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TW200951125A - Substituted (pyrazolylcarbonyl) imidazolidinones and the use thereof - Google Patents

Substituted (pyrazolylcarbonyl) imidazolidinones and the use thereof Download PDF

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TW200951125A
TW200951125A TW098108355A TW98108355A TW200951125A TW 200951125 A TW200951125 A TW 200951125A TW 098108355 A TW098108355 A TW 098108355A TW 98108355 A TW98108355 A TW 98108355A TW 200951125 A TW200951125 A TW 200951125A
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TW
Taiwan
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group
compound
cyano
halogen
title compound
Prior art date
Application number
TW098108355A
Other languages
English (en)
Inventor
Kai Thede
Susanne Greschat
Steffen Wildum
Daniela Paulsen
Original Assignee
Aicuris Gmbh & Co Kg
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Filing date
Publication date
Application filed by Aicuris Gmbh & Co Kg filed Critical Aicuris Gmbh & Co Kg
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Description

200951125 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的經取代的（吡唑基羰基)咪唑啶酮、 其製備方法、其於治療及/或預防病之用途’以及其用於製造 醫藥品供治療及/或預防疾病’特別是人類及/或動物中反轉 錄病毒疾病之用途。 【先前技術】 ❹
HIV(人類免疫缺乏病毒)造成慢性持續漸進的感染。該 疾病係經由從無症狀感染至病理症KAIDS(後天免疫缺乏 症候群)之各種階段進行。AIDS為感染造成之疾病的最後階 I又。HIV/AIDS疾病的特徵為帶有持續病毒血症之長時間臨 床潛伏期，其在最後階段會導致免疫防禦失敗。 在1990年代抗-ΗIV組合治療的導入使其能有效地減緩 疾病的惡化且因而實質上延長HIV感染病患的預期壽命 (Palella等人，v五叹/ j1998,⑽。 目前市面上的抗-HIV物質係藉由抑制必須的病毒酵素 反轉錄酶(RT)、蛋白酶或整合酶來抑制HI病毒的複製，或 f'J HIV @ ^ ^ Flexner, Nature Reviews Drug 959-966)。有二種灯抑制劑：核*及核 抑制劑(NRTI)經由競爭性抑制或_A聚合化之鍵终 1作1非_核_ π __NNRTI)與疏水袋在RT活化 2的鄰錢構性結合岐酵讀錢變。目前現有的蛋白 每抑制劑(H)阻斷病毒蛋㈣之活化中心並因而阻止新 200951125 的粒子成熟變成感染性病毒粒子。目前唯一核准的整合酶抑 制劑羅他格維(Raltegravir)係結合於HIV整合酶之活化中心 並阻止前病毒DNA與宿主基因體整合。侵入抑制劑（融合抑 制劑和協同受體拮抗劑）藉由與HIV外殼蛋白之交互作用或 ' 藉由阻斷細胞協同受體CCR5或CXCR4防止HIV感染細胞。-由於抗藥性病毒(resistant viruses)之選擇以目前現有抗 -HIV醫藥品的單一治療在短時間内導致治療失敗，所以通 常係進行來自不同種類之數種抗-HIV物質的組合治療广高 活餒成及#箱滅#治#=HAART; Carpenter 等人，J. Mei Ο Jmoc. 20⑽，2幻，381-390)。 除了反轉錄病毒化療之進步外，最近的研究顯示根除 -HI V及與其相關者，並不能期望以現有的醫藥品治癒ΗΙν感 染。潛伏的病毒留在潛伏的淋巴細胞中且代表儲存著反應性 及因而重新散播病毒(Finzi等人，输义2999, 5， 512-517; Ramratnam 等人，ΛΓα如π ⑽，（5, 82-85)。因 此，HIV感染病患的壽命係依有效的抗病毒治療而定。除了 組合治療外，一段時間後發生抗藥性病毒選擇。因為各類治❹ 療之抗藥突變特性累積，所以一種治療的失敗常意味著完整 一類的物質之失效。此交叉抗性的問題最常見於]SfNRTI類， 因為在此情況下’ RT中單一點的突變常常可能足以使所有 的 NNRTI 失效（參見 Kavlick & Mitsuya, dwZ/reiroWra/ Chemotherapy (editor De Clercq E.), 2001, ASM Press, 279-312)。 抗藥性的發生通常好發在因抗HIV醫藥品之不欲的副 4 200951125 作用及複雜的劑量療法所造成的依從性差的病串中 因此對控制mv感染之新穎的治療選擇有^的 就此’ mv治療研究之緊急的目標係辨識新穎的化學前^士 構，其係定位在mv複製之新穎目標及/或可有效對抗具抗： 的臨床HIV分離株之生長數目。 、
US 5,624,941及EP 576357描述吨唾作為類大麻受體拮 抗劑’ EP侧45、EP 554829及W0 04/05〇632尤其是用於治 療發炎及血栓疾病，WO 03/037274係作為鈉離子通道抑制劑 用，治療疼痛，冒0 06/01586〇作為腺苷酸受體配體用於治療 發炎及阻基性呼吸疾病，Ep 1762568及Ep 1591443作為血小 板凝集抑制劑，W〇〇7/〇〇2559作為核受體活性之調節劑， WO 07/020388及WO 05/080343作為類大麻受體調節劑尤其 是用於治療肥胖症及精神和神經性病症，WO 07/009701及 EP 1743637用於治療心 血管風險因子，WO 2005/002576作為 各種激酶之抑制劑，而DE 10 2004 054 666用於控制有害的 植物或用於植物生長調節。 【發明内容] 因此本發明之目的係提供具有相同或改良的抗病毒活 性而無前述缺點之新穎化合物，用於治療人類及動物之病毒 感染病症。 令人驚舒地已發現本發明所述的該經取代(❹基缓基) 味嗤咬_具有抗病毒活性。 本發明係關於下式之化合物 5 (I) (I)200951125 h〇-a__
N R R1 其中 R1代表笨基， 其中笨基係經1至3個取代基取代，其中該取代基彼此 相互獨立地係由下列組成之群組中選出：鹵素、羥基、 氰基、硝基 氟甲基、二鼠曱氧基、三氟甲基硫基、 (CrC4)-烷基及(CrC4)_烷氧基， 其中 (CVC4)-烷基及(Cl-C4)_烷氧基因而可經下列選出之 基相同或不同地取代一至三次：齒素、氰基、羥基、 ((VC4)-炫氧基、胺基、單-(C1-C4)-烧基胺基、二 -(CVC4)-炫基胺基、（G-C7)-環燒基及4-至7-員雜環 基’ 其中該最後提及的環烧基及雜環基，因而各自可經 鹵素、氰基、（Ci-C4)-烷基、三氟曱基、經基、（CVC4)-烷氧基、三氟甲氧基、侧氧基、胺基、單-(CVC4)-烧基胺基及一-(C1-C4)-烧基胺基，相同或不同地取 代至多三次； R2代表苯基， 其中苯基係經1至3個取代基取代，其中該取代基彼此 相互獨立地係由下列組成之群組中選出：鹵素、羥基、 200951125 氣基、硝基、二氣甲基、二翁甲备甘 —氟r氧基、三氟甲基硫基、 (CrC4)-烧基及(C1-C4)-垸氧基， 其中 (Q-Q)-炫基及(CVc技氧基因而可經下列選出之 基相同或不同地取代_ ,Γ J 至二次：鹵素、氰基、羥基、 (crc4)-烷乳基、喊、單_(Ci_C4)_烧基胺基、二
-(C1-C4)-烧基胺基、P、TO (h-C7)-環烷基及4-至7-員雜環 基，
其中該最後提及_絲及雜環基，因而各自可經 齒素、氰基、（crc4)-烧基、三氟曱基、經基、（Ci_c 士 烷氧基、三氟曱氧基、側氧基、胺基、單呢七心_ 烧基胺基及-^-(CVC4)·絲胺基，相同或不同地取代 至多三次； 及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物。 本發明化合物為式(I)化合物及其鹽類、溶劑化物和鹽類 之溶劑化物，以及式(I)所涵蓋和下文所提作為示例實施例之 化合物和其鹽類、溶劑化物與鹽類之溶劑化物，式⑴所涵蓋 及下文所提的化合物範圍内尚未為鹽類、溶劑化物和鹽類之 溶劑化物。 依照其結構’本發明化合物可以立體異構物形式（對掌 異構物、非對映異構物)存在。因此本發明係亦關於對掌里 構物或非對映異構物及其各別的混合物。從此等對掌異構物 及/或非對映異構物之混合物中可用已知之方法分離出立體 異構性之相同成份。 7 200951125 若本發明化合物可發生互變異構形式，則本發明涵蓋所 有互變異構形式。 對本發明目的較佳的鹽類為本發明化合物之生理上可 接受鹽類。然而亦包括本身雖然不適合醫藥應用但可用於 . (例如）分離或純化本發明化合物之鹽類。 - ^本發明化合物之生理上可接受鹽類包括無機酸、羧酸及 磺，之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、 乙嶒酸、曱苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、 丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、延胡索酸、馬來酸❹ 及笨甲酸之鹽類。
r本發明化合物之生理上可接受鹽類亦包括一般鹼之鹽 類其實例及較佳地有鹼金屬鹽類(例如鈉及斜鹽）、驗土金 屬鹽類(例如鈣及鎂鹽）及具有丨至16個碳原子衍生自氨或有 機胺之銨鹽，其實例及較佳的有乙胺、二乙胺、三乙胺、乙 基一異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、 〜甲基胺基乙醇、普卡因(prGeain)、二苯甲基胺、N_甲基嗎 啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺及N_曱基哌啶。 浴劑化物’就本發明之目的，係指在㈣或液體狀態經 與洛劑分子配麵成—複合物之本發明化合物形式。水人 匆為溶劑化物之-特定形式，其巾係與水發生配位。σ 在本發明内文中 意義： 除非另有說明否則取代基係具有下列 上、燒基及在烧氧基和烧氧基幾基中之烧基基團除非 成明否則係代表直鏈或支鏈烧基並包括(CVC6)_絲，特別 8 200951125 如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 ❹ ❹ 氧基，特別是具有的:較佳地係代表直鏈或支鏈烷 之烧氧基。具有個，1至4個，或1至3個碳原子 佳。可接及u牡個碳原子之直鍵或支鏈燒氧基為較 較佳的實例有：甲氧基、乙氧基、正丙氧ϊ、 異丙，基^三丁氧基、正戊氧基及正己氧基。 正戊氧基及正己;基:基氧基縣、第三丁氧基縣、 雜環基代表單環雜環基，其係具有4至7個，較佳地㈤ ^原子’及至細，較佳地至高2個闕子 ^ WO、S〇2系列之雜基團，其中氮原子亦可形成Ν氧化 分雜環可為飽和或部分不飽和。較佳地係給予具古一 個選自0、Ν和S系列雜原子之5_至？_員單環飽和雜環， 例及較佳地有1，4-氧氮啐基、吡咯啶小基、吡咯啶基二= 咯啶-3-基、四氫呋喃、四氫噻吩基、哌喃基、^-噻唑^美' 哌啶小基、哌啶_2_基、哌啶_3_基、哌啶_4_基、噻哌喃 嗎琳-2-基、嗎琳-3-基、嗎琳_4_基、嗟嗎琳_2_基、嗟嗎 基、噻嗎淋-4-基、全氫氮呼基(perhydr〇azepinyl)、派畊1 基、井_2_基。 除非另有說明，否則鹵素代表氟、氯、溴及碘，較佳地 鼠及氯。 單-(C1-C4)-烧基胺基，就本發明之目的，係代表4有一 9 200951125 個包含1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基取代基之胺基基 團。其實例及較佳地有··甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、 異丙基胺基、正T基胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基及正 己基胺基。 二-(CVC4)-烷基胺基，就本發明之目的，係代表具有二 個各包含1至4個碳原子之相同或不同的直鏈或支鏈烧基取 代基之胺基基團。其實例及較佳地有：N，N_二甲基胺基、N，N_ -乙基胺基、N_乙基_N_甲基胺基、N_甲基善正丙基胺基、 N·異丙基-N-正丙基胺基、N，N•二異丙基胺基、N正丁基_N_ 曱基胺基、N-第三丁基甲基胺基、N_曱基·N_正戊基胺基 及N-正己基-N-甲基胺基。 (CrC7)-環烷基，就本發明之目的，係代表具有3至7 個或3至6個環碳原子之單環飽和碳環。其實例及較佳地 有：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 上列及-般所指或較佳範圍之基團定義係應用於式⑴ 之最終產物及對應各案例製備所需之起始物質和中間物。 在基團之個別組合或較佳組合中特別指出的基團定 義’無論所欲指出之基團特顺合為何，亦可經其他組合之 基團定義取代。 本發明亦關於式(I)化合物，其中 Rl代表苯基， 其中苯基雜丨至2個取代絲代，其巾該取代基彼此 相互獨立地係由下_成之群Μ選出··鹵素、經基、 氮基、硝基、三氟曱基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、 200951125 (C「c4)-烷基及(Ci-c4)_烷氧基， R2代表苯基， ， 其中苯基係經1至2個取代基取代，其中該取代基彼 • 此相，獨立地係由下列組成之群組中選出：_素、羥 基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氣甲基 硫基、（CrC4)-烷基及(C]rC4)_烷氧基，一 其中 ❹ （GVQ)*·烷氧基因而可經下列選出之基相同或不同 地取代-至三次：鹵素、氰基、經基、（C1_C4)_炫 . 氧基、胺基、單_(C1-C4)_烧基胺基、：_(CrC4)-炫 基胺基、（CVC7)-環烷基及4_至7•員雜環基， 其中該最後提及的環烷基及雜環基，因而各自玎經 鹵素、氰基、（CrC4)-烷基、三氟甲基、羥基、（Ci_C4)_ 烷氧基、三氟曱氧基、側氧基、胺基、單_(c】_c4)_ 烷基胺基及二-(CrC4)-烷基胺基，相同或不同地取 Q 代至多三次； 及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物。 本發明亦關於式(I)化合物，其中 R1代表苯基， 其中苯基係經1至2個取代基取代，其中該取代基彼此 相互獨立地係由下列組成之群組中選出：_素、氰基、 三氟甲基及甲氧基， β1 R2代表苯基， 其中苯基係經1至2個取代基取代，其中該取代基彼此 11 200951125 相互獨立地係由下列組成之群組中選出：鹵素、氰基、 三氟曱基、甲基及(C1-C3)-烷氧基， 其中 (CrO炫氧基因而可經下列選出之基相同或不同 地取代一至三次··羥基、（CrC4)-烷氧基、胺基、 ， 單-(cvC4)-炫基胺基、烷基胺基及4_至 7-員雜環基’ 其中該最後提及的雜環基，因而各自可經(Ci_c4)_烷 基取代， Ο 及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物。 本發明亦關於式⑴化合物，其中 R1代表苯基， 其中苯基係經1至2個取代基取代，其中該取代基彼此 相互獨立地係由下列組成之群組中選出：鹵素、氰基、 三氟曱基及曱氧基， R2代表苯基， 其中苯基係經1至2個取代基取代，其中該取代基彼此 〇 相互獨立地係由下列組成之群組中選出：鹵素、氰基、 三氟曱氧基、甲基及曱氧基， 及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物。 本發明亦關於式⑴化合物，其中 R代表苯基， 其中苯基係經1至2個取代基取代，其中該取代基彼此 相互獨立地係由鹵素及氰基組成之群組中選出， 12 200951125 R2代表笨基， 其中苯基係經1至2個取代基取代，其中該取代基彼 此相互獨立地係由鹵素及氰基組成之群組中選出， 及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物。 本發明亦關於下式之化合物，其中
三氟曱基、三氟曱氧 R3代表氳、鹵素、經基、氰基、石肖基、 基、二氟甲基硫基、（C1-C4)-燒基或(crc4)-烧氧基， R4代表氫或鹵素， R5代表鹵素、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、 二氟曱基硫基、（C1-C4)-烧基或(Ci-Cj)·烧氧基， 其中 1 ❹ （C1-C4)-烷氧基因而可經選自下列之基相同或不同 地取代一至三次：鹵素、氰基、羥基、（C1_C4)_烷氧 基、胺基、單-(CrC4)-烷基胺基、二_(Ci_c4)_烷基胺 基、（C3~C7)-環烧基及4-至7-員雜環基， 其中該最後提及的環烧基及雜環基，因而各自可經 鹵素、氰基、（Q-c：4)-炫基、三氟甲基、經基、（Ci_C4)_ 烷氧基、三氟曱氧基、側氧基、胺基、單_(Ci_c4)_ 烧基胺基及二-(CrC4)-烧基胺基，相同或不同地取代 至多三次； 13 200951125 R6代表氫或鹵素， 及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物。 本發明亦關於式(la)化合物，其中 R3代表鹵素、經基、氰基、石肖基、三氣曱基、三氟曱氧基、 三氟曱基硫基、（OQ)-烷基或(CVQ)-烷氧基， R4代表氫或鹵素， R5代表鹵素、羥基、氰基、硝基、三氟曱氧基、三氟曱基硫 基、（CrC4)-烷基或(C「C4)-烷氧基， f%
# 巾， * J (CVC4)-烷氧基因而可經選自下列之基相同或不同地取 代一至三次：鹵素、氰基、羥基、（CVC4)-烷氧基、胺 _ 基、單-(CVC4)-烷基胺基、二-(CVC4)-烷基胺基、（C3-C7)--環烷基及4-至7-員雜環基， 其中該最後提及的或環烷基及雜環基，因而各自可經鹵 素、氰基、（Ci-CO-烷基、三氟曱基、羥基、（cvco-烷 氧基、三氟曱氧基、側氧基、胺基、單-(CkQ)-烷基胺 基及二-(q-co-烷基胺基，相同或不同地取代至多三次；〇 R6代表氫或鹵素， 及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物。 本發明亦關於式(la)化合物，其中 R3代表鹵素、氰基、三氟曱基或曱氧基， R4代表氫或鹵素， R5代表鹵素、氰基、三氟曱氧基、曱基或(CrC3)-烷氧基， 其中 14 200951125 (CrQ)-烷氧基因而可經選自下列之基相同或不同地 取代一至三次：羥基、（CrC4)-烷氧基、胺基、單 -(C1-C4)-炫基胺基、二-(Ci_C4)-烧基胺基及4-至7-貝 雜環基， 其中該最後提及的雜環基，因而各自可經(crc4)-烷 基取代； R6代表氳或鹵素， 及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物。 本發明亦關於式(la)化合物，其中 R3代表鹵素、氰基、三氟曱基或甲氧基， R4代表氫、氯或氟， R5代表鹵素、氱基、三氟曱氧基、曱基或曱氧基， R6代表氫、氯或氟， 及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物。 本發明亦關於式(la)化合物，其中 R3代表鹵素或氰基， R4代表氫或敗， R5代表鹵素或氰基， R6代表氫或氟， 及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物。 本發明亦關於式(la)化合物，其中 R3代表氯或氰基， R4代表氟， R5代表氯或氰基， 15 200951125 R6代表氟， 及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物。 本發明亦關於式(la)化合物，其中 R3代表氯或氰基， R4代表氟， R5代表氣或氰基， R6代表氫， 及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物。 本發明亦關於式(la)化合物，其中 R3代表氯或氰基， R4代表氫， R5代表氯或氰基， R6代表氫， 及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物。 本發明亦關於式(la)化合物，其中 R3代表氯或氰基， R4代表氫， R5代表氯或氰基， R6代表氟， 及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物。 本發明亦關於式(la)化合物，其中 R3代表鹵素、氰基、三氟曱基或曱氧基， R4代表氳或鹵素， R5代表三氟曱基， 16 200951125 R6代表氟， 及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物。 ' 本發明亦關於式(la)化合物，其中 . R3代表氫， R4代表氟或氯， R5代表鹵素、氰基、三氟曱氧基、曱基或甲氧基， R6代表氫或鹵素， ❿ 及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物。 本發明進一步係關於製備式(I)及(la)化合物之方法，其 中係將下式化合物
其中 ❿ Rl及R2具有上述所指之意義， 與咪唾啶_4_酮或咪峻咬-4-酮之鹽類反應。 反應一般係在惰性溶劑中於脫水劑的存在下，適當地係 在鹼的存在下，較佳地在從-30cC至5〇〇C的溫度範圍内於大 氣壓下進行。 惰性溶劑之實例有鹵化烴例如二氯甲烷或三氯曱烷，烴 類例如苯或曱苯、硝基曱烷、四氫呋喃、M_二噁烷、二曱 基曱醯胺或乙腈。同樣可使用溶劑之混合物。二氯曱烷、二 甲基曱醯胺、四氫咬β南或曱笨為特佳的。 17 200951125 驗之實例有驗金屬碳酸鹽例如碳酸納或碳酸卸或碳酸 氫鹽，或有機鹼例如三烷基胺類，例如三乙胺、N_甲基嗎啉、 N·曱基哌啶、4-二曱基胺基吡啶或二異丙基乙基胺。 本處適合的脫水劑之實例有碳二亞胺類例wN,N，_二乙. 基_、Ν,Ν’-二丙基-、N，N’-二異丙基_、N，N’_:環己基碳二亞_ 胺、N-(3-二曱基胺基異丙基）-NL乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (EDC)、N-環己基-碳二亞胺-Ν'-丙基氧基曱基_聚苯乙烯(ps_ 碳二亞胺）或羰基化合物例如羰基二咪唑，或12^号銼 (oxazolium)化合物例如2-乙基-5 -苯基-1，2 -吟銼-3-硫酸鹽 Ο 或2-第三丁基-5-曱基異咩銼過氯酸鹽，或醯基胺基化合物 例如2-乙氧基-1-乙氧基幾基-l，2_二氫啥淋，或丙烧膦酸酐， 或氣曱酸異丁酯，或雙(2-側氧基-3-嘮唑啶基）磷醯氯，或. 〇-(苯并三唾-1-基）-N，N，N，N’-四甲基錁六1磷酸鹽 (HBTU)、2·(2·側氧基_1·(2Η)_吼咬基)-1，1，3,3-四曱基錁四氟 硼酸鹽（TPTU)或0-(7-氮雜苯并三唑-1 -基)_Ν，Ν，Ν，，Ν’-四甲基 銖六氟磷酸鹽(HATU)或1-羥基苯并三唑(HOBt)或苯并三唑 -1-基氧基叁（二甲基胺基）六氟磷酸鱗(BOP)，或苯并三唑-1- 〇 基氧基叁(°比咯啶基）六氟磷酸鱗(PyBOP)，或Ν-羥基琥珀醯 亞胺或其帶有驗之混合物。 縮合作用較佳地係以PyBOP、TBTU或以EDC在HOBt存 在下進行。 在另一方法中，式(II)化合物可先與亞硫酿氣反應並於 第二階段與味唾唆_4_酮或哺β坐咬-4-酮之鹽類在驗的存在下 (例如三乙胺）反應。
❿ φ 200951125 、合±上述方法所製備之式(1)和(Ia)化合物帶有保護基團 適田知可於本技術領域中具有通常知識者已知之條件下移 除’以得到另外的式(I)及(la)化合物。 入从式(11)化合物為已知之化合物或可藉由祕將下式化 a物之酯水解來製備 (ΪΙΙ)， 其中 R1及R2具有上述所指之意義。 以驗將酉旨水解-般係在惰性溶制中，較值地在室溫至溶 劍的回流溫度範圍内於大氣壓下進行。 驗，實例有驗金屬氫氧化物，例如氯氧化納、氮氧化 銀或虱W匕卸’或驗金屬碳酸鹽’例如礙酸銘、碳酸納或 破酸鉀，較佳地氫氧化Μ、氫氧化卸 化納。 惰性溶劑之實例㈣化烴類例如二氣甲炫、三氯曱燒、 四氯甲，、二氯乙院、四氣乙m二氯乙絲三氯乙炫， 醚類例如乙醚、曱基第三丁基醚、^、二曱氣基乙烧、以 ^惡嫁、四氫料、乙二醇二甲料二乙二醇二甲鱗，義 例如甲：、乙醇、正丙醇、異丙醇、疋丁醇或第三丁醇，烴 類例如本：一曱苯、甲苯、己烷、環己烷、石油餾份或其他 洛刻二曱，甲醯胺、二甲基乙醯胺乂甲基亞職、乙猜或吼 咬威水或溶劑之混合物。較佳的溶心M-n、四氯吱 200951125 喃及/或曱醇。氫氧化裡於四氳呋喃-或1,4-二噁烧-水混合 物，或氫氧化鉀於曱醇係較佳。 式(III)化合物為已知之化合物或可於第一階段藉由將 下式化合物 Ο h3c^o^YYr2 Ο 〇.
