TW200936570A - 2-aminopyrimidine derivatives - Google Patents

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200936570 九、發明說明 【發明所辱之技術領域】 本發明有關一種新穎系列之2-胺基嘧啶衍生物、其製 備方法、包含此等化合物之醫藥組成物及其於治療上之用 途。 【先前技術】 ό 組織胺爲立即性過敏反應之最強效介體之一。雖然組 織胺對平滑肌細胞收縮、血管滲透性及胃酸分泌之影響係 眾所周知，但其對免疫系統之影響才開始揭露。 數年前，數個獨立作業之硏究團體選殖出新穎之組織 胺受體--稱爲 H4 ( Oda Τ 等人，J Biol Chem 2000，275 : ' 3 67 8 1 -6 ; Nguyen T 等人，Mol Pharmacol 200 1，5 9 :427-3 3 )。如同其家族之其他成員，其係爲含有7個跨膜區段之 G-蛋白偶合受體（GPCR )。然而，Η*受體與其他三種組 〇 織胺受體具有低同源性（〇da τ等人）；顯然與H3受體僅 ' 共同具有35%之同源性。雖然H3受體之表現僅限於中樞 - 神經系統細胞，但H4受體之表現主要是在造血組織系之 細胞尤其是嗜伊紅白血球、肥大細胞、嗜鹼細胞、樹狀細 胞及T-細胞中觀察到（oda τ等人）°H4受體高度分布於 免疫系統細胞中之事實暗示此受體涉及免疫一發炎反應。 而且，此項假設因爲其基因$現可由發炎1生剌激諸如干^ 素、TNFcx及IL-6所調節而更可信。當然’ H4受體亦於其 他類型細胞中表現’諸如得自類風濕性關節炎（W〇jtecka_ 200936570

Lukasik E 等人，Ann Rheum Dis 2006，6 5 (S upp 1 II) : 12 9 ;Ikawa Y 等人，Biol Pharm Bull 2005，28:20 1 6-8 )及骨 關節炎（Grzy bo wska-Ko wal czyk A 等人，European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007，P-11)患者之人類滑液細胞，及於 人類腸道中（Sander LE 等人，Gut 2006，5 5:498 -5 04 )。 亦記載H4受體於鼻息肉組織中之表現較健康者鼻黏膜增 加（J0kiiti A 等人，Cell Biol Int 2007, 31:1367-70)。 最近針對H4受體之專一性配體的硏究有助於對此受 體之醫藥性質定出界限。此等硏究證明在嗜伊紅白血球中 數種由組織胺引發之反應，諸如趨化性、構形改變及 CDllb及CD54調升，係專一性地由H4受體介導（Ling P 等人，Br J Pharmacol 2004，142:161-71 ; Buckland KF 等 人，Br J Pharmacol 2003，1 40:1 1 1 7-27 )。在樹狀細胞中 ，已證實H4受體影響此等細胞之成熟、細胞介素製造及 移行（Jelinek I 等人，1st Joint Meeting of European National Societies of Immunology, Paris, France, 2006, PA- 1255)。而且，已硏究H4受體於肥大細胞中之角色。 雖然H4受體活化不引發肥大細胞脫顆粒作用，但釋出組 織胺及其他促發炎介體；而且，已證明H4受體介導肥大 細胞之趨化性及銘移動（Hofstra CL等人’ J Pharmacol Exp Ther 2003, 3 05:1 2 1 2-2 1 )。至於 T-淋巴細胞，已證實 H4受體活化引發T-細胞移動，有利地吸引具有抑制/調節 表型及功能之T -淋巴細胞群（Morgan RK等人’ American 200936570

Thoracic Society Conference, San Diego, USA, 2006, P -536 )，且調節CD4+ T細胞之活化（Dunford PJ等人，J Immunol 2006，1 76:7062-70 )。至於腸，H4 受體之分布指 出其可能在蠕動及胃酸分泌之控制中扮演某一角色（ Morini G 等人，European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, OR-10)。 在嗜伊紅白血球、肥大細胞及T-細胞中觀察到之H4 Q 受體的各種功能顯示此受體可在免疫-發炎反應中扮演重 要之角色。實際上，h4受體拮抗劑已於腹膜炎（ Thurmond RL 等人，J Pharmacol Exp Ther 2004, 309 : 404- 1 3 )、肋膜炎(Takeshita K 等人，J Pharmacol Exp Ther 2003，3 07:1 072-8 )及抓痕（Bell JK 等人，Br J ' Pharmacol 2004,142:374-80 )之鼠模型中顯示體內活性。 此外，H4受體拮抗劑已證實於過敏性氣喘（Dunford PJ等 人，2006 )、發炎性腸疾（Varga C 等人，Eur J ❹ Pharmacol 2005，522:1 30-8 )、搔癢(Dunford PJ 等人，J Allergy Clin Immunol 2007，119:176-83)、異位性皮膚炎 " (Cowden JM 等人，J Allergy Clin Immunol 2 0 0 7 ； 119 (1) : S 2 3 9 (Ab s 93 5)， American Academy of Allergy,

Asthma and Immunology 2 0 0 7 A AAAI Annual Meeting, San Diego，USA)、眼睛發炎（Zampeli E 等人，European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence，Italy，2007，OR-36)、水腫及痛覺過敏（ Coruzzi G 等人，Eur J Pharmacol 2007，563:240-4)及神經 200936570 病性疼痛（Cowart MD 等人，J Med Chem. 2008 ; 5 1 (20):6547-57 )之實驗模型中顯示體內活性。 因此期待H4受體拮抗劑可用於治療或預防過敏性、 免疫性及發炎性疾病，及疼痛。 是故，期望提供具有H4受體拮抗活性之新穎化合物 ，且此等化合物係爲良好之藥物候選物。尤其，較佳化合 物應強力結合於組織胺H4受體，而對其他受體幾手不顯 示親和性。除了結合於H4受體之外，化合物另應於免疫 發炎之體內模型中展現良好醫藥活性。而且，化合物在經 由所選擇投藥路徑投藥時，應到達標的組織或器官，且具 有較佳藥物動力性質。此外，其應無毒且證實極少副作用 〇 化合物4-(4-乙基-哌畊-1-基）-6-丙基-嘧啶-2-胺已 描述於文獻中，詳言之，描述於S_ Ohno等人.；chem. Pharm. Bull 1 986，34(10)，4150 中。此篇文章描述一系列 7,8-二氫- 6H -噻喃[3,2-d]喃陡衍生物之合成及降血糖活性 。此種化合物於其中單純地描述爲7,8-二氫_6h_噻喃[3,2_ d]嘧啶衍生物與Ni/Raney反應產生之化合物，且未描述其 治療用途。 【發明內容】 本發明之一態樣係有關式I之化合物 200936570

其中： R丨係表不C2·8烷基或CP環烷基_Cq_4烷基，其中該 C3-7環院基可隨意經—或多個獨立選自烷基、苯基及 氟之取代基所取代； R2及R3連同其所鍵結之N原子—起形成飽和雜環基 ，其可爲4-至7-員單環、7_至8_員橋聯雙環或8_至12_員 稠合雙環，其中該雜環基可含有最多兩個N原子且不含任 何其他雜原子，且可隨意經一或多個獨立選自Ci4烷基及 NRaRb之取代基所取代’其限制條件爲該雜環基或含有2 個N原子且不經NRaRb基團取代，或含有1個n原子且 經一個NRaRb基團取代； 或R2係表示Η或C 1.4烷基’且R3係表示氮咀基、吡 略啶基、哌啶基或氮咩基，其可隨意經—或多個Cl4烷基 取代；

Ra係表示Η或0^4院基；

Rb係表示Η或Cu烷基； 或Ra及Rb連同其所鍵結之N原子一起形成氮咀基、 耻略陡基、哌陡基或氮畔基基團，其可隨意經一或多個 C! -4烷基取代； 其限制條件爲式I化合物不爲4- (4-乙基-哌畊-1-基 -9- 200936570 )-6 -丙基-嘧啶-2-胺。 本發明亦有關式I化合物之鹽及溶劑合物。 某些式I之化合物可具有對掌性中心，可產生各種立 體異構物。本發明有關此等立體異構物之每一種且亦有關 其混合物。 式I之化合物對h4組織胺受體顯示高親和性。因此 ’本發明另一態樣係有關一種式I之化合物 ό nh2

N^N

nr2r3 其中：

Ri係表示c2_8烷基或c3-7環烷基-c〇-4烷基，其中該 c：3-7環院基可隨意經—或多個獨立選自Ci4烷基、苯基及 氟之取代基所取代； R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成飽和雜環基 ’其可爲4-至7-員單環、7-至8-員橋聯雙環或8-至I2-員 稠合雙環’其中該雜環基可含有最多兩個N原子且不含任 何其他雜原子’且可隨意經一或多個獨立選自Cl4烷基及 NRaRb之取代基所取代，其限制條件爲該雜環基或含有2 個N原子且不經NRaRb基團取代，或含有1個n原子且 經一個NRaRb基團取代； 或R2係表示Η或Cu烷基，且R3係表示氮咀基、吡 -10- 200936570 咯啶基、哌啶基或氮晔基，其可隨意經一或多個Ci-4烷基 取代；

