，從1-(4-溴-2-甲氧基苯 基)-4-甲基-1H-咪唑(CAS#87038-56-5，1·5 克）獲得 575 毫克 279 201035101 的標題化合物。該化合物之性質值如下。 ’H-NMRCCDCIJ δ(ρριη) : 1.45(t，J=7.2赫茲，3H) ’ 2.49(s， 3H)，3.95(q，J=7.2赫茲，2H)，3.96(s，3H)，4.27(d，J=2.8 赫茲，1H)，4.70(d，J=2.8赫茲，1H)，7.33(d，J=l_6赫茲， 1H)，7_34(dd，J=8.8，1.6赫茲，1H)，7.73(d，J=8.8赫茲， 1H)，8.65(s，1H)。 製備實施例1-11 6-溴-3-咪唑-1-基-2-甲氧基吡啶之合成
根據製備實施例1-1之方法，從N-(6-溴-2-甲氧基吡啶 -3-基）甲醯胺獲得257毫克的標題化合物。 ESI-MS : m/z 254[M++H]。 製備實施例1-12 6-溴-2-甲氧基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶之合成
6-溴-2-曱氧基吡啶基-3-硼酸之合成 在二異丙胺（777微升）於THF(20毫升）中的冰冷溶液 中，加入正丁基鋰(2.6 Μ己烷溶液)及在相同溫度下攪拌該 混合物10分鐘。將該溶液冷卻至-78°C，然後逐滴加入2-溴 -6-甲氧基吡啶(CAS#40473-07-2，799毫克）及硼酸三異丙酯 280 201035101 (1.27毫升）。將反應溫度提高至室溫及攪拌一小時。在該反 應混合物中加入氯化銨溶液，及以醋酸乙醋萃取該混合 物。以鹽水清洗有機層及在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過滤 分離出乾燥劑，然後在減壓下濃縮該有機層。藉由過濾收 集剩餘的結晶及以二乙基醚清洗，以獲得標題化合物（545 毫克）。 6-溴-2-甲氧基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶之合成 在6-溴-2-甲氧基吡啶基-3-硼酸（1克)及2-曱基-1H-咪唑 (354毫克)於二氯甲烷(20毫升）中的溶液中，加入氯化二-μ-氳氧基-雙[(\队^-四曱基乙二胺)銅（11)](300毫克）。在 氧環境中，於室溫下攪拌該反應混合物3天。讓該混合物 過濾過塞里塑料及在減壓下濃縮濾出液。藉由矽凝膠管柱 層析法純化所產生的殘餘物，以獲得標題化合物（311毫 克）。 根據製備實施例1-7之方法獲得製備實施例1-13至製備 實施例1-15的化合物。（表11) 281 201035101 表11
製備實施例3-21 2-[2-溴-5-(氰基-二甲基-曱基）苯基-5-氯戊醯亞胺酸乙基酯 氫氯酸鹽之合成
2-(4-溴-3-甲基苯基)-2-曱基丙腈之合成 在氫化鈉（60%在油中，524毫克）於THF(5毫升）及N-甲 基°比咯咬酮（5毫升）中之冰冷的懸浮液中，加入(4-漠-3-曱基 苯基）乙腈（CAS#215800-25-2，1.1克）及碘曱烷（1毫升）於 THF(3毫升）與N-甲基吼咯啶酮（3毫升）中的溶液。在室溫下 282 201035101 授拌4〇分鐘後，加人水及三級丁基甲基轉。分離有機層及 以三級丁基曱基醚萃取水層。以水（兩次)及鹽水清洗結合的 有機層。在無水硫酸鎂上乾燥後，藉由過濾分離出乾燥劑， 然後在減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化 (載體：瓦扣傑爾™ C-200;沖提溶劑··庚烷：酷酸乙醋=19 : 1)殘餘物，以獲得標題化合物（1.06克）。該化合物的性質值 如下。 'H-NMI^CDCW δ(ρρηι) : 1.71(s，6H)，2.43(s，3H)，7· 14(dd， J=8.4，2_4赫茲，1H)，7.34(d，J=2.4赫茲，1H)，7 53(d， J=8.4赫茲，1H)。 2-(4-溴-3-氰基甲基-苯基)-2-曱基丙腈之合成 將N-溴琥珀酿亞胺（1.04克）及2,2，-偶氮雙（異丁腈）(3〇 毫克）加入至2-(4-溴-3-甲基苯基)_2_甲基丙腈（126克）的四 氯化碳溶液(7毫升），然後迴流加熱該溶液一小時。在冰上 冷卻該溶液，然後，在藉由過濾移除不溶物質後，於減壓 下濃縮濾出液。將所獲得的殘餘物溶解在乙醇（丨〇毫升)及水 (1毫升）中，並將氰化鉀(〇_41克)溶液加入至該溶液。在室溫 下攪拌該反應混合物過夜。在該反應混合物中加入冰冷的 水及醋酸乙酯，並分離有機層。相繼地以水（兩次)及鹽水清 洗所獲得的有機層。在無水硫酸鎂上乾燥後，於減壓下濃 縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化(載體；瓦扣傑爾 ™C-2〇〇;沖提溶劑；庚烷：醋酸乙酯，丨9:丨今5 :丨）殘餘 物，以獲得標題化合物(917毫克）。所獲得的化合物之性質 值如下；1H-NMR(CDC13) δ(ρριη): l 74(s，6H)，3 87(s，2扣， 283 201035101 7.38(dd ’ J=8.4，2.4赫兹，1H)，7.57(d，J=2.4赫兹，1H)， 7.64(d ’ J=8.4赫茲，ih)。 2-[2-溴-5-(氰基-二甲基甲基)苯基]·5_氣戊腈之合成 於冰冷條件下’在2-(4-溴_3_氰基曱基_苯基)_2_甲基丙 腈於THF(5毫升)與DMF(5毫升）中的混合物溶液中，加入氫 化鈉(60%在油中，144毫克），及在相同溫度下攪拌該反應 混合物10分鐘。在該反應混合物巾加人㈣冬氣丙燒㈣4 宅升）’及在相同溫度下攪拌該混合物25分鐘。將冰冷的水 及三級丁基甲基喊加人至該反應混合物，然後分離有機 層。藉由三級T基甲㈣再萃取水層。以鹽水清洗結合的 有機層及在無水硫酸鎂上乾燥。 在濃縮後，藉由石夕凝膠管柱層析法純化(載體：瓦扣傑 爾TM C-200，沖提溶劑：庚燒：醋酸乙醋，19 : : 所獲得的殘餘物，以獲得標題化合物(941毫克）。所獲得的 化合物之性質值如下；〗H_NMR(CDC13) δ(ρρπι):丄75(^ 6H) ’ 1.87-2.18(m ’ 4H)，3.61(t，I=6.G赫兹，2H)，4.31-4.36 (m，1H)，7.38(dd，J=8.4，2 4赫兹，1H)，7 6〇(d，】〜 赫兹，1H) ’ 7.63(d，J=8 4赫兹，1H)。 2-[2-漠-5-(氰基·二甲基· f基)苯基]_5_氣戊酿亞胺乙醋氣氣 酸鹽之合成 & '
284 201035101 在冰冷條件下’對2-[2->臭-5-(鼠基-二甲基-苯基)]-5-氯 戊腈（100毫克）在乙醇(4毫升）中的溶液吹入氯化氳氣體氣 泡10分鐘。在室溫下攪拌該反應溶液2小時後，於減壓下濃 縮該溶液。將三級丁基甲基醚加入至殘餘物及在減壓下濃 縮該溶液，以獲得標題化合物（124毫克）。所獲得的化合物 之性質值如下；ESI-MS : m/z 387[M++H-HCl]。 根據描述在製備實施例3 - 21中的方法獲得製備實施例 3-22至製備實施例3-32之化合物。 ❹
285 201035101 表12
製備 實施例 結構式 3 — 22 HCI 3-23 〜0rSn NH HC, r〇N 3 — 24 ^°rSn NH 3-25 Ci'^> Cl 3 — 26 c，'—1 F ^°raF HCI人 CN 3-27 Cl ^°raF HCI CN
製備 實施洌 結構式 3—28 Cl HCI CN 3-29 Cl HC, 丫⑶ 3-30 α—, Cl ^〇YVi nh *LACI HCI人 CN 3 — 31 Cl HC. I ^CN 3—32 Cl ^°yVvc, NH HC. TCN 根據描述在製備實施例3 - 3中的方法獲得製備實施例 3-33至製備實施例3-37之化合物。 286 201035101 表13
根據描述在製備實施例3 -1中的方法獲得製備實施例 3-38至製備實施例3-45之化合物。
287 201035101 表14
製備實施例化合物3-46 1-[2,4-二氯-5-(4-氯-1-氰基丁基）苯基]環丙烷甲腈之合成
(2,4-二氣-5-甲基苯基）乙腈之合成 在 1,5-二氯-2-氯甲基-4-曱基苯(CAS#101349-87-5,5.22 克）於二甲亞砜(20毫升）中之溶液中，加入氰化鉀（1.36克) 及在室溫下授拌該反應溶液6小時。將氰化鉀(0.68克）加入 至反應溶液及在室溫下進一步攪拌該溶液過夜。在該反應 288 201035101 溶液中加入冰冷的水及三級丁基甲基醚，並分離有機層。 藉由三級丁基曱基醚再萃取水層。相繼地以水（兩次)及鹽水 清洗結合的有機層。在無水硫酸鎂上乾燥後，於減壓下濃 縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化(載體：瓦扣傑爾 ™ C-200 ’沖提溶劑：庚院：醋酸乙醋，49 : 1 + 19 : 1)所 獲得的殘餘物以獲得標題化合物（1.88克）。所獲得的化合物
之性質值如下；1H-NMR(CDC13) δ(ρριη) : 2.38(s，3Η)， 3.78(s，2H)，7_38(s，1H)，7.43(s，1H)。 1-(2-4-二氣-5-甲基苯基)環丙烷甲腈之合成 在（2,4_二氣-5·曱基笨基）乙腈（385毫克）與i,2_二溴乙 烷（1·〇克）之混合物中，加入氣化苄基三乙基銨(44毫克）及 50%氫氧化鈉（08毫升）溶液，及在室溫下攪拌該混合物過 仪。將冰冷的水及三級丁基甲基醚加入至反應混合物，並 刀離有機層。相繼地以水（兩次）及鹽水清洗所獲得的有機 層。在無水硫酸鎂上乾燥後，於減壓下濃縮該有機層。藉 由一氣化石夕管柱層析法純化(載體：瓦扣傑爾頂c_2〇〇 ;沖 k备Μ .庚烧：醋酸乙酯，49 : 1 + 19 : 1)所獲得的殘餘物， 以獲得標題化合物(317毫克）。所獲得的化合物之性質值如 T ’ H-NMR(CDC13) δ(ρρηι) : 1.32(dd，J=7.6，5.2赫兹’ )UAdd ’ J=7.6 ’ 5.2赫兹，2H)，2.34(s，3H)，7.20(s， 1H) ’ 7.43(s，ih)。 1 _ Γ? /1 二氣-5-(4-氣-i-氰基丁基）苯基]環丙烷_甲腈之合成 类員似於製備實施例3_21之方法，從丨_(2,4_二氣_5_曱基 本基)環丙烷曱腈(317毫克)獲得標題化合物（113毫克）。所獲 289 201035101 知的化合物之性質值如下；iH_NMR(CDCl3) δ(ρριη): 1.30-i.34(m，1Η) ’ M(M 45(m，1H)，t 77 1 85(m，2Η)， 1.93-2.15(m ’ 4H)，3.61(t ’ J=5 6赫兹，2H)，4 23_4 29(m， 1H)，7.54(s，1H) 〇 製備實施例3-47 5-氣-2-[2-曱氧基-5-(2,2,2-三氟_u_二曱基乙基)苯基]戊酿 亞胺乙酯之合成
1-(4-甲氧基-3-曱基笨基）乙酮之合成 在4-羥基-3-曱基乙醯笨（CAS#876_〇2_8，5克）於 dmf(3〇毫升）中的溶液中，加入碳酸钟(mu)及碘甲烧 (6.14克）。在室溫下攪拌該反應溶液3天。將水及庚烷加入 至該反應混合物及分離有機層。以鹽水清洗所獲得的有機 層並在無水硫酸鎂上乾燥。在過濾移除乾燥劑後，於減壓 下濃縮該有機層。將殘餘物溶解在庚烷與醋酸乙酯混合物 (庚炫：醋酸乙醋: 1)之丨谷液中，及讓5玄溶液通過石夕凝勝 管柱層析。在減壓下濃縮該溶液，以獲得標題化合物（5.7 克）。該化合物的性質值如下；lH_NMR(CDCl3) 5(PPm): 2.25(s，3H) , 2.55(s，3H)，3.90(s，3H)，6.85(d，J=8.4赫 兹，1H)，7.78(d ’ 赫錄，1H)，7.83(dd ’ J=8.4 ’ 2.0 赫茲，1H)。 290 201035101 三曱基-[2,2,2-三氟-1-(4-曱氧基-3-曱基苯基)-1-甲基乙氧基] 矽烷之合成 在1-(4-甲氧基_3-甲基笨基）乙酮（1克)於DMF(6毫升）中 之冰冷溶液中，加入醋酸鋰(20.1毫克）及（三氟甲基)三甲基 石夕院（1.04克）。在相同溫度下，攪拌該溶液15小時，然後在 至溫下授拌3.5小時。將水及庚烧加入至反應溶液，並分離 有機層。以鹽水清洗所獲得的有機層及在無水硫酸鎂上乾 燥。在移除乾燥劑後’於減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝 膠管柱層析法純化（沖提溶劑：庚烷+庚烷：醋酸乙酯7 : 3)殘餘物’以獲得標題化合物（711毫克）。所獲得的化合物 之性質值如下；iH-NM^CDClJ δ(ρρηι) : 0.13(s，3H)， 1.79(s ’ 3H)，2.23(s，3H) ’ 3.84(s，3H)，6.80(d，J=8.8赫 茲，1H)，7.27(d，J=2.4赫茲，1H)，7.32(dd，J=8.8，2.4 赫茲， 1，1，1-三氟-2-(4-甲氧基-3-曱基苯基)-丙院_2_醇之合成 將三甲基-[2,2,2-三氟_1_(4_甲氧基_3_曱基苯基)_丨_甲基 乙氧基]矽烷(711毫克）溶解在THF(20毫升）中，及加入丄N HC1溶液(20毫升）。在室溫下攪拌6天後，將水及醋酸乙酯 加入至反應混合物並分離有機層。以鹽水清洗所獲得的有 機層及在無水硫酸鎂上乾燥。在移除乾燥劑後，於減壓下 濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化(沖提溶劑：庚 烷今庚烷：醋酸乙酯7 : 3)殘餘物，以獲得標題化合物（442 毫克）。所獲得的化合物之性質值如下；!H_NMR(CDCl3) δ(ρρηι) : 1.76(s ’ 3H) ’ 2.24(s ’ 3H)，3.84(s，3H)，6.83(d， 291 201035101 J=8.4赫茲，1H)，7.34-7.37(m，2H)。 甲基-4-(2,2,2-三氧-U.二甲基乙基)苯之合成 1-甲氧基-2. 一在U，l-三氟邻曱氧基-3_甲基笨基)_丙烧_2_醇(44〇 毫克)於二|^郎〇毫升）巾的冰冷毅巾，加人四氯化欽 (357毫克）。在相同溫度下，難其2㈣。財冷的水及二 氣甲院加人至有機層且分離有機層。以飽和的碳酸氯納溶 液清洗所獲得的有機層及在無水碳酸鉀上乾燥。在移除乾 燥劑後，於減壓下濃縮該有機層。在將殘餘物溶解於二氯
甲烧（15毫升）中後’將其冷卻至_7(rc，及加入四氣化欽(3〇2 毫克)與二曱基辞（1 Μ，正己烷溶液，3.18毫升）。將混合物 ^回至室溫及擾择3小時。將冰冷的水及二氣甲烧加入至古歹 溶液’並分離有機層。以飽和的碳酸氫鈉溶液清洗所獲得 的有機層，然後在無水硫酸鎂上乾燥。在移除乾燥劑後， 於減壓下濃縮該有機層。
藉由石夕凝膠管柱層析法純化（沖提溶劑··庚院~>庚炫： 醋酸乙醋9 : 1)殘餘物，以獲得標題化合物(203毫克）。所獲 得的化合物之性質值如下，H-NMR(CDC1；3) §(ppm): 1.54(s，6H)，2.23(s，3H)，3_83(s，3H)，6.80(d，J=8.4赫 茲，1H)，7.25-7.29(m，2H)。 5-氣-2-[2·甲氧基-5-(2,2,2-三氟-1-曱氧基-1-曱基乙基）笨基] 戊醯亞胺乙酯氫氣酸鹽之合成 根據製備實施例3-1之方法，從1-曱氧基-2-甲基 -4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基）苯獲得標題化合物。 292 201035101 製備實施例3-48 5-氯-2-[2-曱氧基-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-甲基乙基）苯基] 戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽之合成
V。
HI
曱氧基-2-曱基-4-(2,2,2-二氟^1-曱氧基-1-曱基乙基）苯之 合成 在1,1,1-三氟-2-(4-曱氧基-3-甲基苯基)-丙烷-2-醇（1克） 於DMF(20毫升）中的溶液中，加入氫化鈉（60%在礦物油 中，205毫克）及碘甲烷(727毫克）。在室溫下攪拌5小時後， 冰冷卻該反應混合物，然後將水及醋酸乙酯加入至該反應 混合物。分離有機層並以鹽水清洗，在無水硫酸鎮上乾燥。 在移除乾燥劑後，於減壓下濃縮該有機層。 藉由石夕凝膠管柱層析法純化（沖提溶劑：庚烧4庚烧： 醋酸乙酯9 : 1)殘餘物，以獲得標題化合物(747毫克）。所獲 得的化合物之性質值如下；i-NMRCCDClJ δ(ρρηι): l‘74(s，3Η)，2.24(s，3Η)，3.21(s，3Η)，3.85(s，3Η1)，6.83(d， J=8.4赫茲，1H)，7.25-7.30(m，2H)。 5-氣-2-(2-甲氧基-5-(2,2，2-三氟-1-甲氧基-1-甲基乙基）苯基] 戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽之合成 根據製備實施例3-1之方法，從1-曱氧基-2-甲基 -4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-甲基乙基）苯獲得標題化合物。 293 201035101 製備實施例6-1 (2_氟哌啶、1-基苯基）曱醇之合成 η
