TW200944536A - Substituted 2-phenyl-pyridine derivatives - Google Patents

Description

200944536 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些經取代之2_苯基巧坡衍生物，及其作 為Ρ2Υ12受體拮抗劑之料，以治療及/或預防與血小板聚 集有關聯之末梢血管，内臟_、肝_及腎_血管，心血管與腦 血管之疾病或症狀，包括在人類及其他哺乳動物中之也检 形成。 【先前技術】 ^血係被才曰稱為保持血液在血管系統中之流動性，及在 2管損傷之後藉由固體血凝塊之快速形成以防止過度血液 L失之自然平衡。於血管傷害後，血管之收縮與血小板黏 連係立即發生，接著為血小板之聚集，凝血階式反應之活 化作用，及最後亦為分解纖維蛋白系統之活化作用。止血 -㊉可導致過度出血或血栓形成，兩者均會威脅生命狀況。 於過去數年來，一系列破壞血小板劑已被發展出來，以 不同作用機制為基礎。在破壞血小板療法中最廣泛使用之 藥劑為阿斯匹靈，其係不可逆地抑制環氧化酶-1，並藉以 影響前列凝素途徑。雖然以阿斯匹靈治療並非最適宜地有 效，但新穎治療劑針對其作比較與判斷，其仍然是標準療 法。 ' 其他藥物’例如磷酸二酯酶抑制劑二吡達莫（dipyridam〇le) 與西洛史塔唑（cilostazol)，以及維生素κ拮抗劑（哇華靈 arin)) ’係經市售’但並未顯示關於此種藥物之所有期 特徵。二種會阻斷金小板聚集之可以靜脈内方式應用之 139369 200944536 有效GPIIb/IIIa受體拮抗劑（亞伯西瑪伯（abciximab)、約伯提菲 巴太（eptifibatide)及提洛飛邦（tirofiban))可於市場上取得。此外 ’ 一些口服活性GPIIMIIa结抗劑（例如西伯拉飛邦（sibrafiban) 、克些米洛飛邦（xemilofiban)或歐玻飛邦（orbofiban))至目前為 . 止在臨床發展上尚未成功。 ^ 腺苷5'_二磷酸鹽（ADP)為在血小板活化作用與聚集上之 關鍵介體’會干擾兩種血小板ADP受體P2Y:與P2Yi 2。 ❹ 血小板ADP受體之拮抗劑已被確認，且顯示企小板聚集 與抗血栓活性之抑制。至目前為止已知之最有效拮抗劑係 為噻吩并吡啶類替克羅匹定（ticlopidine)、克羅匹多葛瑞 (clopidogrel)及CS-747，其已被使用於臨床上作為抗血栓劑。 可証實此等藥物，經由其反應性新陳代謝產物，係不可逆 地阻斷ADP受體亞型P2Yi 2。 一些 P2Yi 2 拮抗劑，例如 AR-C69931MX (肯葛瑞樂（Cangrelor)) 或AZD6140已達到第III期臨床研究。此等抑制劑係為選擇性 _ 血小板ADP受體拮抗劑，其會抑制ADP依賴性血小板聚集， 且於活體内有效。 六氫吡畊基-羰基曱胺基羰基-莕基或-喹啉基衍生物已在 WO 02/098856與WO 2004/052366中被描述為ADP受體拮抗劑。 ' WO 2006/114774係描述2-苯基-4-(羰基甲胺基羰基）-嘧啶衍 生物，作為P2Yi 2受體拮抗劑，而W0 2008/044217係描述2-苯 基-6-(羰基甲胺基羰基）-吡啶衍生物，作為P2Y! 2受體拮抗 劑。但是，所有此等化合物未含有任何膦酸或膦酸鹽主體。 【發明内容】 139369 200944536 本發明人目前已發現根據本發明之經取代2-苯基-吡啶衍 生物，相較於熟諳此藝者先前已知之相應羧酸衍生物，係 令人驚訝地顯示經顯著改良之生物學性質。 本發明之不同具體實施例係於後文提出： i)首先，本發明係關於式I化合物

/R2 W

R1表示苯基’視情況被取代基取代1至3次（較佳為視情況 經取代一次或兩次，而更佳為視情況經取代一次），取代基 各獨立選自下列組成之組群：鹵素、甲基 '甲氧基、三氣 甲基及三氟甲氧基； W表示鍵結，且R2表示烷基、環烷基、芳基或雜芳基；或 W表示-〇-，且R2表示烷基、羥烷基、烷氧烷基或雜環基； 或 W表示-NR3- ’ R2表示烷基、羧基烷基、羥烷基、烷氧烷基、 雜環基、環烷基、芳基或芳烷基，且R3表示氫或烷基；或 W表示-NR3-，且R2與r3和帶有彼等之氮一起形成4至7員之 139369 200944536 雜環’其中為完成該雜環所必須之成員係各獨立選自 CH2 _、-CHRX -、-Ο-、-S-、-CO-及-NRy -，但應明暸的是， 該雜環未含有超過一個選自_CHRX_、_a、_s_、_c〇_及_NRy_ 所組成之組群之成員，Rx表示羥基、羥曱基、烷氧基甲基 或烧氧基’且Ry表示氫或烷基；

Ra表示氫或甲基；

Rb表示氫或甲基；

R4表示烷氧基； R5表示羥基、r6-〇CH2〇^R7_烷基_NH_; R6表示烷羰基或烷氧羰基； R7表示烷氧羰基； η表不〇, 1，2或3，且Z為鍵結，或ngi，且z為苯基（於此 情況中-P(〇)(R5 h基團較佳係在势位上）； 及此種化合物之鹽（特別是藥學上可接受之鹽）。 、式1化合物可含有-或多個立體原或不對稱中心，譬如一 或夕個不對稱石厌原子。式！化合物可因此以立體異構物之混 合物或較佳以純立體異構物存在。立體異構物之混合物可 以熟諳此藝者已知之方式被分離。 式=物為P2Yl2受體拮抗劑。因此，其可用於療法(包 、'且° '、法）中，其中其可廣泛地作為血小板活化作用、聚 集作用及去顆粒化作用之抑制劑，作為血小板解聚作用之 促進劑，或作為抗血栓形成劑使用。 下文段落係提供關於根據本發明化 基團之定義。續定恙总立A 合裡化學部份 義係思欲一致地適用於整個本專 139369 200944536 書與請求項中 較狹窄定義。 除非另有明確地陳述之定義提供較寬廣或 ❖"鹵素"一詞係才丨 而更佳為氟。 氟、氯、 溴或峨，較佳為氟、氣或溴 ❖ ”烷基”一詞， 單獨或合併使用，

八土 且較佳為1至4個碳原子。較佳烧基之代表性 實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正_ 丁基、異丁基、 第丁基及第二-丁基。”(cx_cy)烧基"（X與y為整數）一詞 係指直鏈或分枝鏈烷基，含有X至y個碳原子。 ❖"坑氡基”-㈣，單冑或合併使肖，係指飽和直鏈或分枝 鏈烷氧基，含有丨至6個碳原子（例如甲氧基、乙氧基、 正-丙氧基、異丙氧基、正_ 丁氧基、異丁氧基、第二-丁 氧基、第三·丁氧基、正-戊氧基、新戊氧基、異戊氧基、 正-己氧基或異己氧基），且較佳為1至4個碳原子。較佳 烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、第二·丁氧基及第三· 丁氧基。”(CX-Cy)烷氧基”（X與y為整數）一詞係指直鏈或 分枝鏈燒氧基，含有X至y個碳原子。 ❖於本文中使用之"羥烷基，，—詞，係指如前文定義之烷 基，其中一個氫原子已被羥基（意即_〇H)取代。羥烷基之 實例包括但不限於羥甲基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、 139369 200944536 2-經基-1-曱基-乙基、2-經基-1，1-二曱基-乙基、ι_經基_丙 基、3-經基-丙基、1-經基-丁基、3-經基-丁基、4-經基-丁 基、3-羥基-戊基及3-羥基-3-甲基-丁基。 ❖於本文中使用之”烧氧烧基"一詞’係指如前文定義之燒 * 基，其中一個氫原子已被如前文定義之烧氧基取代。烧 . 氧烷基之實例包括但不限於甲氧基甲基與2-甲氧基-乙 基。 φ 於本文中使用之'•環烷基"一詞，單獨或呈任何組合，係 指飽和壤狀fe部份基團，含有3至7個碳原子，其可被經 基、羥甲基、烷氧基甲基（較佳為甲氧基甲基或乙氧基 甲基’而更佳為曱氧基甲基）或烷氧基（較佳為曱氧基或 乙氧基，而更佳為曱氧基）取代一次。環烷基之代表性 實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 4-羥基-環己基、2-羥基-環己基、2-羥甲基-環丙基及2_曱 氡基曱基-環丙基（特別是環丙基、2_羥甲基-環丙基及2_ ® 甲氧基甲基-環丙基）。 ”幾基烷基”一詞係指如前文定義之烷基，其中一個氫原 子已被羧基（意即，被-COOH基團）取代。羧基烷基之代 • 表性實例包括但不限於2-羧基-乙基與3-羧基-丙基。 ♦♦♦"芳基”一詞係指芳族環狀基團，具有一、二或三個環， 具有6至14個碳環原子，且較佳為6至1〇個碳環原子，例 如指苯基或萘基（而特別是指苯基）。如本文定義之任何 芳基（且特別是任何苯基）可被一、二或更多個取代基 (較佳係被至二個取代基，更佳係被一或兩個取代基， 139369 200944536 而特別是被一個取代基）取代，取代基各獨立選自齒素、 烷基及烷氧基所組成之組群。芳基之特殊實例為苯基、 2-氣苯基、3-氣苯基、4·氟苯基、2_氣苯基、3氣苯基、心 氣苯基、2-曱氧苯基、3_甲氧苯基、4_曱氧苯基、2甲基 苯基、3-曱基苯基、4_甲基苯基、2,4_二氟苯基、3,4二氟 苯基、2’4-二甲氧基苯基及2 4_二曱基苯基。較佳實例為 笨基與4-甲氧笨基。 ♦於本文中使用之”芳烷基"一詞，單獨或呈任何組合，係 指經過烷基附加至母分子部份基團之芳基，但是，其中 芳基可為未經取代，或被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自鹵素、烷基及烷氧基所組成之組群。芳烷基之代 表性實例包括❻不限於字基、2_苯基乙ϋ苯基丙基及 2-莕-2-基乙基。較佳芳烷基為苯基烷基。 ♦>於本文中使用之，，苯基烧基”一詞，單獨或呈任何組合， 係指經過烷基附加至母分子部份基團之未經取代苯基。 本基烧基之代表性實例包括但不限於爷基、2•苯基乙基 及3-苯基丙基。 ♦於本文中使用之”雜芳基”一詞，單獨或併用，係指單、 雙或一 ％狀芳族環系统，含有至高14個環原子，其中 至少-個環含有至少一個雜原子’獨立選自氮' 氧及硫 所組成之組群；此外，，，雜芳基”―詞亦可指丨氧基峨咬 f °雜芳基可為未經取代，或被1至3個取代基取代（較 佳為1至2個取代基，且更佳為1個取代基），取代基獨立 選自齒素&基、燒氧基、三氟尹基及三氟p氧基所組 139369 200944536 成之組群。雜芳基之代表性實例包括但不限於4吩基、 呋喃基、吡咯基、吡唑基、嘍唑基、咪唑基、呵唑基、 此咬基、1-氧基领咬基、r氧基各p比咬基、丄氧基〜比 啶基、嘯咬基、如林基、苯并味唾基、苯并心坐基、笨 . 并嚜吩基、苯并呤唑基、笨并呋喃基、啕哚基、咔唑基、 t 啡p塞畊基及啡号啡基。 ♦財文巾使m環狀㈣m指單環狀芳族 φ 環系統，含有5或6個環原子，其中1或2個可為選自〇、 N及S之雜原子。單環狀料基可為未經取代，或被！至 2個取代基取代（較佳為1個取代基），取代基獨立選㈣ 素j基⑥氧基、二貌甲基及三氣甲氧基所組成之組 群°單％狀雜芳基之代表性實例包括但不限於遠吩基、 吱喃基”比洛基”比嗤基”塞。坐基"米唾基"号嗤基、 吡啶基及嘧啶基。 +於本文中使用之”雜環基"—詞，單獨或呈任何組合，係 ’们至7個環員（且較佳為㈣個環員）之未經取代飽和 單隸部份基團，含有1至2個選自氮、氧及硫之雜原子， 但是’係明瞭的是⑴雜環基並不藉由氮原子連接至分子 之其餘部份’⑻3或4個環員之雜環基僅含有一個雜原 /、係為氮原子，及(m)雜環基未含有2個硫原子。雜 職之硫原子可呈氧化形式，意即作為亞礙或續酿基。 雜壞基之代表性實例包括但不限於-氮四基、四氫此 咯基目氫吱脅基、六氫峨唆基、六氯咐呀基、嗎福咕 基及硫代嗎福啉基。 139369 -II - 200944536 關於根據本發明化合物之其他化學部份基團之進一步定 義係示於下文。該定義係意欲—致地適·整個本專利說 明書與請求項中’除非另有明確地陳述之定義提供較寬廣 或較狹窄定義。 ❖於本文中使用之"烷氧基甲基"一詞係指甲基’其中一個 氫原子已被如前文定義之院氧基取代。燒氧基甲基之實 例包括但不限於曱氧基甲基與乙氧基甲基。 、 ，本文中使用之，，R7-燒基挪，，一詞係指胺基，其中一個 氮原子已被如前文定義之烧基（且較佳為（C1_C4)燒基）取 代，其中戎烷基係被R7取代。取代基尺7及胺基之氮原子 杈佳係連接至烷基之相同碳原子。R7_烷基_nh-基團之實 例包括但不限於丨-烷氧基噶基_乙胺基，且特別是I乙氧 羰基-乙胺基。 队Λ那入疋我之烷 〇 基取代之艘基。烷裁基之實例包括但不限於甲基幾基 (乙醢基）與乙基幾基。較佳為乙醯基。 ❖於本文中使用之，，烷氧羰基”―詞，係指被如前文定義之 烧氧基取代之幾基。烧氧Μ基之實例包括但不限於甲& 幾·基與乙氧幾基。較佳為乙氧幾基。 此外，下文段落係提供各種其他術語之定義。該定義（ 意欲一致地適用於整個本專利說明書與請求項中，除非係 有明確地陳述之定義提供較寬廣或較狹窄定義。/ 另 ”藥學上可接受之鹽”一詞，係指益毒 …、蚕、無機或有機酸 及/或鹼加成鹽。可參考"鹼性藥物醆 J <现、擇，Im j $咖 139369 •12- 200944536 (1986)，33, 201-217。 於本文中使用之”室溫"一詞係指25^之溫度。 除非關於溫度使用，否則被置於數值"χ"前之"約"一詞， 在本申W案中係指自X減去娜X延伸至χ加上廳X之間 • ⑮，而較佳係指自Χ減去％ X延伸至X加上5%Χ之間隔。 • 於溫度之特定情況中’被置於溫度”Υ”前之，，約，，一詞（或者， 大約 3 )，在本申請案中係指自溫度Υ減去1〇。〇延伸至 © Y加上1〇C之間隔’而較佳係指自Y減去5。(：延伸至Y加上5 °C之間隔。 U)特定言之，本發明係關於式I化合物，其亦為式IP化合物

其中 R:表示苯基’視情況被取代基取代⑴次(較佳為視情況 呈取代一次或兩次，而更佳為視情況經取代一次），取代芙 各獨立選自下列組成之組群：㈣、甲基、甲氧基、：： 曱基及三氟甲氧基； 一亂 W表示鍵結，且R2表示烷基、環烷基、芳基或雜芳基； 139369 -13- •^4 200944536 W表示-ο-，且R2表示烷基、羥烷基、烷氧烷基或雜環基； 或 W表示-NR3-，R2表示烷基、羧基烷基、羥烷基、烷氧烷基、 雜環基、環烷基、芳基或芳烷基，且R3表示氫或烷基；或 W表示-NR3-，且R2與R3和帶有彼等之氮—起形成斗至？員之 雜環，其中為完成該雜環所必須之成員係各獨立選自 -CH2-、-CHRX-、-Ο-、各、_〇)_及_腿_，但應明瞭的是 該雜環未含有超過一個選自_CHRX-、_〇_、各、及 所組成之組群之成員，RX表示經基、經甲基、烧氧基甲基 或烷氧基，且Ry表示氫或烷基；

Ra表示氫或曱基；

Rb表示氫或甲基； R4表示烷氧基； η表示0, 1，2或3，且2為鍵結’或’且z為苯基（於此 情況中-P(0)(0H)2基團較佳係在對位上）； 及此種化合物之鹽（特別是藥學上可接受之鹽）。 iii)特定言之，本發明係關於式】化合物，其亦為式 合物 139369 /2 200944536

R1表不苯基，視情況被_素、甲基、甲氧基、三氟甲基及 二氟甲氧基取代一次（且較佳為視情況被鹵素、甲基或三氟 甲基取代一次）； w表示鍵結，且R2表示3至7個碳原子（較佳為3至6個，而 更佳為3至5個碳原子）之烷基或環烷基，其可被羥曱基或 烷氧基曱基（較佳為甲氧基甲基或乙氧基甲基，而更佳為曱 Φ 氧基甲基）取代一次，或R2表示視情況被烷氧基取代一次之 苯基，或者R2表示未經取代之單環狀雜芳基；或 . w表示-〇-，且R2表示烷基、羥烷基或烷氧烷基（且特別是 烷基或烷氧烷基）；或 W表示_NR3_，R2表示烷基、羧基烷基、羥烷基、烷氧烷基、 雜環基、苯基或苯基烷基，或3至7個碳原子（較佳為3至6 個，而更佳為3至5個碳原子）之未經取代環烷基，且RS表 示氫或烧基（及特別是氫或甲基）；或 W表示_NR3_，且R2與R3和帶有彼等之氮—起形成4至7 139369 •15- 200944536 :其是5至6)員之雜環，其中為完成該雜環所必須之成員係 獨立選自-CH2-、_CHRX•及.，但應明瞭的是該雜環 X有超過個選自_CHRX與-卿所組成之組群之成員， 表丁匕基Μ曱基或烧氧基’且Ry表示烧基（尤其是甲 基）；

Ra表示氫或甲基；

Rb表示氫； R4表示烷氧基；

表丁0’ I 2或3 ’且2為鍵結’或η為1，且Z為苯基（於此 情況中-Ρ〇(〇Η)2基團較佳係在對位上)； 及式ICE化&物之鹽（特別是藥學上可接受之鹽）。 IV)根據本發明之—項較佳具體實施例，如上文具體實施 例〇 ' U)或恥中所定義之式I化合物或其鹽（其中藥學上可 接交之鹽係為較佳）係為致使R4表示仏(：4戚氧基，尤其是 線性（cvc：4)烷氧基，且特別是正-丁氧基。

v) 根據具體實施例iv)之一種較佳變型，式Σ化合物（其中 藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使r4表示乙氧基。 vi) 根據具體實施例iv)之另一種較佳變型，如上文具體實 施例IV)中所疋義之式t化合物（其中藥學上可接受之鹽係為 較佳）係為致使R4表示正丁氧基。 VU)根據本發明之—項特定具體實施例’如上文具體實施 例1)至VI)之一中所定義之式I化合物或其鹽（其中藥學上可 接受之鹽係為較佳）係為致使η表示0。 V111)根據本發明之另—項特定具體實施例，如上文具體實 139369 -16· 200944536 施例1)至Vi)之一中所定義之式【化合物或其鹽（其中藥學上 可接受之鹽係為較佳）係為致使η表示i。 ix)根據本發明之又嚴s 再另一項特定具體貫施例，如上文具 體實施例i)至Vi)之—中所定義之式Σ化合㈣其鹽(其中藥 學上可接受之鹽係為較佳）係為致使η表示2。

xm據本發明之又另—項特定具體實施例，如上文具體 實施例1)至VI)之—中所定義之式!化合物或其鹽(其中藥學 上可接受之鹽係為較佳）料致使η表示3。 XI)根據本發明之_項主要具體實施例，如上文具體實施 ^至X)t巾所定義（且特別是如上文具體實施例viii)中 k義）之式I化合物或其鹽（其中藥學上可接受之鹽係為 較佳）係為致使Z為鍵結。

據本發月之—項亞具體實施例，如_h文具體實施例 斤疋義之式I化合物或其鹽(其中藥學上可接受之鹽係 為較佳）係為致使其具有下文所晝出之立體化學

χώ)根據本發明之另一項 H xi) Φ u 亞具體實施例，如上文具體實施 疋義之式I化合物或其鹽 係為較佳）係為致使其具有 ^+樂予上了接又之鹽 旁卜文所畫出之立體化學 139369 -17· 200944536

xiv)根據本發明之另一項主要具體實施例，如上文具體實 施例i)至vi)及viii)之一中所定義之式I化合物或其鹽（其中 藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使Z為苯基，且較佳為 致使該式I化合物或其鹽具有下文所晝出之立體化學 /R2 w

