TW201004943A - Solid forms of (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-yl)-1H-imidazol-4-yl)butane-1,2,3,4-tetraol and methods of their use - Google Patents

Description

201004943 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於（1R，2S，3R)小叫異口等唑_3基）_lH__ 唾-4·基）丁烷-1，2,3,4-四醇的固體形態。 【先前技術】 相同化合物的不同固體形態可具有實質不同的特性。 • 例如’藥物的非晶形態可呈現與其結晶型態不同的溶解 特性與不同的生物可利用性態樣，而這些特性可影樂藥 物如何施加以達到最理想的效果，的非晶與結晶形 態亦可具有不同的操作特性（諸如，流動性壓縮性）、 溶解速率、溶解度與穩定性，這些均可影響劑型的製造。 因此，為了多種原因而樂見取得藥物的多種形態。再者， t關當局（例如’美國藥物食品管理局）在產物包含新藥 參物物質之前需要辨別新藥物物質的所有固體（例如，多型） 形態。A. Goho, Science News 166(8):122_123 (2〇〇4)。 化合物可存在有一或多種結晶形態，但這些形態的存 在與特性並無法確實預測。此外，並不存在製備一化合 物之所有可能多型形態的標準步驟。且甚至在已經辨別 多型之後，僅可藉由額外實驗過程來確定其他形態的 存在與特性。同上之文獻。 【發明内容】 201004943 本發明係部分有關於（lR，2S,3R)-l-(2-(異口咢唑-3-基）-1Η-咪唑-4-基）丁烷-1,2,3,4-四醇與其之水合物的固 體形態。特定固體形態係結晶狀》 本發明之一實施例包含具有本文所述之固體形態的藥 學組合物。 另一實施例包含治療、管理與預防不同疾病與症狀之 方法，其包括應用本文所述之固體形態。 • 【實施方式】 本發明係部分有關於（lR，2S，3R)-l-(2-(異口咢唑-3-基）-1Η-咪唑-4-基）丁烷-1,2,3,4-四醇與其之水合物的固 體（例如’結晶狀）形態。該化合物係S1P裂解酶的抑制 劑’一般認為有用於治療諸如多發性硬化症與類風濕性 關節炎之疾病與異常。參閱Augeri等人於2008年2月 28曰申請之美國專利申請案號12/038,872。 擧 本發明亦有關於包括（lR,2S，3R)-l-(2-(異口咢唑-3- 基）-1Η-咪唑-4-基）丁烷-1，2,3,4-四醇與其之水合物的固 體形態之劑型與其使用方法。 定義 除非特別指明，否則「管理（“manage” 、“managing” 及“management”）」一詞係包含預防病患（已經罹患疾病 或異常）某特定疾病或異常的復發’與/或延長罹患該疾 病或異常之患者保持緩解（remissi〇n)的時間。該詞彙包 201004943 括調節該疾病或異常的閾值（threshold)、發展及/或持續 時間，或改變該病患對於該疾病或異常的反應方式。 除非特別指明，否則「預防（“prevent，，、“preventing” 及“preventi〇n”）」此詞意指發生於病患開始罹患特定疾 病或異常之前的行動，其可抑制或減少該疾病或異常的 嚴重度。換句話說，該詞彙包括預防法（pr〇phylaxis)。 除非特別指明，否則一化合物之一「預防有效劑量 ❹ （pr〇phylactically effective amount)」係一足以預防疾病 或徵兆（或是與該疾病或徵兆相關之一或多種症狀）或預 防其復發之劑量。化合物的預防有效劑量為治療藥劑的 劑量，其可單獨或搭配其他藥劑在該疾病或徵兆的預 防中提供預防疾病的好處。「預防有效劑量」一詞可以 包括可改善整體預防法或提高另一預防藥劑之預防效應 的劑量。 除非特別指明，否則一化合物之一「治療有效劑量 ❷ （therapeutlcally effective amount)」係一足以在一疾病 或徵兆的治療或管理中提供治療好處的劑量，或是足以 延緩或使一或多個與該疾病或徵兆相關之症狀減至最輕 的劑量。化合物的治療有效劑量意指治療藥劑的一劑 量’其可單獨或搭配其他治療在該疾病或徵兆之治療或 管理上提供治療好處。詞彙「治療有效劑量」包括可改 善整體治療、減少或避免疾病或徵兆的症狀或起因或是 提高另一治療藥劑之治療效應的一劑量^ 5 201004943 除非特別指明’否則「治療（“treat，，、“treating，i “treatment”）」此詞乃盤計一種在病患正罹患特定疾病 或異常時所採取的行動，其減輕該疾病或異常或其之一 或更多症狀的嚴重度，或是阻滯或減緩該疾病或異常之 進展。 、 除非另有明示，否則「包含」一詞和「包含，但不限 於」具有相同之意義。同樣地，「諸如」一詞#「諸如， 參 但不限於」具有相同的意義。 除非另有明示，否則一連串名詞前方的一或多個形容 詞被視為應用於該些名詞的各者Λ。例#「選擇性經# 代之烧基、芳基或雜芳基」此句和「選擇性經取代之烷 基、選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之雜芳基」具 有相同之意義》 亦應注意者係圖式中所示·之具有未滿足原子價 (u—isfied Valence)的任何原子係假定連接足夠的氮原 • 子以滿足其原子價。此外，要是原子價容許，以一實線 平行於-虛線所示之化學鍵包含單鍵及雙（例如芳香族） 鍵。代表具有-或更多立體中心之化合物且未指出立艘 異構化學（諸如’以粗線或虛線標示）的結構包括純淨立 體異構物與其之混合物(例如，外消旋混合物(一k mixture))。相似地，具有1更多立體中心且未明確說 明這些中心之立體異構化學的化合物名稱包括純淨立體 異構物與其之混合物。 固髏形態 201004943 本發明係關於（1尺,28,31〇-1-(2-(異口咢。生-3-基）-11^-味 唑-4-基）丁烷-1，2,3,4-四醇：