2-氣-5-確基笨甲酸甲酯之合成 在2-氟-5-確基苯曱酸(3克)於甲醇(30毫升）中之冰冷溶 液中’逐滴加入亞硫醯基氣(2.32毫升）。在室溫下攪拌過夜 後’於減壓下濃縮該反應混合物。將醋酸乙酯及碳酸氫鈉 水溶液加入至殘餘物，並分離有機層。以鹽水清洗所獲得 的有機層’然後在無水硫酸鈉上乾燥。在移除乾燥劑後， 於減壓下濃縮該有機層以獲得標題化合物（3 28克）。 5-胺基-2-敗笨甲酸甲醋之合成 在2-氧硝基苯甲酸甲酯（2克)於曱醇（80毫升）中的溶 液中’加入二氣化鎳(11)6水合物（475毫克），且將反應混合 物冷卻至-30°C。在相同溫度下，分批加入硼氫化鈉（1.13 克）。將該溶液升溫上至-20。(：及攪拌20分鐘，然後加入碳酸 鉀水溶液。在藉由塞里塑料過濾移除不溶物質後，在減壓 下漢縮漁出液以移除甲醇。以醋酸乙酯萃取所獲得的殘餘 物。以鹽水清洗萃取物及在無水硫酸鈉上乾燥。在藉由過 渡移除乾燥劑後’於減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管 柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物（〗5克）。 氟-H略啶-1-基）笨甲酸曱酯之合成 將5-胺基-2-氟苯曱酸甲酯〇 5克）、1，5-二溴戊烷(5.93 294 201035101 升)及IPEA(7.66毫升)溶解在甲苯(3〇毫升）中且在卿。c 授拌U物15小時。在冷$卩後將醋酸乙g旨加入至溶 液及分離有機層。以水、鹽水清洗有機層及以無水硫酸納 乾燥在藉由過遽移除乾燥劑後，於減壓下濃縮該有機層。 藉由石夕凝膠管柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物(212 克）。所獲得的化合物之性質值如下；ESI_MS : m/z 238[M++H]。 (2-氟-5-哌啶-1-基）苯基甲醇之合成 在冰冷卻下，將2-氧-5十底咬小基)苯甲酸甲醋(2.12克) 逐滴加入至氫化鋁鋰（372毫克）於THF(3〇毫升）中之懸浮 液。在完成加入後，將混合物升溫至室溫且攪拌丨小時。在 冰冷卻下，將水(372毫升）、5 N氫氧化鈉水溶液(372毫升) 及水（1.12毫升)相繼地加入至混合物。藉由過濾過塞里塑料 移除沉殿物及在減壓下濃縮濾出液，以獲得標題化合物 (1.88克）。 ESI-MS : m/z 210[M++H]。 根據製備實施例6-1之方法獲得製備實施例6_2至製備 實施例6-10的化合物（表15)。 295 201035101 製備實施 例編號 結構式 6 — 2 6-3 η〇〇γ〇 6-4 hcCX7n。 6-5 H0XC? 6-6 H0XC；°
製備實施例6-11 (3-吡咯啶-1-基）苯基甲醇之合成
H0^〇 1-[3-(三級丁基二甲基矽烷基氧基曱基）苯基]吼咯啶之合成 在氮環境中，將三（二亞苄基丙酮）二鈀（152毫克）加入 296 201035101 至在製備實施例7-2中獲得的(3_溴苄氧基)-三級丁基二甲基 矽烷（1.00克）、°比咯啶(416微升）、BINAP(310亳克）及三級 丁醇鈉（348毫克）於甲苯(20毫升）中之懸浮液。在8(rc下加 熱攪拌該混合物3小時，然後將其冷卻至室溫。以醋酸乙醋 稀釋混合物，過濾過塞里塑料及在減壓下濃縮。藉由石夕凝 膠管柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物(913毫克）。 ESI-MS : m/z 292[M++H]。 (3_°比咯啶-1-基）苯基甲醇之合成 將氟化四丁基銨(在THF中的1.〇 μ溶液，3.8毫升)加入 至1-[3-(三級丁基二甲基矽烷基氧基甲基）苯基]吡咯啶於 THF(20亳升）中的溶液中，及在室溫下攪拌該混合物小 時。在減壓下濃縮該反應混合物及藉由矽凝膠管柱層析法 純化殘餘物，以獲得標題化合物(557毫克）。 ESI-MS : m/z i78[M++H]。 根據製備實施例6 -11之方法獲得製備f施例6 _ i 2至 6-16的化合物（表16)。 297 201035101 表16
製備實施 例编號 結構式 6-12 h°^〇C。 6-13 6-14 F
製備實施例6-17 [5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氟苯基]甲醇之合成
碘化1-苄基-1-甲基-4-側氧哌錠之合成 將碘甲烷(20.2毫升）加入至1-苄基-4-哌啶酮（50毫升)於 丙酮（300毫升）中之溶液，及在室溫下攪拌該混合物過夜。 收集沉積的結晶且以丙酮清洗，以獲得標題化合物（77.1 克）。 2-氟-5-(4-側氧哌啶-1-基）苯曱酸甲酯之合成 將碳酸鉀（149毫克）及碘化1-苄基-1-甲基-4-側氧哌錠 298 201035101 (2.87克)相繼地加入至在製備實施例6-1中獲得的5-胺基_2 氟苯曱酸甲酯（1.22克）於乙醇（10毫升）與水(5毫升）之現人 溶劑中的溶液。迴流該反應混合物2.5小時。以水稀釋該現 合物且以醋酸乙酯萃取。以鹽水清洗有機層及在無水硫酸 鈉上乾燥。在減壓下濃縮濾出液及藉由矽凝膠管柱層析法 純化殘餘物’以獲得標題化合物（1.22克）。 ESI-MS : m/z 252[M++H]。 5- (4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氟苯曱酸甲酯之合成 將三氟化二乙基胺基硫（1.72毫升）加入至2-氟-5-(4-側 氧哌啶-1-基）苯曱酸曱酯（1.22克)於二氯曱烷(20毫升）中的 溶液。在室溫下授拌該反應混合物1 · 5小時。將飽和的碳_酸 氫鈉水溶液加入至該反應混合物且以醋酸乙酯萃取該混合 物。以鹽水清洗有機層及在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下 濃縮濾出液及藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，以獲得 標題化合物(878毫克）。 ESI-MS : m/z 274[M++H]。 [5-(4,4-二氟哌啶-1-基)_2-氟苯基]甲醇之合成 根據製備實施例6-1之方法，從5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氟苯曱酸甲酯(878毫克)獲得標題化合物(761毫克）。 ESI-MS : m/z 246[M++H]。 根據製備實施例6-17之方法獲得製備實施例6-18及 6- 19的化合物（表17)。 299 201035101
表17 製備實施 例编號 結構式 6—018 〇aN〇fF 6-019 Η〇^αΝ^ I 製備實施例6-20 [3-溴-4-哌啶-1-基）苯基]甲醇之合成
4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯之合成 根據製備實施例6-1之方法，從4-氟-3-硝基苯甲酸(2.00 克)獲得標題化合物(2.19克）。 3-硝基-4-(哌啶-1-基）苯甲酸甲酯之合成 將哌啶（1.24毫升）加入至4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（1.00 克）於DMF(20毫升）中的溶液，及在室溫下攪拌該混合物1 小時。以醋酸乙酯稀釋該反應混合物，相繼地以水及鹽水 清洗，且在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下濃縮濾出液及藉 由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物（1_50 克）。 300 201035101 ESI-MS : m/z 265[M++H]。 3-胺基-4-(哌啶-1-基)苯甲酸甲酯之合成 使用10%鈀碳匣，將3-硝基-4-(哌啶_1-基）苯曱酸甲_ (3.07克）在甲醇（5〇毫升）中的溶液泵過H-Cube™反應器（沙 雷斯奈諾公司（ThalesNano Inc·))。在全部反應混合物已經通 過H-CubeTM反應器後，在減壓下濃縮該反應混合物。藉由 NH-氧化矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物 (2.32克）。 ESI-MS : m/z 235[M++H]。 3-溴-4-(哌啶_1_基）苯甲酸曱酯之合成 將亞硝酸異戊酯（43 9微升)加入至3 -胺基-4-(哌啶-1 -基） 苯曱酸曱酯（500毫克)及溴化銅(11)(714毫克)於乙腈(25毫升) 中之混合物。在70。(：下攪拌該反應混合物3〇分鐘。以醋酸 乙酯稀釋該混合物，相繼地以銨溶液及鹽水清洗，然後在 無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下濃縮濾出液及藉由矽凝膠管 柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物（158毫克）。 (3-溴-4-哌啶-1-基）笨基曱醇之合成 根據製備實施例6-1之方法，從3_溴_4_(哌啶_丨基）苯甲 酸曱酯（546毫克)獲得標題化合物(488毫克）。 根據製備實施例6_20之方法獲得製備實施例㈣及製 備實施例6-22的化合物(表18)。 301 201035101
製備實施例6-23 {2-氯-4-[環丙基(2,2,2-三氟乙基)胺基]苯基}甲醇之合成
2-氣-4-氟苯甲酸甲酯之合成 根據製備實施例6-1之方法，從2-氣-4-氟苯甲酸(4.00 克)獲得標題化合物(4.37克）。 2-氯-4-(環丙基甲基胺基)苯曱酸甲酯之合成 將環丙基甲基胺（1.51克）及碳酸鉀（1.46克）加入至2-氯 -4-氟苯甲酸甲酯（1.00克）的溶液。在室溫下攪拌該反應混合 物6小時，然後在微波反應器中於100°C下加熱攪拌6小時。 以水稀釋該反應混合物及以醋酸乙酯萃取。以鹽水清洗有 302 201035101 機層及在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下濃縮濾出液及藉由 矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物（1.23 克）。 ESI-MS : m/z 240[M++H]。 2-氯-4-[環丙基甲基(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]笨甲酸甲酯之 合成
將三氟醋酸酐（1.18毫升）加入至2-氯-4-(環丙基曱基胺 基）苯曱酸甲酯（1.00克）與吡啶(686微升）於二氣甲烷(4〇毫 升）中的溶液。在室溫下攪拌該反應混合物1小時。在減壓 下漢縮該混合物及藉由;&夕凝膠管柱層析法純化殘餘物，以 獲得標題化合物（1.42克）。 (2_氯_4_[環丙基甲基(2,2,2_三氟乙基)胺基]苯基丨甲醇之合成 在冰冷卻下，將硼烷-THF複合物（在thf中的丨〇 μ、·* 液，13.7毫升)加入至2-氣-4-[環丙基甲基(2,2,2-二盡7 w ~'弗L C*驅基） 胺基]苯甲酸甲酯（5〇〇毫克)於二氯甲烷(1〇毫升）中的&广 然後迴流該反應混合物過夜。在冷卻至室溫後 該混合物及以醋酸乙酯萃取。以鹽水清洗有機 硫酸鈉上乾燥。 ’以水稀釋 層及在無水 純化殘 在減壓下濃縮渡出液及藉由石夕凝膠管枝声析去 餘物，以獲得標題化合物(257毫克）。 ' ESI-MS : m/z 294[M++H]。 實施例6_24的化 根據製備實施例6-23之方法獲得製傷 合物(表19)。 303 201035101 表19
製滑實施 例編號 結構式 6-24 Η0"Π 1 Γτ A F 製備實施例6-25 [^(1^氟環丙基)-2-甲氧基苯基]甲醇之合成
甲氧基苯基)環丙醇之合成 在室溫下，將溴化乙基鎂（在二乙基醚中的3 Μ溶液， 54.4亳升）加入至3-溴-4-曱氧基苯甲酸甲酯（CAS編號 3545〇-37_4，1〇克）與異丙氧化鈇(IV)(23 9毫升）於THF(1〇〇 毛升）中的溶液。在室溫下攪拌該反應混合物過夜。將醋酸 乙酿及水加入至該反應混合物及經由塞里塑料移除沉澱 物°分離有機層’以鹽水清洗及在無水硫酸鎂上乾燥。在 減壓下濃縮濾出液及藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物， 以獲得標題化合物(7.77克）。 [l'(3-溴-4-甲氧基苯基)環丙氧基]三曱基矽烷之合成 將三甲基矽烷基氣(6.54毫升）加入至卜(3-溴-4-甲氣義 苯基)環丙醇(5.0克)與三乙基胺(8 61毫升)於THF(1〇〇毫升) 304 201035101 中的冷液。在室溫下攪拌該反應混合物3天。以水稀釋該反 應混合物及以酷酸乙醋萃取。以鹽水清洗有機層及在無水 硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮滤出液及藉由石夕凝膠管柱層 析法純化殘餘物’以獲得_化合物(3.84克 2->臭-4-(1-氟環丙基)曱氧基苯之合成 將一氟化二乙基胺基硫(2_4毫升）加入至[1-(3-溴-4-甲 氧基苯基）環丙基辱基]三甲基矽烷(3.84克)於二氯甲烷(68 0 毫升）中的溶液。在室溫下攪拌該反應混合物2.5小時。以水 稀釋該反應混合物及以醋酸乙酯萃取。以鹽水清洗有機層 及在無水硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮濾出液及藉由矽凝 膠官柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物（188克）。 • 5-(1_氟環丙基)-2-甲氧基苯甲醛之合成 - 在-78°C下，將正丁基鋰(2.7 Μ溶液在己烷、3.42毫升） 加入至2->臭-4-(1-氟環丙基)_ι_甲氧基苯〇 88克）於thf(62 毫升）中的溶液，接著加入DMF(650微升)在THF中的溶液。 Q 在-78°C下攪拌該反應混合物30分鐘後，將飽和的碳酸氫鈉 水/谷液加入至該反應混合物及以醋酸乙g旨萃取。以鹽水清 洗有機層及在無水硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮濾出液及 藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物 (1-00克）。 [5-(1-氟環丙基)-2-甲氧基苯基]甲醇之合成 在冰冷卻下，將棚氫化納（194毫克)加入至5-(ι_ι環丙 基)-2-甲氧基苯甲醛(500毫克)於甲醇（10毫升）中的溶液。在 室溫下攪拌該反應混合物2小時後’將飽和的碳酸氫納水溶 305 201035101 液加入至該反應齡物及叫酸乙s旨萃取。以鹽水清洗有機 層及在無水猶鎂上乾燥。錢壓下濃軸歧及藉由石夕凝 膠管柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物(稱毫克）。 製備實施例7-1 (5-溴-2-氯苄氧基)-三級丁基甲基矽烷之合成
Si ci-
5-溴-2-氯苯曱酸曱酯之合成 根據製備實施例6-1之方法，從5_漠_2_氣苯甲酸（则 克)獲得標題化合物(9.23克）。 (5-溴-2-氯苯基）甲醇之合成
在冰冷卻下’將5-》臭-2-氯苯甲酸甲醋(9 23克)在thF(50 毫升）中的溶液逐滴加入至氫化鋁鋰（i 42克）於THF(1〇〇毫 升）中的懸浮液。在完成加入後，於室溫下攪拌該反應混合 物45分鐘。在冰冷卻下，將水（1.4毫升）、5 n氫氧化鈉溶液 (1.4毫升）及水(4_2毫升）相繼地加入至反應混合物。經由塞 里塑料移除沉澱物及在減壓下濃縮濾出液，以獲得標題化 合物(7.56克）。 (5-溴-2-氯苄氧基)-三級丁基二曱基矽烷之合成 將咪唑(5_22克）及三級丁基二甲基矽烷基氯(8.64克）加 入至（5-溴-2-氣苯基）甲醇（8.47克）於DMF(80毫升）中的溶 液。在室溫下攪拌該反應混合物過夜。以醋酸乙酯稀釋該 混合物及以水清洗兩次。再次以醋酸乙酯萃取水層。以鹽 306 201035101 水清洗結合的有機層及在無水硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃 縮濾出液及藉由石夕凝膠管柱層析法純化殘餘物，以獲得標 題化合物（12.6克）° 根據製備實施例7-1之方法獲得製備實施例7_2至7-4的 化合物(表20)。 表20 製满實施 例编號 結構式 7™2 7-3 人/ R /、〇X 7-4 〜4
製備實施例8-1 [(2~氟-5-旅。定-1-基）苯基]乙腈之合成
將亞硫醯基氯（1.05毫升）逐滴加入至在製備實施例6-1 中獲得的（2-氟-5-哌啶_1_基乃苯基甲醇（1.0克)於甲苯（10毫 升）中之溶液。在室溫下攪拌該反應混合物8.5小時。以三級 丁基曱基醚稀釋該反應混合物，及以1 N氫氧化鈉溶液及飽 307 201035101 淨的反s《氫鈉水溶液清洗。以鹽水清洗有機層，在無水硫 酸納上乾燥’然後在減壓下韻滤出液。將氰化卸(623毫 克)加入至所獲得的殘餘物在dmF(1〇毫升）中之溶液。在室 溫下授掉12小時後，將三級丁基甲基醚及水加入至反應混 合物。分離有機層，以水及鹽水清洗，及在無水硫酸鈉上 乾燥。在減壓下濃縮濾出液及藉由矽凝膠管柱層析法純化 殘餘物’以獲得標題化合物(908毫克）。 ESI-MS : m/z219[M++H]。 根據製備實施例8狀方法獲得製備實施例8_2至8_19 的化合物（表21)。 表21
製備實施 例編號 結構式 8-2 n〇q^0 8 — 3 8-4 〇αΝ〇 8-5 χχ0 8—6 308 201035101
製備實施例8-20 (3 - >臭-4-^ °定-1-基）苯基乙睛之合成