Li (IV) 其中 R2具有上述所指之意義， 與式(V)化合物或式(V)化合物之鹽類反應 (V)， 其中 R1具有上述所指之意義， 並在第二階段於乙酸中加熱來製備。 第一階段之反應一般係在惰性溶劑中，較佳地在室溫至 溶劑的回流溫度範圍内於大氣壓下進行。 惰性溶劑之實例有醇類例如曱醇、乙醇、正丙醇、異丙 醇、正丁醇或第三丁醇或2-曱氧基乙醇，較佳的乙醇。 第二階段之反應一般係在乙酸中，較佳地在室溫至乙酸 的回流溫度範圍内於大氣壓下進行。反應亦可在曱醇、乙醇 或二噁烷中，於室溫至溶劑的回流溫度範圍内進行。曱醇、 乙醇或二噁烷與乙酸以0.5/99.5至99.5/0.5體積比的混合物為 適合的。亦可應用曱醇、乙醇、二噁烷或乙酸與其他酸例如 鹽酸、曱磺酸、對曱苯磺酸、樟腦磺酸或三氟乙酸之混合物 20 200951125 於所=條二二 ο
其中R2具有上述所指之意義， 與式(V)化合物反應來製備。 反應-般係在惰性溶劑中，較佳地在室溫至溶劑回流的 溫度㈣⑽大氣壓下，適當係在酸的存在下進行。 惰性溶劑之實例有醇類例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙 酵、正丁醇、第三丁醇或2·甲氧基乙醇，或其他溶劑例如 N，N-二曱基曱酿胺、Ν,Ν_ι基乙醯胺或二曱基亞職。 若反應係在酸的存在下崎，其可在—開始時或在… 小時後加到反應溶液中，其中就於丨至4小時後添加酸之情況 而言，反應溶液係加熱，適當地至溶劑回流的溫度。 此酸例如為濃無機酸或濃綾酸，例如濃鹽酸、濃硝酸、 濃硫酸或濃乙酸。 式(IV)、（V)及(VI)化合物為已知化合物或可藉由已知 方法從適當的前驅物來合成。 本發明化合物之製備可由下列合成流程來說明。 合成流程： 21 200951125 H,C〆 、°ViCyj0 u·缝 a〜Vv^1 0 iu
-Ντνό N-N 3^<v0 j^_1。
Η,Ν- a H,C
Χ^Γα 之疾病。 本發明化合物之特徵特別為有利的反轉 圍。 本發明化合物顯示不可預期之珍貴的藥理 ，此其適合用作醫藥品供治療及/或預防人類和動物 錄病毒效用範 本發明進步係關於本發明化合物於治療及/或預防由 反轉錄病毒，特別是職毒，所造成的疾病之用途。 本發明進-步係關於本發明化合物於治療及/或預防 疾病’特別是前述疾病之用途。 、本發明進一步係關於本發明化合物於製造醫藥品供 治療及/或預防疾病，特別是前述疾病之用途。 本發明進一步係關於使用治療上有效量之本發明化 合物供治療及/或預防疾病，特別是前述疾病之方法。 可提及的人類醫藥適應症範圍之實例有： 1. )治療及預防人類反轉錄病毒感染 2. )治療及預防由HIV-1(人類免疫缺乏病毒，之前稱為htlv III/LAV)及HIV-2所造成的感染和疾病（AidS)及與其有 22 200951125 =階段，例如ARC(A腦相關複合症)及Las(淋巴結病 3 轉），以及㈣病麵成料魏乏和腦病變。 3. )b療由單_、多-或多重抗性^病毒所造成的感染。 表現具抗性的HI病毒係指例如對核普抑制劑(NRTI)、 非核苷抑制劑(NNRTI)或蛋白酶抑制劑(ρι)具抗性之病毒， 或對其他作用原理，例如T2G(融合抑侧）具抗性之病毒。 4. )治療或預防aids-帶原者之狀態。
5. )治療或預防HTLV-1或HTLVII感染。 可提及的獸醫學中適應症之實例有·· a) 梅迪-維斯納症(Maedi_visna)(綿羊及山羊） b) 進行性肺炎病毒(PPv)(綿羊及山羊） c) 山羊關節炎腦炎病毒(綿羊及山羊） d) 肺子病（zwoegerziekte)病毒(綿羊） e) 傳染性貧血病毒（馬） f) 由描白血病毒所引起的傳染病 g) 由貓免疫缺乏病毒(FIV)所引起的傳染病 h) 由猿猴免疫缺乏病毒(SIV)所引起的傳染病 較佳地人類醫藥之適應症範圍為上列詳述之第2、3及4 項0 該等物質特別適合用於控制對已知的反轉錄酶之非核 苷抑制劑，例如伊法韋倫(efavirenz)或奈韋拉平(nevirapine) 顯現抗性的HI病毒。 本發明進一步係關於包含至少一種本發明化合物及至 少一或多種另外的活性成份之醫藥品，特別是用於治療及/ 23 200951125 或預防前述疾病。 本發明化合物’特別是詳述於上的第2、3及4項中，亦 可有利地用作與一或多種在這些應用範圍具活性的其他化 合物組合治療之組份。這些化合物可例如，以下列詳述的作 用原理為基準’與有效劑量之具有抗病毒活性的物質組合： HIV蛋白酶抑制劑；可提及之實例有：沙奎那維 (saquinavir)、茚地那韋(indinavir)、利托那韋(也〇·^、 奈非那韋(nelfinavir)、安瑞那韋(amprenavir)、洛匹那韋 (lopinavir)、阿札那韋(atazanavir)、福沙普利那韋 (fosamprenavir)、提 ϊ自納韋(tipranavir)、地瑞納韋 (darunavir)； HIV反轉錄酶之核苷、核苷酸及非核苷抑制劑；可提及之 實例有：齊多夫定(zidovudine)、拉米呋咬(la-lie)、去 羥肌苷（didanosine)、扎西他濱（zaicitabine)、司他夫啶 (stavudine)、（lamivudine)、阿巴卡韋（abacavir)、泰諾福韋 (tenofovir)、阿德福韋(adefovir)、恩曲他濱（emtricitabine)、 胺；+；受羊（amdoxovir)、阿立他濱（apricitabine)、瑞昔韋 (racivir)、奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋(delavirdine)、依發 韋命(efavirenz)、依托韋余(etravirine)、瑞皮韋侖 (rilpivirine) ' UK-453,061 ； HIV整合酶抑制劑，可提及之實例有：拉特格韋 (raltegravir)、依維格韋（elvitegravir); HIV融合抑制劑；可提及之實例有：恩夫韋地(enfuvirtide); CXCR4/CCR5/gp 120交互作用之抑制劑；可提及之實例有： 24 200951125 馬拉韋洛(maravir〇C)、維克韋洛(vicriviroc) 、INCB009471、 AMD-070 ； .聚合蛋白成熟之抑制劑；可提及之實例有：貝韋瑞米 (bevirimat)。 、此選擇係希望用以說明可能的組合而並非僅限於本處 所述之實例。基本上’每—種本發明化合物與具有抗病毒活 性的物質之組合應視為在本發明範圍内。 • 树明化合物可相在全妓/或定點。其可就此目的 以適合的方式給藥，例如口服、非經腸、肺内、鼻内、舌下、 舌部、頰内、直腸、皮膚、經皮(transdermally)、結膜耳(⑷⑶办) 或作為植體或支架。 本發明化合物就這些給藥途徑可以適合的給藥形式來 投予。 Λ 適合口服給藥的為根據先前技術操作及快速遞送本發 明化合物之投藥形式’及/或以修改的方法且其並包含晶體 及/或非晶化及/或溶解形式之本發明化合物，例如錠劑（未包 》 膜或膜衣錠’例如具有抗胃液或延遲溶解，或為不溶性及控 制本發明化合物釋放之膜衣）、在口腔中快速崩解之鍵劑或 薄膜/薄片、薄膜/;東乾物、膠·囊(例如硬式或軟式明膠膠囊）、 糖衣錠、顆粒、片劑、散劑、乳化液、懸浮液' 氣溶膠(aerosol) 或溶液。 非經腸給藥可避開吸收步驟(例如靜脈内、動脈内、心 臟内、脊椎内或腰椎内）或包含吸收(例如肌肉内、皮下、皮 内、經皮(percutaneous)或腹腔内）來進行。適合非經腸給藥 25 200951125 之投藥形式尤其是溶液、鵡 劑形式之供注射及輸注用：製二乳化液、凍乾物或無菌散 適合其他投藥路徑有，。 粉劑吸人n、氣翻）、鼻 八吸人之醫藥形式(尤其是 舌下或賴内給藥之㈣、薄Μ =、溶液、喷霧；用於舌部、 部及眼部之製備物、陰部_ Μ或膠囊、栓劑、用於耳 合物）、親脂性懸浮液、/膏、浮液(乳液、震盡混 布）、乳液、糊膏、泡沫、二鹿礼霜、經皮治療系統(例如貼 〇 本發明化合物可㈣㈣ 知之方法藉由與惰性、無毒 ;°=式。其可以本身已 進行。這些賦形劑包括(尤接受之賦形劑混合來 糖、甘露醇）、溶劑(例如液態=如微晶纖維素、乳 濕潤劑(例如械十二_、油❹2、乳_及分散劑或 劑(例如聚乙稀轉酮）、合成及梨軸旨）、結著 安定_如抗氧化劑如抗壞血酸白f白）、 化鐵)一味及/或臭味矯正劑。）色素(例如無機顏料如氧 〇 常與少—種本發明化合物及通 _=====每24小時投 克/每八 也兄/母肢重，較佳地約丨至丨㈧毫 劑量二斤體重之本發明活性成份，若適#，以複數個單- 1至80 =:達Γ所欲之結果。單一劑量較佳地係包括從 毫克/母么斤體重，特別是1至30毫克/每公斤體重 26 2UUVM12!) 之量的活性成份。 然而’若適當其可偏離所提〇 路徑、個體對活性成份之反應 |，特別是以體重、投藥 間之時間或間隔來操作 #勿之種類及投藥進行期 最低量來產决崎田些案例中以低於前述之 寸來產生㈣可％狀夠，反之在其他的案例則必須超 ^月】i之上限。就投^較大量之情況而言’可建議將其以複 數個單一劑量分散於一天中。 除非另有說明否則在下列試驗和實例中的百分比數據 為重量百分比；份數為重量份數。在各案例中液體/液體溶 液之溶劑比例、稀釋比例及濃度數據係以體積為基準。「W/V」 之敘述係指「重量/體積」。因此，例如「10%w/v」係指100 毫升的溶液或懸浮液含★ 10克的物質。 【實施方式】 A)實例 縮寫： aq. 水性，水溶液 cone. 濃的 DCI 直接化學電離(於MS) DMA Ν,Ν-二甲基乙醯胺 DMF Ν，Ν-二曱基曱醯胺 DMSO 二曱基亞礙 EDC Ν’-(3-二曱基胺基丙基)-Ν-乙基碳二亞胺X HC1 eq. 當量 27 200951125 ESI 電喷灑離子化(於MS) h 小時 HATU 〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N，-四曱基錁六 氟磷酸鹽 HPLC 兩壓、高效液相層析 LC-MS 偶合液相層析-質譜 min 分鐘 MS 質譜 NMR 核磁共振光譜 〇
PyBOP 苯并三嗤-1-基氧基叁(D比洛咬)六氟鱗碟酸鹽
Rt 滯留時間（在HPLC中） RT 室溫 . TBTU 〇_(苯并三唑-1-基)-1^凡>1’，：^-四曱基錁四氟硼酸鹽 TFA 三敦乙酸 THE 四氫呋喃 TM0F 原曱酸三曱酯 LC-MS/GC-MS 方法： 〇 方法1 : MS儀器類型：Micromass ZQ ; HPLC儀器類型：HP 1100系 列；UV DAD ;管柱：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm X 3.00 mm;溶離劑A: 1公升的水+0.5毫升的50%甲酸，溶離劑 B:1公升的乙腈+0.5毫升的50%曱酸；梯度：0.0 min 90%A —2.5 min 30%A — 3,0 min 5%A — 4.5 min 5%A ;流速：0.0 min 1 毫升/min，2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 毫升/min ; oven : 28 200951125 50°C ; UV 偵測：210 nm。 方法2 : 儀器：Micromass Quattro LCZ 帶有 HPLC Agilent 系列 1100 ; 管柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm X 4 mm ;溶離劑A : 1公升的水+0.5毫升的50%甲酸，溶離劑 B : 1公升的乙腈+0.5毫升的50%曱酸；梯度：0.0 min 90% A — 2.5 min 30% A — 3.0 min 5% A — 4.5 min 5% A ;流速： 0.0 min 1 毫升/min —· 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 毫升/min ;烘 箱：50°C ; UV 偵測：208-400 nm。 方法3: MS 儀器類型：Micromass ZQ ; HPLC 儀器類型：Waters Alliance 2795 ;管柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm ;溶離劑A : 1公升的水+ 0.5毫升 的50%曱酸，溶離劑B : 1公升的乙腈+0.5毫升的50%曱 酸；梯度：0.0 min 90% A — 2.5 min 30% A — 3.0 min 5% A — 4.5 min 5% A;流速：0.0 min 1 毫升/min — 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 毫升/min ;烘箱：50°C ; UV 偵測：210 nm。 方法4 : 儀器·· Micromass Quattro LCZ 帶有 HPLC Agilent 系列 1100 ; 管柱：Phenomenex Onyx Monolithic Cl8，100 mm x 3 mm ; 溶離劑A : 1公升的水+0.5毫升的50%甲酸，溶離劑B : 1 公升的乙腈+0.5毫升的50%曱酸；梯度：0.0 min 90%A — 2 min 65%A — 4.5 min 5%A 6 min 5%A ;流速：2 毫升 /min ;烘箱：40°C ; UV 偵測：208-400 nm。 29 200951125 方法5 : 儀器：Micromass QuattroPremier 帶有 Waters UPLC Acquity ; 管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm ;溶離劑 A : 1公升的水+0.5毫升的50%曱酸，溶離劑B : 1公升的 乙腈+0.5毫升的50%曱酸；梯度：0.0 min 90%A—0.1 min · 9〇〇/〇A— 1.5 min 10%A-> 2.2 min 10%A;烘箱：50°C;流速： 0.33 毫升/min ; UV 偵測：210 nm。 方法6 : MS 儀器類型：Waters ZQ ; HPLC 儀器類型：Waters Alliance ❹ 2795 ;管柱：Phenomenex Onyx Monolithic Cl8，100 mm X 3 mm ;溶離劑A : 1公升的水+0.5毫升的50%甲酸，溶離劑 B: 1公升的乙腈+0.5毫升的50%曱酸；梯度：0.0min90%A . —> 2 min 65%A — 4.5 min 5%A — 6 min 5%A ;流速：2 毫升 /min ;烘箱：40°C ; UV 偵測：210 nm。 方法7 : MS 儀器類型：Micromass ZQ ; HPLC 儀器類型：Waters Alliance 2795 ;管柱：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP Ο 100Α Mercury 20 mm χ 4 mm ;溶離劑 A : 1 公升的水 + 0.5 毫升的50%甲酸，溶離劑B:1公升的乙腈+0.5毫升的50% 甲酸；梯度：〇.〇 min 90%A — 〇. 1 min 90%A —3.0 min 5%A — 4.0 min 5%A — 4.01 min 90%A ;流速：2 毫升/min ;烘箱： 50°C ; UV 偵測：210 nm。 方法8 : 儀器：Micromass Quattro LCZ 帶有 HPLC Agilent 系列 1100 ; 30 200951125 管柱：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm χ 3.00 mm ;溶離劑 A : 1公升的水+0.5毫升的50%甲酸，溶離劑B: 1公升的乙腈 + 0.5 毫升的 50% 甲酸；梯度：0.0 min 90%A—2.5 min 30%A —3.0 min 5%A — 4.5 min 5%A ;流速：0.0 min 1 毫升/min， 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 毫升/min ;烘箱：50oC ; UV 偵測： 208-400 nm。 方法9 : 儀器：Micromass Quattro LCZ 帶有 HPLC Agilent 系列 1100 ; 管柱：Phenomenex Synergi 2_5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm;溶離劑A: 1公升的水+0.5毫升的50%曱酸，溶 離劑B: 1公升的乙腈+0.5毫升的50%曱酸；梯度：0.0 min 90%A ^ 0.1 min 90%A —> 3.0 min 5%A —> 4.0 min 5%A —> 4.1 min 90%A ;流速：2 毫升/min ;烘箱：50°C ; UV 偵測： 208-400 nm。 方法10 : MS儀器類型：Waters (Micromass) Quattro Micro ; HPLC儀器 類型：Agilent 1100系列；管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm;溶離劑A: 1公升的水+0.5毫升的50%曱酸，溶 離劑B : 1公升的乙腈+0.5毫升的50%曱酸；梯度：0.0 min 100%A -^-3.0 min 10%A —^ 4.0 min 10%A ^ 4.01 min 100%A (流速 2.5毫升/min) 5.00 min 100%A ;烘箱：50°C ;流速： 2 毫升/min ; UV摘測：210 nm。 方法11 : 儀器：Micromass GCT，GC6890 ;管柱：Restek RTX-35, 15 m 31 200951125 χ200 μιηχ0·33 μιη;恆定氦流速：0.88毫升/min;烘箱：70oC; 入口：250。(：；梯度：70。(：，30。(：/1^11-^310。(：（持續3 11101)。 方法12: 儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 X 1 mm ;溶離劑A : 1 公升的 水+0.25毫升的99%曱酸，溶離劑B:1公升的乙腈+0.25毫 升的99%曱酸；梯度：〇.〇 min 90% A — 1.2 min 5% A — 2.0 min 5% A ;烘箱：50°C ;流速：0.40毫升/min ; UV偵測：210 -400 nm。 起始化合物及中間物：
實例1A 1-(3-氯-5-氟苯基)-4-乙氧基-3,4-二侧氧基丁-1-烯-1-油酸鋰
於-78°C氬氣壓下將78毫升(78毫莫耳）的六曱基二矽疊 氮裡溶液（1N溶液於四氫吱喃）加入60毫升的乙醚中，及加 〇 入12.5克(72.4毫莫耳)的H3-氯-5-氟苯基）乙酮於190毫升 乙醚之溶液。於-78°C 45分鐘後，逐滴加入11·6克（79.7毫 莫耳）的草酸二乙酯，並將混合物於室溫下攪拌至隔夜。將 反應混合物濃縮並得到28.6克71%純度（100%之理論值)標 題化合物，將其反應無須進一步純化。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.63 (t, 1Η), 7.55-7.50 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 1.24 (t, 3H). 32 200951125 LC-MS (方法 1) : Rt = 2.65 min ; MS (ESIpos) : m/z = 273 [M-Li+2H]+.
實例2A 1-(3,5-二氟苯基)-4-乙氧基-3,4-二侧氧基丁-1-烯-1-油酸鋰
由l-(3,5-二氟-苯基）乙酮及草酸二乙酯起始，以類似實 例1A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到5.43克(65% - 之理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 7.45 (d, 2Η), 7.35 (t, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.17 (q, 2H), 1.26 (t, 3H). LC-MS (方法 3) : Rt = 2.43 min ; MS (ESIpos) : m/z = 257 [M-Li+2H]+.
實例3A 0 氯苯基)-4-乙氧基-3,4-二侧氧基丁-1-烯-1-油酸鋰
由^(3-氯·苯基）乙酮及草酸二乙酯起始，以類似實例1A 化合物之合成進行標題化合物之製備。得到40.4克(92%之理 論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 4) : Rt = 3·9ΐ min ; MS (ESIpos) : m/z = 255 33 200951125 [M-Li+2H]+.
實例4A 1-(3-氰基苯基)-4-乙氧基_3,4_二側氧基丁_丨_烯_丨_油酸鋰
由3_乙醒基苯甲腈及草酸二乙酯起始，以類似實例1A化 合物之合成進行標題化合物之製備。得到〇 53克62%純度 (76%之理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 5) : Rt = ! u min ; MS (ESIp〇s广 m/z = 246 [M-Li+2H]+.
實例5A 1-(3-氣-4-氟苯基)_4_乙氧基_3,4_二側氧基丁_丨_烯小油酸經
由1-(3-氣-4-氟笨基）乙酮及草酸二乙酯起始，以類似實 例1A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到9 7克66〇/〇 純度(79%之理論值）的標題化合物。 LC_MS (方法 U : Rt = 2.69 min ; MS (ESIpos) : m/z = 273 [M-Li+2H]+.
實例6A 4·乙氧基-3,4-二側氧基(三 氟甲氧基）苯基]丁-1-烯-1-油 34 200951125 酸鋰
由卜[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酮及草酸二乙酯起始，以 類似實例1A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到7.7 克65%純度(80%之理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.84 (d, 1Η), 7.70 (s, 1H), 7.56 (t，1H)，7.45 (d，1H)，6.41 (s，1H), 4.15 (q, 2H)，1.25 (t， 3H). LC-MS (方法 5) : Rt = 1.39 min ; MS (ESIpos) : m/z = 305 [M-Li+2H]+.
實例7A 4-乙氧基-1-[4-氣-3-(三氟曱基）笨基]_3,4_二側氧基丁-1-烯-1-油酸裡
由1-[4-氟-3-(三氟甲基）苯基]乙酮及草酸二乙酯起始’ 以類似實例1A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到 8.7克78%純度(90%之理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 7.91 (s, 1Η), 7.89 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 1.25 (t, 3H). 35 200951125 LC-MS (方法 3) : Rt= 2.64 min ; MS (ESIpos) : m/z = 307 [M-Li+2H]+.
實例8A 4-乙氧基-1-(3-氟苯基)-3,4·二側氧基丁_i_稀_i-油酸鐘
由1-(3-氟苯基）乙酮及草酸二乙酯起始，以類似實例1 a 化合物之合成進行標題化合物之製備。得到9 4克(98%之理 Ο 論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 5) : Rt= 1.22 min ; MS (ESIpos) : m/z = 239 [M-Li+2H]'
實例9A 4-乙氧基-3,4-二側氧基-i_[3_(三氟甲基）苯基]丁烯小油酸
由1-[3-(三氟甲基）苯基]乙酮及草酸二乙酯起始以類 似實例1A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到44 2 克62%純度(70%之理論值）的標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ = 8.12 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d，1H)，7.67 (t，1H), 6.45 (s，1H)，4.16 (q，2H)，1.25 (t， 36 200951125 3H). LC-MS (方法 3) : Rt= 2 54 min ; MS (ESIp〇s) : m/z = 289 [M-Li+2H]+.
實例l〇A 4-乙氧基-1-(3-曱氧基笨基)_3,4_二側氧基丁烯小油酸鋰
由1-(3-甲氧基·笨基）乙酮及草酸二乙酯起始，以類似實 例1A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到〇 62克64〇/〇 純度(93%之理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 5) : Rt= i 22 min ; MS (ESIpos) : m/z = 251 [M-Li+2H]+.
實例11A 1-(3,4-二氟苯基)-4-乙氧基_3,4_二侧氧基丁小稀小油酸鋰
由1-(3,4·二氟苯基）乙酮及草酸二乙酯起始，以類似實例 1A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到8.47克（100% 之理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.79 (ddd, 1Η), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.47 (q, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 1.26 (t, 3H). LC-MS (方法 3) : Rt = 2.40 min ; MS (ESIpos) : m/z = 257 37 200951125 [M-Li+2H]+.
實例12 A 1-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙氧基_3,4_二側氧基丁小婦小油酸鐘
由1-(3-溴-4-氟笨基）乙酮及草酸二乙酯起始，以類似實 例1A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到7.8克75% 純度(79%之理論值）的標題化合物。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.05 (dd, 1Η), 7.86 (ddd, 1H), 7.40 (t, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 1.25 (t, 3H). LC-MS (方法 3) : Rt = 2.59 min ; MS (ESIpos) : m/z = 318 [M-Li+2H]+.
實例13A 4-乙氧基-1-(2-氟苯基)_3,4_二側氧基丁-丨-烯_ι·油酸鋰
由1-(2-氟苯基）乙酮及草酸二乙酯起始，以類似實例ία 化合物之合成進行標題化合物之製備。得到4.5克(82%之理 論值）的標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 7.67 (dt, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H)，7.27-7.17 (m，2H)，6.24 (s, 1H)，4.14 (q，2H), 1.24 (t，3H). LC-MS (方法 3) : Rt = 2.36 min ; MS (ESIpos) : m/z = 239 38 200951125 [M-Li+2H]+.
實例14A 1-(2,3-二氟苯基)-4-乙氧基_3,4_二侧氧基丁烯-丨-油酸鋰
由1_(2,3_二氟-苯基）乙酮及草酸二乙酯起始，以類似實 例1A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到丨.7克％% 純度(48%之理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 3) : Rt = 2.33 min ; MS (ESIpos) : m/z = 257 [M-Li+2H]+. 實例15A 4-乙氧基-1-(3-氟-5-曱氧基苯基)_3,4_二侧氧基丁 _丨_烯小油 酸鋰
將5.00克(29.4毫莫耳）的3-氟-5-曱氧基苯甲酸提供至 51毫升的曱苯中，及加入6.4毫升(88.2毫莫耳）的亞硫醯 氯’並將混合物加熱回流2小時。隨後將反應混合物濃縮， 將殘餘物置於二氯甲烷中處理，將3.73克(38.2毫莫耳)的 N，〇-二曱基羥基胺鹽酸鹽及於〇。(：將10.7毫升(76.4毫莫耳) 的三乙胺加入，並將混合物於室溫下攪拌至隔夜。加入水， 39 200951125 進行相分離，以二II曱燒進行萃取，並將合併的有機層以硫 酸納乾燥，過濾並派縮。將殘餘物溶於1〇5毫升的乙醚及於 氬氣壓室溫下加入9.6亳升(28.6毫莫耳)3]^的於乙醚中之溴 化曱鎂溶液，將混合物加熱回流2小時。隨後加入飽和的氯 化銨水溶液，以二氯曱烷進行萃取，並將合併的有機層以硫 酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物甲氧基苯基） 乙酮以類似實例1A化合物之合成與草酸二乙酯反應。得到 4.02克61%純度(30%之理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 5) : Rt = 1.26 min ; MS (ESIpos) : m/z = 269 [M-Li+2H]+.
實例16A 1-[3-(苯曱基氧基）苯基]_4-乙氧基-3,4-二側氧基丁-1-烯-1-油 酸鋰
由1-[3-(苯曱基氧基）苯基]乙酮及草酸二乙醋起始，以類 似實例1A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到8.1克 74%純度（82%之理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 7.49-7.44 (m, 2Η), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 1.25 (t, 3H). LC-MS (方法 2) : Rt = 2.96 min ; MS (ESIpos) : m/z = 327 [M-Li+2H]+. 200951125
實例17A 4-乙乳基-1-(3-氣-5-二氣曱基苯基)-3，4-二侧乳基丁_1_稀-1- 油酸裡
由1-[3-氟-5-(三氟曱基）苯基]乙酮及草酸二乙酯起始， 以類似實例1A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到 1.5克62%純度(62%之理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 5) : Rt = 1.37 min ; MS (ESIpos) : m/z = 307 [M-Li+2H]+.