Ra係表示Η或C,.4烷基；

Rb係表示Η或C^.4烷基； 或Ra及Rb連同其所鍵結之N原子一起形成氮咀基、 吡咯啶基、哌啶基或氮咩基基團，其可隨意經一或多個 山-4烷基取代； 0 其限制條件爲式I化合物不爲4_ ( 4_乙基-哌畊-1-基 )-6 -丙基-嘧啶-2 -胺； 其係使用於治療。 本發明另一態樣係有關一種醫藥組成物，其包含式1 之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受 * 之賦形劑。 本發明另一態樣係有關式I化合物或其醫藥上可接受 之鹽的用途，其係用於製造供治療由H4組織胺受體介導 〇 之疾病使用之醫藥品。 ' 本發明另一態樣係有關式I化合物或其醫藥上可接受 ' 之鹽的用途，其係用於製造供治療過敏性、免疫性或發炎 性疾病或疼痛使用之醫藥品。 本發明另一態樣係有關式I化合物或其醫藥上可接受 之鹽的用途，其係用於製造供治療過敏性、免疫性或發炎 性疾病使用之醫藥品。更佳，該過敏性、免疫性或發炎性 疾病係選自呼吸性疾病、眼部疾病、皮膚疾病、發炎性腸 疾、類風濕性關節炎、多發性硬化、皮膚狼瘡、全身性紅 -11 - 200936570 斑狼瘡及移植排斥。再更佳，該過敏性、免疫性或發炎性 疾病係選自氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾（COPD )、過敏性鼻結膜炎、乾眼症、白內障、皮膚炎（例如異 位性皮膚炎）、牛皮癖、蓴麻疹、搔癢、潰瘍性結腸炎、 克隆氏症（Crohn's disease )、類風濕性關節炎、多發性 硬化、皮膚狼瘡、全身性紅斑狼瘡及移植排斥。 本發明另一態樣係有關式I化合物或其醫藥上可接受 之鹽的用途，其用於製造供治療疼痛之醫藥品。更佳，該 疼痛係選自發炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、痛覺過敏、手 術後疼痛、偏頭痛、癌症疼痛、內臟疼痛、骨關節炎疼痛 及神經病性疼痛。 本發明另一態樣係有關一種式I之化合物或其醫藥上 可接受之鹽，其係用於治療由H4組織胺受體所介導之疾 病。 本發明另一態樣係有關一種式I之化合物或其醫藥上 可接受之鹽，其係用於治療過敏性、免疫性或發炎性疾病 或疼痛。 本發明另一態樣係有關一種式I之化合物或其醫藥上 可接受之鹽，其係用於治療過敏性、免疫性或發炎性疾病 。更佳，該過敏性、免疫性或發炎性疾病係選自呼吸性疾 病、眼部疾病、皮膚疾病、發炎性腸疾、類風濕性關節炎 、多發性硬化、皮膚狼瘡、全身性紅斑狼瘡及移植排斥。 再更佳，該過敏性、免疫性或發炎性疾病係選自氣喘、過 敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾（COPD )、過敏性鼻結膜炎 200936570 、乾眼症、白內障、皮膚炎（例如異位性皮膚炎）、牛皮 癬、蓴麻疹、搔癢、潰瘍性結腸炎、克隆氏症（Crohn's disease )、類風濕性關節炎、多發性硬化、皮膚狼瘡、全 身性紅斑狼瘡及移植排斥。 本發明另一態樣係有關一種式I之化合物或其醫藥上 可接受之鹽’其係用於治療疼痛。更佳，該疼痛係選自發 炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、痛覺過敏、手術後疼痛、偏 ό 頭痛、癌症疼痛、內臟疼痛、骨關節炎疼痛及神經病性疼 痛。 本發明另一態樣係有關式I化合物或其醫藥上可接受 之鹽的用途’其係用於治療由Η4組織胺受體所介導之疾 病。 本發明另一態樣係有關式I化合物或其醫藥上可接受 之鹽的用途’其係用於治療過敏性、免疫性或發炎性疾病 或疼痛。 © 本發明另—態樣係有關式I化合物或其醫藥上可接受 之鹽的用途，其係用於治療過敏性、免疫性或發炎性疾病 ' 。更佳’該過敏性、免疫性或發炎性疾病係選自呼吸性疾 病、眼部疾病、皮膚疾病、發炎性腸疾、類風濕性關節炎 、多發性硬化、皮膚狼瘡、全身性紅斑狼瘡及移植排斥。 再更佳’該過敏性、免疫性或發炎性疾病係選自氣喘、過 敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾（COPD )、過敏性鼻結膜炎 、乾眼症、白內障、皮膚炎（例如異位性皮膚炎）、牛皮 癬、蓴麻瘆、搔癢、潰瘍性結腸炎、克隆氏症（Cr〇hn，s -13- 200936570 disease )、類風濕性關節炎、多發性硬化、皮膚狼瘡全 身性紅斑狼瘡及移植排斥。 本發明另一態樣係有關式I化合物或其醫藥上可接受 之鹽的用途’其係用於治療疼痛。更佳，該疼痛係選自發 炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、痛覺過敏、手術後疼痛、偏 頭痛、癌症疼痛、內臟疼痛、骨關節炎疼痛及神經病性疼 痛。 本發明另一態樣係有關一種治療有需要之個體（尤其 _ 是人類）由組織胺H4受體介導的疾病之方法，其包含於 該個體投予式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明另一態樣係有關一種治療有需要之個體（尤其 是人類）的過敏性、免疫性或發炎性疾病或疼痛之方法， 其包含於該個體投予式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。 ^ 本發明另一態樣係有關一種治療有需要之個體（尤其 是人類）的過敏性、免疫性或發炎性疾病之方法，其包含 於該個體投予式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。更佳， 〇 該過敏性、免疫性或發炎性疾病係選自呼吸性疾病、眼部 疾病、皮膚疾病、發炎性腸疾、類風濕性關節炎、多發性 - 硬化、皮膚狼瘡、全身性紅斑狼瘡及移植排斥。再更佳， 該過敏性、免疫性或發炎性疾病係選自氣喘、過敏性鼻炎 、慢性阻塞性肺疾（COPD )、過敏性鼻結膜炎、乾眼症 、白內障、皮膚炎（例如異位性皮膚炎）、牛皮癬、蓴麻 疹、搔癢、潰瘍性結腸炎、克隆氏症（Crohn’s disease ) 、類風濕性關節炎、多發性硬化、皮膚狼瘡、全身性紅斑 -14- 200936570 狼瘡及移植排斥。 本發明另一態樣係有關一種治療有需要之個體（尤其 是人類）的疼痛之方法’其包含於該個體投予式I化合物 或其醫藥上可接受之鹽。更佳’該疼痛係選自發炎性疼痛 、發炎性痛覺過敏、痛覺過敏、手術後疼痛、偏頭痛、癌 , 症疼痛、內臟疼痛、骨關節炎疼痛及神經病性疼痛。 • 本發明另一態樣係有關一種製備前文定義之式I化合 ό 物的方法，其包含： 使式II化合物與式III化合物反應

hnr2r3

III

其中Ri、R2及R3具有前述意義；或 (b )使式IIB化合物與式ΙΠ化合物反應 nh2

IIB HNR2R3

III 其中R4係表示脫離基且1^、尺2及R3具有前述意義 -15- 200936570 ;或 (C)當式I化合物中 Ri係表示Rr-CHyd-時， 以適當之還原劑處理式VI化合物

其中Rl’係表示Ci-6烷基或c3_7環烷基-CG-2烷基，其 中該C3_7環烷基可隨意經一或多個獨立選自Cl.4烷基、苯 基及氟之取代基所取代’且R2及R3具有前述意義；或 (d)以一或數個步驟將式I化合物轉變成另一種式I 化合物。 可作爲製備式I化合物之中間物的新穎式VI化合物 構成本發明另一態樣。因此，本發明另一態樣係有關一種 式VI之化合物

-16- 200936570 其中： RT係表示Cm烷基或C3_7環烷基_Cg_2烷基，其中該 C3-7環院基可隨意經一或多個獨立選自以下之取代基所取 代：C!.4烷基、苯基及氟；且

Ri及R3具有式I化合物所述之意義。 本發明亦有關式VI化合物之鹽及溶劑合物。 某些式VI化合物可具有對掌性中心，產生數種立體 ύ 異構物。本發明有關此等立體異構物之每一種且亦有關其 混合物。 亦已發現式VI化合物具有η4受體拮抗活性。因此， 本發明另一態樣係有關一種式VI之化合物

其中： R"l’係表不Cl·6院基或C3-7環院基_C〇-2院基’其中該 C 3-7環烷基可隨意經一或多個獨立選自以下之取代基所取 代：h-4烷基、苯基及氟；且 R2及R3具有式I化合物所述之意義； 其係使用於治療。 本發明另一態樣係有關一種醫藥組成物，其包含一種 -17- 200936570 式VI之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上 可接受之賦形劑。 本發明另一態樣係有關式VI化合物或其醫藥上可接 受之鹽的用途，其係用於製造供治療由h4組織胺受體介 導之疾病使用之醫藥品。 本發明另一態樣係有關一種式VI之化合物或其醫藥 上可接受之鹽’其係用於治療由H4組織胺受體所介導之 疾病。 β 本發明另一態樣係有關式VI化合物或其醫藥上可接 受之鹽的用途’其係用於治療由Η4組織胺受體所介導之 疾病。 本發明另一態樣係有關一種治療有需要之個體（尤其 是人類）由組織胺114受體介導的疾病之方法，其包含於 · 該個體投予式VI化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在先前定義中’術語Cx.y烷基意指具有X至y個碳原 子之直鏈或分支鏈烷基鏈。例如，Ci-4烷基包括基團甲基 Q 、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三 - 丁基。術語Co烷基表示烷基不存在。術語c3-7環烷基- -

Co-4烷基因此包括C3.7環烷基及C3.7環烷基-Cm烷基。 術語C3.7環烷基’作爲基團或作爲基團之一部分時， 係表示具3至7個碳原子之飽和碳環性環，可爲單環或橋 聯雙環。實例特別包括基團環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環庚基及雙環[2.2.1]庚烷基。如前文所述，c3_7環 烷基（在R!中及在RT中）可隨意經一或多個獨立選自 -18- 200936570 烷基、苯基及氟之取代基所取代。該等取代基可位於 C3_7環烷基之任一有效碳原子上，包括將該環橋聯至分子 其餘部分的碳。 C3-7環烷基-<^-4烷基意指以前文定義之C3-7環烷基 置換C,-4烷基之氫原子所形成之基圑。C3-7環烷基-C!-4院 *之實例特別包括基團環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基 甲基、環己基甲基、環庚基甲基、2-環丙基乙基、2-環丁 〇 基乙基、2-環戊基乙基、2-環己基乙基、3-環丙基丙基、 3-環丁基丙基、3-環戊基丙基、3-環己基丙基、4-環丙基 丁基、4-環丁基丁基、4-環戊基丁基及4-環己基丁基，其 中該環烷基環可如前定義般地經取代。 術語“飽和”係表示不含任何雙鍵或參鍵之基團。 ' “橋聯雙環”基團意指具有連接三個鏈（橋）之兩個共 用原子（橋頭），使得具有較高原子數之兩橋形成主環， 而具有較低原子數之橋則爲“橋”。 ❺ 在NR2R3之定義中，112及R3連同其所鍵結之N原子 可一起形成含有最多2個N原子且無其他雜原子的飽和 • 4-至7-員單環性雜環。實例特別包括氮咀基、吡咯啶基、 哌啶基、哌畊基及高哌畊基。 在NR2R3之定義中，心及r3連同其所鍵結之n原子 可一起形成具有7至8個原子之橋聯雙環基團。該橋聯雙 環基團可含有最多兩個N原子且不含任何其他雜原子。實 例特別包括2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷基及2,5-二氮雜-雙環[2.2·2]辛烷基。 -19- 200936570 術語“稠合雙環”基團，在nr2r3之定義中，意指由共 用兩個原子之兩個相鄰環所組成之8-至12-員雙環系統。 該稠合雙環基團可在任一有效位置含有最多兩個N原子， 且不含任何其他雜原子。實例特別包括八氫吡咯并[3，4-b] 吡啶基、八氫吡咯并[3,2-c]吡啶基、八氫-吡咯并[1,2-a]吡 畊基及八氫吡咯并[3，4-c]吡咯啉基。 如前文式I化合物定義中針對術語NR2R3所定義，前 ‘ 述三種類型之飽和雜環性環（單環、橋聯雙環及稠合雙環 _

