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CN111699174B - 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的螺环化合物 - Google Patents

一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的螺环化合物

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CN111699174B
CN111699174B CN201980012692.2A CN201980012692A CN111699174B CN 111699174 B CN111699174 B CN 111699174B CN 201980012692 A CN201980012692 A CN 201980012692A CN 111699174 B CN111699174 B CN 111699174B
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esi
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郭巍
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Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
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Abstract

本发明公开了一种吲哚胺‑2,3‑双加氧酶抑制剂及其制备方法。本发明的抑制剂，结构如通式(I)所示，其中，Ar、E、Y、X、V、D、W、B、环A和环B的定义如说明书和权利要求书中所示。本发明还公开了该抑制剂的制备方法。本发明的通式(I)化合物可以作为吲哚胺‑2,3‑双加氧酶抑制剂，用于制备预防和/或治疗吲哚胺‑2,3‑双加氧酶介导的疾病的药物。

Description

一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的螺环化合物
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种含有螺环结构的IDO抑制剂及其制备方法。
背景技术
吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)是1967年Hayaishi小组首次在细胞内发现的一种含有亚铁血红素的单体酶，cDNA编码蛋白由403氨基酸组成，分子量为45kDa，它是延着色氨酸-犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，并且在多种哺乳动物的组织中具有广泛的表达。在肿瘤患者的细胞中，IDO常作为诱导肿瘤微环境免疫耐受产生重要的生理作用，其介导的色氨酸(Tryptophan,Trp)-犬尿氨酸(Kynurenine,Kyn)代谢途径参与了肿瘤免疫逃逸，而IDO作为诱导肿瘤微环境免疫耐受也产生重要的作用。
色氨酸为哺乳动物体内重要的必须氨基酸之一，需要从食物中大量摄取，维持细胞活化和增殖以及蛋白质以及一些神经递质的合成。因此，它的缺乏会导致一些重要的细胞的功能失常。IDO在体内能够催化色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，降解色氨酸的含量而造成色氨酸体内的不足，导致肿瘤的发生。而免疫组织学研究显示，犬尿氨酸途径能够导致兴奋毒素喹啉酸的增多，还会导致阿兹海默等神经系统疾病等多种严重的人类疾病。
哺乳动物体内色氨酸限速酶主要有两种：色氨酸双加氧酶(TDO)和IDO。1937年，Kotake等从兔子肠中纯化出蛋白，并首次发现TDO主要在哺乳动物肝脏中表达，目前尚未发现他与免疫系统有密切联系。TDO能够催化犬尿氨酸途径，使色氨酸转变为N-甲酰犬尿氨酸。1978年，从兔子肠道中纯化的酶，被鉴定是含有亚铁血红素的双加氧酶(IDO)，IDO是肝脏以外唯一可以催化色氨酸分子中的吲哚氧化裂解，并延犬尿氨酸途径分解代谢的酶，IDO通常在粘膜较多的器官中表达，如肺、小肠、大肠、直肠、脾、肾、胃和脑等，分布比较广泛。在某些特殊或病理条件下，如妊娠、慢性感染、器官移植和肿瘤等，IDO表达会明显增加，参与介导局部的免疫抑制。
研究表明，IDO在肿瘤微环境中可以通过以下几种方式来抑制局部T细胞免疫反应：色氨酸耗竭、毒性代谢和诱导调节性T细胞增殖。很多情况是在肿瘤中过渡表达，从而消耗局部的色氨酸，产生大量的犬尿氨酸等代谢产物。事实上，在无色氨酸或犬尿氨酸的培养条件下，T细胞会发生增殖抑制、活性降低甚至凋亡。而T细胞中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，IDO的作用下，能够使色氨酸消耗，从而导致T细胞停滞于G1期中期，从而抑制了T细胞的增殖，也抑制了T细胞的免疫应答。而T细胞一旦停止增殖，可能就不会再被刺激作用，这是IDO在体内免疫作用机制。
本领域尚需研发高活性的新型IDO抑制剂，本发明发现一类新型含有螺环结构的化合物具有出乎意料的高IDO抑制活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的含有螺环结构的化合物作为高效的IDO酶抑制剂。
本发明的另一目的在于提供该化合物的制备方法。
本发明的第一方面，提供一种通式(I)化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可以接受的盐或前药：
式中，
Ar为C6-C20芳基、C5-C20杂芳基；Ar可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Re、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2；其中各Ra和各Rb各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基、取代或未取代的C1-C10亚烷基C6-C10芳基、取代或未取代的C1-C10亚烷基C2-C10杂芳基；Ra和Rb可以一起可以形成三至八元环或四至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRb；
E为一个化学键、-O-、-S-、-NRa-、-C(Ra)＝或-C(RaRb)2-；
Y为C(R1)、＝C、N；
X为C(R1)、N；
R1为氢、OH、OC1-C10烷基、C1-C10烷基；
环A与环B相连为螺环结构；
环A和环B分别可为3至12元碳环；或
环A和环B分别可为3至12元碳双环，或
环A和环B分别可为3至12元碳桥联双环，或
环A和环B分别可为3至12元碳环，其中一个或多个碳环原子可被一个或多个O、S、-C(O)-、-C(S)-、NRb所取代，或
环A和环B分别可为3至12元碳环，其为未取代的，或可被一个或多个Rc取代；或
环A和环B分别可为3至12元碳环，其中，一个碳环原子可被一个氮原子取代；
V为一个化学键或C1-C6亚烷基；V可被一至三个选自下组的基团所取代：C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C3-C6环烷基；或V为NRb或CRfRg；Rf和Rg可以一起可以形成三至八元环或四至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRb；
Rf和Rg分别为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基芳基、C1-C6亚烷基杂芳基、C1-C6亚烷基C3-C6环烷基；Rf可被一个或多个选自C1-C6烷基、OC1-C6烷基或C3-C6环烷基的取代基所取代；
D为C(O)、C(＝NOH)、C(S)或S(O)2；
W为一个化学键、-O-、-CRaRb-或-N(R5)-；
R5为氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基；
B为C6-C20芳基、C5-C20杂芳基；B可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Re、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2；其中各Ra和各Rb各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基；Ra和Rb可以一起形成三至八元环或四至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRb；
Re为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或C3-C14杂芳基；Re可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、羧基、烷氧基、-CF3、-SF5。
在另一优选例中，所述的Ar为：
其中：
Z和T分别为CH、CRe或N；
R2、R3和R4分别为氢、卤素、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Re、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2。
在另一优选例中，通式(I)中的
在另一优选例中，通式(I)中的E为化学键或O。
在另一优选例中，通式(I)中的Y为CH。
在另一优选例中，通式(I)中的X为CH或N。
在另一优选例中，通式(I)中的V为化学键、-C(C1-C6烷基)-、-N(R5)、或-N(CH2Ar1)-；Ar1为取代或未取代的苯基；Ar1可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
在另一优选例中，通式(I)中的D为-C(O)-或-C(＝NOH)-。
在另一优选例中，通式(I)中的W为化学键或-N(R5)。
在另一优选例中，通式(I)中的B为取代或未取代的苯基；B可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基、-CN、-SF5。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(II)所示：
式中，R2、环A、环B和B定义如权利要求1中所述，R5为氢、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基芳基；Z为O或NOH。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(III)所示：
式中，R2、环A、环B和B定义如权利要求1中所述，R5为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基芳基。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(IV)所示：
式中，R2、环A、环B和B定义如权利要求1中所述，R5、R6和R7分别独立为氢、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基芳基；R6和R7可以一起可以形成三至八元环或四至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRb；n为1至6的整数；Z为O或NOH。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(V)所示：
式中，R2、环A、环B和B定义如权利要求1中所述，R5、R6和R7分别独立为氢、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基芳基；R6和R7可以一起可以形成三至八元环或四至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRb；n为1至6的整数；Z为O或NOH。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(II)所示(VI)所示，
式中，R2、环A、环B和B定义如权利要求1中所述，R6为氢、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基芳基；Z为O或NOH。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(VII)所示，
式中，R2、环A、环B和B定义如权利要求1中所述，R6为氢、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基芳基；Z为O或NOH。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(VIII)所示，
式中，R2为卤素，R6为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基芳基；Z为O或NOH；Ar3为取代或未取代的苯基，取代基可选自一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Re、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2，其中Ra和Rb如权利要求1中定义。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(IX)所示，
式中，R2为卤素，R6为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基芳基；Z为O或NOH；Ar3为取代或未取代的苯基，取代基可选自一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Re、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2，其中Ra和Rb如权利要求1中定义。
在另一优选例中，上述通式(I)至(IX)化合物为：
在另一优选例中，所述的立体异构体为顺反异构体。
在另一优选例中，所述的化合物是外消旋体。
在另一优选例中，所述的立体异构体是对映异构体。
在另一优选例中，所述的化合物中任一个或多个氢可被氘取代。
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐。
本发明的通式(I)化合物可由以下的制备方法获得，包括以下步骤：
式中，R为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；Ar2定义同B；Ar1定义同Ar，其它基团或原子定义同前。
式中，R为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；Ar2定义同B；Ar1定义同Ar，其它基团或原子定义同前。
式中，CHR定义同V；Ar2定义同B；Ar1定义同Ar，其它基团或原子定义同前。
式中，Ar2定义同B；Ar1定义同Ar。
式中，CHR定义同V；Ar2定义同B；Ar1定义同Ar，其它基团或原子定义同前。
式中，Ar2定义同B；Ar1定义同Ar，其它基团或原子定义同前。
式中，CHR定义同V；Ar2定义同B；Ar1定义同Ar，其它基团或原子定义同前。
式中，CHR定义同V；Ar2定义同B；Ar1定义同Ar，其它基团或原子定义同前。
上述方法中，
所述的碱可选自下组：碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物，碱金属氢化物，碱土金属氢化物，HMDS碱金属盐，吡啶，三乙胺等。
所述的酸可选自下组：盐酸，硫酸等。
所述的脱水试剂可选自下组：HATU等。
所述的钯催化剂可选自下组：四三苯基膦钯等。
所述的催化剂可选自下组：钯碳等。
所述的还原剂可选自下组：LiAlH4。
本发明的另一方面，提供第一方面所述的通式(I)化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可以接受的盐或前药的用途，用于：
(i)制备吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂；
(ii)制备预防和/或治疗吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病的药物；或
(iii)制备抗炎药物。
在另一优选例中，所述吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病为IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病。
在另一优选例中，所述吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病为癌症、眼疾、心里障碍、抑郁症、焦虑症、老年痴呆症和/或自身免疫性疾病。
在另一优选例中，所述癌症包括但不限于：结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、大肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、脑癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞性白血病、血液肿瘤、淋巴肿瘤，包括在其他远离肿瘤原发部位的组织或器官的转移病变。
本发明的另一方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含：
本发明第一方面所述的通式(I)化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可以接受的盐或前药；以及
药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述所述药物组合物还含有其它抗肿瘤药物。
在另一优选例中，所述其它抗肿瘤药物选自下组：PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体及其它抗肿瘤化疗药物、靶向药物。
在另一优选例中，所述其它抗肿瘤药物包括但不限于癌症的免疫治疗药物：PD-1抗体，CTLA-4抗体，PD-L1抗体，PD-L2抗体，任何一种其它化疗药物或靶向治疗药物，例如HDAC抑制剂、精氨酸代谢酶抑制剂、STIN激活剂和EP4拮抗剂。
