JP6767011B2 - 抗ｄｎａウィルス活性などの生理活性を有するヌクレオシド誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、抗ＤＮＡウィルス活性等の生理活性を有するヌクレオシド誘導体に関し、より詳しくは、少なくともＢ型肝炎ウィルスに対して抗ウィルス活性を有する、２’−デオキシプリンヌクレオシド誘導体、及び該誘導体を有効成分とする抗ＤＮＡウィルス剤に関する。

Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）が感染すると、急性又は劇症的に肝炎が生じ、時に死に至ることがある。また、慢性的に肝炎を発症させ、肝硬変、そして肝細胞癌へと進行する場合もある。その感染者数は全世界で約４億人いると推定され、東南アジアを中心として罹患率は非常に高く、その有効な治療方法の開発が世界的に希求されている。

ＨＢＶは、不完全２本鎖ＤＮＡウィルスであり、その生活環においてＲＮＡからＤＮＡを合成する逆転写を行うことが知られている。一方、宿主となるヒトにおいては、逆転写は行われないので、この段階を阻害することにより、ＨＢＶの複製のみを阻止できることが可能となる。そして、このような観点からのＨＢＶ感染症の治療薬として、ヌクレオシド誘導体製剤が開発されている（特許文献１、２）。

特開２００４−２４４４２２号公報 特開２００８−２７３９６０号公報

現状のヌクレオシド誘導体製剤において、その多くが宿主細胞、すなわち服用するヒトの細胞に対しても毒性を有しており、中長期の服用による副作用が問題となっている。また、服用期間にヌクレオシド誘導体への耐性株が生じることもある。そのため、ＨＢＶ等のＤＮＡウィルス感染症に対する有効な治療方法は確立されていないのが現状である。

本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、その目的は、少なくともＨＢＶに対して抗ウィルス活性を有し、宿主細胞に対する毒性が低いヌクレオシド誘導体を提供することにある。また、本発明は、既存のヌクレオシド誘導体（エンテカビル等）に対して耐性を示すＨＢＶに対しても抗ウィルス活性を示すヌクレオシド誘導体を提供することをも目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、２’−デオキシプリンヌクレオシドにおいて、プリン塩基の２位及び６位、並びにリボース糖の４位を、各々特定の官能基に置換したヌクレオシド誘導体が、ＨＢＶに対して優れた抗ウィルス活性を発揮することを見出した。特に、前記２’−デオキシプリンヌクレオシドにおいて、プリン塩基の６位を比較的嵩高い官能基（炭素数１以上のアルキル基によって置換されているアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数２以上のアルコキシ基、又は炭素数１以上のアルキル基によって置換されているメルカプト基）で置換したヌクレオシド誘導体が、ＨＢＶに対しては抗ウィルス活性を示しつつも、概して、細胞毒性が低いことを明らかにした。また、前記２’−デオキシプリンヌクレオシドが、エンテカビル耐性ＨＢＶに対しても抗ウィルス活性を発揮しうることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、少なくともＢ型肝炎ウィルスに対して抗ウィルス活性を有するヌクレオシド誘導体、及び該誘導体を有効成分とする抗ウィルス剤に関し、より詳しくは、以下を提供するものである。
＜１＞ 下記一般式（１）で表されるヌクレオシド誘導体。

［前記式中、Ｒ^１は、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、又は置換基を有していてもよいメルカプト基を示す。Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、又はアミノ基を示す。Ｒ^３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、シアノ基、又はアジド基を示す。但し、前記一般式（１）で表されるヌクレオシド誘導体であって、Ｒ^１がアミノ基であり、Ｒ^２がハロゲン原子または水素原子であり、かつＲ^３がシアノ基である場合、Ｒ^１がヒドロキシ基であり、Ｒ^２がアミノ基であり、かつＲ^３がアジド基である場合、Ｒ^１がヒドロキシ基であり、Ｒ^２がアミノ基であり、かつＲ^３がアジド基である場合、及びＲ^１がアミノ基であり、Ｒ^２が水素原子であり、かつＲ^３がアジド基である場合を除く。］
＜２＞ 前記式中、Ｒ^１が、炭素数１以上のアルキル基によって置換されているアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数２以上のアルコキシ基、又は炭素数１以上のアルキル基によって置換されているメルカプト基である、＜１＞に記載のヌクレオシド誘導体。
＜３＞ Ｒ^１が、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、エトキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基及びメチルメルカプト基からなる群から選択される一の官能基であり、かつＲ^２が、水素原子又はアミノ基である、＜２＞に記載のヌクレオシド誘導体。
＜４＞ ＜１＞〜＜３＞のうちのいずれか一に記載のヌクレオシド誘導体を有効成分とする、抗ＤＮＡウィルス剤。
＜５＞ 抗Ｂ型肝炎ウィルス剤である、＜４＞に記載の抗ウィルス剤。

本発明によれば、少なくともＨＢＶに対して抗ウィルス活性を有し、宿主細胞に対して毒性が低いヌクレオシド誘導体を提供することが可能となる。また、既存のヌクレオシド誘導体（エンテカビル等）に対して耐性を示すＨＢＶに対しても抗ウィルス活性を発揮しうるヌクレオシド誘導体を提供することも可能となる。

（ヌクレオシド誘導体）
後述の実施例において示す通り、下記式で表されるヌクレオシド誘導体は、Ｂ型肝炎ウィルスに対して抗ウィルス活性を有することが明らかになった。したがって、本発明は、抗ＤＮＡウィルス活性を示すヌクレオシド誘導体に関し、より詳しくは、少なくともＢ型肝炎ウィルスに対して抗ウィルス活性を有する、下記一般式（１）で表されるヌクレオシド誘導体を提供するものである。

［前記式中、Ｒ^１は、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、又は置換基を有していてもよいメルカプト基を示す。Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、又はアミノ基を示す。Ｒ^３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、シアノ基、又はアジド基を示す。但し、前記一般式（１）で表されるヌクレオシド誘導体であって、Ｒ^１がアミノ基であり、Ｒ^２がハロゲン原子又は水素原子であり、かつＲ^３がシアノ基である場合、Ｒ^１がヒドロキシ基であり、Ｒ^２がアミノ基であり、かつＲ^３がアジド基である場合、Ｒ^１がヒドロキシ基であり、Ｒ^２がアミノ基であり、かつＲ^３がアジド基である場合、及びＲ^１がアミノ基であり、Ｒ^２が水素原子であり、かつＲ^３がアジド基である場合を除く。］。

本発明のヌクレオシド誘導体は、少なくともＢ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）に対して抗ウィルス活性を有する。本発明において「ＨＢＶ」は、Ｂ型肝炎を発症させる能力を有するウィルスを意味する。ＨＢＶとしては、Ａ（Ａ２／Ａｅ、Ａ１／Ａａ）、Ｂ（Ｂａ、Ｂ１／Ｂｊ）、Ｃ（Ｃｓ、Ｃｅ）、Ｄ〜Ｈ及びＪの遺伝子型が知られているが、本発明のヌクレオシド誘導体は、少なくとも１つの遺伝子型のＨＢＶに対して抗ウィルス活性を有するものであればよい。上記の遺伝子型のうちＨＢＶ／Ｃｅは、既存のヌクレオシド誘導体製剤であるエンテカビルに対して耐性を示す遺伝子型であることが知られている。したがって、本発明のヌクレオシド誘導体は、好ましくは、ＨＢＶ／Ｃｅに対して抗ウィルス活性を有するヌクレオシド誘導体である。

本発明において「抗ウィルス活性」とは、ＨＢＶ等のウィルスが感染した細胞（宿主細胞）において、当該ウィルスを消滅させる又はその増殖を抑制する活性を意味し、例えば、宿主細胞におけるウィルス複製を抑制する活性が挙げられる。また、かかる抑制等の対象がゲノムとしてＤＮＡを有するウィルス（ＤＮＡウィルス）である場合には、「抗ＤＮＡウィルス活性」と称する。さらに、かかる活性は、後述の実施例に示すように、宿主細胞におけるウィルスのコピー数等を指標として算出されるＥＣ_５０値にて評価することができる。本発明のヌクレオシド誘導体は、抗ウイルス活性のＥＣ_５０値が０．１μＭ以下であることが好ましく、０．０５μＭ以下であることがより好ましく、０．０１μＭ以下であることがさらに好ましく、０．００５μＭ以下（例えば、０．００４μＭ以下、０．００３μＭ以下、０．００２μＭ以下、０．００１μＭ以下）であることがより好ましい。

また、本発明のヌクレオシド誘導体は、細胞毒性が低いことが好ましい。本発明において「細胞毒性」とは、細胞を殺傷する、その機能を阻害する、またはその増殖を抑制する活性を意味する。かかる活性は、後述の実施例に示すように、細胞の生存数等を指標として算出されるＣＣ５０値にて評価することができる。本発明のヌクレオシド誘導体は、ＣＣ５０値が５０μＭ以上であることが好ましく、１００μＭ以上であることがより好ましく、２００μＭ以上であることがさらに好ましい。

本発明のヌクレオシド誘導体に少なくともＨＢＶに対する抗ウィルス活性を発揮させつつ、当該誘導体の細胞毒性を低下させることができるという観点から、各置換基は、以下に示す通り選択することが好ましい。

「置換基を有していてもよいアミノ基」における置換基としては、炭素数１以上のアルキル基が好ましく、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基がより好ましく、炭素数１〜４の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基がさらに好ましく、メチル基、エチル基又はシクロプロピル基がより好ましい。「置換基を有していてもよいアミノ基」は、より具体的に、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基又はシクロプロピルアミノ基が好ましい。

「置換基を有していてもよいアルコキシ基」におけるアルコキシ基としては、炭素数１以上のアルコキシ基が好ましく、炭素数１〜５のアルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ）がより好ましい。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」における置換基としては、炭素数２〜６の直鎖状、分岐状、又は環状のアルケニル基（エテニル基、プロパ−１−エニル基、ブタ−１−エニル基、ブタ−２−エニル基、ペンタ−２−エニル基、イソプロペニル基、３−メチルブタ−１−エニル基、シクロヘキサ−２−エニル基、シクロヘキサ−２，５−ジエニル基、ジシクロペンタエニル基、ジシクロペンタジエニル基等）、炭素数６〜１０のアリール基（フェニル基、ナフチル基）が好ましい。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」は、より具体的に、エトキシ基、アリルオキシ基又はベンジルオキシ基が好ましい。

「置換基を有していてもよいメルカプト基」における置換基としては、炭素数１以上のアルキル基が好ましく、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基がより好ましい。「置換基を有していてもよいメルカプト基」は、より具体的にメチルメルカプト基が好ましい。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味するが、フッ素原子、塩素原子又はヨウ素原子が好ましい。

「置換基を有していてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては特に制限はないが、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基が好ましく、メチル基又はエチル基がより好ましい。「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基としては特に制限はなく、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基が挙げられるが、ハロゲン原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。より具体的には、「置換基を有していてもよいアルキル基」は、モノフルオロメチル基が好ましい。

「置換基を有していてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基としては特に制限はないが、炭素数２以上の直鎖状、分岐状、又は環状のアルケニル基が好ましく、炭素数２〜６の直鎖状、分岐状、又は環状のアルケニル基がより好ましく、エテニル基がさらに好ましい。「置換基を有していてもよいアルケニル基」における置換基としては特に制限はなく、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基が挙げられる。

