TW200940544A - Inhibitors of PI3 kinase - Google Patents
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Description
200940544 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於抑制磷酸肌醇3-激酶（PI3K)的化合物；使 用該等化合物治療諸如癌症之疾病或病狀的方法；及含有 該等化合物的醫藥組合物。 【先前技術】 PI3激酶為脂質激酶之家族，已發現其在多種細胞過程 (包括增殖、存活、碳水化合物代謝及運動）之調節中起關 ^ 鍵作用。PI3K被認為在細胞内信號轉導中具有重要作用。 詳言之’ ΡΙ3Κ產生並傳送在癌症中具有重要作用的信號。 ΡΙ3Κ廣泛表現，由高比例之細胞表面受體（尤其與酪胺酸 激酶相關之彼等受體）活化，且影響多種細胞功能及事 件。雖然一些ΡΙ3Κ活性對於細胞健康而言可能為必要的， 但存在愈來愈多功能專門化之證據表明，pi3K屬於多種酶 群。此揭示開發可用於治療癌症之同功異型體選擇性抑制 劑之可能性。 Ο ΡΙ3Κ之主要酶活性為對肌醇首基3-位置上之肌醇脂質 (磷酸肌醇）之磷酸化作用β ΡΙ3激酶催化磷酸酯加成至肌醇 脂質之肌醇環之3’-〇Η位置，從而產生磷脂醯肌醇單磷酸 酯、磷脂醯肌醇二磷酸酯及磷脂醯肌醇三磷酸酯。 共存在八種哺乳動物ΡΙ3Κ，其基於序列同源性、活體外 受質偏好以及活化及調節之方法可分成三大類。第一類（工 類）酶具有寬泛受質特異性及磷酸化磷脂醯肌醇（ptdIns)、 PtdIns(4)P及PtdIns(4,5)P2。！類pi3激酶包括哺乳動物 137055.doc 200940544 ρΙΙΟα、ρΙΙΟβ、ρΙΙΟδ及ρΙΙΟγ。PI3激酶家族之不同成員 產生不同脂質產物。迄今為止，已活體内鑑別出四種3-磷 酸化肌醇脂質。該等脂質由含有適當脂質識別模組且充當 效應物或向前傳遞ΡΙ3Κ信號的蛋白質結合。ΡΙ3Κ之最常見 形式為異二聚體複合物，其由110 kDa催化次單元（現稱為 ρΙΙΟα)及85 kDa調控/配接次單元ρ85α組成。 磷脂醯肌醇3-激酶-α(ΡΙ3Κα)(—種雙重特異性脂質及蛋 白激酶）包含85kDa調控次單元及110 kDa催化次單元組 ^ 成。該蛋白質包括利用ATP將Ptdlns、PtdIns(4)P及 PtdIns(4,5)P2磷酸化的催化次單元。PTEN(腫瘤抑制劑）可 使磷脂醯肌醇（3,4,5)-三磷酸酯（PIP3)(I類PI3激酶之主要產 物）去磷酸化。PIP3又為蛋白激酶B(AKT1，PKB)移位至細 胞膜所需，在此處其經磷酸化且由上游激酶活化。PTEN 對細胞死亡的影響係經由ΡΙ3Κα/ΑΚΤ1路徑介導。 ΡΙ3Κα牵涉於對細胞骨架重組、細胞凋亡、膜泡運輸及 增殖及分化過程之控制中。ρΐ 10α基因（PIK3CA)之複本數 〇 及表現的增加與多種癌症有關，該等癌症諸如卵巢癌、宮 頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、肝 癌、肺癌、甲狀腺癌、急性骨髓性白血病（AML)、慢性骨 髓性白血病（CML)及膠母細胞瘤。鑒於ΡΙ3Κα在生物過程 及疾病病況中之重要作用，因此此激酶之抑制劑合乎需 要。本發明提供適用於治療ΡΙ3Κα介導之疾病及病狀的 PI3IU^制劑，尤其ΡΙ3Κα抑制劑。 【發明内容】 137055.doc 200940544 本發明提供式i化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q為-NRW、_NR】c(=0)Rl、_s(=〇)2Nr1r1、_s(=〇)2Ri 、-⑽⑼哪尺丨]、_c(=0)NRlR丨、_c(=〇)R丨、_c(=〇)〇r丨 -NR C(=〇)NR,R1 ^ -NR,C(=0)〇R1^.NriS(=〇)2Nrir1 . 各R獨立地為氫、Cl-C8烷基、經取代之c,-c8烷基、 q-C8烯基、經取代之C2_Cs烯基、C2_c8炔基、經取代之 Q-c；8炔基、C3_Cs環烷基、經取代之C3_Cs環烷基、雜環烷 基、經取代之雜環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或 經取代之雜芳基； L為
X1 X2、X: X及X各自獨立地為CR、CR2或n，其限 制2條件為X1、X2 ' X3、χ4及χ5中不超過三者為㈣X丨、 χ2、X3、χ4及χ5中之一者為cr2 ; X、X7、X8及X9各自獨立地為CR、CR2、N、〇或s，其 限制條件為X6、X7、X8及X9中不超過三者aN、〇或§且 137055.doc 200940544 X6、x7、X8及X9中之一者為CR2 ; 各R2獨立地為 _SRi、_0Ri_s(=0)2Ri、_NRl[s(=〇)2Rl] -(ch2), Ο Ο ’Η2>η， -(CH2)m>i^^ (^Η2)λ 或-(CH2)mNf Ο 各η獨立地為2至5 ; 各m獨立地為〇至6 ; Ο 八1、A2、A3及A5各自獨立地為cR*N ; A4及A6各自獨立地為c或N，其限制條件為Ai、a2、 A3、A4、A5及A6中不超過三者為n;且 各R獨立地為鹵素、氫、氰基、Ci_C8烷基、經取代之 烷基、c2-c8烯基、經取代之C2_C8烯基、匕/^炔 基、經取代之CVC8炔基、_0C：1_C8烷基、〇(經取代之
Ci-C8烷基）、CrC8環烷基、經取代之C3_C8環烷基、雜環 烷基、經取代之雜環烷基、芳基、經取代之芳基雜芳基 或經取代之雜芳基。 土 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式丨化合物 其醫藥學上可接受之鹽之一實施例中，a1&a4SN ;八/、 A3及A5為CR ;且A6為C。 ' 在單獨或與以上或以下杯hA丨如人^ > τ r任何實施例組合之式I化合物 其醫藥學上可接受之鹽之另 ^ , . Δΐ α2 或 乃一實施例中，A1、A2、八3
為CR ; A4為N ;且A6為C β A 在單獨或與以上或以下往何實施例組合之式！化合物或 137055.doc 200940544 其醫藥學上可接受 Δ2 α3 , ^之另一實施例中，Α丨及Α4為Ν ; A、Α3及 Α5 為 CR ; α6 门 钓 C ; 1Q為-NRk1、-NWCPCOR1 ' -NR1[S(=〇)2rJ], ) ΧΤΏ1 L(=0)NRV、-C(=0)R丨、-C(=〇)〇R丨 ' -NR,C(=〇)NR'r1 , M , -iNR C(=:〇)〇Ri 或·nr1s(=〇)2NrIri。 在單獨或與以上或 * w 4 Λ下任何實施例組合之式I化合物或 其醫樂學上可接受之味 ^ , 观之另—實施例中，Α〗、Α2、Λ3及A5 為CR ; A4為N ;八6&广， ,. 馬 C，且 Q為-NWR1、-NR^CpCOR1、 -NR1[S(=〇^r,i ^ nr _
(=0)NRiRi、·。卜罐，、_c(=〇)〇Ri、 -NR,C(=〇)NR1R1 s -NRip, . . 叫 C(=〇)〇Ri 或 _NR丨 S(=0)2NR丨R丨。 在單獨或與以上或 乂下任何實施例組合之式I化合物或 其醫藥學上可接A >
又之鹽之另一實施例中，Q 為-NR^CpCOR1 〇
下任何實施例組合之式I化合物或 之鹽之另一實施例中，Q 在單獨或與以上或以 其醫藥學上可接受 為-nhc(=o)ch3。
在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式〗化合物或 其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，Q 為-NHC(-〇)CH3，A1 及 A4 為 N ; a2、A3及 A5 為 CH ;且 A6 為 C 〇 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式〗化合物或 其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，q 為-NHC(=〇)N3 ; A1、A2、A3及 A5 為 CH ; A4 為 N ;且 A6 為 C〇 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式I化合物或 i37055.doc -10- 200940544 其醫藥學上可接受之鹽之另-實施例中，4
X4為 Ν; &Χ1、Χ3及X、CR;且x、cr2。 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式I化合物或 其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，[為
X ' X、X4及 X5 為 CR ;且 x^CR2。 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式丨化合物或 其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，L·為
X ' X3、X4 及 X5 為 CH ;且 X、CR2。 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式I化合物或 其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，L為
137055.doc -11 · 200940544 X1 及 X3 為 N ; X4及 X5 為 CR ;且 X2 為 CR2。 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式合物或 其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，八丨及八4為N ; A2、A3 及 A5 為 CH ; A6 為 C ; L 為
X為N ; X〗、X3及χ5為CH ; x、cr2 ;卩為-而^⑺叫 ，且 R2為-SpOhR1 或-NRjspohR1]。 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式〗化合物或 其2醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，A1及八4為1^; A2、A3及 A5 為 CH ; A、c ;[為
X X、χ4及 X5為 ch ; X2為 CR2 ;卩為 _nhc(=〇)Ch3 ;且 R、-S(=〇)2R4_NR[s(=〇)2Rl]。 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式丨化合物或 其2醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，A4為N ; A1、 A2、A3及W為CH ;八6為。；[為
137055.doc 12 200940544 為N，x、又及又為CH; χ2 為 cr2 ; Q為 _nHC(=〇)ch3 ’且 R2為-ShOLR1 或-NRjshOLR1]。 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式I化合物或 其2醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，a4為N; A,、 A2、A3及 A5為 CH ; A6為 c ;[為
x、X、X4及 X5為 CH ; X2 為 CR2 ; Q 為-NHC(=0)CH3 ;且 2 R 為-SpOhR1 或 _nri[s(=〇)2Ri]。 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式〗化合物或 其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，L為
且X2為CR2。 本發明提供以下化合物： N-(6-(3-(4-曱基苯基績酿胺基）苯基）β米吐幷[i，2-b]建唤_2_ 基）乙醯胺； Ν-(6·(3-(Ν，4-二曱基苯基磺醯胺基）苯基）咪唑幷[i，2-b]噠 嗪-2-基）乙醯胺； N-(6-(2-氟吡啶-4-基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺； 137055.doc • 13- 200940544 N-(6-(2-(2-氟苯基硫基）吼啶-4-基）咪唑幷[l，2-b]建嘻_2_基） 乙酿胺； Ν-(6-(3·(異喹啉-5-磺醯胺基）苯基）咪唑幷[l，2-b]建嗓_2- 基）乙醯胺； N-(6-(3-(萘-1-磺醯胺基）苯基）咪唑幷[l，2-b]噠嗓_2_基）乙 醯胺； N-(6-(5-(甲基硫基）咐啶-3-基）咪唑幷[l，2-b]噠噪_2_基）乙 醯胺； 〇 N-(6-(3-(甲基硫基）苯基）味唑幷[l，2-b]噠嗪基）乙酿胺； N-(6-(5-(曱基續醯基）"比咬-3-基）咪唑幷[i，2-b]嗔嗪_2-基） 乙醯胺； N-(6-(5-(4-氟苯基續醯胺基）π比咬-3-基）p米嗤幷 2-基）乙醯胺； Ν-(6-(2-(4-甲氧基-Ν-曱基苯基磺醯胺基)嘧啶_4_基)Η_咪唑 幷[l，2-a]吡啶-2_基）乙醯胺；
N-(6-(5-(4 -氣苯基績酿胺基）0比。定-3-基）Η-»米η坐幷[i，2、aj匕 啶-2-基）乙醯胺； N-(6-(5-(環丙烷磺醯胺基）吡啶-3-基）H-咪唑幷[丨，2-a]览呀 2-基）乙醯胺； N-(6-(5-(曱基續酿胺基）〇比咬-3-基）H-咪n坐幷[1，2_a]〇比变 基）乙醯胺； N-(5_(6-苯基-[1，2,4]三η坐幷[4,3-b]建嗪_3-基）。比咬·3_基）笨 磺醯胺； ~b] Ν-(6-(6 -氣- 5-(4 -敗苯基確醯胺基）β比咬·3_基）π米峻幷[1之 137055.doc -14- 200940544 噠嗪-2-基）乙醯胺； N-(6-(5-(4-曱基苯基磺醯胺基）吡啶·3_基）咪唑幷n，2_a]^ 噪-2-基）乙酿胺； N-(6-(5-(異丙基胺基）_6·(2_嗎啉基乙基胺基比啶_3_基）咪 唾幷[l，2-b]噠嗪_2-基）乙醯胺； N-(6-(5-(二甲基胺基）_6_(2·嗎啉基乙氧基）〇比啶_3•基）咪唑 幷[l，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺；
1-(6-(6-氣-4-異丙氧基吡啶_3_基）H_咪唑幷[12 a]%啶 基）·3-(2_(哌啶-1-基）乙基）脲； Ν-(6-(5-(異丙基胺基）_6_(三氟甲基）吡啶·3_基）咪唑幷[1 2 b]噠嗪-2-基）乙醯胺； N-(6-(5-(二甲基胺基）_6_(2_嗎啉基乙基胺基）吼啶_3-基）咪 唑幷[l，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺； ’、 1-(6-(6-氣_5_(二甲基胺基）吡啶_3_基）咪唑幷噠嗪<· 基）-3-(2·〇辰。定」·基）乙基）腺； 1-(6_(4_異丙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基）H-咪唑幷[l2_a]吡 咬_2·基）·3·(2-(娘咬-1-基）乙基）腺； 1·(6_(6·氰基異丙氧基吡啶_3_基）咪唑幷噠嗪_2· 基）-3-(2-(哌啶小基）乙基）腺； Ν-(6-(6-氣_5_(4_(三氟甲基）苯基磺醯胺基）吼啶基）咪唑 幷[l，2-b]噠嗪·2_基）乙醯胺； N_(6_(5-(4-第三丁基苯基磺醯胺基）_6•氰基吼啶_3•基）咪唑 幷H，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺； " N-(6-(5-(4-第三丁基苯基磺醯胺基）-6-氣D比啶_3_基）咪唑幷 I37055.doc •15- 200940544 [l，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺；或 N-(6-(5-(4-第三丁基苯基磺醯胺基）_6_乙炔基咐啶_3_基）咪 嗤幷[l，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺，或其醫藥學上可接受之 鹽。 本發明亦提供醫藥組合物，其包含： A)式I化合物
Q 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q為-NR丨R丨、_似丨。(=0)11 丨、_s(=〇)2NR丨R1、-S(=〇)2Ri 、-NR丨[S(=〇)2r〗]' _c(=0)NR丨R1、-。(=0)11丨、-C(=〇)〇R丨 、-NWcpcONRiRi、·Νκ1(：(=〇)〇κ1 或 _NRls(=〇)2NRlRl ; 各R獨立地為氫、C丨-Cs烷基、經取代之C]_C8烷基、 CrC8烯基、經取代之C2_Cs烯基、C2_C8炔基、經取代之 CVCV块基、CVC：8環烧基、經取代之C3_C8環院基、雜環院 基、經取代之雜環烷基、芳基、 M^ 紅取代之芳基、雜芳基或 經取代之雜芳基； L為
137055.doc 16· 200940544 X X、X及X各自獨立地為CR、CR2或n，其限 制條件為X丨、Χ2、χ3、不超過三者為…、丨、 X、x3、x4及X5中之一者為CR2; X、X7、X8及X9各自獨立地為CR、cr2、N、〇或S ,其 限制條件為X6、X' X8及χ9中不超過三者為N、〇或8且 X6、X7、X8及X9中之一者為cr2; 各R2獨立地為-SR1、-ORLS(=〇)2Rl、_NRl[s(=〇)2Rl]、
或 _(CH2)mK
各η獨立地為2至5 ; 各m獨立地為〇至6 ; A、A、A及A5各自獨立地為(^或]^;
/及A各自獨立地為c或N，其限制條件為…、A?、 A3、A4、A5及A6中不超過三者為N ;且 氰基、C〗-C8炫基、經取代之 各R獨立地為鹵素、氫、 經取代之C2_C8烯基、c2_c8炔 、-OC丨-c8烷基、-〇(經取代之 、經取代之C3-C8環烷基、雜環 芳基、經取代之芳基、雜芳基 C!-C8炫基、c2-C8烯基、 基、經取代之C2_C8炔基 Cl-C8烧基）、C3-C8環烷基 烷基、經取代之雜環烷基 或經取代之雜芳基；及 B)醫藥學上可接受之賦形劑。 本發明 亦提供治療以下癌 症之方法：黑色素瘤、卵巢 I37055.doc 200940544 癌、宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胰腺 癌肺癌、胃癌、膠母細胞瘤、肝癌、前列腺癌、急性骨 髓白血病、慢性骨髓性白血病或甲狀腺癌，該等方法包 含向有需要之患者投予治療有效量之式〗化合物
^3 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q^-NR'R1 . -NR1C(=〇)R1 > -8(=0)^^1 ^ -8(=0)^1 、-⑽⑼喝#1]、-(:㈣輝…、_c(=〇)Rl、c(=〇)〇r1 -NR C(=〇)NR,R1 ^ -NR1C(=0)0R,^i_nR1S(=0)2NR,R1 ； 各Ri獨立地為氫、Cl_C8烷基、經取代之Ci_C8烷基、
CrC8烯基、經取代之era烯基、C2_C8炔基、經取代之 C2_CS炔基、C：3_C8環烷基、經取代之CrQ環烷基、雜環烷 基、經取代之雜環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或 Μ 經取代之雜芳基； L為 Λ 制條件為χ〗
X、X3、X4及X各自獨立地為CR、cr2*n，其限 、X2、X3、X4及χ5中不超過三者為N且X丨、 137055.doc -18- 200940544 χ2、X3、X4及X5中之一者為CR2 ; X6' X7、X8及X9各自獨立地為CR、cr2、N、〇或S，豆 限制條件為及X9中不超過三者為N、〇或SJ； X6、X7、X8及X9中之一者為CR2 ; 各R2獨立地為-SR1、-0RLS(=0)2R丨、_nr,[s(=〇)2r1]、
各η獨立地為2至5 ; 各m獨立地為〇至6 ; A1、A2、A3及A5各自獨立地為cr*N ; 3八4及4八6各自獨立地為（：或>^，其限制條件為^、八2、 A A、A及A6中不超過三者為n;且 各R獨立地為幽素、1、氰基、Ci_C8烧基、經取代之 Cl_Cs烷基、c2_c8烯基、經取代之cvc8烯基、c2_c^ 基、經取代之CVC8炔基、_0Cl_C8烷基、_〇(經取代之 CrC8烷基）、C3_Cs環烷基、經取代之G-C8環烷基、雜環 烷基經取代之雜環烷基、芳基、經取代之芳基'雜芳基 或經取代之雜芳基。 在該等方法之一實施例中，式Ht合物為： N (6 (3-(4-甲基苯基磺醯胺基）笨基）咪唑幷[1,2-b]噠嗪_2_ 基）乙醯胺； ” (((N，4-一甲基笨基項酿胺基）苯基）咪峻幷.[丨，2_b]健 137055.doc -19- 200940544 嗪-2-基）乙醯胺； -2-基） N-(6-(2-氟。比咬_4_基）咪坐幷[1，2-b]建嗪·2_基）乙酿胺 Ν-(6-(2-(2-氟苯基硫基）°比啶-4-基）咪唑幷[Hb]噠嗪 乙醯胺； N-(6-(3-(異喧淋-5-績醯胺基）苯基）咪唾幷[i，2-b]健嗓2 基）乙醯胺； N-(6-(3-(萘-1-磺醯胺基）苯基）咪唑幷pj-b]建嗓·乙 醯胺；
N-(6-(5-(甲基硫基）°比咬-3-基）味唾幷[i，2_b]健嗓美）乙 醯胺； N-(6-(3-(甲基硫基）苯基）味嗤幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙酿胺. N-(6-(5-(甲基項醯基）》比咬-3-基）味唾幷[i，2_b]璉嘻2義 乙酿胺； N-(6-(5-(4-氟苯基績醯胺基）°比°定-3-基）η米n坐幷[i，2_b]健秦 2-基）乙醢胺； ' N-(6-(2-(4-甲氧基-N-甲基苯基績酿胺基）哺咬^·基）η $ & 幷[l，2-a]吡啶-2-基）乙醯胺； N-(6-(5-(4-敦苯基續酿胺基）β比咬-3-基）Η-»米唾幷[1 2 啶-2-基）乙醯胺； Ν-(6-(5-(環丙烧續酿胺基）D比咬-3·基）Η-咪嗤幷.[i，2_a]D比交 2-基）乙醯胺； N-(6-(5-(曱基績醯胺基）0比咬-3-基）H-咪唾幷[1，2_&]。比咬2 基）乙醯胺； N_(5-(6-苯基-[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪_3_基）吡咬_3•基）笨 137055.doc -20- 200940544 續醯胺； N_(6-(6-氣-5-(4-氟苯基磺醯胺基比啶-3-基）咪唑幷[l，2-b] 噠嗪-2-基）乙醯胺； N-(6-(5-(4-曱基苯基磺醯胺基）吼啶-3-基）咪唑幷[1,2-ap比 嗪-2-基）乙醯胺； Ν·(6-(5-(異丙基胺基）-6-(2-嗎啉基乙基胺基）吼啶-3·基）咪 °坐幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺； N_(6_(5·(二甲基胺基）-6-(2-嗎啉基乙氧基比啶-3-基）咪唑 幷[l，2-b]嚷嗪_2_基）乙醯胺； 1-(6-(6-氣-4-異丙氧基吼啶·3·基）H-咪唑幷[1,2-a]吡啶-2-基）_3-(2-〇底咬小基）乙基）腺； N_(6-(5-(異丙基胺基）-6-(三氟曱基）》比啶-3-基）咪唑幷[ι，2_ b]噠嗪-2-基）乙醯胺； ((一甲基胺基）-6-(2-嗎琳基乙基胺基）《»比咬_3-基）味 唑幷[l，2-b]噠嗪_2•基）乙醯胺； 氣_5-(二甲基胺基）吡啶-3-基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪_2. 基）'3~(2十辰基）乙基）脲； o 1 -(6-(4-. Μ ^ ^ ^ 氧基-6·甲氧基〇比〇定_3_基）H· ^米吐幷[1，2_a]呢 ❸'3'(2-(派咬_1_基）乙基）腺； ^(6-(6-氰其 A 卷-5-異丙氧基吡啶_3_基）咪唑幷p，2_b]建嗪-^ 定-1-基）乙基）脲； 、-_(4_(三氟曱基）笨基磺醯胺基）吡啶-3-基）咪唑 ’ 秦·2_基）乙醯胺； N-(6-(5 一 (4 -第三丁基苯基磺醯胺基）_6_氰基吼啶_3·基）味唆 137055.doc -21· 200940544 幷[l，2-b]建。秦_2-基）乙醯胺； N-(6-(5-(4-第三丁基苯基磺醯胺基）_6_氣吼啶_3-基）咪唑幷 [l，2-b]噠嗪·2-基）乙醯胺；或 Ν-(6-(5-(4-第二丁基笨基磺醯胺基）_6_乙炔基吼啶_3基）咪 唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺，或其醫藥學上可接受之 鹽。 在該等方法之另-實施例中，向患者投予另—醫藥活性 化β物，該化合物係選自由抗贅生劑、抗血管生成劑、化 〇 學治療劑及肽癌症治療劑組成之群。 在使用另一醫藥活性化合物之該等方法之另一實施例 中，該另一醫藥活性化合物為抗贅生劑且該抗贅生劑係選 自由以下藥劑多且成之群：抗生素型藥齊j、燒化劑、抗代謝 物劑、激素劑、免疫藥劑、干擾素型藥劑及激酶抑制劑。 在一替代實施例中，本發明提供式丨化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q為-NWR1、_Nric(=〇)r1、_s(=〇)2NRlRl、s(=〇)2Rl ' -NR,[S(=0)2Ri] , -C(=〇)NR1R, > -C(=0)R, > -C(=0)〇R, 、-NWCPCONR1!^、_nr1c(=〇)〇r1 或-NRls(=〇)2NRlRl (其中nWR1巾之Rir丨當存在時可與其所連接之氮原子接合 在一起以形成C3-Cs雜環烷基環）； 137055.doc -22- 200940544 各R1獨立地為氫、c Γ c m 1 C8烷基、經取代之c,-C8烷基、 2- 8烯基、C2-C8炔基、經取代之 2 8炔基、C3_C8環烷基、經取代 3-C8環烷基、雜環烷 ^ :取代之雜環絲、芳基、經取代之芳基、雜芳基或 經取代之雜芳基； L為
或
X1、X2、X3、X4及X5各自獨立地為CR、CR、N，其限 制條件為X丨、X2、X3、X4及X5中不超過三者為Ν&χ,、 X2、X3、X4及X5中之一者為CR2 ; X6、X7、X8及χ9各自獨立地為CR、cr2、N、〇或s，其 限制條件為X6、X7、X8及X9中不超過三者為N、〇或s且 X6、X7、X8及X9中之一者為CR2 ; 各R2獨立地為 _ 素、-SR丨、_0Ri_s(=0)2r1、_nri[s(=〇)2Ri] 或-NR^SpOLNR丨R1(其中NWR1中之Wr1當存在時可與其 所連接之氮原子接合在一起以形成C3-C8雜環烷基環）、
-(CH2) 0 气 jpi2)n 或
各η獨立地為2至5 ; 137055.doc -23- 200940544 各m獨立地為〇至6 ; A1、Α2及Α3各自獨立地為CR或Ν ; A5為 CR、N或 NR ; A及A6各自獨立地為c或N，其限制條件為aI、A2、 A3、A4、A5及A6中不超過三者為n或NR ;且 各R獨立地為齒素、氫、氰基、Ci_C8烷基、經取代之 c,-c8烷基、C2_C8烯基、經取代之C2_C8烯基、C2_C8^ 基、經取代之（να炔基、_OCl_C8烷基、_〇(經取代之
〇 c〗-cs烷基）、C3_Cs環烷基、經取代之q-C8環烷基、雜環 炫基、經取代之雜環㈣、芳基、經取代之芳基、雜芳基 或經取代之雜芳基。 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式“匕合物或 其醫藥學上可接受之睡^ , , L , 丧又之鹽之另一實施例中，A2、A3及A5為 CR ;且 A6為 C。 早獨或與以上或以下任何實施例組合之式α合物或 、醫藥學上可接受之鹽之另—實施例中，α1、Α2、八3及八5 為CR ; Α4為Ν ;且Α6為c。 其與以上或以下任何實施例組合之式1化合物或 Α2 α、3 5可接受之鹽之另-實施例中，Α1及AlN; A、'及 A、CR;A6為 C1Q為视， 、视[s㈣)2Ri]、_c(，nr1r1 二)
、-nric(=〇)nr1r1 c( 〇)〇R 在單獨戍與… ）0R或·NR s(=0)2nr,r1。 其醫藥學:二受實施例組合· 鹽之另一實施例中，A1、Α2、八3及八5 137055.doc •24- 200940544 為 CR ; A4為 n ; A6為 C ;且 q為-NRiRi、-Nric( = 〇)r1、 'NR1[S(=〇)2rJ] . -C(=0)NR>ri > _C(=0)RI > -0(=0)0^1 ' -NR^ChCONR^R1、·ΝΙ^(：(=〇)ΟΙ^ 或-NI^ShOhNRV。 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式I化合物或 其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，（2 為-NR’CpC^R1 〇 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式I化合物或 其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中’ Q 為-NHC(=〇)CH3。 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式I化合物或
其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，Q 為-NHC(=〇)CH3 ; A1 及 A4為 N ; A2、A3及 A5為 CH ;且 A6為 C。
在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式〗化合物或 其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，Q 為-NHC(=〇)CH3 ; A1、A2、A3及 A5 為 CH ; A4為 N ;且 A6為
Vi# c〇 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式I化合物或 其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，L為
X4 為 N ·’ 且 X1、X3 及 χ5 為 CR ;且 χ2 為 cr2。 I37055.doc -25- 200940544 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式Hb合物或 其醫藥學上可接受之鹽之另—實施例中，[為
X、X3、X4及 X5 為 CR·，且 x、cr2。 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式Htl合物或 ^ 其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，L為
X、X3 ' X4及 X5 為 CH ;且 X2 為 CR2。 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式I化合物或 其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，L為
X1及 X3 為 N ; X4及 X5 為 CR ;且 X2 為 CR2。 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式I化合物或 其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，A1及A4為n; A2、A3 及 A5 為 CH ; A6 為 C ; L 為 137055.doc -26- 200940544
X為N，X、X3及x、CH · X2*cr2 · Q為化⑺⑶〗 :且R2為-SpOhR1、视㈣：⑺⑽或-咖…⑺雁…。 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式丨化合物或 其醫藥學上可接文之鹽之另一實施例中，A丨及A#為 Α2、Λ3及 A5 為 CH ; A6 為 C ; L為
X、X、X4及 X5為 CH ; 乂2為 CR2 ;卩為 _nhc(=〇)CH3 ;且 R2為-s(=0)2Rl …NR[s(=〇)2Rlm_NRls(=〇)2NRlRi。 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式丨化合物或 其2醫藥干上可接文之鹽之另一實施例中，八4為^;八丨、 Q A2、A3及 A5 為 CH ; A6為 C ; L 為
為 2 X、X 及 X 為 CH ; x、CR2 ; Q為 _NHC(=0)CH3 為 S(-〇)2r S-NRlspohRi]或 _nr1s(=〇)2Nr1r1。 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式!化合物或 137055.doc •27· 200940544 其 A2 醫藥學上可接受之跑 . 俠又之鹽之另一實施 、A3及 ^為 CH; a、c;l為 例中 ，A4為 N ; A1、
X1、X3、X4 及 X5 為 CH ; χ2ΑΓΤ?2 Λ 為（：11，Q為-nhc(=o)ch3 ;且 R 為-ShOLR1、_NR1[S( ,
L ^ U^2K ]^-NR，S(=〇)2NRiRi 〇 在單獨或與以上或以下 β π w 卜任何實施例組合之式I化合物或 其醫藥學上可接受之驂^> 电 m之另—實施例中，4
且X2為CH2。 -3-基）咪唑幷[l 2_b]噠嗪
本發明提供以下化合物： N-(6-(6-氣5-(曱基磺醯胺基）0比啶 2-基）乙醯胺； Ν·(6·(5，6-醯胺； 一甲氧基吡啶-3-基）咪唑幷ny噠嗪 _2·基）乙 N-(6-(6-氣-5-(甲基磺醯胺 [l，2-b]噠嗪_2-基）乙酿胺； 基）¾啶-3-基）-3 _峨基咪唑幷 N-(6-(6-氣_5_(曱基磺醯胺基）吡啶 幷[l，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺； -3-基）-3-(3-氟笨基）味 口坐 137055.doc -28- 200940544 2 -氣》比 Ν-(5-(2·胺基-3-(3-氟苯基）咪唑幷噠嗪-心義 啶-3-基）曱烷磺醯胺； A ' N-(6-(6-氣-5-(甲基磺醯胺基）吡啶_3_基 4- 羰基）苯基）咪唑幷Hb]噠嗪_2_基）乙醯胺； 馬啉~ 5- (2-胺基-6-(6-氣-5·(甲基續酿胺基）吼咬_3•基）味 b]噠嗪-3-基）-2-氟苯甲酸； ，2_ N-(6-(6-氯-5-(甲基磺醯胺基）吡啶_3_基 ,心（比啶-4-基）畔 唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺； 土 ’氺
氣 N-(5-(2-胺基-3-(吡啶-4·基）咪唑幷[u-b]噠嗪基）2 吡啶-3-基）甲烷磺醯胺； _ N-(6-(6-氯-5-(4-氟苯基磺醯胺基）吼啶_3_基）咪唑 吡啶-2-基）乙醯胺； ’2_a] 氟 Ν·(5-(2·胺基咪唑幷[u-a]吡啶_6_基）_2_氣吡啶美 苯磺酿胺； 1 4" 3_基）-1Η_笨并[d]咪 N-(5-(6-氣-5_(4-氟苯基磺酿胺基）》比啶_ 唑-2-基）乙醯胺； N-(5-(2-胺基·ι_(吡啶·2_*)_1Η•苯并[d]咪唑 -丞）·2 -氣 DJJ· 啶·3·基）-4-氟苯磺醢胺； Ν-(6-(6-氣-5-(4-氟苯基磺醯胺基）吼啶_3_基（吼 基）-1Η-苯并[d]咪唑·2_基）乙酿胺； Ν-(6-(6·氣-5-(3-(二氟甲氧基）苯基磺醯胺基）。比啶_3義 唑幷[l，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺； 土）米 基）咪唑幷 N-(6-(6-氣-5-(2-氣-6-甲基苯基磺醯胺基比啶 [l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺； 137055.doc •29- 200940544 N (6 (6氣5-(4-(2-羥基丙-2-基）苯基績醯胺基）°比啶-3-基） 味嗤幷[1，2_b]建噪-2-基）乙醯胺； N (5 (2-胺基π米唾幷[^]缝嘻冬基）_2-氯吼咬-3_基）_4-氣 苯磺醯胺； N-(6-(6-氣-5-(4-0-(甲基胺基）乙基）苯基磺醯胺基）„比啶 基）β米唾幷[1，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺（異構體之混合物）； N-(6-(6-氣-5-(4-(ι_(曱基胺基）乙基）苯基磺醯胺基比啶_3_ 基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪_2-基）乙醯胺（對映異構體1); 翥3 甲基胺基）乙基）苯基磺醯胺基）》比啶-3- 基）咪唑幷[1，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺（對映異構體2); N-(6-(6-氣·5·(2-氣-4-氟苯基磺醯胺基）„比啶_3·基）咪唑幷 [l，2_b]噠嗪-2-基）乙醯胺； N-(6-(6-氣-5-(嗎啉_4_磺醯胺基）吡啶_3_基;)咪唑幷[丨，2-b]噠 嗓-2-基）乙醯胺； N-(6-(6-氣-5-(4-甲基苯基磺醯胺基）吼啶_3_基）咪唑幷[12_ b]違嗪-2-基）乙醯胺； CJ N_(6-(3,4-二甲氧基苯基）咪唑幷[l，2-b]建唤-2-基）乙酿胺； N-(6-(6-氣-5-(3-(二氟甲氧基）苯基磺醯胺基比啶_3_基）_3_ (吡啶-4-基）咪唑幷[Hb]噠嗪-2-基）乙醯胺； N-(5-(2-胺基_3_(吡啶_4_基）咪唑幷tl，2_b]噠嗪_6基）2_氯 吨咬-3-基）·3_(二氟甲氧基）苯磺醯胺； Ν-(6-(6-氣_5_(3-(二氟甲氧基）苯基磺醯胺基）吼啶·3_基）3_ (2-曱基吡啶_4_基）咪唑幷[u-b]噠嗪_2_基）乙醯胺； N-(5-(2-胺基_3_(2_甲基„比啶_4_基）咪唑幷[12^]噠嗪·心 137055.doc -30- 200940544 基）-2-氣。比啶-3-基）-3-(二氟甲氧基）苯磺醯胺； N-(6-(6-氣-5-(4-氟苯基磺醯胺基）„比啶_3_基）_3_(11比啶_4_基） 咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺； N (6-(6 -氯- 5-(3-(一氟甲氧基）苯基續酿胺基）〇比咬_3_基）_3_ 比啶-3-基）咪唑幷[i，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺； Ν-(5·(2-胺基-3-(吡啶-3-基）咪唑幷[u-b]噠嗪-6-基）-2_氣 °比啶-3-基）-3-(二氟甲氧基）苯磺醯胺； N-(5-(2-胺基-3-(l，2,3,6-四氫吡啶_4·基）咪唑幷[12-b]噠嗪_ 6_基氣"比啶-3-基）-3-(二氟甲氧基）苯磺醯胺； N-(6-(6-氣-5-(4-氟苯基磺醯胺基）噠嗪_3_基）咪唑幷[l 2 b] 建嗪-2-基）乙醯胺；或 N_(6-(2-氣嘧咬-4-基）H-咪唑幷[i，2-a]^啶-2-基）乙酿胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供醫藥組合物，其包含： B)式I化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q^-NR'r1 . -NR1C(=0)R1 > -S(=0)2NR1R1 ' -S(=0)2R, tS^=0)2R1] > -C(=〇)NR1R1 > -C(=0)R, ' -C(=0)0R'