本发明的另一方面，提供一种预防和/或治疗吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病的方法，包括给予患者上面所述的通式(I)化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可以接受的盐或前药或上面所述的药物组合物的步骤。
在另一优选例中，所述吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病为癌症，所述方法进一步包含对患者施用额外的抗癌剂(也称为抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物如上所述)的步骤。
本发明的通式(I)化合物，具有抗肿瘤、治疗神经退行疾病(阿尔茨海默病)、抗炎等多种药理活性。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一赘述。
具体实施方案
本发明人经过广泛而深入地研究，首次意外研发出一种新型的包含亚砜亚胺和1,2,5-噁二唑结构的化合物，该化合物可作为高效的IDO酶抑制剂，用于预防和/或治疗吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病，也可作为抗炎药物使用。在此基础上，完成了本发明。
定义
术语“C1-C10烷基”是指一价饱和脂族烃基，具有1至10个碳原子，包括直链和支链烃基，如甲基(即CH3-)、乙基(即CH3CH2-)、正丙基(即CH3CH2CH2-)、异丙基(即(CH3)2CH-)、正丁基(即CH3CH2CH2CH2-)、异丁基(即(CH3)2CHCH2-)、仲丁基(即(CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基(即(CH3)3C-)、正戊基(即CH3CH2CH2CH2CH2-)、新戊基(即(CH3)3CCH2-)。在本发明中，该术语包括取代或未取代的烷基。
如本文所用，术语“取代或未取代的”指所述基团可以是未取代的，或者所述基团中的H被一个或多个(较佳地1-6个，更佳地1-3个)取代基所取代。
如本文所用，所述的“取代”或“取代的”指所述基团具有一个或多个(较佳地1-6个，更佳地1-3个)选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基、苄基、C1-C6烷基S(O)2-、(C0-C6烷基)2NS(O)2-、C1-C6烷基C(O)-、C3-C6环烷基C(O)-、C0-C6烷基OC(O)-、(C0-C6烷基)2NC(O)-、C0-C6烷基C(O)NH-、(C0-C6烷基)2NC(O)NH-。
如本文所用，术语“C3-C12环烷基”指具有环状结构的、取代或未取代的具有3-12个碳原子的环烷基，如-CH2-环丙烷、-CH2-环丁烷。
如本文所用，术语“烷氧基”指-O-烷基，其中所述烷基可以是饱和或不饱和的、可以是支链、直链的、或环状的。优选地，烷氧基具有1-10个碳原子，即C1-C10烷氧基，较佳地1-6个碳原子。代表性的例子包括(但并不限于)：甲氧基、乙氧基、丙氧基。
如本文所用，术语“C6-C20芳基”是指6至20个(较佳6-14个)碳原子的单价芳香族碳环基团，它具有单环(如苯基)或稠环(如萘基或蒽基)，如果连接点在芳香碳原上，稠环可能是非芳香性的(如2-苯并噁唑酮，2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)。优选的芳基包括苯基和萘基。该术语包括取代或未取代的形式，其中取代基的定义如上。
如本文所用，术语“C2-C10烯基”是指具有2至10(如2至6或2至4)个碳原子的烯基，且具有至少1(如1至2)个不饱和烯键(>C＝C<)。这类基团的例如有乙烯基、烯丙基、丁-3-烯基。
如本文所用，术语“C3-C10环烷基”是指具有3至10个碳原子的、具有单环或多环(包括稠合体系，桥环体系和螺环体系)的环状烷基。在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基、杂环的、芳基或杂芳基，只要连接位点是通过环烷基的环。合适的环烷基的例子包括：例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“杂芳基”是指环内具有1至10个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香基团。至于，指明碳原子的树木的术语，例如“C3-C20杂芳基”表示具有3-20个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香基团的杂芳基。其它类似。这样的杂芳基可以是单环的(如吡啶基或呋喃基)或稠环(如吲嗪基(indolizinyl)或苯并噻吩基)，其中，所述稠环可以是非芳香性的和/或含有一个杂原子，只要连接点是通过芳香性杂芳基的原子。在一实施例中，杂芳基的环原子氮和/或硫任选地被氧化为N-氧化物(N-O)、亚磺酰基或磺酰基。优选地杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。该术语包括取代或未取代的杂芳基。
如本文所用，术语“取代的杂芳基”是指被1至5个、优选1至3个、更优选1至2个的取代基所取代的杂芳基，所述取代基选自与取代的芳基所定义的相同取代基。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”或“杂环基”是指饱和的、部分饱和的或不饱和的基团(但不是芳香性的)，具有单环或稠环(包括桥环体系和螺环体系，环内具有1至10个碳原子和1至4个(如3个)选自氮、硫或氧的杂原子，在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，只要连接点通过非芳香性环。在一实施例中，杂环基团的氮原子和/或硫原子任选地被氧化，以提供N-氧化物、亚磺酰基和磺酰基部分。
如本文所用，术语“取代的杂环的”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”是指被1到5(如1至3)个取代基所取代的杂环基团，所述取代基与取代的环烷基所定义的取代基相同。
如本文所用，术语“立体异构体”是指一个或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
如本文所用，术语“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或杂芳基的互变异构形式，所述杂芳基包含与环的-NH-部分和环的＝N-部分连接的环原子，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“前药”是指实施例化合物的任何衍生物，当被施用于受试者时，其能够直接或间接地提供实施例的化合物或其活性代谢物或残余物。特别优选的衍生物和前药是那些，当被施用于受试者时，提高实施例化合物的生物利用度(如口服给药的化合物更容易被吸收进入血液)或相对于母体种类提高母体化合物到生物区室(如脑或淋巴系统)的运送的衍生物和前药。前药包括本发明化合物的酯类形式。
本发明化合物
如本文所用，术语“本发明化合物”指通式(I)化合物、其外消旋体、其立体异构体或其互变异构体、或前药、或其药学上可以接受的盐。
本发明涉及：这些化合物的外消旋混合物，富集任一种对映体的混合物，以及任一种分离的对映体。对于本发明的范围，应当理解为，所述外消旋混合物指两种R和S对映体50％:50％的混合物。所述分离的对映体应理解为纯的对映体(即100％)或者高度富集某种对映体(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％、≥80％)的混合物。
在本发明所述的化合物有立体异构体存在的情况下，本发明包括化合物的所有立体异构体。
在本发明所述的化合物有互变异构体存在的情况下，本发明包括化合物的所有互变异构体。
本发明还包括所述化合物中的任何一个或多个氢原子被其稳定同位素氘取代而产生的氘代化合物。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的通式(I)化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可以接受的盐或前药。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物可用作IDO抑制剂。在另一优选例中，用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物。在另一优选例中，用于制备预防和/或治疗IDO介导的疾病的药物。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。
本发明优选实施例的化合物可以作为单独活性药剂给药，也可以与一个或多个其它用于治疗癌症的试剂组合使用。本发明优选实施例的化合物与已知的治疗剂和抗癌剂组合使用也是有效的，目前已知的化合物和其它抗癌剂或化疗剂的组合在优选实施例范围之内。这类药剂的例子可参见《癌症原理和实践肿瘤学》(Cancer Principles and Practiceof Oncology)，V.T.Devita和S.Hellman(编者)，第6版(2001年2月15日)，LippincottWilliams&Wilkins出版社。基于药物的特殊性质和所涉及的癌症，本领域普通技术人员能够辨别有效的药剂组合。这种抗癌剂包括(但不限于)如下：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、视黄醇类受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊烯基蛋白转移酶抑制剂、取乙酰酶(HDAC)抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其他血管生成抑制剂、细胞增殖和生存信号抑制剂、凋亡诱导剂和干扰细胞周期检查点(cell cycle checkpoint)的试剂、CTLA4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体等。优选实施例的化合物与放射治疗同时施用时也有效。
通常，优选实施例的化合物将以治疗有效量、通过具有类似作用的药剂的任意一种可接受的模式施用。优选实施例的化合物(即活性成分)的实际用量根据多个因素确定，如待治疗疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康程度、被使用化合物的效力、施用的路径和形式，以及其他因素。该药物可一天施用多次，优选地，每天一次或两次。所有这些因素都在主治医生的考虑范围内。
优选实施例的目的，治疗有效剂量通常可以是对患者一次性施用或分次施用的每日总剂量，例如，每日约0.001至约1000毫克/公斤体重，优选地，每日约1.0至约30毫克/千克体重。单位剂量组合物(Dosage unit composition)可包含其剂量因数以形成每日剂量。剂型的选择取决于各种因素，例如给药模式和药物物质的生物利用度。通常，优选实施例的化合物可作为药物组合物通过以下任意一种路线给药：口服、全身给药(如透皮、鼻内或通过栓剂)、或肠外给药(如肌内、静脉内或皮下)。优选的给药方式为口服，可根据苦的程度调节方便的日剂量。组合物可采取的形式为片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂或任何其他适当的组合物。另一种优选的施用优选实施例化合物的方式为吸入。这是一种将治疗剂直接运送给呼吸道的有效方法(参见，如美国专利号5,607,915)。
合适的药学上可接受的载体或赋形剂包括：如处理剂和药物运送改性剂和促进剂，诸如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡萄糖、羟丙基-B-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，及其任意两种或多种的组合。液体和半固体的赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物油、植物油或合成来源，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的载体，包括水、盐水、葡萄糖水性溶液和乙二醇。其它适宜的药学上可接受的赋形剂在《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences),MackPub.Co.,新泽西(1991)有描述，通过引用纳入本文。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指通式(I)化合物的非毒性酸或碱土金属盐。这些盐可在最终分离和纯化通式(I)化合物时原位制得、或分别将合适的有机或无机酸或碱与碱性或酸性官能团反应制得。代表性的盐包括，但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘基磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、硫氰酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，含氮的碱性基团可被如下试剂季铵盐化：烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基、丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。由此得到水溶性或油溶性或可分散产品。可被用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括如盐酸、硫酸、磷酸的无机酸，和如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸、柠檬酸的有机酸。碱加成盐可在最终分离和纯化通式I的化合物时原位制得、或使羧酸部分分别与合适的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐)或氨、或有机伯、仲或叔胺反应制得。药学上可接受的盐包括，但不限于，基于碱金属和碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁、铝的盐等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括，但不限于：铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。其它代表性的用于形成碱加成盐的有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
如本文所用，术语“药学上可接受的前药”是指那些优选实施例的化合物的前药，在体内迅速转化为上述通式所示的母体化合物的化合物，例如在血液中水解。在“T.Higuchi和V.Stella，作为新型运送系统的前药(Pro-drugs as Novel DeliverySystems)，A.C.S.15Symposium Series的14卷”和“Edward B.Roche编，药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，美国药学协会和Pergamon出版社，1987年”中提供了完整的讨论，这两者都引入本文作为参考。
本发明的有益之处在于：
(1)提供一种结构新颖的通式(I)化合物；
(2)本发明的化合物可以作为高效的IDO酶抑制剂；
(3)合成方法温和，操作简单易行，收率较高，易于衍生化，适合工业放大量生产；
(4)具有抗肿瘤、神经退行性疾病(阿尔茨海默病)、抗炎等多种药理活性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
(±)N-(4-氯苯基)-6-(喹啉-4-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺
第一步：(3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二基)二甲醇
将氢化铝锂(28.81g,759.7mmol)分批加入到含有四氢呋喃(1500mL)的三口瓶中，然后缓慢滴加3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二甲酸异丙酯(99.57g,345.3mmol)的四氢呋喃溶液(500mL)。室温搅拌12h,TLC显示反应完全。冰浴下滴加饱和酒石酸钾钠溶液(27mL)淬灭，室温搅拌1h。抽滤，用二氯甲烷/甲醇(10:1，200mL×5)洗滤饼，有机相滤液合并，旋干得到无色透明油状产物(59.8g,收率95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.94(s,4H),3.12(s,6H),3.70(s,4H)。
第二步：(3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二基)二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)
将第一步产物(56.7g,321.8mmol)溶于吡啶(500mL)中,冰浴下分批加入对甲苯磺酰氯(153.4g,804.7mmol),升至室温搅拌12h,TLC检测反应完全。将反应液过滤，滤液缓慢倒入1000mL水中，有固体析出，抽滤得到白色固体(137.3g,收率88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.92(s,4H),2.45(s,6H),3.01(s,6H),3.99(s,4H),7.36(d,4H),7.74(d,4H)。
第三步：6,6-二甲氧基螺[3.3]庚烷-2,2-二羧酸二异丙酯
在三口瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL),分批加入氢化钠(9.63g,240.8mmol),置换氮气3次，然后逐滴加入丙二酸二异丙酯(41.61g,221.1mmol),室温搅拌1h。将第二步产物(53.03g,109.4mmol)和碘化钾(1.82g,10.94mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液加入到反应体系中。开始加热，140℃反应12h,TLC显示反应完全。待反应液冷却后倒入1000mL水中，用石油醚(500mL×3)萃取，旋干，减压蒸馏(125–127℃/2mmHg)得到透明淡黄油状产物(16.9g,收率47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.22(d,12H),2.21(s,4H),2.58(s,4H),3.12(s,6H),5.04(sep,2H)。