好適な官能基を有するヌクレオシド誘導体の例としては、Ｒ^１が、炭素数１以上のアルキル基によって置換されているアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数２以上のアルコキシ基、又は炭素数１以上のアルキル基によって置換されているメルカプト基である、前記一般式（１）で表されるヌクレオシド誘導体が挙げられる（なお、「置換基を有していてもよい炭素数２以上のアルコキシ基」とは、置換基を有していてもよいアルコキシ基中の炭素数が２以上であることを意味ずる）。

また、好適な官能基の組み合わせを有するヌクレオシド誘導体の例としては、Ｒ^１が、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、エトキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基及びメチルメルカプト基からなる群から選択される一の官能基であり、Ｒ^２が、水素原子又はアミノ基であり、Ｒ³が、メチル基、モノフルオロメチル基、エテニル基、シアノ基及びアジド基からなる群から選択される一の官能基であり、かつＲ^４が水素原子である、前記一般式（１）で表されるヌクレオシド誘導体が挙げられる。

より好適な官能基の組み合わせを有するヌクレオシド誘導体の例としては、Ｒ^１がメチルアミノ基であり、Ｒ^２がアミノ基であり、かつＲ³がエテニル基又はシアノ基である、前記一般式（１）で表されるヌクレオシド誘導体が挙げられる。

本発明のヌクレオシド誘導体には、薬理学上許容される塩、水和物又は溶媒和物も含まれる。このような薬理学上許容される塩としては、特に制限はなく、ヌクレオシド誘導体の構造等に応じて適宜選択することができ、例えば、酸付加塩（塩酸塩、硫酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、硫酸水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、スルファミン酸塩、マンデル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、パモン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、アスパラギン酸塩、アジピン酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩等）、塩基付加塩（ナトリウム塩、カリウム塩、亜鉛塩、カルシウム塩、ビスマス塩、バリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、銅塩、コバルト塩、ニッケル塩、カドミウム塩、アンモニウム塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩）が挙げられる。また、水和物又は溶媒和物としては、特に制限はなく、例えば、ヌクレオシド誘導体又はその塩１分子に対し、０．１〜３分子の水又は溶媒が付加したものが挙げられる。

本発明のヌクレオシド誘導体には、互変異性体、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体等の総ての異性体及び異性体混合物が含まれる。さらに、本発明のヌクレオシド誘導体が生体内で酸化、還元、加水分解、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、リン酸化、脱水酸化、アルキル化、脱アルキル化、抱合等の代謝を受けてなお所望の活性を示す化合物をも包含し、また本発明は生体内で酸化、還元、加水分解等の代謝を受けて本発明のヌクレオシド誘導体を生成する化合物（所謂、プロドラッグの形態）をも包含する。さらに、本発明のヌクレオシド誘導体は、後述の通り、公知の製剤学的方法により製剤化することができる。

また、本発明のヌクレオシド誘導体の合成は、たとえば、リボース糖（ヒドロキシ基がアセチル基、ベンジル基等によって置換されることにより保護されたＤ−リボフラノース）と、プリン塩基（アデニン）とを、シリル体経由で反応させ、さらにフェノキシチオカルボニル誘導体経由で還元してリボース糖の２位をデオキシ化し、また必要に応じ、公知の手法により、リボース糖及び/又はプリン塩基の目的の位置に置換基を導入することによって行うことができる。このような本発明のヌクレオシド誘導体の合成方法は後述の実施例において詳細に示されているので、当業者であれば、実施例の記載を参照しつつ、反応原料、反応試薬、反応条件（例えば、溶媒、反応温度、触媒、反応時間）等を適宜選択しつつ、必要に応じてこれらの方法に適宜、修飾ないし改変を加えることにより、本発明のヌクレオシド誘導体を合成することは可能である。また、このようにして合成されたヌクレオシド誘導体は、一般のヌクレオシド、ヌクレオチドの単離・精製に使用されている方法（逆相クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー、再結晶法）を適宜単独又は組み合わせて用いることにより、分離、精製することができる。

（抗ウィルス剤、ウィルス感染症の予防方法、治療方法）
後述の実施例において示す通り、本発明のヌクレオシド誘導体は、少なくともＢ型肝炎ウィルスに対して抗ウィルス活性を有する。したがって、本発明のヌクレオシド誘導体を有効成分とする抗ＤＮＡウィルス剤を提供することができる。

本発明の抗ＤＮＡウィルス剤並びに後述の予防方法、治療方法が対象とする感染症としては特に制限はなく、例えば、ＨＢＶ感染症が挙げられ、より具体的には、Ｂ型肝炎（慢性肝炎、急性肝炎、劇症肝炎）、肝硬変、肝繊維化、肝細胞癌が挙げられる。

本発明の抗ＤＮＡウィルス剤は、公知の製剤学的方法により製剤化することができる。例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、液剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、フィルムコーティング剤、ペレット剤、トローチ剤、舌下剤、咀嚼剤、バッカル剤、ペースト剤、シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤、乳剤、塗布剤、軟膏剤、硬膏剤、パップ剤、経皮吸収型製剤、ローション剤、吸引剤、エアゾール剤、注射剤、坐剤等として、経口的又は非経口的に使用することができる。

これら製剤化においては、薬理学上許容される担体又は媒体、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、溶剤、基剤、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、芳香剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤、希釈剤、等張化剤、無痛化剤、増量剤、崩壊剤、緩衝剤、コーティング剤、滑沢剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、あるいはその他の添加剤等と適宜組み合わせることができる。より具体的には、担体として、乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等の固体状担体、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等の液状担体も挙げられる。

また、本発明の抗ウィルス剤は、公知の他の抗ウィルス剤と併用してもよい。このような公知の抗ウィルス剤としては、対象疾患がＨＢＶ感染症である場合には、例えば、エンテカビル、３ＴＣ（ラミブジン）、アデフォビル等の公知のヌクレオシドアナログ製剤、インターフェロン（ＩＦＮ）が挙げられる。また、このような薬剤を用いた抗ウイルス療法の他、免疫療法（副腎皮質ステロイドホルモン離脱療法、プロパゲルニウム製剤内服等）、肝庇護療法（グリチルリチン製剤の静注、胆汁酸製剤の内服等）との併用療法に、本発明の抗ＤＮＡウィルス剤を用いることもできる。

本発明の抗ＤＮＡウィルス剤の好ましい投与形態としては特に制限はなく、経口投与又は非経口投与、より具体的には、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、皮内投与、気道内投与、直腸投与及び筋肉内投与、輸液による投与が挙げられる。

本発明の抗ＤＮＡウィルス剤は、主にヒトを対象として使用することができるが、実験用動物等のヒト以外の動物も対象とすることができる。

本発明の抗ＤＮＡウィルス剤を投与する場合、その投与量は、対象の年齢、体重、症状、健康状態、重篤状態、薬物に対する忍容性、投与形態等に応じて、適宜選択される。１日当たりの本発明の抗ＤＮＡウィルス剤の投与量は、有効成分であるヌクレオシド誘導体の量として、通常０．００００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、１回又は複数回に分けて対象に投与される。 本発明の抗ＤＮＡウィルス剤の製品又はその説明書は、ウィルス感染症を治療又は予防するために用いられる旨の表示を付したものであり得る。ここで「製品又は説明書に表示を付した」とは、製品の本体、容器、包装等に表示を付したこと、又は製品の情報を開示する説明書、添付文書、宣伝物、その他の印刷物等に表示を付したことを意味する。また、ウィルス感染症を治療するために用いられる旨の表示においては、本発明のヌクレオシド誘導体を投与することにより、ウィルスの逆転写酵素反応を阻害し、当該ウィルスの複製を抑制できることも本発明の抗ウィルス剤の作用機序に関する情報として含むことができる。

このように本発明は、本発明の抗ＤＮＡウィルス剤を対象に投与することによって、感染症を予防又は治療することができる。したがって、本発明は、本発明のヌクレオシド誘導体を投与することを特徴とする、ＤＮＡウィルス感染症を予防又は治療するための方法をも提供するものである。

本発明のヌクレオシド誘導体を投与する対象としては特に制限はなく、例えば、ＨＢＶ等のウィルス感染症患者、感染症が発症する前のウィルス保有者、感染する前の者が挙げられる。

抗ＤＮＡウィルス活性を有するヌクレオシド誘導体を得るために、下記表１に示す組み合わせにて官能基を有する下記一般式（１）で表されるヌクレオシド誘導体を、以下に示す方法にて合成した。なお、表中の番号は、以下に示す化合物の番号を示す。

さらに、このようにして合成された化合物が、所望の構造を有する化合物であることは、^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを測定することにより確認した。それらの結果も併せて以下に示す。

合成例１：２−アミノ−２’−デオキシ−４’−フルオロメチルアデノシンの合成
２−アミノ−２’−デオキシ−４’−フルオロメチルアデノシン（化合物５）を合成すべく、先ず、下記化合物２（２’−Ｏ−Ａｃｅｔｙｌ−２−ａｍｉｎｏ−３’，５’−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−４’−ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、化合物１（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．５３，Ｎｏ．３９，ｐｐ．１３３１５−１３３２２（１９９７） 参照）（５．７８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、２，６−ジアミノプリン（３．８７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３７．８ｍＬ、０．１５５ｍｏｌ）に１，２−ジクロロエタン（１０４ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（４．６６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応液を０℃に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌し、生じた不溶物をセライト濾過により除去後、濾液有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製し、化合物２を得た（５．１５ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、７４．４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：δ７．６５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．２４−７．０８（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’），５．９８（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２’），５．７０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），４．９５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３’），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，４’−ＣＨ^ａＦ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，４’−ＣＨ^ｂＦ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｐｈ−ＣＨ^ａ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｐｈ−ＣＨ^ｂ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｐｈ−ＣＨ^ｃ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｐｈ−ＣＨ^ｄ），３．７０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），２．０１（３Ｈ，ｓ，Ａｃ）。

次に、前記の通りにして得られた化合物２を用い、下記の通りに化合物３（２−Ａｍｉｎｏ−３’，５’−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−４’−ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を合成した。

すなわち、化合物２（５．１５ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸で中和した後、濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解、水洗した。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜１０：１）により精製し、化合物３を得た（４．７０ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、９９．０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．８４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．３８−７．２８（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．７２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’），５．８１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），５．７４（１Ｈ，ｄ，２’−ＯＨ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２’），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｐｈ−ＣＨ^ａ），４．６８−４．５３（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ−ＣＨ，４’−ＣＨ_２Ｆ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３’），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ａ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ｂ）。

次に、前記の通りにして得られた化合物３を用い、下記の通りに化合物４（２−Ａｍｉｎｏ−３’，５’−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−２’−ｄｅｏｘｙ−４’−ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を合成した。

すなわち、化合物３（４．７０ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．７４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３８．０ｍＬ）に溶解し、０℃にてクロロチオノギ酸フェニル（１．５４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を加え撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈、洗浄（飽和食塩水→０．１Ｍ塩酸→飽和食塩水→飽和炭酸水素ナトリウム水溶液）した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮し、残渣をトルエンで共沸し、粗製のチオ炭酸エステルを得た。

