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JP7106659B2 - インドール－２、３－ジオキシゲナーゼ阻害剤としてのスピロ化合物 - Google Patents

インドール－２、３－ジオキシゲナーゼ阻害剤としてのスピロ化合物 Download PDF

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Description

技術分野
本発明は、医薬化学技術の分野に属し、特に、スピロ構造を含有するIDO阻害剤及びその調製法に関する。
インドール-2、3-ジオキシゲナーゼ (Indoleamine-2、3-dioxygenase、IDO)は、1967年にHayaishiグループが初めて細胞内で発見した亜鉄ヘムを含む単量体酵素である。cDNAエンコード蛋白は403アミノ酸からなり、分子量45 kDaである。トリプトファン-イヌ尿酸経路で代謝を分解する律速酵素であり、多くの哺乳動物の組織によく発現している。腫瘍患者の細胞において、IDOはよく腫瘍微小環境免疫寛容の産生を誘導する重要な生理作用として、それを介したトリプトファン(Tryptophan、Trp)-キヌレニン(Kynurenine、Kyn)代謝経路は腫瘍免疫脱出に酸化し、IDOは腫瘍微小環境免疫寛容を誘導するとしても重要な作用を有する。
トリプトファンは哺乳動物体内の重要な必須アミノ酸の一つであり、食物から大量摂取する必要があり、細胞活性化と増殖およびタンパク質およびいくつかの神経伝達物質の合成を維持する。そのため、その不足はいくつかの重要な細胞の機能異常を招く。IDOは、体内でのトリプトファンからN-ホルミルキヌレニンへの変換を触媒し、トリプトファンの含有量を低下させ、体内でのトリプトファンの不足を引き起こし、腫瘍を引き起こす。免疫組織学的研究により、キヌレニン経路は興奮毒素キノリン酸の増加を招き、またアズハイマーなどの神経系疾患などの多種の深刻な人類疾患を招く。
哺乳動物体内のトリプトファン律速酵素は主に2種類がある：トリプトファンジオキシゲナーゼ(TDO)とIDOである。1937年、Kotakeらはウサギの腸から蛋白を精製し、そして初めてTDOが主に哺乳動物の肝臓に存在することを発見した。今まで、免疫系と密接な関係があることはまだ発見されていない。TDOはキヌレニン経路を触媒でき、トリプトファンをN-ホルミルキヌレニンに変換させる。1978年、ウサギの腸管から精製した酵素は、亜鉄ヘムを含むジオキシゲナーゼ(IDO)であることが同定され、IDOは肝臓以外の唯一トリプトファン分子中のインドール酸化溶解を触媒し、キヌレニン経路を延長して代謝を分解する酵素であり、IDOは通常粘膜の多い器官に発現し、例えば肺、小腸、大腸、直腸、脾臓、腎臓、胃と脳など、分布は比較的に広い。ある特殊或いは病理条件下で、例えば妊娠、慢性感染、臓器移植と腫瘍など、IDOの存在は明らかに増加し、局所免疫抑制の媒介に関与する。
研究により、IDOは腫瘍微小環境において以下のいくつかの方式を通じて局部T細胞免疫反応を抑制することができる：トリプトファン枯渇、毒性代謝と制御性T細胞増殖の誘導。多くの場合、腫瘍で過剰発現され、局所的なトリプトファンを消費し、キヌレニンなどの代謝産物を大量に生成する。実際には、トリプトファンやキヌレニンを含まない培養条件下では、T細胞の増殖が阻害され、活性が低下し、さらにはアポトーシスを起こす。それに対して、T細胞にはトリプトファンレベルに非常に敏感な制御ポイントがあり、IDOの作用により、トリプトファンが消費され、T細胞がG1期中期に停滞する。 これはT細胞の増殖を阻害し、T細胞の免疫応答も阻害する。T細胞の増殖が停止すると、T細胞は刺激されなくなる。これはIDOが体内免疫における作用機序である。
本分野ではまだ高活性な新規IDO阻害剤を開発する必要があり、本発明はスピロ構造を含む新規化合物が意外に高いIDO阻害活性を有することを発見した。
発明内容
本発明は、効率的なIDO酵素阻害剤としてスピロ構造を含有する新規な化合物を提供することを目的とする。
本発明の他の目的は、当該化合物の調製法を提供することである。
本発明は、一般式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
Figure 0007106659000001
 式中、
ArはC6～C20アリール、C5～C20ヘテロアリールである；Arは次の基から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい：ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アルデヒド、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、カルボキシル、-CORa、-CO2C1-C6アルキル、-CONRaRb、-SO2Re、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2；各Raおよび各Rbが独立して水素であり、置換または非置換C1-C10アルキル、置換または非置C3-C10シクロアルキル、置換または非置換C2-C10アルケニル、置換または非置換C6-C20アリール、置換または非置換のC3-C14ヘテロアリール、置換または非置換のC1-C10アルキレン、C6-C10アリール、置換または非置換C1-C10アルキレンC2-C10ヘテロアリール；RaとRbは3～8員環または4～8員複素環を一緒に形成でき、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRbにすることができる；
Eは化学結合であり、-O-、-S-、-NRa-、-C(Ra)=あるいは-C(RaRb)2-。
YはC(R1)、=C、Nである。
XはC(R1)、Nである。
R1は水素、OH、OC1-C10アルキル、C1-C10アルキルである。
スピロ環Aとスピロ環Bは、スピロ構造につながっている。
スピロ環Aとスピロ環Bは、それぞれ3～12員の炭素環とすることができる。
スピロ環Aとスピロ環Bは、それぞれ3～12員炭素二環とすることができる。
スピロ環Aとスピロ環Bは、それぞれ3～12員の炭素架橋二重環とすることができる。
スピロ環Aとスピロ環Bは、それぞれ3～12員の炭素環であってもよく、1つ以上の炭素環原子は、1つ以上のO、S、-C(O)-、-C(S)-、NRbで置換されていてもよい。
スピロ環Aとスピロ環Bは、それぞれ3～12員炭素環であってもよく、非置換であってもよく、または1つ以上のRcで置換されていてもよい。
スピロ環Aとスピロ環Bは、それぞれ3～12員の炭素環であってもよく、1つの炭素環原子は1つの窒素原子で置換されていてもよい；
Vは化学結合またはC1～C6アルキレンである；Vは次の基から選択される1～3個の基で置換されていてもよい：C1-C6アルキル、OC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル；またはVはNRb或いはCRfRgである；RfとRg3～8員環または4～8員複素環を一緒に形成でき、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NHあるいはNRbである；
RfとRgそれぞれは水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキレンアリール、C1-C6アルキレンヘテロアリール、C1-C6アルキレンC3-C6シクロアルキル；RfはC1-C6アルキル、OC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換できる；
DはC(O)、C(=NOH)、C(S)あるいはS(O)2である；
Wは化学結合で、-O-、-CRaRb-あるいは-N(R5)-である；
R5は水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリールである；
BはC6-C20アリール、C5-C20ヘテロアリールである；Bは次から選択される1つ以上の基で置換されてもよい：ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アルデヒド、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、カルボキシル、-CORa、-CO2C1-C6アルキル、-CONRaRb、-SO2Re、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2；各Raおよび各Rbは独立して水素にし、置換または非置換C1-C10アルキル、置換または非置換C3-C10シクロアルキル、置換または非置換C2-C10アルケニル、置換または非置換C6-C20アリール、あるいは置換または非置換C3-C14ヘテロアリール；RaとRbは3～8員環または4～8員複素環を形成することができ、その中のヘテロ原子は硫黄、酸素、NHあるいはNRbである；
ReはC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C6-C20アリール、あるいはC3-C14ヘテロアリールである；Reは次から選択される1つ以上の基で置換されてもよい：ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシ、-CF3、-SF5。
別の好ましい選択肢では、Arは：
Figure 0007106659000002
 式中：
ZとTはそれぞれCH、CReあるいはN；
R2、R3とR4はそれぞれ水素、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アルデヒド、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、カルボキシル、-CORa、-CO2C1-C6アルキル、-CONRaRb、-SO2Re、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2である。
別の好ましい選択肢では、一般式(I)
Figure 0007106659000003
 別の好ましい選択肢では、一般式(I)におけるEは化学結合またはOである。
別の好ましい選択肢では、一般式(I)におけるYはCHである。
別の好ましい選択肢では、一般式(I)におけるXはCHあるいはNである。
別の好ましい選択肢では、一般式(I)におけるVは化学結合で、-C(C1-C6アルキル)-、-N(R5)、あるいは-N(CH2Ar1)-；Ar1は置換または非置換フェニル；Ar1は次から選択される1つ以上の基で置換されてもよい：ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル。
別の好ましい選択肢では、一般式(I)におけるDは-C(O)-あるいは-C(=NOH)-。
別の好ましい選択肢では、一般式(I)におけるWは化学結合あるいは-N(R5)。
別の好ましい選択肢では、一般式(I)におけるBは置換または非置換フェニル；Bは次から選択される1つ以上の基で置換されてもよい：ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、-CN、-SF5。
別の好ましい選択肢では、一般式(I)化合物は一般式(II)：
Figure 0007106659000004
式中、R2、スピロ環Aとスピロ環BとBの定義は請求項1に記載するように、R5は水素、C1-C6アルキル、OC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルキレンアリール；ZはOあるいはNOHである、
の示すとおりである。
別の好ましい選択肢では、一般式(I)化合物は一般式(III)：
Figure 0007106659000005
 式中、R2、スピロ環Aとスピロ環BとBの定義は請求項1に記載するとおりであり、R5は水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルキレンアリールである、
の示すとおりである。
別の好ましい選択肢では、一般式(I)化合物は一般式(IV)：
Figure 0007106659000006
 式中、R2、スピロ環Aとスピロ環BとBの定義は請求項1に記載するように、R5、R6とR7はそれぞれ独立して水素になり、C1-C6アルキル、OC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルキレンアリール；R6とR7は3～8員環または4～8員複素環を形成することができ、その中のヘテロ原子は硫黄、酸素、NHあるいはNRb;Nは1～6の整数である；ZはOまたはNOHである、
の示すとおりである。
別の好ましい選択肢では、一般式(I)化合物は一般式(V)：
Figure 0007106659000007
 式中、R2、スピロ環Aとスピロ環BとBの定義は請求項1に記載するように、R5、R6とR7はそれぞれ独立して水素になり、C1-C6アルキル、OC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルキレンアリール；R6とR7は3～8員環または4～8員複素環を形成することができ、その中のヘテロ原子は硫黄、酸素、NHあるいはNRb; Nは1～6の整数である；ZはOまたはNOHである、
の示すとおりである。
別の好ましい選択肢では、一般式(I)化合物は一般式(II)(VI)
Figure 0007106659000008
 式中、R2、スピロ環Aとスピロ環BとBの定義は請求項1に記載するように、R6は水素で、C1-C6アルキル、OC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルキレンアリール；ZはOまたはNOHである、
の示すとおりである。
別の好ましい選択肢では、一般式(I)化合物は一般式(VII)
Figure 0007106659000009
 式中、R2、スピロ環Aとスピロ環BとBの定義は請求項1に記載するように、R6は水素で、C1-C6アルキル、OC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルキレンアリール；ZはOまたはNOHである、
の示すとおりである。
別の好ましい選択肢では、一般式(I)化合物は一般式(VIII)
Figure 0007106659000010
 式中、R2 はハロゲン、R6は水素で、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルキレンアリール；ZはOまたはNOHである；Ar3は置換または非置換フェニル、置換基は、1つ以上のハロゲンから選択されることができ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、カルボキシル、-CORa、-CO2C1-C6アルキル、-CONRaRb、-SO2Re、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2、式中RaとRbは請求項1の定義の示すとおりである、
の示すとおりである。
別の好ましい選択肢では、一般式(I)化合物は一般式(IX)：
Figure 0007106659000011
 式中、R2 はハロゲン、R6は水素で、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルキレンアリール；ZはOまたはNOHである；Ar3は置換または非置換フェニル、置換基は、1つ以上のハロゲンから選択されることができ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、カルボキシル、-CORa、-CO2C1-C6アルキル、-CONRaRb、-SO2Re、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2、式中RaとRbは請求項1の定義のとおりである、
の示すとおりである。
別の好ましい選択肢では、一般式（I）～（IX）化合物は：
Figure 0007106659000012
Figure 0007106659000013
Figure 0007106659000014
Figure 0007106659000015
Figure 0007106659000016
Figure 0007106659000017
 である。
別の好ましい選択肢では、立体異性体は幾何異性体である。
別の好ましい選択肢では、化合物はラセミ体である。
別の好ましい選択肢では、立体異性体は光学異性体である。
別の好ましい選択肢では、化合物中の1つ以上の水素は、重水素で置き換えられてもよい。
別の好ましい選択肢では、薬学的に許容される塩は、下から選択される：塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩（トルエンスルホン酸塩）、1-ナフタレンスルホン酸塩 、2-ナフタレンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩 、安息香酸塩、サリチル酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩。
本発明の一般式(I)化合物は以下のステップを含む調製法から得ることができる：
Figure 0007106659000018
 式中、RはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル；Ar2の定義はBと同じ；Ar1の定義はArと同じで、他の基や原子定義は前述の通りである。
Figure 0007106659000019
式中、RはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル；Ar2の定義はBと同じ；Ar1の定義はArと同じで、他の基や原子定義は前述の通りである。
Figure 0007106659000020
 式中、CHRの定義はVと同じ；Ar2の定義はBと同じ；Ar1の定義はArと同じで、他の基や原子定義は前述の通りである。
Figure 0007106659000021
式中、Ar2の定義はBと同じ；Ar1の定義はAr同じ。
Figure 0007106659000022
式中、CHRの定義はVと同じ；Ar2の定義はBと同じ；Ar1の定義はArと同じで、他の基や原子定義は前述の通りである。
Figure 0007106659000023
式中、Ar2の定義はBと同じ；Ar1の定義はArと同じで、他の基や原子定義は前述の通りである。

Figure 0007106659000024
 式中、CHRの定義はVと同じ；Ar2の定義はBと同じ；Ar1の定義はArと同じで、他の基や原子定義は前述の通りである。
Figure 0007106659000025
 式中、CHRの定義はVと同じ；Ar2の定義はBと同じ；Ar1の定義はArと同じで、他の基や原子定義は前述の通りである。
上述の方法では、
塩基は次から選択できる：アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、HMDSアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミンなど。
酸は、次から選択されることができる：塩酸、硫酸など。
脱水試薬は、次から選択されることができる：HATUなど。
パラジウム触媒は、次から選択されることができる：テトラトリフェニルホスフィンパラジウムなど。
触媒は、次から選択されることができる：パラジウム炭素など。
還元剤は、次から選択されることができる：LiAlH4。
本発明は、一般式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは光学異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。以下のように使用される：
(i) インドールアミン-2、3-ジオキシゲナーゼ阻害剤の調製；
(ii) インドールアミン-2、3-ジオキシゲナーゼが介在する疾患の予防および/または治療薬の調製；
(iii) 抗炎症薬の調製。
別の好ましい選択肢では、インドレアミン-2、3-ジオキシゲナーゼを介した疾患は、IDOを介したトリプトファン代謝経路の病理学的特徴である。
別の好ましい選択肢では、がんは以下を含むがこれは限られない：結腸癌、乳癌、胃癌、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、脳癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、血液腫瘍、リンパ腫、腫瘍の元の部位から遠く離れた他の組織または臓器の転移病変を含む。
本発明は、医薬組成物を提供し、その医薬組成物は以下を含む：
本発明はまず一般式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは光学異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する；
薬学的に許容される担体。
別の好ましい選択肢では、医薬組成物は他の抗腫瘍薬も含む。
別の好ましい選択肢では、他の抗腫瘍薬は次から選択される：PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体およびその他の抗腫瘍化学療法薬、標的薬。
別の好ましい選択肢では、他の抗腫瘍薬には癌の免疫治療薬を含むがこれは限られない：PD-1抗体、CTLA-4抗体、PD-L1抗体、PD-L2抗体、その他の化学療法薬または標的療法薬（HDAC阻害剤、アルギニン代謝酵素阻害剤、STIN活性化因子、EP4など） 拮抗薬。
本発明は、上記の一般式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは光学異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグまたは上記の医薬組成物を患者に投与する工程を含む、インドール-2、3-ジオキシゲナーゼ媒介性疾患を予防および/または治療する方法を提供する。
別の好ましい選択肢では、インドール-2、3-ジオキシゲナーゼ媒介性疾患が癌であり、追加の抗癌剤（抗腫瘍薬とも呼ばれ、抗腫瘍薬は上記の通り）を患者に投与する工程をさらに含む方法である。
本発明の一般式(I)の化合物は、抗腫瘍、神経退行性疾患(アルツハイマー病)、抗炎症等の多種の薬理活性を有する。