第四步：6-氧代螺[3.3]庚烷-2,2-二羧酸二异丙酯
将第三步产物(1.00g，3.04mmol)加入到圆底烧瓶中，加入3mol/L的盐酸(14mL)，在室温搅拌6h，反应完全，有白色沉淀生成，过滤得到白色沉淀(800mg，收率93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.07(sep,2H),3.14(s,4H),2.78(s,4H),1.24(d,12H)。
第五步：6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二羧酸二异丙酯
将第四步产物(700mg，2.48mmol)加入到三口烧瓶中，加入干燥的四氢呋喃，置换氮气3次，用干冰丙酮浴冷却至-78℃,在-78℃和氮气保护下缓慢滴加2mol/L的二(三甲基硅基)氨基钠四氢呋喃溶液(1.49mL，2.98mmol)，在-78℃和氮气保护下搅拌0.5h。缓慢滴加N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)溶液(1.06g溶解在15mL四氢呋喃里)，继续在-78℃和氮气保护下搅拌0.5h，反应完全，加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，10mL×3乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过柱(石油醚：乙酸乙酯＝80:1-40:1)，得到无色油状目标产物(333mg，32.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.51(s,1H),5.07(sep,2H),2.92(s,2H),2.75(s,4H),1.25(d,6H),1.24(d,6H)。
第六步：6-(喹啉-4-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二羧酸二异丙酯
将第五步产物(270mg，0.65mmol)、4-喹啉硼酸(135mg，0.78mmol)、碳酸钾(180mg，1.3mmol)加入到烧瓶中，加入5mL二氧六环、四(三苯基膦)钯(75mg，0.065mmol)，置换氮气3次，将反应液加热到75℃，在75℃氮气保护下搅拌30h，反应完全。反应液没有处理直接用于下一步反应。
MS ESI:m/z＝394.1,[M+H]+。
第七步：6-(喹啉-4-基)螺[3.3]庚烷-2,2-二羧酸二异丙酯
在第六步反应液中加入10％的钯碳(27mg)、甲醇(10mL),在常压氢气环境下室温搅拌3h，反应完全。反应液过滤，滤液浓缩，过柱(二氯甲烷：甲醇＝100:1-70:1)，得到黄色油状目标产物(150mg，两步反应总收率58.3％)。
MS ESI:m/z＝396.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.84(d,1H),8.10-8.12(m,1H),7.87-7.89(m,1H),7.68-7.72(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.21(d,1H),5.07(sep,2H),3.96-4.04(m,1H),2.83(s2H),2.66-2.71(m,2H),2.52(s,2H),2.31-2.36(m,2H),1.25(t,12H)。
第八步：6-(喹啉-4-基)螺[3.3]庚烷-2.2-二羧酸
将第七步产物(55mg，0.14mmol)加入到烧瓶中，加入乙醇(10mL)、2mol/L的氢氧化钠(0.35mL),将反应液加热到85℃，反应3h，反应完全。加入2mol/L的盐酸酸化至pH＝3，浓缩得到粗产品(70mg)。
MS ESI:m/z＝312.0,[M+H]+。
第九步：(±)6-(喹啉-4-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
将第八步的粗产品(70mg)加入到烧瓶中，加入吡啶(10mL)，将反应液加热至回流，反应4h，反应完全。加入2mol/L的盐酸酸化至pH＝3，浓缩得到粗产品(80mg)。
MS ESI:m/z＝268.1,[M+H]+。
第十步：(±)N-(4-氯苯基)-6-(喹啉-4-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺
将第九步的粗产品(80mg)、三乙胺(0.076mL,0.56mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入到烧瓶中，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(128mg，0.336mmol)，在室温下搅拌30分钟，加入对氯苯胺(42mg，0.336mmol)，在室温下搅拌32小时，反应完全。加入乙酸乙酯(15mL),每次用50mL水洗三次，水相再用乙酸乙酯(3×10mL)中萃取三次,合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤,用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过柱(二氯甲烷：甲醇＝100:1-70:1)得到粗产品(30mg),制备TLC分离得到黄色固体目标产物(12.2mg，三步反应总收率23.1％)。
MS ESI:m/z＝377.1,[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.84(s,1H),8.11-8.13(m,1H),7.89-7.91(m,1H),7.68-7.72(m,1H),7.50-7.56(m,4H),7.22-7.28(m,2H),3.97-4.06(m,2H),3.05-3.11(m,1H),2.04-2.69(m,8H)。
实施例2
(±)(顺/反)N-(4-氯苯基)-6-(喹啉-4-基)螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
第一步：2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)乙酸乙酯
冰浴下，将氢化钠(52mg,0.88mmol)和膦酰基乙酸三乙酯(52mg,0.83mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺5mL中，搅拌半小时，然后加入化合物1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(100mg,0.65mmol)溶解在2mL N,N-二甲基甲酰胺滴入反应液，室温继续搅拌1小时。加入50mL淬灭,乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机层,食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，过柱(PE:EA＝3:1)得到白色油状物(128mg,88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.60(s,1H),4.05-4.11(m,2H),3.91-3.92(d,4H),2.95(t,3H),2.31(t,3H),1.67-1.73(m,4H),1.19-1.23(m,3H)。
第二步：(±)7,10-二氧杂二螺[2.2.46.23]十二烷-1-羧酸乙酯
三甲基碘化硫(193mg,0.80mmol)和叔丁醇钾(99mg,0.88mmol)溶解在二甲亚砜5mL中，室温搅拌半小时，加入第一步产物(60mg,0.27mmol)溶于1mL二甲亚砜，室温搅拌2天，水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机层，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，过柱(PE:EA＝5:1)得到油状物(46mg,43％)。
MS ESI：m/z＝241.1,[M+H]+。
第三步：(±)6-氧代螺[2.5]辛烷-1-羧酸乙酯
将第二步产物(100mg,0.42mmol)溶于四氢呋喃5mL，然后加入3mol/L HCl(5mL)搅拌过夜，缓冲液淬灭(pH＝6，50mL),乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机层，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，过柱，(PE:EA＝4:1)，得到白色油状物(86mg,105％)。
MS ESI：m/z＝197.1,[M+H]+。
第四步：(±)6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)螺[2.5]辛-5-烯-1-羧酸乙酯
氮气保护、-78℃下，N-苯基-双(三氟甲磺酰)亚胺(85mg,0.43mmol),双(三甲基硅基)氨基钠(0.26mL,2mmol/L 0.52mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，搅拌半小时，加入第三步产物(186mg,0.52mmol)保持低温反应4小时，缓冲盐淬灭，加入磷酸盐缓冲溶液(pH＝6,50mL),乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机层，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，过柱(PE:EA＝5:1)，得到白色油状物(93mg,65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.69(t,1H),4.03-4.10(m,2H),2.28-2.20(m,3H),1.83-1.97(m,3H),1.51-1.62(m,1H),1.12-1.22(m,4H),0.90-0.94(m,1H)。
第五步：(±)6-(喹啉-4-基)螺[2.5]辛-5-烯-1-羧酸乙酯
将第四步产物(90mg,0.28mmol),喹啉-4-硼酸(62mg,0.36mmol),溶于四氢呋喃(15mL),加入碳酸钾(114mg,0.82mmol)，加入催化剂四三苯基磷钯(42mg,10％)，氮气保护下，95℃反应10小时,过滤催化剂，缓冲盐淬灭(pH＝6,100mL),乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机层，盐水洗,无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂旋干，过柱(PE:EA＝5:1)，得到黄色固体(30mg,36％)。
MS ESI：m/z＝308.1,[M+H]+。
第六步：(±)(顺/反)6-(喹啉-4-基)螺[2.5]辛烷-1-羧酸乙酯
将第五步产物(460mg,1.5mmol)溶于乙醇(5mL),加入钯碳催化剂(46mg,10％)，氢气下过夜，过滤钯碳,旋干溶剂，过柱(PE:EA＝5:1)的白色固体(450mg,97％)。
MS ESI：m/z＝310.1,[M+H]+。
第七步：(±)(顺/反)6-(喹啉-4-基)螺[2.5]辛烷-1-羧酸
第六步产物(30mg,0.1mmol)溶于四氢呋喃/乙醇(2mL/2mL),1mol/L氢氧化锂(2mmol,2mL)70度搅拌8小时，磷酸盐缓冲盐溶液淬灭(pH＝6,100mL),乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机层，盐水洗，无水硫酸钠过滤，干燥，旋干，过柱，得到两个异构体：异构体A(15mg)和异构体B(10mg)。
MS ESI：m/z＝282.1,[M+H]+。
第八步：(±)(顺/反)N-(4-氯苯基)-6-(喹啉-4-基)螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
第七步得到的异构体A(15mg,0.053mmol),4-氯苯胺(8.2mg,0.064mmol),2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(24mg,0.064mmol)，二异丙基乙胺(28μL，0.16mmol)溶于二氯甲烷(5mL)室温搅拌2小时。加入磷酸盐缓冲盐溶液淬灭(pH＝6,100mL),乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机层，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，过柱(PE:EA＝1:1)得化合物2A为白色固体(8mg,39％)。
MS ESI：m/z＝391.1,[M+H]+。
同样方法，以第七步得到的异构体B得到化合物2B为白色固体(9mg,44％)。
MS ESI：m/z＝391.1,[M+H]+。
实施例3
(±)N-(4-氯苯基)-6-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺
第一步：6-(6-氟喹啉-4-基)-6-羟基螺[3.3]庚烷-2,2-二羧酸二异丙酯
在-78℃氩气氛围保护下，将叔丁基锂(2.50mL 1.6mol/L戊烷溶液,4.0mmol)一次性缓缓加入到含有4-溴-6-氟喹啉(0.4539g，2.008mmol)的20mL干四氢呋喃溶液中。3分钟后，然后缓慢滴加实施例1中的第三步产物(0.5708g,2.022mmol)的6mL干四氢呋喃溶液。搅拌1小时后让其缓慢升至室温，加入0.14mL醋酸酸化，旋出四氢呋喃浓缩，过柱(PE：EA＝0:100-2:3)，得到黄色油状目标产物(0.43g，收率50％)。
MS ESI:m/z＝430.2,[M+H]+。
第二步：(±)6-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
将第二步产物(1.48g,3.45mmol)、红磷(0.55g，17.8mmol)混在10mL 55％浓氢碘酸中，140℃隔绝空气搅拌4个小时，然后升至180℃加热20小时，冷却，过滤滤去红磷，加2.25g碳酸钠中和酸，加1.0g五水硫代硫酸钠除碘单质，再加6.50g二水合磷酸二氢钠调pH，乙酸乙酯(40+20+20mL)萃取三次，把有机相合并，用饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥有机相。有机相浓缩，过柱(DCM：MeOH＝0:100-100:4)得到白色固体(1.48g,收率43％)。
MS ESI:m/z＝286.1,[M+H]+。
第三步：(±)N-(4-氯苯基)-6-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺
将第九步的粗产品(80mg)、三乙胺(0.076mL,0.56mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入到烧瓶中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(128mg，0.336mmol)，在室温下搅拌30分钟，加入对氯苯胺(42mg，0.336mmol)，在室温下搅拌32小时，反应完全。加入乙酸乙酯(15mL),每次用50mL水洗三次，水相再用乙酸乙酯(3×10mL)中萃取三次,合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤,用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过柱(二氯甲烷：甲醇＝100:1-70:1)得到粗产品(30mg),制备TLC分离得到黄色固体目标产物(12.2mg，三步反应总收率23.1％)。
MS ESI:m/z＝377.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.84(s,1H),8.11-8.13(m,1H),7.89-7.91(m,1H),7.68-7.72(m,1H),7.50-7.56(m,4H),7.22-7.28(m,2H),3.97-4.06(m,2H),3.05-3.11(m,1H),2.04-2.69(m,8H)。
实施例4
(±)(顺/反)N-(4-氯苯基)-6-(6-氟喹啉-4-基)螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
第一步：1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲基磺酸酯
将1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(18.44g,118.07mmol)和N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(46.4g,129.88mmol)加入到500mL的两口瓶中，加入超干四氢呋喃(200mL)，N2气保护，干冰丙酮浴冷却到-78℃。然后将2mol/L的二(三甲基硅基)氨基钠四氢呋喃溶液(71mL，141.68mmol)缓慢滴加到反应瓶中，45min滴加完毕。反应1小时后，TLC显示原料消失，反应结束。加入饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭，旋干反应液，加入乙酸乙酯(300mL),用5％的氢氧化钠溶液(250mL)洗涤两次。干燥乙酸乙酯相，旋干得产物(27g，收率：80％)，不再次处理，直接投入下一步。
1NMR(400MHz,CDCl3):δ5.66(t,lH),3.99(d,4H),2.54(s,2H),2.40(s,2H),1.91(t,2H)。
第二步：4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧代环戊硼烷
将第一步产物(26g,83.84mmol)、联硼酸频那醇酯(24.5g,96.43mmol)、醋酸钾(24.69g,251.53mmol)、溴化钠(3.45g,33.53mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(3.42g,4.19mmol)加入到盛有1,4-二氧六环(300mL)的两口瓶中，N2保护，加热到105℃反应8小时。TLC显示原料消失。旋干反应液，加入乙酸乙酯(300mL)，过滤不溶物。经柱层析石油醚：乙酸乙酯(10:0-8:2)得到浅黄色油状物(15g，收率68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.45(m,lH),3.96(s,4H),2.36-2.33(m,4H),1.73-1.70(t,2H),1.23(s,12H)。
