TW201011009A

TW201011009A - Novel pyrrolidin-2-ones

Info

Publication number: TW201011009A
Application number: TW098130660A
Authority: TW
Inventors: Christoph Burdack; Cedric Kalinski; Vladimir Khazak; Gunther Ross; Lutz Weber
Original assignee: Priaxon Ag
Priority date: 2008-09-15
Filing date: 2009-09-11
Publication date: 2010-03-16
Also published as: AU2009291155A1; EP2346852A1; CN102149708A; EA201100483A1; JP5701758B2; BRPI0918603A2; US8119623B2; NZ591073A; PE20110931A1; EP2346852B1; KR20110063542A; CA2736295A1; JP2012502887A; US20120122839A1; US9045414B2; WO2010028862A1; US20100075949A1; AR073578A1

Description

201011009 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明提供化學式（I)或（la)之化合物，尤指一種繫結至_2蛋白之配位體，可誘導〉周亡及抑制增殖，且在癌治療及預防中具有治療功效之化合物。【先前技術】 MDM2 (亦稱作HDM2)在調整及影響重要細胞信號_ 傳導通路方面起中樞作用。習知技射，HDM2與影響細月周亡、增殖及存活之各種不同蛋白起相互作用。因此，除其他蛋白外，HDM2结合至腫瘤抑制因子蛋© 白p53 ’且以此蛋白為乾的進行泛素化及退化，藉由促進易位至微粒體來防止p53易位至細胞核。藉此，HDM2防止了細胞週期及凋亡調整中所隱含之p53靶基因轉活化。於3 蛋白係一強力細胞週期抑制劑，其藉由誘導生長抑制或凋亡’可防止永久文損細胞株繁殖，從而藉由保護細胞完整性而防止癌之發展。 P53以及HDM2冑可能與癌相關聯：所有人體腫瘤中，有大約50〇/〇包藏p53基因中之某種突變或删除，此種突變❹ 或刪除將減損正常Ρ53功能。在許多帶有野生型ρ53之癌 f，™Μ2過度表達’從而妨礙正常Ρ53功能（Momand 荨人，Nucleic Acids Res. 1998，26，3453-3459)。 HDM2基0具有—p53反應促㈣元件’且有提升位準之p53易位至HDM2之細胞核誘導表達。藉由p53誘導 HDM2形成-自動調控回授環路，可確保HDM2及在正常增生細胞中均保持低位準（v〇usden和Lu，n迦e Reviews Cancer 2002 ’ 2，594_6〇4)。然而，在許多癌中， 4 201011009 HDM2fp53之此正常比率被變更及誤調節。愈二戈突變03之細胞中，抑制HDM2 進增加細胞溶質中之阳位準，促 ^ f核易位、細胞週期阻滞及/或〉周亡及遇原P53之腫瘤抑制因子角色。此策略之可行性 ^用不虹分子工具抑制HDM2_p53起相互作用（例如抗體、抗致敏募核苷酸、勝肽）而顯示。 Φ 〜HDM2亦結合至腫瘤抑制因子卿，以及咖心（办吨荨人，Clinical Cancer Research 1999，5，2242-2250)。係一調整S相進入之轉錄因子，且已顯示其在過度表達時導致在某些細胞類型中發生凋亡。HD藉由p幻處之一保留結合區結合至E2F，從而激活細胞週期"蛋白A 之E2F相依轉錄，且暗示HDM2小分子配位體或枯抗劑可能獨立於其還原p53功能之角色之外，在細胞中亦具有抗腫瘤效應。 & HDM2可於體外及體内與哺乳動物Numb蛋白關聯。該關聯藉由HDM2之N端域發生，此區域亦涉及於p53社合中。該Numb蛋白涉及於細胞命運之調整中，且於各種發育過程中，最為顯著的係在神經系統中。藉由HDM2與 Numb之相亙作用，HDM2可影響諸如差異化及存活等過程。此亦可促進腫瘤細胞之改變特性，從而導致過度表達 HDM2 (Juven-Gershon 等人，Mol. Cell. Bi〇i· 1998，18， 3974-3982)〇類似地，阻擋HDM2與p53相互作用之小分子亦阻擒 HDM2與缺氧誘導因子1 a ( HIF-1 〇：)之相互作用，後者係一蛋白’其於含氧量正常或低含氧量條件之下，可誘導 201011009 血管内皮生長因子(VEGF)。由於VEGF可促血管新生，藉由)刀子抑制HDM2，亦將防止血管形成為癌轉移及原發性腫瘤（G.A. LaRusch 等人，Cancer Res. 2007，67，450-454 )。亦有證據表明HDM2直接作用於p2l之調整，p21係一細胞週期蛋白相依激酶抑制劑。使用抗HDM2抗致敏募核苷酸或針對HDM2之短干擾RNA抑制HDM2，會顯著，提升無p53 PC3細胞中之P21蛋白位準。相反，HDM2之過度表達藉由縮短該P21半生期而降低p2i位準，此效應可藉由HDM2抗致敏抑制反轉。HDM2可促進p21退化，其獨立於HDM2之泛素化及E3結合功能。相反，HDM2 β 藉由促進p21與蛋白酶體C8亞單元結合，而促進ρ2ΐ退化。p21及HDM2透過HDM2蛋白之180至298胺基酸區域結合（Zhang 等人，J. Biol. Chem. 2004，279， 16000-16006) 〇亦有證據表明’除p53突變或HDM2之過度表達之外，功能失調之HDM2調整亦可影響正常P53功能，並導致癌。因此，當E2F指示有癌生長時，P14ARF即被派往分解 HDM2，釋放p53殺死該癌細胞。在某些癌中，缺少pi4ARF ❹ (Moule 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004，101， 14063-6)。P14ARF結合至HDM2，並促進HDM2之快速退化。ARF媒介之HDM2退化與HDM2修改及同作P53穩定化及累積相關聯。依賴於功能性p53之存在，小分子HDM2抑制劑亦誘導衰老，而缺少p53之細胞完全不敏感（A. Efeyan、A. Ortega-Molina、S. Velasco-Miguel、D. Herranz、L.T· Vassilev、M. Serrano，Cancer Res. 2007，67，7350-7357)。 6 201011009 帽HDM2作為—治療概念，其有效性已首先藉由抗致敏HDM2抑制劑展*，抗致敏HDM2抑制劑在多個具各種P53狀況之人類癌模型中展示了顯著的抗腫瘤活性 (Zhang 等人 ’ Pr〇c· Natl. A—. Sci. U.S.A. 2003，1〇〇， 11636-11641)。 HDM2蛋自相互作用之小分子括抗劑可因此提供一種可行之潛在癌治療方法，其可作為單獨藥劑或與許多種其他抗腫瘤治療法組合。亦有越來越多之證據表明，HDM2在病毒錢中起重要作用。首先，已發現病毒依賴於變更正常p53訊號(〇，shea 及 Fiied Μ. ’ Cell Cycle 2005 ; Machida 等人，Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004，23，101，4262-7)。第二，HDM2直接與病毒蛋白相互作用，舉例而言在細胞轉型中及在溶解性感染期間，HDM2係類人猿病毒4〇之一靶的（Henning 等人，J. Virol. 1997，7卜 7609-7618)。此外’HDM2蛋白類似於p53，其在SV40轉形細胞中趨於代謝穩定。此暗示以下可能性：藉由SV40對HDM2之特定瞄準’係指防止在SV40感染及轉形細胞中出現p53之 HDM2導向蛋白酶體退化，藉此導致p53在此等細胞中之代謝穩定化。在SV40轉形細胞中，形成一具有類人猿病毒 40大腫瘤抗原(LT)之三聚LT-p53-HDM2複合體。人類免疫不全病毒類型1 (HIV-1)對一強力轉活化劑 Tat進行編碼。已有證據顯示，HDM2與Tat相互作用且媒介其於體外及體内之泛素化。此外，HDM2係Tat媒介轉活化之一正調節器，指明泛素化刺激了 Tat之轉錄特性（Bres 等人，Nat Cell Biol. 2003，5，754-61)。 7 201011009 HDM2相互作用之小分子抑制劑已有報告出現，其在體外模型内顯示促凋亡效應，並在癌之動物模型中顯示抗腫瘤效果。因此，苯二氮雜已經用作一化學骨架以實現 HDM2 抑制活性(Grasberger 等人，J. Med. Chem. 2005，48， 909-912 ; Parks 等人 ’ Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005，15 ’ 765-770)。類似地，。米n坐琳（Vassilev 等人 ’ Science 2004 ’ 303 ’ 844-848)、異叫卜朵嗣（Hardcastle 等人 ’ Bio〇rganic& Medicinal Chemistry Letters 2005，15， 1515-1520)、降获烧（Zhao 等人 ’ Cancer Letters 2002，183， 69-77 )及績醯胺（Galatin 及 Abraham，J. Med. Chem. 2004， 47 ’ 4163-4165)已被報告為小分子HDM2抑制劑。亦已報告HDM2配位體具有細胞保護效果。因此， HDM2抑制劑可用於誘導細胞保護方法中，且有助於保護非靶細胞避免化學治療劑之有害效應。提供此效果所需之 HDM2抑制劑數量可比誘導凋亡所需之量低大約5至大約 10 倍（Koblish 等人，WO03095625，METHOD FOR CYTOPROTECTION THROUGH HDM2 AND HDM2 INHIBITION > 2003-11-20) 〇已有說明將吡咯烷-2 -酮化合物描述為治療上有用之化合物’以用於治療病毒感染（美國專利第6509359號，「吡略烧-2-酮化合物及其用作神經胺糖酸苷酶抑制劑」， 1999-03-25)，用於抑制因子Xa以治療心血管紊亂(美國專利第7226929號’「用作因子Xa抑制劑之吡咯烷_2_酮化合物竹生物」，2006-03-17; Watson 等人，Design and Synthesis of Orally Active Pyrrolidin-2-one-Based Factor Xa

Inhibitors，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006，

因此應開發特定_歡拮抗劑作為一藥物產品，以確保激活:呆留野生型p53之腫瘤中「休眠」之阳活性。 U MDMX與MDM2南度類似’但它並不擁有泛激素結合功能，且其表達位準並不依賴於p53。已有證據顯 MDMX可抑制p53轉錄活性，其抑制力比漏纽更強，入，種蛋白可協力促使p53之去活。因此，若要實現完王激活之腫瘤細胞中之p53，對MDMX及mdm2展示雙特 201011009 16 ’ 3784-3788)，作為UPhsd!抑制劑以用於治療糖尿病 (WO/2005/108360，作為ikbeta羥留醇脫氫酶抑制劑之吡咯烷-2-酮化合物及呱啶_2_酮衍生物，2〇〇5__〇卷29)。吡咯烷-2-酮化合物係用於建立治療化合物之骨架，諸如抗抑鬱劑咯利普蘭，及奥拉西坦、吡拉西坦或内布拉西坦，這些是用於阿茲海默症之益智藥。此等化合物具有低毒性、I 好藥物動力學特性’並提供化學類狀轉H綱化^ 物，該化合物為一引起關注之新型候選藥骨架。 MDMX (亦稱作MDM4或HDMX)係MDM2之一相關物’其辨識係依據其實體上與p53相互作用之能力。有增多之證據主體（包含最近的基因研究）暗示，膽祖亦充當P53之一關鍵、獨立負向調節器。mdmx之異常表達可促進腫瘤形成，且舉例而言在神經膠質瘤、乳房癌、視網膜母細胞射及在大量子㈣㈣卩巢癌細㈣子集中實際觀測到這-效應。在—項，人舰瘤研究中，對不同起源之原發性腫射，HDMX表達㈣統分析（Dan〇vi等人MCB ’ 2004 )揭不了有寬廣譜系之人類癌具hdmx過，表達4如乳房癌、結腸癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、子宮癌、黑色素肉瘤、及肉瘤。 9 201011009 性之化合物可優於單獨MDM2或MDMX特定之結合劑。 3 維 MDMX 結構（Popowicz 等人，Cell Cycle 6:19， 2386-2392，1 October 2007)揭示，p53 及 MDM2 相互作用之主要特徵保留於P53/MDMX複合體中，且可開發「混合」 MDM2/MDMX 抑制劑。因此，p53/MDMX 及 p53/MDM2 複合體之結構顯示，MDMX及MDM2均利用相同p53結合花樣及許多相同殘留物以用於繫結至p53。這些結合位置之整體形狀在一般形狀及疏水結合位方向方面很類彳以，彳旦^匕等結合位之精確大小（個別深度）略有不同。因此，在MDMX 中，p53勝肽結合於其上之疏水裂隙表現為略較MDM2中更具彈性。【發明内容】本發明提供化學式（I)、（la)、（Ic)、（Id)、（⑹或(⑴ 之一或多個化合物，其較佳地係HDM2及/或MDMXs 白之小分子配位體，且防止或降低其他蛋白繫纟士至 HE)M2 及/或 MDMX。在基於體外細胞的分析中，本發明之〜咬多個化人物抑制HDM2及/或MDMX蛋白與p53蛋白之相互^ 用。在此等基於細胞的分析中，此等化合物展示了諸如誘導凋亡及抑制增殖之機理活性。將癌細跑與化學式 (I)、（la)、（Ic)、（Id)、（Ie)或(If)之一或多個化/合物培育，將導致p53蛋白累積、誘導p53調控基因，及細胞週期阻滯於G1及G2相中，導致針辦體^野生型P53細胞之強力抗增生活性。相反，在不具可比化人物濃度p53之癌細胞中，未觀測到此等活性。因此了 H〇M2及/或MDMX拮抗劑之活性可能與其作用機制相 201011009 連結。因此此等化合物係強力、選擇性抗癌劑。本發明提供化學式（I)之一或多個化合物：

(I) 其中， V 係 C=0、C=S 或 CH2 (尤其 c=0 );

X 係硫、氧或一化學式 CH2、CR4bR4e、NH、NR4b、 SO或S02之基或一鍵； Y 係一化學式 C0NR6、CH2NR6、CO、COO、CH20、 S02NR6、NR6C0、NR6S02、NR5aCONR6、NR6C00、 OCONR6、CONR5aNR6、CONR5aOR6 、CH2C0 CH2CONR6、CH2COO、COCR5aR6 之基或一鍵； n 係 1、2、3 或 0 ; 炔基、雜烧基、雜烷基環烷基、炔基、雜烷基、雜烷基環烷基、炔基、雜烷基、雜烷基環烷基、块基、雜烧基、 R1係一氫原子或一烷基、鏈烯基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環-烷基、雜環烧基、芳烷基或雜芳烷基自由基； R2係一氫原子或一烷基、鏈烯基、芳基、雜方基、環烧基、烧基環_燒基、雜環烧基、芳烷基或雜芳烷基自由基； r3係一氫原子或一烷基、鏈烯基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環-烷基、雜環^基、芳烷基或雜芳烷基自由基； R係一氣原子或一烧基、鏈締基、 201011009 方基、雜方基、環烷基、烷基環_烷基、雜烷基環烷基、雜環院朴基/芳烷基或雜芳烷基自由基； —R係氫原子或一烧基、鏈烯基、快基、雜烧基、方基、雜芳基、環烷基、烷基環-烷基、雜烷基環烷基、棘哀坑&卷、方烷基或雜芳烷基自由基； ^ R ^係—氫原子或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環-烷基、雜烷基環烷基、雜環院5基、芳烷基或雜芳烷基自由基；氫原子或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、 S Τ·β* 诗 k « Lk. I ν . . * t_k. ^«τ» » ΛΛ. —R5係一氫原子或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、方基、雜芳基、環烷基、烷基環_烷基、雜烷基環烷基、雜環烧基、芳烧基或雜芳縣自由基； R5a係 n 5a /a ^ ^ 炔基、雜烷基雜烷基環烷基方基、雜芳基、環烷基、烷基環-烷基、雜烷基環烷基、雜環烧6基、芳烷基或雜芳烷基自由基 ^ r6係一氫原子或一烷基、鏈烯基芳基、雜芳基、環烷基、烷基環-烷基雜環烧基、芳烷基或雜芳烷基自由基， X5亥等殘留物r7彼此獨立地係一氫原子或一烷基、，稀基、炔基、雜烧基、芳基、雜芳基、環烧基、炫邊環-烧基、雜燒基環烧基、雜環烧基、芳烧基或雜芳浴基自由基；該等殘留物R8彼此獨立地係一氫原子或一烷基、，埽基、快基、雜烧基、芳基、雜芳基、環烧基、院邊 =烧基#燒基㈣完基、雜環絲、芳烧基或雜芳爲基自由基；或兩個該等自由基R1、R2、R3、R4、R4b、r4c、r5 201011009 R5a、R6、R7及R8 —起係一視需要取代之環烷基、雜環烷基、烷基環烷基、雜烷基環烷基、雜芳基、芳烷基或雜芳基烷基環系統之一部分；或其一藥物上可採用之鹽、醋、溶劑化物或水合物或其一藥物上可採用配方。該表達烷基指一飽和、直鏈或支鏈烴基，其含有自 1至20碳原子，較佳地自1至12碳原子，尤其自1至 6 (例如1、2、3或4)碳原子，舉例而言，其係一甲基、乙基、丙炫基、異丙基、正丁烧基、異丁基、第二丁基、特丁基、正戊烧基、異戊烧基、正己燒基、2,2-二甲基丁基或正辛烷基。該等表達鏈烯基及炔基指至少部分地不飽和、直鏈或支鏈烴基，其含有自2至20碳原子，較佳地自2至 12碳原子，尤其自2至6 (例如2、3或4 )碳原子，舉例而言，其係一乙烯基（乙烯）、丙烯基（烯丙基）、異丙烯基、丁稀基、乙炔基、丙快基、丁炔基(butiny 1)、乙炔基、炔丙基、異平基或己基-2-乙烯基。較佳地，鏈烯基具有一或兩個（尤其較佳地一）雙鍵，且炔基具有一或兩個（尤其較佳地一）三鍵。此外，術語烷基、鏈烯基及炔基指其中一或多個氫原子已經藉由一鹵素原子（較佳地F或C1)替換之基，舉例而言，一 2,2,2-三氯乙基或一三氟曱基。該表達異烷基指一烷基、鏈烯基或炔基，其中一或多個（較佳地1、2或3)碳原子已經藉由一氧、氮、磷、硼、硒、矽或硫原子（較佳地藉由一氧、疏或氮原子）替換。該表遠雜烷基此外指一羧酸或指一自一羧酸 13 201011009 ，生之基，舉例而言，諸如醯基、醯基烷基、烷氧基_ 羰基、醯氧基、醯氧烷基、羧基烷基醯胺或烷氧羰氧基。較佳地’ 一異烷基含有自丨至12碳原子及自1至 4雜原子，其選自氧、氮及硫（尤其氧及氮）。尤其較佳地’一異烧基含有自1至6 (例如1、2、3或4)碳原子及1、2或3(尤其】或2)雜原子，其選自氧、氮— 及硫（尤其氧及氮）。術語Crc6異烷基指一異烷基，其含有自】至6碳原子及】、2或3雜原子，該原子選自〇、S及/或N (尤其〇及/或N)。術語CrC4異烷基指一異烷基，其含有自1至4碳原子及！、2或3雜原⑩ 子，該原子選自0、S及/或N (尤其〇及/或N)。此外，術語異烷基指其中一或多個氫原子已經藉由一鹵素原子（較佳地F或C1)替換之基。異烧基之實例係以下化學式之基：Ra_〇_Ya_、 Ra-S-Ya-、Ra-N(Rb)-Ya_、Ra_C〇_Ya_、Ra_〇_c〇_Ya、

Ra-C0-0-Ya-、Ra-C〇-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-Ya-、

Ra-0-C0-N(Rb)-Ya- 、 Ra-N(Rb)-C0-0-Ya- 、

Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya. > Ra-0-C0-0-Ya- > Ra-N(Rb)_C ❺ (=NRd) -N(RC)-Ya- > Ra-CS-Ya- > Ra-0-CS-Ya-