本発明の範囲内では、本発明の上述した様々な技術的特徴と、以下(実施形態)で具体的に説明される様々な技術的特徴との間は、互いに組み合わせて、新しいまたは好ましい技術的態様を構成することができる。限られたスペースなので、ここではこれ以上詳しく説明しない。
具体的な実施案
広範かつ深い研究を経て、初めて意外に新型のスルホキシイミンと1、2、5-オキサジアゾール構造を含む化合物を開発し、この化合物は高効率のIDO酵素阻害剤として、インドール-2、3-ジオキシゲナーゼを介した疾患の予防及び/或いは治療に応用でき、抗炎症薬物として使用することもできる。これに基づいて、本発明が完了する。
定義
用語「C1-C10アルキル」1～10個の炭素原子を持つ一価の飽和脂肪族炭化水素基を指し、直鎖および分岐鎖炭化水素基を含み、例えばメチル(つまりCH3-)、エチル(つまりCH3CH2-)、N-プロピル(つまりCH3CH2CH2-)、イソプロピル(つまり(CH3)2CH-)、N-ブチル(つまりCH3CH2CH2CH2-)、イソブチル(つまり(CH3)2CHCH2-)、Sec-ブチル(つまり(CH3)(CH3CH2)CH-)、tert-ブチル(つまり(CH3)3C-)、N-ペンチル(つまりCH3CH2CH2CH2CH2-)、ネオペンチル(つまり(CH3)3CCH2-)。本発明において、この用語は置換または非置換アルキルを含む。
ここで使用される用語「置換または非置換」とは基は、非置換であってもよく、または基中のHは、1つまたは複数(好ましくは1～6個、より好ましくは1~3個)の置換基で置換されていてもよい。
ここで使用されているように、「置換」あるいは「置換される」とは、基は1つ以上を持つということである(より良いのは1～6個、もっと良いところは1~3個)次の基から選択される置換基：ハロゲン、ヒドロキシル、-NH2、ニトロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、フェニル、ベンジル、C1-C6アルキルS(O)2-、(C0-C6アルキル)2NS(O)2-、C1-C6アルキルC(O)-、C3-C6シクロアルキルC(O)-、C0-C6アルキルOC(O)-、(C0-C6アルキル)2NC(O)-、C0-C6アルキルC(O)NH-、(C0-C6アルキル)2NC(O)NH-。
ここで使用される用語「C3-C12シクロアルキル」とはスピロ環構造を有し、置換または非置換が3-12炭素原子を有するシクロアルキルであり、例えば-CH2-シクロプロパン、-CH2-シクロブタン。
ここで使用される用語「アルコキシ」とは-O-アルキル、その中で、アルキル飽和または不飽和で、分岐、線形、または環状である。好ましくは、アルコキシは1-10炭素原子を有し、つまりC1-C10アルコキシ、好ましくは、1～6個の炭素原子。代表的な例は次のとおり（以下を含むがこれは限られない）：メトキシ、エトキシ、プロポキシ。
ここで使用される用語「C6-C20アリール」とは、６～２０個（好ましくは６～１４個）の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基、単環（フェニルなど）または縮合環（ナフチルまたはアントラセニルなど）、結合点が芳香族炭素原子上にある場合、縮合環は非芳香族である（2-ベンゾオキサゾロン、2H-1、4-ベンゾオキサジン-3（4H）-ケト-7-イルなど）。好ましいアリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれる。この用語は置換または非置換形式を含み、置換基は上記のように定義される。
ここで使用される用語「C2-C10アルケニル」とは2～10(2から6または2から4など)炭素原子を有するアルケニルであり、そして、少なくとも1（1から2など）の不飽和エチレン結合を持っている(>C = C<)。このような基は例えばビニル、アリル、ブタ-3-エニル。
ここで使用される用語「C3-C10シクロアルキル」とは、3～10個の炭素原子を有し、単一または複数の環を持つシクロアルキル（縮合系、架橋環系、スピロ環系を含む）。縮合環系では、1つ以上の環がシクロアルキル、複素環、アリールあるいはヘテロアリール、アタッチメントサイトがシクロアルキル環を通過している限り。適切なシクロアルキル例：例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチル。
ここで使用される用語「ハロゲン化」あるいは「ハロゲン」フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。
ここで使用される用語「ヘテロアリール」とは、環内に1～10個の炭素原子と、酸素、窒素、硫黄から選択される1～4個のヘテロ原子を含む芳香族基。炭素原子を指す木構造の用語、例えば「C3-C20ヘテロアリール」3～20個の炭素原子と、酸素、窒素、硫黄から選択される1～4個のヘテロ原子を持つ芳香族基のヘテロアリールを表す。そのほかにも同様である。このようなヘテロアリールこれは単環式（ピリジルやフリルなど）または縮合（インドリジニル（indolizinyl）やベンゾチエニルなど）のいずれでもかまわない。それらの中で、結合点が芳香族ヘテロアリール原子を介している限り、縮合環は非芳香族であってもよく、および/またはヘテロ原子を含んでもよい。実施形態において、ヘテロアリールの環原子窒素および／または硫黄は、必要に応じて、Ｎ－オキシド（Ｎ－Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニルに酸化される。好ましいヘテロアリールはピリジル、ピロリル、インドリル、チエニル、フリルなど含む。この用語は置換または非置換ヘテロアリールを含む。
ここで使用される用語「置換ヘテロアリール」とは、1～5個、好ましくは1～3個、より好ましくは1～2個の置換基で置換されたヘテロアリールであり、置換基は、置換されたアリールによって定義されるのと同じ置換基から選択される。
ここで使用される用語「複素環」あるいは「複素環の」あるいは「ヘテロシクロアルキル」あるいは「複素環式基」とは、飽和、部分的に飽和または不飽和の基（芳香族ではない）である。単環または縮合環（架橋環系とスピロ環系を含む）で、1～10個の炭素原子と、環内の窒素、硫黄、または酸素から選択された1～4個（3など）のヘテロ原子を含む、縮合環系、結合点が非芳香族環を介している限り、1つまたは複数の環はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってもよい。 実施例において、多環式基の窒素原子および／または硫黄原子は、必要に応じて酸化されて、Ｎ－オキシド、スルフィニルおよびスルホニル部分を提供する。
ここで使用される用語「置換複素環」あるいは「置換ヘテロシクロアルキル」あるいは「置換の複素環式基」とは、1～5個（1～3個など）の置換基で置換された多環式基であり、置換基は置換シクロアルキルで定義される置換基と同じである。
ここで使用される用語「立体異性体」とは、1つ以上の立体中心のキラル異なる化合物。立体異性体は、光学異性体および非光学異性体を含む。
ここで使用される用語「互変異性体」とは、エノールケトンとイミンエナミン互変異性体など、プロトン位置が異なる化合物の代替形態、或いはヘテロアリールの互変異性型である。ヘテロアリールピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなど、環の-NH-部分と環の= N-部分に接続された環原子を含む。
「プロドラッグ」とは、被験体に投与されたときに、実施例の化合物またはその活性代謝産物または残渣を直接または間接的に提供することができる実施例化合物の任意の誘導体。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、対象に投与されたときに、経口投与された化合物のような実施例化合物のバイオアベイラビリティを向上させること、または母体種と比較して脳またはリンパ系などの生物学的区画への母体化合物の輸送を増加させる誘導体およびプロドラッグである。プロドラッグは、本発明の化合物のエステル形態を含む。
本発明化合物
ここで使用される用語「本発明化合物」とは、一般式(I)化合物、そのラセミ体、その立体異性体またはその互変異性体、もしくはプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩。
本発明：これらの化合物のラセミ混合物は、いずれかのエナンチオマーの混合物、および任意の単離された光学異性体を濃縮する。本発明の範囲については、ラセミ混合物は、2つのRおよびS光学異性体50%：50%の混合物を意味すると理解されるべきである。分離された光学異性体は純粋な光学異性体と理解されるべきである(つまり100%)。或いは、ある種の光学異性体(純度≧98%、≧95%、≧93%、≧90%、≧88%、≧85%、≧80%)のを高度に濃縮する混合物。
本発明に記載の化合物が立体異性体が存在する場合、本発明は、化合物の全ての立体異性体を含む。
本発明に記載の化合物が互変異性体が存在する場合、本発明は、化合物の全ての互変異性体を含む。
本発明は、化合物のいずれか1つ以上の水素原子がその安定同位体で置換されて生成される重水素化化合物をさらに含む。
医薬組成物
安全有効量の範囲の活性成分と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明の「活性成分」とは、本発明に記載の一般式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを意味する。
本発明の「活性成分」および医薬組成物は、IDO阻害剤として使用することができる。別の好ましい選択肢では、腫瘍の予防および/または治療のための医薬の調製。別の好ましい選択肢では、IDO媒介性疾患の予防および/または治療のための医薬の調製。
「安全有効量」とは：有効成分の量は、深刻な副作用を引き起こすことなく状態を大幅に改善するのに十分である。通常、医薬組成物は1~2000 mgの活性成分/剤を含み、より好ましくは、10~200 mgの活性成分/剤を含有する。好ましくは、前記「一剤」は錠剤である。
「薬学的に許容される担体」とは：ヒト使用に適した1種以上の適合性固体または液体充填剤またはゲル物質であって、十分な純度および十分に低い毒性を有する必要がある、1種以上の適合性固体または液体充填剤またはゲル物質。「適合性」とは、ここでは、組成物中の各成分が、活性成分の薬効を著しく低下させることなく、本発明の活性成分およびそれらの間と相互に混合することを意味する。
本発明の好ましい実施例の化合物は、単独で活性薬剤として投与されてもよいし、癌治療のための1つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用されてもよい。本発明の好ましい実施形態の化合物は、既知の治療剤および抗癌剤と組み合わせて使用することも有効であり、現在知られている化合物と他の抗癌剤または化学療法剤との組み合わせは、好ましい実施形態の範囲内である。このような薬剤の例は『癌原理と実践腫瘍学』(Cancer Principles and Practice of Oncology)、V.T.DevitaとS.Hellman(著者)、第6版(2001年2月15日)、Lippincott Williams ＆Wilkins出版社を参照してください。関与する薬物および癌の特定の特性に基づいて、業界の業者は有効な薬物の組み合わせを同定することができる。そのような抗癌剤には以下が含まれる（これは限られない）：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノール受容体モジュレーター、細胞毒性/細胞増殖阻害剤、抗増殖剤、イソプレンアセトニトリルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、アセチラーゼ（HDAC） 阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤およびその他の血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル阻害剤、アポトーシス誘導剤、および細胞周期チェックポイントを妨害する試薬、CTLA4抗体、PD-1抗体、PD- L1抗体など。好ましい実施例の化合物は、放射線治療と同時に投与する場合にも有効である。
一般に、好ましい実施形態の化合物は、同様の作用を有する薬剤を介した治療有効量のいずれかの許容可能なパターンで投与される。好ましい実施形態の化合物(つまり活性成分)の実際の使用量は、治療すべき疾患の重症度、患者の年齢および相対健康度、使用される化合物の有効性、投与経路および形態、および他の要因に基づいて決定される。この薬剤は、1日に複数回、好ましくは1日1回または2回投与することができる。これらすべての要素は主治医の考慮範囲内にある。
好ましい実施形態の目的では、治療有効用量は、通常、患者に一度に投与または分回投与される1日総用量、例えば、1日約0.001~約1000 mg/kg体重、好ましくは1日約1.0~約30 mg/kg体重とすることができる。単位用量組成物(Dosage unit composition)は、1日用量を形成するためにその用量係数を含むことができる。剤形の選択は、投与モードおよび医薬物質のバイオアベイラビリティのような様々な要因に依存する。一般に、好ましい実施形態の化合物は、経口投与、全身投与(例えば、経皮、鼻腔内または坐剤)、または腸外投与(例えば、筋内、静脈内または皮下)のいずれかの経路によって医薬組成物として投与することができる。好ましい投与方法は経口であり、苦味の程度に応じて便利な1日量を調整することができる。組成物の形態は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾルまたは任意の他の適切な組成物である。好ましい実施例の化合物を投与する別の好ましい方法は、吸入である。これは、治療剤を気道に直接送達する効果的な方法である（例えば、米国特許第5、607、915号を参照）。
適切な薬学的に許容される担体または賦形剤は以下を含む：処理剤及び薬物搬送改質剤及び促進剤、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、グルコース、ヒドロキシプロピル-B-シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン 、低融点ワックス、イオン交換樹脂など、そして、2つ以上の任意の組み合わせ。液体と半固体賦形剤はグリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール、各種油から選択可能で、石油、動物油、植物油または合成資源を含み、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ごま油など。好ましくは液体担体、特に注射可能溶液用担体、例えば水、塩水、グルコース水溶液、およびエチレングリコールを含む。他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Pub. Co.、New Jersey（1991）に記載されており、参照により本文に組み込まれる。
ここで使用される用語「製薬上許容される塩」とは、一般式(I)化合物の非毒性の酸またはアルカリ土類金属塩。これらの塩は、一般式（Ｉ）の化合物の最終的な単離および精製中にその場で調製することができる。或いは、適切な有機または無機酸または塩基をそれぞれ塩基性または酸性官能基と反応させて製造する。代表的な塩は以下を含むがこれは限られない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、 ジグルコネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデカノイルサルフェート、エタンスルホネート、グルコースヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、カプロエート、フマレート、 塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシルエチルスルホネート、ラクテート、マレイン酸塩、メタンスルホネート、ニコチン酸塩、2-ナフチルスルホネート、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、チオシアン酸塩 、3-Fournerプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびウンデカノエート。
また、窒素含有塩基性基は、次のような試薬で第4級アンモニウム塩化することができる：アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピル、塩化ブチル、臭化物、ヨウ化物など；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジペンチルなど；長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル、塩化ステアリル、臭化物、ヨウ化物など；ハロゲン化アラルキル、例えばベンジル、臭化フェネチルなど。これにより水溶性または油溶性または分散性製品が得られる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用可能な酸の例は以下を含む：塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、クエン酸などの有機酸など。塩基付加塩は、一般式Iの化合物の最終的な単離および精製中にその場で調製することができる。 あるいは、カルボン酸部分は、適切な塩基（例えば、薬学的に許容される金属カチオン水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩）またはアンモニア、または有機第一級、第二級または第三級アミンと反応させることにより調製される。製薬上許容される塩は以下を含むがこれは限られない：アルカリ金属とアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどの塩、および無毒のアンモニウム、第4アンモニウム、アミンカチオン。以下を含むがこれは限られない：アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど。塩基付加塩を形成するために使用される他の代表的な有機アミンは、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどある。
ここで使用される用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、好ましい実施形態の化合物のプロドラッグは、インビボで上記の一般式の示すような親化合物化合物に急速に変換され、たとえば、血液中の加水分解。「T. HiguchiとV. Stellaにより、新しいデリバリーシステムのプロドラッグとして (Pro-drugs as Novel Delivery Systems)、A.C.S. 15 Symposium Seriesの第14巻」と「Edward B. Roche編、薬物設計における生体可逆性ベクター(Bioreversible Carriers in Drug Design)、アメリカ製薬協会とPergamon出版社、1987年」では、完全な議論が提供され、その両方は参照により本文に組み込まれる。
本発明の利点は：
(1) 新規な構造の一般式(I)の化合物を提供する；
(2) 本発明の化合物は、効率的なIDO酵素阻害剤として用いることができる；
(3) 合成方法は温和で、操作が簡単で実行しやすく、収率が比較的に高く、誘導体化しやすく、工業の大量生産に適している；
(4) 抗腫瘍、神経変性疾患(アルツハイマー病)、抗炎症などの多種の薬理活性を有する。
以下、具体的な実施例に関連して、本発明についてさらに説明する。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するためには使用されないことをご了承ください。以下の実施例では、具体的な条件の実験方法は明記されておらず、一般に、Sambrookらのような一般的な条件に従って、分子クローン：実験室マニュアル(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press、1989)中の条件に従って、或いはメーカーが提案した条件に従う。別途説明しない限り、百分率および部数は重量で計算される。
別段の定義がない限り、本文で使用されているすべての専門用語および科学用語は、当業者によく知られている用語と同じ意味を持っている。さらに、記載された内容と類似または均等ないずれの方法および材料も、本発明の方法に適用することができる。本文で述べた比較的に良い実施方法と材料はモデルとしてのみ使用されている。
実施例1
（±）N-(4-クロロフェニル)-6-(キノリン-4-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000026
 ステップ1：(3、3-ジメトキシシクロブタン-1、1-ジイル)ジメタノール
Figure 0007106659000027
水素化リチウムアルミニウム（28.81 g、759.7 mmol）を、テトラヒドロフラン（1500 mL）が入っている3つ口フラスコにバッチで加え、テトラヒドロフラン中の3、3-ジメトキシシクロブタン-1、1-ジカルボキシレート（99.57 g、345.3 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（500 mL）をゆっくりと滴下する。室温で12時間攪拌して、TLCは反応が完全であることを示す。アイスバス下に酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液(27 ML)を滴下してクエンチし、室温で1時間攪拌する。吸引ろ過を行い、フィルターケーキをジクロロメタン／メタノール（１０：１、２００ｍＬ×５）で洗浄し、有機相ろ液を合わせ、エバポレーターで蒸発させ、無色透明の油状生成物（５９.８ｇ、収率９５％）を得る。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 1.94 (s、4H)、3.12 (s、6H)、3.70 (s、4H).
