TW201008941A

TW201008941A - Compounds

Info

Publication number: TW201008941A
Application number: TW098116815A
Authority: TW
Inventors: Carlos Alemparte-Gallardo; Christopher Barfoot; David Barros-Aguirre; Monica Cacho-Izquierdo; Roman Jose Maria Fiandor; Alan Joseph Hennessy; Neil David Pearson; Modesto Jesus Remuinan-Blanco
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2008-05-23
Filing date: 2009-05-21
Publication date: 2010-03-01
Also published as: CL2009001267A1; AR071869A1; CO6321284A2; BRPI0912995A2; CN102105473B; AU2009248786A1; EP2300476A1; EA201071352A1; NZ589062A; JP5474941B2; WO2009141398A1; US20090306089A1; UY31839A; PE20091927A1; MX2010012732A; US8097628B2; EA018817B1; MA32406B1; AU2009248786B2; ES2455496T3

Description

201008941 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於化合物、包含彼等之組合物、其治療上之用途，包括其作為抗細菌劑之用途，例如用於治療肺結核，及製備此等化合物之方法。【先前技術】 PCT 專利公開案 W002/08224、W002/50061、 WO02/56882、W002/96907、W02003087098、 m — W02003010138、W02003064421、W02003064431、 W02004002992、W02004002490、W02004014361、 W02004041210、W02004096982、W02002050036、 W02004058144、W02004087145、W02006002047、、 W02006014580、W02006010040、W02006017326、 W02006012396、W02006017468、W02006020561、 W02006081179、W02006081264、W02006081289、 W02006081178、W02006081182、WO01/25227、 β W002/40474、W002/07572、W02004024712、 W02004024713、W02004035569、W02004087647、 W02004089947 > W02005016916 > W02005097781 ' W02006010831、W02006021448、W02006032466、 W02006038172、W02006046552、W02006099884、 W02006105289、W02006081178、W02006081182、 WO2006134378 ' WO 2006137485 > W02007016610 ' W02007081597、W02007071936、WO2007115947、 201008941 W02007118130、WO2007122258、WO2007138974、 W02008006648、W02008 003690 及 W02008009700 揭示了具有抗細菌活性之喹啉、萘啶、嗎啉、環己烷、哌啶及哌畊衍生物以及三環縮合環化合物。w〇2〇〇41〇4〇〇〇揭示了可選擇性作用在類大麻受體之三環縮合環。治療肺結核(TB)之合成藥物已存在超過半個世紀，但此疾病之發生在世界各地卻持續增加。在2〇〇4年，預估有 24,500人發生活動性疾病，及每天將近5,5〇〇人死於TB (世界衛生組織’全球肺結核控制：監視、規劃、籌集資金。2〇〇6❿ 年 WH0 報告’瑞士日内瓦，ISBN 92-4 156314-1)。與 HIV 之共感染使得發生率增加(Williams，B. G.; Dye，C. «Sconce, 2003,3W，1535)且31 %的非洲AIDS病患之死亡原因係歸因於 TB (Corbett，E. L.; Watt, C. J.; Catherine, J.; Walker，N_;

Maher D.; Williams, B. G.; Raviglione, M. C.; Dye, C. Arch.

Inti Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, A.; Raffalli, J.; Riley, T., Kiehn, T. E.; Armstrong, D. Clin. Microbiol Rev. 1995, 5, 180)。當結合多重抗藥性之結核分枝桿菌·謂 ❹ Mw—%)(MDR-TB)出現時，問題的規模更加擴大。從 WHO宣布TB為「全球公衛緊急事件」（世界衛生組織，全球肺結核控制.監視、規劃、籌集資金。2〇〇6年WH〇報告，瑞士日内瓦，ISBN 92-4 156314-1)至今已超過十年。肺結核治療和預防之限制為眾所皆知的。目前可用的疫苗BCG在1921年問市，但無法保護大多數的人渡過童年。真正感染活動性疾病之病患目前是以異菸肼(is〇niazid)、利 4 201008941 福平(rifampin)、吡畊醯胺及乙胺丁醇(ethambutol)組合治療二個月，然後另再持續服用異菸肼及利福平四個月。須要每曰給劑及極差的依從性使得多重抗藥性菌株出現並散布，此讓治療更具挑戰。在最近公開的詳細評論中討論了 TB的許多面相，例如致病性、流行病學、尋找藥物及最新的疫苗開發(Nature Medicine, Vol 13(3),第 263-312 頁）。更多較短效的活性藥劑其可降低服用頻率及其代表對抗藥性之高阻隔，亦即可有效對抗多重抗藥性TB菌株 (MDR-TB)之藥劑為迫切需要的。因此需要尋找及開發治療 TB之新的化學實體(最近的領先合成請參閱：Ballell，L.; Field, R. A.; Duncan, K.; Young, R. J. Antimicrob. Agents CTzemoi/zer. 2005, 49, 2153)。【發明内容】在一方面’本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽或N-氧化物：

其中： Z1及Z2之一為CH或N而另一項為CH ; U代表選自下列之基團：苯基、定基、塔η井基、定基、吡畊基、噻唑基、呋喃基、咪唑基及噻吩基； η為0或1 ; R及R係獨立地選自.鹵基、CF3、OCF3、Ci_3燒基、NHR7、 201008941

Nr7Ar7B、Ci-3烷氧基、硝基及氰基；或R5可為-CmH2nrA 基團，其中m為1-5而-CmH2m-基圏可為直鏈或支鏈，且a 係選自 OH、OR7、OCOR7、OC〇2R7、〇c〇NR7、〇p〇2R7 和 2 ’ 其中 R7、R7A、R7B 為 CU5 烷基。在一實施例中，式⑴化合物可為式(IA)化合物或其醫藥上可接受鹽或N-氧化物： ”

Z及Z之一為CH或N而另一項為CH ; U代表選自下列之基團：苯基、 :二r 基、一二 ’ 及R係獨立地選自：_基、CF3、〇cf 烷氧基、確基及氰基，且n為〇或卜3】-3凡基、Cl 3 -越進一步係提供包含式（1)化合物或盆醫单上可又疏或Ν-氧化物，及一或〜 /、醫樂上可接❽ 或稀釋劑之醫藥組合物二樂上可接受載劑、賦形劑該方動物(特別是人)肺結核之方法，合物或其料切接受》i 5 物—纽量之式⑴化之方包乳動物_是人)細菌感染 *要此治療之哺乳動物-有效量之 & 201008941 式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽本發明進-步係提供灿化或N-氧化物，係用於治療上。孑其醫樂上可接受鹽本發明進一步又提供式⑴ 或N-氧化物，係用於治療哺乳 ^其醫樂上可接受鹽本發明進-步又提供式_合物H是人)之肺結核。 ❺ 或N_氧化物，係用於治療哺乳動物醫藥上可接受鹽本發明進一步又提供式(1)化合物^人)細菌感染。或N-氧化物之用途，係用於製造醫藥^极醫藥上可接受鹽別是人)肺結核。、治療哺乳動物(特本發明進一步又提供式(1)化合物 * 或N-氧化物之用途，係用於製造醫藥^供醫二樂上可接受鹽別是人)細菌感染。、〜療哺乳動物(特本發明亦提供包含式(1)化合物或其 N-氧化物，及—或多種醫藥上可接受樂^可接文鹽或之醫藥組合物’係用釋劑本發明亦提供包含式⑴化合物或：： N-氧化物，及-❹種㈣上可接受_ =又鹽^ 之醫用於治療哺乳動物(特別是人)、:菌感^ 在本發明-霄施例中，U代表選自下列之基圏 (P enyl)°在另—實施例中，U代表選自下列之基基、吡啶基、嗒畊基、噻唑基及噻吩基。土本在本發明一實施例中，當n=0，R5代表cf3、〇CF3、C1、 201008941

Br 或 N〇2。在本發明一實施例中，n=l且R5和R6其中之一代表Cl 而另一項代表 C卜 CH3、C2H5、CN、CF3 或 OCF3。在本發明一實施例中，n=l且R5和R6其中之一代表F 而另一項代表 Cl、CF3、CN、CH3 或 C2H5。在本發明一實施例中，n=l且R5和R6其中之一代表CH3 而另一項代表Br、CH3、CF3、CN或N〇2。在本發明一實施例中，η為0且R5代表CF3。在本發明一實施例中，η為1且R5和R6代表C1及CH3。。在本發明一實施例中，η為1且R5和R6代表CH3及CF3。在本發明一實施例中，η為1且R5和R6代表Cl及CN。在本發明一實施例中，m為1且A為-OH所以R5代表-CH2-0H，η 為 1 且 R6 為 α。在本發明一實施例中，當U代表選自下列之基團：苯基、吼啶或嗒畊基，η=0時，則R5係在相對於與其鍵結之U 和CH2基團間的鍵之U的對位。在本發明一實施例中，當U代表選自下列之基團：苯基或吡啶時，則n=l，R5和R6其中之一係在相對於與其鍵結之U和CH2基團間的鍵之U的對位上，而另一項在間位上。一或多個上述結構實施例可存在於式(I)化合物中。在本發明一實施例中，式(I)或(IA)化合物之絕對立體化學係如式(IB)所示： 201008941 I-/ N\_/NH-CH2-U/ 门 0丫丫丫。 ( )n

式IB 式⑴化σ物可以鹽類、溶劑化物或N-氧化物之形式存在，且式(I)涵蓋這些形式。

在一方面，本發明中有用之化合物包括該等於實例中所提之化合物及其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或N·氧化物。在另一方面’本發明中有用之化合物包括： (lR)-l-[(4-{[(5·氣·6-甲基比咬基）甲基]胺基卜卜旅咬基）甲基]-1，2-二氫-4Η，9Η-咪唑并萘务4,9-二酮； (2R)-2-[(4-{[(5-氯-6-曱基_3“比啶基）曱基]胺基卜1_痕啶基）甲基]-1，2-二氫-3H，8H-2a，5,8a-三氮危婦-3,8-二酮； (2R)-2-[(4-{[(3,4-二氯苯基）曱基]胺基卜^底啶基）甲基]-I，2-二氫-3H，8H-2a，5,8a-三氮危烯-3,8-二酮； (2R)-2-{[4-({[4-氟冬(三氟甲基)苯基]甲基}胺基)-1-派啶基] 曱基}·1，2-二氫-311，811-2屯5,8&-三氮苊烯_3,8-二酮； 5-{[(l-{[(2R)-3,8-二氧-1，2-二氫-3H,8H-2a，5,8a-三氮苊烯-2-基]甲基}-4-哌啶基)胺基]曱基}_2_氟苯甲腈； (2R)-2-[(4-{[(4-氟-3-甲基苯基）甲基]胺基}-1_哌啶基）曱基]-1，2-二氫-3H,8H-2a，5,8a-三氮苊烯-3,8_二酮； (lR)-l-[(4-{[(5-氣-4-甲基-2-吡啶基）曱基]胺基}-1-哌啶基）甲基]-1，2-二氫-4H，9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l，8-萘啶-4,9-二酮； (lR)-l_[(4-{[(5-氣-6-甲基-3-吼啶基）曱基]胺基}-1-哌啶基）甲 9 201008941 基]-1，2-二氫-3H，8H-2a，5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮； (1幻小{[4-({[6-(三氟曱基)-3-n比啶基]曱基}胺基)-1-哌啶基] 甲基}-1，2-二氫-4H，9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l,8-萘啶-4,9-二酮；三氟曱基)-3-«比啶基]曱基}胺基)-1-哌啶基] 甲基}-1,2-二氳-311,811-23,5,83-三氮苊烯-3,8-二酮； (1R)_l_{[4-({[6-(三氟曱基)-3-吼咬基]甲基}胺基)-1-派咬基] 甲基}-1，2-二氳-311，811-215,8&-三氮苊烯-3,8-二酮； (11〇-1-[(4-{[(5_溴-6-曱基-3-吼啶基）曱基]胺基}小哌啶基）甲基]-1，2-二氫-411，911-咪唑并[1,2,34]-1，8-萘啶-4,9-二酮； (1r)_1_[(4-{[(5,6-二曱基-3-吼啶基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1，2-二氫-4H,9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l,8-萘啶-4,9-二酮； 2-[(4-{[(5,6-二曱基-3-吼啶基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1，2-二鼠-3H，8H-2a，5,8a-二氮危炸-3,8-二闕， 2-[(4-{[(5,6-二氫-3-«比啶基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1，2-二氮 _311，81^-2&，5,8&-二氣危稀-3,8-二嗣， 2-{[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺基)-1-旅啶基]曱基}-1,2二氫-3H,8H-2a，5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-{[4-({[6-(三氟甲基)-3-嗒4基]甲基}胺基)-1-哌啶基]曱基}-1，2-二氫-3H，8H-2a,5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮；三氟曱基)-3-嗒畊基]甲基}胺基)-1-哌啶基] 曱基}-1,2-二氫-4^1，911-咪唑并[1,2,3-出-1，8_萘啶-4,9-二酮； 2-{[4-({[6-(三氟曱基)-3-u比啶基]曱基}胺基)-1_哌啶基]曱基}-1,2-二氫-311,811-2&,5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-{[4-({[6-(三氟曱基)-3·-比啶基]甲基}胺基)-1-哌啶基]曱 201008941 基}-1，2·二氫-3H,8H-2a，5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4-{[(4-氯苯基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1，2-二氫 -3H，8H-2a，5,8a-二氮厄二嗣， 2-[(4-{[(3-氯苯基）甲基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1,2-二氫 -3H，8H-2a，5,8a-二氮危稀-3,8-二嗣， 2-[(4-{[(4-曱基-3-确基苯基）曱基]胺基}-1-旅咬基）曱基]-1，2-二鼠 _311，811-23,5,83-二氮危稀-3,8_二嗣， 2-[(4-{[(5-溴-4-曱基-2-噻吩基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1，2-二氮-3H，8H-2a，5,8a-二氮危稀-3,8-二嗣， 2-[(4-{[(3,4-二甲基苯基）曱基]胺基}-1-哌啶基）甲基]-1，2-二氳-311,811-23,5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4-{[(5-氯-6-甲基-3-吼啶基）甲基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1，2-二鼠-3H，8H-2a，5,8a-二氮!危炸-3,8-二晒， 2-({4-[({4-[(三氟曱基)氧]苯基}曱基)胺基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氳-3H,8H-2a,5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-{[4-({[4-(三氟曱基)苯基]曱基}胺基)-1-哌啶基]甲基}-1，2-二風-311，811-2&，5,8&-二氮厄稀-3,8-二嗣， 2-[(4-{[(4-溴苯基）曱基]胺基}-1-裱啶基）曱基]-1,2-二氫 -311，811-2&，5,8&-二氣厄稀-3,8-二銅， 2-[(4-{[(5-氣-6-甲基定基）曱基]胺基]·_1-旅σ定基）曱基]-1,2-二氫-311，811-2&,5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮； (lR)-l-[(4-{[(3,4-二氯苯基）甲基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[l,2,3-ij]-l，8-萘啶 _4,9_ 二酮； 5-{[(l-{[(lR)-4,9-二氧-1，2-二氬-4H,9H-咪唑[l,2,3-ij]-l，8-萘 11 201008941 啶-1-基]曱基}-4-哌啶基)胺基]曱基}-3-曱基-2-吼啶曱腈； 2-[(4-{[(6-氟-5-曱基-3-吼啶基）甲基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1，2-二風-311，811-2&，5,8&-二氣厄稀-3,8-二闕， 2-[(4-{[(4-氯-3-甲基苯基）甲基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1,2-二氩-3H,8H-2a，5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4-{[(4->臭-2-°塞吩基）曱基]胺基}定基）曱基]-1,2-二虱 -311，811-2&，5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4-{[(3,4-二氣苯基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1,2-二氫 -311，811-2&，5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4_{[(2-氣-1,3-噻唑-5-基）甲基]胺基卜1-哌啶基）曱基]-1,2-二氫-311，811-2&,5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4-{[(4-硝基苯基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1,2-二氫 -311，8仏23,5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-{[4-({[3-氯-4-(曱基氧基)苯基]曱基}胺基)-1-哌啶基]曱基}_ 1,2-二氮-3H，8H-2a，5,8a-二氣危細- 3,8-二嗣， 2-[(4-{[(5->臭-2-11比σ定基）曱基]胺基]'-l-旅σ定基）曱基]-1,2-二鼠 _311,811-2&，5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4-{[(5-溴-3-吼啶基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1，2-二氫 -3氏811-2&，5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4-{[(5-氯-3·-比啶基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1,2-二氫 -311，811-2&，5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4-{[(3-氟-4-甲基苯基）甲基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1,2-二氫-3H,8H-2a，5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4-{[(3,4-二氟苯基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1,2-二氫 12 201008941 -311,811-2&，5,8&-三氮危稀-3,8-二酮； (2R)-2-{[4-({[6-(三氟曱基)-3-吼啶基]曱基}胺基)-1-派啶基] 甲基}-1，2-二鼠-311，811-23,5,8&-二氮危稀-3,8-二嗣， (2R)-2-{[4-({[6-(三氟曱基)-3-«比啶基]曱基}胺基)-1-哌啶基] 曱基二氫-3H，8H-2a,5,8a_三氮苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽； (2S)-2-[(4-{[(3,4-二氯苯基）甲基]胺基}-1-哌啶基）甲基]-1,2-二風-311，811-23>，5,8&-二氮危稀_3,8-二嗣， (2S)-2-{[4-({[6-(三氟曱基)-3-吼啶基]甲基}胺基)-1-哌啶基] 曱基卜1，2-二氫-311，811-215,8&-三氮苊烯-3,8-二酮； 3-氯-5-{[(l-{[(lR)-4,9-二氧-1，2-二氫-4H，9H-咪唑并 [l，2,3-ij]-l，8-萘啶-1-基]曱基}-4-哌啶基)胺基]甲基}-2-吼啶甲腈； 3-氯-5-{[(l-{[(lR)-4,9-二氧-1，2-二氫-4H，9H-咪唑并 [l,2,3-ij]-l，8-萘啶-1-基]甲基}-4-哌啶基)胺基]甲基}-2-吼啶曱腈二鹽酸鹽； (2R)-2-[(4-{[(5_溴-6-甲基-3-吼啶基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1,2-二乳-311，811-23,5,8&-二氮危稀-3,8-二@同， 2-[(4-{[(5-氟-6-曱基-3-π比α定基）曱基]胺基]·_1-旅π定基）曱基]_1，2-二鼠-311，811-23^，5,8&-二獻1危稀-3,8-二@同， (2S)-2-[(4-{[(5-氯-6-甲基-3-吼啶基）曱基]胺基卜1-哌啶基）甲基]-1，2-二氳-311，811-2&,5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮； (lR)-l-[(4-{[(6-乙基-5-鼠-3-11比咬基）曱基]胺基]定基）甲基]-1,2-二氫-4Η,9Η-咪唑[l，2,3-ij]-l,8-萘啶-4,9-二酮； (lR)-l-[(4-{[(5-^-6-曱基-3-〇比0定基）甲基]胺基}-1-σ辰π定基）曱 13 201008941 基]-1，2-二氫-3H，8H-2a,5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽； (lR)-l-{[4-({[5-氣-6-(羥基甲基)-3-。比啶基]甲基}胺基)-l-哌啶基]曱基}-1，2-二氫-4H,9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l,8-萘啶 -4,9-二酮； 2-{[4-({[4-曱基-3-(甲基氧基)苯基]曱基}胺基)-1-哌啶基]甲基}-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮； (1尺)-1-[(4-{[(5-氯-6-乙基-3-0比唆基）曱基]胺基}-1-旅唆基）曱基]-1，2-二氫咪唑并[1，2,3-出-1，8-萘啶-4,9-二酮；三氟曱基)-3-»比啶基]甲基}胺基)-1-哌啶基] 曱基卜1，2-二氫-4Η，9Η·咪唑并[l，2,3-ij]-l,8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽；曱基-6-(三氟曱基)-3-吡啶基]甲基}胺基)-1-哌啶基]甲基}-1，2-二氫-4H,9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l,8-萘啶 -4,9-二酮； (lR)-l-{[4-({[5-溴-6-(三氟曱基)-3-吼啶基]曱基}胺基)-1-旅啶基]甲基二氫-4H，9H-咪唑并[l,2,3-ij]-l,8-萘啶-4,9-二酮； (lR)-l-{[4-({[5-氣-6-(1-羥基-1-甲基乙基)-3-吼啶基]甲基}胺基)小哌啶基]甲基二氳-4H,9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l,8-萘啶-4,9-二酮； (lR)-l-[(4-{[(5-氟-6-曱基-3-吼啶基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1，2-二氳-411，911-咪唑并[1,2,3^]-1，8-萘啶-4,9-二酮； (lR)-l-{[4-({[3-氯-4-(羥基曱基)苯基]曱基}胺基)-1-旅啶基] 曱基}-1，2-二氫-4H,9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l,8-萘啶-4,9-二酮； 14 201008941 3-氯-5-{[(l-{[(2R)-3,8-二氧 _1，2·二氫-3H，8H-2a,5,8a-三氮苊烯-2-基]曱基卜4-哌啶基)胺基]甲基}-2-吡啶甲腈二鹽酸鹽； (2R)-2-[(4-{[(5,6-二氫-3-吼啶基）曱基]胺基}-1-哌啶基）甲基]-1，2-二氫-311，8^2&，5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮； (2R)-2-{[4-({[5-氯-6-(經基甲基)-3-0比0定基]曱基}胺基)_l-n辰啶基]曱基H，2-二氫-3H，8H-2a,5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮； (2-氣_4-{[(1-{[(11^)-4,9-二氧-1,2-二氫-4H，9H-咪唑并 φ [l，2,3_ij]_l,8·萘啶-1-基]甲基M-娘啶基)胺基]甲基}苯基）乙酸甲酯； (lR)-l-{[4-({[5-氣-6-(1-羥基乙基)_3_吼啶基]甲基}胺基)-1-哌啶基]曱基}-1，2-二氫-4H，9H-咪唑[1，2,3-切-1，8-萘啶-4,9- 二酮； (lR)-l-[(4-{[(6-氯-5-甲基-3-嗒畊基）曱基]胺基卜哌啶基）甲基]-1，2-二氫-4H，9H-咪唑并[1，2,3-出-1，8-萘啶-4,9-二酮； (lR)-l-[(4-{[(6-氯-5-甲基_3_吡啶基）甲基]胺基}_^哌啶基）曱參基]―1，2-二氫 _4H，9H+坐并[1，2,3|1，8_萘咬_4,9_二綱；及 (2R)-2-{[4-({[5-甲基-6-(三氟甲基啶基]甲基}胺基 =咬基]甲基}-1，2_二氫_3H，8H-2a，5,8a-三氮荒烯·3 8_二綱鹽酸鹽。有比Ϊΐί式(1)化合物可以光學異構物之形式存在，例如所此等^式，物混合物，如外消旋異構物。本發明包推所有物。：同的異構物形式。例如本發明包括鏡像異構析，或任何所式可藉由習用的方法將彼此分離成解的異構物可藉μ用的合成方法或藉由立 15 201008941 體專一性或非對稱性合成來製得。術語及定義如本文所用之術語「Cm烷基」係指具有丨至3個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團。C!·3烷基基團之實例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基。如本文所用之術語「由基」係指氟、氣、溴及碘。在一方面，如本文所用之術語「鹵基」係指氟、氯及溴基團。如本文所用之術語「C!·3烧氧基」係指具有】至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基基團。c]_3烷氧基基團之實例包❹ 曱氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。如本文所用之術語「本發明化合物」係指式⑴化合物或其醫藥上可接受鹽或N·氧化物。術語「本發明化合物」係指如上述定義之任一項本發明化合物。 >再者’應了解’慣用語例如「式⑴化合物或其醫藥上可接受鹽或N·氧化物」或「本發明化合物」係希望涵蓋式化合物或式(1)化合物之醫藥上可接受鹽或 ❹ 何此等之醫藥上可接受組合。因此，藉由文中所用，作為說 :㈣：非限定實例，「式(1)化合物或其醫藥上可接受鹽或 N:化物」涵蓋以溶劑化物存在之式⑴化合物的醫藥上可接 ^ 翻語可包括式(1)化合物及式⑴化合物鹽之混合 16 201008941 及可因此形成鏡像異構物之本發明化合物，此化合物係含有 1 : 1鏡像異構物之混合物，亦即鏡像異構物之外消旋混合物。這些混合物可使用習用技術’例如對掌HPLC來分離。某些本發明化合物可從溶劑，例如水性或有機溶劑結晶或再結晶。在此等情況下，可形成溶劑化物。化學計量溶劑化物，包括水合物以及可藉由例如冷凍乾燥處理所製造之含不同水量之化合物係包括在本發明範圍中。 _ a為式(I)化合物係希望用於醫藥組合物中，應了解，在特疋的實細例中，其係以實質上純的形式提供，例如至少 60/〇純度’更適合地至少75%純度及特別地至少85%，特別地冒。純度係以重量為基準）。不純的化合物製備物可用，於製備使用在醫藥組合物之更純的形式；這些較低純度之化合物製備物應含有至少1%’更適合地5%及更特別1()至59% 的式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽或N氧化物。式(I)化合物之醫藥上可接受鹽類包括酸加成鹽或四級 _ 鉍鹽，例如與帶有無機酸，例如鹽酸、氳溴酸、硫酸、硝酸、 t酸’或有機酸例如乙酸、延胡索酸、號拍酸、馬來酸、棒 4豕酸、苯曱酸、對曱苯確酸、甲確酸、蔡績酸或酒石酸之鹽類。在本發明-方面，式⑴化合物之鹽為鹽酸鹽。在另一方面，式⑴化合物之鹽為二鹽酸鹽。式(1)化合物亦可製備為氧化物。本發明擴及所有此等鹽類及义氧化物。化合物製備在本發明另-方面係提供製備式⑴化合物及其醫藥上可接受鹽類或N-氧化物之方法。 17 201008941 在一方面’適合的方法包括式化合物(IIA)與式(IIB)化合物間之反應：

其中Z1、Z2、U、R5和R6及η係如式(I)中所定義，且w為搭基il-CH=0 ’該反應為還原性胺化反應，典型地係在還原❾ 劑例如蝴氫化鈉之存在下，或w為溴曱基基團_CH2.Br。此專反應可在有機溶劑例如DCM/MeOH中，於周圍溫度下進行。參見例如 Smith，M.B.，March，J.M. di/vawcei/ Orgizw/c

鹽形式之式(IIA)化合物’例如鹽酸鹽形式，可用於此方法以形成鹽形式之式(I)化合物。式(IIA)化合物可經由不同的製備流程來製造。一此流程，適合其中21為（：11及2：2為1^之化合物，為下列流程（1)。流程(1) 18 201008941

(a)2-胺基-1,3-丙二醇（b)2,2·二甲氧基丙烷，對曱苯磺酸 ⑹氫，把/炭（d)溴乙酸乙酯，K2c03 (e)氫化鈉（f)氣曱酸苯甲酯（g)酸水溶液(h)甲磺酸酐⑴氫，鈀/炭 (j)Mn〇2 (k)W_茗二丁氧基羰基)派咬，吡啶山丨，4_二噁烷中之HC1。硝基吡啶（1)與2-胺基_U_丙二醇之反應得到二醇(2)，將其加保護為縮醛(3)。硝基基團還原得到胺(4)，將其烷化，到酿(5)。可用氫化鋼進行環化作用得到⑹。將其以羧基 = 基團(7)加保護，然後裂解得到二醇(8)。以f續 _ 州歹續酸醋（9)，然後將CBz基團（1〇)氫解，及隨 201008941 後以氧化猛(II)氧化得到主要二酮中間物甲續酸酯（u)。+ 之順序可改變經由（7a)。將曱磺酸酯（11)與4-(Λ「-第三、丁氧= 羰基胺基)哌啶反應並進一步以移除胺曱酸酯基團去保含蔓土得到所欲的式(ΙΙΑ)化合物。產與式(ΙΙΒ)醛之反應可在NaBH(OAc)3的存在下進行生式(I)化合物。另外，式(IIA)之光學上純化合物，其中Z1為cH而^ 為N ’亦可如下列流程（la)所描繪，藉由製備光學上純形式之對掌性甲磺酸酯中間物來製得： ""0 流程(la)

(1〇) hMS 或》S 式（lie) (a)EtOH,回流，（b)TBS-Cl，（c)辞，乙酸，（d)溴乙酸乙酯， K2C03(e)NaH,(f)氫，鈀/炭，(g)Mn02，（h)甲磺酸酐（i)TFA，⑴ 曱續酸針或苯確酿氯。 2-氯-6-(曱基氧基)-3-硝基吼啶與對掌性胺(2)反應得到中間物(3)。以第三-丁基-二甲基矽烷基氯保護(3)得到（4)。 20 201008941 將硝基基團還原得到胺(5)，將其烷化得到酯(6)。 (6)之環化可用氫化鈉來進行，及然後以氫氣於銘/炭催化劑上處理，得到中間物(7)。以氧化錳(Π)氧化並以甲磺酸酐處理得到（8)。此中間物可用TFA去保護得到（9)，及與甲項酸酐或苯磺醯氣反應，得到（1〇)為光學上純的化合物。然後所形成的甲磺酸酯或苯磺酸酯（10)可轉變為式(Ila)之胺及如文中一般所述最後轉變為式(I)目標化合物。

另一個流程，適合其中Z1為N及Z2為CH之化合物，為下列流程(2)。流程(2)