第三步：6-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉
将第二步产物(13.5g,50.72mmol)，4-溴-6-氟喹啉(10.34g,46.11mmol),碳酸钾(19.12g,138.33mmol)和四(三苯基磷)钯加入到盛有1,4-二氧六环(110mL)和水(30mL)的两口瓶中，N2气保护，加热到115℃反应3小时。TLC显示原料消失，反应结束。反应液浓缩，加入乙酸乙酯(150mL)，过滤其中的不溶物，经柱层析石油醚：乙酸乙酯(10:0-7:3)得产物13g(收率98.9％)。
MS ESI:m/z＝286.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81-8.80(d,lH),8.12-8.08(q,lH),7.64-7.62(q,lH),7.49-7.44(td,lH),7.27-7.23(d,1H),5.76-5.74(m,lH),4.08-4.07(m,4H),2.64-2.60(m,2H),2.55-2.54(m,2H),2.01-l.98(t,2H)。
第四步：6-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉
将第三步产物(13g,45.61mmol)溶解在盛有异丙醇(130mL)的两口瓶中，加入10％钯碳(1.3g),在氢气的氛围下加热到55℃搅拌16小时。LCMS显示反应原料的分子量消失，反应结束。过滤反应液，浓缩得到粗产物10g,不进行进一步处理，直接投入下一步。
MS ESI:m/z＝288.1,[M+H]+。
第五步：4-(6-氟喹啉-4-基)环己酮
将第四步产物(10g,34.84mmol)溶于盛有丙酮(100mL)的单口瓶中，然后加入4mol/L盐酸(30mL)，加热反应到45℃。3小时后，TLC监测显示原料消失，反应结束。浓缩反应液，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)用饱和碳酸氢钠水溶液调至pH＝9，分液，水相再用乙酸乙酯(50mL*2)，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析石油醚：乙酸乙酯(10:0-3:7)得产物5.7g(收率：74.1％)。
MS ESI:m/z＝244.1,[M+H]+。
第六步：(±)2-(4-(6-氟喹啉-4-基)亚环己基)乙酸乙酯
在氮气氛围、冰浴下，向氢化钠(55mg，1.37mmol)中加5mL DMF，再将磷酰基乙酸三乙酯(0.258mL，1.3mmol)的1mL DMF溶液慢慢滴入，将第五步产物(0.243g，1.00mmol)的1mLDMF溶液加入，室温反应1小时。旋出DMF，加入100mL磷酸盐缓冲溶液(pH＝6)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过柱(石油醚：乙酸乙酯＝100:0-1:1)得到目标产物。
MS ESI:m/z＝314.1,[M+H]+。
第七步：(±)(顺/反)6-(6-氟喹啉-4-基)螺[2.5]辛烷-1-羧酸乙酯
室温下，将叔丁醇钾(0.097g，0.44mmol)和三甲基碘化锍(0.049g，0.44mmol)溶于5mL DMSO中，室温过夜反应。然后将第六步产物(0.069g，0.22mmol)的1mL DMSO溶液加入，室温反应2天。加入200mL水淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过柱(石油醚：乙酸乙酯＝100:0-5:1)得到目标产物。
MS ESI:m/z＝328.2,[M+H]+。
第八步：(±)(顺/反)6-(6-氟喹啉-4-基)螺[2.5]辛烷-1-羧酸
室温下，将第六步产物(0.077g，0.23mmol)溶于5mL乙醇中，加入LiOH(0.198g,4.7mmol)的1mL水溶液，70℃加热反应5小时，加入200mL水淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过柱(石油醚：乙酸乙酯＝100:0-1:1)得到目标产物。
MS ESI:m/z＝300.2,[M+H]+。
第九步：(±)(顺/反)N-(4-氯苯基)6-(6-氟喹啉-4-基)螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
按照实施例2制备方法，将第八步的试剂(±)(顺/反)6-(喹啉-4-基)螺[2.5]辛烷-1-羧酸用(±)(顺/反)6-(6-氟喹啉-4-基)螺[2.5]辛烷-1-羧酸取代，用相同的条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝409.1,[M+H]+。
实施例5
(±)(顺/反)N-(4-氟苯基)6-(6-氟喹啉-4-基)螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
按照实施例4制备方法，将第九步的试剂4-氯苯胺用4-氟苯胺取代，用相同的条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝393.2,[M+H]+。
实施例6
(±)(顺/反)6-(6-氟喹啉-4-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
按照实施例4制备方法，将第九步的试剂4-氯苯胺用4-氨基三氟甲苯取代，用相同的条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝443.2,[M+H]+。
实施例7
(±)(顺/反)6-(6-氟喹啉-4-基)-N-苯基螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
按照实施例4制备方法，将第九步的试剂4-氯苯胺用苯胺取代，用相同的条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝375.1,[M+H]+。
实施例8
(±)(顺/反)4-氯-N-(6-(6-氟喹啉-4-基)螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
第一步：(±)(顺/反)6-(6-氟喹啉-4-基)螺[2.5]辛烷-1-胺
在氮气氛围下，将实施例4第八步产物(20mg，0.067mmol)、叠氮磷酸二苯酯(144uL，0.670mmol)、三乙胺(19μL，0.13mmol)溶于甲苯中，70℃反应三小时。旋出甲苯，加入水/四氢呋喃(0.4mL/0.4mL)，接着加入氢氧化锂(15mg，0.64mmol)，室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到目标产物。
MS ESI:m/z＝270.1,[M+H]+。
第二步：(±)(顺/反)4-氯-N-(6-(6-氟喹啉-4-基)螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
按照实施例2制备方法，将第八步的试剂(±)(顺/反)6-(喹啉-4-基)螺[2.5]辛烷-1-羧酸、对氯苯胺分别用对氯苯甲酸、第一步产物取代，用相同的条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝409.1,[M+H]+。
实施例9
(±)(顺/反)1-(4-氯苯基)-3-(6-(6-氟喹啉-4-基)螺[2.5]辛-1-基)脲
在氮气氛围下，将实施例8第一步产物(20mg，0.074mmol)和三乙胺(26uL,0.15mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入对氯苯异氰酸酯(14mg，0.088mmol)1mL二氯甲烷溶液，室温条件下反应1小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过柱(石油醚：乙酸乙酯＝100:0-1:1)得到目标产物。
MS ESI:m/z＝424.1,[M+H]+。
实施例10A和10B
(±)N-(4-氯苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-1-甲酰胺
(±)N-(4-氯苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-1-甲酰胺
第一步：4-(4-亚环丙基烯环己基)6-氟喹啉
将(3-溴丙基)三苯基溴化磷(5.72g，12.34mmol)和氢化钠(592.2mg，24.68mmol)置于两口瓶中，N2气保护，然后将超干四氢呋喃(15mL)注射入反应瓶中，加热到70℃反应4小时。随后，将溶解于超干四氢呋喃(15mL)的实施例4第五步产物(2g，8.23mmol)注射入反应液中。2小时后，TLC监测显示原料消失，反应完成。冷却反应液到室温，过滤不溶物，浓缩。经柱层析石油醚：乙酸乙酯(10:0-8:2)得到产物白色固体(1.4g，收率：63.6％)。
MS ESI:m/z＝268.1,[M+H]+。
第二步：(顺/反)7-(6-氟喹啉-4基)螺[3.5]壬烷-1-酮
在冰浴下，将间氯过氧苯甲酸(370mg,2.15mmol)加入到溶有第一步产物(500mg,1.87mmol)的二氯甲烷(5mL)中，冰浴条件下搅拌45分钟。TLC显示原料消失，得到中间体。然后，将甲磺酸(360mg,3.74mmol)加入到反应液中，室温条件下搅拌2小时。TLC显示中间体消失，反应结束。用饱和NaHCO3水溶液调至pH＝9,分液，用饱和氯化钠水溶液(10mL*2)洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩。经柱层析石油醚：乙酸乙酯(100:0-75:25)得到产物顺反异构体A-1(160mg)和顺反异构体B-1(200mg)(收率：67.9％)。MS ESI:m/z＝284.1,[M+H]+。
第三步：(±)(顺/反)7-(6-氟喹啉-4基)螺[3.5]壬烷-1-腈
在冰浴条件下，将叔丁醇钾(297.4mg,2.65mmol)加入到溶有第三步产物顺反异构体A-1(250mg,0.88mmol),对甲基磺酰甲基异腈(344.9mg,1.77mmol)和甲醇(42mg,1.31mmol)的乙二醇二甲醚(10mL)中，搅拌10分钟，然后回到室温条件下反应。4小时后，处理反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL),分液，将水相用乙二醇二甲醚(10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析石油醚：乙酸乙酯(10:0-6:4)得到产物顺反异构体A-2(160mg，收率：61％)。
MS ESI:m/z＝295.1,[M+H]+。
顺反异构体B-2的制备方法和顺反异构体A-2的制备方法一样，用第二步原料顺反异构体B-1替换顺反异构体A-1得到产物(116mg，收率37.29％)。
MS ESI:m/z＝295.1,[M+H]+。
第四步：(±)(顺/反)7-(6-氟喹啉4-基)螺[3.5]壬烷-1-羧酸
将第三步产物A-2(150mg,0.54mmol)加到氢溴酸(48％)水溶液(4mL)中，加热到105℃反应两天。LCMS监测显示原料及中间体消失，反应结束。用饱和碳酸氢钠水溶液中和到pH＝4左右，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，水相无残留，无水硫酸钠干燥，浓缩乙酸乙酯相得到产物顺反异构体A-3(147mg，收率：92.1％)。
MS ESI:m/z＝314.1,[M+H]+。
顺反异构体B-3的制备方法和顺反异构体A-3的制备方法一样，用第三步原料顺反异构体B-2替换顺反异构体A-2得到产物(116mg，收率37.3％)。
MS ESI:m/z＝314.1,[M+H]+。
第五步：
10A(±)N-(4-氯苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-1-甲酰胺
将第四步产物顺反异构体A-3(18.0mg，0.057mmol),4-氯苯胺(8.94mg,0.069mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(26.2mg，0.069mmol)和N,N-二异丙基乙胺(22.3mg，0.172mmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌1小时，然后加热到40℃反应3小时，LCMS显示反应完毕。加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，经柱层析石油醚：乙酸乙酯(10:0-6:4)得产物(9.06mg,收率：37.3％)。
MS ESI:m/z＝423.1，[M+H]+。
10B(±)N-(4氯苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-1-甲酰胺
将第四步产物B-3(12mg，0.038mmol),4-氯苯胺(5.9mg，0.046mmol),2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(17.5mg，0.046mmol)和N,N-二异丙基乙胺(14.86mg，0.145mmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌1小时候，加热到40℃反应。3小时后，LCMS显示反应完毕。加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，经柱层析石油醚：乙酸乙酯(10:0-6:4)得产物10B(5.76mg,收率：35.6％)。
MS ESI:m/z＝423.1,[M+H]+。
实施例11A和11B
(±)1-(4氯苯基)-3-(7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5])壬烷-1基)脲
(±)1-(4氯苯基)-3-(7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5])壬烷-1基)脲
第一步：(±)7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-1-胺
在N2氛围下，将实施例10中第四步产物A3(20mg，0.064mmol)，叠氮磷酸二苯酯(21mg，0.077mmol)和三乙胺(7.74mg，0.077mmol)的甲苯(0.6ml)，加热到70℃反应。两小时后，停止加热，冷却到室温，旋干甲苯，加入水/四氢呋喃(0.4mL/0.4mL)、氢氧化锂(15mg，0.64mmol),室温下搅拌30分钟。旋干反应液，加入乙酸乙酯(20mL)，搅拌10分钟，过滤，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯相，浓缩得粗目标产物。
MS ESI:m/z＝285.2，[M+H]+。
第二步：(±)1-(4氯苯基)-3-(7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5])壬烷-1基)脲
将第一步产物(15mg，0.053mmol)和对氯苯异氰酸酯(8.9mg,0.058mmol)加入到四氢呋喃(1mL)中，室温条件下搅拌。30分钟后，TLC监测显示原料消失，反应结束。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，干燥乙酸乙酯相，浓缩，经柱层析石油醚：乙酸乙酯(10:0-6:4)得到产物(12.4mg，收率：53.9％)。
MS ESI:m/z＝438.2,[M+H]+。
11B(±)1-(4-氯苯基)-3-(7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5])壬烷-1基)脲
按照11A的制备方法，在第一步反应中将实施例10中产物顺反异构体B3替换实施例10中产物顺反异构体A3，得到第一步产物，第二步用相同的试剂与操作方法得到11B(15.34mg,收率：66.7％)。MS ESI:m/z＝438.2，[M+H]+。
实施例12A和12B
(±)4-氯-N-(7-(6-氟喹啉-4基)螺[3.5]壬烷-1-基)苯甲酰胺
(±)4-氯-N-(7-(6-氟喹啉-4基)螺[3.5]壬烷-1-基)苯甲酰胺
12A(±)4-氯-N-(7-(6-氟喹啉-4基)螺[3.5]壬烷-1-基)苯甲酰胺
在冰浴条件下，将实施例11第一步产物(15mg,0.053mmol)和三乙胺(16mg,0.158mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中,然后将对氯苯甲酰氯(11.09mg,0.063mmol)加到反应液中，回到室温搅拌。15分钟后，TLC显示原料消失，反应结束。随后，水(10mL)加入到反应液中，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，浓缩，经柱层析石油醚:乙酸乙酯(10:0-6:4)得到产物为白色固体(14.58mg，收率：65.7％)。
MS ESI:m/z＝423.1，[M+H]+。
12B
(±)4-氯-N-(7-(6-氟喹啉-4基)螺[3.5]壬烷-1-基)苯甲酰胺
按照实施例12A的制备方法，实施例11B第一步产物替换实施例11A的第一步产物，在相同额条件下得到实施例12B(9.16mg,收率41.11％)。
MS ESI:m/z＝423.1,[M+H]+。
实施例13A和13B
(±)4-氯-N-(7-(6-氟喹啉-4基)螺[3.5]壬烷-1-基)苯磺酰胺
(±)4-氯-N-(7-(6-氟喹啉-4基)螺[3.5]壬烷-1-基)苯磺酰胺
13A
(±)4-氯-N-(7-(6-氟喹啉-4基)螺[3.5]壬烷-1-基)苯磺酰胺
将实施例11A第一步产物(13.6mg，0.0479mol)，4-二甲氨基吡啶(0.58mg,0.005mmol)和三乙胺(14.5mg，0.16mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，冰浴条件下，将4-氯苯磺酰氯(11.1mg，0.144mmol)加入到反应液中。室温搅拌过夜，TLC监测显示原料消失，反应结束。随后，水(10mL)加入到反应液中，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，浓缩，经柱层析石油醚:乙酸乙酯(10:0-6:4)得到产物为白色固体(11.8mg，收率：53.8％)。
