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ES2351393T3 - Sulfopirroles. - Google Patents

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ES2351393T3
ES2351393T3 ES04734581T ES04734581T ES2351393T3 ES 2351393 T3 ES2351393 T3 ES 2351393T3 ES 04734581 T ES04734581 T ES 04734581T ES 04734581 T ES04734581 T ES 04734581T ES 2351393 T3 ES2351393 T3 ES 2351393T3
Authority
ES
Spain
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alkyl
alkoxy
optionally substituted
halo
heteroaryl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES04734581T
Other languages
English (en)
Inventor
Anatol Luther
Alessandro Strebel
Felix Bachmann
Daniel Obrecht
Martin Eberle
Franck Lach
Philipp Ermert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa arilo C5-10 o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros qu e contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o un heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros en donde el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de (1) alquilo C1-4, (2) halo-alquilo C1-4, (3) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (4) alquenilo C2-4, (5) fenilo opcionalmente sustituido, (6) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, (7) heterociclilo, (8) alcoxi C1-4, (9) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (10) alquenil C2-4 oxi, (11) fenoxi, (12) di-alquil C1- 12 amino, (13) alquil C1-4 sulfonilo, (14) halo-alquil C1-4 sulfonilo, (15) halo-alquil C1-4 sulfinilo, (16) halógeno, (17) ciano y (18) nitro; R2 es (1) arilo C5-10 o (2) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros en donde el arilo o el heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes independientemente elegidos de (i) alquilo C1-4, (ii) halo-alquilo C1-4, (iii) cicloalquilo C3-7, (iv) cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4, (v) hidroxi-alquilo C1-4, (vi) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (vii) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (viii) halo-alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (ix) heterociclilo, (x) heterociclil-alquilo C1-4, (xi) fenilo opcionalmente sustituido, (xii) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (xiii) heteroarilo opcionalmente sustituido, (xiv) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (xv) alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (xvi) alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (xvii) hidroxi, (xviii) alcoxi C1-4, (xix) alquenil C2-4 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (xx) alquinil C2-4 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquilo C1-4) amino, (xxi) halo-alcoxi C1-4, (xxii) cicloalcoxi C3-7, (xxiii) cicloalquil C3-7 - alcoxi C1-4, (xxiv) hidroxi-alcoxi C1-4, (xxv) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (xxvi) heterocicliloxi, (xxvii) heterociclil-alcoxi C1-4, (xxviii) feniloxi opcionalmente sustituido, (xxix) fenil-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, (xxx) heteroariloxi opcionalmente sustituido, (xxxi ) heteroaril-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, (xxxii) sulfamoiloxi, (xxxiii) carbamoiloxi, (xxxiv) alquil C1-4-carboniloxi, (xxxv) amino, (xxxvi) carbamoilo, (xxxvii) sulfamoilo, (xxxviii) amino-alquilo C1-4 o (xxxix) amino-alquilo C1-4amino, en donde en cada caso de (xxxv), (xxxvi), (xxxvii), (xxxviii) o (xxxix) el átomo de nitrógeno está insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 , cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido y alquil C1-4- carbonilo, o en donde los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno heteroarilo o heterociclilo; (xl) alquil C1-4-carbonilo, (xli) cicloalquil C3-7 -carbonilo, (xlii) fenil-carbonilo opcionalmente sustituido, (xliii) heteroaril-carbonilo opcionalmente sustituido, (xliv) heterociclil-carbonilo, (xlv) carboxi, (xlvi) alcoxi C1-4-carbonilo, (xlvii) hidroxi-alcoxi C1-4-carbonilo, (xlviii) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-carbonilo, (il) fenil-alcoxi C1-4- carbonilo opcionalmente sustituido, (I) mercapto, (Ii) alquil C1-4 mercapto, (lii) fenilmercapto opcionalmente sustituido, (liii) alquil C1-4 sulfinilo, (liv) halo-alquil C1-4 sulfinilo, (Iv) fenilsulfinilo opcionalmente sustituido, (Ivi) alquil C1-4 sulfonilo, (Ivii) haloalquilo C1-4 sulfonilo, (Iviii) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, (lix) fenil-alquil C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido, (Ix) halógeno y (Ixi) ciano; y en donde en caso de que los dos sustituyentes en el (1) arilo o (2) heteroarilo sean adyacentes, los dos sustituyentes junto con átomos del arilo y del heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico de 5, 6 o 7 miembros o un anillo mono o bicíclico que contiene 4-10 átomos que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R3 representa (1) arilo C5-10 insustituido; (2) arilo C5-10 sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) formilo, (ii) alquil C1-4- carbonilo, (iii) hidroxi-alquil C1-4-carbonilo, (iv) alcoxi C1-4-alquil C1-4-carbonilo, (v) amino-alquil C1-4-carbonilo, (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) hidroxi-alcoxi C1- 4-carbonilo, (ix) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-carbonilo, (x) fenil-alcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido, (xi) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, (xii) heterociclilo, (xiii) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5 y (xiv) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R5, en donde dicho sustituyente en el (2) arilo puede estar directamente unido o unido por medio de un separador seleccionado de alquilideno C1-4, oxígeno, oximetilo, nitrógen o opcionalmente sustituido por alquilo C1-4 o aminometilo, en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4; y en donde el (2) arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro; (3) arilo C5-10 sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i-1) alquilo C1-4, (i-2) hidroxialquilo C1-2, (i-3) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (i-4) amino-alquilo C1-12 y (i-5) alquil C1-12- carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, y (ii) un grupo aminocarbonilamino representado por NHCONR4R5, en donde dicho sustituyente en el (3) arilo puede estar directamente unido o unido por medio de un alquilideno C1-4; y en donde el (3) arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro; (4) arilo C5-10 sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) ciano, (ii) cianometilo, (iii) sulfo, (iv) alcoxi C1-4 sulfonilo, (v) hidroxi-alcoxi C1-4 sulfonilo, (vi) alcoxi C1-4-alquil C1-4 sulfonilo y (vii) fenil-alcoxi C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido; y el (4) arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (1) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (111) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro; (5) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1-4, (ii) halo-alquilo C1-4, (iii) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (iv) alcoxi C1-4, (v) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5, (ix) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R5, (x) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (x-1) alquilo C1-4, (x-2) hidroxi-alquilo C1-12, (x-3) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (x-4) amino-alquilo C1-12 y (x-5) alquil C1-12-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, (xi) un grupo aminocarbonilamino representado por NHCONR4R5, (xii) ciano, y (xiii) halo; y en donde los anteriores (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) carbamoilo o (ix) sulfamoilo de los sustituyentes de (5) heteroarilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de (I) alquilideno C1-4, (II) oxígeno, (III) oximetilo, (IV) nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo C1-4 y (V) aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalment e sustituido por (V-1) alquilo C1-4, (V-2) alquil C1-12-carbonilo, (V-3) alcoxi C1-4-carbonilo o (V-4) aminocarbonilo; y en donde el (x) amino y (xi) aminocarbonilamino de los sustituyentes de (5) heteroarilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un alquilideno C1-4; o (6) un grupo representado por CH2NR6R7; R4 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-12, (3) cicloalquilo C3-7, (4) cicloalquil C3-7-alquilo C1-12, (5) hidroxi-alquilo C1-12, (6) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (7) hidroxi-alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (8) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-aIquilo C1-12, (9) alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi, halo o di (alquil C1-4) amino, (10) alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (11) amino-alquilo C1-12, en donde el nitrógeno de amino puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1-4, (ii) cicloalquilo C3-7, (iii) cicloalquil C3- 7 -alquilo C1-4, (iv) hidroxi-alquilo C1-4, (v) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (vi) hidroxi-alcoxi C1-4- alquilo C1-4 y (vii) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (12) fenilo opcionalmente sustituido, (13) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (14) heteroarilo opcionalmente sustituido, (15) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (16) heterociclilo, (17) alquil C1-4-carbonilo, (18) cicloalquil C3-7-carbonilo, (19) fenil-carbonilo opcionalmente sustituido, (20) alquil C1-4 sulfonilo o (21) fenils

Description

La invención se refiere a nuevos sulfopirroles sustituidos, procesos para la preparación de los mismos, composiciones farmacéuticas que los contienen y uso de los mismos opcionalmente en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos para la terapia de enfermedades neoplásicas y
5 enfermedades autoinmunes.
Antecedentes de la invención
El cáncer es una de las causas principales de muerte en humanos. A pesar de que se han desarrollado una variedad de fármacos y hay disponibles técnicas contra 10 las enfermedades neoplásicas tales como cirugía y terapia de radiación, aún existe la
necesidad de un tratamiento alternativo y mejorado de las enfermedades neoplásicas.
Las enfermedades autoinmunes están asociadas con la linfoproliferación anormal como resultado de los defectos en la finalización de la activación y el crecimiento de linfocitos. A menudo, dichas enfermedades están asociadas con 15 inflamación como artritis reumatoide, diabetes mellitus insulino dependiente, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico y similares. El tratamiento de dichas enfermedades se centra en fármacos antiinflamatorios e inmunosupresores que en numerosos casos muestran efectos secundarios graves. Por lo tanto, existe una necesidad de fármacos alternativos con un
20 nuevo modo de acción que muestre menos efectos secundarios.
Apoptosis es un término utilizado para describir una serie de acontecimientos celulares que ocurren para provocar la muerte celular programada. Hay varias vías apoptóticas, algunas de las cuales han sido caracterizadas, mientras que otras aún no se han dilucidado. Si se altera el 25 equilibro entre la división celular y la apoptosis, pueden ocurrir enfermedades con peligro de muerte, incluido el cáncer, trastornos autoinmunes,
enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares. En los últimos años, se ha hecho evidente que la muerte celular programada (apoptosis) es tan importante para la salud de un organismo multicelular como la
30 división celular. Mediante la división celular repetida y la diferenciación a lo largo del desarrollo o reparación de tejido, se generan excedentes de células o incluso células dañinas. Con el fin de mantener la homeostasis tisular, deben extraerse o eliminarse estas células. La delicada interacción entre el crecimiento celular y la apoptosis en un organismo se refleja en el complejo equilibrio molecular que determina si una célula
individual sufre división, se detiene en el ciclo celular o se compromete con la muerte celular programada. La alteración de la proliferación celular, o la falta de muerte celular apropiada, tiene un amplio rango de implicaciones clínicas. Una serie de enfermedades asociadas
5 con dicha alteración implican la hiperproliferación, inflamación, remodelación y reparación tisular. Las indicaciones familiares en esta categoría incluyen cánceres, reestenosis, hiperplasia neoíntima, angiogénesis, endometriosis, trastornos linfoproliferativos, patologías relacionadas con transplantes (rechazo de injerto), poliposis, pérdida de la función neurológica en el caso de remodelación tisular y
10 similares. Dichas células pueden perder el control regulatorio normal de la división celular y también pueden no experimentar muerte celular apropiada. Dado que la apoptosis es inhibida o retrasada en la mayoría de los tipos de enfermedades neoplásicas y proliferativas, la inducción de apoptosis es una opción para el tratamiento del cáncer, especialmente en tipos de cáncer que muestran
15 resistencia a la quimioterapia, radiación e inmunoterapia clásicas (Apoptosis and Cancer Chemotherapy, Hickman y Dive, eds., Blackwell Publishing, 1999). Además, en enfermedades y patologías autoinmunes y relacionadas con transplantes, pueden utilizarse compuestos que inducen apoptosis para restaurar los procesos de muerte celular normal y, por lo tanto, pueden erradicar los síntomas y curar enfermedades.
20 Los compuestos que inducen apoptosis pueden utilizarse en otras aplicaciones, como en reestenosis, es decir, la acumulación de células de músculo liso vascular en las paredes de las arterias, o en infecciones persistentes causadas por la imposibilidad de erradicar células infectadas por bacterias y virus. Asimismo, la apoptosis puede inducirse o restablecerse en células epiteliales, en células endoteliales, en células
25 musculares y en otras que han perdido contacto con la matriz extracelular. Estas células potencialmente son capaces de colonizar otros órganos y, por lo tanto, pueden transformarse en patologías como neoplasias, endometriosis y similares.
Compendio de la invención
30 Los sulfopirroles de fórmula (I) inducen selectivamente apoptosis en células cancerosas y pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y autoinmunes. La invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) como se define más adelante, a métodos de síntesis de dichos compuestos, a compuestos de fórmula (I) para utilizar como medicamentos, a composiciones farmacéuticas
35 que contienen compuestos de fórmula (I), al uso de compuestos de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y autoinmunes, utilizando los compuestos de fórmula (I) o de las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere compuestos de fórmula (I):
imagen1
10 en donde R1 representa arilo, aralquilo, arilalquenilo o heteroarilo, en donde arilo, arilo en aralquilo y arilalquenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo inferior, cicloalquilo, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo
15 opcionalmente sustituido, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, alquiniloxi inferior, fenoxi opcionalmente sustituido, dialquilamino, alquilsulfonilo inferior, halo-alquilsulfonilo inferior, halo-alquilsulfinilo inferior, halógeno, ciano y nitro; y en donde dos sustituyentes adyacentes junto con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo heterocíclico o carboxílico de 5, 6
20 o 7 miembros; R2 es arilo o heteroarilo en donde arilo o heteroarilo puede estar sustituido por uno a cinco sustituyentes independientemente elegidos de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo
25 inferior, halo-alcoxi inferior-alquilo inferior, heterociclilo, heterociclil-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente
30 sustituido, halo-alcoxi inferior, cicloalcoxi, cicloalquil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi inferior, feniloxi
opcionalmente sustituido, fenil-alcoxi inferior opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroaril-alcoxi inferior opcionalmente sustituido, sulfamoiloxi, carbamoiloxi, alquilcarboniloxi inferior, amino, carbamoilo, sulfamoilo, amino-alquilo inferior o amino-alquilamino inferior, en donde en cada caso el átomo de 5 nitrógeno está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido y alquilcarbonilo inferior, o en donde los dos
10 sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno heteroarilo o heterociclilo; alquilcarbonilo inferior, cicloalquilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi-alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferioralcoxicarbonilo inferior, fenil-alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, ciano,
15 mercapto, alquilmercapto inferior, fenilmercapto opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo inferior, halo-alquilsulfinilo inferior, fenilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior, halo-alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, fenilalquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno y ciano; y en donde dos sustituyentes adyacentes junto con los átomos de arilo o
20 heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros; R3 representa arilo insustituido; arilo sustituido por un sustituyente seleccionado de formilo, alquilcarbonilo inferior, hidroxi-alquilcarbonilo inferior, alcoxi-alquilcarbonilo inferior, amino
25 alquilcarbonilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi-alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, fenil-alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo, heterociclilo, un grupo carbamoilo CONR4R5 y un grupo sulfamoilo SO2NR4R5, en donde dichos sustituyentes en arilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de alquilideno
30 inferior, oxígeno, oximetilo, nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo inferior; y opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, halo y nitro;
arilo sustituido por un sustituyente seleccionado de amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, y un grupo aminocarbonilamino NHCONR4R5, en donde dichos sustituyentes en arilo pueden
5 estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de alquilideno inferior; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, halo y nitro;
arilo sustituido por un sustituyente seleccionado de ciano, cianometilo, sulfo,
10 alcoxisulfonilo inferior, hidroxi-alcoxisulfonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxisulfonilo inferior y fenil-alcoxisulfonilo inferior opcionalmente sustituido; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, halo y nitro; heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados
15 de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo CONR4R5, un grupo sulfamoilo SO2NR4R5, amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilamino
20 NHCONR4R5, ciano, y halo; y en donde los sustituyentes carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo o sulfamoilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de alquilideno inferior, oxígeno, oximetilo, nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo inferior, y aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo
25 o aminocarbonilo; y en donde los sustituyentes amino y aminocarbonilamino pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador de alquilideno inferior;
o un grupo CH2NR6R7; R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquenilo opcionalmente
30 sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo, en donde el nitrógeno puede estar sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alquilo inferior o alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior; fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido,
35 heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior, cicloalquilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior o fenilsulfonilo opcionalmente sustituido;
R5 representa hidrógeno o alquilo inferior;
5 o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o completamente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior o alcoxi inferior;
10 R6 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo o
15 aminoalquilcarbonilo, en donde el nitrógeno puede estar sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alquilo inferior y alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior,
20 cicloalquilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior o fenilsulfonilo opcionalmente sustituido; arilo insustituido; arilo sustituido por un sustituyente seleccionado de formilo, alquilcarbonilo inferior, hidroxi-alquilcarbonilo inferior, alcoxi-alquilcarbonilo inferior, amino
25 alquilcarbonilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi-alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, fenil-alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo, heterociclilo, un grupo carbamoilo CONR4R5 y un grupo sulfamoilo SO2NR4R5, en donde dichos sustituyentes en arilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de alquilideno
30 inferior, oxígeno, oximetilo, nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo inferior o aminometilo en donde el nitrógeno de amino es opcionalmente sustituido por alquilo inferior; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferioralcoxi inferior, halo y nitro;
arilo sustituido por un sustituyente seleccionado de amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, y un grupo aminocarbonilamino NHCONR4R5, en donde dichos sustituyentes en arilo pueden
5 estar directamente unidos o unidos por medio un separador de alquilideno inferior; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, halo y nitro;
arilo sustituido por un sustituyente seleccionado de ciano, cianometilo, sulfo,
10 alcoxisulfonilo inferior, hidroxi-alcoxisulfonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxisulfonilo inferior y fenil-alcoxisulfonilo inferior opcionalmente sustituido; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, halo y nitro; o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados
15 de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo CONR4R5, un grupo sulfamoilo SO2NR4R5, amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilamino
20 NHCONR4R5, ciano y halo; y en donde los sustituyentes carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo o sulfamoilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de alquilideno inferior, oxígeno, oximetilo, nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo inferior y aminometilo en donde el nitrógeno de amino es opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o
25 aminocarbonilo; y en donde los sustituyentes amino y aminocarbonilamino pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador de alquilideno inferior; R7 representa hidrógeno, alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior o alcoxisulfonilo inferior;
o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo
30 heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o totalmente insaturado y que puede estar sustituido por uno o más grupos seleccionados de oxo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior
o alcoxi inferior; y sales de los mismos.
Los términos generales utilizados anteriormente y más adelante preferiblemente tienen, dentro del contexto de la presente divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario.
El término "inferior" denota un radical que incluye hasta un máximo de 7, 5 especialmente hasta un máximo de 4, átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificación simple o múltiple. Cuando se utiliza el plural para compuestos, sales y similares, esto también significa un solo compuesto, sal o similar. Los enlaces dobles en principio pueden tener una configuración E o Z. Los
10 compuestos de la presente invención pueden, por lo tanto, existir como mezclas isoméricas o isómeros simples. Si no se especifica, ambas formas isoméricas son posibles.
Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R), (S) o (R,S), preferiblemente en la configuración (R) o (S). Por lo tanto, los 15 compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros
puros, preferiblemente como diastereoisómeros puros de enantiómeros.
La invención se refiere también a tautómeros posibles de los compuestos de fórmula (I). Alquilo tiene de 1 a 12, preferiblemente de 1 a 7 átomos de carbono y es lineal o 20 ramificado. El alquilo es preferiblemente alquilo inferior.
Alquilo inferior tiene 1 a 4 átomos de carbono y es butilo, tal como n-butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, propilo, tal como n-propilo o isopropilo, etilo o metilo. Preferiblemente el alquilo inferior es metilo o etilo.
El cicloalquilo tiene preferiblemente 3 a 7 átomos de carbono anulares y puede 25 estar insustituido o sustituido, por ejemplo, por alquilo inferior o alquiloxi inferior. Cicloalquilo es, por ejemplo, ciclohexilo, ciclopentilo o metilciclopentilo.
Arilo representa un grupo aromático anular fusionado mono o bicíclico con 5 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, o también un anillo fusionado bicíclico parcialmente saturado que comprende un grupo fenilo, tal como indanilo,
30 dihidro-o tetrahidronaftilo.
En fenilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes son preferiblemente alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, metilendioxi, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, halo o nitro.
El heteroarilo representa un grupo aromático que contiene al menos un 35 heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y es mono o bicíclico. El heteroarilo monocíclico incluye grupos heteroarilo monocíclicos de 5 o 6 miembros que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. El heteroarilo bicíclico incluye grupos heteroarilo de anillo fusionado de 9 o 10 miembros. Ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, tienilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo,
5 oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y derivados benzo fusionados de dichos grupos heteroarilo monocíclicos, tales como indolilo, bencimidazolilo o benzofurilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o purinilo.
En heteroarilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes son preferiblemente
10 alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes alquilo inferior y un sustituyente alquilcarbonilo inferior, halo o nitro. Alquenilo contiene uno o más, por ejemplo, dos o tres, enlaces dobles, y es preferiblemente alquenilo inferior tal como 1-2-butenilo, 1-propenilo, alilo o vinilo.
15 Arilalquenilo es preferiblemente 2-aril-vinilo. Alquinilo es preferiblemente alquinilo inferior, tal como propargilo o acetilenilo. En alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes son preferiblemente alquilo inferior, alcoxi inferior, halo o di(alquilamino) inferior y están conectados con un átomo de carbono saturado de alquenilo o alquinilo o con un átomo
20 de carbono insaturado de alquenilo. Heterociclilo designa preferiblemente un anillo saturado o insaturado, mono o bicíclico que contiene 4-10 átomos que comprenden uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que pueden estar, a menos que se indique lo contrario, unidos a carbono o nitrógeno, en donde un átomo de nitrógeno
25 anular puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de alquilo inferior, amino-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior y acilo, y un átomo de carbono anular puede estar sustituido por alquilo inferior, amino-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, alcoxi inferior, hidroxi u oxo. Ejemplos de heterociclilo son pirrolidina, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, dioxolanilo y
30 tetrahidropiranilo.
Acilo designa, por ejemplo, alquilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo inferior o heteroarilcarbonilo. Acilo inferior es preferiblemente alquilcarbonilo inferior, en particular propionilo o acetilo. Alquilcarbonilo opcionalmente sustituido está preferiblemente sustituido por hidroxi, alcoxi o amino.
Hidroxialquilo es especialmente hidroxi-alquilo inferior, preferiblemente hidroximetilo, 2-hidroxietilo o 2-hidroxi-2-propilo. Haloalquilo es preferiblemente fluoroalquilo, especialmente trifluorometilo, pentafluoroetilo o 3,3,3-trifluoroetilo.
5 Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo. Alcoxi inferior es especialmente metoxi, etoxi, isopropiloxi o terc-butiloxi. Arilalquilo incluye arilo y alquilo como se definió anteriormente y es, por ejemplo,
bencilo, 1-fenetilo o 2-fenetilo. Heteroarilalquilo incluye heteroarilo y alquilo como se definieron anteriormente y 10 es, por ejemplo, 2-piridil-metilo, 3-piridil-metilo, 4-piridil-metilo, 1-o 2-pirrolil-metilo, 1imidazolil-metilo, 2-(1-imidazolil)-etilo o 3-(1-imidazolil)-propilo.
Dos sustituyentes adyacentes que junto con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros son, por ejemplo, propileno, 1-o 2-oxopropileno, 1-o 2-oxapropileno, 1-oxapropilideno, 15 metilendioxi, difluorometilendioxi, 1-o 2-azapropileno, 1-o 2-azapropilideno, 1,2-o 1,3diazapropilideno, 1,3-diaza-2-oxopropileno, butileno, 1-o 2-oxabutileno, etilendioxi, 1
o 2-azabutileno o 1-o 2-azabutadienilideno, pentileno, 1-, 2-o 3-oxapentileno, propilendioxi, 1-, 2-o 3-azapentileno, o los grupos que portan otros sustituyentes como se definió anteriormente.
20 En amino sustituido, los sustituyentes son preferiblemente aquellos que se mencionan como sustituyentes R4 y R5. En particular, el amino sustituido es alquilamino, dialquilamino, arilamino opcionalmente sustituido o arilalquilamino opcionalmente sustituido.
Un separador como se define para los sustituyentes en arilo y heteroarilo en R3 y
25 en R6 que conecta el carbonilo, carboxi y derivados de carboxi, heteroarilo, heterociclilo o sulfamoilo con el grupo arilo o heteroarilo es alquilideno inferior, por ejemplo, un residuo –(CH2)n– en donde n es entre 1 y 7, preferiblemente entre 1 y 4, por ejemplo metileno, 1,2-etileno o 1,3-propileno, oxígeno, es decir, un puente de éter O-; oximetilo, es decir, un puente de éter -OCH2-, nitrógeno opcionalmente sustituido
30 por alquilo inferior, es decir, un puente de amina secundaria o terciaria -NR-en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, o aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, es decir, un puente de amina secundaria
o terciaria -NR-CH2-en donde R es hidrógeno o alquilo inferior. Un separador que
conecta sustituyentes amino o aminocarbonilamino al grupo arilo o heteroarilo es 35 alquilideno inferior como se definió anteriormente.
Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). Dichas sales están formadas, por ejemplo, como sales de adición de ácido, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de fórmula
5 (I) con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos halógenos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico,
10 ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclihexanocarboxílico, ácido adamantinacarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido
15 fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metano-o etano-sulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 1,5-naftaleno-disulfónico, ácido 2-, 3-o 4-metilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil-o N-propil-sulfámico u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido
20 ascórbico. A efectos de aislamiento o purificación también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo, picratos o percloratos. Para uso terapéutico, se emplean únicamente sales o compuestos libres (en caso que corresponda en forma de preparaciones farmacéuticas) farmacéuticamente aceptables
25 y, por lo tanto, éstos son preferidos. Dada la estrecha relación entre los compuestos nuevos en forma libre y aquellos en forma de sal, incluidas aquellas sales que pueden utilizarse como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de compuestos nuevos, cualquier referencia a los compuestos libres anteriormente y más adelante debe comprenderse
30 como una referencia también a las sales correspondientes como apropiadas y convenientes. El compuesto de la fórmula (I) puede administrarse en forma de un profármaco que se desintegra en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de fórmula (I). Ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo y amidas de un
35 compuesto de fórmula (I). Profármacos particulares considerados son éster y
amidas de aminoácidos naturales y éster o amidas de péptidos pequeños, en particular péptidos pequeños que consisten en hasta cinco, preferiblemente dos
o tres aminoácidos. Los ésteres de profármacos se forman a partir de la función ácida del aminoácido del extremo C terminal del péptido y grupos hidroxi 5 adecuados en el compuesto de fórmula (I). Las amidas de profármacos se forman a partir de la función ácida del aminoácido o el extremo N terminal del péptido y grupos carboxi adecuados en el compuesto de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) tienen propiedades farmacológicas valiosas. La invención también se refiere a compuestos de fórmula (I) como se definió 10 anteriormente para su uso como medicamentos. La eficacia de los compuestos de la invención en la inducción de la apoptosis en células tumorales puede demostrarse de la siguiente forma: Las actividades de fluorescencia relativas de líneas celulares tumorales adecuadas transfectadas con proteína verde fluorescente (GFP) se miden en 15 presencia de compuestos de la invención y de fármacos para tumores estándar, utilizando el método descrito en el documento WO 99/35493. Líneas celulares tumorales adecuadas son A20.2J, un linfoma de células B de BALB/c, PB-3c, una línea de mastocitos no tumorigénica dependiente de IL-3 aislada de la médula ósea de un ratón DBA/2, Jurkat, una línea celular de leucemia de células T aguda humana, 20 K562, una línea celular de leucemia mielógena crónica humana, HL60, una línea celular de leucemia promielocítica aguda, Ramos y Raji, líneas celulares de linfoma de células B humano, H9 y Hut78, líneas celulares de linfoma de células T humano, HeLa y KB, líneas celulares de carcinoma de células escamosas humanas, MCF7, SK-BR-3, PC3, HBL-100, SW480, H460 y H1792, líneas celulares de adenocarcinoma humano y 25 HT-1080, una línea celular de fibrosarcoma humano. Los fármacos estándar preferidos como compuestos para comparaciones son: a) antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo (ICN), gemcitabina HCI (Gemzar™, Eli Lilly), b) agentes alquilantes tales como oxaliplatina (Eloxantin™, Sanofi-Syntelabo), dacarbazina (Detimedac™, Medac), ciclofosfamida (Endoxan™, Asta) y carboplatina 30 (Paraplatin™, Bristol-Meyers Squibb), c) inhibidor de ciclo celular tal como vinorelbina (Navelbine™, Robapharm), vinblastina (Velbe™, Eli Lilly), docetaxel (Taxotere™, Aventis), d) agente de ruptura de ADN (inhibidor de topoisomerasa, intercalador, agente de ruptura de hebra) tal como doxorubicina HCI (Adribiastin™, Pharmacia-
Upjohn), bleomicina (Asta-Medica), irinotecán (Campto™, Aventis), etoposida fosfato 35 (Etopophos™, Bristol-Meyers Squibb), topotecán HCI, (Hycamtin™, GlaxoSmithKline), e) mezcla de los mismos, f) compuestos que interfieren en la vía de transducción de señales, tales como los modificadores de la actividad de caspasa, agonistas y antagonistas de los receptores de muerte celular, modificadores de nucleasas, fosfatasas y quinasas tales como mesilato de imatinib (Gleevec™, Novartis),
5 dexametasona, acetato de forbol miristato, ciclosporina A, quercetina, tamoxifén (Alexis Corporation, Suiza).
