TW201028416A

TW201028416A - 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane compounds and uses thereof

Info

Publication number: TW201028416A
Application number: TW099102435A
Authority: TW
Inventors: Jeffrey Scott Albert; Todd Andrew Brugel; Janet Forst; Christopher R Holmquist; Jeffrey Gilbert Varnes; Cristobal Alhambra; Xia Wang
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2009-01-28
Filing date: 2010-01-28
Publication date: 2010-08-01
Also published as: AR075182A1; WO2010087761A1

Description

201028416 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷化合物（及其鹽）。本發明亦關於包含此種化合物之醫藥組合物，此種化合物之用途（包括例如治療方法與藥劑製備），及製造此種化合物之方法。本專利係主張對美國臨時專利申請案號61/148 〇15 (2〇⑻年

1月28日提出申請）之優先權益。上述專利中請案之全文係以參考方式併於本專利中。【先前技術】上由於發現PCP之獨特行為判，故已進行許多研究，以估藉由NMDA拮抗劑所引致之病徵及神經認知力不足與在精神分裂症中以内源方式所發現者間之類似性之程度。研究最初係使用PCP本身$行，直到該藥物在觸年代晚期自市場撤出為止。於此等研究+，已發現PCP不僅會誘發病徵，而且亦誘發密切地類似精神分裂症者之神經心理學不足。使用氯胺社較最近研究係強烈地支持及擴大最初觀察此種研九會導致由疾病患者與以應DA枯抗劑治療之人們兩者所歷經之精神病與認知作用，係由於經降低之NMDA受體所媒介神姆彳直jl> 丨砰、左傳遞所造成之假說。其已被稱為關於精神分裂症之麵A機能不足假說1據此假說，關於精神分裂症及其他精神疾病之新穎治療藥品可由於中樞神經系統中之經增加獅八活化作用所造成。原則上，這可經由以直接職㈣動劑之治療達成；但是，已知此種 145980 201028416 化合物會造成神經毒性。甘胺酸為關於NMDA受體之必要催動劑’且在其濃度上之增加可造成經增加之NMDA活化作用。甘胺酸之濃度係藉由甘胺酸輸送子之作用而被調節。以會調制甘胺酸輸送子之化合物之治療可增加胞突接合甘胺酸含量，且因此在疾病徵狀學上造成NMDAr增強作用與改善。美國專利申請案公報案號2009/0030033 (2008年7月22曰提出申請）係討論在結構上相應於以下之化合物：

此處： R1係選自11與(：1-(：6-烷基；各R2係獨立選自鹵素、_CN ' c2_C6_烯基、c2_c6_炔基、 C3-C6-環烷基、_S〇2NR3R4、·ΝΗ2、_S_C「C6_烷基、Cl_C6_ 烷氧基及(^-0：6-烷基，其中：該q -c6-烷基與q -C6-烷氧基係視情況被一或多個鹵素取代；各R3與R4係獨立選自Η與Cl_c6_烷基；且 n係選自1，2及3。美國專利申請案公報案號2009/0030033係討論此種化合物關於治療症狀之用途，包括精神分裂症、雙極性病症、躁 U5980 201028416 狂與躁狂抑鬱、焦慮及其他認知症狀。儘管現有之治療藥品，全世界許多人仍持續遭受各種精神病及其他認知病症。因此，有需要新穎化合物及/或组合物’譬如會調制甘胺酸輸送子者，及採用此種化合物戍組合物以治療此種疾病、病症或症狀之方法。【發明内容】本發明尤其是關於2-氮雜雙環[222]辛烧化合物；使用2· 氮雜雙環[2,2.2]辛烷化合物之治瘆方切疋β厣方法（例如關於治療精神病及其他認知病症之方法，及作為藥理學工具）；使用雜雙環[2.2.2]辛烷化合物以製造藥劑；包含2_氮雜雙彻2] 辛烧化合物之組合物(例如醫藥組合物)；關於製雜雙環[2.2.2]辛烧化合物之方法.月. <乃忐，及在此種製造方法中用之中間物。 ^ 簡言之，本發明係、部份針對式（I)化合物或其鹽。式①係相應於_:

❿ A2 (I) 此處： Α1可為視情況被1，2或3個R5基團取代之笨基。或者，… 為視情況被1，2或3個R7基團取代之5_或卜員雜芳基。，Α A2可為被1，2或3個R2基團取代之苯基。或者，Μ為視況被1，2或3個R6基團取代之雜芳基。 …* ‘月 145980 201028416 R1係選自氫、C] -C6-烷基、C3-C6環烷基、3-6員雜環烷基、C3-cs-環烷基<vc4-烷基、芳基-q-cv烷基、雜環烷基-Ci-CV烷基、雜芳基&^—烷基及c3_c8_烯基。該C3_C8_ 環烧基-q-cv烷基、芳基-q-cv烷基及雜芳基-ever烷基係依次視情況被一或多個獨立經選擇之函素取代。各R2係獨立選自鹵素、-CN、c2-c6烯基、c2-c6炔基、 c3 -C6 環垸基、5-或 6-員雜環基、-SOR、-S02 R、-NH2、-SR 、C1-C6-院氧基、q-CV烷基及CrCV烷氧基烷基。該 Cl -CV烧基、Cl _c6_烷氧基及C3_C6環烷基係依次視情況被一或多個獨立經選擇之鹵素取代。此外，雜環基係視情況被1，2或3個R6基團取代。各R5係獨立選自C】-Q-烧基、CrCV環烷基、Cl _c6_烷氧基、-CN、鹵素、_S〇2r、-SOR、-SR及雜環基。該Ci_C6_烧基、A -C：8 -環烧基及c! -C6 -烧氧基係依次視情況被一或多個獨立經選擇之鹵素取代。此外’雜環基係視情況被Ci _c4 _ 烧基或_素取代。各R6係獨立選自q-CV烷基、Q-C6-烷氧基、鹵素、_s〇2R 、-SOR、-SR、苯基、-CF3、-OCF3、-CN及雜環基。該雜環基係依次視情況被C! -C4 -烧基取代。各R7係獨立選自Q -C6 -烧基、C] -C4 -烧氧基、_Qp3、、-CN、-S02R、-SOR、-SR、苯基、雜環基及Ci_C4_貌氧基。該C! -C6_烧基、CVCg-環院基及q -C：4-燒氧基係依次視情況經取代。各R係獨立選自C〗-Q -烧基、C3 -C：8 -環燒基_c6院基及 145980 201028416 NR3R4。各R3與R4係獨立選自11與(：1-(：6-烷基。本發明係排除滿足下列Ai與A2定義兩者之化合物（及其藥學上可接受之鹽）： A1為苯基；且 A2為被1，2或3個基團取代之苯基，取代基選自鹵素、 -CN、C2-C6烯基、c2_c6快基、C3_Cyf 烷基、_s〇2Nr3r4、 m -nh2 '-s-q-cv烧基、Cl_C6_烧氧基及Ci_C6_烧基，其中：該ci -C6-烧基與c〗-C0-烧氧基係視情況被—或多個鹵素取代。

本發明亦排除下列化合物（及其藥學上可接受之鹽）·· H3C\ - H3C\ ^ V

145980 201028416

物m P伤針對醫藥組合物。此組合物包含式(1)化合

之^、丨樂干上可接受之鹽。此组合物亦包含藥學上可接受之載劑或稀釋劑。本發明亦部份針對供使用於治療症狀(典型上為病幻之式①化合物或其藥學上可接受之鹽。本發明亦部份針對使用式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽以治療症狀之方法。本發月亦。P伤針對一種在需要治療之病患中治療症狀之方法。此方法包括對該病患投予式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。 —本發明亦部份針對式(1)化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑（例如醫藥組合物Μ造卜 _ .. .. ^ 奶J取la上之用途，该樂劑係用於治療症狀。申凊人之發明之其他利益將為熟諳此藝者自閲讀本專利說明書而明瞭。說明性具體實施例之描述說明性具體實施命J之此項描述係僅意欲使其他熟諸此藝者明瞭申請人之發明、其原理及其實際應用，以致其他^ 145980 201028416 諳此藝者可容易地以其許多形式 -5Γ ® ^ ϋ * ，、應用本發明’當並可取良好地適合特定用途田八 #衣時。此項描述及苴牿砝音例，雖然指示本發明之呈八’ …… ，、施例，但係僅意欲供說明目二：明並不限於本專利說明書中所述之說明性發ΓΓ可多方面地修正。此外，應明瞭的是，本發明之各種特徵，為清楚其係被描述於個別具體貫施例之内文中，亦可被合 σ併以形成単一具體實施例》反之’本發明之各種特徵， „ 為間略緣故起見，其係被描述

於早一具體實施例之内守由 -ft- —r '〇* A 内文中，亦可被合併以形成其亞組合。上述本發明係部份針對式（1)化合物或其鹽。式（I)係相應於： '

N I R

HN A1

Ο A2 (I)。式（I)之取代基係定義如下：在一些具體實施例中，Αι為苯基（意即未經取代之笨基）。在此等具體實施例中，化合物係相應於式（H):

Α2 (Π)。但是’自此種具體實施例所排除在外者係為以下化合物， 145980 -10- 201028416 其中A2為被i，2或3個基團取代之苯基，取代基獨立選自齒素、-CN、C2-C6烯基、C2_Q炔基、μ環貌基、奶_ NR3R4、棚2、-S-Cl(6_燒基、⑽烧基、Μι氧基、2 齒基Q -cv烧基及_基Ci ^烷氧基。在-些具體實施例中，Al為被U或3似5基團取代之苯基。在-些此種具體實施例中，A1為被hsr5基團取代之苯基。在其他具體實施例中，A1為被2似5基團取代之笨 ❿ ❹ 基。及在其他具體實施例中，A1為被3似5基團基。丰在些具體實施例中，A 1炎S斗、< 3 4 ^ j r A為5-或6-員雜芳基（意即未經取代之5·或6_員雜芳基）。在—些具體實施例中，雜芳基為^ 貝。在-些此種具體實施例中，雜芳基為咪唑基。在其他

此種具體貫施例中，雜^； I 雜方基為呋喃基。在一些具體實施例中，經取代之雜芳基A 6 g 万土马員。在一些此種具體實施例中，雜芳基係選自吡啶基。在一些具體實施例中，A1為被！，2或3做7基團取代之5_ 或6-員雜芳基。在—此, 二此種具體實施例中，A1為被j個R7 基團取代之5-或6-員雜芳基。在其他具體實施例中，八丨為被2個R基團取代之5_或孓員雜芳基。及在其他具體實施例中’ A】為被3個R7基團取代之5或6員雜芳基。在—些呈體實施例巾’經取代之”基為5如在—些此種具體實施

例中，經取代之雜芳基兔〇本 A 為未坐基。在其他此種具體實施例中，經取代之雜芳基為吐。土 . 土马夫喃基。在一些具體實施例中，經取代之雜芳基為6-員。在—些此種具體實施例中，經取代 145980 -11 - 201028416 之雜芳基為p比β定基。在一些具體實施例中，Α2為被丨，2或3個尺2基團取代之苯基。在一些此種具體實施例中，A2為被1個以基團取代之苯基。在其他具體實施例中，A2為被2個尺2基團取代之苯基。及在其他具體實施例中，A2為被3個尺2基團取代之苯基。但是，自此種具體實施例所排除在外者，係為其中滿足下列A1與A2定義兩者之化合物（及其鹽）： A1為苯基（意即化合物係相應於式;且 A為被1，2或3個基團取代之苯基，取代基獨立選自® 画素、-CN、C2-C6烯基、C2„C6炔基、A%環院基、_s〇2_ nr R、_NH2、-S-Q-Q-燒基、Ci_C6_烧基、CrC6_烧氧基、il基C! -Cf烷基及鹵基Ci _C6_烷氧基。在一些具體實施财，A2為雜芳基（意R未經取代之雜芳基）。在一些具體實施例中，雜芳基為5員。例如在一些此種具體實施例中，Α2係選自噚唑基 '咪唑基、嘧唑基及異坐基。在-些具體實施例中，雜芳基為6員。在一些此種具體實施例中，Α2為峨咬基。在一些具體實施例中，雜方基為9-員。在一些此種具體實施例中，¥係選自咪α坐并Ρ比。定基與苯并味。坐基。在些具體實施例中，Α2為被1，2或3個R6基團取代之雜芳基在一些此種具體實施例中，Α2為被1個R6基團取代 · 之雜芳基。在其他具體實施例中，Α2為被2個R6基團取代之雜芳基。及在其他具體實施例中，¥為被3個Μ基團取代之雜芳基。在一些具體實施例中，經取代之雜芳基為5_ 145980 -12- 201028416 員。在一些此種具體實施例中，雜芳基係選自喝唑基、咪唑基、嘍唑基及異哼唑基。在一些具體實施例中，經取代之雜芳基為6-員。在一些此種具體實施例中，雜芳基為吡啶基。在一些具體實施例中，經取代之雜芳基為9項。在一些此種具體實施例中，雜芳基係選自咪唑并吡啶基與苯并咪唑基。在一些具體實施例中，A2為被1個R6基團取代之峨咬 φ 基。在其他具體實施例中，A2為被2個R6基團取代之吡啶基。及在其他具體實施例中，A2為被3個r6基團取代之吡 β定基。在上述具體實施例中，各R係獨立選自Ci_C6_烷基、C3_ Cg ·環烧基-Ci -Cg -烧基及NR3 R4。在一些此種具體實施例中，11為（：1_(：6_烷基。在一些此種具體貫施例中，R為甲基。在其他具體實施例中，r為乙基。及在其他具體實施例中，R為丙基。 ❿ 纟一些此種具體實施例中，R為c3<v環烧基_Ci_C6.烧基。在一些此種具體實施例中，R為NR3 R4。 * 在一些此種具體實施例中，备個R主二/ J T 母惘Κ馮獨立經選擇之q- . c6-烷基。在一些此種具體實施例中，卷個R炎；ίΕ J τ 母個尺為獨立經選擇之c3-

Cg -環烧基-Ci -Cg -烧基。在一些此種具體實施例中，各個p 1 j τ 母個R為獨立經選擇之 NR3R4。 145980 201028416 R1係選自氫、Q-CV烷基、（^-(^環烷基、3_6員雜環烷基、Cs-cv環烷基_Ci_C4_烷基 '芳基_Ci_C4烷基、雜環烷基-Ci-CV烷基、雜芳基-Ci_C4_烷基及c3_C8烯基。該CyC8_ 環烷基-c〗a-烷基、芳基_Ci_C4烷基及雜芳基_Ci_c^烷基係依次視情況被一或多個獨立經選擇之函素取代。在一些具體實施例中，R1係選自氫、Ci_c6_烷基、C3_C6 環烷基、3-6員雜環烷基、C3_Cs_環烷基_C〗_C4烷基、芳基_ Q-CV烷基、雜環烷基-Ci_c4_烷基、雜芳基_C1_C4烷基及 C3 -Cg -稀基。在一些具體實施例中，R1為氳。在一些具體實施例中，Rl%-C6-烧基。在—些此種具體實施例中’ R1為甲基。在其他此種具體實施例中，為乙基。於又再其他此種具體實施例中，R1為丙基。在一些具體實施例中，Rl為C3-C8烯基。在一些具體實施例中，烷基。在一些具體實施例中，R1為禎之r r „ 馬視清況被一或多個鹵素取代之C3<v環烷基_Ci_c4_烷基。在一些具體實施例中之芳基-q-Q-烷基。在—些具體實施例中之雜芳基-C丨-c4-烷基。 R1為視情況被一或多個鹵素取代 R為視情況被—或多個鹵素取代 C3-C6if ^ ^ 、C2-C6烯基、c2c6 炔说基、5-或6-員雜環基（黃或6-員ί! if 1 H 〜 _或6-員雜環烧基貝雜％烯基或5·或6·員雜芳基 ’⑷R、-S〇2R、-N] 145980 201028416 SR 'CVCV烧氧基'q-CV烧基及CrCV院氧基_Ci<：4戈基。該4-(：6-烷基、Cl_C6_烷氧基及C3_C6環烷基係依次視=況被或多個獨立經選擇之_素取代。且該雜環基係視情況被1，2或3個R6基團取代。月

各R2係獨立選自鹵素、-CN、CrC6烯基、q q炔基、 C3-CVf 烷基、5_或6_員雜環基、_s〇R、s〇2R、、_SR

、q-cv烧氧基及Ci_Q_院基。該Ci_C6烧基、c〖_C6燒氧基及C3~(：6%烷基係依次視情況被一或多個獨立經選擇之鹵素取代。且該雜環基係視情況被i，2或3個妒基團取代。在一些具體實施射，各R2係選自自素、5·或6_員雜環基s〇2R、-nh2、q-cv烷氧基、（:i-cv烷基及Ci_C4烷氧基-q-cv燒基。該Cl_C6_貌基與C〆6院氧基係依次視情況被一或多個獨立經選擇之商素取代。在一些具體實施例中，至少一個R2為視情況被—或多個 ii素取代之(Vcv烧基。例如’在—些此種具體實施例中，至少-個R2為甲基。在其他此種具體實施例中，至少一個 R2 為-CF3。在一些具體實施射，至少一個r^Ci_C6_烧氧基。例如，在一些此種具體實施例中，至少一個R2為曱氧基。

在一些具體實施例中，至少一個r^Ci_C4_燒氧土基I

Cf烷基。例如，在一些此種具體實施例中，至少一個R2 為曱氧基甲基。在一些具體實施例些此種具體實施例中中’至少一個R2為鹵素。例如，在一，至少一個R2為氣基。在其他此種具 145980 •15- 201028416 體實施例中’至少—個r2為漠基。於又再其他施例中’至少一個Μ氟基。、體實在一 1 一些具體實施例中，至少—個R2為碼R。例如二此種具體實施例中，至少一個r2為甲磺醯基。在一些具體實施例中，至少一個尺2為娜。 I在一些具體實施例中，至少—似^或6 M雜環基。 il 在些此種具體實施例中，至少一個R2為5-員雜環烷基，例如四氫吡咯基。在其他此種具體實施例中，至小一個R2為5-員雜芳基，例如吡唑基。夕在一些具體實施例中，其中超過—個以係存在，各不同。馬同在一些具體實施例中，其中超過—似2係存在，r2為相各R3與R4係獨立選自H與烷基。在些具體實施例中，至少一個R3為H。在一些具體實施例中，每個R3為Η。在一些具體實施例中，至少一個R3為Η，且至少一個R4 為Η。在一些具體實施例中，每個R3與每個R4為Η。在些具體實施例中，至少一個R3為q -C6 -烧基。在些具體貫施例中，每個R3為獨立經選擇之q _c6 -烧基。在一些具體實施例中，至少一個R3為c〗％烷基，且至少一個烷基。 145980 -16· 201028416 在一些具體實施例中，每個R3為Ci _C6_烷基，且每個r4 為Ci -C6 -燒基。在一些具體實施例中，至少一個R3為H，且至少一個R4 為Ci -Cg-院基。在一些具體實施例中，每個R3為H，且每個R4為獨立經選擇之q-cv烷基。各尺5係獨立選自Ci-Q-烷基、cvcv環烷基、q-cv烷氧 ❹ 基、_CN、齒素、-S02R、-SOR、-SR及雜環基（意即雜環烷基、雜環烯基或雜芳基）。該(：1_€：6_烷基、C3_C8_環烷基及 Ci C6 -烧氧基係依次視情況被一或多個獨立經選擇之齒素取代。且該雜環基係視情況被Ci_c4_烷基或鹵素取代。在一些具體實施例中，至少一個R5為鹵素。例如，在— 些此種具體實施例中，至少一個R5為I基。例如，在其他此種具體實施例中，至少一個R5為演基。例如，於又再其他此種具體實施例中，至少一個R5為氣基。 # 在一些具體實施例中，至少一個R5為C! -Q-烷基。例如，在一些此種具體實施例中，至少一個R5為曱基。在一些具體實施例中，至少一個R5為c] -C：6-烷氧基。例；如，在一些此種具體實施例中，至少一個R5為甲氧基。 . 在一些具體實施例中’至少一個R5為-S02R。例如，在一些此種具體實施例中，至少一個R5為丙基磺醯基。在其他此種具體實施例中，至少一個R5為二曱胺基磺醯基。在其他此種具體實施例中，至少一個R5為環丙基甲磺醯基。在一些具體實施例中，至少一個R5為雜芳基。例如，在 145980 -17- 201028416 至少一個R5為P比唑基。至少一個R5為被Cl -Cl烷基或鹵在一些此種具體實施例中，至少一些此種具體實施例中，在一些具體實施例中素取代之雜方基。例如，個R5為甲基p比U坐基。在-些具體實施例中，其中超過—似5係存在，各不同。在一些具體實施例中，其中超過—個R5係存在，R5為相同。各R6係獨立選自Cl<v燒基、烧氧基、由素、為r 、SOR SR、本基、％、·〇α?3、_CN及雜環基（意即雜環烧基、雜環烯基或雜芳基）。該雜環基係依次視情況被 Cl _C4 -烧基取代。在一些具體實施例中，各R6係獨立選自Ci_C6烷基、C广 CV烧氧基、鹵素、-SR、苯基及_〇ρ3。在一些具體實施例中，至少一個R6為鹵素。例如，在— 些此種具體實施例中，至少一個R6為氟基。在其他此種具體實把例中’至少一個R6為氯基。於又再其他此種具體實施例中，至少一個R6為溴基。在一些具體實施例中’至少一個R6為C〗-C6-烧基。例如，在一些此種具體實施例中，至少一個R6為甲基。在一些具體實施例中，至少一個R6為CF3。在一些具體實施例中，至少一個R6為Q -C6-烷氧基。例如，在一些此種具體實施例中，至少一個R6為甲氧基。在一些具體實施例中，至少一個R6為苯基。 145980 -18- 201028416 在一些具體實施你丨由 _ . ^ 列中’至少一個R6為_SR。例如，在— 些此種具體實施例中，至少—個R6為曱硫基。在-些具體實施例中，其中超過—似6係存在，各不同。 Μ : 在-些具體實施例中，其中超過—似6係存在，r6為相同。各R7係獨立選自C, r ^ ^ 1 c6-烧基、q-CV院氧基、-CF3、-〇cf3 、-CN、-S〇2 R、-S〇r、Qp «. ❹ ^ -SR、本基、q-cv烷氧基及雜環基 (思即雜環烧基、雜環、膝置々灿# * 雅環烯基或雜芳基）。該^-。-烷基、c3. c8裒烷基及Q -C4-烷氧基係依次視情況經取代。在一些此種具體實施例中，兮r p p # 違Q-cv烷基、c3_c8_環烷基及^义烷氧基係依次視情況被-或多個獨立經選擇之i素取代。在一些具體實施例中’各R7係獨立選自Ci Q_烧基、c]. c4-烷氧基、-CN、_s〇2R、_s〇R、_SR 及q_C4 烷氧基。各 q -c0-烷基、Q-C：8-環烷基及Ci _Q_烷氧基係依次視情況被 Φ 一或多個獨立經選擇之齒素取代。在一些具體實施例中，至少一個R7為視情況被一或多個鹵素取代之C〗-C：6 -烧基。例如，在一些此種具體實施例中， :至少一個R7為曱基。在其他此種具體實施例中，至少一個 • R7 為-CF3。在一些具體實施例中’至少一個R7為視情況被一或多個鹵素取代之q -C4 -炫氧基。例如’在一些此種具體實施例中，至少一個R7為-OCF3。在一些具體實施例中’至少一個R7為苯基。 -19· 145980 201028416 在一些具體實施例中，至少一個R7為雜環基。在一些具體實施例中，其中超過一個R7係存在，各尺7為不同。在一些具體實施例中，其中超過一個R7係存在，r7為相同〇 - 在一些具體實施例中，A1為苯基；且A2為被ι 2或3個R2 ^ 基團取代之苯基。但是，自此種具體實施例所排除在外者為以下化合物’其中A2為被丨，2或3個基團取代之苯基，取代基獨立選自鹵素、-CN、C2-C6稀基、c2-C6炔基、C3_❹ c6環烧基 ' -S02NR3R4、-NH2、-S-q-CV烷基、q-CV烷基、 q-cv烷氧基、_ *Cl_c6_烷基及_ *Ci_c6•烷氧基。在一些具體實施例中，A1為苯基（意即，該化合物係在結構上相應於式（Π))，且A2為雜芳基。在一些具體實施例中’ A1為苯基；且A2為被i，2或3個R6 基團取代之雜芳基。例如，在一些此種具體實施例中，該化合物係在結構上相應於：

在一些具體實施例中，W為被1，2或3個R5基團取代之苯基；且A2為被1，2或3個R2基團取代之苯基。 145980 -20- 201028416 在一些具體實施例中，A1為被i，2或3個R5基團取代之苯基；且A2為雜芳基。在一些具體實施例中’ Αι為被i，2或3個圮基團取代之苯基；且A2為被1，2或3個R6基團取代之雜芳基。 ^ 在一些具體實施例中’ A1為5-或6-員雜芳基；且A2為被 1，2或3個R2基團取代之苯基。在一些具體實施例中，A1為5-或6-員雜芳基，且A2為雜 _ 芳基。在一些具體實施例中，A1為5-或6-員雜芳基；且A2為被 1，2或3個R6基團取代之雜芳基。在一些具體實施例中，A1為被1，2或3個R7基團取代之5_ 或6-員雜♦基；且A2為被1，2或3個R2基團取代之苯基。在一些具體實施例中，A1為被1，2或3個R7基團取代之5_ 或6-員雜芳基；且A2為雜芳基。在一些具體實施例中，Αι為被〖，2或3個R7基團取代之5_ ^ 或6-員雜芳基；且A2為被1，2或3個R6基團取代之雜芳基。在一些具體實施例中，化合物或鹽為下文表1中所述之化合物或鹽。在一些具體實施例中，化合物或鹽為相應於下文表i中所示扑鹽結構之化合物或其藥學上可接受之鹽。在/些具體實施例中，化合物或鹽為下文表2中所示之化合物或其藥學上可接受之鹽。在/些具體實施例中，化合物或鹽為下文表3中所示之化合物或其藥學上可接受之鹽。 145980 -21 - 201028416 在一些具體實施例中，化合物或鹽為單一光學異構物、外消旋混合物或光學異構物之任何其他混合物，其係相應於下文結構，或此種異構物、外消旋混合物或光學異構物之其他混合物之藥學上可接受鹽：

145980 -22- 201028416

F

Cl cf3

Cl

145980 -23- 201028416

Cl CF3

h3c hn^^o

145980 -24- 201028416

H3c HN\^〇

145980 -25- 201028416

例如，在一些此種具體實施例中，化合物或鹽為單一光學異構物、外消旋混合物或光學異構物之任何其他混合物，其係相應於下文結構，或此種異構物、外消旋混合物或光學異構物之其他混合物之藥學上可接受鹽：

在此種具體實施例中，化合物或鹽可包括例如下列異構物或其藥學上可接受之鹽：

在其他此種具體實施例中，化合物或鹽可替代地包括下列異構物或其藥學上可接受之鹽： 145980 -26- 201028416

於又再其他此種具體實施例中，化合物或鹽可包括上文兩種異構物之外消旋混合物（意即兩種異構物之混合物，其中兩種異構物之比例為大約50:50)或其藥學上可接受之 ® 鹽。且於又再其他此種具體實施例中，化合物或鹽可包括上文兩種異構物之任何其他混合物，或其藥學上可接受之泛竭〇在一些具體實施例中，化合物或鹽為單一光學異構物、外消旋混合物或光學異構物之任何其他混合物，其係相應於下文結構，或此種異構物、外消旋混合物或光學異構物之其他混合物之藥學上可接受鹽：

ch3 hn^^o /\^ch3 cj

145980 -27- 201028416

145980 -28- 201028416

145980 •29 201028416

下列化合物（及其藥學上可接受之鹽）係自本發明排除在外：

145980 -30- 201028416

145980 31 - 201028416

連所有本發明化合物係包含至少一個對掌性碳，意即結2-氮雜雙環P.2.2]辛烷與A1及胺基之碳：

式（I)係意欲涵蓋相應於式（I)之任何單一對掌性異構物，以及相應於式（I)之對掌性異構物之任何混合物（例如外消旋物）。因此，式（I)係涵蓋相應於式(IA)之單一對掌性異構物： 145980 -32- 201028416

A2 (U)。式（I)亦涵蓋相應於式（IB)之單一對掌性異構物. ςν

R1 A2 (1Β)。式①亦涵蓋上文對掌性異構物之外消旋混合物（意即兩種異構物之混合物’其中兩種異構物之比例為大約5〇,。且式ω係涵蓋上文兩種對掌性異構物之任何其他混合物，其中兩種異構物之比例係不大約為5〇:5〇。在一些具體實施例中’相應於式①之單_對掌性異構物 (或其鹽）係藉由使用例如對掌性層析分離，將其自異構物 (或其鹽）之混合物單離而獲得。在其他具體實施例中，式 (I)之單-對掌性異構物（或其鹽）係經過直接合成自例㈣掌性起始物質獲得。在一些具體實施例中，一種對掌性昱構物對其鏡像對掌性異構物之比例（在例如醫藥組合物中、) 係大於約9:1。在一些此種具體實施例中，該比例係為至少約95:5。在其他此種具體實施例中，該比例係為至少約 98.2。於又再其他此種具體實施例中，該比例係為至少約 99:1。且於又再其他此種具體實施例中，係存在—種對掌性異構物，而無其任何可測得量之鏡像對掌性異構物。 145980 •33· 201028416 當-種結構係顯示碳之對掌性時’其係以暗楔形或模形描繪其中-個對掌性碳之取代基之方向，例如個別在上文兩種化學式（IA)與（IB)中所示者。除非另有指出否則以相反方向指出之碳取代基為氫。此符號表示法係與習用有機化學命名法規則—致。因此，例如，式⑽可如^ 述替代地以式（IA-1)描緣：

同樣地，式（IB)可如下述替代地以式（IB1)描繪：之鹽係包括兩種酸加成鹽。理性質而為有利的，譬如在或在水、油或其他溶劑中之本發明化合物之所意欲涵蓋鹽可由於一或多種其化學或物不同溫度與濕度中之安定性，所期望溶解度。於一些情況中’鹽可用以幫助化合物之單離或純化。在-些具體實施财（特別是其中該鹽係欲供投予動物，或係、為供使用⑨製造意欲投予動物之化合物或鹽之試劑），鹽係為藥學上可接受。 -般而S ’酸加成鹽可使用各種無機或有機酸類製成。此種鹽典型上可藉由例如將化合物與酸（例如化學計量之 145980 -34- 201028416 酸），使用此項技蓺