Nr CpCONRiR1、_nric(=〇)〇ri 或 _nris(=〇)2nRiri + NR R〗中之riri當存在時可與其所連接之氮原子接合 137055.doc •31 · 200940544 在一起以形成CrC8雜環烷基環）； 各R獨立地為氫、C|·。8烷基、經取代之C丨-c8烷基、 q-C8烯基、經取代之C2_Cs烯基、C2_C8炔基、經取代之 C2 C8炔基、。3_。8環烷基、經取代之C3_Cs環烷|、雜環烷 基、經取狀雜我基H經取狀祕、雜芳基或 經取代之雜芳基；
X、X、X、X4及X5各自獨立地為CR、€112或N，其限 制條件為X1、X2、X3、X4及X5中不超過三者為χ1、 χ2、X3、χ4及χ5中之一者為cr2 ; x6、x7、x8及x9各自獨立地*CR、CR2、N、〇或8，其 限制條件為X6、X7、X8及X9中不超過三者為N、〇或8且 〇 X6、X7、X8及 X9 中之一者為 CR2 ; 各 R2獨立地為鹵素、-SR1、-ORLspOhR1、 、-NWspOhNRiR1(其中NR丨Ri中之RV當存在時可與其 所連接之氮原子接合在一起以形成C^-C：8雜環烷基環）、
137055.doc -32- 200940544 各η獨立地為2至5 ; 各m獨立地為〇至6 ; A1、A2及A3各自獨立地為CR或N ; A5 為 CR、N 或 NR ; A及A各自獨立地為C或N，其限制條件為八丨、a2、 A3、A4、A5及A6中不超過三者為N或NR;且 各R獨立地為鹵素、氫、氰基、Cl_Cs烷基、經取代之 C「C8垸基、C2_C8烯基、經取代之匕心烯基、c2_c^ €3 基、經取代之eve：8炔基、-〇Cl-C8烷基、-〇(經取代之 C〗-C8烷基）、CrC8環烷基、經取代之CrG環烷基、雜環 烷基、經取代之雜環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基 或經取代之雜芳基；及 B)醫藥學上可接受之賦形劑。 本發明亦提供治療以下癌症之方法：黑色素瘤、卵巢 癌、呂頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胰腺 癌、肺癌、胃癌、膠母細胞瘤、肝癌、前列腺癌 ' 急性骨 趙1±白血病 '慢性骨趙性白灰病或甲狀腺癌，該等方法包 含向有需要之患者投予治療有效量之式丨化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： QA NR R > -NR1C(=〇)R> X -S(=〇)2nRiri , -S(=0)2R' 137055.doc •33- 200940544 、领丨[s(=0)2Ri]、_c(=0)NRlR丨、_c(=〇)r1、c⑽⑽丨 、-取、_NRlc(=0)0Rl 或 _nr1s(=〇)2nr1r1 (其中之RVt存在時可與細連接之氮原子接合 在一起以形成CrC8雜環烷基環）； 各RI獨立地為氫、C,_C8烷基、經取代之Ci_c8烷基、 C2-cs烯基、經取代之C2_Cs烯基、q-cs炔基、經取代之 C2_cs炔基、C3_Cs環烷基、經取代之環烷基、雜環烷
基、經取代之雜環炫基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或 經取代之雜芳基； L為
X、X2、X3、X4及X5各自獨立地為CR、cr2或N，其限 制條件為Χ1、Χ2、Χ3、χ1χ5中不超過三者為難义、
X X3、X4及X5中之一者為CR2 ; Χ、X7、X8及X9各自獨立地為CR、CR2、Ν、〇或3，其 限6制條件為X6、X7、X8及X9中不超過三者為Ν、〇或8且 X6、X7、X8及Χ9中之一者為cr2 ; 各R2獨立地為鹵素、-SR1、-OR丨-S(=〇)2Ri、-NRl[s(=〇)2Rl] 或-NR〗S(=〇)2Nriri(其中NR1R1中之RlRl當存在時可與其 所連接之氮原子接合在一起以形成C3_C8雜環烷基環）、 137055.doc -34- 200940544
各η獨立地為2至5 ; 各m獨立地為〇至6 ; A1、A2及A3各自獨立地為CR或N ; A5 為 CR、N 或 NR ;
A4及A6各自獨立地為C或N，其限制條件為a丨、A2、 A3、A4、A5及A6中不超過三者為N或NR;且 各R獨立地為鹵素、氫、氰基、Ci-C8烷基、經取代之 CrCs烷基、c2-C8烯基、經取代之C2-C8烯基、（^^炔 基、經取代之CVC8炔基、-OCVC8烷基、_〇(經取代之 CrC8燒基）、CyCs環烷基、經取代之C3_C8環烷基、雜環 烷基、經取代之雜環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基 或經取代之雜芳基。 在該等方法之一實施例中，式I化合物為： Ν (6·(6-氣_5-(甲基項酿胺基）n比σ定_3-基）味嗤幷[丨，2_b]嚏 嗪-2-基）乙醯胺； N-(6-(5,6_二曱氧基0比啶_3_基）咪唑幷[l 2 b]噠嗪2基）乙 醯胺； (6 (6-氣-5-(甲基績醯胺基）p比咬-3 -基）_3_埃基味η坐幷 [l，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺； 氣-5·(甲基磺醯胺基）吼啶基）_3_(3_氟苯基）咪唑 137055.doc -35- 200940544 幷[l，2-b]噠嗪·2·基）乙醯胺； Ν-(5-(2-胺基·3_(3_氟苯基）咪唑幷[124]噠嗪_6_基）_2•氣吡 咬-3-基）甲烷磺醯胺； Ν-(6-(6-氣-5_(曱基磺醯胺基）吼啶_3_基）_3_(4_氟_3_(嗎琳一 4- 幾基）笨基）咪唑幷[Lib]噠嗪-2-基）乙醯胺； 5- (2-胺基-6-(6-氣-5-(甲基磺醯胺基）°比啶-3-基）咪唑幷[丨2_ b]噠嗪-3-基）-2-氟苯甲酸； N_(6_(6_氯-5_(甲基磺醯胺基）°比啶-3-基）-3-(。比啶-4-基）咪 ^3 哇幷[l，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺； N-(5-(2-胺基比啶·4_基）咪唑幷n，2_b]噠嗪_6基卜氣 11比咬-3-基）甲燒績醯胺； N_(6_(6-氣·5-(4-氟苯基磺醯胺基比啶-3-基）咪唑幷[12叼 0比咬-2-基）乙酿胺； N-(5-(2-胺基咪唑幷[u — ap比啶_6_基）_2_氣吡啶·3_基）^_氟 苯績酿胺； N_(5_(6_氯_5-(4-氟苯基磺醯胺基）。比啶-3-基）-iH_笨并[d]咪 © 唑·2-基）乙醯胺； ' N-(5-(2-胺基比啶_2_基）_m_苯并[d]咪唑_6_基）_2-氣呢 咬-3-基）-4-氟苯磺酿胺； Ν·(6-(6-氣-5·(4-氟苯基磺醯胺基）《比啶-3-基）-K(D比啶-2_ 基）-1Η-笨并[d]咪唑·2_基）乙醯胺； N-(6-(6-氣-5_(3_(二氟曱氧基）苯基磺醯胺基）„比啶基）咪 唑幷[l，2-b]璉嗪_2-基）乙醯胺； ' N-(6-(6-氣_5_(2·氣_6_曱基苯基磺醯胺基）D比啶_3_基）味唾幷 137055.doc -36- 200940544 l1’2 b]噠嗪-2-基)乙醯胺 Ν (6·(6_氣~5-(4_(2-羥基丙-2-基）苯基磺醯胺基）°比啶-3-基） 米坐幷[l，2-b]嗔噪_2_基）乙醯胺； N-(5_(2-胺基咪唑幷[l，2-b]噠嗪-6-基）-2·氯吼啶-3-基）-4-氟 苯續醯胺； N-(6-(6-氣-5-(4-(1-(甲基胺基）乙基）苯基磺醯胺基）。比啶-3-基）味嗤幷[1，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（異構體之混合物）； Ν-(6-(6·氣-5-(4-(l-(曱基胺基）乙基）苯基磺醯胺基）B比啶-3-0 基）咪唾幷[1，2_b]噠嗪-2-基）乙醯胺（對映異構體1); N-(6-(6-氣-5-(4-(1-(甲基胺基）乙基）苯基磺醯胺基比啶-3-基）咪。坐幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（對映異構體2); N-(6-(6-氣-5-(2-氣-4-氟苯基磺醯胺基）D比啶_3_基）咪唑幷 [l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺； N-(6-(6-氣-5-(嗎啉_4-磺醯胺基）吡啶_3_基）咪唑幷[l，2-b]噠 嗪-2-基）乙醯胺； Ν-(6·(6-氣-5-(4-甲基苯基磺醯胺基比啶_3_基）咪唑幷[丨，。 〇 b]噠嗪-2-基）乙醯胺； N-(6-(3,4-二甲氧基苯基）咪唑幷[i，2_b]噠嗪-2-基）乙醯胺； ^^(心氣^^-丨二氟甲氧基彡苯基磺醯胺基^比啶-〗^^-(吡啶-4-基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2·基）乙醯胺； N-(5-(2-胺基-3·(吼啶-4-基）咪唑幷[i，2_b]健嗓-6-基）-2-氣 0比0定-3·基）-3-(二氟甲氧基）苯續醢胺； N-(6-(6-氣-5-(3-(二氟甲氧基）苯基磺醯胺基）„比啶_3_基）_3_ (2-甲基"比啶-4-基）咪唑幷[i，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺； 137055.doc -37- 200940544 N-(5-(2-胺基·3·(2_甲基吡啶_4·基）味唑幷[ny噠嗪_6_ 基）-2-氣"比啶_3_基）_3_(二氟甲氧基）苯磺酿胺； Ν-(6-(6·氣-5-(4-氟苯基磺醯胺基）τΙ比啶_3_基）_3_(吼啶_4_基） 咪唑幷[l，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺； N-(6-(6-氣-5_(3·(二氟甲氧基）苯基磺醯胺基）吼啶_3_基广3 一 (咐啶-3-基）咪唑幷n，2_b]噠嗪_2_基）乙醯胺； N-(5-(2-胺基_3十比„定_3_基）咪σ坐幷[丨，^以嗪_6基）·〗_氣 吡啶-3-基）-3_(二氟甲氧基）苯磺醯胺； 馨3 Ν-(5·(2-胺基·3-(1，2,3,6-四氫吡啶_4_基）咪唑幷nb]噠嘻一 6_基）-2-氣吼啶_3_基）_3_(二氟甲氧基）苯磺醯胺，· ' N_(6-(6-氣-5-(4-氟苯基磺醯胺基）健嗪_3_基）味唑幷[丨，^] 建°秦-2-基）乙醯胺；或 N-(6-(2-氣喷咬_4_基）H_咪哇幷比咬_2_基）乙酿胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。 在該等方法之另一實施例中，向患者投予另一醫藥活性 化合物’該化合物係選自由抗贅生劑、抗企管生成劑、化 W 帛治療劑及肽癌症治療劑組成之群。 >在該等方法之另—實施例中，該另-醫藥活性化合物為 抗贊生劑且該抗贅生劑係選自由抗生素型藥劑、烧化劑、 抗代謝物劑、激素劑、免疫藥劑、干擾素型藥劑及激酶抑 制劑組成之群。 在單獨或與以上或以下任何實施例組合之式】化合物或 其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，A丨、八2及八3為 CR ; A4及A6為c ;且入5為抓。 137055.doc -38- 200940544 在單獨或與以上或以 Α Μ下任何實施例組合之式I化合物或 其醫藥學上可接受 设又之鹽之另一實施例中，Q為 -NR^ChCOR1。 【實施方式】 本發明係關於式Ϊ化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q^^NR R λ -NR1C(=〇)Ri , -S(=〇)2NR1R1 > -S(=0)2R1 NR [S(-0)2R ] . -C(=〇)NR1R1 ^ -C(=〇)Rl - -C(=0)0R1 、-NRlC(=〇)NRlRl、-Ν1^(=0)0Ιΐΐ 或-NRiS(=0)2NRiRi (其中NRR中之RiRi當存在時可與其所連接之氮原子接合 在一起以形成<：3_(：8雜環烷基環）； Ο 各R獨立地為氫、Ci_C8烷基、經取代之Ci_C8烷基、 Q-C8烯基、經取代之C2_Cs烯基、C2_c8炔基經取代之 Q-c：8炔基、C3_Cs環烷基、經取代之C3_Cs環烷基、雜環烷 基、經取代之雜環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或 經取代之雜芳基；
137055.doc •39 200940544 X、x2、x3、x4及χ5各自獨立地為CR、cr2*n，其限 制條件為X〗、X2、X3、X4及X5中不超過三者為Νχχ丨、 χ2、X3、Χ4及Χ5中之一者為cr2 ; x6、X7、X8及X9各自獨立地為CR、CR2、N、〇或8，其 限制條件為X6、X7、y及X9中不超過三者為N、〇或8且 X6、X7、X8及X9中之一者為cr2 ; 各 R2 獨立地為齒素、-SRI、-ORLspo)# 丨、_NR 丨[s(=〇)2Rl] ' -NWspOhNRiRi(其中nriri中2RV當存在時可與其 €3 所連接之氮原子接合在一起以形成C3_cs雜環烧基環）、
各η獨立地為2至5 ; 各m獨立地為〇至6 ; A1、A2及A3各自獨立地為CR或N ; A5 為 CR、N 或 NR ; A4及A6各自獨立地為c或N ’其限制條件為Αι、A2、 A3、A4、A5及A6中不超過三者為N*NR;且 各R獨立地為鹵素、氫、氰基、Cl-c8烷基、經取代之 CVCs烷基、c2-C8烯基、經取代之c2-C8烯基、c2-C8炔 基、經取代之C2_Cs炔基、-OC〗-C8烧基、-〇(經取代之 CrCs坑基）、cVCs環烧基、經取代之C3-C8環烧基、雜環 烷基、經取代之雜環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基 137055.doc -40- 200940544 或經取代之雜芳基。 術3吾燒基"意謂直鏈烴或支鏈烴。燒基之代表性實例包 括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁 基、第二丁基、戊基及己基。典型烷基為具有1至8個碳原 子之炫•基’該等基團通常表示為Cl-c8烷基。 術語"烧氧基”意謂與氧原子鍵結的烷基。烷氧基之代表 性實例包括甲氧基、乙氧基、第三丁氧基、丙氧基及異丁 氧基。常見烷氧基為匸广匕烷氧基。 ^3 術語"自素"意謂氣、氟、漠或碘。 術語"稀基"意謂具有一或多個碳_碳雙鍵的支鏈烴或直鏈 煙。稀基之代表性實例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁 稀基及4-曱基丁烯基。常見烯基為C2-C8烯基。 術語”炔基”意謂具有一或多個碳_碳參鍵的支鏈烴或直鏈 烴。炔基之代表性實例包括乙炔基、丙炔基（炔丙基）及丁 炔基。常見炔基為C2-C8炔基。 術語"環烷基"意謂非芳族環烴。環烷基之實例包括環丙 基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。環烷基可含有一 或多個雙鍵。含有雙鍵之環烷基之實例包括環戊烯基、環 己烯基、環已二烯基及環丁二烯基。常見環烷基為c3_c8 環烷基。 術語”全氟烷基"意謂所有氫原子已經氟原子置換的烷 基。常見全氟烷基為Cl_C：8全氟烷基。常見全氟烷基之一 實例為-C F 3。 術語”醯基”意謂藉由移除羥基（_〇H)而衍生自有機酸之 137055.doc • 41 - 200940544 基團。舉例而言，藉由自CH3C(=0)oh移除羥基而形成醯 基 CH3C(=〇)_ 〇 術語"芳基"意謂芳族環烴。芳基之實例包括苯基及萘 基°常見芳基為六員環至十三員環。 如本文中所使用之術語"雜原子"意謂氧、氮或硫原子。 術語”雜芳基"意謂芳基之一或多個碳原子已經雜原子置 換的芳族環烴。若雜芳基含有一個以上雜原子，則該等雜 原子可相同或不同。雜芳基之實例包括吡啶基、嘧啶基、 €3 咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、吲哚基、三 唑基、噠嗪基叫卜坐基、嗓吟基、啥嘻基、異啥嘛基、啥 啉基、嗜咬基、唾嗜琳基、異嗟唾基及苯并[b]嗔吩基。常 見雜芳基為含有1至4個雜原子的五員環至十三員環。作為 含有1至3個雜原子之五員環及六員環的雜芳基尤其常見。 術語"雜環烷基"意謂一個或多個碳原子已經雜原子置換 的環燒基。若雜環燒基含有一個以上雜原子，則該等雜原 +可相同或不同，烷基之實例包括四氫呋喃基、嗎啉 Ό S、哌嗪基、哌啶基及吡咯啶基。雜環烷基亦可具有—或 多個雙鍵，但$為芳&。含有雙鍵之雜環燒基之實例包括 二氫呋喃基。常見雜環烷基為含有丨至4個雜原子之三員環 至十員裱。作為含有丨至3個雜原子之五員環及六員環的雜 環烷基尤其常見。 亦應注意，環狀環基團（亦即，芳基、雜芳基、環烷基 及雜環烷基)可包含一個以上環。舉例而言，萘基為稠合 雙環系統。本發明亦意欲包括具有橋接原子的環基團或具 137055.doc -42· 200940544 有螺環取向的環基團。 視需要具有―或兩個雜原子之五員至六員芳族環之代表 性實例為苯基"夫喊基、嗟吩基、吼洛基、喔唾基、嘆唆 基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠 °秦基、痛咬基及U比噪基。 視需要具有一至三個雜原子之部分飽和、完全飽和或完 全不飽和五員至八員環之代表性實例為環戊基、環己基、 環庚基'環辛基及苯基。其他例示性五員環為呋喃基、噻 C3 吩基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯啶基、 13-二氧戊環基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2士咪唑基、 2-味唾琳基、咪β坐啶基、D比唑基、2_吡唾琳基、d比唑咬 基、異噁唑基、異噻唑基、12-二硫唑基、L3·二硫唑 基、3H-1，2-氧硫β坐基、1，2,3-°惡二坐基、1，2,4-"惡二《•坐基、 1，2,5-噁二唑基、13 4_噁二唑基、^乙弘三唑基、12,4_三 吐基、1，3,4-噻二唑基、3Η-1，2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑 基、1,3,2-二噁唑基、ΐ，3,4-二噁唑基、5Η-1，2,5-噁噻唑基 ◎及13-氧硫唑基。 其他例示性六員環為2Η-哌喃基、4Η-哌喃基、吡啶基、 派咬基、1,2-二氧雜環己烯基、1,3-二氧雜環己烯基、1,4-二氧雜環己烷基、嗎啉基、1，4_二噻烷基、硫代嗎啉基、 噠嗪基、嘧啶基、吼嗪基、哌嗪基、1，3,5-三嗪基、1，2,4-三嗪基、1，2,3-三嗪基、1，3,5-三噻烷基、4Η-1，2-噁嗪基、 2Η-1，3-噁嗪基、6Η-1，3-噁嗪基、6Η·1，2-噁嗪基、1，4-噁 嗪基、2Η-1，2-噁嗪基、4Η-1，4-噁嗪基、1,2,5-噁噻嗪基、 137055.doc -43- 200940544 U4-噁嗪基、鄰異噁嗪基、對異噁嗪基、H5 —噁噻嗪基、 1，2,6-噁噻嗪基及14 2_噁二嗪基。 其他例示性七員環為氮呼基、氧呼基、硫呼基及1，2,4-三氮呼基。 其他例示性八員環為環辛基、環辛烯基及環辛二烯基。 由兩個經稠合之部分飽和、完全飽和或完全不飽和的視 需要具有一至四個雜原子之五員環及/或六員環組成的例 不性雙環為吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、環戊 二烯幷（b)°比啶基、哌喃幷（3,4-b)吡咯基、苯并呋喃基、異 苯并呋喃基、笨并（b)噻吩基、苯并（c)噻吩基' 1H_吲唑 基、吲噁嗪基、苯并噁唑基、蒽基、苯并咪唑基、苯并噻 唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、啐喏啉基、酞嗪基、 啥坐琳基、喧喏琳基、丨，8_崎咬基、嗓咬基、節基、異茚 基、萘基、萘滿基、十氫萘基、2H-1·苯并哌喃基、D比啶 幷（3,4-b)吡啶基、吡啶幷（3 2 b)吡啶基、吡啶幷（4 3_^吡 =基、2H-1，3-笨并噁嗪基、2H_M_苯并噁嗪基、iH_2,3- 苯并惡°秦基、4Η·3，1_苯并鳴嘹基、2別，2苯并嗔唤基及 4Η-1，4-笨并嚼嗪基。 —環基團可以—種以上方式與另一基團鍵結。若未指定特 定鍵結排列，則意欲涵蓋所有可能的排列。舉例而言’術 语"°比啶基”包括2_吡啶基、3-°比啶基或4-吼啶基，且術語 ”噻吩基"包括2_噻吩基或3_噻吩基。 術扣經取代”意謂分子或基團上之氫原子經選自以下各 基團之基團或原子置換··自素、CiC8烧基、經基、Cl% 137055.doc 200940544 貌氧基、-NRXRX、硝基、氰基、Cl_c8鹵烷基或Cl_c8全鹵 烧基、C2-C8稀基、C2-c8炔基、_srx、_s〇2rx、_c(=〇)〇rx 、-C(=0)R，其中各rx獨立地為氫、Ci_C8烷基或雜環烷 基。應注意，當取代基為…^時，該等RX基團可經由氮 原子接合在一起形成環。此外，取代基亦可經取代。舉例 而言，C^-Cs烷基可經羥基或胺基取代，同樣，烷氧基可 經i素取代。可經取代的任何基團或分子可具有一或多個 可相同或不同的取代基。 置換氫原子之基團或原子亦稱取代基。視可經置換的氫 原子之數目而定，任何特定分子或基團可具有一或多個取 代基。 符號表示共價鍵且亦可用於基團中以指示一基團與另 一基團之連接點。在有機化學中亦常使用此符號來表示分 子中之甲基。 術語"治療有效量，，意謂改善、減輕或消除特定疾病或病
狀之一或多種症狀或預防或延遲特定疾病或病狀之一或多 種症狀之發作的化合物之量。 術語患者"意謂動物，諸如犬、猶、牛、馬、羊及人 類。特定患者為哺乳動物。術語患者包括雄性及雌性。 術語"醫藥學上可接受"意謂所提及之物質（諸如幻化合 物、式I化合物之鹽、含有式！化合物之調配物或特定賦^ 劑）適合投予患者。 ’ 術語”治療，，及其類似術語包括預防性治療（例如預防）及 137055.doc •45- 200940544 =賦形劑"意謂為調配及/或向患者投藥起見所通常包 ΓΓ: 分(API)外之任何醫藥學上可接受之添 加劑、載劑'稀釋劑、佐劑或其他成分。 可單獨^ ^ σ物係以/σ療有效4投^患者。該等化合物 叮単獨或作為醫藥學上可接受人 組0物或調配物之部分投 予。此外，該等化合物或組合物 413物了 —起同時（例如藉由快 速注射）投予，多次（諸如藉由— 糸歹錠劑）投予，或經一定 時期大體上均勻傳遞（例如使 故得遞法）。亦應注意’ 化s物之劑量可隨時間改變。 二卜’本發明之化合物可單獨、與本發明之其他化合物 ==其他醫藥活性化合物組合投予。意欲其他醫藥活 性1 匕合物可與本發明之化合物治療相同疾病或病狀或治療 I二疾病或病狀。若患者將接受或正接受多種醫藥活性化 5物，則該等化合物可同時或依序投予。舉例而言，在疑 劑之If况下，活性化合物可存在於同一鍵劑中或存在於可 以任何次序依序投予的單獨錠劑中。此外，應認識 到該等組合物可呈不同形式。舉例而言，一或多種化合物 可經岐_遞H化合㈣經由注射或崎浆形式 才又予本發明，函蓋所有組合、傳遞方法及投藥順序。 由於本發明之―態樣涵蓋使用可單獨投予之醫藥活性劑 之。來治療疾病/病狀，故本發明進一步係關於將單獨 醫藥組合物組合於套組中。該套組包含兩種單獨醫藥組合 物.本發明之化合物及第二醫藥化合物。該套組包含用於 容納單獨組合物之容器，諸如分裝瓶或分裝落包。容器之 I37055.doc .46 · 200940544 其他實例包括注射器、盒或袋。通常，套組包含關於單獨 組分之用途之說明書。當單獨組分較佳以不同劑型投予 (例如經口及非經腸投予）時，以不同劑量間隔投予時，或 當處方醫師或獸醫意欲對組合中之個別組分進行滴定時， 套組形式特別有利。
該套組之一實例為所謂發泡包裝。發泡包裝在包裝工業 中熟知，且正廣泛用於醫藥單位劑型（錠劑、膠囊及其類 似劑型）之包裝。發泡包裝一般由經較佳透明塑膠材料之 箔覆蓋之相對硬材料之薄片組成。在包裝過程中，塑膠箔 中形成凹槽。凹槽具有待包裝之錠劑或膠囊之尺寸及形 狀。接著，將錠劑或膠囊置放於凹槽中且將相對硬材料之 薄片以凹槽形成相反之方向的箔表面處抵靠塑膠箔密封。 從而將錠劑或膠囊密封於塑膠箔與薄片之間的凹槽中。薄 片之強度較佳應使得可藉由對凹槽手動施壓、藉此在薄片 中凹槽位置處形&開口而得以移除發;包包裝中之鍵劑或膠 囊。接著可經由該開口移除錠劑或膠囊。 在套組上提供記憶輔助物可為合乎需要的，例如呈緊鄰 於錠劑或膠囊之數字形式，#中數字對應於所應攝入的所 指定錠劑或膠囊之規定曰期。該記憶輔助物之另一實例為 列印於卡片上之曰曆，例如如下”第一週、星期一、星期 二、…等…第二週，星期―、星期二、…"等。記憶辅助 物之其他變化形式易於顯而易見。”日劑量"可為指定曰所 服用之單-鍵劑或膠囊或若干藥丸或膠囊。此外，本發明 之化合物之日劑量可由-粒旋劑或膠囊組成H化合 137055.doc •47- 200940544 物之日劑量可由若干錠劑或膠囊 教、、且成，且反之亦妙。印掩 輔助物對此應予以反映且右 、、、"己隐 夂映且有助於正確投予活性 在本發明之另一特定實施例中， 钗供一種經設計以按照 其才日疋使用-人序母次分配一個 別量的分配器。分配器te 佳具備記憶輔助物，以便進一步 進步促進療法順應性。該記憔 輔助物之-實例為機械計數器，其指示已分配之曰劑量： 數目。該記憶輔助物之另一實例為與液晶讀取器或可聽提 示信號辆聯的電池供雷撒s Η
货冤锨曰曰片S己憶體，例如其可讀出上次 日劑量之服用日期及/或在服用下次劑量時提醒。 本發明之化合物及必要時之其他醫藥活性劑可以如下方 式投予患者：、經口、經直腸、非經腸(例如靜脈内、肌内 或皮下)、腦池内、陰道内、腹臈内、膀胱内、局部(例如 散劑、軟膏或滴劑），< 以經頰或鼻喷霧形式。本發明涵 蓋熟習此項技術者用於投予醫藥活性劑的全部方法。 適於非經腸注射的組合物可包含生理上可接受之無菌水 性或非水杜;谷液、分散液、懸浮液或乳液，及可供復水成 無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。適當水性及非水性 載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇 (丙二醇、聚乙二醇、丙三醇及其類似物）、其適當混合 物、植物油（諸如橄欖油）及可注射有機酯，諸如油酸乙 s曰。例如藉由利用包衣（諸如卵磷酯）、在分散液之情況下 藉由維持所需粒度及藉由利用界面活性劑可維持適當流動 性。 該等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化 I37055.doc -48- 200940544 劑及分散劑。藉由添加各種抗菌劑及抗真菌劑（例如對羥 基苯甲酸酯、氣丁醇'苯酚、山梨酸及其類似物）可防止 微生物污染《包括例如糖、氣化鈉及其類似物之等張劑亦 可合乎需要。藉由使用延遲吸收之藥劑（例如單硬脂酸鋁 及明膠）可使可注射醫藥組合物之吸收延長。 用於經口投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、散劑及顆 粒。在該等固體劑型中，活性化合物係與至少一種常用惰 性賦形劑（或載劑）（諸如檸檬酸鈉或碟酸二鈣）或以下各物 混合：（a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、甘露 糖醇及矽酸；（b)黏合劑，例如羧曱基纖維素、褐藻酸鹽、 明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠（acacia); (〇保 滿劑，例如甘油；（d)崩解劑，例如瓊脂-壤脂、碳酸弼、 馬鈴著或木薯殿粉、褐藻酸、某些錯合石夕酸鹽及竣酸納； (e)溶解阻滯劑’例如石蠟；（f)吸收促進劑，例如四級銨 化合物；（g)濕潤劑’例如十六烷醇及甘油單硬脂酸酯； (h)吸附劑，例如高嶺土（ka〇Hn)及膨潤土（bent〇nite);及⑴ 〇 潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二 醇、十二烧基硫酸鈉或其混合物。在膠囊及錠劑之情況 下，該等劑型亦可包含緩衝劑。 相似類型之固體組合物亦可在使用諸如乳糖及高分子量 聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充膠囊及硬填充膠囊 中用作填充劑。 諸如鍵劑、糖衣藥丸、膠囊、藥丸及顆粒劑之固體劑型 可利用包衣及外殼（諸如腸溶衣及此項技術中熟知的其他 137055.doc -49· 200940544 &質)製備。其亦可含有遮光劑’且亦可具有使得其以延 遲方式將該或該等活性化合物釋放於腸道之特定部分中的 組成。可使用之包埋組合物之實例為聚合物質及螺。適當 日夺活性化合物亦可與一或多種上述賦形劑一起呈微 式。 用於經口投藥之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、 溶液、懸浮液'糖漿及酿劑。除活性化合物外，液體劑型 亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶 ◎ 齊卜增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙醋、乙 酸乙酯、节醇、苯甲酸节醋、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲 基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖 油 '莲麻油及芝麻籽油）、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及 脫水山梨糖醇之脂肪酸醋，或該等物質之混合物，及其類 似物。 示i等隋稀釋劑外，組合物亦可包括佐劑諸如满潤 劑、乳化劑及懸㈣、甜㈣卜調味似芳㈣。除活性 化合物外m料含有m例如乙氧基化異十八 醇友=氧乙_山梨糖醇及脫水山梨糖醇醋、微晶纖維素、 偏氫氧化鋁、膨潤土、迨t ]土瓊知-瓊脂，及黃芪膠，或該等物 質之混合物，及其類似物。 用於直腸投藥之組合物較佳為_，其可藉由將本發明 勿^在曰通室溫下為固體但在體溫下為液體，且因 =直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物之適當非刺激 _或_(諸如可可脂、聚乙二醇或栓賴）混合來 137055.doc 200940544 製備。 用於局部投予本發明化合物之劑型包括軟膏、散劑、喷 霧劑及吸入劑。將活性化合物或適當化合物在無菌條件下 與生理上可接受之載劑及可能需要之任何防腐劑、緩衝劑 或推進劑混合u調自&物、眼用軟膏、散劑及溶液亦涵 蓋於本發明之範疇内。 本發明化合物可以每日約〇.丨至約3,〇〇〇 mg範圍内之劑量 含量向患者投予。對於具有約7〇 kg體重之正常成人而 。，母公斤體重約0.01至約100 mg範圍内之劑量通常足 夠。可使用之特定劑量及劑量範圍視多種因素而定，包括 患者之需求、所治療病狀或疾病之嚴重程度及所投化合物 之藥理學活性。對用於特定患者之劑量範圍及最佳劑量之 判定在一般技術者之技能範圍内。 本發明化合物可以醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺或前 藥形式投予。術語"鹽"係指本發明化合物之無機鹽及有機 鹽。該等鹽可在最終分離及純化化合物期間當場製備，或 由使呈游離驗或游離酸形式之經純化化合物與適當有機 鹼或無機鹼或有機酸或無機酸分別反應且將由此形成之鹽 刀離來裝備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、 硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸 鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、孚L酸鹽、磷酸鹽、甲 本續酸鹽、檸檬酸鹽、順丁缚二酸鹽、反丁稀二酸鹽、破 轴酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲續酸鹽、葡萄糖酸鹽、 乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽，及其類似物。該等鹽可包括基 137055.doc 200940544 於驗金屬及驗土金屬（諸如納、鐘、钟、艇 巧鎂及其類似 金屬）之陽離子及無毒性銨、四級敍及胺陽離 ， ’包括（但 不限於）銨、四曱銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、_ 三乙胺、乙胺及其類似物。參見例如s· M. Berge等人， "Pharmaceutical Salts," J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977)。 本發明化合物之醫藥學上可接受之酯之實例包括A CS 烷基酯。可接受之酯亦包括C5_C7環烷基酯，以及芳基烧8 基酯，諸如苄基。通常使用Cl_C：4烷基酯。本發明化合物 ¢3 之酯可根據此項技術中熟知的方法製備。 本發明化合物之醫藥學上可接受之醯胺之實例包括衍生 自氨、CrC8烷基一級胺及Cl-C8二烷基二級胺的醯胺。在 二級胺之情況下，胺亦可呈含有至少一個氮原子之5員或6 員雜環烧基之形式。通常使用衍生自氨、基一級 胺及CrC2二烧基二級胺的醢胺。本發明化合物之醯胺可 根據熟習此項技術者熟知的方法製備。 術語"前藥"意謂在活體内轉化以產生本發明化合物的化 〇 合物。轉化可藉由各種機制（諸如經由在血液中水解）進 行。關於前藥用途之論述提供於T. Higuchi及w. SteUa， "Pro-drugs as Novel Delivery Systems，" A.C.S.專題研討會 論文集（A.C.S. Symposium Series)之第 14 卷中，及 Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche 編 ’ American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 中。 為說明起見’若本發明之化合物含有羧酸官能基，則前 137055.doc -52- 200940544 帛可包含藉由用諸如以下基團之基團置換酸基團中之氯原 子所形成之酯：（Cl_C8)烷基、（CVCl2)烷醯氧基甲基、具 有4至9個碳原子之(烧酿氧基）乙基、具有5至1〇個碳原子 之1-甲基-1-(㈣氧基）乙基、具有3至6個碳料之炫氧基 幾氧基曱基、具;f 4至7個碳原子之卜（烧氧基#氧基）乙 基、具有5至8個碳原子之丨·甲基_丨·（烧氧基羰氧基）乙基、 具有3至9個碳原子之N_(烷氧基羰基）胺基甲基、具有4至 10個碳原子之1·(Ν-(烷氧基羰基））胺基甲基、3·酞基、4_巴 €3 豆酸内酯基、丫-丁内酯-4-基、二-N，N-(Cl-C2)烷基胺基 (Q-C3)烷基（諸如β_二曱基胺基乙基）、胺甲醯基_(Ci_C2)烷 基、N，N-二（(VC2)烷基胺甲醯基_(Cl_C2)烷基及N_哌啶 基-(C：2·3)烧基、N-吡咯啶基-(c2_3)烷基或N_嗎啉基（C2 3)烷 基。 類似地’若本發明之化合物包含醇官能基，則可藉由諸 如以下基團之基團置換醇基團中之氫原子來形成前藥： (CVC6)燒醯氧基曱基、烷醯氧基）乙基、1-甲 © 基^-((Ci-C6)烷醯氧基）乙基、（CVC6)烷氧基羰氧基甲基、 N^CrC6)烷氧基羰基胺基甲基、琥珀醯基、（Cl_c6)烷醯 基、α-胺基（CrCO烧酿基、芳基醯基及α-胺基醯基或α-胺 基醯基-α-胺基醯基（其中各α-胺基醯基獨立地選自天然存 在之L-胺基酸）、ρ(〇)(〇Η)2、-P(0)(〇(Ci-C6)烧基）2或糖基 (該基團係由移除半縮搭形式之碳水化合物中之經基而產 生）。 本發明之化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此可 137055.doc -53- 200940544 以 不同立體異構形式存在。 構形式及其混合物（ 冑該等化合物之所有立體異 分。此外，本發明涵蓋所有::=)形成本發明之部 例而言，若化合物含有雙鍵料構體及位置異構體。舉 式形式與反式形式（分別則本發明涵蓋該化合物之順 立體異構體之混合物（諸如為8型及㈣）及混合物。 物理化學差異，藉由=1方對映異構混合物）可基於其 法)分離成其個別立體去:諸如層析法及/或分步結晶 適當光學活性化合物二對映異構體亦可藉由與 .(如醇）反應使對映異構混合物轉化 」對映異構混合物、將非對映異構體分離且使個別非對 =異構雜轉化（例如水解）為對應純對映異構體來分離。此 外’一些化合物可為滯轉異構體（例如經取代之聯芳基）。 本發明之化合物可以非溶劑化形式及具有醫藥學上可接 受之溶劑（諸如水、乙醇及其類似物）之溶劑化形式存在。 本發明涵蓋並包祕劑切式與非㈣化形式兩者。 本發明之化合物亦可以不同互變異構形式存在。本發明 涵蓋本發明化合物之所有互變異構體^舉㈣言，本發明 包括咪唑部分之所有互變異構形式。此外，舉例而言，本 發明包括化合物之所有酮-烯醇或亞胺_烯胺形式。 热習此項技術者應認識到，本文中所含之化合物名稱及 結構可基於化合物之特定互變異構體。雖然可使用唯一特 定互變異構體之名稱或結構，但除非另有說明否則希望 本發明包涵所有互變異構體。 亦希望本發明包涵使用實驗室技術（諸如合成化學家所 137055.doc •54- 200940544 …、夫之彼等技術）活體外合成的化合物；或使用活體内技 術(諸如經由新陳代謝、撥酵、消化及其類似技術)合成的 匕α物#預期本發明化合物可使用活體外技術與活體内 技術之組合來合成。