La apoptosis se determina en una evaluación primaria utilizando un lector de placa de fluorescencia y luego en una evaluación secundaria utilizando FACS (barrido celular activado por fluorescencia). Los compuestos que causan la apoptosis sin
10 efectos secundarios citotóxicos importantes se eligen para pruebas y caracterización adicionales utilizando una combinación de los siguientes ensayos ya conocidos: A) Tinción nuclear con tinte Hoechst 33342 que proporciona información acerca de la morfología nuclear y la fragmentación de ADN que son características de la apoptosis. B) Ensayo de proliferación MTS que mide la actividad metabólica de las células. Las
15 células viables son metabólicamente activas, mientras que las células con cadena respiratoria comprometida muestran una actividad reducida en esta prueba. C) Ensayo de unión AnnexinV que refleja el contenido de fosfatidilserina de la bicapa de lípidos externa de la membrana plasmática. Este acontecimiento es considerado una característica temprana de la apoptosis. D) Tinción PI para la distribución del ciclo
20 celular que no muestra alteraciones en la distribución entre las diferentes fases del ciclo celular. Pueden determinarse puntos de arresto del ciclo celular. E) Ensayo de proliferación que monitorea la síntesis de ADN incorporando bromodesoxiuridina (BrdU). Los efectos inhibitorios sobre el crecimiento/proliferación pueden determinarse directamente. F) La dependencia de proteinasa de cisteína y la dependencia de
25 caspasas, respectivamente, se determinan utilizando inhibidores específicos. Esto proporciona información acerca de la posible implicación de proteasas específicas en los mecanismos.
En base a estos estudios, un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención muestra eficacia terapéutica especialmente contra enfermedades 30 neoplásicas y enfermedades autoinmunes. En particular, los compuestos de la invención son activos contra malignidades, por ejemplo neoplasmas epiteliales, neoplasmas de células escamosas, neoplasmas de células basales, papilomas y carcinomas de células transicionales, adenomas y adenocarcinomas, neoplasmas de anexos y apéndices de piel, neoplasmas mucoepidermoides, neoplasmas quísticos, 35 neoplasmas mucinosos y serosos, neoplasmas ductales, lobulares y medulares, neoplasmas celulares acinares, neoplasmas epiteliales complejos, neoplasmas gonadales especializados, tumores de paragangliomas y glomo, nevos y melanomas, tumores de tejido blando y sarcomas, neoplasmas fibromatosos, neoplasmas mixomatosos, neoplasmas lipomatosos neoplasmas miomatosos, neoplasmas mixtos 5 complejos y estromales, neoplasmas fibroepiteliales, neoplasmas de tipo sinovial, neoplasmas mesoteliales, neoplasmas celulares de gérmenes, neoplasmas trofoblásticos, mesonefromas, tumores de vasos sanguíneos, tumores de vasos linfáticos, neoplasmas óseos y condromatosos, tumores de células gigantes, tumores óseos misceláneos, tumores odontogénicos, gliomas, neoplasmas neuro
10 epiteliomatosos, meningiomas, tumores de vainas de nervios, tumores celulares granulares y sarcomas de partes blandas, linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, otros neoplasmas linforeticulares, tumores de células plasmáticas, tumores de mastocitos, enfermedades inmunoproliferativas, leucemias, trastornos mieloproliferativos misceláneos, trastornos linfoproliferativos y síndromes mielodisplásicos.
15 Los compuestos de la invención son del mismo modo activos contra enfermedades autoinmunes, por ejemplo, contra lupus eritematoso cutáneo sistémico, discoide o subagudo, artritis reumatoide, síndrome antifosfolípido, CREST, esclerosis sistémica progresiva, enfermedad de tejido conectivo mixto (Síndrome Sharp), Síndrome de Reiter, artritis juvenil, enfermedad de aglutinina fría, crioglobulinemia
20 mixta esencial, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, poliartritis crónica, miastenia gravis, esclerosis múltiple, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, síndrome Guillan-Barre, dermatomiositis/polimiositis, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica, neutropenia, diabetes mellitus tipo I, tiroiditis (incluida la enfermedad de Hashimoto y Grave), enfermedad de Addison, síndrome
25 poliglandular, penfigus (vulgaris, foliácea, sebácea y vegetans), penfigoide ampollosa y penfigoide cicatricial, penfigoide gestationis, epidermólisis ampollosa adquirida, enfermedad de IgA lineal, liquen escleroso y atrófico, Dermatitis herpetiformis, psoriasis vulgaris, psoriasis en gotas, pustural generalizada y pustular localizada, vitíligo, alopecia areata, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, todas las formas
30 de glomerulonefritis, hemorragia pulmonar (síndrome de goodpasture), nefropatía de IgA, anemia perniciosa y gastritis autoinmune, enfermedades inflamatorias del intestino (incluida colitis ulcerosa y morbus Crohn), enfermedad de Behcet, enfermedad de Celic-Sprue, uveítis autoinmune, miocarditis autoinmune, orquitis granulomatosa, aspermatogénesis sin orquitis, fibrosis pulmonar idiopática y
35 secundaria, enfermedades inflamatorias con una posibilidad de patogénesis
autoinmune, tal como pioderma gangrenosa, liquen ruber, sarcoidosis (incluidos los tipos Löfgren y cutáneo/subcutáneo), granuloma anular, reacción inmunológica alérgica tipo I y tipo IV, asma bronquial, polinosis, dermatitis atópica, de contacto y aerotransportada, vasculitis de grandes vasos (arteritis de célula gigante y de 5 Takayasu), vasculitis de vasos de tamaño medio (poliartritis nodosa, enfermedad Kawasaki), vasculitis de vasos pequeños (granulomatosis de Wegener, síndrome Churg Strauss, polianglitis microscópica, púrpura Henoch-Schoenlein, vasculitis crioglobulinémica esencial, angitis leucoclástica cutánea), síndromes de hipersensibilidad, necrólisis epidérmica tóxica (Síndrome Stevens Johnson, eritema 10 multiforme), enfermedades provocadas por efectos secundarios de fármacos, todas las formas de efectos cutáneos, específicos de órganos y sistémicos provocados por formas de reacción inmunológica tipos l-VI (clasificación Coombs) de reacción, patologías relacionadas con transplantes, tales como enfermedad aguda y crónica de injerto contra huésped y huésped contra injerto, que involucra todos los órganos (piel, 15 corazón, riñón, médula ósea, ojo, hígado, bazo, pulmón, músculo, sistema nervioso central y periférico, tejido conectivo, hueso, sangre y vaso linfático, sistema genitourinario, oído, cartílago, sistema linfático primario y secundario incluida médula ósea, nódulo linfático, timo, tracto gastrointestinal, incluidos orofaringe, esófago, estómago, intestino delgado, colon y recto, incluidas las partes de los órganos mencionados
20 anteriormente hasta el nivel celular simple y subestructuras, por ejemplo, células madre). Un compuesto de fórmula (I) puede administrarse solo o en combinación con uno
o más agentes terapéuticos adicionales, la posible terapia de combinación que toma la forma de combinaciones fijas, o la administración de un compuesto de la invención y 25 uno o más agentes terapéuticos adicionales que se administran en etapas o se proporcionan independientemente entre sí, o la administración de combinación y uno o más agentes terapéuticos adicionales. Un compuesto de fórmula (I) puede, además, administrarse específicamente para terapia de tumor en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica o una combinación 30 de éstas. La terapia a largo plazo es igualmente posible dado que es una terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describió anteriormente. Otros tratamientos posibles son terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión del tumor, o incluso terapia quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes en riesgo. Particularmente se prefiere el uso de compuestos de
35 fórmula (I) en combinación con radioterapia.
Los agentes terapéuticos para posible combinación son especialmente uno o más compuestos citostáticos o citotóxicos, por ejemplo, un agente quimioterapéutico o varios seleccionados del grupo que comprende indarubicina, citarabina, interferón, hidroxiurea, bisulfán, o un inhibidor de biosíntesis de poliamina, un inhibidor de
5 proteína quinasa, especialmente de proteína quinasa de serina/treonina, tal como proteína quinasa C o de proteína quinasa de tirosina, tal como quinasa de tirosina del receptor del factor de crecimiento epidérmico, una citoquina, un regulador del crecimiento negativo, tal como TGF-� o IFN-�, un inhibidor de aromatasa, un citostático clásico, un inhibidor de la interacción de un dominio SH2 con una proteína
10 fosforilada, un inhibidor de Bcl-2 y moduladores de los miembros de la familia Bcl-2 tales como proteínas únicamente Bax, Bid, Bad, Bim, Nip3 y BH3. Un compuesto de acuerdo con la invención no es solamente para el manejo (profiláctico y preferiblemente terapéutico) de humanos, sino también para el tratamiento de otros animales de sangre caliente, por ejemplo de animales
15 comercialmente útiles, por ejemplo, roedores, conejos o ratas o cobayos. Un compuesto tal también puede utilizarse como un estándar de referencia en los sistemas de prueba descritos anteriormente para permitir una comparación con otros compuestos. Con los grupos de compuestos preferidos de fórmula (I) mencionados más
20 adelante, pueden utilizarse razonablemente las definiciones de los sustituyentes a partir de las definiciones generales mencionadas anteriormente, por ejemplo, para reemplazar las definiciones más generales con definiciones más específicas o especialmente con definiciones caracterizadas de la manera que se prefiera. En particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
25 R1 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquenilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi inferior, alcoxi inferioralcoxi inferior, alqueniloxi inferior, fenoxi, dialquilamino, alquilsulfonilo inferior, halo
30 alquilsulfinilo inferior, halógeno, ciano y nitro; R2 es arilo o heteroarilo en donde arilo o heteroarilo puede estar sustituido por uno a cinco sustituyentes independientemente elegidos de: alquilo inferior, halo-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo
35 inferior, halo-alcoxi inferior-alquilo inferior, heterociclilo, heterociclil-alquilo inferior,
fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente 5 sustituido, halo-alcoxi inferior, cicloalcoxi, cicloalquil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi inferior, feniloxi opcionalmente sustituido, fenil-alcoxi inferior opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroaril-alcoxi inferior opcionalmente sustituido, sulfamoiloxi, carbamoiloxi, alquilo inferior-carboniloxi, amino, carbamoilo, sulfamoilo, 10 amino-alquilo inferior o amino-alquilamino inferior, en donde en cada caso el átomo de nitrógeno está insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo
15 inferior opcionalmente sustituido y alquilcarbonilo inferior, o en donde los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno heteroarilo o heterociclilo; alquilcarbonilo inferior, cicloalquilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi-alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo
20 inferior, fenil-alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, ciano, mercapto, alquilmercapto inferior, fenilmercapto opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo inferior, halo-alquilsulfinilo inferior, fenilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior, halo-alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno y ciano;
25 y en donde dos sustituyentes adyacentes junto con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros; R3 representa un grupo CH2NR6R7; R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquenilo opcionalmente
30 sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo, en donde el nitrógeno puede estar sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alquilo inferior o alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior; fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido,
35 heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heterociclilo, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior, cicloalquilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior o fenilsulfonilo opcionalmente sustituido;
R5 representa hidrógeno o alquilo inferior;
5 o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o totalmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior o alcoxi inferior;
10 R8 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo o aminoalquilcarbonilo, en donde el
15 nitrógeno puede estar sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alquilo inferior y alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior, cicloalquilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido,
20 alquilsulfonilo inferior o fenilsulfonilo opcionalmente sustituido;
o arilo sustituido por un sustituyente seleccionado de carboxi, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi-alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, fenilalcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo, heterociclilo, un grupo carbamoilo CONR4R5, y un grupo sulfamoilo SO2NR4R5, en donde dichos sustituyentes
25 en arilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de alquilideno inferior, oxígeno, oximetilo, nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo inferior; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo
30 inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, halo y nitro;
o arilo sustituido por un sustituyente seleccionado de amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, y un grupo aminocarbonilamino NHCONR4R5, en donde dichos sustituyentes en arilo pueden
35 estar directamente unidos o unidos por medio de un separador de alquilideno inferior; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, halo y nitro;
o arilo sustituido por un sustituyente seleccionado de ciano, cianometilo, sulfo,
5 alcoxisulfonilo inferior, hidroxi-alcoxisulfonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxisulfonilo inferior y fenil-alcoxisulfonilo inferior opcionalmente sustituido; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, halo y nitro;
o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes
10 seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo CONR4R5, un grupo sulfamoilo SO2NR4R5, amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo
15 aminocarbonilamino NHCONR4R5, ciano, y halo; y en donde los sustituyentes carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo o sulfamoilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de alquilideno inferior, oxígeno, oximetilo, nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo inferior, y aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo inferior,
20 alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo; y en donde los sustituyentes amino y aminocarbonilamino pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador de alquilideno inferior; R7 representa hidrógeno, alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior o alcoxisulfonilo inferior;
25 o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o totalmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de oxo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior o alcoxi inferior;
30 y sales de los mismos. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R1 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados de 35 alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi inferior, fenoxi, dialquilamino, haloalquilsulfinilo inferior, halógeno y ciano; R2 es arilo o heteroarilo en donde arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes independientemente elegidos de alquilo inferior, halo-alquilo
5 inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, heterociclilo, heterociclil-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, halo-alcoxi inferior, cicloalcoxi, cicloalquil-alcoxi
10 inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi inferior, feniloxi opcionalmente sustituido, fenil-alcoxi inferior opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroaril-alcoxi inferior opcionalmente sustituido, sulfamoiloxi, carbarmoiloxi, alquilo inferior-carboniloxi, amino, carbamoilo, sulfamoilo, amino-alquilo inferior o amino-alquilamino inferior, en donde en cada caso el átomo de
15 nitrógeno está insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido y alquilcarbonilo inferior, o en donde los dos
20 sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno heteroarilo o heterociclilo ; halo-alquilsulfinilo inferior, fenilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior, halo-alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno y ciano; y en donde dos sustituyentes adyacentes junto con los átomos de arilo o heteroarilo
25 pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros; R3 representa un grupo CH2NR6R7; R4 representa hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, en
donde el nitrógeno puede estar sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior y alcoxi inferior-alquilo inferior; 30 R5 representa hidrógeno o alquilo inferior;
o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o totalmente insaturado o puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
35 inferior-alquilo inferior o alcoxi inferior;
R6 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo en donde el nitrógeno puede estar sustituido
5 por hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alquilo inferior y alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior, cicloalquilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior, o
10 fenilsulfonilo opcionalmente sustituido;
o fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de carboxi, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi-alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, fenilalcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo, heterociclilo, un grupo carbamoilo CONR4R5, y un grupo sulfamoilo SO2NR4R5, en donde dichos sustituyentes
15 en fenilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de alquilideno inferior, oxígeno, oximetilo, nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo inferior; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo
20 inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, halo y nitro;
o fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, y un grupo aminocarbonilamino NHCONR4R5, en donde dichos sustituyentes en fenilo pueden
25 estar directamente unidos o unidos por medio de un separador de alquilideno inferior; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, halo y nitro;
o fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de ciano, cianometilo, sulfo,
30 alcoxisulfonilo inferior, hidroxi-alcoxisulfonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxisulfonilo inferior y fenil-alcoxisulfonilo inferior opcionalmente sustituido; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, halo y nitro;
o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno 35 opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo CONR4R5, un grupo sulfamoilo SO2NR4R5, amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y 5 alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilamino NHCONR4R5, ciano, y halo; y en donde los sustituyentes carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo
o sulfamoilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de alquilideno inferior, oxígeno, oximetilo, nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo inferior, y aminometilo en donde el nitrógeno de amino está
10 opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo; y en donde los sustituyentes amino y aminocarbonilamino pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador de alquilideno inferior; R7 representa hidrógeno, alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior o alcoxisulfonilo inferior;
15 o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o totalmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de oxo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior o alcoxi inferior;
20 y sales de los mismos. Preferiblemente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
25 sustituido, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, fenoxi, dialquilamino, halo-alquilsulfinilo inferior, halógeno y ciano; R2 es arilo o heteroarilo en donde arilo o heteroarilo puede estar sustituido por uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, heterociclilo,
30 heterociclil-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, halo-alcoxi inferior, cicloalcoxi, cicloalquil-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi inferior, feniloxi
35 opcionalmente sustituido, fenil-alcoxi inferior opcionalmente sustituido, heteroariloxi
opcionalmente sustituido, heteroaril-alcoxi inferior opcionalmente sustituido, sulfamoiloxi, carbamoiloxi, alquil-carboniloxi inferior, dialquilamino, carbamoilo, sulfamoilo, halo-alquilsulfinilo inferior, fenilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior, halo-alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo opcionalmente
5 sustituido, fenil-alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido y halógeno; y en donde dos sustituyentes adyacentes junto con los átomos de arilo o
heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros; R3 representa un grupo CH2NR6R7; R4 representa hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, en
10 donde el nitrógeno puede estar sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior y alcoxi inferior-alquilo inferior; R5 representa hidrógeno o alquilo inferior;
o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o totalmente
15 insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior o alcoxi inferior; R6 representa hidrógeno, alquilo inferior, heterociclilo, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo en donde el nitrógeno
20 puede estar sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alquilo inferior y alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior;
o fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de carboxi, alcoxicarbonilo
25 inferior, hidroxi-alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, fenilalcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo, heterociclilo, un grupo carbamoilo CONR4R5, y un grupo sulfamoilo SO2NR4R5, en donde dichos sustituyentes en fenilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de alquilideno inferior, oxígeno, oximetilo, nitrógeno opcionalmente
30 sustituido por alquilo inferior, o aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo inferior; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, halo y nitro;
o fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de amino opcionalmente 35 sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, y un grupo aminocarbonilamino NHCONR4R5, en donde dichos sustituyentes en fenilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador de alquilideno inferior; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior,
5 halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, halo y nitro;
o fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de ciano, cianometilo, sulfo, alcoxisulfonilo inferior, hidroxi-alcoxisulfonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxisulfonilo inferior y fenil-alcoxisulfonilo inferior opcionalmente sustituido; y opcionalmente uno o
10 dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, halo y nitro;
o piridilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo
15 CONR4R5, un grupo sulfamoilo SO2NR4R5, amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilamino NHCONR4R5, ciano y halo; y en donde los sustituyentes carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo o sulfamoilo pueden estar unidos directamente o unidos por medio
20 de un separador seleccionado de alquilideno inferior, oxígeno, oximetilo, nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo inferior y aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo
o aminocarbonilo; y en donde los sustituyentes amino y aminocarbonilamino pueden
estar unidos directamente o unidos por medio de un separador de alquilideno inferior; 25 R7 representa hidrógeno o alquilo inferior;
o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o totalmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de oxo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
30 inferior-alquilo inferior o alcoxi inferior; y sales de los mismos. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en
donde
R1 representa fenilo sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior y halógeno;
R2 es arilo opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes elegidos
5 independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, halo-alcoxi inferior, cicloalcoxi, cicloalquil-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi inferior y halógeno; y en donde dos sustituyentes adyacentes junto con los átomos de arilo o heteroarilo puede formar un anillo carbocíclico o heterocíclico
10 de 5, 6 o 7 miembros; R3 representa un grupo CH2NR6R7; R4 representa hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, en donde el nitrógeno puede estar sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior y alcoxi inferior-alquilo inferior;
15 R5 representa hidrógeno o alquilo inferior;
o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o totalmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
20 inferior-alquilo inferior o alcoxi inferior; R6 representa fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de heteroarilo, heterociclilo, un grupo carbamoilo CONR4R5, y un grupo sulfamoilo SO2NR4R5, en donde dichos sustituyentes en fenilo pueden estar unidos directamente o unidos por medio de un separador seleccionado de alquilideno inferior, oxígeno, oximetilo,
25 nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo inferior; o fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y alquilcarbonilo opcionalmente sustituido y un grupo aminocarbonilamino
30 NHCONR4R5, en donde dichos sustituyentes en fenilo pueden estar unidos directamente o unidos por medio de un separador de alquilideno inferior;
o piridilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo CONR4R5, un grupo sulfamoilo SO2NR4R5, amino opcionalmente
35 sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilamino NHCONR4R5, ciano y halo; y en donde los sustituyentes carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo o sulfamoilo pueden estar unidos directamente o unidos por medio de un separador seleccionado de alquilideno inferior, oxígeno,
5 oximetilo, nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo inferior y aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo; y en donde los sustituyentes amino y aminocarbonilamino pueden estar unidos directamente o unidos por medio de un separador de alquilideno inferior
10 R7 representa hidrógeno o alquilo inferior; y sales de los mismos. En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa arilo, aralquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde arilo, arilo en aralquilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco
15 sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquenilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, fenoxi, dialquilamino, alquilsulfinilo inferior, halo-alquilsulfinilo inferior, halógeno, ciano y nitro; R2 es arilo o heteroarilo en donde arilo o heteroarilo puede estar sustituido por
20 uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior, halo-alcoxi inferior-alquilo inferior, heterociclilo, heterociclil-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido,
25 heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, halo-alcoxi inferior, cicloalcoxi, cicloalquil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi inferior, feniloxi
30 opcionalmente sustituido, fenil-alcoxi inferior opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroaril-alcoxi inferior opcionalmente sustituido, sulfamoiloxi, carbamoiloxi, alquilo inferior-carboniloxi, amino, carbamoilo, sulfamoilo, amino-alquilo inferior o amino-alquilamino inferior, en donde en cada caso el átomo de nitrógeno está insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de
35 alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido y alquilcarbonilo inferior, o en donde los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno heteroarilo o heterociclilo;
5 alquilcarbonilo inferior, cicloalquilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi-alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, fenil-alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, ciano, mercapto, alquilmercapto inferior, fenilmercapto opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo inferior,
10 halo-alquilsulfinilo inferior, fenilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior, halo-alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno y ciano;
y en donde dos sustituyentes adyacentes junto con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros; 15 R3 representa
fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de carboxi, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi-alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, fenilalcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo, heterociclilo, un grupo carbamoilo CONR4R5, y un grupo sulfamoilo SO2NR4R5, en donde dichos sustituyentes
20 en fenilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de alquilideno inferior, oxígeno, oximetilo, nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo inferior; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo
25 inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, halo y nitro;
o fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, y un grupo aminocarbonilamino NHCONR4R5, en donde dichos sustituyentes en fenilo pueden
30 estar directamente unidos o unidos por medio de un separador de alquilideno inferior; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, halo y nitro;
o fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de ciano, cianometilo, sulfo, 35 alcoxisulfonilo inferior, hidroxi-alcoxisulfonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxisulfonilo inferior y fenil-alcoxisulfonilo inferior opcionalmente sustituido; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, halo y nitro;
o pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo,
5 tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferioralcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo CONR4R5, un grupo sulfamoilo SO2NR4R5, amino opcionalmente sustituido por uno o dos
10 sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilamino NHCONR4R5, ciano y halo; y en donde los sustituyentes carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo o sulfamoilo pueden estar unidos directamente o unidos por medio de un separador seleccionado de alquilideno inferior, oxígeno, oximetilo, nitrógeno
15 opcionalmente sustituido por alquilo inferior y aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo
o aminocarbonilo; y en donde los sustituyentes amino y aminocarbonilamino pueden estar unidos directamente o unidos por medio de un separador de alquilideno inferior; R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, hidroxialquilo,
20 alcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo, en donde el nitrógeno puede estar sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alquilo inferior o alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo
25 inferior; fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior, cicloalquilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior o fenilsulfonilo opcionalmente sustituido;
30 R5 representa hidrógeno o alquilo inferior;
o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o totalmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
35 inferior-alquilo inferior o alcoxi inferior; y sales de los mismos. Preferiblemente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde arilo y
heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados de
5 alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi inferior, fenoxi, dialquilamino, haloalquilsulfinilo inferior, halógeno y ciano;
R2 es arilo o heteroarilo en donde arilo o heteroarilo puede estar sustituido por uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente de
10 alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, heterociclilo, heterociclil-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, halo
15 alcoxi inferior, cicloalcoxi, cicloalquil-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi inferior, feniloxi opcionalmente sustituido, fenil-alcoxi inferior opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilalcoxi inferior opcionalmente sustituido, sulfamoiloxi, carbamoiloxi, alquilo inferiorcarboniloxi, amino, carbamoilo, sulfamoilo, amino-alquilo inferior o amino-alquilamino
20 inferior, en donde en cada caso el átomo de nitrógeno esta insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido y alquilcarbonilo inferior o
25 en donde los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno heteroarilo o heterociclilo; halo-alquilsulfinilo inferior, fenilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior, halo-alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, fenilalquilsulfonilo opcionalmente sustituido, halógeno y ciano;
30 y en donde dos sustituyentes adyacentes junto con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros; R3 representa fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de carboxi, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi-alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, fenil
35 alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo, heterociclilo, un grupo carbamoilo CONR4R5 y un grupo sulfamoilo SO2NR4R5, en donde dichos sustituyentes en fenilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de alquilideno inferior, oxígeno, oximetilo, nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o aminometilo en donde el nitrógeno de amino está
5 opcionalmente sustituido por alquilo inferior; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, halo y nitro;
o fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo, 10 alcoxialquilo, aminoalquilo y alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, y un grupo aminocarbonilamino NHCONR4R5, en donde dichos sustituyentes en fenilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador de alquilideno inferior; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi
15 inferior, halo y nitro;
o fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de ciano, cianometilo, sulfo, alcoxisulfonilo inferior, hidroxi-alcoxisulfonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxisulfonilo inferior y fenil-alcoxisulfonilo inferior opcionalmente sustituido; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior,
20 alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, halo y nitro;
o pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior
25 alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo CONR4R5, un grupo sulfamoilo SO2NR4R5, amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilamino NHCONR4R5, ciano y halo; y en donde los sustituyentes carboxi, alcoxicarbonilo
30 inferior, carbamoilo o sulfamoilo pueden estar unidos directamente o unidos por medio de un separador seleccionado de alquilideno inferior, oxígeno, oximetilo, nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo inferior y aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo
o aminocarbonilo; y en donde los sustituyentes amino y aminocarbonilamino pueden 35 estar unidos directamente o unidos por medio de un separador de alquilideno inferior;
R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo, en donde el nitrógeno puede estar sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados por alquilo inferior,
5 cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alquilo inferior o alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior; fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente
10 sustituido, alquilcarbonilo inferior, cicloalquilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior o fenilsulfonilo opcionalmente sustituido; R5 representa hidrógeno o alquilo inferior;
o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o totalmente
15 insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior o alcoxi inferior; y sales de los mismos. Más preferiblemente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en
20 donde R1 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi inferior, fenoxi, dialquilamino, halo
25 alquilsulfinilo inferior, halógeno y ciano; R2 es arilo o heteroarilo en donde arilo o heteroarilo puede estar sustituido por uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, heterociclilo, heterociclil-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior
30 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, halo-alcoxi inferior, cicloalcoxi, cicloalquil-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi inferior, feniloxi opcionalmente sustituido, fenil-alcoxi
35 inferior opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroaril
alcoxi inferior opcionalmente sustituido, sulfamoiloxi, carbamoiloxi, alquilo inferiorcarboniloxi, amino sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior y alquilcarbonilo inferior o en donde los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno heteroarilo o heterociclilo; halo-alquilsulfinilo inferior, halógeno y
5 ciano; y en donde dos sustituyentes adyacentes junto con los átomos de arilo o
heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros; R3 representa fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de carboxi, alcoxicarbonilo
10 inferior, hidroxi-alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, fenilalcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo, heterociclilo, un grupo carbamoilo CONR4R5 y un grupo sulfamoilo SO2NR4R5, en donde dichos sustituyentes en fenilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de alquilideno inferior, oxígeno, oximetilo, nitrógeno opcionalmente
15 sustituido por alquilo inferior, o aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo inferior; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior y halo;
o fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de amino opcionalmente
20 sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, y un grupo aminocarbonilamino NHCONR4R5, en donde dichos sustituyentes en fenilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador de alquilideno inferior; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior,
25 halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior y halo;
o fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de ciano, cianometilo, sulfo, alcoxisulfonilo inferior, hidroxi-alcoxisulfonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxisulfonilo inferior y fenil-alcoxisulfonilo inferior opcionalmente sustituido; y opcionalmente uno o
30 dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior y halo;
o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi
35 inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo CONR4R5, un grupo sulfamoilo SO2NR4R5, amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilamino NHCONR4R5, ciano y halo;
5 R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo, en donde el nitrógeno puede estar sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo
10 inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alquilo inferior o alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior; fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior, cicloalquilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente
15 sustituido, alquilsulfonilo inferior o fenilsulfonilo opcionalmente sustituido; R5 representa hidrógeno o alquilo inferior;
o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o totalmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
20 seleccionados de oxo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior o alcoxi inferior; y sales de los mismos. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
25 R1 representa fenilo sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior y halógeno; R2 es arilo sustituido opcionalmente por uno a tres sustituyentes elegidos independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alqueniloxi
30 opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, halo-alcoxi inferior, cicloalcoxi, cicloalquil-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi inferior y halógeno;
y en donde dos sustituyentes adyacentes junto con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros; 35 R3 representa
fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de carboxi, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi-alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, fenilalcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo, heterociclilo, un grupo carbamoilo CONR4R5, y un grupo sulfamoilo SO2NR4R5, en donde dichos sustituyentes
5 en fenilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de alquilideno inferior, oxígeno, oximetilo, nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo inferior; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo
10 inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior y halo;
o fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, y un grupo aminocarbonilamino NHCONR4R5, en donde tales sustituyentes sobre fenilo pueden
15 estar directamente unidos o unidos por medio de un separador de alquilideno inferior; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, halo y nitro;
o fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de ciano, cianometilo, sulfo,
20 alcoxisulfonilo inferior, hidroxi-alcoxisulfonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxisulfonilo inferior y fenil-alcoxisulfonilo inferior opcionalmente sustituido; y opcionalmente uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior y halo;
o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno
25 sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo CONR4R5, un grupo sulfamoilo SO2NR4R5, amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y
30 alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilamino NHCONR4R5, ciano y halo; R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo, en donde el nitrógeno
35 puede estar sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alquilo inferior o alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior; heterociclilo, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior o alquilsulfonilo inferior;
5 R5 representa hidrógeno o alquilo inferior;
o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o totalmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
10 inferior-alquilo inferior o alcoxi inferior; y sales de los mismos. Los compuestos de los Ejemplos son los más preferidos, especialmente los
compuestos de los Ejemplos 6, 55, 56, 57, 58, 60, 63, 64, 65, 68, 71, 76, 94, 100, 101 y 104 y sales de los mismos. 15 Especialmente, la invención se refiere al uso de un componente de fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con transplante y/o enfermedad degenerativa.