實例18A 1 -(3->臭-5-氣苯基)-4-乙氧基-3，4-二側乳基丁 -1 -細-1-油酸鐘
由1-(3-溴-5-氟苯基）乙酮(描述於US2003/229096A1)及 草酸二乙酯起始，以類似實例1A化合物之合成進行標題化 合物之製備。得到4.7克62%純度(74%之理論值）的標題化合 物。 LC-MS (方法 7) : Rt = 2.29 min ; MS (ESIpos) : m/z = 317 [M-Li+2H]+.
實例19A 41 200951125 1-[3,5-雙(三氟甲基）苯基]_4-乙氧基-3,4-二側氧基丁-1-烯小 油酸鐘
由l-[3,5-雙(三氟曱基）苯基]乙酮及草酸二乙酯起始，以 類似實例1A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到6.1 克(86%之理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.36 (s, 2Η), 8.23 (s, 1H),❹ 6.48 (s, 1H), 4.18 (q, 2H), 1.27 (t, 3H). LC-MS (方法 3) : Rt = 2.88 min ; MS (ESIneg) : m/z = 355 [M-Li]'.
實例20A 4-乙氧基-1-(3-氟-5-曱基苯基)-3,4_二側氧基丁_i_烯_i_油酸鋰
由1-(3-氟-5-甲基笨基）乙酮及草酸二乙酯起始，以類似 實例1A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到8 88克 66%純度(70%之理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt = 2.67 min ; MS (ESIpos) : m/z = 253 [M-Li+2H]+.
實例21A 1·(3-氯-4-氣苯基)-5-(3-氯_5_氟苯基)_1H_n比唑_3_羧酸乙酯 42 200951125
將71 %純度的28.6克的實例1A化合物(72.9毫莫耳)提供 至350毫升的乙醇中’加入15.8克(80.2毫莫耳）的3-氯_4-氟苯 基肼鹽酸鹽，並將混合物於室溫下攪拌至隔夜。將反應混合 © 物濃縮及將殘餘物置於350毫升的濃乙酸中處理並加熱回流 2小時。將反應混合物加入乙酸乙醋並以水和飽和的碳酸氮 鈉水溶液清洗。將有機層濃縮及以快速層析純化(移動相： 環己烷/乙酸乙酯20 : 1)。得到22.6克(76%之理論值）的標題 化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.80 (dd, 1Η), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.38 (ddd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (dt, 1H), 4.34 (q，2H)，1.32 (t，3H). φ LC-MS (方法 5):Rt= 1.52min;MS (ESIpos):m/z = 397 [M+H]+.
實例22A 5-(3-氯-5-氟苯基)-1-(3-氯笨基)_ih-吡唑-3-羧酸乙酯
由實例1A化合物及3_氯苯基肼鹽酸鹽起始，以類似實例 43 200951125 21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到5 82克的標 題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.61-7.56 (m, 2Η), 7.54-7.47 (m，2Η)，7.32 (s，1Η), 7.30 (d, 1Η), 7.25 (d, 1Η)， 7.18 (dt，1H)，4.35 (q，2H)，1.32 (t, 3H). LC-MS (方法5): Rt = 1.51 min; MS (ESIp〇s): m/z = 379 [M+H]+.
實例23 A 1-(3-氯苯基)-5-(3,5-二氟苯基)_ih_吡唑_3-羧酸乙酯 〇
由實例2A化合物及3-氯苯基肼鹽酸鹽起始，以類似實例 21A化合物之合成進行標題化合物之製備。以快速層析純化 後（移動相：環己烷/乙酸乙酯3 : 1)得到2.58克(68%之理論值) 的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.60-7.56 (m, 2Η), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 1.32 (t, 3H). LC-MS (方法3) · Rt = 2.74 min; MS (ESIpos) : m/z = 363 [M+H]+.
實例24A 1，5-雙(3-氣苯基)-1Η^比唑-3-羧酸乙g旨 44 200951125
. 將l12克(413毫莫耳）的實例3A化合物提供至112〇毫升 的乙醇中，加入101克(561毫莫耳）的3-氯苯基肼鹽酸鹽，並 將混合物於室溫下攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮及將殘餘 物置於1120宅升的》農乙酸中處理並加熱回流2小時。.將混合 © 物於室溫下放至隔夜，以抽氣過濾收集所生成的沉澱並與環 己烧擾拌，以及藉由抽氣過溏收集沉殿，以環己院清洗並於 高真空下乾燥。得到126克(80%之理論值）的標題化合物。 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.58-7.54 (m，2H)， 7.51-7.43 (m，3H)，7.40 (t，1H)，7.30-7.26 (m，1H)，7.25 (s， 1H), 7.19 (d, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H). LC-MS (方法 2) : Rt= 3.00 min ; MS (ESIpos) : m/z = 361 [M+H]+
❹ 實例25A 1，5-雙(3-氯-4-氟苯基比唾-3-缓酸乙g旨
由實例5A化合物起始，以類似實例21A化合物之合成進 行標題化合物之製備。得到5.78克的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 7.78 (dd, 1Η), 7.67 (dd, 45 200951125 1H), 7.53 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (ddd, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H). LC-MS (方法 5):Rt == 1·51 min;MS (ESIpos):m/z = 397 [M+H]+.
實例26A 1-(3-氯苯基)-5-[3-(三氟曱氧基）苯基]-1H-吼唑-3-羧酸乙酯
由實例6A化合物及3-氯苯基肼鹽酸鹽起始，以類似實 例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到4.56克 (95%之理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.59-7.46 (m, 4Η), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.32 (t, 3H). LC-MS (方法 3): Rt = 2.92 min; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+.
實例27A 1-(3-氯苯基)-5-[4-氟-3-(三氟曱基）苯基]-1H-吼唑-3-羧酸乙 酯
由實例7A化合物及3·氣苯基肼鹽酸鹽起始，以類似實 46 200951125 例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到3.60克 的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.76 (d, 1Η), 7.61-7.56 (m, 3H), 7.50 (t, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.33 (t, 3H). LC-MS (方法 1) : Rt = 3.05 min ; MS (ESIpos) : m/z = 413 [M+H]+.
實例28A 1-(3-氯-4-氟苯基)-5-[3-(三氟甲氧基）苯基]-lH-n比唑-3·羧酸 乙酯
F 由實例6A化合物起始，以類似實例21A化合物之合成 進行標題化合物之製備。得到3.50克(66%之理論值）的標題 ©化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 7.74 (dd, 1Η), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.32 (t, 3H). LC-MS (方法 l):Rt = 3.04min;MS (ESIpos):m/z = 429 [M+H]+·
實例29A 5_(3_氯_4_氟苯基)-1-(3-氯苯基比唑-3-羧酸乙酯 47 200951125
由貫例5A化合物及3-氣苯基肼鹽酸鹽起始，以類似實 例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到5 67克 的標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.64 (dd, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 3H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H). LC-MS (方法 5):Rt= 1.50 min;MS (ESIpos):m/z = 379 [M+H]+.
實例30A 5-(3 -氣本基)-1-(3 -曱氧基苯基)_比嗤_3_竣酸乙酉旨
由貫例8A化合物及3-甲氧基苯基肼鹽酸鹽起始，以類 似實例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到4 克(62%之理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.44-7.33 (m, 2Η), η 24 (dd, 1Η), 7.21 (s, 1H), 7.17 (dt, 1H), 7.08 (d, 1H), lM (d(J 1H), 6.95 (t, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.34 (q, 2H), 3.73 (s, 3^ 48 200951125 LC-MS (方法 1) : Rt = 2.78 min ; MS (ESIpos) : m/z = 341 [M+H]+.
實例31A 1-(3-氯苯基)-5-(3 -曱氣基苯基)-缓酸乙醋
由實例10A化合物及3-氯苯基肼鹽酸鹽起始，藉由製備 式HPLC純化(RP 18管柱；移動相：乙腈/水之梯度），以類 似實例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到1 60 克的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 7.57-7.51 (m? 2Η), 7.47 (t, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (dd5 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.34 (q, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.32 (t, 3H). LC-MS (方法 3) : Rt = 2.68 min ; MS (ESIpos) : m/z = 357 [M+H]+.
實例32A 5-(3-氣苯基)-1-[3-(三l甲基）笨基]-1H-D比唾-3-竣酸乙g旨
由實例3A化合物及3-(三氟曱基）苯基肼鹽酸鹽起始， 藉由製備式HPLC純化(RP 18管柱；移動相：乙腈/水之梯 49 200951125 度）’以類似實例21A化合物之合成進行標題化合物之製 備。得到2.00克(42%之理論值）的標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.85 (d, 1Η), 7.75 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.33 (t, 3H). LC-MS (方法 l):Rt = 3.09 min;MS (ESIp〇s):m/z = 395 [M+H]+.
實例33A 1-(3-氯苯基)-5-(3，4-二氣苯基)-1Η-Π比e坐-3-缓酸乙g旨
由實例11A化合物及3-氯苯基肼鹽酸鹽起始，以類似 實例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。2.83克(49°/〇 之理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.58-7.43 (m, 5Η), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H). LC-MS (方法 3):Rt = 2.72 min;MS (ESIpos):m/z = 363 [M+H]+.
實例34A 5-(3-漠-4_氟苯基)-1-(3-氯苯基)-1Η-Πϋβ坐-3-緩酸乙g旨 50 200951125
由實例12A化合物及3-氯苯基肼鹽酸鹽起始，以類似實 例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到3 68克 的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.74 (dd, 1Η), 7.58-7.54 (m，2H)，7.48 (t，1H)，7.41 (t，1H)，7.30-7.23 (m，3H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H). ? LC-MS (方法 1) : Rt = 3.03 min ; MS (ESIpos) : m/z = 423 [M+H]+.
實例35A 5-(3-氣本基)-1-(4-氟苯基比峻_3_竣酸乙酯
51 200951125 將殘餘物與環己烷攪拌並以抽氣過濾收集沉澱。總計，得到 23克(43%之理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.47-7.39 (m, 4Η), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (dt, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H). LC-MS (方法 l):Rt = 2.89 min，MS (ESIpos):m/z = 345 [M+H]+.
實例36A 1-(3-氯苯基)-5-(2-氟苯基)-1Η-β比嗤-3-叛酸乙g旨
由實例13A化合物及3-氣苯基肼鹽酸鹽起始，以類似實 例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到2.34克 (73%之理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 7.56-7.41 (m, 5Η), 7.33-7.21 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.33 (t, 3H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2 85 min ; MS (ESIp〇s) : m/z = 345 [M+H]+.
實例37A 1-(4-氟苯基)-5-[3-(三氟曱基）苯基]_1H_吡唑_3_羧酸乙酯 52 200951125
由實例9A化合物及4-氟苯基肼鹽酸鹽起始，以類似實例 21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到4.63克(99% 之理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.74 (d, 1Η), 7.64-7.54 瘳 (m, 3H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 3H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H). 1^-]^(方法4):1^ = 4.1〇1^11;]^氏81卩〇5):111/2 = 379 [M+H]+,
實例38A 1-(3-氯苯基)-5-(2,3-二氟苯基)_1H_吼唑_3_羧酸乙酯
由實例14A化合物及3_氯苯基肼鹽酸鹽起始，以類似實 例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到24〇毫克 (37%之理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ = 7.46 (t, 1Η), 7.36-7.31 (m, 1H)，7.28-7.18 (m，2H)，7.14-7.06 (m, 3H), 7.00-6.94 (m，1H)， 4.47 (q，2H)，1.43 (t，3H). ’ ’ LC-MS (方法 l):Rt=2.91 min;MS (ESIpos):m/z = 363 [M+H]+· 53 200951125
實例39A
5-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-ΐΗ-π比β坐_3_緩酸乙酉旨 由實例3Α化合物及4-氯苯基肼鹽酸鹽起始，以類似實 例21Α化合物之合成進行標題化合物之製備。藉由於甲醇中 攪拌另再純化，以抽氣過濾收集沉澱及高真空下乾燥後，得 到26.8克(57%之理論值）的標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.58-7.53 (m, 2Η), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H). LC-MS (方法 l):Rt = 3.07 min;MS (ESIp〇s):m/z = 361 [M+H]+.
實例40A 5-(3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1 H-n比嗤-3_竣酸乙酉旨
由實例8A化合物及4-氟苯基肼鹽酸鹽起始，以類似實例 21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到Μ·。克(44% 之理論值）的標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.46-7.37 (m, 3Η), 7.37-7.29 (m, 2Η)，7.26-7.16 (m，3Η), 7·05 (d，1Η)，4.34 (q, 54 200951125 2H), 1.32 (t, 3H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2.76 min ; MS (ESIpos) : m/z = 329 [M+H]+.
實例41A 1-(3-氯苯基)-5-(3-氟-5-曱氧基苯基)-1Η-«比唑-3-羧酸乙酯
由實例15A化合物及3-氣苯基肼鹽酸鹽起始，以類似實 例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到2.20克 68%純度的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6)： δ = 7.59-7.55 (m, 2Η), 7.50 (t, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.89 (dt, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H), 4.34 (q, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.32 (t, 3H). LC-MS (方法 l):Rt = 2.80min;MS (ESIpos):m/z = 375 [M+H]+.
實例42A 1_(3-氯-4-氣苯基)-5-(3-鼠-5-曱氧基苯基)-111-°比'1坐-3-叛酸乙 酯
由實例15A化合物及3-氯-4-氟苯基肼鹽酸鹽起始，以 類似實例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到 55 200951125 2.36克82%純度的標題化合物。 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 7.77 (dd，1H)，7 54 (t 7.36 (ddd，1H)，7.24 (s, 1H)，6.89 (dt，1H)，6.75-6.70 4.34 (q, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.32 (t, 3H). ’ ， LC-MS (方法 1) : Rt= 2.82 min ; MS (ESIpos) : m/z = 393 [M+H]+.
實例43A 5-[3-(苯曱基氧基）苯基]_i_(3_氯苯基比唑
綾酸乙醋
由實例16A化合物及3-氣苯基肼鹽酸鹽起始，以類似— 例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到14 標題化合物。 ‘ ' ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.56-7.44 (m, 3Η), 7.40-7.24 (m, 7H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H). ❹ LC-MS (方法 3):Rt = 3.03 min;MS (ESIpos):m/z = 433 [M+H]+.
實例44A 卜(3-氣苯基)-5-(3-經基苯基坐-3-羧酸乙醋
56 200951125 將19.1克(44.1毫莫耳）的實例43A化合物提供至367毫升 的濃乙酸中，加入23.5克（n.o毫莫耳）的活性碳_鈀(5%广炎 ' 將混合物於室溫氫氣壓下攪拌至隔夜。隨後將反應混合物過 • 濾’將濾液濃縮及將殘餘物置於二氯曱烷中處理並以碳酸氫 鈉水溶液清洗’並將有機層以硫酸鈉乾燥及濃縮。得到12.7 克63%純度(53%之理論值）的標題化合物。
LC-MS (方法 1) : Rt = 2.41 min ; MS (ESIpos) : m/z = 343 實例45A 1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氰基苯基坐-3-缓酸乙g旨
由實例4A起始，以類似實例21A化合物之合成進行標 題化合物之製備。得到0.50克(80%之理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 7.94-7.91 (m, 1H), 7.87 (dt, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.35 (ddd, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.32 (t, 3H). LC-MS (方法 l):Rt = 2.61 min;MS (ESIpos):m/z = 370 [M+H]+.
實例46A ^(3-氣-4-氟苯基)-5-(3-氟苯基)-lH-吡唑-3-羧酸乙酯 57 200951125
由實例8A化合物起始，以類似實例21A化合物之合成進 行標題化合物之製備。得到0.60克(93%之理論值）的標題化 合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.75 (dd, 1Η), 7.53 (t, 1H), 7.47-7.39 (m，1H)，7.35 (ddd，1H)，7.29-7.22 (m, 3H)，〇 7.09-7.05 (m，1H)，4.34 (q，2H)，1.32 (t，3H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2.77 min ; MS (ESIpos) : m/z = 363 [M+H]+.
實例47A 1-(3-氯苯基)-5-[3-(三氧曱基）苯基]-1Η-β比唾-3-叛酸乙 酷
由實例9Α化合物起始，以類似實例21Α化合物之合成 進行標題化合物之製備。得到5.10克（100%之理論值）的標題 化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSOO : δ = 7.80-7.74 (m，2Η), 7-72-7.50 (m, 4Η), 7.37 (ddd, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 58 200951125 1.33 (t，3H). LC-MS (方法 3):Rt = 2.87 min;MS (ESIpos):m/z = 413 [M+H]+.
實例48A 1-(3-氯-4-氟苯基)-5-[3-氟-5-(三氟甲基）苯基]-1H-吼唑-3-羧 酸乙酯
由實例17A化合物起始，以類似實例21A化合物之合 成進行標題化合物之製備。得到2.43克36%純度的標題化 合物。 LC-MS (方法 1) : Rt = 2.95 mill ; MS (ESIpos) : m/z = 431 [M+H]+.
實例49A 1-(3-氯苯基)-5-[3-氟-5-(三氟曱基）苯基]-1H-吼唑-3-羧酸乙 酯
由實例17A化合物及3-氯苯基肼鹽酸鹽起始，以類似實 例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到2.08克 的標題化合物。 59 200951125 LC-MS (方法 5):Rt= 1.52 min;MS (ESIpos):m/z = 413 [M+H]+.
實例50A 1-(3-溴苯基)-5-(3-氯笨基比嗤-3-叛酸乙酯
由實例3A化合物及3-溴苯基肼鹽酸鹽起始，以類似實 例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到2·5〇克 70%純度(67%之理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 l):Rt = 2.93 min;MS (ESIpos):m/z = 405 [M+H]+.
實例51A 1-(3-溴苯基)-5-(3-氯-4-氟苯基比〇坐-3-叛酸乙g旨
由實例1A化合物及3_溴苯基肼鹽酸鹽起始，以類似實 例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到689毫克 76%純度(77%之理論值）的標題化合物。 ^H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = y.73-7.69 (m, 2H), 7.52 (dt, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.25 (s, iH), 7.18 (dt 200951125 1H)，4.35 (q，2H)，1.32 (t, 3H). LC-MS (方法 7):Rt = 2.55 min;MS (ESIpos):m/z = 423 [M+H]+.
實例52A 5-(3-溴-5-氟苯基)小(3_氯·4_氟苯基比唑_3_羧酸乙酯
由實例18A化合物起始，以類似實例21A化合物之合成 進行標題化合物之製備。得到3.87克(89%之理論值）的標題化 合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.80 (dd, 1Η), 7.63 (dt, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, lH),4.34(q, 2H), 132 (t, 3H). LC-MS (方法 l):Rt= 2.98 min;MS (ESIpos):m/z = 441 [M+H]+.
實例53A 1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-lH-吡唑-3-羧酸乙酯
由實例10A化合物起始，以類似實例21A化合物之合成 進行標題化合物之製備。得到〇6〇克(97%之理論值）的標題化 200951125 合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 7.74 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.34 (q, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.32 (t, 3H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2.77 min ; MS (ESIpos) : m/z = 375 [M+H]+
實例54A 5-[3,5-雙(二氟t甲基）本基]-1-(3-氯苯基)-iH-ntb〇坐-3-叛酸乙醋
由實例19A化合物及3-氯苯基肼鹽酸鹽起始，以類似實 例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到2 42克 (62%之理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.15 (s, 1Η), 7.96 (s, 2Η), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.34 (d, ❹ 1H)，4.36 (q, 2H)，1.33 (t，3H). LC-MS (方法 1) : Rt = 3.16 min ; MS (ESIpos) : m/z = 463 [M+H]+.
實例55A •繞酸乙酉旨 1-(4-氣苯基)-5-[3_(三氟甲基）苯基比唑_3 62 200951125
由實例9Α化合物及4-氯苯基肼鹽酸鹽起始，以類似實例 21Α化合物之合成進行標題化合物之製備。得到4.78克(98% 之理論值）的標題化合物。 Ο
H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) · 6= 7.76 (d, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.33(t, 3H). ’ LC-MS (方法 6)· Rt = 4·11 min; MS (ESIpos): mlz = 395 [M+H]+.
實例56A 1-(4-氯苯基)-5-(3-氟苯基比唾_3_幾酸乙酿
由實例8A化合物及4_氯苯基肼鹽酸鹽起始，以類似實 例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到43 4克 (87%之理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMS〇-d6) ： δ = 7.58-7.53 (m, 2Η), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.28-7.19 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H)· ’ ’ LC-MS (方法 6) . Rt = 3 93 min ; MS (ESIp〇s) : =州 63 200951125 [M+H]+.
實例57A 1-(3-氣-4-氟苯基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)_1H_n比唑_3·羧酸乙酯
由實例20A化合物起始，以類似實例21A化合物之合成 進行標題化合物之製備。得到2.79克78%純度的標題化合物。❹ ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.75 (dd, 1Η), 7.53 (t, 1H), 7.34 (ddd，1H)，7.19 (s，1H), 7.10 (d，1H)，7.01 (s, 1H)，6.91 (s,. 1H)，4.34 (q，2H)，2.27 (s，3H)，1.32 (t, 3H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2.98 min ; MS (ESIpos) : m/z = 377 [M+H]+.
實例58A 1-(3-氣苯基)-5-(3-氟-5-曱基苯基比唆_3-敌酸乙g旨
由實例20A化合物及3_氯苯基肼鹽酸鹽起始，以類似實 例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到丨 標題化合物。 】H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ= 7.58-7.53 (m，2H” 48 1H)，7.29-7.25 (m，1H)，7.19 (s，1H), 7.12-7.07 (m，1H) 7 〇1 ’ 64 200951125 (s，1H)，6.91-6.86 (m，1H)，4.34 (q, 2H)，2.27 (s，3H) 1 32 (t 3H). ’ ’ LC-MS (方法 l) ·· Rt = 2.97 min ; MS (ESIpos) : m/z = 359 [M+H]+.
實例59A 5-(3-氯-4-氟苯基、^(^氰基苯基)_1Η_σ比唑_3—羧酸乙酯 H^〇
F
將100毫克(〇 236¾莫耳）的實例5ia化合物提供至1毫升 的1-曱基-2-吡咯酮中，加入55 4毫克(〇 472毫莫耳）的氰化鋅 及27.3¾克(0.024毫莫耳）的肆(三笨基膦)鈀(〇)，並將混合物 於密閉玻璃容器中以2〇〇°C微波照射加熱30分鐘。隨後將反 應混合物經由矽藻土(kieselgUhr)過濾並以曱醇溶離，將濾液 以弱酸1N氣化氫水溶液處理及濃縮，並將殘餘物以製備式 HPLC純化(RP 18管柱；移動相：乙腈/水梯度）。得到33毫克 (34%之理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 1). Rt = 2.72 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
實例60A 5-(3-氣本基)-1-(3-亂基-4-氣苯基)-1 Η-σ比e坐-3-幾_酸乙醋 65 200951125
由實例3A化合物及3-氰基-4-氟苯基肼鹽酸鹽起始，以 類似實例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到 0.76克46純度(23%之理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 7): Rt = 2.29 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
實例61A 5-(3-乳苯基)-1-(3-亂基苯基)-1 H-°比峻-3-缓酸乙@旨
由實例3A化合物及3-氰基苯基肼鹽酸鹽起始，以 類似實例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得 到540毫克69%純度(25%之理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 7) : Rt = 2·24 min ; MS (ESIpos) : m/z = 352 [M+H]+.
實例62A 1，5-雙(3-氰基苯基)-lH-吼唑-3-羧酸乙酯
66 200951125 由實例4A化合物及3_氰基苯基肼鹽酸鹽起始，以類似 實例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到44〇 毫克26%純度的標題化合物。 LC-MS (方法 7): Rt Μ ·95 min;副 ffsIp〇s): _ =⑷ [M+H]+.
實例63 A 1-(3-氰基-4·氟苯基)-5-(3.氰基苯基幾酸乙酯
F 由實例4A化合物及3_氰基·4_氟苯基耕鹽酸鹽起始，以類 似實例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到51〇 毫克27%純度的標題化合物。 LC-MS (方法 7).Rt = 2.〇〇min;MS (ESIp〇s):m/z = 36i ❹ [M+H]+.
實例64A 5-(3_氯_5·氟苯基)小(3-氰基苯基)心…比唾-玲酸乙酯
由實例1A化合物及3_氰基苯基耕鹽酸鹽起始，以類似 例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到克、 67 200951125 55%純度（86%之理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 l):Rt = 2.71 min;MS (ESIpos):mlz = 370 [M+H]+.
實例65A 5-(3-氣-5-氟苯基)-1-(3-氰基-4-氟苯基)_1H_„比唑_3_羧酸乙酯
由實例1A化合物及3-亂基-4-象苯基肼鹽酸鹽起始，以 類似實例21A化合物之合成進行標題化合物之製備。得到 2.66克49%純度（1〇〇°/。之理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 l):Rt = 2.75 min;MS (ESIp〇s):m/z = 388 [M+H]+.
實例66A 1-(3-氣笨基)-5-[3-(2-經基乙氧基）苯基]_1Η_Π比唑_3_叛酸乙 酯
將100毫克(0.29毫莫耳）的實例44A化合物提供至2毫升 的無水丙酮中，加入44.4毫克(0.32毫莫耳）的碳酸鉀和36.5 毫克(0.29毫莫耳）的2-溴乙醇’並將混合物加熱回流至隔 夜。隨後將反應混合物以製備式HPLC純化(rp 18管枉；移 200951125 動相：乙腈/水梯度添加〇·ι%曱酸）而得到丨3.1毫克的標題化 合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.56-7.44 (m, 3Η), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.34 (q, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.66 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
LC-MS (方法 1):1= 2.35 min;MS (ESIpos):m/z = 387 [M+H]+.