Ra-CS-0-Ya-、Ra-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-Ya-、

Ra-0-CS-N(Rb)-Ya- 、 Ra-N(Rb)-CS-0-Ya- 、

Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-、Ra_0_cs_0_Ya_、Ra_s_c〇_Ya、

Ra-CO-S-Ya-、Ra-S-C〇-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-S-Ya_、

Ra-S-C0-0-Ya- ^ Ra-0-C0-S-Ya- ^ Ra-S-CO-S-Ya-Ra-S-CS-Ya-、Ra-CS-S-Ya_、Ra-S-CS-N(Rb)-Ya_、

Ra-N(Rb)-CS-S-Ya- ' Ra-S-CS-0-Ya- ^ Ra-0-CS-S-Ya. 14 201011009 其中，尺3係一氫原子、一 Cl_c0烷基、一 C2_C6鏈稀基或一 C2-C6炔基，Rb係一氫原子、一烧基、一 C2-C6鏈烯基或一 C2-C6炔基；Rc係一氫原子、一 C「C6 烷基、一 CrC6鏈烯基或一 CrC：6炔基；Rd係一氫原子、一 Crc6烷基、一 c2_c6鏈烯基或一 C2_C6炔基，及丫3係一直接鍵、一 CVC6亞烷基、一 c2-c6亞鏈烯基或一 CVC6亞炔基，其中，每一異烷基含有至少一碳原子’且一或多個氫原子可藉由氟或氣原子替換。異烷基之特定實例係曱氧基、三氟曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、甲氧甲基、乙氧甲基、-CH2CH2OH、-CH2OH、甲氧乙基、 1-曱氧乙基、1_乙氧基乙基、2_甲氧乙基或2_乙氧基乙基甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、二曱胺基、二乙胺基、異丙基乙胺基、甲胺基甲基、乙胺基甲基、 /、丙胺乙基、甲疏基、乙硫基、異丙硫基、烯醇醚、 -甲月女基甲基、二甲胺基乙基、乙醯基、丙酿基、丁酿氧基、乙醯氧基、甲氧幾基、乙氧羰基、丙醯氧基、乙醒胺基或《胺基、羧？基、幾乙基錢丙基、N_乙基 =基:胺甲醯基或N_甲基_胺甲酿基。異燒基之此外 =係，基、異氰基、氰酸鹽、硫氰酸鹽、異氰酸鹽、異知I·氰酸鹽及烷基_氰基。士，nrr基指—飽和或部分地不鮮（舉例而人環基，其含有—或多個環(較佳地1 H ?自3至14環碳原子，較佳地自3至Η) 指ΐΐϋ5/或7)環破原子。該表達環貌基更 n 原子已_由氣、氯、漠或 15 201011009 j 由 oh、=0、SH、=S、NH2、=NH、％ · n〇2 基替換之基，因此’舉例而s，其係環酮諸如，舉例而士，環己西同' 2-環己稀酉同或環戊酮。環院基之此外 ^ 係-環丙基、環丁基、環戊基、螺環[4,5]找基其基、環己基、環戊烯基、環己二烯基、十氫萘基、雙^ -[4.3.0]壬基、四氫化萘、環戊基環己基、氣環環己基-2-乙烯基。乂衣

該表達雜環烷基指一如以上所定義之環烷基，豆中 -或多個（較佳地卜2或3 )環碳原子已經藉由—氧、氮、矽、硒、磷或硫原子（較佳地藉由一氧、硫或氮原子）替換。一雜環烷基較佳地具有丨或2環，其包含自 3至10 (尤其3、4、5、6或7)環原子（較佳地選自c、〇、_Ν及S )。該表達雜環烷基更指其中一或多個氫原子已經藉由氟、氯、溴或碘原子或藉由〇Η、=〇、、

、ΝΗ2、=ΝΗ、Ν3或Ν02基替換之基。實例係一呱啶基、脯胺醯、四氫咪唑基、六氫呱嗪基、嗎啉基、六次 :基四胺基 '吡咯啶基、四氫苯硫基、四氫吡喃基 '四氫呋喃基或2-吡唑啉基組亦及内醯胺酶、内酯、環亞胺及環酐。該表達烧基環烧基指含有根據以上定義之環烧基亦及烷基、鏈烯基或炔基之基，舉例而言其係烷基_環_ 烷基、環烷基-烷基、烷基環烯基、烯基環烷基及炔基_ %烧基。一烧基％炫基較佳地含有一環烧基，其含有一或兩個具有自3至10 (尤其3、4、5、6或7)環碳原子之％糸統，及一或兩個具有1或2至ό碳原子之烧基、鏈烯基或快基。 16 201011009 ，表達雜絲環絲指Μ上所定義之燒基環_院基，其中-或多個（較佳地卜2或3)碳原子已畔由-氧、m韻硫原子（較佳地藉由一氧: 硫或氮原子）賴。—雜基環炫基較佳地含有 Φ ::有自3至10 (尤其3、4、5、6或7)環原子：環 =’及-或兩個具有自^或2至6碳原子之貌基、鍵块基或異絲。此«之實例係縣_雜環院基、烷基雜壞烯基、蝉基-雜環炫基、块基雜環烧基基％烷基、雜烷基雜環烷基及雜烷基雜環烯基，該等产基係飽和或單、二或三不飽和。衣人:亥表達方基指一芳香基’其含有—或多個環，該環 ^ 6至14環碳原子，較佳地自6至1〇 (尤，盆6) =好。該表達芳基更指其中一或多個氫原子已、經藉鼠、氯、漬或碘原子或藉由〇H、SH、簡2、％戋 N02基替換之基。實例係苯基、萘基、二苯基、笨基、苯胺基、3-硝基苯基或4-羥苯基。該表達雜芳基指-芳香基，其含有一或多個含有自 1至14環原子之環，較佳地自5至10 (尤其5或6) 裱原子，且含有一或多個（較佳地1、2、3或4)氧、 f、構或硫環原子（較佳地〇、s或N)。該表達雜芳基更，其巾—或多個氳原子已經藉由氟、氣、漠或破原子或猎由011，，、丽2或而2基替換之基。實例 2吡啶基（例如4-吡啶基）、咪唑基（例如2-咪唑基）、苯基吼_略基（例如3_苯基吼咯基）、噻唑基、異噻唑基、 =’3 —生基、丨，2,4_三唑基、噁二唑基、嗟二唾基、吲木基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁 17 201011009 吐基、異。惡絲、三峻基、四嗤基、㈣麵、十坐基、 t朵基、苯並㈣基、笨並„惡峻基、笨並異㈣基、笨並。塞唑基、噠嗪基、噎琳基、異啥琳基、。比嘻基、〜基、卡《、十找、哺咬基、2,3,令夫衫、。 (例如3-吡唑基）及異喹啉基。該j芳烷基指含有根據以上定義之芳基亦及烷基、鏈烯基、炔基及/或環烷基之基，舉例而古，其係諸如芳香基道基、芳香基缚烴基、芳香基^、、芳

香基環烧基、芳香基·環烴基、燒基料基環烧基及烷基芳香基環烯烴基。芳烷基之特定實例係甲苯、二曱苯、三曱基笨、笨乙烯、氣曱苯、鄰氟曱笨、1Η_^、四氫化萘、二氫萘、茚酮、苯環戊烷基、異丙基苯、環己基苯基、n及H縣較佳地含有—或兩個芳香環系統（1或2環），該系統含有自6至1〇碳原子及一或兩個烷基、鏈烯基及/或炔基，該基含有自1或2至6 碳原子及/或一環烷基，該烷基含有5或6環碳$原子。 ❹ 該表達雜芳烧基指-如以上所定義之芳烧基，盆中一或多個（較佳地卜2、3或4)碳原子已經藉由一氧、氮、石夕、石西、嶙、石朋或硫原子（較佳地氣、石荒或氮）替換，亦即指分別含有根據以上定義芳基或雜芳基，且二及烷基、鏈烯基、炔基及/或異烷基及/或環烷基及/或雜環烷基之基。一雜芳烷基較佳地含有一或兩個芳香環系統（1或2環）’該系統含有自5或6至1〇環碳原子及一或兩個烷基、鏈烯基及/或炔基，該基包含1或2至6 碳原子及/或一含有5或6環碳原子之環烷基，其中，卜 2、3或4此等碳原子已經藉由氧、硫或氮原子替換。 18 201011009 實例係芳香基雜燒基、芳香基_雜環院基、芳香基_ 雜環稀烴基、芳香基烧基雜環絲、芳香基馳基雜^ 炫基、芳香基烯烴基雜環絲、芳香魏基雜環稀煙基、雜芳基烷基、雜芳香烯烴基、雜芳香基烯烴基、雜芳香基-雜烷基、雜芳香基-環烷基、雜芳香基環烯烴基、雜芳香基-雜環烷基、雜芳香基雜環烯烴基、雜芳香基-烷基-環烷基、雜芳香基烷基雜環烯烴基、雜芳香基-雜貌基-環坑基、雜芳香基-雜烧基_環稀烴基及雜芳香基-雜烷基-雜環烷基，該等環基係飽和或單、二或三不飽和。特定實例係一四氫異喹啉基、苯曱醯、2_或乙基-0引哚基、4-甲基-吡啶基、2-、3-或4-曱氧基苯基、 4-乙氧基-苯基、2-、3-或4-羧基•苯基烷基^ 如以上已述，該等表達環烷基、雜環烷基、烷基環烷基、雜烷基環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基亦指其中此等基之一或多個氫原子已經藉由氟、氯、溴或蛾原子或藉由OH、=〇、SH、=S、NH2、=NH、N3 或no2基替換之基。 §亥表達「視需要取代」指其中一、兩個、三個或更多氫原子已經藉由氟、氯、溴或碘原子或藉由〇H、=〇、 SH、=S、丽2、=贿、N3或N02基替換之基。此表達更指藉由一、兩個、三個或更多未取代Ci_c6烷基、c2_C6 鍵稀基、CVC：6块基、C]_C6雜烷基、C3_Cig環烷基、C2_C9 雜裱烷基、C6_ClG芳基、crc9雜芳香基、c7-c12芳烷基或C^Cn雜芳烷基取代之基。較佳取代基係F、C卜Br、Me、OMe、CN或CF3。較佳地，本文所述之所有烷基、鏈烯基、炔基、雜 201011009 燒基、芳基、雜芳基、環㈣、雜職基、烧基環-烧基、雜院基環燒基、芳絲及雜Μ基均可視需要被取代。較佳地係化學式⑴之化合物，其中，該等自由基 R5及R6一起係一視需要取代之雜環烧基、雜烧基環烷气、雜，基或雜芳基烷基環系統之一部分，及/或其中， R及R —起係一視需要取代之環烷基、烷基環-烷基、雜烧基環烧基、雜環烧基、芳烧基或雜芳貌基環系統之一部分。較佳地係化學式⑴之化合物，其中，X係硫、氧、® NH、CH2、SO、S02，尤其硫。更車乂佳者係化學式（I)之化合物，其中，Y係一化學式C0NR6之基。、 '、更較佳者係化學式⑴之化合物，且中，η係〇或1，尤其1。 '、更較佳者係化學式(I)之化合物，其中，R7係氫。此外較佳地係化學式（I)之化合物，其中，R8係氫。尤其較佳地係化學式（la)之化合物： Ο 0

(la) 其中，系氫原子或一烧基、鏈豨基、块基、雜烧基、 20 201011009 芳基、雜芳基、環烧基、炫基環_烷基、雜炫基環炫基、雜環烧基、芳烧基或雜芳炫基自由基； R2係一氫原子或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烧基、炫(基環_烧基、雜烧基環烧基、雜環炫基、芳院基或雜芳烧基自由基； R3係一氫原子或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環_烷基、雜烷基環烷基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基自由基；

R4係一氫原子或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、 ^•基雜芳基、環燒基、烧基環_烧基、雜炫基環貌基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基自由基； R係氫原子或一燒基、鏈烯基、炔基、雜炫基、芳基雜芳基、環烧基、院基環_院基、雜烧基環燒基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基自由基； R係氣原子或—燒基、鏈稀基、炔基、雜烧基、芳基雜芳基、環烧基、炫基環_烧基、雜燒基環烧基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基自由基；或該等自由基R5及R 6 一起係一視需要取代之雜環烷基、雜烷基環烷基、雜芳基或雜芳基烷基環系统之— 部分’及/或R2及R3 -起係一視需要取代之環院基、燒基環·烧基、雜環絲、雜絲魏基、技基或雜芳烷基環系統之一部分；或其一藥物上可採用之鹽、醋、溶劑化物或水合物或其一藥物上可採用配方。 ^更較佳者係化學式⑴或(la)之化合物，其中，Ri係 —核烧基、院基環烧基、雜雜基、雜烧基環烧基、芳 21 201011009 基雜方基、芳烧基或雜芳烧基自由基。係

一—更較佳5係化學式⑴或⑽之化合物 ,其中，R -方土、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基自由基。佳者係化學式(1)或⑽之化合物，其中，Rl係 ;干式或_A-Cy (尤其_A_Ar)之基，其中，A 「糸:鍵、crc4烧基（尤其一鍵、Ch2或ch(ch3))或 6異烧基（例如CH(CH2N(CH3)2))，或者其中，a 學式他、基，其中，Rla係—CrC6異院基，視需要取代之°^7環烧基或—視需要取代之雜 ^其含有自3至7環原子；且Ar係一視需要取 Γ (例如藉由1、2或3取代基）之笨基環或-視需要 =代（例如藉由卜2或3取代基）之雜芳基環，其含有5或6環原子（尤其包含選自〇、s&n之自丨至3 $原子）’尤其較佳地^係一視需要取代之苯基或一視需要取代之吡啶基殘留物（例如一 4_溴苄基殘留物）。較佳取代基係 F、a、Br、CN、CH3、〇Ch3 及 Cf3。 ^ 尤其較佳地，Rl係一化學式-A-苯基（尤其_CH2_ 笨基）之基，其視需要被取代，較佳地藉由一或兩個選自F、C1及Br之鹵素原子取代，且其中，a較佳地係 —化學式-CHRla-之基，其中，&13係_ Ci_C6異烷基（例如 COOH、CH2COOH) 更較佳地，R1係環丙基曱基、吡啶甲基、苯基苄基或苯氧基苄基，所有此等者均可視需要被取代。更較佳者係化學式⑴或(la)之化合物，其中，R2係更較佳者係化學式(I)或(la)之化合物，其中，R3係 201011009 ^-c：6烷基、—芳基（尤其苯基）、雜芳基、芳烷基或雜芳烧基殘留物，所有此等者均可被取代（例如藉由工、 2或3取代基）。尤其較佳地，R3係一視需要取代之苯基、一視需要取代之苯甲基或一視需要取代之雜芳基殘留物，其具有1或2環及自5至10環原子（尤其2環及總共9環原子），包含選自0、S及N(尤其N)之1、 2、3或4雜原子。較佳取代基係ρ、ci、Br、CrC4烷基（例如ch3)及Cl_C6異烷基（例如CH2S〇34_^ (CH2)5NH2) ° 更較佳者係化學式（1)或（1&)之化合物，立中 3且有以下結構：

其中，E係N或CH，Rh係Η、CrC6烷基或CI_C6 異烧基（尤其Η或CH3)，心係Η ' F、α、Br、CH3、〇CH3 或 CF3 及 R3c 係 h、F、a、Br、Ch3、och/或 CF3 (尤其較佳地，e係CH，以係H，r31 C1及r3c 係 H)。 ’ 更較佳地，R2及R3 —起係一視需要取代之雜環烷基或雜芳烷基環之一部分。此外較佳，以及R3 一起係一具有以下結構之基之一部分：

CI 23 ，UU009 更較佳者γ 如π比u令I、义曰〇、S及N之自〜代之笨二尤其較佳地，R4係-藉由1气’2:子(例 ci-c6烷基、C式⑴或⑽之化合物環原子t 1::環;二,，取代甲基或環。此外更車Μ♦去 —丞丰丞。 1基、_完=、=學51)或⑽之化合物’其中，R5係所有此等基^ 基、雜録環燒基或雜芳燒基，選自化學式(1)或⑽之化合物，其中，R、子及基；異烧基，其含有1~6碳原基，其包括-「、自〇、δΛΝ之雜原子；雜燒基環烧取代絲或—Cl_C4異絲及—視需要滯衣；：凡基，該雜環烷基含有5或6環

烷武或^ S&N之雜原子；雜芳烷基包括—Ci_C4 芳義^ Cl_C4異炫基及一視需要取代之雜芳基，該雜之二3有5或6環原子且包含卜2或3選自〇、S&N 包上原子；視需要取代之雜芳基含有5或6環原子且代3 I、2或3選自〇、S及N之雜原子；及視需要取之雜環烷基’其含有5或6環原子及1、2或3選自、s及N之雜原子。更較佳者係化學式（I)及/或（la)之化合物之二聚，、、、>二由異燒基、雜燒基環烧基或一雜芳燒基，較 24 201011009 佳地經由R5連結。 >更較佳者係化學式⑴或（la)之化合物，其中，R0 氫或CrC4燒基，尤其氫。 ί、 ” 更較佳者係化學式⑴或（la)之化合物，其之氮原子形成一視需要取代、(例如藉由 1、2或3取代基）之雜環烷基環，其含有4、5、環原子及1、2或3選自〇、S及Ν之雜原子、友 =卜較佳地’ Ri R6以及其所繫結之氮原以下基：

N Q 其中，m係〇、1或2 ; 〇係〇、！或2 ;瓜及〇之總和較佳地係自0至3; Q係N-R6x、CR6yR6z、c=〇、 -CO-NR6'、-NR6、C0舰6y_、_s〇2_Nr6x、_s◦视或-0-C0-NR6x-’其中，R6x、R6y及r6z彼此獨立地係一氫原子、OH、NH2、SH或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基 '烷基環_烷基、雜烷基環烷基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基自由基。較佳地 ’ Q 係 N-C〇-R6a、NR6b 或 CHR6c，其中， 1^係CVQ烷基、Cr(：6異烷基、NH2、視需要取代之苯基或氫，R6b係視需要取代之苯基或視需要取代之雜芳基，其含有5或6環原子，其中包含一或兩個雜原子選自〇、S或N，R6c係crC6異烷基、:NH2或OH；。更較佳地，Q 係 N-CO-NHR6d、N-COOR6e、 N-S02R6f、N-S02NHR6g、N-NHCOR611、CH-NH2、 25 201011009 CH-OH、CH-SH、CH-NH-COR6i、CO、CONH、 NHCONH、S02NH、OCONH、CH-COOH、CH-COOR6j、 CH-COR6k 或 CH-S02R61，其中，H6d、R6e、R6f、R6g、 R6h、R6i、R6j、R6k及R61彼此獨立地係一氫原子、〇H、 NH2、SH或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環-烷基、雜烷基環烷基、雜環燒基、芳烧基或雜芳烧基自由基’尤其氫或一 C「C6：)：完基或一 crc6異烷基。較佳地，Q係N-C0-R6a，其中’ 1^較佳地係NH2、 CrC6烷基、NH-CrG烧基或N (CVQ烧基）2。更較佳地，基Q含有一氫鍵受體（尤其一具有一孤對電子之原子或基，諸如一負電性原子’諸如氟、氧、或氮·）。更較佳地，0係1及m係1 ° 尤其較佳地，m係1，0係1及Q係N-C0-R6a。藉此尺“較佳地係C1-C4烷基或NH-CrCj烷基（例如CH3 或 NHCH2CH3) 〇尤其較佳地係化學式（I)或（la)之化合物，其中’ R5 及R6 —起係屬於〆視需要取代（例如藉由1、2或3取代基諸如=〇 )之略σ秦環之一部分。更較佳者係化學式(Ic)之化合物： 26 201011009