20 Adicionalmente, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con transplante y/o enfermedad degenerativa, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos anteriormente, en una
25 cantidad efectiva contra dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente que
necesita dicho tratamiento. Método de preparación Un compuesto de la invención puede prepararse mediante procesos que,
aunque no se aplican hasta ahora para los nuevos compuestos de la presente 30 invención, son conocidos per se, en particular A) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es CH2NR6R7, un proceso en donde un aldehído de fórmula
(II)
imagen2
en donde R1 y R2 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I), o
un derivado del mismo en donde grupos funcionales están en forma protegida, se hace
reaccionar con una amina de fórmula (III)
imagen2
en donde R6 y R7 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I),
10 una sal del mismo o un derivado del mismo en donde grupos funcionales están en forma protegida, en presencia de una agente reductor, opcionalmente en presencia de una base inerte y/o un catalizador adecuado, y opcionalmente en presencia de un disolvente inerte, y se elimina cualquier grupo protector en un derivado protegido de un compuesto de la fórmula (I); o
15 B) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es CH2NR6R7, un proceso en donde una carboxamida de fórmula (IV)
imagen2
20 en donde R1, R2, R6 y R7 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I), o un derivado del mismo en donde los grupos funcionales están en forma protegida, se trata con un agente reductor, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, y opcionalmente en presencia de un disolvente inerte, y se
elimina cualquier grupo protector en un derivado protegido de un compuesto de la fórmula (I); C) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, un proceso en donde un compuesto de fórmula 5 (V)
imagen2
en donde R1 y R2 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I) y Q 10 es cloro, bromo o yodo, o un derivado del mismo en donde los grupos funcionales están en forma protegida, se hace reaccionar con un ácido borónico de fórmula (VI)
imagen2
15 en donde R3 está definido tal como para un compuesto de fórmula (I), un éster del mismo, una sal del mismo o un derivado del mismo en donde los grupos funcionales están en forma protegida, en presencia de un catalizador adecuado, y opcionalmente en presencia de un disolvente inerte; y se elimina cualquier grupo protector en un derivado protegido de un compuesto de la fórmula (I); o
20 D) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, un proceso en donde un ácido borónico de fórmula (VII)
imagen2
25
en donde R1 y R2 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I), un
éster del mismo, una sal del mismo o un derivado del mismo en donde grupos
funcionales están en forma protegida, se hace reaccionar con una amina de fórmula
(VIII)
imagen2
en donde R3 está definido tal como para un compuesto de fórmula (I) y Q es cloro, bromo o yodo, un éster del mismo, una sal del mismo o un derivado del mismo
10 en donde los grupos funcionales están en forma protegida, en presencia de un catalizador adecuado, y opcionalmente en presencia de un disolvente inerte; y se elimina cualquier grupo protector en un derivado protegido de un compuesto de la fórmula (I); E) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es arilo o
15 heteroarilo opcionalmente sustituido, un proceso en donde un pirrol de fórmula (IX)
imagen2
en donde R2 y R3 son tal como se definió para un compuesto de fórmula (I), se 20 hace reaccionar con un haluro de ácido sulfónico de fórmula (X)
imagen2
en donde R1 está definido tal como para un compuesto de fórmula (I) y Q es
25 cloro o bromo o un derivado del mismo en donde los grupos funcionales están en forma protegida, en presencia de un catalizador adecuado, y opcionalmente en presencia de un disolvente inerte; y se elimina cualquier grupo protector en un derivado protegido de un compuesto de la fórmula (I); y, si se deseara, un compuesto que puede obtenerse de fórmula (I) se
30 convierte en otro compuesto de fórmula (I), un compuesto libre de fórmula (I) se
convierte en una sal, una sal que puede obtenerse de un compuesto de fórmula (I) se convierte en el compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de fórmula (I) se separa en isómeros individuales.
La reacción del pirrolcarboxaldehído de fórmula (II) con una amina de fórmula
5 (III) se lleva a cabo en condiciones de reacción habituales usadas en aminación reductora. Por ejemplo, el carboxaldehído de fórmula (II) se mezcla con la amina de fórmula (III) en un rango de pH de aproximadamente pH 3 a pH 6, por ejemplo en presencia de un ácido orgánico tal como ácido acético, y la imina formada in situ reducida con un hidruro metálico, por ejemplo un hidruro borónico, en particular
10 borohidruro de sodio o, preferiblemente, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. De forma alternativa, la imina formada in situ también puede reducirse mediante hidrogenación catalítica, por ejemplo con gas de hidrógeno bajo presión en presencia de catalizadores de metal noble heterogéneos adecuados, tales como paladio o platino en forma activada adecuada, por ejemplo 10% de paladio
15 sobre carbono, o en presencia de un catalizador de hidrogenación homogéneo. La reacción puede llevarse a cabo en un modo conocido per se, habitualmente en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente polar tal como metanol o un disolvente aprótico dipolar tal como dimetilformamida o similar, con enfriamiento o calentamiento, por ejemplo en un rango de temperatura de
20 aproximadamente -30°C a aproximadamente +150°C, especialmente aproximadamente alrededor de temperatura ambiente. La reducción del compuesto de fórmula (IV) se lleva a cabo en condiciones de reacción habituales usadas en la reducción de amida. Los agentes reductores adecuados son, por ejemplo, un hidruro metálico, por ejemplo un hidruro borónico,
25 también borohidruro de sodio en presencia de un catalizador activador tal como tetrafluoroborato de trietiloxonio, cloruro de cobalto o ácido trifluoroacético, o preferiblemente un hidruro de aluminio, en particular hidruro de aluminio y litio, o un hidruro de aluminio y litio parcialmente alcoxilado, por ejemplo, hidruro de trimetoxialuminio y litio o hidruro de terc-butoxialuminio y litio. De forma alternativa, la
30 amida también puede reducirse mediante triclorosilano. La reacción puede llevarse a cabo en un modo conocido per se, habitualmente en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo un éter, tal como éter dietílico o tetrahidrofurano. La reducción de borohidruro de sodio preferiblemente se lleva a cabo en un alcohol, tal como etanol. La reacción puede llevarse a cabo con enfriamiento o
35 calentamiento, por ejemplo en un rango de temperatura de aproximadamente -30°C a
aproximadamente +150°C, especialmente aproximadamente alrededor de temperatura ambiente. La reacción de un pirrol sustituido con bromo o yodo de fórmula (V) con un ácido borónico adecuado de fórmula (VI) o el éster de ácido borónico correspondiente
5 es conocida como reacción Suzuki, y preferiblemente se lleva a cabo en condiciones conocidas per se para una reacción Suzuki. Del mismo modo, se lleva a cabo la reacción de un pirrol de ácido borónico de fórmula (VII) o el éster de ácido borónico correspondiente, por ejemplo el éster cíclico con 2,2-dimetilpropano-1,3-diol, con el haluro correspondiente de fórmula (VIII). Preferiblemente se usa un disolvente aprótico
10 dipolar tal como dimetilformamida, o un éter polar, por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano, y la reacción se lleva a cabo con calentamiento moderado, por ejemplo en un rango de temperatura de aproximadamente +30°C a aproximadamente +150°C, especialmente aproximadamente alrededor de 40°C a 80°C, en presencia de un paladio(0) soluble o un catalizador metálico relacionado, por
15 ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio. De forma alternativa, la reacción también puede llevarse a cabo con un compuesto de fórmula (V) o (VIII) en donde Q es cloro. Otros catalizadores adicionales considerados son tetrakis(trimetoxifosfina)paladio, tris(dibencilidenoacetona)-paladio o diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll), y también catalizadores de níquel, por ejemplo, diclorobis(trietilamina)níquel(H). La reacción
20 preferiblemente se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de sodio o potasio sólido o acuoso, hidróxido de potasio o fosfato de potasio. El pirrol de fórmula (IX) puede ser sulfonilado con un cloruro o bromuro de sulfonilo de fórmula (X) en presencia de una base, preferiblemente una amina terciaria, por ejemplo, dimetilanilina o dietilisopropilamina.
25 Si uno o más grupos funcionales, por ejemplo carboxi, hidroxi o amino, están o necesitan estar protegidos en un compuesto de fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) y (X), porque no deben participar en la reacción, éstos son grupos protectores tales como los aplicados habitualmente en la síntesis de amidas, en particular compuestos de péptido, cefalosporinas, penicilinas, derivados de ácido
30 nucleico y azúcares. Los grupos protectores pueden ya estar presentes en precursores y deben proteger los grupos funcionales en cuestión contra reacciones secundarias indeseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que
35 se prestan fácilmente a la eliminación, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, típicamente mediante solvólisis, reducción, fotólisis o también mediante actividad enzimática, por ejemplo en condiciones análogas a condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. Los especialistas conocen, o pueden establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados con las
5 reacciones mencionadas anteriormente y en adelante en la presente.
La protección de tales grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores en sí mismos, y sus reacciones de eliminación se describen por ejemplo en libros de referencia estándares para síntesis de péptidos y en especial libros sobre grupos protectores tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in
10 Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica), Houben-Weyl, 4a edición, Volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, y en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York. En las etapas adicionales del proceso, llevadas a cabo si se deseara, los
15 grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben participar en la reacción pueden estar presentes en forma desprotegida o pueden estar protegidos por ejemplo mediante uno o más de los grupos protectores mencionados anteriormente como "grupos protectores". Los grupos protectores luego se eliminan parcialmente o completamente de acuerdo con uno de los métodos descritos allí.
20 En la conversión de un compuesto que puede obtenerse de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), un grupo amino puede ser alquilado o acilado para proporcionar los compuestos sustituidos correspondientes. La alquilación puede llevarse a cabo con un haluro de alquilo o un éster de alquilo activado. Para la metilación, puede usarse diazometano. La alquilación también puede llevarse a cabo
25 con un aldehído en condiciones de reducción. Para la acilación se prefiere el cloruro de acilo correspondiente. De forma alternativa, puede usarse un anhídrido de ácido, o la acilación puede lograrse con el ácido libre en condiciones usadas para la formación de amida conocidas per se en la química de péptidos, por ejemplo con agentes activantes para el grupo carboxi, tales como 1-hidroxibenzotriazol, opcionalmente en
30 presencia de catalizadores adecuados o co-reactivos. La reducción de un grupo nitro en un grupo arilo o heteroarilo sustituido con nitro para proporcionar el grupo amino correspondiente se hace, por ejemplo, con polvo de hierro en alcohol o con otros agentes reductores. Un grupo carboxi en un grupo arilo o heteroarilo sustituido con carboxi puede
35 ser amidado en condiciones usadas para la formación de amida conocidas per se en la química de péptidos, por ejemplo, con la amina correspondiente y un agente activante para el grupo carboxi, tal como 1-hidroxi-benzotriazol, opcionalmente en presencia de catalizadores adecuados o co-reactivos.
Un sustituyente de bromo o yodo en un grupo arilo o heteroarilo puede
5 reemplazarse por fenilo o un derivado de fenilo mediante reacción con un ácido fenilborónico adecuado en una reacción Suzuki, preferiblemente en un disolvente aprótico dipolar tal como dimetilformamida, o en un éter polar, por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetoxietano, en presencia de un paladio(0) soluble o un catalizador metálico relacionado, por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio.
10 Las sales de un compuesto de fórmula (I) con un grupo formador de sal pueden prepararse en un modo conocido per se. Las sales de adición de ácido de compuestos de formula (I) por consiguiente pueden obtenerse mediante tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Las sales habitualmente pueden convertirse en compuestos libres, por ejemplo,
15 mediante tratamiento con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metal alcalino, hidrógeno carbonatos de metal alcalino, o hidróxidos de metal alcalino, típicamente carbonato de potasio o hidróxido de sodio.
Debe destacarse que las reacciones análogas a las conversiones mencionadas en este capítulo también pueden llevarse a cabo en el nivel de intermediarios 20 apropiados.
Todas las etapas del proceso descritas en la presente pueden llevarse a cabo en condiciones de reacción conocidas, preferiblemente en las mencionadas específicamente, en ausencia o habitualmente en presencia de disolventes y diluyentes, preferiblemente tales como los inertes para los reactivos usados y capaces
25 de disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores iónicos, típicamente intercambiadores catiónicos, por ejemplo en la forma H+, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el rango de -100°C a aproximadamente 190°C, preferiblemente de aproximadamente
30 80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo a -80 a +60°C, a -20 a +40°C, a temperatura ambiente, o en el punto de ebullición del disolvente usado, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado, de ser necesario bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno. Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos de partida y
35 transitorios, si estos contienen grupos formadores de sal. Las sales también pueden estar presentes durante la reacción de tales compuestos, siempre que la reacción no se altere de este modo.
En todas las etapas de reacción, las mezclas isoméricas que ocurren pueden separarse en sus isómeros individuales, por ejemplo, diastereómeros o enantiómeros, 5 o en cualquier mezcla de isómeros, por ejemplo, racematos o mezclas
diastereoméricas.
La invención se refiere también a aquellas formas del proceso en las que se empieza a partir de un compuesto que puede obtenerse en cualquier etapa como compuesto transitorio y se llevan a cabo las etapas restantes, o se interrumpe el 10 proceso en cualquier etapa, o se forma un material de partida en las condiciones de reacción, o se usa dicho material de partida en forma de un derivado de reactivo o sal,
o se produce un compuesto que se obtiene mediante el proceso de acuerdo con la invención y se procesa adicionalmente dicho compuesto in situ. En la realización preferida, se comienza a partir de los materiales de partida que llevan a los
15 compuestos descritos anteriormente como preferidos, particularmente como especialmente preferidos, principalmente preferidos y/o los más preferidos.
En la realización preferida, un compuesto de fórmula (I) se prepara de acuerdo con o en forma análoga a los procesos y etapas de proceso definidos en los Ejemplos. Los compuestos de fórmula (I), incluso sus sales, también pueden obtenerse 20 en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente usado
para la cristalización, es decir, estar presentes como solvatos.
Los nuevos materiales de partida y/o intermediarios, así como también los procesos para la preparación de los mismos, son del mismo modo objeto de la presente invención. En la realización preferida, tales materiales de partida se usan y
25 las condiciones de reacción se seleccionan para permitir que se obtengan los compuestos preferidos. Los materiales de partida de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VIl), (VIll), (IX) o
(X) son conocidos, están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse en forma análoga o de acuerdo con los métodos que son conocidos en la técnica. Por ejemplo,
30 pirrolcarboxaldehídos de fórmula (II) se preparan mediante reacción del 3-halopirrol correspondiente de fórmula (V), en donde R1 y R2 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I) y Q es cloro, bromo o yodo, o un derivado del mismo en donde los grupos funcionales están en forma protegida, primero con butillitio para formar el pirrol metalado correspondiente de fórmula (V) en donde Q representa litio, y luego con dimetilformamida u otra formamida adecuada, preferiblemente en presencia de un disolvente inerte adecuado y/o de un exceso del reactivo dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (V) son conocidos o pueden sintetizarse en forma
análoga con las condiciones de reacción descritas en Th. Masquelin y D. Obrecht,
Synthesis 1995, 276.
Las amidas de fórmula (IV) se preparan mediante reacción de ácido pirrolcarboxílico correspondiente de fórmula (XI)
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10 o de un derivado activado del mismo con una amina de fórmula (III). Las condiciones de reacción preferidas son aquellas de formación de amida conocidas en la química de péptidos, por ejemplo usando un derivado de carbodiimida, una hidroxiimida adecuada, 1-hidroxibenztriazol o similares como agente de condensación.
Los compuestos de fórmula (XI) son conocidos o pueden sintetizarse en forma 15 análoga con reacciones conocidas, por ejemplo mediante reacción del compuesto 3halopirrol de fórmula (V) con butillitio seguido de carboxilación con dióxido de carbono.
Los derivados de ácido borónico de fórmula (VI) y (VII) son conocidos o pueden sintetizarse a partir de los haluros correspondientes mediante la reacción con butillitio seguido de tri-isopropoxiborato e hidrólisis, o a partir de haluros correspondientes y
20 diboratos en presencia de un catalizador de paladio adecuado. Por ejemplo, el éster neopentilglicol de ácido borónico cíclico se forma a partir del bromuro correspondiente con bis(2,2-dimetilpropano-1,3-dioxi)diboro en presencia de dicloro[1,1’bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio. Los pirroles de fórmula (IX) y derivados de ácido sulfónico de fórmula (X) son
25 conocidos o pueden sintetizarse en forma análoga con reacciones conocidas. Preparaciones farmacéuticas, métodos y usos La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) como ingrediente activo y que pueden usarse especialmente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas en el
30 comienzo. Son especialmente preferidas las composiciones para administración enteral, tal como nasal, bucal, rectal o especialmente, administración oral, y para administración parenteral, tal como intravenosa, intramuscular o administración subcutánea, a animales de sangre caliente, especialmente humanos. Las composiciones comprenden el ingrediente activo solo o, preferiblemente, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende
5 de la enfermedad que será tratada y de la especie, edad, peso y condición individual, los datos farmacocinéticos individuales y el modo de administración.
La presente invención se refiere especialmente a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo, y al menos
10 un portador farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para uso en el manejo profiláctico o especialmente terapéutico de un cuerpo humano o animal, en particular en el tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con transplante y/o enfermedad degenerativa, especialmente
15 aquellas mencionadas anteriormente en la presente. La invención también se refiere a procesos y al uso de compuestos de fórmula
(I) de los mismos para la preparación de preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula (I) como componente activo (ingrediente activo). Se prefiere del mismo modo una composición farmacéutica para el manejo
20 profiláctico o especialmente terapéutico de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con transplante y/o enfermedad degenerativa, de una animal de sangre caliente, especialmente un humano o un mamífero útil comercialmente que necesita tal tratamiento, comprendiendo un nuevo compuesto de fórmula (I) como ingrediente activo en una cantidad que es profilácticamente o
25 especialmente terapéuticamente activa contra tales enfermedades. . Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 95% de ingrediente activo, comprendiendo las formas de administración de dosis única en la realización preferida de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% de ingrediente activo y comprendiendo las formas que no son
30 del tipo de dosis única en la realización preferida de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% de ingrediente activo. Las formas de dosis unitaria son, por ejemplo, comprimidos revestidos o sin revestir, ampollas, viales, supositorios o cápsulas. Las formas de dosificación adicionales son, por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, espumas, tinturas, labiales, gotas, aerosoles, dispersiones, etc. Son ejemplos
las cápsulas que contienen de aproximadamente 0,05 g a aproximadamente 1,0 g de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan en un modo conocido per se, por ejemplo mediante procesos de mezcla, granulación, 5 revestimiento, disolución o liofilización convencionales.
Se da preferencia al uso de soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones o dispersiones, especialmente soluciones, dispersiones o suspensiones acuosas isotónicas que, por ejemplo en el caso de las composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con un portador, por ejemplo manitol,
10 pueden elaborarse antes del uso. Las composiciones farmacéuticas pueden esterilizarse y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservantes, estabilizadores, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o soluciones amortiguadoras y se preparan en un modo conocido per se, por ejemplo mediante procesos de disolución y liofilización
15 convencionales. Dichas soluciones o suspensiones pueden comprender agentes para aumentar la viscosidad, típicamente carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona o gelatinas, o también solubilizantes, por ejemplo, Tween 80® (monooleato de polioxietileno(20)sorbitán). Las suspensiones en aceite comprenden como componente de aceite, aceites
20 vegetales, sintéticos o semisintéticos habituales a efectos de inyección. En este sentido, debe mencionarse especialmente a los ésteres de ácido graso líquidos que contienen como componente de ácido un ácido graso de cadena larga con 8 a 22, especialmente 12 a 22 átomos de carbono. El componente de alcohol de estos ésteres de ácido graso tiene un máximo de 6 átomos de carbono y es monovalente o
25 polivalente, por ejemplo un alcohol mono, di-o trivalente, especialmente glicol y glicerol. Como mezclas de ésteres de ácido graso, son especialmente útiles los aceites vegetales tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de castor, aceite de sésamo, aceite de soja y aceite de cacahuate.
La fabricación de preparaciones inyectables habitualmente se lleva a cabo en 30 condiciones estériles, como en el llenado, por ejemplo, en ampollas o viales, y el sellado de los recipientes.
Los portadores adecuados son especialmente cargas, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa, y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato de tricalcio o fosfato de hidrógeno de calcio, y
35 también aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo almidón de maíz, de trigo, de arroz o de papa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se deseara, disintegradores, tales como los almidones mencionados anteriormente, también almidón carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de
5 sodio. Los excipientes adicionales son especialmente acondicionadores de circulación y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tales como estearato de magnesio o calcio y/o polietilenglicol o derivados de los mismos.
Los núcleos de los comprimidos pueden proporcionarse con revestimientos
10 adecuados, opcionalmente entéricos, a través del uso de, entre otros, soluciones de azúcar concentradas que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de revestimiento en disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolvente, o, para la preparación de revestimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales
15 como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa. Pueden agregarse tintes o pigmentos a los comprimidos o revestimientos de comprimidos, por ejemplo para la identificación de los fines o para indicar las diferentes dosis de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas para administración oral también incluyen
20 cápsulas duras que consisten en gelatina, y también cápsulas blandas selladas que consisten en gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo en combinación con cargas, tales como almidón de maíz, aglutinantes, y/o deslizantes, tales como talco o estearato de magnesio y opcionalmente estabilizantes. En las
25 cápsulas blandas, el ingrediente activo preferiblemente se disuelve o suspende en excipientes líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite parafínico o polietilenglicoles líquidos o ésteres de ácido graso de etileno o propilenglicol, a los que también puede agregarse estabilizantes y detergentes, por ejemplo del tipo éster de ácido graso de polioxietileno sorbitán...
30 Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal son, por ejemplo, supositorios que consisten en una combinación del ingrediente activo y una base de supositorio. Las bases de supositorios adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles o alcanoles superiores.
Para administración parenteral, son especialmente adecuadas las soluciones acuosas de un ingrediente activo en forma soluble en agua, por ejemplo de una sal soluble en agua o suspensiones para inyección acuosas que contienen sustancias para aumentar la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o
5 dextrano, y, si se deseara, estabilizantes. El ingrediente activo, opcionalmente junto con excipientes, también puede estar en la forma de un liofilizado y puede hacerse una solución antes de la administración parenteral mediante la adición de disolventes adecuados.
Las soluciones como las que se usan, por ejemplo, para administración 10 parenteral también pueden emplearse como soluciones para infusión. Los conservantes preferidos son, por ejemplo, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, o microbicidas, tales como ácido sórbico o ácido benzoico. Adicionalmente, la presente invención se refiere al uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con
15 transplante y/o enfermedad degenerativa, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula (I), en una cantidad efectiva contra dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente que necesita dicho tratamiento. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse como
20 tales o especialmente en la forma de composiciones farmacéuticas, profilácticamente
o terapéuticamente, preferiblemente en una cantidad efectiva contra dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un humano, que necesita dicho tratamiento. En el caso de un individuo con un peso corporal de aproximadamente 70 kg, la dosis diaria administrada es de aproximadamente 0,05 g a
25 aproximadamente 5 g, preferiblemente de aproximadamente 0,25 g a aproximadamente 1,5 g, de un compuesto de la presente invención. La presente invención se refiere especialmente también al uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un compuesto de fórmula (I) que es el preferido, o una sal
30 farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal o en la forma de una formulación farmacéutica con al menos un portador farmacéuticamente aceptable para el manejo terapéutico y también profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, en particular una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con transplante y/o enfermedad degenerativa.
La cantidad de dosis, composición y preparación de formulaciones farmacéuticas (medicamentos) preferidas que se usarán en cada caso se describieron anteriormente.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar la invención
5 en su alcance. Ejemplos: Abreviaturas: DMF = dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido;
HMPA = amida de ácido hexametilfosfórico; THF = tetrahidrofurano; eq. = equivalente(s); h = hora; min = minutos; EM = espectro de masas; t.a. = temperatura 10 ambiente; TR = tiempo de retención en minutos;
Se determinaron los tiempos de retención de HPLC analítica (TR, en minutos) usando un Develosil RP Aqueous 4,6 x 50mm columna No. 1610101 (Phenomenex) con las siguientes gradientes:
programa 1: 10% de CH3CN; 90% de H20 + 0,1% ácido trifluoroacético; flujo 1,5 15 ml/min durante 2 min; dentro de 5 min a 100% de CH3CN; programa 2: 20% de CH3CN; 80% de H20 + 0,1% ácido trifluoroacético; flujo 1,5 m/min durante 2 min; dentro de 5 min a 100% de CH3CN; programa 3: 30% de CH3CN; 70% de H20 + 0,1% ácido trifluoroacético; flujo 1,5 ml/min durante 2 min; dentro de 5 min a 100% de CH3CN; 20 programa 4: 40% de CH3CN; 60% de H20 + 0,1% ácido trifluoroacético; flujo 1,5 ml/min durante 2 min; dentro de 5 min a 100% de CH3CN; programa 5: 60% de CH3CN; 40% de H20 + 0,1% ácido trifluoroacético; flujo 1,5 ml/min durante 2 min; dentro de 5 min a 100% de CH3CN. programa 6: 5% de CH3CN; 95% de H20 + 0,1% ácido trifluoroacético; flujo 1,5 25 ml/min durante 2 min; dentro de 5 min a 100% de CH3CN. programa 7: 15% de CH3CN; 85% de H20 + 0,1% ácido trifluoroacético; flujo 1,5 ml/min durante 2 min; dentro de 5 min a 100% de CH3CN. programa 8: 50% de CH3CN; 50% de H20 + 0,1% ácido trifluoroacético; flujo 1,5 ml/min durante 2 min; dentro de 5 min a 100% de CH3CN. 30 Ejemplo 1: 4-(N-2,4-dimetoxifenil-N-etilaminometil)-2-(2-tienil)-1-(p-toluenosulfonil)-pirrol
Se disuelve 2-(2-tienil)-1-(p-toluensulfonil)-pirrol-4-carboxaldehído (80 mg, 0,24 mmol) en THF (2 ml). Se agregaron una solución de ácido acético 1 M en THF y 2,4dimetoxi-N-etil-anilina (71 �l, 0,48 mmol) y se agitaron a t.a. durante 15 min. Luego se
35 agregó NaBH(OAc)3 (153 mg, 0,72 mmol,) y la solución se agitó a t.a. durante 12 h. La
solución se dividió entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso. La fase orgánica se filtró sobre una almohadilla de celite/MgSO4 y finalmente se purificó mediante HPLC preparativa. TR (programa 3) 3,35. EM: 467,0.
Ejemplo 1 a: 2-(2-tienil)-1-(p-toluensulfonil)-pirrol-4-carboxaldehído
5 Se agregó una solución de butillitio en pentano (1,7 M, 23,1 ml, 39,3 mmol) por goteo a -78°C a una solución de 4-bromo-2-(2-tienil)-1-(p-toluensulfonil)-pirrol (12,0 g, 31,4 mmol) [T. Masquelin y D. Obrecht, Synthesis 1995, 276-284] en éter dietílico seco (160 ml). La mezcla se agitó durante 15 min a -75ºC. Se agregó una solución de DMF (12,2 ml, 157 mmol) en éter dietílico seco (140 ml) por goteo. La mezcla se agitó a
10 78°C durante 2,5 h, luego se entibió hasta alcanzar 0°C y vertió en una mezcla de HCI 1 N (200 ml) y acetato de etilo (600 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron (NaHCO3 ac. sat., NaCl ac. sat.), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo 1:4) proporciona el aldehído puro.
15 EM: 332,0. Ejemplo 2: 4-(N-[3-dimetilaminopropil]-aminometil)-2-(3,4-metilendioxifenil)-1(p-toluensulfonil)-pirrol Se disuelve 2-(3,4-metilendioxifenil)-1-(p-toluensulfonil)-pirrol-4-carboxaldehído (80 mg, 0,22 mmol, preparado de forma análoga al Ejemplo 1a) en THF (2 ml). Se
20 agregaron una solución de ácido acético 1 M en THF y 3-dimetilamino-1-propilamina (54 �l, 0,44 mmol) y se agitaron a t.a. durante 15 min. Luego se agregó NaBH(OAc)3 (138 mg, 0,66 mmol,) y la solución se agitó a t.a. durante 12 h. La solución se extrajo con CH2CI2/NaHCO3 sat., se filtró sobre una almohadilla de celite/MgSO4 y se purificó mediante HPLC preparativa. TR: 3,6, EM: 456,1. Para la preparación del diclorhidrato,
25 se trató esta diamina (40 mg, 87,7 µmol) en 1 ml de etanol con 10 gotas de HCI 4 M en dioxano. La mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en etanol/acetato de etilo (1:10), se filtró y se secó para proporcionar el diclorhidrato del compuesto del título como un sólido cristalino incoloro. Ejemplo 3: 4-(N-[3-{4-metilpiperazinil}-propil]aminometil)-1-(p-toluensulfonil)-2
30 (3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol Se condensan 1-(p-toIuensulfonil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol-4carboxaldehído y 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina y se reducen con NaBH(OAc)3 seguido del procedimiento del Ejemplo 2. HPLC; TR (programa 1) 2,93, EM: 557,0, 1HNMR: (DMSOd6, 300 MHz):7,53-7,26 (m, 5H), 6,39 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 3,71 (s, 3H),
3,69 (s, 6H), 3,48 (br.s, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30-2,25 (m, 10H), 2,12 (s,
3H), 2,02 (br.s, 1H), 1,53 (m, 2H). Ejemplo 3a: 1-(p-toluensulfonil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol-4-carboxaldehído A una solución agitada de 4-bromo-1-(p-toluensulfonil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)
5 pirrol (2,33 g, 5,0 mmol) en éter etílico seco (20 ml) se agregó una solución de tercbutillitio (3,82 ml, 1,3 equiv., 1,7 M en pentano) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a -78º. Se agregó DMF (1,93 ml, 5 equiv.) y se continuó la agitación a -78°C durante 2 h. La mezcla de reacción se llevó lentamente hasta alcanzar 4°C, se aplacó con solución de HCI 1 N enfriada acuosa y acetato de etilo. La
10 capa orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre MgSO4, los disolventes se evaporaron y el residuo se cromatografió con gradientes de hexano/acetato de etilo
(2:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido verdoso. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 9,9 (s, 1H); 8,13 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,3-7,1 (m, 4H); 6,57 (d, J=2,0Hz, 1H); 3,36 (s, 2H); 6,36 (s, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,76 (s, 6H); 2,39 (s, 3H).
