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TW200936603A - 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents - Google Patents

2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents Download PDF

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TW200936603A
TW200936603A TW097144977A TW97144977A TW200936603A TW 200936603 A TW200936603 A TW 200936603A TW 097144977 A TW097144977 A TW 097144977A TW 97144977 A TW97144977 A TW 97144977A TW 200936603 A TW200936603 A TW 200936603A
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TW
Taiwan
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alkyl
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alkenyl
alkynyl
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TW097144977A
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Michael J Sofia
Jinfa Du
Original Assignee
Pharmasset Inc
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Filing date
Publication date
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Description

200936603 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之實施例係針對用於治療病毒感染之化合物、方 法及組合物。更特定言之，本發明之實施例為可用於治療 病毒感染（諸如HIV、HCV及HBV感染）之2，，4，_經取代核苷 化合物。 【先前技術】 在估計為全世界人口的2%_15%之大量感染個體中，C型 肝炎病毒（HCV)感染為引起慢性肝病（諸如肝硬化及肝細胞 癌）之主要健康問題。根據美國疾病控制中心（u s for Disease Control) ’僅在美國即有估計45〇萬感染人群。 根據世界衛生組織（World Health 〇rganizati〇n)，全世界存 在2億名以上感染個體，其中每年至少3〇〇萬至4〇〇萬人經 感染。一旦感染，約20%的人清除病毒，但其餘人群會終 其餘生攜帶HCV。10%至20%之慢性感染個體最終產生損 傷肝之肝硬化或癌纟。病毒疾病藉由污染之血液及血液產 品、污染之針非經腸傳播，或經性途徑傳播及由經感染母 親或帶原者母親垂直傳播給其後代。隨著抗藥性迅速發 展侷限於單獨使用重組干擾素-0C或使用重組干擾素^與
核苷類似物病毒唑（ribavirin)之免疫療法之當前對於HCV 感染的治療僅具有有限臨床益處。此外，無對抗Hcv之確 定疫苗。因此，迫切需要可有效抗擊慢性Hcv感染之改良 治療劑。 HCV病毒粒子為具有擁有約96〇〇個鹼基之單一寡核糖核 I36306.doc 200936603 苷酸基因組序列的包膜正股RNA病毒，該序列編碼具有約 3,010個胺基酸之聚合蛋白質。HCV基因之蛋白質產物由 結構蛋白C、E1及E2以及非結構蛋白NS2、NS3、NS4A及 NS4B以及NS5A及NS5B組成。咸信非結構（NS)蛋白為病毒 複製提供催化機制。NS3蛋白酶釋放NS5B，其為來自聚合 蛋白質鏈之RNA依賴性RNA聚合酶。HCV NS5B聚合酶為 ' 自在HCV複製週期中作為模板之單股病毒RNA合成雙股 RNA所需。因此，認為NS5B聚合酶為HCV複製複合物中 ❻ 必不可少之成份（K. Ishi等人，Heptology，1999，29: 1227- 1235 I V. Lohmann等人，Virology, 1998，249: 108-118)0 抑制HCV NS5B聚合酶會阻止雙股HCV RNA的形成且因此 為開發HCV特異性抗病毒療法創建吸引人之方法。 HCV屬於共用許多共同特徵之龐大的病毒家族。 黃病毒科病毒{_Flaviviridae Virus) 黃病毒科病毒包含至少三個不同屬：瘟疫病毒屬，其在 牛及豬中引起疾病；黃病毒屬，其為諸如登革熱及黃熱病 ⑩ 之疾病的主要病因；及肝炎病毒屬，其唯一成員為HCV。 黃病毒屬包括超過68個成員，基於血清學相關性將其分組 (Calisher等人，J. Gen. Virol，1993, 70, 37-43)。臨床症狀不同 . 且包括發燒、腦炎及出血熱（Fields Virology，編輯：Fields, B.N·，Knipe，D. Μ.及 Howley, Ρ. Μ.，Lippincott-Raven Publishers， Philadelphia, PA，1996，第31 章，931-959)。全球關注的與人 類疾病相關之黃病毒屬包括登革出血熱病毒（DHF)、黃熱 病病毒、休克症候群及日本腦炎病毒（Halstead, S. B.，Rev. 136306.doc 200936603
Infect. Dis., 1984, 6,251-264 ； Halstead, S. B., Science, 239: 476-481, 1988 ； Monath, T. P., New Eng. J. Med. 1988, 319, 641-643) 0 瘟疫病毒屬包括牛病毒性下痢病毒（BVDV)、豬瘟病毒 (classical swine fever virus(CSFV)，亦稱作 hog cholera virus)及羊邊界病病毒（BDV)(Moennig，V.等人，Adv. Vir.
Res. 1992, 41，53-98)。家養牲畜（牛、豬及羊）之瘟疫病毒 感染在世界範圍内均造成顯著經濟損失。BVDV造成牛之 黏膜病且對於家畜行業具有重大的經濟重要性（Meyers，G. 及 Thiel, H. J.，Advances in Virus Research，1996，47，53- ❹ 118; Moennig V.等人，Adv. Vir. Res. 1992，41，53-98)。 人類痕疫病毒屬尚未如動物痕疫病毒屬一樣經廣泛地描述 特徵。然而，血清學研究表明在人類中存在數目可觀的瘟 疫病毒。 瘗疫病毒屬與肝炎病毒屬為黃病毒科中密切相關之病毒 群。此科中其他密切相關之病毒包括GB病毒A、類GB病 毒A劑、GB病毒-B及GB病毒-C(亦稱作G型肝炎病毒， HGV)。肝炎病毒群（C型肝炎病毒；HCV)由許多密切相關 © 但基因型上可區分之感染人類之病毒組成。存在至少6種 HCV基因型及超過50種亞型。由於瘟疫病毒屬與肝炎病毒 -屬之間的相似性，加上肝炎病毒屬在細胞培養物中有效生 長能力差，故牛病毒性下痢病毒（BVDV)常用作研究HCV 病毒之替代物。 痙疫病毒屬與肝炎病毒屬基因組織極為相似。該等正股 RNA病毒擁有單個大的開放閱讀框架（ORF)，其編碼所有 136306.doc 200936603 對於病毒複製所必需之病毒蛋白。該等蛋白表現為聚合蛋 白質，其在轉譯同時及轉譯後經細胞及病毒編碼之蛋白酶 處理以產生成熟的病毒蛋白。負責病毒基因組RNA複製之 病毒蛋白位於大致羧基末端内。ORF中三分之二被稱為非 (NS)蛋白。對於瘟疫病毒屬及肝炎病毒屬而言，ORF之非 結構蛋白部分的基因組織及聚合蛋白質處理極為相似。對 於瘟疫病毒屬與肝炎病毒屬兩者而言，成熟的非結構（NS) 蛋白以自非結構蛋白編碼區之胺基末端至ORF之羧基末端 φ 的依次順序由 p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 及 NS5B組成。 瘟疫病毒屬及肝炎病毒屬之NS蛋白共用以特異性蛋白 功能為特徵之序列域。舉例而言，兩個群中病毒之NS3蛋 白均擁有絲胺酸蛋白酶及解螺旋酶之胺基酸序列基元特徵 (Gorbalenya等人，Nature, 1988，333，22 ; Bazan及Fletterick， Virology，1989，171，637-639 ; Gorbalenyl等人，Nucleic Acid Res” 1989, 17, 3889-3897)。類似地，瘟疫病毒屬及肝炎病毒 W 屬之NS5B蛋白具有RNA介導之RNA聚合酶的基元特徵 (Koonin，E. V.及Dolja，V. V.，Crit. Rev. Biochem. Molec. Biol.，1993, 28, 375-430)。 . 瘟疫病毒屬及肝炎病毒屬之NS蛋白在病毒生命週期中 的實際作用及功能完全類似。在兩種狀況下，NS3絲胺酸 蛋白酶負責在其在ORF中之位置下游之聚合蛋白質前驅物 的所有蛋白水解處理（Wiskerchen及 Collett，Virology，1991， 184，341-350 ; Bartenschlager 等人，J. Virol. 1993，67, 136306.doc 200936603 3835-3844 ; Eckart等人，Biochem. Biophys. Res. Comm. 1993，192，399-406 ; Grakoui 等人，J. Virol. 1993，67, 2832-2843 ; Grakoui 等人，Proc. Natl. Acad. Aci. USA, 1993, 909, 10583-10587 ; Hijikata等人，J. Virol. 1993, 67, 4665-4675 ; Tome等人，J· Virol., 1993，67，4017-4026)。 在兩種狀況下，NS4A蛋白作為NS3絲胺酸蛋白酶之輔因子 (Bartenschlager等人，J. Virol. 1994, 68，5045-5055 ; failla 等人，J. Virol·, 1994，68，3753-3760; Xu等人，J. Virol., 1997，71，5312-5322)。兩種病毒之NS3蛋白亦作為解螺旋 酶（Kim 等人，Biochem Biophys. Res. Comm·，1995，215, 160-166 ; Jin及 Peterson, Arch· Biochem. Biophys.，1995, 323，47-53 ; Warrener及 Collett, J. Virol., 1995，69，1720-1726)。最後，痙疫病毒屬及肝炎病毒屬之NS5B蛋白具有 預測之RNA介導之RNA聚合酶活性（Behrens等人，EMBO, 1996，15，12-22 ; Lechmann 等人，J. Virol.，1997，71， 8416-8428 ; Yuan等人，Biochem. Biophys. Res. Comm. 1997, 232, 231-235 ； Hagedorn PCT WO 97/12033 ； Zhong 等人，J· Virol.，1998, 72, 9365-9369)。 當今，對於感染C型肝炎病毒之個體，存在有限的治療 選擇。當今認可之治療選擇為使用免疫療法，其單獨使用 重組干擾素-α或使用重組干擾素-α與核苷類似物病毒嗤。 此療法在其臨床效果上受限制且僅有50%之受治療患者對 療法有回應。因此，顯著需要更有效且新穎之療法以應對 HCV感染造成的未滿足之醫學需要。 136306.doc -10- 200936603 如今已鑑別用於抗HCV療法之直接作用抗病毒劑之藥物 開發的許多潛在分子標靶，其包括（（但不限於）)NS2-NS3 自體蛋白酶、N3蛋白酶、N3解螺旋酶及NS5B聚合酶。 RNA依賴性RNA聚合酶對於單股、正義RNA基因組的複製 係絕對必要的且此酶已在醫藥化學家中引起顯著關注。 已評述作為HCV感染之潛在療法之HCV NS5B抑制劑： Tan, S. L.等人，NatureRev·DrugDiscov.，2002,l，867-881 ; Walker，Μ. P.等人，Exp. Opin. Investigational Drugs， ❹ 2003，12，1269-1280 ; Ni，Z-J.等人，Current Opinion in
Drug Discovery and Development, 2004，7，446-459 ; Beaulieu, P. L.等人，Current Opinion in Investigational Drugs, 2004，5，838-850 ; Wu，J.等人，Current Drug Targets-Infectious Disorders, 2003, 3, 207-219 ί Griffith, R. C.等人，Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2004, 39，223-237 ; Carrol，S.等人，Infectious Disorders-Drug Targets，20-06, 6, 17-29。抗藥性HCV菌株出現的可能性及 ® 鑑別具有廣泛基因型覆蓋之試劑的需要支持繼續努力以鑑 別新穎且更有效的作為HCV NS5B抑制劑之核苷的需要。 NS5b聚合酶之核苷抑制劑可作為導致鏈終止之非天然受質 . 或作為與核苷酸競爭結合聚合酶之競爭抑制劑。為充當鏈 終止劑，核苷類似物必須由細胞吸收且在活體内轉化為三 磷酸鹽以競爭聚合酶核苷酸結合位點。此向三磷酸鹽之轉 化通常係由細胞激酶介導，此賦予潛在核苷聚合酶抑制劑 以額外結構要求。 136306.doc 200936603 儘管存在有效疫苗，但B型肝炎病毒（HBV)感染仍為世 界範圍内之主要公共衛生問題，其有4億名慢性帶原者。 該等感染患者經受形成肝硬化及肝細胞癌的風險（Lee，w Μ. 1997’ N. Eng· J. Med.，337, 1733-1745)。當今，咸信僅 在美國即存在約125萬慢性B型肝炎帶原者，其中因接觸血 液或體液而每年新增20〇,〇〇〇名感染人群。 B型肝炎病毒為繼煙草後之第二大人類癌症的原因。儘 管HBV誘發癌症之機制尚未知，但假定其可直接觸發腫瘤 形成或經由慢性炎症、肝硬化及與感染相關之細胞再生而 間接地觸發腫瘤形成。 B型肝炎病毒已達全世界流行之程度。在2至6個月培育 期（其間宿主未覺察到感染）後，HBV感染可導致急性肝炎 及肝損傷，此造成腹痛、黃疸及某些酶之血液含量升高。 HBV可引起爆發性肝炎，其為快速進行性常為致命形式 的疾病，以肝之大部分損傷。患者通常自急性病毒性肝 炎恢復1而’在-些患者中’大量病毒抗原在企液中存 留較長時期或無限長時期，造成慢性感染。慢性感染會導 致陵性持續性肝炎。感染慢性持續性hbv的患者在發展中 國豕中最為常男e 至1991年中期’僅在亞洲即存在約2億 2500萬名慢性HBV帶原者，而在全世界有近3億名帶原 者。慢性持續性肝炎可造成疲勞、肝硬化及肝細胞癌、原 發性肝癌。 在西方工業化國家，HBV感染之高風險群體包括與咖 帶原者或其▲液樣品接觸者。之流行病學實際上與 136306.doc 200936603 HIV之流行病學極為類似，其解釋為何hbv感染在具有 AIDS或HIV相關感染之患者中常見之原因。然而，HBV比 HIV傳染性更強。 眾所周知，後天性免疫不全症候群（AIDS)為嚴重損害人 類免疫系統且導致死亡之疾病。aids的起因已經確定為 人類免疫不全病毒（HIVp為減輕痛苦且為延長受感染宿 主之生命，持續尋找用於治療AIDS及攻擊HIV病毒之新穎 化合物及方法。 在本說明書中引用之先前文獻及所有其他文獻係以引用 的方式併入本文中。 【發明内容】 本發明之實施例係針對用於治療哺乳動物之病毒感染之 新穎2’’4··經取代核苷衍生物。因此，在一態樣中，抗病毒 有效之核發為具有以下通式之2，，4，-二取代之2，-去氧核苦 (β-D或β-L)、其5，_單磷酸鹽、其5，，3，_環狀磷酸鹽、其5，_二 磷酸鹽及其5，·三磷酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽（酸加成 鹽或鹼加成鹽）、其水合物、其溶劑合物、其結晶形式或 其前藥：
其中： (a) R2獨立地為 CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、C2 4 136306.doc -13- 200936603 烯基、C：2·4炔基或Cl.4烷基，其視情況經胺基、羥基或1至3 個氟原子取代； (b) R為Η ;磷酸鹽，包括5，_單磷酸鹽、5，，3|_環狀磷酸 鹽一鱗酸鹽、二破酸鹽或穩定化填酸鹽前藥丨Η-膦酸 鹽，包括穩定化Η-膦酸鹽；醯基，包括視情況經取代之苯 基醯基及低碳酿基；烷基，包括低碳烷基；〇_取代之羧基 院基胺基或其肽衍生物；磺酸酯，包括烷基磺醯基或芳基 烷基磺醯基，包括甲烷磺醢基及苄基磺醯基，其中苯基視 情況經取代；脂質，包括磷脂；L_胺基酸或D_胺基酸；碳 水化合物；肽；膽固醇；或在活體内投與時之其他醫藥學 上可接受之離去基； (c) R3獨立地為〇H、Η、Cw烷基、C2-4烯基、C2_4炔 基、乙烯基 ' N3、CN、Cl、Br、F、I、N〇2、C(0)0(C卜4 烧基）、c(o)o(c〗-4烷基）、c(o)o(c2.4炔基）、c(o)o(c2_4烯 基）、O(CN〗0 醯基）、〇(Ci.4 烷基）、〇(C2.4 烯基）、SH、SfM 酿基）、Sfw 烷基）、s(c2.4 炔基）、s(c2_4 烯基）、so(c,_4 醯 基）、SCKCw 烷基）、S0(c2_4 炔基）、SO(C2-4 烯基）、 SOJCu醯基）、SOJCu烷基）、so2(c2.4炔基）、S〇2(C2-4 烯基）、08(0)2(0,-4醯基）、08(0)2((:,-4烷基）、〇S(0)2(C2.4 烯基）、NH2、NHCCm 烷基）、NH(C2-4 烯基）、NH(C2-4 炔 基）、NH(Ci-4醯基）、N(C〗-4烧基）2、N(Ci-18醯基）2，其中烧 基、炔基、烯基及乙烯基視情況經N3、CN、1至3個鹵素 (Cl、Br、F、I)、N02、¢:(0)0((^.4烷基）、CCCOCKCm烷 基）、c(o)o(c2.4炔基）、c(o)o(c2_4烯基）、CHCm醯基）、 136306.doc 14 200936603 〇(Ci.4 烧基）、0(C2-4烯基）、SH、S(Ci.4 酿基）、S(C 卜 4炫 基）、S(C2-4 块基）、S(C2-4 稀基）、SO(Ci.4 醯基）、S〇(Ci.4 炫 基）、so(c2.4 炔基）、SO(C2-4 烯基）、so2(cN4 醯基）、 SC^Cm 烧基）、S〇2(C2.4 快基）、S〇2(C2-4 稀基）、 08(0)2((^.4 醯基）、0S(0)2(Ci_4 烧基）、0S(0)2(C2.4 稀基）、 nh2、ΝΗ((^.4烷基）、nh(c2-4 烯基）、nh(c2.4 炔基）、 • ΝΗΚυ醯基）、烷基）2、醯基）2取代； (d) R4獨立地為H、低碳烧基、CN、乙稀基、〇_(低石炭 © 烧基）、羥基低碳烷基（亦即_(CH2)pOH，其中？為丨_6，包括 經基甲基（CH2OH))、CH2F、N3、CH2CN、CH2NH2、 CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、乙炔基快烴（視情況經取代）或 鹵素（包括F、Cl、Br或I)、稀基、炔基、Br-乙稀基、羥 基、〇-稀基、N〇2、胺基、低碳烷基胺基或二（低碳烷基） 胺基； (e) R與R3可共同形成5，，3，_環状磷酸鹽，包括其穩定化 前藥； (f) 鹼基（B)為由以下結構表示之天然存在或經修飾的 嘌呤或嘧啶鹼基：
136306.doc 15- 200936603 其中，對於a及b而言， Z為N或CR8 ; R5、R6 及 R7 獨立地為 Η、F、Cl、Br、I、〇H、OR'、 SH、SR'、NH2、NHR’、NR、（兩個R'可形成飽和或不飽和 環，或飽和或不飽和雜環）、CrCe低碳烷基、鹵（F、C卜 Br、I)化之Ci-C6低碳烷基、C2-C6低碳烯基、鹵（F、、 Br、I)化之C2-C6低碳烯基、C2-C6低碳炔基（諸如CeCH)、 鹵（F、Cl、Br、I)化之C2-C6低碳炔基、C丨-C6低碳烷氧 基、鹵（F、Cl、Br、I)化之C丨-C6低碳烷氧基、C02H、 C02R'、CONH2、CONHR,、CONR，2、CH=CHC02H 或 CH=CHC〇2R’，其中R·為視情況經取代之烷基，其包括（但 不限於）視情況經取代之^心烷基、視情況經取代之 烷基、視情況經取代之低碳烷基；視情況經取代之環烷 基；視情況經取代之C2_C6炔基、視情況經取代之c2-C6低 碳雄基或視情況經取代之醯基，其包括（但不限於）C(〇)院 基、C(0)(C,-20 烷基）、（：（〇)((：!_!0 烷基）或 C(0)(低碳烷 基）；視情況經取代之芳基、視情況經取代之Ci-C*烷基·芳 基氧基、雜芳基、視情況經取代之Cl_C4烷基_雜芳基、視 情況經取代之烷氧基C丨.2〇烷基、視情況經取代之胺基C丨-2〇 烷基、視情況經取代之氟CbM烷基； R8獨立地為Η、鹵素（包括F、C卜Br、I)、〇H、OR，、 SH、SR’、ΝΑ、NHR’、NR、（兩個R，可形成飽和或不飽和 環’或飽和或不飽和雜環）、N〇2、Cl_c6m碳烷基、鹵 (F、Cl、Br、I)化之CVC6低碳烷基、C2_C6低碳烯基、鹵 136306.doc •16· 200936603 (F、CM、Br、I)化之C2-C6低碳烯基、C2-C6低碳炔基、齒 (F、Cl、Br、I)化之C2-C6低碳炔基、C丨-C6低碳烷氧基、 鹵（F、C卜Br、I)化之CVQ低碳烧氧基、C02H、C02R'、 CONH2、CONHR，、CONR，2、CH=CHC02H或 CH=CHC02R，，其 中R'為視情況經取代之烷基，其包括（但不限於）視情況經 取代之C,·2。烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取 '代之低碳烷基；視情況經取代之環烷基；視情況經取代之 C2 - C6快基、視情況經取代之c2 - C6低碳稀基或視情況經取 Φ 代之醯基，其包括（但不限於）C(O)烷基、（：（0)((：〗.20燒 基）、C(0)(Ci_1G烧基）或c(o)(低碳烧基）；視情況經取代之 芳基、視情況經取代之CrC4烷基-芳基氧基、雜芳基、視 情況經取代之Ci-C4烷基·雜芳基、視情況經取代之烷氧基 (^•2〇烷基、視情況經取代之胺基口―2。烷基、視情況經取代 之氟Ci_2〇烷基；或 驗基（B)可選自式c之群： R"
其中，對於結構C而言， 若Z為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則z獨立地選自N或C-G; 或者’若Z不為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則Z獨立地選自 136306.doc -17- 200936603 〇、S、Se、NR、NOR、NNR2、CO、CS、CNR、SO、 S(〇)2 ' SeO、Se(0)2或 C(G)2 ; 各G獨立地選自由h、鹵素、〇R、SR、NR2、NROR、 N3、COOR、CN、CONR2、C(S)NR2、C(=NR)NR2及 R組成 之群；且其中任何兩個相鄰之z不皆選自〇、s及Se，或不 皆選自 CO、CS、CNNR、SO、s(0)2、SeO及 Se(0)2 ; 其中’若X為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則X為C;或者若 X不為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則χ為CR或N; 其中’若R’’為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則Rm為〇、8、
Se、NR、NOR或NNR2 ;或若R，，不為口丨鍵（雙鍵）中之參與 者’則R"為OR、SR、F、C1、RstSeR;且 虛線（---)表示可能的pi鍵或雙鍵； 各R獨立地選自由Η、Cf3、視情況經取代之烧基、視情 況經取代讀基、視情㈣取代之絲、視情I經取代之 芳基、視情㈣取狀醯基、視情驗取狀魏基、視 情況經取狀料基、視情㈣取代之㈣基、視情況經 取代之雜環基及視情驗取代以基絲組成之群；或 驗基（B)可為選自由結構d_結構睛成之群的結構：
136306.doc •18 200936603
其中Z、X及R"如在結構c中所定義； 鹼基可為選自由結構〇-結構ff組成之群的結構：
其中G及R如在結構c中所定義； 鹼基（B)可為結構gg : 136306.doc -19- 200936603 R"
8g 其中各Ζ·獨立地為N(若為pi鍵中之參與者）或nr(若非pi鍵 中之參與者）且R"、R及Z如在結構c中所定義； 鹼基（B)可為結構hh :
其中各獨立地為N(若W鍵中之參與者）細(若非_ 中之參與者）’且各Z獨立地物(若為pi鍵中之參與者）或 釋)2(若非Pi鍵中之參與者），其中R，，及G如在結構c中所 定義， 驗基（B)可為結構丨i :
其中R及G如在結構c中所定義，· 136306.doc -20- 200936603 鹼基可為結構jj :
其中R及G如在結構c中所定義；戈 鹼基可為結構kk :
其中’對於結構kk而言： R選自由氫及C〗-C3烷基組成之群；
X選自由氫、齒基及〇W2組成之群； γ選自由鍵、0及CH2組成之群； Q不存在或選自由〇、S&NH&成之群，其限制條件為 當Q不存在時，V及NH皆連接至CH2基團； V選自由N及C-G組成之群； Z選自由N及C-G，組成之群； G及G’獨立地選自由氫、胺基、胺基羰基、甲基胺基、 二曱基胺基、醯基胺基、烷氧基胺基、_S〇3H、-so2nh2、胺 基羰基胺基、氧基羰基胺基、HR'NCHR'，C(0)NH-、疊氮 136306.doc •21 - 200936603 基、氰基、齒基、羥基胺基及肼基組成之群，其中R，為氫 為胺基酸之韻或其中R，及R"與結合於各基團之氣及 碳一起分別形成吡咯啶基； 其限制條件為v與z不相同； 其限制條件為當V為C-Η時，z為N ; τ及τ2獨立地選自由氫、羥基、Ci-q烷氧基、硫 基烧氧基、胺基、經取代胺基及由基組成之群；且 W、w及W2各自獨立地選自由氫、烷基及前藥基 團組成之群；或 鹼基可為結構u :
T2 11 其中’對於結構11而言： 尺為烧基； x選自由氫、鹵基及ow2組成之群； Q'選自由NH、Ο及S組成之群； 甲基胺基、 G選自由胺基、胺基幾基、曱基胺基、 基胺基、-S03H、-S02NH2、烷童其η*其 _ ^ 也氣基胺基、胺基羰基用 基、氧基幾基胺基、HR’NCHRMc(〇)NH-、疊氮基、< 基、由基、羥基胺基及肼基組成之群，其中R，為氫且尺,， 136306.doc •22- 200936603 胺基酸之側鏈或其中R|及R"與結合於各基團之氮及碳— 分別形成吡咯啶基；Y選自由鍵、〇及CH2組成之群· W、W1及W2各自獨立地選自由氫、Cl-C4烷基及前藥基图 組成之群；或 驗基可為結構mm : A^Bs
其'中，對於結構mm而言： Q如對於結構kk所定義， A及B獨立地選自由c=Q、NH及視情況經1至2個鹵基取 代的亞曱基組成之群，其限制條件為A及b不皆為NH ; D為 NH，或-D-A-B-共同形成-1>4=(^-]^11-、-(€=())-(^2-(C-Q)-、-(C=Q)-NH-(C=Q)-、-(CX’)=(CX')-(C=Q)-或-CH=CH-NH- φ 基團，其中X，為鹵基； 各Q獨立地選自由〇、S及ΝΗ組成之群；R選自由氫及 Ci-C3烧基組成之群； X選自由氫、鹵基及〇W2組成之群； T及T2獨立地選自由氫、羥基、c丨·〇4烷氧基、匕-^硫 基烷氧基、胺基、經取代胺基及卣基組成之群； γ選自由鍵、〇及CH2組成之群；且w、W丨及W2各自獨 立地選自由氫、Ci_C4烷基及前藥基團組成之群； 136306.doc -23- 200936603 及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、互變異構體之 醫藥學上可接受之鹽、其鹽（酸加成鹽或鹼加成鹽）、其水 合物、其溶劑合物、其結晶形式； 視情況組合一或多種抗病毒劑、抗菌劑或抗增殖劑。 本發明之實施例之目的在於提供用於治療或預防宿主之 HIV、HBV或HCV感染的化合物、方法及組合物。本發明 之實施例之另一目的在於提供當宿主為人類或當宿主為動 物時用於治療或預防HIV、HBV或HCV的化合物、方法及 組合物。 【實施方式】 本發明之實施例係針對用於治療哺乳動物之病毒感染之 新穎2’，4’-經取代核苷衍生物，其包含一或多種下式化合
其中： F、CHF2、CF3、F、CN、C2.4 其視情況經胺基、羥基或1至3 (a) R2獨立地為 CH3、CH2F、 稀基、Cz_4炔基或Cw烷基，其 個氟原子取代； (b) 為Η ;磷酸鹽，包括 鹽、 鹽，包括5’-單磷酸鹽、51，3，_環狀磷酸
鹽， 1363〇6.d〇e -24· 200936603 基酿基及低碳醯基；烷基，包括低碳烷基；〇-取代之羧基 烷基胺基或其肽衍生物；磺酸酯，包括烷基磺醯基或芳基 烷基磺醯基，包括甲烷磺醯基及苄基磺醯基，其中苯基視 情況經取代；脂質，包括磷脂；L-胺基酸或D-胺基酸；碳 水化合物；肽；膽固醇；或在活體内投與時之其他醫藥學 上可接受之離去基； (c) R3獨立地為〇Η、Η、Cw烷基、C2_4烯基、C2.4炔 基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、N〇2、C(0)0(Ci-4 β 烷基）、0(0)0((:,-4 烷基）、c(o)o(c2.4 炔基）、c(o)o(c2.4 烯 基）、CKCmo 醯基）、〇(Ci-4 烷基）、0(C2_4 烯基）、SH、S(Ci-4 醯基）、8((^-4烷基）、s(c2-4炔基）、s(c2-4烯基）、scKCi-4 醯基）、SCKCu 烷基）、so(c2.4 炔基）、so(c2_4 烯基）、 S〇2(C卜4醯基）、SOJCw烷基）、so2(c2_4炔基）、so2(c2_4 烯基）、OSCOMCm 醯基）、08(0)2((^.4 烷基）、os(o)2(c2-4 烯基）、NH2、NHCCw烷基）、NH(C2-4烯基）、NH(C2_4炔 基）、NH(C丨-4醯基）、N(C丨_4烷基）2、N(Cm8醯基）2，其中烷 〇 基、炔基、烯基及乙烯基視情況經N3、CN、1至3個鹵素 (CM、Br、F、I)、N〇2、（:（0)0((^.4烷基）、¢:(0)0((^-4烷 基）、C(0)0(C2_4炔基）、C(0)0(C2.4烯基）、OCCw醯基）、 • 〇(Ci-4 烷基）、〇(C2-4 烯基）、SH、S(C〗.4 醯基）、SiCw 烷 基）、S(C2-4 炔基）、S(C2_4 烯基）、sCKCm 醯基）、SCKCU4 烷 基）、SO(C2_4 炔基）、S0(c2.4 浠基）、S〇2(C〗_4 醯基）、 SCMCm 烷基）、S〇2(C2_4 炔基）、s〇2(C2.4 烯基）、 0S(0)2(CN4 醢基）、08(0)2((:,-4 烷基）、〇s(〇)2(C2.4 烯基）、 136306.doc -25. 200936603 NH2、NHCCw 烷基）、NH(C2_4 烯基）、NH(C2.4 炔基）、 NHCCu醯基）、NKm烷基）2、NCCw醯基）2取代； (d) R4獨立地為Η、低碳烷基、CN、乙烯基、〇·(低碳烷 基）、經基低碳烧基（亦即-(CH2)POH，其中p為ι_6，包括經 基甲基（CH2OH))、CH2F、N3、CH2CN、CH2NH2、 CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、乙炔基炔烴（視情況經取代）或 鹵素（包括F、Cl、Br或I)、烯基、炔基、Br_乙烯基、羥 基、0-烯基、N〇2、胺基、低碳烷基胺基或二（低碳烷基） 胺基； ❿ (e) R及R3可共同形成5·，3·_環狀磷酸鹽，包括其穩定化 前藥； (f) 驗基為由以下結構表示之天然存在或經修飾的嗓呤 或痛咬驗基：
其中，對於a及b而言： Z為N或CR8 ; R5、R6 及 R7 獨立地為 Η、f、Cl、Br、I、OH、OR，、 SH、SR；、NH2、NHR'、nr'2(兩個R/可形成飽和或不飽和 環，或飽和或不飽和雜環）、碳烷基、鹵（F、ci、 I36306.doc -26 - 200936603
Br、I)化之CVC6低碳烷基、C2-C6低碳烯基、鹵（F、CM、 Br、I)化之C2-C6低碳烯基、C2-C6低碳炔基（諸如CeCH)、 鹵（F、Cl、Br、I)化之C2-C6低碳炔基、C]-C6低碳烷氧 基、鹵（F、Cl、Br、I)化之C!-C6低碳烷氧基、C02H、 C02R'、CONH2、CONHR1、CONR'2、CH=CHC02H 或 ，其中R’為視情況經取代之烧基，其包括（但 不限於）視情況經取代之¢:,-20烷基、視情況經取代之 烷基、視情況經取代之低碳烷基；視情況經取代之環烷 ❹ 基；視情況經取代之C2-C6炔基、視情況經取代之c2-C6低 碳烯基或視情況經取代之醯基，其包括（但不限於）C(〇)院 基、C(0)(Ci.2〇 烧基）、C(0)(Ci.i〇 院基）或 c(o)(低碳院 基）；視情況經取代之芳基、視情況經取代之Ci-C4烷基-芳 基氧基、雜芳基、視情況經取代之c〗_c4烷基·雜芳基、視 情況經取代之烷氧基(：丨心烷基、視情況經取代之胺*Cl 20 烷基、視情況經取代之氟C丨_2G烷基； R8獨立地為H、鹵素（包括F、Cl、BΓ、I)、OH、OR,、 ® SH、SR'、NH2、NHR·、NR，2(兩個R’可形成飽和或不飽和 環’或飽和或不飽和雜環）、N〇2、低碳烷基、齒 (F、Cl、Br、I)化之C!-C6低碳烧基、〇2-〇6低碳稀基、鹵 (F、Cl、Br、I)化之C2-C6低碳稀基、C2-C6低碳炔基、鹵 (F、a、Br、I)化之C2-C6低碳炔基、CVC6低碳垸氧基、 鹵（F、Cl、Br、I)化之 CrCe低碳烧氧基、c〇2H、C02R,、 C〇NH2、CONHR'、CONR'2、CH=CHC02H 或 CH=CHC02R,， 其中R1為視情況經取代之烷基，其包括（但不限於）視情況 136306.doc •27- 200936603 經取代之^·2。烷基、視情況經取代之Ci iq烷基、視情況經 取代之低碳烷基；視情況經取代之環烷基；視情況經取代 之CrC6炔基、視情況經取代之C2_C0低碳烯基或視情況經 取代之醯基，其包括（但不限於）c(〇)烷基、C(〇)(C| 2〇烷 基）、c(o)(cK1G烷基）或低碳烷基）；視情況經取代之 芳基、視情況經取代之Cl_C4烷基·芳基氧基、雜芳基、視 情況經取代之C〗-C4烷基-雜芳基、視情況經取代之烷氧基 C〗-2〇烷基、視情況經取代之胺基^心烷基、視情況經取代 之氟Ci_2G院基；或 鹼基可選自式C之群：
其中，對於結構C而言， 若Z為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則z獨立地選自N或C-G ; 或者’若Z不為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則z獨立地選自 Ο、S、Se、NR、NOR、NNR2、CO、CS、CNR、SO、 S(0)2、SeO、Se(〇)2或 c(G)2 ; 各G獨立地選自由h、鹵素、〇r、sR、NR2、NROR、 N3、COOR、CN、CONR2、C(S)NR2、C(=NR)NR2及 R組成 之群；且其中任何兩個相鄰之Z不皆選自〇、s及Se，或不 136306.doc •28- 200936603 皆選自 CO、CS、CNNR、so、S(0)2、SeO及 Se(0)2 ; 其中’若X為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則X為C;或若χ 不為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則X為CR或N; 其中，若R'·為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則R，，為〇、s、 Se、NR、NOR或NNR2 ;或若r"不為"鍵（雙鍵）中之參與 者，則R"為OR、SR、F、C卜R或SeR ;且 虛線（---)表示可能的pi鍵或雙鍵； ❹ 各R獨立地選自由Η、CF3、視情況經取代之烷基、視俨 況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之 芳基、視情況經取代之醯基、視情況經取代之環烷基、、 情況經取代之環稀基、視情況經取代之雜芳、、 不I、視情況經 取代之雜環基及視情況經取代之芳基烷基組成之群；或 驗基可為選自由結構d -結構η組成之群的纟士構.