(Ic) 其中，W係-視f要取代之苯基之雜芳基，其具有5赤6 g 2 視需要取代之1或2雜料 /原子且包含選自〇、S及次雜原子，且其t，R丨、Rh、R4 E、X、Y及η定義如上 Ν R7、R{ 尤其較佳地係化學式㈢之化合物传視需要取代之苯基環（健地藉由選自 =Λ3二'?子取代）；R】係一視需要取代之苯ϊ 土（車乂佳也藉由選自F、口及Br之j、取代);X係s; y係暖以素原ί ^一視需要取代之苯基（較佳地由—甲基未取代或取代’尤其在對位中）；R7及R8係氫；Ε传CH;及 …6定義如上…較佳地，系一視需要取代之呢嗪環（尤其如以上所定義）之一部分。更較佳者係化學式（Id)之化合物：

NT ,RS RJ 27 201011009 (Id) 其中，R|、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、E 及 X 定義如上。尤其較佳地係化學式(Id)之化合物，其中，R1係一視需要取代之苯曱基（較佳地藉由選自F、C1及Br之 1、2或3鹵素原子取代）；X係S ; R3a係氫；R3b — 係Cl ; R3e係氫，R4係一視需要取代之苯基（較佳地由一曱基未取代或取代，尤其在對位中）；E係CH;及 R5及R6定義如上；尤其較佳地，R5及R6—起係一視 ❿ 需要取代之呱嗪環（尤其如以上所定義）之一部分。更較佳者係化學式（Ie)之化合物：

(Ie) Q

其中，Rl、R3a、R3b、R3c、R4、E、Q、m、〇及 X 定義如上。尤其較佳地係化學式(Ie)之化合物，其中，R1係一視需要取代之苯曱基（較佳地藉由選自F、C1及Br之 1、2或3鹵素原子取代）；X係S ; R3a係氩；R3b 係Cl ; R3e係氫，R4係一視需要取代之苯基（較佳地由一曱基未取代或取代，尤其在對位中）；E係CH; Q 係N-CO-R6a，其中，1161交佳地係C「C6烷基、NH-CrC6 28 201011009 烷基或烷基）2; nH^、〇、l或2; 〇係〇、 1或2 ;且m及〇之總和較佳地係自〇至3。尤其較佳地，m係1，〇係1及Q係N_c〇R6a，其中，R6a較佳地係C1-C4烷基或NH-q-Q烷基（例如CHS或 NHCH2CH3)。更較佳者係化學式（If)之化合物

其中，A、Ar、R3a、R3b、r3c、E、X、R4a 及 R6a 定義如上。 3a /尤其較佳地係化學式(If)之化合物，其中，X係S ; R係氫；R3b係Cl ; R3c係氫’ R4a係氫或一甲基；E :、 A係CH2 ; αγ係苯基，其藉由一或兩個選自

本發明之一I 之化合物，其中，之鹵素原子取代；及1163係CrC4烷基或基（例如 CH3 或 NHCH2CH3)。 L 一更佳具體實施例係關於化學式（I)或(la)

R係芳基、雜芳有此等者均可藉由F R係氳，雜芳基、芳香基烷基或雜芳基烷基，所由F、Br、Cl、I、曱基或氰化物取代， 29 201011009 „4 ^ Γ、Bf' c卜I、曱基或氱化物取代， R5二6V雜芳基、芳香基烧基或雜芳基炫基，立選自氫、烷基、異烷基、芳基、鏈烯基、快基(akmyl)、環烧基 '雜環芳香基烧基或雜芳基烧基，方土雜方土雜广^严p其$ R*R可為一雜芳基 '雜環烧基、雜烧基祕基或_魏基環㈣之-部分， Φ 且其中，該等其他殘留物及基定義如上。之化=明:;更佳具體實施例係關於化學式⑴綱芳基、芳香基烧基或雜芳基烧基，所 ^^卜甲基或氛化物取代，雜烷基觀基環snt、雜奸基，轉烧基或 ❹ 啉、四氫-喹啉·2-_、3 4_二，A弓坐、四氫口圭 -1H-啥唾淋-2,，所有此，口圭琳相、3,4-二氫甲基或氰化物Γ代有4者均可#W、C1小 R係選自芳基、雜芳基、芳 ⑽繼基，基、快基__、環燒基、雜環絲^、方基、鏈烯芳香基烧基或雜芳紐基，或者▲ 雜芳基、其中，R5及R6亦可為—雜若美基環炫基或雜芳基烧基環系統之分、，錢基、雜烧且其中，該等其他殘留物及基定義如上。 30 201011009 本發明之一更佳具體實施例係關於化學式（ι) (la)、（Ic)、（Id)、（Ie)或（If)之化合物，其中，R3及承裁該R4基之硫基（即該基承載χ)在順位（尤其中當Μ 係Η時）。一尤其較佳具體實施例係對映純化學式（I)、（Ia)、 (Ic)、（Id)、（Ie)或(!f)之化合物。更較佳地係以下化合物：

即以下非對映異構體：

尤其以下非對映異構體： 31 201011009

Br

4-[1-(4-Bromo-benzyl)-2-(6-chloro-1H-indol-3-yl)-5-oxo-3-p-tolylsulfanyl-pyrrolidine-3-carbonyl]-piperazine-1-carboxylic acid ethylamide

更較佳地係以下化合物：

Cl

4-(4-Acetyl-piperazine-1-carbonyl)- 1-(4-chloro-3-fluoro-benzyl)-5-(6-chloro-1H-indol-3-yl)-4-phenylsulfanyl-pyrrolidin-2-

〇即以下非對映異構體：

尤其以下非對映異構體： 32 201011009

更較佳地係以下化合物：

4- [1-(4-Chloro-3-fluoro-benzyl)-2-(6-ch loro-1 H-indol-3-yl)- 5- oxo-3-phenylsulfanyl-pyrrolidine-3-carbonyl]-piperazine~1-carboxylic acid ethylamide

〇即以下非對映異構體。

尤其以下非對映異構體： 33 201011009

Cl

較佳地’在下文中所說明之化合物： 1 · Ng 等人，Angew. Cheni. Int. Ed. 2007，46， 5352-5355 及 2. Ng 等人 ’ 〇rganic Letters 2006，Vol. 8，No. 1 8， ® 3999-4002 (及其支援資訊）被排除在本申請及/或專利之範圍之外。更較佳地，以下化合物被排除在本申請及/或專利之外：

更較佳地，以下化合物亦被排除在本申請及/咬專 34 201011009 利之外 ο

R

HN R° 其中，R3係對位C6H5CH2OH (或一其衍生物，其繫結至固相，如在Ng等人，Angew· Chem. Int. Ed. 2007，46，5352-5355中之說明），R1係選自以下基：

R4係對位C6H5CH3及R5係選自以下基：

' APh f CH,

35 201011009 在 Ng 等人 Angew. Chem. Int. Ed. 2007，46 5352-5355中§兒明了所有這些化合物。更較佳地，排除化學式⑴或之化合物，其中，R3 係對位C^HsCI-hOH (或一其衍生物，其繫結至該固相，如在 Ng 等人 ’ Angew. Chem. Int. Ed. 2007，46，5352-5355 中之說明）。本發明另外提供藥物組成物，其包括如本文所定義_ 化學式⑴、（la)、（Ic)、（id)、（Ie)或（If)之一化合物，或其一藥物上可採用之酯、藥物前體、水合物、溶劑化物 ❹ 或鹽，視需要與一藥物上可採用載體組合。本發明之更佳具體實施例係關於藥物組成物，其包括一或多個如本文所定義之化學式（I)、（Ia)、（Ic)、（Id)、 (Ie)或（If)之化合物或其一藥物上可採用之酯、藥物前體、水合物、溶劑化物或鹽，視需要與一藥物上可採用載體組合’其更包括一或多個其他抗腫瘤劑，其中，該抗腫瘤劑尤其選自16-氮雜埃坡黴素b、阿德斯白細胞、氨填汀、阿蘭諾司（Aranose)、貝伐單抗、博萊黴素、普列歐黴素、BMS-184476、保特佐米、鈣賜吉、卡莫司>丁、卡拉替尼、获鱗醯胺(Canfosfamide)、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀、頭孢克肟、頭孢曲松、塞來昔布、西莫白介素、西妥昔單抗、環孢素、順鉑、氣屈膦酸、環磷醯胺、阿糖胞苷、脫氧阿黴素、埃博黴素B、己烯雌酚、氟替康、泰素帝、艾黴素、依達曲沙、乙丙昔羅、 EKB-569、表柔比星、依帕珠單抗、埃羅替尼、依託泊苷、ET-I8-OCH3、依喜替康、氟達拉賓、氟尿嘧啶、 36 201011009 四氫葉酸、加柔比星、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗、吉馬替康、葡構醯胺、格拉司瓊、高三尖杉酯域、透明質酸、伊班膦酸、替伊莫單抗、異環磷醯胺、伊馬替尼、干擾素alfa、干擾素alfa_2a、干擾素aifa_2b、伊立替康、異黃酮、異維A酸、伊沙匹隆、酮康唾、拉 • 帕替尼、來氟米特、來格司亭、亞葉酸、來昔決南、利奈嗤胺、洛美曲索、勒托替康、ΜΈΝ10755、曱氨蝶呤、絲裂黴素、奈立磷酸鈉、尼美舒利、硝酸甘油、〇_6_ φ 节基鳥°票呤、奥美拉唑、奥他達索（Ortataxel)、奥沙利鉑、紫杉醇、帕土匹龍、聚乙二醇化非格司亭 (Pegfilgrastim)、聚乙二醇化非格司亭(pEG_filgrastim)、培利替尼、培美曲塞、噴司他丁、呱立福新、普來曲塞、維曱酸、奎奴普汀、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司瓊、雷奈酸、利塞膦酸鹽、利妥昔單抗、羅非昔布、癌比替康、S-9788、沙柔比星、沙格司亭、沙鉑、SN_38、索拉非尼、伏立諾他、舒尼替尼、他莫昔芬、艾素多西他 • 赛、他紮羅汀、替加氟、替莫唑胺、替米利芬、河豚毒素、沙利度胺、替咄法尼、拓撲替康、曲貝特汀、曲妥珠單抗(Tmstuzumab)、曲妥珠單抗(Traszutumab)、維 a 酸、瓦他拉尼、長春新域、長春瑞濱、長春新域、 ZD-6474、唑來膦酸鹽或唑舒奎達(z〇suquidar)。在一較佳具體實施例中，本發明之化合物針對放射及/或化學療法敏化癌細胞，而其在健康細胞上則顯示化學保護及/或放射保護活性。藉此可更佳調整此等治療法之劑量。本發明之一更佳具體實施例係關於一藥物組成 37 201011009 物，其包括一或多個如本文所定義化學式（I)、（la)、（Ic)、 (Id)、（Ie)或（If)之化合物，或其一或多個藥物上可採用之酯、藥物前體、水合物、溶劑化物或鹽，視需要與一藥物上可採用載體組合。該藥物組成物視需要包括一或多個抗病毒劑。較佳地，該抗病毒劑選自3TC、濟而剛、幹適能、阿昔洛韋、安佩那維、金剛胺、氨多索韋、 AZT、克拉夫汀、地拉夫定、d4T、恩曲他濱、恩替卡韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、茚地那韋、拉米夫定、尼非那韋、奈韋拉平、奥塞米韋、鹽酸金剛乙胺、利托那韋、沙奎那韋、西蔔淨注射液、替比夫定、替諾福韋、伐昔洛韋、伐托他濱、伐洛比西他濱或紮那米韋。本發明之又一目標在於提供如本文所定義化學式 (I)、（la)、（Ic)、（Id)、（Ie)或（If)之一化合物，或一如本文所定義藥物組成物，以用於為癌及/或病毒感染之治療製備一藥劑自本發明之化學式（I)、（la)、（Ic)、（Id)、（Ie)或（If) 所選定之化合物例如係HDM2及/或MDMX配位體，且顯示與HDM2及/或MDMX之自大約1奈米至大約1〇〇微米之繫結親和力，較佳地自大約1奈米至大約10微米，尤其至大約1微米，以防止p53與其他蛋白結合，在基於細胞的分析中抑制增殖及誘導凋亡，尤其在本文所述之分析中。本發明之化合物有助於細胞增生症（特定而言腫瘤症）之治療或控制。含有該等化合物之此等化合物及配方有助於固態腫瘤之治療或控制，舉例而言，諸如乳房、結腸、肺及前列腺腫瘤、以及骨肉瘤、急性骨髓性 38 201011009 白血病、單發性子宮内膜癌、黑色素肉瘤、惡性黑色素肉瘤、軟組織肉瘤、B細胞慢性淋巴細胞性白血病、胃癌、子宮頸癌、肝細胞惡性腫瘤、及結腸直腸癌。本文所說明之化合物尤其有助於治療及/或預防與 HDM2及/或MDMX之過度表達相關聯之癌。相應地，本發明之化合物尤其有助於治療及/或預防以下與MDM2及/或MDMX關聯之癌： MDM2在7%之所有人類癌中被放大。於19腫瘤類型中觀測到基因放大，在軟組織腫瘤（2 0 % )、骨肉瘤（16 %) 及食管惡性腫瘤（13%)中觀測到最高頻率。顯示MDM2 放大之發生率高於p53突變之腫瘤係軟組織腫瘤、睾丸生殖細胞癌及神經胚細胞瘤（Momand等人，NAR， 1998 )。發生於該MDM2促進劑中之自然發生多型 (SNP309)導致MDM2轉錄及轉譯之增加。在此等人體腫瘤中，MDM2放大之整體頻率係7%。此在血液惡性疾病中很常見。具有一對MDM2抑制劑敏感之野生型 p53基因癌之清單包含：B細胞CLL (慢性淋巴細胞白 jk病）（Coll-Muler 等人，Blood，2006 )、AML( Kojima 等人，Blood，2005 )、多發性骨髓瘤（Shruhmer等人， Blood，2005)、神經胚細胞瘤（Cattelani 等人，CCR， 2008)、何傑金氏淋巴瘤（Drakos等人，CCR，2007)、骨肉瘤及前列腺癌（Vassilev等人，Science，2004)、卡波氏肉瘤（Sarek，J. Clinic. Invest.，2007 )、橫紋肌肉瘤（Miyachi等人，CCR，2009)、RCC (腎細胞癌） (Roberts等人，CR，2009 )、鱗狀細胞癌及食管癌 (Cescon等人，CCR，2009)、皮膚黑素瘤（Firoz等人， 39 201011009 CCR，2009)、視網膜胚細胞瘤（Laurie等人，Nature， 2006)。有證據表明，帶有野生型p53基因之胰臟癌亦可對MDM2抑制劑敏感（已交付發表）。第一表.28人體腫瘤MDM2基因放大頻率摘要 (Momand 等人，NAR，1998 )。腫瘤類型 MDM2 放大（na) (%) 引用腦腫瘤 6.7 (239) 57-60 星狀細胞瘤 8.1 (37) 57,60 神經膠胚細胞瘤 6.8 (191) 57,58,60 神經管胚細胞瘤 0(8) 59 其他 0(3) 60 乳房惡性腫瘤 5.9 (1774) 61-65 子宮頸癌 1.1 (88) 19,66 食管惡性腫瘤 13 (96) 14,67 白血病/淋巴瘤 0 (304) 68-70 肝胚細胞瘤 0 (38) 71 肺 5.7 (88) 72-74 肺癌（NSCLC) 6.0 (83) 72,74 肺（未指定） 0(5) 73 鼻咽癌 2.1 (46) 75 神經胚細胞瘤 2.0 (51) 76-78 骨肉瘤 16 (207) 3,79-82 卵巢惡性腫瘤 3.1 (190) 64,83 201011009 胰臟惡性腫瘤 0(25) 84 軟組織腫瘤 20 (479) 3,36,76,79,80,85-90 尤文肉瘤 10 (30) 85 平滑肌肉瘤 0 (46) 79,86,88 脂瘤（良性） 30 (43) 80,86 脂肉瘤 29 (87) 3,79,80,87,89 惡性纖維組織細胞瘤 21 (163) 3,79,80,86,90 惡性神經鞘瘤 19 (16) 79 肉瘤（非特異性） b 13 (85) 36,76 各式各樣e 33 (9) 76,79,86 睾丸腫瘤 4.6 (64) 91,92 曱狀腺癌 0 (22) 93 - 膀胱上皮惡性腫瘤 2.2 (137) 94,95 維耳姆斯氏瘤 0 (40) 76 所分析腫瘤樣本總數為3889，平均MDM2基因放大頻率為7.2%。 a分析樣本數。 b未指定之軟組織來源為肉瘤。 C不在所列類別之内之軟組織腫瘤。在任何個別類別中，樣本之數量小於五。人類MDMX基因對映於染色體區域lq32，其在人 41 201011009 類癌中頻繁放大。在 4%之神經膠質瘤 (Riemenschneider，CR 1999)及 5%乳房癌（Danovi 等人，MCB，2004)中曾有記載此情形。最近，已經發現〜60%之視網膜母細胞瘤（Laurie，Nature 2006)承載 HDMX過度表達。此外，發現HDMX基因在子宮頸和卵巢癌細胞系之很大部分中過度表達（Ramos，CR 2001 針對不同起源之原發性腫瘤中HDMX表達之一系統分析揭示了寬廣譜系之人類癌具有HDMX過度表達。

第二表.500人體腫瘤HDMX基因放大頻率摘要 (Danovi^ Λ , MCB , 2004)。腫瘤類型 —--— 總數 HDMX過度表達乳房癌 -^^-_— 218 41 結腸癌 --- 27 5 肺癌 88 16 前列腺癌 25 0 胃癌 14 6 睾丸癌 ----- 11 3 喉癌 ------- 13 3 子宮癌 —一--- 13 2 黑色素肉瘤 —---- 14 2 肉瘤 '-------- 10 0 根據本發明一化合物之治療上有效數量指可有效以防止、緩解或改善疾病症狀或延長該受治患者之存活之化合物數量。判定一治療上有效之數量係在本技術中 42 201011009 之技能範圍内。在^ «^康本發明一化合物之治療上有效數量或劑量可車又=限制之内改變，且可以一種本項技術中習知之方 t勺此專劑董可按在每一特定情況中之個別要求調 g括被給藥之特定化合物、給藥之路線、治療條件，以及被治療之患者。化予式(I)、（la)、（Ic)、（Id)、（Ie)或(If)之充分基本 =合物之藥理學上可採用鹽實例，係生理上可採用礦物 _ &(類似鹽酸、氫演酸、硫酸及碌酸）之鹽；或有機，^類似甲石黃酸、對甲苯石黃酸、乳酸、乙酸、三氣乙酸、柃棣酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸及柳酸）之此外，化學式⑴、（【a)、（Ic)、（Id)、（Ie)或(If)之— 充分酸性化合物可形成域或鹼土金屬鹽，舉例而言鈉、鉀、鋰、鈣或鎂鹽；銨鹽；或有機域鹽，舉例而言甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、氫氧膽鹼、曱基葡胺、呱啶、嗎啉、三(2_羥乙基）胺、離胺 % 酸或精胺酸鹽；所有此等者均亦係化學式⑴、（Ia；)、 (Ic)、（Id)、（Ie)或(If)之鹽之此外實例。化學式⑴、（u)、 (Ic)、（Id)、（Ie)或(If)之化合物可溶劑化，尤其水合化。該水合化可發生於化學式⑴、（la)、（Ic)、（Id)、（Ie)或⑼ 之初始無水化合物之生產製程期間或由於其吸濕性之結果。該等溶劑化物及/或水合物可例如以固態或液體形式呈現。應理解，化學式(I)、（la)、（Ic)、（Id)、（Ie)或(If)之某些化合物可具有互變異構形式（可能在以下說明中僅特定提及或描緣其中一種）、不同幾何異構物（其通常 43 201011009 表示為順式/反式異構物或更多大體上作為旧)及（2)異構物）或由於一或多個手性嗖原子之不同光學異構物 (其通常在該Cahn-Ing〇ld-Prei〇g或R/s系統下命名）。所有此等互變異構形式、幾何或光學異構物（以及外消旋酸鹽及非對映異频）及多卿式均包含於本發明中。由於化學式⑴、⑽、（Ic)、⑽、⑽或(取化合物可含有不對稱C原子，其可作為非對掌化合物、非對映異構體之混合物、鏡像異構物或作為光學上純化合物

