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TW201028395A - Biologically active amides - Google Patents

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Publication number
TW201028395A
TW201028395A TW098137210A TW98137210A TW201028395A TW 201028395 A TW201028395 A TW 201028395A TW 098137210 A TW098137210 A TW 098137210A TW 98137210 A TW98137210 A TW 98137210A TW 201028395 A TW201028395 A TW 201028395A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
phenyl
acid
alkyl
group
Prior art date
Application number
TW098137210A
Other languages
English (en)
Inventor
John Peterson
Chien An Chen
Bin Chen
ling-yun Wu
Michael Sabio
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
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Description

201028395 • 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於為神經肽Υ Y5受體上之配位體而因此有 用於治療與情緒、壓力、認知、壓力及癡呆有關病症的化 合物。 【先前技術】 神經肽Y ( NPY )是一種在周圍與中樞神經系統中表現 的36個胺基酸神經肽。這種肽是胰多肽家族的一員，其亦 〇 包括胰多肽（PP )和肽YY ( PYY)。再者，NPY的生物作 用係經由其與屬於G蛋白偶合受體超家族之受體的交互作 用來媒介。 ' 目前，已經選殖出五種NPY受體亞型：Y1 ( D.
Larhammar 等人，J. Biol· Chem.，1992, 267，10935-10938 ); Y2 ( C. Gerald 等人，J. Biol. Chem.， 1995，270, 26758-26761 ) ; Y4( J. Bard 等人，J. Biol. Chem.，1995, 270, 26762-26765 ) ; Y5 ( C. Gerald 等人，J· Biol. Chem.，1995, ❿ 270, 2675 8-26761 );及 y6 ( P. Gregor 等人，J· Biol. Chem.， 1996，271, 27776-27781 )。所有的這些受體亞型都在數種 物種中表現，除了 y6亞型，其已經證實在小鼠和兔子中表 現，但不在大鼠和靈長動物中表現。有一種Y3亞型已經根 據藥理學數據提出。然而該Y3亞型尚未被選殖且其存在仍 有待充分建立 。 NPY發揮許多生理作用。根據動物研究證實，在NPY 和其受體與諸如憂鬱、焦慮及肥胖等病症之間有輔助關係 3 201028395 存在。舉例而言，NPY表現經顯示對能量狀態敏感，而ΝΡΥ 投予降低能量消耗。ΝΡΥ的另一個重要能力是急遽地刺激 進食（S. Kalra 等人，Endocr. Rev·，1999，20，68-100) 〇 ΝΡΥ Y5受體亦已經顯示為負責ΝΡΥ誘導之食物攝取的受體亞型 (C. Gerald 等人，Nature, 1996, 382, 168-171 )。 NPY與諸如憂鬱和焦慮之情緒病症之間的連結係在文 獻中建立。舉例而言，患有慢性溫和壓力的大鼠展現出快 感缺乏（anhedonia )，一種臨床上憂鬱的特徵（P. Willner 等人，Eur. J· Pharmacol.，1997，340，121-132):它們亦在 下視丘含有升高水平的NPY mRNA，伴隨著在海馬區的減 少（V. Sergeyev 等人，Psychopharmacology，2005，178, 115-124)。與慢性溫和壓力有關的行為改變係藉由各種不 同的抗憂鬱劑逆轉（P. Willner等人，Eur. J. Pharmacol·, 1997, 340，121-132)。在一個抗憂鬱劑療法的研究中，用 西酜普蘭（citalopram )治療的大鼠顯示增高水平的海馬NPY 受體結合而沒有在NPY類免疫反應性方面的變化（H. Husum 等人 ， Neuropsychopharmacology, 2001， 2, 183-191);相反地，電驚厥休克產生增高的海馬NPY類免 疫反應性水平而沒有在NPY受體結合方面的改變。這些發 現指出，NPY的異常含量在憂鬱性疾病中有其作用，並指 出能夠特別在邊緣區域中調節NPY及/或NPY受體功能的 藥劑係有用於治療憂鬱。Y5為一種在邊緣區域中表現的 NPY 受體（M. Wolak 等人，J Comp. Neurol·，2003，22, 285-3 1 1 ;及 K. Nichol 等人，J. Neurosci·, 1999，19, 201028395 10295-10304)。據此，能夠調節Y5受體功能之藥劑因此 被預期有用於治療憂鬱。 焦慮的動物模型亦顯示異常的ΝΡΥ含量。在一個例子 中，與母親分離的大鼠在整個成年期中顯示焦慮與憂鬱性 表型（R. Huot，Psychopharmacology，2001，158，3.66-73 )； 它們在下視丘亦含有升高水平的類NPY免疫反應性，伴隨 著在海馬區與皮質中的減少（Ρ. Jimenez-Vasquez，Brain Res. Dev., 2001，26，149-152 ; H. Husum 與 A· Mathe， Ο Neuropsychopharmacology, 2002 27:756-64;及 Η. Husum 等 人，Neurosci Lett.，2002, 3 33，127-130)。在第二個例子中， 接受恐懼制約之大鼠顯示增加的類焦慮行為；它們在下視 丘、杏仁核與伏隔核（nucleus accumbens )中亦含有升高水 平的NPY，伴隨著在額葉皮質中的減少。因恐懼制約造成 的行為改變可藉由用抗焦慮藥治療而逆轉。在一個恐懼制 約的研究中，類焦慮行為與改變的NPY表現二者皆因用二 氮平（diazepam ) 治療而被逆轉（R. Krysiak等人， 〇 Neuropeptides, 2000，34, 148-57 )。這些發現進一步指出 NPY在焦慮中有其作用，並指出能夠特別在邊緣區中調節 NPY及/或受體功能的藥劑係有用於治療焦慮。Y5是一種在 邊緣區中表現的NPY受體（M. Wolak等人，J. Comp. Neurol.， 2003, 22, 285-31 1;及 K. Nichol 等人，J. Neurosci.，1999, 19, 10295-10304 )。據此，能夠調節Y5受體功能之藥劑因此 被預期有用於治療焦慮。 數個團體揭示NPY Υ5受體與晝夜節律中斷相關睡眠 5 201028395 病症之間的聯繫。此關係乃基於ΝΡΥ Y5受體媒介下視丘的 視神經交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN)中回應 NPY施用的重要生理反應的發現。舉例而言，WO 99/0591 1 和WO 05/30208揭示此關聯而提出ΝΡΥ Y5受體配位體於 治療睡眠病症的用途。據此，預期式I化合物可用於治療睡 眠病症，其包括原發性失眠。 製藥工業現亦瞄準ΝΡΥ Y5受體拮抗劑作為治療認知 障礙/功能異常病症的潛在療法。舉例而言，ΝΡΥ Y5受體拮 抗劑MK-0557目前正在臨床試驗用於治療患有精神分裂症 之患者的認知障礙。在支持此適應症方面，WO 03/5 1 356 提出ΝΡΥ Y5受體拮抗作用可用以治療癡呆。據此，預期式 I化合物可用於治療認知障礙/功能異常病症，諸如與下列有 關之認知障礙：精神分裂症（CIAS );精神分裂症；癡呆； 自閉症；ADHD ;以及阿滋海默症。本發明之化合物亦預期 可治療精神分裂症、癡呆、自閉症、ADHD及阿滋海默症的 陽性與陰性態樣。 WO 02/28393揭示使苦於酒精中毒之患者減少酒精自 我投予的方法，其包括投予ΝΡΥ Y5受體拮抗劑。據此，預 期式I化合物可用於治療物質依賴性/濫用病症，諸如酗酒 以及尼古丁和古柯驗成瘾。 此外，預期式I化合物可用於治療代謝病症，諸如異常 血脂症；高血脂症；胰島素低敏感性；高血糖症；代謝症 候群；以及糖尿病。 NPY表現經顯示對能量狀態敏感，而NPY投予減少能 201028395 ' 量消耗，而且NPY的另一個重要能力是急遽地刺激進食（s
Kalra 等人，Endocr. Rev·，1999, 20, 68-100) 。ΝΡΥ γ5 受 體已經顯示為負責ΝΡΥ誘導之食物攝取的受體亞型（c
Gerald 等人，Nature，1996, 382, 168-171 )。據此’預期式 I化合物可用於治療飲食病症，諸如貪食症（bulimia);神 經性貪食症（bulimia nervosa);暴食症；以及夜食症。 NPY類止痛作用已經在大鼠與小鼠二者中在鞘内投藥 與ICV投藥之後以及在直接灌注於特定腦區之後顯示。這 〇 些研究已經使用“脊髓，，疼痛模型或“脊髓上 (SUPraSpinal) ”模型。γ5受體亞型的參與已經連結到慢 性疼痛病症（w〇1dbye 等人，Brain Research，2〇〇7, 49 55)二 據此’預期式I化合物可用於治療慢性疼痛病症，諸如神經 病性疼痛；神經痛性疼痛；偏頭痛；纖維肌痛；ibs;慢性 疲勞症候群；慢性緊張型頭痛 土喷席，慢性下背疼痛；肌筋膜疼 痛及慢性骨關節炎。 、
此外’預期帕金森氏症方面認知與情緒障礙的治療可 2 1化合物的適應症心。式ί化合物亦可用以治療盘易 衝動和攻擊有關的病症。 …、 【發明内容】 本發明之一 化合物。據此， 目的是提供為 本發明係關於 NPY Υ5受體上之配位體的 式I化合物： 7 201028395
式i 其中R1為苯基、n比唾基、咪唾基、異_嗤基、聘二嗤 基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡畊基，其中該苯基、 °比β坐基、味°坐基、異聘°坐基、聘二嗤基、η塞二嗤基、η比咬 基、痛咬基及°比哄基係視需要經一或多個R4取代； 其中112為CVC7烷基、（^-(：7烷氧基、ΝΗ((^-(：7烷基）、 (CH2)v〇C(0)Ci-C7院基、C3_C7環烧基、苯基、^比淀基、喊 咬基、D比啡基、三嗤基、四嗤基 '嗟唾基、聘n坐基、喷〇坐 基、異聘唑基 '呋喃基或吡唑基，其中該苯基、《•比咬基、 嘧啶基、吡啡基、三唑基、四唑基、噻唑基、聘唑基、咪 唑基、異曙唑基、呋喃基及吡唑基係視需要經一或多個 R5取代； 其中R3為Η或CVC7烷基，或者其中R3可與R2結合 而形成視需要經烷基取代之Crq伸烷基； 其中R4為CVC7烷基、CVC7全氟烷基、烷 基或視需要經一或多個Ci-C?烷基、CVC?全氟烷基、CVC7 烷氧基或i素取代之苯基； 其中R5為CVC7烷基、（VC7全氟烷基、CVC7烷氧基 或鹵素； 其中A為CH、COH或N ; 其中 X 為 C(O)、C02 或 S(〇)2 ; 201028395 其中各Ra和Rb獨立為Η或CVC7烷基，或者其中Ra 和Rb可結合而形成C3-C7環烷基； 其中各Rc獨立為11或烷基； 其中各m和v獨立為1至4(含）的整數；以及 其中η為〇至2(含）的整數；或其醫藥上可接受之鹽。 在本發明之個別具體實例中，該化合物係選自於實驗 章節中所揭示之具體化合物。 此外’本發明提供包含治療上有效量的式I化合物或其 © 醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本發明亦提供製造醫藥 組成物之方法’其包括摻混治療上有效量的式I化合物或其 醫藥上可接受之鹽。 本發明提供治療患有情緒病症之個體的方法，其包括 投予s玄個體治療上有效量的式I化合物。另外，本發明進一 步&供治療患有焦慮病症之個體的方法，其包括投予該個 體治療上有效量的式I化合物。本發明進一步提供治療患有 認知病症之個體的方法，其包括投予該個體治療上有效量 © 的式I化合物。 此外，本發明係針對如式I中所定義之化合物於製造有 用於治療情緒病症之醫藥品的用途。本發明係針對如式Ϊ 中所定義之化合物於製造有用於治療焦慮病症之醫藥品的 用途。本發明進一步提供如式I中所定義之化合物於製造有 用於治療認知病症之醫藥品的用途。 在本發明之個別具體實例中，該方法或用途係選自於 在發明詳細說明中所提及的具體病症之一。 9 201028395 【實施方式】 在本發明中’術語“ Cl_C7烷基”係指具有一至七個 (含）碳原子之直鍵或支鏈飽和烴。這類取代基的例子包 括但不限於：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基' 丨·丁基、2_丁 基、2-曱基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、正戊基及正己基。類 似地’術語“直鏈或支鏈CrC4烷基”係指具有一至四個 (含）碳原子之飽和烴。這類取代基的例子包括但不限於： 甲基、乙基及正丁基。 同樣地’術語“ Ci-C7烷氧基”係在氧上有開放價之具 有一至七個（含）碳原子之直鏈或支鏈飽和烷氧基。這類 取代基的例子包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丁氧基、 第三丁氧基及正庚氧基。 術語‘ C3_C：6環烧基”係指環丙基、環丁基、環戊基及 環己基。 當用於本文，術語“Cl-C7全氟烷基，，係指經一或多個 氟原子取代之具有-至七冑（含）碳原子之直鏈或支鏈飽 和烴。這類取代基的例子包括但不限於：三氟甲基、五氟 乙基、1-氟乙基、1，2-二氟乙基及3,4二氟庚基。類似地， 術”。直鏈或支鏈Ci-C4氟烷基”係指每個碳原子經一或 多個氟原子取代之具有一至四個（含）碳原子之飽和烴。 當用於本文，術語“情緒病症”包括重度憂鬱症丨輕 度憂鬱症；心情惡劣（dysthymia );循環精神病 (cyclothymia);兩極性憂鬱；及憂鬱NUD;以及憂鬱性 肥胖。此外’重度憂縈症，，進__步分成沈營型或非典型 201028395 憂#。 當用於本文，術語“焦慮病症”包括驚懼症；懼空曠 症；社交恐懼症（aka社交焦慮病症）；強迫症（〇bsessive compulsive disorder);及廣泛性焦慮病症β 當用於本文，術語“塵力相關病症，，包括急性壓力病 症；適應障礙；創傷後壓力疾患；衰竭性憂鬱；及後續壓 力（stress following)(例如手術與發燒病狀）。 ❹
當用於本文，術語“睡眠病症，，包括原發性失眠及與 晝夜節律方面干擾有關的病症。 當用於本文，術語“認知障礙/功能異常，，包括與下列 有關之認知障礙：精神分裂症；療呆；自閉症；AD·及 阿滋海默症。此外’ “癡呆，，*一步分成早老性（age preceding)癡呆或AIDS癡呆。 當用於本文，術語“物質依賴性/丨監用，，包括酒精；尼 古丁；及古柯鹼成瘾。 當用於本文，術語“代謝病症，，包括異常血脂症；高 血脂症；胰島f㈣感性；過重/肥胖；高血糖症；代謝症 候群；及糖尿病。 …备用於本文’術語“慢性疼痛病症，，&括神經病性疼 ，，神經痛性H偏頭痛；纖維m慢性疲勞症 候群；慢性緊張型頭痛；慢性 性骨關節炎。以痛；肌筋媒疼痛及慢
，物的冶療上有效置，，當用於本文係意謂足以治 緩和或部份中止既有疾病及其併發症之臨床表現的 11 201028395 量。適合完成此的量係定義為“治療上有效量” ，有效篁將視疾病或傷害的嚴重性及個體的體重與： 態而定。將瞭解的是，測定適當劑量可利用例行實驗 藉由建構數值矩陣及測續拓睡士认η 平次利忒矩陣中的不同點來完成此 在訓練有素醫師的一般技術範圍内. €% 術語“治療”當用於本文係意謂為了對抗諸如 病症之病狀而管理與照顧患者。該術語係意圖包括辦/串 者所患之既有病狀的全範圍治療，諸如投予活性化合物: 減輕症狀或併發症’以延緩疾病、病症或病狀的進程，以 減輕或緩解症狀及併發症，及/或以治€或消除疾病、_ 或病狀，以及預防該病狀，其中 正 升r頂防應瞭解是為了對抗疾 病、病狀或病症而管理與昭顧$本 0 ^ , 、 ，，，、顧恩者，且包括投予活性化合 物以預防症狀或併發症的發作。銶 _ _ .. . ° F热而，預防性（預防）與 治療性（治癒）治療為本發明的- 、 x月扪—種個別態樣。所要治療 的患者為哺乳動物，尤其是人類。 ’ 此外，本發明之態樣係在下文中更詳細地解釋，但本 〇 本發明可能被實施的所有不同方式的詳細 表单’或是可能被加到本發明的所有特徵。因此，以下說 明書係意欲說明本發明的一此呈體音 —〃趙實例’而非詳盡無遺地 界定其所有的排列、組合及變化。 本發明進一步提供下列具體實例： 在-個具體實例中，χ為c(〇)。在—個具體實例中，χ 為C〇2。在另一個具體實例中’ X為S(0)2。在又另一個具 體實例中，X為co2或s(o)2。 12 201028395 * 在另一個具體實例中，R1為視需要經一或多個R4取代 之苯基。 在一個具體實例中，R1為視需要經一或多個R4取代之 咕σ坐基。 在一個具體實例中，R1為視需要經一或多個R4取代之 [1，3 ] °比0坐基。 在另一個具體實例中，R1為視需要經一或多個R4取代 之°米唾基。 Ο 在一個具體實例中，R1為視需要經一或多個R4取代之 異腭唑基。 在一個具體實例中，R1為視需要經一或多個R4取代之 [1，3,4]聘二唑基。 在又另一個具體實例中，R1為視需要經一或多個R4取 代之[1,3,4]噻二唑基。 在一個具體實例中，R1為視需要經一或多個R4取代之 0比α定基。 © 在一個具體實例中，R1為嘧啶基或吡畊基，其中該嘧 啶基和吡啡基係視需要經一或多個R4取代。 在又另一個具體實例中，Α為CH ;且η是1。 在一個具體實例中，Α為Ν;且η是1或2。 在另一個具體實例中，Α為COH ;且η是1。 在一個具體實例中，R2為C3-C6環烷基；且R3為Η或 CVC4烷基。 在一個具體實例中，R2為CVC7烷氧基、NI^CVC^烷 13 201028395 基）或（CHdvC^COCi-C^烷基；R3為η或CVC4烷基；且v是 1或2。 在一個具體實例中，R2為CVq烷基；且R3為Η或 院基。 在另一個具體實例中’ R2與R3結合而形成c2-c4伸烷 基。 在另一個具體實例中，R2與R3結合而形成亞甲基。 在一個具體實例中，R2為視需要經一或多個R5取代之 笨基》 在另一個具體實例中，R2為吡啶基、嘧啶基、吡啡基 或三啡基，其中該吡啶基、嘧啶基、吡啡基及三畊基為視 需要經一或多個R5取代。 在一個具體實例中’ R2為視需要經一或多個R5取代之 吡啶基。 在一個具體實例中’ R2為視需要經一或多個R5取代之 嘧啶基。 在另一個具體實例中，R2為視需要經一或多個R5取代 之吡啡基。 在一個具體實例中，R2為視需要經一或多個R5取代之 三畊基。 在一個具體實例中’ R2為四唑基、噻唑基、曜唑基、 味》坐基、異聘嗤基及D比吐基’其中該四嗤基、嚷。坐基、聘 唾基、咪唑基、異聘唑基及吡唑基係視需要經一或多個R5 取代。 201028395 * 在一個具體實例中，R2為視需要經一或多個R5取代之 四0坐基0 在一個具體實例中，R2為視需要經一或多個R5取代之 11 塞嗤基。 在另一個具體實例中，R2為視需要經一或多個R5取代 之嘴π坐基。 在一個具體實例中，R2為視需要經一或多個R5取代之 味。坐基。 〇 在另一個具體實例中，R2為視需要經一或多個R5取代 之異聘唑基。 在一個具體實例中，R2為視需要經一或多個R5取代之 °比唾基。 在一個具體實例中，各Ra和Rb獨立為Η或CVC4烷 基；且其中m是0或1。 在另一個具體實例中，Ra和Rb結合而形成C3-C7環烷 基；且其中m是0或1。 ® 在一個具體實例中，各獨立為Η或CVC4烷基；且 其中m是0或1。 在一個具體實例中，R4為視需要經一或多個烷 基、烷氧基、氟或氯取代之苯基。 在另一個具體實例中，尺4為烷基或CkQ全氟烷 基。 在一個具體實例中，R5為q-CU烷基、氟或氯。 醫藥上可接受之鹽 15 201028395 本發明亦包括本發明化合物之鹽，通常為醫藥上可接 -受之鹽。這類鹽包括醫藥上可接受之酸加成鹽。酸加成鹽 無機酸及有機酸的鹽。 適當無機酸的代表性例子包括鹽酸、氫溴酸、氫埃酸、 填酸、硫酸、胺磺酸、硝酸及諸如此類。適當有機酸的代 表性例子包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、 苯甲酸、桂皮酸、檸檬酸、富馬酸、羥乙酸、伊康酸、乳 酸、甲烷磺酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、杏雙羥萘酸、 雙亞甲基柳酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬胺❹ 酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、麩 胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶鹼乙酸，以及8_鹵基茶鹼 (例如8-溴茶鹼及諸如此類）。醫藥上可接受之無機或有 機酸加成鹽的進一步例子包括在SMBerge等人，；pharm Sci·，1977, 66, 2中所列舉之醫藥上可接受之鹽。 此外，本發明之化合物可以非溶劑化形式及以含諸如 水、乙醇及諸如此類之醫藥上可接受溶劑的溶劑化形式存 在。 ❹ 外消旋形式可銓由已知方法被拆分成光學對映體，例 如藉由以光學活性酸分離其非對映異構物鹽，以及藉由以 驗處理而釋放光學活性胺化合物。這類非對映異構物鹽的 分離可藉由例如分級結晶來達成。適合此目的的光學活性 酸可包括但不限於^或酒石酸、杏仁酸或掉腦績酸。另 -種用於將外消旋物拆分成光學對映體的方法是根據在光 學活性基質上的層析。本發明之化合物亦可藉由從諸如手 16 201028395 性炫基化或μ化試劑之手㈣f生化劑形成並層析分離非對 映異構何生物，接著裂解該手性辅劑而予以拆分。上述方 法任一者都可適用於拆分本發明化合物本身的光學對映 體或適用於拆刀合成中間物的光學對映體，然後再藉由 本文所述之方法轉化成為本發明化合物之光學拆分終 物。 其他熟諳此技術者所知用於光學異構物拆分的方法都 可使用。這類方法包括J.叫㈣，A· CoIle與s. Wilen在 〇 Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J〇hn Wiley and