合可在水、有機、/糾種方法混合而形成。此、-I 、在有機溶劍（例如鱗、醋酸乙醋此/昆或乙腈）或含水/有機混合物中發生。典、異丙醇加成鹽之無機酸類之實、可用以形成酸硝酸、碳酸、访萨…*括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、月瓜酸及磷酸。有機酸類之营仓丨七k 酸類之脂族、環腊族、芳族、芳脂族、雜7括例如有機

酸種類。有機鹽之特殊實例包括膽酸鹽、花楸酸鹽、2 酸鹽、醋酸鹽、三氣醋酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、號/酸鹽 '乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽 '酒石酸（及其衍生物’例如二苯甲酿基酒石酸鹽）、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、醛糖酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酮酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、鄰胺基苯甲酸、甲燒績酸鹽、硬脂酸鹽、柳酸鹽、對-經基苯曱酸鹽、苯基醋酸鹽、苯乙醇酸鹽（及其衍生物）、雙羥基莕酸鹽（雙羥萘酸鹽）、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、磺胺酸鹽、環己胺基磺酸鹽、海藻酸、分羥丁酸、黏酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二基硫酸鹽、糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、菸鹼酸鹽、2-莕磺酸鹽、草酸鹽、棕摘酸鹽、果膠酯酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三曱基醋酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。在一些具體實施例中，鹽係選自醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、酸性石反酸鹽、酸性硫酸鹽、酸性酒石酸鹽、硼酸鹽、溴化物、 145980 -35- 201028416 鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氣化物、可拉五蘭酸鹽 (clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙底酸鹽、乙烧二石黃酸鹽、月桂硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯胺基苯;ε申酸鹽 '己基間苯二曱酸鹽、海巴胺、氫演酸鹽、鹽酸鹽、經基茶甲 · 酸鹽、碘化物、異硫磺酸鹽、乳酸鹽、乳酸生物酸鹽、月桂酸鹽 '蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲院續酸鹽、廣化甲烧、甲基石肖酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、茶磺酸鹽、硝酸鹽、N-曱基葡萄糖銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、 ❹ 雙羥莕酸鹽（雙羥苯甲酸鹽）、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、鱗酸鹽 /二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽 '磺酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽' 提歐可酸鹽（teoclate)、甲苯績酸鹽、三乙蛾化物及戊酸鹽。在一些具體實施例中，鹽包括檸檬酸鹽或甲酸鹽。式（I)化合物及其鹽係欲予涵蓋任何可形成之互變異構物。”互變異構物”為由於氫原子之潛移所造成而以平衡存在之任何其他結構異構物，例如醯胺_醯亞胺酸互變異構 ® 現象。意欲涵蓋的是，式①化合物或其鹽之胺可形成N氧化物此種氧化物係意欲被式（I)化合物及其鹽所涵蓋。N_ · 氧化物通常可藉由以氧化劑，譬如過氧化氫或過酸（例如 · 過氧羧酸），處理胺而形成。參閱，例如由Jerry March所著之南4有機化學，第4版，Wiley Interscience。N-氧化物亦可經由使胺與m-CPBA，於例如惰性溶劑譬如二氣曱烷中反應 145980 -36- 201028416 而製成。參閱 L. W. Deady，办《· a?wm.，7，第 509-514 頁（1977)。意欲涵蓋的是，式①化合物或其鹽可在某些溶劑中於某些溫度下形成可單離之非向性異構物。式I化合物及其鹽係欲予涵蓋任何此種非向性異構物。非向性異構物通常可使用例如對掌性LC單離。式（I)化合物及其鹽係欲予涵蓋式①化合物或其鹽之任何以同位素方式標識（或”放射性標識,，）之衍生物。此種衍生物為式①化合物或其鹽之衍生物，其中一或多個原子係被具有^子質量或質量數不同於典型上在天然中所發現之原子質里或質量數之原子置換。可被併入之放射性核素之實例匕括Ή (亦書寫為”D”，表示氘）、3H(亦書寫為，，τ”，表示氚）、11C、13C、14c、13n、15n、15〇、17〇、 Ο、18F、35S、36α、82Βγ、75Βγ、76Βγ、77Br、123卜 1 2 4 τ、125丁 1 3 1 φ 1所使用之放射性核素係依該放射性標識何生物之特定應用而定。例如，關於活體外受體標識及 ^檢測’ 或％係經常可使用。對於放射成像應用而吕’ nc或4係經常可使用。在—些具體實施例中，放射 I· h素為Η纟-些具體實施例中，放射性核素為"C。在一些具體實施例中，放射性核素為"C。而在一些具體實施例中，放射性核素為18ρ。八式①化合物及其鹽係意欲涵蓋式①化合物及其鹽之所有固態形式。式（I)化合物及其鹽亦欲予涵蓋式①化合物及其鹽之所有溶劑化合(例如水合)與未溶劑化合形式。-式①化合物及其鹽亦欲予涵蓋偶合配對物，其中式①化 145980 -37- 201028416 合物或其鹽係被連結至偶合配對物，其方式是例如以化學方式偶合至化合物或鹽，或以物理方式與其結合。偶合配對物之實例包括標識物或報告子分子、承载受質、載體或輸送分子、效應子、藥物、抗體或抑制劑。偶合配對物可經由在化合物上之適當官能基，譬如胺基，以共價方式連結至式（!）化合物或其鹽。其他衍生物包括將式①化合物或其鹽與微脂粒一起調配。參本發明係部份提供在動物（特別是哺乳動物）中治療各種病症之方法。哺乳動物包括例如人類。哺乳動物亦包括例如伴信動物（例如狗、猶及馬）、冑畜動物（例如牛盘猪）； Z驗室動物（例如老鼠與大白鼠）；以及野生、動物園及馬戲團動物(例如熊、獅子、老虎、無尾猿及猴子)。 ❿ 實例中所不，已發現本發明之化合物及鹽會調制甘胺酸輸送子丨（"GlyT1”），且特別是充作針對其之枯抗 =因此咸°忍本發明之化合物及鹽可用以調制甘胺酸輸療藉由甘胺酸輸送子所媒介(或者與其有關聯） ::種症大。在-些具體實施例中，本發明之化合物及鹽 ::或多種下列特徵：所要之藥效、所要之功效、於 1圍病患之所要容許性及所二:t體實施例中，式(1)化合物或其鹽係用以調制 (，、1上為括抗）GlyTl。在-些具體實施例中’式①化合物或其藥學上可接受之息糸用以療與G】yT1活性有關聯之症狀（典型上為病 145980 -38- 201028416 症）。在一些具體實施例中，式①化合物或其藥學上可接受之鹽係在需要治療之病患中用以治療精神病。在些具體實施例中，式（I)化合物或其藥學上可接受之，鹽係在需要治療之病患中用以治療認知病症。在一些具體實施例中，式（1)化合物或其藥學上可接受之鹽係用以治療精神病症。 Φ 例如’在一些具體實施例中，式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽係用以治療精神分裂症。在些具體實施例中，式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽係用以治療情感分裂病症。在一些具體實施例中，式①化合物或其藥學上可接受之鹽係用以治療妄想病症。在一些具體實施例中，式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽係用以治療短暫精神病症。 Φ 在一些具體實施例中，式①化合物或其藥學上可接受之鹽係用以治療共有型精神病症。在一些具體實施例中，式（I)化合物或其藥學上可接受之 : 鹽係用以治療由於一般醫療症狀所致之精神病症。 . 在一些具體實施例中’式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽係用以治療心情病症。心情病症包括例如a)抑鬱病症，包括但不限於主要抑鬱病症與心情惡劣病症；b)兩極抑鬱及/或兩極性踩狂’包括但不限於兩極i，包括但不限於且有躁狂、抑鬱或混合偶發事件者，與兩極ϋ ; c)循環精神 145980 -39· 201028416 病患者之病症；及d)由於一般醫療症狀所致之心情病症。在一些具體實施例中，式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽係用以治療兩極病症。在一些具體實施例中，式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽係用以治療認知病症，選自躁狂與躁狂抑鬱病症。在一些具體實施例中，式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽係用以治療焦慮病症。在一些此種具體實施例中，焦慮病症包括選自以下之病症，未具有空室恐怖之恐懼病症、具有空室恐怖之恐懼病症、未具有任何恐懼病症病歷之空室恐怖、特定恐怖症、社會恐怖症、強迫觀念與強迫行為病症、壓力相關病症、創傷後壓力病症、急性壓力病症、般性焦慮病症及由於一般醫療症狀所致之一般性焦處病症。在一些具體實施例中，式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽係用以治療創傷後壓力病症。在一些具體實施例中，式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽係用以治療癡呆症。在一些具體實施例中，式①化合物或其藥學上可接受之鹽係用以治療睡眠病症。在一些具體實施例中，式①化合物或其藥學上可接受之鹽係用以治療經常首先在嬰兒期、童年或青春期中診：出之病症。此種病症通常包括例如精神遲延、Down氏徵候鎮、學習病症、運料經技能錄、溝通病症、擴散展開病症/主意力不足與分裂行為病症、嬰兒期或早期童年之 145980 201028416 链食與進食病症、抽搐病症及脫除病症。

在一些具體實施例中，式（1)化合物或其藥學上可接受之鹽係用以治療物質相關病症。此種病症包括例如物質賴藥性；物質濫用；物質中毒；物質戒除；酒精相關病症；安非他命（或似安非他命）_相關病症；咖啡鹼相關病症；大麻屬相關病症；古柯驗相關病症；致幻藥相關病症；吸藥相關病症；菸鹼相關病症；類阿片相關病症；苯環力定 (phencycHdine)(或似苯環力定）_相關病症；及鎮靜_、安眠或解焦慮相關病症。在一些具體實施例中’式①化合物或其藥學上可接受之鹽係用以治療注意力不足與分裂行為病症。在-些具體實施财，式①化合物或其藥學上可接受之鹽係用以治療進食病症。在一些具體實施例中，式①化合物或其藥學上可接受之鹽係用以治療人格病症。此種病症包括例如強迫觀念與強迫行為人格病症。在一些具體實施例中，式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽係用以治療衝動-控制病症。在一些具體實施例中，式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽係用以治療抽搐病症。此種病症包括例如杜：德 (Tourette)氏病症、慢性運動神經或聲音抽搐病症；及短暫抽搐病症。美國精神病學協版，原文修訂版，許多上文症狀與病症係被定義於例如會：精神病症之診斷與統計手冊，第四 145980 -41 - 201028416

Washington，DC,美國精神病學協會，2000中。意欲涵蓋的是’本發明之化合物或鹽可用以治療疼痛。此種疼痛可為例如慢性疼痛、神經病原性疼痛、急性疼痛、背痛、癌症疼痛、因風濕性關節炎所造成之疼痛、偏頭痛或内臟疼痛。 ^ .¾欲涵蓋的是’式I化合物或其藥學上可接受之鹽可以口服方式、面頰方式、陰道方式、直腸方式、經由吸入、經由吹入、鼻内方式、舌下方式、局部方式或非經腸方式 (例如肌内方式、皮下方式、腹膜腔内方式、胸内方式、© 靜脈内方式、硬膜外方式、鞘内方式、腦室内方式或藉由注射至關節中）投藥。在一些具體實施例中’本發明之化合物或鹽係以口服方式投藥。在一些具體實施例中，本發明之化合物或鹽係以靜脈内方式投藥。在一些具體實施例中，本發明之化合物或鹽係以肌内方式投藥。在一些具體實施例中，本發明之化合物或鹽係用以製造藥劑（意即醫藥組合物）。一般而言，醫藥組合物包含治療上有效量之化合物或鹽。包含本發明之化合物或鹽之醫藥組合物可廣泛地改變。雖然意欲涵蓋的是，本發明之化合物或鹽可獨自投予（意即未使用任何其他活性或不活性成份）’但醫藥組合物通常係替代地包含一或多種其他活性成份及/或惰性成份。存在於本發明醫藥組合物中之惰性 145980 -42- 201028416 成份有時係總稱為，，載劑與稀釋劑，，。關於製造醫率心物及使用載誠稀釋狀方法係為此項技藝中所習知:參閱，例如 i?emz>zgion | Λ,,, 樂存學，Mack出版公司（Easton，ΡΑ)，第 15 版，1975。包含式1化合物或其藥學上可接受鹽之醫藥組合物可廣泛地改變。例如’意欲涵蓋的是，組合物可針對多種適當途徑與投藥方式經調配，包括口腔、直腸、鼻、局部、面，舌下、陰道、吸入、吹入或非經腸投藥。意欲涵蓋的疋，此種組合物可呈例如固胃 u體水性或油性溶液、鵡浮液、乳化液、乳膏、軟奮、裳〜霧劑、凝膠、鼻噴霧劑、栓劑、細分粉末及氣溶膠或供吸入之霧化罐之形式。在一此具體實施例中，此組合物白扛π 一液體劑型。 °物包括可以口服方式投藥之固體或 :體=組合物可包括例如粉末、片劑、可分散顆粒、膠曩、扁囊劑及栓劑。囡駚#杰丨_ Α人载劑可包含—或多種物質。此物質係通常為惰性。載劑亦可充作例如稀釋劑、繞味劑、增溶劑、潤滑劑、防腐劑、安定劑'懸浮劑、黏合劑或朋解劑：其亦可充作例如包膠物質。經常適當載劑之實例包括醫藥級甘露醇、乳礼糖、碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖(例如葡萄糖與嚴糖)、果膠、糊精、殺粉、西黃素纖維素竹生物（例如曱基纖維辛盥羧曱基纖維素鈉）、糖精鈉、低鞋堰及可可豆脂。份:上為細分固體’其係與細分活性成、片劑中，活性成份典型上係與具有所要結 145980 •43· 201028416 合性質之載劑以適當比例混合，且被壓緊成為所要之形狀與大小。關於製備栓劑組合物，典型上係首先使低熔點蠟（例如脂肪酸甘油酿與可可豆脂之混合物）熔解，接著藉由例如攪拌使活性成份分散於其中。然後，將熔融態均勻混合物 .. 倒入合宜大小之模具中，並使其冷卻與固化。可存在於检 ·· 劑組合物中之無刺激性賦形劑之實例，包括例如可可豆脂、甘油化明膠、氫化植物油、不同分子量聚乙二醇之混合物及聚乙二醇之脂肪酸酯類。 ❿ 液體組合物可藉由例如使本發明之化合物或鹽溶解或分散於載劑中而製成，該載劑例如水、水/丙二醇溶液、鹽水右旋糖水溶液、甘油或乙醇。在一些具體實施例中，供口服投藥之水溶液可經由使本發明之化合物或鹽溶解在I ㈣溶劑（例如聚乙二醇）之水中而製成。例如，亦可添: 著色劑、橋味劑、安定劑及增稠劑。在—些具體實施例中’供口服使用之含水懸浮液可藉由使本發明之化合物或鹽以細分形式，伴隨著黏稠物質，例如一或多種天然合成罾膠質、樹脂、甲基纖維素、m甲基纖維素納或其他懸浮劑’分散在水中而製成。若需要，則液體組合物亦可含有其他無毒性辅助惰性成份，例如潤濕或乳化劑、阳緩衝 · 劑等，例如醋酸鈉、單月桂酸花楸聚糖酯、三乙醇胺醋酸：鈉、單月桂酸花楸聚糖酯、三乙醇胺油酸酯等。此種組合物亦可含有其他成份，例如一或多種醫藥佐劑。在一些具體實施例中，醫藥組合物包含約⑽5%至約99% 145980 -44· 201028416 (重量比）之本發明化合物或鹽。例如，在—些此種具體實施例中，醫藥組合物包含約0.10%至約50% (重量比）之本發明化合物或鹽。

當本發明之化合物或鹽係以單獨療法投予以治療症狀 (典型上為病症或疾病）時，”治療上有效量"為一種量，其係足以降低或;^全減輕症狀之病冑或其他不利作用；治療症狀，逆轉、元全阻止或減緩症狀之發展；降低症狀變得更壞之危險；或延遲或降低症狀展開之危險。最適宜劑量與投藥頻率係依被治療之特定症狀及其嚴重性；病患之物種；特定病患之年齡、大小與重量、飲食及 -：身體狀態；腦部/體重比例；病患可能正在採用之其他藥療法；投藥途徑；配方；及醫師(在人類病患之環境 H(在非人類病患之環境中）及其他熟諳此藝者所已知之各種其他因素而定。意欲涵蓋的是，在一些具體實施例中，本發明化合物启鹽之最適宜量係大於每天約10微微克/公斤體重。在一邊具體實施例中，本發明化合物或鹽之最適宜量為每天至少約0.1毫克/公斤體重。在一些具體實施例中，最適宜量得不大於每天約20毫克/公斤體重❶在一些具體實施例中，最適宜量係從每天約α1毫克/公斤至約20毫克/公斤體重。意欲涵蓋的是，醫藥組合物可呈一或多種單位劑型。因此，組合物可被區分成含有適當量活性成份之單位劑量。此單位劑型可為例如膠囊、扁囊劑或片劑本身，或其可為適當數目之任何此等包裝形式。此單位劑型替代地可為包 145980 -45- 201028416 裝製劑，纟中此包裝含有不連續量之紕合物，例如小包片劑、膠囊或在小玻瓶或安瓿瓶中之粉末。單位劑型可藉由例如製藥技藝中所習知之各種方法製成。意欲涵蓋的是’劑量可每日給予一次，或呈分離劑量，例如每天2至4次。意欲涵蓋的是’式①化合物或其鹽可共同、同時、相繼或個別地與—或多種其他醫藥活性化合物-起投予。意欲涵蓋的是，在一些此種具體實施例中，其他醫藥活性化合物可為-或多種其他式①化合物及/或其藥學上可接受之鹽。亦意欲涵蓋的是，在一些具體實施例中，其他醫藥活性化合物可選自下列之一或多種··抗抑鬱劑；抗精神病藥；解焦慮劑；抗搐搦藥；阿耳滋海默氏治療劑；巴金生氏病治療劑；關於治療錐體外系病徵之藥劑；偏頭痛治療劑；中風治療劑；神經病原性疼痛治療劑；感受傷害疼痛治療劑；I眠症治療劑；心情安定劑；關於治療娜之藥劑；用以治療物質濫用病症1藥性及戒除之藥劑；認知增強劑；記憶增強劑；消炎劑；及選擇性血清素再攝取抑制劑清素專-再攝取抑制劑”或ssrf)。亦意欲涵蓋的是’式(I)化合物或其鹽可被投予作為與放射療法之組合療法之一部份。此外，音路π # β 、 Γ思欲涵蓋的是，式（I)化合物或其鹽可以與化學療法之組合療法投h在—些此種具體實施例中，化學療法包括一或多種下列抗腫瘤劑種類：抗增生 /抗贅瘤藥物、細胞抑制劑、抗侵人劑、生長因子功能抑制劑、抗血官生成劑、血管傷害劑、内皮月太受體枯抗劑、 145980 201028416 反：,/α療劑、基因療法途徑及免疫療法途徑。亦意欲涵盍的疋’式00化合物或其鹽可作為止痛劑以在全身麻醉 «控麻醉護理期間使用。具有不同性質之藥劑之組合係紅常用以達成維持麻醉狀態(例如記憶缺失、止痛、肌肉氣鎮靜作用)所需要作用之平衡。此種組合可包括例如-或多種吸入麻醉劑、安眠藥、解焦慮劑、神經肌肉阻斷劑及/或類阿片。

在-中使用組合療法之一些具體實施例中，式①化合物或其鹽之量及其他醫藥活性劑之量，當合併時，係為治療亡有效’以在動物病患中治療標的病纟。關於此點，合併篁為⑺療上有效量’’’若t合併時其係足以降低或完全減輕病症之病徵或其他不利作用；治癒病症；逆轉、完全阻止或減緩病症之發展；降低病症變得更壞之危險；或延遲或：低病症展開之危險。典型上，此種量可由熟諳此藝者測定，其方式是以例如本專利中關於式ω化合物或其鹽所述之劑量範圍’及其他醫藥活性化合物之經許可或其他方面經公告之劑量範圍開始。當使用於組合療法中時’意欲涵蓋的是，式(I)化合物或其鹽及其他活性成份可以單_組合物、完全個別組合物或其組合投予。亦意欲涵蓋的是，活性成份可共同、同時、相繼或個別地投予。組合療法之特定組合物與服藥頻率係依多種因素而冑，包括例如投藥途徑、被治療之症狀、病患之物種，在活性成份間之任何可能交互作用，當合併至單一組合物中聘，在活性成份間之任何交互作用當其係 145980 •47, 201028416 被投予動物病患時，及醫師（在人類病患之環境中）、獸醫 (在非人類病患之環境中）及其他熟諳此藝者所已知之各種其他因素。本發明亦部份針對一種套件，其包含式（I)化合物或其鹽。在一些具體實施例中’該套件進一步包含一或多種其他成份，例如：⑻關於投予式（I)化合物或其鹽之裝置； (b)關於投予式（I)化合物或其鹽之指示；（c)載劑、稀釋劑或賦形劑（例如再懸浮劑）；及⑹另一種活性成份，其可在與式（I)化合物或其鹽相同及/或不同之劑型中。在一些具體實施例（特別是當套件係意欲用於對動物病患投予式I化合物或其鹽時）中，鹽為藥學上可接受之鹽。【實施方式】實例下述實例僅只是本發明具體實施例之說明例而已，並非以任何方式限制本揭示内容之其餘部份。 A.【3H]甘胺酸吸收檢測試劑重組人類GlyTlb-CHO細胞(hGlyTlb-CHO)之製備.將人類 GlyTlb CDS (GC002087, NM—006934)於 CMV 啟動子下游，在含有潮黴素B抗藥性基因之雙順反子表現載體中無性繁殖。將CHO-K1細胞（ATCC)以含有GlyTlb之重組載體，使用帶脂胺（Lipofectamine) 2000 (Invitrogen)轉染，且在經補充 1〇% 牛胎兒血清、2 mM L-麵醯胺之Ham氏/F12培養基中，於37°C、 5% C〇2、90%濕度下培養。在轉染後二十四小時，將細胞 145980 -48· 201028416 稀釋，並轉換至含有0.5毫克/毫升潮黴素b之培養基。抗生素抗藥性細胞係於潮黴素B存在下培養21天之後獲得。無性繁殖安定細胞系係措由FACS单細胞沉積至96井板中而被單離。無性繁殖細胞系係藉由度量3H-甘胺酸之吸收’評估關於GlyTlb表現，且顯示最高吸收之無性繁殖系，係針對甘胺酸吸收檢測之發展經選擇。鈿應培# # :所使用之細胞為重組hGlyTlb/CHO。將此等細胞在175平方公分燒瓶中，於細胞培養物培養基（Ham氏 /F12 (經改質）（Mediatech, 10-080-CM)，含有 10% FBS、2 mM L-麵醯胺（Invitrogen 25030-149)及 0.5 毫克 / 毫升潮黴素 B (Invitrogen， 10687-010))中培養，直到在用於檢測之前接近匯合為止。 .知應憑浮廣：將在含有接近融合細胞之細胞培養燒瓶中之細胞培養基移除，且添加5毫升細胞剝離劑，以浸沒在培養燒瓶表面上之所有細胞。立即移除細胞剝離劑，且將燒瓶在37°C培養器中培養〜5分鐘。將細胞振動鬆散開來，及懸浮於5毫升PBS中。在分開細胞以引發新燒瓶之後，將殘留之細胞藉離心收集，計數，且再懸浮於檢測緩衝液中至密度為百萬/毫升。於使用之前，將細胞懸浮液保持在室溫下。檢測緩衝劑為10 mM HEPES，pH 7.4，含有150 mM NaCl，5 mM KC1，1.5 mM CaCl2, 1.5 mM MgCl2, 0.45 毫克 / 毫升L-丙胺酸（新添加）及1.8毫克/毫升D-葡萄糖（新添加）。與席位#浞合勿：使WGA PTV珠粒懸浮於含有60 nM [3H]甘胺酸(PerkinElmer (NET-004, [2-3H]甘胺酸，53.3 Ci/ 毫莫耳， 1 mCi/毫升））與20 /zM未標識之甘胺酸之檢測緩衝液（2毫克/ 145980 -49- 201028416 毫升）中，且在檢測之前，將此懸浮液保持在室溫下。 #蜃鑀绶從之撿游：於OptiPlate之井中，點加含有待測化合物之2微升DMS0。接著添加98微升細胞懸浮液（〜1百萬/毫升最後）。在將細胞與化合物一起培養〜15分鐘之後，添加100微升SPA (200微克/井最後）與同位素混合物（具有10 //M冷甘胺酸之30 nM同位素，最後），以引發甘胺酸吸收。於2小時下，將板在TopCount上讀取，以定量SPA計數。 B. HPLC分析

ADH、0JH、IA及1C對掌性超臨界流體層析（SFC)管柱係得自 Chiral 技術，West Chester, PA 〇質量光譜方法：MSI 儀器配置： Waters Acquity SQD 離子化模式：電喷霧管柱： Acquity UPLC BEH C18 2.1x50 毫米 x 1.7微米流動相A : 水：乙腈：甲酸（98:2:0.1 v/v) 流動相B : 水：乙腈：甲酸（2:98:0.05 v/v) 梯度液：時間（％B) : 0(5) ; 0.9(95) ; 1.2(95) 1.4(5)。；1.3(5) 質量光譜方法：MS2 儀器配置： Agilent TOF 6210，藉由 Agilent 1200 LC 作前方離子化模式：電喷霧管柱： Zorbax SB-C8 2.1x30 毫米 X 1.8 微米 145980 -50- 201028416 流動相A : 水：乙腈：甲酸（98:2:0.1 v/v) 流動相B : 水：乙腈：甲酸（2:98:0.05 v/v) 梯度液：時間（％B) : 0⑶；1.5(95) ; 1.9(95) ; 2(5)。當以高解析模式操作時，係灌注參考閉鎖物質。質量光譜方法：MS3 儀器配置： Waters ZMD，藉由Agilent 1100 LC作為前方離子化模式：電喷霧

管柱： Zorbax SB-C8 2.1x30 毫米 X 1.8 微米流動相A : 水：乙腈：甲酸（98:2:0.1 v/v) 流動相B : 水：乙腈：曱酸（2:98:0.05 v/v) 梯度液：時間（％B) : 0(5) ; 3.0(90) ; 4,0(90) ; 4.5(5)。 C.本發明之說明性化合物及其I3 H]甘胺酸吸收檢測結果下文實例係說明本發明之多種不同化合物。此等實例亦提供多種關於製備本發明化合物之一般性圖式，以及說明此等圖式之特殊實例。預期熟諳有機合成技藝者，在單獨或併用此項技藝中之一般知識閱讀此等實例之後，可修改與應用此等方法，以製造被本發明所涵蓋之任何化合物。於此項技藝中之一般知識包括例如： i) 關於使用保護基之習用程序，及適當保護基之實例，其係被描述於例如#襪合竑2之获護J，T.W. Green, P.GM. Wuts, Wiley-Interscience，New York (1999)中。 ii) 討論各種有機合成反應之參考資料，包括有機化學之教科書，例如高#身*屬/6學，Marc/i襄4废，McGraw Hill (1992);與身·硪含竑，Smith，McGraw Hill (1994)。其亦包括 145980 •51 · 201028416 例如R.C. Larock，.稼含夯硪#變，茗2戾，Wiley-VCH : New York (1999) ； F.A. Carey ； R.J. Sundberg,高等有機化學，農 2 版，Plenum 出版社：New York (1984) ; L.S. Hegedus，錯合有機分子合成中之過渡金屬，第2版、κ绎铃學m 書公司：Mill Valley, CA (1994) ; L. A. Paquette 編著，方襪 ^ M U 0J W ^ , John Wiley ： New York (1994) ； A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn，CW. Rees 編著，.祭合亦滅穿處基 # 變，Pergamon 出版社：Oxford, UK (1995) ; G. Wilkinson ; F.G A. Stone ; E.W. Abel編著，.祭合才滅金邊允學，Pergamon 出版社：Oxford, UK (1982); B.M. Trost; I. Fleming，·祭合亦屬合成，Pergamon 出版社：Oxford，UK (1991) ; A.R. Katritzky，CW. Rees編著，.祭合潑環允學，Pergamon出版社：Oxford, UK (1984) ; A.R. Katritzky ; CW. Rees, E.F.V. Scriven編著，·祭合游康學//, Pergamon出版社：Oxford, UK (1996) ; C. Hansen ; P.G. Sammes ; J.B. Taylor 編著，，祭合夢 # /6 學：Pergamon 出版社：Oxford, UK (1990)。此外，合成操作法及相關論題之重複回顧係包括：才譏及應，John Wiley : New York ;才滅合成；John Wiley : New York ;天澥產# 之艚禮合成，John Wiley : New York ; # #舍竑之方襪/6學，Mm Wiley : New York ;有譏合成丰報、大學出版社：San Diego CA ;及 Mei/wfifew der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Thieme · Stuttgart, Germany ° iii) 討論雜環化學之參考資料，包括例如#環/6學，J.A. Joule, Κ· Mills, G.F. Smith,第 3版，Cheapman 與 Hall,第 189- 145980 -52- 201028416 方法1·式I化合物之外消旋合成參

225 頁（1995);與# 環 /6 荸，T.L. Gilchrist,第 2 版 Longman 科學與技術，第248-282頁（1992)。 iv) 合成轉變之資料庫，包括化學文摘，其可使用CAS連線或 SciFinder 搜尋；與 Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein)，其可使用 SpotFire 搜尋。

方法1係描繪適用於式I化合物之外消旋合成之一般化圖式。熟諳此藝者將容易地明瞭各種試劑與中間物或部份基團上之改變，其可用以製造其他式I化合物。實例1. 3,5-二氣-N-((2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛_1_基）(苯基）甲基）異菸鹼醯胺之製備 145980 -53- 201028416

步驟A. 2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環P.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯自 3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷小羧酸曱酯之製備

於3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸曱酯（15克，81.88毫莫耳；根據 Casabona, D. ; Cativiela，C. Teim/zei/ran，2006，（52，10000-10004之程序製成）與碘曱烷（10.24毫升，163.75毫莫耳）在 DMF (300毫升）中之溶液内，在0°C下，添加礦油中之60% 氫化鈉（3.93克，98.25毫莫耳）。於激烈攪拌25分鐘後，將混合物倒入50%氣化鈉水溶液中。添加醋酸乙醋，並_分離參液層。將水層以醋酸乙酯萃取（x4)，且使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析純化（Si02，0-100%醋酸乙酯在己烷中），獲 -得油狀結晶性固體。使此試樣在高真空下乾燥，而得2-甲基！酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸曱酯（15.98克， 99%)，為乾燥灰白色結晶性固體。1H NMR (300 MHz,歲炫-而 5 ppm 1.64-1.94 (m，6H), 2.06-2.22 (m，2H)，2.63 (五重峰，J = 2.8 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.82 (s，3H). m/z (ES+), (M+H)+ 198.1。 145980 -54· 201028416 步驟B. (2-甲基-2-氮雜雙環[2·2·2]辛·1-基）甲醇自2-甲基-3_酮基：氮雜雙環[2.2.2]辛烷小羧酸甲酯之製備