之混合物形式存在。本發明包括所有純鏡像異構物及所有純非對映異構體’以及其叫何混合比率形式之混合物。根據化學式⑴、⑽、（Ic)、⑽、⑽或(if)之化合物、其藥理上可採用鹽（分別為溶劑化物及水合物）以及配方及藥物組成物之治療使用亦在本發明之範圍之内。

根據本發明之藥物組成物包括化學式⑴、（^)、 (Ic)、（Id)、（Ie)或(If)之至少—化合物作為—有效成份，且視需要作為載體物質及/或佐藥。本發明亦係關於藥物前體，其由化學式(I)、（ia)、 (Ic)、（Id)、（Ie)或（If)之一化合物及至少一藥理學上可採用保護基組成，該保護基將在生理條件下分裂，諸如一烷氧基、芳香烷氧基、醯基、醯氧甲基（例如新戊醯氧甲基）、一 2-烷基-、2-芳基-或2_芳香基烷基_氧羰基亞烷基乙基或一如本文所定義之醯氧基，例如乙氧基、苄氧基、乙醯基或乙醯氧基或承載一羥基G〇H) ’尤其是對於化學式（I)、（la)、（Ic)、（Id)、（Ie)或(If)之一化合 44 201011009 物：一硫酸鹽、一磷酸鹽（-0P03或-0CH20P03)或一胺基酸之一酯。尤其較佳地係化學式（I)、（la)、（Ic)、 (Id)、（Ie)或(If)之一化合物之羥基之藥物前體。如上所述，含有化學式（I)、（la)、（Ic)、（Id)、（Ie) 或（If)之化合物、其溶劑化物、鹽或配方之治療上有用 • 劑亦包括在本發明之範圍中。大體而言，化學式（I)、 (la)、（Ic)、（Id)、（Ie)或（If)之化合物將藉由使用本項技術中習知之習知且可採用模式，單獨或與任何其他治療劑組合給藥。對於口服給藥，此等治療上有用劑可藉由以下路線之一者給藥：口腔，例如作為片劑、糖衣丸、包衣片、丸劑、半固體、軟或硬囊劑，舉例而言軟和硬膠囊、水或油溶液、乳劑、懸浮液或糖漿、非經腸（包含靜脈内、肌肉内及皮下注射，例如作為一可注射溶液或懸浮液、直腸栓劑）、藉由吸入或吹入（例如作為一粉體配方）、作為微晶或作為一喷塗（例如液化氣膠）、經皮膚吸收 (舉例而言經由一經皮膚給藥系統(TDS)，諸如一含有 ^ 有效成份之硬膏）或鼻腔内。對於此等片劑、丸劑、半固體、包衣片、糖衣丸及硬（例如白明膠）囊劑之生產，該治療上有用產品可與藥物上惰性、無機或有機賦形劑 (舉例而言，乳糖、蔗糖、葡萄糖、白明膠、麥芽糖、矽膠、澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽、乾燥脫脂乳，諸如此類）混合。對於軟囊劑之生產，可使用賦形劑，舉例而言，蔬菜、石油、動物或合成油、躐、脂肪、多元醇。對於液體溶液、乳劑或懸浮液或糖漿之生產，可將例如水、乙醇、鹽水溶液、葡萄糖水溶液、多 45 201011009 、甘油、脂質、磷脂、環糊精、蔬菜、石油、動物或.成油用作賦形劑。尤其較佳地係脂質，及更較佳地係磷脂（較佳地以自辦夾、'、來/原，尤其較佳地顆粒大小300 5〇奈米之間），較佳地在磷酸鹽緩衝鹽水中（pH = 7 f 8 ’較佳地7·4)°對於栓劑，可使用賦形劑，舉例而二蔬菜、石油、動物或合成油、蠟、脂肪及多元醇。而二乳溶膠配方，可使用適合此目的之壓縮氣體，舉例氧、氮及碳一氧化物。該藥物上有用劑亦可含有

•於保存、穩定化之添加劑（例如υν穩定劑）、乳化劑、、甜味料、香料、用於變更滲透壓之鹽、緩衝劑 '塗覆恭加劑及抗氧化劑。 ^大體而言，在體重約80 kg成人之口服或非腸道給樂的情況下’母日劑量大約1 〇 mg至大約丨〇,〇〇〇 (較，地自大約20 mg至大約1，〇〇〇 mg )應為適當，儘管有 ‘示時可超過該上限。每曰劑量可作為一單獨藥劑量或刀為幾劑給藥，或對於非腸道給藥，其可作為持續性注入或皮下注射給藥。

本發明之化合物可根據以下程序製備：

EDCI, pentafluorophenol ethyl acetate 〇n 10 25*31,1h

46 201011009 4-硫基-吡咯烷-2-酮骨架之合成係基於一伯胺 (II)、一醛或酮（III)與順丁烯二酸酐（IV)及一硫醇(_V)間之一四組份反應（4CR)。根據 J. Wei，J: T. Shaw Org. Lett. 2007，9 ’ 4077，該反應較佳地使用一化學計量之起始材料在曱苯中回流執行。結果產生之4-硫基-吡咯烷-2-酮（VI)作為一非鏡像異構混合物形成於可採用至良好之產出物中。大體上，該等兩個非鏡像異構物藉由製備級HPLC層析法分離及分離。化學式(l)、（ia)、（ic)、（I(i)、 (Ie)或（If)之最終4-硫基-吡咯烷-2-酮醯胺係使用化學式 (VII)之對應五氟苯酯之胺(VIII)經由胺解獲得，該五氟苯醋係根據 M. Bodanszky、A. Bodanszky，The practice of Peptide Synthesis 2nd Edition，第 102 頁， Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York (1994)合成。化學式(I)、（la)、（Ic)、（Id)、（Ie)或(If)之此等化合物可此外進行修改，諸如自酸轉換為酯或鹽、自胺轉換為鹽或藉由在取代基R1至R6中發現之分裂保護基。化學式(I)之此外化合物（其中，η係〇)可按照下文中所描述之程序進行製備： 1) M. R. Linder，J. Podlech，Organic Letters 2001，第 3 卷，第 12 期，1849-1851 ; 2) J. Podlech，M. R. Linder，J. Org. Chem. 1997， 62 » 5873-5883 ； 3) J. Cesar，M. Sollner Dolenc，Tetrahedron Letters 42 (2001) 7099-7102。本文所述之反應程序亦可在一諸如脯胺酸衍生催化劑之手性催化劑之存在下執行（如 47 201011009 www.organic-chemistry.org/Highlights/2007/25March.sht m中之說明），以便獲得對應之對映純化合物。實例本發明包含以下實例：實例1 合成5 -氣代-3-硫基-σ比略烧-3-曱酿胺(I)之' —般程序：在一密封試管中，順丁烯二酸酐（IV ’ 1 mmol )、一硫醇（V ’ 1 mmol)、酿或酮（III ’ 1 mmol)及胺（II ’ ❹ 1 mmol)在曱苯(8 mL)中加熱至150°C 24小時。冷卻至室溫之後，於真空濃縮該溶液。使用一洗提液（乙基醋酸：甲醇=9:1至1:1)在矽膠上純化，產出化學式(VI) 之化合物作為一非鏡像異構混合物。之後，藉由製備級 HPLC層析法分離此兩個非鏡像異構物。製備級分離通常使用一乙腈-水洗提液（+0.1 %曱酸）於一 RP p〇laris Cl8色譜柱（長度：250 mm，直徑：21 mm ;顆粒大小：5微米）上執行。大體上，藉由使用恆溶劑成 — 分系統（70%乙腈：30%水）觀測到良好之分離（此兩個順式/反式非鏡像異構物之滯留時間相差1至2分鐘）。在0°C下向在8 mL乙基醋酸中之一 1-(3-二曱基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EDCI (1.5 mmol)懸浮液添加五氟盼(3 mmol)。10分鐘之後’在0°C下添加 5-氣ϋ比p各炫>-3-缓酸VI (1 mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。溶劑蒸發之後，由廣析法在矽膠（乙酸乙酯：己炫1:2)上純化粗製品，作為一無色油產出 48 201011009 對應之5-氧吡咯烷-3-羧酸五氟苯酯VII。在室溫下向2 mL乾燥THF中之一 5-氧0比洛院-3-羧酸五氟苯酯VII (0.5 mmol)懸浮液添加所需之胺VIII (0.5 mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。之後，添加20 mL二氣甲烧。使用20 mL之碳酸氫納飽和水溶液沖洗該結果產生之有機層，通過鎂硫酸鹽乾燥，並在真空中移除溶劑。最後，藉由層析法在矽膠上使用一適當洗提液純化該粗製品，以作為一白色固體提供所需之5-氧代-吡咯烷-3-甲醯胺I。實例2 根據實例1中之一般程序，製備以下化合物μ 2.1反式-2-(6-氣-1-曱基-1Η-吲哚-3-基氯苯基）甲基]-3-[(4·曱基苯基)硫基]-5-氧代-N-(嘧啶-2-基曱基）°比咯烷-3-曱醯胺。分子化學式=C34H30Cl2N4O2S。分子量=629.599。[M+H]+觀測=629.1。分離產出物34.08 %。 2.2反式-2-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[(4-氯苯基）曱基]-3-[(4-曱基苯基)硫基]-5-氧代-N-(嘧啶-2-基甲基）〇比σ各院-3-甲酿胺。分子化學式==C34H30CI2N4O2S。分子量=629.599。[M+H]+觀測=629.1。分離產出物3.78 %。 2.3反式-2-(6-氣-1-曱基-1H-1·引0朵-3-基)-1-[(4-氣苯基）甲基]-3-[(4-曱基苯基)硫基]-5-氧代-N-(噻吩-2-基曱基）σ比咯院-3-曱酿胺。分子化學式=C33H29CI2N3O2S2。分子量=634.638。[Μ+Η]+觀測=656.0。分離產出物3.04 %。 49 201011009 2·4反式-2-(6-氣小甲基_心弓卜朵_3_基)_1[(4_氣苯基）曱基]-H(4-甲基笨基)硫基]·5_氧代·Ν十塞吩1基曱基)鱗13_甲《。分子化學式=c33H29Cl2N3〇2S2。分子量=634.638。[M+Na]+觀測=656 〇。分離產出物 27.34 〇/〇。 2.5反式-2-(6-氣-1-甲基-1H令朵基)-卜⑷氣苯基）-3-[(4-曱基笨基）硫基]-5-氧代_N_(嘧啶·2_基曱基）〇比咯烷-3-曱醯胺。分子化學式=C33H28a2N4〇2S。分子量 =615.572。[M+H]+觀測=615.1。分離產出物 2 78 %。 2.6反式-2-(6-氣-】-甲基_ih_吲哚基)_ι_(4-氣苯基）-3-[(4-曱基笨基）硫基]-5-氧代_；^-(«密咬·2_基曱基）a比咯烷-3-曱醯胺。分子化學式=C33H28Cl2N4〇2S。分子量 =615.572。[M+H]+觀測=615.1。分離產出物 25.〇6 %。 2.7反式-2-(6-氣-1H-吲哚_3-基)-1_[(4·氣苯基）甲基]-3-[(4-甲基苯基）硫基]-5-氧代-N_(嘧啶_2_基甲基）,比咯烷-3-曱醯胺。分子化學式=c33H28Ci2N4〇2S。分子量 =615.572。[M+H]+觀測=615.2。分離產出物 12.50 %。 2.8反式-2-(6-氯-1H-吲哚-3-基）-1-[(4-氯苯基）甲基]_3_[(4_曱基苯基)硫基]_5_氧代_N_(响啶_2_基甲基)„比咯烷-3-曱醢胺。分子化學式=c33H28Cl2N4〇2S。分子量 =615.572。[M+H]+觀測=615.2。分離產出物 4.56 %。 2.9反式-2-(6-氯-1H-吲哚_3-基）-1-[(4-氯苯基）甲基]-N-[3_(嗎啉*4-基）丙烷基]_5_氧代各（苯磺酿基）吡咯烷-3-甲醯胺。分子化學式=c33H34C12N403S。分子量 =637.619。[M+H]屮觀測=637.2。分離產出物 7.30 %。 2.10反式_2_(6_氯-1H-吲哚-3-基)-1-[(4-氯苯基）甲 50 201011009 基]善[3_(嗎琳_4_基）丙烷基]_5_氧代冬（苯磺醯基）〇比洛烧_3_甲酿胺。分子化學式=C33H34Cl2N4〇3S。分子量 =637.619。_H]+觀測=637.2。分離產出物 7 18 %。 “ 2.11反式_2_(6|1H“引嗓冬基）小[(4_氯_2·甲基苯基）甲基]_N_[3·(嗎琳_4_基）丙烧基氧代_3_(苯確酿 • 基）=略烧_3_甲醯胺。分子化學式=c34h36ci2n4o3s。 . 分子罝= 651.646°[m+h]+觀測=651.2。分離產出物518 %。 • — 2·12 反式 _2-(6_ 氯-1]«-吲哚-3-基）-1-[(4_ 氣 _2_ 甲基苯基）曱基]-Ν·[3-(嗎琳_4_基）丙烧基]_5_氧代冬（苯石黃醯基）料烧-3_曱_。分子化學式=c34h36ci2n4.o3s” 分子量=651.646。[驗即觀測：651.2。分離產出板7 74 %。 2.13反式-2-(6-氯-1H-吲哚氣苯基）甲基]-Ν-[Η嗎琳_4_基）丙炫基R氧代各（苯續酿基〉吡洛烧-3-甲醯胺。分子化學式=C33H34Cl2N4〇3s。分子量 ❹ 637·619。[M+H]+觀測=637.2。分離產出物 2.82 %。 2.14反式-2-(6-氯-1H-吲哚_3_基氣苯基）甲基]-Ν·[3-(嗎淋-4-基）丙烧基]_5_氧代_3_ (苯續醯基）吼嘻烧-3-f醯胺。分子化學式=C33H34Cl2N4〇3S。分子量 =637.619。，即觀測=637.2。分離產出物3 81 %。 + 2.15 反式-2-(6-氯-1H』引哚 _3_基H-[(lR)-i-(4-氯苯基）乙基嗎琳冰基）丙烧基]_5_氧代_3_(苯石黃醯基）吡ρ各烧-3-甲驢胺。分子化學式=C34H%C][2N办s。分子量-651.646。[M+H]+觀測=651 2。分離產出物2.65 %。 5! 201011009 2.16 反式-2-(6-氣-lH-n引咕 _3-基）-1-[〇r)_；[_(4_ 氣苯基）乙基]-N-[3-(嗎啉_4_基）丙烷基]_5_氧代_3_(笨磺醯基）°比咯烷-3-曱醯胺。分子化學式=匚341_13^丨2队〇4。分子量=651.646。[M+H]+觀測=651.2。分離產出物！ .36 %。 2.17反式-2-(6-氣-lH-°弓卜朵_3_基)·ΐ_[(4_氣笨基）甲基]-3-[(4-亂本基）硫基]_ν_[3-(嗎琳-4-基）丙院基]_5_氧代吡咯烷-3-曱醯胺。分子化學式=C33h33C13N4〇3S。分子量= 672.064。[M+H]+觀測=67i.i。分離產出物6 65 %。 © 2.18反式-2-(6-氣-]H-吲。朵_3_基)小[⑷氯苯基）曱基]-3-[(4-氯笨基）硫基]-N-JX嗎啉-4-基）丙烷基]_5_氧代吡咯烷-3-曱醯胺。分子化學式=c33H33Ci3N4〇3S。分子量= 672.064。[M+H]+觀測= 673.卜分離產出物19.04 %。 52 201011009 分子量=651.646。[M+H]+觀測=650.9。分離產出物4.91 %。 2.22 反式-2-(6-氯-1H-吲哚-3-基）小[(18)-1-(4_氯苯基）乙基]-N-[3-(嗎啉-4-基）丙烷基]-5-氧代-3-(苯磺醯基）吡咯烷-3-甲醯胺。分子化學式=C34H36C12N403S。分子量=651.646。[M+H]+觀測=651.0。分離產出物4.86 %。 2.23反式-2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-1-[(4-氣苯基）曱基]-3-[(4-甲基苯基）硫基]-N-[3-(嗎淋-4-基）丙烧基]-5- 氧代吡咯烷-3-曱醯胺。分子化學式= C34H36BrClN403S。分子量=696.097。[Μ+Η]+|| 測 697.1。分離產出物9.27%。 b 2.24反式-2-(6-溴-1H-吲哚-3-基）-i_[(4-氯苯基）曱基]-3-[(4-曱基苯基）硫基]-N-[3-(嗎琳_4-基）丙烧基]-5-氧代0比17各烧-3-甲酿胺。分子化學式= C34H36BrClN4〇3S。分子量=696.097。[M+H]+觀測= 697.0。分離產出物11.14%。 2.25反式-2-(5_漠-1H-吲哚基)+[(4-氯苯基）曱基]-N-[3-(嗎淋_4·基）丙烷基]_5_氧代_3_ (苯磺醯基）〇比 11 各烧-3-曱醯胺。分子化學式=C33H34Bi.C1N403S。分子量=682.07。[M+H]+觀測=682.9。分離產出物 3 〇/〇。 2.26反式-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基氣苯基）甲基]-N-[3-(嗎啉_4·基）丙烷基]氧代(苯磺醯基）0比咯烷-3-甲醯胺。分子化學式=C33H34BrciN403S。分子量=682.07。[M+H]+觀測=682.8。分離產出物 4 65 〇/〇。 2.27反式-2-(6-氣-1H-0引哚-3-基）氯吡啶_3_ 53 201011009 基）曱基]-N-[3-(嗎琳_4-基）丙烧基]_5_氧代_3_ (苯磺醯基）吡咯烷-3-曱醯胺。分子化學s=C32H33a2N5〇3S。分子量=638.607。[M+H]十觀測=638.0。分離產出物3.76 %。 2.28 反式-2-(6-氣-1Η-η引 η朵-3-基）-1 - [(6-氯 π比 η定 _3_ 基）曱基]-N-[3_(嗎啉冬基）丙烷基]_5·氧代(苯磺醯基）吡咯烷-3-曱醯胺。分子化學式=C32h33C丨2N5〇3S。分子量=638.607。分離產出物1.46 %。 2.29 反式-4-{[2-(6-氣-lH-吲哚-3-基）-l-[(lS)-l-(4- 氯苯基）乙基]-5-氧代_3-(苯績醯基）n比tI各烧_3_基]幾基} ❿ 呱唤-2-酮。分子化學式=C31H28C12N403S。分子量= 607.55。 [M+H]+觀測二 607.2。分離產出物 4.44 %。 2.30 反式-4-{[2-(6-氣-lH-吲哚-3-基)-l-[(lS)-l-(4- 氣苯基）乙基]-5-氧代-3-(苯續醯基）tJ比π各烧_3-基]獄基} 狐嗪-2-酮。分子化學式=C31H28C12N403S。分子量= 607.55。 [M+H]+觀測=607.2。分離產出物 4.09 %。 2.31 反式-4-{[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基）-l-[(lR)-l-(4- 氯苯基）乙基]-5-氧代-3-(苯罐醯基）吼洛烧_3_基]幾基} ® 呱嗪-2-酮。分子化學式=C3〗H28C12N403S。分子量= 607.55。 [M+H]+觀測=608.8。分離產出物 2.62 %。 2.32 反式-4-{[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-l-[(lR)-l-(4-氯苯基）乙基]-5-氧代-3-(苯磺醯基）吼咯烷-3-基]羰基} 呱嗪-2-酮。分子化學式=C31H28C12N403S。分子量= 607.55。 [M+H]+觀測=606.9。分離產出物 1.89 %。 2.33反式-l-[(4-氣苯基）甲基]-2-(6-氟-1H-吲哚-3- 基）-N-[3-(嗎啉-4-基）丙烷基]-5-氧代-3-(苯磺醯基）《比 54 201011009 咯烷-3-曱醯胺。分子化學式=c33H34C1FN403S。分子量=621.164。[M+H]+觀測=621.0。分離產出物 2.98 %。 2.34反式-l-[(4-氯苯基）甲基]-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[3-(嗎啉-4-基）丙烷基]-5-氧代-3-(苯磺醯基）吼咯烷-3-甲醯胺。分子化學式=c33H34C1FN403S。分子量 =621.164。[M+H]+觀測=621.0。分離產出物 4,72 %。 2.35 反式-4-{[2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-1-[(4-氯苯基) 曱基]-3-[(4-甲基苯基）硫基]_5_氧代吼咯烷-3-基]幾基} 呱嗪-2-酮。分子化學式=C31H28BrClN403S。分子量= 652.0(Π。[M+H]+觀測=651.3。分離產出物 8.00 0/9。 2.36反式-l-[(4-溴苯基）甲基]-2-(6-氣-1H-吲喊-3-t .ji 基)_3·[(4-曱基苯基）硫基]_N-[3-(嗎啉-4-基）丙烧_]-5-氧代吡咯烷-3-甲醯胺。分子化學式= C34H36BrClN403S。分子量=696.097。[M+H]+觀測= 697.2。分離產出物8.39 %。 2.37反式溴苯基）甲基]-2-(6-氯-1H-吲哚-3· 基)-3-[(4-甲基苯基）硫基]_N-[3-(嗎啉-4-基）丙烷基]-5-氧代吡咯烷-3-曱醯胺。分子化學式= C34H36BrClN403S。分子量=696.097。[M+H]+觀測= 697.1。分離產出物3.45 %。 2.38反式-2-(6-溴_1Η-吲哚-3-基)-1-[(4_溴苯基）曱基]-3-[(4-甲基苯基）硫基]_N-[3-(嗎啉-4-基）丙烷基]-5-氧代吡咯烷-3-曱醯胺。分子化學式=C34H36Br2N403S。分子量=740.548。[M+H]+觀測=740.5。分離產出物 10.00 % ° 2.39反式-2-(6-氯-1H-吲哚-3-基）-H(4-氯-3-氟苯 55 201011009 基）曱基]-3-[(4-曱基苯基）硫基]_Ν·[3-(嗎啉-4-基）丙烷基]-5-氧代吡咯烷-3-甲酿胺。分子化學式= C34H35C12FN403S。分子量==669.636。[Μ+Η]+觀測= 669.1。分離產出物14.85 %。 2.40反式-2-(6-氣-1Η-吲哚-3-基)-1七4_氯_3_氟苯基）曱基]-3-[(4-甲基苯基）硫基]善〇(嗎啉_4_基）丙烷基]-5-氧代。比略炫-3-曱酿胺。分子化學式= C34H35CI2FN4O3S。分子量=669.636。[m+h]+觀測= 669.0。分離產出物4.48 %。 2·41反式_2_(6-氣-5_氟-1H-吲哚+基)_丨_[(4_氣苯瘳基）曱基]-H(4-曱基苯基）硫基]善[3-(嗎啉基）丙烷基]-5-氧代D比洛烧-3-曱酸胺。分子化學式= C34H35Cl2FN4〇3S。分子量=669.636。[m+H]+觀測= 669.1。分離產出物4.88 %。 2.42反式-2-(6-氯-5-氟-1H-吲鳴_3-基)小[(4_氯苯基）曱基]-3-[(4-甲基苯基）硫基]-N-[3-(嗎琳_4_基）丙烧基]-5-氧代α比咯·烧-3-曱酿胺。分子化學式= C34H35CI2FN4O3S。分子量=669.636。[Μ+Η]+觀測=® 669.1。分離產出物1.08 %。 2.43反式-5_(6-氣-1Η-吲哚-3-基)·1_[(4_氣苯基）曱基]-4-{[4-(2-羥乙基）呱嗪-1-基]羰基}_4-[(4-曱基苯基）硫基]«比咯烷-2-酮。分子化學式=C33H34C12N4〇3S。分子量=637.619。[M+H]+觀測=637.0。分離產出物 7 67 %。 2.44反式-2-(6-氣-1H-吲唑基)_1_[(4_氯苯基）曱基]-3-[(4-甲基苯基）硫基]-N-[3-(嗎啉4-基）丙烷基]-5- 氧代吡咯烷各曱醯胺。分子化學式=C33h35C12N5〇3S。 56 201011009 分子量=652.634。[M+H]+觀測=652.0。分離產出物6 〇4 %。 2.45反式-2-(6-氣-1H，朵_3_基)+[(4'氣苯基）甲基]-3-[(4-曱基苯基）硫基]|[3_(嗎K基）丙烷基]-5_ 氧代吡咯烷-3-甲醯胺。分子化學式=C34H36Cl2N4〇3s。 - 分子量=651.646。阶耶觀測：6511。分離產出物7 97 . %。 2.46反式小[(4-漠苯基）曱基]·5_(6氯-mm ❿ 基)-4][4-(2-經乙基）呢嘻]-基]幾基}冰[(4_甲基苯基）硫基]吡咯烷-2-酮。分子化學式=C33H34BraN4〇3S。分子量=682.07。[M+H]+觀測=683 〇。分離產出物5▲⑹ 2.47反式-l-[(4-漠苯基）甲基]_2_(6_氣.备昏3_ 基)善(2,3-二氫xy丙烧基)_3_[(4_甲基苯基)硫基]冬氧代吡咯烷·3_甲醯胺。分子化學式= C30H29BrClN3O4S。分子量=642 991。[M+Na]+觀測= 668.1。分離產出物6.92 %。 φ 2.48 反式 _4_{[1_[(4·溴苯基）曱基]~2-(6-氣-1H-吲哚-3-基）-3-[(4-甲基苯基）硫基]_5_氧代ιι比咯烷_3_基]羰基}呱嗪-2-酮。分子化學式：=C3iH28BrC1N4〇3S。分子量 =652.0(Π。[M+H]+觀測=653 J。[M+Na]+觀測=675.3。分離產出物3.39 %。 2.49反式-l-[(4-溴苯基）甲基]_2_(6_氣_1]9；吲哚_3_ 基）-3-[(4-曱基苯基）硫基]_队[2_(嗎啉_4_基）乙基卜5_氧代吡咯烷-3-甲醯胺。分子化學式=C33H34BrC1N4〇3S。分子量=682.07。[M+H]+觀測=683 1。分離產出物7·3〇 %。 57 201011009 2.50反式_1-[(4-、;臭苯基）曱基]_2_(6uH_吲哚_3_ 基）_3-[(4-曱基笨基）硫基]_N-[4-(嗎。林-4-基）丁基]_5-氧代吡咯烷-3-曱醯胺。分子化學式=C35H38BrC1N4〇3S。分子量=710.123。[M+H]+觀測=71 υ。分離產出物7.〇8 %。 2.50反式-i-[(4-溴苯基）甲基]吲哚_3_ 基）-Ν-(4-羥基丁基）-3-[(4-曱基苯基）硫基]_5_氧代吼咯烷-3-甲醯胺。分子化學式 641.018。[M+Na]+觀測= 664.2。分離產出物 7.32%。 2.51反式-H(4-漠苯基）曱基]_2_(6_氣_耶吲嘴_3_ ® 基)-3-[(4-甲基苯基）硫基]_N-(1-曱基呢„定_4_基)_5_氧代吡咯烷-3-曱醯胺。分子化學式=C33H34BrC1N4〇2S。分子量-666.071。[M+H]+觀測==668.2。分離產出物7.51 %。 2.52 反式-l-[(4-演苯基）甲基]_2_(64_1η，ή_ 基）_3_[(4-乙基苯基）琉基]_Ν_[3·(嗎琳冰基）丙烧基]_5_ 氧代σ比略烧-3-甲酿胺。分子化學式= C35H38BrClN403S。分子量=710.123。[Μ+Η]+觀測=⑩ 711.1。分離產出物17.16 %。 2.53 反式-1-[(4-演苯基）甲基]·2_(6_^_1Η，η朵·3_ 基）-3-[(3,4-二甲基苯基）硫基]_ν-[3-(嗎琳_4_基）丙烧基>5-氧代吼咯烷-3-甲醯胺。分子化學式= C35H38BrClN403S。分子量=710.123。[Μ+Η]+觀測= 711.0。分離產出物9.74 %。 2.52反式-1-Κ4-溴苯基）甲基吲哚_3_ 基）-3-[(2,4-二甲基苯基）硫基]_ν-[3-(嗎琳-4-基）丙烧 58 201011009 基]-5-氧代吼略院-3-甲醯胺。分子化學式= C35H38BrClN403S。分子量=71〇123。[M+H]+觀測= 711.0。分離產出物6 38 %。 2.53反式-ΐ-[(4·溴苯基）甲基]_2_(6_氣_111_吲哚_3_ 基)-N-[H嗎啉_4·基）丙烷基]_3_[(4_确基笨基）硫基]_5_ 氧代°比咯烧-3-甲醯胺。分子化學式= C33H33BrClN505S。分子量=727.068。[M+H]+觀測= 726.0。分離產出物3.00 〇/〇。 φ 2·54反式溴苯基）曱基]-2-(6-氯-1H-吲哚-3- 基)-N-[3_(嗎啉冰基）丙烷基卜3_[(4_硝基笨基）硫基]_5_ 氧代^比p各院-3-曱酿胺。分子化學式= C33H33BrClN505S。分子量=727.068。[M+H]+觀測= 727.9。分離產出物0.41 〇/〇。 2.55反式-l-[(4-溴苯基）甲基]_2_(6_氣-1H-吲哚-3- 基)-N-[(2R)-1-烴基丙基_2·基]_3_[(4·甲基苯基)硫基]·5· 氧代吡咯烷-3-甲醯胺。分子:,化學式= φ C3〇H29BrClN3〇3S。分子量=626.992。[M+Na]+觀測= 650.6。分離產出物8.24 %。 2.56反式- l-[(4-漠苯基）甲基]-2-(6-氣b朵-3_ 基)-N-[(2S)-1-烴基丙基-2-基]-3-[(4-曱基苯基)硫基]_5_ 氧代0比洛烧-3-甲酿胺。分子化學式= C3〇H29BrClN3〇3S。分子量=626.992。[M>Na]+觀測= 650.2。分離產出物8.04 %。實例3 1) 4-[5-氧代-吡咯烷-3-羰基]-呱嗪-1-羧酸乙胺化合物之合成 59 201011009 (順式）-4-[1 -(4-漠-τ 基）-2-(6-氣-1 Η- α5| π朵-3-基）_5_氧代-3-ρ-甲苯磺醯-°比咯烷-3-羰基]-呱嗪-1-羧酸乙胺化合物[PXN727-dl]之合成