15 Ejemplo 3b: 4-bromo-1-(p-toluensulfonil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol A una solución agitada de 3-(p-toluensulfonilamino)-1-propinil 3,4,5trimetoxifenil cetona (4,03 g, 10,0 mmol) en CH2Cl2 (40 ml), se agregó por goteo una solución de 33% HBr/ácido acético (2,63 ml, 15,0 mmol) a 4°C en 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 4°C y se extrajo con CH2CI2 y solución de HCI 1 N
20 acuosa. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, los disolventes se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre SiO2 con gradientes de hexano/acetato de etilo (4:1 a 3:2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,49 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,3-7,2; 7,2-7,1 (2m, 4H); 6,38 (s, 2H); 6,17 (d, J=2,0Hz, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,77 (s, 6H); 2,38 (s, 3H).
25 Ejemplo 3c: 3-(p-toluensulfonilamino)-1-propinil 3,4,5-trimetoxifenil cetona A una solución agitada de propargil p-toluensulfonamida (2,09 g, 10,0 mmol) en THF seco (30 ml) y HMPA (5 ml), se agregó una solución 2 M de diisopropilamida de litio en THF (11,0 ml, 22,0 mmol) bajo argón a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -78ºC. Se agregó 3,4,5-trimetoxibenzaIdehído (13,0 mmol, 1,3 equiv.) y
30 la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78°C, se llevó lentamente hasta alcanzar 4°C, se agitó durante una hora más a 4°C, y se vertió sobre una mezcla de solución de HCI 1 N acuosa, hielo y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, los disolventes se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre SiO2 con gradientes de hexano/acetato de etilo (1:1 a 1:3) para proporcionar el alcohol
35 intermedio como un aceite amarillo claro. Este aceite se disolvió en CH2CI2 (20 ml) y se agregó lentamente a una suspensión agitada de MnO2 (26 g, 30 equiv.) en CH2CI2 (120 ml) a 4°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 4°C, se filtró sobre un lecho de MgSO4, y el filtrado se evaporó. El residuo se secó a presión reducida y los sólidos resultantes se suspendieron en hexano/acetato de etilo (1:8), se filtraron y se
5 secaron para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,85-7,75; 7,4-7,25 (2m, 6H); 5,0-4,95 (m, 1H); 4,11 (d, J=6,2Hz, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,94 (s, 6H); 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 4: 1–(m-clorobencensulfonil)-2-(3,4-metilendioxifenil)-4-(N-[3-{4metilpiperazinil}-propil]-aminometil)-pirrol
10 Se condensaron 1-(m-clorobencensulfonil)-2-(3,4-metilendioxifenil)-pirrol-4carboxaldehído y 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina y se redujeron con NaBH(OAc)3 seguido del procedimiento del Ejemplo 2. HPLC: TR (programa 1) 3,26, EM: 531,0. Ejemplo 4a: 1-(m-clorobencensulfonil)-2-(3,4-metilendioxifenil)-pirrol-4carboxaldehído
15 El compuesto del título se prepara a partir de 4-bromo-1-(mclorobencensulfonil)-2-(3,4-metilendioxifenil)-pirrol, terc-butillitio y DMF seguido del procedimiento del Ejemplo 3a. 1H-NMR(300 MHz, CDCI3): 9,89 (s, 1H); 8,08 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,6-7,5 (m, 1H); 7,4-7,25 (m, 4H); 6,8-6,7 (m, 1H); 6,65-6,55 (m, 1H); 6,55 (d, J=2,0, 1H); 6,05 (s, 2H).
20 Ejemplo 4b: 4-bromo-1-(m-clorobencensulfonil)-2-(3,4-metilendioxifenil)-pirrol El compuesto del título se prepara a partir de 3-(m-clorobencensulfonilamino)1-propinil 3,4-metilendioxifenil cetona y HBr en ácido acético seguido del procedimiento del Ejemplo 3b. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,6-7,5 (m, 1H); 7,54 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,4-7,3 (m, 3H); 6,8-6,7 (m, 1H); 6,7-6,6 (m,2H); 6,16 (d,J=2,0Hz, 1H);
25 6,05 (s, 2H). Ejemplo 4c: 3-(m-clorobencensulfonilamino)-1-propinil 3,4-metilendioxifenil cetona El compuesto del título se prepara a partir de propargil mclorobencensulfonamida litiada y 3,4-metilendioxibenzaldehído seguido de oxidación
30 con MnO2 seguido del procedimiento del Ejemplo 3c. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,94 (~s, 1H); 7,9-7,8; 7,6-7,35 (2 m, 5 H); 6,9-6,8 (m, 1H); 6,10 (s, 2H); 5,1-4,95 (br,m, H); 4,20 (d, J=6,2Hz, 2H). Ejemplo 4d: Propargil m-clorobencensulfonamida A una solución agitada de propargilamina (0,78 ml, 12,0 mmol) y piridina (3,0
35 ml) en CH2CI2 (30 ml), se agregaron 4-dimetilaminopiridina (122 mg, 1,0 mmol) y una
solución de cloruro de m-clorobencensulfonilo (2,11 g, 10,0 mmol) en CH2CI2 a 4°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 4°C y durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 y solución de HCI 1 N acuosa, la capa orgánica se secó sobre MgSO4, los disolventes se evaporaron y el residuo
5 sólido se suspendió en una mezcla de hexano/acetato de etilo (1:8), se filtró y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige. 1HNMR (300 MHz, CDCI3): 7,95-7,9; 7,9-7,75; 7,65-45 (3m, 4H); 4,85 (br,s, 1H); 3,95-3,9 (m, 2H); 2,14 (t, J=2,5Hz, 1H). Ejemplo 5: p-(1-[m-clorobencensulfonil]-2-(3,4-metilendioxifenil]-4-pirrolil)
10 benzamida Se secó una mezcla de ácido 1-(m-clorobencensulfoniI)-2-(3,4metilendioxifenil)-pirrol-4-borónico 2,2-dimetilpropano-1,3-diil éster (100 mg, 0,2 mmol), p-bromobenzamida (0,18 mmol), K3PO4 (145 mg, 0,7 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (30 mg) al vacío durante 15 min. Se agregó 1,2
15 dimetoxietano (2,5 ml) bajo atmósfera de argón y la mezcla se agitó a 80ºC durante 16 h, luego se enfrió hasta alcanzar t.a. y se extrajo con acetato de etilo y una solución de NaHCO3 acuosa medio saturada. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía con hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título puro.
20 HPLC: TR (programa 1) 4,86. EM: 481,0. 1H-NMR: (DMSO-d6) 300 MHz): 8,10 (d, J=1,9Hz, 1H), 7,96 (br, s , 1H), 7,89 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,80-7,77 (m, 3H), 7,68-7,50 (m, 3H), 7,43 (t, J=1,8Hz, 1H), 7,42 (brs, 1H), 6,93 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,83 (d, J=1,9Hz, 1H), 6,77 (d, J=1,6Hz, 1H), 6,68 (dd, J=1,7 y 8,0Hz, 1H), 6,10 (s, 2H). Ejemplo 5a: ácido 1-(m-clorobencensulfonil)-2-(3,4-metilendioxifenil)pirrol-4
25 borónico 2,2-dimetilpropano-1,3-diil éster Se secó una mezcla de 4-bromo-1-(m-clorobencensulfonil)-2-(3,4metilendioxifeniI)-pirrol (Ejemplo 4b, 2,20 g, 5,0 mmol), bis(2,2-dimetilpropano-1,3dioxi)diboro (2,26 g, 10,0 mmol), acetato de potasio (2,94 g, 30,0 mmol) y dicloro[1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (Pd(dppf)CI2x CH2CI2, 408 mg, 0,5 mmol) durante
30 1 h a alto vacío. Se agregó dioxano desgasificado (25 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 80°C, se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se extrajo con salmuera, agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, los disolventes se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre SiO2 desactivado (tratado con 5% de solución de trietilamina en éter dietílico) con gradientes de acetato
35 de etilo/hexano (1:3 a 1:1 a 3:1) para proporcionar el compuesto del título como una
espuma incolora. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,8-7,75 (m, 1H); 7,67 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,6-7,5 (m, 1H); 7,5-7,4 (m, 1H); 7,35-7,25 (m, 1H); 6,9-6,85 (m, 1H); 6,65 (s, 2H); 6,5-6,45 (m, 1H); 6,27 (d, J=2,0, 1H); 6,08 (s, 2H); 3,69 (s, 4H); 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 6: p-(1-[p-toluensulfonil]-2-[3,4,5-trimetoxifenil]-4-pirrolil)-benzamida
5 Se hace reaccionar ácido 1-(p-toluensuIfonil)-2-(3,4,5-trimetoxifeniI)-pirroI-4borónico 2,2-dimetil-propano-1,3-diil éster con p-bromobenzamida en presencia de K3PO4 y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), seguido del procedimiento del Ejemplo 5. HPLC: TR (programa 1) 4,58, EM: 482,0. Ejemplo 6a: ácido 1-(p-toluensulfonil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol-4-borónico
10 2,2-dimetilpropano-1,3-diil éster Se trata 4-bromo-1-(p-toluensulfonil)-2-(3,4,5-trimetoxifeniI)-pirrol (Ejemplo 3b) con bis(2,2-dimetilpropano-1,3-dioxi)diboro en presencia de Pd(dppf)Cl2 x CH2CI2 seguido del procedimiento del Ejemplo 5a. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,61 (d, J=2,0H; 1H); 7,29 (s, 4H); 6,35 (s, 2H); 6,31 (d, J=2,0f 1H); 3,71 (s, 4H); 3,68 (s, 3H);
15 3,66 (s, 2x3H); 2,34 (s, 3H); 0,95 (s, 6H). Los siguientes compuestos se sintetizan de acuerdo con el Ejemplo 1 Tabla 1: Los siguientes compuestos se sintetizan de acuerdo con el Ejemplo 2: Tabla 2:
imagen2
No.
R6 R7 Sal HPLC: TR (programa) EM
7
H - 4,08 (6) 437,0
8
H - 3,35 (3) 367,0
9
H - 3,24 (3) 494,0
imagen2
No.
R6 R7 Sal HPLC: TR (programa) EM
10
H - 3,47 (3) 489,0
11
H - 3,34 (3) 505,0
12
H - 3,57(6) 511,0
13
H 2 HCI 3,10(2) 511,0
14
H HCI 3,84 (2) 532,0
15
imagen2 H - 3,53 (1) 511,1
16
imagen2 H - 3,33(1) 573,1
17
imagen2 H - 3,12(1) 468,0
18
H - 3,17(1) 482,0
No.
R6 R7 Sal HPLC: TR (programa) EM
19
imagen2 CH3 - 3,17(1) 484,0
20
imagen2 H - 3,15(1) 470,0
21
H - 3,13(1) 482,0
22
H - 3,13(2) 482,0
23
imagen2 H - 3,17 (2) 587,1
24
imagen2 H - 3,33 (2) 573,1
25
CH3 _ 3,39 (2) 544,0
26
CH3 - 3,05 (2) 482,0
27
- 3,13(2) 522,0
28
- 3,71 (2) 518,0
No.
R6 R7 Sal HPLC: TR (programa) EM
29
H - 3,00 (2) 525,1
30
- 3,06 (2) 551,1
31
CH3 - 3,50 (2) 456,0
32
- 3,23 (2) 517,0
33
- 3,12(2) 508,0
34
H 3,14(2) 484,0
35
imagen2 - 3,50 (2) 511,1
36
H - 3,59(2) 510,0
37
H - 3,59 (2) 559,1
38
H - 3,93 (4) 566,0
39
H - 3,94 (2) 617,1
40
H - 3,43 (3) 513,0
41
H - 3,36 (3) 546,0
No.
R6 R7 Sal HPLC: TR (programa) EM
42
H - 3,42(1) 559,0
43
H - 4,33 (6) 475,0
44
H - 2,98 (3) 448,0
45
imagen2 H - 4,76(1) 526,0
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el Ejemplo 5 Tabla 3:
imagen3
No.
R3 Sal HPLC: TR (programa) EM
46
- 4,34(3) 420,2
47
imagen2 - 4,45 (3) 461,0
No.
R3 Sal HPLC: TR (programa) EM
48
- 3,80 (5) 443,0
49
- 3,23 (3) 418,9
50
- 4,52 (6) 461,9
51
- 4,04 (3) 497,0
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el Ejemplo 5 Tabla 4:
imagen3
No.
R3 Sal HPLC: TR (programa) EM
52
- 4,50(3) 423,0
53
- 4,57 (6) 423,8
54
- 3,87 (5) 405,0
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el Ejemplo 3 y 6, respectivamente
Tabla 5:
imagen2
No.
R3 Sal HPLC: TR (programa) EM
55
- 4,06 (1) 559,0
56
- 3,72 (1) 508,0
57
4,62 (6) 542,8
58
- 3,69 (6) 494
59
- 3,83 (6) 522,3
60
- 3,87 (6) 536
61
HCl 4,20 (1) 576,8
No.
R3 Sal HPLC: TR (programa) EM
62
HCl 3,70(1) 618,9
63
HCl 3,94(1) 565,8
64
HCI 3,69 (1) 620,8
65
HCl 4,24(1) 579,8
66
NH3 4,22 (1) 508,8
67
-
68
imagen2 - 3,17(4) 559,7
69
- 2,45 (4) 533,7
70
- 2,99 (4) 571,6
71
3,07 (3) 577,7
No.
R3 Sal HPLC: TR (programa) EM
72
- 3,31 (8) 515,7
73
- 4,64 (6) 560,7
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el Ejemplo 4 y 5,
respectivamente
Tabla 6:
imagen2
No.
R3 Sal HPLC: TR (programa) EM
74
- 4,19(1) 533,0
75
- 4,01 (1) 482,0
10 Ejemplo 76: 1-p-metoxifenilsulfonil-4-(3-piridil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol A una solución agitada de 4-(3-piridil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol (155 mg, 0,5 mmol, Ejemplo 76a) en DMF o THF seco (1,5 ml) se agrega una dispersión de NaH (48 mg, 2 equiv.) y cloruro de p-metoxifenilsulfonilo (103 mg, 0,5 mmol) bajo una
corriente de nitrógeno a 4°C. La mezcla de reacción posteriormente se agita durante 12-18 h a temperatura ambiente y se extrae con una solución de NaHCO3 acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica se seca y purifica mediante cromatografía ultrarrápida y HPLC preparativa. TR (programa 1) 3,79. EM: 480,7.
5 Ejemplo 76a: 4-(3-piridil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol
Una mezcla de 4-bromo-1-terc-butoxicarbonil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol (2,0 g, 5,0 mmol, Ejemplo 76b), Pd(PPh3)4 (290 mg, 0,25 mmol) y ácido piridina-3-borónico (614 mg, 5,0 mmol) se vaciaron durante 10 min y se colocaron bajo atmósfera de argón, seguido de la adición de dimetoxietano desgasificado (DME, 10 ml) y una
10 solución de Na2CO3 2 M acuosa (10 ml). La mezcla de reacción se calentó durante 20 h a 80°C, se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y los disolventes se evaporaron. El residuo se cromatografió con acetato de etilo/hexano (1:1) para proporcionar
15 primero 1-terc-butoxicarbonil-4-(3-piridil)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirrol (280 mg, 12%) como un sólido amorfo amarillento y luego el compuesto del título (700 mg, 45%) como un sólido amarillento. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 11,52 (br,s, 1H); 7,88 (br, s, 1H); 8,33 (br,d; J=6,0, 1H); 8,0-7,95 (m, 1H); 7,48 (br,s, 1H); 7,35-7,3 (m, 1H); 7,07 (br,s, 1H); 7,02 (s, 2H); 3,85 (s, 2MeO); 3,67 (s, MeO).
20 El producto secundario que contiene el grupo protector terc-butoxicarbonil puede convertirse en el compuesto del título usando el siguiente procedimiento: El compuesto se disuelve en CH2CI2 (2 ml), se agrega ácido trifluoroacético (2 ml) a 0°C, y la mezcla se agita a t.a. durante 1 h. Se evaporan los disolventes, el residuo se vuelve a disolver en acetato de etilo y se lava con una solución de NaHCO3 sat. ac. y
25 se seca (MgSO4). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexano, 1:1) proporciona el compuesto del título en 90% de rendimiento. Ejemplo 76b: 4-bromo-1-terc-butoxicarbonil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol A una solución agitada de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-1-propinil 3,4,5trimetoxifenil cetona (1,0 g, 2,78 mmol, Ejemplo 76c) en CH2CI2 (10 ml) se agrega una
30 solución de HBr (732 �l, 1,5 equiv., 33% en ácido acético) a 4°C. La mezcla de reacción se agita durante 45 min a 4°C, y se vierte sobre hielo, solución de NaHCO3 acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica se seca (MgSO4), los disolventes se evaporan y el residuo se cromatografía sobre SiO2 con acetato de etilo/hexano (1:3) para proporcionar el compuesto del título (1,0 g, 89,9%) como un sólido blanco. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,45 (d, J=2,0, 1H); 6,66 (s, 2H); 6,38 (d, J=2,0, 1H); 3,77
(s, 2MeO); 3,67 (s, MeO); 1,33 (s, tBu). Ejemplo 76c: 3-(terc-butoxicarboniIamino)-1-propinil 3,4,5-trimetoxifenil cetona A una solución agitada de propargil terc-butoxicarbonilamida (5,0 g, 32,3 mmol)
5 en THF seco (120 ml) se agrega una solución de diisopropilamida de litio (35,5 ml, 2,2 equiv., 2 M en THF) bajo argón a -78°C. La mezcla de reacción se agita durante 1 h a 78°C seguido de la adición de 3,4,5-trimetoxi-benzaldehído (7,44 g, 38,8 mmol, 1,2 equiv.), luego se agita nuevamente durante 30 min a -78°C se deja que alcance 4°C. Después de agitar durante 1 h a 4°C, la mezcla de reacción se vierte sobre hielo,
10 solución de cloruro de amonio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se extrae con salmuera, se seca (MgSO4), los disolventes se evaporan y el residuo se cromatografía sobre SiO2 con acetato de etilo/hexano (1:1 a 2:1) para proporcionar el alcohol intermediario (9,55g, 84%) como un aceite apenas amarillo. A una solución agitada de MnO2 (70,88 g, 0,82 mol) en CH2CI2 (100 ml) se agrega una solución del
15 intermediario anterior (9,55 g) en CH2Cl2 (30 ml) a 4°C. La mezcla de reacción se agita durante 1 h a 4°C, y se filtra sobre un lecho de MgSO4. El filtro se lava varias veces con CH2CI2 y acetato de etilo, el filtrado combinado se evapora y el residuo se seca a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (9,1 g, 96%) como un sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,41 (s, 2H); 4,92 (br,s, 1H); 4,22 (d, J=5,8, 2H);
20 3,95 (s, MeO); 3,94 (s, 2MeO); 1,48 (s, tBu). Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el Ejemplo 76 usando el cloruro de sulfonilo R1SO2CI correspondiente: Tabla 7:
imagen4
No.
R1 HPLC: TR (programa) EM
77
3,21 (3) 534,6
No.
R1 HPLC: TR (programa) EM
78
3,59 (3) 523,3
79
3,72(1) 450,7
80
3,63(7) 469,0
81
3,97 (1) 484,8
82
4,06(1) 518,6
83
3,45 (3) 506,7
84
3,74(1) 484,7
85
3,65 (7) 518,6 520,6
86
2,65 (3) 492,7
87
3,22 (1) 454,7
88
3,73(1) 464,8
89
3,94 (1) 476,7
90
3,67 (1) 456,6
91
3,87 (6) 511,2
No.
R1 HPLC: TR (programa) EM
92
3,74 (6) 495,6
93
3,60 (6) 465,7
Ejemplo 94: 1-p-Metoxifenilsulfonil-4-p-morfolinofenilaminometil-2-(3,4,5trimetoxifenil)-pirrol A una solución agitada de 1-p-metoxifenilsulfoniI-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol-4
5 carbaldehído (50 mg, 0,12 mmol, Ejemplo 94a) en THF (1 ml) se agregan ácido acético (21 mg, 3 equiv.), 4-morfolinoaniIina (21 mg, 1,05 equiv.) y NaBH(OAc)3 (61 mg, 2,5 equiv.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h, y se diluye con solución de Na2CO3 1 M acuosa y acetato de etilo. La capa orgánica se seca (MgSO4) y purifica mediante cromatografía ultrarrápida y HPLC preparativa. TR
10 (programa 2) 3,52. EM: 593,7. Ejemplo 94a: 1-p-metoxifenilsulfonil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol-4-carbaldehído A una solución agitada de 4-bromo-1-p-metoxifenilsulfonil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol (0,30 g, 0,62 mmol, Ejemplo 94b) en éter etílico/THF (5 ml, 1:1 v/v), se agrega terc-butil-litio (1,5 equiv., 1,7 M en pentano) a -78°C. La mezcla de reacción se
15 agita durante 20 min a -78°C y se agrega DMF (255 mg, 5 equiv.) por goteo. La mezcla de reacción se mantiene durante 1 h a -78°C, se deja alcanzar 4°C, y se vierte sobre hielo, HCI 1 M acuosa y acetato de etilo. La capa orgánica se seca (MgSO4), los disolventes se evaporan y el residuo se cromatografía sobre SiO2 con acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (0,196 g, 73%) como un sólido
20 amarillo claro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,86 (s, CHO); 8,44 (d, J=1,9, 1H); 7,38 (d, J=9,0, 2H); 7,01 (d, J=9,0, 2H); 6,56 (d, J=1,9,1H); 6,36 (s, 2H); 3,82 (s, MeO); 3,72 (s, MeO); 3,67 (s, 2MeO). Ejemplo 94b: 4-bromo-1-p-metoxifenilsulfonil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol A una solución agitada de propargil 3-(p-metoxifenilsulfonilamino)-1-propinil
25 3,4,5-trimetoxifenil cetona (2,02 g, 2,78 mmol, Ejemplo 94c) en CH2CI2 (10 ml) se agrega una solución de HBr (732 �l, 1,5 equiv., 33% en ácido acético) a 4°C. La mezcla de reacción se agita durante 45 min a 4°C y se vierte sobre hielo, solución de NaHCO3 acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica se seca (MgSO4), los disolventes se evaporan y el residuo se cromatografía sobre SiO2 con acetato de etilo/hexano (1:3) para proporcionar el compuesto del título (2,0 g, 86,3%) como un sólido rosado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,65 (d, J=1,9,1H); 7,38 (d, J=9,0, 2H); 7,02 (d, J=9,0, 2H); 6,40 (m, 3H); 3,82 (s, MeO); 3,72 (s, MeO); 3,69 (s, 2MeO).
Ejemplo 94c: 3-(p-metoxifenilsulfonilamino)-1-propinil 3,4,5-trimetoxifenil cetona
5 A una solución agitada de p-metoxifenilsulfonilamida (1,13 g, 5,0 mmol, Ejemplo 94d) en THF seco (15 ml) se agrega una solución de diisopropilamida de litio (5,5 ml, 2,2 equiv., 2 M en THF) bajo argón a -78°C. La mezcla de reacción se agita durante 1 h a -78°C seguido de la adición de 3,4,5-trimetoxibenzaldehído (1,15 g, 6 mmol, 2 equiv.), luego se agita nuevamente durante 30 min a -78°C y se deja que
10 alcance 4°C. Después de agitar durante 1 h a 4°C y durante 1h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre hielo, solución de cloruro de amonio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se extrae con salmuera, se seca (MgSO4), los disolventes se evaporan y el residuo se cromatografía sobre SiO2 con acetato de etilo/hexano (1:1 a 2:1) para proporcionar el alcohol intermediario como un
15 aceite apenas amarillo. A una suspensión agitada de MnO2 (13,0 g) en CH2CI2 (20 ml) se agrega una solución del intermediario anterior en CH2Cl2 (5 ml) a 4°C. La mezcla de reacción se agita durante 1 h a 4°C, y se filtra sobre un lecho de MgSO4. El filtro se lava varias veces con CH2CI2 y acetato de etilo, el filtrado combinado se evapora y el residuo se seca a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,51g,
20 71,9%) como un sólido apenas amarronado. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,85 (d, J=8,9, 2H); 7,32 (s, 2H); 6,95 (d, J=8,9, 2H); 5,01 (t, J=6,2, 1H); 4,10 (d, J=6,2, 2H); 3,96 (s, MeO); 3,94 (s, 2MeO); 3,80 (s, MeO). Ejemplo 94d: Propargil p-metoxifenilsulfonilamida A una solución agitada de cloruro de p-metoxifenilsulfonil (8,0 g, 38,71 mmol) y
25 piridina (7,82 ml, 2,5 equiv.) en CH2Cl2 (100 ml) se agrega propargilamina (2,73 ml, 1,1 equiv.) a 4°C. La mezcla de reacción se agita durante 6 h a temperatura ambiente y se vierte sobre una solución de HCL 1 N acuosa y CH2CI2. La capa orgánica se secó (MgSO4) y los disolventes se evaporaron. El residuo se suspende en acetato de etilo/hexano (1:8), se agita durante 1 h, se filtra y el residuo sólido se lava con acetato
30 de etilo/hexano (1:8) y se seca a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (6,1 g, 71%) como un sólido amarillento claro. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,86 (d, J=8,9, 2H); 7,00 (d, J=8,9, 2H); 4,65 (br,s, 1H); 3,89 (s, MeO); 3,84 (~d, J=2,3, 2H); 2,12 (~t, J=2,3, 1H). Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el Ejemplo 94:
35
Tabla 8:
imagen2
No.
R2 HPLC: TR (programa) EM
95
3,67 (2) 563,7
96
3,67 (2) 563,7
97
3,68 (2) 533,7
98
3,44 (2) 534,2
99
imagen2 3,26 (2) 593,7
Ejemplo 100: 4-(2-aminopirid-5-il)-1-p-metoxifenilsulfonil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)pirrol
Una mezcla de ácido 1-p-metoxifenilsuIfonil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol-4
borónico 2,2-dimetilprop-1,3-diil éster (50 mg, 0,1 mmol, Ejemplo 100a), Pd(PPh3)4
(115 mg, 0,1 equiv.,), K3PO4 (41 mg, 3 equiv.) y 2-amino-5-bromopiridina (17 mg, 1,0 equiv.) se vacía durante 20 min y se coloca bajo atmósfera de argón, seguido de la adición de dimetoxietano desgasificado (DME, 1 ml). La mezcla de reacción se calienta durante 16 h a 80°C, se enfría hasta alcanzar temperatura ambiente y se diluye con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca (MgSO4) y purifica
5 mediante cromatografía ultrarrápida y HPLC preparativa. TR (programa 1) 3,84. EM: 495,8. Ejemplo 100a: ácido 1-p-metoxifenilsulfonil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol-4-borónico 2,2-dimetilprop-1,3-diil éster Una mezcla de 4-bromo-1-p-metoxifenilsulfonil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol (46
10 mg, 0,9 mmol, Ejemplo 100b), bis(neopentilglicolato)diboro (37 mg, 1,8 equiv.), acetato de potasio (274 mg, 3,1 equiv.) y PdCI2(DPPF) aducto de diclorometano ([1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (lI), 74 mg, 0,1 equiv.) se vacía durante 10 min y se coloca bajo atmósfera de argón, seguido de la adición de dioxano desgasificado (8 ml). La mezcla de reacción se calienta durante 17 h a 80°C, se enfría hasta alcanzar
15 temperatura ambiente y se diluye con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y los disolventes se evaporan. El residuo se cromatografía con acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (0,3 g, 70%) como una espuma blanca. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,61 (d, J=1,7, 1H); 7,33 (d, J=9,0, 2H); 6,99 (d, J=9,0, 2H); 6,36 (s, 2H); 6,30 (d, J=1,7,1H); 3,80 (s, MeO); 3,71 (s, MeO);
20 3,70 (s, 2CH2); 3,67 (s, 2MeO); 0,95 (s, 2CH3). Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el Ejemplo 100: Tabla 9:
imagen2
25
No.
R2 HPLC: TR (programa) EM
101
3,93(1) 466,1
102
4,10(6) 465,8
103
4,13(6) 435,7
Ejemplo 104: 4-(3-aminocarbonilpirid-5-il)-1-p-metoxifenilsulfonil-2-(3,4,5trimetoxifenil)-pirrol Una mezcla de ácido 1-p-metoxifenilsuIfonil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol-4
5 borónico 2,2-dimetilprop-1,3-diil éster (50 mg, 0,1 mmol, Ejemplo 100a), Pd(PPh3)4 (11 mg, 0,1 equiv.,), K3PO4 (40 mg, 3 equiv.) y 5-bromonicotinamida (19 mg, 1,0 equiv.) se vacía durante 20 min y se coloca bajo atmósfera de argón, seguido de la adición de dimetoxietano desgasificado (DME, 1 ml). La mezcla de reacción se calienta durante 16 h a 80°C, se enfría hasta alcanzar temperatura ambiente y se diluye con agua y
10 acetato de etilo. La capa orgánica se seca (MgSO4) y purifica mediante cromatografía
ultrarrápida y HPLC preparativa. TR (programa 1) 3,87. EM: 523,7 Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el Ejemplo 104: Tabla 10: Ejemplo 108: Cultivos celulares y líneas celulares.
imagen2
No.