MS ESI:m/z＝459.1，[M+H]+。
13B
(±)4-氯-N-(7-(6-氟喹啉-4基)螺[3.5]壬烷-1-基)苯磺酰胺
按照实施例13A的制备方法，实施例11B第一步产物替换实施例11A的第一步产物，在相同条件下得到实施例13B(9.71mg，收率44.2％)。
MS ESI:m/z＝459.1，[M+H]+。
实施例14A和14B
(±)N-(3-溴苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-1-甲酰胺
(±)N-(3-溴苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-1-甲酰胺
14A(±)N-(3-溴苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-1-甲酰胺
按照与实施例10A相同的制备方法，用3-溴苯胺替换对氯苯胺在相同的条件下得到实施例14A(12.15mg，收率：81.6％)。
MS ESI:m/z＝467.1,[M+H]+。
14B(±)N-(3-溴苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-1-甲酰胺
按照与实施例10B相同的制备方法，用3-溴苯胺替换4-氯苯胺在相同的条件下得到实施例14B(6.89mg，收率：46.3％)。
MS ESI:m/z＝467.1,[M+H]+。
实施例15A和15B
N-(4-氯苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
N-(4-氯苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
第一步：8-亚甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在三口瓶中加入甲基三苯基溴化磷(13.0g,83.2mmol)，然后加入乙醚(250mL)，冰浴下分批加入叔丁醇钾(16.6g,147.7mmol)，置换氮气3次，自然回到室温搅拌1小时，在0℃下缓慢滴加1,4-环己二酮单乙二醇缩酮的乙醚溶液(30mL)，撤离冰浴开始加热回流8小时，TLC监测反应完全，过滤，滤液旋干，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤(100mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤掉硫酸钠固体，滤液旋干得棕色油状物(10.38g,收率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.70(t,4H),2.28(t,4H),3.97(s,4H),4.67(s,2H)。
第二步：8,11-二氧杂二螺[3.2.47.24]十三烷-2-酮
在三口瓶中加入第一步的产物(9.7g,62.9mmol)和锌铜合金(55.7g,869.0mmol)，加入甲基叔丁基醚(240mL)，置换氮气3次，冰浴下缓慢滴加三氯乙酰氯的乙二醇二甲醚溶液(60mL)，搅拌中自然回到室温，反应过夜。TLC监测反应完全，冰浴下加入饱和氯化氨的甲醇溶液(300mL)，自然回到室温搅拌4小时，加硅藻土过滤，滤液旋干，柱层析分离纯化(Flash:0-20％乙酸乙酯/正己烷在)，得到白色固体(8.9g,收率73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.66(t,4H),1.82(t,4H),2.79(s,4H),3.96(s,4H)。
第三步：8,11-二氧杂二螺[3.2.47.24]十三烷-2-腈
在三口瓶中加入第二步的产物(5.0g,25.48mmol),甲苯基甲基异氰化物(10.44g,53.5mmol),和无水乙醇(1.8g,40.0mmol),然后加入叔丁醇(50mL),乙二醇二甲醚(50mL)，搅拌2分钟后，加入冰浴下加入叔丁醇钾(12.50g,112.1mmol)，搅拌中自然回到室温，反应过夜。TLC监测反应，反应完全后，将反应直接倒入冰水中(50mL),用乙酸乙酯(50mL*2),合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤(50mL),用无水硫酸钠干燥。过滤掉硫酸钠固体，滤液旋干，柱层析分离纯化(Flash:0-20％乙酸乙酯/正己烷)，得到白色固体(2.4g,收率46％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.93(s,4H),3.05-2.99(m,1H),2.23-2.15(m,4H),1.76-1.73(m,2H),1.68-1.62(m,2H),1.60-1.54(m,4H)。
第四步：7-氧代螺[3.5]壬烷-2-腈
将第三步产物(6.88g，33.1mmol)加入到圆底烧瓶中，加入乙腈和水中(25mL-25mL)，加热到外温65度，搅拌3小时。TLC监测反应完全，选加入水(25mL)，蒸掉反应体系中的乙腈，用乙酸乙酯萃取(25mL*2),合并有机相，饱和食盐水洗涤(25mL),无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(Flash:0-60％乙酸乙酯/正己烷)(5.0g，收率92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.17-3.11(m,1H),2.44-2.35(m,3H),2.33-2.30(m,5H),2.02-1.99(m,2H),1.94-1.91(m,2H)。
第五步：2-氰基螺[3.5]壬-6-烯-7-基三氟甲磺酸酯
将第四步产物(7.0g，42.89mmol)加入到三口烧瓶中，加入干燥的四氢呋喃，置换氮气3次，用干冰丙酮浴冷却至-78℃,在-78℃和氮气保护下缓慢滴加2mol/L的二(三甲基硅基)氨基钠四氢呋喃溶液(25.73mL，51.46mmol)，在-78℃和氮气保护下搅拌1h。缓慢滴加N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)溶液(18.40g溶解在60mL四氢呋喃里)，继续在-78℃和氮气保护下搅拌1h，反应完全，加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，50mL×3乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过柱(Flash:0-20％乙酸乙酯/正己烷)，得到无色油状目标产物(12.0g，收率95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.67-5.65(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.39-2.36(m,3H),2.30-2.22(m,5H),1.92-1.89(t,1H),1.83-1.80(t,1H)。
第六步：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)螺[3.5]壬-6-烯-2-腈
将第五步产物(12.0g，40.64mmol)频哪醇硼酸酯(12.38g，48.77mmol)、乙酸钾(11.97g，121.92mmol)加入到烧瓶中，加入超干试剂二氧六环(150mL)置换氩气3次，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(75mg，0.065mmol)，置换氮气3次，将反应液加热到105℃，在此温度下反应16小时，反应完全。反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析纯化(Flash:0-15％乙酸乙酯/正己烷)得到目标化合物(10.8g,收率97.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.43-6.41(m,1H),3.06-3.03(m,1H),2.25-2.14(m,8H),1.68-1.65(m,1H),1.61-1.58(m,1H),1.26(s,6H),1.25(s,6H)。
第七步：7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬-6-烯-2-腈
将第六步产物(10.8g,39.53mmol)、4-溴-6-氟喹啉(8.94g,39.53mmol)、四三苯基膦钯(2.28g,1.98mmol)和碳酸铯(25.76g,79.07mmol)加入二氧六环(120mL)和水(30mL),加热到外温100度，反应过夜，TLC监测反应完全。反应液过滤，滤液浓缩，过柱(Flash：0-30％乙酸乙酯/正己烷)，得到白色固体。
MS ESI:m/z＝293.2,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(d,1H),8.12-8.09(m,1H),7.51-7.45(m,2H),7.16(s,1H),5.75-5.74(m,1H),3.23-3.15(m,1H),2.43-2.36(m,8H),1.99-1.96(m,2H)。
第八步：(±)7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-羧酸
将第七步产物(11.9g，40.73mmol)加入到烧瓶中，加入水(300mL)、异丙醇(2mL),氢氧化钾(45.6g，814mmol)将反应液加热到123℃，反应16h，反应完全。加入12mol/L的盐酸酸化至pH＝6.5。在原来的反应中加入乙醇(150mL),置换氮气1次，加入钯碳(1.0g)，氢气氛围下反应16小时。LCMS检测，待反应完全，蒸去反应体系中的甲醇和异丙醇，有白色固体析出，待溶液在冰箱中冷却10分钟，过滤得到白色固体(7.0g,收率80％)。
MS ESI:m/z＝314.1,[M+H]+。
第九步：(±)N-(4-氯苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
消旋体15:将第八步的产物(150mg，0.48mmol)、4-氯苯胺(58mg，0.48mol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(218mg，0.57mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，冰浴下搅拌中加入N,N-二异丙基乙胺(185mg，1.44mmol)，自然回到室温搅拌16小时。反应液加入到水中(10mL)，再加入乙酸乙酯(30mL)，萃取，有机相再用饱和碳酸氢钠溶液洗(20mL*2)，饱和食盐水洗涤(20mL),无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干，柱层析纯化(Flash:0-60％乙酸乙酯/正己烷)得到消旋体15(100mg,收率50％)。
第九步异构体A的制备：将消旋体15取10.0mg,用手性柱AD-H(正己烷：乙醇，80：20)进行拆分，保留时间33分钟的为15A(5.0mg,收率50％)。
第九步异构体B的制备：将消旋体15取10.0mg,用手性柱AD-H(正己烷：乙醇， 80：20)进行拆分，保留时间39分钟的为15B(5.0mg,收率50％)。
实施例15手性异构体的拆分
使用安捷伦1260半制备液相色谱仪进行手性拆分(轴手性)。
实施列15化合物的拆分：
手性柱：CHIRALPAK AD-H 10*250mm；流速3.0mL/min；检测波长254nm；收集两个对映体。
条件：将实施例15样品10mg，溶于6mL甲醇中，进样量0.5mL，洗脱液正己烷：乙醇＝80：20(体积比)；两个光学异构体的出峰时间分别是33.0分钟和39.0分钟。
实施例16
(±)1-(4-氯苯基)-3-(7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2基)脲
将实施例15的第八步产物(30mg，0.096mmol),叠氮磷酸二苯酯(31.6mg，0.115mmol)和三乙胺(37mg，0.288mmol)溶于甲苯(0.5mL)中，N2气保护，70℃条件下反应2小时。然后将对氯苯胺(37mg，0.288mmol)，反应10分钟后，处理反应，直接柱层析，经石油醚：乙酸乙酯(10:0-3:2)得到目标产物9mg，收率21.4％。
MS ESI:m/z＝438.1，[M+H]+。
实施例17
(±)4-氯-N-(7-(6-氟喹啉-4基)螺[3.5]壬烷-2-基)苯甲酰胺
第一步：(±)7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2胺
将实施例15的第八步产物(30mg，0.096mmol),叠氮磷酸二苯酯(26mg，0.096mmol)和三乙胺(11.63mg，0.115mmol)溶于甲苯(1mL)中，N2气保护，70℃条件下反应2小时。随后旋干甲苯，加入1mol/L HCl/THF(2mL/1mL),室温条件下搅拌30min,加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，搅拌10分钟，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，干燥乙酸乙酯相旋干，不用进一步处理，直接投入下一步。
MS ESI:m/z＝285.1,[M+H]+。
第二步：(±)4-氯-N-(7-(6-氟喹啉-4基)螺[3.5]壬烷-2-基)苯甲酰胺
将第一步产物(15mg，0.0528mmol)和三乙胺(16mg，0.158mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中。冰浴条件下，将对氯苯甲酰氯(11.09mg，0.0634mmol)加入到反应液中，搅拌30分钟。LCMS监测显示原料消失反应结束。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，干燥乙酸乙酯相，浓缩，然后用制备板(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)分离得到产物3.55mg(Rf＝0.2)。
MS ESI:m/z＝423.1,[M+H]+。
实施例18
(±)N-(4-溴苯基)-7-(氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例15的制备方法，将第九步的试剂对氯苯胺用对溴苯胺取代，用相同的条件得到目标化合物24mg，收率：82％。
MS ESI:m/z＝467.0，[M+H]+。
实施例19
(±)N-(4-氟苯基)-7-(氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施15的制备方法，将第九步的试剂对氯苯胺用对氟苯胺取代，用相同的条件得到目标化合物21mg，收率：72％。
MS ESI:m/z＝407.1,[M+H]+。
实施例20
(±)4-溴-N-(7-(6-氟喹啉-4基)螺[3.5]壬烷-2-基)苯甲酰胺
按照实施例17制备方法，将第二步的试剂对氯苯甲酰氯用对溴苯甲酰氯取代，用相同的条件得到目标化合物6.2mg。
MS ESI:m/z＝467.0,[M+H]+。
实施例21
(±)4-氟-N-(7-(6-氟喹啉-4基)螺[3.5]壬烷-2-基)苯甲酰胺
按照实施例17制备方法，将第二步的试剂对氯苯甲酰氯用对氟苯甲酰氯取代，用相同的条件得到目标化合物6.04mg。
MS ESI:m/z＝407.1,[M+H]+。
实施例22A和22B
N-(4-氯苯基)-2-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
N-(4-氯苯基)-2-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
第一步：2-(6-氟喹啉-4-基)-8,11-二氧杂二螺[3.2.47.24]十三烷-2-醇
在-78℃氩气氛围保护下，将叔丁基锂(6.38mL，1.6mol/L戊烷溶液,10.2mmol)一次性缓缓加入到含有4-溴-6-氟喹啉(1.15g，5.1mmol)的50mL干燥四氢呋喃溶液中。3分钟后，然后缓慢滴加实施例15第二步产物(1.00g,5.1mmol)的30mL干燥四氢呋喃溶液。搅拌10分钟后，反应完全。加入30mL氯化铵饱和水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过柱(PE：EA＝5:1-1:1)，得到棕色固体目标产物(545mg，收率31.1％)。
MS ESI:m/z＝344.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.83(d,1H),8.13(dd,1H),7.87(dd,1H),7.48-7.51(m,1H),7.36(d,1H),3.92-3.96(m,5H).2.66-2.69(m,2H),2.49-2.52(m,2H),1.99-2.02(m,2H),1.68-1.71(m,2H),1.52-1.54(m,4H)。
第二步：2-(6-氟喹啉-4-基)-2-羟基螺[3.5]壬烷-7-酮
将第一步产物(545mg，1.59mmol)加入到14mL 3mol/L HCl中，在室温下搅拌1h，反应完全。用乙酸乙酯萃取(3×5mL)，水相加入碳酸钠水溶液，调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取(3×15mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到黄色固体目标产物(425mg，收率89.5％)。
MS ESI:m/z＝300.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.83(d,1H),8.15(dd,1H),7.88(dd,1H),7.48-7.53(m,1H),7.37(d,1H),2.80-2.83(m,2H),2.65-2.68(m,2H),2.42-2.45(m,2H),2.24-2.28(m,4H),1.75-1.78(m,2H)。一个可以被重水交换的质子没有被核磁发现。
第三步：(±)2-(6-氟喹啉-4-基)-2羟基螺[3.5]壬烷-7-腈