(a)NH3/MeOH (b)氫，免/炭（c)漠乙酸乙酯，K2C03 (d) 第三丁醇鉀（e)CBzCl (f)NaH，〇間硝基苯磺酸縮水甘 21 201008941 油酯（g)DMF，加熱（h)曱確酿氯（i)4-(#-廣三-丁氧基叛基胺基)哌啶，吡啶⑴氫，鈀/炭燃後Mn〇2(k)l,4-二噁烷之 HC1溶液。硝基吼啶(1)與氨反應得到硝基比啶(2) ’將其還原為雙 •苯胺(3)。以溴乙酸乙酯烷化接著以第三丁醇鉀環化，得到 (5)。將其以羧基苯曱基基團保護，得到(6)，然後可將其與(市面上可購得)&間硝基苯磺酸縮水甘油酯（(25>2-環氧乙烷基曱基3-硝基苯磺酸酯）反應，得到（7)。於熱條件下環化，得到（8)。甲磺酸化，以4-(#-茗三-丁氧基羰基胺基）哌啶取代，® CBz基團（1〇)之氫解及隨後以氧化锰(II)氧化並以移除胺曱酸酯基團去保護，得到式(Ila)之目標化合物。另外，將cBz 基團（10)氫解及隨後以氧化錳(II)氧化，接著曱磺酸化，以 4-(ΑΓ-第三-丁氧基羰基胺基)哌啶取代並移除保護基團，亦得到式(Ila)。如文中一般所述，可將其轉變為式(I)化合物。另一個流程，適合其中Z1及Z2為CH之化合物，為下列流程(3)。流程(3) ⑬ 22 201008941

φ 反應中，三甲基乙酿胺可與1 2 3 4_氯-6-(甲基氧基户比咬乙烧處理。+ )中’步驟⑷之產物可以正丁基鐘及以二漠理。在步驟乂驟(b)之產物可在步驟(c)中以丙烯酸正丁酯處之產物1 中於鈀的存在下氫化可產生氫化產物。步驟(d)

i可在步驟⑷中環化，藉由以鹽酸楚理產生3,4-二氫與，叫3(^二^^中，與氰倾反應，然後元基甲基確基本％酸醋反應，可形士烧。藉由將環氧乙烧加熱或 ^成f氡丁氧基_ 二;^^ 23 1 =然後與對應的胺反應來進行。藉由以二〇形 2 ，耆加熱，，可在步驟⑴中完賴之料化 Q喪 3 7 ，步驟ϋ)去保護，產生胺(IIA) 安可便 4 化合物，例如料應，形成式(1)化合V:、後了將其與、 201008941 在另一方面，適合的方法包括式(IIC)化合物與式(IID) 化合物間的反應：

(IIC)

R5 (R6)n

其中Z1、Z2、U、R5和R6及η係如式⑴中所定義，而B為笨曱醯基團。式(IID)化合物例如可如上述由式(IIB)化合物藉由與式(IIE)化合物反應： 9

(HE) 接著從胺基基團移除BOC保護基團來製備。經由式(IIC)和(IID)化合物進行的流程之實例為下列流程4，其中式(IIC)化合物可如流程（ia)中所述來製備。流程(4)

式CD 式(I)及(ΙΑ)化合物之鹽形式，例如鹽酸鹽，可藉由將對應的游離鹼以酸(例如鹽酸)處理形成，或在此酸之存在下形成化合物。含所需的R5及視需要R6基團之許多適合的式(ΠΒ)試劑為已知之化合物（參見例如表1所列之市售來源），或可類似 24 201008941 已知之化合物來製備。參見例如W002/08224、 W002/5006卜 WO02/56882、W002/96907、W02003087098、 W02003010138、W02003064421、W02003064431、 W02004002992、W02004002490、W02004014361、 W02004041210,W02004096982 ' W02002050036 ' W02004058144 > W02004087145 ' W006002047 ' W006014580、W006010040、W006017326、W006012396、 WO06137485、W006017468、W006020561 及 EP0559285。使用這些流程，以替代試劑提供替代的取代基例如R2、 Rla、Rlb、R5、R6等對熟習本項技術者應是顯而易見。進一步詳細的式(I)化合物之製備請參見實例。調配物及給藥本發明之抗細菌及/或抗結核化合物可比照其他抗細菌劑或抗結核化合物，以任何習用的方式調配供人類或獸醫給藥0 本發明之醫藥組合物包括該等適合口服、局部或非經腸用途之形式並可用於治療哺乳動物（包括人類）之細菌感染或結核分枝桿菌（均Mercw/oy/s)感染。此組合物可經調配藉由任何的適合抗細菌及/或抗結核治療之路徑用於給藥^此等組合物可為錠劑、膠囊、顆粒、 3旋、乳相或液體製備物例如口服或無菌非經腸溶液或懸浮液之形式。 ^ 立一本發明之局部調配物可以，例如乳膏、乳霜或乳液、眼部乳膏或耳滴劑、浸潰敷料及氣霧呈現，並可含有適合的習 25 201008941 用添加劑，例如防腐劑、幫助藥物滲透之溶劑及乳膏和乳霜中的軟化劑。調配物亦可含有相容的習用載劑，例如乳霜或乳膏基底及乳液之乙醇及油醇。此等载劑可以約1%至高約98%之調配物存在。通常其係形成至高約80%之調配物。 ❹ 口服給藥之調配物可例如包含以單位劑型呈現的錠劑或膠囊，及可含有習用賦形劑例如結著劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山㈣、角又菜膠或聚乙烯鱗酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、碟_、山梨醇或甘油；劑’例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇切氧；崩，鈴薯殿粉1可接受的濕潤劑例如月桂基硫酸鈉。鍵劑可根據一般醫藥施行上熟知之方法來塗膜 ❹ 口服給藥之調配物亦可為液體带浮、溶液、等L液、糖漿或触劑形式，^ σ例如水性或油性懸在使用前财或其他適合的_重可以乾職物存在供有習用添加劑，例如懸浮劑，如山梨醇此等液體製備物可含糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧曱義甲基纖維素、葡萄膠或氫化食用油脂，乳化劑，例如_=維素、硬脂酸紹凝酸醋或阿拉伯膠；非水性媒劑（其包括食^ ;山梨糖醇酐單油油酯例如甘油、丙二醇或乙醇；防腐齊j，/由）’例如杏仁油、甲酿或丙g旨或山梨酸，且若需要，習Μ如對經基苯曱酸栓劑可含有習用的栓劑基底，例如可調味劑或調色劑。酯。 ° 『可脂或其他甘油對於非經腸給藥，係利用化合物乃無_媒劑，水為較佳 201008941 的，來指液體早位劑型。化合物，依照所用的媒劑和濃度，可懸浮或溶解於媒射。製備溶液時，化合物可溶於注射用水及過滤殺菌後，填入適合的小瓶或安瓶中並密封。有利地’例如局部麻醉劑、防腐似緩_之試劑可溶於媒劑、、且&物可在填入小瓶後冷康並於真空下移除水分，以提高敎性。雜將乾_綠粉料狀小瓶並可提供伴ik的/讀肖水之小瓶以便在制前重建成液體。非經腸懸 ❹ 浮液可以實#上相同的方法來製備，但此化合物係懸浮於媒劑中而非溶於媒射㈣料能以過濾來進行。化合物可在懸浮於無g_前藉由暴露於環氧乙絲殺g。有利地，組 • 合物包含介面活性劑或濕潤劑，以幫助化合物均勻分布。依照給藥路徑，組合物可含有從〇1%重量比，較佳地 10-60%重量比之本發明化合物。當組合物含有劑量單位時，各單位較佳地係含有從50_1000毫克之活性成份。依照給藥路徑及頻率，用於成人治療之劑量較佳的範圍係每天從春至3000毫克，例如每天1500毫克。適合地劑量為每天從5 至30毫克/公斤。式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽4N_氧化物可為本發 :組合物之單獨治療劑，或其可與一或多種另外的治療劑組 s存在於調配物中。因此在另—方面，本發明係提供包含式 ⑴化δ物或其窗藥上可接受鹽或N-氧化物與一或多種另外治療劑之組合物。該一或多種另外的治療劑為，例如可用於治療哺乳動物肺結核之藥劑。此等治療劑之實例包括異菸肼(is〇niazid)、 27 201008941 乙胺丁醇(ethambutol)、利福平(rifampin)、吡畊醯胺、鏈徽素(streptomycin)、捲曲黴素(capreomyein；)、環丙沙星 (ciprofloxacin)及氯苯吩嗪(clofazimine)。當式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽或氧化物與—或多種另外的治療劑組合使用時，化合物或藥劑之劑量可與該化合物或藥劑單獨使用時不同。適合的劑量應容易地為^ ^ 本項技術者了解。應了解，用於治療之本發明化合物及一或多種另外的治療劑所需之量將依所欲治療的症狀性質、病串、年齡和症狀而不同，且最終將由參與之醫師或獸醫師斟酌。❹ 組合物可方便地以醫藥調配物之形式存在供使用。在本發明另一方面係提供包含式(1)化合物或其醫藥上可接受鹽氧化物，與一或多種另外的治療劑，以及一或多種醫藥上可接文載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組合物。此等組合，之個別的組份可先後或同時以分開或組合的醫藥組合物° 藉由習用的路徑來給藥，比當先，給藥時，本發明化合物或一或多種另外的治療劑白可先給藥。當同時給藥時，組合物可於相同或不同的醫藥❹ 、、且二物來給藥。當組合於相同的調配物時，應了解化合物 =藥劑必須為穩定的且彼此與其他調配物組份必須相容。當为開調配時’其可以任何方便的調配物來提供，方便地係以此等化合物在本項技術中眾所皆知之方法。式(I)化合物可為本發明組合物之單獨治療劑，或與一或多種其他的抗細菌及/或抗結核化合物組合。若其他的抗細菌劑為β-内醯胺，則亦可使用ρ_内醯胺酶抑制劑。 28 201008941 式(i)化合物亦可用於治療由廣泛的微生物（包括格蘭氏陰性及格蘭氏陽性微生物)所造成的細菌感染。某些式⑴化合物具有對抗一種以上微生物之活性。其可由文中所述之方法來測定。本說明書中所引述之所有的出版物，包括但不限於專利及專利申請案，係以引用的方式併人本文中，如同各自個別

的出版物特定及個別地指出以引用的方式併入本文中，猶如全文提出。下列貝例係說明特定的式⑴化合物之製備及特定的式⑴ 化合物對抗不同的細菌微生物和已知導致肺結合之微生物的活性。【實施方式】實例及實驗文中所用之縮寫： AcOH Α〇2〇 Bn BOC BOC酸酐 ch3cn CBz Celite®

CF3TMS 乙酸乙酸酐苯曱基 #·第三·丁氧基羰基二碳酸二-第三-丁酯乙腈碳苯曱基酸洗矽藻土所組成的助濾劑 (科羅拉多丹佛Manville公司之商標) (三氟曱基)三曱基矽烷 29 201008941 DME 二曱氧基乙烷 DCM 二氯曱烷 DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4_苯醌(芳香化試劑） DIBAL-H 二丁基氫化鋁 DMF 二曱基甲醯胺 DMSO-d6 氘化二甲基亞颯 DMSO 二曱基亞石風 ES MS 電喷灑質譜 EtOAc EtOAc EtOH 乙醇 Et3N 三乙胺 h 小時 HPLC 南效液相層析 LCMS 液相層析質譜 MeOH 甲醇 MP-碳酸大孔三乙基銨曱基聚苯乙烯碳酸酯 (Argonaut Technologies) Ms 曱續醯基(Mesyl) NaBH(OAc)3 三乙醯氧基硼氰化鈉 NMP 7V-曱基吡咯酮（溶劑） NMR 核磁共振光譜 AcO 乙氧基 Pd/C 飽碳催化劑 30 201008941

Pd2(dba)3 畚-(一本亞甲基丙_)二I巴 rt 室溫 SCX濾心濾心為由美國Varian公司供應之含強陽離子交換樹脂（笨磺酸）之離子交換管柱 ' TBS-C1 第三-丁基二甲基矽烷基氣 TBME 曱基第三丁基醚 TFA 三氟乙酸 THF 四氫咬喃 uv 紫外線記錄質子核磁共振(〗hnmr)光譜，及化學位移係以百萬分比(δ)由内標四甲基矽烷(TMS)之下移表示βNMR數據之簡寫如下：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰= 多重峰，dd=雙重峰之雙重峰，dt=三重峰之雙重峰，叩p = 視，br =廣。質譜係使用電喷灑(ES)離子化技術所得到。所有的溫度係以攝氏溫度表示。熟習技術之化學家應了解，有關以類似其他製備之方去，或以其他製備之一般方法進行的製備，可包括例行的參數例如時間、溫度、後續處理條件、試劑量細部變化等之變化。涉及金屬氫化物（包括氫化鐘、氫化链紹、二異丁基氫化鋰、氫化鈉、硼氳化鈉及三乙氧基硼氫化鈉）之反應係在氬氣下進行。在下列實驗實例中’列表之化合物製備，如實例1、2、 31 201008941 9 、 11 、 12 、 51 、 ^ 文中所提之不_ = ^75係呈現做為本發明化合物及本發明化合物以類似路徑所製備之其他實例1化合物：基}小錢^甲L 6_甲基_3_吼咬基）甲基】胺 —酸):=二使

⑷2,2_=甲基4[6-(甲基氧基)-2“比咬基]丙醯胺將二曱基乙酿胺(18.G8克，178.744毫莫耳）、Cs2C〇3 (68.823 克，211.242 毫莫耳）、Pd2(dba)3(1 488 克，1 625 毫莫

=)及Xa_os(4,5_雙仁苯基膦妙二甲基氧雜葱)(1侧克，3.249毫莫耳)之無水、脫氣的M-二噁烷(800毫升）懸浮液於氬氣下以超音波處理〇.25 h ’及然後以2_氯_6_(甲基氧基)吼咬（19.32毫升，162.494毫莫耳)處理。然後將混合物加熱回极24h。蒸發混合物，以水Q公升)處理並萃取復 (1公升然後2x 500毫升）。將有機層乾燥(MgS〇4)，蒸發並層析（5〇-100% DCMM0-60 石油醚然後〇_5% Me〇H/DCM)得到標題化合物為黃色固體(25.191克，121 lu毫莫耳，75%)。將不純的溶離份再通過管柱(如上溶離)得到更多產物(4 99〇克，23.990毫莫耳，15%)。總產率90%。 [ES MS] m/z 209 (MH+, 100%). (b)7V-[3-溴-6-(甲基氧基)-2-吡啶基]-2,2-二曱基丙醯胺 32 201008941 將置於帶有内部溫度劑之丨公升三頸燒瓶中的2,2_二曱基-Λ46-(曱基氧基)-2-吡啶基]丙醯胺(55 〇11克，264 467毫莫耳）之THF(450毫升)溶液冷卻至_78〇c並以正丁基鋰(232 氅升，581.847毫莫耳)處理15分鐘，然後使其回溫至〇C)(：並於〇。(：攪拌7 h。然後將混合物冷卻至_78。^並以i，2_二溴乙烷(27.3毫升，317毫莫耳)處理1〇分鐘，及然後讓溶液回溫至室溫並於室溫攪拌30分鐘，在此時間所有已形成的固體 φ 杳再度溶解。在此階段有氣體生成，所以將氣體起泡器置於燒瓶的其中一瓶頸上。然後於10分鐘内小心的加入水(1〇〇毫升）。然後另再加入水(500毫升)並以玢2〇 (3 X 5〇〇毫升）萃取混合物。然後將組合的有機溶劑乾燥(]^88〇4)，過濾，療發’得到粗產物。然後將其溶於溫的EtOAc (100毫升）中並於冰箱中放至隔夜。將結晶出的生成物固體過濾，以經冰冷卻的EtsO (20毫升)清洗並真空乾燥，得到白色固體之產物(45.660克，159.011毫莫耳，60%)。蒸發濾液並將殘餘物層 φ 析(0_25% EtOAc/40_60石油醚)得到回收的起始物質（7 264 克，34.9毫莫耳)及白色固體之產物（8 038克，27.99 2亳莫耳 10%)。再結晶和層析產物以NMR和LC-MS確認為相同的，所以將其合併。 [ES MS] m/z 287/289 (MH+, 100%). (C)(2^)_3_[2-[(2,2-二曱基丙醯基)胺基]_6_(甲基氧基)-3_π比咬基]-2-丙酸丁酯將Α^_[3-溴-6-(曱基氧基)-2•。比唆基]_2,2_二甲基丙醯胺 (78.738克，274毫莫耳）、雙(三-第三丁基膦)把(〇)(丨克，丨957 33 201008941 毫莫耳)及叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0 892克，〇 974毫莫耳)之無水、脫氣的1，4_二噁烷(6〇〇毫升)混合物以丙烯酸正丁酯（47.1毫升，329毫莫耳)及二環己基甲基胺(64 5毫升， 3〇2毫莫耳)處理。然後將反應混合物於80°C加熱4 h及然後於120。(：加熱3h。然後將反應蒸發並加入水（1〇〇〇毫升），以EkO (3 X 500毫升)萃取混合物。然後將組合的有機溶劑乾燥(MgS〇4)，過濾，蒸發’得到粗產物。然後將其溶於 DCM(300毫升)並層析（10_30% Et〇Ac : 4〇_6〇石油醚)及然後真空乾燥，得到白色固體之產物(87.412克，95%)。 © [ES MS] m/z 335 (MH+, 100%). (d) 3-[2-[(2,2-一曱基丙酿基)胺基]_6-(甲基氧基)_3_n比〇定基]丙酸丁酯 (2五)-3_|>[(2,2·二曱基丙醯基)胺基]各(甲基氧基»比啶基]-2-丙酸丁酯（43.706克，131毫莫耳)之乙醇(450亳升）溶液於氬氣及rt下以鈀碳（10%糊膏)(5.〇克，47.0毫莫耳)處理，及然後於rt及1大氣壓的氫氣下攪拌9〇 h。然後將反應混合物經由矽藻土(Kieselguhr)薄墊過濾，以另外的乙醇(2〇〇❹ 毫升）清洗產物。然後蒸發溶劑得到黃色固體產物(43.549克， 99%)。 [ES MS] m/z 337 (MH+, 100%). (e) 7-(曱基氧基)-3,4-二氫-1,8-萘唆-2( 1//)-酮將3-[2_[(2,2-二曱基丙醯基)胺基]_6·(曱基氧基)_3_吡啶基]丙酸丁醋（86.01克，256毫莫耳)之鹽酸(5〇〇毫升，3〇〇〇毫莫耳)(6M水溶液)混合物於80°C加熱6 h。將反應冷卻，以 34 201008941 水(500毫升)處理，轉置於5公升的圓錐燒瓶中並小心地以固體K2C03(需要約250克)(觀察到很多泡泡）中和。然後以 0%MeOH/DCM(3 x 500毫升)萃取混合物。然後將組合的有機溶劑乾燥(MgS〇4)，過濾，蒸發，得到黃色固體之粗產物 (35.84 克，79%)。 [ES MS] m/z 179 (MH+, 100%). (f)7-(甲基氧基環氧乙烷基曱基]-3,4-二氫-I，8·萘 ©啶-2(1//>酮將7-(甲基氧基)-3,4-二氫-1，8-萘啶·2(1/〇-酮(4.974克， 27.9毫莫耳)之DMF(100毫升)溶液於〇°C氬氣下以氫化鈉 (60%，1.340克，33.5毫莫耳)處理並於〇°C授拌20分鐘。然後將反應混合物以（25>2-環氧乙烷基甲基3-硝基苯磺酸酯 (7.60克，29.3毫莫耳)處理，然後使其緩慢的升溫至rt並於 rt攪拌1 h。然後加入水(5毫升）。將反應蒸發，然後加入飽和的NaHC03(500毫升)水溶液，及以DCM(3 X 500毫升）萃取混合物。然後將組合的有機溶劑乾燥(MgS〇4)，過濾，蒸 ® 發，得到粗產物。 [ES MS] m/z 235 (MH+, 100%). (g)(l$)-l-(羥基曱基)-l，2,5,6-四氫-4万;咪唑[1，2,3-ζ：/]-1，8· 萘啶-4,9-二酮. 將7-(甲基氧基環氧乙烷基曱基]_3 4-二氫 -1，8-萘咬-2(17/)-酮（1.167克，4.98亳莫耳)之DMF(20毫升)溶液於氬氣壓下加熱至120°C歷時6 h。然後將反應蒸發及層析 (0-20% MeOH/DCM) ’得到橙色固體之產物(339毫克，31 %)。 35 201008941 [ES MS] m/z 221(MH+, 100%). 另一種選擇’該反應可用16〇。(：之微波加熱40分鐘。 ⑻(l-{[(2i?)-4,9-二氧四氫咪唑并 [1，2,3-(/]-1，8-萘咬-2-基]曱基卜4-n底咬基)胺曱酸ι，ι·二甲基乙基酯將（1Q-1-(羥基曱基)4,2,5,6-四氫_4丑，9凡咪唑并 [1，2,3-(/]-1，8-萘啶-4,9-二酮（1.909克，8.67毫莫耳)之〇〇^[ (100毫升)溶液於〇°C氬氣壓下以Et3N(l.450毫升，10.40毫莫耳)處理’然後以甲續酿氣(〇.743毫升，9.54毫莫耳)處理，及❹ 然後升溫至rt並於rt攪拌丨h。然後將反應混合物以飽和的 NaHCCMIOO毫升)水溶液處理並以DCM(2 X 1〇〇毫升）萃取混合物。然後將組合的有機溶劑乾燥(MgS〇4)，過濾，蒸發，得到粗中間物[(25>4,9-二氧_l,2,8,9-四氫-4丑，7//-咪唑并， [l，2,3-zy]-l，8-萘啶-2-基]甲磺酸曱酯。將其溶於無水 CH3CN(100毫升)然後以^比唆（丨4〇2毫升，17 34毫莫耳)及4_ 旅咬基胺曱酸1，1-二甲基乙基g旨（3 47克，17 34毫莫耳)處理並於70°C加熱20 h。20 h後，加入更多的4-旅啶基胺曱酸1，1-❿ 二曱基乙基酯（3.47克，17.34毫莫耳)及吡cr定（1.402毫升，17.34 毫莫耳），而溫度上升回流(加熱器95〇c)並於此溫度將反應另再攪拌4h。然後將反應混合物蒸發，加入飽和的NaHC〇3 (200毫升）水溶液處理並以dcm (3 X 200毫升）萃取混合物。然後將組合的有機溶劑乾燥(MgS〇4)，過滤，蒸發’得到棕色固體之粗產物。 [ES MS] m/z 403 (MH+, 100%). 36 201008941 (i)(l-{[(li?)-4,9-二氧-1，2_ 二氫咪唑并萘啶-1-基]曱基}-4-哌啶基)胺曱酸i，卜二曱基乙基酯將（1 - {[(2^-4,9-二氧_丨，2,8,9_四氫_4丑,7私咪唑并 [1，2,3-〇·]-1，8-萘啶_2_基]曱基卜4_π底啶基)胺曱酸二曱基乙基酯（5.710克，14.19毫莫耳)之ι，4-二噁烷(5〇毫升）溶液於 rt以DDQ(4.83克，21.28毫莫耳)處理，及然後於12〇。(：加熱 1 h。然後將反應冷卻至rt。然後將反應混合物以飽和的 K：2C〇3 (5%，1000毫升)水溶液處理並以dcm(3 X 500毫升）萃取。然後將組合的有機溶劑乾燥(MgS〇4)，過濾’蒸發，得到棕色固體之粗產物。使用另一部份的胺甲酸酯(2 889克， 7.18毫莫耳)之1，4·二噁烷（5〇毫升)溶液以DDQ (2.444克， 10.77毫莫耳）重複此反應。進行此反應並如上進行後續處理’以及將組合的殘餘物層析（〇-1〇〇% Et〇Ac : 4〇_6〇石油醚’然後0-20% MeOH: EtOAc)，得到棕色固體之產物（1.532 克，18%)。 [ES MS] m/z 401(MH+, 100%). ⑴(1Λ)-1-[(4-胺基-1-派唆基）曱基]_ι，2-二氫-4//，9丑-咪唑并 [1,2,3-幻-1，8_萘啶-4,9-二酮. 將(1-{[(1/?)-4,9_ 二氧-1，2-二氫-4 丑，9 丑-咪唑并 [1，2,3-々·]-1，8-萘咬-1-基]曱基}-4-派咬基)胺甲酸ι，ι_二曱基乙基Ss(l.532克，3.83毫莫耳)之氣仿(2〇毫升)溶液於氬氣壓及rt下以4MHC1之1,4-二噁烷（1〇毫升，4〇.〇毫莫耳）溶液處理並於rt攪拌0.25 h。然後加入MeOH (20毫升)並將反應另再攪拌0.25 h。然後將反應蒸發並以Et20 (20毫升)濕磨。 37 201008941 然後真空乾燥固體，得到不純的棕色固體產物（1.443克， 101%) 〇 [ES MS] m/z 301(MH+, 100%). 將以此通用方法製造之l-[(4-胺基-1-哌啶基）曱基]_ι,2-二氫-4i/，9私咪唑并[1，2,3-(/·]·1，8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(實例 5(a)-(j))經由對掌 HPLC(Chiralpak AS-H (5 微来）)分析並發現為單一鏡像異構物，推測為沢。將此粗二鹽酸鹽溶於MeOH和水（1毫升;))並施於SCX管柱(20克)(先以2管柱體積之MeOH潤濕）。然後於引力下，使❹ 用（i)MeOH，（ii)0.51V[氨之MeOH溶液溶離管柱。將適當的溶離份組合並於減壓下蒸發，得到1.0克(88%)淺褐色固體之標題化合物。 (k)標題化合物·（li?)-l-[(4-{[(5-氯-6-曱基-3-al：b咬基）曱基]胺 ‘ 基}-1-旅咬基）曱基]-1，2-二氫-4//,97/-咪嗤并[1，2,3-(/]-1，8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽

將（1及)-1-[(4-胺基-1-哌啶基）曱基]_1,2_二氫_4丑，9好-咪唑并[1，2,3汸]-1，8-萘啶-4,9-二酮（119毫克，0.396毫莫耳)及❾ 5-氯-6-曱基-3-吡啶曱醛(合成請參見WO2006/137485 A1實例256)(61.6毫克，0.396毫莫耳)溶於DCM(1.5毫升)和MeOH (1.5毫升）混合物之溶液於室溫下攪拌2 h。然後加入 NaBH(OAc)3(252毫克，1_189毫莫耳)並將混合物於室溫下授拌。然後以LCMS監測反應，以i〇%NaHC〇3進行驟冷並以 DCM萃取。將有機層乾燥(MgS04)，過濾並濃縮。以快速層析，使用Flashmasterll，5克石夕膠濾心，並以 38 201008941 DCM和MeOH混合物作為溶離劑進行純化，得到88毫克(0.2 毫莫耳，51%)預期產物之游離鹼。

^-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 8.29 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.48 (dd, 2H), 6.27 (dd, 2H), 5.00-4.96 (m, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.10 (dd, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.67 (dd, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.47-1.31 (m, 2H). [ES MS] m/z 440 (MH+). 將此游離鹼溶於MeOH(9毫升）。逐滴加入HC1(4M之 1，4-二噁烷溶液，0.050毫升，0.2毫莫耳）。於室溫攪拌20分鐘，蒸發溶劑。使用MeOH和己烷幫助移除二噁烷。得到 (1^-Η(4-{[(5-氯-6-曱基-3-吼啶基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1,2-二氳-4 丑,97/-咪唑并[1,2,3-ζ7]·1，8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽(92.5毫克，0.194毫莫耳，49.0 %)之灰白色固體。 ^-NMR (δ, ppm, CDCI3+CD3OD) ： 8.33 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.05-4.93 (m，1H)，4.48 (dd，1H), 4.35 (dd, 1H)，3.99 (s, 2H)，3.07 (dd， 1H), 3.03-2.78 (m, 2H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.37-2.17 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.70-1.46 (m, 2H). [ES MS] m/z 440 (MH+). 實例1A :實例1化合物(LR)-l-[(4-{[(5-氣-6-曱基-3-«比啶基） 39 201008941 甲基】胺基}·ι-娘啶基）曱基】·1，2_二氫_4及，9丑_咪唑并 [1，2,3-(/】-1，8-萘咬-4,9-二酮鹽酸鹽之合成，經由式(11八)化合物之鹽進行 σ

(i) (l及)-1-[(4-胺基-1-π底咬基）曱基]山之-二氮_4付，9仏口米β坐 [l，2,3-zy]-l，8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽將（1-{[(1外4,9-二氧-1，2·二氫·47/，9Τ/-咪唑并 [1，2,3-(/]-1，8-萘咬·1-基]曱基}-4-娘咬基)胺曱酸ι，ι_二甲基乙基酯（參見上述實例l(i))(4.282克，10.69毫莫耳)之 CHC13(20毫升)溶液於Ar下在室溫以HC1(4M之1，4-二噁烷溶液，20毫升，80毫莫耳)處理並於rt攪拌15分鐘，然後加入 MeOH(20毫升）。攪拌15分鐘後，將反應蒸發並以设2〇(2〇毫升)濕磨。將得到的固體真空乾燥，得到（1及)_1_[(4_胺基小哌啶基）甲基]-1,2-二氫咪唑并[1，2,3-々.]-1，8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(4.55克，12.21毫莫耳，loo%)之黃色粉末。 [ES MS] m/z 301 (MH+). (ii) 標題化合物：（l/?)-l-[(4-{[(5-氣-6-曱基-3-吡啶基）甲基]胺底唆基）甲基]-1,2-二氫咪唾并[l，2,3-zy]-l，8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽將（17?)-1-[(4-胺基-1-Π；Μ定基）曱基]-1,2-二氫-4//,9//-咪唑并[1，2,3-(/]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(63.3毫克，0.170毫莫耳)及Ε6Ν(0.022毫升，0.154毫莫耳)之CHC13(3毫升)溶液 201008941 於室溫授拌15分鐘，然後加入5-氯-6-甲基-3-%b咬甲搭(合成請參見W020006/137485A1 實例256)(24毫克，0.154毫莫耳）。將生成的反應混合物於室溫攪拌1 h然後加入 NaBH(OAc)3(98毫克，0.463毫莫耳)並將混合物於室溫攪拌至隔夜。以LCMS監測反應，且當觀察到轉化完全後，以1〇0/〇 NaHC〇3進行驟冷並以DCM萃取數次。將有機層乾燥 (MgSCM ’過濾並濃縮。以快速層析，使用5克矽膠濾心純化，並以DCM和MeOH混合物作為溶離劑進行純化，得到9毫克 (13%)預期產物之游離鹼。將其溶於MeOH (2毫升）。逐滴加入HC1(1M之EhO溶液，0.02毫升，〇.〇2毫莫耳）。於室溫攪拌 20分鐘後，蒸發溶劑。得到（1幻氯-6-甲基-3-吡嘴基）甲基]胺基}-1-旅啶基）甲基]-I，2·二氳-4i/，9丑-咪唑并 [1，2,3-妁-1，8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽(92.5毫克，0.194毫莫耳， 49%)之黃色粉末。 ’ ]H-NMR (δ, ppm, CDC13+CD30D) ： 8.33 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.05-4.93 (m，1H)，4.48 (dd，1H)，4.35 (dd，1H)，3.99 (s, 2H)， 3.07 (dd, 1H), 3.03-2.78 (m, 2H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.37-2.17 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.70-1.46 (m, 2H). [ES MS] m/z 440 (MH+). 實例2化合物：（2i?>-2-【(4-{[(5-氯-6-甲基-3-吡啶基）甲基]胺基}-1-哌啶基）曱基】-1，2-二氫-3丑，8丑-23,5,83-三氮苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽之合成，使用製備流程(1) 41 201008941