於硫酸（4.22毫升，79.10毫莫耳）在四氫呋喃（2.5毫升）中之溶液内’在Ot下’逐滴添加四氫呋喃中之2.0M氫化鋰銘（79毫升，158.19毫莫耳）。15分鐘後，經由套管添加在四氫咬喃（2.5毫升）中作成溶液之2-曱基-3-酮基-2-氮雜雙環 [2.2.2]辛烷-1-羧酸曱酯（4.8克，24.34毫莫耳）。3分鐘後，使反應物溫熱至室溫。於再15分鐘後，使反應物再冷卻至〇 °C ’並以硫酸鈉十水合物使反應淬滅。將混合物以醋酸乙酯稀釋，攪拌15分鐘’且過濾。然後使濾液濃縮，及最後一次過濾’而得95%純度之粗製（2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）甲醇（3.07克，81%)，為透明無色油，其係在靜置時結晶’以形成白色固體。1H NMR (300 MHz,崴仿-d) δ ppm 1.22-1.40 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 5H), 1.79-1.94 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.79 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 4.7 Hz, 2H). m/z (ES+)，（M+H)+156.1。步驟C. 2·甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷·1-羧甲醛自（2·甲基-2-氮雜雙環[2·2·2]辛·1_基）曱醇之製備

CH3 Ο 145980 •55- 201028416 於DMSO (5.61毫升’ 79.10毫莫耳）在二氣甲烷(99毫升）中之溶液内’在-78°C下，慢慢添加氣化草醯（3·46毫升，39.55 毫莫耳）。於搜拌30分鐘後’經由套管添加在二氣曱烧中作成溶液（20毫升）之（2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）曱醇 (3.07克，19.78毫莫耳）。15分鐘後，添加三乙胺（276毫升，197.76毫莫耳），並使白色混合物溫熱至_4〇。〇，然後以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅。將混合物以二氣曱烷萃取（x3)，且使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使用70%純度（被DMSO污染）之所形成黃色油2_甲基_ 2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1-羧甲醛（2.89克，95%)，無需進一步純化。1H NMR (300 MHz, ^^-i〇(5ppml.48-1.79 (m，7H)，1.91-2.03 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.75-2.87 (m, 2H), 9.50 (s, 1H). m/z (ES+), (M+MeOH+H)+ 186.2 步驟D· 2·甲基-Ν·((2·甲基·2·氮雜雙環p.2.2]辛-1-基）亞甲基）丙烧-2_亞磺酿基醢胺自2_甲基-2·氮雜雙環[2·2·2]辛烷小羧甲醛之製備

CH3 於2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1-羧曱醛（1.09克，7.11毫莫耳）與四乙氧基鈦（2.68毫升，12.80毫莫耳）在四氫呋喃 (17.78毫升）中之溶液内，添加2_甲基丙烷_2_亞磺醯基醢胺 145980 •56- 201028416 (1.035克’ 8.54毫莫耳）。20小時後’藉由逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液（1.5毫升）’且以醋酸乙酯之後續稀釋而使反應淬滅。將所形成之白色混合物激烈攪拌3〇分鐘，然後過濾。使濾液濃縮，並使所形成之黃色殘留物藉急驟式管柱層析純化（Si〇2，100%醋酸乙酯，接著為醋酸乙酯中之5_ 30%曱醇）。濃縮產物溶離份，且使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯中’過濾’及再濃縮，而得2_甲基_N_((2_曱基_2氮雜雙環[2.2.2]辛小基）亞甲基）丙燒_2_亞續醯基醯胺（115〇克， 63.0%)，為透明無色油，其係在靜置時固化。在使用之前’將此物質儲存於ot：下。1H NMR (300 MHz，扃僉(5 ppm 1.19 (s, 9H), 1.57-1.82 (m, 7H), 1.92-2.16 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.80-2.91 (m, 2H)，7.95 (s, 1H). m/z (ES+)，（M+H)+257.3。步驟Ε· 2_甲基·Ν·((2·甲基_2·氮雜雙環[2·2·2]辛小基)(苯基）甲基）丙烷·2·亞磺醢基醯胺自2_甲基_Ν·((2_曱基_2氮雜雙環 [2.2.2]辛-1·基）亞甲基）丙烷·2_亞磺醯基醢胺之製備

冊\〆0 H3C^p-CH3 ch3 使2-甲基-Ν，((2-甲基-2-氮雜雙環[2 2 2]辛小基）亞曱基）丙烷_

2.5亳莫耳），歷經5分鐘。將混合物攪 145980 •57- 201028416 拌2小時’接著添加另外之苯基溴化鎮（1M，在四氩吱喃中’ 1.5毫升’ 1.5毫莫耳）。於再攪拌6〇分鐘後，以飽和氣化銨水溶液與濃氫氧化銨水溶液之1:1混合物（1〇毫升）使反應混合物淬滅，以醋酸乙酯萃取（χ3)，且將合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。這獲得2-甲基_Ν-((2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）曱基）丙烧-2-亞磺醯基醯胺（31〇毫克，93%)，為淡黃色固體’使用之而無需進一步純化。1Η NMR (300 MHz,扃仿-rf) (5 ppm 1.07-1.21 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.29-1.49 (m, 4H), 1.56-1.65 (m,❹ 2H), 1.68-1.84 (m, 1H), 1.85-1.99 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.48-2.58 (m, 1H), 3.31 (dt, J = ll.o, 1.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 7.19-7.35 (m, 5H). m/z (ES+), (M+H)+335.2 步驟F. (2·曱基_2·氮雜雙環[2.2.2]辛_1.基）(苯基）甲胺自2_甲基-N-((2-甲基-2-氮雜雙環[2·2·2]辛-1·基）(苯基）甲基）丙烷_2_亞續醯基醯胺之製備

使2-曱基-Ν-((2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基X苯基）曱基）丙烷-2-亞磺醯基醯胺（0.390克，1.17毫莫耳）在甲醇（4 〇毫升）中之溶液’於冰/水浴中冷卻’並以1,4-二氧陸圜中之4 〇Μ 鹽酸（1.0毫升，4.00毫莫耳）處理。將混合物攪拌3〇分鐘，接著移除冷卻浴。於再30分鐘後，使反應混合物在減壓下遭縮。使殘留物於水與二氣甲炫*之間作分液處理，且拋棄 145980 -58- 201028416 有機層。以濃氫氧化銨水溶液使水層呈鹼性，並以二氣曱烷萃取（x2)。然後，使水層以氯化鈉飽和，及進一步以二氣甲烷萃取。在鹼化之後，將合併之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之油於環境溫度下真空乾燥30分鐘，而得（2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）曱胺（0.263克，98%)，為固體。1H NMR (300 MHz, ^ ^-d) δ ppm 1.00-1.13 (m, 1H), 1.29-1.47 (m, 3H), 1.48-1.70 (m, 5H), 1.72-1.86 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 3.28 (dt, J = 10.6, 2.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 7.19-7.37 (m, 5H). m/z (ES+), (M+H)+231.2。步驟G· 3,5-二氯-N-((2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1·基）(苯基）甲基）異菸鹼醯胺自（2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基)(苯基）甲胺之製備

將（2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）甲胺（0.025克， 0.11毫莫耳）、3,5-二氯異菸鹼酸（0.026克，0.14毫莫耳）及 HOBT (0.021克，0.14毫莫耳）在DMF (1.0毫升）中之混合物，以 TBTU (0.044 克，0.14 毫莫耳）與 DIPEA (0.050 毫升，0.29 毫莫耳）處理。將混合物於室溫下攪拌18小時，然後濃縮。 145980 •59- 201028416 將所形成之殘留物以醋酸乙酯處理，並以飽和碳酸鉀水溶液、水’接著以飽和氣化鈉水溶液洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使此新的殘留物藉急驟式管柱層析純化（Si02 ’ 0-5% (2M氨在甲醇中）在二氯曱烷中），而得油狀物’其係在靜置時固化。將此固體以己烷研製，及在真空下於50。(：下乾燥4小時，而得3,5-二氣-N-((2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）甲基）異於驗醯胺（3〇毫克， 68.4%)，為固體。1H NMR (300 MHz,虎访⑷ 6 ppm 1.25-1.75 (m, 8H), 1.89-2.05 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.44-2.57 (m, 1H), 3.16-3.30 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 7.02-7.40 (m, 6H), 8.52 (s, 2H). m/z (ES+), (M+H)+404.1290, 406.1265 ; MS2, HPLC tR = 0.83 分鐘。實例2· Ν·((2-甲基-2-氮雜雙環[2·2·2]辛-1-基）(苯基）曱基）_2_ (甲硫基）菸鹼醯胺之製備

N-((2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）曱基）_2_(曱硫基）於驗酿胺係根據實例1步驟A-G之程序，使用下述修正製成：於步驟F中，未進行處理，且（2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2] 辛-1-基）(苯基）甲胺二鹽酸鹽係經由反應混合物之濃縮而獲得；使此物質繼續進行至步驟G，無需進一步純彳t；。於步 145980 •60- 201028416 驟G中，2-(甲硫基）菸鹼酸係用以取代3,5-二氣異菸鹼酸。亦於步驟G中，最後產物之純化係經由製備型HPLC進行 (C18，65%-93%乙腈在含有碳酸銨之水中，pH 10)，及溶離份使用Genevac之後續乾燥，獲得N-((2-曱基-2-氮雜雙環 [2.2.2]辛-1-基）(本基）曱基）-2-(曱硫基）於驗醯胺，為白色固體。lHNMR(500 MHz，DMSO-ί/6)(5ppml.20-1.60 (m，7H)，l·77- 1.87 (m，1H)，1.98-2.09 (m，1H)，2.33 (寬廣8”3«〇,2.43(8,311)，2.46- 2.53 (m, 1H), 2.95-3.13 (m, 1H), 4.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.42-8.49 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H). m/z (ES+), (M+H)+382.1948, 380.1794 ； MS2, HPLC tR = 0.81 分鐘。方法2.式I化合物藉由中間物之對掌性解析之製備

方法2係描繪適用於式ί化合物藉由中間物之對掌性解析之製備之一般化圖式。熟諳此藝者將容易地明瞭各種試= 145980 -61 - 201028416 與中間物或部份基團上之改變，其可用以製造其他式1化合物。實例3. (R)-N-((2甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛·1·基)(苯基）甲基) 2·(甲硫基）菸鹼醯胺檸檬酸鹽之製備

3 Η C 步驟A. (2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基)(苯基）甲基胺基甲酸第三-丁酯自（2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基)(苯基）甲胺之製備

使（2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）曱胺（1.27克， 5·51毫莫耳；實例1步驟F)、碳酸氫鈉（4.26克，50.71毫莫耳）、二氧陸圜（15.0毫升）及水（15.0毫升）之混合物在冰/水浴中冷卻。將激烈攪拌之溶液以二碳酸二-第三-丁醋（1.25 克，5.73毫莫耳）在二氧陸園（2毫升）中之溶液處理。$分鐘後，移除冷卻浴’並將混合物於環境溫度下攪拌2小時。 145980 -62- 201028416 添加另外之二碳酸二-第三-丁酯（1.25克，5.73毫莫耳），且將在S物於環境溫度下再攪拌16小時。添加另外之碳酸氫鈉（2.〇克）與二碳酸二-第三-丁酯（1.3克），並持續攪拌5小時。接著’使反應混合物於水與醋酸乙酯之間作分液處 • 理。分離液層，使水層以氣化鈉飽和，並進一步以醋酸乙 δ旨萃取。將合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎮脫水乾燥’過濾’及蒸發。使所形成之殘留物藉急驟 0 式管柱層析純化（Si〇2，5% (2Μ氨在曱醇中）在二氯甲烷中）’而得（2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）曱基胺基曱酸第三-丁酯（1.51克，83%)，為泡沫物固體。m NMR (3〇〇 MHz, M^-d) δ ppm 1.04-1.77 (m, 17H), 1.79-1.93 (m, 1H), 2.34 (s, 3H)’ 2.39-2.51 (m，1H), 3.26 (dt，J = 10.5, 2.2 Hz, 1H), 4.38 (寬廣 s” 1H)，5.75 (寬廣 s·，iH)，7.14-7.31 (m，5H). m/z (ES+), (M+H)+331. 331.2384。步驟B. (S)-(2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基)(苯基）甲基胺基 • 甲酸第三-丁酯與（RM2·曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛小基）(苯基）甲基胺基曱酸第三· 丁酯自（2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基)(苯基）曱基胺基曱酸第三-丁酯之製備

°\^CH3 °\/CH3 H3C CH3 HsC ^Η3 (2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）曱基胺基甲酸第三- 145980 -63- 201028416 丁酯（4.40克，13.3毫莫耳）係使用ία管柱與超臨界流體層析條件（液體C〇2)，採用恒定組成之含有〇·5%二曱基乙胺之 8.5%曱醇解析。這獲得⑸-(2·曱基·2_氮雜雙環卩2 2]辛小基）(本基）曱基胺基曱酸第三-丁醋（1.95克，44%)與（R)-(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(笨基）曱基胺基甲酸第三_ 丁酯 (2.02克，46%)，為白色固體。（S)_(2_曱基_2_氮雜雙環[2 2 2] 辛-1-基）(苯基）曱基胺基甲酸第三_丁酯：1H NMR (3〇〇 MHz， δ ppm 1.17-1.77 (m, 17H), 1.79-1.93 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.42-2.52 (m, 1H), 3.18-3.34 (m，1H)，4‘39 (寬廣 s” 1H), 5.70-5.86 (m， 1H), 7.10-7.40 (m, 5H). m/z (ES+), (M+H)+331.2371 ； MS2, HPLC tR = 0.93分鐘。（R)-(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛+基）(苯基）f基胺基曱酸第三-丁醋：1H NMR (300 MHz，農僉 5 ppm 78 (m, 17H), 1.79-1.94 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.41-2.56 (m, 1H), 3.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.39 (寬廣 s·，1H)，5.77 (寬廣 s.，ih), 7.15-7.39 (m, 5H). m/z (ES+)，（M+H)+331.2377 ; MS2, HPLC tR = 0.92 分鐘。對掌性分析超臨界流體（C〇2)層析係使用4.6 χ 25〇毫米Chiralpak认管柱，以由含有0.3%異丙胺之曱醇所構成之改質劑進行。流率為2.37毫升/分鐘，具有下列梯度：恒定組成保持在 5%改質劑下，歷經1分鐘，然後在每分鐘5%至5〇%改質劑下爬升，接著在此混合物下保持5分鐘。使用此等條件，關於（SH2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛+基）(苯基）甲基胺基甲酸第三-丁酯與（RM2-曱基-2-氮雜雙環[2·2 2]辛小基）(苯基）甲基胺基甲酸第三_丁酯之滯留時間係個別為5·5與59分鐘。步驟C·⑸-(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2·2]辛小基）(苯基）甲胺與 145980 201028416 (R)-(2-甲基-2-氮雜雙環P.2.2]辛-1-基）(苯基）曱胺自（S)-(2·甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1·基）(苯基）甲基胺基甲酰第三· 丁酯與 (RM2-甲基-2-氮雜雙環[2·2·2]辛-1-基）(苯基）甲基胺基甲酸第

將（S)-(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）甲基胺基甲酸第三-丁酯與（R)-(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）甲基胺基甲酸第三-丁酯（6.11毫莫耳）在甲醇（45毫升）中之個別溶液，以3N鹽酸水溶液（12.0毫升，36.00毫莫耳）與濃鹽酸水溶液（3.0毫升’ 36.00毫莫耳）處理。將混合物於環境溫度下授拌2小時’然後在減壓下濃縮。使所形成之殘留物自曱醇再濃縮（x2 ;水浴溫度：45-50°C )，接著於水與二氣曱烧之間作分液處理。分離液層，並拋棄有機層。以濃氫氧化錢水溶液使水層鹼化，然後以二氯曱烷萃取（χ2)。使水層以氯化鈉飽和，且進一步以二氣甲烷萃取。將合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾、，及濃縮。使所形成之油在真空下乾燥3〇分鐘，而得 (S)-(2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）甲胺與曱基_ 2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）甲胺，為淡黃色固體（對兩者 90%產率）。（s)-(2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）曱胺 ’ 1H NMR (300 MHz，義命占 ppm 0 97-1.13 (m，1H)，1.29-1.46 (m, 3H), 1.47-1.72 (m, 6H), 1.72-1.86 (m, 1H), 1.95-2.08 (m, 1H), 2.41- 145980 -65- 201028416 2.52 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 3.28 (dt, J = 10.6, 2.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 7.14-7.41 (m, 5H). m/z (ES+), (M+H)+231.1859 ； MS2, HPLC tR = 0.29 分鐘。（R)-(2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）曱胺：1H NMR (300 MHz, M -d) δ ppm 0.94-1.14 (m, 1H), 1.28-1.47 (m, 3H), 1.48-1.71 (m, 5H), 1.72-1.87 (m, 1H), 1.96-2.09 (m, 1H), 2.43-2.52 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.28 (dt, J = 10.6, 2.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 7.13-7.37 (m，5H). m/z (ES+), (M+H)+231.1858 ; MS2, HPLC tR = 0.29 分鐘。絕對立體化學組態：上述兩種胺類之絕對對掌性形式係經過 l-((lS，4R)-7,7-二曱基-2-酮基雙環并[2.2.1]庚-1-基）-N-((S)-(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）甲基）甲烷磺醯胺之合成而建立：

此化合物係經由使假設之（S)-(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基X苯基）曱胺與過量（(lS，4R)-7,7-二曱基-2-酮基雙環并[2.2.1] 庚-1-基）氯化甲烷磺醯及三乙胺，在二氣曱烷中反應16小時而製成。1H NMR (300 MHz, | 僉-J) 5 ppm 0.75 (s，3H)，1.05 (s, 3H), 1.08-1.22 (m, 1H), 1.24-1.75 (m, 10H), 1.80 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 1.84-2.04 (m, 3H), 2.26 (dt, J = 18.3, 4.0 Hz, 1H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.55 (dt, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 7.27- 145980 -66- 201028416 7·41 (m，5H). m/z (ES+)，（M+H)+445.4。使此磺醯胺在含有正好足夠丙綱以增溶（〜5%)之熱己烧中之溶液冷卻，獲得沿著 /合液邊緣之結晶。此等結晶經由χ射線繞射係對先前任意指定⑸對掌異構物之(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛小基）(笨基）甲胺允許不含糊之⑸立體化學指定。其相對之對掌異構物為扣定之立體化學。任一種對掌異構物係可按步驟D 中所述繼續進行，而得所要之產物。

步驟D· (R)-N_((2-甲基-2.氮雜雙環[2·2·2]辛小基)(苯基）曱基)_ 2·(甲硫基）菸鹼醯胺檸檬酸鹽自（R)_(2·甲基各氮雜雙環[2.22] 辛-1_基)(苯基）甲胺之製備

ch3 hn^^o

所要之化合物係根據實例1步驟G之程序，使用下述修正製成.此酸2-(甲硫基）終驗酸係用以取代3,5-二氣異於驗酸’且（R)-(2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(笨基）曱胺係用以取代（2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）甲胺。亦使得自急驟式管柱層析之油溶於乙腈中，並以一當量之檸檬酸單水合物在水中處理。然後，使混合物自水與乙腈凍乾，以提供（R)-N-((2-曱基-2·氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基X苯基）曱基）_2 (甲硫基）菸鹼醯胺之檸檬酸鹽，為白色固體，使其進一步在真空下於50°C下乾燥4小時。1H NMR (300 MHz，占ppm 145980 -67- 201028416 1.46-2.00 (m, 7H), 2.09-2.25 (m, 1H), 2.36-2.52 (m, 4H), 2.59-2.80 4H), 2.97-3.17 (m, 4H), 3.69-3.83 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.31-7.51 (m, 5H), 7.79 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H)_ m/z (ES+)，（M-檸檬酸鹽）+382.1940 ; MS2, tR 二 0.84分鐘。方法3.式I化合物之對掌選擇性合成

方法3係描繪適用於式I化合物之對掌選擇性合成之— 化圖式。熟諳此藝者將容易地明瞭各種試劑與中間物戈部份基團上之改變’其可用以製造其他式I化合物。尺與n可經選擇，如本文別處所述。實例4. (R)-3-溴-Ν-((2·甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛小基)(笨基）甲基）異菸鹼醯胺之製備 145980 -68- 201028416

步驟A. 2·曱基-3-酮基-2-氮雜雙環P.2.2]辛烷小羧甲醛自2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1_羧酸曱酯之製備

於2-曱基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸曱酯（0.224 克’ 1.14毫莫耳；實例1步驟A)在四氫呋喃（5 68毫升）中之混濁溶液内’在_78°C下’逐滴添加四氫吱鳴中之2.0M氫化鋰铭（0.568毫升，1.14毫莫耳）’保持反應溫度低於_68°c。5 分鐘後，逐滴添加濃鹽酸水溶液(0.095毫升，114毫莫耳），造成放熱’且反應溫度達到_38。(：，然後冷卻回降至_78°C。 ❹ 10分鐘後，使反應物溫熱至-20°C，接著，將白色混合物以醋酸乙酯與飽和酒石酸鈉鉀水溶液(R〇chelle氏鹽）稀釋。分離液層’將水層以醋酸乙酯萃取（x2)，並使合併之有機層 ••以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得含有少量醇 • (~15%)之粗製2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷小羧曱醛 (0.189 克，100%)，為透明無色油。m NMR (3〇〇 MHzh d) (5 ppm 1.65-1.96 (m, 8H), 2.56-2.71 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 9.85 (s 1H). m/z (ES+), (M+MeOH+H)+200.16 ° 145980 •69- 201028416 步驟Β· (R)-2·甲基-N-((2-甲基_3·酮基_2_氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）亞甲基）丙烷-2-亞磺醯基醯胺自粗製2·甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1-羧曱醛之製備

〇於粗製2-曱基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1-羧甲醛（0.726 克，4.34毫莫耳）與四乙氧基鈦（2.003毫升，9.55毫莫耳）在四氫呋喃（10.85毫升）中之溶液内，添加（R)_2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺（0.632克’ 5.21毫莫耳）。將所形成之稍微混濁白色溶液於環境溫度下攪拌15小時，然後，以飽和碳酸氫鈉水溶液（10滴）使反應淬滅。將所形成之混合物以醋酸乙酯（10毫升）稀釋’並激烈攪拌30分鐘，接著經過硫酸鈉墊片過濾。使濾液濃縮’且使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析純化（Si02 ’ 0-100%醋酸乙酯在二氣甲烷中），而得（R)_ 2-甲基-N-((2-曱基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）亞曱基）丙烷-2-亞磺醯基醯胺（0.553克，47%)，為透明油，其係在靜置時固化成白色固體。1H NMR (500 MHz，扃僉δ ppm 1.23 (s, 9H), 1.76-1.86 (m, 4H), 1.87-1.97 (m, 4H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 8.24 (s，1H)· m/z (ES+)，（M+H)+271.2。步驟C· (R)-2-甲基-N-((R)-(2-甲基-3-酮基_2·氮雜雙環[2.2.2]辛_ 1-基）(苯基）曱基）丙烷-2-亞磺醢基醢胺自（R)-2·甲基·Ν·((2·甲基·3·酮基-2_氮雜雙環[2.2.2]辛小基）亞甲基）丙烷-2-亞磺醯基 145980 70· 201028416 醯胺之製備

將（R)-2-甲基-N-((2-曱基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）亞甲基）丙烷-2-亞磺醯基醯胺（0·100克，0·37毫莫耳）在四氫吱喃（2.0毫升）中之溶液，於-78°C下，以三曱基鋁（2Μ，在甲苯中’ 0.200毫升，0.40毫莫耳）處理。逐滴添加苯基鋰（18M，在二-正_丁基謎中，0.230毫升，0.41毫莫耳），歷經5分鐘。45分鐘後，以1:1濃氫氧化銨水溶液與飽和氣化銨水溶液使反應混合物淬滅。移除冷卻浴，並使混合物溫熱至環境溫度。接著’以醋酸乙酯萃取（x2)混合物，且將合併之有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之固體於環境溫度下真空乾燥20分鐘，而得含有少量醋酸乙酯之（r)_2_曱基_n-((r)-(2-甲基-3-鋼基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）甲基）丙院_2·亞績酿基醯胺（0.140 克 ’ 109%)。1H NMR (300 MHz,扃仿-而 <5 ppm 1.02-1.20 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.42-2.05 (m, 7H), 2.55-2.63 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 7.34 (s, 5H). m/z (ES+), (M+H)+ 349.3。立體化學測定：醯胺之還原作用（參閱下文步驟D )，及所形成亞磺醯基醯胺之轉化成其相應Boc胺基甲酸酯（按實 145980 •71- 201028416 例3中所述），係允許此化合物為具有98% (R)_2甲基_N_((R)_ (2-曱基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）曱基）_丙烷_2_ 亞磺醢基醯胺之測定，使用SFC條件’如實例3步驟b中所述。若⑸對掌異構物為所要，則使用⑸冬曱基丙烷_2_亞磺醯基醯胺。若外消旋物為所要，則可使用2_甲基丙烷_2亞磺醯基醯胺。步驟D. (R)-2-曱基-N-((R)-(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1·基） (苯基）甲基）丙烷-2·亞磺醯基醯胺自（R)_2_甲基_n_((r)_(2_甲基_ 3-酮基-2-氮雜雙環[2·2·2]辛-1-基）(苯基）甲基）丙烷·2_亞磺醯基醯胺之製備

將（R)-2-曱基-N-((R)-(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）曱基）丙烧-2-亞續醞基醢胺（0.369克，1.06毫莫耳）在四氫吱 °南（6.0笔升）中之 >谷液’以獄基氫化參（三苯鱗）錢（I) (ο.。％克’ 0.033毫莫耳）與二苯基矽烷(0.500毫升，2.69毫莫耳）處理。1小時後，使氮起泡經過反應混合物。添加另外之錢觸媒（0.010克，0.011毫莫耳）與二苯基矽烷（0.250毫升，〇5 毫莫耳），並將混合物於環境溫度下攪拌16小時。接著，以醚稀釋反應物’且以1N氣化氫水溶液萃取（X2) ^拋棄有機層，並將水層合併，且以濃氬氧化銨水溶液驗化。然後，將水層以醋酸乙酯萃取（x3)，並使合併之有機層以硫 145980 •72- 201028416 酸鎂脫水乾燥，過濾’及濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析純化(Si02，5% (2M氨在甲醇中）在二氯甲烷中），而得（R)-2-曱基-N-((R)-(2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(笨基）甲基）丙烧-2-亞續醯基醢胺（300毫克，83%)，為淡黃色油，其係在靜置時固化。1H NMR (300 MHz，虎命'-而5 ppm 1.02-1.48 (m, 13H), 1.48-2.00 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.48-2.63 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 7.18-7.37 (m, 5H). m/z (ES+), (M+H)+335.2140。步驟Ε· (R)-(2-甲基-2-氮雜雙環[2·2·2]辛-1-基）(苯基）曱胺自 (R)-2_甲基-N-((RM2·曱基·2·氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基)(苯基）甲基）丙烷-2_亞磺醯基醯胺之製備

化合物（RM2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）甲胺係使用實例1步驟F之程序，製自（R)-2-曱基-N-((R)-(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2·2]辛-1-基）(苯基）曱基）丙烷-2-亞磺醢基醯胺。接著，可按實例1步驟G中所述，使用此物質，以製備所要苯甲醯胺之單一對掌異構物。1Η NMR (300 ΜΗζ，扃访喃占ppm 0.95-1.14 (m, 1H), 1.29-1.46 (m, 3H), 1.48-1.71 (m, 5H), 1.73-1.86 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 1H), 2.41-2.52 (m, 4H), 3.28 (dt, J = 10.6, 2.5 Hz, 1H), 4.04 (s，1H), 7.16-7.39 (m, 5H). m/z (ES+), (M+H)+231.1847。步驟F. (R)-3·溴-Ν·((2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基)(苯基）甲基）異菸鹼醯胺自（RM2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基） 145980 -73- 201028416 甲胺之製備

所要之化合物係根據實例1步驟G之程序，使用下述修正製成：此酸3-溴基異菸鹼酸係用以取代3,5二氣異菸驗酸，且（RH2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛+基）(苯基）甲胺係用以取代（2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）甲胺。亦未進行處理。因此’過濾粗製反應混合物，以甲醇稀釋，及經由製備型HPLC直接純化（C18，乙腈在含有碳酸銨之水中，pH 10) ’在濃縮時，獲得所要之產物’為白色泡床物固體。 1H NMR (300 MHz, M i^-d) δ ppm 1.29-1.50 (m, 4H), 1.55-1.79 (m 4H), 1.88-2.04 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.50 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.24 (d, J =10.7 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.44 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H). m/z (ES+), (M+H)+ =： 414.3, 416.3 ; MSI，HPLC tR = 0.44 分鐘。方法4·式I對掌性磺醯胺類之立體選擇性合成 145980 •74- 201028416

W

h3c^^ch3 ch3 ❿ 方法4係描繪適用於式I磺醯胺類之立體選擇性合成之一般化圖式。熟諳此藝者將容易地明瞭各種試劑與中間物或部份基團上之改變，其可以立體選擇性方式或以外消旋形式用以製造其他芳基磺醯胺類。實例5. (R*)-N-((4-(N，N·二甲基胺磺醯基）苯基)(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）甲基)-2,6-二曱基苯曱醯胺之製備

3 Η C\H3 NIC 步驟A· 4-溴-N，N-二甲苯磺醢胺自氣化4-溴苯-1-續醯之製備 145980 -75-

V 201028416

將氯化4-溴苯-1-磺醯（I·278克’ 5毫莫耳）在四氫呋喃（20 毫升）中之溶液，連續地以三乙胺（0.976毫升，7.00毫莫耳）與四氫呋喃中之2.0M二曱胺（2.75毫升，5.50毫莫耳）處理。將所形成之白色混合物於室溫下攪拌1小時，然後過濾。使濾液濃縮，並使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析純化 (Si02，0-100%醋酸乙酯在己烷中），而得4-溴-N，N-二曱苯磺醯胺（0.470 克，35.6%)，為白色固體。1H NMR (300 MHz，義 -d) δ ppm 2.72 (s, 6H), 7.56-7.75 (m, 4H). m/z (ES+), (M+H)+ = 264.1，266.1。步驟Β· 4-((R*)-((R)-l，l-二甲基乙基亞磺醯基醯胺基）(2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）甲基）-Ν，Ν·二曱苯磺醯胺自（R)-2-甲基-Ν-((2-甲基-3-明基-2-氣雜雙環[2·2·2]辛-1-基）亞甲基）丙烷-2-亞磺醯基醯胺之製備

