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DE102011055815A1 - Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung - Google Patents

Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung Download PDF

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DE102011055815A1
DE102011055815A1 DE201110055815 DE102011055815A DE102011055815A1 DE 102011055815 A1 DE102011055815 A1 DE 102011055815A1 DE 201110055815 DE201110055815 DE 201110055815 DE 102011055815 A DE102011055815 A DE 102011055815A DE 102011055815 A1 DE102011055815 A1 DE 102011055815A1
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DE
Germany
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mmol
alkoxy
alkyl
halogen
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DE201110055815
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English (en)
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Dr. Wildum Steffen
Burkhard Klenke
Astrid Brüns
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Aicuris GmbH and Co KG
Original Assignee
Aicuris GmbH and Co KG
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carboxamid substituierte Heteroaryl-Pyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von retroviralen Erkrankungen, bei Menschen und/oder Tieren.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carboxamid substituierte Heteroaryl-Pyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von retroviralen Erkrankungen, bei Menschen und/oder Tieren.
  • Das humane Immundefizienzvirus (HIV) verursacht eine chronisch-persistente, progrediente Infektion. Die Erkrankung verläuft über verschiedene Stadien von der asymptomatischen Infektion bis zum Krankheitsbild AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrom). AIDS ist das finale Stadium der durch die Infektion hervorgerufenen Erkrankung. Charakteristisch für die HIV/AIDS-Erkrankung ist die lange klinische Latenzzeit mit persistierender Virämie, die im Endstadium zum Versagen der Immunabwehr führt.
  • Durch die Einführung der anti-HIV Kombinationstherapie gelang es in den 90-er Jahren, die Krankheitsprogression nachhaltig zu verlangsamen und damit die Lebenserwartung HIV-infizierter Patienten substantiell zu verlängern (Palella et al., N. Engl. J. Med. 1998, 238, 853–860).
  • Die derzeit auf dem Markt befindlichen anti-HIV-Substanzen hemmen die Replikation des HI-Virus durch Inhibition der essentiellen viralen Enzyme Reverse Transkriptase (RT), Protease oder Integrase oder des Eintritts von HIV in die Zielzelle (Übersicht in Flexner, Nature Reviews Drug Discovery 2007, 6, 959–966). Es existieren zwei Klassen von RT-Inhibitoren: Nukleosidische und nukleotidische RT-Inhibitoren (NRTI) wirken durch kompetitive Inhibition oder Kettenabbruch bei der DNA-Polymerisation. Nicht-nukleosidische RT-Inhibitoren (NNRTI) binden allosterisch an einer hydrophoben Tasche in der Nähe des aktiven Zentrums der RT und vermitteln eine Konformationsänderung des Enzyms. Die derzeit verfügbaren Proteaseinhibitoren (PI) blockieren das aktive Zentrum der viralen Protease und verhindern somit die Reifung neuentstehender Partikel zu infektiösen Virionen. Der einzige derzeit zugelassene Integraseinhibitor Raltegravir bindet in das aktive Zentrum der HIV-Integrase und verhindert die Integration der proviralen DNA in das Wirtszellgenom. Entry-Inhibitoren (Fusions-Inhibitoren und Korezeptor-Antagonisten) verhindern die HIV-Infektion von Zellen durch Interaktion mit dem HIV-Hüllprotein oder durch Blockierung der zellulären Korezeptoren CCR5 oder CXCR4.
  • Da die Monotherapie mit den momentan verfügbaren anti-HIV-Medikamenten innerhalb kurzer Zeit zum Therapieversagen durch Selektion resistenter Viren führt, erfolgt üblicherweise eine Kombinationstherapie mit mehreren anti-HIV-Substanzen aus verschiedenen Klassen (highly active antiretroviral therapy = HAART; Carpenter et al., J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381–390).
  • Trotz der Fortschritte in der antiretroviralen Chemotherapie zeigen neuere Untersuchungen, dass mit den zur Verfügung stehenden Medikamenten eine Eradikation von HIV und damit verbunden eine Heilung der HIV-Infektion nicht zu erwarten ist.
  • Das latente Virus verbleibt in ruhenden Lymphozyten und stellt ein Reservoir für eine Reaktivierung und damit für eine erneute Virusausbreitung dar (Finzi et al., Nature Med. 1999, 5, 512–517; Lewin et al., J Int AIDS Soc. 2011 Jan 24;14:4.). HIV-infizierte Patienten sind daher zeitlebens auf eine effiziente antivirale Therapie angewiesen. Trotz Kombinationstherapie kann es nach einiger Zeit zur Selektion resistenter Viren kommen. Da für jede therapeutische Klasse charakteristische Resistenzmutationen akkumulieren, bedeutet das Versagen einer Therapie oft einen Wirkverlust der kompletten Substanzklasse. Diese Kreuzresistenzproblematik ist bei der Klasse der NNRTIs am ausgeprägtesten, da hier oft schon eine einzelne Punktmutation in der RT ausreichen kann, um einen Wirkverlust aller NNRTIs zu bewirken (Übersicht in Kavlick & Mitsuya, Antiretroviral Chemotherapy (Hrsg. De Clercq E.), 2001, ASM Press, 279–312). Begünstigt wird die Entstehung von Resistenzen meist durch die schlechte Compliance der Patienten, die durch ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil und/oder kompliziertes Dosierungsschema der anti-HIV-Medikamente hervorgerufen wird.
  • Somit besteht ein dringender Bedarf an neuen therapeutischen Optionen zur Bekämpfung der HIV-Infektion. Dazu ist es ein vordringliches Ziel der Therapieforschung zu HIV, neue chemische Leitstrukturen zu identifizieren, die entweder ein neues Target in der Vermehrung des HIV adressieren und/oder gegen die wachsende Zahl resistenter klinischer HIV-Isolate wirksam sind.
  • US 5,624,941 und EP 576357 beschreiben Pyrazole als Cannabinoid-Rezeptor-Antagonisten, EP 418845 , EP 554829 und WO 04/050632 unter anderem zur Behandlung von inflammatorischen und thrombotischen Erkrankungen, WO 03/037274 als Natriumionen-Kanal-Inhibitoren zur Behandlung von Schmerz, WO 06/015860 als Adenosin-Rezeptor-Liganden zur Behandlung von inflammatorischen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, EP 1762568 als Inhibitoren von Plättchenaggregation, WO 07/002559 als Modulatoren der Aktivität von Nuklearrezeptoren, WO 07/020388 und WO 05/080343 als Cannabinoid-Rezeptor-Modulatoren unter anderem zur Behandlung von Fettsucht und psychiatrischen und neurologischen Störungen, WO 07/009701 und EP 1743637 zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren, DE 10 2004 054 666 zur Bekämpfung von Schadpflanzen oder zur Wachstumsregulierung von Pflanzen.
  • WO 2011/058149 beschreibt tricyclische Pyrazolderivate als PI3k-Inhibitoren zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen. WO 2008/074982 beschreibt Pyrazolderivate als CB1-Rezeptor-Modulatoren in der Behandlung von Übergewicht. Pyrazolderivate als Agentien gegen Blutplättchenaggregation zur Behandlung ischämischer Erkrankungen wurden in WO 2004/069824 und WO 2006/004027 beschrieben. Pyrazolderivate als COX-1 Inhibitoren wurden in WO 2004/050632 und US 2004/0116475 beschrieben. WO 2008/017932 beschreibt verschiedene Arylsulfonamide, darunter auch ein Pyrazol enthaltendes Beispiel, als Carbonic Anhydrase Inhibitoren.
  • Die DE 10 2008 015 033 und DE 10 2008 015 032 beschreiben Phenyl-substituierte Pyrazole und deren Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionen mit Retroviren.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antiviraler Wirkung zur Behandlung von viralen Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen, die die zuvor beschriebenen Nachteile nicht aufweisen.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Carboxamid substituierten Heteroaryl-Pyrazole antiviral wirksam sind.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
  • Figure 00050001
    in welcher
    R1 für Phenyl oder Pyridyl steht,
    wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkylamino und (C1-C4)-Alkoxy,
    worin
    Alkyl, Cycloalkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und
    wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (C1-C4)-Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann,
    worin
    Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können,
    R2 für Phenyl oder Pyridyl steht,
    wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkylamino und (C1-C4)-Alkoxy,
    worin
    Alkyl, Cycloalkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und
    wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (C1-C4)-Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann
    worin
    Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und
    A für einen über Stickstoff gebundenen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus steht,
    wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Formyl, Amino, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl,
    wobei R2 für Pyridyl steht, wenn R1 für Phenyl,
    wobei R2 für Phenyl steht, wenn R1 für Pyridyl steht, und
    wobei wenn R1 für 3-Pyridyl steht dieses nicht mit unsubstituiertem Alkoxy substituiert sein kann,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze,
    ausgenommen die folgenden Verbindungen
  • Figure 00080001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl sowie die Alkylteile in Alkoxy und Alkoxycarbonyl stehen für geradliniges oder verzweigtes Alkyl und umfassen, wenn nicht anders angegeben, (C1-C6)-Alkyl, insbesondere (C1-C4)-Alkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl.
  • Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest insbesondere mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
  • Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
  • Heterocyclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit 4 bis 8, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Der Heterocyclus kann gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 7-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclen mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für 1,4-Oxazepanyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolin-3-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, 1,3-Thiazolidinyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-2-yl, Thiomorpholin-3-yl, Thiomorpholin-4-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind, wenn nichts anderes angegeben ist.
  • (C3-C6)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Carbocyclus mit 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
  • Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 für Phenyl oder Pyridyl steht,
    wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Methyl und Trifluormethyl, und
    wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Methyl und Trifluormethyl, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann
    R2 für Phenyl oder Pyridyl steht,
    wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (C1-C4)-Alkoxy,
    worin
    Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und
    wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (C1-C4)-Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann,
    worin
    Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und
    A für Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1,3-Thiazolidin-3-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl oder 1,4-Oxazepan-4-yl steht,
    wobei Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1,3-Thiazolidin-3-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl oder 1,4-Oxazepan-4-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Formyl, Amino, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl,
    wobei R2 für Pyridyl steht, wenn R1 für Phenyl steht,
    wobei R2 für Phenyl steht, wenn R1 für Pyridyl steht,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 für Pyridyl steht,
    wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Methyl und Trifluormethyl, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann,
    R2 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (C1-C4)-Alkoxy,
    worin
    Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und
    A für Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, 1,3-Thiazolidin-3-yl oder Piperazin-1-yl steht,
    wobei Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, 1,3-Thiazolidin-3-yl oder Piperazin-1-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht,
    wobei Pyridyl substituiert sein kann mit einem Halogen Substituenten,
    R2 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluoralkoxy und Difluoralkoxy,
    A für Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, 1,3-Thiazolidin-3-yl oder Piperazin-1-yl steht,
    wobei Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, 1,3-Thiazolidin-3-yl oder Piperazin-1-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und (C1-C4)-Alkyl,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel
    Figure 00140001
    in welcher
    R3 für Wasserstoff, Halogen, Amino, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkyl steht,
    R4 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht,
    worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und
    R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht,
    wobei R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ia),
    in welcher
    R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R4 für Fluor, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, und
    R5 für Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy steht,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel
    Figure 00160001
    in welcher
    R6 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht,
    R7 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht,
    worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und
    R8 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht,
    wobei R7 und R8 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ib),
    in welcher
    R6 für Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy steht,
    R7 für Fluor, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, und
    R8 für Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy steht,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel
    Figure 00170001
    in welcher
    R9 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht,
    worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können,
    R10 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht,
    R11 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht,
    worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und
    R12 für Wasserstoff oder Halogen steht,
    wobei R9 und R10 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel
    Figure 00180001
    in welcher
    R13 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht,
    worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können,
    R14 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht, und
    R15 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht,
    worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können,
    wobei R13 und R14 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) wobei eine Verbindung der Formel
    Figure 00190001
    in welcher
    R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    mit einem 5–8 gliedrigen Heterocyclus oder einem Salz davon umgesetzt wird.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –30°C bis 50°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Nitromethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Toluol.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
  • Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N‘-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)-phosphoniumhexafluorophosphat (PyBOP), oder N-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
  • Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.
  • In einem alternativen Verfahren kann eine Verbindung der Formel (II) zunächst mit Thionylchlorid und in der zweiten Stufe mit einem 5–8 gliedrigen Heterocyclus oder einem Salz davon in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin, umgesetzt werden.
  • Die nach den oben angegebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) tragen gegebenenfalls Schutzgruppen, die nach dem Fachmann bekannten Bedingungen abgespalten werden können, um weitere Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) zu erhalten.
  • Die nach den oben angegebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) können durch selektive Oxidation mit dem Fachmann bekannten Oxidationsmitteln in weitere Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) überführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem in einer Verbindung der Formel
    Figure 00210001
    in welcher
    R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    der Ester mit einer Base verseift wird.
  • Die Verseifung des Esters mit einer Base erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
  • Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt sind Lithium-, Kalium- oder Natriumhydroxid.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Wasser, oder Gemische von Lösungsmitteln. Als Lösungsmittel sind bevorzugt 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran und/oder Methanol. Bevorzugt ist Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran- oder 1,4-Dioxan-Wasser-Gemischen oder Kaliumhydroxid in Methanol.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel
    Figure 00220001
    in welcher
    R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    mit einer Verbindung der Formel R1-NH-NH2 (V), oder einem Salz einer Verbindung der Formel (V),
    in welcher
    R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    umgesetzt wird und in der zweiten Stufe in Essigsäure erhitzt wird.
  • Die Umsetzung der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, tert-Butanol oder 2-Methoxyethanol, bevorzugt ist Ethanol.
  • Die Umsetzung der zweiten Stufe in Essigsäure erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Essigsäure bei Normaldruck. Die Reaktion kann auch in Methanol, Ethanol oder Dioxan in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignet sind Mischungen von Methanol, Ethanol oder Dioxan mit Essigsäure im Volumenverhältnis von 0.5/99.5 bis 99.5/0.5. Auch können Mischungen von Methanol, Ethanol, Dioxan oder Essigsäure mit anderen Säuren wie z.B. Salzsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure oder Trifluoressigsäure unter den genannten Bedingungen eingesetzt werden. Bevorzugt wird die Umsetzung in Essigsäure unter Rückfluss durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formeln (IV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren oder können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel
    Figure 00240001
    in welcher
    R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    mit einem Oxalsäuredialkylester in der Gegenwart von Lithium-Basen umgesetzt wird.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –78°C bis Raumtemperatur.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Diethylether, Diisopropylether, tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und Mischungen der vorgenannten Lösungsmittel, bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Bevorzugte Lithium-Basen sind beilspielsweise n-Buthyllithium und Lithiumhexamethyldisilazid.
  • Die Verbindungen der Formeln (V) und (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden. Syntheseschema:
    Figure 00250001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
  • Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich insbesondere durch ein vorteilhaftes anti-retrovirales Wirkspektrum aus.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Retroviren hervorgerufen werden, insbesondere von HI-Viren.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
    • 1.) Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfektionen
    • 2.) Die Behandlung und Prophylaxe von durch HIV-1 (Virus der humanen Immundefizienz; früher HTLV III / LAV genannt) und HIV-2 verursachten Infektionen und Erkrankungen (AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenophathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten Immunschwäche und Enzephalopathie.
    • 3.) Die Behandlung von HIV-Infektionen hervorgerufen durch einfach-, mehrfach- oder multi-resistente HI-Viren.