其中Ζ、X及R’’如在結構c中所定義；
結構： 驗基可為選自由結構〇·結構ff組成之群的 136306.doc •29- 200936603
其中G及R如在結構c中所定義； 鹼基可為結構gg : R"
gg 其中各Z1獨立地為N(若為pi鍵中之參與者）或NR(若非pi鍵 中之參與者）且R"、R及Z如在結構c中所定義； 136306.doc •30- 200936603 驗基可為結構hh :
- 其中各Z獨立地為1^(若為Pi鍵中之參與者）或NR(若非在pi 鍵中之參與者），且各Z獨立地為CG(若為pi鍵中之參與者） ❿ 或>C(G)2(若非pi鍵中之參與者）’其中R，，及G如在結構c中 所定義； 驗基可為結構i i :
其中R及G如在結構c中所定義； 鹼基可為結構jj:
其中R及G如在結構c中所定義；或 136306.doc -31- 200936603 鹼基可為結構kk : Q 7f ΜΗ
其中’對於結構kk而言： R選自由氫及Ci-C3院基組成之群. X選自由氫、ii基及ow2組成之群； Y選自由鍵、〇及CH2組成之群； Q不存在或選自由〇、s及顺組成之群，其限制條件為 當Q不存在時，V及^1皆連接至cH2基團； V選自由N及C-G組成之群； Z選自由N及C-G'組成之群； G及G’獨立地選自由氫、胺基、胺基減、甲基胺基、 二曱基胺基、醯基胺基、烷氧基胺基、_s〇3H、_s〇2NH2、胺 基羰基胺基、氧基羰基胺基、hrinchr,,c(〇)nh、疊氮 基氰基、齒基、羥基胺基及肼基組成之群，其甲R'為氫 且R’’為胺基酸之側鏈或其中r’&r，，與結合於各基團之氮及 碳一起分別形成吡咯啶基； 其限制條件為V與Z不相同； 其限制條件為當V為C-H時，Z為N ; τ及τ2獨立地選自由氳、羥基、Ci_C4烷氧基、CrC4硫 基烷氧基、胺基、經取代胺基及齒基組成之群；且 136306.doc •32· 200936603 由氳、Ci_C4烷基及前藥基 w、w1及w2各自獨立地選自 團組成之群；或 鹼基可為結構11 : e
其中，對於結構11而言： R為C1-C3烧基， X選自由氫、鹵基及OW2組成之群. Q'選自由NH、Ο及S組成之群； G1選自由胺基·、胺基幾基、甲基胺某 一甲基胺基、酿 基胺基、-so3h、-so2nh2 烷氧基胺基、胺基羰基胺 基、氧基羰基胺基、hrinchr，，c(o)nh-、疊氣基、氛 基、鹵基、羥基胺基及肼基組成之群，其中R，為氫且^,為 胺基酸之侧鏈或其中R·及R"與結合於各基團之氮及碳一起 分別形成吡咯啶基；Y選自由鍵、〇及CH2組成之群；且 W、W1及W2各自獨立地選自由氫、CrC4烷基及前藥基團 組成之群；或 驗基可為結構mm : 136306.doc •33- 200936603
其中，對於結構mm而言： Q如對於結構kk所定義， A及B獨立地選自由C_q、NH及視情況經^至2個鹵基取 代的亞甲基組成之群，其限制條件為mb不皆為nh; D為NH，或共同形成七=(^ ^1、#=(^)<112_ (C-Q)-、-(C=Q)-NH-(C=Q)-、-(Cx，)=(cx,)_(c=Q)或·CH=CH_ 〇 ΝΗ-基團’其中χ’為鹵基； 各Q獨立地選自由〇、S及ΝΗ組成之群；R選自由氫及 C1-C3烧基組成之群； X選自由氫、齒基及OW2組成之群； 1'1及1'2獨立地選自由氫、羥基、C丨-c4烷氧基、cvcu硫 基烷氧基、胺基、經取代胺基及齒基組成之群； γ選自由鍵、〇及CH2組成之群；且W、W〗及W2各自獨 ❹ 立地選自由氫、Cl_c4烷基及前藥基團組成之群； 及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、互變異構體之 醫藥學上可接受之鹽、其鹽（酸加成鹽或鹼加成鹽）、其水 合物、其溶劑合物、其結晶形式； . 視情況組合—或多種抗病毒劑、抗菌劑或抗增殖劑。 本發明之尤其較佳實施例列於（但不限於）下文表I及表II 中。 136306.doc -34· 200936603 表i
R5 R5
R2 R3 R4 R5 X R6 ch3 OH n3 nh2、nh-nh2、nh- OH、OH、SH o、s H、 CH3、F、C卜 Br、 I、 N02、CH=CH2、 CH=CHBr、 CH=CHC1' C=CH > CN、NH2、CH2OH ch3 OH OCH nh2、nh-nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H ' CH3 ' F ' Cl > Br ' I、N02、CH=CH2、 CH=CHBr、 CH=CHQ、CeCH、 CN、NH2、CH2OH ch3 OH ch=ch2 nh2、nh-nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、 CH3、F、a、Br、 I、 N02、CH=CH2、 CH=CHBr、 CH=CHC1' C^CH ' CN、NH2、CH2OH ch3 OH CN nh2、nh-nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、 CH3、F、a、Br、 I、 N02、CH=CH2、 CH=CHBr、 CH=CHC1 ' C^CH ' CN、NH2、CH2OH ch3 OH OMe nh2、nh-nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、 CH3、F、a、Br、 I、 N02、CH=CH2、 CH=CHBr' CH=CHC1' C^CH ' CN、NH2、CH2OH ch3 OH F nh2、nh-nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、 CH3、F、a、Br、 I、 N02、CH=CH2、 CH=CHBr、 CH=CHC1 > C=CH > CN、NH2、CH2OH 136306.doc -35- 200936603
R2 R3 R4 R5 X R6 ch3 OH Me NH2 ' NH-NH2 ' NH-OH、OH、SH 0、s H ' CH3 ' F ' Cl > Br > I、N02、CH=CH2、 CH=CHBr、 CH=CHCn、OCH、 CN、NH2、CH2OH ch=ch2 OH C^CH nh2、nh-nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、 CH3、F、Cn、Br、 I、 NO2、CH=CH2、 CH=CHBr、 CH=CHC 卜 C三CH、 CN、NH2、CH2OH ch=ch2 OH CN nh2、nh-nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、 CH3、F、Cn、Br、 I、 N02、CH=CH2、 CH=CHBr > CH=CHC1 > C=CH ' CN、NH2、CH2OH ch=ch2 OH F NH2 ' NH-NH2' NH-OH、OH、SH 0、s H ' CH3 ' F ' Cl ' Br > I、N02、CH=CH2、 CH=CHBr、 CH=CHC1 > C^CH ' CN、NH2、CH2OH ch=ch2 OH Me NH2 ' NH-NH2' NH-OH、OH、SH 0、s H、 CH3、F、a、Br、 I、 N02、CH=CH2、 CH=CHBr、 CH=CHa、OCH、 CN、NH2、CH2OH ch=ch2 OH n3 NH2 ' NH-NH2 ' NH-OH、OH、SH 0、s H、 CH3、F、a、Br、 I、 N02、CH=CH2、 CH=CHBr、 CH=CHC1 ' C^CH > CN、NH2、CH2OH C^CH OH C^CH nh2、nh-nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H ' CH3 ' F ' Cl ' Br > I、N02、CH=CH2、 CH=CHBr、 CH=CHC1 ' C=CH > CN ' NH2 ' CH2OH OCH OH CN nh2、nh-nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、 CH3、F、Cl、Br、 I、 N02、CH=CH2、 CH=CHBr > CH=CHC1 ' C=CH ' CN、NH2、CH2OH 136306.doc -36- 200936603
R2 R3 R4 R5 X R6 C=CH OH n3 nh2、nh-nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H ' CH3 > F ' Cl ' Br ' I、no2、CH=CH2、 CH=CHBr、 CH=CHC1 ' C=CH ' CN、NH2、CH2OH C^CH OH OMe nh2、nh-nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、 CH3、F、Q、Br、 I、 N02、CH=CH2、 CH=CHBr、 CH=CHC1 > C=CH ' CN、NH2、CH2OH CH2F OH OCH nh2、nh-nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、 CH3、F、a、Br、 I、 N〇2、CH=CH2、 CH=CHBr、 CH=CHC1 ' C=CH ' CN、NH2、CH2〇H ch2f OH CN NH2 ' NH-NH2 ' NH-OH、OH、SH 0、s H、 CH3、F、a、Br、 I、 N02、CH=CH2、 CH=CHBr、 CH=CHC1 ' C=CH ' CN、NH2、CH2OH ch2f OH n3 nh2、nh-nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、 CH3、F、Q、Br、 I、 N〇2、CH=CH2、 CH=CHBr、 CH=CHQ、C三CH、 CN、NH2、CH2OH ch2f OH ch=ch2 NH2 ' NH-NH2 ' NH-OH、OH、SH 0、s H、 CH3、F、a、Br、 I、 N02、CH=CH2、 CH=CHBr、 CH=CHC1 ' C=CH ' CN、NH2、CH2OH CN OH OCH nh2、nh-nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H ' CH3 ' F > Cl > Br ' I、N02、CH=CH2、 CH=CHBr' CH=CHC1 ' C=CH ' CN、NH2、CH2OH CN OH CN nh2、nh-nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、a、Br、 I ' N02 ' CH=CH2 > CH=CHBr > CH=CHa、OCH、 CN、NH2、CH2OH 136306.doc •37- 200936603
R2 R3 R4 R5 X R6 CN OH n3 NH2 > NH-NH2 ' NH-OH、OH、SH 0、s H、 CH3、F、a、Br、 I、 N02、CH=CH2、 CH=CHBr ' CH=CHC1 ' C=CH ' CN、NH2、CH2OH CN OH ch=ch2 NH2、NH-NH2、NH-OH、OH、SH 0、s H、 CH3、F、Q、Br、 I、 no2、CH=CH2、 CH=CHBr、 CH=CHC1 ' C=CH ' CN、NH2、CH2OH CH2CH3 OH n3 nh2、nh-nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、 CH3、F、a、Br、 I、 no2、CH=CH2、 CH-CHBr > CH=CHa、OCH、 CN、NH2、CH2OH cf3 OH n3 nh2、nh-nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H ' CH3 ' F ' Cl ' Br ' I' no2 ' CH=CH2 > CH=CHBr ' CH=CHC1 > C=CH ' CN、NH2、CH2OH 其中，更佳實施例為具有以下結構、但取代基模式與表 I中所述相同的實施例。
136306.doc -38- 200936603
表II
R2 R3 R4 R6 R5 z R8 R7 ch3 OH n3 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F ' Cl ' Br Ί ΌΗ > OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H ch3 OH n3 H NH2 > NH-Me > NH-Et > NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N,N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、Cb Br、 I、 N02、 CH=CH2、 C三CH、CN、 COOH、 CONH2 > COOMe H ch3 OH n3 nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H ch3 OH n3 nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 C H、 F、a、Br、 I、 N02、 CH=CH2 > C=CH > CN ' COOH、 CONH2 ' H 136306.doc •39- 200936603
R2 R3 R4 R6 « -----r R5 Z R8 R7 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醢基 COOMe ch3 OH OCH H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、ΝΗ·第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙酿基 N H ch3 OH OCH H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 唆、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、Q、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH、CN、 COOH、 CONH2 ' COOMe H ch3 OH OCH nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 ' Ν,Ν-Μβ2 ' N,N-Et2 ' F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H ch3 OH OCH nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et > NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 啶、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br 小 OH、 OMe ' OEt' OBn ' SH ' SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH、CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch3 OH ch=ch2 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H 136306.doc -40- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 ch3 OH ch=ch2 H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 c H、 F、Cl、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH ' CN ' COOH ' C0NH2、 COOMe H ch3 OH ch=ch2 nh2 NH2 > NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et之、 F、Q、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H ch3 OH ch=ch2 nh2 NH2 ' NH-Me > NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醢基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、a、Br、 I、 no2、 CH=CH2、 OCH ' CN ' COOH、 CONH2、 COOMe H ch3 OH CN H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 啶、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch3 OH CN H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH:醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 啶、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、〇H、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、〇·乙醯基 C H、F、Cl、Br、 I > N02 ' CH=CH2 ' OCH ' CN' COOH、 CONH2 ' COOMe H ch3 OH CN nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 N - H 136306.doc •41- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 口定、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 ch3 OH CN nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C Η、F、a、Br、 i' no2 ' CH=CH2、 C=CH > CN > COOH、 CONH2、 COOMe H ch3 OH OMe H NH2 ' NH-Me ' NH-Et ' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Q、Br 小 OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch3 OH OMe H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cb Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、a、Br、 I、 N〇2、 CH=CH2、 OCH、CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch3 OH OMe nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Q ' Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H ch3 OH OMe nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 C H、 F、a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH、CN、 H 136306.doc -42- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 变、N，N_Me2、N，N_Et2、 F、a、Br 小 OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 COOH、 CONH2、 COOMe ch3 OH F H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、a、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H ch3 OH F H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 C三CH、CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch3 OH F nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch3 OH F nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、a、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、Cb Br、 I、 N02、 CH=CH2、 C=CH ' CN ' COOH、 CONH2、 COOMe H ch3 OH Me H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、a、Br 小 OH、 N H 136306.doc • 43- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 ch3 OH Me H NH2 > NH-Me ' NH-Et > NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醢基 c H、 F、Cl、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 C=CH ' CN ' COOH、 CONH2、 COOMe H ch3 OH Me nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Q、Br、I、OH、 OMe、OEt' OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch3 OH Me nh2 NH2 ' NH-Me > NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH·乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Q、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醢基 C H、 F、Cb Br、 I、 no2、 CH=CH2、 C=CH > CN ' COOH、 CONH2 ' COOMe H ch=ch2 OH OCH H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N,N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch=ch2 OH C^CH H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醢基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、Cl、Br、 I、 no2、 ch=ch2 > OCH、CN、 COOH、 CONH2 ' COOMe H 136306.doc • 44· 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 ch=ch2 OH OCH nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2 ' F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、〇Bn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H ch=ch2 OH C=CH nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et ^ NH_丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cb Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、a、Br、 I、 no2、 CH=CH2、 OCH、CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch=ch2 OH CN H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醢基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 啶、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Q、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H ch=ch2 OH CN H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cb Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、a、Br、 I、 N〇2、 CH=CH2 ' OCH、CN、 COOH、 COOMe H ch=ch2 OH CN nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cb Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙酿基 N H ch=ch2 OH CN nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 C H、 F、Cl、Br、 I、 no2、 H 136306.doc -45- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Ζ R8 R7 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醢基 CH=CH2、 OCH、CN、 COOH、 C0NH2、 COOMe ch=ch2 OH F H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醮基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 唆、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙酿基 Ν H ch=ch2 OH F H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醢基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C Η、F、Cl、Br、 i、no2、 CH=CH2、 OCH、CN、 COOH > C0NH2、 COOMe H ch=ch2 OH F nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH·環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬 ' N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 Ν H ch=ch2 OH F nh2 NH2' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α ' Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、Cb Br、 I、 N02、 CH=CH2、 C^CH ' CN > COOH、 CONH2、 COOMe H ch=ch2 OH Me H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 Ν H 136306.doc -46- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 # ' N，N-Me2 ' N，N-Et2 ' F、Q、Br 小 OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 ch=ch2 OH Me H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、a、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 c H、 F、a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 C=CH、CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch=ch2 OH Me nh2 NH2' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、a、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch=ch2 OH Me nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt' OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH ' CN ' COOH、 CONH2 ' COOMe H ch=ch2 OH n3 H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、a、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch=ch2 OH n3 H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醢基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 C H、F、a、Br、 I ' N02' CH=CH2、 OCH、CN、 COOH、 CONH2、 H 136306.doc -47- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 — R8 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 —COOMe ' ch=ch2 OH n3 nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 1¾ ' N,N-Me2 ' N,N-Et2 ' F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙酿基 N H ch=ch2 OH n3 nh2 NH2' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 啶、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、Cl、Br、 I、 no2、 CH=CH2、 OCH、CN、 COOH、 CONH2 ' COOMe H C=CH OH C=CH H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cb Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H OCH OH C=CH H NH2 ' NH-Me ' NH-Et > NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醢基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、Q、Br、 I、 N02、 CH=CH2 ' OCH、CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H OCH OH C=CH nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、ΝΗ·第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn ' SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H 136306.doc • 48- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 C=CH OH OCH nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N,N-Me2、N，N-Et2、 F、Q、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 c H、 F、a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH、CN、 COOH、 CONH2 ' COOMe H C^CH OH CN H NH2 ' NH-Me > NH-Et > NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H OCH OH CN H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、a、Br、 I、 N02、 CH=CH2 > OCH ' CN ' COOH、 CONHz' COOMe H C^CH OH CN nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 0¾ > Ν,Ν-Μβ2 ' N,N-Et2 ' F、α、Br 小 OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H C-CH OH CN nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 _ C H、F、a、Br、 i' no2 ' CH=CH2 > C=CH ' CN ' COOH、 CONH2 ' COOMe H OCH OH n3 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環^_ N __ — H 136306.doc -49- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 OCH OH n3 H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C Η、F、Cl、Br、 i、no2、 CH=CH2、 OCH、CN、 COOH、 CONH2 ' COOMe H C三CH OH n3 nh2 NH2 ' NH-Me > NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醢基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 ' N,N-Me2 ' N,N-Et2 ' F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H C=CH OH n3 nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Q、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、Cl、Br、 I、 N02、 CH=CH2 ' C=CH > CN > COOH、 CONH2、 COOMe H OCH OH OMe H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F ' Cl ' Br Ί ΌΗ > OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H OCH OH OMe H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 C H、 F、a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 C=CH ' CN ' H 136306.doc -50- 200936603
R2 R3 R4 R6 Rs z R8 R7 〇定、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、a、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 COOH、 CONH2、 COOMe C=CH OH OMe nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、Cn、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H C=CH OH OMe nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、a、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H ' F ' Cl > Br > I、N02、 CH=CH2、 C=CH ' CN ' COOH、 CONH2、 COOMe H CH2F OH C=CH H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cb Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醢基 N H ch2f OH C=CH H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、a、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙酿基 C H、 F、a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH、CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch2f OH C=CH nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、a、Br、I、OH、 N H 136306.doc -51 · 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 ch2f OH C^CH nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 c H ' F > Cl ' Br ' I、N02、 CH=CH2、 C^CH、CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch2f OH CN H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙酿基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch2f OH CN H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、Cl、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 C=CH ' CN > COOH、 CONH2、 COOMe H ch2f OH CN nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et ' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch2f OH CN nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 C 三CH、CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H 136306.doc -52- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 z R8 R7 ch2f OH n3 H NH2' NH-Me ' NH-Eb NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 啶、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H ch2f OH n3 H NH2 ' NH-Me ' NH-Et ' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH·乙醢基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 -¾ ' N,N-Me2 ' N,N-Et2 > F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙酿基 C H、 F、a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 C三CH、CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch2f OH n3 nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et > NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醢基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0_ 乙醯基 N H ch2f OH n3 nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 C=CH ' CN ' COOH、 CONH2 > COOMe H ch2f OH ch=ch2 H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 啶、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cb Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch2f OH ch=ch2 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 C H、 F、a、Br、 I、 no2、 H 136306.doc -53- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 CH=CH2 ' OCH、CN、 COOH、 C0NH2、 COOMe ch2f OH ch=ch2 nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et > NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙酿基 N H ch2f OH ch=ch2 nh2 NH2 > NH-Me > NH-Et > NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醢基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2 ' N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe ' OEt' OBn ' SH ' SMe、SEt、O-乙酿基 C H、 F、Q、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 C=CH > CN ' COOH、 CONH2、 COOMe H CN OH C=CH H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0_ 乙醯基 N H CN OH C=CH H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、Cl、Br、 I、 N02、 CH=CH2 ' C三CH、CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H CN OH C=CH nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 N H 136306.doc -54- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 CN OH C=CH nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 c H、 F、cn、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH、CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H CN OH CN H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H CN OH CN H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H > F ' Cl ' Br > I、N02、 CH=CH2、 C三CH、CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H CN OH CN nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et > NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、Cb Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H CN OH CN nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 C H、 F、Q、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH、CN、 COOH、 CONH2、 H 136306.doc •55- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 COOMe CN OH n3 H NH2、NH-Me、NH-a、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙酿基 N H CN OH n3 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、Q、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH、CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H CN OH n3 nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H CN OH n3 nh2 NH2' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH、CN、 COOH、 CONH2' COOMe H CN OH ch=ch2 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cb Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H 136306.doc •56- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 CN OH ch=ch2 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 c H、 F、a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 C^CH ' CN ' COOH、 CONH2 ' COOMe H CN OH ch=ch2 nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 ^ > Ν,Ν-Μβ2 ' N,N-Et2 ' F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醢基 N H CN OH ch=ch2 nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醢基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Q、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醢基 C H、 F、a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH、CN、 COOH、 CONH2 > COOMe H CH2CH3 OH n3 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH_第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Q、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H CH2CH3 OH n3 H NH2' NH-Me ' NH-Et > NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N,N-Me2、N，N-Et2、 F、Q、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醢基 C H > F > Cl ' Br ' I、N02、 CH=CH2、 OCH ' CN ' COOH、 CONHz' COOMe H CH2CH3 OH n3 nh2 NH2' NH-Me ' NH-Et > NH-丙基、雜環、NH-環丙 N - H 136306.doc -57- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 啶、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙酿基 CH2CH3 OH n3 nh2 NH2 > NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、CM、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醜基 C Η、F、Cl、Br、 i、no2、 CH=CH2、 OCH、CN、 COOH、 CONH2 > COOMe H cf3 OH n3 H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醢基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H cf3 OH n3 H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N,N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醢基 C H、 F、Cl、Br、 I、 N〇2、 CH=CH2、 C=CH ' CN > COOH、 CONH2 ' COOMe H cf3 OH n3 nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醢基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咳、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H cf3 OH n3 nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 C H、 F、Cl、Br、 I、 N02、 CH=CH2 > C=CH、CN、 H 136306.doc • 58 - 200936603