CH3 ΗΝ、》〇

將（R)-2-曱基-Ν-((2-曱基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）亞甲基）丙烷-2-亞磺醯基醯胺（0.324克，1.2毫莫耳；根據實例 4步驟Α-Β之程序製成）在四氫呋喃（2.95毫升）中之溶液， 145980 •76· 201028416 於-78。(：下，以甲苯中之2M三甲基鋁（0.648毫升，1.30毫莫耳）處理。在另一個燒瓶中，於4_溴_N，N_二曱苯磺醯胺 (0.370克’ 1.4毫莫耳）在四氫呋喃（4 〇1毫升）中之溶液内，在-78 C下，逐滴添加己烷中之正_ 丁基鋰（〇 659毫升，J 47 毫莫耳）。30分鐘後，將芳基鋰溶液以數份〇 5毫升迅速地逐滴添加至亞磺醯基醯胺與三甲基鋁之溶液中，歷經5分鐘。在擾拌90分鐘後，以1:1飽和氣化銨水溶液與濃氫氧 φ 化銨水溶液之混合物使反應淬滅，並使混合物溫熱至室溫。以醋酸乙酯萃取（X2)混合物，且將合併之有機層以水與飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析純化（Si〇2，〇_ 100%醋酸乙酯在己烷中），而得二甲基乙基亞續醯基醯胺基）(2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）曱基）_ N，N-二曱苯磺醯胺（0.122克，22·3%)，為白色固體。立體化學：此非對映異構物為任意指定之R*立體化學，以關於 • 在實例4中所說明之加成之立體化學優先性為基礎。1H NMR (500 MHz, ^ i^-d) δ ppm 1.03-1.13 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.53-1.67 (m, 4H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 1H), : 2.62 (寬廣 s.，1H)，2.77 (s，6H)，3.19 (s，3H)，3.85 (s，1H)，4.88 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H). m/z (ES+), (M+H)+ = 456.3。步驟C. 4-((R*)-((R)-l，l-二曱基乙基亞磺醯基醯胺基）(2_甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1_基）甲基）_n，N-二曱苯績醯胺自4_ ((R*)-((R)-1，1-二甲基乙基亞磺醯基醢胺基)(2·曱基鲷基_2_氮 145980 -77- 201028416 雜雙環[2.2.2]辛-1-基）甲基)·ν，Ν-二甲苯磺醯胺之製備

於4-((R*)-((R)-l，l-二甲基乙基亞確醯基醯胺基）(2曱基冬酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）曱基）_n，N-二曱苯績胺（122毫克’ 0.27毫莫耳）與二苯基石夕烧（0J04毫升，0.56毫莫耳）在四氫呋喃（1.234毫升）中之經脫氣溶液内，添加羰基氫化參 (三苯膦）姥（I) (2.460毫克，2.68微莫耳），造成立即但短暫氣體釋出。將淡黃色反應物攪拌1小時，然後以1N氣化氫水溶液使反應淬滅。將水層以醚洗滌，接著以固態碳酸氫鈉鹼化。然後’將水層以醋酸乙酯萃取（x3)，且使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製 ((R)_l，l_·一曱基乙基亞項酿基酿胺基）(2-曱基-2-氣雜雙環 [2.2.2]辛-1-基）曱基）-N，N-二甲苯磺醯胺（53.0毫克，44.8%)，為白色固體。1H NMR (500 MHz,戒炫(5 ppm 1.07-1.17 (m，1H)， 1.25-1.29 (m, 10H), 1.33 ( I, ^ s., 1H), 1.46 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 1.55-1.65 (m, 3H), 1.72-1.82 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.74 (s, 6H), 3.31 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H). m/z (APCI+), (M+H)+= 442.19 ° 步驟D. (R*)-N-((4-(N，N-二甲基胺磺醢基）苯基）(2_甲基-2-氮 145980 -78- 201028416 雜雙環[2.2.2]辛_1·基）甲基）.2,6-二甲基苯甲醯胺自4-((R*)-((R)· 1，1_二曱基乙基亞確醯基酿胺基）(2_甲基_2_氛雜雙環[2.2.2]辛· 1·基）甲基）-N，N-二曱苯磺醯胺之製備

將4-((R*)-((R)-l，l-二曱基乙基亞磺醯基醯胺基χ2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）曱基）-N，N-二甲苯磺醯胺（0.053克，0.12 毫莫耳）在甲醇（3毫升）中之溶液，以二氧陸圜中之4.0M鹽酸（1毫升，4.00毫莫耳）處理。將所形成之溶液於室溫下攪拌5分鐘’然後濃縮。使所形成之殘留物溶於二氯曱烷（2 毫升）中’並連續地以DIPEA (0.105毫升，0.60毫莫耳）與氣化2,6-二甲苯曱醯（0.180毫升，0.18毫莫耳）處理。將反應物在室溫下攪拌16小時’接著濃縮。將此新的殘留物以乙腈稀釋’過濾，及藉製備型HPLC純化（C18，乙腈在含有碳酸錢之水中’ pH 10) ’而得半純產物。使此白色固體藉急驟式管柱層析再純化（Si〇2，0-100%醋酸乙酯在己烷中），而得（R*)-N-((4-(N，N-二甲基胺磺醯基）苯基）(2-甲基-2-氮雜雙環 [2.2.2]辛，1-基）甲基)_2,6-二甲基苯甲醯胺（0.018克，31.9%)，為無色玻璃物質。1H NMR (500 MHz，扃 5 ppm 1.18-1.29 (m， 1H), 1.36-1.49 (m, 3H), 1.58-1.71 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 1H), 2.34 (s, 1459S0 •79· 201028416 6H), 2.41 (s, 3H), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.74 (s, 6H), 3.17-3.26 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.97 (寬廣 s” 1H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz，2H)，7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H). m/z (ES+), (M+H)+= 470.4 ; MSI, HPLC tR = 0.49 分鐘。方法5.式I對掌性颯類之立髏選擇性合成

方法5係描繪適用於式I颯類之立體選擇性合成之一般化圖式。熟諳此藝者將容易地明瞭各種試劑與中間物或部份 145980 -80- 201028416 基團上之改變’其可以立體選擇性方式或以外消旋形式用以製造其他芳基颯類。實例6· (R*)-N-((4-(環丙基甲磺醯基）苯基）(2-甲基·2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1·基）甲基）·2,6·二甲基苯甲醯胺之製備

H3C、^\/CH3 步驟Α· (4-溴苯基)(環丙基甲基)硫烷自4-溴苯硫醇之製備

於4-溴苯硫醇（3.03克，16毫莫耳）、碳酸鉀（3.32克，24.00 毫莫耳）及N，N-二曱基曱醯胺（1〇毫升）之黃色混合物中，添加（漠基甲基）環丙烷（2.81克，20.80毫莫耳）。在短暫放熱後’將目前無色溶液攪拌25分鐘，接著以醋酸乙酯稀釋。使所形成之混合物經過矽藻土過濾，並將濾液以水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析純化（Si02，0-100%醋酸乙酯在己烷中），而得（4-溴苯基）(環丙基甲基）硫烷(2.89克，74.3%)，為淡黃色油。1H NMR (500 MHz，扃仿5 ppm 0.20-0.27 (m， 2H), 0.53-0.61 (m, 2H), 0.98-1.09 (m, 1H), 2.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H). mlz (ES+), (M+H)+= 259.0, 145980 81 201028416 261.0。步驟Β· (R)-N-((R*)-(4-(環丙基甲硫基）苯基)(2-甲基-3-酮基-2· 氮雜雙環Ρ·2·2]辛-1-基）甲基）-2·曱基丙烷-2-亞磺醯基醯胺自 (R)-2_曱基-Ν-((2-甲基-3-酮基-2_氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）亞甲基）丙烷·2·亞磺醯基醯胺之製備

LX:

將（R)-2-曱基-Ν-((2-曱基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）亞甲基）丙烷-2-亞磺醯基醯胺（0.270克，1毫莫耳；實例4步驟 Α-Β)在四氫呋喃（4毫升）中之溶液，於_78。(：下，以甲苯中之2.0M三曱基鋁（0.540毫升，1.08毫莫耳）處理。在另一個燒瓶中’使(4-溴苯基）(環丙基曱基）硫烷(0.486克，2毫莫耳）在四氫呋喃（3.09毫升）中之溶液冷卻至_78。(：。逐滴添加 2.2M正-丁基鋰在己烷中之溶液（〇 9〇9毫升，2 〇〇毫莫耳），並將所形成之溶液於-78。(：下攪拌15分鐘。接著，於_78。匚下，將此溶液逐滴添加至含有（R)_2-曱基_N-((2-曱基-3-酮基_ 2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）亞曱基）丙烷-2-亞磺醯基醯胺之溶液中，歷經15分鐘。將所形成之溶液於_78°c下攪拌3〇分鐘’然後藉由添加飽和氯化銨水溶液與濃氫氧化銨水溶液之1:1混合物使反應淬滅。使所形成之混合物溫熱至室溫，以醋酸乙酯稀釋，且以水洗滌（χ3)。接著，使有機層 145980 -82· 201028416 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。所形成之殘留物藉製備型HPLC之純化（C18，乙腈在含有碳酸銨之水中，pH 1〇)

，於產物溶離份之凍乾後，獲得（r)-N-((R*H4-(環丙基曱硫基）苯基）(2-曱基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）曱基）_2_甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺（0.120克；27.6%)，為白色固體。立體化學：此非對映異構物為任意指定之R*立體化學，以關於在實例4中所說明之加成之立體化學優先性為基礎。m NMR (500 MHz, M-d) δ ppm 0.24-0.31 (m, 2H), 0.57-0.64 (m, 2H), 1.04-1.11 (m, 1H), Ul-1.19 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.46-1.63 (m, 3H), 1.64-1.74 (m，2H)，1.77-1.87 (m，1H)，1.89-1.97 (m，1H), 2.57-2.61 (m， 1H), 2.89 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 7.20-7.24 (m，2H)，7.30 (d, 2H). m/z (ES+), (M+H)+= 435.4。步驟C. (R*)-(4-(環丙基甲硫基）笨基）(2-甲基_3_酮基_2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）甲基胺基曱酸第三-丁酯自環丙基甲硫基）苯基）(2·甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）甲基)_2_甲基丙炫-2-亞續酿基酿胺之製備

將（R)-N-((R*)-(4-(環丙基曱硫基）苯基）(2_曱基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）曱基）-2-曱基丙院_2-亞績醢基酿胺（120毫克，0.28毫莫耳）在曱醇（3毫升）中之溶液，以二氧陸圜中 145980 •83- 201028416 之 4.0M 鹽醆（1 .毫莫耳）處理。5分鐘後，使反應 '，使所形成之殘留物懸浮於醋酸乙酯中。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，接著為二碳酸二第三丁酯(〇收毫升〇.83毫莫耳）。將所形成之混合物激烈攪拌16小時，然後分離液層。將水層以醋酸乙酯萃取，且使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使此新的殘留物藉急驟式管柱層析純化（si02，0_100%醋酸乙酯在己烷中），而得（R*H4-(環丙基甲硫基）苯基）(2甲基_3酮基_2氮雜雙環 [2.2.2]辛-1-基）甲基胺基甲酸第三_ 丁酯（〇〇87克，73 2%)，為透明無色油。1H NMR (500 MHz,肩命Ά 5 ppm 0.23-0.29 (m， 2H)，0.55-0.63 (m，2H), 1.01-1.11 (m，1H)，1.19-1.24 (m，1H)，1.39 (寬廣 s” 9H)，1.49-1.64 (m，3H)，1.66-1.75 (m，3H)，1.77-1.87 (m，1H), 2.59 (d，J = 2.1 Hz，1H)，2·87 (d, J = 7.0 Hz，2H)，3.07 (s，3H)，4.94 (寬廣 s” 1H)，5.31 (寬廣 s.，1H)，7.15 (d，J = 8.2 Hz, 2H)，7.30 (d，J = 8.5 Hz， 2¾. m/z (ES+)，（M+H)+= 431.4。步驟D. (R*)-(4·(環丙基甲磺醯基）苯基）(2-甲基-3-酮基-2_氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）甲基胺基甲酸第三-丁酯自（R*M4-(環丙基甲硫基）苯基)(2-甲基-3-酮基_2_氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）甲基胺基曱酸第三-丁酯之製備

145980 -84- 201028416 將（R*)-(4-(環丙基甲硫基）苯基）(2·甲基_3_酮基_2_氮雜雙環 [2.2.2] 辛-1-基）曱基胺基甲酸第三_丁酯（〇〇87克，〇2〇毫莫耳）在二氣曱烧（1.347毫升）中之溶液，以3-氣基過氧笨甲酸 (0.100克’ 0.44毫莫耳）處理。將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時，然後於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理。將有機相以另外之碳酸氫鈉洗滌（X2)，以硫酸納脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物藉急驟 ❿ 式管柱層析純化（Si〇2，0-100%醋酸乙醋在己烧中），而得 (R*)-(4-(環丙基甲磺醯基）苯基）(2_曱基_3_酮基_2_氮雜雙環 [2.2.2] 辛-1-基）甲基胺基甲酸第三-丁酯（0.064克；68.5%)，為透明無色油。1H NMR (500 MHz，扃分-ύ〇 ά ppm 0.16 (寬廣 s.， 2H), 0.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.03 (ddd, J = 7.4, 3.6, 3.4 Hz, 1H), l.l〇. 1.19 (m，1H)，1.23-1.28 (m，1H)，1.38 (寬廣 s” 9H)，1.52-1.67 (m，4H), 1.68-1.80 (m，2H)，1.83 (d，J = 7.6 Hz，1H)，2.61 (寬廣8.，111)，2.94-3·14 (m，4H)，5.04 (寬廣 s.，1H)，5.44 (寬廣 s.，1H)，7.47 (d，J = 8.2 φ 出，2H)，7.91 (d，J = 7.9 Hz，2H). m/z (ES+)，（M+H)+= 463.4。步驟E. (R*)-(4·(環丙基甲磺醯基）苯基)(2-甲基-2-氮雜雙環 Ρ·2·2]辛小基）甲基胺基甲酸第三-丁酯自（R*)_(4-(環丙基曱磺酿基）苯基）(2·甲基_3_酮基·2·氮雜雙環[2.2.2]辛-1.基）甲基·胺基甲酸第三·丁酯之製備 145980 -85- 201028416

〇v^CH3 h3c\h3 於（R*)-(4-(環丙基曱磺醯基）苯基）(2_曱基_3_酮基_2_ I雜雙環[2.2.2]辛小基）曱基胺基曱酸第三_丁酯（64毫克，〇14毫莫耳）與二苯基矽烷（0.0539毫升，0.29毫莫耳）在四氫味喝 (0.638毫升）中之經脫氣溶液内，添加羰基氫化參（三苯膦）® 姥（I) (1.271毫克，1.38微莫耳），造成短暫但立即氣體釋出。將淡黃色反應物攪拌1小時’然後以1N氯化氫水溶液使反應 >卒滅。將水層以讁洗滌，接著以固態碳酸氫納驗化。將水層以醋酸乙酯萃取（x3)，且使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製（R*)_(4_(環丙基曱磺醯基）苯基）(2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）曱基胺基甲酸第三-丁酯（35.0 毫克，56.4%) ’ 為無色油。1H NMR (500 MHz， Q M^-d) δ ppm 0.10-0.22 (m, 2H), 0.51-0.63 (m, 2H), 0.98-1.10 (m, 1H), 1.14-1.24 (m，2H)，1.28-1.46 (m, 9H), 1.62 (寬廣 s·，5H)，73 (m， 1H), 1.83-1.96 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.46-2.55 (m, 1H), 2.94-3.01 (m, 1H) 3.01-3.09 (m，1H) 3.27 (d, J = 10.4 Hz，1H) 4.46 (寬廣 s·，ih) 5.89 (寬廣 s” 1H)，7.42 (d，J = 8.2 Hz，2H)，7.84 (d，J = 8.2 Hz, 2H). m/z (ES+), (M+H)+= 449.5 ° 步驟F· (R*)-N-((4-(環丙基甲磺醢基）苯基）(2曱基_2·氣雜雙環[2.2.2]辛-1-基）甲基）-2,6-二甲基苯甲醯胺自環丙基 145980 -86- 201028416 曱磺醯基）苯基）(2·甲基·2·氮雜雙環[2.2.2]辛小基）甲基胺基甲酸第三丁醋之製備

將濃鹽酸水溶液（0.5毫升）添加至（R*)-(4-(環丙基曱續醯基）苯基）(2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）甲基胺基曱酸第三_ 丁酯（0.035克，〇.〇8毫莫耳）中。1分鐘後，氣體釋出停止，並將反應物以曱醇（1毫升）稀釋，及濃縮成白色泡沫物。使此物質在高真空下乾燥10分鐘，然後溶於(丨毫升）中。於此溶液中，添加DIPEA (0.136毫升，0.78毫莫耳）、HOBt (0.017克’ 0.11毫莫耳）及2,6-二甲基苯甲酸（0.026克，0.17毫莫耳）’接著為TBTU (0.035克’ 0.11毫莫耳）。將淡黃色反應物於室溫下攪拌16小時’然後以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅。將所形成之混合物以醋酸乙酯萃取，且使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。將所形成之殘留物藉製備型HPLC純化（C18，乙腈在含有碳酸銨之水中’ pH 1〇) ’及使產物溶離份凍乾’而得半純產物。經由急驟式管柱層析再純化（Si〇2，〇_1〇%甲醇在二氯曱烷中） ’於;東乾時，獲得（r*)_N_((4-(環丙基甲續醯基）苯基）(2_曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）甲基)-2,6-二甲基苯甲醯胺（0.007克， 145980 -87- 201028416 18.7%)，為白色固體。iH NMR (500 MHz, ^^-J)5ppm0.09-0.18 (m, 2H), 0.51-0.61 (m, 2H), 1.00-1.09 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 1H), 1.36-1.52 (m, 3H), 1.52-1.73 (m, 4H), 1.93-2.03 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.51 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.95-3.03 (m, 1H), 3.03-3.11 (m, 1H)，3.21 (d, J = 10.7 Hz，1H)，4_93 (寬廣 s·，1H)，7.00 (寬廣 s.，1H)， 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H). m/z (ES+), (M+H)+= 481.2370 ； MS2, HPLC tR = 0.91 分鐘。實例7. (R*)-2,6-二曱基-Ν-((2·甲基-2·氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基） (4_(甲磺醯基）苯基）甲基）苯甲醯胺之製備

化合物（R*)-2,6-二曱基-Ν-((2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(甲磺醯基）苯基）甲基）苯甲醯胺係根據實例6步驟B-F 之程序’於步驟B中，以4-溴基硫代曱苯醚取代（4-溴笨基）(環丙基曱基）硫烷而製成。NMR (500 MHz，歲贫5

Ppm U7-1.29 (m，1H)，1.34-1.50 (m，3H)，1.56-1.71 (m，4H)，1.94-2.02 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.51 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H)，3.20 (d，J = 11.0 Hz，1H), 4.92 (d, J = 3.1 Hz, 1H)，6.96 (寬廣 s” 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 145980 •88· 201028416

Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H). m/z (ES+), (M+H)+= 441.2081 ； MS2, HPLC tR = 0.76 分鐘。方法6.式I颯類之外消旋合成

R

、R 方法6係描繪適用於式I颯類之外消旋合成之一般化圖式。熟諳此藝者將容易地明瞭各種試劑與中間物或部份基團上之改變，其可以立體選擇性方式或以外消旋形式用Θ 145980 89· 201028416 製造其他芳基砜類。實例8. 2·氣·Ν-((2·甲基·2·氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基)(4_(丙基磺酿基）苯基）甲基)·3·(三氟曱基）苯甲醯胺之製備

步驟Α. (4·溴苯基)(丙基)硫烧自4·溴苯硫醇之製備

於4->臭苯硫醇（3.〇克，15.87毫莫耳）、碳酸斜（3,29克， 23.80毫莫耳）及Ν，Ν-二曱基曱醯胺（79毫升）之黃色混合物中’添加1-蛾化丙烧（1.703毫升’ 17.45毫莫耳）。混合物立即變成無色。50分鐘後，將混合物過濾，並使濾液濃縮至最小體積。使此殘留物藉急驟式管柱層析純化（Si〇2，〇_ 10%醋酸乙I旨在己烧中）’伴隨著在溶劑前沿下之溶離，而得（4-溴苯基）(丙基）硫院（2.54克，69.3%)，為淡金色油。 1H NMR (300 MHz,虞分-〇 <5 ppm 1.02 (t，3H), 1.66 (六重峰，J = 7.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.29-7.46 (m, 2H) 〇步称B· 1-(經甲基）-2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酮自2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯之製備 145980 -90- 201028416

於2-曱基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸曱酯（2.6克， 13.18毫莫耳；實例1步驟a)在四氫呋喃（66毫升）中之溶液内，在0°C下，添加四氫p矢喃中之2.0M氫化經鋁（12毫升， 24.00毫莫耳）。45分鐘後，藉由逐滴添加水（712微升）、 15%氫氧化鈉水溶液（712微升）及另外之水（1〇〇〇微升）連續 • 地使反應淬滅。將所形成之混合物攪拌60分鐘，然後過濾。使濾液濃縮，並使所形成之白色固體藉急驟式管柱層析純化（Si〇2 ’ 0-30%曱醇在醋酸乙酯中），而得ι_(羥甲基甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酮（1.020克，45.7%)，為白色固體。1H NMR (300 MHz，農分-c〇 5 ppm 1.44-1.60 (m，2H)，1.65-1.90 (m, 6H), 2.51-2.69 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.79 (d, J = 5.3 Hz, 2H). m/z (ES+), (M+H)+= 170.1。步驟C. 2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷·1·羧甲醛自^ ® (羥甲基>2-甲基·2_氮雜雙環[2·2·2]辛-3-酮之製備

於DMSO (0.839毫升，11.82毫莫耳）在二氣甲燒(2〇毫升）中之溶液内，在-78°C下’經由注射器添加氣化草醯（0.517毫升，5.91毫莫耳）。30分鐘後，於-78°C下，經由套管添加μ (經甲基）-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酮（0.5克，2.95毫莫耳）在一氣甲烧（10毫升）中之溶液。30分鐘後，以三乙胺（29 5 145980 •91- 201028416 毫莫耳）使反應淬滅，獲得混濁混合物。15分鐘後，使此反應物濃縮成黃色固體，使其再溶於醋酸乙酯與水中。分離液層’並將水層以醋酸乙醋萃取（x2)。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過遽，及濃縮，而得粗製2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷+羧曱醛（〇 39〇克，79%)，為紅色金色液體。按實例4步驟B中所述，使用此粗製物質，以產生其相應之外消旋2-甲基丙烷_2_亞磺醯基醯胺，無需進一步純化。1H NMR (3〇〇 MHz，農分心占 ppm 丄 58 1 95 細，8H), 2.65-2.71 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 9.85 (s, 1H). m/z (ES+), (M+MeOH+H)+ = 200.1。2-曱基-3-_基·2·氮雜雙環[2.2·2]辛烷羧甲醛可根據實例4步驟Α之程序更有效地製成。步驟D. 2-甲基-N-((lS)-(2·甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛小基)(4·(丙基硫基）苯基）甲基）丙烷_2_亞磺醯基醯胺自2_甲基-N_ ((2甲基-3-嗣基-2_氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）亞甲基）丙烷-2·亞磺醯基醯胺之製備

將大約26毫克（4-溴苯基）(丙基）硫烷添加至鎂（0.100克， 4.12毫莫耳）在四氲呋喃（0.5毫升）中之混合物内，接著為一滴1,2-二溴乙烷。使混合物溫熱至回流，並逐滴添加四氫呋喃（3.0毫升）中之（4-溴苯基）(丙基）硫烷（1.0克，4.33毫莫 145980 -92- 201028416 耳），保持反應於回流條件下。15小時後，使橘黃色反應物冷卻至室溫。於2-甲基_N-((2-曱基-3-酮基_2-氮雜雙環[2.2.2] 辛-1-基）亞甲基）丙烷-2-亞磺醯基醯胺（〇 393克，145毫莫耳；根據實例4步驟B之程序，以2_曱基丙烷_2_亞磺醯基醯胺取代（R)-2-曱基丙烷-2-亞磺醯基醯胺而製成）在四氫呋喃 (1毫升）中之稍微混濁溶液内，在〇。〇下，慢慢添加（4_(丙基硫基）苯基）>臭化鎂（1.106克，4.33毫莫耳），造成黃色溶液。 3天後，以飽和氯化銨水溶液與濃氫氧化銨水溶液之1:1混合物使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取（χ3)。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製2_甲基-Ν_ ((1SH2-甲基-3-胴基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）甲基）丙烧-2-亞續酿基醢胺。使粗製2_甲基_n_((is)-(2-甲基-3-嗣基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）曱基）丙烷-2-亞磺醯基醯胺溶於曱醇（2毫升）中，並以二氧陸園中之4.0M鹽酸（3.63毫升，14.50毫莫耳）處理。5分鐘後，使溶液濃縮；使所形成之殘留物溶於二氯曱烷中，且以一份添加二碳酸二-第三-丁酯（0.475克’ 2,18毫莫耳）與三乙胺 (4.35毫莫耳）。3小時後，使淡橘色溶液濃縮，並藉急驟式管柱層析純化（Si〇2，0-100%醋酸乙酯在己烷中），而得（2_甲基-3-_基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）甲基胺基曱酸第三-丁酯（0.238克，39.2%)，為淡褐色黏稠殘留物。 1H NMR (300 MHz, M -d) δ ppm 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.38 (寬廣 s” 9H), 1.47-1.91 (m, 10H), 2.55-2.64 (m，1H)，2.91 (t，J = 7.3 Hz，2H)，3.08 (s，3H)，4.93 (寬廣 s” 1H)，5.29 (寬廣 s” 1H)，7.12·7 18 145980 •93· 201028416 (m，2H)，7.24-7.29 (m，2H). m/z (ES+)，（M+H)+= 419.3。步驟E. (2_曱基-3·酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1_基）(4-(丙基磺醯基）苯基）曱基胺基曱酸第三-丁酯自（2-甲基_3·酮基·2·氮雜雙環[2.2.2]辛小基）(4·(丙基硫基）苯基）曱基胺基甲酸第三-丁酯之製備

於（2-曱基-3-酮基-2-氮雜雙環[2·2·2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）甲基胺基甲酸第三-丁酯（0.235克，0.56毫莫耳）在DMF (2.81毫升）中之淡橘色溶液内，添加生氧劑（oxone) (0 518 克，0.84毫莫耳）。1.5小時後，將混合物以水與飽和氣化鈉水溶液稀釋。將混合物以醋酸乙酯萃取（x3)，且使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析純化（Si02，0-100%醋酸乙酯），而得（2-曱基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基磺醯基）苯基）甲基胺基甲酸第三-丁酯（0.111克，43.9%)，為透明無色黏稠油。1H NMR (300 MHz,農分-i/) (5 ppm 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)，1.39 (寬廣 s” 9H)，1.54-1.91 (m，10H)，2.59-2.65 (m，1H)，3.04-3.11 (m，2H)，3.09 (s，3H)，5.04 (寬廣 s.，1H)，5.38 (寬廣 s” 1H)，7.47 (d, J =8.4 Hz，2H)，7.89 (d，J = 8.4 Hz，2H). m/z (ES+)，（M+H)+= 451.3。步驟F. (2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基磺醢基）苯 145980 •94· 201028416 基）甲基胺基甲酸第三-丁酯自（2-甲基_3_酮基·2·氮雜雙環 [2.2.2]辛-1-基）(4_(丙基磺醯基）苯基）甲基胺基甲酸第三_丁酯之製備

於二苯基矽烷（0.573毫克，3.11微莫耳）與（2-甲基_3-酮基_ 2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基磺醯基）苯基）甲基胺基甲酸第三-丁酯（0.07克’ 0.16毫莫耳）在四氫呋喃（〇 777毫升）中之溶液内，添加羰基氫化參（三苯膦）姥①（〇 287毫升，〇 31毫莫耳）’造成立即但短暫氣體釋出。45分鐘後，以1N氯化氫水溶液使反應淬滅，以50%氫氧化鈉水溶液鹼化，並以醋酸乙醋萃取（x3)。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過遽’及濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析純化 (Si〇2 ’己烷中之〇_1〇〇%醋酸乙酯，接著為醋酸乙酯中之 1〇%甲醇）’而得（2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基續酿基）苯基）甲基胺基曱酸第三-丁酯（0.045克，66.6%)，為暗淡黃色殘留物。1H NMR (300 MHz，扃僉-J) 5 ppm ΐ·〇3 (t，3H) Ul_U0(m’ 4H)，1.36 (寬廣 s” 9H)，1.52-1.97 (m，7H)，2.36 (寬廣 s， 3H), 2.51 (d, j = n 〇 m 1H)? 2.99-3.12 (m, 2H), 3.20-3.37 (m, iH) 4.4〇_4.56 (m，_，5.98 (寬廣 s” 1H)，7.42 (d，J = 8.3 Hz，2H), 7.81 (d， J = 8.3 Hz, 2H), m/z (ES+)，（M+H)+= 437.3。 145980 -95- 201028416 步称G. 2-氣-N-((2-甲基-2·氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基確醯基）苯基）甲基）·3·(三氟甲基）苯甲醯胺自（2·甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛·1·基）(4·(丙基磺醯基）苯基）甲基胺基甲酸第三·丁酯之製備