該式I化合物較佳係相應於下式 139369 18- 200944536

XV)較佳情況是’如上文具體實施例i)至xiv)之—中所定義 之式I化合物或其鹽（其中藥學上可接受之鹽係為較佳）係 為致使R1表示視情況被鹵素、曱基、甲氧基、三氣曱基或 三氟曱氧基取代一次之苯基（特別是視情況被鹵素、甲基或 —氟甲基取代一次之本基’且尤其是視情況被I、甲基或 三氟曱基取代一次之苯基）。

xvi)亦較佳情況是，如上文具體實施例i}至χν)之—中所定 義之式I化合物或其鹽（其中藥學上可接受之鹽係為較佳） 係為致使Ra表示氫或甲基，且Rb表示氫，及特別是致使各

Ra與Rb表示氳。 xvii)根據本發明之一種變型，如上文具體實施例丨）至xvi) 之一中所定義之式I化合物或其鹽（其中藥學上可接受之鹽 係為較佳）係為致使W表示鍵結。 xvm)杈佳情況是，如上文具體實施例xvii)中所定義之式】 化合物或其鹽（其中藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使 R表不環烷基（尤其是環丙基，視情況被羥甲基或烷氧基甲 139369 -19· 200944536 基取代一次），苯基，視情況被烷氧基取代一次，或者未經 取代之單環狀雜芳基（尤其是嘧吩各基）。 xix)更佳情況是，如上文具體實施例xviii)中所定義之式J 化合物或其鹽（其中藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使 R2表示視情況被烷氧基取代一次之苯基（尤其是4甲氧基_ 苯基），或者未經取代之單環狀雜芳基（尤其是嘧吩各基）。 XX) 根據本發明之另一種變型，如上文具體實施例丨）至χν〇 之一中所定義之式I化合物或其鹽（其中藥學上可接受之鹽 係為較佳）係為致使w表示-0-。 XXI) 較佳情況是，如上文具體實施例χχ)中所定義之式J化 合物或其鹽（其中藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使R2 表示烷基（例如甲基）或烷氧烷基（例如2-甲氧基_乙基）。 xxii) 根據本發明之進一步變型，如上文具體實施例〇至 xvi)之一中所定義之式j化合物或其鹽（其中藥學上可接受 之鹽係為較佳）係為致使W表示-NR3 -，R2表示烷基、幾農 烷基、羥烷基 '烷氧烷基、雜環基、環烷基、芳基或芳烷 基，且R3表示氫或烷基，或致使W表示_NR3_，且圮與^和 帶有彼等之氮一起形成4至7員之雜環，其中為完成該雜環 所必須之成員係各獨立選自-CH2-、-CHRX-、-〇_、_s_、 及-NRy-，但應明瞭的是，該雜環未含有超過一個選自 -CHRX-、-Ο-、_s-、-CO-及-NRy-所組成之組群之成員， 表示羥基、羥甲基、烷氧基曱基或烷氧基，且矽表示氣或 燒基。 xxiii) 根據該進一步變型之一種亞變型，如上文具體實施 139369 -20- 200944536 例ΧΧ11)中所定義之式ϊ化合物或其鹽（其中藥學上可接受之 鹽係為較佳）係為致使W表示_NR3_，R2表示烷基、羧基烷 基、羥烷基、烷氧烷基、雜環基、環烷基、芳基或芳烷基， 且R3表不氫或烷基（特別是氫或甲基）。 xxiv)較佳情況是，如上文具體實施例中所定義之式工 化2合物或其鹽（其中藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使 R表示烷基、羥烷基、烷氧烷基、雜環基、環烷基、芳基

或芳烷基，且R3表示氫或烷基（特別是氫或甲基）。

χχν)更佳障況疋，如上文具體實施例中所定義之式I =合物或其鹽（其中藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使 R2表示烷基、羥烷基、烷氧烷基或雜環基，且R3表示氫或 甲基（及特別是氫）。 xxvi) 根據該進一步變型之另一種亞變型，如上文具體實 施例xxii)中所定義之式r化合物或其鹽（其中藥學上^接受 之鹽係為較佳）係為致使W表示_Nr3_，且尺2與R3和帶有彼 等之氮-起形成4至7員之雜環，其中為完㈣雜環所必須 之成員係各獨立選自_Ch2_、_CHRX_、_〇、s、c〇及， 但應明瞭的是，該雜環未含有超過一個選自_chrx_、_〇_、 S CO & NR -所組成之組群之成員，RX表示羥基、羥甲 基、院氧基甲基或燒氧基，且Ry表示氫或絲（特 fD。 虱虱 xxvii) 較佳情;兄是，如上文具體實施例⑽）中所定義之 化合物或其鹽（其中藥學上可接受之鹽係為較佳）係為^ R2與R3和帶有彼等之氮一㈣成4至7員(且特別是$至6 139369 -21 - 200944536 員)之雜環，其中為完成該雜環所必須之成員係各獨立選自 -αν、-CHRX_、_〇_及_NRy ’但應明瞭的是，該雜環未含 有超過一個選自-CHRX_、-0_及-NRy-所組成之組群之成員，

Rx表示羥基、羥甲基或烷氧基，且矽表示烷基（尤复是 基）。 ' XXViii)更佳情況是，如上文具體實施例xxvi)中所定義之式 I化合物或其鹽（其中藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致 使R2與R3和帶有彼等之氮一起形成5至6員之雜環其中為 元成該雜環所必須之成員係各獨立選自-CH2-、-CHRX-、_〇_ NR 但應明瞭的是’該雜環未含有超過一個選自 -CHRX-、_〇_及_NRy_m組成之組群之成員，尺,表示羥基、經 甲基或甲氧基，且Ry表示甲基（特別是致使圮與尺3和帶有彼 等之氮一起形成四氫吡咯小基、嗎福啉_4_基、4甲基六氫 比井1基、3-曱氧基-四氯p比洛-1-基、3-經基-四氯u比略_ι_基 或2_趣曱基-六氫吡啶-1-基，及特別是致使R2與R3和帶有彼 等之氮一起形成4-曱基-六氫吡畊-1-基、3-甲氧基-四氫峨„各 小基或2_羥甲基-六氫吡啶-1-基）。 xxix)根據本發明之另一種變型，如上文具體實施例〇、u)、 IV)至xvi)或χχ)之一中所定義之式I化合物或其鹽（其中藥學 上可接受之鹽係為較佳）係為致使W表示且R2表示雜 環基（特別是四氫呋喃-3-基）。 ΧΧΧ)根據本發明之一種較佳變型，如上文具體實施例i) 至xxix)之一中所定義之式I化合物或其鹽（其中藥學上可接 受之鹽係為較佳）係為致使R5表示羥基。 139369 200944536 xxxi)根據本發明之另一種變型，如上文具體實施例i)或 iv)至xxix)之一中所定義之式I化合物或其鹽（其中藥學上可 接受之鹽係為較佳）係為致使R5表示R6-〇CH20-或R7-烷基 -NH-= • xxxii)根據本發明之一種較佳變型，如上文具體實施例 • xxxi)中所定義之式I化合物或其鹽（其中藥學上可接受之鹽 係為較佳）係為致使r5表示r6-〇CH20-。 _ xxxiii)較佳情況是，如上文具體實施例xxxi)或xxxii)之一中 所定義之式I化合物或其鹽（其中藥學上可接受之鹽係為較 佳）係為致使R6表示烷羰基或烷氧羰基（且較佳為甲基幾基 或乙氧幾基）。 xxxiv)根據本發明之另一種較佳變型，如上文具體實施例 xxxi)中所定義之式I化合物或其鹽（其中藥學上可接受之鹽 係為較佳）係為致使R5表示R7-烷基-NH-(且較佳為l烧氧幾 基-乙胺基）。 ® xxxv)較佳情況是’如上文具體實施例xxxi#xxxiv)之—中 所定義之式I化合物或其鹽（其中藥學上可接受之鹽係為較 • 佳）係為致使R7表不乙氧戴基。 • xxxvi)根據本發明之另一種變型，如上文具體實施例i}中 所定義之式I化合物或其鹽（其中藥學上可接受之鹽係為較 佳）係為致使 R1表示苯基，其係為未經取代（較佳）或被幽素、甲基、 氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單取代； w表示_nr3_，且於與於和帶有彼等之氮—起形成員 139369 -23- 200944536 (較佳為5員)之雜環，其中為完成該雜環所必須之成員係各 獨立選自-CH2-、CHRX_及_NRy_ (較佳為HCHRX_)，但 應月瞭的疋’該雜每未含有超過—個選自_與NRy所 組成之組群之成員，RX表示燒氧基（較佳為甲氧基），㈣ 表示烧基；

Ra表示氫；

Rb表不氮； R4表示烷氧基； R5 表示 R6 -OCH2 0-或 R7 _烷基 _NH_ ; R6表示烷羰基或烷氧羰基； R7表示烧氧羰基；且 η表示1，2或3 (較佳為1)，及z為鍵結。 xxxvii)如具體實施例i)、ϋ)或出）中所定義之下列式I化合 物係為特佳： -4-((R)-2-{[4-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-i_基）_6_苯基^比啶_2_羰基]_ 胺基}-4-膦叛基丁醯基）-六氫tr比畊_1_叛酸乙酯； -4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯基；μ6_苯基_P比啶-2-羰基]_ 胺基}-4-膦缓基丁贐基）-六氫p比p井-1-竣酸丁醋； -4-((R)-2-{[4-(4-甲氧基-苯基）-6-苯基-P比啶-2-羰基]-胺基}-3-膦 羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸乙酯； -4-{(R)-2-[(6-苯基-4-p塞吩-3-基-p比咬-2-幾基）-胺基]-3-鱗觀基丙 醯基}-六氫吡畊小羧酸乙酯； -4-{(R)-2-[(4,6-二苯基-吡啶-2-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯基}-六 氫吡畊-1-羧酸乙酯； 139369 -24- 200944536 -4-{(R)-2-[(4-環丙基-6-苯基-峨啶-2-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯 基}-六氫吡畊-1-羧酸乙酯； -4-((R)-2-{[4-((R)-3-羥基-四氫吡咯-1-基）-6-苯基-p比咬-2-羰基]-胺基}-3-膦羧基丙醯基）-六氳吡畊-1-羧酸乙酯； • _ 4-((R)-2-{[4-(2-甲氧基-乙胺基）-6-苯基-!»比咬-2-数基]-胺基}-3- . 膦羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸乙酯； -4-((R)-2-{[4-(2-羥基-乙胺基）-6-苯基-峨啶-2-羰基]-胺基}-3-膦 φ 羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸乙酯； -4-[(R)-2-({4-[(2-甲氧基-乙基）-甲基-胺基]-6-苯基-峨啶-2-羰基卜 胺基）-3-膦羧基丙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙酯； -4-{(R)-2-[(4-爷胺基-6-笨基-峨啶-2-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯 基}-六氫吡畊-1-羧酸乙酯； -4-(-2-{[4-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基）-6-苯基-p比啶-2-羰基]-胺 基}-2-膦羧基乙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； -4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-6-苯基-峨啶-2-羰基]-® 胺基}-5-膦羧基戊醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； -4-((R)-2-{[4-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基)-6-苯基-峨啶-2-羰基]- • 胺基}-5-膦羧基戊醯基）-六氳吡畊-1-羧酸丁酯； -4-((R)-2-{[6-(2-銳苯基)-4-苯基-p比咬-2-幾基]-胺基}-3-膊缓基丙 醯基）-六氫吡啩-1-羧酸丁酯； -4-((R)-2-{[4-笨基-6-(3-三氟曱基-苯基）-峨°定-2-幾基]-胺基}-3_ 膦羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； -4-GR)-2-{[6-(4-氟苯基)-4-苯基-?比β定-2-幾基]-胺基}-3-膊叛基丙 醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 139369 -25- 200944536 -4-{(R)-2-[(4-苯基-6-對-曱苯基比啶-2-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙 酿基}-六氫p比p井-1-叛酸丁酯； -4-((R)-2-{[4-((ls2S)-2-曱氧基曱基-環丙基）-6-苯基-响。定-2-叛 基]-胺基}-3-膦叛基丙醢基）-六氫p比畊-i_叛酸丁酯； -4-((R)-2-{[4-((ls2S)-2-經曱基-環丙基）-6-苯基-峨咬-2-数基]-胺 基}-3-鱗叛基丙醢基）-六氫p比井-1-缓酸丁酯； -4-((R)-2-{[4-((S)-3-曱氧基-四氫p比洛-1-基）-6-笨基-P比咬-2-獄基]-胺基}-3-膦緩基丙酿基）_六氫p比p井-1-叛酸乙酯； -4-((R)-2-{[4-((S)-3-曱氧基-四氫p比洛-1-基）-6-苯基-P比咬-2-叛基]-胺基}-3-膦竣基丙醯基)_六氫p比畊小叛酸丁酯； -4-((S)-2-{[4-((S)-3-曱氧基-四氫p比哈-1-基）-6-苯基比淀-2-艘基]-胺基}-3-膦缓基丙醯基）_六氫峨井-1-缓酸乙酯； -4-[(S)-2-{ [4-((S)-3-甲氧基-四氫p比咯-1-基）-6-苯基-P比咬-2-幾基]-胺基}-3-(4-膦羧基苯基）_丙醯基]-六氫吡畊_ι_羧酸乙酯； -4-{(R)-2-[(4-異丙基-6-苯基比啶-2-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯 基}-六氫p比畊-1-羧酸丁酯； -4-{(R)-2-[(4-甲氧基-6-苯基-峨啶-2-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯 基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； -4-{(R)-2-[(6-苯基-4-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-羰基）-胺基]-3-膦羧 基丙酿基}-六氫p比叫· -1-叛酸丁酯； -4-((R)-2-{[4-(4-曱基-六氫吡畊小基）-6-苯基-吡啶-2-羰基]-膦酸 基曱基-胺基}-乙醯基）-六氫吡畊-1-叛酸丁酯； -4-((R)-2-{[6-本基-(R)-4-(四氣-咬。南_3_基胺基）-0比σ定-2-幾基]-胺 基}-3-膦羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； -26- 139369 200944536 -4-{(R)-2-[(2-羥曱基-6:苯基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，4’]聯吡啶基-2，-羰 基）-胺基]-3-膦羧基丙醯基}-六氫吡啩-1-羧酸丁酯； -4-{(R)-2-[(4-環丙胺基-6-苯基-峨啶-2-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙 醯基卜六氫吡p井-1-羧酸丁酯； “ -4-{(R)-2-[(6-苯基-4-苯基胺基-峨啶-2-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙 . 醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； -4-{(R)-2-[(6-苯基-4-丙胺基-吡啶-2-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯 φ 基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； -4-((R)-2-{[4-(2-羧基-乙胺基）-6-苯基-P比啶-2-羰基]-胺基}-3-膦 叛基丙醢基）-六氫p比哨 -1-叛酸丁酯； -4-((R)-2-{[4-(3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）_6_苯基-峨啶-2-羰基]-胺 基}-3-膦羧基丙醯基）-3-甲基-六氫吡畊_1_羧酸乙酯（特別是 4-((R)-2-{[4-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯_ι_基）_6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦羧基丙醯基)_3_甲基_六氫吡畊小羧酸乙酯” -4-((R)-2-{[4-(2-甲氧基_乙氧基）_6•苯基_峨咬_2_幾基]_胺基卜3_ ❹ 膦羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-叛酸丁酯； -4-{(R)-2-[(4-曱基苯基_p比啶_2_羰基）_胺基]各膦羧基丙醯 . 基卜六氫p比畊-1-缓酸丁酯； -4-((S)-2-{ [4-((S)-3-甲氧基_四氫吡咯小基)_6_苯基比啶_2—羰基]-胺基}-4-膦幾基丁醯基）_六氫吡畊小羧酸丁酯； 以及其鹽（特別是藥學上可接受之鹽）。 XXXV111)如具體實施例i)中所定.義之進一步較佳式I化合物 係選自下列組成之組群： -4-((R)-3-(雙-乙酿氧基甲氧基_填醯基）2_{[4(⑸_3甲氧基_四 139369 -27- 200944536 氫P比1^ ―1·基）-6-苯基-峨啶-2-羰基]-胺基卜丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； -4-((R)-3-(雙-乙氧羰基氧基甲氧基_構醯基)_2_{ [4_(⑸_3_曱氧基 -四氫"比"各小基）-6-苯基-峨啶-2-羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫吡 畊-1-叛酸丁酯； -N，N'-雙-(⑸小乙氧羰基乙基)_2_{(R)_[4_(⑸_3_甲氧基四氫吡咯 -1-基）-6-苯基·峨啶_2_羰基]_胺基}_3酮基各(4 丁氧基幾基六 氫p比畊-1-基）_丙基_膦酸二醢胺；及 -4-[(R)-2-({6-苯基_4-[(四氫_啥喃_3_基）氧基]-吡啶_2_羰基卜胺 基）-3-膦緩基丙醯基]_六氫吡畊小羧酸丁酯； 以及其鹽（特別是藥學上可接受之鹽）。 極為明瞭的是，列示於具體實施例xxxvii)或xxxviii)中之任 何化合物之任何立體原中心，其並未明確地指定，可呈絕 對⑻-或〇S)-組態。 χχχυ〇本發明之進一步目的為如上文具體實施例〇至邱 中所疋義之式I (或式ιρ或ice)化合物或其藥學上可接 受之鹽，作為藥劑。 式I化合物及其藥學上可接受之鹽可作為藥劑使用，例如 呈醫藥組合物之形式，供經腸或非經腸投藥。 XI)本發明因此亦關於醫藥組合物，其含有至少一種根據 上文具體實施例i)至xxxviii)之—之化合物，或其藥學上可接 受之鹽’及藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。特定 吕之，本發明係關於醫藥組合物，其含有至少一種式1(或 式Ip或ICE)化合物，及一或多種藥學上可接受之載劑 '稀釋 139369 200944536 劑或賦形劑。 醫藥組合物之製造可以任何熟諳此藝者所熟悉之方式達 成（參閱’例如Remington,農#存學典f務，第21版(2〇〇5)，第 5 部份，"醫藥製造’’[由 Lippincott Williams & Wilkins 出版；!），其

方式是致使所述之式I化合物或其藥學上可接受之鹽，視情 況併用其他治療上有價值之物質，成為蓋倫投藥形式，伴 隨著適當、無毒性、惰性、治療上可相容固體或液體載劑 物質，及若需要則伴隨著常用醫藥佐劑。 xli)如上文具體實施例i)至xxxviii)中所定義之根據式工之 化合物及其藥學上可接受之鹽可用於製備藥劑，且係適合： +治療或預防疾病，包括安定絞痛、不安定絞痛、心肌梗 塞、插塞（包括動脈粥瘤硬化之併發症，特別是插塞中 風）動脈血栓形成（包括動脈粥瘤硬化之初期動脈血栓 形成併發症，特別是血栓形成中風）、靜脈血栓形成（特 別是深靜脈血栓形成）、血管傷害或發炎（包括脈管炎、 動脈炎及絲球體性腎炎)所續發之血栓形成、靜脈閉塞 疾病、短暫絕血性發作、末梢血管疾病、具有或未具有 血栓溶解之心肌梗塞、骨趟增生疾病、血小板增多症、 、、，、胞疾病U生腸疾病、血栓形成血小板減少性紫 癜病、溶血尿毒症徵候蔟； 於預防敗血病之血栓形成併發症、成人呼吸困難徵候 族、抗碟脂徵候蔡、肝素所引致之血小板減及 搦/搐搦； ♦用於預防在某些手 術程序（特別是冠狀血管再形成，例 139369 -29- 200944536 如血管造形術(PTCA)、其他血管移植手術、動脈内膜切 除術或支架安置）後或在意外創傷後之心血管併發症； 令用於預防器官移植排斥。 _於另—項具體實施例中，如上文具體實施例i)至xxxviii) 中所定義之式!化合物及其藥學上可接受之鹽可用於製備 藥劑’且係適用於預防其中血管痙攣會導致血管緊縮及因 此為組織-絕血或組織-死亡（壞死）之症狀中之併發症。 xlm)因此，本發明之特殊目的係為使用如上文具體實施 _至XX磁）之一中所定義之式j (或式Ip或^ e )化合物或其 藥學上可接受之鹽’以製造關於上文具體實施例xU)及/或 χΐιι)(且特別是具體實施例xli))中所列示用途之藥劑，及製 ^ 叙用於治療堵塞性血管病症之藥劑。

Xliv)更一般而言，本發明係關於如上文具體實施例丨）至 XXXViii)之一中所定義之式Ϊ (或式Ip或ICE)化合物或其藥學 上可接受鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療及/ 或預防堵塞性血管病症，以及式〗（或式Ip*IcE)化合物於藥 劑製造上之用途’該藥劑係用於治療及/或預防末梢血管， 内臟_、肝-及腎-血管，心血管與腦血管疾病或與血小板聚 集有關聯之症狀，包括在人類及其他哺乳動物中之企栓形 成。 xlv)根據上文具體實施例xliii)，在上文所提及式1(或式Ip 或1CE)化合物或其藥學上可接受鹽於藥劑製造上之用途 中’用於製造藥劑以治療或預防心肌梗塞、動脈血栓形成 (特別是血栓形成中風）、短暫絕血性發作、末梢血管疾病 139369 -30· 200944536 及安定與不安定絞痛之用途，係為較佳。 xlvi)本發明進一步關於根據上文具體實施例i}至xxxviii) 之一之式1 (或式1P或1CE)化合物或其藥學上可接受之鹽對 於活體外保存血液產物（例如血小板濃縮液之保存），或對 於預防在體外血液或血液產物處理機中之堵塞（嬖如腎滲 析機或血漿除去機）之用途。