  • Der Ausdruck resistente HI-Viren bedeutet z.B. Viren mit Resistenzen gegen nukleosidische Inhibitoren (NRTI), nicht-nukleosidische Inhibitoren (NNRTI), Integraseinhibitoren (II), Proteaseinhibitoren (PI) oder Viren mit Resistenzen gegen andere Wirkprinzipien, z.B. T20 (Fusionsinhibitoren).
    • 4.) Die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-Carrier-Zustandes (AIDS-Überträger-Zustand).
    • 5.) Die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLV-II Infektion.
  • Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden:
    Infektionen mit
    • a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen)
    • b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen)
    • c) caprine arthritis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen)
    • d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen)
    • e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes)
    • f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirus
    • g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefizienz (FIV)
    • h) Infektionen verursacht durch das Virus der Affen-Immundefizienz (SIV)
  • Bevorzugt werden aus dem Indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben aufgeführten Punkte 2, 3 und 4.
  • Insbesondere geeignet sind die Substanzen zur Bekämpfung von HI-Viren, die Resistenzen gegen bekannte nicht-nukleosidische Inhibitoren der reversen Transkriptase, wie z.B. Efavirenz oder Nevirapin, zeigen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, insbesondere in den oben aufgeführten Punkten 2, 3 und 4, auch vorteilhaft als Bestandteile einer Kombinationstherapie mit einer oder mehreren anderen, in diesen Anwendungsbereichen aktiven Verbindungen eingesetzt werden. Beispielhaft können diese Verbindungen in Kombination mit wirksamen Dosen von antiviral wirksamen Substanzen, die auf den unten aufgeführten Wirkprinzipien beruhen, eingesetzt werden:
    Inhibitoren der HIV Protease; beispielhaft seien genannt: Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir, Atazanavir, Fosamprenavir, Tipranavir, Darunavir;
    Nukleosidische, nukleotidische und nicht-nukleosidische Inhibitoren der HIV Reversen Transkriptase; beispielhaft seien genannt: Zidovudin, Lamivudin, Didanosin, Zalcitabin, Stavudin, Lamivudin, Abacavir, Tenofovir, Adefovir, Emtricitabin, Amdoxovir, Apricitabin, Racivir, Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz, Etravirin, Rilpivirin, Lersivirine;
    Inhibitoren der HIV Integrase; beispielhaft seien genannt: Raltegravir, Elvitegravir;
    Inhibitoren der HIV Fusion; beispielhaft sei genannt: Enfuvirtid;
    Inhibition der CXCR4/CCR5/gp120 Wechselwirkung; beispielhaft seien genannt:
    Maraviroc, Vicriviroc, INCB009471, AMD-070;
    Inhibition der Polyproteinreifung; beispielhaft sei genannt: Bevirimat.
  • Diese Auswahl soll zur Verdeutlichung der Kombinationsmöglichkeiten, nicht jedoch zur Einschränkung auf die hier aufgeführten Beispiele dienen. Prinzipiell ist jede Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit antiviral wirksamen Substanzen als im Rahmen der Erfindung zu betrachten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Im Allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von 0.1 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von 1 bis 80 mg/kg, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10 % w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
  • A Beispiele
  • Abkürzungen und Akronyme:
    • bs
    breites Singulett (bei NMR)
    bd
    breites Dublett (bei NMR)
    cat.
    katalytisch
    CI
    chemische Ionisation (bei MS)
    dd
    Dublett vom Dublett (bei NMR)
    DMF
    Dimethylformamid
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    dt
    Dublett vom Triplett (bei NMR)
    d. Th.
    der Theorie (bei Ausbeute)
    EI
    Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
    eq.
    Äquivalent(e)
    ESI
    Elektrospray-Ionisation (bei MS)
    Et
    Ethyl
    ges.
    gesättigt
    h
    Stunde(n)
    HPLC
    Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
    konz.
    konzentriert
    LC-MS
    Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
    LHMDS
    Lithiumhexamethyldisilazid
    m
    Multiplett (bei NMR)
    Me
    Methyl
    min
    Minute(n)
    MS
    Massenspektrometrie
    NMR
    Kernresonanzspektrometrie
    Ph
    Phenyl
    q
    Quartett (bei NMR)
    quint
    Quintett (bei NMR)
    RT
    Raumtemperatur
    Rt
    Retentionszeit (bei HPLC)
    s
    Singulett (bei NMR)
    TFA
    Trifluoressigsäure
    THF
    Tetrahydrofuran
    UV
    Ultraviolett-Spektrometrie
    wässr.
    wässrig, wässrige Lösung
  • LC-MS- und HPLC-Methoden:
  • Methode 1 (LC-MS):
    • Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8µ 50 mm × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1l Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210–400 nm.
  • Methode 2 (LC-MS):
    • Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 µ 50 × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A → 0.5 min 97% A → 3.2 min 5% A 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 3 (LC-MS):
    • Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µ 30 × 2 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208–400 nm.
  • Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische bzw. saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden.
  • Ausgangsverbindungen und Intermediate:
  • Ausgangsverbindungen:
  • Die verwendeten (Hetero)Arylhydrazine und Methyl-(Hetero)Arylketone sind kommerziell erhältlich oder wurden nach literaturbekannten Methoden synthetisiert.
  • Beispielhaft seien folgende Referenzen zur Synthese der (Hetero)Arylhydrazine genannt: K. H. Pilgram Synthetic Communications 1985, 15 (8), 697–706; M. T. Makhija Bioorganic & Medicinal Chemistry 2004, 12 (9), 2317–2333; A. Reisinger Organic & Biomolecular Chemistry 2004, 2 (2), 246–256; V. S. Padalkar Synthetic Communications 2011, 41 (6), 925–938; H. Y. Lo Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010, 20 (22), 6379–6383; M. G. C. Kahn Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16 (13), 3454–3458; WO 2007064872 ; WO 2009068617 ; US 20050215577 ; WO 2008034008 ; WO 2011033018 .
  • Beispielhaft seien folgende Referenzen zur Synthese der Methyl-(Hetero)Arylketone genannt: D. B. Bolstad Journal of Medicinal Chemistry 2008, 51 (21), 6839–6852; D. Xu Tetrahedron Letters 2008, 49 (42), 6104–6107; M. A. Chowdhury Journal of Medicinal Chemistry 2009, 52 (6), 1525–1529; J. Zheng Chemical Communications 2007, 48, 5149–5151; US 20090209529 ; WO 2007064553 ; WO 2007031440 ; WO 2009077954 .
  • Intermediate:
  • Im folgenden sind die Synthesen der Intermediate beschrieben; als Referenz wird auch auf WO 2009115213 verwiesen.
  • Beispiel 1A
  • Lithium-1-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olat
    Figure 00360001
  • Eine Lösung von LHMDS (1 N in THF, 14 ml, 14 mmol) wird mit Diethylether (7 ml) verdünnt und auf –78°C gekühlt. Eine Lösung von 3-Chlor-5-fluoracetophenon (2.1 g, 12.2 mmol) in Diethylether (18 ml) wird zugegeben und die Mischung 45 min bei –78°C gerührt. Anschließend wird Diethyloxalat (2 ml, 14.6 mmol) bei –78°C zugetropft, auf RT erwärmt und die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt. Nach Entfernen der Lösungsmittel i. vac. erhält man 3.9 g mit 85 % Reinheit (115% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 272 [M – Li + 2H]+.
  • Beispiel 2A
  • Lithium-1-(3-Brom-5-fluorphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olat
    Figure 00360002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Brom-5-fluoracetophenon (1.76 g, 7.30 mmol) und Diethyloxalat (1.2 ml, 8.76 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 2.65 g mit 70% Reinheit (78% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 315 [M – Li]–.
  • Beispiel 3A
  • Lithium-1-(3-Fluor-5-trifluormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olat
    Figure 00370001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Fluor-5-trifluormethoxyacetophenon (1.08 g, 4.88 mmol) und Diethyloxalat (0.8 ml, 5.86 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 1.82 g mit 85 % Reinheit (114% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M – Li + 2H]+.
  • Beispiel 4A
  • Lithium-1-(3-Chlor-5-trifluormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olat
    Figure 00380001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Chlor-5-trifluormethoxyacetophenon (2.43 g, 10.19 mmol) und Diethyloxalat (1.66 ml, 12.22 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 3.87 g mit 84 % Reinheit (92% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 337 [M – Li]–.
  • Beispiel 5A
  • Lithium-1-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olat
    Figure 00380002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Brom-5-trifluormethoxyacetophenon (2.10 g, 7.42 mmol) und Diethyloxalat (1.22 ml, 8.90 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 3.30 g mit 85 % Reinheit (114% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M – Li]–.
  • Beispiel 6A
  • Lithium-1-(3-Brom-5-methoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olat
    Figure 00390001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Brom-5-methoxyacetophenon (1.05 g, 4.59 mmol) und Diethyloxalat (0.75 ml, 5.51 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 1.85 g mit 80 % Reinheit (120% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 327 [M – Li]–.
  • Beispiel 7A
  • Lithium-1-(3-difluormethoxy-5-fluorphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olat
    Figure 00390002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Difluormethoxy-5-fluoracetophenon (1.05 g, 5.12 mmol) und Diethyloxalat (0.83 ml, 6.14 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 1.77 g mit 53 % Reinheit (59% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 303 [M – Li]–.
  • Beispiel 8A
  • Lithium-1-(3-chlor-5-difluormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olat
    Figure 00400001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Chlor-5-difluormethoxyacetophenon (235 mg, 1.07 mmol) und Diethyloxalat (170 μl, 1.28 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 356 mg mit 75 % Reinheit (78% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 319 [M – Li]–.
  • Beispiel 9A
  • Lithium-1-(3-brom-5-difluormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olat
    Figure 00400002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Brom-5-difluormethoxyacetophenon (319 mg, 1.21 mmol) und Diethyloxalat (200 μl, 1.45 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 495 mg mit 90 % Reinheit (110% d. Th.) der Titelverbindung, die als ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M – Li]–.
  • Beispiel 10A
  • Lithium-1-(3-methoxy-5-trifluormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olat
    Figure 00410001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Methoxy-5-trifluormethoxyacetophenon (1.10 g, 4.23 mmol) und Diethyloxalat (0.69 ml, 5.07 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 1.66 g mit 88 % Reinheit (102% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M – Li]–.
  • Beispiel 11A
  • Lithium-1-(3-cyano-5-trifluormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olat
    Figure 00420001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Cyano-5-trifluormethoxyacetophenon (611 mg, 2.67 mmol) und Diethyloxalat (0.44 ml, 3.20 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 952 mg mit 90 % Reinheit (106% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M – Li]–.
  • Beispiel 12A
  • Lithium-1-(3-fluor-5-[2’,2’,2’-trifluorethoxy]phenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olat
    Figure 00420002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Fluor-5-[2’,2’,2’-trifluorethoxy]acetophenon (1.53 g, 6.46 mmol) und Diethyloxalat (1.06 ml, 8.76 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 2.41 g mit 90 % Reinheit (109% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M – Li]–.
  • Beispiel 13A
  • Lithium-1-(5-fluorpyridin-3-yl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olat
    Figure 00430001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 1-(5-Fluor-3-pyridinyl)ethanon (1.50 g, 10.78 mmol) und Diethyloxalat (1.76 ml, 12.94 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 3.30 g mit 85 % Reinheit (106% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 238 [M – Li]–.
  • Beispiel 14A
  • Lithium-1-(5-chlorpyridin-3-yl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olat
    Figure 00430002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 1-(5-Chlor-3-pyridinyl)ethanon (1.50 g, 9.64 mmol) und Diethyloxalat (1.57 ml, 11.57 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 3.82 g mit 71 % Reinheit (107% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 254 [M – Li]–.
  • Beispiel 15A
  • Lithium-1-(5-chlor-6-fluorpyridin-3-yl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olat
    Figure 00440001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 1-(4-Cloro-5-fluor-3-pyridinyl)ethanon (300 mg, 1.73 mmol) und Diethyloxalat (0.28 ml, 2.07 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 480 mg mit 100 % Reinheit (45% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 272 [M – Li]–.
  • Beispiel 16A
  • Lithium-1-(5-methoxypyridin-3-yl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olat
    Figure 00440002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 1-(5-Methoxy-3-pyridinyl)ethanon (1.43 g, 8.30 mmol) und Diethyloxalat (1.35 ml, 9.96 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 2.76 g mit 57 % Reinheit (73% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 250 [M – Li]–.
  • Beispiel 17A
  • Lithium-1-(5-difluormethoxypyridin-3-yl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olat
    Figure 00450001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 1-(5-Difluormethoxy-3-pyridinyl)ethanon (380 mg, 2.03 mmol) und Diethyloxalat (0.33 ml, 2.44 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 662 mg mit 85 % Reinheit (111% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
  • Beispiel 18A
  • Lithium-1-(5-trifluormethoxypyridin-3-yl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olat
    Figure 00450002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 1-(5-Trifluormethoxy-3-pyridinyl)ethanon (1.27 g, 6.72 mmol) und Diethyloxalat (1.10 ml, 8.06 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 2.26 g mit 85 % Reinheit (114% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M – Li]–.
  • Beispiel 19A
  • Lithium-1-(2-chlorpyridin-4-yl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olat
    Figure 00460001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 1-(2-Chlor-4-pyridinyl)ethanon (1.00 g, 6.43 mmol) und Diethyloxalat (1.05 ml, 7.71 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 1.68 g mit 100 % Reinheit (100% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
  • Beispiel 20A
  • 5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00470001
  • Eine Lösung von 1.30 g (3.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A und 866 mg (5.95 mmol) 2-Pyridylhydrazin Hydrochlorid in 6 ml Ethanol wird 5 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird i. vac. entfernt und der Rückstand in 6 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird 2 h unter Rückfluss gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel i. vac. entfernt. Der Rückstand wird in Acetonitril / DMSO gelöst, über Millipore filtriert und in zwei Portionen über präparative HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhält 856 mg (62% d. Th.) des Ethylesters der Titelverbindung.
  • Die in der ersten Stufe erhaltene Verbindung wird in 10 ml THF vorgelegt und eine Lösung von 998 mg (23.80 mmol) Lithiumhydroxid Monohydrat in 3 ml Wasser wird zu der Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt, mit 1N Salzsäure sauer gestellt und mit Ethylacetat verdünnt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether/Pentan verrührt, filtriert und getrocknet. Man erhält 722 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.12–7.18 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.46 (dt, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.11 (dt, 1H), 8.36 (d, 1H), 13.18 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M + H]+.
  • Beispiel 21A
  • 5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(6-chlorpyridin-2-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00480001
  • 1.30 g (3.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 854 mg (5.95 mmol) 6-Chlorpyridin-2-yl-hydrazin umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 815 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.52 (dt, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.13 (t, 1H), 13.30 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M + H]+.
  • Beispiel 22A
  • 5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00480002
  • 807 mg (2.90 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 464 mg (3.19 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 353 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.19 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.48–7.59 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.66 (d, 1H); COOH nicht detektierbar.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M + H]+.
  • Beispiel 23A
  • 5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00490001
  • 1.21 g (4.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 1.04 g (4.78 mmol) 4-Chlorpyridin-3-yl-hydrazin Dihydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 220 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.24 (dt, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.86–7.92 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 13.23 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M + H]+.
  • Beispiel 24A
  • 5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(6-methylpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00500001
  • 785 g (2.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 599 mg (3.38 mmol) 6-Methylpyridin-3-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 60 mg (8% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.49–2.56 (m, 3H), 7.18 (dt, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.51 (dt, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 13.14 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M + H]+.