(a) 2-{[6-(甲基氧基)_3_硝基比啶基]胺基卜丙二醇將6-曱氧基_2_氯-3-硝基吡啶(36.94克，195.9毫莫耳)及 2-胺基丙-1·3-二醇(35·65克，391.3毫莫耳)於乙醇(5〇〇毫升）中在回流及氬氣壓下攪拌3 h。讓混合物回溫至室溫並放置至隔伏。於減壓下移除部分溶劑（至約150毫升)並將所生成明黃色的漿液劇烈攪拌下倒入冰水(1.5公升卜將混合物攪拌G 1小時然後抽氣過濾同時冷卻。以冰水(200毫升）清洗固體得到標題化合物之明黃色固體(45.03克，94%)。LCMS顯示所欲的產物(93%)以及7%起使物質。使用該產物毋須進一步純化。 [ES MS] m/z 244 (MH+). (b) A^(2,2-二曱基-i，3-二噁烷-5-基)-6-(曱基氧基)-3-硝基-2- 胺基吡啶將2-{[6-(曱基氧基)-3-確基·2-吼咬基]胺基卜ι,3丙二醇❹ (53.93克，228.7毫莫耳)於2,2-二曱氧基丙烧(9〇〇毫升)於氬氣下攪拌並加入對曱苯磺酸單水合物（1.00克）。將混合物於室溫下攪拌至隔夜得到澄清的黃色溶液。將其以DCM(1公升)稀釋並將生成的溶液於劇烈攪拌下以飽和的NaHCO3(20 毫升)水溶液及固體NaHCO3(20克)處理（冒泡）。將混合物劇烈攪拌20分鐘，然後添加無水Na2S04吸收剩餘的水。將混合物抽氣過濾並以DCM(500毫升）清洗固體。將組合的濾液 42 201008941 及清洗液於減壓下蒸發，得到黃色固體，將其與石油醚 (40-60°)攪拌過周末。抽氣過濾分離出固體，以石油醚(4〇-6〇。) 清洗並風乾，得到標題化合物之明黃色固體(57.83克，92%)。 [ES MS] m/z 284 (MH+). (c)A^-(2,2-二甲基_1，3-二噁烷-5-基)-6-(甲基氧基)-2,3』比啶二胺將JV-(2,2-二曱基-1，3-二噁烷-5-基)-6-(曱基氧基)-3硝基 • -2-胺基吡啶(35.00克，123.6毫莫耳)分成二個等份，各自置於I，4-二噁烷(5〇0毫升）中處理及於10%碳上Pd(糊膏，1 : 1 重量：重量帶有4.00克的水)及1大氣壓的氫氣壓下，在室 - 溫氫化18 h。將混合物以抽氣經由矽藻土過濾，使用氬氣罩並照護使產物與空氣接觸達到最小。將固體以丨，4_二噁燒清洗，將組合的濾液及清洗液於減壓下蒸發，得到標題化合物為深紫色的油。將其立即使用於下個步驟。 [ES MS] m/z 254 (MH+). ❷ 二曱基_1，3-二°惡烧-5-基)胺基]-6-(甲基氧基)-3_ 吼啶基]甘胺酸乙酯將粗#2-(2,2-二曱基-1，3-二噁烷基曱基氧基)-2,3-吼咬二胺(123.6 ί；莫耳)於氩氣下溶於無水dmf(5〇〇毫升)並加入無水K2C03(37.56克），接著加人漠乙酸乙酯 (12.31毫升）。將混合物於室溫下_至隔夜。於減壓下移除溶劑並將生成的紅標色t液置於Dcm〇 2公升)及水(3〇〇毫物分溶。將有機層分離並以水(3的亳升)清洗，以灿撕乾燥，過濾及於減壓下蒸發得到深紅色油，將盆以之 201008941 ^進灯後續處㈣以s柱層析於石夕膠上 EtOAc之石频酬你6G。)溶•將於減壓下蒸發，得題化合物之_ [ES MS] m/z 340 (ΜΗ+). 兄，δ* /〇j (e) 4-(2,2-一曱基m5都6_( 啶并[2,3-6]吡畊-3(2//)-酮土一乱比將跟似-工甲基丄^叫胺基…甲基氧基)_3_吼蝴甘胺酸乙⑽七克，购 (

G T卿〇〇毫升）並將溶液於氬氣下在2 h内逐滴加到 (〇。〇的氫化納(4.m克60%重量：重量油懸液)之益水7 (500毫升)懸浮液中。添加期間懸浮液的顏色從撥色變為綠色。將混合物於o〇c另授拌15分鐘，然後使其升溫至室溫並 1 h。將混合物冷卻至代並於顧觀下小心地加入飽和的NH4C1(15毫升)(觀察到f泡）。待w泡停止後’將混合物升溫至室溫並授拌4h然後以EtoAC(500毫升）稀釋並抽氣過遽。以EtoAC(300毫升)清洗固體並將組合的遽液及清洗液於減壓下蒸發，得到深掠色固體。將録石油謎(40-60。)(500毫升)及腿Ac⑼毫升)攪拌並抽氣過遽，得到淡棕色固體’將其以石㈣(4〇_6()。)⑽毫升)清洗並風乾得到標題化合物(25.37克，82%)。 [ES MS] m/z316 (MNa+). (f) 4-(2,2-二曱基m5_基>6_(甲基氧基户比咬并[236] 口比口井-3(4ί〇-_ 將 4-(2,2-一甲基基>6_(曱基氧基)4,4-二 44 201008941 氫吡啶并[2,34]吡畊-3(2句-酮(25.37克)及活化性二氧化錳 (120克)於DCM(500毫升）中在室溫攪拌2}1。將混合物抽氣過濾並以DCM(2x 1〇〇毫升）清洗固體。將組合的濾液及清洗液於減壓下蒸發得到棕色泡沫；將其以管柱層析於矽膠L 純化（以0%-100% EtOAc之石油醚(40-60°)溶液溶離）。將適合的溶離份組合並於減壓下蒸發，得到標題化合物之淡褐色固體(17.40 克，69%)。 [ES MS] m/z 314 (MNa+). (g) 4-[2-羥基-1-(經基曱基）乙基]_6_(曱基氧基)„比咬并[2 3办] σ比 π井酮將4-(2,2-二甲基·1，3-二噁烷-5-基)-6-(甲基氧基)吡啶并 [2,3-ό]πΗ^井(17.40 克，59.7 毫莫耳)溶於 THF(220 毫升)得到深黃色溶液。加入1MHC1水溶液(2〇〇毫升)(溶液出現過渡的藍色和綠色）並將目前淡黃色溶液於室溫下攪拌 1 h。將混合物於旋轉蒸發器中使用冰水浴濃縮至約3〇〇毫升 (在此程序期間有一些固體沉澱出）然後劇烈攪拌同時分次加入碳酸氫鈉（小心：冒泡）直到混合物為約pH8。將生成的黃色固體以抽氣過濾收集，以水(2x20毫升）清洗並風乾，得到標題化合物之非晶黃色固體（13.805克，91%)。 [ES MS] m/z 252 (MH+). (h) (3,8-一氧_ι，2-二氫-3H，8H-2a，5,8a-三氮苊烯-2-基）曱續酸曱酯於1公升圓底燒瓶中放入4-[2-羥基-1-(經基曱基）乙基]-6-(曱基氧基)π比啶并[2,3_冲比畊-3(4//)·酮（11.330克，45.1 45 201008941 毫莫耳）。加入無水氯仿(280毫升），接著加入Et3N(31.4毫升，225毫莫耳)及無水甲磺酸昕(31.4克，180毫莫耳)得到深黃棕色溶液。在添加曱磺酸酐期間，有放熱反應發生其足以使溶劑沸騰。將混合物於氬氣下回流攪拌4.5 h。讓混合物冷卻至室溫，以DCM稀釋至約600毫升，並以水(200毫升）清洗。將有機層分離並以DCM(2 x 200毫升）萃取水層。將組合的有機萃取液以無水Na2S04乾燥，過濾並於減壓下蒸發，得到粗曱磺酸酯之深棕色油。將其於40-60°C石油峻 (petrol) (200毫升)及DCM(50毫升)下留至隔夜。將生成的© 固體以抽氣過濾分離，以4 : 1石油醚：DCM (2x50毫升）清洗並風乾，得到標題化合物之棕色非晶固體(6.950克， 52%) ° - [ES MS] m/z 298 (MH+). ⑴{一氧-1，2-一氫-3//，8//-2a，5,8a-三氮危稀-2-基）曱基]-4-哌啶基}胺曱酸1,1-二甲基乙基酯將粗(3,8·二氧-1,2-二氳-3H，8H-2a，5,8a-三氮苊烯_2_基）曱磺酸曱酯(6.950克，23.38毫莫耳)溶於無水CH3CN(200毫❿ 升)並將混合物以吡啶(7.55毫升，94.0毫莫耳)處理，接著以 4-哌啶基胺曱酸1,1-二曱基乙基酯（10.30克，51.4毫莫耳)處理。將混合物於氬氣下回流攪拌3 h然後於5〇。(：過周末。然後將混合物於90°C攪拌2h’然後於減壓下移除揮發物並將殘餘物置於DCM(600毫升)及水(1〇〇毫升）間分溶。將有機層分離並以DCM(2 x200毫升）萃取水層。將組合的有機萃取液以水(2 X 100毫升）清洗’以無水NajO4乾燥，過據並 46 201008941 於減壓下蒸發，得到深褐色固體；將其置於最少量的5〇/ MeOH之DCM溶液中進行後續處理並進行層析，以〇 °〇 MeOH之DCM溶液溶離。將適合的溶離份組合並於減塵° 洛發’付到標通化合物之非晶淡掠色固體(5.444克570 [ES MS] m/z 424 (MNa+), 402 (MH+). ’ °。 ⑴2-[(4-胺基-1-0辰咬基）曱基]-1，2-二氫-3/f，8//»2a 5 8a 二 f 苊烯-3,8-二酮（外消旋及鏡像異構物1及2合成） —：方法A(外消旋合成）：將{1-[(3,8-二氧-1，2-二氫观8i/_2a，5,8a^ 氮危稀_2 甲基]哌啶基}胺甲酸U-二甲基乙基酯（1.630克，4 〇6 : 莫耳）懸浮於DCM(30毫升）中並加入4M HC1之ι，4-二嚷= (15毫升)溶液，得到明黃色懸浮液(並有氣體產生）。讓黃色混合物於室溫下放置丨h。LCMS顯示無起始物殘餘。於減壓下蒸發移除溶劑並將殘餘物於減壓下乾燥，得到俨化合物二鹽酸鹽之非晶褐色固體（1.76〇克（由於存有殘餘^ 劑，所以大於二鹽酸鹽之理論產率））。、冷將一部分的二鹽酸鹽(0.5丨3克)溶於Me〇H(4毫升)及水 (1毫升）十並施於sex管柱(10克)(先以2管柱體積之Me〇H 潤濕）。然後於引力下，使用（i)Me〇H(2x5〇毫升)，⑻〇 5M氨之MeOH溶液(3 χ 5〇ί：升溶離份)溶離管柱。將適當的溶離份組^並於減蒸發，得到粗標題化合物之褐色非晶固體 =1〇毫克），其含有無顯示在1^]^8之]^^〇11_不可溶物質（可能為ΝΗβΙ)。將產物與Me〇H(3〇毫升)震盪並將懸浮液過滤。以MeGH(2G毫升)清洗㈣並餘合的·及清洗液於 201008941 減壓下蒸發，得到標題化合物(360毫克，87%)。 [ES MS] m/z 302 (MH+).

方法B ❹ 將{H(3,8-二氧-以二氫讽队2a，5,8a_三氣輯_2_基）甲基H-派啶基}胺曱酸1，1_二曱基乙基酯（9心克，Μ.25毫莫耳)懸浮於DCM(90毫升)並加入4MHC1之n噁烷(45 毫升)溶液，得到明黃色懸浮液(並有氣體產生）。’將色的混合物於室溫下攪拌i h。於減壓下移除溶劑，、二鹽酸鹽之明黃色非晶_(1G.侧克)含殘餘溶劑）。將外消旋二鹽酸鹽(10.42克)以製備式對掌肌C，使用 4英吋ChiralPakAD(20微米）製備式管柱，以％ : 5〇 : 〇」右異為移動相’解析成二種鏡像異構物。 α值為3]且财之基線分解為3輪且分離出二種鏡像異構物（為游離鹼)各>99.8 = (2i?)-2-[(4-胺基-1-派咬基）甲基1 ] _ ❿ 氮危烯H (溶離之第—種]^二氫娜似Ο三固體，對w%e）.⑽克，淡淺褐色 [ES MS] m/z 302 (MH+). 旋光度：ctD = -120°(C=1.00, Me〇H，2ι 8 胺基·卜較基）甲基二氣·3h跟2a，5,8a^ „8_二嗣(溶離之第二種組份”（3.30克，淡淺褐色固體，對掌 HPLC : 99.8% ee)。 ’ [ES MS] m/z 302 (MH+). 旋光度：aD = +122° (C=1.00, Me〇H，2ι 8。〇。 48 201008941 (k)標題化合物：（2i?)-2-[(4-{[(5-氯基_3_吡啶基）甲基]胺基}-1-痕0定基）甲基]-1，2-二氫_3开，8仏2a，5,8a-三氮苊稀-3,8_ 二酮鹽酸鹽將(2Λ)-2-[(4-胺基-1-旅啶基）曱基]心,二氫 -3//，8//-2&，5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮(63.4毫克，0.210毫莫耳）及5-氯-6-曱基-3-吡啶曱醛(合成請參見w〇2〇〇6/137485 A1 實例256)(32.7毫克，0.210亳莫耳)溶於DCM(15毫升)及 MeOH(0.5毫升)混合物之溶液於室溫攪拌3〇分鐘。然後加入 NaBH(OAc)3(312宅克，1.473毫莫耳)並將混合物於室溫下搜拌。以LCMS監測反應且當觀察到轉化完全時，以1〇0/〇 NaHC〇3進行驟冷並以DCM萃取。將有機層乾燥(MgS〇4)，過濾並濃縮。以管柱層析使用Flashmaster II之2克矽膠濾心，並以 DCM和MeOH之混合物為溶離劑進行純化，得到34 6毫克 (0.078毫莫耳，37%)之游離驗預期產物。將其溶於Me〇H(6 毫升）。逐滴加入HC1(4 Μ之1，4-二噁烷溶液，〇.019毫升， 0.078毫莫耳)並將混合物於室溫下攪拌35分鐘。然後蒸發溶劑。使用MeOH及己烷幫助移除二噁烷。得到 (2外2-[(4-{[(5-氯_6_甲基·3_β比咬基）甲基]胺基派啶基）甲基]-I,2-一氫-3开财_2〇三氮苊烯_3,8_二酮鹽酸鹽（6〇 4 毫克，0.127毫莫耳)為黃色固體。 H-NMR (d, ppm, DMSO-d6) ： 9.07 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.07-4.99 (s, 1H), 4.36-4.17 (s, 4H), 3.04-2.96 (m, 3H), 2.86-2.72 (m, 49 201008941 2H), 2.55 (s, 3H), 2.25-1.96 (m, 5H), 1.53-1.46 (m, 2H). [ES MS] m/z 441 (MH+). 實例2化合物：（2Λ)-2-[(4-{[(5-氣-6-甲基-3-吡啶基）曱基】胺基卜1-哌啶基）甲基1-1,2-二氫-3及，8Jy-2a，5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽之合成，使用製備流程(4)

(a)(2/〇-2-{[6-(曱基氧基)-3-琐基-2-吼啶基]胺基}-3-[(苯基甲基)氧基]-1-丙醇於CR)-2-胺基-3-苯曱基氧基-1-丙醇(698.4克，3.931莫耳）之EtOH(3.6公升）溶液中於1〇分鐘内分次加入Et3N( 1.27 L， 9.11莫耳）。然後於1〇分鐘内分次加入2_氣_6_曱氧基_3_硝基 °比啶(672_7克，3.567莫耳)之£幻11(0.6公升)溶液。將混合物於 78°C加熱2 h。將反應混合物冷卻至室溫並加入經攪拌的冰 /H2〇(8.4公升）。以EtOAc(9+6+3公升）萃取混合物。萃取液以❿ 鹽水(6公升）清洗，以MgS〇4(〜9〇〇克)乾燥，過濾並蒸發，得到(2及)-2-{[6-(曱基氧基)_3-硝基-2-咐*啶基]胺基}_3_[(苯基曱基)氧基]-1-丙醇（1373.1克，115%)之橙色油狀物。 (寧(⑽-2-{[(U-: Ψ基乙基)(二曱基)石夕烷基]氧基Η-{[(苯基曱基)氧基]甲基}乙基)_6_(甲基氧基)_3-硝,基_2_ 胺基**比°定於(2/?)-2-{[6-(曱基氧基)_3_頌基_2_吼啶基]胺基卜3 [(苯 50 201008941 基曱基)氧基]-1-丙醇(675.8克)之〇娜(2.37公升)溶液中分次加入氯(1，1-二甲基乙基)二甲基矽烷(382.〇克）。然後分次加入咪嗤(331.2克)並將混合物於室溫攪拌^!!。將反應混合物洛發並將生成的撥色膠狀物置於EtOAc (3公升)及h2〇 (3公升）間分溶。進行分層並以EtOAc(2.5+2公升）萃取水層。將有機層組合’以MgS〇4(〜500克)乾燥’過濾並蒸發，得到橙色油。以管柱層析純化產物（1〇公斤矽膠，9 :；[庚烷：Et〇Ac) 參得到仏((15>2-{[(1，1-二曱基乙基)(二甲基)石夕烷基]氧基苯基甲基)氧基]甲基}乙基)-6-(曱基氧基)-3-硝基_2-胺基°比咬(774.7克，100%)之明黃色固體。 . ⑷甲基乙基)(二曱基)石夕烷基]氧基}-1-{[(苯基曱基)氧基]甲基}乙基)_6-(甲基氧基)_2,3_吼啶 ' 二胺於#-((1介2-{[(1，1-二曱基乙基)(二甲基)石夕烷基]氧基苯基曱基)氧基]曱基}乙基)-6-(曱基氧基)_3_硝基_2_ 胺基°比咬(642.6克，1436莫耳)之MeOH(12公升)溶液中加入鋅粉(938克，14.35莫耳)之MeOH(4公升）懸浮液。於約30分鐘内逐滴加入乙酸(411毫升，7.18莫耳)使溫度維持在36〇C以下。當添加完成後將混合物攪拌15分鐘。將反應混合物經由矽藻土過濾並以E t Ο A c ( 8公升)清洗濾餅。以鹽水(8公升)清洗混合物及進行分層。以Et〇Ac(8+6公升）萃取水層然後將有機層組合以飽和的NaHC〇3(8公升）、食鹽水(8公升）清洗，以 Mfscvi公斤）乾燥並過濾。蒸發濾液得到478克(8〇%)的 iV2-((15>2-{[(l，l-二甲基乙基)(二曱基)矽烷基]氧基卜[(苯 51 201008941 基甲基)氧基]甲基}乙基)-6-(曱基氧基)-2,3-°比咬二胺之深紅色黏稠油狀物。 (幻尽[2-[((1介2-{[(1，1-二曱基乙基)(二甲基)石夕烷基]氧基苯基曱基)氧基]曱基}乙基)胺基]-6·(甲基氧基)_3_ 吡啶基]甘胺酸乙酯於#2-((1幻-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)石夕烧基]氧基苯基甲基)氧基]甲基}乙基)-6-(甲基氧基)_2,3-n比唆二胺(673.1克，1.612莫耳)之DMF(l〇公升)溶液中加入

尺2(：〇3(490.1克，3.546莫耳）。將溴乙酸乙酯（196.6毫升，1.77 G 莫耳)於15分鐘内加到混合物中並將反應混合物於室溫下搜拌。3h後’於H2〇(10公升）中進行驟冷，然後以Et〇Ac(U)公升)分溶。進行分層並以EtOAc(7公升）萃取水層。將有機層 ‘ 組合以H2〇(7公升)及食鹽水(7公升）清洗，以MgS04(l公斤）乾燥，過濾並蒸發。將生成的深色油狀物以管柱層析純化(9 公斤石夕膠，庚烧及EtOAc之混合物為溶離劑），得到尽[2_[((1外2-{[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)石夕烷基]氧基苯基甲基)氧基]曱基}乙基)胺基]-6-(曱基氧基；)_3_ ❹ 吡啶基]甘胺酸乙酯（672.0克，83%)之深色油狀物。 (e)4-((l*S>2-{[(l，l-二曱基乙基)(二曱基)矽烷基]氧基}-1-{[(苯基曱基)氧基]甲基}乙基)-6-(甲基氧基)_1，4_二氮吼啶并[2,3 4]吼畊_3 (2句-酮於NaH(50.5克，57-63%之礦物油分散液，1 26莫耳)之 THF(8.5公升)溶液中於-5°C加入7^[2-[((1分2_{[(1，1_二甲基乙基)(二曱基)石夕烧基]氧基苯基曱基)氧基]f基}乙基） 52 201008941 胺基]-6-(曱基氧基)_3_吡啶基]甘胺酸乙酯（577 8克，丨.147莫耳）。當添加完成後，將混合物回溫至室溫並攪拌3〇分鐘。添加飽和的H/l水溶液(610毫升)並將混合物攪拌1〇分鐘。加入NajC^Cl公斤）並將混合物攪拌1〇分鐘，之後經矽藻土過濾。以EtOAc(5公升)清洗濾餅。蒸發濾液並將深紫色油狀物以管柱層析及以庚烧和EtOAc之混合物為溶離劑進行純化，得到477克(91%)的4-((l«S>2-{[(l，l-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}小{[(苯基曱基)氧基]甲基}乙基)各(甲基氧基)-1，4-一氫°比咬并[2,3-ό]η比畊-3(2//)-酮之黏稠紫色油狀物。 (ί)4-[(15>2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基(羥基甲基）乙基]_6_(甲基氧基)-1，4·二氫比啶并[2,3_办]〇比口井-3(2//)-_ 將4-((15>2-{[(1，1-二曱基乙基)(二曱基)石夕烧基]氧基}-1-{[(苯基甲基)氧基]甲基}乙基)_6_(甲基氧基)_丨，4_二氫 0比咬并[2,3-0]〇比〇井-3(2//)-_(250.4克，〇.547莫耳）、帕爾曼催化劑（Pearlman’s catalyst)(25克）及0% Pd/C (25克，50%濕度）於EtOH(5公升）之混合物在50°C及5巴H2壓力下攪拌3.5 h。將反應混合物經由梦藻土過濾、並蒸發濾、液，得到 4-[(1幻-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二曱基)矽烷基]氧基(羥基甲基）乙基]-6-(甲基氧基)-1,4-二氫吼啶并[2,3-冲比_-3(2切-酮（191.2克，95%)之深藍色固體。 (g)4-[(l$)-2-{[(l，l-二甲基乙基)(二甲基)石夕烧基]氧基(羥基甲基）乙基]·6-(甲基氧基比〇定并[2,3_办]。比〇井_3(4//)-@同將4-[(15>2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)石夕烷基]氧 53 201008941 基}-1-(輕基曱基）乙基]-6-(曱基氧基)_ι，4_二氫π比咬并[2,3_办] °比畊-3(2沒)-酮（494.1 克，1.34莫耳)及Μη02(584.4克，6.72莫耳)之DCM(18公升)溶液於室溫攪拌比。將反應混合物經由矽藻土過濾並蒸發濾液，得到紫色/白色固體。將粗產物以管柱層析及以庚烷和EtOAc之混合物為溶離劑純化，得到 451.6克(66%)的44(15)-2^1:(1,1-二甲基乙基二曱基)矽烷基] 氧基}-1-(羥基曱基）乙基]-6-(曱基氧基)π比啶并[2,3_6]0比畊-3(4//)-酮。 !H-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 6.74 (d,❹ 1H), 6.00 (bs, 1H), 4.30-4.20 (m, 4H), 4.04-3.96 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 0.66 (s, 9H), -0.046 (s, 3H), -0.166 (s, 3H). [ES MS] m/z 366 (MH+). ^ (h)(25>2-({[(l，l-二曱基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1,2-一風-3//，8/f-2a，5,8a-三氮危稀_3,8·二酮於4-[(1幻_2-{[(1，1-二甲基乙基)(二曱基)石夕烷基]氧基}-1·(羥基曱基）乙基]-6-(曱基氧基)吼啶并[2,3_0]11比畊-3(4//)-酮（lg，2.74毫莫耳）之CIiCl3(50毫升)溶液中加入❿ Et3N(0.953毫升，6.84毫莫耳)接著加入曱磺酸酐(〇 953克， 5.47毫莫耳）之(：110：13(50毫升）溶液。將反應混合物於回流溫度下攪拌5 h。將反應粗產物以水稀釋，以NaC丨清洗，乾燥 (MgS〇4)並濃縮。以快速層析使用4〇克矽膠濾心以DCM和 MeOH之混合物為溶離劑純化，得到(2$)_2_({[(1，1_二甲基乙基)(二曱基)石夕烧基]氧基}曱基氮危烯-3,8_二酮(0.806克，88%)之褐色固體。 54 201008941 ^-NMR (δ, ppm, CDCI3) ： 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.53-4.35 (m, 3H), 3.82 (dd, 1H), 0.66 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.13 (s, 3H). [ES MS] m/z 334 (MH+). (1)(2<5)-2-(經基曱基)-1，2-二氫-3//，8丑-2已,5,8&-三氮危稀-3,8-二酮將(25>2-({[(1，1-二曱基乙基)(二甲基)石夕烷基；]氧基}甲基)-1，2·二氫-3//，8//-2a，5,8a-三氮危稀·3,8_二酮(42.6克，128 毫莫耳)及Dowex 50X2-200離子交換樹脂(5〇克，128毫莫耳）之MeOH( 1000毫升）懸浮液於室溫攪拌丨5 h。將反應混合物過濾，得到(25>2-(經基甲基)-1，2-二氫-3丑，8/f-2a，5,8a-三氮危烯-3,8-二酮(26.55克，121 毫莫耳，95%)。 [ES MS] m/z 220 (MH+). ⑴[(2S)-3,8-二氧-1，2-二氫-3尽87Ma，5,8a-三氮危烯_2-基]苯磺酸曱酯於(25>2-(羥基甲基)_1，2-二氫讽8丑_2&，5,8心三氮危烯 -3,8-二酮（26.5克，121毫莫耳)之〇〇^(32〇毫升)懸浮液中加入苯磺醯氯(23.38毫升，181毫莫耳)接著加入玢办（39 6毫升， 284毫莫耳）。將反應混合物於緩和的回流及42〇c下加熱 2h。然後冷卻至5°C並逐滴加入2仁曱基胺基）乙醇(7 3〇毫升 72.5毫莫耳）。將粗產物於室溫下授摔3〇分鐘並加人， TBME(_毫升）。將得到_體輯。生成的固觀浮於剛毫升mHCUi以水和TBME清洗，乾燥，得到[叫3,8_二氧 -1，2_二氫H2a，5,8a-三氮苊烯_2_基]甲基笨磺酸酯 (37.04克，85%)之乳白色固體。 55 201008941 !H-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 7.79-7.69 (m, 5H), 7.57-7.52 (m, 2H), 6.38 (d, 1H), 5.19-5.12 (m, 1H), 4.92 (dd, 1H), 4.47-4.38 (m, 3H). [ES MS] m/z 360 (MH+). (k)標題化合物：（2幻氯_6_曱基-3_吡啶基）曱基] 胺基Η-哌啶基）曱基]-1,2-二氫-3/Λ8付-2a，5,8a-三氮苊稀 -3,8-二_鹽酸鹽於[(25>3,8·二氧 _1,2•二氳-3 尽 8/f-2a，5,8a-三氮苊烯_2_ 基]甲基笨磺酸酯（14.5克，40.3毫莫耳)之CHsCNQOO毫升）懸浮液在0oC加入7V-[(5-氣-6-曱基-3-吡啶基）甲基H-派啶胺(合❿ 成請參見製備11)(11.61克，48.4毫莫耳)及二異丙基乙基胺(7·〇3毫升，40.3毫莫耳）。將反應混合物於77°C攪拌6h。讓混合物冷卻至室溫，然後於冰浴中冷卻至0°C。將沉澱的固體於真空下過遽並以CH3CN清洗，得到第一滤液。然後將分離出的固體再次以H20和TBME清洗，得到第二濾液。收及所生成的固體得到第一批(2/0-2-[(4- {[(5-氣-6-甲基 3-n比啶基）曱基]胺基卜丨_哌啶基）曱基Η，、二氩 -3丑，8付-2&，5如-三氮苊烯-3,8-二酮(3.5克，20%)之黃色固體。❹ 將第一濾液於真空下濃縮並溶於DCM。加入2NHC1直到pH 1-2及萃取有機層並倒出上清液。將1〇% NaHC03加到水層直到pH 9 ’以DCM萃取有機層，以NaCl清洗，乾燥 (MgSOO，過濾並濃縮。以快速層析使用5〇克矽膠濾心，以 DCM和MeOH之混合物為溶離劑進行純化，得到第二批 (27?)-2-[(4-{[(5-氯-6-曱基-3』比啶基）曱基]胺基}小哌啶基）曱基]-1，2-二氫-3汊8从23,5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮（2.09克， 56 201008941 12%) 〇以DCM和DCM/MeOH95/5萃取第二濾液，乾燥 (Na2S04)，過濾並濃縮，得到第三批(2i?)-2-[(4-{[(5-氯-6-曱基-3-吼啶基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1，2-二氫 -3//，8//-2\5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮(7.75克，44%)。總產率 76%。