Xlvii)本發明亦關於治療上文具體實施例xli)及/或xlii)(且

特別是具體實施例xli))中所指出病症之方法，該方法包括對 有需要之病患投予有效量之根據具體實施例i)至xxxviii)之 一之式Ϊ (或式Ip或ICE)化合物或此種化合物之藥學上可接 受鹽。 在本文中對式I、IP或ICE化合物之任何指稱，應日月瞭亦指 稱此種化合物之鹽（且尤其是藥學上可接受之鹽），按適當 與權宜方式。對於式！化合物所指示之優先性，加以必要之 更改當然適用於式IpWCE化合物，以及幻、式&或式^

化合物之鹽與藥學上可接受之鹽。相同情況係適用^ E 藥劑之此等化合物，含有此等化合物作為活性主要成狀 醫樂組合物，&等化合物製造藥劑以治療根據本發明疾病 之用途，或用於治療根據本發明疾病之化合物。 =據本發明’式！（或式Wce)化合物可藉下 法製成。 式I化合物之製備 縮寫： 下列縮寫係使用於整個本專利說明書與實例中： 139369 -31 · 200944536

abs. Ac ADP anh. aq. Boc BSA Cbz CC cone. DCM DIPEA DME DMF DMPU dpm EA EDCI EDTA Et eq. HATU Hept HOBT 絕對 乙醯基 腺:y：二磷酸 無水 水溶液 第三-丁氧羰基 牛血清白蛋白 芊氧羰基 管柱層析 濃 二氯曱烷 二異丙基乙胺 1,2-二甲氧基乙烷 Ν,Ν-二曱基甲醯胺 Ν，Ν’-二曱基伸丙朋I 每分鐘之衰減 醋酸乙酯 Ν-(3-二甲胺基丙基）-Ν'-乙基碳化二亞胺 乙二胺四醋酸 乙基 當量 六氟磷酸2-(7-氮-1Η-苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基錁 庚烧 1-羥基苯并三唑 139369 -32- 200944536 HPLC 高性能液相層析法 Hse L-南絲胺酸 HV 高真空 LC-MS 液相層析法-質量光譜法 . MCPBA 間-氣過苯甲酸 Me 甲基 NMP N-曱基四氫p比0各酮 赢0rg. 有機 Pd/C 把/碳 Ph 苯基 PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-四氫吡咯基-鱗 Rf 滯留因數 RT 室溫 sat. 飽和 SDS 十二基硫酸鈉 ^ tBu 第三-丁基 TBME 第三-丁基甲基醚 TFA 三氟醋酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法 滯留時間 Tris 參（羥甲基）胺基曱烷 一般製備途徑： 各種式I化合物可使用摘述於後文圖式1與圖式Ια中之一 139369 -33- 200944536 般途徑製成

(II) „R2

OH (Ο 圖式1

式1化合物，其中R5表示經基，可經由將式Π化合物“ Hd ’視情況於水存在下，在適當有機溶劑中，譬如· EA 一、二氧陸圜或Et2〇’且較佳於約室溫之溫度下，或以分 化二曱基料或硬化三甲基錢，在適當溶劑中，譬如⑽

R1 〇=P-〇H OH

R1

圖式Ια 式Ipdg化合物’其中R5表示R6_〇Ch2〇_，可經由式J膦酸， 其中R5表示經基，與式R6 _0CH2 _x之適當_化衍生物間之反 應，X為氯化物、溴化物或碘化物，於適當鹼（例如NEt3、 DIPEA)存在下，在適當溶劑中，譬如、NMp或DMpu， 視情況於Nal存在下，且較佳在45與9〇(>c間之溫度下製成 (圖式Ια)。 139369 -34- 200944536 式Ip d g化合物，其中R5表示R7 _烧基-NH- ’可經由式I膦酸， 其中R5表示羥基，與式R7-烷基-NH2之適當胺基酸烷基酯（較 佳為α-胺基酸烷基酯）間之反應，於適當鹼（例如NEt3)，與 試劑之活化混合物譬如二硫化2,2’-聯吡啶與pph3之組合存 在下，在適當溶劑中，譬如無水p比啶，且較佳於約6〇°c之 溫度下製成（圖式Ια)。 各種合成中間物之製備：

式II化合物之製備 式II化合物可使用摘述於後文圖式2、2α及2办中之途徑製 成0

❹ 圖式2 式ΛΜ匕合物可經由使式ΙΠ化合物與式ιν化合物，使用標 準肽偶合方法，譬如PyBQP，於適當驗存在下，譬如啤、 臓A或N·曱基嗎福4 ’及在適當溶劑中，譬如應、挪 或DMF ’較佳於約室溫之溫度下偶合而獲得（圖式2)。 139369 -35- 200944536 然後，可使所形成之式V中間物轉化成式II化合物，其中 W為-NR3-，其方式是與式HNR2R3之胺，視情況於適當鹼譬 如NEt3、DIPEA或N-曱基嗎福啉存在下之芳香族取代反應， 此反應係在適當溶劑中，譬如THF、MeCN、DMF或NMP， 且較佳於80°C與160°C之間，在微波爐中進行。或者，式II化 · 合物，其中W為-NR3 -，可藉由Buchwald-Hartwig類型之反應， . 使用式HNR2R3之胺，於適當鈀觸媒存在下，譬如醋酸基（2·-二-第三-丁基膦基-1，Γ-聯苯-2-基）鈀，於適當鹼存在下，譬如 0 第三-丁醇鈉，及在曱苯中，於約90°C下加熱而獲得。 式V中間物可進一步被轉化成式II化合物，其中W為鍵 結，使用式R2-B(OR)2之試劑，其中R為氫或烷基，使用關於 Suzuki反應之標準條件，且較佳為二經基棚烧或酯衍生物， 於適當鹼存在下，譬如K3P04、Na2C03或K2C03，於適當鈀 觸媒存在下，譬如肆（三苯膦）鈀，在適當溶劑中，譬如DME/ 水或二氧陸圜，且較佳為在80°C與ll〇°C之間加熱。或者， 式V中間物亦可被轉化成式II化合物，其中W為鍵結，使用 〇 式R2-MgBr之鎂衍生物，於適當鐵催化劑存在下，譬如乙醯 基丙酮酸鐵（III)，在適當溶劑中，譬如THF，且於較佳為約 室溫之溫度下（參閱 A. Fiirstner 等人，在 /· Am. C/iem. Soc. (2002)， 13856-13863中）。此外，式V中間物亦可被轉化成式II化合物， 其中W為鍵結，使用式R2-SnBu3之試劑，伴隨著關於Stille反 應之標準條件，且較佳為三丁基錫烷衍生物，在適當溶劑 中，譬如曱苯，且較佳為於約130°C下加熱。 139369 -36- 200944536

圖式2α 或者’式II化合物可按圖式％中所述’經由使式III化合 物與式VI化合物，使用標準肽偶合方法，譬如PyBOP、

HOBT、EDCI鹽酸鹽、13_二環己基碳化二亞胺、HATU，視 情況於適當鹼存在下，譬如NEt3、DIpEA或N_甲基嗎福啉， 及在適當溶劑中，譬如DCM、THF或DMF，較佳於約室溫 之溫度下偶合而製成。

此外，式11化合物，1中W為鍵結，且R2為笨基，可按 後文圖式2办中所述製成。

(IN)

圖式26 139369 -37- 200944536 4-苯基-吡啶冬甲腈可容易地使用文獻程序 v · Ur8- Chem.

(1992)，57’ 6020-6025)取得。其可使用關於吡啶之氧化作用 標準條件，使用標準氧化劑，譬如MCPBA，於適當溶劑中 譬如DCM，及在室溫與4〇。(：間之溫度下被氧化。可使用才φ 準條件（例如氯化磷醯，於回流下），使如此獲得之氧化吡 啶衍生物氣化。氰基可進一步使用標準條件（例如濃鹽酸， 於回流下）而被水解。可使氯吡啶衍生物偶合至式冚化合 物，其方式是製備氯化醯，使用標準試劑，譬如二氣化亞 硫醯或氣化草醯，或如前文定義，使用相同標準偶合方法， 如上文關於涉及式III與VI化合物之偶合反應所述者（圖式 2β)。式VII中間物最後可被轉化成式η化合物，使用式 W-BCOR)2之試劑，其中R為氫或烷基，使用關於反應 之相同標準條件，如關於式V中間物所述者（參閱圖式2)。 可使用類似程序’以獲得式II化合物，其中W為鍵結， 且R2為經取代之苯基。

式III化合物之製備 其中Z為鍵結且n為！之式m化合物（後文，，式ιΠβ 1化合物")

(IX) (川 Β1) 圖式3 139369 -38· 200944536

式IX化合物可在三個步驟中，自B〇c_3-碘-L-Ala-OMe或 Boc-3-碘-D-Ala-OMe開始而獲得：進行她取⑽反應（例如使用 P(OEt)3 ’於回流下），接著為皂化反應，使用標準條件，譬 如NaOH或LiOH，在水與適當有機溶劑之混合物中，該有機 溶劑譬如THF、MeOH或EtOH;最後，.使所形成之酸中間物 與式VIII化合物偶合’使用標準肽偶合方法，譬如關於合成 式II化合物所述者（參閱圖式2α)。然後，式niB i化合物可得 自式IX化合物，藉由熟諳此藝者所習知關於移除Boc基團之 標準酸性條件，例如HC1或TFA。 其中Z為鍵結且η為2之式III化合物（後文"式ΠΙβ2化合物，，) 可使用摘述於後文圖式3α與3办中之途徑製成。 其中帶有胺基之碳具有"R”組態之式ΙΙΙΒ2化合物（後文"

式πιβ 2 r化合物"）可因此如後文圖式3α中所示製成。

圖式3α 首先，D-高絲胺酸可在氮上被Cbz保護，使用熟諳此藝者 139369 -39- 200944536 所已知之標準條件。可製備所形成中間物之相應二環己基 胺鹽，且甲酯可使用Mel，在DMF中，於約室溫之溫度下形 成。然後’羥官能基可被溴化物取代，使用標準條件，譬 如PPI13與CB1·4，於適當溶劑中，譬如DCM，較佳係在〇c>c與 室溫之間 。導致式X化合物之隨後三個步驟可使用譬如已 關於合成式IX化合物所述之條件（參閱圖式3)進行。式 ΙΠΒπ化合物可接著藉由分裂Cbz保護基，使用熟諳此藝者 所已知之標準條件獲得。 其中帶有胺基之碳具有"s”組態之SIIlB2化合物（後文，，式 IIIB2S化合物’’）可因此如後文圖式处中所示製成。

圖式 為獲得式IIIB 2 S化合物，吾人可以⑸_(+)_2_胺基斗溴丁酸氫 漠酸鹽開始合成’首先，其係在酸上，藉由使用熟請此藝 者所已知之標準條件（例如在Me0H中之HC1)形成曱酯而被 保護。然後，Cbz基團可使用熟諳此藝者所已知之標準條件， 139369 -40- 200944536 被引進於氮上。導致式XI化合物之隨後三個步驟可使用嬖 如已關於合成式IX化合物所述之條件（參閱圖式3)進行。 Cbz分裂可使用熟諳此藝者所已知之標準條件（例如在 MeOH中之Pd/C)進行。 其中Z為鍵結且n為〇之式πΐ化合物（後文"式πιΒ〇化合物") 可使用摘述於後文圖式3c中之途徑製成。

圖式3c 式ΧΠ化合物可在兩步驟中，自Cbz-a-膦基甘胺酸三甲基 醋開始而獲得：皂化作用反應係使用標準條件，譬如Na〇H 或LiOH ’在水與適當有機溶劑之混合物中進行該有機溶 劑譬如THF、MeOH或EtOH ;使所獲得之酸中間物與式vm 化合物偶合，使用標準肽偶合方法，譬如關於合成式n化 合物所述者（參閱圖式2β)。然後，式ΠΙβ〇化合物可藉由熟諳 此藝者所習知關於移除Cbz基團之標準條件（例如在Et〇H中 之Pd/C)獲得。 其中Z為鍵結且n為3之式ΠΙ化合物（後文"式化合物，》 可使用摘述於後文圖式36?中之途徑製成。 139369 •41 - 200944536

圏式 羥基化合物可經由在Cbz-Glu-OMe之酸官能基上，使用氣 甲酸醋試劑，於適當鹼存在下，譬如N甲基嗎福淋，在適 當溶劑中’譬如THF ’且較佳還原劑，於約下形成混 合酐而獲得。此混合酐係利用適當譬如NaBH4，於MeOH存 在下’在約-15°C之溫度下被還原。然後，羥官能基可被碘 化物取代，使用標準條件，譬如咪唑、PPh3及l2，於適當溶 劑中，譬如THF ’較佳係在οι與室溫之間。導致式χιη化 合物之隨後三個步驟可使用譬如已關於合成式ΙΧ化合物所 描述之條件（參閱圖式3)進行。式11¾3化合物可接著藉由熟 諳此藝者所習知關於移除Cbz基團之標準條件（例如在 MeOH中之Pd/C)獲得。 其中Z為本基之式ΠΙ化合物（後文”式IIIp h化合物’’）可使 用摘述於後文圖式3e中之途徑製成。 139369 -42- 200944536

圖式 經Boc保濩之碘苯基丙胺酸衍生物，若不能市購取得，則 可自碘苯基丙胺酸化合物開始，使用熟諳此藝者所已知之 才示準條件製成。首先，經B〇c保護之碘笨基丙胺酸衍生物之 酸官能基可藉由形成乙酯，使用熟諳此藝者所已知之標準 條件而被保護。然後，可使如此獲得之化合物轉化成膦酸 二乙酯衍生物，使用亞磷酸二乙酯，於適當鹼存在下，譬 如NEts，於適當鈀觸媒存在下，譬如pd(pph3)4，在適當溶劑 φ 中，譬如MeCN，且較佳在約70°C下加熱。導致式IIIph化合 物之隨後三個步驟可使用譬如已關於合成式ΙΠβ丨化合物所 描述之條件（參閱圖式3)進行。 式TV化合物之製備 其中R1為苯基之式IV化合物可使用後文圖式4中所示之 反應製成。 139369 -43 - 200944536

圖式4 起始物質2-曱基-6-苯基-1H-吡啶-4-酮可容易地使用文獻程 序（《Λ Med. C/tm. (2004)，47’ 4277-4285)取得。其可使用標準條件 (例如氯化磷醯，於回流下）被氣化，而產生‘氯基_2_甲基_6_ 苯基-吡啶。然後，可使4-氯基-2-曱基各笨基-吡啶氧化成4_ 羥基-6-苯基-吡啶-2-羧酸，較佳係經由使其在二氧陸園/水 中，於二氧化硒存在下回流。所形成之化合物，當含有段〇^ 作為=純物時，可接著經由在順3巾回流㈣氯化與醋 化。取後’其中Ri為苯基之式Iv化合物可藉由標準皂化方 法，譬如在圖式3中所述者而獲得。 其中W為鍵結， 可使用類似程彳’以獲得式IV化合物， 且R1為經取代之笨基。 式VI化合物之製備 式VI化合物可使用後 文圖式5中所示之反應

製成 圓式5 539369 (VI) (IV) 200944536 其中W為-NR3-之式VI化合物可因此藉由式IV中間物與 式HNR2R3胺之芳香族取代反應，使用譬如關於合成其中W 為-NR3-之式II化合物所述之條件（參閱圖式2)獲得。 此外，其中W為-0-之式VI化合物可藉由式IV中間物與式 . NaOR2烷氧化鈉之芳香族取代反應而獲得，此反應係於適當 溶劑中，譬如式HOR2之相應醇或THF，且較佳在回流溫度 * 下進行。 A 式VIII化合物之製備 響 式VIII化合物可使用WO 2006/114774中所述之途徑製成（參 閱一般製備途徑，式V化合物之製備，圖式5與5α)。 本發明之特定具體實施例係描述於下述實例中，其係用 以更詳細地說明本發明，而非以任何方式限制其範圍。 【實施方式】 實例 所使用之特徵鑒定方法： φ 1 H-NMR (400 MHz)係在 Bruker Avance 400 裝置上進行。化學 位移係以相對於所使用溶劑之ppm表示；多重性：s =單重 峰，d =二重峰，t =三重峰，q =四重峰，p =五重峰，hex = 六重峰，hept =七重峰，m =多重峰·，br.=寬廣。 LC-MS滯留時間已使用下述溶離條件獲得： 使用X-term®管柱（MS C18 5微米，2.1x50毫米）。兩種溶離 溶劑如下：溶劑A =水+ 0.06%甲酸；溶劑B = MeCN + 0.06% 曱酸。溶離劑流率為3毫升/分鐘，而溶離混合物比例之特 徵，以溶離開始之時間t之函數，係摘錄於下表中（在兩個 139369 -45· 200944536 爹續時間點之間使用線性梯度）：

藉由製備型LC-MS之純化已使用phen〇menex®管柱（製傷型 LC-MS方法①至（IV))或x_TerTa®管柱（製備型lc ms方法 (V)) ’使用後文所述之—般條件進行，除非在有關聯之實例 描述中另有指明。 製備型LOMS方法(I)至 使用 Phen〇menex® 管柱（Gemini l〇u C18 110Α Αχ 5〇χ212 毫 米）。兩種溶離溶劑如下：溶劑八=水+1%甲酸；溶劑B = MeCN + 1%甲酸。溶離劑流率為域升/分鐘。溶離混合物比例之 特徵，以溶離開始之時間t之函數，係摘錄於下文表中（在 兩個連續時間點之間使用線性梯度）： I)製備型LC -MS (I) ： t (分鐘） 0 0.4 2.6 3 3.4 3.8 3.9 5 溶劑A (%) 75 75 55 55 4.5 4.5 75 75 溶劑B (%) 25 25 45 45 95.5 95.5 25 25 Π)製備型L( ：-MS (I I): t (分鐘） 0 0.4 2.6 3 3.4 3.8 3.9 5 溶劑A (%) 65 65 45 45 4.5 4.5 65 65 溶劑B (%) 35 35 55 55 95.5 95.5 35 35 139369 -46-

200944536 III)製備型 LC-MS (III): t (分鐘） 0 0.4 3 3.4 3.8 3.9 5 溶劑A (%) 70 70 50 50 4.5 4.5 70 70 溶劑B (%) 30 30 50 50 ' 95.5 95.5 30 30 IV)製備型 LC-MS (IV): t (分鐘） 0 0.4 2.6 3 3.4 3.8 3.9 5 溶劑A (%) 85 85 ] 65 65 4.5 4.5 85] 85 溶劑B (%) 15 15 35 35 95.5 95.5 15 15 製備型LC-MS方法(V) 使用 X-Terra® 管柱（製備型 MS C18 〇BDTM IChi 30x75 毫米）。 兩種溶離溶劑係如關於Phenomenex®管柱所述。溶離劑流率 為100毫升。溶離混合物比例之特徵，以溶離開始之時間t 之函數’係摘錄於下表中（在兩個連續時間點之間使用線性 梯度）

t (分鐘） 0 0.6 3.3 3.9 溶劑A (%) 85 85 65 65 溶劑B (%) 15 15 35 35 4.5 4.5 95.5 用於CC之固定相： 5.1 4.5 5.2 85 95.5 15 85 15 所使用 關紙 藉由CC之純化已使用矽膠進行，除非另右扣 1 "巧彳日u月.尸 之逆相為得自 Biotage 之 ISOLUTE®C18。Rp 18、 LiChroprep®RP-18 (15-25 微米），Merck 之縮寫。 實例1: 4-((R)-2-{[4_((S)-3_甲氧基-四氫p比略-1.基)·6_笨 幾基]•胺基}-4-膦叛基丁酸基)·六氫n比味小羧酸乙^ ^ LL (S)-3-羥基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯： 139369 •47· 200944536 將二碳酸二-第三-丁酯（27.5克）分次添加至（s)各羥基四氫 ρ比B各（10克）與NEt (32宅升）在DCM (240毫升）中之溶液内。將 反應混合物在室溫下授;拌過夜。添加水，並分離有機相。 將其以飽和NH4C1水溶液、飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌。 使有機相脫水乾燥（NadO4)，且蒸發出，獲得所要之化合物 (21.4 克）。 iH-NMR (CDC13) : 4.43 (寬廣 s，1H) ; 3.40 (m，4H) ; 2.70 (m，1H); 1.93 (m，2H) ; 1.46 (s，9H)。 11 曱氧基-四氫P比略小叛酸第三-丁酿： 於中間物1.1 (22克）在THF (300毫升）中之冰冷溶液内，分 次添加NaH(7.7克’在礦油中之55%分散液）。將反應混合物 在室溫下攪拌30分鐘，冷卻至〇°c，並逐滴添加Md (11毫 升）。於室溫下持續攪拌另外2小時。將水與乙醇胺（14毫升） 添加至反應混合物中，將其攪拌15分鐘。分離有機相，且 以DCM萃取水相三次《將合併之有機相以鹽水洗滌’脫水 乾燥（NadO4)，及蒸發出，獲得黃色油（27 5克）。 iH-NMR (CDC13) : 3·94 (寬廣 s，1H) ; 3.44 (m, 4H) ; 3.35 (s，3H); 1.99 (m，2H) ; 1.48 (s，9H)。 1.3. (S)-3-罗氧基，-四氫!τ比洛鹽酸鹽： 使中間物1.2 (27.5克）溶於ΕΑ中之1Μ HC1 (300毫升）内，並 添加ΕΑ中之3Μ HC1 (50毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌 過夜’且蒸發出溶劑。使殘留物溶於Et2〇 (5〇〇毫升）中，及 化合物係沉澱析出。將此懸浮液攪拌1小時，濾出，並將粉 末以％0洗蘇。HV乾燥係獲得所要之鹽酸鹽（13.9克）。 139369 -48· 200944536 1H-NMR (CDC13): 9.84 (寬廣 s，1H); 4.10 (br s，1H) ; 3Λ3 (m，4H); 3.33 (s，3H) ; 2.19 (m，1H) ; 2.04 (m, 1H)。 1.4, （7^)-4-苯基胺基-戍-3-婦-2-網·· 於裝有Dean-Stark裝置與冷凝器之圓底燒瓶中，使2,4-戊二 • 酮（51.5毫升）、笨胺（45.6毫升）及催化量之對-甲苯磺酸單水 合物（0.95克）在甲苯（500毫升）中之溶液回流3.5小時。使溶 液濃縮至乾涸，獲得所要之化合物，為橘色油（89.3克）。 LC-MS : tR= 0.90分鐘；[M+H]+ : 176.14。 1.5, 2-甲基-6-苯基-1H-吡啶-4-酮： 於2,2,6,6-四甲基六氫吡啶（157克）在THF (830毫升）中之-78