Br ▽ 1 〇、

Diastereoisomer separation preparative HPLC 33.6 % d1 (50%) /d2 (50%) cr

Br

P

k/NH THF, rt, 20h 84.2 % Cl Br

cr 〇、〇

、NCO 肌-30蚓_ 1h 90.5 %

多元反應（步驟1): 在Dean-Stark條件之下將順丁烯二酸酐2 (6 mmol)、硫醇 4 (6 mmol)、酸 3 (6 mmol)及胺 1 (6 mmol) 在曱苯(50 mL)中加熱至150 °C 24小時。冷卻至室溫之後，於真空中濃縮該溶液。在矽膠（乙基醋酸：曱醇=9:1 至1:1)上純化產出化合物5作為一非鏡像異構混合物 (1.48 g，46 %)。文獻：J. Wei，J. T. Shaw Org. Lett. 2007，9，4077。該非鏡像異構混合物之分離：上述反應序列以50:50之比率產出兩個非鏡像異構物dl及d2。其藉由製備級HPLC層析法使用以下條件 201011009 分離： -RP Polaris C18 色譜柱（長度：250 mm’ Φ: 21 mm ;顆粒大小：5微米）。 -怪溶劑成分溶析（70 %乙腈：30 %水’ 0.1 % HCOOH)，21mL/分鐘，Rt=7.62min。該分離亦可使用甲醇/水混合物執行。在真空中濃縮該溶液作為一淺黃色固體（528.9 mg，33.6 °/〇)產出所需之純非鏡像異構物6(順式，dl )。 p 製備化合物6之整體產出：15.47% (該順式異構物dl之MCR及分離） ·, 五氟苯酯形成： •f 在0°C下向8mL乙基醋酸中之1-(3-二曱基基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EDCI( 267 mg之一懸浮液， 1.4 mmol)添加五氟盼（512 mg，2.8 mmol)。10 分鐘之後，在0。〇下添加化合物6 ( 528.9 mg，0.9 mmol)，並在室溫下將反應混合物攪拌1小時。該溶劑蒸發之 • 後，由層析法在矽膠（乙酸乙酯：己烷=1:2 --> 1:1)上純化該粗製品，以作為一無色油產出該對應五氟苯酯7 (632.0 mg，92.5%)。文獻： M. Bodanszky、A. Bodanszky，The practice of Peptide Synthesis 2nd Edition，第 102 頁，Springer-Verlag Berlin Heidelberg 紐約（1994)。醯胺耦接：在室溫下向16 mL乾燥THF中之五氟苯酯7 ( 1.3 g ’ 1.8 mmol)懸浮液添加p瓜嗓(7.2 mmol)。在室溫下將 61 201011009 S玄反應混合物欖拌20小時。之後，添加20 mL二氯曱烷。使用20 mL鈉碳酸氫鹽飽和水溶液沖洗該結果產生之有機層，在鎂硫酸鹽上乾燥，並在真空中移;溶劑。最後，由層析法在矽膠（乙酸乙酯：曱醇9:1 ·_> 上純化粗製品，以作為一白色固體提供所需之呱嗪醯胺8 (977.8 mg > 84.20 %) 〇與乙基異氰酸鹽反應：在-30 C下向化合物8 ( 848.3 mg之一溶液，]3 mmol)在15 mL超幹THF中添加乙基異氟酸鹽（283 6 mg’ 4mmol)。在-30°C下攪拌lh之後，添加20mL二

亂曱;ki。使用20 mL鈉碳酸氫鹽飽和水溶液沖洗該結果產生之有機層，在鎂硫酸鹽上乾燥，並在真空中移除溶劑。最後’使用系統乙酸乙酯：曱醇19:1藉由層析法在秒膠上純化§玄粗製品’以作為-一白色固體產出 PXN727-dl ( 853.4 mg，90.5 %)。 mp = 263.7-267.2 0C 1H-NMR(400 兆赫茲，DMSO) 5 11.57(s，1H)， 7.57 ( s，1H)，7.50 ( s，1H)，7.44 ( d，2H，J = 6.70 赫茲），7.25 (d，1 H，J = 7.39 赫茲），7.09 (m，5 H)， 6.90 (d，2H，J = 7.39 赫茲）’ 6.53 (s，1 H)，4.93 (s， 1H) ’ 4.74 (d，1H，J= 15.29 赫兹），3.84 (s，2 H)， 3.60-3.20 (m，4H)，3.45 (d，1H，J = 15.29)，3.15-2.80 (m，4H)，3.09-3.06 (m，2 H)，2.25 ( s，3H)，1.03 (t，3H，J = 7.05 赫茲）。 IR : 3397，3174，2923，1674，1625，1535, 1487, 1401，1361, 1241, 1174, 1118, 1002, 794. 62 201011009 MS (+ESI) ： m/z = 709.9 [M+H]，730·2 [M+Na]。整體產出（四個製備級步驟及非鏡像異構物分離）： 10.91 %。實例4 2)藉由亞曱基CH2替換硫S (基X) (順式）4-[3·节基-1-(4 -氣-3-氣-下基）-2-(6 -氣-1 H_ °引π朵-3-基）-5-氧代-β比咯烧-3-援基]-略11秦-1 -竣酸乙胺化合物[PXN790-dl]之合成

alpha-苄破拍酐10之合成

在30 mL三氟乙酸酐中將該商業上可用之Alpha-苄號珀酸9 ( lg，4.8 mmol)回流lh。之後，在真空中 63 201011009 移除該溶劑。使用冷己院沖洗該粗殘留物，以作為一白色固體，以產出alpha-苄琥珀酐1〇( 858.2mg，93.95 %)。多元反應在一密封試管中將alpha-苄琥珀酐1〇( 850 mg，4.5 mmol)、醛 3 (] mmol)及胺 11 (1 mm〇l)在甲苯(16 mL) 中加熱至150 °C 24小時。冷卻至室溫之後，於真空濃縮該溶液。在矽膠（乙基醋酸：甲醇=9:1至1:1 )作為一非鏡像異構混合物產出MCR產物12 (210.3 mg，9.20 %)。五氟苯酯形成在0°C下’向5 mL乙基醋酸中之1_(3_二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EDCI懸浮液（118.2 mg， 0.617 mmol)添加五氟酚（227.1 mg，1.23 mmol)。10 分鐘之後，在0°C下添加5-氧吡咯烷_3_羧酸12 (210.3 mg，0.411 mmol)，並該在室溫下將反應混合物攪拌} 小時。該溶劑之蒸發之後，由層析法在矽膠（乙酸乙酯：己烷=1··2-->1:1)上純化粗製品，以作為一無色油產出吕亥對應（順式）-5-氧吼ρ各烧-3-魏酸五氟苯酯13 (78.2 mg，28.9 %)。醯胺耦接在室溫下’向2 mL超幹THF中之（順式）_5_氧吡咯烷-3-羧酸五氟苯酯13懸浮液（78.2 mg,0.1154 mmol) 添加呱嗪（39.8 mg ’ 0.4616 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌10小時。之後’添加20 mL二氣曱烧。使用20 mL鈉碳酸氳鹽飽和水溶液沖洗該結果產生之有機層’在鎮硫酸鹽上乾燥’並在真空中移除溶劑。最後， 64 201011009 由層析法在石夕膠（乙酸乙g旨：甲醇9:1 --> 1:1)上純化粗製品，以作為一白色固體提供所需之（順式）_4_(呱嗓 -1-羰基）-吡咯烷-2-酮 14 ( 38.5 mg，57.55 %)。與乙基異氰酸鹽反應在-30°C下向3 mL超幹THF中之化合物14溶液 (38.5 mg ’ 0.066 mmol)添加乙基異氰酸鹽（14.2 mg， 0.199 mmol)。在-30°C下攪拌ih之後，添加20 mL二氯甲烷。使用20 mL鈉碳酸氫鹽飽和水溶液沖洗該結果產生之有機層’在鎮硫酸鹽上乾燥’並在真空中移除溶劑。最後，該粗製品自乙酸乙酯：甲醇19:1結晶，作為一白色固體產出 PXN790-dl ( 26.9 mg，. 62.24 % ),.。 1H-NMR(400 兆赫茲，DMSO) 5 11.57( s ,Ίη)， 7.58-7.43 ( m，3Η) ’ 7.28-7.11 ( m，5Η)，6.95-6.83 ( m， 4H) ’ 6.55 ( s，1H)，4.97-4.91 (m，lH)，4·71 ( d ’ 1H， J = 15.24 赫兹），3.63-3.57 (m，5H) ’ 3.10-3.08 (m， 3H)，2.91-2.85 (m，3H) ’ 2.69-2.65 (m，lH)，1.03 (t， 3H，J = 7.02 赫茲）。 IR : 3043, 3165，3033，2964，2930，1677，1615, 1538, 1449, 1401，1262, 1240, 1207, 1119, 796, 698. MS (+ESI) : m/z = 650.1 [M+H]，672.1 [M+Na]。整體產出（四個製備級步驟）：0.93%。實例5 硫S (基X )藉由氧〇之替換 (順式）-4-[1-(4-氣-3-氟·节基)-2-(6-氣-1H-吲哚-3-基)-5-氧代-3-p-曱本氧基-ntb略·燒^-炭基]-狐秦-1 -叛酸 65 201011009 、乙胺化合物[PXN789-dl]之合成