]H-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 8.30 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.15 (dd, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.36-2.20 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 2H). [ES MS] m/z 441 (MH+). 於此游離鹼(3.5克，7.94毫莫耳）之DCM(80毫升）溶液中逐滴加入HC1(4M之1,4-二噁烷溶液，2.0毫升，8.0毫莫耳）。於室溫攪拌1 h，於真空下蒸發溶劑並將粗物質分散於己烷 /DCM中。過濾收集所得到的固體，得到(2i?)-2-[(4-{[(5-氯-6-曱基-3-吼啶基）曱基]胺基}-1-哌啶基）甲基]-1，2-二氫 -3开，87^-2&,5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽(3.2克，84%)之黃色固體。 ^-NMR (δ, ppm, DMSO-d6) ： 9.07 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 (s，1H)，7.85 (d，1H), 7.73 (s, 1H), 6.25 (d，1H), 5.07-4.99 57 201008941 (s, 1H), 4.36-4.17 (s, 4H), 3.04-2.96 (m, 3H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.25-1.96 (m, 5H), 1.53-1.46 (m, 2H). [ES MS] m/z 441 (MH+). 實例9化合物：（1及)-1_{[4-({[6-(三氟甲基)-3-«比啶基】甲基} 胺基)-1-旅咬基】甲基}·1，2·二氫-4丑，9丑-咪嗤[1，2,3-明-1，8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽之合成

1〕NsBH(0Ac)3 CHjCI/nleOH 2)hc\

MeOH 將（1及)-l-[(4-胺基-1-旅咬基）曱基]_1，2-二氫-4//，9丑_味唑[1，2,3-々’]-1，8-萘咬-4,9-二酮（參見上述實例1步驟(^:4〇()-毫克，1.33毫莫耳)及6-(三氟甲基)_3_吼啶甲醛(233毫克， . 1.33毫莫耳，來自Apollo公司）溶於DCM(5毫升)和Me〇H(5 毫升）混合物之溶液於室溫下攪拌2小時。然後加入 NaBH(OAc)3(1.7克，7.99宅莫耳）並將混合物於室溫下授拌。以LCMS監測反應。加入更多的醛(47毫克，〇 27毫莫❹ 耳)及NaHB(OAc)3(421毫克，丨.98毫莫耳），且當完全轉化時，以10%NaHC〇3進行驟冷並以DCM萃取。將有機層乾燥(MgSCU)，過濾並濃縮。以快速層析使用7〇克矽膠濾心，以DCM和MeOH之混合物為溶離劑純化，得到463毫克 (75%)於其產物之游離鹼。將其溶於Me〇H(5〇毫升）。逐滴加入HC1(4M之1，4-二噁烷溶液，〇 25毫升，丨毫莫耳）。於室溫攪拌20分鐘後，蒸發溶劑。得到（1幻_1{[4_({[6_(三氟曱 58 201008941 基)-3-吼啶基]甲基}胺基)-1-哌啶基]曱基}-l，2-二氫-4汉97/-咪唑[1，2,3-妁-1，8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽(238毫克，0.480毫莫耳，36%)之淺褐色固體。 ^-NMR (δ, ppm, d-DMSO) ： 10.21 (bs，1H)，9.01 (s，1H)， 8.43 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (dd, 2H), 6.22 (d, 2H), 5.40 (bs, 1H), 4.50-4.36 (m, 4H), 3.80-3.66 (m, 5H), 3.17 (bs, 2H), 2.17 (bs，4H). [ES MS] m/z 460 (MH+). 實例11化合物：（1及)-l-{【4-({[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]曱基} 胺基)-1-哌啶基】甲基}-1，2-二氫-3及，8及-2a，5,8a-三氮苊烯 -3,8-二酮之合成，使用製備流程(2)

(a) 6-(甲基氧基)·3·硝基-2-胺基η比啶將2_氣_6_(甲基氧基)_3_硝基〇比咬(65.7克，348毫莫耳） ❹ 於2Μ氨MeOH溶液(500毫升，1000毫莫耳)及氨水溶液(5〇〇毫升，348毫莫耳)之溶液/懸浮液在65。(^擾拌18 h。將反鹿冷卻並將固體濾出，以水(2x100毫升）清洗。將固體於4〇rc 真空供相中乾紐至隔仪’得到明黃色固體之產物(52 14克 NMR純度測定之純度84%，74%). ’ [ES MS] m/z 170 (MH+). (b) 6-(曱基氧基)-2,3-°比咬二胺將6-(曱基氧基)-3-硝基-2-胺基。比。定(26克，129毫莫耳） 201008941 於室溫及於氬氣下懸浮於Et〇H (500毫升），然後以鈀碳（15 克，14.10毫莫耳)(1〇%糊膏)處理。將反應於丨大氣壓之氫氣下攪拌至隔夜。將反應經由矽藻土墊過濾並以Et〇H(5〇〇毫升)清洗濾塾。蒸發EtOH ’得到產物之紫色油狀物(20.68克，些微不純；)。 [ES MS] m/z 140 (MH+)· (c)iV-[2-胺基-6-(曱基氧基)_3-吼啶基]甘胺酸乙酯將6-(曱基氧基)_2,3·吡啶二胺(21·7克，估計87%純度， 136毫莫耳)於室溫及於氬氣下溶於CH3cN(5〇〇毫升），然後❹ 以K2C〇3(24.38克，176毫莫耳)和溴乙酸乙酯（18 13毫升， 163毫莫耳）處理。將反應於室溫下攪拌至隔夜。然後於真空下移除CHgCN。使用更多6_(甲基氧基)_2,3_吡啶二胺(2〇 68 克，87%純度，129毫莫耳）’於CH3CN(5〇〇毫升）、K2C〇3 (23.23克）及溴乙酸乙酯（17 27克）中重複此反應並再次將反應於室溫下攪拌至隔夜，然後於真空下移除CH3CN。將殘餘物置於水(1公升)及Et0Ac(1公升）間分溶，將有機層分離。再一次以EtOAc(l公升）萃取水層並將組合的有機萃取❹ 液以MgS〇4乾燥，過濾並於蒸發，得到紫色油狀物(64克）。將此油狀物以DCM(300毫升)處理並將不溶的雜質濾出。將 DCM洛液載入800克的矽膠管柱並以〇 2%Me〇H/DCM溶離，得到40.6克所欲的產物之棕色固體(LCMS及NMR符合 75%所欲產物及15%環化產物(甲基氧基)_M_二氫吡啶并 [2,3仲比喷-3(2/〇-_和6.4克的環化產物6_(曱基氧基卜认二氫0比啶并[2,3_冲比+3(2//)_酮紫色固體。 201008941 [ES MS] m/z 226 (MH+). ⑷6-(曱基氧基)-1，4-二氫吨啶并[2,3仲比畊_3(2的_酮將Λ42-胺基-6-(甲基氧基)_3_吡啶基]甘胺酸乙酯(4〇 6 克，135毫莫耳)於室溫於氬氣下溶於THF(i公升)並以第三丁醇鉀（15.17克，135毫莫耳)處理。於室溫2h後加入飽和丽/1(500毫升)並蒸發THF。加入水(5〇0毫升)接著加入2〇% MeOH/DCM(l公升）；將不溶的物質濾出，以段2〇清洗並於 40°C真空烘箱中乾燥至隔夜，得到所欲產物之黃色固體（15.3 克）：LCMS和NMR與產物相符(NMR顯現9%的氧化物質）。將一相轉置於分液漏斗並進行分離。以2〇% MeOH/DCM(2 X 500毫升)再萃取水層二次並將組合的有機萃取液以MgS〇4乾燥’過濾及蒸發，得到棕色固體’將其以大量的EtsO清洗’得到更多所欲產物之淡綠色固體(7 7 克）:LCMS和NMR與產物相符(NMR顯示20%的氧化物質）。 [ES MS] m/z 180 (MH+). 另一製程·· 將#-[2-胺基-6-(甲基氧基)_3-吼啶基]甘胺酸乙酯（16.2 克，72毫莫耳)溶於四氫呋喃（500毫升)並於氬氣下冷卻至 0。〇 (冰浴冷卻）。然後將其以第三丁醇鉀（1M之THF溶液，80 毫升，80毫莫耳)處理。l.5h後，以AcOH(80毫莫耳)處理並蒸發’得到深色固體。將其以水(200毫升)濕磨，過濾及真空乾燥(〜13克，定量）’其可使用毋須進一步純化。 (e)6-(甲基氧基)-3-氧-3,4-二氫吼啶并[2,3-冲比4-1(2句-竣酸苯基甲基酯 201008941 於劇烈擾拌6_(曱基氧基)_ 1，4_二氫n比啶并[2,3_冲比畊-3(2ϋ〇-酮(6.35 克，35.4 亳莫耳)之 Et〇Ac(6〇〇毫升)/NaHC〇3(飽和溶液)(2〇〇毫升)溶液中於室溫加入氯甲酸苯曱基醋(5.31毫升，37.2毫莫耳）。45分鐘後，反應完全。進行分層並將有機層以MgS〇4乾燥，過濾並濃縮，得到所欲產物灰白色固體（11克，99%)。 [ES MS] m/z 314 (MH+). (f) 6-(曱基氧基)-4_[(2i?)-2-環氧乙烷基曱基]_3_氧_3,4_二氫〇比啶并[2,3-外比+ 1(2//)-缓酸苯基甲基© 將6-(甲基氧基)-3-氧-3,4-二氫吼咬并ο仲比十叩外羧酸苯基甲基酯（11克，35.1毫莫耳)於室溫於氬氣下溶於 DMF(300毫升）’得到黃色溶液。然後將溶液以冰浴冷卻並-以氩化鈉（1.685克，42.1毫莫耳)處理。讓溶液升溫至室溫。-20分鐘後’加入(25>2-環氧乙烷基曱基3_硝基苯磺酸酯（9 56 克，36.9毫莫耳）。lh後，所有的起始物質消耗而將反應以飽和的NaHCCb溶液(350毫升）處理並以DCM(3x4〇〇毫升）萃取水層。將組舍的有機萃取液以MgS〇4乾燥，過濾並蒸❹ 發，得到淡椋色油狀物（16.93克）。將此粗產物用於下個步驟。 [ES MS] m/z 370 (MH+). (g) (l*S)-l-(經基曱基)_3,8-二氧-l,2,3,4-四氫-5好，8//-2a,5,8a- 三氮苊烯-5-羧酸苯基曱基酯 ’ 將6_(曱基氧基Η-[(2π)_2-環氧乙烷基曱基]_3_氧_3,4_二氫°比啶并[2,3-冲比呼-1(2奶_致酸苯基曱基g旨（粗物質，15 93 克，估計32.8毫莫耳)於室溫溶於DMF(250毫升)並於13〇c>c 62 201008941 加熱2個晚上並於120。。加熱一晚。反應完全，將發並以水/鹽水(350/50毫升)和DCM(細毫升)處療進行分層並以DCM(5GG毫升)再—次萃取水層。將組合機萃取^MgSG4^ ’ 並蒸發，得到棕色油狀物，將其於1%真打錢過周末。叫膠層減用〇_1〇%

MeOH/DCM梯度純化㈣物，得到所欲產物之金黃 (3.6 克，30.9%)。、 [ES MS] m/z 356 (MH+). ⑻叫1-(經基曱基h，2-二氫讽购a5,8a_三氮危稀从二酮將⑽-1-(經基曱基)_3,8•二氧+2,3+四氫 _5丑，8开_23,5,8&-三氮危烯_5僅酸苯基甲基醋（1 j克，4 %毫莫耳)於至溫溶於乙醇（1〇〇毫升），後以鈀碳（1〇%糊膏)(丨克， 0.940毫莫耳)處理。將所有的物f於室溫及丨大氣壓的氮氣下攪拌3 h。然後將反應以矽藻土墊過濾並以更多的乙醇清洗雜質。然後以DMF(400毫升)溶離並蒸發DMF，得到棕色固體(780毫克）。然後將固體懸浮於3〇%Me〇H/DCM(15〇毫升)並於室溫與二氧化錳（1174克，13 51毫莫耳)攪拌5h，然後經由矽藻土墊過濾，將其以2〇% Me〇H/DCM(100毫升) 清洗。蒸發溶劑得到所欲化合物之棕色固體(75〇毫克，76%)。 [ES MS] m/z 220 (MH+). (i)[(l*S>3,8-二氧-l，2-二氫_3//,8//-2a，5,8a-三氮危烯-1-基]曱績酸甲酉旨將（15>1-(羥基曱基)_12_二氫_3丑，8F_2a，5,8a_三氮苊烯 63 201008941 -3,8-二酮(750毫克，3.42毫莫耳)於室溫在氬氣下懸浮於 DCM(100毫升），然後以Et3N(0.572毫升，亳莫耳)處理。將後將混合物使用冰水浴冷卻。然後加入甲續醯氯(0 293毫升，3.76毫莫耳)並讓反應回溫至室溫。5〇分鐘後無起始物質留下’並以飽和的NaHCOZlOO毫升）清洗混合物。以 20%MeOH/DCM(2 X 100毫升）萃取水層；將組合的有機萃取液以MgS〇4乾燥，過濾並蒸發’得到產物之棕色泡沫(丨〇5 克，LCMS顯示90%純度）。 [ES MS] m/z 297.9 (MH+). 碜 ⑴(l-{[(li?)_3,8-二氧-1，2-二氫-3氏811胃2已，5,8&-三氮危烯-1-基] 曱基}-4-哌啶基)胺甲酸1,1-二曱基乙基酯將[(1幻-3,8-二氧-1,2-二氫-3丑，87/-2\5,8&-三氮危烯-1· 基]甲磺酸曱酯（1.05克，3.53毫莫耳)之無水ch3CN (50毫升）溶液於室溫在氬氣下以nb咬(0.343毫升，4.24毫莫耳)處理，接著以4-哌啶基胺曱酸l，l-二曱基乙基酯(〇 884克，4 24毫莫耳)處理。將混合物於70°C加熱1.5 h，然後於90°C加熱 3 h。LCMS顯示〜25%之產物。所以加入〇 5當量的吡啶和❹ 0.5當量的4-哌啶基胺曱酸1,1_二曱基乙基酯並將反應於 90°C加熱至隔夜，然後於室溫攪拌2天。反應完全。蒸發溶劑並將殘餘物置於飽和NaHC〇3和20%MeOH/DCM(100 毫升/100毫升）間濕磨。進行分層並再次以2〇〇/〇 MeOH/DCM(2x 100毫升）萃取水層。將組合的有機萃取液以 MgS〇4乾燥，過遽並蒸發，得到1.7克的粗物質，將其以石夕膠層析使用0-5% MeOH/DCM梯度純化，得到產物之黃色固 64 201008941 體(0.57 克，40.2%)。 [ES MS] m/z 402 (MH+). (k) (li?)-l-[(4-胺基-1-旅啶基）曱基]-l，2-二氫-3 丑，8//-2a,5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮將（l-{[(li?)-3,8-二氧-1，2-二氫-37/，8^215,8&-三氮苊烯 -1-基]甲基}-4-旅啶基)胺曱酸l，l-二曱基乙基酯（0.57克， 1.420毫莫耳)之氯仿(7毫升）溶液於室溫以4MHC1之1,4-二噁烷(7毫升)溶液處理。有固體沉澱出及將混合物於室溫下攪拌。0.5 h後加入一些MeOH以溶解大部分的固體，接著加入甲苯及移除所有的溶劑，得到產物之黃色固體。將粗二鹽酸鹽溶於MeOH(4毫升)及水（1毫升）中並施於 SCX管柱（10克)(先以2管柱體積之MeOH潤濕）。然後於引力下，使用（i)MeOH(2 X 50毫升)，（ϋ)〇·5Μ氨之MeOH溶液 (3 X 50毫升溶離份)溶離管柱。將適當的溶離份組合並於減壓下蒸發’得到385毫克(90%)之標題化合物。 [ES MS] m/z 302 (MH+). (l) 標題化合物：（li?)-l-{[4-({[6-(三氟甲基)-3_吡啶基]甲基} 胺基)小旅啶基]曱基}-1，2·二氫-3/^/^2〇-三氮苊烯 -3,8-二酮將（1/?)·1-[(4-胺基-1-哌啶基）曱基]'2·二氫 -3^8//-2&，5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮（10.7毫克，〇.〇36毫莫耳）及6-(二氟甲基)_3-吼咬甲酸_(6.22毫克，〇.〇36毫莫耳)溶於 DCM(0.5毫升)和MeOH(0.5毫升）混合物之溶液於室溫下攪拌至隔夜。然後加入NaBH(OAc)3(22.58毫克，〇.107毫莫 65 201008941 耳）。將生成的混合物於室溫下攪拌並分成數次加入更多的 NaBH(OAc)3 ’直到LCMS不再债測到起始物質。以1〇% NaHC〇3進行驟冷並以DCM萃取。將有機層乾燥(MgS〇4)，過濾並濃縮。將反應粗物質以快速層析，使用Flashmasterll，500毫克石夕膠濾心，並以DCM和MeOH混合物作為溶離劑進行純化。將得到的固體以己烷濕磨並於真空下過濾，得到4毫克 (8.69 微莫耳，24.47%)(1及)-1-{[4-({[6-(三氟曱基)-3-吡啶基] 曱基}胺基)-1-哌啶基]曱基}-1,2·二氫·3//，8//-2α，5,8&-三氮苊 ® 烯·3,8-二酮之棕色固體。 ]H-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 8.67 (s，1H), 7.93-7.84 (m，2H)， 7.77 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.09-4.96 (m, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.13 (dd, 1H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.56-2.43 (m, 1H), 2.39-2.19 (m, 2H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.42-1.20 (m, 2H). [ES MS] m/z461 (MH+). 實例12化合物：（li?)-l-[(4-{[(5-溴-6-甲基-3-吡啶基）甲基]⑩ 胺基}-1-哌啶基)甲基】-1,2-二氳-4丑，9丑-咪唑并[l，2,3-y】-l，8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽之合成，使用製備流程(3)

將（li?)-l-[(4-胺基-1-旅啶基）甲基二氫咪 66 201008941 嗤并[1，2,3-(/]-l，8-萘咬>4,9-二酮(合成請參見實例1⑴)(66 1 毫克，0.220毫莫耳)及5-溴-6-曱基-3-0比咬曱酸_(合成請參見下列製備7)(44毫克，0.172毫莫耳)溶於DCM(2.〇毫升)和 MeOH(0.1毫升）混合物之溶液在室溫下攪拌至隔夜。然後加入NaBH(0Ac); (140毫克，0·661毫莫耳)並將混合物於室溫下攪拌。以LCMS監測反應，且當觀察到完全轉化時以1〇% NaHC〇3進行驟冷並以Dcm萃取。將有機層乾燥(MgS〇4)，過濾、並濃縮。以快速層析’使用Flashmaster II，2克矽膠滤心，並以己烷和EtOAc混合物，然後DCM和MeOH混合物作為溶離劑純化’得到69.5毫克(0.14毫莫耳，83%)預期產物之游離驗。將其溶於MeOH(3毫升）。逐滴加入HC1(31V[之MeOH 溶液，38微升，0.114毫莫耳）。於室溫下攪拌2〇分鐘後，蒸發溶劑。得到（1及)-H(4-{[(5-溴-6-甲基_3_吡啶基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1,2-二氫-4丑，97/-咪唑并[^处丨芥萘唆-4,9-二酮鹽酸鹽(47毫克，0.09毫莫耳，8〇%)之淡黃色固體。 ' ^-NMR (δ, ppm, DMSO-d6) ： 8.40 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (d，2H)，6.12 (t，2H)，5.01-4.89 (m，1H)，4.35-4.19 (m，2H)， 3.80 (bs, 2H), 2.89 (bd, 2H), 2.76 (bt, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.52-2.41 (m, 2H), 2.21-1.98 (m, 2H), 1.78 (bt, 2H), 1.35-1.09 (m, 2H). [ES MS] m/z 484 (MH+). 實例17化合物：2-{[4-({【6-(三氟曱基)-3-嗒畊基]曱基}胺基)小哌啶基1曱基}-1，2-二氫-3及，8丑-2a，5,8a-三氮苊烯-3,8- 67 201008941 二酮之合成，使用製備流程(1)

將 2-[(4-胺基-1-旅咬基）曱基二氮_3e，8// 2a，5,8a_ 三氮苊烯-3,8-二酮(合成請參見實例扣))(56 3毫克，〇187毫莫耳）、K2C03(34.4毫克，0.249亳莫耳)及3_(溴曱基)_6_(三氟曱基)嗒畊(合成請參見下列製備1)(30毫克，〇124毫莫耳)溶❿ 於CH3CN(1毫升)和MeOHW.i毫升)之混合物於室溫攪拌至隔夜。LCMS顯示仍有胺衍生物。加入過量的3_(溴甲基)-6-(三氟曱基)嗒畊(25毫克）。將混合物於室溫下攪拌丨_ h。將固_出並蒸發溶劑。以快速層析，使用Flashmaster II，並以DCM和MeOH混合物作為溶離劑進行純化，得到 2-{[4-({[6-(三I曱基)-3-塔啩基]甲基}胺基)小旅啶基]甲基}-1，2-二氫-311，811-23,5,8&-三氮苊烯_3,8_二酮（17毫克罵)。，❹ H-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 7.84-7.75 (m, 4H), 6.39 (d, 1H), 5.08-4.99 (m, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.16 (dd, 1H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.39-2.22 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.43-1.33 (m 2H). [ES MS] m/z 462 (MH+). ’ 實例51化合物：（2Λ)-2-[(4-{[(5_溴冬甲基-3-吡啶基）甲基】胺基}-1-哌啶基）曱基]-1,2二氫-3丑，8及-2a, 5,8a-三氮危稀 68 201008941 -3,8-二酮鹽酸鹽$合成，使用製備流程(i)

將(2i?)-2-[(4-胺基-l-α底咬基）甲基]_1，2_二氳 -3//，8/i-2a，5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮(合成請參見實例2(j)) (187毫克，0.622毫莫耳)及5-溴-6-甲基-3-n比啶甲醛(合成請〇參見下列製備7)(97毫克，0.485毫莫耳)溶於DCM(10毫升）和MeOH(0.1毫升)之混合物於室溫攪拌至隔夜。然後加入 NaBH(OAc)3(396毫克，1.867毫莫耳)並將混合物於室溫下攪拌。以LCMS監測反應，且當觀察到完全轉化時以ι〇〇/〇 NaHC〇3進行驟冷並以DCM萃取。將有機層乾燥(MgS〇4)，過濾並濃縮。以快速層析’使用Flashmasterll，5克矽膠濾心，並以 DCM和MeOH混合物作為溶離劑純化，得到14〇毫克(〇 288 φ 毫莫耳，60%)預期產物之游離驗。將其溶於MeOH(10毫升）。逐滴加入HC1(3M之MeOH溶液，〇,〇71毫升，〇,213毫莫耳）。於室溫下擾拌20分鐘後’蒸發溶劑。得到 (27?)-2-[(4-{[(5-溴冬曱基_3_吼啶基）甲基]胺基派啶基）曱基]-I，2-二氫-3况87/·2〇-三氮危埽_3,8_二酮鹽酸鹽(Μ毫克，0，173毫莫耳，81%)之淡黃色固體。 ^-NMR (δ, ppm, CD3OD) ： 8.41 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.16-5.10 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 201008941 2.78-2.73 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.36-2.21 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 2H). [ES MS] m/z 485 (MH+). 實例59化合物··（1及)-l-{[4-({[6-(三氟甲基)-3-吼啶基]甲基} 胺基)-1-哌啶基】甲基}_1，2·二氫-4丑，9丑-咪唑[1，2,3-1：/】-1，8-萘啶_4,9_二酮鹽酸鹽之合成，使用製備流程(3)

❹ 將（li〇-l-[(4-胺基-1-哌啶基）曱基]-1，2-二氫-4//,9好·咪唑[1，2,3-々·]-1，8-萘啶-4,9-二酮(合成請參見實例1出)(400毫克, 1.33毫莫耳)及6-(三氟甲基)-3-吡啶甲醛(233毫克，1.33毫莫耳）溶於DCM(5毫升)和MeOH(5毫升）混合物之溶液在室溫下攪拌2 h。然後加入NaBH(OAc)3( 1.7克，7.99毫莫耳)並將混合物於室溫下攪拌。以LCMS監測反應。加入更多的曱醛(47 毫克，0.27毫莫耳)及NaBH(OAc)3(421毫克，1·98亳莫耳），且當觀察到完全轉化時以1 〇% NaHCCb進行驟冷並以Dcm萃取。將有機層乾燥(MgS〇4)，過濾並濃縮。以快速層析，使用70克矽膠濾心純化，並以dcm和MeOH混合物作為溶離劑進行純化，得到463毫克(75%)預期產物之游離鹼。將其溶於 ]^011(5毫升）。逐滴加入11(：：1(4]^之1，4-二噁烷溶液〇、25毫升，1毫莫耳）。於室溫下攪拌20分鐘後，蒸發溶劑。’得到 (1及)小{[叫㈣王氟曱基)_3_。比啶基]曱基}胺基)定基] 甲基}-1，2-二氫叫9如米唾似㈣-认萘咬-认二嗣疋鹽土酸 201008941 鹽(238毫克，0.480毫莫耳，36%)之淺褐色固體。 !H-NMR (δ, ppm, DMSO-d6) ： 10.21 (bs, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.43 (d，1H)，8.02 (d, 1H)，7.79 (dd, 2H)，6.22 (d，2H)，5.40 (bs， 1H), 4.50-4.36 (m, 4H), 3.80-3.66 (m, 5H), 3.17 (bs, 2H), 2.17 (bs, 4H). [ES MS] m/z 460 (MH+). 實例60化合物·曱基-6-(三氟甲基唆基]甲基}胺基)-1-哌啶基】甲基}_1，2_二氫-4H，9H-咪唑并 [1，2,3-1〗】-1，8-萘唆-4,9-二網之合成

將（lR)-l-[(4-胺基_1_哌啶基）曱基]-1，2-二氫-4H，9H-n米唑并[1，2,3-切-1，8-萘啶-4,9-二酮(實例1步驟〇):70.5毫克， 0.235毫莫耳）、5_甲基各(三氟甲基)_3_吼啶曱醛(製備12: 37 毫克，0.196毫莫耳)及硫酸鎂（無水)(58.9毫克，0.489毫莫耳）溶於DCM(7毫升）之混合物於RT攪拌至隔夜。粗產物之 LCMS顯現亞胺且無起始物存在。所欲化合物之沿為2.59 [M+H]+472.2。然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉（124毫克， 0.587宅莫耳)並將混合物授拌3小時。LCMS顯現亞胺，所以加入1當量三乙醯氧基硼氫化鈉(41.5毫克，0.196毫莫耳）。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加到有機層，直到達到pH9。以DCM萃取有機層並分離，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。以Flash-Master層析，於2克矽膠濾心上，使用DCM/MeOH 5 %純化，得到三個批次(9 3毫克）。hnmR 與所欲的化合物相符，且LCMS與所欲的化合物相符[M+H]+ 474, Rt = 1.81 純度 95%。實例71化合物：（2_氯4_{[(1_{〖(1办4,9_二氧1，2_二氫 71 201008941 苯基）乙酸甲酯之合成(最後步驟）使用此實例係說明其中w為漠甲基基團之式㈣)化合物之，將(1R)-1-[(4-胺基如辰咬基）甲基]12二氫_吼紐_咪坐并[1’2,3-ij]^萘咬_4 9二_ (實例^步驟⑹：毫克，〇.113毫莫耳)溶於乙腈(5毫升)及加入[4-(溴曱基)-2氯苯基]

士酸曱3日(34.6毫克，g.125毫莫耳)、碳酸_(313毫克，〇 226 毫莫^)及蛾化納(0·848毫克，5 66微莫耳），將反應留於室溫至隔仪炎日早上LCMS顯示完全並於真空下移除溶劑。將生成的粗物質溶於DCMjt以水清洗數次。將有機層以硫酸納乾燥’過濾並於真空下移除揮發物。以flashmasterii，& 112克，DCM-MeOH(0-20%)進行純化，得到1〇毫克的最終化合物之黃色固體。

實例75化合物：（2R)-2_{[4_({[5_甲基_6_(三氣甲基卜吼啶基】甲基}胺基)小旅啶基】甲基}_1，2_二氫-紐紐·2^5^5氮苊烯-3,8-二嗣鹽酸鹽之合成於(2R>2-{[4-({[5-甲基-6·(三氟甲基)_3-n比啶基]甲基}胺基H-派啶基]甲基}-1，2-二氫-3H，8H-2a，5,8a-三氮苊婦_3,8· 二酮(實例60化合物：80毫克，0.169毫莫耳)之DCM(2毫升)溶液中於〇°C加入HC1(4M之1，4-二噁烷溶液)(〇 042毫升， 0.169亳莫耳）。將反應混合物於室溫攪拌4〇分鐘。然後於真空下蒸發溶劑並將粗產物分散於己烷/DCM中。於真空下以將沉澱的固體過濾分離出並以DCM和己烷清洗，得到42 72 201008941 毫克的淺褐色固體。HNMR與所欲的產物相符。LCMS與所欲的產物相符[M+H]+ 475，Rt = 2.58純度95%。表1中係指出用於製備實例化合物之式ΠΒ化合物來源。當這些化合物為未知化合物時，其製備係如下所述。上列之其他實例化合物係使用經些微修改之類似製移所製俄且分離出為母化合物或為鹽酸鹽。用於製備所列實例之各種式IIB化合物的製備係提出妒下。表1中係指出用於製備實例化合物之式IIB化含物來源。§這些化合物為未知化合物時，其製備係如下所述。歹j之其他實例化合物係使用經稍微修改之類似製择戶斤製廣且刀離出為母化合物或為鹽酸鹽。用於製備所列實例之各種式IIB化合物的製備德提出如