其中’更佳實施例為具有以下結構、但取代基模式 II中所述相同的實施例^ 、
定義 如本文中所用之片語”一"實體係指一或多個彼實體；舉 例而σ 化合物係指一或多種化合物或至少一種化合 物。因而，術語，•一 ”、"一或多，，及"至少一"在本文中可i 換使用。 片如上文所义義"係指在[發明内容]中提供的第一定 義。 如本文中所使用之術語"可選"或"視情況"意謂隨後描述 的事件或情形可能發生但不必須發生，且意謂該描述包括 事:或情形發生之情況及事件或情形不發生之情況。舉例 而吕，卩冑鍵"意謂鍵可能存在或可能不存在，且意謂該 描述包括單鍵、雙鍵或參鍵。 術浯獨立地"在本文中用於表明變數應用於任何一種情 況下而無需考慮存在或不存在在同一化合物中具有相同或 136306.doc •59· 200936603 不同定義之變數。因此，在R出現兩次且經定義為"獨立地 為碳或氮"之化合物中，兩個R皆可為碳、兩個R皆可為氮 或一個R可為碳且另—個R為氮。 術語"烯基”係指具有2至1〇個碳原子的未經取代烴鏈 基，其具有一或兩個烯烴雙鍵、較佳一個烯烴雙鍵。術語 "C2-N*基”係指包含2至!^個碳原子之烯基，其中N為具有 以下值之整數 基”係指包括2至10個碳原子之烯基。實例包括（但不限於） 乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、（烯丙基）或2_丁烯基（巴豆 基）。 術語"鹵化烯基••係指包含F、C卜Br及I中至少一者之婦 基。 術語”烷基"係指含有1至30個碳原子之未分支或分支 鏈、飽和的單價烴殘基。術語"Cnn烷基，，係指包含i至N個 碳原子之烷基’其中N為具有以下值之整數：1、2、3、 4、5、6、7、 8、9、 1〇、 u、 12、 13、 14、 15、 Μ、 17、 18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29 或 30。術語"C〗·4"烧基係指含有1至4個碳原子之烷基。術語 "低碳烷基"表示包含1至8個碳原子之直鏈或分支鏈鏈烴殘 基。如本文中所用之”Ci.jo烷基"係指包含1至2〇個碳原子 之烷基。如本文中所用之"C^o烷基"係指包含1至1〇個碳 原子之院基。烧基之實例包括（但不限於）甲基、乙基、丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊 基、新戊基、己基、庚基及辛基《術語（芳）烷基或（雜芳 136306.doc • 60 - 200936603 基）烷基表示烷基分別視情況經芳基或雜芳基取代。 術語"齒化烷基"（或"函烷基"）係指包含F、α、汾及工中 至少一者的未分支或分支鏈烷基。術語，，Ci 3鹵烷基"係指 包含！至3個碳及F、C1、〜及工中至少一者的由烧基。術語 "鹵化低碳烷基”係指包含1至8個碳原子及F、c丨、…及工中 至少一者的齒烷基。實例包括（但不限於）氟甲基、氣甲 基”臭甲基、蛾曱基、二敗曱基、二氣甲基、二漠甲基、 二破甲基、三氟曱基、三氯甲基、三演甲基、三蛾甲基、 1-氟乙基、1-氣乙基、1_溴乙基、卜蛾乙基、2氣乙基、2_ 氣乙基、2-溴乙基、2_碘乙基、2,2_二氟乙基、2 2_二氣乙 基、2,2-一溴乙基、2,2-二碘乙基、3-氟丙基、3_氣丙基、 3-漠丙基、3-破丙基、2,2,2_三氣乙基、五氧乙 基、1-氟-1-氣乙基或1-氟_1_氣·丨_溴乙基。 術語"炔基"係指具有2至1〇個碳原子、較佳2至5個碳原 子且具有一個參鍵之未分支或分支鏈烴基。術語"C2N炔基” 係指包含2至N個碳原子之炔基，其中N為具有以下值之整 數.2、3、4、5、6、7、8、9或1〇。術語”C2 4炔基"係指 包含2至4個碳原子之炔基。術語"Cwg炔基"係指包含2至 10個碳原子之炔基。實例包括（但不限於）乙炔基、丨丙炔 基、2-丙炔基、1-丁炔基、2_丁炔基或3 丁炔基。 術語"鹵化炔基"係指具有2至1〇個碳原子、較佳2至5個 碳原子且具有一個參鍵及F、C1、以及1中至少一者之未分 支或分支鏈烴基。 術语"環烷基"係指包含3至8個碳原子之飽和碳環，亦即 136306.doc -61 - 200936603 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。如 本文中所用之術語"CP環烷基，，係指在碳環中包含3至7個 碳之環烷基。 術語"烷氧基"係指_〇_烷基，其中烷基在上文經定義。 實例包括（但不限於）曱氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙 基氧基、正丁基氧基、異丁基氧基、第三丁基氧基。如本 文中所用之”低碳烷氧基"表示具有如先前定義之"低碳烷 基"的烷氧基。"(：!·〗〇烷氧基"係指其中烷基為Cl 1〇之_〇_烷 基。 術語"齒化烷氧基"係指_〇_烧基，其中烷基包含F、α、 Br及I中至少一者。 術語"函化低碳烷氧基"係指(低碳烷基），其中低碳烷 基包含F、Cl、Br及I中至少一者。 如本文中所用之術語"經取代"意謂指定原子上之一或多 個氫經選自指示群之基團置換，其限制條件為不超過指定 原子之正常價態且取代產生穩定化合物。 如本文中所用且除非另外定義，否則術語"經保護"係指 為防止原子進一步反應或出於其他目的而添加至氧、氮或 磷原子上的基團。熟習有機合成之技術者已知多種氧及氮 保護基。非限制性實例包括：C(〇)_烷基、c(〇)Ph ' C(o) 芳基、CH3、CH2-烧基、CH2-稀基、CH2Ph、CH2-芳基、 CH2〇-烷基、CH2〇_芳基、s〇2烷基、s〇2芳基第三丁 基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基及 四異丙基二亞石夕氧烧基）。 136306.doc -62- 200936603 如本文中所用之術語”鹵基"包括氟、氣、溴及埃。 術語"嘌呤"或"嘧啶"驗基包括（但不限於）腺嘌呤、 基嘌呤、N6-醯基嘌呤（其中醯基為C(〇)(烷基、芳基、烷基
❹ 芳基或芳基烷基）、N6·苄基嘌呤、N6-鹵基嘌呤、N6_乙稀 基嗓吟、N-乙快基嗓吟、N6 -酿基嗓吟、N6 -經基烧基嗓 呤、N6-烯丙基胺基嘌呤、N6-硫基烯丙基嘌呤、烷基嘌 呤、N2-烷基-6-硫基嘌呤、胸嘧啶、胞嘧啶、5_氟胞嘧 啶、5-曱基胞嘧啶、6·氮雜嘧啶（包括6_氮雜胞嘧啶）、2_疏 基嘧啶及4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5_齒基尿嘧啶（包括5•氟尿 嘧啶）、C5-烷基嘧啶、C5—苄基嘧啶、c5_函基嘧啶、c5_乙 烯基嘧啶、C5-乙炔基嘧啶、C5_醯基嘧啶、羥基烷基嘌 呤、c5-胺基嘧啶、氰基嘧啶、C5_碘嘧啶、c6_碘-嘧 啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、c6_Br_乙烯基嘧啶' a硝基嘧 啶、C5-胺基-嘧啶、N2_烷基嘌呤、N2·烷基_6_硫基嘌呤、 5-氮雜胞苷基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑幷吡啶基' 咪唑幷 吡啶基、吡咯幷嘧啶基及吡唑幷嘧啶基。嘌呤鹼基包括 (但不限於）鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、2,6·二胺基嘌呤 及6-氣嘌呤。須要或必要時’鹼基上之氧及氮官能基可經 保濩。合適保護基為熟習此項技術者所熟知，且其包括三 甲基夕烷I —甲基己基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基 及第三丁基二苯基矽烷基、三苯甲基、烷基及醯基(諸如 乙醯基及丙醯基、甲烷磺醯基及對甲苯磺醯基）。 術語"互變異構，，及”互變異構體"具有其公認含義。 術語"醫藥學上可接受之鹽或前藥”在說明書各處使用以 J36306.doc -63· 200936603 描述化合物的任何醫藥學上可接受之形式(諸如醋、磷酸 醋、醋之鹽或_群），其在投與至哺乳動物後提供活性 化合物。醫藥學上可接受之鹽包括彼等衍生自醫藥學上可 接受之無機或有機鹼及酸的鹽。醫藥學上可接受之前藥係 指在宿主中代謝（例如水解或氧化）以形成本發明化合物的 化口物冑藥之典型實例包括在所選化合物之功能部分上 具有生物學不穩定保護基的化合物。前藥包括可經氧化、 還原、胺化、去胺化、經基化、去經基化、水解、脫水、 烷基化、去烷基化、酿化、纟醯化、磷酸化、去磷酸化以 產生活性化合物的化合物。本發明化合物擁有針對、 HBV及HCV病毒之抗病毒活性或可代謝為展現此活性之化 合物。 在化合物有足夠鹼性或酸性以形成穩定的無毒酸式鹽或 驗式鹽的情況下，以醫藥學上可接受之鹽形式投與化合物 可為適當的。醫藥學上可接受之鹽的實例為與形成生理學 上可接受之陰離子之酸形成的有機酸加成鹽例如甲苯 磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙酸鹽 石酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽 、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒 、抗壞血酸鹽、α -綱戊二酸 鹽及甘油磷酸鹽。亦可形成合適的無機鹽，包括硫酸 鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽。 或者，舉例而言，可藉由使足夠鹼性之化合物（諸如胺） 與合適的提供生理學上可接受之陰離子的酸反應來獲得醫 藥學上可接受之鹽。亦可製得（例如）羧酸之鹼金屬（例如 鈉、鉀或鋰）或鹼土金屬（例如，鈣及鎂）鹽。 136306.doc -64· 200936603 任何本文中所述之化合物可以前藥形式投與以增加舌 性、生物可錄、穩定性或以其他方式改變所選化合物之 特性。許多前藥配位體為已知的。 如本文中所用之術語"宿主"係指病毒可在其中複製的單 細胞或多細胞生物趙，包括(但不限於)細胞系及動物，且 較佳為人類。或者，宿主可攜帶病毒基因組之部分，其複 製或功能可由本發明化合㈣^術語宿主㈣指經感染 細胞、經病毒基因組之全部或部分轉染之細胞及動物。、 本發明化合物可經調配為多種口服投與劑型及載劑。口 服投與可為鍵劑、包衣㈣、硬及㈣膠膠囊、溶液、乳 液、糖衆或懸浮液之形式。在其他投藥途徑中，當藉由检 劑投與來投藥時，本發明化合物為有效的。最適宜投藥方 式一般為使用適宜每日給藥方案來σ服投藥，該給藥方案 可根據疾狀嚴重性及患㈣抗耗藥物療法之反應而調 整。 可將-或多種本發明化合物以及其醫藥學上可接受之鹽 與-或多種習知賦形劑、載劑或稀釋劑置於醫藥組合物形 式及單位劑量形式中。醫藥組合物及單位劑型可包含習知 ，例之習知成份’彡中具有或不具有額外活性化合物且 单位劑型可含有與待使用之預期每日劑量範圍相當之任何 合適有效#之活性成份。醫藥組合物可以以下形式使用以 用於口服使用：固體，諸如錠劑或填充膠囊、㈣體、散 彳持續釋放調配物，或液體，諸如懸浮液、乳液或填充 膠囊；或讀_歧用以歸直腸缝道投與。典型製 136306.doc -65. 200936603 :’將含有約5%至約95% (w/w)之一或多種活性化合物。術 =製劑或齊j型"意欲包括;舌性化合物之固體調配物與液 體調配物兩者且熟習此項技術者將瞭解到活性成份可視所 需劑量及藥物動力學參數而定存在於不同製劑中。 如本文中所用之術語"賦形劑"係指用於製備醫藥組合物 且一般安全、無毒且在生物學上或其他方面未不合需要之 化合物’且其包括可為獸醫用途以及人類醫藥用途所接受 之賦形劑。本發明化合物可單獨投與，但一般將以與關於 預期投藥途徑及標準醫藥操作而選擇之一或多種合適的醫 藥賦形劑、稀釋劑或載劑的混合物形式投與。 活性成份之"醫藥學上可接受之鹽”形式最初亦可對活性 成份賦予在非鹽形式中不存在之理想藥物動力學特性，且 甚至可積極地影響活性成份關於其在體内之治療活性的藥 效學。如本文中所用之片語化合物之”醫藥學上可接受之 鹽意謂醫藥學上可接受且擁有所需之母體化合物之藥理 學活性的鹽。該等鹽包括：（1)酸加成鹽，其係與以下無機 酸形成.諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似 酸；或與以下有機酸形成：諸如乙醇酸、丙酮酸、乳酸、 丙一酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、3· (4-羥基苯甲醯基）苯甲酸、丨，2_乙烷_二磺酸、2_羥基乙烷 崤酸、苯磺酸、4-氣苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟 腦磺酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷胺酸、水楊酸、黏康 酸及其類似酸；或（2)鹼加成鹽，其係與任何上文列出之無 機酸之共輛鹼形成’其中該等共軛鹼包含選自Na+、K+、 136306.doc -66 - 200936603
Mg+2、Ca+2、NHgR"，4-g+之陽離子組份，其中R，，，為C丨.3烷 基且g為選自0、1、2、3或4之數字》應瞭解，所有對醫藥 學上可接受之鹽的提及包括相同酸加成鹽之如本文中所定 義的溶劑加成形式（溶劑合物）、水加成形式（水合物）或晶 體形式（多晶型物）。 固體形式製劑包括散劑、键劑、九劑、膠囊、栓劑及可 '分散顆粒劑。固體載劑可為一或多種物質，其亦可作為稀 釋劑、調味劑、穩定劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐 _ 劑、錠劑崩解劑或囊封物質。在散劑中，載劑一般為細粉 狀固體’其為與細粉狀活性組份之混合物。在狡劑中，活 性組份一般係與合適比例之具有必要黏合能力之載劑混合 且經壓製為所需形狀及尺寸。合適的載劑包括（但不限於） 碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱 粉、明膠、黃蓍膠、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔 點蠟、可可脂及其類似物。除含有活性組份之外，固體形 ©式製劑亦可含有著色劑、香料、穩定劑、緩衝劑、人造及 天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。 液體調配物亦適於口服投與，液體調配物包括乳液、糖 漿、醜劑及水性懸浮液。該等調配物包括預期在使用前不 久轉化為液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可於溶液 (例如丙二醇水溶液）中製備，或可含有諸如卵磷脂、脫水 山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠之乳化劑。亦可藉由用諸如 天然或合成膠、樹脂、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉及其 他熟知懸浮劑之黏性物質將細粉狀活性組份分散於水中來 136306.doc -67· 200936603 製備水性懸浮液。 本發明化合物可經調配為栓劑形式以用於投與。首先使 低熔點蠟（諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物）熔融且例 如藉由攪拌使活性組份均勻分散。隨後將熔融之均句混合 物傾入適宜尺寸之模具中，使其冷卻及固化β 本發明化合物可經調配以用於陰道投與。子宮托、棉 塞、礼膏、凝膠、糊劑、泡沫劑或喷霧劑除含有活性成份 之外，亦含有如此項技術中已知適當之此等載劑。 合適的調配物與醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑描述於 Remington ： The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin 編輯，Mack Publishing Company 第 19 版， Easton，Pennsylvania中，其係以引用的方式併入本文中β 熟練的調配物科學工作者可在本說明書之教示中改質調配 物以提供多種用於特定投藥途徑之調配物，而不使本發明 組合物不穩定或降低其治療活性。 例如藉由完全在一般技術者技能範圍内之較小改質（例 如鹽調配物）可容易地實現使本發明化合物更可溶於水或 其他媒劑中之改質。改變特定化合物之投藥途徑及劑量方 案以控制本發明化合物之藥物動力學以致在患者中達到最 大有益作用亦完全在一般技術者之技能範圍内β 術語"藥物”意謂在有需要之個體之治療及/或預防方法中 使用的物質，其中該物質包括（但不限於）包含式〗化合物之 組合物、調配物、劑型及其類似物。預期在製造用於治療 本文中所揭示之任何抗病毒病狀之藥物中使用式I所表示 136306.doc •68- 200936603 之化合物可為在本發明之任何態樣中涵蓋之任何化合物 其單獨或組合其他本發明化合物。 、術》m個體’意謂哺乳動物，其包括（但不限於）牛、豬 羊、雞、火雞、水牛、美洲銳、爲它鳥、犬、猶及 體較佳為人類。 ’個 ❹ ❹ 如本文中所用之術語"治療有效量，，意謂減輕個體之疾鵁 症狀所需之量。在各特定狀況下，將根據個體需要而調整 劑量。劑量可在寬泛範圍内視眾多因素而改變，該等因素 如待治療之疾病的嚴重性、患者之年齡及一般健康狀況、 患者治療所用之其他藥物、投藥途徑及形式以及有關醫學 從業者的偏好及經驗。對於口服投藥而言，介於約〇1 _ 約10 g之間的日劑量（包括其間所有值，諸如每天〇25 g、 〇·5 g 0,75 g、1 g、h5 g、2 g、2.5 g、3 g、3.5 g、4 g、 g 5 g 5.5 g 、 6 g 、 6.5 g 、 7 g 、 7.5 g 、 8 g 、 8.5 g 、 9 g及9.5 g)在單—療法及/或組合療法中應為適當的。較佳 日劑量在約每天0.5 §與每天約7 5g之間，t佳劑量在每天 1.5 g與每天約6.0 g之間。一般而f，以大的初始"負載劑 量"開始治療以迅速減少或消除病毒，接著將劑量降至足 以阻止感U發的水準 治療本文職述疾病的—般技術 者無需不當實驗過程而是依賴個人知識、經驗及本申請案 之揭不内容’將能夠確定用於特定疾病及患者之本發明化 合物的治療有效量》 在HBV及HCV治療中的治療功效可根據肝功能測試及肝 代謝力此測試來確定，該等肝功能測試包括（但不限於）蛋 136306.doc •69- 200936603
白質含量（諸如血清蛋白（例如白蛋白、凝血因子、鹼性磷 酸酶、轉胺酶（例如丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶）、5，_ 核苷酶、c-麩醯胺醯基轉肽酶等））、膽紅素合成、膽固醇 合成及膽汁酸合成，該等肝代謝功能測試包括（但不限於） 碳水化合物代謝、胺基酸及氨代謝。或者，可藉由量測 HBV或HCV-RNA來監控治療效果，該等測試之結果將使 劑量最佳化。對於HIV，可藉由自血漿樣品量測HIV_RNA 含量且量測CD4細胞之含量來確定在感染中的治療功 效。 所揭示化合物或其醫藥學上可接受之衍生物或鹽或含有 該等化合物之醫藥學上可接受之調配物可用於預防及治療 HIV感染及其他相關病狀’諸如AIDS相關複合症（ARC)、 持續性全身淋巴腺病（PGL)、AIDS相關神經病狀、抗HIV 抗體陽性及HIV陽性病狀、卡波西肉瘤（Kap〇si,s sarcoma)、血小板減少性紫斑及機會性感染。另外，該等 化合物或調配物可預防性地使用以預防或阻止抗Hiv抗體 陽性或HIV抗原陽性之個體或已接觸HIV之個體中臨床疾 病的進程。 本發明之另一態樣包含投與治療有效量的由式I表示之 化合物及治療有效量的另一抗病毒劑；其中投與為並行或 交替或相繼進行。應瞭解，交替（或相繼）投與之間的時間 可在1-24小時的範圍内，其包括在包括2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22及23小時之間的任何子範圍。 136306.doc •70- 200936603 涵蓋另一抗病毒劑包括（但不限於）：干擾素_α;干擾素_ Β ;聚乙二醇化干擾素-α ;病毒唑；利巴韋林（lev〇virin); 維拉米定（viramidine);另一核苷HIV、HBV或HCV聚合酶 抑制劑；HIV、HBV或HCV非核苷聚合酶抑制劑；HIV、 HBV或HCV蛋白酶抑制劑；HIV、HBV^HCV解螺旋酶抑 制劑或HI V、HB V或HC V融合抑制劑。當活性化合物或其 付生物或鹽與另一抗病毒劑組合投與時，活性可提高至超 過母體化合物。當治療為組合療法時，此投與相對於核苷 衍生物之投與可為並行或相繼進行。如本文中所用之"並 行投與"因此包括在同一時間或在不同時間投與藥劑。可 藉由含有兩種或兩種以上活性成份之單一調配物或藉由大 體上同時投與兩種或兩種以上具有單一活性劑之劑型來達 成在同一時間投與兩種或兩種以上藥劑。 在用於治療HIV感染的另一實施例中，活性化合物或其 前藥或醫藥學上可接受之鹽可與另一抗病毒劑組合或交替 投與，s亥另一抗病毒劑為諸如另一活性抗HIV劑包括（但 不限於)上式彼等藥劑、下文列出或此項技術中已知的其 他藥劑。一般而言，在、组合療法中，冑效劑量之兩種或兩 種以上藥劑經一起投與，而在交替療法中，有效劑量之各 藥劑係連續投與。劑量將視藥物之吸收、失活及排泄速率 以及熟習此項技術者已知的其他因素而定。應注意，劑量 值亦將隨著肖減輕之餘的嚴重性而改變。冑進一步瞭 解，對於任何特定個體而言，應根據個體需要及投與或監 督組合物投與之人員的專業判斷隨時間調整特定劑量方案 136306.doc -71· 200936603 及時程。 可與本文中所揭示之化合物組合使用之抗病毒劑的非限 制性實例包括以下藥劑：Invirase®、Fortovase®、 Norvir®、Crixivan®、Viracept®、Agenerase®、Kaletra®、 Retrovir®、Epivir®、Combivir®、Triazivir®、Ziagen®、 Hivid®、Videx®、Didex® EC、Zerit®、Viread®、Covinciltm、 Viramune®、Rescriptor®、Sustiva®、Droxia®、Fuzeon®、 Atazanavir®、Proleukin®、Remune®、Procrit<S>、Darunavir® 及 Serostim®。 實驗結果 將瞭解，本文中用於治療的提及擴展至預防以及現有病 狀的治療。此外，如本文中所用之術語病毒感染之”治療" 亦包括與病毒感染相關或由病毒感染介導之疾病或病狀或 其臨床症狀的治療或預防。 另一實施例係針對製備由A或A'表示之化合物的方法、 由該方法獲得之化合物A或A'及包含由該方法獲得之A或A· 的組合物，該方法包含： (1)使由1或Γ表示之化合物的2’-C位去氧：
得到由2或2’表示之化合物： 136306.doc •72- 200936603 鹼基 鹼基
2 2· 及 (2)使由2或2,表示之化合物衍生，得到由a或A，表示 之化合物：
❹ 其中’對於結構1、1，、2、2,、A及A，而言， ⑷ R2獨立地為 ch3、ch2f、chf2、CF3、F、CN、C2.4 烯基、C2_4炔基或Cl·4烷基，其視情況經胺基、羥基或丨至3 個氟原子取代； (b) R為Η ;磷酸鹽，包括5’-單磷酸鹽、5，,3，·環狀碟酸 鹽、二鱗酸鹽、三麟酸鹽或穩定化碟酸鹽前藥；Η_膦酸 鹽’包括穩定化Η-膦酸鹽；酿基，包括視情況經取代之苯 基醯基及低碳醯基；烷基’包括低碳烷基；〇_取代之缓基 院基胺基或其肽衍生物；磺酸酯，包括烷基磺醯基或芳基 烧基磺醯基’包括甲烷磺醯基及苄基磺醯基，其中苯基視 情況經取代；脂質，包括磷脂；L-胺基酸或D-胺基酸；碳 水化合物；肽；膽固醇；或在活體内投與時之其他醫藥學 上可接受之離去基； (c) R3獨立地為〇Η、Η、Cw烷基、C2-4烯基、c2-4炔 136306.doc • 73- 200936603 基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、N〇2、C(0)0(C,_4 烷基）、c(o)o(c〗_4烷基）、c(o)o(c2.4炔基）、c(o)o(c2.4烯 基）、CHC^H)醯基）、CKCw烷基）、〇(C2.4烯基）、SH、SCCm 醯基）、SKu烷基）、S(C2.4炔基）、S(C2-4烯基）、SCKCm 醯基）、SO(C!-4 烷基）、SO(C2.4 炔基）、S0(c2_4 烯基）、 S〇2(Ci.4醯基）、S〇2(C!.4院基）、S〇2(C2-4炔基）、S〇2(C2-4 烯基）、05(0)2((^-4 醯基）、OSCOMCm 烷基）、0S(0)2(C2-4 烯基）、NH2、烷基）、NH(C2.4烯基）、NH(C2_4炔 基）、NH(C〗-4醯基）、NCCm烷基）2、N(Ci_18醯基）2，其中烷 基、炔基、烯基及乙烯基視情況經N3、CN、1至3個鹵素 (Cl、Br、F、I)、N02、¢:(0)0((:,.4烷基）、c(0)0(c卜4烷 基）、c(o)o(c2.4炔基）、c(o)o(c2-4烯基）、CHCm醯基）、 〇(C丨_4烷基）、〇(C2_4烯基）、SH、SWw醯基）、S(C,-4烷 基）、S(C2-4炔基）、S(C2-4烯基）、SOCCi-4醯基）、SO(Ci-4烷 基）、SO(C2-4 炔基）、SO(C2-4 稀基）、S〇2(Ci.4 醯基）、 SOdCM 烷基）、S〇2(C2-4 炔基）、so2(c2.4 烯基）、 os(o)2(c〗.4醯基）、（^(OMCu烷基）、os(o)2(c2_4烯基）、 NH2、NHCCw 烷基）、NH(C2_4 烯基）、NH(C2_4 炔基）、 NHCCw醯基）、N(c〗.4烷基）2、N(Cw醯基）2取代； (d) R4獨立地為η、低碳烷基、CN、乙烯基、〇_(低碳 烷基）、羥基低碳烷基（亦即-(CH2)pOH，其中Ρ為1·6，包栝 羥基甲基（CH2OH))、CH2F、ν3、ch2cn、ch2nh2、 CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、乙炔基炔烴（視情況經取代）或 鹵素（包括F、Cl、Br或I)、烯基、炔基、Br-乙烯基、羧 136306.doc -74· 200936603 基、Ο-烯基、N〇2、胺基、低碳烷基胺基或二（低碳烷基） 胺基； (e) R及R3可共同形成5'，3·-環狀磷酸鹽，包括其穩定化 前藥； (f) 鹼基為由以下結構表示之天然存在或經修飾的嘌呤 或嘧啶鹼基：
a b 其中，對於a及b而言： Z為N或CR8 ; R5、R6 及 R7 獨立地為 Η、F、Cl、Br、I、OH、OR，、 SH、SR'、NH2、NHR·、NR’2(兩個可形成飽和或不飽和 φ 環，或飽和或不飽和雜環）、Ci-c6低碳烷基、鹵（f、α、
Br、I)化之C,-C6低碳烷基、0：2-(：6低碳烯基、鹵（F、Cl、 Br、I)化之C2-C6低碳稀基、C2_C6低碳快基（诸如C^CH)、 鹵（F、Cl、Br、I)化之C2-C6低碳炔基、C!-C6低碳烷氧 ' 基、鹵（F、Cl、Br、I)化之CVC6低碳烷氧基、C02H、 C02R'、CONH2、CONHR，、CONR，2、CH=CHC02H 或 ch=chco2r,，其中r·為視情況經取代之烷基，其包括（但 不限於）視情況經取代之Cl.20烷基、視情況經取代之Cuo 136306.doc -75- 200936603 烧基、視情況經取代之低碳烧基；視情況經取代之環烧 基，視情況經取代之C2_C6炔基、視情況經取代之C2_C6m 碳稀基或視情況經取代之醯基，其包括（但不限於）c(〇)烧 基、C^OXCuo烷基）、（：(0)((：,_〗〇烷基）或c(〇)(低碳烷 基）；視情況經取代之芳基、視情況經取代之Cl_c4烷基芳 基氧基、雜芳基、視情況經取代之Cl_c4烷基_雜芳基、視 情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之胺基Ci-2〇 烷基、視情況經取代之氟Cbzo烷基； R8獨立地為H、鹵素（包括F、Cl、Br、I)、OH、OR,、 SH、SR’、簡2、NHR'、NR、（兩個R，可形成飽和或不飽和 環，或飽和或不飽和雜環）、N〇2、CrCe低碳烧基、鹵 (F、C卜Br、I)化之CVC6低碳炫《基、c2-C6m碳烯基、鹵 (F、Cl、Br、I)化之C2-C6低碳烯基、c2-C6低碳炔基、鹵 (F、Cl、Br、I)化之C2-C6低碳炔基、CVC6低碳烷氧基、 鹵（F、Cl、Br、I)化之 Ci-Cd氐碳燒氧基、c〇2H、C02R,、 CONH2、CONHR1、CONR’2、CH=CHC02H4CH=CHC02R，， 其中R'為視情況經取代之烷基，其包括（但不限於）視情況 經取代之^·2。烷基、視情況經取代之烷基、視情況經 取代之低碳燒基；視情況經取代之環院基；視情況經取代 之Cz-C：6炔基、視情況經取代之C2_C6低碳烯基或視情況經 取代之醢基，其包括（但不限於）C(0)烷基、c(0)(Cl 2〇烷 基）、c(0)(c丨-10烧基）或c(0)(低碳烧基）；視情況經取代之 芳基、視情況經取代之Ci-C4烷基-芳基氧基、雜芳基、視 情況經取代之C1-CU燒基-雜芳基、視情況經取代之烧氧基 136306.doc -76- 200936603 c,·2。烷基、視情況經取代之胺基^·2。烷基、視情況經取代 之氟Cl-2G炫基；或 鹼基可選自式C之群：
Z I Z 4
l/i<V 〇 其中，對於結構C而言， 若Z為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則z獨立地選自n或C-G; 或者，若Z不為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則z獨立地選自 Ο、S、Se、NR、NOR、NNR2、CO、CS、CNR、SO、 S(〇)2、SeO、Se(〇)2或 C(G)2 ;
各G獨立地選自由H、鹵素、〇r、sR、NR2、NROR、 N3、COOR、CN、CONR2、C(S)NR2、C(=NR)NR2及 R組成 之群；且其中任何兩個相鄰之Z不皆選自〇、s及Se，或不 皆選自 CO、CS、CNNR、SO、S(0)2、SeO及 Se(0)2 ; 其中’若X為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則χ為C;或若X 不為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則X為CR或N; 其中’若R’’為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則R，，為〇、S、 Se、NR、NOR或NNR2 ;或若R"不為pi鍵（雙鍵）中之參與 者’則 R'’為 OR、SR、F、CU、R或 SeR ;且 虛線（---)表示可能的pi鍵或雙鍵； 136306.doc -77- 200936603 各R獨立地選自由Η、CF3、視情況經取代之烷基、視情 況經取代之稀基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之 芳基、視情況經取代之醯基、視情況經取代之環烷基、視 情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜芳基、視情況經 取代之雜環基及視情況經取代之芳基烷基組成之群；戋 驗基可為選自由結構d-結構η組成之群的纟士構.
其中Ζ、X及R”如在結構c中所定義； 鹼基可為選自由結構〇-結構ff組成之群的
S 136306.doc • 78· 200936603
其中G及R如在結構c中所定義； 驗基可為結構gg : R"
gg 其中各Z’獨立地為N(若為pi鍵中之參與者）或NR(若非pi鍵 中之參與者）且R"、R及Z如在結構c中所定義； 鹼基可為結構hh : -79- 136306.doc 200936603
其中各Ζ·獨立地為N(若為Pi鍵中之參與者）或NR(若非pi鍵 中之參與者），且各Z獨立地為CG(若為pi鍵中之參與者）咬 >C(G)2(若非pi鍵中之參與者），其中R1’及G如在結構^中所 定義； 鹼基可為結構ii :
其中R及G如在結構c中所定義； 鹼基可為結構jj :
其中R及G如在結構c中所定義；或 鹼基可為結構kk : 136306.doc -80 * 200936603
其中，對於結構kk而言： R選自由氫及CrC3烷基組成之群； X選自由氫、齒基及OW2組成之群；
❹ Y選自由鍵、Ο及CH2組成之群； 其限制條件為 Q不存在或選自由〇、S及NH組成之群 當Q不存在時，V及NH皆連接至ch2基團； V選自由N及C-G組成之群； Z選自由N及C-G1組成之群； G及G’獨立地選自由氫、胺基、胺基羰基、甲基胺基、 二甲基胺基、醯基胺基、烷氧基胺基、—SO#、_s〇2NH2、胺 基羰基胺基、氧基羰基胺基、hr，nchr，，c(o)nh-、疊氮 基、氰基、鹵基、羥基胺基及肼基組成之群，其中R•為氫 且R’’為胺基酸之側鏈或其中R，及R，，與結合於各基團之氮及 碳一起分別形成吡咯啶基； 其限制條件為V與Z不相同； 其限制條件為當V為C-H時，Z為N ; τ及T獨立地選自由氧、經基、C1 - C4烧氧基、C1 - C4硫 基燒氧基、胺基、經取代胺基及鹵基組成之群；且 w、W1及W2各自獨立地選自由氫、CrC4烷基及前藥基 136306.doc •81· 200936603 團組成之群；或 鹼基可為結構11 :
其中，對於結構11而言： R為C1-C3烧基； X選自由氫、ii基及OW2組成之群； Q’選自由NH、Ο及S組成之群； G’選自由胺基、胺基羰基、甲基胺基、二甲基胺基、醯 基胺基、-SOsH、-SC^NH2、烷氧基胺基、胺基羰基胺 基、氧基羰基胺基、hr'nchr'，c(o)nh_、疊氮基、氛 基、鹵基、經基胺基及肼基組成之群，其中R，為氫且RU為 胺基酸之側鏈或其中R'及R"與結合於各基團之氮及碳一起 分別形成吡咯啶基；Y選自由鍵、〇及ch2組成之群；且 W、W1及W2各自獨立地選自由氫、Ct-C4烷基及前藥基團 組成之群；或 驗基可為結構mm :
136306.doc -82- 200936603 其中’對於結構mm而言： Q如對於結構kk所定義， A及B獨立地選自由c=q、NH及視情況經丨至2個鹵基取 代的亞甲基組成之群，其限制條件為A及b不皆為NH ; D為 NH，或-D-A-B-共同形成 _N=CH_NH_、_(c=q)_CH2_ 、-(C=Q)-NH-(C=Q)·、-(CX，)=(CX，)-(C=Q)·或 _CH=CH-‘ NH-基團，其中x，為鹵基； 各Q獨立地選自由〇、8及NH組成之群；R選自由氫及 Φ C!-C3烧基組成之群； X選自由氫、鹵基及OW2組成之群； T1及T2獨立地選自由氫、羥基、C「C4烷氧基、C1_C4硫 基烷氧基、胺基、經取代胺基及函基組成之群； Y選自由鍵、〇及CHZ組成之群；且w、贾〗及|2各自獨 立地選自由氫、Cl-C4烷基及前藥基團組成之群； 及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、互變異構體之 醫藥學上可接受之鹽、其鹽（酸加成鹽或鹼加成鹽）、其水 合物、其溶劑合物、其結晶形式； 視情況組合一或多種抗病毒劑、抗菌劑或抗增殖劑。 • 並非經由實例進行限制，以下例示性實施例意欲傳達與 ' 製造及使用所揭示及主張之化合物之方法相關的資訊。 化合物製備 2'-(R)-2'-C-甲基-2'-去氧核苷的一般製備 2'-經取代-2’-去氧核苷的製備闡述於下文流程1中。用 TIPDSC1處理化合物！，接着使所得中間物與單甲基乙二 136306.doc -83· 200936603 酿氣反應’產生化合物3。用AIBN/n-BuSn3H處理3，接著 以TBAF進行去石夕基化（desilylation)，得到2，-經取代-2'-去 氧核皆6 °亦可藉由以PhOCSCl處理2，接著自3進行如用 於4之還原性去氧來製備中間物4。B及R2,如上文所定義。 流程1
條件：a)TIPDSCl/味唑；b)單-甲基乙二醯象 Bu3SnH ； d) PhOCSCl/DMAP ； e) TBAF ；c)AIBN/n-
甲基_2'·去氡尿苷的製備 用於製備2,-經取代_2._去氧核皆的上述一般方法例示於 用於合成2_W-2，-C·甲基_2，-去氧尿苦之流程2中。在吼啶 中或在咪唑存在下用TIPDSC1處理2，_c_甲基_尿苷，接著使 =得中間物8與單·甲基乙二酿氣反應，以良好產率得到化 合物9。藉由用AIBN/n_BU3SnH處理9來實現9之去氧，產生 10 ’其在去保護後得到2，-(R)-2，-C-曱基_2、去氧尿普（11)。 136306.doc -84- 200936603 流程2
10 條件：a)TIPDSC1/味唑；b)單-曱基乙二 c)AIBN/n-Bu3SnH ； d)TBAF ； 土0一鼴氣， 2'-(R)-4'-疊氮基-2'-C-甲基去氧核苷的—般製備 2，傅4，-疊氮基-2，-C-甲基-2，-去氧核苦的一般合成展示 於流程3中。在三苯基膦存在下用碘處理化合物12，接著 在諸如NaOMe或DBU或其類似物之鹼存在下進行消除反 應’得到4'-亞甲基-核苷14。藉由在咪唾存在下用TBSC1處 理來保護14的31-OH ’得到化合物15 »使15環氧化，接著 藉由在S11CI4存在下用TMSN3處理環氧化物而開環，在由 TBAF使17去保護之後亦得到4’-昼氮基-核脊18。亦可藉由Η 之疊氮基碘化來製備化合物18。用IC1及NalSb處理Η，以良 好的產率得到4'·疊氮基-5，-碟-核苷19。用BzCl保護3，·〇Η，接 136306.doc -85- 200936603 著在間氣苯甲酸存在下，用間氣過苯曱酸使5'-碘氧化，得到 經保護核苷20。將20去保護，亦得到心疊氮基-核苷18。 流程3
條件：a) I2/Ph3P ; b)NaOMe 或 DBU ; c) ICl/NaN3 ; d) TBSC1 ; e) DMDO/丙酮； f) TMSN3/SnCl4 ； g)TBAF ； h) 1. BzCl ； 2. MCPBA/MCBA ； i)NH3 2’-(R)-4'-疊氮基-2、C-曱基-T-去氧胞苷的製備{流程4、 流程4闡述2i-(i〇-4’-疊氮基-2'-C-曱基-2'-去氧胞苷的製 備。在三苯基膦存在下用碘處理化合物11，接著藉由 MeOH中之NaOMe催化消除，以良好產率得到化合物22。 22與IN3之反應提供中間物27。藉由用吡啶中之BzCl處 理，將27的3'-OH保護，接著在mCBA存在下用mCPBA氧 136306.doc -86- 200936603 化5'-碘，得到經保護之尿苷類似物28。藉由在DMAP存在 下用三異丙基苯磺醯氯處理28,接著用氫氧化銨處理，隨 後用甲醇/氨處理，製備目標核苷26。亦可藉由用DMDO/ 丙酮處理化合物23，接著在SnCl4存在下用TMSN3開環且 將尿苷類似物轉化為胞苷衍生物，經由環氧化物中間物24 製備化合物26。 流程4
25 26 28 條件：a)I2/Ph3P ; b)NaOMe ; c)ICl/NaN3 ; d)TBSCl ; e)DMDO/丙酮；f) TMSN3/SnCl4 ; g) 1· TBSC卜 2. TIPBSC1/DMAP，3. TBAF ; h) l.BzCl ; 2. mCPBA/mCBA ； i) 1. TIPBSC1/DMAP ^ 2.NH3 136306.doc -87- 200936603 酿中間物49及50的製備{流程S') 在DMAP存在下用吡啶中之DMTrCl處理化合物42，接著 用TBSC1/咪唑處理，以優良的產率選擇性地產生化合物 44。藉由在DMAP存在下用氣代氧代乙酸甲酯處理，接著以 曱苯中之AIBN/(TMS)3SiH處理而實現化合物44之去氧，得 到2’-去氧核苷中間物45。使45去三苯甲基化，接著進行戴 斯-馬丁氧化（Dess-Martin oxidation)，得到搭47。化合物47 經受醇醛縮合，接著用NaBH4還原，得到二醇48。藉由戴 斯-馬丁試劑（Dess-Martin reagent)將48選擇性氧化，得到中 間物49。用矽烷基保護49之5'-羥基，得到中間物50。 流程5
产劑及條件：a)DMTrCl/DMAP/吡啶；b)TBSCl/咪唑；c)i.ClC0C02Me/DMAP/Et3N， ii· AIBN/(TMS)3SiH ; d)TFA ; e)戴斯-馬丁氧化；f) i. CH20/Na0H，ii.NaBILt ; g) 戴斯-馬丁氧化；h)TBSCl/咪唑。 136306.doc -88 · 200936603 4'-C-氰基-T-曱基-2'-去氧胞苷的製備{流程6、 用吡啶中之鹽酸羥胺處理化合物49，接著在乙酸鈉存在 下在1 20°C下與乙酸酐一起加熱，得到化合物52。藉由在 甲基哌啶及三乙胺存在下用甲苯磺醯氣處理52，接著以 氫氧化銨處理，實現化合物52之胺化，得到胞苷中間物 53。用TEAF將53去矽基化，且乙醯化，接著用曱醇/氨處 •理，得到化合物55。 流程6 〇
55 54 53 〇 試劑及條件：a) NH2-HC1/吡啶；b) Na0Ac/Ac20 ; c) i. TsCl/N-曱基 哌啶/Et3N，ii. NH4OH ; d) i. TEAF，ii. Ac20/吡啶；e)NH3。 \ 4'-C-乙烯基-2' -甲基-2' -去氧胞苷的製備{流程7、 -在LiBu存在下用甲基三氯化鱗（methyltriphosphonium chloride)處理醛50，得到4’-C-乙烯基中間物56。由類似方 式製備化合物58。藉由用LiBu處理58，實現58的進一步消 除，得到4’-C-乙炔基類似物。使用與自52製備化合物53類似 的方法，使化合物56及59胺化，分別得到化合物57及60。 136306.doc • 89- 200936603 流程7 Ο 人ΝΗ
TBSO 〇=
試劑及條件：a)曱基三氣化鱗/LiBu ; b) i. TsCl/N-甲基哌啶/Et3N，ii. NH4OH，ii. NH4F ; c)氣甲基三氣化鎸/LiBu ; d) LiBu。 4'-C-羥基甲基-2'-甲基-2、去氧胞苷的製備{流程8、 用乙酸酐將化合物48乙醯化，得到經完全保護之中間物 61。類似地，61經胺化，接著去保護，得到4’-C-羥基曱 基-21-甲基-2、去氧胞苦62。 流程8
試劑及條件：a)Ac20/吡啶；b)i.TsCl/N-曱基哌啶/Et3N， ii. NH4OH，ii. NH4F。 4'-C-烯丙基-2'-甲基胸苷及4’-C-氰基-2'-甲基胸苷的製備 、流程9、 136306.doc •90- 200936603 用DMDO將化合物63環氧化，接著在SnCl4存在下以烯丙 基三甲基矽烷處理所得環氧化物，得到經矽烷基保護之中 間物65。用甲醇/氨處理65，接著用MeOH中之氟化銨處 理，得到4'-C-烯丙基-核苷69。 類似地，當氰化三曱基矽烷用作環氧化物開環之親核試 劑時，自中間物64製備化合物70。 流程9
試劑及條件：a)DMDO ; b)對於65而言為烯丙基三甲基矽院/SnCl4，對於 66，氰化三甲基矽烷/SnCl4 ; NH3/MeOH ; NH4F/MeOH 4、-C-乙炔基-2'-甲基胸苷的製備{流程10、 用三（烯丙基）鋁處理化合物64，接著去矽基化，分離後 得到產物73及74。 136306.doc -91 - 200936603 流程ίο
73 74 試劑及條件：a)(烯丙基)3鋁；b)NH4F。 粉知萝： 化合物28的合成
自起始核苷（2’-C-曱基-2’-去氧尿苷），藉由用I2/Ph3P處 理且由NaOMe催化消除，接著用NCl/NaN3進行疊氮基碘化 而製備化合物27 » 向醇（203.7 mg，0.53 mmol，1.0 當量）於二氣甲烷（DCM) 中之溶液中添加三乙胺（ΤΕΑ)(148 μΐ，1.06 mmol，2.0當 量）及二曱基胺基吡啶（DMAP，催化量）。5分鐘後，添加 苯甲醯氯（BzCl，68 μΐ，-.58 mmol，1.1當量）且藉由 LCMS(液相層析-質譜）監控反應。10分鐘後，反應完成。 136306.doc -92- 200936603 添加水及NaHC03且用DCM萃取混合物兩次，將有機層用 鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。用3:7至6:4之 EtOAc-庚烷溶離經矽膠純化，得到呈白色固體狀之產物之 經保護碘化物（180 mg，68%)。
28 向蛾化物（180 mg，0.362 mmol，1·0 當量）於 DCM(18 ml) 及水（9 ml)中之溶液中相繼添加K2HP〇4(126 mg，0.724 mmol，2.0當量）、nBu4NHS〇4(135 mg，0.398 mmol，1.1 當量）及mCBA(間氣苯甲酸）(72 mg，0·398 mmol，1.1當 量）。將反應混合物冷卻至0°C且添加mCPBA(間氯過苯甲 酸）77%(243 mg，1.086 mmol，3.0當量）且將反應物靜置以 達到室溫。14小時後，LCMS指示反應完成。將飽和 NaHC03及Na2S03水溶液添加至反應混合物中且用 EtOAc( 100 ml)萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌且經 Na2S04乾燥，過濾且濃縮。用7:3至5:5之EtOAc-庚烷溶離 經矽膠藉由FCC純化殘餘物，得到145 mg(76°/〇)呈白色固 體狀之產物28。 化合物26的合成
136306.doc -93- 200936603 將 POCl3(94 μΐ，1.009 mmol，4.0 當量）及三吐（331 mg， 4.793 mmol，19.0當量）於無水MeCN(5 ml)中之混合物在 〇°C下攪拌5分鐘，接著緩慢添加TEA(0.74 ml)。將所得混 合物在0°C下靜置1小時，且隨後添加尿苷（28，163 mg， 0.252 mmo卜1.0當量）於無水MeCN(5 ml)中之溶液。將反 應混合物在室溫下攪拌14小時，隨後經由矽藻土墊過濾且 以3 ml MeCN洗滌。添加EtOAc(70 ml)且用飽和NaHC03水 溶液、水、鹽水洗滌溶液，且隨後將溶液濃縮。將殘餘物 與二噁烷（20 ml)共蒸發。殘餘物無需純化，用於下一步驟 中〇
向三0坐（159 mg)於MeOH(5 ml)中之溶液中添加甲氧化鈉 (約240 μΐ，於MeOH中25重量％，4.0當量）。30分鐘後， LCMS展示反應完成。向反應混合物中添加HC1(1.1 ml，1 N，4.0當量）且濃縮混合物。用1%至6%之DCM-MeOH溶離 經石夕膠純化殘餘物，得到44 mg(54%)呈油狀之產物。
將甲氧基化合物（40 mg，135 mmol，1.0當量）溶解於二 200936603 噁烷（5 ml)中之0.5 N氨中。將反應混合物在微波（250 W， 150 PSI)中加熱至120°C歷時3小時。由LCMS跟蹤反應進 程。在反應完成後，移除溶劑且用95:5至80:20之DCM-EtOH溶離經矽膠純化殘餘物，得到1 6.8 mg呈糖漿狀之所 需產物26。 使用類似於上文描述之程序，製備下文列出之產物。
產物 產物之H-NMR資料 MS
(360 MHz, CD30D)：對於 1.33 (d,J = 25.2Hz, C10H13FN6O4 > 3H)，3.80 (m, 2H)，4.13 M+l= 301.13(計算值 (d,J= 21.6Hz, 1H), 300.10) 5.94 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.53 (d, J=10.8Hz, 1H), 8.08(d,J=6.1Hz, 1H)。 起始物質
HO F 29
(360MHz, CD30D)： 對於C9H11FN604， 3.80 (m, 2H),4.57 (dd, M+l= 287.10(計算值 J=3.6, 21.6Hz, 1H), 286.08) 5(dd, J=3.6, 50.4Hz, 1H), 5.94 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.16(d, J=21.6Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.2Hz, 1H)。
31
(360MHz, CD30D)： 1.39 (d, J^22.3Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.20 (d, 25.2Hz, 1H), 5.74 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.40 (d, J=14.4Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.2Hz，1H)。 (360 MHz, CD30D)： 3.76 (m, 2H), 4.59 (dd, J=3.6, 21.6Hz, 1H), 5.22 (dd, J=3.6, 54.0Hz, 1H), 5.70 (d, J=10.8Hz, 1H), 6.16 (dd, J=1.4, 18.0Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.2Hz, 1H)。 對於 C10H12FN5O5 > M+l= 302.12(計算值 301.08) 對於C9H10FN5O5， M+l= 288.10(計算值 287.07) Ο
136306.doc -95- 200936603 產物 0
產物之H-NMR資料 (400 MHz, CD30D)： 3.90 (dd, J=12.4Hz, 2H), 4.50 (t, 12.8Hz, 1H), 5.93 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.40 (br. S, 1H), 7.71 (d, J=7.6Hz, 1H)。 (400 MHz, DMSO-d6) ： 4.52 (m, 1H), 5.75 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.86 (t, J=6.0Hz, 1H), 6.20 (t, J=7.6Jz, 1H), 6.78 (d, 6.8Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.0Hz, 1H), 11.66(s, 1H)。 (250 MHz, CD30D)： 0.93 (d, J=2.5Hz, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.89 (m, 3H), 5.89 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.44 (m, 1H), 7.95 (d，J=7.5Hz，1H)。 MS 對於 C9H10F2N6O4， M+l= 305.10(計算值 304.07) 對於C9H9F2N505， M+l= 306.05(計算值 305.06) 對於C10H14N6O4， M+l=283.12(計算值 282.11) 起始物質 0
0
0
Ο
(250 MHz, CD30D)： 0.99 (d, J=5.0Hz, 3H), 2.73 (m, 1H), 3.90(m, 2H), 4.04 (d, J=12.5Hz, 1H), 5.72 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.37(d, J=10.0Hz, 1H), 7.95 (d,J=10.0Hz, 1H)。 (250 MHz, CD30D)： 3.85 (s, 2H), 4.50 (dd, 5.0, 22.5Hz, 1H), 5.20 (td, 5.0, 55.0Hz, 1H), 5.73 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.46 (dd, J-7.5, 12.5Hz, 1H), 7.75 (dd, 2.5, 7.5Hz，1H)。 對於C10H13N5O5， M+1=284.29(計算值 283.09) 對於C9H10FN5O5， M+l=288.19(計算值 287.07) 0
❹ 0
I36306.doc -96- 200936603 產物
產物之H-NMR資料 (250 MHz, CD30D)： 3.85 (s，2H)，4.49 (dd， 5.0,22.5Hz, 1H),5.22 (td, 2.5, 57.5Hz, 1H), 5.93 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.49 (dd, J=5.0, 12.5Hz, 1H), 7.76 (d, 7.5Hz, 1H)。
MS 對於C9H11FN604， M+l= 287.12(計算值 286.08) 起始物質 0
NH?