Sons’ New York，〖98丨_所討論者。光學活性化合物亦可從 光學活性起始物製備。 醫藥组成物 本發明進一步提供包含治療上有效量之式Σ化合物與 醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。本發明亦提供包含治 療上有效量之實驗章節中所討論之具體化合物之一及醫藥 上可接受之載劑的醫藥組成物。 u 本發明之化合物可單獨或與醫藥上可接受之載劑或賦 形劑組合而以單劑或多劑投予。根據本發明之醫藥組成物 可根據習知技術，諸如在雷明頓：製藥科學與實務第19版 (Remington： The Science and Practice of Pharmacy, 19th
Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co” Easton Pa 1995 )中所揭示者，用醫藥上可接受之載劑或稀釋劑以及 任何其他已知佐劑與賦形劑調配。 醫藥組成物可特定地被調配以供藉由任何適當途徑如 17 201028395 經口、直腸、鼻、肺、局部（包括頰及舌下）、經皮、腦 . 池内、腹膜内、陰道及非經腸（包括皮下、肌肉内、勒内、 靜脈内及皮内）等途徑的投藥。將瞭解的是，該途徑將依 所要治療個體的一般病狀與年齡、所要治療之病狀本質及 活性成分而定。 口服投藥用醫藥組成物包括固體劑型，諸如膠囊、錠 劑、糖衣錠、丸劑、菱形錠劑、粉劑及粒劑。當適當時， 組成物可製備成有包衣膜，諸如腸衣膜，或者它們可根據 此技術中眾所周知的方法經調配以提供活性成分之控制釋 0 放’如延緩或延長的釋放。口服投藥用液體劑型包括溶液、 乳，液、懸浮液、糖漿及酏劑。 非經腸投藥用醫藥組成物包括滅菌水性與非水性注射 溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及可供在使用前在滅菌 注射溶液或分散液中復原的滅菌粉劑。 其他適合的投藥形式包括但不限於：栓劑、喷霧劑、 軟膏、乳膏、凝膠、吸入劑、皮膚貼片及植入物。 典型口服劑量範圍從每天約〇 〇〇1至約1〇〇毫克/公斤 ❹ 體重。典型口服劑量亦範圍從每天約0.01至約50毫克/公 斤體重。典型口服劑量進一步範圍從每天約〇〇5至約 毫克/公斤體重。口服劑量通常係以一或多劑，典型地每天 一至二劑投予。確實的劑量將取決於投藥頻率與模式、所 治療個體的性別 '年齡、體重及一般病狀以及任何所要治 療的伴隨的疾病及其他對於熟諳此技術者顯見的因素。 調配物亦可藉由熟諳此技術者已知的方法以單位劑型 18 201028395 呈現。為舉例說_ 服投樂用典型單位劑型可含有約〇 . 〇 1 至約1000毫岁，热Λ ^ *、 0.05至約500毫克或約0 5至約2〇〇毫 克。 就諸如靜脈内、勉如 鞘内、肌肉内及類似投藥之非經勝途 徑而言，典型密，丨备θ 玉則量疋口服投藥所採用劑量一半之譜。 本發明亦接供# Αι 〇θ 、 θ "種製造醫藥組成物之方法，其包括將 >口療上有效量的式τ儿人 m 匕α物與醫藥上可接受之載劑摻混。在 本發明之一具體眘办,丄 ❹ ❹ m φ β}τΜ - ^ '，用於前述方法的化合物為實驗章 知中所揭不之具體化合物之_。 本發明之化人私 可接受之鹽利/二=而言係以自由物質或以其醫椠上 的酸加成鹽。當式例為具有自由鹼利用性之化合物 方弋經由σ物含有自由鹼時，這類鹽可以習知 方式經由以莫耳當量 — 醫藥上可接受之酸處理式^自由給 之溶液或懸浮液而锄^ 地里式ί自由鹼 係敘述於下文。。適合的有機與無機酸的代表性例子 就非經腸投藥& 丙二醇水溶液、維生素\可採用式1化合物在滅菌水溶液、 必要時，這類水溶液h水溶液或芝麻或花生油中的溶液。 先以充足的生理鹽3 =適當地經緩衝，且液體稀釋劑 靜脈内、肌肉内、皮下^使其等張。水溶液特別適合 諳此技術者已知的標準1 腹膜一内投樂。式1化合物可使用熟 質中❶ 、技術容易地併入已知的滅菌水性介 適合的醫藥截為丨 月匕括惰性固體稀釋劑哎填 水溶液及各種有機唆鈿 饰枰劑次異充劑、滅菌 H固體載劑的例子包括乳糖、白土、 201028395 庶糖、環糊精、滑石、明膠、壤脂、果膠、阿拉伯膠、硬· 月曰酸鎂、硬脂酸及纖維素之低級烷基醚。液體載劑的例子 包括仁不限於.糖漿、花生油、橄棍油、璘脂、脂肪酸、 月曰肪酸胺類、聚氧乙烯及水。類似地，載劑或稀釋劑可包 括技術中已知的任何延長釋放的物質，諸如單硬脂酸甘油 酯或二硬脂酸甘油酯，單獨或與蠟混合者。藉由將式τ化合 物與醫藥上可接受之載劑合併形成的醫藥組成物然後即可 以適合所揭示投藥途徑之各種不同劑型投予。調配物可合 且地藉由藥學技術中已知的方法以單位劑型呈現。 〇 適合口服投藥之本發明調配物可以諸如膠囊或錠劑之 離散單位，各含有預定量的活性成分及選用的適當賦形劑 此外，可供口服利用的調配物可呈粉末或粒劑、水性或非 水性液體中之溶液或懸浮液、或水包油或油包水液體乳液 形式》 若使用固體載劑供口服投藥，該製劑可製成錠劑、以 粉末或丸粒形式置於硬質明膠膠囊中，或者其可呈喉錠或 菱形錠劑形式。固體載劑的量可廣泛變化但範圍會從每劑 〇 i單位約2 5耄克至約1克。若使用液體載劑，則製劑可呈 糖漿、乳液、軟質明膠膠囊或滅菌注射液體如水性或非水 性液體懸浮液或溶液的形式。 病症之治療 如上所述’式I化合物為NPY Y5受體上之配位體。本. 發明提供治療苦於情緒病症之個體的方法，其包括投予該 個體治療上有效量的本發明化合物。本發明提供治療苦於 20 201028395 認知病症之個體的方法，其包括投予該個體治療上有效量 的本發明化合物。本發明進一步提供治療苦於肥胖之個體 的方法，其包括投予該個體治療上有效量的本發明化合 物。在本發明之一具體實例中，該個體為人類。 此外，本發明係針對本發明化合物於製造適用於治療 憂鬱之醫藥&的用it。此外，树明係針對本發明化合物 於製造有用於治療焦慮之醫藥品的用《。本發明進一步提 Ο 供本發明化合物於製造有用於治療肥胖之醫藥品的用途。 從以下實驗細節將更為瞭解本發明。然而，熟諳此技 術者將容易瞭解具體的方法和其中所討論的結果僅為在其 後申請專利幹為中更充分敘述之本發明的例示。此外，描 繪在流程κ中之變數係與發明内容中所記载之變數一致。 、一個具體實例係關於治療患有情緒病症之個體的方 法〃、匕括铰予該個體治療上有效量的式1化合物。在個別 的具體實例中，情绪病症是重度憂鬱症；輕度憂鬱症；心 情惡劣；#環精神病；兩極性憂臀；及憂營NUD ;或憂替 性肥胖。 、盆個具體實例係關於治療患有焦慮病症之個體的方 八括^^予該個體治療上有效量的式I化合物。在個別 的具體實例中，衿 清緒焦慮是驚懼症；懼空曠症；社交恐懼 症（aka社交隹壶 “'、慮病症）：強迫症；或廣泛性焦慮病症。 又另 _ . 固具體實例係關於治療患有壓力相關病症之個 體的方法，龙At& 士加 "匕括技予該個體治療上有效量的式I化合物。 在個別的具體.& 隨實例中’塵力相關病症是急性壓力病症；適 21 201028395 應障礙；創傷後壓力疾患；衰竭性憂鬱；或後續壓力（例 · 如手術和發燒病狀）。 另一個具體實例係關於治療患有睡眠病症之個體的方 法，其包括投予該個體治療上有效量的式I化合物。在個別 的具體實例中，睡眠病症包括原發性失眠或與畫夜節律方 面干擾有關之病症。 又另一個具體實例係關於治療患有認知障礙/功能異常
病症之個體的方法，其包括投予該個體治療上有效量的式I 化合物。在個別的具體實例中，認知障礙/功能異常是與下 ❹ 列有關之認知障礙：精神分裂症；癡呆；自閉症；ADHD ; 或阿滋海默症。此外，“癡呆”進一步分成早老性癡呆或 AIDS癡呆。 另一個具體實例係關於治療患有物質依賴性/濫用病症 之個體的方法，其包括投予該個體治療上有效量的式Z化合 物。在個別的具體實例中，物質依賴性/濫用病症是酒精成 瘾；尼古丁成瘾；或古柯驗成瘾。 一個具體實例係關於治療患有代謝病症之個體的方❹ 法，其包括投予該個體治療上有效量的式丨化合物。在個別 的具體實例中’代謝病症是異常血脂症；高血脂症；胰島 素低敏感性’過重/肥胖；高血糖症；代謝症候群；或糖尿 病。 另個具體實例係關於治療患有慢性疼痛病症之個體 的方法，其包括投予該個體治療上有效量的式！化合物。在 個別的具體實例中，慢性疼痛病症是神經病性疼痛；神經 22 201028395 痛性疼痛；偏頭痛；纖維肌痛；IBS ;慢性疲勞症候群；慢 性緊張型頭痛；慢性下背疼痛；肌筋膜疼痛或慢性骨關節 炎。 實驗章節 一般方法：無水溶劑係購自Aldrich化學品公司並以所 收到者使用。NMR譜係在Bruker Avance 400光譜儀及戈 300 MHz ( Varian)上以 CDC13、DMSO-d6 或 CD3OD 作為 溶劑做測量。化學位移（δ )係以ppm表示，偶合常數（⑺ ® 係以Hz表示，而分裂圖譜係說明如下：s=單峰；卜雙重峰； t=三重峰；q=四重峰；sept=七重峰；br=寬峰；„^多重峰； dd=雙重峰的雙重峰；dt=三重峰的雙重峰；td=雙重峰的三 重峰；dq=四重峰的雙重峰。 除非另外註明，質譜係使用電喷霧離子化（ESMs
Micromass Platform II 或 Quattro Micro )或備有具有 DAD/UV之自動取樣器及Waters ELSD偵測系統與 〇DS-3 管柱之 Agilent 1100 HPLC 系統的 Waters ZQ 質譜儀 獲知·。就LC-MS測定而言，使用二種方法：方法a: cjg 管柱’中性pH，含〇·2 %曱酸銨之20 %至90 %乙腈/ H2〇 ; 或方法B : C8管柱，中性pH，含0.2 %曱酸銨之1〇 %至9〇 %乙腈/h2o。 在某些例子中，製備本發明化合物之方法係藉由提及 諸如鹼或溶劑之代表性試劑而做一般性敘述。所表明的特 定試劑為代表性但並非總括的且不以任何方式限制本發 明。 23 201028395 要注意的是，流程6敘述在本發明化合物之合成期間 使用選擇性保護基。熟諳此技術者能夠就特定反應選擇適 當的保護基。此外，可能有必要在下述之合成方法中就諸 如胺基、醯胺基、羧酸及羥基之類的取代基併入保護與去 保護策略以合成式I化合物。這類基團之保護與去保護方法 為此技術中眾所周知者，且可見於T. Green等人，Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, 2nd Edition, John Wiley & Sons, New York o 式I化合物之製備 流程1
a.二異丙基乙基胺，曱苯，室溫至約60°C
b_ 芳基硼酸，Pd(PPh3)4，K2C03，二腭烷，水，約 80°C 式I化合物，其中A為N者，可根據流程1中所述之 程序合成。式Π與III之起始物為市售者或可藉由先前技術 中已知的程序合成。簡言之，使式II之芳基溴與式III之醯 24 201028395 氯偶合以供應式ιν之醯胺中間物，复伤a 〃係'虽場產生或被分離 以與式V之胺反應以提供式VI之進階中n札冰w, 史償T間物。使芳基硼酸 與式VI偶合供應式I化合物。 代表性中間物係根據流程1合成。 式VI之中間物 2-(4-乙酿基-派啡-1_基）_>1_(5_演，啶_2_基）_乙醯胺： 在室溫下，將2-胺基-5-溴吡啶（1.438克，8 312毫莫耳） 24.9毫莫耳）溶解於 〇·73毫升，9.14毫莫 小時。在反應混合物 毫莫耳）。將反應混 〇
和N，N-二異丙基乙基胺（4.34毫升， 曱苯（50毫升）中。添加氣乙酿氣（ 耳）並將反應混合物在室溫下授拌2 中添加1-乙醯基哌啡（2.13克，16.6 合物於60〇C攪拌2小時。使反應混合物冷卻到室溫並轉移 到分液漏斗。將反應混合物用飽和碳酸氯鈉水溶液（2 χ 5〇 毫升）接著水（1 X 50毫升）洗滌。將有機相經硫酸鎂脫 水，過濾，然後在真空中濃縮。將產物藉由以ιη乙酸乙酯 /己烷、接著10/2/1乙酸乙酯/甲醇/三乙胺洗提的急驟層析 純化，供應1·5ό克的標題化合物。iH NMR (4〇〇 MHz，cDCl3) δ 9.48 (br s, 1H), 8.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 3.72 (t, J =5.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2-64-2.58 (ms 4H), 2.11 (s, 3H). ESI-MS m/z : 342.9 (M + H)+. 式VI之中間物 Ν·(5-'/臭-°比啶-2-基）-2-(6-側氧-六氫-n比咯并[i j-a]吡啡 25 201028395 2基）乙st胺.在室溫下，將N_(5-演_2_η比咬基）_2_氣乙醯’ 胺（253毫克’ ι·01毫莫耳）溶解於dMf ( 5毫升）中。 添加八氫-吡咯并[1，2_a]吡畊酮（I42毫克，1.01毫莫耳） (Christensen 等人，w〇2〇〇8〇46882 )，接著添加碳酸鉀（35〇 毫克，2.53毫莫耳）。將反應混合物於00〇C攪拌過夜。將 反應混合物冷卻到室溫，以乙酸乙酯（25毫升）稀釋，然 後轉移到分液漏斗。將反應混合物用水洗滌（3 X 25毫升）。 將有機相經硫酸鎂脫水’經由二氧化矽墊過濾’然後濃縮。 將產物藉由以98/2二氣曱烷/甲醇洗提之製備型薄層層析分 © 離’供應95毫克的標題化合物。NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.47 (br s, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz，1H)，7·82 (dd，J = 9.0 Hz，J = 2.3 Hz，1H)，4.13-4.05 (m， 2H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 15.4 Hz, J = 4.8 Hz, 2H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.33-2.17 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 1H). ESI-MS m/z ： 354.9 (M + H)+. ❹ 本發明之化合物 下列化合物係根據流程1中所述之程序製備。 實施例la 2-(4_乙醯基-哌畊-1·基）_n-[5-(3,5-二氟-苯 基）-°比啶-2-基]-乙醯胺
在室溫下’將2-(4-乙醯基-哌哄_i-基）_ν·(5-溴-吡啶-2- 26 201028395 基）-乙醯胺（171毫克，0_50毫莫耳）溶解於14二腭烷（4 毫升）中。添加碳酸鉀於水中之溶液（1M，1毫升），接 著添加3,5-二氟苯基硼酸（119毫克，0.75毫莫耳）。使氮 氣吹泡通過反應混合物歷時1〇分鐘。添加肆（三苯鱗）把（〇) 016毫克，0.1毫莫耳）。將反應混合物在氮氣氛圍下於 80°C授拌3小時。將反應混合物冷卻到室溫，以稀釋丨〇毫 升乙酸乙醋並轉移到分液漏斗。將有機相用氫氧化鈉水溶 液（IN，IX 10毫升）、接著鹽水（lx 1〇毫升）洗務。 © 將有機相經硫酸鎂脫水，過濾，然後濃縮。將產物藉由以 乙酸乙酯、接著9/1乙酸乙酯/曱醇洗提之急驟層析純化， 得到棕色油。將此自醚研製’供應97毫克的所要化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.70 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 6.6 Hz, J = 2.1Hz, 2H), 6.86 (dt, J = 8.9 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 3.78 (br s, 2H), 3.65 (br s, 2H), 2.70 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H). ESI-MS m/z ： 375.6 (M + ❹H)' 同樣地，下列化合物係類似於實施例1 a者製備： 實施例lb 2-(4-乙醯基-哌啡-1·基）-N-(5-苯基-吡啶-2-基）-乙酿胺
從2-(4-乙醯基-哌畊-1-基）-N-(5-溴-吡啶-2-基）-乙醯胺 和苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 339.3 (MH+) ; tR = 1_05 分鐘 27 201028395 (方法A)。 實施例lc N-[5-(3,5-二氟-苯基）-"比啶-2-基]-2-(6-侧氧-六氫-吡咯并[l，2_a]吡畊_2·基）-乙醯胺
從N-(5-溴-吡啶-2-基）-2-(6-側氧·六氫-吡咯并[l，2-a]吡 啡_2·基）-乙醯胺和3,5_二氟苯基硼酸製備。4 NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9.55 (br s, 1H), 8.50 (dd, J = 2.5 Hz, J = 0.7 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.6 Hz, J = 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.84 (tt, J = 8.8 Hz，J = 1.6 Hz，1H)，4.12-4.07 (m, 1H), 3.86-3.77 (m，1H)， 3.26 (dd，J = 16.6 Hz，J = 4.6 Hz，2H)，3.10-3.00 (m，2H)， 2.92 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.33 (dd, J =12.0 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 1H)· LC-MS (m/z) 387.0 (MH+) ; tR = 1·16 分鐘（方法 A)。 實施例 Id 2-((R)-4-乙醯基-3-甲基·哌畊-1-基）-N-[5-(3,5-二氟-苯基）-n比啶-2-基]-乙醯胺
從2-((R)-4-乙醯基-3-甲基-哌畊-1-基）-N-(5-溴-吡啶-2-基）-乙醯胺和3,5-二氟笨基硼酸製備。LC-MS (m/z) 389.0 (MH+) ; tR = 1.12 分鐘（方法 A)。 實施例 le 2-((s)-4-乙醯基-3-甲基-哌畊-l-基）-N_[5-(3,5-二氟-苯基）·《比啶-2-基]-乙醯胺 201028395
從2-((S)-4 -乙酿基-3-甲基-派明1 -1 -基）-N"-(5->臭-0比咬-2-基）-乙醯胺和3,5-二氟苯基硼酸製備。1^-]^8〇/^) 389.0 (MH+) ; tR = 1.1 2 分鐘（方法 A )。 實施例 If 2-((R)-4-乙醯基-2-曱基-哌啡-1-基）-N-[5-(3,5 -二私-苯基）-π比咬-2-基]-乙酿胺
從2-((R)-4 -乙酿基-2-甲基-派明1 -1 -基）臭比咬- 2-基）-乙醯胺和3,5-二氟苯基硼酸製備。1^-]^8(历々）389.1 (ΜΗ+) ; tR = 1.1 1 分鐘（方法 A )。 實施例 lg 2-((S)-4-乙醯基-2-甲基-哌啡-1-基）-N-[5-(3,5 -二乱-苯基）-°比咬-2-基]-乙酿胺
從2-((S)-4-乙醯基-2-甲基-哌啡-1-基）-N-(5-溴-吡啶-2-基）-乙醯胺和3,5-二氟苯基硼酸製備。1^-]^18〇/2) 389.1 (MH+) ; tR = 1 · 1 3 分鐘（方法 A )。 . 實施例 lh 2-((R)-l-乙醯基-2-曱基-哌啶-4-基）-N-[4-(3,5-二氣-苯基）-π比π定-2-基]-乙酿胺
從2-((R)-4 -乙酿基-3-曱基-派明1 -1 -基）-Ν-(4-漠-0比〇定-2- 29 201028395 基）-乙醯胺和3,5_二氟苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 389.0 (MH+) ;tR=i.13 分鐘（方法 a)。 實施例li N-[4-(3,5-二氟-苯基）-°比咬_2-基]-2-(6-侧氧-六氫比咯并[l，2_a]吡啡_2•基）_乙醯胺
從N-(4-溴-吡啶-2-基）-2-(6-側氧-六氫-吡咯并[l，2-a]吡 啡·2_基）-乙醯胺和3,5-二氟苯基硼酸製備。LC-MS (w/z) 3 87.0 (MH+) ; tR = i.02 分鐘（方法 a)。 實施例lj 2-(4-乙醯基-哌啡-1-基）-N-[4-(3,5-二氟-苯 基）-吡啶-2-基]-乙醯胺
從2-(4-乙醯基-哌明：_1_基）_；^-(4-溴-吡啶-2-基）-乙醯胺 和 3,5-二氟苯基硼酸製備。LC-MS 〇/z) 375.0 (MH+) ; tR = 1.01分鐘（方法A)。 實施例lk N-[6-(3,5-二氟-苯基比啶_2_基]-2-(6-側氧-六氫比咯并[l，2_a]吡畊-2_基）_乙醯胺
從N-(6-溴-吡啶-2-基）-2-(6-側氧-六氫-吡咯并[i，2-a]吡 明^2-基）-乙醯胺和3,5-二氟苯基硼酸製備。LC_MS (w/z) 387.0 (ΜΗ )，tR = 1.10 分鐘（方法 a)。 實施例 11 2-(4-乙醯基-[ι，4]二氮 口半·1_*)_N_[5_(3,5_ 201028395 二氣-苯基）-α比咬-2 -基]-乙酿胺
Η 從2-(4-乙醯基-[1，4]二氮口半-1-基）-Ν·(5-溴-吡啶-2-基）-乙醯胺和3,5-二氟苯基硼酸製備。LC-MS 〇/ζ) 3 89.0 (厘11+);4=1.09分鐘（方法八）》
實施例 lm Ν-[5-(3,5·二氟-苯基）-吡啶-2-基]-2-((S)-l，l-二側氧-六氫-1λ*6*-硫雜-5,7a-二氮雜-茚-5-基）-乙醯胺
從 N-(5 -漠-〇比咬-2-基）_2-((S)-l，l-二侧氧-六氫 _ιχ*6*-硫雜-5,7 a-二氣雜- ip -5 -基）-乙酿胺和3,5 -二氣苯基棚酸製 備。LC-MS (m/z) 423.0 (MH+) ;tR=1.13 分鐘（方法 A)。 式I化合物之製備
a. 二異丙基乙基胺，甲苯，室溫至約6〇0c。
b. 芳基硼酸 ’ Pd(PPh3)4 ’ K2C03，二聘院，水’約 8〇0C
式I化合物亦可根據流程2中所述