气卞L外臭甲基三氣甲美)塔味(用於製備實例17和18)

(a)3-硬-6-甲基塔〇井於3-氯-6-甲基嗒畊(500毫克)之扭（3毫升)溶浪中加入 73 201008941

Nal(782毫克）〇將反應於4〇°C加熱4h並於7〇。(：加熱至隔夜。將黃色沉澱過濾。使用固體NaOH鹼化，以DCM萃取，以 MgS〇4乾燥’過濾’濃縮並以層析於矽膠上使用Et〇Ac/己烷為溶離劑純化，得I到171.7毫克(20%)的標題化合物之白色固體’ HPLC顯示幾乎為純的化合物。使用相同水相將黃色沉澱鹼化，以DCM萃取’以MgS〇4乾燥，過濾並濃縮，得到579 j 毫克(68%)的純標題化合物之白色固體。 H-NMR (δ，ppm，CDC13) : 7.74 (1H，d)，7.02 (1H，d)，2.66 (3H, s). [ES MS] m/z 221 (MH+). ❿ (b)3-曱基-6-(三氟曱基)嗒畊將Cul(263毫克)及KF(80毫克)之混合物於真空下加熱3〇分鐘直到觀察到綠色。於系統中填入N2及3-蛾_6_曱基塔〇井 (300毫克）之DMF(1.25毫升)和曱基》比咯二酮（1.25毫升)溶液，接著隨後加入三甲基(三氟甲基)矽烷（185微升）。觀察到深棕色。於室溫攪拌5天後’反應未完全。加入cui(263毫克）、 KF(80毫克)及CFJMS (185微升)並持續攪拌至隔夜。另再加入Cul(135毫克）、KF(40毫克)及CF3TMS(90微升)且一天後於❹ 室溫幾乎無觀察到起始物。加入氨水及TBME並進行相分離。以TBME清洗水層。將有機萃取液組合及隨後以氨水、 IMHCn、傲和NaHC03和鹽水清洗’以Na2S04乾燥，過濾並濃縮，得到70毫克(35%)的標題化合物。 ^-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 7.72 (1H, d), 7.53 (1H, d), 2.85 (3H, s). [ES MS] m/z 163 (MH+). 化合物· 3-(>臭曱基)-6-(三氟曱基)〇荅口井 74 201008941 將3 -曱基-6-(二氟甲基)^σ井(7〇毫克）、#_漠琥辑醯亞胺 (84毫克）、偶氮二異丁腈(14.1毫克)及ccl4(3毫升)之混合物加熱回流2天。於真空下蒸發溶劑至乾。將得到的殘餘物以層析於矽膠(AIT, Flashsmart BP-SUP，20-40微米）上使用 EtOAc/己烷為溶離劑純化，得到η毫克（14%)的標題化合物以及15.3毫克（11%)二溴化之衍生物。 !H-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 7.90 (1H, d), 7.86 (1H, d), 4.83 (2H, s). [ES MS] m/z 241 and 243 (MH+). 製備2· 5,6-二氣-3-吡啶甲醛（用於製備實例15)

於(5,6·二氣-3-吡啶基）曱醇(20〇毫克)之Dcm溶液中加入分子篩（3A)(55毫克)及4-曱基-嗎啉氧化物（198毫克）並於室溫授拌10分鐘。然後加入四_正_丙基過釕酸銨 (VII)(38毫克)並攪拌至隔夜。將反應混合物過濾並於真空下蒸發溶劑至乾。將得到的殘餘物以層析於矽膠上使用Et〇Ac/ 己烧為溶離劑純化’得到44毫克(22%)的標題化合物。 !H-NMR (δ, ppm, CDCI3) : 10.09 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.25 (s, 1H). 製備3· 5-甲醯基_3-甲基-2-吡啶甲腈（用於製備實例32) 75 201008941

標題化合物 (a) (6·氯-5-甲基·3-吼啶基）曱醇於6-氣-5-甲基-3-吡啶羧酸曱酯（84毫克，〇 453毫莫耳)之 DCM(2毫升)溶液中’於Na_78〇c下逐滴加人$ © Μ之甲苯溶液，〇.9〇5毫升，亳莫耳）。讓反應混合物達到碰擾拌至隔夜。18h後，TLC顯示無起始物f。加入酒石酸鈉鉀飽和溶液進行驟冷，以DCM萃取，乾燥，過濾並濃縮，得到(6-氣-5-甲基_3_吡啶基）甲醇(63毫克，. y.400毫莫耳，88 %產率）’純度足以用於下個步驟。 ^-NMR (δ ppm, CDC13) ： 8.17 (s, lH), 7.60 (s, 1H), 4.69 (s 2H)，2.37 (s，3H). ， (b) 5-(經基曱基)_3曱基-2-0比唆甲猜 © 將CuCN(54.3毫克，0,607亳莫耳)加到（6_氯_5_曱基冬吡啶基）甲醇(47.8毫克，0.303毫莫耳）之無水〇]^[17(2毫升)溶液中並將混合物於250°C微波照射35分鐘。以HPLC觀察到完全轉化。加入TBME和28%NH3。萃取，乾燥如奶⑹:過濾並移除溶劑，得到5-(羥基甲基)·3-甲基_2_吡啶曱腈(28 2毫克， 0.190¾莫耳，62.8 %產率）純度足以用於下個步驟。 h-NMR (δ，ppm，CDC13) : 8%50 (s, 1H)，7 72 (s，m)，4 8i (s， 201008941 2H), 2.57 (s, 3H). (c)標題化合物：5-甲醯基-3-曱基-2-吡啶曱腈將Mn〇2(165毫克，1.903耄莫耳)於]^下加到5_(經基曱基)-3-曱基-2-σ比咬曱腈(28.2宅克，0.190毫莫耳)之dcM(2毫升)溶液中’並將混合物於該溫度攪拌至隔夜。LCMS顯示起始物質已消失。將固體濾出並蒸發溶劑。得到不純的5_曱醯基-3-甲基-2-σ比咬甲腈(20.2毫克）。不先純化，將其用於下個

步驟。 iH-NMR (δ ppm，CDC13) : 10.18 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 2.68 (s, 3H). 製備4. 3-氣-5-甲醯基-2-Difc唆甲腈（用於製備實例49) Ο

(a) 3-氣-5-(羥基曱基)_2_吡啶曱腈將Zn(CN)2(64.3毫克，0.548毫莫耳)及Pd(PPh3)4(84毫克， 0.073宅莫耳)於A下加到5,6-二氯-3-°¾咬曱醇（130毫克， 0.730毫莫耳)之無水DMF(1.5毫升）溶液中，並將混合物於 950C加熱至隔夜。以hplC觀察到少量轉化。加熱回流2小時後’轉化並未增加’所以加入Pd(PPh3)4(84毫克，〇.〇73毫莫耳）。回流二個多小時後’完全轉化。加入TBME及10% Na2C〇3。萃取’乾燥(MgS〇4) ’過濾並移除溶劑，得到粗產物。以快速層析使用Flashmaster II ’ 5克球面矽膠濾心純化， 77 201008941 並以己烧和EtOAc之混合物為溶離劑進行純化，得到3_氣 -5-(羥基曱基)-2-吡啶曱腈(34.6毫克，〇·2〇5毫莫耳，28 %產率）之淡黃色固體。 1H-NMR (δ，ppm，CDC13) : 8.57 (s，1Η)，7.94 (s，1Η)，4.87 (s, 2H). [ES MS] m/z 169 (MH+). ’ ’ (b)標題化合物：3-氯-5-曱醯基-2-吡唆曱猜將Cr〇2 (Magtrieve)(335毫克，3.99毫莫耳)加到3-氣 -5-(經基甲基)-2-»比啶甲腈(33.6毫克，0 199毫莫耳)之DCM (2.5毫升)溶液中，並將混合物於4〇°c授拌。TLC(5% MeOH❿ 之DCM溶液)3h後，顯示些許的起始物。將其於4〇。0加熱至隔夜並以TLC觀察到完全轉化。將固體濾出並蒸發溶劑，產生3-氣-5-曱酿基-2-°比淀曱腈（19.7毫克，0.118毫莫耳，59 % yield)之白色固體。 'H-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 10.19 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.32 (s, 1H). 製備5. 5-氟-6-甲基-3-吡啶甲醛（用於製備實例52) Ο ^

標題化合物 78 201008941 (a.)(2,6--一乳-5-氣-3-0比咬基）甲醇於2,6-二氯-5-氟-3-吡啶羧酸甲酯羧酸（3克，丨孓39毫莫耳)之DCM(12毫升)溶液中，於〇。(：及N2下逐滴加入〇13入1^(1.5]^1之曱苯溶液，19.20毫升，28.8毫莫耳）。將反應混合物於0°C攪拌20h。TLC(DCM)顯示仍有起始物質。然後’加入更多的DIBAL-H(1.5M之曱苯溶液，10毫升）。將反應於0°C擾拌20 h。將反應混合物以MeOH豨釋並於減壓下濃縮。將殘餘物以1NHC1溶液處理並以EtOAc萃取3次。將組合的有機層以飽和的NaCl清洗，以Na2S〇4乾燥並濃縮，得到 1·5克(53 %)的標題化合物。 'H-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 7.77 (d, 1H), 4.77 (bs, 2H). 0)(6-氯-5-氟比唆基）甲醇於(2,6-二氯-5-氟-3-吼啶基）甲醇(4.4克，22.45毫莫耳)之 1，4-二噁烷(20毫升）溶液中，加入Et3N(3.42毫升，24.69毫莫耳）、甲酸(0.947毫升，24.69毫莫耳)及Pd(PPh3)4(1.297克， 1.122毫莫耳）。然後將混合物置於壓力管中於ii〇〇c加熱6 h。將粗產物以H2〇稀釋並以EtOAc萃取二次。將組合的有機層以Ήβ和飽和NaCl清洗’以Na2S04乾燥並減壓濃縮。將粗產物以快速層析使用Flashmaster II，70克球形石夕膠遽心並以 DCM/MeOH98 : 2作為溶離劑進行純化，得到2.〇克(41 〇/〇) 的標題化合物，純度足以用於下個步驟。 JH-NMR (δ, ppm, CDC13)： 8.18 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 4.78 (bs, 2H), 1.93 (bs, 1H). [ES MS] m/z 162 (MH+). (c)(5-氟-6-曱基-3-«比啶基）甲醇 79 201008941 於(6-氯氟-3-吼啶基）甲醇（1.3克，8.05毫莫耳)之1，4-二°惡烧(10毫升)溶液中加入K2C03 (3.34克，24.14毫莫耳）、三曱基環蝴氧烷(1.125毫升，8 05毫莫耳^pd(pph3)4(〇 465克， 0.402毫莫耳）。然後將混合物置於壓力管中於11〇0(：加熱2〇 h。將生成的混合物以H20進行驟冷，以MgS04乾燥並真空濃縮。將殘餘物以快速層析使用Flashmaster II，25克球形石夕膠滤心’並以DCM/MeOH 98 : 2作為溶離劑進行純化，得到560 毫克的標題化合物以及Ph3p〇。將其再次以水清洗並以 Et0Ac萃取以移除Ph3PO。將有機層以MgS04乾燥，過濾益真空濃縮，得到468毫克(39%)的標題化合物，純度足以用於下個步驟。 !H-NMR (δ, ppm, CDC13)： 8.27 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 4.74 (bs, 2H), 2.49 (s, 3H). [ES MS] m/z 142 (MH+). (d)標題化合物：5_氟_6_曱基_3_吡啶曱醛於(5-氟-6-曱基-3-吼啶基）曱醇(468毫克，3.32毫莫耳)之 DCM(4毫升)溶液中，加入Cr02(Magtrieve)(4.2克，49.7毫莫耳）。將混合物於35°C攪拌4 h。TLC (5% MeOH之DCM溶液）顯示仍有起始物。加入過量的Cr02(Magtrieve)(2.8克，33.3毫莫耳）。將混合物於35°C攪拌48 h。將固體濾出並蒸發溶劑，得到144毫克(28 %)的標題化合物. ^-NMR (δ, ppm, CDCI3) ： 10.32 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.81 (dd，1H)，2.87 (s, 3H). [ES MS] m/z 140 (MH+). 製備6. 6-乙基-5-氟-3-吡啶曱醛(用於製備實例54) 201008941

標題化合物 (a)(6-乙基-5-氣-3-°比唆基）曱醇於(6·氯-5-敗-3-吡啶基）曱醇(3〇〇毫克，1.857毫莫耳)(參見上述製備5(b))、K2C〇3(770毫克，5.57毫莫耳)及[1，1'_雙(聯本膦基)二茂鐵]二氯-叙(11)(136毫克，0.186毫莫耳)之THF(6 ❻ 毫升）溶液中，加入二乙基鋅(3.71毫升，3.71毫莫耳）。將混合物於壓力管令回流攪拌6 h。將生成的混合物以飽和的!^^^ 溶液進行驟冷並以EtOAc萃取。將組合的有機層以鹽水清洗’以MgSCU乾燥並減壓濃縮。將殘餘物以快速層析使用 - Flashmaster II，10克球形矽膠濾心BP-SUP20-40p並以 DCM/MeOH98 : 2混合物作為溶離劑進行純化，得到U6毫克所欲的化合物之黃色固體。 ]H-NMR(5, ppm, CDC13) ： 8.30 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.77 (s, ❿ 2H)，2.76 〇ϊ，2H)，2.12 (bs，1H)，1.28 (t，3H). [ES MS] m/z 156 (MH+). (b)標題化合物：6-乙基-5-氟-3-吼咬曱酸將Cr〇2(Magtrieve)(796毫克，9.48毫莫耳)加到(6_乙基 -5-氟-3-。比啶基）甲醇(98毫克，0.632毫莫耳)之DCM(5毫升)溶液中，並將混合物於4〇°C攪拌6h。TLC(10%DCM/MeOH) 顯示仍有起始物。加入過量的Cr〇2(Magtrieve)(530毫克，6.32 毫莫耳）。授拌12 h後，TLC顯示反應已完成。將生成的懸浮 201008941 液過濾並以DCM清洗。將濾液減壓濃縮得到57.4毫克的標題化合物之無色油狀物。 ^-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 10.35 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 3.21 (q, 2H), 1.35 (t, 3H). [ES MS] m/z 154 (MH+). 製備7· 5-溴-6-甲基-3-吡啶甲醛（用於製備實例12、51及55)

(a) 5-溴-6-碘-3-吡啶羧酸曱酯於5-溴-6-氯-3-吡啶羧酸甲酯（1克，3.99毫莫耳）之丙腈 (30毫升）混合物中加入碘三甲基矽烷(0.689毫升，3.99毫莫耳) 然後加入碘化鈉（1.795克，11.98毫莫耳）。將混合物於室溫攪拌30分鐘。蒸發溶劑並將得到的固體溶於h2〇。以2MNaOH 將pH調整至鹼性並加入DCM。萃取有機層，以Na2S04乾燥，過滤並濃縮，得到1.2克(79%)所欲的化合物之黃色固體。 ^-ΝΜ^δ, ppm, CDCI3) : 8.84 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 3.96 (s, 3H). ’

(b) 5-溴-6-甲基-3-吡啶羧酸曱酯方法A 於5-漠-6-破-3-吼咬缓酸曱酯（232毫克，0.679毫莫耳）、肆(三苯基膦)把(0)(39.2毫克，0.034毫莫耳)及〖2〇：〇3 (281亳 201008941 克，2.036毫莫耳)之二噪烧（5毫升)混合物中於^下加入三 =環爛氧烧(〇毫升，ο.，毫莫耳）。將反應混合物於 c加熱並分成數次加入肆(三苯基麟)叙⑼直到不再偵測到起始物。將反應混合物以水稀釋並以㈣心萃取三二JI字、、且口的有機層以鹽水清洗，以無水㈣私乾燥並減廢，縮。將反應粗產物以快速層析使用Flashmastern，5克矽膠慮心’並以己燒*Et0Ac混合物作為溶離劑進行純化，得到}承題化合物(75毫克，48%)之黃色固體。 ΐΗ_ΝΜΚ(δ，卯m，CDC13) : 9.01 (s，1H)，8.41 (s, 1H)，3.95 (s， 3H), 2.74 (s, 3H). [ES MS] m/z 230 (MH+). ’

方法B 將5->臭-6-乳-3-吼咬叛酸甲酯(400毫克，i 597毫莫耳）、肆(二苯基膦)把(0) (185毫克，0.160毫莫耳)及k2C03 (331毫克，2.395毫莫耳)之二噁烧(5毫升）混合物中於氬氣下加入三曱基環硼氧烷(0.446毫升，3.19毫莫耳）。將反應混合物於 110°C加熱5 h。讓反應混合物冷卻，經矽膠墊過濾並濃縮，付到176宅克的粗物質。以快速層析使用Fiashmastern，5克球形石夕膠滤心並以己烧和DCM混合物作為溶離劑進行純化’得到76毫克所欲的化合物和84毫克的6-氯-5-曱基-3-吡咬羧酸曱酯。 [ES MS] m/z 230 (MH+). (c)(5-溴-6-曱基-3-吡啶基）曱醇

於5-溴-6-曱基-3-»比咬叛酸曱酯（76亳克，0.330毫莫耳)之 DCM(1.5毫升)溶液中’ -78°C及N2於下逐滴加入DIBAL-H 83 201008941 (1.5 Μ甲苯溶液，0.661毫升，0.991毫莫耳）。讓反應混合物升溫至rt並攪拌至隔夜。於此溶液中加入飽和NaK-酒石酸鹽溶液，接著加入DCM。將有機層分離，乾燥並濃縮，得到56 毫克的（5-溴-6-曱基-3-啦啶基）曱醇(56毫克，84%)純度足以用於下個步驟。 ^-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 8.45 (s，1H)，7.97 (s，1H)，4.73 (s， 2H), 2.70 (s, 3H). (d)標題化合物：5-溴-6-甲基-3-吡啶甲醛於(5-溴-6-曱基-3-吡啶基）曱醇（56毫克，0.277毫莫耳）❹ 之DCM(2毫升)溶液中，加入Mn02(193毫克，2.217毫莫耳）。攪拌至隔夜後，加入過量的MnO2(120毫克，1.386毫莫耳)然後將混合物再攪拌3 h。將反應混合物過濾並蒸發，得到30 毫克的標題化合物，純度足以用於下個步驟。 ^-NMR (δ, ppm, CDCI3) ： 10.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 2.75 (s, 3H). 製備8· 5-氣-6-(羥基甲基)-3-吡啶甲醛(用於製備實例56)

84 201008941 (a) 3-氣-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-甲基吡啶將對甲苯磺酸(5.53毫克，0.032毫莫耳)加到5-氣-6-曱基定甲酸(合成請參見w〇2〇〇〇6/137485 A1 實例256) (250 毫克，1.607毫莫耳）、乙二醇(179微升，3.21亳莫耳)及曱苯(8 宅升)之混合物中並將混合物加熱回流，共沸移除水(迪安史

塔克(Dean-Stark)裝置）。以TLC(50〇/〇己烧：EtOAc)和HPLC 監測進度。加入更多的乙二醇（180微升)及TsOH(3毫克），而在46&後，觀察到完全轉化。加入10%价2(：〇3和玢〇心。萃取’乾燥(MgS〇4)及過濾，得到3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-曱基吡啶(274.3毫克，86 %)純度足以用於下個步驟。 ^-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 8.46 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.16-4.02 (s, 4H), 2.65 (s, 3H). [ES MS] m/z 200 (MH+). (b) 3-氯-5-(l，3-二氧戊環-2-基)-2-曱基吡啶1-氧化物將所-€卩6入(626毫克，2.72毫莫耳)加到3_氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-曱基《比啶(271.4毫克，1.359毫莫耳)和 NaHC〇3(343毫克，4·08毫莫耳)之Dcm(3毫升）懸浮液中，並於室溫下攪拌。21 h後，HPLC顯示完全轉化。加入DCM和 lMNaOH。將其萃取，乾燥(MgS〇4)，過濾及濃縮，得到3_ 氣_5_(1，3-一氧戊環_2_基)-；2_甲基0比咬1_氧化物(228毫克，78 %)之淡黃色油狀物’純度足以用於下個步驟。 !H-NMR (δ, ppm, CDCI3) ： 8.33 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.80 (s, 1H)，4.05 (s，4H), 2.64 (s，3H). [ES MS] m/z 216 (MH+). (c) [3-氯-5-(l，3-二氧戊環-2-基)-2-吼咬基]曱醇 85 201008941 將三氟乙酸酐(231微升，1.635毫莫耳)於〇°C加到3-氣 -5-(1,3-二氧戊環-2-基)-2·曱基吼啶1-氧化物(225毫克，1.043 毫莫耳)之DCM(4毫升)溶液中並將混合物於室溫攪拌48 h。以HPLC觀察到完全轉化。加入MeOH(0.5毫升，12.36毫莫耳）’及攪拌10分鐘後，加入DCM和10%Na2CO3溶液。萃取，乾燥(MgS04)及過濾，得到223.2毫克的粗物質。以快速層柯使用Flashmaster II ’ 5克梦膠滤心並以己烧和EtOAc混合物作為溶離劑進行純化，得到氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-吡啤基]甲醇（142.7毫克，63 %)之黃色油狀物。 © !H-NMR (δ, ppm, CDC13) : 8.57 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.88 (Sj 1H), 4.82 (s, 2H), 4.18-4.04 (m, 4H). [ES MS] m/z 216 (MH+) (d)標題化合物：5-氯-6-(羥基曱基)-3-吡啶甲醛將草酸(415毫克，3.29毫莫耳)於室溫加到[3-氣-5-(l，3-二氧戊環-2·基)-2-吼啶基]甲醇(142毫克，0.659毫莫耳）、丙_ (7.5毫升)及水(7.5毫升）的混合物中並加熱回流。2.5 h後， HPLC顯示完全轉化。冷卻至rt，以lMNaOH鹼化，以TBME 萃取’乾燥(MgSCXO，過濾及濃縮，得到139毫克的粗物質。❹ 以快速層析使用Flashmaster II，5克石夕膠濾、心並以DCM和 MeOH混合物作為溶離劑，得到不純的產物。以手動快速層析使用1克石夕膠濾心並以己烧和EtOAc混合物作為溶離劑進行純化，得到5-氣-6-(羥基曱基)-3-吡啶曱醛（11.3毫克，10%) 之白色固體。 ]Η-ΝΜΚ(δ, ppm, CDC13) ： 10.12 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.90 (s, 2H)„[ES MS] m/z 172 (MH+), 86 201008941 製備9· 5,6-二甲基-3-吡啶甲醛(用於製備實例13和14)

• (a)5,6-二甲基-3-吡啶羧酸甲酯於5-溴-6-氯-3-吡啶羧酸甲酯（595毫克，2.375毫莫耳）、肆(三苯基膦)鈀(0)(275毫克，0.238毫莫耳)及K2C03 (492毫克， • 3.56毫莫耳)之二噁燒(6.5毫升)混合物中於氬氣下加入三甲基環棚氧燒（1.328毫升，9.50毫莫耳）。將反應混合物於u〇〇c 加熱16 h。讓反應混合物冷卻，經由矽膠墊過濾並濃縮，得到857毫克的粗物質。以快速層析使用Fiashmaster II，20克矽膠濾心並以己烷和EtOAc混合物作為溶離劑進行純化，得 0 到276毫克所欲的化合物。 (b)(5,6-二曱基-3-吼啶基）曱醇於5,6-二甲基-3-吡啶綾酸甲酯(276毫克，i 671毫莫耳）之DCM(6毫升）溶液中，於_78〇α^Ν2下逐滴加入DiBAL_H (1.5 Μ曱苯溶液，3.34毫升，5 01毫莫耳）。將反應混合物升溫至rt並攪拌至隔夜。於此溶液中加入飽和的NaK_酒石酸鹽水溶液，接著加入DCM。將有機層分離，乾燥並濃縮，得到175 毫克的粗物質。以快速層析使用FlashmasterII，5克矽膠濾心並以DCM/MeOH混合物作為溶離劑進行純化，得到1〇5亳 201008941 克所欲的化合物。 (C)標題化合物：5,6-二曱基-3-吡啶曱醛於(5,6-二甲基各吡啶基）曱醇（105毫克，0.765毫莫耳）之 0〇]^(4毫升)溶液中，加入]^11〇2(532毫克，6.12毫莫耳）。撥拌至隔夜後，加入過量的Mn〇2(333毫克，3.83毫莫耳）然後將混合物再攪拌3 h。將反應混合物過濾並蒸發，得到51毫克的標題化合物。. 'H-NMRCa ppm, CDC13) ： 10.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.87 (s, 1H)，2.60 (s，3H)，2.30 (s，3H). ❿ 製備1〇· 5-氣-6-乙基-3-吡啶甲醛（用於製備實例58)

(a)(5-氣-6-乙基-3-n比啶基）曱醇於(5,6-二氯-3-n比啶基）甲醇(5〇〇毫克，2.81毫莫耳）、 K2C〇3(U65毫克，8.43毫莫耳)及[ΐ，ι，_雙(聯苯膦基)二茂鐵] 二氯··飽(11)(206毫克，0.281毫莫耳)之THF(17毫升)溶液中，❿ 加入二乙基鋅(5.67毫升，5.67毫莫耳）。將混合物置於壓力管中回流攪拌16 h。加入HC1水溶液使1)1^為7將生成的混合物進行驟冷並以EtOAc萃取。將組合的有機層以鹽水清洗，以

MgS〇4乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物以快速層析使用 Flashmaster II，球形矽膠濾心BP_Sup 2〇_4〇μ並以Et〇Ac和己烷混合物作為溶離劑進行純化，得到10 3毫克所欲的化合物。 'H-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 8.34 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.68 (s, 88 201008941 2H), 2.94 (q, 2H), 2.49 (bs, 1H), 1.27 (t, 3H). [ES MS] m/z 172 (MH+). (b)標題化合物· 5-氯-6-乙基-3-吼*1定甲酸將MnO2(620毫克，7.13毫莫耳)加到（5-氯-6-乙基-3』比啶基）甲醇(103毫克，0.600毫莫耳)之DCM(4毫升)溶液中，並將混合物於室溫攪拌至隔夜。TLC(10%DCM/MeOH)顯示仍有起始物。加入過量的Mn02(261毫克，3.00毫莫耳）。攪拌3 h 後，反應完全。將生成的懸浮液過濾並以DCM清洗。將濾液減壓濃縮，得到52毫克的標題化合物之無色油狀物。 'H-NMRCa, ppm, CDC13) ： 10.10 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 3.15 (q, 2H), 1.35 (t, 3H). 製備lliV-[(5-氣-6-甲基-3-吡啶基）甲基】-4-胺基哌啶(經由流程4用於製備實例2化合物）

標趙化合物 (a)4-{[(5-氣-6-曱基-3-1¾11 定基）甲基]胺基底咬叛酸ι，ι_二曱基乙基酯於4-胺基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯（11.19克，55.9毫莫耳）、5-氯-6-甲基-3-吡啶甲醛(合成請參見WO2006/137485 A1 實例256)(7.82克，50.3毫莫耳)及Na2S04 (8.73克，61.5毫莫耳)之DCE(200毫升)溶液中’於90°C攪拌4.5h並於室溫授拌至隔夜。逐滴加入NaBH(OAc)；j(35.5克，168毫莫耳)歷時7 h 89 201008941 直到以LCMS分析不再偵測到亞胺。加入1〇%NaHC03並以 DCM萃取有機層一次’以鹽水清洗’乾燥(MgS〇4)，過滤及減壓濃縮，得到4·{[(5-氯-6-甲基-3』比咬基）甲基]胺基}_1_0底咬叛酸1，1-二甲基乙基酯（18·7克，94%)之黃色油狀物。 ]H-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 8.30 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.01 (bs, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.83 (bd, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.33-1.20 (m, 2H). [ES MS] m/z 340 (MH+). (b)標題化合物：Μ·[(5-氯-6-曱基-3-吡啶基）曱基]-4-胺基哌❿ 啶將4-{[(5-氣-6-曱基-3-n比咬基）曱基]胺基}_1_派咬叛酸 1，1-二甲基乙基酯(65.58克，193毫莫耳)之〇〇^(800毫升)溶液於0°C以HC1(4M之1，4-二噁烷溶液，386毫升，1544毫莫耳）處理並於室溫授摔至隔仪。將生成的白色懸浮液過滤，以 DCM和己烧清洗並乾燥，得到7V>[(5-氣-6-曱基-3-°比咬基）曱基]-4-胺基派咬二鹽酸鹽(62.3克)之白色固體。將粗產物溶於 DCM/MeOH 5%(800毫升)並加入2NNaOH(500毫升）直到pH ❹ 13.8。萃取有機層並再次以DCM/MeOH10%(650毫升x2) 萃取水層。將組合的有機層以鹽水清洗，乾燥(MgS04)，過濾並真空濃縮，得到Λ4(5-氣-6-甲基-3-吡啶基）曱基]-4-胺基哌啶(44.82克，97%)。 'H-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 8.31 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.13 (dt, 2H), 2.68-2.56 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 2H). [ES MS] m/z 240 (MH+). 201008941 另一種氧化，得到5-氣-6-甲基-3-吡啶甲醛(式(IIB)) 〇

此化合物之製備係由WO2006/137485得知。研究其另外二種製備方法。

方法A 將5-氯-6-甲基-3-吼啶基）甲醇(合成請參見 WO2006/137485 A1 實例255)(10克，63.5毫莫耳)之DCM(500 宅升）溶液於室溫以Cr〇2(Magtrieve)(107克，1269毫莫耳)處理並於40 C授拌1天。將反應混合物經由碎澡土過濾並於減壓下洛發遽液’传到5-氯-6-曱基-3-0比咬甲酸^(8.3克，85%)之淺褐色固體。 'H-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 10.05 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 2.73 (s, 3H).