40
(250 MHz, CD30D)： 0.96 (d, J=7.5Hz, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.84 (dd, J=12.5Hz, 1H), 4.03 (d, J=10.0Hz, 1H), 6.37 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.25 (7·5Ηζ，1H)。 (250 MHz, CD30D)： 1.02 (d,J=7.5Hz, 3H), 2.71 (m, 1H), 3.92 (dd, 12.5Hz, 1H), 4.07 (d, J=10.0Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.30 (J=7.5Hz，1H)。 對於 C10H13FN6O4 > M+l=301.16(計算值 300.10) 對於 C10H12FN5O5Na， M+Na=323·90(計算 值324.08)
Ο
〇
41 (450 MHz, CDC13)： 0·97 (d，J=7.2Hz，3H), 1.86 (d, J=1.2Hz, 3H), 2.08 (d, OH), 2.19 (t, OH), 2.68 (m, 1H), 3.84 (d, J=12Hz, 1H), 3.92 (d, J=12Hz, 1H), 4.07 (d, J=11.2Hz, 1H), 6.33 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.83 (s，1H)。 對於C11H15N505， M+l=298.10(計算值 297.11) ο
化合物43的合成
在室溫下向化合物42(1.1 g ’ 4·26 mmol)於無水°比咬（50 136306.doc -97- 200936603 mL)中之溶液中添加DMTrCl(2.17 g，6.39 mm〇i)。將混合 物攪拌5小時’以£1〇八(：（10〇111]^)稀釋，以水（25 1111><4)洗滌 且經硫酸鈉乾燥。過濾且濃縮後，將殘餘物與甲苯（3〇 mL)共蒸發且藉由急驟管柱層析（於Ch2C12中之MeOH，0至 5%)純化，得到 43(1.9 g，80%)。NMR (CDC13) δ (ppm) 9.94 (s, 1H, NH), 8.17 (d, 1H, /=8.0 Hz, H-6), 7.40-7.24 (m，9H，芳族），6.84 (m，4H，芳族），6.08 (s，1H，H-l，)， 5.28 (dd, 1H, J=2.0, 8.4 Hz, H-5), 4.80 (s, 1H, HO), 4.11- 4.01 (m，2H，H-3'及 4，），3.79 (s，6H，（OCH3) x 2)，3.61 (dd， 1H, ^=2.4, 11.6 Hz, H-5'), 3.55(dd, 1H, V=2.4, 11.2 Hz, H-5")，2.87 (d，1H，*/=9.2 Hz, HO)，1_32 (s，3H，CH3)。 化合物44的合成
在室溫下向 43(1.9 g，3.39 mmol)及咪唑（0.69 g，10.17 mmol)於無水CH2C12(20 mL)中之溶液中添加TBSC1(0.77 g，5·08 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌48小時。添加 額外咪唑（0.69 g)及TBSC1(0.77 g)。隨後將混合物在室溫 下攪拌72小時，以CH2C12(80 mL)稀釋，以水（40 mLx2)洗 滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且濃縮後，藉由急驟矽膠管柱層 析（0-20%-35°/〇，於己烷中之EtOAc)純化殘餘物，得到呈白 色固體狀之化合物44(2 g，87%)。4 NMR (CDC13) δ 136306.doc -98- 200936603 (ppm) 8.34 (s, 1H, NH), 8.16 (d, 1H, J=g.4 Hz, H-6), 7.32-7.17 (m，9H，芳族），6.85 (m，4H，士 1'), 5.08 (dd, 1H, 7=2.4, 8.0 Hz, H-5), 4.19 (d, 1H, J=8.4 Hz, H-3 ), 4.01 (m, 1H, H-4'), 3.87 (dd, 1H, 7=2.0, 10.8 Hz, H-5'), 3.80 (s, 6H, (OCH3) x 2), 3.32 (dd, 1H, /=2.0, 10.8
Hz，H-5”），1.19 (s，3H，CH3)，0.79 (s，9H，C(CH3)3)’ 0.07 (s，3H，CH3Si)，-0.30 (s，3H，CH3Si)。 化合物45的合成
在冰水浴下向 44(2.0 g，2.96 mmol)、DAMP(m g， 17.78 mmol)及三乙胺（2.48 mL，17.78 mmol)於乙腈（40 mL)中之溶液中逐滴添加氣代氧代乙酸甲酯（1 64 mL， 17.78 mmoip將所得混合物在室溫下攪拌丨小時，以
EtOAc(125 mL)稀釋，以鹽水（3〇 mLx4)洗滌且經硫酸鈉乾 燥。過濾且濃縮後，將殘餘物與甲苯（2〇 mLx2)*蒸發且 在尚真空下乾燥10分鐘。隨後將殘餘物溶解於無水甲苯 (40 mL)中且用氮氣鼓泡1〇分鐘，向其中添加TMS氫化矽 烷（5.49 mL，17.78 mmol)且隨後添加 AIBN(146 g，889 mmol)。將所得混合物在預加熱油洛中在12〇t下回流15 小時且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析（〇_2〇。/。_3 ，於 己烷中之EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物 136306.doc •99· 200936603 45(1.3 g，67%)。4 NMR (CDC13) δ (ppm) 8.15 (d，1H’ «7=8.4 Hz，H-6)，8.02 (s，1H，NH)，7.34-7.20 (m，9H，芳族）， 6.84 (m, 4H,芳族），6.30 (d，1H，/=7.6 Hz，H-l')，5.11 (如， 1H, J=2A, 8.4 Hz, H-5), 4.14 (d, 1H, J=8.0 Hz, H-3'), 3.83-3.74 (m，8H，H-4'，5'及（CH30)2)，3.33 (dd，1H，/=2.4, l〇·8 Hz, H-5"), 2.54 (m, 1H, H-2'), 0.98 (d, 3H, /=6.8 Hz, CH3)5 0.76 (d, 9H, C(CH3)3), 0.04 (s, 3H, CH3Si), -0.28 (s, 3H, CH3Si) ° 化合物46的合成
在冰水浴下向化合物45(1.3 g，1.97 mmol)於無水 CH2Cl2(l〇 mL)中之溶液中添加TFA(0.3 mL，3.95 mmol)。 將所得混合物在室溫下攪拌1小時，以CH2C12(100 mL)稀 釋，以飽和NaHCO3(30 mLx2)洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾 且濃縮後’藉由矽膠管柱層析（EtOAc:己烷=1:1)純化殘餘 物，得到呈白色固體狀之化合物46(600 mg，85%)。 化合物47的合成
在〇°C下向化合物46(3 g，8.46 mmol)於無水CH2Cl2(3〇 136306.doc •100- 200936603 mL)中之溶液中逐滴添加於ch2C12(36 mL，12.73 mmol)中 之1 5%戴斯-馬丁（Dess-Martin)高碘烷。將反應混合物在 〇°C下攪拌3小時，以CH2C12(150 mL)稀釋，以碳酸氫鈉溶 液（50 mLx3)洗滌且隨後用硫代硫酸鈉飽和溶液（50 mLx3) -洗滌，且經硫酸鈉乾燥有機層。過濾且濃縮後，藉由矽膠 管柱層析（MeOH:CH2Cl2=l:20)純化殘餘物，得到化合物 47 » A NMR (CDC13) δ (ppm) 9.79 (s，1H，H-5·)，8.86 (s， 1H, NH), 8.26 (d, 1H, /=7.2 Hz, H-6), 6.15 (d, 1H, 7=6.0 〇 Hz，H-r)，5.77 (d, 1H，《7=8.0 Hz，H-5)，4.40 (d，1H，《7=3.6 Hz，H-4’)，4.26 (t，1H，*7=3.6 Hz，H-3')，2.70 (m，1H，H-2')， 0.92 (s，9H，C(CH3)3)，0.76 (d，3H，*/=7.6 Hz, CH3)，0.14 (s， 3H，CH3Si)，0.13 (s，3H，CH3Si)。 化合物48的合成
將所得化合物47隨後溶解於二噁烷（1〇〇 mL)中且添加 37%甲醛（3 mL，36.96 mmol)。在室溫下向所得溶液中逐 滴添加2 N氫氧化鈉（5 mL，1〇 mm〇1卜將所得反應混合物 在至溫下攪拌15小時且冷卻。隨後分批添加硼氫化鈉（89〇 mg，23.53 mmolp將所得混合物在室溫下攪拌6小時且 在冰水下添加AcOH-吡啶溶液（2·5:7 5 mL)及水（1〇〇 mL)。 隨後用CH2C12(50 mLx4)萃取混合物且經硫酸鈉乾燥有機 層。過濾且濃縮後，經矽膠管柱層析（Me〇H:CH2Cl2=i:4〇 136306.doc -101 · 200936603 至1:20)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物48(2.1 g，640/〇)。NMR (CD3OD) δ (ppm) 8.30 (d，1H，《7=8.0
Hz, H-6), 6.31 (d, 1H, 7=8.0 Hz, H-l'), 5.68 (d, 1H, J=8.0 Hz, H-5), 4.29 (d, 1H, 7=9.6 Hz, H-3'), 3.86 (d, 1H, 7=12.0 Hz, CH-4'), 3.78 (d, 1H, 7=12.0 Hz, CH-4'), 3.54 (d, 1H, J=12.0 Hz, CH-4'), 3.45 (d, 1H, J=12.0 Hz, CH-4'), 2.83 (m, 1H, H-2’)，0.98-0.88 (m，12H, CH3-2'及 C(CH3)3)，0.15 (s, 3H，CH3Si)，0.13 (s，3H，CH3Si)。 化合物49的合成
在 〇C 下向化合物 48(1.4 g，3.62 mmol)於 CH2C12- THF(46:10 mL)中之溶液中整份添加戴斯馬丁高碘烷（ι 8 g，4.24 mmol) 〇將混合物在〇它下攪拌2小時。溫度升高至 i〇°c後，將混合物攪拌丨小時且添加硫代硫酸鹽（1 〇 g)。 隨後，將混合物攪拌30分鐘且添加至矽膠管柱頂部，隨後 用CH2CUCH2Cl2-EtOAc(3:l)將其溶離，得到呈白色固體 狀之化合物49(所需α/ρ=2之混合物）（9〇〇 mg，64%)。 化合物50的合成
136306.doc -102- 200936603 在室溫下向化合物49(500 mg，1.30 mmol)及咪唑（530 mg，7.8 mmol)於CH2Cl2(20 mL)中之溶液中添加 TBSC1(590 mg，3.90 mmol)。將所得混合物授拌3小時， 以CH2C12稀釋，以水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且濃縮 後，藉由急驟管柱層析（於己烷中之EtOAc，0%至25%)分 離殘餘物，得到化合物50(270 mg，40%)。 化合物51的合成
49 51 在 〇°C 下向化合物 48(220 mg，0.5 7 mmol)於無水 CH2C12-THF(10 mL:2 mL)中之溶液中整份添加戴斯-馬丁高碘烷 (300 mg，0.71 mmol)。將所得反應混合物攪拌2小時且添 加硫代硫酸鈉（390 mg)。將混合物在0°C下攪拌15分鐘， 隨後傾於短矽膠管柱之頂部上且以CH2Cl2-EtOAc( 1:1)充分 溶離。將溶離份合併且在真空中濃縮為殘餘物，隨後將 其溶解於吡啶（10 mL)中且添加NH2OH-HC1(300 mg)。將 所得混合物在室溫下攪拌15小時且在真空中濃縮。藉由矽 膠管柱層析（MeOH:CH2Cl2=l:40至1:20)純化所得殘餘物， 得到呈白色固體狀之化合物51(107 1^，47%)及4'4-異構 體（53 mg，18%)。iH NMR (CD3OD) δ (ppm) 8.20 (d，1H， J=8.0 Hz，H-6)，7.4 (s，1H，HC=N)，6.31 (d，1H，/=8.0 Hz， 136306.doc -103· 200936603 H-l'), 5.70 (d, 1H, J=8.0 Hz, H-5), 4.32 (d, 1H, 7=10.0 Hz, H-3'), 3.84 (s, 2H, H-5'), 2.64 (m, 1H, H-2'), 0.94 (d, 3H, J=7.2 Hz, CH3), 0.92 (s, 9H, C(CH3)3), 0.17 (s, 3H, CH3Si), 0.13 (s, 3H，CH3Si);關於較少異構體，1H NMR (CD3OD) δ (ppm) 7.71 (d，1H，·7=8.0 Hz, H-6)，7.55 (s，1H，HC=N)， 6.29 (d, 1H, 7=7.6 Hz, H-l'), 5.70 (d, 1H, 7=8.0 Hz, H-5), 4.37 (d, 1H, 7=8.0 Hz, H-3'), 3.92 (d, 1H, 7=12.4 Hz, H-5'), 3.73 (d, 1H, 7=12.4 Hz, H-5"), 2.86 (m, 1H, H-2'), 0.93-0.88 (m，12H, CH3-2·及 C(CH3)3), 0.12 (s，3H，CH3Si)，0.10 (s，3H，CH3Si) 〇 化合物52的合成
將化合物 51(160 mg，0.40 mmol)及乙酸納（123 mg，1.5 mmol)於乙酸酐（5 mL)中之混合物在120°C下加熱3小時， 且在真空中濃縮。藉由以MeOH-CH2Cl2(l:40)溶離用石夕膠 管柱層析純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物 52(97 mg，57%)。]H NMR (CDC13) δ (ppm) 10.03 (s，1H， NH), 7.26 (d, 1H, 7=8.0 Hz, H-6), 6.17 (bs, 1H, H-l'), 5.78 (d, 1H, /=8.0 Hz, H-5), 4.52 (d, 1H, 7=12.4 Hz, H-5'), 4.42 (d, 1H, J=12.4 Hz, H-5"), 4.19 (bs, 1H, H-3'), 2.86 (m, 1H, 2.17 (s, 3H, CH3CO), 1.03 (d, 1H, /=7.2, CH3), 0.95 136306.doc -104- 200936603 (s，9H，C(CH3)3), 0.15 (s，6H，CH3Si)。 化合物53的合成
•在室溫下向含有三乙胺（0.20 mL，1.42 mmol)及N-甲基 口辰咬（0·11 mL，0.94 mmol)的化合物 52(200 mg，0.47 ❹ mmol)於無水CH3CN(4 mL)中之溶液中添加TsCl(270 mg， 1.42 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時且隨後在水 浴下添加29% NH4OH(4 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌 2小時且在35°C下濃縮。藉由矽膠管柱層析 (MeOH:CH2Cl2=l:10至1:4)純化所得殘餘物，得到呈糖漿 狀之化合物53(160 mg，89%)。 化合物54的合成
NHAc
將化合物 53(160 mg，0.42 mmol)及 TEAF(200 mg，1.34 mmol)於MeOH-THF(2:4 mL)中之溶液在室溫下攪拌15小 時，且在60°C下加熱4小時。濃縮後，藉由石夕膠管柱層析 (MeOH:CH2Cl2=l:10至L4)純化殘餘物，得到粗化合物 55(100 mg，粗物質，經TEAF污染），隨後将其溶解於無水 136306.doc -105- 200936603 比咬中，隨後用乙酸肝處理，在室溫下授掉3小時且在真 空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（MeOH:CH2Cl2=i:4〇)純化所 得殘餘物，得到呈糖漿狀之化合物54,其用於下一反應 中。iH NMR (CD3OD) δ (ppm) 7.97 (d，1H，J=7.6 Hz，H-6)， 7-46 (d, 1H, J=7.6 Hz, H-5), 6.23 (bs, 1H, Η-Γ), 5.52 (bs, 1H, H-3'), 4.65 (d, 1H, /=12.0 Hz, H-51), 4.62 (d, 1H, ^=12.0 Hz, H-5"), 3.11 (m, 1H, H-2'), 2.19 (Sj 3H, CH3CO), 2.19 (s, 3H, CH3CO), 2.12 (s} 3H, CH3CO), 0.97 (d, 3H, •7=7.2 Hz, CH3) ; MSES (M+l):393。 化合物55的合成
將化合物54溶解於甲醇（5 mL)中之7 M氨中，在密封燒 瓶中攪拌15小時，且在真空中濃縮。藉由以Me〇H-1:4)溶離，用矽膠管柱層析純化所得殘餘物，得到 呈白色固體狀之化合物55(30 mg，27%，自53)。UV(^max) 273 nm (MeOH) ； 'H NMR (CD3OD) δ (ppm) 7.85 (d, 1H, 7=7.8 Hz, H-6), 6.40 (bs, 1H, Η-Γ), 5.88 (d, 1H, J=7.6 Hz, H-5), 4.10 (d, 1H, 7=9.6 Hz, H-3'), 4.00 (d, 1H, J=12.4 Hz, H-5'), 3.92 (d, 1H, /=12.4 Hz, H-5"), 2.75 (m, 1H, H-2')} 0.95 (d, 3H, J=3.2 Hz, CH3) ； MSES (M+l): 267 ° 化合物56的合成 136306.doc •106- 200936603
. 在-78°C下向甲基三苯基溴化鱗於THF(2 mL)中之懸浮液 中添加無水THF(2 mL)中之n-BuLi(於己烧中2.2 Μ，0.24 • mL，0.528 mmol)。将混合物在0°C下攪拌1小時且添加無 水THF(2 mL)中之化合物50(60 mg，0.12 mmol)。隨後將 〇 混合物在室溫下攪拌卜l·時，用飽和氣化銨水溶液中和， 以EtOAc稀釋，以鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且濃縮 後，藉由矽膠管柱層析（MeOH:CH2Cl2=l:40)純化殘餘物， 得到呈白色固體狀之化合物56(45 mg，75%)。 化合物57的合成
在室溫下向含有三乙胺（0.08 mL，0.6 mmol)及N-曱基〇底 0定（0·05 mL，0.40 mmol)的化合物 56(100 mg，0.20 mmol) 於無水CH3CN(2 mL)中之溶液中添加TsCl(120 mg，0.6 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，且隨後在水浴 下添加29% NH4OH(2 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 小時且在35°C下在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析 (MeOH:CH2Cl2=l:10至1:4)純化所得殘餘物，得到呈糖漿 136306.doc -107- 200936603 狀之經保護胞苷中間物（70 mg，70%)。將該中間物（70 mg，0.14 mmol)及氟化敍（100 mg，2.82 mmol)於曱醇（1〇 mL)中之混合物回流6小時且在添加額外氟化錄（1 〇〇 mg， 2.82 mmol)後，再回流1 5小時。在真空中濃縮後，藉由矽 膠管柱層析（MeOH:CH2Cl2=l:10至1:4)純化殘餘物，得到 化合物 57(28.6 mg ’ 77%)。UV〇max) 273 nm (MeOH) ; 4 NMR (CD3OD) δ (ppm) 8.28 (d, 1H, J=7.2 Hz, H-6), 6.28 (d, 1H, 7=7.6 Hz, Η-Γ), 5.99 (dd, 1H, J=11.2, 17.2 Hz, H-C=C), 5.91 (d, 1H, J=7.6 Hz, H-5), 5.49 (dd, 1H, J=2.0, 17.2 Hz, H-C=C), 5.32 (dd, 1H, J=2.0, 10.8 Hz, H-C=C), 4.06 (d, 1H, 7=10.8 Hz, H-3'), 3.72 (d, 1H, J=12.0 Hz, H-5'), 3.55 (d, 1H, 7=12.0 Hz, H-5"), 2.45 (m, 1H, H-2'), 0.87 (d, 3H, /=6.8 Hz, CH3) ； MSES: 268 (M+l), 535 (2M+1) 〇 化合物58的合成
在-78C下向氣甲基三苯基氣化鱗（3 9〇 mg，l. 12 mmol) 於THF(3 mL)中之懸浮液中添加n_BuLi(於己烧中2.2 Μ， 0·51 mL ’ 1.12 mmol)。將混合物在〇°c下攪拌1小時且添加 無水THF(3 mL)中之化合物so(14〇 mg，〇 28 mm〇1) β將所 得混合物在室溫下攪拌3小時，用飽和氣化銨中和，以 EtOAc稀釋’以鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且濃縮 136306.doc •108- 200936603 後’藉由矽膠管柱層析（MeOH:CH2Cl2=l:40)純化殘餘物， 得到呈白色固韹狀之化合物58( 140 mg，94%)。 化合物59的合成
在-78 C下向化合物58(200 mg，0.38 mmol)於無水 ❿ THF(10 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.8 mL，於己院 中1·6 Μ，4.52 mmol)。隨後將混合物在-78t：下攪拌2小 時，用飽和氣化銨溶液（10 mL)中和，以EtOAc(50 mL)稀 釋’以鹽水（15 mLx3)洗滌且經硫酸鈉乾燥》過濾且濃縮 後，藉由矽膠管柱層析（己烷：EtOAc=4:l)純化殘餘物，得
到呈白色固體狀之化合物59(180 mg，97%) » 4 NMR (CDC13) δ (ppm) 9.21 (bs，1H，NH)，8.05 (d，1H，《/=8.4 Hz， H-6), 6.24 (d, 1H, ./=7.6 Hz, Η-Γ), 5.94 (dd, 1H, J=n.2 17.6 Hz, H-C=C), 5.70 (dd, 1H, J=2.0, 8.0 Hz, H-C=C), 5.52 (dd，1H，《7=1.2，17.2 Hz, H-C=C)，5.32 (d，1H, «/=8.4 • Hz，H-5)，4.16 (d，1H，*7=10.4 Hz，H-3·)，3.64 (d，ih， J=11.2 Hz, H-5'), 3.57 (d, 1H, /=11.6 Hz, H-5"), 2.48 (m, 1H，H-2·)，0.95 (s，9H，C(CH3)3)，0.91 及 0.90 (m，12H， C(CH3)3及 CH3-2，)，0.12-0.10 (4s，12H，CH3Si)。 化合物60的合成 136306.doc -109- 200936603
在室溫下向含有三乙胺（0.08 mL，0.6 mm〇1)&N•甲基哌 啶（0.05 mL，0.40 mmol)的化合物 59(i〇〇 mg , 〇 2〇 mm〇1) 於無水CH3CN(3 mL)中之溶液中添加TsC1(12〇 mg，〇㈠ mmol)。將所得混合物在室溫下授掉i小時，且隨後在水浴 下添加29% NH4〇H(2 mL)。將所得混合物在室溫下授拌2 小時且在35°C下在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析 (MeOH:CH2Cl2=l :20至1:10)純化所得殘餘物，得到呈糖漿 狀之胞苷中間物（70 mg，70%)。將該中間物（7〇 mg，0.14 mmol)與氟化銨（260 mg，7.09 mmol)之混合物在90°C下在 密封燒瓶中加熱15小時，且在真空中濃縮。藉由矽膠管枉 層析（MeOH:CH2Cl2=l:4)純化殘餘物，得到呈白色固體狀 之化合物 60(31.2 mg，85%)。υν(λ·χ) 273 nm (MeOH); *H NMR (CD3OD) δ (ppm) 8.05 (d, 1H, 7=7.6 Hz, H-6), 6.31 (d, 1H, J=8.0 Hz, H-l'), 5.89 (d, 1H, J=7.6 Hz, H-5), 3.95 (d, 1H, /=10.8 Hz, H-3'), 3.88 (d, 1H, 7=12.4 Hz, H-5'), 3.79 (d, 1H, /=12.4 Hz, H-5"), 3.06 (s, 1H, H-C=C), 2.75 (m，1H, H-21)，0.915 (d, 3H，*7=6.8 Hz, CH3)。 .化合物61的合成 136306.doc •110- 200936603
在室溫下向化合物48(220 mg，0.57 mmol)於無水》比咬（4 ‘ mL)中之溶液中添加乙酸酐（0.27 mL，2.85 mmol)。將所得 混合物在室溫下攪拌5小時，且在真空中濃縮。藉由矽膠 管柱層析（MeOH:CH2Cl2=l :40)純化所得混合物，得到呈白 色固體狀之化合物 61(220 mg，82%)。1HNMR(CDCl3)δ (ppm) 9.80 (bs, 1H, NH), 7.62 (d, 1H, J=8.0 Hz, H-6), 6.26 (d, 1H, J=7.2 Hz, Η-Γ), 5.74 (d, 1H, J=8.4 Hz, H-5), 4.53 (d, 1H, J=12.4 Hz, HC-4·), 4.35 (d, 1H, /=12.0 Hz, H-5'), 4.24 (d, 1H, J=12.0 Hz, H-5"), 4.05 (d, 1H, /=7.2 Hz, H-3'), 3.99 (d, 1H, 7=12.0 Hz, HC-4'), 2.82 (m, 1H, H-2"), 2.15 (s, 3H, CH3CO), 2.12 (s, 3H, CH3CO), 0.96 (d, 3H, J=7.2 Hz, CH3), 0.90 (s, 9H, C(CH3)3), 0.11 (s, 3H, CH3Si), ❹ 0 08 (s，3H，CH3Si) ; MSES (M+l):266。 化合物62的合成
在室溫下向含有三乙胺（〇·19 mL，1·40 mmol)及N-甲基 略咬（0.11 mL ’ 0.93 mm〇i)的化合物 61(22〇 mg，〇 47 mmol)於無水乙腈（5 mL)中之溶液中添加Tsci(270 mg， -Ill - 136306.doc 200936603 1,40 mmol)。於所得混合物在室溫下攪拌1小時，且添加 29% NH4〇H水溶液。隨後將混合物在室溫下攪拌〗5小時且 在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（Me〇H:CH2Cl2=l:40)純 化殘餘物，得到呈白色固體狀之胞苷中間物（12〇 mg， 67%)。將中間物（6〇 mg，0.156 mmol)及氟化銨（1〇〇 mg)於 曱醇（5 mL)中之混合物在9〇°c下加熱15小时且在真空中濃 縮。藉由石夕膠管柱層析（MeOH:CH2Cl2=l:l〇至1:4)純化所 得殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物62(丨〇 mg，24%)。 υν(λΙη3χ) 273 nm (MeOH) ； *H NMR (D20) δ (ppm) 8.08 (d, 1H, 7=7.6 Hz, H-6), 6.32 (d, 1H, J=8.4 Hz, H-l'), 6.09 (d, 1H, J=7.6 Hz, H-5), 4.09 (d, 1H, /=10.4 Hz, H-3'), 3.83 (d, 1H, /=12.8 Hz, CH-4'), 3.77 (d, 1H, /=12.4 Hz, CH-4'), 3.72 (d, 1H, J=12.4 Hz, CH-4'), 3.60 (d, 1H, J=12.4 Hz, CH-4'), 2.87 (m, 1H, H-2'), 0.87 (d, 3H, 7=6.8 Hz, CH3) 〇 化合物64的合成
向基質 63(150 mg，0.43 mmol)於CH2C12(9 mL)中之溶液 中添加DMDO( 11.33 mL ’ 1.8當量，0.79 mmol，來自丙酮 中之0.07 M溶液）-30°C冷溶液且在氬氣下攪拌1小時。蒸發 溶劑且在0°C下在劇烈攪拌下在真空中乾燥殘餘物且再乾 燥5分鐘。形成黏性固體64且其無需純化而用於下一步驟 136306.doc -112- 200936603 中（約90%)。 化合物67的合成
向環氧化物 64(150 mg，0.41 mmol)於 CH2Cl2(10 mL)中 之-3〇°C下的冷溶液中添加TMS-CH2CH=CH2(90 mg，146 μι ’ 1.22 mmol)，接著在氬氣氛下一次添加SnCl4(1.22 mL 的於CH2C12中之1 Μ溶液，1.22 mmol)〇將反應混合物在-3(TC 下攪拌6小時且在室溫下攪拌2小時。用Na2HC03飽和溶液 中止反應’經由矽藻土墊過濾反應混合物。使濾液在 CHsCb與H20之間分溶。將有機層分離，乾燥（Na2S04)且 濃縮至乾燥。在室溫下用NH3/MeOH(5 mL，7 N)處理粗產 物15小時。在真空中移除溶劑。以1 〇%_4〇°/0乙酸乙酯/己烷 溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈無色泡沫狀之化合 物67(85 mg，76%)。質譜計算值：410.22，實驗值： 411.10 (Μ+ + Η) ； Ή NMR (CDC13) δ 8.52 (s, NH), 7.76 (s, H), 6.19 (s, H), 5.89 (m, H), 5.15 (d, H, 7=4 Hz), 5.11 (s, H), 4.25 (d, H, J=9.2 Hz), 3.86 (d, H, J=11.2 Hz), 3.53 (dd, H, J=\\.6 Hz, 3.2 Hz), 2.28 (m, H), 2.39 (dd, H, J=15.2 Hz, 6.8 Hz), 2.12 (dd, H, 7=14.4 Hz, 8.4 Hz), 1.90 (s, 3H), 0.91 (s, 9H) 0.12 (s, 3H)，0.11 (s，3H)。 化合物69的合成 136306.doc -113- 200936603
向基質 67(30 mg，0.073 mmol)、氟化銨（32 mg，0.73 mmol)之充分乾燥混合物中添加甲醇（3 mL)且在85°C下回 流12小時。添加過量的敦化敍（16 mg，0.36 mmol)及曱醇 (2 mL)且再繼續回流24小時。經由矽藻土墊過濾反應混合 物且在減壓下移除溶劑。以1%-8% MeOH/CH2Cl2溶離藉由 矽膠層析純化粗產物，得到呈無色固體狀之產物69(19 mg，88%)。質譜計算值：296.32，實驗值：297·20(Μ+ + Η) ; 4 NMR (CDC13) δ 8.22 (s，Η)，6.18 (d，H, J=8.4 Hz), 5.98 (m，Η)， 5.09 (m, 2H), 4.13 (d, H, 7=10.8 Hz), 3.76 (d, H, J=\2A Hz), 3.55 (d, H, J=12 Hz), 2.66 (m, H), 2.39 (dd, H, /=14.8 Hz, 6.4 Hz), 2.17 (dd, H, J=14.6 Hz，6.4 Hz), 1.85 (s，3H)，0.93 (d，3H，*7=6.8 Hz)。 化合物68的合成
向環氧化物 64(1 20 mg，0.33 mmol)於 CH2C12(6 mL)中 之-3 0°C冷溶液中添加TMS-CN(60 mg，0.65 mmol)，接著 在氬氣氛下一次添加SnCl4(0.65 mL，0·65 mmol，來自 CH2C12中之1 M溶液）。將反應混合物在-30°C下攪拌1小時 136306.doc -114- 200936603 且在室溫下攪拌1 5小時。用飽和Na2HC〇3溶液中止反應混 合物。過濾反應混合物且使濾液在CH2C12與H20之間分 溶。將有機層分離，乾燥（Na2S04)且濃縮至乾燥。在室溫 下用NH3/MeOH(7 N ’ 5 mL)處理粗產物15小時。移除溶劑 且以4%-30%乙酸乙酯/己烷溶離藉由矽膠層析純化粗產 物，得到呈無色固體狀之產物68(72 mg，56%)。質譜計算 值：395.20 ’ 實驗值：396.30(M+ + H) ; 4 NMR (CDC13) δ 8.63 (s, NH), 7.28 (s, H), 6.14 (d, H, /=6.4 Hz), 4.36 (s, Ο H), 4.14 (d, H, J=\2 Hz), 3.92 (d, H, 7=12.4 Hz), 3.02 (br s, OH), 2.83 (m, H), 1.90 (d, 3H, J=1.2 Hz), 1.02 (d, 3H, J=6.8 Hz)，0.94 (s, 9H)，0.17 (s，3H)，0.14 (s, 3H)。 化合物70的合成
向基質 68(35 mg，0.09 mm〇i)與氟化銨（33 mg，0.73 mmol)之充分乾燥混合物中添加Me〇H(3 mL)且在85°C下回 流。反應在12小時内完成。移除溶劑且將粗產物溶解於 20% MeOH/CHWl2溶液中。經由矽藻土墊過濾反應混合 物。在減壓下移除溶劑。以1%_8% Me〇H/CH2Cl2溶離藉由 梦膠層析純化粗產物’得到呈無色固體狀之產物7〇(2〇 mg ’ 80%)。質譜計算值：281 27，實驗值：282 2〇 (M+ + 136306.doc •115- 200936603 Η) ； *Η NMR (CDCla) δ 7.73 (s, Η), 6.34 (d, Η, 7=6.4 Hz)j 4.19 (d, Η, J=10.4 Hz), 4.〇2 (d> Hj J=l2A Hz), 3.92 (d, H •7=12 Hz)，2.73 (m，H)，1.85 (s，3H)，〇 98 (d，3H，8 Hz)。 · 三乙炔基鋁的製備 在 η:下，在 ΑΓ 下，向 Alcl3(1 g’ 7 5 mm〇i)於 CH2Ch(7.5 mL)中之溶液中添加氣化乙炔基鎂（37 5 mL， 來自THF中之0.6 Μ溶液’ 22.5 mmo丨）。將反應混合物溫至 室溫且攪拌隔夜。所得深棕色溶液（〇14 M)用於下一步 驟。 化合物71及72的合成
在氬氣氛下向環氧化物64(8〇 mg，〇 22 mm〇1)於 CH2Ch(6 mL)中之-30°C冷溶液中一次添加三乙炔基鋁（5 2 mL，來自CH2Cl2/THF中之0·14Μ儲備溶液，〇56_〇1)且 在-30°C下攪拌6小時。用飽*NH4C1溶液中止反應且經由 矽藻土墊過濾。使濾液在CHsCl2與&〇之間分溶。將有機 層分離且乾燥（NazSO4)。移除溶劑且以5%_3〇%乙酸乙酯/ 己烧/合離藉由石夕膠層析純化粗產物，得到呈半固體狀之產 物71及72(57 mg，共67%)。質譜計算值：394 2〇。實驗 值：395.40(M+ + H) ° 136306.doc •116· 200936603 異構體 71 : NMR (CDC13): δ 9.02 (s，NH)，7.58 (s，H)， 6.31 (s H), 4.10 (d, H, /=12.0 Hz), 3.99 (d, H, 7=12.6 Hz), 3.71 (d, H, 7=12.3 Hz), 2.81 (m, H), 1.91 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)，0.97 (s，9H)，0.17 (s，3H)，0.12 (s. 3H)。 異構體 72 : δ 8.34 (s，NH)，7.43 (s，H)，6.33 (d，H，·7=7.2
Hz), 4.23 (d, H, 7=7.2 Hz), 3.91 (dd, H, J=\2.4 Hz, 4.8 Hz), 3.78 (dd, H, /=12.0 Hz, 9.2 Hz), 2.79 (m, H), 1.95 (s, 3H), 0.98 (d, H, 7=7.6 Hz), 0.93 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.14 (s, 〇 3H)。 化合物73的合成
Ο
HO 73 向基質 71(20 mg ’ 0.46 mmol)與氟化銨（17 mg，4.56 ❹ mmol)之充分乾燥混合物中添加MeOH(3 mL)且在85°C下回 流。反應在12小時内完成，藉由減壓移除溶劑且將粗產物 溶解於20% MeOH/CHzCl2溶液中。經由石夕藻土塾過濾反應 混合物。 在減歷下移除溶劑且以Me〇H/CH2Cl2溶離藉由石夕 膠層析純化粗產物，得到呈無色固體狀之產物73(12 mg， 94%)。質譜計算值：280.30。實驗值：281.20(M+ + Η); !H NMR (CDC13) δ 7.94 (s, H), 6.23 (d, H, 7=8 Hz), 4.03 136306.doc -117- 200936603 (d, H, J 10.8 Hz), 3.90 (d, H, J=\2A Hz), 3.80 (d, H, J=\2A Hz), 3.05 (s, H), 2.75 (m, H), 1.85 (d, 3H, /=1.2
Hz)，0.95 (d，3H，《7=7.2 Hz)。 化合物74的合成
向基質 72(10 mg ’ 〇·03 _〇1)與氟化錄（1〇 mg，〇 3 mmol)之充分乾燥混合物中添加Me〇H(2 mL)且在85χ：下回 流。反應在12小時内完成且在減壓下移除溶劑。將粗產物 溶解於20% MeOH/CHaCU溶液中。經由矽藻土墊過濾反應 混合物。移除溶劑且以1%_8% Me〇H/CH2Cl2溶離藉由矽膠 層析純化粗產物’得到呈無色固體狀之產物74(8 mg， 91%)。質譜計算值：280.3 0 〇 實驗值：281 2(M+ + Η) ; ιΗ hiMR (CDC13) δ 7.58 (s，H)，6.30 (d，H，/=8.4 Hz)，4.16 (d， H, 7=12.2 Hz), 3.89 (d, H, J=12.8 Hz), 3.71 (d, H, J=12.7
Hz)，3.28 (s，H)，2.85 (s，H)，i,9〇 (d，3H，J=1 3 Hz), 0.96 (d，3H，《7=7.0)。 以類似方式，但使用適當的糖及嘧啶或嘌呤鹼基，可製 備以下所示式的核苷。 I36306.doc -118- 200936603
R5 R5
R2 R3 R4 R5 X R6 ch3 OH n3 nh2、nh- NH2 ' NH-OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、a、Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHa、C三CH、CN、 NH2、CH2OH ch3 OH OCH nh2、nh- NH2 ' NH-OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、a、Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHC1 ' C=CH ' CN ' NH2、CH2OH ch3 OH ch=ch2 nh2、nh- nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、a、Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHCb OCH、CN、 NH2 ' CH2OH ch3 OH CN nh2、nh- nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、a、Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CHCHQ、OCH、CN、 NH2 > CH2OH ch3 OH OMe nh2、nh- nh2、nh- OH、OH、SH o、s H、CH3、F、a、Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHC1' OCH ' CN、 NH2、CH2OH ch3 OH F NH2 ' NH-nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、a、Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHQ、OCH、CN、 NH2 ' CH2OH ch3 OH Me nh2、nh- NH2' NH-OH ' OH ' SH o、s H、CH3、F、a、Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHC1 > C=CH ' CN ' NH2 ' CH2OH ch=ch2 OH OCH nh2、nh- nh2、nh- OH、OH、SH o、s H、CH3、F、Cb Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHa、OCH、CN、 NH2 > CH2OH 136306.doc -119- 200936603
