TW200938202A - Heterocyclic compounds - Google Patents
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Description
200938202 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於下文所予之式I 7-苯基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-2-基-胺基衍生物，以及其鹽；其製備方法；包含式①化合 物之醫藥纟且合物，視情況於組合配對物存在下；在治療人 類或動物身體（特別是關於增生疾病）之方法中施用式①化 合物，式（I)化合物製造藥劑以治療此種疾病之用途。 【先前技術】 φ Janus激酶（JAK)係構成胞内蛋白質酪胺酸激酶之族群， 具有四個成員JAK1、JAK2、JAK3及TYK2。此等激酶在會 誘發各種生物回應之細胞活素受體發出訊息之媒介上係為 重要的，該生物回應包括細胞增生、分化及細胞凋零。在 老鼠中之剔除實驗已証實JAK係於造血中特別重要。此 外，JAK2經証實係牵涉骨髓增生疾病與癌症。藉由負 JAK/STAT (STAT =訊息轉導與活化因子）途徑調節劑之染色 體重排及/或損失之JAK2活化作用，已被發現於血液學惡 〇 性病症中，以及在某些固態腫瘤中。 WO 2005/080393係揭示尤其是7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-2-基-胺 基衍生物，其可用於治療與異常或失調之激酶活性有關聯 之病症。
Bioorganic & Medical Chemistry Letters16 (2006)，2689 係揭示作為 病灶黏連激酶抑制劑之某些7H-吡咯并[2,3d]嘧咬類之設古十 與合成。 【發明内容】 137642 200938202 目刖已發現下文所予之式I 7·苯基_7H吡咯并[2,3d]嘧啶_2_ 基-胺基衍生物具有有利之藥理學性質，且抑制例如Janus 激酶之酪胺酸激酶活性，譬如JAK2激酶及/或JAK3 (以及 JAK-i-)激酶。因此，式ϊ化合物係適合例如被使用於治療 依賴JAK2 (及/或JAK3)激酶之酪胺酸激酶活性之疾病，尤 其是增生疾病，譬如腫瘤疾病、白血病、真性紅血球增多 症自發性血小板增多症及具有髓樣化生之骨趙纖維變
壓抑劑之利用性，例如用 '紅斑狼疮、容路M 1¾ π 二抑制，本發明化合物亦具有作為免疫 例如用於治療疾病，譬如器官移植排斥 、二斑狼瘡、多發性硬化、風濕性關節炎、牛皮癬、皮膚 炎、克隆氏病、類型d糖尿病及得自類型_丨糖尿病之併發 於第一方面，本發明係關於式J化合物
R1表示未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代 之芳基、未經取代或經取代之環烷基；
基、環烷基、環烷基氧基、鹵環烷基、環烷基氧基、 137642 200938202 鹵環烷基氧基； R3表示氫、鹵素、低碳烧基、低碳烧氧基、低碳_院 基、環烧基、環院基氧基、iS環烧基、環烧基氧基、 鹵環烷基氧基； 或R2及/或R3係被連接至R5或R7，以形成經稠合至r2/r3所 連接之苯環之環狀部份基團； Ο ❹ R2a表示氫、鹵素、低碳炫基、低碳烧氧基、低碳鹵院 基、環烷基、環烷基氧基、齒環烷基、環烷基氧基、 鹵環烷基氧基； R3a表示氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳齒烷 基、環烷基、環烷基氧基、画環烷基、環烷基氧基、 鹵環烷基氧基； R4表示以下基團： R6 ——A1-N^ 、R7 其中A1表示下列基團之一：
其中經標示*之原子係結合至苯環； 或 R4表示下列基團之一：
R5互相獨立表示氫、低碳烷基、低碳_烷基、環烷基、 函環院基’或和彼筝所連接之碳一起形成環烷基； 137642 -5- 200938202 R6與R7和彼等所連接之氮一起表示視情況經取代之雜環 或 R6表示氫或視情況經取代之烧基，且 R7表示視情況經取代之烧基； R8表示烧基、羥基、低碳烷氧基、低碳_烷基氧基、環 烧基氧基、i環烷基氧基、低碳烷基-磺醯基、低碳_ 鹵烧基-磺醯基、環烷基_磺醯基、函環烷基-磺醯基、 低碳烧基-亞磺醯基、低碳鹵烷基_亞磺醯基、環烷基_ © 亞磺酿基、齒環烷基-亞磺醯基； R9表示Η或低碳烷基； R10表不氫、低碳烷基、低碳鹵烷基、環烷基、_環烷 基； η 表示〇, 1或2 ; 或其鹽。 本發明可參考下文說明而更充分地明瞭，包括下文術語 _㈣彙解釋與最終實例。為簡潔起見，在本專利說明書中所 引用刊物之揭示内容均併入供參考。於本文中使用之，包 括、含有"及"包含，，術語，係以其開放、非限制性意義 使用於本文中。 2文所予之任何化學式係意欲表示具有藉由結構式所插 緣結構之化合物’以及某些變型或形式。特定言之，本文 所予任何化學式之化合物可具有不對稱中心，因此係以不 同對人掌異構形式存在。若至少一個不對稱碳原子存在於式 化0物中，則此種化合物可以光學活性形式或以光學異 137642 200938202 構物之混合物形式，例如以外 人 有光學異構物及其混合物，包括外：:：形式存在。所 明之-部份。因此，本文所予之任何二::本發 示外消旋物、-或多種對掌異構形式、，式係忍欲表 構形式、-❹種麵性 ^種非對映異 些結構可以幾何里構物（音、式及其混合物。再者’某 里構w a 即順式與反式異構物)、以互變 ”構物或Μ非向性異構物存在。此 學式係意欲表示此種化合物 所予之任何化 Ο 物，以及其混合物。物之水“匆、溶劑合物及多晶型 本文所予之任何化學式亦音 式以及以Ρ1 #主 忍奴表不化合物之未經標識形 式以及以冋位素方式標識之形 合物具有藉由本文所予化學”式標識之化 子係被具有經選擇原子質量或質量惟一或多個原 入本發明化人物h π 一質 置換。可被併 月L物中之同位素之實例，包括氫、碳、氮、 乳、碟、虱及氣之同位+ 辟 乳之门位素’譬如個別為、3H、"C、 磁 PUmsu!。各 種以同位素標識之本發明化合物，彳| ^ # 同位素警如3H、13C及物/如於其中併入放射性 者。此種以同位素方式標識之 化，物可用於代謝研究(較佳係以14c)，反應動力學研究 (以例如2H或、，偵測或成像技術’譬 部X射線檢法卿)或單-光子發射計算之局部X射線 (SPECT) ’包括藥物或受質組織分佈檢測，或病患之放射 性=療。特定言之’ ^或經標識化合物對於PET或SPECT 研九可為特佳。再者，以較重質同位素取代，譬如氣（意 137642 200938202 即2H)，可提供由 益，例如增加之活體内:/女所造成之某些治療利 位素方式彳》4 期或降低之劑量需要量。以同 八知識之本發明各 由進行下文所、+、 °物及其前體藥物可一般性地藉 成，其…：式中或實例與製備中所揭示之程序製 未以同位；：：：易取得之以同位素方式標識之試劑取代 素方式私識之試劑。
之可文所予之任何化學式時，#自關於所指定變數 種清單之特定部份基團之選擇，並不意欲界定關 在別處之變數之部份基團。換言之，在變數出現超 之It’兄下’ 4自所指定清單之物種選擇係與關於化 子式中別處之相同轡备夕机 、 祁丨』變數之物種選擇無關（其中在上文或下 文被特㈣定為較佳之具體實施例中之-或多冑，至高達 所有更-般措辭’可被更特定之定義置換，因此個別導致 本發明之更佳具體實施例）。 在使用複數形式（例如此等化合物、此等鹽）之情況下， 其係包括單數(例如單一化合物、單一鹽)。，，一種化合物" 並未排除(例如在醫藥配方中)超過一種式Σ化合物(或其 鹽）係存在。 式I化合物之酸加成鹽較佳為藥學上可接受之鹽。此種 鹽係為此項領域中所已知。 下述般疋義將適用於本專利說明書中，除非另有指 明： _素（或鹵基）係表示氟、廣、氯或礙，特別是氣、氣。 鹵素取代之基團與部份基團，譬如被画素取代之烷基（鹵 137642 200938202 烷基），可被單-，多·或全-函化。 雜原子為碳與氫以外之原子，較佳為氮（N)、氧（〇)或硫 ⑸。 含有碳之基團、部份基團或分子’含有1至8個，較佳 為1至6個，更佳為1至4個，最佳為1或2個碳原子。含有 任何非環狀碳而具有超過丨個碳原子之基團或部份基團係 為直鍵或分枝狀。
子首’’低碳’’或"q-cv，係表示具有至高且包含最大為7個 ，尤其是至高且包含最大為4個碳原子之基團，於討論中 之基團係為無論是線性或分枝狀，具有單一或多重分枝。 ”烷基"係指直鏈或分枝鏈烷基，較佳係表示直鏈或分枝 鏈烷基，特佳係表示直鏈或分枝鏈& 7烷基；例如甲 基、乙基、正-或異丙基、正_，異_，第二_或第三丁基、 正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基、正_壬基、正癸基、 正-十一基、正-十二基，其中特佳為甲基、乙基、正丙 基、異丙基及正-丁基與異丁基。烷基可為未經取代或經 取代。舉例之取代基包括但不限於羥基、烷氡基、酮基 (意即=0)、鹵素及胺基。經取代烷基之實例為三氟甲基。 環烷基亦可為對烷基之取代基。此種情況之實例為部份美 團（烷基）-環丙基或烷二基-環丙基，例如七^^-環丙美。C 炫基較佳為烷基，具有從（且包含）1至高達（且包含） 7，較佳為從（且包含）1至高達（且包含 分枝狀；低碳烷基較佳為丁基，譬如正 ’且係為線性或 -丁基、第二-丁 基、異丁基、第三-丁基，丙基 譬如正—丙基或異丙基， 137642 -9- 200938202 乙基’或較佳為甲基。 其他基團，例如"烷氧基"、”烷氧烷基”、，，烷氧羰基,,、 ’’烷氧羰基烷基””烷基磺醯基，，、”烷基亞磺醯基,，、"烷 胺基’，、，，_烷基"之各烷基部份，係具有如上文'"所提及t 烧基’’定義中所述之相同意義。 ”烷二基"係指藉由兩個不同碳原子結合至部份基團之直 鏈或分枝鏈烷二基，其較佳係表示直鏈或分枝鏈烷 二基，特佳係表示直鏈或分枝鏈Ci —烷二基；例如甲烷二 基（-ch2-)、u_ 乙烷二基（_CH2_CH2·)、u 乙烷二基（(· CH(CH3>)、u、u、❻丙院二基及^，u_，u，认丁炫二 基’其中特佳為甲烷二基、u_乙烷二基、u•乙烷二基、 1，3-丙烷二基、丁烷二基。 ”烯二基"係指藉由兩個不同碳原子結合至分子之直鏈或
分枝鏈烯：基，其較佳係表*直鏈或分枝鍵^烯二基； 例如-CH=CH-、_eH=cxc:H3>、_eH=aiai2_ q H ❹ CH2- > -CH=C(CH3)-CH2- . -CH=CH-C(CH3)H-，-CH=CH-CH=CH-' _α〇ί3χΉ_α*=α^、_cH=cxai3)_CH=CH_，其中 ch=ch-ch2-、-CH=CH_CH=CH_。烯、 ”’、 n 琊一基可為經取代或未經 取代。 ”環炫基”係指飽和或部份飽和、單環狀、稍合多環狀或 螺多環狀碳環，每碳環1古q 5〇I κ 母反環具有3至12個裱原子。環烷基之說 明例包括下列部份基團：環丙基、環丁基、環戍基及環己 基。環烧基可為未經取代或經取代；舉例之取代基係提供 在關於烧基之定義中。 137642 -10- 200938202 子芳芳基基:：芳：同環族環系統’具有6或更多個碳原 更ϋ二“族部份基團，具有6至14個環碳原子， ❹
茉美… 0個環碳原子，譬如苯基或萘基，較佳為 土方土可為未經取代，或被一或多個，較佳為至高三 個’更佳為至高兩個取代基取代，取代基獨立選自下列組 =包括如下文所述之未經取代或經取代之雜環基，尤其 疋氫比嘻基，譬如四氫峨η各并，嗣基四氯咐口各基，譬如 酮基四氫吨洛并’ Ci_C7_烧基_四氫峨嘻基，A二瓜（7烧 基）四虱吡咯基，譬如2,5_:_(Ci_C7烷基）_四氫吡咯并，四氫 呋喃基、硫苯基、Ci_C7_烷基四氫吡唑基、吡啶基、 烷基六氫吡啶基、六氫吡啶基，被胺基或N-單-或Ν,Ν-二_ [低碳烷基、笨基、（^(^烷醯基及/或苯基_低碳烷基]_胺基 取代之六氫吡啶基，經由環碳原子結合之未經取代或队低 碳烷基取代之六氫吡啶基，六氫吡畊基、低碳烷基六氫吡 畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、s_酮基_疏代嗎福啉基或 s’s-工_基硫代嗎福啉基；Ci _C7 _烧基、胺基_Ci _烧基、 斗(：1-(：7-烷醯胺基-(：1-(：7-烷基、沁(：1-07-烷磺醯基-胺基<：1-〇7-烷基、胺曱醯基-Ci-C；-烷基、[N-單-或N，N-二-(Q-CV烷 基）-胺甲醯基]-C7 -院基、q -C7 ·烧亞磺醢基-C! -C7 -院基、 C! -C7 -烧續酿基-C! -C7 -炫基、苯基、萘基，單-至三-[q -C7 -烷基、鹵基及/或氰基]-苯基，或單-至三-[Ci-Cy-烷基、鹵 基及/或氰基]-萘基；C3-C8-環烷基 '單-至三-[q-CV-烷基及 /或經基]-C3 -Cg -環烧基.；鹵基、經基、低碳烧氧基、低碳 烷氧基-低碳烷氧基、（低碳烷氧基）-低碳烷氧基-低碳烷氧 137642 -11 - 200938202 基、鹵基烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-低碳烧氧基，胺基-Ci -〇7 -烧氣基、低碳烧酿乳基、苯甲酿 氧基、苯曱醯氧基、甲醯基（CHO)、胺基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烧基）-胺基、Ci-C?-院酿胺基、Ci_C7_烧項酿基胺 基、羧基、低碳烷氧基羰基，例如；苯基-或萘基-低碳烷 氧基羰基，譬如苄氧羰基；Ci -c7-烷醯基，譬如乙醯基、 苯甲醯基、莕曱醯基、胺曱醢基、N-單-或N，N-二取代之胺 甲醯基，譬如N-單-或N，N-二取代之胺甲醯基，其中取代基 © 係選自低碳烷基、（低碳烷氧基）-低碳烷基及羥基-低碳烷 基；曱脒基、胍基、脲基、巯基、低碳烷硫基、苯基-或 莕基硫基、苯基-或萘基-低碳烷硫基、低碳烷基-苯硫基、 低碳烷基-萘基硫基、i素-低碳烷基巯基、磺酸基（-S03H)、低碳烷磺醯基、苯基-或莕基-磺醯基、苯基-或荅 基-低碳烷基磺醯基、烷基苯基磺醯基，il素-低碳烷基磺 醢基，譬如三氟曱烷磺醯基；磺醯胺基、苯并磺醯胺基、 疊氮基，疊氮基-烷基，尤其是疊氮基甲基、q-q-® 烷磺醢基、胺磺醯基、N-單-或N，N-二-(q-Cy-烷基）-胺磺醯 基、嗎福琳基項酸基、硫代嗎福p林基項酿基、氣基及石肖 基；其中上文所提及作為經取代烷基（或亦為本文中所提 及之經取代芳基、雜環基等）之取代基或取代基之一部份 之各苯基或莕基（亦在苯氧基或莕氧基中）係本身為未經取 代，或被一或多個，例如至高三個，較佳為1或2個取代 基取代，取代基獨立選自鹵基，鹵基低碳烷基，譬如三氟 甲基，羥基、低碳烷氧基、疊氮基、胺基、N-單-或Ν,Ν- 137642 -12- 200938202 (低碳烧基及/或c! _c7 -燒酿箕、„ 况酿基）-胺基、硝基、羧基、低 石厌烧軋基羰基、胺甲醯基、氰 齓基及/或胺磺醯基。
’’雜環基”係指雜環基，其俜A 、系為不飽和（=帶有最高可能之
共軛雙鍵數在環中，意即雜芳A 方暴）、飽和或部份飽和，且 ❹
較佳為單環狀’或於本發明之較廣義方面，為雙環狀、三 核狀或螺環狀環；及具有3至24個’更佳為4錢個，最 佳為5至10個，而最佳為5或6個環原子；其中一或多個， 較佳為i四個，尤其是—或兩個碳環原子係被雜原子置 換，結合環較佳係具有4至12個，尤其是⑴個環原子。 雜環基（雜環基）可為未經取代，或被一或多個，尤其是工 至3個取代基取代，取代基獨立選自下列組群，包括上文 關於經取代烷基所定義之取代基，及/或選自一或多個下 列取代基：酮基（=〇)、硫代羰基（=s)、亞胺基（=nh)、亞胺 基-低碳烷基。再者，雜環基係尤其是選自包括以下之雜 環基’ ί裒氧乙烷基、一氮三圜基、氮丙啶基、以氡硫伍 園基、嘧吩基（=硫苯基）、呋喃基、四氫呋喃基、哌喃 基、硫代哌喃基、嘍嗯基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、 咣烯基、2H-吡咯基、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯 基、味嗤基、四氫σ米吐基、苯并咪峻基、峨唾基、峨啡 基、四氫峨。坐基、ρ塞嗤基、異ρ塞唑基、二ρ塞唑基、Β号唑 基、異Θ嗤基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、六氫吡啶基、 六氳说井基、嗒畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、（s_酮基 或S，S-二酮基）-硫代嗎福啉基、吲畊基、一氮七圜烷基，二 氮七圜烧基’尤其是1，4_二氮七園烷基，異啕哚基、3H_啕 137642 -13- 200938202 哚基、嘀哚基、苯并咪唑基、香豆基、啕唑基、三唑基、 四唾基、嗓吟基、4Η·4 P井基、異P奎琳基、ΪΤ奎P林基、四氫 喳啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、笨 并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并硫苯基、二苯并苯硫基、 吹P井基、峰唆基、峻I»号基、峻嗤淋基、P奎唾p林基、_淋 基、喋啶基、咔唑基、尽咔啉基、啡啶基、吖啶基、咂啶 基、啡啉基、咬咕基、啡畊基、啡嘧畊基、啡唠畊基、咬 烯基、異咣基、咣基、苯并[U]二氧伍圜烯_5_基及2,3_二氫_ _ 苯并[1，4]二氧陸園烯-6-基，此等基團之每一個係為未經取 代，或被一或多個，較佳為至高三個取代基取代，取代基 選自上文關於經取代芳基所提及者，及/或選自一或多個 下列取代基：酮基（=0)、硫代羰基（=s)、亞胺基（=_、亞 胺基-低碳烷基。 ”芳烷基|·係指經由烷基譬如甲基或乙基結合至分子之芳 基，較佳為苯乙基或爷基，特別是爷基。同樣地，環貌基 縣與雜環基烧基表示經由貌基結合至分子之環烧基，或 經由燒基結合至分子之雜環基。於各情況中，芳基、雜環 基、環烷基及烷基可如上文定義經取代。 ”治療’’包括預防（防止）與治療處理，以及延遲疾病或病 症之進展。 '，蛋白質路胺酸激酶所媒介之疾病”（尤其是聰及/或 圓激酶所媒介之疾病）係尤其是此種病症，其係以有利 方式（例如一或多種病徵之改善、疾病展開之延遲、自疾 病達至J暫時或完全治癒）對蛋白質赂胺酸激酶之抑制有回 137642 200938202 "尤其疋JAK (較佳為JAK2及/或JAK3)激酶或TYK2之抑 制更尤其疋JAK2激酶（其中在欲被治療之疾病中，尤其 疋增生疾病’ 4如腫瘤疾病、白血病、真性紅血球增多 症、自發性血小板增多症及具有髓樣化生之骨髓纖維變性 可被指出）及/或MK3激酶之抑制（其中較佳為疾病譬如器 官移植排斥、紅斑狼瘡、多發性硬化、風濕性關節炎、牛 皮癬皮膚炎 '克隆氏病、類型]糖尿病及得自類型糖 尿病之併發症之治療(例如藉由免疫壓抑)係被指出為較 佳。 鹽’’（其意義為”或其鹽類"或者，，或其鹽"，可單獨或與 自由態式I化合物混合存在）係較佳為藥學上可接受之鹽。 此種鹽係由具有鹼性氮原子之式工化合物形成，例如作成 酸加成鹽，較佳係與有機或無機酸類，尤其是藥學上可接 受之鹽。適當無機酸類係為例如函酸類，譬如鹽酸，硫酸 或磷酸。適當有機酸類係為例如羧酸類或磺酸類，譬如反 丁烯二酸或甲烷磺酸。對於單離或純化目的而言，亦可使 用藥學上無法接受之鹽，例如苦味酸鹽或過氯酸鹽。對於 治療用途，僅採用藥學上可接受之鹽或自由態化合物（在 醫藥製劑形式可適用之情況下），且此等因此為較佳。鑒 於呈自由態形式之新穎化合物與呈其鹽形式者間之密切關 係，係包括可作為中間物使用之鹽，例如在新穎化合物之 純化或確認上，應明瞭對前文與後文之自由態化合物之任 何指稱，亦指其相應之鹽，按適當與權宜方式。 組合係指無論是在一個劑量單位形式中之固定組入， 、σ 取 137642 -15- 200938202
一併投藥之配件套组，其中幻化合物與組合配對物（例 =，如τ文解釋之另一種藥物，亦被稱為”治療劑”或，，共 樂劑”)可獨立地同時或個別地在時間間隔内投予，尤其是 在此等時間間隔允許組合配對物顯示協力（例如增效）作用 之情況下。，，共同投藥”或"合併投藥”或其類似術語，當 ;f文令使用時’係意謂涵蓋經選擇組合配對物對有需要 之單-病患（例如患者）之投藥，且係意欲包括治療服用 法，其中藥劑未必藉由相同投藥途徑或同時投藥。於本文 中使用之”醫藥組合”-詞，係意謂由超過—種活性成份之 混合或合併所造成之產物，且包括活性成份之固定與非固 定組合兩者。"固定組合"一詞係意謂活性成份，例如式工 化合物與組合配對物’呈單一實體或劑量形式，同時被投 予-者。#固定組合” 一詞係意謂活性成份，例如式I化 對物4_別實體被投予患者’無論是同 時、共同或相繼，未有牡定拉Μ ^ 有特疋時間限制，其中此種投藥係提 七、兩種化合物在病患身體中之治療上有效含量。後者亦適 用於雞尾酒療法’例如三種或更多種活性成份之投藥。 人在較佳具體實施例中’其係獨立地、共同地或在任何組 5或亞组合中為較佳，本發明係關於呈自由態驗形式或呈 酸加成鹽形式之式1化合物’其中取代基均如本文定義。 在一項具體實施例中，本發明係關於式ΙΑ化合物 137642 -16- 200938202 Ο
其中取代基均如關於式I化合物所定義。 於進一步具體實施例中，本發明係關於式ΙΒ化合物
其中取代基均如關於式I化合物所定義。 於進一步具體實施例中，本發明係關於式IC化合物
Ο 其中取代基均如關於式I化合物所定義。 於進一步具體實施例中，本發明係關於式ID化合物
137642 -17- 200938202 其中取代基均如關於式ι化合物所定義
IE 其中取代基均如關於式I化合物所定義。
於進一步具體實施例中，本發明係關於式①化合物，其 中R2a與R3a均為Η，意即，此項具體實施例係關於式j，化 合物：
〇 R1表示未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代 之芳基、未經取代或經取代之環炫基； R2表示氫、i素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵烷 基、環炫基、環烧基氧基、鹵環烧基、環烧基氧基、 鹵環烷基氧基； R3表示氫、自素、低碳烷基、低碳烷氡•基、低碳鹵烷 基、環烧基、環烷基氧基、鹵環烷基、環烷基氧基、 鹵環烧基氧基； R4表示以下基圏： 137642 -18 - 200938202 R7 其中A1表示下列基團之一：
,R6 ——A1-N、
其中經標示*之原子係結合至苯環； 或 R4表示下列基團之一 R5 R5
CN AR5 R5互相獨立表示氫、低碳烷基、低碳_烷基 '環烷基、 鹵環烷基’或和彼等所連接之碳一起形成環烷基； R6與R7和彼等所連接之氮一起表示視情況經取代之雜環 或 R6表示氫或視情況經取代之烷基，且 R7表示視情況經取代之烧基； R8表示羥基、低碳烷氧基、低碳_烷基氧基、環烷基氧 基、鹵環烷基氧基、低碳烷基-磺醯基、低碳_齒烷基_ 績醯基、環烧基-確醯基、鹵環烧基-績醯基、低碳烧 基-亞項酿基、低碳_烧基-亞確醢基、環烧基-亞績醯 基、齒環烷基-亞磺醯基； R9表示Η或低碳烧基； R10表示氫、低碳烷基、低碳齒烷基、環烷基、_環烷 基； η 表示0, 1或2 ; 137642 -19- 200938202 或其鹽。 於進一步具體實施例中，本發明係關於式ΓΑ化合物
ΓΑ 其中取代基均如關於式I化合物所定義 ❹
ΓΒ 其中取代基均如關於式I化合物所定義 ❹
rc 其中取代基均如關於式I化合物所定義。 於進體實施例中，本發明係關於式m化合物
FD 其中取代基均如關於式〗化合物所定義。 於進-步具體實施例中’本發明係關於式四化合物 137642 •20· 200938202
SO2CH3 j，g 其中取代基均如關於式i化合物所定義。 A1較佳係表示直接鍵結、躲(_C(=G)_)或甲烧二基(_d。 下述定義係適用於本文中所述之任何化學式。 R1較佳係表示未經取代或經取代之雜環基或未經取代或 0 經取代之芳基 其中e亥雜環基係選自不飽和、飽和或部份飽和雜環， 其係為單環狀、雙環狀、三環狀或螺環狀，且具有4 至16個環原子，其中一至四個雜原子係存在； 其中該芳基係選自芳族部份基團，具有6至14個環碳 原子，其中該取代基係獨立選自一或多個，較佳為— 至四個下列部份基團：Cl_C7_烷基、胺基_Ci_c7_烷基、 鹵基-q-CV烷基' N-CVCV烷醯胺基-q-CV烷基、N-CV 〇 〇7-烷磺醯基-胺基-g^-c：7-烷基、四氫吡咯并_Ci_C7_烷基、 酮基-四氫峨洛并-q-C：7-烧基、六氫？比咬基燒 基、六氫吡畊-1-基-q-cv烧基、KCi-cv貌基、cvcv 烷氧基-cVc；7-烷基、齒基^-匸厂烷基或c3-c10-環烷基）-’、風P比井-1-基-Cl -〇7 -烧基、4-(胺基-C! -C7-烧基）-六氫p比 畊-1-基-Ci -c7 -烧基、4-[N-單-或 N，N-二-(q -C7 -烧胺基 - C7 -烧基]-六氫吡畊-1-基_Cl _c7 _烧基、嗎福啉基_Ci _c7_烧 基、硫代嗎福〃株基-C7 -烧基、S-單-或s，S-: _基-硫 137642 -21- 200938202 代嗎福啉基-烷基、胺甲醯基-Q-Gy-烷基、[N-單-或N，N-二-(C1-C7-炫基）-胺甲酿基]-C1-C7-烧基、Ci-C7-院 亞㉖酿基-Ci -C7 -烧基、Ci -C7_撰^績酿基-Ci -〇7 -烧基、ί 基、羥基、CVQ-烷氧基、胺基、Ν-單-或Ν，Ν-二-(q-CV 烧基）-胺基、Ci -C7 -烧醯胺基、四氫P比哈并、酮基-四氫 吡咯并、六氫吡啶基、六氫吡畊-1-基、4-((^ -C7 -烷基、 q-CV烷氧基-Q-C7-烷基、鹵基q-CV烷基或c3-c10-環 烷基）-六氫吡畊-1-基、4-(胺基-Ci -c7-烷基）-六氳吡畊-Ιο 基、4-[Ν-單-或Ν，Ν-二-(Ci -C7 -烧胺基-C7 -烧基]-六氫吡 畊-1-基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、孓酮基-或S，S-二酮 基硫代嗎福p林基、q-C7-烷磺醯基胺基、胺曱醯基、N-早-或N，N-二-(C! -C7 -炫•基、C丨-C7 -炫•氧基-C! -C7 -烧基、胺 基-C7 -烷基及/或（N，-單-或N，，N，-二-(Q -C7 -烷基）-胺基-Cl 院基）_胺曱酿基、四氮(j比p各炭基、六氮p比咬_ι_ 幾基、六氫吡畊-1-羰基、4-(Q-C7-烧基）六氫吡畊小羰 基、嗎福啉小羰基、硫代嗎福啉小羰基、s__基-或S s_ 〇 二_基硫代嗎福啉-1-羰基、磺酸基、CVC7-烷磺醯基、 Ci-Q-烷亞磺醯基、胺磺醯基、N-單-或N，N-二-((VCV院 基）-胺續酿基、嗎福淋基續醯基、硫代嗎福琳基確酿 基、氰基及硝基。 R1特佳係表示未經取代或經取代之雜環基或未經取代或 經取代之芳基 八中該雜環基或芳基係選自下列組成之組群：笨基、 篇1基、氫節基、峨洛、二氫p比洛、四氫吨洛、峨嗤、 137642 -22- 200938202 二氫吡唑、四氫吡唑、咪唑、二氫咪唑、四氫咪唑、 三唑、三唑啉、三唑啶、四唑、呋喃、二氫呋喃、四 氫呋喃、呋咕（呤二唑）、二氧伍圜、嘧吩、二氫嘧 吩、四氫嘧吩、噚唑、嘮唑啉、四氫噚唑、異呤唑、 異哼唑啉、異噚唑啶、嘍唑、嘧唑啉、噻唑啶、異嘧 唑、異喳唑啉、異，塞唑啶、喳二唑、嘧二唑啉、嘧二 坐疋11比咬、六氫峨°定、、。荅畊、吡畊、六氫p比畊、 二畊、哌喃、四氫哌喃、硫代哌喃、四氫硫代哌喃、 咢井喧17井、一氧陸圜烯、嗎福U林、嗓吟、嗓吟，及 其相應之苯并環結雜環，例如吲哚、異巧哚、香豆 素、香豆嗣林、異p查淋、哮P林，且 其中该雜環基或芳基係被一或多個，較佳為一至三個 部份基團取代’取代基獨立選自下列組成之組群：C1_ C?-院基、（胺基、Ci-cv烧基-胺基、cvqc烷基-胺基）-C1-C7-烷基、（胺基、q-CV烷基-胺基、q-cv二烷基-胺 基）_Ci _〇7 -烧氧基、_基Ci -C7 -烧基、N-Ci -C7 -烧酿胺基_ Ci-C7-烷基、N-Ci-CV烷磺醯基-胺基-Ci-CV烷基、四氩 ρ比略并-C〗-C7-烧基、酮基-四氫ρ比略并-C! -C7-烧基、六 風p比咬基-Ci-C?·炫i基、六鼠峨p井-1-基-C1-C7-烧基、4~ (C^-C?-烧基、C1-C7-炫氧基-Ci_C7-烧基、齒基Ci_C7-烧基 或C3-C1Q-環烧基）-六氮p比p井小基烧基、4-(胺基_ 匚1-〇7-烷基）-六氫吡畊-1-基<1-〇7-烷基、4-[队單-或1^^ 二-(Cn-CV烷胺基KVC/-烷基]-六氫吡畊-1-基-Ci-CV烷 基、嗎福ρ林基-Ci -C7 -烧基、硫代嗎福ρ林基-Ci -C7 -烧基、 137642 • 23- 200938202 S-單-或s,s-二酮基-硫代嗎福啉基-Ci -c7-烷基、胺甲醯 基-CrCy-烷基、[N-單-或Ν,Ν-二-(Ci-Cy-烷基）-胺曱醯基]-Cl-C7-烷基、CVCy-烷亞磺醯基-Ci-Cy-烷基、Ci-CV烷磺 醯基-CVC7-烷基、li基、羥基、Q-cv烷氧基、胺基、 N-單-或Ν,Ν-二-(q -C7-烧基）-胺基、Ci -C7-烧醯胺基、四 氫吡咯并、酮基-四氫吡咯并、六氫吡啶基、六氫吡 畊-1-基、4-((^-〇7-烧基、Q-C^-烧氧基-(^-07-烧基、鹵 基C1-C7-烧基或〇3-(ϋ1()-環烧基）-六氫p比p井小基、4-(胺基_ v 炫基）-六氫吡畊-1-基、4-[N-單-或N，N-二-(CVC；-烧 月女基）-Ci -C；-烧基]-六氫p比p井-1-基、嗎福p林基、硫代嗎福 淋基、S-酮基-或S，S-二酮基硫代嗎福啉基、Ci _c7_燒磺 醯基胺基、胺曱醯基、N-單-或N，N-二-(q -C7-烧基、Ci -°7-烷氧基-(ν〇7-烷基、胺基-Ci-CV烷基及/或（N1-單-或 N’N-二-((^-〇7-烧基）-胺基-Ci-C；-烧基）-胺曱酿基、四氫 吨咯-1-羰基、六氫吡啶-1-羰基、六氫吡畊小羰基、4_ ❹ （ci-c7-烷基）六氫吡畊-1-羰基、嗎福啉-1-羰基、硫代嗎 福琳-1-羰基、S-酮基-或S，S-二酮基硫代嗎福淋_丨_幾基、 磺酸基、Ci-C7-烷磺醢基、Ci-C；-烷亞磺醯基、胺磺醯 基、N-單-或Ν，Ν^-((ν〇7-烧基)-胺磺醯基、嗎福啉基續 酿基、硫代嗎福啉基磺醯基、氰基及硝基。 R1 極特佳係表示雜環基、雜芳基或芳基，於各情況中為 未經取代，或被一或多個（較佳為〇，1或2個取代基）取 代， 其中該雜環基、雜芳基或芳基係選自下列組成之組 137642 -24· 200938202 3-，4-p比啶基、2-，4-，5-嘧啶基、吡畊基、 3-，4-，5-峨唑基、2-，4-，5-咪唑基、2-, 4-，5_ 群：苯基、2-， 3_，4-嗒畊基、 環丙基、環戊基、
嘧唑基、3-，4-，5-異嘍唑基，且其中該取代基係選自下 ^組成之組群：氟基、氣基、氰基、CiQ烷基（特別 疋甲基、乙基）、Cl _〇4_烷氧基（特別是曱氧基）、羥基 Ci Cf烷基（特別是2_羥乙基）、自基Ci-q烷基（特別是 CF3)、C! -C：4-烷氧基_Ci _C4_烷基（特別是甲氧基甲基）、 環丙基氧基、環戊氧基或以下基團 其中 .^
Het表不具有5或6個環原子之飽和雜環（特別是六氫吡 咬基、六氫吡畊基、嗎福啉基） m 表示〇, 1或2 O R"表示C「C4·烷基（特別是甲基、乙基）、Cl-cv烷氧 基（特別是甲氧基）、Cl_C4_烷氧羰基（特別是第三丁氧 羰基）、羥基-CVCV烷基（特別是2_羥乙基）' _基^ CV烷基（特別是CF3)、Ci_C4_烷氧基_Ci_Q烷基（特別^ 甲氧基甲基）、環丙基、環丙基氧基。 在本文任何化學式中，R1較佳為芳基或雜芳基，各為未 經取代或如本文定義經取代。 ’ R2較佳係表示氫、齒素、Ci_C7·烧基、Ci_C7_烷氧基、 c7-齒烷基、Q-CV函烷基氧基、C3_C6_環烷基、 137642 -25- 200938202 環烷基氧基、C3-C6-鹵環烷基、C3-C6_鹵環烷基氧基。 R2特佳係表示氫、氟基、氯基、（VCV烧基、（Vc：4·燒氧 基、環丙基、環戊基、環丙基氧基或環戊氧基，於各 情況中視情況被一或多個選自下列組成之組群：氟基 與氯基之取代基取代。 R2極特佳係表示氫、氟基、氣基、甲基。 R 較佳係表示氫、鹵素、C! -C7-烧基、Ci -C7 -烧氧基、q _ C7-1¾烧基、Ci-C7-鹵燒基氧基、C3七6-環烧基、c3-Cg_ 〇 環烷基氧基、c3-c6-齒環烷基、c3-c6-鹵環烷基氧基。 R3特佳係表示氫、氟基、氣基、d-C：4·烷基、Ci-q-燒氧 基、環丙基、環戊基、環丙基氧基或環戊氧基，於各 情況中視情況被一或多個選自下列組成之組群：說基 與氯基之取代基取代。 R3極特佳係表示氫、氟基、氣基、甲基。 當r2及/或R3係被連接至R5或R7以形成經稠合至R2/r3所連 接之本味之環狀部份基團時，所形成之稍合環系統較 Ο 佳為1,3-二氫-p?丨嗓-2-酮，視情況在1-位置上被低碳烧基 譬如曱基取代，或3,4-二氫-1H-喳啉-2-酮。 R2a較佳係表示氫、函素、C!-C7-烧基、C〗-C7-烧氧基、q-C7-齒烷基、CrC7-函烷基氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烧基氧基、CVQ-齒環烷基、c3-C6-齒環烷基氧基。 R23特佳係表示氫、氟基、氣基、q _C4烷基、& _C4_烷氧 基、環丙基、環戊基、環丙基氧基或環戊氧基，於各 情況中視情況被一或多個選自下列組成之組群：氟基 137642 •26- 200938202 與氣基之取代基取代。 R極特佳係表示氫、氟基、氣基、甲基。
Ra更佳係表示氫或甲基，又更佳為氫。 R3a較佳係表示氫、㈣、Cl_c7_燒基、Μ烧氧基、k 烷基、Cl_C7_鹵烷基氧基、c3<：6環烷基、C3_C6_ 3广烷基氧基、c3-c6-鹵環烷基、c3_C6_鹵環烷基氧基。 特佳係表不氫、氟基、氯基、基、烧氧 ❹ 基、環丙基、環戊基、環丙基氧基或環戍氧基，於各 情，中視情況被一或多個選自下列組成之組群：氣基 與氯基之取代基取代。 R極特佳係表示氫、氟基、氯基、甲基。
Rja更佳係表示氫或甲基，又更佳為氫。 ^佳係表示氫、Ci_C7烧基、Mm、㈣環烧 土、C3-C6-齒環烧基’或兩個R5和彼等所連接之碳一 起形成環丙基。 R特佳係表示氫、C, -Ci e A r· p p5 1 C4·说基、q-Cr幽烷基、環丙基。 6極特佳係表示氫、甲基或環丙基。 R與R7較佳係和彼等所連 少_ 7埂接之氮一起表示視情況經取代 之雜環，被一或多個取代基取代， /、中該雜ί哀為飽和，含右s A加濟広 有5或6個％原子，及I 2或3個 N、Ο及S之組群之雜原子，且 取代基係選自下列組成之組群··縣（例如在 Γ 2中）、經基、齒基、燒基、烧氧 土、Μ-歯炫基、Cl_c7㈣基氧基、Μ.環烧基、 137642 •27- 200938202
Cs-Q-環烷基氧基、C3_CV鹵環烷基、C3_C6_鹵環烷基氡 基經基-(VC7-烷基、q-cv烷胺基、二_Cl_c7_烷胺基。 R 與R7極佳係和彼等所連接之氮一起表示視情況經取代 之雜環，視情況被一至三個取代基取代， 其中該雜環係選自嗎福啉基、六氫吡畊基、噻畊啶 基、四氫P比略基，且 其中該取代基係選自下列組成之組群：酮基（例如在 c=0或S02中）、敗基、氣基、Cl_c4_烧基、Ci_c4_烧氧 基、環丙基、環丙基氧基、羥基—q-cv烧基、cvcv烧 胺基、二-C4 -炫胺基。 R較佳係表示氫、視情況經取代之q-C7-烷基，且 R7表示氫，視情況經取代之Cl_C7_烷基，其中該取代基係 選自下列組成之組群：酮基（例如在C=〇或S02中）、羥 基、函基、q-cv烷基、q-cv烷氧基、（VCV鹵烷基、 ci-C7-_烷基氧基、c3-C6-環烷基、c3-c6-環烷基氧基、 CpC：6-函環烷基、C3_C6_自環烷基氧基羥基 基、C!-C7-烷胺基、二-q-cv烷胺基。 R6極佳係表示氫，且 R7極佳係表示正-丁基、第二-丁基、異丁基、第三-丁 基、正-丙基、異丙基、乙基或甲基，特別是第三-丁 基’各係視情況經取代，其中該取代基係選自下列組 成之組群：酮基（例如在c=〇或S〇2中）、羥基、鹵基、 Ci-c7-烷基、q-q-烷氧基、Q-cv鹵烷基、q-cv函烷 基氧基、C3-C6-環烷基、c3-c6-環烷基氧基、c3-c6-鹵環 137642 -28- 200938202 燒基、C3-C6-i環烷基氧基羥基-Ci-Cp烷基、CrCV烷 胺基、二-q-cv烷胺基。 R8較佳係表示羥基、q-C7-烧氧基、q-cv鹵烷基氧基、 C；3 -C：6 -環烧基氧基、& -Q -函環烧基氧基、q -C7 -烧基-續酿基、Ci -C7 -鹵烧基-續醯基、C3 -c6 -環烧基-靖酿基、 c3-c6-_環烷基_磺醯基、Cl_c7-烷基_亞續醯基、Cl_c7-齒院基-亞磺醯基、Cs-C：6-環烷基-亞磺醯基、C3_c6-鹵環 貌基-亞續酿基。 ® R8特佳係表示羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、鹵甲 教基、甲基羰基、曱磺醯基（H3cso2-)、環丙基磺醯 基。 R8極特佳係表示羥基、曱氧基或甲磺醯基。 R9較佳係表示氫、Cl-c7-院基。 R9特佳係表示氫、Cl-c4-烧基。 R9極特佳係表示氫。
R較佳係表不氫、Ci-cv烷基、q-cvi烷基、c3-c6-環烷 基' 匚3 -C6 -鹵環烧基。 R特佳係表示氫、Ci-C4-烷基、Cl_c2_鹵烷基、環丙基。 R10極特佳係表示氫或曱基。 n較佳係表示〇或 η特佳係表示〇。 11進—步特佳係表示i。 更有利具體實施例中，n表示0，且R8表示-S02 CH3。 在又更有利具體實施例中，η表示〇或1，且R4表示以下 137642 -29- 200938202 基團： /R6 —A1-N〔 R7 如上文所疋義’更佳情、况是，其中此基團係如上文定義， 且R6與R7和彼等所連接之氮原子一起形成嗎福淋基、六氯 吡井基嘍畊啶基或四氫吡咯基，各係視情況經取代，最 佳情況是，R6與R7和彼等所連接之氮原子一起形成視情況 經取代之嗎福啉基，其中該取代基係選自下列組成之組 ❹群：酮基（例如在C=0或S〇2中）、經基、鹵基、Ci_c7_烧基、 CVQ-烧氧基、q-cv鹵烷基、Ci_C7_齒烷基氧基、c3_C6環 烷基、c3-c6-環烷基氧基、C3_C6_齒環烷基、C3_C6_齒環烷 基氧基羥基-Ci-Cy-烷基、（^-(：7-烷胺基、二烷胺基。 在更有利具體實施例中，R2與R3之至少一個不表示氫。 在更有利具體實施例中，R1為視情況經取代之芳基，選 自下列组成之組群：笨基、萘基，其每一個係為未經取 代，或被一至三個部份基團取代，取代基獨立選自下列組 ❹ 成之組群.C!-〇7_烧基、胺基-C7-燒基 '鹵基-C〗-C7-燒 基、N-Ci-C；-烷醯胺基-Ci-CV烷基、N-q-CV烷磺醯基-胺基· q -C7-烷基、四氫吡咯并-Ci -C7-烷基、酮基-四氫吡咯并-C! _ O7-烧基、六鼠ρ比°定基-C1-C7-烧基、六風卩比呼-1-基-C1-C7-烧 基、4-(C! -C7 _烧基、Ci -〇7 -烧氧基-Ci -C7 _烧基、鹵基Ci -〇7 -貌 基或C3 -Cjj 〇 -ί哀炫(基）-六風p比啡_1_基_Ci -C7 -烧基、4-(胺基-Ci _ C7-烷基）-六氫吡畊-1-基-Ci-CV烷基、4-[N-單-或N，N-二-(Cp C7 _炫胺基）-Ci -C7 -烧基]-六氣P比哨 -1-基-Cl -C7 -烧基、嗎福W林 基-Ci-CV烷基、硫代嗎福啉基-q-CV烷基、s-單-或s，s^_ 137642 •30- 200938202 基-硫代嗎福啉基-C7-烷基、胺甲醯基-C7 -烷基、[Ν-單-或Ν，Ν-二-(q -C7 -烷基）-胺甲醯基K! -C7 -烧基、q -C7 -烧亞 續酿基-C^ -C7 -烧基、Ci -C7 -炫績酿基-Ci -C7 -烧基、函基、經 基、CVC7-烷氧基、胺基、N-單-或N，N-二-(Ci-CV烷基）-胺 基、C〗-C7 -院醯胺基、四氫P比洛并、酮基-四氫P比略并、六 氫吡啶基、六氫吡畊-1-基、ycvcv烷基、q-CV烷氧基-C^-C；-炫基、鹵基Q-C?-烧基或C3-C1()-環烧基）-六氫p比p井-1-基、4-(胺基-Ci-C^-烧基）-六氫p比啡-1-基、4-[N-單-或n，N-二-
Ο
(Ci-C?-烧胺基）-Ci_C7-烧基]-六氫p比p井-1-基、嗎福p林基、硫 代嗎福啉基、S-酮基-或S，S-二酮基硫代嗎福啉基、Cl _c7_燒 磺醯基胺基、胺曱醯基、N-單-或N，N-二-(Ci-CV烷基、（V 〇7 -烧氧基-Ο/ -烧基、胺基-C7 -烧基及/或（Ν'-單-或N，，N，-一 _(Ci -C7-烧基）-胺基-C〗-〇7_烧基）-胺甲醢基、四氫p比洛小裁 基、六氫吡啶-1-羰基、六氫吡畊小羰基、4_(Ci_c7_烷基）六 氫p比'•井-1-幾基、嗎福淋小_炭基、硫代嗎福琳小叛基、s__ 基-或S，S-二酮基硫代嗎福啉小羰基、磺酸基、Ci_C7_烷磺 醯基、q-C：7-烧亞磺醯基、胺磺醯基、N單_或N，N_二_(c「 烷基）-胺磺醯基、嗎福啉基磺醯基、硫代嗎福啉基磺醯 基、氰基及硝基；例如，其較佳可為苯基或萘基，其係被 -或多個’尤其是—至四個取代基取代，取代基獨立選自 下列組成之组群：Ci-C7·烷氧基、胺甲醯基、N-單-或N，N-二-(q-c7-烧基及/或Ci _C7 _烧氧基& _c厂炫基)_胺曱醯基、n_ 單-或N，N-二-[[未經取代、 代]-胺甲醯基、胺續醯基、 Ν'-單-或 Ν·，Ν·-二-(q-Cy-烧基）-取 N-單-或N，N-二-(C! -C7-烧基）-胺磺 137642 -31- 200938202 酿基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、N_Cl_C7_烷基六氫吡_ 基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、s_酮基硫代嗎福啉及s，s-二 酮基硫代嗎福啉基’在R2之情況中，未經取代或經取代之 ^'基較佳為苯基或莕基’其係為未經取代，或被—或多 個，尤其是至高三個，更尤其是至高兩個取代基，較佳係 不在4位上’更佳係在間位上被不超過' —個取代基，最佳 係在間-上被一個取代基及/或在對位上之一個取代基，最 佳係在間位上被一個取代基，或尤其是在對位上之一個取 ® 代，其中取代基係獨立選自下列組成之組群：Cl-c7_^ 基、胺基-q-C7-烷基、N-Ci-CV烷醯胺基-q-CV烷基、N_cK 〇7-烷磺醯基-胺基-q-C7-烷基、胺曱醯基-q-c；-烷基、[N_ 單-或Ν,Ν-工-(q -〇7 -烧基）-胺甲醯基]_Cl _C? _烧基、Ci _c? _烧亞 磺醯基-όνον烷基、q-cv烷磺醯基-q-cv烷基、鹵基、羥 基、q-CV烧氧基、胺基、N-單-或N，N-二-(Ci-Cy-烷基）-胺 基、Ci-Gy-烷醯胺基、q-C：7-烷磺醯基胺基、胺曱醯基、N_ ❹單_或N，N-二-(tVCV烷基)-胺甲醢基、q-C：7-烷磺醯基、胺磺 醯基、N-單-或N，N-二-(CVC7-烧基）-胺磺醯基、嗎福啉基磺 醯基、硫代嗎福啉基磺醯基、氰基及硝基。 在更有利具體實施例中，Rl為視情況經取代之芳基選 自下列組成之組群：苯基、（尤其是3,4,5-)三甲氧基苯基*、 (尤其是3,4-或3,5-)二曱氧基苯基*、（尤其是4_)嗎福啉基苯 基、（尤其是4-)N-(2-甲氧基乙基)_胺甲醯基苯基*或（尤其是4_ )N，N-(2-二曱胺基-乙基）-胺曱醯基苯基*、（尤其是4-)二甲胺 基Ik基-(尤其疋3-)甲基-苯基*、（尤其是4-)-(較佳為φ)_(2_甲 137642 -32- 200938202 氧基-乙基-六氫吡畊-(尤其是㈠基尤其是3_)_甲基_苯基、 (尤其是4-)四氫吡咯-1-羰基_(尤其是3_)甲基_苯基*、（尤其是 3- )甲基-(尤其是4-)-4-甲基六氫吡畊小羰基_苯基、（尤其是3_ 或4-)4-甲基-六氫吡p井-1-基-苯基*、（尤其是4_)_4_乙基_六氫吡 畊-1-基-(尤其是3-)甲基-苯基*、（尤其是4_)_4_曱基_六氫吡呼_ 1-基-(尤其是3-)氰基-苯基、（尤其是4_)_六氫吡畊小基_苯基、 (尤其是4-)-4-環丙基-六氫吡畊小基_苯基、（尤其是4 ) 4_(2_二 甲胺基乙基）-六氫p比畊-1-基-(尤其是3-)曱基-苯基*、（尤其是 ❹ 4-)4-異丙基-六氫ρ比畊-1-基)-(尤其是3_)曱基_苯基*、（尤其是 4- )N，N-二乙胺基羰基-(尤其是3-)甲基-苯基*、（尤其是4_)4_乙 基六氫吡畊-1-幾基-(尤其是3-)甲基—苯基、（尤其是4_)_(4乙基 六氫比畊-1-基甲基Η尤其是3-)甲基-苯基、（尤其是4_)N曱胺 基羰基-(尤其是3-)甲基苯基、（尤其是4-)-4-(3,3,3-三氟丙基）_ 六鼠峨p井-1-基-(尤其疋3-)曱基-笨基、（尤其是4_)_4_(2_(n'，n'-二 甲胺基）乙基-胺基羰基-(尤其是3-)曱基-苯基、（尤其是4_)甲 烷磺醯基-苯基*、（尤其是4-)[(尤其是2_)·酮基·四氫峨略七 基]-本基、（尤其疋4-)N，N- 一乙胺基幾基-(尤其是3_)甲氧笨 基、（尤其是3-)-4-曱基六風ρ比p井-1-基_(尤其是4_)甲基_笨基、 (尤其是3-)-4-甲基六虱p比11井-1-基-(尤其是4_)曱氧基_苯其*、 (尤其是3-或4-)-嗎福淋基曱基-(尤其是4-或3·)甲基-苯基、 (尤其是2-)乙醞胺基-氫茚-(尤其是5-)基、（尤其是基_2,3_ 二氫吲朵-(尤其是5-)基、（尤其是4-)甲基亞項醯基苯基、（尤 其是4-)曱氧笨基、（尤其是4-)曱基-(尤其是3_)曱氧苯基、（尤 其是4+N-(2-甲氧基乙基）-胺基羰基-苯基、（尤其是4)N，N—二 137642 •33· 200938202 甲基胺甲醯基-苯基、（尤其是3_)甲烷磺醯基胺基-苯基、（尤 其是4-)甲氧羰基-(尤其是3_)甲氧基_苯基、（尤其是4_)N，N ^ 甲基胺甲醯基-(尤其是3-)甲氧基-苯基、（尤其是4-)-(4-環丙 基-六氫p比ρ井-1-基）-(尤其是3-)甲基-苯基*、（尤其是4-)-N-(2- (N’，N'_二甲胺基乙基)_N-甲基-胺甲醯基_(尤其是3_)甲基_苯基*、 1，3-二甲基-酮基-1H-吡啶-5-基、（尤其是3-或4-)嗎福啉基_(尤 其是4-或3-)甲基-苯基*、（尤其是4_)嗎福啉基甲基_(尤其是3_ )甲基-笨基、（尤其是4-)嗎福啉小羰基_(尤其是3_)曱基苯 © 基、（尤其是4-)-N-2-(甲氧基乙基）胺基羰基-(尤其是3-)曱基_ 苯基、（尤其是4-)-N-(3-N’，N’-二甲胺基丙基）胺基_羰基_(尤其 是3-)甲基-苯基、（尤其是5-)-甲基_(尤其是6_)甲氧基_p比啶_3_ 基、（尤其是4-)二甲基胺甲醯基尤其是3,5_)二曱基苯基、 (尤其是4-)二甲基胺曱醯基_(尤其是3_)乙基苯基、（尤其是 (4-)N，N-二甲基胺曱醯基_(尤其是3_)甲基_苯基或（尤其是4_)嗎 福啉基-(尤其是3-)氰基-苯基；其中以星號（*)標示之部份基 團係為尤佳，如其中其位置係被賦予在，，尤其是，，之後之部 份基團）。 在更有利具體實施例中，Ri為視情況經取代之雜環基， 選自下列組成之組群：較佳為吡啶基、嘧啶基、吡嗤基、 硫笨基、吡咯基 '咪唑基或1H_笨并咪唑基，其每一個係 為未經取代，或被一至三個部份基團取代，取代基獨立選 自上文所提及作為芳之取代基者，或尤其是選自下列 1成之組群：CVCV院基、胺基必必囔基、nCiC7·燒醯 胺基-Q-Q-燒基、NA_(：7_院磺醯基_胺基Ci—q烧基、胺甲 137642 -34- 200938202 醯基-q-cv烷基、[N_單_或N，N_二_((：ν(ν烷基）_胺甲醯基]-q-cv烷基、Ci_C7_烷亞磺醯基_Ci C；7烷基、q c?烷磺醯 基-〇1-(^-烧基、_基、羥基、（：1_(：7_烧氧基、胺基、队單_ 或N’N_二-(q-CV烧基）-胺基' Cl_C7_烧醯胺基、Ci_c7 •烧磺醯 基胺基、胺曱醯基、N-單-或N，N-二-(Q-CV烷基）-胺甲醯 基、Ci-cV院磺醯基、胺磺醯基、N_單-或n，n_:_(Ci_C7_^ 基）胺^酿基、嗎福啦基續酿基、硫代嗎福淋基確酿基、 硫代嗎福啉基亞磺醯基、氰基及硝基。 ❹ ❹ 在更有利具體實施例中，R1表示苯基或吡啶基，於各情 況中視情況被一或兩個取代基取代，取代基係選自下列組 成之組群：Cl_c：4_烷基（特別是曱基）、Ci C：4烷氧基（特別 是曱氡基）、鹵基（特別是氟基）、N-曱基-N-六氫吡畊基-甲 基、N-曱基_N_六氫吡tJ井基-羰基、3,5二曱基_N_六氫吡畊 基。 本發明進一步關於式（I)化合物之藥學上可接受前體藥 物。 本發明進一步關於式①化合物之藥學上可接受新陳代謝 產物。 本發明尤其是關於實例中所予之式I化合物，以及其中 所述之製法。 s亥式I化合物具有如前文與後文所述之有價值藥理學性 質。其係抑制各種蛋白質酪胺酸激酶，且尤其是JAK2及/ 或JAK3-受體酪胺酸激酶。式I化合物較佳係針對jak2與 JAK3顯不選擇性’勝過JAK1與TYK2激酶。式I化合物最佳 137642 -35- 200938202 係針對JAK2顯示選擇性，勝過其他JAK族群激酶，意即選 擇性較佳係針對JAK2顯示，勝過JAK1、JAK3及TYK2激 酶0 式I化合物較佳係選擇性地顯示對JAK2抑制，當與其他 激酶比較時，例如cMet、cKit、ALK及/或PDGFRa。 式I化合物典型上顯示對JAK2抑制之IC50值在< 0.003至2 微莫耳1-1之範圍内，較佳為< 0.003至1微莫耳1-1，更佳為< 0.003至0.100微莫耳1-1，又更佳為< 0.003至0.050微莫耳1-1。 〇 本發明化合物作為JAK/TYK激酶活性抑制劑之功效可如 下述被証實（其結果係於本專利說明書末給予）： JAK/TYK-激酶族群之全部四種激酶係作為含有活性激酶 功能部位之經純化重組GST-融合蛋白質使用。GST-JAK1(866-1154)、GST-JAK3(811-1124)及GST-TYK2(888-1187)係經表現，且 藉由在EPK生物學單位下之親和層析法純化。GST-JAK2(808-1132)係購自 Invitrogen (Carlsbad, USA，#4288)。 此激酶檢測係以Caliper移動性轉變檢測為基礎，使用 0
LabChip 3000系統。此項技術係類似毛細電泳法，且利用受 質與產物在微流體晶片中之電荷驅動分離。 所有激酶反應係在384井微滴定板中，於18微升之總反 應體積中進行。檢測板係以每井〇.1微升之待測化合物， 在適當試驗濃度中製成’如在段落，，化合物稀釋液之製備，， 中所述。反應係藉由將9微升受質混合物（由肽與ATp所組 成）與9微升激酶稀釋液合併而開始。將反應物在30°c下培 養60分鐘，並藉由添加70微升終止缓衝劑（1〇〇 _ Hepes，5% 137642 -36- 200938202 DMSO, 0.1% 塗覆試劑，10 mM EDTA, 0.015% Brij 35)而被停止。 螢光標識之合成肽係在所有反應中作為受質使用。衍生 自 IRS-1 順序之肽（IRS-1 肽 ’ FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2) 係用於JAK1與TYK2，而被稱為JAK3tide之肽（FITC-GGEEEEYFELVKKKK-NH2)係用於 JAK2 與 JAK3。特定檢測條 件係描述於表1中： 表1 :個別激酶檢測之檢測條件 激酶 JAKl JAK2 JAK3 TYK2 緩衝劑 50 mM Hepes, 50 mM Hepes, 50 mM Hepes, 50 mM Hepes, pH 7.5, pH 7.5, pH 7.5, pH 7.5, 0.02% Tween 0.02% Tween 0.02% Tween 0.02% Tween 20, 1 mM DTT, 20,1 mM DTT, 20,1 mM DTT, 20,1 mM DTT, 0.02% BSA, 0.02% BSA, 0.02% BSA, 0.02% BSA, 12 mM MgCl2 9 mM MgCl2 1.5 mM MgCl2 9 mM MgCl2 DMSO 0.6% 0.6% 0.6% 0.6% 激酶濃度 50 nM 1.8 nM 6 nM 40 nM 受質肽濃度 5 μΜ 2 /Μ 2 fM 5 μΜ ATP濃度 40 fM 20 jM 80或18如 30 /Μ 將終止之反應物轉移至Caliper LabChip 3000讀取器，且各 反應之轉換係藉由測定受質/產物比例進行度量。 ® 化合物稀釋液之製備 使待測化合物溶於DMSO (10 mM)中，並藉由個別化合物 輪轂轉移至帶有獨特2D基質晶片之1.4毫升平底或V形 Matrix管件中。此等晶片之編號係獨特地連結至個別化合 物確認編號。若不立即使用，則將儲備溶液儲存於-20°C 下。關於試驗程序，係將小玻瓶解凍，並藉由掃描器確 認，而其中係產生工作單，其係導引後續工作步驟。 化合物稀釋液係在96井板中製成。此格式使得能夠進行 137642 -37- 200938202 最高40種個別待測化合物在8種濃度（單一點）下之檢測， 包含4種參考化合物。稀釋擬案包括預稀釋板、母板及檢 測板之製造： 預稀釋板：96聚丙烯井板係作為預稀釋板使用。製備總 計4個預稀釋板，包含10種待測化合物，各在板位置A1-A10上，一種標準化合物在All上，而一種DMSO對照組在 A12上。所有稀釋步驟係於HamiltonSTAR機器人上進行。 母板：將包含標準化合物之100微升個別化合物稀釋 © 液，與4個”預稀釋板”之對照組，轉移至384 ”母板”中， 個別在90% DMSO中包含下列濃度1，820、564、182、54.6、 18.2、5.46、1.82 及 0.546 //M。 檢測板：接著製備相同檢測板，其方式是以吸量管吸取 母板之100毫微升各化合物稀釋液至384-井”檢測板”中。然 後，係將化合物與9微升檢測成份加上9微升酵素混合， 其係相應於1:181稀釋步驟，使得最後濃度能夠個別為10、 3.0、1.0、0.3、0.1、0.03、0.01 及 0.003 。母板之製備係 ® 藉由Matrix PlateMate Plus機器人操作，且檢測板之複製係藉 由HummingBird機器人。 以此等研究為基礎，本發明之化合物係顯示治療功效， 尤其是針對依賴蛋白質激酶之病症，尤其是藉由JAK/TYK 激酶活性所媒介之增生疾病。 STAT核移位作用檢測： 或者，本發明化合物作為JAK/STAT途徑抑制劑之活性可 如下述被証實（其結果係於本專利說明書末給予）： 137642 -38- 200938202 中等通過量（96-井格式）細胞自動化螢光顯微鏡術 Cellomics檢測可例行性地用以評估Janus激酶（JAK)之功能性 活化作用，以其受質之核移位作用、轉錄之訊息轉導物與 活化劑（STAT)為基礎。核移位作用可無論是在以經融合至 綠色螢光蛋白質（GFP)之STAT1安定地轉染之HT1080纖維肉 瘤細胞中，或在以經融合至綠色螢光蛋白質（GFP)之STAT5 安定地轉染之U-2 OS骨肉瘤細胞中監測。HT1080細胞以干 擾素-7 (IFN- 之刺激會造成STAT1-GFP之JAK1/JAK2-依賴性 ® 核移位作用，然而U-2 OS細胞以重組人類促紅血球生成素 (rhEpo)之刺激會造成STAT5-GFP之JAK2-依賴性核移位作用， 此兩者可使用Cellomics Cyto/NucTrans包裝軟體定量。此項檢 測可用以提供STAT-GFP之核-細胞質差別（NCD)之評估，使 用Hoechst染料，以界定核之邊界。 安定地表現GFP-STAT1之HT1080纖維肉瘤細胞之產生： HT1080纖維肉瘤細胞可得自ATCC，且可在具有10% FCS 之α改質Eagle培養基中培養。可將細胞以pEGFP-N2 STAT1 轉染，使用Fugene 6轉移感染試劑，按照製造者之擬案。 在轉染之後24小時，培養基可被置換，且經選擇在1毫克/ 毫升基因素中。 安定地表現STAT5a-GFP與EpoR之U20S細胞之產生： U-2 OS骨肉瘤細胞可得自ATCC，且可在經補充10% FCS 與2 mM L-麩醯胺之標準RPMI培養基中培養。可將細胞以 STAT5a-GFP安定地轉染，使用帶脂胺（Lipofectamine)，按照製 造者之擬案。於轉染之後24小時，培養基可被置換，且經 137642 -39- 200938202 選擇在400微克/毫升基因素中。接著，可將細胞以Ep〇R安 定地轉染，使用帶脂胺（Lipofectamine)，按照製造者之擬 案。於轉染之後24小時，培養基可被置換，且細胞係經選 擇在100微克/毫升潮霉素B中。 化合物儲備液之製備： 可使化合物溶於DMSO中，至最後儲備液濃度為l〇mM ’ 並在4°C下以液份儲存。可將化合物在100% DMS〇中，於1〇 mM、3 mM、1 應、0.3 mM、〇.1 mM、〇.〇3 應、0.01 © 及0·003 下預先稀釋。接著，可將化合物在培養基中稀 釋，並以50微升添加至細胞中。所測試之最後化合物濃度 可為 10 、3 、1 //M、0.3 _、0.1 μΜ、0.03 _、〇·〇1 //Μ及0.003 //Μ，且最後DMSO濃度可為0.1%。