之種序合成。式II 31 201028395 起始物為市售者或可藉由先前技術中已 * 合成。使洼TT 匕知的程序 之式11之芳基溴與式VII之醯氣偶合以供應式νπι 之酿胺。與芳基硼酸偶合供應式I化合物。 代表性中間物係根據流程2合成 式VIII之中間物 2-U-乙醯基·哌啶_4•基）_仏（5_溴_吡啶_2_基）_乙醯胺： 在室溫下，將2_胺基-5-溴吡啶（ 346亳克，2.00毫莫耳） 和三乙胺（ 400微升，2.87毫莫耳）伴隨攪拌溶解於四氫呋 喃（15毫升）中。添加（1乙醯基哌啶·4基乙醯氯（jo? Q 毫克’ 2.00毫莫耳）於二氯曱院（5毫升）中之溶液，並讓 反應在室溫下攪拌過夜。將反應混合物以1〇〇毫升乙酸乙 酯稀釋及以50毫升水洗滌。將有機相經硫酸鈉脫水，過濾 及在2克矽凝膠上乾燥。將產物藉由使用丨〇%甲醇之二氣 甲烧溶液之急驟層析分離。將純洗提份合併並乾燥，產生 276毫克的標題化合物，41%產率，為黃褐色粉末。NMr CDC13 δ 8.32 (d5 1H, J=2.4), 8.25 (bs, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 9.0), 7.81 (d, 1H, J=7.8), 4.65 (d, 1H, J=13.6), 3.82 (d, ® 1H, J = 13.6), 3.1 (t, 1H, J=13.6), 2.59 (t, 1H, J=12.9), 2.37-2.32 (q, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.10 (ss 3H), 1.84 (t, 2H, J=16.8), 1.31-1.12 (m, 2H). ESI-MS m/z ： 342.9 (M + H) + . 本發明之化合物 2a - 2an之化合物係根據流程2中之程序製備。 實施例2a 2-(1-乙醯基_哌啶_4_基）_n_[5_(3,5_二氟_苯 基）-吡啶-2-基]-乙醯胺 32 201028395
乙烷（15毫升）中，接著添加3,5_二 1.00毫莫耳）❶接著添M1M碳酸鉀水溶液（5毫升，5毫 莫耳）並將反應以氮脫氣5分鐘。添加肆（三苯膦）把（〇) _吡啶-2-基）-乙醯胺 授拌溶解於1，2-二甲氧基 二氟苯基硼酸（158毫克， 〇 (80毫克，0.07毫莫耳）並將反應混合物在氮氣下於回流 加熱2小時。將反應以乙酸乙酯（100毫升）稀釋並以水（5〇 毫升）洗滌。將有機相經硫酸鈉脫水，過濾及置於2g矽凝 膠上乾燥並藉由使用5%曱醇之二氣曱烷溶液之急驟層析純 化。將純洗提份合併並以乙酸乙酯研製，產生225毫克白 色結晶產物，68.3%產率βNMR(CDCl3)δ·8·46(d,lH， j==2.4), 8.33 (d, 1H, J=8.5), 7.94 (d, 1H, J=2.6), 7.91 (d, 1H, j=2.6), 7.1 (d, 2H, J=7.〇), 6.64 (t, 1H, J=8.8), 4.6 (d, 1H, Q J=13.2), 3.84 (d, 1H, 1=13.1), 3.11 (t, 1H, J=12.9), 2.61 (t, 1H, J=13.1), 2.4 (d, 2H, J=6.3), 2.2(m, 1H), 2.1 (s, 3H), !-86 (q, 2H, J=13.2), 1.25 (m, 2H). LC-MS (m/z) 374.1 (MH+) ; tR = 1.08 分鐘（方法 A)。 同樣地，下列化合物係類似於實施例2a者製備。 實施例2b 2-(1-乙醯基-派啶-4-基）-N-(2·-氟-聯苯-4-基）-乙酿胺
33 201028395 從2-(1 -乙酿基-旅咬-4-基）-N-(4->：^·-苯基）-乙酿胺和2-氟苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 35 5.1 (MH+); tR = 1.10 分鐘 (方法A)。 實施例2c 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-(3'-氟-聯苯-4-基）-乙醯胺
從2-(1 -乙酿基-略σ定-4-基）-1^-(4->臭-苯基）-乙酿胺和3-氟苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 355.1 (MH+); tR = 1.12 分鐘 (方法A)。 實施例2d 2-(1-乙酿基-旅。定-4-基）-N-(41-氣-聯苯-4· 基）-乙醯胺
從2-(1 -乙酿基-旅唆-4-基）-N-(4->臭-苯基）-乙酿胺和4-氟苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 355.1 (MH+); tR = 1.10 分鐘 (方法A)。 實施例2e 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-(3'-甲基-聯苯-4-基）-乙醯胺
從2-( 1 -乙酿基-旅咬-4-基）-N-(4->臭-苯基）-乙酿胺和3-曱基苯基硼酸製備。LC-MS 〇/z) 351.3 (MH+) ; tR = 1.20 分鐘（方法A)。 實施例2f 2-(1-乙酿基-旅咬-4-基）-N-(4’ -甲基-聯苯-4- 201028395 基）-乙醯胺
從2-(1 -乙酿基-派咬-4-基）-N-(4->臭-苯基）-乙酿胺和4-甲基苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 351.1 (MH+) ; tR = 1.19 分鐘（方法A)。 實施例2g 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-(2’-曱氧基-聯苯 -4-基）-乙醯胺
從2-(1 -乙酿基-旅咬-4-基）-N-(4->臭-苯基）-乙酿胺和2-甲氧基苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 367.1 (MH+) ; tR = 1.07 分鐘（方法A)。 實施例2h 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-Ν-(3·-甲氧基-聯苯 -4 -基）-乙酿胺
從2-(1 -乙酿基-痕。定-4-基）-Ν-(4-》臭-苯基）-乙酿胺和3-甲氧基苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 3 67.1 (ΜΗ+) ; tR = 1.07 分鐘（方法A)。 實施例2i 2-(1-乙 龜基-0底淀-4-基）-N-(4f -曱氧基-聯苯 -4 -基）-乙酿胺
從2-(1-乙醯基·哌啶-4-基）-N-(4-溴-苯基）-乙醯胺和4- 35 201028395 甲氧基苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 3 67.1 (MH+) ; tR = 1_04 分鐘（方法A)。 實施例2j 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-(2',3'-二氟-聯苯 -4-基）-乙醯胺
從2-(1 -乙酿基-旅唆-4-基）-N-(4->臭-苯基）-乙酿胺和 2,3-二氟苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 373.1 (MH+); tR = 1.15 分鐘（方法A)。 實施例2k 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-(3',4'-二氟-聯苯 -4 -基）-乙酿胺
從2-(1 -乙酿基-旅σ定-4-基）-N-(4->臭-苯基）-乙酿胺和 3，4-二氟苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 373.1 (MH+); tR = 1.17 分鐘（方法A)。 實施例21 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-Ν-(Γ,5'-二氟-聯苯 -4 -基）-乙酿胺
從2-(1 -乙酿基-旅咬-4-基）-1^-(4->臭-苯基）-乙酿胺和 2,5-二氟苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 373.1 (MH+); tR = 1.14 分鐘（方法A)。 實施例2m 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-(3\5'-二氟-聯苯 201028395
從2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-(4-溴-苯基）-乙醯胺和 3,5-二氟苯基硼酸製備。LC-MS (w/z) 373.1 (MH+); tR = 1·19 分鐘（方法A)。 實施例2n 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-(2'-曱基-聯苯-4-基）-乙醯胺
Η 從2-(1 -乙酿基-旅咬-4-基）-Ν-(4-》臭-苯基）-乙酿胺和2_ 曱基苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 351·1 (ΜΗ+) ; tR = 1·17 分鐘（方法A)。 實施例2〇 2-(1-乙醯基-4-甲基-哌啶-4-基）-N-(3’，5’-二 氣-聯苯-4-基）-乙酿胺
從2-(1-乙醯基-4-甲基-哌啶-4-基）-N-(4-溴-苯基）-乙醯 胺和 3,5-二氟苯基硼酸製備。LC-MS 〇/z) 3 87.0 (MH+) ; tR =1.29分鐘（方法A)。 實施例2p 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-[5-(3,5-二氟-苯 基）-癌唆-2 -基]-乙酿胺
從2-(1 -乙酿基-0底咬-4-基）-1^-(5->臭-喷β定-2 -基）-乙酿胺 37 201028395 和3,5-二氟苯基硼酸製備。1^-]^8〇/7) 375_0(]^11+);4 = 0.79分鐘（方法A) 。 / 實施例2q 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-[5-(3,5-二曱基-苯基）-嘴咬-2 -基]-乙酿胺
從2-(1 -乙酿基-旅唆-4-基）-N-(5->臭-嘲咬-2-基）-乙酿胺 和 3,5-二曱基苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 367.0 (MH+) ; tR =0_96分鐘（方法A)。 實施例2r 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-[6-(3,5-二氟-苯 基）-°比咬-2 -基]-乙酿胺
從2-(1 -乙酿基-旅咬-4-基）-N-(6 -漠-11比α定-2-基）-乙酿胺 和 3,5-二氟苯基硼酸製備。LC-MS 〇/z) 374.0 (ΜΗ+) ; tR = 1 _ 1 8分鐘（方法A )。 實施例2s 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-[5-(2-氟-苯基）-吡 啶-2-基]-乙醯胺
從2-(1 -乙酿基-娘咬-4-基）-N-(5->臭-°比。定-2-基）-乙酿胺 和 2-氟苯基硼酸製備。LC-MS 〇/z) 356.1 (MH+) ; tR = 1_01 分鐘（方法A)。 實施例2t 2-(1-乙酿基-旅。定-4-基）-N-[5-(3,5 -二氣-本 基）-α比明:-2 -基]-乙酿胺 38 201028395
從2-(1 乙酿基-娘σ定-4-基）-N-(5->：^ -°比明1 -2-基）-乙酿胺 和 3,5-二氟苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 375.1 (MH+) ; tR = 1.08分鐘（方法A)。 實施例2u 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-[5-(3,5-二氯-苯 基）-π比明1 -2 -基]-乙酿胺
從2-(1 -乙酿基-α底咬-4-基）-Ν-(5->臭-D比明:-2-基）-乙酿胺 和 3,5-二氯苯基硼酸製備。LC-MS 〇/z) 409.0 (MH+) ; tR = 1.08分鐘（方法A)。 實施例2v 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-[5-(3-氣-苯基）-吡啡_2_基]-乙醯胺
從2-(1 -乙酿基-略σ定-4-基）-1^-(5->臭-D比明1 -2-基）-乙酿胺 和 3-氣苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 3 74.1 (MH+); tR = 1.12 分鐘（方法A)。 實施例2x 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-[5-(3-三氟曱基· 苯基）-11比。定-2 -基]-乙酿胺
從2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-(5-溴-吡啶-2-基）-乙醯胺 和3-三氟曱基苯基硼酸製備。LC-MS 〇Λ) 406.1 (MH+) ; tR 39 201028395 =1.21分鐘（方法A)。 實施例2y 2-(1-乙酿基-旅咬-4 -基）-N-[5-(3,5-二氣-苯 基）-3 -甲基-0比0定-2 -基]-乙酿胺
從2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-(5-溴-3-曱基-吡啶-2-基）-乙醯胺和 3,5-二氟苯基硼酸製備。LC-MS 〇/z) 388.0 (MH+) ; tR = 0_96 分鐘（方法 A)。 實施例2z 2-(1-乙酿基-旅唆-4 -基）-N-[5-(3,5 -二乱-本 基）-3,4-二曱基-吡啶-2-基]-乙醯胺
從2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-(5-溴-3,4-二曱基-吡啶 -2-基）-乙醯胺和3,5-二氟苯基硼酸製備。1^-1^8〇/7) 402.1 (MH+) ;tR = 0.98 分鐘（方法 A)。 實施例2aa 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-[5-(3,5-二氟-苯 基）-6 -甲基-。比咬-2 -基]-乙酿胺
從2-(1 -乙酿基-略。定-4-基）-N-(5->臭-6-曱基-°比。定-2-基）-乙醯胺和3,5-二氟苯基硼酸製備。1^-]^18〇/2) 388.0 (MH+) ; tR = 1 · 1 7 分鐘（方法 A )。 實施例2ab 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-[5-(3,5-二氯-苯 基）-6-甲基-吡啶-2-基]-乙醯胺 201028395
從2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-(5-溴-6-甲基-吡啶-2-基）-乙醯胺和3,5-二氣苯基硼酸製備。1^-1^3(讲/2)421.1 (MH+) ; tR = 1.43 分鐘（方法 A)。 實施例2ac 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-Ν-[5-(2·氟-苯基）_ °比啡_2_基]-乙醯胺
從2-(1-乙酿基-派咬-4 -基）-Ν-(5->臭比啡-2-基）-乙酿胺 和 2-氟苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 357.0 (ΜΗ+) ; tR = 〇·93 分鐘（方法A)。 實施例2 a d 2-(1 -乙酿基-。定-4-基）-N-[5-(2,4_二氣-苯 基）-吡畊-2-基]-乙醯胺
從2-(1-乙酿基-旅咬-4 -基）-1^-(5->臭-β比明:-2-基）-乙酿胺 和 2,4-二氟苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 375.0 (ΜΗ+) ; tR = 1.00分鐘（方法A) » 實施例2ae 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-(5-o-甲苯基-吡 α定-2-基）-乙醯胺
從2-(1 -乙酿基-旅咬-4-基）-N-(5-j^ -°比咬-2-基）-乙酿胺 和2-甲基苯基硼酸製備。LC-MS (w/z) 352.0 (MH+) ; tR = 201028395 酿基-娘咬-4-基）·Ν-[5-(2,3,5-二氣· 1·08分鐘（方法A)。 實施例2af 2-(1_乙 苯基）-°比淀-2 -基]-乙酿胺
從2_(1_乙酿基辰啶-4-基）-Ν-(5·溴比啶_2·基）-乙醯胺 和 2,3,5-二氟苯基硼酸製備。LC MS 392 〇 (MH+); tR = 1.10分鐘（方法A)。 ❹ 實施例2ag 2·(1-乙醯基-旅啶_4·基）各[5-(2,3,5_三氟 苯基）-°比啡_2·基]-乙酸胺
從2-(1_乙酿基底啶-4-基）-Ν-(5-溴-吡畊-2-基）-乙醯胺 和 2,3,5-二氣苯基蝴酸製備。LC_MS 393 〇 (MH+); tR = 1.09分鐘（方法A)。 實施例2ah 2-(1-乙醢基n4基）_Ν·(4_苯基·η比啶·2_ 基）-乙醯胺 ❹
又 從2-(卜乙醯基-哌啶-4-基）-N-(4-溴-吡啶-2-基）-乙醯胺 和苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 338.1 (MH+); tR = 0.95 分鐘 (方法A)。 實施例2ai 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-(4-p-甲苯基-吡 啶-2-基）-乙醯胺 42 201028395
從2 - (1 -乙酿基-派咬-4 -基）-N - ( 4 -漠-°比咬-2 -基）-乙酿胺 和4-甲基苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 352.0 (MH+) ; tR = 1.09分鐘（方法A)。 實施例2aj N-[6-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-3-基]-2-(1-甲烷 酿基-派咬-4 -基）-乙酿胺
從N-(6->臭-π比π定-3-基）-2-(1-甲烧續酿基-娘咬-4-基）-乙 醯胺和3,5-二氟苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 410.1 (MH+); tR = 1 · 16分鐘（方法A )。 實施例2ak N-[6-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-3-基]-2-[1-(丙 烧-1 -績酿基）-旅α定-4 -基]-乙酿胺
F
從Ν-(6- >臭-°比咬-3-基）-2-[1-(丙烧-1 -續酿基）-娘π定-4-基]-乙醢胺和3,5-二氟苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 438.0 (MH+) ; tR = 1.35 分鐘（方法 A)。 實施例2al N-[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]-2-(1-甲烷 確酿基-旅咬-4 -基）-乙酿胺
從N-(5-溴-吡啶-2-基）-2-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基）-乙 醯胺和3，5-二氟苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 410.0 (MH+); 43 201028395 tR= 1.20分鐘（方法A)。 實施例2am N-[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]-2-[l-(丙 烧-1 -續酿基）-旅咬-4-基]-乙酿胺
從N-(5- >臭-°比咬-2-基）-2-[1-(丙烧-1 -績酿基）-娘咬-4-基]-乙醯胺和3,5-二氟苯基硼酸製備。1^-^18〇/2) 438.0 (MH+) ; tR = 1.40 分鐘（方法 A )。 實施例2an N-[5-(2-氟-苯基）-吼啶-2-基]-2-(1-甲烷磺 醯基-哌啶-4-基）-乙醯胺
從N-(5-溴-吡啶-2-基）-2-(1-曱烷磺醯基-哌啶-4-基）-乙 醯胺和2-氟苯基硼酸製備。LC-MS (m/z) 392.1 (MH+) ; tR = 1.13分鐘（方法A)。
44 201028395 式i化合物之製備
或者，式I化合物亦可根據流程3中所述之程序合成。 式VII之中間物可經由使式IX之酸與草醯氣反應形成該醯 氣而合成。然後使該醯氯與Ri-NHs偶合以提供式I化合物。 式IXa之進階中間物的製備： (3 -側氧-八風-π引B巾-7 -基）-乙酸