(3-溴-4-哌啶-1-基）苯甲醛之合成 將二氧化錳（1.26克）加入至在製備實施例6-20中獲得 的（3-溴-4-哌啶-1-基）苯基甲醇(488毫克)於氯仿(20毫升）中 之溶液。在90°C下加熱攪拌該反應混合物2小時。藉由濾紙 過濾反應混合物，然後通過塞里塑料及在減壓下濃縮濾出 液。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物 (386毫克）。 309 201035101 [(3-演-4_旅咬基)苯基]乙猜之合成 在_3〇C下’將異氰化對-甲笨砜基(309毫升)在1，2-二甲 氧基乙烧（8毫升）中的溶液加入至三級丁氧化鉀（355毫克） 於丨，2-二甲氧基乙烷（8毫升）中之懸浮液。在攪拌10分鐘 後’將（3-漠-4-哌啶小基）苯甲醛（386毫克）於12_二甲氧基 乙燒(8毫升）中的溶液加入至該混合物。在_30t：下攪拌該混 合物1.5小時。將乙醇（5毫升）加入至反應混合物及迴流該混 合物20分鐘。將混合物冷卻至室溫，接著加入水並以醋酸 乙酯萃取。以鹽水清洗有機層及在無水硫酸鈉上乾燥。在 減壓下濃縮濾出液及藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物以 獲得標題化合物(255毫克）。 ESI-MS : m/z 279，281[M++H]。 根據製備實施例8-20之方法獲得製備實施例8-21至
310 201035101 製備實施例3-51 [5-氯-2-(2-氟-5-哌啶-1-基）苯基]戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽之 合成
[5-氯-2-(2-氟-5-哌啶-1-基）苯基]戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽之 Ο 合成 根據製備實施例3-1之方法，從在製備實施例8-1中獲得 的[(2-氟-5-哌啶-1-基）苯基]乙腈(908毫克）獲得標題化合物 '· (1.54克）。 : 根據製備實施例3-51之方法獲得製備實施例3-52至 3-84的化合物（表23)。 〇 311 201035101 表23 製備實施 例編號 結構式 3-52 °γΝΗ 3-53 «3^ο 3-54 Ί 3 — 55 〇γΝΗ ^ 3-56 、丫ΝΗ 广1 3 — 57 〇 丫 NH 〆、 3-58 0 丫 ΝΗ 广 α/^ΑΡ 3-59 \NH 〇 3-60 XX 3 — 61 S^NH 广丫^ 丄·N V」 3-62 \ ί F r^TXF ο,Ϊ^
製備實施 例編號 結構式 3-74 0 丫 NH 3-75 ό^ΝΗ a^c〇lv 1 3 — 76 )、广 ? 3-77 6丫 ΝΗ ^ ΐ 3-78 、 F ? 3 — 79 、 〇w-NH k十 3-80 。丫 NH 3-81 \ ό 丫-NH F;c) 3-82 i 丫 NH F3C〉 a 3-83 CI^^Y^CF， 3-84 O^NH r'CF3
312 201035101 製備實施例3-85 5-氯-2-{2-氣-5-[環丙基甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]苯基}戊 醯亞胺乙酯氫氣酸鹽之合成
5-胺基-2-氣苯甲酸乙酯之合成 根據製備實施例6-1之方法，從5_胺基_2_氯苯甲酸(5克） 獲得標題化合物（85.9克）。 ESI-MS ： m/z 200[M++H] 2-氯-5-(環丙基甲基胺基）笨甲酸乙酯及5_[雙（環丙基甲基) 胺基]-2-氯笨甲酸乙酯之合成 在溶解於甲醇(20毫升）中的5-胺基_2_氯苯甲酸乙酯、環 丙烷甲醛(458微升）及醋酸（1.43毫升）之混合物中，在冰冷卻 溫度下加入α_甲基吡啶硼烷(804毫克），及在氮環境中於室 溫下授拌過夜。在減壓下濃縮該反應混合物後，將碳酸氫 鈉水溶液加入至殘餘物，及以醋酸乙酯萃取混合物。以鹽 水清洗有機層，在無水硫酸納上乾燥及在減壓下濃縮。藉 由矽膠層析法純化殘餘物，及獲得2-氯_5_(環丙基甲基胺基） 苯曱酸乙酯（881毫克)及5-[雙（環丙基甲基)胺基]_2_氯苯甲 酸乙酯（423毫克）。2-氯-5-(環丙基甲基胺基）苯甲酸乙酯之 性質值如下。 ESI-MS : m/z 254[Μ++Η] 313 201035101 5-[雙（環丙基甲基）胺基]-2-氯苯甲酸乙酯之性質值如 下。 ESI-MS ： m/z 308[M++H] 5-氯-2-{2-氯-5-[環丙基甲基-(2,2,2-三氟乙基)胺基]苯基}戊 醯亞胺乙酯氫氯酸鹽之合成 根據製備實施例6-23及製備實施例3-51之方法，從2-氯-5-(環丙基甲基胺基）苯甲酸乙酯（881毫克)獲得標題化合 物(501毫克）。 ESI-MS ： m/z 425[M++H-HC1] 製備實施例3-86 2-{5-[雙（環丙基甲基）胺基]-2-氯苯基}-5-氯戊醯亞胺乙酯 氫氯酸鹽之合成
根據製備實施例3-51之方法，從5-[雙（環丙基曱基）胺 基]-2-氣苯曱酸乙酯（423毫克)獲得標題化合物(578毫克）。 ESI-MS ： m/z 397[M++H-HC1] 實施例186-233 根據實施例42及43之方法，從在製備實施例3-21至製 備實施例3-44中獲得的醯亞胺酯氫氯酸鹽及在製備實施例 1-6中獲得的6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-羧酸 醯肼，獲得實施例186至實施例233的化合物。（表24) 314 201035101 表24 ❹ 實施例 編號 結構式 ESI質量 實施例186 0 ESI-MS;m/z 473[M+ + H], 實施例1 87 \sfJ ESI-MS;m/z 473[M+ + H], 實施例188 ESI-MS;m/z 454[M+ + H], 實施例189 y〇J ESI-MS;m/z 454[M+ + H], 實施例190 ESI—MS;m/z 473[M+ + H]. 實施例191 产％ ESI-MS;m/z 473[M + + H], 實施例192 I rO b-f ESI-MS;m/z 443[M+ + H], 實施例193 ESI-MS;m/z 443[M+ + H], 實施例194 ESI-MS;m/z 443[M+ + H], 315 201035101 實施例1 95 ESI-MS;m/z 443[M + + H], 實施例196 A iP r ESI-MS;m/z 461[M + + H], 實施例1 97 γ ESI —MS:m/z 461[M + + H]. 實施例198 a r〇 yj ESI-MS;m/z 521[M + + H], 實施例199 Y ESl-MS;m/z 523[M + + H], 實施例200 ESI-MS;m/z 461[M + + H], 實施例201 〇Χ^ yJ p ESI-MS;m/z 461[M + + H], 實施例202 i r>D \ssJ /r~ ESI-MS;m/z 477[M + + H], 實施例203 | N^O ESI-MS;m/z 477[M++H], 實施例204 y\ ,ρΛ' F"^_ ESI-MS;m/z 461[M + + H], 316 201035101 Ο 實施例205 ESI-MS;m/z 461[Μ++Η]. 實施例206 ESI-MS;m/z 454[Μ+ + Η], 實施例207 y \ ESl-MS;m/z 454[Mf + H], 實施例208 ysss# D v— ES卜MS.:m/.z 477[Mf+H]. 實施例209 1 ^c~y VsJ a V- ESI-MS;m/z 477[M++H], 實施例210 / ESI-MS:m/z 479[M+ + H]. 實施例211 ES!-MS;m/z 479[M+ + H]. 實施例21 2 — ESI-MS;m/z 480[Mf+H]. 實施例213 1 ff} b r ESI-MS;m/z 480[Mf + H], 實施例214 Γ~\ 1 τ%} ESI-MS;m/z 488[M++H], 317 201035101 實施例215 I r〇 Hu ESI-MS:m/z 488tM'+H]. 實施例216 ESI-MS;m/z 490[M*+H], 實施例217 ESI-MS;m/z 490tM*+H]. 實施例218 ESI-MS:m/z 506[M++H], 實施例219 nj~—/ c ESI-MS;m/z 506[M++H], 實施例2 20 ESI-MS;m/z 506[M++H], 實施例221 ESI-MS:m/z 506[M' +H]. 實施例2 22 ES!-MS;m/z 488[M++H], 實施例223 ESI-MS;m/z 488[Μ++Η]. 實施例224 ESI-MS;m/z 522[M++H], 318 201035101 Ο 實施例225 Gi ESI-MS.m/z 522[M^ + H]. 實拖例226 - ESI-MS:m/z 532DVT + H]. 實施例22 7 yJ ES卜MS:m/z 534[IV|t +H]. 實施例228 A、Jp ESI-MS;m/z 522[M + +H], 實施例229 ESI-MS;m/z 522[M++H], 實施例230 ESI—MS:m/z 522[ΓνΓ+Η]. 實施例231 ESI-MS;m/z 522[M++H], 實施例232 y ESI—MS:m/z 535[M++H], 實施例23 3 ESI™MS;rnXz 535[Μ+-fH], 319 201035101 實施例234，實施例235，實施例236及實施例237 1-(2,4-二氣-5-{2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑4 —基户比啶 -2-基]-5,6,7,8-四氫-[〗，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-8-基}苯基）環 丙烷羧酸乙酯、1-(2,4-二氣-5-{2-(6-甲氧基_5_(4_甲基_1H_ 咪唑-1-基）吼啶-2-基]-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[丨^吡 啶-8-基}苯基)環丙烷羧酸醯胺、二氯_5_{2_[6_甲 氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）n比啶_2_基]_5,6,7,8_四氫 -[1，2,4]三唑并n，5_a]吼啶冬基}苯基）環丙烷甲腈及 (-)-1-(2,4-二氯_5-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-lH_咪唑_丨_基）吡 咬_2-基]_5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[^小比啶_8基）苯基) 環丙烷甲腈之合成
在製備實施例3-46中獲得的Η2,二氯_5_(4_氣小氰 基丁基）苯基]環丙烷甲腈（113毫克)之乙醇(4毫升）溶液中， 吹入氣化氫氣體氣泡10分鐘。在室溫下縣該反應混合物2 J時然後在減壓下痕縮。將殘餘物溶解在三級丁基甲基 醚中及再次於減壓下濃縮該溶液。將所產生的殘餘物溶解 在DMF(2毫升）中，及於該溶液中，相繼地加入在製備實施 320 201035101 例1-6中獲得的咪唑（125毫克）及6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）吡啶-2-羧酸醯肼，在室溫下攪拌該反應混合物過 夜’然後在ll〇°C下3.5小時。在該反應混合物中，於冷卻後， 加入醋酸乙酯、水及1 N-氫氣酸(0.5毫升），並分離有機層。 相繼地以水及鹽水清洗有機層，在無水硫酸鎂上乾燥及在 減壓下濃縮。藉由製備型薄層矽膠層析法純化(載體：克羅 美托瑞斯tm NH;沖提溶劑：醋酸乙酯）殘餘物，以獲得外 消旋1-(2,4-二氯-5-{2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-i-基) 口比'1疋-2-基]-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三°坐并[1，5-3]11比。定-8-基}苯 基)環丙烧叛酸乙基醋（11.7毫克）。該化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 589[M++Na]。 b-NMR^CDCh) δ(ρρηι) : 1.00-1.30(m ’ 2H)，1.15(t，J=7 2 赫茲，3H)，1.50-1.75(m，2H)，2.00-2.26(m，3H)，2.31(s， 3H)，2.36-2.50(m，1H)，4.03-4.15(m，2H)，4.16(s，3H)， 4.41(t，J=6.0赫茲，2H)，4.75(t，J=6.0赫茲，ih)，6.86(s， 1H) ’ 7.01(brs，1H) ’ 7.46(s，1H)，7.60(d ’ J=8.0赫茲，1H)， 7.75(d，J=8.0赫茲，1H)，7.85(brs，1H)。 同樣地，獲得外消旋1-(2,4-二氣-5-{2-[6-甲氧基_5_(4_ 甲基-1H-咪唑-1-基）吼啶-2-基]^九了^-四氫吖丨二”三嗤并 [l，5-a]吼啶-8-基}苯基)環丙烷羧酸醯胺（11.9毫克）。該化合 物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 560[M++Na]。 W-NMR^CDCl：}) δ(ρρηι): 1.01(brs’2H)’ 1·97-2·35(ηι，3H)， 2.30(s ’ 3H) ’ 2.40-2.50(m，1H)，4.13(s，3H)，4.35-4.5i(m， 321 201035101 2H)，4.65-4.75(m，1H)，5.27(brs，1H)，5.69(brs，1H)， 7.00(s，1H) ’ 7.09(s，1H) ’ 7.52(s，1H)，7.60(d，J=8.0赫 茲 ’ 1H)，7.71(d，J=8.0赫茲，1H)，7.84(brs，1H)。 同樣地’獲得外消旋1-(2,4-二氯_5_{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-0米唾-1-基比唆-2-基]-5,6,7,8·四氫-[1，2,4]三唾并 [1，5-φ比啶-8-基}苯基)環丙烷曱腈（15 7毫克）。以凱若西爾 TM IA(大賽路化學工業有限公司；2公分X25公分；沖提溶 劑：70%乙醇/己烷)純化此外消旋化合物，以分離出滯留時 間為13分鐘之旋光(+)-光學異構物(2.〇毫克，>99% ee)及滯 留時間為43分鐘的旋光(-)-光學異構物（I·4毫克，>99% ee)。 該旋光(+)-光學異構物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 520[M++H]。 iH-NMRXCDCl〗）δ(ρρπι) : 1.15-1.30(m，2H)，1.60-1.75(m， 2H)，1.95-2.35(m，3H)，2.31(s ’ 3H)，2.40-2.50(m，1H)， 4.16(s ’ 3H)，4.35-4.50(m，2H) ’ 4.65-4.75(m，1H)，6.94(s， 1H)，7.01(brs，1H) ’ 7.53(s，1H) ’ 7.60(d ’ J=7.6赫茲，1H)， 7.74(d，J=7.6赫茲，1H)，7.86(brs，1H)。 該旋光(-)-光學異構物之性質值與(+)-異構物相同。 根據實施例100及實施例101，實施例238至實施例251 之化合物（表25)來自在製備實施例3-9、製備實施例3_25、 製備實施例3-29、製備實施例3_34、製備實施例3_36、製備 實施例3-44及製備實施例3-45中獲得的醯亞胺酯氫氯酸鹽 及在製備實施例1-7中獲得的6-(1-乙氧基乙烯基)_2_甲氧基 -3-(4-甲基_iH-哺》坐-1-基）。比〇定。 322 201035101 表25 ❹ 實施例 編號 結構式 ESI質量 實施例238 Ϋ ESl—MS;m/z 472[M + + H]. 實施例239 ES! —MS;m/z 472[M + + H]. 實施例2 40 j)ypb Ϋ ESI—MS;m/z 472[M + + H]. 實施例2 41 ESI-MS;m/z 472[M + + H]. 實施例242 Ϋ χ- ESI-MS;m/z 442[M + + H], 實施例243 ESl — MS;m/z 442[M + + H]. 實施例244 ESI —MS;m/z 487[M + + H]. 323 201035101 實施例24 5 ESI-MS;m/z 487[M ++H]. 實施例246 ES卜MS;m/z 487[M + + H]. 實施例247 ESI-MS:m/z 487[M + + H]. 實施例248 〇ί ESl-MS.m/z 488[M + + H]. 實施例249 ESI—MS;m/z 488[M + + H]. 實施例250 r\ ESI-MS;m/z 534[M + + H]. 實施例251 ESI—MS;m/z 534[M +十H], 324 201035101
根據實施例42及43之方法，實施例252至實施例259之 化合物（表26)從在製備實施例3-1、製備實施例3-21、製備 實施例3-25及製備實施例3-29中獲得的醯亞胺酯氫氯酸鹽 與在製備實施例1-9中獲得的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯甲酸醯肼獲得。 325 201035101 表26 實施例 編號 結構式 ESI質量 實施例252 1 -Ο ESI-MS;m/z 487[M++H], 實施例253 ESI—MS;m/z 487[M+ + H]. 實施例254 h^h \ r~ f 分嘴 Hyj V ESI-MS;m/z 534[M + + H], 實施例255 , N-H / F / 0V"嘴f ESI—MS;m/z 532[M + + H]. 實施例256 ESI-MS;m/z 487[M + + H], 實施例257 ESI—MS;m/z 487[M + + H]. 實施例258 °Υ^Ύ^Να i™\ ESI-MS;m/z 531[M + + H], 々人，1 w \ yj 實施例259 i ^-y3 。)0^'之 Ϋ ESI-MS;m/z 531[M + + H], 326 201035101 實施例260及實施例261 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-丨_基比啶_2_基]_8_(3_ 環丙基-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[ι，2,4]三唑并[1，5-&]〇比 啶及㈠-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基_iH_咪唑小基）吡啶_2_ 基]-8-(3-環丙基-4-曱氧基苯基）5,6,7,8•四氫[H4]三唑并 [1,5-a]。比啶之合成