R2 HPLC: TR (programa) EM
105
3,97 (1) 493,8
106
imagen2 4,13(6) 493,9
107
4,14(6) 463,7
Se cultivan líneas celulares en medio de cultivo de tejido RPMI-1640 conteniendo 5% o 10% de suero de ternero fetal, 0,05 mM 2-mercaptoetanol, 2 mM 5 glutamina y penicilina/estreptomicina 50 �g/ml (medio completo) (Sigma, Buchs,
Suiza). Las condiciones de crecimiento generales son 37°C y 7,5% de CO2. Se usan las siguientes líneas celulares de ratón (EGFP transfectadas o no): A20.2J (ATCC: TIB-208), MC57G (ATCC: CRL-2295). Se usan las siguientes líneas celulares humanas (EGFP transfectadas o no):
10 HeLa (ATCC: CCL-2), KB (ATCC: CCL-17), MCF7 (ATCC: HTB-22), SK-BR-3 (ATCC: HTB-30), SK-Mel 1 (ATCC: HTB-67), SK-Mel 28 (ATCC: HTB-72), PC-3 (ATCC: CRL1435), SW 480 (ATCC: CCL-228), NCl-H460 (ATCC: HTB-177), NCI-H1792 (ATCC: CRL-5895), HT1080 (ATCC: CCL-21), Jurkat (ATCC: TIB-152), Ramos (ATCC: CRL1596), Raji (ATCC: CCL-86), H9 (ATCC: HTB-176), Hut78 (ATCC: TlB-161), K562
15 (ATCC: CCL 243), HL-60 (ATCC: CCL 240), U-87MG (ATCC: HTB-14), HepG2 (ATCC: HB-8065), U-2 OS (ATCC: HTB-96), Saos-2 (ATCC: HTB-85), U937 (ATCC: CRL 1593), Hs 578T (ATCC: HTB 126), HBL-100 (ATCC: HTB 124), Molt-4 (ATCC: CRL 1582).
20 Ejemplo 109: Preparación de evaluación primaria Todas las manipulaciones se llevan a cabo en condiciones estériles. Los ensayos se llevan a cabo en placas de microtitulación de fondo plano claro de 96 o 384 pocillos disponibles en el mercado (Greiner, Alemania) respectivamente, que son adecuadas para técnicas de cultivo tisular. Se colocó en placas una cantidad definida
25 de células de prueba adherentes EGFP transfectadas (placas de 96 pocillos: 104 -105, placas de 384 pocillos: 1500 -2*104) 24 h antes del tratamiento en 75 �l (placas de 96 pocillos) o 60 �l (placas de 384 pocillos) de medio completo por pocillo para asegurar
una difusión celular apropiada. A estos efectos se usa una bomba peristáltica (por ejemplo, Multidrop de Thermo-Labsystems, Finlandia) u otro dispositivo adecuado. Las células en suspensión se colocan en placas de acuerdo con el mismo procedimiento pero 1 h antes del tratamiento. Entre el sembrado y el tratamiento o adición de 5 compuestos, las células se incuban a 37°C en 7,5% de CO2. Posteriormente, los compuestos que se investigan se agregan en concentraciones definidas (40 -80 �M en 25 �l (placas de 96 pocillos) o 20 �l (placas de 384 pocillos) de medio completo conteniendo un máximo de 4% de DMSO) con un dispositivo apropiado (por ejemplo, sistema de manipulación de líquidos, pipeta multicanal, etc.) resultando en una
10 concentración final en el pocillo de prueba de 10 -20 �M de compuesto en un máximo de 1% de DMSO. Inmediatamente después de la adición de los compuestos a las células se determina el valor de fluorescencia cero (t = 0 h) mediante el uso de un lector de microplaca de fluorescencia para poder normalizar las actividades de fluorescencia.
15 Después, las placas de prueba se incuban adicionalmente durante un total de 48 h a 37°C en 7,5% de CO2 y se retiran brevemente solo a efectos de hacer la medición a las 8 h, 24 h y 48 h, respectivamente.
Ejemplo 110: Medición y cuantificación de la evaluación primaria.
20 Las actividades de fluorescencia relativas de EGFP en células de prueba tratadas con compuestos con respecto a las células testigo y células tratadas con fármacos estándares se miden mediante el uso de un lector de microplaca de fluorescencia BMG Fluostar equipado con un par de filtros para excitación/emisión a 485 nm / 520 nm. La relación óptima señal-ruido se detectó mediante el uso del modo
25 de resolución tardía de medición con un retardo de 20 �s y un tiempo de integración superior a 1 EM. La ganancia se ajusta de tal modo que las células testigo producen una actividad de fluorescencia de 90% del máximo. La cinética se lleva a cabo midiendo las actividades de fluorescencia relativas a t = 0 h, 8 h, 24 h y 48 h. Las actividades de fluorescencia brutas se normalizan individualmente para cantidades de
30 células diferentes y diversas actividades ópticas de los compuestos de prueba/ pocillos de placa dividiendo cada valor de t = 8 h, 24 h y 48 h por el valor de t = 0 h resultando en los valores E(8), E(24) y E(48). Posteriormente, los valores E(x) se procesan adicionalmente formando el inverso (valor Q) de los productos E(8)*E(24)*E(48) que resulta en cantidades > 1 para actividades apoptóticas/necróticas de los compuestos y
35 cantidades < 1 para actividades proliferativas de los compuestos. Los testigos (sin tratar) muestran valores similares a 1. Los compuestos que producen valores Q > 2 se consideran relevantes en términos de actividad apoptótica/ necrótica y posteriormente se prueban en la preparación de evaluación secundaria.
5 Ejemplo 111: Preparación de evaluación secundaria.
Todas las manipulaciones se llevan a cabo en condiciones estériles. Los ensayos se llevan a cabo en el caso de células adherentes en placas de cultivo tisular de fondo plano de 24 pocillos disponibles en el mercado (Greiner, Alemania) y el caso de células en suspensión en tubos de polipropileno (tubos P) de 1,4 ml (Matrix, GB),
10 respectivamente. Células de prueba adherentes: se colocan en placas 2*104-4*104 de células EGFP transfectadas en 0,5 ml de medio completo 24 h antes del tratamiento. A t=0 el medio se retira y se agregan 450 �l de medio completo nuevo. Posteriormente, se agregan 50 �l de medio completo conteniendo el compuesto de prueba en un máximo
15 de 5% de DMSO resultando en concentraciones finales de 20 �M, 10 �M, 3 �M,1 �My 0,3 �M de los compuestos de prueba, respectivamente. Después de 48 h de incubación se cosechan las células y se analizan con un dispositivo de evaluación celular activado por fluorescencia (FACSCalibur™, BD Biosciences) de acuerdo con los procedimientos estándares.
20 Suspensión celular: Se pipetearon 105 de células de prueba en 450 �l de medio completo en tubos P. Inmediatamente se agregaron 50 �l de medio completo conteniendo los compuestos (ver células adherentes). Después de 48 h de incubación las células de prueba se analizaron directamente en un FACSCalibur™.
25 Ejemplo 112: Cuantificación de la evaluación secundaria. Mediante el monitoreo de la actividad de fluorescencia de EGFP en FL1 en un FACSCalibur™, es posible distinguir entre células proliferativas, células apoptóticas y células necróticas dentro de la misma población celular. Las células proliferativas muestran una alta actividad de fluorescencia de, la población apoptótica muestra una
30 actividad de fluorescencia intermedia mientras que las células necróticas demuestran una actividad de fluorescencia residual comparable con las células transfectadas de forma simulada. En el CelIQuest Software (BD Biosciences) se definieron tres regiones en el histograma: M1 comprendiendo las células proliferativas, M2 comprendiendo la población celular apoptótica y M3 comprendiendo la población celular necrótica. Como
35 lectura se expresa la abundancia relativa de las células pertenecientes a M1, M2 o M3.
Los compuestos que inducen valores M2 > 50% y valores M3 < 30% se consideran relevantes y se prueban y caracterizan adicionalmente en la preparación de la evaluación terciaria.
5 Ejemplo 113: Preparación de evaluación terciarias A) Tinción nuclear Hoechst 33342 Este ensayo se lleva a cabo en placas de cultivo tisular de 96 pocillos. Se
siembra una cantidad apropiada de células (células adherentes: 3 -5*103, células en suspensión: 8 -10*103) en 80 �l de medio completo. Se incuban células adherentes 10 durante 24 h para una difusión apropiada antes de la adición de los compuestos de prueba mientras que las células en suspensión se tratan inmediatamente con compuesto de prueba después de la siembra. Los compuestos de prueba se agregan en 20 �l de medio completo conteniendo un máximo de 5% de DMSO. Las concentraciones finales de compuesto en los ensayos son 10 �M, 3 �M, 1 �M y 0,3 15 �M, respectivamente. Después de 24 h o 48 h de incubación en condiciones de cultivo, se agregan 10 �l de medio conteniendo tinte Hoechst 33342 (Sigma B-2261) a 2-5
�g/ml en cada pocillo. Las placas de ensayo luego se incuban adicionalmente durante 30 min y posteriormente se analizan con un microscopio fluorescente invertido estándar.
20 La lectura permite la determinación de la fracción de núcleos apoptóticos así como también otros criterios morfológicos específicos para la apoptosis como una función del tratamiento. Los resultados se indican en la Tabla 11. Se usan las siguientes marcas: 0 relativo a sin actividad, 1 relativo a actividad débil comprendiendo menos del 50% de las células y marca 2 relativo a actividad fuerte comprendiendo más
25 del 50% de las células.
Tabla 11: Tinción nuclear Hoechst 33342
Ejemplo
conc Jurkat Jily PBLs HeLa H460 MRC5
3
0 nd nd 0 nd nd
2
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
2 x2HCl
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
7
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
8
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
2 nd nd 1 nd nd
9
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
10
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
11
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
12
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
13
3 0 nd nd 0 nd nd
Ejemplo
conc Jurkat Jily PBLs HeLa H460 MRC5
1
0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
2 nd nd 2 nd nd
14
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
15
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 1 nd nd
16
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
17
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
18
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
19
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
20
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
21
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
Ejemplo
conc Jurkat Jily PBLs HeLa H460 MRC5
3
0 nd nd 0 nd nd
22
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
23
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
24
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 1 nd nd
25
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
26
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
27
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
28
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
29
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
30
3 0 nd nd 0 nd nd
1
0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
Ejemplo
conc Jurkat Jily PBLs HeLa H460 MRC5
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
31
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 dn dn 0 dn dn
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
32
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
33
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
34
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
10
0 nd nd 0 nd nd
35
3 0 nd nd 0 nd nd
1
0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
10
0 nd nd 0 nd nd
36
3 0 nd nd 0 nd nd
1
0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
10
0 nd nd 0 nd nd
37
3 0 nd nd 0 nd nd
1
0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
10
0 nd nd 0 nd nd
38
3 0 nd nd 0 nd nd
1
0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
39
10 0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
Ejemplo
conc Jurkat Jily PBLs HeLa H460 MRC5
1
0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
10
0 nd nd 0 nd nd
40
3 0 nd nd 0 nd nd
1
0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
10
0 nd nd 0 nd nd
41
3 0 nd nd 0 nd nd
1
0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
10
0 nd nd 0 nd nd
42
3 0 nd nd 0 nd nd
1
0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
10
0 nd nd 0 nd nd
43
3 0 nd nd 0 nd nd
1
0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
10
2 nd nd 2 nd nd
44
3 0 nd nd 0 nd nd
1
0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd d 0 nd nd
10
2 nd nd 1 nd nd
45
3 0 nd nd 0 nd nd
1
0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
10
0 nd nd 0 nd nd
46
3 0 nd nd 0 nd nd
1
0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 2 nd nd
47
1 0 nd nd 2 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
48
3 0 nd nd 0 nd nd
Ejemplo
conc Jurkat Jily PBLs HeLa H460 MRC5
1
0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 nd nd 0 nd nd
49
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
2 nd nd 2 nd nd
50
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
2 2 0 2 2 1
51
1 2 2 0 2 2 1
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
0 nd nd 0 nd nd
52
1 0 nd nd 0 nd nd
0,3
0 nd nd 0 nd nd
0,1
0 nd nd 0 nd nd
3
0 0 0 0 0 0
53
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
0 0 0 0 0 0
54
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 2 2 1
55
1 2 2 0 1 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 2 2 2
56
1 2 2 0 2 2 2
0,3
2 2 0 0 2 2
0,1
0 0 0 0 0 0
Ejemplo
conc Jurkat Jily PBLs HeLa H460 MRC5
3
2 2 0 2 2 2
56x2HCl
1 2 2 0 2 2 2
0,3
1 2 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 nd 0 2 nd nd
57
1 1 nd 0 0 nd nd
0,3
0 nd 0 0 nd nd
0,1
0 nd 0 0 nd nd
3
2 2 0 2 2 2
58
1 2 2 0 2 2 1
0,3
2 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 0 0 0 2 0
59
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 2 2 2
60
1 2 2 0 1 2 0
0,3
2 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 0 0 2 0 0
61
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 0 0 0 0 0
62
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 0 0 2 0 0
63
1 2 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
64
3 2 2 0 2 2 2
1
2 2 0 2 2 2
0,3
0 0 0 0 0 0
Ejemplo
conc Jurkat Jily PBLs HeLa H460 MRC5
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 2 2 2
65
1 2 2 0 0 2 2
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
0 0 0 0 0 0
66
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
nd nd nd nd nd nd
67
1 nd nd nd nd nd nd
0,3
nd nd nd nd nd nd
0,1
nd nd nd nd nd nd
3
2 2 0 2 2 2
68
1 2 2 0 0 2 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 2 2 2
69
1 2 1 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 0 2 2
70
1 2 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 2 2 2
71
1 2 2 0 2 2 2
0,3
2 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
1 1 0 0 0 0
72
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
73
3 2 1 0 0 2 0
1
0 0 0 0 0 0
Ejemplo
conc Jurkat Jily PBLs HeLa H460 MRC5
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
0 0 0 0 0 0
74
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
0 0 0 0 0 0
75
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 2 2 1
76
1 2 2 0 2 2 1
0,3
2 2 0 2 2 1
0,1
2 2 0 1 2 1
3
2 1 0 0 1 0
77
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
0 0 0 0 0 0
78
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
0 0 0 0 0 0
79
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 0 0 0
80
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 1 0 1 2 0
81
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
82
3 2 2 0 2 2 1
Ejemplo
conc Jurkat Jily PBLs HeLa H460 MRC5
1
2 1 0 2 2
1
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
0 0 0 0 0 0
83
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
0 0 0 0 0 0
84
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
0 0 0 0 0 0
85
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 1 2 1
86
1 2 1 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
0 0 0 0 0 0
87
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
0 0 0 0 0 0
88
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
1 1 0 0 0 0
89
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 1 0 2 2 0
90
1 2 1 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
Ejemplo
conc Jurkat Jily PBLs HeLa H460 MRC5
3
0 0 0 0 0 0
91
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 0 1 0
92
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
0 0 0 0 0 0
93
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 2 2 2
94
1 2 2 0 2 2 0
0,3
2 2 0 2 2 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 2 2 0
95
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
0 1 0 0 0 0
96
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
0 0 0 0 0 0
97
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
1 0 0 0 0 0
98
1 0 0 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
99
3 2 2 0 2 2 1
1
2 2 0 2 2
1
0,3
0 0 0 0 0 0
Ejemplo
conc Jurkat Jily PBLs HeLa H460 MRC5
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 2 2 2
100
1 2 2 0 2 2 2
0,3
2 2 0 2 2 1
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 2 2 2
101
1 2 2 0 2 2 2
0,3
2 2 0 2 2 2
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 2 2 2
102
1 2 2 0 1 1 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 2 2 1
103
1 2 2 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 2 2 2
104
1 2 2 0 2 2 2
0,3
2 2 0 2 2 1
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 2 2 1
105
1 2 2 0 0 0 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 2 2 1
106
1 2 1 0 1 1 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
3
2 2 0 2 2 0
107
1 2 2 0 0 1 0
0,3
0 0 0 0 0 0
0,1
0 0 0 0 0 0
0
sin efecto
1
efecto débil
2
efecto fuerte
B) ensayo de proliferación MTS El ensayo se lleva a cabo en placas de cultivo tisular de 96 pocillos. Las células (rango: 1.5*103 -104) se siembran en 80 �l de medio completo 24 h antes del
5 tratamiento con compuesto. Los compuestos de prueba se agregan en 20 �l de medio completo conteniendo un máximo de 5% de DMSO. Las concentraciones finales de compuesto en los ensayos son 10 �M, 3 �M, 1 �M y 0,3 �M, respectivamente. Las placas de ensayo se incuban durante 72 h en condiciones de cultivo. El reactivo MTS se prepara de acuerdo con el protocolo del fabricante (Promega G1111 ). Se agregan
10 20 �l de reactivo MTS a cada pocillo y rápidamente se hace girar a las placas de ensayo y se incuban otras 3 h en condiciones de cultivo. Posteriormente, se agitan las placas brevemente y se mide la absorción con un lector de microplaca a 492 nm. Los valores de CI50 se determinan mediante análisis gráfico y se indican en la Tabla 12 en concentración �M.
15 Tabla 12: Ensayo de proliferación MTS (CI50 a 72h)
Ejemplo
Jurkat Jily HeLa MRC5
1
nd nd 0 0
2
nd nd 0 0
3
0 nd 0 0
4
0 nd 0 0
5
0 nd 0 0
6
2 nd 1 1
7
nd nd 0 nd
8
nd nd 0 nd
9
nd nd 0 nd
10
nd nd 0 0
11
nd nd 0 nd
12
0 nd 0 0
13
0 nd 0 0
14
0 nd 0 0
15
0 nd 0 0
16
0 nd 0 0
17
0 nd 0 0
18
0 nd 0 0
Ejemplo
Jurkat Jily HeLa MRC5
19
0 nd 0 0
20
0 nd 0 0
21
0 nd 0 0
22
0 nd 0 0
23
0 nd 0 0
24
0 nd 0 0
25
0 nd 0 0
26
0 nd 0 0
27
0 nd 0 0
28
0 nd 0 0
29
0 nd 0 0
30
0 nd 0 0
31
0 nd 0 0
32
0 nd 0 0
33
0 nd 0 0
34
0 nd 0 0
35
0 nd 0 0
36
0 nd 0 0
37
0 nd 0 0
38
0 nd 0 0
39
0 nd 0 0
40
0 nd 0 0
41
nd nd 0 0
42
0 nd 0 0
43
nd nd 0 0
44
nd nd 0 0
45
nd nd 0 0
46
0 nd 0 0
47
0 nd 0 nd
48
0 nd 0 0
49
0 nd 0 0
50
1 nd 0 0
51
1 1 1 1
52
0 nd 0 0
53
1 nd 0 0
Ejemplo
Jurkat Jily HeLa MRC5
54
1 nd 0 0
55
1 0 0 1
56
2 1 1 1
57
2 1 1 1
58
1 1 1 0
59
nd nd 0 0
60
1 1 1 1
61
0 nd 0 0
62
0 nd 0 0
63
1 1 1 1
64
1 1 1 1
65
1 1 1 1
66
0 nd 0 0
67
nd nd nd nd
68
1 nd 1 0
69
1 nd 0 0
70
1 nd 0 0
71
1 nd 1 1
72
0 nd 0 0
73
0 0 0 0
74
0 nd 0 0
75
0 nd 0 0
76
2 2 2 2
77
0 nd 0 0
78
0 nd 0 0
79
1 0 0 0
80
0 0 0 0
81
0 0 0 0
82
1 0 0 0
83
0 0 0 0
84
0 0 0 0
85
0 0 0 0
86
1 1 0 0
87
0 0 0 0
88
0 0 0 0
Ejemplo
Jurkat Jily HeLa MRC5
89
0 0 0 0
90
1 1 0 0
91
0 0 0 0
92
0 0 0 0
93
0 0 0 0
94
2 2 2 2
95
0 0 0 0
96
0 0 0 0
97
0 0 0 0
98
0 0 0 0
99
1 1 1 0
100
2 2 2 2
101
2 2 1 1
102
1 1 0 0
103
1 1 0 0
104
2 2 1 2
105
1 1 0 0
106
0 0 0 0
107
1 1 0 0
0
CI50>1�M
1
CI50<1�M
2
CI50 < 0,2�M
C) Tinción de AnnexinV/7-AAD Se siembran células adherentes (1 -2*105) 24 h antes del tratamiento con
5 compuesto en placas de cultivo tisular de 24 pocillos. Las células en suspensión se pipetean en tubos P inmediatamente antes del tratamiento. Se agregan los compuestos de prueba llevando a concentraciones finales de 10 �M. Después de 24 h se cosechan las células de tratamiento (en el caso de las células adherentes mediante tripsinización) y se transfieren a tubos FACS (BD Biosciences). Después de la
10 centrifugación y eliminación del sobrenadante, se agregan 100 �l de medio completo conteniendo AnnexinV-GST (10 �g), se mezcla y se incuba a 4°C durante 30 min. Posteriormente, se lavan las células una vez con el medio y se incuban con 100 �l de anti-GST Alexa 488 (Molecular Probes A-11131) en medio diluido 1:500 durante 30 min a 4°C. A continuación, se lavan las células una vez y se tiñen con 1 �g/ml de 7aminoactinomicina D (7-AAD) (Molecular Probes A-1310) en 250 �l de medio y se analizan en el FACSCalibur™. La AnnexinV se mide en FL1 mientras que la 7-AAD se mide en FL3.
D) Tinción de Pl para distribución de ciclo celular
5 Se siembran células 1 -2*105 en placas de cultivo tisular de 24 pocillos y se incuban durante 24 h antes de la adición del compuesto. Se agregan los compuestos durante 24 h en una concentración final de 3 �Mo 10 �M. Las células adherentes se cosechan mediante tripsinización. Las suspensiones de células se fijan mediante la adición de 2 partes de etanol helado al 100% mientras se someten a agitación vorticial.
10 Luego las muestras se almacenan durante > 2 h a -20°C. Posteriormente, se lavan las células con PBS una vez y se vuelven a suspender en 250 �l de PBS conteniendo 50
�g/ml de Pl (Calbiochem # 537059), a continuación se incuban las muestras a 37°C durante 30 min y posteriormente se analizan en un FACSCalibur™ monitoreando la actividad de fluorescencia de Pl lineal en FL2. La lectura permite la detección de una 15 posible influencia directa o indirecta de los compuestos de prueba sobre el ciclo celular. Los siguientes eventos pueden ocurrir: a) Generación de un pico subG1 indicativo de fragmentación de ADN, b) aumento de la población celular detenida en fase G2M. Ambos eventos se marcan con 1 para ocurrencia débil y 2 para ocurrencia fuerte. 0 indica no ocurrencia. En la Tabla 13 se muestran las influencias de diversos
20 compuestos probados. Tabla 13: Tinción de Pl para distribución de ciclo celular (48h)
No.
HeLa 10�M Jurkat 3�M
subG1
G2M subG1 G2M
6
0 2 0 1
51
0 2 0 1
53
0 2 0 1
55
0 2 0 1
56
0 2 0 1
0:
sin efecto
1:
efecto débil
2:
efecto fuerte
E) Incorporación de BrdU (proliferación)
25 Se sembraron células adherentes a 2 -4*104 células/pocillo/ml en placas de cultivo tisular de 24 pocillos 24 h antes del tratamiento. Las células de suspensión se sembraron a 2*105 células/ml/pocillo en placas de 24 pocillos. Se agregan los compuestos llevando a concentraciones finales de 3 �M y 10 �M, respectivamente.
Posteriormente, se agregó BrdU (Molecular Probes #B-23151) en una concentración final de 10 �M y se incubaron las placas durante 48 h. Después de la incubación, las células se procesan de acuerdo con los procedimientos estándares. La detección del BrdU incorporado se hace con el anti-bromodeoxiuridina Mab PRB-1, conjugado de
5 Alexa Fluor 660 (Molecular Probes #A-21306). El análisis se llevó a cabo en un FACSCalibur™ mediante el monitoreo de la actividad de fluorescencia en FL3. La lectura refleja la síntesis de ADN que es un signo característico de la proliferación.
F) Dependencias de caspasa Las dependencias de caspasa se evalúan mediante la combinación del
10 compuesto de tratamiento con el inhibidor pan-caspasa, zVAD, o su péptido testigo zFA (ICN Pharmaceuticals # FK009 y FK029, respectivamente). Ambos péptidos se usan en una concentración de 20 �M. En el caso de las dependencias de caspasa, debe detectarse una inhibición clara de la lectura específica en todas las pruebas de apoptosis. Mediante la comparación de la lectura de las muestras tratadas con zVAD y
15 zFA con el compuesto testigo es posible detectar dependencias de cisteína proteinasas que responden a caspasa. En caso de inhibición por parte de zVAD pero no por parte de zFA, es obvia una clara dependencia de la caspasa. Una inhibición por parte de zVAD, así como también por parte de zFA, apunta hacia la participación de cisteína proteinasas en la cascada apoptótica.
20
Ejemplo 114: Cápsulas blandas
Se preparan 5000 cápsulas de gelatina blanda, comprendiendo cada una como ingrediente activo 0,05 g de uno de los compuestos de fórmula (I) mencionados en los Ejemplos precedentes, de la siguiente manera: se suspenden 250 g de ingrediente
25 activo pulverizado en 2 litros de Lauroglykol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muelen en un pulverizador en húmedo para producir un tamaño de partícula de aproximadamente 1 a 3 �m. A continuación se introducen porciones de 0,419 g de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda usando una máquina para rellenar cápsulas.
30

Claims (13)