於2-氣基-3-(三氟甲基）苯甲酸(〇 674克，3 〇〇毫莫耳）在二氯甲烷（6.00毫升）中之溶液内，添加氯化草醯（〇525毫升， 6.00毫莫耳）與一滴DMF。30分鐘後，使反應物濃縮成黃色油。接著，使此油再溶於二氣曱烷（3毫升）中，以提供氣化2-氣基-3-(三氟曱基）苯曱醯之1M溶液。於（2_曱基_2·氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基磺醯基）苯基）甲基胺基甲酸第三. 丁轉045克，0.10毫莫耳）之溶液中，添加濃鹽酸水溶液 (0.5毫升）。在氣體釋出停止後，使目前稍微混濁溶液濃縮至乾涸。使所形成之殘留物再溶於二氣曱烧（咖毫升）中，並添加三乙胺（0.115毫升，0.82毫莫耳），接著為二氣甲烧中之應氯化2-氣基·3_(三氟甲基）苯甲酿_〇毫^ 0.93毫莫耳）。將此新的橘色溶液於室溫下授㈣分鐘，缺後以甲醇使反應淬滅’及濃縮。使此物質藉製備型職純化（C18，乙腈在含有2%甲酸之皮φ、. ^Τ)’在自乙腈與水凉 145980 -96- 201028416 乾時’獲得2-氣-N-((2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基磺醯基）苯基）甲基）-3-(三氟甲基）笨甲醯胺（0.0301克，53.8%)，為白色固體。1H NMR (500 MHz, DMSO〇 5 ppm 0.93 (t，J = 7.4 Hz, 3H), 1.19-1.30 (m, 2H), 1.33-1.45 (m, 2H), 1.49-1.65 (m, 5H), 1.80 (寬廣 s.，1H), 2.02-2.09 (m，1H)，2.41 (s，3H)，2.55 (d, J = 10.8 Hz, 1H)， 3.00-3.05 (m, 1H), 3.26-3.30 (m, 2H), 5.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54-7.64 (m, 4H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H). m/z (ES+), (M+H)+= 543.1695, 545.1664 ； MS2, HPLC tR =1.00分鐘。方法7.關於經取代之式I化合物之外消旋合成之一般方法

方法7係描緣適用於經取代之式j化合物之外消旋合成之一般化圖式。熟諳此藝者將容易地明瞭各種試劑與中間物或部份基團上之改變，其可以立體選擇性方式或以外消旋形式用以製造其他化合物。實例9. 2氣-Ν-((3·甲氧苯基）(2·甲基_2•氮雜雙環[2 2 2]辛小基）甲基)-3-(三氟曱基）苯甲醯胺之製備 145980 -97- 201028416 〇/h3

於2-甲基-N-((2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）亞曱基）丙炫> _ 2-亞磺醯基醯胺（0.1克，0.39毫莫耳；實例1步驟A D)在四鼠咬σ南（0.390毫升）中之猶微混濁溶液内，在〇。〇下，慢慢 ❿ 添加四氫呋喃中之1.0M (3-曱氧笨基）溴化鎂（0 975毫升，〇·98 毫莫耳）’造成橘色溶液。30分鐘後，添加另外2.5當量之 Grignard試劑’並使反應物溫熱至室溫。2小時後，以飽和氣化敍水溶液與濃氫氧化錢水溶液之1:1混合物使反應淬滅’且以醋酸乙酯萃取（x3)。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製N-((3-曱氧苯基）(2-甲基_ 2-鼠雜雙環[2.2.2]辛-1-基）甲基）-2-甲基丙烧-2-亞確酿基酿 ❹ 胺，為黃色油。於得自上文之粗製N-((3-曱氧苯基）(2-甲基_ 2-氣雜雙環[2.2.2]辛-1-基）曱基）-2-甲基丙烧-2-亞績醯基酿胺在甲醇中之溶液（2毫升）内，添加二氧陸圜中之4.0M鹽酸 (0.975毫升’ 3_90毫莫耳），造成顏色從黃色改變成紅色。 15分鐘後’使紅色溶液濃縮，而得粗製（3_曱氧苯基）(2_甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）甲胺，為二鹽酸鹽。使此鹽溶於二氣曱烷（3.90毫升）中，以三乙胺（0.272毫升，1.95毫莫耳）與二氣甲烷中之3.0M氣化2-氣基-3-(三氟甲基）笨曱醯 145980 •98· 201028416 (0.156宅升’ 0.47毫莫耳；根據實例8步驟g之程序製成）處理。分鐘後，添加另外300微升三乙胺與氣化酿兩者。 3〇分鐘後，以甲醇使反應淬滅，及濃縮。首先，使所形成之殘留物藉製備型HPLC，在難條件下純化（α8，乙腊在 3 ^'炭馱銨之7Jc中，ρΗ 1〇),接著於酸性條件下再純化 (⑶’乙腈在含有2%甲酸之水中），在經由自乙腈與水洗乾時，獲得2-氣-Ν-((3-甲氧苯基）(2_甲基_2_氮雜雙環[2 2 2]辛_ _ 1-基）甲基）—3-(三氟甲基）苯曱醯胺（0.024克，12.7%),為白色固體。lHNMR(500 MHz，£)MlSC)O5ppml.22-1.32 (m，2H)，1.32-1.43 (m, 2H), 1.48-1.59 (m, 3H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.51-2.54 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.88 (d, 1H). m/z (ES+), (M+H)+ = 467.1716, 469.1688 ; MS2, HPLC tR = 1.03 分鐘。 φ 實例10· 2-氣-N-((3-氣苯基)(2-曱基-2-氮雜雙環[2·2·2]辛-1-基）曱基）-3-(三氟甲基）苯甲醯胺之製備

化合物2-氯-N-((3-氟苯基）(2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基） 145980 -99- 201028416 曱基）-3-(二氟曱基）苯甲醯胺係根據實例9之程序，以四氫呋喃中之1.0M (3-氟苯基）漠化鎂取代四氫呋喃中之1〇M (3_ 甲氧苯基）溪化鎂，且使最後產物經由製備型HpLC純化 (C18，乙腈在含有碳酸錄之水中，pH 1〇)而製成。m NMR (300 MHz, M ^-d) δ ppm 1.33-1.54 (m, 4H), 1.56-1.75 (m, 4H), 1.88-2.04 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.90-7.04 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H)，7.25-7.32 (m，1H)，7.35 (寬廣 s” 1H)，7.42 (t，J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H). m/z (ES+), (M+H)+ = 455.2, 457.2 ; MSI，HPLC tR = 0.62 分鐘。實例11. 2-氣-N_((2-甲基·2-氮雜雙環[2.2.2]辛小基）(間-甲苯基）甲基)-3-(三氟甲基）苯曱醯胺甲酸鹽之製備

化合物2-氣-N-((2-甲基-2-氣雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(間-曱苯基）甲基）-3-(三氟甲基）苯甲醯胺甲酸鹽係根據實例9之程序，以四氫咬喃中之1.0M間-甲苯基氣化鎮取代四氫吱喃中之 1.0M (3-甲氧苯基）溴化鎭，且在純化而非;東乾之後，使產物溶離份在真空下濃縮而製成。1H NMR (300 MHz，歲命 5 ppm 1.39-2.09 (m, 9H), 2.38 (s, 3H), 2.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.87 145980 • 100- 201028416 (s，3H)，3.85(dt，J=11.6，2.8Hz，lH)，5,30(d，J = 8.8Hz,lH)，7.11-7.21 (m，3H)，7.23-7.29 (m，1H), 7.36 (t，J = 7.7 Hz，1H) 7 47 (dd J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 10.95 (d, J 8.6 Hz, 1H). m/z (ES+), (M+H)+= 451.2, 453.3 ； MSI, HPLC tR = 0.66分鐘。實例12. 2-氣-N-((3-氯苯基)(2-甲基_2_氮雜雙環[2.2.2]辛小基）甲基)·3·(三氟甲基）苯甲醯胺之製備 C1

化合物2-氣-Ν-((3-氯苯基）(2-甲基-2-氮雜雙環[2 2 2]辛小基）甲基）-3-(三氟甲基）苯甲醢胺係根據實例9之程序，以四氫呋喃中之0.5M (3-氣苯基）溪化鎂取代四氫呋喃中之1〇M (3_ 甲氧苯基）漠化鎂而製成。此外，首先使最後產物藉由製備型LCMS (C18 ’乙腈在含有碳酸敍之水中，pH 1〇)，接著為製備型HPLC (C18，乙腈在含有碳酸銨之水中，pH 1〇)，及最後急驟式管柱層析（Si〇2，0-100%醋酸乙酯在己烷中）純化，以移除所有不純物。1H NMr (3〇〇 MHz，農僉妁占 ppm 1.29-1.79 (m, 8H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.51 (d, J = l〇.9 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.13-7.32 (m, 4H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 145980 -101 - 201028416 7.9’ 1.1 Hz’ 1H). m/z (ES+)，（M+H)+= 471 2, 473 3 ; msi，HpLc 汛= 0.82分鐘。法8·關於式I咬喝之外消旋合成之一般方法 CH3 N. h3c- •S^° CH3 ch3

方法i係描繪適用於式〗呋喃之外消旋合成之一般化圖

N

式。熟諳此藝者將容易地明暸各種試劑與中間物或部份基團上之改變’其可以立體選擇性方式或以外消旋形式用以製造其他化合物。實例13· 2-氣-N-(呋喃-2-基(2-甲基·2_氮雜雙環[2·2 2]辛小基）甲基）-3-(三氟甲基）苯甲醯胺之製備於呋喃（0.071毫升，液内，在0°C下，慢

(0.514毫升，0.94毫莫耳變成黃色。60分鐘後， 0.98毫莫耳）在2毫升四氫呋喃中之溶慢逐滴添加已烷中之182M正_ 丁基鐘四氫呋喃（0.5毫升）中之2-甲基-N-((2-曱 )，造成透明無色溶液，其係逐漸於目前黃色溶液中，經由套管添加基-2-氮雜雙環[2 2 2] 145980 -102- 201028416

辛-1-基）亞曱基）丙烷-2-亞磺醯基醯胺（〇1克，〇 39毫莫耳；實例1步驟A-D)。所形成之黃色溶液逐漸變成紅橘色，歷 I二25为鐘。製成第二批次之2_吱喃基鐘，這一次在室溫下，以類似方式，但伴隨著僅擾拌5分鐘。將此新的批Z 經由套管添加至橘色反應物中。1〇分鐘後，以飽和氣化納水溶液使反應淬滅。將所形成之混合物以醋酸乙醋萃取 (x3) ’並使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物溶於曱醇（3 9〇毫升）中且以二氧陸園中之4M鹽酸（5.0毫升，2〇.〇〇亳莫耳）處理。5分鐘:，使淡黃色溶液濃縮成橘色殘留物。使此殘留物再溶於二氣甲烷（3.90毫升）中，並連續添加三乙胺（〇 272毫升，I%毫莫耳）與二氣甲烧中之U1M氣化2_氯基各(三氟甲基）苯甲醯 (0.422毫升，0.47毫莫耳；根據實例8步驟G之程序製成）。 ίο分鐘後，以甲醇使反應淬滅，m使所形成之殘留物再溶於1:1 _〇/甲醇中，過渡，並藉製備型HPLC純化 (C18，乙腈在含有碳酸銨之水中，pH⑼，而得淡黃色殘留物。使此殘留物藉急驟式管㈣析進—步純化（Si〇2，〇_ 麵醋酸乙醋在己燒中），於象乾時，獲得2氣卿夫嘴冬基(2_甲基_2_氮雜雙環[2.2‘2]辛基)甲基)3(三氟曱基戍曱醯胺 (0.017克’ 10.21%)，為白色固體。m _ (3〇〇 MHz，歲僉⑷ 5 ppm 1.39-1.89 (m, 8H), 1.89-2.01 (m, 1H), 2.34 (s> 3H)? 2 5g ;= 10.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J = i〇.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 6.96 ( ^ ^ s., 1H), 7.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, J = 6.7 145980 -103· 201028416

Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H). m/z (ES+), (M+H)+= 427.2, 429.2 ； MSI，HPLC tR = 0.58 分鐘。

方法9係描繪適用於經取代之式〗呋喃之外消旋合成之一般化圖式。熟諸此藝者將容易地明瞭各種試劑與中間物或部份基團上之改變，其可以立體選擇性方式或以外消旋形式用以製造其他化合物。實例14. 2-氣·Ν-((2·甲基-2·氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(5-甲基呋喃-2-基）甲基)-3-(三氟甲基）苯甲醢胺之製備

步驟A. (2_甲基-2·氮雜雙環[2·2·2]辛-1-基）(5·甲基呋喃-2-基）甲基胺基甲酸第三· 丁酯自2-甲基-Ν·((2·曱基·2·氮雜雙環 [2.2.2]辛-1-基）亞甲基）丙烷-2-亞磺醯基醯胺之製備 145980 201028416

於2-甲基味喃（0·211毫升，234毫莫耳）在喊（39〇毫升）中 ^分液内在_10C下，添加己燒中細正丁基鐘（1.⑽ ❿ $升’ W毫莫耳）。使所形成之溶液溫熱至室溫，並攪拌 16小時。使目前紅褐色溶液再冷卻至旳，且迅速地逐滴添加U.1甲苯.醚·一氣▼院（1.5毫升）中之2-甲基-N-((2-甲基錢雜雙環[2·2.2]辛小基）亞甲基）丙烧么亞罐酿基醯胺(〇A 克，0.39毫莫耳；實例i步驟A_D)。1〇分鐘後以ι:ι飽和氣化銨水溶液與濃氫氧化銨水溶液之混合物（1〇毫升）使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取（x3)。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製2_曱基_N ((2甲基_2 鲁氮雜雙環[2.2,2]辛小基）(5-甲基呋喃-2-基）甲基）丙烷_2_亞磺醯基醯胺。於曱醇（1.950毫升）中之粗製2-甲基_N-((2_甲基_2_氮雜雙環|；2.2.2]辛-1-基）(5-甲基吱喃-2-基）甲基）丙烧_2_亞續醯基 ’酿胺（0.39毫莫耳）内’添加二氧陸園中之4〇M鹽酸（2 〇毫 • 升’ 8.00毫莫耳）。1分鐘後，使不透明紫色溶液濃縮至乾酒。於此黑色殘留物中，添加醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液’接著為二碳酸二-第三-丁酯（0.226毫升，0.98毫莫耳）。20分鐘後’將反應物以醋酸乙酯萃取（X3)，且使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。將所形成之 145980 -105- 201028416 殘留物藉製備型HPLC純化（C18，乙腈在含有碳酸銨之水中’ pH 10) ’而得（2_甲基_2_氮雜雙環[222]辛小基）(5甲基呋喃-2_基）曱基胺基曱酸第三-丁酯（0.062克，47.3%)，為淡黃色油。1H NMR (3〇〇 MHz,農命'-必 <5 ppm 1.39 (s，9H)，1.44-1.92 (m, 9H), 2.24 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.55 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 10.4, 2.2, 2.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 3.0, 0.9 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H). (ES+), (M+H)+= 335.3。步驟Β· 2-氣-Ν-((2·曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(5-甲基呋喃-2·基）甲基）-3-(三氟甲基）苯甲醯胺自（2-甲基·2-氮雜雙環 [2.2.2]辛-1-基)(5.甲基呋喃·2-基）甲基胺基甲酸第三丁酯之製備

於（2曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(5-甲基吱喃_2-基）曱基胺基甲酸第三-丁酯（0.061克，0.18毫莫耳）中，添加濃鹽酸水溶液（1.5毫升，2.25毫莫耳）。丨分鐘後，使褐色溶液濃縮至乾涸，而得粗製（2-曱基-2-氮雜雙環[2·2.2]辛小基）(5甲基吱嗔-2-基）甲胺二鹽酸鹽（0.054克，96%)。將粗製（2甲基· 2-氮雜雙環[Ζ2.2]辛小基）(5_甲基呋喃基）甲胺二鹽酸鹽（〇〇^7 克’ 0.09毫莫耳）、2-氣基-3-(三氟甲基）苯甲酸(〇〇22克，〇 1〇 201028416

毫莫耳）及HOBt (0.020克，0.13毫莫耳）在DMF (0.586毫升）中之溶液，相繼地以TBTU (0.040克，0.12毫莫耳）與DIPEA (0.077毫升，〇·44毫莫耳）處理。2.1小時後，將反應混合物以曱醇稀釋，過濾，及藉製備型HPLC純化(C18，乙腈在含有碳酸銨之水中，pH 10) ’而得半純產物。使此物質藉急驟式管柱層析進一步純化（Si〇2，〇_15% (2%氨在曱醇中）在醋酸乙酯中），而得2-氣-N-((2-甲基-2-氮雜雙環[2,2.2]辛小基）(5-曱基吱,-2-基）甲基）-3-(三氟甲基）苯甲醯胺（0.029克， 74.9%) ’為白色泡沫物固體。m麵尺（3〇〇 MHz，農僉力5 ppm 1.41-1.74 (m, 7H), 1.74-1.88 (m, 1H), 1.88-2.02 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)’ 2.34 (s，3H)，2.57 (d’ J = 10.6 Hz，1H)，3.09 (d, J = 10.6 Hz, 1H) 4.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 3.0, 0.9 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 3 i

Hz, 1H)，6.94 (寬廣 s.，1H)，7.41 (t，J = 7,8 Hz，1H)，7.69 (d，J = 7.7

Hz, 1H), 7.75 (dd, 1H). (ES+), (M+H)-= 4413, 443.3 ； MSI, HPLC tR = 0.61分鐘。

方法10.

經取代式I呋喃經由最後產物之解析之對掌性合成

方法10係騎適用錢取代式經由最後產物之解析之對掌性合成之-般化圖式。熟諸此藝者將容易地明瞭各種試劑與中間物或部份基團上之改變，其可以立體選擇性方式或以外消旋形式用以製造其他化合物。 145980 -107- 201028416 實例15· (S*)-2,6-二曱基-N-((2甲基-2-氮雜雙環P.2.2]辛-1-基） (5·曱基呋喃-2-基）甲基）苯甲醢胺與(r*)-2,6·二甲基-Ν·((2·甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(5·甲基呋喃·2-基）甲基）苯曱醯胺之製備

化合物2,6-二曱基-Ν-((2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(5_甲基呋喃-2-基）甲基）苯甲醯胺係使用ADH管柱與超臨界流體層析條件（液體C〇2)，採用恒定組成之含有05%二甲基乙胺之13%曱醇解析。這獲得較快速溶離之（R*)_2,6_二甲基_N_ ((2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(5-甲基吱喃_2-基）甲基）苯甲醯胺與較緩慢溶離之（S*)-2,6-二甲基-N-((2_甲基_2_氮雜雙環 [2.2.2]辛-1-基）(5-甲基呋喃_2_基）甲基）苯甲醯胺。將兩種化合物個別地以10%曱醇中之L0當量檸檬酸單水合物，在二氣曱烷中處理，在濃縮及自乙腈與水之後續凍乾時，提供兩種對掌異構物，為其檸檬酸鹽。相對立體化學：一般而言，依此方式獲得之個別異構物之絕對立體化學並未被測定。使用任意指定（R*，S*)。（R*)_2,6_二甲基_N_((2甲基_2氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(5-甲基呋喃_2_基）甲基）苯甲醯胺檸檬酸鹽.1H NMR (500 MHz, MeOZ)) 5 ppm 1.70-1.92 (m，5H)，1.98 (寬廣 s” 1H)，2,01-2.14 (m，2H)，2.14 (s，6H)，2.30 (s，3H)，2 31 2 4〇細， 145980 •108· 201028416 1H), 2.61-2.78 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 3.31-3.35 (m, 1H), 3.42-3.56 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.05 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02 (d，J = 7.6 Hz，2H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz，1H). m/z (ES+)，（M-檸檬酸鹽）+367.3 ; MSI, HPLC tR = 0.53 分鐘。（S*)-2,6-二曱基-N-((2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(5-甲基呋喃-2-基）曱基）苯曱醯胺檸檬酸鹽：1H NMR (500 MHz，MeOD) <5 ppm 1.69-1.90 (m，5H)， 1.98 (寬廣 s.，1H)，1.99-2.12 (m，2H)，2.14 (s，6H)，2.27-2.36 (m，1H)， φ 2-30 (s, 3H), 2.61-2.76 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 3.30-3.39 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.05 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H). m/z (ES+)，（M-檸檬酸鹽）+367.3 ; MSI, HPLC tR = 0.53 分鐘。方法U·式1異嗝啶N-Me颯類經由分離中間物之立體選擇性合成 ❹ 145980 201028416

V

、R

R

、R 方法11係描繪適用於式I異嗝啶N-Me颯類之立體選擇性合成之一般化圖式。熟諳此藝者將容易地明瞭各種試劑與中間物或部份基團上之改變，其可以立體選擇性方式或以外消旋形式用以製造其他芳基砜類。實例16· (S*)-2-氣-N-((2甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基磺醯基）苯基）曱基)-3-(三氟甲基）苯曱醯胺檸檬酸鹽之製備 145980 201028416

步驟A. (R)-2-甲基-N-((S*)-(2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2] 辛·1-基）(4-(丙基硫基）苯基）甲基）丙烧_2·亞項酿基醯胺自（R)· 2_甲基·Ν·((2·甲基-3·酮基-2·氮雜雙環[2.2.2]辛·1·基）亞甲基）丙烷-2-亞磺醯基醢胺之製備

於（R)-2-曱基-Ν-((2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）亞曱基）丙烷-2-亞磺醯基醯胺（0.598克，221毫莫耳；根據實例 8步驟B-C與實例4步驟Β之程序製成）在四氫呋喃（1毫升）中之稍微混濁溶液内，在〇°C下，慢慢添加（‘(丙基硫基）苯基）漠化鎂（1.106克，4.33毫莫耳；實例8步驟D)，造成黃色溶液。3天後，以1:1飽和氣化銨水溶液與濃氫氧化銨水溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酿萃取（Χ3)。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物藉 145980 •111- 201028416 急驟式管柱層析純化（Si〇2，己烷中之〇_1〇〇%醋酸乙酯，接著為醋酸乙酯中之0-15%曱醇），而得較快速溶離之非對映異構物（R)-2-曱基-N-((S*)-(2-曱基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）甲基）丙坑-2-亞項醯基醢胺（〇克），為白色泡沫物固體，與582毫克（R)-2-曱基_N_((S*)_(2_曱基各酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）甲基）丙烷_ 2-亞％酿基酿胺和（R)-2-曱基-N-((R*)-(2-甲基_3-酮基_2_氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）甲基）丙烷_2_亞磺醯基醯胺之混合物’為白色泡洙物固體。使非對映異構物之混合物（582毫克）溶於曱醇（5毫升）中，過濾，及藉逆相HpL(^t 化（C18，乙腈在含有碳酸錢之水中，pH 1〇)，獲得另外之較快速溶離之（R)-2-甲基-N-((S*)-(2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環 [2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）曱基）丙烧_2_亞績醯基醯胺 (0.112克），提供總計274毫克（29.3%)。亦將純較緩慢溶離之 (R)-2-曱基-N-((R*)-(2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛小基）(4_ (丙基硫基）苯基）曱基）丙烧-2-亞確酿基酿胺（〇 236克，25.2%) 單離成白色泡沫物固體。熟諳此藝者將明瞭以此方式獲得之非對映異構物之混合物可如上述，藉製備型Hplc完全純化’而非首先企圖使混合物以急驟式管柱層析純化。相對立體化學：一般而言’依此方式獲得之個別異構物之絕對立體化學並未被測定。使用任意指定（(R，R*)，(R，S*))。（R)_ 2-甲基-N-((S*)-(2-曱基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）-甲基）丙院_2·亞績醯基酿胺：iH NMR (500 MHz Μ,^-d) δ ppm 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.06-1.14 (m, 1H), 1.25 (s, 145980 201028416 9H)，1.43-1.59 (m，2H)，1.61-1.74 (m，4H)，1.77-1.93 (m，3H)，2.60 (寬廣 s·，1H)，2.90 (t，J = 7.2 Hz，2H)，3.12 (s，3H), 3.86 (d, J = 9.9 Hz， 1H), 4.65 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H). m/z (ES+), (M+H)+423.3 ; MSI, HPLC tR = 0.77 分鐘。（R)-2-甲基-N-((R*)-(2·曱基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫 ’ 基）苯基)-甲基）丙烷-2-亞磺醯基醯胺：1H NMR (300 MHz,農 i^-d) δ ppm 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.09-1.20 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.42-2.02 (m, 9H), 2.47-2.65 (m, 1H), 2.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 7.16-7.32 (m, 4H). m/z (ES+), (M+H)+423.3 ; MSI，HPLC tR = 0.87 分鐘。步驟B. (S*)-(2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環C2.2.2]辛-1-基)(4-(丙基硫基）苯基）曱基胺基甲酸第三·丁酯自（R)_2-甲基-N-((S*M2·甲基_3_酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4·(丙基硫基）苯基）甲基）丙烷-2-亞磺醯基醢胺之製備

於（R)-2-甲基-N-((S*)-(2-曱基-3,酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）-曱基）丙烧_2-亞續醯基醯胺（0.274克， 0.65毫莫耳）中’添加甲醇（3毫升）與二氧陸園中之4〇M鹽酸（3.0毫升，98.74毫莫耳）。2分鐘後，使目前淺綠色溶液濃縮至最小體積。於此殘留物中，添加飽和碳酸氫鈉水溶 145980 -113 - 201028416 液（2毫升）與醋酸乙酯（2毫升），接著為二碳酸二-第三-丁酯（0.452毫升，1.94毫莫耳），並激烈授拌。3小時後，將混合物以醋酸乙酯萃取（x3)，且使合併之有機層以硫酸納脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析純化（Si02，0-100%醋酸乙酯在己炫中），而得（s*)-(2-曱基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）甲基胺基曱酸第三-丁酯（0.254克，94%)，為白色泡沫物固體。1H NMR (300 MHz, δ ppm 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.18-1.31 (m，1H)，1.39 (寬廣 s.，9H)，1.48-1.90 (m，9H)，2.54-2.64 (m，1H)，2.92 (t，J = 7.3 Hz, 2H)，3.09 (s，3H)，4.95 (寬廣 s.，1H)，5.31 (寬廣 s.，1H)， 7.10-7.18 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H). m/z (ES+), (M+H)+ 419.3。步驟C· (S*)-2-氯-N-((2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1·基）(4·(丙基磺醢基）苯基）甲基)-3·(三氟甲基）苯曱醯胺檸檬酸鹽自（S*)· (2-甲基·3_酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基)(4-(丙基硫基）苯基）曱基胺基曱酸第三-丁酯之製備

化合物（S*)-2-氣-N-((2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基磺醯基）苯基）曱基)-3-(三氟甲基）苯甲醯胺係根據實例8步 145980 -114- 201028416 驟E-G之程序，於步驟e中，以（S*H2_甲基！酮基_2_氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）甲基胺基曱酸第三-丁醋取代（2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）甲基胺基甲酸第三-丁酯而製成。熟諳此藝者將明瞭 (R*)-2-氣-N-((2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基磺醯基）苯基）甲基）-3-(三氟甲基）苯甲醯胺亦可經由於步驟e中，以 (R*)-(2-曱基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）甲基胺基甲酸第三-丁酯取代（2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環 [2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）笨基）曱基胺基曱酸第三_丁酯而製成。使得自製備型HPLC之所形成純產物轉化成其相應之檸檬酸鹽，其方式是以檸檬酸單水合物（10當量）處理，且自乙腈與水凍乾。熟諳此藝者將明瞭亦可採用替代偶合條件’譬如將所要之胺與苯甲酸在DMF中之溶液，以 HOBt、TBTU 及 DIPEA 之混合物處理。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.44-1.55 (m, 1H), 1.58-1.89 (m, 7H)’ 1.94 (s，OH), 2.15-2.26 (m，1H), 2.39 (寬廣 s” 1H), 2.58-2.75 (m, 4H), 3.03 (s，3H), 3.09 (d，J = 11.8 Hz, 1H)，3.18-3.25 (m，2H)，3.75 (寬廣 s” 1H)，5.64 (s，1H)，7.59 (t，J = 7.6 Hz, 1H)，7.70 (d，J = 7.5 Hz， 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H). m/z (ES+), (M-檸檬酸鹽）+543.2, 545.2; MSI, HPLC tR = 0.57分鐘。方法12.式I異嗫啶N-H颯類經由分離中間物之立體選擇性合成 145980 201028416

12係描繪適用於式j異嗝咬NH諷類之立體選擇性 s成之般化圖式。熟諳此藝者將容易地明瞭各種試劑與中間物或部份基團上之改變，其可以立體選擇性方式或以外消旋形式用以製造其他芳基颯類。實例17. (R*)-N-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1·基(4-(丙基磺醯基）苯基）甲基)·2,6·二曱基苯甲醢胺之製備

步驟Α. (4_溴苯基)(丙基)硫烷自4·溴苯硫醇之製備 145980 -116- 201028416

Br

S'^'cn3

於4-溴苯硫醇（3.0克，15.87毫莫耳）、碳酸鉀（3.29克， 23.80毫莫耳）及N，N-二甲基曱醯胺（1〇毫升）之黃色混合物中’添加1-埃化丙烧（2.013毫升，20.63毫莫耳）。混合物立即變成無色。25分鐘後，將目前褐色混合物過濾’並將濾液以醋酸乙酯（200毫升）稀釋。過濾此新的混合物，且使渡液濃縮至最小體積。使此殘留物藉急驟式管柱層析純化 (Si〇2，0-10%醋酸乙酯在己烷中），伴隨著在溶劑前沿下之溶離’而得（4-溴苯基）(丙基）硫烷（3 55克，97%)，為淡金色油。1H NMR (300 MHz，肩命-的（5 ppm 1 〇2 (t，3H)，1.66 (六重缘 ’ J = 7·3 Hz，2H)，2.80-2.92 (m，2H)，7.12-7.21 (m，2H)，7.30-7.46 (m， 2H)。步驟B. (R)-N-((2-稀丙基-3·酮基_2-氮雜雙環[2·2·2]辛-l-基）亞甲基）·2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醢胺自3-酮基_2•氮雜雙環[22·2] 辛烷-1-羧酸甲醋之製備

化合物（R)-N-((2-烯丙基各酮基_2_氮雜雙環[2 2 2]辛丨·基）亞 ▼基）-2-甲基丙烷亞磺醯基醯胺係自3酮基_2氮雜雙環 [2·2·2]辛烷-1-羧酸甲西旨（Casab〇na，D ;^ 10〇00_10004) ’根據實例丨步驟A之程序，以3班丙歸取代蛾化甲&，且根據實例4步驟A_B，於步驟八中，以 2~歸内基-3-酮H氮雜雙環[2.2.2]辛院儀冑甲g旨取代2_甲 145980 •117· 201028416 基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸曱酯而製成。1H NMR (500 MHz，崴僉-c〇 δ ppm 1.22 (s，9H)，1.74-2.06 (m，8H)，2.73 (寬廣8.，1印，3.96-4.08 (111，1印，4.11-4.22(111，111)，5.09-5.27 (111，211)，5.73-5.84 (m，1H)，8.30 (s，1H). m/z (ES+)，（M+H)+297.2。步驟C. (R)-N-((R*)-(2_烯丙基-3-酮基_2-氮雜雙環[2.2.2]辛基）(4-(丙基硫基）苯基）甲基）-2-甲基丙烧-2-亞罐醯基醜胺與 (R)-N-((S*)-(2-烯丙基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1·基）(4-(丙基硫基）苯基）甲基)·2·甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺自（R)-N-((2·稀丙基-3·酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）亞甲基）·2-曱基丙烷.2·亞 ❹ 磺醯基醢胺之製備