。(：經冷卻溶液内，添加正-丁基鋰（1.6M，在己烷中，697毫 升），歷經45分鐘。在-78°C下攪拌25分鐘後，將中間物1>4 (63 克）在THF (200毫升）中之溶液添加至混合物内，歷經25分 鐘’然後添加苯甲腈（47.9毫升）在THF (200毫升）中之溶液， 歷經30分鐘。移除冷卻浴，並使混合物溫熱至_56°c，歷經 〇 U小時。添加HC1 (32%，186.5克），接著為水(4〇〇毫升）與THF (200毫升）。分離液相。將有機相以水洗滌，且添加HC1 ， 150毫升），然後為水(200毫升）。分離液相，並蒸發出水相。 使殘留物溶於甲苯中，且蒸發至乾涸，獲得249克具有13% 純度之所要化合物。未施行進一步純化。 LC-MS : tR= 0.64 分鐘；[M+H]+ : 186.25。 1·6. 4-氯基-2-甲基-6-苯基-吡啶： 使中間物1.5 (233克）溶於P〇Cl3(83毫升）中，且添加DMF (0.15毫升）《>使洗合物回流4小時’並冷卻下來。添加〒苯， 139369 -49- 200944536 且蒸發出混合物。使殘留物溶於EA/水中，並添加32% NaOH， 直到pH 7為止。分離液相，且將水相以EA洗滌。使合併之 有機層蒸發至乾涸。使粗製物藉CC純化（EA/庚烷1/9)，並使 所獲得之油狀物溶於TBME中。將有機層以0.5M HC1、飽和 NaHC03、7jc洗條，且蒸發至乾涸，而得戶斤要之化合物，為 · 橘色油（31.2克）。 LC-MS : tR= 0.83 分鐘；[M+H]+ : 203.92。 1.7. 4-經基-6-苯基-峨σ定-2-叛酸. ❹ 於二氧化硒（33.8克）中，添加中間物1.6 (31克），接著為二 氧陸圜（165毫升）。將混合物加熱至高達回流。4.5小時後， 添加水（0.274毫升），並持續加熱過夜。添加水（2.5毫升）， 且使混合物再回流7小時。使混合物冷卻至0°C，添加二氧 化硒（16.9克），並將混合物在室溫下攪拌90小時。添加矽藻 土，且使所形成之混合物於矽藻土墊上過濾。將濾餅以 MeOH洗滌，並蒸發出溶劑。使粗製物懸浮於醋酸異丙酯（400 毫升）中，且加熱至高達回流，歷經1小時。移除醋酸異丙 〇 酯，及添加EtOH (400毫升），並再一次加熱至回流，歷經1 小時。將EtOH移除，且添加EtOH (400毫升）舆HC1 (32%，30 毫升）。將混合物於回流下加熱3小時，並蒸發出，獲得仍 然含有EtOH之所要化合物（52克）。 LC-MS : tR= 0.60 分鐘；[M+H]+ : 216.11。 1，8· 4-乳基-6-苯基-峨σ定-2-叛酸乙醋. 使中間物1.7 (34克，含有EtOH)溶於P0C13 (72毫升）中，並 將混合物加熱至高達回流，歷經3小時。蒸餾出P0C13，將 139369 -50- 200944536 其餘殘留物以DCM稀釋，且添加水。將液層過濾，並分離。 將水層以DCM洗滌。蒸發出合併之有機層。使粗製物藉CC 純化（醋酸異丙酯/甲基環己烷1/3)，獲得所要之乙酯化合 物，為褐色固體（29.11克）。 • LC-MS : tR= 1.04 分鐘；[M+H]+ : 262.10。 1 -9，4-風基-6-本基-峨咬-2-缓酸納. 將NaOH (32%，在水中，50毫升）添加至中間物1.8 (20.1克） 在EtOH/水（2/1，150毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下 攪拌1小時，並蒸發出EtOH。濾出此懸浮液。將含水母液 以醋酸異丙酯洗滌，以32% HC1溶液酸化，且以DCM萃取。 將已過濾之固體添加至32% HC1溶液與DCM之混合物中。分 離液層，並將水層以DCM洗滌。合併全部有機層，且蒸發 至乾涸，獲得20克黑色油。使此油溶於MeOH (150毫升）中， 並添加NaOH (32%，在水中，10毫升）。添加水（150毫升）， 獲得懸浮液。蒸發出MeOH，濾出此懸浮液，且將固體以水 φ 洗滌。在HV乾燥後，獲得所要之化合物，為白色粉末（17 克）。 LC-MS : tR= 0.91 分鐘；[M+H]+ : 234.09。 1.10. 4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-6-苯基-吡啶-2-羧酸··

將中間物1.3 (963毫克）、中間物1.9 (1.49克）及DIPEA (2.2毫 升）在THF (2毫升）中之溶液，於微波爐中在110°C下加熱10 小時，並於140°C下加熱6小時。添加水，且將混合物以EA 萃取。以1M HC1使水相酸化至pH 5，並以DCM萃取。使合 併之有機相脫水乾燥（Na2S04)，且蒸發出。使粗製物藉CC 139369 -51 - 200944536 純化（溶離劑A: EA;溶離劑B: MeOH;梯度液：20%至40% B)， 獲得所要之化合物，為褐色泡沫物（1.06克）。 LC-MS : tR= 0.70 分鐘；[M+H]+ : 299.08。 1.11. (R)-2-苄氧羰基胺基-4-羥基-丁酸： 於H-Hse-OH (5克）在二氧陸圜/2M NaOH (168毫升/42毫升） 中之冰冷溶液内，逐滴添加氯曱酸苄酯（6.7毫升），歷經15 分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，並在室溫下攪拌過夜。 蒸發出溶劑，且將含水殘留物以Et20萃取，且以2M HC1溶 液酸化。以DCM萃取水相。將DCM層合併，以水洗滌，脫 水乾燥（Na2S04)，及蒸發出，獲得所要之產物，為白色粉末 (6.2 克）。 LC-MS: tR= 0.71 分鐘；[M+H]+ : 254.37。 1.12. (R)-2-苄氧羰基胺基-4-羥基-丁酸二環己基胺鹽： 於中間物1.11 (6.2克）在EtOH (41毫升）中之溶液内，逐滴添 加二環己基胺（3.7毫升）。移除溶劑，並使白色粉末懸浮於 Et20中。濾出此懸浮液，且使白色固體（7.38克）在真空中乾 燥。 LC-MS: tR= 0.66 分鐘；[M+H]+ : 254.07 〇 1.13. (R)-2-苄氧羰基胺基-4-羥基-丁酸甲酯： 將Mel (3毫升）逐滴添加至中間物1.12 (7.38克）在無水DMF (112毫升）中之懸浮液内。將反應混合物於室溫下攪拌48小 時。添加Mel (3毫升），並將反應混合物攪拌過夜。移除溶 劑。使殘留物溶於EA/水中，且將有機相以硫代硫酸鈉溶液 洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發出。使粗製物藉CC純化 139369 -52- 200944536 (Et2 Ο)，獲得所要之化合物，為白色粉末（3.1克）。 LC-MS : tR= 0.79 分鐘；[M+H]+ : 268.12。 1.14. (R)-2-苄氧羰基胺基-4-溴-丁酸甲酯： 將樹脂上之PPh3(1.6毫莫耳/克，16克）添加至中間物1.13 . (3.1克）與CBr4 (8.7克）在無水DCM (150毫升）中之冰冷溶液 内。將反應混合物在0°C下攪拌2小時，並使其溫熱至室溫。 濾出樹脂，且使溶液蒸離。使粗製物藉CC純化（EA/庚烷0/1 至1/0)，獲得所要之化合物，為無色油（968毫克）。 LC-MS : tR= 0.99 分鐘；[M+H]+ : 330.02。 U5. (R)-2-芊氧羰基胺基-4-(二乙氧基-磷醯基)-丁酸甲酯： 使中間物1·14 (1.39克）溶於亞磷酸三乙酯（9.9毫升）中。將 混合物在130°C下加熱過夜，並蒸發至乾涸。使粗製物藉CC 純化（庚烷/EA 1/3至0/1，接著為EA/MeOH 9/1)，獲得無色油 (1.24 克）。 LC-MS: tR= 0.91 分鐘；[M+H]+ : 387.93。 ⑩ 1Λ6, (R)-2-苄氧羰基胺基-4-(二乙氧基-磷醯基)-丁酸： 將氫氧化鋰水合物之水溶液（268毫克，在3.2毫升中）添加 至中間物1.15 (1.24克）在THF (13毫升）中之溶液内。將反應混 合物於室溫下攪拌過夜，並添加DCM與1M HC1溶液（60毫 ' 升）。分離液相，且將水相以DCM萃取三次。合併有機相， 脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發出，獲得所要之產物，為無色樹 脂（1.19 克）。 LC-MS: tR= 0.83 分鐘；[M+H]+ : 374.07 ° 1.17. 4-[(R)-2-芊氧羰基胺基-4-(二乙氧基-磷醯基)-丁醯基]-六 139369 -53- 200944536 氫吡1f-i-羧酸乙酯： 於中間物1.16 (310毫克）在THF/DCM (1毫升/4毫升）中之溶 液内，添加EDCI鹽酸鹽（191毫克）、HOBT水合物（152毫克） 及DIPEA (0.156毫升）。在室溫下攪拌5分鐘後，添加^乙氡 幾基六氫吡畊（134毫克），並於室溫下持續攪拌過夜。添加 DCM與水。分離液相。將有機相以飽和Na2C〇3水溶液，以 1M NaHS〇4水溶液，以鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，及蒸 發出，獲得所要之化合物，為黃色油（229毫克）。 LC-1VIS: tR= 0.90 分鐘；[M+H]+ : 514.09。 1Λ8. 4-l(R)-2-胺基-4-(二乙氧基-填醯基丁醯基]-六氫吡畊小 叛酸乙酯： 使中間物1.17 (2〇0毫克）在MeOH (3毫升）中，以Pd/C (經潤 濕’ 5% ’ 25毫克）氫化24小時。使混合物經過矽藻土過濾， 並蒸發出。HV乾燥係獲得所要之化合物，為淡黃色油（138 毫克）。 LC-MS : tR = 0.65 分鐘；[m+H]+ : 380.59。 1，19,4-_-4仁乙氧基-磷醯基h2_U4_(⑻冬甲氧基四氬吡咯小 基）6笨基-P比咬-2-幾基]-胺基丨_ 丁醯基）·六氫p比唯小缓酸乙 醋： 於中間物L10 (78毫克）與中間物1.18 (1〇〇毫克）在DCM (1 毫升）中之溶液内，添加PyBOP (151毫克）與DIPEA (0.05毫 升）。將溶液在室溫下攪拌，直到完成為止。將其以〇(：1^稀 釋並以水與鹽水洗滌。使有機相脫水乾燥（Na2S〇4)，且蒸 發出。使粗製物藉製備型LC-MS (I)純化，獲得所要之產物， 139369 -54· 200944536 為黃色油（113毫克）。 LC-MS . tR = 0.84 分鐘；[m+h]+ : 660.66。 LW. 甲氧基·四氫峨略小基)各苯基㈣-:幾 基]-胺基丨-4_膦羧基丁醯基六氫吡畊小羧酸乙酯： . 於中間物L19(55毫克）在無水MeCNa毫升）中之溶液内， • 逐滴添加溴化三甲基石夕烧（0.225毫升）。使反應混合物溫熱 至室溫，並在室溫下攪拌，直到完成為止。添加水（1毫升）， φ 冑混合物授拌，直到完成水解作用為止，且蒸發出。使粗 製物藉製備型LC-MS (IV)純化，獲得白色粉末（8毫克）。 LC-MS: tR= 0.75 分鐘；[M+H]+ : 604.47。 實例2 : 4-((R)-2-{[4-((S)_3·甲氧基-四氫吡洛4.基)_6苯基说啶_2_ 羰基]-胺基}-4_膦羧基丁酿基)_六氫吡畊羧酸丁酯： 2.1. 六氫吡畊-1,4-二羧酸丁酯第三-丁酯： 於六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（150克）在DCM (1〇5升）中， 已於4°C下冷卻之溶液内，添加NEt3(123.6毫升），接著逐滴 參 添加氣曱酸正-丁醋（107毫升），歷經30分鐘。移除冷卻浴， 並使反應、/«j合物溫熱至室溫’歷經2.5小時。添加水，分離 . 液相，且以DCM萃取水相。使合併之有機相脫水乾燥 (NaaSO4) ’並蒸發出，獲得242.8克油狀物。將化合物直接用 於下一步驟中。 TLC : (EA/ 庚烷 1/1) Rf = 〇.7。 2.2. 六氫吡喷-1-羧酸丁酯鹽酸鹽： 於中間物2.1 (230.5克）在MeOH (1升）中，已冷卻（15〇C )之溶 液内，添加二氧陸圜中之4M HC1 (604毫升）。將混合物在室 139369 -55- 200944536 溫下攪拌過夜，並蒸發至乾涸。使殘留物懸浮於ΤΒΜΕ (800 毫升）中，且將混合物攪拌30分鐘，並濾出。使固體在HV 下乾燥，獲得白色固體（176克）。 1H-NMR (CDC13) : 6.12 (寬廣 s，1Η) ; 5.71 (寬廣 s，1Η) ; 4.11 (m， 4H) ; 3.77 (s, 3H) ; 2.33 (m，2H) ; 1.41 (s，9H) ; 1.33 (m，6H)。 2.3. 4-[(R)-2-芊氧羰基胺基-4-(二乙氧基-磷醯基)-丁醯基]-六氫 峨畊-1-羧酸丁酯： 此化合物係使用類似實例1步驟1.17之方法，以中間物2.2 置換1-乙氧幾基六氫ρ比啡而製成。 LC-MS: tR= 0.97 分鐘；[M+H]+ : 542.05。 2.4. 4-【(R)-2-胺基-4-(二乙氧基-磷醯基)-丁醯基]-六氫吡啡小叛 酸丁酯： 此化合物係使用類似實例1步驟U8之方法，以中間物2.3 置換中間物1.17而製成。 LC-MS: tR= 0.73 分鐘；[M+H]+ : 408.61。 2.5. 4-((R)-4-(二乙氧基-磷醯基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯小 基）-6-苯基-吡啶-2-羰基胺基}-丁醯基y六氬吡畊小羧酸丁 醋： 此化合物係使用類似實例1步驟1.19之方法，以中間物24 置換中間物1.18而製成。使化合物藉製備型LC-MS (I)純化。 LC-MS: tR= 〇.9〇 分鐘；[M+H]+ : 688.74。 2’6· 4·(⑻-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)·6-苯基-咐啶_2-幾 基Ί-胺基}-4-膦叛基丁醯基六氫Ρ比畊小叛酸丁酯： 此化合物係使用類似實例1步驟1.20之方法，以中間物2 5 139369 -56- 200944536 置換中'間物1.19而製成。使化合物藉製備型LC-MS (IV)純化。 LC-MS: tR= 0.80 分鐘；[M+H]+ : 632.11。 實例3 : 4-((R)-2-{[4-(4-甲氧基-苯基）-6-苯基·Ρ比咬·2_羰基]•胺 基}-3-膦竣基丙醯基）-六氫ρ比畊_ι_致酸乙酯： ' 3丄汉)-2-第三-丁氧羰基胺基-3-(二乙氧基-磷醯基丙酸甲 . 醋： 使Boc-3-埃-L-Ala-OMe (10克）溶於亞填酸三乙酯（79 7毫升） 鲁 中。將混合物在140°C下加熱15小時，並蒸發至乾涸，獲得 所要之化合物（9.37克）。將其使用於下一步驟，無需進一步 純化。 1 H-NMR (CDC13) : 6.12 (寬廣 s，1H) ; 5·71 (寬廣 s，1H) ; 4.11 (m， 4H) ; 3.77 (s，3H) ; 2.33 (m，2H) ; 1.41 (s，9H) ; 1.33 (m，6H)。 32. (R)-2-第三-丁氧羰基胺基(二乙氧基_磷醯基丙酸： 此化合物係使用類似實例i步驟116之方法，以中間物31 置換中間物1.15而製成。但是，使化合物藉由以異丙醇再結 鲁 晶而純化。 LC-MS: tR= 0.72 分鐘；[M+H]+ : 326.08。 3.3. 4-[(R)-2-第三-丁氧羰基胺基_3_(二乙氧基-磷醯基）丙酿 基]-六氫吡啡-1-羧酸乙酯： 此化合物係使用類似實例1步驟117之方法，以中間物32 置換中間物1.16而製成。 LC-MS : tR= 0.86 分鐘；[m+H]+ : 466.46。 3.4. 4-〖(R)-2-胺基-3-(二乙氧基-磷醯基丙醯基六氫吡 酸乙酯t 139369 •57- 200944536 於中間物3.3 (1.520克）在DCM (1.38毫升）中，已在10°C下冷 卻之溶液内，添加TFA (2.29毫升），歷經15分鐘。在添加完 成後，移除冷卻浴，並將混合物於室溫下攪拌過夜。使混 合物冷卻至0°C，藉由添加2M NaOH使反應淬滅，直到pH 12 為止，且以DCM稀釋。分離液相。將有機相以DCM萃取， - 脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發出，獲得所要之化合物（807毫 . 克）。 LC-MS : tR= 0.64 分鐘；[M+H]+ : 366.43。 * ❿ 3.5. 4-[(R)-2-[(6-氯基-2-苯基-嘧啶-4-羰基胺基]-3-(二乙氧基-麟 醯基）-丙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙酯： 此化合物係使用類似實例1步驟1.19之方法，以中間物3.4 置換中間物1.18，且以中間物1.9置換中間物1.10而製成。使 化合物藉CC純化（溶離劑A : DCM ;溶離劑B : MeOH ;第一 次 CC : 1% 至 10% B ;第二次 CC : 2% B)。 LC-MS : tR= 1.01 分鐘；[M+H]+ : 581.44。 3.6. 4-((R)-3-(二乙氧基-磷醯基)-2-丨[4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基-峨 Q 唆-2-羰基]-胺基}-丙醯基）_六氫吡畊-1-羧酸乙酯： 將中間物3.5 (100毫克）、4-甲氧苯基二羥基硼烷（32毫克） 及 Pd(PPh3 )4 (6 毫克）在 DME (1 毫升）與 2M Na2 C03 (0.173 毫升） 中之混合物，於80°C及氬氣下攪拌過夜。使混合物經過矽 藻土過濾，將濾餅以EA洗滌，並蒸發出溶劑。使粗製物藉 CC純化（溶離劑A : DCM ;溶離劑B : MeOH ;梯度液：2%至 20% B)，獲得所要之化合物（80毫克）。 LC-MS : tR= 1.07 分鐘；[M+H]+ : 653.68。 139369 -58- 200944536 3.7, 4-((R)-2-{[4-(4-甲氧基—苯基)各苯基_p比啶_2羰基]_胺基}·3•膊 幾基丙酿基)-六氫峨_ -1-竣酸乙醋： 將中間物3.6 (80毫克）在二氧陸園中之4M hci (2.5毫升）與 水（0.25毫升）内之溶液，於室溫下攪拌，直到反應完成為止。 . 添加甲苯，並使混合物蒸發出。使粗製物藉製備型LC-MS (II) 純化，獲得所要之化合物（32毫克）。 LC-MS : tR= 0.93 分鐘；[Μ+Η]+ : 597.71。 φ 實例4 : 4-{(R)-2-[(6-苯基·4·ρ塞吩-3·基·峨啶-2-羰基）胺基]·3.膦羧 基丙醯基}六氫吡畊_1_羧酸乙醋： 4Λ. 二乙氧基-磷醯基片[(6-苯基-4-嘍吩-3-基-说啶-2- 羰基）-胺基h丙醯基卜六氫p比啡小竣酸乙醋： 此化合物係使用類似實例3步驟3.6之方法，以嘧吩-3-二 經基硼烧置換4-曱氡苯基二羥基硼烷而製成。 LC-MS : tR= 1.05 分鐘；[M+H]+ : 629.67。 4.2，4-{(R)-2-【(6-苯基-4-嘍吩-3-基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦羧基 〇 丙醯基h六氫吡畊小羧酸乙酯： 此化合物係使用類似實例3步驟3.7之方法，以中間物4.1 置換中間物3.6而製成。使化合物藉製備型LC-MS (II)純化。 LC-MS : tR= 0.91 分鐘；[M+H]+ : 573.50。 實例5 : 4-{(R)-2-[(4,6-二苯基·响啶·2_羰基）_胺基]·3_膦羧基丙酿 基}-六氫吡畊-1-羧酸乙酯： 5Λ. 4-{(R)-3-(二乙氧基-填醯基y2-[(4,6-二苯基-ρ比啶-2-羰基)-胺 基]-丙酿基}-六氫说p井-1-缓酸乙醋： 此化合物係使用類似實例3步驟3 6之方法，以苯基二羥 139369 •59- 200944536 基硼烷置換4-甲氧苯基二羥基硼烷而製成。 LC-MS : tR= 1.06 分鐘；[m+H]+ : 623.57。 5,2. 二苯基-峨啶-2-羰基)-胺基]-3-膦羧基丙醯基卜 六氫峨畊-1-叛酸乙酯：