方法B 將二氧化硫n比咬複合物（i〇i〇毫克，&35毫莫耳）懸浮於無水DMSO(1.126毫升，15.87毫莫耳）中。然後加入吡唆(〇.513 毫升，6.35毫莫耳)並攪拌15分鐘後，將次溶液緩慢地於〇。〇加到其他含有溶於DMS0( 1.12毫升)和DCM(4毫升)混合物之 (5-氣-6-曱基-3-吡啶基）甲醇(合成請參見w〇2〇〇6/137485 A1 實例255)(500毫克，3.17毫莫耳)及况落二異丙基乙基胺 (1.939毫升，11.10毫莫耳)混合物中。攪拌1 h後，移除冰浴並將反應留置於室溫至隔夜。真空蒸發DCM，加入h2〇和Et2〇 91 201008941 (1 : 1)，以Et20萃取水層數次。將有機層以鹽水清洗，乾燥 (Na2S04)，過濾並濃縮，得到5-氯-6-甲基-3』比咬曱酸(435毫克，88%)之黃色固體。 h-NMR (δ，ppm, CDC13) : 10.05 (s，1H)，8.83 (s，1H)，8.09 (s， 1H), 2.73 (s, 3H). 製備12. 5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲醛(用於製備實例60 和75)

(a) 5-溴-6-埃-3-吡咬羧酸曱酯於5-溴-6-氣-3-吡啶羧酸曱酯（4500毫克，17.97毫莫耳）之 HI(30毫升)溶液中加入Nai(3501毫克，23.36毫莫耳）。將混合❿ 物於50。(：攪拌至隔夜。將反應於〇。(：冷卻並過濾分離沉澱的固體’及以15毫升的MeOH清洗。將得到的固體懸浮於25毫升的水中並以NaOH 6N (1.5毫升)調整Ph至9。以DCM萃取水層二次並以DCM/MeOH(5%)萃取一次。將有機層以Na2S04 乾燥。真空移除揮發物，得到0 2.505克(40%)的所欲化合物之白色固體。將HI溶液和MeOH溶於水並以NaOH6N調整pH 至9。將有機層以DCM萃取二次並以DCM/MeOH(5%)萃取一 92 201008941 次。將有機層以NajO4乾燥。真空移除揮發物，得到另量的所欲化合物(649毫克，10%)之淺褐色固體。 iH-NMR (δ，ppm，CDC13) : 8.85 (1H, s)，8.37 (1H，s)，3.97 (3H, s). ，，. (b)5-演-6-(三氟甲基比咬叛酸曱酯於5_溴_6_碘_3_吡啶羧酸甲酯（3140毫克，9.18毫莫耳)及 Cul(2274毫克，11.94毫莫耳)之無水DMF(25毫升)溶液於入犷曝下授拌，加入2,2_二氟_2-(氟續醯基）乙酸甲酯（5.84毫升，45.9 毫莫耳)及六甲基磷酸醯胺(7.99毫升，45.9毫莫耳）。將反應混合物置於壓力管中於80。(：授拌至隔夜。HPLC顯示仍有起始物，^入更多的CUI直到HPLC不再偵測到起始物。將反應混 s物蒸發並將殘餘物溶於ΙΝΝΗ/Ι及EtOAc中。將有機層分離以NHfl和飽和的齡晴洗，以無水Na2S〇4乾燥，過滤並於減壓下蒸發。以快速層析使用Flashmastern，5〇克矽膠濾心並以己烷和Et0Ac混合物作為溶離劑進行純化，得到弘溴 _ 广(二氟甲基>3_吡啶羧酸甲酯G g克，4〇%)。 ^-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 9.18 (1H, s), 8.66 (1H, s), 4.02 (3H, s). (c)5-甲基-6·(三氟f基)_3_吡啶羧酸於經授拌的5養6_(三氟甲基)_3_吼啶羧酸甲酯⑴73毫，4 =毫莫耳)之丨，4·二噁烧(25毫升)溶液中加入K2c〇3 (古1712笔克，12.39毫莫耳）、三甲基環硼氧烷(〇 866毫升，619 氅莫耳)及肆(二苯基膦)鈀(〇)(239亳克，〇 2〇6毫莫耳）。將反應處合物回流加熱擾拌24h〇HPLC顯示仍有起始物，加入更多 93 201008941 的肆(三苯基膦)把(0)直到HPLC不再偵測到起始物。將反應混合物以水稀釋並以EtOAc萃取。將組合的有機層以飽和 NaCl清洗，以無水NajO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。以快速層析使用Flashmaster II ’ 40克Merck矽膠遽心並以己烷和 EtOAc混合物作為溶離劑進行純化，得到5_曱基_6_(三氟甲基)-3-n比咬羧酸曱酯（304毫克，32%)。 ^-NMR (δ，ppm，CDC13) : 9.08 (1H，s)，8.27 (1H，s)，4.00 (3H， s)，2.57 (3H，s). (d) [5-甲基-6-(三氟曱基)-3-吼啶基]曱醇 θ 在Ns及0°C下於經攪拌的5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸曱酯（552毫克，2.52毫莫耳)之DCM(30毫升)溶液中逐滴加入〇迅八!^-11(1.5]^之甲苯溶液，5.04毫升，7.56毫莫耳）。將反應混合物於0°C攪拌2 h並於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物以MeOH稀釋並於減壓下濃縮。將殘餘物以1NHC1溶液處理並以EtOAc萃取二次。將組合的有機層以無水Na2S〇4乾燥並於減壓下濃縮。以快速層析使用10克矽膠濾心並以DCM和 MeOH混合物作為溶離劑進行純化，得到[5_甲基_6·(三氟曱 © 基)-3-°比啶基]甲醇(297亳克，54%)。 !H-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 8.48 (1H, s), 7.70 (1H, s), 4.81 (2H, s), 2.53 (3H, s). (e) 標題化合物：5_曱基_6_(三氟甲基)_3_吡啶甲醛於[5_甲基冬(三氟甲基)-3-吡啶基]曱醇（M2毫克，0.795 毫莫耳)之DCM(l〇毫升)溶液中加入Cr02(Magtrieve) (1336毫克，15.90毫莫耳）。將此懸浮液於壓力管中於40〇c加熱至隔 94 201008941 夜。將懸浮液以0.45微米尼龍膜過濾並以DCM沖洗。蒸發濾液，得到120毫克(80%)的標題化合物純度足以用於下個步驟。 !H-NMR (δ, ppm, CDC13) : 10.19 (1H, s), 8.97 (1H, s), 8.14 (1H，s), 2.62 (3H，s). 製備13. 5-氣-6-(1-羥基-1-甲基乙基)-3-吡啶甲醛（用於製備實例62)

(a) 3-氯-5-(羥基甲基)-2-吡啶羧酸曱酯於冰浴中將HC1(氣體)通入3-氯-5-(羥基甲基)-2-吡啶甲腈(合成請參見製備4(a))(400毫克，2.373毫莫耳)之MeOH(25 〇毫升)溶液中。將混合物回流至隔夜。將HC1氣體通入溶液中數分鐘。將混合物回流至隔夜。HPLC顯示起始物質及所欲的化合物。將HC1氣體通入溶液中數分鐘。將混合物回流2 天。將混合物真空濃縮並溶於DCM。以飽和的溶液清洗有機層，以Na2S04乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(332.6毫克，66%)之棕色油狀物，純度足以用於下個步驟。 [ES MS] m/z 202 (MH+). (b) 3·氯-5-({[(l，l-二曱基乙基)(二甲基)石夕烧基]氧基}曱 95 201008941 基)-2-吡啶羧酸曱酯將3-氯-5-(羥基曱基)-2-»比啶羧酸曱酯(332.6亳克，165〇毫莫耳）、Et3N(0.345毫升，2.475毫莫耳)及第三丁基丄曱基矽烷基氯(261毫克，1.732毫莫耳)之DMF(4毫升)溶液於室溫擾摔3h。將此粗產物以TBME(40宅升)稀釋並將有機層以水和鹽水清洗。將組合的有機層以飽和的NH4C1鹽水清洗，以NaJO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到標題化合物(488 毫克，84 % yield)之黃色油狀物’純度足以用於下個步驟。 [ES MS] m/z 316 (MH+). © (c) 2_[3_氯_5·({[(1，1-二曱基乙基)(二甲基)石夕烷基]氧基）甲基)-2-"比啶基]-2-丙醇於3-氯-5-({[(l,l-二曱基乙基)(二曱基)石夕烷基]氧基}曱基)-2-吡啶羧酸甲酯(488毫克，1.545毫莫耳)之THF(5毫升）溶液中’於23°C逐滴加入甲基溴化鎂(4.12毫升，12.36毫莫耳）。添加後，讓溶液升溫至rt並攪拌5h。將溶液冷卻至〇〇c 後’加入飽和的NH4CI。加入水和EtOAc並以EtOAc萃取水層。將溶液以Na2S04乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將此❹ 粗物質以快速層析於1〇克矽膠濾心上使用己烷/EtOAc 95 : 5作為溶離劑進行純化，得到2-[3-氯-5-({[(1，1_二曱基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}曱基)_2-ΰ比啶基]-2-丙醇(328毫克， 60%產率）之無色油狀物。 [ES MS] m/z 316 (ΜΗ+). (d) 2-[3·氯-5-(經基曱基)-2-〇比淀基]-2-丙醇於2-[3-氯-5-({[(l，l-二曱基乙基)(二曱基)石夕烷基]氧基} 96 201008941 曱基)_2-β比唆基]-2-丙醇^(328毫克，1.038毫莫耳)之毫升)溶液中加入TBAF(1.557毫升，1.557毫莫耳）。將溶液於室溫授拌3h。將混合物真空濃縮並將殘餘物以Fiashmaster 層析於40克Merk矽膠濾心上使用DCM/MeOH95 : 5作為溶離劑進行純化，得到2-[3-氯_5-(羥基曱基>2-吡啶基]_2-丙醇(210毫克，95%)之無色油狀物。 [ES MS] m/z 202 (MH+). (e)標題化合物· 5-氮-6-(1-經基-1-甲基乙基)-3-β比咬曱酸將 Cr〇2(Magtrieve)(1749 毫克，20.83 毫莫耳)加到 2-[3- 氣-5-(經基曱基)-2-°比咬基]-2-丙醇(210毫克，1.041毫莫耳）之DCM(10毫升）溶液中並將混合物於40°C擾拌至隔夜。將此懸浮液以尼龍膜過濾並將其以DCM沖洗。重複此程序數次。將組合的濾液濃縮，得到5-氣-6-(1-羥基-1-甲基乙基吡啶甲醛（179毫克，82%)之黃色固體。將其用於下個步驟毋須進一步純化。 ^-NMR (δ, ppm, CDC13)： 10.11 (1H, s), 8.89 (1H, s), 8.19 (1H, s), 5.87 (1H, s), 1.72 (6H, s). [ES MS] m/z 200 (MH+). 製備14.(用於製備實例72)

97 201008941 (a) 5-氯-6-破-3-d比咬竣酸乙酉旨於氮氣及室溫下經攪拌的5,6-二氣-3-吡啶羧酸乙酯 (1.00克，4.54宅莫耳)之丙腈(3〇毫升)溶液中力口入蛾化納 (2.044克，13.63毫莫耳)及碘三曱基矽完(〇 784毫升，4.54毫莫耳）。授拌30分鐘後，將溶劑蒸發至乾。將得到的棕色油狀物溶於水並以2NNaOH調整pH至鹼性。以DCM萃取水層’以無水MgS〇4乾燥並於減壓下濃縮。以快速層析使用 Flashmaster II，10克矽膠濾心並以DCM/Me〇H混合物作為溶離劑進行純化，得到5-氣_3-吡啶羧酸乙酯。將混合物以參快速層析使用Flashmaster II，50克Merck矽膠濾心並以 DCM/MeOH混合物作為溶離劑再純化，得到預期的產物5_ 氣-6-破-3-^^叛酸乙g旨之白色固體。 ^-NMRCa, ppm, CDC13) ： 8.82 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.46-4.39 (q, 2H), 1.44-1.40 (t, 3H). [ES MS] m/z 174 (MH+). (b) (5-氯-6-碘-3-°比咬基）甲醇將DIBAL-H (3.37毫升，3.37毫莫耳)於-78〇C緩慢地加到5-氣-6-碘-3-°比啶羧酸乙酯（5〇〇毫克，1 605毫莫耳）之 ❿ THF(10毫升)溶液中。溶液轉為黃色並於此溫度下攪拌，然後仍置於乾冰浴中使其緩慢的達到室溫至隔夜。翌日早， TLC顯示仍有起始物。將溶液冷卻至_78()(：：並加入DIBAL七 (3.37毫升，3.37毫莫耳）。3 h後，使其升溫至室溫且2 仍觀察到起始物。加入更多的DIBAL-H(6.74毫升)並將溶液於室溫攪拌至隔夜。觀察到完全反應。加入飽和的NaKd@ 石酸鹽溶液及EtOAc。萃取，乾燥(MgS〇4)，過濾及濃縮， 98 201008941 得到（5-氯-6-碘-3-吼啶基）甲醇(393毫克，91%)之棕色固體，純度足以用於下個步驟。 'H-NMRCS, ppm, CDCls) ： 8.24 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.7i ^ 2H), 2.12 (bs，1H). [ES MS] m/z 270 (MH+). (c) 5-氯-6-碘-3-吡啶曱醛將(5-氣_6-碘-3-咐•啶基）曱醇(392毫克，1.455毫莫耳）、 Cr02 (Magtrieve) (2.444 克，29.1 毫莫耳)及 DCM(20 毫升)之混合物於40°C攪拌24h。以TLC仍觀察到一些起始物質。加入更多的Cr〇2(0.61克)並將懸浮液於40。(：攪拌至隔夜。 TLC顯示完全轉化。過濾及濃縮，得到5-氯-6-碘-3-吡啶甲盤(261毫克，67%)之棕色固體，純度足以用於下個步驟。 ^-NMRCa, ppm, CDC13)： 10.08 (s, 1H)，8.68 (s，1H)，8.07 (s， 1H). [ES MS] m/z 267 (MH+). (d) [雙（曱基氧基）甲基]-3-氯-2-碘吼啶將5-氣-6-碘-3-吡啶甲醛(26〇毫克，0.972毫莫耳）、原曱酸二曱基酯（1.064毫升，9.72毫莫耳）、HC1 (3M之MeOH溶液)(0.778 毫升，2.333 亳莫耳）、dcm(1.5 毫升)及 Me〇H(15 毫升)混合物於50〇C授拌3 h。TLC顯示完全轉化。將溶液冷卻至至溫並真空濃縮。將殘餘物以飽和的NaHC〇3和 EtOAc稀釋。萃取，乾燥(MgS〇4)，過渡及濃縮，得到π』毫克的粗物質。以快速層析制Flashmastern，5克石夕膠遽並以己燒和EtOAc混合物作為溶離劑進行純化，得到 5 [雙（甲基氧基）曱基]·3_|^2，Κ(239 9毫克，乃。取黃色油狀物。將其用於下個步驟毋須進—步純化。、 99 201008941 'H-NMRCa, ppm, CDC13) ： 8.35 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.34 (s, 6H). [ES MS] m/z 314 (MH+). (e)l-{5-[雙（甲基氧基）曱基]_3_氣_2_吼0定基}乙醇將5_[雙（曱基氧基）曱基]_3_氯_2_蛾0比咬⑺今毫克，〇 762 毫莫耳)之THF(1.5毫升)溶液於_2〇。(：：及n2緩慢地加到 /-PrMgCl(400微升，0.800毫莫耳）之THF(1.5毫升)溶液中並將混合物於此溫度下攪拌。3〇分鐘後，以LCMS仍觀察到少量的起始物質。2h小時後，LCMS仍觀察到少量的起始物質。加入更多的j-PrMgCl (60微升），及40分鐘後LCMS❿ 觀察到起始物質消失。加入乙醛(47微升，0.841毫莫耳)並將混合物於-20。(1：撥拌 1〇分鐘。min partiai c〇nversi〇I1 was observed by以LCMS觀察到部分轉化且ih後仍無進展。加入過量的乙醛，但30分鐘後以LCMS仍無觀察到變化。然後’以飽和的NH/l進行驟冷’以EtOAc萃取，乾燥 (MgS〇4) ’過濾及濃縮’得到177.4毫克的粗物質之棕色油狀物。將混合物以快速層析使用Flashmaster II，10克Merck 〇矽膠濾心並以己烧和EtOAc混合物作為溶離劑進行純化。分離出1-{5-[雙（曱基氧基）曱基]-3-氯_2-吼咬基}乙醇(67毫克， 38%)之黃色油狀物。. ’ 1H-NMR(8, ppm，CDC13) ·· 8.52 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 4.40-4.37 (d, 1H), 3.34 (s, 6H), 1.47-1.45 (d, 3H). [ES MS] m/z 232 (MH+). (f)標題化合物：5-氯-6-(1-羥基乙基)-3-咄啶曱酸 100 201008941 將雙1-{5_[雙（甲基氧基）甲基]_3_氯_2_吼咬基}乙醇(66 毫克，0.285宅莫耳）溶於EtOAc並以1MHC1清洗。進行相分離並將水層以10% NaAO3變成驗性pH並以Et〇Ac萃取，乾燥(MgS〇4) ’過濾及濃縮，得到54 4毫克的棕色油狀物。藉由H-NMR，觀察到部分水解的縮路(〜2〇%)。將此粗物質溶於EtOAc(5毫升)並與iM HC1 (5毫井500毫草五、 φ 乾燥(MgS〇4)，過濾及濃縮，得到5-氣-6-(1-羥基乙基)-3_吡啶甲醛(49.5毫克，94%)之棕色油狀物帶有約6%起始物雜質。將其用於下個步驟毋須進一步純化。 H-NMR(5, ppm, CDC13)： 10.12 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.17 (s, 1H)，5.35-5.15 (m，1H)，4.25 (d，lH)，1.5 (d, 3H). [ES MS] m/z 185 (MH+). 製備I5·(用於製備實例61) ο

⑻，Η0^|^γΒΓ _jb) νΓ cf3

Br 邙3 你？甘物 (a)[5K-(三氟曱基)-3-e比咬基]甲醇於Ν2及0°C經攪拌的5-溴-6-(三氟曱基)_3_吡啶羧酸 (合成請參見製備12(b))(698毫克，2.457毫莫耳)之Dcm = 升)溶液中逐滴加入DIBAL-H(1.5 M曱苯溶液，4 91亳升7 = 毫莫耳）。將反應混合物於〇°C攪拌3 h並於室溫攪拌至隔二。將反應混合物以MeOH稀釋並於減壓下濃縮。將殘餘物 HC1溶液處理並以EtOAe萃^二次。將組合的有機層以無水 201008941

NhSO4乾燥並於減壓下濃縮。將粗物質以Flashmaster層析於 10克矽膠濾心上使用己烷/EtOAc 95 : 5作為溶離劑進行純化，得到[5-溴-6-(三氟甲基)-3-。比啶基]曱醇（297毫克，54〇/〇) 純度不足以用於下個步驟。將此標題化合物以製備式 HPLC(管柱XTerra30xl50mm，溶離梯度：3〇至8〇% CH3CN/H2〇，uv偵測254 nm)再純化’得到標題化合物（157毫克，24%) 〇 [ES MS] m/z 256 (MH+). (b)標題化合物：5-漠-6-(三氟曱基)_3-。比17定甲搭 ❿ 於[5-溴-6-(三氟甲基)-3-«比啶基]甲醇（155毫克，〇 6〇5毫莫耳）之DCM(10毫升）溶液中加入Cr〇2(Magtrieve)(丨〇丨7毫克，12.11毫莫耳）。將此懸浮液於壓力管中於4〇〇c加熱至隔夜。TLC顯示仍有起始物，加入過量的Cr〇2(254毫克，3 〇3 毫莫耳）。將反應混合物於40。(：加熱4 h。將此懸浮液以0.45 微米之尼龍膜過濾並將其以DCM沖洗。將濾液真空蒸發得到 120毫克(78%)的標題化合物，純度足以用於下個步驟。 'H-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 10.18 (1H, s), 9.07 (1H, s), 8.53 ❿ (1H, s). 製備16· 6-氣-5-曱基-3-嗒畊甲醛（用於製備實例73) Άα %人丨、人丨標題化合物 (a)3-乳-6-乙稀基_4_曱基σ荅口井將三丁基（乙烯基)錫(0.359毫升，1.227毫莫耳）、雙(三 102 201008941 苯基膦）氣化鈀(11)(43.1毫克，〇.061毫莫耳)及3,6_二氯_4_曱基嗒畊(200毫克，丨.227毫莫耳)之DMF(2毫升)撥色溶液於室酿氬氣壓下搜拌至隔夜。仍有一些起始物質存在，所以將其於室溫攪拌至整個週末。不再觀察到有任何進展。加aKF(8〇宅克，1.377毫莫耳）、TBME(4毫升)及水(4毫升)並將混合物於室溫隔夜30分鐘。將固體濾出。萃取，乾燥(MgS〇4)，過濾及濃縮，得到437.7毫克的粗物質。以快速層析使用 ❹ Flashmaster II，20克Merck矽膠濾心並以己烷和Et〇Ae混合物(0_30%)作為溶離劑進行純化，得到3_氯-6-乙烯基-4-甲基嗒畊(34.8毫克，18%)之白色固體。 'H-NMRCa, ppm, CDC13) ： 7.45 (s,lH) ； 7.05-6.95 (dd,lH)； 6.26-6.20 (d,lH) ； 5.72-5.68 (d,lH) ； 2.43 (s,3H). [ES MS] m/z 154 (MH+). (b)標題化合物：6-氯-5-甲基-3-嗒畊甲酸於3-氯-6-乙烯-4-甲基塔d井(34.1毫克，〇 221毫莫耳）、 NaI〇4(189毫克，0.882毫莫耳）、4-甲基嗎琳μ氧化物(28 4 耄克，0.243毫莫耳)之CH3CN(3毫升)和水（15毫升）的懸浮液中加入Os〇4(〇_〇13毫升，2.206微莫耳），並將混合物於室溫攪拌3天。以LCMS監測反應並觀察到起始物。將反應混合物於60 C加熱至隔夜且不再觀察到起始物。真空蒸發溶劑並將殘餘物置於EtOAc及水間分溶。以另外的m〇Ac萃取水層。將組合的有機層以水清洗，以無水MgS〇4乾燥，過濾、並於減壓下濃縮，得到31.1毫克的標題化合物之白色固體。將其用於下個步驟毋須先純化。 103 201008941 h-NMR (δ，ppm, CDC13) ·· i〇.33 (s，1H)，7.89 (s, 1H)，2.52 (s, 3H). [ES MS] m/z 156 (MH+). 製備17. 6-氣-5-曱基-3-吡啶甲醛（用於製備實例74)

將(6-氯-5-甲基-3-咐啶基）曱醇(300毫克，1.904毫莫耳)、Cr02(Magtrieve)(2.398 克，28.5 毫莫耳)及 DCM(15 毫升) 之混合物於40。(：密封管中攪拌至隔夜。TLC顯示仍有一些起始物質。另再加入CrO2(0.8克）。再加熱4小時後，TLC 顯示完全轉化。過濾及濃縮，得到6-氯-5-曱基-3-吡啶甲醛 (204.8毫克，69%)之白色固體。】H_NMR(S，ppm, CDC13): 10.07 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.02 (s, 1H)，2.48 (s，3H). [ES MS] m/z 156 (MH+). 製備18.(用於製備實例71)

(a) 2-氣-4-曱基苯曱酸甲酯將化合物2-氣-4-甲基苯曱酸(500毫克，2.93毫莫耳）溶於曱醇(7毫升)並將SOC12(0.215毫升，2.93毫莫耳)緩慢地加到 104 201008941 此a物中，及將反應留在室溫下至隔夜。翌日早上，HpLc 顯示完全轉化。真空移除揮發物，得到526毫克的標題化合物之棕色油狀物。 b-NMR (δ ppm，DMSO) : 7.71 (d，m)，7 4〇 (s，1h) 7 25 (s，1H)，3.81 (s，3H)，2.33 (s, 3H). (b)(2-氯-4·甲基苯基）曱醇將化合物2-氯-4-曱基笨甲酸曱酯（52〇毫克，2 82毫莫耳）〇溶於二氣曱烧(DCM)(15毫升)並於(PC緩慢地加入

Dibal-H(4.694毫升，7.04毫莫耳）。將混合物在〇〇c放置2職後與於室溫放置至隔夜。翌曰早上HPLC顯示無起始物質殘 . 留，以羅謝爾鹽將反應進行驟冷，並攪拌1小時，然後aDCM 萃取，乾燥及濃縮，得到365毫克的最終化合物，純度足以用於下個步驟。 'H-NMR (δ ppm, CDC13) ： 7.35-7.07 (m, 3H), 4.74 (s, 2H),2.33 (s,2H). ’ ❺ （c)(2-氯-4-甲基苯基）乙酸曱酯

於(2-氯-4-曱基苯基）曱醇(365毫克，2.331毫莫耳)及 Et3N(0.390毫升，2.80毫莫耳)之二氯甲烷(1)(：：]^)(1〇亳升)溶液中於0。(：緩慢地加入AcOCl(0.331毫升，4.66毫莫耳)並將混合物於o°c攪拌1小時然後於室溫攪拌至隔夜。翌日早上HpLC 顯示無起始物質殘留，真空移除揮發物，並將生成的粗產物溶於DCM，以水清洗數次。將有機層以Na2S〇4乾燥。真空移除揮發物，得到453¾克的最終化合物之棕色油狀物。 'H-NMR (δ ppm, CDC13) ： 7.30 (d, 1H), 7.06 (s, 1H),5.H 105 201008941 (s,2H), 2.33 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). (d)[4-(演曱基氯苯基]乙酸曱酯將化合物(2-氣-4-甲基笨基）乙酸曱酯(453毫克，2.280毫莫耳)溶於氣仿(20毫升)並於Ar氣壓加入aIBN(18.72毫克， 0.114毫莫耳)及NBS(406毫克，2.280毫莫耳）。將反應回流5小時。HPLC顯示吾等認為是所欲產物之物質及些許起始物，並知止反應。讓混合物達到室溫，將琥珀醯亞胺濾出，真空移除揮發物。將對應的粗物質使fflflashmaster層析，Sin MERCK 20克，己烷-乙酸酯（0_30%)進行純化。當純化完成，發現主要的化合物為起始物(21〇毫克)且僅得到35毫克的所欲化合物。 ^-NMR (δ ppm, CDC13) : 7.44-7.20 (m, 3H), 5.2011 (S,2H), 4.43(s,2H), 2.13 (s, 3H). ’ ’ 製備19· 5-氣-6-[2-(甲基氧基）乙基卜3-0比唆曱搭(用於製備實例65)

106 201008941 (a)2,3-二氯-5-({[(l，l-二甲基乙基)(二甲基)石夕烧基]氧基}甲基)°比啶將(5,6-二氯-3-吼啶基）曱醇(2〇〇〇毫克，n 23毫莫耳）、