ステップ2：（3、3-ジメトキシシクロブタン-1、1-ジイル）ビス（メチレン）ビス（4-メチルベンゼンスルホネート）
Figure 0007106659000028
ステップ1の生成物（56.7 g、321.8mmol）をピリジン（500 mL）に溶解し、p-トルエンスルホニルクロリド（153.4 g、804.7mmol）をアイスバス下でバッチで加え、室温まで温めて12時間攪拌すると、TLC検出反応は十分である。反応液を濾過し、ろ液を1000mLの水にゆっくり入れ、固体が析出し、吸引ろ過して白色固体(137.3 g、収率88%)を得る。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 1.92 (s、4H)、2.45 (s、6H)、3.01 (s、6H)、3.99 (s、4H)、7.36 (d、4H)、7.74 (d、4H).
ステップ3：6、6-ジメトキシスピロ[3.3]ヘプタン-2、2-ジカルボン酸ジイソプロピルエステル
Figure 0007106659000029
 三口フラスコにN、N-ジメチルホルムアミド(300 ML)を加え、水素化ナトリウム(9.63 g、240.8 mmol)をバッチ添加し、窒素を3回置換した後、マロン酸ジイソプロピルエステル(41.61 g、221.1 mmol)を滴下し、室温で1 h攪拌する。ステップ2の生成物(53.03 g、109.4 mmol)とヨウ化カリウム(1.82 g、10.94 mmol)のN、N-ジメチルホルムアミド(200 ML)溶液を反応系に加える。加熱して、140℃で12 h反応し、TLCは反応完全を示す。反応液を冷却した後、1000 mLの水に入れ、石油エーテル(500 mL×3)で抽出し、エバポレーターで蒸発させ、減圧蒸留(125-127℃/2 mmHg)して透明な薄黄色油性生成物(16.9 g、収率47%)を得る。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 1.22 (d、12H)、2.21 (s、4H)、2.58 (s、4H)、3.12 (s、6H)、5.04 (sep、2H).
ステップ4： 6-オキソスピロ[3.3]ヘプタン-2、2-ジカルボン酸ジイソプロピルエステル
Figure 0007106659000030
 ステップ3の生成物(1.00 g、3.04 mmol)を丸底フラスコに加え、塩酸(14 ML)を3 mol/L加え、室温で6 h攪拌して、反応が完全で白色沈殿が生成し、ろ過して白色沈殿を得る(800 mg、収率93%)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 5.07 (sep、2H)、3.14 (s、4H)、2.78 (s、4H)、1.24 (d、12H).
ステップ5：6-（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）スピロ[3.3]ヘプト-5-エン-2、2-ジカルボン酸ジイソプロピルエステル
Figure 0007106659000031
 ステップ4の生成物(700 mg、2.48 mmol)を三口フラスコに加え、乾燥テトラヒドロフランを加え、窒素を3回置換し、ドライアイスアセトン浴で-78℃に冷却し、-78℃と窒素保護下で2 mol/Lのビス(トリメチルシリル)テトラヒドロフラン溶液(1.49 mL、2.98 mmol)をゆっくり滴下し、-78 ℃と窒素保護下で0.5 h攪拌する。N-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）溶液(1.06 gを15mLテトラヒドロフランに溶解)をゆっくり滴下し、引き続き-78℃で、窒素保護下で0.5 h攪拌する。反応が完全であり、飽和塩化アンモニウム溶液(10 ML)を加えてクエンチし、10 mL×3酢酸エチルで3回抽出し、有機相を組み合わせ、飽和食塩水(10 ML)を洗浄し、硫酸ナトリウムを乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル=80:1-40:1)を行い、無色油状目的生成物(333 mg、32.4%)を得る。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 5.51 (s、1H)、5.07 (sep、2H)、2.92 (s、2H)、2.75 (s、4H)、1.25 (d、6H)、1.24 (d、6H).
ステップ6：6-（キノリン-4-イル）スピロ[3.3]ヘプト-5-エン-2、2-ジカルボン酸ジイソプロピルエステル
Figure 0007106659000032
 ステップ5生成物(270 mg、0.65 mmol)、4-キノリンボロン酸（135 mg、0.78 mmol）、炭酸カリウム（180 mg、1.3 mmol）をフラスコに加え、5 mLのジオキサン、テトラキス（トリフルオロホスフィン）パラジウム（75 mg、0.065 mmol）を加え、窒素を3回置換し、反応液を75℃に加熱し、75℃で窒素保護下で30 h攪拌して、反応は完全である。反応液は処理せずに次の反応に直接使用する。
MS ESI: m/z =394.1、[M+H] +.
ステップ7：6-（キノリン-4-イル）スピロ[3.3]ヘプタン-2、2-ジカルボン酸ジイソプロピルエステル
Figure 0007106659000033
 ステップ6反応液に10％パラジウム炭素（27 mg）、メタノール（10 mL）を加え、常圧水素環境下で室温で3h攪拌し、反応は完全である。反応液はろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=100：1-70：1)を行い、黄色油状の目的生成物(150 mg、二つのステップの反応総収率58.3%)を得る。
MS ESI: m/z =396.1、[M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.84 (d、1H)、8.10-8.12 (m、1H)、7.87-7.89 (m、1H)、7.68-7.72 (m、1H)、7.52-7.55 (m、1H)、7.21 (d、1H)、5.07 (sep、2H)、3.96-4.04 (m、1H)、2.83 (s 2H)、2.66-2.71 (m、2H)、2.52 (s、2H)、2.31-2.36 (m、2H)、1.25 (t、12H).
ステップ8：6-（キノリン-4-イル）スピロ[3.3]ヘプタン-2.2-ジカルボン酸

Figure 0007106659000034
 ステップ7の生成物(55 mg、0.14 mmol)をフラスコに加え、エタノール(10 ML)、2 mol/Lの水酸化ナトリウム(0.35 mL)を加え、反応液を85℃に加熱し、3時間反応させ、反応は完全である。2 mol/Lの塩酸を加えてpH=3に酸性化し、濃縮して粗生成物(70 Mg)を得る。
MS ESI: m/z =312.0、[M+H] +.
ステップ9：（±）6-（キノリン-4-イル）スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸
Figure 0007106659000035
 ステップ8の粗生成物(70 Mg)をフラスコに加え、ピリジン(10 ML)を加え、反応溶液を加熱して還流させ、4 h反応させ、反応は完全である。2 mol/Lの塩酸を加えてpH=3に酸性化し、濃縮して粗生成物(80 Mg)を得る。
MS ESI: m/z =268.1、[M+H] +.
ステップ10：（±）N-(4-クロロフェニル)-6-（キノリン-4-イル）スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000036
 ステップ9の粗生成物(80 mg)、トリエチルアミン（0.076 mL、0.56 mmol）、N、N-ジメチルホルムアミド（5 mL）をフラスコに加え、2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N、N、N '、N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（128 mg、0.336 mmol）を加え、室温で30分間攪拌し、p-クロロアニリン(42 mg、0.336 mmol)を加え、室温で32h攪拌し、反応が完全である。酢酸エチル（15 mL）を加え、毎回50 mLの水で3回洗浄し、 水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（5 mL）で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、ろ液を濃縮し、カラム（ジクロロメタン：メタノール= 100：1-70：1）を行い、粗生成物（30 mg）を得る。分取TLCにより、目的生成物が黄色の固形物として分離される（12.2 mg、3つのステップ反応の総収率は23.1％）。
MS ESI: m/z =377.1、[M+H] +. 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.84 (s、1H)、8.11-8.13 (m、1H)、7.89-7.91 (m、1H)、7.68-7.72 (m、1H)、7.50-7.56 (m、4H)、7.22-7.28 (m、2H)、3.97-4.06 (m、2H)、3.05-3.11 (m、1H)、2.04-2.69 (m、8H).
実施例2
(±)（シス/トランス）N-（4-クロロフェニル）-6-（キノリン-4-イル）スピロ[2.5]オクタン-1-カルボキサミド
Figure 0007106659000037
ステップ1：2-（1、4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イリデン）酢酸エチル
Figure 0007106659000038
 アイスバス下で、水素化ナトリウム(52 mg、0.88 mmol)とホスホニルアセテートトリエチル(52 mg、0.83 mmol)をN、N-ジメチルホルムアミド5 mLに溶解し、30分攪拌した後、化合物1、4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-オン（100 mg、0.65 mmol）を加え、N、N-ジメチルホルムアミド2 mLに溶解して反応液を滴下し、室温で1時間攪拌する。クエンチ用に50 mLを加え、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレーターで蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（PE：EA = 3：1）を行い、白色油状物を得る （128 mg、88％）。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 5.60 (s、1H)、4.05-4.11 (m、2H)、3.91-3.92 (d、4H)、2.95 (t、3H)、2.31 (t、3H)、1.67-1.73 (m、4H)、1.19-1.23 (m、3H).
ステップ2：（±）7、10-ジオキサジスピロ[2.2.46.23]ドデカン-1-カルボン酸エチルエステル
Figure 0007106659000039
 トリメチルヨウ化硫黄(193 mg、0.80 mmol)とtert-ブチルカリウム(99 mg、0.88 mmol)をジメチルスルホキシド5 mLに溶解し、室温で30分攪拌して、ステップ1の生成物(60 mg、0.27 mmol)をジメチルスルホキシド1 mLに溶解し、室温で2日間攪拌し、水クエンチ(50 ML)、酢酸エチル抽出(20 mL×3)、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（PE：EA = 5：1）を行い、油状物(46 mg、43%)を得る。
MS ESI: m/z = 241.1、[M+H] +.
ステップ3：（±）6-オキソスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸エチルエステル
Figure 0007106659000040
 ステップ2の生成物(100 mg、0.42 mmol)をテトラヒドロフラン5 mLに溶解した後、3 mol/L HCl(5 mL)を加えて一晩攪拌する。緩衝液をクエンチ(pH=6、50 mL)し、酢酸エチルを抽出し（20 mL×3）、有機層を合わせ、食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、エバポレーターで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを行い（PE：EA = 4：1）、白色油状物(86 mg、105%)を得る。
MS ESI: m/z = 197.1、[M+H] + .
ステップ4：（±）6-（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）スピロ[2.5]オクト-5-エン-1-カルボン酸エチルエステル
Figure 0007106659000041
 窒素で保護し、-78°Cで、N-フェニル-ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（85 mg、0.43 mmol）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミン（0.26 mL、2 mmol / L 0.52mmol） ）テトラヒドロフラン（3 mL）に溶解し、30分攪拌し、ステップ3の生成物（186 mg、0.52 mmol）を加え、反応を低温で4時間保持し、緩衝塩でクエンチし、リン酸緩衝液（pH = 6、50 mL）を加え、 酢酸エチルを抽出し（30 mL×3）、有機層を合わせ、食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、エバポレーターで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを行い(PE:EA=5:1) 、白色油状物(93 mg、65%)を得る。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 5.69 (t、1H)、4.03-4.10 (m、2H)、2.28-2.20(m、3H)、1.83-1.97 (m、3H)、1.51-1.62 (m、1H)、1.12-1.22 (m、4H)、0.90-0.94 (m、1H).
ステップ5：（±）6-（キノリン-4-イル）スピロ[2.5]オクタ-5-エン-1-カルボン酸エチルエステル
Figure 0007106659000042
 ステップ4の生成物（90 mg、0.28 mmol）、キノリン-4-ボロン酸（62 mg、0.36 mmol）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶解し、炭酸カリウム（114 mg、0.82 mmol）を加え、触媒パラジウムフェニルリン（42 mg、10％）を加え、窒素保護下、95°Cで10時間反応し、触媒をろ過し、緩衝塩（pH = 6、100 mL）でクエンチ、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶剤でエバポレーターで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを行い(PE:EA=5:1) 、黄色固体(30 mg、36%)を得る。
MS ESI: m/z = 308.1、[M+H] +.
ステップ6：（±）（シス/トランス）6-（キノリン-4-イル）スピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸エチルエステル
Figure 0007106659000043
 ステップ5の生成物（460 mg、1.5 mmol）をエタノール（5 mL）に溶解し、パラジウム炭素触媒（46 mg、10％）を水素下で一晩置き、パラジウム炭素をろ過し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（PE：EA = 5：1）を行い、白色固体を得る（450 mg、97％）。
MS ESI: m/z = 310.1、[M+H] +.
ステップ7：（±）（シス/トランス）6-（キノリン-4-イル）スピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸
Figure 0007106659000044
 ステップ6の生成物（30 mg、0.1mmol）をテトラヒドロフラン/エタノール（2 mL / 2 mL）、1 mol / L水酸化リチウム（2mmol、2 mL）に溶解し、70°Cで8時間攪拌し、リン酸緩衝塩溶液でクエンチし（pH = 6,100 mL）、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、エバポレーターで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを行い、2つの異性体：異性体A(15 Mg)と異性体B(10 Mg)を得る。
MS ESI: m/z = 282.1、[M+H] +.
ステップ8：（±）（シス/トランス）N-（4-Cロロフェニル）-6-（キノリン-4-イル）スピロ[2.5]オクタン-1-カルボキサミド
Figure 0007106659000045
 ステップ7で得られた異性体A（15 mg、0.053mmol）、4-クロロアニリン（8.2 mg、0.064mmol）、2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N、N、N '、N '-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（24 mg、0.064 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（28μL、0.16 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、室温で2時間攪拌する。リン酸緩衝塩溶液を加えてクエンチし（pH = 6、100 mL）、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、エバポレーターで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを行い(PE:EA=1:1) 、化合物2Aを得て、白い固体である (8 mg、39% )。
MS ESI: m/z = 391.1、[M+H] +.
同様に、7ステップ目で得られた異性体Bで化合物2 Bは白色固体(9 mg、44%)である。
MS ESI: m/z = 391.1、[M+H] +.
実施例3
（±）N-(4-クロロフェニル)-6-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000046
 ステップ1：6-（6-フルオロキノリン-4-イル）-6-ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン-2、2-ジカルボン酸ジイソプロピルエステル
Figure 0007106659000047
 -78°Cのアルゴン雰囲気の保護下で、tert-ブチルリチウム（2.50 mL 1.6 mol / Lペンタン溶液、4.0 mmol）を4-ブロモ-6-フルオロキノリン（0.4539 g、2.008 mmol）を含む乾燥テトラヒドロフラン溶液20 mLに一度にゆっくりと加える。３分後、実施例１のステップ3の生成物（0.5708 g、2.022 mmol）の６ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の溶液をゆっくりと滴下する。 1時間攪拌した後、ゆっくりと室温まで上昇させ、0.14 mLの酢酸を加えて酸性化し、テトラヒドロフランをスピンアウトして濃縮し、カラムクロマトグラフィー（PE：EA = 0：100-2：3）を行い、黄色の油状の目的生成物（0.43 g、収率50％）を得る。
MS ESI: m/z =430.2、[M+H] +.
ステップ2：（±）6-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸
Figure 0007106659000048
 ステップ2の生成物（1.48 g、3.45mmol）と赤リン（0.55 g、17.8mmol）を10 mL 55%濃ヨウ化水素酸で混合し、140oCで空気を分離し4時間攪拌する。180oCで20時間加熱してから、冷却し、濾過して赤リンを除去し、2.25 gの炭酸ナトリウムを加え、酸を中和し、1.0 gのチオ硫酸ナトリウム五水和物を添加してヨウ素を除去し、次に6.50 gのリン酸二水素ナトリウム二水和物を添加してpHを調整し、酢酸エチル（40+ 20 + 20 mL）で3回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=0:100-100:4）を行い、白色固体（1.48 g、收率43%）を得る。
MS ESI: m/z =286.1、[M+H]+.
ステップ3：（±）N-(4-クロロフェニル)-6-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000049
 ステップ9の粗生成物（80 mg）、トリエチルアミン（0.076 mL、0.56 mmol）、およびN、N-ジメチルホルムアミド（5 mL）をフラスコに加え、 2-（7-アザベンゾトリアゾール）-N、N、N '、N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（128 mg、0.336 mmol）を加え、室温で30分間攪拌し、p-クロロアニリン（42 mg、0.336 mmol）を加え、室温で32時間攪拌し、反応が完全である。酢酸エチル（15 mL）を加え、毎回50 mLの水で3回洗浄し、 水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（5 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を濃縮し、カラム（ジクロロメタン：メタノール= 100：1-70：1）を行い、粗生成物（30 mg）を得る。TLC分離を調製して黄色固体目的生成物を得る。（12.2 mg、三つステップの総収率23.1%）。
MS ESI: m/z =377.1、[M+H]+.
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.84 (s、1 H)、8.11-8.13 (m、1 H)、7.89-7.91 (m、1 H)、7.68-7.72 (m、1 H)、7.50-7.56 (m、4 H)、7.22-7.28 (m、2 H)、3.97-4.06 (m、2 H)、3.05-3.11 (m、1 H)、2.04-2.69 (m、8H).
実施例4
（±）（シス/トランス）N-（4-クロノファー）-6-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[2.5]オクタン-1-カルボキサミド
Figure 0007106659000050
 ステップ1：1、4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 0007106659000051
 1、4-シクロヘキサンジオンモノエチレングリコールケタール（18.44 g、118.07mmol）とN-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（46.4 g、129.88mmol）を500 mL二つ口フラスコに加え、N2ガスで保護された超乾燥テトラヒドロフラン（200 mL）を加え、ドライアイスアセトン浴で-78℃に冷却する。2 mol / Lのビス（トリメチルシリル）アミノンナトリウムテトラヒドロフラン溶液（71 mL、141.68 mmol）をゆっくりと滴下し、45分で添加が完了する。1時間反応させた後、TLCで原材料が消えたことを表示し、反応は終了する。飽和塩化アンモニウム溶液（15 mL）を加え、急冷し、反応溶液を乾燥させ、酢酸エチル（300 mL）を加え、5％水酸化ナトリウム溶液（250 mL）で2回洗浄する。酢酸エチル相を乾燥させ、エバポレーターで蒸発させて生成物（27 g、収率：80％）を得て、これをさらに処理せずに次のステップに直接使用する。
1NMR (400 MHz、CDCl3): δ 5.66 (t、lH)、3.99 (d、4H)、2.54 (s、2H)、2.40 (s、2H)、1.91 (t、2H).