OH OH

與其之水合物的固體形態。特定固體形態係結晶狀。 本發明之一實施例包括（1R，2S,3R)-卜（2-(異口咢嗤-3-基）-1Η-咪唑-4-基）丁烷-1,2,3,4-四醇之結晶水合物。特定 水合物具有約0.7的水：化合物比例（即，約〇.7摩爾（mol) 的水比上1.0摩爾的化合物）。此背景中，「約」一詞意 指± 0.2摩爾的水。 特定水合物的微差掃描熱分析（DSC)吸熱峰約在 164°C。此背景中，「約」一詞意指± 5.0oC。一實施例 中，水合物提供X光粉末繞射（XRPD)態樣，其包括繞 • 射角（2Θ)約 9.2、11.2、15.8、16.8、20.4、21.0 與/或 22.5 度之繞射峰。此背景中，「約」一詞意指± 0.3度。如熟 悉技術人士所習知般，XRPD態樣中繞射峰的相對強度 取決於樣本如何製備與數據如何收集而有所改變。理解 此情事後’第1圖提供此形態之XRPD態樣的實例。第 2圖&供此形態之傅立葉拉曼光譜（FT-Ramair Spectrum) 的實例。 另一實施例包括結晶狀無水（111，28,311)、卜（2_(異口等唑 -3-基）-1Η-咪唑-4_基）丁烷-四醇。此化合物的一 201004943 形態之DSC吸熱峰約在204oC。此背景中，「約」一詞 意指± 5.0。(：。此形態提供之XRPD態樣包括繞射角（2Θ) 約8.6、17.3、18.0、25.2與/或26.1度的繞射峰。此背 景中’ 「約」一詞意指± 0.2度。此形態之一 XRPD態樣 實例係提供於第3圖中。此形態之一傅立葉拉曼光譜實 例係提供於第4圖中。 可用單一結晶體方式取得（lR，2S，3RM-(2-(異口号唑 _ -3-基）-1H-咪唑-4-基）丁烷-1，2,3,4-四醇之固體形態，而 足夠品質的單一結晶體可用來取得化合物之單一結晶艘 X-光結構。例如，無水（1R，2S，3R)_卜(2_(異口号唑_3_ 基）-1Η·咪唑-4-基）丁烷_1，2,3,4-四醇的單一結晶體係用 來產生第5圖中所示之三維結構。 本發明包括非晶與結晶形態兩者之混合物的固體。某 些固體包括結晶狀（lR，2S，3R)-l-(2-(異口号唑-3d_1h_ 喃唾-4·基）丁烷_i，2,3,4-四醇或其之藥學可接受水合物 ❿ （數量至少約50、75、80、85、90、95或99重量百分比）。 使用方法 本發明包括調控（例如，提高）有需要之患者（例如，人 類）中S1P數量的方法，其包括對患者施加有效劑量的本 發明化合物（即，本文揭露之化合物）。 另一實施例包括減少患者血液中丁_細胞數目的方法， 其包括對患者施加有效劑量的本發明化合物。 另一實施例包括治療、管理或預防Slp水平所影響之 疾病（或具有受S1P水平影響之症狀）的方法’其包括對 8 201004943 有需要之患者施加治療或預防有效劑量的本發明化合 物0 另一實施例包括抑制患者免疫反應之方法，其包括對 患者施加有效劑量的本發明化合物》 另一實施例包括治療、管理或預防自我免疫或發炎疾 病或異常的方法’其包括對需要之患者施加治療或預防 有效劑量的本發明化合物。疾病與異常的實例包括僵直 性脊椎炎（ankylosing spondylitis)、氣喘（例如，支氣管氣 喘）、異位性皮膚炎（atopic dermatitis)、貝西氏病（Behcet’s disease)、移植物抗宿主疾病（graft-vs-host disease)、川 崎症候群（Kawasaki syndrome)、紅斑性狼瘡（lupus erythematosus)、多發性硬化症、重症肌無力（myasthenia gravis)、花粉熱（pollinosis)、牛皮癖（psoriasis)、乾癖性 關節炎（psoriatic arthritis)、類風濕性關節炎、硬皮症 (scleroderma)、移植排斥（諸如，器官、細胞或骨髓）、第 1型糖尿病與葡萄膜炎。 額外疾病與異常包括艾迪生病（Addisoi^s Disease)、抗 鱗脂症候群（anti-phospholipid syndrome)、自體免疫萎縮 性胃炎（autoimmune atrophic gastritis)、自體免疫胃酸缺 乏（achlorhydra autoimmune)、腹腔性疾病（Celiac Disease)、克隆氏症（Crohn's Disease)、庫欣氏症候群 (Cushing’s Syndrome)、皮肌炎（dermatomyositis)、古德 巴斯德症候群（Goodpasture's Syndrome)、葛瑞夫茲病 (Grave's Disease)、橋本氏甲狀腺炎（Hashimot〇，s 201004943 thyroiditis)、特發性腎上腺萎縮（idiopathic adrenal atrophy)、 特發性血小板減少 （idiopathic thrombocytopenia)、藍伯-耶頓症候群（Lambert-Eaton