  • Beispiel 25A
  • 5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(6-aminopyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00510001
  • 70 mg (80%ig, 0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A werden mit Ammoniak Lösung (14 N, 1.5 ml) versetzt und in der Mikrowelle im geschlossenen Röhrchen für 13 h bei 150°C gehalten, wobei sich ein Druck von 20 bar entwickelt. Nach Abkühlen auf RT wird die Ammoniak Lösung i. vac. entfernt und der Rückstand über präparative HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhält 20 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.41 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.48 (dt, 1H), 7.86 (d, 1H); COOH nicht detektierbar.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M + H]+.
  • Beispiel 26A
  • 5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(5-chlorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00510002
  • 785 mg (2.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 608 mg (3.38 mmol) 5-Chlorpyridin-3-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 270 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.24 (dt, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.55 (dt, 1H), 8.13 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 13.25 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M + H]+.
  • Beispiel 27A
  • 5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00520001
  • 1.30 g (3.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 1.08 g (5.95 mmol) 4-Pyridylhydrazin Dihydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 9 mg (0.7% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M + H]+.
  • Beispiel 28A
  • 5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00530001
  • 807 mg (2.90 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 574 mg (3.19 mmol) 2-Chlorpyridin-4-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 248 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27 (s, 1H), 7.28–7.34 (m, 2H), 7.37–7.40 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.60 (dt, 1H), 8.48 (d, 1H), 13.35 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M + H]+.
  • Beispiel 29A
  • 5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(2-trifluormethylpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00530002
  • 500 mg (1.53 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 358 mg (1.68 mmol) 2-Trifluormethylpyridin-4-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 444 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.58–7.64 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.82 (d, 1H). COOH nicht detektierbar.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M + H]+.
  • Beispiel 30A
  • 5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00540001
  • 500 mg (1.53 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 342 mg (1.68 mmol) 2-Methylpyridin-4-yl-hydrazin Hydrobromid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 425 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.47–2.53 (m, 3H), 7.06 (dd, 1H), 7.20–7.27 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.53–7.59 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 13.24 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 2): Rt = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M + H]+.
  • Beispiel 31A
  • 5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00550001
  • 500 mg (1.53 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 295 mg (1.68 mmol) 2-Methoxypyridin-4-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 8 mg (1.5% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M + H]+.
  • Beispiel 32A
  • 5-(3-Brom-5-fluorphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00550002
  • 600 mg (1.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 208 mg (1.43 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 406 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.23 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.63 (dt, 1H), 7.86 (dt, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 13.18 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M + H]+.
  • Beispiel 33A
  • 5-(3-Brom-5-fluorphenyl)-1-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00560001
  • 600 mg (1.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 257 mg (1.43 mmol) 2-Chlorpyridin-4-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 175 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.35 (dt, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.71 (dt, 1H), 8.48 (d, 1H), 13.35 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M + H]+.
  • Beispiel 34A
  • 5-(3-Fluor-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00570001
  • 1.82 g (4.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 1.03 g (7.07 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 1.12 g (65% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.03 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.83–7.89 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 13.20 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M + H]+.
  • Beispiel 35A
  • 5-(3-Fluor-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00570002
  • 500 mg (1.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 272 mg (1.51 mmol) 2-Chlorpyridin-4-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 261 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M + H]+.
  • Beispiel 36A
  • 5-(3-Chlor-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00580001
  • 500 mg (1.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 197 mg (1.36 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 203 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.16 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.58–7.61 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.86 (dt, 1H), 8.67 (dd, 1H), 13.19 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M + H]+.
  • Beispiel 37A
  • 5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00590001
  • 1.10 g (2.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 525 mg (3.61 mmol) 2-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 557 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.19 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.66–7.72 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.11 (dt, 1H), 8.32 (d, 1H), 13.20 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M + H]+.
  • Beispiel 38A
  • 5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(6-chlorpyridin-2-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00590002
  • 1.10 g (2.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 518 mg (3.61 mmol) 6-Chlorpyridin-2-yl-hydrazin umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 737 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.73–7.79 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.13 (t, 1H), 13.31 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M + H]+.
  • Beispiel 39A
  • 5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00600001
  • 600 mg (1.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 303 mg (2.08 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 355 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.20 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.69–7.75 (m, 2H), 7.86 (dt, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 13.18 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M + H]+.
  • Beispiel 40A
  • 5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00610001
  • 280 mg (0.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 171 mg (0.79 mmol) 6-Chlorpyridin-3-yl-hydrazin Dihydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 202 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.24 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.73–7.78 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 13.23 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M + H]+.
  • Beispiel 41A
  • 5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(6-methylpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00610002
  • 656 g (1.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 359 mg (2.02 mmol) 6-Methylpyridin-3-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 53 mg (9% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.52 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.69–7.76 (m, 3H), 8.43 (d, 1H), 13.15 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 4432 [M + H]+.
  • Beispiel 42A
  • 5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(6-fluorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00620001
  • 500 mg (1.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 284 mg (1.74 mmol) 6-Fluorpyridin-3-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 256 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.21 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.72–7.78 (m, 2H), 8.04–8.12 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 13.21 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M + H]+.
  • Beispiel 43A
  • 5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(5-chlorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00630001
  • 656 g (1.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 364 mg (2.02 mmol) 5-Chlorpyridin-3-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 278 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.24 (dt, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 13.25 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M + H]+.
  • Beispiel 44A
  • 5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(5-fluorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00640001
  • 500 mg (1.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 265 mg (1.62 mmol) 5-Fluorpyridin-3-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 340 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.23 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.74–7.79 (md, 2H), 7.97 (dt, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 13.26 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M + H]+.
  • Beispiel 45A
  • 5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00640002
  • 1.10 g (2.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 656 mg (3.61 mmol) 4-Pyridylhydrazin Dihydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 23 mg (2% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.25 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.36–7.39 (m, 2H), 7.74–7.80 (m, 2H), 8.65–8.69 (m, 2H), 13.27 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M + H]+.
  • Beispiel 46A
  • 5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00650001
  • 690 mg (1.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 350 mg (1.94 mmol) 2-Chlorpyridin-4-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 475 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.33 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 8.49 (d, 1H), 13.37 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M + H]+.
  • Beispiel 47A
  • 5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(2-trifluormethylpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00660001
  • 500 mg (1.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 370 mg (1.74 mmol) 2-Trifluormethylpyridin-4-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 307 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.34 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.81–7.86 (m, 2H), 8.85 (d, 1H), 13.40 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M + H]+.
  • Beispiel 48A
  • 5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00660002
  • 500 mg (1.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 315 mg (1.54 mmol) 2-Methylpyridin-4-yl-hydrazin Hydrobromid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 182 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, 3H), 7.10 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.75–7.81 (m, 2H), 8.50 (d, 1H), 13.24 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M + H]+.
  • Beispiel 49A
  • 5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00670001
  • 500 mg (1.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 305 mg (1.74 mmol) 2-Methoxypyridin-4-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 18 mg (3% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M + H]+.
  • Beispiel 50A
  • 5-(3-Brom-5-methoxyphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00680001
  • 500 mg (1.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 260 mg (1.79 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 240 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.69 (s, 3H), 6.84 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.83–7.88 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.66 (dd, 1H), 13.14 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 2): Rt = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M + H]+.
  • Beispiel 51A
  • 5-(3-Brom-5-methoxyphenyl)-1-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00680002
  • 500 mg (1.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 322 mg (1.79 mmol) 2-Chlorpyridin-4-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 259 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.74 (s, 3H), 6.97 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 13.27 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M + H]+.
  • Beispiel 52A
  • 5-(3-Fluor-5-difluormethoxyphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00690001
  • 590 mg (1.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 161 mg (1.11 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 150 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.96 (s, 1H), 7.05–7.11 (m, 1H), 7.21 (dt, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.83–7.89 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.66 (dd, 1H), 13.19 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M + H]+.
  • Beispiel 53A
  • 5-(3-Fluor-5-difluormethoxyphenyl)-1-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00700001
  • 590 mg (1.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 200 mg (1.11 mmol) 2-Chlorpyridin-4-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 160 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.07 (s, 1H), 7.11, 7.19–7.34, 7.47 (s, m, s, 5H), 7.56 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 13.359 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M + H]+.
  • Beispiel 54A
  • 5-(3-Chlor-5-difluormethoxyphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00700002
  • 350 mg (0.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 128 mg (0.88 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 176 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.06–7.09 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.26–7.30 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.84–7.89 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 13.18 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M + H]+.
  • Beispiel 55A
  • 5-(3-Brom-5-difluormethoxyphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00710001
  • 247 mg (0.67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 145 mg (1.00 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 51 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.11 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.83–7.89 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 13.17 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M + H]+.
  • Beispiel 56A
  • 5-(3-Methoxy-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00720001
  • 500 mg (1.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 207 mg (1.42 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 248 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.83–7.88 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.65 (m, 1H), 13.15 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.05 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M + H]+.
  • Beispiel 57A
  • 5-(3-Methoxy-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00730001
  • 500 mg (1.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 256 mg (1.42 mmol) 2-Chlorpyridin-4-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 149 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 13.32 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M + H]+.
  • Beispiel 58A
  • 5-(3-Cyano-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00730002
  • 300 mg (0.81 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 175 mg (1.21 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 148 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.38 (s, 1H), 7.49–7.57 (m, 2H), 7.83–7.88 (m, 1H), 8.04 (t, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 13.22 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 2): Rt = 1.91 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M + H]+.
  • Beispiel 59A
  • 5-(3-Fluor-5-[2,2,2]-trifluorethoxyphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00740001
  • 500 mg (1.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 287 mg (1.97 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 398 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.79 (q, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.08 (dt, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.82–7.88 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 13.16 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M + H]+.
  • Beispiel 60A
  • 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-fluorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00750001
  • 1.42 g (4.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 1.28 g (6.50 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 854 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.31 (s, 1H), 7.36–7.42 (m, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.75 (dt, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 13.19 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M + H]+.
  • Beispiel 61A
  • 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-chlorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00760001
  • 1.70 g (4.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 1.25 g (6.36 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 896 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.33 (s, 1H), 7.37–7.43 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.94 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 13.18 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M + H]+.
  • Beispiel 62A
  • 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-chlor-6-fluorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00760002
  • 240 mg (0.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 253 mg (1.29 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 16 mg (5% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M + H]+.
  • Beispiel 63A
  • 1-(3-Chlorphenyl)-5-(5-chlor-6-fluorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00770001
  • 240 mg (0.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 230 mg (1.29 mmol) 3-Chlorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 21 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M + H]+.
  • Beispiel 64A
  • 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-methoxypyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00780001
  • 600 mg (1.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 288 mg (1.46 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach der Hydrolyse wird die gesamte Reaktionsmischung i. vac. zur Trockene einreduziert. Man erhält 712 mg (37% Reinheit, 57% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet werden.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M + H]+.
  • Beispiel 65A
  • 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-difluormethoxypyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00780002
  • 220 mg (0.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 188 mg (0.96 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 120 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.29 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.37–7.43 (m, 1H), 7.47, 7.51–7.59 (s, m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 13.19 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M + H]+.
  • Beispiel 66A
  • 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-trifluormethoxypyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00790001
  • 1.13 g (3.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 961 mg (4.88 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 576 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39–7.45 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 13.19 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M + H]+.
  • Beispiel 67A
  • 1-(3-Chlorphenyl)-5-(5-trifluormethoxypyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00800001
  • 1.13 g (3.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 874 mg (4.88 mmol) 3-Chlorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 609 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.33 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.55–7.63 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 13.19 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M + H]+.
  • Beispiel 68A
  • 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00810001
  • 560 mg (2.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 464 mg (2.36 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 488 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.18 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.35–7.40 (m, 1H), 7.50–7.59 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H). COOH nicht detektierbar.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M + H]+.
  • Beispiel 69A
  • 1-(3-Chlorphenyl)-5-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00810002
  • 560 mg (2.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 422 mg (2.36 mmol) 3-Chlorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 494 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.21 (dd, 1H), 7.30–7.35 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.49–7.55 (m, 2H), 7.58–7.64 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 13.22 (bs, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M + H]+.
  • Ausführungsbeispiele:
  • Beispiel 1
  • 1-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 00830001
  • Zu einer Lösung von 75 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A, 32 mg (0.26 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid und 126 mg (0.33 mmol) HATU in 1 ml THF werden 0.12 ml (0.71 mmol) N,N-Diisopropylethylamin sowie 0.5 ml DMF zugegeben und die erhaltene Mischung wird 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Acetonitril verdünnt, über einen Millipore-Spritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhält 71 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.47 (je s, 2H), 4.91/5.36 (je s, 2H), 7.13–7.29 (m, 3H), 7.43–7.55 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H), 8.07–8.17 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.67/8.74 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M + H]+.
  • Beispiel 2
  • 1-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(6-chlorpyridin-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 00840001
  • 75 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 29 mg (0.23 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 44 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.48 (je s, 2H), 4.91/5.36 (je s, 2H), 7.20–7.38 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.08–8.18 (m, 1H), 8.70/8.75 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M + H]+.
  • Beispiel 3
  • 1-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 00850001
  • Zu einer Lösung von 75 mg (0.21 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 22A, 28 mg (0.23 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid und 113 mg (0.30 mmol) HATU in 2 ml THF werden 0.11 ml (0.64 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben und die erhaltene Mischung wird 3 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit etwas THF gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 36 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung. Das Filtrat wird mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Es werden weitere 22 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.14–7.36 (m, 3H), 7.46–7.62 (m, 2H), 7.80–7.94 (m, 1H), 8.56–8.81 (m, 3H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M + H]+.
  • Beispiel 4
  • 4-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}piperazin-2-on
    Figure 00860001
  • Zu einer Lösung von 75 mg (0.21 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 22A, 23 mg (0.23 mmol) 2-Oxopiperazin und 113 mg (0.30 mmol) HATU in 2 ml THF werden 0.07 ml (0.43 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben und die erhaltene Mischung wird 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und man erhält die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute (87 mg).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24–3.37 (m, 1H), 3.78–3.87/4.09–4.19/4.51–4.58 (je m, 5H), 7.16–7.29 (m, 3H), 7.49–7.59 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.58–8.69 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M + H]+.
  • Beispiel 5
  • [5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl](1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 00870001
  • 150 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 41 mg (0.46 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 122 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.08 (t, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.87 (t, 1H), 4.22 (t, 1H), 4.70 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.50–7.58 (m, 2H), 7.82–7.91 (m, 1H), 8.61–8.69 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M + H]+.
  • Beispiel 6
  • [5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl](1-oxido-1,3-thiazolidin-3-yl)methanon (racemisch)
    Figure 00870002
  • 100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 werden in 5 ml Dichlormethan gelöst, mit 63 mg (0.26 mmol, 70% Reinheit) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 4 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mittels präparativer HPLC (Laufmittel:
    Acetonitril/Wasser-Gradient) getrennt. Man erhält 97 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.99–3.38 (m, 2H), 3.99–4.09/4.25–4.37/4.39–4.52/4.57–4.70/4.96/5.46 (m, m, m, m, dd, dd, 4H), 7.18–7.32 (m, 3H), 7.50–7.59 (m, 2H), 7.85–7.93 (m, 1H), 8.63–8.71 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M + H]+.
  • Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm × 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 25:75; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 45°C; UV-Detektion: 220 nm] werden die Enantiomere getrennt:
  • Enantiomer 6-1:
    • Rt = 7.13 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol/Diethylamin 500:499:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 220 nm];
    • [α]D20 = +133.1°, c = 0.440, Methanol;
  • Enantiomer 6-2:
    • Rt = 9.03 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol/Diethylamin 500:499:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 220 nm];
    • [α]D20 = –130.1°, c = 0.420, Methanol.
  • Beispiel 7
  • 1-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 00890001
  • 75 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 24 mg (0.24 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit etwas THF gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 52 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.32 (je s, 2H), 7.21–7.38 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.87–7.98 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.63–8.78 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M + H]+.
  • Beispiel 8
  • 4-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}piperazin-2-on
    Figure 00900001
  • 75 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 19 mg (0.19 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 68 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25–3.36 (m, 1H), 3.79–3.86/4.07–4.18/4.52 (m, m, s, 5H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.52–7.58 (m, 1H), 7.64–7.72 (m, 1H), 7.86–7.93 (m, 1H), 8.12–8.19 (m, 1H), 8.44–8.52 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M + H]+.
  • Beispiel 9
  • 1-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(5-chlorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 00910001
  • 75 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 29 mg (0.23 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 74 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.46 (je s, 2H), 4.91/5.34 (je s, 2H), 7.22–7.36 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 8.15–8.22 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.62–8.78 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.930 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M + H]+.
  • Beispiel 10
  • 4-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(5-chlorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}piperazin-2-on
    Figure 00910002
  • 75 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 23 mg (0.23 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 77 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24–3.38/3.79–3.86/4.08–4.18/4.52 (m, m, m, s, 6H), 7.20 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.09–8.20 (m, 2H), 8.48–8.55 (m, 1H), 8.74 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M + H]+.
  • Beispiel 11
  • 1-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(6-methylpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 00920001
  • 57 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 23 mg (0.19 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 58 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.98/4.42 (je s, 2H), 4.90/5.31 (je s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.24–7.32 (m, 2H), 7.36–7.44 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.70–7.79 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.65/8.73 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M + H]+.
  • Beispiel 12
  • 1-{[1-(6-Aminopyridin-3-yl)-5-(3-chlor-5-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 00930001
  • 19 mg (0.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 27 mg (0.22 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Nach Filtration des Niederschlags und dessen Reinigung mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 14 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung.
  • Man erhält 58 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.97/4.40 (je s, 2H), 4.89/5.28 (je s, 2H), 6.38–6.52 (m, 3H), 7.15–7.28 (m, 3H), 7.38–7.45 (m, 1H), 7.46–7.52 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.63/8.71 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M + H]+.
  • Beispiel 13
  • 1-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 00940001
  • 9 mg (0.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 4 mg (0.03 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 4 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.46 (je s, 2H), 4.91/5.35 (je s, 2H), 7.24–7.30 (m, 2H), 7.31–7.35 (m, 1H), 7.39–7.45 (m, 1H), 7.55–7.61 (m, 1H), 8.65–8.77 (m, 3H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M + H]+.
  • Beispiel 14
  • 1-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 00950001
  • 192 mg (0.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 71 mg (0.58 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 152 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung als Niederschlag sowie 57 mg (25% d. Th.) nach Reinigung des Filtrats mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.48 (je s, 2H), 4.91/5.36 (je s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.30–7.37 (m, 2H), 7.38–7.42 (m, 1H), 7.61 (dt, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.45–8.49 (m, 1H), 8.67/8.75 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M + H]+.
  • Beispiel 15
  • 4-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}piperazin-2-on
    Figure 00960001
  • 30 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 9 mg (0.09 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 32 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25–3.39 (m, 1H), 3.78–3.88/4.04–4.21/4.50 (m, m, s, 5H), 7.17 (s, 1H), 7.26–7.36 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.51–7.66 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.42–8.51 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M + H]+.
  • Beispiel 16
  • 1-({5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 00970001
  • 50 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 17 mg (0.14 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 49 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung nach Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.48 (je s, 2H), 4.92/5.36 (je s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.33–7.39 (m, 1H), 7.40–7.44 (m, 1H), 7.62 (dt, 1H), 7.66–7.74 (m, 1H), 7.83–7.87 (m, 1H), 8.69/8.76 (je s, 1H), 8.84 (t, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M + H]+.
  • Beispiel 17
  • 4-({5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)piperazin-2-on
    Figure 00980001
  • 50 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 14 mg (0.14 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 51 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25–3.36 (m, 2H), 3.84/4.08 (je t, 2H), 4.16/4.49 (je s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.59–7.67 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.83 (d, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M + H]+.
  • Beispiel 18
  • {5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]-1H-pyrazol-3-yl}(1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 00990001
  • 120 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 30 mg (0.33 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Man erhält 85 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.09 (t, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.88 (t, 1H), 4.21 (t, 1H), 4.70 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.59–7.72 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.83 (d, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M + H]+.
  • Beispiel 19
  • {5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]-1H-pyrazol-3-yl}(1-oxido-1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01000001
  • 36 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit 19 mg (0.08 mmol, 70%ig) meta-Chlorperbenzoesäure 2 h bei RT umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 33 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.01–3.38 (m, 2H), 4.00–4.11/4.25–4.37/4.40–4.53/4.56–4.66/4.70 (m, m, m, m, d, 3H), 4.96/5.45 (je dd, 1H), 7.27–7.45 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.68–7.74 (m, 1H), 7.86/7.90 (je s, 1H), 8.84 (d, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M + H]+.
  • Beispiel 20
  • {5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]-1H-pyrazol-3-yl}(1,1-dioxido-1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01010001
  • 36 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 werden in 2 ml Dichlormethan gelöst, mit 39 mg (0.16 mmol, 70% Reinheit) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 4 h bei RT gerührt. Nach der Zugabe weiterer 7 mg (0.04 mmol, 70% Reinheit) meta-Chlorperbenzoesäure und Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) getrennt. Man erhält 38 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.53/3.60 (je t, 2H), 4.10/4.54 (je t, 2H), 4.76/5.20 (je s, 2H), 7.30–7.38 (m, 2H), 7.38–7.44 (m, 1H), 7.63 (dt, 1H), 7.68–7.72/7.74–7.79 (je m, 1H), 7.86/7.91 (je s, 1H), 8.84 (d, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M + H]+.
  • Beispiel 21
  • 1-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 01020001
  • 75 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 30 mg (0.24 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 81 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung nach Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.48–2.53 (m, 3H), 3.99/4.45 (je s, 2H), 4.91/5.34 (je s, 2H), 7.08–7.13 (m, 1H), 7.22–7.29 (m, 2H), 7.30–7.33 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.57 (dt, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.67/8.75 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 2): Rt = 1.74 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M + H]+.
  • Beispiel 22
  • 4-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}piperazin-2-on
    Figure 01030001
  • 75 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 24 mg (0.24 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 77 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.48–2.53 (m, 3H), 3.25–3.36 (m, 2H), 3.83/4.10 (je t, 2H), 4.15/4.51 (je s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.20–7.27 (m, 1H), 7.29–7.37 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.46–8.52 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 2): Rt = 1.69 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M + H]+.
  • Beispiel 23
  • [5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl](1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01040001
  • 150 mg (0.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 43 mg (0.48 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Man erhält 137 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.47–2.53 (m, 3H), 3.08/3.14 (je t, 2H), 3.87/4.21 (je t, 2H), 4.69/5.04 (je s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.22/7.24 (je s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.49 (d, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M + H]+.
  • Beispiel 24
  • [5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl](1-oxido-1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01040002
  • 55 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit 34 mg (0.14 mmol, 70%ig) meta-Chlorperbenzoesäure 2 h bei RT umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 53 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.48–2.52 (m, 3H), 2.99–3.25 (m, 2H), 4.00–4.13/4.24–4.36/4.39–4.52/4.56–4.73 (je m, 3H), 4.95/5.44 (je d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.21–7.29 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.40/7.44 (je s, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.50 (d, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M + H]+.
  • Beispiel 25
  • 1-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 01050001
  • 8 mg (0.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 3 mg (0.03 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 6 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (s, 3H), 3.99/4.46 (je s, 2H), 4.91/5.34 (je s, 2H), 6.85–6.89 (m, 1H), 6.94 (ddd, 1H), 7.24–7.30 (m, 2H), 7.33–7.37 (m, 1H), 7.59 (dt, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.65/8.74 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M + H]+.
  • Beispiel 26
  • 1-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01060001
  • 75 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 24 mg (0.19 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 75 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.47 (je s, 2H), 4.92/5.36 (je s, 2H), 7.18–7.24 (m, 1H), 7.28–7.33 (m, 1H), 7.47–7.54 (m, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.91 (dd, 1H), 8.07–8.16 (m, 1H), 8.27–8.35 (m, 1H), 8.68/8.74 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M + H]+.
  • Beispiel 27
  • 1-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(6-chlorpyridin-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01070001
  • 75 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 22 mg (0.18 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 65 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.48 (je s, 2H), 4.92/5.36 (je s, 2H), 7.26–7.34 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.94 (dd, 1H), 8.10–8.18 (m, 1H), 8.70/8.75 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M + H]+.
  • Beispiel 28
  • 1-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01080001
  • 75 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 21 mg (0.17 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 73 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.32 (je s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.50–7.59 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.88 (t, 1H), 8.60–8.78 (m, 3H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M + H]+.
  • Beispiel 29
  • 4-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)piperazin-2-on
    Figure 01090001
  • 75 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 17 mg (0.17 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 21 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung als feinen Niederschlag sowie 37 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung nach Reinigung des Filtrats mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24–3.39 (m, 1H), 3.79–3.87/4.09–4.19/4.54 (m, m, s, 5H), 7.20 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.50–7.58 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.58–8.69 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M + H]+.
  • Beispiel 30
  • {5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}(1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01100001
  • 130 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 0.03 ml (0.33 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Man erhält 116 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.00–3.21 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.66–7.80 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.64 (s, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M + H]+.
  • Beispiel 31
  • {5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}(1-oxido-1,3-thiazolidin-3-yl)methanon (racemisch)
    Figure 01100002
  • 97 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30 werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit 48 mg (0.19 mmol, 70%ig) meta-Chlorperbenzoesäure über Nacht umgesetzt. Nach dem Filtrieren des Rohproduktes durch einen Millipore-Spritzenfilter und anschließender Reinigung des Rückstandes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 82 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.99–3.37 (m, 2H), 3.99–4.09/4.25–4.37/4.39–4.52/4.56–4.70/4.96/5.46 (m, m, m, m, dd, dd, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.31–7.38 (m, 1H), 7.50–7.59 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.85–7.93 (m, 1H), 8.63–8.71 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 515 [M + H]+.
  • Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm × 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 220 nm] werden die Enantiomere getrennt:
  • Enantiomer 31-1:
    • Rt = 6.02 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 40:60; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 220 nm];
    • [α]20D = +111.9°, c = 0.335, Methanol;
  • Enantiomer 31-2:
    • Rt = 8.57 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 40:60; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 220 nm];
    • [α]20D = –111.1°, c = 0.360, Methanol.
  • Beispiel 32
  • {5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}(1,1-dioxido-1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01120001
  • 59 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30 werden über Nacht bei RT mit 61 mg (0.25 mmol, 70%ig) meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Nach dem Filtrieren des Rohproduktes durch einen Millipore-Spritzenfilter und anschließender Reinigung des Rückstandes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 23 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung sowie 16 mg der Verbindung aus Beispiel 33.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.43–3.63 (m, 2H), 4.10/4.55/4.75/5.17 (je s, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.81–8.01 (m, 1H), 8.67 (s, 2H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M + H]+.
  • Beispiel 33
  • {5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(1-oxidopyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}(1,1-dioxido-1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01130001
  • 59 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30 werden über Nacht bei RT mit 61 mg (0.25 mmol, 70%ig) meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Nach dem Filtrieren des Rohproduktes durch einen Millipore-Spritzenfilter und anschließender Reinigung des Rückstandes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 16 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung sowie 23 mg der Verbindung aus Beispiel 32.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.51/3.57 (je t, 2H), 4.09/4.55 (je t, 2H), 4.74/5.19 (je s, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.43–7.50 (m, 1H), 7.80 (s, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.53/8.68 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 547 [M + H]+.
  • Beispiel 34
  • 1-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01140001
  • 75 mg (0.14 mmol, 84% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 40A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 18 mg (0.15 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 48 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.43 (je s, 2H), 4.91/5.32 (je s, 2H), 7.23–7.28 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.76–7.80 (m, 2H), 7.89–7.97 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.66–8.77 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M + H]+.
  • Beispiel 35
  • 4-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)piperazin-2-on
    Figure 01150001
  • 75 mg (0.14 mmol, 84% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 40A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 15 mg (0.15 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 56 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25–3.36 (m, 2H), 3.79–3.86/4.08–4.18/4.52 (m, m, s, 4H), 7.21–7.28 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.74–7.79 (m, 2H), 7.87–7.93 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.43–8.51 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 544 [M + H]+.
  • Beispiel 36
  • {5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}(1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01160001
  • 170 mg (0.28 mmol, 76% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 40A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 27 mg (0.30 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Man erhält 96 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.08/3.12 (je t, 2H), 3.87/4.21 (je t, 2H), 4.70/5.03 (je s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.89–7.96 (m, 1H), 8.48–8.53 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 533 [M + H]+.
  • Beispiel 37
  • {5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}(1-oxido-1,3-thiazolidin-3-yl)methanon (racemisch)
    Figure 01170001
  • 38 mg (0.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36 werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit 18 mg (0.07 mmol, 70%ig) meta-Chlorperbenzoesäure 72 h bei RT umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 31 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.99–3.39 (m, 2H), 3.98–4.09/4.25–4.37/4.38–4.52/4.54–4.69/4.95/5.45 (m, m, m, m, dd, dd, 4H), 7.22–7.28 (m, 1H), 7.32/7.35 (je s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.91–7.98 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H).
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 549 [M + H]+.
  • Beispiel 38
  • {5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}(1,1-dioxido-1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01180001
  • 38 mg (0.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36 werden in 2 ml Dichlormethan gelöst, mit 35 mg (0.14 mmol, 70% Reinheit) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 72 h bei RT gerührt. Nach der Trennung des Reaktionsgemisches mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 34 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.51/3.57 (je t, 2H), 4.09/4.54 (je t, 2H), 4.75/5.17 (je s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.90–8.02 (m, 1H), 8.50–8.59 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.52 min; MS (ESIpos): m/z = 565 [M + H]+.
  • Beispiel 39
  • 1-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(6-fluorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01190001
  • 75 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 23 mg (0.19 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 64 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.43 (je s, 2H), 4.91/5.31 (je s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.30–7.43 (m, 2H), 7.76 (s, 2H), 8.03–8.16 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.66/8.74 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M + H]+.
  • Beispiel 40
  • 4-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(6-fluorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)piperazin-2-on
    Figure 01200001
  • 50 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 12 mg (0.12 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 51 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24–3.36 (m, 2H), 3.79–3.87/4.08–4.19/4.53 (m, m, s, 4H), 7.18–7.27 (m, 2H), 7.33–7.41 (m, 1H), 7.73–7.78 (m, 2H), 8.03–8.11 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.29–8.36 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 528 [M + H]+.
  • Beispiel 41
  • {5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(6-fluorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}(1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01210001
  • 113 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 25 mg (0.28 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Man erhält 91 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.08/3.12 (je t, 2H), 3.87/4.21 (je t, 2H), 4.70/5.03 (je s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.75 (s, 2H), 8.04–8.13 (m, 1H), 8.35 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M + H]+.