ステップ2：4、4、5、5-テトラメチル-2-（1、4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル）-1、3、2-ジオキソシクロペンタボラン
Figure 0007106659000052
 ステップ1の生成物（26 g、83.84mmol）、ピナコール二ホウ酸塩（24.5 g、96.43mmol）、酢酸カリウム（24.69 g、251.53mmol）、臭化ナトリウム（3.45 g、33.53mmol）および[1 、1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]二塩化パラジウム（3.42 g、4.19 mmol）を、1、4-ジオキサン（300 mL）が入った二口フラスコに加え、N2で保護し、105oCまで加熱し、8時間反応する。TLCで原材料が消えたことを表示する。反応液をエバポレーターで蒸発させ、酢酸エチル（300 mL）を加え、不溶物をろ過し、カラムクロマトグラフィー石油エーテルを行い：酢酸エチル（10：0-8：2）で薄い黄色の油状物（15 g、収率68％）を得る。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) : δ 6.45 (m、lH)、3.96 (s、4H)、2.36-2.33(m、4H)、1.73-1.70 (t、2H)、1.23 (s、12H).
ステップ3：6-フルオロ-4-（1、4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル）キノリン
Figure 0007106659000053
 ステップ2の生成物（13.5 g、50.72mmol）、4-ブロモ-6-フルオロキノリン（10.34 g、46.11mmol）、炭酸カリウム（19.12 g、138.33mmol）、およびテトラキス（トリフェニルリン）パラジウムを 1、4-ジオキサン（110 mL）と水（30 mL）が入った二つ口フラスコに加え、N2ガスで保護し、115 ℃まで加熱し、3時間反応する。TLCで、原材料が消えたことを表示し、反応は終了する。反応液を濃縮し、酢酸エチル（150 mL）を加え、不溶物をろ過し、カラムクロマトグラフィー石油エーテルを行い：酢酸エチル（10：0-7：3）により、生成物13 g（収率98.9％）を得る。
MS ESI: m/z =286.1、[M+H]+.
1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ 8.81-8.80 (d、lH)、8.12-8.08 (q、lH)、7.64-7.62 (q、lH)、7.49-7.44 (td、lH)、7.27-7.23(d、1H)、5.76-5.74 (m、lH)、4.08-4.07 (m、4H)、2.64-2.60 (m、2H)、2.55-2.54(m、2H)、2.01-l.98(t、2H).
ステップ4：6-フルオロ-4-（1、4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル）キノリン
Figure 0007106659000054
 イソプロパノール（130 mL）を含む2つ口フラスコにステップ3の生成物（13 g、45.61mmol）を溶解し、10％パラジウム炭素（1.3 g）を加え、水素下で55℃まで加熱し、16時間攪拌する。LCMSで反応原料の分子量が消えると表示し、反応が終了する。反応溶液を濾過し、濃縮して10 gの粗生成物を得え、これをさらに処理せずに、次のステップに直接使用する。
MS ESI: m/z =288.1、[M+H] +.
ステップ5：4-（6-フルオロキノリン-4-イル）シクロヘキサノン
Figure 0007106659000055
 ステップ4の生成物を（10 g、34.84 mmol）アセトン（100 mL）を入れたシングルネックボトルに溶解し、次に4 mol / L塩酸（30 mL）を加え、反応液を45℃に加熱する。3時間後、TLCで原材料が消えたと表示し、反応は終了する。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル（100 mL）と水（100 mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH = 9に調整し、層を分離し、水相に酢酸エチル（50 mL * 2）を使用し、酢酸エチルを攪拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー石油エーテルを行い：酢酸エチル（10：0-3：7）で生成物5.7 gを得る(收率：74.1%)。
MS ESI: m/z =244.1、[M+H]+.
ステップ6：（±）2-（4-（6-フルオロキノリン-4-イル）シクロヘキシレン）酢酸エチル
Figure 0007106659000056
 窒素およびアイスバス下で水素化ナトリウム（55 mg、1.37 mmol）に5 mLのDMFを加え、次に、リン酸トリエチルトリエチル（0.258 mL、1.3 mmol）の1 mL DMF溶液をゆっくりと滴下し、ステップ5の生成物の1 mL DMF溶液（0.243 g、1.00 mmol）を加え、室温で１時間反応する。DMFをスピンアウトし、100 mLのリン酸緩衝液（pH =` 6）を加えて、酢酸エチル（3 x 50 mL）で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 100：0-1：1）を行い、目的生成物を得る。
MS ESI: m/z =314.1、[M+H]+.
ステップ7：（±）（シス/トランス）6-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸エチルエステル
Figure 0007106659000057
 室温で、カリウムtert-ブトキシド（0.097 g、0.44 mmol）とヨウ化トリメチルスルホニウム（0.049 g、0.44 mmol）をDMSO 5 mLに溶解し、室温で一晩反応する。次に、DMSO 1 mL中のステップ6の生成物（0.069 g、0.22 mmol）を加え、室温で2日間反応する。200 mLの水を加えてクエンチし、酢酸エチル（3 x 50 mL）で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 100：0-5：1）を行い、目的生成物を得る。
MS ESI: m/z =328.2、[M+H]+.
ステップ8：（±）（シス/トランス）6-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸
Figure 0007106659000058
 室温で、ステップ6の生成物（0.077 g、0.23 mmol）を5 mLのエタノールに溶解し、1 mLのLiOH水溶液（0.198 g、4.7 mmol）を加え、70oCで加熱し5時間反応し、200 mLの水を加えてクエンチし、酢酸エチル（3 x 50 mL）で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行い（石油エーテル：酢酸エチル=100:0-1:1）目的生成物を得る。
MS ESI: m/z =300.2、[M+H]+.
ステップ9：（±）（シス/トランス）N-（4-クロノファー）6-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[2.5]オクタン-1-カルボキサミド
Figure 0007106659000059
 実施例2の調製法に従って、ステップ8の試薬（±）（シス/トランス）6-（キノリン-4-イル）スピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸（±）（シス/トランス）6-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[ 2.5]オクタン-1-カルボン酸に取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: m/z=409.1、[M+H] +.
実施例5
（±）（シス/トランス）N-（4-フルオロフラン）6-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[2.5]オクタン-1-カルボキサミド
Figure 0007106659000060
 実施例4の調製法に従って、ステップ9の試薬4-クロロアニリンの4-フルオロアニリンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: m/z=393.2、[M+H] +.
実施例6
（±）（シス/トランス）6-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-（4-（トリフルオロメチル）フラン）スピロ[2.5]オクタン-1-カルボキサミド
Figure 0007106659000061
 実施例4の調製法に従って、ステップ9の試薬4-クロロアニリンの4-アミノベンゾトリフルオリドに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: m/z=443.2、[M+H]+.
実施例7
（±）（シス/トランス）6-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-フェルニルスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキサミド
Figure 0007106659000062
 実施例4の調製法に従って、ステップ9の試薬4-クロロアニリンのアニリンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: m/z=375.1、[M+H] +.
実施例8
（±）（シス/トランス）4-クロロ-N-（6-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[2.5]オクタ-1-イル）ベンズアミド
Figure 0007106659000063
 ステップ1：（±）（シス/トランス）6-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[2.5]オクタン-1-アミン
Figure 0007106659000064
 窒素下で、実施例4のステップ8の生成物（20mg、0.067mmol）、リン酸ジフェニル（144μL、0.670mmol）、およびトリエチルアミン（19μL、0.13mmol）をトルエンに溶解し、 70oCで3時間反応する。トルエンをスピンアウトし、水/テトラヒドロフラン（0.4 mL / 0.4 mL）を加え、次に、水酸化リチウム（15 mg、0.64 mmol）を加え、混合物を室温で30分間撹拌する。酢酸エチル（3 x 50 mL）で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し目的生成物を得る。
MS ESI: m/z =270.1、[M+H] +.
ステップ2：（±）（シス/トランス）4-クロロ-N-（6-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[2.5]オクタ-1-イル）ベンズアミド
Figure 0007106659000065
 実施例2の調製法に従って、ステップ8の試薬（±）（シス/トランス）6-（キノリン-4-イル）スピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸、p-クロロアニリンをそれぞれP-クロロ安息香酸、ステップ1の生成物に取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: m/z =409.1、[M+H] +.
実施例9
（±）（シス/トランス）1-（4-クロロベンゼン）-3-（6-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[2.5]オクタ-1-イル）尿素
Figure 0007106659000066
 窒素下で、実施例8のステップ1生成物（20 mg、0.074 mmol）およびトリエチルアミン（26 uL、0.15 mmol）を3 mLのジクロロメタンに溶解し、そして1 mLのｐ－クロロフェニルイソシアネート（１４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）塩化メチル溶液を加え 、室温で1時間反応する。水（20 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL * 3）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行い（石油エーテル：酢酸エチル=100:0-1:1）目的生成物を得る。
MS ESI: m/z =424.1、[M+H] +.
実施例10A と10B
（±）N-(4-クロロフェニル)-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-1-カルボキサミド
（±）N-(4-クロロフェニル)-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-1-カルボキサミド
Figure 0007106659000067
 ステップ1：4-（4-シクロプロピレンシクロヘキシル）6-フルオロキノリン
Figure 0007106659000068
 （3-ブロモプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（5.72 g、12.34 mmol）と水素化ナトリウム（592.2 mg、24.68 mmol）を二口フラスコに加え、N2ガスで保護し、超乾燥テトラヒドロフラン（15 mL）を反応フラスコに注入し、70℃で4時間加熱する。続いて、超乾燥テトラヒドロフラン（15 mL）に溶解した実施例4のステップ5の生成物（2 g、8.23mmol）を反応溶液に入れる。2時間後、TLCで原材料が消えたと表示し、反応が完了する。 反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ過、濃縮する。カラムクロマトグラフィー石油エーテルを行い：酢酸エチル（10：0-8：2）で白色固体生成物を得る（1.4 g、收率：63.6%）。
MS ESI: m/z =268.1、[M+H] +.
ステップ2：（シス/トランス）7-（6-フルオロキノリン-4イル）スピロ[3.5]ノナン-1-オン
Figure 0007106659000069
 アイスバスで、ジクロロメタン（5 mL）中のステップ1の生成物（500 mg、1.87 mmol）にm-クロロペルオキシ安息香酸（370 mg、2.15 mmol）を加え、アイスバス下で45分間攪拌する。TLCで、原材料が消えたことを表示し、中間体を得る。その後、反応液にメタンスルホン酸（360 mg、3.74 mmol）を加え、室温で2時間攪拌する。TLCで中間体が消えたことを表示し、反応は終了する。飽和NaHCO3水溶液でpH = 9に調整し、液体を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（10 mL * 2）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー石油エーテルを行い：酢酸エチル（100：0-75：25）はシス-トランス異性体A-1（160 mg）およびシス-トランス異性体B-1（200 mg）の生成物を得る（収率：67.9％）。
MS ESI: m/z =284.1、[M+H]+.
ステップ3：（±）（シス/トランス）7-（6-フルオロキノリン-4イル）スピロ[3.5]ノナン-1-カルボニトリル
Figure 0007106659000070
 アイスバスで、カリウムtert-ブトキシド（297.4 mg、2.65 mmol）をステップ3の生成物であるシス-トランス異性体A-1（250 mg、0.88 mmol）に加え、エチレングリコールジメチルエーテル（10 mL）中のP-メチルスルホニルメチルイソニトリル（344.9 mg、1.77 mmol）およびメタノール（42 mg、1.31 mmol）を10分間撹拌し、その後、室温に戻して反応する。4時間後、反応を処理し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10 mL）を加え、層を分離し、水相をエチレングリコールジメチルエーテル（10 mL）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー石油エーテルを行い：酢酸エチル（10：0-6：4）で生成物シストランス異性体A-2を得る（ 160 mg、收率：61%）。
MS ESI: m/z =295.1、[M+H] +.
シス-トランス異性体B-2の調製法は、シス-トランス異性体A-2の調製法と同じで、シス-トランス異性体A-1をステップ2の原料であるシストランス異性体B-1に置き換え、生成物（116 mg、収率37.29％）を得る。
MS ESI: m/z =295.1、[M+H] +.
ステップ4：（±）（シス/トランス）7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-1-カルボン酸
Figure 0007106659000071
 ステップ3の生成物A-2（150 mg、0.54 mmol）を臭化水素酸（48％）水溶液（4 mL）に加え、105℃まで加熱し、2日間反応する。LCMSで原料と中間体が消えたと表示し、反応が終了する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和してpH = 4にし、酢酸エチル（15 mL * 3）で抽出し、水相に残渣がなく、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチル相を濃縮して、生成物シス－トランス異性体A-3（147 mg、收率：92.1%）を得る。
MS ESI: m/z =314.1、[M+H]+.
シス-トランス異性体B-3の調製法は、シス-トランス異性体A-3の調製法と同じで、ステップ3の原料であるシストランス異性体B-2を使用して、シストランス異性体A-2を置き換え、生成物を得る（116 mg、収率37.3％）。
MS ESI: m/z =314.1、[M+H] +.
ステップ5：
10A （±）N-(4-クロロフェニル)-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-1-カルボキサミド
Figure 0007106659000072
 ステップ4の生成物であるシストランス異性体A-3（18.0 mg、0.057 mmol）、4-クロロアニリン（8.94 mg、0.069 mmol）、2-（7-アザベンゾトリアゾール）-N、N、N '、N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（26.2 mg、0.069 mmol）とN、N-ジイソプロピルエチルアミン（22.3 mg、0.172 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に加え、室温で1時間攪拌し、40℃まで加熱して3時間反応する。LCMSで反応終了を表示する。水（10 mL）を加え、ジクロロメタン（10 mL * 3）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー石油エーテルを行い：酢酸エチル（10:0-6:4）で生成物を得る（9.06 mg、收率：37.3%）。
MS ESI: m/z =423.1、[M+H] +.
10B （±）N-(4クロロフェニル)-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-1-カルボキサミド
Figure 0007106659000073
 ステップ4の生成物B-3（12 mg、0.038 mmol）、4-クロロアニリン（5.9 mg、0.046 mmol）、2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N、N、N'、N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（17.5 mg、0.046 mmol）とN、N-ジイソプロピルエチルアミン（14.86 mg、0.145mmol）をジクロロメタン（2 mL）に加え、室温で1時間攪拌し、40℃まで加熱して反応する。3時間後、LCMSで反応終了を表示する。水（10 mL）を加え、ジクロロメタン（10 mL * 3）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー石油エーテルを行い：酢酸エチル（10:0-6:4）で生成物10Bを得る（ 5.76 mg、收率：35.6%）。
MS ESI: m/z =423.1、[M+H]+.
実施例11Aと11B
（±）1-(4クロロフェニル)-3-（7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]）ノナン-1イル）尿素
（±）1-(4クロロフェニル)-3-（7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]）ノナン-1イル）尿素
Figure 0007106659000074
 ステップ1：（±）7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-1-アミン
Figure 0007106659000075
 N2の雰囲気で、実施例10のステップ4生成物A3（20 mg、0.064 mmol）、ジフェニルアジドホスフェート（21 mg、0.077 mmol）とトリエチルアミン（7.74 mg、0.077 mmol）のトルエン（0.6 ml）を70℃まで加熱して反応する。2時間後、加熱を停止し、室温まで冷却し、トルエンをエバポレーターで蒸発させ、水/テトラヒドロフラン（0.4 mL / 0.4 mL）、水酸化リチウム（15 mg、0.64 mmol）を加え、室温で30分間攪拌する。反応液をエバポレーターで蒸発させ、酢酸エチル（20 mL）を加え10分攪拌した後、酢酸エチル相を無水硫酸ニトリルでろ過、乾燥、濃縮し、目的の粗生成物を得る。
MS ESI: m/z =285.2、[M+H]+.
ステップ2：（±）1-(4クロロフェニル)-3-（7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]）ノナン-1イル）尿素
Figure 0007106659000076
 ステップ1の生成物（15 mg、0.053mmol）とイソシアン酸p-クロロフェニル（8.9 mg、0.058 mmol）をテトラヒドロフラン（1 mL）に加え、室温で撹拌する。30分後、TLCで原材料が消失したことを表示し、反応が終了する。水（10 mL）を入れ、酢酸エチルで抽出し（10 mL * 2）、酢酸エチル相を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー石油エーテルを行い：酢酸エチル（10:0-6:4）で生成物を得る（12.4mg、收率：53.9%）。
MS ESI: m/z =438.2、[M+H]+.