Syndrome)、類天皰瘡（pemphigoid)、尋常型天皰瘡 (pemphigus vulgaris) ' 惡性貧血（pernicious anemia)、結 節狀多動脈炎（polyarteritis nodosa)、原發性膽汁性肝硬 化（primary biliary cirrhosis)、原發性硬化性膽道炎 (primary sclerosing cholangitis)、雷諾式症（Raynauds)、 雷德氏症候群（Reiter's Syndrome)、復發性多軟骨炎 (relapsing polychondritis)、施密特氏症（Schmidt’s Syndrome)、薛格連氏症候群（Sjogren's Syndrome)、交感 性眼炎（sympathetic ophthalmia)、高安氏血管炎 (Takayasu’s Arteritis)、顳動脈炎（temporal arteritis)、甲 狀腺毒症（thyrotoxicosis)、潰瘍性大腸炎（ulcerative c〇litis)與華格納肉芽腫（Wegener’s granulomatosis)。 參 化合物之數量、施用路徑與劑量排程取決於下列因 素’諸如即將治療、預防或管理之特定徵兆以及患者之 年紀、性別與狀態。技術中習知上述因素所扮演的角色， 且可藉由例行的實驗加以調整。特定實施例中，以約0.5 至約5 mpk的量對人類患者施用本發明之化合物。 藥學配方 本發明包含藥學組合物，其包含一或更多本發明之化 合物。某些藥學組合物係適合口服、黏膜式施用（例如， 鼻部 X ^ — 古下、陰道、頰内或直腸式）、非腸胃式施甩（例 201004943 如，皮下、靜脈内、快速注射（bolus injection)、肌肉内 或動脈内）或皮膚滲透式施用於患者的單一單位（single unit)劑型。劑型的實例包括（但不限於）：藥片（tablet); 糖衣錠（caplet);膠囊（capsule)，〃例如軟式彈性凝膠膝囊 (soft elastic gelatin capsule);膠囊（cachet);片劑 (troche);鍵劑（lozenge);擴散劑（dispersion);栓劑 (suppository);藥膏（ointment);泥要劑（cataplasm)(糊藥 (poultice));糊劑（paste);藥粉（powder);軟膏（dressing); 參 乳膏（cream);膏藥（plaster);藥水（solution);貼片 (patch);氣霧劑（aerosol)(例如，鼻部喷霧器或吸入器）； 凝膠（gel);適合口服或黏膜式施用於患者的液體劑型， 包括懸浮劑（例如’水相或非水相液體懸浮劑，水基乳劑 (oiMn-water emulsion)或油基液艎乳劑（water-in-oil liquid emulsion))、藥水與酏劑（elixir);適合非腸胃式施 用於患者的液體劑型；以及滅菌固體（例如，結晶或非晶 參_ 固體）’其可經重新構成以提.供適合非腸.胃式施用於患者 的液體劑型。 該配方應與施用模式相稱。例如，口服需要腸溶包膜 (enteric coating)以保護本發明之化合物在胃腸道中不被 分解。同樣地，配方可含有能幫助運送活性成分至作用 位置的成分。例如，為了保護化合物免於酵素的分解、 幫助其在循環系統内的運送及使其有效穿透細胞膜至細 胞内等目的’可用脂質體配方來施用化合物。 11 201004943 劑型之成分、外形與類型將取決於其之應用而有所改 變。例如’用在疾病急性治療之劑型比起用在相同疾病 慢性治療之劑型而言包含較大量的一或多種活性成分。 同樣地，#腸胃式劑型比起用於治療相同疾病之口服劑 型而言包含較少量的一或多種活性成分。本發明包含之 特定劑塑的這些與其他方面彼此之間有所不同，且熟悉 技術人士可輕易理解之。參閱，例如及 Pharmaceutical Sciences,第 18 版，Mack Publishing， ❹ Easton PA (1990)。 口服谢型 適合口服施用之本發明的藥學組合物可以不同的劑型 呈現’諸如（但不限於）藥片（例如，可咀嚼的藥片）、糖衣 鍵、膠囊及液體（例如，調味糖漿）。這些劑型含有預定 劑量的活性成分，並且可以利用熟悉技術人士習知的藥 學方法來製備’可以參照Remingt〇n，s pharmaceutica! 參 加咖以，第 18 版（Mack Publishing，Easton PA: 1990)。 典型口服劑型的製備，依照習知的藥物化合技術，係 於一適當的混合物中以至少一賦形劑（excipient)化合活 性成分。賦形劑可以依據施用所欲之劑型而有許多不同 的種類選擇。 因為施用的便利性，藥片及膠囊為最有效的口服劑 型。如果有需要，藥片可以利用標準水溶液或非水溶液 技術進行外部塗層。這些劑型可以利用習知的配藥學方 法來製備。一般來說，藥學組合物及劑型的製備，係將 12 201004943