實例67A 5-{3-[3-(乙醯基氧基）丙氧基]苯基氣苯基)-lH-吼唑-3-羧酸乙酯
將100毫克(0.292毫莫耳）的實例44A化合物提供至1 毫升的無水DMF中’加入242毫克(1.75毫莫耳）的碳酸鉀 及158毫克(0.875毫莫耳）的1-乙酿氧基_3_、;臭丙烧，將混合 物於90°C攪拌4小時。隨後將反應混合物以製備式HpLC 純化(RP 18管枉；移動相：乙腈/水梯度添加〇.1%曱酸)而 得到109毫克(84%之理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 1) : 2.79 min ; MS (ESIp〇s) : m/z = 443 [M+H]+.
實例68A 1-(3-氯本基)-5-[3(3-氯丙氧基）苯基]_1只_1»比唆1_3_緩酸乙西旨 69 200951125
將100毫克(0.292毫莫耳）的實例44A化合物提供至3毫升 的無水DMF中，加入76·6毫克(〇 554毫莫耳）的碳酸鉀及 毫克(0.846毫莫耳）的^溴^—氯丙烷，並將混合物加熱回流4 小時。隨後將反應混合物以製備sHPLC純化(RP 18管柱； 移動相：乙腈/水梯度添加〇1%曱酸）而得到42毫克49%純度 (17%之理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 7). Rt = 2.53 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.
實例69A 1-(3-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]_1H-吼唑-3-羧酸 乙酯
將100毫克(0.292毫莫耳）的實例44A化合物提供至2 毫升的無水丙酮中，加入44.4毫克(0.321毫莫耳）的碳酸卸 及40.6毫克(0.292毫莫耳）的2-溴乙基曱基醚，並將混合物 加熱回流至隔夜。隨後將反應混合物以製備式HPLC純化 (RP 18管柱；移動相：乙腈/水梯度添加0.1%曱酸；)而得到 48毫克(41%之理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.56-7.44 (m, 3Η), 200951125 7.30_7.24 (m，2H), 7.17 (s，1H), 6.97 (dd，1H)，6.93-6.89 (m， 1H)，6.79 (d，1H)，4.34 (q，2H)，4.05-4.00 (m，2H)，3.61-3.57 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.32 (t, 3H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2.68 min ; MS (ESIpos) : m/z = 401 [M+H]+.
實例70A 1·(3_氣苯基)_5-[3-〇°比咯啶-1·基丙氧基)苯基比唑_3_ 羧酸乙酯
將41.5毫克(0.10毫莫耳）的實例68A化合物及83微升 (0.99毫莫耳）的°比咯啶於3毫升的乙醇中在8〇〇C搜拌至隔 夜。隨後將反應混合物以製備式HPLC純化(RP 18管柱；移 動相：乙腈/水梯度）。得到18.3毫克的標題化合物。 LC-MS (方法7) : Rt= 1.51 min ; MS (ESIpos) : m/z = 454 [M+H]+.
實例71A 1_(3-氣-4-氣本基)-5-(3 -氯-5·氣苯基)-1 坐-3-叛酸
將5.11克（12.9毫莫耳）的實例21A化合物提供至142毫 71 200951125 升的四氳呋喃中，並於室溫下，加入3.08克（129亳莫耳）的 氫氧化鋰和47亳升的水。將混合物於室溫下攪拌至隔夜， 並在添加1Ν的氣化氫水溶液直到pH為酸性後，以乙酸乙酉旨 萃取並以水清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得 到4.51克(90%之理論值）的標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 13.2 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H) 7.58-7.49 (m, 2H), 7.36 (ddd, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.24 (S} 1H), 7.21-7.16 (m, 1H). LC-MS (方法 l):Rt = 2.52min;MS (ESIpos):m/z = 369 [M+H]+.
實例72A 5_(3-氯-5-氟苯基)-1-(3-氣苯基)-lH“比唑-3-羧酸
Ο HO 由實例22A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 成進行標題化合物之製備。得到4.18克(78%之理論值）的標 題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 13.1 (s, 1Η), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7-2〇-7.15 (m, 1H).
Lc-MS (方法 l):Rt = 2.49min;MS (ESIpos):m/z = 351 tM+H]+. 72 200951125
實例73A H3-氯苯基)-5-(3,5-二氟苯基)-1Η-吼唑·3_羧酸
將2.50克(6,89亳莫耳）的實例23Α化合物提供至62毫 升2 : 1的1，4_二噁烷和水的混合物中’加入35毫升(70毫 〇 莫耳）的氫氧化鋰於水中之2Ν溶液，並將混合物於室溫下攪 掉至隔夜。將混合物濃縮及隨後添加2Ν的氯化氫水溶液至 殘餘物中直到pH為酸性，將混合物以乙酸乙酯萃取並將有 - 機層以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。得到2.28克(99%之理論 值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.2 (s, 1Η), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.33 (tt, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.24 (s> 1H), 7.10-7.02 (m, 2H). © lC-MS (方法 3):Rt = 2.21 min;MS (ESIpos):m/z = 335 [M+H]+.
實例74A l5-雙(3-氯苯基)-1Η-吡唑-3-羧酸
由實例24A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 73 200951125 成進行標題化合物之製備。得到5.97克(94%之理論值）的標 題化合物。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 13.1 (s, 1Η), 7.57-7.37 (m, 6H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.17 (s, 1H). LC-MS (方法 3):Rt = 2.28 min;MS (ESIp〇s):m/z = 333 [M+H]+.
實例75A 1，5-雙(3-氯-4-氟苯基)_1H-吼唑-3-羧酸
由實例25A起始，以類似實例71A化合物之合成進行 標題化合物之製備。得到5.15克(96%之理論值）的標題化合 物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 13.1 (s, 1Η), 7.76 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.33 (ddd, 1H), 7.23 (ddd，1H)，7.18 (s, 1H) LC-MS (方法 1): Rt = 2.49 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+.
實例76A 1-(3-氯苯基)-5-[3-(三氟甲氧基）苯基]-1H-吼唑-3-羧酸 74 200951125
將1〇·8克(26.2毫莫耳）的實例26A化合物提供至236 毫升的1，4·二噁烷中，加入236毫升(472毫莫耳）的氫氧化 鋰於水中之2Ν溶液，並將混合物於70°C攪拌2小時。將 混合物濃縮及隨後添加2N的氯化氫水溶液直到殘餘物pH 為酸性，將混合物以二氯曱烷萃取以及將有機層以硫酸鎮 乾燥，過濾並濃縮。得到9.90克(99%之理論值）的標題化合 物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：5= 13.1 (s, 1H), 7.59-7.45 (m, 4H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H) LC-MS (方法 l):Rt = 2.77min;MS (ESIpos):m/z = 383 [M+H]+.
實例77A 1-(3-氣苯基)-5-[4-氟-3-(三氟曱基）苯基]比β坐_3_緩酸
將3.60克(8.72毫莫耳）的實例27A化合物提供至5〇毫 升的1,4-二噁烷中，加入50毫升(50毫莫耳）的氫氧化鋰於 水中之1N溶液並將混合物加熱回流丨小時。將混合物濃縮， 75 200951125 以水稀釋殘餘物’隨後加入濃的氯化氫水溶液直到pH為酸 性，將混合物以乙酸乙醋萃取及將有機層以硫酸鎂乾燥，過 濾並濃縮。得到3.30克(98%之理論值）的標題化合物。 iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d，1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.99 (s, 1H). LC-MS (方法 3):Rt = 2.41 min;MS (ESIpos):m/z = 385 [M+H]+.
實例78A 氣-4-氟苯基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]❼
由實例28A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 成進行標題化合物之製備。得到3.14克(96%之理論值）的標 題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 13.1 (s, 1Η), 7.72 (dd, 1H), 7*59-7.50 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.23-7.18 (m, 2H). LC-MS (方法 l):Rt = 2.56min;MS (ESIp〇s):m/z = 401 [M+H]+.
實例79A 5-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氯苯基)-lH-吼唑-3-羧酸 76 200951125
由實例29化合物起始，以類似實例71A化合物之合成 進行標題化合物之製備。得到5.30克（100%之理論值）的標 題化合物。
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 13.1 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.57-7.52 (m，2H)，7.51-7.42 (m，2H)，7.28-7.21 (m, 2H)，7.Π (s，1H). LC-MS (方法 l):Rt = 2.46min;MS (ESIpos):m/z = 351 [M+H]+.
實例80A 5-(3-氟苯基)-1-(3-曱氧基苯基比唾-3_竣酸
▲將34·〇克(99.9毫莫耳)的實例3〇A化合物提供至 毫升的丨+二辦中’加人15()毫升(毫莫耳)的氮氧化 鋰於水中之2N溶液，將混合物於7〇c>c攪拌1小時。將混 合物濃縮，加入濃的氣化氫水溶液至殘餘物 性，將混合物以二氯甲料取及將有機Μ硫酸 77 200951125 過滤'並浪縮。將殘餘物自乙_再結晶。得到26.1克(84%之 理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：6= 13.0 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H)，7.26-7.13 (m，3H)，7.08 (d，1H)，7.03 (dd，1H), 6.95 (t， 1H), 6.85 (d, 1H), 3.72 (s, 3H). LC-MS (方法 l):Rt = 2.33 min;MS (ESIpos):m/z = 313 [M+H]'
實例81A 1-(3-亂本基)-5-(3 -甲氧基苯基)-緩酸
將1 ·50克(4.20宅莫耳）的實例3 ΙΑ化合物提供至2〇毫升 的M-—嗔烧中，加入20¾升(20毫莫耳）的氫氧化鐘於水中 之1Ν溶液，並將混合物於70。(：攪拌1小時。將混合物濃縮， 隨後加入1N的氯化氳水溶液至殘餘物中直到pH為酸性，將 混合物以乙酸乙醋萃取及將合併的有機層以硫酸鎂乾燥，過 滤並濃縮。得到1.32克(92%之理論值）的標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ= 13.1 (s, 1Η), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.69 (s, 3H). LC-MS (方法 3) : Rt = 2.14 min ; MS (ESIpos) : miz = 329 [M+H]+
實例82A 78 200951125 5-(3-氯苯基)_1-[3-(三氟曱基）苯基缓酸
將2.00克(5.07宅莫耳）的貫例32 A化合物提供至π毫升 的1，4-二噁烷中，加入1.07克(20·0毫莫耳）的氫氧化鋰於37毫 升水中之溶液，並將混合物於室溫下攪拌至隔夜。將混合物 D 濃縮，隨後加入1Ν氣化氫水溶液至殘餘物中直到ρΗ為酸 性，將混合物以乙酸乙醋萃取及將合併的有機層以硫酸納乾 燥’過濾並激縮。得到0.74克(40%之理論值）的標題化合物。 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ= 7.75 (d, 1Η), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.92 (s, 1H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2.65 min ; MS (ESIpos) : m/z = 367 [M+H]+.
© 實例83A 1-(3-氯苯基)-5-(3,4-二氟苯基)-lH-nb唑各羧酸
由實例33A化合物起始，以類似實例73A化合物之合 成進行標題化合物之製備。得到2.49克(96%之理論值）的標 79 200951125 題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 13.1 (s, 1H), 7.57-7.43 (m, 5H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H). LC-MS (方法 3):Rt = 2.21 min;MS (ESIpos):m/z = 335 [M+H]+.
實例84A 5_(3_溴_4_氟苯基)-1-(3-氯苯基)-1Η-吼唑-3-羧酸
由實例34A化合物起始，以類似實例77A化合物之合 成進行標題化合物之製備。得到3.30克(98%之理論值）的標 題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：5= 13.1 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H) 7.17 (s, 1H). LC_MS (方法 3):Rt = 2.34 min;MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+.
實例85A 5-(3-氣苯基)-1-(4-氟苯基)-lH-吼唑-3-羧酸 200951125
將23.0克(66.7毫莫耳）的實例35A化合物提供至1〇〇毫升 的1，4-二噁烷中，加入1〇〇毫升(200毫莫耳）的氫氧化鋰於水 中之2N溶液，並將混合物於50〇C攪拌2小時。將混合物濃 ® 縮，隨後加入濃的氯化氫水溶液直到pH為酸性，將混合物 以二氯曱烷萃取及將有機層以硫酸鎂乾燥，過渡並濃縮。將 殘餘物置於些許的乙醚中攪拌，過濾收集並於高空下乾燥。 • 得到Π·8克(84%之理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ= 13.1 (s, 1Η), 7.46-7.29 (m, 7H), 7.19-7.14 (m, 2H). LC-MS (方法4) : Rt = 3.46 min ; MS (ESIpos) : m/z = 317 [M+H]+.
❹ 實例86A 1-(3 -氯苯基)-5-(2-氟苯基)-1 Η-πϋπ坐_3_缓酸
將2.30克(6.67毫莫耳）的實例36A化合物提供至32毫 81 200951125 升2 1的ι，4-一**惡燒和水之混合物中’加入17毫升(33.4 毫莫耳）的氫氧化鋰於水中之2N溶液，並將混合物於50°C 攪拌2小時。將混合物濃縮，隨後加入2N的氣化氫水溶液 至殘餘物中直到pH為酸性，將混合物以乙酸乙酯萃取及將 有機層以硫酸鈉乾燥’過濾並濃縮。將殘餘物置於些許的石 油喊及乙醚的混合物中攪拌，過濾收集並於高空下乾燥。得 到1.58克(75%之理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS〇-d6) ： δ = 13.1 (s, 1Η), 7.56-7.40 (m，5H)，7·34-7·20 (m，3H), 7.11 (s, 1H)· LC-MS (方法 l) : Rt = 2.35 min ; MS (ESIpos) : m/z = 317 [M+H]+.
實例87A 1-(4-氟苯基)-5-[3-(三氟曱基）苯基]_1H-«比唑-3-羧酸
將4.50克（11.9毫莫耳）的實例37A化合物提供至1〇7毫升 的1，4-二噁烷中，加入107毫升（214毫莫耳）的氫氧化鋰於水 中之2N溶液，並將混合物於70。(：攪拌2小時。將混合物濃縮， 隨後加入2N氯化氫水溶液至殘餘物中直到1)1^為酸性，將混 合物以二氯甲烷萃取及將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃 縮。得到4.11克("％之理論值）的標題化合物。 200951125 】H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 13.1 (s，1H)，7.73 (d，1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.25 . (s, 1H). LC-MS (方法 4):
Rt = 3.53 min ； MS (ESIpos) ： m/z = 351 [M+HJ+.
實例88A 1-(3-氣苯基)-5-(2,3二氟苯基)-1Η-吡唑-3-羧酸 〇
© HO 將0.21克(0.526毫莫耳）的實例38A化合物提供至3.5毫升 的曱醇中，於室溫下，加入295毫克(5.26毫莫耳）的氫氧化鉀 並將混合物加熱回流5分鐘，隨後加入1N的氯化氫水溶液直 到pH為5，並以抽氣過濾收集所生成的沉澱，以乙醚清洗並 ❿ 於高真空下乾燥。得到145毫克(82%之理論值）的標題化合 物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 13.2 (s, 1Η), 7.60-7.43 (m 4H), 7.33-7.19 (m, 3H), 7.18 (s, 1H). LC-MS (方法 2) : Rt = 2.32 min ; MS (ESIpos广 m/z = 335 [M+H]+.
實例89A 5-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1 H-11比唾-3-缓酸 83 200951125
一將26.8克(74.2毫莫耳）的實例39A化合物提供至3〇〇 毫升的1，4-二魏中’加入56毫升(U1毫莫耳）的氮氧化 鋰於水中之2N溶液’並將混合物於7〇QC攪拌2小時。將 混合物濃縮’隨後加入1N的氯化氫水溶液直到PH為酸 性，將混合物以二氯曱烷萃取及將合併的有機層以硫酸鎂 乾燥，過濾並濃縮。得到24.5克(99%之理論值）的標題化 合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 13.1 (s, 1Η), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.19-7.14 (m, 2H). LC-MS (方法 6):Rt = 3.51 min;MS (ESIpos):m/z = 333 [M+H]+.
實例90A 5-(3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1Η』比唑-3-羧酸
將23.9克(72.8毫莫耳）的實例40A化合物提供至ι〇〇 84 200951125 毫升的1，4-二噁烷中，加入100毫升(200毫莫耳）的氫氧化 鋰於水中之2N溶液，並將混合物於50°C攪拌1小時。將 混合物濃縮’以水稀釋殘餘物，隨後加入濃的氣化氫水溶 液直到pH為酸性，將混合物以二氯曱烷萃取及將有機層以 硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物置於些許的乙醚中攪 拌，過濾收集並於高空下乾燥。得到22.0克（100%之理論 值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.44-7.37 (m, 3Η), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.22 (dt, 1H), 7.16 (dt, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, 1H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2·32 min ; MS (ESIpos) : m/z = 301 [M+H]+.
實例91A 1-(3-氯苯基)-5-(3-氟-5-曱氧基苯基)-lH-n比唑-3-羧酸
由實例41A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 成進行標題化合物之製備。得到1.31克的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：5 = 13.1 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.88 (dt, 1H) 6.73-6.69 (m, 2H), 3.70 (s, 3H). LC-MS (方法 l):Rt = 2.37 min;MS (ESIpos): m/z = 347 85 200951125 [Μ+Η]+·
實例92A 1-(3-氣-4-氟苯基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1Η-吼唑-3-羧酸
由實例42A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 成但攪拌6小時，進行標題化合物之製備。得到1.38克的 標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 13.1 (s, 1Η), 7.76 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.89 (dt, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H)，3.71 (s, 3H). LC-MS (方法 7) : Rt = 1.95 min ; MS (ESIpos) : m/z = 365 [M+H]+
實例93A 1-(3-氯-4-氣苯基)-5-(3鼠基苯基)-1 H-a比°坐-3-叛酸
由實例45A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 86 200951125 成進行標題化合物之製備。得到348毫克(68%之理論值）的 標題化合物。 • 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 13.1 (s, 1Η), 7.91 (s, iH) 7.87 (dt, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.33 (ddd, 1H), 7.24 (s, 1H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2.21 min ; MS (ESIp〇s) : m/z = 342 [M+H]+.
^ 實例94A 1-(3-氣-4-氟苯基)-5-(3-氟苯基)-1Η-η比唑-3-羧酸
由實例46A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 成進行標題化合物之製備。得到550毫克(99%之理論值）的 標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 13.1 (s, 1Η), 7.73 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (dt, 1H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2.36 min ; MS (ESIpos) : m/z = 335 [M+H]+
實例95A 1-(3-氯-4-氟苯基)-5-[3-(三氟曱基）苯基比唑-3-羧酸 87 200951125
由實例47A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 成進行標題化合物之製備。得到344毫克(97%之理論值）: 標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 13.1 (s, 1Η), 7.82-7.74 (m, 〇 2Η), 7.67-7.50 (m, 4Η), 7.36 (ddd, 1H), 7.26 (s, 1H). ， LC-MS (方法 i):Rt = 2.53 min;MS (ESIpos):m/z = 385 [M+H]+.
實例96A 1-(3-氯-4-氟苯基)-5-[3-|l-5-(三氟曱基）苯基]_1H』比唑-3-緩 酸
由實例48A化合物起始，以類似實例71A化合物之合成 進行標題化合物之製備。得到851毫克51%純度的標題化合 物。 LC-MS (方法 l):Rt = 2.58 min;MS (ESIpos):mlz = 403 88 200951125 [M+H]+.
實例97A 1-(3-氣苯基)-5-[3-氟-5-(三氟曱基）苯基]-1H-吼唑-3-羧酸
由實例49A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 成進行標題化合物之製備。得到1.82克（85%之理論值）的標 題化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt = 2.55 min ; MS (ESIpos) : mlz = 385 [M+H]+.
實例98A 1-(3-溴苯基)-5-(3-氯苯基)-1Η-吼唑-3-羧酸
由實例51A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 成進行標題化合物之製備。得到1.74克的標題化合物。 LC-MS (方法 l):Rt = 2.47min;MS (ESIpos):m/z = 377 [M+H]+.
實例99A 1 _(3->臭苯基)-5-(3·氣-4 -鼠苯基)-1Η-σ比σ坐-3-竣酸 89 200951125
己烷中攪拌並以抽氣過 f收集沉澱。得到413毫克⑻％之理論值）的標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 13.1 (s, 1H), 7.72-7.68 (r 2H), 7.51 (dt, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.18 (dt, 1H). LC-MS (方法 l):Rt = 2.53 min;MS (ESIp〇s):m/z = 395 [M+H]+.
實例100A 5-[3-(苯甲基氧基)苯基]-1-(3-氣苯基)-lH_吼唑-3-羧酸
由實例43A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 成進行標題化合物之製備。得到60.0克(85%之理論值）的標 題化合物。 200951125 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：5= 13.1 (s, 1H), 7.55,7 43 (m 3H), 7.40-7.22 (m, 7H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.〇〇.6 ζη (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.04 (s, 2H). ' LC-MS (方法 9) : Rt = 2.40 min ; MS (ESIpos) : m/z = 405 [M+H]+.
實例101A
1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氟-5-羥基苯基比唑_3·羧酸 將2〇〇毫克(〇·453毫莫耳）的實例ΜΑ化合物於 下提供至1.5笔升# 1,4-二噪烧和〇 9冑升經脫氣的水之曰 合物中’加入I52毫克(2.72毫莫耳）的氮氧化鉀、Μ ! _54毫莫耳）的2_二第三_丁基膦基_2，，4，，6，_三異丙基聯^ © 及16.6毫克(〇.018毫莫耳)的二苯亞曱基丙_)二把(0)， 並將混合物於80°C加熱至隔夜。隨後加入1N的氯化氫水溶 液直到pH為酸性，並將反應混合物以製備式HLC；純化(Rp 18管柱；移動相：乙腈/水梯度）。得到1〇〇毫克(63%之理 論值）的標題化合物。 H-NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ= 13.1 (s，1H)，10.2 (s，1H)， 7.75 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.33 (ddd, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.63 (dt, 1H), 6.59 (dt, 1H), 6.44 (t, 1H). 200951125 LC-MS (方法 l):Rt = 2.14min;MS (ESIpos):m/z = 351 [M+H]+.
實例102A 1·(3_氯-4-氟苯基)-5-(3-曱氧基苯基)-1Η』比唑-3_羧酸
由實例53A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 0 成進行標題化合物之製備。得到515毫克(93%之理論值）的 標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ= 13.1 (s, 1Η), 7.72 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.70 (s, 3H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2.34 min ; MS (ESIpos) : m/z = 347 [M+H]+. 實例103A ^ 5-[3,5_雙(三氟曱基）苯基]-1-(3-氣苯基)_ih-吼唑-3-羧酸
由實例54A化合物起始’以類似實例86A化合物之合 成進行標題化合物之製備。得到1.78克(79%之理論值）的標 92 200951125 題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：5= 13.1 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H). LC-MS (方法 l):Rt = 2.80 min;MS (ESIpos):m/z = 435 [M+H]+.
實例104A 1-(4-氯苯基)-5-[3-(三氟甲基）苯基]-ΙΗ-n比唑-3-羧酸
將4.75克（12.0毫莫耳）的實例55A化合物提供至ι〇8 毫升的1，4-二噁烷甲，加入108毫升(216毫莫耳）的氫氧化 鋰於水中之2N溶液，並將混合物於70°C攪拌2小時。將 混合物濃縮，隨後加入濃的氣化1水溶液至殘餘物中直至,j ❹ pH為酸性，以二氣曱烷萃取混合物，及將有機層以硫酸鎮 乾無’過濾·並濃縮。得到4.40克（100%之理論值）的標題化 合物。 iH-NMR (400 MHz，DMSO_d6) : δ= 13.1 (s，1H)，7.75 (d 1H) 7.65-7.52 (m, 5H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.25 (s, 1H). LC-MS (方法 4): Rt = 3.71 min; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+.
實例105 A 93 200951125 1_(4-乳本基)-5-(3-氟苯基)-lH-afcb^-3-竣酸
將43.0克（125毫莫耳）的實例56A化合物提供至5〇4毫 升的1，4-二噁烷中，加入94毫升（188毫莫耳）的氫氧化鋰於 水中之2N溶液，並將混合物於7yC攪拌2小時。將混合物 濃縮，隨後加入濃的氯化氫水溶液至殘餘物中直到pH為酸❹ 性，以二氯曱烷萃取混合物，及將有機層以硫酸鎂乾燥 滤並濃細。彳于到39.5克（100%之理論值）的標題化合物。° ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.56-7.51 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.27-7.16 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (d 1H). ’ LC-MS (方法 1) : Rt = 2.49 min ; MS (ESIpos) : m/z = 317 [M+H]+.
實例106A O 1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氟-5-曱基苯基)-lH-n比唑_3_羧酸
由實例57A化合物起始，以類似實例71A化合物之合成 94 200951125 但攪拌6小時，進行標題化合物之製備。得到2.34克79%純度 的標題化合物。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 13.1 (s, 1Η), 7.73 (dd, 1H), 7.52 (t，1H)，7.32 (ddd，1H)，7.13 (s，1H)，7.09 (d，1H)，7.00 (s， 1H)，6.94-6.89 (m, 1H), 2.27 (s，3H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2.52 min ; MS (ESIpos) : m/z = 349 [M+H]+
實例107A 1-(3-氯苯基)-5-(3-氟-5-曱基苯基)-1Η-Π比嗤-3-缓酸
由實例58A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 成但攪拌6小時，進行標題化合物之製備。得到1.64克(100% 之理論值）的標題化合物。 ❹ h-NMR (400 MHz，DMS0-d6):δ = 13.1 (s, 1H)，7.57-7.52 (m， 2Η), 7.48 (t, 1H), 7.25 (ddd, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 2.27 (s, 3H). LC-MS (方法 l):Rt = 2.49 min;MS (ESIpos):m/z = 331 [M+H]+.