Et3N (2.349冑升，16.85毫莫耳)及第三丁基二甲基石夕烧基氣 (I778毫克，11.8〇毫莫耳)之DMF(2〇毫升)混合物於室溫撥拌 4h。HPLC分析顯示仍有起始物，加人過量的第三丁基二甲 ^夕烧基氯(847毫克，5.62毫莫耳)及扮那174毫升，8 a 參劣莫耳）。將反應混合物攪拌至隔夜。將粗產物以TBME(175 毫升)和水獅。將有機層讀和NaC1溶液清洗。將組合的有機層以飽和的NH4C1清洗，以Na2S〇4乾燥，過濾並於減壓下》辰縮。以快速層析使用Flashmaster n，5〇克矽膠濾心並=己烧和EtOAc混合物作為溶離劑進行純化，得到2,3_ 二乳-5-({[(U-二甲基乙基)(二甲基)石夕烧基]氧基}甲基)吼啶 2.5克(72%)之黃色油狀物。 [ES MS] m/z 292 (MH+). (b)3-氯-5·({[(1，1·二甲基乙基)(二甲基)石夕烧基]氧基}甲基)_2_ 乙稀基°比咬於裝入密封試之2,3·二氣_5_({[(u-二甲基乙基)(二曱基) 石夕烧基]氧基}甲基)吼咬(15〇〇毫克，5 U毫莫耳)溶於以二噁烷(20毫升)溶液中，加入K2C〇3(2128毫克，15 4〇毫莫耳）將混合物以N2脫氣，然後加入乙烯基硼酸酐吡啶複合物(1235毫克，5.13毫莫耳)及肆(三苯基膦)|巴(〇)(178毫克， 0.154笔莫耳）。將反應混合物於回流溫度下攪拌至隔夜。將此粗物質财_並以EtQAe萃取二次。餘合地有機層以 107 201008941 水和飽和的清洗’ u無水MgS〇4乾燥並真空濃縮。以快速層析使用Flashmaster II ’ 50克Merck石夕膠濾心並以己烧和 EtOAc混合物作為溶離劑進行純化，得到3_氯_5_(爪I，〗·二甲基乙基)(二甲基)石夕烧基]氧基}甲基)-2-乙烯基吼咬(754毫克，49%)· [ES MS] m/z 284 (MH+). (c) (5-氣-6-乙烯基-3-n比咬基）曱醇將3_氯_5-({[(1，1-二曱基乙基)(二曱基)石夕烷基]氧基}曱基)-2-乙烯基吡啶(7〇7毫克，2.491毫莫耳)及TBAF(3.74毫升，❿ 3.74毫莫耳)之THF(20毫升)溶液中於室溫授拌至隔夜。將混合物濃縮並以快速層析使用Flashmastern，68克Merck 矽膠濾心並以己烷和EtOAc混合物作為溶離劑進行純化，得到（5-氣-6-乙烯基-3-n比啶基）曱醇(4〇5毫克，94%)。 [ES MS] m/z 170 (MH+). (d) 5-氯-6-乙婦基-3-〇比〇定甲酿於5-氯-6-乙稀基-3-n比咬基）甲醇（394臺务2 323蒡草耳、 -Π〇Μ(2〇 + ^ Cr〇2(Magtrie^(；9〇2 〇 46.5毫莫耳）。於壓力管中授拌懸浮液並於4〇〇c加熱至隔仪。隔仪後，TLC顯示仍有起始物。加入更多的Cr〇2(1951 毫克，23.23毫莫耳)並將混合物再攪拌5 h。將懸浮液以〇 45 微米尼龍膜過濾並於真空移除溶劑，得到5_氣_6_乙烯基_3_ 吡啶曱醛(222毫克，55%)。 [ES MS] m/z 168MH+). ⑷5-[雙（曱基氧基）曱基]各氣_2·[2_(甲基氧基）乙基比啶 108 201008941 於裝入密封管之5-氯-6-乙烯基-3·吡啶甲醛（114毫克，〇.680毫莫耳)溶於MeOH(2.5毫升)和DCM(1毫升)的溶液中加入原曱酸三曱基酯（0 〇74毫升，0 68〇毫莫耳)及HC1(4M2 二噁烷溶液)(0.408毫升，1.633毫莫耳）。將反應混合物於 70°C攪拌5h並於rt攪拌至隔夜。將溶液真空濃縮。將殘餘物以飽和的NaHC〇3稀釋並以DCM和EtOAc萃取。將組合地有機層以無水Na2S04乾燥並於減壓下濃縮《將粗產物以 φ 快速層析使用2克矽膠濾心並以EtOAc/己烷4 : 6作為溶離劑進行純化’得到5_[雙（曱基氧基）曱基]-3-氯-2-P-(曱基氧基）乙基]吡啶和5-氯-6-P-(曱基氧基）乙基]-3-吡啶甲醛 (2.5 : 1)(46.2毫克）之混合物。 (〇5-氯-6-[2-(甲基氧基）乙基]-3-t«比啶曱醛將5_[雙（曱基氧基）曱基]_3_氣_2_[2_(曱基氧基）乙基]„比咬和5_氣_6-[2-(曱基氧基）乙基]_3_吼啶曱醛(2.5 : 1)(46.2毫克，0.104毫莫耳)及1MHC1(2毫升，2 〇〇〇毫莫耳)之dcm(2 ❹ 毫升）混合物於rt攪拌2天。加入DCM及lMNaOH溶液，萃取，乾燥(MgS04)並過濾，得到5-氣-6-[2-(曱基氧基）乙基]-3-吡啶曱醛(38毫克，9%)，純度足以用於下個步驟。 ^-NMR (δ, ppm, CDC13) ： 10.06 (1H, s), 8.90 (1H，s)，8.12 (1H, s), 3.87 (2H, t), 3.38 (3H, s), 3.33 (2H, t). [ES MS] m/z 200 (MH+). 生物活性抗微生物活性分析：全細胞抗微生物活性係以液基微量稀釋法使用臨床實 109 201008941 驗室標準機構(CLSI)建議之程序文件M7_A7 ’「對好氧性細菌之稀釋物感受性試驗之方法」來測定。評估化合物對抗格蘭氏陽性微生物，包括金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)、肺炎鍵球菌（Streptococcus pneumoniae)8 {Enterococcus faecalis) ° 此外，亦評估化合物對抗格蘭氏陰性微生物，包括嗜血桿菌/«/7we«zae)、黏膜莫拉克氏菌（Monaxe/Za catarrhalis)、大腸桿遠（Escherichia coli)。翁以抑制明顯生長之最低濃度的化合物測定最小抑制濃 w 度。使用反光讀數鏡幫助測定MIC終點。所列的實例1-31及33-59之各化合物，如本申請書表1 中所鑑識’具有MIC <2微克/毫升之對抗上述至少一種微生物活性。對於至少一種上述所之微生物株，至少一實例具有 MIC <2微克/毫升。就對抗微生物大腸桿菌i2〇 AcrAB-，實例32化合物所顯示的最低MIC為4微克/毫升。實例係於結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis) H37Rv抑制分析中進行試驗。 © .结游分技择磨H37Rv抑制分析各試驗化合物之最小抑制濃度(MIC)之測量係於96孔平底的聚笨乙烯微量滴定盤中進行。1〇個溶於純DMS〇之一倍稀釋藥物，以起始濃度400μΜ進行。將五微升的這些藥物洛液加到95微升的Middlebrook 7Η9培養基(A-Η行， ι:ι〇列的盤排列）中。使用異煙月井為正向對照，由16〇微克/ 毫升開始’製備8個異煙肼之二倍稀釋液，並將5微升的此 110 201008941 對照曲線加到95微升的Middlebrook 7H9培養基(Difco型號 271310)(11列，A-Η行）。將五微升的純DMSO加到12列（生長及空白對照）。將接種物標準化至約lxl〇7cfu/毫升並以1比於

Middlebrook7H9 培養液中稀釋(MiddlebrookADC 強化，一種脫水培養基，可支持來自Becton Dickinson型號211887 之細菌種類的生長），產生最終的H37Rv菌株接種物 (ATCC25618)。將一百微升的此接種物加到整個測定盤，但 G-12和H-12孔除外（空白對照）。將所有的測定盤置於密封箱中以防止周圍孔洞變乾，並在無震盪下將其於37。〇培養六天。將一錠刃天青（resazurin)(用於牛奶試驗之刀天青錠劑；型號330884Y VWR International有限公司）溶於30毫升無菌的PBS(磷酸鹽缓衝液）中來製備刀天青溶液。將25微升的此溶液加到各孔槽中。48小時後，測量螢光(SpectramaxM5

Molecular Devices，激發光53〇nm，放射光分如叫，以決定 MIC 值。，·#游分沒淨磨H3 7Rv抑制分析之結果除了實例45(以HC1鹽進行試驗)及58、％、67、69之外，所有的實例皆進行結核分枝桿菌㈤衡抑制分析。所有試驗的實例齡2.42微糾升或圓 ^I^T^U3^4. 22 . 27 .35.39M〇.4^3； 63、64、65及71之外’顯示i.o微克/毫升或更低之爾值。 111 201008941

MtB丨 MIC 微克/毫升 0.04 % ^ g # PQ ^ &爷 5-氯-6-甲基-3-吡啶甲醛 W020006/137485 A1 類似流程之方法(胺構形）流程3 (2N) 物理數據 'Η-ΝΜ^δ, ppm, CDCI3+CD3OD) ： 8.33 (d, 1H) ； 8.05 (d, 1H)； 7.53 (d,lH) ； 7.52 (d, 1H) ； 6.28 (d, 1H) ； 6.24 (d, 1H) ； 5.05-4.93 (m, 1H)； 4.48 (dd, 1H) ； 4.35 (dd, 1H) ； 3.99 (s, 2H)； 3.07 (dd, 1H) ； 3.03-2.78 (m, 2H) ； 2.77-2.62 (m, 2H) ； 2.58 (s, 3H)； 2.37-2.17 (m, 2H)； 2.12-1.97 (m, 2H)； 1.70-1.46 (m,2H). [ES MS] m/z 440 (MH+). 化學名稱 ⑽-l-[(4，{[( 5-氯-6-甲基 -3-0比〇定基）甲基]胺基}-l-哌啶基）甲基]-1,2-二氫 -4H，9H-咪唑并 [l，2,3-ij]-l，8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽結構 § ά 〇 ^ ^ ^ 201008941 概括如上多μ § # PQ ^ B气 V 5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲醛. (參見製備12) 類似流程之方法(胺構形）如實例1 物理數據 lH-NMR(d, ppm, CDC13) ： 8.42(s, 1H)； 7.65(s, 1H) ； 7.50(dd, 2H) ； 6.34-6.22(m, 2H) ； 5.06-4.97 (m, 1H) ； 4.59 (dd, 1H)； 4.40- 4.32 (m, 1H) ； 3.85 (s,2H)； 3.12(dd,lH)； 2.98-2.94 (m, 1H)； 2.71-2.64(m, 2H)； 2.50(d, 3H); 2.36-2.20(m, 2H), 1.90-1.80(m, 2H)； 1.41- 1.24(m, 3H). ([ES MS] m/z 474(MH+). 化學名稱 (lR)-l-{[4-({[5-曱基-6-(三氟甲基)-3-1^11 定基] 甲基]胺基)-1-哌啶基]甲基}·_1，2-二氮 -4Η，9Η-咪唑并 [1，2,3-切-1，8-萘。定-4,9-二酮結構 U- U. b % 201008941 TD-V.^.¾ B-^M)-9-^_s 直 I 5駟 sy

•(+目)81【ss SMHKrI-ΐ 寸·Ι :CHSinS.I XH°ls)0rsr3 : (HI 巨)寸寸T-es : (s 巨)179·ζ-ΐζ/ζ : (Hrs) S6.S6T : (ΗΓΡΡ)ΖΙ·ε :(Hzw)0000·£ :(HI 巨)ε3-0寸·寸：(ΗΓΡΡ) 63 : (Hr日)卜6.3s :(ΗΓΡ)9Γ9 :(Hrp)32 : (S xrp)os ί (Hrs)II.S i (Hrs)寸 ςοο:(Ώυαυ CCTPyalAtM-HT lM-6f^ 姝-°οΙΦ3】 Ή6Κ17-ΊΜ-πζ^ ®-鬥械^省 -1-(蝴缕{砩®-【硪^#-£-(硪 &-^Ή· 丫 9—姨 _s】})_寸】}-Ι-(ΉΙ)

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HI3 201008941 0.08 0.14 5-氣-6-甲基-3-°比°定曱醛 W020006/137485 A1 6-(三氣甲基)-3-D比啶曱醛 Fluorochem 009397 流程2 (3N-1) 流程3 (2N) ^-NMRCa, ppm, CDCI3+CD3OD)： 8.32(d,lH) ； 8.06(d,lH)； 7.80(s,lH) ； 7.74(d,lH)； 6.29(d,lH)； 5.05-4.92(m,lH)； 4.47(dd,lH)； 4.40(dd,lH) ; 4.01(s，2H); 3.10(dd，lH); 3.08-2.97(m,lH)； 2.97-2.84(dd,lH)； 2.80-2.60(m,2H)； 2.56(s，3H); 2.38-2.16(m，2H); 2.12-1.96(m,2H)； 1.74-1.53(m,2H). [ES MS] m/z441 1H-NMR(6, ppm, CDCI3) ： 8.67(bs,lH)； 7.89(bd,lH) ； 7.66(d,lH)； 7.51(d,lH) ； 7.50(d,lH)； § 1 S f Λ -2 έ ^ s碥懋裊亡弓去潜 i Ϊ ® i δ 1S i (li?)-l-{[4-({[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基}胺基)-1-娘。定基] A。〇<0〇〇〇 201008941 <0.02 〇 ')I m Ph 流程2 (3N-1) 6.32(d,lH) ； 6.26(d,lH)； 5.07-4.96(m,lH)； 4.58(dd,lH)； 4.36(dd,lH) ； 3.90(s,2H)； 3.11(dd,lH)； 3.01-2.90(m,lH)； 2.68(dd,lH)； 2.55- 2.43(m,lH)； 2.55- 2.43(m,lH)； 2.37-2.16(m，2H); 1.92-1.76(m,2H)； 1.39-1.18(m,2H). [ES MS] m/z 460 ^-NMRCS, ppm, CDC13) ： 7.88(s,lH)； 7.76(d,lH) ； 7.44(d,lH)； 7.39(d,lH)； 7.16(dd,lH)； 6.35(d,lH)； 5.07-4.96(m,lH)； 4.60(dd，lH); 4.40(dd,lH) ； 3.75(s,2H)； M ^ a ^ ^ ^ ^ ^ 4 ^ Ί 'Ί Ί A5 。由。 0 201008941

0.14 6-(三氟甲基)-3-吡啶甲醛 Fluorochem 009397 流程2 (3N-1) 3.12(dd,lH)； 2.97-2.88(m,lH)； 2.72(dd,lH)； 2.67-2.58(m,lH)； 2.53-2.41(m,lH)； 2.38-2.20(m,2H)； 1.90-1.74(m,2H)； 1.40-1.20(m,2H). [ES MS] m/z461 (MH"). ^-NMRCa, ppm, CDC13)： 8.67(s,lH)； 7.93-7.84(m,2H)； 7.77(d,lH) ； 7.66(d,lH)； 6.35(d,lH)； 5.09-4.96(m,lH)； 4.60(dd,lH)； 4.41(dd,lH) ； 3.90(s,2H)； 3.13(dd,lH)； 2.99-2.86(m,lH)； 2.73(dd,lH)； ⑽-l-{[4-({[6-(三氟甲基)-3-0比啶基]甲基}胺基)-1-哌啶基] 曱基}-1,2-二氫 -3H,8H-2a,5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮。由 Η

201008941 6 寸 0·!—( (6 樂鵷？ί-Μ) 德5- ^qln-e-f®--r-9e CNe ε鸪痗 ί (ΗΙ3Ιε.9 ：(ΗΙ38 寸·Λ

(ΗΓΡ)6ε·卜 (ΗΙ3Ι10.卜 (ΗΓΡ)εΓοο:3υαυ CISyalAnsL—HJ .CHW) 03寸 N/m【sssa.(H<^s)srw2 ：(Ηπ曰)9Ζ/Ι-06Ί :(ΗενΓ)οοΓ<Ν :(Η36ΙΗ-ςε·(Ν :(H3S寸·ζ (ΗΓ8)寸寸.Z:-<NSC4 (hsi9.z-u<n (ΗΓ8)<Ν6<Ν-66τ :(ΗΓΡΡ)60·ε :(H3Rcn :(ΗΓΡΡ)9Γη_ 寸 :(Hrpp)oos·寸 :(Hrs)A6·寸-so.ln (ΗΙ39Γ9 l-:r-6v^ 姝-°0ΙΦ3〕 ^fi^-H6ffi寸丨 (^^#-I-{f d:l}iH-(s

n 201008941 s (6 _鹖智τ) 锪®-9S)>#-ε-^δ-Μ-9β 1锶梃 •CJBAt) ΙΖ寸 N/UI 【sw S3】 _(Hfs百)02-1 寸 Ί :(Hz《s)6卜ΊΙΙ6Ί :(Η38Γ(Ν ί (H3Irsrn<N :(H^)s 寸<Ν (HI 巨)os<N-寸 (Ηπ 日)寸 9<ν-寸 r(N(HSI6.S6(N :(ΗΓΡΡ)寸re :(Hns)寸/;Co :(ΗΙΧΓρ)οοε·寸 :(HIxrp)9s.寸 :(Hr日)66.寸-80.S {ΗΙ36Γ9 : (Hrp)o寸·卜 {ΗΙ3ΛΖ/Ζ, : (Hrs)s·卜ί {ΗΓΡ)εΓοο: 3υαυ

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寸I 201008941

<0.01 ' 8 0.077 5,6-二氯-3-吡啶甲醛 (上述製備2) 4-氯-3-(三氟甲基）苯曱醛 Aldrich 481785 流程1 (3N-r) 流程1 (3N-r) 1H-NMR(5, ppm, CDCI3) ： 8.23(d,lH)； 7.82(d,lH) ； 7.78(d,lH)； 7.77(d,lH) ； 6.40(d,lH)； 5.08-4.99(m,lH)； 4.56(dd,lH)； 4.39(dd,lH)； 3.80(s,2H)； 3.15(dd,lH)； 2.97-2.91(m,lH)； 2.74-2.66(m,2H)； 2.53-2.44(m,lH)； 2.38- 2.21(m,2H)； 1.90-1.79(m,2H)； 1.38- 1.24(m,2H). [ES MS] m/z461 (Mlf). cs r-H l-S 1 Q ^ a^s illSili s ^硪钐工於竑齧 A ^ ¢-省砩，q、1 2-{[4-({[4-氯 -3-(三氟曱基）苯基]甲基}胺戈。沙 ID 201008941 §.0 朱η^(^δ-Ί-Ξ·)-9-(^&-$-ε (J—Νε) ι鸪痗

CHAD 寸6寸N/m 【ss sw(Hqs)9rI-卜 ε·Ι (Ηπδ)0οοΊ-06Ί (Ηπε)ί3τ-6ε.3 CHI^U)寸寸csi4s<N (H3S9<N4S (Hr 日)I6.Z-卜 6<n ί (ΗΓΡΡ)5Ι·ε :(Η3δ·ε :(ΗΓΡΡ)6ε.寸 *. (Hrpp)9s.寸 :(ΗΓ8)66·寸-sob (HI30 寸.9 ί (HCSJslrl寸.卜 ί (HIi)99.A :(ΗΙΧΓρ)9ς.寸 (ΗΓβ)66·寸-ooo.s :(ΗΓΡ)6ε·9 ffiy日)^·Α48·Α :308 sdco'yaHN-Hl lu-°0ε-教 w^w ώοο-ιΛίΝ-Ηοοκε- Ί^ΓήΗ^®-【砩^«-1-(硪 άοο^^3-Η°οΗε_ ΊΜήΗ^Β-【砩智省-1-¾ 绪{^¢-¾ ^^-ε-(^®-Ίώ-9】})-寸〕}-<Ν

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0.432 3-(漠甲基)-6-(三氟^ 甲基)嗒畊 (參見上述製備1) 流程3 (2N) π & S x ^ S S S ^ • « · · (N| Cs| CN "tpH #> rt »% #\ r» r\ . I . K C> W 'w^ '^/ y~~i kXj 'r~~< T~H * 04 CS CO Vs—^ ^ ^ ^ ^ <N 〇〇 cn (N 3么 Os 寸 vo 卜寸—CNcnm M mcs — α 卜 ^〇m〇N 寸 ^ 寸·^mc^rsir^cNi — 一 d ^-NMRCa, ppm, CDC13) ： 7.83(d,lH)； 7.79(d,lH) ； 7.51(d,lH)； 7.48(d，lH) ; 6.31(d,lH); 6.26(d,lH)； 5.06-4.97(m,lH)； 4.59(dd,lH)； 1 00 cn M ”M 左，曳π滅味掩 V叉硪4<1 1丨寺咴 2：砩® 弩ή带X ΠΓ ®~ 5 ¥ Ζ ώ 〒〇 i啥砩&- 7二 U- U.—U-ll- ZI 0 。感。〇〇 201008941 6-(二氣甲基)-3-0比啶曱醛 Fluorochem 009397 流程1 (3N-r) s C/3 W ffi ffi ffi ffi ffi ffi • - 一 — CNlCOCSCNCNtrH S'二S'扫日曰日日日S HH HH 'w^ 'w^ T-HnjT-HrncnCN〇〇v〇 «-Γ (N| Τ-Γ ^ ^ ^ CN 00 CN i *〇 ^^(NCSCNCN^-h^^ S—✓ 1 息 1 1 1 1 β v〇寸 CNO — j〇 mcs — oo^nmOs 寸 ^ ^J-^frnrocNicNcN'—1^-< S 'H-NMRCa, ppm, DMS0-d6) : 8.68(s，lH); 8.02-7.99(m,lH)； 7.85(m,2H)； 7.72(s,lH) ； 6.24(d, 1H)； 5.05-4.96(m,lH)； 4.34-4.19(m,2H)； 3.80(s,2H)； 2.96-2.85(m,2H)；啶-4,9-二酮 ϋ ^ ^ ^ i S s V又砩¥ Z 5 £辦t又械5 ‘區 ^ ^ Φ- cn ul tl 20之游離鹼(下列）〇\ 201008941

❹

0.311 6-(三氟甲基)-3-°比啶甲醛 Fluorochem 009397 流程1 (3N-r) π X/l W C/Γ 2.80-2.73(m,lH) 2.60-2.53(m,lH) 2.35-2.24(m,lH) 2.20-2.12(m,lH) 2.07-1.99(m,lH) 1.78-1.69(m,2H) 1.22-1.13(m,2H). m/z 461 (MH4-). S — — S 卜―寸 — > … rv r\ r\ r> #n r> 今々 IT) 卜 νΟΟα 寸〇〇\〇寸 in HH^i^tOOCNOOOCNOcnOOO J^Qo^odododc^vd / 寸·γ^ο^ Ϊ ^ ί ^ Ζ κ ί ^ ®- ^ ¢- <7 'Ί Ί 丫“。 F CIH 201008941

0.266 1 寸流程1 (3N-r) 2.74-2.69(m,lH)； 2.25-2.07(m,2H)； 2.03-1.92(m,2H)； 1.54-1.42(m,2H). [ES MS] m/z461 (MH"). 1H-NMR(5, ppm, DMSO-d6) ： 7.83(d,lH)； 7.71(s,lH) ； 7.33(s,4H)； 6.24(d,lH)； 5.03-4.98(m,lH)； 4.34- 4.20(m,2H)； 3.66(s,2H)； 2.96-2.87(m,2H)； 2.80-2.73(m,lH)； 2.60-2.53(m,lH)； 2.35- 2.27(m,lH)； 2.18-2.10(m,lH)； 2.05-1.99(m,lH)；雜 ^ ^ f ? s I s t z兩旮“露 ^硝械¢-，W M XZ 201008941

1.065 2 械：§ rn ^ 流程1 (3N-r) 1.76-1.66(m,2H)； 1.22-1.12(m,2H).[ES MS] m/z 426 (MHT). ^-NMRCS, ppm, CDC13) : 7.83(d,lH); 7.76(d,lH) ； 7.31(s,lH)； 7.24-7.16(m，3H); 6.34(d，lH); 5.07-4.98(m，lH); 4.57-4.5 l(dd,lH)； 4.41-4.33(m,lH)； 3.76(s,2H)； 3.16-3.10(dd,lH)； 2.95-2.91(m,lH)； 2.73-2.65(m,2H)； 2.53-2.45(m,lH)； 2.36-2.20(m,2H)； s t丄4元“齧 A 硪砩 ¢- ^ ulM xz 〇 Λλ 。设 201008941

201008941

0.077 饍 3 1 6- ® rA φ a蝴£ 流程1 (3N-r) 1 1.89-1.80(m,2H)； 1.37-1.29(m，2H). [ES MS] m/z451 (MH"). 1H-NMR(5, ppm, CDC13) : 7.82(s，lH); 7.76(d,lH) ； 6.58(s,lH)； 6.39(d,lH)； 5.07-4.98(m，lH); 4.57-4.52(m,lH)； 4.41-4.34(m，lH); 3.87(s，2H); 3.16-3.10(m,lH)； 2.95-2.88(m，1H); 2.72-2.63(m,2H)； 2.56-2.48(m,lH)； 2.37-2.20(m,2H)； 2.12(s,3H)； 1.87-1.76(m,2H)； 1.34-1.25(m,2H). [ES MS] m/z 490 It ± ^ -I S ^ ¢- ®- ^ ^ XZ I Q) 201008941 0.262 ! 3,4-二甲基苯曱醛 Aldrich 493856 流程1 (3N-r) ^-NMRCa, ppm, CDC13) : 7.82(s，lH); 7.76(d，lH); 7.09-7.02(m,3H)； 6.38(d,lH)； 5.07-4.98(m,lH)； 4.57- 4.52(m,lH)； 4.41- 4.34(m,lH)； 3.73(s,2H)； 3.15-3.10(m,lH)； 2.96-2.92(m,lH)； 2.73-2.66(m,2H)； 2.57- 2.48(m,lH)； 2.37-2.28(m,2H)； 2.25(s,3H) ； 2.24(s,3H)； 1.91-1.81(m,2H)； 1.41- 1.34(m,2H). [ES MS] m/z 420 (MHT). 5 * W 4"^ 4»^ ^ ^ 區 3 ¢-鍩蝴 M 、(1 M rt X xz 〇 % ra 201008941 Ο Ο 5-氣-6-曱基-3-π比11 定甲醛 W020006/137485 Α1 雜i 45^ ft 一一 ζ/^ —S' κ 艺 35.................a | § ί 2 ϊ 3 ϊ 5 5 S 5 S S S c ^ QCp旦且旦9旦旦旦旦旦旦愛 ^·· 寸 — voffi 寸今 …卜〇〇 — ^ovo^nmom 卜〇no m AQoovooio 寸卜—〇\i>v〇inm〇〇m·^ ^Ur^r^in^rfrococNcNc^cNoi^^ p i L· Λ 噶二 ,°^ 〇〇喊智丄 m ^ i #地®~ M刁法二 cA 集 _ N ffi ★ s ^ 5智工g “區 ^ B- ®- ^ rn 'Ί Ί _ CO A5 x〇 σ /,Λ 。& 201008941

2.377 4-[(三ll甲基)氧基] 苯曱醛 Matrix 29350-0100 流程1 (3N-r) 'H-NMRCa, ppm, CDC13) : 8.30(d，lH); 7.82(s，lH) ; 7.76(d,lH); 7.65(d,lH) ； 6.38(d,lH)； 5.07-4.98(m,lH)； 4.58-4.52(m,lH)； 4.41_4_34(m，lH); 3.76(s,2H)； 3.16-3.11(m，lH); 2.95-2.91(m,lH)； 2.73-2.66(m，2H); 2.60(s，3H); 2.53-2.44(m.lH)； 2.37-2.20(m,2H)； 1.89-1.80(m,2H)； 1.36-1.25(m,2H). [ES MS] m/z 441 (Mit). s ^ ^ ^ r<y。 xz Q 201008941

0.144 1 1 1 i 4-(三氟曱基）苯甲醛 Aldrich 22,494-4 流程1 (3N-r) 1H-NMR(6, ppm, CDC13) ： 7.82(s,lH)； 7.76(d,lH) ； 7.58(d,2H)； 7.43(d,2H) ； 6.38(d,lH)； 5.07-4.98(m,lH)； 4.58-4.52(m,lH)； 4.41-4.34(m,lH)； 3.85(s，2H); 3.16-3.11(m,lH)； 2.95-2.91(m,lH)； 2.73-2.66(m,2H)； 2.55-2.45(m,lH)； 2.37- 2.21(m,2H)； 1.89-1.80(m,2H)； 1.37- 1.30(m,2H). [ES MS] m/z 460 (Mrf-). ^ . <N dj , ^ ^ \\ «7 n| ij rO^11- xz 。乡 00 <N 201008941 τ—Η Ο ο 德£ 械专 1 雜i 楚δ 1H-NMR(6, ppm, CDC13) ： 7.82(s,lH)； 7.76(d,lH) ； 7.43(d,2H)； 7.19(d,2H) ； 6.38(d,lH)； 5.06-4.98(m,lH)； 4.57-4.52(m,lH)； 4.41-4.33(m,lH)； 3.74(s,2H)； 3.15-3.10(m,lH)； 2.94-2.90(m,lH)； 2.73-2.65(m，2H); 2.51-2.45(m，lH); 2.35-2.20(m,2H)； 1.87-1.80(m,2H)； 1.39-1.26(m,2H). [ES MS] m/z 470 (MIT). 蚪 G碱洼〇ό f ^ S ®； ^ ^ 1 ^ cn w\ r<y xz 201008941

5-氯-6-甲基-3-αΛη定甲醛 W020006/137485 Α1 流程1 (3N-r) ^-NMRCa, ppm, DMSO-d6) ： 8.46(s,lH)； 7.99(s,lH) ； 7.85(d,lH)； 7.73(s,lH) ； 6.24(d,lH)； 5.07-4.99(m,lH)； 4.36-4.21(m,2H)； 4.03-3.97(m,2H)； 3.00-2.95(m,2H)； 2.84-2.66(m,3H)； 2.53(s,3H)； 2.25-2.06(m,2H)； 1.95-1.87(m,2H); 1.43-1.34(m,2H). [ES MS] m/z441 (MH"). i L· 碱钐丄 ^ m" mi 'r 4^1 w ^ ^ A B- ¢-餐械 <7 u! M 上列26之鹽酸鹽 201008941 610.0 〇卜ζιηε 1¾ (MZ) ε锶楞 .(JHM) 65寸 — 【ss sar(Hrs)oorn.I-(N9.I (Η 寸巨)68.33 (Hr 日)19.3-寸卜<N £Γ 日)^<n-9°°.cni (Hns)AS<N-60.e :(H3sr寸 κπε)οζ·寸-卜 ε.寸 (ΗΓδ)Ι6·寸-寸 ο.ς ffiq 日)ΙΙ·9-οοΙ·9 :(Hrp)ss.卜 (H3U.X.卜 :(Hrs)s·卜 :(Ηπβζ:1.6 :?oia ία,.9)ήην-η【 nIM-6f^ ^οοΗίκηΙ】 ^H6ffit¥M -s'f®-®^ #-1-{硪鍩« ®-cf^^M 丨寸d:〕}sH-(s