  • Beispiel 42
  • 1-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(5-chlorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01220001
  • 75 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 22 mg (0.18 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 72 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.45 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.79 (s, 2H), 8.13–8.20 (m, 1H), 8.55–8.60 (m, 1H), 8.62–8.78 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M + H]+.
  • Beispiel 43
  • 4-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(5-chlorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)piperazin-2-on
    Figure 01220002
  • 75 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 18 mg (0.18 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 76 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.23–3.39/3.79–3.83/4.07–4.19/4.52 (m, m, m, s, 6H), 7.20–7.29 (m, 2H), 7.78 (s, 2H), 8.08–8.21 (m, 2H), 8.52–8.59 (m, 1H), 8.75 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 544 [M + H]+.
  • Beispiel 44
  • 1-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(5-fluorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01230001
  • 75 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 23 mg (0.19 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 71 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.46 (je s, 2H), 4.92/5.34 (je s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.98–8.07 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.66/8.71–8.77 (s, m, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M + H]+.
  • Beispiel 45
  • 4-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(5-fluorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)piperazin-2-on
    Figure 01240001
  • 75 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 19 mg (0.19 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 80 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24–3.37/3.79–3.87/4.09–4.19/4.52 (m, m, m, s, 6H), 7.20–7.29 (m, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.91–8.02 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.73 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 528 [M + H]+.
  • Beispiel 46
  • 1-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(6-methylpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01250001
  • 50 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 15 mg (0.13 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 47 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.42 (je s, 2H), 4.91/5.31 (je s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.69–7.79 (m, 3H), 8.48 (d, 1H), 8.65/8.73 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M + H]+.
  • Beispiel 47
  • 1-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01250002
  • 22 mg (0.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 7 mg (0.06 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 24 mg (94% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.46 (je s, 2H), 4.91/5.35 (je s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.38–7.45 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.64–8.77 (m, 3H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M + H]+.
  • Beispiel 48
  • 1-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01260001
  • 175 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 50 mg (0.41 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Nach Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 136 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.47 (je s, 2H), 4.91/5.35 (je s, 2H), 7.32–7.42 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.82–7.85 (m, 2H), 8.48 (dd, 1H), 8.68/8.75 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M + H]+.
  • Beispiel 49
  • 4-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)piperazin-2-on
    Figure 01270001
  • 30 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 9 mg (0.09 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 42 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25–3.38 (m, 2H), 3.78–3.87/4.04–4.19/4.50 (m, m, s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.29–7.40 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.83 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.44–8.51 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 544 [M + H]+.
  • Beispiel 50
  • 1-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01280001
  • 75 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 20 mg (0.17 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 72 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.47 (je s, 2H), 4.92/5.36 (je s, 2H), 7.32–7.39 (m, 2H), 7.74–7.83 (m, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.69/8.76 (je s, 1H), 8.83–8.89 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 564 [M + H]+.
  • Beispiel 51
  • {5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]-1H-pyrazol-3-yl}(1-oxido-1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01290001
  • 43 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 117 werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit 19 mg (0.08 mmol, 70%ig) meta-Chlorperbenzoesäure über Nacht umgesetzt. Nach dem Filtrieren des Rohproduktes durch einen Millipore-Spritzenfilter und anschließender Reinigung des Rückstandes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 38 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.02–3.32 (m, 2H), 4.01–4.11/4.25–4.37/4.40–4.53/4.56–4.65/4.69 (m, m, m, m, d, 3H), 4.96/5.45 (je dd, 1H), 7.31–7.38 (m, 2H), 7.76–7.89 (m, 4H), 8.86 (d, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 583 [M + H]+.
  • Beispiel 52
  • {5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]-1H-pyrazol-3-yl}(1,1-dioxido-1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01300001
  • 43 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 117 werden in 2.5 ml Dichlormethan gelöst, mit 39 mg (0.16 mmol, 70% Reinheit) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Acetonitril verdünnt, über einen Millipore-Spritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhält 37 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.52/3.60 (je t, 2H), 4.10/4.54 (je t, 2H), 4.76/5.19 (je s, 2H), 7.29–7.41 (m, 2H), 7.75–7.90 (m, 4H), 8.86 (d, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 599 [M + H]+.
  • Beispiel 53
  • 1-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(2-methylpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01310001
  • 75 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 23 mg (0.19 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 72 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46–2.49 (m, 3H), 3.99/4.45 (je s, 2H), 4.91/5.34 (je s, 2H), 7.13–7.19 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.30–7.36 (m, 2H), 7.77–7.82 (m, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.67/8.75 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 50 [M + H]+.
  • Beispiel 54
  • 4-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(2-methylpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)piperazin-2-on
    Figure 01320001
  • 50 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 12 mg (0.12 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 51 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46 (s, 3H), 3.25–3.36 (m, 2H), 3.79–3.87/4.05–4.19/4.51 (m, m, s, 4H), 7.09–7.16 (m, 1H), 7.19–7.26 (m, 2H), 7.26–7.32 (m, 1H), 7.75–7.82 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.46–8.53 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 524 [M + H]+.
  • Beispiel 55
  • 1-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(2-methoxypyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01320002
  • 18 mg (0.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 5 mg (0.04 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 4 mg (14% d. Th., 82% Reinheit) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 526 [M + H]+.
  • Beispiel 56
  • 1-({5-[3-Brom-5-(difluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01330001
  • Analog Beispiel 1 werden 47 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55A mit 15 mg (0.13 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 40 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.08/7.26/7.44 (je s, 1H), 7.11–7.14 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.39–7.42 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.52–7.59 (m, 1H), 7.84–7.91 (m, 1H), 8.67–8.76 (m, 3H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M + H]+.
  • Beispiel 57
  • 1-({5-[3-Fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01340001
  • 100 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 37 mg (0.30 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 98 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.51–7.59 (m, 1H), 7.83–7.92 (m, 1H), 8.61–8.77 (m, 3H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M + H]+.
  • Beispiel 58
  • 4-({5-[3-Fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)piperazin-2-on
    Figure 01350001
  • 75 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 22 mg (0.17 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 72 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.22–3.41/3.78–3.88/4.08–4.21/4.55 (m, m, m, s, 6H), 6.99–7.09 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.50–7.60 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.56–8.70 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M + H]+.
  • Beispiel 59
  • {5-[3-Fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}(1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01350002
  • 200 mg (0.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 0.05 ml (0.60 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Man erhält 193 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.10 (dt, 2H), 3.88 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.83–7.91 (m, 1H), 8.60–8.69 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M + H]+.
  • Beispiel 60
  • {5-[3-Fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}(1-oxido-1,3-thiazolidin-3-yl)methanon (racemisch)
    Figure 01360001
  • 102 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59 werden in 5 ml Dichlormethan gelöst, mit 57 mg (0.23 mmol, 70% Reinheit) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt, mit etwas Acetonitril versetzt, über einen Millipore-Spritzenfilter filtriert und anschließend mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) getrennt. Man erhält 87 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.98–3.43 (m, 2H), 3.98–4.10/4.25–4.37/4.39–4.53/4.56–4.71/4.96/5.47 (m, m, m, m, dd, dd, 4H), 7.01–7.08 (m, 1H), 7.29–7.36 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.85–7.93 (m, 1H), 8.67 (d, 2H).
    LC-MS (Methode 1:): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M + H]+.
  • Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm × 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 30:70; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 45°C; UV-Detektion: 220 nm] werden die Enantiomere getrennt:
  • Enantiomer 62-1:
    • Rt = 7.90 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 30:70; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 220 nm];
    • [α]D20 = +125.6°, c = 0.445, Methanol;
  • Enantiomer 62-2:
    • Rt = 13.50 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 30:70; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 220 nm];
    • [α]D20 = –125.0°, c = 0.440, Methanol.
  • Beispiel 61
  • {5-[3-Fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}(morpholin-4-yl)methanon
    Figure 01380001
  • 75 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 0.02 ml (0.23 mmol) Morpholin umgesetzt. Man erhält 80 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.58–3.71 (m, 6H), 3.91–4.03 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.80–7.87 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M + H]+.
  • Beispiel 62
  • 1-({1-(2-Chlorpyridin-4-yl)-5-[3-fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01380002
  • 60 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 15 mg (0.13 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 36 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.48 (je s, 2H), 4.92/5.36 (je s, 2H), 7.16–7.22 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 7.51–7.62 (m, 3H), 8.45–8.50 (m, 1H), 8.68/8.76 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M + H]+.
  • Beispiel 63
  • 4-({1-(2-Chlorpyridin-4-yl)-5-[3-fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)piperazin-2-on
    Figure 01390001
  • 40 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 8 mg (0.08 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 27 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24–3.37/3.80–3.87/4.07–4.18/4.50 (m, m, m, s, 6H), 7.19 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.32–7.38 (m, 1H), 7.49–7.60 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 8.45–8.50 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M + H]+.
  • Beispiel 64
  • {1-(2-Chlorpyridin-4-yl)-5-[3-fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}(1-oxido-1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01400001
  • 46 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 104 werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit 48 mg (0.20 mmol, 70%ig) meta-Chlorperbenzoesäure 4 h bei RT umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 8 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung sowie 38 mg der Verbindung aus Beispiel 65.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.00–3.29 (m, 2H), 4.00–4.11/4.25–4.37/4.41–4.53/4.57–4.74/4.96/5.47 (m, m, m, m, d, d, 4H), 7.15–7.22 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.51–7.69 (m, 3H), 8.44–8.51 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M + H]+.
  • Beispiel 65
  • {1-(2-Chlorpyridin-4-yl)-5-[3-fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}(1,1-dioxido-1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01410001
  • 46 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 104 werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit 48 mg (0.20 mmol, 70%ig) meta-Chlorperbenzoesäure 4 h bei RT umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 38 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung sowie 8 mg der Verbindung aus Beispiel 64.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.51/3.59 (je t, 2H), 4.05/4.55 (je t, 2H), 4.75/5.20 (je m, 2H), 7.14–7.20 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.51–7.63 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 8.47 (d, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 505 [M + H]+.
  • Beispiel 66
  • 1-({5-[3-(Difluormethoxy)-5-fluorphenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01420001
  • 75 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 28 mg (0.23 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid für 18 h bei RT umgesetzt. Man erhält 68 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.45 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.06–7.14 (m, 1H), 7.19–7.32/7.44 (m, s, 3H), 7.51–7.59 (m, 1H), 7.83–7.92 (m, 1H), 8.60–8.77 (m, 3H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M + H]+.
  • Beispiel 67
  • 4-({5-[3-(Difluormethoxy)-5-fluorphenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)piperazin-2-on
    Figure 01420002
  • 30 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 9 mg (0.09 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 30 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24–3.39/3.79–3.87/4.10–4.21/4.56 (m, m, m, s, 6H), 6.94–7.00 (m, 1H), 7.05–7.13/7.16–7.28/7.44 (m, m, s, 4H), 7.51–7.59 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.56–8.69 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M + H]+.
  • Beispiel 68
  • 1-({1-(2-Chlorpyridin-4-yl)-5-[3-(difluormethoxy)-5-fluorphenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01430001
  • 75 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 26 mg (0.21 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 66 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.49 (je s, 2H), 4.91/5.37 (je s, 2H), 7.06–7.13/7.21–7.38/7.49 (m, m, s, 6H), 7.61–7.66 (m, 1H), 8.44–8.50 (m, 1H), 8.68/8.75 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M + H]+.
  • Beispiel 69
  • 4-({1-(2-Chlorpyridin-4-yl)-5-[3-(difluormethoxy)-5-fluorphenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)piperazin-2-on
    Figure 01440001
  • 40 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 11 mg (0.11 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 39 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25–3.38/3.80–3.86/4.07–4.18/4.50 (m, m, m, s, 6H), 7.05–7.13/7.15–7.35/7.48 (m, m, s, 6H), 7.54/7.57 (je s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.44–8.49 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 7): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M + H]+.
  • Beispiel 70
  • 1-({5-[3-Fluor-5-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01450001
  • 75 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 27 mg (0.22 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 74 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.45 (je s, 2H), 4.80 (q, 2H), 4.91/5.34 (je s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.06–7.13 (m, 1H), 7.24–7.29 (m, 1H), 7.52–7.59 (m, 1H), 7.82–7.91 (m, 1H), 8.60–8.77 (m, 3H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M + H]+.
  • Beispiel 71
  • 4-({5-[3-Fluor-5-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)piperazin-2-on
    Figure 01450002
  • 75 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 22 mg (0.22 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 81 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24–3.37/3.79–3.87/4.11–4.20/4.56 (m, m, m, s, 6H), 6.75–6.82 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.50–7.59 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.55–8.68 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M + H]+.
  • Beispiel 72
  • {5-[3-Fluor-5-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}(1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01460001
  • 120 mg (0.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 0.03 ml (0.35 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Man erhält 110 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.10 (dt, 2H), 3.87/4.23 (je t, 2H), 4.70/5.05 (je s, 2H), 4.97 (q, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.05–7.12 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.85 (t, 1H), 8.59–8.67 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M + H]+.
  • Beispiel 73
  • {5-[3-Fluor-5-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}(1-oxido-1,3-thiazolidin-3-yl)methanon (racemisch)
    Figure 01470001
  • 44 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72 werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit 24 mg (0.10 mmol, 70%ig) meta-Chlorperbenzoesäure über Nacht bei RT umgesetzt. Das Rohprodukt wird über einen Millipore-Spritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) getrennt. Man erhält 35 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.97–3.40 (m, 2H), 3.98–4.09/4.26–4.38/4.40–4.52/4.57–4.70 (je m, 3H), 4.80 (q, 2H), 4.96/5.48 (je dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.06–7.13 (m, 1H), 7.23/7.26 (je s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.84–7.92 (m, 1H), 8.61–8.69 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M + H]+.
  • Beispiel 74
  • (1,1-Dioxido-1,3-thiazolidin-3-yl){5-[3-fluor-5-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}methanon
    Figure 01480001
  • 44 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72 werden in 2.5 ml Dichlormethan gelöst, mit 50 mg (0.21 mmol, 70% Reinheit) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt, mit etwas Acetonitril versetzt, über einen Millipore-Spritzenfilter filtriert und anschließend mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) getrennt. Man erhält 17 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung sowie 8 mg der Verbindung aus Beispiel 75.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.50/3.56 (je t, 2H), 4.09/4.57 (je t, 2H), 4.75/5.19 (je s, 2H), 4.80 (q, 2H), 6.74–6.81 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.06–7.13 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.86/7.92 (je d, 1H), 8.61–8.69 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M + H]+.
  • Beispiel 75
  • (1,1-Dioxido-1,3-thiazolidin-3-yl){5-[3-fluor-5-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-(1-oxidopyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}methanon
    Figure 01490001
  • 44 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72 werden in 2.5 ml Dichlormethan gelöst, mit 50 mg (0.21 mmol, 70% Reinheit) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt, mit etwas Acetonitril versetzt, über einen Millipore-Spritzenfilter filtriert und anschließend mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) getrennt. Man erhält 8 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung sowie 17 mg der Verbindung aus Beispiel 74.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.50/3.57 (je t, 2H), 4.08/4.57 (je t, 2H), 4.74/5.21 (je s, 2H), 4.83 (q, 2H), 6.88–6.96 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.10–7.17 (m, 1H), 7.25/7.27 (je s, 2H), 7.42–7.51 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.49/8.65 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 3:): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M + H]+.