Cellomics核STAT-GFP移位作用檢測： 可將HT1080 STAT1-GFP細胞在密度為每井1〇,〇〇〇個細胞 下，接種於透明_底部黑色96-井Packard \^ew-PlatesTM中。16-24小時後，可將細胞以1〇〇毫微克/毫升ifn- r處理2小時， ❾ 於預熱PBS中洗滌兩次’及在2〇〇微升預熱固定溶液（PBS， 3.7%甲醛）中固定10分鐘。可將板在2〇〇微升PBS中洗滌兩 次，並在100微升DNA-染色溶液（pBs，〇.5微克/毫升Hoechst-33342)中培養1分鐘’經保護而免於光線。然後，可將板在 PBS中洗滌一次’且最後每井添加2〇〇微升PBS。可無論是 將最後以黑色黏著劑覆蓋之板直接地讀取，或儲存於4°C 下，以供稍後成像。於適當情況下，可在以IFN- r刺激之 前30分鐘添加化合物。 137642 -40- 200938202 可將U-2 OS在細胞密度為每井12,000個細胞下，接種於 透明-底部黑色96-井Packard View-PlatesTM中。隔天，可移除 培養基，且被含有無論是媒劑（DMSO)或經增加濃度之待測 化合物之培養基置換，在37°C下歷經30分鐘。然後，細胞 可藉由每井添加10微升50 U/毫升rhEpo而被刺激1小時，以 獲得5 U/毫升rhEpo，作為最後濃度。在處理之後，可按上 述將細胞固定及處理。 藉由Cellomics自動化螢光顯微鏡術成像與分析之STAT-GFP核 〇 移位作用度量： 可將板在裝有水銀-氣白光照射源與Zeiss Axiovert倒置顯 微鏡之Cellomics®陣列掃描II自動化螢光顯微鏡板讀取器上 讀取，使用XF100二色性/發射濾光鏡立方體與配對激發濾 光鏡，10x放大倍率與0.3數值孔徑物鏡。影像獲取與分析 可使用定製擬案，以''核移位作用"生物應用為基礎進行。 對於各井，可獲取多重影像（範圍），直到使用兩個2通道 計算出最少1000個細胞為止：通道1 (Hoechst)=焦距+核遮 蔽，通道2 (GFP)=在如下文所概述之遮蔽區域中之信號定 量。核可首先以Hoechst染色及關於各核所產生之遮蔽為基 礎經確認，其係接著充作模板，以產生圓形（向内侵蝕達1 個像素）及3個像素寬之圈狀環（向外偏離達1個像素），其 中GFP之核與細胞質強度係個別在其相應之通道中定量。 高含量分析係每個細胞產生許多度量值，且在核與細胞質 遮蔽間之GFP強度差別可經選擇作為亞細胞STAT-GFP重新 定位之一種度量方式。所形成之數值可針對井中之所有細 137642 -41 · 200938202 胞平均，以恢復單一度量值加上標準偏差。 為產生IC5〇值，未經處理細胞之核-細胞質STAT-GFP差別 可作為基線使用，且下列方程式係用以測定核移位作用上 之百分比增加：百分比=100 * (經預處理與刺激之NCD化 合物-未經處理之NCD)/(經DMSO-預處理與刺激之NCD -未 經處理之NCD)。於此等檢測中，式⑴化合物一般係在1-10000 nM之範圍内抑制JAK2激酶。 式I化合物之活性亦可於活體内測定： 〇 於活體内之JAK-2 此檢測可如由 G. Wemig, T. Mercher, R. Okabe, R. L. Levine, B. H. Lee, D. G. Gilliland, Blood第一版文件，線上發表於2006年2月 14 日；DOI 10, 1182/blood-2005-12-4824 所述進行。 以此等研究為基礎，根據本發明之式I化合物係顯示治 療功效，尤其是針對依賴蛋白質激酶之病症，尤其是JAK2 激酶活性所媒介之增生疾病。 此外，其他蛋白質激酶可藉由本發明化合物抑制，譬如 w Tyk2、c-src、Flt-3、KDR及其他，對於其每一個，試驗系 統係為此項技藝中已知。 式I化合物可單獨或併用一或多種其他治療劑投藥，可 能組合療法採用固定組合之形式，或本發明化合物與一或 多種其他治療劑之投藥係交錯或互相獨立地給予，或固定 組合與一或多種其他治療劑之合併投藥。式I化合物可此 外或另外特別針對腫瘤治療而被投予，且併用化學療法、 放射療法、免疫療法、手術介入或此等之組合。長期治療 137642 -42- 200938202 在如上述其他治療策略之環境中係同樣地可為輔助療法。 其他可能治療法係為於腫瘤退化之後維持病患狀態之療 法，或甚至是化學預防療法，例如在處於危險之病患中。 因此，式I化合物可有利地與其他抗增生化合物併用。 此種抗增生化合物，包括但不限於芳香酶抑制劑；抗雌激 素劑；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管 活性化合物；烷基化化合物；組織蛋白脫乙醯酶抑制劑； 引致細胞分化過程之化合物；環氧化酶抑制劑；MMP抑制 © 劑；mTOR抑制劑；抗贅瘤抗代謝物；鉑化合物；瞄靶/降 低蛋白質或脂質激酶活性之化合物，及其他抗血管生成化 合物；瞄靶、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合 物；促性腺激素釋放因子催動劑；抗雄性激素劑；甲硫胺 酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物回應改變劑；抗增生 抗體；乙醯肝素酶抑制劑；Ras致癌基因異構重組物之抑 制劑；調聚酶抑制劑；蛋白質降解體抑制劑；用於治療血 液學惡性病症之化合物；瞄乾、降低或抑制Flt-3活性之化 w 合物；Hsp90抑制劑，譬如17-AAG (17-烯丙基胺基吉丹那黴 素（geldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG (17-二曱胺基乙胺基-17-脫曱氧基-吉丹那黴素（geldanamycin), NSC707545)、IPI-504、 CNF1010、CNF2024、CNF1010，得自 Conforma 治療劑；天莫 * 洛醯胺（temozolomide)(TEMODAL®);激動素紡錘體蛋白質抑 制劑，譬如 SB715992 或 SB743921，得自 GlaxoSmithKline，或戊 烧脒 / 氯丙啡（chlorpromazine)，得自 CombinatoRx ; MEK 抑制 劑，譬如 ARRY142886，得自 Array PioPharma，AZD6244，得自 137642 -43- 200938202
AstraZeneca，PDl81461，得自 Pfizer，甲醯四氫葉酸、EDG 結 合劑、抗白血病化合物、核糖核嘗酸還原酶抑制劑、S-腺 甞甲硫胺酸脫羧酶抑制劑、抗增生抗體或其他化學治療化 合物。再者，替代或另外，其可與其他腫瘤治療途徑合併 使用，包括手術、電離輻射、光動態療法、植入物，例如 使用皮質類固醇、激素，或其可作為放射敏化劑使用。而 且，在消炎及/或抗增生治療上，係包括與消炎藥物併 用。組合亦可能使用抗組織胺藥物、枝氣管擴張藥物、 ® NSAID或化學細胞活素受體之拮抗劑。 於本文中使用之"芳香酶抑制劑”一詞，係關於抑制雌激 素製造之化合物，意即受質雄烯二酮與睪酮之個別轉化成 雌酮與雌二醇。此術語包括但不限於類固醇，尤其是阿塔 美斯坦（atamestane)、約克美斯炫> (exemestane)及弗美斯烧 (formestane)，且特別是非類固醇，尤其是胺基導眠能 (aminoglutethimide)、洛果乙醯胺（roglethimide)、p比咬并苯乙 π底 咬酮、三洛斯坦（trilostane)、睪丸内脂、酮基康》坐 (ketokonazole)、波羅。坐（vorozole)、發德羅 π坐（fadrozole)、安那 史。坐（anastrozole)及列特羅峻（letrozole)。約克美斯院 (exemestane)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 AROMASIN。弗美斯烷（formestane)可例如以其被銷售時之形 式投藥，例如以商標LENTAR0N。發德羅唑（fadrozole)可例 如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標AFEMA。安那史 。坐（anastrozole)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商 標ARIMIDEX。列特羅唑（letrozole)可例如以其被銷售時之形 137642 200938202 式投藥，例如以商標FEMARA或FEMAR。胺基導眠能 (aminoglutethimide)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以 商標ORIMETEN。包含芳香酶抑制劑之化學治療劑之本發 明組合，特別可用於治療激素受體陽性腫瘤，例如乳房腫 瘤。 於本文中使用之抗雕激素劑·•一詞，係關於在雖激素受 體層次下拮抗雌激素作用之化合物。此術語包括但不限於 他摩西吩（tamoxifen)、弗爾威斯傳（fulvestrant)、瑞洛西吩 (raloxifene)及瑞洛西吩(raloxifene)鹽酸鹽。他摩西吩（tamoxifen) 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標NOLVADEX。 瑞洛西吩（raloxifene)鹽酸鹽可例如以其被銷售時之形式投 藥’例如以商標EVISTA。弗爾威斯傳（fulvestrant)可按US 4,659,516中所揭示者進行調配，或其可例如以其被銷售時 之形式投藥，例如以商標FASLODEX。包含抗雌激素劑之 化學治療劑之本發明組合，特別可用於治療雌激素受體陽 性腫瘤，例如乳房腫瘤。 於本文中使用之”抗雄激素劑”一詞，係關於能夠抑制雄 激素之生物學作用之任何物質，且包括但不限於二卡如醯 胺（bicalutamide)(CASODEX)，其可例如按 US 4,636,505 中所揭示 者進行調配。 於本文中使用之”促性腺激素釋放因子催動劑·•一詞，包 括但不限於阿巴瑞利斯（abarelix)、郭捨瑞林（goserelin)及郭捨 瑞林醋酸鹽。郭捨瑞林係揭示於US 4，100,274中，且可例如 以其被銷售時之形式投藥，例如以商標Z0LADEX。阿巴瑞 137642 -45- 200938202 利斯（abarelix)可例如按US 5,843,901中所揭示者調配。 於本文中使用之”拓樸異構酶I抑制劑”一詞，包括但不 限於拓波提肯（topotecan)、吉馬提肯（gimatecan)、伊利諾提肯 (irinotecan)、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼及巨分子喜 樹鹼共軛物PNU-166148 (W099/ 17804中之化合物A1)。伊利 諾提肯（irinotecan)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以 商標CAMPTOSAR。拓波提肯（topotecan)可例如以其被銷售時 之形式投藥，例如以商標HYCAMTIN。 Ο 於本文中使用之”拓樸異構酶Π抑制劑"一詞，包括但不 限於蒽環素，譬如多克索紅菌素（包括微脂粒配方，例如 CAELYX)、道諾紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素與内莫紅 菌素（nemorubicin)、蒽S晃絲裂黃酮（mitoxantrone)與洛索山酮 (losoxantrone)，及鬼臼素衣托糖替（etoposide)與天尼嘗 (teniposide)。衣托糖嘗（etoposide)可例如以其被銷售時之形式 投藥，例如以商標ET0P0PH0S。天尼·^ (teniposide)可例如以 其被銷售時之形式投藥，例如以商標VM 26-BRISTOL。多 克索紅菌素可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN。表紅菌素可例如以其被銷售 時之形式投藥，例如以商標FARMORUBICIN。依達紅菌素 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ZAVED0S。 絲裂黃酮（mitoxantrone)可例如以其被銷售時之形式投藥，例 如以商標NOVANTRON 〇 "微管活性化合物"一詞係關於微管安定化、微管去安定 化化合物及微管素聚合抑制劑，包括但不限於紅豆杉烷 137642 -46- 200938202 類，例如培克里他索（paclitaxel)與多謝他索（docetaxel)，長春 花植物驗，例如長春花驗’尤其是長春化驗硫酸鹽，長春 新鹼，尤其是長春新驗硫酸鹽，以及威諾賓（vin〇relbine)、 迪斯可得内酯（discodermolide)、胭脂素及艾波希酿I (epothilone) 及其衍生物，例如艾波希酮B或D或其衍生物。培克里他 索（paclitaxel)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如紅豆杉 醇（TAXOL)。多謝他索（docetaxel)可例如以其被銷售時之形 式投藥，例如以商標TAXOTERE。長春花鹼硫酸鹽可例如 〇 以其被銷售時之形式投藥，例如以商標VINBLASTIN R.P。 長春新鹼硫酸鹽可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以 商標FARMISTIN。迪斯可得内酯（discodermolide)可例如按US 5,010,099中所揭示者獲得。亦包括者為艾波希酮衍生物， 其係揭示於 WO 98/10121，US 6，194，181，WO 98/25929, WO 98/08849, W0 99/43653, WO 98/22461 及 WO 00/31247 中。尤佳者 為艾波希酮A及/或B。 於本文中使用之"烧基化化合物”一詞，包括但不限於環 W 磷醯胺、依發斯醯胺（ifosfamide)、苯丙胺酸氮芥或亞硝基 脲（BCNU或Gliadel)。環磷醯胺可例如以其被銷售時之形式 投樂’例如以商標CYCLOSTIN。依發斯酿胺（if〇sfamide)可例 如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標HOLOXAN。 "組織蛋白脫乙醯酶抑制劑”或"HDAC抑制劑”術語，係 關於會抑制組織蛋白脫乙醞酶且具有抗增生活性之化合 物。這包括揭示於W0 02/22577中之化合物，尤其是N_經基_ 3-[4-[[(2-羥乙基）[2-(1Η-θ丨嗓-3-基）乙基]_胺基]曱基]苯基]_2e_2_ 137642 -47- 200938202 丙烯醯胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-啕哚-3-基）-乙基]-胺基] 甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺及其藥學上可接受之鹽。其進一 步尤其是包括癸二醯基醯基苯胺異羥肟酸(SAHA)。 "抗贅瘤抗代謝物"一詞，包括但不限於5-氟尿嘧啶或5-FU、卡配西塔賓（capecitabine)、真西塔賓（gemcitabine)、DNA 去甲基化化合物，譬如5-氮胞甞，與得西塔賓（decitabine)、 胺曱嗓呤及伊達催克沙特（edatrexate)，以及葉酸拮抗劑，譬 如佩美催西得（pemetrexed)。卡配西塔賓（capecitabine)可例如 〇 以其被銷售時之形式投藥，例如以商標XELODA。真西塔 賓（gemcitabine)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商 標 GEMZAR 〇 於本文中使用之”鉑化合物” 一詞，包括但不限於礙氯胺 鉑、順氯胺鉑、順氯胺鉑及草酸翻。碳氣胺鉑可例如以其 被銷售時之形式投藥，例如以商標CARBOPLAT。草酸鉑可 例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ELOXATIN。 於本文中使用之”瞄靶/降低蛋白質或脂質激酶活性”； ® 或”蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物"；或”其他抗血管 生成化合物π —詞，包括但不限於：蛋白質酪胺酸激酶及/ 或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑，或脂質激酶抑制劑， 例如： a)瞄靶、降低或抑制血小板衍生之生長因子受體（PDGFR) 活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制PDGFR活性之化合 物，尤其是抑制PDGF受體之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如愛馬汀尼伯（imatinib)、SU101、SU6668及 137642 -48- 200938202 GFB-lll ; b) 瞄靶、降低或抑制成纖維細胞生長因子受體（FGFR)活性 之化合物； c) 瞄靶、降低或抑制似胰島素生長因子受體I (IGF-IR)活性 之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制IGF-IR活性之化合物， 尤其是會抑制IGF-I受體之激酶活性之化合物，譬如WO 02/092599中所揭示之化合物，或以IGF-I受體或其生長因子 之胞外功能部位為標的之抗體； ® d)瞄靶、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶族群活性之化合 物，或也弗林(ephrin) B4抑制劑； e) 瞄靶、降低或抑制Axl受體酪胺酸激酶族群活性之化合 物； f) 瞄靶、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶活性之化合物； g) 瞄靶、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶活性之化合 物，例如愛馬彡丁尼伯（imatinib); h) 瞄靶、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶-(PDGFR族群之 一部份）活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制c-Kit受體 酪胺酸激酶族群活性之化合物，尤其是會抑制c-Kit受體之 化合物，例如愛馬汀尼伯（imatinib); i) 瞄靶、降低或抑制c-Abl族群成員，其基因稠合產物（例 如BCR-Abl激酶）及突變體活性之化合物，譬如瞄靶、降低 或抑制c-Abl族群成員及其基因融合產物活性之化合物，例 如N-苯基-2-鳴咬-胺衍生物，例如愛馬汀尼伯（imatinib)或尼 洛提尼伯（nilotinib)(AMN107) ; PD180970 ; AG957 ; NSC 680410 ; 137642 -49 - 200938202 PD173955，得自 ParkeDavis ;或達沙汀尼伯（dasatinib)(BMS-354825)； j) 瞄靶、降低或抑制蛋白質激酶C (PKC)成員與絲胺酸/蘇 胺酸激酶之 Raf 族群，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、 PKB/Akt及Ras/MAPK族群成員及/或環素依賴性激酶族群 (CDK)成員活性之化合物，且尤其是US 5,093,330中所揭示 之星形孢素衍生物，例如米多星孢素；其他化合物之實 例，包括例如UCN-01、沙吩果（safingol)、BAY 43-9006、布里 〇 歐制菌素1、培利弗辛（Perifosine);依莫弗辛（Ilmofosine) ; RO 318220 與 RO 320432 ; 6976 ; Isis 3521 ; LY333531/LY379196 ;異 〇奎 啉化合物，譬如WO 00/09495中所揭示者；FTI ; PD184352或 QAN697 (P13K 抑制劑）或 AT7519 (CDK 抑制劑）； k) 瞄靶、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑活性之化 合物，譬如瞄靶、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑 活性之化合物，包括愛馬汀尼伯（imatinib)曱烷磺酸鹽 (GLEEVEC)或色磷素。色磷素較佳為低分子量（Mr < 1500)化 合物或其藥學上可接受之鹽，尤其是選自苯亞甲基丙二腈 種類或S-芳基苯丙二腈或雙受質喹啉種類化合物之化合 物，更尤其是任何選自下列組群之化合物，包括色磷素 A23/RG-50810 ; AG 99 ;色磷素 AG 213 ;色磷素 AG 1748 ;色磷 素AG 490 ;色磷素B44 ;色磷素B44㈩對掌異構物；色磷素 AG 555 ; AG 494 ;色磷素AG 556、AG 957及金鋼磷素 (adaphostin)(4-{[(2,5-二羥苯基）曱基]胺基}-苯甲酸金鋼烷酯； NSC 680410、金鋼填素（adaphostin)); 137642 -50- 200938202 1)瞄靶、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子族 群（EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4為同種-或異種二聚體）及 其突變體活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制表皮生長 因子受體族群活性之化合物，其尤其是會抑制EGF受體酪 胺酸激酶族群成員例如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4 ’ 或結合至EGF或EGF相關配位體之化合物、蛋白質或抗 體，且特別是在WO 97/02266，例如實例39化合物，或EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 〇 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983及尤其是WO 96/30347 (例如稱為CP 358774之化合物）， WO 96/33980 (例如化合物ZD 1839)及WO 95/03283 (例如化合 物 ZM105180);例如搓史圖諸馬伯（trastuzumab)(HerceptinTM)、 些圖西馬伯（cetuximab)(ErbituxTM)、愛瑞沙（Iressa)、塔西發 (Tarceva)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、 E2.4、Ε2·5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3 或 E7.6.3 及 7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶衍生物，其係揭示於WO 03/013541中；及 ® m)瞄靶、降低或抑制c-Met受體活性之化合物，譬如瞄 耙、降低或抑制c-Met活性之化合物，尤其是會抑制c-Met 受體之激酶活性之化合物，或以c-Met之胞外功能部位為 標的或結合至HGF之抗體。 其他抗血管生成化合物，包括對其活性具有另一種機制 之化合物，例如與蛋白質或脂質激酶抑制不相關，例如酞 胺哌啶酮（THALOMID)與 TNP-470。 "瞄靶、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物” 137642 -51 - 200938202 一詞，包括但不限於磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25抑制 劑，例如奥克達(okadaic)酸或其衍生物。 "引致細胞分化過程之化合物"一詞，包括但不限於例如 視黃酸、a- r-或<5-母育酚或a- r-或（5-母育三烯酚。 於本文中使用之"環氧化酶抑制劑"一詞，包括但不限於 例如Cox-2抑制劑、5-烷基取代之2-芳胺基苯基醋酸及衍生 物，譬如塞拉庫西比（celecoxib)(CELEBREX)、羅費庫西比 (rofecoxib)(VIOXX)、依托庫西比（etoricoxib)、維德庫西比 © (valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯基醋酸，例如5-甲基-2-(2'-氣 基-6'-氟基苯胺基）苯基醋酸，魯米庫西比（lumiracoxib)。 於本文中使用之”雙膦酸鹽”一詞，包括但不限於衣利宗 (etridonic)、可洛宗（clodronic)、太魯宗（tiludronic)、帕米宗 (pamidronic)、阿連宗（alendronic)、愛邦宗（ibandronic)、利些宗 (risedronic)及卓列宗（zoledronic)酸。"衣利宗（etridonic)酸·'可例 如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標DIDRONEL。”可 洛宗（clodronic)酸"可例如以其被銷售時之形式投藥，例如 ¥ 以商標BONEFOS。"太魯宗（tiludronic)酸''可例如以其被銷售 時之形式投藥，例如以商標SKELID。”帕米宗（pamidronic)酸" 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標AREDIATM。 "阿連宗（alendronic)酸"可例如以其被銷售時之形式投藥， 例如以商標FOSAMAX。”愛邦宗（ibandronic)酸”可例如以其 被銷售時之形式投藥，例如以商標BONDRANAT。”利些宗 (risedronic)酸"可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商 標ACTIONEL。"卓列宗（Zoledronic)酸”可例如以其被銷售時 137642 -52- 200938202 之形式投藥’例如以商標ZOMETA。 、百呷剌雷帕黴素之哺乳動 物標的（mT〇R)且具有抗增生活性之化合物，譬如喜洛利莫 斯（Sir〇Hmus)(Rapamune@)、約洛利莫斯 _____ 、、 CCI-779 及 ABT578。 一詞’係指瞄靶、 此術語包括但不限 於本文中使用之”乙醯肝素酶抑制劑 降低或抑制肝素硫酸鹽降解之化合物。 於 PI-88。
於本文中使用之”生物回應改變劑 活素或干擾素’例如干擾素/。 —詞，係指淋巴細胞 於本文中使用之"Ras致癌基因異構重組物（例如肠$、 K-Ras或N-Ras)之抑制劑"一詞，係指晦乾、降低或抑制心 致癌基因活性之化合物，例如”法呢基轉移酶抑制劑”，例 如 L-744832、DK8G557 或 P115777 (Zamestra)。 一詞，係指瞄靶、降低 、降低或抑制調聚酶活 體之化合物，例如調聚
於本文中使用之"調聚酶抑制劑·， 或抑制調聚酶活性之化合物。猫乾 性之化合物’尤其是抑制調聚酶受 制菌素。 於本文中使用之，，甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑詞，係指 瞄靶、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化人物。瞄 乾、降低或抑制曱硫胺酸胺基肽酶活性之化合物，係為例 如印度大麻醯胺或其衍生物。 於本文中使用之"蛋白質降解體抑制劑，，—詞，係指瞄 把、降低或抑制蛋白f降解體活性之化合物。⑲、降低 137642 -53- 200938202 或抑制蛋白質降解體活性之化合物，包括例如Bortezomid (VelcadeTM)與 MLN 341。 於本文中使用之'’間質金屬蛋白酶抑制劑’'或（"MMP抑制 劑”）一詞，包括但不限於膠原擬肽與非擬肽抑制劑、四環 素衍生物，例如異經Μ酸酯擬肽抑制劑貝替制菌素 (batimastat)及其口服生物可利用類似物，馬利制菌素 (marimastat)(BB-2516)、普利諾制菌素（prinomastat)(AG3340)、美 塔制菌素（metastat)(NSC683551) BMS-279251、BAY 12-9566、 ® TAA211、MMI270B 或 AAJ996 〇 於本文中使用之”用於治療血液學惡性病症之化合物”一 詞，包括但不限於似FMS酪胺酸激酶抑制劑，例如瞄靶、 降低或抑制似FMS酪胺酸激酶受體（Flt-3R)活性之化合物； 干擾素、Ι-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶（ara-c)及雙硫凡 (bisulfan);與ALK抑制劑，例如瞄靶、降低或抑制造形淋巴 瘤激酶之化合物。 瞄靶、降低或抑制似FMS酪胺酸激酶受體（Flt-3R)活性之 V 化合物，尤其是抑制Flt-3R受體激酶族群成員之化合物、 蛋白質或抗體，例如PKC412、米多星孢素、星形孢素衍生 物、SU11248 及 MLN518。 於本文中使用之"HSP90抑制劑"一詞，包括但不限於瞄 靶、降低或抑制HSP90之内在ATPase活性之化合物；經由 泛素蛋白質降解體途徑降解、瞄靶、降低或抑制HSP90委 託蛋白質之化合物。瞄靶、降低或抑制HSP90之内在 ATPase活性之化合物，係為尤其是抑制HSP90之ATPase活性 137642 -54- 200938202 之化合物、蛋白質或抗體，例如17-烯丙基胺基、17-脫甲 氧基吉丹那黴素（17AAG)、吉丹那黴素（geldanamycin)衍生 物；其他吉丹那黴素相關化合物；根生黴素及HDAC抑制 劑。 於本文中使用之"抗增生抗體"一詞，包括但不限於搓史 圖諸馬伯（trastuzumab)(HerceptinT M)、搓史圖諸馬伯（Trastuzumab)-DM1、耳必圖（erbitux)、貝發西馬伯（bevacizumab)(AvastinTM)、 利圖西馬伯（rituximab)(Rituxan®)、PR064553 (抗-CD40)及 2C4 抗 〇 體。所謂抗體係意指例如製自至少2種完整抗體之完整單 株抗體、多株抗體、多專一性抗體，及抗體片段，只要其 顯示所要之生物學活性即可。 對於急性髓樣白血病（AML)之治療，式（I)化合物可併用 標準白血病療法，尤其是與用於治療AML之療法併用。特 定言之，式（I)化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或 可用於治療AML之其他藥物合併投藥，譬如道諾紅菌素、 亞德里亞黴素、Ara-C、VP-16、天尼苷（Teniposide)、絲裂黃 酮（Mitoxantrone)、依達紅菌素、碳氣胺鉑及PKC412。 "抗白血病化合物"一詞，包括例如Ara-C，嘧啶類似物， 其係為脫氧胞甞之羥基核糖（阿拉伯糖苷）衍生物。亦 包括者為次黃嘌呤之嘌呤類似物、6-酼基嘌呤（6-ΜΡ)及弗 達拉賓（fludarabine)填酸鹽。 瞄靶、降低或抑制組織蛋白脫乙醯酶（HDAC)抑制劑活性 之化合物，譬如丁酸鈉與癸二醯基醯基苯胺異羥肟酸 (SAHA)，會抑制被稱為組織蛋白脫乙醯酶之酵素活性。專 137642 200938202 一 HDAC抑制劑，包括MS275、SAHA、FK228 (以前為 FR901228)、三氯制菌素（Trichostatin) A 及 US 6,552,065 中所揭示 之化合物，特別是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基）-乙 基]-胺基]-甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其藥學上可接受之 鹽，與N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基）{2-(1Η-<哚-3-基）乙基]-胺基]甲 基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其藥學上可接受之鹽，尤其是乳 酸鹽。 於本文中使用之"生長激素釋放抑制因子受體拮抗劑"， 〇 係指瞄靶、治療或抑制生長激素釋放抑制因子受體之化合 物，譬如歐克催利得（octreoride)與SOM230。 ”腫瘤細胞傷害途徑”係指譬如電離輻射之途徑。上文與 後文所指之’'電離輻射” 一詞，係意謂以無論是電磁射線 (譬如X-射線舆T射線）或粒子（譬如α與；5粒子）所發生之 電離輻射。電離輻射係被提供但不限於放射療法中，且為 此項技藝中已知。參閱Heilman，放射療法之原理，癌症， 在廑瘤學及湮典:T務中，Devita等人編著，第4版，第1卷， w 第 248-275 頁（1993)。 於本文中使用之"EDG結合劑”一詞，係指調制淋巴細胞 再循環之免疫抑制劑種類，譬如FTY720。 ”核糖核苷酸還原酶抑制劑"一詞，包括但不限於嘧啶或 嘌呤核嘗類似物，包括但不限於弗達拉賓（fludarabine)及/或 阿拉伯糖胞替（ara-C)、6-硫基鳥嘌呤、5-氟尿嘴唆、克拉利 賓（cladribine)、6-M基嗓呤（尤其是併用ara-C抵抗ALL)及/或 戊托制菌素（pentostatin)。核糖核菩酸還原酶抑制劑係為尤 137642 -56- 200938202 其是羥基脲或2-羥基-1H-異啕哚-1,3-二酮衍生物，譬如Nandy 等人，Acta (9此〇/〇烈，第33卷，第8期，第953-961頁（1994)中所 提及之 PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7 或 PL-8 ° 於本文中使用之"S-腺苷曱硫胺酸脫羧酶抑制劑"一詞， 包括但不限於US 5,461，076中所揭示之化合物。 亦包括者特別是VEGF之化合物、蛋白質或單株抗體， 其係揭示於WO 98/35958中，例如1-(4-氯基苯胺基）-4-(4-吡啶 © 基甲基）呔畊或其藥學上可接受之鹽，例如琥珀酸鹽，或 在 WO 00/09495，WO 00/27820, WO 00/59509，WO 98/11223，WO 00/27819 及 EP 0 769 947 中；如由 Prewett 等人，Cancer /?叫第 59 卷，第 5209-5218 頁（1999) ; Yuan 等人，Prac iVM AcW «Sd i/ S A， 第 93 卷，第 14765-14770 頁（1996) ; Zhu 等人，Omar /ees，第 58 卷，第 3209-3214 頁（1998);及 Mordenti 等人，尸第 27 卷，第1期，第14-21頁（1999)所描述者；在WO 00/37502與WO 94/10202中；制血管生成素，由O’Reilly等人，CeW，第79卷， ® 第315-328頁（1994)所描述；内抑制素，由CTReilly等人，Ce/Z， 第88卷，第277-285頁（1997)所描述；鄰胺基苯曱酸醯胺類； ZD4190 ; ZD6474 ; SU5416 ; SU6668 ;貝發西馬伯（bevacizumab); 或抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體，例如rhuMAb與 RHUFab，VEGF 阿普塔體（aptamer)，例如馬古功（Macugon); FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGl抗體、血管酵素 (RPI 4610)及貝發西馬.伯（Bevacizumab)(AvastinTM)。 於本文中使用之”光動態療法"，係指利用某些稱為光敏 137642 -57- 200938202 化化合物之化學品以治療或預防癌症之療法。光動態療法 之實例，包括以譬如VISUDYNE與波非莫（p〇rflmer)鈉之化合 物治療。 於本文中使用之”制血管類固醇，，，係指阻斷或抑制血管 生成之化合物，譬如恩尼可塔維（anec〇rtave)、氟羥脫氫皮 質留醇、氫基可體松、11_α_表氫皮質固醇、n•脫氧皮醇、 Πα-經孕_、皮質_、去氧皮質_、睪酮、雌酮及地塞 米松。 © 於本文中使用之’’含有皮質類固醇之植入物"，包括但不 限於譬如膚輕松、地塞米松之化合物。 ”其他化學治療化合物"’包括但不限於植物驗、激素化 合物及拮抗劑；生物回應改變劑較佳為淋巴細胞活 擾素；反有意義募核菩酸或寡核菩酸衍生物：咖A或 錢；或雜項化合物或具有其他或未知作用機制之化合 物。 〇 本發明之化合物亦可作為共治療化合物，與其他藥物人 併使用，譬如消炎劑、枝氣管擴張劑或抗組織胺藥物，: 療炎性疾病上，前謂提及者，例如作為此 種樂物之治療活性之強化劑，或作為降低此種藥物所需要 服藥量或潛在副仙之-種方式。本發明之化合物可= :種藥物混合在固定醫藥組合物中，或其可於其他藥物之 前、與其同時或於其後個別地投藥。因此，本發明传2 如前述之本發明化合物與消炎或抗組織胺藥物之以，， 本發明化合物與該藥物係在相同或不同醫藥組合物中口 / 137642 •58- 200938202
適當消炎藥物包括類固醇，特別是皮質糖類固酵，譬如 布蝶松化物、貝可美塞松（beclamethasone)二丙酸鹽、丙酸福 路替卡松（fluticasone propionate)、西列松奈得（ciclesonide)或糖 酸莫美塔松，或在 WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879 、WO 02/00679 (尤其是實例 3, 11，14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51，60, 67, 72, 73, 90, 99 及 101 者）、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592 中所述之類固醇， 非類固醇類皮質糖受體催動劑，譬如在WO 00/00531、WO © 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO
04/005229中所述者；LTB4拮抗劑，譬如LY293111 、 CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ΟΝΟ 4057、SB 209247及在US 5451700中所述者；LTD4拮抗劑，譬如蒙帖路 卡斯特（montelukast)與雜咬路卡斯特（zafirlukast) ; PDE4抑制 劑，譬如西若米拉斯特（cil〇milast)(Ariflo® GlaxoSmithKline)、洛 弗拉斯特（11〇£111111^8以6丫]<;〇111£1611)、孓11294八"&??)、8入丫19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、阿洛非林（Arofylline) (Almirall Prodesfarma) ' PD189659/PD168787 (Parke-Davis) ' AWD-12-281 (Asta Medica) ' CDC-801 (Celgene) ' SelCID(TM) CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565 (Vemalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)，及在 WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO
01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814 ' WO 04/000839 > WO 04/005258 ' WO 04/018450 ' WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 137642 -59- 200938202 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607 及 WO 04/037805中所揭示者；A2a催動劑，譬如在EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 〇 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630 ' WO 02/96462 ' WO 03/086408 ' WO 04/039762 > WO 04ΛΒ9766、WO 04/045618 及 WO 04/046083 中所揭示者；A2b 拮 抗劑，譬如在WO 02/42298中所述者；及y5-2腎上腺素受體 催動劑，譬如舒喘寧（albuterol)(羥曱第三丁腎上腺素 (salbutamol))、間丙特瑞醇（metaproterenol)、間經第三丁腎上腺 素（terbutaline)、沙美特醇（salmeterol)芬.弍醇、普魯卡特羅 (procaterol)，及尤其是弗莫特醇（formoterol)及其藥學上可接 ® 受之鹽，以及WO 0075114之式I化合物（呈自由態或鹽或溶 劑合物形式），此文件係併於本文供參考，較佳為其實例 之化合物，尤其是下式化合物
及其藥學上可接受之鹽，以及WO 04/16601之式I化合物（呈 137642 -60- 200938202 自由態或鹽或溶劑合物形式），以及WO 04/033412之化合 物。 適當枝氣管擴張藥物包括抗膽鹼能或抗蠅簟鹼化合物， 特別是漠化依普拉据品（ipratropium bromide)、演化奥克西搓 品（oxitropium bromide)、提歐多平（tiotropium)鹽與 CHF 4226 (Chiesi)及胃長寧（glycopyrrolate)，以及在 WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US © 5171744、US 3714357、WO 03/33495 及 WO 04/018422 中所述 者。 適當抗組織胺藥物包括西替利_ (cetirizine)鹽酸鹽、乙酿 胺吩（acetaminophen)、克列馬斯汀（clemastine)反丁稀二酸鹽、 異丙啡（promethazine)、若拉提定（loratidine)、地斯若拉提定 (desloratidine)、苯海拉明（diphenhydramine)及非克索吩拿定 (fexofenadine)鹽酸鹽、阿提維斯汀（activastine)、阿斯特米°坐 (astemizole)、阿皆拉斯；丁（azelastine)、也巴斯汀（ebastine)、衣 〇 ^ 平那斯汀（epinastine)、米唾拉斯汀（mizolastine)及特吩那定 (tefenadine)，以及在 WO 03/099807、WO 04/026841 及 JP 2004107299中所揭示者。 本發明化合物與消炎藥物之其他可使用組合，係為具有 化學細胞活素受體之拮抗劑者，該受體例如<：01-1、（：01-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9 及 CCR10，CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特 別是CCR-5括抗劑，譬如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、 137642 • 61- 200938202 SCH-55700 及 SCH-D，Takeda 拮抗劑，譬如氣化 n-[[4-[[[6,7-二 氫-2-(4-甲基苯基）-5H-苯并環庚烯各基]叛基]胺基]苯基甲 基]四氫-N，N-二甲基-2H-哌喃-4-銨（TAK-770)，及描述於US 6166037 (特別是請求項18與19)、WO 00/66558 (特別是請求 項 8)、WO 00/66559 (特別是請求項 9)、WO 04/018425 及 WO 04/026873中之CCR-5拮抗劑。 供可能組合用之治療劑’係為尤其是一或多種抗增生、 細胞抑制或細胞毒性化合物，例如一或數種藥劑，選自下 〇 列組成之組群（但不限於）多胺生物合成之抑制劑、蛋白質 激酶之抑制劑’該激酶尤其是絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激 酶，譬如蛋白質激酶C ’或酪胺酸蛋白質激酶，譬如EGF 受體路胺酸激酶，例如Iressa®，VEGF受體酷胺酸激酶，例 如PTK787或Avastin®，或PDGF受體酪胺酸激酶，例如STI571 (Glivec®)，細胞活素，負生長調節劑，譬如TGF-泠或IFN-/3 ’芳香酶抑制劑’例如列特羅吐(letr〇z〇ie)(Femara®)或安那 史唑（anastrozole)，SH2功能部位與磷醯基化蛋白質交互作用 V 之抑制劑、抗雌激素劑，拓樸異構酶I抑制劑，譬如伊利 諾提肯（irinotecan)，拓樸異構酶Π抑制劑，微管活性劑，例 如培克里他索（paclitaxel)或艾波希酮（epothilone)，烧基化劑， 抗增生抗代謝物，譬如真西塔賓（gemcitabine)或卡配西塔賓 (capecitabine)，鉑化合物，譬如碳氣胺鉑或順氣胺鉑，雙膦 酸鹽，例如AREDIA®或Z0META®，及單株抗體，例如針對 HER2，譬如搓史圖諸馬伯（trastuzumab)。 藉由密碼編號、總稱或商標名所確認之活性劑結構，可 137642 -62- 200938202 取自標準綱要"Merck索引"之實際版本，或取自資料庫， 例如國際專利（例如IMS世界公報）。其相應之内容係據此 併於本文供參考。 上文所提及之化合物，其可併用式I化合物，可按此項 技藝中所述製備與投藥，譬如上文引述之文件中所述。 因此，本發明於進一步方面係關於一種組合，其包含治 療上有效量之呈自由態形式或呈藥學上可接受鹽形式之式 Ϊ化合物，與第二種藥物，供同時或相繼投藥。 © 本發明於進一步方面亦提供一種醫藥製劑（組合物），其 包含如本文定義之式I化合物，或此種化合物之藥學上可 接受鹽’或其水合物或溶劑合物，及至少一種藥學上可接 受之載劑及/或稀釋劑，以及視情況選用之一或多種其他 藥物。 、 本發明化合物可藉任何習用途徑投予，特別是以非經腸 方式，例如呈可注射溶液或懸浮液形式，以經腸方式，例 如口服.，例如呈片劑或膠囊形式，以局部方式，例如 劑、凝膝、軟膏或乳膏形式，或呈鼻或检劑形式。局部投 樂係例如對皮膚。局部投藥之其他形式係對眼睛。包 而伴隨著至少一種醫藥可接受之载劑或稀釋劑 之樂組合物，可以習爾t + 初用方式，經由與藥學上可 劑或稀釋劑混合而製成。 又之載 本發明亦關於醫藥組合物，其包 治療上文所接β 有效量，《其是有效 又所獒及其中一種疾病（=病症）之 或其藥學上可桩典夕趟江食 重之式I化合物， 了接梵之鹽，伴隨著-或多種藥學上可接受之 137642 -63- 200938202 載劑，其係適用於局部、經 腸投筚. 、腸，例如口腔或直腸，或非經
腸才又樂且其可為無機或有棬、maA ^ ^ 機固體或液體。可用於口服 又樂者’尤其是片劑或明膠膠、 装访其包δ活性成份’伴隨 者稀釋劑，例如乳糖、右 滑劑及/ $取 甘露醇及/或甘油及/或潤 /月劑及/或聚乙二醇。片南丨 m Κ Θ亦可包含黏合劑，例如矽酸鎂 鋁，版叙，譬如玉蜀泰、 、 J麥或稻米澱粉，明膠、 維素、羧甲基纖維素鈉及/或 > 土纖 乂 \乙烯基四氫吡咯酮，及芒 需要則包含崩解劑，例如搬格
^ 』叙粉、瓊脂、海藻酸或其鹽，嬖 如海藻酸鈉及/或起泡混人版 ~ I物’或吸附劑、染料、矯味劑 及增甜劑。亦可使用本發明之藥理學活性化合物呈以非經 腸方式可投予組合物形式或呈灌注溶液形式。醫藥組合物 可被滅菌’及/或可包含賦形劑，例如防腐劑、安定劑、 潤濕化合物及/或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓之越及/或 緩衝劑。本發明醫藥組合物，若需要則其可包含其他且華 理學活性之物質，係以本質上已知之方式製成，例如利用 習用混合、粒化、調製、溶解或凍乾方法，且包含大約 1%至99%，尤其是大約1%至大約2〇%活性成份。 欲被施用至溫血動物之活性成份之劑量係依多種因素而 定，包括病患之類型、物種、年齡、體重、性別及醫療症 狀；欲被治療症狀之嚴重性；投藥途徑；病患之腎與肝功 能；及所採用之特定化合物。一般熟練之醫師、臨床家或 獸醫可容易地決定及開立為防止、抗衡或遏制症狀進展所 需要藥物之有效量。在達成會產生功效而未具有毒性之範 圍内之藥物濃度上之最適宜精確性，係需要一種以藥物有 137642 200938202 效丨生對禚的位置之動力學為基礎之服用法。這涉及藥物之 刀佈、平衡及消除之考量。欲被投予溫血動物，例如大約 θ〇α斤體重人類之式1化合物或其藥學上可接受鹽之劑 量，係較佳為每人每天大約3毫克至大約5克，更佳為大 、·勺10毫克至大約1.5克，較佳係區分成i至3個單一劑量， 其可例如具有相同大小。通常，兒童係接受成人劑量之一 半。 於進步方面，本發明係關於式I化合物或藥學上可接 ❹又之| 4乍為藥劑/供作為藥劑使用’特別是用於治療一 或多種蛋白質酪胺酸激酶所媒介之疾病。 於進一步方面，本發明係關於式I化合物或藥學上可接 受之鹽於藥劑上作為活性成份之用途，特別是用於治療一 或多種蛋白質酪胺酸激酶所媒介之疾病。 於進一步方面，本發明係關於式J化合物或藥學上可接 受之鹽作為藥劑之用途，特別是用於治療一或多種蛋白質 酪胺酸激酶所媒介之疾病。 〇 於進一步方面，本發明係關於式〗化合物或藥學上可接 受之鹽於藥劑製造上之用途’該藥劑係用於治療一或多種 蛋白質酷·胺酸激酶所媒介之疾病。 於進-步方面’本發明係關於式Z化合物或此種化合物 ’之藥學上可接受帛，供使用於治療有需要之病患之方法 中’尤其是用於治療蛋白質路胺酸激酶所媒介之疾病，最 特別是在需要此種治療之病患中。 於進一步方面，本發明係關於一種治療對JAK2&/或 137642 65- 200938202
Jak-3激酶抑制有回應之疾病之方法，其包括對需要此種治 療之溫血動物投予式I化合物或其藥學上可接受之鹽，其 中基團與符號均具有如上文所定義之意義，尤其是以有效 抵抗該疾病之量。 於進一步方面，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含 式I化合物作為活性成份，伴隨著至少一種醫藥載劑或稀 釋劑。此種組合物可以習用方式製造。 於進一步方面，本發明係關於一種在需要治療之病患中 © 治療一或多種蛋白質酪胺酸激酶所媒介疾病之方法，其包 括對此種病患投予治療上有效量之式I化合物。 於進一步方面，本發明係關於醫藥組合物，其包含： ⑻有效量之式I化合物，及其藥學上可接受之鹽、藥學上 可接受之前體藥物及醫藥活性新陳代謝產物；與⑼一或 夕種藥學上可接受之賦形劑及/或稀釋劑。 於進一步方面，本發明係關於一種在溫血動物包括人類 巾用於治療疾病W如固體或液體腫瘤之醫藥組合物，其包 含有效治療該疾病之劑量之如上述式工化合物，或此種化 合物之藥學上可接受鹽，伴隨著藥學上可接受之載劑（=载 劑物質）。 式I或Γ化合物可藉由一些方法製成，雖然該方法迄今並 未被應用於其中其因此形成新方法之本發明新穎化合物 上，但其係為本質上已知，下列圖式係說明關於此種製備 之方法。 137642 -66 - 200938202
do
關於製造式1化合物之方法較佳係包括無論是 方法%第一個步驟中使式π化合物， (Π)
且LG表示脫離基 特別是氣化物）， 其中取代基均如關於式j化合物所定義 (譬如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽或鹵基 與式IV或IV'化合物，
其中取代基均如關於式I化合物所定義 (譬如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽或鹵基， 且LG表示脫離基 特別是漠化物），在 137642 •67- 200938202
Cu-催化之Buchwald反應中反應，以獲得式(νι)或(γι')化合物
其中取代基均如上文關於式I化合物所定義，且在第二個 步驟中使所獲得之式VI化合物與式（ΙΠ)化合物反應 nh2_r1 (III) 其中R1係如式I中之定義，以獲得式I化合物； 或
方法B)在第一個步驟中使式II化合物， 其中取代基均如關於式I化合物所定義，且LG表示脫離基 (譬如曱苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽或鹵基，特別是氣化物）， 與式III化合物，
nh2-ri ("丨） 其中R1係如式I中之定義，無論是在pd催化之Buchwald反應 中’或於酸性條件下反應’以獲得式（v)化合物 11 I VR10
唧人N人U R1 (V) 其中取代基均如上文關於式I化合物所定義，且在第二個 步驟中使所獲得之式V化合物與式IV化合物反應 137642 -68· 200938202
其中取代基均如關於式I化合物所定義，且LG表示脫離基 (譬如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽或鹵基，特別是溴化物）， 以獲得式I化合物； 及若需要’則使根據方法A)或方法B)所獲得之式I化合物 轉化成不同式I化合物，及/或使式I化合物之可獲得鹽轉 〇 化成其不同鹽，及/或使可獲得之自由態式I化合物轉化成 其鹽，及/或使一種式I化合物之可獲得異構物與一或多種 不同之可獲得式I異構物分離。 反應條件 在溫度於前文或後文中給予之情況下，必須加上”約，，， 作為自所予數值之少許偏差，例如土 10%之變異，係為可 容許。所有反應均可於一或多種稀釋劑及/或溶劑存在下 進行。起始物質可以等莫耳量使用；或者，化合物可以過 量使用，例如充作溶劑，或轉變平衡，或一般性地加速反 應速率。反應助劑，譬如酸類、鹼類或觸媒，可以適當量 添加’正如此項領域中所已知，反應所需要，及與一般已 知之程序一致。
Buchwald 反應 此反應’亦稱為Buchwald胺化作用或Buchwald-Hartwig反 應’係為此領域中一般已知。此反應係藉過渡金屬催化， 特別是Cu或Pd錯合物或鹽；於一或多種鹼性化合物（譬如 137642 -69- 200938202 胺或驗金屬烧氧化物）及一或多種稀释劑（譬如極性非質子 性稀釋劑）存在下進行。進一步細節可參閱實例。 保護基 若一或多個其他官能基，例如羧基、羥基、胺基、氫硫 基或其類似基團，在如本文中所述之起始物質或任何其他 先質中係被或必須被保護，因其不應參與反應或擾亂反 應，則此等係為譬如經常被使用於肽化合物，以及頭孢菌 素與青黴素，以及核酸衍生物與糖類之合成中之基團。保 © 護基為一旦其被移除，即不再存在於最後化合物中之基 團，然而仍然留下作為取代基之基團在此處所使用之意義 下並非保護基’其係為在起始物質或中間階段下添加且 被移除以獲得最後化合物之基團。而且，在式I化合物轉 化成不同式I化合物之情況中，保護基可被引進與移除， 若可用或需要時。 保護基可能已經存在於先質中，且應保護所關切之官能 Q 基以防止不想要之副反應，譬如醯化作用、醚化作用、輯 化作用、氧化作用、溶劑分解及類似反應。保護基之—項 特徵是其容易適合移除，意即無不期望之副反應，典型上 藉由乙醞分解、質子分解、溶劑分解、還原作用、光解作 用’或亦藉由酵素活性，例如在類似生理學條件之條件 下’及其不存在於最終產物中。專家係明瞭或可容易地確 立何種保護基適用於上文與下文所提及之反應。 此種官能基藉此種保護基之保護、保護基本身及其移除 反應係描述於例如標準參考著作中，譬如J. F. W. McOmie，·， 137642 •70- 200938202 有機化學上之保護基"，Plenum出版社，London與New York 1973，T. W· Greene, ”有機合成上之保護基"，第三版，Wiley, New York 1999，” 肽"；第 3 卷（編輯者：Ε· Gross 與 J. Meienhofer，)，大學出版社，London 與 New York 1981，"Methoden der Organischen Chemie”（ 屬 學才法），Houben Weyl，第 4 版， 第 15/1 卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，H.-D. Jakubke 與 Η. Jescheit，"Aminosauren，Peptide, Proteine"(展基潑、双、蛋泠實")， Verlag Chemie, Weinheim，Deerfield Beach 及 Basel 1982，及 Jochen o Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate *. Monosaccharide und Derivate" (發承 /6 合# 之 /6 學.·鼻磨莫# # )，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 〇 選用反應與轉化 式I化合物可被轉化成不同式I化合物。 例如，在式I化合物中，其中R1或尤其是R4係帶有胺基 或胺基-Ci-C；-烷基取代基，該胺基可被轉化成醯基胺基， 例如q-cv烷醯胺基或烷磺醯基胺基，其方式是與相 ❺ 應之Ci -〇7 -炫酿基鹵化物或Ci -〇7 -烧績酿基鹵化物’例如相 應之氯化物，於三級氮鹼譬如三乙胺或吡啶存在下，於適 當溶劑譬如二氯甲烷不存在或存在下，例如在-20至50°C範 圍内之溫度下，例如在約室溫下反應。 在式I化合物中，其中R1或尤其是R4係帶有氰基取代 基，該氰基可被轉化成胺基甲基，例如藉由氫化作用，於 適當金屬觸媒譬如阮尼鎳或阮尼鈷存在下，在適當溶劑 中，例如低碳烷醇，譬如甲醇及/或乙醇，例如在-20至50 137642 -71 - 200938202 c範圍之溫度下，例如在約室溫下。 在式I化合物中，其中Rl或尤其是R4係帶有羧基（COOH) 取代基，後者可被轉化成醯胺基，例如NCi_c7烷基-胺甲 醮基八方式疋與相應之胺，例如於偶合劑存在下反應， 其係當場形成羧基之較佳反應性衍生物，該偶合劑例如二 環己基妷化二亞胺小羥基苯并三唑（dcc/h〇bt);雙酮基_ 3_四氫噚唑基）氯化次膦醯（BOPCI);四氟硼酸〇_(1，2_二氫_2_ 酮基-1-吡啶基）-N，N，N，，N，-四甲基錁（TPTU);四氟硼酸〇_(苯并 © 三唑小基）-N，N，N’，N,-四甲基錁（TBTU);六氟磷酸（苯并三唑小 基氧基）-二吡咯啶基鱗（PyB〇p)、六氟磷酸〇 (1H_6氯基苯并 三唑-1-基）-1丄3,3-四曱基錁、：^(3_二曱胺基丙基）3乙基碳化 一亞胺鹽酸鹽/羥基苯并三唑或A_羥基_7_氮苯并三唑 (EDC/HOBT或EDC/HOAt)或單獨HOAt，或使用（1_氯基_2_甲基_ 丙烯基）-二曱胺。關於一些其他可能偶合劑之回顧，可參 閱例如Klauser，Bodansky，办《加也（1972)，453-463。較佳係將反 應混合物在大約-20與5〇°C間之溫度下攪拌，尤其是在〇〇c 與30 C之間，例如在室溫下。 在式I化合物中，其中Rl或尤其是R4係帶有兩個毗胺 基，此兩個胺基之兩個氮原子可藉由_CH=基團橋接（因此 和結合原先胺基與介於彼等間之鍵結之兩個碳原子一起形 成經環化至R1或R4之1H-咪唑并環；例如，（晚二胺基）_苯基 可根據此方法被轉化成笨并咪唑基。反應較佳係以下述方 式進行’首先使帶有兩個毗胺基之式1化合物，與曱酸， 例如於如前文段落中所提及之偶合劑存在下，譬如edc _ 137642 •72· 200938202 酸鹽，鹼，譬如Ν，Ν-二甲胺基-峨啶（DMAP)，且較佳為適當 溶劑，譬如二氣甲烷，例如在_2〇至50°C範圍内之溫度下， 例如於約室溫下反應，因此使毗胺基之一個（尤其是對_ 位）轉化成甲醯胺基。在第二個步驟中，胺基與甲醯胺基 係接著被反應成-N=C-N-，其方式是於酸存在下，尤其是 醋酸，例如在50至1KTC範圍内之溫度下，例如於約i〇〇<t 下加熱。 Ο Ο 具有可形成鹽基團之式I化合物之鹽，可以本質上已知 之方式製成。因此，式I化合物之酸加成鹽可經由以酸或 以適當陰離子交換試劑處理而獲得。具有兩個酸分子之鹽 (例如式I化合物之二鹵化物）亦可被轉化成每化合物具有 -個酸分子之鹽（例如單齒化物）；這可經由加熱成炼融 體，或例如經由以固體在高真空及高溫下加熱，例如130 至170°C ’每分子式！化合物係逐出該酸之一個分子而達 成。鹽通常可被轉化成自由態化合物’例如經由以適當驗 性化合物處理，例如以鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫碳酸：或 驗金屬氫氧化物’典型上為碳酸釺或氫氧化鋼。 立體異構混合物’例如非對映異構物之混合物，可 :=知：1式，利用適當分離方法，被分離成其相應之 用層析、々°’非對映異構混合物可利用分級結晶化作 用、層析、各劑分佈及類似程序，被分離成其個別非對映 異構物。此分離可無論是在起始化合物之層次： 1化合物本身中進行。對掌異構物可經過非對映異構k 形成而被分離，例如藉由使用對掌異構物_純對= 137642 -73- 200938202 鹽形成’或利用層;j：斤，例如藉吼。，使用具有 位體之層析受質。 應強調的是，類似此章節中所述轉化之反應，亦可在適 當中間物之層次下進行（且因此可用於製備其相應之起始 物質）。 起始物質： 式II、III及IV之起始物質，以及於本文（例如下文）中所 提及之其他起始物f ’可根據或類似此項技藝中已知之方 ©法製備，係為此項技藝中已知，及/或係為市講可得。新 賴起始物質，以及其製備方法，係同樣地為本發明之具體 實施例。在較佳具體實施4列中，倍、使用此種起始物質，且 所選擇之反應係經選擇，以使得較佳化合物能夠被獲得。 在起始物質（包括中間物）中，其亦可於適當與權宜情況 下以鹽被使用及/或獲得，取代基較佳係如關於式！化合物 所定義。 【實施方式】 〇 下述實例係說明本發明而非限制其範圍。 溫度係以攝氏度數度量。除非另有指出，否則反應係在 室溫下進行。 ▲在TLC中之Rf值表示被各物質所移動之距離對被溶離劑 前方所移動之距離之比例。關於加之&值係在5χΐ〇公分 TLC板’石夕膠F254’ Merck，D_tadt，^上度量；溶劑系 統係在實例中經標示如下： * 10% 甲醇 / 90% 二氣甲烷(CH2C12) 137642 -74- 200938202 ** 5%甲醇/ 95%二氣甲烷 *** 2%甲醇/ 98%二氯甲烷 150%己烷/ 50%醋酸乙酯 166%己烷/ 33%醋酸乙酯 若未另外指明，則分析HPLC條件係如下：