氧代酐之合成氧代酐經由一三步合成獲得：

將 1-苯基_2,5_二氫-1H-吡咯-2,5-二酮 19 (5.19 g， 3 mmol)、對曱苯酌 20( 3.24 g，3 mmol)’ 及三乙胺（3.03 g，3 mmol)添加至20 ml超幹曱苯中並在100°C下加熱6h。之後，將該混合物冷卻至0°C。使用冷曱苯及己烷對該沉澱固態進行過濾及沖洗，作為一紫色固態產出 66 201011009 化合物 21 (2.895 g，34.30 %)。化合物21之分析資料： 1HNMR(DMS0,399.83 兆赫茲）：2 26(s，3H)， 2.89-2.94 (m，lH) ’ 3.31-3.46 (m，lH)，5.44-5.47 (m，lH)， 6.97 ( d ’ 2H，J=8.4 赫茲），7.14 ( d，2H，J=7.6 赫茲）， 7.33 (d，2H ’ J=7.2 赫茲），7.44-7.53 (m，3H)。 MS (+ESI) : m/z= 282 [M+H]。將化合物 21 ( 610.3 mg ’ 2.17 mmol)溶解於 3〇 mi 水HC1 37%:HCOOH 1:1混合物中。在i 〇〇c下將該混合物加熱3h。之後’將該混合物冷卻至室溫，並使用 DCM對水相沖洗3次，然後蒸發。使用冷轉對結果固體沖洗3次’並使結果醚相蒸發，以作為—白色||)體產出破％酸22。最後’將該玻拍酸22溶解於1 〇mi三氟

乙酸酐(TFAA) ’並在100oC下加熱6h。然後將tfaA 蒸發’並使用冷己烷沖洗結果固體，以作為一白色固體產出對應琥珀酸酐15 (170.4 mg，95.56 %)。化合物15之分析資料： 1H NMR ( DMSO，399.43 兆赫茲）：2.25 (s，3H)， 3.21-3.27 (m，lH)，3.52-3.59 (m，lH)，5.57-5.61 (m,lH)， 6·92 ( d，2H，J=8.26 赫茲）’ 7.14 ( d，2H，J=8.22 赫茲）。 IR: 3001，2920, 1865，1781，1608，1508，1396, 1213, 1178, 1086, 1021, 903, 806. MS (+ESI) ： m/z=207[M+H]。多元反應首先，在室溫下將醛3 ( 646.6 mg，3.6 mmol)及 67 201011009 胺11 ( 478.8 mg，3 mmol)在3 mL原曱酸三曱酯中濃縮10小時。然後，在真空中移除該溶劑，並將該殘留物溶解於25 mL鄰二甲苯中。之後，添加琥珀酸酐15 ( 850 mg，4.5 mmol)，並在 Dean-Stark 條件下將該混 &物加熱至150 C 24小時。冷卻至室溫之後，於真空濃縮該溶液。在矽膠（乙基醋酸：甲醇=9:1 1:1 )作 - 為一非鏡像異構混合物產出MCR產物16 (33.9 mg，2.11 %)。 . 五氟苯酯形成在0°c下向2mL乙基醋酸中之^(3-二曱基胺基丙參基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EDCI懸浮液（丨8 5 mg，〇〇96 mmol)添加五氟酚（35 6 mg，〇·ΐ93 mmol)。10 分鐘之後’在0°C下添加5-氧吡咯烷_3_幾酸16 (33.9 mg， 0.064 mmol)，並在室溫下將該反應混合物攪拌】小時。该 >谷劑热發之後’由層析法在矽膠（乙酸乙酯：己烷= 1:2)上純化粗製品，以作為一無色油產出對應之5_氧吡咯烷-3-羧酸五氟苯酯17 (4〇1 mg，89 8〇 %)。醯胺耦接 ❹ 在室溫下向2 mL超幹THF中之5-氧吡咯烷-3-羧酸五氟苯酯17懸浮液（4(u mg，0 0578 mm〇1)添加呱嗪（19.9 mg，0.231 mm〇1)。在室溫下將該反應混合物攪拌10小時。之後，添加20 mL·二氯曱烷。使用20 mL· 鈉碳酸氫鹽飽和水溶液沖洗該結果產生之有機層，在鎂硫酸鹽上乾燥’並在真空中移除溶劑。最後，由層析法在矽膠（乙酸乙酯:甲醇9:1 1:1)上純化粗製品，以作為一白色固體提供所需之4_(呱嗪_丨_羰基吡咯烷_2_ 68 201011009 酮 18 ( 12.2 mg，45.91 %)。與乙基異氰酸鹽反應

在-30°C下向3 mL超幹THF中之化合物18溶液 (12.2 mg，0.0204 mmol)添加乙基異氰酸鹽（4.4 mg， 0.0612 mmol)。在-30°C下攪拌lh之後，添加20 mL 二氣甲院。使用20 mL鈉碳酸氫鹽飽和水溶液沖洗該結果產生之有機層，在鎂硫酸鹽上乾燥，並在真空中移除溶劑。最後，由層析法在矽膠（二氯曱烷：甲醇95:5) 上純化粗製品，以作為一黃色固體產出PXN789-dl(9.6 mg，70.60 % )。 MS (+ESI) : m/z=666.1[M+H]。整體產出（四個製備級步驟）：0.61% 此外實例已經根據上述該等程序之一者製備此外實例：所有產物均以外消旋酸鹽形式獲得及測試。該細胞活性量測於p53野生型卵巢畸胎癌細胞(PA-1)上，並以微莫耳給出量測之IC5Q。CCA係細胞週期阻滯之縮寫。 PXN610

[M+H+]= 543.0 ;產出：47 % ; lc5Q=15 69 201011009 PXN611

Cl [M+H+]= 556.1 ；產出：28 % ; IC50=8.3 PXN612

VCr ❿

-O

Cl C27H26C12N203S ; MW : 529.49 ;發現(HPLC MS) [M+H+]= 529.0 ；產出：17 % ; IC5〇=10.3 PXN613

PXN617 01 C28H29C12N302S ; MW : 542.53 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 542.0 ;產出：13 % ; IC50=8

C30H29Cl2N3O3S ; MW : 582.55 ;發現(HPLC MS): [Μ+Ι·Γ] 70 201011009 582.1 ; [M+Na+] = 604.0 ;產出：32 % ; IC50=3.1 PXN618

PXN619 C3IH32C12N402S ; MW : 595.60 ;發現(HPLC MS): [M+H+] 595.1 ;產出：35% ; IC5〇=4.2

C31H31C12N303S ; MW : 596.58 ;發現(HPLC MS): [M+Na+] 618.1 ;產出：40% ; IC5q=28.7 PXN620

Cl C30H29Cl2N3O3S ; MW : 582.55 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 581.9 ;產出：15 % ; IC5(H5.3 71 201011009 PXN623

C32l-I36C12N402S : MW : 6Π.64 :發現(I-IPLC MS): [M+H+] = 611.1 :產出：49% ; IC50=7.8 PXN624

C31H27a2N302S ; MW : 576.55 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 576.0 ;產出：41 % ; IC5〇=22.4 PXN625

C3〇H26C12N202S2 ; MW : 581.59 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 581.1 ;產出：37 % ; IC5〇>60 PXN626

C31H34CI2N4O2S ； MW ： 597.61 ；發現(HPLC MS): 72 201011009 [M+H+] = 597.1 ;產出：21 % ; IC5〇=7.4 PXN627

C30H25Cl2N3O2S ; MW : 562.52 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 562.0 ;產出：17% ; IC50=10.2 PXN628

567.0 ;產出：20 % ; IC50>60

MS): [M+H+] = 664.2 ;產出：40 % ; IC5〇=7.2 73 201011009 PXN630-dl

C34H30CI2N4O2S ； MW ： 629.61 ；發現(I-IPLC MS): [M+H+] = 629.1 ;產出：38 % ; IC50>60 PXN631-dl Cl

Φ C33H29CI2N3O2S2 ； MW ： 634.65 ；發現(HPLC MS): [M+Na+卜 656.0 ;產出：30 % ; IC50>60 PXN632:ιΧλΛ« n n—

❹ C34H37CI2N5O2S ； MW ： 650.68 ；發現(HPLC MS): [M+H+] = 650.2 ;產出：36 % ; IC5g=5.2 PXN633-dl C,<XA «-Ρ

so C33H28CI2N4O2S ； MW ： 615.59 ；發現(HPLC MS): 74 201011009 PXN633-d2

C33H28CI2N4O2S ’· MW : 615.59 ;發現(HPLCMS): [M+H+] = 615.1 ;產出：11 % ; IC5〇=22.2

[Μ+ΚΓ] = 620.0 ;產出：27 % ; IC50>60 PXN635

；MW ： 481.45 PXN636

C27H25C13N203S ; MW : 563.93 ;發現(HPLC MS): [M+H+]= 75 201011009 563.0 ;產出：26 % ; IC5〇>60

Cl

Cl PXN637

Cl so

C30H24Cl3N3O2S ; MW : 596.97 :發現(I-IPLC MS): [M+H+] 5%.0 ;齑出：24 % : IC50>60 PXN638

C30H29Cl2N3O5S ; MW : 614.55 ;發現(HPLC MS): [M+H4] 614.1 ;產出：11 % ; IC5O=60.4 PXN639

❹ [M+H+] =.647.1 ;產出：5 % ; IC5(p65.7 76 201011009 PXN640-dl

Cl

C33H28C12N402S ; MW : 615.59 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 615.2 ;產出：13 % ; IC5〇=18.7 PXN640-d2

Cl

[M+H+] = 651.2 ;產出：9 % ; IC5〇=9.4 PXN642

發現(HPLC MS): [M+H+]= 77 201011009 552.1; [M+Na+] = 574.1 ;產出：8% ; IC5〇=5.7 PXN643

發現(HPLC MS): [M+I-I+] = 607.2 ;產出：4 % ; IC5〇=3.9 PXN644

發現(HPLC MS): [M+Na+]二 576.1 ;產出：10% ; IC5〇=13.5

PXN645

C27H31C12N303S ; MW : 548.54 ;發現(HPLC MS): [M+Na+] = 570.2 ;產出：1 % PXN646

發現(HPLC MS): [M+H+] = 515.0 ;產出：11 % ; IC5〇=14.6 78 201011009 PXN647

Cl

-ο C25H30CI2N2O3S ； MW ： 509.50 PXN649

❹ [M+Na+] = 576.1 ;產出：8 % ; IC5Q=17.1 PXN651

Cl

0 C32H32Cl2N4〇3S ; MW : 623.61 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 623.2 ;產出：9 % ; IC50=9.2 79 201011009 PXN652

C30H31CI2N3O3S ； MW ： 584.57 ；發現(HPLC MS): [M+H+] = 584.1 ;產出：29% ; IC50=17.4 PXN653

Cl C3IH3IC12N404S ; MW : 625.58 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 625.1 ;產出：2% PXN654

C31H3〇C12N404S ; MW : 625.58 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 625.1 ;產出：3 % ; IC5Q=29.9 80 201011009 PXN655

C29H34CI2N4O4S ； MW ： 605.59 PXN656

C31H38CI2N4O3S ； MW ： 617.64 ；發現(HPLC MS): [M+H+] = 617.2 ;產出：1 % ; IC5〇=17.8 PXN657

[M+H+] = 536.1 ;產出：11 % 81 201011009 PXN658

ci C32Ih2Cl2N4〇4S ； MW ： 639.61 PXN659-dl

C33H34CI2N4O3S ； MW ： 637.63 ；

發現(HPLC MS): [M+I-I+] = 637.2 ;產出：7 % ; IC50=6.8 PXN659-d2

C33H34CI2N4O3S ； MW ： 637.63 ；

發現(HPLC MS): [M+H+] = 637.2 ;產出：7 % ; IC50=12 82 201011009 PXN660-dl

MS): [M+H+] = 651.2 ;產出：8 % ; IC50=13 PXN660-d2

MS): [M+H^ = 651.2 ;產出：5 % ; IC5〇=8.3 PXN661-dl

MS): [M+H+] = 637.2 ;產出：4 % ; IC5〇=13.8 PXN661-d2

83 201011009 MS): [M+H+] = 637.2 ;產出：3 % ; IC5〇=10.2 PXN662-dl

C34H36C12N403S ; MW : 651.66 ;

發現(HPLC MS): [M+H+] = 651.2 ;產出：1 % : IC5(pl7.2 PXN662-d2

C34H36CI2N4O3S ； MW ： 651.66 ；

發現(HPLC MS): [M+H+] = 651.2 ;產出：3 % ; IC50=11.5 PXN663-dl

Cl

C33H33C13N403S ; MW : 672.08 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 673.1 ;產出：19 % ; IC50=9.2 84 201011009 PXN663-d2 Cl

C33H33C13N403S ; MW : 672.08 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 671.1 ;產出：7% ; IC5〇=11.2 PXN666-dl Cl

0、 C3〇H29C12N3〇3S ； MW ： 582.55; PXN617-enantiomerl; IC5〇=2.9 PXN667-dl

〇、 C30H29CI2N3O3S ； MW ： 582.55; PXN617-enantiomer2; IC5〇=39 PXN668-dl

C33H35CIN4O3S ； MW ： 603.19 ；發現(HPLC 85 201011009 MS): [Μ+Ι-Γ] = 603.0 ;產出：5 % ; IC5Q=18.3 PXN668_d2

C33H35CIN4O3S ； MW ： 603.19 ；

發現(HPLC MS): [M+H+] = 603.0 ;產出：4 % ; IC50=26.9 PXN669-dl

C34H36C12N403S ; MW : 651.66 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 651.0 ;產出：5 % ; IC50=16.1 PXN669-d2

C34H36C12N403S ; MW : 651.66 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 650.9 ;產出：5 % ; IC5(pl0.6 86 201011009 PXN671-dl Cl

o C34H36BrClN403S ; MW : 696.11 ;發現(HPLC MS): [M+HT] = 697.0 ;產出：11 % ; IC50=8.7 Φ PXN671-d2 Cl

o C34H36BrClN403S ; MW : 696.11 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 697.1 ;產出：9% ; IC5〇=8.5 PXN672-dl

o C33H34BrClN403S ; MW : 682.08 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 682.8 ;產出：5 % ; IC50=29.5 87 201011009 PXN672-d2 Cl

C33H34BrClN403S ; MW : 682.08 :發現(HPLC MS): [M+H+] = 682.9 ;產出：4 % : IC50=8.8 PXN673-d2 Cl

o C32H33CI2N5O3S ； MW ： 638.62 ；發現(HPLC MS): [M+H+] = 637.9 :產出：1 % ; IC50=163_4 ❿ PXN673-dl Cl

o C32H33C12N503S ; MW : 638.62 ;發現(HPLC MS): [M+H4·] = 638.0 ;產出：4 % ; IC5Q=9.3 88 201011009 ❿ PXN674-dl Cl

PXN674-d2 Cl

CI^\

C31H28C12N403S ; MW : 607.56 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 607.2 ;產出：4 % ; IC5〇=17.5

H

N- =〇 o C3JH28C12N403S ; MW : 607.56 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 607.2 ;產出：4 % ; IC5〇=28.9 PXN675-dl

Ci ❹

Cl

o

o C31H28CI2N4O3S ； MW ： 607.56 ； #il(HPLC MS): [M+H+] = 606.9 ;產出：2 % ; IC5q=25.5 89 201011009 PXN675-d2 Cl

〇 C31H28CI2N4O3S ； MW ： 607.56 ；發現(HPLC MS): [Μ+Ι-Γ] = 608.8 ;產出：3 % ; IC5(rl7.8 PXN676-dl Cl

o C33H34CIFN4O3S ； MW ： 621.18 ；發現(HPLC MS): [M+H+] = 621.0 ;產出：5 % ; IC5C)=15.6 PXN676-d2 Cl

o C33H34C1FN403S ; MW : 621.18 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 621.0 ;產出：3 % ; IC5g=18.5 90 201011009 Φ PXN677-dl Cl

O PXN678-dl Cl

C31H28BrClN403S ; MW : 652.01 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 651.3 ;產出：8 % ; IC50=5.45 、〇 C33H33C13N405S ; MW : 704.08 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 702.9 ;產出：5 % ; IC50=49.3 PXN679-d2 ❹

、〇 C34H36BrClN403S ; MW : 696.11 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 697.1 ;產出：3 % ; IC5〇=9.3 91 201011009 PXN679-dl

C34H36Bi.C1N4〇3S ; MW : 696.11

發現(HPLC MS): [M+H+] = 697.2 ;產出：8 % ; IC5〇=7.7 PXN680-dl

C34H36Br2N403S ；MW ： 740.56 ；

發現(HPLC MS): [M+H+] = 740.5 ;產出：10% ; IC50=8.2 PXN681-d2

C34H35C12FN403S ; MW : 669.65 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 669.0 ;產出：4 % ; IC5〇=11.8 92 201011009 PXN681-dl Cl

、〇 C34H35CI2FN4O3S ； MW ： 669.65 ；發現(HPLC MS): [M+H+] = 669.1 ;產出：15 % ; IC50=9.5 ❿ PXN682-d2 Cf

、〇 C34H35C12FN403S ; MW : 669.65 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 669.1 ;產出：1 % ; IC5〇=16.2 φ PXN682-dl Cl

,0 C34H35Ci2FN403S ; MW : 669.65 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 669.1 ;產出：5 % ; IC50=8.6 93 201011009 PXN683-dl

C33H34CI2N4O3S ； MW

637.63 ;發現(HPLC MS): [Μ+Ι-Γ] = 637.0 ;產出：8 % ; IC5«=6.0 PXN684

Cl

C30H29CI2N3O4S ； MW ： 598.55 ；發現(HPLC MS): [M+H+] = 598.2 ;產出：7% ; IC50=5.7 PXN686-dl

C33H35C12N503S ; MW : 652.65 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 652.0 ;產出：6 % ; IC50=6.8 94 201011009 PXN687 Cl

C28H24C12N203S ; MW : 539.49 ;發現(HPLC MS):[M+H+] 539.1 PXN688 Cl

PXN689-dl Cl o

I

、〇 C34H36C12N405S ; MW : 083.66 ;發現(HPLC MS): [M+H4] = 683.1 :產出：5 % ; IC50>60 0 C34H36CI2N4O3S ； MW ： 651.66 ； #i|(HPLCMS): [M+fT] = 65U ;產出：8 % ; IC50=8.6 95 201011009 PXN690 Cl

C33H33CI2N3O7S ； MW ： 686.62 ；發現(HPLC MS): [M+Na+] = 710.1 ;產出：9 % ; IC5〇=33.8 PXN691 Cl

C34H37CI2N3O7S ； MW ： 702.66 ；發現(HPLC Yield: 4 MS): [M+Hl = 702.3; [M+NaT] = 724.1; % ； IC5〇=17.6 PXN693-dl Br

❿ ,0 C34H36BrClN405S ; MW : 728.11 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 729.1 ;產出：4 % 96 201011009 PXN694-dl Cl

O〇 C34H35C12FN405S ; MW : 701.65 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 703.1 ;產出：7 % PXN695-dl Br

O' C33H34BrClN403S ; MW : 682.08 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 683.0 ;產出：5 % ; IC50=5.4 ❹ PXN696-dl Br

OH

、OH C30H29Bi.C1N3O4S ; MW : 643.00 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 668.1 ;產出：7 % ; IC50=4.1 97 201011009 PXN697-dl

C3lH28BrClN403S ; MW : 652.01 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 653.1; [M+Na+] = 675.3 ;產出·· 3 % ; IC50=3_6 PXN698-dl

'0 C33H34BrClN403S ; MW : 682.08 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 683.1 ;產出：7% ; IC50=6.3 PXN699-dl Br