根據實施例150及實施例151 ’從2-[6-甲氧基-5-(4-曱基 -1H-咪唑-1-基户比啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8- 四氫[l，2,4]三唑并[l,5-a]吡啶開始獲得外消旋標題化合物 (65.1毫克）。以凱若西爾tmia(大赛路化學工業有限公司；2 公分Χ25公分；沖提溶劑：30%乙醇/己烷）純化此外消旋化 合物’以分離出滯留時間為16分鐘的旋光(+)-光學異構物 (4_2毫克)及滯留時間為28.5分鐘的旋光(-)-光學異構物(3.7 毫克）。該標題化合物之性質值如下。 ESI-MS ： m/z 457[M++H] 實施例262及實施例263 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基°比啶-2-基）-8-[3-(1-氟-1-曱基乙基）苯基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-&]°比 啶及（-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基吡啶-2-基)-8-[3-(1-氟-1-甲基乙基）苯基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并 327 201035101 [l,5-a]°比咬之合成
3-(4-氣-1-乙氧基醯亞胺幾基丁基)-苯甲酸曱酯之合成 根據製備實施例3-1之方法，從3-氰基甲基_苯曱酸甲酉旨 (999毫克)獲得標題化合物（ι·47克）。該標題化合物之性質值 如下。 ESI-MS ： m/z 298[M++H] 3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪《坐-l_基）吼0定_2基]_ 5.6.7.8- 四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-8-基}苯甲酸曱醋之 合成 根據實施例42及43之方法，從在製備實施例丨_6中獲得 的3-(4-氯-1-乙氧基醯亞胺羰基丁基)_笨甲酸甲酯氫氣酸鹽 (1.47克）及6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-丨-基）吡啶_2_羧酸 醯肼（1_09克)獲得標題化合物（1.64克）。該標題化合物之性 質值如下。 ESI-MS ： m/z 445[M++H] 2-(3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1·•基）吡啶_2_基]_ 5.6.7.8- 四氫[1，2,4]三唆并[1，5冲比啶基})_苯基丙_2醇 之合成 在3-{2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑小基）β比啶_2_ 基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1，5_&]吡啶_8_基}苯曱酸甲酯 328 201035101 (866¾克)之THF(19.5^；升)溶液中，在i〇°c下加入溴化甲基 鎂（10.1毫升)及在相同溫度下攪拌該反應混合物。藉由加入 飽和的氣化銨水溶液中止該反應混合物並以醋酸乙酯萃 取。以鹽水清洗此有機相，在無水硫酸鎂上乾燥及在減壓 下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化(載體：山善(Yamazen) 矽凝膠’沖提溶劑：醋酸乙酯/庚烷=〇_1〇〇%，然後甲醇/醋 酸乙酯=15%)剩餘的油狀物質，以獲得標題化合物（785毫 克）。該標題化合物之性質值如下。 h-NMI^CDClO δ(ρριη) : l_59(s，6H)，2.06-2· 16(m，2H)， 2.16-2.27(m ’ 1H) ’ 2.30(s ’ 3H)，2.34-2.44(m，1H)，4.16(s， 3H)，4.32-4.47(m，3H)，6.94-6.98(m，1H)，6.99-7.01(m， 1H)，7.30(d，J=7_8赫茲，1H)，7_35-7.38(m，2H)，7.58(d， J=7_8赫兹，1H)，7.78(d，J=7,8赫茲，1H)，7_82(d，J=1.5 赫茲，1H)。 (+)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1 -基吼啶-2-基）-8-[3-(1-氟-1-曱基乙基）苯基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼 0定及（-)_2_[6-甲氧基_5_(4-甲基-1H-11米°坐-1-基°比咬-2-基)-8-[3-(1-氟-1-甲基乙基）苯基]_5,6,7,8_四氫[1，2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶之合成 將2-(3-{6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶-8-基)-苯基-丙-2-醇（159毫克）溶解在二氣甲烷(3 6毫升）中，及於室溫下，在 該混合物中加入三氟化[雙（2_曱氧基乙基）胺基]硫(79.6微 升）。在攪拌18小時後，藉由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中 329 201035101 止該反應混合物，及藉由醋酸乙酯萃取。相繼地以飽和的 碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗有機相，在無水硫酸鎂上乾燥 及在減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化(載體：山善 石夕凝膠，沖提溶劑：氯仿/甲醇=25/1)剩餘的油狀物質，以 獲得標題化合物（115.5毫克），如為含有外烯烴化合物的混 合物。隨後，將所產生的物質溶解在THF(2.7毫升）中，及 在該混合物中’於室溫下加入9-硼雙環[3,3,1]壬烷（644微 升）’及在80°C下攪拌該反應混合物π小時。於該反應混合 物中’在冷卻至後，加入乙醇(〇.9毫升）、2 N-氫氧化鈉 水溶液(0.9毫升)及過氧化氫水溶液(〇 75毫升），然後在8〇。匚 下授拌6玄反應混合物2小時。藉由加入飽和的硫代硫酸納水 溶液中止該反應混合物，並以醋酸乙酯萃取。相繼地以水 及鹽水清洗有機層，在無水硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃 縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化(載體：山善矽凝膠，沖提 溶劑：醋酸乙酯/庚院=〇〜100%，然後甲醇/醋酸乙酯=10〇/〇) 剩餘的油狀物質，以獲得標題化合物（52毫克 藉由凱若佩克™ IB(2公分x25公分，動柄：2〇%乙醇_ 己烧)分離所產生的外消旋鹽，謂得具切留時間28分鐘 與正旋光性的標題化合物（14·4毫克）及具有滯留時間“分 鐘與負旋光性的標題化合物（12.4毫克）。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 A-NMR^CDCh) δ(ρριη) : 1.64(s，3Η)，1 69(s，3Η)， 2_04-2.16(m ’ 2Η) ’ 2.20(ddd，J=8·卜 ，6 3赫兹，1Η)， 330 201035101 2.30(s，3H)，2_34-2.44(m，1H)，4.16(s，3H)，4.32-4.48(m， 3H)，6.96-7.01(m，2H)，7.23-7.33(m，3H)，7.58(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.78(d，J=7.8赫茲，1H)，7.81-7.83(m，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 'H-NMRCCDCls) 6(ppm) ： 1.64(s > 3H) > 1.69(s > 3H) > 2.04-2.16(m，2H)，2.20(ddd，J=8.1，8.卜 6.3赫茲，1H)， 2.30(s，3H) ’ 2.34-2.44(m，1H)，4.16(s，3H)，4.32-4.48(m， 3H)，6.96-7.01(m，2H)，7_23-7.33(m，3H)，7.58(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.78(d，J=7.8赫茲，1H)，7.81-7.83(m，1H)。 實施例264及265 (+)-2-(6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-味唑-1 _基）〇比啶-2-基]-8-(3-(1-曱氧基-1-曱基乙基）苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三0坐并 [l,5-a]°比σ定及(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1Η-11米0坐-1-基)〇比咬 -2-基]-8-((3-(1-甲氧基-1-甲基乙基）苯基）_5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶之合成
將2_(3-{2-[6_甲氧基_5-(4_曱基-1H-咪。坐小基）〇比咬_2· 基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡咬基卜苯基-2_醇 (60毫克)溶解於甲醇（1.3毫升）中，然後在室溫下加入都瓦克 斯(Dowex)TM 5〇x8(6毫克）。在室溫下授拌24小時後，進一 331 201035101 步加入都瓦克斯™ 50X8(20毫克)及在相同溫度下攪拌該混 合物6小時。將原甲酸三甲酯（44.3微升）加入至反應溶液， 接著授拌19小時。 向那裏加入對-甲苯磺酸單水合物(51毫克），接著攪拌 24小時。進一步向那裏加入對_甲苯磺酸單水合物（5•丨毫 克）’接著攪拌4天，及以飽和的碳酸鉀溶液中止反應，接 著以醋酸乙酯萃取。以飽和的碳酸鉀溶液清洗有機層及在 硫酸鈉上乾燥。移除溶劑，及藉由矽凝膠管柱層析法純化 (載體：山善矽凝膠；沖提溶劑：醋酸乙酯：庚烷=〇 : 100->100 : 0，然後15%甲醇_醋酸乙酯）所產生的粗產物， 以獲得標題化合物。 藉由凱若佩克™IB分離(2公分X25公分：動相；2〇%乙 醇-己烷)所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間23 5分鐘 與正旋光性的標題化合物(21.9毫克）及具有滯留時間竹分 鐘與負旋光性的標題化合物（15.1毫克）。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 W-NMRCCDCh) δ(ρρηι) : 1.50(s，6H)，2.04-2.16(m，2H)， 2.16-2_27(m ’ 1H) ’ 2.30(s ’ 3H)，2·34-2·44(ηι，1H)，3 〇7(s， 3H)，4.16(s ’ 3H)，4.32-4.48(m，3H)，6.94-6.98(m，ih)， 6.99-7.01(m，1H) ’ 7.24-7.27(m ’ 1H)，7.29(d，j=5 l赫兹， 1H)，7.58(d ’ J=7.8赫兹，1H)，7.77(d ’ J=7.8赫兹，1H)， 7.82(d ’ J=1.2赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 332 201035101 下。 h-NMRXCDCh) δ(ρριη) : 1.50(s ’ 6H)，2.04-2.16(m ’ 2H)， 2_16-2.27(m，1H)，2_30(s，3H)，2,34-2.44(m，1H)，3.07(s， 3H)，4.16(s，3H)，4.32-4.48(m，3H)，6.94-6.98(m，1H) ’ 6.99-7.01(m，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.29(d，J=5.1赫茲， 1H)，7.58(d，J=7.8赫茲，1H)，7.77(d，J=7,8赫茲，1H)， 7.82(d，J=1.2赫茲，1H)。 實施例266及267 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-味唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(2-氯-5-(1-甲氧基-1-曱基乙基）苯基)_5,6 7 8_四氫H4]三唑 并[l，5-a]吡啶及(-)-2-[6-甲氧基_5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡 啶-2-基]-8-(2-氣-5-(1-曱氧基甲基乙基）苯基)_5,6,7,8_四 氫[1，2,4]三唾并[i，5-a]e比咬之合成
4_H(4·鼠-1-乙氧基醯亞胺羰基丁基）苯甲酸乙醋氫氣酸 鹽之合成
-3-氰甲基苯甲酸乙 根據製備實施例3 1之方法，從4-氯 333 201035101 酯（1.32克)獲得標題化合物（1.46克）。該化合物的性質值如 下。 ESI-MS : m/z 346[M++H]。 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(2-氯-5-(1-甲氧基-1-甲基乙基）苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三。坐 并[l，5-a]°比0定及㈠-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1Η-^α坐-1-基)〇比 啶-2-基]-8-(2-氯-5-(1-甲氧基-1-曱基乙基）苯基)_5,6,7,8-四 氫[1,2,4]三唑并[1，5-3]吼啶之合成 根據實施例262及263之方法，從2-(4-氯-3-{2-[6-甲氧 基-5-(4-甲基-1Η-咪0坐-1-基）0比咬-2-基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4] 二0坐并[l，5_a] °比咬-8-基}-苯基-丙-2-醇（76毫克）及4-氯 -3-(4-氯-1-乙氧基醯亞胺羰基丁基）苯甲酸乙酯氫氯酸獲得 標題化合物的外消旋鹽(65毫克）。藉由凱若佩克tm IB分離(2 公分X25公分，動相：20%乙醇-己烷)所產生的外消旋鹽， 以獲得具有滯留時間19.5分鐘與正旋光性的標題化合物(24 毫克）及具有滯留時間30分鐘與負旋光性的標題化合物(22 毫克）。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 'H-NMR(CDC13) δ(ρριη) ： 1.41(s » 6H) » 1.41(s » 6H) > 2.00-2.25(m，3H)，2.30(s，3H)，2.38-2.48(m，1H)，3.00(s， 3H)，4.15(s ’ 3H)，4.36-4.45(m，2H)，4.78(dd，J=7.4，5.9 赫茲，1H) ’ 6.97-7_ll(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.37(d， J=8.2赫茲，1H) ’ 7.57(d，J=7.8赫茲，1H)，7.74(d，J=7.8 334 201035101 赫茲 ’ 1Η) ’ 7.82(d，J=1.2赫兹，1Η)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。
W-NMRCCDCh) δ(ρρηι) : 1.41 (s，6H)，1.41 (s，6H)， 2.00-2.25(m，3Η)，2.30(s，3Η)，2.38-2.48(m，1Η)，3.00(s， 3H)，4.15(s，3H)，4.36-4.45(m，2H)，4,78(dd，J=7.4，5.9 赫茲 ’ 1H)，6.97-7.11(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.37(d， J=8.2赫茲 ’ 1H)，7_57(d，J=7.8赫茲，1H)，7.74(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.82(d，J=1.2赫茲，1H)。 實施例268及269 (+)-2_[6-甲氧基-5_(4_ 甲基_1H-咪峻-1-基）〇比咬-2-基]-8-(5-溴-2-氟苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[l,5-a] °比啶及 (-)-2-[6_曱氧基_5-(4_曱基-1H-味唑-1-基)吡啶_2_基]_8-(5-溴 -2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶之合成