粗製のチオ炭酸エステル、水素化トリブチルスズ（１０．２ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）をトルエン（９５．０ｍＬ）に溶解後、８５℃に加熱し、アゾビス（イソブチロニトリル）（２０ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製し、化合物４を得た（３．２３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、７１．１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．８７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．３７−７．２６（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．７１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’），５．８０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），４．７０−４．５０（７Ｈ，ｍ，４’−ＣＨ_２Ｆ，Ｐｈ−ＣＨ_２＆Ｈ−３’），３．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ａ），３．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ｂ），２．９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．５９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ）。

次に、前記の通りにして得られた化合物４を用い、下記の通りに化合物５（２−Ａｍｉｎｏ−２’−ｄｅｏｘｙ−４’−ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を合成した。

すなわち、ナフタレン（９．０８ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（７６．１ｍＬ）に溶解し、金属リチウム（３６９ｍｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却後、化合物４（２．１２ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液（３５．６ｍＬ）を加え、−４５℃で２時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を加えた後、反応液を酢酸エチルで希釈し、脱イオン水で抽出した。水層を合わせ少量にまで濃縮した後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（脱イオン水〜５％メタノール）により精製し、真空乾燥の後、化合物５を得た（０．９０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、６８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），６．７０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１’），５．７２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），５．３６−５．３５（２Ｈ，ｍ，３’−ＯＨ＆５’−ＯＨ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，４’−ＣＨ^ａＦ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，４’−ＣＨ^ｂＦ），４．５１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），３．５４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−５’^ａ），３．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−５’^ｂ），２．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．２２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ）。

合成例２：６、４’−フルオロメチル−２’−デオキシグアノシンの合成
合成例１にて得られた化合物５を用い、下記の通り６、４’−フルオロメチル−２’−デオキシグアノシン（化合物６）を合成した。

すなわち、化合物５（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）（４５．０ｍＬ）に溶解し、子牛脾臓由来アデノシンデアミナーゼ（５０ｕＬ、６．５ｕｎｉｔｓ）を加え、４０℃で２時間撹拌した。５℃で終夜静置し、析出した化合物５を濾取、乾燥した（４０９ｍｇ）。更に濾液を少量にまで濃縮後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ ５０ｃｃ、０〜５％ ＭｅＯＨ）により精製（４４ｍｇ）した。先に得られたものと合わせ、化合物６を得た（４５３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、８９．９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），７．９１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），６．４２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１’），５．３７（１Ｈ，３’−ＯＨ），５．０９（１Ｈ，ｔ，５’−ＯＨ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，４’−ＣＨ^ａＦ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，４’−ＣＨ^ｂＦ），４．４９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），３．５０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），２．７１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．２５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ）。

合成例３：２−アミノ−２’−デオキシ−４’−フルオロメチル−Ｎ ^６ −メチルアデノシンの合成
２−アミノ−２’−デオキシ−４’−フルオロメチル−Ｎ^６−メチルアデノシン（化合物８）を合成すべく、先ず、下記化合物７（３’，５’−Ｄｉ−Ｏ−Ａｃｅｔｙｌ−４’−ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−２’−ｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、合成例２にて得られた化合物６（４０９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３．７ｍＬ）に懸濁し、無水酢酸（２８５ｕＬ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６２９ｕＬ、４．５１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇ（８２ｕｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液にメタノール（０．５ｍＬ）を加え撹拌の後、濃縮した。残渣に脱イオン水を加え、析出した化合物７を濾取、乾燥した（３９７ｍｇ）。更に濾液を少量にまで濃縮後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ ５０ｃｃ、０〜２０％〜３０％ ＭｅＯＨ）により精製（８０ｍｇ）した。先に得られたものと合わせ、化合物７を得た（４７７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、９０．５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．６０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．８９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），６．４２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），６．１９（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１’），５．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３’），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，４’−ＣＨ^ａＦ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，４’−ＣＨ^ｂＦ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ａ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ｂ），３．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．４８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ），２．０７（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．００（３Ｈ，ｓ，Ａｃ）。

次に、前記の通りにして得られた化合物７を用い、下記の通りに化合物８（２−Ａｍｉｎｏ−２’−ｄｅｏｘｙ−４’−ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−Ｎ^６−ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を合成した。

すなわち、化合物７（０．２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．８ｍＬ）に懸濁し、塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（６１８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５６９ｕＬ、４．０８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製し、スルホニルエステルを得た（０．３８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、８５％）。

得られたスルホニルエステル（０．３８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を４０％メチルアミンメタノール溶液（２０ｍＬ）に溶解し、室温で１７時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製後、残渣を脱イオン水に溶解した。凍結乾燥後、化合物８を得た（９４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、５２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．８７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．２０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１’），５．７６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），５．３７（１Ｈ，ｔ，５’−ＯＨ），５．３４（１Ｈ，ｄ，３’−ＯＨ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，４’−ＣＨ^ａＦ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，４’−ＣＨ^ｂＦ），４．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），３．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−５’^ａ），３．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−５’^ｂ），２．８８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｍｅ），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．２２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ）。

合成例４：２−アミノ−Ｎ ^６ −シクロプロピル−２’−デオキシ−４’−フルオロメチルアデノシンの合成
２−アミノ−Ｎ^６−シクロプロピル−２’−デオキシ−４’−フルオロメチルアデノシン（化合物９）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、合成例３にて得られた化合物７（１５０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．９ｍＬ）に懸濁し、塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（３５７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２９ｕＬ、２．３６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製し、スルホニルエステルを得た（２４０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、９４．４％）。

得られたスルホニルエステル（２４０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）をシクロプロピルアミン（１．５ｍＬ）、メタノール（２．２ｍＬ）に溶解し、室温で２４時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製後、残渣を脱イオン水に溶解した。凍結乾燥後、化合物９を得た（１１５ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、９２．１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．８９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．３３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１’），５．７７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），５．３６−５．３５（２Ｈ，ｍ，５’−ＯＨ＆３’−ＯＨ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，４’−ＣＨ^ａＦ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，４’−ＣＨ^ｂＦ），４．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），３．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−５’^ａ），３．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−５’^ｂ），３．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．２２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ），０．６２（４Ｈ，ｍ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）。

合成例５：４’−フルオロメチル−２’−デオキシ−Ｏ ^６ −メチルグアノシンの合成
４’−フルオロメチル−２’−デオキシ−Ｏ^６−メチルグアノシン（化合物１０）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、合成例３にて得られた化合物７（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．６ｍＬ）に懸濁し、塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（２３８ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１９ｕＬ、１．５７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、スルホニルエステルを得た（１６８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、９８．９％）。

得られたスルホニルエステル（１６８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を脱水ジオキサン（５．６ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス４Ａ（２８２ｍｇ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９６ｕＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、脱水メタノール（１０５ｕＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。不溶物をろ過により除去後、濾液を濃縮した。残渣をメタノール（１０．０ｍＬ）に溶解し、２８％アンモニア水（５．０ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。残渣をジオキサンと共沸後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製した。凍結乾燥後、化合物１０を得た（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．０５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），６．３７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），６．２９（１Ｈ， ｄｄ， Ｈ−１’），５．３６（１Ｈ，ｄ，３’−ＯＨ），５．１２（１Ｈ，ｔ，５’−ＯＨ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，４’−ＣＨ^ａＦ），４．５１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，４’−ＣＨ^ｂＦ），３．９６（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−５’^ａ），３．５１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−５’^ｂ），２．７８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ）。

合成例６：２’−デオキシ−２−フルオロ−４’−フルオロメチルアデノシンの合成
２’−デオキシ−２−フルオロ−４’−フルオロメチルアデノシン（化合物１２）を合成すべく、先ず、下記化合物１１（３’，５’−Ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−２−ａｍｉｎｏ−２’−ｄｅｏｘｙ−４’−ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、合成例１にて得られた化合物５（１４３ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリル（２．４ｍＬ）に懸濁し、無水酢酸（１３６ｕＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０１ｕＬ、２．８８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン少量を加え、室温で２５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜２５：１）により精製し、化合物１１を得た（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、８１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．６１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），６．２７（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１’），５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３’），５．３５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），４．８２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ａ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，４’−ＣＨ^ａＦ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，４’−ＣＨ^ｂＦ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ｂ），３．２７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．５５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ），２．１５（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．０７（３Ｈ，ｓ，Ａｃ）。

次に、前記の通りにして得られた化合物１１を用い、下記の通りに、化合物１２（２’−Ｄｅｏｘｙ−２−ｆｌｕｏｒｏ−４’−ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を合成した。

すなわち、化合物１１（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を脱水ピリジン（２ｍＬ）に溶解後、−３０℃に冷却した。６５％フッ化水素−ピリジン（２ｍＬ）、次いで脱水ピリジン（２ｍＬ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌した。６５％フッ化水素−ピリジン（４ｍＬ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を追加後、更に２時間撹拌後、脱イオン水（２０ｍＬ）を加えた。クロロホルムで２回抽出後、有機層を洗浄（飽和重曹水）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濃縮した。残渣をジオキサン（３０ｍＬ）、２８％アンモニア水（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１５分間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をメタノール（３０ｍＬ）、２８％アンモニア水（１０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（２〜４〜６〜８％ メタノール）により精製し、得られた残渣を脱イオン水から結晶化して化合物１２を得た（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．３１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．８１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１’），５．４３（１Ｈ，ｄ，３’−ＯＨ），５．１０（１Ｈ，ｔ，５’−ＯＨ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ^ａＦ），４．５６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），４．５６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ^ｂＦ），３．５４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），２．８７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．３２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ）。

合成例７：２−クロロ−２’−デオキシ−４’−フルオロメチルアデノシンの合成
２−クロロ−２’−デオキシ−４’−フルオロメチルアデノシン（化合物１３）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、塩化アセチル（２６０ｕＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１５．６ｍＬ）に溶解後、−５℃に冷却し、亜硝酸ベンジルトリエチルアンモニウム（７７４ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、次いで、合成例６にて得られた化合物１１（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン溶液（６．５ｍＬ）を加え、同温度で３時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え撹拌後、有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をメタノール（４０ｍＬ）、ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、２８％アンモニア水（３０ｍＬ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（脱イオン水〜５〜１０〜２０％メタノール）により精製した。残渣を乾燥後、ジエチルエーテルに懸濁し、濾取、洗浄した。得られた固体を真空乾燥し、化合物１３を得た（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．３４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．７８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１’），５．４２（１Ｈ，ｄ，３’−ＯＨ），５．１０（１Ｈ，ｔ，５’−ＯＨ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ^ａＦ），４．５７−４．４９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’＆ＣＨ^ｂＦ），３．５５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５’^ａ），３．５４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５’^ｂ），２．８５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．３４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ）。