H w carrier)、微細的固體載髏 進行均質且充分的混合，然後形 形狀。固體劑型必須添加崩解劑 速的溶解。亦可添加潤滑劑 f列如，藥片）的製造。 非膦道劑型

非勝道劑型特別需要滅菌或在施用於患 禦系統，因此， 者之前進行滅菌。非腸道劑型的例子包括但不限於注射 用的溶液、用於注射之可溶解或懸浮於一藥學上可接受 之載體（pharmaceutically acceptable 的乾燥產 物、注射用懸浮液及乳狀液。 熟悉技術之人士習知可用於提供本發明非腸道劑型之 Φ 合適載體。其實例包括但不限於注射USP用的水；水溶 液載體，例如但不限於氣化鈉注射、林格（Ringer，s)注 射、右旋糖（Dextrose)注射、右旋糖及氣化鈉注射，以及 乳酸化林格注射，水溶性載體’例如但不限於乙醇、聚 乙二醇（polyethylene glyC〇l)及聚丙二醇（p〇lypr〇pylene glycol)，及非水溶性載體’例如但不限於玉米油（c〇rn oil)、棉花子油（cottonseed oil)、花生油（peanut 〇il)、芝 麻油（sesame oil)、油酸乙酯（ethyl 〇leate)、肉豆蔻酸異 13 201004943 丙醋（isopropyl myristate)及苯甲酸苯甲醋（benzyl benzoate) 〇 皮膚滲透、局部及黏膜劑型 皮膚滲透、局部及黏膜劑型包括但不限於眼溶液 (ophthalmic solution)、喷劑、浮質、乳液、乳霜（lotion)、 藥膏、凝膠、溶液、乳狀液、懸浮液或其它技術中習知 的劑型，可以參考 P/mrwacewizca/ 第 18 版（Mack Publishing, Easton PA: 1980&1990);以及 籲 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,第 4 版 (Lea & Febiger，Philadelphia: 1985)。皮膚渗透劑型包括 「儲存型（reservoir type)」或「骨架型（matrix type)」貼 片’其可施用於皮膚上，並且使用一段時間以允許活性 成分之所欲劑量穿透皮膚。 可用於提供皮膚滲透、局部及黏膜劑型之適當賦形劑. (例如’載體及稀釋液）及其它物質係技術中所習知的， 參 且取決於已知藥學組合物或劑型施用的特定組織而定。 依據即將處理的特定組織，額外成分可能使用於本發 明之活性成分處理前、處理後或與該活性成分併同使 用例如，穿透促進劑（penetration enhancer)可用於幫助 將活性成分送至該組織。 藥學組合物、劑型或其施用組織之PH值的調整，有 助於？文善一或多個活性成分的運送。肖樣的，亦可調整 溶劑栽體的極性、離子強度或液體張力（U)nieity)以改善 運送效率。一些化合物（例如，硬脂酸酯）亦可添加至藥 201004943 學組合物或劑型内w A丨& , π 乂有利地改變一或多個活性成分的親 水性或親知’進而改善活性成分的運送效率。就這一 點而。硬月曰酸酯可作為配方的脂質運送體(lipid vehicle)乳化劑或界面活性劑及運送促進劑或穿透促進 劑。活性成分之不同鹽類、水合物形式可進一步用以調 整所形成之組合物的特性。 實施例 可由下列實施例理解本發明之態樣。 (1Z，2E)-N-經基_2·(羥亞胺基）_乙醢亞胺氯的製備