  • Beispiel 76
  • 1-({5-[3-Chlor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)-imidazolidin-4-on
    Figure 01500001
  • 75 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 26 mg (0.21 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 71 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.51–7.58 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.84–7.92 (m, 1H), 8.62–8.76 (m, 3H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M + H]+.
  • Beispiel 77
  • {5-[3-Chlor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}(1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01500002
  • 120 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 30 mg (0.34 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Man erhält 86 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.08 (t, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.87/4.22 (je t, 2H), 4.70/5.04 (je s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.59–7.67 (m, 2H), 7.83–7.91 (m, 1H), 8.61–8.68 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M + H]+.
  • Beispiel 78
  • {5-[3-Chlor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}(1-oxido-1,3-thiazolidin-3-yl)methanon (racemisch)
    Figure 01510001
  • 38 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 77 werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit 21 mg (0.08 mmol, 70%ig) meta-Chlorperbenzoesäure 4 h bei RT umgesetzt. Man erhält 39 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.99–3.38 (m, 2H), 3.99–4.09/4.26–4.37/4.40–4.52/4.56–4.70 (je m, 3H), 4.96/5.46 (je dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.85–7.93 (m, 1H), 8.63–8.70 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 471 [M + H]+.
  • Beispiel 79
  • {5-[3-Chlor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}(1,1-dioxido-1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01520001
  • 38 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 77 werden in 1.5 ml Dichlormethan gelöst, mit 41 mg (0.17 mmol, 70% Reinheit) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 4 h bei RT gerührt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 16 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung sowie 15 mg der Verbindung aus Beispiel 80.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.44–3.62 (m, 2H), 4.04–4.16/4.50–4.61 (je m, 2H), 4.75/5.18 (je s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.50–7.59 (m, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.83–7.98 (m, 1H), 8.61–8.72 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M + H]+.
  • Beispiel 80
  • {5-[3-Chlor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(1-oxidopyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}(1,1-dioxido-1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01530001
  • 38 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 77 werden in 1.5 ml Dichlormethan gelöst, mit 41 mg (0.17 mmol, 70% Reinheit) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 4 h bei RT gerührt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 15 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung sowie 16 mg der Verbindung aus Beispiel 79.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.51/3.57 (je t, 2H), 4.09/4.55 (je t, 2H), 4.75/5.19 (je s, 2H), 7.25–7.37 (m, 3H), 7.43–7.50 (m, 1H), 7.69 (s, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.53/8.69 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M + H]+.
  • Beispiel 81
  • 1-({5-[3-Chlor-5-(difluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01540001
  • 75 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 27 mg (0.22 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 73 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.07–7.11 (m, 1H), 7.25–7.33/7.38–7.41/7.45 (m, m, s, 3H), 7.52–7.59 (m, 1H), 7.84–7.91 (m, 1H), 8.63–8.76 (m, 3H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M + H]+.
  • Beispiel 82
  • {5-[3-Chlor-5-(difluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}(1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01540002
  • 95 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 25 mg (0.28 mmol) Thiazolidin 30 min bei RT umgesetzt. Man erhält 65 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.08/3.12 (je t, 2H), 3.87/4.22 (je t, 2H), 4.70/5.04 (je s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39/7.44 (je s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.83–7.91 (m, 1H), 8.61–8.68 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M + H]+.
  • Beispiel 83
  • {5-[3-Chlor-5-(difluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}(1,1-dioxido-1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01550001
  • 56 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82 werden in 3 ml Dichlormethan gelöst, mit 63 mg (0.26 mmol, 70% Reinheit) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 4 h bei RT gerührt. Nach der Zugabe weiterer 11 mg (0.06 mmol, 70% Reinheit) meta-Chlorperbenzoesäure und Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) getrennt. Man erhält 21 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.51/3.56 (je t, 2H), 4.09/4.56 (je t, 2H), 4.75/5.18 (je s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.24–7.34 (m, 2H), 7.40/7.44 (je s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.84–7.97 (m, 1H), 8.63–8.71 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M + H]+.
  • Beispiel 84
  • 1-({5-[3-Methoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01560001
  • 100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 35 mg (0.28 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid 3 h bei RT umgesetzt. Nach Filtration des Reaktionsgemisches durch einen Millipore-Spritzenfilter und anschließender Reinigung mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 52 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.77 (s, 3H), 3.99/4.45 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 6.68–6.72 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.02–7.07 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.51–7.58 (m, 1H), 7.83–7.90 (m, 1H), 8.60–8.76 (m, 3H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M + H]+.
  • Beispiel 85
  • 4-({5-[3-Methoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)piperazin-2-on
    Figure 01570001
  • 50 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 14 mg (0.14 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 54 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25–3.37 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.79–3.87/4.11–4.20/4.56 (m, m, s, 4H), 6.71 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.50–7.58 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.55–8.67 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M + H]+.
  • Beispiel 86
  • 1-({1-(2-Chlorpyridin-4-yl)-5-[3-methoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01580001
  • 100 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 32 mg (0.26 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 103 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (s, 3H), 4.00/4.48 (je s, 2H), 4.91/5.36 (je s, 2H), 6.79–6.84 (m, 1H), 7.06–7.10 (m, 1H), 7.14–7.17 (m, 1H), 7.28/7.29 (je s, 1H), 7.37 (ddd, 1H), 7.57 (t, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.68/8.76 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M + H]+.
  • Beispiel 87
  • 4-({1-(2-Chlorpyridin-4-yl)-5-[3-methoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)piperazin-2-on
    Figure 01580002
  • 31 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 8 mg (0.08 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 37 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24–3.53/3.76–3.88/4.08–4.19/4.51 (m, m, m, s, 9H), 6.83 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.31–7.37 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.43–8.50 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M + H]+.
  • Beispiel 88
  • 3-{3-[(4-Oxoimidazolidin-1-yl)carbonyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-yl}-5-(trifluormethoxy)benzonitril
    Figure 01590001
  • 98 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 35 mg (0.29 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 80 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.44 (je s, 2H), 4.92/5.35 (je s, 2H), 7.40/7.41 (je s, 1H), 7.50–7.57 (m, 2H), 7.83–7.91 (m, 1H), 8.04–8.12 (m, 2H), 8.60–8.70/8.74 (m, s, 3H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M + H]+.
  • Beispiel 89
  • 3-{3-[(3-Oxopiperazin-1-yl)carbonyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-yl}-5-(trifluormethoxy)benzonitril
    Figure 01600001
  • 30 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 9 mg (0.09 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 30 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24–3.36 (m, 2H), 3.80–3.87/4.10–4.20/4.55 (m, m, s, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.48–7.58 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.05/8.09/8.17 (je s, 3H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M + H]+.
  • Beispiel 90
  • 1-{[5-(3-Brom-5-fluorphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 01610001
  • 75 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 27 mg (0.22 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 68 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.29/7.30 (je s, 1H), 7.35–7.40 (m, 1H), 7.52–7.60 (m, 1H), 7.62–7.68 (m, 1H), 7.83–7.91 (m, 1H), 8.62–8.69/8.74 (m, s, 3H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M + H]+.
  • Beispiel 91
  • 4-{[5-(3-Brom-5-fluorphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}piperazin-2-on
    Figure 01610002
  • 50 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 15 mg (0.15 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 59 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24–3.38/3.78–3.87/4.09–4.19/4.55 (m, m, m, s, 6H), 7.19 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.51–7.59 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.59–8.68 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M + H]+.
  • Beispiel 92
  • 1-{[5-(3-Brom-5-fluorphenyl)-1-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 01610001
  • 75 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 22 mg (0.18 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 55 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.48 (je s, 2H), 4.91/5.36 (je s, 2H), 7.28/7.29 (je s, 1H), 7.30–7.39 (m, 2H), 7.49–7.53 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.72 (dt, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.67/8.75 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.08 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M + H]+.
  • Beispiel 93
  • 4-{[5-(3-Brom-5-fluorphenyl)-1-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}piperazin-2-on
    Figure 01620001
  • 50 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 14 mg (0.14 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 49 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25–3.37 (m, 2H), 3.83/4.09 (je t, 2H), 4.15/4.50 (je s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.28–7.39 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.68–7.75 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.44–8.50 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.04 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M + H]+.
  • Beispiel 94
  • 1-{[5-(3-Brom-5-methoxyphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 01630001
  • 80 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 29 mg (0.24 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 76 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 3H), 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 6.84–6.87 (m, 1H), 7.04–7.08 (m, 1H), 7.19–7.22 (m, 1H), 7.24/7.25 (je s, 1H), 7.53–7.59 (m, 1H), 7.83–7.90 (m, 1H), 8.61–8.67/8.73 (m, s, 3H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M + H]+.
  • Beispiel 95
  • 4-{[5-(3-Brom-5-methoxyphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}piperazin-2-on
    Figure 01630002
  • 50 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 15 mg (0.15 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 54 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24–3.36 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.79–3.86/4.10–4.19/4.56 (m, m, s, 4H), 6.82–6.88 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.51–7.59 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.56–8.67 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M + H]+.
  • Beispiel 96
  • 1-{[5-(3-Brom-5-methoxyphenyl)-1-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}-imidazolidin-4-on
    Figure 01640001
  • 80 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 26 mg (0.22 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 70 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.75 (s, 3H), 3.99/4.48 (je s, 2H), 4.91/5.36 (je s, 2H), 6.96–7.00 (m, 1H), 7.14–7.18 (m, 1H), 7.22/7.23 (je s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.33 (ddd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.67/8.75 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M + H]+.
  • Beispiel 97
  • 4-{[5-(3-Brom-5-methoxyphenyl)-1-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}piperazin-2-on
    Figure 01650001
  • 50 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 13 mg (0.14 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 50 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25–3.36 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.83/4.10 (je t, 2H), 4.15/4.50 (je s, 2H), 6.94–7.00 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.14–7.19 (m, 1H), 7.26–7.33 (m, 2H), 7.51–7.58 (m, 1H), 8.17(s, 1H), 8.44–8.49 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M + H]+.
  • Beispiel 98
  • 1-{[1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-fluorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 01660001
  • Zu einer Lösung von 100 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 60A, 40 mg (0.33 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid und 217 mg (0.42 mmol) PYBOP in 2 ml THF werden 0.16 ml (0.89 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben und die erhaltene Mischung wird 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Acetonitril verdünnt, über einen Millipore-Spritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen werden am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 96 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.45 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.37–7.44 (m, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.75–7.81 (m, 1H), 7.83–7.88 (m, 1H), 8.34–8.38 (m, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.64/8.74 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M + H]+.
  • Beispiel 99
  • 4-{[1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-fluorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}piperazin-2-on
    Figure 01670001
  • 100 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 60A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 98 mit 33 mg (0.33 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 92 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25–3.35/3.79–3.87/4.09–4.20/4.55 (m, m, m, s, 6H), 7.23 (s, 1H), 7.37–7.43 (m, 1H), 7.50–7.58 (m, 1H), 7.72–7.85 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.33–8.38 (m, 1H), 8.62 (d, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M + H]+.
  • Beispiel 100
  • 1-{[1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-chlorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 01680001
  • 100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 98 mit 38 mg (0.31 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 62 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.38–7.45 (m, 1H), 7.55 (dt, 1H), 7.84–7.89 (m, 1H), 7.95–7.99 (m, 1H), 8.40–8.43 (m, 1H), 8.64/8.73 (je s, 1H), 8.66 (d, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M + H]+.
  • Beispiel 101
  • 4-{[1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-chlorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}piperazin-2-on
    Figure 01690001
  • 100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 98 mit 31 mg (0.31 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 71 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25–3.37/3.79–3.87/4.09–4.20/4.54 (m, m, m, s, 6H), 7.24 (s, 1H), 7.38–7.44 (m, 1H), 7.50–7.59 (m, 1H), 7.78–7.86 (m, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.38–8.44 (m, 1H), 8.65 (d, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M + H]+.
  • Beispiel 102
  • 1-{[1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-methoxypyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 01700001
  • Zu einer Lösung von 220 mg (0.23 mmol, 37% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 64A, 57 mg (0.47 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid und 142 mg (0.38 mmol) HATU in 6 ml THF werden 0.12 ml (0.70 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben und die erhaltene Mischung wird 20 h bei RT gerührt. Nach der weiteren Zugabe von 57 mg (0.47 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid sowie 89 mg (0.23 mmol) HATU wird 16 h bei 60°C nachgerührt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhält 39 mg (35% d. Th., 88% Reinheit) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.79 (s, 3H), 3.99/4.45 (je s, 2H), 4.91/5.34 (je s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.36–7.43 (m, 2H), 7.54 (dt, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.31–8.35 (m, 1H), 8.65/8.74 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M + H]+.
  • Beispiel 103
  • 4-{[1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-methoxypyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}piperazin-2-on
    Figure 01710001
  • Zu einer Lösung von 150 mg (0.16 mmol, 37% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 64A, 32 mg (0.32 mmol) 2-Oxopiperazin und 97 mg (0.26 mmol) HATU in 5 ml THF werden 0.06 ml (0.32 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben und die erhaltene Mischung wird 20 h bei RT gerührt. Nach der weiteren Zugabe von 32 mg (0.32 mmol) 2-Oxopiperazin wird 5 h bei 60°C nachgerührt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhält die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24–3.33 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.80–3.86/4.11–4.20/4.56 (m, m, s, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.35–7.42 (m, 2H), 7.54 (dt, 1H), 7.76–7.84 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.32 (d, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M + H]+.
  • Beispiel 104
  • {1-(2-Chlorpyridin-4-yl)-5-[3-fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}(1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01720001
  • 200 mg (0.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 0.05 ml (0.60 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Man erhält 193 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.10 (dt, 2H), 3.88 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.83–7.91 (m, 1H), 8.60–8.69 (m, 2H).
    LC-MS (Methode 7): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M + H]+.
  • Beispiel 105
  • 1-({1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-[5-(difluormethoxy)pyridin-3-yl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01730001
  • 109 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 38 mg (0.31 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 108 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.45 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.12/7.30/7.48 (je s, 1H), 7.35/7.36 (m, 1H), 7.38–7.46 (m, 1H), 7.55 (dt, 1H), 7.58–7.62 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.39–8.44 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.64/8.74 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M + H]+.
  • Beispiel 106
  • 1-({1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01740001
  • 75 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 26 mg (0.21 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 76 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.45 (je s, 2H), 4.92/5.34 (je s, 2H), 7.40–7.48 (m, 2H), 7.55 (dt, 1H), 7.85–7.90 (m, 1H), 8.11–8.15 (m, 1H), 8.64/8.74 (je s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.00 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M + H]+.
  • Beispiel 107
  • 4-({1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)piperazin-2-on
    Figure 01750001
  • 75 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 21 mg (0.21 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 75 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25–3.3%/3.79–3.88/4.10–4.20/4.55 (m, m, m, s, 6H), 7.33 (s, 1H), 7.40–7.46 (m, 1H), 7.50–7.59 (m, 1H), 7.78–7.87 (m, 1H), 8.11/8.16 (je s, 2H), 8.78–8.84 (m, 1H), 9.00 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M + H]+.
  • Beispiel 108
  • 1-({1-(3-Chlorphenyl)-5-[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
    Figure 01760001
  • 75 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 67A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 27 mg (0.22 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 74 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.46 (je s, 2H), 4.92/5.35 (je s, 2H), 7.32–7.39 (m, 1H), 7.43–7.53 (m, 2H), 7.51/7.59 (je s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.08–8.16 (m, 1H), 8.64/8.74 (je s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.00 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M + H]+.