合成例８：２−アミノ−２’−デオキシ−４’−メチルアデノシンの合成
２−アミノ−２’−デオキシ−４’−メチルアデノシン（化合物１８）を合成すべく、先ず、下記化合物１５（２’−Ｏ−Ａｃｅｔｙｌ−２−ａｍｉｎｏ−３’，５’−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−４’−ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、化合物１４（Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７，１４３３（１９９３）参照）（５．０１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、２，６−ジアミノプリン（３．５１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３４．４ｍＬ、０．１４０ｍｏｌ）に脱水１，２−ジクロロエタン（９４．４ｍＬ）を加え、８５℃で１時間撹拌した。溶液を０℃に冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（４．２３ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で２３時間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、飽和重曹水を加え撹拌し、不溶の固体をセライトろ過により除去した。濾液有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製し、化合物１５を得た（５．０３ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、８２．９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．７６（１Ｈ、s、Ｈ−８），７．３５−７．２９（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’），５．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２’），５．４１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），４．６２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），４．６０（１Ｈ，ｄ，ＰｈＣＨ^ａ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３’），４．５２（１Ｈ，ｄ，ＰｈＣＨ^ｂ），４．５０（１Ｈ，ｄ，ＰｈＣＨ^ｃ），４．４７（１Ｈ，ｄ，ＰｈＣＨ^ｄ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’^ａ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’^ｂ），２．０８（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），１．３４（３Ｈ，ｓ，４’−Ｍｅ）。

次に、前記の通りにして得られた化合物１５を用い、下記の通りに化合物１６（２−Ａｍｉｎｏ−３’，５’−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−４’−ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を合成した。

すなわち、化合物１５（５．０３ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）をメタノール（４８．５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（９．７０ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸で中和後、濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を洗浄（飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製し、化合物１６を得た（４．３５ｇ、９．１３ｍｍｏｌ、９４．１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．６８（１Ｈ、s、Ｈ−８），７．３５−７．２４（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’），５．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），４．９６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），４．７９（１Ｈ，ｄ，ＰｈＣＨ^ａ），４．７４（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２’），４．６６（１Ｈ，ｄ，ＰｈＣＨ^ｂ），４．５２（１Ｈ，ｄ，ＰｈＣＨ^ｃ），４．４７（１Ｈ，ｄ，ＰｈＣＨ^ｄ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３’），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’^ａ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’^ｂ），２．５１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，２’−ＯＨ），１．３６（３Ｈ，ｓ，４’−Ｍｅ）。

次に、前記の通りにして得られた化合物１６を用い、下記の通りに化合物１７（２−Ａｍｉｎｏ−３’，５’−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−２’−ｄｅｏｘｙ−４’−ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を合成した。

すなわち、化合物１６（４．３５ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．６１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリル（７６．０ｍＬ）に溶解し、クロロチオノギ酸フェニル（１．４８ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を加え撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈、洗浄（飽和食塩水→０．１Ｍ 塩酸→飽和食塩水→飽和重曹水）した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮し、残渣をトルエンで共沸し、粗製のチオ炭酸エステルを得た。

粗製のチオ炭酸エステル、水素化トリブチルスズ（９．８２ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）、アゾビス（イソブチロニトリル）（１０ｍｇ）をトルエン（３０．４ｍＬ）に溶解後、８５℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製し、化合物１７を得た（２．７１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、６２．５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．８４（１Ｈ、s、Ｈ−８），７．３５−７．２８（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．２６（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１’），５．２５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），４．６１（１Ｈ，ｄ，ＰｈＣＨ^ａ），４．５９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），４．５６（１Ｈ，ｄ，ＰｈＣＨ^ｂ），４．５１（２Ｈ，ｄ，ＰｈＣＨ^ｃ＆ＰｈＣＨ^ｄ），４．３９（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３’），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’^ａ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’^ｂ），２．７１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．５７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ），１．３２（３Ｈ，ｓ，４’−Ｍｅ）。

次に、前記の通りにして得られた化合物１７を用い、下記の通りに化合物１８（２−Ａｍｉｎｏ−２’−ｄｅｏｘｙ−４’−ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を合成した。

すなわち、ナフタレン（１１．２５ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（９４．３ｍＬ）に溶解し、金属リチウム（４５８ｍｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却後、化合物１７（２．６１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液（１１．０ｍＬ）を加え、−４５℃で３時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を加え、１Ｎ 塩酸で反応液を中和後、ヘキサンを加え撹拌した。有機層より脱イオン水で抽出し、水層を合わせ少量にまで濃縮した。ＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより（脱イオン水〜５％メタノール）により精製し、目的物を含むフラクションを濃縮した。析出した固体を濾取し、少々の脱イオン水で洗浄後、真空乾燥し、化合物１８（６４０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、４１．５％）を得た。濾液を濃縮後、残渣をメタノールに溶解、シリカゲルを加え濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、化合物１８を得た（２１０ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、１３．６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），６．７０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），６．１３（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１’），５．６９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，５’−ＯＨ），５．１２（１Ｈ，ｄ，３’−ＯＨ），４．３１（１Ｈ，ｑ，Ｈ−３’），３．４８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’^ａ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ｂ），２．７１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．２１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ），１．０９（３Ｈ，ｓ，４’−Ｍｅ）。

合成例９：２’−デオキシ−４’−メチルグアノシンの合成
２’−デオキシ−４’−メチルグアノシン（化合物１９）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、化合物１８（０．５９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をトリス塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５、６１．８ｍＬ）に溶解し、子牛脾臓由来アデノシンデアミナーゼ（１４ｕＬ、１６ｕｎｉｔｓ）を加え、４０℃で２０時間撹拌した。析出した固体を濾取後、少量の脱イオン水で洗浄、真空乾燥し、化合物１９を得た（４５２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、７７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），７．９３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），６．４３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），６．０８（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１’），５．１６（１Ｈ，ｄ，３’−ＯＨ），５．００（１Ｈ，ｔ，５’−ＯＨ），４．３１（１Ｈ，ｑ，Ｈ−３’），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ａ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ｂ），２．６１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．２５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ），１．０９（３Ｈ，ｓ，４’−Ｍｅ）。

合成例１０：２−アミノ−２’−デオキシ−４’−メチル−Ｎ ^６ −メチルアデノシンの合成
２−アミノ−２’−デオキシ−４’−メチル−Ｎ^６−メチルアデノシン（化合物２１）を合成すべく、先ず、下記化合物２０（３’，５’−Ｄｉ−Ｏ−Ａｃｅｔｙｌ−２’−ｄｅｏｘｙ−４’−ｍｅｔｈｙｌｇｕａｎｏｓｉｎｅ）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、合成例９にて得られた化合物１９（４５２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリル（１６．１ｍＬ）に懸濁し、無水酢酸（３８１ｕＬ、４．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８４３ｕＬ、６．０５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、８２ｕｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。析出した固体を濾取後、少量のアセトニトリルで洗浄、真空乾燥し、化合物２０（２６２ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ、４４．２％）を得た。濾液を濃縮、真空乾燥後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、化合物２０を得た（２１１ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、３５．９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），７．９１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），６．４８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），６．１３（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１’），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３’），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ａ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ｂ），３．０３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ），２．１１（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．０２（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），１．１８（３Ｈ，ｓ，４’−Ｍｅ）。

次に、前記の通りにして得られた化合物２０を用い、下記の通りに化合物２１（２−Ａｍｉｎｏ−２’−ｄｅｏｘｙ−４’−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ^６−ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を合成した。

すなわち、化合物２０（４７３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１２．９ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（１．０８ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１３１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（１．１７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を加えた後、反応液を洗浄（飽和重曹水）、乾燥した。溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製した。得られた残渣を４０％ メチルアミンメタノール溶液（２０．０ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製した。残渣を少量の脱イオン水に溶解後、凍結乾燥し、化合物２１を得た（２６２ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ、７４．２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１’），５．７９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），５．３４（１Ｈ，ｔ，５’−ＯＨ），５．１４（１Ｈ，ｄ，３’−ＯＨ），４．３１（１Ｈ，ｑ，Ｈ−３’），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ａ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ｂ），２．８７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｎ^６−Ｍｅ），２．７０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．２１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ），１．０９（３Ｈ，ｓ，４’−Ｍｅ）。

合成例１１：２−アミノ−２’−デオキシ−４’−ビニルアデノシンの合成
２−アミノ−２’−デオキシ−４’−ビニルアデノシン（化合物２４）を合成すべく、先ず、下記化合物２３（２−Ｂｅｎｚａｍｉｄｏ−Ｎ^６−ｂｅｎｚｏｙｌ−３’，５’−ｄｉ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ−２’−ｄｅｏｘｙ−４’−ｖｉｎｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を以下の通りにして合成した。

すなわち、化合物２２（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．４，ｐｐ．６７１−６９０，２００４ 参照）（０．４２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）、乾燥トルエン（１．３ｍＬ）に溶解し、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、乾燥ピリジン（１０４ｕＬ）、トリフルオロ酢酸（５２ｕＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、洗浄（飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をテトラヒドロフランと３回共沸後、真空乾燥し、粗アルデヒドを得た。

臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１．０２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（７．１ｍＬ）に懸濁し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６０Ｍ、１．７９ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌後、前記粗アルデヒド乾燥テトラヒドロフラン溶液（５．９ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え撹拌後、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濃縮後、残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルを加え濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、化合物２３を得た（２９３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、７１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ９．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），９．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），８．４４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），８．０４−７．４９（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．４９（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１’），５．９８（１Ｈ，ｄｄ，ｖｉｎｙｌ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，ｖｉｎｙｌ），５．３４（１Ｈ，ｄｄ，ｖｉｎｙｌ），４．９０（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３’），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’^ａ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ｂ），２．８７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｎ^６−Ｍｅ），２．４９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），０．９４（９Ｈ，ｓ，ｔｅｒｔ−Ｂｕ−Ｓｉ），０．９１（９Ｈ，ｓ，ｔｅｒｔ−Ｂｕ−Ｓｉ），０．０４，０．０３（１２Ｈ，ｓ，Ｍｅ−Ｓｉ）。

次に、前記の通りにして得られた化合物２３を用い、下記の通りに化合物２４（２−Ａｍｉｎｏ−２’−ｄｅｏｘｙ−４’−ｖｉｎｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を合成した。

すなわち、化合物２３（２９３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、２．０１ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製し、粗ジオール（２９３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
粗ジオールをメタノール（１０ｍＬ）、４０％メチルアミン水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で４８時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１〜５：１）により精製した。残渣を脱イオン水から再結晶化し、化合物２４を得た（８３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、７０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），６．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），６．１６（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１’），５．９５（１Ｈ，ｄｄ，ｖｉｎｙｌ），５．６９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），５．４９（１Ｈ，ｔ，５’−ＯＨ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，ｖｉｎｙｌ），５．１９−５．１６（２Ｈ，ｍ，３’−ＯＨ＆ｖｉｎｙｌ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ，ｖｉｎｙｌ），４．５８（１Ｈ，ｑ，Ｈ−３’），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ａ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ｂ），２．５４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．１７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ）。

合成例１２：２’−デオキシ−４’−ビニルグアノシンの合成
２’−デオキシ−４’−ビニルグアノシン（化合物２５）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、合成例１１にて得られた化合物２４（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をトリス塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５、２．８ｍＬ）に溶解し、子牛脾臓由来アデノシンデアミナーゼ（３ｕＬ、３．５ｕｎｉｔｓ）を加え、４０℃で５時間撹拌した。５℃で終夜静置後、析出した固体を濾取し、少量の脱イオン水で洗浄した。得られた固体を真空乾燥し、化合物２５を得た（２５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、８３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），７．９８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），６．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１’），５．９５（１Ｈ，ｄｄ，ｖｉｎｙｌ），５．３４（１Ｈ，ｄｄ，ｖｉｎｙｌ），５．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ），５．１９（１Ｈ，ｄｄ，ｖｉｎｙｌ），５．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ＆），４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３’），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’^ａ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’^ｂ），２．４４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．１９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ）。