)可隨意經一或多個獨立選自C^4烷基及NRaRb之基團所 取代，其限制條件爲雜環基或含有2個N原子且不經 NRaRb基團取代，或含有1個N原子且經一個NRaRb基團 取代。因此，若該雜環僅含1個N原子，則該環必須經一 個NRaRb基團取代，且可另外隨意經一或多個Cl_4院基所 取代。若該環含有2個N原子，則其可隨意經一或多個 c 1 - 4院基所取代，但其不可經任何N R a R b基團所取代。取 代基（若存在）可位於該環之任一有效位置，當爲Cl_4院 Q 基時包括位於N原子上。 _ 陳述“隨意經一或多個取代”意指基團可經一或多個， - 較佳經1、2、3或4個取代基，更佳經1或2個取代基所 取代，其限制條件爲該基團具有充足立置可經取代。此等 取代基可相同或相異，且可位於任一有效位置上。 在整份說明書中，陳述“治療”疾病、“進行治療，，疾病 及諸如此類者係兼指治療性治療及舒緩性治療或預防性治 療該疾病。就本發明之目的而言，有益或所需之臨床結果 -20- 200936570 包括但不限於緩和或改善一或多種症狀、減輕疾病程度、 穩定（即不惡化）疾病狀態、預防易產生或尙未顯示疾病 症狀之患者產生疾病、延緩或減緩疾病惡化、改善或緩和 疾病狀態及緩解（不論是部分或完全）。需治療者包括已 具有疾病或病症者及易具有疾病或病症者或需預防疾病或 病症者。 本發明因此有關前文定義之式I化合物。 0 另一具體實施態樣中’本發明係有關式I之化合物， 其中Rl係表示選自C2-5烷基及C3_7環烷基-C〇-l烷基之基 團。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示選自第三丁基、異丙基、丙基、2,2-二甲 基-丙基、丁基、異丁基、環丙基甲基及環丙基之基團。 另一具體實施態樣中’本發明係有關式I之化合物， 其中R1係表示選自第三丁基、異丙基、丙基、異丁基、 〇 環丙基甲基、環丁基、環戊基及環丙基之基團。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， - 其中Ri係表示選自第三丁基、異丙基、丙基、異丁基、 環丙基甲基及環丙基之基團。 另一具體實施態樣中’本發明係有關式Ϊ之化合物， 其中Ri係表示選自丙基、異丁基、環丁基、環戊基及環 丙基甲基之基團。 另一具體實施態樣中’本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示選自C2-5烷基及c3-7環烷基之基團，且較 -21 - 200936570 佳爲選自第三丁基、異丙基及環丙基之基團。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示選自C2.5烷基及c3_7環烷基_Ci烷基之基 團’且較佳爲選自丙基、異丁基及環丙基甲基之基團。 另一具體實施態樣中’本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示C2.8烷基’較佳爲c2-5烷基，且更佳爲選 自第三丁基、異丙基、丙基、2,2-二甲基-丙基、丁基及異 丁基之基團。 # 另一具體實施態樣中’本發明係有關式I之化合物， 其中R,係表示選自第三丁基、異丙基、丙基及異丁基之 基團。 另一具體實施態樣中’本發明係有關式I之化合物， 其中I係表示選自第三丁基及異丙基之基團。 · 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中h係表示選自丙基及異丁基之基團。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式〗之化合物， 〇 其中Ri係表示C3-7環烷基-Cm烷基，較佳爲c3.7環烷 · 基-匕烷基’且更佳爲環丙基甲基。 - 另一具體實施態樣中’本發明係有關式】之化合物， 其中Ri係表示C3-7環烷基’且較佳爲環戊基、環丁基或 環丙基。 另一具體實施態樣中’本發明係有關式Ϊ之化合物， 其中Ri係表示環丙基。 另一具體實施態樣中’本發明係有關式〗之化合物， -22- 200936570 其中R2及R3具有前述式I化合物之意義，其限制條件爲 當R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成飽和雜環基時 ，此非哌畊基。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中R·2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成選自以下之 飽和雜環基： (i) 含有2個n原子且不含任何其他雜原子之雜環基， 〇 其中該雜環基可隨意經一或多個Cu烷基取代；及 (ii) 含有1個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基 ’其中該雜環基係經一個NRaRb基團取代且可隨意經一或 多個Ci-4院基取代； 其中該雜環基（i)及（ii)可爲4-至7-員單環、7-至 8-員橋聯雙環或8-至12-員稠合雙環； 或R2係表示11或Cu烷基，且R3係表示氮咀基、吡 咯啶基、哌啶基或氮咩基’其可隨意經一或多個（^-4烷基 〇 取代。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， • 其中R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成飽和雜環基 ’其可爲4-至7-員單環、7-至8-員橋聯雙環或8-至12-員 稠合雙環，其中該雜環基可含有最多兩個N原子且不含任 何其他雜原子，且可隨意經一或多個獨立選自Cl-4烷基及 NRaRb之取代基所取代，其限制條件爲該雜環基或含有2 個N原子且不經NRaRb基團取代，或含有1個n原子且 經一個NRaRb基團取代。 -23- 200936570 其中 飽和 其中 ，其 多個 8-員 其中 其中 其中 其中 其中 其中 其中 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， R2及R·3連同其所鍵結之N原子一起形成選自以下之 雜環基： (i) 含有2個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基， 該雜環基可隨意經一或多個C!-4烷基取代；及 (ii) 含有1個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基

中該雜環基係經一個NRaRb基團取代且可隨意經一或 c 1 · 4院基取代· 一中^雜壤基（i)及（ii)可爲4_至7·員單環、7-至 橋聯雙環或8_至It員稠合雙環。 另具體寶施態樣中，本發明係有關式〗之化合物， Ra及Rb係獨立表示Η或Ci 4烷基。 另一具體寶施態樣中，本發明係有關式I之化合物， Ra及Rb係獨立表示H、甲基或乙基。

另一具體實施態樣中’本發明係有關式I之化合物， Ra及Rb係獨立表示η或甲基。 另一具體寶施態樣中’本發明係有關式I之化合物， Ra係表示Η且Rb係表示Η或Ci 4烷基。 另一具體寶施態樣中，本發明係有關式I之化合物， Ra係表ΤΚ Η且Rb係表示H、甲基或乙基。 另一具體寶施態樣中，本發明係有關式I之化合物， Ra係表ΤΚ Η且Rb係表示Η或甲基。 另具體寶施態樣中’本發明係有關式I之化合物， Ra係表ΤΚ Η且Rb係表示c 1 烷基。 -24- 200936570 另一具體實施態樣中’本發明係有關式I之化合物， 其中Ra係表示η且Rb係表示甲基或乙基。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ra係表示Η且Rb係表示甲基。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ra及Rb係表示H。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， Φ 其中112及R3連同其所鍵結之Ν原子一起形成選自以下之 飽和雜環基：

其中Ra及Rb具有前述式I化合物之意義，R。係表示 Η或Cl-4垸基’且較佳爲Re係表示Η。 另一具體實施態樣中’本發明係有關式I之化合物， -25- 200936570 其中R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成選自（a) 至（h)之飽和雜環基，且Ra、Rb及Re係獨立表示Η或 Cm烷基，且較佳爲Ra、Rb及Rc係獨立表示Η或甲基’ 且更佳爲Ra係表示H，Rb係表示甲基且Re係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成選自（a) 、(b ) 、 (c) 、( d ) 、( f) 、 （g)及（h)之飽和雜 環基，其中Ra及Rb具有先前針對式I化合物之意義且Rc φ 係表示Η或Cu烷基，且較佳爲Rc係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中R2及R3連同其所鍵結之Ν原子一起形成選自（a) 、（b) 、 （c) 、 （d) 、 （f) 、 （g)及（h)之飽和雜 環基，且Ra、Rb及Re係獨立表示H或Cm烷基，且較佳 — 爲Ra、Rb及R。係獨立表示Η或甲基，且更佳爲Ra係表 示Η，Rb係表示甲基且Re係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 〇 其中112及R3連同其所鍵結之Ν原子一起形成選自（a) · 至（f)之飽和雜環基，其中Ra&Rb具有先前針對式I化 · 合物之意義且Re係表示Η或（^-4烷基，且較佳爲R。係表 示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中R2及R3連同其所鍵結之Ν原子一起形成選自（a) 至（f)之飽和雜環基，且Ra、Rb及Re係獨立表示Η或 C,-4烷基，且較佳爲Ra、Rb及Re係獨立表示Η或甲基， -26- 200936570 且更佳爲Ra係表示Η ’ Rb係表示甲基且R。係表示η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中R2及R3連同其所鍵結之Ν原子一起形成選自（a) 至（d)之飽和雜環基’其中Ra& Rb具有先前針對式I化 合物之意義且R。係表取Η或Ci.4院基，且較佳爲R。係表 示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， D 其中R2及R3連同其所鍵結之Ν原子一起形成選自（a) 至（d)之飽和雜環基，且Ra、Rb及Re係獨立表示Η或 Cm烷基，且較佳爲Ra、Rb及Re係獨立表示Η或甲基， 且更佳爲Ra係表示H，Rb係表示甲基且Re係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， ' 其中R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成選自（a) 及（b)之飽和雜環基，其中113及Rb具有先前針對式I化 合物之意義且R。係表示Η或Ci.4烷基，且較佳爲R。係表 ❹ 示Η。 ' 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， • 其中R2及R3連同其所鍵結之Ν原子形成選自（a)及（b )之飽和雜環基，且Ra、Rb及R。係獨立表示Η或Cm烷 基，且較佳爲Ra、Rb且Rc係獨立表示Η或甲基。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中R2及R3連同其所鍵結之Ν原子一起形成選自（a) 及（b)之飽和雜環基，Ra係表示H，Rb係表示11或Cm 烷基且R。係表示Η。 -27- 200936570 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成選自（a) 及（b)之飽和雜環基，Ra係表示H，Rb係表示Η或甲基 且R。係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中R2及R3連同其所鍵結之Ν原子一起形成選自（a) 及（b)之飽和雜環基，Ra係表示H，Rb係表示甲基且 *

Rc係表示Η。 · 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中112及R3連同其所鍵結之Ν原子一起形成式（a)之 飽和雜環基

Ra\ /Rb Ν 〇 (a) ' 其中Ra及Rb具有先前針對式I化合物之意義，且RC 係表示Ci-4烷基，且較佳爲R。係表示H。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中R2及R3連同其所鍵結之！^原子一起形成式（a)之 飽和雜環基，且Ra、Rb及Re係獨立表示Η或Cm烷基’ 且較佳爲Ra、Rb及係獨立表示Η或甲基。 -28- 200936570 另一具體實施態樣中，本發明係有關式 其中R2及R3連同其所鍵結之N原子一起 飽和雜環基，Ra係表示Η，Rb係表示Η或 係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式 其中R2及R3連同其所鍵結之Ν原子一起 飽和雜環基，Ra係表示Η，Rb係表示Η或 不 Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式 其中R2及R3連同其所鍵結之Ν原子一起 飽和雜環基，Ra係表示Η，Rb係表示甲基且 或甲基。 ' 另一具體實施態樣中，本發明係有關式 其中R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形 飽和雜環基，Ra係表示Η，Rb係表示甲基且 〇 基。 ' 另一具體實施態樣中，本發明係有關式 • 其中R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形 飽和雜環基，Ra係表示Η，Rb係表示甲基且 〇 另一具體實施態樣中，本發明係有關式 其中R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形 飽和雜環基 I之化合物， >成式（a)之 ^-4烷基且Rc I之化合物， j成式（a )之 〗基且Re係表 I之化合物， 〖成式（a )之 Re係表示Η I之化合物， 〖成式（a )之 Rc係表示甲 I之化合物， ^成式（a )之 係表示Η I之化合物， ;成式（b )之 -29- 200936570

N

c

(b) 其中Ra及Rb具有先前針對式I化合物之意義，且Rc 係表示Η或Cm烷基，且較佳爲Re係表示Η。 0 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中R2及R3連同其所鍵結之Ν原子一起形成式（b)之 飽和雜環基，且Ra、Rb及R。係獨立表示Η或Cm烷基， 較佳爲Ra、Rb及Re係獨立表示Η或甲基，且更佳爲Ra 係表示H，Rb係表不甲基且Rc係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中R2及R3連同其所鍵結之Ν原子一起形成式（b)之 飽和雜環基，Ra係表示η，Rb係表示Η或C^-4烷基且Rc Q 係表示Η。 · 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， - 其中R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成式（b)之 飽和雜環基，Ra係表示Η ’ Rb係表示Η或甲基’且Re係 表示Η。 另一具體實施態樣中’本發明係有關式1之化合物’ 其中R2及R3連同其所鍵結之Ν原子一起形成式（f)之 飽和雜環基 -30- 200936570