Ο 2-(5-溴-2-氟苯基)-5-氣戊醯亞胺乙酯之合成 根據製備實施例3-1之方法，從(5_溴_2_氟苯基）乙腈獲 得標題化合物(3.1克）。該化合物之性質值如下。 ESI-MS ： m/z 336[M++H] (+)_2_[6·曱氧基-5_(4_甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶_2基]_8_(5->臭-2-氣本基）-5,6,7,8-四氣[1，2,4]三唾并[1,5-a] °比咬及 335 201035101 ㈠-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(5-溴 -2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-&]吡啶之合成 根據實施例42及43之方法，從在製備實施例1-6中獲得 的醯肼6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-羧酸酯 (2.05克)及2-(5-溴-2-氟苯基)-5-氣戊醯亞胺乙酯（3.1克），獲 得標題化合物的外消旋鹽（1.80克）。 藉由凱若佩克™ IB(2公分x25公分，動相：15%乙醇-己烷)分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間24.5分 鐘與正旋光性的標題化合物（21毫克）及具有滯留時間43分 鐘與負旋光性的標題化合物（22.5毫克）。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 b-NMRXCDCh) δ(ρρηι) : 2.01-2.26(m，3H)，2.30(s，3H)， 2.34- 2.42(m，1H)，4.17(s，3H)，4.36-4.43(m，2H)，4.60(dd， J=6.6，6.2赫茲，1H)，6.96-7.02(m，2H) ’ 7.07(dd，J=16.6， 2.3赫茲，1H)，7.36-7.41(m，1H) ’ 7.60(d，J=7.8赫茲，1H)， 7.77(d，J=7.8赫茲，1H)，7.83(d，JN1.2赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 h-NMRCCDClg) δ(ρρπι) : 2.01-2.26(m，3H)，2.30(s，3H)， 2.34- 2.42(m，1H)，4.17(s，3H)，4.36-4.43(m，2H)，4.60(dd， J=6.6，6.2赫茲，1H)，6.96-7.02(m，2H)，7.07(dd，J=16.6， 2.3赫茲，1H)，7.36-7.41(m，1H) ’ 7.60(d，J=7.8赫茲，1H)， 7.77(d，J=7.8赫茲，1H)，7.83(d，J=1.2赫茲，1H)。 336 201035101 實施例270及271 (+)-8-(2-氟-5-哌啶-1-基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及 ㈠-8-(2-氟-5-哌啶-1-基苯基)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-3]吡啶之 合成
根據實施例42及43之方法，從在製備實施例1-6中獲得 的6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-羧酸醯肼氫氯 酸鹽（200毫克）及在製備實施例3-51中獲得的5-氯-2-(2-氟 _5_哌啶-1-基苯基）戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽（350毫克），獲得 標題化合物的外消旋鹽（164毫克）。 藉由凱若佩克™IA分離(2公分x25公分，動相：50%乙 醇-己烷)所產生的外消旋鹽，以獲得具有正旋光性的標題化 合物（59毫克，>99% ee)及具有負旋光性的標題化合物（56 毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 245[1/2 M++H]，488[M++H]。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 337 201035101 ESI-MS : m/z 245[l/2M++H]，488[M++H]。 實施例272-349 根據實施例270及271之方法獲得的實施例272-349之 化合物顯示在表27-39中。 表27 實施例 編號 結構式 1H—NMR或ESI質量 實施例272 ESI—236[1/2M+ + H]_ 470[M + + H], 實施例273 丨ν*Ό p bO ESl—MS:rr>/z 236Π/2Μ+ + Η]，47_+ + H]. 實柊例274 9 ES卜MS;rYi/z 237[1/2M+ + H], 472[M + + H]. 實施例275 ESI一MS:m/z 237Π/2Μ+ + Η], 472[M十+ H]. 實施例276 \siJ ESI — MS:m/z 228[1/2ΚΛ+十H]t 456[M + + H]. 實施例277 ES卜"MS:m/z 228[1,2M + + H], 十+ H].
❹ 338 201035101 表28 ❹ 實施例 編號 結構式 1H-NIV1R 或 ESI 質量 實施洌278 yj ESI-MS;mXz 548, δδΟίΜ^^Η]. 實施例279 ESl-bAS.my^z 548, βδΟΐΜ1-+ H]. 實施例2 80 r~W~O^r Y ESi~MS:m/z 263[1/2M+ + H], 524[M^ + H]. 實施例28Ί ^xy^yo: yJ ESI-MS:m/"z 263[1/2M+ + H]. 524[M^ + H]. 實施例282 A^JtP ^〇< y ESI—MS:m/z 584f586[M + + H], 實施例2 83 ESl™MS:m/z 584, 586[M + + H]. 339 201035101 表29 實施例 編號 結構式 1H —NIVIR 或 ESI 質量 實施例284 ESi-MSim^z 245[1X2M^ + H], 48S[Mf^H]. 實施例2 85 ES卜MS:m/z 245[1/2M+ + H]· 488[M + + H]. 實施例2 86 «丫 a ESl™MS:m/2 253[1X2M" + H]. 504[Μ^+ H]. 實施洌287 \s^ Cl ESI—MS:mXz 253[1/"2M+ + H], 504[M+ + H]· 實施洌288 ESi-MS:m/z 465. 467[Μ^ + Η]. 實施例2 89 * ^cy ESI™MS;m/z 465. 467[M+ + H]. 340 201035101 表30 Ο 實施例 編號 結構式 1H —NMR或ESI質量 實施例290 ESI —MS;m/z 488[M+十H]‘ 實施例291 ESI —MS;m/z 488[M+十H]· 實施例292 Hr-y^ ESI-MS;m/z 488[M'f-fH]. 實施例293 Vnv^-/~Wf ^yU Q 〆 〇 ESI-MS;m/z 488[M+ + H]. 實施例294 N^/~\ ESJ —MS;m/z 505[M+十 Hi 實施例295 ^1¾ ESI™MS;mXz 505[M+4-H]. 341 201035101 表31
342 201035101 表32 Ο 實施例 編號 結構式 i — NMR或ESI質量 實施例302 ES卜IVUm/z 262[1/2M + +H], 522[M+ + H]. 實施例303 ESI-MS;m/z 262[1X2Mf + H], 522[Mf+H]. 實施例304 ESI—MS;m/z 262[1/2M + + H], 522[M + + HJ. 實施例305 ES卜MS;m/z 262[1/2fvT + H]，522[M + + H]. 實施例3 06 ESI — MS;m/z 236I1/2M+十H], 572[M+ + H]. 實施例307 『 [>"»/ ^"Γ ESI—MS:m/z 286[1/2Mf + H]，572[M十+ H]. 343 201035101 表33 實施例 .編號 結構式 ’H —NMR或ESI質量 實施例308 尸 ES卜MS;m/z 279[1/2M + + H]‘ 558[M+十H], 實施例309 尸 ES卜MS;m/z 279[1/2M + + H], 558[M + + H]. 實施例310 Ϋ ES卜MS:m/z 260[1/2M+十H], 518[M+十H], 實施例311 ESI — MS:m/z 260[1/2Mf + H]. 518[M+十H]. 實施例312 ESI-MS;mXz 572[M + ~fH]. 實施例313 Ϋ 4 ESI-MS;m/z 572[M+ + H]. 344 201035101 表34 Ο 實施例 編號 結構式 i-MMR或ESI質量 實施例314 Ϋ 4 ESl~MS;m/z 544[Μ+4Ή}. 實施例3 15 Ϋ 4 ESI-MS;m^z 544[M+ fH], 實施例316 Ϋ ESI™MS:m/2 572[Μ + + Η〕. 實施例3 17 Ϋ ESI —MS:m/z 572[Mf + H]‘ 實施例318 ESi-MS;mXz 532[Μ + 4Ή]. 實鉋例319 〇χ>χ^ ESI-MS;m/z 532[M^ + H]. 345 201035101 表35 實施例 編號· 結構式 1H-NMR或ESI質量 實施例320 ESI—MS;m/z 475[M + + H]. 實施例321 I —0 ES卜MS:m/z 475[M + + H]. 實施例322. ES卜500[N/i.f + H]‘ 實铯例323 ESI—MS:m/z 500[M + + HJ. 實施例324 ESl-MS:m/z 536[M^ + H]. 實施例325 ESi-MS;mXz 536[M+fH]. 346 201035101 表36 Ο 實施例 編號 結構式 1H —NMR或ESI質量 實施例3 26 ESI-MS:m/z 506[M^+H]. 實施例3 27 ESI-MS:m/z SOetM'^ + H]. 實施例3 28 〇 ^ ο ES卜470[M++H]. 實施例329 ESI—MS:m/z 470[M + +H], 實施例330 ES卜MS;m/z 527[M十十H], 實施例331 yJ ESl-MS;mXz 527tM++H]. 347 201035101 表37 實施例 編號 結構式 或 ESI 質量 實施例332 ESI™MS;mXz 543[M^ + H], 實施例333 y ESi-MS;mXz 543[M++H], 實施例334 ES卜543[M+ + H]· 實施例335 W ESl™MS;mXz 543[M+ + H], 實施例3 36 1 ^K\~y 9^% r ：γ ESI- MS;m/z 53S[M+fH]. 實施例337 p1 fV ES卜MS;m/z 538[M+ + H]. 348 201035101 表38 ❹ 實施例 編號 結構式 1H-NMR或ESi質量 實施例338 ESI-MS：m/z 538[M + +HJ. 實施例339 ESI —MS;m/z 538[M + + H]. 實施例340 y=J *\ /N™\ / V™°»F ESI —MS;m/z 600[M+十Hi 實施例341 ESI —MS:m/z 600[M + + H]. 實施例342 Ϋ F7< ESI —MS;m/z 600[M+十Hi 實施例34 3 ESI —MS:m/z 600[M + + H], 349 201035101 表39 實施例 編號 結構式 SH —NMR或ESI質量 實施例344 ESi-MS;mXz 540[M'^H]. 實施例3 45 T\^y c:^〇< ESI—MS;m/2 540[M++H]. 實施例346 ESI—490[M + + H]· 實铯例347 ESi-MS;mXz 490[M^4-H], 實施例348 ESI-MS:m/z 504[Mf+H]. 實施例349 y ESI—MS;m/z 504[M十十H]. 實施例350及351 (+)-8-(2-氯-5-吼啶-3-基）苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-3]。比啶 及㈠-8-(2-氯-5-。比啶-3-基）苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）°比啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5<吡啶 之合成 350 201035101
8-(5-溴-2-氟苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡 啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[i，5-a]吡啶 根據實施例42及43之方法，從在製備實施例丨_6中獲得 的6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-i_基）吡啶_2_羧酸醯肼氫氯 西文鹽（2.48克）及在製備實施例3-64中獲得的2-(5-漠-2-氣笨 基)-5-氣戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽(3·9克），獲得標題化合物的 外消旋鹽(3.22克）。 ESI-MS : m/z 501[Μ++Η]。 (+)-8-(2-氯-5-吡啶-3-基）苯基）_2-[6_甲氧基_5_(4_甲基_1Η_ 味嗤-1-基)t定-2-基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三。坐并tl，5♦比啶 及(-)-8-(2-氣-5-吼啶-3-基)苯基)·2-(6_曱氧基_5_(4_甲基·m_ 味唾-1-基)t定-2-基]-5,6,7,8-四氫⑴以]三n坐并[仏小比啶 之合成 根據實施例1及2之方法，從8_(5_溴_2_氣苯基)_2_[6_甲 氧基-5-(4-曱基-1Η-咪嗤-1-基）吡啶_2_基]_5,6,7,8四氫 [1，2,4]三吐并[I，5寸比咬_毫克）及3_三丁基錫烷基吡啶 (221毫克)獲得標題化合物的外消旋鹽（181毫克）。 藉由凱若佩克™ΙΒ分離(2公分χ25公分，動相：5〇%乙 醇-己烧)所產生的外消《’以獲得具有正旋紐的標題化 合物⑽毫克’>99% ee)及具有負旋光性的標題化合物(78 351 201035101 毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 250[l/2 M++H]，498[M++H]。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 250[l/2M++H]，498[M++H]。 實施例352-359 根據實施例350及351之方法獲得的實施例352-359之 化合物顯示在表40中。 352 201035101 表40 實施例 編號 結構式 .!H — NMR 或 ESI 質量 實施例352 ESI~MS;m/z 250[1/2M + +H], 498[M4 + H], 實施例353 yJ ESi™MS;m/z 250[l/2M + -fH], 498[M^ + H]. 實施洌354 ESI-MS;m/z 242[l/2M f + H). 482[Mf + H], 實施例355 ESI-MS;m/z 242[1/2Mf + H], 482[M* + H], 實施例356 yj ESl-MS;m/z 250[1/2M + + H]. 498[M+ + H], 實施例357 yj ESI —MS;m/z 250[1/2M+~hHl, 498[M4 + H]. 實施例358 r ESI-MS;m/2 249[1/2M + + H3, 497[M + + H], 實施例359 HpXf^yO ES卜MS;m/z 249[1/2M + + H], 497[Mf + H]. 353 201035101 實施例360-361 (+)-8-[2-氣-5-(5-三氟甲基D比啶-2-基）苯基]-2-[6-曱氧基 -5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基]吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三 唑并[1，5-a]吼啶及（-)-8-[2-氯_5_(5-三氟甲基吼啶_2_基）苯 基]-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-。米嗤-1·基）〇比咬_2-基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三0坐并[1，54]〇比咬之合成