11B （±）1-(4-クロロフェニル)-3-（7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]）ノナン-1イル）尿素
Figure 0007106659000077
 実施例11Aの調製法に従って、ステップ1では、実施例10の生成物シストランス異性体B3を実施例10の生成物シストランス異性体A3に取り替え、ステップ1の生成物が得られ、同じ試薬と操作方法でステップ2で11Bが得られる (15.34 mg、收率：66.7%)。MS ESI: m/z =438.2、[M+H]+.
実施例12Aと12B
（±）4-クロロ-N-（7-（6-フルオロキノリン-4イル）スピロ[3.5]ノナン-1-イル）ベンズアミド
（±）4-クロロ-N-（7-（6-フルオロキノリン-4イル）スピロ[3.5]ノナン-1-イル）ベンズアミド
Figure 0007106659000078
 12A（±）4-クロロ-N-（7-（6-フルオロキノリン-4イル）スピロ[3.5]ノナン-1-イル）ベンズアミド
Figure 0007106659000079
 アイスバスで、実施例11のステップ1の生成物（15mg、0.053mmol）およびトリエチルアミン（16mg、0.158mmol）をテトラヒドロフラン（2mL）に溶解し、次にp-クロロベンゾイルクロリド（11.09mg、0.063mmol）反応液にを加え、 室温に戻して攪拌する。15分後、TLCで、原材料が消えたことを表示し、反応は終了する。続いて、反応液に水（10 mL）を加え、酢酸エチル（10 mL * 3）で抽出し、有機相を合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー石油エーテルを行い:酢酸エチル（10:0-6:4）で白い固体生成物を得る（14.58 mg、收率：65.7 %）。
MS ESI: m/z =423.1、[M+H] +.
12B （±）4-クロロ-N-（7-（6-フルオロキノリン-4イル）スピロ[3.5]ノナン-1-イル）ベンズアミド
Figure 0007106659000080
 実施例12Aの調製法に従って、実施例11Bのステップ1生成物を実施例11Aのステップ1生成物に取り替え、そして実施例12Bは、同じ条件下で得る（9.16 mg、收率41.11%）。
MS ESI: m/z =423.1、[M+H] +.
実施例13Aと13B
（±）4-クロロ-N-（7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-1-イル）ベンゼンスルホンアミド
（±）4-クロロ-N-（7-（6-フルオロキノリン-4イル）スピロ[3.5]ノナン-1-イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0007106659000081
13A （±）4-クロロ-N-（7-（6-フルオロキノリン-4イル）スピロ[3.5]ノナン-1-イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0007106659000082
 実施例11Aのステップ1生成物（13.6mg、0.0479mol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.58mg、0.005mmol）およびトリエチルアミン（14.5mg、0.16mmol）をテトラヒドロフラン（2mL）に溶解し、アイスバス条件下、反応溶液に4-クロロベンゼンスルホニルクロリド（11.1 mg、0.144 mmol）を加える。室温で一晩攪拌し、TLCで原材料が消えたと表示し、反応は終了する。続いて、反応液に水（10 mL）を加え、酢酸エチル（10 mL * 3）で抽出し、有機相を合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー石油エーテルを行い:酢酸エチル（10:0-6:4）で白い固体生成物を得る（11.8 mg、收率：53.8 %）。
MS ESI: m/z =459.1、[M+H]+.
13B （±）4-クロロ-N-（7-（6-フルオロキノリン-4イル）スピロ[3.5]ノナン-1-イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0007106659000083
 実施例13Aの調製法に従って、実施例11Aのステップ1の生成物を実施例11Bのステップ1の生成物に取り替える。実施例13Bは、同じ条件下で得られる（9.71 mg、收率44.2%）。
MS ESI: m/z =459.1、[M+H]+.
実施例14Aと14B
（±）N-(3-ブロモフェニル)-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-1-カルボキサミド
（±）N-(3-ブロモフェニル)-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-1-カルボキサミド
Figure 0007106659000084
 14A （±）N-(3-ブロモフェニル)-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-1-カルボキサミド
Figure 0007106659000085
 実施例10Aと同じ調製法に従って、p-クロロアニリンを3-ブロモアニリンに取り替え、実施例14Aは同じ条件下で得られる(12.15 mg、收率：81.6%)。
MS ESI: m/z =467.1、[M+H] +.
4B （±）N-(3-ブロモフェニル)-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-1-カルボキサミド
Figure 0007106659000086
 実施例10Bと同じ調製法に従って、4-クロロアニリンを3-ブロモアニリンに取り替え、実施例14Bは同じ条件下で得られる(6.89 mg、收率：46.3%)。
MS ESI: m/z =467.1、[M+H] +.
実施例15Aと15B
N-（4-クロロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
N-（4-クロロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000087
 ステップ1：8-メチレン-1、4-ジオキサスピロ[4.5]デカン
Figure 0007106659000088
 三口フラスコに臭化メチルトリフェニルホスホニウム（13.0 g、83.2 mmol）を加え、次にエーテル（250 mL）を加え、アイスバス下でカリウムtert-ブトキシド（16.6 g、147.7 mmol）をバッチで追加し、窒素を3回置換し、その後、自然に室温に戻して1時間攪拌する。0℃で1、4-シクロヘキサンジオンモノエチレングリコールケタールのエーテル溶液（30 mL）をゆっくりと加え、アイスバスから取り出し、8時間加熱還流を開始すると、TLCで反応が完了したことを表示する。濾過し、ろ液をエバポレーターで蒸発させ、酢酸エチルで抽出し（100 mL * 2）、有機相を合わせ、次に、飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウム固形物をろ過して取り除き、ろ液をエバポレーターで蒸発させ、茶色の油状物を得る (10.38 g、收率80%)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 1.70 (t、4H)、2.28 (t、4H)、3.97 (s、4H)、4.67(s、2H).
ステップ2：8、11-ジオキサジスピロ[3.2.47.24]トリデカン-2-オン
Figure 0007106659000089
 ステップ1の生成物（9.7 g、62.9mmol）と亜鉛-銅合金（55.7 g、869.0mmol）を三口フラスコに入れ、メチルtert-ブチルエーテル（240 mL）を加え、窒素を3回置換し、アイスバス下でゆっくりと塩化トリクロロアセチルのエチレングリコールジメチルエーテル溶液（60 mL）を滴下し、攪拌しながら室温に戻して一晩反応する。TLCで反応が完了したことを表示し、アイスバス下で飽和塩化メタノール性アンモニア溶液（300 mL）を加え、自然に室温に戻して4時間攪拌し、珪藻土を加え濾過し、ろ液をエバポレーターで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで分離精製(Flash：0-20%酢酸エチル/n-ヘキサン)し、白色固体(8.9 g、収率73%)を得る。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 1.66 (t、4H)、1.82 (t、4H)、2.79 (s、4H)、3.96 (s、4H).
ステップ3：8、11-ジオキサジスピロ[3.2.47.24]トリデカン-2-ニトリル
Figure 0007106659000090
 ステップ2の生成物（5.0 g、25.48mmol）、トリルメチルイソシアニド（10.44 g、53.5mmol）、および無水エタノール（1.8 g、40.0mmol）を三口フラスコに加え、次にtert-ブタノール（50 mL）エチレングリコールジメチルエーテル（50 mL）を加え、2分間攪拌し、アイスバス下でカリウムtert-ブトキシド（12.50 g、112.1 mmol）を加え、攪拌しながら室温に戻して一晩反応する。TLCで反応を監視し、反応が完了したら、反応をアイスバス（50 mL）に直接注ぎ、酢酸エチル（50 mL * 2）を使用し、有機相を合わせ、次に飽和食塩水で洗浄し（50 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウム固形物をろ過して取り除き、ろ液をエバポレーターで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで分離精製(Flash：0-20%酢酸エチル/n-ヘキサン)し、白色固体(2.4 g、収率46%)を得る。1H NMR (400MHz、CDCl3): δ 3.93(s、4H)、3.05-2.99(m、1H)、2.23-2.15(m、4H)、1.76-1.73(m、2H)、1.68-1.62(m、2H)、1.60-1.54(m、4H).
ステップ4：7-オキソスピロ[3.5]ノナン-2-ニトリル
Figure 0007106659000091
 丸底フラスコにステップ3の生成物（6.88 g、33.1mmol）を加え、アセトニトリルと水（25 mL-25 mL）を加え、外部温度65度まで加熱し、3時間撹拌する。TLCで反応が完了したことを表示し、水（25 mL）を加え、反応システムでアセトニトリルを留去し、酢酸エチル（25 mL * 2）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（25 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製し（Flash:0-60%酢酸エチル/ n-ヘキサン）(5.0 g、收率92%）。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 3.17-3.11(m、1H)、2.44-2.35(m、3H)、2.33-2.30(m、5H)、2.02-1.99(m、2H)、1.94-1.91(m、2H).
ステップ5：2-シアノスピロ[3.5]ノン-6-エン-7-イルトリフラート
Figure 0007106659000092
 ステップ4の生成物（7.0 g、42.89 mmol）を三つ口フラスコに加え、乾燥したテトラヒドロフランを加え、窒素を3回置換し、ドライアイスアセトン浴を使用して-78℃に冷却し、-78℃および窒素の保護で、2 mol / Lナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（25.73 mL、51.46 mmol）をゆっくりと加える。-78℃および窒素の保護で1h攪拌する。N-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）溶液（18.40 gを60 mLのテトラヒドロフランに溶解）をゆっくりと加え、-78℃と窒素保護で1時間攪拌し、反応が完全である。飽和塩化アンモニウム溶液（10 mL）を加えてクエンチし、50 mL×3酢酸エチルを3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行い（Flash:0-20%酢酸エチル/ n-ヘキサン）、無色油状生成物を得る（12.0 g、收率95%）。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 5.67-5.65(m、1H)、3.15-3.05(m、1H)、2.39-2.36(m、3H)、2.30-2.22(m、5H)、1.92-1.89(t、1H)、1.83-1.80(t、1H).
ステップ6：7-（4、4、5、5-テトラメチル-1、3、2-ジオキサボロラン-2-イル）スピロ[3.5]ノン-6-エン-2-カルボニトリル
Figure 0007106659000093
 ステップ5の生成物（12.0 g、40.64 mmol）ピナコールホウ酸塩（12.38 g、48.77 mmol）、酢酸カリウム（11.97 g、121.92 mmol）フラスコに加えて、超乾燥試薬ジオキサン（150 mL）を加えて、アルゴンを3回置換し、[1、1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]二塩化パラジウム（II）（75 mg、0.065 mmol）を加えて、窒素を3回置換し、反応溶液を105℃に加熱し、この温度で16時間反応させ、反応は完全である。反応液は珪藻土で濾過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し（Flash:0-15%酢酸エチル/ n-ヘキサン）生成物を得る（10.8 g、收率97.3%)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 6.43-6.41(m、1H)、3.06-3.03(m、1H)、2.25-2.14(m、8H)、1.68-1.65(m、1H)、1.61-1.58(m、1H)、1.26(s、6H)、1.25(s、6H).
ステップ7：7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノン-6-エン-2-カルボニトリル
Figure 0007106659000094
 ステップ6の生成物（10.8 g、39.53 mmol)、4-ブロモ-6-フルオロキノリン（8.94 g、39.53 mmol)、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム(2.28 g、1.98 mmol)と炭酸セシウム（25.76 g、79.07 mmol)をジオキサン（120 mL）および水（30 mL）に加え、100度の外部温度に加熱し、一晩反応し、TLCでは反応が完全であると表示する。反応液を濾過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行い（Flash：0-30%酢酸エチル/ n-ヘキサン）、白い固体を得る。
MS ESI: m/z =293.2、[M+H]+.
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.81(d、1H)、8.12-8.09(m、1H)、7.51-7.45(m、2H)、7.16(s、1H)、5.75-5.74(m、1H)、3.23-3.15(m、1H)、2.43-2.36(m、8H)、1.99-1.96(m、2H).
ステップ8：（±）7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸
Figure 0007106659000095
 ステップ7の生成物（11.9 g、40.73 mmol）をフラスコに加え、水（300 mL）、イソプロパノール（2 mL）、および水酸化カリウム（45.6 g、814 mmol）を加え、反応溶液を123℃に加熱し、16時間反応させて、反応は完全である。12 mol / L塩酸を加えてpH = 6.5に酸性化する。元の反応にエタノール（150 mL）を加え、窒素を1回置換し、炭素にパラジウム（1.0 g）を加え、水素雰囲気下で16時間反応する。LCMSは、反応が完全であることを検出し、反応系中のメタノールとイソプロピルアルコールを蒸発させ、白色固体が析出し、待ち溶液を冷蔵庫で10分間冷却し、濾過して白色固体を得る（7.0 g、收率80%）。
MS ESI: m/z =314.1、[M+H] +.
ステップ9：（±）N-（4-クロロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000096
 ラセミ体15:ステップ8の生成物（150 mg、0.48 mmol）、4-クロロアニリン（58 mg、0.48 mol)と2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N、N、N'、N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（218 mg、0.57 mmol)をN、N-ジメチルホルムアミド（3.0 mL)に加え、アイスバスで、攪拌しながら、N、N-ジイソプロピルエチルアミン（185 mg、1.44 mmol)を加え、室温に戻して、16時間攪拌する。反応溶液を水（10 mL）に加え、酢酸エチル（30 mL）を加え、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20 mL * 2）で洗浄する。飽和食塩水で洗浄し（20 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、蒸し乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製し（Flash:0-60%酢酸エチル/ n-ヘキサン）レースメイト15を得る（100 mg、收率 50%）。
ステップ9異性体Aの調製：10.0 mgのラセミ体15を取り、キラルカラムAD-H（n-ヘキサン：エタノール、80：20）で分離、保持時間33分のは15Aである（5.0 mg、收率50%）。
ステップ9異性体Bの調製：10.0 mgのラセミ体15を取り、キラルカラムAD-H（n-ヘキサン：エタノール、80：20）で分離、保持時間39分のは15Bである（5.0 mg、收率50%）。
実施例15キラル異性体の分離
キラル分離（軸性キラリティー）には、Agilent 1260セミ分取液体クロマトグラフを使用する。
実施例15化合物の分解：
キラルカラム：CHIRALPAK AD-H 10*250 mm；流速3.0 mL/min;検出波長は254 nmで、2つの光学異性体が収集される。条件：実施例15のサンプル10 mgを6 mLのメタノールに溶解し、0.5 mLの注入量、および溶離液 N-ヘキサン：エタノール=80：20（体積比）；2つの光学異性体のピーク時間はそれぞれ33.0分と39.0分である。
実施例16
（±）1-（4-クロロフェニル）-3-（7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2イル）尿素
Figure 0007106659000097
 実施例15のステップ8の生成物（30 mg、0.096 mmol）、ジフェニルアジドホスフェート(31.6 mg、0.115 mmol)とトリエチルアミン（37 mg、0.288 mmol）トルエンに溶解（0.5 mL）し、N2ガスで保護、70℃で2時間反応する。次に、p-クロロアニリン（37 mg、0.288 mmol）を10分間反応させた後、反応を処理し、直接カラムクロマトグラフィー石油エーテルを行い：酢酸エチル（10:0-3:2）で生成物9 mgを得て、收率21.4%。
MS ESI: m/z =438.1、[M+H] +.
実施例17
（±）4-クロロ-N-（7-（6-フルオロキノリン-4イル）スピロ[3.5]ノナン-2-イル）ベンズアミド
Figure 0007106659000098
 ステップ1：（±）7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2アミン
Figure 0007106659000099
 実施例15のステップ8の生成物（30mg、0.096 mmol）、ジフェニルアジドホスフェート(26 mg、0.096 mmol)とトリエチルアミン（11.63mg、0.115 mmol）トルエン（1 mL）に溶解し、N2ガスで保護し、70℃で2時間反応する。次に、トルエンをエバポレーターで蒸発させ、1 mol/L HCl/THF(2 mL/ 1 mL)を加えて、室温で30 min攪拌して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10 mL）を加え、10分間攪拌し、酢酸エチル（15 mL * 3）で抽出し、酢酸エチル相をエバポレーターで蒸発させ、さらに処理せずに、直接次のステップに使用する。
MS ESI: m/z =285.1、[M+H] +.
ステップ2：（±）4-クロロ-N-（7-（6-フルオロキノリン-4イル）スピロ[3.5]ノナン-2-イル）ベンズアミド
Figure 0007106659000100
 ステップ1の生成物（15 mg、0.0528 mmol）とトリエチルアミン（16 mg、0.158 mmol）テトラヒドロフラン（2 mL）に溶解する。アイスバスで、p-クロロベンゾイルクロリド（11.09 mg、0.0634 mmol）を反応溶液に加え、30分間攪拌する。LCMSで原材料が消えたと表示し、反応は終了する。水（10 mL）を入れ、酢酸エチル（10 mL * 3）で抽出し、酢酸エチル相を乾燥させ、濃縮し、準備ボードで（石油エーテル：酢酸エチル=2：1）分離して、生成物3.55 mgを得る （Rf=0.2）。
MS ESI: m/z =423.1、[M+H]+.
実施例18
（±）N-(4-ブロモフェニル)-7-（フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000101
 実施例15の調製法に従って、ステップ9の試薬P-クロロアニリンをP-ブロモアニリンに取り替え、同じ条件下で目的化合物を得る24 mg、收率：82%。
MS ESI: m/z =467.0、[M+H]+.