方法A 管柱 SunFire C18 20x4.6 毫米，3.5 微米
柱溫 40°C
溶離劑 A : H20，B :乙腈，均含有0·1% TFA 流率 3.0毫升/分鐘 梯度液 5-100% Β，在4.0分鐘内 方法Β 管柱 管柱工程公司，基質，3微米C18 150x4.6毫米（批 號#205)。藉由215與254毫微米下之UV吸收偵 測。
柱溫 35°C
溶離劑 A : H20，B :乙月青，均含有0.1% TFA 流率 1毫升/分鐘 梯度液 水（0.1% TFA)/乙腈（0.1% TFA) = 98/2，歷經1分 鐘，至100%乙腈（0.1% TFA)，於10分鐘内。在 100%下停留2分鐘（總操作時間：13分鐘）
方法C
管柱 Macherey-Nagel CC125/4 Nucleosil 100-3 C18 HD
柱溫 30°C 137642 -75- 200938202 溶離劑 流率 梯度液 方法D 管柱 柱溫 溶離劑 流率 © 梯度液 方法E 糸統 管柱 溶離劑 流率 梯度液 ❿
方法F 管柱 柱溫 溶離劑 流率 梯度液 方法G
A : H20，B :乙腈，均含有 0.1% TFA 1.0毫升/分鐘 2-100% B，在7.0分鐘内
Macherey-Nagel CC125/4 Nucleosil 100-3 Cl8 HD 30°C
A : H20，B :乙腈，均含有 0.1% TFA 1.0毫升/分鐘 20-100% B，在7Ό分鐘内 具有 Waters Micromass ZQ 之 Agilent 1100 系歹ij XBridge C18, 3 x 30 毫米，2.5 微米 A : H20，含有 5% 乙腈與 0.8% HCOOH B :乙腈，含有0.6% HCOOH 1.4-2.4毫升/分鐘 10-95% B，在 2.4 分鐘内（E1)，或 1-95% B，在 2.9 分鐘内（E2)
Macherey-Nagel CC125/4 Nucleosil 100-3 C18 HD 30°C A : H20，B :乙腈，均含有 0.1% TFA 1.0毫升/分鐘
2-100% B，在7.0分鐘内，然後為2分鐘，達100% B 137642 -76- 200938202 管柱 Acquity UPLC BEH C18/ 2.1*50 毫米 / 1.7 微米 柱溫 40°C 溶離劑 A : H20，B :乙腈，均含有 0.1% TFA 流率 1.0毫升/分鐘 梯度液 0.1分鐘2% B ; 2至100% B，在1.5分鐘内；0.4分
鐘 100% B 縮寫 AIBN (2, CJ：’-偶氮基-異丁赌 ❹ Ar 氬 Bn 卞基 Boc 第三-丁氧羰基 DCM 二氣曱烷 DIPEA 二異丙基-乙基-胺 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMF N，N-二曱基甲醯胺 DMSO 二甲亞石風 ❹h 小時 HATU 六氟磷酸2-(1Η-7-氮苯并三唑-1-基）-1,1，3,3-四曱基錁 HPLC 高性能液相層析法 HV 高真空 Isolute Isolute® HM-N由國際溶劑技術公司，U.K. LAH 氫化鋰鋁 mL 毫升 min 分鐘 137642 -77- 200938202 MS-ES 電噴霧質量光譜法 MW 微波 Rf 在TLC中之前方之比例 rt 室溫 TBTU 四氟硼酸[(笨并三唑小基 —曱基-錢 TBDPS 第三-丁基二苯基矽烷基 TFA 三氟醋酸 THF 四氫吱喃 TLC 薄層層析法 tR 滯留時間 uv 紫外光 起始物質 * Ο Ο 如根據圖式1-3所使用之數種芳基溴化物與苯胺已購自 其中可施行之商業來源。否則，芳基溴化物與苯胺/胺基 雜環係根據所舉例之一般程序製成： 關於合成芳基溴化物結構單位（在關於2_(4_溴苯基W•嗎福 啉·4·基-乙鲖所舉例之下式中）之一般程序1:
Br
Br (COCI)2 0一
Cl (A) OH (B) 2·(4_溪笨基)-1-嗎福啦·4·Α_乙辆 上文左邊所示之化合物，2-(4-溴苯基）-1-嗎福啉-4-基-乙 (C) 137642 -78- 200938202 酮，係經由其相應之氣化醯（A)，（4_溴苯基）_氯化乙醯，與 嗎福淋及Ets N ’在DCM中’於室溫下反應而獲得。產物係 以尚產率獲得。中間物氯化醯（A)係經由（4_溴苯基）醋酸 (B)，與氯化草酿（〇，在DCM中，於室溫下，且使用DMF 作為反應引發劑之反應而獲得。中間物（A)係以良好產率 獲得。 或者’酿胺鍵結形成可藉由適當羧酸（B)，與適當胺， 於HATU與N-甲基嗎福p林存在下，在dmf中’於室溫下之 © 偶合而達成。 下文貫例中所使用之下列芳基漠化物係以類似方式，使 用適當起始物質合成： 2-(4-溪苯基）-1-(4-曱基-六氫P比p井小基）_乙酮 (4-漠基-2-氟苯基）-嗎福琳_4-基-甲酮 (4->臭基-2-1苯基）-(4-曱基-六氫p比p井小基）_曱酮 2-(4-溴基-2-氟苯基）-1-(1,1-二氧化-硫代嗎福啉_4_基乙酮 [1-(4-溴苯基）-環丙基]-(4-乙基-六氫峨π井_ι_基）_甲酮 ® (4-溴苯基)-嗎福啉-4-基-曱酮 (4-溴苯基)-(4-曱基-六氫p比畊_ι_基)_曱酮 (4->臭苯基）-四氮p比略-1-基-曱嗣 4-ί臭-N-(2-嗎福》林-4-基-乙基）-苯曱醯胺 4-漠-N-(l-乙基-四氫p比洛-2-基甲基)-苯甲醯胺 (4-';臭苯基)-(1,1 -二氧化-硫代嗎福p林基)_甲酮 (5-漠-叶匕咬-2-基）-(1，1-二氧化-硫代嗎福啦冰基）_甲酮 (6-漠-峨°定各基）-(1,1-二氧化-硫代嗎福啦_4_基)_曱酮 137642 -79- 200938202 (4-漠基-2,6-二氟-苯基）-(ι，；ι_二氧化_硫代嗎福啉_4_基）_甲酮 (4-溪基-2,6-一敗-苯基）-嗎福a林_4_基_甲_ (4-溴基-2,6-二氟-苯基）-(4-曱基-六氫吡畊小基分曱酮 (4-漠基-2-氣苯基）_嗎福淋_4_基_甲酮 (4-漠基-2-甲基-苯基）_嗎福?林_4_基_甲酮 (4-溴基-3-氟苯基）-嗎福淋_冬基_甲酮 (6-漠-峨D定-3-基）-嗎福I»林_4_基-甲酮 (5-溪-p比唆-2-基）-嗎福啦-4-基_甲酮 〇 (3-溴苯基M4-曱基-六氫P比畊-1-基）-曱酮 2-(4-溴苯基)-2-曱基-1-嗎福淋_4_基-丙· [1-(4-溴苯基）-環丙基]-嗎福啦_4_基_甲酮 [1-(4-溴苯基）-環丙基]_(4_甲基-六氫吡畊小基曱酮 (5-溴-ρ比°定-2-基）-嗎福琳_4_基-甲酮 (5-漠-ρ比咬-2-基）-(4-曱基-六氫吡畊小基）_曱酮 2-(4-溴苯基）-1-[4-(2-羥基-乙基)_六氫吡畊小基]-乙酮 4-溴基-2-氟-Ν-(2-嗎福淋-4-基-乙基)-苯甲醯胺 ® 4-溴基-2-氟-Ν-[2-(4-甲基-六氫吡畊小基)_乙基]_苯甲醯胺 (4-、;臭基-2-氟苯基)-(4-二曱胺基-六氫吡啶小基)_甲酮 (4-溴苯基）-[4-(2-羥基-乙基）_六氫吡_小基]_甲酮 (4-漠基-2-氟苯基)-(ι，ι_二氧化_硫代嗎福啉_4-基）-甲酮 (4-溴基-3-氟苯基)-嗎福淋_4_基-曱酮 關於合成芳基溴化物結構單位（在關於4-(4-溴基-2-甲基-爷 基)-嗎福啉所舉例之下式中）之一般程序11: 137642 -80· 200938202
Br
(B)
(C) 上文左邊所示之化合物4-(4-溴基-2-甲基-爷基）_嗎福啉係 經由其相應之溴化苄（A)，4-溴基-1-溴基曱基-2-甲基-笨， 與嗎福”林，在DMF中，於室溫下之反應而獲得。產物係以 高產率獲得。中間物溴化苄（A)係經由（4-溴基-2-甲基-笨基)-© 曱醇（B)，與PPI13及CB1·4，在DCM中，於室溫下之反應而獲 得。中間物（A)係以高產率獲得。中間物苄醇b係藉由其相 應之叛酸（C)，4-漠基-2-甲基-笨曱酸，以lah ,在THF中之 還原作用而獲得。中間物（B)係以良好產率獲得。 下文實例中所使用之下列芳基溴化物係以類似方式，使 用適當相應起始物質合成： 4-(4-演基-2-氟-爷基)-嗎福琳 4-(4-溴基-2-氯-爷基）-嗎福琳 4-(4-溴基-2-曱基-爷基）-嗎福啉 4-(4-';臭基-2,6-二氟-爷基)-嗎福P林 4-[1-(4-漠苯基）_乙基]•嗎福淋 4-(6-溴-峨啶_3_基甲基）-嗎福啉 4-(5-溴-P比啶_2_基甲基）-嗎福啉 4-[2-(4-演苯基）_乙基]-嗎福淋 1-(4->臭基-2-乳-爷基）-4-乙基-六氫p比p井 1-(4·溴基-2,6-二氟-爷基M-乙基-六氫吡_ 137642 -81 - 200938202 ❺ 4-(4-溴基-2,6-二氟-芊基）-1-乙基-六氫吡畊-2-酮 1-[4-(4-溴基-2,6-二氟-芊基）-六氫吡畊小基]-乙酮 4-(4-溴基-2,6- —說-宇基）-硫代嗎福p林1，1-二氧化物 4-(4-漠基-2-氟-爷基）-硫代嗎福淋ι，ι_二氧化物 4-(4-漠基-2-氯-字基）-硫代嗎福淋ι，ι_二氧化物 1-(4-溴基-2,6-二氟-节基）-4-甲基-六氫吡畊 1-(4-溴基-2,6-二氟1 -爷基)-4-異丙基-六氫ρ比ρ井 1-(4-漠基-2,6- —氟-爷基）~4-環丙基-六氫ρ比哨1 4-(4-漠基-2,6- —氟-爷基)-3,3-二甲基-嗎福ρ林 4-(4-漠基-2,6- —氣-爷基）-1-甲基-六氫ρ比井-2-¾ 4-(4-漠基-2,6-二氟-爷基）-六氫ρ比_ _2-酮 8-(4-溴基-2,6-二氟-爷基)-2,5-二氧-8-氮-螺[3.5]壬烷 4-(4-演基-2,6-二氟1 -爷基)·順式_2,6_二甲基-嗎福ρ林 1-(4-漠基-2,6-二說-爷基）_四氫ρ比嘻_2__ 1-(4-漠基-2,6-二氟-羊基)-3-甲氧基-一氛四園 4-(4-溴基-2,6-二氟-节基）_嗎福啉_3-酮 關於合成苯胺結構單位（在關於(4·胺基·苯基）_嗎福啉_4-基- 甲酮所舉例之下式中）之一般程序ΠΙ:
上文左邊所示之化合物（4_胺基_苯基）_嗎福啉斗基甲酮係 137642 -82- 200938202 藉由其相應之硝基-化合物（A)，嗎福琳-4-基-(4-硝基·苯基）-甲網，以Pd/C或阮尼鎳與％或NH4C02H，在MeOH中，於 室溫下之氫化作用而獲得。或者’硝基還原作用可以 SnCl2，在Et0H中’於9(TC下達成。中間物硝基化合物（a) 係藉由氣化4-硝基-苯甲醯（B)，與嗎福啉及Et3N，在DCM 中，於室溫下之反應而獲得。中間物（A)係以良好產率獲 得。當需要時’（B)之類似物係得自其相應之羧酸衍生 物’其係與二乳化亞硫酿或氣化草醯在DCM或二氯乙燒中 〇 —起加熱至回流，歷經2小時。 或者，醯胺鍵結形成可藉由適當羧酸衍生物，與適 當胺’於TBTU與Etj N存在下’在THF中，於0°C至室溫下 之偶合而達成。 下文實例中所使用之下列苯胺係以類似方式，使用適當 相應起始物質合成： 4-胺基-N-(l-甲基-六氫吡啶-4-基）-苯甲醯胺 (4_胺基-苯基）-(4_二甲胺基-六氫吡啶-1-基）-甲酮 4-胺基-N-(2-嗎福〃林-4-基-乙基）-苯甲醯胺 4-胺基-N-(l-乙基-四氫吡咯-2-基甲基）-苯曱醯胺 (4-胺基-2-氟苯基)-(4-曱基-六氫p比p井小基)·甲酮 (4-胺基-2-氯苯基）-(4-甲基-六氫p比畊基)_甲酮 (4-胺基-2-甲基-苯基)-(4-曱基-六氫p比畊小基)_甲酮 (4-胺基-2-二乱曱基-苯基)-(4-曱基-六氮p比u井-1-基)-甲嗣 (4-胺基-2-曱基-苯基）-嗎福淋_4_基-曱酮 (4-胺基-2-曱基-苯基）-四氫P比嘻_1_基_曱酮 137642 -83· 200938202 (5-胺基-2-氟苯基）-(4-甲基-六氫吡畊小基）_甲酮 (5-胺基-2-氟苯基）-嗎福淋_4_基-甲酮 5-胺基-N-(l-乙基-四氫吡咯_2_基甲基）_2_氟_苯甲醯胺 4-(4-胺基-苯甲醯基）_六氫吡畊羧酸第三-丁酯 (4_胺基-ρ比。定-2-基）-(4-甲基-六氫ρ比畊基）_甲酮 (4-胺基-峨啶-2-基）-(2,5-二氧-8-氮-螺[3.5]壬-8-基）-甲酮 4-胺基-Ρ比咬_2_基）_(順式_3,5_二甲基_六氫吡畊小基甲酮 4-(4-胺基-峨啶-2-羰基）_六氫吡畊羧酸第三_丁酯 (5士基-2-甲基-苯基)-(4-甲基-六氫ρ比呼_ι_基）甲酮 (5-胺基-2-甲基-苯基)_(順式_3,5_二甲基—六氫吡畊小基）_ 甲酮 關於合成苯胺結構單位（在關於(4_胺基·苯基）_(4甲基六氮 峨畊-1-基)-甲酮所舉例之下式中）之一般程序jy:
(4-胺基-苯基)-(4-甲基-六氩吡畊_<)-基)- (A) (B) /C) 甲輞 上文左邊所不之化合物（4·-胺基-苯基）-(4-曱基-六氮p比τ»井一 基）-甲酮係藉由中間物（A)，[4-(4-曱基-六氫p比呼_ι_幾基）··麥 基]-胺曱基酸第三-丁酯，以TFA，在DCM中，於室溫下厶 處理而獲得。中間化合物（A)係經由4-第三-丁氧羰基胺基-苯甲酸（B)，與N-曱基六氫吡畊（C) ’於HATU與N-甲基嗎福 啉存在下，在DCM中，於室溫下之偶合而獲得。中間物 137642 •84- 200938202 (A)係以良好產率獲得。
Boc保護基之使用並非關於製備某些苯胺結構單位所必 須。 下文實例中所使用之下列苯胺係以類似方式，使用適當 相應起始物質合成： 4-胺基-N-(2-二曱胺基-乙基）_N_曱基_苯甲醯胺 4-胺基-N-(2-二甲胺基-乙基）_苯甲醯胺 4-胺基-N-(2-經基-乙基）_苯甲.醯胺 (5-胺基-p比唆-2-基）-嗎福琳_4_基-甲酮 (3-胺基-苯基）-嗎福u株_4~基-甲酿| (3-胺基-苯基）-(4-甲基-六氫吡畊小基）_曱酮 3-胺基-N-(2-二甲胺基-乙基）_苯甲醯胺 2-(3-胺基-本基）-1-(4-甲基-六氫p比ο井小基）_乙胴 2-(3-胺基-苯基）-1-(4-乙基-六氫峨pr井_ι_基)_乙鋼 (4-胺基-苯基）-(4-乙基_六氫吡畊基）甲酮 (5-胺基-p比咬-3-基）-嗎福琳_4_基-曱酮 (3-胺基-苯基）—(順式·3,5_二甲基_六氫吡畊小基）-甲酮 (3-胺基-苯基）-(4-環丙基_六氫吡畊4•基甲鯛 (5-胺基比啶-2-基）-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)-甲鹏 關於合成苯胺結構單位（在關於3_(2_二甲胺基-乙氧基）-4-甲 氧基-苯胺所舉例之下式中）之一般程序V: 137642 • 85- 200938202
3-(2-二甲胺基-乙氧基)-4-甲氧基-笨胺 （A) (B) ⑹ 上文左邊所示之化合物3-(2-二甲胺基-乙氧基）_4_甲氧基_ 苯胺係藉由中間物（A)，[2-(2-甲氧基-5-硝基-苯氧基)_乙基]_ 二甲基-胺，以Pd/C與NH4C02H，在MeOH/THF中，於室溫 下之處理而獲得。中間化合物（A)係藉由2_甲氧基_5•确基_ Ο 酴（B) ’以（2-氯-乙基）-二曱基-胺（C)，於NaH存在下，在 DMF中，於15〇°C下之烷基化作用而獲得。 下文實例中所使用之下列苯胺係以類似方式，使用適當 相應起始物質合成： 3- (3-二甲胺基-丙氧基)_4_甲氧基-苯胺 4- 甲氧基-3-(2-四氫吡咯_1_基-乙氧基)-苯胺 4_甲氧基-3-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基)-苯胺 3-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）_苯胺 魯 3-[2-(4-甲基-六氫吡畊小基）_乙氧基]-苯胺 3- (2-二乙胺基-乙氧基）_苯胺 4- (2-二乙胺基-乙氧基)_苯胺 4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基苯胺 4-(2-四氫吡咯-1·基-乙氧基）_苯胺 3,5-二甲基-4-(2-嗎福啉_4-基-乙氧基)_苯胺 關於合成苯胺結構單位（在關於4_(順式_3,5_二甲基·六氫吡 喷_1·基甲基)苯胺所舉例之下式中）之一般程序VI: 137642 86· 200938202
上文左邊所示之化合物4_(順式_3,5_二甲基_六氫吡畊小基 曱基）-苯胺係藉由中間物（A)，順式_3,5_二甲基4_(4_硝基·节 基）-六氫吡畊’以SnCh水合物，在Me0H中，於室溫下之處 © 理而獲得。或者，硝基還原作用可以Pd/C或阮尼鎳與H2或 NH4C〇2H ’在MeOH中，於室溫下達成。中間化合物（A)係 經由順式-2,6-二甲基-六氫吡畊（B)，與^溴基曱基_4_硝基_苯 (C) ’於EtsN或DIPEA存在下，在DMF中，於室溫下之反應 而獲得。在需要之情況下，（經取代）之溴化苄係經由還 原成醇’及轉化成函素化合物，而合成自其相應之羧酸 (D) 〇 下文實例中所使用之下列苯胺係以類似方式，使用適當 相應起始物質合成： 4-((2R，5S)-2,5-二甲基·六氫吡畊小基甲基）-苯胺（外消旋） 4-(4-胺基-爷基）_六氫吡畊_2_酮 4-(4,7-二氮-螺[2.5]辛_7_基甲基)-苯胺 4-(4-胺基-苄基六氫吡畊小羧酸第三_丁酯 1-[4-(4-胺基-苄基）_六氬吡畊小基]_乙酮 4-(4-環丙基-六氫吡畊小基曱基)_苯胺 4-曱基-3-(4-甲基-六氫吡畊小基曱基）_苯胺 137642 -87- 200938202 4- 甲基-3-嗎福啉-4-基甲基-苯胺 5- (4-乙基-六氫吡畊4_基曱基）_吡啶-2-基胺 4·-曱基-3-(4-甲基-六氫峨p井小基甲基）_苯胺 4-(5-胺基-2-甲基-字基）_六氫吡畊小羧酸第三_丁酯 4-(5-胺基-2-甲基-爷基）_六氫p比p井_2_酮 4-(4-胺基-辛基）-1-曱基-六氫p比啡_2_酮 4-(4-甲基-六氫吡呼_ι_基甲基)_苯胺 3-(順式-3,5-二甲基-六氫吡畊—μ基甲基)·4-甲基-苯胺 Ο 3-(2,5-二氧-8-氮-螺[3.5]壬-8-基甲基)-4-甲基-苯胺 3- (4-環丙基-六氫吡畊_ι_基曱基)_4_曱基-苯胺 4- (4-胺基-吡啶-2-基曱基）-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯 3-(4,7-二氮-螺[2.5]辛-7-基甲基)-4-甲基-苯胺 3-((2R，5S)-2,5-二曱基-六氫吡畊_ΐ-基曱基）-4-曱基-苯胺（外 消旋） 3-(3,3-二甲基-六氫吡畊_ι·基甲基）_4_曱基-苯胺 3- (3,3-一既-四風p比嘻-1-基曱基）-4-甲基-苯胺 1-(5-胺基-2-甲基-字基）—氮四圜-3-酵 4- (5-胺基-2-曱基；基）小曱基-六氮吡畊-2-酮 3- [4-(2-二甲胺基-乙基）-六氣p比p井-1-基甲基]-4-甲基-本胺 4- (5-胺基-2-甲基-芊基）-3-酮基-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯 H5-胺基-2-氣-苄基）-一氮四圜各醇 4-(5-胺基-2-氣-爷基）-六氫p比p井小叛酸第三-丁醋 4_甲基-3-(3-三氣曱基-六氣p比p井-1-基甲基)-苯胺（外消紅·） 3-(3-甲氧基一氮四園-1-基甲基）各甲基-苯胺 137642 -88· 200938202 1-(5-胺基-2-曱基基）_四氫P比η各-3-醇 3- 咪唑-1-基甲基_φ甲基·苯胺 4- 甲基-3-吡唑小基甲基_苯胺 4-甲基-3-[1，2,4]三唑-4-基甲基-苯胺 3-(3-曱氧基-四氫吡咯基甲基）_4_甲基-苯胺 3-(5-胺基-2-甲基-芊氧基）_一氮四圜_丨_羧酸第三-丁酯 [Η5-胺基-2-甲基-芊基）_四氩吡咯各基]-二甲基-胺 3- (7-氮-雙環并_7_基曱基）_4_甲基_苯胺 © 4_(4·胺基冬甲基-苄基）-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯 4- (順式-3,5-二甲基-六氫吡畊4_基甲基)_3_甲基-苯胺 4-(3,3-二氟-四氫吡咯小基曱基苯胺 6-(4-甲基-六氫吡畊小基甲基)_吡啶_3_基胺 4-(3,3-二甲基-六氫吡畊小基曱基)_苯胺 4-(3-三氟曱基-六氫吡畊-1-基甲基)-笨胺（外消旋） 4-(順式-3,5-二甲基-六氫吡畊小基甲基）_2_氟苯基胺 Η4-胺基-苄基）-一氮四園-3-醇 ◎ 6-嗎福琳-4-基曱基-ρ比咬_3_基胺 6-六氫吡畊-1-基甲基_ρ比啶各基胺 4-氣基-3-(4-甲基-六氫吡畊小基曱基)_苯胺 4-(4-胺基-苄基）-3-酮基-六氫吡畊小羧酸第三_丁酯 4-(5-胺基-ρ比。定-2-基曱基)小曱基_六氫ρ比_ _2__ 4-(3-曱氧基-四氫(τ比哈_ι_基甲基）_苯胺 1-(5-胺基-吡啶-2-基曱基）_四氫吡咯_3-醇（外消旋） 4-甲基-3-(7-甲基-2,7-二氮-螺[4.4]壬-2-基甲基)-苯胺 137642 • 89 - 200938202 4-曱基-3-(4-曱基-吡唑-1-基甲基）-笨胺 2- [1-(5-胺基-2-甲基-爷基）-1Η-吡唑-4-基]-乙醇 或者，（A)係經由2-溴基曱基-1-甲基_4-硝基-苯（C)，與叠 氮化鈉，在乙醇/水1:2中，於室溫下反應過夜，接著為以 二甲基-丙-2-块基-胺，在第三-丁醇/水1··；[中，於硫酸鋼 (1)(0.15當量）與L-(+)-抗壞血酸鈉（0.3當量）存在下之三唑形成 而獲得。 3- (4-二甲胺基甲基三唑—μ基甲基）_4_甲基_苯胺 〇 [Η5-胺基-2-曱基-爷基）-m-[l，2,3]三唑-4-基]-甲醇 或者，（B)係得自以氫化鈉活化之3-酮基-六氫吡畊小緩 酸第三-丁酯，與（2-溴-乙基）-二甲基-胺，在DMF中之反應。 然後，使所形成之物質在二氧陸圜中，以HC1進行Boc-去除 保護，而得（B)，為HC1鹽。 4- (5-胺基-2-甲基-节基二曱胺基-乙基）-六氫吡畊-2-酮 關於合成苯胺結構單位（在關於6-(順式-3,5-二甲基-六氫吡 _ -1-基）-p比啶-3-基胺所舉例之下式中）之一般程序νπ:
6·(順式-3，5-二甲基-六氫说》井冬基) -吡啶-3·基胺 上文左邊所示之化合物6-(順式-3,5-二曱基-六氫吡畊-1-基）-峨啶-3-基胺係藉由中間物（Α)，順式-3,5-二甲基-1-(5-硝 基-吨啶-2-基）-六氫吡畊，以η2 (或甲酸銨）及Pd/C (或阮尼 137642 •90· 200938202 鎳），在MeOH (與THF)中，於室溫下之處理而獲得。中間 化合物（A)係藉由順式-2,6-二曱基-六氫吡畊（B)，與2-氯基_5、 硝基-峨啶（C)，於EtgN存在下，在THF中，於室溫至7〇。〇下 之反應而獲得。 或者’若（B)為醇，則2-溴基_5-硝基-吡啶或2-氯基斗硝基_ 峨咬-1-氧化物關於一些經間位取代之衍生物，係於K〇tBu 或CsfO3或NaH存在下，在DMA或xhf中，於室溫至8〇〇c下 作為（C)使用。 下文實例中所使用之下列苯胺係以類似方式，使用適當 相應起始物質合成： 6-((2R’5S)-2,5-二甲基_六氫吡畊小基）_p比啶_3_基胺（外消旋） 6-(4,7-二氮-螺[2.5]辛-7-基)-吡啶_3_基胺 2-[4-(5-胺基-吡啶_2_基六氫吡畊小基]_乙醇 2-(4,7-二氮-螺[2.5]辛-7-基）-吡啶-4-基胺 2-(4-甲基-六氫吡畊小基）_嘧啶_5_基胺 6-異丙氧基_p比啶—3_基胺 4-(4-胺基-吡啶_2_基氧基曱基)_六氫吡啶小羧酸第三-丁酯 6-(順式-3,5-二甲基-六氫吡畊-i_基）_5_甲基吨啶_3_基胺 5亂基6 (順式-3,5-一曱基-六風p比啡_1_基）_吨咬_3_基胺 2-(4-環丙基-六氫吡畊小基）_吡啶斗基胺 6-(4-環丙基_六氫吡畊小基）_p比啶_3_基胺 6 [4 (2 —曱基-乙基）-六氧p比ρ井基]_?比唆_3_基胺 6-(3-三說甲基-六氫吡畊小基)_吡啶基胺（外消旋） 4-(5-胺基-吡啶_2_基）_3_酮基_六氫吡畊小羧酸第三丁酯 137642 •91- 200938202 4- (5-胺基-3-甲基-峨啶_2-基）-六氫吡畊羧酸第三_丁酯 6-(3,3-二甲基-六氫吡畊小基）_5_甲基_ρ比啶_3基胺 5- 氣基-6-(順式-3,5-二曱基-六氫ρ比vr井基）_峨σ定基胺 5- 胺基-2-(順式-3,5-二曱基-六氫吡畊基)菸鹼腈 4-(5-胺基-3-氯-ρ比咬-2-基）·六氫吡畊_2_酮 1-(5-胺基-峨啶-2-基）-3,3-二曱基-六氫吡啡_2_酮 1-(5-胺基-3-曱基-吡啶·2_基）_3,3·二曱基_六氫吡畊_2_酮 4-(5-胺基-3-曱基-Ρ比咬_2_基）-3-酮基-六氫峨ρ井小叛酸第三_ 〇 丁面旨 6- (順式-3,5-二曱基-六氫吡畊小基）_5_三氟甲基_吡啶各基胺 6-(順式-3,5-二甲基-六氫吡畊小基)·5_甲氧基峨啶冬基胺 4-(4-胺基比咬-2-基）-六氫ρ比ρ井_2-酮 4-(5-胺基-3-氯比啶-2-基）-六氫吡畊_ι_叛酸第三_丁醋 1-(4·胺基-I1比0定-2-基）-3,3-二甲基-六氫ρ比ρ井-2-酮 4-(4-胺基-Ρ比咬-2-基）-1_甲基-六氫ρ比ρ井_2_酮 6-(6,6-一氟-[1，4]二氮七園烧_ι_基）·5_曱基比„定_3_基胺（得自 ◎ W02003042172 第 51 頁之 Β) 6-(2-嗎福淋_4_基_乙氧基）_?比唆各基胺 3-(5-胺基-吡啶_2_基氧基）_一氮四圜小羧酸第三_丁酯 6-(四氫-喊喃-4-基氧基）_吡啶_3_基胺 6-(2-曱氧基_乙氧基）_吡啶_3_基胺 6-(四氫-喊喃-4-基曱氧基)_吡啶-3-基胺 6-[2-(第三-丁基-二苯基_梦烷基氧基)_乙氧基]_吡啶_3基胺 3-(5-胺基-吡啶-2-基氧基）-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯 137642 -92- 200938202 [(第—-丁基-一苯基-梦烧基氧基）-四氫p比哈-1-基]-p比咬-3-基胺 2_(四氫_P辰喃斗基氧基）-吡啶-4-基胺 2-(2-嗎福啉_4_基_乙氧基&比啶斗基胺 2-(3·二氟甲基-六氫吡畊小基）_吡啶斗基胺（外消旋） 5-(4-曱基-六氫吡畊+基）比啶_2_基胺 關於合成苯胺結構單位（在關於4_(4.乙基六氫毗畊小基）_3· 甲基胺所舉例之下式中）之一般程序vm :
上文左邊所示之化合物4-(4-乙基-六氳吡畊小基）_3-甲基-苯胺係藉由中間物（A)，L乙基_4_(2甲基_4_硝基苯基）六氫 Q 吡畊，以Η2 (或甲酸銨）與Pd/C，在MeOH (與THF)中，於室 溫下之處理而獲得。中間化合物（A)係經由N_乙基-六氫吡 哨⑻’與1-1基_2-甲基_4_硝基-苯（〇，在二甲基乙醯胺 (DMA)中，於ll〇°c下反應2〇小時而獲得。 關於合成胺基吡唑結構單位（在關於1-(2_甲氧基乙基 唑冬基胺所舉例之下式中）之一般程序IX: 137642 •93· 200938202
1-(2-甲氧基-乙基)-1 Η-»比吐-4-基胺 （A) (B) (C) 上文左邊所示之化合物1_(2-甲氧基-乙基HH-吡唑-4-基胺 係藉由中間物（A)，1-(2-甲氧基-乙基）-4-硝基-1H-吡唑，以甲 酸铵與Pd/C，在MeOH中，於室溫下之處理而獲得。中間 化合物（A)係藉由4_硝基-1H-吡唑（B)，以1-氣基-2-甲氧基-乙 烷（C) ’於NaH存在下，在DMF中，於95°C下之烷基化作用 ®而獲得。 下文實例中所使用之下列胺基吡唑係以類似方式，使用 適當相應起始物質合成： 4-(4-胺基比唑-1-基）-六氫峨咬_ι_幾酸第三丁醋 關於合成苯胺結構單位（在關於2·(4·甲基六氫吡喷七基甲 基）-«*比啶-4·基胺所舉例之下式中）之一般程库χ:
2-(4-甲基•六氫吡啩小基甲基)· （八） 吡啶*4_基胺 (Β) 137642 -94 200938202
上文左邊所示之化合物2-(4-甲基-六氳吡畊-1-基甲基）-吡 咬基胺）係藉由中間物（A)，N-[2-(4-曱基-六氫吡畊-1-基甲 基比啶-4-基]-乙醯胺，以KOH，在EtOH/水2:1中，於100°C 下處理4小時而獲得。中間化合物（A)係經由N-曱基-六氫吡 "井（C) ’與甲烷磺酸4-乙醢胺基-P比啶-2-基甲酯（B)，於DCM 中’在室溫下，於DIPEA存在下之反應而獲得。中間化合 物（B)係得自N-(2-羥曱基-峨啶-4-基）-乙醯胺（D)，與氯化曱烷 續酿’於Et3N存在下，在DCM (或使用S0C12，在1，2-二氣乙 燒1中’具有少量DMF，對（B)之氯化物類似物）中之反應。 中間物（D)係得自（4-氯-吡啶-2-基）-曱醇，以乙醯胺，於
Pd(0Ac)2、4,5-雙-二苯基磷烷基-9,9-二曱基-9H-二苯并哌喃及 碳酸铯存在下，在二氧陸圜與DMF中，於130°c下，在微 波爐中處理1小時。 下文實例中所使用之下列苯胺係以類似方式，使用適當 相應起始物質合成： 2-(順式-3,5-二曱基-六氫吡畊-1-基甲基）-吡啶-4-基胺 2-[4-(2-二甲胺基-乙基)-六氫吡畊-1-基甲基]-峨啶-4-基胺 4-(4-胺基-吡啶·2-基甲基）-1-甲基-六氫吡畊-2-酮 2-(3,3-二氟-四氫吡咯-1-基甲基）-被啶-4-基胺 137642 -95- 200938202 2_(4-環丙基-六氫吡畊小基甲基）_吡啶_4_基胺 2 (3-二氟曱基-六氫p比V»井小基甲基)_p比咬_4_基胺（外消旋） 4-(4-胺基-u比咬_2_基曱基)_3_酮基-六氫说p井_1_竣酸第三-丁酯 1- (4-胺基-吡啶_2_基曱基四氫吡咯各醇 2- (3-甲氧基-四氫吡咯小基甲基）_吡啶_4_基胺 2-(3-—曱胺基-四氫p比略小基曱基）_ρ比咬_4_基胺 關於合成苯胺結構單位（在關於⑻_3·(4·胺基_苯基）_嗎福啉_4_ © 叛酸第三丁酯所舉例之下式中）之一般程序XI:
上文左邊所示之化合物⑸·3_(4_胺基_苯基）_嗎福啉斗羧酸 第三-丁酯係得自中間物（Α)，以肼水合物，在乙醇中，於 阮尼鎳存在下，在氬大氣下，於室溫下之氫化作用，接著 為Ν〇2_區域異構物之分離。為獲得中間化合物（Α)(區域異 構物之混合物），係於_45°C下，將⑸_3_苯基嗎福啉⑻在 DCM中之溶液慢慢地滴入DCM中之發煙硝酸内。1小時 137642 -96- 200938202 後’以NaOH水溶液慢慢地使反應淬滅，接著為dcm/重碳 酸鹽水溶液處理。使所形成之物質於矽膠管柱層析上純 化，然後以Boc-酐，在DCM中，於室溫下經b〇c保護。中間 化合物（B)係得自（S)-5-苯基-嗎福啉-3-酮（C)，以LAH，在 THF中’於室溫下之還原作用。嗎福啉衍生化合物係得 自2-氯-N-((S)-2-羥基-1-苯基-乙基）-乙醯胺（D)，於氫化鈉存在 下’在THF/曱苯1:1中，於0°C至室溫下之環閉合。中間化 合物（D)係由於已溶於DCM中之氣化氯乙醯（F)緩慢添加至 Φ ⑸-2-胺基-2-苯基-乙醇（E)中，在THF中，於EtsN存在下，在 〇°C至室溫下所造成。 下文實例中所使用之下列苯胺係以類似方式，使用適當 相應之起始物質合成： 2-(4-胺基-苯基）-嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯（外消旋） ⑸-3-(3-胺基-苯基）-嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯 實例1 : (3,4·二乙氧基-苯基)-[7·(4-甲烷磺醢基苯基）-7H‘响洛 并[2,3-d]嘧啶-2-基]•胺（1) ® 此化合物係根據圖式1製成。 137642 97- 200938202 圖式1
NH3i MeOH 1(TC 至 60t ,60h 步驊1·1
Pd(PPh3)aCI2l Et4NCI DME，f 苯，H,0,EtOH 回流，24h 步孩i.3
OEt
OEt
BuaSnH, AIBN 甲笨，100°C, 16h 步驊1.2 Bu3Sn
步驟1.1 : 5-漠基-2-氣-°¾咬-4·基胺 將2,4-二氯-5-溴基嘧啶（200克，0.88莫耳）慢慢添加至 NH3 (1000毫升，7M，在MeOH中）中，同時，使反應混合物 保持低於10°C。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，加熱 〇 至60°C，歷經2小時，然後再一次冷卻至室溫，並攪拌55 小時。使其在減壓下濃縮，且使殘留物懸浮於H20 (500毫 升）中。以EtOAc萃取（3x)水層，並將合併之有機層以MgS04 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生標題化合物，為 白色固體。 步驟1.2 : 1-乙氧基丙烯 於乙氧基乙炔（120克，0.69莫耳，40%，在己烷中）在曱 苯（1500毫升）中之溶液内，慢慢添加氫化三丁基錫（190 137642 -98- 200938202 克，0.65莫耳）與AIBN (4.6克’ 0.028莫耳）。將反應混合物 加熱至100 C，歷經16小時。使反應混合物於減壓下濃 縮，並在HV下乾燥。將褐色殘留油（8〇%純度之標題化合 物）使用於下一步驟，無需純化。 步称1.3 : 2-氣基-5-(2-乙氧基乙稀基）-喊咬_4_基胺 在氮氣下，使5-溴基-2-氣-鳴啶-4-基胺（88.0克，0.43莫 耳）、1-乙氧基丙烯（220 克，0.49 莫耳）、Pd(PPh3)2Cl2(35.0 克’ 0.05莫耳）及E^NCl (67.0克，0.40莫耳）懸浮於溶劑（75〇 © 毫升’ DME/甲苯/^O/EtOH 10:1:3:6)中。將反應混合物加熱 至回流’歷經24小時，冷卻至室溫，然後以水稀释。以 EtOAc萃取（3x)水層。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（Si〇2， 梯度溶離’ EtOAc/石油醚1:1〇-> 1:4)，產生標題化合物，為 黃色固體。 步驟1.4 : 2·氣基-7H-p比洛并[2,3-d]鳴咬 ❹ 於2_氯基-5-(2-乙氧基乙烯基）-嘧唆_4_基胺（38.0克，0.19莫 耳）在EtOH (1000毫升）中之溶液内，在室溫下，添加濃Ηα 水溶液（37%，100克，1.00莫耳）。將反應混合物加熱至回 流，歷經3小時，然後於減壓下蒸發至乾涸。將碳酸鈉水 溶液（5% ’ 500毫升）添加至殘留物中，並以Et〇Ac萃取（3χ) 混合物。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在 減壓下濃縮。使殘留物自己烷/醚（4/1，25〇毫升）再結晶， 而得標題化合物，為灰白色固體。 步驟1.5 : 2-氣基-7-(4-甲烷磺醯基苯基)·7Η峨咯并[2,3_d]嘧啶 137642 •99- 200938202 在密封管中’使2-氣基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（600毫克， 3.56毫莫耳）、4-溴苯基甲基砜（7〇〇毫克，41〇毫莫耳）、Cui (239毫克，1.23毫莫耳）及冯{>〇4(267克，π·3毫莫耳）懸浮 於1，4-一氧陸圜（3〇毫升）中。然後，在室溫下添加反式 二胺基環己烷（149微升，L23毫莫耳）。以μ沖洗反應小玻 瓶，並將混合物加熱至11(TC，歷經3小時。於冷卻至室溫 後’使反應混合物在減壓下濃縮。使殘留物懸浮於Et〇Ac 中，並以飽和NaCl水溶液洗滌（3x)。使有機層以MgS〇4脫水 © 乾燥，過濾’及在減壓下濃縮。將固體殘留物以少量 KOAc研製，產生標題化合物，為褐色固體。 步驟1.6 : (3,4_二乙氧基苯基）.[7-(4-曱烷磺醯基苯基）·7Η_ρΛ 咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺（1) 於2-氯基-7-(4-甲院確醯基-苯基）_7H-p比η各并[2,3_d]嘴咬（30.0 毫克’ 0.093毫莫耳）在BuOH (1.5毫升）中之懸浮液内，添加 3,4-二乙氧基苯胺（41.0毫克，0.220毫莫耳）與濃Ηα水溶液 (37% ’ 23.0微升’ 0.232毫莫耳）。將反應混合物加教至 ❹ C ’歷經24小時’冷卻至室溫’及在減壓下濃縮。使殘留 物藉逆相預備之HPLC純化（Waters)，而得標題化合物⑴， 為黃色固體。HPLC : tR= 1.61 分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+ = 453. 實例2 : {4-[7-(3,5·二氟-4-嗎福琳·4-基甲基.苯基）_7η·ρ比略并 [2,3-d]嘴咬-2-基胺基]-苯基}-(4-甲基-六氫ρ比唯小基)_甲酮(2) 此化合物係根據圖式2製成。 137642 -100- 200938202 圖式2
并[2,3_d]嘧啶 在密封管中，使2-氯基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶（2〇〇毫克， 1.24毫莫耳）、4-(4-溴基-2,6-二氟基）_嗎福啉（418毫克， 1.36毫莫耳）、Cul (72.1毫克，0.371毫莫耳）及K3p〇4(8〇4毫 克，3.71毫莫耳）懸浮於丨，4_二氧陸圜（8毫升）中。然後，在 至皿下添加反式-1，2-二胺基環己烧（45.0微升，〇 371毫莫 〇 耳）。以八1沖洗反應小玻瓶，並將混合物加熱至1KTC，歷 經5小時。於冷卻至室溫後，以段〇八(：稀釋反應混合物，且 將有機層以飽和NaaCO3水溶液洗滌（2χ)。使有機層以 NaaSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉管 柱層析純化（Si〇2 ’梯度溶離，己烧低〇心職〇— 3〇:7〇)，產 生標題化合物，為白色固體。 步驟2.2 : {印-^二氟_4·嗎福啉-4-基甲基·苯基）_7Η·吡咯并 [2,3-<1]喊咬-2-基胺基]-苯基}_(4_甲基_六氫|1比呼_1_基)-甲網(2) 137642 -101 - 200938202 於密封管中’使2-氣基-7-(3,5-二氟-4-嗎福琳-4-基甲基-笨 基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（50.0毫克，0.130毫莫耳）、（4-胺基-苯基）-(4-甲基-六氫吡畊-μ基甲酮（42]毫克，〇 182毫莫 耳）、KOffiu (21.1 毫克，0.182 毫莫耳）及 SK-CC02-A (12.5 毫 克’ 0.020毫莫耳，pd觸媒2-(二甲胺基甲基）_二環戊二烯鐵_ 1-基-把（Π)-氯二正福基膦複合物’ piuka編號44696)在Ar下懸 浮於THF (2毫升）中。將反應混合物在8〇。(3下攪拌1_5小時， 冷卻至室溫，然後，經過矽藻土填充柱過濾。於減壓下濃 〇 縮濾液。使殘留物藉逆相預備之HPLC純化（Waters)，而得 標題化合物（2) ’為白色固體。HPLC : tR= 0.89分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 548. 實例3 : (4-異丙氧基-苯基)·[7·(4·甲烷磺醯基-苯基)·7Η_峨咯并 [2,3-d]嘧啶-2-基]-胺⑶ 此化合物係根據圖式3製成。 圖式3
步驟3.1 : (4-異丙氧基-苯基)-(711-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-胺 137642 -102- 200938202 於2-氯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（700毫克，4 33毫莫耳）在 BuOH (10毫升）中之懸浮液内，添加4異丙氧基苯胺（ι 3ι 克，8.66毫莫耳）與濃HC1水溶液（37%，i_28毫升，13.0毫莫 耳）。將反應混合物加熱至140 C ’歷經24小時，冷卻至室 溫，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於Et〇Ac中，並以飽和 Na/O3水溶液洗滌（2x)有機層。使有機層以Na2S〇4脫水乾 燥’過濾，及在減壓下濃縮。將固體殘留物以己烷研製， 產生標題化合物，為灰白色固體。 〇 步驟3·2 : (4·異丙氧基苯基）-[7-(4甲烧績醯基苯基)-7Η·ρ比咯 并[2,3-d]嘧啶·2·基]胺⑶ 在密封管中’使(4-異丙氧基-苯基)_(7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基）-胺（350毫克，1.17毫莫耳）、4-溴苯基甲基砜（552毫 克 ’ 2.35 毫莫耳）、Cul (68.4 毫克，0.352 毫莫耳）及 K3P04(763 毫克，3.52毫莫耳）懸浮於1,4-二氧陸圜（1〇毫升）中。然後， 在室溫下添加反式-1，2-二胺基環己烷（42.7微升，0.352毫莫 耳）。以Ar沖洗反應小玻瓶，並將混合物加熱至ii(Tc，歷 〇 經6小時。於冷卻至室溫後，將反應混合物以EtOAc稀釋， 且以飽和NaCl水溶液洗滌（3x)有機層。使有機層以Na2S04 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉逆相預備 之HPLC純化（Waters)，而得標題化合物（3)，為灰白色固 體。HPLC : tR= 1.67 分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 423. 實例4 : [7-(4-甲烷磺酿基-苯基）-7Η·吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-胺 137642 -103- 200938202
此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= 1.48分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 455. 實例5 . (3,4·二曱氧基-苯基）_[7·(4·曱燒績醯基-苯基）_7H-p比哈 并[2,3_d]痛啶-2·基]-胺
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 1.37分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 425. 實例6 : N-第三-丁基·4-[2-(3,4-二甲氧基-苯基胺基）-P比咯并 [2,3-d]嘧啶·7_基]-苯磺醯胺
此化合物係類似貫例3製成。HpLC : i 73分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 482. 甲氧基-苯基胺基）-吡咯并 實例 7 : N-第三-丁基 _4-[2·(3,4-二 [2,3-d]嘧啶-7·基]-苯甲醢胺
137642 -104- 200938202 此化σ物係類似實例3製成。: 4=丨7i分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 446.
f例8 _ N-第二_τ基_4_[2佩&三甲《基苯基胺基）_峨洛并 [2,3-(1]响咬·7_基]•苯確酿胺 ❹ 此化合物係類似實例3製成。HpLC: tR= 183分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 512. 實例9 · N-第二丁基_4·[2.(3,4,心三甲氧基·苯基胺基)吡咯并 [2,3-d]峨咬-7-基]-苯曱酿胺
此化合物係類似實例3製成。HpLC: tR= 181分鐘（方法 Q A) ; MS-ES : (M+H)+= 476. 實例1〇 : N，N•二甲基KM三甲氧基苯基胺基）·峨洛并 [2,3-d]嘲咬-7-基]苯續酿胺
此化合物係類似實例3製成 HPLC: tR= 1.69 分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 484. 137642 '105- 200938202 實例11 ·· (4,5·二曱氧基-2-甲基-苯基)-[7-(4·曱烷磺醯基-苯基) 7Η·ιγ比咯并[2,3·ίϊ]嘧啶·2·基]-胺
六〇 此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= 1.32分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 439. 實例12 : [7-(4甲烷磺醯基-苯基)·7Η-峨咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-® (3-曱基-1，2,3,4,43,5-六氫-711-6-氧-3，111)-二氮-二苯并[叫]環庚烯- 9-基）胺
此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= 1.06分鐘（方法 A) > MS-ES · (M+H)+= 505. © 實例13 ·· 4·{4·[7·(4-甲烷磺醯基-苯基）-7H-p比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-苯基}-六氫吡畊-1-羧酸二乙基醯胺
此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= 1_44分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 548. 137642 -106 - 200938202 實例14 : [7-(4-曱烧項酿基-苯基)-7H-p比洛并[2,3-d],咬_2_基]_ (2,2,3,3·四象·2,3-二氮-苯并[1，4]一·氧陸園稀-6-基)-胺 〇
F 此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= 2.30分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 495. 實例IS :苯并[1，3]二氧伍圜稀-5-基-[7-(4·甲烷磺醯基苯基）_ ❹ 7Η-〃比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= 1.42分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 409. 實例16 : [7-(4-甲烧項酿基苯基）-7H-p比略并[2,3-d]»§|唆_2_基]· [4-(1·甲基六氫吡啶_4-基）-苯基]-胺 〇
此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= 1.08分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 462. 實例17 : [7-(4-甲烷磺醢基苯基)_7Η·〃比咯并[2,3-d]嘧啶_2_基]_ [3_(4_甲基六氫吡畊小基）_苯基]-胺 137642 -107- 200938202
此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= 1.09分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 463. 實例18 : [7-(4-甲烷磺醯基-苯基)·7Η·吡咯并l；2,3-d]嘧啶-2·基]- [4-(4·甲基·六氩吡啡小基）_苯基]-胺 〇
〇 此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= 0.98分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 463. 實例19 : [7·(4-甲烷磺醯基·苯基）_7Η·ρ比咯并[2,3-d]嘧啶_2_基]· 苯基-胺 0
❹ 此化口物係類似實例1製成。HpLc :化二丨46分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 365. 實例20 . [7-(4-甲烷磺醯基-苯基)·7Η·吡咯并[2，純嘧啶·2_基]· (4_甲氧基·苯基)·胺
137642 200938202 此化合物係類似實例丨製成。HPLC : tR= 分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+=： 395. 實例21 : Ν-[7-(4·甲烷磺醯基_苯基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶_2_ _ l-NW·二甲基·笨 4,4·二胺
此化合物係類似實例丨製成。HPLC : tR= 1.07分鐘（方法 〇 A) ; MS-ES : (M+H)+= 408. 實例22 : (2,4·二甲氧基-苯基H7-(4-甲烷磺醯基·苯基)-7Η·峨咯 并[2,3-d]嘧啶-2·基]胺
此化合物係類似實例1製成。MS-ES : (M+H)+= 425. 實例23:(3,5-二甲氧基-苯基)_[7_(4_曱烷磺醢基.苯基)_711_,比咯 〇 并[2,3-d]嘧啶_2_基]•胺
此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= 1.62分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 425. 實例24 : 5_[7-(4-甲烷磺醯基·笨基)-7Η-ι此咯并[2,3-d]嘧啶-2-基 胺基]-2-甲氧基·紛 137642 •109- 200938202
此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= 1.22分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 411. 實例25 : [7-(4-甲烷磺醯基-苯基)_7H_峨咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[4-甲氧基-3·(4-曱基-六氫毗畊-1-基)苯基]-胺
此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= 1.07分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 493. 實例26: [3·(2-二甲胺基·乙氧基)-4-甲氧基苯基]-[7-(4_甲烷磺 酿基苯基)_7Η-ρ比洛并[2,3-d]嚷咬·2_基]-胺
此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= 1.09分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+ = 482. 實例27 : [3·(3·二甲胺基-丙氧基)·4-甲氧基-苯基]-[7-(4-甲烷磺 醯基-苯基）·7Η·峨咯并[2,3_d]嘧啶·2-基]-胺
137642 -110- 200938202 此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= 11〇分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 496. 實例28 : {4·[7-(4-甲烷磺醯基苯基）·7Η_Ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基 胺基]-苯基H4-甲基-六氫吡畊小基）甲酮
此化合物係類似實例2製成。HpLC : tR= i 〇2分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 491. 實例29 : [7-(4-甲烷磺醯基-苯基）·7Η_峨咯并[2,3_d]嘧啶·2_基]· [4-甲氧基-3-(2-嗎福啉_4_基_乙氧基)_苯基]胺
此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= i U分鐘（方法
A) ; MS-ES : (M+H)+= 524.
實例30 : {4-[7-(4·甲烷磺醯基苯基)_7H_p比咯并[2,3.d]嘧啶.2_基 胺基]•苯基}-嗎福琳_4·基-甲綱 此化合物係類似實例2製成。jjpLC: tR= 133分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 478. 137642 •111- 200938202 實例31 : [7·(4-甲烧項醯基·苯基）·7Η·吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]· [4-甲氧基-3-(2-四氫p比洛-1-基·乙氣基)苯基]•胺
此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= 1.13分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 508. 實例32 : [7_(4-甲烷磺醯基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]· Ο {3-[2-(4·甲基-六氫吡畊_1_基)-乙氧基]苯基}-胺
此化合物係類似實例1製成^ HPLC : tR= 1.05分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 507.
實例33 : [4-(2-二乙胺基·乙氧基)_苯基]·[7_(4·甲烷磺醯基·苯 基)-7Η-ρ比洛并[2,3-d]喊咬-2·基]-胺 此化合物係類似實例1製成。: tR=丨〇9分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 480. 實例34 · [7·(4-甲烷磺醯基_苯基) 7Η·ρ比咯并[2,3_d]嘧啶_2•基]_ 137642 ，112· 200938202 [4-(2-嗎福啉·4_基-乙氧基)_苯基]-胺
此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= 1.01分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 494.
實例35 : [7-(4-甲烷磺醯基-苯基）_7H_吡咯并[2,3-d]嘧啶·2·基]-Ο [3-(2·嗎福啉-4·基·乙氧基）-苯基]-胺 此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= 1.13分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 494. 實例36 : [3-(2-二乙胺基·乙氧基）-苯基]-[7-(4·甲烷磺醯基苯 〇 基)-7Η-ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]•胺
此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= 1.20分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+ = 480. 實例37 : [7-(4-曱烷磺醯基-苯基pH-峨咯并[2,3-d]嘧啶-2·基]- 137642 • 113· 200938202 (4-六氫吡畊-1-基苯基)-胺
此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= 〇 98分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 449.
❹ 實例38 : [7·(4-曱烷磺醯基_苯基)_7H_p比咯并[2,3_d]嘧啶_2·基]· [4-(4-甲基·六氫吡畊丄基曱基）_苯基]胺
C 此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 098分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 477. 實例39 . {3·[7·(4.甲烷磺醯基_苯基）·7Η_ρ比咯并[2,3_出嘧啶_2基 胺基]-义基}-(4_甲基-六氫吡畊小基)甲酮
此化合物係類似實例2製成。HpLC : tR=丨〇2分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 491 實例40 . Ν-(2·一甲胺基·乙基)-4-[7_(4_甲烷磺醯基苯基)_艰时匕 咯并[2,3-d]嘧啶_2·基胺基]_苯甲醢胺 137642 -114- 200938202
此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 11〇分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 479. Ο 實例41 . [7-(4-甲烷磺醯基_苯基)_7Η·ρ比咯并[2,3_d]嘧啶基]-(3-六氫吡啶-1-基甲基苯基胺
此化合物係類似實例2製成。HpLC : tR=丨16分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 462. 實例42 . [7-(4-甲烷磺醯基_苯基)·7Η峨咯并〇d]嘧啶_2_基]· (4·六氫吡啶-1-基甲基·笨基)_胺 ❹ //SC°
Cr HPLC : tR= 1.15 分鐘（方法 此化合物係類似實例2製成 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 462. 實例43 ··㈣也·1·基甲基-苯基)仰-甲燒續酿基-苯基)_7Η· 峨洛并[2,3-d]嘯咬-2-基]•胺 137642 -115- 200938202
此化合物係類似實例2製成。jjPLC : tR= 1.06分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 445. 實例44 : [7-(4-甲烷磺醢基.苯基）_7H_峨咯并[2,3-d]嘧啶·2_基]· (4-嗎福啉_4_基甲基-苯基)_胺
此化合物係類似貫例2製成。HpLC : tR=丨〇8分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 464. 實例45 · 4-{4-[7-(4-甲烷磺釀基苯基）7H_p比咯并[2 3 d]嘧啶·2· 基胺基]-字基}-六氫峨畊小羧睃第三_丁醋 .