R2 R3 R4 Rs X R6 ch=ch2 OH CN nh2、nh- nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、C卜 Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHQ、OCH、CN、 NH2、CH2OH ch=ch2 OH F NH2 ' NH- nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、Cb Br、I、 N02 ' CH=CH2 ' CH=CHBr ' CH=CHQ、OCH、CN、 NH2、CH2OH ch=ch2 OH Me NH2 ' NH- nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、Q、Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHC卜 OCH、CN、 NH2、CH2OH ch=ch2 OH n3 NH2 > NH- nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、CL· Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHQ、OCH、CN、 NH2、CH2OH OCH OH OCH nh2、nh- nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、a、Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHa、OCH、CN、 NH2、CH2OH OCH OH CN NH2 ' NH-nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、a、Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHC1 > C=CH > CN ' NH2、CH2OH OCH OH n3 NH2 > NH-nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、Cb Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHQ、OCH、CN、 NH2、CH2OH OCH OH OMe NH2 ' NH-NH2 > NH-OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、C卜 Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHCn、OCH、CN、 NH2、CH2OH CH2F OH C=CH NH2 ' NH- nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、a、Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHC1 > C=CH ' CN > NH2、CH2OH ch2f OH CN nh2、nh- NH2 > NH-OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、a、Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHC1 ' C=CH > CN ' NH2、CH2OH 136306.doc -120- 200936603
R2 R3 R4 R5 X R6 ch2f OH n3 nh2、nh- NH2 ' NH-OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、a、Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHa、CsCH、CN、 NH2、CH2OH ch2f OH ch=ch2 NH2 ' NH-NH2 ' NH-OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、a、Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHa、OCH、CN、 NH2、CH2OH CN OH OCH nh2、nh- nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、a、Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHa、OCH、CN、 NH2、CH2OH CN OH CN nh2、nh- nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、a、Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHC1 ' C=CH > CN ' NH2、CH2OH CN OH N3 nh2、nh- nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、a、Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHa、OCH、CN、 NH2' CH2OH CN OH ch=ch2 nh2、nh- nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、a、Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHC卜 OCH、CN、 NH2 ' CH2〇H ch2ch3 OH n3 NH2 ' NH- nh2、nh- OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、a、Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHC1' C=CH ' CN > NH2、CH2OH cf3 OH n3 NHNH2 ' NH-NH2' NH-OH、OH、SH 0、s H、CH3、F、Cl、Br、I、 N02、CH=CH2、CH=CHBr、 CH=CHC1、OCH、CN、 NH2' CH2OH
R3 R2 或
136306.doc • 121 - 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 ch3 OH n3 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、CL· Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H ch3 OH n3 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、 Cl > Br ' I、 N02、 CH=CH2、 C=CH ' CN ' COOH、 CONH2、 COOMe H ch3 OH n3 nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch3 OH n3 nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et ' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、 Cl ' Br ' I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H 136306.doc 122- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 ch3 OH C=CH H NH2' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙酿基 N H ch3 OH OCH H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、 a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch3 OH OCH nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙酿基 N H ch3 OH C=CH nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N,N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、 a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch3 OH ch=ch2 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H 136306.doc -123- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 ch3 OH ch=ch2 H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 c H、 F、 Cl > Br ' I、 N02、 CH=CH2' C=CH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch3 OH ch=ch2 nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醢基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-6 醯基 N H ch3 OH ch=ch2 nh2 NH2 > NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醢基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 ' Ν,Ν-Μβ2 ' N,N-Et2 ' F、α、Br、I、OH、 OMe、C«t、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、 Cl' Br > I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch3 OH CN H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch3 OH CN H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醢基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cb Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、 Cl ' Br' I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN' COOH、 CONH2、 COOMe H
136306.doc -124- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 ch3 OH CN nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H ch3 OH CN nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、 Cl ' Br > I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch3 OH OMe H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch3 OH OMe H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、 Cl' Br ' I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch3 OH OMe nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H 136306.doc -125- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 ch3 OH OMe nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 c H、 F、 Cl ' Br > I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch3 OH F H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H ch3 OH F H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、 Cl ' Br ' I、 N02、 CH=CH2、 C=CH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch3 OH F nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch3 OH F nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醮基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、 Cl ' Br ' I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H 136306.doc •126- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 ch3 OH Me H NH2 ' NH-Me > NH-Et > NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H ch3 OH Me H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、 a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 C三CH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch3 OH Me nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、(：卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch3 OH Me nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br 小 OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、 a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 C0NH2、 COOMe H ch=ch2 OH C^CH H NH2 ' NH-Me ' NH-Et > NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H 136306.doc -127- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 ch=ch2 OH OCH H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醢基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙酿基 c H、 F、 Cl、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 C=CH > CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch=ch2 OH C^CH nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 啶、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H ch=ch2 OH C=CH nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、 Cl ' Br > I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch=ch2 OH CN H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cb Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch=ch2 OH CN H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、 Cl > Br ' I、 N02、 CH=CH2、 C=CH > CN、 COOH、 COOMe H
136306.doc -128- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 ch=ch2 OH CN nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H ch=ch2 OH CN nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cb Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、 Cl' Br ' I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch=ch2 OH F H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch=ch2 OH F H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙酿基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N,N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、 Cl ' Br ' I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2 > COOMe H ch=ch2 OH F nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N,N-Me2、N,N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醢基 N H 136306.doc -129- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 ch=ch2 OH F nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 c H、 F、 Cl ' Br ' I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch=ch2 OH Me H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch=ch2 OH Me H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醢基 C H、 F、 Cl、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2' COOMe H ch=ch2 OH Me nh2 NH2、NH，Me、NH-Et、 NH_丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N_Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0·乙酿基 N H ch=ch2 OH Me nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et > NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醢基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、 Cl ' Br ' I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2 ' COOMe H 136306.doc -130- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 ch=ch2 OH n3 H NH2 ' NH-Me ' NH-Et > NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Q、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙酿基 N H ch=ch2 OH n3 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、 a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 C=CH ' CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch=ch2 OH n3 nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch=ch2 OH n3 nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、 Cl ' Br > I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2 > COOMe H C^CH OH C^CH H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H 136306.doc 131 - 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 OCH OH C^CH H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 c H、 F、 Cl ' Br > I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 C0NH2、 COOMe H OCH OH OCH nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙酿基 N H OCH OH C^CH nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、 Q、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H C三CH OH CN H NH2 ' NH-Me ' NH-Et ' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H OCH OH CN H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br 小 OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、 Cl ' Br > I、 N02、 CH=CH2、 C=CH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H 136306.doc -132- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 OCH OH CN nh2 NH2 > NH-Me > NH-Et > NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H OCH OH CN nh2 NH2、NH-Me ' NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、a、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、 a、Br、 I、 N〇2、 CH=CH2 ' CsCH、 CN、 COOH > CONH2、 COOMe H OCH OH n3 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醞基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H C=CH OH n3 H NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、Q、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、 Cl、Br、 I、 N02、 CH=CH2 ' OCH、 CN、 COOH、 C0NH2 ' COOMe H OCH OH n3 nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醢基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H 136306.doc -133· 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 OCH OH n3 nh2 NH2' NH-Me ' NH-Et' ^ NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-己醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N,N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br ' I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙酿基 c H、 F、 a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 C0NH2、 COOMe H OCH OH OMe H NH2 > NH-Me ' NH-Et > ~ NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H OCH OH OMe H NH2 > NH-Me > NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、 Cl、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 C=CH、 CN、 COOH、 CONH2' COOMe H OCH OH OMe nh2 NH2' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 啶、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H C=CH OH OMe nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 啶、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、〇H、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 ----- -___* C H、 F、 a、Br、 I、 no2、 CH=CH2、 CeCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H 136306.doc -134- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 ch2f OH C=CH H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Q、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H ch2f OH C=CH H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N,N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、 a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 CsCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch2f OH C=CH nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch2f OH CCH nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、 Cl、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 C=CH ' CN、 COOH ' CONH2、 COOMe H ch2f OH CN H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H 136306.doc -135- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 ch2f OH CN H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙酿基 c H、 F、 Cl ' Br > I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch2f OH CN nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H ch2f OH CN nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、 Cl > Br ' I、 N02、 CH=CH2' C三CH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H ch2f OH n3 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H ch2f OH n3 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、 a、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H
136306.doc -136- 200936603 R2 ch2f ch2f
"oiT
OH
"nT n3 R6 NH2 nh2 R5 NH2、NH-Me、NH-Et >~ NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、:NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基
ch2f ch2f ch2f
OH
OH
OH ch=ch2 CH=CH2 CH=CH2
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H nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙酿基 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Q、Br、I、OH、 OMe ' OEt' OBn ' SH ' SMe、SEt、O-乙醯基 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br 小 OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Q、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基
N
C
N
Cl、Br、 1 ' N〇2、 ch=ch2 CsCH、 CN、 C〇〇H、 c〇NH2 C〇〇Me H、 77 Cl ' Br ^ I、 N〇2 ' CH=CH2 C=CH ' CN、 COOH、 CONH2、 C〇〇Me 136306.doc -137- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 ch2f OH ch=ch2 nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 c H、 F、 Cl ' Br > I、 N02、 CH=CH2' C=CH、 CN、 COOH、 C0NH2、 COOMe H CN OH C=CH H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、Cb Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙酿基 N H CN OH C=CH H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Q、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、 Q、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H CN OH C^CH nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H CN OH C^CH nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、 Cl ' Br > I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN ' COOH、 CONH2、 COOMe H 136306.doc -138- 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 CN OH CN H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H CN OH CN H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、 a、Br、 I、 N02、 CH=CH2 ' OCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H CN OH CN nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H CN OH CN nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F ' a、Br、 I、 N〇2、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H CN OH n3 H NH2' NH-Me ' NH-Et' NH·丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cb Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H 136306.doc -139· 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 CN OH n3 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 c H、 F、 Cl' Br > I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H CN OH n3 nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N,N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H CN OH n3 nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬 ' N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、 Cl ' Br ' I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN ' COOH、 CONH2、 COOMe H CN OH ch=ch2 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 0定、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、C卜 Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H CN OH ch=ch2 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、 Cl、Br、 I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H 136306.doc -140- 200936603
R2 R3 R4 R6 Rs Z R8 R7 CN OH ch=ch2 nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H CN OH ch=ch2 nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、cn、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 C H、 F、 Cl ' Br ' I、 N02、 CH=CH2、 C三CH、 CN、 COOH、 CONH2 ' COOMe H CH2CH3 OH n3 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cl、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙酼基 N H CH2CH3 OH n3 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F ' Cl ' Br Ί ΌΗ ' OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、 Cl ' Br ' I、 N02、 CH=CH2' OCH、 CN、 COOH、 CONH2、 COOMe H CH2CH3 OH n3 nh2 NH2 ' NH-Me ' NH-Et' NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H 136306.doc -141 - 200936603
R2 R3 R4 R6 R5 Z R8 R7 CH2CH3 OH n3 nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙酿基 c H、 F、 Cl ' Br > I、 N02、 CH=CH2、 C=CH ' CN、 COOH、 CONH2 ' COOMe H cf3 OH n3 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、0-乙醯基 N H cf3 OH n3 H NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Q、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、F、 Cl' Br ' i > no2 ' CH=CH2 ' C=CH > CN、 COOH、 CONH2' COOMe H cf3 OH n3 nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N，N-Et2、 F、Cb Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 N H cf3 OH n3 nh2 NH2、NH-Me、NH-Et、 NH-丙基、雜環、NH-環丙 基、NH-乙醯基、NH-環丁 基、NH-第三丁基、吖丁 咬、N，N-Me2、N,N-Et2、 F、α、Br、I、OH、 OMe、OEt、OBn、SH、 SMe、SEt、O-乙醯基 C H、 F、 Cl ' Br ' I、 N02、 CH=CH2、 OCH、 CN、 COOH、 CONH2' COOMe H
136306.doc -142- 200936603 生物檢定 HBV AD38檢定 檢定所需之物質包含以下：