8-(2-氣-5-三丁基錫炫基苯基)_2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1Η-咪嗤-1-基户比。定-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三口坐并[1，5考比啶 之合成 在實施例350及351中獲得的8_(5_溴_2_氯苯基)_2_[6_曱 氧基-5-(4-甲基）-1Η-咪唑小基）。比啶_2_基]_5,6,7,8•四氫 [1，2,4]二哇并[1，5_a]。比啶(5〇〇毫克）與六正丁基二錫⑹3微 升)於N-甲基-2-鱗咬（10毫升）中之溶液中，加入四（三苯膦) 鈀(57.8毫克），及在氮環境中於12〇。〇下攪拌該混合物7小 時。在冷卻_反應混合物後，加人醋酸〔自旨及以水清洗混 σ物以鹽水清洗所獲得的有機層及在無水硫酸鈉上乾 燥。在過濾乾燥劑後’於減壓下濃縮該有機層。藉由顺石夕 凝膠管柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物(5()7毫克）。 (+)-H2-氯-5-(5_三說f基D比啶士基）苯基]_2_[6_甲氧基 _5♦甲基-1㈣唾-1·基)°比咬·2舟5,6,7,8-四氫似川三 坐并[1 ’5-a]。比。疋及㈠_8_[2_氯_5_(5_三氟甲基吼咬_2-基）苯 354 201035101 基]-2-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）n比啶_2_基]_ 5.6.7.8- 四氫[1,2,4]三唑并[1,5-3]之合成 根據實施例1及2之方法’從8-(2-氣-5-三-正丁基錫烷基 笨基)-2·[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）〇比啶_2_基]_ 5.6.7.8- 四氮[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶(507毫克）及2-溴-5-(三 氟甲基广比啶(242毫克）獲得標題化合物的外消旋鹽（253毫 克）。藉由凱若佩克ΤΜΙΒ分離(2公分Χ25公分：沖提溶劑；己 烷：乙醇=5 : 5，大赛路有限公司）所獲得的外消旋鹽，以獲 得具有正旋光性的標題光學活性化合物(83毫克，>99% ee) 及具有負旋光性的標題光學活性化合物(84毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 284[1/2M++H]，566[M++H卜 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 284[1/2Μ++Η]，566[Μ++Η]。 Ο 根據實施例301-362之方法獲得的實施例362-363之化 合物(表29)。 表29
355 201035101 藉由與在實施例100-101中相同的合成方法獲得在實 施例364-371中之化合物（表30)。 表30 實施例 編號 結構式 1H —NMR或ES!質量 實施例364 ESi-MS;m/z 532, 534[M^ + H]. 實施例365 Hp Λ, ES!—MS:m/2 532. 534[Mf+H]. 實施例366 ES!-MS;m/z 531, 533[M+ + H]. 實施洌367 ESI-MS:m/z 531. 533[M++H], 實施例368 W ES卜MS;m/z 518,520[M++H]. 356 201035101 表3〇(繼續) 實施例369 ESl-MS;m/z 518, 52〇[M+ + H], 實施例37〇 ESt-MS;m/z 532, 534[M++H]. 實施例371 ESi—MS;m/a： 532, 534[M + + H].
實施例372-373 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基_1H“米α坐小基比咬-2_基]-8_(5_
旅咬-1-基-嗔吩_2·基以从^氫^以伯^坐并口义小比啶 及(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基_1Η令坐心基)d比咬_2_基]_8-(5_ 口底0疋-1-基塞吩-2-基)-5,6,7,8-四氫[i’2,4]三唾并[i,5-a]口比咬 之合成
』汉〇J T筏侍的8-(5_溴噻吩-2-基)_2-[6_甲氧 基-5-(4-甲基-1Η_咪唑 —,、， 基）。比啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 二0坐升[l，5-a]n比口定（43 Α 毛克）與哌啶(9.49毫克）於二氧六圜 (2.0*升）中之溶液 力口入雙（二亞苄基丙酮）鈀(2.67毫 357 201035101 克）、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并派喃（5.38毫克) 及三級丁醇鈉(35.7毫克），並在氮環境中於120°C下攪拌3小 時。在冷卻後，以NH梦凝膠墊過慮該反應混合物，及在減 壓下濃縮濾出液。藉由NH矽膠層析法純化殘餘物，以獲得 標題化合物的外消旋鹽（12.8毫克）。藉由凱若佩克tm IB分離 (2公分x25公分：沖提溶劑；己烷：乙醇=8 : 2，大賽路有 限公司）該外消旋鹽’以獲得具有正旋光性的標題光學活性 化合物（1.2毫克，>99% ee)及具有負旋光性的標題光學活性 化合物（1.3毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性之標題化合物的性質值如下； ESI-MS : m/z 476[M++H]。 該具有負旋光性之標題化合物的性質值如下； ESI-MS : m/z 476[M++H]。 藉由與在實施例372-3 73中相同的方法獲得實施例374 至383之化合物（表31)。 358 201035101 表31 實施例 編號 結構式 ’H — NMR或ESI質量 實施例37 4 1 γΌ ESI-MS;m/z 506[M + + H], 實施洌375 NpX^^>^ ESI—MS;m/z 506[Mf + H]. 實施例376 ESI-MS;m/z 553[M + + H]. 實施例377 ESI—MS;m/z 553[M + + H]. Ο 359 201035101 表32 實施例 編號 結構式 'H-NMR A ESI 質量 實施例378 ESI-MS:m/z 488[M + + H]. 實施例379 ESI-MS;m/z 488[M + + H], 實施例380 ESI~MS;m^z 492[Mf>H], 實施例381 ES!-MS;m/z 492[M十+ H] 實施例382 v 〇 ESI-MS:m/z 484[M-h-f-H]. 實施例383 v 〇 ESi—MS;m/z 484[M + + H]. 藉由與在實施例150-151中相同合成的方法獲得在實 施例384-385中之化合物（表33)。 360 201035101
Ο 實施例386-387 (-)-2-{2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1Η-咪唑-1-基）。比啶-2-基]-5,6,7,8-四鼠[1，2,4]二0圭弁[1，5-3]°比11定-8-基}-4-〇底'1定-1-基苯 - 甲腈及(+)-2-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2- 基]-5,6,7,8 -四氮[1，2,4]二唾弁[1，5-a] °比 π定-8-基}-4-派 σ定-1 _ 基苯甲腈之合成
在實施例278及279中獲得的8-(2-溴-5-哌啶-1-基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1Η-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四 氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吼啶(29毫克）與氰化辞（13毫克）於Ν-甲基-2-吡咯啶酮（3毫升）中之溶液中，加入四（三苯膦）鈀(6 毫克），及在微波反應器中，於130°C下攪拌該反應混合物1 361 201035101 小時。然後加入水及以醋酸乙酯萃取該反應混合物。以鹽 水清洗萃取物及在無水硫酸鈉上乾燥。在過滤出乾燥劑 後，在減壓下濃縮濾出液。藉由NH矽凝膠管柱層析法純化 殘餘物，以獲得標題化合物的外消旋鹽(20毫克）。藉由凱若 佩克™ IB(2公分x25公分：沖提溶劑；己烷：乙醇=4 : 6， 大賽路有限公司）分離外消旋鹽。 獲得具有負旋光性的標題光學活性化合物（6毫克， >99% ee)及具有正旋光性的標題光學活性化合物（7毫克， >99% ee)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 248[l/2M++H]，495[M++H]。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 248[l/2M++H]，495[M++H]。 藉由與在實施例386-387中相同的合成方法獲得在實 施例388-389中之化合物（表34)。
表34 實施例 編號 結構式 1H —NMR或ESI質量 實施例388 ESI-MS;m/z 531[M4>H]. 實施例38 9 ES卜MS:m/z 531[M + + H]· 362 201035101 實施例390-391 (+)-2-(6-甲氧基-5-(4-甲基_1H-咪唑基）。比啶_2-基]_8_(4-三甲基矽烷基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1，5-3]°比啶 及(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H_咪唑基)吡啶_2_基]_8_(4_ 三甲基矽烷基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶 之合成
• 在室溫下，攪拌在實施例288及289中獲得的8-[4-溴苯 基]-2-[6-甲氧基-5_(4_甲基_1H_咪唑小基广比啶_2_基]_ 5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[i，5_a]吡啶(4〇毫克）、三（二亞苄基 丙酮）二鈀（1.6毫克）、2-(雙三級丁基膦）聯苯(2.6亳克）及氟 化鉀(25¾克）於l，3-二曱基_3,4,5,6_四氫-2(1H)-嘴咬酮（3毫 〇 升）中之懸浮液5分鐘。將四甲基二矽烷(21微升）及水(28微 升）加入至該反應混合物，及在微波反應器中，於15〇。〇下 攪拌其1小時。將水加入至該反應混合物及以醋酸乙酯萃取 該混合物。以鹽水清洗萃取物及在無水硫酸鈉上乾燥。在 過;慮出乾燥劑後，在減壓下濃縮濾出液。藉由NH石夕凝膠管 柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物的外消旋鹽(22毫 克）。藉由凱若佩克TM IA(2公分x25公分：沖提溶劑；己烷： 乙醇-6 . 4，大賽路有限公司）分離粗產物外消旋鹽。獲得 具有正$疋光性的標題光學活性化合物（1.7毫克，>99% ee) 363 201035101 及具有負旋光性的標題光學活性化合物（1毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 459[M++H]。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 459[M++H]。 實施例392-393 (+)-1-(3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H- p米嗤-1-基）〇比咬-2-基]-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三 β坐并[1，5-c][l，4]$ η井_8_基}苯基) 吡咯啶-2-酮及（-)-1-(3-{2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1Η-咪唑-1-基）〇比啶-2-基]-5,6-二氫-8Η-[1，2,4]三唑并[l,5-c][l,4]噚啡 -8-基}本基）β比洛咬-2-嗣之合成
3-{2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-111-'1米〇坐-1-基）0比咬-2-基]-5,6-二 氫-8Η-[1，2,4]三唑并[l,5-c][l,4]nf畊-8-基}笨基胺之合成 在90°C下，攪拌在實施例66及67中獲得的2-[6-甲氧基 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吼啶-2-基]-8-(3-硝基苯基)-5,6-二 氫-8H-[1，2,4]三唑并[i，5-c][l，4]十井(703毫克）、鐵粉(362毫 克）及氣化銨(⑼毫克)於乙醇⑺毫升）與水(5亳升）之混合 物中的懸浮液5.3小時，然後在室溫下過夜。藉由以塞里塑 料過濾移除不溶的成分，及在減壓下濃縮流出物。將飽和 的碳酸氫鈉水溶液加入至殘餘物及以醋酸乙酯萃取其以 364 201035101 鹽水清洗萃取物及在無水硫酸鎂上乾燥。在過濾出乾燥劑 後，於減壓下濃縮該有機層以獲得標題化合物。（4〇3毫克) (+)-1-(3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1_基）吡啶_2_基]_ 5.6- 二氫-8H-[1，2,4]三唑并[l，5-c][l，4]噚啡-8-基}苯基)吼〇各 啶-2-酮及甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑_丨_基）吡 啶-2-基]-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑并[l，5-c][i，4]噚讲_8_基} 苯基)吡咯啶-2-酮之合成 q 在3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-l_基)吡啶_2_基]_ 5.6- 二氫_8H-[1，2,4]三唑并[l，5-c][l，4]nf。井_8-基丨苯基胺(49 毫克）與三乙基胺(67.6微升)於二氯甲烷(4.3毫升）中之溶液 中，加入4-氯丁醯基氯〇5·2微升）。在室溫下攪拌該反應混 &物1小時。將飽和的碳酸氫納水溶液加入至該反應混合物 及以氣仿萃取其。在減壓下濃縮萃取物，及將所獲得的殘 餘物溶解至THF(5毫升）中。將三級丁氧化鉀（丨3.6毫克)加入 至該溶液及在室溫下攪拌該反應混合物3·5小時。在加入飽 Q 和的碳酸氫鈉水溶液後，以醋酸乙酯萃取反應混合物。以 鹽水清洗萃取物及在無水硫酸鎂上乾燥。在過濾出乾燥劑 後，於減壓下濃縮濾出液以獲得標題化合物的粗產物外消 旋鹽。藉由凱若佩克™ ΙΒ(2公分χ25公分：沖提溶劑；己烷： 乙醇=5 . 5，大賽路有限公司）分離外消旋鹽。獲得具有正 旋光性的標題光學活性化合物(6·6毫克)及具有負旋光性的 標題光學活性化合物(6毫克）。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 472[Μ++Η]。 365 201035101 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 472[M++H]。 實施例394_395 N-(+)-(3-{2-[6-甲氧基-5-(4-f基米唾小基户比咬·2_基]_ 5,6-二氫-8Η-[1，2,4]三唑并[l，5-c][l,4]十井_8-基}苯基)環己 烧醯胺及N-(-)-(3-{2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-味唾-i_基）n比 啶-2-基]-5,6-二氫-8Η-[1，2,4]三唑并噚畊 _8_ 基） 苯基)環己烷醯胺之合成
在貝施例392及393中獲得的3-{2-[6-甲氧基-5-(4-曱基 -1H-咪唑-1-基）吼啶-2-基]-5,6-二氫_8H-[1，2,4]三唑并[1,5-c] [l，4p亏畊-8-基}苯基胺(40毫克）與三乙基胺(41 4微升）於二 氣甲烧(3毫升）中之溶液中，加入環己域基氣(161微升）。 在室溫下授拌該反應混合物4天。將飽和的碳酸氫納水溶液 加入至該反纽合物及以氣料取其。錢壓下濃縮萃取 物且藉由勵夕凝膠管柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化 合物的粗產物外消旋鹽(35毫克)。藉由凯若佩克tmia(2公 分必公分：沖提溶劑；己烧：乙醇％: 3.5,大賽路有限 公司）分離粗產物外消旋鹽。獲得具有正旋光性的標題光學 活性化合物（Π毫克）及具有負旋光性的標題光學活性化合 物（12毫克）。 366 201035101 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 514[M十+H]。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 514[M++H]。 藉由與在實施例394-395中相同的合成方法獲得在實 施例396-397中之化合物（表35)。 表35 實施例 編競 結構式 "H-NMR 或 ES!質量 實施例396 ESl~MS:m^2 486[Μ^·4·Η]. 實施例397 ESI-MS;m/z 486[M^-fH].