此化合物係使用類似實例3步驟3 7之方法，以中間物51 置換中間物3.6而製成。使化合物藉製備型LC_MS (π)，接著 為CC純化（逆相；溶離劑a :水/jfa 1〇〇/1;溶離劑B : MeCN/TFA 100/1 ;梯度液：5% 至 90% B)。 LC-MS: tR= 0.92 分鐘；[M+H]+ : 567.51。 實例6: 4-{(R)-2.[(4-環丙基-6-苯基μτ比啶·2_羰基)_胺基]-3·膦羧基 丙酿基}-六氫ρ比畊小叛酸乙酯： 6.1. 4-【(R)-2-【(4-環丙基-6-苯基-吡啶_2_羰基胺基]_3_(二乙氧基· 磷醯基）-丙醯基]-六氫峨_小叛酸乙酯： 此化合物係使用類似實例3步驟3.6之方法，以環丙基二 經基爛烷置換4-甲氧苯基二羥基硼烷而製成。 LC-MS : tR= 1.01 分鐘；[m+H]+ : 587.69。 6.2. 4-i(Ryi-〖(4-環丙基-6-苯基-吡啶-2-羰基胺基]·3•膦羧基丙 醯基}-六氫吡畊-1-羧酸乙酯：

此化合物係使用類似實例3步驟3.7之方法，以中間物61 置換中間物3.6而製成。使化合物藉製備型LC MS (m)，接著 為CC純化（逆相；溶離劑Α:水/TFAioon;溶離劑B: MeCN/TFA 100/1 ;梯度液：5% 至 90% B)。 LC-MS: tR= 0.87 分鐘；[M+H]+ : 531.46。 實例7 : 4-((R)-2-{[4-((R)-3-羥基-四氫吡略小基）_6•苯基峨啶_2_ 139369 -60· 200944536 幾基]-胺基}-3-膦叛基丙酿基）-六氫峨_小叛酸乙醋： 7.1. 4-((R)-3-(乙氧基羥基-鱗醯基)_2-{[4-((R)-3-羥基-四氫吡略] 基）-6-苯基-吡啶_2_羰基】-胺基}-丙醯基六氫吡畊小羧酸乙 醋： 將中間物3.5 (50毫克）與（R)-3-四氫吡咯酵（31毫克）在XJJF (1毫升）中之溶液，於微波爐中在16(rc下加熱3〇分鐘。蒸發 出溶劑，並將粗製物直接使用於下一步驟。 LC-MS : tR= 0.70分鐘；[M+H]+ : 604.40。 7,2. 4-((R)-2-{[4-((R)-3-羥基-四氫p比嘻-1-基)-6-苯基-峨啶-2-羰基]_ 胺基膦叛基丙醯基)-六氫竹^ _ _1_致酸乙酯： 此化合物係使用類似實例1步驟12〇之方法，以中間物71 置換中間物1.19而製成。但是，使化合物藉製備型Lc-MS (IV) 純化。 LC-MS : tR= 0.68 分鐘；[M+H]+ : 576.20。 實例8 : 4-((R)-2-{[4-(2·曱氧基-乙胺基)_6-苯基比啶_2·羰基]胺 基}-3-膦幾基丙酿基）_六氫峨_小缓酸乙酯： 8，1· 4-((R)-3-(乙氧基羥基-磷醯基)-2·{[4_(2_甲氧基·乙胺基)各苯 基-ρ比唆-2-羰基]-胺基}-丙醯基六氫峨畊丄缓酸乙酯： 將中間物3.5 (50毫克）與2-曱氧基-乙胺（〇.5毫升）在THF (1 毫升）中之溶液，於微波爐中在160°c下加熱5小時。蒸發出 溶劑’並將粗製物直接使用於下一步驟。 LC-MS : tR= 0.73 分鐘；[M+H]+ : 592.50。 U 4-((R)-2-{[4-(2-甲氧基-乙胺基)_6_苯基· p比啶_2_羰基]·胺基卜3_ 膦幾基丙醯基)-六氫P比畊小羧酸乙酯： 139369 -61 - 200944536 此化合物係使用類似實例1步驟i.2〇之方法，以中間物81 置換中間物1.19而製成。但是’使化合物藉製備型lc-MS (IV) 純化。 LC-MS : tR= 0.71 分鐘；[M+H]+ : 564.30。 實例9 : 4-((R)-2-{[4-(2-經基·乙胺基）-6-苯基峨咬_2_羰基]胺 基}·3-膦敌基丙酿基）·六氫ρ比，井_ι_羧酸乙酯： 9.1，4-((R)-3-(乙氧基羥基-磷醯基)_2-{[4-(2-羥基-乙胺基)各苯基-P比唆-2-羰基]-胺基卜丙醯基六氫p比P井小緩酸乙酯： 此化合物係使用類似實例8步驟8.1之方法，以乙醇胺置 換2-甲氧基-乙胺而製成。 LC-MS: tR= 0.69 分鐘；[M+H]+ : 578.58。 9.2. 4-((R)-2-{【4-(2-羥基-乙胺基)-6-苯基-峨啶-2-羰基】-胺基}-3-膦 緩基丙醯基)-六氫峨。井-1-叛酸乙酯： 此化合物係使用類似實例1步驟1.20之方法，以中間物91 置換中間物1.19而製成。但是，使化合物藉製備型LC-MS (IV) 純化。 LC-MS·· tR= 0.67 分鐘；[M+H]+ : 550.37。 實例10: 4-[(R)-2-({4-[(2-甲氧基·乙基)·甲基·胺基]_6·苯基比啶·2_ 徵基}-胺基)-3-膦叛基丙酿基]-六氫n比啡_ι_叛酸乙輯： 10.1. 4-[(R)-3-(乙氧基羥基-構醢基)-2-(μ-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-6-苯基-ρ比咬-2-艘基}-胺基)-丙醯基]-六氫ρ比ρ井小缓酸乙 酯： 將中間物3.5 (50毫克）與Ν-(2-甲氧基乙基）甲胺（39微升）在 ΝΜΡ (1毫升）中之溶液，於微波爐中在12〇。(：下加熱1小時。 200944536 添加10當量之N-(2-甲氧基乙基）曱胺，並將混合物於12crc下 加熱8小時。添加更多10當量之N_(2_甲氧基乙基）甲胺，且 將混合物在12CTC下加熱6小時。移除溶劑，並將粗製物直 接使用於下一步驟。 • LC-MS : tR= 0.74 分鐘；[M+H]+ : 606.40。 . 102, 曱氧基-乙基)-曱基-胺基h6_苯基峨啶 基}-胺基)-3-膦缓基丙醯基]-六氫p比P井小竣酸乙酯： ©此化合物係使用類似實例1步驟1.20之方法，以中間物 10.1置換中間物1.19而製成。但是，使化合物藉製備型lc-MS (IV)純化。 LC-MS: tR= 0.71 分鐘；[M+H]+ : 578.58。 實例11 : 4-{(R)-2-[(4·羊胺基-6-苯基-P比咬-2·幾基)·胺基]_3_膦叛 基丙醯基}-六氳吡畊-1·羧酸乙酯：

ILL 4-[(R)-2-[(4-爷胺基-6-苯基-p比咬-2-M基胺基]冬（乙氧基 經基-磷醯基）-丙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙酯： φ 於120°C下’將中間物3.5 (50毫克）與苄胺（192微升）在NMP (1毫升）中之溶液，於微波爐中加熱12小時。添加20當量之 爷胺，並將混合物於120°C下加熱6小時。移除溶劑，且將 粗製物直接使用於下一步驟。 ' LC-MS : tR= 0.89 分鐘；[M+H]+ : 624.66。 1L2. 4-HRh2-[(4-苄胺基-6-苯基-吡啶-2-羰基胺基膦羧基丙 醯基}-六氫吡畊-1-羧酸乙酯：

此化合物係使用類似實例1步驟1.20之方法，以中間物 11.1置換中間物1.19而製成。但是，使化合物藉製備型LC_MS 139369 -63- 200944536 (IV)純化。 LC-MS : tR= 0.78 分鐘；[M+H]+ : 596.06。 實例12 : 4-(-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫p比洛-1·基）-6-苯基比咬-2-羰基]-胺基}-2·膦羧基乙醯基）六氫吡啩小羧酸丁酯： 12Λ.苄氧羰基胺基-(二甲氧基·磷醢基醋酸鋰鹽： . 使Cbz- α-膦基甘胺酸三甲基酯（1.6克）溶於EtOH (5毫升） 中’並以Li0H.H20 (408毫克）在Me0H/H20 (5毫升/2毫升）中之 溶液處理。將混合物於(TC下攪拌30分鐘，且移除溶劑。將 粗製物（1.5克）直接使用於下一步驟。 LC-MS: tR= 0.75 分鐘；[M+H]+ : 318.06。 12.2. 4-[2-卞乳幾基胺基-2-(二甲氧基-鱗酿基乙醢基]-六氫p比 _ -1-羧酸丁酯： 於中間物12_1 (1.5克）在DCM (5毫升）中之溶液内，添加 DIPEA (3.4毫升）與HATU (2.2克）。在室溫下攪拌10分鐘後， 添加中間物2.2 (1.1克）。將反應混合物於室溫下挽拌過夜， 且添加H2〇。分離液相，將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥 ❹ (MgS〇4) ’及蒸發出。使粗製物藉cc純化（庚烧/EA 2/8)，獲 得所要之化合物（1.1克）。 LC-MS : tR= 0.95 分鐘；[M+H]+ : 486.01。 12.3, 4-[2_胺基_2-(二甲氧基-填醯基)-乙醯基]_六氫吡畊小羧酸 丁酯： 此化合物係使用類似實例1步驟U8之方法，以中間物 12.2置換中間物117而製成。 LC-MS: tR= 0.67 分鐘；[M+H]+ : 352.55。 139369 -64- 200944536 12.4. 4-(2-(二甲氧基-磷醯基）-2-{[4-((Sy3-甲氧基-四氫吡咯小 基）-6-苯基-吡啶-2-羰基]—胺基卜乙醯基六氫毗ρ井小綾酸丁 醋： 此化合物係使用類似實例丨步驟119之方法，以中間物

. I2.3置換中間物U8而製成。使粗製物藉CC純化（EA/MeOH , 1/0 至 1/9)。 LC-MS : tR= 0.90 分鐘；[M+H]+ : 632.31。 φ 12,5‘ 4-(-2-{【4-((S)-3- ψ氧基-四氫峨咯小基）_6•苯基比啶-2·μ 基]-胺基}-2-鱗緩基乙酿基六氯!t比！j井叛酸丁酿： 此化合物係使用類似實例1步驟i 20之方法，以中間物 12.4置換中間物1.19而製成。使粗製物藉cc純化（逆相；溶 離劑 A : H2〇/TFA 100/1 ;溶離劑 B : MeCN/TFA 100/1 ;梯度液： 5 至 90% B)。 LC-MS: tR= 0.77 分鐘；[M+H]+ : 604.47 ° 實例13. 4_((S)-2-{[4-(⑸-3-甲氧基_四氫p比哈-1·基）·6·苯基比咬_2_ ® 幾基]•胺基}_5_膦叛基戊醯基）-六氫p比呼·1-叛酸丁酯： 13.1· (S)-2-爷氧幾基胺基-5-經基-戊酸甲酯： • 於 Cbz-Glu-OMe (1.5 克）在 THF (70 毫升）中之冷）溶液 内’逐滴添加N-甲基嗎福琳（0.616毫升），接著為氯甲酸異丁 酯（0.731毫升）。在-15°C下攪拌30分鐘後，逐滴添加NaBH4 (576 毫克），然後為MeOH。將反應混合物於-l〇°C下攪拌15分鐘， 且藉由添加1M KHSO4溶液使反應淬滅。以EA萃取混合物。 將有機相以水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發出，獲得粗 產物，為無色油（1.5克）。 139369 -65- 200944536 LC-MS: tR= 0.82 分鐘；[M+H]+ : 282.11。 13.2. (β)-2-ψ氧M基胺基-5-埃-戊酸甲醋： 於中間物13.1 (1.4克）在THF (40毫升）中之溶液内，添加咪 唾（545毫克）與PPhs(1.97克）。使混合物冷卻至(TC，並分次添 加碘（1.9克）。10分鐘後，使反應混合物溫熱至室溫，且在 室溫下授拌4小時。將Naz S2 〇3水溶液添加至混合物中，將 其進一步以段2〇稀釋。分離液相，並將有機相以水洗條， 脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發出，獲得粗製化合物，為黃色油 (3.5 克）。 LC-MS : tR= 1_04 分鐘；[M+H]+ : 391.87。 13.3. (S)-2-苄氧羰基胺基-5-(二乙氧基-磷醯基)-戊酸甲醋： 此化合物係使用類似實例1步驟L15之方法，以中間物 13.2置換中間物1.14而製成。 LC-MS: tR= 0.92 分鐘；[M+H]+ : 402.02。 13.4. (S)-2-苄氧羰基胺基-5-(二乙氧基-磷醯基)-戊酸： 此化合物係使用類似實例1步驟1.16之方法，以中間物 13.3置換中間物1.15而製成。 LC-MS: tR= 0.80 分鐘；[M+H]+ : 388.19。 13.5. 4-[(S)-2-苄氧羰基胺基-5-(二乙氧基-磷醯基戊醯基]_六 氫吡畊小羧酸丁酯： 此化合物係使用類似實例1步驟1.17之方法，以中間物 13.4置換中間物1.16，且以中間物2.2置換1-乙氧羰基六氫吡 畊而製成。 LC-MS: tR= 0.97 分鐘；[M+H]+ : 555.98。 139369 -66 - 200944536 13.6. 4-[(S)-2-胺基-5-(二乙氧基-磷醯基戊醯基]_六氫吡p井小 叛酸丁酯： 此化合物係使用類似實例1步驟U8之方法，以中間物 13.5置換中間物1.17而製成。 . LC-MS : tR= 0.74 分鐘；[M+H]+ : 422.12。 . 13.7. 4-((S)-5-(二乙氧基-鱗醯基）-2-丨[4-((S)-3-甲氧基_四氳吡咯小 基）-6-笨基-峨咬-2-Μ基]-胺基卜戊酿基六氫峨p井小綾酸丁 酯： 此化合物係使用類似實例1步驟U9之方法，以中間物 13.6置換中間物1.18而製成。使化合物藉cc純化（EA/Me〇H 10/1 至 9/1)。 LC-MS : tR= 0.91 分鐘；[M+H]+ : 702.13。 13,8. 4-((S)-2][4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯小基)-6_苯基-峨啶·2幾 基l·胺基}_5-膦叛基戊醯基六氫ρ比tr井小幾酸丁酿：

此化合物係使用類似實例1步驟1.2〇之方法，以中間物 φ 13·7置換中間物U9而製成。使化合物藉CC (逆相，水/MeCN 1/0至0/1)，然後藉製備型TLC (EA/MeOH 2/1)純化。 LC-MS: tR= 0.80 分鐘；[M+H]+ : 646.10。 實例14 : 4-((R)-2-{[4-((S)-3·甲氧基-四氫p比洛_1_基）_6_苯基-峨咬 •2-幾基]-胺基}-5-膦缓基戍酿基）_六氫峨哨小敌酸丁酯： 14.1. (R)-2-宇氧羰基胺基-5-羥基-戊酸甲酯： 此化合物係使用類似實例13步驟13.1之方法，以Cbz-D-Glu-OMe置換Cbz-Glu-OMe而製成。 LC-MS: tR= 0.82 分鐘；[M+H]+ : 282.11。 139369 -67- 200944536 14.2. (R)-2-苄氧羰基胺基-5-碘-戊酸甲酯： 此化合物係使用類似實例13步驟13.2之方法，以中間物 14.1置換中間物13.1而製成。 LC-MS : tR= 1.04 分鐘；[M+H]+ : 391.84。 14.3. (R)-2-芊氧羰基胺基-5-(二乙氧基-填醯基)-戊酸甲酯： 此化合物係使用類似實例1步驟1.15之方法，以中間物 14.2置換中間物U4而製成。 LC-MS : tR= 0.92 分鐘；[M+H]+ : 402.02。 14.4. (R)-2-苄氧羰基胺基-5-(二乙氧基-磷醯基)-戊酸： 此化合物係使用類似實例1步驟1.16之方法，以中間物 H.3置換中間物1.15而製成。 LC-MS : tR= 0.80 分鐘；[M+H]+ : 388.09。 14.5. 4-[(R)-2-芊氧羰基胺基-5-(二乙氧基-磷醯基戊醯基〗_六 氫p比畊-1-紱酸丁酯： 此化合物係使用類似實例1步驟1.17之方法，以中間物 14.4置換中間物1.16，且以中間物2.2置換1-乙氧羰基六氫吡 畊而製成。使化合物藉CC純化（庚烷/EA2/8，接著為EA/Me〇H 10/1)。 LC-MS : tR= 0.98 分鐘；[M+H]+ : 556.02。 14.6. 4-l(R)-2-胺基-5-(二乙氧基-鱗醢基)-戊醯基六氯被呼+ 缓酸丁酯： 此化合物係使用類似實例1步驟1_18之方法，以中間物 14.5置換中間物1.17而製成。 LC-MS: tR= 0.74 分鐘；[M+H]+ : 422.13。 139369 -68- 200944536 14J.4-((R)-5-(二乙氧基-磷醯基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯小 基）-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-戊醯基六氫吡嗜-1-鲮酸丁 醋：