合成例１３：２−アミノ−２’−デオキシ−Ｎ ^６ −メチル−４’−ビニルアデノシンの合成
２−アミノ−２’−デオキシ−Ｎ^６−メチル−４’−ビニルアデノシン（化合物２７）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、合成例１２にて得られた化合物２５（１０２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリル（３．５ｍＬ）に懸濁し、無水酢酸（７２ｕＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５９ｕＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、１６ｕｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。析出した固体を濾取後、少量のアセトニトリルで洗浄、真空乾燥し、化合物２６を得た（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、７２％）。

次に、前記反応式の通り、化合物２６（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（２０９ｕＬ、１．５０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（２２７ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液にメタノール（１ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで希釈、洗浄（飽和重曹水）した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製した。得られた残渣を４０％メチルアミンメタノール溶液（１０．０ｍＬ）に溶解し、室温で１５時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１〜１０：１）により精製した。残渣を少量の脱イオン水に溶解後、凍結乾燥し、化合物２７を得た（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、６０．０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），６．１８（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１’），５．９６（１Ｈ，ｄｄ，ｖｉｎｙｌ），５．８２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），５．４８（１Ｈ，ｔ，５’−ＯＨ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，ｖｉｎｙｌ），５．２２（１Ｈ，ｄ，３’−ＯＨ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ，ｖｉｎｙｌ），４．５８（１Ｈ，ｑ，Ｈ−３’），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ａ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ｂ），２．８７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｎ^６−Ｍｅ），２．５３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．１８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ），１．０９（３Ｈ，ｓ，４’−Ｍｅ）。

合成例１４：２’−デオキシ−２−フルオロ−４’−ビニルアデノシンの合成
２’−デオキシ−２−フルオロ−４’−ビニルアデノシン（化合物２９）を合成すべく、先ず、下記化合物２８（３’，５’−Ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−２−ａｍｉｎｏ−２’−ｄｅｏｘｙ−４’−ｖｉｎｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、合成例１１にて得られた化合物２４（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリル（３．４ｍＬ）に懸濁し、無水酢酸（７１ｕＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５７ｕＬ、１．１３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、１６ｕｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。析出した固体を濾取後、少量のアセトニトリルで洗浄、真空乾燥し、化合物２８を得た（１１５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、８９．５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．７３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），６．２８（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１’），５．８５（１Ｈ，ｄｄ，ｖｉｎｙｌ），５．７２（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３’），５．６１（１Ｈ，ｄｄ，ｖｉｎｙｌ），５．３７（１Ｈ，ｄｄ，ｖｉｎｙｌ），５．３２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），４．７７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’^ａ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’^ｂ），３．０７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．４８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ），２．１１（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．０８（３Ｈ，ｓ，Ａｃ）。

次に、前記の通りにして得られた化合物２８を用い、化合物２９（２’−Ｄｅｏｘｙ−２−ｆｌｕｏｒｏ−４’−ｖｉｎｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ)を、下記の通りにして合成した。

すなわち、７０％フッ化水素ピリジン（１．６ｍＬ）を−１０℃に冷却し、脱水ピリジン（０．７ｍＬ）を添加した。ここに化合物２８（１１５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を溶解後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８１ｕＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応液に脱イオン水（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を３回洗浄（飽和重曹水）した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濃縮後、残渣をジオキサン（９ｍＬ）、２８％アンモニア水（３ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をメタノール（１５ｍＬ）、２８％アンモニア水（５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。残渣をクロロホルム−メタノールに溶解し、シリカゲルを加え濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、得られた残渣を脱イオン水から結晶化して化合物２９を得た（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．３６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１’），５．９６（１Ｈ，ｄｄ，ｖｉｎｙｌ），５．３８（１Ｈ，ｄｄ，ｖｉｎｙｌ），５．２９（１Ｈ，ｄ，３’−ＯＨ），５．２１（１Ｈ，ｄｄ，ｖｉｎｙｌ），５．１１（１Ｈ，ｔ，５’−ＯＨ），４．６４（１Ｈ，ｑ，Ｈ−３’），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ａ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ｂ），２．５８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．２５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ）。

合成例１５：２−アミノ−２’−デオキシ−４’−エチルアデノシンの合成
２−アミノ−２’−デオキシ−４’−エチルアデノシン（化合物３０）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、合成例１１にて得られた化合物２４（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（３．４ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、１５時間撹拌した。触媒をセライトろ過により除去した後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１〜５：１）により精製した。得られた残渣を脱イオン水から結晶化し、化合物３０を得た（４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、８８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），６．８１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１’），５．７９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），５．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，５’−ＯＨ），５．１０（１Ｈ，ｄ，３’−ＯＨ），４．３６（１Ｈ，ｑ，Ｈ−３’），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’^ａ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’^ｂ），２．７５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．１８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ），１．６３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３−ＣＨ^ａ），１．５５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３−ＣＨ^ｂ），０．８７（３Ｈ，ｔ，ＣＨ_３）。

合成例１６：２−アミノ−２’−デオキシ−４’−エチルグアノシンの合成
２−アミノ−２’−デオキシ−４’−エチルグアノシン（化合物３１）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、合成例１５にて得られた化合物３０（２５ｍｇ、８５ｕｍｏｌ）をトリス塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５、６．４ｍＬ）に溶解し、子牛脾臓由来アデノシンデアミナーゼ（３ｕＬ、３．５ｕｎｉｔｓ）を加え、４０℃で３時間撹拌した。５℃で終夜静置後、析出した固体を濾取し、少量の脱イオン水で洗浄した。得られた固体を真空乾燥し、化合物３１を得た（１８ｍｇ、６１ｕｍｏｌ、７２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），７．９３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），６．４４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），６．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１’），５．１２（１Ｈ，ｄ，３’−ＯＨ），４．９１（１Ｈ，ｔ，５’−ＯＨ），４．３５（１Ｈ，ｑ，Ｈ−３’），３．４２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），２．６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ａ），２．２１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ），１．６０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３−ＣＨ^ａ），１．５５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３−ＣＨ^ｂ），０．８６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ_３）。

合成例１７：２−アミノ−４’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ ^６ −メチルアデノシンの合成
２−アミノ−４’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ^６−メチルアデノシン（化合物３５）を合成すべく、先ず、下記化合物３３（３’，５’−Ｄｉ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ−４’−ｃｙａｎｏ−２’−ｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、化合物３２（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｖｏｌ．２３，Ｎ０．４，ｐｐ．６７１−６９０，２００４ 参照）（３５５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（８２４ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（９１２ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７時間加熱撹拌した。反応液にメタノール（５ｍＬ）を加え撹拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体を少量のメタノールで洗浄後、真空乾燥し、化合物３３を得た（４７３ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ、収率７５．０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），７．９９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），６．５５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ_２），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１’），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３’），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’ａ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’ｂ），２．９９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’ａ），２．４１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ），０．９２（９Ｈ，ｓ，ｔｅｒｔ−Ｂｕ），０．８７（９Ｈ，ｓ，ｔｅｒｔ−Ｂｕ），０．１７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），０．１６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），０．０６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），０．０５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）。

次に、前記の通りにして得られた化合物３３を用い、化合物３４（２−Ａｍｉｎｏ−３’，５’−ｄｉ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ−４’−ｃｙａｎｏ−２’−ｄｅｏｘｙ−Ｎ^６−ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、化合物３３（３００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．９ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（４８２ｕＬ、３．４６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（５２３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム上乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製した。得られた残渣を４０％メチルアミンメタノール溶液（２０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製し、化合物３４を得た（２５３ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、９６．１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．５５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），６．３２（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１’），５．５９（１Ｈｂｒ．ｓ，６−ＮＨ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３’），４．６６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，２−ＮＨ_２），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’^ａ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’^ｂ），３．１１−３．０７（４Ｈ，ｍ，Ｎ^６−Ｍｅ＆Ｈ−２’^ａ），２．４８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ），０．９６（９Ｈ，ｓ，ｔｅｒｔ−Ｂｕ），０．８９（９Ｈ，ｓ，ｔｅｒｔ−Ｂｕ），０．１９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），０．１７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），０．０８（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），０．０４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）。

次に、前記の通りにして得られた化合物３４を用い、化合物３５（２−Ａｍｉｎｏ−４’−ｃｙａｎｏ−２’−ｄｅｏｘｙ−Ｎ^６−ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、化合物３４（２５３ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）に溶解し、１Ｍ フッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１．４２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１〜１０：１）により精製した。残渣を少量の脱イオン水に溶解後、予備凍結して凍結乾燥し、化合物３５を得た（２５３ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、９６．１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，６−ＮＨ），６．３４（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１’），６．２６（１Ｈ，ｄ，３’−ＯＨ），５．９３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，２−ＮＨ_２），５．８５（１Ｈ，ｔ，５’−ＯＨ），４．６３（１Ｈ，ｑ，Ｈ−３’），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ａ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’^ｂ），２．８７（４Ｈ，ｍ，Ｎ^６−Ｍｅ＆Ｈ−２’^ａ），２．３７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’^ｂ）。

合成例１８：４’−アジド−２’−デオキシ−Ｏ ^６ −メチルグアノシンの合成
４’−アジド−２’−デオキシ−Ｏ^６−メチルグアノシン（化合物３９）を合成すべく、先ず、下記化合物３６（４’−Ａｚｉｄｏ−Ｎ^２，Ｏ^３’−ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−５’−（３−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）−２’−ｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、先ず、化合物３６をＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１４４０−１４５１に記載の方法に従って合成した。そして、得られた化合物３６（１．０２ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を、溶媒（ジクロロメタン：水＝５０ｍＬ：３０ｍＬ）に溶かし、リン酸水素二カリウム（１．７０ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１．６６ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ安息香酸（７６２ｍｇ，４．８７ｍｍｏｌ）を加え撹拌を行った。０℃に冷却した後、ｍ−クロロ過安息香酸（７２％，２．５０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌を継続した。反応後、１０％二亜硫酸ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝３：１〜１：３）、化合物３７を得た（６３８ｍｇ，０．９７４ｍｍｏｌ，６０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ１２．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０４−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，１Ｈ）。

次に、前記の通りにして得られた化合物３７を用い、下記化合物３８（４’−Ａｚｉｄｏ−Ｎ^２，Ｏ^３’−ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−５’−（３−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）−２’−ｄｅｏｘｙ−Ｏ^６−（２，４，６−ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｇｕａｎｏｓｉｎｅ）を合成した。

すなわち、化合物３７（６１２ｍｇ，０．９３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７８１ｕＬ，５．６０ｍｍｏｌ）、塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（８４８ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２３ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌を行った。反応液をジクロロメタンで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝９７：３〜９５：５）、化合物３８（４２１ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ，４９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．５９（ｂｓ，１Ｈ），８．１２−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．４１（ｍ，７Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），４．２８（ｓｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）。

次に、前記の通りにして得られた化合物３８を用い、化合物３９（４’−Ａｚｉｄｏ−２’−ｄｅｏｘｙ−Ｏ^６−ｍｅｔｈｙｌｇｕａｎｏｓｉｎｅ）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、化合物３８（２００ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（５１．５ｍｇ，０．４５９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（３Ａ）（２５０ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。その後メタノール（９９ｕＬ，２．３０ｍｍｏｌ）、ジアザビシクロウンデセン（８５ｕＬ，０．５６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌を行った。反応後、不溶物をろ別して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を５Ｍアンモニア―メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶かし、封管中５５℃で一晩加熱撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝９７：３〜９：１）、化合物３９を得た（４７．０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ，６７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｔ，Ｊ＝６．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ）２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ）。