步驟1 1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁 酯：在二聘烷（200毫升）與NaOH水溶液（9.36克，234 毫莫耳於100毫升水中）之混合物中加入1,4-二氧雜-8-氮 雜-螺[4·5]癸烷。使混合物冷卻到0 ° C。逐滴添加二碳酸二 45 201028395 第一 丁®3 (37.4克’ 172毫莫耳）讓反應液合物在室溫下擾 拌30分鐘’然後濃縮《將殘餘物懸浮於2〇〇毫升水中並以 乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫 水，以及濃縮，以提供所要的產物，為白色固體（354克， 93%)。咕 NMR CDC13, δ 4.00 (s，4H)，3.53-3.47 (m，4H)， 1.70-1.65 (m, 4H), 1.44 (s, 9H) ； MS (ES, m/z) 244 M+H+. 步驟2 7-甲醯基-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烧_8_ 羧酸第三丁酯：在圓底燒瓶中加入i’4·二氧雜_8_氮雜_螺 [4.5]癸烷羧酸第三丁酯（3.54克，14.5毫莫耳）、乙醚 〇 (40.0毫升）及TMEDA ( 2.03克，17.4毫莫耳）。使反應 冷卻到-78。(：。逐滴添加第二丁基鋰（12.5毫升，1.4 Μ於 環己烷中）。將反應於-78 ° C攪拌2小時，然後添加DMF (2.13克，29.1毫莫耳）。將混合物於_78 °C攪拌1小時， 然後升溫至室溫歷時1小時β將反應藉由倒入水中予以淬 滅。將水溶液用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相經無水硫 酸鈉脫水’然後濃縮。將粗產物藉由管柱層析（己烷至乙 酸乙醋梯度）純化，以提供所要的產物，為白色固體（216， 〇 55%)。4 NMR CDC13, δ9·58 (1Η，S)，4.80-4.52 (m，1Η)， 4.20-3.85 (m, 5H), 3.32-3.10 (m, 1H), 2.32-2.25 (m5 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 2H), 1.55-1.40 (b, 9H)；MS (ES, m/z) 272 M+H+. 步称3 7-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基）_丨，4_二氧雜_8-氮 雜-螺[4.5]癸烷冬羧酸第三丁酯：在室溫下，向NaH ( 446 毫克’ 1 Μ毫莫耳，60%於礦物油中）於THF ( 30.0毫升） 46 201028395 中之懸浮液添加磷醯基乙酸三乙酯(2.50克，11_1毫莫耳）。 將反應於至酿授拌15分鐘。在室溫下在該反應中加入7-甲 酿基-1，4-二氧雜氣雜_螺[45]癸燒各幾酸第三丁醋（2 ι6 克，7.96毫莫耳）於THF ( 1〇毫升）中之溶液。將反應混 合物於室溫攪拌2小時，然後藉由倒入水中予以淬滅。將 水溶液用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉脫 水’然後濃縮。將粗產物藉由管柱層析（己烷至乙酸乙酯 梯度）純化，以提供所要的產物，為無色油（1 27,47%)。 ❹ H NMR CDC13，δ7.10-7.00 (m，iH)，5.82-5.77 (m，1H)， 5.10-5.00 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 4H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.05-1.95 (ms 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.70-1.60 (m5 2H), 1.50 (s, 9H), 1.35-1.25 (m, 3H) ； MS (ES, m/z) 242 M+H+. 步驟4 7-(2-乙氧基羰基·乙基）·1>4_二氧雜_8_氮雜-螺 [4.5]癸烧-8-羧酸第三丁酯：向7 — ((£)_2_乙氧基羰基-乙烯 基）-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4_5]癸貌-8-缓酸第三丁酯（1.27 © 克’ 3.72毫莫耳）於甲醇（20.0毫升）中之溶液添加pd(〇H)2 (20%在炭上’ 0.261克）。將反應混合物以氮氣吹洗，然 後在Hz氛圍下（latm)攪拌過夜。將反應混合物經由矽藻 土過濾及濃縮，以得到所要的產物，為淺黃色油（1.2 8克， 100%) » 4 NMR CDC13, δ4.44-4.35 (m，1H)，4.20-3.90 (m， 7H)，3.05-2.95 (m，1H)，2.35-2.20 (m, 3H)，1.90-1.60 (m， 5H), 1.49 (s, 9H), 1.30-1.25 (m, 3H) ； MS (ES, m/z) 344 M+H+. 47 201028395 步驟5 3-(l，4-二氧雜_8_氮雜螺[45]癸_7基）·丙酸乙 S曰向7-(2-乙氧基幾基·乙基二氧雜_8_氮雜-螺[4 5] 癸烧领酸第三丁 81 ( 1.28克，3.72毫莫耳）於甲醇（20.0 毫升）中之溶液添加4MHC1之二聘烷溶液（4 65毫升，186 毫莫耳）。讓混合物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮。將 所得油溶解於水中’然後以氫氧化録水溶液驗化，將水溶 液用乙酸乙醋萃取’然後將合併的有機層脫水，以及濃縮。 粗製物未經進一步純化即予使用。MS(ES，w/z) 244 M+H+· 步称6四氫_1Ή_螺[[1，3]二氧戊環-2,7，-。弓丨D巾-3,(2Ή)- © 酮··將先前步驟所產生之3_(m_二氧雜_8_氮雜螺[4·5]癸·7· 基）-丙酸乙醋於甲醇（20.0毫升）中之溶液回流過夜。將溶 液濃縮並將殘餘物溶解於乙酸乙醋，然後經由石夕凝膠短塞 過遽。將渡液濃縮α提供粗產4勿，為淺黃以由（733毫克， 100/。）。H NMR CD30D，δ4.76·4.65 (m，5Η), 4·45-4_35 (m， 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.05-2.88 (m, 3H), 2.69-2.62 (m, lH)s 2.48-2.44 (m, 1H), 2.38-2.15 (m, 3H) ； MS (ES, m/z) 198 M+H+. © 步称7六氫’d巾_3,7_二酮：向經縮搭保護之雙環酮 (0.733克’ 3.72毫莫耳）於丙酮（1〇〇毫升）中之溶液添 加水（10_0毫升）’然後添加硫酸（〇 5〇〇毫升，9 4〇毫莫 耳）。將混合物加熱至65。€過夜。使反應冷卻到室溫，然 後濃縮。將殘餘物溶解於水中，並以氫氧化銨中和。將水 溶液以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層脫水，然後濃縮， 以提供所要的產物（ 569毫克，loo%) 。iH NMR CDC13， 48 201028395 δ4.29-4.22 (m，1H)，3.78-3.70 (m，1H)，2.92-2.84 (m，iH) 2.52-2.45 (m, 1H), 2.38-2.15 (m, 6H), 1.68-1.58 (m5 1H)； MS (ES, m/z) 154 M+H+. 步驟8 [3-側氧-六氫-亞丐丨b巾-(7E)-基l·乙酸乙酯：向氫 化鈉（60%礦物油中，202毫克，5.05毫莫耳）於THF ( 15 毫升）中之懸浮液添加峨酿基乙酸三乙酿（1 〇〇毫升，5 毫莫耳）。讓混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加六氣 引卩巾-3,7-二嗣（645毫克’ 4.21毫莫耳）於THF ( 5.00毫 升）中之溶液。讓反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後 藉由倒入水中予以淬滅。將水溶液以乙酸乙酯萃取。將合 併的有機層脫水’然後濃縮。將粗產物藉由管柱層析（己 烷至乙酸乙酯梯度）純化，以提供所要的產物（為E/z異 構物混合物），為淺黃色油（663毫克，71%)。咕NMR CDC13, δ5.82-5.78 (s，1H，二皁峰），4.25-3.85 (m，4H)，3.58-3 48 (m, 1H), 2.80-2.65 (m，1H)，2.50-2.20 (m，4H)，2.14-2 90 (m 1H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 3H) ； MS (ES, m/z) 224 M+H+. 步麻9 (3-側氧-八氫弓丨b巾-7-基）-乙酸乙酯：向[3_側氧 -六氫-亞吲卩巾-(7E)-基]-乙酸乙酯（663毫克，2.97毫莫耳） 於甲醇（20.0毫升）中之溶液添加Pd(0H)2 ( 2〇%在炭上， 208毫克）❶將反應混合物用氮氣吹洗，然後在Η:氛圍下 (1 atm )攪拌過夜。然後將反應混合物經由矽藥土過遽及 濃縮’以付到所要的產物’為淺黃色油。粗製物未經進一 步純化即予使用。MS (ES，m/z) 226 M+H+. 49 201028395 步称10 (3-側氧_八氫_吲林基)_乙酸：向㈣氧-八 虱-外7-基)-乙酸乙醋（2 97毫莫耳，前一步驟的粗製物) ；(20毫升）中之溶液添加1 〇% NaOH水溶液（20毫 升）°將反應混合物於室溫授拌過夜。&去揮發物，然後 藉由逐滴添加，農HC1.使水溶液酸化^將水溶液以乙酸乙醋 萃取。將合併的有機層經硫酸鎂脫水，過濾及濃縮，以提 供所要的產物（ 452 毫克 ’ 77%)。4 NMR CDC13, δ10.8-11.4
(br, 1H), 4.22-4.34 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.48-2.18 (m, 5H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 1H)) l.22-1.06 (m, 1H), 1.04-0.90 (m, 1H) ； MS (ES, m/z) 198 M+H+. 式IXb之進階中間物的製倩： ((7S,8aR)-3-侧氧-六氫-聘唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸
50 201028395 步驟1 ((S)-i-苯基-乙基亞胺基）·乙酸乙酯：在圓底燒 瓶中加入乙搭酸乙酯（50重量％於甲苯中，ιι_5毫升，55.7 亳莫耳）。將溶液加熱至回流歷時3〇分鐘，然後冷卻到室 溫。在分子篩（3 A，6 5〇克）存在下，於〇。^，將上述溶 液加到（S)-a-甲基-苄基胺（7 18毫升，55 7毫莫耳）於二 氣甲烷（100毫升）中之溶液。讓反應混合物升溫到室溫並 於至溫下攪拌一小時。將混合物過濾’然後將濾液濃縮並 直接用於下一步驟而無定性。 步驟2 (R)_4-側氧-1-((S)-1-苯基-乙基）-哌啶-2-羧酸乙 酯··在-78。(：下，向（（&_〗_苯基·乙基亞胺基）_乙酸乙酯（15 3 克’ 55.7毫莫耳）於二氯甲烷（丨〇〇毫升）中之溶液添加三 敗乙酸（6.34克，55.7毫莫耳）。在-78 0C攪拌5分鐘之 後’添加2-三甲基矽氧基-丨，^ 丁二烯（7_91克，55.7毫莫 耳）。將反應混合物在_3〇 CC左右攪拌2小時，然後藉由添 加水（20毫升）予以淬滅。將混合物於室溫攪拌3〇分鐘， 添加額外的水（20毫升）。藉由添加固體NaHC03將pH值 調整至約9。將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相脫水，過 攄’以及濃縮。將粗製物藉由管柱層析（己烧至2〇%乙酸 乙醋於己烧中梯度）純化，提供所要的產物，為白色固體 (6.80 克 ’ 44%)。NMR CDC13，δ 7.45-7.20 (m, 5H)， 4.25-4.15 (m, 3H), 3.92-3.80 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H)} 2.78-2.60 (m, 2H), 2.50-2.20 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 3H), 1.35-1.20 (m, 3H) ; MS (ES, m/z) 276 M+H+. 步称3 (R)-8-((S)-l-苯基-乙基）_i，4_二氧雜_8_氮雜_螺 51 201028395 [4.5]癸燒-7-羧酸乙酯：在裝備Dean-Stark阱之圓底燒瓶中 添加（R)-4-側氧-〖-(Ο-Ι-苯基-乙基）-哌啶-2-羧酸乙酯（6.80 克’ 24.7毫莫耳）、乙二醇（5〇〇毫升，89_7毫莫耳）、 對甲苯續酸（425毫克，2.47毫莫耳）及甲苯（60.0毫升）。 將反應在回流下加熱3小時。將反應藉由倒入飽和NaHC03 水溶液中予以淬滅’將水溶液以乙酸乙酯萃取。將合併的 有機相經無水硫酸鈉脫水及濃縮。將粗製油藉由管柱層析 (己烧至20%乙酸乙酯於己烷中之梯度）純化，供應所要 的產物’為淺黃色固體（5.64克，71%) 。4 NMR CDC13， © δ 7.50-7.15 (m, 5H), 4.30-4.10 (m, 3H), 4.05-3.80 (m, 5H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.00-1.95 (m，1H)，1.70-1.50 (m，2H), 1.40-1.20 (m，6H); MS (ES, m/z) 320 M+H+. 步称4 [(R)-8-((S)-l-苯基·乙基）-14-二氧雜-8·氮雜_ 螺[4.5]癸-7-基]-甲醇：在氮氣氛圍下，將笨基 -乙基）-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4 5]癸烷-7_羧酸乙酯（5.64 克’ 17.6毫莫耳）於乙醚（1〇〇毫升）中之溶液逐滴加到 ◎ LAH (1.34克’ 35.3毫莫耳）於乙醚〇〇〇毫升）中之懸浮 液裡。讓反應攪拌過夜，然後藉由依序添加水（15毫升）、 20% NaOH溶液（3·〇毫升）及水（4 5毫升）予以淬滅。 將混合物攪拌30分鐘，然後經由矽藻土過濾及以乙酸乙酯 /辰縮。將滤液以鹽水洗滌，經無水硫酸納脫水，然後濃縮。 所得油直接用於下—步驟中而無進一步純化。iH NMR CDC13, δ 7.50-7.25 (m, 5H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.90 52 201028395 ’ (m, 4H), 3.75-3.60 (m, 2H)j 3.00-2.90 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.55-2.45 (br, 1H), 1.90-1.80 (m> iH), 1.75-1.60 (m, 2H)，1.55-1.45 (m，1H)，1.40] 3〇 (m，3H) ; Ms (ES，所 278 M+H+. 步驟5 (R)-l-(l，4-二氧雜_8_氮雜_螺[4 癸·7_基）甲 醇：使[(R)-8-((S)-l-笨基·乙基hi，；二氧雜_8_氮雜 -螺[4.5] 癸-7-基]-甲醇（4.90克，177毫莫耳）與炭上pd(〇H)2於 甲醇（1〇〇毫升）中溶液之混合物在Paar裝置上於5〇 psi © 下氫化過夜。將混合物經由矽藻土過濾，將濾液濃縮並用 於下一步驟中而無進一步純化。iH NMR CD3〇D，δ 4.05-3.95 (m, 4Η), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.45-3.35 (m，2H)，3.20-3.10 (m，间，195_178 (m，4H); MS (ES, m/z) 174 M+H+. 步驟6 (扑7,7’-(1，3-二氧戊環）_六氫_聘唑并[3,4外比 啶-3-酮：將N，N-羰基二咪唑（3·44克，37〇毫莫耳）加到 (11)-1-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸_7_基）_曱醇（3〇6克， ® 17.7毫莫耳）於THF ( 30·0毫升）之溶液中。將反應混合 物於室溫攪拌過夜。將反應藉由倒入水中予以淬滅。將水 溶液以乙酸乙醋萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉脫 水，過遽，然後浪縮。將粗製油藉由管柱層析（己烧至乙 酸乙酯梯度）純化，得到所要的產物，為淺黃色油（2 67 克，76%)。1H NMR CDC13, δ 4.50-4.40 (m，1H), 4.05-3.90 (m, 7H), 3.15-3.05 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.75-1.60 3H) ； MS (ES, m/z) 200 M+H+. ’ 53 201028395 步驟 7 (3.52毫升，66〇毫 、，-a]吡啶-3,7-二嗣··將硫酸 環）-六氫-聘唑并[3 4 ]、比^逐滴加到（尺)-7’7’-(1，3-二氧戊 於丙酮（30·〇臺礼、 3’（ 2·67克’ 13.5毫莫耳） 合物於we授拌過夜。在真*=升）中之溶液裡。將現 液以乙酸乙醋萃取n 除去揮發物。將所得水溶 ^ '1 ^ ^ . 口併的有機相經無水硫酸鈉脫水， 過濾及很縮。將粒製油藉 # wj. ,, ye 柱層析（己烧至乙酸乙酯梯 度）純化’传到所要的產 茺的屋物無白色固體（1_15克，56%)。
1Η NMR CDC13, δ 4 55 4 47 r , 3, 4.55-4.47 (m, lH)j 4.30-4.22 (m, 1H) 4.10-4.05(^2^,3.30-3.18(.,1^),2.63-2.40(.,^). 步称8 ((R)_3_側氧_四氫_聘。坐并亞。比咬_7_基）_ 乙酸乙S曰.向NaH ( 60〇/〇於礦物油中，415毫克，1〇 4毫莫
耳）於THF( 20毫升）中之懸浮液添加填醯基乙酸三乙醋 (2.06毫升，10.4毫莫耳）。將混合物於室溫攪拌3〇分鐘。 添加（R)-四氫-聘嗤并[3,4-a]°比咬-3,7-二綱於THF( 10毫升） 中之溶液。將反應混合物於室溫授拌三小時，然後藉由倒 入水中予以淬滅。將水溶液以乙酸乙酯萃取。將合併的有 機相經無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。將粗製油藉由管柱 層析（己烷至乙酸乙酯梯度）純化，供應所要的產物，為
E/Z異構物混合物（1.42克，85%)。純異構物之一的1H NMR CDC13，δ 5.82 (s，1Η)，4.45-4.40 (m，1Η)，4.20-4.00 (m， 5H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 3H) ； MS (ES, m/z) 226 M + H+. 54 201028395
步驟9 ((7S，8aR)_3_側氧-六氫-聘唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸乙酯：（（R_)_3-侧氧-四氫-聘唑并[3,4-a]亞吡啶-7-基）-乙酸乙酯（1.42克，6.30毫莫耳）與炭上Pd(OH)2 ( 443 毫克，0.630毫莫耳）於甲醇（100毫升）中溶液之混合物 在氣球壓力下氫化過夜。將混合物經由石夕藻土過濾。將濾 液濃縮並直接用於下一步驟中而無進一步純化。iH NMR CDC13 δ 4.50-4.40 (m，1H)，4.00-3.90 (m，1H)，3.90-3.80(m， 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, ❹ 2H)，1.85-1_80 (m，1H)，1.30-1.10 (m, 2H) ; MS (ES, m/z) 228 M+H+_
步称10((78,8&11)-3-側氧-六氫-聘。垒并[3,4_&]>1比咬-7_ 基）-乙酸.向（（7S，8aR)-3-側氧-六氮-聘唾并[3,4-a]0比咬- 7· 基）-乙酸乙酯（1.43克，6.29毫莫耳）於甲酵（30.0毫升） 中之溶液添加（753毫克’ 31.5毫莫耳）及三滴的水。將混 合物於室溫攪拌過夜。在真空下除去揮發物。藉由添加濃 HC1溶液使殘餘水溶液酸化，然後以乙酸乙酯萃取之。將合 © 併的有機相經無水硫酸鈉脫水’過濾及濃縮。粗製固體無 進一步純化即用於下一步驟中（85〇毫克，68〇/〇)。lH NMR C〇Cl3 δ 4.40-4.30 (m，1H)，4.15-4.00 (m, 2H)，3.85-3.75 (m， 2H), 3.75-3.65 (m, iH), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H)} 1.70-1.6〇 ^ 1H^ 1.25-1.00 (m, 5H) i MS (ES, m/z) 200 M+H+ 式IXc之進階中間物的製備： 55 201028395 甲基-六氫-聘唑并[3,4_a]吡啶
((7S，8aR)-3-側氧-1，1’_ 二 -7-基）-乙酸
步驟1 1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[45]癸烷_8_綾酸第三丁 醋：在二聘烷毫升）與Na〇H水溶液（9 36克一234 毫莫耳於⑽毫升水）之混合物中添加M二氧雜冬氣雜_ 螺[4.5]癸烧。使混合物冷卻到Q逐滴添加：碳酸二第 二丁酯（37.4克，172毫莫耳）。讓反應混合物在室溫下攪 拌30分鐘，然後濃縮。將殘餘物懸浮於2〇〇毫升水中並以 乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫 水，過濾及濃縮，提供所要的產物，為白色固體（354克， 93%)。咕 NMR CDCl3, δ 4 〇〇 (s，4H)，3 53 3 47 ㈦，叫， 1.70-1.65 (m, 4H), 1.44 (s, 9H) ； MS (ES, m/z) 244 M+H+. 步驟2 7-(1-羥基_i_甲基-乙基二氧雜_8氮雜·螺 [4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯：在圓底燒瓶中加入M_二氧雜 -8-氮雜-螺[4.5]癸烷_8_羧酸第三丁酯（5.038克，20.7毫莫 耳）及乙醚（50.0毫升）和TMEDA( 3.75克，24.8毫莫耳）。 使反應冷卻到-78。C。向該反應逐滴添加sec-BuLi ( 17.7毫 升’ 1.4 Μ於環己烷中，24.8毫莫耳）。將反應於-78。C攪 56 201028395 拌2小時，然後用丙酮（3.04毫升，41.4毫莫耳）處理。 將混合物於-78 。C攪拌2小時。將反應藉由倒入水中予以 淬滅’然後將水溶液以萃取乙酸乙酯。將合併的有機相經 無水硫酸鈉脫水，過濾，然後濃縮。將粗產物藉由管柱層 析（己烷至乙酸乙酯梯度）純化，提供所要的產物，為白 色固體（2.65 克，42%) 。MS (ES，m/z) 302 M+H+. 步驟3 2-(l，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4·5]癸-7-基）_丙_2_ 醇：向7-(2-乙氧基羰基乙基）_1，4·二氧雜_8_氮雜_螺[45] 癸烷-8-羧酸第三丁酯（2.65克，8.79毫莫耳）於曱醇（6〇 〇 毫升）中之溶液添加4MHC1之二聘烷溶液（U.〇毫升，44 〇 毫莫耳）。將混合物於室溫攪拌2小時，然後濃縮。將粗 製油溶解於水中’然後以氫氧化銨水溶液鹼化。將水溶液 以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經硫酸鈉脫水，過渡及 濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。Ms (ES， 202 M+H+.