,〇r 此化合物係類似實例2制、 』2製成。HPLC : tR= 1.41分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 563. 實例46 . 2-{4-[7-(4·甲燒殘酿基·苯基）·7Η·说洛并[2,3_d]嘯咬·2· 基胺基]-苯基}-四氳峨咯·i•繞酸第三·丁酿 137642 '116. 200938202
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.92分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 534. 實例47 : (3味唑-1-基甲基-苯基）-[7-(4-甲烷績醯基苯基）.7H_ 比洛并[2,3-d]痛咬-2-基]•胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.08分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 445. 實例48 : N-(2-二甲胺基-乙基）_3_[7_(4_甲烷磺醢基_苯基）-艰叫匕 洛并[2,3-d]嘧唆-2-基胺基]苯基.苯曱醯胺
此化合物係類似實例2製成。HpLc :垃=丨28分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 555 實例49 · {3-[7-(4-甲烷磺醯基苯基）·7Η•说咯并[2,3 d]嘧啶2-基 胺基]•苯基}.嗎福啉_4_基·甲綱 137642 •117· 200938202
此化合物係類似實例2製成。HpLC : tR 1.32分鐘（方法 A) ; MS-ES : (Μ+Η)+= 478. 實例50 . Ν·(2·—甲胺基-乙基).3_[7·(4•甲燒續酿基苯基)·服比 咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.04分鐘（方法 A)； MS-ES ： (M+H)+= 479. 實例51 : N-(2_羥基-乙基)·4-[7-(4-曱烷磺醢基·苯基)_7H-p比咯并 [2,3-d]喷唆-2-基胺基]苯甲酿胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.17分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 452. 實例52 : [7-(4-甲烷磺酿基-苯基)·7Η-峨咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(4-六氫吡畊-1-基甲基苯基)·胺 137642 •118- 200938202
此化合物係藉由實例45以TFA，在CH2C12中，於室溫下 之處理而製成。HPLC : tR= 108分鐘（方法A) ; MS_ES : (M+H)+= 464. 實例53 : [7·(4-甲烷磺醯基.苯基）_7Η·Ρ比咯并[2,3_d]嘧啶_2_基]_ (4-四氫吡咯-2·基苯基）-胺
此化合物係藉由實例46以TFA，在CH2C12中，於室溫下 之處理而製成。HPLC : tR= 1.09分鐘（方法A) ; MS-ES : (M+H)+= 434.
實例54 : [7-(4-甲烷磺醯基-苯基）_7H_p比咯并[2,3_d]嘧啶_2_基]· q (4-甲氧基甲基苯基)-胺 ° HPLC : tR= 1.46 分鐘（方法 此化合物係類似實例2製成。jjPLC : tR=丨46分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 409.
喊咬-2·基]•胺 137642 -119- 200938202
此化合物係類似實例1製成。HPLC : tR= 1.52分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 383. 實例56 : {4-[2-(4-氟苯基胺基）-P比咯并[2,3.d]嘧啶_7·基]•苯基}-(4-甲基-六氫υ比ρ井-1-基）甲酮
〇 此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 1.06分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 431. 實例57 : {4·[2·(4·氟苯基胺基)·峨咯并[2,3_d]嘧啶·7·基]-苯基}_
四氫吡咯-1-基-甲酮
此化合物係類似實例3製成。丨56分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 402. 實例58’{2_敗基_4-[2-(4-氟苯基胺基)-峨洛并[2,3-猶咬-7-基]· 苯^：甲基-六氫則小基)·甲酮 LN、 此化合物係類似會彳。& 貫例3製成^ HPLC : tR= 1.11分鐘（方法 137642 -120. 200938202 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 449. 實例59 : {2·氟基-4-[2·(4-氟苯基胺基),比咯并[2,3-d]嘧啶-7·基]- 苯基}·嗎福11 林·4_基-甲網
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 1.54分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 436. 〇 實例60 : Μ4-[2·(4-氟苯基胺基)_吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}- 乙酮
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 1.71分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 347. 實例61 : {4-[2-(4-氟苯基胺基）_p比洛并[2,3-d]喊咬-7-基]-苯基}-Q 嗎福，林·4-基·曱酮
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 1.42分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 418. 實例62 : 4-[2-(4-故苯基胺基X洛并[2,3-d]喊咬-7-基]·Ν·(2-嗎 福淋-4-基-乙基）-苯甲酿胺 137642 -121 - 200938202
此化合物係類似實例3製成。HpLC: tR= 113分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 461.
實例63 : N-(l-乙基·四氫吡咯么基曱基）·4_[2·(4•氟苯基胺基）_ ρ比嘻并[2,3-d],咬-7-基]•苯甲酿胺 ❹ 此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 1.23分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 459. 實例64 : [4-(1,1-二氧化-硫代嗎福啉-4-基甲基）-苯基]-[7-(4-甲 烷磺醯基-苯基)·7Η-ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-2·基]-胺
、,卜。 0 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.11分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 512. 實例65 : N-(2-二甲胺基乙基）_4-[7·(4·甲烷磺醯基苯基)·7Η·Ρ比 咯并[2,3-d]喊啶-2-基胺基]-Ν-甲基-苯甲醯胺 137642 -122- 200938202
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.04分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 493. 實例66 : (4·二曱胺基·六氫吡啶小基）-(447-(4-甲烷磺醯基·苯 基)·7Η-峨咯并[2,3-d]嘧啶-2·基胺基]-苯基}•甲酮 〇
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.02分鐘（方法 A)； MS-ES ： (M+H)+=519. 實例67 : 4·[7-(4-曱烷磺醯基_苯基）_7H_吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基 胺基]-N-(2-嗎福淋4-基己基)_苯甲酿胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.10分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 521. 實例68 : N-(l-乙基-四氫吡咯_2-基甲基)冰[7_(4•甲烷磺醯基_苯 基)-7H-p比咯并[2,3-d]嘧啶·2·基胺基]_苯甲醯胺 137642 -123- 200938202
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.18分鐘（方法 A) ； MS-ES · (M+H)+= 519. © Λ 實例69 : 4-{4-[7-(4-甲烷磺醯基-苯基）·7Η•峨咯并[2,3-d]嘧啶-2-今胺基]-苯曱醯基}•六氫吡畊小羧酸第三丁酯
此化合物係類似實例2製成。HpLC : tR=丨8〇分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 577. 實例70 : 2-{3-[7-(4-甲烷磺醯基苯基）·7Η_ρ比咯并[2,3_d]嘧啶·2_ _胺基]-笨基}-1·(4·曱基-六氫p比畊小基）_乙酮
Js^°
此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 1〇3分鐘（方法 Α) ；MS-ES ： (M+H)+= 505. 實例71 : {2-氟基·4-[7-(4·甲烷磺醯基_苯基)_7H_p比咯并[2,3_d]喊 咬-2-基胺基]-苯基}·(4·甲基六氩吡畔4•基)甲酮 137642 -124. 200938202
此化合物係類似實例2製成。HPLC ·· tR= U3分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 509. 實例72 : {4·[7·(4_甲烷磺醯基·苯基）·7Η-ττ比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基 胺基]-2-三氟曱基苯基[(4-甲基·六氫吡畊-1-基)-甲酮
I
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR：= i 23分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 559. 實例73 : {4·[7·(4-曱烷磺醯基-苯基）比咯并[2,3.d]嘧啶_2-基 巧基]·2-甲基·苯基}_(4_曱基_六氫峨畊丄基)_曱酮 JU0
0, 此化合物係類似實例2製成。HPLC^ tR=丨〇2分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 505. 實例74 . {4_[7_(4_甲烷磺醯基-苯基）·7Η_峨咯并[2,3 d]嘧啶·2•基 胺基]-2-甲基.苯基}-嗎福啦基·曱酮 137642 -125- 200938202
HPLC : tR= 1.31 分鐘（方法 此化合物係類似實例2製成 A) ； MS-ES ： (M+H)+ =： 492. 實例75 : {4-[7-(4·甲烷磺醯基·苯基）·7Η·峨咯并[2,3_d]嘧啶·2_基 号基甲基·苯基}-四氫吡咯_1_基-曱酮
〇 tR= 1·42分鐘（方法 此化合物係類似實例2製成。HPLC : A) ί MS-ES ： (M+H)+= 476. 實例76 : {2·氟基-5·[7-(4-曱烷磺醯基-苯基)-7Η-峨咯并[2,3-d]嘧 啶-2-基胺基]•苯基}_(4_甲基·六氫吡畊基)·甲酮
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.06分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 509. 實例77 : {2·氟基-5·[7·(4-甲烷磺醯基-苯基)·7Η-ρ比咯并[2,3_d]嘧 咬-2-基胺基].苯基}·嗎福啦_4·基·甲辆 137642 -126· 200938202
此化合物係類似實例2製成。: 丨38分鐘（方法 A) ； MS-ES *· (M+H)+ = 496. 實例78 : N-(1_乙基·四氫吡咯-2-基甲基)-2-氟基_5·[7·(4-甲烷磺 酿基·苯基)_7^_ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-2·基胺基]-苯甲醯胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.14分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 537. 實例79 : 1·{4-[7.(4·甲烷磺醯基·苯基）-7Η·峨咯并P，3-d]嘧啶-2-基胺基]-苯基}-乙酮
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.61分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 407. 實例80 : (4·氟基·3-三氟甲基-苯基）-[7·(4·甲烷磺醢基·苯基） 7Η·欢咯并[2,3_d]嘧啶.2·基]-胺 137642 -127- 200938202
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 2 〇1分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 451. 實例81 : (4-氟基·3·曱基·苯基Μ7·(4·甲烷磺醯基·苯基）_7H-峨 咯并[2,3-d]嘧啶_2_基]-胺 〇
Ο 此化合物係類似實例2製成。HpLC : tR=丨67分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 397. 丫 實例82 : {2,6·二氟·4_[2·(4·異丙氧基-苯基胺基)·吡咯并[2,3_d] 嘧啶-7-基]•苯基}嗎福琳_4·基-甲嗣
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 494. 實例83 : 2-{4·[2-(4-異丙氧基-苯基胺基比洛并[2,3-d]嘴咬-7-基]-苯基}-2·曱基-1-嗎福琳_4·基·丙小酮 137642 •128· 200938202 丫
此化合物係類似實例3製成。: tR= i 79分鐘（方法 A); MS-ES: (Μ+Η)+=50〇· 實例84 : (1·{4·[2-(4·異丙氧基苯基胺基）说咯并[2,3_d]嘧啶_7_ ❹ 基]本基}環丙基）-嗎福u林_4_基 -甲酮
此化合物係類似實例3製成^ Hplc : tR= 1.69分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 498. 實例85 : {2-氟基-4-[2·(4·異丙氧基·苯基胺基）_,比咯并[2,3-d]嘧 啶·7·基]-苯基}·(4·甲基-六氫吡畊q•基)·甲酮
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 1.23分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 489. 實例86 : 1·{4-[2-(4-異丙氧基-苯基胺基）·吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]•笨基}•乙酮 137642 -129- 200938202 丫
此化合物係類似實例3製成。jjpLC : tR= 183分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 387. 實例87 : {4-[7-(4·甲烷磺醢基_苯基）_711^比咯并[2,3_d]嘧啶·2_基 胺基]-苯基}-六氫p比畊-1·基-甲嗣
此化合物係藉由實例69以TFA，在CH2C12中，於室溫下 之處理而製成。MS-ES : (M+H)+= 477.
實例88 : {2-氟基·4-[2·(4-氟基-3-曱基苯基胺基）·峨咯并[2,3-d] 喊咬-7·基]•苯基}-(4-曱基-六氫峨_小基)甲嗣
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 1.24分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 463. 實例89 : {2,6·二氟-4·[2·(4-氟基_3_甲基-苯基胺基吡咯并[2,3-d] 嘧啶-7-基]-苯基嗎福啉-4·基-甲酮
137642 -130- 200938202 此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 1.78分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 468. 實例90 : {2·氣基_4-[2-(4·氟基-3-甲基-苯基胺基）吡咯并[2,3-d] 嘧咬-7·基]-苯基}•嗎福琳_4_基甲酮
此化合物係類似實例3製成。MS-ES : (M+H)+= 466.
實例91 : {4-[2-(φ氟基·3·曱基·苯基胺基）比咯并[2,3-d]嘧啶-7- 基]-2-甲基-苯基嗎福琳—·基甲酮
此化合物係類似實例3製成。MS_ES : (M+H)+= 446· 實例92 · (2-氟基_4·[2-(4·氟基-3-甲基·苯基胺基)-峨咯并[2,3-d]
嘲、基]•苯基嗎福啉·4_基-甲 酮
〇 Ο。 此化合物係類似實例3製成。MS-ES : (Μ+Η)+= 450. 實例93 . 7-(4.甲烷磺醢基.苯基)_7Η·峨咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[3-(t甲基·六氫則小基甲基)苯基]胺
137642 200938202 此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 1.02分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 477. 實例94 : {2-氣基-4·[7-(4-甲烷磺醯基-苯基)_7H峨咯并[2,3-d]嘧 哼_2_基胺基 >苯基H4·曱基_六氫峨p井_1·基)甲酮
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 1.15分鐘（方法 ❹ A) ; MS-ES : (M+H)+= 525. 實例95 : 4-[7-(4·甲烷磺醢基.苯基）.7H_峨咯并[2,3.d]嘧啶_2-基 胺基]-苯曱腈
此化合物係類似實例3製成。: tR=丨77分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 390. ® 實例96 : 4_[2·(4_異丙氧基苯基胺基)-u比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯甲腈
此化合物係類似實例3製成。HpLC: tR= 19〇分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 370. 137642 -132- 200938202 -2-基Η4·異丙氧基·苯基）_胺 0. 實例97 : [7-(3-氟基-4-嗎福琳.木基甲基_苯心楊峨洛并[2,3-d]
、/Λ 此化合物係類似實例3製成。HpLc : ΐ 27分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 462. ❹ 實例98 · {2-襄基·4·[2-(4·異丙氧基·苯基胺基)_峨咯并[2,3 d]嘧 咬-7·基]-苯基}·嗎福琳_4-基·甲陶
>〇 此化合物係類似實例3製成。HPLC: tR= L64分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 476. 實例99 · 氣基-4·[2_(4-異丙氧基.苯基胺基）_p比洛并[2,3_d]嘧 咬-7-基]-苯基}·嗎福琳.4.基·甲鋼 τχχα>、 、〇 此化合物係類似實例3製成。HpLC : tR=丨69分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 492. 實例100 . {4_[2-(4·異丙氣基·苯基胺基）_峨咯并[2,3_d]嘧啶_7_ 基]·2_甲基-苯基卜嗎福》r林4基甲明 137642 > 133- 200938202 丫
此化合物係類似實例3製成^ HPLC : tR=丨61分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 472. 實例101 : 2·{4-[2-(4·異丙氧基_苯基胺基）.峨咯并[2,3.d]嘧啶_7_ 基]-苯基}-1-(4·甲基-六氫p比唯小基).乙酮
此化合物係類似實例3製成。Hplc : tR= 1.27分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 485. 實例102 : 2-{4-[2-(4-異丙氧基_苯基胺基比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-嗎福u林-4-基·乙酮
此化合物係類似實例3製成。jjPLC : tR= 1.60分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 472. 實例103 : (1·{4-[2-(4-異丙氧基.笨基胺基比略并[2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}-環丙基)-(4-曱基-六氫吨呼小基)·曱酮 137642 -134- 200938202
此化合物係類似實例3製成。HpLC: tR= 136分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 511. 實例104 : 1-{4-[2·(4-異丙氧基_苯基胺基）_p比咯并[2,3_d]嘧啶_7_ 基]-苯基}•六氳〃比畊 丫
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 1.13分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 443. 實例105 : l-{4-[2-(4-異丙氧基_苯基胺基）·ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-7- 基]苯基}•四氮p比洛-2-網 丫
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 1.72分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 428. 實例106 : {7-[4·(4-乙基-六氫吡畊·1·基甲基)-3-氟苯基]-7H-峨咯 并[2,3-d]嘧啶-2-基}-(4-異丙氧基-苯基)·胺 137642 135- 200938202
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 1.25分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 489. 實例107 : (4-異丙氧基-苯基)-[7-(4-四氫吡咯-1-基曱基-苯基）-7Η-τ«比咯并[2,3-d]嘧啶·2-基]•胺
此化合物係類似實例3製成^ HPLC : tR= 1.27分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 428.
實例108 : 7_(4_[1，4]二氮七圓烷·；[•基甲基_3.氟苯基)·7Η.ρ比咯并 [2,3-d]嘴唆·2·基]-(4-異丙氧基·苯基)·胺 此化合物係類似實例3製成。HPLC^ tR=〖μ分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 475. 實例109 : (4-異丙氧基.苯基H7_(4_嗎福啉4·基甲基苯基)_7H_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺 137642 •136· 200938202 丫
此化合物係類似實例3 〇、 貝1 J j製成。HPLC : tR= 1.23分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 444. 實例110 · [7.(3•氣基_4·嗎福♦ ·4_基甲基苯基).7H_4洛并[2,3_d] 嘧啶-2·基H4-異丙氧基-苯基)_胺 〇
、/Λ 此化合物係類似實例3製成。HPLC: tR= 1.33分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 478. 實例111 . (4-異丙氧基苯基)_[7i<(3_甲基_4嗎福啉_4_基甲基-苯 基)-7Η-ν»比洛并[2,3-d]嚷唆·2·基]_胺 ❹ 丫
〇 此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 1.28分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 458. 實例112 : {7-[4-(l，l-二氧化-硫代嗎福啉_4_基甲基）_3_氟苯基]_ 7H-p比咯并[2,3-d]嘧啶么基}-(4·異丙氧基苯基)_胺 137642 -137- 200938202
P ο 此化合物係類似實例3製成》hplc : tR =： 1.55分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 510. 實例113 : {7-[3-氣基-4_(1，1_二氧化·硫代嗎福啉冬基甲基）苯 基]-7H-峨洛并[2,3-d]嚷咬-2-基}.(4_異丙氧基.苯基).胺
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 1.73分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 526. 實例114 : 1·{4-[2·(4_異丙氧基.苯基胺基）·ρ比咯并[2,3_d]喷啶·7_ ^ 基]-苯基}-乙醇
此化合物係類似實例3製成。hplc : tR= 163分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 389. 實例115 : (4-異丙氧基苯基Η7·[4·(2·嗎福啉斗基-乙基)苯基]_ 7Η-Ρ比咯并|：2,3-d]嘧啶-2-基}_胺 137642 -138- 200938202 丫
Ο 此化合物係類似實例3製成 。HPLC : tR= 1.27 分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 458. 實例116 . {4·[2·(3-氣基.4-甲基_苯基胺基)_p比咯并p，3_d]嘧啶_7_ Ο 基]-2,6-二氟-苯基}-嗎福琳.4.基 •甲嗣
、N N 此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 2.03分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 484. 實例117 : (l-{4-[2_(3-氣基-4-甲基苯基胺基)·峨咯并[2,3-d]嘧啶- 7_基]-苯基}環丙基)-(4·曱基-六氫吡畊小基)·曱嗣 ❹ 此化合物係類似實例3製成 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 501. HPLC : tR= 1.47 分鐘（方法
實例118 : (3-氣基-4-曱基-苯基）-[7-(3·氟基_4·嗎福啉·4·基甲基-苯基）_7Η·峨咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺 137642 -139- 200938202
此化合物係類似實例3製成。MS-ES : (M+H)+= 452. 實例119 : (3-氣基-4-甲基苯基M7_(4_嗎福啉-4-基甲基苯基）-7H-峨咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
此化合物係類似實例3製成^ HPLC : tR= 1.33分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 434. 實例120 : (3-氣基-4-曱基笨基)_{7_[4_(4_乙基·六氳吡畊小基曱 基)-3-氟苯基]-7H-P比洛并[2,3-d]嘧啶-2-基}-胺
此化合物係類似實例3製成^ jjpLC : tR=丨38分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 479. 實例121 : (3-氣基_4-甲基_苯基）二氧化硫代嗎福啉· 敗苯基]·7Η.吡咯并[2,3·ά]嘧啶-2-基卜胺 α又又人
此化合物係類似實例3製成。HPLC ·· tR=丨分鐘（方法 137642 -140. 200938202 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 500. 實例122 : (l-{4-[2-(4-氟基·3_甲基苯基胺基）_吡咯并[2,3_出嘧 g基# 環丙基).(4.甲基_六氫則小基)_甲酮 XI λ X)
此化合物係類似實例3製成。HPLC: tR= 133分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 485. ❹
實例123 . (4-氟基-3-甲基·笨基)·[7·(4·嗎福啉_4_基甲基·苯基）_ 7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2·基]-胺
-ν^Λ 此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= i 18分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 418. 實例124 : {7-[4-(4·乙基六氫吡畊小基甲基)_3_氟苯基]_7Η_ρ比咯 并[2,3-d]鳴咬-2-基}-(4·氟基-3·甲基.苯基)胺
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 1.24分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 463. 實例125 : {7-[4-(l，l-二氧化-硫代嗎福淋_4_基甲基)_3_良笨基] 7IM;咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}·(4-氟基_3_甲基-苯基)·胺 137642 -141 - 200938202
HPLC · tR= 1·53 分鐘（方法 此化合物係類似實例3製成 A) ; MS-ES : (Μ+Η)+= 484. 實例126 · [7-(3,5-一氣.4·嗎福啦冰基甲基_苯基⑽崎比洛并[2 3_ d]嘧啶-2-基]-(4-異丙氧基-笨基)·胺 ❹
〇 此化合物係類似實例3製成。HPLC: tR= 132分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 480. 實例127 : (4-氟基·3-甲基-笨基H7_(3-氟基·4_嗎福啉_4_基甲基 苯基)-7H-p比略并[2,3-d]喊咬-2·基]-胺
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= I.26分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 436. 實例128 : (3-氣基-4-甲基·苯基）·[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲 基·苯基)-7Η-ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]•胺
137642 •142· 200938202 此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR=丨48分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 470. 實例129 : (3-氣基·4-曱基_笨基)-(7444}二氧化-硫代嗎福啉_ 4-基甲基）-3,5-二氟-苯基]-7Η·峨咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}-胺
Ο ❹ 此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 196分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 518. 實例130 : (3·氣基-4-甲基-苯基)·{7·[4_(4_乙基_六氫吡啡小基甲 基)-3,5-二I -苯基]-7Η-峨咯并[2,3.d]嘧啶_2基卜胺
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR=丨51分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 497. 實例131 : [7-(3,5-二氟-4-嗎福咻基甲基苯基)·7Η_ρ比咯并〇 d]嘴咬-2-基]-(4-氟基-3-甲基-苯基)_胺
此化合物係類似實例3製成。HpLC : tR= 139分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 454. 實例132 : {7-[4-(4-乙基·六氣吡畊小基甲基)·3,5·二氟苯基]_7h_ 137642 -143. 200938202 ρ比洛并[2,3-d]鳴咬-2-基}·(4-氟基.3_甲基-苯基)_胺
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 1.35分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 481. 實例133 : 1·(4-{2,6-二氟-4-[2-(4-氟基-3-甲基·苯基胺基)·峨咯并 p，3^d]嘲5 _7_基]-竿基}•六氫峨畊小基）乙嗣
HPLC : tR= 1.26分鐘（方法 此化合物係類似實例3製成 A) ； MS-ES ： (M+H)+ = 495. 實例134 : 4·{2,6-二氟·4.[2·(4_氟基·3·甲基-苯基胺基）_吡咯并 [2,3-d]嘯啶-7·基]-爷基}-1-乙基.六氫咐畊_2酮
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 143分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+ = 495. 實例135 : [7-(3,5.二氟-4-嗎福啉.本基甲基_苯基）·7Η_峨咯并[2,3· d]喊唆·2-基]-(4-甲氧基甲基苯基)·胺 137642 200938202
此化合物係類似實例2製成 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 466. 。HPLC : tR= 1.15 分鐘（方法 實例136 : 4·ΓΜ3’5·二氟-4·嗎福料基？基·苯基）_7h吡洛并 ❹ p,3-d]吻变-2-基胺基]·苯甲猜
此化合物係類似實例2製成 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 447. HPLC: tR= 1.38 分鐘（方法 實例137 Κ4-(1’1-二氧化-硫代嗎福淋基甲基) 二氣苯 并[2,3-d]嘧啶-2_基}-(4•氣基_3甲基_苯基)_胺
此化合物係類似實例3製成。j^LC: tR= 171分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 502. 實例138 ·· {4.[7·(3,5·二氟.4.嗎福嘛_4•基f基苯基哪·被洛并 [2,3-d]’咬·2·基胺基]•苯基}_嗎福啉_4_基·甲鋼 137642 •145- 200938202
此化合物係類似實例2製成。HPLC·· tR= L〇8分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 535. 實例139 · [7_(4·甲统亞續酿基甲基苯基峨洛㈣，3屯嘧 啶-2-基]•對-甲苯基胺
‘S〆 \\ 0 此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 7 96分鐘（方法 B)； MS-ES： (Μ+Η)- 377; TLC-* : Rf= 0.22 實例140 · [7·(4_甲烷磺醢基甲基·苯基）-^峨咯并[2,3_d]嘧啶_ 2-基]-對·甲苯基胺
此化合物係類似實例3製成。HpL(^ tR= 8 23分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 393 ; TLC*** : Rf= 0.42 實例141 : 1-嗎福淋_4·基_2.[4_(2_對甲苯基胺基_吡咯并[2,3_d] 峨咬-7-基）·苯基]-乙銅 137642 -146 * 200938202
此化合物係類似實例3製成。HpLC: tR= 8 36分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 428 ； TLC* : Rf= 0.14
實例142 : 2-{4-[2-(4-氟基_3_曱氧基_苯基胺基）.被咯并[2,3_d]嘧 〇 咬-7-基]苯基}-1-嗎福《#·4·基-乙網 此化合物係類似實例3製成^ HPLC : tR= 8.27分鐘（方法 B) ； MS-ES * (M+H)+= 462 ； TLC* ： Rf= 0.23 β V 實例143 : L嗎福啉·4·基·2_[4-(2-苯基胺基-哺咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯基]•乙網
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 8.〇4分鐘（方法 137642 -147- 200938202 B) ; MS-ES : (M+H)+= 414 ; TLC* : Rf= 0.11 實例144 : 1-嗎福啉·4-基·2-{4·[2-(4-三氟甲基苯基胺基）-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-7-基]•苯基}-乙酮
〇 此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 9.22分鐘（方法 B) ； MS-ES · (M+H)+= 482 ； TLC^ ： Rf= 0.12 實例145 ·· 1-(4-甲基·六氫吡畊小基）_2_{4_[2_(4_三氟甲基_苯基 胺基）-峨咯并[2,3-d]嘧啶·7·基]-苯基}-乙酮
此化合物係類似實例3製成。HPLC : 8 15分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+Hr= 495 ； TLC* : Rf= 0.29 實例146 . [7_(4.嗎福,林_4·基甲基_苯基阳崎比洛并[2,3_d]峨咬_2_ 基]•對·甲苯基·鞍 137642 •148- 200938202
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 7.28分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 400 ; TLC* : Rf= 0.17 實例147 : (3,4-二乙氧基-笨基）·[7_(4·嗎福啉·4_基甲基_苯基）_ 7Η-峨咯并[2,3-d]嘧啶-2·基].胺
〇 此化合物係類似實例3製成。jjplc : tR= 7 47分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 474
0 \ 實例148 : 2-{4-[2-(3,4-二甲基_苯基胺基）_p比咯并[2,3_d]嘧啶·7_ 基]-苯基}_1_(4-曱基-六氫吡畊小基)·乙酮 此化合物係類似實例3製成 HPLC : tR= 7.50 分鐘（方法 137642 *· U9- 200938202 B) ; MS-ES : (M+H)+= 455 ; TLC* : Rf= 0.36 實例149 : l-(4·甲基-六氫吡畊·1·基）.2-[4·(2·對-甲苯基胺基_叶匕 咯并[2,3-d]嘧唆-7-基)-苯基]•乙酮
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 7.25分鐘（方法 B) ; MS-ES ·· (M+H)+= 441 ; TLC* : Rf= 0.37 實例150 : 2-{4-[2·(4-氟基·3·甲氧基-苯基胺基）_说咯并[2,3_d]嘧 唆-7-基]-苯基甲基.六氫吡畊4基)乙酮
此化合物係類似實例3製成。JJPLC : tR= 7 21分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 475 ; ； Rf= 〇.36 實例151 · {2·氟基.4·[2-(4-氟基·3_甲氧基苯基胺基）_p比略并 [2,3-d]嘧啶-7·基]•苯基}嗎福啉·本基-甲嗣 137642 -150· 200938202
此化σ物係類似實例3製成。HpLC :化二8.40分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 466 ; TLC* ： Rf= 0.16 Ο
實例152 : {4·[2-(3,4-二甲基_苯基胺基)·峨咯并[2,3.d]嘧啶_7_基]. 2-氟本基}•嗎福u林_4_基_甲_
此化合物係類似實例3製成。j^PLC: tR= 876分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 446 ; TLC* : Rf= 0.26 實例153 : (4-{7-[4-(1，1-二氧化-硫代嗎福啉基甲基)_苯基]·7H_ 峨嘻并[2,3_d]嘧啶.2·基胺基卜苯基)_嗎福啉斗基_甲網
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 7.03分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 547 ; TLC** : Rf= 0.29 實例154 : {2-氟基-4·[2-(4-氟基-3-甲氧基·苯基胺基）比洛并 137642 • 151 - 200938202 [2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4_甲基六氫吡畊小基)_甲酮
HN N N
?F
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 7 26分鐘（方法 B)，MS-ES . (M+H)+= 479 ; TLC** : Rf= 0.23 實例155 : {4-[2-(3,4-二甲基.苯基胺基)_p比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2_氟苯基}-(4-曱基·六氫p比啡小基）_甲酮 此化合物係類似實例3製成。jjPLC : tR= 7 45分鐘（方法
B)，MS-ES . (M+H)+= 459 ; TLC** : Rf= 0.31 實例156 : 2-{4_[2-(3,4-二甲基.苯基胺基风咯并[2,3.d]嘧啶·7_ φ 基]苯基卜Η1，1.:氧化小硫代嗎福啉-4_基)乙酮 此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 8 51分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 508 ; TLC** : Rf= 0.67 137642 •152- 200938202 實例157 : {4-[7-(3-氟基-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）_7H-峨略并 [2,3-d],咬-2-基胺基]-苯基嗎福淋-4-基-甲酮
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 7.03分鐘（方法 ❹ ❹ B) ; MS-ES : (M+H)+= 517 ; TLC* : Rf= 0.29 實例158 : {2·氟基-4-[7-(3-氟基-4·嗎福啉-4-基甲基·苯基）.7Η-Ρ比 洛并[2,3-d]峨啶-2·基胺基]•苯基Η4·甲基六氫吡畊j.基)_甲鲷
此化合物係類似實例3製成。HpLC : tR= 6 71分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 548 ; TLC* : Rf= 0.57 實例159 : (l-{4_[2_(3,4-二甲基.苯基胺基）·ρ比咯并[2,3_d]嘧啶-7_ 基]-苯基}_環丙基)-(4-乙基·六氫吡畊·^基）曱酮 137642 -153- 200938202
9 此化合物係類似實例3製成。hplC : tR= 8.20分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 495 ; TLC** : Rf= 0.11 〇 實例160 : (3,4_二甲基·苯基Η7·(4·嗎福啉>4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
此化合物係類似實例3製成。HPLC: tR= 78〇分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 414 ; TLC** : Rf= 021
Ο 實例161 : 2·{4-[2-(3,4.二甲基.苯基胺基）6•甲基料并口㈣ 嘧啶_7_基1-袈某}-1-咚曱基-六氫吡ρ井小基）_乙酮 0 此化合物係類似實例3製成 但在吡咯并嘧啶核心之合 137642 -154· 200938202 成期間，按實例1中所述，使用三丁基-(1-丙炔基）-錫代替 三丁基-(2-乙氧基乙烯基）-錫烷’獲得2-氯基-6-甲基-7H-吡洛 并[2,3-d]嘧啶。HPLC : tR= 7.76 分鐘（方法 b) ; MS-ES : (M+H)+= 469 ； TLC** ： Rf= 0.31 實例162 : 2·{4-[2-(4-氟基-3-甲氧基·苯基胺基）·6-甲基-p比洛并 [2,3-d]嘴咬-7-基]-苯基}-1-(4•甲基·六氫p比呼_1_基)乙嗣
此化合物係類似實例3製成。但在吡咯并嘧啶核心之合 成期間，按實例1中所述’使用三丁基-(1-丙炔基）_錫代替 三丁基-(2-乙氧基乙烯基）-錫烷，獲得2-氣基-6-甲基-7H-哺嚷 并[2,3-d]响咬。HPLC : tR= 7.31 分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 489 ; TLC*** : Rf= 0.20 實例163 : (3,4-二甲基-苯基)-[7-(3-氟基-4-嗎福啉-4·基甲基•笨 基)-6·甲基_7H-p比咯并[2,3-d]嘧咬-2-基]-胺
此化合物係類似實例3製成。但在！7比洛并哺咬核心之a 成期間’按實例1中所述，使用三丁基-(1-丙炔基）_錫代替 137642 -155- 200938202 二丁基_(2-乙乳基乙稀基）-錫烧，獲得2-氯基-6-曱基-7Η-ϋ比略_ 并[2,3-d]嘧啶。HPLC : tR= 7.58 分鐘（方法 Β) ; MS-ES : (M+H)+= 446 ； TLC*** ： Rf= 0.40 實例164 : (4-氟基-3-甲氧基·苯基)-[7-(3-氟基-4-嗎福啉_φ基甲 基-苯基)-6-甲基-7Η-Ρ比洛并[2,3-d]嘴咬-2-基]•胺
此化合物係類似實例3製成。但在吡咯并嘧啶核心之合 成期間’按實例1中所述’使用三丁基_(1_丙炔基錫代替 三丁基-(2-乙氧基乙烯基）-錫烷，獲得2·氯基_6_曱基_7H，咐哈 并[2,3-d]喊 σ定。HPLC · tR = 7.23 分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 466 ; TLC*** : Rf= 0.32
實例165 : 2-{4-[2-(3,4-二乙氧基苯基胺基X咯并[2,3_d]嘧唆 7-某1-笑甚· 乙基-六氫p比n井.1·基）·乙酮 此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 7.53分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 529 ； TLC* : Rf= 0.43 137642 * 156- 200938202 實例166 : 2·{4-[2-(3,4-二f基_苯基胺基）_p比咯并[2 3_d]嘧啶_7· 基]-苯基Η-嗎福琳_4-基.乙網
0 此化合物係類似實例3製成。HpLC : tR= 8 63分鐘（方法 Ο B) ； MS-ES ： (M+H)+= 442 ； TLC** ： Rf= 〇.30 實例167 : 2·{4_[2·(3,4-二乙氧基·苯基胺基）_6曱基·ρ比咯并[2,3· d]癌咬-7-基]-苯基}-1·(4-甲基-六氩ρ比畊小基)_乙酮
此化合物係類似實例3製成。但在吡咯并嘧啶核心之合 成期間，按實例1中所述，使用三丁基-(1-丙炔基）-錫代替 三丁基-(2-乙氧基乙烯基）-錫烷，獲得2-氯基-6-曱基-7Η-吡咯 并[2,3-(!]嘧啶。1^1^(：:屯=7.52分鐘（方法的；]^疋8: (Μ+Η)+= 529 ； TLC* ： Rf= 0.50 實例168 : (3,4-二乙氧基-苯基）-[7-(3-氟基-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-6·甲基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺 137642 •157· 200938202
此化合物係類似實例3製成。但在p比洛并嘴β定核心之人 成期間，按實例1中所述，使用三丁基_(1_丙炔基）_錫代替 三丁基-(2-乙氧基乙烯基）-錫烷，獲得2_氯基_6_甲基·7Η吡咯 并[2,3-d]嘧啶。HPLC : tR= 7.49 分鐘（方法 Β) ; MS-ES : 〇 (M+H)+= 506 ； TLC*** ： Rf= 0.24 實例169 : {4·[2-(3,4·二甲基苯基胺基)_P比咯并[2,3-d]嘧啶·7-基]· 苯基}-嗎福啉-4-基·甲酮
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 8.54分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 428 ; TLC* : Rf= 〇.66 實例170 : {4·[2-(3,4-二甲基-苯基胺基Η匕咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]_ 苯基H4-曱基-六氫吡畊小基)-甲酮
137642 -158- 200938202 此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 7 36分鐘（方法 Β) ; MS-ES : (Μ+Η)+= 441 ; TLC** : Rf= 〇 18 實例171 : {4·[7-(3,5-二氟-4·嗎福啉斗基甲基·苯基>7Η_ρ比咯并 [2,3-<!]嘴。啶-2-基胺基]-苯基}_(4_乙基-六氫吡畊_1_基）_曱酮
Ο ❹ 此化合物係類似實例2製成。HpLC : tR= 〇 93分鐘（方法 A) ; MS-ES ·· (M+H)+= 562. 實例172 : 2_{3-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉基甲基_苯基)比咯并 [2,3-d]’咬^基胺基]•苯基}小(4_乙基_六氫吡畊小基)_乙酮
此化合物係類似實例2製成。HpLC : tR= 〇 93分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 576. 實例TO : [7_(3,5-二氟-4-嗎福啉·φ基甲基_苯基）·7Η_ρ比咯并[2,3· d]嘧啶-2-基]_[4·(4-曱基六氫吡啼小基曱基苯基]_胺
.ο^αΝχχ> 〇 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 0.93分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 534. 實例174 : [7-(3,5_二氟-4-嗎福啉·本基甲基_苯基)_711^比咯并[2>3_ 137642 •159^ 200938202 卿咬^基^甲基六氫t井小基)苯基]胺 〇ΧλΛ^> 久Ο 此化合物係類似實例2製成。J^LC : tR= 〇 93分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 520. 實例175 ’ {4.[7-(3·氣基.4·嗎福啉·4_基甲基_苯基）·7Η吡咯并 [2,3-<J]嘧啶-2-基胺基]•苯基嗎福啉_4_基甲酮
〇ΝΛαχχ> 此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 113分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 533.
實例176 . [7.(3_氣基_4·嗎福啦·4·基曱基苯基)·7Η峨洛并〇d] =啶-2-基Η4·曱氧基曱基-苯基)_胺
此化口物係類似實例2製成。HpLc : 丨19分鐘（方法 A) ； MS-ES : (M+H)+= 464. 實例177 · [7·(3_氣基_4嗎福^•基甲基_苯基仰·料并 嘧啶_2·基]·(3,4-二乙氧基-笨基)·胺 137642 160 - 200938202
此化合物係類似實例2製成^ HPLC : tR= 1.28 分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 508.
實例178 : {4-[7-(3,5-二氟-4-四氳吡咯小基甲基苯基）_7H_p比咯 并[2:3-d]喊唆-2-基胺基]•苯基卜嗎福淋_4基甲酮 ❹ 此化合物係類似實例2製成。HpLC : tR= i 13分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 519. 實例179 : [7_(3,5_二氟-4-四氫吡咯小基曱基_苯基）_7H_p比咯并 [2,3-d]嘧咬-2-基]-(4甲氧基甲基_苯基)_胺
〇 HPLC : tR= 1.21 分鐘（方法 此化合物係類似實例2製成 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 450. 實例180 : {7_[4-(1，1-二氧化硫代嗎福啉·φ基甲基)_3,5-二氟_苯 基]-7Η·峨咯并[2,3-d],啶-2-基}_苯基胺 137642 • 161 - 200938202
〇P 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 153分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 470. 實例181 : {7-[4-(l，l-二氧化·硫代嗎福啉_4_基甲基)_3,5_二氟_苯 基]-7Η-Ρ比洛并[2,3-d]响咬-2-基}-ρ比咬-2·基胺
❹ HPLC : tR= 1.20 分鐘（方法 此化合物係類似實例2製成 A) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 471. 實例182 : {7-[4-(1，1-二氧化·硫代嗎福琳-4-基甲基)_3,5_二氣苯 基]-7H-P比格并[2,3-d]嘴咬-2-基}-p比咬-3-基-胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.17分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+=471. 實例183 : {7_[4-(l，l-二氧化·硫代嗎福啉斗基甲基)-3,5·二氟·苯 基]-7Η-Ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-2_基比啶-4-基-胺 137642 .162- 200938202
ο 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.21分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 471. 實例184 : {7-[4·(1，1_二氧化-硫代嗎福啉_4·基甲基)_3,5_二氟-笨 基比洛并[2,3-d],咬-2-基}_(4·甲氧基甲基·苯基)·胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.52分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 514.
實例185 : 4-{7·[4-(1，1-二氧化_硫代嗎福啉_4-基甲基）-3,5_二氟 苯基]-7H-P比洛并[2,3-d],咬.2·基胺基}•苯曱腈 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.78分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 495. 實例186 : (4-{7-[4-(1，1·二氧化-硫代嗎福啉基甲基）_3,5_二氟_ 苯基]·7Η-ρ比咯并[2,3-d]嘧啶_2·基胺基}·2·三氟曱基-苯基)_(4·甲 基·六氮ρ比味-1-基）甲嗣 137642 -163- 200938202
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.35分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 664. 實例187 : (4_{7-[4-(l，l-二氧化硫代嗎福啉_4_基曱基)·3,5-二氟 苯基]-7Η·峨咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基}-苯基)_嗎福啉_4_基甲酮 Π I \
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.36分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 583. 實例188 : {7-[4-(1，1-二氧化-硫代嗎福啉_4·基甲基)·3,5二氟_笨 基]-7Η-ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-2_基}.[4_(4_乙基·六氫吡畊小基甲基）_
0ρ 0 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.14分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 596. 實例189 : {2,6-二氟-4-[2-(4-甲氧基甲基.苯基胺基)-p比咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]-苯基}-〇4-甲基六氫吡畊·ι_基)·甲酮 137642 -164- 200938202
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.18分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 493. 實例190 : (4-{2·[4-(1，1·二氧化硫代嗎福啉_4_基甲基）_苯基胺 基]-扯咯并[2,3-d]嘧啶.7-基}_2,6.二氟·苯基)_(4_曱基_六氫吡畊· 1-基）-甲酮
P 此化合物係類似實例2製成^ HPLC : tR= 〇 98分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 596. ❹ 實例191 : (4-{2-[4-(4·乙基-六氫吡畊小基甲基)_苯基胺基]_峨咯 并咬'^2,6·二氣·苯基M4·甲基·六氩吡喷小基)_甲網 〇 此化合物係類似實例2製成。HPLC·· tR= 0.93分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 575. 實例192 : {2,6-二氟·Φ[2·(4·嗎福啉_4·基甲基_苯基胺基）_p比咯 并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-六氫吡畊小基)_甲_ 137642 -165- 200938202
P 此化合物係類似貫例2製成。HPLC : tR= 0.96分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 548. 實例193 : (4·異丙氧基-苯基)_{7.[4_(1•嗎福啉_4_基乙基)苯基] 7H-p比哈并[2,3-d]鳴唆_2-基}-胺（外消旋）
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.28分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 458. 實例194 · {7-[4-(l，l-二氧化硫代嗎福4 -4_基甲基)_3,5二氟苯 基]-7^比略并[2,3-d]嘧啶-2·基}_(4·異丙氧基苯基)_胺
❹ 此化合物係類似貫例2製成^ HPLC : tR= 1.73分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 528. 實例195 : {5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉_4_基甲基苯基）_7H_P比咯并 [2,3-d]’咬-2-基胺基]-p比唆_2_基嗎福淋斗基甲酮 137642 -166- 200938202 ❹ Ο 〇ΝΧα；α>
ο 此化合物係類似實例2製成 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 536. HPLC : tR= 1.07 分鐘（方法 實例 196 : [7_(3,5-二氟-4-嗎；^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 词咻-4-基甲基-苯基）-7H-峨咯并[2,3_ d]’咬·2·基]_[4-(4·乙基·六氳吡 λ^> 井小基甲基)-苯基]胺
〇 此化合物係類似實例2製成。HPLC七0.92分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 548. 實例197 . [7-(3,5-一氟-4-嗎福咻砵基曱基苯基)·7Η_峨咯并[2,3· 基说福啉斗基甲基-苯基)胺
N N
〇 此化〇物係類似實例2製成。HPLC : 〇 94分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 521. 實例198 · [7_(3，S·二氟-4.嗎福啦斗基曱基苯基)_7H冰洛并[2,3· 馬福琳*基甲基箱)胺 C) f '〇
137642 167、 200938202 此化合物係類似實例2製成。HpLc:tR=〇94分 A)； MS-ES： (M+H)+=521. 實例199 : [7_(3，S•二氣_4.嗎福琳-4-基甲基.苯基).711妨并[2 3_ d]^_2%3_(4·甲基·六氫哺〜·基甲基)·苯基]胺
〇 〇 此化合物係類似實例2 A) ; MS-ES : (Μ+Η)+= 534. 製成。HPLC : tR= 0.93分鐘（方法 實例 200 : [7-(3,5-二氟-4·嗎福吡 4 * m _ 嘴_4·基甲基-苯基)-7H-p比嘻并[2,3-d] 喊唆·2-基]-[4.(4-曱基·六氫吨p共 井A基甲基).3.三氟甲基-苯基]-胺
此化合物係類似實例2激 製成。HPLC: tR= 1.17分鐘（方法
A) ； MS-ES ： (M+H)+= 602. 實例 201 : {4·[7-(3,5·二氟-4.嗎 馬揭啉斗基曱基-苯基）·7Η-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2·基胺基].2·三盡田w _ 基)-甲網
此化合物係類似實例2制上 甲基苯基}-(4-曱基六氫p比呼小 J z裂成。HPLC : tR= 1·08分鐘（方法 137642 ~ 168 - 200938202 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 616. 實例202 : {3-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉_4·基甲基-苯基）_7H_P比咯并 [2,3-d]峨咬·2-基胺基]-苯基}·嗎福淋_4·基·甲嗣
〇 此化合物係類似實例2製成。HPlc : tR= 1.09分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 535. 實例203 : {3-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉·4_基甲基苯基）-7H-吨咯并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-笨基}_(4·曱基六氫吡畊-1-基)·甲酮
〇 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 0 89分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 548. 實例204 : (2,6_二氟·4-{2·[Φ(4-甲基·六氫吡畊小基甲基)-3•三氟 曱基-苯基胺基]•峨咯并[2,3.d]嘧啶_7_基}苯基）_嗎福啉冰基_ 甲酮 FxndxjO) ° Ο 此化合物係類似實例2製成 A) ; MS-ES : (Μ+Η)+= 616. HPLC · t：R= 1.43 分鐘（方法 137642 * 169- 200938202 實例205 : (2,6-二氟·4-{2·[4-(4-甲基·六氫峨_ -；ι_基甲基)_苯基胺 基]-»»比洛并[2,3-d]痛咬-7-基}-苯基)_嗎福淋_4_基·甲網 ° 此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 11〇分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 548. 〇 Ο 實例206 : {2,6_二氟-4·[2·(4-嗎福啉-4.基甲基_苯基胺基）_p比咯 并[2,3-d]喊咬-7-基]-苯基}-嗎福琳_4_基_甲酮
-Nq HPLC : tR= 117分鐘（方法 此化合物係類似實例2製成 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 535. t 207 ： (2,6-^ ^ -4-{2.[3.(4. f ^ ^ ^ ^ 吡咯_7-基}•笨基)·嗎福啉砵基.甲酮 0
此化合物係類似實例2製士、 TTDT “教成。HPLC : tR= 1.20分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 534. 實例208 : [7·(3,5·二氟·4·嗎福淋+基甲基_苯基)_711_料并[2,3_ d]嘧啶·2·基]苯基胺 137642 -170. 200938202
F 此化合物係類似實例2製成。HpLC: tR= 116分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 422. 實例209 : [7-(3,5-二氣·4·嗎;^株基甲基苯基)_7Η·峨洛并即· d],咬·2_基]比咬·2·基-胺
此化合物係類似實例2製成。HpLC : tR= 〇 %分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 423. 實例210 : [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基)·7Η-ρ比咯并[2,3- d]峨咬·2·基]_〃比唆·3·基胺
Ο 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 0.93分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 423. 實例211 : [7·(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基·苯基)-7Η·ρ比咯并[2,3-d]嘧咬-2-基]-ί»比啶-4-基-胺 137642 -171 - 200938202
此化合物係類似實例2製成。HpLC: tR= 〇96分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 423. 實例212 : 2-{4-[2-(3,4-二甲基.苯基胺基）_p比咯并[2,3 d]嘧啶_7_ 基Η·[4·(2·羥基-乙基).六氫吡畊i•基酮
hn^m^N
Ο 此化合物係類似實例3 (圖式3)製成。HPLC : tR= 7 分 鐘（方法 B) ’ MS-ES . (M+H)+= 485 ; TLC** : Rf= 0.17 實例213 M2,6二6 .4仰·3甲基.苯基胺基)·鱗并[2,3_ ρ嘧啶·7·基]苯基}•嗎福啉斗基·甲明 众义 0 此化合物係類似實例3製成。HpLC : 178分鐘（方法 A) ； MS-ES : (M+H)+= 468. 實例214 · [2,6-二氟-4_(2_苯基胺基_峨咯并[2,3-d]嘧啶_7.基)_苯 基]·嗎福琳基·甲酮 137642 -172- 200938202
F h广Λ 〇 ν^° HPLC : tR= 1.60 分鐘（方法 此化合物係類似實例2製成 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 436.
實例215 . {2,6-二氟-4·[2·〇»比啶务基胺基>vi比咯并[2,3_d]嘧啶_7_ 基]-苯基}-嗎福淋-4-基-甲_
此化合物係類似實例2製成。HpLC : tR=丨24分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 437.
實例216 : {2,6-二氣-4-[2_(峨啶β3.基胺基）·ρ比咯并[2,3.d]嘧啶丨 基]•苯基}-嗎福·4·基-甲輞
此化合物係類似實例2製成。jjplc : tR== 1.22分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 437. 實例217 : {2,6-二氟-4-[2-(p比啶_4.基胺基）_p比咯并[2,3-d]嘧啶-7- 基]本基}嗎福p林_4·基-甲鋼
137642 -173· 200938202 此化合物係類似實例2製成。jjplc : tR=〗24分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 437. 實例218 : {2,6·二氣-4·[2·(嘧啶_4_基胺基)说咯并[2,3 d]嘧啶_7_ 基]·苯基}•嗎福咕*4·基·曱網
此化合物係類似實例2製成。jjplc : tR=丨15分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 438.
實例219 : {2,6-二H[2-(6-甲基_吡啶_3·基胺基）_吡咯并[2 3_d] 冰〇*· _7_Α U Α 气琳_本基_甲_ 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR=〖.26分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 451. © 實例220 : {2,6_二襄·4_[2-(4-氟基-3-曱基-苯基胺基)-峨咯并[2,3-d]鳴咬_7·基]-苯基}嗎福p林.4·基_甲_
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 〇9分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 467. 實例221 : {2,6-二氟-4-[2-(4氟基_3·甲基-苯基胺基）·ρ比咯并[2,3- 137642 -174· 200938202 Ο ❹ d]^-7-基]-苯基}•嗎福琳斗基甲酮
此化合物係類似實例2製成 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 535. 實例 222 : {4-[2-(5,6·二曱暮 μ 比啶·2-基胺基）-峨咯并[2,3-d]嘧啶- 7-基]-2-氟苯基}·嗎福琳基_甲_ HPLC : tR= 1.05 分鐘（方法
此化合物係類似實例2匍 貝1夕以製成。HpLC ·· tR=丄33分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 447. 實例223 . {2,6·一氟_4·[2·(4.1基.3_甲基苯基胺基)_峨略并[2,3_ 咬-7:基]-苯基嗎福琳·4基甲網
-ν"λ 此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 121分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 433. 實例224 . {2·氟基·4-[2-(吡< .3.基胺基)·吡咯并[2,3_d]嘧啶_7_ 基]-苯基}•嗎福琳·4_基·甲_ 137642 •175· 200938202
此化合物係類似實例2製成 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 419. 。HPLC : tR= 1.17 分鐘（方法
實例225 . {2-氟基-4-[2-(6.甲氧基比啶_3_基胺基)_吡咯并[2,3_d] 严唆_7-基]苯基}-嗎福琳4_基_甲明
此化合物係類似實例2製成。Ηριχ^屯=i 29分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 449. 實例226 . {2·氟基·4-[2·(6-異丙氧基_p比啶·3_基胺基)·ρ比咯并[2,3_ d]嘧啶-7-基]-苯基}-嗎福啉_4_基_甲嗣 .
〇 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= i 52分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 477. 實例227 : {2-氟基-4-[2-(6-三氟甲基比啶·3_基胺基)_p比咯并[2,3_ d]嘧啶-7-基]-苯基}嗎福啉.4.基-甲嗣 137642 -176 - 200938202
此化合物係類似實例2製成。hplc : tR= i9i分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 487. 實例228 .印-[3·氟基(嗎福嘛4数基苯基]揚峨洛并 d]喊唆-2-基胺基}-p比咬.2·甲月奮 0 〇 此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 1.71分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 444. 實例229 · [7-(4-甲烧確酿基.苯基)_7H_峨咯并[2,3_d]嘧啶_2_基]_ (6-甲基比咬-3-基)-胺
此化合物係類似實例2製成。jjpLC : tR=丨15分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 380. 實例230 : [7-(4-甲烷磺醯基_苯基）·7Η_ρ比咯并[2,3_d]嘧啶_2_基 (6-甲氧基-P比咬-3-基)-胺
137642 -177- 200938202 此化σ物係類似實例2製成。丨％分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 396. 實例 231 : {4_[2-(4·異丙 Μ I * 内l基·苯基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]本基}-嗎福淋_4-基·甲_
〇 ΰ 此化合物係類似實例2製成A) ; MS-ES : (M+H)+= 458. HPLC : tR= 1.57 分鐘（方法 實例232 · {4-[2_(6·異丙氧教， * w礼基·吡啶-3-基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-7-基]-苯基}•嗎福琳·4_基·甲網 〇 此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 142分鐘（方法 ❹ A) ； MS-ES ： (M+H)+ = 459. 實例233 . {4·[2·(3-氟基·4·甲基·苯基胺基—峨洛并[2,3卿淀_7_ 基]-苯基}-嗎福淋冬基·甲_
〇 此化合物係類似實例2制+ , V ^ / -ir 貝丨〜z製成。HPLC : tR= 1.64分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 432. 137642 -178· 200938202 實例234 : {4-[2-(6-曱氧基比啶_3_基胺基)_峨咯并[2,3_d]嘧啶_7_ 基]-苯基}-嗎福琳》4·基-甲網
此化合物係類似實例2製成❶HpLC : tR=丨2〇分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 431. 實例235 ·· 5·{7-[4·(嗎福啉.4.羰基苯基]·7Η·ρ比咯并[2,3_d]嘧咬· 2-基胺基}-p比咬-2-甲腈
此化合物係類似實例2製成。jjpLC :匕=丨55分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 426.
實例236 :嗎福琳斗基-{4-[2_(6-三氟甲基-峨啶_3_基胺基）毗咯 并[2,3-d]嘴啶-7-基].苯基}_甲綱
F F 〇 此化合物係類似實例2製成 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 469. HPLC : tR= 1.76 分鐘（方法 實例237 . 4-{7-[4-(嗎福啉_4_羰基）_苯基]_7H-峨咯并[2,3_幻嘧啶_ 2-基胺基}•苯甲腈 137642 -179· 200938202
Ο
製成。HPLC : 此化合物係類似實例2 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 425. 實例238 : {4-[2-(6·甲基比唆 基]-苯基}-嗎福ρ林-4-基·甲_ 〇 1.58分鐘（方法 ·3·基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7- 此化合物係類似實例2製成。: tR= i 13分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 415.
實例239 : {4-[2-(4·甲氧基 基]苯基}•嗎福〃林-4-基-甲 甲基·苯基胺基 >比咯并[2,3-d]嘧啶-7-明
此化合物係類似實例2製成。tR=〗36分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 444. 實例240 ·· {4-[2-(3·甲氧基_4·甲基·苯基胺基）·吡咯并[2,3-d]嘧 咬-7-基]-苯基}_嗎福琳>4-基-甲明 137642 -180- 200938202
此化合物係類似實例2製成。jjplc : tR=丨57分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 444. 實例241 : {2,6·二氟-4-[2·(1-甲基·m•被唑基胺基)_p比咯并[2,3_ d]峨咬·7·基]•苯基}-嗎福蛛基·甲嗣
Λ 〇 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR=丨18分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 440.
實例242 : {2,6·二氟·4-[2-(5·甲基·ρ比啶_3_基胺基）_p比咯并[2,3.d] 喊咬-7-基]-苯基}-嗎福淋斗基_甲嗣 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 1.27分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 451. 實例243 : (2,6-二氟-4-{2-[2-(4-甲基六氫p比畊-1-基)-p比咬_4·基胺 基]-ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-了-基}苯基).嗎福，林4-基-甲酮 137642 -181 - 200938202 ο
ο 此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= U3分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 535. 實例244 . [7-(3-敗基·4·甲&績酿基苯基哪-峨洛彳[2別]嘧 咬-2-基]^4·甲基六冑Ρ比啡小基甲基）·苯基]•胺
ΰ /0, 此化合物係類似實例2製成。MS_ES: (Μ+Η)+= 495 實例245 ·· (2,6·二氟_4-{2.[3·(4.甲基.六& Ρ㈣小基甲基)_苯基胺 基l·峨啶-7•基}.苯基)_嗎福啉4基-甲酮
〇 此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 113分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 548. 實例246 : {2,6·二氟-4-[2-〇·塞唑_2_基胺基）峨咯并[2,3 d]嘧啶_7_ 基]-本基}嗎福ρ林》4-基-甲_ 137642 -182- 200938202
Ο 此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 126分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 443. 實例247 · [7_(3,5·二氟.4_嗎福琳·4•基f基_苯基)_7H•料并[2,3· d]嘧咬-2-基]-(1-甲基·ιυ·ρ比嗅-4_基)胺 ηναΧ> _ Λ Ν—Ν /^< Ν Ο ο 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 〇 85分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+=426. 實例248 . {5-[7-(3,5·二氟·4_嗎福啉_4_基甲基·苯基)_7H_p比咯并 [2,3-d]’唆_2_基胺基]·Ρ比唆_3_基[嗎福啉_4基·甲酮 (X。
〇 此化合物係類似實例2製成^ HPLC : tR= 0.97分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 536. 實例249 ·· (1，1-二氧化-硫代嗎福啉4_基）.{4-[2_(6_曱基比啶·3_ 基胺基)-»»比咯并P，3-d]嘧啶-7·基]苯基}•甲酮 137642 -183- 200938202 。=9 Ο 此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 109分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 463. 實例250 · (1，1-二氧化·硫代嗎福啉冰基H4_[2_(6_甲氧基峨啶_ 3-基f V比咯并[2,3_d]嘧啶.7_基]_苯基}_甲酮 此化合物係類似實例2製成。jjplc: tR=丨15分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 479. 實例251 : (2,6-二敗_4_{2_[1.(2_甲氧基乙基）_1Η_ρ比唑_4-基胺基]_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶^基}-苯基 >嗎福4 基.甲酮
此化合物係類似實例2製成^ HPLC : tR= 123分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 484. 實例252 : [7-(3,5-二氟_4·嗎福啉_4·基甲基-苯基)-7H-p比咯并[2,3- d]’咬-2-基]·[1·(2·甲氧基乙基比唑_4_基胺 137642 -184- 200938202
此化口物係類似實例2製成。HpLc :屯=〇 9〇分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 470.