  • Beispiel 109
  • 4-({1-(3-Chlorphenyl)-5-[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)piperazin-2-on
    Figure 01760002
  • 75 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 67A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 22 mg (0.22 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 76 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25–3.36/3.80–3.88/4.10–4.21/4.56 (m, m, m, s, 6H), 7.31–7.36 (m, 2H), 7.45–7.53 (m, 1H), 7.54–7.64 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.99 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M + H]+.
  • Beispiel 110
  • 1-{[5-(5-Chlor-6-fluorpyridin-3-yl)-1-(3-chlorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 01770001
  • 21 mg (0.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 63A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 8 mg (0.07 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 15 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.45 (je s, 2H), 4.91/5.34 (je s, 2H), 7.28–7.38 (m, 2H), 7.45–7.61 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.22 (d, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M + H]+.
  • Beispiel 111
  • 1-{[1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-chlor-6-fluorpyridin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 01780001
  • 16 mg (0.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 6 mg (0.05 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 11 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.37–7.45 (m, 1H), 7.53 (dt, 1H), 7.85–7.91 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.24 (dt, 1H), 8.64/8.74 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M + H]+.
  • Beispiel 112
  • 1-{[1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 01790001
  • 100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 37 mg (0.30 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid über Nacht bei RT umgesetzt. Man erhält 106 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.32 (je s, 2H), 7.12–7.22 (m, 1H), 7.40–7.47 (m, 2H), 7.54–7.61 (m, 2H), 7.88–7.93 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.64/8.74 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M + H]+.
  • Beispiel 113
  • 4-{[1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}piperazin-2-on
    Figure 01800001
  • 100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 30 mg (0.30 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 111 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25–3.36/3.78–3.87/4.07–4.18/4.53 (m, m, m, s, 6H), 7.19 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.40–7.46 (m, 1H), 7.53–7.61 (m, 2H), 7.82–7.90 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.40 (d, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M + H]+.
  • Beispiel 114
  • 1-{[1-(3-Chlorphenyl)-5-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-on
    Figure 01810001
  • 100 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 39 mg (0.32 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid über Nacht bei RT umgesetzt. Man erhält 98 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.31–7.38 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.49–7.56 (m, 2H), 7.58–7.63 (m, 1H), 7.67–7.71 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.64/8.74 (je s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M + H]+.
  • Beispiel 115
  • 4-{[1-(3-Chlorphenyl)-5-(2-chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}piperazin-2-on
    Figure 01810002
  • 100 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 32 mg (0.32 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 111 mg (890% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24–3.37/3.78–3.87/4.07–4.18/4.54 (m, m, m, s, 6H), 7.21 (t, 1H), 7.30–7.36 (m, 2H), 7.48–7.56 (m, 2H), 7.57–7.67 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.40 (d, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M + H]+.
  • Beispiel 116
  • 4-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)piperazin-2-on
    Figure 01820001
  • 75 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 17 mg (0.17 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 74 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.26–3.36/3.84/4.08/4.16/4.49 (m, t, t, s, s, 6H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.68–7.76 (m, 2H), 7.82–7.87 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.82–8.87 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 7): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 578 [M + H]+.
  • Beispiel 117
  • {5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1-[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]-1H-pyrazol-3-yl}(1,3-thiazolidin-3-yl)methanon
    Figure 01830001
  • 130 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 26 mg (0.29 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Man erhält 105 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.10/3.15 (je t, 2H), 3.88/4.21 (je s, 2H), 4.71/5.04 (je s, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.72–7.81 (m, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.85 (d, 1H).
    LC-MS (Methode 7): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 567 [M + H]+.
  • B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
  • Abkürzungen:
    • DMSO
    Dimethylsulfoxid
    FKS
    Fötales Kälber Serum (Biochrom AG, Berlin, Deutschland)
    PBS
    Phosphate buffered saline
    MOI
    Multiplicity of infection
    MTP
    Mikrotiterplatte
    ELISA
    Enzyme-linked immunosorbent assay
  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von durch Retroviren hervorgerufenen Erkrankungen kann in folgenden Assay-Systemen gezeigt werden:
  • In vitro Assays
  • Biochemischer Reverse Transkriptase Assay
  • Es wird der "Reverse Transcriptase Assay, colorimetric" (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Deutschland) entsprechend den Herstellerangaben verwendet. Die Prüfsubstanzen werden in DMSO gelöst und in 5er Schritten verdünnt in dem Test eingesetzt (DMSO Endkonzentration 1%). Die resultierenden Werte der photometrischen Auswertung (405/492 nm) sind bei der Negativkontrolle (Ansatz ohne Reverse Transkriptase) kleiner 0,1 und liegen bei der Positivkontrolle (Ansatz ohne Prüfsubstanz) im Bereich von 1,5. Die IC50-Werte der Prüfsubstanzen werden als die Konzentration der Prüfsubstanzverdünnung ermittelt, bei der die gemessene optische Dichte 50% der Positivkontrolle beträgt.
  • Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die Reverse Transkriptase Aktivität hemmen. Die IC50 Werte liegen dabei im Bereich von 0,05–0,85 μM.
  • Beispielsweise wurden folgende Werte gemessen: IC50 (Beispiel 28) = 0,213 μM, IC50 (Beispiel 49) = 0,758 μM, IC50 (Beispiel 58) = 0,056 μM, und IC50 (Beispiel 83) = 0,065 μM.
  • Lumineszenz Reduction Assay
  • Für diesen Assay werden HIV-1NL4-3 Reporterviren verwendet, die anstelle des nef Gens das luziferase164 Gen (lu164) tragen. Die Viren werden durch Transfektion von 293T-Zellen mit dem entsprechenden proviralen pNL4-3 Plasmid generiert (Lipofectamine Reagent, Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland). Ausgehend von der proviralen Plasmid-DNA werden mit dem "QuikChange II XL Site-Directed Mutagenesis Kit" (Stratagene, Cedar Creek, Texas, USA) Viren mit definierten Resistenzmutationen im Reverse Transkriptase Gen hergestellt. Es werden u.a. folgende Mutationen generiert:
    A98G, A98G-K103N-V108I, A98S, F227C, F227L, G190A, G190S, K101E, K101Q-K103N, K103N, K103N-F227L, K103N-G190A, K103N-G190S, K103N-M230L, K103N-N348I, K103N-P225H, K103N-V108I, K103N-V108I-P225H, K103N-V179F-Y181C, K103N-Y181C, K103N-Y181C-G190A, L100I, L100I-K103N, L100I-K103N-V179I-Y181C, L100I-K103N-Y181C, L234I, N348I, P225H, P236L, V106A, V106A-E138K, V106A-F227C, V106A-F227L, V106I, V106I-Y188L, V106M, V108I, V179F-Y181C, V179I, V179I-Y181C, Y181C, Y181C-G190A, Y181C-M230L, Y181I, Y188L. Mit diesen Reporterviren infizierte MT4 Zellen (NIH AIDS Research and Reference Reagent Program) sekretieren Luziferase ins Medium, was die luminometrische Quantifizierung der Virusreplikation ermöglicht.
  • Für den Ansatz einer 96-well MTP werden 3 Millionen MT4 Zellen pelletiert, in 1 ml RPMI 1640 Medium ohne Phenolrot (Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) / 10% FKS / 2mM L-Glutamine / 1% Pen/Strep (Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) suspendiert und zusammen mit einer geeigneten Menge des entsprechenden HIV-1NL4-3 Reportervirus für 2 Stunden bei 37°C inkubiert (Pelletinfektion). Nicht adsorbierte Viren werden anschließend mit PBS ausgewaschen, die infizierten Zellen wieder pelletiert und in 8 ml RPMI 1640 Medium ohne Phenolrot / 2% oder 10% FKS / 2mM L-Glutamine / 1% Pen/Strep suspendiert. Davon werden 80µl pro Well in eine weiße 96-well MTP zu 20µl Prüfsubstanz in geeigneter Verdünnung pipettiert. Um Randeffekte zu vermeiden werden die Randwells der MTP nicht für Substanzverdünnungen verwendet. Die zweite vertikale Reihe der MTP enthält nur infizierte Zellen (Viruskontrolle) und die elfte vertikale Reihe nur nicht infizierte Zellen (Zellkontrolle) jeweils in RPMI 1640 Medium ohne Phenolrot / 2% oder 10% FKS / 2mM L-Glutamine / 1% Pen/Strep. Die übrigen Wells der MTP enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen ausgehend von der dritten vertikalen Reihe, von der aus die Prüfsubstanzen in 3er Schritten bis zur zehnten vertikalen Reihe 37-fach verdünnt werden. Die Prüfsubstanzen sind in DMSO gelöst, wobei die DMSO Endkonzentration im Testansatz schließlich 1% beträgt. Die Testansätze werden 5 Tage bei 37°C / 5% CO2 inkubiert und nach Zugabe von 15µl Lu164-Puffer (65 mM NaCl, 300 mM MES pH 5.8, 5 mM Glutathione und 1:200 coelenterazine (5 mg/ml in 30µM Glutathione/DMSO) (P.J.K. GmbH, Kleinblittersdorf, Deutschland) luminometrisch ausgewertet. Die resultierenden Werte liegen bei der Viruskontrolle im Bereich von 1 Million RLUs (relative Lichteinheiten) und bei der Zellkontrolle bei 300 bis 400 RLUs. Die EC50-Werte der Prüfsubstanzen werden als die Konzentration der behandelten infizierten Zellen ermittelt, bei der die in RLUs gemessene Virusreplikation 50% der unbehandelten infizierten Zellen beträgt.
  • Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die HIV-Replikation hemmen. Experimentelle Daten sind in Tabelle A zusammengefasst.
  • PBL- und alamarBlue viability Assay
  • Primäre menschliche Blutlymphozyten (PBLs) werden über Ficoll-Paque Leucosep Röhrchen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) aus Blut isoliert und in RPMI 1640 Medium (Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) / 10% FKS / 2 mM L-Glutamine / 1% Pen/Strep mit Phytohaemagglutinin (90 µg/ml) und Interleukin-2 (40 U/ml) 3 Tage stimuliert.
  • Für den Ansatz einer 96-Well-MTP werden 3 Millionen PBLs pelletiert, in 1 ml RPMI 1640 Medium / 10% FKS / 2 mM L-Glutamine / 1% Pen/Strep suspendiert und zusammen mit einer geeigneten Menge HIV-1LAI (NIH AIDS Research & Reference Reagent Program, Germantown, USA) für 2 Stunden bei 37°C inkubiert (Pelletinfektion). Nicht adsorbierte Viren werden anschließend mit PBS ausgewaschen, die infizierten Zellen wieder pelletiert und in 18 ml RPMI 1640 Medium / 10% FKS / 2mM L-Glutamine / 1% Pen/Strep / Interleukin-2 (40U/ml) suspendiert. Davon werden 180µl pro well in eine weiße 96-well MTP zu 20µl Prüfsubstanz in geeigneter Verdünnung pipettiert. Alternativ wird das HIV nach Zubereitung der Substanzverdünnungen in der MTP zusammen mit den Zellen zupipettiert und wird nicht mehr ausgewaschen (Überstandsinfektion). Um Randeffekte zu vermeiden werden die Randwells der MTP nicht für Substanzverdünnungen verwendet. Die zweite vertikale Reihe der MTP enthält nur infizierte Zellen (Viruskontrolle) und die elfte vertikale Reihe nur nicht infizierte Zellen (Zellkontrolle) jeweils in RPMI 1640 Medium / 10% FKS / 2 mM L-Glutamine / 1% Pen/Strep / Interleukin-2 (40U/ml). Die übrigen Wells der MTP enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen ausgehend von der dritten vertikalen Reihe, von der aus die Prüfsubstanzen in 3er Schritten bis zur zehnten vertikalen Reihe 37-fach verdünnt werden. Die Prüfsubstanzen sind in DMSO gelöst, wobei die DMSO Endkonzentration im Testansatz schließlich 1% beträgt. Die Testansätze werden bei 37°C / 5% CO2 inkubiert. Nach 5 und 7 Tagen erfolgt die Abnahme von jeweils 50 µl zellfreiem Überstand aus jedem Well zur Bestimmung der enthaltenen p24 Menge mittels p24 ELISA (HIV-1 p24CA Antigen Capture Assay Kit, NCI-Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, USA). Aus den resultierenden Werten der photometrischen Auswertung (450/620 nm) werden die EC50-Werte der Prüfsubstanzen als die Konzentration der behandelten infizierten Zellen ermittelt, bei der die p24 Menge 50% der unbehandelten infizierten Zellen beträgt.
  • Alternativ werden MT4-Zellen anstelle von PBLs zur Testung der Prüfsubstanzen eingesetzt. HIV-1LAI infizierte MT4-Zellen (MOI 0.01, Überstandsinfektion) werden nach oben beschriebenem Muster in RPMI 1640 Medium mit 2% oder 10% FKS / 2 mM L-Glutamine / 1% Pen/Strep in Gegenwart der Testsubstanzen 5 Tage bei 37°C / 5% CO2 inkubiert (20µl Substanzverdünnung und 80µl Zellen/Virus pro Well). Anschließend wird je Well 10µl AlamarBlue (Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) zugegeben und die MTPs werden für 3 Stunden bei 37°C inkubiert, bevor die fluorimetrische Auswertung erfolgt (544/590 nm). Die resultierenden Werte liegen bei den unbehandelten nicht infizierten Zellen bei etwa 30.000 und bei den unbehandelten infizierten Zellen bei etwa 6.000. Im niedrigen Konzentrationsbereich werden die EC50-Werte der Prüfsubstanzen als die Konzentration der behandelten infizierten Zellen ermittelt, bei der die Fluoreszenz 50% der unbehandelten nicht infizierten Zellen beträgt (jeweils abzüglich der Werte der unbehandelten infizierten Zellen). Außerdem werden im hohen Konzentrationsbereich die CC50-Werte der Prüfsubstanzen als die Konzentration der behandelten infizierten Zellen ermittelt, bei der die Fluoreszenz 50% der unbehandelten nicht infizierten Zellen beträgt (jeweils abzüglich der Werte der unbehandelten infizierten Zellen).
  • Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die HIV-Replikation hemmen. Experimentelle Daten sind in Tabelle A zusammengefasst.