唑并[3,4-ap比啶-3-酮：將N，N-羰基二咪唑（2.14克，13 2 毫莫耳）和DMAP (1.29克，10.6毫莫耳）加到（r)_1(14_ 二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-7-基）-甲醇（1<77克，8·79毫莫耳） 於THF ( 60.0毫升） 之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌
梯度）純化，供應所要的產物， 至10 %甲醇於乙酸乙酯 為淺黃色油（750毫克， 57 201028395 37%)。4 NMR CDC13, δ 4.10-3.90 (m，4H)，3.57-3.50 (m， 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 1.73-1.55 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (s, 3H) ； MS (ES, m/z) 228 M+H+. 步驊5 (R)-l，l，-二甲基.四氳_腭唑并[34_a]吡啶_37_ 二酮：將硫酸（0.500毫升，9.38毫莫耳）逐滴加到 (R)-7,7’-(l，3-二氧戊環二甲基_六氫_腭唑并[3,4_a]吡 咬-3’（ 750毫克，3·30毫莫耳）於丙酮（34.3毫升）與 水（34.3毫升）中之溶液裡。將混合物於65。(：攪拌過夜。 在真空下除去揮發物。將所得水溶液以乙酸乙酯萃取。將 © 合併的有機相經無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。將粗製油 經由矽凝膠短塞過濾並以乙酸乙酯及甲醇洗滌。將濾液濃 縮並直接用於下一步驟中（560毫克，93%)。111\]^11€〇<：13， δ 4.25-4.15 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2-55-2.30 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)； MS (ES, m/z) 184 M + H+. 步驟6 ((R)-3-側氧-1，1，-二甲基四氫-聘唑并[3,4_a]亞 °比咬-7-基）_乙酸乙酯：向NaH( 60%於礦物油中，171毫克， ❹ 4·28毫莫耳）於THF (20毫升）中之懸浮液添加填醯基乙 酸二乙6旨（0.849毫升，4.28毫莫耳）。將混合物於室溫攪 摔3〇分鐘，然後添加（RW，1，-二甲基-四氫-聘唑并[3,4-a] 比咬-3,7-二酮（560毫克，3.00毫莫耳）於THF ( 10毫升） 中之溶液。將反應混合物於室溫攪拌三小時。將反應藉由 倒入水中予以淬滅。將水溶液以萃取乙酸乙酯。將合併的 有機相經無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。將粗製油藉由管 58 201028395 柱層析（己烷至乙酸乙酯梯度）純化，得到所要的產物， 為E/Z異構物混合物（613毫克’ 79〇/ί>)。^ NMR CDC13 δ 5.82-5.70 (m，ΐΗ，^/Ζ 之混合），4.20-3.80 (m，4Η)，3.35-3.20 (m, 1H), 2.93-2.75 (m, 1H), 2.30-1.75 (m, 3H), 1.50-1.15 (m 9H) ； MS (ES, m/z) 254 M+H+. 步驟7 ((7S，8aR)-3-側氧-1，1，-二曱基-六氫-聘唑并 [3,4-a；h比啶_7_基）_乙酸乙酯：使（（R)-3-侧氧-l，i，_二甲基_ 四氫-聘嗤并[3,4-a]亞吡啶-7-基）-乙酸乙酯（613毫克，2.42 毫莫耳）與炭上20% Pd(OH)2 ( 510毫克，0.726毫莫耳） 於甲醇（40毫升）中溶液的混合物在氣球壓力下氫化過夜。 將混合物經由矽藻土過濾。將濾液濃縮。粗產物未經進一 步純化即用於下一步驟中。iH NMR CDC13 δ 4·22·4.1〇 (m， 2Η)，3.95-3.85 (m，1Η)，3.30-3.25(m，1Η)，2.90-2.80 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.45 (S, 3H), 1.36-l.〇〇 (mj 8H) ; MS (ES, m/z) 256 M+H+. 步称8 ((7s，8aR)-3-側氧-m，-二甲基_六氫_聘唑并 [3,4_a]吡啶 基乙酸：向（(7S，8aR)-3-側氧-1，Γ-二甲基- ”氮聘唾并[3,4-a]D比咬_7_基）乙酸乙酯（614毫克，2 4〇 毫莫耳）於甲醇（2〇〇毫升）中之溶液添加Li〇H ( 288毫 克，120毫莫耳、 、斗）及五滴的水。將混合物於室溫攪拌過夜。 在真工下除去揮發物。藉由添加濃Η。溶液使所得水溶液 酸化’然後以乙酸乙舻兹 k乙自日萃取之。將合併的有機相經無水硫 酸納脫水，過潘；5 :塗始 , ^及’農縮。粗製固體未經進一步純化即用於 59 201028395 下一步驟中（546 毫克 ’ 99% )。4 NMR CDC13 δ 3.95-3.85 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (s，3H)，1.25-1.00 (m，2H) ; MS (ES, m/z) 228 M+H+. 進階中間物之製備
F F 步驟1 (4-氣-2-氟笨基肼：在〇 下，在燒瓶裝入4_ 氣-2-氟苯胺（5.09克，35.0毫莫耳），接著逐滴添加濃HC1 溶液（30·0毫升）。將溶液在〇 γ攪拌5分鐘然後添加 溶於水（1〇.〇毫升）中之亞硝酸鈉（2 42克，35」毫莫耳）。 讓反應在室溫下攪拌30分鐘，然後冷卻到〇 〇c並添加溶於 最小量濃HC1溶液之氣化錫（„)二水合物（15 9克，7〇 〇毫 莫耳）。將反應於0。(：欖拌30分鐘，然後於室溫攪拌4 小時。將反應混合物過濾並將固體用冷乙醇洗滌。在真空 中除去溶劑。粗產物直接用於下一步驟中而無進一步純化 (5.10 克，62〇/0)。4 NMR CD3〇D δ 7 33 7 28 (m，iH)， 7.26-7.23 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, lH) ； Ms (ES> m/z) 161 M + H+. 步称2 1-(4-氣-2-氟-苯基）_1H_吼唾、3_基胺：在圓底燒 瓶中裝入（4-氣-2-氟苯基）_肼HC1鹽（i 97 乙酵U·。。毫升）、…乙氧化納之乙克醇二莫二 201028395 升，28·〇毫莫耳）及3-乙氧基丙烯腈（丨85毫升，18 〇毫莫 耳）。將反應混合物於回流過攪拌夜。使反應混合物冷卻 到至脈’然後藉由倒入水中予以淬滅。將水溶液以乙酸乙 酯萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。 將粗產物藉由管柱層析（己烷至5〇%乙酸乙酯於己烷中之 梯度）純化以提供所要的產物，為棕色固體（334毫克， 16/〇)。H NMR CD30D δ 7.79 (br，1H)，7.72-7.64 (m，1H)， 7.32-7.20 (m, 2H), 5.94 (br, 1H) ； MS (ES, m/z) 212 M+H+. 〇 本發明之化合物 下列化合物係根據流程3中之程序製備。 實施例3a
向（3-側氧-八氫引d巾-7-基）-乙酸（！ 13毫克，〇 574毫 莫耳）於二氣曱烷（5·00毫升）中之溶液添加草醯氣 ©微升，〇.861毫莫耳），然後添加DMF(7〇〇微升，〇〇574 毫莫耳）。讓反應於室溫攪拌丨小時，然後濃縮及在高真 空下乾燥30分鐘。將粗製醯氣再溶解於DCM (2 〇〇毫升） 中，並在三乙胺U60微升，U4毫莫耳）存在下將其逐滴 加到5-(3,5_二氟_苯基）·π比啶_2_基胺（142毫克，〇 _毫莫 耳）於DCM( 3·00毫升）中的溶液裡。讓反應於室溫擾掉 H、時，然、後藉由倒人水中予以淬滅。將水溶液以乙酸乙醋 萃取’然後將合併的有機層脫水及濃縮。將粗製物藉由管 61 201028395 柱層析（己烷至乙酸乙酯梯度）純化以提供所要的產物， 為白色固體（20_8 毫克，9.4%)。丨11 NMR CDC13, δ8.60-8.40 (m, 2H), 8.28-8.36 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H)S 6.88-6.78 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.58-3.45 (m, 1H), 2.78-2.44 (m, 1H), 2.50-2.00 (m, 7H), 1.90-1.50 (m, 2H), 1.25-1.10 (m, 1H), 1.10-0.90 (m, 1H) ； MS (ES, m/z) 386 MH+. 同樣地，下列化合物係類似實施例3a者製備。 實施例3b 2-(1-乙酿基-旅°定-4 -基）-N-[6-(3,5-二氣-苯 基）-"比咬-3-基]-乙酿胺
從（1-乙醯基-哌啶-4-基）-乙醯氣和6-(3,5-二氟-苯基）吡 啶-3-基胺製備。LC-MS (m/z) 374.0 (MH+) ; tR = 1·14 分鐘 (方法Β)。 實施例3c 2-(1-乙酿基-娘咬-4-基）-N-[6-(3 -敦-笨基）-u比 啶-3-基]-乙醯胺
從（1-乙酿基-σ底咬-4-基）-乙醯氯和6-(3 -氟-苯基）β比咬 -3-基胺製備。LC-MS (m/z) 356.0 (MH+); tR = 1.06 分鐘（方 法B)。 實施例3d 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-[6-(3-甲氧基-苯 基）-°比°定-3 -基]-乙酿胺 201028395
從（1-乙醯基-哌啶·4_基）-乙醯氯和6-(3-甲氧基-苯基） 吡啶-3-基胺製備。LC-MS (m/z) 368.0 (MH+) ; tR = 1.01 分 鐘（方法B)。 實施例3e 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-[5-(3,5-二氯-苯 基）-°比咬-2 -基]-乙酿胺
從（1-乙醯基-哌啶-4-基）-乙醯氯和5-(3,5-二氯-苯基）吡 啶-2-基胺製備。LC-MS (m/z) 407.1 (MH+) ; tR = 1.34 分鐘 (方法A)。 實施例3f 2-(1-乙醢基-哌啶-4-基）-N-[4-(3,5-二氟-苯 基）-°比咬-2 -基]-乙酿胺
從（1-乙醯基-哌啶-4-基）-乙醯氣和4-(3,5-二氟-苯基）吡 啶-2-基胺製備。LC-MS (tw/z) 374.0 (MH+) ; tR = 1·07 分鐘 (方法A)。 實施例 3g: N-[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]-2-(1,1-二 曱基-3 -側氧-六氮-〇坐弁[3,4-a]π比D定-7-基）-乙酿胺
從5-(3,5-二氟^-苯基）-D比咬-2-基胺和（1,1-二曱基-3-側 63 201028395 氧-六氫-腭唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備。1H NMR CDC13 δ 8.50-8.46 (m, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.14 (br, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.89-6.83 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.33-1.10 (m, 2H) ； MS (ES, m/z) 416 M+H+ (方法 B )。 實施例 3h: N-[5-(3,5-二氟-苯基）-吡畊-2-基]-2-(1,1-二 曱基-3-側氧-六氫-腭唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙醯胺
從5-(3,5-二氟-苯基）-吡畊-2_基胺和（1,1-二甲基-3-側 氧·六氫-腭唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備。1H NMR CDC13 δ 9.60 (br, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.03 (br, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.93-6.84 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.57-2.41 (m, 2H), 2.26-2.14 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.32-1.10 (m, 2H)； MS (ES，m/z) 417 M+H+(方法 B )。 實施例3i: 2-(l，l-二甲基-3-側氧-六氫-聘唑并[3,4-a] 吡啶-7-基）-N-[l-(2-氟-苯基）-1 Η-吡唑-3-基]-乙醯胺
從1-(2-氟-苯基）-1Η-吡唑-3-基-胺和（1，1-二曱基-3-側 氧-六氫-聘唑并[3,4-a]。比啶-7-基）-乙酸製備。1H NMR 64 201028395 CDC13 δ 8.75 (br，1H)，7.93-7.91 (m，1H)，7.77-7.73 (m 1H)，7.31-7.21 (m，3H)，7.00-6.99 (m，1H)，3.91-3.85 (m 1H)，3.28-3.24 (m，1H)，2.90-2.81 (m，1H)，2.29-2.01 (m 3H)，1.75-1.63 (m，2H)，1.41 (s，3H)，1.29 (s，3h) 1.11-0.85 (m，2H) ; MS (ES，m/z) 387 M+H+ (方法 b )。 實施例3j . N-[5-(3,5-二既-苯基）-°比唆-2-基]-2-(3-側氧 -六氫-聘唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙醯胺
從5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶基胺和（3-侧氧-六氫_聘唾 并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備。1H NMR CDC13 δ 8.47 (br 1H)，8.36-8.28 (m，2H)，7.94-7.89 (m，1H)，7.10-7.04 (m 2H)，6.88-6.80 (m，1H)，4.45-4.40 (m，1H)，3.98-3.88 (m 2H)，3.82-3.72 (m，1H)，3.00-2.90 (m，1H)，2.50-2.34 (m 2H)，2_30-2_12 (m，1H)，2.04-1.96 (m，1H)，1.86-1.79 (m 1H), 1.34-1.14 (m, 2H)； MS (ES，m/z) 388 M + H+(方法 B ) 〇 實施例3k: N-[5-(3-氟-苯基）-吡明=4-基]-2-(3-侧氧-六 氫-聘唑并[3,4_a]吡啶_7_基）-乙醯胺
從5-(3·氟-苯基）_吡畊基胺和（3_側氧-六氫-聘唑并 [3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備。1H NMR CDC13 δ 9.58-9.46 (br， 1H), 8.62-8.50 (br, 1H), 7.66 (br, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.48-7.44 (m，1H)，7.04-7.02 (m，1H)，4.40-4.34 (m，1H)， 3.92-3.80 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, lH), 65 201028395 2.46-2.30 (m，2h)，2.26-2.10 (m，1H)，2.00-1.92 (m，1H)， 1.80-1.72 (m，1H)，1.28-1.06 (m，2H) ; MS (ES, m/z) 371 M+H+ (方法 B)。 實施例N-[5_(3,5-二氟-苯基）_吡畊-2-基]-2_(3-側氧 -六氫-fe °坐并[3,4-8]"比咬-7-基）-乙醢胺
從5-(3,5_二氟-苯基）_吡畊_2_基胺和（3-側氧-六氫-腭唑 并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備。1H NMR CDC13 δ 9.64-9.52 (br, 1H), 8.76-8.56 (br, 1H), 8.08-8.02 (br, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.34-1.02 (m, 2H)； MS (ES，m/z) 389 M+H+(方法 B )。 實施例3m. N-[5-(3 -氣-苯基）-11比咬-2 -基]-2 - ( 3 -側氧-六 氫-腭唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙醯胺
從5-(3-氯-苯基）-"比啶-2-基胺和（3-側氧-六氫-腭唑并 [3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備。4 NMR CDC13 δ 8.54-8.46 (br, 1H), 8.34-8.28 (m, 1H), 8.22-8.16 (br, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.50-7.36 (m, 3H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 3H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.50-2.34 (m, 2H), 2.30-2.14 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.36-1.10 (m, 2H)； MS (ES，w/z) 386 M+H+(方法 B )。 201028395 實施例3n: N-[5-(3,5-二氟-苯基）-嘧啶-2-基]-2-(3-側氧 -六風-°坐并[3，4 - a ]0比咬-7 -基）-乙酿胺
從5-(3,5-二氟-苯基）-嘧啶-2-基胺和（3-侧氧-六氫-腭唑 并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備。1H NMR CDC13 δ 8.96-8.90 (br, 1H), 8.86-8.76 (br, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.96-6.86 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.00-3.72 (m, 3H), 3.02-2.70 (m, ❹ 3H), 2.34-2.16 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.40-1.14 (m, 2H)； MS (ES，m/z) 389 M+H+(方法 B )。 實施例 3〇 : N-[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2- 基]-2-((7S，8aR)-3-側氧-六氫-腭唑并[3,4-a]吼啶-7-基）-乙醯 胺
從5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基胺和（3-側氧-六氫-腭唑 并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備。1H NMR CDC13 δ 9.62 (br， 1H), 8.44-8.36 (m, 2H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.88-6.80 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.50-2.34 (m, 2H), 2.30-2.12 (m5 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H)，1.34-1.14 (m，2H) ; MS (ES, m/z) 388 M+H+ (方法 B )。 67 201028395 實施例 3p : N-[5-(3,5-二氟-苯基）-吡明：-2- 基]-2-((7S，8aR)-3-側氧-六氫-曜《坐并[3,4-3]°比唆-7-基）-乙酿 胺
從5-(3,5-二氟-苯基）_吡啡_2·基胺和（（7S,8aR)_3_側氧-六氫-聘唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備。1H NMR CDC13 δ 9.60-9.56 (m, 1H), 8.66-8.62 (m, 1H), 8.60-8.56 (br, 1H), 7.58-7.48 (m5 2H), 6.92-6.84 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.54-2.40 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.32-1.12 (m, 2H) ； MS (ES, m/z) 389 M+H+ (方法 B)。 實施例 3q : N-[l-(2-氟-苯基）-1Η-吡唑-3-基]-2-((7S，8aR)-3-側氧·六氫_聘唑并[34_a]0比啶_7_基）_乙醯 胺
從1-(2-氟-苯基）_ih-吡唑-3-基胺和（（7S，8aR)-3-側氧-六氫-聘唑并[3,4-a]吡啶_7_基）-乙酸製備。1H NMR CDC13 δ 9.46-9.42 (br, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 3H), 6.99-6.96 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 68 201028395 2.16-1.96 (m, 3H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.00-0.76 (m, 2H) ; MS (ES，m/z) 3 59 M+H+ (方法 B) 〇 實施例 3r : N-[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶_2_ 基]_2-((7S，8aR)-l，l-二曱基-3-側氧-六氫-聘0坐并[3,4_a]〇比 啶-7-基）-乙醯胺
從5-(3,5-二氣-苯基）-D比π定-2 -基胺和（1,1-二甲基_3·側 氧-六氫-腭唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備，接著手性分 離。1H NMR CDC13 δ 8.56-8.24 (m，3H)，7.94-7.90 (m，1H)， 7.12-7.04 (m, 2H), 6.89-6.83 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.33-1.10 (m, 2H)； MS (ES，w/z) 416 M+H+(方法 B )。 實施例 3s : N-[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2- 基]-2-((7R，8aS)-l，l-二曱基-3-側氧-六氫-聘唑并[3,4-a]吡 °定-7-基）-乙醯胺
從5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基胺和（1，1_二甲基-3-側 氧-六氫-聘唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備，接著手性分 離。1H NMR CDC13 δ 8.50-8.46 (m，1H)，8.35-8.30 (in, 1H)， 8.14 (br, 1H)，7.94-7.90 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.89-6.83 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 69 201028395 2.97-2.90 (m, 1H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.33-1.10 (m, 2H) ； MS (ES，m/z) 416 M + H+ (方法 B )。 實施例 3t : N-[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啡-2-
基]-2-((78,8&11)-1,1-二甲基-3-側氧-六氫-腭唑并[3,4-3]吡 咬-7 -基）-乙酿胺 從5-(3,5-二氣-苯基）-°比啡·2 -基胺和（1,1-二曱基-3-側 氧-六氫-腭唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備，接著手性分 離。1H NMR CDC13 δ 9.60 (br，1H)，8.65 (m，1H)，8.33 (br, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.93-6.84 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.57-2.41 (m, 2H), 2.26-2.14 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.32-1.10 (m, 2H) ； MS (ES, m/z) 417 M + H+ (方法B )。 實施例 3u : N-[5-(3,5-二氟苯基）-吡啡-2- 基]-2-((7R，8aS)-l，l-二曱基-3-側氧-六氫-聘唑并[3,4-a]吡 啶-7-基）-乙醯胺