'0 C35H38BrClN403S ; MW : 710.14 ;發現 (HPLC MS): [M+H+] = 711.0 ;產出：7 % ; IC50=4.2 98 201011009 PXN700-dl

發現(HPLC MS): [M+Na+] = 664.2 ;產出：7 % ; IC5()=4.3 PXN701-dl

發現(HPLC MS): [M+H+] = 668.2 ;產出：8 % ; IC50=4.1 PXN702-dl

C35H38Bi.C1N403S ; MW : 710.14 ;發現(HPLC MS): = ;產出：17% ; IC50=18.6 99 201011009 PXN703-dl

C35H38BrClN403S ; MW : 710.14 ;

發現(WLC MS): [M+H+] = 711 ·0 ;產出：10 % : 1C50=9.5 PXN704-dl

Br

C35H38BrClN403S ; MW : 710.14 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 711.0 ;產出：6% ; IC50=11.7

PXN705-dl

C33H33BrClN505S ; MW : 727.08 ;

發現(HPLC MS): [M+H+] = 727.9 ;產出·· 1 % ; IC5〇=16,4 100 201011009 PXN706-dl Br

S..._·OH C31H29BrClN303S ; MW : 639.02 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 640.3; [M+Na+] = 662.3 ;產出：8 % ; IC5G=4.7 PXN707-dl ❿

Br

C3lH29BrClN303S ; MW : 639.02 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 640.3; [M+Na+] = 662.3 ;產出：11 % ; IC5〇=5.4 PXN708-dl

C30H29B1CIN3O3S ； MW ： 627.00 ；發現(HPLC MS): [M+Na+] = 650.6 ;產出：8 % ; IC50=6.1 101 201011009 PXN709-dl

C3〇H29BrClN3〇3S ； MW ： 627.00 ；發現(I-IPLC MS): [M+Na+] = 650.2 ;產出：8 % ; IC50=7.4 PXN705-d2

MS): [M+H+] = 726.0 ;產出：3 % ; IC50=9.5

PXN710

C35H40BrClN4O2S ; MW : 696.16 ;

發現(HPLC MS): [Μ+β] = 697.3 ;產出：6 % 102 201011009 PXN711-dl

C33H33BrClFN4〇3S ; MW : 700.08 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 701.2 ;產出：3 % ; ICs〇=7.3 PXN712-dl Br

o C33H34BrClN403S ; MW : 682.08 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 683.1 ;產出：6 % PXN713-dl Br

o C32H40BrClN4O3S ; MW : 676.12 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 677.2 ;產出：4 % ; IC50=8.1 103 201011009 PXN714-dl

C34H36BrClN403S ; MW : 696.11

發現(HPLC MS): [M+I-I+] = 697.2 ;產出：2 % ; IC50=6.8 PXN715-dl

MS): [M+H+] = 719.2 ;產出：4 % ; IC50=7.9

PXN716-dl

Br

O C31H28BrClN403S ; MW : 652.01 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 653.1; [M+Na+] = 675.3 ;產出：4 % 104 201011009 PXN717-dl

Br

C31H29BrClN303S ; MW : 639.02 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 640.2; [M+Na+] = 662.1 ;產出：10 % ; IC50=8.9 參 PXN718-dl Br

C31H30BrClN4O2S ; MW : 638.03 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 639.2 ;產出：9 % ; IC5〇=3.5 PXN719-dl ❿

C33H34BrClN402S ; MW : 666.09 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 665.4 ;產出：8 % ; IC5〇=8.2 105 201011009 PXN720-dl

發现(HPLC MS): [M+H+] = 695.4 ;產出：5 % ; IC50=6.6 PXN721-d1 ci

C32H32BrClN402S ; MW : 652.06 ; 發現(HPLC MS): [M+H+] = 651.4 ;產出：5 % ; IC5G=7.2 PXN722-dl

Br

❹ o C33H36BrClN402S ; MW : 668.10 ;發現(HPLC MS): [M+Hl = 667.3 ;產出：2 % ; IC5G=13.2 106 201011009 PXN725-dl

Br

Ox< 0 o PXN726-dl C32H32BrClN4〇4S2 ; MW : 716.12 ;發現(HPLC MS): [M+Na+] = 737.2 ;產出：5 % ; IC5〇>60

C33H32BrClN403S ; MW : 680.07 ;發現(HPLC MS): ❹ PXN727-dl Br

C34H35BrClN5〇3S ； MW ： 709.11 ； #J^(HPLCMS): [M+H^] = 710.0; [M+Na+] = 732.2 ;產出：11 % ; IC5g=1.4 107 201011009 PXN728-dl

C3lH32BrClN403S ; MW : 656.05 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 657.2 ;產出：4 % PXN729

Br C58H52Br2Cl2N605S2; MW:

PXN730-dl

Br

C32H3GBrClN4〇3S ; MW : 666.04 ;發現(HPLC MS):

108 201011009 PXN731-dl

Br

C34H34BrClN4〇4S ; MW : 710.10 ;發現(HPLCMS): [M+H+] = 711.5; [M+Na+] = 733.5 ;產出：4 % ; IC5〇=118.7 PXN732-dl

NCX。 C33H32BrClN404S ; MW : 696.07 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 697.4; [M+Na+] = 719.4 ;產出：4 % ; IC50=2.1 PXN733-dl

Br

Cl

O

o 丫。 1 C36H38BrClN4〇4S ; MW : 738.15 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 739.1; [M+Na+] = 759.5 ;產出：4 % 109 201011009 PXN734-dl

PXN735-dl

C35H36BrClN403S ; MW : 708.12 ; 發現(HPLC MS) [M+H+] = 711.0; [M+Na+] = 731.0 ;產出：8 % ; IC50=3.4 PXN736-dl

1 C36H38BrClN403S ; MW : 722.15 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 723.4; [M+Na+] = 745,4 ;產出：7 % ; IC50>60 201011009 PXN737-dl Φ

Br

C36H38BrClN403S ; MW : 722.15 ;發現(HPLCMS): C33H33BrClN503S ; MW : 695.08 C34H35BrClN503S ; MW : 709.11 ;發現(HPLCMS): [M+H+] = 710.2 ;產出：2 % ; IC5〇=2.0 111 201011009 PXN740-dl

C35H37BrClN503S ; MW : 723.14 PXN741-dl Br

C33H33BrClN303S ; MW : 667.07 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 668.5; [M+Na+] = 690.4 ;產出：5 % ; IC50=7.0 PXN742-dl Cl

C34H35C12N503S ; MW : 664.66 ;發現(HPLC MS): [Μ+β] = 664.2; [M+Na+] = 686.1 ;產出：6 % ; IC5〇=l.l 112 201011009 PXN743-dl

Cl

C34H34C12FN503S ; MW : 682.65 ;發現(HPLC MS): [M+H+卜 682·7; [M+Na+] = 704.2 ;產出：6 0/〇 ; IC50=1_5 PXN744-dl

C35H38C1N503S ; MW : 644.24 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 644.4; [M+Na+] = 666.3 ;產出：5 % ; IC5〇=107.1 PXN745 ❹ 9

Cl C3|H32C12N403S; MW :611.60:發現(HPLC MS): [M+H+] = 611.3; [M+Na+] = 633.2 ;產出：2 % 113 201011009 PXN746

Cl

C32H34CI2N4O3S ； MW ： 625.62 ；發現(HPLC MS): [M+H+] = 625.3; [M+Na+] = 649.3 :產出：22 % ; IC5(尸 M.7 PXN747

PXN748-dl

Br

OHC35H34BrClN405S ; MW : 738.11 ;發現(册1^1^): [M+H+] = 739.3; [M+Na+] = 762.1 ;產出：5 % ; IC5〇=16.6 114 201011009 PXN749-dl

Ο ·〇- Na C35H33BrClN4Na05S ; MW : 760.09 PXN750-dl

Cl

C34H33BrClN4Na06S2 ; MW : 796.14

,N 丫 O NH, C32H3】C12N503S ; MW : 636.61 ;發現(HPLCMS): [M+H+] = 636.3; [M+Na+] = 658.2 ;產出：2 % ; IC5〇=5.8 115 201011009 PXN752-dl

C32H3〇C12N4〇3S ； MW ： 621.59 ；發現(HPLC MS): [Μ+Ι-Γ] = 621.1 ;產出：6% : IC50=2.0 PXN753-dl

C34H36C1N503S ; MW : 630.21 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 630.3; [M+Na+] = 652.3 ;產出：5 % ; IC50=170.6 PXN754-dl

O

HN

0311136(：別5038;?^〜：594.18;發現(1^11：厘3): [M+H+] = 594·3 ;產出：12 % ; IC5G=13.6

116 201011009 PXN755-dl

[M+H+] = 650.1; [M+Na+] = 672.3 ;產出：1 發現(HPLC MS): % ; IC5〇=3.6

PXN756-dl

發現(HPLC MS):

[M+H+] = 710.0; [M+Na+] = 732.2 ;產出：8 % ; IC50=2.6 PXN757-dl

發現(HPLC MS): [M+Na+] = 730.4 ;產出：12 % ; IC5g=206.1 117 201011009 PXN758-dl

發現(HPLC MS): [M+I-I+] = 710.0; [M+Na+] = 732.2 ;產出：13 % PXN759-dl

C34H36C1N503S ; MW : 630.21 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 630.2; [M+Na+] = 652.3 ;產出：6 % ; IC5〇=182.6 PXN760-dl

MS): [M+H+] = 726.2; [M+Na+] = 748.0 ;產出：4 % ; IC5〇=3.2

118 201011009 PXN761-dl Br

'N、八。 V C「 C34H36BrCl2N503S ; MW : 745.57 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 708.1 ;產出：10 % ; IC50=3.1 PXN762-dl Cl

V c「

C33H34CI3N503S ; MW : 687.09 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 650.2 ;產出：4 % ; IC50=4.5 PXN763-dl ❹

nh2C35H38C12N603S ; MW : 693.70 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 693.2 ;產出：2 % 119 201011009 PXN764-dl

ohC36H39C12N504S ; MW : 708.71 ;

發現(HPLC MS): [M+I-I+l = 708.2; [M+Na+] = 730.2 ;產出：5 % ; IC50=3.3

PXN765-dl

ohC35H37C12N504S ; MW : 694.69 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 694.2; [M+Na+] = 716.3 ;產出：4 % ; IC5〇=2.6 PXN766-dl

C33H32BrClN404S ; MW : 696.07 ;發現(HPLC MS): [M+Na+] = 717.2 ;產出：6 % ; IC5〇=3.8 120 201011009 PXN767-dl Cl

o

C36H33C12N502S ; MW : 670.67 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 670.2 ;產出：9 % ; IC50>60 參 PXN768-dl Cl

o

C35H32C12N602S ; MW : 671.65 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 6^.4 ;產出：6% ; IC5(rll8.7 PXN769-dl Cl

nCXk

C35H32CI2N6O2S ； MW ： 671.65 ； #il(HPLCMS): [M+H+] = 671.1 ;產出：8 % ; IC5〇>60 121 201011009 PXN770-dl

〇 nh2

PXN771-dl C38H35C12N503S ; MW : 712.70 ;發现(HPLC MS): [M+H+] = 712.2 ;逄出：5 % ; 1C50=191.7

丫0 HN^ C34H35BrClN503S ; MW : 709.11 ;發現(HPLC MS): [M+H4·] = 710.0; [M+Na+] = 732.2 ;產出：10 % PXN775-dl

[M+H+] = 690.2 ;產出：2 % ; CCA

122 201011009 PXN776-dl

[]\4+他勹=716.1 ;產出：11 % ; IC50=2.1 PXN777-dl

發現(HPLC MS): [M+H+] = 722.1 ;產出：10 % ; IC5〇=5.5 PXN779-dl

發現(HPLC MS): [M+H+] = 711.2 ;產出：6 % ; IC5〇=5.0 123 201011009 PXN780-dl

C35H35CIF3N5O3S ； MW ： 698.21 發現(HPLC MS): [Μ+Ι-Γ] = 698.2; [M+Na+] = 720.2 ;產出：6 % ; IC50=5_3 PXN781-dl

C32H32BrClN603S ; MW : 696.07 PXN782-dl

MS): [M+H+] = 769.2 ;產出：8 %

124 201011009 PXN783-dl

PXN784-dl C37H44BrClN602S ; MW : 752.22; found (HPLC MS): [M+H+] = 753.2 ;產出：9 %

C39H46BrClN6〇3S ； MW ： 794.26 ； #i^(HPLC MS): [M+H+] = 795.3 ;產出：5 %

PXN785-dl

MS): [M+H+] = 781.6; [M+Na+] = 803.8 ;產出：10 % !25 201011009 PXN787-dl

C35I-I39BrClN502S ; MW : 709.15 ; 發現 (HPLC MS): [M+H+] = 709.5 ;產出：13 % ; IC5〇=8.3 PXN791-dl

C34H35BrClN503S ; MW : 709.11

發現(HPLC MS): [M+H+l = 710.2; [M+Na+] = 732.0 ;產出：1 % ; IC50=6.6 PXN792-dl

MS): [M+H+] = 708.0; [M+Na+] = 730.1 ;產出：8 % ; IC5〇=5.3

126 201011009 PXN793-dl Br

ΊΊ O’ C33H32BrClN403S ; MW : 080.07 ;發現(HPLC MS): [M+Na+] = 703.1 ;產出：6 % ; IC5〇=4.7 PXN794-dl

IN )r 〇 C33H32BrClN403S ; MW : 080.07 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 679.0; [M+Na+] = 701.0 ;產出：4 % ; IC50=6.0 PXN795-dl

-N C34H34BrClN404S ; MW : ΉΟ.ΙΟ ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 711.1; [M+Na+] = 733.1 ;產出：3 % ; IC5o=80.0 127 201011009 PXN796-dl

C34H34BrClN404S ; MW : 710.10 PXN797-dl

Br

C34H35BrFN503S ; MW : 692.66 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 693.5; [M+Na+] = 716.2 ;產出：11 % ; CCA

PXN798-dl

C37H42BrClN603S ; MW : 766.21 128 201011009 PXN799-dl Br

OH C32H3iBrClN303S ; MW : 653.04 ;發現(HPLC MS): ❹ PXN800-dl

C34H34BrClN404S ; MW ·· 710.10 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 711.3; [M+Na+] = 731.2 ;產出：2 % ; IC5〇=11.7 PXN801-dl 參

C35H37BrClN503S ; MW : 723.14 ;發現 (HPLC MS): [M+H+] = 724.3; [M+Na+] = 746.3 ;產出：5 % ; IC50>60 129 201011009 PXN802-dl

MS): [Μ+Ι-Γ] = 695.3 ;產出：6 % ; 1C50=4.5 PXN803-dl

PXN805-dl

發現(HPLC MS): [M+H+] = 653.4; [M+Na+] = 675.4 ;產出：7 % ; IC50=5.5 130 201011009 PXN806-dl

C33H32BrClN404S ; MW : 696.07 PXN807-dl

C33H32BrClN404S ; MW : 696.07

PXN808-dl

C32H29CI2FN4O3S ； MW ： 639.58 ；發現(HPLC MS): [M+H+] = 639.2; [M+Na+] = 660.9 ;產出：16 % ; IC50=1.3 131 201011009 PXN811-dl Cl

r v-oH C30H26Cl2FN3O3S ; MW : 598.53 ; S；S(HPLCMS): [M+H+] = 598.1; [M+Na+] = 620.0 ;產出：7 % ; IC5〇=5.6 PXN813-dl

Br

Cl

0

OH C30H27BrClN3O3S ; MW : 624.99 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 624.0; [M+Na+] = 646.0 ;產出：11 % ; IC50=5.4 PXN814-dl Br

C28H25BrClN303S ; MW : 598.95 132 201011009 PXN815-dl

F

C33H32C1F2N503S ; MW : 652.17 ;發現(HPLCMS): [M+H+] = 652.1; [M+Na+] = 674.2 ;產出：4 % ; IC5〇=5.0

PXN816-dl F

C33H32C12FN503S ; MW : 668.62 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 668.2 ;產出：5 % ; IC5〇=3.2 PXN817-d2 ❿

C34H33C1N603S ; MW : 641.20 ;發現(ttPLCMS): [M+H+] = 641.1; [M+Na+] = 663.2 ;產出·· 1 % ; IC50=1.0 133 201011009 PXN820-dl

發現(HPLC MS): [M+H+] = 612.1; [M+Na+] = 634.1 ;產出：20 % ; IC5〇=3.7 PXN821-dl

Cl

C32H31a2FN403S ; MW : 641.60 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 641.2 ;產出：19% ; IC50=8.6 PXN822-dl

C33H32CI2FN5O3S ； MW ： 668.62 ；

發現(HPLC MS): [M+if] = 668.2; [M+Na+] = 690.1 ;產出：16 % ; IC5g=L2 134 201011009 PXN825-dl

C31H27Cl2FN4〇3S ; MW : 625.55 ;發現(HPLC MS): PXN826-dl

C32H30Cl2FN3O3S ; MW : 626.58 ;發現(HPLC MS): [M+Na+] = 648.1 ;產出·· 19% ; IC5〇=3.5 PXN833-dl

C35H37C12FN604S ; MW : 727.69; found (HPLC MS)·· [M+H+] = 727.2 ;產出：5 % 135 201011009 PXN834-dl

C34H34CI2FN5O4S ； MW ： 698.65 ；發現 (I-IPLC MS): [M+H+] =698.1 ;產出：23 % PXN835-dl

MS): [M+H+] = 684.3; [M+Na+] = 703.9 ;產出：5 % ; IC50=3_4

PXN836-d2

r 〇 C33H3GC1N503S : MW : 612.16 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 612.5; [M+Na+] = 634.5 ;產出：3 % 136 201011009 PXN849-dl ci

PXN850-dl

MS): [M+H+] = 682.4 ;產出：11 % PXN670-dl

[M+H+] = 605.0 ;產出：6 % ; IC5G=12.5 PXN670-d2

發現(HPLC MS): 137 201011009 [M+H+] = 605.0 ;產出：7% : IC50=11.2 PXN778-dl

C33H33BrClN503 ; MW : 663.02 : 發現(HPLC MS): PXN788-dl [Μ+Ι-Γ] = 664.1 ;產出：11 % : IC50=8.1

C33H39BrClN503 ; MW : 669.07 :發現(HPLC MS): = 670.3; [M+Na+] = 692.2 ;產出：1 % ; IC5(t6.6 PXN790-dl

[M+tf] = 650.1; [M+Na+] = 672.1 ;產出：1 % ; IC50=3.0 138 201011009 PXN804-dl

Br

C30H33BrClN5O3 ; MW : 626.99 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 628.2; [M+Na+] = 650.2 ;產出：9 % ; IC50=9.0 PXN809-dl

PXN810-dl Cl

C28H28C12FN303 ; MW : 544.46 PXN812-dl

Cl

C3iH28C12FN303 ; MW : 580.49 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 580.1; [M+Na+] = 602.1 ;產出：4 % ; IC5〇=ll-9 139 201011009 PXN823-dl

C32H30CI2FN3O3 ： MW ： 594.52 PXN824-dl

C33H31C12FN403 ; MW : 621.54 PXN827-dl

C32H29Cl2FN4〇3 ； MW ： 607.52 PXN828-dl

C32H35CI2FN4O3 ； MW ： 613.57 140 201011009 PXN829-dl

Cl

C33H38C12FN503 ; MW : 642.61 ;發現(HPLC MS): [M+l·^] = 642.2; [M+Na+] = 664.2 ;產出：1 % ; IC5〇=12.5 PXN830-dl

Cl

C31H33CI2FN4O3 ； MW ： 599.54 ；發現(HPLC MS): [M+H+] = 599.2; [M+Na+] = 621.2 ;產出：1 % ; IC5〇=10_2 PXN831-dl Cl