Ra

(0 其中Ra係表示11或Cu院基，且 或甲基。 另一具體實施態樣中，本發明係有 其中心及R3連同其所鍵結之N原子 飽和雜環基 佳爲Ra係表示Η 式I之化合物， 起形成式（h )之

Ra/ 3

其中Ra係表不Η或C1-4院基，且_ 或甲基。 另一具體實施態樣中，本發明係有| 其中R2係表示η或Ci-4烷基且R3係表 基、哌啶基或氮咩基，其可隨意經一或: 芝佳爲Ra係表示Η 爵式I之化合物， 示氮咀基、吡咯啶 Θ個Ci-4院基所取 -31 - 200936570 代’且較佳爲R2係表示Η且R3係表示1-甲基-吡咯啶- 3- 基。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示選自C2_5烷基及c3_7環烷基-(:^烷基之基 團’且較佳爲選自第三丁基、異丙基、丙基、2,2-二甲基-丙基、丁基、異丁基、環丙基甲基及環丙基之基團；且R2 及R3連同其所鍵結之N原子一起形成飽和雜環基，其可 · 爲4-至7-員單環、7-至8-員橋聯雙環或8-至12-員稠合雙 · 環，其中該雜環基可含有最多兩個N原子且不含任何其他 雜原子，且可隨意經一或多個獨立選自C!.4烷基及NRaRb 之取代基所取代，其限制條件爲該雜環基或含有2個N原 子且不經NRaRb基團取代，或含有1個N原子且經一個 NRaRb基團取代。 - 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示選自C2-5烷基及C3_7環烷基-(:^烷基之基 團’且較佳爲選自第三丁基、異丙基、丙基、2,2-二甲基- © 丙基、丁基、異丁基、環丙基甲基及環丙基之基團；且· 及R3連同其所鍵結之N原子一起形成選自以下之飽和雜 - 環基： (i) 含有2個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基， 其中該雜環基可隨意經一或多個（^_4烷基取代；及 (ii) 含有1個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基 ’其中該雜環基係經一個NRaRb基團取代且可隨意經一或 多個Ci-4烷基取代； -32- 200936570 其中該雜環基（i)及（ii)可爲4-至7-員單環、7-至 8-員橋聯雙環或8-至12-員稠合雙環。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示選自C2_5烷基及C3_7環烷基-(:^烷基之基 團’且較佳爲選自第三丁基、異丙基、丙基、2,2 -二甲基-丙基、丁基、異丁基、環丙基甲基及環丙基之基團；R2及 R3連同其所鍵結之N原子一起形成選自（a)至（h)之 0 飽和雜環基，其中Ra、Rb及Re具有前述意義，且較佳爲 Ra、Rb及R。係獨立表示Η或Cm烷基，且更佳爲Ra、Rb 及R<=係獨立表示Η或甲基。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示選自C2-5烷基及C3.7環烷基-Co。烷基之基 • 團，且較佳爲選自第三丁基、異丙基、丙基、2,2-二甲基-丙基、丁基、異丁基、環丙基甲基及環丙基之基團；且R2 及R3連同其所鍵結之N原子一起形成選自（a)至（f) 〇 之飽和雜環基，其中Ra、Rb及Re具有前述意義，且較佳 • 爲Ra、Rb及Re係獨立表示1^或Cu烷基，且更佳爲Ra • 、Rb及Re係獨立表示Η或甲基。 另一具體實施態樣中’本發明係有關式1之化合物’ 其中Ri係表示選自C2-5烷基及C3_7環烷基-(:^烷基之基 團，且較佳爲選自第三丁基、異丙基、丙基、2,2-二甲基-丙基、丁基、異丁基、環丙基甲基及環丙基之基團；且R2 及R3連同其所鍵結之N原子一起形成選自（a)至（d) 之飽和雜環基，其中Ra、Rb及Rc具有前述意義’且較佳 -33- 200936570 爲Ra、Rb及R。係獨立表示Η或Cu烷基，且更佳爲Ra 、Rb及Rc係獨立表示Η或甲基。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示選自C2-5烷基及C3_7環烷基-(:^烷基之基 團’且較佳爲選自第三丁基、異丙基、丙基、2,2-二甲基-丙基、丁基、異丁基、環丙基甲基及環丙基之基團；R2及 R3連同其所鍵結之N原子一起形成選自（a)及（b)之 飽和雜環基，其中Ra、Rb及R。具有前述意義，且較佳爲 Ra、Rb及Re係獨立表示Η或C丨_4烷基，且更佳爲Ra、Rb 及Re係獨立表示Η或甲基。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示選自C2_5烷基及C3_7環烷基-(^-，烷基之基 團’且較佳爲選自第三丁基、異丙基、丙基、2,2-二甲基-丙基、丁基、異丁基、環丙基甲基及環丙基之基團；且R2 及R3連同其所鍵結之N原子一起形成式（a)之飽和雜環 基，其中Ra、Rb及Re係獨立表示Η或Cu烷基，且較佳 爲Ra、Rb及Rc係獨立表示Η或甲基。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Rl係表示選自C2.5烷基及C3-7環烷基-(:^烷基之基 團’且較佳爲選自第三丁基、異丙基、丙基、2,2-二甲基-丙基、丁基、異丁基、環丙基甲基及環丙基之基團；且R2 及R3連同其所鍵結之N原子一起形成式（b)之飽和雜環 基，其中Ra、Rb及Rc係獨立表示Η或Cu烷基，且較佳 爲Ra、Rb及R。係獨立表示Η或甲基，且更佳爲Ra及Rb -34- 200936570 係獨立表示Η或甲基且Rc係表示η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示選自第三丁基、異丙基、丙基、異丁基、 環丙基甲基、環丁基、環戊基及環丙基之基團；且！^及 R3連同其所鍵結之N原子一起形成飽和雜環基，其可爲 4-至7-員單環、7_至8_員橋聯雙環或8_至12_員稠合雙環 ’其中該雜環基可含有最多兩個N原子且不含任何其他雜 0 原子’且可隨意經一或多個獨立選自Cu烷基及NRaRb之 取代基所取代’其限制條件爲該雜環基或含有2個N原子 且不經NRaRb基團取代’或含有1個n原子且經一個 NRaRb基團取代。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示選自第三丁基、異丙基、丙基、異丁基、 環丙基甲基、環丁基、環戊基及環丙基之基團；且r2及 R·3連同其所鍵結之N原子一起形成選自以下之飽和雜環 G 基： (i) 含有2個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基， ' 其中該雜環基可隨意經一或多個Ci -4烷基取代；及 (ii) 含有1個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基 ’其中該雜環基係經一個NRaRb基團取代且可隨意經一或 多個Ch4烷基取代； 其中該雜環基（i)及（ii)可爲4-至7-員單環、7-至 8-員橋聯雙環或8-至12-員稠合雙環。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， -35- 200936570 其中Ri係表示選自第三丁基、異丙基、丙基、異丁基、 環丙基甲基、環丁基、環戊基及環丙基之基團；r2及r3 連同其所鍵結之N原子一起形成選自（a)至（h)之飽和 雜環基，且Ra、Rb及R。係獨立表示Η或Cm烷基，且較 佳爲Ra、Rb及R。係獨立表示Η或甲基，且更佳爲Ra係 表示H，Rb係表示甲基且Re係表示H。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， ’ 其中Ri係表示選自第三丁基、異丙基、丙基、異丁基、 $ 環丙基甲基、環丁基、環戊基及環丙基之基團；R2及R3 連同其所鍵結之N原子一起形成選自（a)至（f)之飽和 雜環基，且Ra、Rb及R。係獨立表示Η或Cm烷基，且較 佳爲Ra、Rb及Re係獨立表示Η或甲基，且更佳爲Ra係 表示H，Rb係表示甲基且Re係表示Η。 ’ 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中R!係表示選自第三丁基、異丙基、丙基、異丁基、 環丙基甲基、環丁基、環戊基及環丙基之基團；R2及r3 Q 連同其所鍵結之N原子一起形成選自（a)至（d)之飽和 ‘ 雜環基，且Ra、Rb及R。係獨立表示11或山_4烷基，且較 - 佳爲Ra、Rb及R。係獨立表示Η或甲基，且更佳爲Ra係 表示H，Rb係表示甲基且Rc係表示H。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式1之化合物， 其中Ri係表示選自第三丁基、異丙基、丙基、異丁基、 環丙基甲基、環丁基、環戊基及環丙基之基團；r2及R3 連同其所鍵結之N原子一起形成選自（a)及（b)之飽和 -36- 200936570 雜環基，且Ra、Rb及Rc係獨立表示1{或Cu烷基，且較 佳爲Ra、Rb及Re係獨立表示Η或甲基，且更佳爲Ra係 表示H’ Rb係表示甲基且Rc係表示η。 另一具體實施態樣中’本發明係有關式I之化合物， 其中係表示選自第三丁基、異丙基、丙基、異丁基、 環丙基甲基、環丁基、環戊基及環丙基之基團；r2及r3 連同其所鍵結之N原子一起形成式（a)之飽和雜環基， D 且、、趴及Re係獨立表示11或（^-4烷基，且較佳爲Ra 、Rb及Rc係獨立表示Η或甲基，且更佳爲Ra係表示η， Rb係表示甲基且Rc係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示選自第三丁基、異丙基、丙基、異丁基、 環丙基甲基、環丁基 '環戊基及環丙基之基團；r2及r3 連同其所鍵結之N原子一起形成式（b)之飽和雜環基， 且Ra、Rb及R。係獨立表示Η或Cm烷基，且較佳爲Ra O 、Rb及Rc係獨立表示Η或甲基，且更佳爲Ra係表示Η， ' Rb係表示甲基且係表示Η。 * 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中R!係表示Ο-8烷基，較佳爲c2-5烷基，且更佳爲選 自第三丁基、異丙基、丙基、2,2-二甲基-丙基、丁基及異 丁基之基團；且R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成 飽和雜環基，其可爲4-至7-員單環、7-至8-員橋聯雙環 或8-至12-員稠合雙環，其中該雜環基可含有最多兩個N 原子且不含任何其他雜原子，且可隨意經一或多個獨立選 -37- 200936570 自Ct-4院基及NRaRb之取代基所取代，其限制條件爲該雜 環基或含有2個N原子且不經NRaRb基團取代，或含有1 個N原子且經一個NRaRb基團取代。 另一具體實施態樣中’本發明係有關式丨之化合物， 其中Ri係表不〇2·8院基’較佳爲〇2_5焼基，且更佳爲選 自第三丁基、異丙基、丙基、2,2-二甲基-丙基、丁基及異 丁基之基團；且R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成 — 選自以下之飽和雜環基： @ (i) 含有2個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基， 其中該雜環基可隨意經一或多個山-4烷基取代；及 (ii) 含有1個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基 ’其中該雜環基係經一個NRaRb基團取代且可隨意經一或 多個Ch烷基取代； · 其中該雜環基（i)及（ii)可爲4-至7-員單環、7-至 8 -貝橋聯雙環或8 -至12 -員稠合雙環。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， ◎ 其中Ri係表示C2_8烷基，較佳爲c2-5烷基，且更佳爲選 · 自第三丁基、異丙基、丙基、2,2-二甲基-丙基、丁基及異 - 丁基之基團；Rz及r3連同其所鍵結之N原子一起形成選 自（a)至（h)之飽和雜環基，其中Ra、Rb及R。具有前 述意義’且較佳爲Ra、Rb及Re係獨立表示^!或Ci-4烷基 ，且更佳爲Ra、Rb及Rc係獨立表示Η或甲基。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示C2.8烷基，較佳爲C2_5烷基，且更佳爲選 -38- 200936570 自第三丁基、異丙基、丙基、2，2-二甲基-丙基、丁基 丁基之基團；且R2及R3連同其所鍵結之N原子一起 選自（a)至（f)之飽和雜環基，其中Ra、Rb及Rc 前述意義，且較佳爲Ra、Rb及Re係獨立表示Η或C 基，且更佳爲Ra、Rb及Re係獨立表示Η或甲基。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式Ϊ之化合 其中Rl係表不C2-8院基，較佳爲C2_5院基，且更佳 φ 自第三丁基、異丙基、丙基、2,2-二甲基-丙基、丁基 丁基之基團；且R2及R3連同其所鍵結之N原子一起 選自（a)至（d)之飽和雜環基，其中Ra、“及Rc 前述意義，且較佳爲Ra、Rb及Re係獨立表示Η或C 基，且更佳爲Ra、Rb及Re係獨立表示Η或甲基。 ' 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合 其中R!係表示C2_8烷基，較佳爲C2.5烷基，且更佳 自第三丁基、異丙基、丙基、2，2-二甲基-丙基、丁基 © 丁基之基團；R~2及Κ·3連同其所鍵結之N原子一起形 自（a)及（b)之飽和雜環基，其中Ra、Rb及Re具 述意義，且較佳爲Ra、Rb及Rc係獨立表示11或Ci-4 ，且更佳爲Ra、Rb及Rc係獨立表示Η或甲基。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合 其中Rl係表示C2-8烷基，較佳爲C2-5烷基，且更佳 自第三丁基、異丙基、丙基、2,2-二甲基-丙基、丁基 丁基之基團；且R2及R3連同其所鍵結之N原子一起 式（a)之飽和雜環基，其中Ra、Rb及1^係獨立表 及異 形成 具有 卜4院 物， 爲選 及異 形成 具有 1 -4院 物， 爲選 及異 成選 —I__ _·> /. 有則 烷基 物， 爲選 及異 形成 示 Η -39- 200936570 或Ci-4烷基，且較佳爲Ra、Rb及Re係獨立表示Η或甲基 0 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Rl係表示C2.8烷基，較佳爲C2-5烷基，且更佳爲選 自第三丁基、異丙基、丙基、2,2-二甲基-丙基丁基及異丁 基之基團；且R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成式 (b)之飽和雜環基，其中Ra、Rb及Rc係獨立表示Η或 C! -4烷基，且較佳爲Ra、Rb及Re係獨立表示Η或甲基， @ 且更佳爲Ra及Rb係獨立表示Η或甲基，且Re係表示Η 〇 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中R!係表示選自第三丁基、異丙基、丙基及異丁基之 基團；且R2及R3連同其所鍵結之Ν原子一起形成飽和雜 · 環基，其可爲4-至7-員單環、7-至8-員橋聯雙環或8-至 12-員稠合雙環，其中該雜環基可含有最多兩個N原子且 不含任何其他雜原子，且可隨意經一或多個獨立選自Ci-4 〇 烷基及NRaRb之取代基所取代，其限制條件爲該雜環基或 · 含有2個N原子且不經NRaRb基團取代，或含有1個N ' 原子且經一個NRaRb基團取代。 另一具體實施態樣中’本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示選自選自第三丁基、異丙基、丙基及異丁 基之基團；且R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成選 自以下之飽和雜環基： (i)含有2個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基， -40- 200936570 其中該雜環基可隨意經一或多個Cl.4院基取代；及 (11)含有1個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基 ’其中該雜環基係經一個NRaRb基團取代且可隨意經—或 多個C i _4院基取代； 其中該雜環基（i)及（ii)可爲4-至7 -員單環、7-至 8-員橋聯雙環或8_至12-員稠合雙環。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 0 其中Ri係表示選自第三丁基、異丙基、丙基及異丁基之 基團；R2及R_3連同其所鍵結之N原子一起形成選自（a) 至（h)之飽和雜環基，且Ra、Rb& Re係獨立表示η或 Cm烷基’且較佳爲Ra、Rb及Re係獨立表示η或甲基， 且更佳爲Ra係表示Η，Rb係表示甲基且R。係表示Η。 ' 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中係表示選自第三丁基、異丙基、丙基及異丁基之 基團；R2及R3連同其所鍵結之Ν原子一起形成選自（a) 〇 至（f)之飽和雜環基，且Ra、Rb及Rc係獨立表示η或 Ci-4烷基，且較佳爲Ra、Rb及R。係獨立表示η或甲基， ' 且更佳爲Ra係表示Η，Rb係表示甲基且Re係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示選自第三丁基、異丙基、丙基及異丁基之 基團；R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成選自（a) 至（d)之飽和雜環基，且Ra、Rb及Rc係獨立表示Η或 C!_4烷基，且較佳爲Ra、Rb及Re係獨立表示Η或甲基， 且更佳爲Ra係表示H，Rb係表示甲基且Re係表示Η。 -41 - 200936570 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示選自第三丁基、異丙基、丙基及異丁基之 基團；R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成選自（a) 及（b)之飽和雜環基，且Ra、Rb& Re係獨立表示η或 Cm烷基’且較佳爲Ra、Rb及R。係獨立表示η或甲基， 且更佳爲Ra係表示H，Rb係表示甲基且Re係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示選自第三丁基、異丙基、丙基及異丁基之 基團；R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成式（a)之 飽和雜環基’且Ra、Rb及Re係獨立表示Η或Cm烷基， 且較佳爲Ra、Rb及Rc係獨立表示Η或甲基，且更佳爲Ra 係表不H’ Rb係表不甲基且Rc係表示η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示選自第三丁基、異丙基、丙基及異丁基之 基團；R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成式（b) 之飽和雜環基，且Ra、Rb及Re係獨立表示11或（^-4烷基 ’且較佳爲Ra、Rb及R。係獨立表示Η或甲基，且更佳爲 Ra係表示Η，Rb係表示甲基且Rc係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示C3_7環烷基-Cm烷基，較佳爲C3_7環烷 基-<^烷基’且更佳爲環丙基甲基；且r2及R3連同其所 鍵結之N原子一起形成飽和雜環基，其可爲4 -至7 -員單 環、7_至8-員橋聯雙環或8_至12-員稠合雙環，其中該雜 環基可含有最多兩個N原子且不含任何其他雜原子，且可 -42- 200936570 隨意經一或多個獨立選自C|_4烷基及NRaRb之取代基所取 代’其限制條件爲該雜環基或含有2個N原子且不經 NRaRb基團取代，或含有1個n原子且經一個NRaRb基團 取代。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式Ϊ之化合物， 其中1^1係表不（^3.7環院基-(1；1.4院基’較佳爲〇3_7環院 基-Ci烷基，且更佳爲環丙基甲基；且R2及R3連同其所 0 鍵結之Ν原子一起形成選自以下之飽和雜環基： (i)曰有2個Ν原子且不含任何其他雜原子之雜環基， 其中該雜環基可隨意經一或多個Ci—4烷基取代；及 (H)含有1個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基 ’其中該雜環基係經一個NRaRb基團取代且可隨意經一或 多個CL4烷基取代； 其中該雜環基（i)及（ii)可爲4-至7-員單環、7-至 8-員橋聯雙環或8-至12-員稠合雙環。 ® 另一具體實施態樣中’本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示C3_7環烷基-Cw烷基，較佳爲C3.7環烷 " 基-Cl烷基’且更佳爲環丙基甲基；1及R3連同其所鍵結 之N原子一起形成選自（a)至（h)之飽和雜環基，且 Ra、Rb及R。係獨立表示Η或烷基，較佳爲Ra、Rb 及R。係獨立表示Η或甲基，且更佳爲Ra係表示Η，Rb係 表示甲基且Rc係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示C3_7環烷基-Cm烷基，較佳爲C3-7環烷 -43- 200936570 基- Cl院基，且更佳爲環丙基甲基；R2及β·3連同其所鍵結 之N原子一起形成選自（a)至（f)之飽和雜環基，且Ra 、Rb及R。係獨立表示Η或C^.4烷基，較佳爲Ra、Rb及 Rc係獨立表示Η或甲基，且更佳爲Ra係表示Η，Rb係表 示甲基且Rc係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中R!係表示C3.7環烷基-Cm烷基，較佳爲C3_7環烷 基-C!烷基，且更佳爲環丙基甲基；1及R3連同其所鍵結 # 之N原子一起形成選自（a)至（d)之飽和雜環基，且 Ra、Rb及R。係獨立表示Η或（^_4烷基，較佳爲Ra、Rb 及R。係獨立表示Η或甲基，且更佳爲Ra係表示Η，Rb係 表示甲基且R。係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， ^ 其中Ri係表示C3_7環烷基-Cm烷基，較佳爲C3_7環烷 基-C,烷基，且更佳爲環丙基甲基；R2及R3連同其所鍵結 之N原子一起形成選自（a)及（b)之飽和雜環基，且 〇