實例253· (4·[2_α_比&斗基胺基）冰洛并[2,3_d]喊咬_7· 基]•苯基}·嗎福琳·4-基-曱網
〇 此化合物係類似實例2製成 。HPLC : tR= 1.05 分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 404· 實例254 · 7_(3’5_一氟_4·嗎福琳基甲基苯基>7H_p比略并[2,3_
基-六氮p比呼-1-基甲基)-苯基]-胺 此化合物係類似實例2製成 A) ) MS-ES * (M+H)+ = 548 。HPLC : tR= 〇·92 分鐘（方法 實例255 : (4·{2·[4·(順式办二甲基·六氮㈣小基甲基)_苯基 胺基 >祕并[2,3姻心·基邮二氟苯基)嗎福料基-甲網 137642 >185- 200938202
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= ui分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 562. 實例2沉：4-(4,7-二氮-螺[切辛_7_基甲基）苯基]_[7_(3,5_二氟 嗎福淋-4-基甲基·苯基)-7H-P比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺 ό
Xj ο 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 0.90分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 546. 實例257 : 4-{2·[4-(4,7-二氮.螺[2.5]辛基甲基)_苯基胺基]·峨咯 酮 并[2,3-d]^咬々-基}-2,6·二氟苯基)_嗎福啉_4_基甲 π
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR=丨〇8分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 560. 實例258 ·· 4-{4_[7.(3,5二氟·4_嗎福啉斗基甲基苯基)·7Η_峨咯并 [2,3_d]續咬·2-基胺基]节基}六氫峨味_2_調 137642 -186- 200938202
製成。HPLC : tR= 0.87分鐘（方法 4_(嗎福啉《4-羰基)-苯基]_7H-p比咯并 此化合物係類似實例2 A)，MS-ES : (M+H)+= 534. 實例 259 : 4-(4·{7-[3,5-二氟· [2,3·Λί基胺基砗基)·六氫㈣铜
。:Ο 〇 ° HPLC : tR= 1.11 分鐘（方法 此化合物係類似實例2製成 A) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 548. 實例260 · [7·(3,5·二氟-4-嗎福嘛_4·基甲基_苯基)·7Η_峨洛并[2,3_ d]嘯咬-2-基H4-((2S，5R)-2，S-二甲基.六氨,比基甲基）_苯基 胺（外消旋）
此化合物係類似實例2製成。Hplc : tR= 0.93分鐘（方法 A) ； MS-ES ： (M+H)+= 548. 實例261 : (4_{2-[4_((2S，5R).2，S-二甲奉_六氫吡畊小基曱基)_苯基 胺基]-峨咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}·2,6_二氟苯基）_嗎福啉_4_基甲 酮（外消旋） 137642 -187- 200938202
此化合物係類似實例2製成。hplc : tR=丨12分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 562.
實例262 . O二氟_4·[2-(6·六氫吡畊-1-基-v*比啶-3-基胺基)-、，比咯 并[2,3-d]嘧啶-7·基]-苯基}.嗎福啉_4基甲酮 此化合物係類似實例2，在步驟2 2中，使用B〇c_保護之 六氫峨畊衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以TFA在 CH2C12 中達成。MS-ES : (M+H)+= 521. 實例263 : [7-(3,5-二氟-4·嗎福啉·4·基甲基-苯基)-7Η·峨咯并[2,3· d]嘧唆-2-基]-(6-六氫吡啡·ι.基.峨啶·3_基）胺
此化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用Boc_保護之 六氫吡4衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以TFA在 CH2C12 中達成。MS-ES : (M+H)+= 507. 實例264 · [2,6-二氟-4-(2-{6-[4-(2·幾基·乙基)-六氫p比啡小基]比 咬-3-基胺基}->»比洛并[2,3-d]嘯咬-7-基)-苯基]-嗎福琳·4_基.甲闕 137642 -188 · 200938202
.〜σ 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 4 37分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 565. 實例265 : 2-(4-{5-[7-(3,5-二氟斗嗎福啉-4.基甲基.苯基）·7Η.峨咯 并[2,3-d]嘧啶:2·基胺基μ比啶么基}六氫吡呼小基乙醇 Ν ❹ ❹ 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 3.91分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 551. 實例266 : (4-{2·[6·(順式·3,5·二曱基-六氫吡畊-i_基）.峨啶_3.基 胺基Ht巧并[2,3_d]嘧啶-7-基}·2,6·二氟苯基嗎福淋_4_基_曱酮
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 4.37分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 549. 實例267 ·· [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4·基甲基苯基)·7Η-Ρ比咯并[2,3· d]嘧啶-2-争]-[6-(順式·3,5-二甲基·六氫吡哜小基)峨啶·3·基]_胺 .— _Ν Μ
137642 -189- 200938202 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 3.99分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 535. 實例268 : (4-{2·[6-(4,7-二氮-螺[2.S]辛-7·基）-Ρ比啶.3-基胺基]·被 咯并[2,3-(^]嘧啶-7-基}-2,6-二氟·苯基).嗎福啉_4基甲酮
〇 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 4 43分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 547. 實例269 : (4-{2-[6-((2R，5S)-2，Sc甲基.六氫吡啡小基）峨啶·3·基 胺基]-〃比洛并[2,3-d]嘧啶-7-基}·2,6-二氟·苯基）_嗎福啉_4_基甲 酮（外消旋）
〇 此化合物係類似實例2製成。pjPLC : tR= 4.46分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 549. 類α *4_ 實例 270 : [6-(4,7-二氮螺[2.S]辛 基)-峨啶-3-基]-[7_(3,5-. 嗎福淋基甲基-苯基HH-峨哈并[2,3_d]嘧咬-；2-基]-胺
丫 此化合物係類似實例2製成。hplc : tR= 3.99分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 533. 137642 -190- 200938202 實例271 : [7·(3,5·二氟-4-嗎福啉-4_基甲基_苯基）7H p比咯并[2,3· d]嘧啶基H(K(2R，SS)-2，S_二甲基·六氫吡ρ井小基）_吡啶各基]_ 胺（外消旋）
此化合物係類似貫例2製成。hplc : tR= 4 〇2分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 535. ❹ 實例272 . [6·(4,7·二氮-螺[2.幻辛_7·基）_峨咬_3_基]_[7_(4_甲烷磺 酿基苯+ )-7Η-ρ比洛并[2,3-(1]嚷咬·2_基]胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 4.23分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 476. 實例273 : [6-(順式-3,5-二曱基.六氫吡p井.i基）_峨咬-3.基]_[7·(4·
甲烧磺酿基-苯基)-7Η·ρ比咯并[2,3-d]嘧啶·2-基]-胺r'ri
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 4.29分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 478. 實例274 : [6-((2R，5S)_2,5·二甲基·六氫吡畊小基）-吡啶-3-基]-[7-(4-甲烷磺醯基·苯基)-7Η-«»比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺（外消旋） 137642 -191· 200938202
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 4.30分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 478. 實例275 : P-(4,7-二氮-螺[2.5]辛-7-基）吡啶-4-基]-[7-(4-甲烷磺 酿基·苯基比洛并[2,3-d]"^咬-2-基]-胺
hn^N
v^N ❹ 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 4.43分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 476. 實例276 : [7·(4-曱烷磺醯基.苯基)·7Η-ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]- [2-(4-甲基-六氫峨畊-1-基)_嘧啶·5·基].胺
此化合物係類似實例2製成^ MS-ES : (Μ+Η)+= 465. 實例277 :環丙基-(4-{2-[6-(4-甲基-六氫吡畊·^基X啶：基胺 基比洛并Pj3-d]鳴唆-7-基}-苯基)_甲醇 137642 -192- 200938202
此化合物係類似實例3製成。HPLC: tR= 3.20分鐘（方法 D); MS-ES: (M+H)+= 456, 實例278 ·· 4-{2·[6·(4-甲基.六氫吡畊小基）·说啶·3_基胺基]嘁咯 并[2,3-d]嘧啶-7-基}•苯甲腈
此化合物係類似實例3製成。HpLC: tR= 321分鐘（方法 D); MS-ES: (M+H)+=411.
實例279 · 1·(4-{2-[6-(4-甲基六1吡畊小基)_吡 < 冬基胺基]•吡 咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}•苯基)·乙醇
此化合物係類似實例3製成。HPLC: tR= 28〇分鐘（方法 D); MS-ES: (M+H)+= 430. 實例280 : (2,6-二氟-4·{2_[6·(4.甲基-六氫吡畊小基)吡啶_3•基胺 基]·ρ比洛并[2,3-d]喊咬-了-基}•苯基 > 甲醇 137642 -193- 200938202
此化合物係類似實例3製成 D) ； MS-ES ： (M+H)+= 452. 。HPLC : tR= 2.83 分鐘（方法 實例281: (4-{2-[2_(4,7_二氮·螺U.S]辛冬基）峭咬-4-基胺基]，比 洛戈[2’3姻咬-7-基}你二良·苯基嗎福淋_4基-曱酮
此化合物係類似實例2製成。HpLC : tR= 4 61分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 547.
實例282 : [7·(4·甲烷磺醢基·苯基)·7Η_ρ比咯并[2,3_d]嘧啶_2基]_ (6-六氣p比井-1-基-P比唆-3-基)-胺 此化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用Boc_保護之 六氫吡畊衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以二氧陸 圜中之 4N HC1 達成。HPLC : tR= 4.19 分鐘（方法 c) ; MS-ES : (M+H)+= 450. 實例283 : 1-(4-{2-[6·(4-甲基-六氫吡畊-1·基）.吨啶_3_基胺基]^比 咯并[2,3-d]嘧啶_7-基}•苯基)四氫吡咯-2-鲷 137642 -194- 200938202
、N
Cf 此化合物係類似實例3製成。HPLC: tR= 3〇3分鐘（方法 D) ； MS-ES ： (M+H)+= 469.
實例284 : 2-(4-{2-[4-(4_乙基六氫吡畊小基）_3.曱基_苯基胺基]_ 吡略共丨2.3-dl嘧哈-7-其}苯基）+(4呷基_六氫吡畊4基）_乙酮 o 此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 6.74分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 553 ； TLC** ： Rf= 0.10 實例285 : [4-(4-乙基-六氫吨喷小基)·3·甲基_苯基H7_(3_氟基_4_ 〇 嗎福啉·4·基甲基苯基)-7H-P比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
此化合物係類似實例3製成。Hplc : tR= 6.75分鐘（方法 B)，MS_ES : (M+H)+= 530 ; TLC** : Rf= 0.21 137642 -195- 200938202 實例286 : 2-{4-[2·(3,4-二乙氧基-苯基胺基)_6•甲基_吡咯并 d]嘧啶-7-基]-2-氟苯基μι-d}二氧化_琉代嗎福啉基）乙酮
此化合物係類似實例3製成。但代替地使用2氯-7η_吡咯 Ο 并[2,3-d]嘧啶，在第一個步驟中，使用2-氣基_6·甲基_7Η吡 咯并[2,3-d]嘧啶。此起始物質係利用三丁基_(1丙炔基）錫， 於Stille偶合中，在關於如實例丨之反應圖式中所舉例之吡 咯并嘧啶合成中獲得。HPLC: tR= 8.46分鐘（方法抝；__ ES : (M+H)+= 582 ; TLC** : Rf= 0.51 實例287 : {4-[2-(3,4-二乙氧基·苯基胺基）各甲基_吡咯并 嘧啶-7-基]-2_氟苯基}嗎福啉冰基·甲酮
此化合物係類似實例3製成。但代替地使用2_氯_711吡咯 并[2,3-d]嘧啶，在第一個步驟中，使用2氣基各甲基_7H吡 咯并[2,3-d]嘧啶。此起始物質係利用三丁基_(1_丙炔基）锡， 於Stille偶合中，在關於如實例丄之反應圖 < 中所舉例之μ 咯并嘧啶之合成中獲得^ hpLC: tR= 8.59分鐘（方法B); Ms_ 137642 -196- 200938202 ES : (M+H)+= 520 ; TLC* : Rf= 0.22 實例288 : {2-氟基-4·[2·(4.嗎福啉·4·基甲基·苯基胺基)比咯并 [2,3-<1]喊咬-7-基]-苯基}-嗎福琳_本基_曱嗣
此化合物係類似實例2製成^ HPLC : tR= 7.22分鐘（方法 ❹ B) ; MS-ES : (M+H)+= 517 ; TLC* : Rf= 0.37 實例289 : [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉‘基甲基苯基)·7Η·ρ比咯并[2,3· d]嘧啶-2-基]-(3,4-二甲基-笨基)_胺
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 7·85分鐘（方法 Β) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 450 ； TLC* : Rf= 0.41 實例290 · (3,4-二甲基-苯基)氧化硫代嗎福啉4基
甲基）-3,5-二氟-苯基]_7H-nb咯并[2,3-d]嘧啶-2-基卜胺 此化合物係類似實例3製成。HpLC : tR= 8 88分鐘（方法 137642 -197- 200938202 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 498 ； TLC* ： Rf= 0.32 實例291 : {4-[2-(3,4-二甲基-苯基胺基比咯并[2,3-d]嘧啶_7_基 2·氟苯基}-(1，1-二氧化-硫代嗎福淋_4-基)-甲嗣
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 8.49分鐘（方法 ❹ B) ; MS-ES : (M+H)+= 494 ; TLC* : Rf= 0.28 實例292 : 1-(1，1-二氧化-硫代嗎福啉_4基)_2-(4·{2·[4_(4_乙基_六 氫吡畊-1-基)-3-曱基-苯基胺基]_ρ比咯并[2,3_d]嘧啶_7_基}_2氟苯 基）-乙酮
此化合物係類似實例3製成。HpLC : tR= 7 37分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 606 ; TLC** : Rf= 0.34
咯并[2,3-d]嘧啶.7.基}_2_氟苯基)_嗎福啉斗基_甲酮 137642 -198- 200938202
此化〇物係類似實例3製成。hplc ·· 7 47分鐘（方法 B” MS-ES : (Μ，、544 ; TLC** : Rf= 〇 35 實例294 · {4_[2·(3,4·二甲基.苯基胺基x洛并[2,3_d㈣唆丨基]_
2-甲基-苯基}-嗎福啉_4_基.甲
酮 此化合物係類似實例3製成。HpLC : tR= 8 66分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)- = 442 ； TLc„ : Rf= 〇Λ8 〇實例295 : {4-[2-(4•氣基甲氧基·苯基胺基）-ι此咯并[2,3-d]嘧
此化合物係類似實例3製成。hplc : tR= 8.95分鐘（方法 B) ; MS-ES ’·（M+H)+= 482 ; TLC** : Rf= 0·46 137642 -199- 200938202 實例296 : [(氣基3-甲氧基-苯基胺基）-p比洛并[2,3-d]鳴 啶-7-基]_2·甲基·苯基}•嗎
福琳-4-基-甲酮 此化合物係類似實例3製成。HpLc : 8 29分鐘（方法 ❹
B)； MS-ES： (Μ+Η)- 462； TLC-: Rf= 0.25 實例297 · 4-[2·(3,4-一甲基.苯基胺基卜比洛并[2,3.敬咬_7·基]_ 2-氟·Ν·(2-嗎福咐本基.乙基)_苯甲酿胺
此化合物係類似實例3製成。HpLC : tR；= 7 /71分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 489 ; tlc** : Rf= ο% 實例298 : 4·[2·(3,4·二甲基.苯基胺基X咯并[2,3_d]嘧啶_7_基]_ 2-氟-Ν·[2-(4-甲基-六氫吡p井小基乙基]_苯甲醯胺 137642 •200· 200938202
Ο \ 此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 7 37分鐘（方法 Β) , MS-ES ： (Μ+Η)+= 502 ； TLC* ： Rf= 0.24 O 實例299 : (4·二甲胺基-六氫吡啶-1-基）-{4-[2·(3,4-二甲基-苯基
Q 此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 7.67分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 487 ； TLC* : Rf= 0.30 實例300 : {4-[2-(3,4-二曱基·苯基胺基)比咯并[2,3_d]嘧啶·7.基]· 苯基}·[Φ(2·經基-乙基)六氫ρ比畊小基]甲酮
137642 •201 - 200938202 此化合物係類似實例3製成。HpLC : tR== 7 27分鐘（方法 B)，MS-ES : (M+H)+= 471 ; xlc* : Rf= 0.50 實例301 : 2-{4-[2-(l-曱基·1Ηηϊ比唑_4_基胺基)_p比咯并[2,3_d]嘧咬. 7-基]苯基}小嗎福淋_4.基_乙網
0 此化合物係類似實例3製成。tR== 7 25分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 418 ； TLC* : Rf= 0.55 實例302 : {2-t*基_4-[2-(1甲基_1H•峨唑_4_基胺基)·ρ比咯并[2,3_d] @ -7_A u * 1 1啦_4_基·甲嗣
此化合物係類似實例3製成。: tR== 7 23分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 422 ； TLC* : Rf= 0.50 實例303 : {2·氟基-4·[2-(3·甲氧基_4·甲基·苯基胺基）_吡咯并 [2,3-d]嘧啶-7-基]苯基}_嗎福啉砵基-甲酮 137642 -202- 200938202 Ο ❹
此化合物係類似實例3製成。HpLc : 8 67分鐘（方法 Β) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 462 ； TLC* : Rf= 〇.59 實例304 . {7-[3,5-二氟邻-甲基.六氫峨p井小基曱基)苯基]·7H_ 吡洛并[2,3-d]嘧啶-2-基}.(3,4_二甲基苯基)_胺
〇 此化合物係類似實例3劁忐 HPT r . 只丨U裂成。HPLC . tR= 7.97分鐘（方法 B) ; MS-ES : (Μ+Η)+= 463 ; TLC** : Rf= 〇 17 實例 305 : {7·[3,5·二氟-4-(4-異而其+备 α V共丙基六氫吡啩·1·基甲基）·苯基] 7如比咯并[2,3-d㈣唆_2_基}.(3,4_二甲基_苯基)_胺
Ο 此化合物係類似實例3製成。hplc B) ; MS-ES : (M+H)+= 491 ; TLC** : Rf= 〇 32 tR= 8·15分鐘（方法 137642 •203- 200938202 實例306 : {7-[4_(4-環丙基-六氫峨_ _ι_基甲基）·3,5-二氟-苯基]· 7Η-叶1：咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}-(3,4-二甲基苯基)-胺
F 〇 Ν—/ <ί 此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 8.50分鐘（方法 ❹ B) ; MS-ES : (M+H)+= 489 ; TLC** : Rf= 0.50 實例307 : [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉.4·基甲基-苯基)·7Η·峨略并[2,3_ d]嘧啶-2-基]-(3-曱氧基-4·甲基苯基)-胺 ❹
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 7.80分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 466 ； TLC* ： Rf= 0.77 實例308 : {7-[4-(1，1-二氧化·硫代嗎福啉_4.基甲基>3,5_二故·笨 基]比略并[2,3-d]嘧啶-2-基H3-甲氧基-4_甲基苯基)_胺
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HN N
F
Or° 此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 8 81分鐘（方 法 137642 -204- 200938202 B) ; MS-ES : (M+H)+= 514 ; TLC* : Rf= 〇.67 實例309 : {7-[4-(3,3-二甲基·嗎福啉_4.基甲基）_3,5二氟苯基] 7Ηη»比洛并[2,3-d]嘴咬-2-基}_(3,4_二甲基_苯基)_胺
此化合物係類似實例3製成。HPLC: tR= 8.23分鐘（方法 ❹ B) ; MS-ES : (M+H)+= 478 ; TLC* : Rf= 〇.80 實例310 · 4-{4-[2-(3,4-二甲基·苯基胺基）_〃比咯并[2,3_d]嘧啶·7_
© 此化合物係類似實例3製成。HPLC: tR= 8.05分鐘（方法 B)； MS-ES： (Μ+ΗΓ= 477； TLc, ; Rf=〇 6? 實例311 {4 [2 (1，5 一曱基^比嗤·3·基胺基）_峨洛并[2χ嘧 咬-7·基]-2-1苯基}_嗎福啉-4•基-甲酮
〇 IN * V_° 此化合物係類似實例3 製成。HPLC : tR= 7.94分鐘（方法 137642 '205. 200938202 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 436 ； TLC* ： Rf= 0.37 實例312 : 4-{4·[2·(3,4-二曱基-苯基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7- 基]-2,6-二氟-宇基}•六氫u比p井_2_酮
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 7.81分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 463 ； TLC* ： Rf= 0.61 實例313 : {2·氟基-4-[2·(4-六氫吡畊·1·基甲基·苯基胺基）.峨咯 并[2,3-d]嘧啶-7·基]苯基卜嗎福啉_4基甲酮
© 此化合物係類似實例2製成。最後產物係藉由使B〇c保 護基於酸性條件（在二氡陸圜中之4Μ Ηα)下分裂而獲得 HPLC : tR= 6.83 分鐘（方法 B) ; MS_ES :⑼+印+: 516 實例314 : {2,6_二氟_4-[2·(4-六氫吡畊小基甲基-苯基胺基)_吨咯 并[2,3-d],咬-7-基]_苯基}•嗎福啉_4.基甲酮 137642 -206- 200938202
Ο 此化合物係類似實例2製成。最後產物係藉由使Boc—保 護基於酸性條件（在二氧陸圜中之4Μ Ηα)下分裂而獲得。 HPLC · tR= 7.00 分鐘（方法 ; MS ES : (M+H)+= 534 實例315 : [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉_4_基甲基.苯基)_7H_p比咯并[2,3_
d]喊啶-2-基]-(4-六氫吡畊小基甲基苯基)_胺 此化合物係類似實例2製成。最後產物係藉由使Boc-保 護基於酸性條件（在二氧陸園中之4Μ Ηα)下分裂而獲得。 〇 . tR= 6.60 分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 520
實例316 . [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉基甲基·苯基)·7Η·ρ比咯并[2,3_ d]嘧啶-2-基]-[5-(4-乙基·六氫吡畊小基甲基)_ρ比啶_2•基]胺
137642 -207- 200938202 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 549 ； TLC* ： Rf= 0.11 實例317 : [5-(4-乙基-六氫吡畊-1-基甲基)·吨啶-2-基]-[7-(4-甲燒 磺醯基苯基)-7H-峨咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 6.91分鐘（方法 ® B) ； MS-ES ： (M+H)+=492 實例318 : 1-(4-{4-[7-(3,5-二氟-4·嗎福啉-4-基甲基苯基)-7H-吨咯 并[2,3-d]嘧啶·2·基胺基].爷基}_六氫吡畊小基)_乙酮
此化合物係類似實例2製成。jjpLd tR= 6 61分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+Hr= 562 ； TLC* ： Rf= 〇.25 實例319 · 1-(4-{4·[7·(4·曱烷磺醯基苯基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧 鳴>2-基胺基]-爷基}六氫吡畊小基)乙酮 137642 200938202
Ο 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 7.01分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 505 ; TLC* : Rf= 0.21 實例320 : 4-{4-[7·(3,5·二氟-4-嗎福啉·4-基甲基-苯基)-7H^比咯并 〇 P，3-d]嘧啶-2-基胺基]-P比唑_1.基}-六氳吡啶-1-羧酸第三丁酯
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 8.04分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 595 ； TLC* ： Rf= 0.43 ❹ 實例321 : [7-(3,5-二氟-4·嗎福啉_4-基曱基·苯基)·7Η-ρ比咯并[2,3· d]嘴咬·2·基]-(1-六氮ρ比咬-4-基-1Η-Ρ比嗤-4-基)-胺
此化合物係經由使B〇c-保護基於酸性條件（在二氧陸圜中 之4M HC1)下分裂，製自實例320。HPLC : tR= 6.13分鐘（方 137642 -209- 200938202 法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 495 實例322 : 1·[4-(4·{7-[3-氟基-4-(嗎福啉·4.羰基)·苯基]-7H-说咯并 [2,3-d]嘧咬-2-基胺基}-芊基)-六氫?比命4基]•乙酮
0 〇 此化合物係類似實例2製成^ HPLC ·· tR= 7.23分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 558 ·’ TLC* : Rf= 0.25 實例323 : 1-[4·(4-{7-[3,5_二氟.4·(嗎福啉_4羰基）_苯基]·7Η^比咯 ❹ 并[2,3_d]嘧啶-2-基胺基}•节基)_六氫吡畊小基]_乙
HN 'N
Ο ο ο 酮 此化合物係類似實例2製成 HPLC : tR= 7.46 分鐘（方法 TLC* : Rf= 0.18 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 576 實例324: [2-氟基-4-(2·對.甲 基)-苯基]-嗎福淋-4-基-曱陶
苯基胺基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7- 137642 -210- 200938202 此化合物係類似實例3製成。HPLC: tR= 8.47分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 432 實例325 · [7-(3,5-二氣-4-嗎福啉基甲基·苯基)·7Η_ρ比咯并[2,3· 幻喊咬-2-基]-對-甲苯基·胺
〇 此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 7.60分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 436 ; TLC* : Rf= 0 77 實例326 : (2氟基-4·{2-[4-曱基_3_(4•曱基六氩吡畊j基甲基）_ 苯基胺基]-被洛并[2,3-d]嘧啶.7_基丨-苯基)_嗎福啉基_甲酮
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 7.30分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 544 ； TLC* ： Rf= 0.35 實例327 : {2-氟基-4-[2·(4·曱基·3·嗎福啉-4-基甲基-苯基胺基） ρ比洛并[2,3-d]痛咬-7-基]-苯基}-嗎福if林·4.基-甲嗣 137642 211- 200938202
❹ ❹ 此化合物係類似實例2製成。HpLC^ tR= 7 44分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 531 ; TLC* ： Rf= 0.48 實例328 : [7-(4-甲院磺醯基_苯基)_7H_p比咯并[2,3_d]嘧啶_2_基]_ (4-甲基-3-嗎福啉-4-基甲基·苯基)_胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR=: 7 32分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 478 ； TLC* ： Rf= 0.56 實例329 : [4-(4_環丙基-六氫吡畊小基甲基)_苯基]_[7-(3,5_二氟. 4*嗎福啉_4·基甲基·苯基)-7H-p比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 6.75分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 560 ； TLC* ： Rf= 0.23 137642 •212- 200938202 實例330 · (4_(2_[4_(4_環丙基·六氫吡畊小基曱基 >苯基胺基]峨 &并[2’3__吩u汽苯基)_嗎福琳_4•基·甲酮 Ο 此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 716分鐘（方法 B)，MS-ES : (M+H)+= 556 ; TLC* : Rf= 〇 3〇 實例331 . [7_(3,5_一氟嗎福淋_4_基甲基_苯| )_7H_p比咯并[2,3_ d]’ ]·[4-甲基.3_(4·曱基六氫吨呼小 胺
Ο
0 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 6.72分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 548 ； TLC* ： Rf= 035 實例332 : [7-(3,5-二氟-4_嗎福啉·4·基曱基·苯基)·7Η_Ρ比咯并[2,3· d]’啶-2-基]-(4-甲基-3-六氫吡啡.1-基甲基苯基)胺
137642 •213- 200938202 此化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用Boc-保護之 六氫吡畊衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以二氧陸 圜中之 4M HC1 達成。HPLC : tR= 6.45 分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 534 實例333 : [7-(4-甲烷磺醯基·苯基）_7H_P比咯并[2,3_d]嘧啶_2_基]_ (4·曱基-3-六氫吡畊-1-基甲基_苯基)_胺
此化合物係類似實例2，在步驟2 2中，使用B〇c保護之 六氫吡畊封生物製成。最後去除保護係於室溫下以二氧陸 圜中之4M HC1達成。HPLC :
© [2,3-d]嘧啶-2_基胺基].2甲基·爷基卜六氫吡畊_2·嗣
ίί 0
137642 •214- 200938202 基胺基]-字基}-l-甲基-六氫p比崎-2-酮
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 7.04分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 491 ； TLC** ： Rf= 0.10 〇 實例336 . {2-氟基-4-[2-(4-甲基-3-六氫ρ比味-1-基甲基-苯基胺 基）-峨咯并P，3-d]嘧啶-7-基]•苯基嗎福啉_4·基.曱酮
此化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用Boc-保護之 〇 六氫峨畊衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以二氧陸 圜中之 4M HC1 達成。HPLC : tR= 7.10 分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 530 實例337 : 4-(4·{7-[3·氟基-4·(嗎福啉.4·羰基）_苯基]·7H_吡咯并 [2,3-d],唆-2-基胺基}•爷基)-1-甲基·六氫p比p井_2_剩 137642 •215· 200938202
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 7.19分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 544 ； TLC* ： Rf= 0.27 實例338 : 1-[4-(4·{7-[4-(嗎福啉.4.羰基苯基]_7Η·吡咯并[2 3 d] 〇 喊咬-2_基胺基}_芊基)-六氫P比畊·1-基]-乙酮
〇 ❹ 此化合物係類似實例2製成。HPLC·· tR= 7〇2分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 540 ； TLC* : Rf= 〇.24 實例339 : 4·(4_{2·[4_(4·乙酿基_六氩峨呼小基甲基)_苯基胺基]_
此化合物係類似實例2製成 HPLC : tR= 6.70 分鐘（方法 137642 -216- 200938202 B) ; MS-ES : (M+H)+= 575 ; TLC* : Rf= 〇 15 實脚：4-(4-順4-環丙基-六氫吡畊小基甲基)_苯基. 料并[2,3_d=淀_7_基}-2,6-二氟·爷基 >六氫則_2·酮
〇 此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 6J6分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 573 ; TLC* : Rf= 0.15
實例34i : 4-(2,6-二氟-4-{2·[4·(4.甲基.六氫吡畊小基）_苯基胺 基风咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}•节基).六氫吡畊·2_嗣 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 6.47分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 533 實例342 : 4-(4-{2-[6·(順式-3,5-二甲基.六氫吡畊小基比啶·3_基 胺基风咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,6-二氟亨基)_六氫吡畊_2-酮 137642 -217· 200938202
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 6 42分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 548 實例343 : 4-(2,6-二氟-4-{2-[4-甲基_3_(4-甲基-六氫吡畊_ι_基甲
基)-苯基胺基]-吨咯并[2,3_d]嘧啶.7_基爷基)_六氫吡畊-2_酮
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 6.77分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 561 ； TLC* ： Rf= 〇.ι8 ❾實例344 : 4·〇二氟_4-[2-(4·甲基·3-嗎福啉-4-基甲基·苯基胺 基)被哈并[2,3-d],唆-7_基]-羊基}六氫吡畊_2_酮
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 6.88分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 548 ; TLC氺：Rf= 0.35 137642 •218- 200938202
Ο 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 8.02分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 560 ； TLC* ： Rf= 〇.ι8 實例346 : [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉_4·基甲基-苯基)_7H_P比咯并[2,3_ d]嘧啶-2·基]-((R)-3-甲基-4-四氫吡咯-2-基·苯基）胺
〇 此化合物係類似實例2製成。其相應Boc_保護之苯胺係 自·/. Am. 撕· Soc. 2006, 72<§，3538-3539 中所述之程序，自 4-溴 基-3-甲基-苯胺開始而獲得。hpLC : tR= 〇 58分鐘（方法G); MS-ES ： (M+H)+=505 實例347 : 1-{5_[7-(3,5·二氟-4-嗎福啉_4-基甲基-苯基)-7Η·峨咯并 [2,3-d]嘧啶-2·基胺基]峨啶-2-基}-四氫吡咯-3-醇（外消旋） 137642 -219- 200938202
此化合物係類似實例2 ’於步驟2.2中，使用TBDPS-保護 之醇衍生物製成。最後去除保護係在室溫下以THF中之1M
❹ TBAF 達成。HPLC : tR= 0.57 分鐘（方法 G) ; MS-ES : (M+H)+ = 508 實例348 : N-第三·丁基-4·{2-[4·(4·甲基-六氫吡哜小基）_苯基胺 基]_〃比咯并[2,3-d]嘧啶丨基}•苯磺醯胺
此亿合物係 衣取 Β) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 520 · ττ ;㈣，TLC* : Rf= 0.12 實例 349 : 4·{2-[4-(4-甲某· & /、氫吨'•井-1-基）-笨基胺基]比味其 [2,3-d]嘧啶_7•基}_苯磺醯胺 并
137642 -220· 200938202 此化合物係類似實例2制 J t 成。HPLC : tR= 6.71 分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 464 ； TT r* 比c* : Rf= 0.03 實例350 . [7·(3,5-一氟_4.嗎福琳基甲基苯基)·7Η•峨洛并[2,3_ 職咬-2-更]·[2·(四氫娘喃基氧基)· _4_基]-胺
❹ ❹ 此化合物係類似實例2製成。HpLC: tR= 〇67分鐘（方法 G) ； MS-ES ： (M+H)+= 523 實例351 . N-第三-丁基·φ{2_[6.(順式_3,5•二甲基-六氫峨p井小 基P比^-3-基胺基]•被咯并[2,3_d]嘧啶·7基卜苯磺醯胺
此化合物係類似實例2製成》HPLC : tR= 7 77分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 535 ； TLC* : Rf= 〇.〇5 實例352 : [7-(3,5·二氟-4_嗎福啉_4·基甲基.苯基)_7H_P比咯并[2,3_ d]嘴咬-2-基]-[2-(2-嗎福啉》4·基·乙氧基）_,比咬.4_基]_胺 137642 -221 - 200938202
〇 此化合物係類似實例2盤忐。HPT r . t Λ<：0 x 衣战0 HpLC . tR= 0.58分鐘（方法 G) ； MS-ES ： (M+H)+= 552
實例353 : Ν·第三-丁基-4-{2.[4.曱基.3.(4.曱基-六氫吨唯小基甲 基)-苯基胺基；μ比咯并[2,3-d]嘧啶·7·基卜苯磺醯胺
ΗΝ Ν
Ν
I
〇^s-° 此化合物係類似實例2製成。HpLC : tR= 8.07分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 548 ; TLC* : Rf= 0.22 ® 實例354 : [7·(3,5·二氟_4-嗎福啉-4-基甲基-苯基)-7H<比咯并[2,3· d],咬-2·基]-(4-嗎福4 -2-基苯基)·胺（外消旋）
此化合物係類似實例2 ’於步驟2.2中，使用Boc-保護之 嗎福啉衍生物製成。最後去除保護係在6〇°C下以EtOH中之 137642 •222· 200938202 1M HC1 達成。HPLC : tR= 0.59 分鐘（方法 G) ; MS-ES : (M+H)+ = 507 實例355 : [7-(3，S-二氟.4_嗎福啉·4_基甲基苯基)·7Η_响咯并[2,3· d]嘧啶-2-基]-[3-(順式-3,5_二甲基_六氫吡畊小基甲基)_4_甲基· 苯基]-胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 6 73分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 562 ； TLC* ： Rf= 0.22 實例356 : N-第三·丁基.4_{2.[6.((2R，5S)_2,5c甲基_六氫吡畊小 基）-被啶-3-基胺基]峨咯并[2,3_d]嘧啶.7_基}_苯磺醯胺（外消 旋）
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 7 77分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 535 ； TLC* ： Rf= 0.04
胺基]比洛并[2,3-d]嘧啶々-基}-苯磺醢胺（外消旋） 137642 -223- 200938202
此化合物係類似實例2製成》HPLC: tR= 6.64分鐘（方法 B)； MS-ES： (Μ+ΗΓ= 479； TLC- Rf= 〇.ι4 實例358 · [7·(3’5_ 一氟_4·嗎福琳_4_基甲基m7H〇b洛并[2,3_
㈣咬-2·基H3-(2,5·:氧錢_螺p狀·8_基甲基）_4_甲基苯 基]•胺
此化合物係類似實例2製成。HpLC: tR= 693分鐘（方法 ❹ B) ; MS_ES : (M+H)+= 577 ; TLC* : Rf= 〇.58 實例3外：（4仰似二氧_8.氣·螺關壬_8_基甲基A甲基苯 基胺=咯并[2,3.d]嘧啶·7.基}.2_氟苯基)_嗎福啉冰基-甲酮
ΗΝ 1ST
F 此化合物係類似實例2製成 HPLC : tR= 7.60分鐘（方法 137642 -224- 200938202 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 573 ； =573 ； TLC* ： Rf= 〇.51
[2,3-d]嘧啶-2-基}•胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 6.65分鐘（方法 Β) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 577 ； TLC (15% 甲醇 /85% 二氯甲烷）：Rf= 實例361 : {4-[7·(3,5-二氟-4-嗎福啉·4·基甲基苯基)_7Η·Ρ比咯并 [2,3-d]峨咬-2-基胺基]-Ρ比咬-2-基}-(4-曱基-六氫ρ比《•井·ΐ-基).甲嗣
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 647分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 549 ; TLC (15% 甲醇 /85% 二氯甲烷）：Rf= 0.15 實例362 : {4-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉·4·基曱基.苯基）-7H-p比咯并 [2,3-d]嘧啶-2·基胺基]_峨啶.2_基}·(2,5-二氧-8_氮·螺[3.S]壬-8.基）· 137642 •225· 200938202 甲酮
此化合物係類似實例2製成。HpLC : tR= 695分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 578 ; TLC (15% 甲醇 /85% 二氯曱烷）：Rf=
0.47 實例363 . N-第二丁基·4-{2·[4-(2-四氫吡咯-1-基·乙氧基）苯基 胺基洛并[2,3-d]嘧啶-7-基}苯磺醯胺
❿ 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 8.03分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 535 ; TLC* : Rf= 0.10 實例364 : [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉_4_基曱基_苯基)·7Η峨咯并[2,3_ d]嘧啶-2-基]_[2-(3-三氟甲基·六氫吡畊小基）·ρ比啶基]胺（外 消旋） 137642 -226, 200938202
此化合物係類似實例2製成。HPLC (外消旋混合物）：tR = 3·62 刀名里與 4.37 分鐘（方法 C) ; MS-ES : (M+H)+= 575 ❹
實例365 . [3_(4-環丙基·六氫則-1-基甲基)-4·甲基-苯基Η7-(3,5· 一敗馬福啦·4·基曱基.苯基)_7Η•吡咯并[2,3嘧咬_2_基]胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 6.94分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 574 ; TLC* : Rf= 0.38 實例366 : 環丙l六氫㈣小基曱基)_4曱基·笨基 胺基=# [2,3-d]似.7_基}錢苯基)_嗎福嘛 hn^n^n <x d
A 此化合物係類似實例2製成 〇 HPLC : tR = 7.62分鐘（方法 137642 -227- 200938202 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 570 ； TLC* ： Rf= 0.55 實例367 : (4-{2_[3-(順式_3,5_二曱基六氫吡畊_i_基甲基）_4-甲 基-苯基胺基]-说咯并[2,3-d]嘧啶^基}·2-氟苯基)-嗎福啉基 甲鲷
Η 此化合物係類似實例2製成。HpLC : tR= 7·41分鐘（方法 Β) ; MS-ES : (Μ+Η)+= 558 實例368 : 4·ί2·[4-甲基_3_(4_甲基六氫峨呼小基甲基）_笨基胺 基]-峨洛并[2,3-d]鳴啶_7.基卜苯確醯胺
❹ 此化合物係類似實例2制+ ΎΎητ ^ [灼2製成，HPLC: tR= 6·84分鐘 Β) ; MS-ES : (Μ+Η)+= 492 . τη > TLC* : Rf= 0.03 實例 369 : 4-{2·[6-(順式 _3各二 一 Τ基_/、氫吡哜小基）-吡啶·3·基胺 基]-峨洛并[2,3-d]嘲咬_7-基}-笨續醯胺 胺 137642 -228- 200938202
^•成。HPLC : tR = 6.67 分鐘（方法 TLC (50% 甲醇 /50% 二氣甲烷）：Rf= 此化合物係類似實例2製成 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 479 ; TLC i 0.26 φ 實例 370: 4·{5-[7-(3,5·二 氟-4-嗎福啉基甲基苯基)_7Η_峨咯并 [綱錢·2_基胺基]_2_甲基夺基卜六氣咐啡小叛甲路
此化合物係藉由將[7-(3,5-二氟斗嗎福啉_4_基甲基_苯基）_ 7Η 11比11 各弁[2,3-d]哺π定-2-基]-(4-曱基-3-六氫咐ρ井_ι_基甲基-苯 基）-胺（實例332)，以甲酸4-硝基-苯酯，於三乙胺存在下， 在THF中處理而獲得。HPLC : tR= 6.84分鐘（方法B) ; MS_ ES ： (M+H)+= 562 實例371 : {4-[7·(3,5_二氟·4_嗎福啉-4-基甲基·苯基）J7H_p比咯并 [2,3-d]嘧啶.2·基胺基比啶-2-基}-(順式·3,5·二甲基-六氫吡畊小 基)-曱酮 137642 -229- 200938202
Ο 製成。HPLC : tR= 6.53分鐘（方法 TLC (15% 甲醇 /85% 二氯甲烷）：Rf= 此化合物係類似實例2製成 Β) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 563 ; TLC 丨 0.28
〇 實例372 _ [7_(3,5_二氧·4-嗎福啉-4-基曱基苯基)-7Η·峨咯并[2,3-d]嘧啶-2·基].(2·六氳吡畊·i基甲基比啶·4基）_胺 此化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用Boc-保護之 Q 六氫吡畊衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以二氧陸 圜中之 4M HCI 達成。HPLC : tR= 6.52 分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 521 ; TLC (64%甲醇/32%二氯曱烷/4%氨水溶液 24%) ： Rf= 0.49 實例 373 : [3-(4,7-二氮-螺[2.5]辛-7-基曱基）·4-曱基·苯基]-[7·(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基)-7Η·ρ比咯并[2,3-d]嘧啶·2·基]•胺 137642 -230- 200938202 tR= 6.62分鐘（方法 實例 374 : (4-{2-[3·(4,7-二氮·超w Ο 螺[2·5]辛·7·基甲基）-4-甲基_苯基胺 基]^^ [2,3-d]錢·7.基}.2•氟苯基)嗎福心基甲嗣
〇 Oo 此化合物係類似實例2劁士 ttDT^ . 、 只丨7以I成。HPLC : tR= 7.33分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 556 ❹
Β) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 560 實例375 m績酸(4仰·(順式私二甲基·六氣峨哨小 基Ht啶-3-基胺基]-峨咯并[2,3_d]嘧啶_7基）·苯基)醯胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 7·26分鐘（方法 Β) ; MS-ES : (Μ+Η)+= 521 ; tlc (50% 甲醇 /50% 二氯甲烷）：R = 137642 •231 - 200938202 0.30 實例376 : Ν·第三-丁基-4-[2-(4-甲基-3-六氫p比》»井小基甲基苯基 胺基X咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]•苯磺醯胺
此化合物係類似實例2 ’在步驟2.2中，使用Boc_保護之 六氫吡畊衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以二氧陸 圜中之 4M HC1 達成。HPLC : tR= 7.86 分鐘（方法 b) ; MS-ES : (M+H)+= 534 ; TLC (50% 曱醇 /50% 二氯曱烷）：Rf= 〇 〇9 實例377 . [7-(3,5·二氟_4_嗎福咕基甲基·苯基)_7H_p比咯并[2,3_ d]嘧啶_2-基]-[5·(4·甲基·六氫吡畊·[基)·ρ比啶_2_基]_胺
❸ 此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 3.90分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 521 實例378 . [7·(3,5·二（·4·嗎福琳-4_基甲基_苯基）_7Η·ρ比略并[2,3· d]’咬-2-基]-[3-((2R，5S)-2,5-:甲基_六氫峨哨小基甲基)_4_甲基_ 苯基]•胺（外消旋） 137642 •232- 200938202
此化合物係類似實例2製成。HPLCr tR= 673分鐘（方法 B); MS-ES : (Μ+Η)+= 562 ·，TLC (1〇〇% 甲醇）：Rf= 〇 u 實例379 : (4-{2.[3.((2R，5S).2,5.二甲基六氣峨料基？基)冰甲 Ο 基-苯基胺基P比咯并[2,3-d]嘧啶丨基}_2_氟苯基)_嗎福啉_4•基· 甲酮（外消旋）
此化合物係類似實例2製成。7 38分鐘（方法
B) ; MS-ES : (M+H)+= 558 ; TLC (100% 曱醇）：Rf= 0.12 實例380 : N-(4-{2-[6-(順式_3，s_二甲基六氫吡畊小基),比啶_3_基 胺基并[2,3-d]嘧啶_7.基}_苯基)甲烷磺醯胺
此化合物係類似實例2製成。HpLC : tR=: 6.89分鐘（方法 137642 •233- 200938202 B) ; MS-ES : (M+H)+= 493 ; TLC (50% 甲醇 /50% 二氯甲烷）：心 0.25 實例381 : {2-氟基-4-[2-(4-六氫ρ比啶-4·基甲基苯基胺基）·ρ比略^ 并[2,3-d]嘧啶-7·基]苯基}-嗎福啉·4·基-曱網
此化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用三ι乙酿基 保護之六虱ρ比β定衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以 K：2C〇3在曱醇/水中達成。其相應之苯胺係藉由專利w〇 98/05292第104-105頁，化合物（111)中所述之程序，接著為石肖 基還原作用而獲得。HPLC : tR= 7.52分鐘（方法b) ; MS-ES : (M+H)+= 515 ; TLC (50% 曱酵 /50% 二氣曱烷）：Rf= 〇 〇6 實例382 : 4-{2,6-二氟·4-[2-(4-甲基-3·六氫p比p井_ι_基甲基苯基 Ο 胺基）-ρ比哈并[2,3-d]嘴咬-7-基]-午基}-六氫ρ比ρ井.2·嗣
此化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用b〇c_保護之 六氫p比畊衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以二氧陸 圜中之 4M HC1 達成。HPLC : tR= 6.64 分鐘（方法 b) ; MS-ES : 137642 -234- 200938202 (M+H)+= 547 實例383 : [7-(3,5-二氟-4_嗎福啉·Φ基甲基苯基）-7Η·峨咯并[2,3-d]嘧啶-2·基]-(4-六氫吡啶-4-基曱基苯基）胺
此化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用三氟乙醯基_ 保護之六氫峨啶衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以 &(：〇3在曱醇/水中達成。其相應之苯胺係藉由專利w〇 98/05292第104-105頁，化合物（m)中所述程序，接著為硝基 還原作用而獲得。HPLC : tR= 6.93分鐘（方法B) ; MS_ES : (M+H)+= 519，TLC (49% 甲醇 /49% 二氯曱烷 /2% 7N 氨在甲醇 中）：Rf= 0.06
實例384 : [7-(3,5·二氟-4·嗎福啉·4_基曱基_苯基)_7H_峨咯并[2,3-❹懒唆_2-基]-[2·(4·甲基-六氫^井小基甲基)_p比啶_4_基]胺 。HPLC: tR= 6.57 分鐘（方法
此化合物係類似實例2製成。HpLC B) ； MS-ES ： (M+H)+= 535
-苯基)-7Η·吡咯并[2,3- 137642 -235- 200938202 d]嘧啶-2·基]-[3-(3,3·二甲基-六氫吡畊-1·基甲基)-4-甲基-苯基]胺
〇 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 7·03分鐘（方法 Β) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 562 ❹ Ο
實例386 : (4-{2-[3-(3,3-二甲基-六氫吡畊小基甲基)_4•甲基_苯基 fli; * l-wm’ 1 Α苯基嗎福琳_4·基-甲嗣 Β) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 558 實例387 H三丁基_4·{2_[3_(順式_3,5_二f基六氫吨呼小基 甲基)ϋ基·苯基胺基]•吨嘻并[2抑]峨咬-7-基}-苯續酿胺
137642 -236- 200938202 B) ; MS-ES : (M+H)+= 562 ; TLC (33% 甲酵 /67% 二氯曱烷）：Rf= 0.23 實例388 : l-{5-[7_(3,5-二氟-4-嗎福啉_4·基曱基-苯基)·7Η-被咯并 [2,3-d]嘧啶·2_基胺基Hb啶_2·基甲基}四氫吡咯-3·醇（外消旋）
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 4.00分鐘（方法 C) ; MS-ES : (M)+= 521 實例389 : 3-{4-[7·(3,5-二氟-4-嗎福啉基曱基·苯基)-7Η·ρ比咯并 [2,3-d],咬-2-基胺基]-苯基[六氫比咬并小嗣
〇 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 0 60分鐘（方法 G) ； MS-ES ： (M+H)+= 574 實例390 : {4·[7·(3,5-二氟-4·嗎福啉_4.基甲基-苯基)_7H_P比咯并 [2,3-d]嚷咬_2-基胺基]-P比咬.2_基丨六氫峨畊小基甲酮 137642 ‘237 - 200938202
此化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用Boc_保護之 /、氫比井衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以二氧陸 園中之4M HC1達成。HpLC: tR= 637分鐘（方法b); _s: (M+H)+= 535 實例391 [7 (3,5·一氟_4_嗎福淋_4·基甲基·苯基)·7Η_峨洛并[2,3· d]嘴唆·2·基Η2-(順式_3,5_二曱基_六氫峨呼小基曱基）_峨啶_4_ 基]-胺
此化合物係類似實例2製成。pjpLc : tR= 6 75分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 549 實例392 . [7·(3,5·二氟-4-嗎福啉斗基曱基苯基)·7Η_ρ比咯并[2,3· d]嘧啶-2·基]-[2·(六氫吡啶·4_基甲氧基)比啶_4_基]_胺 137642 -238- 200938202
此化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用Boc_保護之 六氫吡畊衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以二氧陸 圜中之 4M HC1 達成。HPLC : tR= 6.67 分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 536 ; TLC (33%甲醇/66%二氯甲烷/1%氨水溶液 24%) ： Rf= 0.28 實例393 : [7-(3,5-二氟.4-嗎福啉-4-基甲基苯基)-7H-p比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[3-(3,3·二氟-四氫吡咯_ι_基曱基)_4.曱基-苯基]•胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC^ tR= 7 〇8分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 555 ； TLC* : Rf= 0.63 實例394 : 1-{5_[7-(3,5-二氟.4.嗎福啉_4_基甲基.苯基)·7Η_ρ比咯并 [2,3-d]嘲咬-2-基胺基]_2-甲基今基丨_一氮四圜.3-醇 137642 -239- 200938202
此化合物係類似實例2製成。jjPLC: tR= 667分鐘（方法 W ms-es : (M+H)+= 521; TLC (甲醇臟二氯曱烧）：& 0.36 ©實例395 : 4-{5仰，5-二氟，福淋·4·基T基苯基)·7Η冰洛并 P，3-d]=唆-2-基胺基]-2_甲基.节基}小甲基_六氫峨
此化合物係類似實例2製成。HpLC: tR= 683分鐘（方法 〇 B) ; MS-ES : (M+H)+= 562 實例396 : [7·(3,5. W嗎福嘛冬基甲基_苯基)·7Η_㈣并於 d]鳴咬·2·基Η2·[4·(2·二甲胺基_乙基）_六氣㈣小基甲基]•吨 啶-4-基}•胺 137642 '240. 200938202
N
此化合物係類似實例2製咸。HpLC : tR= 6 51分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 592 ❹ 實例397 . 4.{4·[7_(3,5.二氟_4.嗎福基曱基苯基)_7H峨洛并 [2,3-_ =2-基胺基]·,比基甲基}小甲基六氫
HN N N
Μ
、|ST、'0 Ο 此化合物係類似實例2製成。: tR= 7 〇〇分鐘（方法 Β) ； MS-ES ： (M+H)+= 579 Ο 實例398 · [7-(3,5-二氟·4_嗎福啉_4_基曱基苯基)-7Η_ρ比咯并[2,3- d]嘧啶_2-基Η3_[4_(2-二曱胺基_乙基）_六氫吡畊小基甲基]_4_甲 基·苯基}胺 137642 -241 - 200938202
此化合物係類似實例2 B) ; _ 成。HPLC . tR= 6.81 分鐘（方法 ❹ J 1 {S⑽3.—氟·4_嗎福4 ·4·基曱基苯基)·7Η_Ρ比哈并 絲put基卜六氫十井_2·網
此化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用Boc_保護之 Q 八虱？比_竹生物製成。最後去除保護係於室溫下以二氧陸 圜中之4M HC1 達成。HPLC: tR= 6.76 分鐘（方法B); MS_ES: (M+H)+= 548 ； TLC* ： Rf= 0.27 實例400 : l-{2-氣基-5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福琳_4_基甲基-苯基）_ 7Η-ρ比洛并[2,3-d]嘯唆-2-基胺基]-节基}-一氮四園·3·醇 137642 -242- 200938202
OH 此化合物係類似實例2製成。j^lc ·· tR= 7 〇4分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 541 實例401 : (4.氣基-3·六氫吡畊小基甲基_苯基)_[7_(3,5_二氟_4_嗎 福啉-4-基甲基_苯基）-7Η·ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-2·基]-胺
此化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用Boc-保護之 六氫吡畊衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以二氧陸 圜中之 4M HCI 達成。HPLC : tR= 6.93 分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 554 實例402 : [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉_4·基曱基·苯基)·7Η·峨咯并[2,3-d]嘴咬-2-基]-[2_(3,3_二氟-四氫'7比略·1·基甲基)-p比咬-4-基]-胺
F 137642 -243- 200938202 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 7.71分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 542 實例403 : (1，1·二氧化-硫代嗎福啉_4·基）_(2.氟基_4·{2·[4_曱基·3-(3-三氟甲基-六氫吡啼-1-基曱基)苯基胺基；μ比咯并[2,3_d]嘧 咬-7-基}-苯基)-曱酮（外消旋）