本發明亦包括經同位素標記之化合物，其與本文中所引 述之彼等化合物相同，但實情為—或多個原子已經具有與 自然界中通常存在之原子質量或質量數㈣之原子質量或 質量數的原子置換。可併人本發明化合物中之同位素之實 例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氣之同位素，諸如2只、 1 1， .. 3η， 36C1 c、15n、 5〇、17〇、31p、 32] p、35s、18f 及 含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素的本發明 化合物在本發明之範脅内。本發明之某些經同位素標記之 化合物（例如併有放射性同位素（諸如也及,4C)之彼等化合 3物）適用於藥物及/或受質組織分布檢定。氣化同位素（亦即 3H)及碳同位素（亦即，4C)因其易於製備及偵測而尤其較 佳此夕卜肖較重同位素（諸如氣，亦即2H)取代可提供因 較高新F東代謝穩定性所產生的某些治療優勢’例如活體内 半衰期延長或劑量需求減小，且因此在—些情沉下可較 佳般可藉由用易得之經同位素標記之試劑替代非同位 素標記試劑來製備經同位素標記之本發明化合物。 本發明化合物可以各種固態（包括結晶態及非晶態）存 在。預期本發明化合物之不同結晶態（亦稱多晶型）及非晶 態為本發明之部分。 137055.doc -55- 200940544 在合成本發明之化合物時’可能需要使用某些離去基。 術-離去基（’LG")通常指可經親核基團置換的基團。該 等離去基為此項技術中所已知。離去基之實例包括（但不 限於）'基（例如1、Br、F、C1)、績酸醋基（例如甲續酸酯 基、甲本續酸醋基）、硫化物（例#SCH3)、N.經基號㈣ 亞胺、N-經基苯并三嗤及其類似基團。親核試劑之實例包 括（仁不限於）胺、硫醇、醇、格林納試劑（Grignard reagent)、陰離子型物質(例如烷醇鹽、醯胺、碳陰離子)及 其類似物。 本發明之化合物適料㈣pi3K料之疾錢病症，包 括黑色素瘤、癌瘤及其他癌症。在本發明之一實施例中， 提供調節患者中之ΡΙ3Κ酶的方法，該方法包含向有需要之 〜者投予m療有效量之式“匕合物或其醫藥學上可接受之 孤本發明亦關於式I化合物用於製造供治療pi3K介導之 疾病（諸如癌症）用的藥劑之用途。 術#有需要之患者"意謂患有ΡΙ3Κ介導之疾病或病狀或 〇 身處順介導之疾病或絲之風險中的患者。 術》。癌症’意謂哺乳動物中以細胞生長失調為特徵之生 理予病狀。癌症之一般類別包括癌瘤、淋巴瘤、肉瘤及母 細胞瘤。 本發月之化合物可用於治療癌症。治療癌症之方法包含 向有需要之患者投予治療有效量之式工化合物或其醫藥學 上可接受之鹽。 可用本發明之化合物治療的癌症包括（但不限於）··癌 137055.doc ‘56- 200940544
瘤’諸如膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎癌、肝癌、 肺癌（小細胞肺癌及非小細胞肺癌）、食道癌、膽囊癌、卵 巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、曱狀腺癌、前列腺癌及皮 膚癌（包括鱗狀細胞癌）；淋巴系之造血性腫瘤（包括白血 病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母 細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋 巴瘤（Hodgkin’s lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞 淋巴瘤及伯克特氏淋巴瘤（Burkett's lymphoma);骨髓系之 造企性腫瘤（包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不 良症候群及前髓細胞性白血病）；間葉細胞起源之腫瘤（包 括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤及其他肉瘤，例如軟組織肉瘤及 骨肉瘤）；中樞神經系統及周圍神經系統之腫瘤（包括星形 細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及許旺氏細胞瘤 (schwannomas));及其他腫瘤（包括黑色素瘤、精原細胞 瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀 腺渡泡癌及卡波濟氏肉瘤（Kaposi’s sarcoma))。可用本發 明之化合物治療的其他癌症包括子宮内膜癌、頭頸癌、膠 母細胞瘤、惡性腹水及造血癌。 本發明之化合物亦可用於治療過度增生性病症，諸如甲 狀腺過度增生（尤其格雷氏病（Grave，s disease)及囊腫（諸如 卵巢基質之高金管性，多囊印巢症候群（斯坦_利文撒爾症 候群（Stein-Leventhal syndrome)之特徵）。 式I化合物亦可與一或多種其他醫遂、、去以人， 他晋樂活性化合物/藥劑組 合投予。在一特定實施例中，另—醫藥活 酉罙沽性劑為可用於治 137055.doc •57- 200940544 療癌症的藥劑。舉例而言，另一醫藥活性劑可選自抗贅生 劑、抗血管生成劑、化學治療劑及肽癌症治療劑。在另一 實施例中，抗贅生劑係選自抗生素型藥劑、烧化劑、抗代 謝物劑、激素劑、免疫藥劑、干擾素型藥劑、激酶抑制 劑、混合型藥劑及其組合。應注意，其他醫藥活性化合物 /藥劑可為傳統有機化學小分子或可為巨分子，諸如蛋白 質、抗體、肽抗體、DNA、RNA或該等巨分子之片段。 可用於治療癌症且可與本發明之一或多種化合物組合使 用之特定醫藥活性劑之實例包括：甲胺喋呤 (methotrexate)；他莫昔芬（tamoxifen);氟尿.嘯 σ定 (fluorouracil) ; 5-氟尿嘴咬（5-fluorouracil);經基腺 (hydroxyurea);疏 °票呤（mercaptopurine)；順銘 (cisplatin);卡麵（carboplatin);道諾黴素（daunorubicin); 阿黴素（doxorubicin);依託泊苷（etoposide);長春驗 (vinblastine);長春新驗（vincristine);太平洋紫杉醇 (paclitaxel)；硫鳥嗓吟（thioguanine);黃膽素 (idarubicin);更生黴素（dactinomycin)；伊馬替尼 (imatinib)；吉西他賓（gemcitabine);六甲密胺 (altretamine);天冬醯胺酶（asparaginase);博來黴素 (bleomycin);卡西他賓（capecitabine);卡莫司、;丁 (carmustine);克拉曲濱（cladibrine);環填酿胺 (cyclophosphamine);阿糖胞普（cytarabine);氣稀 p米胺 (decarazine);多西他赛（docetaxel);黃膽素；異環填酿胺 (ifosfamide);.伊立替康（irinotecan);氟達拉濱 137055.doc -58- 200940544
(fludarabine)；絲裂黴素（mitosmycin)；米托坦 (mitoxane);米托蒽酿（mitoxantrone);拓朴替康 (topotecan);長春瑞賓（vinorelbine);阿德力黴素 (adriamycin)； 光神黴素（mithram); 咪喹莫特 (imiquimod);艾突單抗（alemtuzmab);依西美坦 (exemestane);貝伐單抗（bevacizumab);西妥昔單抗 (cetuximab)；阿紮胞皆（azacitidine)；氯伐拉濱 (clofarabine)；地西他濱（decitabine);德薩替尼 (desatinib);右雷佐生（dexrazoxane);多西他賽 (docetaxel)；表柔比星（epirubicin);奥賽力翻 (oxaliplatin)；埃羅替尼（erlotinib);雷諾昔紛 (raloxifene);敗維司群（fulvestrant);雷曲0坐（letrozole); 吉非替尼（gefitinib);吉妥單抗（gemtuzumab);曲妥珠單抗 (trastuzumab)；吉非替尼；伊沙匹隆（ixabepilone);拉帕 替尼（lapatinib);來拉度胺（lenalidomide);胺基乙醯丙酸 (aminolevulinic acid);替莫 °坐胺（temozolomide);奈拉濱 (nelarabine);索拉非尼（sorafenib);尼羅替尼（nilotinib); 培門冬酶（pegaspargase);培美曲〇坐（pemetrexed);利妥昔 單抗（rituximab);達沙替尼（dasatinib);沙力度胺 (thalidomide);貝瑟羅汀（bexarotene);坦西莫司 (temsirolimus);棚替佐米（bortezomib);沃雷諾司 (vorinostat);卡西他賓（capecitabine);嗤來膦酸 (zoledronic acid);安美達鍵（anastrozole);舒尼替尼 (sunitinib);阿瑞°比坦（aprepitant)及奈拉濱，或其醫藥學 137055.doc -59- 200940544 上可接受之鹽。 可用於治療癌症且可與本發明之一或多種化合物組合使 用之其他醫藥活性劑包括：阿法依伯汀（epoetin alfa);阿 法達貝普 (darbepoetin alfa); 盤尼圖單抗 (panitumumab);培非司亭（pegfilgrastim);帕利夫明 (palifermin)； 非格司亭（filgrastim)； 登諾舒單抗 (denosumab);安塞司亭（ancestim) ; AMG 102 ; AMG 386 ； AMG 479 ； AMG 655 ； AMG 745 ； AMG 951 ；及 AMG 706，或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之化合物亦可與治療噁心之醫藥活性劑組合使 用。可用於治療噁心之藥劑之實例包括：屈大麻酚 (dronabinol);格拉司壤（granisetron);甲氧氣普胺 (metoclopramide)；昂丹司瓊（ondansetron);及丙氣拉0秦 (prochlorperazine);或其醫藥學上可接受之鹽。 此外，本發明之化合物可與可用於治療癌症之其他藥劑 組合使用，該等藥劑諸如醋孟南（acemannan);阿柔比星 (aclarubicin);阿地白介素（aldesleukin);亞利崔托寧 (alitretinoin)；胺填汀（amifostine)；胺柔比星 (amrubicin);安 π丫咬（amsacrine);阿那格雷（anagrelide); 阿格拉賓（arglabin);三氧化二珅；BAM 002(Novelos);比 卡魯胺（bicalutamide);溴尿替（broxuridine);西莫白介素 (celmoleukin);西曲瑞克（cetrorelix);克拉屈濱 (cladribine);克黴0坐（clotrimazole) ; DA 3030(Dong-A); 達利珠單抗（daclizumab); 地尼白介素（denileukin 137055.doc -60- 200940544
diftitox);地洛瑞林（deslorelin);地拉齊普（dilazep);多可 沙諾（docosanol);多西骨化醇（doxercalciferol);脫氧默尿 苷（doxifluridine);溴麥角環肽（bromocriptine);阿糖胞 皆；HIT 雙氣芬酸（HIT diclofenac);干擾素 a(interferon alfa);維甲酸（tretinoin);依地福新（edelfosine);依決洛 單抗（edrecolomab);依氟鳥胺酸（eflornithine);乙嘧替氟 (emitefur);表柔比星（epirubicin);倍他依泊汀（epoetin beta);依託泊普麟酸鹽（etoposide phosphate);依昔舒林 (exisulind);法屈0坐（fadrozole);非那雄安（finasteride); 氟達拉賓碟·酸鹽（fludarabine phosphate);福美司坦 (formestane);福莫司、;r(fotemustine);琐酸鎵；吉妥單抗 奥唾米星（gemtuzumab zogamicin);吉莫斯特/奥替拉西/替 加 I組合（gimeracil/oteracil/tegafur combination);格力拷 賓（glycopine);戈舍瑞林（goserelin);庚始（heptaplatin); 人類絨毛膜促性腺素；人類胎兒α胎蛋白；伊班膦酸 (ibandronic acid);干擾素α;天然干擾素α;干擾素α-2; 干擾素a-2a ;干擾素a-2b ;干擾素α-Nl ;干擾素α-η3 ;干 擾素alfacon-1 ;天然干擾素a;干擾素β;干擾素β-la ;干 擾素β-lb;天然干擾素γ;干擾素γ-la;干擾素γ-lb;介白 素1β ;块苄胍（iobenguane);伊索拉定（irsogladine);蘭瑞 肽（lanreotide) ; LC 9018(Yakult)；來氟米特 (leflunomide);來格司亭（lenograstim);香益多糖硫酸鹽 (lentinan sulfate);雷曲。坐（letrozole);白細胞干擾素α;亮 丙瑞林（leuprorelin);左旋啼《坐（levamisole)+氟尿嘴咬 137055.doc -61- 200940544
(fluorouracil);利阿。坐（liarozole);洛銘（lobaplatin);氣尼 達明（lonidamine);洛伐他 丁（lovastatin);馬索羅盼 (masoproeol);美拉胂醇（melarsoprol);甲氧氣普胺 (metoclopramide);米非司酮（mifepristone);米替福新 (miltefosine);米立司亭（mirimostim);錯配雙股RNA;米 托胍膝（mitoguazone);二演衛矛醇（mitolactol);米托蒽酿 (mitoxantrone)；莫拉.司亭（molgramostim);那法瑞林 (nafarelin)；納洛明（naloxone)+戊0坐星（pentazocine);那托 司亭（nartograstim)；奈達銘（nedaplatin);尼魯胺 (nilutamide);那可汀（noscapine);新穎紅血球生成刺激蛋 白；NSC 631570奥曲肽（octreotide);奥普瑞白介素 (oprelvekin);奥沙特隆（osaterone);太平洋紫杉醇；帕米 膦酸（pamidronic acid);聚乙二醇化干擾素a-2b ;戊聚糖 聚硫酸鈉（pentosan polysulfate sodium);喷司他丁 (pentostatin);皮西板尼（picibanil) ; 0比柔比星 (pirarubicin);兔抗胸腺細胞球蛋白多株抗體；聚乙二醇 化干擾素a-2a ; 〇卜吩姆納（porfimer sodium);雷替曲赛 (raltitrexed);拉布立酶（rasburicase);依替膦酸銖 Re 186(rhenium Re 186 etidronate) ; RII 視黃酿胺（RII retinamide);羅莫肽（romurtide)；來昔決南 # (153 Sm)(samarium lexidronam);沙格司亭（sargramostim)；西 佐喃（sizofiran)； 索布佐生（sobuzoxane)； 索納明 (sonermin);氣化錄-89 ;蘇拉明（suramin);他索那明 (tasonermin);他紮羅汀（tazarotene);替加氟（tegafur);替 137055.doc -62- 200940544 莫泊芬（temoporfin);替尼泊戒（teniposide);四氣十氧化 物（tetrachlorodecaoxide);胸腺法新（thymalfasin);促甲狀 腺素α ;托瑞米芬（toremifene);托西莫單抗-破 131(tositumomab-iodine 131);曲奥舒凡（treosulfan);維曱 酸（tretinoin); 曲洛司坦（trilostane); 三曱曲沙 (trimetrexate);曲普瑞林（triptorelin);天然腫瘤壞死因子 α ;烏苯美司（ubenimex);膀胱癌疫苗；丸山疫苗 (Maruyama vaccine);黑色素瘤溶胞物疫苗；伐柔比星 (valrubicin);維替泊芬（verteporfin)；維如利0秦 (virulizin);淨司他丁斯 8旨（zinostatin stimalamer);阿巴萊 利（abarelix) ; AE 941(Aeterna);胺莫司汀（ambamustine); 反義寡核苷酸；bcl-2(Genta) ; APC 8015(Dendreon);德薩 胺格魯米特（dexaminoglutethimide);地 口丫酿（diaziquone); EL 532(Elan) ； EM 800(Endorecherche)伊利盧拉
(eniluracil)；依他确 °坐（etanidazole);芬維 A 胺 (fenretinide);非格司亭（filgrastim)SDOl(Amgen);加洛他 濱（galocitabine);胃泌素17免疫原；HLA-B7基因療法 (Vical);顆粒球巨噬細胞群落刺激因子；組胺二鹽酸鹽； 替坦異貝莫單抗（ibritumomab tiuxetan);伊洛馬司他 (ilomastat) ; IM 862(Cytran);介白素-2;伊普西芬 (iproxifene) ; LDI 200(Milkhaus);來立司亭（leridistim); 林妥珠單抗（lintuzumab) ; CA 125單株抗體 (MAb)(Biomira);癌症 MAb(Japan Pharmaceutical Development) ; HER-2 及 Fc MAb(Medarex);獨特型 137055.doc -63- 200940544
105AD7 MAb(CRC Technology);獨特型 CEA MAb(Trilex) ; LYM-1 破 13 1 MAb(Techniclone);多晶型上 皮黏蛋白-纪90 MAb(Antisoma); 馬立馬斯他 (marimastat);美諾立爾（menogaril);米妥莫單抗 (mitumomab);莫特沙芬乳（motexafin gadolinium) ; MX 6(Galderma);諾拉曲特（nolatrexed) ; P 30蛋白；派格索曼 (pegvisomant)；泊非黴素（porflromycin);皮諾瑪特 (prinomastat) ; RL 0903(Shire);魯比替康（rubitecan);撒 塔 I白（satraplatin);苯基乙酸納（sodium phenylacetate);斯 帕福斯酸（sparfosic acid) ; SRL 172(SR Pharma) ; SU 5416(SUGEN) ； ΤΑ 077(Tanabe)；四硫鉬酸鹽 (tetrathiomolybdate);嗔立拉斯汀（thaliblastine);血小板 生成素（thrombopoietin);乙基初_ 〇卜咐錫（tin ethyl etiopurpurin) * 替拉紫明（tirapazamine);癌症疫苗 (Biomira);黑色素瘤疫苗（New York University);黑色素 瘤疫苗（Sloan Kettering Institute);黑色素瘤溶癌物疫苗 (New York Medical College);病毒黑色素瘤細胞溶胞物疫 苗（Royal Newcastle Hospital);或瓦斯珀達（valspodar)。應 注意，上述藥劑適當時亦可以醫藥學上可接受之鹽形式投 〇 本發明之化合物亦可與放射療法、激素療法、手術及免 疫療法組合使用，該等療法已為熟習此項技術者所熟知。 本發明之化合物可用於製造供治療本文中所述之疾病或 病狀之用的藥劑。 137055.doc -64- 200940544 本文中所述之全部專利及其他公開案係以引用的方式併 入本文中。 本申請案（包括申請專利範圍）含有使用如"選自…及 及為…或…"之用語之物質及基團之清單（有時稱作 Mark-群)。當該用語用於本申請案中時，其意欲包括該 群整體、其任何單-成員或其任何亞群。使用該用語係為 簡便起見且不欲以任何方式限制單一成員或亞群之缺失。 實例 以下所提供之實例說明本發明之特定實施例。該等實例 意欲具有代表性且不希望以任何方式限制申請專利範圍之 範。 分析方法： 除非另有指示，否則以Agilent型1100系統（Agilent Technologies，Santa Clara, CA)使用在 30°C 下以約 1.50 mL/min之流動速率操作之Agilent Technologies Zorbax SB-C8(5 μ)逆相管柱（4.6x150 mm)進行HPLC分析。移動相使 〇 用具有5%至100% ACN之11 min梯度之溶劑A(H2O/0.1% TFA)及溶劑B(ACN/0.1% TFA)。在該梯度2分鐘後恢復為 5% ACN及約2.5分鐘再平衡（沖洗）。應注意，本文中所用 所有百分比（％)皆以相對於總體積之體積計。或者，在仍 使用Agilent型1100系統的情況下，可使用具有相同溶劑系 統、0.8 ml/min之流動速率及最初兩分鐘至B之 梯度、接著1.8分鐘100% B且接著0.2分鐘内恢復為10% B 的 Synergy MAX-RP，5m，50x2.0 mm管柱。 137055.doc -65- 200940544 LC-MS方法： 在 30°C下在具有 Agilent Technologies XDB-C8(3.5 μ)逆 相管柱（4.6x75 mm)的Agilent型-1100 LC-MSD系統上分析 樣本。流動速率恆定且在約0.75 mL/min至約1.0 mL/min 内。
移動相使用溶劑A(H20/0.1°/〇 HOAc)與溶劑B(ACN/0.10/〇 HOAc)之混合物，梯度10%至90%溶劑B之時間為9 min» 在該梯度0.5分鐘時期後恢復為10°/〇溶劑B及將管柱用100/〇 溶劑B再平衡2·5分鐘（沖洗）。 製備型HPLC方法： 在指示之情況下，本發明之化合物可使用Gilson工作站 (Gilson，Middleton, WI)，利用以下兩種管柱及方法中之一 種經由逆相HPLC純化：（A)使用50x100 mm管柱（Waters, Exterra，C18，5 p)(Waters，Milford，ΜΑ)，流動速率為50 mL/min。所用移動相為溶劑A(H2O/10 mM碳酸敍，pH值 經濃NH4OH調整為約10)及溶劑B(85:15 ACN/水、10 mM碳 酸錢，pH值經濃NH4〇H調整為約1 〇)之混合物。各純化操 作利用40%至100%溶劑B之10 min梯度，接著為1 〇〇%溶劑 B流動5 min。在該梯度2 min後恢復為40%溶劑B。 (B)使用20x50 mm管柱，流動速率為20 mL/min。所用移 動相為溶劑 Α(Η2Ο/0·1。/。TFA)與溶劑 B(ACN/0.1% TFA)之 混合物’具有5%至100%溶劑B之10 min梯度。在該梯度2 min後恢復為5% ACN。 質子NMR光譜： 137055.doc -66- 200940544 除非另有指示，否則所有1H NMR光譜係以Varian (Varian，Palo Alto，CA)系列 Mercury 300 MHz儀器或 Bruker (Bruker，Bilerica, MA)系列400 MHz儀器執行。如此表徵 時，所有所觀測到之質子皆以相對於所指定適當溶劑中四 曱基矽烷（TMS)或其他内標之低磁場之百萬分率報導。 質譜（MS) 除非另有指示，否則具有（M+H+)分子離子之起始物質、 中間物及/或例示性化合物之所有質譜資料皆以質量/電荷 (m/z)形式報導。所報導之分子離子藉由電喷霧偵測方法獲 得。如熟習此項技術者所瞭解，具有同位素原子（諸如溴 及其類似物）之化合物係根據所偵測到之同位素模式報 導。 使用以下縮寫： 乙腈 三氟乙酸 三氟乙酸酐 甲苯磺醯基 二硫蘇糖醇 5’-三磷酸腺苷 磷脂醯肌醇雙磷酸酯 胎牛jk清 乙酸酐 二甲基胺基°比啶 室溫 ACN TFA TFAA C3 Ts
DTT ATP PIP2 FBS Ac20 DMAP rt 或 RT 137055.doc -67- 200940544 LCMS 或 LC-MS 液相層析質譜法 NMR 核磁共振 aq 水溶液 py 或 pyr 吡啶 TsCl 對曱苯磺醯氣 MS 質譜 ESI 電喷霧電離 m/z 質量除以電荷 TS 曱苯磺醯基 iPr2NEt N-乙基二異丙胺 HPLC 高壓液相層析法 TMS 四曱基石夕烷 iPrOH 異丙醇 PG 保護基 DCM 二氣甲烷 DMSO 二曱亞颯 DMF N，N-二曱基甲醯胺 THF 四氫呋喃 Et20 乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 MeOH 甲醇 EtOH 乙醇 MeCN 乙腈 Mel 碘曱烷 137055.doc -68-
200940544 NMP DCM TFA Sat. h min mL g mg HOAc cone DIEA TEA ee DME MPLC 1-甲基-2-吡咯啶酮 二氣甲烧 三氟乙酸 飽和 小時 分鐘 毫升 公克 毫克 乙酸 濃 N，N-二異丙基乙胺 三乙胺 對映異構體過量 二甲醚 中壓液相層析法 137055.doc -69- 200940544 一般合成流程
一般而言，本發明之化合物可根據以上流程A製備。舉 例而言，式a或式e之化合物可使用鈴木偶合程序（suzuki Coupling procedure)與適當基團b、c、g或f偶合以形成化 合物d及h。鈴木偶合及其變化形式已為熟習此項技術者所 熟知。應注意，流程A中所用之變數係如本文中所定義。 味啥幷建唤-例示性合成
PdCl2(PPh3)2, Na2C03l DMF 1)(C0CI)2l ch2ci2, dmf
2> NaN3, HP,丙酮 3) DMF, H2〇,1〇〇eC clXxv-2
CH3 A〇2〇_ pyr DMAP, CH2CI2
137055.doc 70- 200940544 實例N (6 (3-(4-甲基苯基續酿胺基）苯基）咪唾幷 建嗓-2-基）乙酿胺
步驟1 : 6-氣咪唑幷n，2_b]噠嗪_2_碳酿氣
將6_氣咪唑幷[Hb]噠嗪-2-曱酸（2.0 g，1〇 mm〇i， Maybridge ’ Cornwal丨，υκ)及 CH2Cl2(4〇 mL)添加至 25〇 mL圓底燒瓶中。向此混合物中添加乙二醯氣（2〇 ，4〇 mmo卜 2M，於CH2CU)及DMF(8.(^L，〇1〇mm〇1)。將 混合物在25 C下攪拌1.5小時。添加甲苯〇〇 mL)且將混合 物濃縮以得到標題化合物，其在未經純化之情況下用於下 一步驟。 步驟2 :疊氮基（6-氯咪唑幷[i，2-b]噠嗪-2-基）甲酮
將疊氮化鈉（0.43 g ’ 6.6 mmol ’於1 _5 mL H20中之溶液） 添加至步驟1之6-氣咪唑幷[l，2-b]噠嗪_2_碳醯氣（2.2 g，10 mmol)於丙酮（40 mL)中之溶液中。將混合物在25。〇下擾拌 1小時’接著傾入NaHC〇3水溶液中。藉由小心過濾收集固 •71 - 137055.doc 200940544 體沈澱物。不使濾餅變乾（不含溶劑）。將濾餅用苯（2χ5〇 mL)洗滌且接著轉移至15〇 mL圓底燒瓶中。為共沸移除殘 餘水，將固體懸浮於苯（75 mL)中且接著濃縮至其體積之 二分之一。接著，將該物質再次懸浮於苯（75 mL)中且濃 縮至接近乾燥以得到標題化合物，其在未經純化之情況下 用於下一步驟。 步驟3 : 6-氣咪唑幷[i，2-b]噠嗪-2-胺
將步驟2之疊氮基（6-氣味β坐幷[i，2_b]嗓嘹·2-基）甲酮（2.3 g ’ 10 mmol)及DMF(40 mL)添加至1〇〇 mL圓底燒瓶中。將 溶液加熱至10(TC且添加H20(1.8 mL，1〇〇 mm〇i)。將混合 物授拌45分鐘且接著冷卻至室溫。將混合物傾入水（15〇 mL)中且接著在真空中濃縮。將固體殘餘物溶解於1:2 MeOH/CH2Cl2(900 mL)中且經二氧化矽濃縮。藉由矽膠層 析法（1至5% MeOH(2 M，於NH3中）/CH2Cl2)純化，得到呈 黃綠色固體狀之標題化合物（0.71 g，42%產率）。MS (ESI 正離子）m/z: 169 (M+1)。NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ ppm 7.69 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.05 (d, J=9.2 Hz, 1H)，5.74 (寬 s，2H)。 步驟4 : N-(6-氯咪嗤幷[l，2-b]健》秦_2-基）乙醯胺
Cl
137055.doc -72- 200940544 將步驟3之6-氣咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2·胺（0.67 g，4.0 mmol)、CH2C12(60 mL)、乙酸肝（0.45 mL，4.8 mmol)、0比 0定（0.49 mL，6·0 mmol)及 4·(二曱基胺基）《比咬（4.9 mg， 0.040 mmol)添力σ至250 mL圓底燒瓶中。將混合物在25°C下 攪拌24小時。將反應混合物濃縮且接著用NaHC03水溶液 稀釋且用25% iPrOH/CHCl3(3><100 mL)萃取。將經組合之 萃取物用鹽水（100 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)且經二氧化矽 濃縮。藉由矽膠層析法（〇至4% MeOH(2 Μ，於NH3 ¢3 中）/CH2Cl2)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物（0.62 g，74%)。MS (ESI正離子）m/z: 211 (M+1)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 3H), 7.33 (d, J=9.4 Hz, 1H)，8.06 (d，J=9.4 Hz, 1H), 8.26 (s，1H)，10.95 (s，1H)。 或者，（6-氣咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2·基）乙醯胺可如下製 備：
Cl—EtOH/NH3 ci—<f=V-NH2-N-N -► \、 //
TsCI/py /=\ l、/CONH2 Cl—^ ^—NHTs
N-N
80-90eC
N_N
Cl—^ ^=NTs TFAA Cl—^ >=N MeOH/THF/H?Q \ N—N-N^^HC〇CR 回流 ^ /nH2
\-CONH NHCOCF3 DMAP/TEa/Ac2Q Cl—^~ NHCOCH3 ~RT ^ N-N\^ 步驟A : 6-氣-噠嗪-3-基胺 ci—{~Vnh2
N-N 137055.doc -73- 200940544 將 3,6-一 氣健嗪（85 g ’ 0.57 mol，Aldrich，St. Louis， MO)溶解於750 mL氨乙醇溶液中且在125°C下於密閉容器 中擾拌8小時。將溶劑蒸發且將殘餘物自乙酸乙酯中再結 晶以得到標題化合物（56 g，75%)。4 NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6.65 (s，1H)，6.88 (d, 1H)，7·35 (d，2H) 〇 步驟B : N-(6-氣噠嗪-3-基）-4-曱基苯磺醯胺
CI
NHTs
將6-氣-建唤-3-基胺（7 g，54 mmol)溶解於β比咬（54 mL) 中且添加TsCl(l 1.34 g ’ 59 mmol)。將溶液在80-90°C下加 熱24小時。將溶液濃縮且將殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯 萃取。將有機層用鹽水（2x50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且 濃縮。藉由矽膠層析法（乙酸乙酯/己烷）純化得到標題化合 物（4 g，26%)。NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ): δ 2.4 (s， 3Η)，7·4 (d，3Η)，7·54 (d，1Η)，7.8 (m，3Η)，12.5 (br，1Η)。 步驟C : 2-(3-氣-6-(曱苯磺醯亞胺基）噠嗪-1(6H)-基）乙醯胺
CI
NTs N-N
m〇NH 在風氣下將N，N-二異丙基乙胺（10.4 mL，81 mmol)添加 至N-(6-氣建π秦-3·基）-4-曱基苯績酿胺（21 g，74 mmol)於無 水DMF(100 mL)中之懸浮液中。向所得溶液中添加2-蛾乙 酿胺（15 g，81 mmol，Aldrich，St· Louis，MO)，且將混 合物在室溫下攪拌24小時。將反應混合物用水稀釋且將沈 137055.doc -74- 200940544 殿固體濾出以得到標題化合物（17 g，68%)。4 NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2.4 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.6-7.8 (m, 4H)，7.95 (d，1H)。 步驟D : Ν-(6·氯咪唑幷[i，2_b]噠嗪_2_基）·2,2,2_三氟乙醢胺
將TFAA(0.8 mL)添加至2-(3-氣-6-(甲苯磺醯亞胺基）噠 唪-1(6H)_ 基）乙醯胺（8〇 mg，0.23 mmol)於 5 mL 無水 DCM 中之溶液中且將此溶液回流3小時。將溶液濃縮且將殘餘 物溶解於乙酸乙酯中且用飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機層經 硫酸納乾餘且濃縮以得到標題化合物（6〇 mg，61 。1Η NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7.18 (d, 1Η), 7.8 (d, 1H), 8.5(s, 1H)，10.4 (br, 1H)。 步驟E : 6-氣咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-胺
m 將無水碳酸鉀（400 mg，3 mmol)添加至N-(6-氣咪唑幷 [l，2-b]健嗪-2-基）-2,2,2-三氟乙醯胺（80 mg，0.30 mmol)於 THF :甲醇：水（各i mL)中之溶液中。將反應混合物回流8 小時。冷卻至室溫之後’將反應混合物用乙酸乙酯及水稀 釋。分離各相且將有機層用鹽水（2x5 mL)洗滌，經硫酸納 乾燥且浪縮以得到標題化合物（45 mg，90%)。4 NlvlR_ (DMSO-d6, 300 MHz): δ 5.65 (s, 2Η), 7.02 (d, 1H), 7.7 (d 137055.doc •75- 200940544 1H)。 步驟F · 1'^-(6-氣-11米嗤幷[l，2-b]達嘻-2-基）-乙酿胺
nhcoch3 在室溫下將三乙胺（10.8 g，106.5 mmol)、DM AP(1.32 g，1.06 mmol)及乙酸酐（6 g，106.5 mmol)依序添加至6-氣 咪唑幷[l，2-b]嚷嗪-2-胺（18 g’ 106.5 mmol)於 DCM(180 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌5小時且將沈 澱物過濾且用50 mL曱醇洗滌以得到標題化合物（15 g， 66%)。NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.3 (d，1H), 8.02 (d，1Η), 8.25 (s，1Η)。LCMS (M+l) 211 (99%)。 步驟5 : N-(6-(3-(4-曱基苯基磺醯胺基）苯基）咪唑幷[nb] 噠嗪-2-基）乙醯胺
將步驟4之N-(6-氯咪唑幷[i，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺（〇 〇6〇 g，〇_28 mmol)、4_ 曱基·义(3_(4,4 5 5_四曱基_132 二氧硼 戊環-2-基）苯基）苯磺醯胺（〇 19 g，〇 51 ，Aidrich，
St. Louis，MO)、DMF(3.〇 mL)及碳酸鈉水溶液（〇 85 瓜匕， 1.7 mmol，2 M)添加至10 mL圓底燒瓶中。小心地將混合 137055.doc •76- 200940544 物抽真空且用A回填。添加雙（三苯基膦）氣化鈀（^)(20 mg，0.028 mmol，Strem Chemical, Inc.，Newburyport， MA)。再次小心地將混合物抽真空且用n2回填。將混合物 在100°C下攪拌2小時且接著冷卻至室溫。將混合物傾入水 (75 mL)中且用EtOAc(3x75 mL)萃取。將經組合之萃取物 用水（2x50 mL)及鹽水（50 mL)洗滌，接著乾燥（Na2S〇4)且 經二氧化石夕濃縮《藉由矽膠層析法（丨至5% MeOH(2 Μ，於 ΝΗ3中）/CH2Cl2)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。 MS (ESI正離子）m/z: 422 (M+1)。NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.92 (s, 1H), l〇.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.67- 7.71 (m，3H)，7.61 (d，J=9.6 Hz，1H)，7.40 (t，J=7.9 Hz， 1H), 7.35 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.19 (dd5 J=8.0Hz, 1.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (s，3H)。 實例2 :
N (6 (3 (N，4-一甲基本基績酿胺基）苯基）味唾幷[i，2_b]噠 將 Ν-(6-(3·(4
將N-(6_(3_(4-甲基笨基績醯胺基）笨基）味唑幷U，2_b]璉 嗪-2-基）乙醯胺（來自實例丨，步驟5)(〇〇2 g 5 0.064 137055.doc •77- 200940544 mmol)、碳酸鉀（0.013 g，0.096 mmol)、DMF(1.0 mL)及峨 曱烷（0.0044 mL，0.071 mmol)添加至圓底燒瓶中。將混合 物在25°C下攪拌14小時，接著傾入水中且用EtOAc(3x30 mL)萃取。將經組合之萃取物用水（2x50 mL)及鹽水（50 mL)洗滌，接著乾燥（Na2S04)且經二氧化矽濃縮。藉由矽 膠層析法（0至3% MeOH(2 Μ，於NH3中）/CH2Cl2)純化，得 到呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI正離子）m/z: 436 (M+l)。NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ ppm ΐ〇·92 (s? 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.4