  1. Reivindicaciones.
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    imagen1
    en donde
    5 R1 representa arilo C5-10 o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o un heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros en donde el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de (1) alquilo C1-4, (2) halo-alquilo C1-4, (3) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (4)
    10 alquenilo C2-4, (5) fenilo opcionalmente sustituido, (6) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, (7) heterociclilo, (8) alcoxi C1-4, (9) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (10) alquenil C2-4 oxi, (11) fenoxi, (12) di-alquil C112 amino, (13) alquil C1-4 sulfonilo, (14) halo-alquil C1-4 sulfonilo, (15) halo-alquil C1-4
    15 sulfinilo, (16) halógeno, (17) ciano y (18) nitro;
    R2 es (1) arilo C5-10 o (2) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros en donde el arilo o el heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes independientemente elegidos de
    20 (i) alquilo C1-4, (ii) halo-alquilo C1-4, (iii) cicloalquilo C3-7, (iv) cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4,
    (v) hidroxi-alquilo C1-4, (vi) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (vii) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-4,
    (viii) halo-alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (ix) heterociclilo, (x) heterociclil-alquilo C1-4, (xi) fenilo opcionalmente sustituido, (xii) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (xiii) heteroarilo opcionalmente sustituido, (xiv) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente
    25 sustituido, (xv) alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo
    o di (alquil C1-4) amino, (xvi) alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (xvii) hidroxi, (xviii) alcoxi C1-4, (xix) alquenil C2-4 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (xx) alquinil C2-4 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquilo C1-4) amino, (xxi) halo-alcoxi C1-4, (xxii) cicloalcoxi C3-7, (xxiii) cicloalquil C3-7 alcoxi C1-4, (xxiv) hidroxi-alcoxi C1-4, (xxv) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (xxvi) heterocicliloxi,
    (xxvii) heterociclil-alcoxi C1-4, (xxviii) feniloxi opcionalmente sustituido, (xxix) fenil-alcoxi
    5 C1-4 opcionalmente sustituido, (xxx) heteroariloxi opcionalmente sustituido, (xxxi) heteroaril-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, (xxxii) sulfamoiloxi, (xxxiii) carbamoiloxi,
    (xxxiv) alquil C1-4-carboniloxi, (xxxv) amino, (xxxvi) carbamoilo, (xxxvii) sulfamoilo,
    (xxxviii) amino-alquilo C1-4 o (xxxix) amino-alquilo C1-4amino, en donde en cada caso de (xxxv), (xxxvi), (xxxvii), (xxxviii) o (xxxix) el átomo de nitrógeno está insustituido o 10 sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 , cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido y alquil C1-4 carbonilo, o en donde los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno 15 heteroarilo o heterociclilo; (xl) alquil C1-4-carbonilo, (xli) cicloalquil C3-7 -carbonilo, (xlii) fenil-carbonilo opcionalmente sustituido, (xliii) heteroaril-carbonilo opcionalmente sustituido, (xliv) heterociclil-carbonilo, (xlv) carboxi, (xlvi) alcoxi C1-4-carbonilo, (xlvii) hidroxi-alcoxi C1-4-carbonilo, (xlviii) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-carbonilo, (il) fenil-alcoxi C1-4 carbonilo opcionalmente sustituido, (I) mercapto, (Ii) alquil C1-4 mercapto, (lii)
    20 fenilmercapto opcionalmente sustituido, (liii) alquil C1-4 sulfinilo, (liv) halo-alquil C1-4 sulfinilo, (Iv) fenilsulfinilo opcionalmente sustituido, (Ivi) alquil C1-4 sulfonilo, (Ivii) halo-alquilo C1-4 sulfonilo, (Iviii) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, (lix) fenil-alquil C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido, (Ix) halógeno y (Ixi) ciano; y en donde en caso de que los dos sustituyentes en el (1) arilo o (2) heteroarilo sean
    25 adyacentes, los dos sustituyentes junto con átomos del arilo y del heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico de 5, 6 o 7 miembros o un anillo mono o bicíclico que contiene 4-10 átomos que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
    R3 representa 30 (1) arilo C5-10 insustituido;
    (2) arilo C5-10 sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) formilo, (ii) alquil C1-4 carbonilo, (iii) hidroxi-alquil C1-4-carbonilo, (iv) alcoxi C1-4-alquil C1-4-carbonilo, (v) amino-alquil C1-4-carbonilo, (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) hidroxi-alcoxi C14-carbonilo, (ix) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-carbonilo, (x) fenil-alcoxi C1-4-carbonilo
    35 opcionalmente sustituido, (xi) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene
    1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, (xii) heterociclilo, (xiii) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5 y (xiv) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R5, en donde dicho sustituyente en el (2) arilo puede estar directamente unido o unido por 5 medio de un separador seleccionado de alquilideno C1-4, oxígeno, oximetilo, nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo C1-4 o aminometilo, en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4; y en donde el (2) arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi
    10 C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro;
    (3) arilo C5-10 sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i-1) alquilo C1-4, (i-2) hidroxialquilo C1-2, (i-3) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (i-4) amino-alquilo C1-12 y (i-5) alquil C1-12 carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, y (ii) un grupo
    15 aminocarbonilamino representado por NHCONR4R5, en donde dicho sustituyente en el
    (3) arilo puede estar directamente unido o unido por medio de un alquilideno C1-4; y en donde el (3) arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro;
    20 (4) arilo C5-10 sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) ciano, (ii) cianometilo,
    (iii) sulfo, (iv) alcoxi C1-4 sulfonilo, (v) hidroxi-alcoxi C1-4 sulfonilo, (vi) alcoxi C1-4-alquil C1-4 sulfonilo y (vii) fenil-alcoxi C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido; y el (4) arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (1) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (111) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV)
    25 alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro;
    (5)
    heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de
    (i)
    alquilo C1-4, (ii) halo-alquilo C1-4, (iii) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (iv) alcoxi C1-4, (v) alcoxi
    30 C1-4-alcoxi C1-4, (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5, (ix) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R5, (x) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (x-1) alquilo C1-4, (x-2) hidroxi-alquilo C1-12, (x-3) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (x-4) amino-alquilo C1-12 y (x-5) alquil C1-12-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o
    35 amino, (xi) un grupo aminocarbonilamino representado por NHCONR4R5, (xii) ciano, y (xiii) halo; y en donde los anteriores (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) carbamoilo o (ix) sulfamoilo de los sustituyentes de (5) heteroarilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de (I) alquilideno C1-4, (II) oxígeno, (III) oximetilo, (IV) nitrógeno opcionalmente sustituido por
    5 alquilo C1-4 y (V) aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por (V-1) alquilo C1-4, (V-2) alquil C1-12-carbonilo, (V-3) alcoxi C1-4-carbonilo o (V-4) aminocarbonilo; y en donde el (x) amino y (xi) aminocarbonilamino de los sustituyentes de (5) heteroarilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un alquilideno C1-4;
    10 o (6) un grupo representado por CH2NR6R7; R4 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-12, (3) cicloalquilo C3-7, (4) cicloalquil C3-7-alquilo C1-12, (5) hidroxi-alquilo C1-12, (6) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (7) hidroxi-alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (8) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-aIquilo C1-12, (9) alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi, halo o di (alquil C1-4) amino, (10) alquinilo C2-4
    15 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (11) amino-alquilo C1-12, en donde el nitrógeno de amino puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1-4, (ii) cicloalquilo C3-7, (iii) cicloalquil C37 -alquilo C1-4, (iv) hidroxi-alquilo C1-4, (v) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (vi) hidroxi-alcoxi C1-4 alquilo C1-4 y (vii) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (12) fenilo opcionalmente sustituido,
    20 (13) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (14) heteroarilo opcionalmente sustituido, (15) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (16) heterociclilo, (17) alquil C1-4-carbonilo, (18) cicloalquil C3-7-carbonilo, (19) fenil-carbonilo opcionalmente sustituido, (20) alquil C1-4 sulfonilo o (21) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    25 o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o completamente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
    30 R6 representa
    (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-12, (3) cicloalquilo C3-7, (4) cicloalquil C3-7-alquilo C1-12, (5) hidroxi-alquilo C1-12, (6) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (7) hidroxi-alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (8) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (9) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (10) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido (11) heterociclilo, (12) alquenilo C2-4
    35 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (13)
    alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (14) amino-alquilo C1-2 o amino-alquilo C1-12-carbonilo, en donde el nitrógeno de amino puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, 5 hidroxi-alcoxi C1-4-alquilo C1-4 y alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (15) alquil C1-4 carbonilo, (16) cicloalquil C3-7-carbonilo, (17) fenil-carbonilo opcionalmente sustituido,
    (18)
    alquil C1-4 sulfonilo, (19) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido;
    (20)
    arilo C5-10 insustituido;
    (21)
    arilo C5-10 sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) formilo, (ii) alquil C1-4
    10 carbonilo, (iii) hidroxi-alquil C1-4-carbonilo, (iv) alcoxi C1-4-alquil C1-4-carbonilo, (v) amino-alquil C1-4-carbonilo, (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) hidroxi-alcoxi C14-carbonilo, (ix) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-carbonilo, (x) fenil-alcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido, (xi) heteroarilo, (xii) heterociclilo, (xiii) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5, (xiv) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R5, en
    15 donde dichos sustituyentes en el (21) arilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de (I) alquilideno C1-4, (II) oxígeno, (III) oximetilo, (IV) nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, o (V) aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4; y el (21) arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales
    20 seleccionados de (i) alquilo C1-4, (ll) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (Vll) nitro;
    (22) arilo C5-10 sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i-1) alquilo C1-4, (i-2) hidroxialquilo C1-2, (i-3) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (i-4) amino-alquilo C1-12 y (i-5) alquilo C1-12
    25 carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, y (ii) un grupo aminocarbonilamino representado por NHCONR4R5, en donde dicho sustituyente en el
    (22)
    arilo puede estar directamente unido o unido por medio de un alquilideno C1-4; y el
    (22)
    arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales
    seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) 30 alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro;
    (23) arilo C5-10 sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) ciano, (ii) cianometilo,
    (iii) sulfo, (iv) alcoxi C1-4 sulfonilo, (v) hidroxi-alcoxi C1-4 sulfonilo, (vi) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 sulfonilo y (vii) fenil-alcoxi C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido; y el (23) arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro; o
    (24) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 5 10 miembros, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de 0) alquilo C1-4, (ii) halo-alquilo C1-4, (iii) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (iv) alcoxi C1-4, (v) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5, (ix) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R5, (x) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (x-l)
    10 alquilo C1-4, (x-ll) hidroxi-alquilo C1-2, (x-lll) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (x-IV) amino-alquilo C1-12 y (x-V) alquil C1-12-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, (xi) un grupo aminocarbonilamino representado por NHCONR4R5, (xii) ciano, y
    (xiii) halo; y en donde el (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) carbamoilo o (ix)
    sulfamoilo de sustituyentes del (24) heteroarilo pueden estar directamente unidos o 15 unidos por medio de un separador seleccionado de (I) alquilideno C1-4, (II) oxígeno,
    (111) oximetilo, (IV) nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo C1-4 y (V) aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por (V-1) alquilo C1-4, (V-2) alquilo C1-12-carbonilo, (V-3) alcoxi C1-4-carbonilo o (V-4) aminocarbonilo; y en donde el (x) amino y (xi) aminocarbonilamino de los sustituyentes
    20 del (24) heteroarilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un alquilideno C1-4;
    R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo o alcoxi C1-4 sulfonilo;
    o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo
    25 heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o totalmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; en donde el fenilo de "(5) fenilo opcionalmente sustituido" y "(11) fenoxi" para R1,
    30 el fenilo de "(xi) fenilo opcionalmente sustituido", "(xii) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", "(xxviii) feniloxi opcionalmente sustituido", "(xxix) fenil-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido", "fenilo opcionalmente sustituido" en (xxxv), (xxxvi), (xxxvii),
    (xxxviii) o (xxxix), "fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido" en (xxxv), (xxxvi), (xxxvii),
    (xxxviii) o (xxxix), "(xlii) fenil-carbonilo opcionalmente sustituido", "(il) fenil-alcoxi C1-4 35 carbonilo opcionalmente sustituido", "(lii) fenilmercapto opcionalmente sustituido", "(Iv)
    fenilsulfinilo opcionalmente sustituido", "(Iviii) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido" y "(lix) fenil-alquil C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido" para R2, el fenilo de "(x) fenilalcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido" en (2), y "(vii) fenil-alcoxi C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido" en (4) para R3, el fenilo de "(12) fenilo opcionalmente 5 sustituido", "(13) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", "(19) fenil-carbonilo opcionalmente sustituido", y "(21) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido" para R4, y el fenilo de "(9) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", "(17) fenil-carbonilo opcionalmente sustituido" y "(19) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido", "(x) fenilalcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido" en (21), y "(vii) fenil-alcoxi C1-4 sulfonilo
    10 opcionalmente sustituido" en (23) para R6, pueden estar opcionalmente sustituidos por un alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, metilendioxi, halo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, halo o nitro;
    en donde el grupo heterocíclico de "(7) heterociclilo" para R1, el grupo heterocíclico de "(ix) heterociclilo", "(x) heterociclil-alquilo C1-4", "(xxvi) heterocicliloxi", 15 "(xxvii) heterociclil-alcoxi C1-4", "heterociclilo" que los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno en (xxxv), (xxxvi), (xxxvii), (xxxviii) o (xxxix), y "(xliv) heterociclil-carbonilo" para R2, el heterociclilo de "(xii) heterociclilo" en (2) para R3, el grupo heterocíclico de "(16) heterociclilo" para R4, y el grupo heterocíclico de "(11) heterociclilo" y "(xii) heterociclilo" en (21) para R6, son un anillo mono o bicíclico que 20 contiene 4-10 átomos que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y el átomo de nitrógeno anular puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, arilo C5-10, aril C5-10-alquilo C1-4 y acilo y el átomo de carbono anular puede estar sustituido por alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, arilo C5-10, aril C5-10-alquilo C1-4, heteroarilo monocíclico de 5 o
    25 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno o un heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, alcoxi C1-4, hidroxi u oxo; en donde el acilo como se mencionó anteriormente es un grupo seleccionado de alquil C1-4-carbonilo, ciclohexil-carbonilo, aril C5-10-carbonilo, aril C5-10-alquil C1-4
    30 carbonilo o (heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros)-carbonilo, y el acilo puede estar opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o grupo amino.
    en donde el heteroarilo de "(xiii) heteroarilo opcionalmente sustituido", "(xiv) 35 heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido”, "(xxx) heteroariloxi opcionalmente sustituido", "(xxxi) heteroaril-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido", "heteroarilo opcionalmente sustituido" en (xxxv), (xxxvi), (xxxvii), (xxxviii) o (xxxix), "heteroarilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido" en (xxxv), (xxxvi), (xxxvii), (xxxviii) o (xxxix), "heteroarilo" que los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno en
    5 (xxxv), (xxxvi), (xxxvii), (xxxviii) o (xxxix), y "(xliii) hetereoaril-carbonilo opcionalmente sustituido” para R2, el heteroarilo de "(14) heteroarilo opcionalmente sustituido", y "(15) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido" para R4, y el heteroarilo de "(10) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", y "(xi) heteroarilo" en (21) para R6, son heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos
    10 seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10-miembros, y el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes de alquilo C1-4 o un sustituyente seleccionado de alquil C1-4-carbonilo, halo o nitro;
    15 o sales del mismo.
  2. 2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
    R1 representa arilo C5-10 o heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, en donde el arilo y el heteroarilo
    20 pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados de (1) alquilo C14, (2) halo-alquilo C1-4, (3) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (4) fenilo opcionalmente sustituido, (5) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, (6) heterociclilo, (7) alcoxi C1-4, (8) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (9) fenoxi, (10)
    25 di-alquil C1-4 amino, (11) halo-alquilo C1-4 sulfinilo, (12) halógeno y (13) ciano; R2 es (1) arilo C5-10 o (2) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, en donde el arilo o el heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1-4, (ii) halo
    30 alquilo C1-4, (iii) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (iv) heterociclilo, (v) heterociclil-alquilo C1-4, (vi) fenilo opcionalmente sustituido, (vii) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (viii) heteroarilo opcionalmente sustituido, (ix) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (x) alquenil C2-4 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo
    o di (alquil C1-4) amino, (xi) alquinil C2-3 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, 35 alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (xii) halo-alcoxi C1-4, (xiii) cicloalcoxi C3-7, (xiv) cicloalcoxi C3-7-alcoxi C1-4, (xv) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (xvi) heterocicliloxi, (xvii) heterociclil-alcoxi C1-4, (xviii) feniloxi opcionalmente sustituido, (xix) fenil-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, (xx) heteroariloxi opcionalmente sustituido, (xxi) heteroarilalcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, (xxii) sulfamoiloxi, (xxiii) carbamoiloxi, (xxiv) alquil
    5 C1-4-carboniloxi, (xxv) di-(alquil C1-4) amino, (xxvi) carbamoilo, (xxvii) sulfamoilo, (xxviii) halo-alquilo C1-4 sulfinilo, (xxix) fenilsulfinilo opcionalmente sustituido, (xxx) alquil C1-4 sulfonilo, (xxxi) halo-alquil C1-4 sulfonilo, (xxxii) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido,
    (xxxiii) fenil-alquil C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido y (xxxiv) halógeno; y en donde en caso de que los dos sustituyentes en el (1) arilo o (2) heteroarilo sean
    10 adyacentes, los dos sustituyentes junto con los átomos de (1) arilo o (2) heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico que contiene 4-10 átomos que comprenden uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre; R3 representa un grupo representado por CH2NR6R7;
    15 R4 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-4, (3) hidroxi-alquilo C1-4, (4) alcoxi C14-alquilo C1-4, (5) amino-alquilo C1-4, en donde el nitrógeno de amino puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1-4 y (ii) alcoxi C1-4 alquilo C1-4;
    R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    20 o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o completamente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
    25 R6 representa
    (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-4, (3) heterociclilo, (4) alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquilo C1-4) amino, (5) alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (6) amino-alquilo C1-4 en donde el nitrógeno puede estar sustituido por uno o dos
    30 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alcoxi C1-4-alquilo C1-4 y alcoxi C1-4 alcoxi C1-4-alquilo C1-4,
    (7) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) carboxi, (ii) alcoxi C1-4
    carbonilo, (iii) hidroxi-alcoxi C1-4-carbonilo, (iv) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-carbonilo, (v) fenil35 alcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido, (vi) heteroarilo, (vii) heterociclilo, (viii) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5, (ix) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R5, en donde dichos sustituyentes en el (7) fenilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de (I) alquilideno C1-4, (II) oxígeno, (llI) oximetilo, (IV) nitrógeno opcionalmente sustituido por
    5 alquilo C1-4, o (V) aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4; y el (7) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro;
    (8) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) amino opcionalmente
    10 sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i-1) alquilo C1-4, (i-2) hidroxialquilo C1-4, (i-3) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (i-4) amino-alquilo C1-4 y (i-5) alquil C1-4 carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, y (ii) un grupo aminocarbonilamino representado por NHCONR4R5, en donde dichos sustituyentes en el (8) fenilo pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un alquilideno C1
    15 4; y el (8) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro;
    (9) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) ciano, (ii) cianometilo, (iii) sulfo, (iv) alcoxi C1-4 sulfonilo, (v) hidroxi-alcoxi C1-4 sulfonilo, (vi) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4
    20 sulfonilo y (vii) fenil-alcoxi C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido; y el (9) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro; o
    (10) piridilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i)
    25 alquilo C1-4, (ii) halo-alquilo C1-4, (iii) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (iv) alcoxi C1-4, (v) alcoxi C14-alcoxi C1-4, (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5, (ix) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R5, (x) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (x-l) alquilo C1-4, (x-ll) hidroxi-alquilo C1-4, (x-lll) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (x-IV) amino-alquilo
    30 C1-4 y (x-V) alquil C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, (xi) un grupo aminocarbonilamino representado por NHCONR4R5, (xii) ciano, y
    (xiii) halo; y en donde el (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) carbamoilo o (ix) sulfamoilo de los sustituyentes de (10) pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de (I) alquilideno C1-4, (II) oxígeno, (III) oximetilo,
    35 (IV) nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, y (V) aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por (V-1) alquilo C1-4, (V-2) alquil C14-carbonilo, (V-3) alcoxi C1-4-carbonilo o (V-4) aminocarbonilo; y en donde el (x) amino y (xi) aminocarbonilamino de los sustituyentes de (10) pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un alquilideno C1-4;
    5 R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o totalmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4
    10 alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; en donde el fenilo de "(4) fenilo opcionalmente sustituido" para R1, el fenilo de "(vi) fenilo opcionalmente sustituido", "(vii) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", "(xviii) feniloxi opcionalmente sustituido", "(xix) fenil-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido", "(xxix) fenilsulfinilo opcionalmente sustituido, "(xxxii) fenilsulfonilo
    15 opcionalmente sustituido" y "(xxxiii) fenil-alquil C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido" para R2, y el fenilo de "(v) fenil-alcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido" en (7) y "(vii) fenil-alcoxi C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido" en (9) para R6 pueden estar opcionalmente sustituidos por un alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, metilendioxi, halo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, halo o nitro;
    20 en donde el grupo heterocíclico de "(6) heterociclilo" para R1, el grupo heterocíclico de "(iv) heterociclilo", u(v) heterociclil-alquilo C1-4", "(xvi) heterocicliloxi" y "(xvii) heterociclil-alcoxi C1-4 " para R2, y el grupo heterocíclico de "(3) heterociclilo" y "(vii) heterociclilo" en (7) para R6 son un anillo mono o bicíclico que contiene 4-10 átomos que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
    25 oxígeno y azufre, y el átomo de nitrógeno anular puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, arilo C5-10, arilo C5-10 alquilo C1-4 y acilo, y el átomo de carbono anular puede estar sustituido por alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, arilo C5-10, arilo C5-10-alquilo C1-4, heteroarilo, alcoxi C1-4, hidroxi u oxo;
    30 en donde el acilo como se mencionó anteriormente es un grupo seleccionado de alquil C1-4-carbonilo, ciclohexil-carbonilo, aril C5-10-carbonilo, aril C5-10-alquil C1-4 carbonilo, o hetereoaril-carbonilo, el acilo puede estar opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, alcoxi C1-4 o amino;
    en donde el heteroarilo de "(viii) heteroarilo opcionalmente sustituido", “(ix) 35 heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", "(xx) heteroariloxi opcionalmente sustituido" y "(xxi) heteroaril-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido" para R2, y el heteroarilo de (vi) heteroarilo en (7) para R6 son heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, y el heteroarilo puede
    5 estar opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes de alquilo C1-4 o un sustituyente seleccionado de alquil C1-4-carbonilo, halo o nitro;
    y sales del mismo.
    10 3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 representa arilo C5-10 o heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, en donde el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados de (1) alquilo C1
    15 4, (2) halo-alquilo C1-4, (3) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (4) alquenilo C2-4, (5) fenilo opcionalmente sustituido, (6) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, (7) heterociclilo, (8) alcoxi, (9) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (10) alquenil C2-4 oxi, (11) fenoxi, (12) di-alquil C1-12 amino, (13) alquil C1-4 sulfonilo,
    20 (14) halo-alquil C1-4 sulfinilo, (15) halógeno, (16) ciano y (17) nitro; R2 es (1) arilo C5-10 o (2) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros en donde el arilo o el heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes independientemente elegidos de
    25 (i) alquilo C1-4, (ii) halo-alquilo C1-4, (iii) cicloalquilo C3-7, (iv) cicloalquil C3-7-alquilo C1-4,
    (v) hidroxi-alquilo C1-4, (vi) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (vii) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-4,
    (viii) halo-alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (ix) heterociclilo, (x) heterociclil-alquilo C1-4, (xi) fenilo opcionalmente sustituido, (xii) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (xiii) heteroarilo opcionalmente sustituido, (xiv) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente
    30 sustituido, (xv) alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo
    o di (alquil C1-4) amino, (xvi) alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (xvii) hidroxi, (xviii) alcoxi C1-4, (xix) alquenil C2-4 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino,
    (xx) alquinil C2-3 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil 35 C1-4) amino, (xxi) halo-alcoxi C1-4, (xxii) cicloalcoxi C3-7, (xxiii) cicloalquil C3-7-alcoxi C1-4,
    (xxiv) hidroxi-alcoxi C1-4, (xxv) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (xxvi) heterocicliloxi, (xxvii) heterociclil-alcoxi C1-4, (xxviii) feniloxi opcionalmente sustituido, (xxix) fenil-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, (xxx) heteroariloxi opcionalmente sustituido, (xxxi) heteroarilalcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, (xxxii) sulfamoiloxi, (xxxiii) carbamoiloxi, (xxxiv) 5 alquil C1-4-carboniloxi, (xxxv) amino, (xxxvi) carbamoilo, (xxxvii) sulfamoilo, (xxxviii) amino-alquilo C1-4 o (xxxix) amino-alquil C1-4 amino, en donde en cada caso de (xxxv), (xxxvi), (xxxvii), (xxxviii) o (xxxix) el átomo de nitrógeno está insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, fenilo opcionalmente
    10 sustituido, fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido y alquil C1-4-carbonilo, o en donde los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno heteroarilo o heterociclilo;
    (xl) alquil C1-4-carbonilo, (xli) cicloalquil C3-7-carbonilo, (xlii) fenil-carbonilo
    15 opcionalmente sustituido, (xliii) heteroaril-carbonilo opcionalmente sustituido, (xliv) heterociclil-carbonilo, (xlv) carboxi, (xlvi) alcoxi C1-4-carbonilo, (xlvii) hidroxi-alcoxi C1-4 carbonilo, (xlviii) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-carbonilo, (il) fenil-alcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido, (I) mercapto, (li) alquil C1-4-mercapto, (lii) fenilmercapto opcionalmente sustituido, (liii) alquil C1-4 sulfonilo, (liv) halo-alquilo C1-4 sulfinilo, (Iv)
    20 fenilsulfinilo opcionalmente sustituido, (Ivi) alquil C1-4 sulfonilo, (Ivii) halo-alquil C1-4 sulfonilo, (Iviii) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, (lix) fenil-alquil C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido, (Ix) halógeno y (Ixi) ciano; y en donde en caso de que los sustituyentes de (1) arilo o (2) heteroarilo sean adyacentes, los dos sustituyentes junto con el arilo o el heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico de 5, 6 o 7 miembros o
    25 un anillo mono o bicíclico que contiene 4-10 átomos que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R3 representa un grupo representado por CH2NR6R7; R4 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-2, (3) cicloalquilo C3-7, (4) cicloalquil C37 -alquilo C1-12, (5) hidroxi-alquilo C1-12, (6) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (7) hidroxi-alcoxi C1-4
    30 alquilo C1-12, (8) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (9) alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (10) alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (11) amino-alquilo C1-12 , en donde el nitrógeno de amino puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1-4, (ii) cicloalquilo C3-7, (iii) cicloalquil
    35 C3-7 -alquilo C1-4, (iv) hidroxi-alquilo C1-4, (v) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (vi) hidroxi-alcoxi C14-alquilo C1-4 y (vii) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-4; (12) fenilo opcionalmente sustituido, (13) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (14) heteroarilo opcionalmente sustituido, (15) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (16) heterociclilo, (17) alquil C1-4-carbonilo, (18) cicloalquil C3-7-carbonilo, (19) fenil-carbonilo
    5 opcionalmente sustituido, (20) alquil C1-4 sulfonilo o (21) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o completamente
    10 insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
    R6 representa
    (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-12, (3) cicloalquilo C3-7, (4) cicloalquil C3-7-alquilo C1-12, (5)
    15 hidroxi-alquilo C1-12, (6) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (7) hidroxi-alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (8) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (9) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (10) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (11) heterociclilo, (12) alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (13) alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4)
    20 amino, (14) amino-alquilo C1-12 o amino-alquil C1-2-carbonilo, en donde el nitrógeno de amino puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi-alquilo C1-4, hidroxi-alcoxi C1-4-alquilo C1-4 y alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-4; (15) alquil C1-4 carbonilo, (16) cicloalquil C3-7-carbonilo, (17) fenil-carbonilo opcionalmente sustituido,
    25 (18) alquil C1-4 sulfonilo, (19) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido;
    o (20) arilo C5-10 sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) carboxi, (ii) alcoxi C14-carbonilo, (iii) hidroxi-alcoxi C1-4-carbonilo, (iv) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-carbonilo, (v) fenil-alcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido, (vi) heteroarilo, (vii) heterociclilo,
    (viii) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5 y (ix) un grupo sulfamoilo
    30 representado por SO2NR4R5, en donde dicho sustituyente en el (20) arilo puede estar directamente unido o unido por medio de un separador seleccionado de (I) alquilideno C1-4, (II) oxígeno, (III) oximetilo, (VI) nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo C1-4,
    o (V) aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4; y el (20) arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos
    sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro;
    o (21) arilo C5-10 sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i-1) alquilo C1-4, (i-2) hidroxi
    5 alquilo C1-12, (i-3) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (i-4) amino-alquilo C1-12 y (i-5) alquil C1-12 carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, y (ii) un grupo aminocarbonilamino representado por NHCONR4R5, en donde dicho sustituyente en el
    (21)
    arilo puede estar directamente unido o unido por medio un alquilideno C1-4; y el
    (21)
    arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales
    10 seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro;
    o (22) arilo C5-10 sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) ciano, (ii) cianometilo, (iii) sulfo, (iv) alcoxi C1-4 sulfonilo, (v) hidroxi-alcoxi C1-4-sulfonilo, (vi) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 sulfonilo y (vii) fenil-alcoxi C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido; y el
    15 (22) arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro;
    o (23) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico 20 fusionado de 9 o 10 miembros, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1-4, (ii) halo-alquilo C1-4, (iii) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (iv) alcoxi C1-4, (v) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5, (ix) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R5, (x) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes 25 seleccionados de (x-l) alquilo C1-4, (x-ll) hidroxi-alquilo C1-12, (x-lll) alcoxi C1-4-alquilo C112, (x-IV) amino-alquilo C1-12 y (x-V) alquil C1-12-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, (xi) un grupo aminocarbonilamino representado por NHCONR4R5, (xii) ciano, y (xiii) halo; y en donde el (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4 carbonilo, (viii) carbamoilo o (ix) sulfamoilo de sustituyentes del (23) heteroarilo pueden 30 estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de (I) alquilideno C1-4, (II) oxígeno, (III) oximetilo, (IV) nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, y (V) aminometilo en donde el nitrógeno está opcionalmente sustituido por (V-1) alquilo C1-4, (V-2) alquil C1-12-carbonilo, (V-3) alcoxi C1-4-carbonilo o (V-4) aminocarbonilo; y en donde el (x) amino y (xi) aminocarbonilamino pueden estar
    35 directamente unidos o unidos por medio de un alquilideno C1-4;
    R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo o alcoxi C1-4 sulfonilo;
    o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o totalmente
    5 insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
    en donde el fenilo de "(5) fenilo opcionalmente sustituido" para R1, el fenilo de "(xi) fenilo opcionalmente sustituido", "(xii) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", 10 "(xxviii) feniloxi opcionalmente sustituido", "(xxix) fenil-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido", "fenilo opcionalmente sustituido" en (xxxv), (xxxvi), (xxxvii), (xxxviii) o (xxxix), "fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido" en (xxxv), (xxxvi), (xxxvii), (xxxviii) o (xxxix), "(xlii) fenil-carbonilo opcionalmente sustituido", "(il) fenil-alcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido", "(lii) fenilmercapto opcionalmente sustituido", "(Iv) 15 fenilsulfinilo opcionalmente", "(Iviii) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido" y "(lix) fenilalquil C1-4-sulfonilo opcionalmente sustituido" para R2, el fenilo de "(12) fenilo opcionalmente sustituido", "(13) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", "(19) fenilcarbonilo opcionalmente sustituido" y "(21) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido" para R4, y el fenilo de "(9) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", "(17) fenil-carbonilo
    20 opcionalmente sustituido" y "(19) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido", y "(vii) fenilalcoxi C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido" en (22) para R6, pueden estar opcionalmente sustituidos por un alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, metilendioxi, halo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, halo o nitro; en donde el grupo heterocíclico de "(7) heterociclilo" para R1, el grupo
    25 heterocíclico de "(ix) heterociclo, "(x) heterociclil-alquilo C1-4", "(xxvi) heterocicliloxi", "(xxvii) heterociclil-alcoxi C1-4", "heterociclilo" que los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno en (xxxv), (xxxvi), (xxxvii), (xxxviii) o (xxxix), y "(xliv) heterociclil-carbonilo" para R2, el grupo heterocíclico de "(16) heterociclilo" para R4, y el grupo heterocíclico de "(11) heterociclilo", y "(vii) heterociclilo" en (20) para R6, son
    30 anillo mono o bicíclico que contiene 4-10 átomos que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y el átomo de nitrógeno anular puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, arilo C5-10, aril C5-10-alquilo C1-4 y acilo, y el átomo de carbono anular puede estar sustituido por alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, arilo C5-10, aril C5-10-alquilo C1
    35 4, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos
    seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, alcoxi C1-4, hidroxi u oxo; en donde el acilo como se mencionó anteriormente es un grupo seleccionado de alquil C1-12-carbonilo, ciclohexil-carbonilo, aril C5-10-carbonilo, aril C5-10-alquil C1-4
    5 carbonilo o (heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros)-carbonilo, y el acilo puede estar opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o grupo amino;
    en donde el heteroarilo de "(xiii) heteroarilo opcionalmente sustituido", "(xiv)
    10 heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", "(xxx) heteroariloxi opcionalmente sustituido", "(xxxi) heteroaril-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido", "heteroarilo opcionalmente sustituido" en (xxxv), (xxxvi), (xxxvii), (xxxviii) o (xxxix), "heteroarilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido" en (xxxv), (xxxvi), (xxxvii), (xxxviii) o (xxxix), "heteroarilo" que los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno en
    15 (xxxv), (xxxvi), (xxxvii), (xxxviii) o (xxxix) y "(xliii) heteroaril-carbonilo opcionalmente sustituido" para R2, el heteroarilo de "(14) heteroarilo opcionalmente sustituido" y "(15) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido" para R4 y el heteroarilo de "(10) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido" y "(xi) heteroarilo" en (20) para R6, son heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos
    20 seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, y el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes de alquilo C1-4 o un sustituyente seleccionado de alquil C1-4-carbonilo, halo o nitro;
    25 o sales del mismo.