此化合物係類似實例2製成^ HPLC : tR= 7 74分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 646 ; TLC* : Rf= 〇,41 實例404 : [7·(3,5-二氟-4-嗎福啉基甲基_苯基)_7Η·ρ比咯并[2,3_
胺（外消旋）
此化合物係類似實例2製成 B) , MS-ES · (Μ+Η)+=： 602 ； TLC* 實例405 : [7·(3,5-二氟-4-嗎福淋_ d]嘧啶-2-基]-[3·(3-甲氧基_一翁w 。HPLC : tR= 7_25 分鐘（方法 (Μ+Η)+= 602 ； TLC* : Rf= 0.31 [7·(3,5-二氟-4-嗎福啉砵基曱基·苯基)_7Η·ρ比咯并[2,3_ 甲氧基_一氮四園-1-基曱基Μ·甲基·苯基]-胺 137642 -244- 200938202
Ο 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 7.02分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 535 ； TLC* ： Rf= 0.19 實例406 · 氧化硫代嗎福啉-4-基）-(2-氟基·4-{2-[2·(4-甲 ❹基六氫吡畊小基甲基)-ρ比啶_4·基胺基]•峨咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-苯基)-甲酮
此化合物係類似實例2製成。RPLC : tR= 7.18分鐘（方法 Q B) ； MS-ES ： (M+H)+= 579 實例407 : [2·(4·環丙基·六氫吡畊·1β基甲基比啶_4基]_[7_(3,5_ 二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基)-7H.P比略并[2,3_d]嘯咬_2_基]胺
137642 -245- 200938202 HPLC : tR= 6.81 分鐘（方法 此化合物係類似實例2製成 B) ; MS-ES : (M+H)+= 561 實例408 . [7 (3,5.一氟.4.嗎福嘴基甲基苯基)_7Η·峨略并[2,3· 触咬-2-基]-[2·(3-二氟甲基.六氳峨呼小基甲基X咬_4_基]-胺 (外消旋）
此化合物係類似實例2製成。HpLC: tR= 685分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 589 實例4〇9 . 1·{4·[7·(3,5-二氟-4-嗎福啉基曱基苯基)·7Η_ρ比咯并 [2,3-d]嘧啶-2·基胺基]-峨啶_2-基甲基}六氫吡啩·2_酮
〇〜N
此化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用Boc-保護之 六氫p比畊衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以二氧陸 圜中之 4M HC1 達成。HPLC : tR= 6.38 分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 535 實例410 : 4-{5·[7_(3,5-二氟-4-嗎福啉·4·基甲基·苯基)_7Η·峨咯并 137642 -246- 200938202 [2,3-d]鳴咬_2-基胺基]·2_甲基·竿基}小(2_二曱胺基_乙基）六氫 吡畊-2-酮
/Ν、 此化合物係類似實例2製成。HPLC : Β) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 619 ； TLC* ： Rf= 0.14 tR= 6.86分鐘（方法 實例411 : l-{5-[7-(3，S二氟-4.嗎福啉_4·基甲基-苯基)·7Η_峨咯并 [2,3-d],咬-2·基胺基]-2·甲
基咩基 >四氫吡咯-3-醇（外消旋） ❹ 此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 6·81分鐘（方法 Β) ; MS-ES : _Η)+= 535 ; TLC* 使用 1% 氨水溶液 24% : Rf= 0.66 實例412 : [7_(3,5·二氟·4·嗎福啦_4基f基.苯基)_7H•峨略并[2,3_ d]嘧啶-2·基K3-咪唑小基甲基_4•甲基_苯基)胺 137642 -247- 200938202
此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 69〇分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 516 ; TLC* : Rf= 〇·52
❹
實例413 . [7-(3,5-二氟-4_嗎福啉-4_基甲基苯基)·7Η吡咯并[2,3-d]嘧啶-2·基]-(4-甲基-3-峨唑小基甲基苯基)胺 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 7.81分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 516 ; TLC* : Rf= 〇·77 實例414 : [7·(3,5·二氟-4-嗎福啉-4·基甲基-苯基)-7KM：咯并[2,3- d]嘧啶-2-基H4-甲基-3-[1，2,4]三唑_4·基曱基苯基)胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 7.30分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 517 ； TLC* ： Rf= 0.40 實例415 : 1-{5·[7_(3,5-二氟·4·嗎福啉_4·基甲基苯基)_7H-p比咯并 137642 248· 200938202 [2,3-d]嘧啶_2_基胺基]-2-甲基·爷基}-4-甲基-六氫吡畊-2-酮
此化合物係得自1-{5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-2-曱基-辛基}•六氫吡畊-2-酮 Ο (實例399)與甲醛及氰基硼氫化鈉，在甲醇與DCM 2:1中， 於室溫下之反應。HPLC : tR= 6.91分鐘（方法B) ; MS-ES : (M+H)+= 562 ； TLC* ： Rf= 0.28 實例416 : 1_{4-[7·(3,5-二氟-4·嗎福啉_4·基甲基-苯基)_7H-p比咯并 [2,3-d]’咬-2-基胺基]-峨啶.2_基甲基}四氫吡咯_3_醇（外消旋）
此化合物係類似實例2製成。HpLC^ tR== 6 45分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 522 實例417 . [7_(3,5-二氟_4·嗎福啉_4•基甲基_苯基)·7Η_被咯并[2,3_ d]嘴咬-2-基]-[3-(3-甲氧基.四氫吡咯小基甲基）·4_曱基_苯基]_ 胺（外消旋） 137642 •249- 200938202
此化合物係類似實例2制〇_、 以I成。HPLC : tR= 7.22分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 549 實例418 . [7·(3,5·一氟-4-嗎福琳-4基甲基苯基)_7H p比略并[2,3_ ❹d]喊咬-2-基]-[3-(4·一甲胺基甲基-⑴2 3]三嗤小基罗基甲基_ 苯基]-胺
此化合物係類似實例2製成。Hplc : tR= 7.11分鐘（方法 ❹ B) ; MS-ES : (M+H)+= 574 ; TLC* : Rf= 0.19 實例419 : (1-{5·[7-(3,5·二氟_4·嗎福啉-4-基甲基-苯基）·7Η-吡咯
并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-2·曱基爷基}-m-[l，2,3]三唑-4-基)_甲醇 此化合物係類似實例2製成^ HPLC : tR= 7.19分鐘（方法 137642 •250- 200938202 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 547 ； TLC* ： Rf= 0.31 實例420 : [3-(—氮四圓-3-基氧基甲基)-4-甲基-苯基]-[7-(3,5_二 氟-4·嗎福啉-4-基甲基苯基)·7Η·说咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
此化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用Boc-保護之 六氫吡畊衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以二氧陸 圜中之4M HC1 達成。HPLC: tR= 6.98 分鐘（方法B); MS-ES: (M+H)+= 521 實例421 : {7-[4-(l，l-二氧化-硫代嗎福淋-4-基甲基)·3,5_二氟.苯 基]_7Η-ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-2·基Η4-甲基-3·(4_甲基-六氫吡呼小 基甲基)-苯基]-胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 7.63分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 596 ; TLC* : Rf= 0.17 實例422 : 4·(5-{7-[4-(1，1-二氧化.硫代嗎福啉-4_基甲基）·3,5二 象-笨基]·7Η·ρ比洛并[2,3-d]喷咬-2-基胺基}-2·甲基-竿基)4.曱基-六氫p比呼·2_酮 137642 •251 - 200938202
此化合物係類似實例2製成。J^PLC : tR= 7 71分鐘（方法 Β) , MS-ES ： (Μ+Η)+= 610 ； TLC* ： Rf= 0.23 Ο 實例423 : 1·(5·{7·[4-(1，1·二氧化硫代嗎福啉_4_基甲基）_3,5二 氟-苯基]-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶_2·基胺基}-2-曱基基）一氮 四園-3-醇
Ο 此化合物係類似實例2製成。pjpLc: tR= 755分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 569 ； TLC* : Rf= 〇.14 實例424 : [7-(3,5-二氟_4·嗎福啉基甲基苯基)_7H_吡咯并[2,3- d]’咬-2-基]-(1,23,4-四氫{4.表氮化·茶_6_基)_胺
此化合物係類似實例2，於步驟2 2中，使用B〇c保護之 137642 >252- 200938202 衍生物製成。最後去除保護係在室溫下以二氧陸圜中之 4M HC1，然後以TFA達成。苯胺結構單位係得自專利w〇 2007/072158 第 45 頁圖式 4。HPLC : tR= 6.78 分鐘（方法扮；]^-ES : (M+H)+= 489 ; TLC (33% 甲醇 /67% 二氣甲烷）：Rf= α52 實例425 : 1_(5-{7·[4·(1，1·二氧化-硫代嗎福啉_4_基甲基）_3,5_二 氟-苯基]-7Η-Τ*比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基}-2-甲基苹基)-四氫吡 咯-3·醇（外消旋）
此化合物係類似實例2製成。Hplc : tR= 7.68分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 583 ; TLC* : Rf= 〇.1〇 實例426 : [7-(3,5-二敗-4-嗎福啉_4_基甲基_苯基)·7Η_峨洛并[2,3_ d]’咬-2-基]-[2-(3·甲氧基_四氫吡咯小基甲基）_峨啶·4_基]_胺 Q (外消旋） 氣嗎福啉.4·基甲基苯基）_7Η-ρ比咯并[2,3- 此化合物係類似實例2製$ Β) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 536 實例 427 : [7-(3,5-二氟-4-嗎玆 a 。HPLC : tR= 6.77 分鐘（方法
137642 -253- 200938202 d]’咬-2-基]-[2-(3_二甲胺基_四氫峨洛小基甲基)_p比咬_4_基]胺 (外消旋）
此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 679分鐘（方法 ^ B) ； MS-ES ： (M+H)+= 549 實例428 : {7-[4·(1，1-二氧化-硫代嗎福啉_4·基甲基)_3,5二氟-苯 基]-7Η-ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基Η4·甲基_3.六氫吡畊小基甲基· 苯基）-胺
此化合物係類似實例2，於步驟22中，使用b〇c保護之 何生物製成。最後去除保護係在室溫下以二氧陸圜中之 4M HC1 達成 HPLC . tR= 7.43 分鐘（方法 B) ; MS ES : (M+H)+ = 582 ; TLC* : Rf= 〇.15 實例429 : [6.(順式_3,5•二甲基.六氮㈣小基）s·甲基㈣·3_ 基]{7 [4 (1，1-一氧化硫代嗎福啉斗基曱基阳_二氟·苯基]·7η· 比哈并[2,3_d],咬_2-基}-胺 137642 -254· 200938202
此化合物係類似實例2製成 HPLC ： tR = 7.74分鐘（方法 B) » MS-ES · (M+H)+ =： 597 TLC* : Rf= 0.06
實例430 :卜氣基_6_(順式_3，S_二甲基六氫則-l-基）_峨唆·3· 基砂㈣1，1·二氧化-硫代嗎福料基曱基)-3,5_二I .苯基]·7Η. 吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}_胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 8.33分鐘（方法 〇 B) ; MS-ES : (M+H)+= 617 ; TLC* : Rf= 0.15 實例431 : [7·(3,5·二氟·4·嗎福啉_4_基曱基苯基)_7H_P比咯并[2,3· d]嘧啶·2·基].(2,3·二氫·1Η-，哚 _6·基)胺
此化合物係類似實例2，以得自6-硝基-2,3-二氫-1Η-峋哚 之氫化作用之苯胺衍生物製成。HPLC : tR= 6.71分鐘（方法 137642 -255- 200938202 B) ; MS-ES : (M+H)+= 463 ; TLC** : Rf= 〇·24 實例432 : [3,5-二甲基-4·(2-嗎福啉_4-基·乙氧基）_苯基]_{7·[4_ (1，1_二氧化·琉代嗎福啉-4-基曱基）-3,5·二氟-苯基]-7Η·峨咯并 [2,3-d]嘧啶_2·基卜胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 7.86分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 627 實例433 · [7-(3,5·一氣·4·嗎福啦基甲基_苯基)·7Η_峨洛并[2,3_ d]㈣·2^Η3,5-二曱基.4.(2_嗎福料基-乙氣基)苯基]胺
❹ 。HPLC : tR= 7.04 分鐘（方法 此化合物係類似實例2製g B) ； MS-ES ： (M+H)+= 579 實例 434 : [7-(3,5-二氟-4-嗎 π @琳-4·基甲基-苯基)·7Η-峨咯并[2,3- d]喊咬-2_基]-[3-(3·二甲胺| % &-四氩吡咯-1·基曱基）-4-甲基-苯 基]胺（外消旋） 137642 •256. 200938202
此化合物係類似實例2匍 UT>T ρ . 灵1欠以裂成。HPLC . tR= 6.78分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 562 Ο 實例435 . [3-(3-二甲胺基·四t p比略小基甲基）_4甲基苯基]_ __α’ι_二氧化·硫代嗎福啦^基甲基你二氣·苯基]-讯口比 洛并[2,3-d],啶-2-基}-胺（外消旋）
此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 757分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 610 實例436 : [3-(7-氮·雙環并[2·2·1]庚-7-基甲基)_4_甲基_苯基]·[7_ (3,5·二氟-4-嗎福啉_4_基甲基苯基)_7Η•峨咯并[2>d]嘧啶_2_基]胺
137642 -257- 200938202 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 7 37分鐘（方法 B) ； MS-ES ： (M+H)+= 545 實例437 : (4仰-甲基_3·(φ甲基六氮P比啡小基甲基）_苯基胺 基]-峨咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}_苯基).嗎福啉_4_基_甲酮
❹ Ό 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 7.10分鐘（方法 B) , MS-ES ： (M+H)+= 526 ； TLC* ： Rf= 0.23 實例斗’岔：口-⑷乙基-苯基卜了心比咯并似-幻嘧啶么基邮-⑷曱 基·六氫吡畊-1-基)·峨啶-3·基]-胺
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 4.79分鐘（方法 F) ； MS-ES ： (M+H)+= 414 實例439 : 3-甲基-4·{2·[6·(Φ甲基六氫吡畊-1-基）-吡啶-3-基胺 基]·峨咯并[2,3-d]嘧啶-7-基卜苯甲腈 137642 -258- 200938202
此化合物係類似實例3製成。HPLC: tR= 4.45分鐘（方法 F) ； MS-ES ： (M+H)+= 425 實例440 : {7·[4·(1，1-二氧化-硫代嗎福啉_4_基甲基)_3，s_二氟-苯 © 基]·7Η·峨略并咬_2_基HS-(4·甲基·六氫,比味小基啶. 2_基]-胺
® 此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 4.29分鐘（方法 F) , MS-ES : (M+H)+= 569 實例41 [6-(順式_3,5_二甲基.六氩峨_ -l-基)-被咬-3-基]-{7·[4· (’氧化硫代嗎福啉·4·基曱基）_3,5_二氟_苯基]_7Η•峨咯并 [2,3-d]嘧啶.2_基胺 137642 -259- 200938202
此化合物係類似貫例2製成。HpLC : tR= 4 4〇分鐘（方法 F)，MS-ES . (M+H)+= 583 ; TLC (20% 甲醇 /80% 二氯甲烷）：Rf= 0.32 ❹實例 442 . [2_(4,7_二氣螺[2·5]辛·7·基风啶 _4_基]-{7·[4_(ι，ι_二氧 化-硫代嗎福啉-4-基曱基）_3,5_二氟·苯基]_7Η_ρ比咯并[2,3 d]嘧 咬-2-基}-胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 4.48分鐘（方法 © F) ; MS-ES : (M+H)+= 581 ; TLC (20% 甲醇 /80% 二氯甲烷）：Rf= 0.38 實例443 : {7-[4·(1，1-二氧化硫代嗎福啉-4_基甲基）_3,5_二氟苯 基]-7Η·ρ比洛并P，3-d]嘧啶-2_基}-[6-(4_甲基-六氫吡畊小基)―比咬_ 3·基]•胺 137642 -260- 200938202
HPLC : tR= 4.36 分鐘（方法 此化合物係類似實例2製成 F) ; MS-ES : (Μ+Η)+= 569 氟苯 實例444 . {7-[4-(1，1-二氧化.硫代嗎福琳_4•基甲基)_3，s_ Ο 基]-7H-P比略并[2,3-d]鳴咬-2-基}-(6
六氫峨喷-1-基比唆-3-基）胺
此化合物係類似實例2 ’在步驟2.2中，使用Boc-保護之 六氫吡畊衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以TFA在 CH2C12 中達成。HPLC : tR= 4.29 分鐘（方法 F) ; MS_ES : (M+H)+= 555 實例445 : 2,6-二氟-4·{2-[6-(4·曱基·六氫吡畊小基比啶_3.基胺 基]·峨咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-苯曱腈 137642 -261 · 200938202
此化合物係類似實例3製成。HPLC: tR= 4.74分鐘（方法 F) ； MS-ES ： (M+H)+= 447 ❹ 實例446 . [7 (3,5 一氣-4-甲氣基甲基苯基)·7Η_ρ比略# 嘧
F 哝丨6-冰甲基-六氫吡畊小基 _3基]胺 此化合物係類似實例3製成。其相應之芳基漠化物係得 自（4-溴基-2,6-二氟-苯基）·甲醇與碘曱烷，於氫化鈉存在下， 〇在THF中之反應。HPLC: tR= 4.69分鐘（方法巧；mses: (M+H)+= 466 實例447 : {7·[4·(順式-2,6-二曱基·嗎福啉_4_基甲基)_3，s二氟-苯 基]-7H-,比略并[2’3-d]㈣·2·基H6.(4.曱基.六氫p比啡小基)·ρ比啶 3«基]_胺 137642 262- 200938202
此化合物係類似實例2製成。hPLC : tR= 4.14分鐘（方法 F) ； MS-ES ： (M+H)+= 549 實例448 : 1·甲基·5-{2·[6-(4-甲基六氫吡畊·1·基）-吡啶_3_基胺 〇 基风洛并咬_7.基}-1，3-二氫卜朵-2-酮
此化合物係類似實例3製成。HpLC : tR= 4 25分鐘（方法 F) ； MS-ES ： (M+H)+= 455 ❹ 實例449 : {7-[4-(1·曱氧基·乙基)_苯基]·7Ην比咯并[2,3.d]嚷啶_2_ 基}-[6^4·甲基六氩,比唯β1•基)·峨啶·3•基]胺（外消旋）
此化u物係類似實例3製成。其相應之芳基溴化物係得 137642 -263- 200938202 自1-(4-溴苯基）-乙醇’於碘甲烷上，在Ar下，於氫化鈉存 在下，在THF中之反應。HPLC : tR= 4.54分鐘（方法卩）；]^-ES ： (M+H)+= 444 實例450 : [7_(3,5-二I -4-嗎福啉.4_基甲基-苯基)·7Η咐洛并[2,3_ d]嘧啶-2-基]-[4-甲基-3-(7-曱基_2,7·二氮·螺[4,4]壬-2-基曱基）_苯 基]-胺
4成。HPLC . tR= 6.71分鐘（方法 TLC (53% 氣仿、36% 甲酵、10% 此化合物係類似實例2製成 B) ; MS-ES : (M+H)+= 588 ; χιχ 水、0.5% 醋酸）：Rf= 0.25
〇巧辦咬·2·基胺基]·2.甲基·苯基H4·甲基六氫t井小基)甲酮
C) ； MS-ES ： (M+H)+= 562 :tR= 3.94分鐘（方法 137642 -264- 200938202 實例452 ·· {5·[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉_4·基甲基_苯基）_7Η·ρ比咯并 [2,3-d]嘧啶-2·基胺基]-2-甲基-苯基}β(順式_3，s_二甲基·六氫吡 Ο
味-1-基）-曱酿I
C) ； MS-ES ： (M+H)+= 576 tR= 4.00分鐘（方法 實例453 : [7-(3,5-二氟苯基）-7Η_吡咯并[2,3-d]嘧啶-2·基]-[6·(順 式-3,5-二曱基六氫吡畊·1·基)_峨啶·3_基].胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 0.74分鐘（方法 El) ； MS-ES ： (M+H)+= 436 實例454 : {7-[4-(順式·2,6_二曱基-嗎福啉-4·基甲基)-3,5-二氟苯 基]-7Η-ρ比洛并[2,3-d],咬-2-基}-(6-六氫ρ比呼-1·基-Ρ比咬-3-基)-胺 137642 •265· 200938202
F Ο 此化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用Boc-保護之 六氫p比11井衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以TFA在 CH2C12 中達成。HPLC : tR= 1.14 分鐘（方法 E2) ; MS-ES : (M+H)+= 535 實例45S : {3-[7·(3,5·二氟-4-嗎福啉-4-基甲基苯基）-7Η·峨咯并 [2,3_d]嘧啶-2·基胺基]苯基Η順式-3,5-二甲基六氫吡畊小基）_ 曱酮
〇 此化合物係類似實例2製成^ HPLC : tR= 3.97分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 562 實例456 : [2-(4-環丙基.六氫吡畊小基)·ρ比啶_4·基]-[7·(3,5·二說_ 4·嗎福琳-4-基曱基-苯基)·7Η-ρ比咯并[2,3-d]嘧啶·2-基]-胺 137642 -266 - 200938202
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 3.96分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 547 實例457 : [6-(4-環丙基-六氫吡_ 4基）峨咬_3_基]_[7.(3,5_二氟 4-嗎福啉-4-基甲基苯基)_7Η-ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
N A 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 3.89分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 547 〇 實例458 : 1_(4-{2-[6-(順式_3，S-二甲基-六氫吡畊_ι·基）,比啶.3-基 胺基;ΝΙ：咯并[2,3-d]嘧啶_7_基}·2,6·二氟爷基)_四氫吡咯_2酮
HPLC : tR= 0.81 分鐘（方法 此化合物係類似實例2製成 El) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 533 137642 -267- 200938202 實例459 : (4_環丙基六氫吡畊4基）_{3_[7_(3,5二氟-4_嗎福啉·4_ 基曱基-苯基)-7Η-ρ比略并[2,3·(ΐ]嘧啶·2·基胺基]•苯基}-甲酮
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 4 〇2分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 574 實例460 · [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉_4_基甲基.苯基)·7Η吡咯并[2,3_ d]，啶-2-基]-(3·曱基-4·六氫吡畊小基曱基·苯基)_胺
〇
，化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用Boc_保護之 氫吡井衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以τρΑ在 CH2C12 中達成。HPLC : tR= 3 96 分鐘（方法 c) ; : (M+H)+= 534 實例461 . [7·(3,5-—氧-4_嗎福淋·4·基甲基·苯基)·7Η·ρ比洛并[2,3_ d]嚷咬2基][4.(順式_3,5_二甲基_六氫吨喷小基甲基)·3_甲基_ 苯基]-胺 137642 200938202
此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR=4.〇1*鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 562 ❹ 實例462 : 1仰御頃式你二甲基.六氫,比哨4.基f基)_苯基 胺基]_峨洛义[2,3-d]喷咬々.基}_2,6二氣爷基)四氮峨洛_2酮
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 0.70分鐘（方法 ❹ El) ; MS-ES : (M+H)+= 546 實例463 : l-{2,6-二氟·4-[2-(4-甲基-3-六氫吡畊-1-基甲基-苯基 胺基)»»比咯并[2,3-d]嘧啶-7·基]•爷基}•四氫吡咯_2_酮
137642 -269- 200938202 此化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用Boc-保護之 六氫吡畊衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以TFA在 CH2C12 中達成。HPLC : tR= 0.72 分鐘（方法 El) ; MS-ES : (M+H)+= 532 實例464 : N-第三·丁基-4-{2-[4-(順式_3,5_二甲基_六氫吡畊小基 甲基）-苯基胺基]比洛并[2,3-d]喷咬_7-基}_苯確醯胺
HPLC : tR= 0.76分鐘（方法 此化合物係類似實例2製成 El)； MS-ES ： (Μ+Η)+=548 實例465 : [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉.4基甲基_苯基)_7Η·ρ比咯并[2,3·
基}•胺
此化合物係類似實例2製成 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 578 。HPLC : tR= 3.84 分鐘（方法 137642 -270. 200938202 實例466 : {5·[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7Η·吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基]_说啶-2-基}-(4-曱基-六氫吡啡-1·基)-甲鲖
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 3.99分鐘（方法 F) ； MS-ES ： (M+H)+= 549 Ο 實例467 : 2-0-(547-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基苯基)·7Η-ρ比哈 并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-2-甲基-爷基}_1Η·竹b唑-4-基)-乙醇
此化合物係類似實例2製成。HPLC·· tR= 7.34分鐘（方法 © B) ； MS-ES ： (M+H)+= 560 ； TLC* ： Rf= 0.36 實例468 : 6挪.(順式_3,5·:甲基六氫^井小基甲基）·苯基 胺基]吔嘧啶.7_基}.3,4·二氫_1H崎啉·2_酮
HN义N人N HN^ 137642 -271 - 200938202 此化合物係類似實例2製成。hplc HPLC : tR= 0.49 分鐘（方法
El) ； MS-ES ： (M+H)+= 482
消旋） 啉-4-基甲基-苯基)·7Η-吡咯并[2,3-六氫吡畊_1·基）-P比啶-3-基]-胺（外
〇 此化合物係類似實例2製成^ HPLd tR= 4 〇6分鐘（方法 〇 ； MS-ES ： (M+H)+= 575 實例470 : 1-{5·[7·(3,5-二氟·4·嗎福啉基甲基苯基)·7Ημ»比咯并 [2,3-d]°^咬-2-基胺基]-p比咬.2-基}六氮ρ比喷·2·嗣
〇 此化合物係類似實例2 ’在步驟2.2中，使用Boc-保護之 六氫吡畊衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以TFA在 CH2C12 中達成。HPLC : tR= 3.91 分鐘（方法 〇 ; MS-ES : (M+H)+ = 521 實例471 : [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基比咯并[2,3- 137642 -272- 200938202 ，咬-2-基].[4-(3,3·二氟·四氣响略小基甲基)_苯基]_胺 、Ν
〇 此化合物係類似實例2制， Ο J ^裂成。HPLC : tR= 4.19分鐘（方法 F) ； MS-ES ： (M+H)+= 541 實例 472 : [7-(3,5-二氟-4·嗎担 ^ 馬锅咻-4_基甲基苯基）-7Η·峨咯并[2,3- d]嘧啶-2-基]-[6-(4-甲基-六备, η 、氫吡畊小基曱基Η1:啶-3·基]-胺
IT
Ο 此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 112分鐘（方法 E2) ; MS-ES : (M+H)+= 535 實例473 · [7·(3,5·一氟.4·嗎福啦_4·基曱基苯基)_7H咏洛并[2,3_ ]’咬2基H4-(3,3-一甲基.六氫咐喷小基曱基苯基]-胺 137642 -273- 200938202
C) ； MS-ES ： (M+H)+= 548
©實例474 . [7-(3,5·—氟·4·嗎福略-4-基f基-苯基)·7Η·ρ比洛并[2,3-d]嘴咬-2·基Η⑻-4-六氫p比畊.2_基_苯基)胺 此化合物係類似貫例2 ’在步驟2.2中，使用b〇c_保護之 0 六氫p比畊衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以TFA在 CH2C12中達成。關於此合成所使用之苯胺係經由B〇C-保 護、硝基還原作用及對掌性分離（其他對掌異構物用於實 例475)，製自2-(4-硝基-苯基）-六氫p比p井（外消旋）。hplC : tR= 0.68 分鐘（方法 E2) ; MS-ES : (M+H)+= 506 實例475 ·· Γ7-(3,5·二氟-4·嗎福淋4-基甲基-苯基)_7H-p比咯并[2,3-幻喊咬·2·基]-((R)-4-六氫〃比^井-2-基·苯基)-胺 137642 -274- 200938202
此化合物係類似實例2製成，且表示實例474之對掌異構 物。HPLC : tR= 0.68 分鐘（方法 E2) ; MS-ES : (M+H)+= 506 實例476 : [7_(3,5-二氟-4-嗎福啉·4·基曱基苯基)_7H-吡咯并[2,3- Q d]’咬-2·基]-[4.(3_三氟曱基_六氫吡畊小基甲基）_苯基]胺（外 消旋）
❹ C) ; MS-ES : (M+H)+= 588 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 4.24分鐘（方法 實例477 : [7-(3，S-二氟.4-嗎福啉-4-基甲基-苯基)·7ΙΚ咯并[2,3· d]嘧啶-2-基]-[4-(順式-3,5-二甲基-六氫吡畊-1-基曱基）-2·氟苯 基]•胺 137642 -275- 200938202
此化合物係類似實例2絮志。νπ>τ r + 1以I成。HPLC . tR= 4.06分鐘（方法 〇 ； MS-ES ： (M+H)+= 566 ❹ 實例478 . 1.{5·[7·(3,5·— & .4.嗎福琳基甲基.苯基）·7Η_峨洛并 [2,3-d]嘧啶·2-基胺基]峨啶_2_基}_4_甲基六氫吡畊·2_酮
此化合物係得自1-{5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉冰基甲基-苯基）-7Η-Ρ比'1 各并[2,3-d]癌咬-2-基胺基]比咬-2-基}-六氫峨畊-2-嗣（實 Ο 例470)與曱經及氰基石朋氫化納，在曱醇與DCM 2:1中，於室 溫下之反應。HPLC : tR= 3.94 分鐘（方法 c) ; MS-ES : (M+H)+ = 535 實例479 : ΐ-{4-[7·(3,5-二氟-4-嗎福啉》4_基甲基-苯基）-7H-说咯并 [2,3_d]嘧啶·2·基胺基]-芊基}一氮四園-3-醇 137642 •276· 200938202
Ο 此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 397分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 507 實例480 · [7·(3’5·一氟-4-嗎福琳φ基甲基_苯基)·7Η•峨洛并[2,3_ d]鳴咬-2 j ]_(6_嗎福琳_4·基甲基·峨啶各基)_胺
HN N N
N
F 〇 〇〇 〇 此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 1.20分鐘（方法 E2) ； MS-ES ： (M+H)+= 522 實例481 : [7·(3,5_二氟·4·嗎福啉_4基甲基苯基)_7Η·ρ比咯并[2,3_ d]嘧气_2-基]-[4·甲基-3-(4-甲基.吡唑小基甲基)_苯基]_胺
HN N N
N
N
〇 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 8 n分鐘（方法 B) ; MS-ES : (M+H)+= 530 ; TLC* : Rf= 0.67 實例482 : {7·[3,5·二氟-4-(3_甲氧基一氮四園·i基甲基)_苯基]_ 137642 -277- 200938202 7H_吡咯并[2,3-d]嘧啶-2·基}·(4·甲基_3_六氫吡畊小基曱基_苯 基)-胺
PN 〇 ❹ 此化合物係類似實例2 ’在步驟22中，使用b〇c保護之 六氫吡啡衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以tfa在 CH2C12 中達成。肌C : tR= 4Ό5 分鐘（方法 0 ; MS ES : (M+H)+ = 534 實例你4仰議式私二甲基·六氣峨呼小基)_5•甲基_口比 咬^基胺基]㈣并[2,3侧咬_7.基}.2,6•二氣.窄基W福料嗣
此化合物係類似實例2製成。 F) ； MS-ES ： (M+H)+= 563 .刀鐘（方法 實例484 : 4卿(順化二甲基·六氫哺 胺…并[2地…一基 137642 '278- 200938202
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 4.40分鐘（方法 F) ; MS-ES : (M+H)+= 562
實例485 : 4-{2,6-二氟-4-[2·(4-甲基·3·六氫吡u井小基甲基.苯基 q 胺基Hb咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-爷基}嗎福啉.3-酮 此化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用Boc-保護之 六氫被p井衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以TFA在 (¾¾ 中達成。HPLC : tR= 4.44 分鐘（方法 F) ; MS-ES : (M+H)+ = 548 實例486 : [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉.4_基甲基苯基)·7Η>ιΡ比咯并[2,3_ d]嘧咬-2-基]-(6-六氫毗畊·1.基曱基比啶_3.基)_胺
此化合物係類似實例2製成。HpLC^ tR=丨12分鐘（方法 137642 -279- 200938202 E) ; MS-ES : (M+H)+= 521 實例487:[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4_基甲基-苯基)-711-峨咯并[2,3-d]嘧啶·2·基]-(5-甲基-6-六氫吡畊·1·基-nb啶-3-基)-胺
此化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用Boc-保護之 六氫吡畊衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以TFA在 CH2C12 中達成。HPLC : tR= 3.99 分鐘（方法 c) ; MS-ES : (M+H)+ = 521 實例488 : [7-(3,5-二氣-4-嗎福淋-4·基甲基-苯基)-7H-p比洛并[2,3_ d]嘴咬-2-基]-[6-(二甲基-六風比喷-1-基）-5-甲基-I»比咬-3-基]-胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 4.16分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 549 實例489 : [5·氣基·6·(順式·3,5-二曱基-六氫吡畊·1·基）吡啶_3_ 基]-[7·(3,5-二氟-4·嗎福啉-4-基甲基-苯基Κ7Η-峨咯并[2,3-d]嘧 咬-2-基]-胺 137642 -280· 200938202
此化合物係類似實例2製说 υοτ r * 发成。HPLC . tR= 4.42分鐘（方法 F) ； MS-ES ： (M+H)+= 569 ❹ 實例物：5·[7·(3,5·二氣·4.嗎福琳_4·基甲基·苯基仰舊并
F 此化合物係類似實例2製成。肌C·· tR= 4.34分鐘(方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 560 ❹ 實例491 :叫氣基-印你二氣领福4 ·4·基f基.苯基）_ 7糾4基胺基]«-2_基}六氣則I酮
HPLC : tR= 4.56 分鐘（方法 此化合物係類似實例2製成 C) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 555 137642 •281- 200938202 實例492 : 1_{5_[7-(3,5-二氟.4.嗎福啉_4·基甲基·苯基)-7Η-τ此咯并 [2,3-d]^啶_2_基胺基]·ρ比啶_2_基}_3,3-二甲基六氫吡畊-2-酮
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 4.04分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 549 實例493 : 1-{5·[7·(3,5-二氟-4-嗎福啉斗基甲基苯基)_7Η·峨咯并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-3-甲基比啶-2-基}-3,3-二曱基-六氫吡畊-2-酮
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 3.54分鐘（方法 〇 ； MS-ES ： (M+H)+= 563 實例494 : [4-氣基-3-(4-曱基六氫吡啡-1-基甲基)-苯基]-[7-(3,5· 二氟-4-嗎福啉-4-基甲基苯基）·7Η-此咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺 137642 -282- 200938202
此化合物係類似實例2製成。HpLc : 7 25分鐘（方法 Β) ； MS-ES ： (Μ+Η)+= 568 Ο 實例495 : Η5_[7-(3,5_二敗，福淋4基甲基.苯基)孤比洛并 [2,3-d]嘧啶·2_基胺基].3.甲基·咐啶么基}•六氫吡啡·2_酮
此化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用Boc-保護之 六氫峨P井衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以TFA在 φ CH2C12 中達成。HPLC : tR= 3.98 分鐘（方法 C) ; MS-ES : (M+H)+ = 535 實例496 : [7-(3，S·二氟_4·嗎福啉_4.基甲基苯基）_7H_P比咯并[2,3· d],咬-2·基]-[6-(順式_3,5_二甲基.六氫吡畊4.基）_5三氟甲基· ρ比咬-3·基]•胺 137642 -283· 200938202
製成。HPLC : tR= 4.67分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 603 實例 497: [7-(3,5·二氟 _4.嗎 Ο d]喊咬-2基]-[6-(順式_3,5-二田甘 —T 基 啶-3-基]胺
知橡-4-基甲基_苯基比咯并[2,3_ 六氫吡畊-1-基）_5·甲氧基-p比 ❹ C) ; MS-ES : (m+h)+= 565 實例1 {4_[7_(3,5·- H嗎福琳》4_基f基.苯基)_71^比洛并 [2,3_d]痛基胺基]_节基六氣响”井_2·酮
ΗΝ^Χ Ο 2·2中’使用Boc-保護之 此化合物係類似實例2，在步 137642 •284- 200938202 六氫p比p井衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以TFA在 CH2C12 中達成。HPLC : tR= 3.96 分鐘（方法 c) ; MS-ES : (M+H)+ = 534 實例499 : (4-{2-[6-(順式-3,5-二甲基·六氫吡畊小基）吡啶_3_基 胺基]-说咯并[2,3-d]嘧啶-7.基}-2·氣苯基)_嗎福啉_4·基-甲酮
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR = 4.27分鐘（方法 C) ; MS-ES : (M+H)+= 531 實例500 : 4-{4-[7-(3,5_二氟.4-嗎福啉_4·基甲基苯基)_7H被咯并 [2,3-d]喊咬-2·基胺基]?比咬_2·基卜六氫峨喷_2-嗣
此化合物係類似實例2製成。HpLC ·· tR= 4 2〇分鐘（方法 C) ; MS-ES : (M+H)+= 521 實例501 . [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉_4基甲基苯基)·7Η_ρ比咯并[2,3_ 卿咬-2-基]-(1’，2’，3’，4’，5’，6，·六氫.[2,4，]聯 ρ比咬基 _5基)_胺 137642 -285- 200938202
此化合物係類似實例2 ’在步驟2.2中，使用Boc-保護之 六氫吡4衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以TFA在 CH2C12 中達成。HPLC :匕=3.92 分鐘（方法 C) ; MS-ES : (M+H)+ = 〇 506 實例502 : (5·氯基-6-六氫吡畊-1·基-p比啶-3-基)-[7-(3,5-二氟-4-嗎 福'·4-基甲基-苯基)-7Η-τ»比洛并[2,3-d]續咬-2-基]-胺
此化合物係類似實例2，在步驟2.2中，使用Boc-保護之 六氫被p井衍生物製成。最後去除保護係於室溫下以TFA在 CH2C12 中達成。HPLC : tR= 4.27 分鐘（方法 C) ; MS_ES : (m+h)+ = 541 實例503 : l_{4-[7-(3,5-二I -4·嗎福淋·4_基曱基_苯基比洛并 [2,3-d]喊咬-2-基胺基]-p比咬-2_基}-3,3-二甲基.六氫峨呼_2_酮 137642 •286- 200938202
此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 4〇〇分鐘（方法 C) ·’ MS-ES : (Μ+Η)+= 549 實例504 : 4-{4-[7-(3,5-二氟_4-嗎福啉4基甲基.苯基)_7Η·Ρ比咯并 Ο [2,3-d]嘧啶-2-基胺基]·Ρ比啶_2_基Η•甲基六氫吡畊_2·酮
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 4.23分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 535 實例505 : 4-{5-[7-(3,5-二氟-4·嗎福啉》4.基甲基苯基)_7H-P比咯并 〇 [2,3-d]喊咬-2·基胺基]比啶_2·基甲基}·ι_曱基-六氳吡畊_2_綱
0 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 4.06分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 549 137642 -287· 200938202 實例506 : [7·(3,5·二氟-4-嗎福啉_4_基甲基苯基)_7Η_ρ比咯并[2,3· d]峨咬-2-基]-[4-(3-甲氧基-四氫吡咯4基甲基苯基]胺（外消
此化合物係類似實例2製成。HpLC : tR= 4 17分鐘（方法 C) ； MS-ES ： (M+H)+= 535 實例507 : [7-(3,5·二氟·4·嗎福啉_4_基甲基苯基)_7H_p比咯并[2,3_ d]嘧啶-2-基]-(⑻-3-嗎福》林_3_基苯基）_胺
此化合物係類似實例2，在步驟2 2中，使用B〇c_保護之 嗎福琳衍生物製成。最後去除保護係於6CTC下以HC1在
EtOH 中達成。HPLC : tR= 0.60 分鐘（方法 G) ; MS-ES : (M+H)+ = 507 實例508 : [7·(3,5·二氟_4-嗎福啉_4·基甲基-苯基)-7H-p比咯并[2,3-d]鳴咬.2·基]-[4-((S)-4-乙基·嗎福啉.3·基)苯基]_胺 137642 200938202
此化合物係藉由將[7_(3,5_二氟冰嗎福啉_4基甲基-苯基> 7如比Π各并[2,3_d]嘴啶_2_基]_(⑸各嗎福啉各基苯基）胺（實例 507)以乙搭，在曱醇與氰基蝴氫化納中，於室溫至6〇。〇 下處理而獲得。 (Μ+Η)+= 535 HPLC : tR= 0.63 分鐘（方法 G) ; MS-ES :
實例509 : [7-(3,5·二氟-4-嗎福啉-4-基甲基·苯基)_7H_p比咯并[2,3_ d]’咬-2-基]-[4-((S)-4_甲基·嗎福啉_3_基)_苯基]_胺 此化合物係藉由將[7-(3,5-二敦-4-嗎福淋_4_基甲基_苯基）_ 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-((S)-3-嗎福啉-3-基-苯基）-胺（實例 507)，以曱越，在曱醇與氰基棚氫化鈉中，於室溫至6〇。〇 下處理而獲得。HPLC : tR= 0.61分鐘（方法G) ; MS_ES : (M+H)+= 521 實例510 . [7_(3,5-二氟-4-嗎福淋_4·基甲基_苯基)-7Η·ρ比洛并[2,3_ d]’唆-2-基]-[6·(順式-3,5·二甲基-六氩ρ比畔小基)甲基峨咬_ 3-基]-胺 137642 -289- 200938202
此化合物係類似實例2製成^ G) ; MS-ES : (M+H)+= 549 ; TLC 氨）：Rf= 0.18 4成。HPLC : tR= 0.61分鐘（方法 TLC (10%甲醇/90%二氯甲烷/1%
實例511 . [7-(3,5-二氟-φ嗎福啉基甲基·苯基）·7Η_ρ比咯并[2,3_ d]嘧啶-2-基H(S)-4·嗎福琳-3_基_苯基)_胺 此化合物係類似實例2 ’在步驟2 2中，使用B〇c_保護之 嗎福p林衍生物製成。最後去除保護係於6(rc下以Et〇H中之 1.25M HC1 達成。HPLC : tR= 0.61 分鐘（方法 g) ; MS-ES : (M+H)+= 507 ; TLC (10% 甲醇/90% 二氣甲烧/1% 氨）：Rf= 〇·5〇 實例512 : [6-(6,6-二氟-[1，4]二氮七園烷小基甲基.峨啶_3-基]-[7-(3,5-二I -4-嗎福淋-4-基甲基苯基）_7Η-ρ比咯并[2,3_d], 咬-2-基]-胺 137642 • 290- 200938202
此化合物係類似實例2製成。tR= 〇65分鐘（方法 G) ； MS-ES ： (M+H)+= 571 實例513 : [7-(3,5-二氟_本嗎福啉·4_基甲基_苯基）_7H_p比咯并[2,3_
d]响咬·2_基]-[6·(2·嗎福淋·4_基^
-乙氧基Hb啶-3-基]胺 此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 0.59分鐘（方法 G) ； MS-ES ： (M+H)+= 552 實例514 : [6-(—氮四園-3-基氧基比啶-3-基]-[7-(3,5-二氟-4-嗎 〇 福啉·4·基甲基苯基）-7H-峨咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺
此化合物係類似實例2，在步驟Z2中，使用Boc-保護之 一氮四圜衍生物製成。最後去除保護係於60°C下以EtOH中 之 1.25M HC1 達成。HPLC : tR= 0.55 分鐘（方法 G) ; MS-ES : 137642 -291 - 200938202 (M+H)+= 538 實例515 : [7·(3,5·二氟-4-嗎福啉.4_基甲基-苯基）-7H-p比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[6·(四氫碌喃_4·基氧基)-?比啶-3-基]-胺 ❹ ❹
此化合物係類似實例2製成。HPLC : tR= 0.71分鐘（方法 G)，MS-ES · (M+H)+ = 523 實例516 : [7-(3,5_二氟-4_嗎福啉.4·基甲基苯基)·7Η-ρ比咯并[2,3-d]^气_2·基Η6·(2·甲氧基·乙氧基^比唆；基]_胺
此化合物係類似實例2製成。HpLC : tR== 〇 67分鐘（方法 G) ； MS-ES ： (M+H)+= 497 實例517 : [7·(3,5_二氟·4-嗎福啦基甲基苯基)·7Η_峨洛并[2,3_ _咬兮基]-[6^四氩娘味4基甲氧基晚咬。_基]胺
此化合物係類似實例2製成。HPLC: tR= 0.74分鐘（方 法 137642 -292- 200938202 G) ； MS-ES ： (M+H)+= 537 實例518 : 2-{5-[7-(3,5_二氟-4-嗎福啉_4.基曱基.苯基比咯并
此化合物係類似實例2，於步驟2.2中，使用TBDPS-保護 〇 之醇衍生物製成。最後去除保護係在室溫下以THF中之1M TBAF 達成。HPLC : tR= 0.60 分鐘（方法 G)，且 MS-ES : (M+H)+ = 483. 實例519 : [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉_4_基甲基-苯基)_7H-峨咯并[2,3. d]嘧啶-2-基]-[6-(四氫吡咯-3.基氧基)_p比啶_3_基]•胺（外消旋）
此化合物係類似實例2，在步驟2 2中，使用B〇c保護之 四氯P比洛衍生物製成。最後去除保護係於5(rc下以Et0H中 之 1.25M HC1 達成。HPLC : tR= 〇 58 分鐘（方法 G) ; MS ES : (M+H)+= 508 實例520 · {4-[(S)-4-(2·苄氧基.乙基）_嗎福啉各基]苯基H7_(3 S_ 二氟-4-嗎福啉_4-基曱基·苯基)·7Η_峨咯并[2,3_d]嘧啶_2基】胺 137642 -293- 200938202
G
此化合物係藉由將[7-(3,5-二氟-4_嗎福淋_4_基甲基_苯基）_ 7Η-ρ比嘻并[2,3-d],咬-2-基]-((S)-4-嗎福琳_3_基_苯基）_胺（實例 511)，以宇氧基乙醛，在曱醇與氰基硼氫化鈉中，於6(rc 下處理而獲得。HPLC : tR= 0.78分鐘（方法g) ; MS-ES : (M+H)+= 641 實例521 : 2-((S)-3-{4-[7-(3,5·二氟-4_嗎福啉_木基甲基·苯基）_7H- p比略并[2,3-d]喊咬-2·基胺基]苯基}·嗎福啦基)_乙醇
此化合物係藉由將[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2’3-d]嘧啶-2-基]-((s)-4-嗎福啉_3_基-苯基）·胺（實例 511)，以（第二-丁基二甲基矽烷基氧基）乙醛，在甲醇與氰 基硼氫化鈉中，於60°C下處理，接著以TBAF在THF中去除 保護而獲得。HPLC : tR= 〇.6〇 分鐘（方法 G) ; MS_ES : _H)+ = 551 實例522 : {3·氟基·4-[2_(4·異丙氧基_苯基胺基）嘁咯并[2,3_d]嘧 咬_7·基]•苯基}_嗎福琳_4_基·甲_ 137642 -294- 200938202
此化合物係類似實例3製成。HPLC : tR= 1.60分鐘（方法 A) ; MS-ES : (M+H)+= 476. 實例523:軟膠囊
5000個軟明膠膠囊，各包含0.05克先前實例中所提及式I 化合物之一作為活性成份，係按下述製成：使250克經粉 碎之活性成份懸浮於2升Lauroglykol® (月桂酸丙二醇酯， Gattefosse S.A.，Saint Priest, France)中，並在濕式粉磨機中 磨。然後，將此混合物之0.419克部份使用膠囊-填充機器 引進軟明膠膠囊中。 檢測 本發明之化合物係經檢測，以度量其抑制JAK2及無論是 STAT1或STAT5移位作用途徑之能力，如上述。其結果係提 供於表2中： 表2 : JAK2與STAT1/STAT5移位作用途徑之抑制 實例 # JAK2/IC50 [微莫耳1-1] STAT1/IC50 [微莫耳1-1] STAT5/IC50 [微莫耳1-1] 1 <0.003 0.0435 n.d. 2 0.0032 0.19 n.d. 3 0.0094 0.0985 n.d. 4 0.0022 0.0367 n.d. 5 <0.003 n.d. n.d. 6 < 0.003 n.d. n.d. 7 0.0062 0.2545 n.d. 實例 # JAK2/IC50 [微莫耳1-1] STAT1/IC50 [微莫耳1-1] STAT5/IC50 [微莫耳1-1] 8 <0.003 0.032 n.d. 9 < 0.003 n.d. n.d. 10 < 0.003 n.d. n.d. 11 0.19 n.d. n.d. 12 < 0.003 n.d. n.d_ 13 0.0038 0.032 n.d. 14 2.1 n.d. n.d. 137642 -295 200938202
實例 JAK2/IC50 STAT1/IC50 STAT5/IC50 # [微莫耳1-1] [微莫耳1-1] [微莫耳1-1] 15 0.0085 n.d. n.d. 16 <0.003 0.025 n.d. 17 < 0.003 0.0205 n.d. 18 <0.003 n.d. n.d. 19 0.0069 n.d. n.d. 20 0.0039 n.d. n.d. 21 0.023 n.d. n.d. 22 0.17 n.d. n.d. 23 0.0036 n.d. n.d. 24 0.0035 n.d. n.d. 25 < 0.003 n.d. n.d. 26 < 0.003 n.d. n.d. 27 < 0.003 0.085 n.d. 28 0.004 n.d. n.d. 29 < 0.003 0.091 n.d. 30 < 0.003 0.2045 n.d. 31 < 0.003 0.046 n.d. 32 0.0054 n.d. n.d. 33 < 0.003 n.d. n.d. 34 < 0.003 0.0695 n.d. 35 0.0049 n.d. n.d. 36 <0.003 0.0109 n.d. 37 < 0.003 n.d. n.d. 38 0.0045 n.d. n.d. 39 0.014 1.3695 n.d. 40 < 0.003 0.155 n.d. 41 <0.003 0.075 n.d. 42 0.0031 0Λ7 n.d. 43 < 0.003 0.35 n.d. 44 <0.003 0.1425 n.d. 45 0.0061 n.d. n.d. 46 0.038 n.d. n.d. 47 < 0.003 0.073 n.d. 48 0.027 4.213 n.d. 49 0.014 0.878 n.d. 50 <0.003 0.184 n.d. 51 < 0.003 n.d. n.d. 137642 296 實例 # JAK2/IC50 [微莫耳1-1] STAT1/IC50 [微莫耳1-1] STAT5/IC50 [微莫耳1-1] 52 <0.003 n.d. n.d. 53 < 0.003 0.0905 n.d. 54 0.0044 3.1085 n.d. 55 0.02 n.d. n.d. 56 0.032 4.675 n.d. 57 < 0.003 0.7725 n.d. 58 0.012 5.295 n.d. 59 0.0065 0.92 n.d. 60 0.0081 4.0785 n.d. 61 0.0071 0.835 n.d. 62 0.18 5.39 n.d. 63 0.073 n.d. n.d. 64 < 0.003 0.04 n.d. 65 0.0054 0.0995 n.d. 66 0.0035 0.0755 n.d. 67 <0.003 0.039 n.d. 68 <0.003 0.105 n.d. 69 0.0048 n.d. n.d. 70 0.0056 0.275 n.d. 71 0.0068 0.362 n.d. 72 0.0037 0.75 n.d. 73 < 0.003 0.0805 n.d. 74 <0.003 0Ό755 n.d. 75 <0.003 0.0825 n.d. 76 0.038 0.9345 n.d. 77 0.038 2.62 n.d. 78 0.029 0.545 n.d. 79 0.0048 0.257 n.d. 80 0.43 10 n.d. 81 0.018 2.7 n.d. 82 0.0041 0.86 n.d. 83 <0.003 0.46 n.d. 84 < 0.003 0.275 n.d. 85 0.0038 3.505 n.d. 86 0.008 12.975 n.d. 87 0.0038 18.3 n.d. 88 0.0089 3.27 n.d. 200938202
實例 JAK2/IC50 STAT1/IC50 STAT5/IC50 # [微莫耳1-1] [微莫耳1-1] [微莫耳1-1] 89 <0.003 0.41 n.d. 90 0.0034 0.715 n.d. 91 < 0.003 0.435 n.d. 92 0.0042 0.26 n.d. 93 < 0.003 0.191 n.d. 94 0.0038 0.259 n.d. 95 0.0165 2.365 n.d. 96 0.0485 26.2 n.d. 97 0.0094 1.455 n.d. 98 0.0056 0.575 n.d. 99 0.0039 0.555 n.d. 100 < 0.003 0.51 n.d. 101 < 0.003 0.18 n.d. 102 < 0.003 0.275 n.d. 103 <0.003 0.22 n.d. 104 0.0036 0.865 n.d. 105 0.0115 5.845 n.d. 106 0.033 8.385 n.d. 107 0.0081 1.835 n.d. 108 0.0066 1.685 n.d. 109 0.0083 0.3105 n.d. 110 0.0135 1.1125 n.d. 111 0.0145 0.8465 n.d. 112 < 0.003 0.073 n.d. 113 0.0042 0.108 n.d. 114 0.0059 0.2015 n.d. 115 0.016 0.7145 n.d. 116 0.0125 0.563 n.d. 117 0.0094 0.384 n.d. 118 0.075 1.515 n.d. 119 0.088 1.757 n.d. 120 0.155 7.851 n.d. 121 0.0155 0.152 n.d. 122 0.0033 0.1645 n.d. 123 0.028 0.8025 n.d. 124 0.085 2.155 n.d. 125 <0.003 0.12 n.d. 137642 -297 實例 # JAK2/IC50 [微莫耳1-1] STAT1/IC50 [微莫耳1-1] STAT5/IC50 [微莫耳1-1] 126 0.011 1.6225 n.d. 127 0.0105 0.7205 n.d. 128 0.12 3.6775 n.d. 129 0.009 0.471 n.d. 130 0.115 8.412 n.d. 131 0.016 1.502 n.d. 132 0.0405 6.2805 n.d. 133 0.0071 0.573 n.d. 134 0.0205 1.875 n.d. 135 0.0049 0.42 n.d. 136 0.011 0.775 n.d. 137 0.0033 0.15 n.d. 138 < 0.003 0.165 n.d. 139 0.011 0.63 n.d. 140 0.0045 0.31 n.d. 141 < 0.003 0.13 n.d. 142 < 0.003 0.101 n.d. 143 <0.003 0.195 n.d. 144 0.0047 0.475 n.d. 145 0.007 0.365 n.d. 146 0.03 2.51 n.d. 147 < 0.003 0.033 n.d. 148 0.0079 0.047 n.d. 149 0.13 1.509 n.d. 150 0.0045 0.0645 n.d. 151 0.0057 0.2285 n.d. 152 0.0035 0.168 n.d. 153 <0.003 0.0175 n.d. 154 0.25 6.435 n.d. 155 0.2 3.275 n.d. 156 0.013 0.06 n.d. 157 0.0061 0.13 n.d. 158 0.0094 0.265 n.d. 159 0.0465 1.123 n.d. 160 0.0418 0.973 n.d. 161 0.87 9.348 n.d. 162 0.305 9.695 n.d. 200938202
實例 JAK2/IC50 STAT1/IC50 STAT5/IC50 # [微莫耳1-1] [微莫耳1-1] [微莫耳1-1] 163 0.295 23.495 n.d. 164 0.23 10.725 n.d. 165 <0.003 0.125 n.d. 166 0.0034 0.145 n.d. 167 0.039 2.07 n.d. 168 0.0305 3.905 n.d. 169 0.0043 0.093 n.d. 170 0.017 0.3745 n.d. 171 <0.003 0.26 n.d. 172 < 0.003 0.22 n.d. 173 0.0055 0.235 n.d. 174 < 0.003 0.15 n.d. 175 < 0.003 0.275 n.d. 176 0.0073 1.55 n.d. 177 0.0053 1.035 n.d. 178 0.0091 0.79 n.d. 179 0.0104 1.515 n.d. 180 < 0.003 0.12 n.d. 181 0.0155 16.6 n.d. 182 < 0.003 0.125 n.d. 183 0.0033 0.095 n.d. 184 < 0.003 0.035 n.d. 185 <0.003 0.29 n.d. 186 < 0.003 0.095 n.d. 187 < 0.003 0.055 n.d. 188 < 0.003 0.06 n.d. 189 0.0095 0.846 n.d. 190 0.0052 0.439 n.d. 191 0.0285 3.9175 n.d. 192 0.0115 1.488 n.d. 193 0.0084 0.351 n.d. 194 <0.003 0.2015 n.d. 195 0.0053 0.3525 n.d. 196 < 0.003 0.176 n.d. 197 <0.003 0.09 n.d. 198 < 0.003 n.d. n.d. 199 < 0.003 0.222 n.d. 137642 -298 實例 # JAK2/IC50 [微莫耳1-1] STAT1/IC50 [微莫耳1-1] STAT5/IC50 [微莫耳1-1] 200 0.0037 n.d. n.d. 201 < 0.003 0.199 n.d. 202 0.0045 0.198 n.d. 203 0.0074 0.4125 n.d. 204 <0.003 n.d. n.d. 205 0.005 n.d. n.d. 206 <0.003 n.d. n.d. 207 < 0.003 n.d. n.d. 208 0.0048 0.442 n.d. 209 0.125 n.d. n.d. 210 0.0058 0.634 n.d. 211 0.0059 n.d. n.d. 212 < 0.003 0.1055 n.d. 213 0.0059 0.7275 n.d- 214 0.0051 0.643 n.d. 215 0.42 10 n.d. 216 0.0033 0.579 n.d* 217 0.0073 0.993 n.d- 218 1.05 10 n.d. 219 0.0077 0.518 n.d. 220 0.011 0.88 n.d. 221 0.0047 0.36 n.d. 222 0.29 n.d. n.d. 223 0.0092 0.455 n.d. 224 0.0085 1.075 n.d. 225 0.0074 0.4335 n.d. 226 0.0105 0.666 n.d. 227 0.0415 n.d. n.d. 228 0.0565 n.d. n.d. 229 0.021 1.5765 n.d. 230 0.0205 2.475 n.d. 231 0.0032 0.2575 n.d. 232 0.019 1.16 n.d. 233 0.0064 1.182 n.d. 234 0.0081 0.91 n.d. 235 0.056 n.d. n.d. 236 0.046 n.d. n.d. 200938202