将第二步产物(425mg，1.42mmol)，对甲基磺酰甲基异腈(604mg，2.98mmol)溶解于15mL乙二醇二甲醚中，在0℃氮气保护下加入20mL的叔丁醇钾(699mg，6.23mmol)叔丁醇溶液，乙醇(0.25mL，4.25mmol),在常温下搅拌3小时，反应完全。加入冰水30mL，用乙酸乙酯萃取(3×15mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过柱(PE：EA＝5:1-1:1)，得到黄色固体目标产物(300mg，收率71.8％)。
MS ESI:m/z＝311.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(d,1H),8.13(dd,1H),7.85(dd,1H),7.46-7.51(m,1H),7.33(d,1H),2.48-2.69(m,5H),1.57-1.65(m,8H)。
第四步：(±)2-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-7-羧酸
将第三步产物(500mg，0.97mmol)，红磷(105mg，3.40mmol)混在4mL55％浓氢碘酸中，140℃氮气保护下搅拌2个小时，反应完全，冷却，过滤滤去红磷，加2.25g碳酸钠中和酸，加1.0g五水硫代硫酸钠除碘单质，再加2mol/L NaOH水溶液调到pH＝3，析出的固体过滤，得到粗产品400mg，用石油醚洗涤固体三次，过滤得到黄色固体(170mg,收率56.3％)。
MS ESI:m/z＝314.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.00(s,1H),8.81(d,1H),8.08(dd,1H),7.74(dd,1H),7.63-7.68(m,1H),7.45(d,1H),4.07-4.11(m,1H),2.45-2.49(m,1H),2.30-2.35(m,1H),2.09-2.18(m,2H),1.80-1.99(m,3H),1.64-1.69(m,1H),1.44-1.60(m,3H),1.33-1.40(m,2H)。
第五步：
22A
N-(4-氯苯基)-2-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
22B
N-(4-氯苯基)-2-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
消旋体22：将第四步的产品(30mg，0.096mmol)，三乙胺(0.040mL,0.288mmol)、二氯甲烷(3mL)加入到烧瓶中，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(55mg，0.144mmol)，在室温下搅拌1小时，加入对氯苯胺(37mg，0.288mmol)，在室温下搅拌24小时，反应完全。浓缩，过柱(PE：EA＝5:1-1:1)，得到30mg粗产品，用正己烷洗涤三次，过滤得到黄色固体(25mg，收率61.1％)。
MS ESI:m/z＝423.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.96(s,1H),8.82(d,1H),8.07-8.10(m,1H),7.76(d,1H),7.63-7.65(m,3H),7.47(d,1H),7.33(d,2H),4.09-4.13(m,1H),2.21-2.33(m,3H),1.78-2.02(m,4H),1.33-1.63(m,6H)。
第五步异构体A制备：将消旋体22取20mg，用手性柱AD-H(正己烷：异丙醇，70：30)进行拆分，保留时间12分钟的为22A(4.57mg,收率22.9％)。
MS ESI:m/z＝423.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.76(d,1H),8.07(dd,1H),7.68(dd,1H),7.55-7.61(m,3H),7.50(d,1H),7.28(d,2H),4.11-4.16(m,1H),2.61-2.67(m,1H),2.28-2.45(m,3H),2.03-2.11(m,2H),1.45-1.90(m,7H)。一个可以被重水交换的质子没有被核磁发现。
第五步异构体B制备：将消旋体22取20mg，用手性柱AD-H(正己烷：异丙醇，70：30)进行拆分，保留时间20分钟的为22B(4.67mg,收率23.4％)。
MS ESI:m/z＝423.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.76(d,1H),8.07(dd,1H),7.68(dd,1H),7.55-7.61(m,3H),7.50(d,1H),7.28(d,2H),4.11-4.15(m,1H),2.61-2.67(m,1H),2.28-2.45(m,3H),2.03-2.11(m,2H),1.45-1.90(m,7H)。一个可以被重水交换的质子没有被核磁发现。
实施例22手性异构体的拆分
使用安捷伦1260半制备液相色谱仪进行手性拆分(轴手性)。
实施列15化合物的拆分：
手性柱：CHIRALPAK AD-H 10*250mm；流速3.0mL/min；检测波长254nm；收集两个对映体。
条件：将实施例22样品20mg，溶于6mL甲醇中，进样量0.5mL,洗脱液正己烷：异丙醇＝70:30(体积比)；两个光学异构体的出峰时间分别是12分钟和20分钟。
实施例23
(±)N-(4-溴苯基)-2-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
按照实施例22制备方法，将第五步的试剂对氯苯胺用对溴苯胺取代，用相同条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝467.0、469.0,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.77(d,1H),8.07(dd,1H),7.68(d,1H),7.62-7.55(m,1H),7.54-7.47(m,3H),7.43(d,2H),4.19-4.08(m,1H),2.69-2.59(m,1H),2.45-2.36(m,1H),2.36-2.25(m,2H),2.07(dd,2H),1.93-1.84(m,1H),1.84-1.66(m,3H),1.65-1.44(m,3H)。一个可以被重水交换的质子没有被核磁发现。
实施例24
(±)N-(4-氟苯基)-2-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
按照实施例22制备方法，将第五步的试剂对氯苯胺用对氟苯胺取代，用相同条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝407.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.76(d,1H),8.07(dd,1H),7.68(dd,1H),7.62-7.47(m,4H),7.03(t,2H),4.13(dt,1H),2.68-2.60(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.38-2.25(m,2H),2.07(dd,2H),1.94-1.82(m,1H),1.82-1.64(m,3H),1.64-1.44(m,3H)。一个可以被重水交换的质子没有被核磁发现。
实施例25
N-(4-氟苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
第一步：(S)-1-苯基乙基7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-羧酸酯
将实施例15第八步的产品(7.0g，22.36mmol)溶于四氢呋喃中(110mL),加入二环己基亚胺(5.54g,26.84mmol),紧接着加入4-二甲氨基吡啶(2.73g,22.36mmol)，室温下搅拌15分钟，(S)-1-苯基乙醇(3.27g,26.84mmol)加入到反应中，搅拌24小时候，反应完全，后处理。过滤掉副产物二环己基脲，滤液浓缩干，柱层析纯化(Flash:0-25％乙酸乙酯/正己烷)，得到目标产物无色液体(7.0g,收率75％)。
MS ESI:m/z＝417.1,[M+H]+。
(S)-1-苯基乙基7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-羧酸酯手性异构体的拆分
使用安捷伦1260半制备液相色谱仪进行手性拆分(轴手性)
手性柱：大赛路IC 30*250mm,5μm；流速1.0mL/min；检测波长254nm；收集两个对映体。
条件：将实施例15样品1mg，溶于1mL甲醇中，进样量0.5μL,洗脱液正己烷：乙醇＝80：20(体积比)；两个光学异构体的出峰时间分别是10.89分钟和12.52分钟。
得到第一步异构体A：2.98g。
得到第一步异构体B：2.55g。
第二步：7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-羧酸
取第一步中的异构体A溶于甲醇中(5.0mL),置换氮气1次，加入氢氧化钯碳(70mg),加入纯水(0.08mL),室温反应16小时。LCMS监测反应完全。硅藻土过滤掉钯催化剂，过滤浓缩，柱层析纯化(Flash:0-10％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体(340.0mg,收率90.0％)，[α]D 25＝-31.8448(c＝0.50,CHCl3)。
MS ESI:m/z＝314.1,[M+H]+。
第三步：N-(4-氟苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
取第二步中的产物(30mg,0.096mmol)，4-氟苯胺(24mg,0.19mol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)羰基二酰亚胺盐酸盐(37mg,0.19mmol)和1-羟基苯并三氮唑(19mg,0.14mmol)，加入二氯甲烷(5.0mL)，冰浴下搅拌中加入三乙胺(29mg,0.29mmol),自然回到室温搅拌16小时。反应液加入到水中(10mL),再加入乙酸乙酯(30mL),萃取，有机相再用饱和碳酸氢钠溶液洗(20mL*2)，饱和食盐水洗涤(20mL*1),无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干，柱层析纯化(Flash:0-60％乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物(30mg,收率74％)
MS ESI:m/z＝407.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(d,1H),8.13-8.10(dd,1H),7.67-7.64(dd,1H),7.52-7.45(m,3H),7.28-7.27(m,1H),7.04-7.00(m,3H),3.15-3.07(m,2H),2.27-2.20(m,3H),2.11-2.07(m,1H),2.04-1.99(m,2H),1.96-1.93(m,1H),1.87-1.85(m,1H),1.71-1.61(m,4H)。
实施例26
N-(4-溴苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例25第三步操作步骤，用对溴苯胺代替对氟苯胺得到目标产物(35mg,收率86％)。
MS ESI:m/z＝487.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(d,1H),8.13-8.10(dd,1H),7.67-7.64(dd,1H),7.50-7.44(m,5H),7.28-7.27(m,1H),7.04(s,1H),3.13-3.09(m,2H),2.23-2.20(m,3H),2.11-2.07(m,1H),2.04-1.92(m,2H),1.96-1.92(m,1H),1.88-1.85(m,1H),1.71-1.59(m,4H)。
实施例27
7-(6-氟喹啉-4-基)-N-(吡啶-2-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
取实施例25第二步的羧酸(30mg,0.096mmol)，2-氨基吡啶(11.6mg,0.12mol)，加入N-甲基咪唑(16.6mg,0.20mmol)，加入MeCN(2.0mL),再加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(32mg,0.115mmol)，自然回到室温搅拌16小时。反应液加入到水中(10mL)，再加入乙酸乙酯(30mL)，萃取，有机相再用饱和碳酸氢钠溶液洗(20mL*2)，饱和食盐水洗涤(20mL*1)，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干，柱层析纯化(Flash:0-60％乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物(35mg,收率86％)。
MS ESI:m/z＝390.1，[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(d,1H),8.27-8.24(t,2H),8.13-8.10(dd,1H),7.77(s,1H),7.73-7.69(t,1H),7.67-7.64(dd,1H),7.50-7.44(td,1H),7.28-7.27(m,1H),7.05-7.02(t,1H),3.19-3.12(m,2H),2.27-2.22(m,3H),2.14-2.09(m,1H),2.06-1.99(m,2H),1.96-1.93(m,1H), 1.88-1.84(m,1H),1.72-1.60(m,4H)。
实施例28
7-(6-氟喹啉-4-基)-N-(3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例25第三步操作步骤，用3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺代替对氟苯胺得到目标产物(35mg,收率86％)。
MS ESI:m/z＝487.1,[M+H]+。
11H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(d,1H),8.14-8.10(dd,1H),7.81(s,1H),7.74(d,1H),7.67-7.62(td,2H),7.50-7.45(td,2H),7.28-7.27(m,1H),7.14(d,1H),7.09(s,1H),3.95(s,3H),3.14-3.10(m,2H),2.28-2.21(m,3H),2.13-2.08(m,1H),2.05-2.00(m,2H),1.96-1.93(m,1H),1.88-1.85(m,1H),1.72-1.60(m,4H)。
实施例29
N-(2-氯苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例25制备方法，将第三步的试剂4-氟苯胺用2-氯苯胺取代，用相同的条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝423.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,1H),8.44(d,1H),8.12(dd,1H),7.66(dd,1H),7.61(s,1H),7.47(ddd,1H),7.37(dd,1H),7.33-7.26(m,2H),7.04(td,1H),3.21(p,1H),3.16-3.07(m,1H),2.33-2.19(m,3H),2.18-2.10(m,1H),2.09-2.02(m,1H),2.02-1.90(m,2H),1.90-1.81(m,1H),1.74-1.66(m,1H),1.65-1.55(m,3H)。
实施例30
N-(4-氯-2-氟苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例25制备方法，将第三步的试剂4-氟苯胺用4-氯-2-氟苯胺取代，用相同的条件得到目标化合物。
MS ESI:441.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,1H),8.36(t,1H),8.12(dd,1H),7.65(dd,1H),7.47(ddd,1H),7.27(d,1H),7.22(s,1H),7.16-7.13(m,1H),7.13-7.10(m,1H),3.23-3.07(m,2H),2.30-2.18(m,3H),2.16-2.08(m,1H),2.07-1.90(m,3H),1.90-1.82(m,1H),1.73-1.58(m,4H)。
实施例31
N-(3-氟苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例25制备方法，将第三步的试剂4-氟苯胺用3-氟苯胺取代，用相同条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝407.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(d,1H),8.10-8.14(m,1H),7.65(dd,1H),7.45-7.55(m,2H),7.27-7.29(m,2H),7.11-7.16(m,2H),6.80-6.83(m,1H),3.10-3.14(m,2H),2.20-2.27(m,3H),2.07-2.12(m,1H),1.85-2.01(m,4H),1.56-1.71(m,4H)。
实施例32
N-(3-溴苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例25制备方法，将第三步的试剂4-氟苯胺用3-溴苯胺取代，用相同条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝467.0,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(d,1H),8.12-8.15(m,1H),7.84(s,1H),7.65(dd,1H),7.42-7.50(m,2H),7.27-7.29(m,1H),7.16-7.23(m,2H),7.03(s,1H),3.10-3.13(m,2H),2.20-2.27(m,3H),2.07-2.12(m,1H),1.85-2.07(m,4H),1.56-1.71(m,4H).