實例108A 5-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-1Η-η比唑-3-羧酸 95 200951125
由實例59A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 · 成進行標題化合物之製備。得到21毫克83%純度(64%之理 論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 13.2 (s, 1Η), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.52 (dt, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26-7.23 〇 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H). LC-MS (方法7) : Rt = 1.78 min ; MS (ESIpos) : m/z = 342 [M+H]+.
實例109A 5-(3-氯苯基)-1-(3-氰基冰氟苯基)_1Η_σ比唑_3_羧酸
由貫彳j A化合物起始，以類似實例7iA化合物之合 成但授摔6小時，谁彡-& 通订榡題化合物之製備。得到672毫克61% 純度的標題化合物。 86 min ; MS (ESIpos) : m/z = LC-MS (方法 7) : & 342 [M+H]+.
實例110A 96 200951125 5-(3-氯苯基)-1-(3-氰基苯基)-1Η-吼唑-3-羧酸
由實例61A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 成但攪拌6小時，進行標題化合物之製備。得到470毫克 77%純度的標題化合物。 LC-MS (方法7): Rt = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+.
實例111A 1,5-雙(3-氰基苯基)-1Η-α比唑-3-羧酸
❿ 由實例62Α化合物起始，以類似實例71Α化合物之合 成但攪拌6小時，進行標題化合物之製備。得到397毫克 36%純度的標題化合物。 LC-MS (方法7):Rt= 1.48min;MS (ESIpos):m/z = 315 [M+H]+.
實例112A 1-(3 -氮基-4-鼠苯基)-5-(3 -氛基苯基)-1 Η-σ比唾-3-叛酸 97 200951125
由實例63A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 成但攪拌6小時，進行標題化合物之製備。得到430毫克 43%純度的標題化合物。 LC-MS (方法 7) : Rt = 1.58 min ; MS (ESIpos) ·· m/z = 333 [Μ+Η]+·
實例113 A 5-(3-氯-5-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-1Η-η比唑-3-羧酸
由實例64A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 成但攪拌6小時，進行標題化合物之製備。得到1.21克53% 純度的標題化合物。 LC-MS (方法 7):Rt= 1.83 min;MS (ESIpos):m/z = 342 [M+H]+.
實例114A 5-(3 -氯-5 -氣苯基)-1-(3 -氣基-4-氣苯基)-1Η-πΛα坐-3-叛酸 98 200951125
由實例65A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 成但攪拌6小時，進行標題化合物之製備。得到1.88克64% 純度的標題化合物。 ❹ LC-MS (方法 7):Rt= 1.91 min;MS (ESIpos):m/z = 360 [M+H]+.
實例115A 1-(3-氯苯基)-5-[3-(2-羥基乙氧基）苯基]-1Η-η比唑-3-羧酸
由實例66A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 Ο 成進行標題化合物之製備。得到11毫克(82%之理論值）的標 題化合物。 LC-MS (方法 1): Rt = 1.94 min; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+.
實例116A 1-(3-氯苯基)-5-[3-(3-羥基丙氧基)苯基]-1H-«比唑-3-羧酸 99 200951125
由實例67A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 成進行標題化合物之製備。得到99毫克65%純度(70%之理 論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 13.0 (s, 1Η), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.52 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.50 (q, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H). LC-MS (方法 l):Rt = 2.04min;MS (ESIpos):m/z = 373 [M+H]+
實例117A 1-(3-氯苯基)-5_[3_(2-曱氧基乙氧基)苯基]•吡唑_3_羧酸
由實例69A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 成但以製備式HPLC純化(RP 18管柱；移動相：乙腈/水梯 度添加0.1%甲酸）’進行標題化合物之製備。得到46毫克 (100%之理論值）的標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 13.0 (s，1H)，7.55-7.44 (m， 3H)，7.31-7.23 (m，2H)，7.10 (s，1H)，6.96 (dd，1H)，6.91-6.88 200951125 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.28 (s, 3H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2.23 min ; MS (ESIpos) : m/z = 373 [M+H]+
實例118A 1_(3_氯苯基)_5·[3·(3-α比咯啶_i_基丙氧基)苯基]_iH-n比唾_3· 羧酸
• 由實例7〇A化合物起始，以類似實例71A化合物之合 成進行標題化合物之製備。得到1〇毫克79%純度(44%之理 論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt = 1.44 min ; MS (ESIpos) : m/z = 426 [M+H]+.
❿ 實例119A 1-({5_[3-(2-氣乙氧基)·5_氟苯基]-l-(3_氯冰氟苯基)·1Η_吼唑 _3 -基}幾基)u米σ坐咬_4_酉同
將1.66克(4.73毫莫耳）的實例101Α化合物、1.04克(5.21 亳莫耳）的實例125Α化合物及3.69克(7.1〇毫莫耳）的pyB〇p提 供至80毫升的四氫咬喃中，並於室溫下，加入1.73毫升（9.94 101 200951125 毫莫耳）的n，n-二1 &甘，甘& 隔夜，加入水，真〇乙基：。將混合物於室溫下攪拌至 將有機層濃縮並將^以乙酸㈣萃取殘餘物， ㈣124克(63%之理論值)的1-{[1-(3-氯_4_ 酮。土 虱-5-羥基苯基)_田-吡唑-3-基]羰基}咪唑啶_4_ LC-MS (方法 7) · ρ τ . ^ ^ · Rt = 1.59 min ； MS (ESIpos) ： m/z = 419 [M+H]+. 將2(|〇毫克(〇.48毫莫耳氣_4_氟苯基)_5_(3氟❹ -5-經基笨基)-lH-吡唑_3_基]羰基}咪唑啶_4_酮提供至2.2毫 升的四氫吱喃中’並於室溫下，加入48微升(〇72毫莫耳）的 2-氣乙醇、188毫克(0.72毫莫耳）的三苯基膦及145毫克(0.72 毫莫耳）的疊氮羧酸二異丙酯。將反應混合物於室溫下攪拌 至隔夜及隨後以製備式HPLC純化(RP18管柱；移動相：乙腈 /水梯度）。得到24毫克（10%之理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 8.72 (s, 0.6Η), 8.62 (s, 0.4H), 7.80 (dd, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.37 (ddd, 1H), 7.20 (d, 〇 1H), 6.95 (dt, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 5.32 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2), 4.44 (s, 1.2H), 4.24 (t, 2H), 3.98 (s? 0.8H), 3.90 (t, 2H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2.40 min ; MS (ESIpos) : m/z = 481 [M+H]+.
實例120A 曱磺酸3-(3-{l-(3-氯苯基)-3-[(4-側氧基咪唑啶-1-基)羰 102 200951125
>將3.63克(8.23毫莫耳）的實例24化合物提供至24毫升的 一氯甲燒中’並於室溫下，加入2.2毫升（19.3毫莫耳）的2,6-二:基°比°定及0.7 5毫升(9.6 3毫莫耳）的甲磺醯氣。將混合物於 至度下授掉至隔夜’以二氯曱烷稀釋，以水及碳酸鈉水溶液 7月洗，以硫酸鈉乾燥並濃縮。得到4.33克55%純度(56%之理 論值）的標題化合物。 LC MS (方法 1) . = 2.15 min ; MS (ESIpos) : m/z = 519 [M+H]+.
實例121A 甲石頁酸2·(3-{ΐ_(3_氯苯基側氧基咪唑啶_丨_基)羰 基HH-吡唑_5_基}苯氧基）乙酯
由實例23化合物起始，以類似實例120A化合物之合 成進行標題化合物之製備。得到614克51%純度(57%之理 論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 l):Rt==2 〇8min;MS (ESIpos):m/z = 5〇5 [M+H]+.
實例122A 103 200951125 N2-苯曱基甘胺醯胺 〇 Υ^ί ΝΗ 將44.2克(0·40莫耳)的甘鞍 提供至2.2公升的二氯甲、户占 孤文现孓至邮虱軋壓下 - 7脫廿腺、曰人私认a ^ ’加入112毫升（〇.80莫耳）的 二乙胺並將混合物於室溫下橹 、关开）町 (0.40莫耳)的苯情，Μ °_加入^克 夜。將混合物濃縮，將殘‘水11加熱回流至隔 聆綫餘物溶於4〇〇毫升的 醇（1 : 1)及於0〇C分次加入心士 斤97四紅夫南/甲 ¥ ''a Hn ^ ，克(0.44莫耳）的硼氫化納， 脸m μ w I 將此懸浮液以純過濾，及 將慮液農細並於南真空下乾燥。將殘餘物於乙酸乙醋中攪 拌’將沉賴』’將;慮液軸麟殘餘物於甲苯巾游至隔 夜。過濾'收集固體及隨後於高真空乾燥後，得到心克(84% 之理論值）的標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.36-7.28 (m, 4H), 7.27-7.19 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H). LC-MS (方法10) : Rt = 0.40 min ; MS (ESIpos) : m/z = 165 [M+H]+.
實例123 A 1-苯曱基-3-(羥基甲基)咪唑啶_4_酮 °=cn〇
HO 172毫升(6.20莫耳)37%的曱醛溶液加到56 5克(0.34莫耳） 200951125 的實例122A化合物中並將混合物加熱回流3〇分鐘。以二氯曱 烷萃取混合物’及將合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃 縮。得到74·5克（100%之理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 5). Rt - 0.51 min，MS (ESIpos): m/z = 207 [M+H]+.
實例124A 1-苯甲基咪唑啶-4-酮三氟乙酸酯
將74.5克(0.36莫耳）的實例123A化合物於150°C高真空 下加熱6小時，同時蒸餾出揮發性反應產物。將殘餘物以製 備式HPLC純化（管柱：Sunflre C18 5μ，250 x20 mm;溶離 劑：0.2%三氟乙酸/水-乙腈梯度）。得到28.4克(27%之理論值) 的標題化合物° ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 8.75 (s, 1Η), 7.48-7.39 (m，5H)，4.41 (s, 2H)，4.22 (s, 2H), 3.54 (s，2H). LC-MS (方法 l〇): Rt = 0.94 min ; MS (ESIpos): m/z = 177 [M-CF3CO〇H+H]+.
實例125A 啼唾咬-4-酮三氟乙酸醋
將28.4克(97.9毫莫耳）的實例124A化合物溶於750毫升 105 200951125 的乙醇，並於氬氣下，加入4.5克(42.3毫莫耳)活性碳鈀(5%)。 將混合物於氫氣壓室溫下攪拌24小時。將懸浮液以矽藻土過 遽，漠縮並於咼真空下乾燥。得到19.2克(98%之理論值）的標 題化合物。 ’ JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.1 (s, 2Η), 8.89 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.63 (s, 2H). GC-MS (方法 11) : Rt = 3.92 min MS (EIpos) : mlz = 86 [M-CF3COOH]+. 實例126A ❹ 3 -乙酿基-5 -乳本曱猜
將824毫克(0.900毫莫耳）的叁(二苯亞曱基丙酮）二把 及1.23克(1.98毫莫耳）的外消旋-1，1’_聯萘·2,2，·二基雙(二 苯膦)於氬氣壓下加至9.00克(45.0毫莫耳）的3_溴氟苯 曱腈之甲苯(3〇〇毫升）中。加入19.5克(54.0毫莫耳）的（1_ ❹ 乙氧基乙烯基)三丁基錫燒後’將混合物攪拌回流至隔 夜。隨後將反應混合物濃縮’並將殘餘物置於300毫升的 THF中。加入1〇〇毫升的2Ν氯化氫水溶液後將混合物於 室溫授拌2小時。隨後以飽和的碳酸氫鈉水性將反應混合 物中和，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以硫酸鎂乾 燥，過濾並真空濃縮。將粗產物以快速層析純化(移動相： 環己烷/乙酸乙酯9 : 1)。得到7.11克（97%之理論值）的標 106 200951125 題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.28 (t, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 2.65 (s, 3H). GC-MS (方法 11) : Rt = 3.97 min ; MS (EIpos) : m/z =163 [M]+.
實例127A 4-(3-氰基-5-氟苯基)-2,4-二侧氧基丁酸乙酯
• 將5.00克(30.6毫莫耳)實例126A苯乙酮於50毫升乙 醚的溶液於-78°C氬氣壓下加至42.9毫升(42.9毫莫耳，1M 於己烷）雙（三曱基矽烷基）醯胺鋰之130毫升的乙醚中。將混 合物於-78°C攪拌1小時及隨後緩慢逐滴地加入5 〇〇毫升 (36.8毫』莫耳）的草酸二乙酯。讓混合物緩慢地升至室溫並攪 #至隔夜。緩慢地將1N的氯化氫水溶液加至所纟成的懸浮 液中:後將其以水稀釋並以二氯曱烧萃取。將合併的有機層 、、-鎂燥，過遽、並真空浪縮。將粗產物懸浮於乙酸中並 ，拌3〇刀麵。過濾及於高真空乾燥後得到6.50克(81%之理 刪值）約9 · 1 烯醇混合物的標題化合物。 LC-MS (方法 μ 1 . w } ' Rt- °·73* min ； MS (ESIneg) ： mlz -262 [M-H]'.
實例128A 107 200951125 1-(3·氯-4-氟苯基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1 Hu β坐-3-叛酸乙酯
將898毫克(4.56宅莫耳）的3-氣-4-氟苯基肼鹽酸鹽加至 1. 00克（3. 80毫莫耳）貫例127Α的1，3-二酮化合物之15毫 升的Ν，Ν-二甲基乙醯胺中及隨後將0. 190毫升的ion氯化 氫水溶液加到生成的溶液中。將混合物於室溫授拌24小時 及隨後直接以製備式HPLC純化(RP 18管柱；移動相：乙猜 /水梯度）。得到1.22克(83%之理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.97(d, 1Η), 7.80 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 1.32 (t, 3H). LC-MS (方法 5):Rt = 1.37 min;MS (ESIpos):mlz = 388 [M+H]+.
實例129A 卜(3-氣-4-氟苯基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1Η_σ比嗤-3_竣酸
將12.0毫升的水和741毫克(30.1毫莫耳）的氫氧化鋰加 到1. 20克（3. 10 t莫耳）實例128A碳酸酯之36. 0毫升的thf 200951125 中。將混合物於室溫攪拌6小時及隨後將IN氯化氫水溶液 加到反應溶液中。以二氯曱烧萃取混合物以及將合併的有機 層以硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。得到1.10克(95%之理 論值）的標題化合物。 h-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ= 13.2 (s，1H)，7.97-7.88 (m， 1Η), 7.78 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.35 (ddd, 1H), 7.29 (s, 1H). Ο
LC-MS (方法 5): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): mlz = 360 [M+H]+.
實例130A 1-(3-氣苯基)-5-(3-氰基-5_氟苯基)-1Η-η比唑羧酸乙醋
將1.87克(6.28毫莫耳)60%純度的3_氯苯基骄鹽酸鹽加 到1.30克(4.83毫莫耳）實例127Α的13_二酮基化合物之 毫升的乙醇中，隨後將混合物於室溫攪拌2小時。之後將 毫升的濃乙酸加瓶應溶液巾並將混合物於室溫齡 然後於60。(：麟1小時。將氯化氬水溶液加到混合物、 料取。將合併的㈣層以硫_乾燥，過渡 並真二L將殘餘物以快速層析純化(移動相··環己其^ =㈣叫：1)。得到⑶克㈣。之理論值）的標· ^H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ. 7.93 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 109 200951125 7.63-7.56 (m，2H)，7.57-7.41 (m，2H)，7.37 (s，1H), 7.28 (d， lH)，4.35(q,2H)，l,33(t，3H)·
370 [Μ+Η] 實例131Α ι-(3-氣苯基)-5_(3_氰基_5_氣苯基)_1Η_σ比嗤_3叛酸
將2〇.〇毫升的水和453毫克（1S 9毫莫耳）的氫氧化鐘加 到700毫克（1.89毫莫耳)實例13〇A碳酸酯之6〇 〇毫升的 T+HF中。將混合物於室溫攪拌至隔夜及隨後將lN氯化氫水 溶液加到反應溶液中。以二氯甲烷萃取混合物以及將合併的 有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物以製備式 HPLC純化(RP18管柱；移動相：乙腈/水梯度）。得到712 毫克(89%之理論值)81%純度的標題化合物。 LC-MS (方法 1〇) : Rt = 2.11 min ; MS (ESIpos) : m/z = 342 [M+H]+.
實例132A l-(3-亂基-4-亂苯基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1 H-*»比坐-3-竣酸乙 酉旨
110 200951125 將^·96克(3.65毫莫耳)35%純度的2-氟-5-肼基苯甲腈加 ^800毫克(3.04毫莫耳)實例127Α的1，3-二酮基化合物之12 ，升的Ν，Ν'二甲基乙醯胺中，及隨後將0.152毫升10Ν的氯化 氫水〉谷液加到生成的溶液中。將混合物於室溫攪拌20小時及 隨後直接以製備式HPLC純化(RP18管柱；移動相：乙腈/水 梯度）。具有75%純度之931毫克(61%之理論值）的標題化合 物。
LC-MS (方法 5):Rt = 1 25 min;MS (ESIp〇s):m/z = 379 [M+H]+.
實例133 A 竣酸 (3氰基-4-氟本基)_5·(3_亂基_5_氟苯基)_ιη_π比唾_3.
將10.0毫升的水和570毫克(23.8毫莫耳）的氫氧化鋰加 到900毫克（1.78毫莫耳)75%純度實例i32A碳酸酯之3〇 〇 毫升的THF中。將混合物於室溫攪拌5小時及隨後將m 氣化氫水溶液加到反應溶液中。以二氯甲烷萃取混合物以及 將合併的有機層以硫酸鎂乾燥’過濾並真空濃縮。將粗產物 以製備式HPLC純化(RP 18管柱；移動相：乙腈/水梯度）。 得到527毫克(86%之理論值）的標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-de) · δ = 8.09 (br. s., 1H), 7 93 (d 111 200951125 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.28 (br. s” 1H). LC MS (方去 5). Rt = i 〇3 min; ms (ESIpos): m/z = 351 [M+H]+.
實例134A (3-氰基-5-氟苯基卜^^—氰基苯基比唑_3_羧酸乙酯
將985毫克(4.56毫莫耳)79%純度的3_肼基苯甲腈加到 1.〇〇克(3.80毫莫耳)實例127入的1，3_二酮基化合物之2〇毫 升的N，N-二曱基乙醯胺中’及隨後將〇 bo毫升10N的氣化 氫水溶液加到生成的溶液中。將混合物於室溫攪拌2〇小時 及隨後直接以製備式HPLC純化(RP18管柱；移動相：乙腈 /水梯度）。得到1.22克(80%之理論值)90%純度的標題化合 物。 LC-MS (方法 7):Rt = 2·〇4 min;MS (ESIpos):m/z = 361 [M+H]+.