合成例１９：４’−アジド−２’−デオキシ−Ｏ ^６ −エチルグアノシンの合成
４’−アジド−２’−デオキシ−Ｏ^６−エチルグアノシン（化合物４０）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、合成例１８にて得られた化合物３８（２００ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４８．７ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（３Ａ）（２５０ｍｇ）を入れたナスフラスコにジオキサン（５ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。その後エタノール（１２７ｕＬ，２．１７ｍｍｏｌ）、ジアザビシクロウンデセン（８１ｕＬ，０．５４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌を行った。反応後、不溶物をろ別して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を９Ｍアンモニア―メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶かし、封管中５５℃で一晩加熱撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２〜９４：６）、化合物４０を得た（４７．１ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ，６５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

合成例２０：Ｏ ^６ −アリル−４’−アジド−２’−デオキシグアノシンの合成
Ｏ^６−アリル−４’−アジド−２’−デオキシグアノシン（化合物４１）を、以下の通りに合成した。

すなわち、合成例１８にて得られた化合物３８（２０２ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４９．２ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（３Ａ）（２５０ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。その後アリルアルコール（１４９ｕＬ，２．１９ｍｍｏｌ）、ジアザビシクロウンデセン（８２ｕＬ，０．５４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌を行った。反応後、不溶物をろ別して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を７Ｍアンモニア―メタノール溶液（１５ｍＬ）に溶かし、封管中６０℃で一晩加熱撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９〜８：９２）、化合物４１を得た（４１ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ，５４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．４８−５．４２（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．２４（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，１Ｈ）。

合成例２１：４’−アジド−Ｏ ^６ −ベンジル−２’−デオキシグアノシンの合成
４’−アジド−Ｏ^６−ベンジル−２’−デオキシグアノシン（化合物４２）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、合成例１８にて得られた化合物３８（３１４ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７６．０ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（３Ａ）（２５０ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。その後ベンジルアルコール（２３９ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）、ジアザビシクロウンデセン（１２７ｕＬ，０．８５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌を行った。反応後、不溶物をろ別して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を７Ｍアンモニア―メタノール溶液（１５ｍＬ）に溶かし、封管中６５℃で一晩加熱撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２〜９５：５）、化合物４２を得た（４７ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ，３５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ_４，５００ＭＨｚ）δ；８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，１Ｈ）。

合成例２２：２−アミノ−４’−アジド−２’−デオキシ−Ｎ ^６ −メチルアデノシンの合成
２−アミノ−４’−アジド−２’−デオキシ−Ｎ^６−メチルアデノシン（化合物４３）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、合成例１８にて得られた化合物３８（２３１ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）を３０％メチルアミン―エタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、封管中５５℃にて一晩加熱撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２〜９：１）、化合物４３を得た（２１ｍｇ，０．０６５３ｍｍｏｌ，２６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｂｒｓ，３Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，１Ｈ）。

合成例２３：２−アミノ−４’−アジド−２’−デオキシ−Ｎ ^６ −エチルアデノシンの合成
２−アミノ−４’−アジド−２’−デオキシ−Ｎ^６−エチルアデノシン（化合物４４）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、合成例１８にて得られた化合物３８（２０１ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）を２Ｍ エチルアミン―メタノール溶液（１５ｍＬ）に溶解させ、封管中７０℃にて一晩加熱撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２〜９３：７）、化合物４４（３５ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ，４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

合成例２４：２−アミノ−４’−アジド−２’−デオキシ−Ｎ ^６ −シクロプロピルアデノシンの合成
２−アミノ−４’−アジド−２’−デオキシ−Ｎ^６−シクロプロピルアデノシン（化合物４５）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、合成例１８にて得られた化合物３８（２００ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４８．７ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（３Ａ）（２５０ｍｇ）を入れたナスフラスコにジオキサン（５ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。その後シクロプロピルアミン（１５１Ｌ，２．１７ｍｍｏｌ）、ジアザビシクロウンデセン（８１ｕＬ，０．５４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌を行った。反応後、不溶物をろ別して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を９Ｍアンモニア―メタノール溶液１０ｍＬに溶かし、封管中５５℃で一晩加熱撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝９９：１〜９５：５）、化合物４５を得た（４５．１ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ，６０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５７（ｍ，２Ｈ）。

合成例２５：４’−アジド−２’−デオキシ−２−フルオロ−Ｏ ^６ −メチルイノシンの合成
４’−アジド−２’−デオキシ−２−フルオロ−Ｏ^６−メチルイノシン（化合物４６）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、合成例１８にて得られた化合物３８（８８．０ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液を０℃で撹拌中、フッ化水素−ピリジン（１．８ｍＬ，６４．３ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２ｕＬ，０．６９２ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて１時間撹拌した。その後、反応液を５０％炭酸カリウム水溶液に加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、炭酸カリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９６：４）、化合物４６を得た（４２．７ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ，４８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，５．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，１Ｈ）。

合成例２６：４’−アジド−２’−デオキシイノシンの合成
４’−アジド−２’−デオキシイノシン（化合物４７）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、合成例１８にて得られた化合物３８（１１７ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を１０ｍＭ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）（３０．０ｍＬ）に溶解し、子牛脾臓由来アデノシンデアミナーゼ（３０ｕＬ、３５ｕｎｉｔｓ）を加え、３７℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝９：１〜８５：１５）、化合物４７を得た（９４．０ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ，８０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ１２．４５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．４９（ｍ，１Ｈ）。

合成例２７：２−アミノ−４’−アジド−２’−デオキシアデノシンの合成
２−アミノ−４’−アジド−２’−デオキシアデノシン（化合物５３）を合成すべく、先ず、下記化合物４８（２−Ａｍｉｎｏ−２’，５’−ｄｉｄｅｏｘｙ−５’−ｉｏｄｏａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を、以下の通りにして合成した。

２−Ａｍｉｎｏ−２’−ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ（１０．０ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１４．８ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液にヨウ素（１４．３ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌を行った。４時間後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて減圧留去を行った後、残渣にジクロロメタン１００ｍＬと水１００ｍＬを加えて氷浴上にて撹拌を行った。その後、析出物をろ取して４０℃にて真空乾燥を行い、化合物４８を得た（１１．７ｇ，３１．１ｍｍｏｌ，８３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｂｒｓ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，１Ｈ）。

次に、前記の通りにして得られた化合物４８を用い、化合物４９（２−Ａｍｉｎｏ−９−（２，５−Ｄｉｄｅｏｘｙ−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ｐｅｎｔ−４−ｅｎｏｕｆｒａｎｏｓｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、化合物４８（１１．７ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、ジアザビシクロウンデセン（１３．９ｍＬ，９３．３ｍｍｏｌ）を加えて８０℃にて２時間加熱撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０〜８５：１５）にて精製した。その後氷浴上にてジクロロメタン２０ｍＬで撹拌洗浄し、４０℃にて真空乾燥を行い、化合物４９を得た（２．０９ｇ，８．４２ｍｍｏｌ，２７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ）。

次に、前記の通りにして得られた化合物４９を用い、化合物５０（２−Ａｍｉｎｏ−４’−ａｚｉｄｏ−２’，５’−ｄｉｄｅｏｘｙ−５’−ｉｏｄｏａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、アジ化ナトリウム（２．７４ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）と一塩化ヨウ素（３．４２ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、化合物４９（２．０９ｇ，８．４１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、室温で１時間撹拌した。その後、氷浴上にて飽和重層水と１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５〜９０：１０）にて精製し、化合物５０を得た（２．２３ｇ，５．３５ｍｍｏｌ，６４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７９−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，１Ｈ）。

次に、前記の通りにして得られた化合物５０を用い、化合物５１（２−Ａｍｉｎｏ−４’−ａｚｉｄｏ−３’−Ｏ−ｂｅｎｚｏｙｌ−２’，５’−ｄｉｄｅｏｘｙ−５’−ｉｏｄｏａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、化合物５０（１．００ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、無水安息香酸（７９４ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５８．６ｍｇ，０．４７９ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。さらにＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５８．６ｍｇ，０．４７９ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝９９：１〜９５：５）、化合物５１を得た（７２２．６ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ，５８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ８．１０−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，１Ｈ）。

次に、前記の通りにして得られた化合物５１を用い、化合物５２（Ｎ^４−ａｃｅｔｙｌ−２−ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ−４’−ａｚｉｄｏ−３’−Ｏ−ｂｅｎｚｏｙｌ−２’，５’−ｄｉｄｅｏｘｙ−５’−ｉｏｄｏａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、化合物５１（２３０．０ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．１７ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５８．６ｍｇ，０．４７９ｍｍｏｌ）を加えて４０℃にて一晩加熱撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出を行った。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝９７：３〜９３：７）、化合物５２を得た（１３４ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ，５０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ１０．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。

次に、前記の通りにして得られた化合物５２を用い、化合物５３（２−Ａｍｉｎｏ−４’−ａｚｉｄｏ−２’−ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、化合物５２（１３３．０ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）を溶媒（ジクロロメタン：水＝７ｍＬ：４ｍＬ）に溶かし、リン酸水素二カリウム（１５３．３ｍｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１６４．３ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ安息香酸（７５．８ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）を加え撹拌を行った。０℃に冷却した後、ｍ−クロロ過安息香酸（７２％，１５８．２ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて撹拌した。３時間後、各試薬を同量追加して終夜撹拌を継続した。反応後、１０％二亜硫酸ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９２：８）。得られた生成物を３０％メチルアミン−エタノール溶液（１０ｍＬ）に溶かし、封管中５０℃で一晩加熱撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝９１：９〜８５：１５）、化合物５３を得た（１７．６ｍｇ，０．０５７２ｍｍｏｌ，２工程２６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），５．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，１Ｈ）。

合成例３０：化合物８０等の共通中間体の合成
後述の化合物８０、８２、８４及び９７を合成するに際し、これら化合物に共通する中間体（化合物７８）を、以下に示す反応工程にて合成した。

先ず、化合物７３（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，１９８５，４，６４１−６４９ 参照）から、化合物７４（９−（３−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−Ｏ−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１−ヒドロ−２−イソブチリルアミノ−６Ｈ−プリン−６−オン）を合成した。すなわち、化合物７３（８．３３ｇ，１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）に溶解させた後、イミダゾール（２．８３ｇ，４２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．８９ｇ，３９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水でクエンチを行った後、酢酸エチルによる抽出を行った。続いて硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行い、粗精製の３’水酸基保護体（１３ｍｍｏｌ）を得た。粗精製の３’水酸基保護体（１３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（８７ｍＬ）に溶解させた後、メタノール（３７ｍＬ）に溶解させたｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７．４２ｇ，３９ｍｍｏｌ）を−１５℃で滴下し、同温で１．５時間攪拌した。反応終了後、反応液がオレンジから無色になるまで飽和重曹水を加え、クロロホルムによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１→酢酸エチル→メタノール／クロロホルム＝１／２０）で精製を行い、化合物７４を得た（５．４４ｇ，１２ｍｍｏｌ，２工程９３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）；δ１２．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．５Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１１８（３Ｈ，ｓ），０．１１５（３Ｈ，ｓ）。