此化合物係使用類似實例1步驟1.19之方法，以中間物 . 13·6置換中間物1.18而製成。使化合物藉CC純化（EA/Me〇H • 8/2 ’ 接著為 EA/MeOH 9/1)。 LC-MS : tR= 0.91 分鐘；[M+H]+ : 702.42。 參 14.8. 4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯·1-基）-6-苯基-吡啶-2-幾 基]-胺基}-5-膦羧基戊醯基）-六氫吡畊_ι_羧酸丁酯： 此化合物係使用類似實例1步驟1.20之方法，以中間物 14.7置換中間物U9而製成。使化合物藉CC (逆相，水/MeCN 1/0至0/1)，然後藉製備型TLC (EA/MeOH 2/1)純化。 LC-MS : tR= 0.80 分鐘；[M+H]+ : 646.12。 實例15 : 4-((R)-2-{[6-(2-氟苯基)-4-苯基比啶-2-羰基]-胺基}·3-膦 羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯： 〇 15丄4-[(R)-2-第三-丁氧羰基胺基-3-(二乙氧基-磷醯基）-丙醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸丁酯： 此化合物係使用類似實例1步驟U7之方法，以中間物3.2 置換中間物1.16，且以中間物2.2置換1-乙氧羰基六氫吡畊而 製成。但是’使化合物藉CC純化兩次（第一次CC:庚烷/EA 88/12 至 0/100 ’ 然後為 EA/MeOH 9/1，接著為 EA/MeOH/NEt3 8/2/0.1 ;第二次 CC :庚烷 /EA 1/1 至 〇/1)。 LC-MS: tR= 0.94 分鐘；[M+H]+ : 494.54。 15.2. 4-[(R)-2-胺基-3-(二乙氧基-磷醯基)-丙醯基]-六氫吡畊-1- 139369 •69- 200944536 缓酸丁酯： 此化合物係使用類似實例3步驟3.4之方法，以中間物151 置換中間物3.3而製成。 LC-MS : tR= 0.73 分鐘；[M+H]+ : 394.37。 15.3. 4-苯基-吡啶-2-甲腈： 於4-苯基吡啶N-氧化物（5克）在DCM (50毫升）中之溶液 内，在至下添加氰化二甲基矽燒（11毫升），接著為氣化 乙醯（3.1毫升），歷經10分鐘。將反應混合物於室溫下攪拌 過夜。添加10% Na2C〇3水溶液，並以EA萃取混合物。將合 併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，及蒸發出。於 石夕膠充填柱上過慮（庚院/EA 1/1)，獲得所要之化合物（45〇毫 克）。 LC-MS: tR= 0.97 分鐘；[M+H]+ : 181.52。 15A. 1-氧基4-苯基-吡啶-2-甲腈： 於室溫下，將MCPBA (766毫克）添加至中間物153 (4〇〇毫 克）在DCM (10毫升）中之溶液内。將反應混合物加熱至4〇 45 C，歷經48小時。濾出反應混合物，並將固體以DCM洗滌。 使溶液濃縮，且將&2〇添加至殘留物中。濾出如此獲得之 懸浮液，並將白色固體合併至第一份批料，而得所要之化 合物（410毫克）。 LC-MS: tR =0.83 分鐘；[m+H]+ : 197.48。 15.5. 6-氣基-4-苯基比咬_2_甲腈： 在室溫下’於中間物15·4 (400毫克）中，添加p〇cl3(5 3毫 升），並將此懸浮液在回流下攪拌2小時。將反應混合物小 139369 •70- 200944536 心添加至冰冷NaOH溶液中。淚出所形成之懸浮液，且將白 色固體以水洗滌，及在HV下乾燥，產生所要之產物（350毫 克）。 LC-MS : tR= 1.06 分鐘；[M+H+CH3CN]+ : 257.30。 . 15.6. 6-氯基-4-苯基-吡啶-2-羧酸： 將濃HC1 (37%，12毫升）中之中間物15.5 (350毫克）加熱至 « 回流，歷經2小時。將反應混合物添加至冰冷水（100毫升） _ 與濃NaOH溶液（32%，10毫升）中。以EA萃取水相兩次。將 〇 合併之有機相以濃HC1與鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及 蒸發出，獲得所要之化合物（330毫克）。 LC-MS: tR= 0.90 分鐘；[M+H]+ : 234.13。 15.7. 4-[(R)-2-[(6-氯基-4-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-(二乙氧基-構醯基)-丙醢基]-六氫吡畊-1-羧酸丁酯： 於中間物15.6 (300毫克）在MeCN (6毫升）中之冰冷溶液内， 添加氯化草醯（0.109毫升）。使混合物溫熱至室溫，再一次 φ 冷卻降至〇°C，並慢慢添加NEt3(0.357毫升），接著為中間物 15.2 (505毫克）在MeCN (4毫升）中之溶液。使混合物溫熱至 室溫，且在室溫下攪拌20小時。添加中間物15.2 (150毫克）， 並將混合物於室溫下攪拌2小時。再一次添加中間物15.2 (150毫克），及將混合物在室温下攪拌3小時。將EA與水添 加至混合物中。將有機相以Na2C03溶液，且以鹽水洗滌。 以EA萃取水相，並使合併之有機相脫水乾燥（Na2S04)，及 蒸發出，獲得所要之產物，為褐色油（950毫克）。 LC-MS : tR= 1.06 分鐘；[M+H]+ : 609.04。 139369 •71 - 200944536 15.8.4-_-3-(二乙氧基-磷驢基)-2-{[6-(2-氣苯基)_4-苯基‘啶-2- 罗反基]-胺基}-丙釀基）-六氫!Τ比 井-1-缓酸丁醋： 將中間物15.7 (100宅克）、2-氟基苯二經基删烧（3〇毫克）、 Κ3Ρ〇4(70毫克）及Pd(PPh3)4(9.5毫克）在二氧陸圜（〇 5毫升）中 之混合物，於llOt：及氬氣下攪拌過夜。蒸發出溶劑。使粗 製物藉製備型TLC純化（DCM/丙酮5/3)，獲得所要之化合物， 為無色油（35毫克）。 LC-MS : tR= 1.12 分鐘；[M+H]+ : 669.59。 15,9. 4-((R)-2-U6-(2-氟苯基)-4-苯基-峨咬-2-幾基]-胺基}_3_膦幾 基丙酿基)-六氫P比P井-1-敌酸丁醋： 此化合物係使用類似實例3步驟3.7之方法，以中間物15.8 置換中間物3.6而製成。但是，使化合物藉製備型LC MS (ΠΙ) 純化。 LC-MS: tR= 0.98 分鐘；[Μ+Η]+ : 613.20。 實例16 . 4-((R)-2-{[4_苯基-6-(3-三氟甲基-苯基)_ρ比啶·2_羰基]-胺 基}·3-膦叛基丙酿基）·六氫ρ比Ρ井小叛睃丁酯： 16.L 4-((R)-3-(二乙氧基-磷醯基苯基各(3•三氟甲基苯 基）-峨唆-2-羰基胺基卜丙醯基）_六氫吡畊小羧酸丁酯： 此化合物係使用類似實例15步驟158之方法，以3三敦甲 基苯基二經基硼烷置換2-氟基苯二羥基硼烷而製成。 LC-MS : tR= 1.15 分鐘；[Μ+Η]+ : 719,72。 16,2, 4-綱-2七4-苯基-6-(3-三氟甲基-苯基y吡啶_2-羰基 > 胺 基}-3-膦叛基丙釀基六氫峨_小緩酸丁醋： 此化合物係使用類似實例15步驟15 9之方法，以中間物 139369 -72- 200944536 16.1置換中間物15.8而製成。 LC-MS : tR= 1.02 分鐘；[M+H]+ : 663.55。 實例17 : 4-((R)-2_{[6.(4-氟苯基)-4-苯基冰啶-2_羰基]-胺基}-3-膦 羧基丙醯基）-六氫吡畊小羧酸丁酯： 17.1. 4-((R)-3-(二乙氧基-磷醯基氟苯基)-4-苯基-吡啶-2-幾基l·胺基卜丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯：

此化合物係使用類似實例15步驟15.8之方法，以4-氟基苯 二羥基硼烷置換2-氤基苯二羥基硼烷而製成。 LC-MS : tR= 1.12 分鐘；[m+H]+ : 669.97。 17·2· 4-((R)-2-{[6-(4-氟苯基）-4-苯基-峨啶-2-羰基]-胺基}-3-膦缓 基丙醯基）-六氫P比啡小叛酸丁酯： 此化合物係使用類似實例15步驟15.9之方法，以中間物 17.1置換中間物15.8而製成。 LC-MS. tR= 0.98 分鐘；[m+H]+ : 613.67。 實例18 · 4-{(R)-2-[(4-苯基-6-對.甲苯基比啶·2_羰基)胺基]_3·膦 叛基丙酿基}-六氫峨喷小叛酸丁輯： 18.1. 4-{(R)-3-(二乙氧基-磷醯基）2_[(4苯基_6對-甲苯基吡唆 -2-羰基）-胺基]-丙醯基卜六氫吡畊小羧酸丁酯： 此化合物係使用類似實例15步驟158之方法，以孓甲苯基 二羥基硼烷置換2-氟基苯二羥基硼烷而製成。 LC-MS : tR= 1.13 分鐘；[M+H]+ : 665 73。 -吡啶-2-羰基)-胺基]_3_膦缓 18.2. 4-{(Ry2-[(4-苯基各對_甲苯基 基丙醯基}-六氫吡畊羧酸丁醋 此化合物係使用類似 實例15步驟15.9之方法，以中間物 139369 -73. 200944536 18.1置換中間物15.8而製成。 LC-MS : tR= 1.00 分鐘；[M+H]+ : 609.18。 實例19 : 4_((R)_2-{[4-((lS，2S)-2-曱氧基甲基-環丙基)_6_苯基比啶 •2-幾基]-胺基}-3-膦叛基丙醯基）·六氫(7比u井小叛酸丁醋： 19.1，（E)-3-三丁基錫烷基-丙-2-烯-1-醇： 於純炔丙醇（1.77毫升）中，添加氫化三丁基錫（1〇 3毫升）， 接著為1，Γ-偶氮雙（環己烧甲腈）（378毫克）。將混合物在8〇°c 下加熱2.5小時，冷卻至室溫，並藉CC直接純化（EA/庚烷 5/95)，獲得所要之化合物（5.4克）。 ® ^-NMR (CDC13) ： 6.22 (m, 2H) ； 4.20 (m, 2H) ； 1.57-1.28 (m, 18H)； 〇·92 (t，9H)。 19,2· ((lR，2S)-2-三丁基錫烷基-環丙基)-甲醇： 於二甲氧基乙烧（1.8毫升）在無水DCM (70毫升）中，已在 -13 C及氬氣下冷卻之溶液内，慢慢添加二乙鋅（丨μ毫升）， 接著為DCM (20毫升）中之二碘甲烷（3毫升），歷經3〇分鐘期 間，同時保持内部溫度約-12.5°C。在添加完成後，將所形 ❹ 成之溶液於-HTC下攪拌30分鐘。慢慢添加（4R，5R)-2-丁基 -N，N，N'，N’-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜_4,5-二羧醯胺在DCM中之 溶液（25毫升），以保持内部溫度低於_1(rc。接著，立即逐 - 滴添加中間物19.1 (3.2克）在DCM (25毫升）中之溶液（在_1〇t · 與-8 C間之内部溫度）。移除冷卻浴，並使反應混合物溫熱 至室溫，且在室溫下攪拌過夜。以NH4 C1水溶液（1〇毫升）與 1M HC1水溶液（10毫升）使反應淬滅。將混合物以η2〇稀釋， 分離有機相，及以DCM與扭2〇萃取水相。使合併之有機相 139369 -74· 200944536 以MgS〇4脫水乾燥，並蒸發出。cc (庚烷1〇〇/〇至95:5)係 獲得3.18克所要之化合物。 ]H-NMR (CDCI3) · 3.55 (m, 1H) ； 3.39 (m, 1H) ； 1.54-1.44 (m, 6H)； 1.36-1.24 (m, 6H) ； 1.14-1.03 (m, 1H) ； 0.90 (t, 9H) ； 0.83-0.78 (m, 6H)； 0.75-0.69 (m，1H) ; 0.55-0.50 (m，2H) ; -0.20 - -0.30 (m，1H)。 旋光（589毫微米，CHCI3，26.6°C，長度=10公分，99.6毫克， 在10毫升中，c = 1.0):比旋光度=+14 74。 參 19.3.三丁基-((1S，2R}-2_曱氧基甲基·環丙基)·錫烷： 在室溫下，於中間物19.2 (9.5克）在THF (200毫升）中之溶液 内，添加NaH (2.27克，60% ,在礦油中），並將混合物在室 溫下搜拌30分鐘。添加Mel (7.55毫升），且於室溫下持續授 拌過夜。將反應混合物以H2〇稀釋，並以DCM萃取。使合 併之有機相以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發出，獲得所要之化合 物，為淡黃色油（10.49克）。 1H-NMR (CDC13): 3.45 (dd，1H); 3.38 (s，3H); 3.12 (dd，1H); 1.55-1.47 ❿ (m, 6H) ； 1.37-1.28 (m, 6H) ； 1.05 (m, 1H) ； 0.91 (t, 9H) ； 0.83 (m, 6H)； 0.56 (m，2H) ; -0.30 (m，1H)。 19.4. 4-[(R)-2-[(4-氣基-6-苯基-p比咬-2-幾基）-胺基]冬(二乙氧基_ 鱗醢基)-丙醯基〗-六氫峨畊-1-叛酸丁酯： 此化合物係使用類似實例1步驟1.17之方法，以中間物1.9 置換中間物1.16，且以中間物15.2置換1-乙氧羰基六氫峨呼 而製成。但是’使化合物藉CC純化（庚烧/EA 1/1至〇/1)。 LC-MS : tR= 1.07 分鐘；[M+H]+ : 609.29。 19.5. 4-((R)-3-(二乙乳基-罐酿基)-2-{[4-((lS，2S)-2-甲氧基 ψ 基-環 139369 -75- 200944536 丙基）-6-苯基-峨啶-2-羰基]-胺基}-丙醯基）_六氫吡啡小缓酸丁 酯： 使中間物19.3 (90毫克）、中間物19.4 (95毫克）及Pd(PPh3 )4 (10 毫克）在甲苯（1.5毫升）中之溶液脫氣’並於13〇。〇及氬氣下加 熱16小時。添加相同量之中間物19 3與pd(pph3 &，且將混合 物於130°C下再加熱20小時。添加水與EA，並分離液相。使 有機相脫水乾燥（Na2 SO4 )，且蒸發出。使粗製物藉cc純化 (EA/MeOH 1/0至1/1)，獲得所要之化合物，為黃色油（45毫克）。 LC-MS : tR= 1.05 分鐘；[M+H]+ : 659.75。 19·6. 4-m-2-UH(lS，2S)-2-甲氧基甲基-環丙基)各苯基-峨啶_2_ 氣基]-胺基}-3-膦羧基丙醯基六氫p比p井小缓酸丁醋： 此化合物係使用類似實例3步驟3.7之方法，以中間物19.5 置換中間物3.6而製成。 LC-MS: tR= 0.90 分鐘；[M+H]+ : 603.71。 實例20 : 4-((R)-2-{[4-((lS，2S)-2-羥曱基·環丙基）·6苯基比啶_2羰 基]-胺基}-3-膦缓基丙酿基)-六氫p比_ _ι·叛酸丁醋： 20Λ. 4-((R)-3_(二乙氧基-鱗醯基y2-{[4-((lS，2S)-2-羥甲基-環丙基y 6-苯基^比啶-2-羰基]-胺基}-丙醯基)·六氫吡啡小羧酸丁酯： 此化合物係使用類似實例19步驟19·5之方法，以中間物 19.2置換中間物19.3而製成。但是，使化合物藉cc純化（庚 烷 /EA 1/1 至 〇/1，接著為 EA/MeOH 1/1)。 LC-MS : tR= 0.97 分鐘；[M+H]+ : 645.57。 W·2. 4-((R)-2-{[4-((lS，2S)_2-羥甲基_環丙基)各苯基·ρ比啶_2_羰基]_ 胺基}冬鱗缓基丙酿基)-六氯μ比哨：緩酸丁酯： 139369 -76- 200944536 此化合物係使用類似實例3步驟3.7之方法，以中間物2〇ι 置換中間物3.6而製成。 LC-MS: tR= 0.84 分鐘；[M+H]+ : 589.61。 實例21 : 4-((R)-2-{[4-((S)-3-曱氧基-四氫p比洛小基)苯基比唆 -2-羰基]胺基}-3-膦羧基丙醯基)-六氫吡啤小竣酸乙醋：

• 21，l，4-m-3-(二乙氧基-填醯基yi-UH⑸-3-甲氧基_四氫峨洛·L 基）-6-苯基-峨咬-2-幾基]-胺基}-丙酿基）_六氫峨_ ^叛酸乙 赢 醋： 〇 此化合物係使用類似實例1步驟1.17之方法，以中間物 1.10置換中間物1.16，且以中間物3.4置換1-乙氧幾基六氣叶匕 哨而製成。 LC-MS : tR= 0.84 分鐘；[M+H]+ : 647.05。 21.2. 4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四 ML 峨洛-1-基）-6-苯基-p比唆_2_幾 基]-胺基膦羧基丙醢基)-六氫吡畊-1-羧酸乙酯： 此化合物係使用類似實例1步驟1.20之方法，以中間物 參 21.1置換中間物1.19而製成。但是，未進行任何處理。蒸發 出反應混合物，並使殘留物藉製備型LC-MS (IV)，接著為製 . 備型LC-MS (V)純化。 LC-MS: tR= 0.72 分鐘；[Μ+ΗΓ : 590.44。 實例22 : 4-((R)-2-{[4-(⑸-3-甲氧基四氫比洛-1·基)_6-苯基_p比咬 2-羰基]-胺基}-3·膦羧基丙醯基)-六氫吡畊小羧酸丁酯： 2Z1. 4-((R)-3-(二乙氧基·填醯基)-2-{[4-((S)-3-f氧基-四氫吡咯-1-基）-6-苯基-p比咬-2-幾基]-胺基}-丙醯基）_六氫峨p井-1-Μ酸丁 醋： 139369 -77- 200944536 此化合物係使用類似實例1步驟U7之方法，以中間物 1.10置換中間物1.16，且以中間物15·2置換1-乙氧羰基六氫叶匕 ρ井而製成。使化合物藉CC純化（EA/MeOH 1/0至9/1)。 LC-MS : tR= 0.90 分鐘；[M+H]+ : 674.72。 4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫p比嘻-1-基）-6-苯基-p比咬_2-幾 基]-胺基}-3-膦叛基丙醯基)-六氫p比畊小叛酸丁酯：