將（4-(丙基硫基）苯基）、;臭化鎂（1.277克，5.0毫莫耳；實例8 步驟D)在四氫呋喃（5.0毫升）中之稍微混濁溶液經由注射器添加至亦在四氫吱喃（1毫升）中之（R)_N_((2_烯丙基_3酮基_2_ ◎ 氮雜雙環[2·2·2]辛-1-基）亞曱基）_2_甲基丙烧_2-亞績醯基醯胺 (0-498克，1.68毫莫耳）内。反應物於顏色上變成黃橘色，並於室溫下攪拌2小時，然後，以飽和氯化銨水溶液與濃 - 氫氧化銨水溶液之1:1混合物使反應淬滅。將此混合物以醋酸乙酯稀釋，且分離液層。以醋酸乙酯萃取（χ2)水層，及將合併之有機層儲存在〇°C下。1〇天後，使有機層濃縮，以甲醇稀釋，過濾，並藉製備型HPLC純化（C18，乙腈 145980 -118- 201028416 在含有碳酸敍之水中’ pH 10)，而得較快速溶離之（r)_N- ((S*)-(2-烯丙基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）甲基）-2-甲基丙烧-2-亞續醯基醯胺（0.205克，27.2%)，為白色泡沫物固體，與較緩慢溶離之（R)-N-((R*)-(2-烯丙基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）甲基）_2-曱基丙烷-2-亞磺醯基醯胺（0.299克，39.7%)，為白色泡沫物固體。相對立體化學：一般而言，依此方式獲得之個別異構 Φ 物之絕對立體化學並未被測定。使用任意指定。 (R)-N-((S*)-(2-烯丙基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）甲基）-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺：1H NMR (300 MHz, δ ppm 0.93-1.01 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.38-1.51 (m, 1H), 1.57-1.76 (m, 5H), 1.80-1.93 (m, 3H), 2.63 (寬廣 s” 1H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H)，3.85-3.98 (m, 2H)，4.81-4.94 (m， 2H), 5.21-5.35 (m, 2H), 5.84-5.99 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H). m/z (ES+), (M+H)+448.3 ； MSI, HPLC tR = 0.81 φ 分鐘。（R)-N-((R*)-(2-烯丙基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛小基）(4-(丙基硫基）苯基）甲基）-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺： 1H NMR (300 MHz, M -d) δ ppm 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.08-1.15 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 1.54-1.64 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 5H), 1.79-1.99 (m, 2H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 16.7, 6.1 Hz, 1H), 4.54-4.65 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 5.22-5.44 (m, 2H), 5.89-6.04 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H). m/z (ES+), (M+H)+448.3 ; MSI, HPLC tR = 0.89 分鐘。步驟D· (R*)-(2-烯丙基_3-酮基·2-氮雜雙環[2.2.2]辛_1-基）(4_ 145980 -119- 201028416 (丙基硫基）苯基）曱基胺基甲睃第三-丁酯自（R)-N-((R*)(2-烯丙基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛·1·基)(4·(丙基硫基）苯基）曱基）-2-曱基丙烷-2-亞磺醯基醯胺之製備

於曱醇（1.0毫升）中之（R)-N-((R*)-(2-烯丙基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）曱基）-2-曱基丙烷-2-亞磺酿基醯胺（0.296克，0.66毫莫耳）内，添加二氧陸圜中之 4.0M鹽酸（1.5毫升，49.37毫莫耳）。5分鐘後，使反應物濃縮成黃色油，然後以飽和碳酸氫鈉水溶液（1.5毫升）與醋酸乙酯（2毫升），接著以二碳酸二-第三·丁酯（0.383毫升，1.65 毫莫耳）處理。將所形成之混合物激烈攪拌16小時，然後以醋酸乙酯萃取（x3)。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥’過濾，及濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析純化（Si〇2，0-50%醋酸乙酯在己烷中），而得（R*)_(2_烯丙基_ 3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）甲基胺基曱酸第三-丁酯（0.252克，86%)，為白色泡沫物固體。1H NMR (500 MHz, M, -d) δ ppm 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12-1.20 (m, 1H), 1.37 (寬廣 s” 9H), 1.53-1.65 (m，3H)，1.69 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 2H), 1.71-1.77 (m, 3H), 1.81-1.90 (m, 1H), 2.60-2.65 (m, 1H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H)，3.91 (dd，J = 16.3, 6.9 Hz，1H), 4.54 (寬廣 s_，1H)， 5.05 (寬廣 s.，1H)，5.19 (d，J = 10.1 Hz，1H)，5.24-5.39 (m，2H)，5.86- 145980 -120- 201028416 5.98 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H). mJz (ES+)，（M+H)+= 445.4。步驟E. (R*)-(2-烯丙基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基項酿基）苯基）甲基胺基甲酸第三-丁醋自（R*)-(2-稀丙基· 3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）甲基胺基甲酸第三-丁酯之製備

於（R*)-(2-烯丙基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基硫基）苯基）甲基胺基甲酸第三-丁酯（0.252克，0.57毫莫耳）在二氣曱烷（2.83毫升）中之溶液内，添加3-氯基過氧苯曱酸 (0.279克，1.25毫莫耳）。將所形成之溶液攪拌30分鐘，然後藉急驟式管柱層析純化（Si02，0-100%醋酸乙酯在己烷中），而得（R*)-(2-烯丙基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基磺醯基）苯基）曱基胺基甲酸第三-丁酯（〇 248克，92%)，為白色泡沫物固體。1H NMR (300 MHz，農僉-rf) (5 ppm 1.02 (t， J = 7.4 Hz，3H)，1.02-U4 (m, 1H)，1.38 (寬廣 s.，9H)，1.64 (d，J = 3.2

Hz, 4H), 1.78 (d, J = 7.2 Hz, 5H), 2.61-2.70 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 2H), 3.83 (dd，J = 16.2, 7.4 Hz, 1H)，4.58 (寬廣8.，】=15.8取111)，5.12- 5.46 (m, 4H), 5.83-6.05 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H). mJz (ES+), (M+H)+= 477.4 〇 145980 -121 - 201028416 步驟F· (R*)-(2_稀丙基·2-氮雜雙環[2.2.2]辛·1-基）(4-(丙基磺酸基）苯基）甲基胺基曱酸第三·丁酯自（R*)_(2·烯丙基_3_酮基· 2-氮雜雙環[2.2.2]辛小基)(4_(丙基磺醢基）苯基）甲基胺基甲酸第三-丁酯之製備

於硫酸（0.041毫升’ 〇.76毫莫耳）在四氫呋喃（2毫升）中之溶液内，在〇°C下’添加四氫呋喃中之2.0M氫化鋰鋁（0.761 毫升’ 1.52毫莫耳）。15分鐘後，於稍微混濁溶液中，經由注射器添加在四氫呋喃（1毫升）中作成溶液之丙基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基績醯基）苯基）曱基胺基甲酸第三-丁酯（0.145克，0.30毫莫耳）。1〇分鐘後，以硫酸鈉十水合物使反應淬滅，以醋酸乙酯稀釋，並激烈攪拌10分鐘。然後過渡混合物’且使渡液濃縮，而得粗製 (R*)-(2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基磺醯基）苯基）甲基胺基甲酸第三-丁酯（0.113克，80%)，為白色泡沫物固體。1H NMR (300 MHz,農分(5 ppm 1.02 (t，J = 7.5 Hz, 3H), 1.10-1.23 (m, 1H), 1.22-1.45 (m, 12H), 1.55-1.72 (m, 4H), 1.72-1.93 (m, 3H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 13.7, 7.4 Hz, 1H), 3.02-3.14 (m, 3H), 3.39-3.51 (m, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 5.12 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.22 (d，J = 17.1 Hz, 1H), 5.77-5.92 (m, 1H), 5.99 (寬廣 s” 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz，2H)，7.73-7.89 (m，2H)· m/z (ES+)(M+H)+463.3。 145980 -122- 201028416 步驟G. (R*)-N-((2-烯丙基-2-氮雜雙環[2·2·2]辛小基）(4-(丙基磺醯基）苯基）甲基)_2,6-二甲基苯甲醯胺自（R*)-(2_烯丙基-2-氮雜雙環[2·2·2]辛-1-基）(4-(丙基磺醯基）苯基）甲基胺基甲酸第三-丁酯之製備

於（R*)-(2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基磺醯基）笨基）曱基胺基曱酸第三-丁酯（0.108克，0.23毫莫耳）中，添加12N鹽酸水溶液（1.〇毫升，32.91毫莫耳），造成氣體釋出。2分鐘後，添加〇·5毫升甲酵，並使所形成之溶液濃縮成透明玻璃物質。使此玻璃物質自1〇〇%曱酵，接著自氯仿中之10%曱醇再濃縮，而得粗製（R*)_(2_烯丙基冬氮雜雙環 [2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基磺醯基）苯基）曱胺二鹽酸鹽，為乳白色玻璃物質’使其在真空下乾燥四天。於粗製（R*M2_烯丙基_ 2-亂雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基績醯基）苯基）甲胺二鹽酸鹽 (0·23毫莫耳）與DIpEA (0.249毫升，1.42毫莫耳）在二氣曱烷中之溶液内，添加氯化2,6-二甲苯甲醯（0.570毫升，〇·57毫莫耳）。40分鐘後’以甲醇使反應淬滅，及濃縮。以飽和礙酸氫鋼水溶液使所形成之殘留物驗化，並以醋酸乙酯萃取（x3)。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過渡，及濃縮，而得透明殘留物。使此殘留物藉製備型HPLC純化(C18 ，乙腈在含有碳酸銨之水中，pH 10)，而得（R*)_N-((2-烯丙 145980 -123· 201028416 基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基磺醯基）苯基）曱基)-2,6-二曱基笨曱醯胺（0.080克，56.8%)，為白色泡沫物固體。1H NMR (300 MHz, M ^-d) δ ppm 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 1.63 (d, J = 3.6 Hz, 4H), 1.80 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.57-2.69 (m, 1H), 2.91-3.01 (m, 1H), 3.01-3.16 (m, 3H), 3.49-3.62 (m, 1H), 4.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.62-5.80 (m, 1H), 6.96-7.07 (m, 3H), 7.13-7.22 (m, 1H), 7.52 (d，J = 8.2 Hz，2H)，7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。m/z (ES+)， (M+H)+= 495.4。步驟H. (R*)_N-(2·氮雜雙環[2.2.2]辛-1·基(4-(丙基磺醯基）苯基）甲基)-2,6-二甲基苯甲醢胺自（R*)-N-((2-烯丙基_2·氮雜雙環 [2.2.2]辛-1-基)(4_(丙基項酿基)苯基）甲基)_2,6,二曱基苯甲酿胺之製備

於肆（三苯膦）纪（0) (1.682毫克，1.46微莫耳）與二甲基巴比妥酸（0.068克’ 0.44毫莫耳）在二氣甲烷（3毫升）中之經脫氣溶液内’在30°C下’添加（R*)-N-((2-稀丙基-2-氮雜雙環 [2.2.2]辛-1-基）(4-(丙基項酿基）苯基）甲基）_2,6-二曱基苯甲醯胺 (0.072克’ 0·15毫莫耳）在2毫升二氯曱烧中之溶液，造成淡黃色溶液。使此溶液保持在30°C下，並攪拌5分鐘，然後以飽和碳酸氳納水溶液使反應淬滅。接著以醋酸乙醋萃取 145980 •124- 201028416

(χ3)混合物。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之橘色殘留物藉製備型HPLC純化（C18，乙腈在含有碳酸錢之水中，pH 10) ’而得（r*)_N-(2-氮雜雙環 [2.2.2]辛-1-基（4-(丙基績酿基）苯基）甲基）_2,6_二甲基苯甲醯胺 (0.061克’ 92%) ’為白色泡沫物固體。iH NMR (300 MHz，農 i^-d) δ ppm 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.16-1.29 (m, 1H), 1.42-1.88 (m, 10H), 2.00-2.13 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.87 (s, 2H), 3.01-3.13 (m, 2H), 4.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H). m/z (ES+), (M+H)+ = 455.4 ; MSI, HPLC tR = 0.51 分鐘。

方法13·式I之N-丙基異嗝啶類之立體選擇性合成

方法13係描繪適用於式I之嗝啶N-丙基颯類之立體選擇性合成之一般化圖式。熟諳此藝者將容易地明瞭各種試劑與中間物或部份基團上之改變，其可以立體選擇性方式或以外消旋形式用以製造其他N-烷基芳基颯類。實例18. (R*)-2,6·二甲基_n_(苯基(2-丙基-2-氮雜雙環[2·2·2]辛· 145980 -125- 201028416 1-基）甲基）苯甲醯胺之製備

步驟A. (R)-N-((R*)-(2-烯丙基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1· 基）(苯基）甲基）-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺自（R)-N-((2-烯丙基-3-酮基_2·氮雜雙環[2.2.2]辛-1·基）亞曱基）-2-曱基丙烷-2-亞磺醯基醯胺之製備 ❹

於四氫呋喃（15.09毫升）中之（R)-N-((2-烯丙基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）亞甲基）_2_甲基丙院_2—亞確醢基醯胺（〇.5 克’ 1.69毫莫耳；實例17步驟B)内，在_78。〇下，添加三甲基紹（0.843毫升，1.69毫莫耳）。然後於此溶液中，逐滴添 _ 加二-正-丁基醚中之1.8M苯基鋰（0.937毫升，1.69毫莫耳），保持反應溫度低於_7(rc。1〇分鐘後，逐滴添加另外2〇〇微升苯基鋰溶液。3〇分鐘後，以1:1飽和氯化銨水溶液與濃氫氧化銨水溶液之溶液使反應淬滅，並將所形成之混合物以醋酸乙醋萃取（χ3)。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾 ’ 燥，過遽’及濃縮’而得混濁殘留物。將此殘留物以醋酸乙醋㈣n並㈣液再滚縮成黃色油。接著，使此油藉急驟式管柱層析純化（Si〇2，〇_1〇〇%醋酸乙醋在己烷 145980 -126- 201028416 中），而得（R)-N-((R*)-(2-烯丙基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基X苯基）甲基）-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺（0.654克， 104%)，為白色泡沫物固體。立體化學：此非對映異構物為任意指定之R*立體化學，以關於在實例4中所說明之加成之立體化學優先性為基礎。1H NMR (300 MHz，扃炫5 ppm 0.98-1.12 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 1.49-2.04 (m, 7H), 2.55-2.70 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 16.9, 5.9 Hz, 1H), 4.53-4.68 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 5.25 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.90-6.07 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H). m/z (ES+), (M+H)+= 375.3 〇步驟B· (R*)-(2-烯丙基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1·基）(苯基）甲基胺基甲酸第三-丁酯自（R)_N-((R*)-(2-烯丙基_3_酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1·基）(苯基）甲基）-2-甲基丙燒-2-亞續酿基酿胺之製備

於（R)-N-((R*)-(2-烯丙基-3-酮基-2-氮雜雙環[2,2.2]辛-1-基）(苯基）甲基）-2-甲基丙烧-2-亞績酿基醯胺（0.654克，1.75毫莫耳）在曱醇（3毫升）中之溶液内，添加二氧陸圜中之4〇M鹽酸 (2.0毫升’ 8.00毫莫耳）。1分鐘後，使反應物濃縮成白色泡沫物固體。將此固體以10毫升餘和碳酸氫鈉水溶液與醋酸乙酯（10毫升）處理。於此混合物中，添加二碳酸二第三-丁酯（0.973毫升，4.19毫莫耳），並將所形成之混合物激 145980 •127- 201028416 烈攪拌16小冑。接著，將此混合物以醋酸乙酯萃取㈣，且使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析純化（Si〇2，〇1〇〇%醋酸乙酯在己烷中），而得烯丙基-3-酮基-2-氮雜雙環 [2.2.2]辛小基）(笨基）甲基胺基甲酸第三-丁酯（0.578克，89%) ，為白色泡沫物固體。將此物質使用ADH管柱與超臨界流體層析條件（液體C〇2 )，採用恒定組成之含有〇 5%二甲基乙胺之15%曱醇進一步純化，以移除不想要之較少非對映異構物（S*)-(2-烯丙基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）曱基胺基甲酸第二-丁酯，以<1%存在。這獲得（尺*)_(2_烯丙基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛小基）(苯基）曱基胺基曱酸第三_ 丁酯（0.571克’ 88%)，為白色泡沫物固體。in nmr (300 MHz，扃分-c〇 δ ppm 1.06-1.20 (m，1H)，1.36 (寬廣 s.，9H)，1.55-1.93 (m，7H), 2.62 (五重峰，J = 2.7 Hz，1H)，3.93 (dd，J = 16.2, 7.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.00-5.15 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.26-5.40 (m, 2H), 5.85-6.02 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H). m/z (ES+), (M+H)+= 371.3 ° 步驟C. (R*)-N-((2-稀丙基-2·氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基)(苯基）甲基）-2,6·二甲基苯曱醯胺自（R*)-(2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛_ 1-基)(苯基）甲基胺基曱酸第三丁酯之製備

145980 -128- 201028416 於（R*)-(2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）甲基胺基曱酸第三-丁酯（0.2克，0.56毫莫耳；根據實例17步驟F之程序，以（R*)-(2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）曱基胺基甲酸第三-丁酯取代（R*)-(2-烯丙基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2] 辛-1-基）(4-(丙基磺醯基）苯基）-甲基胺基曱酸第三-丁酯而製成）中’添加12N鹽酸水溶液（1.0毫升，12.00毫莫耳）。在氣體釋出停止（1.0分鐘）後，使所形成之混濁溶液濃縮成玻璃 • 物質。使此玻璃物質自二氣曱烷中之10%甲醇再濃縮，以飽和碳酸氫鈉水溶液處理，並以醋酸乙酯萃取（x3)。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製 (R*)-(2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）曱胺（0.122克， 85%) ’為極淡黃色透明油。於粗製（R*)_(2_烯丙基_2_氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）曱胺（0.122克，0.48毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内，連續添加DIPEA (0.416毫升，2.38毫莫耳）、HOBT (0.095 克，0.62 毫莫耳）、2,6-二甲基苯曱酸（0.086 Φ 克，〇·57毫莫耳）及TBTU (0.199克，0.62毫莫耳）。添加另外 1毫升DMF，以沖洗燒瓶側面，並將淡黃色反應物於室溫下攪拌4天。然後，以50%飽和氣化鈉水溶液使反應淬 •滅。將混合物以醋酸乙酯萃取（x3)，且使合併之有機層以 • 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析純化（Si02，0-60%醋酸乙酯在己烷中），而得 (R*)-N-((2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）甲基）-2,6-二曱基苯曱醯胺（0.152克，82%)，為膠黏性淡黃色油。1H NMR (300 MHz, δ ppm 1.28-1.76 (m, 8H), 1.82-1.97 (m, 1H), 145980 •129- 201028416 2.32 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 13.6, 8.1 Hz, 1H), 3.55-3.66 (m, 1H), 4.96 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 17.3 Hz, 1H)，5.74 (dddd，J = 17.4, 10.0, 7.9, 3.7 Hz, 1H), 6.91 (寬廣 s” 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.22-736 (m, 5H). m/z (ES+), (M+H)+= 389.4。步驟D. (R*)-2,6-二甲基·Ν·(苯基(2-丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）曱基）苯甲醯胺自（R*)-N-((2-烯丙基·2·氮雜雙環[2.2.2]辛小基)(苯基）曱基)-2,6-二甲基苯甲醢胺之製備

於（R*)-N-((2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）曱基）-2,6-二甲基苯甲醯胺（0.0384克，〇‘〇6毫莫耳）在曱醇（2.0毫升）中之經脫氣溶液内，添加10重量％把/碳（15毫克，0.14毫莫耳）。使混合物接受氫大氣，並攪拌4小時，然後過濾、，及濃縮。使所形成之殘留物溶於甲醇中，過滤，接著經由製備型HPLC純化（C18，乙腈在含有碳酸氫銨之水中，pH 10)，在自乙腈與水束乾時，獲得（r*)_2,6-二曱基-N-(苯基（2_ 丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）曱基）苯曱醯胺（〇〇12克， 47.8%) ’ 為白色固體。1H NMR (300 MHz，農仿5 ppm 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.25-1.67 (m> 9H), 1.67-1.81 (m, 1H), 1.83-1.98 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 1H)，2.96-3.09 (m，1H), 4.98 (d, J = 4.2 Hz, 1H)，6.69 (寬廣 s” 1H)， 145980 *130- 201028416 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05-7.13 (m, 1H), 7.16-7.36 (m, 5H). m/z (ES+), (M+H)+= 391.4 ; MSI，HPLC tR = 0.56 分鐘。

方法14.式I之3-n比咬基化合物之外消旋合成

方法14係描繪適用於式I之3-吡啶基化合物之外消旋合成之一般化圖式。熟諳此藝者將容易地明瞭各種試劑與中間物或部份基團上之改變’其可以外消旋物或單一對掌異構物用以製造其他式I化合物。

實例19. 2-氣-Ν-((2·甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基)(峨啶-3-基）甲基)-3-(三氟曱基）苯曱醯胺之製備

步驟A· 2·甲基-Ν·((2-甲基·3·鲷基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）〇»比唆-3-基）曱基）丙炫-2-亞確醢基酿胺自2-甲基-Ν-((2-曱基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）亞甲基）丙烷_2_亞磺醯基醯胺 145980 -131 - 201028416 之製備

於謎（4.6毫升）中之3-漠基ϋ比咬（0.445毫升，4.62毫莫耳）内，在-78 C下，慢慢逐滴添加己烧中之ι·67Μ正-丁基經 (2.82毫升，4.72毫莫耳），保持反應溫度低於_68°c，並獲得淡黃褐色混合物。將此混合物於-78°C下攪拌30分鐘，接著，於-78°C下，經由套管添加亦在醚（2毫升）與四氫呋喃 (1.5毫升）中作成溶液之2-曱基-N-((2-曱基-3-酮基-2-氮雜雙環 [2.2.2]辛-1-基）亞甲基）丙烷-2-亞磺醯基醯胺（〇.5克，1.85毫莫耳；根據實例4步驟A-B之程序’以2-甲基丙烧-2-亞績酿基醯胺取代（R)-2-曱基丙烧-2-亞確醯基醯胺而製成）。使目前紅褐色反應物在-78°C下保持2小時。然後，使混合物溫熱至室溫，並以飽和氣化鈉水溶液使反應淬滅。將所形成之混合物以醋酸乙酯萃取（x3)，且使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾無’過慮’及濃縮成黃色殘留物。使此殘留物藉急驟式管柱層析純化（Si〇2，0-20%甲醇在醋酸乙酯中），而得 2-甲基-N-((2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(吡啶-3-基）曱基）丙烷-2-亞磺醯基醯胺（0.256克，39.6%)，為淡橘色固體。1H NMR (300 MHz,褢访-必 δ ppm 1.05-1.18 (m，1H)，1.26 (s， 9H), 1.48-2.05 (m, 7H), 2.54-2.70 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.71-3.87 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.64 (dt, 1H), 8.55-8.66 145980 -132- 201028416 (m，2H). m/z (ES+)，（M+H)+= 350.3。步棘B. 1-(胺基(峨啶_3_基）曱基)·2曱基_2_氮雜雙環[2 2 2]辛_ 3-酮自2-甲基·Ν_((2·曱基.3·酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛·1·基）(p比咬-3-基）甲基）丙烷-2-亞磺醢基醢胺之製備

於甲醇（4,93毫升）中之2_甲基_N_((2_曱基冬酮基_2_氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(吡啶！基）曱基）丙烷_2_亞磺醯基醯胺（〇 236 克’ 0.68毫莫耳）内，添加二氧陸圜中之4 〇M鹽酸（〇 338毫升’ 1.35毫莫耳）^將所形成之橘色溶液於室溫下攪拌16小時’然後，以1N氫氧化鈉水溶液（1.486毫升，1.49毫莫耳）使反應淬滅。使此溶液於真空下短暫地濃縮（水浴溫度： 40°C )’以減少體積’接著以飽和氣化鈉水溶液稀釋。將所形成之混合物以醋酸乙酯萃取（x3)，且使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥’過濾，及濃縮，而得估計7〇%純度之粗製1-(胺基（p比啶-3-基）曱基）_2_甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酮 (0.189克，114%) ’為橘色油。將此油直接使用於下一步驟中。1H NMR (300 MHz,義鈔5 ppm 0.99-1.11 (m，1H)，1.39-1.97 (m, 8H), 2.08-2.20 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 4.39 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.72 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H)，8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H). m/z (ES+), (M+H)+ = 246.3。步驟C. 2-氣_Ν·((2·甲基-3·酮基·2_氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(p比咬·3·基）甲基）-3-(三氟甲基)-苯曱醯胺自ι.(胺基比啶_3_基）曱基）·2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3·酮之製備 145980 -133- 201028416

於粗製1-(胺基⑽啶-3-基）甲基）-2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酮（0.189克’ 0.54毫莫耳）在二氣曱烷（2.0毫升）中之溶液内，連續添加DIPEA (0.283毫升’ 1.62毫莫耳）與二氣甲炫中之 1.2M氣化2-氣基-3-(三氟甲基）苯曱醯（根據實例8步驟G之程序製成）。將所形成之紅色溶液於室溫下攪拌10分鐘，然後，以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅。將所形成之混合物以醋酸乙酯萃取（x3)，且使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮成橘色殘留物。使此物質藉急驟式管柱層析純化（Si02 ’ 0-30%曱醇在醋酸乙酯中），而得2-氯-N-((2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(吡啶-3-基）曱基）_3-(三氟甲基）-苯甲醯胺（0.083克，33.9%)，為淡橘色固體。1H NMR (300 MHz, δ ppm 1.22-1.32 (m, 1H), 1.56-1.93 (m, 7H), 2.63 (寬廣 s” 1H), 3.13 (s, 3H), 5.52 (d, J = 7.8 Hz，1H)，7.08 (d，J ：= 7.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d，J = 2.3 Hz, 1H). m/z (ES+), (M+H)+ 二 452.3, 454.3。步驟D. 2-氣·Ν·((2·甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛小基）(吡啶_3·基）曱基)-3-(三氟甲基）苯曱醯胺自2-氣-Ν-((2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(吡啶-3-基）甲基）-3-(三氟甲基）苯甲醢胺之製備 145980 -134- 201028416

於二苯基石夕烷(0.069毫升，〇.37毫莫耳）與2氣_n((2甲基_ 3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(吡啶冬基）甲基(三氟甲基）苯甲酿胺_克’ 0.18毫莫耳）在四氫唉喊（17〇1毫'升）中之經脫氣溶液内’以-份添加幾基氫化參（三苯騰）姥① (0施克，0.02毫莫耳）。在氣體釋出停止後，將淡橘黃色反應物於室溫下授拌30分鐘。添加另外2當量之石夕院與〇1 當量之觸媒’並將反應物㈣拌6G分鐘。然後，將橘色溶液倒入1N氣化氫水溶液中，且以醚洗滌混合物。接著，以m氫氧化財溶液使水層驗化，並㈣酸乙醋萃取㈣。使合併之醋酸乙酯層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，並將所形成之殘留物藉製備型職純化(α8，乙赌在含有碳酸錢之水中，pHl〇)，而得2_氯扎((2_甲基_2_氮雜雙環[2.2.2]辛-i-基)(吨咬題）甲基>3_(三氟甲基）苯曱酿胺(動克’ 37.7%) ’為白辛因科

已固體。1H NMR (3〇〇 MHz，扃访-而 5 ppm 1.30-1.53 (m, 4H) 1 % 1 7cw .· 9 (m, 4H), 1.90-2.06 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.52 (d, J = 11.0 ^ 〇c /λ ’ )» 3.25 (d, J = li.o Hz, 1H), 4.84 (d, J = 3.4 Hz, 1H)，7.21-7.30 (m，1H)，7‘39 (寬廣 s，m)，7 43 (t，】=7 8 取 m)，7 61 (d, J 8.0 Hz’ 1H)’ 7.68 (d，J = 7 6 Hz，1H)，7 76 (d，j = u Hz，m)， 51 (d’ J 3·6 HZ’ 1H)，8.56 (寬廣 s.，1H). m/z (ES+)，（M+H)+ = 145980 * 135 - 201028416 438.3, 440.3 ; MSI, HPLC tR = 0.47 分鐘。

方法15係描繪適用於式i之4_吨咬基化合物之立體選擇性合成之一般化圖式。熟諳此藝者將容易地明瞭各種試劑與中間物或部份基團上之改變，其可以外消旋物或單一對掌異構物用以製造其他式I化合物。實例 20. (R)-2-|L -N-((2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基)(P比啶-4- 基）曱基）-3-(三氟甲基）苯甲醯胺之製備

步驟A· (R)-2-甲基-N-((R*)-(2-甲基-3_酮基-2-氮雜雙環[2.2.2] 辛·1·基）亞曱基）丙烷-2-亞磺醢基醢胺自（R)-2-甲基-N-((2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1·基）亞甲基）丙烷-2-亞磺醯基醯 145980 -136- 201028416 胺之製備

於燒瓶•中，在-78°C下，合併四氫吱喃（1毫升）與己烷中之1.43M正-丁基鋰（1.086毫升，155毫莫耳）。5分鐘後，逐 Φ 滴添加4_溴基吡啶（0.187克，0.96毫莫耳）在四氫呋喃（〇5毫升）中之溶液。緩慢添加係獲得紅褐色不透明溶液。當於说唆添加後已經過5分鐘時，於-78°C下，使用正壓力，將溶液經由套管加入（R)_2-甲基善((2-甲基_3·酮基_2_氮雜雙環 [2.2.2]辛-1-基）亞甲基）丙院_2_亞續酿基醯胺（ο.〗克，ο.%毫莫耳；根據實例4步驟A-B之程序製成）在四氫呋喃（6 31毫升）中之溶液内。這獲得淡褐紅色溶液。15分鐘後，以飽和氯化納水溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取（χ3)。使合併 © 之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之黃色油藉急驟式管柱層析純化（Si〇2，恒定組成之1〇〇%醋酸乙酉旨，接著為恒定組成之在醋酸乙酯中之2〇%甲醇），而得（R)-2-曱基-N-((R*)-(2-曱基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）〇比咬-4-基）曱基）丙院-2-亞績醯基醯胺（〇.115克，44.5%)，為白色泡洙物固體。立體化學：此非對映異構物為任意指定之R*立體化學，以關於在實例4中所說明之加成之立體化學優先性為基礎。1H NMR (500 MHz，歲僉-的（5 ppm 1.11- 145980 ，137- 201028416 1.18 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.54-1.65 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.60-2.64 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 7.27 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H). m/z (ES+), (M+H)+= 350.3 〇步驟B. (R*)-2-氣-N-((2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1_ 基）(吡啶-4-基）甲基）-3-(三氟甲基）苯甲醯胺自（R)-2-甲基·Ν-((R*)-(2_甲基-3-酮基·2·氮雜雙環[2·2·2]辛·1·基）(峨啶-4-基）甲基）丙烧-2-亞項醯基醢胺之製備