HO、八 /CI

OH 對配有溫度控制器、機械攪拌子與滴液漏斗且受氮氣 包護之50 L乾燥三頸燒瓶添加6060g (2.4X)的水與 3151g (1.26 X)的經胺鹽酸鹽（hydroxylamine ❹

hydrochloride)。在20-25。(：下攪拌反應混合物達10-30 分鐘直到固體溶解。在20-25°C下用30-50分鐘對溶液 逐滴添加3134g (1.25X)碳酸鉀與28000g (11.2X)水的清 澈溶液，接著在20-28°C下分成多份來添加2500g (1.0X) 的水合氯路（chloral hydrate)。添加後，在25-30。(1；下挽 拌反應混合物達4-5小時且藉由HPLC來確認完成。反 應混合物係冷卻至0-5°C，接著在0-5°C下以60-90分鐘 添加9673g (3.87X)的25%氫氧化鈉。添加後，在〇-5°C 下以12200g (4.89X)的25%硫酸酸化攪拌混合物直到pH 15 201004943 =3.0-3.5。以2775g (1.11X)的甲基第三-丁基醚萃取得到 之混合物兩次。以1000 g (0.4X)的硫酸鈉乾燥結合之有 機層、過濾並接著在低壓下濃縮至15〇〇g (0.6X)容積， 其藉由2670g(1.08X)的正-庚炫稀釋並再度濃縮至15〇〇g (0.6X)容積。對得到之漿狀物添加2670g (1.08X)的正庚 烷，接著冷卻至0-5°C並維持在此溫度下1小時。過濾 後’以250g (0.1 X)的正·庚烷清洗濕塊狀物兩次。在真空

中且30-38。(：下乾燥濕塊狀物達48小時以產生73 7.0g 的灰白色固體（試驗98.3%，純度：99.2%，產率40%) » NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.44 (s, 1Η), 12.23 (s, 1H), 8.27 (s, 1H)； 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 143.19, 137.83 ;元素分析：發現：c, 19 54 ; N，22 3〇 ; H，2 64 e C2H3N2〇2Cl 預計：c，19.61 ; N，22.87 ; H，2.47。

S-乙氧-4,5-二氣異口号唑_3_甲腈的製備

詞'配*有溫度控制器、機械攪拌子與滴液漏斗且受氮氣 包護之10 L乾燥三頸燒瓶添加6966.7g (7.3 X)的四氫呋 南與950.0g (1.0X)的化合物（1Z,2E)-N-羥基-2-(羥亞胺基） 乙酿亞胺氯。反應混合物係冷卻至〇_5〇c，接著在〇_5。€ 下以60〜90分鐘逐滴添加1845.2g(1.9X)的亞硫醯氣。添 加後·’在1(M5°C下攪拌反應混合物達6-7小時並藉由 201004943 HPLC來確認完成。接著在真空中152〇〇c下濃縮反應混 合物至約1.0 L (1·〇χ) ’接著添加總共95〇g (〇 9χ)的四 氫呋喃並蒸餾以移除殘餘亞硫醯氣。在〇5〇C下以3〇_4〇 分鐘將得到之混合物逐滴加入32〇〇 〇g (3 4χ)的水中之 2755 g (2.9Χ)的乙氧乙烯、6764g (712χ)的四氫呋喃與 715.0g (0.75Χ)的碳酸鈉溶液。添加後，在〇_5。^下攪拌 反應混合物達1 -2小時並藉由HpLC來確認完成。分離 得到之混合物並以1900 g (2.0 X)的甲基第三-丁基醚萃 取水相層，接著以380 g (〇.4 X)的硫酸鈉乾燥結合之有 機層、過濾並接著濃縮以得到549 7g黃色油狀物（試驗 60.3°/。’ 純度 97.0% ’ 產率 30 5%)。iH nmr (CDC13, 400 MHz) δ 5.76 (dd, J = 2.0Hz, 4.8Hz, 1H), 3.86-3.90 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 6.8Hz, 11.2Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 2.0Hz, 16Hz, 1H), 1.21 (T, J = 6.8Hz, 1H) 〇 異口等唑_3_甲腈的製備