HepG2-AD3 8細胞株。 用於HepG2-AD38之培養基包含DMEM-F/12、10〇/〇胎牛 血清、100 IU/ml/100 pg/ml 的盤尼西林（Penicillin)/鏈黴素 (streptomycin)、50 pg/ml康徽素（kanamycin)、0.3 pg/ml 四 環素（tetracycline)及 200 pg/ml G418。 ❹ 用於HepG2-AD38之檢定培養基包含DMEM-F/12、10% 胎牛血清、100 IU/ml/100 pg/ml的盤尼西林/鍵黴素、50 pg/ml康黴素及200 pg/ml G418。其他物質包含鱗酸鹽緩衝 生理食鹽水（PBS)、生物包被之96孔板、DNeasy 96組織套 組（Qiagen)、QIAvac 96真空歧管、Micro amp 光學96 孔反 應板（Applied Biosystems)、Micro amp 光學蓋（Applied Biosystems)、Tagman 通用型 PCR 母混合物（Master Mix)(Applied Biosystems)及 7700 序列债測器（Applied © Biosystems)。用於HBV DNA之引子及探針包含1125 nM正 向引子（GGA CCC CTG CTC GTG TTA CA)、1125 nM反向 .· 引子（GAG AGA AGT CCA CCA CGA GTC TAG A)及 250 nM探針（FAM-TGT TGA CAA GAA TCC TCA CAA TAC CAC) » HBV細胞檢定： 在96孔生物包被板中，在200 μΐ培養基中接種每孔5xl04 個細胞且在37°C與5% C02下培育該板。兩天以後，小心地 136306.doc -143- 200936603 移除上清液’以200 μΐ PBS洗務細胞層且以具有或不具有 1 0 μΜ測試化合物或以1 〇 μΜ起始比率為1:3之劑量回應的 200 μΐ檢定培養基更新（所有樣品均應雙重複測試）。使細 胞再生長5天。在第7天時，在藍色托架（包括於DNeasy 96 組織套組中）中每孔收集18〇 μΐ上清液。儲存在下或 直接進行下一步驟。 自細胞上清液提取病毒HB V DNA : 解凍藍色托架中的樣品。製備蛋白酶K/緩衝液ATL工作 溶液（2 ml蛋白酶K+18 ml緩衝液ATL)且將180 μΐ轉移至藍 色托架之各管中上清液的頂部上。使用提供之蓋正確地密 封管且藉由使托架倒置數次而混合。以至多3〇〇〇 rpm離 心，以自蓋中收集任何溶液。在55°C下培育15分鐘。再次 以至多3000 rpm離心。小心地移除蓋且向各樣品中添加 410 μΐ緩衝液AL/E。使用新蓋密封管，上下劇烈震盪托架 15秒且以至多3000 rpm離心。將DNeasy 96孔板置於 QIAvac 96真空歧管的頂部。將來自步驟8之上清液轉移至 DNeasy 96板上。施加真空，歷時數秒。向各孔中小心地 添加500 μΐ緩衝液AW1。施加真空，歷時約1分鐘。向各孔 中小心地添加500 μΐ緩衝液AW2。施加真空，歷時約1分 鐘，輕擊槽中之板，使DNeasy 96板之底部移至紙巾之堆 疊上，再次施加真空，歷時10分鐘。將10 ml緩衝液AE在 70°C下加熱數分鐘。將DNeasy96板置於溶離微量離心管 RS之頂部上。為溶離DNA，向各孔中添加100 μΐ預加熱之 緩衝液ΑΕ，施加真空歷時1分鐘。 136306.doc 200936603 HBV即時PCR : 製備用於200個孔之HBV引子+探針混合物（總共1500 μΐ)，其包含45 μΐ 引子 1(100 μΜ)、45μ1 引子2(100 μΜ)、20 μΐ探針（50 μΜ)及1390 μΐ不含核酸酶之水。選擇光學96孔 反應板。製造用於100個孔之反應混合物，其包含1000 μΐ 通用型PCR母混合物、750 μΐ HBV引子+探針混合物及250 μΐ不含核酸酶之水。每孔20 μΐ反應混合物的等分試樣。每 孔添加5 μΐ來自各樣品之HBV DNA。用光學蓋覆蓋孔。離 〇 心數秒以將全部試劑推至底部且消除氣泡。將板置於7700 序列偵測器中。選擇FAM之報導體且體積設定為25 μΐ。啟 動機器且使其工作1小時56分鐘。計算各測試化合物之dCt 及病毒載量降低。 HCV複製子檢定 將含HCV複製子RNA之Huh 7細胞（純系A細胞；Apath， LLC，St. Louis，Mo.)以指數生長保持於含有10%胎牛血 清、4 mM L-麵酿胺酸及1 mM丙嗣酸納、1 X非必需胺基酸 ® 及G418(l，000 pg/ml)之杜貝卡氏改良伊格爾培養基 (Dulbecco's modified Eagle's medium)(高葡萄糖）中。在不 含G4 18之相同培養基中進行抗病毒檢定。將細胞以每孔 - 1，500個細胞之密度接種於96孔板中，且在接種後立即添 加测试化合物。培育時間為4天。在培育步驟結束時，分 離全部細胞RNA(RNeasy 96套組；Qiagen)。複製子RNA及 内部對照（TaqMan rRNA對照試劑；Applied Biosystems)以 如製造商所推薦之單步多重RT-PCR方案擴增。HCV引子 136306.doc -145- 200936603 及探針係由 Primer Express軟體（Applied Biosystems)設計 且涵蓋高度保守之5·-非轉譯區（UTR)序列（正義，5'-AGCCATGGCGTTAGTA(T)GAGTGT-3’，及反義，5'-TTCCGCAGA CCACTATGG-3’ ；探針，5'-FAM-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-TAMRA-3，）。 為表示化合物的抗病毒效果，自無藥物對照之平均臨限RT-PCR週期減去測試化合物之臨限RT-PCR週期（ACtHCV)。 3.3的ACt等於複製子RNA含量減少Ι-log 10(等於90%有效 濃度[ECM)。亦可藉由計算ACtrRNA值來表示測試化合物 之細胞毒性。隨後可引入AACt特異性參數（ACtHCV-△ CtrRNA) ’其中HCV RNA之含量經正規化為rRNA含量且 相對於無藥物對照進行校準。 HIV活性 HIV篩選：在50 μΜ下，測試初步篩選之PSI化合物的 抗病毒HIV活性。所用細胞為P4CCR51uc細胞；其為人 類HIV指示細胞，其衍生自受HIV-1 LTR控制之Hela細 胞、表現CD4、CXCR4、CCR5、螢光素酶及β-gal基 因。將P4CCR5 luc細胞以500 pg/ml之濃度培養於 DMEM、10% FBS、盤尼西林、鏈黴素及G418中。將 100 μΐ P4 CCR5-luc細胞以每孔10,000個細胞之密度塗 於96孔不透明檢定板上且在3 7°C下培育隔夜。第二天， 自板中吸出培養基且替代以100 μΐ新近稀釋於培養基中 之2x50 μΜ的化合物，三重複進行，在37 °C下歷時4小 時。隨後在2x20 gg/ml DEAE-葡聚糖存在下使細胞以每 136306.doc -146- 200936603 孔5 ng p24感染100 μΐ NL43病毒40-42小時。在各板上 始終三重複地存在未受感染之對照、受感染無藥物對照 及ΑΖΤ對照。在感染後’使用來自Applied Biosystems之 Galacto-Star套組使用製造商說明來定量p_gai且使用來 自Perkin-Elmer之Victor裝置量測發光。結果表示為與 未處理細胞相比之抑制百分比。以2至3個獨立實驗進行 檢定* PSI活性的HIV滴定以測定對P4 CCR-luc細胞之Ec50 ❿ 將P4 CCR5-luc細胞以每孔（1〇〇 μΐ)ι〇,〇〇〇個細胞之密度 塗於96孔不透明檢定板上且在37°C下培育隔夜。第二天， 自板中吸出培養基且替代以100 μΐ以5倍稀釋（通常2x1 〇〇 μΜ至2x0.032 μΜ)以2x最終濃度新近稀釋於適當培養基 (DMEM、10% FBS、G418 500 pg/ml、盤尼西林 / 鏈徽素） 中的化合物，三重複進行，在37°C下歷時4小時。隨後在 2x20 pg/ml DEAE-葡聚糖存在下使細胞以每孔5 ng至2〇 ng p24感染1 00 μΐ NL43野生型或突變型病毒，歷時4〇_42小 ⑩ 時。在各板上始終以12份重複存在未受感染對照及受感染 無藥物對照。對於各實驗，平行測試ΑΖΤ對照。在感染 - 後，使用來自 Applied Biosystems 之 Galacto-Star 套組定量 細胞溶菌液中之β-gal ’且使用來自perkin-Elmer之Victor 裝置量測發光。使用Microsoft® Excel®電子製表軟體計算 [。5〇(有效濃度），其計算抑制50%感染所需之濃度。以至 少兩個獨立實驗進行檢定。 毒性 136306.doc -147- 200936603 螢光素酶檢定 將P4 CCR5-luc細胞以每孔（100 μ1)10,000個細胞之密度 塗於96孔不透明檢定板上且在37°C下培育隔夜。第二天， 自板中吸出培養基且替代以200 μΐ以5倍稀釋（100 μΜ至 0.0062 μΜ)新近稀釋於培養基中之化合物。在37°C下培育4 天後，使用來自Promega之Bright Glow套組量測細胞溶菌 液中之螢光素酶活性且使用來自Perkin-Elmer之Victor裝置 量測發光。 MTS檢定 人類細胞株Huh 7及HepG2(肝）、BxPC3(胰腺）及CEM(淋 巴）用於96孔板中之MTS檢定。將藥物以2x100 μΜ、50 μΜ、25 μΜ、10 μΜ、5 μΜ、1 μΜ新近稀釋於培養基中， 且將50 μΐ三重複地分配於板中。板周邊之孔僅含有100 μΐ 培養基且將為空白對照。始終在各板中進行不含藥物的複 製對照。向板中添加50 μΐ細胞，對於Huh 7、HepG2及 PxPC3而言每子L200(H固細胞且對於CEM細胞而言每孔5000 個細胞。在板的周邊不添加細胞。用於Huh 7、HepG2及 BxPC3細胞之培養基為具有10% FBS及盤尼西林/鏈黴素的 DMEM且用於CEM細胞之培養基為具有10% FBS及盤尼西 林/鏈黴素的RPMI。在37°C下培育8天後，將來自Promega 之CellTiter 96水相單溶液細胞增殖檢定套組（CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay kit)的 20 μΐ MTS染料添加至各孔中且將板在37°C下培育2小時。隨 後，使用來自Biotek之微板讀取器E1800讀取在490 nm下的 136306.doc -148- 200936603 吸光度。藉由減去在空白對照中量測之吸光度來計算信 號。隨後藉由比較由無藥物之細胞對照與經處理細胞所獲 得的信號且計算在經藥物處理之孔中抑制50%信號所需的 藥物濃度來確定CC5G(細胞毒性濃度）值。 生物學結果
nh2
抗病毒活性 在50 μΜ下篩選HIVΡ4細胞抑制°/〇 100.11 HIV 抑制 Ρ4 細胞 Ε(：5〇(μΜ) 0.18 在50 μΜ下篩選HCV純系Α細胞-log10(HCV:Rbz) {-1.4:-0.59} HCV抑制純系A細胞Ε(：90(μΜ) 7.85 HCV抑制 S282T 細胞 Ε(：9()(μΜ) 73.08 HBV 抑制 EC9〇(pM) 1.62 細胞毒性（CC5〇 μΜ) P4細胞 >100 CEM 400 BxPC3 400 HepG2 300 PBMC >100 Huh 7 >100 本申請案主張2007年11月20日申請之美國臨時專利申請 案60/989,296及2008年11月14日申請之美國非臨時專利申 請案12/27 1,388的優先權，該等專利申請案之内容係以引 用的方式全文併入本文中。 136306.doc -149-

Claims (1)

  1. 200936603 十、申請專利範圍： 1· 一種下式之化合物： 驗基 驗基
    ROA/〇J RO 或 R3' R2 R2 Α Α· 其中’對於結構A或A，而言： (a) R 獨立地為 ch3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、C2.4 烯基、C2_4炔基或Ci·4烷基，其視情況經胺基、羥基 至3個氟原子取代； (b) R為Η ;磷酸鹽，包括5，_單磷酸鹽、5,，3，_環狀磷酸 鹽、二碟酸鹽、三磷酸鹽或穩定化磷酸鹽前藥；Η-膦酸 鹽’包括穩定化Η-膦酸鹽；醯基，包括視情況經取代之 苯基酿基及低碳醯基；烷基，包括低碳烷基；〇_取代之 羧基烷基胺基或其肽衍生物；磺酸酯，包括烷基磺醯基 或芳基烧基磺醯基’包括曱烷磺醯基及节基磺醯基，其 中苯基視情況經取代；脂質，包括磷脂；L_胺基酸或D_ 胺基酸；碳水化合物；肽；膽固醇；或在活體内投與時 之其他醫藥學上可接受之離去基； (c) R3獨立地為〇H、Η、C丨.4烷基、C2_4烯基、C2.4炔 基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、N〇2、¢:(0)0((^-^ 基）、¢:(0)0(0^.4烷基）、c(0)0(C2.4炔基）、c(o)o(c2_4烯 基）、〇(CmG 醯基）、〇(Cl 4 烷基）、〇(c2-4 烯基）、8Η、 136306.doc 200936603 SiCu醯基）、SCCu烷基）、S(C2-4炔基）、s(c2.4烯基）、 SCKCm 醯基）、SO(C!-4 烷基）、SO(C2-4 炔基）、so(c2.4 烯 基）、SCMCw醯基）、SOACm烷基）、so2(c2_4炔基）、 S〇2(C2_4烯基）、05(0)2((^-4醯基）、08(0)2((^-4烷基）、 OS(0)2(C2_4 烯基）、NH2、烷基）、NH(C2-4 烯 基）、NH(C2.4 炔基）、NHCCm 醯基）、NCCw 烷基）2、 NCCi-u醯基）2，其中烷基、炔基、烯基及乙烯基視情況 經 N3、CN、1 至 3 個鹵素（Cl、Br、F、I)、N02、 ® CCCOCKCw 烷基）、（:(0)0((3,.4 烷基）、c(o)o(c2.4 炔基）、 c(o)o(c2_4烯基）、CKCm醯基）、o(Ci.4烷基）、〇(c2.4烯 基）、SH、SfM 醯基）、Sfw 烷基）、S(c2_4 炔基）、 s(c2-4烯基）、so(c丨_4醯基）、so(c〗-4烷基）、S0(c2_4炔 基）、SO(C2-4烯基）、S〇2(C 丨·4 醯基）、S〇2(Ci_4烷基）、 S〇2(C2_4 炔基）、S〇2(C2.4 烤基）、08(0)2((^-4 酿基）、 OSCOhCCw烷基）、0S(0)2(C2_4烯基）、NH2、NHCCm烷 基）、NH(C2.4 烯基）、NH(C2.4 炔基）、ΝΗγΜ 醯基）、 ncCm烷基）2、^[(Cw醯基）2取代； (d) R4獨立地為H、低碳烷基、CN、乙烯基、0-(低碳 ' 烷基）（亦即-(CH2)P〇H ’其中p為1-6)，包括羥基甲基 • (CH2〇H) ' CH2F ' N3 ' CH2CN > CH2NH2 ' CH2NHCH3 ' CH2N(CH3)2、乙炔基炔烴（視情況經取代）或包括F、c卜 Br或I之鹵素、稀基、炔基、Br-乙稀基、經基、〇_稀 基、N〇2、胺基、低碳烷基胺基或二（低碳烷基）胺基； (e) R及R3可共同形成5，，3，·環状磷酸鹽，包括其穩定化 136306.doc 200936603 前藥； (f)鹼基為由以下結構表示之天然存在或經修飾的嘌 呤或嘧咬驗基：
    其中，對於a及b而言， Z為N或CR8 ; R5、R6 及 R7 獨立地為 H、F、C1、Bl>、J、〇H、〇RI、 SH、SH’、NH2、NHR'、NR、（兩個R'可形成飽和或不飽 和環’或飽和或不飽和雜環）、Cl-C6低碳烷基、鹵（F、 C卜Br、I)化之(VC6低碳院基、（：2-(：6低碳稀基、鹵（F ' C卜Br、I)化之C2-C6低碳烯基、諸如c=CH之C2-C6低碳 炔基、鹵（F、Cb Br、I)化之c2-C6低碳炔基、C丨-C6低碳 院氧基、鹵（F、Cl、Br、I)化之CVC6低碳烷氧基、 C02H、C02R’、CONH2、CONHR’、CONR，2、CH=CHC02H 或CH=CHC〇2R’，其中r’為視情況經取代之烷基，其包 括但不限於視情況經取代之C12Q烷基、視情況經取代之 Cuo烷基、視情況經取代之低碳烷基；視情況經取代之 環烷基；視情況經取代之CrC6炔基、視情況經取代之 CyC6低碳烯基或視情況經取代之醯基，其包括但不限於 136306.doc 200936603 C(O)烷基、¢:(0)((:,-20烷基）、（：(0)((：,·,。烷基）或 c(o)(低 碳烷基）；視情況經取代之芳基、視情況經取代之C丨-c4 烷基芳基氧基、雜芳基、視情況經取代之烷基-雜 芳基、視情況經取代之烷氧基¢:,-20烷基、視情況經取代 之胺基Cl_2Q烷基、視情況經取代之氟Cl-2G烷基； R8獨立地為Η、鹵素（包括F、Cl、Br、I)、OH、OR，、 SH、SR’、NH2、NHR'、NR'2(兩個R'可形成飽和或不飽 和環’或飽和或不飽和雜環）、N02、CrCe低碳烷基、鹵 © (F、CM、Br、I)化之CVC6低碳烷基、C2-C6低碳烯基、鹵 (F、CM、Br、I)化之C2-C6低碳烯基、C2-C6低碳炔基、鹵 (F、CM、Br、I)化之C2-C6低碳炔基、CVC6低碳烷氧基、 鹵（F、Cl、Br、I)化之C丨-C6低碳烷氧基、C02H、 C02R'、CONH2、CONHR，、CONR，2、CH=CHC02H 或 CH=CHC〇2R·，其中R'為視情況經取代之烷基，其包括 但不限於視情況經取代之C1_2Q烷基、視情況經取代之C110 ©烷基、視情況經取代之低碳烷基；視情況經取代之環烷 基；視情況經取代之C2_C6炔基、視情況經取代之c2-c6 低碳豨基或視情況經取代之醜基，其包括但不限於C(〇) • 烧基、c(0)(c〗-2。烷基）、（：（〇)((：,.10院基）或C(O)(低碳烷 基）；視情況經取代之芳基、視情況經取代之(^-(^烷基-芳基氧基、雜芳基、視情況經取代之C rC：4烷基-雜芳 基、視情況經取代之烷氧基C1-2G烷基、視情況經取代之 胺基C!-2。烷基、視情況經取代之氟Ci 2{)烷基；或 驗基可選自式C之群： 136306.doc -4 - 200936603
    C 其中’對於結構C而言， 若Z為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則z獨立地選自N或C-G; 或者’若Z不為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則z獨立地選自 〇、S、Se、NR、NOR、NNR2、CO、CS、CNR、SO、 S(〇)2、SeO、Se(〇)2 或 C(G)2 ; 各G獨立地選自由h、鹵素、〇R、sr、NR2、NROR、 N3、COOR、CN、CONR2、C(S)NR2、C(=NR)NR2及 R組 成之群；且其中任何兩個相鄰之Z不皆選自〇、s及Se， 或不皆選自 CO、CS、CNNR、SO、S(0)2、SeO 及 Se(0)2 ; 其中，若X為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則X為C;或若x不 為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則X為CR或N; 其中’若R’，為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則Ri，為〇、S、 Se、NR、NOR或NNR2 ;或若R，，不為？1鍵（雙鍵）中之參與 者’則 R"為 OR、SR、F、Cl、R或 SeR ;且 虛線（---)表示可能的pi鍵或雙鍵； 各R獨立地選自由Η、CF3、視情況經取代之烷基、視情 況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代 136306.doc 200936603 之芳基、視情況經取代之醯基、視情況經取代之環尸 基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之雜環基及視情況經取代之芳基院基組成 之群；或 驗基可為選自由結構d -結構π組成之群的結構：Λ Λ Λ Λ z、rz 丫 γ 2γ2 士 ^ ^ ^ 4 4 Λ Λ χ ΖΥΖ ζ、〆 ζ、νζ 丫 ， R" Λ ζ
    ζ II I ζ、，ζ
    έ、χ』
    S- φ 其中Ζ、X及RM如在結構C中所定義； 鹼基可為選自由結構〇-結構ff組成之群的纟士構.
    G 136306.doc 200936603
    其中G及R如在結構c中所定義； 驗基可為結構gg : R"
    gg 其中各Z'獨立地為N(若為pi鍵中之參與者）或NR(若非pi 鍵中之參與者）且R"、R及Z如在結構c中所定義； 驗基可為結構hh : 136306.doc 200936603
    其中各Z’獨立地為N(若為pi鍵中之參與者）或nr(若非pi 鍵中之參與者），且各Z獨立地為CG(若為pi鍵中之參與 者）4>C(G)2(若非pi鍵中之參與者），其中R，，及G如在結 構c中所定義； 鹼基可為結構ii :
    其中R及G如在結構e中所定義； 鹼基可為結構jj :
    其中R及G如在結構c中所定義；或 鹼基可為結構kk : 136306.doc 200936603 Η 广 ΝΗ
    其中，對於結構kk而言： R選自由氫及CrC3烷基組成之群； X選自由氫、函基及OW2組成之群； Y選自由鍵、Ο及CH2組成之群； Q不存在或選自由〇、S及NH組成之群，其限制條件為 當Q不存在時，V及NH皆連接至CH2基團； V選自由N及C-G組成之群； Z選自由N及C-G·組成之群； G及G’獨立地選自由氫、胺基、胺基羰基、甲基胺 基、二曱基胺基、醯基胺基、烷氧基胺基、_s〇3H、_s〇2Nh2、 胺基幾基胺基、氧基羰基胺基、ΗΚ_，Ν(：ΗΙΙ，，(：（〇；)Νίί-、 疊氮基、氰基、鹵基、羥基胺基及肼基組成之群，其中 R為氫且R"為胺基酸之側鏈或其中Ri及R"與結合於各基 團之氮及碳一起分別形成吡咯啶基； 其限制條件為V與Z不相同； 其限制條件為當V為C-H時，Z為N ; τ及τ2獨立地選自由氫、羥基、（^(^烷氧基、c丨 硫基院氧基、胺基、經取代胺基及齒基组成之群；且 w、1丨及貿2各自獨立地選自由氫、C〗_C4烷基及前藥 136306.doc 200936603 基團組成之群；或 驗基可為結構11 :
    其中，對於結構11而言：
    R為C1-C3烧基； X選自由氫、鹵基及OW2組成之群； Q1選自由NH、Ο及S組成之群； G·選自由胺基、胺基羰基、甲基胺基、二甲基胺基' 醯基胺基、-SC^H、-SC^NH2、烷氧基胺基、胺基羰基胺 基、氧基幾基胺基、HR'NCHR’’C(〇)NH-、疊氣基、氛 基、鹵基、經基胺基及肼基組成之群，其中R，為氮且RM 為胺基酸之侧鏈或其中尺’及尺"與結合於各基團之氮及碳 一起分別形成吡咯啶基；γ選自由鍵、〇及ch2组成之 群；立W、W1及W2各自獨立地選自由氫、C1-C4烧基及 前藥基團組成之群；或 鹼基玎為結構mm :
    136306.doc -10- 200936603 其中，對於結構mm而言： Q如對於結構kk所定義， A及B獨立地選自由〇q、NH及視情況經丨至2個鹵基 取代的亞甲基組成之群，其限制條件為A及B不皆為 NH ； D 為 NH ’ 或-D-A-B-共同形成 _N=CH_NH_、_(c=q)_ CH2-(C=Q)-、_(C=Q)-NH-(C=Q)-、_(cx')=(CX')-(C=Q)_ 或-CH=CH-NH-基團，其中x，為函基； 各Q獨立地選自由〇、S&NH組成之群；R選自由氫及 Ci-C3院基組成之群； x選自由氫、鹵基及OW2組成之群； T及T2獨立地選自由氫、羥基、匕-匕烷氧基、 硫基烷氧基、胺基、經取代胺基及自基組成之群； Y選自由鍵、〇及CH2組成之群；且w、臀1及w2各自獨 立地選自由氫、CrC：4烷基及前藥基團組成之群； 及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、互變異構體 之醫藥學上可接受之鹽、其鹽（酸加成鹽或鹼加成鹽）、 其水合物、其溶劑合物、其結晶形式； 視情況組合一或多種抗病毒劑、抗菌劑或抗增殖劑。 2. —種如請求項丨之式之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽。 3·種醫藥組合物，其係用於治療HBV、HCV或HIV，該 醫藥組合物包括於I藥學上可接受之錢或稀釋劑中之 醫藥學上有效治療量的如請求項1之化合物。 136306.doc 200936603 4. 如研求項丨之化合物，其中該化合物係由式a表示 5. 如明求項1之化合物’其中該化合物為·
    6. —種治療感染HBV、HCV或HIV之宿主的方法，其包括 投與有效量之下式化合物：
    其中，對於結構Α或Α，而言， ⑷ R2獨立地為 CH3、CH2F、CHF2、CF3、F ' CN、C2.4 烯基、C；2·4炔基或Ci-4烷基，其視情況經胺基、羥基或} 至3個氟原子取代； (b) R為Η ;破酸鹽’包括5'·單碟酸鹽、5，，3'_環状磷酸 鹽、二磷酸鹽、三磷酸鹽或穩定化磷酸鹽前藥；Η_膦酸 鹽’包括穩定化Η-膦酸鹽；酿基，包括視情況經取代之 苯基酿基及低碳醯基；院基，包括低碳烷基；〇_取代之 叛基烷基胺基或其肽衍生物；磺酸酯，包括烷基磺醯基 或芳基烷基磺酿基’包括甲烷磺醯基及苄基磺醯基，其 中苯基視情況經取代；脂質，包括磷脂；L-胺基酸或D- 136306.doc -12- 200936603 胺基酸；碳水化合物；肽；膽固醇；或在活體内投與時 之其他醫藥學上可接受之離去基； (c) R3獨立地為OH、Η、CN4烷基、C2.4烯基、c2.4炔 基、乙稀基、N3、CN、Cl、Br、F、I、N〇2、C(0)0(C卜4 烷基）、¢(0)0((^-4烷基）、c(o)o(c2.4炔基）、C(0)0(C2-4 烯基）、〇((：!.!0酿基）、CKCm烷基）、〇(C2-4烯基）、SH、 sec"醯基）、sec,.*烷基）、s(c2-4炔基）、s(c2-4烯基）、 SO(Ci.4 醮基）、SCKCw 烷基）、SO(C2-4 炔基）、SO(C2_4 烯 基）、S02(Ci.4醯基）、SOdCw烷基）、so2(c2.4炔基）、 S〇2(C2.4烯基）、OSCOMCm醯基）、OSCOhCCu烷基）、 0S(0)2(C2_4烯基）、NH2、NH(Ci.4烷基）、NH(C2_4 烯 基）、NH(C2_4 炔基）、NHCCm 醯基）、NCCw 烷基）2、 NCCi-u醯基）2，其中烷基、炔基、烯基及乙烯基視情況 經 N3、CN、1 至 3 個函素（Cl、Br、F、I)、N〇2、 (:(0)0((^-4烷基）、¢:(0)0((^-4烷基）、C(0)0(C2-4炔基）、 C(0)0(c2.4 烯基）、0((^.4 醯基）、CKCu 烷基）、o(c2.4 烯 基）、SH、S(C〗.4醯基）、Sfu烷基）、S(C2-4炔基）、 S(C2-4烯基）、s〇(Ci_4醯基）、S0(C〗-4烷基）、SO(C2-4炔 基）、S0(c2_4烯基）、S02(c,.4 醯基）、SOKCw 烷基）、 S〇2(C2.4 炔基）、s〇2(C2-4 烯基）、OSCOMCw 醯基）、 08(0)2((^-4烷基）、0S(0)2(C2-4烯基）、ΝΗ2、ΝΗ((^_4烷 基）、NH(C2.4 烯基）、NH(C2-4炔基）、NH(Ci.4 醯基）、 NCCw烷基）2、ν((^.4醯基）2取代； (d) R4獨立地為η、低碳烷基、CN、乙烯基、〇-(低碳 136306.doc • 13- 200936603 烷基）、包括羥基甲基（CH2〇H)之羥基低碳烷基（亦 即-(CH2)pOH ’ 其中 p 為 、Ch2F、n3、ch2CN、 CHzNH2、CHzNHCH3、CH2N(CH3)2、乙炔基炔烴（視情 況經取代）或包括F、CM、玢或i之鹵素、烯基、炔基、 Br-乙烯基、羥基、〇_烯基、N〇2、胺基、低碳烷基胺基 或二（低碳烷基）胺基； • (e) R及R3可共同形成5，，3，_環狀磷酸鹽，包括其穩定化 前藥； 〇 (f)鹼基為由以下結構所表示之天然存在或經修飾的 嗓吟或鳴咬驗基： R5
    R5
    b
    其中，對於a及b而言： Z為N或CR8 ; R5、R6及 R7獨立地為 η、F、¢1、Br、I、OH、OR'、 SH、SR'、NH2、NHR·、NR、（兩個R·可形成飽和或不飽 和環’或飽和或不飽和雜環）、Cl-C6低碳烷基、鹵（F、 Cl、Br、I)化之CVC6低碳院基、C2-C6低碳婦基、鹵（F、 Cl、Br、I)化之c2-C6低碳烯基、諸如C三CH之C2-C6低碳 炔基、鹵（F、CM、Br、I)化之(：2-(：6低碳炔基、CVC6低碳 136306.doc .14- 200936603 烧氧基、鹵（F、Cl、Br、I)化之Cl_C6低碳烷氧基、 C02H、CO2R'、CONH2、CONHR'、CONR'2、CH=CHC02H 或CH=CHC〇2R'，其中R|為視情況經取代之烷基，其包 括但不限於視情況經取代之C1_2Q烷基、視情況經取代之 c 1G烷基、視情況經取代之低碳烷基；視情況經取代之 環烷基；視情況經取代之Cz-C6炔基、視情況經取代之 C2_C：6低竣烯基或視情況經取代之醯基，其包括但不限於 c(0)烧基、C(0)(Cb2〇 烷基）、（:(0)((:^0 烷基）或 c(o)(低 碳烷基）；視情況經取代之芳基、視情況經取代之C1 _C4 烷基-芳基氧基、雜芳基、視情況經取代之Ci_C4烷基_雜 芳基、視情況經取代之烷氧基C1_2()烷基、視情況經取代 之胺基C丨-2〇烷基、視情況經取代之氟c丨_2Q烷基； R8獨立地為Η、鹵素（包括F、C卜Br、I)、〇H、OR'、 SH、SR'、NH2、NHR’、NR’2(兩個R'可形成飽和或不飽 和環’或飽和或不飽和雜環）、N02、（^-(^低碳烷基、鹵 (F、Cl、Br、I)化之CVQ低碳烷基、C2-C6低碳烯基、鹵 (F、Cl、Br、I)化之C2-C6低碳烯基、C2-C6低碳炔基、鹵 (f、cn、Br、I)化之c2-c6低碳炔基、cvca碳烷氧基、 鹵（F、Cl、Br、I)化之c丨-C6低碳烷氧基、C02H、 C02R’、CONH2、CONHR，、CONR'2、CH=CHC02H 或 CH=CHC〇2R’ ’其中R·為視情況經取代之烷基，其包括 但不限於視情況經取代之Cl 2G烷基、視情況經取代之Ci i〇 烧基、視情況經取代之低碳烷基；視情況經取代之環烷 基；視情況經取代之c2-c6炔基、視情況經取代之c2-c6 136306.doc -15· 200936603 低碳烯基或視情況經取代之醯基，其包括但不限於c(〇) 烧基、ccokCm。貌基）、c(〇)(cN1。烧基）或c(o)(低碳烷 基），視情況經取代之芳基、視情況經取代之C1 _C4烧基-芳基氧基、雜芳基、視情況經取代之C〗_C4烷基-雜芳 基、視情況經取代之烷氧基c]·2。烷基、視情況經取代之 胺基Cnzo烷基、視情況經取代之氟Ci2G烷基；或 鹼基可選自式c之群：
    ❹ C 其中，對於結構C而言， 若Z為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則z獨立地選自N或C-G; 或者，若Z不為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則z獨立地選自 〇、S、Se、NR、NOR、NNR2、CO、cs、CNR、SO、 S(0)2、SeO、Se(〇)2或 c(G)2 ; 各G獨立地選自由H、鹵素、〇R SR、Nr2、NR〇R、 N3、COOR、CN、CONR2、C(S)NR2、C(=NR)NR2及 R組 成之群；且其中任何兩個相鄰之Z不皆選自〇、s及Se， 或不皆選自 CO、CS、CNNR、SO、S(0)2、SeO 及 Se(0)2 ; 其中，若X為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則χ為C;或若χ不 136306.doc -16 · 200936603 為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則χ為CR或N; 其中’若R"為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則R，，為〇、S、 Se、NR、NOR或NNR2 ;或若R"不為ρί鍵（雙鍵）中之參與 者，則 R"為 OR、SR、F、a、R或 SeR ;且 虛線（---)表示可能的pi鍵或雙鍵； 各R獨立地選自由Η、CF3、視情況經取代之烷基、視情 況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代 之芳基、視情況經取代之醯基、視情況經取代之環烷 基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取狀料基聽情缝取狀Μ絲组成 之群；或 鹼基可為選自由結構d_結構η組成之群的結構：
    結構ff組成之鮮的結構： 其中Ζ、X及R"如在結構^中所定義； 驗基可為選自由結構〇_結摄组成> 136306.doc -17- 200936603
    Φ 其中G及R如在結構c中所定義； 鹼基可為結構gg : R"
    gg 其中各Z'獨立地為N(若為pi鍵中之參與者）或NR(若非pi 136306.doc -18- 200936603 鍵中之參與者）且rm、R及Z如在結構C中所定義； 鹼基可為結構hh :
    其中各Z’獨立地為N(右為pi鍵中之參與者）或nr(若非pi 鍵中之參與者），且各Z獨立地為CG(若為pi鍵中之參與 ® 者）或>C(G)2(若非pi鍵中之參與者），其中Ri，及g如在結 構c中所定義； 鹼基可為結構Π :
    ❹ 其中R及G如在結構c中所定義； 鹼基可為結構jj :
    136306.doc •19· 200936603 其中R及G如在結構c中所定義；或 鹼基可為結構kk :
    ▲ 其中，對於結構kk而言： R選自由氫及烷基組成之群； X選自由氫、il基及OW2組成之群； Y選自由鍵、Ο及CH2組成之群； Q不存在或選自由Ο、S及NH組成之群，其限制條件為 當Q不存在時，V與NH皆連接至CH2基團； V選自由N及C-G組成之群； Z選自由N及C-G'組成之群； φ G及G'獨立地選自由氫、胺基、胺基羰基、甲基胺基、 二曱基胺基、醯基胺基、烷氧基胺基、-S03H、-S〇2NH2、胺 基羰基胺基、氧基羰基胺基、HR'NCHR"C(0)NH-、疊 氮基、氰基、鹵基、羥基胺基及肼基組成之群，其中R1 為氫且R’％胺基酸之側鏈或其中R'及R"與結合於各基團 之氮及碳一起分別形成吡咯啶基； 其限制條件為V與Z不相同； 其限制條件為當V為C-H時，Z為N ; 136306.doc -20- 200936603 τ〗及τ2獨立地選自由氫、羥基、C〗_C4烷氧基、Ci_c^ 硫基烷氧基、胺基、經取代胺基及函基組成之群；且 W、矿及臂2各自獨立地選自由氫、Ci_C4烷基及前藥 基團組成之群；或 驗基可為結構11 :
    其中’對於結構11而言： R為Ci-c3烧基； X選自由氫、i基及ow2組成之群； Q’選自由NH、Ο及S組成之群； G’選自由胺基、胺基羰基、甲基胺基、二甲基胺基、 醯基胺基、-SC^H、-SChNH2、烷氧基胺基、胺基羰基胺 基、氧基羰基胺基、HR'NCHR，，C(0)NH·、疊氮基、氰 基、鹵基、羥基胺基及肼基組成之群，其中R·為氫且R·· 為胺基酸之側鏈或其中R，及R，，與結合於各基團之氮及碳 一起分別形成吡咯啶基；γ選自由鍵、〇及CH2組成之 群，且W、及W2各自獨立地選自由氫、c丨·c4烷基及 前藥基團組成之群；或 驗基可為結構mm : 136306.doc •21 · 200936603
    • Q如對於結構kk所定義， A及B獨立地選自由c=Q、NH及視情況經丨至2個鹵基 取代的亞甲基組成之群，其限制條件為A與B不皆為 赢 NH ； D 為 NH，或共同形成-N：=CH_NH_、 CH2-(C-Q)- s -(C = Q)-NH-(C=Q)- ^ -(CX')=(CX')-(C=Q)-或-CH=CH-NH-基團，其中x，為鹵基； 各Q獨立地選自由〇、S及NH組成之群；R選自由氫及 C!-C3烷基組成之群； χ選自由氫、鹵基及〇w2組成之群； τ及T2獨立地選自由氫、羥基、C1_C4烷氧基、C1_C4 © 硫基烷氧基、胺基、經取代胺基及鹵基組成之群； y選自由鍵、〇及ch2組成之群；且w、wi及w2各自獨 立地選自由風、C1-C4烧基及前藥基團組成之群； •及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、互變異構體之 醫藥學上可接受之鹽、其鹽（酸加成鹽或鹼加成鹽）、其 水合物、其溶劑合物、其結晶形式； 視情況組合一或多種抗病毒劑、抗菌劑或抗增殖劑。 7. —種由式A或A'表示之化合物的用途，其係用於製造用於 136306.doc • 22· 200936603 治療及/或預防由HBV、HCV或HIV感染所造成之任何病 狀的藥物：
    R3 R2 A· 其中，對於結構A或A’而言： (a) R2獨立地為 CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、C2_4 稀基、C2·4炔基或Cl·4燒基’其視情況經胺基、經基或1 至3個氟原子取代； (b) R為Η ;構酸鹽’包括5’-單鱗酸鹽、5，，3，-環状麟酸 鹽、二鱗酸鹽、三破酸鹽或穩定化麟酸鹽前藥；Η-膦酸 鹽’包括穩定化Η-膦酸鹽；醯基，包括視情況經取代之 苯基酿基及低碳醯基；院基，包括低碳院基；取代之 叛基烧基胺基或其肽衍生物；績酸酯，包括炫基續醯基 或芳基烷基磺醯基，包括甲烷磺醯基及苄基磺醯基，其 中苯基視情況經取代；脂質，包括磷脂；L-胺基酸或D-胺基酸；碳水化合物；肽；膽固醇；或在活體内投與時 之其他醫藥學上可接受之離去基； (c) R3獨立地為OH、Η、Cm烷基、C2-4烯基、C2-4炔 基、乙稀基、N3、CN、Cl、Br、F、I、N〇2、C(0)0(Ci-4 烷基）、¢:(0)0((^.4 烷基）、c(o)o(c2.4 炔基）、C(0)〇(C2-4 136306.doc -23· 200936603 烯基）、CKCmq醯基）、CKCm烷基）、0(C2-4烯基）、SH、 SCCm 醯基）、SfM 烷基）、s(c2.4 炔基）、s(c2.4 烯基）、 SCKCm 醯基）、SCKCM 烷基）、SO(C2.4 炔基）、SO(C2-4 烯 基）、SOJCw酿基）、SOdCw烷基）、so2(c2_4炔基）、 S〇2(C2-4烯基）、〇S(0)2(Ci_4醯基）、0S(0)2(Ci.4烷基）、 0S(0)2(C2.4 烯基）、NH2、烷基）、NH(C2.4 稀 •基）、NH(C2-4 炔基）、NHCCw 醯基）、NCC^ 烷基）2、 NCC!·〗8醯基）2’其中烷基、炔基、烯基及乙烯基視情況 〇 經 N3、CN、1 至 3 個鹵素（Cl、Br、F、I)、N02、 0(0)0(0^.4 烷基）、¢:(0)0((:,-4 烷基）、C(0)0(C2-4 炔基）、 C(0)0(C2-4稀基）、CKCu 酿基）、CKCu燒基）、0(C2.4 稀 基）、SH、8((:,-4 醯基）、SWm烷基）、S(C2-4炔基）、 S(c2.4烯基）、SCKCw 醯基）、SO(C〗.4 烷基）、so(c2_4 炔 基）、SO(C2.4 烯基）、S〇2(C丨-4 醯基）、sOKCu 烷基）、 S02(C2_4 炔基）、S02(C2_4 烯基）、〇S(〇)2(Ci.4 醯基）、 08(0)2((^.4烷基）、0S(0)2(C2_4烯基）、NH2、NHCCu烷 ® 基）、NH(C2-4 烯基）、NH(C2.4 炔基）、NH(CN4 醯基）、 N(Ci-4院基）2、N(Ci_4酿基）2取代； (d) R4獨立地為H、低碳烷基' CN、乙烯基、〇-(低碳 烷基）、包括羥基甲基（CH2〇H)之羥基低碳烷基（亦 即-(CH2)pOH ’ 其中 p 為 1-6)、CH2F、N3、CH2CN、 CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、乙炔基炔烴（視情 況經取代）或包括F、Cl、Br或I之鹵素、烯基、炔基、 Br-乙烯基、羥基、0-烯基、N02、胺基、低碳烷基胺基 136306.doc • 24 - 200936603 或二（低碳院基）胺基； (e) R及R3可共同形成5，，3,_環状磷酸鹽，包括其穩定化 前藥； (f) 驗基為由以下結構所表示之天然存在或經修飾的 嘌呤或嘧啶鹼基：
    其中，對於a及b而言： Z為N或CR8 ; R5、R6 及 R7 獨立地為 H、F、、工、〇H、〇R，、 SH、SR’、NH2、NHR’、NR，2(兩個R|可形成飽和或不飽 和環’或飽和或不飽和雜環）、Cl-C6低碳烷基、鹵（F、 Cl、Br、I)化之CVC6低碳烧基、C2-C6低碳烯基、鹵（F、 C卜Br、I)化之c2-C6低碳烯基、諸如C=CH之C2-C6低碳 炔基、鹵（F、a、Br、I)化之C2-C6低碳炔基、（ν(：6低碳 烧氧基、鹵（F、Cl、Br、I)化之CVCe低碳烷氧基、 C02H、C02R'、c〇NH2、CONHR，、CONR'2、CH=CHC02H 或ch=chco2r'，其中R，為視情況經取代之烷基，其包 括但不限於視情況經取代之C!，烷基、視情況經取代之 基、視情況經取代之低碳烷基；視情況經取代之 136306.doc -25- 200936603 環烷基；視情況經取代之c2-c6炔基、視情況經取代之 C2_C6低碳稀基或視情況經取代之醢基，其包括但不限於 (：(0)烷基、（：(0)((：1.2。烷基）、（：；(0)((：：1_1()烷基）或(：(〇)(低 碳烷基）；視情況經取代之芳基、視情況經取代之Cl-c4 烧基-芳基氧基、雜芳基、視情況經取代之烷基-雜 芳基、視情況經取代之烷氧基C1_2G烷基、視情況經取代 之胺基C!.2。烷基、視情況經取代之氟Cl 2G烷基； R8獨立地為Η、鹵素（包括f、ci、Br、I)、OH、OR'、 ® SH、SR'、NH2、NHR'、NR'2(兩個R·可形成飽和或不飽 和環’或飽和或不飽和雜環）、N〇2、CrCe低碳烷基、鹵 (F、Cl、Br、I)化之C丨-C6低碳烷基、c2-C6低碳稀基、鹵 (F、Cl、Br、I)化之C2-C6低碳婦基、C2_Cdgi碳炔基、鹵 (F、Cl、Br、I)化之C2-C6低碳炔基、c丨-C6低碳烷氧基、 鹵（F、Cl、Br、I)化之低碳烧氧基、C02H、 C02R'、CONH2、CONHR’、CONR'2、CH=CHC02H 或 ❿ CH=CHC〇2R'，其中R|為視情況經取代之烷基，其包括 但不限於視情況經取代之烷基、視情況經取代之Cm 烷基、視情況經取代之低碳烷基；視情況經取代之環烷 基，視情況經取代之Ca-C6炔基、視情況經取代之c2-C6 • 低碳稀基或視情況經取代之醯基，其包括但不限於c(o) 院基、（:(0)((:,.20烧基）、C(〇)(Cii()烧基）或训）（低碳烷 基），視情況經取代之芳基、視情況經取代之Ci_C4烷基_ 芳基氧基、雜芳基、視情況經取代之Cl_C4烷基-雜芳 基、視情況經取代之烷氧基C12❶烷基、視情況經取代之 136306.doc -26- 200936603 胺基c,·2。烷基、視情況經取代之氟c〗_2()烷基；或 鹼基可選自式c之群：
    C 其中，對於結構C而言， 若Z為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則z獨立地選自N或c_G ; 或者’若Z不為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則z獨立地選自 〇、S、Se、NR、NOR、NNR2、CO、CS、CNR、SO、 S(0)2、SeO、Se(0)2 或 C(G)2 ; 各G獨立地選自由h、鹵素、〇R、SR、NR2、NROR、 N3、COOR、CN、CONR2、C(S)NR2、C(=NR)NR2及 R組 成之群；且其中任何兩個相鄰之z不皆選自〇、s及Se， 或不皆選自 CO、CS、CNNR、SO、S(0)2、SeO 及 Se(〇)2 ； 其中’若X為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則x為c;或若X不 為Pi鍵（雙鍵）中之參與者，則X為CR或N; 其中’若R’’為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則Rm為〇、s、 Se、NR、NOR或NNR2 ;或若R"不為pi鍵（雙鍵）中之參與 者，則R"為OR、SR、F、C卜R或SeR ;且 虛線（---)表示可能的pi鍵或雙鍵； 136306.doc -27- 200936603 各R獨立地選自由H、Cl、視情況經取代之烷基、視情 况經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代 之芳基視情況經取代之醯基、視情況經取代之環烷 基、視情況經取代之環稀基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之雜環基及視情驗取代之芳基減組成 鹼基可為選自由結構d_結構„組成之群的結構
    其中z、X及R，，如在結構c中所定義； ❹
    外的結構：
    驗基可為選自由結構〇_結構ff組成< 136306.doc -28 - 200936603
    其中G及R如在結構c中所定義； 驗基可為結構gg : R"
    gg 其中各Z’獨立地為N(若為pi鍵中之參與者）或NR(若非pi 鍵中之參與者）且R"、R及Z如在結構c中所定義； 鹼基可為結構hh : 136306.doc -29- 200936603
    其中各Ζ·獨立地為N(若為pi鍵中之參與者）或NR(若非pi 鍵中之參與者）’且各Z獨立地為CG(若為pi鍵中之參與 者）4>C(G)2(若非pi鍵中之參與者），其中rm及〇如在結 構c中所定義； 鹼基可為結構ii :
    ❹ 其中R及G如在結構c中所定義； 驗基可為結構jj .