Hz，1H)，7.75 (t，J=1.9 Hz, 1H)，7.70 (d，J=9.6 Hz，1H) 7.52 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.39-7.47 (m, 4H), 7.23 (dd, J=8.0Hz, 1.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.41 (Sj 3H), 2.12 (s, 3H)。 ， ， 實例3 : N-(6-(2-氣咐咬-4-基）味。坐幷[l，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺
依據針對N-(6-(3-(4-曱基苯基磺酿堪 [l，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺（實例1}所述之毛 °坐幷[i，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺（實例1， 〇·19 〇1111〇1)與2_氟吡啶_4·基蝴酸 Synthonix，Wake Forest, NC)反應以德 甲基苯基確酿胺基)笨基)咪 唑幷 '之程序，使N-(6_氣味 ^ 1，步驟 4)(0.040 g， (0.0Μ α… Λ J ;岍遴之程序，使N_ 酿胺（實例1，本一、 以得到呈黃色 g ’ 0.38 mmol， 固體狀之標 137055.doc •78- 200940544 題化合物。MS (ESI正離子）m/z: 272 (Μ+l)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ ppm 11.00 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J=10.0Hz, 1H), 8.05 (t, J=1.6 Hz, 0.5H), 8.04 (t, J=1.6 Hz, 0.5H), 7.96 (d, 3=9.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H)，2.13 (s, 3H)。 實例4 : N-(6-(2-(2-氟苯基硫基）吼啶-4-基）咪唑幷[1,2-b]噠嗪-2-基） 乙醯胺
將N-(6-(2-氟吡啶-4-基）咪唑幷[1,2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺 (實例 3)(0.034 g，0.13 mmol)、DMF(2.0 mL)、2-氟硫酚 (0.045 mL，0.42 mmol，Aldrich, St. Louis, MO)及氫化鈉 (17 mg ’ 0.45 mmol，於礦物油中之60%分散液，Aldrich, St. Louis，MO)添加至10 mL圓底燒瓶中。將混合物在110°C 下攪拌42小時。將混合物傾入水中且用EtOAc(3><30 mL)萃 取。將經組合之萃取物用水（2x30 mL)及鹽水（30 mL)洗 滌，接著乾燥（Na2S04)且經二氧化矽濃縮。藉由矽膠層析 法（0至3.5% MeOH(2 Μ，於NH3中）/CH2Cl2)純化，接著藉 由製備型 HPLC(Phenomenex Synergi 4 μ MAX-RP 1 5〇x21.2 mm，2 至 100% CH3CN/H20，0.1% TFA，歷經 15 分 137055.doc -79- 200940544 鐘）(Phenomenex，Torrance，CA)進一步純化且經由SCX濾筒 (Radleys Discovery Technologies，Essex, UK)使用 MeOH(2 M ’於NH3中）/CH2Cl2將所分離之物質溶離來轉化為游離 鹼，得到呈黃色固體狀之標題化合物^ MS (ESI正離子） m/z: 380 (M+1)。NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.99 (s, 1H), 8.53 (d9 J=5.0Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.82-7.84 (m, 3H), 7.71 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.62 (q，J=6.7 Hz，1H)，7.43 (t，J=8.8 Hz, 1H)，7.35 (t， J=7.5 Hz，1H)，2.11 (s，3H)。 實例5 : Ν-(6-(3·胺基苯基）咪唑幷[i，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺
依據針對N-(6-(3-(4-甲基苯基磺醯胺基）苯基）咪唑幷 〇 [l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（實例υ所述之程序，使N_(6氯咪 唑幷[l，2_b]噠嗪-2-基）乙醯胺（實例1，步驟4)(〇 〇71呂， 〇·34 mmol)與 3_ 胺基苯 g朋酸（〇 〇94 g，〇 6〇 mm〇i，Alfa Aesar，Avocado 〇rganics，Ward Hiu，MA)反應以得到呈黃 色固體狀之標題化合物e MS (ESI正離子）m/z. 268 (M+l) 〇 NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ ppm l〇.87 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 6.69- 137055.doc -80- 200940544 6·71 (m，1H)，5.30 (s，2H)，2.11 (s，3H)。 實例6 : N-(6-(3-(異喹啉-5-磺醯胺基）苯基）咪唑幷[12 b]噠嗪_2 基）乙醯胺（TFA鹽）
將N-(6-(3-胺基苯基）咪唑幷[丨，2_b]噠嗪_2_基）乙醯胺（實 例 5)(0.032 g，0.12 mmol)、DMF(2.0 mL)、吡啶（0.015 mL，0.180 mmol)及異喹啉-5-磺醯氣鹽酸鹽（0.0395 g， 0.150 mmol > Toronto Research Chemicals, Ottawa, Ontario)添加至10 mL圓底燒瓶中。將混合物在25°C下攪拌 5小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC(Phenomenex Synergi 4 μ MAX-RP 150x21.2 mm，2 至 1 〇〇% CH3CN/H2O ’ 0.1 % TFA，歷經 15 分鐘）(Phenomenex, Torrance, CA)純化以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。 MS (ESI正離子）m/z: 459 (M+l)。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6): δ ppm 11.03 (s，1H)，10.91 (s，1H)，9.50 (s， 1H), 8.75 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.84 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.8 137055.doc • 81 200940544
Hz，1Η)，7·16 (d，J=8.0 Hz, 1H)，2.11 (s, 3H)。 實例7 : N-(6-(3-(萘-1-磺醯胺基）笨基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙 醯胺（TFA鹽）
依據針對N-(6-(3-(異喹啉-5-磺醯胺基）苯基）咪唑幷[1，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（實例6)所述之程序，使N-(6-(3-胺基苯 基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（實例5)(0.032 g，0_12 mmol)與 1-萘績醯氣（0.034 g，0.15 mmol，Aldrich，St· Louis，MO)反應以得到呈白色固體狀之標題化合物。MS (ESI 正離子）m/z:458 (M+l)。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6): δ ppm 10.92 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.77 (d, J=8.6 Hz, C3 1H), 8.30 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.21-8.24 (m, 2H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 3H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H)，2.11 (s, 3H)。 實例8 : N-(6-(5-(甲基硫基）。比啶-3-基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙 醯胺 137055.doc -82- 200940544
>=〇 依據針對N-(6-(3-(4-曱基苯基磺醯胺基）苯基）咪唑幷 [l，2-b]噠嗪-2-基）乙醢胺（實例1)所述之程序，使N-(6-氣咪 唑幷[1，2-13]噠嗪-2-基）乙醯胺（實例1，步驟4)(0.075 §， 0.36 mmol)與 5-(甲基硫基）吡啶-3-基 _ 酸（0.11 g，0.64 mmol ’ Combi-Blocks，San Diego，CA)反應以得到呈白色 固體狀之標題化合物。MS (ESI正離子）m/z: 300 (M+1)。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.94 (s, 1H), 9.〇〇 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (t, J=2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=9.4 Hz，1H)，2.64 (s，3H)，2.12 (s，3H) » 實例9 : N-(6-(3-(甲基硫基）苯基）咪唑幷[i，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺
Ο 依據針對化合物N-(6-(3-(4-曱基苯基績酿胺基）苯基）咪 唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（實例所述之程序，使n_(6_ 氣咪唑幷[i，2-b]噠嗪基）乙醯胺（實例！，步驟4)(〇 〇75 g，0.36 mmol)與3-(曱基硫基）苯基_酸（〇 u g，〇64
mmo卜Alfa AeSar’ Ward Hill，ΜΑ)反應以得到呈黃色固體 狀之標題化合物。MS (ESI正離子）m/z: 299 (Μ+1)。lH 137055.doc • 83 · 200940544 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ ppm 10.91 (s，1H)，8.30 (s， 1H), 8.06 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H), 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 2.57 (s, 3H)，2.11 (s，3H)。 實例10 : N-(6-(5-(曱基磺醯基）e比啶_3-基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪·2_基） 乙酿胺 ch3 o=s=o
依據針對化合物N_(6-(3-(4-甲基苯基磺醯胺基）笨基）咪 唑幷[l，2-b]噠嗪基）乙醯胺（實例1)所述之程序，使N-(6-氣咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（實例1，步驟4)(〇.〇84 g ’ 0.40 mmol)與5-(曱基磺醯基）吡啶-3-基S朋酸（0.14 g， 0.72 mmol，Combi-Blocks, San Diego，CA)反應以得到呈 黃色固體狀之標題化合物》MS (ESI正離子）m/z: 332 (M+l)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ ppm 10,97 (s 1H), 9.56 (d，J = 2.2 Hz，1H)，9.19 (d，J=2.2 Hz，1H)，8.89 (t J=2.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (d, J=9.4 Hz, 1H)S 8 〇〇 (d，J=9.4 Hz，1H)，3.31 (s，3H)，2.12 (s，3H)。 實例11 : N-(6-(5-(4-氟苯基磺醯胺基）吡啶-3-基）咪唑幷[1，2-b]健„秦 2-基）乙醯胺 137055.doc 84- 200940544
將 54^1 定-3-胺（0.80 g，4.6 mmol，Matrix Scientific, Columbia, SC)、乙醇（15 mL)及 4-氟苯磺醯氣（2.2 g，12 mmol，Fluka (Sigma-Aldrich) Buchs，Switzerland)添加至 圓底燒瓶中。將混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。將混合物 用CH2C12及飽和NaHC03稀釋且接著將溶液用CH2Cl2(3x25 mL)萃取。將經組合之萃取物經Na2S04乾燥，過濾且濃 縮。藉由矽膠層析法（10-30°/。EtOAc/CH2Cl2)純化，得到呈 灰白色結晶固體狀之N-(5-溴吡啶-3-基）-4-氟笨磺醯胺 (0.35 g，23%產率）。MS (ESI正離子）m/z: 333 (M+1)。4 NMR (400 MHz, MeOH-^4) δ ppm 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H)，7.83-7.89 (m，2H)，7.76-7.81 (m，1H)，7.25-7.32 (m， 2H)。 將N-(5- >臭。比咬-3-基）-4-氣苯確酿胺（0.15 g，0.45 mmol)、雙（頻哪醇根基）二蝴（0.17 g，0.68 mmol)、乙酸卸 (0.18 g，1,8 mmol)及 1，4-二噁烷（4.0 mL)添加至 25 mL圓底 燒瓶中。小心地將混合物抽真空且用A回填。將二氣 [1，1'_雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀（II)二氣甲烷加合物（0 〇33 g 5 0.045 mmol > Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA) 添加至此混合物中。小心地將混合物抽真空且用N2回填。 137055.doc -85- 200940544 〇 Hz, 2H)，2.12 (s，3H)。 將混合物在9(TC下攪拌19小時，接著冷卻至室溫。向該溶 液中添加DMF(4.0 mL)、N-(6-氣咪唑幷[u-b]健嗪_2_基） 乙醯胺（實例1，步驟4)(0.075 8,0,36„1111〇1)及1^2(：〇3水溶 液（0.89 mL，1.8 mmol，2 M) 〇小心地將混合物抽真空且 用A回填。向此混合物中添加反·二氣雙（三苯基膦）把 (11)(0.025 g > 0.036 mmol > Strem Chemical, Inc., Newburyport, MA)。再次小心地將混合物抽真空且用Nz回填。將混合物 在90°C下攪拌2小時且接著冷卻至室溫。將溶液傾入水 (100 mL)中，用 25% iPrOH/CHCl3(3x75 mL)萃取，且將經 組合之萃取物用鹽水洗滌，乾燥（NajO4)且經二氧化妙濃 縮。藉由矽膠層析法（2至8% MeOH(2 Μ，於NH3中）/ ch2ci2)純化，得到呈棕褐色固體狀之標題化合物。Ms (ESI正離子）m/z:427 (M+l)。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6): δ 10.95 (s，1H)，10.84 (s，1H)，8.92 (d，J=l.8 Hz，1H)， 8.41 (d，J=2.5 Hz，1H)，8.31 (s，1H)，8.09-8.13 (m，2H)， 7.88-7.91 (m，2H)，7.76 (d，J=9.4 Hz，1H)，7.42 (d，J=8.8 實例12: N-(6-(6-氣-5-(4-氟苯基磺醯胺基）》比啶-3-基）咪唑幷[i，2_b] 建。秦-2-基）乙醯胺；
-86- 137055.doc 200940544 步驟1 : N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基）-4-氟苯磺醯胺
將 3-胺基-5-漠-2-風^比11定（0.50 g ’ 2.4 mmol，Asymchem， Morrisville，NC)、° 比咬（1〇 mL，120 mmol)及 4_ 氟苯績醢氣 (2.0 g，10 mmol ’ Fluka，Buchs，Switzerland)添加至 50 mL 圓底燒瓶中。將混合物在25°C下攪拌。18小時之後，將混 合物在真空中濃縮。向此殘餘物中添加甲醇（1〇 mL)、1，4-一 °惡院（10 mL)及碳酸舒（3.4 g’ 25 mmol)。將混合物在 6 0 C下擾掉。16小時之後’將混合物傾入水（1 〇〇 mL)中且 用1 N HC1將pH值調整至約7。將溶液用EtOAc(3x75 mL)萃 取且將經組合之萃取物用水（100 mL)、鹽水（1〇〇 mL)洗滌 且接著乾燥（Na2S04)且經二氧化矽濃縮。藉由矽膠層析法 (2.0至30% EtOAc/己烷）純化，得到呈白色固體狀之標題化 合物（〇·53 g，58% 產率）。MS (ESI 正離子）m/z: 367 (M+l) 〇 ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 10.63 (br. s., 1H), 8.42 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.94 (d, 7=2.3 Hz, 1H), 7.77-7.84 (m，2H)，7.40-7.47 (m，2H)。 步驟2 . N-(6-(6-氣-5-(4-氣苯基項酿胺基）吼σ定-3-基）味嗤 幷[l，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺 137055.doc -87- 200940544
〇 mmol)、雙（頻哪醇根基）二蝴（0.16 g，0.62 mmol)、乙酸鉀 (0· 1 6 g，1.6 mmol)及 1，4-二 °惡烧（4·0 mL)添加至 25 mL 圓底 燒瓶中。小心地將混合物抽真空且用N2回填。向此溶液中 添加二氯[1，1’_雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀（II)二氣甲烷加合物 (0.030 g，0.041 mmol)。小心地將混合物抽真空且再次用 N2回填，接著在90°C下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至 室溫且用 DMF(4.0 mL，52 mmol)、N-(6-氣咪唑幷[l，2-b] 噠嗪-2-基）乙醢胺（0·055 g，0.26 mmol)及2.0 Μ碳酸鈉水溶 液（0.78 mL，1.6 mmol)處理。小心地將混合物抽真空且用 N2回填。向此溶液中添加反-二氣雙（三苯基膦）鈀 (11)(0.018 g，0.026 mmol)且接著小心地將溶液抽真空且再 次用N2回填。將混合物在90°C下攪拌16小時，接著傾入 NaCl 水溶液（100 mL)中且用 25% iPrOH/CHCl3(3><75 mL)萃 取。將經組合之萃取物乾燥（Na2S04)且在真空中濃縮以移 除DMF。接著將溶液溶解於MeOH/CH2Cl2中且經二氧化矽 濃縮。藉由矽膠層析法（0.5至5.0% MeOH(2 Μ，於NH3 中）/CH2Cl2)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI 正離子）m/z: 461 (M+1)。NMR (400 MHz，DMSO- 137055.doc •88- 200940544 d6) δ ppm 10.96 (s, 1H)} 10.57 (s, 1H), 8.92 (d, 7=2.2 Hz, 1H), 8.31-8.36 (m, 2H), 8.13 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.80-7.88 (m，3H)，7.39-7.48 (m, 2H), 2.13 (s，3H)。 下文闡述製備N-(6-(6-氯-5-(4-氟苯基磺酿胺基）°比啶-3-基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺之一替代程序。 向250 mL圓底燒瓶中添加N-(6-氣咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（2.50 g，11.9 mmol)、N-(2-氣·5·(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基）吡啶-3-基）-4-氟苯磺醯胺（5.39 馨5 g，1 3.1 mmol)(來自實例 48之步驟 2)、DMSO(50.0 mL， 705 mmol)及碳酸鈉水溶液（26_7 mL，53.4 mmol，2 Μ)。 小心地將混合物抽真空且用Ν2回填。向此混合物中添加 反-二氣雙（三苯基膦）鈀（11)(0.667 g，0.950 mmol，Strem Chemical, Inc.，Newburyport，ΜΑ)。再次小心地將混合物 抽真空且用Ν2回填。將混合物在90°C下攪拌。將混合物冷 卻至室溫且接著傾入pH 4.8緩衝液（300 mL，3 Μ乙酸鈉溶 液，pH值經調整至 4·8，Teknova，Hollister. ΜΑ)及水（300 ^ mL)之溶液中。形成沈澱物且將溶液靜置隔夜且接著過 遽。將滤餅用pH 4.8緩衝液（Teknova，3 Μ乙酸納溶液， pH值經調整至4.8)洗滌，接著用純水洗滌，且接著藉由使 空氣通過過濾器來乾燥。分離7.〇5公克之褐色固體。將固 體溶解於DMF(125 mL)中且用 Siliabond-TAAcONa(11.0公 克’相對於所用Pd催化劑之mmol為5當量，負荷=0.43 mmol/g ’ Silicycle 牌纪淨化劑，silicycle，Quebec City， Quebec，Canada))處理。將混合物在5〇〇c下加熱19小時。 137055.doc -89- 200940544 接著將溶液經由Celite®(矽藻土）過濾，用二乙胺稀釋，經 由0·45 μιη聚（四氟乙烯）注射過濾器過濾且藉由製備型 HPLC(Chiralpak ASH(21x250 mm，5 μιη)管柱，25% Β， 保持0.5分鐘，以4% Β/分鐘升高至45% Β且接著以50% Β/ 分鐘升高至60% Β ;保持2 min且再平衡1.1分鐘；總流速 為50 mL/min，出口壓力為100巴（bar)，管柱溫度為35°C。 A=超臨界C02，B =具有0.2%二乙胺之甲醇）純化。將一部 分經純化物質（1.195 g)溶解於水（100 mL)中且接著用 AcOH(0.51 mL)處理。形成沈澱物。將此沈澱物攪拌15分 鐘且接著靜置2小時。接著將溶液過濾且將濾餅用水（3x15 mL)洗滌，且接著藉由使空氣通過燒結漏斗加以乾燥，且 接著將物質在真空下乾燥（250 mtor，45°C，16小時），得 到0.962 g淺褐色固體。 咪唑幷"比啶-例示性合成
TsCI (^IMTs η2Ν^' AC2〇 Brv^M^H3C>=〇 ^ BrJ^m -- ΒγΧν^οονη2 " i-PraNEt
實例12
137055.doc •90· 200940544 實例13 : N-(6-(2_(4-甲氧基_N-甲基苯基磺酿胺基）嘴咬_4_基）Η-味峻 幷[1，2-a]»比咬-2-基）乙醯胺
步驟1 : N-(5-溴"比啶_2(1H)-亞基）-4-曱基苯磺醯胺
將對甲苯磺酿氣添加至5·溴吡啶_2_胺（1〇 4 g，6〇 mmo卜 Aldrich，St. Louis，MO)於吡啶（50 mL)中之溶液 中。將混合物加熱至85。(：歷時12小時。在減壓下移除溶劑 且將殘餘物溶解於1 L水中且攪拌丨.5小時。藉由過濾收集 固體且自Et〇Ac中再結晶以得到呈白色粉末狀之Ν_(5_溴吡 咬-2(1Η)-亞基）-4-曱基苯磺醯胺〇 j 3 g，57%產率）。 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.23 (s，1Η)，8.27 (d， J=2.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H)。 步驟2 : 2-(5-溴-2-(4-曱基苯基磺醯胺基比啶_1(2H)_基）乙 137055.doc •91 · 200940544
將翰尼格氏驗（Huenig's base)(N-乙基二異丙胺）(6.62 mL，38.0 mmol)及 2-碘乙醯胺（7·03 g，38〇 mm〇1)添加至 义（5-溴》比啶-2(111)-亞基）-4-甲基苯磺醯胺（步驟1)(11.3§， 34.5 mmol)於DMF(70 mL)中之懸浮液中。將混合物在室溫 下攪拌15小時。將混合物傾入7 5 0 mL水中。將混合物搜摔 90分鐘且藉由過濾收集固體沈澱物。將濾餅用水洗滌且接 著用乙醚洗滌，且接著在70°C下在真空下乾燥1小時以得 到呈白色固體狀之2-(5-溴-2-(4-曱基苯基磺醯胺基）吡啶· 1(2H)-基）乙醯胺（13.0 g ’ 98.0%產率）。NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=9.7 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H ), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.39 (s，1H)，7.29 (t, J=9.3 Hz, 3H)，4.79 (s，2H)，2.34 (s，3H)。 步驟3 : N-(6-溴H-咪唑幷[l，2-a]吡啶-2-基）乙醯胺
將2-(5-漠-2-(4-甲基苯基績醯胺基）吼咬_1 (2H)-基）乙酿 胺（步驟 2)(13.0 g ’ 34 mmol)與 Ac2O(30 mL，318 mmol)之 混合物加熱至13 5 °C歷時2 · 5小時且冷卻至室溫。將經冷卻 混合物用己烷-乙醚（10:1，100 mL)稀釋，攪拌且傾析。將 殘餘物進一步用乙醚洗滌且傾析，且接著用NaOH(l N， 30 mL)處理，藉由過濾收集固體沈殿物，用丙酮- 137055.doc -92- 200940544
H20(l:3)、EtOAc-己烷（1:1)及己烷 _Ch2C12(5:1)洗滌濾餅 以得到呈棕褐色固體狀之標題產物（2.7 g，32%產率）。MS (ESI 正離子）m/z:254 (M+l)。】HNMR(400 MHz，DMSO- d6)： δ ppm 10.74 (s, 1H), 8.87 (d5 J=IA7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.40 (d, J=9.59 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.39 Hz, 1H), 2.07 (s，3H)。 步驟4 : N_(6-(4,4,5,5-四曱基·1，3,2_二氧硼戊環基）士咪 唑幷[l，2-a]吡啶-2-基）乙醯胺
h3c ch3
將N-(6-溴Η-咪唑幷吡啶_2_基）乙醯胺（步驟3)(5i〇 mg，2.0 mm〇l)、4,4,5,5_四甲基 _2_(4,4 5,5_ 四甲基 _i 3,2-二氧硼戊環-2-基）-1，3,2_二氧硼戊環（56〇 mg，2 2爪爪“）、 乙酸鉀（591 mg，6.0 mmol)、Pd(dppf)cl2(88 〇 mg，〇」 ❹ mmol)於二嗯㈣MF(4 mL/1社）中之混合物用氮氣淨化^ 分鐘。將混合物加熱至丨05t歷時3小時且冷卻至室溫。將 反應混合物用H2〇(15 mL)驟冷，藉由過濾收集固體沈殿物 以得到呈棕褐色固體狀之N例4,4,5,5•四甲基· 二氧 硼戊環-2-基）H-咪唾幷[以小比咬_2_基）乙酿胺，其在未經 純化之情況下用於下一步驟。 步驟5 · N-(6-(2-氣f咬_4_基）H_^唾幷吼咬基）乙 醯胺 137055.doc •93· 200940544
將N-(6-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2_二氧硼戊環_2•基）H咪唑 幷[l，2-a]吡啶-2-基）乙醯胺（步驟4)(640 mg，2.1 mmol)、 2,4-二氣嘧咬（550 mg ’ 3.2 mmol)、碳酸鈉（676 mg，6.4 mmol)、Pd(PPh3)4(123 mg ’ 0.1 mmol)於二噁烧/h2〇(1〇 mL/3 mL)中之混合物在氮氣下在1〇〇。(：下加熱14小時，且 ¢3 冷卻至室溫。藉由過濾收集固體沈澱物，將濾餅用h2o、 EtOAc、DCM及丙酮洗滌以得到呈綠色固體狀之 氯嘧啶-4-基）Η-咪唑幷[l，2-a]吡啶-2-基）乙酿胺（370 mg， 61%產率）。MS (ESI正離子）m/z: 288 (M+1)。NMR (400 MHz, DMSO-de)： 6 ppm 10.82 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.83 (d, J=5.12 Hz, 1H), 8.32 (s, 0.5H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, J=5.12 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.50 Hz, 1H), 7.57 (d, J=9.65 Hz，1H)，2.09 (s，3H)。 O 步驟6 : N-(6-(2-(4-甲氧基-N-甲基苯基磺醯胺基）嘧啶_4_ 基）Η-咪唑幷[l，2-a]e比啶-2-基）乙醯胺
將於EtOH中之甲胺（5 mL’ 40 mmol)添加至4-甲氧基苯· 1-磺醯氣（2.4 g，12 mmol)於CHC13(20 mL)中之溶液中。將 137055.doc •94· 200940544 混合物在室溫下搜拌16小時。在減壓下將混合物濃縮。將 所得固體用出0(5 mL)、乙醚洗滌且風乾以得到呈白色固 體狀之4-甲氧基-N-曱基苯續酿胺（1.12 g，48%產率MS (ESI 正離子）m/z: 202 (M+1)。 將4-曱氧基-N-曱基苯磺醯胺（210 mg，104 mm〇i)與
NaH(5 5.0 mg ’ 1.4 mmol)於 DMSO(1.5 mL)中之混合物在氣 氣下在70°C下攪拌10分鐘。向此懸浮液中添加N_(6_(2-氣 嘧啶-4-基）吲嗪-2-基）乙醯胺（步驟3)(200 mg，0.7 mmol)， ¢9 將燈色混合物在12 0 °C下加熱3小時且冷卻至室溫。將混合 物用H2〇(l 〇 mL)處理且將懸浮液在室溫下攪摔i小時。藉 由過濾收集固體沈澱物，將濾餅用熱己烷_CHC13、己烧-丙酮及己烧-MeOH洗務以得到呈深褐色固體狀之n_(6_(2_ (4-甲氧基-N-曱基苯基續醯胺基）,咬_4-基）H-d米吐幷[1,2-a]0比咬-2-基）乙醢胺。MS (ESI 正離子）m/z: 453 (M+1) 〇 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.32 (s，1H)，8.82 (s， 1H)，8.53 (s，1H)，8.14 (s，1H)，7.98 (d，J=7.04 Hz, 2H)， 7.71 (d, J=7.43 Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.98 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.97 (d, J=5.87 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.22 (s，3H)。 實例14 : N-(6-(5-胺基吼啶-3-基）H-咪唑幷[i，2_a]吡咬_2_基）乙醯胺
137055.doc •95- 200940544 步驟1 N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊環-2-基）Η-咪唑幷 [l，2-a]吡啶-2-基）乙醢胺
將 Pd(dppf)Cl2*DCM(0.187 g，0.256 mmol)、乙酸鉀 (1.60 g ’ 16.3 mmol)、4,4,5,5-四曱基-2-(4,4,5,5-四曱基 _ 1，3,2-二氧硼戊環-2-基）-l，3,2-二氧硼戊環（Aldrich，St. Louis，MO)(1.40 g ’ 5.51 mmol)、N-(6-溴 H-咪唑幷[l，2-a] 0比咬-2-基）乙酼胺（步驟3)(1.30 g，5.12 mmol)於二°惡燒（6 mL)及DMF(3 mL)中之混合物用氮氣淨化5分鐘且接著加熱 至1 〇 5 °C歷時5小時。混合物直接用於下一步驟。 步驟2 N-(6-(5-胺基》比啶-3-基）H-咪唑幷[i，2-a]吡咬-2-基）乙醯胺
將水（4 mL)、碳酸鈉（1.6 g，15 mmol)、Pd(PPh3)4(0.30 g，0.26 mmol)及 5-溴吡啶·3_ 胺（1 3 g，7 7 mm〇1)添加至 N_ (6-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼戊環_2·基）H_咪唑幷[12_a] 吡啶-2-基）乙醯胺（步驟A)(1 54 g，5丨mm〇1)之反應混合物 中，加熱至105C隔夜。添加h2〇(1〇 mL)且將反應混合物 137055.doc -96 - 200940544 冷卻至室溫且過濾。將殘餘物用EtOAc(2xl5 mL)、DCM-EtOAc(20%)、於 DCM 中之 MeOH(5%)、於 EtOAc 中之 DMF(5%)及最後DCM洗滌以得到黃色固體（690 mg)。 LCMS: C14H丨3N50 之計算值：267.1 ;實驗值：268.1 (M+1)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 (s, 3H) 5.45 (s, 2H) 7.14 (s, 1H) 7.47 (d, J=13.50 Hz, 2H) 7.86-8.21 (m, 3H) 8.86 (s，1H) 10.71 (s，1H)。 C5 實例is: N-(6-(5-(4-氟苯基磺醯胺基）°比啶-3-基）H-咪唑幷[l，2-a]°比 啶-2-基）乙醯胺
〇 將N-(6-(5-胺基吡啶-3-基）H-咪唑幷[l，2-a]吡啶-2-基）乙 醯胺（實例 14)(0.10 g，0.37 mmol)、°比咬（4.0 mL)、4 -氟苯 績酿氣（0.44 g，2.2 mmol)及DMAP(0.5 mg，0.0037 mmol) 添加至10 mL圓底燒瓶中。將混合物在25°C下攪拌20分 鐘。將混合物傾入水（100 mL)中且用25% iPrOH/CHCl3 (3x50 mL)萃取。將經組合之萃取物乾燥（Na2S04)且經二氧 化矽濃縮。藉由矽膠層析法（3.0至9.0% MeOH(2 Μ，於 ΝΗ3中）/CH2Cl2)純化，得到呈棕褐色固體狀之標題化合 137055.doc -97- 200940544 物。MS (ESI 正離子）m/z: 426 (M+l) » 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.70-10.79 (m, 2H)，8.92 (s，1H)，8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H), 7.77 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J=9.4 Hz，1H)，7.39-7.46 (m，3H)，2.09 (s, 3H) » 實例16: N-(6-(5-(環丙烷磺醯胺基）吡啶-3_基）η-咪唑幷[l，2-a]吡啶-2-基）乙醯胺（TFA鹽）
將N-(6-(5-胺基吡啶-3-基）H-咪唑幷[l，2-a]吡啶-2-基）乙 醯胺（實例14)(0.10 g，0.37 mmol)、》比咬（4.0 mL)及環丙烧 績醯氣（0.23 mL ’ 2.3 mmol)添加至1〇 mL圓底燒瓶中。將 ^ 混合物在25°C下攪拌4小時且接著濃縮。將殘餘物用MeOH 及DMSO稀釋’過遽且藉由製備型HPLC(Phenomenex Synergi 4 μ MAX-RP 150x21.2 mm，2至 100% CH3CN/H20， 0.1% TFA，歷經 15 分鐘）（Phenomenex，Torrance, CA)純 化，以得到呈白色固體狀之標題化合物。MS (ESI正離子） m/z: 372 (M+1)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (t, J=2.2 Hz, 137055.doc •98· 200940544 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 2.80-2.87 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 0.96-1.04 (m，4H)。 實例17 : N-(6-(5-(甲基磺醯胺基）〇比啶-3-基）H-咪唑幷[1,2-ap比啶-2-基）乙醯胺（TFA鹽）
依據針對化合物N-(6_(5-(環丙烷磺醯胺基）吡啶-3-基）H-咪唑幷[l，2-a]吡啶-2-基）乙醯胺（TFA鹽）（實例16)所述之程 序，使N-(6-(5-胺基吡啶-3-基）H-咪唑幷[l，2-a]吡啶-2-基） 乙醯胺（實例14)(0.10 g，0.37 mmol)與曱院績醢氣（0.17 mL，2.2 mmol)反應以得到呈棕褐色固體狀之標題化合 物。MS (ESI正離子）m/z: 346 (M+1)。NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64-7.74 (m, 2H), 3.17 (s, 3H)，2.12 (s，3H)。 實例18 : N-(6-(5-(3,3-二甲基丁基胺基）〇比啶-3-基）H-味嗤幷[l，2-a] 0比咬-2-基）乙酿胺 137055.doc •99· 200940544