  3. 4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
    R1 representa arilo C5-10 o heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, en donde el arilo y el heteroarilo
    30 pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados de (1) alquilo C14, (2) halo-alquilo C1-4, (3) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (4) fenilo opcionalmente sustituido, (5) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, (6) heterociclilo, (7) alcoxi C1-4, (8) fenoxi, (9) di-alquil C1-12 amino, (10)
    35 halo-alquil C1-4 sulfinilo, (11) halógeno y (12) ciano;
    R2 es (1) arilo C5-10 o (2) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros en donde el arilo o el heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de
    5 (i) alquilo C1-4, (ii) halo-alquilo C1-4, (iii) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (iv) heterociclilo, (v) heterociclil-alquilo C1-4, (vi) fenilo opcionalmente sustituido, (vii) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (viii) heteroarilo opcionalmente sustituido, (ix) heteroarilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (x) alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (xi) hidroxi, (xii) alcoxi C1-4, (xiii)
    10 alquenil C2-4 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C14) amino, (xiv) alquinil C2-3 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo
    o di (alquil C1-4) amino, (xv) halo-alcoxi C1-4, (xvi) cicloalcoxi C3-7, (xvii) cicloalquil C3-7 alcoxi C1-4, (xviii) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (xix) heterocicliloxi, (xx) heterociclil-alcoxi C1-4,
    (xxi) feniloxi opcionalmente sustituido, (xxii) fenil-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido,
    15 (xxiii) heteroariloxi opcionalmente sustituido, (xxiv) heteroaril-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, (xxv) sulfamoiloxi, (xxvi) carbamoiloxi, (xxvii) alquil C1-4-carboniloxi, (xxviii) amino, (xxix) carbamoilo, (xxx) sulfamoilo, (xxxi) amino-alquilo C1-4 o (xxxii) aminoalquil C1-4amino, en donde en cada caso de (xxviii), (xxix), (xxx), (xxxi) o (xxxii) el átomo de nitrógeno está insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
    20 seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido y alquil C1-4-carbonilo, o en donde los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno heteroarilo o heterociclilo; (xxxiii) halo-alquil C1
    25 4 sulfinilo, (xxxiv) fenilsulfinilo opcionalmente sustituido, (xxxv) alquil C1-4 sulfonilo,
    (xxxvi) halo-alquil C1-4 sulfonilo, (xxxvii) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, (xxxviii) fenil-alquil C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido, (xxxix) halógeno y (xl) ciano; y en donde en caso de que los dos sustituyentes en el (1) arilo o (2) heteroarilo sean adyacentes, los dos sustituyentes junto con los átomos de arilo o heteroarilo pueden
    30 formar un anillo carbocíclico de 5, 6 o 7 miembros o anillo mono o bicíclico que contiene 4-10 átomos que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
    R3 representa un grupo representado por CH2NR6R7; R4 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-12, (3) hidroxi-alquilo C1-12, (4) alcoxi 35 C1-4-alquilo C1-12, (5) amino-alquilo C1-12, en donde el nitrógeno de amino puede estar
    sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1-4 y (ii) alcoxi C1-4 alquilo C1-4; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo
    5 heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o completamente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
    R6 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-12, (3) cicloalquilo C3-7, (4) cicloalquil
    10 C3-7-alquilo C1-12, (5) hidroxi-alquilo C1-12, (6) alcoxi C1-4 alquilo C1-12, (7) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (8) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (9) heterociclilo, (10) alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (11) alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (12) amino-alquilo C1-12 en donde el nitrógeno
    15 de amino puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alcoxi C1-4-alquilo C1-4 y alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-4; (13) alquil C1-4 carbonilo, (14) cicloalquil C3-7-carbonilo, (15) fenil-carbonilo opcionalmente sustituido,
    (16) alquilo C1-4 sulfonilo, (17) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido;
    20 o (18) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) carboxi, (ii) alcoxi C1-4-carbonilo, (iii) hidroxi-alcoxi C1-4-carbonilo, (iv) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-carbonilo, (v) fenil-alcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido, (vi) heteroarilo, (vii) heterociclilo,
    (viii) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5 y (ix) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R5, en donde dicho sustituyente en el (18) fenilo puede estar
    25 directamente unido o unido por medio de un separador seleccionado de (I) alquilideno C1-4, (II) oxígeno, (III) oximetilo, (IV) nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo C1-4,
    o (V) aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4; y el (18) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) alo-alquilo C1-4, (III)
    30 alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro;
    o (19) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i-1) alquilo C14, (i-2) hidroxi-alquilo C1-12, (i-3) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (i-4) amino-alquilo C1-12 y (i-5) alquil C1-12-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, y (ii) un
    35 aminocarbonilamino representado por un grupo NHCONR4R5, en donde dicho sustituyente en el (19) fenilo puede estar directamente unido o unido por medio de un alquilideno C1-4; y el (19) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro;
    5 o (20) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) ciano, (ii) cianometilo, (iii) sulfo, (iv) alcoxi C1-4 sulfonilo, (v) hidroxi-alcoxi C1-4 sulfonilo, (vi) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 sulfonilo y (vii) fenil-alcoxi C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido; y el
    (20) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes
    adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo 10 C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro;
    o (21) piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1-4, (iii) halo-alquilo C1-4, (iii) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (iv) alcoxi C1-4, (v) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) un grupo carbamoilo representado por
    15 CONR4R5, (ix) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R5, (x) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (x-l) alquilo C14, (x-ll) hidroxi-alquilo C1-12, (x-lll) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (x-IV) amino-alquilo C1-12 y (x-V) alquil C1-12-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, (xi) un grupo aminocarbonilamino representado por NHCONR4R5, (xii) ciano y (xiii) halo; y en
    20 donde el (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) carbamoilo o (ix) sulfamoilo de los sustituyentes de (21) pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de (I) alquilideno C1-4, (II) oxígeno, (III) oximetilo, (IV) nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo C1-4 y (V) aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por (V-1) alquilo C1-4, (V-2) alquil C1-12-carbonilo,
    25 (V-3) alcoxi C1-4-carbonilo o (V-4) aminocarbonilo; y en donde los sustituyentes (x) amino y (xi) aminocarbonilamino de los sustituyentes de (21) pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un alquilideno C1-4;
    R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo o alcoxi C1-4 sulfonilo;
    30 o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o completamente insaturado y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
    en donde el fenilo de "(4) fenilo opcionalmente sustituido" para R1, el fenilo de "(vi) fenilo opcionalmente sustituido", "(vii) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", "(xxi) feniloxi opcionalmente sustituido", "(xxii) fenil-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido", "fenilo opcionalmente sustituido" en (xxviii), (xxix), (xxx), (xxxi) o (xxxii),
    5 "fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido" en (xxviii), (xxix), (xxx), (xxxi) o (xxxii), "(xxxiv) fenilsulfinilo opcionalmente sustituido", "(xxxvii) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido" y "(xxxviii) fenil-alquil C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido" para R2, y el fenilo de "(7) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", "(15) fenil-carbonilo opcionalmente sustituido" y "(17) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido", "(v) fenil
    10 alcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido" en (18) y "(vii) fenil-alcoxi C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido" en (20) para R6, puede estar opcionalmente sustituido por un alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, metilendioxi, halo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4, halo o nitro; en donde el grupo heterocíclico de "(6) heterociclilo" para R1, el grupo
    15 heterocíclico de "(iv) heterociclilo", "(v) heterociclil-alquilo C1-4", "(xix) heterocicliloxi", "(xx) heterociclil-alcoxi C1-4 " y "heterociclilo" que los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno en (xxviii), (xxix), (xxx), (xxxi) o (xxxii) para R2 y el grupo heterocíclico de "(9) heterociclilo" y "(vii) heterociclilo" en (18) para R6 son un anillo mono o bicíclico que contiene 4-10 átomos que comprende uno, dos o tres
    20 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y el átomo de nitrógeno anular puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, arilo C5-10, aril C5-10-alquilo C1-4 y acilo, y el átomo de carbono anular puede estar sustituido por alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, arilo C5-10, aril C5-10-alquilo C14, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos
    25 seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, alcoxi C1-4, hidroxi u oxo; en donde el acilo como se mencionó anteriormente es un grupo seleccionado de alquil C1-12-carbonilo, ciclohexil-carbonilo, aril C5-10-carbonilo, aril C5-10-alquil C1-4 carbonilo o (heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4
    30 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros)-carbonilo, y el acilo puede estar opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o grupo amino.
    en donde el heteroarilo de "(viii) heteroarilo opcionalmente sustituido", "(xiv) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", "(xxiii) heteroariloxi opcionalmente 35 sustituido", "(xxiv) heteroaril-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido", "heteroarilo
    opcionalmente sustituido" en (xxviii), (xxix), (xxx), (xxxi) o (xxxii), "heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido" en (xxviii), (xxix), (xxx), (xxxi) o (xxxii), "heteroarilo" que los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno en (xxviii), (xxix), (xxx),
    (xxxi) o (xxxii) para R2, y el heteroarilo de "(8) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente
    5 sustituido" y "(vi) heteroarilo" en (18) para R6, son heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, y el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, amino opcionalmente sustituido por uno o dos
    10 sustituyentes de alquilo C1-4 o un sustituyente seleccionado de alquil C1-4-carbonilo, halo o nitro;
    o sales del mismo.
  4. 5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 representa arilo C5-10 opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico de 5
    15 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, en donde el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados de (1) alquilo C1-4, (2) halo-alquilo C1-4, (3) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (4) fenilo opcionalmente sustituido, (5) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que
    20 contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, (6) heterociclilo, (7) alcoxi C1-4, (8) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (9) fenoxi, (10) di-alquil C1-12 amino, (11) halo-alquil C1-4 sulfinilo,
    (12) halógeno y (13) ciano; R2 es (1) arilo C5-10 o (2) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene
    25 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros en donde el arilo o el heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes independientemente elegidos de (i) alquilo C14, (ii) halo-alquilo C1-4, (iii) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (iv) heterociclilo, (v) heterociclil-alquilo C1-4, (vi) fenilo opcionalmente sustituido, (vii) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido,
    30 (viii) heteroarilo opcionalmente sustituido, (ix) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (x) alquenil C2-4 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo
    o di (alquil C1-4) amino, (xi) alquinil C2-3 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (xii) halo-alcoxi C1-4, (xiii) cicloalcoxi C3-7, (xiv) cicloalquil C3-7-alcoxi C1-4, (xv) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (xvi) heterocicliloxi, (xvii)
    35 heterociclil-alcoxi C1-4, (xviii) feniloxi opcionalmente sustituido, (xix) fenil-alcoxi C1-4
    opcionalmente sustituido, (xx) heteroariloxi opcionalmente sustituido, (xxi) heteroarilalcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, (xxii) sulfamoiloxi, (xxiii) carbamoiloxi, (xxiv) alquil C1-4-carboniloxi, (xxv) di-alquil C1-12 amino, (xxvi) carbamoilo, (xxvii) sulfamoilo, (xxviii) halo-alquil C1-4 sulfinilo, (xxix) fenilsulfinilo opcionalmente sustituido, (xxx) alquil C1-4 5 sulfonilo, (xxxi) halo-alquil C1-4 sulfonilo, (xxxii) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido,
    (xxxiii) fenil-alquil C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido y (xxxiv) halógeno; y en donde en caso de que los dos sustituyentes en el (1) arilo o (2) heteroarilo sean adyacentes, los dos sustituyentes junto con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene 4-10 átomos que
    10 comprenden uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
    azufre; R3 representa un grupo representado por CH2NR6R7; R4 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-12, (3) hidroxi-alquilo C1-12, (4) alcoxi
    C1-4-alquilo C1-12, (5) amino-alquilo C1-12, en donde el nitrógeno de amino puede estar 15 sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1-4 y (ii) alcoxi C1-4 alquilo C1-4; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o completamente
    20 insaturado y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
    R6 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-4, (3) heterociclilo, (4) alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (5)
    25 alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (6) amino-alquilo C1-12 en donde el nitrógeno de amino puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alcoxi C1-4-alquilo C14 y alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-4;
    30 o (7) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) carboxi, (ii) alcoxi C1-4-carbonilo, (iii) hidroxi-alcoxi C1-4-carbonilo, (iv) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-carbonilo, (v) fenil-alcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido, (vi) heteroarilo, (vii) heterociclilo,
    (viii) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5 y (ix) un grupo sulfamoilo
    representado por SO2NR4R5, en donde dicho sustituyente en el (7) fenilo puede estar 35 directamente unido o unido por medio de un separador seleccionado de (I) alquilideno C1-4, (II) oxígeno, (III) oximetilo, (IV) nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo C1-4,
    o (V) aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4; y el (7) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III)
    5 alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro;
    o (8) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i-1) alquilo C14, (i-2) hidroxi-alquilo C1-12, (i-3) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (i-4) amino-alquilo C1-12 y (i-5) alquil C1-12-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, y (ii) un
    10 grupo aminocarbonilamino representado por NHCONR4R5, en donde dicho sustituyente en el (8) fenilo puede estar directamente unido o unido por medio de un alquilideno C14; y el (8) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro;
    15 o (9) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) ciano, (ii) cianometilo, (iii) sulfo, (iv) alcoxi C1-4 sulfonilo, (v) hidroxi-alcoxi C1-4 sulfonilo, (vi) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 sulfonilo y (vii) fenil-alcoxi C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido; y el (9) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (i) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4 (IV)
    20 alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (Vil) nitro;
    o (10) piridilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1-4, (ii) halo-alquilo C1-4, (iii) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (iv) alcoxi C1-4, (v) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5, (ix) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R5, (x)
    25 amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (x-l) alquilo C1-4, (x-ll) hidroxi-alquilo C1-12, (x-lII) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (x-IV) amino-alquilo C1-12 y (x-V) alquil C1-12-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, (xi) un grupo aminocarbonilamino representado por NHCONR4R5, (xii) ciano y
    (xiii) halo; y en donde el (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) carbamoilo o (ix)
    30 sulfamoilo de los sustituyentes de (10) pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de (I) alquilideno C1-4, (II) oxígeno, (III) oximetilo,
    (IV) nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo C1-4 y (V) aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por (v-1) alquilo C1-4, (V-2) alquil C112-carbonilo, (V-3) alcoxi C1-12-carbonilo o (V-4) aminocarbonilo; y en donde el (x) amino
    y (xi) aminocarbonilamino de los sustituyentes de (10) pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un alquilideno C1-4; R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo
    5 heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o completamente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
    en donde el fenilo de "(4) fenilo opcionalmente sustituido" para R1, el fenilo de
    10 "(vi) fenilo opcionalmente sustituido", "(vii) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", "(xviii) feniloxi opcionalmente sustituido", "(xix) fenil-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido", "(xxix) fenilsulfinilo opcionalmente sustituido", "(xxxii) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido" y "(xxxiii) fenil-alquil C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido" para R2, y el fenilo de "(v) fenil-alcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido" en (7), y
    15 "(vii) fenil-alcoxi C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido" en (9) para R6, puede estar opcionalmente sustituido por un alquilo C1-4, alcoxi, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, metilendioxi, halo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, halo o nitro;
    en donde el grupo heterocíclico de "(6) heterociclilo" para R1, el grupo heterocíclico de "(iv) heterociclilo", "(v) heterociclil-alquilo C1-4", "(xvi) heterocicliloxi" y 20 "(xvii) heterociclil-alcoxi C1-4 " para R2, y el grupo heterocíclico de "(3) heterociclilo" y "(vii) heterociclilo" en (7) para R6, son anillo mono o bicíclico que contiene 4-10 átomos que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y el átomo de nitrógeno anular puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, arilo C5-10, aril C5-10-alquilo C1-4 y
    25 acilo, y el átomo de carbono anular puede estar sustituido por alquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, arilo C5-10, arilo C5-10-alquilo C1-4, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, alcoxi C1-4, hidroxi u oxo; en donde el acilo como se mencionó anteriormente es un grupo seleccionado de
    30 alquil C1-12-carbonilo, ciclohexil-carbonilo, aril C5-10-carbonilo, aril C5-10-alquil C1-4 carbonilo o (heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros)-carbonilo, y el acilo puede estar opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o grupo amino.
    en donde el heteroarilo de "(viii) heteroarilo opcionalmente sustituido", "(ix) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", "(xx) heteroariloxi opcionalmente sustituido", "(xxi) heteroaril-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido" para R2, el heteroarilo de "(14) heteroarilo opcionalmente sustituido" y "(15) heteroaril-alquilo C1-4
    5 opcionalmente sustituido" para R4, y el heteroarilo de "(vi) heteroarilo" en (7) para R6, son heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, y el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, amino
    10 opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes de alquilo C1-4 o un sustituyente seleccionado de alquil C1-4-carbonilo, halo o nitro;
    o sales del mismo.
  5. 6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 representa fenilo sustituido por hasta dos sustituyentes independientemente 15 seleccionados de (1) alquilo C1-4, (2) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (3) alcoxi C1-4, (4) alcoxi C14-alcoxi C1-4 y (5) halógeno;
    R2 es arilo C5-10 opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes independientemente elegidos de
    (i) alquilo C1-4, (ii) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (iii) alquenil C2-4 oxi opcionalmente sustituido
    20 por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (iv) alquinil C2-3 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (v) halo-alcoxi C1-4, (vi) cicloalcoxi C3-7, (vii) cicloalquil C3-7-alcoxi C1-4, (viii) alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, (ix) heterocicliloxi, (x) heterociclil-alcoxi C1-4 y (xi) halógeno; y en donde en caso de que los dos sustituyentes de arilo sean adyacentes, los
    25 dos sustituyentes junto con los átomos de arilo pueden formar un anillo carbocíclico de 5, 6 o 7 miembros o un anillo mono o bicíclico que contiene 4-10 átomos que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R3 representa un grupo representado por CH2NR6R7;
    30 R4 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-12, (3) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (4) hidroxi-alquilo C1-12, (5) amino-alquilo C1-12, en donde el nitrógeno de amino puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1-4 y (ii) alcoxi C1-4-alquilo C1-4;
    R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o completamente insaturado y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4
    5 alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
    R6 representa (1) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) heteroarilo, (il) heterociclilo, (iii) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5 y (iv) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R5, en donde dicho sustituyente en el (1) fenilo puede estar directamente unido o unido por medio de un separador seleccionado
    10 de (I) alquilideno C1-4, (II) oxígeno, (III) oximetilo, (IV) nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo C1-4 o (V) aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4;
    o (2) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i-1) alquilo C1
    15 4, (i-2) hidroxi-alquilo C1-12, (i-3) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (i-4) amino-alquilo C1-12 y (i-5) alquilo C1-12-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, y (ii) un aminocarbonilamino representado por un grupo NHCONR4R5, en donde dicho sustituyente en el (2) fenilo puede estar directamente unido o unido por medio de un alquilideno C1-4;
    20 o (3) piridilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i) alcoxi C1-4, (ii) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (iii) carboxi, (iv) alcoxi C1-4-carbonilo, (v) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5, (vi) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R5, (vii) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (vii-l) alquilo C1-4, (vii-ll) hidroxi-alquilo C1-12, (vii-lll) alcoxi C1-4-alquilo
    25 C1-12, (vii-IV) amino-alquilo C1-12 y (vii-V) alquil C1-12-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, (viii) un grupo aminocarbonilamino representado por NHCONR4R5, (ix) ciano y (x) halo; y en donde los anteriores (iii) carboxi, (iv) alcoxi C1-4 carbonilo, (v) carbamoilo o (vi) sulfamoilo de los sustituyentes de (3) pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de (I)
    30 alquilideno C1-4, (II) oxígeno, (III) oximetilo (IV) nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, y (V) aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por (V-1) alquilo C1-4, (V-2) alquil C1-12-carbonilo, (V-3) alcoxi C1-4-carbonilo o (V-4) aminocarbonilo; y en donde el (vii) amino y (viii) aminocarbonilamino de los sustituyentes de (3) pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un
    35 alquilideno C1-4; R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    en donde el grupo heterocíclico de "(ix) heterocicliloxi" y "(x) heterociclil-alcoxi C14" para R2 y el grupo heterocíclico de "(ii) heterociclilo" en (1) para R6 son un anillo mono o bicíclico que contiene 4-10 átomos que comprende uno, dos o tres
    5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y el átomo de nitrógeno anular puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, arilo C5-10, aril C5-10-alquilo C1-4 y acilo, y el átomo de carbono anular puede estar sustituido por alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, arilo C5-10, aril C5-10-alquilo C14, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos
    10 seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, alcoxi C1-4, hidroxi u oxo; en donde el acilo como se mencionó anteriormente es un grupo seleccionado de alquil C1-12-carbonilo, ciclohexil-carbonilo, aril C5-10-carbonilo, aril C5-10-alquil C1-4 carbonilo o (heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4
    15 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros)-carbonilo, y el acilo puede estar opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o un grupo amino; en donde el heteroarilo de "(i) heteroarilo" en (1) para R6 es heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados
    20 de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, y el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes de alquilo C1-4 o un sustituyente seleccionado de alquil C1-4-carbonilo, halo o nitro;
    25 o sales del mismo.
  6. 7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
    R1 representa arilo C5-10, o heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, en donde el arilo y el heteroarilo
    30 pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados de (1) alquilo C14, (2) halo-alquilo C1-4, (3) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (4) alquenilo C2-4, (5) fenilo opcionalmente sustituido, (6) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, (7) heterociclilo, (8) alcoxi C1-4, (9) alquenil C2-4 oxi, (10) fenoxi, (11) di-alquil C1-12 amino, (12) alquil C1-4 sulfonilo, (13) halo-alquil C1-4 sulfinilo, (14) halógeno, (15) ciano y (16) nitro;
    R2 es (1) arilo C5-10 o (2) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo 5 bicíclico de 9 o 10 miembros en donde el arilo o el heteroarilo pueden estar sustituidos
    por uno a cinco sustituyentes independientemente elegidos de
    (i)
    alquilo C1-4, (ii) halo-alquilo C1-4, (iii) cicloalquilo C3-7, (iv) cicloalquil C3-7-alquilo C1-4,
    (v)
    hidroxi-alquilo C1-4, (vi) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (vii) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-4,
    (viii) halo-alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (ix) heterociclilo, (x) heterociclil-alquilo C1-4, (xi) fenilo
    10 opcionalmente sustituido, (xii) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (xiii) heteroarilo opcionalmente sustituido, (xiv) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (xv) alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo
    o di (alquil C1-4) amino, (xvi) alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4,
    alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (vii) hidroxi, (xviii) alcoxi C1-4, (xix) alquenil C2-4 15 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino,
    (xx) alquinil C2-3 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (xxi) halo-alcoxi C1-4, (xxii) cicloalcoxi C3-7, (xxiii) cicloalquil C3-7 alcoxi C1-4, (xxiv) hidroxi-alcoxi C1-4, (xxv) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (xxvi) heterocicliloxi,
    (xxvii) heterociclil-alcoxi C1-4, (xxviii) feniloxi opcionalmente sustituido, (xxix) fenil-alcoxi
    20 C1-4, (xxx) heteroariloxi opcionalmente sustituido, (xxxi) heteroaril-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, (xxxii) sulfamoiloxi, (xxxiii) carbamoiloxi, (xxxiv) alquil C1-4 carboniloxi, (xxxv) amino, (xxxvi) carbamoilo, (xxxvii) sulfamoilo, (xxxviii) amino-alquilo C1-4 o (xxxix) amino-alquilo C1-4 amino, en donde en cada caso de (xxxv), (xxxvi), (xxxvii), (xxxviii) o (xxxix) el átomo de nitrógeno está insustituido o sustituido por uno o
    25 dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido y alquil C1-4-carbonilo, o en donde los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno heteroarilo o heterociclilo;
    30 (xl) alquil C1-4-carbonilo, (xli) cicloalquil C3-7-carbonilo, (xlii) fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, (xliii) heteroaril-carbonilo opcionalmente sustituido, (xliv) heterociclilcarbonilo, (xlv) carboxi, (xlvi) alcoxi C1-4-carbonilo, (xlvii) hidroxi-alcoxi C1-4-carbonilo,
    (xlviii) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-carbonilo, (iI) fenil-alcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente
    sustituido, (I) mercapto, (li) alquilo C1-4 mercapto, (lii) fenilmercapto opcionalmente 35 sustituido, (liii) alquil C1-4 sulfinilo, (liv) halo-alquil C1-4 sulfinilo, (Iv) fenilsulfinilo
    opcionalmente sustituido, (Ivi) alquil C1-4 sulfonilo, (Ivii) halo-alquil C1-4 sulfonilo, (Iviii) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, (lix) fenil-alquilo C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido, (Ix) halógeno y (Ixi) ciano; y en donde en caso de que los dos sustituyentes en el (1) arilo o (2) heteroarilo sean adyacentes, los dos sustituyentes junto con los 5 átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico de 5, 6 o 7 miembros
    o un anillo mono o bicíclico que contiene 4-10 átomos que comprende uno, dos o tres
    heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R3 representa
    (1) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) carboxi, (ii) alcoxi C1-4
    10 carbonilo, (iii) hidroxi-alcoxi C1-4-carbonilo, (iv) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-carbonilo, (v) fenilalcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido, (vi) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, (vii) heterociclilo, (viii) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5 y (ix) un grupo sulfamoilo representado
    15 por SO2NR4R5, en donde cada sustituyente en el (1) fenilo puede estar directamente unido o unido por medio de un separador seleccionado de alquilideno C1-4, oxígeno, oximetilo, nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, o aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4; y en donde el (1) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales
    20 seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro;
    o (2) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i-1) alquilo C14, (i-2) hidroxi-alquilo C1-12, (i-3) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (i-4) amino-alquilo C1-12 y (i-5)
    25 alquil C1-12-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, y (ii) un grupo aminocarbonilamino representado por NHCONR4R5, en donde dicho sustituyente en el (2) fenilo puede estar directamente unido o unido por medio de un alquilideno C14; y en donde el (2) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III)
    30 alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro;
    o (3) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) ciano, (ii) cianometilo, (iii) sulfo, (iv) alcoxi C1-4 sulfonilo, (v) hidroxi-alcoxi C1-4 sulfonilo, (vi) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 sulfonilo y (vii) fenil-alcoxi C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido; y el (3) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro;
    o (4) pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o 5 isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1-4, (ii) halo-alquilo C1-4, (iii) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (iv) alcoxi C1-4, (v) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5, (ix) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R5, (x) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes 10 seleccionados de (x-1) alquilo C1-4, (x-2) hidroxi-alquilo C1-12, (x-3) alcoxi C1-4-alquilo C14, (x-4) amino-alquilo C1-12 y (x-5) alquil C1-12-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, (xi) un grupo aminocarbonilamino representado por NHCONR4R5, (xii) ciano y (xiii) halo; y en donde los anteriores (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) carbamoilo o (ix) sulfamoilo de los sustituyentes de (4) pueden 15 estar directamente unidos o unidos por medio de un separador seleccionado de (I) alquilideno C1-4, (II) oxígeno, (III) oximetilo, (IV) nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo C1-4 y (V) aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por (V-1) alquilo C1-4, (V-2) alquil C1-12-carbonilo, (V-3) alcoxi C1-4-carbonilo o (V-4) aminocarbonilo; y en donde el (x) amino y (xi) aminocarbonilamino de los
    20 sustituyentes de (4) pueden estar directamente unidos o unidos por medio de un alquilideno C1-4; R4 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-12, (3) cicloalquilo C3-7, (4) cicloalquil C3-7-alquilo C1-12, (5) hidroxi-alquilo C1-12, (6) alcoxi C1-4-alcoxi C1-12, (7) hidroxi-alcoxi C14-alquilo C1-12, (8) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (9) alquenilo C2-4 opcionalmente
    25 sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (10) alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (11) amino-alquilo C1-12, en donde el nitrógeno de amino puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1-4, (ii) cicloalquilo C3-7, (iii) cicloalquil C3-7 -alquilo C1-4, (iv) hidroxi-alquilo C1-4, (v) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (vi) hidroxi-alcoxi C1
    30 4-alquilo C1-4 o (vii) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-4; (12) fenilo opcionalmente sustituido, (13) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (14) heteroarilo opcionalmente sustituido, (15) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (16) heterociclilo, (17) alquil C1-4-carbonilo, (18) cicloalquil C3-7-carbonilo, (19) fenil-carbonilo opcionalmente sustituido, (20) alquil C1-4 sulfonilo o (21) fenilsulfonilo opcionalmente
    35 sustituido; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o completamente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
    5 seleccionados de oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
    en donde el fenilo de "(5) fenilo opcionalmente sustituido" para R1, el fenilo de "(xi) fenilo opcionalmente sustituido", "(xii) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", "(xxviii) feniloxi opcionalmente sustituido", "(xxix) fenil-alcoxi C1-4 opcionalmente
    10 sustituido", "fenilo opcionalmente sustituido" en (xxxv), (xxxvi), (xxxvii), (xxxviii) o (xxxix), "fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido" en (xxxv), (xxxvi), (xxxvii), (xxxviii) o (xxxix), "(xlii) fenil-carbonilo opcionalmente sustituido", "(il) fenil-alcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido", "(Iii) fenilmercapto opcionalmente sustituido", "(Iv) fenilsulfinilo opcionalmente sustituido", "(Iviii) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido" y
    15 "(Iix) fenil-alquil C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido" para R2, el fenilo de "(v) fenilalcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido" en (1), y "(vii) fenil-alcoxi C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido" en (3) para R3, y el fenilo de "(12) fenilo opcionalmente sustituido", "(13) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", "(19) fenil-carbonilo opcionalmente sustituido" y "(21) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido" para R4 puede
    20 estar opcionalmente sustituido por un alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, metilendioxi, halo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, halo o nitro; en donde el grupo heterocíclico de "(7) heterociclilo" para R1, el grupo heterocíclico de "(ix) heterociclilo", "(x) heterociclil-alquilo C1-4", "(xxvi) heterocicliloxi", "(xxvii) heterociclil-alcoxi C1-4", "heterociclilo" que los dos sustituyentes en nitrógeno
    25 forman junto con el nitrógeno en (xxxv), (xxxvi), (xxxvii), (xxxviii) o (xxxix), y "(xliv) heterociclil-carbonilo para R2, el heterociclilo de "(vii) heterociclilo" en (1) para R3, y el grupo heterocíclico de "(16) heterociclilo" para R4 son un anillo mono o bicíclico que contiene 4-10 átomos que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y el átomo de nitrógeno anular puede estar opcionalmente
    30 sustituido por un grupo seleccionado de alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, arilo C5-10, aril C5-10-alquilo C1-4 y acilo, y el átomo de carbono anular puede estar sustituido por alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, arilo C5-10, aril C5-10-alquilo C1-4, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, alcoxi C1-4, hidroxi u
    35 oxo;
    en donde el acilo como se mencionó anteriormente es un grupo seleccionado de alquil C1-12-carbonilo, ciclohexil-carbonilo, aril C5-10-carbonilo, aril C5-10-alquil C1-4 carbonilo o (heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno o heteroarilo bicíclico
    5 fusionado de 9 o 10 miembros)-carbonilo, y el acilo puede estar opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o grupo amino;
    en donde el heteroarilo de "(xiii) heteroarilo opcionalmente sustituido", "(xiv) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", "(xxx) heteroariloxi opcionalmente sustituido", "(xxxi) heteroaril-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido", "heteroarilo
    10 opcionalmente sustituido" en (xxxv), (xxxvi), (xxxvii), (xxxviii) o (xxxix), "heteroarilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido" en (xxxv), (xxxvi), (xxxvii), (xxxviii) o (xxxix), "heteroarilo" que los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno en (xxxv), (xxxvi), (xxxvii), (xxxviii) o (xxxix), y "(xliii) heteroaril-carbonilo opcionalmente sustituido" para R2, y el heteroarilo de "(14) heteroarilo opcionalmente sustituido" y
    15 "(15) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido" para R4 son heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, y el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, amino opcionalmente
    20 sustituido por uno o dos sustituyentes de alquilo C1-4 o un sustituyente seleccionado de alquil C1-4-carbonilo, halo o nitro;
    o sales del mismo.