实施例33
7-(6-氟喹啉-4-基)-N-(吡啶-3-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例25制备方法，将第三步的试剂4-氟苯胺用3-氨基吡啶取代，用相同条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝390.0,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(d,1H),8.59(s,1H),8.36(s,1H),8.27(d,1H),8.12-8.16(dd,1H),7.66(dd,1H),7.46-7.51(m,1H),7.29-7.32(m,2H),7.20(s,1H),3.10-3.19(m,2H),2.22-2.29(m,3H),2.10-2.15(m,1H),1.86-2.06(m,4H),1.56-1.71(m,4H)。
实施例34
N-(3-氟-4-氯苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例25制备方法，将第三步的试剂4-氟苯胺用3-氟-4-氯苯胺取代，用相同的条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝441.1,[M+H]+。
实施例35
7-(6-氟喹啉-4-基)-N-(4-三氟甲基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例25制备方法，将第三步的试剂4-氟苯胺用4-三氟甲基苯胺取代，用相同的条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝457.0,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,1H),8.13(dd,1H),7.64-7.68(m,3H),7.59(s,1H),7.57(s,1H),7.48(ddd,1H),7.28(d,1H),7.22(s,1H),3.09-3.19(m,2H),2.22-2.28(m,3H),2.11(t,1H),1.99-2.06(m,2H),1.92-1.96(m,1H),1.85-1.88(m,1H),1.68-1.72(m,1H),1.63-1.66(m,1H),1.58-1.62(m,2H)。
实施例36
N-(3-氯苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)-螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例25制备方法，将第三步的试剂4-氟苯胺用3-氯苯胺取代，用相同的条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝422.9，[M+H]+。
实施例37
N-(3-氟-4-溴苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)-螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例25制备方法，将第三步的试剂4-氟苯胺用3-氟-4-溴苯胺取代，用相同的条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝485.4，[M+H]+。
实施例38
N-(3-氯-4-氟)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例25制备方法，将第三步的试剂4-氟苯胺用3-氯-4-氟苯胺取代，用相同的条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝441.1,[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,1H),8.11(dd,1H),7.76(dd,1H),7.65(dd,1H),7.51-7.43(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.28(s,1H),7.09(t,1H),7.02(s,1H),3.10(p,2H),2.26-2.18(m,3H),2.14-2.06(m,1H),2.05-1.97(m,2H),1.96-1.90(m,1H),1.89-1.83(m,1H),1.74-1.57(m,4H)。
实施例39
7-(6-氟喹啉-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例25制备方法，将试剂4-氟苯胺用间氨基三氟甲苯取代，用相同的条件得到目标化合物。MS ESI:m/z＝457.1,[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,1H),8.11(dd,1H),7.88(s,1H),7.72(d,1H),7.65(dd,1H),7.50-7.40(m,2H),7.36(d,1H),7.25(s,1H),7.14(s,1H),3.13(p,2H),2.29-2.19(m,3H),2.15-2.07(m,1H),2.06-1.98(m,2H),1.97-1.90(m,1H),1.89-1.83(m,1H),1.73-1.57(m,4H)。
实施例40
N-(3，4-二氟苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例25制备方法，将第三步的试剂4-氟苯胺用3,4-二氟苯胺取代，用相同的条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝425.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(d,1H),8.12(dd,1H),7.70-7.62(m,2H),7.50-7.44(m,1H),7.28(s,1H),7.08(d,1H),7.01(s,1H),3.16-3.05(m,2H),2.27-2.19(m,3H),2.13-2.06(m,1H),2.06-1.98(m,2H),1.97-1.91(m,1H),1.89-1.83(m,1H),1.73-1.64(m,2H),1.64-1.57(m,2H)。一个可以被重水交换的质子没有被核磁发现。
实施例41
7-(6-氟喹啉-4-基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例27制备方法，将试剂2-氨基吡啶用2-氨基三氟甲苯取代，用相同的条件得到目标化合物。MS ESI:m/z＝457.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(d,1H),8.27(d,1H),8.12(dd,1H),7.65(dd,1H),7.61(d,1H),7.57(t,1H),7.47(ddd,1H),7.39(s,1H),7.28(d,1H),7.23(t,1H),3.23-3.15(m,1H),3.15-3.08(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.23-2.18(m,1H),2.18-2.11(m,1H),2.09-2.03(m,1H),1.99-1.91(m,2H),1.89-1.83(m,1H),1.73-1.64(m,2H),1.64-1.59(m,2H),1.58-1.52(m,1H)。
实施例42
N-(5-氯吡啶-2基)-7-(6-氟喹啉-4基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例27制备方法，将第三步的试剂2-氨基吡啶用2-氨基-5-氯吡啶取代，用相同的方法得到目标化合物27.5mg，收率：67.8％。
MS ESI:m/z＝424.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,1H),8.23(dd,2H),8.12(dd,1H),7.82(s,1H),7.70-7.63(m,2H),7.47(ddd,1H),7.27(d,1H),3.22-3.08(m,2H),2.21-2.26(m,3H),2.14-2.09(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.99-1.93(m,3H),1.88-1.85(dt,1H),1.71-1.54(m,3H)。
实施例43
7-(6-氟喹啉-4-基)-N-(1,1’-联苯基-4-基)螺[3,5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例25制备方法，将第三步的试剂对氯苯胺用对联苯胺取代，用相同的条件得到目标化合物。
MS ESI:M/Z＝465.1,[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(d,1H),8.12(dd,1H),7.68-7.61(m,3H),7.57(dd,4H),7.50-7.46(m,1H),7.43(t,2H),7.33(t,1H),7.28(d,1H),7.12(s,1H),3.14(m,2H),2.30-2.19(m,3H),2.11(m,1H),2.03(m,2H),1.95(dd,1H),1.87(d,1H),1.74-1.59(m,4H)。
实施例44
7-(6-氟喹啉-4-基)-N-(1,1’-联苯基-3-基)螺[3,5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例25制备方法，将第三步的试剂对氯苯胺用3-联苯胺取代，用相同的条件得到目标化合物。
MS ESI:M/Z＝465.1,[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(d,1H),8.12(dd,1H),7.85(s,1H),7.66(dd,1H),7.62-7.58(m,2H),7.52-7.32(m,7H),7.28(d,1H),7.12(s,1H),3.20-3.08(m,2H),2.31-2.21(m,3H),2.09(m,2H),1.97-1.83(m,3H),1.75-1.59(m,4H)。
实施例45
N-(3-氯-4(三氟甲基)苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例27制备方法，将试剂2-氨基吡啶用3-氯-4-三氟甲基-苯胺取代，用相同的方法得到目标化合物37.9mg,收率：81.8％。
MS ESI:m/z＝491.0,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,1H),8.12(dd,1H),7.86(s,1H),7.64(dd,2H),7.48(dt,2H),7.28(s,1H),7.18(s,1H),3.16-3.09(m,2H),2.28-2.20(m,3H),2.14-2.11(m,1H),2.09-1.93(m,4H),1.89-1.86(d,1H),1.69-1.59(m,3H)。
实施例46
N-(2-氟苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例25制备方法，将第三步的试剂4-氟苯胺用2-氟苯胺取代，用相同条件得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(d,1H),8.39(t,1H),8.12(dd,1H),7.65(d,1H),7.47(t,1H),7.32-7.26(m,2H),7.17-6.99(m,3H),3.23-3.06(m,2H),2.25(dd,3H),2.15-1.82(m,6H),1.67(dd,3H)。
MS ESI:m/z＝407.1,[M+H]+。
实施例47
N-(2-溴苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例27制备方法，将试剂4-氟苯胺用2-溴苯胺取代，用相同条件得到目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(d,1H),8.42(d,1H),8.12(dd,1H),7.70-7.58(m,2H),7.54(dd,1H),7.50-7.42(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.28(d,1H),6.97(dd,1H),3.28-3.06(m,2H),2.33-2.21(m,3H),2.02(m,6H),1.74-1.62(m,3H)。
MS ESI:m/z＝467.0,[M+H]+。
实施例48 7-(6-氟喹啉-4-基)-N-(吡啶-4-基)螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例27制备方法，将试剂4-氟苯胺用4-氨基吡啶取代，用相同条件得到目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,1H),8.51(s,2H),8.12(dd,1H),7.65(dd,1H),7.50(d,1H),7.49(s,1H),7.48-7.44(m,1H),7.35(s,1H),7.27(d,1H),3.16(dd,2H),2.29-2.18(m,3H),2.15-1.82(m,6H),1.64(s,3H)。MS ESI:m/z＝390.1,[M+H]+。
实施例49 7-(6-氟喹啉-4-基)-N-(4氰基苯)螺[3,5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例27制备方法将试剂，将试剂4-氟苯胺用对氰基苯胺取代，用相同的条件得到目标化合物。MS ESI:M/Z＝414.1,[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(d,1H),8.12(dd,1H),7.72-7.59(m,4H),7.51-7.43(m,1H),7.27(d,2H),7.24(s,1H),3.14(dd,2H),2.29-2.19(m,3H),2.16-2.07(m,1H),2.04(s,1H),1.95(dd,2H),1.87(d,1H),1.74-1.63(m,4H)。
实施例50 7-(6-氟喹啉-4-基)-N-苯基螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例25第三步操作步骤，用苯胺代替对氟苯胺得到目标产物(30mg,收率81％)。MS ESI:m/z＝389.1,[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(d,1H),8.13-8.10(dd,1H),7.67-7.64(dd,1H),7.54(d,2H),7.49-7.44(td,1H),7.35-7.31(t,2H),7.28-7.27(m,1H),7.13-7.09(t,1H),7.04(s,1H),3.17-3.08(m,2H),2.28-2.21(m,3H),2.12-2.08(m,1H),2.05-2.00(m,2H),1.96-1.92(m,1H),1.87-1.84(m,1H),1.71-1.59(m,4H)。
实施例51 N-(4-氟苯基)-2-(6-氟喹啉-4-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