在HOAc(l滴）存在下，將三乙醯氧基硼氫化鈉（220 mg， 1038 μιηοΐ)添加至N-(6-(5-胺基吡啶-3-基）Η-咪唑幷[l，2-a] 吡啶-2_基）乙醯胺（實例14)(70 mg，262 μηιοί)與3,3-二曱基 丁醛（160 mg ’ 1597 μιηοΐ)於 EtOH(1.5 mL)-CH2Cl2(2 mL)中 之混合物中。12小時之後，將混合物在NaHC03水溶液與 CH2Cl2之間分溶。將有機層經NazSO4乾燥且濃縮。使用於 DCM中之（於MeOH中之2 N NH3)(0-5%)經二氧化矽純化殘 餘物，以得到白色粉末。 LCMS: C2〇H25N50 之計算值：351.2 ;實驗值 352.2 (M+1)。 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 1.01 (s，9H) 1.54-1.62 (m, 2H) 2.24 (s, 3H) 3.15-3.25 (m, 2H) 3.73 (t, J=5.28 Hz, 1H) 7.40 (dd, J=9.29, 1.66 Hz, 1H) 7.51 (d, J=9.19 Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.54 Hz, 1H) 8.11-8.16 (m, 2H) 8.27 (d, J=0.78 Hz，1H) 9.18 (s，1H)。 實例19 : N-(6-(6 -氣- 5-(曱基績酿胺基）"比咬-3_基）咪唾幷[i，2 _b]璉 嗓-2-基）乙酿胺
137055.doc -100· 200940544 步驟1 . 1^-(5->臭-2-氯°比咬-3-基）甲烧績酿胺
將 5-漠-2-氣 0比 π定-3-胺（1.50 g ’ 7.23 mmol，Asymchem, Morrisville，NC)、0比啶（20·0 mL，248 mmol)及甲院續醯氣 (2.8 mL，36 mmol)添加至25 mL圓底燒瓶中。將混合物在 25°C下攪拌48小時。接著將混合物在真空中濃縮且將殘餘 物用甲醇（30 mL)、1，4-二噁烧（30 mL)及碳酸鉀（1〇 g，72 mmol)處理且在60°C下攪拌5小時。將混合物傾入水（300 mL)中且使用濃HC1酸化至pH 5。向此溶液中添加pH 4,8緩 衝液（100 mL ’ Teknova，pH值經調整至4.8的3 Μ乙酸納溶 液）且將溶液用EtOAc(3xlOO mL)萃取。將經組合之萃取物 用水（1x100 mL)、鹽水（1〇〇 mL)洗滌且接著乾燥（Na2S04) 且經二氧化矽濃縮。藉由矽膠層析法（5至60% EtOAc/己 烷）純化得到半固體，將該半固體用1〇〇/0 EtOAc/己烷洗滌 以得到呈棕褐色固體狀之標題化合物（1.68 g，81%) » MS (ESI，正離子）m/z: 285 (Μ(79Βγ)+1)，287 (M(81Br)+l)。 步驟2 : Ν-(6-(6·氣-5-(曱基磺醯胺基）吼啶-3-基）咪唑幷 [l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺
137055.doc -101 - 200940544 將N-(6-氣咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（0.750 g，3.56 mmol)、雙（頻哪醇根基）二蝴（1.18 g，4.63 mmol，Aldrich, St. Louis，MO)、DMSO(30.0 mL，423 mmol)及乙酸奸 (1.40 g，14.2 mmol)添加至25 mL圓底燒瓶中。小心地將 混合物抽真空且用N2回填。向此混合物中添加二氣[ι，ι'_ 雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀（II)二氯甲烷加合物（〇 291 g， 0.356 mmol，Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA) ° 小心地將混合物抽真空且用N2回填且接著在9〇下撲拌2 小時。使反應物冷卻至室溫且用N-(5-溴-2-氣吡啶-3-基）甲 烷磺醯胺（1.00 g，3.50 mmol)及碳酸鈉水溶液（5,25 mL， 10.5 mmol，2 Μ)處理。小心地將混合物抽真空且用^回 填。向此混合物中添加反-二氣雙（三苯基膦）鈀（π)(〇 246 g，0.350 mmol，Strem Chemical，Inc., Newburyport, MA)。再次小心地將混合物抽真空且用n2回填且在9〇<>c下 擾拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。 將殘餘物溶解於10 mL DMSO及.20 mL MeOH中。將此溶液 〇 過濾。將濾餅分離且懸浮於水（50 mL)中且用pH 4,8緩衝液 (25 mL，Teknova，pH值經調整至4.8的3 Μ乙酸鈉溶液）處 理。將溶液靜置30分鐘且接著過濾。將濾餅用水洗滌且接 著在真空下乾燥以得到呈棕褐色固體狀之標題化合物 (0.415 g，31%)。MS (ESI，正離子）m/z: 381 (Μ+ι)。,Η NMR (400 MHz, DMS〇.^6) δ ppm 2.12 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 7.85 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 10.95 (s, 137055.doc •102· 200940544 1H)。 實例20 : N-(6-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙 醯胺
霉^ 步驟1 : 5-溴-2,3-二甲氧基吡啶
將 2,3-二曱氧基0比口定（2 mL，15 mmol，Alfa Aesar，Ward Hill, MA)、CH2Cl2(30 mL)及漠（0.7 mL，14 mmol)添加至 100 mL圓底燒瓶中。將反應混合物在室溫下授拌16小時。 接著將反應混合物用飽和NaHCO3(30 mL)稀釋且用 EtOAc(2x50 mL)萃取。將經組合之有機萃取物用飽和 NaC丨（20 mL)洗滌，經NazSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由石夕 膠層析法（50% CHzCV己烷）純化得到標題化合物〇 98 §， 60%)。MS (ESI，正離子）m/z: 218 (M(79Br)+l)。 步驟2 : N-(6-(5,6-二甲氧基吡啶_3_基）咪唑幷噠嗪-2-基）乙醯胺 137055.doc -103- 200940544
依據針對1^_(6-(6-氣-5-(甲基磺醯胺基）》比啶-3-基）咪唑幷 [l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（實例19)所述之程序，使N-(6-氣 咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（0.132 g，0.627 mmol)與雙 (頻哪醇根基）二硼（0.207 g，0.815 mmol)、DMSO(6.00 mL，84.5 mmol)及乙酸卸（0.246 g，2.51 mmol)及二氣 [l，r-雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀（II)二氣甲烷加合物（0.050 g > 0.062 mmol » Strem Chemical, Inc., Newburyport, MA) 反應6小時。接著用5-溴-2,3-二甲氧基吡啶（0.136 g，0.624 mmol)、破酸納水溶液（0.312 mL，0.624 mmol，2 Μ)及反-二氯雙（三苯基膦）鈀（11)(0.0438 g，0.0624 mmol，Strem) 處理。藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini 5微米 (Phenomenex, Torrance, CA)，C18，100x30 mm，5至 65% CH3CN(0.1°/〇 TFA)/H20(0.1°/〇 TFA)歷經 20 分鐘，接著 100% CH3CN(0.1°/。TFA)歷時3分鐘，20 mL/min)純化，接著藉由 將經純化之物質負載於1000 mg SCX(陽離子交換樹脂， Radleys Discovery Technology, Essex，UK)遽筒上且用 MeOH(2 M NH3)/CH2C12溶離轉化為游離鹼，濃縮之後， 得到呈黃色固體狀之標題化合物（0.0318 g，16%)。MS (ESI，正離子）m/z: 314 (M+1)。]H NMR (400 MHz， DMSO-i/6) δ ppm 2.11 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 137055.doc -104- 200940544 7.83 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.87 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, /=9.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.41 (d, /=2.0 Hz, 1H), 10.89 (s, 1H) 〇 實例21 : N-(6-(6-氣-5-(甲基績酿胺基）e比e定_3-基）-3-蛾基味e坐幷 [l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺
將N-(6-(6-氣-5-(曱基確酿胺基）《比咬-3-基）咪吐幷[l，2-b] 建噃-2-基）乙醯胺（實例19)(0.404 g，1.06 mmol)、氣仿（2〇 mL)及N-雄基丁二酿亞胺（0,48 g，2.1 mmol)添加至50 mL 圓底燒瓶中。將混合物在25°C下攪拌1小時，接著傾入 CH2C12(200 mL)及水（200 mL)中。溶液含有沈殿物。將其 〇 過濾且將濾餅用水洗滌且接著在真空下乾燥。將固體溶解 於MeOH/CHzCl2中且濃縮於Celite®(矽藻土）上。藉由矽膠 層析法（2.0至10% MeOH/CH2Cl2)純化，得到呈黃色固體狀 之標題化合物（0.199 g，37%)。MS (ESI，正離子）m/z: 506.4 (M+1)。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 2.07 (s， 3H)，3.20 (s，3H), 7.96 (d，/=9.6 Hz，1H)，8.20 (d，《/=9.4 Hz, 1H), 8.55 (d, 7=2.2 Hz, 1H), 8.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 9.98 (s，1H)，10.13 (s，1H)。 137055.doc -105- 200940544 實例22 : N-(6-(6 -氯- 5- (甲基績酿胺基）α比咬-3-基）-3-(3 -氣苯基）p米。坐 幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（TFA鹽）
•TFA
將N-(6-(6 -氯- 5- (甲基績酿胺基）D比咬-3-基）-3-埃基p米嗤 幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（實例 21)(0.0820 g，0.162 mmol)、DMSO(2.50 mL，35.2 mmol)、3-氟苯基關酸 (0.0272 g，0.194 mmol，Aldrich, St. Louis，MO)及碳酸鈉 (0.405 mL，0.809 mmol，2 M)添加至 10 mL 圓底燒瓶中。 小心地將混合物抽真空且用N2回填。向此混合物中添加 反-二氣雙（三苯基膦）纪（11)(0.011 g，〇·〇 162 mmol，Strem Chemical，Inc.，Newburyport，MA)。再次小心地將混合物 抽真空且用Ν2回填。將混合物在90°C下攪拌40分鐘，使其 冷卻至室溫且接著直接藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini 5微米（Phenomenex，Torrance, CA)，.C18，100x30 mm，5至 75% CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)歷經 20 分 鐘，接著 100% CH3CN(0.1°/〇 TFA)歷時 3 分鐘，20 mL/min) 純化（溶離份含有疑似產物），濃縮得到呈黃色固體狀之標 題化合物（0.059 g，62%)。MS (ESI，正離子）〇1化：475 (]^-TFA+1) » ]H NMR (400 MHz, DMSO〇 δ ppm 2.04 (s， 137055.doc -106- 200940544 3H)，3.2〇 (s，3H)，7.25-7.28 (m’ 1H)，7 53 7 6〇 (m，iH)， 7.70-7.75 (m，1H)，7.77-7.81 (m，1H)，8 〇2 ⑷ /=9 6 Hz， 1H)，8.32 (d，J=9.6 Hz，1H)，8.52 (d，a2 2 Hz，m)，8 95 (d，《7-2.2 Hz，1H)，9·92 (s，1H)，10.24 (s，ij*j)。 實例23 : N-(5-(2_胺基-3-(3-氟苯基）咪唾幷tl，叫建噪冬基）·2氣吡 啶-3-基）甲烷磺醯胺
將N-(6-(6-氣-5-(曱基磺醯胺基）吡啶_3_基）_3_(3_氟苯基） 味嗤幷[1，2_b]噠嗪_2_基）乙醯胺（tfa鹽）（實例22)(〇.〇25 g， 0.042 mmol)、甲醇（2.5 mL)及氫氧化鈉（〇 25〇 mL，2.5 mmol ’ 10 Μ)添加至4 mL小瓶中。將混合物在6〇°c下授拌 €3 15小時。冷卻至室溫之後，將混合物用pH 4.8緩衝液 (Teknova，pH值經調整至4.8的3 Μ乙酸鈉溶液）中和。將 此溶液部分濃縮以移KMe〇H〇將此溶液過濾且將濾餅用 水（2次）洗滌且接著在真空下乾燥以得到呈黃色固體狀之標 題化合物（0.016 g，86%)。MS (ESI ,正離子）m/z: 433 (M+l) 〇 ^ NMR (400 MHz, DMS〇.^6) δ ppm 2.68 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.84 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, 7=8.0 Hz, 137055.doc 200940544 (d，*/=2.2 Hz，1H), 11.93 (br s， 1H), 8.06 (s, 1H), 8.15 1H)。 實例24 : 胺基）°比啶-3-基）-3-(4-氟-3-(嗎啉-~b]建嗪-2-基）乙醯胺（TFA鹽） N-(6-(6-氯-5-(甲基磺醯 4-幾基）苯基）味唾幷[i，2
依據針對N-(6-(6-氣甲基續酿胺基广比咬·3·基 氟苯基）米嗤幷[1，2-b]健嗓·2_基）乙酿胺（TFA鹽）(實例22)所 述之程序在90C下使N-(6-(6-氣·5-(曱基磺酿胺基）》比咬-3-基）-3-碘基味唑幷Hb]噠嗪_2_基）乙醯胺（〇 〇65〇呂， 0·128 mmol)(實例21)與4-氟_3_(嗎啉_4_羰基）苯基酬酸 (0.0390 g，0.154 mmo卜 Combi-Blocks，San Diego, CA)反 應3小時以得到呈黃色固體狀之標題化合物〇58 g，
64%)。MS (ESI ’ 正離子）m/z: 588 (M_TFA+1)。iH nMR (400 MHz, DMSO-£/6) δ ppm 2.03 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.51-3.58 (m, 2H), 3.67 (br s, 4H), 7.45 (t, 7=9.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.99 (d, /=9.6 Hz, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 8.31 (d, */=9.4 Hz, 1H), 8.48 (d, /=2.3
Hz, 1H), 8.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 9.93 (s, 1H), 10.28 (br s, 1H)。 137055.doc -108- 200940544 實例25 : -3-基）咪唑幷[12_ 5-(2-胺基-6-(6-氣-5-(甲基磺醯胺基）吡啶 b]噠嗪-3-基）-2-氟苯甲酸（TFA鹽）
•TFA 依據針對N-(5♦胺基_3_(3_氟苯基）啼嗤幷⑴2〜建嘻_ 6-基）-2-氣吡啶·3_基）甲烷磺醯胺（實例23)所述之程序將 Ν-(6-(6-氣-5-(甲基磺醯胺基）》比啶_3_基）3 (4氟_3 (嗎啉_ 4-羰基）苯基）咪唑幷[1，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（TFA鹽）（實例 24)(0.016 g，0.023 mmol)用氫氧化鈉（01〇〇 机，1〇 mmol，10 M)處理且藉由製備型HPLC(Ptienornenex Gemini 5微米（Phenomenex，Torrance，CA)，C18，100x30 mm，5 至 85% CH3CN(0_1% TFA)/ Η2Ο(0·1% TFA)歷經 20分鐘，接 著 100% CH3CN(0，1% TFA)歷時 3 分鐘，20 mL/min)純化（溶 離份含有疑似產物），濃縮得到呈黃色固體狀之標題化合 物（3.6 mg，27%)。MS (ESI，正離子）111/2:477 (]^-TFA+1)。4 NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 3.19 (s， 3Η), 6.00 (br s, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.77 (d, /=9.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.23-8.28 (m, 1H), 8.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.47-8.50 (m, 1H), 8.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H), 13.28 (br s，1H)。 137055.doc •109- 200940544 實例26 : N (6-(6-氣-5-(甲基磺醯胺基）吡啶_3基）_3_(吡啶·4_基）咪 坐幷⑴2-13]建嗪-2-基）乙醯胺（TFA鹽）
依據針對N-(6-(6-氣-5-(甲基磺醯胺基）》比啶-3-基）-3-(3-氟苯基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪_2-基）乙醯胺（TFA鹽）（實例22)所 述之程序’使N-(6-(6-氯-5-(甲基磺醯胺基）吡啶-3-基）-3· 蛾基咪唑幷[l，2_b]噠嗪-2-基）乙醯胺（0,250 g，0.493 mmol)(實例 21)與吡啶-4-關酸（0.0606 g，0.493 mmol， Boron Molecular)及二氣[1，1’_雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀（π)二 風•甲烧加合物（0.040 g，0.049 mmol，Strem Chemical， Inc·，Newburyport，MA)在90°C下反應6小時以得到呈黃色 固體狀之標題化合物（0.080 g，28%)。MS (ESI，正離子） m/z: 458 (M-TFA+1)。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 2.12 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 8.17 (d, 7=9.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J=6A Hz, 2H), 8.42 (d, /=9.4 Hz, 1H), 8.61 (d, ^=2.〇Hz 1H), 8.79 (d, J=6A Hz, 2H), 9.01 (d, J=2.〇 Hz, 1H), 9.98 (br s，1H)，10.76 (s，1H)。 實例27: N-(5-(2-胺基-3-("比啶-4_基）咪唑幷[l，2-b]噠嗅·6_基）2氣 137055.doc -110- 200940544 '比啶-3-基）甲烷磺醯胺
室序，使 依據針對N-(5-(2-胺基-3-(3-氟苯基）咪唑幷 6-基）-2-氣吼咬-3-基）曱统績醯胺（實例23)所述之程序 N-(6-(6-氣-5-(甲基項醯胺基）〇比咬-3-基）-3-(。比。定|基）味 唑幷[1，24]噠嗪-2-基）乙醯胺（丁？八鹽）（實例26)(0.040 §， 0.070 mmol)與氫氧化鈉（0.200 mL，2,0 mmol，1〇 M)在 50°C下反應28小時以得到呈黃色固體狀之標題化合物 (0.0210 g，72%)。MS (ESI，正離子）m/z: 416 (M+1)。4 NMR (400 MHz, DMSO-^) δ PPm 3.20 (s, 3H), 6.26 (s, 2H), 7.88 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.95 (d, 7=9.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=6A Hz, 2H), 8.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J=6A Hz，2H)，8.89 (br s, 1H)，9.94 (br s, 1H)。 實例28 : N-(6-(6-氣-5-(4-氟苯基磺醯胺基V比啶-3-基）咪唑幷[1，2-a] 吡啶-2-基）乙醯胺
137055.doc ^111- 200940544 步驟1 : N-(5-溴吡啶-2-基）-4-甲基苯磺醯胺
將 2-胺基-5-溴吡啶（15.0 g，86.7 mmol，Aldrich，St. Louis，MO)、吡啶（150 mL，1858 mmol)及最後對甲苯磺 酿氯（24.8 g ’ 130 mmo卜 Aldrich，St. Louis，MO)在室溫 下添加至500 mL圓底燒瓶中。將混合物在9〇它下攪拌。24 霉〇 小時之後，將此混合物冷卻至室溫且接著傾入水（6〇〇 mL) 中。沈澱物形成且將混合物攪拌〗5分鐘且接著過濾。將濾 餅用水及己烷洗滌且接著在真空下乾燥以得到呈灰白色固 體狀之標題化合物（27,8 g，98%)，其在未經純化之情況下 繼續使用。 步驟2 : 2-(5-溴-2-(甲苯磺醯亞胺基）吡啶_1(2H)•基）乙醯胺
將N-(5-溴吡啶-2-基）-4-甲基苯磺醯胺（1〇 〇 g , 31 mmol)、DMF(60 mL)、N，N-二異丙基乙胺（6 4 社，37 mmol)及 2-漠乙醯胺（5.1 g，37mm〇 卜 Aldrich，st· Louis， MO)添加至250 mL圓底燒瓶中。將混合物在25。匸下搜样丄 天。將混合物傾入水（600 mL)中且將溶液攪拌丄小時。將 溶液過濾且將濾餅用水洗滌且接著在真空中乾燥以得到呈 137055.doc -112- 200940544 白色固體狀之標題化合物（10.2 g，87%)。MS (ESI，正離 子）m/z: 384 (Μ(79Βγ)+1)。 步驟3 : Ν-(6-溴咪唑幷[l，2-a]吡啶-2-基）-2,2,2-三氟乙醯胺
將2-(5-溴-2-(4-甲基苯基續醯胺基比咬基）乙酿 胺（10.0 g ’ 26.0 mmol)、1,2-二氣乙烷（150 mL)及最後三敗 乙酸酐（18.4 mL ’ 130 mm〇i)添加至裝備有回流冷凝器的 250 mL圓底燒瓶中。將混合物在60°C下授拌2小時。將溶 液冷卻至室溫且濃縮。將所得固體溶解於DCM(300 mL)中 且用10% NaHC〇3(2xl00 mL)洗滌。將水性洗滌液用 DCM(2xl00 mL)萃取且與初始DCM溶液組合。將經組合之 溶液用鹽水（100 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)且濃縮以得到呈 棕褐色固體狀之標題化合物（7.72 g，96%)，其在未經純化 之情況下使用。 步驟4 : 6-溴咪唑幷[l，2-a]吡啶-2-胺
將N-(6-溴H-咪唑幷[l，2-a]吡啶-2-基）-2,2,2-三氟乙醯胺 (3.50 g，11 mmol)、THF(15 mL)、曱醇（15 mL)、水（15 mL)及碳酸鉀（16 g，114 mmol)添加至250 mL圓底燒瓶 中。將混合物在60°C下攪拌16小時。冷卻至室溫之後，將 137055.doc -113- 200940544 此混合物傾入水（100 mL)中且用CH2C12(4x75 mL)萃取。將 經組合之萃取物用鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)且經二氧化矽 濃縮。藉由矽膠層析法（0.5至5.0% MeOH/CH2Cl2)純化， 得到標題化合物（1.01 g，42%)。MS (ESI，正離子）m/z: 212 (M(79Br)+l)。 步驟5 : N-(6-溴咪吐幷[i，2-a]"比咬-2-基）乙醯胺
將 6-溴 H-咪唑幷[i，2-a]吡啶-2-胺（0.771 g，3.6 mmol)、 DCM(30 mL)、〇 比咬（〇·44 mL，5.5 mmol)、乙酸酐（0.41 mL，4.4 mmol)及 DMAP(0.0022 g，0.018 mmol)添加至 loo mL圓底燒瓶中。將混合物在35〇c下攪拌3小時。冷卻至室 溫之後，將混合物濃縮且接著溶解於水（1 〇〇 mL)中且用 25¾ iPrOH/CHCl3(3 x75 mL)萃取。將經組合之萃取物用鹽 水（75 mL)洗滌，乾燥（NasSO4)且在真空中濃縮。將殘餘物 〇 溶解於Me0H(2 Μ，於NH3中）/CH2Cl2中且經二氧化矽濃 縮。藉由矽膠層析法（MeOH(2 Μ，於NH3中）/CH2Cl2)純 化’付到呈燈色固體狀之標題化合物（0.452 g，49%)。MS (ESI ’ 正離子）m/z: 254 (M(79Br)+l)。 步驟6 : N-(6-(6-氣-5-(4-氟苯基磺醯胺基）吼啶_3_基）咪唑 幷[l，2-a]吡啶-2-基）乙醯胺 137055.doc •114- 200940544
向10 mL圓底燒瓶中添加N-(2-氣-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環·2-基）吡啶-3·基）-4-氟苯磺醯胺（〇·14 g ’ 0.35 mmol)(步驟 2，實例 48)、N-(6-溴 Η·咪唑幷[l，2-a]吡 啶-2-基）乙醯胺（0.080 g，0.31 mmol)、DMSO(3.0 mL)及碳 酸納水溶液（〇·94 niL，1.9 mmol，2 M)。小心地將混》合物 抽真空且用Ν2回填。向此混合物中添加反·二氣雙（三苯基 膦）l£ (11)(0.022 g，0.031 mmol，Strem Chemical, Inc., Newburyport，MA)。再次小心地將混合物抽真空且用N2回 填。將混合物在95 °C下攪拌1小時。冷卻至室溫之後，將 混合物傾入pH 5緩衝液（25 mL，pH值經調整至4.8之3 Μ乙 酸鈉（Teknova，Hollister，ΜΑ))與水（25 mL)之溶液中。將溶 液過濾且將濾餅用水（2次）、CH2C12(2次）洗滌且接著在真 空下乾燥以得到呈棕褐色固體狀之標題化合物（〇.丨〇2 g， 70%)。MS (ESI，正離子）m/z: 460 (M+1)。'H NMR (400 ΜΗζ，DMSO-A) δ ppm 2,08 (s，3Η)，7.16-7.23 (m，3Η)， 7.48 (d，《7=9.2 Hz，1H)，7.65 (d，*7=2.3 Hz，1H)，7,73 (d， /=2.2 Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.72 (s, 1H)，10.69 (s，1H)，11.95 (br s, 1H)。 實例29 : 137055.doc 115 200940544 N-(5-(2-胺基咪唑幷[l，2-a]吼啶-6-基）-2-氣吡啶·3-基）-4-氟 苯磺醯胺
1，3,2-二氧硼戊環-2-基）吡啶-3_基）_4_氟苯磺醯胺（0.150 g，0.363 mmol)(步驟 2 ’ 實例 48)、6-溴 Η-咪唑幷[l，2-a]吡 啶-2-胺（0.0700 g，0.330 mmol)(步驟 4，實例 28)、 DMSO(3.00 mL)及碳酸鈉（0.990 mL，1.98 mmo 卜 2 M)。
小心地將混合物抽真空且用N2回填。向此混合物中添加 反-二氣雙（三苯基膦）纪（11)(0.0232 g，0.033 0 mmol， Strem Chemical, Inc.，Newburyport，ΜΑ)。再次小心地將混 合物抽真空且用A回填。將混合物在95°C下攪拌3小時。 冷卻至室溫之後，將混合物傾入經水稀釋之pH 4.8緩衝液 (pH值經調整至4.8之3 Μ乙酸鈉溶液，Teknova，Hollister， ΜΑ))中。將溶液過濾且將渡餅用水洗務且接著用5〇0/〇 CHAV己烷洗滌。用25% iPr〇H/CHC丨3萃取水性洗滌液且 將萃取物與濾餅組合。將經組合之物質濃縮以移除全部溶 劑且將殘餘物溶解於MeOH/CHei2中且經二氧化石夕濃縮。 藉由石夕膠層析法（2.0至9.0% MeOH/CH2Cl2)純化，得到呈 137055.doc •116- 200940544 黃色固體狀之標題化合物（0.0307 g，22%)。MS (ESI，正 離子）m/z: 418 (M+l)。4 NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 7.08 (s, 1H), 7.34 (br s, 3H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.60 (br s, 2H), 7.78-7.84 (m, 3H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.49 (d，·7=2.0 Hz，1H), 8.77 (s，1H)。 實例30 : N-(5-(6-氣-5-(4-氟苯基磺醯胺基）比啶_3_基）_1H_苯并咪 唑-2-基）乙醯胺
步驟1 : N-(6-溴-1H-苯并[d]咪唾-2-基）乙醯胺
向250 mL圓底燒瓶中添加6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-胺 (2.00 g » 9.43 mmol * Carbocore, The Woodlands, TX). DCM(100 mL)、吡啶（i.o mL，12.3 mmol)及乙酸酐（0.979 mL ’ 10.4 mmol)。將混合物在25°C下攪拌18小時。將溶液 濃縮且接著用10% MeOH(2M，於NH3中）/CH2Cl2稀釋直至 均勻，且接著將溶液經二氧化矽濃縮。藉由矽膠層析法 137055.doc •117· 200940544 (0.5至 5.0% MeOH(2 Μ，於NH3 中）/CH2Cl2)純化，得到呈 白色固體狀之標題化合物（0.676 g，28%)。MS (ESI，正離 子）m/z: 254 (M(79Br)+l)。 步驟2 : N-(5-(6-氣-5-(4-氟苯基磺醯胺基）吼啶-3-基）·1Η-苯并[d]咪峻-2-基）乙醯胺
將N-(5-溴-2-氣吡啶-3-基）-4-氟苯磺醯胺（0.150 g，0.410 mmol)(步驟1 ’實例48)、雙（頻哪醇根基）二硼（(Μ % g， 0.615 mmol，Aldrich，St，Louis，MO)、乙酸鉀（0.161 g， 1.64 mmol)及1，4·二噁烷（4.0 mL)添加至25 mL圓底燒瓶 中。小心地將混合物抽真空且用A回填。向此溶液中添加 〇 二氣Π，1’-雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀（Π)二氣甲烷加合物 (0.030 g ’ 0.041 mmol，Strem Chemicals，Inc.，
Newburyport，MA)。再次小心地將混合物抽真空且用a回 填。將混合物在9(TC下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至 室溫且向其中添加DMF(4.〇 mL)、N-(5-溴-1H·苯并[d]味 唑-2-基）乙醯胺（0.080 g，0.31 mm〇l)及碳酸鈉水溶液（〇79 mL，1·6 mmol，2 M)。小心地將混合物抽真空且用乂回 填。向此混合物中添加反-二氯雙（三苯基膦）鈀（π)(〇 〇22 -118- 137055.doc 200940544 g ’ 0.031 mmol ’ Strem Chemical, Inc., Newburyport, MA)。再次小心地將混合物抽真空且用N2回填。將混合物 在90°C下攪拌16小時且接著在冷卻至室溫之後傾入NaCl水 溶液（100 mL)中’且用 25% iPr〇H/CHCl3(3><75 mL)萃取。 將經組合之萃取物乾燥（Na2S04)且濃縮。接著將物質溶解 於MeOH/CH/b中且經二氧化矽濃縮。藉由矽膠層析法 (0.5 至 5.0% MeOH(2 Μ ’ 於 NH3 中）/CH2Cl2)純化，得到呈 白色固體狀之標題化合物（0.0217 g，15%)。MS (ESI，正 離子）m/z: 460 (M+1)。4 NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 2.18 (s, 3H), 7.37 (br s, 1H), 7.44 (t, 7=8.8 Hz, 2H), 7.56 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.83 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 10.44 (br s, 1H), 11.62 (br s, 1H), 12.16 (br s, 1H) ° 實例31及實例32 : N-(5-(2-胺基-1·(»比咬-2-基）-lH-笨并[d]咪唾·6-基）-2-氯0比 啶-3-基）-4·氟苯磺醯胺（甲酸鹽）及n_(6_(6_氣_5_(4_氟苯基 €3 磺醯胺基）吡啶-3-基）-1-(吡啶-2-基）_1H_苯并[d]咪唑_2_基） 乙醯胺
137055.doc •119- 200940544
步驟1 : 6-溴-1·(吡啶-2-基）·ιη-苯并[d]咪唑-2-胺
向兩個10-20 mL微波小瓶中添加5-溴-1H-苯并[d]咪吐·2_ 胺（3.00 g，14.1 mmol，Carbocore，The Woodlands, TX)、 N，N-二甲基乙醯胺（2〇 mL)、2-氟吡啶（1.46 mL，17,〇 mmol ’ Aldrich，St. Louis，MO)及碳酸鉋（7.84 g，24.1 mmol)。（每個小瓶中添加物質之二分之一’亦即，每個小 瓶中1.5 g溴化物）。將混合物在微波中在1 5〇°c下加熱14〇 分鐘。冷卻至室溫之後，將經組合之反應混合物傾入水 (400 mL)中且接著用 EtOAc/己烷（80:20)(3xl50 mL)萃取。 將經組合之萃取物用水（3x100 mL)及鹽水（100 mL)洗條且 接著乾燥（NazSOO且經二氧化矽濃縮。藉由矽膠層析法 (0.5至3.8% MeOH(2 Μ，於NH3 中）/CH2Cl2)純化，得到標 題化合物（1.06 g，26%)。MS (ESI，正離子）m/z: 289 (M(79Br)+l)。 步驟2 . N-(6 -漠-1-(°比淀-2-基）-1Η-苯并[d]味*坐-2-基）乙酿胺 137055.doc -120- 200940544
ο 向250 mL圓底燒瓶中添加6-溴-1-(吡啶-2-基）-1Η-苯并 [d]咪口坐-2-胺（1.00 g，3.46 mmol)、二氣甲燒（35 mL)、0比 咬（0.419 mL，5.19 mmol)、乙酸針（0.343 mL，3.63 mmol) 及 DMAP(0.0042 g，0.035 mmol)。將混合物在 25°C 下授拌
2.5天。將混合物濃縮且溶解於MeOH/CH2Cl2中且接著經二 氧化矽濃縮。藉由矽膠層析法（0.5至4.0% MeOH(2 Μ，於 ΝΗ3中VCHzCl2)純化，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物 (0.673 g，58%)。MS (ESI ’ 正離子）m/z: 331 (M(79Br)+l)。 步驟3 : Ν·(5-(2·胺基-丨十比咬_2_基）_1H_苯并[❿米π坐冬基）_2_氣〇比 啶-3-基）-4氟苯磺醯胺（甲酸鹽）及叫6_(6_氣_5_(4_氣笨基 °績酿胺基）°比基）种比咬·2-基苯并⑷味心2基) 乙醯胺
137055.doc -121 - 200940544