化合物（R*)-2-氣-Ν-((2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2_2.2]辛-1-基）(峨咬-4-基）曱基）_3_(三氟甲基）苯甲醯胺係自（R)2曱基_Ν_ ((R*)-(2-曱基-3-_基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(峨啶-4-基）甲基）丙烧-2-亞績酿基醯胺，根據實例19步驟B_c之程序，於步⑩ 驟B中，以（R)-2-甲基_N_((R*)_(2_曱基_3酮基_2_氮雜雙環[2 2 2] 辛-1-基）〇比咬-4-基）甲基）丙烷_2_亞磺醯基醯胺取代2_甲基-N_ ((2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2·2 2]辛小基）(吡啶_3基）曱基）丙 . 烷-2-亞磺醯基醯胺而製成。m NMR (5〇〇 ΜΗζ，農僉；占 1.55-1.88 (m, 8H), 2.62 ιΗ), 3.10 (s, 3H), 5.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.63 (d, 145980 -138- 201028416 J = 6.1 Hz，2H). m/z (ES+)，（M+H)+= 452.3。步驟C. (R*)-2-氣-Ν-((2·曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1·基）(p比啶-4-基）甲基）-3-(三氟甲基）苯甲醢胺自（r，2·氣-Ν·((2-曱基-3-酮基·2·氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(,比啶-4-基）甲基）-3-(三氟甲基）苯甲醢胺之製備

於（R*)-2-氣-N-((2-甲基-3-酮基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(吡啶-4-基）甲基）-3-(三氟甲基）苯甲醯胺（0.034克，〇.〇8毫莫耳）、二苯基矽烧(0.035毫升，0.19毫莫耳）及四氫吱喃（1.470毫升）之經脫氣溶液中，添加羰基氫化參（三苯膦）姥①（1〇.37毫克’ 0.01宅莫耳）。將所形成之淡黃色溶液於室溫下授拌16 小時，接著添加另外35微升二苯基矽烷與11毫克觸媒。j 小時後’以IN鹽酸水溶液使反應淬滅。在激烈授拌5分鐘後’以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應物驗化，以醋酸乙酯萃取（x3) ’並使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。首先，使所形成之殘留物藉製備型HPLC純化（α8，乙腈在含有碳酸銨之水中，pH 10)，而得半純產物。然後’將此殘留物藉急驟式管柱層析純化(Si〇2，麵％ Et〇Ac ’接著為醋酸乙酯中之0-30%曱醇），而得（1^>2_氯_N_((2_甲基-2-氮雜雙環(；2.2.2]辛-1-基）〇比咬-4-基）ψ基）_3_(三氟曱基）苯 145980 -139- 201028416 甲醯胺（0.012克，35.5%)，為透明無色殘留物。使此物質自 300微升乙腈凍乾，而得所要之產物，為白色凍乾物（10.6 毫克）。1H NMR (500 MHz，農分(5 ppm 1.30-1.54 (m，4H)，1.58-1.70 (m, 3H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.54 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.7 Hz, 1H)，7.78 (d，J =： 7.9 Hz, 1H), 7.89 (寬廣 s” 1H)，8.57 (d，J = 6.1 Hz, 145980 2H). m/z (ES+)，（M+H)+= 438.3, 440.3 ; MSI，HPLC tR = 0.44 分鐘。方法16.式I之3-吡唑化合物之立體選擇性合成

方法16係描繪適用於式1之3-吡唑化合物之立體選擇性口成之般化圖式。熟諳此藝者將容易地明暸各種試劑與

-140- 201028416 中間物或部份基團上之改變，其可以外消旋物或單一對掌異構物用以製造其他式I化合物。R與η可經選擇，如本文別處所述。實例21· (S*)-N-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基(3-(1-甲基-1Η·峨唑-4- 基）苯基）甲基)-2-氣基-3-(三氟甲基）苯甲酿胺之製備 h3c、

步驟A. (S)-N-((S*M2_烯丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛小基）(3-演苯基）曱基）-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺自（s)-N-((2-烯丙基·2_ 氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）亞曱基）_2·甲基丙烷_2_亞磺醯基醯胺之製備

於1,3-二溴苯（0.642毫升，5.31毫莫耳）在四氫呋喃（1.5毫升）中之溶液内，在-78°C下’逐滴添加己烷中之U3M正-丁基鐘（3.76毫升，4.25毫莫耳）’保持反應溫度低於_7〇°c。 30分鐘後，經由注射器添加（S)-N-((2-烯丙基-2-氮雜雙環 145980 -141 - 201028416 []辛1基）亞甲基）-2_甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺Q 〇克， 3.54毫莫耳；根據實例1步驟A_D之程序，於步驟a中，以 W丙稀取代碘甲燒，且在步驟D中，以⑶_2_f基丙烧_2_ 亞”醯基醯胺取代2-甲基丙烷_2_亞磺醯基醯胺而製成）在四氫呋喃α·5毫升）中之溶液，再一次保持反應溫度低於_7〇 °C。30分鐘後，以飽和氣化銨水溶液使目前淡褐橘色溶液淬滅，以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，並以醋酸乙酯萃取 (x3)。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物溶於甲醇中，過濾，及藉製備型 HPLC純化（C18 ’乙赌在含有碳酸敍之水中，阳1〇)，而得 (S)-N-((S*)-(2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(3-漠苯基）曱基)_ 2-甲基丙烧-2-亞磺醯基醯胺（0.153克，9 83%)，為透明殘留物。立體化學.此非對映異構物為任意指定之（s，s*)立體化學’以關於在實例4中所說明之加成之立體化學優先性為基礎。1H NMR (500 MHz,裘访6 ppm 1.25 (s，9H)，1.22-1.42 (m, 3H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.53-1.68 (m, 3H), 1.69-1.81 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H), 2.69 (dt, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 13.7, 1.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 5.12 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.26 (dd, J = 17.1, 1.0 Hz, 1H), 5.72-5.92 (m, J = 10.5, 10.5, 6.9, 3.6 Hz, 1H), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.39 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H). m/z (ES+), (M+H)+439.2, 441.2。步驟B. (S)-N-((S*)-(2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛小基）(3-(1-曱基·1Η·说唑-4-基）苯基）曱基）-2甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺自 145980 •142· 201028416 ⑻·Ν-((8*)-(2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛小基）(3-演苯基）曱基)_ 2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺之製備

於含有（S)-N-((S*)-(2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(3_漠苯基）曱基）-2-甲基丙院-2-亞續醯基酿胺（0.153克，0.35毫莫耳）之DMF (2.321毫升）與乙醇（U61毫升）之經脫氣溶液中，添加碳酸鉀（0.115克，0.84毫莫耳）、1-曱基-4-(4,4,5,5-四曱基_ 1，3-二氧伍圜-2-基）-1Η-吡唑（0.124克，0.59毫莫耳）及肆（三笨膦）把⑼（0.040克’ 0.03毫莫耳）。使淡黃色混合物溫熱至75 °C。2.5小時後，將目前橘紅色溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中’並將所形成之混合物以醋酸乙酯萃取（x3)。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使淡褐色殘留物溶於曱醇（〜4毫升）中，過濾，及藉製備型HpLC純化 (C18，乙腈在含有碳酸铵之水中，pH 1〇)，而得⑸_n-((s*)-(2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯基）曱基）-2-曱基丙烷-2-亞磺醯基醯胺（0.115克，75.0%)，為透明暗淡黃色油。1H NMR (300 MHz,義你-ύ〇 5 ppm 1.27 (s， 9H), 1.28-1.38 (m, 2H), 1.39-1.71 (m, 5H), 1.71-1.98 (m, 2H), 2.63-2.77 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 13.7, 7.4 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.74- 145980 -143- 201028416 3.87 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.50 (s, 1H), 5.13 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.27 (dd, J = 17.3, 0.9 Hz, 1H), 5.77-5.94 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.71 (s, 1H). m/z (ES+), (M+H)+441.3 步驟C. (S*)-N-((2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛_1·基）(3-(1-曱基-1H·说唑_4_基）苯基）甲基)-2-氣基-3-(三氟甲基）苯甲醯胺自 (S)-N-((S*)-(2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(3-(1-曱基-1H-P比嗤-4-基）苯基）甲基）-2-甲基丙烧-2-亞績酿基醯胺之製備

N-N

H3C\

於甲醇（2.61毫升）中之⑶-N-((S*)-(2-烯丙基-2-氮雜雙環 [2.2.2]辛-1-基）(3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯基）曱基；)_2·曱基丙烧— 2-亞磺醯基醯胺（0.115克，0.26毫莫耳）内，添加二氧陸圜中之4.0M鹽酸（1·5毫升，6.00毫莫耳）。30秒後，使透明溶液濃縮，而得粗製（2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(3-(1-甲基-111-。比唾-4-基）苯基）曱胺二鹽酸鹽，為白色固體。將粗製 (2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(3_(1_甲基_1H_吡唑_4_基）苯基）甲胺二鹽酸鹽（0.26毫莫耳）、2-氣基-3-(三氟甲基）苯曱酸 (0.064克’ 0.29毫莫耳）及HOBt (〇.〇58克，〇 38毫莫耳）在DMF 145980 144 201028416 (1.733毫升）中之溶液，相繼地以tbtu (〇 117克，〇 %毫莫耳）與DIPEA (0.226毫升，1.30毫莫耳）處理。16小時後，將反應混合物以曱醇稀釋，過濾、，及藉製備型Hplc純化（C18 ，乙腈在含有碳酸銨之水中，pH 10)，而得（S*)_N_((2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯基）甲基）-2-氯基-3-(三氟甲基）苯甲醯胺（0.101克，71 5%)，為淡黃色泡沫物固體。1H NMR (300 MHz,扃分 4 <5 ppm 1.32-1.78 (m， ❹ 8H), 1.91-2.02 (m, 1H), 2.47-2.70 (m, 1H), 2.94-3.13 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.93 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 17.1, 1.1 Hz, 1H), 5.64-5.88 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27-7.45 (m, 5H), 7.58 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (s, OH), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H). m/z (ES+), (M+H)+ 543.3, 545.3 〇步驟D. (S*)_N-(2·氮雜雙環[2.2.2]辛-1·基(3-(1-甲基-lH-p比唑-4-基）苯基）甲基)-2-氣基-3-(三氟甲基）苯甲醯胺自（s*)-N-((2-烯丙 φ 基·2·氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(3·(1·曱基-1H-吨唑-4-基）苯基）甲基)_2_氣基·3_(三氟曱基）苯甲醯胺之製備

145980 • 145 - 201028416 於肆（三苯膦）把（0) (2.107毫克，1.82微莫耳）與ι，3_二甲基巴比妥酸(0.085克’ 0.55毫莫耳）在二氣甲烷（3毫升）中之經脫氣溶液内’在30°C下，添加（S*)-N-((2-烯丙基_2_氣雜雙環 [2.2.2]辛-1-基）(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯基）甲基）_2_氣基_3_(三氟甲基）苯曱醯胺（0.099克，0.18毫莫耳）在2毫升二氣甲烷 · 中之溶液’造成淡黃色溶液。使此溶液保持在3〇°c下，並 ’ 攪拌20分鐘。然後，使淡黃色溶液冷卻至室溫，且以飽和氣化鈉水溶液使反應淬滅。將所形成之混合物以二氣甲烧 (x2)與醋酸乙酯（xl)萃取’並使合併之有機層以硫酸鈉脫水 ® 乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之橘色殘留物藉製備型 HPLC純化（C18 ’乙腈在含有碳酸錢之水中，pH 1〇)，而得 (S*)-N-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基（3-(1-甲基-1H-吡唑_4_基）苯基）曱基）_2-氯基-3-(三氣曱基）苯曱酿胺（〇.〇56克，61.2%)，為白色泡沫物固體。1H NMR (300 MHz，農命妁 δ ppm 137_L9〇 (m， 8H)，2.13-2.31 (m，1H)，2.83-3.09 (m，2H)，3.92 (s，3H)，4.97 (寬廣 s.， 1H)，7.16 (d，J = 7.2 Hz, 1H)，7.29-7.45 (m，3H)，7.48 (寬廣 s.，1H),⑬ 7.62-7.69 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, l.〇 Hz, 1H). m/z (ES+), (M+H)+503.3, 505.3 = 方法17.式I之3-p比唾化合物之外消旋合成

145980 -146- 201028416

方法17係描繪適用於式I之3_吡唑化合物之外消旋合成之一般化圖式。熟諳此藝者將容易地明瞭各種試劑與中間物或部份基團上之改變，其可以外消旋物或單一對掌異構物用以製造其他式I化合物。

實例22· N-((3-溴苯基）(2-甲基_2·氮雜雙環[2·2·2]辛小基）甲基)-2-氣基-3-(三氟甲基）苯甲醯胺之製備

步驟Α· Ν-((3·溴苯基）(2.甲基·2_氮雜雙環[2.2.2]辛-1·基）甲基）-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺自2_甲基-Ν((2·甲基_2_氮雜雙環[2.2.2]辛·1_基）亞甲基）丙烧.2-亞確醯基醯胺之製備

H3CXCH3 於己烷中之1.67M正-丁基鋰（14〇1毫升，2.34毫莫耳）在四氫吱喃（8毫升）内之溶液中，在_75°c下，逐滴添加1，3-二溴苯（0.353毫升’ 2.93毫莫耳），歷經2 5分鐘，保持反應溫度 145980 -147- 201028416 低於-73°C。1.5小時後’將在四氫呋喃（2毫升）中作成溶液之2-甲基-N-((2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）亞甲基）丙烧_2_ 亞磺醯基醯胺（0.5克，1.95毫莫耳；根據實例1步驟A_D之程序製成）經由注射器迅速地添加至淡黃色浆液中。使所形成之淡橘色溶液溫熱至至溫。在另一個燒瓶中，於四氫吱喃（8毫升）中之己烧内之1.67M正-丁基鐘（1.401毫升，2.34 毫莫耳）中’在-78°C下，迅速地添加1,3-二漠苯（0.353毫升， 2.93毫莫耳）。2.5小時後，將含有2-甲基-N-((2-甲基-2-氣雜雙環[2.2.2]辛-1-基）亞甲基）丙烧-2-亞績醢基醯胺之淡橘色溶液經由套管迅速地添加至此新的白色漿液中，獲得深紅色溶液。10分鐘後，將反應物以飽和氣化鈉水溶液稀釋，並以醋酸乙酯萃取（x3)。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥’過濾、’及漢縮。將所形成之殘留物藉製備型HPLC純化（C18 ’乙腈在含有碳酸銨之水中，pH 1〇)，而得半純N_ ((3-漠苯基）(2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）甲基）_2-甲基丙烧-2-亞確醯基醯胺（0.521克，64.6%)，為黃色固體。in NMR (500 MHz, M δ ppm 1.08-1.20 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.33-1.40 (m, 2H), 1.41-1.49 (m, 1H), 1.56-1.65 (m, 3H), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.48-2.58 (m, 1H), 3.30 (ddd, J = 11.1, 2.6, 1.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.39 (dt, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d，1H). m/z (ES+)，（M+H)+413.2, 415.2。步驟Β· Ν·((3·溴苯基)(2·甲基-2·氮雜雙環[2.2.2]辛_1·基）甲基) 2-氣基-3_(三氟甲基）苯甲醯胺自Ν-((3-溴苯基）(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛小基）甲基)_2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺之製備 145980 • 148- 201028416

於甲醇（3.0毫升）中之N_((3_漠苯基）(2_甲基_2_氮雜雙環 [2.2.2]辛-1-基）曱基）_2_甲基丙烷_2_亞磺醯基醯胺（〇 3克，〇 73 毫莫耳）内，添加二氧陸圜中之4.0M鹽酸（3.0毫升，98.74毫 • 莫耳）° 5分鐘後，使橘色溶液濃縮，而得粗製（3-溴苯基）(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）曱胺二鹽酸鹽，為橘色殘留物。於粗製（3-溴苯基）(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）曱胺，二鹽酸鹽（0.088克，0.23毫莫耳）與DIPEA (0.201毫升， 1.15毫莫耳）在DMF (2.300毫升）中之溶液内，連續添加HOBT (0.049克’ 0.32毫莫耳）、2-氯基-3-(三氟甲基）苯甲酸（0.057 克’ 0.25毫莫耳）及TBTU (0.103克，0.32毫莫耳）。15分鐘後，以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取（x3)。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成殘留物藉製備型HPLC純化（C18，乙腈在含有碳酸銨之水中，pH 10)，而得Ν-((3-漠苯基）(2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）曱基）-2-氯基-3-(三氟曱基）苯曱醯胺（0.048 ' 克，40.3%)，為白色泡沫物固體。1H NMR (500 MHz，歲访- d) δ ppm 131-1.52 (m, 4H), 1.57-1.72 (m, 4H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.48-2.54 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 1H), 4.76 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.16-7.24 (m，2H), 7.26 (s，1H)，7.32 (寬廣 s” 1H), 7.39 (dt，J = 7.6, 1.6 145980 ^ 149- 201028416

Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H). m/z (ES+), (M+H)+515.2, 517.2； MS3, HPLC tR = 2.41分鐘。實例23. N-((3-(lH-p比唑_4-基）苯基）(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2] 辛-1-基）甲基）·2·氣基-3-(三氟甲基）苯甲醯胺之製備

於Ν-((3-漠苯基）(2-曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）曱基）-2-氣基-3-(三氟甲基）苯曱醯胺（0.043克，0.08毫莫耳；實例22)在 1,2-二曱氧基乙烷（2.0毫升）與水（0.400毫升）中之經脫氣溶液内’連續添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧伍圜-2-基）-1Η-吡唑 (0.033克’ 0.17毫莫耳）、2M碳酸鈉水溶液（0.083毫升，0.17 毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀⑼（0.029克，0.03毫莫耳）。接著，於目前稍微混濁黃色混合物中，添加乙酵（01毫升），並使混合物溫熱至l〇〇t：。16小時後，以飽和氣化鈉水溶液稀釋反應物。將此新的混合物以醋酸乙酯萃取（χ3)，並使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。將所形成之殘留物藉製備型HPLC純化（C18，乙腈在含有碳酸銨之水中’ PH 10) ’而得N_((3_(m_吡唑斗基）苯基）(2_甲基_2_氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）甲基）_2_氣基_3 (三氟甲基）苯甲醯胺（〇〇15 克’ 36.0%) ’為白色非晶質固體。m nmr (3〇〇 MHz,歲鈔- 145980 •150- 201028416 d) δ ppm 1.36-1.55 (m, 4H), 1.55-1.71 (m, 3H), 1.75-1.88 (m, 1H), 1.93-2.08 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.53 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 10.6 Hz，1H), 4.91 (寬廣 s” 1H), 7.21 (d，J = 7.0 Hz，1H)，7.28-7.45 (m, 4H), 7.61-7.81 (m, 5H), 10.83-11.45 (m, 1H). m/z (ES+), (M+H)+ 503.3, 505.3 ; MSI, HPLC tR = 0.54 分鐘。

方法18.式I之3-N·烧基峨唾化合物之外消旋合成

H3C-^pCH3 CH3 方法18係描繪適用於式i之3-峨吐化合物之外消旋合成之一般化圖式。熟諳此藝者將容易地明瞭各種試劑與中間物或部份基團上之改變，其可以外消旋物或單一對掌異構物用以製造其他式I化合物。實例24. 2-氣-N-((3-(l_甲基-1H.峨唑_4-基）苯基)(2_甲基·2_氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）甲基)_3_(三氟甲基）苯甲醯胺之製備 145980 -151 - 201028416

步驟A. 2·甲基-N-((3-(l-曱基-ΙΗ-说唑-4-基）苯基)(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛·1·基）甲基）丙烷-2·亞磺醯基醢胺自Ν·((3-溴苯基)(2·曱基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛小基）曱基）·2·甲基丙烷-2-亞磺醢基醯胺之製備 ®

h3c，|^ch3 ch3 於含有N-((3-溴苯基）(2-甲基-2-氮雜雙環[2·2·2]辛-1-基）曱基）-2-甲基丙烧-2-亞績醯基酿胺（0.220克，0.53毫莫耳；實例22 步驟A)之DMF (3.55毫升）與乙醇（1.774毫升）之經脫氣溶液 _ 中，添加碳酸鉀（0.074克，0.53毫莫耳）、i•甲基冬(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧伍圜-2-基）-1Η-ρ比唾（0.190克，〇.9〇毫莫耳）及肆 (二苯膦）把(0) (0.615克’ 0.53毫莫耳）。使淡黃色混合物溫熱至75°C。2.5小時後，將目前橘紅色溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，並將所形成之混合物以醋酸乙酯萃取（χ3)。使 ’ 合併之有機層以硫酸納脫水乾燥’過濾，及濃縮。使淡褐色殘留物溶於甲醇（〜4毫升）中’過濾’及藉製備型jjPLC純化（C18，乙腈在含有碳酸銨之水中，ρΗ 1〇)，而得2_曱基_ 145980 -152- 201028416 N-((3-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）苯基）(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）甲基）丙烷-2-亞磺醯基醯胺（0.169克，77%)，為白色泡洙物固體。1H NMR (300 MHz,扁访5 ppm 1.12-1.24 (m，1H)， 1.27 (s, 9H), 1.31-1.49 (m, 3H), 1.54-1.65 (m, 3H), 1.73-1.85 (m, 1H), 1.87-1.99 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.49-2.58 (m, 1H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.37 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-

7.31 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.71 (s, 1H). m/z (ES+), (M+H)+415.4。步称B. 2-氣-N-((3-(l_甲基·1H-p比嗤>4·基）笨基)(2_甲基·2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺自2_甲基_ν·((3-(1-甲基-lH-p比唑-4-基）苯基)(2-甲基·2·氮雜雙環[2·2·2]辛-1-基）甲基）丙烷-2-亞磺醯基醯胺之製備

H3C 个 ch3 ch3 於曱醇（3.90毫升）中之2•曱基_n ((3 (i•甲基·ιη吡唑_4基）苯基）(2-甲基-2-氣雜雙環[2.2.2]辛+基）曱基）丙烷冬亞磺醯基醯胺（0.808克，L95毫莫耳）内，添加二氧陸圜中之4〇m鹽酸 (3.0毫升，議毫莫耳）。丨分鐘後，使淡黃色溶液濃縮，而得粗製（3-(1-曱基-m-吡唑_4_基）苯基）(2曱基_2氮雜雙環 [2.2.2]辛小基）甲胺二鹽酸鹽’ ^色/灰白色固體。於粗製甲基-m+坐-4-基）苯基似甲基錢雜雙環[2 2 2]辛小基) 甲胺二鹽酸鹽莫耳）、2-氣基冬(三氟甲基）苯甲酸 145980 -153- 201028416 (0.019克，0.08毫莫耳）、DIPEA (0 066毫升，〇 38毫莫耳）及 HOBT (0.016克，0.11毫莫耳）在Ν Ν·二曱基甲醯胺〇〇毫升）中之溶液内，添加TBTU(0.034克，0.11毫莫耳）。1〇分鐘後’ 過濾反應物，以甲醇（2.5毫升）稀釋，並藉製備型LCMS純化（C18 ’乙腈在含有碳酸銨之水中，pH 1〇)，而得2氣_N_ ((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯基）(2_甲基冬氮雜雙環[222]辛小基）甲基）-3-(三氟甲基）苯甲醯胺（10·90毫克，27 9%)，為灰白色固體。1Η NMR (300 MHz,戒僉-必 5 ppm 54 (m，4Η), 1.54-1.81 (m, 4H), 1.91-2.08 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.51 (d, J = 10.9 Hz, ^ 1H), 3.26 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.84 (d, J =： 3.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27-7.48 (m, 5H), 7.58 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6

Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H). m/z (ES+), (M+H)+517.3, 519.3 ; MS3, HPLC tR = 2.21 分鐘。化合物之活性與實用性可在熟諳此藝者所已知之檢測中評估。本發明之一些化合物具有等於或優於丨(意即 IQ 〇 $ 1 _)之功效。根據本發明之一些化合物具有等於或碜優於0.5 (意即IC5 〇 S 0.5 //M)之功效。根據本發明之一些化合物具有等於或優於αΐ —(意即IC50各0.1 _)之功效。根據本發明之又再其他化合物具有等於或優於〇〇5//M (意即ICm $ 0.05 //M)之功效。功效係在實質上如本文中所述之 [3H]甘胺酸吸收檢測中度量。 ’ 145980 •154· 201028416

®w挪丧皲U K 404.1290, 406.1265 (0.83 分鐘；MS2) 382.1948, 380.1794 (0.81 分鐘；MS2) 名稱 3,5-二氯-N-((2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）甲基）異菸驗醯胺 4ul 绻握 <Ν ¢- 合成方法 IC5〇 (^M) 0.018 0.005 結構 h3c ην^^ο ^Y"S、ch3 實例 r-H CN 145980 -155- 201028416 屮ss . 幾當A ΦΊ SH 权衡柃雜U K 382.1940 (0.84 分鐘；MS2) 414.3, 416.3 ； (0.44 分鐘，MSI) 名稱 jllU 4i^_ s 3 —卜樂 4 + X蟓 5修t驾 g i _ 恭’ (R)-3-溴-N-((2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(苯基）甲基）異菸驗酿胺合成方法 (N ΓΟ IC5〇 (/^M) 0.003 0.075 結構 >v^ H3c ην^,ο fV、實例 m 寸 145980 -156- 201028416

幾啻A ♦1挪來鞭U ffl 470.4 (0.49 分鐘，MSI) 481.2370 (0.91 分鐘；MS2) 名稱 <N ^ v^ v ^ δ嫿A i，）嫿 ¢- _ 命5_ _ ¢- FT 齡地齡入m 放_幾t _ 6瘤¥ _ 苎*聲蛉— 合成方法寸 in IC5〇 _) 0.021 0.0009 結構 h3c hn^o h3C^J^CH3 u J> o^° £ 1，實例 VO 145980 -157- 201028416 •V 屮5? 幾您& ΦΊ SE H? u ^ pj K 441.2081 (0.46 分鐘，MS2) 543.1695, 545.1664 ; (1.00 分鐘，MS2) 名稱 J ^ ^ 々彰4硝 _蕖χ 鍩，“.瘤 h 1 ί气卜0Ό,人®- Α ει _硪枓 5 蛑 S δ~ 二' t n ^ ^ 合成方法 in IC5〇 (//Μ) 0.090 0.002 結構 °\\/CH3 ^nr'〇 H3C HN^.0 u h3c hn_,o a：實例 l> 00 145980 -158- 201028416 *s 屮s? 韁啻A 〇W SB 械鞮拎辨U B 467.1716, 469.1688 ; (1.03 分鐘；MS2) 名稱 ^άεΐ^? Ν 1 合成方法 IC5〇 (μΜ) 0.177 結構 η3、 H3C HN^^O a：實例 o\ 145980 -159- 201028416 幾啻A $? U ^ sj δ 455.2, 457.2 ； (0.62 分鐘，MSI) i 名稱 ϊ，X， ^ $ι^1 οί rn 合成方法卜 ic5〇 (fM) 0.023 結構 F rS 1 h3c hn^^o ciCF3 實例 o 145980 •160· 201028416 屮s? 幾赍A ®w挪丧 1? υ $D>s a 451.2, 453.3 ； (0.66 分鐘，MSI) 471.2, 473.3 ； (0.82 分鐘，MSI) 名稱 “二 tn_ 械 ^ ^ 2 ^ 砩？T j 1毽 ¢- <N； Φ4 ¢, ?5s!x^ 3幾硪5 ^ $幾〜_ T ^ 2 ^ ^ ^ ^ o\ rn 合成方法〇卜 IC5〇 (fM) 0.029 0.027 結構 ch3 a Λ \Α 1 / H3C ην^^,ο J^YCl ^^Sv'CF3 實例 ca 145980 -161 - 201028416 雜U 427.2, 429.2 ； (0.58 分鐘，MSI) —_ 441.3, 443.3 ; (0.61 分鐘，MSI) 名稱 I略人集 ^ ¢- ¢- :¾ $ a — _ U^J 1 cn ^ -r ^ 5 2 ^ ®-喊1 R f “鍩 u丨磨 C v ¢- ^ ^ . c ^ _礬δ <N ' l4^~ 合成方法 00 ON IC5〇 (_ 0.078 0.078 結構 ^A) ΗΝγΟ αΐ 〇 G U 實例 m 145980 -162- 201028416

145980 -163- 201028416 屮s? 幾诠A 鞭u « 543.2, 545.2 (0.57 分鐘；MSI) 455.4 (0.51 分鐘；MSI) 名稱 .1 ίπώ « T 砩哳5、'ι蟓 ®- ® V ^ 芩修νίτ ^ ®~潜 ¥辦V —贫 ^ ^ X ^ ^ & 械械6~ 齡_ 2集 g?2：亡泛瘤、,1 & £i蝥泛合成方法 1—Η C^ IC5〇 _) 0.192 0.002 結構 m s 。夕 \ pT Ά。 (i/、 ΓΛ s ^ζΛ ^ O^ \_ X 實例 \〇 Γ-j 145980 -164- 201028416 屮55 辨U ^ pj K 391.4 (0.56 分鐘；MSI) 438.3, 440.3 (0.47分鐘；MSI) 名稱 /—-s 蟀幾Ϊ： _ “ _集 q 询 + ®~ md ^ ?7 ^4 一 w已 2-氯-N-((2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基）(吡啶-3-基）甲基）-3-(三氟甲基）苯甲醯胺合成方法 m IC5〇 (fM) 0.003 0.211 結構 ζ^γ-0 HsC^J HN^O h3c^L，cr3 u m /-¾ D u 實例 oo 〇\ 145980 -165· 201028416 屮s? ffi 438.3, 440.3 (0.44 分鐘；MSI) 503.3, 505.3 (0.58 分鐘，MSI) 名稱 _命¢-械 n， cT ^ ^ ,θ吨成 S $ 4 ®-鍩 $艺智“ g κ4 ^ 'Ί ¢- i 4ttL 、—^ 、《✓ n碟广s rA f ‘呤A ^ «Ν 7 ^ ^ V ^ w 4 ^ , “ ,fl ά 7 -f 5 ^ 巴h砩械1 合成方法 in VO IC5〇 (μΜ) 0.018 0.048 結構 ζ^>〇 H3C HN\^0 J^fcl ^^cf3 m δ 實例 145980 -166 - 201028416 ®W as ^ pi K 515.2, 517.2 (2.41 分鐘；MS3) 503.3, 505.3 (0.54 分鐘；MSI) 名稱 N-((3-漠苯基）(2-甲基 -2-氮雜雙環[2.2.2]辛 -1-基）甲基）-2-氯基-3-(三氟甲基）苯甲醯胺 2镍t心 t ^ ^ ^ ^ f ^ V 111 滷 ^ ^ cn _ v δ εΐ ^ 合成方法 IC5〇 _) 0.009 0.008 結構 ^ΛΙ X 1 h3c hn^^o βι n kNATA^VXNH h3c HN^O ^^cf3 實例 145980 -167- 201028416 輾啻A ♦i挪丧执鞮柃斑u κ 517.3, 519.3 (2.21 分鐘；MS3) 367.3 (0.54 分鐘；MSI) 名稱 ffi ¢- c7 1(1 ^ 7 ^ ^ ^ 二却蛉7心 5 4 ^ 1難ώ械 Ί ^ ^ ^ 乇A二_ ri 1 1 合成方法〇〇 α\ ic5〇 (μΜ) 0.008 ! 0.006 結構 cn S U Ο ΓΛ £ PC Λ，實例 145980 -168- 201028416