〇 實施例398-399 (+)-8-聯苯-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基}吼啶 -2-基]-7-甲基-5,6,7,8-四氫[l,2,4]三唑并[l，5-a]吼畊及（-)-8-聯苯-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-lH-咪唑-l-基）吡啶-2-基]-7-曱基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-十比讲之合成
367 201035101 7- 苄基-8-聯苯-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） °比啶_2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5啕°比讲之合成 在實施例84及85中獲得的7-苄基-8-(3-溴苯基)-2-[6-甲 氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）》比啶-2-基]-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[i，5-a]。比啡(400毫克）於曱苯（18毫升）與甲醇 (4毫升）t之溶液中，加入2 Μ碳酸鈉水溶液(395微升）、苯 基硼酸(219毫克)及四（三苯膦)鈀(83.1毫克）。在120°C下攪 拌β玄混合物7小時。將水加入至反應混合物及以醋酸乙醋萃 取其。以鹽水清洗萃取物及在無水硫酸鎂上乾燥。在過渡 出乾燥劑後，於減壓下濃縮慮出液，以獲得標題化合物（541 毫克）。 8- 聯笨-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1Η-咪唑·基）吡啶_2_ 基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三《坐并[l，5-a]吡啡之合成 在7-苄基-8-聯苯-3-基-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基_ιΗ_咪唾 -1-基户比咬.2-基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[以小比啡(54ι 毫克）與醋酸（1.32毫升）於曱醇（52毫升）中之溶液中，加入 20%氫氧聽㈤毫克），及在氫環境中，於室溫下授掉= 反應混合物4天。在以氮置換反應環境後，將醋酸乙酯加2 至反應混合物。藉由塞里塑料過濾移除觸媒。在減壓* 縮濾出液及藉由NH矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，、下展 標題化合物(45毫克)及原料(29丨毫克）。 、獲得 (+)-8-聯苯-3-基-2-[6-曱氧基_5·(4_甲基·基)听一 -2-基]-7-甲基-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并tl，5外比喷及）比疋 聯苯-3-基-2-[6-甲氧基_5_(4_甲基_m_味唑 （）8· '"基）。比°定*_2- 368 201035101 基]-7-甲基-5,6,7,8-四氫Π，2,4]三唾并π，5脅比讲之合成 迴流8-聯苯-3-基-2_[6_甲氧基邮_甲基_m♦坐小基) 口比咬-2-基]-5,6,7,8-四氫[…]三。坐并[1>5♦比〇井（45毫 克）、甲搭(37%溶液)(2毫升)及蟻酸(2毫升)之混合物3小時。 在冰上冷凝較應混合物及以飽和的碳酸氫納水溶液中 和，然後以醋酸乙醋萃取。以鹽水清洗萃取物及在無水硫 酸鎂上乾燥。在⑽出乾燥缝，於減壓下濃縮滤出液。 藉由ΝΗ矽凝膠官柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物 的粗產物外消旋鹽⑷毫克）。藉*凯若佩克ΤΜΙΑ(2公分χ25 公分，大賽路有限公司）分離所獲得的粗產物外消旋鹽。獲 得具有正旋光性的標題光學活性化合物（17毫克）及具有負 旋光性的標題光學活性化合物（14毫克）。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 478[Μ++Η]。 5亥具有負旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 478[Μ++Η]， 測試實施例1 在來自大白鼠胎腦的神經元之培養物中的Αβ胜肽之量 本發明家進行下列測試以顯示出根據本發明的通式(工） 之化合物的用途。 (1)大白鼠初代神經元培養物 攸威斯塔（Wistar)大白鼠（曰本橫濱（Yokohama)的查理 斯河曰本(Charles River Japan))的18天胚胎之大腦皮質製備 初代神經元的培養物。特別是，該胚胎在醚麻醉下從懷孕 369 201035101 的大白鼠殺菌處理地移出。從胚胎中分離出腦及將其浸入 冰冷的L-15媒質（例如，美國CA卡爾斯貝得(Carlsbad)的因 維錯俊股份（有限）公司（Invitrogen Corp.)，目錄編號 11415-064 ;或西格瑪(Sigma)L1518)中。在立體顯微鏡下， 從經分離的腦中收集大腦皮質。在包含0.25%的胰蛋白酶 (美國CA卡爾斯貝得的因維錯俊股份(有限）公司，目錄編號 15050-065)及0.01%的DNase(美國 MO聖路易斯（St· Louis)的 西格瑪’ D5025)之酵素溶液中，於37°c下，酵素處理所收 集的大腦皮質片斷30分鐘’以分散細胞。於此，藉由將失 活的馬血 加入至s亥溶液終止該酵素反應。在1，5〇〇 rpm下 離心該經酵素處理的溶液五分鐘，移除上層液，將5至1〇毫 升的媒質加入至所產生的細胞團。使用以2〇/〇的B27補充物 (美國CA卡爾斯貝得的因維錯俊股份(有限）公司，目錄編號 17504-044)、25 μΜ的2-巯基乙醇(2_Me，日本大阪的和光， 目錄編號139-06861)、〇·5 mM的L-麩醯胺酸（美國CA卡爾斯 貝得的因維錯俊股份（有限）公司，目錄編號25〇3〇_〇81)及抗 生素-抗徽菌劑（美國CA卡爾斯貝得的因維錯俊股份(有限) 公司’目錄編號15240-062)補充的紐若巴梭(Neurobasal)媒 質（美國CA卡爾斯貝得的因維錯俊股份(有限)公司，目錄編 唬21103-049)作為媒質（紐若巴梭/B27/2_ME)。但是，對該 檢測使用不補充2-ME的上述紐若巴梭媒質（紐若巴梭 /B27)。藉由溫和地以吸量管吸取，對已加入媒質的細胞團 再〃刀散邊等細胞。讓該細胞分散液過濾過4〇微米的耐綸筛 (美國NJ虽蘭克林拉克斯听时胞Lakes)的貝克通狄金森 370 201035101 胞濾網（Cell 雷伯威爾（Becton Dickinson Labware)之、細
Strainer)，目錄編號35_2340)，以移除剩餘的細胞團，從而 獲得一神經元細胞懸浮液。以該媒質稀釋該神經元細胞辩 浮液，然後以100微升/井的體積，以5xl05細胞/平方公分之 初始細胞密度平板接種在已預先塗佈聚丄或匕離胺酸（美 國NJ富蘭克林拉克斯的貝克通狄金森雷伯威爾之法空
(Falcon)，目錄編號35-3075，其使用顯示在下列的方法來 塗佈聚-L_離胺酸；或美國NJ富蘭克林拉克斯的貝克通狄金 森雷伯威爾之拜歐扣特（BIOCOAT)tm細胞環境聚_D_離胺 酸細胞器皿96井板，目錄編號35-6461)的96井聚笨乙烯培養 板中。如下進行聚-L-離胺酸塗佈。以〇.15 M的硼酸鹽缓衝 液(PH 8.5)殺菌處理地製備100微克/毫升之聚丄_離胺酸（美 國MO聖路易斯的西格瑪P2636)溶液。將1〇〇微克/井的該溶 液加入至该96井聚苯乙烯培養板，及在室溫下培養一或多 個小時或在4°C下過夜或較長。之後，以無菌的水清洗該經 塗佈的96井聚苯乙烯培養板四或更多次，然後乾燥或以無 菌的P B S或媒質沖洗，及將其使用於細胞平板接種。讓該經 平板接種的細胞在37°C下，於5。/❶C02-95°/〇空氣中，在培養 板上培養一天。然後，以新鮮的紐若巴梭/B27/2-ME媒質置 換總量的媒質，然後進一步培養該等細胞三天。 加入化合物 在培養的第4天時’如下將藥物加入至該培養板。從井 中移除總量的媒質，及向那裏加入180微升/井、不包含2-ME 及包含2%的B-27之紐若巴梭媒質（紐若巴梭/B27)。以紐若 371 201035101 巴梭/B27稀釋該測試化合物在二曱亞颯（於此之後縮寫為 DMSO)中的溶液至濃度1〇倍高於最後濃度。加入2〇微升/ 井的稀釋物及充分地與媒質混合。最後的DMSO濃度為1〇/〇 或較少。僅對對照組加入DMSO。 採樣 在加入化合物後’培養細胞三天及收集總量的媒質。 使用所產生的媒質作為ELiSA樣品。 細胞存活之評估 藉由MTT檢測’根據下列程序評估細胞存活。在收集 媒質後，將100微升/井經預熱的媒質加入至該等井。再者， 將8微升/井的8毫克/毫升MTT(美國MO聖路易斯的西格瑪 M2128)於D-PBS(-)(達佩扣氏（Dulbecco’s)鱗酸鹽緩衡鹽 液，美國MO聖路易斯的西格瑪D8537)中的溶液加入至該等 井。讓該96井聚苯乙烯培養板在培養器中，於37。〇下，在 5°/〇C〇2_95%空氣中培養20分鐘。向那裏加入1〇〇微升/井的 MTT溶解緩衝液’及在37。(：下，於5%C〇2-95%空氣中，讓 MTT甲5結晶在培養器中充分地溶解於緩衝液。然後，測 量在每個井中於550奈米處的吸收度。如下製備mtt溶解缓 衝液。將100克的SDS(十二烷基硫酸鈉（月桂基硫酸鈉），日 本大阪的和光191-07145)溶解在250毫升N，N-二曱基曱醯胺 (日本大阪的和光045-02916)與250毫升蒸餾水之混合溶液 中。進一步將350微升的濃氫氯酸及醋酸每種加入至該溶 液，以讓該溶液具有最後pH約4.7。 在測量後’將未平板接種的細胞及僅含媒質與Μττ溶 372 201035101 液的井設定為背景(bkg)。所測量的值各別應用至下列式， 包括從其減去bkg值。因此，計算對對照組（未以藥物處理 的組，CTRL)的比例（CTRL%)，以比較及評估細胞存活活 性。 CTRL%=(( A5 5 0—樣品-A5 50_bkg)/(A5 5 0一CTRL-bkg))x 100 (A550—樣品：樣品井在550奈米處的吸收度，A550_bkg :背 景井在550奈米處的吸收度’ A550_CTRL :對照組井在550 〇 奈米處的吸收度）
Αβ ELISA 對Αβ ELISA來說，使用來自和光純化學工業有限公司 ’ 的人類/大白鼠β類澱粉（42)ELISA工具箱和光 • (#290·62601)’或來自IBL有限公司（IBLCo.，Ltd.)的人類類 澱粉β(1-42)檢測工具箱（#27711)。根據由製造商推薦的規 貝1Κ描述在所附加的文件中之方法）進行Αβ ELISA。但是， 使用β-類殿粉胜肽1 _42，大白鼠（力口生化（Calbiochem)， Ο #171596[Αβ42])來產生Αβ校正曲線。 (2)顯示在表1〇中的測量結果為對在對照組的媒質中之 Αβ濃度的百分比(CTRL%)。 373 201035101 表ίο 測試化合物 Αβ42產生減少作用IC50(nM) 實施例2 10 實施例42 52 實施例59 7 實施例100 9 實施例102 55 實施例104 91 實施例108 18 實施例187 11 實施例191 7 實施例193 13 實施例197 13 實施例199 6 實施例211 15 實施例225 28 實施例239 12 實施例240 5 實施例242 9 實施例245 16 實施例246 55 實施例250 13 實施例267 29 實施例279 8 實施例287 22 實施例295 33 實施例307 13 實施例309 14 實施例311 12 實施例313 6 實施例315 4 實施例317 15 實施例319 10 實施例331 12 實施例337 13 實施例347 30 實施例359 16 實施例361 13 實施例383 21 374 201035101 如從表ίο之結果明瞭，已証明本發明之化合物具有 Αβ42產生減低效應。 此外，根據本發明的通式(I)之化合物或其藥理學可接 受的鹽具有Αβ42產生減低效應。因此，本發明可特別提供 用於由Α β所造成的神經變性疾病（諸如阿茲海默症或唐氏 症候群)之治療藥物。 [工業可行性] 根據本發明的通式（I)之化合物具有Αβ產生減低效 應，因此特別有用作為用於由Αβ所造成的神經退化疾病（諸 如阿茲海默症或唐氏症候群)之治療藥物。 I：圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無）
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Claims (1)

  1. 201035101 七、申請專利範圍： 1. 一種由式[I]所表示的化合物或其藥理學可接受的鹽或
    其中心及化可相同或不同，且各自代表選自於下列 取代基al的取代基； m代表整數0至3 ; η代表整數0至2 ; W代表氮原子或峻原子； 環Α代表一與5至14員非芳香族環基團稠合的五員 芳香族雜環基團，其包含二或更多個氮原子且可具有1 至3個選自於下列取代基Μ的取代基（其中該5至14員非 芳香族雜環基團可具有交聯結構）； X,代表0單鍵、ii)Cl-6伸烷基、iii)可具有1至2個 C1-6烷基的伸乙烯基或iv)-X2-(其中X2代表-NR3-、 -nr3c(o)-、-c(o)nr3-、-Ο-、-S-、-S(O)-或-S(0)2-，及 R3代表氫原子、Cl-6烷基、C3-6環烷基、C2-6烷醯基或 C1-6烷基砜基）；及 環B代表選自於式[2]至[19]之單環或稠合的環狀芳 香環基團： 376 201035101
    其各者可具有1至3個選自於下列取代基cl的取代 基； [取代基al : C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-6烯基、 C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C3-8環烷氧基、胺基（其中 該胺基可具有1個C2-6烷醯基或C1-6烷基砜基，或1至2 個C1-6烷基或C3-8環烷基）、氰基、甲醯基、鹵素原子、 經基及頌基； 取代基bl : C1-6烷基（其中該烷基可以1至3個鹵素 原子取代），C2-6烯基、C3-8環烷基、C6-14芳基、C6-14 芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C3-8環烷 氧基、C2-6烷醯基、C4-9環烷基羰基、C7-15芳醯基、 C1-6烷基砜基、C2-6烯基颯基、C3-8環烷基砜基、C6-14 芳基砜基、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基、C3-8環烷硫基、 胺基砜基（其中該胺基砜基可具有1至2個C1-6烷基、 C2-6烯基或C3-8環烷基）、胺基（其中該胺基可具有1個 C2-6烷醯基、C1-6烷基砜基或C3-8環烷基砜基，或1至2 個C1-6烷基或C3-8環烷基）、氰基、甲醯基、鹵素原子、 輕基、确基、側氧基團、1 - °比洛σ定基、1 -派σ定基、1 -南 377 201035101 0底。定基、叫卜朵琳-1-基、1,2,3,4-四氫β奎琳-1-基及4-嗎福 琳基； 取代基cl : i)胺基（其中該胺基可具有1個C2-6烷醯 基、C1-6烷基颯基或C3-8環烷基砜基，或1至2個C1-6烷 基或C3-8環烷基）、ii)氰基、iii)鹵素原子、iv)羥基及 v)v-i)Cl-6烷基、v-ii)C2-6烯基、v-iii)C2-6炔基、v-iv)Cl-6 烷氧基、v-v)Cl-6烷基胺基羰基、v-vi)Cl-6烷基胺基砜 基、v-vii)Cl-6烧基礙基、v-viii)Cl-6烧硫基、v-ix)C2-6 烧醯基、v-x)苯基、v-xi)°比°定基、v-xii)°連η井基、v-xiii) 嘴11定基、v-xiv)l-°比1定基、ν-χν)1-α辰σ定基、v-xvi)l-高 哌啶基及v-xvii)4-嗎福啉基，其各者可具有1至3個選自 於由C1-6烷基及i素原子所組成之群組的取代基]。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酯，其中環A為選自於由式[20]至[32]所組成之群組的 任何一種環：