Ra、Rb及Rc係獨立表示^1或Cm烷基，較佳爲Ra、Rb 及R。係獨立表示Η或甲基，且更佳爲Ra係表示Η，Rb係 ' 表示甲基且Rc係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中R,係表示c3_7環烷基-Ch烷基，較佳爲C3-7環烷 基-C,烷基，且更佳爲環丙基甲基；R2及R3連同其所鍵結 之N原子一起形成式（a)之飽和雜環基，且Ra、Rb及Rc 係獨立表示》或CU4烷基，較佳爲Ra、Rb及Re係獨立表 -44- 200936570 示Η或甲基’且更佳爲Ra係表示H，Rb係表示甲基且Rc 係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中I係表示C3-7環烷基-Cm烷基，較佳爲C3_7環烷 基烷基’且更佳爲環丙基甲基；r2及r3連同其所鍵結 之N原子一起形成式（b)之飽和雜環基，且Ra、Rb及 Rc係獨立表示Η或Cm烷基，較佳爲Ra、Rb及Re係獨 0 立表示Η或甲基，且更佳爲Ra係表示η，Rb係表示甲基 且Rc係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中R!係表示C3-7環烷基，較佳爲環丙基；且112及r3 連同其所鍵結之N原子一起形成飽和雜環基，其可爲4-至7-員單環、7-至8-員橋聯雙環或8-至12-員稠合雙環， 其中該雜環基可含有最多兩個N原子且不含任何其他雜原 子’且可隨意經一或多個獨立選自（^_4烷基及NRaRb之取 © 代基所取代，其限制條件爲該雜環基或含有2個N原子且 不經NRaRb基團取代，或含有1個N原子且經一個NRaRb ' 基團取代。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示c3-7環烷基，較佳爲環丙基；且R2及r3 連同其所鍵結之N原子一起形成選自以下之飽和雜環基： (i)含有2個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基， 其中該雜環基可隨意經一或多個CL4烷基取代；及 (i〇含有1個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基 -45- 200936570 ’其中該雜環基係經一個NRaRb基團取代且可隨意經一或 多個烷基取代； 其中該雜環基（i)及（ii)可爲4-至7-員單環、7-至 8-員橋聯雙環或8-至12-員稠合雙環。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示C3_7環烷基，較佳爲環丙基；r2及r3連同 其所鍵結之N原子一起形成選自（a)至（h)之飽和雜環 基’且1^、1^及Re係獨立表示只或Cm烷基，較佳爲 ◎