実施例19
（±）N-（4-フルオロフルオロフラン）-7-（フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000102
 実施例15の調製法に従って、ステップ9の試薬P-クロロアニリンをP-フルオロアニリンに取り替え、同じ条件下で目的化合物を得る21 mg、收率：72%。
MS ESI: m/z =407.1、[M+H] +.
実施例20
（±）4-ブロモ-N-（7-（6-フルオロキノリン-4イル）スピロ[3.5]ノナン-2-イル）ベンズアミド
Figure 0007106659000103
 実施例17の調製法に従って、ステップ2の試薬p-クロロベンゾイルクロリドを4-ブロモベンゾイルクロリドに取り替え、同じ条件下で目的化合物を得る6.2 mg。
MS ESI: m/z =467.0、[M+H]+.
実施例21
（±）4-フルオロ-N-（7-（6-フルオロキノリン-4イル）スピロ[3.5]ノナン-2-イル）ベンズアミド
Figure 0007106659000104
 実施例17の調製法に従って、ステップ2の試薬p-クロロベンゾイルクロリドを4-フルオロベンゾイルクロリドに取り替え、同じ条件下で目的化合物を得る6.04 mg。
MS ESI: m/z =407.1、[M+H] +.
実施例22Aと22B
N-(4-クロロフェニル)-2-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロフェニル)-2-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-7-カルボキサミド
Figure 0007106659000105
ステップ1：2-（6-フルオロキノリン-4-イル）-8、11-ジオキサスピロ[3.2.47.24]トリデカン-2-オール
Figure 0007106659000106
 -78oCアルゴン雰囲気の保護下で、tert-ブチルリチウム（6.38 mL、1.6 mol / Lペンタン溶液、10.2 mmol ）を、4-ブロモ-6-フルオロキノリン（1.15 g、5.1 mmol）を含む乾燥テトラヒドロフラン溶液50 mLに一度に加える。3分後、実施例15のステップ2の生成物(1.00 g、5.1 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下する。10分間攪拌した後、反応は完全である。塩化アンモニウム飽和水溶液30 mLを加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し(3×30 mL)、有機相が飽和食塩水で洗浄し （30 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行い（PE：EA=5:1-1:1）、茶色の固体生成物を得る (545 mg、收率31.1%)。
MS ESI: m/z =344.1、[M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.83 (d、1 H)、8.13 (dd、1 H)、7.87 (dd、1 H)、7.48-7.51 (m、1 H)、7.36 (d、1 H)、3.92-3.96 (m、5 H). 2.66-2.69 (m、2 H)、2.49-2.52 (m、2 H)、1.99-2.02 (m、2 H)、1.68-1.71 (m、2 H)、1.52-1.54 (m、4 H).
ステップ2：2-（6-フルオロキノリン-4-イル）-2-ヒドロキシスピロ[3.5]ノナン-7-オン
Figure 0007106659000107
 ステップ1の生成物（545 mg、1.59 mmol）を14 mL 3 mol/L HClに加え、室温で1時間撹拌し、反応は完全である。酢酸エチル（3 x 5 mL）で抽出し、炭酸ナトリウム水溶液を水相に加え、pH = 8に調整し、酢酸エチル（3 x 15 mL）で抽出し、有機相が飽和食塩水で洗浄し（10 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、黄色の固体生成物を得る （425 mg、收率89.5%）。
MS ESI: m/z =300.1、[M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.83 (d、1H)、8.15 (dd、1H)、7.88 (dd、1H)、7.48-7.53 (m、1H)、7.37 (d、1H)、2.80-2.83 (m、2H)、2.65-2.68 (m、2H)、2.42-2.45 (m、2H)、2.24-2.28 (m、4H)、1.75-1.78 (m、2H). 重水で交換できるプロトンは核磁気によって発見されていない。
ステップ3：（±）2-（6-フルオロキノリン-4-イル）-2ヒドロキシスピロ[3.5]ノナン-7-ニトリル
Figure 0007106659000108
 ステップ2の生成物（425 mg、1.42mmol）とp-メチルスルホニルメチルイソニトリル（604 mg、2.98mmol）を15 mLのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解し、0oC以下の窒素保護で、20 mLのカリウムtert-ブトキシド（699 mg、6.23mmol）tert-ブタノール溶液、エタノール（0.25 mL、4.25mmol）を加え、常温で3時間攪拌した後、反応は完全である。30 mLの氷水を加え、酢酸エチル（3 x 15 mL）で抽出し、有機相が飽和食塩水で洗浄し （10 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行い （PE：EA=5:1-1:1）、黄色の固体生成物を得る (300 mg、收率71.8%)。
MS ESI: m/z =311.1、[M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.81 (d、1H)、8.13 (dd、1H)、7.85 (dd、1H)、7.46-7.51 (m、1H)、7.33 (d、1H)、2.48-2.69 (m、5H)、1.57-1.65 (m、8H).
ステップ4：（±）2-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸
Figure 0007106659000109
 3％の生成物（500 mg、0.97 mmol）、赤リン（105 mg、3.40 mmol）を4 mLの55％濃ヨウ化水素酸に混合し、窒素保護下、140℃で2時間撹拌すると、反応が完全で、冷却し、ろ過して赤リンを除去し、2.25 gの炭酸ナトリウムを加えて酸を中和し、1.0 gのチオ硫酸ナトリウム五水和物を加えてヨウ素元素物質を除去し、2mol / LのNaOH水溶液を加えてpH = 3に調整し、沈殿した固体を濾過して、400 mgの粗生成物を得る。固体を石油エーテルで3回洗浄し、濾過して黄色固体を得る（170 mg、収率56.3％）。
MS ESI: m/z =314.1、[M+H]+.
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 12.00 (s、1H)、8.81 (d、1H)、8.08 (dd、1H)、7.74 (dd、1H)、7.63-7.68 (m、1H)、7.45 (d、1H)、4.07-4.11 (m、1H)、2.45-2.49 (m、1H)、2.30-2.35 (m、1H)、2.09-2.18 (m、2H)、1.80-1.99 (m、3H)、1.64-1.69 (m、1H)、1.44-1.60 (m、3H)、1.33-1.40 (m、2H).
ステップ5：
22A
N-(4-クロロフェニル)-2-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-7-カルボキサミド
22B N-(4-クロロフェニル)-2-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-7-カルボキサミド
Figure 0007106659000110
 ラセミ体22：ステップ4の生成物（30 mg、0.096 mmol）、トリエチルアミン（0.040 mL、0.288 mmol）、およびジクロロメタン（3 mL）をフラスコに加え、2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N、N、N '、N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（55 mg、0.144 mmol）を入れ、室温で1時間攪拌し、p-クロロアニリン（37 mg、0.288 mmol）を加え、室温で24時間攪拌し、反応は完全である。濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行い（PE：EA=5:1-1:1）、30mgの粗生成物が得られ、n-ヘキサンで3回洗浄し、濾過して黄色の固体を得る（25 mg、收率 61.1%）。
MS ESI: m/z =423.1、[M+H] +.
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.96 (s、1H)、8.82 (d、1H)、8.07-8.10 (m、1H)、7.76 (d、1H)、7.63-7.65 (m、3H)、7.47 (d、1H)、7. 33 (d、2H)、4.09-4.13 (m、1H)、2.21-2.33 (m、3H)、1.78-2.02 (m、4H)、1.33-1.63 (m、6H).
ステップ5異性体A調製：20 mgのラセミ化合物22を取り、キラルカラムAD-H（n-ヘキサン：イソプロパノール、70：30）で分離し、保持時間が12分のは22Aである（4.57 mg、收率22.9%）。
MS ESI: m/z =423.1、[M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 8.76 (d、1H)、8.07 (dd、1H)、7.68 (dd、1H)、7.55-7.61 (m、3H)、7.50 (d、1H)、7.28 (d、2H)、4.11-4.16 (m、1H)、2.61-2.67 (m、1H)、2.28-2.45 (m、3H)、2.03-2.11 (m、2H)、1.45-1.90 (m、7H). 重水で交換できるプロトンは核磁気によって発見されていない。
ステップ5異性体B調製：20 mgのラセミ化合物22を取り、キラルカラムAD-H（n-ヘキサン：イソプロパノール、70：30）で分離し、保持時間が20分は22Bである（4.67 mg、收率23.4%）。
MS ESI: m/z =423.1、[M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 8.76 (d、1H)、8.07 (dd、1H)、7.68 (dd、1H)、7.55-7.61 (m、3H)、7.50 (d、1H)、7.28 (d、2H)、4.11-4.15 (m、1H)、2.61-2.67 (m、1H)、2.28-2.45 (m、3H)、2.03-2.11 (m、2H)、1.45-1.90 (m、7H). 重水で交換できるプロトンは核磁気によって発見されていない。
実施例22キラル異性体の分離
アジレント・テクノロジー1260半調製液体クロマトグラフを用いてキラル分割(軸キラル)を行う。
実施例15化合物の分割：
キラルカラム：CHIRALPAK AD-H 10*250 mm；流速3.0 mL/min;波長254 nmを検出する；2つの光学異性体を収集する。
条件：実施例22サンプル20 mgを、6 mLのメタノールに溶解し、注入量0.5 mL、溶離液 n-ヘキサン：イソプロパノール=70:30（体積比）；2つの光学異性体のピーク時間は、それぞれ12分と20分である。
実施例23
（±）N-(4-ブロモフェニル)-2-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-7-カルボキサミド
Figure 0007106659000111
 実施例22の調製法により、ステップ5の試薬p-クロロアニリンをP-ブロモアニリンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: m/z =467.0、469.0、[M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 8.77 (d、1H)、8.07 (dd、1H)、7.68 (d、1H)、7.62-7.55 (m、1H)、7.54-7.47 (m、3H)、7.43 (d、2H)、4.19-4.08 (m、1H)、2.69-2.59 (m、1H)、2.45-2.36 (m、1H)、2.36-2.25 (m、2H)、2.07 (dd、2H)、1.93-1.84 (m、1H)、1.84-1.66 (m、3H)、1.65-1.44 (m、3H). 重水で交換できるプロトンは核磁気によって発見されていない。
実施例24
（±）N-（4-フルオロフルオロフラン）-2-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-7-カルボキサミド
Figure 0007106659000112
 実施例22の調製法により、ステップ5の試薬p-クロロアニリンをP-フルオロアニリンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: m/z =407.1、[M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 8.76 (d、1H)、8.07 (dd、1H)、7.68 (dd、1H)、7.62-7.47 (m、4H)、7.03 (t、2H)、4.13 (dt、1H)、2.68-2.60 (m、1H)、2.46-2.38 (m、1H)、2.38-2.25 (m、2H)、2.07 (dd、2H)、1.94-1.82 (m、1H)、1.82-1.64 (m、3H)、1.64-1.44 (m、3H). 重水で交換できるプロトンは核磁気によって発見されていない。
実施例25
N-（4-フルオロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000113
 ステップ1：（S）-1-フェニルエチル7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシラート
Figure 0007106659000114
 実施例15ステップ8の生成物(7.0 g、22.36 mmol）をテトラヒドロフラン（110 mL）に溶解し、ジシクロヘキシルイミン（5.54 g、26.84mmol）、続いて4-ジメチルアミノピリジン（2.73 g、22.36mmol）を加え、室温で15分間攪拌し、（S）-1-フェニルエタノール（3.27 g 26.84 mmol）を反応に添加し、24時間撹拌し、反応は完全、後処理する。 サブ生成物のジシクロヘキシル尿素を除去し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し(Flash:0-25%酢酸エチル/ n-ヘキサン）、目的生成物の無色液体を得る（7.0 g、收率75%）。
MS ESI: m/z =417.1、[M+H] +.
（S）-1-フェニルエチル7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシラートのキラル異性体の分割
アジレント・テクノロジー1260半調製液体クロマトグラフを用いてキラル分割(軸キラル)を行う（軸不斉）
キラルカラム：DAICELIC 30*250 mm、5 μm；流速1.0 mL/min;波長254 nmを検出する；2つの光学異性体を収集する。
条件：実施例15サンプル1 mgを、1 mLのメタノールに溶解し、注入量0.5 μL、溶離液 n-ヘキサン：エタノール=80：20（体積比）；2つの光学異性体のピーク時間はそれぞれ10.89分と12.52分である。
ステップ1の異性体Aを得る：2.98 g。
ステップ1の異性体Bを得る：2.55 g。
ステップ2：7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸
Figure 0007106659000115
 ステップ1の異性体Aをメタノール（5.0 mL）に溶解し、窒素で1回置き換え、水酸化パラジウム（70 mg）を加え、純水（0.08 mL）を加え、室温で16時間反応する。LCMSで反応完全と表示する。珪藻土でパラジウム触媒を濾過し、濾過濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し（Flash: 0-10%メタノール/ジクロロメタン）、白い固体を得る（340.0 mg、收率90.0%）、[α]D 25= -31.8448 (c = 0.50、CHCl3)。
MS ESI: m/z =314.1、[M+H]+.
ステップ3：N-（4-フルオロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000116
 ステップ2の生成物（30 mg、0.096 mmol）、4-フルオロアニリン（24 mg、0.19 mol）、1-エチル-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボニルジイミド塩酸塩 （37 mg、0.19ミリモル）と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（19 mg、0.14ミリモル）、ジクロロメタン（5.0 mL）を加え、アイスバス下で撹拌しながらトリエチルアミン（29 mg、0.29ミリモル）を加え、 室温に戻して、16時間攪拌する。反応溶液を水（10 mL）に加え、次に酢酸エチル（30 mL）に加え、抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20 mL * 2）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL*1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、蒸し乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製し（Flash:0-60%酢酸エチル/ n-ヘキサン）目的生成物を得る（30 mg、收率 74%）
MS ESI: m/z =407.1、[M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 8.80(d、1H)、8.13-8.10(dd、1H)、7.67-7.64(dd、1H)、7.52-7.45(m、3H)、7.28-7.27(m、1H)、7.04-7.00(m、3H)、3.15-3.07(m、2H)、2.27-2.20(m、3H)、2.11-2.07(m、1H)、2.04-1.99(m、2H)、1.96-1.93(m、1H)、1.87-1.85(m、1H)、1.71-1.61(m、4H).
実施例26
N-（4-ブロモフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000117
 実施例25のステップ3の操作手順に従って、p-フルオロアニリンをp-ブロモアニリンに取り替え、目的生成物を得る（35 mg、收率 86%）。
MS ESI: m/z =487.1、[M+H]+.
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 8.80(d、1H)、8.13-8.10(dd、1H)、7.67-7.64(dd、1H)、7.50-7.44(m、5H)、7.28-7.27(m、1H)、7.04(s、1H)、3.13-3.09(m、2H)、2.23-2.20(m、3H)、2.11-2.07(m、1H)、2.04-1.92(m、2H)、1.96-1.92(m、1H)、1.88-1.85(m、1H)、1.71-1.59(m、4H).
実施例27
7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-（ピリジン-2-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000118
 実施例25ステップのカルボン酸（30 mg、0.096 mmol）、2-アミノピリジン（11.6mg、0.12 mol)、N-メチルイミダゾール（16.6 mg、0.20 mmol）を加え、MeCN（2.0 mL）を加え、次にN、N、N '、N'-テトラメチルクロロホルムアミジンヘキサフルオロホスフェート（32 mg、0.115 mmol）を加え、自然に室温に戻して16時間攪拌する。反応溶液を水（10 mL）に加え、酢酸エチル（30 mL）を加え、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20 mL * 2）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL*1) 、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、蒸し乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製し（Flash:0-60%酢酸エチル/ n-ヘキサン）目的生成物を得る（35 mg、收率 86%）。
MS ESI: m/z =390.1、[M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 8.80(d、1H)、8.27-8.24(t、2H)、8.13-8.10(dd、1H)、7.77(s、1H)、7.73-7.69(t、1H)、7.67-7.64(dd、1H)、7.50-7.44(td、1H)、7.28-7.27(m、1H)、7.05-7.02(t、1H)、3.19-3.12(m、2H)、2.27-2.22(m、3H)、2.14-2.09(m、1H)、2.06-1.99(m、2H)、1.96-1.93(m、1H)、1.88-1.84(m、1H)、1.72-1.60(m、4H).
実施例28
7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-（3-メチル-4-（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）フェニル）スピロ[3.5]ノナン-2 -ホルムアミド
Figure 0007106659000119
 実施例25のステップ3の操作手順に従って、p-フルオロアニリンの代わりに3-フルオロ-4-（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）アニリンを使用し、目的生成物を得る（35 mg、收率 86%）。
MS ESI: m/z =487.1、[M+H]+.
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 8.80(d、1H)、8.14-8.10(dd、1H)、7.81(s、1H)、7.74(d、1H)、7.67-7.62(td、2H)、7.50-7.45(td、2H)、7.28-7.27(m、1H)、7.14(d、1H)、7.09(s、1H)、3.95(s、3H)、3.14-3.10(m、2H)、2.28-2.21(m、3H)、2.13-2.08(m、1H)、2.05-2.00(m、2H)、1.96-1.93(m、1H)、1.88-1.85(m、1H)、1.72-1.60(m、4H).