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6cn 201008941 oo r»H H 00 〇碎w ^ s b cd ιΛ <J 5-溴-3-吡啶甲醛 Aldrich 644102 二 9 離έ 痕δ ^ ί 'H-NMR (δ, ppm, CDC13): 8,57 (s,lH)； 7.85 (s, 1H) ； 7.80-7.70 (m, 2H) ； 7.22 (d, 1H)； 6.37 (d,lH) ； 5.07-4.96 (m,lH) ； 4.55 (dd,lH)； 4.39 (dd,lH) ； 3.82 (s,2H) ； 3.12(dd,lH)； 2.97-2.86 (m,lH)； 2.75-2.64 (m, 2H)； 2.55-2.44 (m, 1H)； 2.38-2.22 (m, 2H)； 1.93-1.79 (m, 2H)； 1.44-1.27 (m, 2H). [ES MS] m/z471 (MH"). ^-NMR (δ, ppm, CDC13) : 8,56 (s,lH)； 8.45 (s, 1H) ； 7.85 (s, 1H) ； 7.81 (s, 1H)； 7.75 (d, 1H) ； 6.37 $ § 2 减 <4 ώ 备智上_ ^ “區 ^ ^ B- ro ιι| (1 cA ^ ^ iSi? rS φ 5 * i -i ^ ^ f V ώ _L Ί — |~7* 〇〇 £智丄硪^ A穿硪¢- ^ A。〇 ϊ-Η 201008941 ο ί-Η 5-氯-3-吡啶曱醛 Frontier Cl0088 Is (d，lH) ; 5.06-4.96 (m,lH) ； 4.55 (dd,lH)； 4.39 (dd,lH) ； 3.74 (s,2H) ； 3.12(dd,lH)； 2.97-2.86 (m,lH)； 2.75-2.64 (m, 2H)； 2.52-2.42 (m, 1H)； 2.38-2.22 (m, 2H)； 1.91-1.77 (m, 2H)； 1.42-1.25 (m, 2H). [ES MS] ^471(]^). S' .- g S 芝 ffi £ ^ ^ ^ ® -- <NO〇〇v〇〇ncN 寸 rvt^ 寸 oinmoo 1 OO^ cn ή 、丨1、1 2 ^ ^ s： ^ έ t ^ i 5 ^ 丫滅1 1 ffi製 s 5 z « g ^ i ^ f w\ \\ ffl ΧΖ ζ ο 6 w° 9 20θ -- ❿

201008941 0.267 德5 ftr T-H ^ in (JCJ Ί -g 4 2 cn^ <ti 流程1 (3N-r) 2.24 (s, t [ES MS] JH-NMR (δ ppm, CDC13) : 7,82(s, 1H)； 7,76(d,lH)； 6,94-7,21(m,3H)； 6,38(d,lH)； 5,09-4,97(m,lH)； 4,55(dd,2H)； 4,37(dd，lH); 3,75(s,2H)； 3,13(dd,lH)； 2,98-2,88(m,lH)； 2,75-2,65(m,2H)； 2.96-2.91(m,lH)； 2.73-2.64(m,2H)； 2.58-2.47(m,lH) 2.36-2.17(m,2H) 3H)； 1.90-1.81(m,2H) 1.47-1.31(m,2H). m/z 424 (Ml·^). '1 ^ S ^ ^ f t 2 S t 4 3 2 袁 y硪i a g製基械丄_ “區 ^ “ 械 B- T 口1，1

201008941 0.078 如上如上 2.38_2.21(m，2H); 1.93-1.83(m,2H)； 1.45-1.34(m,2H). [ES MS] m/z461 'H-NMR (δ ppm, DMSO-d6) "· 9.30-9.17(m,lH)； 8.89(s,lH) ； 8.27(d,lH)； 8.01(d,lH) ； 7.85(d,lH)； 7.73(s,lH) ； 6.25(d,lH)； 5.07-5.01(m,lH)； 4.37-4.20(m，4H); 3.06-2.96(m,3H)； 2.86-2.72(m,2H)； 2.26-1.98(m,4H)； 1.57-1.47(m，2H). [ES MS] m/z 461 (ΜΗΓ). vi 錯滅 ά 丨 !_满§ C ο # ^ "? >Ί Ί ΧΖ b 201008941

0.072 3,4-二氣苯甲醛 Fluka 35270 - 流程1 (3N-r) ^-NMRCa.ppm, CDC13) : 7.83(s，lH); 7.77(d，lH) ; 7.44(d，lH); 7.38(d,lH)； 7.17-7.14(m，lH); 6.39(d,lH)； 5.06-4.99(m,lH)； 4.55(dd,lH)； 4.38(dd，lH); 3.75(s,2H)； 3.14(dd,lH)； 2.96-2.90(m,lH)； 2.72-2.64(m,2H)；寸- ,CN ά m M ' 〇〇 * ¥ 三工 rn 。在ί 201008941 2.302 6-(三氟甲基)吡啶 -3-曱醛 Apollo PC4333 流程1 (3N-r) 2.53-2.44(m,lH)； 2.36-2.30(m,lH)； 2.27-2.21(m,lH)； 1.89-1.78(m,2H)； 1.39-1.25(m,2H). [ES MS] m/z 460 (MET). 'H-NMR (δ.ρριη, CDC13) : 8.66(s，lH); 7.87(d,lH) ； 7.82(s,lH)； 7.77(d,lH) ； 7.65(d,lH)； 6.37(d,lH)； 5.09-4.96(m,lH)； 4.55(dd,lH)； 4.40(dd,lH)； 3.90(s,2H)； 3.13(dd，lH); 2.96-2.86(m,lH)； 2.73(dd，lH); 2.57-2.48(m,lH)； ¢- ^ <n ^ ^ CS ill ^ ^ 'Ί '1 201008941

0.07 f 1 ^ A m 寸兮楚s 3 rA ^ 3 流程3 (2N) 2.38-2.3 l(m,lH)； 2.31-2.20(m,2H)； 1.93-1.76(m,2H)； 1.42-1.20(m,2H). [ES MS] m/z 461 (MH'-). ^-NMRCappm, CDCI3+CD3OD)： 8.49(s,lH) ； 7.94(s,lH)； 7.52(d,lH) ； 7.51(d,lH)； 6.29(d,lH) ； 6.24(d,lH)； 5.05-4.93(m,lH)； 4.51(dd,lH); 4.34(dd，lH); 3.86(s，2H); 3.11-2.89(m,2H)； 2.73-2.56(m,2H)； 2.53-2.40(m,lH)； 2.35-2.14(m,2H)； 3-氯 ,9-二氧-1,2-二氫-4H，9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l，8-萘啶小基]曱基}-4-派π定基）胺基]甲基}-2-吡啶甲腈 ΖΖ Ό b 201008941

201008941

0.015 >2.12 2 5-溴-6-甲基-3-吡啶甲醛 (上述製備7) 5-氟-6-甲基-3-α比n定甲醛 (上述製備5) 流程1 (3N-r) 流程1 (3N-r) !H-NMR (δ, ppm, CD3OD) ： 8.41 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.16-5.10 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.36-2.21 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 2H). [ES MS] m/z 485 (Mtf). έα s' e ffi ffi S' S' 0-( CN ——— r \ 1 1 1 1 今 — 卜 00 卜 JnQoovomo^Tf ，CD t>卜e 寸寸 § 1 ^ f M -1 έ ^ 硪丄砩1 3视智硪®- 7 ”1，1 1 /-—'S K $噌彳 p οό 宁今叟兩亡ffi命 S 44 ^ ^ ^ ffi ^ I ^ ®- δ-鲁砩，Μ ή bc ΖΖ % (Ν m 201008941 0.830 ^ ^ ^ Ϊ· 2 ^ 5 ^ s f c _ a污竣冢流程1 (3N-r) cs 1. S' .. .......... 3.84(bs,2H)； 3.21-3.15(m,lH)； 3.02-2.98(m,lH) 2.74-2.67(m,3H) 2.40-2.22(m,2H) 1.94(bs,2H) ； 1.5： [ES MS] m/z 42 (MH〇. 'H-NMR (δ ppm, CDC13) : 8.32(s，l 7.82-7.71(m,3H) 6.38(d，lH); 5.06-4.98(m，lH) 4.57-4.51(m,lH) 4.42-4.3 5(m,lH) 3.80(s,2H)； 3.17-3.12(m,lH) 2.97-2.93(m,lH) 2.73-2.66(m,2H) 2.60(s,3H)； 2.55-2.50(m,lH) ί S | S d ^ ^ ®- "? 'Ί Ί xz XX: 。你 m 201008941 2.188 1 cn ^ λ M ^ 3 流程3 (2N) 2.37-2.21(m,2H)； 1.92-1.83(m,2H)； 1.44-1.35(m,2H). [ES MS] m/z 441 (MH"). 'H-NMR (δ ppm, CDC13) : 8.29 (d, 1H)； 7.54-7.47 (m, 3H) ； 6.27 (dd, 2H) ； 5.05-4.97 (m, 1H) ； 4.57 (dd, 1H)； 4.36 (d, 1H) ； 3.82 (s, 2H) ； 3.12(dd, 1H)； 3.01-2.97 (m, 1H) ； 2.80 (q,2H)； 2.71-2.64 (m, 2H) ； 2.58-2.52 (m, 1H) ； 2.37-2.21 (m, 2H) ； 1.94-1.84 (m, 2H) ； 1.48-1.36 (m, (17?)-l-[(4-{[(6-乙基-5-氟-3-吡啶基)甲基]胺基}-1-哌啶基）甲基]-1，2-二氫 -4H,9H-咪唑并 [l，2,3-ij]-l，8-萘 β定-4,9-二酮 Χ2 b 201008941 0.04 1 碥 Γ B- $ VO 恝 ^ ^ 3 流程2 (3N-1) 2H) ； 1.27 (t, 3H). [ES MS] m/z 438 (MH"). 'H-NMR (δ ppm, CD30D) ： 8.42 (d, 1H) ； 8.09 (d, 1H)； 7.88 (d，lH); 7.81 (s， 1H) ； 6.34 (d, 1H)； 5.14-5.06 (m,lH)； 4.48-4.46 (m,2H) ； 3.99 (s,2H)； 3.13-3.06 (m, 2H) ； 2.92-2.72 (m, 3H) ； 2.64 (s, 3H)； 2.35-2.24 (m, 2H)； 2.05-1.93 (m,2H)； 1.55-1.37 (m, 2H). [ES 。喪替辦¢- W、1 ΖΖ Ο ό ^r\ 201008941 cn 5-氯-6-(羥基甲基)-3-吡啶甲醛. (上述製備8) 流程3 (2N) MS] m/z 485 1H-NMR (δ ppm, CDCI3+CD3OD)： 8.39(s，lH) ; 7.72(s，lH); 7.52(d,lH) ； 7.50(d,lH)； 6.31(d,lH) ； 6.26(d,lH)； 5.07-4.95(m,lH)； 4.76(s,2H)； 4.56(dd,lH)； 4.36(dd,lH)； 3.81(s,2H)； 3.09(dd,lH)； 2.96(bd,lH)； 2.73-2.59(m,2H)；氯-6-(羥基甲基)-3-e比n定基] 曱基}胺基)_1_ 哌啶基]甲基}二氮 -4H,9H-咪唑并 [1，2,3-切-1，8-萘啶-4,9-二酮 ϋ X X) b in 201008941 C\ g t—H 4·甲基-3-(甲基氧基)苯甲醛 Apollo 0R11329 流程1 (3N-r) C/3卜 w -u ......^ 5 C/ ffi ffi ffi ffi ^ < 04 CN CN k/^ a b ε a 'j 'W^ N CS Ό > 寸—卜 cs 日 oi <N ^ -1 1 1 1 寸 VO CM (N 7 »rj cn O^ ^ CN CN '―< '―i S ^-NMRCappm, CDC13)： 7.83(s, 1H) ； 7.78(d, 1H) ； 7.08(d，lH); 6.85(s，lH); 6.79(d,lH)； 6.39(d，lH); 5.08-4.96(m，lH) ; 4.56 (dd, 1H) ； 4.38(dd，lH); 3.85(s,3H)； 3.78(s,2H)； 3.14(dd,lH)； 2.95(bd,lH)； 2.74-2.65(m,2H)； 2-{[4-({[4-甲基 -3-(甲基氧基）笨基]曱基}胺基)-1-派°定基] 甲基}-1，2-二氫 -3H,8H-2a,5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮 XZ h

201008941

0.154 6-(三氟甲基)·3-吡啶甲醛 Apollo PC4333 流程3 (2N) 2.34-2.19(m,2H)； 1.99-1.90(bt,2H)； 1.59-1.50(m，2H); 1.29-1.24(t,3H). [ES MS] m/z453(MHT). ^-NMR (δ, ppm, DMSO-d6) ： 10.21 (bs, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (dd, 2H), 6.22 (d, 2H), 5.40 (bs, 1H), 4.50-4.36 (m, 4H), 3.80-3.66 (m, 5H),3.17(bs, 2H), 2.17 (bs, 4H). [ES MS] m/z 460 (MtT). 穿蝴®守：£替饈few r^：工 z ^ === 。在i OS

Claims

201008941 七、申請專利範圍： I一種式(I)化合物或其醫藥

上5可接受化合物或N-氧化物：N(R6)„ 其中：

z及Z之一為CH或N而另一為CH; U代表選自下列之基團：苯基、η比啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、噻唑基、呋喃基、咪唑基及噻吩基； η為0或1 ; R及R係獨立地選自：鹵基、Cf3、〇CF3、c〗_3烧基、 NHR7、Nr7Ar7B、C!-3烷氧基、硝基及氰基；或R5可為-CmH2m-A基團，其中!_5 *_CmH2m_基團可為直鏈或支鏈，且A係選自〇H、OR7、OCOR7、〇c〇2R7、 OCONR7、OP〇2R7 和 NH2 ’ 其中 R7、R7A、R7B 為 Cl 5 烧基。 2.—種式(I)化合物其為式(IA)化合物或其醫藥上可接受化合物或Ν-氧化物：

(所示為相對立體化學) 其中= Ζ1及Ζ2之一為CH或Ν而另一為CH ; 183 201008941 u代表選自下列之基團：笨基、D比啶基、嗒畊基、嘧啶基、。比〇井基、嘆唾基、吱°南基、咪嗤基及塞吩基； R5及R6係獨立地選自：鹵基、CF3、OCF3、Cm烷基、Cw 烷氧基、硝基及氰基，且η為0或1。 3. —種式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽或Ν-氧化物，其中U 代表選自下列之基團：苯基、π比啶基、嗒畊基、噻唑基及 11塞吩基。 4. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽或Ν-氧化物，其中當 η 為 0 Β夺貝丨J R5 代表 CF3、OCF3、Π、Br 或 Ν〇2。 5. —種式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽或Ν-氧化物，其中η =1且R5和R6其中之一代表Cl而另一代表α、CH3、 C2H5、CN、CF3 或 OCF3。 6. —種式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽或N-氧化物，其中η =1且R5和R6其中之一代表F而另一代表a、CF3、CN 或 CH3。 7. —種式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽或N-氧化物，其中η =1且R5和R6其中之一代表CH3而另一代表Br、CH3、 CF3、CN 或 N〇2。 8. —種式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽或N-氧化物，其中 R5代表-CH2-OH，η為1且R6為氣。 9. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽或Ν-氧化物，其中U 代表選自下列之基團：苯基、°比啶基或嗒畊基，且η為0 以及R5係位在相對於與其鍵結之U和CH2基團間的鍵之 U的對位上。 184 201008941 10. —種式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽或N-氧化物，其中 U代表選自下列之基團··苯基或吡啶基，η為1且R5和 R6其中之一係在相對於與其鍵結之U和CH2基團間的鍵之U的對位上，而另一在間位上。 11. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽或N-氧化物，其中式(I)化合物之絕對立體化學係如式(IB)所示：

12.—種式(I)化合物係選自： ' (2R)-2-[(4-{[(3,4_二氯苯基）曱基]胺基卜1·哌啶基）曱基]-1，2-二風-3H，8H-2a，5,8a-二氮危稀-3,8-二 S同， (2R)-2-{[4-({[4-氟-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺基)小哌啶基]甲基}-1,2-二氫-3氏811-23,5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮； 5_{[(l-{[(2R)-3,8-二氧_1，2_二氫-3H，8H-2a，5,8a-三氮苊烯 ❿ -2-基]曱基}-4-哌啶基)胺基]曱基}-2-氟苯曱腈； (2R)-2-[(4-{[(4-氟-3-曱基苯基）曱基]胺基}-1-哌啶基）甲基]-1，2-二氫_311，811-23,5,如-三氮苊烯_3,8-二酮； (lR)-l-[(4-{[(5-氯-4-曱基-2-吼啶基）曱基]胺基}小哌啶基）曱基]-1，2-二氫-4H，9H-咪唑并[l,2,3-ij]-l，8-萘啶-4,9-(lR)-l-[(4-{[(5_氯-6-曱基-3-吼啶基）曱基]胺基}-l-哌啶基）曱基]-1,2-二氫-311，811-2&，5,8&-三氮苊烯-；3,8-二酮； 185 201008941 三氟曱基)-3-n比啶基]曱基}胺基)-1-哌啶基]甲基}-1，2-二氫-3H，8H-2a，5,8a-三氮苊烯-3,8·二酮； (^”-{[‘({[石兴三氟曱基)-3-吼啶基]曱基}胺基)-1-哌啶基]曱基}-1，2-二氫-311，811-2&，5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮； (1尺)-1-[(4-{[(5->臭-6-曱基-3_'1比唆基）甲基]胺基}-1-11辰11定基）曱基]-1，2-二氫-4Η，9Η·咪唑并[l，2,3-ij]-l，8-萘啶-4,9-二酮； (lR)_l_[(4-{[(5,6-二甲基-3-口比啶基）曱基]胺基}-1-哌啶基）典甲基]-1,2-二氳-4H，9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l,8-萘啶-4,9-二酮； 2-[(4-{[(5,6-二曱基-3-吡啶基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1,2-二氫-3H，8H-2a,5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4-{[(5,6-二氯-3-吼啶基）曱基]胺基}_1_哌啶基）甲 ’ 基]·1，2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-{[4-({[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]曱基}胺基)-1-哌啶基] 甲基卜1，2-二氫-311，811-2&,5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-{[4-({[6-(三氟曱基)-3-嗒畊基]甲基}胺基)-1-哌啶基]曱® 基}-1，2-二氫-311，811-2&，5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮；三氟曱基)-3-嗒畊基]曱基}胺基)-1-哌啶基]曱基}-1,2-二氫-4H，9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l，8-萘啶-4,9-二酮； 2-{[4-({[6-(三氟曱基)-3-«比啶基]甲基}胺基)-1-哌啶基] 曱基}-1，2-二氫-311,811-2&，5,8汪_三氮苊烯-3,8-二酮； 2-{[4-({[6-(三氟曱基)-3-吼啶基]曱基}胺基)-1-哌啶基] 186 201008941 曱基二氫-311，811-23,5,83_三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4-{[(4-氯苯基）f基]胺基}-l-哌啶基）曱基]-1，2-二氫 _3H，8H-2a,5,8a-二亂厄稀-3,8_·—嗣， 2-[(4-{[(3-氯苯基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1，2-二氫 -3H，8H-2a，5,8a-二乳 4 稀-3,8-二闕， 2-[(4-{[(4-甲基-3-硝基苯基）甲基]胺基卜1-哌啶基）曱基]-1，2-二氫-311,811-215,83-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4-{[(5->臭-4-曱基-2-π塞吩基）曱基]胺基}-1-派α定基）甲基]-1,2-二氫-3H，8H-2a，5,8a_ 三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4-{[(3,4-二曱基苯基）曱基]胺基}-1-哌啶基）甲基]-1，2-二氫-3H，8H-2a，5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4-{[(5-氯-6-曱基-3-吡啶基）曱基]胺基}-1-哌啶基）甲基]-1，2-二氫-311，811-23,5,83-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-({4-[({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)胺基]-1-哌啶基} 曱基)-1，2-二風-31*1，811-23,5,8&-二氣危婦-3,8-二酿]; 2-{[4_({[4-(三氟曱基）苯基]曱基}胺基)-1-^底〇定基]曱基} -1，2_二風-3H，8H-2a，5,8a-二鼠危稀-3,8-二嗣； 2-[(4-{[(4-溴苯基）甲基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1,2-二氫 -3H，8Ii-2a，5,8a-二氣危稀-3,8-二嗣， 2-[(4-{[(5-氯-6-曱基-3-π比σ定基）甲基]胺基}-1-派σ定基）甲基]-1,2-二氮-3H，8H-2a，5,8a-二氣危稀·3,8-二嗣； (1R)_H(4_{[(3,4·二氯苯基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1,2-二氫-4H，9H-咪唑并[l,2,3-ij]-l，8-萘啶-4,9-二酮； 5-{[(l-{[(lR)-4,9-二氧-1，2-二氫-4H，9H_ 咪唑并 187 201008941 [l，2,3-ij]-l，8-萘啶-1-基]甲基}-4-哌啶基)胺基]曱基}-3-曱基-2-吡啶曱腈； 2-[(4-{[(6-氟-5-曱基-3-吡啶基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1,2-二氫-3H，8H-2a，5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4-{[(4-氯-3-曱基苯基）曱基]胺基}-1-哌啶基）甲基]-1，2-二氫-311，8^2&，5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4-{[(4-溴-2-噻吩基）甲基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1,2-二氮 _311，811-2&，5,8&-二氮1危稀-3,8_二嗣， 2-[(4-{[(3,4-二氯苯基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1，2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4-{[(2-氯-1，3-噻唑-5-基）甲基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1，2-二氫-3H,8H_2a，5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4-{[(4-硝基苯基）曱基]胺基}小哌啶基）甲基]-1，2-二氫-311，8沁23,5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-{[4-({[3-氯-4_(甲基氧基）苯基]甲基}胺基)-1-哌啶基] 甲基}-1，2-二氩-311，811-2屯5,8汪-三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4-{[(5-溴-2-α比啶基）甲基]胺基}_1_哌啶基）甲基]-1,2-二氮_3H，8H-2a，5,8a-二亂危稀-3,8-二嗣， 2-[(4-{[(5-溴-3-n比啶基）甲基]胺基}-1-哌啶基）甲基]-1,2-二鼠-311，811-23,5,8&-二氨1危稀_3,8-二嗣， 2-[(4-{[(5-氯-3-吼啶基）曱基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1,2-二鼠_3H，8H-2a，5,8a-二氣危稀_3,8-二嗣， 2-[(4-{[(3-氟-4-曱基苯基）甲基]胺基}-1-哌啶基）曱基]-1，2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮； 201008941 2_[(4-{[(3,4-二氟苯基）曱基]胺基}-l-哌啶基）甲基]-1，2-二氮_3H，8H-2a，5,8a-二氣危稀·3,8-二嗣； (2R)-2-{[4-({[6-(三氟曱基)-3-π比唆基]甲基}胺基)_1-旅咬基]甲基}-1，2-二氫 _311，811-23,5,83-三氮苊烯-3,8-二酮； (2R)-2-{[4-({[6-(三氟甲基)-3_吼啶基]甲基}胺基)-1-派咬基]甲基}-1，2-二氫-311，811-23,5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽； (2S)-2-[(4-{[(3,4-二氯苯基）曱基]胺基}小哌啶基）曱基]-1，2-二氮-3H，8H-2a，5,8a-三氮危稀-3,8-二嗣； (2S)-2-{[4-({[6-(三氟甲基)-3-吼啶基]甲基}胺基)-1-哌啶基]曱基}-1，2-二氫-3H,8H-2a，5,8a-三氮苊烯_3,8_二酮； 3-氣-5-{[(l-{[(lR)-4,9-二氧-1，2-二氫-4H，9H-咪唑并 [1，2,3-出-1，8-萘啶-1-基]甲基}-4-哌啶基)胺基]曱基}-2-吡啶曱腈； 3-氯-5-{[(l-{[(lR)-4,9-二氧-1，2-二氫 _4H,9H-咪唑 [l，2,3-ij]-l，8-.^-l-基]甲基}-4-σ底咬基)胺基]曱基}-2_ 吡啶曱腈二鹽酸鹽； (211)-2-[(4-{[(5->臭-6-曱基-3-d比咬基）曱基]胺基}-1-旅。定基）甲基]-1，2·二氫-311，811-23,5,8&_三氮苊烯-3,8-二酮； 2-[(4-{[(5-氟-6-甲基-3-π比σ定基）曱基]胺基}-1-派咬基）'甲基]-1,2-二鼠-3H，8H-2a，5,8a_三氛危稀-3,8-二綱； (2S)-2-[(4-{[(5-氯-6-曱基咬基）曱基]胺基}-1-旅《定基）曱基]-1，2-二氮-311，811_2巳，5,83_三氮1危稀-3,8-二嗣； (lR)-l-[(4-{[(6-乙基-5-氟-3-°tbn定基）甲基]胺基}-1-σ辰α定 201008941 基）曱基]-l，2-二氫-4H，9H-咪唑[l，2,3-ij]-l，8-萘啶-4,9-二酮； (lR)-l-[(4-{[(5-漠-6-曱基-3-β比咬基）曱基]胺基定基）甲基]_1，2-二氮-314,811-2&，5,83^二氮危稀-3,8-二嗣鹽酸鹽； (lR)-l-{[4-({[5-氯-6_(羥基曱基)-3-η比啶基]甲基}胺基)-1•哌啶基]甲基}-1，2-二氫-4Η，9Η-咪唑并 [l,2,3-ij]-l，8·萘啶-4,9-二酮； 2_{[4-({[4-甲基-3-(甲基氧基）苯基]曱基}胺基)_1_哌啶基] 曱基}-1，2-二氫-311，811-2&,5,8&-三氮苊烯-3,8-二酮； (lR)-l-{[4-({[6-(三氟曱基)-3-0比咬基]曱基}胺基)-1-旅口定基]甲基}-1，2-二氫-4H,9H-咪唑并[1，2,3-出-1，8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽； (lR)-l-{[4-({[5-曱基-6-(三氟曱基）-3-他啶基]曱基} 基)-1-哌啶基]曱基卜1，2-二氫-4H，9H-咪唑并 [1，2,3-^]-1，8-茶咬-4,9-二嗣； (lR)_l_{[4-({[5-溴-6-(三氟甲基)-3-吼啶基]甲基}胺基)小哌啶基]曱基}-1，2-二氫-4H，9H』米唑并 [l，2,3-ij]-l，8-蔡唆-4,9-二嗣； (lR)-l-{[4-({[5-氣-6-(1-羥基-1-甲基乙基)-3-吼啶基]甲基}胺基)-1 -旅啶基]甲基}· 1，2_二氫_4H，9H-咪唑并 [l，2,3-ij]-l，8-蔡咬-4,9-二明； (111)-1-[(4-{[(5-氟-6-甲基-3-吼唆基）曱基]胺基}_1_。底〇定基）甲基]-1，2-二氫-4H，9H-咪唑并[i，2,3-ij]-l，8-萘啶-4,9- 190 201008941 二酮； (lR)-l-{[4-({[3-氯-4-(羥基曱基)苯基]曱基}胺基)-1-哌啶基]曱基}-1，2-二氫-4H，9H-咪唑并[1，2,3-出-1，8-萘啶-4,9-二酮； 3-氯_5-{[(1-{[(2R)-3,8-二氧-1，2,二氩-3H，8H-2a,5,8a-S 氛危稀-2-基]甲基}咬基)胺基]曱基}-2-π比咬曱猜二鹽酸鹽； (2R)-2-[(4-{[(5,6-二氯-3-吼啶基）曱基]胺基卜1-哌啶基）曱基]-1，2_二氳-3H，8H-2a，5,8a-三氮苊烯-3,8-二酮； (2R)_2-{[4-({[5-氣-6-(羥基曱基)-3』比啶基]曱基}胺基)-1·哌啶基]曱基}-1，2_二氩-3H，8H-2a，5,8a-三氮苊烯 -3,8-二嗣， (2-氯-4-{[(l-{[(lR)-4,9·二氧-1，2-二氫-4H，9H-咪唑 [l，2,3-ij]-l，8-萘啶-1-基]甲基}-4_哌啶基)胺基]甲基}苯基) 乙酸曱酯； (1R)-1_{[4-({[5-氣-6-(1-經基乙基)-3-0比σ定基]甲基}胺基)-1-哌啶基]曱基}-1，2-二氫-4Η,9Η-咪唑[l,2,3-ij]-l，8-萘啶-4,9-二酮； (lR)-l-[(4-{[(6-氣-5-曱基-3-σ·^·σ井基）曱基]胺基}-1-派咬基）甲基]-1，2-二氫·4Η，9Η_ 咪唑[1，2,3-引-1，8-萘啶-4,9-二酮； (lR)-l-[(4-{[(6-氣-5-曱基·3-πΐ^«σ定基）甲基]胺基] 基）甲基]-1，2-二氫-411，911-咪唑[1,2,3-出-1,8-萘啶-4,9-二酮；及 191 201008941 (2R)-2-{[4-({[5-曱基-6-(三氟甲基)·3』比啶基]曱基}胺基)-1-哌啶基]曱基}_1，2_二氫-3幵，犯-2汪，5,8&-三氮苊烯 -3,8-二酮鹽酸鹽。 13. —種式⑴化合物，其係為（lR)-l-[(4_{[(5-氯-6-曱基-3-»比啶基）甲基]胺基}-卜哌啶基）曱基]-1，2-二氫-4H,9H-咪唑并[1，2,3-丨】]-1，8-茶咬-4,9-二嗣。 14. 一種式(I)化合物，其係為(2R)-2-[(4-{[(5-氣-6-曱基-3-吡 σ定基）曱基]胺基}-1-旅啶基）甲基]二氫 -311，811-2&，5,8&，三氮苊烯_3,8-二酮。 © 15. —種式(I)化合物，其係為（1R)小{[4_({[6_(三氟曱基)_3_ 吼咬基]曱基}胺基)如絞基]曱基η,2^4Η，9Η 16.—種醫藥組合物，其色鹽或氧化物，及一或稀釋劑。唑并[1，2,3-出-1，8-萘啶_4,9-二酮。 1 其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受， L一或多種醫藥上可接受載劑、賦形劑 (特另i| 人、ΒϊΙτ 4女《3· —_ n k 17. 一種治療哺乳動物（特

9·種式(I)化合物或其醫

’係用甫乳動物（特別是人)肺結核之醫藥 Ν·氧化物之用 192 201008941 1 品。 21. —種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽或N-氧化物，及一或多種醫藥上可接受載劑、賦形劑或稀釋劑，其係用於治療哺乳動物(特別是人)肺結核。 22. —種製備式(I)化合物及其醫藥上可接受鹽或N-氧化物之方法，其包括式(IIA)之胺化合物及式(IIB)化合物間之反應：

(R6)„ , 其中Rla、Rlb、Zi、Z2、U、R5和R6及n係如式中所定義，且W為醛基團-CH=0，該反應為還原性胺化反應，或W為溴曱基基團-CH2.Br。 ❹ 193 201008941 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：