屮s? 錄世A %dc qj ffl N cn " m i Φ α； ο 404.1288, 406.1263 (0.82 分鐘；MS2) 名稱 2,6-二甲氧基-化((2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2] 辛-1-基）(5-甲基呋喃 -2-基）曱基）苯甲醯胺 w ^ ^ “幾X漆 a _ _ “ 又…— w械+ 合成方法 σ\ IC5〇 (^Vi) 0.138 1_ 0.045 結構 CO S Ϊ 。/ 〈彡/、、實例 145980 -169- 201028416

屮s? #隹> A ♦1挪丧嫵U ^ ρμ S 404.3, 406.3 ； (0.51 分鐘，MSI) 1 407.2, 409.2 (0.57 分鐘，MSI) 名稱滅$蚪龠 4幾X谂 A _ , “ w ^ + (N '一 ' ί' ι4 砩命A樊 S cs S- 芩於械'遗 \1 # ά &. 合成方法寸 ON IC5〇 (//Μ) 0.006 一 _ — 0.028 結構 <ί/、 m ^ ^—i o A U CJ <ih 實例 00 CN 145980 -170- 201028416

145980 -171 - 201028416 0- 屮s 幾街A 雜1 U 絕:纪 a 469.4 (0.53 分鐘；MSI) 490.23, 492.23 (0.51 分鐘；MSI) 名稱 es 硪"7 5T齡叱_ '*< V s- 1 “ _ 44 键丨！ 5 —炎卜义娜FT饍 Π Η娜， ^ ^ 2 ^ ^ t，V ¢- ® 沾德S： 5鹚错^ ί绪 $硪+硪嫿 ip ¢- c7 M ¢- -S ^ ^ 合成方法 τ-Η i-H ic5〇 (^M) 0.096 0.0002 結構 ΓΊ S 〇^\__ X ^•"ΐΦ h3c hn^^o u 實例 (Μ m m cn 145980 -172- 201028416

145980 -173· 201028416 ♦1挪啦 %®c ί κ 543.2, 545.2 (0.57 分鐘；MSI) 名稱琴5 , Ϊ额合成方法 r*H IC5〇 _) 0.0003 結構 S ^O) 〇夕 \ ρΓ (ih 實例一—」 Ό cn

145980 -174- 201028416 根據上述方法製成之其他化合物與異構物混合物^ 下文在表2.4中所示者。表2中之異構物混合物顯示Ic= J於0.250 _。表3中之化合物顯示％。為從〇 25〇至卓。而表4中之化合物顯示1(：5 〇為大於13 "μ (意即，對於測試才示的表4中之化合物具有相對較低或無活性）。 ❿ 145980 175- 201028416 荽♦与莩妹w ρψ/ osro衾，f' _ $31长蹯屮S 縢啻A ®w挪丧 1? U ^ ρμ Μ 517.3 ； 519.3 (0.62 ； MSI) IC50(//M) 0.003 結構 -/**—s 一 ο θ荽 g s黎_ \ II < 鄕 yJ ί聆叫 /=< u g =璁荽 >^ϊη / (\-§ ^ j# \Α/ ^«璁雜魂總 if 樂< 實例 Pi 145980 -176_ 201028416

145980 -177- 201028416 幾啻A f? U w 515.2, 517.1, 519.1 (0.73 ； MSI) ICs〇(/zM) 0.024 結構 {iz 班π S塚成 U. II < 鄉 /° — <1Γη1« <J；^ 以 if 黎'^ 實例 ON cn 145980 -178- 201028416 表3 顯示IC5〇為從0.250至13 μΜ之化合物

145980 179· 201028416

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145980 186- 201028416 表4 顯示IC5 ο大於13 /zM之化合物

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145980 188 · 201028416

❹ 子。例如，"Ci -C6-烷基”一詞係意謂含有1至6個碳原子之烷基。進一步說明，”C3-C6-烯基”係意謂具有3至6個碳原子之烯基，具有至少一個雙鍵。本專利中所使用之化學命名法係一般性地按照才襪/6學命名法,瘦彦A、5、C、£)、£、尸及//，Pergamon出版社， Oxford，1979中所述之實例與規則。在上文實例中之化合物名稱係使用在 ISIS/Draw 或 ChemDraw Ultra 8.0.内之 AutoNom 2000產生。AutoNom (自動命名法）為一種化學-名稱-產生程式，其係對所晝出之結構在按鈕時指定系統IUPAC (國際純化學與應用化學聯合會）化學名稱。 ”烴” 一詞係意謂僅包含碳與氮原子之化學結構。 ’’烷基” 一詞係意謂完全飽和直鏈或分枝狀烴基。在一些 • 具體實施例中，烷基包含1至12個碳原子。在一些具體實施例中，烷基包含1至6個碳原子。而在一些具體實施例中，烷基包含1至3個碳原子。烷基之實例包括例如甲基；乙基；丙基；異丙基；1-甲基丙基；2-曱基丙基；正- 145980 -189- 201028416 丁基第三-丁基；異丁基；3_曱基丁基；戊基；己基；異己基；庚基；4,4-二甲基戊基；二乙基戊基；辛基；2,24-三甲基戊基，壬基；癸基；十一基；及十二基。烷基可視情況經取代。 "烯基"一詞為包含i至3個碳_碳雙鍵之直鏈或分枝狀烴。在一些具體實施例中，該鏈包含至高個碳原子。在一些具體實施例中，該鏈包含至高1〇個碳原子。於又再其他具體實施例中，該鏈包含3至8個碳原子。於又再其他具體實施例中，該鏈包含3至6個碳原子。烯基可視情況經取代。於本文中使用之"炔基"係指包含i至3個碳_碳參鍵之直鏈或分枝狀烴。在一些具體實施例中，該烴包含至高2〇個碳原子。在一些具體實施例中’該烴包含至高1〇個碳原子。於又再其他具體實施例中，該烴包含2至8個碳原子。於又再其他具體實施例中，該烴包含2至6個碳原子。 ’’烷氧基” 一詞係意謂-〇-烷基。烷氧基之實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。烷氧基可視情況經取代。環烷基"一詞係意謂完全飽和環狀烴基。環烷基可包含 —或多個環。在一些具體實施例中，環烷基包含單環。在 —些具體實施例中，環烷基包含3至1〇個碳。在其他具體實施例中，環烷基包含3至6個碳。環烷基之實例包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。環烷基可視情況經取代。 ”環烷基烷基” 一詞係意謂在其末端碳上被環烷基取代之 145980 •190- 201028416 烧基環烧基烧基之實例為環丙基乙基其係相應於：

雜環基@係意謂不飽和、部份飽和或完全飽和環系、'’充其中丨’ 2或3個環原子為獨立選自N、〇及s之雜原子’其中其餘環原子為碳。在一些具體實施例中，雜環基具有3至K)個環原子。在—些具體實施例中，雜環基具有 ⑴個環原子。在—些具體實施例中，雜環基具有⑴ 個衣原子在一些具體實施例中，雜環基具有3至6個環原子。在一些具體實施例巾，雜環基具有5個環原子，意即其係為5-員環<。在一些具體實施例中，雜環基具有“固環原子’意即其係為6_員環。雜環基可為單環狀或多環狀。雜環基亦可視情況經取代。單環雜環基之實例包括咬南基噻吩基（亦稱為"硫苯基，，與，，硫代呋喃基，，）、p号唑基、異号嗤基、㈣基、異p塞唾基、硫二唾基、$二唾基 (包括1，2,3-呤二唑基、mg二唑基（亦稱為，，偶氮肟基"）、 1’2,5-访一唑基（亦稱為”呋咕基„)及〗，3,4噚二唑基）、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噚嘧唑基、啰三唑基（包括1，2,3,4-嘮三唑基與u，3,5_a号三唑基）、吡啶基、二井基（匕括荅井基（亦稱為”1，2-二ντ井基”）、嗔咬基（亦稱為 "U-二畊基”）及吡畊基（亦稱為"二畊基，，)）、三畊基（包括對稱-三畊基（亦稱為"u，5_三畊基"）、不對稱三啡基（亦稱為1’2,4-三畊基）及毗_三畊基（亦稱為” u，3三畊基")）、呤喳 P井基（包括1，2,5-咩嘍畊基與U，6_^嘍畊基）、氧七園烯基、 145980 -191 - 201028416 硫七圜烯基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫嘧吩基（亦稱為"二氫硫苯基"）、四氫嘍吩基（亦稱為”四氫硫苯基，）、異峨n各基、二氫p比洛基、四氫ρ比略基、異咪唾基、二氣味唑基、四氫咪唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、二硫伍圜基、氧硫伍圜基、氧硫伍圜基、四氳噚唑基、異四氫^号唾基、嘧唑啉基、異嘧唑啉基、嘧唑啶基、異噻唑啶基、二 %唑基（包括1，2,3-二嘮唑基、1，2,4-二噚唑基、丨二^二咩唑基及1，3,4-二5唑基）、哌喃基（包括12_哌喃基與14哌喃基）、二氫哌喃基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、噚❿ 啩基（包括1，2,3-噚嗜基、l，3,2-呤畊基、哼啩基（亦稱為 "戊嘮唑基”）、U，6-嘮畊基及丨，和号啩基）、異噚畊基（包括鄰-異噚畊基與對_異呤P井基）、呤二呼基（包括Μ,噚二畊基與1，3,5,2-唠二啩基）' 嗎福啉基、一氮七園烯基及二氮七園烯基。雜環基替代地可為2或3個環稠合在一起，例如十井基、喊喃并，比略基、嗓吟基、哺嗤并峨p井基"米唾并 ^井基、吡啶并峨啶基（包括吡啶并[3,4_b]_p比啶基、吡啶并 [3,2-b]吡啶基、吡啶并[4,3_b]_吡啶基及嗉啶基卜喋啶基、_ 塔喷并四呼基”比料四，井基、心并四_基”比啦咬基”比唾并嘴唆基”比。坐并^井基”比唾并塔啡基或吼奎井基。在-些具體實施例中，多環雜環基係選自 .· 并㈣基、嗓呤基，并w、—基及.. A稠σ環雜環基之其他實例包括苯并稠合雜環基’例如苯并唉喃基（亦稱為"香豆嗣基，，）、異笨噛基、笨并W基、苯并異心基（亦稱為"令朵十井 145980 -192- 201028416 本甲醯亞胺基、苯并,塞吩基（亦稱為•，苯并硫苯基"、" Ο 基，•及”苯并硫代吱嚷基，，）、異苯并ρ塞吩基（亦稱為，，異笨并苯硫基y，’異硫茶基"及"異苯并硫代咬喃基"）、苯并屢唾基苯并異喧η坐基、苯并遠二唾基、苯并吟二唾基、々嗓基、異+坐基（亦稱為，，苯并，比„坐基"）、苯并味唾基 '苯并三唾基、苯和井基（包括4淋基（亦稱為”1-苯并味基”）及異料基（亦稱VUM基")）m基、苯^ 二畊基（包括唓啉基（亦稱為"u-苯并二畊基，，）與喳唑啉基 (亦稱為”1，3-苯并二畊基")）、苯并咪唑并嘧唑基、咔唑基^ 口丫唆基、異十朵基”㈣稀P井基（亦稱為”假十朵基、苯并二氧伍園稀基"克基、異咬基、硫咬基、異硫咬基、咬烯基、異吹稀基、硫咬縣、異硫咬婦基'苯并二氧陸圜基、四氫異喹啉基、苯并啰哜基（包括。二苯并噚畊基、 W，2-苯并噚3井基、2,3，1-苯并噚畊基及3，1，4-苯并咩畊基）、苯并異3畊基（包括1，2-苯并異噚畊基與1>4苯并異噚畊基）、苯并嘮二呻基及咄基。在一些具體實施例中，苯并稠合雜環基為苯并呋喃基、異苯并咦喃基、苯并噚唑基、苯并異 %唑基、苯甲醯亞胺基、苯并噻吩基、異苯并嘧吩基、苯并嘍唑基、苯并嘧二唑基、苯并咩二唑基、吲哚基、異吲唑基、苯并咪唑基、苯并三嗤基、苯并畊基、呔畊基、喹喏啉基、苯并二畊基、咔唑基、吖啶基、異吲哚基、嘀哚烯岍基、苯并二氧伍圜烯基、咣基、異吭基、硫吭基、苯并二氧陸圜基、四氫異喹啉基、苯并啐畊基、苯并異噚畊基及咄基。”2-稠合環"雜環基一詞係意謂含有兩個稠合環 145980 193- 201028416 之飽和、非芳族部份飽和或雜 # 方基。此種雜環基包括例如本并呋喃基'異苯并呋喃基、 + 本开^亏°坐基、苯并異吟唑基、苯甲醯亞胺基、苯并嘍吩其八土、異本并η塞吩基、苯并口塞唑基、苯并異噻唑基、苯并嘆_ ^ , ^ I 一唑基、喇Ρ井基、哌喃并吡洛基、苯并崎二唾基、啕嘴其、w，，一異吲哇基、苯并咪唑基、苯并三唾基、㈣基、㈣并^基、㈣并㈣基、峻琳基、異料基”比咬并咐咬基、七井基”奎.林基、苯并二呼基、^基十井并四呼基、_并四啡基、射并四喷基I ^基、異啊基、《㈣基坐并嘴咬基、峨。坐并,卜井基”比嗤并塔呼基、苯并二氧伍園烯基、咬基、異咬基、硫咬基、異硫咬基”克稀基、異咬烯基、硫咬烯基、異硫咬稀基、笨并二氧陸園基、四氣異峻淋基、4H+井基、苯并十井基及料異十井基。在一些具體實施例中，2-稠合環雜環基係選自苯并μ基、里苯 ^夫。南基、苯并㈣基、苯并異^基、以醯亞胺基、本并嚜吩基、異笨并嘧吩基、苯并嘍唑基、苯并嘍二唑基、則基、喊脅并Ρ比洛基、苯并„号二峻基"㈣基、異 +坐基、苯并喷哇基、苯并三吃基、σ票呤基、峻淋基、異喳啉基、吡啶并吡啶基、呔啡基、喹嗜啉基、苯并二畊基、喋啶基、吡啉啶基、異啕哚基、吲哚烯畊基、苯并二氧伍圜烯基、苯并二氧陸圜基、四氫異喹啉基、吼喹。井基、苯并吟畊基及苯并異嘮畊基。 "雜環烷基”一詞係意謂完全飽和雜環基。雜環烷基可為單環狀或多環狀。在一些具體實施例中，雜環烷基具有3 145980 •194- 201028416 至ίο個環原子。在一此且辦者# , Q 二/、體實施例中，雜環烷基具有4至 9個％原子。在—竑呈體 ro ―八體實施例中，雜環烷基具有3至8 %原子。在一些且體营指工士體貫把例中，雜環烷基具有3至6個環 :子此具體實施例中，雜環燒基為&員環。例如， i具體貫施例中’雜環烷基為四氫吡咯基。在一些且體實施例中，雜環烷基為 /、代。貝衣雜裱烷基可視情況經取鬌 % 雜裱烯基-詞係意謂非芳族、部份。雜環烯基可為單環狀或多環狀 =哀基，衣稀基具有4至10個環原子。在—些具體實施例中，雜環烯基具有4至8個環®早。” 衣原子在-些具體實施例中，雜環烯基為5-員環。在一此且胂杳& ,丄衣二具體實施例中，雜環烯基為6-員環。雜環烯基可視情況經取代。 /芳基一詞係意謂芳族煙環結構。芳基可為單環狀或多 %狀。方基包括苯基與茶基。在—些具體實施例中，芳基具有6_10個環原子。芳基可視情況經取代。 ”芳烧基"―詞係意謂在其末端碳上被芳基取代之炫基。芳烷基之實例為苯基乙基，其係相應於：

"雜芳基”-詞係意謂芳族雜環基。㈣基可為單環狀或多環狀。雜芳基亦可視情況經取代。在—些具體實施例中，雜芳基為5-員環。在一些具體實施例中，雜芳基為卜員環。在-些具體實施例中’雜芳基為8員雙環狀環。在 U5980 -195 201028416 -些具體實施例中，雜芳基為9_員雙環狀環。在一些具體實施例中，雜芳基終員雙環狀環。5-員雜芳基之實例包括吱喃基、4吩基、㈣基、異基、異心

基、硫二唾基”号二嗤基”比n各基”比嗤基、味嗤某、三峻基、四哇基H坐基及七唾基U雜芳基之實例包括峨咬基' t井基、㈣基、^井基、三料及十塞呼基。7-員雜芳基之實例包括氧七圜稀基與硫七園稀基。* 員雜芳基之實例包括稠合環系統，例如苯并以基、異苯并呋喃基、苯并噚唑基、苯并異啰唑基、$曱醯亞胺基、苯并嘍吩基、異苯并嘧吩基 '苯并嘍唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、啕畊基、哌喃并吡咯基、苯并咩二唑基吲。木基、異峭唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、味唑并吡，井基、味唑并吡啶基及味唑并嗒呼基。ι〇員雜芳基之實例包括稠合環系統，例如喳啉基、異喳啉基、吡啶并吡啶基、呔畊基 '喳喏啉基、苯并二畊基、喋啶基、嗒畊并四畊基、吡畊并四畊基、嘧啶并四畊基、苯并咪唑并嘧唑基、咔唑基及吖啶基。在一些具體實施例中，雜芳基係選自呋喃基、嘍吩基' 呤唑基、異噚唑基、噹唑基異'^ °坐基、吟二嗤基、P比嗤基及τ»米嗤基。在一些此種具體實施例中，雜芳基係選自噚唑基、異咩唑基、嘧唑基、咪唑基及呋喃基。在一些具體實施例中，雜芳基係選自吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基及三畊基。在一些此種具體實施例中，雜芳基為吡啶基。在一些具體實施例中，雜芳基係選自笨并噚唑基、苯并異呤唑基、苯曱醯亞 145980 -196- 201028416 胺基、苯并，塞吩基、#苯并邊吩基及嗓吟&。且在—些具體實她例中，雜芳基係選自4 p林基、異4淋基及苯并二味基。及在一些具體實施例中，雜芳基為咪唑并吡啶基，例如：

且在一些具體實施例中，雜芳基為苯并咪唑基，例如： v/wvr Η ο "鹵素'’與’’鹵基”術語係意謂氣、溴、氟或碘。在—些具體實施例中，於分子中之㈣子係選自氣或a所組成: 組群。在-些具體實施例中，於分子中之自原子為氣。而在一些具體實施例中，於分子中之_原子為氟。當"鹵基" 一詞係用以修改部份基團時，該部份基團係被一或多個獨立經選擇之i素取代。因此，例如” _基c厂烷基"係意謂被一或多個獨立經選擇之函素取代之Ci_C6_烷基。鹵基 Ci -C6-烧基之實例包括_chci2、-CHF2及-CF3。 "藥學上可接受”一詞係用以表現如適合根據安全可靠醫學判斷使用之部份物質（例如鹽、劑型、載劑或稀釋劑）之特徵。一般而言，藥學上可接受之部份物質具有一或多種利益，其係比該部份物質可能具有之任何有害作用重要。 145980 •197· 201028416 有害作用可包括例如過度毒性、刺激、過敏性回應及其他問題與併發症。 nboc" —詞係意謂第三-丁氧羰基。 ”co2 ”一詞係意謂二氧化碳。 ”DIPEAn —詞係意謂N，N-二異丙基乙胺。 "DMF" —詞係意謂Ν,Ν-二甲基曱醯胺。 •OMSO” 一詞係意謂二曱亞颯。 ”DMSO-<5 6” 一詞係意謂氘化二曱亞砜。 "EtOAc” 一詞係意謂醋酸乙酯。 '’1H NMR’’ 一詞係意謂質子核磁共振。，ΉΟΒΤ” 一詞係意謂1-羥基苯并三唑水合物。 ”HPLC” 一詞係意謂高性能液相層析法。 ”h"與nhrn術語係意謂小時或數小時。 MLCMS” 一詞係意謂液相層析法質譜偵測。 ”m-CPBAn —詞係意謂間-氯過苯曱酸。 "m/ζ” 一詞係意謂質量對電荷比。 "MeOH” 一詞係意謂曱醇。 "min’’ 一詞係意謂分鐘或數分鐘。 ”MS" —詞係意謂質譜。 ”NMR” 一詞係意謂核磁共振。 '’SFC” 一詞係意謂超臨界流體層析法。 "丁61!1”一詞係意謂四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基）-凡：^：^,：^’-四曱基錁。 ”tR” 一詞係意謂滯留時間。 145980 -198 - 201028416 以單數所作之指稱亦可包括複數。例如，”一個”與π — 種可指一種或一種以上。視情況經取代"一詞係意謂經修改之基團、結構或分子可為：⑴在一或多個可取代位置上被取代基取代，或⑺ 並未被取代。

在本專利（包括請求項）中之字詞,,包含(c〇mprise)"、"包含 (compnses)"及"包含（c〇m_⑽，，係欲被内含地而非排外地解釋。此解釋係意欲與此等字詞依美國專利法所料之解釋說明性具體實施例之上述詳細說明係僅意欲 =明瞭本發明、其原理及其實際應用，以致其他熟：地適合種：式修改與應用本發明，當其可最良好 ^ _ 途之需求時。因此，本發明並不限於上述且體貫施例’且可多方面地修正。 '、

145980 199-

Claims

201028416 七、申請專利範圍·· 1. 一種化合物或其藥學上可接受之鹽，其中：化合物係相應於式I ··

A1 R1 ΗΝ^^.0 A2 (I); A1係選自：視情況被1，2或3個R5基團取代之苯基；與視情況被1，2或3個R7基團取代之孓或卜員雜芳基； < A2係選自：被1，2或3個R2基團取代之苯基；與視情況被1，2或3個R6基團取代之雜芳基； Rl係選自氫、<VC6-烷基、（：3-(：6環烷基、3_6員雜環烷 • 基、C3_C8_環烷基_Cl_C4_烷基、芳基A-CV烷基、雜環烷基-C1-C4-烧基、雜芳基-q-C4-烧基及C3-C8-烯基，其中：該（VC8·環烷基-CVCr烷基、芳基基及雜 • ^'基-Ci -C4 -烧基係視情況被一或多個獨立經選擇之 . 鹵素取代；各R2係獨立選自_素、-CN、C2-C6烯基、C2_C6炔基、匸3-^；6環院基、5-或 6-員雜環基、-SOR、' _nh2、-SR 、C1-C6-烧氧基、Q-CV烧基及q-CV燒氧基_Ci_C4_^基，其中： 145980 201028416 該 1 6燒基、Q-C6-烷氧基及c3_c6環烷基係視、丄、或多個獨立經選擇之函素取代；且々w㈣環基係視情況被1，2或3個R6基團取代；各R係獨立選自c Γ «. 。 1-c6-炫基' C3-C8-環烷基、cvcv烧氧暴、-CN、鹵音、、_SC)2R、-SOR、-SR及雜環基，其中·· 、1 6規基、CVCs-環烷基及c! -c6-烷氧基係視障况被一或多個獨立經選擇之鹵素取代；且該雜環基係視情況被Ci _C4烧基或齒素取代；各R6係獨立選自r _r _i_C6-烧基、c〗-C6-烧氧基、鹵素、_ S02R ' -SOR > % ^ Ά 本基、-CF3、-0CF3、-CN及雜環基，其中：該雜環基係視情況被Ci_c4_烷基取代；各R係獨立選自Cl 'C6-烧基、c! -C4-烧氧基、-CF3、-〇CF3 CN S〇2R、-S0R、-SR、苯基、雜環基及q-cv烧氧基，其中：該Cl-C：6-烷基、Cs-Cs-環烷基及q-Cf烷氧基係視情況經取代；各R係獨立選自q -c：6·烷基、q-C：8-環烷基-q -c6-烷基及 NR3R4 ; 各R3與R4係獨立選自11與(：1-(：6-烷基；滿足下列A1與A2定義兩者之化合物（及其藥學上可接受之鹽）係被排除在外： A1為苯基；且 A2為被1，2或3個基團取代之笨基，取代基選自 145980 201028416 鹵素、-CN、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、 -so2nr3r4、-nh2、-S-CVCV烷基、CVC6-烷氧基及(V c6-烷基，其中：該Ci -C6-烷基與Ci -c6-烷氧基係視情況被一或多個齒素取代；且相應於任何下列結構之化合物（及其藥學上可接受之鹽）係被排除在外：

❿

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145980 -4· 201028416 °月求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中各Μ係 Z立選自齒素、-CN、C2_C6稀基、C2_C6块基、、C3_C6環烧土、5-或 6-員雜環基、，SOR、_s〇2r、NH2、SR、c C 烷氧基及Ci-Q-烷基，其中： 16 一該q-C6-烷基、Cl_C6_烷氧基及Cs_C6環烷基係視情況被一或多個獨立經選擇之鹵素取代；且該雜環基係視情況被1，2或3個R6基團取代。

3.如请求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Rl 、選自氧、Ci -C6 -烧基、c3 -C6環院基、3-6員雜環烧基、 C3-q-環烷基-Cl-cv烷基、芳基_Ci_Q_烷基、雜環烷基☆_ C4烷基、雜芳基-Ci-CV烷基及c3-c8-烯基。 4’如凊求項丨至3中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽’其中各R7係獨立選自Ci_C6_垸基、Ci_C4烷氧基、_ CF3、-OCF3、-CN、_S〇2R、_S0R、观、苯基、雜環基及 C1-C4-燒氧基，其中：該C1 <：6_烷基、Cs-C：8-環烷基及Ci -Cf烷氧基係視情況被一或多個獨立經選擇之鹵素取代。 5.如明求項丨至；^中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽’其中A1為苯基。 6·如請求項3至5中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽’其中A2為被1，2或3個R6基團取代之雜芳基。 7. 如請求項6之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中¥為被 I 2或3個R6基團取代之吡啶基。 8. 如請求項6之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中¥為被 145980 201028416 1個R6基團取代之雜芳基。 9. 如請求項6之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中A2為被 1個R6基團取代之吡啶基。 10. 如請求項8或9之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R6 為-SR。 11. 如請求項10之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R為 (VQ-烷基。 12. 如請求項11之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R為曱基。 13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中RigCVCV烷基。 14. 如請求項13之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R1為曱基。 15. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物包括單一光學異構物、外消旋混合物或光學異構物之其他混合物，其係相應於選自以下之結構：

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201028416

Cl

r^T"cl cf3

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16.如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽’其中該化合 145980 -10- 201028416 物包括單一光學異構物、外消旋混合物或光學異構物之其他混合物，其係相應於下列結構：

、ch3 17.如請求項16之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係相應於下列結構：

S、 18.如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物包括單一光學異構物、外消旋混合物或光學異構物之其他混合物，其係相應於選自以下之結構： 145980 -11 - 201028416

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145980 -13- 201028416

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及

包括耱婼_a 一項之藥學上可接受之鹽，其中該鹽匕括檸樣酸鹽或甲酸鹽。 20. —種醫藥組合物，其中此組合物包含：如請求項1至19中 — 鹽，與一項之化合物或藥學上可接受之藥學上可接受之载劑或稀釋劑。 21. —種使用如請求項i 中任—項之化合物或藥學上可接文之鹽以治療精神病之方法。接 22. —種使用如請求一、中任一項之化合物或藥學上可接受之鹽以治療認知病症之方法。了接 23, 種在需要治療之病患中治療精神病之方法，其中此方法包括對該病患投予治療上有效量之如請求項ID中任 —項之化合物或其鹽。 24, 一種在需要治療之病患中治療認知病症之方法，其中此方法包括對該病患投予治療上有效量之如請求項工至19中任一項之化合物或其鹽。種如叫求項！至19中任—項之化合物或其鹽於藥劑製造上之用途’該藥劑係用於治療精神病。種如4求項丨至19中任—項之化合物或其鹽於藥劑製造 145980 -15- 201028416 上之用途，該藥劑係用於治療認知病症。 27_如請求項22、24及26中任一項之方法或用途，其中認知病症包括精神分裂症。 28. 如請求項22、24及26中任一項之方法或用途，其中認知病症包括選自兩極病症之病症。 29. 如請求項22、24及26中任一項之方法或用途，其中認知病症包括選自躁狂及/或操狂抑鬱病症之病症。 30. 如請求項22、24及26中任一項之方法或用途，其中認知病症包括選自焦慮病症之病症。 31. 如味求項22、24及26中任一項之方法或用途，其中認知病症包括創傷後壓力病症。 32. 如請求们至19中任一項之化合物或其鹽，錢用於治療精神病。 33. 如請求項丄至19中任一項之化合物或其鹽其係用於治療遇知病症。 34. 如凊求項33之化合物或其鹽’其中認知病症包括精神分裂症雙極性病症、躁狂與躁狂抑鬱病症及焦慮病症。 35. 一種使用如請求項…今中任—項之化合物或其鹽以治療疼痛之方法。 ’' 36·:種在需要治療之病患中治療疼痛之方法，其中此'方法包括對該病患投予治療上有效量之如請求項1至19中佐— 項之化合物或其鹽。长員1至19中任一項之化合物或其鹽，其係疚遽„ Q療 145980 201028416 38. —種如請求項1至19中任一項之化合物或其鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療疼痛。

145980 17· 201028416 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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