此化合物係使用類似實例1步驟L2〇之方法，以中間物 22.1置換中間物1.19而製成。使化合物藉CC純化（逆相，水 /MeCN 95/5 至 10/90)。 LC-MS: tR= 0.78 分鐘；[M+H]+ : 618.22。 實例23: 4-((S)-2-{[4-(⑻-3-甲氧基四氫吡咯-1-基)-6-苯基比咬·2_ 羰基]胺基}_3-膦羧基丙醯基)_六氫吡畊-i_羧酸乙酯： 23.1’（S) 2-第二-丁乳幾基胺基冬(二乙氧基-麟酿基丙酸甲 醋： 此化合物係使用類似實例3步驟3>1之方法，以B〇c_3_硪 -D-Ala-OMe 置換 Boc-3-碘-L-Ala-OMe 而製成。 kNMR (CDC13) : 6.12 (寬廣 s，1H) ; 5.71 (寬廣 s，1H) ; 4.11 (m， 4H) ; 3.77 (s，3H) ; 2.33 (m，2H) ; 1.41 (s，9H) ; 1.33 (m，6H)。 23.2’（S') 2第二-丁氧幾基胺基二乙氧基·峨酿基）_丙酸： 此化合物係使用類似實例1步驟116之方法，以中間物 23.1置換中間物115而製成。 LC-MS: tR= 0.77 分鐘；[m+H]+ : 326.29。 23,3. 4-[(S)-2-第三-丁氧羰基胺基·3_(二乙氧基-磷醯基）丙醯 基]-六氫峨，井-1-緩酸乙酯： 139369 •78- 200944536 此化合物係使用類似實例1步驟1.17之方法，以中間物 23.2置換中間物1.16而製成。 LC-MS: tR= 0.85 分鐘；[M+H]+ : 466.21。 23.4. 4-[(S)-2-胺基-3-(二乙氧基-填釀基)-丙酿基]-六風咐啡-1-叛酸乙酯鹽酸鹽： 此化合物係使用類似實例2步驟2.2之方法，以中間物23.3 置換中間物2.1，且以EA置換MeOH而製成。 LC-MS : tR= 0.66 分鐘；[M+H]+ : 366.12。 〇 23.5. 4-((S)-3-(二乙氧基-罐醯基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-6·苯基-p比唆-2-羰基]-胺基}-丙醢基）-六氫姑_ -1-缓酸乙 醋： 此化合物係使用類似實例12步驟12.2之方法，以中間物 1.10置換中間物12.1，且以中間物23.4置換中間物2.2而製成。 使化合物藉CC純化（EA/庚烷/MeOH 1/1/0至9/0/1)。 LC-MS : tR= 0.84 分鐘；[M+H]+ : 646.85。 Φ 23.6. 4-((S)-2-丨[4-((S)-3-甲氧基-四氫峨洛小基）各苯基—峨啶- 基]-胺基膦羧基丙醯基)-六氫jr比p井-ΐ·致酸乙醋： . 此化合物係使用類似實例1步驟1.20之方法，以中間物 23.5置換中間物1.19而製成。使化合物藉cc純化（逆相，水 /MeCN 95/5 至 50/50)。 LC-MS : tR= 0.71 分鐘；[M+H]+ : 590.23。 實例24: 4-[(S)-2-{[4·(⑻-3-甲氧基四氫吡咯小基)·6_苯基々比咬_2_ 幾基]-胺基}·3·(4·膦羧基苯基)丙醯基;六氫吡ρ井小叛酸乙醋： 24.1.⑶-2-第三-丁氧羰基胺基-3-(4-碘苯基ν丙酸乙醋： 139369 -79- 200944536 於（S)-2-第二-丁氧裁基胺基-3-(4-換苯基）-丙酸（3克）在無水 EtOH (38毫升）中之溶液内，添加DMAP (187毫克）與PyBOP (6 克）。將反應混合物在室溫下攪拌，並於EA與水之間作分 液處理。將有機相分離，以10%檸檬酸水溶液與飽和NaHC03 水溶液洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發出。使所形成之粗 . 製物質藉CC純化（庚烷/EA 1/0至0/1)，獲得標題化合物，為 白色固體（3克）。 LC-MS : tR= 1.10 分鐘；[M+H]+ : 419.78。 24.2. (S)-2-第三-丁氧羰基胺基-3-〖4-(二乙氧基-磷醯基苯基]-丙酸乙酯： 於中間物24.1 (3克）在MeCN (128毫升）中之溶液内，添加 肆（三苯膦）鈀（0) (254毫克）、亞磷酸二乙酯（1.4毫升）及NEt3 (2 毫升）。將混合物在70°C下攪拌，添加另外量之肆（三苯膦） 鈀（0) (846毫克），並使混合物回流。蒸發出MeCN，且使殘 留物溶於EA中。將有機相以10%擰檬酸水溶液、飽和NaHC03 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發出。使粗製 ❹ 物質藉CC純化兩次（庚烷/EA 9/1至0/1 ;接著為DCM/MeOH 1/0 至20/1)，獲得標題化合物，為無色樹脂（2.79克）。 LC-MS: tR= 0.98 分鐘；[M+H]+ : 430.05。 24.3. (S)-2-第三-丁氧羰基胺基-3-[4-(二乙氧基·磷醯基)-苯基]- ' 丙酸： 此化合物係使用類似實例1步驟1.16之方法，以中間物 24.2置換中間物1.15而製成。 LC-MS: tR= 0.86 分鐘；[M+H]+ : 402.01。 139369 -80- 200944536 24.4, 4-{(S)-2-第三-丁氧羰基胺基-344-(二乙氧基-磷醯基苯 基]-丙醯基}-六氫P比畊小緩酸乙酯： 此化合物係使用類似實例12步驟12.2之方法，以中間物 24.3置換中間物12.1 ’且以丨_乙氧羰基六氫吡畊置換中間物 • 2.2而製成。使化合物藉CC純化（EA/MeOH 1/0至40/1)。 LC-MS : tR= 0.93 分鐘；[M+H]+ : 542.01。 24.5. 4-丨(S)-2-胺基二乙氧基-磷醯基苯基]-丙醯基卜六氫 φ p比畊-1-羧酸乙酯鹽酸鹽： 此化合物係使用類似實例2步驟2.2之方法，以中間物24.4 置換中間物2.1，且以EA置換MeOH而製成。 LC-MS: tR= 0.69 分鐘；[M+H]+ : 442.11。 24.6· 4-((S)-3-[4-(二乙氧基-磷醯基苯基]-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四 氫峨咯-1-基)-6-苯基-峨啶-2-羰基]-胺基卜丙醯基六氫吡。井小 叛酸乙酯： 此化合物係使用類似實例12步驟12.2之方法，以中間物 參 U0置換中間物12.1，且以中間物24.5置換中間物2.2而製成。 使化合物藉CC純化（EA/MeOH 1/0至98/2)。 LC_MS : tR= 0.89 分鐘；[M+H]+ : 722.87。 24.7. 4-[(S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫峨咯-1-基)-6-笨基-峨咬-2-幾 基]-胺基}-3-(4-膦缓基苯基)-丙醯基]-六氫ρ比p井小缓酸乙醋： 此化合物係使用類似實例1步驟L2〇之方法，以中間物 24·6置換中間物1.19而製成。使粗製物藉CC純化（逆相，水 /MeCN 95/5 至 20/80) 〇 LC-MS : tR= 〇·75 分鐘；[M+H]+ : 666.03。 139369 -81 - 200944536 實例25 : 4-{(R)-2-[(4·異丙基-6_苯基-峨啶-2-羰基）-胺基].3_膦缓 基丙醯基}六氫吡畊_1·羧酸丁酯： 25.1. 4-[(R)-2-[(4-氣基-6-苯基-峨啶-2-羰基）-胺基]-3-(二乙氧基_ 填醯基)-丙釀基]-六氫峨P井羧酸丁酿： 此化合物係使用類似實例丨步驟117之方法，以中間物i 9 置換中間物1.16 ’且以中間物15.2置換1-乙氧羰基六氫吡啡 而製成。使化合物藉CC純化（EA/庚烧1/1至I/O)。 LC-MS : tR= 1.07 分鐘；[M+H]+ : 609.71。 252, 4-m-H二乙氧基-填醯基）-2-1(4-異丙基-6-苯基-峨啶-2_M 〇 基)-胺基]-丙醯基}-六氫p比p井-1-叛酸丁酯： 於中間物25.1 (26毫克）在THF (0·4毫升）中之溶液内，在室 溫下’添加乙醯基丙酮酸鐵（111)(08毫克）與異丙基溴化鎂在 THF中之1M溶液（0.13毫升）。將混合物於室溫下搜拌2小時， 並在室溫下添加另外量之異丙基溴化鎂在中之1M溶液 (0.21毫升）。將混合物進一步攪拌15分鐘，以1Μ Ηα水溶液 使反應淬滅’且以EA萃取兩次。使有機相脫水乾燥（Na2S〇4) 0 ’蒸離，及使粗製物質藉cc純化(EA/Me〇H 1/〇至25/1)，獲得 標題化合物’為帶黃色樹脂（14毫克）。 LC-MS : tR= 1.09 分鐘；[m+H]+ : 617.63。 25.3. 4-{(R)-2-[(4-異丙基各苯基-峨啶-2-羰基胺基]-3-膦羧基丙 酿基}-六氫p比p井-1-叛酸丁酯： 此化合物係使用類似實例i步驟i 2〇之方法，以中間物 25.2置換中間物1.19而製成。使粗製物藉cc純化（逆相，水 /MeCN 95/5 至 20/80)。 139369 -82- 200944536 LC-MS: tR= 0.94 分鐘；[M+H]+ : 561 54。 實例26 · 4-{(R)-2-[(4-甲氧基_6·苯基-峨咬领基胺基]_3·麟羧 基丙醮基}-六氫Ρ比畊.1_叛酸丁酯： 26.1. 4-甲氧基各笨基-ρ比咬_2_羧酸： ' 於中間物h9 (1克）在無水DMF (5毫升）與無水MeOH (3毫 升）中之溶液内，在室溫下，逐滴添加甲醇鈉在Me〇H中之 5.4M溶液（3.2毫升）。將所形成之懸浮液於1〇〇c>c下攪拌，冷 φ 卻下來，並在真空中濃縮。將殘留物以水處理，濾出不溶 性物質，且於HV下乾燥，獲得粗產物，為米黃色固體（1克）。 LC-MS: tR= 0.68 分鐘；[m+H]+ : 230.37。 26.2. 4-〖(R)-3-(二乙氧基-磷醯基)_2七4•甲氧基各苯基吡啶_2幾 基h胺基]-丙醯基卜六氫ρ比竣酸丁酯： 此化合物係使用類似實例12步驟12.2之方法，以中間物 26.1置換中間物12.1，且以中間物15 2置換中間物2 2而製 成。使化合物藉CC純化（EA/MeOH 1/0至100/1)。 φ LC-MS : tR= 1.04 分鐘；[M+H]+ : 605.60。 26.3. 4](R)-2-[(4-甲氧基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3_膦羧基丙 醯基}-六氫峨_ -1-羧酸丁酯： 此化合物係使用類似實例1步驟12〇之方法，以中間物 26.2置換中間物1.19而製成。使粗製物藉CC純化（逆相，水 /MeCN 95/5 至 20/80)。 LC-MS: tR= 0.88 分鐘；[M+H]+ : 549.57。 實例27 : 4-{(R)-2-[(6-苯基-4.四氫p比洛-l_基-p比咬-2-幾基）-胺 基]-3-膦叛基丙酿基}-六氫p比喷小叛酸丁醋： 139369 -83- 200944536 27.1. 4-{3-(乙氧基羥基-磷醯基y2-[(6-苯基斗四氫吡洛小基峨 °定-2-幾基胺基]—丙醯基卜六氫p比^f·小竣酸丁酉旨： 於12〇°C下，將中間物25.1 (58毫克）與四氫吡咯⑽微升） 在THF (0.5毫升）中之溶液，於微波爐中加熱丨小時。蒸發溶 劑，且被NMP (0.5毫升）置換，並添加另外1〇當量之四氫吡 咯。將混合物於12(TC下加熱1小時，並藉製備型LC_MS① 直接純化，獲得黃色油（47毫克），包含所要之化合物與— 部份相應之膦酸二乙酯之混合物。 LC-MS : tR= 0.82 分鐘；[M+H]+ : 616.50。 27.2. 4-{(R)-2-[(6-苯基-4-四氫吡洛-1-基-峨唆-2_幾基)胺基]·3_麟 叛基丙醯基}-六氫P比呼小叛酸丁酯： 此化合物係使用類似實例i步驟120之方法，以中間物 27.1置換中間物1.19而製成。但是，使化合物藉製備型lc_ms (IV)純化。 LC-MS : tR= 0.79 分鐘；[M+H]+ : 588.28。 實例28 : 丁氧羰基六氫吡啡小基）么酮基小膦酸 基甲基乙基胺甲醯基]_6·苯基·吡啶-4_基}小甲基小六氫吡鉼 甲酸鹽： 28Λ. 4-(3-(乙氧基羥基-磷醯基）_2_{[4_(4_甲基六氫吡畊4基 苯基-峨啶-2·羰基]-胺基}•丙醯基）_六氫吡啡酸丁酯： 此化合物係使用類似實例27步驟271之方法，以丄曱基丄 氫吡畊置換四氫吡咯而製成。但是，使化合物藉製備型 LC-MS (IV)純化。 LC-MS : tR= 0.72 分鐘；[m+H]+ : 645.17。 139369 -84- 200944536 28.2. 4-{(R)-2-[2-(4-丁氧幾基-六氯说呼-1-基)-2-嗣基小膦酸基甲 基-乙基胺甲酿基]各苯基-峨a定-4-基}-1-甲基-1-六氫p比鉼甲酸 鹽：

此化合物係使用類似實例1步驟1.20之方法，以中間物 • 28.1置換中間物1.19而製成。但是，使化合物藉製備型Lc_mS (IV)純化。 LC-MS: tR= 0.70 分鐘；[M+H]+ : 617.31。 φ 實例29 : 4-((R)-2-{[6·苯基-(R)-4_(e9氫-吱喃-3-基胺基)_峨唆-2-幾 基]-胺基}-3-膦叛基丙醯基）六氫?比畊·ι_叛酸丁酯： 29.1. 4-{3-(乙氧基羥基-磷醯基苯基-4-四氫吡咯基_,比 咬-2-Μ基）-胺基]-丙醢基丨-六氫ρ比<^井小叛酸丁醋： 將含有甲苯（1毫升）中之中間物25.1 (100毫克）、（r)_(+)_3-胺基四氫味喃甲苯_4_績酸鹽（43毫克）、醋酸基（2'_二-第三_ 丁基膦基-1，Γ-聯苯-2-基）纪（9.7毫克）及NaOtBu (46毫克）之反 應混合物，於90°C及氬氣下加熱，直到反應完成為止。在 ® 真空中蒸發溶劑’並使用粗產物（119毫克），無需進一步純 化。 . LC-MS : tR= 0.78 分鐘；[M+H]+ : 632.16。 29.2. 4_((R)-2-{【6-苯基-(R)-4-(四氫-吱喃-3-基胺基）-吡啶-2-羰基]- 胺基}-3-膦叛基丙醢基)-六氫?比畊羧酸丁酯： 此化合物係使用類似實例1步驟1.20之方法，以中間物 27.1置換中間物U9而製成’且於丨小時後，添加1〇當量之 TMSBr ’將反應混合物進一步授拌1小時。但是，使化合物 藉製備型LC-MS (IV)純化。 139369 -85· 200944536 LC-MS . tR= 0.71 分鐘；[m+h]+ : 604.14。 實例 30 : 4-{(R)-2-[(2-羥甲基·6，.苯基 _3,4,5,6_四氫 _2H-[1，4，]聯吡啶 基-2’-羰基)-胺基]-3-膦羧基丙醯基}_六氫吡畊小羧酸丁酯： 將含有甲苯（1毫升）中之中間物25.1 (100毫克）、2-羥甲基-六氫p比啶（382毫克）、醋酸基（2，_二_第三_丁基膦基_u’_聯苯_2_ - 基）纪（1.5毫克）及NaOtBu (46毫克）之反應混合物，於90°C及 ， 氬氣下加熱3小時。在真空中蒸發溶劑，並於RP_18 (約5克） 上過渡殘留物，以移除胺。將粗產物直接用於下一步驟中， ❿ 使用類似實例1步驟1.2〇之方法，以粗產物置換中間物 1.19。但是，使化合物藉製備型LC_MS (IV)純化，獲得黃色 固體（6毫克）。 LC-MS : tR = 0.77 分鐘；[M+H]+ : 632.59。 實例31 : 4-{(R)-2-[(4_環丙胺基苯基-峨啶-2.羰基)_胺基].3-膦 叛基丙酿基}•六氫p比p井-1·叛酸丁酯： 此化合物係使用類似實例3〇之方法，以環丙基胺置換2_ 經甲基-六氫吡啶而製成。但是，使化合物藉製備型LC_MS Q (IV)純化。 LC-MS : tR = 0.78 分鐘；[M+H]+ : 574.38。 實例32 : 4_{(R)-2-[(6·苯基-4·苯基胺基-P比咬-2-幾基）·胺基]_3-膦 幾基丙酿基}-六氫峨畊-1-叛酸丁酯： 此化合物係使用類似實例30之方法，以苯胺置換2_經曱 基-六虱p比咬而製成。但是，使化合物藉製備型(IV) 純化。 LC-MS ·· tR= 0.81 分鐘；[M+H]+ : 610.14。 139369 -86- 200944536 實例33 : 4-{(R)-2-[(6_苯基-4-丙胺基*比啶-2-羰基)-胺基]-3·膦羧 基丙醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯： 此化合物係使用類似實例30之方法，以丙胺置換2-羥甲 基-六氫吡啶而製成。但是，使化合物藉製備型LC-MS (IV) . 純化。 LC-MS : tR= 0.75 分鐘；[Μ+Η]+ : 576.16。 實例34 : 4-((R)-2-{[4-(2-羧基·乙胺基）_6苯基-峨啶.2-羰基]胺 A 基}-3-膦叛基丙酿基）-六氫μ比井-1_叛酸丁醋： 此化合物係使用類似實例30之方法，以/3-丙胺酸乙酯鹽 酸鹽置換2-羥甲基-六氫吡啶而製成。但是，使化合物藉製 備型LC-MS (IV)純化。 LC-MS : tR= 0.74 分鐘；[M+H]+ : 606.27。 實例35 : 4-((R)-2-{[4-(⑸-3-甲氧基·四氫p比略-1-基）-6-苯基·ρ比咬 -2-幾基]-胺基}-3-膦叛基丙醯基)-3-甲基·六氫ρ比畊_ι_叛睃乙酯： 35.1. 3-甲基-六氫p比呼小叛酸乙酯： ❿ 在25分鐘期間，於2-甲基六氫吡畊（1〇.〇克）在MeOH (120毫 升）、％0 (40毫升）&AcOH中之溶液内，在_5<t下，逐滴添 加氯甲酸乙酯（10毫升），並將反應混合物於室溫下攪拌過 仪。然後，添加％ Ο (1〇〇毫升），且在真空中蒸發Me〇H。以 曱苯（70毫升）稀釋水相，分離液層，並將有機層以水（5〇毫 升）洗滌。接著，以NaOH (2M , 8〇毫升）使水相鹼化，且以 甲苯（100毫升）萃取。將合併之有機相以鹽水(5〇毫升）洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發，獲得所要之化合物（8 5 克）。 139369 -87- 200944536 LC-MS: tR= 0.34 分鐘；[M+H+CH3CN]+ : 214.40。 35.2. 4-[(R)-2-第三-丁氧羰基胺基-3_(二乙氧基磷醯基）丙醯 基]-3-甲基-六氫吡畊-1-羧酸乙酯： 此化合物係使用類似實例i步驟1.17之方法，以中間物 35.1置換1-乙氧羰基六氫吡畊’且以中間物3 2置換中間物 1.16而製成。 LC-MS: tR= 0.88 分鐘；[M+H]+ : 479.66。 35.3. 4-[(R)-2-胺基-3-(二乙氧基-攝醯基丙醯基]·3甲基六氮 峨_ -1-羧酸乙酯： 此化合物係使用類似實例3步驟3.4之方法，以中間物352 置換中間物3.3而製成。 LC-MS : tR= 0.67 分鐘；[M+H]+ : 380.38。 35.4. 4-((R)-3-(二乙氧基-填醯基y2_li4_((s)_3_甲氧基_四氫吡咯小 基）-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基卜丙醯基)·3•甲基六氫吡啡小叛 酸乙酯： 此化合物係使用類似實例丨步驟1J7之方法，以中間物 35.3置換1-乙氧羰基六氫吡畊，且以中間物11〇置換中間物 1.16而製成。但是，使化合物藉cc純化（EA/庚烷丨/丨至㈧， 接著為 DCM/MeOH 97/3 至 95/5)。 LC-MS : tR= 0.86 分鐘；[M+H]+ : 660.16。 35.5. 4-狀)-2-丨[4-(⑶-3-甲氧基-四氫吡咯小基)各苯基吡啶 基l·胺基}·3-膦羧基丙醯基甲基-六氫吡畊小羧酸乙酯： 此化合物係使用類似實例i步驟12〇之方法，以中間物 35.4置換中間物U9而製成。但是，使化合物藉製備㈣播 139369 -88 - 200944536 (IV)純化。 LC-MS ： tR= 0.73 ; [M+H]+ : 604.30 〇 實例36 · 4-((R)_2-{[4-(2- f氧基.乙氧基)_6•苯基峨咬·2·幾基]•胺 基}·3·膦羧基丙醯基）_六氫吡畊·i羧酸丁酯： %，L4-(2-f氧基-乙氧基)冬苯基·吡啶·2羧酸： ，納（35毫克）在無水聊（3毫升）中之懸浮液内，添加2_ 曱氧基乙醇(G.24毫升）。將此懸浮液在室溫下擾拌分鐘， 然後於5(TC下騎，直到納片塊完全消失為止。在此烧氧 化物溶液中，逐滴添加中間物19 (2〇〇毫克）在無水τΗρ (〇8 毫升）中之溶液，並將所形成之懸浮液於回流下攪拌。另外 之烷氧化物溶液係按上述製成（鈉（35毫克）、2甲氧基乙醇 (0.24毫升）及無水THF (3毫升）），且添加至反應混合物中。 將此懸浮液於回流下再攪拌，及在真空中濃縮。使殘留物 /谷於水中，並以25% HC1使水溶液酸化至pH 2，且以DCM萃 取。使有機相脫水乾燥（Naz SO*)，且蒸發出，獲得黃色油（2〇4 毫克）。 LC-MS : tR= 0.71 分鐘；[M+H]+ : 274.26。 36.2. 4-((R)-3-(二乙氧基-峨醯基)-2+4-(2-甲氧基-乙氧基-苯 基-峨咬-2-幾基]-胺基丨-丙酿基六氫p比!1井叛酸丁醋： 此化合物係使用類似實例12步驟12.2之方法，以中間物 36.1置換中間物12.1，且以中間物15.2置換中間物2 2而製成。 使化合物藉CC純化（EA/MeOH 1/0至25/1)。 LC-MS : tR= 1.03 分鐘；[M+H]+ : 649.77。 36.3. 4-((R)-2-{[4-(2-甲氧基-乙氧基）-6-苯基-p比嘴_2·幾基]_胺 139369 -89- 200944536 基}-3-膦叛基丙醯基)-六氫p比啡小叛酸丁酯： 此化合物係使用類似實例1步驟12〇之方法，以中間物 36.2置換中間物1.19而製成。使粗製物藉cc純化（逆相，水 /MeCN 95/5 至 20/80)。 LC-MS: tR= 0.88 分鐘；[M+H]+ : 593.46。 實例37 : 4-{(R)-2-[(4·甲基-6-苯基-吡啶.2·羰基)_胺基膦羧基 丙醯基}-六氫吡畊·1·羧酸丁酯： 37.1. 4-{(R)-3-(二乙氧基-填酿基）-2-[(4-甲基各苯基-Ρ比咬-2-幾 基)-胺基]-丙醢基六氫p比p井-1-叛酸丁輯： ❹ 此化合物係使用類似實例25步驟25.2之方法，以溴化曱 基鎮在THF中之1Μ溶液置換異丙基溴化鎂在THF中之丨μ溶 液而製成。 LC-MS : tR= 1.04 ; [Μ+Η]+ : 589.98。 37.2. 4-{(R)-2-[(4-甲基-6-苯基-吡啶-2-羰基胺基膦羧基丙醯 基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯： 此化合物係使用類似實例1步驟L20之方法，以中間物 〇 37.1置換中間物U9而製成。使粗製物藉cc純化（逆相，水 /MeCN 95/5 至 20/80)。 LC-MS ·· tR= 0.89 ; [M+H]+ : 533.46。 實例38: 4-((S)-2-{[4-(⑸-3-甲氧基-四氫吡咯小基）_6苯基·峨啶·2_ 叛基]•胺基}-4·膦羧基丁醯基)·六氫吡畊小叛酸丁酷： 38·1· (S)-2-胺基4-溴-丁酸甲S旨： 使（SH+)-2-胺基-4-溴丁酸氫溴酸鹽（5克）在Me〇H中之3M HC1溶液（57毫升）内之溶液中，回流2〇小時。蒸發出反應混 139369 -90- 200944536 合物，於HV乾燥後，獲得所要之化合物，為褐色油（3 97克）。 LC-MS: tR= 0.27 分鐘；[M+H]+ : 193.18。 38.2. (S)-2-字氧羰基胺基-4-溴-丁酸甲醋： 於中間物38.1 (3.95克）在DCM/水（18毫升，1/2)中之懸浮液 内’添加NaHC〇3 (2.6克）。使混合物冷卻至〇它，並添加cbz-Cl (2.48毫升）。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加DCM/水，且 分離液相。使有機相脫水乾燥（Na2 SO4 )，及蒸發出，獲得所 要之化合物，為淡黃色油（5.1克）。 LC-MS: tR= 0.97 分鐘；[M+H]+ : 327.12。 38.3. (S)-2-卞乳幾基胺基-4-(二乙氧基-填酿基丁酸甲醋： 此化合物係使用類似實例1步驟1.15之方法，以中間物 38.2置換中間物1.14而製成。 LC-MS : tR= 0.91 分鐘；[M+H]+ : 388.44。 38.4. (S)-2-苄氧羰基胺基-4-(二乙氧基-磷醯基丁酸： 此化合物係使用類似實例1步驟1.16之方法，以中間物 38.3置換中間物1.15而製成。 LC-MS: tR= 0.84 分鐘；[M+H]+ : 374.24。 38.5，4-[(S)-2-芊氧羰基胺基-4-(二乙氧基-磷醯基丁醯基]六 氫吡啡-1-羧酸丁酯： 此化合物係使用類似實例1步驟1.17之方法，以中間物 38.4置換中間物1.16，且以中間物2.2置換1-乙氧幾基六氣峨 11井而製成。 LC-MS: tR=〇.97 分鐘；[M+H]+ : 542.40。 38,6. 4-[(S)-2-胺基-4-(二乙乳基-鱗酿基）-丁酿基六氮峨呼1 139369 •91 - 200944536 叛酸丁酯： 此化合物係使用類似實例1步驟1.18之方法，以中間物 38.5置換中間物117而製成。 LC-MS : tR= 0.74 分鐘；[Μ+Η]+ : 4〇855。 ((S) 4 (—乙氧基-磷醢基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫ρ比洛小 基）各苯基-吡啶_2_羰基]_胺基}•丁醯基）_六氫吡畊小羧酸丁 醋： 此化合物係使用類似實例15步驟15.7之方法，以中間物 38.6置換中間物15 2，且以中間物11〇置換中間物15·6而製 成。但是，使化合物藉製備型TLC純化（DCM/丙酮2/3)。 LC-MS : tR= 〇.9〇 分鐘；[m+H]+ : 688.73。 38.8· 4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫,比 m)-6_苯基 _p比啶 _2-幾 基]-胺基}-4-膦缓基丁醯基六氫吡畊-酸丁酯： 此化合物係使用類似實例丨步驟丨.20之方法，以中間物 38.7置換中間物U9而製成。 LC-MS: tR= 0.79 分鐘；[M+H]+ : 632.04。 實例39 : 4-((R)-3·(雙乙醯氧基曱氧基碟醯基)_2_{[4-((S)-3-甲氧 基-四氫吡咯小基）-6·苯基-p比啶-2-羰基]•胺基}_丙醯基）_六氫吡 畊-1-羧酸丁酯： 將中間物22.2 (50毫克）與Et3 N (0.〇41毫升）在NMP (0_6毫升） 中之溶液，於室溫下攪拌20分鐘。然後，添加醋酸溴曱酯 (0.092毫升），接著為Nal (13毫克），並將反應混合物在45°C 下攪拌過夜。將反應混合物以甲笨稀釋，且以水洗滌（5x)。 然後，以曱苯萃取（2x)各水層。使合併之有機層以Na2 S04 139369 -92- 200944536 脫水乾燥，及蒸發至乾涸。cc (EA)係獲得6毫克所要之產 物。 LC-MS: tR= 0.91 分鐘；[m+H]+ : 762.30。 實例40 : 4·_-3·(雙-乙氧羰基氧基甲氧基·麟醯基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫p比洛小基）_6_苯基吡啶_2_羰基]胺基卜丙醯基）六 - 氫吡畊-1-羧酸丁酯： 將中間物22.2 (1〇〇毫克）在無水DMpu (〇 3毫升）與Ν% (68 彳放升）中之溶液，於室溫下搜拌10分鐘。然後，在室溫下添 加碳酸氣甲基乙酯（650毫克，按w〇2〇〇4〇92189中所述製成） 與Nal (29毫克），並將反應混合物於5〇〇c下攪拌過夜。將反 應混合物以％0稀釋，且以甲苯萃取水相。使合併之有機 層以Naz SO4脫水乾燥，及濃縮至乾涸。cc (EA)係獲得19毫 克所要之產物。 LC-MS: tR= 0.97 分鐘；[M+H]+ : 822.32。 實例41 : N，N’·雙-((S)-l-乙氧羰基乙基）_2-{(r)-[4-((S)-3-甲氧基· ❿ 四氫峨洛小基)-6-苯基比啶-2-羰基]-胺基}·3-輞基-3-(4-丁氧基- 羰基·六氫毗畊小基)-丙基.膦酸 二 醢胺： 將中間物 22.2 (2〇〇 毫克）、HC1 H-Ala-OEt (149 毫克）及 NEt3 (0.27毫升）在無水吡啶（1毫升）中之溶液加熱至6〇χ：，歷經1〇 * 分鐘。然後，添加阿得利硫醇⑻drithiol)_2 (二硫化2,2，_聯吡啶） (250毫克）與PPI13 (297毫克）在無水u比咬（1毫升）中，已在室溫 下預先攪拌10分鐘之溶液’並將反應混合物於6〇它下加熱 過夜。以鹽水10毫升稀釋反應混合物，且以DCM萃取（3χ)。 使合併之有機層以Na] SO#脫水乾燥’及濃縮至乾涸。使殘 139369 -93· 200944536 留物藉CC純化（EA ’接著為丙酮），獲得48毫克所要之產物。 LC-MS: tR= 0.91 分鐘；[M+H]+ : 816.4〇。 實例42 : 4_[(R)-2-({6-苯基_4·[(四氫_嗅喃_3_基）氧基]·ρ比啶_2_羰 基}-胺基）-3-膦羧基丙醯基]_六氫吡ρ井小羧酸丁酯： 42.1. 6-苯基-4-(四氫-吱喃基氧基峨啶_2_羧酸： 於室溫下’在已懸浮於無水(8毫升）中之鈉（118毫克） 内’添加3-經基-四氫呋喃（〇 83毫升）。將此懸浮液在室溫下 攪拌30分鐘，然後於651下i小時。逐滴添加中間物丨9 (4〇〇 毫克）在無水THF (8毫升）中之溶液，並將反應混合物在75 C下攪拌3小時。接著，在減壓下蒸發溶劑，且使殘留物溶 於A Ο中。將水相以％ 〇洗滌（2χ) ’並以25% Ηα使水層酸化 至pH 2。將水相以DCM萃取（3χ)，且使合併之有機相以無水 NasSO4脫水乾燥，及濃縮至乾涸。藉cc純化（逆相；溶離劑 A : H20/TFA (1%);溶離劑 B : MeCN/TFA (1%);梯度液：丨至 ％% B) ’獲得80毫克所要之產物。 LC-MS: tR= 0.72 分鐘；[M+H]+ : 286.29。 42.2. 4-[(R)-3-(二乙氧基-鱗醯基)_2_({6-苯基_4_[(四氫咬喃·3基》 乳基]-p比咬-2-幾基卜胺基丙醯基]-六氫峨_小缓酸丁醋： 於中間物42.1 (80毫克）與中間物15.2 (55毫克）在1)(：_1117 (0.7毫升，4:1)中之溶液内，添加DIPEA (48微升），接著為hatu (106毫克），並將反應混合物在室溫下攪拌3 5小時。添加飽 和Na2C〇3水溶液，且以DCM萃取水相。使合併之有機相以 NasSO4脫水乾燥，及蒸發至乾涸。藉cc純化（EA/Me〇H〖力至 0:1) ’獲得39毫克所要之產物。 139369 -94- 讀 200944536 LC-MS : tR= 1.03 分鐘；[M+H]+ : 661.64。 42.3. 4-[(R)-2-({6-苯基-4-[(四風-咬σ南-3-基）氧基]-p比咬-2-幾基}_ 胺基)-3-膦羧基丙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁酯： 在0°C下，於中間物42.2 (36毫克）在MeCN (0,16毫升）中之 . 溶液内，添加溴化三甲基矽烷（0.141毫升）。使反應混合物 溫熱至室温，並於室溫下攪拌過夜。添加H20 (1毫升），且 將混合物在室溫下攪拌2小時。將水相以DCM萃取5x，使 合併之有機相以MgS04脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使粗製物 藉CC (逆相；溶離劑A : H20 ;溶離劑B : MeCN ;梯度液：5 至80% B)，然後藉製備型TLC (DCM/MeOH 9:1至3:1)純化，獲 得2.2毫克所要之產物。 LC-MS: tR= 0.85 分鐘；[M+H]+ : 605.15。 生物學試驗 P2Y12受體結合檢測 程序 φ 將具有人類？2丫丨2受體之重組表現之中國大頰鼠卵巢（CHO) 細胞，在24井細胞培養板中培養。將細胞以結合緩衝劑（50 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl，1 mM EDTA，0.5% BSA)洗滌三次。 接著，將細胞與每井0.5毫升而含有氚標識之2-曱基-硫基腺 苷5'-二磷酸鹽（2-曱基-S-ADP)(每井在100,000與300,000 dpm之 間）之結合緩衝劑及不同濃度之待測化合物一起培養。於室 溫下培養2小時後，將細胞以結合緩衝劑洗滌三次。然後， 藉由添加0.5毫升增溶緩衝劑（SDS、NaOH、EDTA)使細胞溶 解。然後，將各井之内含物轉移至/3-計數器小玻瓶，並添 139369 -95- % 200944536 加2.0毫升Ultima金閃爍液體。在細胞有關聯之信號定量 後，抑制之程度係相對於藉由添加過量冷2曱基_S ADp所証 實之最高可能抑制計算而得。 結果 使用上文關於P2Y〗2受體結合檢測所述之程序，1(：5 〇範圍 為1 ιιΜ至929 nM，具有算術平均值為約48 nM，係針對實例 1至42之化合物度量。