對配有溫度控制器、機械攪拌子與滴液漏斗且受氮氣 包護之10L乾燥三頸燒瓶添加52〇0〇g (18 6χ)的二氣甲 烧與 289.8g(l.〇X’試驗 64.5wt%有 449.3g，實際 289 8 g)的5-乙氧-4,5-二氫異口号唑_3·甲腈。反應混合物係冷 部至0-5°C，接著在〇-5°C下以20-30分鐘逐滴添加 173.88(〇.6\)的二《丫雙環[5.4.0]十一稀。添加後，在〇5<^ 17 201004943

下攪拌反應混合物達2-3小時並藉由HPLC來確認完 成。在0-5°C下以1000.0 g (3.45X)的0.1N氣化氫中和 搜拌之混合物至pH 6.5-7.0。以11 70g (4.0X)的甲基第三 -丁基醚萃取得到之混合物兩次。分離後，以116 g (0.4 X) 的硫酸鈉乾燥結合之有機層、過濾並接著在真空中濃縮 以得到粗製異口号唑-3-曱腈（試驗21." wt %有544.6g， 實際119.8 g ’產率62%)。隨後之蒸餾（40oC /5mmHg)提 供97.3g的無色油狀物（純度99%，產率50%) » NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.64 (d，J = 1.6Hz，1H)，6.70 (d，J = 1.6Hz，1H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 160.92, 139.19, 109.95, 107.40 ;元素分析：發現：C，50.02 ; N，27.74, H 2.18 » C4H2N20 預計：C，51.07 ; N, 29.78 ; 2.14。

(lR，2S，3R)-l-(2-(異 口咢峻-3_ 基）-1Η-味嗤-4-基）丁娱; -1，2,3,4-四酵的製備

對配有溫度控制器、機械攪拌子與滴液漏斗且受氮氣 包護之10 L乾燥三頸燒瓶添加336.2g (1.0 X)的異口号唑 -3-曱腈與4125.0g (12.3 X)的曱醇《對攪拌之溶液在15 分鐘内添加曱醇（25-30 wt%)中之449.2g (1.34 X)的甲醇 納。在20_25°C下攪拌混合物整夜。在15分鐘内將上述 溶液轉移至4125g (12.3X)甲醇中之880.68g (2.62X)的果 胺糖乙酸鹽的漿狀物中，並在2〇-25〇C下攪拌混合物6 18 201004943 小時。接著在10分鐘内將另一甲醇（25-30 wt〇/〇)中之 400.0g (1 ·2 X )的甲醇納加入混合物並再搜拌混合物6小 時且藉由HPLC來確認完成。接著以33 62.3g (1〇.οχ)的 水稀釋反應混合物並在壓力下濃縮以移除甲醇、過滤並 以243.2g (0.7X)的水清洗塊狀物兩次以產生114〇 g的灰 白色固體（純度99.0%，試驗60%)。 (lR，2S,3R)-l-(2-(異 口号峻-3-基）-1Η-味嗤-4-基）丁烧 -1,2,3,4-四酵水合物的結晶化 將 5 克的（lR，2S，3R)-l-(2-(異 口号唑-3-基）-1Η-咪唑-4-基）丁烷-1，2,3,4-四醇之二鹽酸鹽溶解於50 mL水中以提 供清澈溶液。對此溶液添加1M NaOH直到pH達到約1 〇 且沈澱出固體。過濾並收集固體以得到5.6 g的 (111，28,3尺)-1-(2_(異口咢唾-3-基）-111-'9米嗤-4-基）丁烧 -1，2,3,4_四醇的無鹼濕塊狀物。 對來自上文之濕塊狀物添加5〇 mL的水（10X)，並將得 到之混合物加熱至99 - 100〇C以提供清澈棕褐色溶液。 一但冷却後’固體開始自溶液中結晶出來。進一步冷却 導致更多固體結晶直到攪拌變得困難為止。此時，過濾 固體、收集（2.36 g不具鹼類）並在真空中50。(：下乾燥整 夜。進一步冷卻後，濾液產生第二批晶體。 (lR，2S，3R)-i-(2-(異 口咢唑·3_ 基）_ih-咪嗓-4-基）丁燒 -1，2,3,4-四醇水合物的替代結晶化 19 201004943 對配有溫度控制器、機械攪拌子與滴液漏斗且受氮氣 包護之20 L乾燥三頸燒瓶添加12〇〇g的 (lR，2S，3R)-l-(2-(異 口号也-3-基）-1Η-咪嗤 _4_ 基）丁炫 -1，2,3,4-四醇與I4000.0g (11.7 X)的水。將混合物加熱至 90-97°C直到固體完全溶解。精練過濾後，將溶液冷卻至 15-20〇C、過濾、以 1200g (1.0X)的水與 1200g (1 〇χ)的 乙醇清洗、接著在真空中40-45°C下乾燥以產生980 g 白色固體的標題化合物。 # 無水（lR，2S，3R)-l-(2-(異 口号峻-3 -基）-iH-味峻-4-基）丁 烷_1，2,3,4-四酵的結晶化 將（1R，2S，3R)-卜（2-(異 口咢唑-3-基）-1Η·咪唑-4-基）丁 烷-1，2,3,4-四醇水合物（726g)在 75-80°C 下 7200.0g (10.0X)的乙醇中加熱3-3.5小時，並接著緩慢地冷卻至 10-15°C且在10-15°C下攪拌2- 2.5小時。過濾固體、以 726g (1.0X)的乙醇清洗並在真空中30-40°C下乾燥20小 ❷