実施例29
N-（2-クロロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000120
 実施例25の調製法により、ステップ3の試薬4-フルオロアニリンを2-クロロアニリンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: m/z = 423.0 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.81 (d、1H)、8.44 (d、1H)、8.12 (dd、1H)、7.66 (dd、1H)、7.61 (s、1H)、7.47 (ddd、1H)、7.37 (dd、1H)、7.33-7.26 (m、2H)、7.04 (td、1H)、3.21 (p、1H)、3.16-3.07 (m、1H)、2.33-2.19 (m、3H)、2.18-2.10 (m、1H)、2.09-2.02 (m、1H)、2.02-1.90 (m、2H)、1.90-1.81 (m、1H)、1.74-1.66 (m、1H)、1.65-1.55 (m、3H).
実施例30
N-（4-クロロ-2-フルオロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000121
 実施例25の調製法により、ステップ3の試薬4-フルオロアニリンを、4-クロロ-2-フルオロアニリンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: 441.1 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.81 (d、1H)、8.36 (t、1H)、8.12 (dd、1H)、7.65 (dd、1H)、7.47 (ddd、1H)、7.27 (d、1H)、7.22 (s、1H)、7.16-7.13 (m、1H)、7.13-7.10 (m、1H)、3.23-3.07 (m、2H)、2.30-2.18 (m、3H)、2.16-2.08 (m、1H)、2.07-1.90 (m、3H)、1.90-1.82 (m、1H)、1.73-1.58 (m、4H).
実施例31
Figure 0007106659000122
 実施例25の調製法により、ステップ3の試薬4-フルオロアニリンを3-フルオロアニリンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: m/z =407.1、[M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.81 (d、1H)、8.10-8.14 (m、1H)、7.65 (dd、1H)、7.45-7.55 (m、2H)、7.27-7.29 (m、2H)、7.11-7.16 (m、2H)、6.80-6.83 (m、1H)、3.10-3.14 (m、2H)、2.20-2.27 (m、3H)、2.07-2.12 (m、1H)、1.85-2.01 (m、4H)、1.56-1.71 (m、4H).

実施例32
N-(3-ブロモフェニル)-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000123
 実施例25の調製法により、ステップ3の試薬4-フルオロアニリンを3-ブロモアニリンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: m/z =467.0、[M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.81 (d、1H)、8.12-8.15 (m、1H)、7.84 (s、1H)、7.65 (dd、1H)、7.42-7.50 (m、2H)、7.27-7.29 (m、1H)、7.16-7.23 (m、2H)、7.03 (s、1H)、3.10-3.13 (m、2H)、2.20-2.27 (m、3H)、2.07-2.12 (m、1H)、1.85-2.07 (m、4H)、1.56-1.71 (m、4H).
実施例33
7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-（ピリジン-3-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000124
 実施例25の調製法により、ステップ3の試薬4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: m/z =390.0、[M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.81 (d、1H)、8.59 (s、1H)、8.36 (s、1H)、8.27 (d、1H)、8.12-8.16 (dd、1H)、7.66 (dd、1H)、7.46-7.51 (m、1H)、7.29-7.32 (m、2H)、7.20 (s、1H)、3.10-3.19 (m、2H)、2.22-2.29 (m、3H)、2.10-2.15 (m、1H)、1.86-2.06 (m、4H)、1.56-1.71 (m、4H).
実施例34
N-（3-フルオロ-4-クロロベンゼン）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000125
 実施例25の調製法により、ステップ3の試薬4-フルオロアニリンを3-フルオロ-4-クロロアニリンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: m/z=441.1、[M+H] +.
実施例35
7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-（4-トリフルオロメチル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000126
 実施例25の調製法により、ステップ3の試薬4-フルオロアニリンを4-トリフルオロメチルアニリンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: m/z=457.0、[M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.81 (d、1H)、8.13 (dd、1H)、7.64-7.68 (m、3H)、7.59 (s、1H)、7.57 (s、1H)、7.48 (ddd、1H)、7.28 (d、1H)、7.22 (s、1H)、3.09-3.19 (m、2H)、2.22-2.28 (m、3H)、2.11 (t、1H)、1.99-2.06 (m、2H)、1.92-1.96 (m、1H)、1.85-1.88 (m、1H)、1.68-1.72 (m、1H)、1.63-1.66 (m、1H)、1.58-1.62 (m、2H).
実施例36
N-（3-クロロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000127
 実施例25の調製法により、ステップ3の試薬4-フルオロアニリンを3-クロロアニリンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: m/z=422.9、[M+H] +.
実施例37
N-（3-フルオロ-4-ブロモベンゼン）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000128
 実施例25の調製法により、ステップ3の試薬4-フルオロアニリンを3-フルオロ-4-ブロモアニリンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: m/z=485.4、[M+H] +.
実施例38
N-（3-クロロ-4-フルオロ）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000129
 実施例25の調製法により、ステップ3の試薬4-フルオロアニリンを3-クロロ-4-フルオロアニリンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。

MS ESI: m/z=441.1、[M+1] +.
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.81 (d、1H)、8.11 (dd、1H)、7.76 (dd、1H)、7.65 (dd、1H)、7.51-7.43 (m、1H)、7.36-7.30 (m、1H)、7.28 (s、1H)、7.09 (t、1H)、7.02 (s、1H)、3.10 (p、2H)、2.26-2.18 (m、3H)、2.14-2.06 (m、1H)、2.05-1.97 (m、2H)、1.96-1.90 (m、1H)、1.89-1.83 (m、1H)、1.74-1.57 (m、4H).
実施例39
7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-（3-（トリフルオロメチル）フェニル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000130
 実施例25の調製法により、試薬4-フルオロアニリンをm-アミノベンゾトリフルオリドに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。MS ESI: m/z=457.1、[M+1]+.
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.81 (d、1H)、8.11 (dd、1H)、7.88 (s、1H)、7.72 (d、1H)、7.65 (dd、1H)、7.50-7.40 (m、2H)、7.36 (d、1H)、7.25 (s、1H)、7.14 (s、1H)、3.13 (p、2H)、2.29-2.19 (m、3H)、2.15-2.07 (m、1H)、2.06-1.98 (m、2H)、1.97-1.90 (m、1H)、1.89- 1.83 (m、1H)、1.73-1.57 (m、4H).
実施例40
N-（3、4-ジフルオロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000131
 実施例25の調製法により、ステップ3の試薬4-フルオロアニリンを3、4-ジフルオロアニリンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。

MS ESI: m/z=425.1、[M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.81 (d、1H)、8.12 (dd、1H)、7.70-7.62 (m、2H)、7.50-7.44 (m、1H)、7.28 (s、1H)、7.08 (d、1H)、7.01 (s、1H)、3.16-3.05 (m、2H)、2.27-2.19 (m、3H)、2.13-2.06 (m、1H)、2.06-1.98 (m、2H)、1.97-1.91 (m、1H)、1.89-1.83 (m、1H)、1.73-1.64 (m、2H)、1.64-1.57 (m、2H). 重水で交換できるプロトンは核磁気によって発見されていない。
実施例41
7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000132
 実施例27の調製法により、試薬2-アミノピリジンを2-アミノベンゾトリフルオリドに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。MS ESI: m/z=457.1、[M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.81 (d、1H)、8.27 (d、1H)、8.12 (dd、1H)、7.65 (dd、1H)、7.61 (d、1H)、7.57 (t、1H)、7.47 (ddd、1H)、7.39 (s、1H)、7.28 (d、1H)、7.23 (t、1H)、3.23-3.15 (m、1H)、3.15-3.08 (m、1H)、2.31-2.23 (m、1H)、2.23-2.18 (m、1H)、2.18-2.11 (m、1H)、2.09-2.03 (m、1H)、1.99-1.91 (m、2H)、1.89-1.83 (m、1H)、1.73-1.64 (m、2H)、1.64-1.59 (m、2H)、1.58-1.52 (m、1H).
実施例42
N-（5-クロロピリジン-2イル）-7-（6-フルオロキノリン-4イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000133
 実施例27の調製法により、ステップ3の試薬2-アミノピリジンを2-アミノ-5-クロロピリジンに取り替え、同じ方法で目的化合物を得る27.5 mg、收率：67.8%。

MS ESI: m/z =424.1、[M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.81 (d、1H)、8.23 (dd、2H)、8.12 (dd、1H)、7.82 (s、1H)、7.70 -7.63 (m、2H)、7.47 (ddd、1H)、7.27 (d、1H)、3.22-3.08 (m、2H)、2.21-2.26 (m、3H)、2.14-2.09 (m、1H)、2.07-2.01 (m、1H)、1.99-1.93 (m、3H)、1.88-1.85 (dt、1H)、1.71-1.54 (m、3H).
実施例43
7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-（1、1’-ビフェニル-4-イル）スピロ[3、5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000134
 実施例25の調製法により、ステップ3の試薬P-クロロアニリンをP-ベンジジンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: M/Z=465.1、[M+1] +.
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.81 (d、1H)、8.12 (dd、1H)、7.68-7.61 (m、3H)、7.57 (dd、4H)、7.50-7.46 (m、1H)、7.43 (t、2H)、7.33 (t、1H)、7.28 (d、1H)、7.12 (s、1H)、3.14 (m、2H)、2.30-2.19 (m、3H)、2.11 (m、1H)、2.03(m、2H)、1.95 (dd、1H)、1.87 (d、1H)、1.74-1.59 (m、4H).
実施例44
7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-（1、1’-ビフェニル-3-イル）スピロ[3、5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000135
 実施例25の調製法により、ステップ3の試薬P-クロロアニリンを3-ベンジジンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: M/Z=465.1、[M+1] +.
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.81 (d、1H)、8.12 (dd、1H)、7.85 (s、1H)、7.66 (dd、1H)、7.62-7.58 (m、2H)、7.52-7.32 (m、7H)、7.28 (d、1H)、7.12 (s、1H)、3.20-3.08 (m、2H)、2.31-2.21 (m、3H)、2.09 (m、2H)、1.97-1.83 (m、3H)、1.75-1.59 (m、4H).
実施例45
N-（3-クロロ-4（トリフルオロメチル）フェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000136
 実施例27の調製法により、試薬2-アミノピリジンを3-クロロ-4-トリフルオロメチル-アニリンに取り替え、同じ方法で目的化合物を得る37.9 mg、收率：81.8%。
MS ESI: m/z =491.0、[M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.81 (d、1H)、8.12 (dd、1H)、7.86 (s、1H)、7.64 (dd、2H)、7.48 (dt、2H)、7.28 (s、1H)、7.18 (s、1H)、3.16-3.09 (m、2H)、2.28-2.20 (m、3H)、2.14-2.11 (m、1H)、2.09-1.93 (m、4H)、1.89-1.86 (d、1H)、1.69-1.59 (m、3H).
実施例46
N-（2-フルオロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000137
 実施例25の調製法により、ステップ3の試薬4-フルオロアニリンを2-フルオロアニリンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。

1H NMR (400 MHz、CDCl3) :δ 8.81 (d、1H)、8.39 (t、1H)、8.12 (dd、1H)、7.65 (d、1H)、7.47 (t、1H)、7.32-7.26 (m、2H)、7.17- 6.99 (m、3H)、3.23-3.06 (m、2H)、2.25 (dd、3H)、2.15-1.82 (m、6H)、1.67 (dd、3H).
MS ESI: m/z =407.1、[M+H] +.
実施例47
N- (2-ブロモフェニル) -7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000138
 実施例27の調製法により、試薬4-フルオロアニリンを2-ブロモアニリンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 8.81 (d、1H)、8.42 (d、1H)、8.12 (dd、1H)、7.70-7.58 (m、2H)、7.54 (dd、1H)、7.50-7.42 (m、1H)、7.37-7.30 (m、1H)、7.28 (d、1H)、6.97 (dd、1H)、3.28-3.06 (m、2H)、2.33-2.21 (m、3H)、2.02 (m、6H)、1.74-1.62 (m、3H).
MS ESI: m/z =467.0、[M+H] +.
実施例48 7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-（ピリジン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000139
 実施例27の調製法により、試薬4-フルオロアニリンを4-アミノピリジンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.81 (d、1H)、8.51 (s、2H)、8.12 (dd、1H)、7.65 (dd、1H)、7.50 (d、1H)、7.49 (s、1H)、7.48-7.44 (m、1H)、7.35 (s、1H)、7.27 (d、1H)、3.16 (dd、2H)、2.29-2.18 (m、3H)、2.15-1.82 (m、6H)、1.64 (s、3H). MS ESI: m/z =390.1、[M+H] +.
実施例49 7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-（4シアノベンゼン）スピロ[3、5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000140
 実施例27の調製法に従って、試薬4-フルオロアニリンをP-シアノアニリンに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。MS ESI: M/Z=414.1、[M+1]+.
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.81 (d、1H)、8.12 (dd、1H)、7.72-7.59 (m、4H)、7.51-7.43 (m、1H)、7.27 (d、2H)、7.24 (s、1H)、3.14 (dd、2H)、2.29-2.19 (m、3H)、2.16-2.07 (m、1H)、2.04 (s、1H)、1.95 (dd、2H)、1.87 (d、1H)、1.74-1.63 (m、4H).
実施例50 7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-フェニルスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000141
 実施例25のステップ3の操作手順に従って、P-フルオロアニリンをアニリンに取り替え、目的生成物を得る（30 mg、收率 81 %）。MS ESI: m/z =389.1、[M+H]+.
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 8.80(d、1H)、8.13-8.10(dd、1H)、7.67-7.64(dd、1H)、7.54(d、2H)、7.49-7.44(td、1H)、7.35-7.31(t、2H)、7.28-7.27(m、1H)、7.13-7.09(t、1H)、7.04(s、1H)、3.17-3.08(m、2H)、2.28-2.21(m、3H)、2.12-2.08(m、1H)、2.05-2.00(m、2H)、1.96-1.92(m、1H)、1.87-1.84(m、1H)、1.71-1.59(m、4H).
実施例51 N-（4-フルオロフェニル）-2-（6-フルオロキノリン-4-イル）-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキサミド
Figure 0007106659000142
 ステップ1：2-（6-フルオロキノリン-4-イル）-2-ヒドロキシ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0007106659000143
 4-ブロモ-6-フルオロキノリン（500.0 mg、2.21 mmol）を無水テトラヒドロフラン（44 mL）に溶解し、アルゴンで保護し、-78℃に冷却し、tert-ブチルリチウム溶液（2.76 mL、1.6 M、4.42 mmol）を上記の反応システムに均一な速度で滴下し、加えが完了した後、3分間攪拌し、次にtert-ブチル2-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシラート（528.8 mg、2.21 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（4.0 mL）を加え、この温度で30分間撹拌する。酢酸(133 Mg)を加えてクエンチ反応を行い、反応液を濃縮してカラムクロマトグラフィーを行い（Flash:0-100%酢酸エチル/ n-ヘキサン）、薄い黄色の固体を得る（210 mg、收率 25%）。MS ESI: m/z =387.1、[M+H] +.
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 8.86（d、1H)、8.16-8.13(dd、1H)、7.87-7.85(dd、1H)、7.52-7.49(m、1H)、7.49(d、1H)、3.75-3.70(m、2H)、3.45-3.43(m、2H)、3.28-3.26(m、2H)、2.70-2.51(m、4H)、2.24-2.20(m、1H)、1.91-1.88(m、2H)、1.45(s、9H).
ステップ2：6-フルオロ-4-（7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル）キノリン
Figure 0007106659000144
 ステップ1の生成物（210 mg、0.544ミリモル）を反応フラスコに入れ、濃ヨウ化水素酸（質量分率：55％）（2.0 mL）を加え、次に赤リン（84.0 mg、2.72ミリモル）をすばやく加える。140°の反応温度に迅速に加熱し、5時間反応し、TLCとLCMSで検出すると、反応が完全である。1 mol / L水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを約10に調整し、亜硫酸ナトリウム水溶液（20.0 mL）を加えて5分間攪拌し、ヨウ化デンプンカリウム試験紙でテストし、試験紙には色の変化はなく、ジクロロメタン（30.0 mL）を加えて抽出してから、二回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得る（140 mg、收率 95%）。MS ESI: m/z =271.1、[M+H]+.
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.82(d、1H)、8.13-8.09(m、1H)、7.48-7.44(m、2H)、7.28-7.27(m、1H)、4.03-3.98(m、1H)、3.66(s、1H)、3.01-2.98(m、2H)、2.84-2.81(m、2H)、2.54-2.49(m、2H)、2.10-2.05(m、2H)、1.94-1.91(m、2H)、1.63-1.60(m、2H).
ステップ3：N-（4-フルオロフェニル）-2-（6-フルオロキノリン-4-イル）-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキサミド
Figure 0007106659000145
 ステップ2の生成物（30.0 mg、0.11 mmol）を反応フラスコに入れ、 N、N-ジイソプロピルエチルアミン（21.5 mg、30 uL)を加え、アイスバス下で2分間攪拌した後、イソシアン酸4-フルオロフェニル（16.7mg、0.12mmol）を加え、室温で3時間反応する。TLC、LCMSで検出する。エバポレーターで蒸発させ、サンプルを混合し、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ：0-10％メタノール/ジクロロメタン）で白色の目的生成物を得る。
MS ESI: m/z =408.1、[M+H] +.
実施例52
N-（4-クロロフェニル）-2-（6-フルオロキノリン-4-イル）-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキサミド
Figure 0007106659000146
 実施例51の調製法に従って、ステップ3の試薬の4-フルオロフェニルイソシアネートを4-クロロフェニルイソシアネートに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: m/z =424.1、[M+H] +.