從5 - ( 3，5 -二鼠-苯基）-°比明1 -2 -基胺和（1，1-二曱基-3 -側 氧-六氫-腭唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備，接著手性分 離。1H NMR CDC13 δ 9.60 (br，1H)，8.65 (m，1H)，8.40 (br， 201028395 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.93-6.84 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.57-2.41 (m, 2H), 2.26-2.14 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.32-1.10 (m, 2H) ； MS (ES, m/z) 417 M+H+ (方法B)。 實施例 3v : N-[5-(2,4-二氟-苯基）-[1，3,4]噻二唑-2-基]-2-(1,1-二甲基-3-側氧-六氫-聘唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙 醯胺
從5-(2,4-二氟-苯基）-[1，3,4]噻二唑-2-基胺和（1,1-二甲 基-3-側氧-六氫-腭唑并 [3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備。1Η NMR CD30D δ 8.27-8.19 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.60-2.46 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 2H), 〇 1.44 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.32-1.10 (m, 2H)； MS (ES, m/z) 423 M+H+ (方法 B)。 實施例 3w:N-[5-(2,4-二氟-苯基）-[1，3,4]腭二唑 2-基]-2-(3-側乳-六風-α坐弁[3,4-a]σ比〇定-7-基）-乙酿胺
從5-(2,4-二氟-苯基）-[1，3,4]腭二唑_2_基胺和（3-側氧-六氫-腭唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備。1H NMR CD30D 71 201028395 δ 8.06-7.98 (m, 1Η), 7.13-7.04 (m, 2H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.96-3.76 (m, 3H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.54-2.40 (m, 2H), 2.33-2.10 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.32-1.10 (m, 2H) ； MS (ES，m/z) 379 M+H+ (方法 B )。 實施例 3x : N-[l-(2,4-二氟-苯基）-1Η-吡唑-3-基]-2-((7S，8aR)-3-側氧-六氫-腭唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙醯
從1-(2,4-二氟-苯基）-1Η-吡唑-3-基胺和（(7S，8aR)-3-側 氧-六氫-聘唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備。1H NMR CDC13 δ 8.06-8.02 (br, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.04- 6.94 (m, 3H), 4.44-4.38 (m, 1H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.40-2.12 (m, 3H), 2.04- 1.96 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.30-1.08 (m, 2H)； MS (ES，m/z) 377 M + H+ (方法 B )。 實施例3y : N-[l-(3-氟-苯基）_1H-吡唑-3- 基]-2-((7S，8aR)-3-側氧_六氫_聘唑并[3,4_a]吡啶_7_基）_乙醯 r>°
72 201028395 8.60 (br，1H)，7.86-7.83 (m，1H)，7.44-7.34 (m，3H)， 7.01-6.94 (m，2H)，4.42-4.36 (m，1H)，3 94_3 82 (m，2H)， 3.78-3.68 (m，1H)，2.94-2.85 (m，1H), 2.34-2.08 (m，3H)， 1.96-1.90 (m，1H)，1.80-1.68 (m，ih)，！ 20-0.98 (m，2H); MS (ES，m/z) 359 M+H+ (方法 。 實施例3z : Ν_Π-(4-敗-苯基）-iH-吡唑-3- 基]-2-((7S，8aR)-3-側氧-六氫-聘唑并[3 4_a]吡啶_7•基）_乙醯
從1-(4-氟-苯基）-1Η-吡唑-3-基胺和（（7S，8aR)-3-側氧-六氫-聘唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備。4 NMR CDC13 δ 8.17 (br, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H)} 7.59-7.32 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 3.95-3.82 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.38-2.10 (m, 3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.30-1.05 (m，2H) ; MS (ES，m/z) 359 M+H+ (方法 B )。 實施例 3aa : N-[l-(3,5-二乱-苯基）-1Η- °比 d坐-3- 基]-2-((7S，8aR)-3-側氧-六氫-腭唑并[3,4-a]吼啶_7_基）-乙醢
從1-(3,5-二氟-苯基）-1Η-吡唑-3-基胺和（（7S，8aR)-3-側 73 201028395 氧-六氫-腭唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備。1H NMR CDC13 δ 8.31 (br, 1Η), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 2H), 7.02- 6.96 (m, 1H), 6.74-6.66 (m, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.98-3.68 (m, 3H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.44-2.08 (m, 3H), 2.03- 1.92 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.32-1.06 (m, 2H)； MS (ES，w/z) 377 M + H+ (方法 B )。 實施例 3bb : N-[l-(2,5-二氟-苯基）-1Η-吡唑-3-基]-2-((7S,8aR)-3-側氧-六氫-聘唑并[3,4-ap比啶-7-基）-乙醯 胺
從1-(2,5-二氟-苯基）-1Η-吡唑-3-基胺和（（7S,8aR)-3-側 氧-六氫-腭唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備。1H NMR CDC13 δ 8.34 (br, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 1H), 7.02-6.88 (m, 2H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.98-3.68 (m, 3H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.40-2.10 (m, 3H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.30-1.04 (m, 2H)； MS (ES, m/z) 377 M+H+ (方法 B )。 實施例 3cc : N-[l-(4-氯-2-氟-苯基）-1Η·吡唑-3-基]-2-((7S，8aR)-3-側氧-六氫-腭唑并[3,4-a]吼啶-7-基）-乙醯 胺 74 201028395
從 1-(4-氯-2-氟-苯基）-111-吡唑-3-基胺和（（78,8&1〇-3-側氧-六氫-腭唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備。1H NMR CDC13 δ 8.28 (br, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), © 2.38-2.10 (m, 3H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.28-1.05 (m, 2H) ； MS (ES，m/艺）393 M+H+ (方法 B )。 實施例3dd : N-[ 1-(2-乙氧基-6-氟-苯基）-1 H-吡唑-3-基]-2-((7S,8aR)-3-側氧-六氫-腭唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙醯 胺
從 1-(2-氣-6-乙氧基1 -苯基）-1Η- α比σ坐-3 -基胺和 ((7S，8aR)-3-側氧-六氫-腭唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製 備。1H NMR CDC13 δ 8.75 (br，1H)，7.53-7.49 (m，1H)， 7.39-7.28 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.88-6.78 (m, 2H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.78-3.66 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.28-1.88 (m, 4H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.34-1.24 (m, 3H), 1.20-0.93 (m, 2H)； 75 201028395 MS (ES, m/z) 403 M+H+ (方法 B )。 實施例 3ee : N-[l-(2,3-二氟-苯基）-1Η-吡唑-3-基]-2-((7S，8aR)-3-側氧-六氫-腭唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙醯
從1-(2,3-二氟-苯基）-1Η-吡唑-3-基胺和（（7S,8aR)-3-側 氧-六氫-聘唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備。1H NMR CDC13 δ 8.12 (br, 1H)，7.96-7.90 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.22-7.04 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.98-3.68 (m, 3H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.40-2.10 (m, 3H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.30-1.04 (m, 2H)； MS (ES, m/z) 377 M+H+ (方法 B )。 實施例 3ff : N-[l-(3,5-二氟-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-2-((7S，8aR)-3-侧氧-六氫-聘唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙醯
❹ 從1-(3,5-二氟-苯基）-1Η-咪唑-4-基胺和（(7S，8aR)-3-側 氧-六氫-聘唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備。1H NMR CDC13 δ 9.42 (br, 1H), 8.08-7.70 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 3.98-3.70 (m, 3H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.48-2.10 (m, 3H), 2.02-1.94 (m, 1H), 76 201028395 1.84-1.76 (m, 1H), 1.36-1.14 (m, 2H) ; MS (ES, m/z) 377 M+H+ (方法 B)。 實施例3gg : N-[l-(2-氣-苯基）_1H_吡唑·3_ 基]-2-((7S，8aR)·3·侧氧-六氫_聘唑并[3,4_a]n比啶j基）_乙醯
從1-(2-氯-苯基）·ιη-吡唑-3-基胺和（（7S，8aR)-3-側氧-六氫坐并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備。1η NMR CDC13 δ 9.01 (br, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.20-1.96 (m, 3H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.10-0.84 (m, 2H) ； MS (ES，m/z) 375 M + H+ (方法 B )。 實施例3hh : 2-((7S,8aR)-3-側氧-六氫-腭唑并[3,4-a]啦啶 -7-基）-N-[3-(3-三氟甲基-苯基）-異曙唑-5-基]-乙醢胺
從3-(3-三氟曱基-苯基）·異聘唑_5-基胺和（(7S,8aR)-3-侧氧-六氫-聘唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸，製備。1H NMR CDC13 δ 8.80-8.72 (br, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.84-3.74 (m, 77 201028395 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.35-1.15 (m, 2H) ; MS (ES，m/z) 410 M+H+ (方法 b )。 實施例3ii : N-[l-(2_氣-4-乙氧基苯基）_ih_吡唑_3_ 基]-2-((7S，8aR)-3-側氧-六氫-聘。坐并[3,4_a]n比啶_7_基）_乙醯 胺
從1-(2-氣-4-乙氧基1-苯基吡唑_3_基胺和 〇 ((7S，8aR)-3-側氧-六氫-聘唑并[3,4-a]吡啶_7·基）_乙酸製 備。1H NMR CDC13 δ 9.06-9.02 (br，1H), 7.68-7.64 (br，1H)， 7.42-7.36 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 2H), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.78-3.66 (m, 1H)，2.92-2.84 (m，iH)，2 16_164 (m, 5H)， 1.48-1.42 (m, 3H), 1.16-0.88 (m, 2H) ; MS (ES, m/z) 419 M+H+ (方法 B)。 實施例3jj : N-[3-(2,4-二氟-苯基）_異聘唑_5- ❹ 基]-2-((7S，8aR)-3-側氧-六氫-聘唑并[3,4_a]D比啶_7_基）_乙醯
從3·(2,4-二氟-苯基）-異聘„坐_5_基胺和（（7S，8aR) 3側 氧-六氮-聘。坐并[3,4-a]»比啶-7-基）_乙酸製備。NMR CDC13 δ 8.84-8.78 (br, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.02-6.92 (m, 2H), 78 201028395 6.82-6.76 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.35-1.14 (m, 2H) ； MS (ES, m/z) 378 M + H+ (方法 B)。
實施例 3kk : N-[l-(2-氯-4-氟-苯基）-1Η-吡唑-3-基]-2-((7S,8aR)-3-側氧-六氫-聘唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙醯 胺 ❹ ◎ 從 （2-氯_4_氟-苯基）-1Η-吼唑-3-基胺和（（7S，8aR)-3-側 氧-六氫-腭唑并[3,4-a]吡啶-7-基）-乙酸製備。1H NMR CDC13 δ 8.54-8.50 (br, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.81-3.70 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.35-2.10 (m, 3H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.30-1.14 (m, 2H) ； MS (ES, m/z) 393 M + H+ (方法 B)。 式I化合物之製備 流程4 79 201028395 各Ra和Rb 為Η或C1-C7烷基
此外，式I化合物亦可如流程4中所述者從式ιχ之酸 合成。該酸可使用亞硫醯二氯或CDI予以活化。
式IXd之中間物：1
-(1-乙酿基-娘唆_4-基）_環丙烷羧酸
式IXd a. LDA ’ THF，約-78°C 1小時，然後約〇-C約0.5小時。b拍树
reagent)，甲苯’約 90°C，約 0,5 小時。c. H2，Pd(〇H)2/C，Et〇A(f, MeOIiY 夜。d.乙醯氣，三乙胺，DCM，室溫約1.5小時。e. TFA，DCM，i yj 步驟1 4-(1-第三丁氧基羰基-環丙基）-4_羥基哌啶丨―Q 羧酸苄酯：對2.0M二異丙基胺化鋰之庚烷溶液/ tHF/乙基 苯（27.4毫升，54.8毫莫耳）之冷卻（_78qc)溶液添加於 THF (35毫升）中之環丙烷羧酸第三丁酯（7〇8克，49 8 毫莫耳）。在_78°C下攪拌1小時之後，添加4_側氧_哌啶 羧酸苄酯（11.6克，49·8毫莫耳）於THF ( 50毫升）中之 溶液。將反應混合物於_78〇c攪拌3小時，然後加溫到室溫。 在周圍溫度下攪拌16小時之後，將混合物用飽和NH4Ci水 80 201028395 溶液（150毫升）淬滅並用Et0Ac萃取（150毫升χ 3 )。 將合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾及在真 空中濃縮°將殘餘物藉矽凝膠層析純化（〇_4〇% EtOAc於己 烧中）以得到4-(1-第三丁氧基羰基·環丙基）_4_羥基·哌啶 羧酸苄醋（8.07 克，43% ) 。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.36-7.28 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.00 (brs, 2H), 3.20 (brs, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.30 (m，2H)，1.10 (dd，J=7.0 和 2.4 Hz，2H)，0.88 (dd，J=7.0 和 2.4 Hz, 2H). 步驟2 4-(1-第三丁氧基羰基_環丙基）_3,6_二氫_211_吡 啶-1-羧酸苄酯：將4-(1-第三丁氧基羰基·環丙基）_4_羥基_ 哌啶-1-羧酸苄酯（5.41 g，14.4毫莫耳）與（曱氧基羰基胺 磺醯基）-氫氧化三乙基銨（4_1克’17毫莫耳）於曱苯（1〇〇 毫升）中之混合物於90°C加熱1小時。將反應混合物用水 (50毫升）淬滅並用EtOAc ( 150毫升X 3)萃取。將合併 的有機相用飽和NaHCCb水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫 水’過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉矽凝膠層析純化 (0-20% EtOAc於己烷中）以得到4_(1 •第三丁氧基幾基環 丙基）-3,6-二氫-2H-°比咬-1-缓酸苄酯（4.32克，84% )。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38-7.30 (m, 5H), 5.51 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.96 (m5 2H), 3.59 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.25 (brs，2H), 1.41. (s, 9H), 1.24 (dd，J=6.6 和 3.0 Hz，2H) 0 85 (dd，J=6.6 和 3.0 Hz，2H). 步驟3 1-哌啶-4-基-環丙烷綾酸第三丁酯：將4_(1_第三 81 201028395 丁氧基羰基-環丙基）-3,6-二氫-2H-吡啶-卜羧酸苄酯（4.32 克，12.1毫莫耳）與20%炭上氫氧化鈀（2:8，鈀：碳黑，1.70 克）於甲醇（70毫升）與EtOAc (70毫升）中之溶液在氫 氣氛圍（1 atm )下攪拌過夜。將反應混合物過濾及在真空 中濃縮以得到所要的產物（2.66克，98% ) 。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.93 (S, 1H), 3.22 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.63 (dt，J=12.5 和 2.2 Hz，1H)，1.80-1.70 (m，1H)，1.66-1.56 (m， 2H)，1.56-1.40 (m，2H)，1.34 (s，9H)，0.98 (dd，J=6.8 和 2.6 Hz，2H)，0.62 (dd，J=6.8 和 2.6 Hz，2H). ESI-MS m/z ： 226.1 (M + H)+. 步称4 1-(1-乙酿基-旅咬-4-基）-環丙烧叛酸第三丁 g旨： 向1-哌啶-4-基-環丙烷羧酸第三丁酯（2.66克，11.8毫莫耳） 與三乙胺（3.29毫升，23.6毫莫耳）於二氣甲烷（80毫升） 中之冷卻（〇 °C)溶液添加乙醯氣（1.26毫升，17.7毫莫耳）。 將反應混合物加溫到室溫並攪拌4小時。將混合物用飽和 NH4C1水溶液（80毫升）淬滅並用二氯甲烷萃取（50毫升 X 3 )。將合併的有機相用飽和NaHC〇3水溶液和鹽水洗膝， 經硫酸鈉脫水，過濾及在真空中濃縮以提供1-(1-乙醯基_ 哌啶-4-基）-環丙烷羧酸第三丁酯（3.13克，99%)。4 NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4.69-4.65 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H) 2.98 (dt，J=12.0 和 2.5 Hz，1H)，2·43 (dt，J=12.0 和 2.5 Hz 1H)，2.07 (s，3H)，1.74-1.65 (m，2H)，1.63-1.56 (m，1H)， 1.50-1.38 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1-10-1.04 (m，2H) 0.70-0.60 (m，2H). 201028395 步称5 1-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-環丙烷羧酸：向厂（卜 乙醯基-哌啶-4-基）-環丙烷羧酸第三丁酯（3.13克，U.7毫 莫耳）於三乙基矽烷（4.67毫升，29.3毫莫耳）於二氣曱烷 (25毫升）中之冷卻（〇 °c)溶液添加三氟乙酸（u.7毫 升，15 2毫莫耳）。將反應混合物加溫到室溫並攪拌1小時。 在真空中除去揮發物。將殘餘物溶解於二氣▼烧（15〇毫升） 中並用2M NaOH ( 75毫升）萃取。將水層用12N HC1酸化 並用二氯甲烧萃取（150毫升X 3)。將合併的有機相用鹽 水洗滌’經硫酸鈉脫水，過濾及在真空中濃縮以提供1_(1_ 乙醯基-哌啶-4-基）-環丙烷羧酸（1.71克，69% )。士 NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.69 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.99 (t} J=12.0 Hz, 1H), 2.44 (t, J=12.0 Hz, 1H)，2.10 (s，3H)，1.74-1.61 (m，3H)，1.57-1.41(m，2H)， 1.26-1.22 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 2H). ESI-MS m/z ： 212.1 (M + H)+. 式IXe之中間物：2-(1-乙雄基-旅咬-4-基）-2 -甲基-丙酸
a LDA，THF，-78°C 1小時，然後0°C約5小時。b.柏傑斯試劑，甲苯，90°C 0.5小時。(c) H2，PdCOHVC，EtOAC，MeOH，室溫過夜。（d)乙醯氣，三乙胺，DCM ’室溫1.5小時》 (e)NaOH，MeOH，回流過夜。（QKOC(CH3)3，H20，乙醚，室溫4 天。 83 201028395 步驟1: 4-(1-乙氧基羰基_丨_曱基_乙基）4羥基哌啶·^ 羧酸苄自曰。向2.01V[二異丙基胺化鋰之庚烷/ THF/乙基苯 (13.7毫升，27.4毫莫耳）溶液於THF (5〇毫升）中的冷 卻（-78°C)溶液添加於THF(20毫升）中之異丁酸乙酯（3 32 毫升，24.9毫莫耳）。在_78。(：攪拌1小時之後，添加4_ 側乳-旅咬_1·缓酸 > 醋（5.80克’ 24.9毫莫耳）於THF ( 5 0 毫升）中之溶液。在-78°C攪拌2小時之後，將混合物用飽 和NH4C1水溶液（80毫升）淬滅並用EtoAc萃取（100毫 升X 3)。將合併的有機相用鹽水洗蘇，經硫酸納脫水，過 Ο 濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉矽凝膠層析純化（0-30%