  • Assay zur Bestimmung der zytotoxischen Wirkung der Prüfsubstanzen
  • Zur Bestimmung der zytotoxischen Wirkung der Prüfsubstanzen in nicht infizierten Zellen werden die Substanzen in entsprechenden Konzentrationen auf durchsichtige 96-well MTPs pipettiert und mit nicht infizierten Zellen (z.B. H9, PBLs, THP-1, MT4, CEM, Jurkat) inkubiert (analog zu den oben beschriebenen Assays). Nach 5 Tagen wird zu den Testansätzen je Well 1/10 Volumen AlamarBlue zugegeben und die MTPs für 3 Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend erfolgt die fluorimetrische Auswertung (544/590 nm). Die resultierenden Werte liegen bei nicht behandelten Zellen je nach Zellart zwischen 20.000 und 40.000. Die CC50-Werte der Prüfsubstanzen werden als die Konzentration der behandelten Zellen ermittelt, bei der die Fluoreszenz 50% der unbehandelten Zellen beträgt. Tabelle A:
    Beispiel EC50 (μM) MT4-Zellen HIV-1NL4-3 Wildtyp 2% FKS EC50 (μM) MT4-Zellen HIV-1NL4-3 K103N-Y181C 2% FKS EC50 (μM) MT4-Zellen HIV-1LAI Wildtyp 10% FKS
    1 0.345 > 3.300 > 3.300
    2 0.272 > 3.300 > 3.300
    3 0.006 0.067 0.028
    4 0.036 0.132 0.108
    5 0.023 1.319 0.533
    6 0.054 1.356 0.201
    6-1 0.255 > 3.300 1.488
    6-2 0.007 0.986 0.112
    7 0.010 0.018 0.064
    8 0.060 0.290 0.205
    9 0.035 0.320 0.149
    10 0.149 > 3.300 1.709
    11 0.007 0.061 0.057
    12 0.189 0.377 1.795
    13 0.323 0.880 1.340
    14 0.005 0.067 0.096
    15 0.018 0.452 0.151
    16 0.055 0.339 0.490
    17 0.248 > 3.300 3.666
    18 0.284 > 3.300 > 3.300
    19 0.152 > 3.300 2.505
    20 0.162 1.385 1.458
    21 0.092 0.436 0.397
    22 0.375 > 3.300 3.182
    23 0.439 > 3.300 > 3.300
    24 0.066 > 3.300 0.668
    25 0.004 0.040 0.011
    26 0.120 0.071 > 3.300
    27 0.098 0.114 > 3.300
    28 0.005 0.005 0.044
    29 0.012 0.032 0.097
    30 0.033 0.181 0.794
    31 0.017 0.045 0.180
    31-1 0.084 0.981 0.820
    31-2 0.010 0.041 0.336
    32 0.007 0.014 0.083
    33 0.069 0.299 1.016
    34 0.010 0.003 0.098
    35 0.042 0.010 0.232
    36 0.149 0.080 2.368
    37 0.004 0.005 2.322
    38 0.023 0.007 1.220
    39 0.009 0.007 0.062
    40 0.013 0.044 0.213
    41 0.042 0.087 0.991
    42 0.018 0.028 0.247
    43 0.103 0.529 0.751
    44 0.018 0.020 0.274
    45 0.095 0.232 0.550
    46 0.007 0.007 0.097
    47 0.112 0.031 1.159
    48 0.010 0.007 0.111
    49 0.008 0.038 0.230
    50 0.102 0.167 1.860
    51 0.249 1.051 1.930
    52 0.376 0.740 > 3.300
    53 0.023 0.008 0.302
    54 0.323 0.387 1.683
    55 0.003 0.010 0.104
    56 0.002 0.005 0.011
    57 0.016 0.050 0.183
    58 0.204 1.091 0.955
    59 0.256 1.108 2.781
    60 0.077 0.621 0.997
    60-1 0.431 > 3.300 > 3.300
    60-2 0.084 0.446 0.797
    61 0.092 0.767 0.600
    62 0.044 0.066 0.352
    63 0.354 0.892 2.076
    64 0.103 0.771 1.555
    65 0.026 0.291 0.491
    66 0.013 0.058 0.083
    67 0.051 0.721 0.641
    68 0.062 0.193 0.326
    69 0.320 1.138 1.981
    70 < 0.002 0.315 0.034
    71 0.013 > 3.300 0.246
    72 0.038 > 3.300 0.585
    73 0.018 0.951 0.243
    74 0.004 0.302 0.066
    75 0.272 > 3.300 > 3.300
    76 0.014 0.019 0.207
    77 0.067 0.364 0.861
    78 0.078 0.277 0.367
    79 0.038 0.125 0.244
    80 0.164 0.075 2.788
    81 0.003 0.008 0.015
    82 0.016 0.307 0.348
    83 0.008 0.168 0.089
    84 0.010 0.008 0.048
    85 0.050 0.123 0.302
    86 0.014 0.011 0.065
    87 0.110 0.068 0.618
    88 0.015 0.026 0.186
    89 0.258 0.523 0.129
    90 0.003 0.033 0.011
    91 0.006 0.392 0.055
    92 0.005 0.033 0.026
    93 0.016 0.256 0.137
    94 < 0.002 0.012 0.006
    95 0.005 0.054 0.033
    96 0.004 0.020 0.016
    97 0.013 0.116 0.068
    98 0.018 0.032 0.056
    99 0.113 1.308 0.258
    100 0.005 0.009 0.010
    101 0.016 0.088 0.034
    102 0.026 0.022 0.111
    103 0.205 0.375 0.785
    104 0.580 3.300 > 3.300
    105 0.018 0.007 0.116
    106 0.082 0.120 0.084
    107 0.299 1.278 0.263
    108 0.052 0.093 0.036
    109 0.232 0.768 0.246
    110 0.024 0.039 0.025
    111 0.030 0.173 0.024
    112 0.016 0.030 0.079
    113 0.025 0.298 0.233
    114 0.007 0.171 0.063
    115 0.027 1.086 0.352
    116 0.648 0.896 > 3.300
    117 1.281 3.300 > 3.300
  • In vivo Assay
  • Tiermodell:
  • NOD Scid Mäuse, in der Regel 5–6 Wochen alt, werden von kommerziellen Züchtern (z. B. Taconic oder Jackson Laboratory) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten.
  • Eine definierte Anzahl von Zellen (z. B. 5 × 106 T-Zellen (z. B. C8166)) wird mit einer geeigneten MOI (z.B. 0.01 TCID50) mit HIV infiziert. Die infizierten Zellen werden in Kollagenschwämme eingebracht. Die so vorbehandelten Schwämme werden den Mäusen unter die Rückenhaut implantiert. Die Mäuse werden einmal oder mehrfach täglich per oral, intraperitoneal, subcutan oder intravenös behandelt, wobei die erste Behandlung vor der Implantation liegen kann. Die Behandlungsgruppen umfassen in der Regel 10 Mäuse. Mindestens eine Gruppe wird mit Placebo behandelt, mindestens eine Gruppe mit einer bekanntermaßen wirksamen Substanz (= Positivkontrolle) und in der Regel mehrere Gruppen mit der erfindungsgemäßen Substanz. Die Tagesdosis der erfindungsgemäßen Substanz liegt zwischen 0.01 mg und 100 mg pro kg Körpergewicht. Die Formulierung der Substanzen erfolgt in 2% DMSO / 98% Tylose (0,5%ige Lösung in PBS) oder einer anderen geeigneten Mischung, die die Löslichkeit der Substanzen unterstützt. Die Behandlungsdauer beträgt in der Regel viereinhalb Tage. Nach der letzten Substanzapplikation werden die Tiere getötet und die Schwämme entnommen. Die virusinfizierten Zellen werden durch Kollagenaseverdau aus dem Schwamm gewonnen.
  • Aus den Zellen wird Gesamt-RNA gewonnen, die in der quantitativen PCR auf den Gehalt an Virus-RNA überprüft wird. Die Menge an Virus-RNA wird anhand der Menge eines house-keeping Gens (z. B. GAPDH) normalisiert. Ermittelt wird die Menge an HIV-RNA nach Substanzbehandlung im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe. Wurde ein HIV verwendet, das eine Luziferase trägt, kann zusätzlich oder ersatzweise eine Luziferase-Messung durchgeführt werden. In diesem Fall wird die HIV-Menge über die Höhe des Luziferase-Signals bestimmt, da es in diesem Fall als Maß für die Virusreplikation dient. Die statistische Auswertung erfolgt mittels geeigneter Computerprogramme, z. B. Graph Pad Prism.
  • B) Bewertung der pharmakokinetischen Eigenschaften
  • In vivo Studien
  • Zur Bestimmung der in vivo Pharmakokinetik werden die Testsubstanzen Mäusen, Ratten, Kaninchen oder Hunden intravenös und oral appliziert. Bei intravenöser Gabe wird eine Dosis von 0,5–1 mg/kg und bei oraler Gabe eine Dosis von 1–10 mg/kg verwendet. Die Testsubstanzen werden zur intravenösen Gabe in 1% DMSO / 99% Plasma formuliert, bei oraler Gabe in 2% DMSO / 98% Tylose (0,5%ige Lösung in PBS), Labrafil M1944 CS oder PEG 400 mit Ethanol und Wasser in variierenden Anteilen.
  • Die quantitative Bestimmung der Substanzen erfolgt aus dem gewonnenen Tierplasma und Eichproben, die in Plasma eingestellt werden. Die Plasmaproteine werden durch Fällung mit Acetonitril (ACN) entfernt. Anschließend werden die Proben mittels HPLC unter Verwendung unterschiedlicher Säulen aufgetrennt und massenspektroskopisch analysiert. Die Auswertung des Plasmakonzentrations-Zeitverlaufs erfolgt unter Einsatz eines internen Standards und unter Verwendung eines validierten Kinetikauswerteprogramms.
  • Plasmastabilität
  • Das verwendete Plasma der unterschiedlichen Spezies (CD-1 Maus, Wistar Ratte und Mensch) wird durch Blutabnahme, in mit Li-Heparin beschichtete Monovetten und anschließender Zentrifugation, frisch gewonnen oder kommerziell erworben. Zur Bestimmung der Plasmastabilität der Testsubstanzen wird je eine 1 μM Lösung bei 37°C inkubiert. Zu verschiedenen Zeitpunkten, über ein Intervall bis zu 90 min, werden Proben dem Inkubationsgefäß entnommen. Die gewonnenen Proben werden mit ACN gefällt, um die Umsetzung zu stoppen und die Plasmaproteine abzutrennen. Die Proben werden äquivalent zu den in vivo Studien analysiert.
  • Mikrosomale und Hepatozyten-Inkubationen
  • Inkubationen mit Lebermikrosomen verschiedener Spezies (CD-1 Maus, Wistar Ratte und Mensch) werden bei 37°C durchgeführt. Die Inkubationsmischungen enthalten jeweils 1 µM Testsubstanz sowie 0,5 mg/ml mikrosomales Protein. Zusätzlich wird 0.05 M Phosphatpuffer (pH = 7.4), 1 mM EDTA, 5 mM Glucose-6-phosphat und 1.5 U/ml Glucose-6-phosphate Dehydroxygenase aus Leuconostoc Mesenteroides zugesetzt. Die mikrosomale Inkubation wird durch Zugabe von NADPH (Endkonzentration: 1 mM) gestartet.
  • Zur Bestimmung der metabolischen Stabilität der Testsubstanzen in CD-1 Maus Hepatozyten werden 3 × 105 Zellen/ml verwendet. Zur Bestimmung der metabolischen Stabilität der Testsubstanzen in Hepatozyten von Wistar Ratte und Mensch werden 1 × 106 Zellen/ml verwendet. Äquivalent dem mikrosomalen Assay werden den Hepatozyten jeweils 1 µM Testsubstanz zugesetzt.
  • In Zeitintervallen zwischen 0 und 90 min werden 100 µl aus dem jeweiligen Inkubationsansatz entnommen und mit ACN versetzt, um die enzymatischen Reaktionen zu stoppen. Nach der Zentrifugation werden die Proben mittels LC-MS/MS analysiert; CL'intrinsic [ml/(min∙kg)] und Halbwertszeit [min] werden berichtet.
  • C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Oral applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung und Herstellung:
  • Beispiel 1
  • 2% DMSO/98% Tylose (0,5%ige Lösung in PBS)
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird im berechneten Volumen DMSO vollständig gelöst und die Lösung dann in Tylose suspendiert. Die Suspension wird gemischt, z.B. durch Rühren, Ultraschallbad oder Ultra-Turax), bis eine homogene Suspension oder Lösung entstanden ist.
  • Beispiel 2
  • 100% Labrafil M 1944 CS
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird im berechneten Volumen Labrafil M 1944 CS suspendiert. Die Suspension wird gemischt, z.B. durch Rühren, Ultraschallbad oder Ultra-Turax), bis eine homogene Suspension oder Lösung entstanden ist.
  • i.v. Lösung:
  • Zusammensetzung und Herstellung:
  • Beispiel 3
  • 1% DMSO/99% Plasma
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird im berechneten Volumen DMSO vollständig gelöst und die Lösung dann in Plasma suspendiert. Die Suspension wird gemischt bis eine Lösung entstanden ist.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
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Claims (19)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01990001
    in welcher R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkylamino und (C1-C4)-Alkoxy, worin Alkyl, Cycloalkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (C1-C4)-Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, R2 für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkylamino und (C1-C4)-Alkoxy, worin Alkyl, Cycloalkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (C1-C4)-Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann worin Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und A für einen über Stickstoff gebundenen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus steht, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Formyl, Amino, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, wobei R2 für Pyridyl steht, wenn R1 für Phenyl steht, wobei R2 für Phenyl steht, wenn R1 für Pyridyl steht, und wobei wenn R1 für 3-Pyridyl steht dieses nicht mit unsubstituiertem Alkoxy substituiert sein kann, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze, ausgenommen die folgenden Verbindungen
    Figure 02020001
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Methyl und Trifluormethyl, und wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Methyl und Trifluormethyl, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann R2 für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (C1-C4)-Alkoxy, worin Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (C1-C4)-Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und A für Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1,3-Thiazolidin-3-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl oder 1,4-Oxazepan-4-yl steht, wobei Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1,3-Thiazolidin-3-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl oder 1,4-Oxazepan-4-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Formyl, Amino, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, wobei R2 für Pyridyl steht, wenn R1 für Phenyl steht, wobei R2 für Phenyl steht, wenn R1 für Pyridyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Pyridyl steht, wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Methyl und Trifluormethyl, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (C1-C4)-Alkoxy, worin Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und A für Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, 1,3-Thiazolidin-3-yl oder Piperazin-1-yl steht, wobei Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, 1,3-Thiazolidin-3-yl oder Piperazin-1-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, wobei Pyridyl substituiert sein kann mit einem Halogen Substituenten, R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluoralkoxy und Difluoralkoxy, A für Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, 1,3-Thiazolidin-3-yl oder Piperazin-1-yl steht, wobei Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, 1,3-Thiazolidin-3-yl oder Piperazin-1-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und (C1-C4)-Alkyl, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
    Figure 02060001
    entspricht, in welcher R3 für Wasserstoff, Halogen, Amino, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkyl steht, R4 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht, wobei R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, R4 für Fluor, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, und R5 für Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
    Figure 02070001
    entspricht, in welcher R6 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht, R7 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und R8 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht, wobei R7 und R8 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R6 für Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy steht, R7 für Fluor, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, und R8 für Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
    Figure 02080001
    entspricht, in welcher R9 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, R10 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht, R11 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und R12 für Wasserstoff oder Halogen steht, wobei R9 und R10 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
    Figure 02090001
    entspricht, in welcher R13 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, R14 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht, und R15 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, wobei R13 und R14 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei eine Verbindung der Formel
    Figure 02100001
    in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einem 5–8 gliedrigen Heterocyclus wie in Anspruch 1 für A definiert oder einem Salz davon umgesetzt wird.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Infektionen mit Retroviren, insbesondere mit dem HI-Virus.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Infektionen mit Retroviren, insbesondere mit dem HI-Virus.
  16. Arzneimittel, das mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff enthält.
  17. Arzneimittel, das mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit mindestens einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthält.
  18. Arzneimittel nach Anspruch 16 oder 17 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Infektionen mit Retroviren, insbesondere mit dem HI-Virus.
  19. Verfahren zur Bekämpfung von viralen Erkrankungen in Menschen und Tieren, das die Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines Arzneimittels nach Anspruch 16 oder 17 an einen Menschen oder ein Tier, der (das) dieses benötigt, aufweist.
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