實例 # JAK2/IC50 [微莫耳1-1] STAT1/IC50 [微莫耳1-1] STAT5/IC50 [微莫耳1-1] 237 0.007 2.555 n.d. 238 0.0111 0.785 n.d. 239 0.0039 0.66 n.d. 240 0.0052 0.73 n.d. 241 0.0054 0.37 n.d. 242 0.0043 0.355 n.d. 243 < 0.003 0.225 n.d. 244 < 0.003 0.43 n.d. 245 < 0.003 0.43 n.d. 246 0.028 3.995 n.d. 247 0.0037 0.255 n.d. 248 0.024 4.27 n.d. 249 0.0043 0.815 n.d. 250 0.0091 0.94 n.d. 251 0.0061 0.45 n.d. 252 0.0033 0.34 n.d. 253 0.0071 0.13 n.d. 254 < 0.003 n.d. n.d. 255 0.0069 0.115 n.d. 256 <0.003 0.115 n.d. 257 0.01 0.15 n.d. 258 <0.003 0.08 n.d. 259 < 0.003 0.08 n.d. 260 0.005 0.28 n.d. 261 0.012 0.18 n.d. 262 0.0042 0.285 n.d. 263 <0.003 0.055 n.d. 264 <0.003 0.165 n.d. 265 < 0.003 0.04 n.d. 266 0.0084 0.15 n.d. 267 < 0.003 0.05 n.d. 268 0.0078 0.21 n.d. 269 0.01 0.465 n.d. 270 0.0043 0.035 n.d. 271 0.0031 0.065 n.d. 272 0.011 0.175 n.d. 273 0.006 0.19 n.d. 137642 -299 實例 # JAK2/IC50 [微莫耳1-1] STAT1/IC50 [微莫耳1-1] STAT5/IC50 [微莫耳1-1] 274 0.0072 0.52 n.d. 275 0.007 n.d. n.d. 276 0.12 n.d. n.d. 277 0.0083 n.d. n.d. 278 0.011 n.d. n.d. 279 0.004 n.d. n.d. 280 0.0035 n.d. n.d. 281 0.024 n.d. n.d. 282 0.082 n.d. n.d. 283 0.023 n.d. n.d. 284 0.0037 n.d. n.d. 285 < 0.003 n.d. n.d. 286 0.0106 0.285 n.d. 287 0.0465 0.441 n.d. 288 <0.003 0.0675 n.d. 289 <0.017 0.2315 n.d. 290 < 0.003 0.037 n.d. 291 < 0.003 0.054 n.d. 292 < 0.003 0.0125 n.d. 293 < 0.003 0.008 n.d. 294 < 0.003 0.415 n.d. 295 0.0145 0.795 n.d. 296 < 0.003 1.105 n.d. 297 0.03 2.145 n.d. 298 0.023 2.21 n.d. 299 0.0185 0.145 n.d. 300 0.0175 2.03 n.d. 301 < 0.003 0.05 n.d. 302 0.0061 0.085 n.d. 303 0.0049 0.295 n.d. 304 0.0135 1.485 n.d. 305 0.026 2.675 n.d. 306 0.0395 0.55 n.d. 307 0.014 0.12 n.d. 308 < 0.003 0.015 n.d. 309 0.78 4.155 n.d. 310 0.0064 0.57 n.d. 200938202
實例 # JAK2/IC50 [微莫耳1-1] STAT1/IC50 [微莫耳1-1] STAT5/IC50 [微莫耳1-1] 311 0.031 1.4 n.d. 312 0.013 0.565 n.d. 313 0.0037 n.d. n.d. 314 <0.003 n.d. n.d. 315 < 0.003 n.d. n.d. 316 0.073 n.d. n.d. 317 0.94 n.d. n.d. 318 < 0.003 n.d. n.d. 319 < 0.003 n.d. n.d. 320 0.0095 n.d. n.d. 321 <0.003 n.d. n.d. 322 <0.003 n.d. n.d. 323 0.0032 n.d. n.d. 324 0.026 n.d. n.d. 325 0.025 n.d. n.d. 326 <0.003 n.d. n.d. 327 <0.003 n.d. n.d. 328 0.016 n.d. n.d. 329 0.004 n.d. n.d. 330 0.014 n.d. n.d. 331 0.003 n.d. 0.0028 332 0.003 0.375 0.073 333 0.0039 0.53 n.d. 334 0.003 0.26 n.d. 335 0.0093 0.36 n.d. 336 0.0036 0.205 n.d. 337 0.0061 0.185 n.d. 338 0.0039 0.135 n.d. 339 0.0037 0.285 n.d. 340 0.0072 0.27 n.d. 341 0.003 n.d. n.d. 342 0.003 0.4788 n.d. 343 0.003 0.1512 n.d. 344 0.003 n.d. n.d. 345 0.0033 n.d. n.d. 346 0.003 n.d. 0.0028 347 0.003 n.d. 0.0133 137642 •300 實例 # JAK2/IC50 [微莫耳1_1] STAT1/IC50 [微莫耳1-1] STAT5/IC50 [微莫耳1-1] 348 0.0062 n.d. n.d. 349 0.016 n.d. n.d. 350 0.003 n.d. 0.0218 351 0.0043 n.d. 0.0013 352 0.003 n.d. 0.0221 353 0.0049 n.d. 0.017 354 0.003 n.d. 0.0013 355 0.0037 n.d. 0.0053 356 0.0032 n.d. 0.0059 357 0.0069 n.d. n.d. 358 0.0072 n.d. 0.059 359 0.0074 n.d. 0.135 360 0.0033 n.d. 0.0072 361 0.023 n.d. 0.2595 362 0.024 n.d. 0.152 363 0.0032 n.d. 0.011 364 0.003 n.d. 0.0028 365 0.0046 n.d. 0.043 366 0.0086 n.d. 0.065 367 0.0084 n.d. 0.144 368 0.0032 n.d. n.d. 369 0.003 n.d. 0.057 370 0.003 n.d. 0.0313 371 0.013 n.d. 0.135 372 0.0047 n.d. 0.057 373 0.0043 n.d. n.d. 374 0.0099 n.d. n.d. 375 0.0065 n.d. 0.0077 376 0.003 n.d. 0.067 377 0.049 n.d. >2.6 378 0.013 n.d. 0.045 379 0.011 n.d. n.d. 380 0.0032 n.d. 0.046 381 0.003 n.d. 0.043 382 0.0035 n.d. 0.121 383 0.0051 n.d. 0.0061 384 0.003 n.d. 0.012 200938202
實例 # JAK2/IC50 [微莫耳1-1] STAT1/IC50 [微莫耳1-1] STAT5/IC50 [微莫耳1-1] 385 0.003 n.d. 0.0655 386 0.11 n.d. 0.101 387 0.0096 n.d. 0.0455 388 0.003 n.d. n.d. 389 0.003 n.d. n.d. 390 0.015 n.d. 0.104 391 0.0049 n,d. 0.15 392 0.003 n.d. 0.068 393 0.013 n.d. 0.052 394 0.003 n.d. 0.0016 395 0.003 n.d. 0.017 396 0.003 n.d. 0.147 397 0.003 n.d. 0.013 398 0.003 n.d. 0.245 399 0.003 n.d. 0.0066 400 0.007 n.d. 0.0017 401 0.007 n.d. 0.1385 402 0.003 n.d. 1.372 403 0.003 n.d. 0.0225 404 0.0056 n.d. 0.141 405 0.003 n.d. 0.0032 406 0.004 n.d. >4 407 0.003 n.d. 0.305 408 0.003 n.d. 0.0092 409 0.003 n.d. 0.0816 410 0.003 n.d. 0.0083 411 0.003 n.d. 0.0026 412 0.003 n.d. 0.0265 413 0.003 n.d. 0.0285 414 0.003 n.d. 0.0042 415 0.003 n.d. 0.0069 416 0.003 n.d. n.d. 417 0.003 n.d. 0.005 418 0.0046 n.d. 0.016 419 0.0043 n.d. 0.0385 420 0.003 n.d. n.d. 421 0.003 n.d. 0.0027 137642 •301 實例 # JAK2/IC50 [微莫耳1-1] STAT1/IC50 [微莫耳1-1] STAT5/IC50 [微莫耳1-1] 422 0.003 n.d. 0.0057 423 0.003 n.d. 0.0059 424 0.003 n.d. 0.009 425 0.003 n.d. 0.0036 426 0.003 n.d. 0.0183 427 0.003 n.d. 0.0332 428 0.003 n.d. 0.0107 429 0.003 n.d. 0.041 430 0.003 n.d. 0.0036 431 0.0032 n.d. 0.0235 432 0.003 n.d. 0.0004 433 0.003 n.d. 0.0063 434 0.003 n.d. 0.0315 435 0.003 n.d. 0.0034 436 0.003 n.d. 0.0061 437 0.0033 n.d. n.d. 438 0.003 n.d. n.d. 439 0.019 n.d. n.d. 440 0.0032 n.d. 0.061 441 0.003 0.045 n.d. 442 0.003 n.d. n.d. 443 0.003 0.0095 n.d. 444 0.003 0.09 n.d. 445 0.043 n.d. n.d. 446 0.0043 0.05 0.0013 447 0.0096 0.105 0.0118 448 0.005 n.d. 0.0074 449 0.003 n.d. n.d. 450 0.003 n.d. n.d. 451 0.0038 n.d. 0.024 452 0.0062 n.d. 0.0795 453 0.0041 n.d. 0.036 454 0.0045 n.d. 0.0535 455 0.0043 n.d. 0.038 456 0.003 n.d. 0.0019 457 0.003 n.d. 0.021 458 0.003 n.d. 0.0014 200938202
實例 # JAK2/IC50 [微莫耳1-1] STAT1/IC50 [微莫耳1-1] STAT5/IC50 [微莫耳1-1] 459 0.0051 n.d* 0.1045 460 0.003 n.d. n.d. 461 0.003 n.d. n.d. 462 0.003 n.d. 0.051 463 0.003 n.d. 0.048 464 0.003 n.d. 0.059 465 0.003 n.d. 0.0032 466 0.0079 n.d. 0.056 467 0.0046 n.d. n.d. 468 0.003 n.d. 0.014 469 0.003 n.d. 0.025 470 0.061 n.d. 0.017 471 0.0035 n.d. 0.0315 472 0.0036 n.d. 0.092 473 0.003 n.d. 0.0123 474 0.003 n.d· 0.0086 475 0.003 n.d. 0.0053 476 0.003 n.d. 0.0345 477 0.017 n.d. 0.718 478. 0.0055 n.d. 0.051 479 0.0035 n.d. 0.015 480 0.003 n.d. 0.071 481 0.0051 n,d. n.d. 482 0.003 n.d· 0.15 483 0.003 n.d. 0.0123 484 0.003 n.d. 0.067 485 0.003 n.d. 0.11 486 0.003 n.d. 0.487 487 0.003 n.d. 0.0058 488 0.003 n.d. 0.0405 489 0.0007 n.d. 0.012 490 0.0034 n.d. 0.014 491 0.003 n.d. 0.015 492 0.0022 n.d. 0.0555 實例 # JAK2/IC50 [微莫耳1-1] STAT1AC50 [微莫耳1-1] STAT5/IC50 [微莫耳1-1] 493 0.003 n.d. 0.1045 494 0.003 n.d. 0.394 495 0.003 n.d. 0.051 496 0.003 n.d. 0.0972 497 0.003 n.d. 0.0077 498 0.003 n.d. 0.083 499 0.0048 n.d. 0.22 500 0.003 n.d. 0.016 501 0.003 n.d. 0.038 502 0.003 n.d. 0.017 503 0.003 n.d. 0.0275 504 0.003 n.d. 0.0815 505 0.0041 n.d. 0.06 506 0.003 n.d. 0.038 507 <0.003 n.d. 0.0002 508 0.0041 n.d. 0.0148 509 <0.003 n.d. 0.0431 510 0.003 n.d. 0.001 511 0.003 n.d. 0.0039 512 0.003 n.d. 0.014 513 0.0046 n.d. 0.116 514 0.025 n.d. 1.323 515 0.003 n.d. 0.054 516 0.0064 n.d. 0.119 517 0.003 n.d. 0.0695 518 0.003 n.d. 0.0395 519 0.0036 n.d. 0.0605 520 0.057 n.d. 0.543 521 0.003 n.d. n.d. 522 0.008 2.89 n.d. 如表2中所示，實例1 - 522之化合物顯示JAK2抑制IC50- -302- 137642 200938202 值在< 0.003 - 2.1微莫耳1-1之範圍内，特別是在< 〇 〇〇3 _ 〇 〇5 微莫耳1-1之範圍内。 本發明化合物係選擇性地抑制JAK2，當與其他激酶例如 cMet、cKit、ALK及PDGFRa比較時，如藉由表3之結果所 示。 此化合物係在抗體為基礎之激酶磷醯化作用檢測中檢 測，使用cMet、cKit、ALK及PDGFR α激酶之重組功能部 位’與一般性填酿基-赂胺酸肤受質。LanthaScreenT Μ為時間 Ο 解析螢光共振能轉移（TR-FRET)之偵測，使用鑭系元素螯合 物’以度量各種結合配對物間之交互作用。在TR_FRET激 酶檢測中’長壽命鑭系元素供體物種係被共軛至抗體，其 係專一性地結合至以適當受體螢光團標識之激酶反應之經 磷醯基化產物。此抗體所媒介之交互作用係使鑭系元素供 體與受體產生接近，以致可發生共振能轉移，而造成 FRET上之可測得增加。LanthaScreen係於環境溫度下操作， 且藉由添加終止溶液，接著為Tb-標識之P-20抗體而被終 〇 止。於黑暗中培養之後，將板轉移至螢光讀取器，以供計 數。化合物對酵素活性之作用係在所有檢測中得自線性發 展曲線，且測定自一個讀數（終點度量值）。 表3 : 實例# JAK2/IC50 [微莫耳1-1] cMet/IC50 [微莫耳1-1] cKMC50 [微莫耳1-1] ALK/IC50 [微莫耳1-1] PDGFRa/IC50 [微莫耳1-1] 96 0.0485 >10 >10 >10 >10 151 0.0057 >10 >10 >10 >10 184 <0.003 >10 >10 >10 >10 203 0.0064 6.9 4.7 >10 >10 137642 •303- 200938202 實例# JAK2/IC50 cMet/IC50 cKit/IC50 ALK/IC50 PDGFRa/IC50 [微莫耳1-1] [微莫耳1-1] [微莫耳1-1] [微莫耳1-1] [微莫耳1-1] 235 0.056 >10 >10 >10 >10 238 0.0111 8.2 >10 >10 6.6 278 0.011 1.4 1.35 >10 2.65 300 0.0175 >10 3.4 >10 7.7 301 < 0.003 3.6 4.75 >10 5.6 311 0.031 >10 >10 >10 >10 332 0.001 7.567 1.552 9.05 6.7 372 0.0047 >10 5.7 >10 >10 380 0.0032 5.4 1.7 >10 5.3 382 0.0035 2.4 1.1 >10 7.7 440 0.0032 >10 >10 >10 >10 446 0.0043 6 2.65 >10 7.45 503 < 0.003 6.1 9.5 >10 >10 521 < 0.003 3.5 2.9 >10 2.8
本發明之化合物係進一步經檢測，以度量其抑制JAK1之 能力，如上述。實例1 - 522之化合物係於此項檢測中顯示 IC50-值在< 0.003 - > 10微莫耳1-1之範圍内。 本發明之化合物係進一步經檢測，以度量其抑制JAK3之 能力，如上述。實例1 - 522之化合物係於此項檢測中顯示 ® IC50-值在< 0.003 - > 10微莫耳1-1之範圍内。 本發明之化合物係進一步經檢測，以度量其抑制TYK2 之能力，如上述。實例1 - 522之化合物係於此項檢測中顯 示IC50-值在< 0.003 - > 10微莫耳1-1之範圍内。 137642 304- 200938202 序列表 <110>瑞士商諾華公司 <120>雜環化合物 <130> 52213A <140> 098103755 <141> 2009-02-05 <150> EP 08151137.0 <151> 2008-02-06 <160> 2 <]70>專利版本3.3 <210〉 1 <211> 14 <212> PRT <213>人工 <220>
<223> FITC·標識之胰島素受體激酶受質IRS·]衍生物 (哺乳動物），參閱 J, Biol, Chem. 268(33〉，125】46·5] (1卯3) <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223>在(：·末端之X為FITC·標識之胺基己酸 <220> <221> MOD RES <222> (14)..(14) <223>在卜末端之X為甘胺醯基醯胺（G〗y-NH2) <400> 1
Xaa Lys Lys Ser Arg Gly Asp Tyr Met Thr Met Gin lie Xaa ] 5 10 <210> 2 <211> 15 <212> PRT
<213>人工 <220>
<223>關於JAK2與JAK3之FITC·標識之肽受質，Caliper Sciences, Mountain View, California, USA <220> <221> MOD RES <222> (1).. (1) <223>在C·末端之X為FITC標識之甘胺酸 <220> <221> M0D_RES <222> (15T..(15) <223>在N-末端之X為離胺醯基醯胺（Lys-NH2) <400> 2
Xaa Gly Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Lys Lys Lys Xaa 1 5 10 15 137642.doc
Claims (1)
- 200938202 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，(I) 其中 R1表示未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代 之芳基、未經取代或經取代之環烷基； R2表示氫、_素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵烷 基、環烧基、環烷基氧基、齒環烷基、環烷基氧基、 鹵環烷基氧基； R3表示氫、i素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵烷 基、環烧基、環烷基氧基、齒環烷基、環烷基氧基、 鹵環烷基氧基； ❹ 或R2及/或R3係被連接至R5或R7，以形成經稠合至圮瓜3所 連接之笨環之環狀部份基團； 、低碳烷氧基、低碳鹵烷 鹵環烷基、環烷基氧基、 、低碳烷氧基、低碳鹵烷 鹵環烷基、環烷基氧基、 尺23表示氫、_素、低碳烷基 基、環烷基、環烷基氧基、 鹵環烷基氧基； R3a表示氫、鹵素、低碳烷基 基、環烷基、環烷基氧基、 鹵環烷基氧基； R4表示以下基團： 137642 200938202 1 ,R6 R7 其中A1表示下列基團之一：—A1-N、 其中經標示*之原子係結合至苯環； 或 R4表示下列基團之一：R5互相獨立表示氫、低碳烧基、低碳_烧基、環炫基、 鹵環烷基，或和彼等所連接之碳一起形成環烷基； R6與R7 和彼等所連接之氮一起表示視情況經取代之雜 環 或 R6表示氫或視情況經取代之烷基，且 R7表示視情況經取代之烧基； R8表示烧基、經基、低碳烧氧基、低碳_烧基氧基、環 烷基氧基、i環烷基氧基、低碳烷基-磺醯基、低碳-鹵烷基-磺醯基、環烷基-磺醯基、函環烷基-磺醯基、 低碳烷基-亞磺醯基、低碳齒烷基·亞磺醯基、環烷基· 亞磺醯基、鹵環烷基-亞磺醯基； R9表示Η或低碳烷基； R1 Q表示氫、低碳烧基、低碳i烧基、環恢基、鹵環烧 基； 137642 -2 - 200938202 η表示〇, 1或2 ; 或其鹽。 2. ^請求項1之式I化合物，其中 R1表示未經取代或姆 之芳基 <、、代之雜環基或未經取代或經取代 其中該雜環基係選自 、 不飽和、飽和或部份飽和雜環， Ο 其係為單環狀、雙環狀、三環狀或螺環狀，且具有4 至16個&原子，其中—至四個雜原子係存在； 其中該芳基係選自芳族部份基團，具有6至Μ個環碳 原子； 其中該取代基係、獨立選自—或多^，較佳為—至四個 下列部份基團：Ο；-烧基、胺基_Ci_C7_烧基、齒基_ CVCV烧基、N_Cl_C7_烧胺基 _Ci_c7_烧基、N Ci_C7_烧 磺醯基-胺基-CpC：7-烷基、四氫吡咯并_Ci_c7_烷基、酮 基-四氫吡咯并-Ci-C：7-烷基、六氫吡啶基-q-c?-烷基、 六氫吡畊-1-基-Ci-C：7-烷基、4-CCVC7-烷基、CVC7-烷氧 基-Ci-C：7-炫基、齒基q-CV烷基或c3-c10-環烷基）-六氩 吡畊-1-基-Ci-CV烷基、4-(胺基-Q-CV烷基）-六氫吡畊-1-基-CVC7-烷基、4-[N-單-或 N，N-二-(CVC7-烷胺基 HVCV 烷基]-六氫吡畊-1-基-q-Cy-烷基、嗎福啉基Ά-(：7-烷 基、硫代嗎福啉基-Ci-Cv-烷基、S-單-或s，s-二酮基-硫 代嗎福啉基-Ci-G^-烷基、胺甲醯基-Ci-C^-烷基、[N-單-或N，N-二-(CVCV烷基）-胺甲醯基]A-CV烷基、q-CV烷 亞罐酿基-Cl -C7 -烧基、Cl -C7 -烧績酿基-Cl -C7 -娱*基、鹵 137642 200938202 基、羥基、（ν〇7-烧氧基、胺基、N-單-或N，N-二-(Q-CV 烧基）_胺基、Ci -C7 -烧酿胺基、四氯P比嘻并、嗣基-四氮 吡咯并 '六氫吡啶基、六氫吡畊-1-基、‘(q -C7 -烷基、 〇1-〇7-炫1乳基-(^1-〇7-烧基、鹵基(1；1-〇7-焼1基或（1；3-(^10-環 烧基）-六氫吡畊-1-基、4-(胺基-CrCV烷基）-六氫吡畊-1-基、4-[N-單-或N，N-二-(C! -C7 -烧胺基）4 -C7 -烧基]-六氫吡 畊-1-基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、8_酮基-或s，s-二酮 基硫代嗎福啉基、q-C；-烷磺醯基胺基、胺甲醯基、N-O 單-或N，N-二-(q-cv烷基、q-CV烷氧基-CVC7-烷基、胺 基-C7 -炫基及/或（N，-單-或Ν，，Ν·-二-(Ci -C7 -烧基）-胺基-Ci -〇7-烧基）-胺曱醯基、四氳吡咯羰基、六氫吡啶小 幾基、六氫吡畊小羰基、4_(Ci_C7_烷基）六氫吡畊小羰 基、嗎福淋-1-幾基、硫代嗎福淋小羰基、S__基-或s，s_ 二酮基硫代嗎福啉-1-羰基、磺酸基、Ci -C7 -烷磺醯基、 C1-C7-烷亞磺醯基、胺磺醯基、N_單-或n，n_:_(Ci_C7| 基胺磺醯基、嗎福啉基磺醯基、硫代嗎福啉基磺醯 基、氰基及硝基； R2表示氫、鹵素、Ci_C7_烧基、Ci_c7_烷氧基、Cl-C7-鹵烷 基、Ci-cv鹵烷基氧基、c3_C6_環烷基、C3_C6_環烷基氧 基、CVQ-鹵環烷基、c3_c6嬙環烷基氧基； R2a表示氫、鹵素、Ci_C7_烷基、Ci_C7_烷氧基、 烧基、cvcv齒烷基氧基、C3_C6_環烷基、C3_C6_環烷基 氧基、cvcvii環烷基、環烷基氧基； R3表示氫、鹵素、q-c；-烷基、q-cv烷氧基、eve?-函烷 137642 -4 - 200938202 Cl C7-_烧基氧基、q-C：6-環貌基、Cg-C6-環燒基氧 基C3-C6~鹵環烷基、C3-C6-齒環烷基氧基； R3a表示氫、鹵素、C1-C7_烷基、q-c：7-烷氧基、Cl_C7_函 烷基、q-C7 —幽烷基氧基、q 環烷基' C3_C^環烷基 5氧基、CpC：6-鹵環烷基、（：3_(：6-齒環烷基氧基； R表T氫、Cl_C7_烷基、Ci-C7-_烷基、C3-C6-環烷基、 C3<v齒環烷基，或和彼等所連接之碳一起形成環烷 基； /、 和彼等所連接之氮一起表示視情況經取代之雜 環’被一或多個取代基取代， 其中該雜環為飽和，含有5或6個環原子，及1, 2或3個 選自N、〇及S之組群之雜原子，且 其中該取代基係選自下列組成之組群：酮基（例如在 c=0或S02中）、羥基、鹵基、Ci_c7_烷基、Ci_c7烷氧 基、CKC7-鹵烷基、Cl_C7·鹵烷基氧基、C3_C6_環烷基、 環烷基氧基、c3_C6_鹵環烷基、C3_C6鹵環烷基氧 基羥基-CVCV烷基、Q-cv烷胺基、二-Cl-C7-烷胺基； R8表示羥基、q-cv院氧基' cvcvi烷基氧基、c3-c6-環 〇 ❹ 娱》基乳基、C3 (6 -函環烧基乳基、Cl -C7 -烧基-確酿基、 Ci-C7-鹵烧基-石黃酿基、C3-C6-環烧基-項酿基、C3_C6-鹵 環烷基-磺醯基、Ci-Cr烷基-亞磺醯基、齒烷基-亞磺醯基、c3-c6-環烷基-亞磺醯基、c3-c6-函環烷基-亞 磺醯基； R10表示鼠、Ci -C7 -烧基、Ci -C7 -鹵院基、C3 -C6 -環烧基、 137642 200938202 e3<Vi§環烷基， 或其鹽。 3·如請求項1或2之式I化合物，其中’ R2表示氫、氟基、氣基、（VQ-烷基、Ci-cv烷氧基、環 丙基、環戊基、環丙基氧基或環戊氧基，於各情況中 視情況被一或多個選自下列組成之組群：氟基與氯基 之取代基取代； R2a表示氫、氟基、氯基、d-cv烷基、Ci-cv烷氧基、環 丙基、環戊基、環丙基氧基或環戊氧基，於各情況中 視情況被一或多個選自下列組成之組群：氟基與氯基 之取代基取代； 表示虱、亂基、氯基、Ci -Q -烧基、Q -C4 -烧氧基、環 丙基、環戊基、環丙基氧基或環戊氧基，於各情況中 視情況被一或多個選自下列組成之組群：氟基與氯基 之取代基取代； 〇 Ra表示氫、氟基、氣基、Cl_C4_烷基、q-q-烷氧基、環 丙基、環戊基、環丙基氧基或環戊氧基，於各情況中 硯情況被一或多個選自下列組成之組群：氟基與氯基 之取代基取代； T氫、q-C：4-烷基、Ci_c2_鹵烷基，或和彼等所連接 之碳—起形成環丙基； R6 與 R7 ;、D彼等所連接之氮一起表示視情況經取代之雜 衷，視情況被一至三個取代基取代， 、“雜環係選自嗎福啉基、六氫吡啡基、嘧畊啶 137642 200938202 基、四氫I»比洛基之組群，且 其中該取代基係選自下列組成之組群：酮基（例如在 c=0或so2t)、氟基、氯基、q-cv院基、q-cv烧氧 基、環丙基、環丙基氧基、羥基-q-cv烧基、q-Q-烧 胺基、二_Ci_C4烷胺基； 表示羥基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基、鹵甲氧基、 只隨基、環丙基續醯基、甲基亞石黃醯基； R10表矛& 、氧、q -C4 -烧基、C! -C2 - _燒基、環丙基； 或其鹽。 4.如凊求項1或2之式I化合物，其中 R表不氣、氟基、氯基、甲基； R2a表示氫； R3表示氫、氟基、氣基、曱基； R3a表示氫；R5表示氫 基； 甲基 或和彼等所連接 之碳一起形成環丙 R8表示羥基或曱磺醯基； R表示氫或甲基； 或其鹽。 5'如請求項UiU之式！化合物， R2表示气 、乳、氟基、氣基、甲基； R2a表示氫； R表不氫、氟基、氯基、甲基； R3a表示氫； 137642 200938202 ^丁風、甲基’或和彼等所連接之碳—起形成環丙 〃、R 和彼等所連接之氮一起表示視情況經取代之雜 % ’視情況被一至三個取代基取代， 其中该雜環係選自嗎福啉基、六氫吡畊基、噻畊啶 基、四氫卩比咯基之組群，且 其中該取代基係選自下列組成之組群：酮基（例如在 c-〇或so2中）、氟基、氣基、Ci_C4_烷基、Ci_C4_烷氧 基、環丙基、環丙基氧基、羥基-Cl_C4_烷基、C广Q烷 胺基、二-q-cv烷胺基； R8表示羥基或曱磺醯基； R10表示氫或甲基； 或其鹽。 6. 如請求項1之式J化合物，其中R2與R3之至少一個不表示 氫。 7. —種化合物，其係選自下列組成之組群： (3,4_二乙氧基-苯基）-[7-(4-甲烷磺醯基-苯基）-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； {4-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-2-基胺基]-苯基}-(4-甲基-六氫吡畊小基）-曱酮； (4-異丙氧基-苯基)-[7-(4-曱烷磺醯基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； [7-(4-曱烷磺醯基-苯基）-711-吡咯并[2,3-£1]嘧啶-2-基]-(3,4,5-三曱氧基-苯基）-胺； 137642 -8- 200938202 (3,4-二曱氧基-苯基）-[7-(4-曱烷磺醯基-苯基）-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧咬-2-基]-胺； N-第三-丁基斗[2-(3,4-二甲氧基-苯基胺基）-吡咯并[2,3_d] 嘧啶-7-基]-苯磺醯胺； N-第三-丁基_4-[2-(3,4-二曱氧基-苯基胺基）-吡咯并[2,3_d] 嘧啶-7-基]-苯曱醯胺； N-第三-丁基_4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）-吡咯并[2,3_d] 嘧啶基]-苯磺醯胺； N-第三-丁基-4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-7-基]-苯曱醯胺； N，N-二甲基-4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）-峨咯并[2,3-d] 嘧啶-7-基]-苯磺醯胺； (4,5-二曱氧基-2-甲基-苯基）-[7-(4-甲烷磺醯基-苯基）-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； [7-(4-甲烷磺醯基-笨基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基H3-曱 基-l,2,3,4,4a，5-六氫-7H-6-氧-3，llb-二氮-二苯并[a，c]環庚烯 _9_ 基)-胺； 4-{4-[7-(4-曱烷磺醢基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺 基]-笨基卜六氫吡畊-1-羧酸二乙基醯胺； [7-(4-曱烷磺醯基-苯基K7H-峨咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(2,2,3,3-四氟基-2,3-二氫-苯并[I，4]二氧陸圜烯-6-基)-胺； 苯并[1，3]二氧伍圜烯_5_基-[7-(4-甲烷磺醯基-苯基）-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； [7-(4-甲烷磺醢基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[4-(1-甲 137642 200938202 基-六氫吡啶-4-基）-苯基]-胺； [7-(4-甲烷磺醯基-苯基）_7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_2基]_[3_(4_曱 基-六氫吡畊-1-基）-苯基]-胺； [7-(4-甲烧石頁酸基-苯基）-711-11比略并[2,3-d]。密咬_2_基]-[4-(4-甲 基-六氫吡畊-1-基）-苯基]-胺； [7-(4-甲烧磺醯基-苯基）_7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_2_基]_苯基_ 胺； ❹ ❹ [7-(4-甲烧％酿基-苯基p各并[2,3-d]哺咬-2-基]-(4-曱 氧基-苯基)-胺； N-[7-(4-曱烧續醯基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧咬-2-基]-Ν',Ν，-二甲基-苯-1，4-二胺； (2,4-二甲氧基-苯基）-[7-(4-曱烷磺醯基-苯基）_7Η_吡嘻并 [2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； (3,5-二甲氧基-苯基）-[7-(4_甲烷磺醯基-苯基）_7H_吡略并 [2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； 巧-^-⑷曱烷磺醯基-苯基”凡吡咯并卩^叫嘧啶冬基胺基]-2-甲氧基-齡； [7-(4-甲烷磺醯基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[4-甲 氧基-3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯基]-胺； [3-(2-二曱胺基-乙氧基）-4-曱氧基-苯基]-[7-(4-甲烷磺醯基_ 苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； [3-(3-二甲胺基-丙氧基)-4-曱氧基-苯基]-[7-(4-曱烷磺醯基_ 苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； {4-[7-(4-甲烷磺醯基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_2-基胺 137642 10· 200938202 基]-苯基卜(4-甲基-六氫吡畊小基）_甲酮； [7-(4-甲烷磺醯基-苯基）_7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[4_甲 氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-苯基]-胺； {4-[7-(4-曱烷磺醯基-苯基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶-2-基胺 基]-苯基}-嗎福〃林-4-基-甲酮； [7-(4-甲烷磺醯基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基H4-甲 氡基-3-(2-四氫吡咯小基-乙氧基）—苯基]_胺； [7-(4-甲烷磺醯基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基H3-[2-(4-甲基-六氫吡啩-i_基）_乙氧基]-苯基卜胺； [4-(2-二乙胺基-乙氧基)-苯基]_[7_(4_甲烷磺醢基··苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； [7-(4-甲烷磺醯基-苯基)-7H-峨咯并[2,3-d]嘧啶-2-基H4-(2-嗎 福# -4-基-乙氧基)-苯基]-胺； [7-(4-甲烷磺醯基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[3-(2-嗎 福《林-4-基-乙氧基)_苯基]-胺； [3-(2-二乙胺基-乙氧基)-苯基]-[7-(4-曱烷磺醯基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； [7-(4-甲烧績醯基-笨基）-7H-p比嘻并[2,3-d]鳴咬-2-基]-(4-六 氫吡畊-1-基-苯基)-胺； [7-(4-甲烷磺醯基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[4-(4-甲 基-六氣p比吨-1-基甲基）-苯基]-胺； {3-[7-(4-曱烧續酿基-苯基）-711-峨略并[2,3-(1]嘧咬-2-基胺 基]·苯基}-(4-曱基-六風p比p井-1-基）-曱綱； N-(2-二甲胺基-乙基）-4-[7-(4-曱燒績酿基_苯基）_7H_吡嘻并 137642 -11 - 200938202 [2,3-d]嘴啶_2_基胺基]_苯甲醯胺； [7-(4-甲烷磺醯基-苯基）-7H-毗咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(3-六 氫?比啶小基甲基-苯基）-胺； [7 (4-甲燒續酿基-苯基）_7H-p比哈弁[2,3-d]嘲咬-2-基]-(4-六 氫π比啶-1-基甲基—苯基）_胺； (4_味唑-1-基甲基-苯基）-17-(4-甲烷磺醯基-苯基）-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶_2_基]-胺； [Ή4-〒烷績醯基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(4-嗎 © 福啉-4-基甲基-苯基)_胺； 4-{4-[7-(4-甲烷磺醯基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺 基]-芊基卜六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯； 2-{4-[7-(4-曱烷磺醯基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺 基]-苯基}-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯； (3-咪唑-1-基甲基-苯基)-[7-(4-曱烷磺醯基-苯基）-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； N-(2-一甲胺基-乙基）-3-[7-(4-曱烧項酿基-苯基）_7H-p比略并 ◎ [2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-N-苯基-苯曱醯胺； {3-[7-(4-甲烷磺醯基-苯基）-7H-吡咯并p，3-d]嘧啶-2-基胺 基]-苯基}-嗎福啉-4-基-曱酮； N-(2-二曱胺基-乙基）-3-[7-(4-曱烷磺醯基-苯基）_7H_吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(2-經基-乙基）-4-[7-(4-曱烧績酿基-苯基）_7H-p比略并[2,3-d] 嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； [7-(4_甲烧石黃醯基-苯基）-7H-p比洛并[2,3-d]嘴咬-2-基]-(4-六 137642 200938202 氫吡畊-1-基甲基-苯基)-胺； [7-(4-曱烧續醯基-苯基）-7H-p比略并[2,3-d],咬-2-基]-(4-四 氫吡咯-2-基-苯基）-胺； [7-(4-曱烷磺醯基-苯基>7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(4-曱 氧基曱基-苯基)-胺； (4-氟苯基）-[7-(4-曱烷磺醯基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； {4-[2-(4-氟苯基胺基）-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲 ❹ 基-六氫吡畊-1-基）-甲酮； {4-[2-(4-氟苯基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-四氫 ρ比洛-1-基-曱嗣； {2-氟基-4-[2-(4-氟苯基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯 基H4-曱基-六氫吡畊-1-基)-甲酮； {2-氟基-4-[2-(4-氟苯基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯 基}-嗎福p沐-4-基-甲嗣， 1-{4-[2-(4-氟苯基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜乙 ❹ w 酮； {4-[2-(4-氟苯基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-嗎福 p林-4-基-曱嗣 4-[2-(4-氟苯基胺基）-吡咯并[2,3_d]嘧啶_7_基]_N_(2_嗎福啉_4_ 基-乙基）-苯曱醯胺； N-(l-乙基-四氫吡咯-2-基甲基）-4-[2-(4-氟苯基胺基）-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯曱醢胺； [4-(1,1-二氧化-硫代嗎福啉_4_基甲基）-苯基]-[7-(4-甲烷磺 137642 -13· 200938202 醯基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； N-(2-二甲胺基-乙基）-4-[7-(4-曱院確酿基-苯基）-7H-p比略并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺； (4-二甲胺基-六氫吡啶-1-基H4-[7-(4-曱烷磺醯基-苯基）_ 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-笨基卜甲酮； 4-[7-(4-曱烷磺醯基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]_ N-(2-嗎福啉-4-基-乙基）-苯曱醯胺； N-(l-乙基-四虱p比洛-2-基〒基）-4-[7-(4-甲烧石黃酿基_苯基）_ 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-苯曱醯胺； ({冬卜沙曱烷磺醯基-苯基丨刀仏吡咯并卩^叫嘧咬么基胺 基]-苯甲醯基}-六氫p比畊-1-缓酸第三-丁酯； 2-{3-[7-(4-甲烷磺醯基-苯基）_7H-吡咯并p，3_d]嘴唆·2_基胺 基]-苯基}-1-(4-曱基-六氫吡畊-1-基）·乙酮； {2-氟基-4-[7-(4-甲烷磺醯基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]哺咬-2- 基胺基]-苯基}-(4-甲基-六氫p比井-1-基)-曱酿| ; {4-[7-(4-甲烧石頁酿基-苯基）_7H-p比洛并[2,3-d]嘴^定_2_基胺 基]-2-二敦甲基-苯基}-(4-曱基-六氫p比p井小基）_曱嗣； {4-[7-(4-曱烷磺醯基-苯基）_711_吡咯并[2,3 d]嘧啶_2基胺 基]-2-甲基-苯基卜(4-曱基-六氫吡畊小基甲酮； {4-[7-(4-曱烧磺醯基·苯基）_711_吡咯并[2,3 d]嘧啶_2基胺 基]-2-曱基-苯基}•嗎福淋_4_基_曱酮； {4-[7-(4-曱烷磺醯基-苯基）·7Η_吡咯并[2,3 d]嘧啶基胺 基]-2-曱基-苯基卜四氫吡咯小基_甲酮； {2-氟基-5-[7-(4-甲烷磺醯基苯基）_7H_吡咯并[2,3 d]嘧啶·2_ 137642 -14- 200938202 基胺基]-苯基}-(4-甲基-六氫p比p井-1-基)-甲_ ; {2-氟基-5-[7-(4-甲烷磺醯基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]喷咬_2_ 基胺基]-本基}-嗎福p林-4-基-曱嗣； N-(l-乙基-四氫毗咯·2-基甲基）-2-氟基-5-[7-(4-曱烷續醯基_ 苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-苯甲醢胺； 1- {4-[7-(4-甲烷磺醯基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺 基]-本基}-乙嗣； (4-氟基-3-三氟甲基-苯基）-[7-(4-甲烷磺醯基-苯基）_7H_ptb 咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； (4-氟基-3-曱基-苯基）-[7-(4-甲烷磺醯基-苯基）_7H_吡洛并 [2,3-<1]°密咬-2-基]-胺， {2,6-二乱-4-[2-(4-異丙氧基-苯基胺基）-P比洛并[2,3_d]喷咬_7~ 基]苯基}-嗎福p林-4-基-曱嗣； 2- {4-[2-(4-異丙氧基-苯基胺基）-p比略并[2,3-d]鳴咬-7-基]-笨 基}-2-甲基-1-嗎福ρ林-4-基-丙-l-姻； (1-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基胺基)-p比洛并[2,3-d]喊咬-7-基]-笨 基}-環丙基）-嗎福啉-4-基-曱酮； {2-敗基-4-[2-(4-異丙氧基-苯基胺基）-ϋ比略并[2,3_d]e密咬_7_ 基]-本基}-(4-曱基-六風？比p井-1-基）-曱酿| ; 11-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基胺基）-p比η各并[2,3-d]嘯σ定_7_基]-苯 基}-乙酮； {4-[7-(4-甲烷磺醯基-苯基）-7Η-吡咯并[2,3_d]嘧咬_2_基胺 基]-苯基}-六氫吡畊-1-基-曱酮； {2-氟基-4-[2-(4-氟基-3-甲基-苯基胺基）-p比嘻并[2,3_d]嘴咬_ 137642 -15- 200938202 7-基]-苯基}-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）_甲酮； {2,6-一氣-4-[2-(4-氟基-3-甲基-苯基胺基）-u比嘻并[2,3-d]喷 唆-7-基]-苯基}-嗎福淋-4-基-甲鋼； {2-氯基-4-[2-(4-氟基-3-甲基-苯基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶_ 7-基]-苯基}-嗎福淋-4-基-甲嗣； {4-[2-(4-氟基-3-甲基-苯基胺基）_吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]·2- 甲基-苯基}-嗎福琳-4-基-甲酿| ; {2-氟基-4-[2-(4-氟基-3-曱基-苯基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶· 7-基]-苯基}-嗎福p林-4-基-曱_ ; 7-(4-甲烧確酿基-苯基)_7H-p比洛并[2,3-d]嘴咬-2-基]-[3-(4-曱 基-六氫吡畔-1-基甲基)-苯基]-胺； {2-氣基-4-[7-(4-甲烷磺醯基-苯基）·7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2- 基胺基]-苯基}-(4-甲基-六氫u比畊-1-基）-曱酿| ; 4-[7-(4-甲烷磺醯基-苯基）_7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]_ 苯甲腈； 4-[2-(4-異丙氧基-苯基胺基）_吡咯并[2,3_d]嘧啶_7_基]苯甲 腈； [7-(3-氟基-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧咬-2-基]-(4-異丙氧基-笨基)_胺； {2-氟基-4-[2-(4-異丙氧基-苯基胺基）·吡咯并[2,3_d]嘧啶_7_ 基]-苯基}-嗎福淋-4-基-曱酮； {2-氯基-4-[2-(4-異丙氧基-苯基胺基）-!»比洛并[2,3·ςΐ]嘴唆_7_ 基]-苯基}-嗎福琳-4·-基-曱酮； {4-[2-(4-異丙氧基-苯基胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-曱 137642 -16- 200938202 基-苯基}-嗎福p林-4-基-甲鋼； 2-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯 基}-1-(4-曱基-六氮？比呼-1-基）-乙嗣； 2-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基胺基）-?比洛并[2,3-d]痛咬-7-基]-笨 基}-1-嗎福淋-4-基-乙綱； (1-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基胺基）-p比洛并[2,3-d]嘴咬-7-基]-苯 基}-環丙基）-(4-甲基-六氫p比啡-1-基)-甲酮； 1-{4-[2-(4-異丙氧基-笨基胺基）-P比嘻并[2,3-d]嘯咬-7-基]-苯 〇 基}-六氫峨_ -2-¾ ; 1-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基胺基）-峨洛并[2,3-d]嘧咬-7-基]-苯 基卜四氫吡咯-2-酮； {7-[4-(4-乙基-六氫吡畊_ι_基甲基）_3_氟苯基]·7H_吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-基}-(4-異丙氧基-苯基）-胺； (4-異丙氧基-苯基）-[7-(4-四氩p比洛-1-基甲基_苯基）比 咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； 7-(4-[1，4]二氮七圜烷-1-基甲基_3_氟苯基）·7Η_吡咯并[2 3 d] 嘧啶-2-基]-(4-異丙氧基-苯基）_胺； (4-異丙氧基-苯基）_[7-(4_嗎福淋_4_基曱基-苯基）-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； [7-(3-氣基-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）_7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(4-異丙氧基-苯基)_胺； (4-異丙氧基-苯基）-[7-(3-曱基-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7H-吡咯并p,3_d]嘧啶_2_基]_胺； {7-[4-(1，1_二氧化-硫代嗎福啉_4_基甲基）_3_氟苯基]_7H吡 137642 •17- 200938202 π各并[2,3-d]嘴啶-2-基}-(4-異丙氧基-苯基）_胺； {7-[3-氣基-4-(1,1-二氧化-碳代嗎福淋_4_基甲基）苯基]_7H_ 峨咯并[2,3-d]嘧啶-2-基H4-異丙氧基-苯基）-胺； 1-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基胺基）_P比嘻并[2,3_d]嘧唆_7基]苯 基}-乙醇； (4-異丙氧基-苯基H7-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙基）_苯基]_711_吡 咯并[2,3-d]嘧啶-2-基卜胺； H-[2-(3-氣基-4-甲基-苯基胺基）_吡咯并[2,3 d]嘧啶_7基]_ 2,6-—鼠-苯基}-嗎福p林-4-基-甲酿| ; (1-{4-[2-(3-氣基-4-甲基-苯基胺基）_吡咯并[2,3_d]嘧啶_7基]_ 笨基}-環丙基）-(4-甲基-六氫哺畊小基)_曱鋼； (3-虱基-4-曱基-本基）-[7-(3-氟基-4-嗎福淋_φ基甲基__苯基)_ 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； (3-氯基-4-曱基-苯基）-[7-(4-嗎福啉_4_基曱基-苯基）_7凡吡 咯并P，3-d]嘧啶-2-基]-胺； (3-氯基-4-曱基-苯基H7-[4-(4-乙基-六氫吡畊小基甲基)3一 氟苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}-胺； (3-氯基-4-甲基-苯基)-{7-[4-(1，1-二氧化_硫代嗎福淋_4-基甲 基）-3-氟苯基]-7H-P比略并[2,3-d]嘧咬-2-基卜胺； (1-{4-[2-(4-氟基-3-曱基-苯基胺基）_吡咯并[2,3_d]嘧啶_7基]_ 本基}-環丙基）-(4-甲基-六氫峨p井基)_曱_ ; (4-氟基-3-甲基-苯基>[7-(4-嗎福啉_4_基曱基_苯基）_7沁吡 咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； {7-[4-(4-乙基-六氫吡啡小基曱基）冬氟苯基]_7H吡咯并 137642 •18- 200938202 [2,3-d]嘧啶-2-基}-(4-氟基各曱基-苯基)_胺； {7-[4-(1，1-一氧化-硫代嗎福淋基甲基）_3_氟苯基比 略并[2,3-d]°密咬-2-基}-(4-氟基-3-甲基-苯基)_胺； [7-(3,5-一氟-4-嗎福淋-4-基甲基-苯基）_7H-u比嘻并[2,3-d]嘲 啶-2-基]-(4-異丙氧基-苯基）-胺； (4-氟基-3-甲基-苯基）-[7-(3-氟基-4-嗎福啦_4·基甲基_苯基）_ 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； (3-氯基-4-曱基-苯基）-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯 基）_7H-吡咯并p，3-d]嘧啶-2-基]-胺； (3-氯基-4-曱基-苯基）-{7-[4-(1，1-二氧化-硫代嗎福啉冰基甲 基）-3,5-二氟-苯基]-711-峨>1各并[2,3-(1]响咬-2-基}-胺； (3-氣基-4-甲基-苯基）-{7-[4-(4-乙基-六氫!r比呼小基甲基）_ 3,5-二氟-苯基]-7Η-Ρ比洛并[2,3-d]嘧咬-2-基}-胺； [7_(3’5-—氣-4-嗎福林-4-基甲基-苯基）-7Η-ρ比嘻并[2,3-d]嘲 啶-2-基]-(4-氟基-3-甲基-苯基）-胺； {7-[4-(4-乙基-六氫吡畊小基曱基）-3,5-二氟-苯基]-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-2-基}-(4-氟基-3-曱基-苯基)-胺； 1"(4-{2,6-一敗-4-[2-(4-鼠基-3-曱基-苯基胺基）-ρ比洛并[2,3-d] 喷°定-7-基]-字基}-六氫(τ比啡_ι_基）_乙_ ; 4_{2,6-一氟-4-[2-(4-默基-3-甲基-苯基胺基）-p比11 各弁[2,3-(1]嘴 啶-7-基]-芊基卜1-乙基-六氬吡畊-2-酮； [7-(3,5-二氟“4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-2-基H4-甲氧基曱基-苯基)-胺； 4_[7-(3,5-二氧-4-嗎福淋-4-基甲基-苯基）-711-0比略弁[2,3-d]0^ 137642 -19- 200938202 咬-2-基胺基]-苯甲腊； {7-[4-(1，1-二氧化-硫代嗎福啉_4基甲基）_3,5_二氟苯基]_ 了如比洛并阳-幻嘧啶^-基卜⑷氟基各甲基-苯基分胺； {4-[7-(3’5-二氟-4-嗎福啉斗基甲基_苯基）_7H_吡咯并[2,3_d] 嘧啶-2-基胺基]-苯基卜嗎福啉_4基-甲酮； [7-(4-曱院亞磺醯基曱基_苯基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶_2_ 基]-對-甲苯基-胺； [7-(4-甲烧磺醯基曱基_苯基）_7H_毗咯并[2,3_d]嘧啶_2_基]_ © 對-曱苯基-胺； 1- 嗎福啉-4-基-2-[4-(2-對-甲苯基胺基-P比咯并[2,3-d]嘧啶-7- 基）-苯基]-乙酮； 2- {4-[2-(4-氟基-3-甲氧基-苯基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-嗎福p林-4-基-乙嗣； 1-嗎福啉-4-基-2-[4-(2-苯基胺基-P比咯并[2,3-d]嘴啶-7-基）-苯 基]-乙網； ❹ μ嗎福啉-4-基-2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基胺基)-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-7-基]-苯基卜乙酮； 1- (4-曱基-六氫吡畊-1-基）-2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙酮； [7-(4-嗎福淋-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-對-曱苯基-胺； (3,4-—乙氧基-苯基）-[7-(4-嗎福ρ林-4-基曱基-苯基）-711-峨σ各 并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； 2- {4-[2-(3,4-二甲基-苯基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯 137642 -20· 200938202 基}-1-(4-甲基-六氫p比畊_ι_基）_乙酮； H4-甲基-六氫吡畊-1-基）_2_[4_(2_對_甲苯基胺基吡咯并 [2,3-(1]°¾咬-7·基)-苯基]-乙嗣； 2-{4-[2-(4-氟基-3-甲氧基-苯基胺基）_吡n各并[2 3 d]嗜啶 基]-苯基}-1-(4-甲基-六氫p比畊_ι_基）_乙酮； {2-氟基斗[2-(4-氟基-3-甲氧基-苯基胺基）_吡咯并[2,3_d]嘧 °定-7-基]-苯基卜嗎福琳_4-基-f ; {4-[2-(3,4-二甲基-苯基胺基）_?比嘻并[2,3_d]嘴咬_7_基]_2•氣 Ο 苯基卜嗎福淋-4-基-曱_ ; (4-{7-[4-(1，1-二氧化-硫代嗎福啉·4·基甲基）_苯基]_7H响略 并[2,3-d],咬-2-基胺基}-苯基）_嗎福琳_4_基_甲_ ; {2-氟基-4-[2-(4-氟基-3-甲氧基-苯基胺基）比洛并[2,3_钔哺 °定-7-基]-苯基}-(4-甲基-六氫u比啡-1-基）_甲酮； {4-[2-(3,4-二甲基-苯基胺基）-吡嘻并[2,3_d]嘧咬-7-基]-2-氧 苯基}-(4-甲基-六氫p比》井-1-基）_甲酮； 2-{4-[2-(3,4-二曱基-苯基胺基）-P比略并[2,3-d]嘴。定-7-基]-2-氟 〇 本基}_ι_(ι，ι_·一氧化-1-硫代嗎福琳-4-基）-乙嗣； {4-[7-(3-氟基-4-嗎福淋-4-基甲基-苯基）-7H-p比略并[2,3-d]哺 啶-2-基胺基]-苯基}-嗎福啉_4_基-甲酮； {2-氟基-4-[7-(3-氟基-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7H_吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-苯基}-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-曱酮； (1-{4-[2-(3,4-二甲基-苯基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯 基卜環丙基）-(4-乙基-六氫p比ρ井-1-基）-曱酿]; (3,4-二曱基-苯基)-[7-(4-嗎福啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并 137642 •21· 200938202 [2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； 2-{4-[2-(3,4-二曱基-笨基胺基）_6_甲基-外匕σ各并[2,3_d]n密咬-7_ 基]-苯基}-1-(4-甲基-六氳吡畊-1-基）_乙酮； 2-{4-[2-(4-氟基-3-甲氧基-苯基胺基)-6-甲基比咯并[2,3_d]嘧 咬-7-基]-苯基}-1-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）_乙酮； (3’4-一曱基-苯基）-[7-(3-1基-4-嗎福琳-4-基甲基_苯基）各 曱基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； (4-氣基-3-甲氧基-本基）-[7-(3-氟基-4-嗎福I»林_4·基曱基_苯 〇 基）-6-甲基-7H-叶1： 口各并[2,3-d]鳴咬-2-基]-胺； 2-{4-〇(3,4-二乙氧基-苯基胺基）_吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]- 苯基}-1-(4-乙基-六氫p比p井-1-基）-乙酮； 2-{4-[2-(3,4-二曱基-苯基胺基）-吡洛并[2,3_d]嘧唆-7-基]-笨 基}_1-嗎〃林-4·基-乙8)¾， 2-{4-[2-(3,4-二乙氧基-苯基胺基)_6_甲基_p比咯并[2 3_d]嘧咬_ 7_基]-苯基}-1-(4-曱基-六氫竹匕_ -1-基）-乙酿| ; ❹ （3,4-二乙氧基-苯基）-[7-(3-氟基-4-嗎福p林-4-基甲基-苯基）_ 6-甲基-7H-吡口各并[2,3-d]嘧咬-2-基]-胺； {4-[2-(3,4-二甲基-苯基胺基）-p比嘻并[2,3-d]嘯咬-7-基]-苯 基}-嗎福淋-4-基-甲酮； {4-[2-(3,4-二甲基-苯基胺基）-p比嘻并[2,3-d]嘴淀-7-基]-苯 基H4-甲基-六氫吡畊-1-基)-甲酮； {4-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d] 嘴咬-2-基胺基]-苯基}-(4-乙基-六氫p比》井-1-基）-曱酮； 2-{3-[7-(3,5-二氟-4-嗎福 p林 ~4-基甲基-苯基）-7H-^ 嘻并[2,3-d] 137642 -22- 200938202 °密α定-2-基胺基]-苯基}-l-(4-乙基-六氫u比p井-1-基）-乙酮； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-2-基]-[4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基]-胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福淋-4-基曱基-苯基）-7H-吡洛并[2,3-d]嘧 咬-2-基]-[3-(4-甲基-六氫峨啡-1-基）-苯基]-胺； {4-[7-(3-氯基-4-嗎福p林-4-基甲基-苯基）-7H-p比略并[2,3-d]喊 °定-2-基胺基]-苯基卜嗎福b林_4_基-甲酮； [7-(3-氯基-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶- ® 2-基H4-甲氧基曱基-苯基)_胺； [7-(3-氣基-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_ 2-基]-(3,4-二乙氧基-苯基）·胺； {4-[7-(3,5-二氟-4-四氫吡咯_1_基甲基_苯基）_7扎吡咯并[2,3_ d]喷咬-2-基胺基]-苯基卜嗎福琳_木基_甲酮； [7-(3,5-二氟-4-四氫吡咯+基甲基·苯基）_7H_吡咯并[2,3 d] 喷啶-2-基H4-曱氧基曱基·苯基）_胺； 〇 Pm-二氧化-硫代嗎福啉斗基甲基）-3,5-二氟-苯基]_ 7H-p比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}-苯基·胺； {7-[4-(1，1-二氧化-硫代嗎福啉_4_基甲基）_3,5二氟-苯基]_ 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶冬基卜比啶_2基胺； {7-[4-(1’1-二氧化-硫代嗎福啉_4基曱基）·3,5二氟苯基]_ 7Η-吡咯并[2,3_d]嘧啶么基}_哺啶_3基胺； {7-[4-(1，1-二氧化-硫代嗎福啉_4基甲基）_3,5-二氟苯基]_ 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_2-基卜峨啶斗基_胺； {7-[4-(1’1-二氧化、硫代嗎福啉斗基甲基）3 5二氟苯基]- 137642 -23- 200938202 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_2_基K4_甲氧基曱基苯基）胺； 4-{7-[4-(1，1-二氧化-硫代嗎福啦_4_基甲基）_3,5_二 氟. -苯基]- 各并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基卜苯甲腈； (4-{7-[4-(1,1-一氧化-硫代嗎福p林_4_基甲基）_3,5_二 氟 -苯基 7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_2_基胺基}冬三氟甲基苯基)(4·甲基六 氫吡井-1-基）-甲酮； (4-{7-[4-(1，1-二氧化-硫代嗎福啦_4_基甲基）3,5_二 氟. -苯基]- 7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基卜苯基)_嗎福啉斗基甲酮； €) 丨7-[4-(1，1-二氧化·硫代嗎福啉-4-基甲基）-3,5-二氟-苯基]_ 7Η ρ比洛并[2,3-d]’咬-2-基}-[4-(4-乙基-六氫?比啡小基甲基）_苯 基]-胺； {2,6-二氟-4-[2-(4-甲氧基曱基-苯基胺基）_吡咯并[2,3 d]嘧 D疋-7-基]-苯基}-(4_甲基-六氫p比畊小基）_曱酮； (4-{2-[4-(1，1-二氧化-硫代嗎福啉斗基甲基）_苯基胺基]吡 咯并[2,3-d]嘧。