C31H34C_503 ; MW : 614.55 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 614.2; [M+Na+] = 636.2 ;產出：1 % ; IC5〇=4.9 141 201011009 PXN832-dl

MS): [M+H+] = 616.3 :產出：1 % ; IC5(i=7.9 PXN789-dl

C34H34CI2FN5O4 ； MW ： 666.59 ；發現(HPLC MS): [M+H+] = 666.1 ;產出：1 % ; IC5〇=11.7 PXN723-dl

C31H31BrClN302S ; MW : 625.03 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 626.2 ;產出：2 % ; IC5〇=15.1 142 201011009 PXN724-dl

C3lH33BrClN3OS ; MW : 611.05 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 612.3 ;產出：1 % ; IC50=20.6 PXN818-dl

C27H24BrClN202S ; MW : 555.93 :發現(HPLC MS): [M+H+] =556.9; [M+Na+] = 577.1 ;產出：10 % ; IC5〇=8.4 PXN819-dl

143 201011009 PXN837-dl

發現(HPLC MS): [M+H+] = 4M·2; Yield: 5 % PXN838-dl

C25H22BrN03S ; MW : 496.43 ;發現(HPLC MS): [M+H4] = 496.9 ;產出：2 % PXN839-dl

Br

MS): [Μ+β] = 675_4; [M+Na+] = 696.9 ;產出：10 % 144 201011009 PXN840-dl Br

.Xs C34H29BrClN303S ; MW : 675.05 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 676.7; [M+Na+] = 698.3 ;產出：9 % PXN841-dl Br

0' C29H26BrClN203S ; MW : 597.96 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 599.3; [M+Na+] = 620.9 ;產出：11 % PXN842-dl

C34H35BrClN502S2 ; MW : 725.18 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 726.5; [M+Na+] = 749.7 ;產出：9 % 145 201011009 PXN843-dl

C26H22N402S ; MW : 454.55 ;發現(HPLC MS): [M+H+]= 455.3; [M+Na+] = 477.2 ;產出：22 % PXN844-dl

O

C27H25N304S ; MW : 487.58 ;發現(HPLC MS): [M+H+] 488.2; [M+Na+] = 510.3 ;產出：22 % PXN845-dl Br

❹ C28H24BrClN203S ; MW : 583.94 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 585.2; [M+Na+] = 607.4 ;產出：5 % PXN846-dl

Cl

ciC25H21C13N203 ; MW : 503.82 ;發現(HPLC MS): [M+H+] 505.2 ;產出：4 % 146 201011009 PXN847-dl

C29H3〇BrClN4〇3 ; MW : 597.94 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 597.3 ;產出：7 % PXN848-dl

Cl

530.2; [M+Na+] = 552.4 ;產出：13 % PXN 1000

C28H29CIN4O3S ； MW ： 537.1 ；發現(HPLC MS): [M+H+] = 537.1 ;產出：9 % PXN 1001

發現(HPLC MS): [M+Na+] = 546.2 ;產出：19 % 147 201011009 PXN 1002

C28H3lN303S ; MW : 489.64 ;發現(HPLC MS):

發現(HPLC MS): [M+H+] = 505.2 ;產出：11 %

PXN 1005

發現(HPLC MS): [M+H1] = 492.2 ;產出·· 13 % 148 201011009 PXN 1006

PXN 1007 ❹

Ογ C26H28C1N303S ; MW : 498.05 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 498.3 ;產出：5 % PXN 1008

❿ C26H29N303S ; MW : 463.60 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 464.3 ;產出：31 % PXN 1009

Y o 149 201011009 PXN 1010

C31H30N4O3S ； MW ： 538.67 ；發現(HPLC MS): [M+H+] = 539.4 ;產出：3% PXN 〗011

C29H28C1N303S ; MW : 534.08 ; [M+H+] = 534.3 ;產出：13 % 發現(HPLC MS): PXN 1012

C29H29N3O3S ； MW

[M+H+] = 500.3 ； :499.64 ;發現(HPLC MS): 產出：31 % PXN 1013

C28H27CIN4O3S ； MW ： 535.07 ；發現(HPLC MS): [M+H+] = 535.3 ;產出：2 % 150 201011009 PXN 1014

發現(HPLC MS): [Μ+ΗΓ] = 540.4 ;產出：1 % PXN 1016

C28H33ClN4〇3S ; MW : 541.12 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 541.4 ;產出：4 % PXN 1017

MS): [M+H+] = 671.7, [M+Na+] = 691.3 ;產出：3 % 151 201011009 PXN 1018

[M+H+] = 546.3 ;產出：18% PXN 1019

PXN 1020

PXN 1021

C31H34C1N304S ; MW : 580.15 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 580.3 ;產出：20 % 152 201011009 PXN 1022

PXN 1023

1 C40H40CIN5O4S ； MW ： 722.3 ；發現(HPLC MS): [M+H+] = 722.6, [M+Na+] = 744.3 ;產出：4 % PXN 1024

C40H40ClN5O3S ; MW : 706.3 ;發現(HPLC MS): [M+H+] = 708.2 ;產出：1 % 藉由使用以下程序可對吡咯烷-2 -酮化合物骨架進行此外修改： 1)氧化還原變化： 153 201011009

Rr R

NaBH4

isoated

ί\-> R R

R 方案1 在存在NaBH4之情況下，有可能降低MCR產物對該對應乙醇之羧酸功能（參見PXN818-dl)。所分離之乙醇可此外轉換為對應醚（與各種鹵素烷化）或轉換為對應酯（與醯基氣化物醯化）（方案1 )。此外，所獲得之乙醇可被氧化至對應醛（Swern氧化）。或者，此醛亦可藉由選擇性還原羧酸獲得。該酸可轉換為眾多此外化合物。

OH [HI r2’ X 2 I R, 斤OH D / v

O

aldehyde

R,

M

(〇)

R —NH2 / h r. R2/ X R2 X Ϊ A, R reductive amination

方案2 如自方案2中可見，可經由一還原胺化製程取得胺。此外，一克腦文蓋爾縮合法亦可能用於修改，產出新的取代吡咯烷-2-酮化合物，如方案3中所示。

R, aldehyde 、。认

R

COOEt COOEt

NH Δ

154 201011009 方案3 2)醯胺變化已經藉由使用各種胺對五氟苯醋進行胺解來合成不同醯胺。其他親核化合物亦適合於攻擊五氟苯酯之被活化碳(carbone)，導致新的°比P各烧-酮化合物街生物，如方案4中所示。 P —Νμ amides (see PXN822-d1)

RS1 - NH2 r6—o-nh7 一 R厂OH CH-acids different nucleophiles----- hydrazinamides (see PXN839>d1) hydroxylamides (see PXN840-d1) esters (see PXN841-d1) ketones (see PXN843-d1, PXN844-d1) products 方案4 3)醯胺之還原

已使用BMS (硼烷二曱硫醚）處理PXN717-dl，產出兩種化合物PXN723-dl及PXN724-dl之混合物。 4)叛酸之同系化作用（Arndt-Eistert

反應）在該Arndt-Eistert同系化作用反應之條件之下，已藉由HPLC-MS分析觀測到形成所需之產物（參見 PXN845-dl)。可對所獲得綾酸執行此外修改，如上所 155 201011009 述。於該多元反應中使用一取代琥拍酸酐，可製備化學式(I)之化合物，其中，R7及/或R8為非氫（亦參見Org.

Lett.2007，9 (20)，4077-4080)。

PXN736-dl已在室溫下使用1:1等份之氫化鈉進行處理。藉此，已分離消去產物PXN847-dl並藉由 HPLC-MS鑒定。此產物可用於此外修改（舉例而言， Michael加成反應）。 6)化合物之合成（其中，X係N) ❹ 此等化合物可根據以下方案製備：

此外，化學式（I)、（la)、（Ic)、（Id)、（Ie)及(If)之化合物可按照如以下所述之程序製備：Synlett，（11)， 1883-1885，2002 ; Organic Letters，9(20)，4077-4080， 2007 ； Organic Letters，8(18)，3999-4002，2006 ; Tetrahedron，50(36)，10701-8，1994 ; Journal of the 156 201011009

Chemical Society，Chemical Communications，(5)， 386-7，1987 ; Journal of the Chemical Society，Chemical Communications，（5)，386-7，1987 ; Tetrahedron Letters，49(35)，5217-5219，2008 及 Journal of Organic Chemistry，73(14)，5566-5569，2008。起始材料6 -氯- D朵-3-甲酸之合成： ' 此Vilsmeyer反應根據下文執行：H. G. O. Becker，

Organikum，第 364-365 頁，Johann Ambrosius Barth φ Verlag，Heidelberg-Leipzig (1996)。在 15°C 與 20oC 之間溫度範圍内，向一裝備一溫度計之三頸燒瓶中之5 mL DMF逐滴加入1.8 mL POC13。然後，在20°C與30oC 之間溫度範圍内，向一 lg (6.6 mMol) 6-氯-1H-吲哚溶液逐滴加入2 mL DMF。在37°C下將該反應混合物授拌45分鐘。之後，在攪拌之下將該反應混合物倒入i5g 冰在10 mL水中之一混合物。在20與30°C之間溫度範圍内’添加3.4g NaOH (18 mL)。然後將該結果混合物 ❿ 回流5分鐘。冷卻至室溫之後，濾出沉澱物並使用10mL 冷水沖洗。自乙醇結晶作為一白色固體產出6-氣-1H-吲哚-3-曱醛（1.04 g，88%)。增殖分析： 5000在96孔平底盤之每一孔中接種細胞，且在 37°C下於5% C02中隔夜培養。接種細胞之增長量測係藉由向3控制孔添加7.5微莫耳之WST-1試劑（Roche

Applied Sciences，Germany)並使用一 SpectraMax250 反應盤判讀器量測OD650及OD450吸收率來進行。如果該等OD650-OD450值高於0.5,則該盤之其餘部分用 157 201011009 於使用化學式（I)、（la)、（ic)、（id)、（Ie)或（If)之化合物、其他藥劑或溶劑控制培育48小時。此培育之後，將該 WST-1試劑添加至該盤之孔，並如之前計算 OD650-OD450值。針對每一條件分析三份孔，並判定標準偏差：所有實驗至少獨立執行三次。凋亡Annexin V及Tunel分析： ' 使用Guava Nexin及Guava Tunel工具箱利用一’ Guava 個人細胞分析系統（pcAS，Guava Technologies， Hayward，CA)按照製造商之指令判定Annexin v及 ❹ Bi’dU攝入位準。lxl〇6 PA-1及PA-1/E6細胞在BME培養基中培養24h’其中補充10〇/〇FBS及各種濃度之化學式（I)之化合物或DMSO。1〇微米之外消旋Nutlin-3 (Calbiochem，Roche)用作正控制。對於 GuavaNexin 分析’對細胞進行胰蛋白酶作用，並藉由在4 下以 lOOOrpm旋轉5分鐘進行離心收集。使用冰冷lxNexin 緩衝液沖洗之後，於相同緩衝液中回溶細胞，在暗室中於冰上使用Annexin V-PE及7-氨基放線菌素D標記20 ❽ 分鐘’然後使用pc進行分析。根據Guava Tunel分析之製造商協定’將細胞回溶於1〇/0多聚曱醛中，在冰上培養60分鐘’在冰冷PBS緩衝液中進行沖洗。然後，在-20°C下將細胞固定於冰冷70%乙醇中至少i6h。培育之後’在37°C下使用BrdU DNA標記混合物對細胞標記60分鐘’藉由離心作用在1000 rpin下旋轉5分鐘收集。將細胞回溶於抗BrdU染色混合物中及在室溫下在暗室中培養45分鐘，然後使用pCAs分析。凋亡分析 158 201011009 將溫度敏感H1299株種植至6孔盤’密度為5〇,〇〇〇細胞/孔。將Saos2細胞接種於1 X 106細胞/l〇〇_mm盤上。將細胞移至32 °C ’並在溫度偏移後之指示時間收集。控制細胞維持於39 °C。使用該等Guava個人細胞分析儀（Guava Technologies)利用 Guava TUNEL· 及多半 ^ 胱天冬酶偵測工具箱，並使用製造商（Guava ' Technologies)提供之協定使用化學式⑴、（la)、（Ic)、 (Id)、（Ie)或(If)之化合物，進行TUNEL及多半.胱天冬酶鲁分析。【圖式簡單說明】益【主要元件符號說明】 ❹ 159

Claims

201011009 七、申請專利範圍： 1、一種化學式(I)之化合物：

其中， V 係 c=〇、c=s 或 CH2 ; ❹ X 係硫、氧或一化學式 CH2、CR4bR4c、NH、NR4b、SO、 S〇2之基或一鍵； Y 係一化學式 CONR6、CH2NR6、CO、COO、CH20、 S02NR6、NR6CO、NR6S02、NR5aCONR6、NR6COO、 OCONR6、CONR5aNR6、CONR5aOR6、CH2C0 CH2CONR6、CH2COO、COCR5aR6 之基或一鍵； n 係 1、2、3 或 0 ; Q R1係一氫原子或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環_烷基、雜烷基環烷基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基自由基； R2係一氫原子或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環_烷基、雜烷基環烷基、雜環烧基、芳烧基或雜芳縣自由基； R係一Α原子或一境基、鏈烯基、炔基、雜烧基、芳 160 201011009 基、雜芳基、環烷基、烷基環_烷基、雜烷基環烷基、雜核炫基、芳縣或雜綠基自由基；係氣原子或一燒基、鏈烯基、快基、雜烧基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環-烷基、雜烷基環烷基、雜％院基、奸基或雜綠基自由基； R係一氫原子或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳 Φ 基、雜芳基、環烷基、烷基環-烷基、雜烷基環烷基、雜環烧基、芳院基或雜芳燒基自由基； R係一氫原子或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環_烷基、雜烷基環烷基、雜環院基、$院基或雜芳烧基自由基； R係一氫原子或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環_烷基、雜烷基環烷基、 . 雜1 畏烷基、芳烷基或雜芳烷基自由基； R a係一氫原子或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環_烷基、雜烷基環烷基、雜環烧基、芳烷基或雜芳烷基自由基； R係一氳原子或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環_烷基、雜烷基環烷基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基自由基； 5亥等殘留物R7彼此獨立地係一氫原子或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環- 161 201011009 烷基、雜烷基環烷基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基自由基，該等殘留物R8彼此獨立地係一氫原子或一燒基、鏈燦基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烧基環_ 烧基、雜炫基環烧基、雜環烧基、芳烧基或雜芳烧基自由基；或兩個該等自由基R1、R2、R3、R4、R4b、R4c、R5、 R5a、R6、R7及R8 —起係一視需要取代之環烷基、雜環燒基、烷基環烷基、雜烷基環烷基、雜芳基、芳烷基或雜芳基烧基環系統之一部分；或其一藥物上可採用之鹽、酯、溶劑化物或水合物或其一藥物上可採用配方。 2、一種化學式(ia)之化合物：

da) 其中， Rl係一氫原子或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環-烷基、雜烷基環烷基、雜環燒基、芳烷基或雜芳烷基自由基； 162 201011009 R係一氳原子或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環-烷基、雜烷基環烷基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基自由基； R係胤原子或一烧基、鍵稀基、炔基、雜烧基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環·烷基、雜烷基環烷基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基自由基；鲁 R係一氫原子或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基 '環烷基、烷基環-烷基、雜烷基環烷基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基自由基； R5係一氫原子或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環_烷基、雜烷基環烷基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基自由基； R6係一氫原子或一烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳 • 基、雜芳基、環烷基、烷基環-烷基、雜烷基環烷基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基自由基；或该等自由基R5及R6 一起係一視需要取代之雜環烷基、雜院基環烧基、雜芳基或雜芳基烧基環系統之— 部分’及/或R2及R3-起係一視需要取代之環烷基、烷基環-烧基、雜環烧基、雜燒基環烧基、芳烧基或雜芳烷基環系統之一部分；或其-藥物上可採用之鹽、醋、溶劑化物或水合物或其一藥物上可採用配方。 163 201011009 3、如申f專利範圍第1項或第2項所述之化學式(I)或(la) 之4 物其中係一芳基、雜芳基、芳烧基或雜芳烷基自由基。 4、如申^專利範圍第1項或第2項所述之化學式(I)或(la) 之化^物其中Rl係一化學式-A-Ar或A-Cy之基，其中A係一益者、p CrC4烧基或C丨-C6異烧基，或其中，A 係，^學式·CHRla_之基，其令，Ria係一異燒基， Cy係视需要取代之C3_C7舰基或_視需要取代之雜穿其含有自3至7環原子；及八1*係一視需要 © 取代t笨基環或—視需要取代之雜絲環，其含有5 或6 %原子，尤其較佳地Ar係一視需要取代之苯基或一視需要取代之°比啶基殘留物。 5、如申請專利範圍第1項或第2項所述之化學式(I)或(la) 之化合物，其中R2係氫。 6、如申請專利範圍第1項或第2項所述之化學式(I)或(la) 之化合物，其中r3係一視需要取代之苯基、一視需要取代之苯曱基或一視需要取代之雜芳基殘留物，其具⑩ 有1或2環及自5至10環原子，包含1、2、3或4選自〇、S及N之雜原子。 7 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化學式⑴或(la) 之化合物，其中R3具有以下結構：

其中，E係N或CH，R3a係H、CrC6烷基或Ci_Q異 164 201011009 、烧基’ R3b 係 Η、F、Cl、Br、CH3、〇CH3 或 CF3 及 R3c 係 H、F、ci、Br、Ch3、〇CH3 或 Cf3。 8、如申請專利範圍第1項或第2項所述之化學式(I)或(la) 之化合物，其中R4係CrC6烷基、C2-C6鏈烯基、視需要=代之CrC4烷基-C3_C7環烷基、一視需要取代之苯、一視需要取代之苯甲基或一視需要取代之雜芳基 ' %，其具有5或6環原子且包含自1至3選自〇、S及 N之雜原手。 Φ 參 9甲^專利範圍帛1項或第2項所述之化學式(1)或⑽ 匕ί物’其中R5係—絲、雜烧基、雜環院基、雜、元土％烧基或雜找基，所有此等基均可被取代。 1 〇 =申請專利範㈣1項或第2項所述之化學式(1)或 (a)之化合物’其中r5係選自以下基 .里含有^碳原子及^或3選自之雜原子，雜烷基環烷基，其 CrC4異烷基及—視 I Q垸基或一含有5 4 6 取代之轉錄，該雜環烷基 0 )或6¼原子及卜2或子；雜芳烷基包括一 c c俨其之雜原視需要取代之雜芳基，其含有/或6 子^基及一，〇'_之雜原子;视需=子雜=戈㈣子及1、2或3選自〇、S及N之雜二及視為要取代之雜魏基，其原子， 2或3選自0、心之雜原子有原子及卜 11、如申請專利範圍第丄項或第 ⑽之化合物，其中R6係氫或之化孥式⑴或、如申請專利範固第 4絲。飞弟2項所述之化學式⑴或 165 201011009 ' (la)之化合物，其中R及R —起係一視需要取代之雜環炫•基環之一部分’其含有4、5、6或7環原子及j、 2或3選自〇、s及N之雜原子。 1 3、如申請專利範圍第1項或第2項所述之化學式(1)或 (la)之化合物，其中R及R —起係一視需要取代之呢嗓或吸啶環之一部分。 1 4、一種藥物組成物，其包括如申請專利範圍第1或第2 項所述之化學式⑴或（la)之化合物或其一藥物上可採用之酯、藥物前體、水合物、溶劑化物或鹽，視需要與一藥物上可採用載體組合。 1 5、一種用於癌及/或病毒感染治療之藥劑，其係使用如申請專利範圍第1項或第2項所述之化學式⑴或(Ia) 之化合物或其藥物組成物所製備。 1 6、一種癌及/或病毒感染之治療方法，其係使用如申請專利範圍第1項或第2項所述之化學式⑴或(Ia)之化合物或其藥物組成物。

166 201011009 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無

五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：化學式(I)或(la)