實例135A 5-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-1Η·α比唑-3-羧酸
112 200951125 將15.0亳升的水和797毫克的氫氧化鋰(33 3毫莫耳） 加到90%純度L20克(3.00毫莫耳）實例134八碳酸酯之45 〇 毫升的THF中。將混合物於室溫攪拌5小時及隨後將1N氣 化氫水溶液加到反應溶液中。以二氯甲烷萃取混合物以及將 合併的有機層以硫酸鎂乾燥，過遽並真空濃縮。將粗產物以 製備式HPLC純化(RP 18管柱；移動相：乙腈/水梯度）。得 到821毫克(82%之理論值）的標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d^) ： δ= 13.23 (br s 1H)， 8.01-7.88 (m, 3H), 7.73-7.63 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (s, 1H). 5 LC-MS (方法 7) : Rt = 1.57 min ; MS (ESIpos) : m/z = 332 [M+H]+. 示例性實施例： 實例1 1-{[1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氯-5-氟笨基)_1H-吼嗤-3-基]羰 基}咪唑啶_4_酮
將50.0毫克(0·14毫莫耳）的實例71A化合物、12·8毫克 (0.15毫莫耳）的。米》坐咬_4_g同和1〇6亳克(〇 2〇毫莫耳）的 PyBOP提供至2.5毫升的四氫呋喃中，並於室溫下，加入5〇 微升(0.28毫莫耳）的N，N-二異丙基乙基胺。將反應混合物於 113 200951125 室溫攪拌至隔夜及隨後以製備式HPLC純化(RP 18管柱；移 動相·乙腈/水梯度）。得到49.0毫克(83%之理論值）的標題 化合物。 *H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.73 (s, 0.6Η), 8.63 (s, 0.4H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2Ή), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 5.32 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.43 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H). LC-MS (方法 7) : Rt = 1.94 min ; MS (ESIpos) : mlz = 437 [M+H]+. 實例2 卜{[5-(3_氯-5-氟苯基)-1-(3-氯苯基)-1Η-吼唑-3-基]羰基}咪 β坐咬-4-酮
由實例72Α化合物起始，以類似實例1化合物之合成進 行標題化合物之製備。得到50毫克(84%之理論值）的標題化 合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ= 8.73 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H)，7.29-7.26 (m, 1H)，7.26-7.24 (m，1H)， 7.21-7.16 (m，1H), 5.32 (s，〇.8H), 4.90 (s，1.2H)，4.44 (s， 1.2H), 3.98 (s, 0.8H). 114 200951125 LC-MS (方法 7) : Rt = 1.90 min ; MS (ESIpos) : mlz = 419 [M+H]+ 實例3 l-{[l-(3-氯苯基)-5-(3,5-二氟苯基)-1Η-η比唑基]羰基}咪唑 咬-4-酮
由實例73A化合物為起始物，以類似實例1化合物之合 成進行標題化合物之製備。得到28毫克(73%之理論值）的標 題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： = 8.73 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.61 (t, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 5.33 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H). φ LC-MS (方法 5): Rt = i MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+. 實例4 雙(3-氣苯基)_1Η_σ比唑_3_基]幾基丨咪唑啶·4_酮
由實例74A化合物起始，以類似實例1化合物之合成 115 200951125 進行標題化合物之製備。得到110毫克(91%之理論值）的標 題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ - 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.58 (t, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.51-7.39 (m, 4H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 5.34 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H). LC-MS (方法 9):Rt = 2.03 min;MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+. 實例5 〇 雙(3-氯-4-氟苯基)-1Η-π比e坐-3·基]幾基米嗤咬_4__
F 由實例75A化合物起始’以類似實例1化合物之合成 進行標題化合物之製備。得到23毫克(39%之理論值）的標題 化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ - 8.73 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 7.82 (dd, 1H), 7.68 (dt, 1H), 7.53 (dt, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 5.33 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H). LC-MS (方法 7) : Rt = 1.93 min ; MS (ESIpos) : m/z = 437 [M+H]+. 實例6 116 200951125 1-({1-(3-氯苯基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吼吐-3-基}羰 基米峻唆-4-酮
由實例76A化合物起始，以類似實例1化合物之合成進 行標題化合物之製備。得到24毫克(64%之理論值）的標題化 合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.72 (s, 0.6Η), 8.63 (s, 0.4H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H) 5.34 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H). LC-MS (方法 7) : Rt = 1.97 min ; MS (ESIpos) : m/z = 451 [M+H]+. 實例7 l-({l-(3-氯苯基)-5-[4-氟-3-(三氟甲基）苯基]-1H-吼嗤-3-基} 裁基)p米吐17定-4-酉同
由實例77A化合物起始，以類似實例1化合物之合成進 行標題化合物之製備。得到28毫克(74%之理論值）的標題化 合物。 117 200951125 -NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8.73 (s，0.6H)，8.63 (s， 0.4H), 7.77 (ddd, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, ir), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.91 (s, L2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H). LC-MS (方法 5):Rt = 1.25 min;MS (ESIpos):m/z = 453 [M+H]+. 實例8 l-({l-(3-氯-4-氟苯基)-5-[3-(三氟甲氧基）苯基]-1Η·η比唑_3-基}羰基)咪唑啶-4_酮 〇
由實例78A化合物起始，以類似實例1化合物之合成 進行標題化合物之製備。得到53毫克(91%之理論值）的標題 化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.73 (s, 0.6Η), 8.63 (s, 0.4H), 7.78-7.74 (m, 1Η), 7.60-7.51 (m, 2H)，7.45-7.35 (m， 3H)，7.24-7.19 (m, 2H)，5.33 (s，0.8H)，4.91 (s，1.2H)，4.44 (s， 1.2H), 3.99 (s, 0.8H). LC-MS (方法 7) : Rt = 2.02 min ; MS (ESIpos) : m/z = 469 [M+H]+. 實例9 1-{[5-(3-氣-4-氟苯基)-1-(3-氯苯基)-1 坐-3-基]幾基]·〇米 118 200951125 π坐咬_4_酮
由實例79Α化合物起始，以類似實例1化合物之合成進 行標題化合物之製備。得到52毫克(87%之理論值）的標題化 合物。 φ !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.73 (s, 0.6Η), 8.62 (s, 0.4H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H). LC-MS (方法 7):Rt= 1.89 min;MS (ESIpos):m/z = 419 [M+H]+. 實例10 l-{[5-(3-氟苯基)-1-(3-曱氧基苯基)-1Η-吼唑-3-基]羰基}咪 峻咬-4-酮
由實例80A化合物起始，以類似實例1化合物之合成 進行標題化合物之製備。得到27毫克(70%之理論值）的標題 化合物。 119 200951125 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 8.71 (s，0.6H)，8.62 (s， 0.4H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.27-7.15 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.211), 3.98 (s, 0.8H), 3.72 (s, 3H). LC-MS (方法 7) : Rt= 1.63 min ; MS (ESIpos) : m/z = 381 [M+H]+. 實例11 卜{[1-(3-氣苯基)-5-(3-甲氧基苯基)_1H^比唑-3·基]羰基}咪 β坐咬_4-酮
由實例81Α化合物起始，以類似實例1化合物之合成 進行標題化合物之製備。得到31毫克(84%之理論值）的標 題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ♦ δ= 8.72 (s, 0.6Η), 8.62 (s, 〇 0.4H), 7.57-7.44 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.70 (s, 3H). LC-MS (方法 7): Rt = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+. 實例12 120 200951125 咪嗤咬-4-酮 氣甲基）求基]-1Η-β比〇坐_3_基}幾基)
,〇以類似實例1化合物之合成進行 得到22亳克（58%之理論值）的標題化合 由實例82 Α化合物起始 標題化合物之製備。得到2 ❹ 物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8.73 (s，0.6Η)，8.64 (s， 0.4Η)，7.86-7.81 (m，1Η)，7.76-7.66 (m，3Η), 7.51-7.47 (m, • 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 5.35 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H). LC-MS (方法 5):Rt = 1.23 min;MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+. 實例13 φ l-{[l-(3-氯苯基)-5-(3,4-二氟苯基)-111-吼唑-3-基]羰基}咪唑 咬-4-嗣
由實例83A化合物起始，以類似實例1化合物之合成進 行標題化合物之製備。得到16毫克(41%之理論值）的標題化 合物。 121 200951125 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.60 (t, 1H), 7.56-7.44 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H). LC-MS (方法 5):Rt = 1.16 min;MS (ESIpos):m/z = 403 [M+H]+. 實例14 l - 臭-4-氣苯基)-1-(3-氣苯基)-111-17比17坐-3-基]幾基}味 π坐咬-4-酮
由實例84Α化合物起始，以類似實例1化合物之合成進 行標題化合物之製備。得到26毫克(70%之理論值）的標題化 合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 8.72 (s, 0.6Η), 8.62 (s, 0.4H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.41 (t, 1H)，7.3卜7.24 (m，2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H). LC-MS (方法 7): Rt = 1.92 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+. 實例15 M[5-(3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1Η-η比唑-3-基]羰基}咪唑啶 200951125
由實例85A化合物起始’以類似實例1化合物之合成 進行標題化合物之製備。得到53毫克(42%之理論值）的標題 化合物。 © ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.71 (s, 0.6Η), 8.63 (s, 0.4H), 7.48-7.31 (m, 7H), 7.20-7.15 (m, 2H), 5.32 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.43 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H). LC_MS (方法 7) : Rt = 1.77 min ; MS (ESIpos) ·· m/z = 385 [M+H]+. 實例16 1-{[1-(3-氯苯基)-5_(2-氟苯基)-111-吼唾-3-基]魏基}味11坐咬 -4-酉同
由實例8 6 A化合物起始，以類似實例丨化合物之合成進行 標題化合物之製備。得到34毫克(88%之理論值）的標題化合 物。 ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 8.73 (s, 0.6Η), 8.64 (s, 0.4H), 7.57-7.40 (m，5H)，7.35-7.21 (m，3H)，7,14-7.11 (m， 123 200951125 1H), 5.38 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.49 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H). LC-MS (方法 5):Rt = 1.10 min;MS (ESIpos):m/z = 385 [M+H]+. 實例17 l-({l-(4-氟苯基)-5-[3-(三氟曱基）苯基]-1Η-η比唑_3-基}羰基) °米β坐咬-4-酮
由實例87Α化合物起始，以類似實例1化合物之合成 進行標題化合物之製備。得到28毫克(74%之理論值）的標題 化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.72 (s, 0.6Η), 8.63 (s, 0.4H), 7.75 (d, 1H), 7.65-7.56 (m, 3H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.91 (s, 〇 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H). LC-MS (方法 5) : Rt = 1.17 min ; MS (ESIpos) : m/z = 419 [M+H]+. 實例18 氯苯基)-5-(2,3-* —氣本基)-1 H-B比e坐-3-基]幾基]·〇米 U坐σ定_4-_ 124 200951125
由實例88A化合物起始，以類似實例1化合物之合成進 行標題化合物之製備。得到8毫克（100%之理論值）的標題化 合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.73 (s, 0.6Η), 8.64 (s 0.4H)，7.61-7.43 (m，4H), 7.35-7.21 (m，3H)，7.21-7.19 (m， 1H)，5.38 (s，0.8H)，4.91 (s，1.2H)，4.49 (s，1.2H)，3.99 (s， 0.8H). ’ LC-MS (方法 5) : Rt = 1.12 min ; MS (ESIpos) : m/z = 403 [M+H]+. 實例19 1-{[5-(3-氯苯基)_1-(4-氯苯基)-1只-吼峻-3-基]幾基}味1>坐17定 ，4·酉同
由實例89Α化合物起始，以類似實例丨化合物之合成進 行標題化合物之製備。得到31毫克(8〇%之理論值）的^題化 合物。 H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 8.72 (s，0.6Η)，8.65 (s 125 200951125 0.4H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 5H), 7.20-7.16 (m, 2H), 5.32 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.43 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H). LC-MS (方法 5) : Rt = 1.22 min ; MS (ESIpos) : mlz = 401 [M+H]+. 實例20 Μ[5·(3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)_ΐΗ-σ比唑-3-基]羰基}咪唑啶 -4-酮
由實例90Α化合物起始，以類似實例1化合物之合成進 行標題化合物之製備。得到18毫克(47%之理論值）的標題化 合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 8.72 (s, 0.6Η), 8.63 (s, 0.4H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, Q 3H), 7.08-7.04 (m, 1H), 5.32 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.43 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H). LC-MS (方法 7):Rt= 1.64min;MS (ESIpos):m/z = 369 [M+H]+. 實例21 l-{[l-(3-氯苯基)-5-(3-氟_5-曱氧基苯基)-1Η-吼唑-3-基]羰基} 味ϋ坐咬-4·酮 126 200951125
❹ 將800毫克(2.31宅莫耳）的實例9ia化合物提供至19 毫升的無水甲苯中’並於室溫下，加入0.48毫升(6.58毫莫 耳）的亞硫酿氯’及將混合物加熱回流2.5小時。冷卻後， 將殘餘物置於6毫升的二氣甲烷，將八分之一的此溶液於 0°C與0.13毫升(0.92毫莫耳）的三乙胺及92.3毫克(0.46毫 莫耳）的實例125A化合物混合，並於室溫攪拌至隔夜。將反 應混合物濃縮’及將殘餘物以製備式HPLC(RP 18管柱；移 動相’乙猜/水梯度)及以製備式薄層層析純化(梦·膠，移動 相：乙酸乙酯）。得到11毫克(9〇/0之理論值）的標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.72 (s, 0.6H), 8.61 (s, 0.4H), 7.59 (t, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.90 (dt, 1H)? 6.74-6.69 (m, 2H), 5.33 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.71 (s, 3H). LC-MS (方法 l):Rt = 2.23 min;MS (ESIpos):m/z = 415 [M+H]+. 實例22 l-{[l-(3-氣-4-氟苯基)_5_(3_氟-5-甲氧基苯基)-1Η-σ比唾 羰基}咪嗤咬-4-酮 127 200951125
由實例92A化合物起始，以類似實例21化合物之合成 進行標題化合物之製備。得到29毫克(24%之理論值）的標題 化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.72 (s, 0.6Η), 8.62 (s, 0.4H), 7.81 (dd, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.90 (dt, 1H), 6.75-6.70 (m, 2H), 5.32 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.72 (s, 3H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2.27 min ; MS (ESIpos) : m/z = 433 [M+H]+ 實例23 1·({1-(3-氯笨基)-5_[3-(2-經基乙氧基)苯基]-1H-吼唑-3-基} 羰基)咪唑啶-4-酮
11.1毫克(0.031毫莫耳）的實例115A化合物、6.8毫克 (0.034毫莫耳）的實例125A化合物及24.2毫克(0.046毫莫耳) 的PyBOP知：供至〇 6亳升的四氫π夫喃中，並於室溫下’加入 11微升(0.065毫莫耳）的Ν,Ν_:異丙基乙基胺。將反應混合 128 200951125 物於室溫攪拌至隔夜及隨後以製備式HPLC純化(RP 18管 柱；移動相：乙腈/水梯度）。得到3.5毫克(27%之理論值）的 標題化合物。 ❹ !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.72 (s, 0.6Η), 8.62 (s, 0.4H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H)? 6.78 (d, 1H), 5.35 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.85 (t, 1H), 4.46 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.92 (t, 2H), 3.67 (q, 2H). LC-MS (方法 7) : Rt = 1.38 min ; MS (ESIpos) : m/z = 427 [M+H]+. 實例24 1-({1-(3-氯苯基)-5-[3-(3-經基丙氧基)苯基]_出_0比唑_3_基} 幾基)味吐11 定-4-酮
由實例11从化合物㈣’以類似實命⑵化合物之合成 進行標題化合物之製備。得到54毫克_之理論值 化合物。 ⑹應（_ MHz，DMS0_d6) : δ= 8 72 (s，〇 6H)，8 口4H)，7.56_7.44 (m，3H), 7.31_7.24 — 2h), 7 a? 1〇 ㈨ ),6.99-6.94 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, ΐΗχ 6.80-6.76 (m lH) 5.34 (s，〇.8H)，4.90 (s, L2H)，4.52 (t，m)，g (s，i’ 靴 4 〇1-3·95 (m，2·8Η)，3·51 (q，2H)，1.83-1.75 (m 2H) 129 200951125 LC-MS (方法 1) : Rt= 1.95 min ; MS (ESIpos) : mlz = 441 [M+H]+· 實例25 3-{l-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(4-側氧基咪唑啶-1-基)羰基]-1H-吼 唑-5-基}苯甲腈
由實例93A化合物起始，以類似實例23化合物之合成進 行標題化合物之製備。將產物另外以製備式薄層層析純化 (矽膠；移動相··乙酸乙酯）並得到8毫克（16%之理論值）的標 題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 8.73 (s, 0.6Η), 8.63 (s, 0.4H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.89 (dt, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 5.34 (s, 0.8 H), 4.91 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H). LC-MS (方法 7):Rt = 1.64 min;MS (ESIpos):m/z = 410 [M+H]+. 實例26 l-{[l-(3-氣-4-氟苯基氟苯基比唑_3_基]羰基}咪 嗤唆-4-嗣 130 200951125
• 由實例94A化合物起始，以類似實例23化合物之合成進 行標題化合物之製備。將產物另外以製備式薄層層析純化 (矽膠；移動相：乙酸乙酯）並得到10毫克（16%之理論值）的標 題化合物。 〇 b-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8_72 (s, 0.6H), 8.63 (s， 0.4Η), 7.79 (dd, 1H), 7.55 (dt, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H). LC-MS (方法 7):Rt = 1.78 min;MS (ESIpos):m/z = 403 [M+H]+. 實例27 ❺ l-({l-(3-氯-4-氣苯基)-5·[3-(二氣甲基）本基] 羰基)咪唑啶-4-酮
由實例95A化合物起始，以類似實例23化合物之合成 進行標題化合物之製備。將產物另外以製備式薄層層析純化 (石夕膠；移動相··乙酸乙醋）並得到17毫克(29%之理論值）的 131 200951125 標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.73 (s, 〇.6H), 8.63 (s, 0.4H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.69-7.50 (m, 4H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.30-7.27 (d, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H). LC-MS (方法 7): Rt = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+. 實例28 1-({1-(3·氣-4-氟苯基)-5-[3-氟-5-(三氟甲基）苯基]_1Η_0比唾 -3-基}幾_基)ρ米β坐β定-4-_
由實例96Α化合物起始，以類似實例23化合物之合成 進行標題化合物之製備。得到17毫克(27%之理論值）的標題 化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 8.73 (s, 0.6Η), 8.63 (s, 0.4H), 7.84 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (dt, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H). LC-MS (方法 7):Rt = 2.01 min;MS (ESIpos):m/z = 471 [M+H]+. 實例29 132 200951125 1-{[1-(3-氯苯基)-5-{3-〇(二甲基胺基）丙氧基]苯基}-lH4 唑-3-基]羰基}咪唑啶-4-酮甲酸鹽
將49.6毫克(0.096毫莫耳）的實例120A化合物及0.48 毫升(0.96毫莫耳）的二甲胺於四氫呋喃之2M溶液於3毫升 的乙醇在80。(：攪拌至隔夜。隨後將反應混合物以製僙式 HPLC純化(RP 18管柱；移動相：乙腈/水梯度添加〇.1%甲 酸）。6.2毫克(23°/。之理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.72 (s, 0.6Η), 8.62 (s, 0.4H), 8.18 (s, 1H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.92 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.82-1.74 (ms 2H). LC-MS (方法 5) : Rt = 0.83 min ; MS (ESIpos) : m/z = 468 [M+H]+. 實例30 1-({1-(3-氯苯基)-5-[3-氣-5-(三氟曱基）苯基]-11^-'1比唾_3_基} 羰基)味吐咬-4-酮
133 200951125 由貫例97A化合物為起始物，以類似實例幻化合物之 合成及以添加0.1%甲酸的製備A HPLC，進行標題化口合物 之製備。得到60毫克(51%之理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.73 (s, 〇.6Η)} 8 63 (s> 0.4Η)，7.77 (d，1Η), 7.64-7.55 (m, 3Η)，7.53-7.46 (m, 1Η), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 5.33 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H). LC-MS (方法 l):Rt = 2.38 min;MS (ESIpos):m/z = 453 [M+H]+. 實例31 l-({ 1-(3-氯苯基)-5-[3-(3-»比洛啶-1-基丙氧基）苯基] -3-基}羰基)咪唑啶-4-酮曱酸鹽
由實例118A化合物起始，以類似實例23化合物之合 成進行標題化合物之製備。得到3.2毫克(33%之理論值）的 ❹ 標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.71 (s, 0.6Η), 8.61 (s, 0.4H), 8.17 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.94 (t, 2H)，2.49-2.43 (m，611), 1.86-1.78 (m， 2H), 1.71-1.66 (m, 4H). 134 200951125 LC-MS (方法 5) : Rt = 0.86 min ; MS (ESIpos) : m/z = 494 [M+H]+. 實例32 l-{[l-(3-溴苯基)-5-(3-氯苯基)_1H_n比唑_3_基]羰基）咪唑啶 -4·_
由實例98Α化合物起始，以類似實例23化合物之合成進 行標題化合物之製備。得到122毫克(52%之理論值）的標題化 合物。 !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 8.72 (s, 0.6Η), 8.62 (s, 0.4H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.51-7.38 (m, 4H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H). LC-MS (方法 5):Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+. 實例33 溴苯基)-5-(3-氯-4-氟苯基HH-吼唑-3-基]羰基}咪 吐咬-4-鲷
135 200951125 由實例99A化合物起始’以類似實例23化合物之合成 進行標題化合物之製備。得到186毫克(79%之理論值）的標 題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 8 = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.73 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.52 (dt, 1H), 7.47-7.40 (m> 1H), 7.37-7.31 (m，1H)，7.28-7.24 (m, 2H), 7.21-7.16 (m，1H)， 5.33 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H). LC-MS (方法 7) : Rt = 1.93 min ; MS (ESIpos) : m/z = 463 [M+H]+ 實例34 1-{[1-(3_氯苯基)-5-(3-經基苯基)-lHH3_基]羰基}味唾〇定 -4-酮
將100毫克(0.25毫莫耳）的實例100A化合物、25 5毫 克(0.30毫莫耳）的咪唑啶-4-酮及141毫克(0.27毫莫耳）的
PyBOP提供至2毫升的四氫咬》南中，並於室溫下，力口入47 微升(0.27毫莫耳）的Ν，Ν-二異丙基乙基胺。將反應混合物於 室溫攪拌至隔夜及隨後以製備式HPLC純化(RP 18管柱；移 動相：乙腈/水梯度）。得到83.5毫克(72%之理論值）的 1·({5-[3-(本甲基氧基)苯基]小(3·氯苯基比〇坐_3_基}幾 基)0米嗤咬-4-_。 ^-NMR (4〇〇 mhz, DMSO-d6) ： δ= 8.72 (s, 0.6Η), 8.62 (s, 136 200951125 0.4H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.41-7.24 (m, 7H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 7.01-6.98(m, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.34 • (s，0.8H)，5.06 (s，2H)，4.90 (s，1.2H)，4.46 (s，1.2H)，3.98 (s， 0.8H). • LC-MS (方法 9) : Rt = 2.25 min ; MS (ESIp〇s) : m/z = 473 [M+H]+. 將317毫克(0.671毫莫耳）的(苯甲基氧基)苯 基]-1-(3-氣苯基HH-吼唑冬基}幾基)味唑啶_4__提供至56 0 毫升的濃乙酸中，加入357毫克(0.168毫莫耳）的活性碳_鈀 (5%) ’ ϋ將混合物於室溫氫氣壓下攪拌至隔夜。隨後將反應 混合物過滤，將濾、液濃縮，並將殘餘物以製備式HPLC純化 (RP 18管柱；移動相：乙腈/水梯度）。得到119毫克(46%之理 論值）的標題化合物。 iH-NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ= 9.67 (s，1Η)，8.71 (s, 0.6Η)， 8.62 (s, 0.4H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.30-7.16 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.72-6.65 (m, 2H), 5.34 (s, 0.8H), ❿ 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H). LC-MS (方法 1) : Rt = 1.90 min ; MS (ESIpos) : m/z = 383 [M+H]+ 實例35 1-({1-(3-氣本基)-5-[3-(2-曱氧基乙氧基）苯基]-1{]_响11坐-3- 基}羰基)咪唑咬-4 -酮 137 200951125