Ra、Rb及R。係獨立表示Η或甲基，且更佳爲Ra係表示Η ，Rb係表示甲基且Rc係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示C3-7環烷基，較佳爲環丙基；r2及r3連同 其所鍵結之N原子一起形成選自（a)至（f)之飽和雜環 基’且Ra、Rb及Rc係獨立表示Η或Cm烷基，較佳爲 Ra、Rb及係獨立表示Η或甲基，且更佳爲Ra係表示Η ，Rb係表不甲基且Rc係表不Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， · 其中R!係表示C3.7環烷基’較佳爲環丙基；R2及R3連同 - 其所鍵結之N原子一起形成選自（a)至（d)之飽和雜環 基，且Ra、Rb及R。係獨立表示η或Cu烷基，較佳爲 Ra、Rb及R。係獨立表示Η或甲基，且更佳爲Ra係表示Η ’ Rb係表不甲基且Rc係表不Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示C3-7環烷基’較佳爲環丙基；R2及r3連同 -46 - 200936570 其所鍵結之N原子一起形成選自（a)及（b)之飽和雜環 基，且Ra、Rb及Re係獨1表不Η或Ci_4院基，較佳爲 Ra、Rb及R。係獨立表示Η或甲基，且更佳爲Ra係表示Η ，Rb係表示甲基且Rc係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示C3_7環烷基，較佳爲環丙基；r2及r3連同 其所鍵結之N原子一起形成式（a)之飽和雜環基，且Ra 0 ' Rb及Re係獨立表示Η或Ci.4烷基，較佳爲Ra、Rb及

Rc係獨立表示Η或甲基’且更佳爲Ra係表示H，Rb係表 示甲基且Re係表示Η。 另一具體實施態樣中’本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示C3-7環烷基，較佳爲環丙基；1^2及r3連同 其所鍵結之N原子一起形成式（b)之飽和雜環基，且Ra 、Rb及Re係獨立表示Η或Cu烷基，較佳爲Ra、Rb及 Rc係獨立表示Η或甲基’且更佳爲Ra係表示H，Rb係表 ❹ 不甲基且Re係表不H。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Rl係表示C2-8院基或C3.7環院基- C〇.4院基；R2及 R3連同其所鍵結之N原子一起形成式（a)之飽和雜環基 :且Ra係表示Η，Rb係表示甲基且rc係表示Η。 另一具體實施態樣中’本發明係有關式I之化合物， 其中Ri係表示選自C2_5烷基及C3_7環烷基-(:^烷基之基 團，較佳爲選自第三丁基、異丙基、丙基、異丁基、環丙 基甲基、環丁基、環戊基及環丙基之基團；112及r3連同 -47- 200936570 其所鍵結之N原子一起形成式（a)之飽和雜環基；且Ra 係表示Η ’ Rb係表示甲基且Rc係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中R!係表示選自第三丁基、異丙基、丙基、異丁基、 環丙基甲基及環丙基之基團；R2及連同其所鍵結之Ν 原子一起形成式（a)之飽和雜環基；且Ra係表示Η，Rb 係表示甲基且Re係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式〗之化合物， 0 其中1^係表示選自丙基、異丁基、環丁基、環戊基及環 丙基甲基之基團；R2及R3連同其所鍵結之Ν原子一起形 成式（a )之飽和雜環基；且Ra係表示η，Rb係表示甲 基且Re係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， ^ 其中Ri係表示選自第三丁基、異丙基及環丙基之基團； 112及R3連同其所鍵結之N原子一起形成式（a)之飽和雜 環基；且Ra係表示Η，Rb係表示甲基且Re係表示Η。 ❹ 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， * 其中Ri係表示選自丙基、異丁基及環丙基甲基之基團； — R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成式（a)之飽和雜 環基；且Ra係表示Η，Rb係表示甲基且Re係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中Rl係表示C2-8院基’較佳爲C2-5院基，且更佳爲選 自第三丁基、異丙基、丙基及異丁基之基團；R2及R3連 同其所鍵結之N原子一起形成式（a)之飽和雜環基；且 -48- 200936570

Ra係表示Η，Rb係表示甲基且Rc係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式I之化合物， 其中R!係表示C3_7環烷基-Cm烷基，較佳爲C3.7環烷 基-C! ，且更佳爲環丙基甲基；R2及R3連同其所鍵結 之N原子一起形成式（a)之飽和雜環基；且Ra係表示Η ，Rb係表示甲基且R。係表示Η。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式Ϊ之化合物， ό 其中Ri係表示c3_7環烷基，且較佳爲環戊基、環丁基及 環丙基；R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成式（a) 之飽和雜環基；且Ra係表示Η，Rb係表示甲基且Re係表 示Η。 而且’本發明包括前文針對式I化合物所述之特別且 ' 較佳具體實施態樣的所有可能組合。 附加具體實施態樣中’本發明係有關選自以下之式I 化合物： Ο 4-(環丙基甲基）-6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡咯 啶-1-基）嘧啶-2-胺； • 4 -環丙基甲基- 6-(3-(甲基胺基）氮咀-丨_基）嘧啶- 2-胺； 4-環丙基甲基-6-( (3R) -3-胺基吡咯啶-1-基）嘧啶-2-胺； 4 -環丙基甲基- 6-(哌__1_基）嗤陡-2_胺； 4 -環丙基甲基-6- ( 3 -甲基_3_ (甲基胺基）氮咀-1-基 )嘧啶-2-胺； -49- 200936570 4- (3-胺基氮咀-1-基）-6-環丙基甲基嘧啶-2-胺； 4-環丙基甲基-6- (1,4-二氮咩-1-基）嘧啶-2-胺； 4- (4-胺基哌啶-1-基）-6-環丙基甲基嘧啶-2-胺； 4-環丙基甲基-6-( (4aR,7aR)-八氫吡咯并[3,4-b]吡 啶-6-基）嘧啶-2-胺； 4 -環丙基甲基-6-( (3S) -3-(甲基胺基）耻略D定-1_ 基）嘧啶-2-胺； (R) -4-環丙基甲基- 6-[(N-甲基吡咯啶-3-基）胺]嘧 啶-2 -胺； (S) -4 -環丙基甲基-6- (3-甲基峨Π并-1-基）嚼陡-2_ 胺； (R ) - 4 -環丙基甲基-6- ( 3 -甲基卩底Π并-1 -基）嚼陡-2 _ 胺； 4-環丙基甲基- 6- [3-(耻略卩疋-1-基）氮卩旦-1-基]II·密D疋_ 2-胺； 4-(環丙基甲基）-6-(六氣批略并[l，2-a]H比Π并-2 ( 1H )-基）嘧啶-2 -胺； (S) -4-(環丙基甲基）-6-(六氨卩比咯并[l，2-a] 口比 畊-2 ( 1H )-基）嘧啶-2-胺； 4-異丙基-6- ( 3-(甲基胺基）氮咀-1-基）嘧啶-2-胺 » 4-異丙基- 6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基） 嘧啶-2 -胺； 4-第三丁基- 6-(3-(甲基胺基）氮咀-1-基）嘧啶- 2- -50- 200936570 胺； 4-第三丁基-6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基 )嘧啶-2-胺； 4- ( 3-(甲基胺基）氮咀-1-基）-6-丙基嘧啶-2-胺； 4- ( (3R) -3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基）-6-丙基嘧 口定-2 -胺； 4-環丙基-6- ( 3-(甲基胺基）氣阻-1-基）赌卩定-2-胺 0 4 -環丙基- 6-( (3R) -3-(甲基胺基）Π比略Β定-1-基） 嘧啶-2-胺； 4 -乙基-6-( 3-(甲基胺基）氮阻-1-基）嚼D疋-2 -胺； 4-乙基- 6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基）嘧 ' 啶· 2 -胺； 4-丁基-6- ( 3-(甲基胺基）氮咀-1-基）嘧啶-2-胺； 4-丁基- 6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基）嘧 ❹ D定-2 -胺； ' 4-環戊基甲基-6-(3-(甲基胺基）氮咀-1-基）嘧啶- " 2 -胺； 4 -環戊基甲基-6-( (3R) -3-(甲基胺基）D比略陡-1_ 基）嘧啶-2-胺； 4-異丁基-6- ( ( 3R) -3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基） 嘧啶-2-胺； 4-異丁基-6- ( 3-(甲基胺基）氮咀-1-基）嘧啶-2-胺 -51 - 200936570 4-(2,2-二甲基丙基）-6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡 咯啶-1-基）嘧啶-2-胺； 4- (2,2-二甲基丙基）-6-(3-(甲基胺基）氮阻-1-基 )嘧啶-2-胺； 反-4-(2-苯基環丙基）-6-( (3R) -3-(甲基胺基） 吡咯啶-1 -基）嘧啶-2 -胺； (R) -4-第三丁基-6-[(N-甲基吡咯啶-3-基）胺]嘧 啶-2 -胺； 4-(2-環戊基乙基）-6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡 咯啶-1 -基）嘧啶-2-胺； 4- ( 2 -環戊基乙基）-6- ( 3-(甲基胺基）氣阻-1-基） 嘧啶-2-胺； 4-(2-環丙基乙基）-6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡 咯啶-1 -基）嘧啶-2 -胺； 4-((311)-3-(甲基胺基）[1比略11疋-1-基）-6-(4-甲 基戊基）嘧啶-2 -胺； 4-(3-(甲基胺基）氮咀-1-基）-6-(4-甲基戊基）嘧 Π定-2 -胺； 4-(3-環戊基丙基）-6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡 咯啶-1 -基）嘧啶-2 -胺； 4-(4-環己基丁基）-6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡 咯啶-1 _基）嘧啶-2 -胺； 4-(4-環己基丁基）-6-(3-(甲基胺基）氮咀-1-基） 嘧啶-2 -胺； -52- 200936570 (S) -4-(2-環丙基乙基）-6-(3-甲基哌Π并-1-基）嘧 啶-2-胺； 4- ( 3-胺基氮咀-1-基）-6-(環戊基甲基）嘧啶-2-胺 > 4-(3-(甲基胺基）氮咀-1-基）-6-(2,2,3,3-四甲基 環丙基）嘧啶-2 -胺； 4-環丁基-6- ( 3-(甲基胺基）氮岨-1-基）嘧啶-2-胺 ό 4-環戊基-6- ( 3-(甲基胺基）氮咀-1-基）嘧啶-2-胺 4-( (3R) -3-(甲基胺基）Β比略U定-1-基）-6-( 2,2,3,3-四甲基環丙基）嘧啶-2-胺； ' 4-異丁基-6- (3-甲基-3-(甲基胺基）氮咀-1-基）嘧 啶-2 -胺； 4- (3-甲基- 3-(甲基胺基）氮咀-1-基）-6-新戊基嘧 〇 啶-2 -胺； ' (S ) - 4 - ( 3 -甲基哌D并-1 -基）-6 -新戊基嘧啶-2 -胺； ' 4-(3-(甲基胺基）氮咀-1-基）-6-(1-甲基環丙基） 嘧啶-2-胺； (R) -4-(環丙基甲基）-6-(六氫吡咯并[1，2-a]吡 畊-2 ( 1H)-基）嘧啶-2-胺； 4-環戊基-6-(3-甲基-3-(甲基胺基）氮咀-1-基）嘧 啶-2 -胺； 4-環丁基-6-(3-甲基-3-(甲基胺基）氮咀-1-基）嘧 -53- 200936570 啶-2 -胺； 4-(3-甲基-3-(甲基胺基）氮咀-1-基）-6-(2,2,3,3-四甲基環丙基）嘧啶-2-胺； (S ) -4- ( 3-甲基哌D并-1-基）-6- ( 2,2,3,3-四甲基環 丙基）嘧啶-2-胺； 4-(3-(甲基胺基）氮咀-1-基）-6-(戊烷-3-基）嘧 啶-2-胺； _ 4-( (3R) -3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基）-6-(戊烷- 0 3-基）嘧啶-2-胺； 4- ( ( 1S，2S,4S)-雙環[2.2.1]庚烷-2-基）-6- ( 3·( 甲基胺基）氮咀-1-基）嘧啶-2-胺；及 4- ( ( 1S，2R，4S )-雙環[2.2.1]庚烷-2-基）-6- ( 3-( 甲基胺基）氮咀-1-基）嘧啶-2-胺。 · 附加具體實施態樣中，本發明係有關於H4受體結合 檢測（諸如實施例64所述）中在1 〇 μΜ，更佳1 μΜ且又 更佳0.1 μΜ提供組織胺Η4受體活性之50%抑制的式I化 合物。 . 另一具體實施態樣中，本發明係有關式VI化合物， - 其中Rr係表示Ci-6烷基’且較佳爲異丁基。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式VI化合物， 其中RV係表示C3-7環烷基-Cu烷基。 另一具體實施態樣中’本發明係有關式VI之化合物 ’其中R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成飽和雜環 基’其可爲4-至7-員單環、7-至8-員橋聯雙環或8-至12- -54- 200936570 貝稱合雙環，其中該雜環基可含有最多兩個N原子且不含 任何其他雜原子，且可隨意經一或多個獨立選自d-4烷基 及N R a R b之取代基所取代’其限制條件爲該雜環基或含有 2個N原子且不經NRaRb基團取代，或含有1個n原子且 經一個NRaRb基團取代。 另一具體實施態樣中’本發明係有關式VI化合物， 其中Ra及Rb係獨立表示Η或（^_4烷基。 0 另一具體實施態樣中’本發明係有關式VI化合物， 其中Ra及Rb係獨立表示Η或甲基。 另一具體實施態樣中’本發明係有關式VI化合物， 其中R2及R3連同其所鍵結之Ν原子一起形成選自以下之 飽和雜環基：