    其每個可具有1至3個選自於取代基bl的取代基； 378 201035101 其中•代表對式[33]的鍵結位置：
    33 A ·代表對Xi的鍵結位置；及 rrrrrrir代表單鍵或雙鍵。 3.如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酋旨’其中壞八為選自於由式[20]、[21]、[23]、[24]及 [26]至[29]所組成之群組的任何一種環：
    〇 4·如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酯，其中環A為選自於由式 及[26-1 ]至[29-1 ]所組成之群組的任何_種環：
    26-1 27-1 28-1 379 201035101 5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酯，其中環B為苯基、°比啶基、噚唑基、咪唑基、噻 嗤基、二氫苯并吱喃基或嗟吩基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酯，其中又1為〇單鍵或ii)Cl-6伸烷基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酯，其中W為碳原子。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酯，其中W為氮原子。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酯，其中心為(：1-6烷基或鹵素原子，及m為1至2。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酯，其中R2為C1-6烷氧基，及η為1。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酯，其中該用於環Α之取代基選自於由下列所組成之 群組： C1-6烷基（其中該烷基可以1至3個鹵素原子取代）、 C3-8環烷基、C6-14芳基、C6-14芳基-C1-6烷基、C1-6 烷氧基、C3-8環烷氧基、C2-6烷醯基、C7-15芳醯基、 C1-6烷基砜基、C3-8環烷基砜基、C6-14芳基砜基、氰 基、甲酸基、函素原子、經基及側氧基團。 12. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酯，其中該用於環B之取代基選自於由下列所組成之 群組： 380 201035101 i)胺基（其中該胺基可具有1個C2-6烷醯基、C1-6烷 基砜基或C3-8環烷基砜基，或1至2個C1-6烷基或C3-8環 烧基）；ii)氰基、iii)鹵素原子、iv)經基及v)v)-i)Cl-6烧 基、v)-ii)Cl-6烷氧基、v)-iii)Cl-6烷硫基及v)-iv)苯基， 其各者可具有1至3個選自於由C1-6烷基及鹵素原子所 組成之群組的取代基。 13. —種選自於由下列式[A-1]至[A-7]所組成之群組的化合 物或其藥理學可接受的鹽或酯： 〇
    381 201035101
    14· 一種藥品’其包含如中請專利範圍第1至13項之任何- 項的化合物或其藥理學可接戽 接又的鹽或酯作為活性成份。 15·如申請專利範圍第14項之藥口宜 4技成切 海默症、癡呆、唐氏症 、用來治療選自於阿兹 症候群及類澱粉變性病之疾病。 382 201035101 , 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    [I] 3 201035101 ., 第99105284號專利申請案說明書替換頁 基]-2-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪峻-1·基）〇比D定_2_基]_ 5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]之合成 根據實施例1及2之方法，從8-(2-氯三-正丁基錫烷基苯 基)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1HH1-基)〇比咬_2_基]_ 5,6,7,8- 四氫[l，2,4]三唑并[l，5-a]'^比咬(507毫克)及2-溴-5-(三氟甲基) 吡啶(242毫克)獲得標題化合物的外消旋鹽(2兄毫克)。藉由凯 若佩克™ Ι^Β分離(2公分χ25公分：沖提溶劑；己院：乙醇=5 : 5，大賽路有限公司）所獲得的外消旋鹽，以獲得具有正旋光 性的標題光學活性化合物(83毫克，>99% ee)及具有負旋光性 的標題光學活性化合物(84毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 284[1/2M++H]，566[M++H]。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 284[l/2M++H]，566[M++H]。 根據實施例361 -362之方法獲得的實施例362-363之化 合物(表41)。
    表41 實施例 編號 結構式 i 一NMR或ESI質量 實施例362 Ϋ ESI-MS:m/z 267[1/2M++H]. 532[M++H], 實施例363 Υ ES卜MS:m/z 267[1/2M++H], 532[M++H]· 355 201035101 ,、 第99105284號專利申請案說明書替換頁 99年6月 藉由與在實施例100-101中相同的合成方法獲得在實施 例364-371中之化合物（表42)。 表42 實施例 編號 結搆式 W-NMR或ES!質量 實施例364 \s=5=# \s ES卜MS;m/z 532. 534[Mf + H]. 實施例365 ESI-MS:m/z 532. 534[M + +H]. 實施例366 ESI-MS;m/z 531, 533[M + + H], 實施例367 ESI-MS;m/z 531. 533[M++H], 實施例368 ESI-MS;m/"2 518, 520[MfH-H]. 356 201035101 第99105284號專利申請案說明書替換頁 99年6月 表42(繼續）
    實施例372-373 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(5-旅 σ定-1 -基塞吩-2-基)-5，6,7,8 -四氮[1，2,4]二0坐并[1，5-a]π比0定 及㈠-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1Η-咪唑-1-基)°比啶-2-基]-8-(5-哌啶-1-基-噻吩-2-基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-3]吡啶
    在實施例82及83中獲得的8-(5-溴噻吩-2-基)-2-[6-甲氧 基-5-(4-甲基-1Η-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三唑并[l，5-a]吼啶(43.8毫克）與哌啶(9.49毫克）於二氧六圜 (2.0毫升）中之溶液中，加入雙（二亞苄基丙酮）鈀（2.67毫 357 201035101 克）、4,5-雙（二苯基膦基)-9,9-二曱基二苯并哌喃（5.38毫克) 及三級丁醇鈉(35.7毫克），並在氮環境中於120°C下攪拌3小 時。在冷卻後，以NH矽凝膠墊過濾該反應混合物，及在減 壓下濃縮濾出液。藉由NH矽膠層析法純化殘餘物，以獲得 標題化合物的外消旋鹽（12.8毫克）。藉由凱若佩克™ IB分離 (2公分x25公分：沖提溶劑；己烷：乙醇=8 : 2，大賽路有 限公司）該外消旋鹽，以獲得具有正旋光性的標題光學活性 化合物（1.2毫克，>99% ee)及具有負旋光性的標題光學活性 化合物（1·3毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性之標題化合物的性質值如下； ESI-MS : m/z 476[M++H]。 該具有負旋光性之標題化合物的性質值如下； ESI-MS : m/z 476[M++H]。 藉由與在實施例372-373中相同的方法獲得實施例374 至383之化合物（表43-44)。 201035101 第99105284號專利申請案說明書替換頁 99年6月 表43 實施例 編號 結構式 1H_NMR或ESI質量 實施例374 ESI-MS;m/z 506[M + + H]. 實施例375 ESI—MS;m/z 506[Mf + H]. 實施例376 ESI-MS;m/z 553[M+ + H]. 實施例377 ESI~MS;m/z 553[M4 + H]. ❹ 359 201035101 第99105284號專利申請案說明書替換頁 99年6月 表44 實施例 編號 結構式 1H—NMR或ES丨質量 實施例378 yJ ESI — MS:m/z 488[M + + H]. 實施例379 ESI-MS;m/z 488[M + + H], 實施例380 1 γΟ ESI—MS;m/z 492[M4+H], 實拖例381 ESl — MS;m/z 492[M + + H]. 實施辦382 v 〇 ESI —MS;m/z 484[M + + H]_ 實施例383 V 〇 ESI —MS;m/z 484[M + + H]· 藉由與在實施例150-151中相同合成的方法獲得在實 施例384-385中之化合物（表45)。 360 201035101 第99105284號專利申請案說明書替換頁 99年6月 表45 實施例 編號 結搆式 1H —NMR或ESI質量 實施例384 ESI-MS;m/2 469[M + + H]. 實施例385 ESi-MS：m^z 469[Mf4-H]. 實施例386-387 (-)-2-{2_[6-曱氧基_5_(4-甲基_1H_味唑]基）吡啶_2_基]· 5,6,7,8-四氫[1，2,4]二唾并[1，5_&]。比咬_8_基卜4_11底。定_1_基苯 曱腈及(+)-2-{2-[6-曱氧基-5-(4-曱基_1H__。坐-卜基)。比啶_2_ 基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三。坐并[15♦比。定_8_基}_4_哌啶-卜 基苯甲腈之合成
    在實施例278及279中獲得的8•㈣〜辰咬小基苯基)_ ♦甲氧基停曱基_1Η·^+基)岭2-基]-5,6,7細 氣[⑶]三蝴1>5♦比物毫克)與氰化鋅（13毫克)於& :終鱗㈣(3毫物之溶液中，加人四（三苯鱗_ 宅克）’及在微波反應器中，於請。c下授掉該反應混合物丄 361 201035101 第99105284號專利申請案說明書替換頁 99年ό月 小時。然後加入水及以醋酸乙酯萃取該反應混合物。以鹽 水清洗萃取物及在無水硫酸鈉上乾燥。在過濾出乾燥劑 後，在減壓下濃縮濾出液。藉由凝膠管柱層析法純化 殘餘物，以獲得標題化合物的外消旋鹽(2〇毫克藉由凱若 佩克TM IB(2公分x25公分：沖提溶劑；己烷：乙醇=4 : 6， 大賽路有限公司）分離外消旋鹽。 獲得具有負旋光性的標題光學活性化合物（6毫克，>990/ ee)及具有正旋光性的標題光學活性化合物毫克，>99% ee) ° 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 248[l/2M++H]，495[M++H]。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 248[1/2M++H]，495[M++H]。 藉由與在實施例386-387中相同的合成方法獲得在實 施例388-389中之化合物（表46)。 表46 實施例 編號 結構式 1H—NMR或ESI質量 實拖例388 KX ---- ES卜MS;m/z + + 實施例389 KX ESI—MS;m/2 531[m + + h] ~~-—- 362 201035101 第99105284號專利申請案說明書替換頁 99年6月 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 514[M++H]。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS ： m/z 514[M++H] ° 藉由與在實施例394-395中相同的合成方法獲得在實 施例396-397中之化合物（表47)。 表47 實施例 編號 結構式 1H-NMR或ES!質量 實施例396 ★ 實施例397 ESI-MS;m/z 486[Μ4· + Η], 〇 Q 實施例398-399 (+)-8-聯苯-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基}°比啶 -2-基]-7-曱基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吼讲及（-)-8-聯苯-3-基-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-7-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-十比讲之合成
    367 201035101 7- 苄基-8-聯苯-3-基-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-味唾小基) 吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1，5-3]吡畊之合成 在實施例84及85中獲得的7-f基-8-(3-溴苯基)-2-[6-甲 氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）》比咬_2_基]_5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[l，5-a]n比畊(400毫克)於曱苯（18毫升）與甲醇 (4毫升）中之溶液中，加入2 Μ碳酸鈉水溶液(395微升）、苯 基硼酸(219毫克)及四（三苯膦）鈀(83‘丨毫克）。在12〇。(：下攪 拌該混合物7小時。將水加入至反應混合物及以醋酸乙酯萃 取其。以鹽水清洗萃取物及在無水硫酸鎂上乾燥。在過濾 出乾燥劑後，於減壓下濃縮濾出液，以獲得標題化合物(541 毫克）。 8- 聯苯-3-基-2-[6-甲氧基_5_(4_甲基_1Η_味唑小基>比咬士 基]-5,6,7,8-四虱[1，2,4]三唾并[1，5-3]11比啡之合成 在7-节基冬聯苯-3_基冬卜甲氧基_5_(4_甲基意味哇 ^基)㈣·2·基]·5,6,7,8_四氫π，2,4]三唾并[^外比吨⑽ 毫克）與醋酸（1.32毫升)於甲醇(52毫升）中之溶液中 20%氫氧㈣㈤毫克），及在氫環境巾，於技= 反應混合物4天。在以氮置換反應環境後，將㈣乙❿力^ 至反應混合物。藉由塞里塑料過遽移除觸媒 曰加入 下、'簏 縮濾出液及藉由NH矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，^ ^ 標題化合物(45毫克)及原料(291毫克卜 以獲知 (+)-8-聯苯-3-基-2-[6-甲氧基·5_(4·甲基]^ -2-基]-7-曱基 聯苯-3-基-2-[6-甲氧基_5_(4_甲基_出_咪唾] ()_8_ 卷）。比咬_2- 368
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