例如’下列結果可使用上文關於ρ2Υι 2受體結合檢測所述 之程序獲得： 實例編號 於Ρ2Υ12受體結合檢測下之ICso(iiM) 12 186 14 30 17 19 20 5 24 1 —31 4 36 -- 2 39 3

139369 •96·

Claims (1)

1. 200944536 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物

   其中‘ Rl表示苯基’視情況被取代基取代1至3次，取代基各獨立 選自下列組成之組群：鹵素、曱基、甲氧基、三氟甲基及 三氟甲氧基； W表示鍵結，且R2表示烷基、環烷基、芳基或雜芳基；或

   W表示-〇-，且圮表示烷基、羥烷基、烷氧烷基或雜環基； 或 w表示-NR -，R2表示烧基、羧基烧基、羥烧基 '院氧燒基、 雜壤基、環烷基、芳基或芳烷基，且R3表示氫或烷基；或 W表示_Nr3_，且^與以和帶有彼等之氮一起形成斗至了員 之雜％，其中為完成該雜環所必須之成員係各獨立選自 、 η 、 ο -u- -S-、_co_及___，但應明瞭的是， 該雜環未含有超過-個選自_CHRX_、_a、_s_、係及娜_ 、且成之組群之成員，Rx表示經基、經甲基、燒氧基甲基 139369 200944536 或烧氧基，且Ry表示氫或烷基； ^表示氫或甲基； Rb表示氫或甲基； R4表示烷氧基； R5表示羥基、R6-0CH20-或R7-烷基_NH_; r6表示烷羰基或烷氧羰基； R7表示烷氧羰基； n表示0，1，2或3，且Z為鍵結，或以丨，且z為苯基 或此種化合物之鹽。 2.如請求項丨之式〗化合物，其亦為式&化合物 w-R2

   其中 Rl表示苯基，視情況被取代基取代1至3次，取代基各獨立 選自下列組成之組群：齒素、甲基、曱氧基、三氟曱基及 三氟甲氧基； W表示鍵結’且R2表示烷基、環烷基、芳基或雜芳基·，或 W表示-〇_，且圮表示烷基、羥烷基、烷氧烷基或雜環基； 139369 200944536 或 w表示_NR3-，R2表示烷基、羧基烷基、羥烷基、烷氧烷基、 雜環基、環烷基、芳基或芳烷基，且R3表示氫或烷基；或 w表示-NR3- ’且R2與R3和帶有彼等之氮一起形成4至7員 - 之雜環’其中為完成該雜環所必須之成員係各獨立選自 . _CH2- ' _CHRX_、-〇-、-S-、-CO-及-NRy- ’ 但應明瞭的是， 邊雜環未含有超過—個選自CHRX-、_〇_、各、_c〇及_NRy_ _ 所组成之組群之成員，Rx表示羥基、羥甲基、烷氧基甲基 或院氧基’且RV表示氳或烷基； Ra表示氫或甲基； Rb表示氫或曱基； R4表示烧氧基； η表示0，1，2或3，且z為鍵結，或η為1，且Z為苯基； 或此種化合物之鹽。 3. 如請求項丨至2中任一項之式I化合物，其中Ri表示苯基， ❿ 視情況被鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取 代一次； 或此種化合物之鹽。 4. 如凊求項1至3中任一項之式I化合物，其中W表示鍵結； 或此種化合物之鹽。 5. 如請求項1至3中任一項之式I化合物’其中W表示; 或此種化合物之鹽。 6. 如請求項1至3中任一項之式I化合物，其中|表示_nr3 _， R2表示烷基、羧基烷基、羥烷基、烷氧烷基、雜環基、環 139369 200944536 烷f、方基或芳烷基，且R3表示氫或烷基，或其中W表示 NR且R與R3和帶有彼等之氮一起形成4至7員之雜環， 其中為完成該雜環所必須之成員係各獨立選自-CH2_、 -CHRX - ^ π % c …-CO-及-NRy -，但應明瞭的是，該雜環 未含有超過一個選自-CHRX-、-0-、-S-、-CO-及-NRI所組 成之組群之成員，RX表示羥基、羥甲基、烷氧基曱基或烷 氧基，且Ry表示氫或烷基； . 或此種化合物之鹽。 7·如請求項1至6中任一項之式j化合物，其中r4表示（C2_C4) © 烷氧基； 或此種化合物之鹽。 8. 如請求項1或3至7中任一項之式I化合物，其中R5表示 R6 -OCH2 0-或 R7 烧基 _NH_ ; 或此種化合物之鹽。 9. 如請求項1之式I化合物，其係選自下列組成之組群： -4-((R)-2-{[4-(⑸-3-曱氧基_四氫吡咯-1-基）_6_苯基比啶_2_幾 ^ 基]-胺基}-4-膦羧基丁醯基）_六氫吡畊小羧酸乙酯； -4-((R)-2-{[4-((S)-3-曱氧基-四氳吡略-1-基）-6-苯基-峨啶_2_幾 基]-胺基}-4-膦叛基丁酿基）-六氫p比叫 -1-緩酸丁酯； -4-((R)-2-{[4-(4-曱氧基-苯基）-6-苯基-ρ比咬-2-幾基]-胺基}-3-膦 羧基丙醯基）-六氫峨畊-1-羧酸乙酯； -4-{(R)-2-[(6-苯基-4-嘍吩-3-基-峨啶-2-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙 酿基}-六氫峨p井-1-叛酸乙醋； -4-{(R)-2-[(4,6-二苯基-吡啶-2-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯基卜 139369 -4- 200944536 六氫吡p井4-羧酸乙酯； -4-{(R)-2-[(4-環丙基-6-苯基-P比啶-2-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯 基}-六氫吡畊-1-羧酸乙酯； -4-((R)-2-{[4-((R)-3-經基-四氫p比略-1-基）-6-苯基比。定-2-羰基]- 、 胺基}_3-膦羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸乙酯； , _ 4-((R)-2-{[4-(2-甲氧基-乙胺基）-6-苯基比咬-2-幾基]-胺基}_3_ 膦叛基丙醯基）-六氫吡畊-1-叛酸乙酯； -4-((R)-2-{[4-(2-經基-乙胺基）-6-苯基-被啶-2-羰基]-胺基卜3-膦 響 羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸乙酯； -4-[(R)-2-({4-[(2-曱氧基-乙基）-甲基-胺基]-6-苯基比啶-2-羰 基卜胺基）-3-膦羧基丙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙酯； -M(R)-2-[(4-爷胺基-6-苯基-峨啶-2-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯 基}-六氫吡畊-1-羧酸乙酯； -4-(-2-{[4-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基）-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-2-膦羧基乙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 鲁 -4-((S)-2-{[4-((S)-3-曱氧基-四氫p比ρ各-1-基）-6-苯基-ρ比咬-2-魏 基]-胺基}-5-膦羧基戊醢基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； -4-((R)-2-{[4-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基）-6-苯基-吡啶-2-羰 基]-胺基}-5-膦羧基戊醯基)-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； ’ -4-((R)-2-{[6-(2-氟苯基）-4-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦羧基 丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； -4-((R)-2-{[4-苯基-6-(3-三氟甲基-苯基）-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦羧基丙醯基）-六氫吡啡-1-羧酸丁酯； -4-((R)-2-{[6-(4-氟苯基）-4-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦羧基 139369 200944536 丙醯基）-六氫P比畊-1-羧酸丁酯； -4-{(R)-2-[(4-苯基-6-對-甲苯基-峨啶-2-羰基）_胺基]_3_膦羧基 丙酿基}-六氫ρ比畊-1-叛酸丁酯； -4-((R)-2-{[4-((ls2S)-2-甲氧基甲基-環丙基）_6_苯基_p比啶_2_羰 基]-胺基}-3-膦叛基丙醯基）-六氫p比P井_ι_叛酸丁醋； -4-((R)-2-{[4-((ls2S)-2-羥曱基-環丙基）-6-苯基比啶-2-羰基]-胺 基}-3-膦叛基丙酿基）-六氫ρ比p井-i_叛酸丁 g旨； -4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫p比洛-1-基）_6_苯基比咬_2_幾 基]-胺基}-3-膦叛基丙醢基）-六氫p比p井_ι_缓酸乙醋； -4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫p比洛-1-基）_6-苯基-p比咬_2_数 基]-胺基}-3-膦缓基丙醯基）-六氫u比p井_ι_魏酸丁酯； -4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫p比嘻-1-基）_6_苯基-被咬_2-幾 基]-胺基}-3-膦叛基丙醯基）-六氫p比α井小叛酸乙酯； -4-[(S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）_6-苯基-Ρ比咬-2-幾 基]-胺基}-3-(4-膦竣基苯基）-丙酿基]-六氫7比p井_ι_缓酸乙醋； -4-{(R)-2-[(4-異丙基-6-苯基-p比咬-2-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯 基卜六氫吡畊-1-羧酸丁酯.； -4-{(R)-2-[(4-甲氧基-6-苯基-峨啶-2-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯 基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； -4-{(R)-2-[(6-苯基-4-四氫吡咯-1-基-p比啶-2-羰基）-胺基]-3-膦羧 基丙醯基卜六氫？比_ -1-缓酸丁酯； -4-((R)-2-{[4-(4-甲基-六氫ρ比11 井-1-基）-6-苯基-p比咬-2-幾基]-膦 酸基甲基-胺基}-乙醯基）-六氫毗畊-1-羧酸丁酯； -4-((R)-2-{[6-苯基-(R)-4-(四氫-咬11 南-3-基胺基）-p比咬-2-幾基]-胺 139369 -6- 200944536 基}-3-膦羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； -4-{(R)-2-[(2-羥曱基-6，-苯基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，4，]聯吡啶基 _2，· 裁基）-胺基]-3-膦叛基丙醯基}-六氫p比啡-1-叛酸丁酯； -4-{(R)-2-[(4-環丙胺基-6-苯基比啶-2-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙 醯基卜六氫吡畊-1-羧酸丁酯； -4-{(R)-2-[(6-苯基-4-苯基胺基-p比咬-2-幾基)-胺基]-3-鱗叛基丙 醢基}-六氫p比畊-1-缓酸丁酯； -4-{(R)-2-[(6-苯基-4-丙胺基-被啶-2-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯 D 基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； -4-((R)-2-{[4-(2-緩基-乙胺基）-6-苯基-p比淀-2-幾基]-胺基}_3_膦 羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； -4-((R)-2-{[4-(3-曱氧基-四氫p比洛-1-基）-6-苯基-p比咬-2-幾基]-胺基}-3-膦叛基丙醯基）-3-曱基-六氫峨p井-1-叛酸乙醋； -4-((R)-2-{[4-(2-甲氧基-乙氧基)-6-苯基-峨啶-2-羰基]-胺基卜3-膦羧基丙醯基）-六氫吡啡-1-羧酸丁酯； p - 4-{(R)-2-[(4-曱基-6-苯基-峨啶-2-羰基）-胺基]各膦羧基丙醯 基}-六氫p比畊-1-竣酸丁酯； • 4-(⑸-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-6-苯基-吡啶-2-羰 基]-胺基}-4-膦羧基丁醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 或此種化合物之鹽。 10·如請求項1之式I化合物，其係選自下列組成之組群： -4-((R)-3-(雙-乙醯氧基甲氧基-磷醯基）-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四 氫吡咯-1-基）-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫吡畊 -1-羧酸丁酯； 139369 200944536 -4-((R)-3K雙-乙氧羰基氧基曱氧基-磷醯基）-2-{[4-((S)-3-曱氧 基-四氫吡咯-1-基）-6-苯基-说啶-2-羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫 吡"井-1-羧酸丁酯； • Ν，Ν·-雙-(⑻小乙氧羰基乙基）_2_{(R)_[4_(⑸_3_甲氧基_四氫吡 °各_1_基）-6~笨基-峨啶-2-羰基]-胺基}-3-酮基-3-(4-丁氧基-叛基_ 六氫p比p井-1-基）_丙基_膦酸二醯胺；及 4 [(R)-2-({6-苯基_4_[(四氫_味喃_3_基）氧基]_p比啶_2羰基卜胺 基）-3-膦缓基丙醯基]_六氳吡畊4羧酸丁酯； 或此種化合物之鹽。 11.:種如請求項i之式！化合物或其藥學上可接受之鹽作為 12. 種如請求項1之式I化合 或多種藥學上可接受之

   一種醫藥組合物，其含有至少 物，或其藥學上可接受之鹽，及 載劑、稀釋劑或賦形劑。 .很如印求項1之式I化合物或其藥學上 劑製造上之用途，該藥 二樂學上了接文之鹽於

   14.如請求項1之式1化合物或其藥學塞性血管病症。 治療堵塞性血管病症。’、上可接雙之鹽，其係用 139369 ~ 8 - 200944536 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為··（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： ❿ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： …/R2

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