定_7_基}·2,6-二氟-苯基)_(4_曱基_六氫吡畊小基）_ 甲酮； ❹ (4-{2-[4-(4-乙基-六氫吡畊-1-基甲基）_苯基胺基]_吡嘻并 [2,3-d]嘧啶-7_基}_2,6_二氟-苯基）·(4_甲基-六氫吡畊小基）曱 {2,6-一氣-4-[2-(4-嗎福ρ林-4-基甲基-苯基胺基）_ρ比洛并[2,3_d] °密α定-7-基]-苯基}-(4-甲基-六氫p比p井-1-基）_曱酮； (4-異丙氧基_苯基）_{7-[4-(1-嗎福淋-4-基-乙基）-苯基]_7H-p比 咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}-胺（外消旋）； {7-[4-(1，1-二氧化-硫代嗎福啉-4-基曱基）_3,5-二氟-苯基]· 137642 -24- 200938202 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基H4-異丙氧基-苯基）-胺； {5-[7-(3,5-二敦~4-嗎福淋-4-基曱基-苯基）-7H-p比η各并[2,3-d] 嘧啶-2-基胺基]-吡啶_2_基卜嗎福啉-4-基-甲酮； [7-(3,5-一氣-4-嗎福p林-4-基甲基-苯基）-7H-p比洛并[2,3-d]°^ 啶-2-基]-[4-(4-乙基-六氫毗畊-1-基甲基）-苯基]-胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福琳-4-基甲基-苯基）-711-1»比洛并[2,3-(1]喊 啶-2-基]-(4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-胺； [7-(3,5-一氣-4-嗎福p林-4-基甲基-苯基WH-p比洛并[2,3-d]鳴 啶-2-基]-(3-嗎福啉斗基甲基-苯基）_胺； [7-(3,5-一氣-4-嗎福琳-4-基甲基-苯基）-7H-p比B各并[2,3-d]哺 咬-2-基]-[3-(4-曱基-六氫p比畊-1-基甲基)_苯基]_胺； [7-(3,5-一氟-4-嗎福u林-4-基甲基-苯基）_7Η-ρ比洛并[2,3-d]e密 啶-2-基]-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基甲基）_3_三氟甲基苯基]_ 胺； {4-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）_711_吡咯并[2 3 d] 嘧啶-2-基胺基]-2-三氟甲基·苯基}_(4_曱基_六氫吡畊小基）_ 甲酮； {3-[7-(3,5-二氟斗嗎福啉_4_基甲基-苯基）_7H_吡咯并[2,3 d] 嘧唆-2-基胺基]-笨基}_嗎福啦_4_基_甲酮； {3-[7-(3,5-—氟-4-嗎福啉_4-基曱基_苯基）_7H吡咯并[2,3_d] 嘧啶-2-基胺基]-苯基卜(4_甲基-六氫吡畊小基）_曱酮； (2,6-二氟-4-{2-[4-(4-曱基·六氫吡畊小基曱基）净三氟曱基_ 苯基胺基l·吡咯并[2,3-d]嘧啶_7_基卜苯基）_嗎福啉斗基-甲 嗣； 137642 -25- 200938202 (2,6-二氟-4-{2-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基曱基）_笨基胺基]_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基卜苯基）_嗎福啉_4_基-甲酮； {2,6-二氟-4-[2-(4-嗎福啉斗基甲基苯基胺基）吨咯并[2,3 d] 唆-7-基]-苯基卜嗎福琳_4•基甲酮； (2’6-二氟-4_{2-[3·(4-甲基_六氫吡畊小基）_苯基胺基]吡咯 并[2,3-d]嘴咬-7-基}-苯基）_嗎福琳_4_基_曱酮； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉_4-基甲基-苯基）_7H-吡咯并[2,3_d^ °定-2-基]-苯基-胺； © [7_(3,5·二氟冬嗎福啉斗基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 咬-2-基]-it比咬-2-基-胺； [7-(3,5-一乱-4-嗎福u林-4-基甲基-苯基）-7H-p比〇各并[2,3-(1]嘴 咬-2-基]比咬-3-基-胺； [7-(3,5-一氟-4-嗎福p林-4-基甲基-苯基）_7Η-ρ比π各并[2,3-d]嘴 啶-2-基]-吡啶-4-基-胺； 2-{4-[2-(3,4-一曱基-苯基胺基）-p比略并[2,3-(1]鳴唆-7-基]-苯 基}-1-[4-(2-經基-乙基）-六氫p比ρ井-1-基]-乙酮； ❹ (2,6-—氟-4-[2-(4-氟基-3-曱基-苯基胺基）-p比〇各并[2,3_d]嚷 啶-7-基]-苯基卜嗎福啉-4-基-甲酮； [2,6-二氟-4-(2-苯基胺基-p比η各并[2,3-(1]°¾咬-7-基）_苯基]-嗎 福淋-4-基-甲嗣； {2,6-二氟-4-[2-〇比啶-2-基胺基）-吡咯并[2,3-(1]喷咬-7-基]-苯 基}-嗎福淋-4-基-甲嗣； {2,6-二氟-4-[2-〇比啶-3-基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧咬-7-基]-苯 基}-嗎福?林-4-基-甲嗣； 137642 -26- 200938202 {2,6-二氟-4-[2-(吡啶冰基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]_苯 基卜嗎p林-4-基甲8)¾ ; {2’6-二氟-4-[2-(嘧啶斗基胺基）-吡咯并[2,3_d]嘧啶尽基]苯 基卜嗎福琳-4-基-甲酮； {2,6-二氟-4-[2-(6-甲基比啶_3_基胺基）_吡咯并[2,3 d]嘧啶-7_ 基]-苯基}-嗎福# -4-基-〒_ ; {2,6-二氟-4-[2-(4-氟基_3_甲基_苯基胺基）_吡咯并[2,3(1]嘧 咬-7-基]-苯基}-嗎福琳-4-基-甲酮； © I2’6-一氟-4_[2_(4-氟基各甲基-苯基胺基）-p比咯并[2,3-d]嘧 咬-7-基]-苯基}-嗎福〃林-4-基-甲酮； {4-[2-(5,6-二曱基-咐啶_2_基胺基）_,比咯并[2,3 d]嘧啶_7基]_ 2-氟苯基}-嗎福琳-4-基-甲_ ; {2’6-二氟-4-[2-(4-氟基各曱基_苯基胺基）_吡咯并[2,3(1]嘧 °定-7-基]-苯基卜嗎福琳_4_基_甲酮； {2-氟基-4-[2-〇比。定_3-基胺基）-峨洛并[2,3-(1]哺咬-7-基]-苯 基}-嗎福琳-4-基-甲綱； ❹ M {2-氟基斗[2-(6-曱氧基-吡啶_3_基胺基）_吡咯并[2,3_d]嘧啶_ 7-基]-苯基}-嗎福淋_4_基-甲酮； {2-氟基-4-[2-(6-異丙氧基-吡啶_3_基胺基）_吡咯并[2,3 d]嘧 咬-7-基]-苯基}-嗎福淋_4-基-甲酮； {2-氟基-4-[2-(6-三氟曱基-吡啶各基胺基）_吡咯并[2,3 d]嘧 咬-7-基]-苯基卜嗎福淋_4_基_甲酮； 5-Π-Ρ-氟基-4-(嗎福啉_φ羰基）_苯基]_7H_吡咯并[2,3_d]嘧 淀-2-基胺基}_口比π定冬甲腈； 137642 -27- 200938202 [7-(4-曱烷磺醯基-苯基pH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(6-甲 基-P比咬-3-基）-胺， [7-(4-曱烷磺醯基-笨基）_7凡吡咯并[2,3_d]嘧啶_2_基]_(6甲 氧基-吡啶-3-基）-胺； {4-[2-(4-異丙氧基-苯基胺基比咯并[2,3 d]嘧啶_7_基]苯 基卜嗎福v林-4·-基-甲嗣； {4-[2-(6-異丙氧基-峨咬各基胺基）_p比洛并[2 3_d]嘧咬_7_基]_ 苯基}-嗎福淋-4-基-甲酮； ® {4-[2-(3-氟基-4-曱基-笨基胺基)-吡咯并[2,3 d]嘧啶_7_基]苯 基}-嗎福〃林-4-基-甲; {4-[2-(6-甲氧基-P比啶-3-基胺基)-吡咯并[2,3_d]嘧啶_7_基]_苯 基}-嗎福淋-4-基-甲酮； 5-{7-[4-(嗎福啉-4-羰基）_苯基]-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_2_基胺 基}-吡啶-2-甲腈； 嗎福啉-4-基-{4-[2-(6-三氟甲基比啶_3_基胺基）_吡咯并[2,3_ H d]°密啶-7-基]-苯基}-甲酮； 4-{7-[4-(嗎福啉_4_羰基）-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺 基卜苯甲腈； {4-[2-(6-曱基-峨啶_3-基胺基）_p比咯并[2,3 d]嘧啶_7_基 >苯 基}-嗎福琳-4-基-甲酮； {4-[2-(4-甲氧基曱基-苯基胺基）_吡咯并[2 3 d]嘧啶基]苯 基}-嗎福啦-4-基-甲酮； {4-[2-(3-甲氧基_4—曱基-苯基胺基比咯并[2,3 d]嘧啶_7基]_ 苯基}-嗎福琳-4-基-甲酮； 137642 *28- 200938202 {2,6-二氣-4-[2-(l- ▼基_1H_吡唑斗基胺基）_p比咯并[2 3_d】喷 咬-7-基]-苯基}-嗎福p林_4_基-甲酮； {2’6-二氟-4-[2-(5-甲基-吡啶_3_基胺基）_吡咯并[2,3姻啶 基]-苯基}-嗎福p林-4-基-甲_ ; (2,6-二氟-4-{2-[2-(4-甲基-六氫吡畊小基）_p比啶斗基胺基]_ 叶b 0各并[2,3-d]嘧啶-7-基}-苯基）_嗎福琳_4_基_甲酮； [7(3-氟基-4-甲烧續醯基_苯基）_71^_吡咯并[234嘧啶_2_ 基H4-(4-甲基-六氫吡畊基曱基)_苯基]胺； (2,6-二氟-4-{2-[3-(4-甲基-六氫吡畊小基曱基）_苯基胺基]_ ρ比洛并[2,3-d]嘴咬-7-基卜苯基）_嗎福淋_4_基甲酮； {2,6-一氟-4-[2-〇塞嗤-2-基胺基）-p比洛并[2,3-d]嘧咬_7_基]_苯 基}-嗎福淋-4-基-甲酮； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉斗基甲基_苯基）7H_吡咯并〇切嘧 咬_2_基]-(1-曱基-1H-P比唾-4-基）_胺； {5-[7-(3,5-二氟斗嗎福啉冰基甲基-苯基）_7H-吡咯并[2,3_d] 嘧啶-2-基胺基]-吡啶_3_基卜嗎福啉_4_基-甲酮； (u-二氧化-硫代嗎福啉斗基H4 [2 (6曱基吡啶各基胺 基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜甲酮； (U-二氧化-硫代嗎福啉_4_基）_{4_[2_(6_甲氧基_吡啶_3基胺 基咯并[2,3♦密啶_7_基]•苯基}_曱酮； (2’6-二氟idle-甲氧基·乙基）_1H•吡唑_4_基胺基]峨咯 并[23-d]嘴啶-7-基丨-苯基）-嗎福啉-4-基-曱酮； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）_7H-吡咯并[2,3-d]嘧 咬-2_基HH2-曱氧基-乙基HH-吡唑-4-基]-胺； 137642 -29- 200938202 {4-[2-(l-曱基-1H-吡唑_4_基胺基吡咯并[2,3_d]嘧啶_7_基]_ 本基嗎福p林-4-基-甲酮； 7-(3,5-二I -4-嗎福啉斗基甲基_苯基）_7H吡咯并[2,3 d]嘧 啶-2-基]-[4-(順式-3,5-二甲基-六氫吡畊+基甲基)_苯基]_胺； (4-{2-[4-(順式-3,5-二甲基_六氫吡畊+基甲基苯基胺基 吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基卜2,6-二氟-苯基嗎福啉冰基_甲酮； 4-(4,7-二氣-螺[2.5]辛-7-基曱基）-笨基]_[7_(3,5_二氟斗嗎福 啉-4-基甲基-苯基）_7H_吡咯并[2,3 d]嘧啶_2基]-胺；❹ 4-{2-[4-(4,7-二氮-螺[2.5]辛-7-基曱基）_苯基胺基]_吡咯并 [2’3-d]嘧咬-7-基}-2,6-二氟-苯基）_嗎福啉_4_基甲酮； 4-{4-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉_4_基曱基-苯基）_7H_吡咯并[2,3_d] 嘧β定-2-基胺基]-苄基卜六氫吡畊_2_酮； 4-(4-{7-[3,5-二氟-4-(嗎福啉_4_羰基）_苯基]_7沁吡咯并[2,3 d] 嘧咬-2-基胺基卜苄基）-六氫吡畊_2_酮； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）_7H_吡咯并[2,3_出嘧 啶-2-基]-[4-((2S，5R)-2,5-二曱基_六氫吡畊小基甲基）苯基]胺 (外消旋）； (4-{2-[4-((2S，5R)-2,5-二甲基-六氫吡畊小基曱基）_笨基胺 基咯并[2,3-d]癌啶-7-基}_2,6-二氟-苯基)_嗎福啉冰基_曱酮 (外消旋）； {2,6-二氟-4-[2-(6-六氫吡畊小基_吡啶_3_基胺基）吡洛并 [2,3-d]癌唆-7-基]-苯基}-嗎福u林-4-基-甲嗣； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）_7H-吡咯并[2 3_d]嘧 咬-2-基]-(6-六氫p比p井-1-基-p比咬_3-基）-胺； 137642 -30- 200938202 [2’6-二氟-4-(2-{6-[4-(2-羥基-乙基）_六氫吡畊^基]吡啶各 基胺基卜吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基）_苯基]_嗎福啉斗基甲酮； 2-(4-{5-[7-(3’5-二氟-4-嗎福啉斗基甲基_苯基）_7H吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基啶冬基卜六氫吡畊小基）乙醇； (4-{2_[6-(順式_3’5-二甲基-六氫吡畊小基）_吨啶_3-基胺基]_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶_7-基}_2,6_二氟_苯基）·嗎福啉斗基·甲酮； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基_苯基）·7Η_吡咯并[2 3_出嘧 疋-2-基]-[6-(順式-3,5-二甲基-六氫ρ比σ井小基）_ρ比咬_3_基]胺； (4-{2-[6-(4,7-二氮-螺[2.5]辛_7-基）-峨啶-3-基胺基]比咯并 [2,3-d]嘧唆-7-基}-2,6-二氟-苯基）_嗎福淋_4_基_曱酮； (4-{2-[6-((2R，5S)-2,5-二曱基-六氫吡畊小基)_p比咬_3基胺基]_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}_2,6-二氟-苯基）_嗎福啉_4_基_甲酮（外 消旋）； 實例 270 : [6-(4,7-二氮-螺[2.5]辛 _7_基）-峨啶-3-基]-[7-(3,5-二 氟-4-嗎福淋-4-基甲基-苯基）_7沁吡咯并[2,3_d]嘧啶_2基]胺； [7-(3,5-二I -4-嗎福啉_4-基甲基-苯基）_7H-吡咯并[2,3-d]嘧 咬-2-基]-[6-((21^)-2,5-二曱基_六氫吡畊_1_基）_11比啶_3_基]_胺 (外消旋）； [6-(4,7-二氮-螺[2.5]辛-7-基）-吡啶_3_基]-p-(4-曱烷磺醯基-苯 基）-7H-p比B各并[2,3-d]喷咬-2-基]-胺； [6_(順式―3,5·二甲基-六氫吡畊-1-基）-吡啶-3-基]-[7-(4-甲烷 續醯基-苯基HH-吡咯并od]嘧啶_2_基]-胺； [6-((2R，5S)-2,5-一 曱基-六氫 u比 p井 _ι_基）-1»比 〇定-3-基]-[7-(4-曱烧 磺醯基-苯基）-7Η-吡咯并[2,3_d]嘧啶-2-基]-胺（外消旋）； 137642 -31- 200938202 [2-(4,7-二氮-螺[2.5]辛-7-基）-峨咬-4-基]-[7-(4-曱烷磺酿基-苯 基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； [7-(4-甲烧績醯基-苯基）_7H-吡洛并[2,3-d]鳴咬-2-基]-[2-(4-甲 基-六氫吡畊-1-基）-嘧啶-5-基]-胺； 環丙基-(4-{2-[6-(4-甲基-六氫吡畊小基）_吡啶各基胺基]吡 咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-苯基）-甲醇； 4-{2-[6-(4-曱基-六氫吡畊小基吡啶基胺基]吡咯并[2,3_ d]嘧啶-7-基}-苯曱腈； © 1_(4-丨2-[6-(4-甲基-六氫吡畊小基）_p比啶_3基胺基比咯并 [2,3-d]嘧啶-7-基}-苯基)_乙醇； (2,6-一氟-4-{2-[6-(4-甲基-六氫吡畊小基）_吡啶_3基胺基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-苯基）_甲醇； (4-{2-[2-(4,7-二氮-螺[2.5]辛-7-基）·吡啶_4_基胺基]_吡咯并 [2,3-(1]¾咬-7-基}-2,6-二氟-苯基）-嗎福κ基曱酮； [7-(4-曱烷磺醯基-苯基）_7H_吡咯并[2,3 d]嘧啶_2_基h6六 氫吡畊-1-基-峨啶-3-基)-胺； ❹ 1- (4-{2-[6-(4-曱基-六氫吡畊小基）_吡啶_3基胺基]吡咯并 [2,3-d]鳴咬-7-基}-笨基)_四氫峨„各_2,; 2- (4-{2-[4-(4-乙基-六氫吡畊小基）_3曱基苯基胺基]_吡咯 并[2,3-d]嘧啶-7-基卜苯基）小(4-曱基_六氫吡畊小基)_乙酮； [4-(4-乙基-六氫吡畊小基）_3_甲基_苯基H7 (3_氟基_4嗎福 啉-4-基曱基-苯基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶_2基]胺； 2-{4-[2-(3’4-二乙氡基·笨基胺基)_6_甲基—比咯并[2 3_触。定-7-基]-2-氟苯基二氧化_硫代嗎福啉斗基）乙酮； 137642 •32- 200938202 {4-[2-(3,4-二乙氧基-苯基胺基）_6_甲基_峨咯并[2,3_d]嘧啶_7_ 基]-2-氟苯基}-嗎福淋_4-基-甲酮； {2-說基-4-[2-(4-嗎福淋~4-基甲基-苯基胺基）_峨n各并[2,3 d] °密σ定-7-基]-苯基}-嗎福p林_4-基-甲酮； [7-(3,5-二氟-4-嗎福4 -4-基甲基-苯基）_7Η-吡洛并[2,3_d]嘧 咬-2-基]-(3,4-二曱基-苯基）_胺； (3’4-二甲基-苯基）_{7_[4-(l，i-二氧化_硫代嗎福啉_4基甲 基）-3,5-一 乱-苯基]-7H-p比 σ各并[2,3-(1]°¾ 咬 _2-基}-胺； {4-[2-(3,4-二曱基-苯基胺基）比略并[2,3_d]嘴咬基设氣 苯基HU-二氧化-硫代嗎福啉斗基）-曱酮； 1-(1，1-二氧化-硫代嗎福啉_4_基）_2·(4_{2_[4 (4_乙基六氫吡 4 -1-基）-3-甲基-苯基胺基]-吡咯并[2,3_d]嘧啶_7基卜2_氣苯 基乙嗣； (4-{2-[4-(4-乙基-六氫吡畊小基）各甲基_苯基胺基]吡咯并 [2,3-d]嘴咬-7-基}-2-氟苯基）-嗎福淋-4-基-曱酮； {4-[2-(3,4-二甲基-苯基胺基）_p比咯并[2,3 d]嘧啶·?_基]·2:甲 基-苯基}-嗎福琳_4_基-曱酮； {4-[2-(4-氣基冬甲氧基_苯基胺基)_ρ比咯并[2,3 d]喷咬^基] 2-氟苯基}-嗎福琳_4_基-甲酮； {4-[2-(4-氟基各甲氧基-苯基胺基)_峨咯并[2,3_d]喷唆^基]-2-甲基-苯基}-嗎福ϊγ林_4_基-曱_ ; 4-|>(3,4-二曱基-苯基胺基）_峨咯并[2,3_d]嘧啶_7_基砂氟n (2-嗎福淋-4-基-乙基）苯甲醯胺； 4-[2-(3’4-二曱基-苯基胺基吡咯并[2,3_d]嘧啶_7基]么氟n 137642 •33· 200938202 [2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-乙基]-苯曱醯胺； (4-二甲胺基-六氫吡啶-1-基）-{4-[2-(3,4-二甲基-苯基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-氟苯基卜甲酮； {4-[2-(3,4-二曱基-苯基胺基）-p比略并[2,3-d]°^ 〇定-7-基]-笨 基H4-(2-羥基-乙基）-六氫吡畊-1-基]-甲酮； 2-{4-[2-(1-曱基-1H-吡唑-4-基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-本基}-1-嗎福p林-4-基-乙嗣， {2-氟基-4-[2-(l-甲基-1H-吡唑-4-基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶-〇 7-基]-苯基}-嗎福啉-4-基-曱酮； {2-氟基-4-[2-(3-甲氧基-4-曱基-苯基胺基）-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-7-基]-苯基}-嗎福啉-4-基-甲酮； {7-[3,5-二氟4-(4-甲基-六氫吡畊小基曱基）_苯基]·7Η-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-2-基}-(3,4-二甲基-苯基)-胺； {7-[3,5-二氟-4-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基甲基）_苯基]-7H-吡 n各并[2,3-d]嘧啶-2-基}-(3,4-二曱基-苯基）-胺； {7-[4-(4-環丙基-六氫吡畊小基甲基）_3,5_二氟-苯基]-7H-吡 洛并[2,3-d]喷啶-2-基}-(3,4-二曱基-苯基）-胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 唆-2-基K3-曱氧基-4-甲基-苯基）-胺； Π-[4-(1，1-二氧化-硫代嗎福啉_4_基甲基）-3,5-二氟-苯基]-7Η-ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基Η3-曱氧基-4-曱基-苯基）-胺； Π-[4-(3,3-二曱基-嗎福啉-4-基曱基）-3,5-二氟-苯基]-7H-吡 略并[2,3吨嘧啶-2-基}-(3,4-二曱基-苯基)-胺； 4-{4-[2-(3,4-二甲基-苯基胺基）_吡咯并[2,3_d]嘧啶_7_基]_2,6_ 137642 •34- 200938202 二氟-爷基}-l-曱基-六氫吡畊-2-酮； {4-[2-(1,5-一甲基-111-?比〇坐-3-基胺基）-?比洛并[2,3-d]嘲咬-7_ 基]-2-氟苯基}-嗎福琳-4-基-甲酮； 4-{4-[2-(3,4-二甲基-苯基胺基）_?比洛并[2,3-(1]嘴咬-7-基]-2,6- 一鼠--^基}-六氯p比p井-2-嗣； {2-氟基-4-[2-(4-六氫p比畊-1-基甲基-苯基胺基）_p比洛并[2,3_ d]嘧啶-7-基]-苯基}-嗎福啉-4-基-甲酮； {2,6-二氟-4-[2-(4-六氫吡畊-1-基甲基-苯基胺基吡咯并 〇 [2,3-d]·^ °定-7-基]-苯基}-嗎福淋-4-基-甲酮； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]喷 啶-2-基]-(4-六氫吡畊-1-基甲基-苯基）_胺； [7-(3,5-二氟嗎福啉基曱基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 咬-2-基]-[5-(4-乙基-六氫p比呼-1-基甲基）-p比咬_2_基]-胺； [5-(4-乙基-六氫p比p井-1-基甲基）_峨咬_2_基]-[7-(4-甲烧續酿 基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； 1-(4-{4-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并 ® P，3-d]嘧啶-2-基胺基]-苄基}-六氫吡畊小基）_乙酮； 卜(4-{4-[7-(4-甲烷磺醯基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基 胺基]-罕基}-六氫'»比p井-1-基）-乙晒； 4-{4-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并p，3-d] 嘧咬-2-基胺基]-吡唑-1-基卜六氫吡咬_ι_羧酸第三-丁酯； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 咬-2-基]-〇六氫峨D定-4-基-lH-p比唾-4-基）-胺； 1-[4-(4-{7-[3-氟基-4-(嗎福啉-4-羰基）-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d] 137642 -35- 200938202 嘲啶-2-基胺基}-苄基）_六氫吡畊小基]_乙酮； 1-[4-(4-{7-[3,5-二氟-4-(嗎福啉 _4_羰基）-苯基]-7H-吡咯并[2,3- 咬-2-基胺基}-苄基）_六氫吡畊_丨·基]_乙酮； [2-氟基-4-(2-對-曱苯基胺基比咯并[2 3_d]嘧啶_7_基）_苯 基]-嗎福I»林-4-基-甲綱； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）_7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-2-基]-對-曱苯基-胺； (2-氟基-4-{2-[4-甲基-3-(4-甲基-六氫峨畊_ι_基甲基)_苯基胺 基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-苯基）_嗎福啉斗基-甲酮； {2-氟基-4-[2-(4-甲基-3-嗎福啉-4-基曱基-苯基胺基）-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-嗎福啉_4-基-曱酮； [7-(4-甲烷磺醯基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(4-曱 基-3-嗎福p林-4-基甲基-苯基）-胺； [4-(4-環丙基-六氫吡畊基曱基）_苯基]_[7_(3,5_二氟_4_嗎 福淋-4-基甲基-苯基）-7Η-ρ比洛并[2,3-d]喷咬-2-基]-胺； (4-{2-[4-(4-環丙基-六氫吡畊小基甲基）_苯基胺基]-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-7-基}-2-氟苯基)-嗎福啉-4-基-甲酮； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-笨基pH-吡咯并[2,3-d]癌 咬-2-基]-[4-甲基-3-(4-曱基-六氫吡畊-1-基甲基)_苯基]_胺； [7-(3,5-一 I -4-嗎福p林-4-基甲基-苯基）_7Η-ρ比洛并[2,3-d]哺 啶-2-基]-(4-曱基-3-六氫吡畊-1-基甲基-苯基）_胺； [7-(4-曱烧確酿基-苯基）-7H-p比洛并[2,3-d]嘲咬-2-基]-(4-曱 基-3-六氫吡畊-1-基曱基-苯基）-胺； 4-{5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d] -36- 137642 200938202 嘧啶，2-基胺基]-2-甲基-爷基}-六氫吡畊-2-酮； 4-{4-[7-(4-甲烷磺醯基-苯基）-7H-吡咯并p，3-d]嘧啶-2-基胺 基]-芊基}-1-甲基-六氳吡畊-2-酮； {2-氟基-4-[2-(4-甲基-3-六氫吡畊-1-基甲基-苯基胺基）-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-嗎福啉-4-基-甲酮； 4-(4-{7-[3-氟基-4-(嗎福啉-4-羰基）-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-2-基胺基}-苄基）-1-甲基-六氫吡畊-2-酮； 1-[4-(4-{7-[4-(嗎福啉-4-羰基）-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-O 基胺基}-苄基）-六氫p比畊-1-基]-乙酮； 4-(4-{2-[4-(4-乙醢基-六氫吡畊_1_基甲基）_苯基胺基]_吡0各 并[2,3-d]嘧咬-7-基}-2,6-二 It -字基）-六 t 峨 _ -2-酮； 4-(4-{2-[4-(4-環丙基-六氫吡啡_ι_基曱基）_苯基胺基]_吡咯 并[2,3-d]喷咬_7_基}-2,6-二氟-字基）_六氩p比p井_2_酮； 4-(2’6-一氟-4-{2-[4-(4-甲基-六氫峨啡-1_基）_苯基胺基]_p比洛 并[2,3-d]嘧啶-7-基卜苄基)-六氫吡畊-2-酮； ❹ 4-(4-{2-[6-(順式-3,5-二甲基-六氫p比p井_1_基）_p比咬_3_基胺 基]-峨洛并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,6-二氟-草基）-六氫吡畊_2_酮； 4-(2,6-二氟_4_{2-[4-曱基-3-(4-曱基-六氫吡畊-i_基曱基）_笨 基胺基]-峨洛并[2,3_d]嘧啶-7-基}-苄基)_六氫吡畊_2_酮； 4-{2’6-二氟_4_[2-(4-曱基-3-嗎福啉-4-基甲基-苯基胺基）_吡 嘻并[2,3-d]嘴咬·7·基]-爷基卜六氫p比p井_2__ ; N第二-丁基-4-{2-[4-(4-環丙基-六氫峨畊-1-基甲基）-苯基 胺基]-峨洛并[2,3_d]嘧啶_7_基}_苯磺醯胺； [7_(3,5~二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 137642 -37- 200938202 咬-：2-基]-((R)-3-甲基-4_四氫p比嘻_2-基-苯基）-胺； 1-{5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉_4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d] 喊咬-2-基胺基]-p比咬-2-基卜四氫!7比π各_3_醇（外消旋）； Ν-第三-丁基-4-{2-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）_苯基胺基]吡 洛并[2,3-d]°^ σ定-7-基}-苯續醯胺； 4_{2_[4_(4_甲基-六氫吡畊-1-基）-苯基胺基]-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-7-基卜苯磺醯胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉斗基曱基_苯基）_7H_吡咯并[2 3 d]嘧 © β定_2_基]-[2_(四氫4展喃-4-基氧基）-?比咬-4-基]-胺； N-第三-丁基-4-{2-[6-(順式-3,5-二甲基-六氫吡畊小基）_吡 啶-3-基胺基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-苯磺醯胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉冰基甲基-苯基）_7H-吡咯并[2,3-d]嘧 咬-2-基]-0(2-嗎福，林-4-基-乙氧基）比咬_4_基]_胺； N-第二-丁基-4-{2-[4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡畊+基甲基 苯基胺基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-苯磺醯胺； ©[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）_7Η·吡咯并[2,3_d]嘧 咬-2-基]-(4-嗎福琳-2-基-苯基)_胺（外消旋）； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉_4-基曱基_苯基）_7H-吡咯并[2,3_d]嘧 啶-2-基]-[3-(順式-3,5-二甲基-六氫吡畊小基曱基）_4曱基_苯 基]-胺； N-第二-丁基-4-{2-[6-((2R，5S)-2,5-二甲基·六氫吡畊小基）·吡 啶-3-基胺基]-吡咯并[2,3_d]嘧啶_7_基}_苯磺醯胺（外消旋）； 4-{2-[6-((2R，5S)-2,5-二曱基-六氫口比啡小基）_p比咬_3_基胺基]_ 峨咯并[2,3-d]嘧啶尽基}_苯磺醯胺（外消旋）； 137642 -38· 200938202 [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-2-基]-[3-(2,5-二氧-8-氮-螺[3.5]壬-8-基甲基）-4-甲基-苯基]-胺； (4-{2-[3-(2,5-二氧-8-氮-螺[3.5]壬-8-基甲基）-4-曱基-苯基胺 基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基卜2-氟苯基）-嗎福啉-4-基-甲酮； [6-(順式-3,5-二甲基-六氫吡畊小基）·吡啶_3_基]-{7-[4-(2,5-二 氧-8-氮-螺[3.5]壬-8-基甲基）-3,5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-2-基卜胺； {4-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d] 嘴咬_2_基胺基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-甲酮； {4-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d] 嘯咬-2-基胺基]-吡啶_2_基卜(2,5-二氧-8-氮-螺[3.5]壬-8-基）-曱 酮； N-第三-丁基_4_{2_[4_(2_四氫吡咯小基乙氧基）苯基胺基]_ 外匕嘻并[2,3-d]嘧啶-7-基}-苯磺醯胺； [7-(3,5-二氟冬嗎福啉-4-基曱基-苯基）_7H-吡咯并[2,3-d]嘧 °定-2-基]-[2-(3-三氟曱基-六氫吡畊小基吡啶_4_基胺（外消 旋）； [3-(4-環丙基_六氫吡畊小基甲基）4_曱基苯基]_[7 (3,5_二 貌嗎福琳-4-基甲基-苯基）·7Η-吡咯并[2,3_d]嘧啶_2_基]-胺； (4_{2_[3~(4-環丙基-六氫吡畊-1-基甲基）-4-曱基-苯基胺基]-11比11 各并[2,3-d]嘧啶_7_基}_2_氟笨基）-嗎福啉斗基-甲酮； (4_{2-[3-(順式_3,5_二曱基_六氫吡畊小基甲基)4甲基苯基 胺基]-吨η各并[2,3_d]嘧啶_7_基}_2氟苯基）嗎福啉_4基甲 137642 -39- 200938202 酮； 4-{2-[4-甲基-3-(4-曱基-六氫吡畊小基甲基）_苯基胺基]吡 咯并[2,3-d]嘧啶-7-基卜苯磺醯胺； 4-{2-[6-(順式-3,5-二甲基-六氫P比p井_ι_基）_p比咬_3基胺基]· 吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基卜苯磺醯胺； 4 {5-[7-(3,5-一氟-4-嗎福啦-4-基甲基-苯基）_7H-p比略并[2,3-d] ’。定-2-基胺基]-2-甲基-罕基卜六氫p比畊缓甲經； {4-[7-(3’5-二氟-4-嗎福啉·4·基甲基-苯基）_711_吡咯并[2 3_d] ® 嘧啶-2-基胺基；μ比啶-2-基}_(順式_3,5_二甲基_六氫吡畊小基）_ 甲酮； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉·4·基曱基_苯基）_711_吡咯并[2,3 d]嘧 0疋-2-基]-(2-六虱？比喷小基曱基比咬冰基）_胺； [3-(4,7-二氮-螺[2.5]辛-7-基甲基）_4_ 甲基 _苯基]_[7_(3,5_二氟 _ 4-嗎福啉斗基曱基-苯基）_7Η_吡咯并[2,3 d]嘧啶_2_基]胺； (4-{2-[3-(4,7-二氣-螺[2.5]辛-7-基曱基）_4_曱基-苯基胺基]-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-氟苯基)·嗎福啉_4_基_甲酮； ® 丙烷_2_磺酸（4]2-[6-⑽式-3,5-二曱基·六氫吡畊-1-基）_吡 啶-3-基胺基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶_7_基卜苯基醯胺； N-第三-丁基-4_〇(4-甲基_3_六氫吡畊小基甲基苯基胺 基)各并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯磺醯胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基_苯基）7H_吡咯并[2,3_d；|嘧 唆-2-基]-[5-(4-甲基-六氫峨啡+基)_p比咬_2基]_胺； [7-(3,5-二I -4-嗎福啉斗基甲基_苯基）_7H_毗咯并[2 3_d]嘧 咬-2-基]-[3-((2R，5S)-2,5-:甲基-六氫吡畊小基甲基）_4_甲基_苯 137642 -40- 200938202 基]-胺（外消旋）； (4-{2-[3-((2R，5S)-2,5-二甲基-六氫p比畊小基甲基）_4甲基苯 基胺基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶_7_基}_2_氟苯基）_嗎福啉斗基_甲 酮（外消旋）； N-(4-{2-[6-(順式-3,5-二甲基-六氫说畊小基）吡啶_3基胺 基]-峨略并[2’3-d]嘧啶-7-基卜苯基曱烷磺醯胺； {2-氟基-4-[2-(4-六氫吡啶斗基甲基·苯基胺基）_吡咯并[2,3_ 咬-7-基]-苯基}_嗎福琳_4_基_甲酮； ® 4]2,6_二氟_4_[2_(4_甲基-3_六氫吡p井-1-基甲基-苯基胺基）- 吨嘻并[2,3-d]嘯咬-7-基]-羊基卜六氫〃比p井_2_嗣； [7-(3,5-二氟斗嗎福啉斗基甲基-苯基）_7H_吡咯并[2 3 d]嘧 啶-2-基]-(4-六氫吡啶-4-基曱基_苯基）_胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基_苯基）_711_吡咯并[2,3 d]嘧 啶-2-基]-[2-(4-甲基-六氫吡，井小基甲基)_吡啶_4_基]•胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧 咬-2-基]-[3-(3,3-二甲基-六氫峨畊_ι_基甲基）_4_甲基_苯基]_ 〇 胺； (4-{2-[3-(3,3-二甲基-六氫吡畊小基曱基）_4_甲基_苯基胺 基]-峨咯并[2,3-d]嘧咬-7-基}-2-氟苯基）-嗎福啉_4_基-曱酮； N-第三-丁基_4-{2-[3-(順式_3,5-二甲基-六氫吡畊小基曱 基)-4-曱基-苯基胺基]-吡咯并[2,3_d]嘧啶_7-基}-苯磺醯胺； 1-{5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福琳-4-基曱基-苯基）-7H-峨略并[2,3-d] 嘯咬-2-基胺基]-tr比咬-2-基曱基卜四氫p比洛_3_醇（外消旋）； 3-{4-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉基甲基-苯基）_7H_吡咯并[2 3_d] 137642 -41 · 200938202 嘧啶-2-基胺基]-笨基卜六氫峨啶并吡啡小酮·， {4-[7-(3,5-二氟_4-嗎福啉_4_基甲基-苯基）_7H_吡咯并[2,3_d] 嘧啶-2-基胺基]-吡啶_2_基卜六氫吡畊小基_甲酮； [7-(3’5-二敗斗嗎福啉冰基曱基_苯基）_7H吡咯并[2,3 d]嘧 咬2基][2 (順式-3,5-二甲基_六氫峨啡小基甲基)_ρ比咬_4_基]_ 胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉_4_基曱基-苯基）_711_吡咯并[2 3 d]嘧 啶-2-基]-[2-(六氫吡啶斗基甲氧基）_吡啶_4•基]胺； 〇 [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉_4-基甲基-苯基）_7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-2-基]-[3-(3,3-二氟_四氫吡咯小基曱基)·4_曱基_苯基]_胺； 1-{5-[7-(3,5-一氟-4-嗎福淋-4-基甲基-苯基）_7Η-ρ比〇各并[2,3-d] 哺咬-2-基胺基]-2-甲基斗基卜一氮四圜_3_醇； 4-{5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d] 喷。定-2-基胺基]-2-甲基-字基卜ι_甲基_六氫p比_ _2_酮； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 ©咬-2-基]-{2-[4-(2-二甲胺基·乙基)_六氫吡畊小基甲基]_吡啶_4_ 基}-胺； 4-{4-[7-(3,5-二氟-4-嗎福淋-4-基甲基-苯基）-7H-吡洛并[2,3-d] 嘧啶-2-基胺基]-吡啶_2_基曱基卜1_甲基-六氫吡畊-2-酮； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-2-基]-{3-[4-(2-二甲胺基-乙基)-六氫吡畊-1-基甲基]_4_甲基-笨基}-胺； 1-{5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-2-基胺基]-2-甲基-芊基}-六氫吡畊-2-酮； 137642 -42- 200938202 l-{2-氯基-5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福淋-4-基曱基-苯基）_7H-p比洛 并[2,3-d]嘴咬-2-基胺基]-罕基}—氮四圜-3-醇； (4-乳基-3-，、虱？比_ -1-基甲基_苯基）_[7_(3,5_二I _4_嗎福p林_ 4-基曱基-苯基）-7Η-ρ比哈并[2,3-d]哺咬-2-基]-胺； [7·(3,5-二氟-4-嗎福淋-4-基曱基-苯基）-7H-p比咯并[2,3-d]權 咬-2-基]-[2-(3,3->一狀*_四鼠峨n各-1-基曱基）-p比咬-4-基]-胺； (1，1-二氧化-硫代嗎福淋-4-基）-(2-氣基-4-{2-[4-甲基-3-(3-三 氟甲基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基胺基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-0 基}-苯基）-甲酮（外消旋）； [7-(3,5-二氟-4-嗎福淋-4-基甲基-苯基）_7H-p比洛并[2,3-(1]喊 咬-2-基]-[4-曱基-3-(3-三氟曱基-六氫p比哨· _ι_基曱基)_苯基]_胺 (外消旋）； [7-(3,5-二敗-4-嗎福-4-基甲基-苯基比洛并[2,3-d]禮 啶-2-基]-[3-(3-曱氧基-一氮四圜-1-基甲基）_4_甲基-苯基]-胺； (1，1-二氧化-硫代嗎福啉-4-基H2-氟基-4-{2-[2-(4-曱基-六氫 p比p井-1-基曱基）-p比咬-4-基胺基]-p比略并[2,3-d]°^咬-7-基}-苯 ❿基）-甲酮； [2-(4-環丙基-六氫p比11 井-1-基甲基）_?比咬_4_基]-[7-(3,5-二氟-4-嗎福淋-4-基甲基-苯基)-7H-p比σ各并[2,3-d]0^ °定-2-基]-胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧 咬-2-基]-[2-(3-三氣曱基-六氫I»比啡-1-基甲基）-!；比咬_4-基]-胺 (外消旋）； 1-{4-[7-(3,5-二氟-4-嗎福11 林-4-基甲基-苯基）-7H-p比洛并[2,3-d] 鳴唆-2-基胺基]-p比咬-2-基甲基}-六氯？比呼-2-嗣； 137642 -43- 200938202 4-{5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-2-基胺基]-2-甲基-爷基卜二甲胺基-乙基）-六氫吡 畊-2-酮； 1-{5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-2-基胺基]-2-甲基-爷基卜四氫吡咯_3_酵（外消旋）； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 咬-2-基]-(3-咪唑小基曱基-4-甲基-苯基）-胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基pH-吡咯并[2,3-d]嘧 Ο °定_2_基]-(4-甲基-3-11比0坐-1-基甲基-苯基）-胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）_7H-吡咯并p，3-d]嘧 °定-2-基]-(4-曱基-3-[1，2,4]三唾-4-基曱基-苯基）-胺； 1-{5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧咬-2-基胺基]-2-甲基基}-4-甲基-六氫吡畊-2-酮； 1-{4-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7H-吡咯并p，3-d] 嘧°定-2-基胺基]-吡咬-2-基甲基}-四氫峨洛_3-醇（外消旋）； ❹ [7-(3,5-.一 iL -4-嗎福琳-4-基甲基-苯基）-7H-p比嘻并[2,3-d]°^ 啶-2-基]-[3-(3-甲氧基-四氫吡咯基甲基）_4-曱基-苯基]-胺 (外消旋）； [7-(3,5-一氟-4-嗎福ρ林-4-基甲基-苯基）-7H-p比η各并[2,3-d]嘴 啶-2-基]-[3-(4-二曱胺基曱基-[1，2,3]三唑-1-基曱基）-4-甲基-苯 基]-胺； (1-{5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-2-甲基-爷基}-lH-[l，2,3]三唑-4-基）-曱醇； [3-(—氮四園-3-基氡基甲基）-4-甲基-苯基]-[7-(3,5-二氟-4- 137642 -44 - 200938202 嗎福淋-4-基甲基-苯基）-7H-吡嘻并[2,3-d]嘧咬-2-基]-胺； {7-[4-(1，1-二氧化-硫代嗎福琳-4-基甲基）-3,5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}-[4-曱基-3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基 甲基）-苯基]-胺； 4-(5-{7_[4-(i，1-二氧化-硫代嗎福啉-4-基甲基）-3,5-二氟-苯 基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基}-2-曱基-苄基）-1-甲基-六 氫吡畊-2-酮； 1-(5-{7-[4-(1，1-二氧化-硫代嗎福啉_4_基曱基）_3,5_二氟-苯 基]-7H-峨洛并[2,3-d]嘧啶_2-基胺基}-2-甲基-爷基）-一氮四圜-3-醇； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉_4_基甲基_苯基）_7H_吡咯并[2,3 d]嘧 咬-2-基]-(1，2,3,4-四氫_1，4_表氮化_茶_6_基）_胺； 1-(5-{7-[4-(1，1-二氧化_硫代嗎福淋_4_基甲基）3,5二氟苯 基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_2_基胺基}_2_甲基彳基）_四氫吡咯_ 3-醇（外消旋）； [(’氟4馬福琳-4-基曱基-苯基）-7H-p比洛并[2,3-(1]喊 。定-2-基]-[2-(3-曱氧基_四氫咐略小基曱基）吨啶+基]-胺（外 消旋）； [7-(3,5-一氟-4-嗎福啉斗基甲基-苯基）7H_吡咯并嘧 咬-2-基H2-(3-二甲胺基，氯晚洛小基甲基）基]胺 (外消旋）； {7-[4-(U_一氧化—硫代嗎福啉-4-基甲基）-3,5-二氟-苯基]_ 7如比°各并喷°定_2_基H4-甲基-3-六氫，㈣小基甲基-苯 基）-胺； 137642 -45· 200938202 [6_(順式_3,5·二甲基-六氫峨p井-1-基)-5-曱基-峨4 -3-基]-{7_ [4 (1，1 一氧化_硫代嗎福啉冰基甲基）_ϋ二氟苯基]々Η—吡咯 并[2,3-d]嘧啶_2_基卜胺； [5氣基-6-(順式甲基_六氣峨呼小基^比。定各基咕 [4 (1’1 一氧化_硫代嗎福啉_4_基甲基）_3,5二氟苯基]々Η吡咯 并[2,3-d]嘴啶-2-基卜胺； [7-(3’5-_氟_4_嗎福啉斗基甲基苯基）_7H吡咯并[2,3 d]嘧 咬-2-基]-(2,3-二氫-1H-4卜朵-6-基）-胺； © [3,5_二甲基邻-嗎福啉斗基-乙氧基）-苯基]-{7-[4-(1，1-二氧 化-硫代嗎福啉斗基甲基）_3,5_二氟_苯基]_7H_吡咯并[2,3_d]嘧 啶-2-基}-胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉_4_基甲基-苯基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧 咬-2-基]-[3,5-二甲基-4-(2-嗎福啉斗基-乙氧基）-苯基]-胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）_7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-2-基]-[3-(3-二曱胺基-四氫吡咯_ι_基曱基)_4_曱基_苯基]胺 (外消旋）； 籲 [3-(3-二甲胺基-四氫吡咯-1-基曱基）_4_曱基-苯基 (1，1-二氡化-硫代嗎福淋-4-基甲基)-3,5-二氟-苯基]-7H-吡咯并 [2,3-(1]嘧啶-2-基}-胺（外消旋）； [3-(7-氮-雙環并[2.2.1]庚-7-基曱基）_4_曱基-苯基]-[7-(3,5-二 氟-4-嗎福p林-4-基曱基-苯基）-7H-p比η各并[2,3-d]癌咬-2-基]-胺； (4-{2-[4-曱基-3-(4-曱基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基胺基]-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-苯基）-嗎福啉-4-基-甲酮； [7-(4-乙基-苯基）-7H-吡咯并3-d]嘧啶-2-基]-[6-(4-曱基·六 137642 -46- 200938202 氫吡畊-1-基）-吡啶_3-基]-胺； 3-甲基-4-{2-[6-(4-甲基-六氫吡畊+基）·吡啶_3•基胺基]吡 咯并[2,3-d]嘧啶-7-基卜苯曱腈； {7-[4_(U_二氧化-硫代嗎福啉-4-基甲基）-3,5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基卜[5_(4-甲基-六氫吡畊基）_吡啶_2_ 基]-胺； [6-(順式-3,5-二甲基-六氫吡畊小基）吡啶_3基]-二 氧化-硫代嗎福啉-4_基甲基）_3,5_二氟_苯基]_7Η吡咯并[2 3 d] ❹ 嘧啶-2-基}-胺； [2-(4,7-二氮-螺[2.5]辛-7-基）-P比啶 _4_基]-{7-[4-(1，1-二氧化-硫 代嗎福啉斗基甲基）_3,5_二氟_苯基]_7沁吡咯并[2,3 d]嘧啶_2_ 基卜胺； {7-[4-(1’1-二氧化_硫代嗎福啉斗基曱基）_3,5二氟苯基]_ 7H-p比洛并[2,3-d]嘴啶冬基H6_(4_曱基_六氫吡畊小基>17比啶各 基]-胺； {7_[4_(1，1-二氧化-硫代嗎福啉冬基曱基）-3,5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧咬-2-基}_(6-六氫吡畊小基比啶_3_基）_胺； 2’6-二氣冰{2-[6-(4-曱基-六氫吡畊小基）_,比啶_3_基胺基风 略并[2,3-d]喷咬-7-基卜苯曱腈； [7 (3’5-— 1-4-曱氧基曱基-苯基）_7H_P比略并[2,3_d]0密咬_2_ 基H6-(4-甲基-六氫吡畊小基）·吡啶_3_基]胺； {7-[4-(順式-2,6-二甲基_嗎福啉_4_基曱基）_3,5_二氟_苯基 7H-nb洛并[2,3-d]嚷啶么基Η6·(4_曱基_六氫吡畊+基）比啶_3_ 基]-胺； 137642 -47- 200938202 1-曱基-5-{2-[6-(4-甲基-六氫p比p井-i_基）_响咬_3_基胺基p比 哈并[2,3-(1]°¾咬-7-基丨_ι，3_二氫丨嗓_2_酮； {7-[4-(1-曱氧基-乙基）-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}-[6-(4-甲基-六氫吡畊-；!_基）_,比啶_3_基]_胺（外消旋）； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉_4-基甲基-苯基）-711-吡咯并[2,3-(1]嘧 唆-2-基]-[4-甲基-3-(7-甲基-2,7-二氮-螺[4.4]壬-2-基甲基）-苯基]- 胺； {5-[7-(3,5-一敗-4-嗎福p林-4-基曱基-苯基）_7H-p比略并[2,3-d] © 嘧°定_2_基胺基]曱基-苯基}-(4-甲基-六氫晚畊小基）_甲 酮； {5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福淋-4-基曱基_苯基）_7H-p比洛并[2,3-d] 嘧啶-2-基胺基]-2-甲基-苯基卜(順式-3,5·二曱基-六氫吡畊小 基）-甲酮； [7-(3’5-二氟-苯基）_7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶 基]-[6-(順式 _3,5_ 一甲基-六氫叶b p井-1-基）-p比咬-3-基]-胺； ❹ {7-[4_(順式-2,6-二曱基-嗎福啉-4-基曱基）-3,5-二氟-苯基]_ 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基H6-六氫吡畊小基啶_3_基）_胺； {3-[7-(3,5-二氟-4-嗎福淋-4-基曱基_笨基）_7H-吡咯并 嘧啶-2-基胺基]-苯基Η順式-3,5·二甲基_六氫吡畊小基j·甲 酮； [2-(4-環丙基-六氫吡畊-1-基）_吡啶·4基H7_(3,5•二氟|嗎福 啉-4-基甲基-苯基）_7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_2_基]-胺； [6-(4-環丙基-六氫吡畊小基）_吡啶各基]_[7 (3,5_二氟嗎福 啉-4-基甲基-苯基）_7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_2_基]-胺； 137642 -48- 200938202 1-(4-{2-[6-(順式-3,5-二甲基-六氫吡畊-1-基 >吡唆_3基胺 基]-峨咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,6-二氟-爷基）-四氫吡咯_2__ ; (4-環丙基-六氫吡畊-1-基H3-[7-(3,5-二氟冰嗎福啉_4_基f 基-苯基）-7H-p比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-苯基卜甲酮； [7-(3,5-一氣-4-嗎福淋-4-基甲基-苯基）-7H-p比略·并[2,3_d]喷 咬-2-基]-(3-甲基-4-六氫p比畊-1-基甲基-苯基）_胺； [7-(3,5-一 H -4-嗎福ρ林-4-基甲基-苯基）-7H-p比洛并[2,3_d]喷 啶-2-基]-[4-(順式-3,5-二曱基-六氫毗畊-1-基甲基）_3_甲基苯 0 基]-胺； 1-(4-{2-[4-(順式_3,5_二甲基-六氫吡畊-1-基甲基）_苯基胺 基]-说咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,6-二氟-罕基)-四氫吡咯_2_酮； 1- {2,6-二氟-4-[2-(4-甲基-3-六氫峨p井-1-基曱基-笨基胺基）_ 口比洛弁[2,3-(1]°¾咬-7-基]-午基}-四氮ρ比洛-2-嗣； N-弟二-丁基-4-{2_[4-(順式-3,5-二甲基-六氫p比p井小基甲 基)-苯基胺基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-苯磺醯胺； [7-(3,5-一乳-4-嗎福p林-4-基甲基-苯基）-7H-p比嘻并[2,3-(1]°¾ ® 啶-2-基H6-[4-(2-二曱胺基-乙基）_六氫吡畊小基]-峨啶_3_基}_ 胺； {5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉斗基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-2-基胺基]-吡啶_2_基H4-曱基-六氫吡畊-1-基）·甲酮； 2- (1-{5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-2-曱基基卜1H-吡唑~4-基）-乙醇； 6-{2-[4-(順式-3,5-二甲基-六氬吡畊-μ基曱基）_苯基胺基]_ 叶匕咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮； 137642 -49· 200938202 [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-2-基]-[6-(3-三氟甲基-六氫吡畊-1-基）-吡啶-3-基]-胺（外消 旋）； 1-{5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d] 嗜0定-2-基胺基]-p比11 定-2-基}-六氫p比17井-2-酮； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 咬-2-基]-[4-(3,3-二氟-四氫吡11 各-1-基甲基）-苯基]-胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 0 啶-2-基]-[6-(4-曱基-六氫吡畊-1-基甲基)-吡啶-3-基]-胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-2-基]-[4-(3,3-二甲基-六氫吡畊-1-基甲基)-苯基]-胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-2-基]-((S)-4-六氫吡畊-2-基-苯基）-胺； [7-(3,5-二氣-4-嗎福p林-4-基甲基-苯基）-7H-p比略并[2,3-d]嘴 啶-2-基H(R)-4-六氫吡畊-2-基-苯基）-胺； {^々^二氣冰嗎福淋冰基甲基-苯基丨刀私峨洛并^^!0^ 咬-2-基]-[4-(3-三氟曱基-六氫ρ比啡-1-基甲基）-苯基]-胺（外消 旋）； [7-(3,5-二氟冬嗎福淋-4-基甲基-苯基）-711-11比17各并[2,3-(1]痛 咬-2-基]-[4-(川頁式-3,5-二甲基-六氫p比_ -1-基曱基）-2-氟苯基]· 胺； μ{5-[7-(3,5-二氟斗嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d] 喷唆-2-基胺基]-1?比σ定-2-基卜4-曱基-六氮ρ比哨· -2-嗣； 1-{4-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉4-基甲基-苯基）-7Η-吡咯并[2,3-d] 137642 •50- 200938202 响。定-2-基胺基]-爷基}_一氣四囷_3_醇； [7-(3,5-一氟-4-嗎福1»林-4-基曱基-苯基）-7H-p比各并[2,3-d]嗔 咬-2-基]-(6-嗎福琳-4-基曱基-P比咬-3-基）-胺； [7-(3,5-一 it -4-嗎福p林-4-基曱基-苯基）-7Η-ρ比B各并[2,3-d]喷 咬-2-基]-[4-甲基-3-(4-甲基-被唑-1-基甲基)-苯基]-胺； {7-[3,5-一氟-4-(3-甲氧基-一氮四圜-i_基甲基）_苯基]_7h_p比 π各并[2,3-d]°密咬-2-基}-(4-甲基-3-六氣p比ρ井-1-基甲基_苯基）_ 胺； 0 4-(4_{2-[6-(順式-3,5-二甲基-六氫吡畊-1-基）_5_甲基-吡啶各 基胺基]-峨咯并[2,3<]嘧啶尽基}_2,6_二氟_宇基）_嗎福啉_3_ 酮； 4-(4-{2-[4-(順式_3,5_二曱基·六氫吡畊小基曱基）苯基胺 基]-峨略并[2,3-d]嘧啶_7-基}-2,6-二氟-辛基）-嗎福啉冬酮； 4-{2’6-二氟_4-[2-(4-甲基-3-六氫吡畊-1-基曱基_苯基胺基）_ 峨嘻并[2,3-d]嘧啶_7_基]_罕基卜嗎福啉_3_酮； ^ [7-(3,5-二氟_4-嗎福啉_4_基甲基_苯基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧 咬_2·基]-(6-六氫吡畊小基曱基峨啶_3基)胺； [7-(3,5-二氟嗎福啉_4_基曱基_苯基）_7沁吡咯并[2,3_d]嘧 咬-2-基]-(5-甲基_6_六氫吡畊小基峨啶各基）_胺； [7_(3,5_二氟-4-嗎福啉斗基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-2-基]-[6-(二甲基_六氫吡畊小基）5_甲基_吡啶_3_基]胺； [5-氣基-6-(项式_3,5_二甲基六氫吡畊小基”比啶_3基]_[7_ (3’5-二氣-4-嗎福啉斗基曱基苯基）7H吡咯并[2 3 d]嘧啶_2_ 基]-胺； 137642 •51 - 200938202 5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧 啶-2-基胺基]-2-(順式_3,5·二甲基_六氫吡畊小基）_菸鹼腈； 4-{3-氣基-5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉_4_基曱基-苯基HU-吡咯 并[2’3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡啶_2_基卜六氫吡畊_2酮； 1-{5-[7-(3’5-二敦_4_嗎福啉-4-基甲基_苯基）_7H_吡咯并[2,3-d] 嘧啶-2-基胺基比啶冬基卜3,3_二甲基_六氫吡畊_2_酮； 1-{5-[7-(3,5-二氟_4_嗎福啉_4_基甲基_苯基）_7H吡咯并[2,3 d] 嘧啶-2-基胺基]甲基_吡啶_2_基}_3,3二甲基-六氫吡畊_2_ 0 晒； [4_氯基-3'(4_曱基·六氫吡畊-1-基甲基）-苯基]-[7-(3,5-二氟-4- 嗎福啉斗基甲基-苯基>7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶冬基]_胺； 1-{5-[7-(3’5-二氟_φ嗎福啉_4_基甲基苯基）_7H吡咯并[2,3_d] 嘧啶-2-基胺基]_3_甲基_峨啶_2_基}_六氫吡畊_2_酮； [7-(3’5-二氣冰嗎福啉_4_基甲基_苯基）_7沁吡咯并[2,3 d]嘧 定2基][6-(順式_3,5_二曱基六氫吡畊小基）_5_三氟曱基吡 咬-3-基]-胺； [7_(3,5_二氟斗嗎福啉斗基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 口疋-2-基]-[6-(順式_3,5_二曱基六氫峨p井小基）_5甲氧基_峨咬-3-基]-胺； 1_{4_[7_(3’5-二氟嗎福啉斗基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d] 錢絲胺基]-爷基}-六氫t井-2-_ ; (([0丨貝式-3,5-二曱基_六氫吡畊小基）_p比咬_3基胺基]_ p比各并[2,3-d]喷唆_7_基}_2氟苯基)嗎福啉*基曱酮； (’ 一氧-4-嗎福淋-4-基甲基-苯基）_7H-p比》各并[2,3-d] 137642 •52· 200938202 痛啶-2-基胺基]-吡咬-2-基卜六氫吡畊-2-酮； [7-(3,5-二氣-4-嗎福p林-4-基曱基-苯基）-7H-p比0各并[2,3-(1]痛 啶-2-基]-(1’，21,3'，4|，5'，6'-六氫-[2,4，]聯吡啶基-5-基）-胺； (5-氯基-6-六氫吡畊-1-基-桃啶-3-基）-[7-(3,5-二氟-4-嗎福琳-4-基甲基-苯基）-7H-p比洛并[2,3-(1]°¾咬-2-基]-胺； 1-{4-[7-(3,5-二氟-4-嗎福琳-4-基甲基-苯基）_7H-p比嘻并[2,3-d] 嘧啶-2-基胺基]-吡咬-2-基}-3,3-二甲基-六氫吡畊-2-酮； 4-{4-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉冬基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d] 〇 嘧啶_2-基胺基]比啶-2-基}-l-甲基-六氫吡畊-2-酮； 4-{5-[7-(3,5-一氟-4-嗎福啦_4_基甲基_苯基）_7H-p比洛并[2,3-d] 脅咬-2-基胺基]-P比啶-2-基甲基}小曱基_六氫吡啩_2酮； [7-(3,5-—氟-4-嗎福淋_4_基曱基_苯基）_7H_吡咯并[2,3 d]嘧 啶-2-基]-[4-(3-甲氡基，氫吡咯小基甲基）苯基]胺（外消 旋）； [7-(3,5-二氟斗嗎福啉斗基曱基苯基）7H_吡咯并[2,3 d]嘧 °定-2-基]-((S)-3-嗎福味各基_苯基）胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福| _4_基甲基苯幻_7H晚洛# [2 3姻 咬-2-基H4_((S)-4-乙基_嗎福啉_3_基）苯基]胺； [7_(3’5-二K嗎則表冰基曱基苯基>7H4略彳[2 3_触 啶-2-基H4-((SM-曱基_嗎福啉_3基）苯基]_胺； [7-(3’5二氣冰嗎福琳·4_基曱基苯基）_胸卜各并[2河嘧 咬-2-基][6 (順式_3,5_二甲基·六氫吨啡小基甲基〜比啶各 基]-胺； [m5-二a -4_嗎福琳冬基曱基-苯基）_7η♦各并咖]嘧 137642 -53· 200938202 啶-2-基]-((SH-嗎福淋_3-基-苯基）_胺； [6-(6,6-二氟-[1，4]二氮七圜烷小基）_5_曱基_吡啶各基][7_ (3’5-二氟-4-嗎福啉斗基甲基-苯基）_7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2- 基]-胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧 咬-2-基]-[6-(2-嗎福啉_4-基-乙氧基）·ρ比啶_3_基]_胺； [6-(—氮四園-3-基氧基）_峨啶—3_基]_[7_(3,5_二氟斗嗎福啉斗 基甲基-苯基pH”比洛并[2,3-d]嘧咬-2-基]-胺； 0 [7_(3,5_ 一氟-4_嗎福淋-4-基曱基-苯基）-7H-峨哈并[2,3-d]嘴 啶-2-基]-[6-(四氫-味喃_4_基氧基）_吡啶_3_基]_胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉冰基曱基_苯基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧 啶-2-基H6-(2-曱氧基-乙氧基比啶_3_基]_胺； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-2-基]-[6-(四氫-喊喃-4-基甲氧基）_吡啶_3_基]_胺； 2-{5-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d] 癌唆-2-基胺基]-u比咬-2-基氧基}-乙醇； [7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基曱基-苯基pH-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-2-基]-[6-(四氫吡咯-3-基氧基）_吡啶_3_基]_胺（外消旋）； {4-[⑸-4-(2-苄氧基-乙基)_嗎福啉_3_基]-苯基H7-(3,5-二氟-4-嗎福p林-4-基曱基-苯基pH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺； 2-((S)-3-{4-[7-(3,5-二氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并 [2,3-(1]喊°定-2-基胺基]-苯基卜嗎福淋_4_基）_乙醇 {3-氟基-4-[2-(4-異丙氧基-苯基胺基）_吡咯并[2,3_d]嘧啶_7_ 基]-本基}-嗎福p林-4-基-甲網。 137642 -54- 200938202 8. 如请求項丨，2, 6及7中任一項之呈自由態形式或呈藥學上 可接受鹽形式之式I化合物，其係作為醫藥。 9. 如凊求項i，2, 6及7中任一項之呈自由態形式或呈藥學上 可接X鹽形式之式I化合物，其係作為醫藥使用，特別是 供使用於一或多種蛋白質酪胺酸激酶所媒介之疾病中。疋 10. —種如請求項丨至7中任一項之呈自由態形式或呈藥學上 可接欠鹽形式之式I化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑 係用於治療一或多種蛋白質酪胺酸激酶所媒介之疾病。 ^ 11•-種醫藥組合物’纟包含治療上有效量之如請求項1至7 中任一項之呈自由態形式或呈藥學上可接受鹽形式之式I 化合物，作為活性成份；一或多種藥學上可接受之载劑 物質及/或稀釋劑。 12· —種合併之醫藥組合物，其係適合同時或相繼投藥，該 組合物包含治療上有效量之如請求項i至7中任—項之呈 自由態形式或呈藥學上可接受鹽形式之式〗化合物；治療上有效量之一或多種組合配對物；一或多種藥學上可接 受之載劑物質及/或稀釋劑。 13. 如請求項11之醫藥組合物或如請求項12之合併醫藥組合 物，其係用於治療蛋白質酪胺酸激酶所媒介之疾病，特 別是JAK2及/或JAK3激酶所媒介之疾病。 14. 一種製造如請求項1至7中任一項之式I化合物之方法，其 包括無論是 方法a)在第一個步驟中使式jj化合物 137642 •55- 200938202(Π) 且LG表示脫 其中取代基均如關於式J化合物所定義 離基’與式IV化合物，R3 (IV) 〇 其中取代基均如關於式！化合物所定義，UG表示脫 土在CU催化之Buchwald反應中反應，以獲得式VI ο 化合物得之式VI化合物與式（m)化合物反 nh〇-ri 應 (III) 其中R1係如式1中之定義，以獲得式g合物； 或 方法B)文第一個步驟中使式Π化合物，LCT Ί (Π) 脫 其中取代基均如關於式I化合物所定義，且LG表示 離基，與式III化合物， 137642 -56- 200938202 NH2-R1 (III) 其中R1係如式I中之定義，無論是在pd-催化之Buchwald 反應中，或於酸性條件下反應，以獲得式（V)化合物R10 (V) 其中取代基均如上文定義，且在第二個步驟中使所獲 得之式（V)化合物與式IV化合物反應0 其中取代基均如關於式I化合物所定義，且LG表示脫 離基’以獲得式I化合物； 及視情況使可根據方法A)或方法B)獲得之式1化合物 轉化成不同式I化合物，及/或使式〗化合物之可獲得鹽 轉化成其不同鹽，及/或使可獲得之U自由態化合物 轉化成其鹽，及/或使一種式τ脊人 飞使禮式1化合物之可獲得異構物 與一或多種不同之可獲得式Ϊ異構物分離。 137642 -57- 200938202 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：❹ 137642
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