由實例117A化合物起始，以類似實例23化合物之合成 進行標題化合物之製備。為了移除1,1’，1，，-磷醯基三吡咯啶， 係將產物於些許的四氫α夫喃中處理，加入水直到混合物有沉 澱形成’真空移除四氫0夫喃並以抽氣過遽收集沉殿，於高真 空下乾燥。得到10毫克（19%之理論值）的標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 4.03 (t, 2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.60 (t, 2H), 3.28 (s, 3H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2.13 min ; MS (ESIpos) : mlz = 441 [M+H]+. 實例36 1-({1-(3-氯-4-敗苯基)-5-[3-(2-|^基乙氧基）苯基]-111-'1比11坐 -3-基}幾基米吐咬-4-嗣
將1.66克(4.73毫莫耳）的實例101A化合物、1.04克(5.21 毫莫耳）的實例125A化合物及3.69克(7.10毫莫耳）的ργΒ〇ρ 138 200951125 知：供至80毫升的四氫咬 (9.94毫莫耳）的ΝΝ_:，並於室溫下，加入1.73毫升 至隔夜，加入fc，直办，、丙基乙基胺。將混合物於室溫攪拌 萃取移除四氫°夫°南，將殘餘物以乙酸乙醋 氟茉幻5 η ^ 克(之理論值）的氯_4_ =本基)-5♦氟_5_雜笨基)]Η_α比唾各基懷 酮0 LC-MS (方法 7、· R = 1 · Ο
v ^/). Rt 1.59 min ; MS (ESIpos) ： m/z = 419 [M+H]+. 將100毫克(0.239毫莫耳）的氟苯基)_5·(3· 氟-5-羥基苯基)_1Η-吡唑_3_基]羰基}咪唑啶_4_酮提供至25 宅升的無水丙銅，加入36.3毫克(0.263毫莫耳）的碳酸鉀及149 毫克（1.19毫莫耳）的2->臭乙醇，並將混合物加熱回流至隔 夜。隨後將反應混合物以製備式HPLC純化(RP18管柱；移 動相：乙腈/水梯度）。得到30毫克(26%之理論值）的標題化合 物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 8.72 (s, 0.6Η), 8.62 (s, 0.4H)，7.80 (dd，1H)，7.53 (dt, 1H), 7.40-7.32 (m，1H)， 7.19-7.17 (m, 1H), 6.90 (dt, 1H), 6.75-6.68 (m, 2H), 5.32 (s, 0.8H), 4.92-4.85 (m, 2.2H), 4.44 (s, 1.2H), 4.01-3.92 (m, 2.8H), 3.65 (q? 2H). LC-MS (方法 7) : Rt = 1.53 min ; MS (ESIpos) : m/z = 463 [M+H]+. 實例37 139 200951125
1-({1-(3-氯苯基)-5-[3-(3-嗎啉基丙氧基)笨基]1H 比嗤 -3-基}叛基)咪峻咬-4-酮
由實例120A化合物及嗎琳起始，在無添加四氫吱喃下， 以類似實例29化合物之合成進行標題化合物之製備。得到4〇 毫克（36%之理論值）的標題化合物。 C1 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.72 (s, 0.6Η), 8.62 (s, 0.4H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.93 (t, 2H), 3.56 (t, 4H), 2.39-2.30 (m, 6H), 1.84-1.75 (m, 2H). LC-MS (方法 1) : Rt = ι·62 min ; MS (ESIpos) : m/z = 510 [M+H]+. 實例38 l-{[l-(3-氯-4-氟笨基)_5_(3_曱氧基苯基)_1H_吡唑_3_基]羰基}❹ 0米坐唆-4-_
由貫例1 〇2A化合物起始，以類似實例23化合物之合成 進行標題化合物之製備。得到7毫克（12%之理論值）的標題 140 200951125 化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.52 (dt, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H)，3.71 (s，3H). LC-MS (方法 7):Rt= 1.77min;MS (ESIpos):m/z = 415 [M+H]+. 實例39 1-( {1-(3-氯苯基)-5-[3-(3-(甲基胺基)丙氧基)苯基]_ΐΗ-α比e坐 -3-基}羰基)咪唑啶-4-酮甲酸鹽
由實例120A化合物及甲基胺起始，在無添加四氫呋喃 ❿ 下，以類似實例29化合物之合成進行標題化合物之製備。 得到46毫克(44%之理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8.73 (s, 0.6H), 8.63 (s 0.4H), 8.28 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), ^ 7.13-7.11 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H), 5.35 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 4.02-3.96 (m, 2.8H), 2.78 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 2H). ’ 141 200951125 (方法 1) . Rt = 1.62 min ; MS (ESIpos) : m/z = 454 [M+H]+. 實例40 1-({1_(3-氯苯基>5-[3-(3-(乙基胺基）丙氧基）苯基]-1H-吼唑 -3-基}羰基)咪唑啶_4_酮甲酸鹽
由實例120A化合物及乙基胺起始，在無添加四氫咬喃 下，以類似實例29化合物之合成進行標題化合物之製備。 得到23毫克(21%之理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 8.72 (s, 0.6Η), 8.63 (s, 0.4H), 8.29 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.13-7.11 (d, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 5.35 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 4.01-3.96 (m, 2.8H), 2.78-2.64 (m, 4H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.06 (t, 3H). LC-MS (方法 7) : Rt = 1.18 min ; MS (ESIpos) : m/z = 468 [M+H]+. 實例41 1-({5-[3·(3-三亞曱亞胺-1-基丙氧基)苯基]-1-(3-氣苯 基)-111-°比唑-3-基}羰基)咪唾咬-4-酮曱酸鹽 142 200951125
. 由實例120A化合物及三亞甲亞胺起始，在無添加四氫 呋喃下’以類似實例29化合物之合成進行標題化合物之製 備。得到13毫克（11%之理論值）的標題化合物。 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ= 8.72 (s，〇.6H), 8.62 (s， φ 0.4Η), 8.18 (s, 1Η), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.90 (t, 2H), 3.12 (t, 4H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H). LC-MS (方法 1) : Rt = 1.44 min ; MS (ESIpos) : m/z = 480 [M+H]+. 實例42 Q HK3·氣苯基)-5-{3·[2-(曱基胺基）乙氧基]苯基}_1H_D比唑 -3-基]羰基}咪唑啶-4-酮曱酸鹽
由實例121A化合物及甲基胺起始，在無添加四氫^夫鳴 下，以類似實例29化合物之合成進行標題化合物之製備。得 到26毫克(26%之理論值）的標題化合物。 143 200951125 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.73 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 8.24 (s, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.86-6.78 (m, 1H), 5.35 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 4.02 (t, 2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.40 (s, 3H). LC-MS (方法 1) : Rt = 1-52 min ; MS (ESIpos) : m/z = 440 [M+H]+ 實例43 ❹ 氯苯基)-5-{H3_(4-曱基哌畊-l·基)丙氧基]苯 基}-111-吡唑-3-基]羰基}咪唑啶-4-酮曱酸鹽
由實例120Λ化合物及1·曱基派畊起始，在無添加四氫 吱喃下，以類似實例29化合物之合成進行標題化合物之製 備。得到45毫克(38%之理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 8.72 (s9 〇.6Η), 8.62 (s 0.4Η), 8.16 (s, 1Η)，7.56-7.43 (m, 3Η), 7.31-7.25 (m 2Η)， 7.13-7.11 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.88-6.85 (m/lH), 6.80 (d，1H)，5.34 (s，0.8H)，4.90 (s，1.2H)，4.45 (s, 1.2H) 3 98 (s 0.8H), 3.92 (t，2H)，2.39-2.30 (m，l〇H)，2.17 (s，3H)，】821 (m, 2H). ，·. 144 200951125 LC-MS (方法 1) : Rt = 1.40 min ; MS (ESIpos) : m/z = 523 [M+H]+. 實例44 l-{[l-(3-氯苯基)-5-{3-[2-(4-曱基哌畊-1-基）乙氧基]苯 基}-111-0比0坐-3-基]幾基}σ米峻咬-4-酮二甲酸鹽
由實例121A化合物及1-曱基哌畊起始，在無添加四氫 呋喃下，以類似實例29化合物之合成進行標題化合物之製 備。得到46毫克(38%之理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 8.72 (s, 0.6Η), 8.62 (s, 0.4H), 8.15 (s, 2H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.14-7.12 (d, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 4.02-3.97 (m, 2.8H), 2.63-2.58 (m, 211), 2.48-2.30 (m, 8H), 2.18 (s, 3H). LC-MS (方法 1) : Rt = 1.39 min ; MS (ESIpos) : m/z = 509 [M+H]+ 實例45 1-(0-(3-氯苯基)-5-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基）苯基]-1H-吼唑 -3-基}羰基)咪唑啶-4-酮曱酸鹽 145 200951125
由實例121A化合物及嗎琳起始，在無添加四氫咬喃 下，以類似實例29化合物之合成進行標題化合物之製備。 得到47毫克(43%之理論值）的標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.72 (s, 0.6Η), 8.62 (s, 0.4H), 8.14 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 4.01 (t, 2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.56 (t, 4H), 2.61 (t, 2H), 2.42 (t, 4H). LC-MS (方法 1) : Rt = 1.58 min ; MS (ESIpos) : m/z = 496 [M+H]+. 實例46 1-{[1·(3-氯苯基)-5_(3·{2_[(1-曱基乙基)胺基]乙氧基}苯 基)-1Η-0比唾-3-基]羰基}咪嗤咬—4-酮曱酸鹽
由實例121Α化合物及異丙基胺起始’在無添加四氫咬 喃下，以類似實例29化合物之合成進行標題化合物之製 備。得到29毫克(28%之理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ= 8.72 (s, 0.6H), 8.63 (s 0.4H), 8.20 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 146 200951125 7.13-7.11 (m，1H), 7.02-6.97 (m，1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 1H), 5.35 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 4.03-3.97 (m, 2.8H), 2.95-2.85 (m, 3H), 1.03 (d, 6H). LC_MS (方法 1) : Rt = 1.42 min ; MS (ESIpos) : m/z = 468 [M+H]+. 實例47 l-({5-[3,5-雙(三氟甲基）苯基]-1-(3-氣苯基)-1Η-吼唑-3-基} 羰基）咪唑啶-4-酮
由實例103A化合物起始，以類似實例1化合物之合成 進行標題化合物之製備。得到26毫克(72%之理論值）的標 題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 8.73 (s, 0.6Η), 8.63 (s, 0.4H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 211), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.92 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 4.00 (s, 0.8H). LC-MS (方法 7) : Rt = 2.14 min ; MS (ESIpos) : m/z = 503 [M+H]+. 實例48 1-({H4-氯苯基)-5-[3-(三氟甲基）苯基]-1H-吼吐-3-基}羰 基)咪峻咬-4-酮 147 200951125
由實例104A化合物起始’以類似實例1化合物之合成 . 進行標題化合物之製備。得到34毫克(92%之理論值）的標題 化合物。 h-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8.72 (s，0.6H)，8.65 (s， 〇.4Η), 7.77 (d, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 3H), 〇 7.45-7.39 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8 H), 4.91 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H). LC-MS (方法 7) : Rt = 1.95 min ; MS (ESIpos) : m/z = 435 [M+H]+. 實例49 氯苯基)-5-(3-氟苯基)-1Η-η比唑-3-基懷基}味唑啶 -4-酮
a 由實例105A化合物起始，以類似實例1化合物之合成 進行標題化合物之製備。得到15毫克(39%之理論值）的標 題化合物。 'H-NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ= 8.71 (s，〇 6H)，8 64 (s. 148 200951125 0.4H), 7.58 7.53 (m? 2H)s 7.47-7.38 (m, 3H), 7.29-7.16 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 5.33 (S} 〇.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H). LC-MS (方法 5) : r — ] 7 . - 1.14 min ； MS (ESIpos) ： m/z = 385 [M+H]+. 實例50 ❹ ❹ 1 {[1 (3氣4氟苯基叫3_氟_5_甲基苯基)吼嗤基]叛 基}咪嗤咬-4-酉同
由只例1〇6八化合物起始，使用3.2當量的Ν，Ν·二異丙 基乙基胺及於衣備式HPLC中添加曱酸，以類似實例 23化合物之合成進行標題化合物之製備。得到$毫克(抓之 理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : §= 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.03-7.00 (m? iH), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 2.28 (s, 3H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2.36 min ; MS (ESIpos) : m/z = 417 [M+H]+. 實例51 149 200951125 1-{[1-0氯笨基)-5_(3备5_曱基苯基)_1Η_η比嗤_3_基]裁基} 咪唑啶-4-酉同
由實例107A化合物起始，使用3 2當量的N，N_二異丙 基乙基胺及於製備式HPLC巾添加〇 1%甲，以類似實例 23化合物之合成進行標題化合物之製備。得到24毫克（19%❹ 之理論值）的標題化合物。 h-NMR (400 MHz，DMS〇-d6) ·· δ= 8.72 (s，0.6H)，8.62 (s， 0.4Η), 7.59-7.45 (m, 3Η), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 2.28 (s, 3H). LC-MS (方法 7) : Rt = 1.87 min ; MS (ESIpos) : m/z = 399 [M+H]+. 實例52 l-{[5-(3-氯-4-氟笨基)-1-(3-氰基笨基^丨只―吡唑·3·基]羰基} ϋ 味唾咬-4-_
由實例108Α化合物起始 以 ，於製備式HPLC添加〇 1〇/ 類似實例23化合物之合成進行標題化合物之製備甲 150 200951125 :寻到8毫克(35%之理論值〉的標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.72 (s, 0.6H), 8.64 (s, 0.4H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.53 (dt, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2.14 min ; MS (ESIpos) : m/z = 410 [M+H]+. 實例53 H[5-(3-氯苯基)-i-(3_氰基-4_氟苯基)_m_n比峻·3_基機基} 咪唑咬-4-酮
由實例109Α化合物起始，使用3.2當量的Ν，Ν-二異丙基 乙基胺及於製備式HPLC中添加0.1%曱酸，以類似實例23化 合物之合成進行標題化合物之製備。得到45毫克(77%之理論 值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 8.72 (s, 0.6Η), 8.65 (s, 0.4H), 8.22-8.17 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2.16 min ; MS (ESIpos) : m/z = 410 151 200951125 [M+H]+. 實例54 l-({l-(3 -氣-4-鼠苯基)-5-[3 -氣-5-(2-n比嘻基乙乳基）苯 基]-1Η-吡唑-3-基}羰基)咪唑啶-4-酮
由實例119Α化合物及吡咯啶起始，在製備式HPLC中 無添加0.1%甲酸下，以類似實例29化合物之合成進行標題 化合物之製備。得到2.5毫克(5%之理論值）的標題化合物。 !H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.74 (s, 0.6Η), 8.65 (s, 0.4H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.32 (s ； 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 4.05-3.95 (m, 2.8H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.44 (s, 4H), 1.66 (s, 4H). LC-MS (方法 1) : Rt = 1.52 min ; MS (ESIpos) : mlz = 516 [M+H]+ 實例55 l-({5-[3-(3-胺基丙氧基）苯基]-1-(3-氣苯基)-1Η-吼吐-3-基} 羰基)咪唑啶-4-酮甲酸鹽
152 200951125 由實例120A化合物及乙醇中氨的7N溶液起始，在 備式HPLC中添加0.1°/〇甲酸，以類似實例29化合物之人 . 進行標題化合物之製備。得到毫克（10%之理論值）的^題 化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) '· δ = 8.72 (s, 0.6Η), 8.63 (s 0.4H), 8.36 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 5.35 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H),.4.46 (s, 1.2H), 4.04-3.97 (m, 2.8H), ® 2.81 (t, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H). LC-MS (方法 1) : Rt = 1.41 min ; MS (ESIpos) : m/z = 440 [M+H]+ 實例56 3-{5-(3-氯苯基)_3_[(4-侧氧基咪唑啶小基)羰基]唑小 基}苯甲腈
❹ 由實例110A化合物起始’使用3.2當量的Ν,Ν-二異丙 基乙基胺及於製備式HPLC中添加0.1%曱酸，以類似實例 23化合物之合成進行標題化合物之製備。為了移除 填醯基二吼17各咬，係將產物於些許的四氫σ夫喃中處理，將水 加至混合物中直到有沉澱形成，真空移除四氫呋喃並以抽氣 過濾收集沉澱，及於高真空下乾燥。得到42毫克(65%之理 153 200951125 論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.72 (s, 0.6Η), 8.64 (s, 0.4H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.18 (dt, 1H), 5.35 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.47 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2.10 min ; MS (ESIpos) : m/z = 392 [M+H]+. 實例57 3,3·-{3-[(4-側氧基咪唑啶-1-基)羰基]-1H-吡唑-1,5-二基}二 苯甲腈
由實例111A化合物起始，使用3.2當量的N，N-二異丙 基乙基胺及於製備式HPLC中添加0.1%曱酸，以類似實例 23化合物之合成進行標題化合物之製備。得到16毫克(29% 之理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 8.73 (s, 0.6Η), 8.65 (s, 0.4H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.97-7.87 (m, 3H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.52 (dt, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 5.36 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.47 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H). 154 200951125 0.91 min ； MS (ESIpos) ： m/z = 383 LC-MS (方法 5):化= [M+H]+. 實例58 -1-基}-2-氟笨甲腈 t基苯基侧氧基味唾咬基)幾基HH-°比《坐
加至混合財直財駿形成，真^雜四氫糾並以抽氣 過濾收集沉澱，於高真空下乾燥。得到25毫克(48%之理論 值）的標題化合物。 ® tNMR (400 MHz，DMS0-d6): δ= 8.73 (s，0.6H)，8.66 (s， 0.4H), 8.23-8.18 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.89 (dt, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.66-7.50 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 1H), 5.34 (s，0.8H)，4.91 (s，1.2H)，4.46 (s，1.2H), 3.99 (s，0.8H). LC-MS (方法 1) : Rt = 1.93 min ; MS (ESIpos) : m/z = 401 [M+H]+. 實例59 3-{5-(3-氯-5-氟苯基)-3-[(4-侧氧基咪n坐σ定_i_基)幾基]-丨士吼 155 200951125 唑-ι-基}苯曱腈
由實例113A化合物起始，使用3.2當量的Ν,Ν-二異丙 基乙基胺及於製備式HPLC中添加0.1%曱酸，以類似實例 23化合物之合成進行標題化合物之製備。得到58毫克(77% 之理論值）的標題化合物。 0 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.72 (s, 0.6Η), 8.64 (s, 0.4H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.54 (dt, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H)· LC-MS (方法 5) : Rt = 1.10 min ; MS (ESIpos) : m/z = 410 [M+H]+. 實例6〇 〇 5-{5-(3-氣-5-氣苯基)-3-[(4-側乳基11米11全'7定-1-基)幾_基]-111-11比 唑-1-基}-2-氟苯曱腈
由實例114A化合物起始，使用3.2當量的N，N-二異丙基 156 200951125 乙基胺及於製備式HPLC純化添加〇. 1 %曱酸，以類似實例23 化合物之合成進行標題化合物之製備。得到44毫克(48%之理 論值）的標題化合物。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.73 (s, 0.6Η), 8.65 (s, 0.4H), 8.24-8.19 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H). ’ LC-MS (方法 5) : Rt = 1.14 min ; MS (ESIpos) : m/z = 428 [M+H]+. 實例61 3-U_(3-氣苯基)-3-[(4_侧氧基咪唑啶小基)羰基]吡唆_5_ 基}-5-氟苯曱腈
將80.0毫克(0.190毫莫耳)81%純度的實例i3lA、49 5 毫克(0.247毫莫耳）的實例125A化合物及175毫克(0.337毫 莫耳）的PyBOP提供至3.0毫升的四氫α夫π南，並於室溫下， 加入125微升(0.179毫莫耳）的異丙基乙基胺。將混 合物於室溫攪拌至隔夜，並將反應溶液以二氯曱烷稀釋及隨 後以1Ν的氣化氫水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥後， 過濾及真空濃縮，將粗產物以製備式HPLC：純化(Rp 18管 157 200951125 柱；移動相：乙腈/水梯度）。得到56.0毫克(72〇/。之理論值） 的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.73 (br. s., 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.66-7.44 (m, 4H), 7.37-7.23 (m, 2H), 5.33 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H). LC_MS (方法 5) : Rt = ! 〇9 min ; MS (ESIp〇s) : m/z = 41〇 [M+H]+. 實例62 〇 3-{l-(3-氯-4-氟笨基)_3_[(4_側氧基咪唑咬q-基)羰基]_1H_ π比唑-5-基}-5-氟笨曱腈
^將100毫克(0.263毫莫耳）的實例129Α化合物、57.8 ❹ 毫克(0.289毫莫耳）的實例125Α化合物及205毫克(0.394毫 莫耳）的PyBOP提供至5.0毫升的四氫咬喃，並於室溫下， 加入146微升(0.841毫莫耳）的n，N-丙基乙基胺。將混合物 於至溫攪拌至隔夜，並將反應溶液以二氯甲烷稀釋及隨後以 1N的氯化氫水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥後，過濾 及真空濃縮’將粗產物以製備式HPLC純化(RP 18管柱；移 動相：乙腈/水梯度）。得到78.0毫克(66%之理論值）的標題 158 200951125 化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.73 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.43-7.25 (m? 2H), 5.33 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H). LC-MS (方法 1) : Rt = 2.09 min ; MS (ESIpos) : m/z = 428 [M+H]+. 實例63 5-{5-(3-氰基-5-氟苯基)-3-[(4-侧氧基味嗤咬-1-基)幾 基]-111-°比11坐-1-基}-2-氟苯曱猜
將8〇.0毫克(0.228毫莫耳）的實例133八化合物、50.3 〇 毫克(0.251毫莫耳）的實例125A化合物及178毫克(0.394毫 莫耳）的PyBOP提供至5.0毫升的四氫吱喃，並於室溫下， 加入127微升(0.731毫莫耳）的N，N-丙基乙基胺。將混合物 於室溫授拌至隔夜，並將反應溶液以二氯曱烧稀釋及隨後以 1N的氯化氫水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥後，過濾 及真空濃縮，將粗產物以製備式HPLC純化(RP 18管柱；移 動相：乙腈/水梯度）。將得到的固體懸浮於乙腈/乙醚中撲拌 30分鐘及隨後過濾。得到20.0毫克(21%之理論值）的標題化 159 200951125 合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.73 (s, 0.6H), 8.65 (s, 0.4H), 8.27-8.13 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.68-7.52 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H). LC-MS (方法 5) : Rt = 1.00 min ; MS (ESIpos) : m/z = 419 [M+H]+. 實例64 3-(1-(3-氰基苯基)-3-[(4-側氧基咪唑啶-i-基)羰基]-1H-吼唑 _5-基}-5_氟苯甲腈
將毫克(0.301亳莫耳）的實例i35A化合物、66.2毫 克(0.331宅莫耳）的實例125A化合物及235毫克(0.451毫莫 耳）的PyBOP提供至5.0毫升的四氳咬喃中，並於室溫下，❹ 加=168微升(0.930毫莫耳）的N,N_丙基乙基胺。將混合物 =至溫攪拌至隔夜，並將反應溶液以=氣甲烧稀釋及隨後以 N的氯化氫水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥後，過濾 =真空濃縮，將粗產物以製備式肌c純化⑽18管柱；移 相.乙腈/水梯度）。將得到的固體懸浮於乙腈/乙醚中，攪 咋〇刀鐘及I5思後過滤。得到ls 〇毫克之理論值）的 蹲化合物。 160 200951125 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.73 (s, 0.6H), 8.64 (s, 0.4H), 8.07 (d, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 5.35 (s, 0.8 H), 4.91 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H). LC-MS (方法5) : Rt = 0.97 min ; MS (ESIpos) : m/z = 401 [M+H]+.
Ο B)生理活性之評估 簡寫： DMS0 二曱基亞颯
FCS PBS MTP ELISA 胎牛血清(德國柏林Biochrom公司） 磷酸缓衝食鹽水 微量滴定盤 酵素連結免疫吸附分析 本發明化合物用於治療由反轉錄病毒所造成的疾病之 適性可如下列分析系統所示： 活體外分析 生化反轉錄酶分析 依照製造商之資訊使用「反轉錄酶分析，比色法」（德
國丄海姆Roche Diagnostics公司）。將試驗物質溶於DMSO 並用於5_倍步驟稀釋之試驗中（最終DMSO濃度1%)。負性 '、、、（見s物中無反轉錄酶)所生成的光測評估(405/492 nm) 低於o.i且正性對照（混合物中無試驗物質）係在i 5的範圍 内=驗物質之IC5。值係在其所測的光學密度為正性對照的 0時之試驗物質的稀釋濃度下所測定。 161 200951125 已發現本發明化合物抑制了反轉錄酶活性。實驗數據係 概述於表A中。 野生型及抑制劑抗性的HI受體病毒之光分析 使用帶有lul64基因（螢光酶164)取代狀/基因之HIV-1nl4-3報告 病毒(reporter virus)用於此分析。病毒係以對應的前病毒pNL4-3 質體(Lipofectamine 試劑 ’ Invitrogen，Karlsruhe，德國）轉染 293T 細胞所產生。由前病毒質體DNA開始，使用"QuikChangellXL Site-Directed Mutagenesis套組”（美國德州山德克利克市 Stratagene公司）在反轉錄酶基因具有所定義的抗性突變之病 毒。產生，尤其是下列突變：A98G、A98G-K103N-V1081、A98S、 F227C、F227L、G190A、G190S、K101E、K101Q-K103N、K103N、 K103N-F227L、K103N-G190A、K103N-G190S、K103N-M230L、 K103N-N348I、K103N-P225H、K103N-V 1081、 K103N-V 108I-P225H、K103N-V 179F-Y181 C、K103N-Y181C、 K103N-Y181C-G190A、L1001、L1001-K103N、 L100I-K103N-V179I-Y181C、L1001-K103N-Y181C、L2341、 N348I、P225H、P236L、V106A、V106A-E138K、 〇 V106A-F227C、V106A-F227L、V106卜 V1061-Y188L、V106M、 V108I、V179F-Y181C、V1791、V179I-Y181C、Y181C、 Y181C-G190A、Y181C-M230L、Y181I、Y188L。經這些報告病 毒感染的MT4 7F2細胞分泌螢光酶至培養基中，而使其能藉由 螢光儀來定量病毒的複製。 就用於96孔MTP之混合物，係將3百萬的MT4 7F2 細胞形成團，懸浮於1毫升的RPMI 1640無盼紅(Invitrogen， 162 200951125
Karlsruhe，德國）/10% FCS/10% AIM-V(Karlsruhe，德國）之 培養基與適量對應的HIV-1NL-3報告病毒在37°C培養2小 時（團感染）。隨後將未吸附的病毒以PBS清洗，並將感染的 細胞再次製成小球並懸浮於8毫升的RPMI 1640無酚紅/2% 或10%FCSn〇% AIM-V之培養基中。以吸量管吸取80微升 至適度稀釋具有20微升試驗物質之白色96孔MTP的各孔 槽中。為了避免邊緣效應，不使用MTP邊緣的孔槽做物質 稀釋。在各案例的RPMI 1640培養基無驗紅/2%或10% FCSA0%AIM-V中，MTP之第二縱列僅含有感染的細胞(病 毒對照組）而第十一縱列僅含未感染細胞(細胞對照組）。由第 三縱列開始，MTP的其他孔槽含有各種濃度的本發明化合 物，由此列起試驗化合物係以3-倍步驟稀釋，至第十縱列 37-倍。將試驗物質溶於DMSO，而使得試驗混合物之最終的 DMSO濃度實際為1%。將試驗混合物於370C/5〇/〇 C02中培 養5天，且在添加15微升的Lul64基質（5毫克/毫升腔腸素 (coelenterazine)溶於 30 μΜ 麩胱甘肽/DMSO, 100 mM NaCl， 1MMES，ΙΟΟιηΜ麩胱甘肽)後，以螢光儀測量。病毒對照組 所產生的值在1 000 〇〇〇 RLUs(相對光度單位）的範圍内，細 胞對照組則在300至400 RLUs的範圍内。試驗物質之ec50 值係當RLUs所測量的病毒複製為未經處理的感染細胞之 50%的濃度下所測。 已發現本發明化合物抑制了 HIV複製。實驗數據係概述 於表Α中。 野生型HIV-1之PBL及H9分析 163 200951125 使用 Ficoll-Paque Leucosep試管（Greiner Bio-one， Frickenhausen ’德國）從血液中分離出主要的人類血液淋巴細 胞(PBLs)並以植物血凝素(phytohaemagglutinin)(90微克/毫 升)及介白素-2(40U/毫升)之RPMI 1640培養基(Invitrogen， Karlsruhe，德國）/10% FCS刺激3 天。 就用於96孔MTP之混合物，係將3百萬的PBL細胞 形成團’懸浮於1毫升的RPMI 1640培養基/10% FCS並與 適量的 HIV-1LAI(美國德國城 NIH AIDS Research &