実施例53
N-（4-ブロモフェニル）-2-（6-フルオロキノリン-4-イル）-7-アザ-スピロ[3.5]ノナン-7-カルボキサミド

Figure 0007106659000147
 実施例51の調製法に従って、ステップ3の試薬4-フルオロフェニルイソシアネートを4-ブロモフェニルイソシアネートに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: m/z =468.1、470.1 [M+H] +.
実施例54
N-（4-シアノフェニル）-2-（6-フルオロキノリン-4-イル）-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキサミド
Figure 0007106659000148
 実施例51の調製法に従って、ステップ3の試薬4-フルオロフェニルイソシアネートを4-シアノフェニルイソシアネートに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: m/z =415.1、[M+H] +.
実施例55
N-(4-クロロフェニル)-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000149
 ステップ1： （6-フルオロキノリン-4-イル）ボロン酸
Figure 0007106659000150
 4-ブロモ-6-フルオロキノリン(1.00 g、4.42 mmol)、ホウ酸トリイソプロピルエステル(3.06 mL、13.25 mmol)、および20 mLの乾燥テトラヒドロフランを三口フラスコに加え、窒素を3回置換し、ドライアイスアセトン浴で-78℃に冷却し、-78℃と窒素保護下に1.6 mol/Lのtert-ブチルリチウムn-ヘプタン溶液(5.53 mL、8.84 mmol)を加え、-78℃と窒素保護下で0.5 h撹拌し、反応は完全である。飽和塩化アンモニウム溶液(20 ML)を加えてクエンチし、酢酸エチル20 mLを加えるたびに、3回抽出し、有機相を飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、粗生成物を得る1.00 g、石油エーテル：酢酸エチル=1:1溶液で固体を洗浄し、目的黄色固体生成物を得る (400 mg、收率47.4%)。 MS ESI: m/z =192.1、[M+H]+。
ステップ2：7-（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）-2-アザスピロ[3.5]非-6-エン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0007106659000151
 7-オキソ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(306 mg、1.28 mmol)、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホン酸イミン)(507 mg、1.42 mmol)を50 mLの2つのボトルに添加し、超乾燥テトラヒドロフラン(20 ML)を加え、窒素で保護し、ドライアイスアセトン浴を-78℃まで冷却する。次に2 mol/Lのビス(トリメチルシリル)アミノナトリウムのテトラヒドロフラン溶液(0.77 mL、1.54 mmol)を反応瓶にゆっくり滴下し、5分間滴下完了である。2時間反応後、TLCで反応完全と評され、飽和塩化アンモニウム溶液（2 mL）でクエンチし、反応溶液をエバポレーターで蒸発させ、酢酸エチル（30 mL）を加え、5％水酸化ナトリウム溶液（30 mL）で3回洗浄し、 酢酸エチル相を乾燥させ、エバポレーターで蒸発させ、粗生成物（724 mg）を得、これを次のステップに直接使用する。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 5.67-5.73 (m、1H)、3.70 (d、2H)、3.64 (d、2H)、2.36-2.46 (m、4H)、1.93-1.98 (m、2H)、1.44 (s、9H)。
ステップ3： 7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-2-アザスピロ[3、5]非-6-エン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0007106659000152
 ステップ1の生成物（400 mg、2.09 mmol）、ステップ2の粗生成物（724 mg）、炭酸カリウム（354 mg、2.56 mmol）三口フラスコに入れ、20 mLのジオキサンと2 mLの水を加え、窒素を3回置換し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（75 mg、0.065 mmol）を加え、窒素を3回置換し、反応溶液を100℃に加熱し、窒素保護で、100℃で4時間攪拌し、反応は完全である。反応液濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行い （石油エーテル：酢酸エチル=5:1-2:1）、目的黄色生成物を得る（330 mg、72.8%）。MS ESI: m/z =369.1、[M+H]+.
ステップ4：7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-2-アザスピロ[3、5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0007106659000153
 ステップ3の生成物（330 mg、0.90 mmol）、メタノール（20 mL）をフラスコに加え、10％パラジウムカーボン（33 mg）を加え、常温の水素下、16時間攪拌し、反応は不完全である。10％パラジウムカーボン（33 mg）を追加し、常温の水素環境下で16時間撹拌し、反応は不完全である。10％パラジウムカーボン（264 mg）を追加し、常温の水素環境下で12時間撹拌し、反応は不完全である。反応液を濾過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行い（石油エーテル：酢酸エチル=10:1-3:2）、目的固体白い生成物を得る（120 mg、收率36.4%）。
MS ESI: m/z =371.1、[M+H] +.
ステップ5： 6-フルオロ-4-（2-アザ-スピロ[3.5]非-7-イル）キノリンジトリフルオロ酢酸
Figure 0007106659000154
 ステップ4の生成物（120 mg、0.32 mmol）と5 mLのジクロロメタンをフラスコに加え、1 mLのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で0.5時間撹拌し、反応が完全、濃縮の目的黄色生成物を得る。
MS ESI: m/z =271.1、[M+H] +.
ステップ6：N-(4-クロロフェニル)-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000155
 ステップ5の生成物（40 mg、0.08 mmol）、トリエチルアミン（0.039 mL、0.28 mmol）、2mLのジクロロメタンをフラスコに加え、p-クロロフェニルイソシアナート（15 mg、0.096 mmol）を加え、室温で1時間攪拌すると、反応が完全、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行い、目的生成物を得る。MS ESI: m/z =424.1、[M+H]+.
実施例56
N-(4-ブロモフェニル)-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000156
 実施例55の調製法に従って、ステップ6の試薬p-クロロベンゼンイソシアネートを4-ブロモフェニルイソシアネートに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: m/z =468.0、470.0、[M+H]+.
実施例57
N-(4-シアノフェニル)-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000157
 実施例55の調製法に従って、ステップ6の試薬P-クロロベンゼンイソシアネートを4-シアノイソシアネートに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。
MS ESI: m/z =415.1、[M+H]+.
実施例58
N-（4-フルオロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
Figure 0007106659000158
 実施例55の調製法に従って、ステップ6の試薬P-クロロベンゼンイソシアネートを4-フルオロフェニルイソシアネートに取り替え、同じ条件で目的化合物を得る。MS ESI: m/z =408.1、[M+H] +.
実施例59 活性試験
(1) IDOタンパク質の誘導発現及び精製方法
まずPCRでIDO遺伝子を増幅し、増幅したPCR産物を回収し、その後pET28aプラスミド(上海宝曼生物科技有限公司から購入する)とIDOガム回収産物をEcoR IとXho Iの2種類の制限エンドヌクレアーゼを用いて酵素切断(37℃、酵素切断2 h)、ゲル電気泳動を行い、回収する。T4リガーゼリンク一晩連結産物をDH 5α受容状態に添加し、氷上に30 min置き、42℃で90 s熱破壊を行い、菌塗布板を揺動し、単一のクローンを選び、PCR同定、シーケンス同定、すべて正しい、つまりpET28a-IDOプラスミドの構築に成功する。
構築したpET 28 a-IDOプラスミドを含むBL 21を、37℃でOD600を0.6-0.8に大きく揺動し、最終濃度4 μMのクロロハイツヘム(Hemin)と0.5 mMのIPTG(イソプロピル-β-D-チオガラクトシド)を加え、16℃で20 h誘導し、誘導後、4℃で、6000 rpmで菌体を遠心収集し、収集した菌体を50 mM PBS(pH 7.5)で1回洗浄し、また菌体を遠心収集する。
収集した菌体を緩衝液(50 mM PBS pH 7.5)で再懸濁させ、適量100×PMSFを加え、細胞破砕器1400 bar、4℃で3回破砕し、溶解後の細菌18000×gを45 min遠心し、沈殿を捨て、上清を保持し、4℃で0.45 μmフィルムで濾過する。ニッケルカラムを溶解液(50 mM PBS pH 7.5)で3カラム体積平衡化した後、溶解上清をニッケルカラム上に試料化した後、4カラム体積を洗浄液(50 mM PBS pH 7.5、50 mMイミダゾール)で洗浄し、最後に溶出液(50 mM PBS pH 7.5、250 mMイミダゾール)でタンパク質を溶出させる。溶出した蛋白溶液を6 h透析し、透析溶液は50 mM PBS pH7.5で、透析後蛋白試料を濃縮し、小分けし、液体窒素で急冷し、-80℃で保存する。
(2) IDO酵素阻害活性試験方法
まず化合物を3倍勾配希釈し、各濃度を1μLとして96ウェルプレートに加える；50μL配合したIDO酵素溶液PBS(pH 7.5)を加え、最終濃度50 mM：25μL基質1(メチレンブルー、最終濃度3.5μM；カタラーゼ、最終濃度0.2 μg/μL；PBS(pH 7.5)、最終濃度50 mM)混合溶液を加え、25μL基質2(D-Trp、最終濃度1.5 mM；アスコルビン酸ナトリウム、最終濃度20 mM；PBS(pH 7.5)、最終濃度50 mM)混合溶液で反応を開始する。最後にOD321 nmの読み取りは40 min。
(3) 細胞活性試験方法
Hela細胞(80 L)は96ウェルプレートに接種し、接種量は1孔当たり5×103であり、一晩成長する。2日目に、化合物を希釈した後、96ウェルプレートに1 μLを添加し、その後、ヒトインターフェロンガンマ（最終濃度50 ng / mL）を含む培地γ100 μLを96ウェルプレートに添加して、最終容量を200 μLにする。48時間のインキュベーション後、80μLの上清を各ウェルから新しい3894ウェルプレートに移す。10 μL 6.1 Nトリクロサン酢酸を各ウェルに加えて混合し、50°Cで30分間インキュベートし、IDOは犬尿素であるNホルミル尿素を触媒する。反応混合物2500回転で10分間遠心分離し、各孔70 μL上清を新しい96ウェルプレートに移し、100 μL 2% (w/v)ジメチルアミノベンズアルデヒド酢酸溶液と混合する。5～10分間放置した後、SPECTRAmax i3リーダーを使用して、480 nmでの値を測定する。
表1に各化合物のIDO酵素阻害活性と細胞阻害活性の試験結果を示す。
Figure 0007106659000159
Figure 0007106659000160
 上記の結果は、本発明の化合物がIDO酵素および細胞に対して阻害活性を有することを示す。
本発明で言及されたすべての文書は、各文書が単独で参照として参照されるように、本特許明細書で参照として参照される。本発明の上述した講義内容を読んだ後、当業者は、本発明を様々な変更または修正することができ、これらの等価形態は、本明細書に添付の特許請求の範囲によって規定される範囲と同様になる。

Claims (10)

  1. 一般式(I)化合物、その立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 0007106659000161
     式中、
    Arは
    Figure 0007106659000162
     であり、ZはNであり； TはCHであり；R 2 、R 3 とR 4 はそれぞれ水素、またはハロゲンであり；
    Eは化学結合であり；
    Figure 0007106659000163
     Vは化学結合であり；
    DはC(O)であり；
    Wは-N(R5)-であり；
    R5は水素であり；
    BはC 6 アリールであり；Bは次から選択される1つ以上の基で置換されてもよい：ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、-CF3、-CN；
    または純光学異性体である、
    N-（4-クロロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（光学異性体2、化合物15B）、
    N-（4-フルオロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物25）
    N-（4-ブロモフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物26）
    7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-（ピリジン-2-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物27）
    7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-（3-メチル-4-（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）フェニル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物28）
    N-（2-クロロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物29）
    N-（4-クロロ-2-フルオロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物30）
    N-(3-フルオロフェニル)-7-(6-フルオロキノリン-4-イル)スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物31）
    N-(3-ブロモフェニル)-7-(6-フルオロキノリン-4-イル)スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物32）
    7-(6-フルオロキノリン-4-イル)-N-(ピリジン-3-イル)スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物33）
    N-（3-フルオロ-4-クロロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物34）
    7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-（4-トリフルオロメチル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物35）
    N-（3-クロロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物36）
    N-（3-フルオロ-4-ブロモベンゼン）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物37）
    N-(3-クロロ-4-フルオロ)-7-(6-フルオロキノリン-4-イル)スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物38）
    7-(6-フルオロキノリン-4-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物39）
    N-（3,4-ジフルオロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物40）
    7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-（2-(トリフルオロメチル)フェニル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物41）
    N-(5-クロロピリジン-2-イル)-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物42）
    7-(6-フルオロキノリン-4-イル)-N-(1、1’-ビフェニル-4-イル)スピロ[3、5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物43）
    7-(6-フルオロキノリン-4-イル)-N-(1、1’-ビフェニル-3-イル)スピロ[3、5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物44）
    N-(3-クロロ-4（トリフルオロメチル）フェニル)-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物45）
    N-(2-フルオロフェニル)-7-(6-フルオロキノリン-4-イル)スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物46）
    N-(2-ブロモフェニル)-7-(6-フルオロキノリン-4-イル)スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物47）
    7-(6-フルオロキノリン-4-イル)-N-(ピリジン-4-イル)スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物48）
    7-(6-フルオロキノリン-4-イル)-N-(4シアノベンゼン)スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物49）
    7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-フェニルスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（化合物50）。
  2. 化合物が、一般式(VI)
    Figure 0007106659000164
     式中、
    Figure 0007106659000165
     R2 はハロゲンであり；
    R6は水素であり；
    ZはOであり；
    Bは非置換またはハロゲン、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 ハロアルキル、-CF 3 、-CNからなる群から選択される1つ以上の基で置換されたフェニルであり、
    に示すとおりである、請求項1に記載の一般式(I)化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 化合物が：
    N-（4-クロロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（光学異性体2、化合物15B）
    N-（4-フルオロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物25）
    N-（4-ブロモフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物26）
    7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-（ピリジン-2-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物27）
    7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-（3-メチル-4-（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）フェニル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物28）
    N-（2-クロロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物29）
    N-（4-クロロ-2-フルオロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物３30）
    N-(3-フルオロフェニル)-7-(6-フルオロキノリン-4-イル)スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物31）
    N-(3-ブロモフェニル)-7-(6-フルオロキノリン-4-イル)スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物32）
    7-(6-フルオロキノリン-4-イル)-N-(ピリジン-3-イル)スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物33）
    N-（3-フルオロ-4-クロロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物34）
    7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-（4-トリフルオロメチル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物35）
    N-（3-クロロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物36）
    N-（3-フルオロ-4-ブロモベンゼン）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物37）
    N-(3-クロロ-4-フルオロ)-7-(6-フルオロキノリン-4-イル)スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物38）
    7-(6-フルオロキノリン-4-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物39）
    N-（3,4-ジフルオロフェニル）-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物40）
    7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-（2-(トリフルオロメチル)フェニル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物41）
    N-(5-クロロピリジン-2-イル)-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物42）
    7-(6-フルオロキノリン-4-イル)-N-(1、1’-ビフェニル-4-イル)スピロ[3、5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物43）
    7-(6-フルオロキノリン-4-イル)-N-(1、1’-ビフェニル-3-イル)スピロ[3、5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物44）
    N-(3-クロロ-4（トリフルオロメチル）フェニル)-7-（6-フルオロキノリン-4-イル）スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物45）
    N- (2-フルオロフェニル) -7- (6-フルオロキノリン-4-イル) スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物46）
    N- (2-ブロモフェニル) -7- (6-フルオロキノリン-4-イル) スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物47）
    7- (6-フルオロキノリン-4-イル) - N-(ピリジン-4-イル) スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物48）
    7-(6-フルオロキノリン-4-イル)-N-(4シアノベンゼン)スピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物49）
    7-（6-フルオロキノリン-4-イル）-N-フェニルスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド（純光学異性体、化合物50）
    N-(4-クロロフェニル)-7-(6-フルオロキノリン-4-イル)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
    N-(4-ブロモフェニル)-7-(6-フルオロキノリン-4-イル)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
    N-(4-シアノフェニル)-7-(6-フルオロキノリン-4-イル)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
    N-(4-フルオロフェニル)-7-(6-フルオロキノリン-4-イル)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド
    である、請求項1に記載の一般式(I)化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 薬学的に許容される塩は、下から選択される：塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩（トルエンスルホン酸塩）、1-ナフタレンスルホン酸塩 、2-ナフタレンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩 、安息香酸塩、サリチル酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、
    請求項1に記載の一般式(I)化合物またはその立体異性体または互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
  5. 請求項1～4のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  6. インドールアミン-2、3-ジオキシゲナーゼ阻害剤として使用するための、請求項5に記載の医薬組成物。
  7. インドールアミン-2、3-ジオキシゲナーゼによって媒介される疾患を予防および/または治療するための、請求項5に記載の医薬組成物。
  8. インドレアミン-2、3-ジオキシゲナーゼによって媒介される疾患が、癌、神経変性疾患、HIV感染、眼疾患、精神障害、鬱病、不安症、アルツハイマー病および/または自己免疫疾患である、請求項7に記載の医薬組成物。
  9. 抗腫瘍薬として使用するための、請求項5に記載の医薬組成物。
  10. 請求項1～4のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩；
    薬学的に許容される担体；ならびに、
    化学療法薬、標的抗腫瘍薬およびチェックポイントタンパク質抗体からなる群から選択される他の抗腫瘍薬
    を含む医薬組成物。
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