EtOAc於己烷中）以得到4-(1-乙氧基羰基曱基-乙基）_4_ 羥基-哌咬-1-羧酸苄酯（6.91克，79%)。丨H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.17 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.05 (brs, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.20 (brs, 2H), 1.62 (brs, 2H), 1-50-1.40 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H). 步驟2 : 4-(1-乙氧基羰基-1-曱基-乙基）-3,6-二氫-2H- ^ 吡啶-1-羧酸苄酯。將4-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基）-4-羥基 -哌啶-卜羧酸苄酯（1.90克，5.44毫莫耳）與（甲氧基羰基 胺磺醯基）-氫氧化三乙基銨（1.60克，6.50毫莫耳）於曱苯 (3〇毫升）中之混合物於90°C加熱1小時。將反應混合物 用水（50毫升）淬滅並用EtOAc萃取（150毫升X 3)。將 合併的有機相用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉 脫水，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉矽凝膠層析純化 84 201028395 (0-20% EtOAc於己烷中）以得到4-(卜乙氧基羰基-1-甲基 -乙基）-3,6_二氫-2H-吡啶-1-羧酸苄酯（1.49克，83% )。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38-7.30 (m, 5H), 5.55 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.54 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.08 (brs, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H). 步驟3 : 2-曱基-2-哌啶-4-基-丙酸乙酯。4-(1-乙氧基羰 基-1-甲基-乙基）-3,6-二氫-2H-0比咬-1-叛酸节醋（8.64克， © 26.1毫莫耳）與20%炭上氫氧化鈀（2 : 8，鈀：碳黑，0.93 克）於甲醇（100毫升）與EtOAc ( 100毫升）之溶液在氫 氣氛圍下（1 atm )攪拌過夜。將反應混合物過濾及濃縮以 得到所要的產物（4.93 克，95%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 4.09 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 3H), 1.68 (tt, J= 12.2 和 3.3 Hz, 1H)，1.54-1.46 (m，2H)， 1.30-1.20 (m, 2H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 6H). 步驟4 : 2-(1-乙醯基-哌啶_4-基）_2_甲基-丙酸乙酯。向 © 2-曱基-2-B底啶-4-基-丙酸乙酯（813毫克，4·08毫莫耳）與 三乙胺（1.14毫升，8.16毫莫耳）於二氯甲烷（2〇毫升） 中之冷卻（0 °C)溶液添加乙醯氯（0.44毫升，6.12毫莫耳）。 將反應混合物升溫到室溫並攪拌1小時。將混合物用in HC1 (30毫升）淬減並用二氣甲烷萃取（5〇毫升χ3)。將 合併的有機相用飽和NaHC〇3水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉 脫水，過濾'及在真空中濃縮以提供(卜乙醯基-哌啶-4-基）-2-甲基-丙酸乙酯（98〇毫克，99%)。nmR (400 MHz, 85 201028395 CDCls) δ 4.75-4.65 (m, 1H), 4.13 (q, j=7.l Hz, 2H),' 3.90-3.80 (m，1H), 3.00 (dt，J= i3.i 和 2.4 Hz，1H)， 2.50-2.40 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 2H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz 3H), 1.10 (d, J=5.0 Hz, 6H). 步驟5 : 2-(卜乙醯基-哌啶-4-基）-2-甲基-丙酸。向第三 丁氧化卸（8.07克，71.9宅莫耳）於乙趟（1〇〇毫升）中之 冷卻（0 °C)攪拌懸浮液添加水（〇·32毫升，18〇毫莫耳）。 在〇°C下攪拌5分鐘之後，添加2_(1_乙醯基_哌啶基）_2_ 〇 甲基-丙酸乙酯（2.17克，8.99毫莫耳）於乙醚（5〇毫升） 中之溶液。將反應混合物升溫到室溫並授拌4天。將混人 物用冰水（50毫升）淬滅。將水層用i2N HC1 ( 6.5毫升） 酸化並用二氣甲烷萃取（100毫升x3)。將合併的有機相 用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾及在真空中濃縮以提供 2-(1-乙酿基-旅。定-4-基）-2 -甲基·丙酸（1.50克，78%)。ij^ NMR (400 MHz，CDC13) δ 4.75-4.65 (m，1H)，3.90-3.80 (m 1H)，3.02 (dt，J=12.9 和 2.3 Hz，1H)，2·48 (dt, J=13.〇 和 2 4 Q Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.72-1.62 (m5 2¾) 1.34-1.20 (m, 2H), 1.16 (d, J=5.2 Hz, 6H). 本發明之化合物 下列化合物係根據流程4中之程序製備。 實施例4a 2-(1-乙醯基-0底咬-4_基）_N_[5_(3,5-二氟、笨 基）-吡啶-2-基]-異丁醢胺 86 201028395
❹ 向2·(1-乙醯基-哌啶_4·基）2曱基丙酸（65毫克，〇 毫莫耳）於二氣甲燒（2亳升）中之冷卻（G〇c)溶液添加 亞硫醯二氣（26.7微升，〇.37毫莫耳）。在〇 〇c攪拌3〇 刀鐘之後，添加5-(3,5-一氟-苯基）_D比咬_2_基胺於二氯甲院 (2毫升）中之溶液。將反應混合物加熱至回流過夜。將混 合物在真空中濃縮。將殘餘物藉HPLC純化以提供2-(1-乙 醯基-哌啶-4-基）-Ν-[5-(3,5·二氟-苯基）-吡啶-2-基]-異丁醯 胺（14 毫克，11%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.47 (d， J= 2.2 Ηζ，1Η)，8.35 (dd，J= 8.6 和 0.6 Hz, 1Η)，8.12 (s，1Η)， 7.88 (dd，J= 8.7 和 2.5 Hz.，1H)，7.09-7.05 (m，2H)，6.83 (tt， J=8.8 和 2.3 Hz，1H)，4.76-4.66 (m，1H)，3.89-3.84 (m，1H)， 3.04 (dt，J=12.9 和 2.5 Hz，1H)，2.49 (dt，J=13.0 和 2.6 Hz， 1H) 2.08 (s，3H)，2.00-1.90 (m，1H)，1.75-1.60 (m，2H)， 1 35 1 2〇 (m，2H)，1.28 (d, J=4.7 Hz, 6H). ESI-MS m/z · 402.0 (M + H) · 同樣地，下列化合物係類似實施例4a者製備。 賀1滅》例4b 2-(1-乙酿基-0底咬-4-基）-Ν-(3·，5’-二氟-聯苯 胺
-4-基丙 從 乙酿基-0底唆-4-基）-丙酸和3'，5、二氣-聯苯-4- 87 201028395 基胺製備。 LC-MS (w/z) 3 87.0 (MH+) ;tR=1.26 分鐘（方法 A)。 實施例4c (R)-2-(l-乙醯基-哌啶-4-基）-Ν-(3',5·-二氟-聯苯-4-基）-丙醯胺
從（R)-2-(l-乙醯基-哌啶-4-基）-丙酸和3·，5'-二氟-聯苯 -4-基胺製備。LC-MS (m/z) 387.0 (ΜΗ+) ; tR = 1.24 分鐘（方 法A)。 實施例4d (S)-2-(l-乙醯基-派啶-4-基）-N-(3'，5，-二氟-聯苯-4-基）-丙醯胺
從（S)-2-(l-乙醯基-哌啶-4-基）-丙酸和3'，5'-二氟-聯苯 -4-基胺製備。LC-MS 〇/z) 387.0 (MH+) ; tR = 1.24 分鐘（方 法A)。 實施例4e 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-[5-(3,5-二氟苯 基）_ α比咬-2 -基]-丙酿胺
從2-(1-乙醢基-哌啶-4-基）-丙酸和5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基胺製備。LC-MS (m/z) 3 88.0 (MH+) ; tR = 1.18 分 鐘（方法A)。 實施例4f 2-(1-乙酿基-旅咬-4-基）-N-[5-(3,5 -二風j -本 201028395 基）-Β比咬-2-基]-異丁醜胺
從2-(卜乙醯基-〇辰啶_4_基）-2-甲基-丙酸和5-(3,5-二氟_ 笨基）-吡啶-2-基胺製備。lc-MS 〇/z) 402.0 (MH+) ; tR = 1.27分鐘（方法A)。
實施例4g 2-(U乙醯基·哌啶_4_基）_ν_[5-(3,5·二氟-苯 基）-η比啡-2_基]-異丁酿胺
從2-(1-乙醯基-哌啶_4_基）·2_甲基_丙酸和5_(3,5_二氟_ 苯基）-°比明^2-基胺製備。[e-MS 〇/ζ) 403.0 (MH+); tR = 1·24分鐘（方法A)。 實施例4h丨兴1·乙醯基-哌啶-4-基）-環丙烷羧酸[5-(3,5-二氟-苯基）-Β比。定-2-基]-酿胺
θ 將1-(1-乙醯基-哌啶_4_基環丙烷羧酸（352毫克，丨67 毫莫耳）、5-(3’5-二氟-苯基）-°比咬_2_基胺（378毫克，1.83 毫莫耳）N-(3-一甲基胺基丙基)_N’_乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (79毫克，2.50毫莫耳）與4·二甲基胺基b比咬（2〇.4毫克， u毫莫耳）於二氣K (25毫升）中之溶液在室溫下㈣ 過仪。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉HPLC純化以提 89 201028395 供11-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-環丙烷羧酸[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]•醯胺（40 毫克，6%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.45-8.44 (dd，J= 2.4 和 0·6 Hz，1H)，8.28 (dd，J= 8.6 和 0.6 Hz，1H)，8.03 (s，1H), 7.87 (dd，J= 8.6 和 2·4 Hz，1H)， 7.10-7.04 (m, 2H), 6.86-6.80 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 3.89-3.80 (m，1H)，3.04 (dt，J=12.0 和 2.2 Hz，1H)，2.49 (dt， J=12.0 和 2.2 Hz，1H)，2.08 (s，3H)，1.86-1.74 (m，3H)， 1.44-1.31(m, 2H), 1.14-1.08 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H). ESI-MS m/z ： 400.0 (M + H) + . 同樣地，下列化合物係類似實施例4h者製備》 實施例4i 1-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-環丙烷羧酸（3’,5’-二氟-聯苯-4-基）-醯胺
從i-U-乙醯基-哌啶-4-基）-環丙烷羧酸和3，,5，-二氟-聯 苯-4-基胺製備。lc-MS (m/z) 399.0 (MH+) ; tR = 1.26 分鐘 (方法A)。 式1化合物之製備 流程5 201028395
I a·氣化2-氣-1，3-二甲基咪唑林鏘，二異丙基乙基胺，cjja b. Ha，二聘烷 c. R2XC1 或 R2XC1，NaHC〇3，甲苯，水 代表性中間物係根據流程5合成 式XI之中間物·· 4-(聯苯_4_基胺甲醯基曱基）-哌啶-i_ 羧酸第三丁酯 在室溫下將4-羧基甲基-哌啶_丨_羧酸第三丁酯（25〇毫 克，1.03毫莫耳）溶解於二氣甲烷毫升）。添加二異丙 基乙基胺（0.54毫升’ 3.09毫莫耳），接著添加氯化2_氯 -1，3-二甲基咪唑啉鏽（174毫克，1〇3毫莫耳）。將反應混 ❹合物於室溫攪拌10分鐘。添加4-聯苯苯胺（174毫克，1.03 毫莫耳）並將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物以乙酸 乙醋（25毫升）稀釋，轉移到分液漏斗，然後用1N hci㈠ X 10笔升）洗滌，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液（丨X ι〇毫 升）洗務。將有機相經硫酸鎂脫水，過遽、，以及濃縮。將 粗製反應混合物溶解於乙酿^ , , Α 、上
所％ G吸乙酯（1毫升）中並施至5g SCX 筒（Supelco 產品編號 52691 ττ、 m^ 现。用乙酸乙酯洗提，接著 濃縮，付到16 2毫克的擇韻仆人仏 . 凡幻琛喊化合物，為白色固體。iH NMr (400 MHz，CDC13) δ 7 q 7 , 7.53-7.49 (mj 5Η), 7.36 (t, J = 6.1 Hz, 91 201028395 2H)，7.26 (t，J = 6.1 Hz)，7.20-7.17 (m，2H)，4.04 (br d，J = 12.2 Hz, 2H), 2.68 (br t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.22 (br d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.71 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.21-1.08 (m, 1H). ESI-MS m/z ： 395.1 (M + H)+. 式XII之中間物：N-聯苯-4-基-2-旅咬-4-基-乙酿胺 在室溫下將4-(聯苯-4-基胺甲醯基甲基）_旅咬_1_缓酸 第三丁酯（152毫克’0.39毫莫耳）溶解於二聘烷（1毫升）。 添加HC1於二聘烷中之溶液（4M, 5毫升）並將反應混合 Ο 物在室溫下攪拌45分鐘。將所得固體藉過濾收集並從乙醚 研製’以提供114毫克的標題化合物，為黃白色固體。 NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 10.20 (s5 1H), 8.83 (br d J = 8.3 Hz, 1H)，8.65 (br d，J = 8.3，1H)，7·7ΐ (d，j = 8.7，2H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J =9 Hz, 1H), 3.49 (br s, 2H), 3.24 (br d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.88 (br q, J = 12.1 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.83 (br d5 J = 13.4 Hz, 2H), 1.44 (br q,❹ J = 12.2 Hz, 2H). ESI-MS m/z : 295.1 (m + H)+. 實施例Sa 2-(l_乙酿基-«底唆-4-基）_n-聯苯-4-基-乙醯 胺
在至溫下向N-聯苯-4-基-2-旅咬-4-基-乙醯胺.HC1 ( 15 毫克，0.05毫莫耳）於二氣甲烷（〇.5毫升）中之溶液添加 92 201028395 三乙胺（0.1毫升’〇·7毫莫耳），接著添加乙醯氯（0.05 毫升，0.73毫莫耳在室溫下授拌1〇分鐘之後將反應
混合物置於lg二氧切SPE筒上。用乙酸乙醋洗務，接著 蒸發办劑得到1〇笔克的標題化合物。施r (彻mHz, CDCls) δ 8.02 (br s5 1H), 7.58 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.47 (m, 4H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H)} 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.56 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.53 (br s, 1H), 2.24 (br s, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.97 (2, 3H), 1*79 (br s, 2H), 1.13 (br s, 2H). LC-MS (m/z) 337.1 (MH+) ; tR = 1 · 1 8 分鐘（方法 B )。 下列化合物係以如上述之類似方式製得： 實施例5b乙酸2-[4-(聯苯-3-基胺甲醯基曱基）_哌啶-1-基]-2-侧氧-乙酯
從N-聯苯-3-基-2-哌啶-4-基-乙醯胺和乙醯氧基乙醯氣 製備。LC-MS (m/z) 395· 1 (MH+) ; tR = 1.23 分鐘（方法 B )。 實施例5c 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-N-聯苯-3-基-乙醯 胺
從N -聯苯-3 -基-2 -派咬-4 ·基-乙酿胺和乙釀氯製備。 LC-MS (m/z) 3 3 7.1 (MH+) ; tR = 1.18 分鐘（方法 B) 〇 實施例5d N -聯苯_4·基·2-(1-丙酿基-娘淀-4 -基）-乙酿 胺 93 201028395
從N-聯苯-4-基-2-哌啶-4-基-乙醯胺和丙醯氣製備。 LC-MS 〇/z) 351.1 (MH+) ; tR = 1.27 分鐘（方法 B)。 實施例5e N-聯苯-4-基-2-(1-異丁醯基-哌啶-4-基）-乙 醯胺
從N -聯苯-4 -基-2 -旅D定-4 -基-乙酿胺和異丁酿乳製備。 LC-MS (m/z) 365.1 (MH+) ; tR = 1.35 分鐘（方法 B)。 實施例5fN-聯苯-4-基-2-(1-環丙烷羰基-哌啶-4-基）-乙 醯胺
從N-聯苯-4-基-2-哌啶-4-基-乙醯胺和環丙烷羰基氣製 備。 LC-MS (m/z) 363.1 (MH+) ; tR = 1.31 分鐘（方法 B)。 實施例5g乙酸2-[4-(聯苯-4-基胺甲醯基甲基）-哌啶-1-基]-2 -側氧-乙西旨
從N-聯苯-4-基-2-哌啶-4-基-乙醯胺和乙醯氧基乙醯氣 製備。 LC-MS (m/z) 3 95.1 (MH+) ; tR = 1.22 分鐘（方法 B)。 201028395 實施例5h N-聯苯_4-基-2-[l-(3,3,3_三氟-丙醯基）-哌啶 -4-基]-乙酿胺
從N-聯苯-4-基-2-哌啶-4-基-乙醯胺和3,3,3-三氟-丙醯 氣製備。LC-MS (m/z) 405.0 (MH+) ; tR = 1.38 分鐘（方法 B)。 實施例5i 1_[1-(°比°定-4 -幾基）-派σ定-4 -基]-環丙烧叛酸 ( 3,5 -二氣-聯苯-4-基）-酿胺
從1-哌啶-4-基-環丙烷羧酸（3'，5·-二氟-聯苯-4-基）-醯 胺和異菸鹼醯氯鹽酸鹽製備。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.69 (brs, 2Η), 7.62-7.49 (m, 4H), 7.33-7.26 (m, 3H), ❿ 7.12-7.02 (m，2H)，6.77 (tt，J= 8.9 和 2.3 Hz, 1H), 4·82 (d， J= 12.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.01 (t, J= 12.8 Hz, 1H), 2.72 (t, J= 12.1 Hz, 1H), 1.92-1.69 (m, 3H), 1.61-1.45 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 0.83 (m, 2H). LC-MS (m/z) 462.0 (MH+) ; tR = 1.27 分鐘（方法 A)。 實施例5j 1-(1-環丁烷羰基-哌啶-4-基）-環丙烷羧酸 (3,5-二氟-聯苯-4-基）-酿胺 95 201028395
從哌啶_4-基·環丙烷羧酸（3’，5'-二氟-聯苯-4-基）-醯 胺和環丁烷羰基氣製備。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.60-7.55 (m, 2Η), Ί .52-1 A% (m, 2H), 7.33 (brs, 1H), 7.10-7.02 (m，2H)，6.79-6.72 (tt，J= 8.9 和 2.3 Hz, 1H)，4.72 -4.63 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.95-2.85 1H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.39-2.24 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.98-1.71 (m, 5H), 1.39-1.23 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 〇*8〇 (m，2H). LC-MS (m/z) 439.0 (MH+) ; tR = 1.53 分鐘（方 法A)。 實施例5k 1-(1-環戊烷羰基-哌啶-4-基）-環丙烷羧酸 (3,5-二氟-聯苯_4_基）-醯胺
從1-哌啶-4-基-環丙烷羧酸（3',5'-二氟-聯苯-4-基）·醯 胺和環戊烷羰基氣製備。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7*6〇'7.56 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.32 (brs, 1H), -17.03 (m，2H), 6.80-6.72 (tt，J= 8.9 和 2_3 Hz, 1H), 4.76 (d，Js= 13·1 Hz，1H)，4.05 (d，J= 13.6 Hz，1H)，3.02-2.82 (m， 2H)> 2.49 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 1.87-1.53 (m, 11H), 1.53-1.28 96 201028395 (m，2H)，1.04 (m，2H)，〇 8〇 (m，2H). LC-MS (m/z) 453.0 (MH+) ; tR = 1.61 分鐘（方法 a) 〇 實施例51 1-(1-環己烷羰基-哌啶_4_基）_環丙烷羧酸 (3,5 -二氣·聯本_4_基）_酿胺
〇 從卜派咬冬基-環丙烷叛酸（3，，5，-二氟-聯苯-4-基）- 醯胺和環己烷羰基氣製備。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.60-7.56 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.29 (brs, 1H), 7.10-7.03 (m, 2H)，6.79-6.72 (tt，J= 8.9 和 2.3 Hz，1H)，4.75 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 2.98 (t, J= 12.1 Hz, 1H)，2.50-2.41 (m，3H)，1.89-1.22 (m，14H), 1.04 (m, 2H), 0.80 (m, 2H). LC-MS (m/z) 467.0 (MH+) ； tR = 1.66 分鐘（方法A)。 © 實施例5m i-n-(吡啶-2-羰基）-哌啶-4-基]-環丙烷羧酸 (3,5-二氟-聯苯_4_基）-醯胺
從1-哌啶-4-基-環丙烷羧酸（3，，5，-二氟-聯苯-4-基）-醯 胺和甲"比啶醯氯鹽酸鹽製備。NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.58 (d，J = 4··5 Hz 1Η)，7·79 (dt，J = 7.7 和 1.7 Ηζ，1Η)， 97 201028395 7.61-7.57 (m, 3H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.11-7.03 (m，2H)，6.76 (tt, J = 8.9 和 2.3 Hz，1H), 4.85 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.06 (t, J= 12.5 Hz, 1H), 2.77 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.59-1.44 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.84 (m, 2H)· LC-MS (m/z) 462.0 (MH+) ; tR = 1.32 分鐘（方法 A)。 實施例5π l-[l-(3-氣基-苯曱酿基）-旅咬-4-基]-環丙烧 羧酸（3,5-二氟-聯苯-4-基）-醯胺