第一步：2-(6-氟喹啉-4-基)-2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
将4-溴-6-氟喹啉(500.0mg,2.21mmol)溶于无水四氢呋喃中(44mL),氩气保护，冷却到-78℃,叔丁基锂溶液(2.76mL,1.6M,4.42mmol)匀速缓慢的滴加入上述反应体系中，并且滴加完毕后搅拌3分钟，再加入2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(528.8mg,2.21mmol)的四氢呋喃溶液(4.0mL),加完后在此温度下搅拌30分钟。加入醋酸(133mg)淬灭反应，反应液浓缩后拌样柱层析(Flash:0-100％乙酸乙酯/正己烷)，得到浅黄色固体(210mg,收率25％)。MS ESI:m/z＝387.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.86(d,1H),8.16-8.13(dd,1H),7.87-7.85(dd,1H),7.52-7.49(m,1H),7.49(d,1H),3.75-3.70(m,2H),3.45-3.43(m,2H),3.28-3.26(m,2H),2.70-2.51(m,4H),2.24-2.20(m,1H),1.91-1.88(m,2H),1.45(s,9H)。
第二步：6-氟-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)喹啉
将第一步的产物(210mg，0.544mmol)放入反应瓶中，加入浓氢碘酸(质量分数：55％)(2.0mL),紧接着加入红磷(84.0mg，2.72mmol)，迅速加热到反应温度140℃，反应5小时，TLC和LCMS检测，反应完全。加入1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH到10左右，再加入亚硫酸钠水溶液(20.0mL)，搅拌5分钟，用淀粉碘化钾试纸测，没有颜色变化，加入二氯甲烷(30.0mL)萃取，再萃取两次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产品(140mg,收率95％)。MS ESI:m/z＝271.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.82(d,1H),8.13-8.09(m,1H),7.48-7.44(m,2H),7.28-7.27(m,1H),4.03-3.98(m,1H),3.66(s,1H),3.01-2.98(m,2H),2.84-2.81(m,2H), 2.54-2.49(m,2H),2.10-2.05(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.63-1.60(m,2H)。
第三步：N-(4-氟苯基)-2-(6-氟喹啉-4-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
将第二步的产物(30.0mg，0.11mmol)放入反应瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(21.5mg，30uL)，冰浴下搅拌2分钟后，加入4-氟苯基异氰酸酯(16.7mg，0.12mmol)，室温反应3小时。TLC、LCMS检测。旋干，拌样，柱层析(Flash:0-10％甲醇/二氯甲烷)，得到白色目标产物。
MS ESI:m/z＝408.1,[M+H]+。
实施例52
N-(4-氯苯基)-2-(6-氟喹啉-4-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
按照实施例51制备方法，将第三步试剂4-氟苯基异氰酸酯用4-氯苯基异氰酸酯替换，用相同条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝424.1,[M+H]+。
实施例53
N-(4-溴苯基)-2-(6-氟喹啉-4-基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
按照实施例51制备方法，将第三步试剂4-氟苯基异氰酸酯用4-溴苯基异氰酸酯替换，用相同条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝468.1,470.1[M+H]+。
实施例54
N-(4-氰基苯基)-2-(6-氟喹啉-4-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
按照实施例51制备方法，将第三步试剂4-氟苯基异氰酸酯用4-氰基苯基异氰酸酯替换，用相同条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝415.1,[M+H]+。
实施例55
N-(4-氯苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
第一步：(6-氟喹啉-4-基)硼酸
将4-溴-6-氟喹啉(1.00g，4.42mmol)，硼酸三异丙酯(3.06mL，13.25mmol)和20mL干燥的四氢呋喃加入到三口烧瓶中，置换氮气3次，用干冰丙酮浴冷却至-78℃,在-78℃和氮气保护下加入1.6mol/L的叔丁基锂正庚烷溶液(5.53mL，8.84mmol)在-78℃和氮气保护下搅拌0.5h，反应完全，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，每次加入20mL乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到粗产品1.00g，用石油醚：乙酸乙酯＝1:1溶液洗涤固体，得到目标黄色固体产物(400mg，收率47.4％)。MS ESI:m/z＝192.1,[M+H]+。
第二步：7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-羧酸叔丁酯
将7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(306mg,1.28mmol)，N-苯基双(三氟甲磺酸亚胺)(507mg,1.42mmol)加入到50mL的两口瓶中，加入超干四氢呋喃(20mL)，氮气保护，干冰丙酮浴冷却到-78℃，然后将2mol/L的二(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(0.77mL,1.54mmol)缓慢滴加到反应瓶中，5分钟滴加完。反应2小时后，TLC监测反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭(2mL)，旋干反应液，加入乙酸乙酯(30mL)，用5％的氢氧化钠溶液(30mL)洗涤三次，干燥乙酸乙酯相，旋干得粗品(724mg)，直接投下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.67-5.73(m,1H),3.70(d,2H),3.64(d,2H),2.36-2.46(m,4H),1.93-1.98(m,2H),1.44(s,9H)。
第三步：7-(6-氟喹啉-4-基)-2-氮杂螺[3,5]壬-6-烯-2-羧酸叔丁酯
将第一步产物(400mg，2.09mmol)，第二步粗产物(724mg)，碳酸钾(354mg，2.56mmol)加入到三口烧瓶中，加入20mL二氧六环和2mL水，置换氮气3次，加入四三苯基膦钯(75mg，0.065mmol)，置换氮气3次，将反应液加热到100℃，在100℃氮气保护下搅拌4h，反应完全。反应液浓缩，过柱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-2:1)，得到黄色目标产物(330mg，72.8％)。MS ESI:m/z＝369.1,[M+H]+。
第四步：7-(6-氟喹啉-4-基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
将第三步产物(330mg，0.90mmol)，甲醇(20mL)，加入到烧瓶中，加入10％的钯碳(33mg)，在常温氢气环境下搅拌16h，反应不完全。补加10％的钯碳(33mg)，在常温氢气环境下搅拌16h,反应不完全，补加10％的钯碳(264mg)，在常温氢气环境下搅拌12h,反应不完全，反应液进行过滤，滤液进行浓缩，过柱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-3:2)，得到白色固体目标产物(120mg，收率36.4％)。
MS ESI:m/z＝371.1,[M+H]+。
第五步：6-氟-4-(2-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)喹啉二三氟乙酸盐
在第四步产物(120mg，0.32mmol)、5mL二氯甲烷加入到烧瓶中，加入1mL三氟乙酸，在室温下搅拌0.5h，反应完全，浓缩得到黄色目标产物。
MS ESI:m/z＝271.1,[M+H]+。
第六步：N-(4-氯苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
将第五步产物(40mg，0.08mmol)、三乙胺(0.039mL,0.28mmol)、2mL二氯甲烷加入到烧瓶中，加入对氯苯基异氰酸酯(15mg,0.096mmol)，在室温下搅拌1h，反应完全，浓缩，过柱，得到目标产物。MS ESI:m/z＝424.1,[M+H]+。
实施例56
N-(4-溴苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例55制备方法，将第六步试剂对氯苯基异氰酸酯用4-溴苯基异氰酸酯替换，用相同条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝468.0、470.0,[M+H]+。
实施例57
N-(4-氰基苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例55制备方法，将第六步试剂对氯苯基异氰酸酯用4-氰基苯基异氰酸酯替换，用相同条件得到目标化合物。
MS ESI:m/z＝415.1,[M+H]+。
实施例58
N-(4-氟苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
按照实施例55制备方法，将第六步试剂对氯苯基异氰酸酯用4-氟苯基异氰酸酯替换，用相同条件得到目标化合物。MS ESI:m/z＝408.1,[M+H]+。
实施例59活性测试
(1)IDO蛋白的诱导表达及纯化方法
首先PCR扩增IDO基因，扩增的PCR产物回收，然后将pET28a质粒(购自上海宝曼生物科技有限公司)和IDO胶回收产物用EcoR I和Xho I两种限制性内切酶进行酶切(37℃，酶切2h)，跑胶，回收，T4连接酶链接过夜连接产物加入到DH5α感受态，冰上放置30min，42℃热击90s，摇菌涂板，挑取单克隆，PCR鉴定，测序鉴定，全部正确，即pET28a-IDO质粒构建成功。
将构建好的含有pET28a-IDO质粒的BL21，37℃大摇至OD600为0.6-0.8，加入至终浓度为40μM的氯高铁血红素(hemin)和0.5mM的IPTG(异丙基-β-D-硫代半乳糖苷)，16℃诱导20h；诱导后，4℃，6000rpm离心收集菌体，收集的菌体用50mM PBS(pH 7.5)清洗一次，再离心收集菌体。
将收集的菌体用缓冲液(50mM PBS pH 7.5)重新悬起，并加入适量100×PMSF，细胞破碎仪1400bar，4℃破碎三次，将裂解后的细菌18000×g离心45min，弃去沉淀，保留上清，4℃条件下0.45μm膜过滤；将镍柱用裂解液(50mM PBS pH7.5)平衡3个柱体积，然后将裂解上清上样到镍柱上，上样之后，用漂洗液(50mM PBS pH7.5，50mM咪唑)清洗4个柱体积，最后用洗脱液(50mM PBS pH7.5，250mM咪唑)洗脱蛋白；将洗脱的蛋白溶液进行透析6h，透析溶液为50mM PBS pH7.5，透析之后蛋白样品浓缩，分装，液氮速冻，放入-80℃保存备用。
(2)IDO酶抑制活性测试方法
首先将化合物进行3倍梯度稀释，各个浓度取1μL加入到96孔板中；加入50μL配好的IDO酶溶液PBS(pH 7.5)终浓度50mM：加入25μL底物1(亚甲蓝，终浓度3.5μM；过氧化氢酶，终浓度0.2μg/μL；PBS(pH 7.5)，终浓度50mM)混合溶液，加入25μL的底物2(D-Trp，终浓度1.5mM；抗坏血酸钠，终浓度20mM；PBS(pH 7.5)，终浓度50mM)混合溶液起始反应。最后OD321nm读数40min。
(3)细胞活性测试方法
Hela细胞(80μL)接种在96孔板上，接种量为每个孔5×103，生长过夜。第二天，化合物稀释后，取1μL加入到96孔板中，然后将含有人的干扰素γ(终浓度50ng/mL)的培养基100μL加入到96孔板中，使最终体积为200μL。48小时孵化后，每个孔取80μL上清液转移到一个新的3894孔板上。10μL 6.1N三氯乙酸加入每个孔混合，50℃孵化30分钟，IDO催化N甲酰犬尿素为犬尿素。反应混合物2500转离心10分钟，每个孔70μL上清液转移到一个新的96孔板与100μL 2％(w/v)二甲氨基苯甲醛乙酸溶液混合。放置5—10min后，用SPECTRAmaxi3reader在480nm测定数值。
各化合物的IDO酶抑制活性和细胞抑制活性的测试结果如表1所示。
表1 IDO酶和细胞抑制活性测试结果
上述结果表明，本发明化合物针对IDO酶和细胞有抑制活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (5)

1.一种化合物、其立体异构体、互变异构体，或其药学上可以接受的盐，其特征在于，所述化合物是N-（4-氟苯基）-7-（6-氟喹啉-4-基）螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、互变异构体，或其药学上可以接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐。
3.如权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体、互变异构体，或其药学上可以接受的盐的用途，其特征在于，用于：
(i) 制备吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂；
(ii) 制备预防和/或治疗吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病的药物；或
(iii) 制备抗肿瘤药物。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病为癌症、神经退行疾病、艾滋病毒感染，眼疾、心里障碍、抑郁症、焦虑症、老年痴呆症和/或自身免疫性疾病。
5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体、互变异构体，或其药学上可以接受的盐；以及药学上可接受的载体和其它抗肿瘤药物，所述其它抗肿瘤药物选自：化疗药物，靶向抗肿瘤药物和检查点蛋白抗体。
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