時以提供663g灰白色固體的無水（111，28,311)-1-(2-(異谔 唑-3-基）-1Η-咪唑-4-基）丁烷-1，2,3,4-四醇》W NMR (DMSO-d6 具有一滴 DC1，400 MHz) δ 8.71 (t，J = 0.8Hz， 1H)，7.40 (s，1H)，6.89 (t，J = 0.8Hz，1H)，5.06 (d, J = 1.2Hz, 1H), 3.53-3.69 (m, 3H), 3.49-3.52 (m, 1H) ； ,3C NMR (DMSO-d6 具有一滴 DC1，100 MHz) δ 163.2, 149.6, 139.0，133.0，118.5，104.8，73.4, 71.4, 65.2，63·8 ;元素 20 201004943 分析：發現：C，44.50 ; N，15.77 ; Η，5.39 〇 Ci〇Hi3N305 預計：C，47.06 ; Ν, 16.46 ; Η，5.13。 無水（lR，2S，3R)-l-(2-(異 口咢峻-3-基）_1Η味哇 _4 基）丁 烷-1，2,3,4-四酵的單一結晶體結構 48小時成熟之後，藉由緩慢蒸發而自硝基甲烷生成 (lR，2S，3R)-l-(2-(異 口咢唑-3-基 Μη•咪唑 _4_ 基）丁烧 -1，2，3，4-四醇的結晶體。發現具有兩種形態的結晶體：非 _ 常細微的針狀與桿狀。桿形結晶體係用來取得化合物的 單一結晶體結構。 利用Pt-135 Apex CCD區域偵測器、Microstar Η旋轉 Cu陽極（Cu Κα)與Bruker SHELXTL軟體取得數據。精細 技術係F2上的全矩陣（full-matrix)最小平方。F2上的適 合度（goodness of Ht)係1.004。單一結晶體形態呈現下表 1中所列之特性。 φ 表1·樣本舆結晶艎數據 結晶體體型 無色條板 結晶體系統 單斜 空間群 Ρ2ι 單位晶胞尺寸 α = 4.8401(3) A a=90° 6 = 20.2537(13) A β= 92.042(2)° c = 5.5882(4) A γ = 90° 體積 547.46(6) A3 Z 2 密度(計算) 1.548 Mg/m3 第5圖提供來自結晶體結構之化合物分子圖式。 21 201004943 所有上方引用之參考文獻（諸如’專利與專利申請案） 係以其全文藉由參考資料並入本文中。 【圖式簡單說明】 第1圖係結晶狀（1R，2S，3R)-卜（2-(異口号唑-3-基）-ih-咪唑-4-基）丁烷-1，2,3,4-四醇水合物的X光粉末繞射 (XRPD)態樣。利用 Bruker D8 Advance System (Cu Κα ❿ 輻射）與VANTEC-1偵測器取得繞射圖。 第2圖係結晶狀（lR，2S，3R)-M2-(異口号唑-3-基）-1Η-咪唑-4-基）丁烷-1,2,3,4-四醇水合物的傅立葉拉曼光 譜。利用Bruker RFS100與1064 nm激發取得光譜。 第3圖係結晶狀無水（lR，2S，3R)-l-(2-(異口咢唑-3-基）-1Η-咪唑-4-基）丁烷-1，2,3,4-四醇的XRPD態樣。利用 Bruker D8 Advance System (Cu Κα 輻射）與 VANTEC-1 偵 〇 測器取得繞射圖。 第4圖係結晶狀無水（ir，2S，3R)-1-(2-(異口咢唑-3-基）-1Η-咪唑-4-基）丁烷-1,2,3,4-四醇的傅立葉拉曼光 譜。利用Bruker RFS100與l〇64nm激發取得光譜。 第5圖係來自化合物單一結晶體結構的無水 (lR，2S，3R)-l-(2-(異 口咢唑-3-基）_1^1-咪唑-4-基）丁烷 -1，2,3,4-四醇之圖式。非氫原子的異向性原子置換橢球係 顯示於50%機率水平。氫原子係以任意小半徑顯示。 22 201004943 【主要元件符號說明】