    其中R及G如在結構c中所定義；或 136306.doc -30- 200936603 鹼基可為結構kk : A r々 NH
    其中，對於結構kk而言： R選自由氫及烷基組成之群； X選自由氫、鹵基及OW2組成之群； Y選自由鍵、〇及CH2組成之群； Q不存在或選自由Ο、S及NH組成之群，其限制條件為 當Q不存在時，V與NH皆連接至CH2基團； V選自由N及C-G組成之群； Z選自由N及C-G'組成之群； G及G'獨立地選自由氫、胺基、胺基羰基、甲基胺 基、二曱基胺基、醯基胺基、烷氧基胺基、-S03H、-so2nh2、 胺基羰基胺基、氧基羰基胺基、HR'NCHRMC(0)NH-、 疊氮基、氰基、齒基、羥基胺基及肼基組成之群，其中 R/為氫且R"為胺基酸之側鏈或其中R'及R"與結合於各基 團之氮及碳一起分別形成吡咯啶基； 其限制條件為V與Z不相同； 其限制條件為當V為C-H時，Z為N ; T1及T2獨立地選自由氫、羥基、CVC4烷氧基、CVC4 136306.doc -31 · 200936603 硫基貌氧基、胺基、經取代胺基及_基組成之群；且 w、W1及W2各自獨立地選自由氫、Cl-C4烷基及前藥 基團組成之群；或 驗基可為結構11 :
    其中，對於結構11而言： 烷基； X選自由氫、鹵基及OW2組成之群； Q'選自由NH、Ο及S組成之群； G1選自由胺基、胺基羰基、甲基胺基、二甲基胺基、
    基、氧基羰基胺基、HR’NCHRMC(〇)NH-、叠氣基、氣 基、鹵基、經基胺基及肼基組成之群，其中R,為氫且R，， 為胺基酸之侧鏈或其中R’及R"與結合於各基團之氮及碳 一起分別形成咕洛咬基；Y選自由鍵、〇及ch2組成之 群；且W、W1及W2各自獨立地選自由氫、Ci-C4烷基及 前藥基團組成之群；或 驗基可為結構mm : 136306.doc -32- 200936603
    其中’對於結構m m而言： Q如對於結構kk所定義， A及B獨立地選自由 圮田c—Q NH及視情況經1至2個i基 取代的亞甲基組成之群，直眼座丨 鮮其限制條件為A與B不皆為 NH ； D 為 NH，或 _D_A也共同形成·n=ch nh_、θ CH2-(C=Q). . -(C=Q)-NH-(C=Q). > .(CX')=(CX-).(C=Q)-或-CH=CH-NH基團，其中x，為鹵基； 各Q獨立地選自由〇、8及>^1組成之群；r選自由氫及 Cl-C3院基組成之群； X選自由氫、鹵基及OW2組成之群； τ及T獨立地選自由氫、羥基、烷氧基、Cl-C4 硫基烷氧基、胺基、經取代胺基及i基組成之群； Y選自由鍵、0及ch2組成之群；且W、w1及W2各自獨◎ 地選自由氫、C,-C4烧基及前藥基團组成之群； 及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、互變異構體之 醫藥學上可接受之鹽、其鹽（酸加成鹽或鹼加成鹽）、其 水合物、其溶劑合物、其結晶形式； 兄、《Ε σ 或多種抗病毒劑、抗菌劑或抗增殖劑。 8· 一種製造藥物的方法’其包含組合醫藥學上有效之載劑 136306.doc -33· 200936603 與下式化合物：
    其中’對於結構A或A，而言： ❹ （a) R 獨立地為 CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、C2 4 烯基、C2·4炔基或Cl_4烷基，其視情況經胺基、羥基或1 至3個氟原子取代； (b) R為Η ;磷酸鹽’包括5’-單磷酸鹽、5，，3'-環状磷酸 鹽、二碟酸鹽、三磷酸鹽或穩定化磷酸鹽前藥；Η_膦酸 鹽’包括穩定化Η-膦酸鹽；醯基，包括視情況經取代之 苯基醯基及低碳醯基；烷基，包括低碳烷基；〇_取代之 叛基炫•基胺基或其肽衍生物；磺酸酯，包括烷基磺醯基 ® 或芳基烷基磺醯基，包括曱烷磺酿基及节基磺醯基，其 中苯基視情況經取代；脂質，包括磷脂；L-胺基酸或D-胺基酸；碳水化合物；肽；膽固醇；或在活體内投與時 之其他醫藥學上可接受之離去基； (c) R3獨立地為ΟΗ、η ' C丨.4烷基、C2-4烯基、C2-4炔 基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、N〇2、（：(0)0((^.4 烷基）、（:(0)0((^.4 烷基）、c(o)o(c2-4 炔基）、c(o)o(c2-4 烯基）、CHCmo醯基）、〇(Cl_4烷基）、0(C2.4烯基）、SH、 I36306.doc • 34- 200936603 SCCm醯基）、s(c,_4烷基）、S(C2-4炔基）、s(c2.4烯基）、 SOCCm 醯基）、SCKCu 烷基）、SO(C2.4 炔基）、SO(C2-4 烯 基）、SOJCm醯基）、SCMCu烷基）、S02(C2-4炔基）' S〇2(C2.4 烯基）、08(0)2((^.4 醯基）、08(0)2((^.4 烷基）、 0S(0)2(C2-4烯基）、NH2、Ni^Cw烷基）、NH(C2-4烯 基）、NH(C2.4 炔基）、NHCCm 醯基）、NCCm 烷基）2、 醯基）2，其中烷基、炔基、烯基及乙烯基視情况 經 N3、CN、1 至 3 個鹵素（Cl、Br、F、I)、N02、 (:(0)0((^-4 烷基）、CKCOCKCu 烷基）、c(o)o(c2-4 炔基）、 C(0)0(C2.4烯基）、CKCu醯基）、0((:,.4烷基）、o(c2.4烯 基）、SH、S(CN4 醯基）、SCCm烷基）、S(C2-4 炔基）、 S(c2.4烯基）、SCKCu醯基）、SCKCu烷基）、SO(C2.4炔 基）、SO(C2_4烯基）、SOJCw醯基）、SOJCu烷基）、 S〇2(C2_4 炔基）、S〇2(C2_4 烯基）、OSCOMCm 醯基）、 0S(0)2(Ci-4烷基）、0S(0)2(C2-4烯基）、NH2、NH(C丨·4烷 基）、NH(C2-4 烯基）、NH(C2.4 炔基）、醯基）、 Ν((^.4烷基）2、NCCw醯基）2取代； (d) R4獨立地為H、低碳烷基、CN、乙烯基、〇-(低碳 烷基）、包括羥基甲基（CH2OH)之羥基低碳烷基（亦 即-(CH2)pOH，其中 p 為 1-6)、CH2F、N3、CH2CN、 CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、乙炔基炔烴（視情 況經取代）或包括F、Cl、Br或I之鹵素、烯基、炔基、 Br-乙烯基、羥基、〇-烯基、n〇2、胺基、低碳烷基胺基 或二（低碳烷基）胺基； 136306.doc •35- 200936603 (e) R及R3可共同形成5’，3’_環状嶙酸鹽，包括其穩定化 前藥； (f) 鹼基為由以下結構所表示之天然存在或經修飾的 嘌吟或鳴咬驗基： ❹
    其中，對於a及b而言： Z為N或CR8 ;
    R5、R6 及 R7獨立地為 Η、F、Cl ' Br、I、OH、OR1、 SH、SR’、NH2、NHR|、NR，2、q-Q低碳烷基、鹵（F、 Cl、Br、I)化之Ci-C6低碳烷基' c2-C6低碳烯基、鹵（F、 Cl、Br、I)化之C2-C6低碳烯基、諸如CeCH2C2_C6低碳 炔基、鹵（F、C卜Br、I)化之C2-C6低碳炔基、C丨-C6低碳 烧氧基、鹵（F、Cl、Br、I)化之c丨-C6低碳烷氧基、 C02H、C02R'、CONH2、CONHR'、CONR'2、 CH=CHC02H或CH=CHC02R’，其中R'為視情況經取代之 烷基，其包括但不限於視情況經取代之¢:,-20烷基、視情 況經取代之Cuo烷基、視情況經取代之低碳烷基；視情 況經取代之環烷基；視情況經取代之（:2_(:6炔基、視情況 經取代之C2_C6低碳烯基或視情況經取代之醯基，其包括 136306.doc •36· 200936603 但不限於C(O)烷基、C(0)(C丨·20烷基）、c(0)(C丨丨0烷基） 或c(o)(低碳烷基）；視情況經取代之芳基、視情況經取 代之Ci-CU燒基-芳基氧基、雜芳基、視情況經取代之 C：4烷基-雜芳基、視情況經取代之烷氧基Ci2Q烷基、視情 況經取代之胺基C ! -2〇炫基、視情沉經取代之氟C〗·2〇院 基； 尺8獨立地為11、鹵素（包括卩、€1、61>、1)、〇11、011，、 SH、SR1、NH2、NHR·、NR、、Ν02、（VC6低碳烷基、 鹵（F、Cb Br、I)化之C丨-C6低碳烧基、C2-C6低碳烯基、 鹵（F、CM、Br、I)化之C2-C6低碳烯基、C2-C6低碳炔基、 鹵（F、Cl、Br、I)化之C2-C6低碳炔基、C丨-(36低碳烷氧 基、鹵（F、Cl、Br、I)化之低碳烷氧基、C02H、 C02R，、CONH2、CONHR,、CONR'2、CH=CHC〇2H 或 CH=CHC〇2R'，其中R’為視情況經取代之烷基，其包括 但不限於視情況經取代之C〗_2G烷基、視情況經取代之Ci i0 烧基、視情況經取代之低碳烷基；視情況經取代之環烷 基；視情況經取代之c2-c6炔基、視情況經取代之c2-c6 低碳稀基或視情況經取代之醯基，其包括但不限於C(〇) 烧基、c(0)(c丨·2。烷基）、c(o)(CmG烷基）或c(o)(低碳烷 基）；視情況經取代之芳基、視情況經取代之(^-(^烷基· 芳基氧基、雜芳基、視情況經取代之烷基-雜芳 基、視情況經取代之烷氧基Cuo烷基、視情況經取代之 胺基烷基、視情況經取代之氟Ci2G烷基；或 驗基可選自式c之群： 136306.doc -37- 200936603
    C 其中，對於結構c而言， •若Z為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則Z獨立地選自N或C-G; 或者’若Z不為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則Z獨立地選自 φ 〇、s、Se、NR、NOR、NNR2、CO、CS、CNR、SO、 S(〇)2、SeO、Se(0)2或 C(G)2 ; 各G獨立地選自由h、鹵素、OR、SR、NR2、NROR、 N3、COOR、CN、CONR2、C(S)NR2、C(=NR)NRAR組 成之群；且其中任何兩個相鄰之Z不皆選自〇、s及Se， 或不皆選自 CO、CS、CNNR、so、S(0)2、SeO 及 Se(〇)2 ; /、中’右X為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則χ為C;或若χ不 ® 為卩丨鍵（雙鍵）中之參與者’則X為CR或N; 其中’若R'·為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則R，，為〇、S、 Se、NR、NOR或丽Rz;或若R,.不為^鍵（雙鍵）中之參與 者’則R"為OR、SR、F、C卜汉或SeR ;且 虛線（- — )表示可能的pi鍵或雙鍵； 各R獨立地選自由H、CI?3、視情況經取代之烷基、視情 况經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代 之芳基、視情況經取代之醯基、視情況經取代之環烷 136306.doc -38· 200936603 基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之雜環基及視情況經取代之芳基烷基組成 之群；或 驗基可為選自由結構d-結構η組成之群的結構： .ZIZ /z=z〆rvr尺^\士xz=p< j \J=Z、 ZMZ xztL znz ZIZz人/ \ X ZMZ ΐ ZMZ ΖΠ2 xg I Λ-Ζ、 ZMZ ΖΜΖ r =L 'X—^ ，人^vx, z=z ΖΠΖz人 \ X z=z ZMZ XZ^T^XJ ZMZ
    ΖΜΖ ZIZ 丫\k fvvm In 其中Z、X及11"如在結構C中所定義； 驗基可為選自由結構〇-結構ff組成之群的結構：
    136306.doc -39- 200936603
    ❹ 其中G及R如在結構e中所定義； 驗基可為結構gg :
    gg
    其中各Z'獨立地為κ(若為pi鍵中之參與者）或抓(若非pi 鍵中之參與者）且R，，、R&z如在結構(;中所定義； 鹼基可為結構hh :
    其中各Z'獨立地為N(若為pi鍵中之參與者）或NR(若非pi -40- 136306.doc 200936603 鍵中之參與者）’且各z獨立地為CG(若為pi鍵中之參與 者）或>C⑹2(若非pi鍵中之參與者），其中^及g如在結 構c中所定義； 鹼基可為結構ii :
    其中R及G如在結構c中所定義； 鹼基可為結構jj :
    〇
    R 其中，R及G如在結構C中所定義 驗基可為結構kk · 或 〇
    其中，對於結構kk而言： 136306.doc 41 · 200936603 R選自由氫及C1-C3燒基組成之群. X選自由氫、鹵基及OW2組成之群. Y選自由鍵、Ο及CH2組成之群； Q不存在或選自由0、S及NH組忐夕游 成之群，其限制條件為 當Q不存在時，v與NH皆連接至CH2基團； … V選自由N及C-G組成之群； Z選自由N及C-G·組成之群； G及G'獨立地選自由氫、胺基、胺基羰基、甲基胺 基、二甲基胺基、醯基胺基、烷氧基胺基、_s〇3H、 -S〇2NH2、胺基羰基胺基、氧基羰基胺基、 HR，NCHR，，C(0)NH_、疊氮基、氰基、齒基、羥基胺基 及耕基組成之群’其中以為氫且R"為胺基酸之側鏈或其 中R'及R’’與結合於各基團之氮及碳一起分別形成吡咯啶 基； 其限制條件為V與z不相同； 其限制條件為當V為C-H時，Z為N ; 及T獨立地選自由氮、經基、C1-C4烧氧(基、C1-C4 硫基烧氧基、胺基、經取代胺基及i基組成之群；且 w、w1及W2各自獨立地選自由氫、C〗-C4烷基及前藥 基團組成之群；或 驗基可為結構11 : 136306.doc -42- 200936603
    其中，對於結構11而言： R^CVCs 烷基； X選自由氫、_基及OW2組成之群. Q1選自由NH、Ο及S組成之群； G·選自由胺基、胺基羰基、甲基胺基、二甲基胺基、 醯基胺基、-S〇3H、-S〇2NH2、烷氧基胺基、胺基羰基胺 基、氧基羰基胺基、hr'nchr，，c(o)nh-、疊氮基、氰 基、_基、羥基胺基及肼基組成之群，其中R，為氫且R，l 為胺基酸之侧鏈或其中R’及R"與結合於各基團之氣及碳 一起分別形成吡咯啶基；Y選自由鍵、0及CH2組成之 群；且W、W1及W2各自獨立地選自由氫、CrCU烷基及 前藥基團組成之群；或 驗基可為結構mm :
    其中，對於結構mm而言： Q如對於結構肚所定義， 136306.doc -43- 200936603 A及B獨立地選自由c=q、nh；5 in降A V H及視情況經1至2個鹵基 取代的亞甲基組成之群，立限 ，、限制條件為A與B不皆為 NH ； D為 ’或Μ也共同形成-N=CH_NH_、_(C=Q)_ CH2-(C=Q)- . .(C=Q)-NH-(C=Q). , -(CX-)=(CX.).(C=Q). 或-CH=CH-NH-基團’其中乂’為鹵基； 各Q獨立地選自由〇、8及仙組成之群；r選自由氮及 C1-C3烧基組成之群；
    X選自由氫、齒基及〇w2組成之群； T及T獨立地選自由氫、經基、Ci_q垸氧基、 硫基燒氧基、胺基、經取代胺基及幽基組成之群； 選自由鍵、〇及CH2組成之群；且w、w丨及W2各自獨 立地選自由氫、C1_C4烧基及前藥基團组成之群； 及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、互變異構體之 醫藥予上可接受之鹽、其鹽（酸加成鹽或驗加成鹽）、其 水合物、其溶劑合物、其結晶形式； 視If況組0或多種抗病毒劑、抗菌劑或抗增殖劑。 9. 一種化合物，其選自以下化合物：
    nh2 (2R，3S，4S，5R)-5-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-疊氮基-2-(羥基甲基)-4-甲 基四氫呋喃-3-醇； 2-胺基-9-((211，38,48,511)-5-疊氮基-4-羥基-5-(羥基曱基)-3-甲基四氫呋 喃-2-基)-9H-嗓呤-6-醇； 136306.doc -44- 200936603
    9-((2R,3S，4S，5R)-5-疊氮基-4-羥基-5-(經基甲基)_3-甲基四氮0夫喃-2-基)-9H_嘌呤_6_醇；
    (2R，3S，4S，5R)-5-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-疊氣基-4-(氟*甲基)_2-(經基 甲基)四氯0夫喃-3-醇； OH
    2_ 胺基-9_((211，38,48,511)-5-疊氮基-氟甲基)-4-輕基·5-(經基甲基)四 風ϋ夫喃-2-基)-9Η-嗓吟-6-醉， OH
    9-((2R，3S，4S，5R)-5·疊氮基_3-(氟甲 基)_4-經基-5-(經基甲基)四氮。夫喝 2·基)-9H_嘌呤-6-醇；
    (2R，3S，4S，5R)-2-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-5_疊氮基-4_經基-5_(輕基曱 基)四氮°夫喃-3-甲猜； (2R，3S，4S，5R)-2-(2·胺基-6·羥基-9H_嘌呤·9_基)-5-疊氮基·4-羥基-5-(經基甲基)四風σ夫喃-3-曱猜， (2R，3S，4S，5R)-5-疊氮基-4-羥基_2· (6-羥基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥基曱 基)四氫呋喃-3-曱腈； 136306.doc -45- 200936603
    (2R,3S，4S，5R)-5-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-疊氮基-4-乙快基-2-(經基甲 基)四氫呋喃-3-醇； 2- 胺基-9-((2民38,48,511)-5-疊氮基- 3- 乙快基-4-經基-5-(輕基甲基)四氮 呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇； 9-((2R，3S，4S，5R)-5-疊氮基-3-乙炔 基-4-經基-5-(經基甲基)四氫。夫喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇； (2R,3S，4S，5R)-5-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-2,4-二乙炔基-2-(羥基甲基)四 氫呋喃-3-醇； 2-胺基-9-((2R，3S，4S,5R)-3,5-二乙炔 基-4-經基-5-(經基甲基)四風D夫喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇； 9-((2氏38,48,511)-3,5-二乙炔基-4-羥 基-5-(經基甲基）四氮0夫喃-2-基)-9H-嗓吟-6-醇； (2R,3S,4S，5R)-2-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-5-乙快基-4-經基-5-(經基甲 基)四氯0夫喃-3-曱猜； 136306.doc -46- 200936603
    (2R，3S，4S,5R)-2-(2-胺基-6-羥基-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基-4-羥基-5-(經基甲基)四風0夫0南-3-甲猜； (2R，3S，4S，5R)-5-乙炔基-4-羥基-2-(6-羥基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥基甲 基)四氮π夫南-3-甲猜； (2R，3S，4S，5R)-5-(6-胺基-9Η-嘌呤-9-基)-2-乙快基-2-(經基曱基)-4-曱 基四氮β夫β南-3-醉； 2-胺基-9-((2民38,48,511)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)-3-甲基四氫呋 喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇； 9-((2R,3S,4S，5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(經基甲基)-3-甲基四氮0夫喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇； ❹ (2R，3S，4S，5R)-5-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥基曱基)-4-曱基-2-乙烯 基四氫呋喃-3-醇； 136306.doc -47- 200936603 OH
    2-胺基-9-((2R，3S,4S，5R)-4-羥基-5-(羥基曱基)-3-甲基-5-乙烯基四氫呋 喃-2-基)-9H-嗓11 令-6-醇； 9-((2R,3S，4S,5R)-4-羥基-5-(羥基甲 基)-3-甲基-5-乙稀基四風0夫喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇；
    NH,
    (2R,3S，4S，5R)-5-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-經基-2-(經基甲基)-4-甲基 四風10夫喃-2-曱猜；
    (2R，3S，4S,5R)-5-(2-胺基-6-羥基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基-2-(羥基甲 基)-4-甲基四氫呋喃-2-曱腈；
    OH
    (2R，3S，4S，5R)-3-羥基-5-(6-羥基-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥基甲基)-4-甲基 四氮0夫喃-2-甲猜； (2R，3S，4S,5R)-5-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-(經基曱基)-2,4-二曱基四風 呋喃-3-醇； 136306.doc -48- 200936603
    2-胺基-9-((2R，3S，4S，5R)-4-羥基-5-(羥基甲基)-3,5-二甲基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇； 9-((2R,3S,4S,5R)-4-羥基-5-(羥基甲 基)_3,5-二甲基四風σ夫喃-2_基)-9H-嗓吟-6-醇；
    (28,38,48,5尺)-5_(6_胺基-9沁嘌呤-9-基)-2-氣-2-(經基曱基)-4甲基四氮 呋味-3-醇； 〇
    2-胺基-9-((2R,3S,4S,5S)-5-氟-4-羥 基-5-(經基甲基)-3-曱基四風°夫味-2-基)-9Η·嘌呤-6-醇； OH
    9-((2R，3S，4S，5S)-5·氟 _4·羥基·5-(羥 基甲基)-3-甲基四氮咬'1南-2-基)-9Η-嗓吟-6-醇； (2R，3S，4S，5R)-5-(6-胺基-9Η_ 嘌呤-9-基)-2-(經基曱基)-2-甲氧基-4-曱 基四氩夫喃-3-酵；
    2-胺基-9-((211，38,48,511)-4-羥基-5-(經基曱基)-5-曱氧基-3-曱基四氫咬 喃-2-基)_9H-嘌呤-6-醇； 136306.doc • 49- 200936603
    9-((211，38,48,511)-4-羥基-5-(羥基曱 基)-5-甲氧基-3-曱基四氮0夫喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇；
    (211，33,48,511)-5-(6-胺基-911-嘌呤-9-基)-2-乙快基-4-(氣甲基)-2-(經基 甲基)四氫呋喃-3-醇；
    2- 胺基-9-((2民38,48,511)-5-乙炔基- 3- (氟曱基)-4-羥基-5-(羥基曱基)四 氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇；
    9-((2R，3S,4S，5R)-5-乙炔基-3-(氟甲 基)-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2_基)-9H-嘌呤-6-醇；
    NH〇
    (2R，3S，4S，5R)-5-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-(氟甲基)-2-(羥基甲基)-2-乙 烯基四氫咬喃-3-醇； OH
    2-胺基-9-((2R，3S，4S，5R)-3-(氟甲 基)_4_經基-5-(經基甲基)-5-乙稀基 四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇； 9-((2R，3S，4S，5R)-3-(氟甲基)-4-羥 基-5-(經基曱基)-5-乙稀基四氮0夫 喃-2-基)-9H-嘌吟-6-醇； 136306.doc -50- 200936603 NH，
    (2R，3S，4S，5R)-5-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-(氟甲基)-2-(經基甲基)-2-甲 基四氫D夫喃-3-醇；
    2_ 胺基-9-((2R，3S，4S，5R)-3-(氟甲 基)-4-羥基-5-(羥基曱基)-5-甲基四 氫0夫喝-2-基)-9H-嗓吟-6-醇； 9-((2R，3S，4S，5R)_3-(氟曱基）-4-羥 基-5-(經基甲基)-5-甲基四氮。夫喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇；
    (2R，3S，4S，5R)-5-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-疊氮基-2-(經基曱基)-4-乙 烯基四氫呋喃-3-醇；
    2-胺基-9-((211,38,48,511)-5-疊氮基-4-經基-5-(輕基甲基)-3-乙稀基四虱 呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇；
    9-((2艮38,48,511)-5-疊氮基-4-羥基-5-(經基甲基)-3-乙稀基四氮0夫喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇； (2R，3S，4S，5R)-5-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙快基-2-(經基甲基)-4-乙 稀基四氫咬喃-3-醇； 136306.doc -51 - 200936603
    2-胺基-9-((211，38,48,511)-5-乙炔基-4-輕基-5-(輕基甲基)-3-乙稀基四氯 呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇； 9-((2R，3S，4S，5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)-3-乙烯基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇； (2R，3S，4S，5R)-5-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-乙基-2-乙快基-2-(經基曱 基)四氫呋喃-3-醇； 2-胺基-9-((211,38,48,511)-3-乙基-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋 喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇； 9-((2R,3S，4S，5R)-3-乙基-5-乙炔基-4-經基-5-(經基甲基）四風0夫喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇； (2R，3S，4S,5R)-5-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙快基-2-(經基甲基)-4-(二 氟甲基)四氫0夫喃-3-醇； 2-胺基-9-((211，38,48,511)-5-乙炔基-4-輕基-5-(經基甲基)-3-(三敗甲基) 四氫吱喃-2-基)-9H-嘌吟-6-醇； 136306.doc -52- 200936603
    9-((2R，3S，4S，5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)-3-(三氟甲基)四氫呋 喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇；
    (2R,3S，4S，5R)-5-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-疊氮基-2-(經基甲基)-4-(三 氟甲基)四氫呋喃-3-醇；
    2-胺基-9-((211，38,48,511)-5-疊氮基-4-經基-5-(經基甲基)-3-(三氟甲基) 四氫。夫喃-2-基)-9H-嘌吟-6-醇； OH
    9-((2R，3S，4S,5R)-5-疊氮基-4-羥基-5-(羥基甲基)-3-(三氟曱基)四氫呋 喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇；
    (2R，3S，4S，5R)-5-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-疊氣基-4-乙基-2-(經基甲 基)四氫11 夫喃-3-醇； 2- 胺基-9-((211，38,48,511)-5-疊氮基- 3- 乙基-4-經基-5-(經基曱基)四鼠0夫 喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇； 9-((2R，3S，4S，5R)-5-疊氮基-3-乙基-4-經基-5-(經基甲基）四風0夫喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇； 4-胺基-1-((211，38,48,511)-5-疊氮基-4-輕基-5-(經基甲基)-3-甲基四鼠0夫 喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮； 136306.doc -53- 200936603
    4-胺基-1-((211,38,48,511)-5-疊氮基-3-(氟甲基)-4-經基-5-(經基甲基)四 氫呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮； 4_胺基-1-((211,38,48,51〇-5-疊氮基- 3- (二氟甲基)-4-羥基-5-(羥基曱基) 四風D夫喃·2-基)鳴咬-2(1 H)-嗣； 4- 胺基-1-((211，38,48,511)-5-疊氮基-4-羥基-5-(羥基甲基)-3-(三氟甲基) 四氫呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮； (2R，3S，4S,5R)-2-(4-胺基-2-側氧基 嘯咬-1(2H)-基)-5-疊氣基-4-輕基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-3-甲腈； 4-胺基-1-((211，38,43,511)-5-疊氮基-3-乙快基-4-經基-5-(經基曱基)四風1 0夫喃-2-基)°¾唆_2(1H)_嗣， (2R，3S，4S，5R)-2-(4-胺基-2-側氧基 嘲咬-1(2H)-基)-5·疊氮基-4-輕基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-3-甲醯胺； 4-胺基-1-((2艮38,48,511)-5-疊氮基-3-(2-氣乙烯基)-4-羥基-5-(羥基甲 基)四風〇夫喃_2_基)哺α定-2(1H)-嗣， 4-胺基-1-((211，38,48,51〇-5-疊氮基-4-輕基-5-(經基曱基)-3-乙稀基四風 。夫喃-2-基)°¾咬-2(1 H)-嗣； 136306.doc -54- 200936603
    4- 胺基-1-((2民38,48,511)-5-疊氮基-3-乙基-4-經基-5-(經基曱基)四氮0夫 喃-2-基)嘧啶-2(1Η)-酮； 1-((211，38,48,511)-5-疊氮基-4-羥基- 5- (經基曱基)-3 -甲基四氯0夫喃-2-基) 嘧啶-2,4(1H，3H)_ 二酮； ο
    *Ν
    •Ν