從1_哌啶_4_基-環丙烷羧酸（3’，5’-二氟-聯苯-4-基）-醯 胺和3-氰基苯甲醯氣製備。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.72-7.67 (m，2Η)，7.65-7.61 (dt，J = 7.9 和 1·4 Ηζ，1Η), 7.60-7.48 (m, 5H), 7.31 (brs, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H)} 6.76 (tt，J = 8.9 和 2.3 Hz，1H)，4.91 (brs，1H)，3.70 (brs，1H)， O 3.04 (brs, 1H), 2.73 (brs, 1H), 1.87-1.73 (m, 3H), 1.50 (brs, 2H), 1.07 (m, 2H), 0.84 (m, 2H). LC-MS (m/z) 486.0 (MH+) ; tR = 1.48 分鐘（方法 A)。 實施例5o l-[l-(2-三氟甲基-苯曱醯基）-哌啶-4-基]-環 丙烷羧酸（3,5-二氟-聯苯-4-基）-醯胺 98 201028395
從1-哌啶-4-基-環丙烷羧酸（3’,5’-二氟-聯苯-4-基）-醯 胺和2-三氟甲基苯甲醯氣製備。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.74-7.66 (m, 1Η), 7.60-7.47 (m, 6H), 7.40-7.26 (m, 2H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.80-6.71 (m, 1H), 4.92-4.82 (m, 1H), 〇 3.51-3.31 (m, 1H), 3.07-2.87 (m, 1H), 2.78-2.65 (m, 1H), 1.91-1.23 (m, 5H), 1.04 (m, 2H), 0.80 (m, 2H). LC-MS (m/z) 529.0 (MH+) ; tR = 1.62 分鐘（方法 A)。 實施例5p l-[l-(吡明=-2-羰基）-哌啶_4_基]-環丙烷羧酸 (3,5 -二氣-聯苯-4-基）-酿胺
從1-哌啶-4-基-環丙烷羧酸（3·，5'-二氟-聯苯-4-基）-醯胺和吡啡-2-羰基氣製備。NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.90 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.53 (dd, J= 2.5 和 1.5 Hz, 1H)，7.6卜7.56 (dt, J= 8.7 和 2.4 Hz, 2H)， 7.52-7.48 (dt，J= 8.7 和 2.3 Hz，2H)，7.34 (brs，1H)， 7.09-7.03 (m，2H)，6.78-6.72 (tt，J= 8.8 和 2·3 Hz，1H)， 4.87-4.82 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.12-3.05 (dt, J= 13.0 和 2_5 Hz，1H)，2.81-2.73 (dt，J= 13.0 和 2.6 Hz, 1H)， 99 201028395 1.94-1.86 (m，2H)，1.80-1.72 (m，1H)，1.59-1.47 (m，2H) 1.05 (m, 2H), 0.84 (m, 2H). LC-MS (m/z) 462.9 (MH+) ； tR = 1.28分鐘（方法A)。 實施例5q N-[5-(3,5-二氟-苯基）-°比啶_2_基]-2-[l-(2-甲 基-2H-吡唑-3-羰基）-哌啶-4-基]異丁醯胺
F
從N-(3'，5’-二氟-聯苯-4-基）-2-哌啶-4-基-異丁醯胺和 2-甲基-2H-吡唑-3-羰基氣製備。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8·46 (dd，J= 2.4 和 0·6 Hz，1H)，8.35 (dd，J= 8.8 和 0.6 Hz， 1H), 8.16 (brs，1H)，7.89 (dd，J= 8.7 和 2.5 Hz，1H)，7.43 (d， 2.0 Hz, 1H)，7.10-7.04 (m，2H)，6.83 (tt，J= 8.8 和 2.3 Hz， 1H), 6.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.80 (brs, 1H), 4.09 (brs, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.06 (brs, 1H), 2.73 (brs, 1H), 2.04 (tt, J= 12.2 和 2.8 Hz，1H)，1.70 (m，2H)，1.36-1.25 (m，2H), 1.30 (s， 6H). LC-MS (m/z) 467.9 (MH+) ; tR = 1.33 分鐘（方法 A)。 實施例5r N-[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]-2-[l-(異聘 唑-5-羰基）-哌啶-4-基]-異丁酿胺
從N-(3'，5’-二氟-聯苯-4-基）-2-哌啶-4-基-異丁醯胺和 201028395 異聘唑-5-羰基氣製備。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.46 (d， J= 2.5 Hz, 1H), 8.35 (d, j= 8.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 1.9 Hz, 1H)，8.14 (brs，1H)，7.88 (dd，j= 8.8 和 2.6 Hz，1H)， 7.09-7.05 (m, 2H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.74 (d, J= 1.7 Hz, 1H)，4.75 (m，1H)，4.26 (m，ih)，3.13 (m，1H)，2.79 (m，1H), 2.07 (m, 1H), 1.82-1.37 (m, 4H), 1.30 (s, 6H). LC-MS (m/z) 454·9 (MH+) ; tR = 1_39 分鐘（方法 a)。 實施例5s N-[5-(3,5-二氟-苯基）_吡啶-2-基]-2-[l-(瞳唑 © -2-幾基）-β辰咬-4-基]-異丁醢胺
從Ν-(3’，5'-二氟-聯苯-4_基）_2_哌啶_4_基-異丁醯胺和 1,3-暖唑-2-羰基氯製備。ijj NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.46 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.13 (brs, 1H), 7.88 (dd，J= 8_5 和 2.2 Hz，1H)，7.86 (d，J= 3_2 Hz, 1H)， 7.51 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.83 (tt, J= 8.6 和 2.3 Hz，1H), 5.59 (d，J= 12.3 Hz, 1H)，4.82 (d，J= 11.4 Hz, 1H), 3.10 (t, J= 13.9 Hz, 1H), 2.79 (t, J= 12.2 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.81-1.43 (m, 4H), 1.30 (s, 6H). LC-MS (m/z) 470.8 (MH+) ; tR = 1.52 分鐘（方法 A)。 實施例 5t Ν·[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]-2-[1-(1Η-吡咯-2-羰基）-哌啶-4-基]-異丁醯胺 101 201028395
從N-(3’，5'-二氟-聯苯-4-基）-2-哌啶-4-基-異丁醯胺和
1H·吡咯-2-羧酸製備。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.40 (brs，1Η)，8·46 (dd，J= 2.5 和 0.6 Ηζ，1Η)，8.36 (dd，J= 8.7 和 0.6 Hz，1H)，8.17 (brs，1H)，7·89 (dd，J= 8.6 和 2.5 Hz， 1H)，7.10-7.04 (m，2H), 6.90 (dt, J= 2.6 和 1·2 Hz，1H)，6.83 (tt，J= 8.8 和 2.3 Hz，1H )，6_50 (m，1H)，6.23 (m，1H)，4.72 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 2.94 (brs, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.74 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.29 (s, 6H). LC-MS 〇/z) 45 2.9 (MH+) ; tR = 1_44 分鐘（方法 A)。 實施例 5u N-[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]-2-[1-(1Η-咪唑-4-羰基）-哌啶-4-基]-異丁醯胺
從N-(3’，5’-二氟-聯苯-4-基）-2-哌啶-4-基-異丁醯胺和 1H-咪唑-4-羧酸製備。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·46 (dd， J= 2.5 和 0.6 Ηζ，1Η)，8.36 (dd，J= 8.7 和 0.6 Ηζ，1Η)，8.23 (brs，1H)，7.89 (dd，J= 8.7 和 2·5 Hz，1H)，7.46 (dd，J= 1.7 和 0.8 Hz, 1H)，7.11-7.04 (m，2H)，6.96 (dd，J= 3.5 和 0.8 Hz， 1H)，6.83 (tt，J= 8.8 和 2.3 Hz，1H )，6.46 (dd，J= 3.4 和 1.8 Hz, 1H)，4.65 (brs，2H)，2.87 (m，2H)，2·04 (tt，J= 12·3 和 102 201028395 3.3 Hz, 1H ), 1.74 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 1.47-1.34 (m, 2H), 1.29 (s，6H). LC-MS (m/z) 454.0 (MH+) ; tR = 1.14 分鐘（方 法A)。 實施例5v N-[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]-2-[l-(呋喃 -2-羰基）-哌啶-4-基]-異丁醯胺
從N -(3，，5，-二氟-聯苯-4-基）-2-哌啶-4·基-異丁醯胺和 呋喃-2-羧酸製備。LC-MS (m/z) 45 3.8 (MH+) ; tR = 1.46 分 鐘（方法A)。 實施例5w N-[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]-2-[1-("比 啶-2-羰基）-哌啶-4-基]-異丁醯胺
從Ν-(3·,5’-二氟-聯苯-4-基）-2-哌啶-4-基-異丁醯胺和 曱吡啶醯氯鹽酸鹽製備。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.57 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 8.7 Hz，1H)，8.11 (brs，1H)，7.87 (dd，J= 8.7 和 2.4 Hz，1H)， 7.78(dt，J=7.7*1.7Hz，lH)，7.60(d，J=7.8Hz,lH)，7.32 (m，1H)，7.10-7.03 (m，2H)，6.82 (tt，J= 8.8 和 2_3 Hz，1H)， 4.86 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.05 (m, 1H)，2.77 (m，1H )，2.03 (m，1H)，1.81-1.37 (m，4H)，1.29 (d， 103 201028395 J= 5.4 Hz，6H). LC-MS (m/z) 464.9 (MH+) ; tR = 1.31 分鐘 (方法A)。 下列用於上文確認的流程中的進階中間物可合成如 下： •六氫-吡咯并[l，2-a]吡啡-6-酮及其立體異構物可根據
Christensen 等人，WO 08/46882 製備； • 1-((S)_2·甲基-哌明：-i基）_乙酮和i_((R)_2-曱基-哌啡 -1-基）-乙酮可根據Shima等人，WO 98/35951製備； • l-((R)-3-甲基-哌畊-1-基）_乙酮和i_((s)-3-曱基-哌畊 -1-基）-乙酮可根據 Manetti 等人，j. Med. Chem.，2000，43, 4499-4507 製備； • (S)-六氫-1-硫雜-5,7a-二氮雜-茚l，l-二氧化物可根據
Alvaro 等人，WO 07/028654 製備； • (1-乙醯基-哌啶-4-基）-乙酸可根據〇rjaies等人，j. Med. Chem·，2003, 46, 5512-5532 製備； • (1-曱烷磺醯基-哌啶-4-基）-乙酸可根據Tsuchimori等 人，WO 03/090748製備；以及 • 4·羧基曱基-4-甲基-哌啶-i_羧酸第三丁酯可根據Faull 等人，WO 2006/0017152 製備。 實施例6對克隆神經肽Y5受體之試管内藥理學評估 本發明化合物之藥理學性質係使用在U.S專利第 6，124,33 1號中所揭示的流程對克隆人類NPY Y5受體做評 估’該專利内容兹以引用方式納入本文，或在類似於其中 對NPY Y5結合活性所述之檢測中做評估。此技術中眾所周 104 201028395 知的細胞培養、短暫轉染及胞膜收成的程序係敘述於其中。 對膜懸浮液之放射配位體結合 簡言之，將得自轉染細胞（通常在LM(tk-)細胞中表現） 之膜懸浮液和125I-PYY放射配位體（PerkinElmer, Waltham, ΜΑ)在補充有0.1 %牛血清白蛋白的結合緩衝液中稀釋， 以得到最佳膜蛋白濃度，使得在此檢測中被膜結合之 125Ι-ΡΥΥ小於遞送至樣品之125Ι-ΡΥΥ的10 %(就競爭結合 〇 檢測而言，100,000 dpm/樣品=0.08 ηΜ)。測試化合物用 補充的結合緩衝液在30% DMSO存在下稀釋到所要的濃 度。結合檢測係在 96-孔聚丙烯微滴定盤中藉由將 125Ι-ΡΥΥ、測試化合物（25微升）最後與膜懸浮液（200微 升）混合來進行。最終DMSO = 3%。使樣品在室溫下培育 約120分鐘。培育係藉由經過Whatman GF/C過濾器（以聚 伸乙亞胺預塗佈並在使用前風乾）過濾，接著用冰冷的結 合緩衝液洗滌而終止。將過濾器截留的膜用MeltiLex固體 〇 閃爍體（Wallac，Turku，Finland)浸潰並在 Wallac MicroBeta Trilux中就125I-PYY計數。非特異性結合係由1000 ηΜ豬 ΝΡΥ定義。特異性結合通常為80 % ;最非特異性結合係與 過濾器有關。結合數據係使用可得自GraphPAD Prism套裝 (San Diego, Calif.)之非線性回歸與統計技術分析。 放射配位體結合檢測結果 以上所例示對於本發明化合物在NPY Y5受體上的結 105 201028395 合親和力經測定為10 μΜ或更小。對於大部分化合物的結 合親和力經測定為1.0 μΜ或更小。對於幾種化合物的結合 親和力經測定為100 ηΜ或更小。 表I :所選擇化合物的結合親和力 實施例編號 Ki(nM) la 220 le 120 2a 46 2ai 28 3a 36 3i 50 31 25 3o 17 3cc 8 3hh 39 4a 66 5a 120 5i 2.7 5m 14 5q 570
功能檢測：Forskolin刺激之cAMP累積的ΝΡΥ Υ5依 賴性抑制作用 將穩定轉染的細胞播入96孔微滴定盤中並培養直到匯 合為止。為減少受體減敏作用的可能性，在檢測之前經4 至16小時將培養基的血清成分減少至1.5%。將細胞在補充 有0.1%牛血清白蛋白加上100 uM IBMX之Hank’s緩衝鹽 水或 HBS( 150 mM NaCl、20 mM HEPES、1 mM CaCl2、5 mM KC1、1 mM MgCl2及10 mM葡萄糖）中洗滌。將測試化合 106 201028395 « 物用檢測緩衝液在10% DMSO存在下稀釋至所要的濃度， 然後轉移到細胞盤並讓其在5% C〇2中於37 °C下培育20 分鐘（最終DMSO = 1 % )。然後將細胞用NPY (至高達1〇 uM )刺激5分鐘，接著用f〇rskolin( 10 uM )再刺激5分鐘。 然後終止檢測並將細胞内cAMP以高通量時間解析營光術 (得自CisBio，Bedford, MA之HTRF套組）定量。測試 化合物對激動劑（NPY)活性的作用係使用可得自GraphpAD Prism套裝（San Diego, Calif·)之非線性回歸與統計技術分 ©析。 功能檢測結果 實施例2a和4a之化合物經測定具有作為在Νργ γ5受 體上之拮抗劑的功能。本發明之化合物係經選擇並在如上 所述之檢測中或以本文就ΝΡΥ5結合與功能活性所述之類 似方式做測試。 實施例7活體内檢測 本發明化合物的活體内作用可藉由使用下列活體内動 物行為學模型來評估❶以下描述的行為學模型並不意欲為 用以測定本發明化合物治療對應病症之功效的唯一模型。 激動劑刺激的進食檢測。在查爾斯河實驗室（charles
River Laboratories (Kingston，NY))將史·道二氏大鼠 (250-275克）用引導套管植入侧腦室並在2_3天後運送至 動物設施。在1週馴化期之後，成功的套管放置係藉由回 107 201028395 , 應i.c.v.灌注血管收縮素Π ( 1 〇〇微克）之健全飲水而得到 確認。在開始進食研究前至少5天，使大鼠適應有絲網架 地板、以不錢鋼支架懸吊在廢物托盤上方的籠子。在測試 當天早上移除食物。為研究Ys受體誘導之進食被化合物阻 斷，使動物口服給予單純媒液（20%環糊精於蒸餾h20中） 或化合物’ 1小時後再接著以i. c. v ·灌注（1分鐘期間5微升） Y5受體選擇性狀激動劑cPP ( 0.6 nmol於生理食鹽水中）。 選擇0.6 nmol劑量的cPP是因為其恰好低於從初步實驗（數 據未顯示）所測定之ED”劑量（0.75 nmol )且提供健全進 ❹ 食k號。使動物返回到進食籠並使其有1小時可取得預稱 重量的食物。淨食物攝取=預稱重量_ (終量+溢出的 量）。為測試進食反應的非特異性抑制，我們評估化合物 (30毫克/公斤）對以2 nm〇l NPY (誘發等於〇 6 nm〇1 cpp 之進食反應的劑量）誘導之進食的作用。 大鼠強迫游泳測試：可在此使用的程序係類似於先前 所述者（Luki 等人，Psychopharmac〇1〇gy 2〇〇ι，155, 315-322 )但有下列修改。可使用雄性史_道二氏大鼠。游泳❹ 時程進行約5分鐘’藉由將大鼠置於用約23〇c水填充約3〇 公分深的塑膠玻璃圓筒（約46公分高χ2〇公分直徑）中。 本發明化合物或媒液（約0.01%乳酸，約ρΗ 6)係以丄毫 升/公斤溶液π服投予。將測試時程錄影記錄以供_由單 一評分員評分，該評分員對於處理條件毫^知情。不動係 評分為大鼠維持漂浮在水中僅做保持其頭部在水上方必要 動作的時間。游泳係評分為大鼠做出主動游泳動作，超出 108 201028395 保持其頭部在水方所必要者的時間。 大鼠社會互動測試：此程序如先前所述（Fiie與& J· 1987, 62, 19·24)使用數對事先獨居並在前一 天暴露於測試場所約15分鐘的陌生雄性史-道二氏大鼠在 低燈光條件下進行約15分鐘。以約1G毫升公斤溶液腹膜 内注射本發明化合物、氯二氮平（chl〇rdiaz邛oxide)或媒 液。將所有測试時程錄影記錄以供稍後評分。由單一評分 貝就定義為嗅聞、理毛、嘴咬、博擊及攸上攸下的主動社 會互動以及自發活動（定義為穿越廣場）評分，該評分員對 於各對的處理毫不知情。 慢性溫和麼力。慢性溫和壓力（CMS )測試係使用韋 斯大鼠如先前所述者（Papp等人，2〇〇2 )進行。在一系列 基線測試中先訓練大鼠消耗1%蔗糖溶液，在此期間該蔗糖 溶液係在剝奪食物與水14小時後擺在住籠中i小時。根據 動物最終蔗糖攝取分數，將它們分成二個匹配的組，一組 繼續接受慢性溫和壓力為時連續89週，而另一組分開豢養 作為無壓力對照組。使二組每週接受一次蔗糖消耗測試， 約在早上1〇:〇〇 ’並在如訓練期間中的類似條件下。在2_3 週的壓力後’使用蔗糖攝取分數將受壓力與對照動物進一 步为成匹配的組（每組n = 8) 。接下來的5週’受壓力與 對照動物均接受每日二次腹膜内注射媒液（〇 25%羥丙基 冷曱基纖維素’1毫升/公斤）、本發明化合物或西酞普蘭， 在大約10:00和17:〇〇，惟在蔗糖測試前一天省略17:〇〇腹 臈内注射。在5週之後，在二組中停止腹膜内注射。在最 109 201028395 後一次腹膜内注射後二十四小時，犧牲所有動物並取出大 腦。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 Ο 110

Claims (1)

  1. 201028395 r 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，
    Ra Rb 式I 其中R1為苯基、吡唑基、咪唑基、異聘唑基、腭二唑 基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡啡基，其中該苯基、 〇 °比β坐基、咪σ坐基、異聘β坐基、聘二嗤基、嗟二唾基、〇比唆基、 嘧啶基及吡畊基係視需要經一或多個R4取代； 其中R2為（VC7烷基、（VC7烷氧基、ΝΗ((ν(：7烷基）、 (CH2)vOC(0)Ci-C7烧基、C3-C7環烧基、苯基、°比淀基、0^ 啶基、吡啡基、三唑基、四唑基、噻唑基、聘唑基、咪唑基、 異聘唑基、呋喃基或吡唑基，其中該苯基、吡啶基、嘧啶基、 吡啡基、三唑基、四唑基、噻唑基、聘唑基、咪唑基、異聘 唆基、吱喃基及0比唑基係視需要經一或多個R5取代； ® 其中R3為Η或Ci-C?燒基，或者其中R3可與R2結合 而形成視需要經CrC4烷基取代之伸烷基； 其中R4為Cl-C7烷基、CVC7全氟烷基、烷 基或視需要經一或多個Cl-C7烷基、Cl_c7全氟烷基、Cl_c7 院氧基或南素取代之苯基； 其中R為C1-C7烧基、Ci-C7全氟烧基、c!-C7炫氧基 或鹵素； 其中A為CH、COH或N ; 111 201028395 其中 x 為 c(o)、co2 或 s(o)2 ; · 其中各^和Rb獨立為1^或Ct-C：7烧基，或者其中Ra 與Rb可結合而形成c3-c7環烷基； 其中各Rc獨立為11或CrCT烷基； 其中各m和V獨立為1至4(含）的整數；以及 其中η為〇至2(含）的整數；或其醫藥上可接受之鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為c(〇)。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為c〇2。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為S(0)2。 © 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為視需要 經一或多個R4取代之苯基。 6·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為視需要 經一或多個R4取代之吡啶基。 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl為視需要 經一或多個R4取代之[1，3]吡唑基。 8·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為嘧唆基 或0比啡基’其中該嘧啶基和吡畊基係視需要經一或多個R4 〇 取代。 9·如申睛專利範圍第1項之化合物’其中A為CH ;且 其中η為h 1 〇 ·如申凊專利範圍第1項之化合物’其中A為N ;且 其中Π·為1或2。 112 1 L如申凊專利範圍第1項之化合物’其中R2為C3-C6 2 環烷基；且其中R3為Η或Cl-C4烷基。 201028395 12. 如申請專利範圍第】項之化合物，其中R2為Ci_C7 烷氧基、NHCCVCU烷基）或（CH2)vC(〇)Ci_C4烷基；其中r3 為Η或Ci-C4烧基；且其中v為1或2。 13. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中R2與…結 合而形成亞甲基》 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為視需要 經一或多個R5取代之苯基。 ❹ I5.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為吡啶 基、嘧啶基、吡畊基或三啡基，其中該吡啶基、嘧啶基、 畊基和三啡基係視需要經一或多個R5取代。 16.如申請專利範圍第i項之化合物，其中R2為四唑 基、噻唑基、聘唑基、咪唑基、異聘唑基和吡唑基，其中該 四唑基、噻唑基、聘唑基、咪唑基、異_唑基和吡唑基係視 需要經一或多個R5取代。 1 7 ·如申請專利範圍第i項之化合物，其中各Ra和Rb獨 Ο 立為只或心-匕坑基；且其中^為〇或1。 18.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ra和Rb結 合而形成Cs-C7環烷基；且其中m為〇或1。 19 ·如申明專利範圍第1項之化合物，其中各RC獨立為 好或匸丨-匚4烷基；且其中m為〇或1。 20.如申請專利範圍第i項之化合物’其中R4為視需要 鉍一或多個C^C：4烷基、c^c：4烷氧基、氟或氣取代之苯基。 21如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為 境基或CrC4全氟烷基。 113 201028395 22. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5為 烷基、氟或氣。 23. —種醫藥組成物，其包含治療上有效量之如申請專 利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 24. —種治療苦於認知病症之個體的方法，其包括投予 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 八、圖式： 無 ❹ 114
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