  7. 8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 representa arilo C5-10 opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico de 5
    25 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, en donde el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados de (1) alquilo C1-4, (2) halo-alquilo C1-4, (3) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (4) fenilo opcionalmente sustituido, (5) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que
    30 contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, (6) heterociclilo, (7) alcoxi C1-4, (8) fenoxi, (9) di-alquil C1-12 amino, (10) halo-alquil C1-4 sulfinilo, (11) halógeno y (12) ciano;
    R2 es (1) arilo C5-10 o (2) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros en donde el arilo o el heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes independientemente elegidos de
    (i) alquilo C1-4, (ii) halo-alquilo C1-4, (iii) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (iv) heterociclilo, (v) heterociclil-alquilo C1-4, (vi) fenilo opcionalmente sustituido, (vii) fenil-alquilo C1-4 5 opcionalmente sustituido, (viii) heteroarilo opcionalmente sustituido, (ix) heteroarilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (x) alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (xi) hidroxi, (xii) alcoxi C1-4, (xiii) alquenil C2-4 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C14) amino, (xiv) alquinil C2-3 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo
    10 o di (alquilo C1-4) amino, (xv) halo-alcoxi C1-4, (xvi) cicloalcoxi C3-7, (xvii) cicloalquil C3-7 alcoxi C1-4, (xviii) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (xix) heterocicliloxi, (xx) heterociclil-alcoxi C1-4,
    (xxi) feniloxi opcionalmente sustituido, (xxii) fenil-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido,
    (xxiii) heteroariloxi opcionalmente sustituido, (xxiv) heteroaril-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, (xxv) sulfamoiloxi, (xxvi) carbamoiloxi, (xxvii) alquil C1-4-carboniloxi, (xxviii) 15 amino, (xxix) carbamoilo, (xxx) sulfamoilo, (xxxi) amino-alquilo C1-4 o (xxxii) aminoalquilo C1-4 amino, en donde en cada caso de (xxviii), (xxix), (xxx), (xxxi) o (xxxii) el átomo de nitrógeno está insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo C1-4
    20 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido y alquil C1-4-carbonilo, o en donde los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno heteroarilo o heterociclilo;
    (xxxiii) halo-alquil C1-4 sulfinilo, (xxxiv) fenilsulfinilo opcionalmente sustituido, (xxxv) alquil C1-4 sulfonilo, (xxxvi) halo-alquil C1-4 sulfonilo, (xxxvii) fenilsulfonilo opcionalmente 25 sustituido, (xxxviii) fenil-alquil C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido, (xxxix) halógeno, y (xl) ciano; y en donde en caso de que los dos sustituyentes en el (1) arilo o (2) heteroarilo sean adyacentes, los dos sustituyentes junto con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico de 5, 6 o 7 miembros o anillo mono o bicíclico que contiene 4-10 átomos que comprende uno, dos o tres heteroátomos
    30 seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R3 representa
    (1) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) carboxi, (ii) alcoxi C1-4 carbonilo, (iii) hidroxi-alcoxi C1-4-carbonilo, (iv) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-carbonilo, (v) fenilalcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido, (vi) heteroarilo monocíclico de 5 o 6
    35 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y
    oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, (vii) heterociclilo, (viii) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5 y (ix) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R5, en donde dicho sustituyente en el (1) fenilo puede estar directamente unido o unido por medio de un separador seleccionado de alquilideno C1-4, oxígeno,
    5 oximetilo, nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, o aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4; y en donde el (1) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro;
    10 o (2) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i-1) alquilo C14, (i-2) hidroxi-alquilo C1-12, (i-3) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (i-4) amino-alquilo C1-12 y (i-5) alquil C1-12-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, y (ii) un grupo aminocarbonilamino representado por NHCONR4R5, en donde dicho sustituyente
    15 en el (2) fenilo puede estar directamente unido o unido por medio de un alquilideno C14, y en donde el (2) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro;
    o (3) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) ciano, (ii)
    20 cianometilo, (iii) sulfo, (iv) alcoxi C1-4 sulfonilo, (v) hidroxi-alcoxi C1-4 sulfonilo, (vi) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 sulfonilo y (vii) fenil-alcoxi C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido; y el (3) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (VI) halo y (VII) nitro;
    25 o (4) pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1-4, (ii) halo-alquilo C1-4, (iii) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (iv) alcoxi C1-4, (v) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) un
    30 grupo carbamoilo representado por CONR4R5, (ix) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R5, (x) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (x-1) alquilo C1-4, (x-2) hidroxi-alquilo C1-12, (x-3) alcoxi C1-4-alquilo C112, (x-4) amino-alquilo C1-12 y (x-5) alquil C1-12-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, (xi) un grupo aminocarbonilamino representado por
    35 NHCONR4R5, (xii) ciano y (xiii) halo; y en donde los anteriores (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) carbamoilo o (ix) sulfamoilo de los sustituyentes de (4) puede estar directamente unido o unido por medio de un separador seleccionado de (I) alquilideno C1-4, (II) oxígeno, (III) oximetilo, (IV) nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, y (V) aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por
    5 (V-1) alquilo C1-4, (V-2) alquil C1-12-carbonilo, (v-3) alcoxi C1-4-carbonilo o (V-4) aminocarbonilo; y en donde el (x) amino y (xi) aminocarbonilamino de los sustituyentes de (4) puede estar directamente unido o unido por medio de un alquilideno C1-4;
    R4 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-12, (3) cicloalquilo C3-7, (4) cicloalquil C3-7-alquilo C1-12, (5) hidroxi-alquilo C1-12, (6) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (7) hidroxi-alcoxi 10 C1-4-alquilo C1-12, (8) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (9) alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (10) alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (11) amino-alquilo C1-12, en donde el nitrógeno de amino puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1-4, (ii) cicloalquilo C3-7, (iii) cicloalquil 15 C3-7 -alquilo C1-4, (iv) hidroxi-alquilo C1-4, (v) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (vi) hidroxi-alcoxi C14-alquilo C1-4 y (vii) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-4; (12) fenilo opcionalmente sustituido, (13) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (14) heteroarilo opcionalmente sustituido, (15) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (16) heterociclilo (17) alquil C1-4-carbonilo, (18) cicloalquil C3-7-carbonilo, (19) fenil-carbonilo
    20 opcionalmente sustituido, (20) alquil C1-4 sulfonilo o (21) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o completamente
    25 insaturado y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
    en donde el fenilo de "(4) fenilo opcionalmente sustituido" para R1, el fenilo de "(vi) fenilo opcionalmente sustituido", "(vii) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", 30 "(xxi) feniloxi opcionalmente sustituido", "(xxii) fenil-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido", "fenilo opcionalmente sustituido" en (xxviii), (xxix), (xxx), (xxxi) o (xxxii), "fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido" en (xxviii), (xxix), (xxx), (xxxi) o (xxxii), "(xxxiv) fenilsulfinilo opcionalmente sustituido", "(xxxvii) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido" y "(xxxviii) fenil-alquil C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido" para R2, el
    35 fenilo de "(v) fenil-alcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido" en (1), y "(vii) fenil
    alcoxi C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido" en (3) para R3, y el fenilo de "(12) fenilo opcionalmente sustituido", "(13) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", "(19) fenilcarbonilo opcionalmente sustituido", y "(21) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido" para R4 puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4
    5 alcoxi C1-4, metilendioxi, halo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, halo o nitro;
    en donde el grupo heterocíclico de "(6) heterociclilo" para R1, el grupo heterocíclico de "(iv) heterociclilo", "(v) heterociclil-alquilo C1-4", "(xix) heterocicliloxi", "(xx) heterociclil-alcoxi C1-4", y "heterociclilo" que los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno en (xxviii), (xxix), (xxx), (xxxi) o (xxxii) para R2, el
    10 heterociclilo de "(vii) heterociclilo" en (1) para R3, y el grupo heterocíclico de "(16) heterociclilo" para R4 son un anillo mono o bicíclico que contiene 4-10 átomos que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y el átomo de nitrógeno anular puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, arilo C5-10, aril C5-10-alquilo C1-4 y
    15 acilo, y el átomo de carbono anular puede estar sustituido por alquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, arilo C5-10, aril C5-10-alquilo C1-4, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, alcoxi C1-4, hidroxi u oxo; en donde el acilo como se mencionó anteriormente es un grupo seleccionado de
    20 alquil C1-12-carbonilo, ciclohexil-carbonilo, aril C5-10-carbonilo, aril C5-10-alquil C1-4 carbonilo o (heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros)-carbonilo, y el acilo puede estar opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o grupo amino;
    25 en donde el heteroarilo de "(viii) heteroarilo opcionalmente sustituido", "(ix) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", "(xxiii) heteroariloxi opcionalmente sustituido", "(xxiv) hetereoaril-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido", "heteroarilo opcionalmente sustituido" en (xxviii), (xxix), (xxx), (xxxi) o (xxxii), "heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido" en (xxviii), (xxix), (xxx), (xxxi) o (xxxii) y "heteroarilo" que los
    30 dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno en (xxviii), (xxix), (xxx),
    (xxxi) o (xxxii) para R2, y el heteroarilo de "(14) heteroarilo opcionalmente sustituido" y "(16) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido" para R4 son heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, y
    35 el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes de alquilo C1-4 o un sustituyente seleccionado de alquil C1-4-carbonilo, halo o nitro;
    o sales del mismo.
    5 9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
    R1 representa arilo C5-10 o heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, en donde el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados de (1) alquilo C1-4, (2) halo
    10 alquilo C1-4, (3) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (4) fenilo opcionalmente sustituido, (5) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, (6) heterociclilo, (7) alcoxi C1-4, (8) fenoxi, (9) di-alquil C1-12 amino, (10) halo-alquil C1-4 sulfinilo, (11) halógeno y (12) ciano;
    15 R2 es (1) arilo C5-10 o (2) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros en donde el arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos por uno a cinco sustituyentes independientemente elegidos de
    (i) alquilo C1-4, (ii) halo-alquilo C1-4, (iii) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (iv) heterociclilo, (v)
    20 heterociclil-alquilo C1-4, (vi) fenilo opcionalmente sustituido, (vii) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (viii) heteroarilo opcionalmente sustituido, (ix) heteroarilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (x) alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (xi) alcoxi C1-4, (xii) alquenil C2-4 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquilo C1-4) amino, (xiii)
    25 alquinil C2-3 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C14) amino, (xiv) halo-alcoxi C1-4, (xv) cicloalcoxi C3-7, (xvi) cicloalquil C3-7-alcoxi C1-4, (xvii) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (xviii) heterocicliloxi, (xix) heterociclil-alcoxi C1-4, (xx) feniloxi opcionalmente sustituido, (xxi) fenil-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, (xxii) heteroariloxi opcionalmente sustituido, (xxiii) heteroaril-alcoxi C1-4 opcionalmente
    30 sustituido, (xxiv) sulfamoiloxi, (xxv) carbamoiloxi, (xxvi) alquil C1-4-carboniloxi, (xxvii) amino sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4 y alquil C1-4 carbonilo, o en donde los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno heteroarilo o heterociclilo; (xxviii) halo-alquilo C1-4 sulfinilo, (xxix) halógeno y (xxx) ciano;
    y en donde en caso de que los dos sustituyentes en el (1) arilo o (2) heteroarilo sean adyacentes, los dos sustituyentes junto con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico de 5, 6 o 7 miembros o anillo mono o bicíclico que contiene 4-10 átomos que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de
    5 nitrógeno, oxígeno y azufre; R3 representa
    (1) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) carboxi, (ii) alcoxi C1-4 carbonilo, (iii) hidroxi-alcoxi C1-4-carbonilo, (iv) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-carbonilo, (v) fenilalcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido, (vi) heteroarilo monocíclico de 5 o 6
    10 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, (vii) heterociclilo, (viii) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5 y (ix) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R6, en donde dicho sustituyente en el (1) fenilo puede estar directamente unido o unido por medio de un separador seleccionado de alquilideno C1-4, oxígeno,
    15 oximetilo, nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, o aminometilo en donde el nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4; y en donde el (1) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (II) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 y (VI) halo;
    20 o (2) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i-1) alquilo C14, (i-2) hidroxi-alquilo C1-12, (i-3) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (i-4) amino-alquilo C1-12 y (i-5) alquil C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, y (ii) un grupo aminocarbonilamino representado por NHCONR4R5, en donde dicho sustituyente
    25 en el (2) fenilo puede estar directamente unido o unido por medio de un alquilideno C14; y en donde el (2) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (Ill) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, y (VI) halo;
    o (3) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) ciano, (ii)
    30 cianometilo, (in) sulfo, (iv) alcoxi C1-4 sulfonilo, (v) hidroxi-alcoxi C1-4 sulfonilo, (vi) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 sulfonilo y (vii) fenil-alcoxi C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido; y el (3) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 y (VI) halo;
    o (4) piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1-4, (ii) halo-alquilo C1-4, (iii) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (iv) alcoxi C1-4, (v) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (vi) carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) un grupo carbamoilo representado por
    5 CONR4R5, (ix) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R5, (x) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (x-1) alquilo C14, (x-2) hidroxi-alquilo C1-12, (x-3) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (x-4) amino-alquilo C1-12 y (x-5) alquil C1-12-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, (xi) un grupo aminocarbonilamino representado por NHCONR4R5, (xii) ciano y (xiii) halo;
    10 R4 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-12, (3) cicloalquilo C3-7, (4) cicloalquil C3-7-alquilo C1-12, (5) hidroxi-alquilo C1-12, (6) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (7) hidroxi-alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (8) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (9) alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (10) alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (11)
    15 amino-alquilo C1-12, en donde el nitrógeno de amino puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1-4, (ii) cicloalquilo C3-7, (ii) cicloalquil C37-alquilo C1-4, (iv) hidroxi-alquilo C1-4, (v) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (vi) hidroxi-alcoxi C1-4 alquilo C1-4 y (vii) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-4; (12) fenilo opcionalmente sustituido,
    (13) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (14) heteroarilo opcionalmente
    20 sustituido, (15) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, (16) heterociclilo, (17) alquil C1-4-carbonilo, (18) cicloalquil C3-7-carbonilo, (19) fenil-carbonilo opcionalmente sustituido, (20) alquil C1-4-sulfonilo o (21) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido;
    R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo
    25 heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o completamente insaturado y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; en donde el fenilo de "(4) fenilo opcionalmente sustituido" para R1, el fenilo de
    30 "(vi) fenilo opcionalmente sustituido", "(vii) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", "(xx) feniloxi opcionalmente sustituido" y "(xxi) fenil-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido" para R2, el fenilo de "(v) fenil-alcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido" en (1) y "(vii) fenil-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido" en (3) para R3, y el fenilo de "(12) fenilo opcionalmente sustituido", "(13) fenil-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido”,
    35 "(19) fenil-carbonilo opcionalmente sustituido" y "(21) fenilsulfonilo opcionalmente
    sustituido" para R4 puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, metilendioxi, halo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, halo o nitro; en donde el grupo heterocíclico de "(6) heterociclilo" para R1, el grupo heterocíclico de "(iv) heterociclilo", "(v) heterociclil-alquilo C1-4", "(xviii) heterocicliloxi", 5 "(xix) heterociclil-alcoxi C1-4 " y "heterociclilo" que los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno en (xxvii) para R2, el heterociclilo de "(vii) heterociclilo" en
    (1) para R3, y el grupo heterocíclico de "(16) heterociclilo" para R4 son anillo mono o bicíclico que contiene 4-10 átomos que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y el átomo de nitrógeno anular puede 10 estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, arilo C5-10, aril C5-10-alquilo C1-4 y acilo, y el átomo de carbono anular puede estar sustituido por alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, arilo C5-10, aril C5-10-alquilo C1-4, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros,
    15 alcoxi C1-4, hidroxi u oxo; en donde el acilo como se mencionó anteriormente es un grupo seleccionado de alquil C1-12-carbonilo, ciclohexil-carbonilo, aril C5-10-carbonilo, aril C5-10-alquil C1-4 carbonilo o (heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno o heteroarilo bicíclico
    20 fusionado de 9 o 10 miembros)-carbonilo, y el acilo puede estar opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o grupo amino. en donde el heteroarilo de "(viii) heteroarilo opcionalmente sustituido", "(ix) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido", "(xxii) heteroariloxi opcionalmente sustituido", "(xxiii) heteroaril-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido" y "heteroarilo" que los
    25 dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno en (xxvii) para R2, y el heteroarilo de "(14) heteroarilo opcionalmente sustituido" y "(15) heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido" para R4 son heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, y el heteroarilo puede estar
    30 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes de alquilo C1-4 o un sustituyente seleccionado de alquil C1-4-carbonilo, halo o nitro;
    o sales del mismo.
  8. 10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
    R1 representa fenilo sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de (1) alquilo C1-4, (2) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (3) alcoxi C1-4, (4) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 y (5) halógeno;
    R2 es arilo C5-10 opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes 5 independientemente elegidos de
    (i)
    alquilo C1-4, (ii) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (iii) alquil C2-4 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquilo C1-4) amino, (iv) alquinil C2-3 oxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (v) halo-alcoxi C1-4,
    (vi)
    cicloalcoxi C3-7, (vii) cicloalquil C3-7-alcoxi C1-4, (viii) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, (ix)
    10 heterocicliloxi, (x) heterociclil-alcoxi C1-4 y (xi) halógeno; y en donde en caso de que los dos sustituyentes de arilo sean adyacentes, los dos sustituyentes junto con los átomos de arilo pueden formar un anillo carbocíclico de 5, 6 o 7 miembros o anillo mono o bicíclico que contiene 4-10 átomos que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
    15 R3 representa
    (1) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) carboxi, (ii) alcoxi C1-4 carbonilo, (iii) hidroxi-alcoxi C1-4-carbonilo, (iv) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-carbonilo, (v) fenilalcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido, (vi) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y
    20 oxígeno, o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, (vii) heterociclilo, (viii) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5 y (ix) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R5, en donde dicho sustituyente en el (1) fenilo puede estar directamente unido o unido por medio de un separador seleccionado de alquilideno C1-4, oxígeno, oximetilo, nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, aminometilo en donde el
    25 nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4; y en donde el (1) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, y (VI) halo;
    o (2) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) amino
    30 opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i-1) alquilo C14, (i-2) hidroxi-alquilo C1-12, (i-3) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (i-4) amino-alquilo C1-12 y (i-5) alquil C1-12-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, y (ii) un aminocarbonilamino representado por grupo NHCONR4R5, en donde dicho sustituyente en el (2) fenilo puede estar directamente unido o unido por medio de un alquilideno C1
    35 4; y en donde el (2) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (IIl) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 y (VI) halo;
    o (3) fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de (i) ciano, (ii) cianometilo, (iii) sulfo, (iv) alcoxi C1-4 sulfonilo, (v) hidroxi-alcoxi C1-4 sulfonilo, (vi) alcoxi
    5 C1-4-alcoxi C1-4 sulfonilo y (vii) fenil-alcoxi C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido; y el (3) fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de (I) alquilo C1-4, (II) halo-alquilo C1-4, (III) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (IV) alcoxi C1-4, (V) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 y (VI) halo;
    o (4) piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno 10 opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1-4,
    (ii)
    halo-alquilo C1-4, (iii) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (iv) alcoxi C1-4, (v) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4,
    (vi)
    carboxi, (vii) alcoxi C1-4-carbonilo, (viii) un grupo carbamoilo representado por CONR4R5, (ix) un grupo sulfamoilo representado por SO2NR4R5, (x) amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (x-1) alquilo C1
    15 4, (x-2) hidroxi-alquilo C1-4, (iii) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (iv) amino-alquilo C1-12 y (v) alquil C1-12-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o amino, (xi) un grupo aminocarbonilamino representado por NHCONR4R5, (xii) ciano y (xiii) halo;
    R4 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-12, (3) cicloalquilo C3-7, (4) cicloalquil C3-7-alquilo C1-12, (5) hidroxi-alquilo C1-12, (6) alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (7) hidroxi-alcoxi 20 C1-4-alquilo C1-12, (8) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-12, (9) alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (10) alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o di (alquil C1-4) amino, (11) amino-alquilo C1-12, en donde el nitrógeno de amino puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1-4, (ii) cicloalquilo C3-7, (iii) cicloalquil
    25 C3-7-alquilo C1-4, (iv) hidroxi-alquilo C1-4, (v) alcoxi C1-4-alquilo C1-4, (vi) hidroxi-alcoxi C14-alquilo C1-4 y (vii) alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-4; (12) heterociclilo, (13) alquil C1-4 carbonilo o (14) alquil C1-4 sulfonilo;
    R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo
    30 heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que puede estar parcial o completamente insaturado y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
    en donde el fenilo de "(v) fenil-alcoxi C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido" en 35 (1) y "(vii) fenil-alcoxi C1-4 sulfonilo opcionalmente sustituido" en (3) para R3 puede estar
    opcionalmente sustituido por un alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, metilendioxi, halo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, halo o nitro; en donde el grupo heterocíclico de "(ix) heterocicliloxi" y "(x) heterociclil-alcoxi C14" para R2, el heterociclilo de "(vii) heterociclilo en (1) para R3, y el grupo heterocíclico
    5 de "(12) heterociclilo" para R4 son anillo mono o bicíclico que contiene 4-10 átomos que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y el átomo de nitrógeno anular puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, arilo C5-10, aril C5-10-alquilo C1-4 y acilo, y el átomo de carbono anular puede estar sustituido por alquilo C1-4, amino
    10 alquilo C1-4, arilo C5-10, aril C5-10-alquilo C1-4, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, alcoxi C1-4, hidroxi u oxo; en donde el acilo como se mencionó anteriormente es un grupo seleccionado de alquil C1-12-carbonilo, ciclohexil-carbonilo, aril C5-10-carbonilo, aril C5-10-alquil C1-4
    15 carbonilo o (heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno o heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros)-carbonilo, y el acilo puede estar opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4 o grupo amino.
    o sales del mismo.
    20 11. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en p-(1-[p-toluensulfonil]-2-[3,4,5-trimetoxifenil]-4-pirrolil)-benzamida; (p-1-imidazolilfenil)-(1-[p-toluensulfonil]-2-[3,4,5-trimetoxifenil]-4-pirrolilmetiI)-amina; 5-(1-p-toluensulfonil]-2-[3,4,5-trimetoxifenil]-4-pirrolil)-nicotinamida;
    25 p-(1-[p-toluensulfonil]-2-[3,4,5-trimetoxifenil]-4-pirrolil)-bencenosulfonamida; 3-(1-[p-toluensulfonil]-2-[3,4,5-trimetoxifenil]-4-pirrolil)-5-aminometil-piridina; 3-(1-[p-toluensulfonil]-2-[3,4,5-trimetoxifenil]-4-pirrolil)-5-(N-acetilaminometil)-piridina; N-(1-hidroxi-2-propil)-5-(1-[p-toluensulfonil]-2-[3,4,5-trimetoxifenil]-4-pirrol)nicotinamida;
    30 N-(2-morfolinoetil)-5-(1-[p-toluensulfonil]-2-[3,4-5-trimetoxifenil]-4-pirrolil)-nicotinamida; N-(3-metoxipropiI)-5-(1-[p-toluensulfonil]-2-[3,4,5-trimetoxifenil]-4-pirrolil)-nicotinamida; (p-1,2,4-triazolilfenil)-(1-[p-toluensulfonil]-2-[3,4,5-trimetoxifenil]-4-pirrolil-metil)-amina; (p-morfolinofeniI)-(1-[p-toluensulfonil]-2-[3,4,5-trimetoxifenil]-4-pirrolilmetil)-amina; 4-(3-piridil)-1-p-metoxifenilsulfonil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol;
    35 (p-morfolinofenil)-(1-[p-metoxifenil]-2-[3,4,5-trimetoxifenil]-4-pirrolilmetil)-amina;
    4-(2-aminopirid-5-il)-1-p-metoxifenilsulfonil-2-(3,4,5-trimetoxifeniI)-pirrol; 4-(2-aminopirid-5-il)-1-p-metoxifenilsulfonil-2-(2,5-dimetoxifenil)-pirrol; y 5-(1-[p-metoxifenilsulfonil]-2-[3,4,5-trimetoxifenilo]-4-pirrolil)-nicotinamida.
  9. 12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 5 seleccionado del grupo que consiste en
    (p-1-imidazolilfenil)-(1-[p-toluensulfonil]-2-[3,4,5-trimetoxifenil]-4-pirrolilmetil)-amina; 4-(3-piridil)-1-p-metoxifenilsulfonil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol; (p-morfolinofenil)-(1-[p-metoxifenil]-2-[3,4,5-trimetoxifenil]-4-pirrolilmetil)-amina; 4-(2-aminopirid-5-il)-1-p-metoxifenilsulfonil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirrol;
    10 4-(2-aminopirid-5-il)-1-p-metoxifenilsulfonil-2-(2,5-dimetoxifenil)-pirrol: y 5-(1-[p-metoxifenilsulfonil]-2-[3,4,5-trimetoxifenil]-4-pirrolil)-nicotinamida.
  10. 13. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 que es (p-1imidazolilfenil)-(1-[p-toluensulfonil]-2-[3,4,5-trimetoxifenil]-4-pirrolilmetil)-amina.
  11. 14. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las 15 reivindicaciones 1 a 13 para utilizar como un medicamento.
  12. 15. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde A) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es CH2NR6R7, un aldehído de fórmula (II)
    imagen2
    en donde R1 y R2 son como se define para un compuesto de fórmula (I), o un derivado del mismo en donde los grupos funcionales están en forma protegida, se hace reaccionar con una amina de fórmula (III)
    imagen1
    25 en donde R6 y R7 son como se define para un compuesto de fórmula (I), una sal del mismo o un derivado del mismo en donde los grupos funcionales están en forma protegida, en presencia de un agente reductor, opcionalmente en presencia de una base inerte y/o un catalizador adecuado, y opcionalmente en presencia de un disolvente inerte, y se elimina todo grupo protector en un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I) ; o
    B) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es CH2NR6R7, una carboxamida de fórmula (IV)
    imagen3
    en donde R1, R2, R6 y R7 son como se define para un compuesto de fórmula (I), o un derivado del mismo en donde los grupos funcionales están en forma protegida, se trata con un agente reductor, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, y opcionalmente en presencia de un disolvente inerte, y se elimina todo grupo protector
    10 en un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I); C) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, un compuesto de fórmula (V)
    imagen1
    en donde R1 y R2 son como se definen para un compuesto de fórmula (I) y Q es 15 cloro, bromo o yodo, o un derivado del mismo en donde los grupos funcionales están en forma protegida, se hace reaccionar con un ácido borónico de fórmula (VI)
    imagen1
    en donde R3 se define como para un compuesto de fórmula (I), un éster del mismo, una sal del mismo o un derivado del mismo en donde los grupos funcionales 20 están en forma protegida, en presencia de un catalizador adecuado, y opcionalmente
    en presencia de un disolvente inerte; y se elimina todo grupo protector en un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I); o
    D) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, un ácido borónico de fórmula (VII)
    imagen3
    en donde R1 y R2 son como se define para un compuesto de fórmula (I), un éster del mismo, una sal del mismo o un derivado del mismo en donde los grupos funcionales están en forma protegida, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII)
    imagen4
    en donde R3 se define como para un compuesto de fórmula (I) y Q es cloro, bromo o yodo, o un derivado del mismo en donde los grupos funcionales están en forma protegida, en presencia de un catalizador adecuado, y opcionalmente en presencia de un disolvente inerte; y se elimina todo grupo protector en un derivado
    15 protegido de un compuesto de fórmula (I); E) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, un pirrol de fórmula (IX)
    imagen1
    en donde R2 y R3 son como se define para un compuesto de fórmula (I), se hace 20 reaccionar con un haluro de ácido sulfónico de fórmula (X)
    imagen1
    en donde R1 se define como para un compuesto de fórmula (I) y Q es cloro o bromo, o un derivado del mismo en donde los grupos funcionales están en forma protegida, en presencia de un catalizador adecuado, y opcionalmente en presencia de
    un disolvente inerte; y se elimina todo grupo protector en un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I); y, si se deseara, un compuesto que puede obtenerse de fórmula (I) se convierte en otro compuesto de fórmula (I), un compuesto libre de fórmula (I) se convierte en una
    5 sal, una sal que puede obtenerse de un compuesto de fórmula (I) se convierte en el compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de fórmula (I) se separa en los isómeros individuales.
  13. 16. Una composición farmacéutica de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un portador farmacéuticamente aceptable.
    10 17. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéutica aceptable de dicho compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con transplante y/o enfermedad degenerativa.
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