向5 mL小瓶中添加N-(6-溴-1-(吡啶-2-基）-1 Η-苯并[d]咪 唑-2-基）乙醯胺（0.10 g，0.30 mmol)、N-(2-氯·5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊環-2-基）"比啶_3-基）-4-氟苯磺醯胺 (〇·15 g，0_36 mmol)(步驟 2，實例 48)、DMF(2.0 mL)及碳 酸卸水溶液（0.76 mL，1.5 mmol，2 Μ)。小心地將混合物 抽真空且用Ν2回填。向混合物中添加反-二氣雙（三苯基膦） 紅（11)(0.021 g ’ 0.030 mmol)。再次小心地將混合物抽真空 且用N2回填。將混合物在100°C下加熱18小時。冷卻至室 溫之後，將混合物傾入水中且用25% iPrOH/CHCl3萃取。 將經組合之萃取物用鹽水洗滌且接著乾燥（Na2S04)且濃 縮。將殘餘物溶解於MeOH/CH2Cl2中且經二氧化矽濃縮。 藉由矽膠層析法（0.5至7.0% MeOH/CH2Cl2)純化，接著藉 由製備型 HPLC(Phenomenex Luna C8 100x21.2 mm，5微 米）（Phenomenex，Torrance，CA)(2 至 100% CH3CN(0.1% 甲 酸）/H2O(0.1%曱酸）歷經15分鐘，接著100% CH3CN(0.1%甲 酸）歷時5分鐘，20 mL/min)進一步純化（溶離份含有疑似產 物），濃縮得到： N-(5-(2-胺基-3-(吼啶-2-基）-3H-苯并[d]咪唑-5-基）-2-氣吡 137055.doc 122· 200940544 啶-3-基）-4-氟苯磺醯胺（曱酸鹽）(〇·〇218 g，14%)(實例 31)。MS (ESI，正離子）m/z: 495 (M+1)。4 NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 7.08 (s, 2H), 7.33-7.41 (m, 4H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.77-7.86 (m, 4H), 8.10-8.15 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.68 (ds /=4.7 Hz, 1H), 10.52 (br s, 1H), 12.72 (br s, 1H)。 N-(6-(6-氣_5-(4-氣本基績酿胺基）u比咬_3 -基）-l-(e比唆-2_ 基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）乙醯胺（0.0103 g，6.4%)(實例 ¢5 32)。MS (ESI，正離子）m/z: 537 (M+1)。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s，3H)，7.38 (t，/=8.8 Hz，2H)， 7.51-7.58 (m, 2H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.75-7.82 (m, 3H), 7.88 (d, 7=1.6 Hz, 1H), 8.11 (td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.67 (d, J=3.3 Hz, 1H), 10.46 (br s, 1H), 10.85 (br s，1H)。 實例33 : N-(6-(6-氣-5-(3-(二氟甲氧基）笨基磺醯胺基）e比啶_3_基）咪 唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺
步驟1 : N-(5-溴-2-氣n比啶-3-基）-3-(二氟甲氧基）苯磺醯胺 137055.doc -123- 200940544
將 3-胺基-5-漠-2-氯 β比咬（1·5 g ’ 7 mmol，Asymchem Laboratories，Inc· Morrisville，NC)及吡啶（20 mL)饋入圓底 燒瓶中。向此溶液中逐滴添加3_(二氟甲氧基）苯磺醯氯（2 mL，8 mmol，Sigma-Aldrich Corporation，St. Louis，MO)
且將/谷液在2 5 C下攪:拌1 8小時。將混合物在真空中濃縮且 將殘餘物懸浮於出0中。藉由過濾收集白色固體且接著懸 浮於曱醇（50 mL)中。向此懸浮液中添加碳酸鉀（19旦，14 mmol)，且將混合物在2rc下攪拌2〇小時。將懸浮液過濾 且將濾液在真空中濃縮。藉由矽膠層析法（丨〇_5〇% 己烷）純化’得到呈白色固體狀之標題化合物（l 4 g 產率）。MS (ESI 正離子）m/z: 415 (M+1)。 步驟2 : N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼戊環·2基） 11比啶-3-基）-3-(二氟甲氧基）苯磺醯胺
-基）-3-(二 醇根基）二 -二氣化鈀 向250 mL圓底燒瓶中添加N-(5-溴-2-氣》比。定_3 氟曱氧基）苯項醢胺（1.4 g，3.4 mmol)、雙（频哪 硼（1.0 g，4.1 mmol)、1，1’-雙（二苯膦基）二茂鐵 137055.doc -124- 200940544 (〇·17 g » 0.24 mmol » Strem Chemical, Inc., Newburyport, MA)、乙酸鉀（0.94 g，6 8 mm〇1)及二噁烷（2〇瓜㈠。將反 應此合物攪拌且在100°c下加熱3小時。將混合物用Et〇Ac 稀釋，以仏〇及鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥，在高真空中濃 縮以得到標題化合物，其在未經純化之情況下用於下一步 驟。MS (ESI正離子）m/z: 379 (M+1)。 步驟3 : N-(6-(6-氣-5-(3-(二氟甲氧基）苯基磺醯胺基）β比啶_ 3-基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺
將N-(2-氣-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊環-2-基）吡 啶-3-基）-3-(二氟甲氧基）苯確醯胺（1.1 g，2,4 mmol)、N-(6-氣咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（〇·25 g，1.2 mmol)、 1，1 _雙（·一本鱗基）*一戊鐵二氯化纪（87 mg，0.012 mmol，
Strem Chemical, Inc.，Newburyport，ΜΑ)、碳酸鈉（0.25 g， 2.4 mmol)及二噁烷-H2〇(5 mL，4:1)饋入玻璃微波反應容 器中。將氬氣於此溶液中鼓泡1分鐘。將反應混合物密封 且在100°C下加熱2小時且接著在真空中濃縮。藉由矽膠層 析法（5-20 % MeOH/CH2Cl2)純化，接著藉由製備型 HPLC(Phenomenex Synergi 4 μ MAX-RP 150x21.2 mm， 30% 至 80% CH3CN/H2〇，〇.1。/0 TFA，歷經 12 min) 137055.doc •125· 200940544 (Phenomenex，Torrance，CA)進一步純化，得到呈棕褐色固 體狀之標題化合物（0.18 g，30%產率p MS (ESI正離子） m/z: 524 (M+l) 〇 】H NMR (400 MHz，MeOH-d): δ ppm 2.22 (s, 3H), 6.88 (t, J=73.07 Hz, 1H), 7.43 (dd5 J=8.12, 1.86
Hz，1H)，7.54-7.62 (m，2H)，7.63-7.68 (m，1H)，7.74 (d， ^=9.59 Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.59 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H)S 8.57 (d, /=2.15 Hz, 1H), 8.82 (d, 7=2.35 Hz, 1H) 〇 實例34 : N-(6-(6-氣-5-(2-氣-6-甲基苯基確醯胺基）η比。定_3_基）咪唾幷 [l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺
步驟1 : 2-氣-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊環_2_基）吡
向100 mL圓底燒瓶中添加5-溴-2-氣吡啶_3_胺（2 g，1〇 mmol，Asymchem Laboratories，Morrisville，NC)、4 4 5 5 四曱基-2-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊環基）。，'^二 氧删戊環（2 g，10 mmol，Aldrich, St. Louis，MO)、乙酸卸 137055.doc -126- 200940544 (0.9 g’ 10 mmol)、1，1'_雙（二苯膦基）二茂鐵-二氣化鈀（7 g ’ 10 mmol，Strem Chemical, Inc.，Newburyport，MA)及 二噁烷（20 mL)。藉由氬氣將混合物除氣1分鐘，接著在 90°C下在A保護下攪拌4小時。將黑色懸浮液經由矽薄土 墊過濾，將濾餅用MeOH-DCM(50°/〇洗滌。將濾液在真空 中濃縮。將所得殘餘物用乙醚處理且再次過濾。將據液在 真空中濃縮。藉由矽膠層析法（20至50%(10% MeOH/ CH2C12)-己烧）純化且隨後自曱醇-己炫中再結晶，得到呈 白色固體狀之2-氣-5-(4,4,5-三曱基-1，3,2-二氧硼戊環_2_ 基）D 比咬-3-胺。MS (ESI 正離子）m/z: 173 及 208 (M+l)。 NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ ppm 1,29 (s，12 H)，5.58 (s 2H), 7.40 (d, /=1.76 Hz, 1H), 7.76 (d, 7=1.76 Hz, 1H) 〇 步驟2 : N-(6-(5-胺基-6-氣吡啶-3-基）咪唑幷[i，2-b]噠嗪·2_ 基）乙醯胺
將Ν-(6-氯咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（0.〇5 g，〇 2 mmol，Aurigene，Bangalore，India)、步驟！之 2·氣 5 (4,4,5,5-四甲基-1，3-二氧戊環-2-基）吡啶 _3-胺（〇.07 g，〇 3 mmol)、1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵·二氣化纪（〇 〇1 g , 〇 mmol)、碳酸鈉（〇.〇5 g ’ 0.5 mmol)及二噁烧七2〇(4:i，2 mL)饋入玻璃微波反應容器中。將氬氣於其中鼓泡 137055.doc -127- 200940544 將反應混合物密封且在100°C下加熱2小時後，再冷卻至室 溫。將混合物經由Celite®(碎蕩土）塾過據，用Me〇H· DCM(50%)洗滌濾餅，且將濾液在真空中濃縮。藉由石夕膠 層析法（10至50% MeOH/CHzCl2)純化，得到呈白色固體狀 之N-(6-(5-胺基-6-氯0比咬-3-基）17米0坐幷[l，2-b]建《秦_2·基）己 醯胺（0.03 g，42% 產率）。MS (ESI 正離子）m/z: 3〇3 (M+1)。NMR (400 MHz，DMSO-d6).:S ppm 2.11 (s，3H)， 5.84 (s, 2H), 7.72 (d, 7=9.39 Hz, 1H), 7.77 (d, 7=2.15 Hz, ^ 1H), 8.08 (d, /=9.39 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.15 Hz, 1H), 8.28 (s，1H), 10.93 (s，1H)。 步驟3 : N-(6-(6-氣-5-(2-氣-6-甲基苯基確醯胺基）n比咬_3_ 基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺
〇 向50mL圓底燒瓶中添加步驟2之N-(6-(5-胺基-6-氣吡咬_ 3-基）味唾幷[l，2-b]缝嗓-2-基）乙酿胺（30 mg，99 μιηοΐ)、2· 氣-6-曱基苯續醯氣（149 μΐ，661 μπιοί，Alfa Aesar, Ward
Hill，MA)及吡啶(5 mL)。將反應混合物在25〇C下攪拌Μ小 時且在高真空中濃縮。藉由矽膠層析法（5至2〇% MeOH/CHzCl2)純化’得到呈灰白色固體狀之]^_(6_(6_氣_5_ (2-氣-6-曱基苯基磺醯胺基）β比啶_3_基）咪唑幷[12_b]噠嗪- 137055.doc -128- 200940544 2-基）乙醯胺（2〇11^，41%產率）。]\45(£81正離子）111/2:491 (M+1)。NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ ppm 2.13 (s，3H)， 2.59 (s, 3H), 7.37 (d, J=7.03 Hz, 1H), 7.50 (q, j=7.53 Hz, 2H), 7.83 (d, /=9.54 Hz, 1H), 8.13 (d, J=9.03 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 10.99 (s, 1H)。 實例35 :
N-(6-(6 -氣- 5-(4-(2-經基丙-2-基）苯基續醯胺基）π比咬_3_基） 咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺
步驟1 : 4-乙酿基-N-(5-漠-2-氣°比咬-3-基）苯續醯胺
向150 mL圓底燒瓶中添加3-胺基-5-溴-2-氣吡啶（1 g，5 mmol，Asymchem Laboratories，Morrisville，！^(!：)及°比咬（1〇 mL)。向此溶液中添加4_乙醯基苯磺醯氣（2 g，i〇 mm〇1，
Sigma-Aldrich Corporation，St. Louis，MO)，將混合物在 25°C下攪拌15小時且在i〇(rc下再攪拌2小時。將混合物在 高真空中濃縮。將所得褐色油狀物懸浮於曱醇（2〇〇 mL)_ 137055.doc 129- 200940544 H20(5 mL)中。向此懸浮液中添加k2C〇3(2 g，144 mmol) 且將混合物在251：下攪拌1 5小時。在真空中移除曱醇；用 Ηζο處理殘餘物。過濾得到呈褐色固體狀之4乙醯基_仏(5_ 漠-2-氯吼啶-3-基）苯磺醯胺（〇 5 g)。藉由Me〇H-DCM( 10%)萃取濾液，再得到K1 g呈白色固體狀之4_乙醯 基-N-(5-溴-2-氣吡啶-3-基）苯磺醯胺。ms (ESI正離子） m/z: 391 (M+l) ° !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.57 (s, 3H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.81 (d, /=8.41 Hz, 2H), 7.98 (d，《7=8.41 Hz, 2H)。 步驟2 : N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基）-4-(2-羥基丙-2-基）苯磺醯胺
向100 mL圓底燒瓶中添加步驟1之4-乙醯基_Ν_(5·漠_2_ 氣°比咬-3-基）苯績醯胺（250 mg，642 μιηοΐ)及THF(I0 mL)。在A保護下，向此溶液中添加甲基溴化鎂（3 〇 N，4 mL，12 mmol)。將懸浮液在25°C下授拌3小時。將混合物 以飽和NH^Cl水溶液驟冷。將水性部分以1〇%甲醇_dcm(3 次）萃取，且將經組合之有機物經MgS〇4乾燥，且在真空 中濃縮以得到呈黃色油狀之標題產物（250 mg)，其在未經 純化之情況下用於下一步驟。MS (ESI正離子）m/z: 4〇7 (M+1) ° 步驟3 : N-(6-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧硼戊環_2_基）咪唑 137055.doc 130· 200940544 幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺
將Ν-(6·氣咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（0.6 g，3 mmol，Aurigene，Bangalore，India)、4,4,5,5-四甲基 _2- (4,4,5,5-四曱基_1，3,2·二氧硼戊環-2-基）-i，3,2-二氧硼戊環 (0.7 g，3 mmol)、乙酸鉀（0.6 g，6 mmol)、1，1'-雙（二苯膦 基）二茂鐵-二氣化鈀（0.1 g，0.2 mmol，Strem Chemical, Inc.，Newburyport，MA)及二噁烷（5 mL)饋入玻璃微波反應 容器中。將混合物密封且在l〇〇°C下加熱3小時。冷卻至室 温之後，將懸浮液經由Celite®(矽藻土）餅過濾，用Me〇H-DCM(50%)洗滌濾餅，且將濾液在真空中濃縮。用乙醚處 理所得黑色油狀物以得到懸浮液。過濾得到呈褐色固體狀 之標題產物（1.1 g)。MS (ESI 正離子）nx/z: 221 (M+1)。 步驟4 : N-(6-(6-氣-5-(4-(2-羥基丙-2-基）苯基磺醯胺基）咐> 啶_3·基）咪吐幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙酿胺
將步驟2之N-(5-演-2-氣"比啶-3-基）-4-(2-羥基丙—2-基）苯 磺醢胺（250 mg，616 μιηοΐ)、步驟 3 之 N-(6-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-—氧硼戊環-2-基）咪唑幷[i，2_b]噠嗪-2-基）乙醯胺 (223 mg，739 μηιοί)、1>Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵_二氣化鈀 137055.doc -131 - 200940544 (32 mg，43 μηιο,Ι ’ Strem Chemical，lnc.，Newburyport， MA)、碳酸鈉（131 mg，1.2 mmol)及二噁烷（3 mL)饋入玻 璃微波反應容器中。將氬氣於其中鼓泡1分鐘，且將容器 密封且在90°c下加熱12小時。冷卻至室溫之後，將黑色懸 浮液經由Celite®(矽藻土）墊過濾，且以Me〇H-DCM(50 %) 洗務渡餅。將遽液在真空中濃縮。藉由石夕膠層析法（1 〇至 2〇% MeOH/CHAl2)純化，接著藉由製備型Ηριχ (Phenomenex Synergi 4 μ MAX-RP 150x21.2 mm，40至 90% CH3CN/H2〇，〇.1% TFA，歷經 10 分鐘）（Phenomenex， Torrance，CA)進一步純化，得到呈黃色固體狀之n_(6_(6_ 氣-5-(4-(2-羥基丙-2-基）苯基磺醯胺基）吼啶_3_基）咪唑幷 [l，2-b]缝嗓-2-基）乙醯胺（20 mg，65%產率）。MS (ESI正離 子）m/z: 501 (M+1)。咕 NMR (400 MHz，MeOH-d6): δ ppm 1.51 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 7.66 (d, /=8.53 Hz, 2H), 7.71 (d} J=9.54 Hz, 1H), 7.78 (d, J=9.03 Hz, 2H), 7.98 (d, J=9.54
Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.56 (d, 7=2.01 Hz, 1H), 8.78 (d, /=2.51 Hz, 1H) ° 實例36 : N-(5-(2-胺基咪唑幷[l，2-b]噠嗪_6_基）-2_氣吼啶_3_基）_4—氟 苯磺醯胺
137055.doc •132- 200940544 將N-(6-(6-氣-5-(4-氟苯基績醯胺基）<»比咬-3-基）咪β坐幷 [l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（150 mg，實例12)及甲醇（1〇 mL)_ NaOH(10 N，5 mL)饋入1〇〇 mL圓底燒瓶中。將混合物回 流2小時。將溶液冷卻至〇°C之後，添加1〇 N HC1直至 pH=7。將粗產物在真空中濃縮。藉由矽膠層析法（1〇至 50% MeOH/CH2Cl2)純化，接著藉由製備型HPLC (Phenomenex Synergi 4 μ MAX-RP 150x21.2 mm，40至 90% CH3CN/H20 ’ 0.1% TFA，歷經 15 分鐘）(Phenomenex， ¢9 Torrance，CA)進一步純化，得到呈黃色固體狀之]^_(5_(2_ 胺基喷唾幷[1，2-1?]健噪-6-基）-2-氣<1比唆-3-基）-4-氣笨績酿 胺（20 mg ’ 5.0%產率）。MS (ESI正離子）m/z: 419 (Μ+1)。 *H NMR (400 MHz, DMSO-de)： δ ppm 7.28 (t, 7=8.80 Hz, 1H), 7.22-7.31 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.55 (d, 7=9.19 Hz, 1H), 7.70-7.77 (m, 1H), 7.82-7.90 (m, 2H), 8.52 (d, J=2A5 Hz，1H)，8.72 (d，/=2.15 Hz, 1H)。 實例37(異構«之混合物）： Ο N-(6-(6-氣-5-(4-(1-(曱基胺基）乙基）苯基磺醯胺基）吧啶_3_ 基）咪嗤幷[l，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺
步驟1 : 4-乙醯基_N_(5u_氣吡啶_3_基）苯磺醯胺 137055.doc •133- 200940544
將 5-溴-2-氣 口比咬-3-胺（1.535 g，7·399 mmol，Asymchem Laboratories, Morrisville，North Carolina)溶解於》比咬（20 mL)中’且添加4 -乙酿基苯績酿氯（2.436 g, 11.14 mmol)。 將反應燒瓶裝配回流冷凝器且置放於經預熱油浴（11 〇°C -115°C)中且在氮氣下攪拌2小時。接著將反應物冷卻至室 溫，激縮且傾入水（40 mL)與DCM(50 mL)之雙相溶液中。 將各層分離，且用DCM萃取水相。將有機萃取物組合，經 硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且經由矽膠過濾塞（DCM至20:1 DCM/MeOH)純化，以得到4-乙醯基-N-(5-溴-2-氣吡啶-3-基）苯磺醯胺。MS (ESI 正離子）m/z: 389 (M+1，79Βγ)，391 (M+l, 81Br)。C〗3H丨〇BrClN203S之計算值：388 (79Br)，390 (81Br)。 步驟2 : N-(5-溴-2-氣吼啶-3-基）-4-(1-(曱基胺基）乙基）苯磺 醯胺
將4-乙醯基-N-(5-溴-2-氣吡啶-3-基）笨磺醯胺（540.2 mg，1.386 mmol)懸浮於EtOH(5.0 mL)中且添加異丙氧化 鈦（IV)(0.82 mL，2.8 mmol)及甲胺（4.2 mL，8.4 mmol，2.0 137055.doc •134- 200940544 Μ，於THF中將反應物在室溫下攪拌隔夜。接著添加氫 化删納（95_7 mg ’ 2.53 mmol) ’且將反應物在室溫下攪拌 3〇分鐘’且接著同時經由注射器添加水（1〇 mL)及於Me〇H 中之約7 N氨（2.9 mL)，產生沈澱。將反應物在室溫下攪 拌’且45分鐘之後，將反應内含物過濾。將固體用Et〇Ac 及MeOH洗滌，且將濾液濃縮且使用矽膠以2〇:1 DCM/MeOH至3:1 DCM/於MeOH中之2 N氨純化，以得到 N-(5-溴-2-氣吼啶-3-基）-4-(1-(甲基胺基）乙基）苯磺醯胺 (488 mg，87%產率）。MS (ESI正離子）m/z: 404 (M+1， 79Br)，406 (M+l，81Br)。C丨4H15BrClN302S之計算值：403 (79Br)，405(81Br)。 步驟3 : N-(6-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧硼戊環-2-基）咪唑 幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺
將N-(6-氣咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（750.9 mg， 3.565 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（985 mg，3.88 mmol)、 乙酸鉀（798 mg，8.13 mmol)及 Pd(dppf)Cl2*DCM錯合物 (357 mg，0.437 mmol)懸浮於 1,4-二噁烷（1〇 mL)中，且將 燒瓶裝配回流冷凝器且置放於經預熱油浴（1 〇〇。〇)中且在氮 氣下攪拌80分鐘。將反應物冷卻至室溫且經由ceiite®(矽 藻土）墊過濾，將墊用1:1 DCM/MeOH洗滌。將濾液濃縮， 用EtzO處理且過濾。將固體用Et20洗滌，收集，且在高真 137055.doc •135- 200940544 工下乾燥’以得到N-(6-(4,4,5,5_四甲基+3,2-二氧爛戊環-2_基）啼唑幷[l，2-b]噠噪基）乙醯胺。MS (ESI正離子） m/z· 221 (M+1)。C8H9BN4〇3 (M_C6Hl〇)之計算值：22〇。 步驟4 . N-(6-(6-氣-5-(4-(丨_(甲基胺基）乙基）苯基磺醯胺基） 啦咬-3-基）咪嗤幷n，2_b]建嗓_2_基）乙醯胺
將N-(5-漠-2-氣吼咬·34)_4-(1_(甲基胺基）乙基）苯磺醯 胺（488 mg’ 1·21 mm〇l)、N-(6_(4 4 5 5_四曱基 _132 二氧 删戊壤-2-基）味《坐幷Hb]建嗓_2基）乙酿胺（59〇 6叫， 1.955 mmol)、碳酸鉀（6〇〇 mg，4 34 _〇1)及
Pd(dPPf)Cl2*DCM錯合物（117.5 mg，〇 1439 mm〇i)懸浮於 DME(8.0 mL)及水（2.〇 mL)中。將反應燒瓶裝配回流冷凝 器且置放於經預熱油s(10(rc)中且在氮氣下攪拌75分鐘。 接著，將反應物冷卻至室溫，且添加更多N_(6_(4,4,5,5•四 曱基-1，3,2-二氧硼戊環_2·基）咪唑幷[ij-b]噠嗪_2·基）乙醯 胺（213 mg，0.705 mm〇i)，且在10(rc下持續攪拌。再過一 小時之後’將反應物冷卻至室溫，用DCM及MeOH稀釋， 且經由Celite®(矽藻土）墊過濾。將濾液濃縮且在過濾器上 使用矽膠（DCM至50:1至20:1至5:1至3:1 DCM/於MeOH中之 2 N氨）純化。收集具有產物之溶離份’濃縮，用Me〇H處 137055.doc • 136- 200940544 理且過濾。將固體用MeOH、Et20、DCM、MeOH及Et20 洗滌。接著收集固體並在高真空下乾燥以得到呈褐色非晶 形固體狀之N-(6-(6-氯-5-(4-(1-(甲基胺基）乙基）苯基磺醯 胺基）°比啶-3-基）咪唑幷[1，2-1?]噠嗪-2-基）乙醯胺（253 111§， 42%產率）。MS (ESI正離子）m/z: 500 (M+1)。C22H22C1N703S 之計算值：499。NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10-93 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 8.03 (d, J=9.54 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.53 Hz, 2H), 7.56-7.47 (m, 4H), 4.32-4.20 (m,lH), 2.40 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.48 (d, J=6.53 Hz, 3H)。 使用以下條件將約200 mg之此物質經對掌性管柱純化以 獲得個別對映異構體：將此樣本溶解於12 mL dms〇&12 滴（6吋長之pasteur吸移管）二乙胺中。將樣本注射於 ADH(21x250 mm，5 μιη)管柱上且以具有0.2% Et2NH之超 臨界C〇2及乙醇（2〇〇標準酒精度（pr〇〇f))以5〇 mL/min之流 動速率（總速率）溶離（歷時2分鐘達到3〇%且接著〇 5分鐘内 C3 增至45/〇’保持直至出現溶離峰且再平衡至30%)。出口壓 力為100巴，每次注射0.3 mL。 出於測定ee之目的，結合ADH(4 6x25〇 mm，5 ^⑷心管 柱及3毫升/分鐘之流動速率（總速率，具有之 5〇%乙醇，周圍溫度，15〇巴出口壓力）使用分析型sfc。 對經濃縮之等分試樣進行分析。 該等兩種對映異構體之絕對立體化學參數未測定。 實例38或實例39 ··(經分離之異構艟广 137055.doc -137- 200940544 對映異構體1 . MS (ESI正離子）m/z: 500 (Μ+l)。 C22H22C1N703S 之計算值：499。NMR (400 MHz， DMSO-d6): δ ppm 10.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 8.02 (d, 1=9.54 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.52 (d, J=9.54 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.03 Hz, 2H), 4.25-4.17 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.53 Hz, 3H) ° 此對映異構體之ee>99.9%。 實例38或實例39 :(經分離之異構髏）： ^ 對映異構體2 : MS (ESI正離子）m/z: 500 (Μ+ι)。 C22H22ClN7〇3S 之計算值：499。NMR (400 MHz， DMSO-d6): δ ppm 10.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 8.02 (d, J=9.39 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.22 Hz, 2H), 7.53 (d, J=9.59 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.22 Hz, 2H), 4.25-4.17 (m, 1H)，2.37 (s，3H), 2.11 (s, 3H)，1.45 (d, J=6.65 Hz，3H)。 此對映異構體之ee為95.4%。 實例40 : Ν_(6·(6-氣-5-(2-氣-4-氟苯基磺醯胺基）吡啶-3·基）咪唑幷 [l，2-b]噠嗪基）乙醯胺
步驟1 : N-(5-溴-2-氯吼啶-3_基）-2-氣-4-氟苯磺醯胺 137055.doc 200940544
將於THF(10 mL)中之5_溴_2_氣吡啶_3_胺（〇 2 g，ι 〇 mmol，Asymchem Laboratories，Morrisville，NC)添加至圓 底燒瓶中。向此溶液中添加雙（三曱基矽烷基）醯胺（1河於 THF中 ’ 3 mL，3 mmo卜 Aldrieh，st, L〇uis，M〇)，且將混 合物攪拌5分鐘。接著將2_氯_4_氟苯_丨_磺醯氣（〇 7 g3 φ mm〇1，AldHch，St· L〇uis，M〇)添加至混合物中且將懸浮液 在25 C下授拌15小時。將混合物用h2〇稀釋。藉由以dcm 萃取水（3次）來收集有機層。將經組合之有機物經硫酸納乾 燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法（1至3〇% EtOAc/CHzCl2)純化，得到呈棕褐色油狀之队（5_溴_2_氣吡 啶_3_基）冬氣氟苯磺酿胺（〇 19〇 g，4州產率卜⑽⑽工 正離子）m/z: 401 (M+1)。 步驟2 : Ν-(6-(6·氣-5-(2_氣_4_敦笨基_胺基 ¢3 咪唑幷[丨，2·15]噠嗪-2-基）乙醯胺
依據針對化合物Ν-(6-(6-氣-5彳4 〇 v w * H(2-羥基丙-2-基）苯基磺 醯胺基）吡啶-3-基）咪唑幷[l，2-b]噠喳1 β、 、 哭秦-2-基）乙醯胺（實例35) 所述之程序，使Ν-(6-(4,4,5,5-四审甘 τ基-1，3,2-二氧硼戊環-2- 137055.doc •139· 200940544 基）咪。坐幷[l，2-b]嗔唤_2_基）乙醢胺（200 mg，662 μηιοί)(實
胺（265 mg，662 μιη〇1)反應，以得到呈灰色固體狀之標題 化合物（50 mg，25%產率）。MS (ESI正離子）m/z: 495 (M+l) 〇 «Η NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.12 (s, 3H), 7.33-7.43 (m, 1H), 7.77 (dd, /=8.61, 2.15 Hz, 1H), 7.83 (d, /=9.39 Hz, 1H), 7.99 (dd, /=8.80, 6.06 Hz, 1H), 7.99 (dd, /=8.80, 6.06 Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.39 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.41 Hz, 2H), 8.91 (s, 1H), 10.82-10.92 (br s, 1H), 10.96 (s，1H)。 實例41 : N-(6-(6-氣-5-(嗎琳-4-績醯胺基）π比咬_3_基）味唾幷[y-b]建 "秦-2-基）乙酿胺
步驟1 : N-(5-漠-2_氣°比咬-3-基）嗎琳_4_續酿胺
將 5-溴-2-氣0 比咬-3-胺（0.863 g，4.2 mmol)及吡啶（5 mL) 饋入50 mL圓底燒瓶中。向此溶液中添加DMAP(0.13 g， 137055.doc -140- 200940544 l’O mmol)及嗎啉（0.36 mL，4,2 mmol)。將混合物於乾冰/ 丙酮浴中冷卻至-4(TC »接著在攪拌的同時將磺醯氣（〇36 mL，4.6 mmol)逐滴添加至混合物中。添加之後，移除冰 浴且將混合物在25。(：下在惰性氣氛下攪拌15小時。將混合 物用碳酸氫鈉水溶液稀釋且以DCM萃取（3次）。將經組合 之有機物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法 (1至50 % EtOAc/DCM)純化，得到呈棕褐色結晶固體狀之 N-(5-溴-2-氣吡啶_3_基）嗎啉_4_磺醯胺（〇 55 g，37%產 率）。MS (ESI 正離子）m/z: 358 (M+1)。巾 NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6): δ ppm 3.07-3.12 (m, 4H), 3.58-3.62 (m, 4H), 8.07 (d, 1=2.15 Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.35 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H)。 步驟2 . N-(6-(6-氣-5-(嗎啉_4_磺醯胺基）吡啶_3_基）咪唑幷 [1，2· b]哮嗪-2-基）乙醯胺
依據針對化合*Ν_(6_(6_氣_5_(4_(2_羥基丙_2_基）苯基磺 醯胺基）吡啶-3-基）咪唑幷噠嗪_2_基）乙醯胺（實例35) 所述之程序，使Ν-(6·(4,4,5,5-四甲基_ι，3,2-二氧硼戊環_2_ 基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺（122 mg，4〇4 μιη〇ι)(實 例35，步驟3)與步驟氣吡啶_3_基）嗎啉_4_磺 醯胺（120 mg，336 μπιοί)反應，以得到呈淺綠色固體狀之 137055.doc • 141 - 200940544 標題化合物（40 mg，26。/。產率）。MS (ESI正離子）m/z: 452 (M+1)。NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.12 (s’ 3H)， 3.12-3.18 (m，4H)，3.60-3.68 (m，4H), 7.86 (d, 7 = 9.39 Hz， 1H), 8.14 (d, J=9.39 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.54 (d, /=2.15
Hz，1H)，8.90 (s，1H)，10.14 (s，1H)，10.97 (s，1H)。 實例42 : N-(6-(6-氣-5-(4-甲基苯基績醯胺基）"比咬-3-基）味哇幷[ι,2-b]噠嗪-2·基）乙醯胺
步驟1 . N-(5->臭-2 -氣0比咬·3-基）-4-甲基苯續酿胺
向150 mL圓底燒瓶中添加3-胺基-5-溴-2-氣吡啶（1 g，5 mmol，Asymchem Laboratories, Morrisville，NC)及 〇比咬（20 mL)。將對甲苯績酿氣（2 g，10 mmol)及催化量之DMAP混 合於此溶液中，將混合物在25°C下攪拌48小時。將懸浮液 在真空中濃縮，將殘餘物用水處理，過濾，得到2.5 g白色 固體。將所得固體懸浮於甲醇（50 mL)中，且與K2C03(2.5 g，18 mmol)混合。將反應混合物在25°C下授拌48小時且 137055,doc -142- 200940544 在真空中濃縮。將殘餘物用Et0AC稀釋，以水及鹽水洗 滌，經MgSCU乾燥，且在真空中濃縮以得到呈白色固體狀 之N-(5-溴-2-氯吡啶_3_基）·4_甲基笨磺醯胺（1 5 g，％ %產 率）。MS (ESI正離子）m/z: 363 (M+1)。咕 NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6): δ ppm 2.38 (s, 3H), 7.39 (d, /=8.53 Hz, 2H), 7.64 (d, /=8.03 Hz, 2H), 7.89 (d, J=2.01 Hz, 1H), 10.52 (s, 1H)。 步驟2 : Ν-(6-(6·氣-5-(4-甲基苯基磺醯胺基）n比啶_3_基）咪 修© 。坐幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺
依據針對化合物N-(6-(6-氣-5-(4-(2-羥基丙-2-基）苯基磺 醯胺基）β比啶-3-基）咪唑幷[i，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（實例35) 所述之程序’使N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環_2_基） 味嗤幷[1，2-b]键嗪-2-基）乙醯胺（126 mg，4 1 5 μηιοί，實例 35 ’步驟3)與步驟1之ν-(5-溴-2-氣吡啶-3-基）-4-曱基苯續 醯胺（120 mg，332 μιηοΐ)反應，以得到呈黃色固體狀之標 題化合物（30 mg，20%產率）。MS (ESI正離子）m/z: 457 (M+l) » 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ ppm 2.13 (s，3H)， 2.39 (s，3H)，7.40 (d，*/=8.02 Hz, 2H)，7.68 (d，J=8.22 Hz， 2H), 7.82 (d, J=9.39 Hz, 1H), 8.13 (d, 7=9.59 Hz, 1H), 8.30 (d, 7=2.15 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.90 (d, J=2.35 Hz, 1H), I37055.doc •143· 200940544 10.44 (s，1H)，10.98 (s，1H)。 實例43 : N-(6-(3,4_二甲氧基苯基）味嗤幷n，2_b]噠嗪_2·基）乙酿胺
向10 mL反應瓶中添加Ν-(6-氣咪唑幷[i，2_b]噠嗪_2_基） 乙酿胺（0.108 g ’ 0·51 mmol)、3,4-二甲氧基苯基晒酸 (0.112 g，0.61 mmo卜 Alfa Aesar，Ward Hill，MA)、與二 氯曱烧錯合之[1，1·-雙（二苯膦基）二茂鐵]_二氣把（31 ， 0.038 mmol)、碳酸鉀（0.213 g，1·54 mmol)、DME(3 mL) 及水（1 mL)。將小瓶密封且用氮氣淨化數分鐘。將混合物 在l〇〇°C下攪拌1小時且接著冷卻至室溫。獲取有機相且在 真空下清除溶劑。藉由矽膠層析法（4至6% MeOH/CH2Cl2) 純化’得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS (ESI正離 子）m/z: 313 (M+1)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.86 (s, 1H), 8.26 (S} 1H), 8.00 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.88 (s，3H)，3.84 (s，3H)，2.11 (s, 3H)。 實例44 : N-(6-(6-氣-5-(3-(二氟甲氧基）苯基磺醯胺基）<·比啶-3-基）-3-(吡啶-4·基）咪唑幷[nb]噠嗪_2_基）乙醯胺 137055.doc -144- 200940544
步驟5
IP
Pd(dppf), Na2C03 1,4·二。4¾ H20, 90 °C
步驟1 : N-(5-溴-2-氣吡啶-3-基）-3-(二氟曱氧基）苯磺醯胺 Λ
-145- 137055.doc 200940544 在-78°C下將雙（三曱基矽烷基）醯胺鋰之THF溶液（1.0 Μ，11.5 mL，11.5 mmol，Aldrich, St. Louis, MO)添加至 3-胺基-5-漠-2-氣0比咬（1.197 g，5.77 mmol，Asymchem， Morrisville, NC)之 THF(20 mL)溶液中。將此溶液在-78°C 下維持5分鐘且接著以單份添加呈固體狀之3-(二氟甲氧基） 苯確醯氣（1.40 g，5.77 mmol，Aldrich, St. Louis, MO)。 將溶液溫熱至室溫，且維持1小時。將溶液傾入飽和NH4C1 水溶液（100 mL)中且將所得混合物用EtOAc(100 mL)萃 g© 取。將有機層乾燥（Na2S04)且濃縮以藉由MPLC (CombiFlash® Companion®, Teledyne Isco，Lincoln，NE)純 化。將殘餘物溶解於最少量的CH2C12中且吸收於裝載25 g 二氧化矽之濾筒上，且使用98:2己烷：EtOAc至100% EtOAc之梯度穿過Redi-Sep®預裝填矽膠柱（Teledyne Isco, Lincoln，NE)(120 g) ’以得到呈無色油狀之N-(5-溴-2-氣吡 咬-3-基）-3-(二氟甲氧基）苯續醢胺（2.235 g，93.6%產率）。 LCMS (ESI正離子）m/z: 414.9 (M+l);NMR (400 C3 MHz，氣仿δ ppm 6.54 (t, ·7=72·38 Hz，1H); 7.33-7.42 (m, 2H); 7.51 (t, /=8.07 Hz, 1H); 7.58 (t, J=1.91 Hz, 1H); 7.61-7.68 (m, 1H)； 8.13 (d, J=2.25 Hz, 1H); 8.19 (d, J=2.25 Hz，1H) 〇 步驟2 : N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼戊環_2_基） 吡啶-3-基）-3-(二氟甲氧基）笨磺醯胺 137055.doc •146- 200940544
將N-(5-溴-2-氯吼啶-3-基）-3-(二氟甲氧基）苯磺醯胺
(2.235 g，5.40 mmol)、雙（頻哪醇根基）二侧（1.65 g，6.48 mmol ’ Aldrich, St. Louis, MO)、乙酸斜（1.35 mL，21.6 mmol，Aldrich, St· Louis, MO)及二氣 l，i’-雙（二苯膦基）二 茂鐵鈀（11)(0.228 g，0.411 mmol，Strem Chemical，Inc.， Newburyport，MA)饋入可密封小瓶中。將小瓶用隔膜塞密 封且添加1，4-二噁烷（20 mL ’ 0.3 M)。將所得混合物用n2 噴射10分鐘，接著在90°C下加熱18小時。將反應混合物冷 卻至室溫且直接吸收於裝載25 g二氧化矽之濾筒上以藉由 MPLC(CombiFlash® Companion®, Teledyne Isco, Lincoln, NE)純化。將殘餘物使用95:5己烷：EtOAc至100%EtOAc 梯度穿過Redi-Sep®預裝填矽膠柱（120 g)(Teledyne Isco, Lincoln, NE)，以得到呈褐色油狀之N-(2-氣-5-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧硼戊環-2-基）吡啶-3-基）-3-(二氟曱氧基）苯 續醢胺（2.127 g’ 85.4%產率）。LCMS(甲酸改質劑，ESI正 電離）m/z: 379.2 (M+1，蝴酸酯經LCMS水解為相應酸）； NMR (400 MHz ’ 氣仿-<i) δ ppm 1.35 (s，12 H); 6.50 (t， «7=72.63 Hz，1H); 7.12 (s，1H); 7.30-7.37 (m，1H); 7.44- 137055.doc •147- 200940544 7.51 (m, 1H); 7.55 (t, J=1.86 Hz, 1H); 7.58-7.64 (m, 1H)； 8.29 (d，《7=1.66 Hz, 1H); 8.44 (d，《7=1.76 Hz，1H)。 步驟3:>1-(6-(6-氯-5-(3-(二氟曱氧基）苯基磺醯胺基）吼啶-3-基）咪唑幷[1,2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺
將N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼戊環-2-基）吡 啶-3-基）-3-(二氟甲氧基）苯磺醯胺（765.9 mg，1663 μιηοΐ)、N-(6-氣咪唾幷[l，2-b]建喚-2-基）乙醯胺（291.8 mg，1385 μιηοΐ，實例1，步驟4)、二氣1，1'_雙（二苯膦基） 二茂鐵把（11)(53.76 mg，96.98 μιηοΐ，Strem Chemical， Inc·，Newburyport，MA)及破酸鈉（293.7 mg，2771 μηιοί)饋 ^ 入可密封小瓶中。將小瓶用隔膜塞密封且經由注射器添加 二噁烷（2 mL，1 M)及水（1 mL，2 M)。將混合物用n2喷射 10 min，接著在90°C下加熱1 8小時。將溶液冷卻至室溫， 且濃縮以藉由 MPLC(CombiFlash® Companion®，Teledyne
Isco，Lincoln, NE)純化。將粗殘餘物溶解於最少量的 CHbCh/MeOH中且吸收於裝載25 g二氧化矽之遽筒上且使 用於CH2C12中之1% MeOH至於CH2C12中之1〇% MeC)il的梯 度穿過 Redi-Sep® 預裝填矽膠柱（80 g)(Teledyne Iseo, 137055.doc -148- 200940544 nC〇ln’ NE)以得到呈褐色固體狀之N-(6-(6-氯-5_(3-(二 氟甲氧基)苯基磺醯胺基”比啶_3_基)咪唑幷[“2冲]噠嗪·2_ 基）乙醯胺(584.0 mg，82 83%產率）。lcms (esi)油 509.1 (M+1) 〇 步驟4: N-(6H5_(3仁氟甲氧基）苯基石黃酿胺奸比咬_ 3·基）_3_峨基味。坐幷噠嗪-2-基）乙醯胺
將呈固體狀之N-埃基丁二醯亞胺095.0 mg，866.6 μιηο卜 Alfa Aesar，Ward Hill，ΜΑ)以單份添加至N-(6_(6_ 氣-5-(3-(一氟甲氧基）苯基績醯胺基）11比咬_3_基）咪11坐幷[1，2_ b]噠嗪-2-基）乙醯胺（315.0 mg，619·0 μηιοί)之 CH2C12(20 O mL)溶液中。溶液變成深褐色與在室溫下維持1小時。將溶 液濃縮以藉由 MPLC(CombiFlash® Companion®，Teledyne
Isco，Lincoln，NE)純化。將粗殘餘物溶解於最少量的 (：ίί2(：12/]ν^Οί1中且吸收於裝載25 g二氧化矽之遽筒上且使 用於CH2C12中之1% MeOH至於CH2C12令之1〇% Me〇H的梯 度穿過Redi-Sep®預裝填石夕膠柱（Teledyne Iseo，Lincoln NE)(80 g)，以得到呈褐色固體狀之]^-(6-(6-氣_5-(3-(二氣 甲氧基）苯基續酿胺基）D比咬-3-基）-3-峨基I»米β坐幷[i，2_b]嚷 137055.doc -149- 200940544 嗪-2-基）乙醯胺（370.0 mg，94.16%產率）。LCMS (ESI正電 離）m/z: 635 (M+1)。 步驟5 : N-(6-(6-氣-5-(3-(二氟甲氧基）苯基磺醯胺基）D比啶-3-基）-3-(吡啶-4-基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺
將N-(6-(6-氯-5-(3-(二氟甲氧基）苯基磺醯胺基比啶_3_ 基）-3-碘基咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（129.0 mg，203 μηιοί)、4·吡咬基酬酸（30.0 mg，244 μηιοί，Alfa Aesar， Ward Hill, ΜΑ)、碳酸鈉（86.2 mg， 8 13 μπιοί)及二氣 l，i， 雙（二苯膦基）二茂鐵鈀（11)(11.3 mg，20.3 μηιο卜 Strem Chemical, Inc·，Newburyport，ΜΑ)饋入可密封小瓶中。將 小瓶用隔膜塞密封，且在正Ν2流下添加1，4 -二》惡燒（2 mL) ’接著添加水（〇.2 mL^將混合物用ν2噴射1〇分鐘且 接著在80°C下加熱18小時。將溶液冷卻至室溫且直接吸收 於裝載25 g二氧化矽之濾筒上且使用於ch2C12中之p/o MeOH至於CH2C12中之10% MeOH的梯度穿過Redi-Sep®預 裝填碎耀·柱（80 g)(Teledyne Isco，Lincoln, NE)，以得到呈 黃色固體狀之標題化合物N-(6-(6-氣-5-(3-(二氟曱氧基）苯 基續酿胺基）°比咬-3-基）3-(»比咬-4-基）咪坐幷[l，2-b]噠嗪_2- 137055.doc •150- 200940544 基）乙醯胺（67.〇11^，56.3°/。產率）。1^1^(£81正離子）111/2: 586 (Μ十 1) ; ]H NMR (400 MHz，MeOH) δ ppm 2.21 (s， 3H); 6.61-6.97 (m, 1H); 7.33-7.40 (m，1H); 7.48 (t，《/=8.07
Hz, 1H); 7.56 (s, 1H)； 7.95 (d, J=9A9 Hz, 1H); 8.06 (d, 7=4.99 Hz, 2H); 8.17 (d, J=9A9 Hz, 1H); 8.67-8.74 (m, 2H); 8·80 (d，7=1.96 Hz，2H)。 實例45 : N-(5-(2-胺基-3-(吡啶-4-基）咪唑幷[i，2-b]噠嗪-6-基）_2-氣
°比啶-3-基）-3-(二氟曱氧基）苯磺醯胺
將N-(6-(6-氣-5-(3-(二氟曱氧基）苯基磺醯胺基}11比 _ 基）-3-(吡啶-4-基）咪唑幷[l，2-b]嚏嗪-2-基）乙醯胺（53 mg， 90 μηιοί)及MeOH(1.5 mL)饋入可密封小瓶中，接著饋入氫 氧化鈉水溶液（6 N，226 μ卜1357 μπιοί)。將小瓶密封且在 50C下加熱18小時。將溶液冷卻至室溫，接著濃縮。將所 得黃色固體用飽和NaHC〇3水溶液（1 mL)洗滌，接著用水（2 mL)洗滌。將固體於水/IpA(2 mL)中製成漿液且藉由真空 過濾收集，以得到呈黃色固體狀之N_(5_(2_胺基吡啶· 4-基）咪唑幷[i，2_b]噠嗪_6_基）_2_氣吡啶_3_基）_3_(二氟甲氧 137055.doc -151 - 200940544
基）苯磺酿胺-2,2,2-三氟乙酸鹽（21 mg，43%產率）e [CMS (ESI正離子）m/z: 544.2 ; 4 NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 6.69 (t, J=73.70 Hz, 1H); 7.13 (dd, 7=7.97, 2.20 Hz, 1H); 7.33 (t, 7=7.97 Hz, 1H); 7.59-7.69 (m, 2H); 7.71-7.83 (m, 2H); 8.15-8.23 (m, 2H); 8.25 (d, 7=2.25 Hz, 1H); 8.49 (d, •/=2.25 Hz, 1H); 8.66 (dd，《7=4.79，1·57 Hz，2H)。 實例46 ·· 仏^-…-氣巧-^^二氟曱氧基丨苯基磺醯胺基”比啶^-基卜弘 (2-甲基°比咬-4-基）咪唑幷[l，2_b]健嘹_2-基）乙醯胺
依據實例44(步驟5)中所述之程序，將n-(6-(6-氣-5-(3-(一氟甲氧基）苯基續酿胺基）n比咬_3_基）_3-峨基咪峻幷[ι，2_ b]缝嗪-2-基）乙醯胺（114.0 mg，180 μιηοΐ)與2·甲基吡啶-4-基蝴酸（30 mg ’ 216 μιηοΐ)組合，以得到呈黃色固體狀之標 題化合物Ν-(6-(6-氣-5-(3-(二氟甲氧基）苯基磺醯胺基）0比 啶-3·基）-3-(2-甲基吡啶_4_基）咪唑幷[u-b]噠嗪-2-基）乙醯 胺。LCMS (ESI 正離子）m/z: 600.0 (M+l) ; 4 NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 2.21 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 6.80 (t, /=73.11 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.22, 1.96 Hz, 1H), 7.47 (t, 137055.doc -152- 200940544 •/=8.07 Hz，1H)，7.54 (s，1H)，7.57-7.64 im i ^ 1H), 7.8〇.? 85 (m，1H)，7.86-7.96 (m，2H)，8.14 (d，/=9 49 Hz (d，/=5.38 Hz, 1H)，8.74 (dd，《7=22.45, 2.20 Hz’ iH)。’ 8 57 實例47 : N-(5-(2-胺基-3-(2-甲基吡啶-4-基）咪唑幷 乂 τ王幵噠嗪_6 基）-2-氣《比啶-3-基）-3-(二氟甲氧基）苯磺醯胺（tfa鹽）
依據實例45中所述之程序，將N-(6-(6-氣-5-(3-(二氣甲 氧基）苯基磺酿胺基）B比咬-3-基）-3-(2-曱基"比咬_4-基）》米π坐 幷[l，2-b]達嗪-2-基）乙酿胺（實例46)轉化為標題化合物 (5-(2-胺基- 3-(2 -甲基0比咬-4-基）咪嗤幷[i，2-b]建嗓-6-基）-2-氯°比咬-3-基）-3-(二氟甲氧基）苯績醯胺（32 mg，70%產 率）’藉由製備型HPLC(GilsollGX-281，Middletown，WI:5-90%(0.1 % TFA ’ 於 CH3CN 中）歷經 15 分鐘（Phenomenex， Zorbax OOF-4435-UO 150x30 mm，5微米）純化之後以三氣 乙酸鹽形式分離。LCMS (ESI正離子）m/z: 558.0 (M+1); ]H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 2.83 (s, 3H); 6.82 (t, •7=73.02 Hz, 1H); 7.40 (d，《7=8.12 Hz，1H); 7.52-7.57 (m， 2H); 7.59-7.67 (m, 1H); 7.89-8.04 (m, 2H); 8.42 (s, 1H); 137055.doc -153- 200940544 8.49 (d, 7=6.75 Hz, 1H); 8.64 (dd, ^=6.75, 1.76 Hz, 1H); 8.80 (dd，《7=10.12, 2.20 Hz, 2H)。 實例48 : N-(6-(6-氯-5-(4-氟苯基磺醯胺基）吡啶-3_基）_3_(吼啶_4_基） 咪唑幷[l，2-b]噠嗪_2-基）乙醯胺
步驟1 : N-(5-溴-2-氣吼啶-3-基）-4-氟笨磺醯胺
CI
F ^3 依據上述程序（實例44，步驟1)，使3-胺基-5-溴-2-氣吡 咬（770.0 mg ’ 3.7 mmol)與 4-氟苯磺醯氣（0.76 g，3_9 mmol ’ Oakwood Products，West Columbia, SC)反應，自 CI^Ch/EtOAc中再結晶之後得到义（5_溴_2_氣吡啶_3_基）_ 4-氟苯磺龜胺（1.018 g，75%產率）。LCMS (ESI正電離） m/z: 366 (M+1);丨H NMR (400 MHz，DMSCW6) δ ppm 7.24 (t, 7=9.00 Hz, 2H); 7.53 (d, 7=2.25 Hz, 1H); 7.58 (d, /=2.25 Hz, 1H); 7.74 (dd, 7=8.95, 5.43 Hz, 2H) 〇 137055.doc •154· 200940544 氧领戊環_2_基） 步驟 2 : N-(2-氣 _5-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2 σ比啶-3-基）-4-氟苯磺醯胺
CI
依據上述程序（實例44，步驟2)，將沁（5_溴_2_氣吡啶_3 基）-4-氟苯磺醯胺轉化為义(2_氣_5_(4,4,5,5_四甲基-Μ，？ 二氧硼戊環-2-基）吡啶-3-基）_4·氟苯磺醯胺。 步驟3 : Ν-(6·氣-3-蛾基哺嗤幷⑴叫健嗪_2_基）乙醯胺
將呈固體狀之N-碘基丁二醯亞胺（167.4 ι673 μηΐ()υ 以單份添加至Ν-(6-氣咪唑幷[i，2_b]噠嗪-2-基）乙醯胺 O (320.4 mg，1521 μιηοΐ)之 CHC13(20 mL)溶液中。將溶液在 室溫下維持20分鐘，接著傾入水中。將所得混合物用 CH2Cl2(lx50 mL)萃取》分離各層且將有機層用飽和 Na2S2〇3水溶液（1 x20 mL)及鹽水（1 X 10 mL)洗條。將有機層 乾燥（Na2S04)且濃縮以藉由MPLC(CombiFlash® Companion®, Teledyne Isco, Lincoln，NE)純化。將殘餘物 溶解於最少量的CH2Cl2/MeOH中且吸收於裝載25 g二氧化 矽之濾筒上且使用於CH2C12中之1% MeOH至於CH2C12中之 137055.doc • 155· 200940544 10% MeOH的梯度穿過Redi-Sep®預裝填石夕膠柱（8〇 g)(Teledyne Isco, Lincoln，NE)，以得到呈灰色固體狀之N_ (6-氣-3-蛾基咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（427 〇叫， 83,41%產率）。LCMS (ESI正電離）m/z: 337.2 (M+1)。 步驟4 : N-(6-氣-3-(吡啶-4-基）咪唑幷pj-b]噠嗪_2_基）乙 醯胺（TFA鹽）
將N-(6-氣-3-碘基咪唑幷[1，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（74.0 mg，220 μηιοί)、4·吡啶基關酸（32.4 mg，264 μπ1〇1)、碳 酸鈉（93.2 mg ’ 880 μηιοί)及二氣丨^-雙（二苯膦基）二茂鐵 鈀（11)(122 mg，220 μηιοί)馈入可密封小瓶中。將小瓶用隔 膜塞密封’且在正A流下添加ι，4-二噁院（2 mL)，接著添 加水（1 mL)。將混合物用a噴射1〇分鐘且接著在下加 熱18小時。將浴液浪縮且將殘餘物溶解於最少量的
MeOH/DMSO 中且藉由製備型 HPLC(Gil_ GX-281， Middletown，WI: H20 中之 5_90%(01% TFA，於 Ch3CN 中） 歷經 15 min，Phenomenex，Zorbax OOF-4435-UO 150x30 mm，5微米）純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之^^_(6_氣_3_(吡 啶-4-基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺（47 〇 mg，74 3% 產率）。LCMS (ESI正電離）m/z: 288.3 (M+1)。 步驟5 : Ν-(6-(6·氣-5-(4-氟苯基磺醯胺基）„比啶_3_基）_3_(0比 137055.doc -156- 200940544 啶I基)味°坐幷[1，2_b]噠嗪-2-基)乙醯胺
將N-(2-氣-5_(4,4,5,5_四甲基Μ}二氧爛戍環_2基）吼 啶3基）-4-氣苯崎酿胺（81 mg，196 μιη〇1)、Ν_(6·氣小卜比 咬_4·基）味0坐幷[1，2_b]嚷嗪-2-基）乙S胺.TFA鹽（47.〇 mg，
163 μπιοί)、碳酸納（69 mg，653 μπιοί)及二氣 1，丨，_雙（二笨 膦基）二茂鐵鈀（11)(9.1 mg，16 μπι〇1)饋入可密封小瓶中。 將小瓶用隔膜塞密封，且在正乂流下添加丨，4_二噁烷（2 mL)及水（0.2 mL)。將混合物用ν2喷射1〇分鐘且接著在 90 C下加熱18小時。將溶液冷卻至室溫，且濃縮以藉由 MPLC(CombiFlash® Companion®, Teledyne Isco, Lincoln, NE)純化。將殘餘物溶解於最少量的cH2Cl2/MeOH中且吸 收於裝載25 g二氧化矽之濾筒上且使用於Ch2C12中之1% MeOH至於CH2C12中之10% MeOH的梯度穿過Redi-Sep®預 裝填碎膠柱（80 g)(Teledyne Isco，Lincoln, NE)，以得到呈 黃色固體狀之標題化合物N-(6-(6-氣-5-(4-氟苯基磺醯胺 基）吡啶-3-基）-3-(吡啶-4-基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯 胺（23 mg，26%產率）。LCMS (ESI正電離）m/z: 538.0 (M+l) ； *H NMR (400 MHz, MeOH-d6) δ ppm 2.27 (s, 3H) 7.95-8.07 (m, 2H) 8.21 (dd, 7=61.57, 9.54 Hz, 2H) 8.63- 137055.doc -157- 200940544 8.71 (m, 3H) 8.76-8.81 (m, 2H) 8.82-8.86 (m, 2H) 8.87-8.92 (m，2H)。 亦可藉由針對實例44所述之流程，由N-(5-溴-2-氯吡 3-基）-4-氟苯磺醯胺起始製備上述化合物Ν_(6·(6_氯_5_(4_ 氣本基績酿胺基）β比σ定-3-基）-3-(。比咬-4-基）味β坐幷[i，2_b]建 唤-2-基）乙醯胺。 實例49 : N-(6-(6-氣-5-(3-(二氟甲氧基）苯基確酿胺基基）_3_ ^9 (°比啶-3-基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪·2·基）乙醯胺
將义(6-(6-氣-5-(3·(二氟曱氧基）苯基磺醯胺基）吼啶_3_ 基）-3-碘基咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（27.0 mg，42.5 μιηοΐ)、3-吼咬基酉明酸（6.27 mg，51.0 μηιοί)及二氣 ι，ι，_雙 (二苯膦基）二茂鐵鈀（11)(2.36 mg，4.25 μπιοί)饋入可密封 小瓶中。將小瓶密封且在正A流下添加Μ_二噁烷（1 mL)。接著經由注射器添加碳酸鈉（1 9 μ，89.5 μι，17() μιηοΐ)水溶液。將所得溶液用乂喷射1〇分鐘，接著在9〇它 下加熱18小時。將溶液冷卻至室溫且直接吸收於裝載$ g 二氧化石夕之遽筒上且使用於CHAU中之1% Me〇H至於 137055.doc -158- 200940544 CH2C12中之10% MeOH的梯度穿過Redi-Sep®預裝填矽膠柱 (Teledyne Isco，Lincoln，NE)(12 g)，以得到呈黃色固體狀 之標題化合物Ν-(6-(6·氣-5-(3-(二氟甲氧基）苯基磺醯胺基） "比啶-3-基）-3-("比啶-3-基）咪唑幷[i，2-b]噠嗪-2-基）乙醯 胺。LCMS (ESI正電離）m/z: 586 (M+l) ; NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 2.18 (s, 3H); 6.81 (t, 7=73.11 Hz, 1H); 7.32-7.40 (m, 1H); 7.48 (t, 7=8.02 Hz, 1H); 7.53-7.57 (m, 1H); 7.58-7.63 (m, 1H); 7.67 (dd, J=7.87, 5.04 Hz, 1H); 7.90 (d, 7=9.49 Hz, 1H); 8.15 (d, J=9.49 Hz, 1H); 8.47 (d, /=8.02 Hz, 1H); 8.60 (d, 7=3.52 Hz, 1H); 8.64 (d, J=2.25
Hz，1H); 8.77 (d, <7=2.25 Hz，1H); 8.97 (s，1H)。 實例50 : N-(5-(2-胺基·3-〇比啶-3_基）咪唑幷[丨，2_b]噠嗪_6•基）_2_氣 »比啶-3-基）-3-(二氟甲氧基）苯磺酿胺（TFA鹽）
依據實例45中所述之 程序’將N-(6-(6-氣-5-(3-(二氟甲
137055.doc -3-基）咪唑幷[1，2- 標題化合物N-(5-(2-胺基-3_(吡 -6-基）-2-氣吡啶_3-基）-3-(二氟 •159· 200940544 曱氧基）苯磺醯胺（17.0 mg，60.7%產率），藉由製備型 HPLC(Gilson GX-281, Middletown, WI: H2O 中之 5-90%(0.1% TFA，於 CH3CN $，Phenomenex，ZorbaxOOF-4435-UO 150x30 mm，5微米）歷經15分鐘）純化之後以三氟 乙酸鹽形式分離。LCMS (ESI正離子）m/z: 544.2 (M+1); ]H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 6.82 (t, 7=73.07 Hz, 1H); 7.35-7.45 (m, 1H); 7.48-7.57 (m, 2H); 7.58-7.66 (m, 1H); 7.90-7.95 (m, 1H); 7.96-8.03 (m, 1H); 8.14-8.22 (m, 1H); 馨8.67-8.72 (m, 1H); 8.75 (d, /=2.25 Hz, 1H); 8.82 (d, /=2.25
Hz，1H); 9.19-9.28 (m，1H); 9.45-9.51 (m，1H)。 實例51 : >1-(5-(2-胺基-3-(1，2,3,6-四氫。比咬-4_基）味0坐幷[1，2_匕]健嗪_ 6-基）-2-氣吼啶-3-基）-3-(二氟甲氧基）苯磺醯胺（TFA鹽） 〇人
(二氟甲氧基）苯基磺 幷n’2-b]健嗓基）_5 6二氫吼咬_ 步驟1 : 4-(2-乙酿胺基-6-(6-氣·5 醯胺基）吡啶-3-基）咪唑幷[1,2-bh 1(2H)-曱酸第三丁酯 137055.doc -160- 200940544
O
依據實例49中所述之程序，將Ν-(6-(6-氣-5-(3-(二氣甲 氧基）苯基磺醯胺基）吡啶-3-基）-3-碘基咪唑幷[1，2_b]建„秦_ 2-基乙醯胺（370.0 mg，583 μπιοί)與 4-(4,4,5,5-四甲基_ 1，3,2-二氧蝴戊環-2-基）-5,6-二氫0比〇定-1(2Η)-甲酸第三丁酉旨 (216 mg，699 μπιοί，Carbocore，The Woodlands，丁X)組合 以得到呈黃色固體狀之4-(2-乙醯胺基-6-(6·氣-5-(3_(二氣 甲氧基）苯基磺醢胺基）咐•啶-3-基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪_3_基 5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯（104 mg，25.9%產率）。 LCMS (ESI正電離）m/z: 691 (M+1)。 步驟2 : N-(5-(2-胺基-3-(l，2,3,6-四氫吡啶-4-基）味吐幷 [l，2_b]噠嗪-6-基）-2 -氣0比咬_3·基）_3·(二氟甲氧基）苯續酿 胺（TFA鹽）
F
137055.doc -161 - 200940544 將4-(2-乙醯胺基-6-(6-氯-5-(3-(二氟曱氧基）苯基磺醯胺 基）β比咬-3 -基）味吐幷[l，2-b]建嗓-3 -基）-5,6-二氮f比咬_ 1(2H)-甲酸第三丁酯（104.0 mg，151 μιηοΐ)及純三氟乙酸 (1 · 1 6 mL，1 5.1 mmol)饋入可密封小瓶中。將溶液在室溫 下攪拌1小時。接著將溶液濃縮以得到N-(6-(6-氯-5-(3-(二 氟甲氧基）苯基磺醯胺基广比啶-3-基）-3-(1，2,3,6·四氫吼啶-4-基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺，其具有足夠純度以 供進一步使用。將甲醇（2,0 mL)添加至粗殘餘物中，接著 馨© 添加氫氧化納水溶液（6 N，502 μΐ，3014 μηιοί)。將溶液在 50°C下加熱18小時。將溶液濃縮，接著溶解於最少量的 MeOH/DMSO 中且藉由製備型 HPLC(Gilson GX-218, Middletown, WI: H20 中之 5-90%(0·1ο/〇 TFA，於 CH3CN 中） 歷經 15 min，Phenomenex，Zorbax OOF-4435-UO 15〇χ30 mm, 5微米）純化’以得到呈黃色固鱧狀iN_(5_(2_胺基-3_ (1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪-6-基）-2-氣吡 啶-3-基）-3-(二氟甲氧基）苯磺醯胺（8.6 mg，8.6%產率）。 [CMS (ESI正電離）m/z: 548.1 (M+l);NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 3.12-3.23 (m, 2H); 3.59 (t, 7=5.97 Hz, 2H); 3.97-4.08 (m，2H); 6.35-6.48 (m，1H); 6.84 (t，/=73.02 Hz, 1H); 7.40-7.46 (m, 1H); 7.49-7.66 (m, 3H); 7.87-7.94 (m, 1H); 7.97-8.04 (m，1H); 8.79 (dd，《7=15.55, 2.25 Hz, 2H)。 實例52 : N-(6-(6-氣-5-(4-氟苯基磺醯胺基）”比啶_3_基）咪唑幷uj-b] 噠嗪-2-基）乙醯胺 137055.doc -162- 200940544
步驟1 : 3,6-二氣噠嗪·4-胺
將3,4,6-二氣噠°秦（732 mg，3991 μηιοί)、氨（於甲醇中之 2·0 Μ溶液，3991 μ卜7982 μιηοΐ)饋入玻璃微波反應容器 中。將反應混合物擾拌且於Smith Synthesizer®微波反應器 (Personal Chemistry, Inc.，Upssala，Sweden)中在 100°C 下加 熱10分鐘。在真空中移除溶劑且藉由矽膠層析法（80〇/〇 EtOAc/己院）純化殘餘物以得到6_二氣健嗪_4·胺（226 mg， 35%產率）。MS (ESI正離子）m/z: 164 (M+1)。4 NMR (300 MHz, DMSO〇 δ ppm 6.83 (s，1H) 7.15 (s，2H)。 步驟2 : N-(3,6-二氣建唤-4-基）-4-氟苯績醯胺
將3,6-二氣噠嗪-4-胺（148 mg，902 μιηοΐ)、雙（三甲基矽 烷基）醯胺鈉（365 μΐ，1805 μηιοί)及THF(3 mL)在0°C下添加 至50 mL圓底燒瓶中。將混合物在〇。〇下攪拌30分鐘。接著 137055.doc -163- 200940544 添加4-氟苯-1-績醯氣（263 mg，1354 μπιοί)。將混合物在 0 C下擾拌1小時。將反應混合物用飽和nh4C1( 10 mL)稀釋 且用EtOAc(3x30 mL)萃取。將經組合之有機萃取物用飽和 NaCl(5 mL)洗滌，經NazSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮， 且藉由石夕膠層析法（5% MeOH/EtOAc)純化殘餘物以得到N-(3,6-一氣璉嗪-4-基）-4 -氟苯續酼胺（252 mg，86.7%產率）。 MS (ESI正離子）m/z: 323 (M+l)。iH NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 6.95 (s，1H) 7.23-7.35 (m，2H) 7.74-7.84 (m，2H)。 步驟3 : N-(6-(6-氣-5-(4-氟苯基磺醯胺基）噠嗪_3_基）咪唑 幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺
^3 將N-(6-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧硼戊環_2_基）咪唑幷 [l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺（1〇〇 mg，331 μηιοί)、N_(3,6-二氣 建嗓-4-基）-4-氟苯磺醯胺（107 mg，331 μηι〇ι)、碳酸鉋 (216 mg，662 μιηοΐ)、二噁烷（3 mL)、水（〇 5 mL)添加至 5〇 mL圓底燒瓶中。將反應混合物在9〇。〇下授拌2小時。將混 合物冷卻至至溫。將反應混合物用飽和NH4ci(2 mL)稀釋 且用EtOAc(3><2〇 mL)萃取。將經組合之有機萃取物用飽和 NaCl(2 mL)洗務，經NaJO4乾燥，過渡且在真空中濃縮， 137055.doc -164· 200940544 且藉由矽膠層析法（15% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，以得 到Ν-(6-(6-^-5-(4 -乳苯基績酿胺基）健唤-3-基）p米°坐幷[1，2_ b]噠嗪-2-基）乙醯胺（21 mg，14%產率）。MS (ESI正離子） m/z: 461 (M+1)。4 NMR (300 MHz，DMSO〇 δ ppm 2.13 (s, 3H) 7.36 (t, /=8.70 Hz, 3H) 7.53 (d, J=8.18 Hz, 1H) 7.82-8.00 (m, J=6.14 Hz, 2H) 8.05 (d, J=9.35 Hz, 1H) 8.29 (s，1H)。 實例53 :
N-(6-(2-氯嘧啶-4-基）H-咪唑幷[l，2-a]吡啶-2-基）乙醯胺
Cl
本發明之化合物亦可以類似於下述合成的方法製備。
137055.doc -165- 200940544 以下化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可以類似於上述 合成流程及實例的方法製備：
137055.doc
Ν-(6·(5-(4-甲基苯基罐醢胺基)"比《定-3-基)咪唑幷 [l,2>a]吡•秦·2-基）乙醯胺
Ν-(6-(5-(異丙基胺基)-6-(2-嗎啉基乙基胺基)吡啶-3-基) 咪唑幷[1，2-b]噠嗪-2-基)乙醢胺
N-(6-(5-(二甲基胺基)-6-(2-嗎啉基乙氧基 > 比啶-3-基) 咪唑幷[1,2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺
1 -(6-(6-氣-4-異丙氧基吡啶-3-基)H-咪唑幷[1,2-a] "比1定-2-基)-3-(2-(旅咬-1 -基）乙基)腺 -166- 200940544
137055.doc
N-(6-(5-(異丙基胺基)-6-(三氟甲基)吡咬-3-基) 咪唑幷[1,2-b]噠嗪-2-基)乙酸胺
N-(6-(5-(二甲基胺基)-6-(2-嗎琳基乙基胺基) 吡啶-3-基)咪唑幷[1, 2-b]噠唤-2-基）乙醢胺
1-(6-(6-氯-5-(二甲基胺基)"比咬-3-基)咪唑幷[1,2-b] 噠"秦-2-基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)脲
1-(6-(4-異丙氡基-6-甲氧基吡咬-3-基)H-咪唑幷 [1，2-a]β比咬-2-基)-3-(2-(乘咬-1 -基)乙基)腺
1-(6-(6-氣基-5-異丙氧基吡啶-3-基)咪唑幷 [1,2-b]噠唤-2-基)-3-(2-(哌咬-1-基）乙基)脲丨 -167- 200940544
137055.doc
F
N-(6-(6-氣-5-(4-(三氟曱基)笨基磺醯胺基） 吡咬-3-基)咪唑幷[l，2-b]金秦-2-基）乙醢胺 ； CH,
6-氰基'比'淀-3-基)咪唑幷[1,24] 噠嗓-2-基）乙醯胺 CH.