    1- ((2R，3S，4S，5R)-5-疊氮基-3-(氟甲 基)-4-輕基-5-(經基甲基)四氮0夫响- 2- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； l-((2R，3S，4S，5R)-5-疊氮基-3-(二氟 © 甲基)-4-經基-5-(經基甲基)四氮0夫 喃-2-基)嘴啶-2,4(1H，3H)-二酮； l-((2R，3S，4S,5R)-5-疊氮基-4-羥基-5-(羥基甲基)-3-(三氟甲基）四氫呋 喃-2-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮； (2R，3S，4S,5R)-5-疊氮基-2-(2,4-二側 氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-羥 基-5-(經基曱基)四氮D夫喃-3-甲猜； l-((2R,3S，4S,5R)-5-疊氮基-3-乙炔 〇 基-4-經基-5-(經基曱基)四氮0夫喃-2-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮；
    (211，38,48,5尺)-5-疊氮基-2-(2,4-二側 氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-羥 基-5-(經基曱基）四氮0夫喃-3-甲酿 胺； 136306.doc -55- 200936603
    l-((2R，3S，4S，5R)-5-疊氮基-3-(2-氣 乙烯基)-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫 呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； l-((2R,3S，4S，5R)-5-疊氮基-4-羥基-5-(經基曱基)-3-乙稀基四氯0夫喃-2-基)嘧啶-2,4(1H，3H)_ 二酮； l-((2R,3S，4S,5R)-5-疊氮基-3-乙基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基) 嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮； 4-胺基-1-((211，38,48,511)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基曱基)-3·甲基四氫呋 喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮； 4-胺基-1-((2民38,48,511)-5-乙炔基- 3- (氟甲基)-4-經基-5-(羥基曱基)四 風10夫喃-2-基)嘴咬-2(1 H)-嗣； 4- 胺基-1-((2民38,48,511)-3-(二氟甲 基)-5-乙快基-4-經基-5-(經基甲基) 四氫呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮； 4-胺基-1-((211，38,48,51〇-5-乙炔基-4-經基-5-(經基曱基)-3-(三氟1曱基) 四氫呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮； (2R，3S，4S，5R)-2-(4-胺基-2-側氧基 嘧啶-1 (2H)-基)-5-乙炔基-4-羥基-5-(輕基曱基)四氫0夫喃-3-曱猜； 136306.doc -56- 200936603
    4-胺基-1-((211，38,48,511)-3,5-二乙炔 基-4-經基-5-(經基甲基)四氮0夫味-2-基)嘧啶-2(1H)-酮； (2R，3S，4S，5R)-2-(4-胺基-2-側氧基 °^^-1(2Η)-基)-5-乙快基-4-經基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-3-甲醯胺； 4-胺基-l-((2R,3S，4S,5R)-3-(2-氣乙 烯基)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基曱 基)四風β夫味-2-基)嘴咬-2(1H)-酮J， 4-胺基-1-((211，38,48,511)-5-乙炔基-4-經基-5-(經基甲基)-3-乙稀基四氮 呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮； 4-胺基-1-((211,38,48,511)-3-乙基-5-乙快基-4-經基-5-(經基甲基)四氮0夫 喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮；
    l-((2R，3S，4S，5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(經基曱基)-3-曱基四鼠0夫σ南-2-基) 嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮； 1- ((2R，3S,4S，5R)-5-乙炔基-3-(氟甲 基)_4·經基-5-(經基甲基)四氮n夫响- 2- 基)嘧咬-2,4(1Η,3Η)-二酮； 136306.doc -57- 200936603
    l-((2R,3S，4S，5R)-3-(二氟甲基)-5-乙 快基-4-經基-5-(經基甲基）四氮0夫 喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
    l-((2R,3S，4S，5R)-5_ 乙炔基-4-羥基-5-(羥基曱基)-3-(三氟甲基）四氫呋 喃-2-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮；
    (211，38,48,511)-2-(2,4-二側氧基-3,4-二風痛咬基)-5-乙快基-4-經 基-5-(經基甲基)四氮D夫嗔-3-甲猜；
    l-((2R，3S,4S，5R)-3,5-二乙炔基-4-羥 基-5-(經基曱基)四氮0夫味-2-基)嘴 啶-2,4(1H，3H)-二酮；
    (2民38,48,511)-2-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-5-乙炔基-4-羥 基-5-(經基曱基）四氣0夫喃-3-曱酿 胺； 〇
    1-((211，38,48,511)-3-(2-氣乙烯基)-5-乙快基-4-經基-5-(經基甲基)四氮D夫 喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 136306.doc -58- 200936603 ο
    1 -((2R，3 S,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基曱基)-3-乙烯基四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；及
    4-胺基-1-((2艮38,48,511)-3-乙基-5-乙快基-4-輕基-5-(經基甲基)四氮咬 喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮
    HO
    HO (3S，4S,5R)-5-(4-胺基-2-側氧基嘧 α定-1(2H)-基)-3-經基-2-(經基甲基)-4-甲基四氮0夫0南-2-曱猜； 4-胺基-1 -((2R,3 S,4S)-4-羥基-5-(羥 基曱基)-3-曱基-5-乙稀基四虱0夫喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-l-((2R，3S,4S)-4-羥基-5,5-双 (經基甲基)_3_曱基四氮0夫喃-2-基） 嘧啶-2(1 H)-酮。 10. —種方法，其包含： (1)由1或Γ表示之化合物的2’-C位去氧，
    鹼基 驗基
    得到由2或2’表示之化合物， 136306.doc -59- 200936603
    及 (2)使由2或Γ表示之該化合物衍生，得到由a或Α，表 示之化合物： φ
    或 R 鹼基 + 鹼基
    Α· RO^ R2 其中，對於結構1、1，、2、2,、Α及Α，而言： (a) R2獨立地為 CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、C2-4 烯基、Cw炔基或Cw烷基，其視情況經胺基、羥基或1 至3個氟原子取代； (b) R為Η ;磷酸鹽，包括5ι_單磷酸鹽、5·，3·_環状磷酸 鹽、一磷酸鹽、三磷酸鹽或穩定化磷酸鹽前藥；Η-膦酸 鹽，包括穩定化Η-膦酸鹽；醯基，包括視情況經取代之 苯基及低碳醯基；烷基，包括低碳烷基；〇_取代之羧基 烷基胺基或其肽衍生物；磺酸酯，包括烷基磺醯基或芳 基炫基續醯基，包括甲料醯基及节基績醢基，其中笨 136306.doc •60· 200936603 基視情況經取代；脂質，包括磷脂；L_胺基酸或〇_胺基 酸，碳水化合物，狀；膽固醇；或在活體内投與時之其 他醫藥學上可接受之離去基； (C) R3獨立地為OH、Η、c】_4烷基、C2-4烯基、C2.4炔 基、乙稀基、N3、CN、Cl、Br、F、I、N〇2、C(0)CKCi.4 炫基）、C(0)〇(C丨.4 烷基）、c(o)o(c2.4 炔基）、C(0)0(C2.4 烯基）、CXCuo 醯基）、CKCm 烷基）、〇(c2.4 烯基）、SH、 SCCu酿基）、烷基）、S(c2.4炔基）、S(c2_4烯基）、 SCKCu 醯基）、SCKCm 烷基）、SO(C2.4 炔基）、SO(C2.4 烯 基）、S〇2(C丨_4 醯基）、SC^Cm 烷基）、S〇2(C2-4 炔基）、 S〇2(C2-4 烯基）、08(0)2((^.4 醯基）、0S(0)2(C〗.4 烷基）、 os(o)2(c2_4烯基）、NH2、_(^_4烷基）、NH(C2-4烯 基）、NH(C2_4 炔基）、ΝΗγΜ 醯基）、N(C,_4 烷基）2、 NCC〗」8醯基）2，其中烷基、炔基、烯基及乙烯基視情況 經 N3、CN、1 至 3 個鹵素（Cl、Br、F、I)、N〇2、 (:(0)0((:,.4 烷基）、¢:(0)0((:,-4 烷基）、c(o)o(c2.4炔基）、 C(〇)0(C2-4烯基）、CKCm醯基）、0(Ci.4烷基）、o(c2.4烯 基）、SH、Sfu醯基）、SKm烷基）、S(C2_4炔基）、 S(c2_4烯基）、SO(CN4酿基）、SCKCw烷基）、80((：2_4炔 基）、SO(C2_4烯基）、S02(Ci-4醯基）、SCMCm烷基）、 S〇2(C2-4 炔基）、S〇2(C2_4 烯基）、OSfOMCu 醯基）、 〇S(0)2(Ci_4烷基）、0S(0)2(C2_4烯基）、ΝΗ2、ΝΗγυ烷 基）、NH(C2_4 烯基）、NH(C2-4 炔基）、NHCCm 醯基）、 NCCw烷基）2、NCCw醯基）2取代； 136306.doc -61 - 200936603 (d) R4獨立地為Η、低碳烷基、CN、乙烯基、0·(低碳 烷基）、包括羥基甲基（CH2OH)之羥基低碳烷基（亦即_ (CH2)pOH，其中 P 為卜6)、CH2F、N3、CH2CN、 CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、乙炔基炔烴（視情 況經取代）或包括F、ci、Br或I之鹵素、烯基、炔基、 Br-乙烯基、羥基' 〇_烯基、N〇2、胺基、低碳烷基胺基 或二（低碳烷基）胺基； (e) R及R3可共同形成5，，3，_環状磷酸鹽，包括其穩定 ❿ 化前藥； (f)驗基為由以下結構所表示之天然存在或經修飾的 嘌呤或嘧啶鹼基：
    其中，對於a及b而言： Z為N或CR8 ; R5、R6及 R7獨立地為 η、F、Cl、Br、I、OH、OR,、 SH、SR·、NH2、NHR’、NR，2(兩個R，可形成飽和或不飽 和環，或飽和或不飽和雜環）、（^-(：6低碳烷基、鹵（F、 Cl、Br、I)化之CVC6低碳烧基、c2-C6低碳烯基、鹵（F、 Cl、Br、I)化之C2-C6低碳稀基、諸如CKH之C2-C6低破 136306.doc -62- 200936603 炔基、鹵（F、Cl、Br、I)化之C2_C6低碳炔基、c〗_c6低碳 烷氧基、鹵（F、Cl、Br、I)化之C丨_C6低碳烷氧基、 C02H、C02R’、CONH2、CONHR'、CONR'2、 CH=CHC〇2H或CH=CHC〇2R·，其中R·為視情況經取代之 烧基，其包括但不限於視情況經取代之C〗 2G烷基、視情 況經取代之Cuo烷基、視情況經取代之低碳烷基；視情 況經取代之環烷基·’視情況經取代之CrC6炔基、視情況 經取代之C2_C0低碳婦基或視情況經取代之醯基，其包括 但不限於C(O)烷基、¢:(0)((:,.20烷基）、（：（〇)((：〗-,0烷基） 或C(o)(低碳烷基）；視情況經取代之芳基、視情況經取 代之C丨-C4炫基芳基氧基、雜芳基、視情況經取代之c丨_ C4烧基-雜芳基、視情況經取代之烷氧基Ci 2G烷基、視情 況經取代之胺基（^心烷基、視情況經取代之氟〇120烷 基； R8獨立地為Η、鹵素（包括F、C卜Br、I)、OH、OR'、 SH、SR’、NH2、NHR'、NR'2(兩個R·可形成飽和或不飽 和環’或飽和或不飽和雜環）、N02、（^-(^低碳烷基、鹵 (F、Cl、Br、I)化之CVC6低碳院基、C2-C6低竣稀基、鹵 (F、Cl、Br、I)化之c2-C6低碳稀基、C2-C6低碳炔基、鹵 (F、CU、Br、I)化之C2-C6低碳炔基、C丨-C6低碳烷氧基、 齒（F、Cl、Br、I)化之C!-C6低碳烷氧基、C02H、 C〇2R,、c〇NH2、CONHR,、CONR’2、CH=CHC02H 或 ，其中R’為視情況經取代之烧基，其包括 但不限於視情況經取代之Cuo烷基、視情況經取代之C^o 136306.doc -63- 200936603 烷基、視情況經取代之低碳烷基；視情況經取代之環烷 基；視情況經取代之C2-C6炔基、視情況經取代之c2-C6 低碳稀基或視情況經取代之醯基，其包括但不限於C(〇) 烷基、¢:(0)((^-20烷基）、C^OXCm。烷基）或c(o)(低碳烷 基）；視情況經取代之芳基、視情況經取代之烷基-芳基氧基、雜芳基、視情況經取代之CrCU烷基-雜芳 基、視情況經取代之烷氧基Ci-20烷基 '視情況經取代之 胺基Ci-2〇烷基、視情況經取代之氟CbM烷基；或 〇 驗基可選自式C之群：
    C 其中，對於結構C而言，
    若Z為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則Z獨立地選自N或C-G ; 或者’若Z不為Pi鍵（雙鍵）中之參與者，則z獨立地選自 Ο、S、Se、NR、NOR、NNR2、CO、CS、CNR、so、 S(0)2、SeO、Se(〇)2或 c(G)2 ; 各G獨立地選自由H、鹵素、〇R、SR、NR2、NROR、 N3、COOR、CN、CONR2、C(S)NR2、C(=NR)NRAR組 成之群，且其中任何兩個相鄰之Z不皆選自〇、s及Se， 或不皆選自 CO、CS、CNNR、SO、S(0)2、SeO 及 136306.doc -64 - 200936603 Se(0)2 ; 其中，若X為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則χ為c ;或若χ不 為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則X為CR或Ν; 其中’若RM為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則Rm為〇、s、 Se、NR、NOR或NNR2 ;或若R，，不為pi鍵（雙鍵）中之參與 者，則 R"為 OR、SR、F、Cl、R或 seR ;且 虛線（---)表示可能的pi鍵或雙鍵； 各R獨立地選自由Η、eh、視情況經取代之烷基、視情 況經取代之縣、視情況經取代之炔基、視情況經取代 之芳基、視情況經取代之酿基、視情況經取代之環烷 基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之雜環基及視情況經土 %八心泠基烷基組成 驗基可為選自由結構d-結構η組成之群的社構.
    136306.doc
    •65· 200936603 鹼基可為選自由結構0-結構ff組成之群的結構：
    其中G及R如在結構c中所定義； 驗基可為結構gg : 136306.doc R"
    gg -66- 200936603 其中各ζ·獨立地4N( 鍵中之參與者）且r，，、 鹼基可為結構hh : 二若為ρι鍵中之參與者）或^尺(若非pi )且 1? " _ h _ 、汉及Z如在結構c中所定義
    其中各Z獨立地為n(若為ρι鍵中之參與者）或nr(若非pi 鍵中之參與者），且各Z獨立地*CG(若為pi鍵中之參與 者）或>C(G)2(若非pi鍵中之參與者），其中RM及g如在結 構c中所定義； 鹼基可為結構ii :
    其中R及G如在結構c中所定義； 驗基可為結構jj :
    136306.doc •67- 200936603 其中R及G如在結構c中所定義；或 鹼基可為結構kk : NH
    A 其中，對於結構kk而言：
    R選自由氫及CrCs烷基組成之群； X選自由氫、鹵基及OW2組成之群； Y選自由鍵、0及CH2組成之群； Q不存在或選自由Ο、S及NH組成之群，其限制條件為 當Q不存在時，V與NH皆連接至CH2基團； V選自由N及C-G組成之群； Z選自由N及C-G'組成之群； G及G’獨立地選自由氫、胺基、胺基羰基、甲基胺 基、二甲基胺基、醯基胺基、烷氧基胺基、-S03H、 -S02NH2、胺基羰基胺基、氧基羰基胺基、 HR’NCHRMC(0)NH-、疊氮基、氰基、鹵基、羥基胺基 及肼基組成之群，其中R’為氫且R"為胺基酸之側鏈或其 中R’及RM與結合於各基團之氮及碳一起分別形成吡咯啶 基； 其限制條件為V與Z不相同； 其限制條件為當V為C-H時，Z為N ; 136306.doc -68 - 200936603 τ及τ2獨立地選自由氫、羥基、Ci_C4烷氧基 硫基燒氧基、胺基、經取代胺基及幽基組成之群 c,-c4 且 w、W1及W2各自獨立地選自由氫 基團組成之群；或 鹼基可為結構11 : 、C〗-C4烧基及前藥
    其中，對於結構11而言·· ^為烧基； X選自由氫、函基及OW2組成之群； Q'選自由NH、Ο及S組成之群； G選自由胺基、胺基羰基、甲基胺基、二甲基胺基、 醯基胺基、-S〇3H、-S〇2NH2、烷氧基胺基、胺基羰基胺 基、氧基羰基胺基、HR'NCHR"C(0)NH-、疊氮基、氣 基、鹵基、經基胺基及肼基組成之群，其中R,為氫且R，, 為胺基酸之側鏈或其中Rf及R"與結合於各基團之氮及碳 一起分別形成吡咯啶基；Y選自由鍵、〇及CH2組成之 群；且W、W1及W2各自獨立地選自由氫、（^-〇：4烷基及 前藥基團組成之群；或 驗基可為結構mm : 136306.doc -69 - 200936603
    其中，對於結構mm而言： Q如對於結構kk所定義， A及B獨立地選自由、NH ^ NH及視情況經1至2個鹵基 取代的亞甲基組成之群，立 八哏制條件為A與B不皆為 NH ; D 為 NH，或-D_a_B_ 共同形成 _n=ch nh 、 CH2-(C=Q)- , -(C=Q).NH-(C=Q)- . -(CX')=(CX-)-(C=Q). 或-CH=CH-NH·基團，其中x，為卣基； 各Q獨立地選自由〇、S&NH組成之群；R選自由氫及 Cl-C3烧基組成之群； x選自由氫、南基及〇w2組成之群； τ及T2獨立地選自由氫、羥基、Ci_C4烷氧基、 硫基烷氧基、胺基、經取代胺基及齒基組成之群； y選自由鍵、〇及ch2組成之群；且w、w丨及W2各自獨 立地選自由氫、C〗-C4烷基及前藥基團組成之群； 及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、互變異構體之 醫藥學上可接受之鹽、其鹽（酸加成鹽或鹼加成鹽）、其 水合物、其溶劑合物、其結晶形式； 視情況組合一或多種抗病毒劑、抗菌劑或抗增瘦劑。 η· 一種產品或組合物’其係由一方法獲得，該方法包含： 136306.doc •70- 200936603 (a)使由1或1’表示之化合物的2'-C位去氧， 鹼基 鹼基 ^\,〇J R3 HO R2 R3 R2 1 1_ 得到由2或2f表示之化合物，
    及 (b)使由2或21表示之該化合物衍生，得到由A或A，表 示之化合物， 鹼基
    A_ 其中，對於結構1、1，、2、2,、A及A，而言， (a) R2獨立地為 CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、C2-4 烯基、C2·4炔基或Cm烷基’其視情況經胺基、羥基或1 至3個氟原子取代； (b) R為H;鱗酸鹽’包括5'-單嶙酸鹽、5,，3，_環状鱗酸 鹽、二填酸鹽、二碟酸鹽或穩定化磷酸鹽前藥；H-麟酸 136306.doc •71 - 200936603 鹽’包括穩定化Η-膦酸鹽；醯基，包括視情況經取代之 苯基醯基及低碳醯基；烷基，包括低碳烷基；〇_取代之 叛基烷基胺基或其肽衍生物；磺酸酯，包括烷基磺醢基 或芳基烷基磺醯基，包括甲烷磺醯基及苄基磺醯基，其 中苯基視情況經取代；脂質，包括磷脂；L-胺基酸或D-胺基酸；碳水化合物；肽；膽固醇；或在活體内投與時 之其他醫藥學上可接受之離去基； (c) R3獨立地為〇Η、Η、Ci.4烷基、C2.4烯基、C2.4炔 基、乙烯基、N3、CN、C卜 Br、F、I、N〇2、C(0)0(C丨.4 烷基）、C(0)0(C〗_4 烷基）、C(0)0(C2-4 炔基）、C(0)0(C2.4 烯基）、CKCmq醯基）、CKCu烷基）、0(C2.4烯基）、SH、 SCCu 醯基）、Sfu 烷基）、S(C2.4 炔基）、S(C2.4 烯基）、 SCKC^ 醯基）、SCKCw 烷基）、SO(C2_4 炔基）、SO(C2-4 烯 基）、SOJCm醯基）、S〇2(C 丨.4 烷基）、so2(c2.4炔基）、 S〇2(C2-4烯基）、08(0)2((^.4醯基）、OSCOMCm烷基）、 os(o)2(c2.4 烯基）、nh2、nh(cN4 烷基）、NH(C2.4 烯 基）、NH(C2-4 炔基）、NH(C〗-4 醯基）、NKm 烷基）2、 N(Ci-18醯基）2，其中烧基、炔基、稀基及乙婦基視情況 經 N3、CN、1 至 3 個鹵素（Cl、Br、F、I)、N〇2、 0(0)0((^.4 烷基）、（:(0)0((^-4 烷基）、C(0)0(C2-4 炔基）、 C(0)0(C2.4 烯基）、CKCm 醯基）、CKCw 烷基）、o(c2.4 烯 基）、SH、SCCu 醯基）、SCCu 烷基）、S(C2-4 炔基）、 S(c2_4 烯基）、SCKCm 醯基）、SCKCw 烷基）、SO(C2-4 炔 基）、SO(C2.4 烯基）、SOJCu 醯基）、SOJCw 烷基）、 136306.doc •72- 200936603 S〇2(C2-4 炔基）、S〇2(C2-4 烯基）、08(0)2((^-4 醯基）、 08(0)2(0:,-4烧基）、OS(0)2(C2-4烯基）、NH2、NHCC!.4¾ 基）、NH(C2-4 稀基）、NH(C2-4 块基）、nh(c〗_4 醯基）、 N(Ci.4烧基）2、N(Ci_4酿基）2取代； (d) R4獨立地為Η、低碳烧基、CN、乙稀基、〇-(低碳 烷基）、包括羥基甲基（CH2〇H)之羥基低碳烷基（亦 即-(CH2)pOH，其中 p 為 1-6)、CH2F、N3、CH2CN、 CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、乙炔基炔烴（視情 況經取代）或包括F、Cl、Br或I之鹵素、烯基、炔基、 Br-乙烯基、羥基、〇·烯基、n〇2、胺基、低碳烷基胺基 或二（低破烷基）胺基； (e) R及R3可共同形成5，，3，-環状磷酸鹽，包括其穩定 化前藥； (f) 驗基為由以下結構所表示之天然存在或經修飾的 嘌呤或嘧啶鹼基：
    其中，對於a及b而言， Z為N或CR8 ; R5、R6及R7獨立地為Η 、F、Cl、Br、I、OH、OR 136306.doc -73- 200936603 SH、SR’、NH2、NHR’ ' NR、（兩個R，可形成飽和或不飽 和環，或飽和或不飽和雜環）、Cl_Cd&碳烷基、鹵（F、 Cl、Br、I)化之C〗-C6低碳烷基、c2-C6低碳烯基、鹵（F、 Cl、Br、I)化之C2-C6低碳婦基、諸如CsCH之C2-C6低碳 炔基、鹵（F、a、Br、I)化之C2-C6低碳炔基、CVCe低碳 烧氧基、鹵（F、Cl、Br、I)化之低碳烷氧基、 C02H、C02R'、CONH2、CONHR,、CONR'2、 CH=CHC〇2H或CH=CHC〇2R’ ’其中R'為視情況經取代之 烷基，其包括但不限於視情況經取代之C!.2G烷基、視情 況經取代之（：,_〗〇烷基、視情況經取代之低碳烷基；視情 況經取代之環烷基；視情況經取代2C2-C6炔基、視情況 經取代之CrC6低碳烯基或視情況經取代之醯基，其包括 但不限於C(O)烷基、C^OKCwo烷基）、C^OXCm。烷基） 或C(0)(低碳烷基）；視情況經取代之芳基、視情況經取代 之匸]·^4院基芳基氧基、雜芳基、視情況經取代之(^-匸4院 基-雜芳基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經 取代之胺基烷基、視情況經取代之氟C^o烷基； R8獨立地為Η、鹵素（包括F、α、Br、I)、OH、ORI、 SH、SR’、NH2、NHR’、NR’2(兩個R’可形成飽和或不飽 和環，或飽和或不飽和雜環）、N〇2、低碳烷基、鹵 (F、Cl、Br、I)化之（VC6低碳烧基、C2-C6低碳稀基、鹵 (F、Cl、Br、I)化之C2-C6低碳稀基、C2-C6低破炔基、鹵 (F、C卜Br、I)化之(：2-(：6低碳炔基、C,-C6低碳烷氧基、 鹵（F、Cl、Br、I)化之CVC6低碳烷氧基、C02H、 136306.doc -74· 200936603 c〇2R’、CONH2、CONHR·、CONR，2、CH=CHC02H 或 ，其中Ri為視情況經取代之烷基，其包括 但不限於視情況經取代之Cuo烷基、視情況經取代之Cl l〇 烧基、視情況經取代之低碳烷基；視情況經取代之環烷 基；視情況經取代iC2-C6炔基、視情況經取代之c2-c6 低碳稀基或視情況經取代之酿基，其包括但不限於c(o) 烧基、qoxcu。院基）、〇(〇)((：“0烧基）或c(0)(低碳烷 基）；視情況經取代之芳基、視情況經取代之(^-(^烷基-芳基氧基、雜芳基、視情況經取代之C,-c4烷基·雜芳 基視情況經取代之炫氧基C1.2〇烧基、視情況經取代之 胺基烷基、視情況經取代之氟Cl2G烷基；或 鹼基可選自式C之群：
    其中，對於結構c而言， 若Z為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則z獨立地選自N或C-G ; 或者’若Z不為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則z獨立地選自 Ο、S、Se、NR、NOR、NNR2、CO、CS、CNR、SO、 S(0)2、SeO、Se(0)2或 C(G)2 ; 各G獨立地選自由h、鹵素、OR、SR、NR2、NROR、 N3、COOR、CN、CONR2、C(S)NR2、C(=NR)NR2及 R組 136306.doc 75· 200936603 成之群，且其中任何兩個相鄰之Z不皆選自〇、8及Se，或 不白選自 CO、cs、CNNR、so、s(0)2、SeO及 Se(0)2 ; ，中 务 、’若X為Pi鍵（雙鍵）中之參與者，則X為C ;或若X不 為卩丨鍵（雙鍵）中之參與者，則X為CR或N ; 其中，若R··為pi鍵（雙鍵）中之參與者，則Ri,為〇、s、 Se、NR、NOR或NNR2 ;或若r"不為“鍵（雙鍵）中之參與 者’則 R ·為 OR、SR、F、Cl、R或 SeR ;且 虛線（---)表示可能的pi鍵或雙鍵；
    各R獨立地選自由Η、CF3、視情況經取代之烷基、視情 況經取代之稀基、視情況經取代之炔基、視情況經取代 之芳基、視情I經取代之醯基、視情㈣取代之環烧 基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之雜環基及視情況經取代之芳基烷基組成 之群；或
    驗基可為選自由結構d-結構η組成之群的纟士構.
    136306.doc -76· 200936603 其中Z、X及R"如在結構c中所定義； 鹼基可為選自由結構〇-結構ff組成之群的結構：
    其中0及R如在結構c中所定義； 驗基可為結構gg : 136306.doc -77- 200936603 2 i1 2
    其中各Z獨立地為N(若為pi鍵中之參與者）或NR(若非pi 中之參與者）且rm、R及z如在結構c中所定義； 驗基可為結構hh :
    其中各Z’獨立地為]^(若為pi鍵中之參與者）或Nr(若非pi 鍵中之參與者）’且各Z獨立地為CG(若為pi鍵中之參與 者）或>C(G)2(若非pi鍵中之參與者），其中ri，及g如在結 構c中所定義； 驗基可為結構i i :
    其中R及G如在結構c中所定義； 鹼基可為結構jj : -78- 136306.doc 200936603
    其中R及G如在結構c中所定義；或 驗基可為結構kk :
    kk 其中，對於結構kk而言： R選自由氫及C〗-C3烷基組成之群； X選自由氫、鹵基及OW2組成之群； Y選自由鍵、Ο及CH2組成之群； Q不存在或選自由Ο、S及NH組成之群，其限制條件為 當Q不存在時，V與NH皆連接至CH2基團； V選自由N及C-G組成之群； Z選自由N及C-G'組成之群； G及G’獨立地選自由氫、胺基、胺基羰基、曱基胺基、 二甲基胺基、醯基胺基、烷氧基胺基、-so3h、-so2nh2、胺 基羰基胺基、氧基羰基胺基、HR’NCHR"C(0)NH-、疊 氮基、氰基、齒基、羥基胺基及肼基組成之群，其中R1 136306.doc -79- 200936603 為氫且R| 為胺基酸之側鏈或其中R，及R，|與結合於各基團 之氛及碳一起分別形成吡咯啶基； 其限制條件為v與Z不相同； 其限制條件為當V為C-H時，Z為N ; τ及τ2獨立地選自由氫、羥基、c丨_C4烷氧基、c丨-C4 硫基燒氧基、胺基、經取代胺基及齒基組成之群；且 W、\¥]及W2各自獨立地選自由氫、Ci_c4烷基及前藥 基團組成之群；或 © 鹼基可為結構11 :
    其中’對於結構11而言： RgCVq烷基； X選自由氫、鹵基及OW2組成之群； Q|選自由NH、〇及s組成之群； G’選自由胺基、胺基羰基、甲基胺基、二甲基胺基、 醯基胺基、-S〇3H、-SOzNH2、烷氧基胺基、胺基幾基胺 基、氧基羰基胺基、HR’NCHR'，C(0)NH-、疊氮基、氛 基、鹵基、羥基胺基及肼基組成之群，其中Rl為氫且R，， 為胺基酸之側鏈或其中R，及R，，與結合於各基團之氮及碳 一起分別形成吡咯啶基；Y選自由鍵、〇及CH2組成之 136306.doc •80· 200936603 群；且W、W2交A v C1-C4燒基及 及W各自獨立地選自由氫 前藥基團組成之群；或 鹼基可為結構!^^ :
    Q如對於結構kk所定義， A及B獨立地選自由C=Q、nh及視情況經^至2個齒基 取代的亞甲基組成之群，其限制條件為A與B不皆為 NH ； D 為 NH，或共同形成养CH NH、-(c=q)_ CH2 (C-Q). , -(C=Q)-NH-(C=Q)- λ -(CX,)=(CX')-(C=Q)-或-CH=CH-NH-基團，其中x，為齒基； 各Q獨立地選自由0、S&NH組成之群；R選自由氫及 Ci-C3烷基組成之群； x選自由氫、鹵基及OW2組成之群； T1及T2獨立地選自由氫、羥基、Cl_c4烷氧基、cvcu 硫基烷氧基、胺基、經取代胺基及_基組成之群； γ選自由鍵、〇及CH2組成之群；且w、W1及W2各自獨 立地選自由氫、Cl-C4烷基及前藥基團組成之群； 及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、互變異構體之 醫藥學上可接受之鹽、其鹽（酸加成鹽或鹼加成鹽）、其 136306.doc -81 - 200936603 水合物、其溶劑合物、其結晶形式； 視情況組合一或多種抗病毒劑、抗菌劑或抗增殖劑。
    136306.doc -82- 200936603 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    136306.doc
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