次に、このようにして得られた化合物７４から、化合物７５（９−（３−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−Ｏ−デオキシ−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１−ヒドロ−２−イソブチリルアミノ−６Ｈ−プリン−６−オン）を合成した。すなわち、化合物７４（１０３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（０．２３ｍＬ）とジメチルスルホキシド（０．２３ｍＬ）に溶解させた後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、ピリジン（３６．９μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１８μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１４時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルによる抽出を行った。続いて硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行い、粗精製のアルデヒドを得た。粗精製のアルデヒドをジオキサン（４．６ｍＬ）に溶解させた後、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１００μＬ，１．０ｍｍｏｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（２７５μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２０分攪拌した。次に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２７５μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を追加し、室温で３５分攪拌した後、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２６．０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分攪拌した。反応終了後、１規定塩酸でクエンチを行った後、酢酸エチルによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／２０）で精製を行い、化合物７５を得た（３８．９ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ，２工程３５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）；δ１２．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．０Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．６８−３．６１（３Ｈ，ｍ），２．８５−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ）。

次に、このようにして得られた化合物７５から、化合物７６（９−（３，５−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−Ｏ−デオキシ−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１−ヒドロ−２−イソブチリルアミノ−６Ｈ−プリン−６−オン）を合成した。すなわち、化合物７５（７２６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をピリジンで共沸させた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（４２１μＬ，３．０ｍｍｏｌ）と４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（７６７ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２０分、０℃で１時間攪拌した。反応終了後、メタノールでクエンチを行った後、酢酸エチルによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１→酢酸エチル）で精製を行い、粗精製の６’水酸基保護体（９５８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を得た。６’水酸基保護体（９５８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解させた後、イミダゾール（２９１ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５５２ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２５分攪拌した。反応終了後、飽和重曹水でクエンチを行った後、酢酸エチルによる抽出を行った。続いて硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行い、粗精製の５’水酸基保護体を得た。粗精製の５’水酸基保護体をクロロホルム（８ｍＬ）に溶解させた後、メタノール（４．５ｍＬ）に溶解させたｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９２８ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）を−１５℃で滴下し、同温で１．５時間攪拌した。反応終了後、反応液がオレンジから無色になるまで飽和重曹水を加え、クロロホルムによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）で精製を行い、化合物７６を得た（４６１ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，３工程５１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）；δ１２．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．０Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．５Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．６９−３．６５（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．５８（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．４５（１Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１４（３Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ）。

次に、このようにして得られた化合物７６から、化合物７７（９−（３，５−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４−Ｃ−シアノ−２−Ｏ−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１−ヒドロ−２−イソブチリルアミノ−６Ｈ−プリン−６−オン）を合成した。すなわち、化合物７６（７０．４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（０．１２ｍＬ）とジメチルスルホキシド（０．１２ｍＬ）に溶解させた後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６７．９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１９．０μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（９．０μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１４時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルによる抽出を行った。続いて硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行い、粗精製のアルデヒドを得た。粗精製のアルデヒドをピリジン（１．２ｍＬ）に溶解させた後、塩酸ヒドロキシルアミン（１２．３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３５分攪拌した。反応終了後、酢酸エチルによる抽出を行った。続いて硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行い、粗精製のオキシムを得た。粗精製のオキシムをジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶解させた後、０℃でトリエチルアミン（３３μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（１４μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を順次加え、同温で１時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水でクエンチを行った後、酢酸エチルによる抽出を行った。続いて硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）で精製を行い、化合物７７を得た（６１．１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，３工程８８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）；δ１２．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｓ），２．６６−２．５５（３Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９７（９Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．１９（３Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ）。

次に、このようにして得られた化合物７７から、化合物８０等の共通中間体（化合物７８、９−（３，５−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４−Ｃ−シアノ−２−Ｏ−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−イソブチリルアミノ−６−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ）プリン）を合成した。すなわち、化合物７７（４６．１ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（２２μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（４７．３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ），４−ジメチルアミノピリジン（０．９５ｍｇ，７．８μｍｏｌ）を順次加え、室温で１．５時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水でクエンチを行った後、酢酸エチルによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）で精製を行い、化合物７８を得た（５８．５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ，８８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）；δ７．９９（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５１（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．２６（１８Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．２２（３Ｈ，ｓ），０．１４（３Ｈ，ｓ），０．０７０（３Ｈ，ｓ），０．０６５（３Ｈ，ｓ）。

合成例３１：２−アミノ−９−（４−Ｃ−シアノ−２−Ｏ−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ジメチルアミノプリンの合成
２−アミノ−９−（４−Ｃ−シアノ−２−Ｏ−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ジメチルアミノプリン（化合物８０）の合成に際し、先ず、合成例３０にて得られた化合物７８を用い、化合物７９（２−アミノ−９−（３，５−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４−Ｃ−シアノ−２−Ｏ−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ジメチルアミノプリン）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、化合物７８（３３．０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた後、５０％ジメチルアミン水溶液（１ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）で精製を行い、化合物７９を得た（１８．４ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ，７７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）；δ７．６９（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．４７（６Ｈ，ｂｒｓ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９７（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．２１（３Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ），０．０８３（３Ｈ，ｓ），０．０６６（３Ｈ，ｓ）。

次に、このようにして得られた化合物７９から、以下の通りにして、化合物８０（２−アミノ−９−（４−Ｃ−シアノ−２−Ｏ−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ジメチルアミノプリン）を合成した。

すなわち、化合物７９（１８．４ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（０．５ｍＬ）に溶解させた後、ヨウ化アンモニウム（４．３ｍｇ，０．０２９８ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ）を順次加え、７０℃で１４．５時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製を行い、２位アミノ基脱保護体（０．０３０ｍｍｏｌ）を得た。２位アミノ基脱保護体（０．０３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．１ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応終了後、溶媒の減圧留去を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／２０）で精製を行い、粗精製の化合物８０を得た。粗精製の化合物８０をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ、酢酸エチル→メタノール／クロロホルム＝１／１０）で精製を行い、化合物８０を得た（７．８ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，２工程８２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）；δ７．８２（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．０Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．４０（６Ｈ，ｂｒｓ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ）。

合成例３２：２−アミノ−９−（４−Ｃ−シアノ−２−Ｏ−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−シクロプロピルアミノプリンの合成
２−アミノ−９−（４−Ｃ−シアノ−２−Ｏ−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−シクロプロピルアミノプリン（化合物８２）の合成に際し、先ず、合成例３０にて得られた化合物７８を用い、化合物８１（２−アミノ−９−（３，５−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４−Ｃ−シアノ−２−Ｏ−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−シクロプロピルアミノプリン）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、化合物７８（９．５ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた後、シクロプロピルアミン（０．２ｍＬ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行い、粗精製の６位シクロプロピルアミノ体を得た。粗精製の６位シクロプロピルアミノ体（０．０１１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（０．５ｍＬ）に溶解させた後、ヨウ化アンモニウム（１．６ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ）を順次加え、７０℃で２．５時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製を行い、化合物８１を得た（５．４ｍｇ，０．００９７ｍｍｏｌ，２工程８７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）；δ７．５６（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．４８（１Ｈ，ｍ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．８６（２Ｈ，ｍ），０．６１（２Ｈ，ｍ），０．１９（３Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．０８５（３Ｈ，ｓ），０．０４３（３Ｈ，ｓ）。

このようにして得られた化合物８１から、化合物８２（２−アミノ−９−（４−Ｃ−シアノ−２−Ｏ−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−シクロプロピルアミノプリン）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、化合物８１（１２．９ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．１ｍＬ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応終了後、溶媒の減圧留去を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／２０）で精製を行い、粗精製の化合物８２を得た。粗精製の化合物８２をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ、酢酸エチル→メタノール／クロロホルム＝１／１０）で精製を行い、化合物８２を得た（８．３ｍｇ，０．０２３０ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）；δ７．８６（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．４９（１Ｈ，ｍ），０．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），０．６０（１Ｈ，ｓ）。

合成例３３：２−アミノ−９−（４−Ｃ−シアノ−２−Ｏ−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−エチルアミノプリンの合成
２−アミノ−９−（４−Ｃ−シアノ−２−Ｏ−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−エチルアミノプリン（化合物８４）の合成に際し、先ず、合成例３０にて得られた化合物７８を用い、化合物８３（２−アミノ−９−（３，５−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４−Ｃ−シアノ−２−Ｏ−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−エチルアミノプリン）を、以下の通りにして合成した。

すなわち、化合物７８（２９．９ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた後、７０％エチルアミン水溶液（０．５ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行い、粗精製の６位エチルアミノ体を得た。粗精製の６位エチルアミノ体（０．０３５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（０．５ｍＬ）に溶解させた後、ヨウ化アンモニウム（５．１ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ）を順次加え、７０℃で１７時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製を行い、化合物８３を得た（１５．０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，２工程７９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）；δ７．５６（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．１９（３Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．０７８（３Ｈ，ｓ），０．０４７（３Ｈ，ｓ）。

次に、このようにして得られた化合物８３から、以下の通りにして、化合物８４（２−アミノ−９−（４−Ｃ−シアノ−２−Ｏ−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−エチルアミノプリン）を合成した。

すなわち、化合物８３（１５．０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液，０．１ｍＬ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応終了後、溶媒の減圧留去を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／２０）で精製を行い、粗精製の化合物８４を得た。粗精製の化合物８４をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ、酢酸エチル→メタノール／クロロホルム＝１／１０）で精製を行い、化合物８４を得た（７．６ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，８７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）；δ７．８５（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．５Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９６（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

合成例３５：２−アミノ−９−（４−Ｃ−シアノ−２−Ｏ−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−チオメトキシアミノプリンの合成
２−アミノ−９−（４−Ｃ−シアノ−２−Ｏ−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−チオメトキシアミノプリン（化合物９７）を、以下の通りにして合成した。

先ず、合成例３０にて合成した化合物７８から、化合物９６（２−アミノ−９−（３，５−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４−Ｃ−シアノ−２−Ｏ−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−チオメトキシプリン）を、合成した。すなわち、化合物７８（７２．８ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた後、ナトリウムチオメトキシド（２９．８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行い、粗精製の６位チオメトキシ化体を得た。粗精製の６位チオメトキシ化体（＜０．０８５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１ｍＬ）に溶解させた後、ヨウ化アンモニウム（１２．３ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（１ｍＬ）を順次加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）で精製を行い、化合物９６を得た（２１．３ｍｇ，２工程４６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）；δ７．７４（１Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．９１（３Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．５１（１Ｈ，ｍ），０．９７（９Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．２０（３Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ）。

次に、このようにして得られた化合物９６から、化合物９７（２−アミノ−９−（４−Ｃ−シアノ−２−Ｏ−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−チオメトキシアミノプリン）を、合成した。すなわち、化合物９６（３２．２ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させた後、酸性フッ化アンモニウム（３３．４ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。続いて酸性フッ化アンモニウム（３３．４ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間攪拌した。さらに酸性フッ化アンモニウム（６６．８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、１５時間攪拌した後、酸性フッ化アンモニウム（６６．８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で９６時間攪拌した。反応終了後、溶媒の減圧留去を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／１０）で精製を行い、化合物９７を得た（１６．６ｍｇ，８８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）；δ７．９９（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．５１（１Ｈ，ｍ）。

上述の通りに合成して得られたヌクレオシド誘導体において、表１に記載の化合物５、１８、３０、２４、１２、２９、２５、３１、１９、１０、８、２７、３５、２１及び９に関し、以下に示す方法にて、抗ウィルス活性及び細胞毒性を評価した。