N-(6-(5-(4-第三丁基苯基續醢胺基)-6-氣。比咬-3-基) 咪唑幷[1,2-b]噠嗓-2-基)乙醢胺 CH.
N-(6-(5-(4-第三丁基苯基確酿胺基)-6-乙炔基°比咬-3-基) 咪唑幷[1,2-b]噠唤-2-基）乙醯胺 168- 200940544 以下檢定可用於測定作為ΡΙ3激酶抑制劑之個別化合物 之活性程度。 ΡΙ3Κ酶之重組表現
使用Baculo病毒表現載體於sf9昆蟲細胞中共表現Ν-末端 經polyHis標籤標記之PI3K α、β及δ之全長pllO亞單元與 p85。P110/p85 異二聚體可依序藉由 Ni-NTA、Q-HP、 811卩61(16\-1〇〇層析加以純化。經純化之(1、0及5同功酶可 在-20°C 下儲存於20 mM Tris(pH 8)、0.2 M NaCl、50%甘 油、5 mM DTT、2 mM膽酸鈉中。N末端經polyHis標籤標 記之截短？13反丫（殘基114-1102)可用8&(：111〇病毒表現於出5 昆蟲細胞中。γ同功酶可依序藉由Ni-NTA、Superdex-200、Q-HP層析加以純化。γ同功酶可在-80°C下冷凍儲存 於NaH2P04(pH 8)、0.2 M NaC卜 1%乙二醇、2 mM β-酼基 乙醇中。
α β δ y 50 mM Tris pH 8 pH 7.5 pH 7.5 pH 8 MgCl2 15mM lOmM lOmM 15mM 膽酸鈉 2mM 1 mM 0.5 mM 2mM DTT 2mM 1 mM 1 mM 2mM ATP 1 uM 0.5 uM 0.5 uM 1 uM PIP2 無 2.5 uM 2.5 uM 無 時間 1 hr 2hr 2hr 1 hr [酶] 15nM 40 nM 15nM 50 nM Ο 活體外ΡΙ3激酶檢定（ΡΙ3Κ ATPLoss) 使用上述最終濃度之組分以25 μΐ於白色聚丙烯板中執行 137055.doc -169- 200940544 PI3K酶檢定（α、β、δ及γ)。磷脂醯肌醇磷酸化受體Ptdlns (4,5)P2(例如 P4508)可自 Echelon Biosciences，Salt Lake City, UT獲得。在該等條件下’ PtdIns(4,5)P2可能不會大大 刺激α及γ同功酶之ATP酶活性，因此其可自該等同功酶之 檢定中省略。可將測試化合物溶解於DMSO中且可以三倍 連續稀釋度稀釋。可對每個測試孔添加於DMSO(l μΐ)中之 化合物，且可在酶存在及不存在的情況下測定相對於不含 化合物之反應的抑制。在室溫下培育檢定物之後’可終止 反應，且藉由添加等體積之商業ΑΤΡ生物發光套組（Perkin Elmer EasyLite, Perkin Elmer, Waltham, ΜΑ)根據製造商之 說明測定殘餘ATP，並使用Analyst GT光度計偵測。 PI3K酶檢定中所測試化合物之活性資料於表1中行標題 PI3Ka ATPLoss下提供。 基於細胞之磷酸AKT Ser473檢定（HCT116細胞） 此檢定使用基於MSD之夾層免疫檢定（Meso Scale Detection, Meso Scale Discovery (MSD), Gaithersburg, MD)測定化合物抑制使Akt中之絲胺酸472磷酸化之能力。 可將HCT 116人類結腸癌細胞株培養於含有10% FBS(GIBCO，Carlsbad，CA)及XI青黴素-鏈黴素-麩胺醯胺 (GIBCO，Carlsbad, CA)之 McCoy's 5A 生長培養基（GIBCO, Carlsbad，CA)中。檢定之前，使用騰蛋白酶使細胞自培養 瓶剝離，且再懸浮於完全培養基中以得到每毫升1.6M 05個 細胞之最終濃度。可將HCT116細胞懸浮液之等分試樣（1〇〇 μΐ)接種於96孔組織培養板之每個孔中以得到每孔16,000個 137055.doc -170· 200940544 細胞之最終密度。接著可將細胞在37°c下培育隔夜。 次日’可將細胞用經連續稀釋之測試化合物處理並在 37〇下培育2小時。可將^1(：11116細胞上之培養基用189 01^ 補充有0.1。/〇 BSA(ICN Biomedicals，Inc.，Costa Mesa，CA) 之McCoys培養基置換。化合物可於dmSO中製備為l〇 mM 或0.5 mM儲備溶液，並以1 〇點劑量反應曲線連續稀釋3倍 以得到比所要最終測試濃度大200倍的最終濃度。可將經 連續稀釋之化合物之等分試樣（丨pL)轉移至含有Hct 116 細胞的96孔組織培養板中。作為最小反應對照，各板可含 有具有2·5 μΜ最終濃度之有效ρΙ3κ抑制劑的孔，先前已證 明在此測試濃度下該抑制劑可完全抑制Akt磷酸化。作為 最大反應對照’孔可含有0.5% DMSO而非化合物。可將板 以700 rpm混合2分鐘以確保測試化合物之均勻分布，且在 37°C下培育2小時。接著可將細胞在37。〇下用100 ng/mL最 終濃度之騰島素樣生長因子1 (Sigma, St Louis，MO)刺激15 分鐘。接著可移除培養基’且在下將細胞用80 μΐ^含有 蛋白扭與填酸酶抑制劑混合物之溶胞緩衝液（MSD)處理1 小時。 接著可將25 gL細胞溶胞物轉移至預塗有對Akt具特異性 之捕獲抗體之預阻斷MSD檢定板中，且將該等檢定板在室 m·下培育2小時。接著可移除細胞溶胞物且接著將板用每 孔 200 μΐ 之 Tris 洗滌緩衝液（500 mM Tris(PH 7.5)、1.5 Μ
NaC卜0.2% Tween-20)洗滌四次。隨後’可將細胞在室溫 下用25 μί含有偵測抗體（經電化學發光化合物標記之抗鱗 137055.doc -171 · 200940544 酸化 Akt(Ser 473)(Meso Scale Discovery SULPHO-TAGtm label, MSD，Gaithersburg，MD))的溶液培育1小時。可移除 偵測抗體且接著將板用每孔200 pL之Tris洗滌緩衝液洗滌 四次。接著可將150 μί經稀釋之MSD讀取緩衝液之等分試 樣施加於每孔中，且可使用MSD SECTORtm板讀取器 (Meso Scale Discovery，Gaithersburg, MD)量測電化學發光 信號。此儀器可量測發射光之強度以判定各孔中磷酸化 Akt之定量量度。可分析以各化合物獲得的劑量-反應資料 且可計算出對Akt中Ser473處之磷酸化之IC50抑制。 以基於PI3K細胞之Akt檢定所測試之化合物之活性資料 於表1中行標題HCT116細胞下提供。 pAkt AlphaScreen(U87細胞） pAkt AlphaScreen®檢定（PerkinElmer，Waltham，ΜΑ)藉 由募集磷酸化特異性抗體來測定是否存在Akt中絲胺酸473 處之磷酸化。此檢定係使用U87 MG細胞執行。U87生長培 養基由補充有10% FBS(Gibco)、lx非必需胺基酸（Gibco)及 C3 lx青黴素/鏈黴素/麩醯胺酸（Gibco)之MEM(Gibco, Carlsbad，CA)組成。使用0.05%胰蛋白酶（Gibco)每週維持 細胞且重塗於經150 mm TC處理之培養碟（Corning, Corning, NY)中。 檢定第一日，將黏附細胞胰蛋白酶化，將培養基添加至 鬆散細胞中且將細胞混合成均質混合物。經由Beckman Coulter® Vi-CELLTM XR(Fullerton, CA)對 0.5 ml均質混合 物進行計數。將50框細胞計數且測定活細胞數目。接著稀 137055.doc -172- 200940544 釋細胞至每毫升25萬個細胞，且以200 ref離心5分鐘。移 除培養基且將細胞於新鮮培養基中重組以供塗覆。將細胞 用PerkinElmer® FlexDrop PLUS以每孔20 μΐ塗覆於低容量 384孔白色組織培養板（Corning)中，最終細胞密度為每孔5 千個細胞。將板在37°C、5% C02下培育隔夜。
第二日，製備化合物板，用化合物處理細胞且將pAkt反 應混合物添加至細胞溶胞物中。製備每孔含有1 μΐ化合物 (始於5 mM且隔列1:2稀釋，形成22孔連續稀釋液）之384孔 化合物板。使用 PerkinElmer® FlexDrop PLUS 將 39 μΐ 生長 培養基添加至化合物板第1-22列孔中，產生2.5%之DMSO 濃度。將細胞板及經稀釋化合物板置放於VELOCITY11™ VPREP™ 3 84 ST上，在此處將化合物板混合且將5 μΐ經連 續稀釋化合物或對照物添加至細胞板中。化合物之最終濃 度為25 μΜ於0.5% DMSO中連續稀釋至11.9 ρΜ。接著將細 胞板在37。(：、5% C02下用化合物培育兩小時。兩小時之 後，使用 BioTek® ELx405HT板洗滌器（Winooski, VT)將細 胞板中之培養基抽出，移除大部分培養基及化合物而不干 擾黏附U87細胞。以下檢定試劑為SureFire® Akt(Ser 473) 填酸化 50K點套組（TGR BioSciences，Adelaide，Austalia)及 IgG债測套組（PerkinElmer，Waltham, MA)之組分。使用 PerkinElmer® FlexDrop PLUS將5 μΐ之lx溶胞緩衝液添加至 各孔中。接著將板在室溫下於振動器上培育十分鐘。在低 光照條件（弱光或綠光）下製備AlphaScreen®反應物，其分 別包括40:20:10:1:1比率之p-Akt(Ser 473)反應緩衝液、豨 137055.doc -173· 200940544 釋緩衝液、活化緩衝液、受體珠粒及供體珠粒。使用 PerkinElmer® FlexDrop PLUS 將 AlphaScreen®反應物以每孔 6 μΐ添加至細胞溶胞物中。將板置放於潮濕環境中以減少 邊緣效應，且在室溫下在黑暗中伴以限制氣流培育隔夜。 實驗最後一日，以PerkinElmer® EnVision™ 2103多標記 讀取器使用標準AlphaScreen®讀數對板讀取。計算POC且 對資料進行分析以報導pAkt中絲胺酸473處之IC50 IP。 以基於PI3K細胞之Akt檢定所測試之化合物之活性資料 於表1中行標題U87細胞下提供。 本發明之化合物亦可抑制mTOR。以下檢定可用於判定 化合物是否抑制mTOR。因此，本發明之一態樣係關於抑 制PI3K及mTOR之化合物。本發明亦涵蓋該等化合物用於 治療本文中所揭示諸如癌症之疾病及病狀之用途。 活體外mTOR檢定 雷帕黴素（rapamycin)(mTOR)Lanthascreen檢定之 Invitrogen (Carlsbad，CA)哺乳動物標靶可用於測定活體外背景下之 mTOR激酶活性。活性mTOR可使真核轉譯起始因子4E結 合蛋白1(4E-BP1)之殘基蘇胺酸46磷酸化。此磷酸化事件 可用磷酸化特異性铽（Tb)標記之Ab(轉而使Tb標記緊鄰於 經GFP標記之4E-BP1且容許進行時間解析螢光共振能量傳 遞（TR-FRET)，此使4E-BP1磷酸化程度與mTOR激酶活性 相關聯）偵測。 可在含有50 mM HEPES(pH 7.5)、0.01%聚山梨醇酯20、 1 mM EGTA及10 mM MnCl2之去離子水中製備酶反應緩衝 137055.doc -174- 200940544 液0 待測試化合物之稀釋液可96孔聚丙烯板（Fishe ScientiHc，Waltham，ΜΑ)中製備。一列代表1:3稀釋於晦反 應緩衝液及20%二甲亞砜（DMSO)中之化合物之1〇點齊丨量 所有化合物之最高濃度為36 μΜ。孔6及孔12可充當無彳匕人 物對照（僅DMSO)及高化合物對照。 mTOR受質溶液可於含有1600 ηΜ經綠色螢光蛋白押/己 之真核轉譯起始因子4Ε結合蛋白1(GFp * X-/ _
BPl)(Invitrogen, Carlsbad, CA)及 28 μΜ 三碟酸腺 (ATP)(Calbiochem，Gibbstown，NJ)之酶反應緩衝液^ + 備。 苷 製 mTOR酶（Invitrogen，Carlsbad, CA)可於酶反應緩衝液^ + 稀釋至100ng/ml之工作濃度。
酶檢定可在384孔低容量檢定板（Corning，C〇rning 中執行。可將2.5 pL含有GFP-4E-BP1及ATP之受質溶液添 加至檢定板之適當孔中，接著添加2·5 μί化合物稀釋液。 可添加5 kL經適當稀釋之mTOR酶且使許反應在室溫下進 行1小時。酶檢定中之最終試劑濃度為50 ng/ml mTOR、 400 nM GFP-4E-BP1及 7 μΜ ATP。 添加10 μί之20 mM EDTA及4 nM經Tb標記之抗鱗酸化 4E-BP1 [T46]抗體（Invitrogen，Carlsbad, CA)後，終止酶檢 定。接著可將檢定板在室溫下培育1小時且以Teean Safire Π板讀取器（Tecan，Mannedorf，Switzerland)讀取結果。 137055.doc -175- 200940544 表1
實例編號 PBKaATPloss Ι〇50(μΜ) HCT116細胞 Ι〇50(μΜ) U87細胞 Ι〇50(μΜ) 1 0.055 0.214 2 0.098 0.462 3 0.782 4 0.077 1.142 5 0.982 6 0.096 7 0.062 0.456 8 0.060 1.203 9 0.395 10 0.104 0.869 11 0.006 0.213 12 0.007 0.031 0.014 13 0.146 0.847 14 0.214 15 0.010 0.975 16 0.019 14.388 17 0.037 29.344 18 0.211 19 0.0057 0.218 0.133 20 0.014 0.115 21 0.033 2.185 22 0.015 3.200 23 0.102 0.055 24 0.093 25 25 1.172 25 26 0.009 6.528 137055.doc -176- 200940544
Ο 27 0.154 3.495 28 0.009 0.046 0.118 29 0.064 30 0.012 1.095 31 0.008 0.868 32 0.049 2.722 33 0.007 0.024 0.015 34 0.007 0.003 0.007 35 0.006 0.049 0.034 36 0.083 2.430 0.415 37 0.007 0.244 38 0.006 0.124 0.031 39 0.008 0.105 0.028 40 0.005 0.055 0.021 41 0.006 0.075 0.047 42 0.006 0.005 43 0.044 0.242 44 7.475 45 0.027 46 5.792 47 0.014 48 0.018 49 3.900 50 0.118 51 0.439 52 0.691 0.523 53 1.859 空白=未測試 137055.doc -177-
Claims (1)
- 200940544 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為-NRW、视乂㈣)!^、_s(=〇)2NRlRl、s(=〇)2Rl 、-NRjspohRi]、_c(=〇)NRlRi、c(=〇)Rl c(=〇)〇R〗 、-NWcpc^NRiRi、_nr1c(=〇)〇r14_nr1s(=〇)2nr1r1 ; 各R1獨立地為氫、Cl_C8烷基、經取代之Ci_C8烷基、 Q-C8烯基、經取代之C2_Cs烯基、c2_C8炔基、經取代之 C2_C8炔基、C3_C8環烷基、經取代之環烷基、雜環 烧基經取代之雜環炫基、芳基、經取代之芳基、雜芳 基或經取代之雜芳基；X、X2、X3、X4及X5各自獨立地為CR、CR、tN，其 限制條件為χΐ、X2、X3、X4及X5中不超過三者為\且 X1、X2、X3、X4及χ5中之一者為cr2 ; X、χ7、χ8及 X9各自獨立地為 Cr、cr2、n、c^s， 137055.doc 200940544 其限制條件為X6、X7、X8及X9中不超過三者為N、〇或S 且X6、X7、X8及X9中之一者為CR2 ; 各R2獨立地為齒素、-SR丨、-OR^-SpOLR1、-NR^SpOhR1] ' -NR1S(=0)2NR,R1 >A; 各η獨立地為2至5 ; 各m獨立地為〇至6 ; A1、A2、A3及A5各自獨立地為(^或^^ ; A4及A6各自獨立地為C4N，其限制條件為Ai、A、 A4、A5及A6中不超過三者為n;且各R獨立地為函素、氫、氰基、Μ烷基、經取代之 cvc8燒基、c2-C8稀基、經取代之^夂烤基、块 基、經取代之cvc8炔基、_0Cl_C8炫基、_〇(經取代之 CVC8院基）、c〆8環烧基、經取代之環燒基、雜環 烷基，經取代之雜環烧基、芳基、經取代之芳基、雜 基或經取代之雜芳基。 2. —種式I化合物137055.doc 200940544 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q為-NR^R1、 ('〇)R ' -S(=0)2nr1r, ^ .8(=0)^1 、领[s(=q)2R1卜％〇)nr1r1、_c(=〇)Ri、_c㈣〆 、-nr C(=0)NR1R1、_Nr丨c(=〇)〇R丨或 _nr1s^)2Nr1r1 ’其中ΝΙ^Ι^】φ 夕 §存在時可與其所連接之氮原子 接σ在一起以形成c3-ce雜環烷基環；獨立地為氫、c丨-c8烷基、經取代之C1_C8烷基、 c2-c8烤基、經取代之C2_C8稀基、c2_c8炔基、經取代之 C_2-C8炔基、C3_C8環烷基、經取代之C3_c8環烷基、雜環 烷基經取代之雜環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳 基或經取代之雜芳基； L為X、X2、X3、X4及X5各自獨立地為CR、cr2*n，其 限制條件為X丨、X2、X3、X4及X5中不超過三者為^^且 χΐ、X2、X3、X4 及 χ5 中之一者為 cr2 ; X6、χ7、X8及X9各自獨立地為CR、cr2、N、〇或§， 其限制條件為X6、X7、X8及X9中不超過三者為N、〇或8 且X6、χ7、χ8及χ9中之一者為cr2 ; 各 R2 獨立地為鹵素、-SR1、-ORLspohR1、-NRjspohRi] 、-NWseOhNWR1(其中NRiR丨中之RiRi當存在時可與 137055.doc 200940544 其所連接之氮原子接合在一起以形成c3_C8雜環烷基 環）、各η獨立地為2至5 ; 各m獨立地為〇至6 ; ¢9 A1、A2及A3各自獨立地為CR或N ; A5 為 CR、N 或 NR ; A2、 A及A各自獨立地為c或N，其限制條件為Αι A A、A及Αό中不超過三者為n或nr ;且各R獨立地為卣素、氫、氰基、C〗_C8烷基、經取代之 CVC8烷基、C2_c8烯基、經取代之CrQ烯基、^-^炔 基、經取代之CVC8炔基、_OCi_Cs烷基、_〇(經取代之 C〗-C8烷基）、C3_Cs環烷基、經取代之C3_C8環烷基、雜環 烷基、經取代之雜環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳 基或經取代之雜芳基。 3.如叫求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 中A及A4為N ; A2、八3及八5為CR ;且八6為。。 ，其 ，其 且Q 如叫长項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽 中 A A、A3 及 A5 為 CR ; A4 為 N ; η A6 鸟 c π 5.如請求項丨或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽 中 Α1 及 Α4為 N ; A2、W 及 A54CR ;八6為€ ; 137055.doc 200940544 為-NWR1、-NVcpcOR1、-NRjspOhR1]、_c(=〇)nr1r1 、-CPCOR1、-C(=〇)ORi、_NRiC(=0)NRiRl、_Nr1c(=〇)〇r1 或-NI^SpOhNRV 〇 6.如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 中 A1、A2、A3 及 A5 為 CR ; A4 為 N ; A6 為 C ;且 Q 為-NWR1、-NR'CPCOR1、-NRlspOhR1]、_c(==〇)NRlRl 、-ChCOR1、-C(=〇)〇R】、-NI^CeCONI^R1、_Nric(=〇)〇r1 或-NR丨 SpOLNR^R丨。 Q® 1'如凊求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 中 Q為-NR^CpCOR1。 8. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 中 Q 為-nhc(=o)ch3。 9. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 中 Q 為 _NHC(=0)CH3 ; A1 及 A4 為 N ; A2、A3 及八5為（：^1 ; 且A6為c。 10. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 義 中 Q 為-NHC(=0)CH3 ·，A1、A2、A3 及 A5 為 CH ·，A4 為 N ; 且A6為c。 11. 如請求項1或2之化合物’或其醫藥學上可接受之鹽， 其中137055.doc 200940544 可接受之鹽 χ4為N ;且又丨、X3及X5為CR ;且X2為CR2 12.如請求項〗或2之化合物，或其醫藥學上 其中 L為χ1、χ3、X4及 X5 為 CR ;且 X2為 CR2。 可接受之鹽 13.如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上 其中 1^為χ1、X3、X4及 X5 為 CH ;且 X2 為 CR2。 可接受之鹽， 14-如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上 其中X1 及 X3 為 Ν ; X4及 X5 為 CR ;且 X2 為 CR2。 I37055.doc 200940544 15.如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 中 A〗及 A、N ; A2、A3及 A5為 CH ; A6為 C ;NHC(_〇)CH3 ’ 且尺2 為-S(=0)2R丨或-NR丨[S(=0)2R丨]。 16.如叫求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 中A及八4為N ; A2、A3及A5為CH ; A6為c ;嘗》 X、X 及 X5 為 CH ; X2 為 CR2 ; Q 為 _NHC(=〇)CH3 ; 且R2為-s(=〇)2Ri或_Nr[s(=0)2Ri]。 I7.如請^求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 中 A 為 N ; a1、A2、A3 及 A5 為 CH ; A6 為 c ; L為137055.doc 200940544 X 為 N;X、X 及 X^ch;x24cr2;q 為 -NHC(=0)CH3 ;且 R2為 _S(=〇)2Rl 或-NRl[s(=〇)2Rl]。 18.如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 中 A4為 N ; Ai、A2、A3及 A5為 CH ; A6為 c ;X1、X3、X4 且 X5 為 CH ; X2 為 CR2 ; Q 為·NHC(=〇)CH3 ; 且 R2為-SpOhR1 或-NR^SpOhR1]。 19.如請求項1或2之化合物，其中 或其醫藥學上可接受之鹽， L為且X2為CR2。 20. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 中A1、A2及A3為CR ; A4及A6為C ;且A5為NR。 21. 如請求項20之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Q為-NR^CC:。)!^。 22_ —種化合物，其為： 137055.doc 200940544 N-(6-(3-(4-甲基苯基績醯胺基）苯基）lI米唑幷[l2_b]健嘻 2-基）乙醯胺； ' N-(6-(3-(N，4-二甲基苯基續酿胺基）苯基）味唾幷2_b]嚷 嗪-2-基）乙醯胺； N-(6-(2-氟咐(啶-4-基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺； N-(6-(2-(2_氟苯基硫基）吼啶_4_基）味唑幷[u-b]建嘻_2 基）乙醯胺； N-(6-(3-(異啥琳-5-磺酿胺基）苯基）咪嗤幷[124]健噪_2基）乙醯胺； N-(6-(3-(萘-1-磺醯胺基）苯基）咪唑幷[12_b]噠嗪_2基）乙 醯胺； N-(6-(5-(甲基硫基）》比啶_3_基）哺唑幷[^24]噠嗪_2_基）乙 醯胺； N-(6-(3-(甲基硫基）苯基）咪唑幷[ihb]噠嗪_2_基）乙醯 胺； N-(6-(5-(甲基續醯基）D比啶_3_基）咪唑幷[nb]健嗪_2_基） 乙醯胺； N (6 (5 (4 -氟本基命酿胺基）β比咬_3_基”米^坐幷[i，2_b]健 嗪-2-基）乙醯胺； N-(6-(2-(4-甲氧基-N-甲基苯基磺醯胺基）嘧啶_4_基）士咪 0坐幷[l，2-a]°比β定-2-基）乙醯胺； Ν-(6-(5-(4-氟苯基磺醯胺基）吼啶_3_基）Η_味唑幷 吡啶-2-基）乙醯胺； N-(6-(5-(環丙烷磺醯胺基）吡啶_3_基）H_咪唑幷吡 137055.doc -9- 200940544 啶-2-基）乙醯胺； Ν·(6-(5-(甲基磺醯胺基）吡啶-3-基）η·咪唑幷[i，2-a]吡啶-2-基）乙醯胺； 1^-(5-(6-苯基-[1，2,4]三唑幷[4,3-1>]建嗪_3-基）吼啶-3-基） 苯磺醯胺；或 N-(6-(6 -氣- 5-(4-^苯基項酿胺基）n比咬基）咪吐幷[ι，2- b]健嗓-2-基）乙醢胺’或其醫藥學上可接受之鹽。 23. —種化合物，其為： 0響 N_(6-(5-(4-甲基苯基續醯胺基）°比啶-3-基）咪唑幷[l，2-a] °比嗪-2-基）乙醯胺； N-(6-(5-(異丙基胺基）_6_(2·嗎琳基乙基胺基）。比咬小基） 味。坐幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺； N-(6-(5-(二甲基胺基）_6_(2_嗎啉基乙氧基）β比啶_3_基）咪 唾幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺； 1- (6_(6-氣_4-異丙氧基吡啶-3-基）1^_咪唑幷[12_3]吡啶_2-基）·3-(2-(娘^>1_基）乙基）腺； Ν-(6-(5-(異丙基胺基）_6_(三氟甲基）吡啶基）咪唑幷 [l，2-b]噠嗪·2-基）乙醯胺； Ν-(6-(5-(二甲基胺基）_6_(2_嗎啉基乙基胺基）吡啶_3_基） 咪唑幷[l，2-b]噠嗪_2-基）乙醯胺； 1 (6-(6-氯-5-(二甲基胺基）吡啶_3_基）咪唑幷[124]噠嗪_ 2- 基）-3-(2-(略咬小基）乙基）脈； 1_(6_(4-異丙氧基·6_甲氧基°比啶-3-基）H-咪唑幷[1，2-a]吡 咬基）-3-(2十底咬基）乙基）腺； 137055.doc 200940544 (6 (6 -见基異丙氧基β比咬_3-基）咪0坐幷[l，2-b]健嗓2 基）-3-(2-(娘咬小基）乙基）脲； N-(6-(6-氣_5·(4·(三氟曱基）苯基磺醯胺基）吡啶基）咪 唑幷[l，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺； ,、 N-(6-(5-(4-第三丁基苯基磺醯胺基）·6_氰基吡啶|基）味 唑幷[l，2-b]噠嗪_2_基） 乙醯胺； (6 (5 (4-第三丁基苯基績醯胺基）_6_氣„比咬_3_基）味唆 幷H，2-b]噠嗪基）乙醯胺；威 /X ©© Ν-(6-(5·(4-第三丁基苯基磺醯胺基）-6-乙炔基D比啶_3•旯） 咪唑幷[l，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺，或其醫藥學上可 Z4.— 裡化合物，其為： N_(6-(6-氣_5_(甲基磺醯胺基）(|比啶_3_基）咪唑 嗪七基）乙醯胺； 拜U，2-bM N-(6-(5,6-二甲氧基。比咬冬基）味唑幷⑴ 醯胺； ％蘩-2-丞）乙 Γ26 bM^5'( ^ ^ ^ ^ ^ ·3·^ )-3-^ ^ ^ [1’2-b]噠嗪_2•基）乙醯胺； ((6氣-5·(甲基磺醯胺基^比啶_3_基_ 唑幷[Hb]噠嗪冬基)乙醯胺； 氟本基)'卡 N-(5-t胺基-3_(3_氟苯基）咪唾幷[丨 D比咬-3-基）甲燒績醯胺； 秦冬基）-2-氣 Π:基氣，基續醢胺基一 -3-基)邮_氟嗎 琳I幾旬苯基）味柳，2姻噪_2-基）乙酿(胺氣（馬 137055.doc -1]- 200940544 5-(2-胺基-6-(6-氯-5-(曱基磺醯胺基喷 心基）咪畦赴 [l，2-b]噠嗪-3-基）-2-氟苯甲酸； 汗 N-(6-(6-氯-5-(甲基磺酿胺基）吡啶_3-基）q -(°比啶-4-基）畔 唑幷[l，2-b]噠嗪-2-基）乙醯胺； 氣 Ν-(5-(2-胺基-3-(°比啶-4-基）咪唑幷[1，2-b]建噪6 吡啶-3-基）甲烷磺醯胺； 基0-2- (6-(6 -氣- 5-(4 -氟苯基績酿胺基）π比咬夷）味坐 a]吡啶-2-基）乙醯胺； 、^ [1，2~ N-N-(5-(2-胺基咪。坐幷[i，2-a]%t 咬-6-基）-2-氣 氟苯磺醯胺； 吡啶-3-基）_4_ N-(5-(6-氣-5-(4-氟苯基磺醯胺基）β比啶_3_基）_丨h苯并[ 咪唑-2-基）乙醯胺； N-(5-(2-胺基-丨十比。定_2_基）_1H_苯并⑷咪唾_6•基卜2·氣 0比啶-3-基）-4-氟苯磺醯胺；N-(6-(6-氣-5-(4-氟苯基磺醯胺基）吡啶_3_基）_1(ιι比啶·2· 基）-1Η-笨并[d]咪唑_2_基）乙醯胺； N (6-(6-氣-5-(3-(二氟甲氧基）苯基磺醯胺基”比啶_3_基） 咪唑幷[l，2-b]噠嗪·2_基）乙醯胺； Ν-(6-(6-氣_5_(2_氣_6_曱基笨基磺醯胺基）吼啶·3基）咪唑 幷[l，2-b]噠嗪_2_基）乙酿胺； N (6-(6-氣-5-(4-(2-經基丙_2_基）苯基磺醯胺基）吼啶_3_ 基）咪唑幷[l，2-bM嗪_2_基）乙醯胺； (5 (2胺基咪唑幷[12_b]噠嗪-6基）_2_氣吼啶·3_基兴4_ 氣苯續醯胺； 137055.doc -12- 200940544 Ν-(6-(6·氣^兴‘^气甲基胺基彡乙基丨苯基磺醢胺基广比啶- 3基）咪唑幷mb]噠嗪_2_基）乙醯胺（異構體之混合 物）； n-(6-(6-氣-5-(4-( 1·(甲基胺基）乙基）苯基磺醯胺基）tI比啶· 3_基）咪唑幷[丨，2_b]噠嗪_2_基）乙醯胺（對映異構體1); N-(6-(6-氣-5-(4-(1-(曱基胺基）乙基）苯基磺醯胺基）吼啶_ 3-基）咪唑幷[丨，2_b]噠嗪_2_基）乙醯胺（對映異構體2); N (6 (6-氣-5-(2-氣-4-氟苯基績醯胺基）。比啶_3_基）咪唑幷 0S [l，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺； N (6 (6-氣_5-(嗎琳·4-續醯胺基）n比咬_3_基）咪吐幷[〗，2_b] 噠嗪-2-基）乙醯胺； N-(6-(6-氣_5-(4-甲基苯基磺醯胺基）n比啶_3_基）味唑幷 [l，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺； Ν-(6·(3’4-二甲氧基苯基）咪唑幷nb]噠嗪_2基）乙醯 胺； 义(6-(6-氣_5_(3_(二氟甲氧基）苯基磺醯胺基）tj比啶_3_基）_ €3 3-(吡啶-4-基）咪唑幷n，2_b]噠嗪_2_基）乙醯胺； N-(5-(2-胺基-3_(D比啶_4_基）咪唑幷y噠嗪_6·基）_2_氣 "比咬-3-基）_3_(二氟曱氧基）苯磺醯胺； N (6-(6-氣- 5-(3-(二氟曱氧基）苯基續醯胺基）D比咬_3_基）-3-(2-曱基η比咬_4_基）咪唑幷[丨，]-^嗓嗓_2_基）乙醯胺； N (5 (2-胺基_3-(2-甲基0比定-4-基）咪〇坐幷[1，2_b]建唤-6-基）-2-氣吡啶_3_基）_3_(二氟曱氧基）苯磺醯胺； Ν-(6·(6-氣_5_(4_氟苯基磺醯胺基）吡啶_3_基）_3_(吡啶_心 137055.doc -13- 200940544 基）咪唑幷[l，2-b]噠嗪_2_基）乙醯胺； N (6 (氣5_(3-(一氣甲氧基）笨基項醜胺基）叹咬· 3-(吡咬-3、基）冻咕幷[12姻噪·2基）己酸胺； ' N-(5-(2-胺基_3十比咬_3·基）咪唑幷 吡啶-3-基）_3_(二氟甲氧基）苯磺醯胺丨 、^ 、 Γ : (1，2,3,6_四氣…-基)味叫 嗪-6-基)-2-氣吡啶_3_基)_3·(二氟甲氧基)苯磺酿胺 N-(6♦氣-5_(4·氧笨基輕胺基）健嗓·3基）味 b]噠嗪-2-基）乙醯胺；或 ， Ν-(6·(2-氣_ ·4_基）H_啼唾幷[丨，2小比咬_2•基）乙酿 胺’或其醫藥學上可接受之鹽。 25. —種醫藥組合物，其包含： Α)如請求項1、2、22、23或24之化合物；及 Β)醫藥學上可接受之賦形劑。 26. —種如請求項i、2、22、23或24之化合物之用途其係 用於製造供治療以下病症用之藥劑：黑色素瘤、卵巢 癌、宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胰 腺癌肺癌、胃癌、膠母細胞瘤、肝癌、前列腺癌、急 性骨趙性白也病、慢性骨髓性白血病或甲狀腺癌。 27·如請求項26之用途’其中該藥劑可與選自由抗贅生劑、 抗血管生成劑、化學治療劑及肽癌症治療劑組成之群之 另一醫藥活性化合物組合使用。 28.如請求項27之用途，其中該另一醫藥活性化合物為抗贅 生劑且該抗贅生劑係選自由抗生素型藥劑、烷化劑、抗 137055.doc -14- 200940544 代謝物劑、激素劑、免疫藥劑、干擾素型藥劑及激酶抑 制劑組成之群。 137055.doc -15- 200940544 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Ο◎ 137055.doc
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