Reference Reagent Program)於 370C 培養 2 小時（團感染）。隨❹ 後將未吸附的病毒以PBS清洗，並將感染的細胞再次形成團 並懸浮於18毫升的RPMI 1640培養基/10% FCS/介白素-2 · (40 U/毫升）。以吸量管吸取180微升至適度稀釋帶有20微 升試驗物質之白色96孔MTP的各孔槽中。另外，於MTP 中製備物質之稀釋液後，以吸量管吸取HIV及細胞且不經再 次沖洗(上清液感染）。為了避免邊緣效應，不使用MTP邊緣 的孔槽做物質稀釋。在各案例的RPMI 1640培養基/10% FCS/介白素-2(40 U/毫升）中，MTP之第二縱列僅含有感染的〇 細胞(病毒對照組）而第十一縱列僅含未感染細胞(細胞對照 組）。由第三縱列開始，MTP的其他孔槽含有各種濃度的本 發明化合物’由此列起試驗化合物係以3-倍步驟稀釋，至第 十縱列37-倍。將試驗物質溶於DMSO，因而試驗混合物之 最終的DMSO濃度實際為1 %。將試驗混合物於37。(：/5% C02 下培養。在5天及7天後，將50微升的無細胞上清液移出 以 p24 ELISA (HIV-1 p24CA Antigen Capture Assay Kit， 164 200951125 NCI-Frederick Cancer Research and Development Center 5 Frederick’美國）測定p24存在之量。由所生成的光測評估值 (450/620 nm) ’試驗化合物之ECw值係在p24之量為未經處 理的感染細胞之50%的濃度下所測。 另外，使用H9細胞(ATCC，Wesel ’德國）取代pbl進 行試驗化物質之試驗。將H9細胞置於帶有2%或10% FCS 作為HIV-1lai上清感染之RPMI 1640培養基中於370C/5% C〇2(每孔20微升的物質稀釋液及80微升的細胞/病毒)依照 上述之模式培養5天。隨後，於各孔槽中加入1〇微升的
AlamarBlue(Karlsruhe，德國），並將該 MTP 於 37°C 培養 3 小時，之後進行螢光測量評估(544/590nm)。未處理未感染細 胞之結果值約40000，而未處理感染的細胞約7000。在低濃 度範圍中’試驗物質之EC50值係在螢光為未處理未感染細 胞的5 0 %之濃度下所測定(在各案例減去未處理經感染細胞 之值）。此外，在高濃度範圍中，試驗物質之CC50值係在螢 光為未處理未感染細胞的50%之濃度下所測定(在各案例減 去未處理經感染細胞之值）。 已發現本發明化合物抑制了 HIV複製。實驗數據係概述 於表A中。 測定試驗物質之細胞毒性效應之分析 於未感染的細胞中測定試驗物質之細胞毒性效應，吸取 適當濃度的物質至透明的96孔MTPs中並與未感染的細胞 (例如 H9、PBLs、THP-1、MT4 7F2、CEM、Jurkat)共同培 養(類似上述之分析）。5天後，各孔加入1/10體積的 165 200951125
AlamarBlue至試驗混合物中’並將此等mtps於37〇C培養 3小時。隨後進行光測量評估(544/59〇nm)。依細胞之類型， 未處理的細胞之結果值係介於2〇〇〇〇至40000間。試驗物質 之CCso值係在螢光為未處理細胞的5〇%之濃度下所測定。 在有效的濃度範圍内顯示細胞毒性的試驗物質並無評估其 抗病毒活性。 表A : 實例 編號 IC5〇 (nM)RT 分析 EC5〇(nM) H9細胞 HIV-Ilai 10%FCS ECso(nM) MT4 7F2 細 胞 HIV-1NL4 3 wt 2% FCS EC5〇(nM) MT4 7F2細胞 HIV-lNL4-3 K103N-Y181C 2% FCS 實例53 46 1 0.3 33 實例33 8 0.5 0.07 3 實例22 131 2 0.3 10 實例52 38 2 0.1 17 實例2 34 0.2 0.06 11 實例1 38 2 0.2 3 實例21 59 3 1 38 實例25 99 2 0.6 30 實例26 104 11 2 65 實例32 65 0.7 0.1 25 實例36 52 3 0.6 45 實例30 297 8 3 16 實例38 365 120 9 80 實例3 37 0.2 0.03 7 166 200951125 實例4 75 11 1 45 實例51 60 1 0.4 15 實例37 175 33 18 2000 實例60 9 0.9 0.1 4 實例59 8 1 0.2 10 實例56 14 0.1 0.03 12 實例61 35 3 1 80 實例62 49 9 2 63 實例63 102 150 20 237 實例64 25 100 5 250 活體内分析 動物模型： NOD Scid小鼠，通常5-6星期大，係購自商業養殖者(例 如Taconic或Jackson實驗室）。將動物置於隔離器中飼養於 無菌的環境下（包括睡眠及飲食）。 將定義數目之細胞（例如5 X 106個T細胞(例如C8166)) 以HIV用適合的m.o.i.(例如0.01 TCID50)感染。將受感染的 細胞導入膠原海綿中。將經此方式預處理之海綿植入小鼠的 背部皮膚下。將小鼠以口服、腹腔内、皮下或靜脈内每天治 療一次或數次，因此第一次治療可能在植入前進行。治療組 通常包括10隻小鼠。至少一組係經安慰劑治療，至少一組 係經已知的活性物質治療(=正性對照）且通常有數組係經本 發明物質治療。本發明物質之每日劑量為每公斤體重介於 0.01毫克至100毫克。該等物質係調配於2% DMSO/0.5%甲 基纖維素之PBS或另外幫助物質溶解之適合的混合物中。治 167 200951125 療通常持續四天半。在最後—次給予物質後，將動物殺死並 取出海雜。藉由膠原酶消化仙由海纟帛體得到受病毒感染 之細胞。 y' 由細胞中得到總RNA並以定量pcR檢測病毒性RNA - 之含量。以管家基因（例如GAPDH)之量為基準將病毒RNA -之量正常化。與安慰劑治療的對照組相比較，測定經物質治 療之HIVRNA量。若使用帶有螢光酶之HIV，其可能另外 或取而代之須進行螢光酶測量。在此案例中，HIV之量係由 螢光酶δίΐ號之量來測定，因為在此案例中其係作為病毒複製❹ 之測量值。以適合的電腦程式，例如GraphPadPrism進行 統計分析。 - B)藥物動力學之評估 活體内研究 測量活體内藥物動力學，係將試驗物質以靜脈及口服投 予小鼠、大鼠及狗。對所有的物種，於靜脈研究中用於測定 試驗物質藥物動力學特性所選之劑量為〇 5毫克/公斤。就口 服給藥，係投予3毫克/公斤於嚙齒類，上毫克/公斤於狗。◎ 試驗物質係調配於99%血漿，1% DMSO供嗡齒類之靜脈給 藥’及以各種比例調配於PEG 400、乙醇和水供口服給藥。 後面的媒劑係用於狗的二種給藥路徑。 雄性偉斯特大鼠在給予試驗物質前先插入導管，以便在 2分鐘至26小時的期間内藉由定位導管之幫助或藉由刺入 腔靜脈，抽取血液樣本。 試驗物質係以大量注射由靜脈投予雌性BalbC小鼠，且 368 200951125 ΐ =案例中，樣本係在2分鐘至26小時的期間内獨立地由 ^刺腔靜脈取得。投藥於雌性米格魯犬係獨立地以15-分鐘 靜脈輸液來進行。樣本係在10分鐘至26小時的期間内由穿 刺肢靜脈或頸靜脈而取得。 由得到的動物血漿及於血漿中調整之校正樣本來定量 物質。藉由乙腈(ACN)之沉澱移除血漿蛋白質。隨後將樣本 以 HPLC 於 Agilent 11〇〇 LC 系統上(Agilem，s_a aara， ρ 加州，美國）使用各種管柱，例如LimaC8，LichroCart
Purospher Star RP18e進行分溶。HPLC系統係經由 一 Turbo 離子喷霧介面與八？1 3000三重四極桿質譜儀(八卯以廿 Biosystems，Darmstadt，德國）結合。血漿濃度_時間過程之 評估係使用内標及使用有效的動力分析程式來進行。 除了活體中測定試驗物質之藥物動力學參數之研究 外，亦由懸浮液(調配物：Tyl〇?e懸浮液)及溶液進行測定在 大鼠中相對生物可利用性，以及於小鼠、大鼠及狗中初步 效用試驗之高劑量研究和毒性學研究。 ❹ 血漿安定性 所用來自不同物種(B alb C小鼠、偉斯特大鼠、米格魯犬 及人類）的血漿係將新鮮血液直接抽至塗覆Li_肝素的 monovettes中及隨後離心所得來。為了測量試驗化合物之血 漿安定性，係將2毫升各含500奈克/亳升物質之血漿於37〇c 下培養。在至咼3小時的期間内於不同的時間從培養試管抽 取樣本。以ACN沉殿戶斤得到的樣本以便停止反應及移除血聚 蛋白。將該等樣本以等同活體研究的方式分析。 169 200951125 微粒體及肝細胞培養 將不同物種(BalbC小鼠、偉斯特大鼠、米格魯犬及人類） 之肝微粒體以總體積1.5毫升於37。C在修飾Multiprobe II®機 器人系統(Canberra Packard)或Janus®機器人系統(Perkin Elmer)進行培養。 培養混合物各包含0.5微克/毫升的試驗物質以及 0.2-0.5毫克/毫升為微粒體蛋白。此外，加入〇.〇5 Μ磷酸鹽 緩衝液(pH =7.4)、1 mMEDTA、5 mM葡萄糖6-磷酸鹽及 1.5 U/毫升來自腸膜明串珠菌对oc MesewierazWei1)之 ❹ 葡萄糖-6-磷酸去氫酶。微粒體培養係由加入NADP+(最終濃 度.1 mM)開始。 各案例，於新鮮經分離及培養的大鼠、狗及人類肝細胞 中，使用1百萬個細胞/毫升測定試驗物質之代謝安定性。以 等同微粒體分析之方法，於肝細胞中各加入0.5微克/毫升試 驗物質。 於2、5、10、20、30、45及60分鐘後由個別的培養混合 物移出125微升，較安定的化合物則於2、10、20、30、50、〇 70及90分鐘後，並加入ACN以停止酵素反應。離心後，以 LC-MS/MS (API 2000或 3000, Applied Biosystems)分析樣 本。由微粒體培養中化合物之個別的半衰期計算"CLm完全 混合”及”Fmax完全混合”值。基質之降解可如下列方程式所 述(Houston JB，活體外藥物-代謝數據於預測活體中代謝清 除率之利用，Bioch. Pharm. 47 (9) 1469-1479 (1994) ; Obach RS ; Baxter JG ; Liston TE ; Silber BM ; Jones BC ; MacIntyre 170 200951125 F i Ranee m; WastallP，由臨床前及活體外之代謝數據預測 人類藥物動力參數，j. Pharmacol. Exp. Ther. 283 (1) 46-58 (1997)): CLW4亳升/(分鐘-公斤）]=(〇.693/活體外t1/2[分鐘])·(肝重量 [克肝重/公斤體重])·(微粒體蛋白[毫克]/肝重量[克])/(微粒體 蛋白[毫克]/培養體積[毫升])。
血液清除率”CLA，係如完全混合模型所述，與蛋白結 合無關（Pang KS ; Rowland M,藥物之肝清除率.I."完全混 合”模型及”聯管"模型之理論考量因素。肝血流量、血漿及 血球結合，與肝細胞酵素活性對肝藥物清除率之影響，】 Pharmacokinet Biopharm 5 (6) ： 625-53 (1977)) · CL錢完全混合[升/(小時•公斤）]=(Qh[升《小時_公斤•内 在的[升/(小時•公斤)MQh[升/(小時•公/f)]+CL，内在的[升/(小時· 公斤)])。 就大鼠，特定的肝重量為32克/公斤體重及肝血流量為 4.2升/(小時•公斤）。大鼠肝臟之特定的微粒體蛋白含量估計 為40毫克/母克肝重。對另外的物種之特定外插因子係如下 表所示並部分以文獻數據為基準及部分以我們自己的測量 值為基準。就肝細胞，係使用丨億丨仟萬個細胞數/每克肝 ------ ·， 小鼠 小鼠 大鼠 狗m/f 人類m/f m f m 171 200951125 微粒體蛋白 /每克肝重 [毫克] 40 40 40 40 40 肝[克]/公斤 體重 50 43 32 39 21 肝血流量 [升/(小時· 公斤）] 5.4 5.4 4.2 2.1 1.32 c)醫藥組合物之例示實施例 本發明化合物可以下列方法轉變為醫藥製備物： 鍵劑： 組成： 100毫克的實例1化合物、50毫克的乳糖（單水合物）、 50毫克的玉米澱粉（天然的）、10毫克的聚乙烯吡咯酮(PVP 25)(BASF, Ludwigshafen，德國）及2毫克的硬脂酸鎂。 錠劑重212毫克，直徑8毫米，曲率半徑12毫米。 製造： 將本發明化合物、乳糖及澱粉之混合物以5%(m/m)PVP 於水中製成顆粒。將顆粒乾燥後並與硬脂酸鎂混合5分鐘。 將此混合物以習用的壓錠機（參見上方錠劑之規格)打壓。用 於壓製之指標壓力為15 kN。 可經口給藥之溶液： 組成： 500毫克的實例1化合物、2.5克的聚山梨醇酯及97克的 172 200951125 聚乙二醇400。20克的口服溶液相當loo毫克本發明化合物 之單一劑量。 製造： 將本發明化合物攪拌以懸浮於聚乙二醇及聚山梨醇酉旨 之混合物中。持續攪拌過程直到本發明化合物完全溶解。 靜脈注射溶液： 將本發明化合物以低於飽和溶解度之濃度，溶於生理上 可接受溶劑中（例如等滲壓食鹽水溶液、5 %葡萄糖溶液、3 〇 % PEG 400溶液）。將溶液過滤殺菌並分散於無菌及無病原的、主 射容器。 ”' 173

Claims (1)

  1. 200951125 七、申請專利範圍： L一種下式之化合物，
    ⑴ 其中 R1代表苯基，
    其中苯基餘1至3個取代基取代， 相互獨立地係由下列組成之群組中選出取代基彼 氛基、硝基、三氟曱基、三氟甲氧基、^素、經基 (CrQ)-烷基及(Cl_C4)_烷氧基， ~ 其中 (CrC4)-烧基及(Cl-C4)_烧氧基因而可經下列選出 之基相同或不同地取代一至三次：鹵素、 Ο 基、(Q-C)烷氧基、胺|、單见弋):烷基胺基、 二-(CrQ)-烷基胺基、（CVC：7)-環烷基及4_至7-員 雜環基， 其中該最後提及的環炫基及雜環基，因而各自可 經鹵素、氰基、（CVC4)-烷基、三氟曱基、經基、 (C1-C4)-烷氧基、三氟曱氧基、側氧基、胺基、單 -(CrC4)-烧基胺基及二-(CrC4)-規基胺基，相同或 不同地取代至多三次； R2代表苯基， 174 200951125 其中苯基娜1至3個取代絲代，其巾該取代基彼此 相互獨立地係由了列組成之群組中選出：鹵素、羥基、 氰基、靖基、二說甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、 (Cl-C4)-燒基及(C1-C4)-燒氧基， 其中 (CrC4)_烷基及(CrC4)-烷氧基因而可經下列選出 之基相同或不同地取代一至三次：齒素、氮基、經 基、（Crc4)-烧氧基、胺基、單_(C1_C4)_炫基胺基、 二-(CrC4)-烷基胺基、（CVC7)-環烷基及4-至7-員 雜環基， 其中該最後提及的環燒基及雜環基，因而各自可 經豳素、亂基、（CVQ)-烧基、三氟甲基、經基、 (CVC4)-烧氧基、三氟甲氧基、側氧基、胺基、單 -(CVC4)-炫基胺基及二_(Cl_c4)_烷基胺基，相同或 不同地取代至多三次； 或其鹽類、其溶劑化物或其鹽類之溶劑化物之一。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於 R1代表苯基， ' 其中苯基係經1至2個取代基取代，其中該取代基彼此 相互獨立地係由下列組成之群組中選出：鹵素、羥基、 氰基、硝基、三氟曱基、三氟曱氡基、三氟甲基硫基、 (Crc4)-烧基及(crc4)-烷氧基， R2代表苯基， 其中苯基係經1至2個取代基取代，其中該取代基彼此 175 200951125 :鹵素、經基、 二氣曱基硫基、 相互獨立地係由下列組成之群組中選出 氰基、硝基、三氟曱基、三氟曱氣基、 (C1-C4)-燒基及炫氧基， 其中 (cvc4)-烷氧基因而可經下列選出之基相同或不同 地取代-至m素、氰基、 氣基、胺基、單-(CVC4)-烷基脸技 ^ 基胺基、（C3-C7)-環烧基及‘至
    其中該最後提及的環烧基及雜環基，因而各自可 經自素、氰基、（CrCU)-烧基、三氣甲基、經基' (C1-C4)-燒氧基、二氟曱氧基、側氧基、胺基、單 •(CrCO-烧基胺基及二-(Q-C4)-炫基胺基，相同或 不同地取代至多三次； 或其鹽類、其溶劑化物或其鹽類之溶劑化物之一。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其特徵在於 Rl代表笨基，
    其中笨基係經1至2個取代基取代，其中該取代基彼此 相互獨立地係由下列組成之群組中選出：鹵素、氰基、 三氟曱基及曱氧基， 代表苯基， 其中苯基係經1至2個取代基取代’其中該取代基彼此 相互獨立地係由下列組成之群組中選出·鹵素、氰基、 三氤曱氧基、曱基及(CrOO-烧氧基’ 其中 176 200951125 (CVC3)-烧氧基因而可經下列選出之基相同或不同 地取代一至三次：羥基、（Ci_C4)_烷氧基、胺基、 單-(CVC4)-烧基胺基、二炫基胺基及4-至 7-員雜環基， 其中該最後提及的雜環基因而各自可經(Q-Q)-烷 基取代， 或其鹽類、其溶劑化物或其鹽類之溶劑化物之一。
    4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其特徵在 於 R1代表苯基， 其中苯基係經1至2個取代基取代，其中該取代基彼 此相互獨立地係由下列組成之群組中選出：鹵素、 氰基、三氟甲基及曱氧基， R2代表苯基， 其中苯基係經1至2個取代基取代，其中該取代基彼此相 互獨立地係由下列組成之群組中選出：鹵素、氰基、三 氟甲氧基、甲基及甲氧基， 土 或其鹽類、其溶劑化物或其鹽類之溶劑化物之一。 5. 如申請專利範圍第i至4項中任—項之化合物，其特徵在 於 R1代表苯基， 其中苯基係經丨至2個取代基取代，其中該取代基彼 2此相互獨立地係由ώ素及氰基組成之群組中選土出， R代表苯基， 177 200951125 其中苯基係經1至2個取代基取代，其中該取代基彼此 相互獨立地係由鹵素及氰基組成之群組中選出， 或其鹽類、其溶劑化物或其鹽類之溶劑化物之一。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於其相當於下 式，
    (la) ❹ 其中 R3代表氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲 氧基、三氟曱基硫基、（CrC^)-烷基或(Q-CO-烷氧基， R4代表氫或鹵素， R5代表鹵素、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、 三氟曱基硫基、（C]-C4)-烷基或(CrC4)-烷氧基， 其中
    (CrCd-烷氧基因而可經選自下列之基相同或不同 地取代一至三次：鹵素、氰基、經基、（CVC4)-烧 氧基、胺基、單-(Q-C4)-烷基胺基、二-(CVC4)-烷 基胺基、（C3-C7)-環烷基及4-至7-員雜環基， 其中該最後提及的環烷基及雜環基，因而各自可經 鹵素、氰基、（CrC4)-烷基、三氟曱基、羥基、（q-co-烷氧基、三氟曱氧基、侧氧基、胺基、單-(q-Cj 烷基胺基及二-(CrC4)-烷基胺基，相同或不同地取 178 200951125 代至多三次； R6代表氫或鹵素， . 或其鹽類、其溶劑化物或其鹽類之溶劑化物之一。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其特徵在於 R3代表鹵素、羥基、氰基、硝基、三氟曱基、三氟曱氧基、 三氟曱基硫基、（CrC4)-烷基或(CVQ)-烷氧基， R4代表氫或鹵素， R5代表鹵素、羥基、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟曱基 ® 硫基、（Q-Q)-烷基或(CVQ)-烷氧基， 其中， ' (CrC4)-烷氧基因而可經選自下列之基相同或不同 ‘ 地取代一至三次：鹵素、氰基、羥基、（CVC4)-烷 乳基、胺基、早-(C1-C4)-烧基胺基、二-(C1-C4)-烧 基胺基、（C3-C7)-環烷基及4-至7-員雜環基， 其中該最後提及的或環烷基及雜環基，因而各自可 經鹵素、氰基、（CVC4)-烷基、三氟曱基、羥基、 © (CVQ)-烷氧基、三氟曱氧基、側氧基、胺基、單 -(C1-C4)-院基胺基及二-(Ci_C4)-烧基胺基，相同或 不同地取代至多三次； R6代表氫或鹵素， 或其鹽類、其溶劑化物或其鹽類之溶劑化物之一。 8. 如申請專利範圍第6或7項之化合物，其特徵在於 R3代表鹵素、氰基、三氟甲基或曱氧基， R4代表氳或鹵素， 179 200951125 R5代表鹵素、氰基、三氟曱氧基、曱基或(q-Q)-烷氧基， 其中 (CrC3)-烷氧基因而可經選自下列之基相同或不同 地取代一至三次：羥基、（crc4)-烷氧基、胺基、 單-(CrC4)-烷基胺基、二-(CVC4)-烷基胺基及4-至 7-員雜環基， 其中該最後提及的雜環基，因而各自可經(Q-Q)-烧基取代； R6代表氫或鹵素， 或其鹽類、其溶劑化物或其鹽類之溶劑化物之一。 9.如申請專利範圍第6至8項中任一項之化合物，其特徵在 於 R3代表鹵素、氰基、三氟曱基或曱氧基， R4代表氫、氣或氟， R5代表鹵素、氰基、三氟甲氧基、曱基或曱氧基， R6代表氫、氣或氟， 或其鹽類、其溶劑化物或其鹽類之溶劑化物之一。 10.如申請專利範圍第6至9項中任一項之化合物，其特徵在 於 R3代表鹵素或氰基， R4代表氫或氟， R5代表鹵素或氰基， R6代表氫或氟， 或其鹽類、其溶劑化物或其鹽類之溶劑化物之一。 180 200951125 11. 如申請專利範圍第6至10項中任一項之化合物，其特徵在 於 . R3代表氯或氰基， R4代表氟， R5代表氯或氰基， R6代表氟， 或其鹽類、其溶劑化物或其鹽類之溶劑化物之一。 12. 如申請專利範圍第6至10項中任一項之化合物，其特徵在 ，於 R3代表氯或氰基， . R4代表氟， ' R5代表氯或氰基， R6代表氩， 或其鹽類、其溶劑化物或其鹽類之溶劑化物之一。 13. 如申請專利範圍第6至10項中任一項之化合物，其特徵在 於 〇 R3代表氯或氰基， R4代表氫， R5代表氯或氰基， R6代表氳， 或其鹽類、其溶劑化物或其鹽類之溶劑化物之一。 14. 如申請專利範圍第6至10項中任一項之化合物，其特徵在 於 R3代表氯或氰基， 181 200951125 R4代表氳， R5代表氯或氰基， R6代表氟， 或其鹽類、其溶劑化物或其鹽類之溶劑化物之一。 15. 如申請專利範圍第6項之化合物，其特徵在於 R3代表鹵素、氰基、三氟曱基或曱氧基， R4代表氫或鹵素， R5代表三氟曱基， R6代表氟， 或其鹽類、其溶劑化物或其鹽類之溶劑化物之一。 16. 如申請專利範圍第6項之化合物，其特徵在於 R3代表氫， R4代表氟或氯， R5代表鹵素、氰基、三氟曱氧基、甲基或曱氧基， R6代表氩或鹵素， 或其鹽類、其溶劑化物或其鹽類之溶劑化物之一。 17. —種製備如申請專利範圍第1項之式⑴化合物之方法， 其中係將下式化合物
    其中 R1及R2具有申請專利範圍第1項所指之意義， 182 ❹ ❹ 200951125 與，之鹽反應。 18.如申凊專利範園第1至！6項中任一項之务人 療及/或預防疾病。 、 、 。物，係用於治 種如申請專利範圍第〗至16項中 /〇 途，係用於製造醫藥品供治療及/或預防=化合物之用 20. -種如申請專利範圍第！至以項十任、丙 途，係用於製造醫藥品供治療及/或肋=物之用 21. 如申請專利範圍第2。項之用途，其特徵在於二丙毒疾病。 疾病係由HI病毒所感染。 、反轉錄病毒 22 -種醫藥品，其包含至少—種如申請專利 項中任-項之化合物與至少一種另外的活 23·=醫藥品’其包含至少一種如申請專利範圍成=且合。 項中任-項之化合物與至少—種惰性、 華= 受賦形劑組合。 百樂上可接 24. 如申請專利範圍第22或23項之醫，& 或預防反觸病毒錢。胃^細於治療及/ 25. 如申請專利範圍第24項之醫 毒疾病係由m病毒所感染。八特徵在於該反轉錄病 26·一種控==^物病毒疾病之方法，其係藉由投予抗病 二括I —種如中請專利範圍第1至16項中任 醫2化口物或如申請專利範圍第22至25項中卜項之 183 200951125 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I) 2
TW098108355A 2008-03-17 2009-03-16 Substituted (pyrazolylcarbonyl) imidazolidinones and the use thereof TW200951125A (en)

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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008015033A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008015032A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung
DE102008062878A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung
DE102008062863A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
EP2295038B1 (en) * 2009-09-11 2013-05-29 AiCuris GmbH & Co. KG Solid dispersion comprising an anti-HIV agent
DE102011055815A1 (de) * 2011-11-29 2013-05-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung
DE102012016908A1 (de) 2012-08-17 2014-02-20 Aicuris Gmbh & Co. Kg Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB453061A (en) 1935-03-23 1936-09-04 Charles Howard Twigg Improvements in and relating to gas heated geysers and water heaters
US3806506A (en) 1971-08-05 1974-04-23 Uniroyal Inc Furan derivatives,compositions thereof and methods for using same
DE3119796A1 (de) 1981-05-19 1982-12-23 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Substituierte tryptaminderivate von thienyloxpropanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen sowie ihre verwendung
FR2538388B1 (fr) 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
US5591761A (en) 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
GB9012936D0 (en) 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5571810A (en) 1990-06-11 1996-11-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiophene derivatives
IL104311A (en) 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH084281B2 (ja) 1992-09-30 1996-01-17 橋本コーポレイション株式会社 オンフック後相手の声を拡声する電話装置
FR2728571B1 (fr) 1994-12-22 1997-01-31 Adir Nouveaux ethers d'oximes tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5696151A (en) 1995-11-30 1997-12-09 Uniroyal Chemical Company, Inc. Compounds useful for the inhibition of the replication of HIV-1 and HIV-1 mutants
US6143780A (en) 1999-09-17 2000-11-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. N-arylmethylthioanilide compounds useful for the inhibition of the replication of HIV
IL153246A0 (en) 2000-06-28 2003-07-06 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
GB0113524D0 (en) * 2001-06-04 2001-07-25 Hoffmann La Roche Pyrazole derivatives
EP1412347B1 (en) 2001-08-01 2006-01-11 Basell Polyolefine GmbH Process for the preparation of heterocyclic pentalene derivatives
ATE455104T1 (de) 2001-11-01 2010-01-15 Icagen Inc Pyrazolamide zur anwendung in der behandlung von schmerz
US7005432B2 (en) 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
WO2004016592A1 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
GB0221477D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Pfizer Ltd Chemical compounds
GB0223232D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
NZ540515A (en) 2002-12-02 2008-01-31 Astellas Pharma Inc Pyrazole derivatives useful as COX-I inhibitors
CA2515119A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative
TW200423930A (en) * 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
ATE445618T1 (de) 2003-02-27 2009-10-15 Neurosearch As Neue diazabicyclische arylderivate
FR2856683A1 (fr) 2003-06-25 2004-12-31 Sanofi Synthelabo Derives de 4-cyanopyrazole-3-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005009973A1 (en) * 2003-06-26 2005-02-03 Novartis Ag 5-membered heterocycle-based p38 kinase inhibitors
GB0315657D0 (en) * 2003-07-03 2003-08-13 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2005007625A2 (en) 2003-07-14 2005-01-27 The University Of Tennessee Research Foundation Heterocyclic amides with anti-tuberculosis activity
US7220772B2 (en) * 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
FR2860792B1 (fr) 2003-10-10 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0507786A (pt) 2004-02-20 2007-07-17 Astrazeneca Ab composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto, método de tratar uma doença, e, processo para a preparação de compostos
MX2007000016A (es) 2004-07-01 2007-03-27 Daiichi Seiyaku Co Derivados de pirazol.
GB0417910D0 (en) 2004-08-11 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0514553A (pt) 2004-08-23 2008-06-17 Lilly Co Eli composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, métodos para inibir o receptor de histamina h3 em um mamìfero, para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso, para o tratamento de obesidade e para o tratamento de um distúrbio ou doença, e, uso de um composto ou um sal do mesmo
DE102004054666A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte Pyrazol-3-carboxamide, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
JP2008523072A (ja) 2004-12-07 2008-07-03 ルーカス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
JP2008523071A (ja) 2004-12-07 2008-07-03 ルーカス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍａｐキナーゼの尿素インヒビター
EP1831231A1 (en) 2004-12-15 2007-09-12 AstraZeneca AB Nicotinic acetylcholine receptor ligands
CA2601257A1 (en) 2005-03-10 2006-09-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
MX2008000141A (es) 2005-06-27 2008-04-07 Exelixis Inc Moduladores de lxr basados en imidazol.
WO2007009701A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
EP1743637A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
GB0516661D0 (en) 2005-08-13 2005-09-21 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
MX2009003849A (es) 2006-10-12 2009-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirazinona sustituidos para usarse como medicina.
US9562019B2 (en) 2006-12-21 2017-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Substituted pyridazines as EGFR and/or KRAS inhibitors
GB0701426D0 (en) 2007-01-25 2007-03-07 Univ Sheffield Compounds and their use
DE102008015032A1 (de) * 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung
DE102008015033A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung

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CN101977908B (zh) 2014-04-23
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IL207649A0 (en) 2010-12-30

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