試験例１：抗ＨＢＶ活性の評価
供試細胞として、ヒト肝ガン由来細胞株（ＨｅｐＧ２細胞）にＨＢＶ遺伝子を導入することにより、持続的にＨＢＶを産生するように調製された、ＨｅｐＧ２ ２．２．１５細胞を用いた。なお、ＨｅｐＧ２ ２．２．１５細胞は、１０％胎児ウシ血清含有ＤＭＥＭにおける継続培養にて維持した。また、当該細胞は、エピソームとして産生するＨＢＶ遺伝子を有するため、このエピソームＨＢＶのＤＮＡを定量し、上記ヌクレオシド誘導体の存在下における当該量の減少度によって抗ＨＢＶ活性を評価とした。得られた結果を表２〜４に示す。

より具体的には、ＨｅｐＧ２ ２．２．１５細胞を、１２穴細胞培養皿の各ウェルに１．５×１０^５ｃｅｌｌｓ／２ｍＬの濃度になるよう播種した。細胞が８０％コンフルエントに達した段階で、各ヌクレオシド誘導体を様々な濃度にて添加した。各ヌクレオシド誘導体を添加した培養液は４日毎に交換し、当該誘導体の存在下で１２日間培養した。その後、各ＨｅｐＧ２ ２．２．１５細胞から、ＱＩＡａｍｐ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ社製）を用い、全細胞ＤＮＡを抽出し、２００μＬの１×ＴＥバッファーに溶解した。次いで、このようにして抽出したＤＮＡを鋳型として、リアルタイムＰＣＲでＨＢＶ ＤＮＡを定量した。すなわち、ＨｅｐＧ２ ２．２．１５細胞からの抽出ＤＮＡのうち２μＬを２×ＳＹＢＲ ＰＣＲ ｍａｓｔｅｒ ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いて増幅した。その増幅（ＰＣＲ）反応には、ＨＢＶポリメラーゼ領域を検出する下記のプライマーセットを用いた：
５’−ＧＣＧＡＧＧＡＣＴＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＴＧＡＣＧＡＡＣ−３’（配列番号：１）、及び ５’−ＧＴＣＣＡＣＣＡＣＧＡＧＴＣＴＡＧＡＣＴＣＴＧＣ−３’（配列番号：２）。
また、ＰＣＲの反応は、９５℃で１０分間、その後、９５℃で１５秒と６０℃で１分間とを４０サイクル行った。

このようなＰＣＲ反応によって得られたデータを、ＳｔｅｐＯｎｅＴＭ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ２．０（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）で解析し、ＣＴ値を得た。次いで、既知濃度のＨＢＶプラスミドを１０倍ごとに希釈（２０から２×１０^８コピー）したものを用いて作成された検量線により、前記ＣＴ値を各ヌクレオシド誘導体存在下におけるＨＢＶのコピー数（ＨＢＶのＤＮＡ量）へと変換した。そして、ヌクレオシド誘導体の非存在下にて培養した対照におけるそれと比較し、その減少度からＥＣ_５０値を算出し、各ヌクレオシド誘導体の抗ＨＢＶ活性を評価した。得られた結果を表２〜４に示す。

試験例２：細胞毒性試験
上記ヌクレオシド誘導体に関し、ＨｅｐＧ２細胞及びＨｅｐＧ２ ２．２．１５細胞に対する細胞毒性試験も行った。様々な濃度の各ヌクレオシド誘導体を添加した培地と共に、ＨｅｐＧ２細胞に関しては２×１０^３ｃｅｌｌｓ／１００μＬの濃度になるよう、またＨｅｐＧ２ ２．２．１５細胞に関しては１．５×１０^４／１００μＬの濃度になるよう、各々播種した。このようにして様々な濃度の各ヌクレオシド誘導体の存在下で５日間、これら細胞を培養した後、各ウェルの生存細胞数をＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８を使用して計測した。そして、得られた生存細胞数に基づき、各ヌクレオシド誘導体に関し、ＣＣ_５０を算出した。得られた結果を表２〜４に示す。

また、上述の通りに合成して得られたヌクレオシド誘導体において、表１に記載の化合物１３、５３、４７、６、３９、４６、８０、８２、８４、４３、４４、４５、４２、４０、４１及び９７に関しては、以下に示す方法にて、抗ウィルス活性及び細胞毒性を評価した。

試験例３：抗ＨＢＶ活性の評価
供試細胞として、前記ＨｅｐＧ２ ２．２．１５細胞を親株とする、ＨｅｐＧ２ ２．２．１５．７細胞を用いた。なお、ＨｅｐＧ２ ２．２．１５細胞は、１０％胎児ウシ血清、Ｇ４１８（５００μｇ／ｍｌ）及び抗生剤（ペニシリンとカナマイシン）含有ＤＭＥＭにおける継続培養にて維持した。また、ＨｅｐＧ２ ２．２．１５．７細胞は、ＨｅｐＧ２ ２．２．１５細胞同様、ゲノムに統合されたＤＮＡだけでなくエピソームとして産生されるＨＢＶ遺伝子を保持するＨＢＶ持続産生細胞である。そこで、各ヌクレオシド誘導体と共培養し、培養上清に放出されるウイルスのＤＮＡコピー数を定量し、その減少度を抗ＨＢＶ活性の評価の指標とした。

より具体的には、コラーゲンコートされた９６穴細胞培養皿に細胞生存性９０％以上のＨｅｐＧ２ ２．２．１５．７細胞を２×１０^４ｃｅｌｌｓ／ｍｌの濃度で播種し、細胞播種同日に、様々な濃度にて各ヌクレオシド誘導体を添加した。３７℃、５％ＣＯ_２の標準培養条件で３日培養した後、さらに各ヌクレオシド誘導体を含むｆｒｅｓｈな培地に交換し、交換後３日目の培養上清からＨＢＶ ＤＮＡを回収した。そして、回収した培地から、上記同様にして、定量的ＰＣＲを行い検量線からウイルスコピー数を求め、ヌクレオシド誘導体ごとのＥＣ_５０を算出した。得られた結果を表５〜７に示す。

試験例４：細胞毒性試験
上記ヌクレオシド誘導体に関し、ＨｅｐＧ２細胞に対する細胞毒性試験も行った。段階希釈後の各濃度の各ヌクレオシド誘導体を添加した培地と共に、ＨｅｐＧ２細胞を１×１０^４ｃｅｌｌｓ／ｍｌの濃度になるよう播種した。このようにして様々な濃度の各ヌクレオシド誘導体の存在下、３７℃、５％ＣＯ_２の標準培養条件で７日間、これら細胞を培養した後、各ウェルの生存細胞数をＭＴＴアッセイで定量化した。そして、得られた生存細胞数に基づき、各ヌクレオシド誘導体に関し、ＣＣ_５０を算出した。得られた結果を表５〜７に示す。

また、化合物２４、８、３５及び２１関しては、既存のヌクレオシド誘導体製剤であるエンテカビルに耐性を示すＨＢＶ株を対象とし、以下に示す方法にて、抗ウィルス活性を評価した。

試験例５：抗ＨＢＶ／Ｃｅ活性の評価
化合物２４、８、３５及び２１に関し、ＥＴＶ耐性株（遺伝子型：ＨＢＶ／Ｃｅ、後述の表においては「ＨＢＶ ＥＴＶｒ」と表記する）をトランスフェクトしたＨｕｈ−７細胞に各々添加した。そして、その７２時間後に各細胞から常法に沿ってＤＮＡを抽出し、ＨＢＶ遺伝子に対するプローブを用いたサザンブロットにて分析し、ウイルスのＤＮＡコピー数を定量し、上記同様にＥＣ_５０値を算出した。得られた結果を表２及び４に示す。

なお、下記表２〜７において、抗ウィルス活性に関する項目にて「＊（アスタリスク）」が付されている項目は、ＥＣ_５０値が０．１μＭ超であることを示し、細胞毒性に関する項目にて「＊（アスタリスク）」が付されている項目は、ＣＣ_５０値が５０μＭ未満であることを示し、「―」が付されている項目は、未試験であることを示す。

表２〜７に示した結果から明らかな通り、上述の通りに合成して試験したヌクレオシド誘導体は、いずれもＨＢＶに対する優れた抗ウィルス活性を有することが明らかになった、さらに、これらヌクレオシド誘導体において、プリン塩基の６位を比較的嵩高い官能基（炭素数１以上のアルキル基によって置換されているアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数２以上のアルコキシ基、又は炭素数１以上のアルキル基によって置換されているメルカプト基）で置換されている化合物は、ＨＢＶに対しては抗ウィルス活性を示しつつも、概して、細胞毒性は低いことも明らかになった（表４、６及び７ 参照）。さらに、これらヌクレオシド誘導体等において、既存のヌクレオシド誘導体であるエンテカビルに対して耐性を示すＨＢＶに対しても抗ウィルス活性を有することが明らかになった。

以上説明したように、本発明によれば、少なくともＨＢＶに対して優れた抗ウィルス活性を有し、宿主細胞に対する毒性が低いヌクレオシド誘導体を提供することが可能となる。本発明のヌクレオシド誘導体は、さらに既存のヌクレオシド誘導体（エンテカビル等）に対して耐性を示すＨＢＶに対する抗ウィルス活性をも発揮し得る。したがって、本発明は、ＤＮＡウィルス感染症の予防又は治療において極めて有用である。

配列番号：１及び２
＜２２３＞ 人工的に合成されたプライマーの配列

Claims (4)

1. 下記一般式（１）で表されるヌクレオシド誘導体。
   ［前記式中、Ｒ^１は、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、又は置換基を有していてもよいメルカプト基を示す。Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、又はアミノ基を示す。Ｒ^３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、シアノ基、又はアジド基を示す。但し、前記一般式（１）で表されるヌクレオシド誘導体であって、Ｒ^１がアミノ基であり、Ｒ^２がハロゲン原子又は水素原子であり、かつＲ^３がシアノ基である場合、Ｒ^１がヒドロキシ基であり、Ｒ^２が水素原子であり、かつＲ^３がシアノ基である場合、Ｒ^１がヒドロキシ基であり、Ｒ^２がアミノ基であり、かつＲ^３がアジド基である場合、Ｒ ^１ がアミノ基であり、Ｒ^２が水素原子であり、かつＲ^３がアジド基である場合、及びＲ ^１ がヒドロキシ基であり、Ｒ ^２ が水素原子であり、かつＲ ^３ がアジド基である場合を除く。］
2. 前記式中、Ｒ^１が、炭素数１以上のアルキル基によって置換されているアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数２以上のアルコキシ基、又は炭素数１以上のアルキル基によって置換されているメルカプト基である、請求項１に記載のヌクレオシド誘導体。
3. Ｒ^１が、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、エトキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基及びメチルメルカプト基からなる群から選択される一の官能基であり、Ｒ^２が、水素原子又はアミノ基であり、かつＲ³が、メチル基、モノフルオロメチル基、エテニル基、シアノ基及びアジド基からなる群から選択される一の官能基である、請求項２に記載のヌクレオシド誘導体。
4. 請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載のヌクレオシド誘導体を有効成分とする、抗Ｂ型肝炎ウィルス剤。