Claims (1)

1. 201004943 七、申請專利範圍： 1. 一種結晶狀（lR，2S，3R)-l-(2-(異 口等唑 _3·基）_1H-咪 -坐-4-基）丁烷-1,2,3,4-四醇或其之一水合物。 2· 一種化合物，其係結晶狀（ir，2S，3R)-1-(2-(異口咢唑 -3-基）-1Η-咪唑-4-基）丁烷_ι，2,3,4-四醇水合物。 3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其之一 DSC 吸熱峰位於約164。(：。 4. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其之一 XRpD 態樣包含繞射角（2Θ)約9.2與/或11.2度的繞射峰。 5·如申請專利範圍第2項所述之化合物，其之一 xRpD 態樣包含繞射角（20)約15·8與/或168度的繞射峰。 參 6.如申請專利範圍第2項所述之化合物，其之—xRpD 態樣包含繞射角（2Θ)約20.4、21·0與/或22.5度的繞射峰。 7八如申請專利範圍第2項所述之化合物，其之—xRpD 態樣與第1圖所示實質相同。 8·如巾請專利_第2項料之化合物，其之一拉曼 24 201004943 (Raman)光譜與第2圖所示實質相同。 9. 一種化合物，其係結晶狀無水（1R，2S，3R)-1-(2-(異 口号唑-3-基）-1Η-咪唑-4-基）丁烷-1,2,3,4-四醇。 10·如申請專利範圍第9項所述之化合物，其之一 DSC 吸熱峰位於約204°C » 參 U.如申請專利範圍第9項所述之化合物，其之一 XRpD 態樣包含繞射角（2Θ)約8.6與/或17.3度的繞射峰。 12. 如申請專利範圍第9項所述之化合物，其之一 XRpD 態樣包含繞射角（2Θ)約18.0與/或25.2度的繞射峰。 13. 如申請專利範圍第9項所述之化合物，其之—XRpD ❹ 態樣包含繞射角（2Θ)約26.1度的繞射峰》 如申請專利範圍第9項所述之化合物，其之—xRpD 態樣與第3圖所示實質相同。 15. 如申請專利範圍第9項所述之化合物，其之—拉曼光 譜與第4圖所示實質相同。 16. 一 種無水（lR，2S，3R)-l-(2·(異 口咢唑·3_基）_111 喃峻 25 201004943 結晶於一 空間群（space -4_ 基）丁烧-1，2,3,4·四醇 group)中 ° 17. —種藥學劑型，其包括結晶狀（1r，2s，3r)1k異 口等唑·3_基WH-咪唑_4_基）丁烷·12,3,4_四醇或其之二 水合物、以及一藥學可接受之賦形劑。 18. —種減少一患者甲循環淋巴球數目的方法，其包括對 該患者施加一有效劑量的申請專利範圍第2或9項之化 合物。 19. 一種治療、管理或避免一疾病或異常之方法，其包括 對一有需要之患者施加一治療或預防有效劑量的申請專 利範圍第2或9項之化合物，其中該疾病或異常係僵直 性脊椎炎（ankylosing spondylitis)、氣喘（例如，支氣管氣 喘）、異位性皮膚炎（atopic dermatitis)、貝西氏病（Behcet，s disease)、移植物抗宿主疾病（graft-vs-host disease)、川 崎症候群（Kawasaki syndrome)、紅斑性狼療（lupus erythematosus)、多發性硬化症、重症肌無力（myasthenia gravis)、花粉熱（pollinosis)、牛皮癣（psoriasis)、乾癣性 關節炎（psoriatic arthritis)、類風濕性關節炎、硬皮症 (scleroderma)、移植排斥（諸如，器官、細胞或骨髓）、第 1型糖尿病或葡萄膜炎。 26 201004943 ， 20. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中該疾病或 異常係多發性硬化症。 21. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中該疾病或 異常係類風濕性關節炎。

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