-55- 200936570 其中Ra及Rb具有前述式I化合物之意義及，且Rc係 表示Η或Ci.4烷基。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式VI化合物， 其中R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成選自（a) 及（b)之飽和雜環基。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式VI之化合物 ，其中R2及R3連同其所鍵結之N原子形成選自（a)及 (b)之飽和雜環基，且Ra、Rb及Re係獨立表示Η或 Cm烷基，且較佳爲Ra、Rb且Re係獨立表示Η或甲基。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式VI之化合物 ，其中R2及R3連同其所鍵結之Ν原子一起形成式（a) 之飽和雜環基

⑻ 其中Ra及Rb具有前述式I化合物之意義及Re係表示 11或C^-4烷基，且較佳爲Ra、Rb及R。係獨立表示Η或 Cm烷基’且更佳爲Ra、Rb& Re係獨立表示Η或甲基。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式VI之化合物 ，其中R2及R3連同其所鍵結之Ν原子一起形成式（b) -56- 200936570 之飽和雜環基 Ν

(b) ό 其中Ra及Rb具有前述式I化合物之意義，且R。係表 示Η或Cm烷基，且較佳爲Ra、Rb及Re係獨立表示Η或 C!-4烷基，且更佳爲Ra、Rb及Rc係獨立表示Η或甲基， 再更佳爲Ra及Rb係獨立表示Η或甲基且R。係表示η。 ' 另一具體實施態樣中’本發明係有關式VI之化合物 ，其中R2係表示Η或0-4烷基且R3係表示氮岨基、吡咯 啶基、哌啶基或氮咩基，其可隨意經一或多個Ci-4烷基所 〇 取代，且較佳爲R2係表示Η且R3係表示1-甲基-吡略陡- • 3-基。 ' 另一具體實施態樣中，本發明係有關式VI化合物， 其中RT係表示1.6烷基，較佳爲異丁基；且R2及R3連 同其所鍵結之N原子一起形成飽和雜環基，其可爲4-至 7-員單環、7-至8-員橋聯雙環或8-至12-員稠合雙環，其 中該雜環基可含有最多兩個N原子且不含任何其他雜原子 ，且可隨意經一或多個獨立選自Ci.4烷基及NRalib之取代 基所取代，其限制條件爲該雜環基或含有2個N原子且不 -57- 200936570 經NRaRb基團取代’或含有1個n原子且經一個NRaRb 基團取代。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式VI化合物， 其中Ri’係表示Cu烷基’較佳爲異丁基；且尺2及。連 同其所鍵結之N原子一起形成選自（a)至（h)之飽和雜 環基’其中Ra、Rb及Re具有前述意義，且較佳爲Ra、Rb 及Re係獨立表示11或Cm烷基，且更佳爲Ra、Rb及Rc 係獨立表示Η或甲基。 ❹ 另一具體實施態樣中，本發明係有關式VI化合物， 其中Ri ’係表示ci-6烷基，較佳爲異丁基；且R2及R3連 同其所鍵結之N原子一起形成選自（a)及（b)之飽和雜 環基，其中Ra、Rb及R。具有前述意義，且較佳爲Ra、Rb 及Re係獨立表不H或院基’且更佳爲Ra、Rb及RC 係獨立表示Η或甲基。 另一具體實施態樣中，本發明係有關式VI化合物， 其中Rl ’係表示¢^-6烷基，較佳爲異丁基；且R2及R3連 ❹ 同其所鍵結之N原子一起形成式（a)之飽和雜環基’其 中Ra、Rb及R。係獨立表示H或ci-4烷基’且較佳爲Ra _ 、Rb及Rc係獨立表示H或甲基。 另一具體實施態樣中’本發明係有關式VI化合物’ 其中Ri’係表示Ci·6院基’較佳爲異丁基；且R·2及R·3連 同其所鍵結之N原子一起形成式（b)之飽和雜環基’其 中Ra、Rb及R。係獨立表示H或Ci-4烷基’且較佳爲Ra 、Rb及R。係獨立表示H或甲基’且更佳爲Ra及Rb係獨 -58- 200936570 立表示Η或甲基且Rc係表示Η。 而且，本發明包括前文針對式VI化合物所述之特別且 較佳具體實施態樣的所有可能組合。 附加具體實施態樣中，本發明係有關選自以下之式 VI化合物： 4- ( 2 -環戊基乙炔基）-6- ( 3- ( R) -3-(甲基胺基） 吡咯啶-1-基）嘧啶-2-胺； 0 4-(2-環戊基乙炔基）-6-(3-(甲基胺基）氮咀-1-基 )嘧啶-2-胺； 4- (2 -環丙基乙炔基）-6-(3- (R) -3-(甲基胺基） 吡咯啶-1 -基）嘧啶-2 -胺； 4-(2-異丁基乙炔基）-6- (3-(R) -3-(甲基胺基） ' 吡咯啶-1 -基）嘧啶-2-胺； 4- (2-異丁基乙炔基）-6- (3-(甲基胺基）氮咀-1-基 )嘧啶-2-胺； Φ 4-(4-環己基-1-丁炔基）-6-(3-(11)-3-(甲基胺基 )吡咯啶-1 -基）嘧啶-2-胺； • 4-(4-環己基-1-丁炔基）-6-(3-(甲基胺基）氮咀- 1-基）嘧啶-2-胺； 4-(3-環戊基-1-丙炔基）-6-(3-(R) -3-(甲基胺基 )吡咯啶-1-基）嘧啶-2-胺；及（s) -4-(2-環丙基乙炔基 )-6- ( 3-甲基哌畊-1-基）嘧啶-2-胺。 附加具體實施態樣中，本發明係有關於H4受體結合 檢測（諸如實施例64所述）中在！ 〇 μΜ，更佳1 μΜ且又 -59- 200936570 更佳0·1 μΜ提供組織胺H4受體活性之50%抑制的式VI 化合物。 本發明化合物含有一或多個鹼性氮，因此可與有機或 無機酸形成鹽。此等鹽之實例尤其包括：與無機酸諸如鹽 酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、過氯酸、硫酸或磷酸之鹽； 及與有機酸諸如甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯 擴酸、對-甲苯擴酸、反丁嫌二酸、草酸、乙酸、順丁儲 二酸、抗壞血酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、乙醇 0 酸、琥珀酸及丙酸之鹽。 對可使用之鹽無限制，只要在用於治療目的時是醫藥 上可接受。術語醫藥上可接受之鹽意指根據醫學判斷適用 於與人類及其他動物之組織接觸，而無不當之毒性、刺激 性、過敏反應及諸如此類者的鹽。醫藥上可接受之鹽係技 · 術界所熟知。 式I化合物之鹽可爲在本發明化合物最終單離及純化 期間製得，或可依習用方式藉以足量之所需酸處理式I化 ◎ 合物而製備。式I化合物之鹽可使用離子交換樹脂藉離子 - 交換轉化成式I化合物之另一種鹽。 - 式I化合物及其鹽可能某些物性相異，但其對本發明 之目的等效。式I化合物之所有鹽皆包括於本發明範圍內 〇 本發明化合物可與溶劑（其係於該溶劑中反應或自該 溶劑沉澱或結晶）形成錯合物。此等錯合物稱爲溶劑合物 。本發明所使用之術語溶劑合物表示由溶質（式I化合物 -60- 200936570 或其鹽）及溶劑所形成之具有可變化學計量的錯合物。溶 劑之實例包括醫藥上可接受之溶劑，諸如水、乙醇及諸如 此類者。與水之錯合物稱爲水合物。本發明化合物（或其 鹽）之溶劑合物’包括水合物，係包括於本發明範圍內。 式I之化合物可存在不同物理形式，即非晶及結晶形 式。而且’本發明化合物可具有以多於一種形式結晶的能 力，此特徵稱爲多形性。多晶型物可由技術界熟知之各種 0 物理性質來區分’諸如X -射線繞射圖案、熔點或溶解度 。式I化合物之所有物理形式，包括其所有多晶形物形式 (“多晶形物”），包括於本發明範圍內。 某些本發明化合物可以數種光學異構物及/或數種非 鏡像異構物形式存在。非鏡像異構物可藉習用技術（諸如 層析或部分結晶）分離。光學異構物可藉光學離析之習用 技術離析’產生光學純異構物。此種離析可於任何對掌性 合成中間物或式I產物上進行。光學純異構物亦可個別使 〇 用鏡像專一性合成製得。本發明涵蓋所有個別異構物及其 • 混合物（例如消旋混合物或非鏡像異構物之混合物），不 ' 論是藉合成或藉物理性混合製得。 式I之化合物可藉由依循下述方法而製得。如熟習此 技術者顯而易知’用以製備特定化合物之確實方法可視其 化學結構而改變。而且，在某些下述方法中，可能需要或 建議以習用保護基來保護反應性或不安定之基團。此等保 護基之性質及其導入或移除方法皆係技術界所熟知（參見 例如 Greene T.W· and Wuts P.G.M, “Protective Groups in 200936570

Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，第 3 版 ’ 1999 ) 。除非另有陳述，否則在下述方法中，不同取代基之意義 係前文針對式I之化合物所述之意義。 通常，式I之化合物可如以下流程圖所示般藉由使式 11化合物與式ΙΠ化合物反應而製得。

其中R!、R2及R3具有前文針對式I化合物所述之意 b係表示脫離基，諸如鹵原子或三氟甲磺酸酯。 式II及III化合物間之反應可使用偶合劑（諸如例如

PyB〇p (六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶銹））於 適虽之溶劑（諸如I,4-二噁烷、四氫呋喃、二氯甲烷、 N’N〜甲基甲醯胺或乙腈，較佳係於乙腈）中於鹼存在下 (諸如Ν,Ν-二異丙基乙基胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺或 一乙胺’較佳三乙胺）進行。反應可於包含於室溫及回流 -62- 200936570 溫度間之溫度下進行。 或者式I之化合物可藉由式ΠΙ化合物與式II化合物 之反應性衍生物（IIB )反應製得，該反應性衍生物係藉 由將存在於式II化合物中之羥基轉化成脫離基（諸如鹵原 子或三氟甲磺酸酯，較佳爲氯）而製得。 來自式II化合物之-OH基團可藉由在隨意適當之溶劑 存在下與鹵化劑諸如P0C13反應，或於適當之溶劑（諸如 0 1，4-二噁烷或1，2-二氯乙烷）存在下與P0C13/PC15或N，N- 二甲基甲醯胺/草醯氯混合物反應，轉變成脫離基，諸如 鹵原子，較佳爲氯。反應係藉由較佳包含於100°c及140 °C之間的溫度下加熱而執行。相同地，式II化合物之羥基 可藉著於吡啶存在下與三氟甲烷磺酸酐反應而轉變成三氟 ' 甲磺酸酯基團。 所製得之式II化合物之反應性衍生物（IIB)隨之與 式III化合物反應產生式I化合物。該反應係於適當之溶 〇 劑（諸如乙醇、甲醇、丁醇、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、二甲基 ' 亞颯、四氫呋喃或甲苯，較佳爲乙醇）中，於鹼（包括有 • 機胺，尤其諸如三乙胺、Ν，Ν-二異丙基乙基胺、二甲基苯 胺及二乙基苯胺）存在下，於較佳爲包含於50及100 °C之 間的溫度下加熱而執行。可於容許達到前文提及溫度之瓦 數下加熱或藉微波照射來進行加熱。 通常，在進行式II與III或IIB與III化合物間之反 應之前，式III之化合物之胺基取代基先加以保護，以防 止形成副產物。相同地，若需要，式II及IIB化合物之胺 -63- 200936570 基亦可加以保護。可使用任何適當之保護基，諸如例如 第三丁氧基羰基（Boc)基團。當式Π及/或III及/或IIB 化合物之胺基取代基被保護時，可能需要後續脫保護步驟 ，此係於標準條件下進行。當保護基係爲Boc時，脫保護 可藉由添加強酸（諸如HC1 )於適當之溶劑（諸如1，4-二 噁烷、二乙醚或甲醇）中或三氟乙酸於二氯甲烷中之溶液 而直接於所得之粗產物上進行。 式III化合物係市售品或可藉文獻所述方法製得。 式II化合物可藉由式IV化合物與胍鹽（較佳爲鹽酸 鹽）反應而製得，如以下流程圖所示：

其中Ri具有式I所述之意義。 反應係於鹼（諸如碳酸鉀、第三丁醇鈉或乙醇鈉，較 佳爲甲醇鈉）存在下，於適當之溶劑（較佳爲乙醇）中進 行。反應可藉由於通常包含於室溫及回流溫度間之適當溫 度下加熱而執行，較佳係於回流下。 式IV化合物係市售品或可藉已知方法自市售化合物 輕易製得（參見例如 Journal of Organic Chemistry 2000, 8402 and Tetrahedron Letters 1991，773 1 )。 或者’式I之化合物，其中Ri係表示Rl，_CH2-CH2( -64- 200936570 即式I’化合物）可藉由還原式VI之化合物而製得，如以 下流程圖所示=

nr2r3

ό 其中RV係表示Cu烷基或C3_7環烷基-C〇-2烷基，其 中該c3.7環烷基可隨意經一或多個獨立選自（:，-4烷基、苯 基及氟之取代基所取代；且R2及R3具有前述式I化合物 之意義。 ' 該反應係於較佳由氫來源（較佳爲氣體形式（H2))及 金屬觸媒（較佳爲均相或不均相形式之鈀，且更佳爲Pd/C )所組成之還原介質中，於適當之溶劑（諸如例如甲醇或 ❹ 乙醇）中進行。反應可藉由於通常包含於室溫及回流溫度 • 間之適當溫度下加熱而執行，較佳係於室溫。 • 通常，式VI之化合物可如以下流程圖所示般藉由使 式V化合物與式III化合物反應而製得：

-65- 200936570 其中Rl’具有前述之意義且R2及R3具有式1化合物 所述之意義。 反應可於鹼存在下（包括有機胺’尤其諸如吡啶、三 乙胺、ν,ν -二異丙基乙基胺、二甲基苯胺及二乙基苯胺） ’於適當之溶劑（諸如乙醇、甲醇或丁醇）中，且於較佳 係回流溫度下加熱而執行。 與前文針對式I化合物之合成所述相同地，式III化 合物之胺基取代基經保護以避免形成副產物，之後進行式 V及III化合物間之反應（前述式II及III化合物間之反 應）。相同地，若需要，式V化合物之胺基亦可加以保護 。當式III及/或V化合物之胺基取代基被保護時，可能需 要後續脫保護步驟，此係於標準條件下進行。 式ν又可藉由式VII之炔與市售2-胺基-4,6-二氯嘧 啶的偶合反應製得，如以下流程圖所示：

其中RT具有前述之意義。 反應可於Sonogashira條件下，於三苯膦、作爲輔觸 媒之銅觸媒（I )(諸如例如Cul )及鹼（諸如例如N，N_ 200936570 諸如例如四（三苯膦）鈀（0 ) ( Pd(PPh3)4 )或雙（三苯 膦）二氯鈀（Π) (Pd(Ph3P)2Cl2))執行。反應通常於無 水且厭氧條件下進行。反應可於溶劑（諸如二噁烷、N，N-二甲基甲醯胺、甲苯，較佳爲於四氫呋喃）中且於通常包 括於60°c至100°C間之溫度下加熱地進行。 式VII化合物係市售品或可使用標準方法自市售化合 物製得。 ό 而且，某些式I或VII之化合物可使用有機化學熟知 之反應，於標準實驗條件下，藉一或多步驟之適當官能基 轉化反應，個別自其他式I或VI之化合物製得。 如前文所提及，本發明化合物顯示強效組織胺Η4受 體拮抗活性。因此，預期本發明化合物可用於治療哺乳類 ' (包括人類）由Η4受體介導之疾病。 可使用本發明式I及VI化合物治療之疾病尤其包括 過敏性、免疫性或發炎性疾病或疼痛。 〇 可使用本發明化合物治療之過敏性、免疫性或發炎性 ' 疾病的實例包括而不限於：呼吸性疾病，諸如氣喘、過敏 性鼻炎及慢性阻塞性肺疾（COPD );眼部疾病，諸如過 敏性鼻結膜炎、乾眼症及白內障；皮膚疾病，諸如皮膚炎 (例如異位性皮膚炎）、牛皮癬、蓴麻疹及搔癢；發炎性 腸疾，諸如潰瘍性結腸炎及克隆氏症；類風濕性關節炎； 多發性硬化；皮膚狼瘡；全身性紅斑狼瘡；及移植排斥。 可使用本發明化合物治療之疼痛病症的實例尤其包括 發炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、痛覺過敏、手術後疼痛、 -67- 200936570 偏頭痛、癌症疼痛、內臟疼痛、骨關節炎疼痛及神經病性 疼痛。 較佳具體實施態樣中，本發明化合物係用於治療過敏 性、免疫性或發炎性疾病。更佳具體實施態樣中，本發明 化合物係用於治療過敏性、免疫性或發炎性疾病，其係選 自呼吸性疾病、眼部疾病、皮膚疾病、發炎性腸疾、類風 濕性關節炎、多發性硬化、皮膚狼瘡、全身性紅斑狼瘡及 移植排斥。再更佳具體實施態樣中，該過敏性、免疫性或 ❹ 發炎性疾病係選自氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾（ COPD )、過敏性鼻結膜炎、乾眼症、白內障、皮膚炎（ 例如異位性皮膚炎）、牛皮癣、蓴麻疹、搔癢、潰瘍性結 腸炎、克隆氏症（Crohn’s disease)、類風濕性關節炎、 多發性硬化、皮膚狼瘡、全身性紅斑狼瘡及移植排斥。 ' 另一較佳具體實施態樣中，本發明化合物係用於治療 疼痛，較佳爲發炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、痛覺過敏、 手術後疼痛、偏頭痛、癌症疼痛、內臟疼痛、骨關節炎疼 〇 痛或神經病性疼痛。 * 決定化合物與組織胺H4受體相互作用之能力的檢測 · 係技術界所熟知。例如，可使用H4受體結合檢測，諸如 實施例64所詳細說明者。另一種可使用之檢測係爲 GTP[Y-35S]對表現H4受體之膜的結合檢測。亦可使用H4 受體-表現性細胞之功能性檢測，例如在測量由與H4受體 有關之第二信使所介導的任一種類細胞活性之系統中，諸 如胞內cAMP水平或Ca2 +活動作用。另一種可使用之功能 -68- 200936570 性檢測係爲嗜伊紅白血球（例如人類嗜伊紅白血球）之選 控自發螢光正向散射檢測（GAFS )，諸如詳細說明於實 施例65者；此檢測爲技術界所熟知（參見例如前文先前 技術部分所列之Buckland KF等人，2003所揭示之方法， 該文獻以引用方式倂入本文）。可用以測試本發明化合物 之活性的體內檢測亦爲技術界所熟知（參見例如先前技術 部分體內動物模型所列之各種文獻參考資料，尤其是有關 n 腹膜炎、肋膜炎、過敏性氣喘、發炎性腸疾、異位性皮膚 炎及搔癢之體內模型，所有參考資料皆以引用方式倂入本 文）。 選擇活性化合物時，於1 0 μΜ測試必須產生在實施例 6 4所提供之測試中抑制5 0 %以上之Η4受體活性的活性。 更佳，化合物應於1 μ Μ展現高於5 0 %抑制，更佳係於〇 . 1 μΜ。 本發明亦有關一種醫藥組成物，其包含式I或VI化 G 合物（或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物）及一或多種醫 藥上可接受之賦形劑。賦形劑在與組成物之其他成份相容 ' 及不傷害受藥者方面必須“可接受”。 本發明化合物可於任何醫藥調配物形式投藥，其性質 係如眾所周知地視活性化合物之性質及其投藥路徑而定。 任何投藥路徑皆可使用，例如經口、非經腸、鼻、眼、局 部及直腸投藥。 經口投藥之固體組成物包括銘劑、顆粒及膠囊。任一 情況中，製造方法皆係基於活性化合物與賦形劑之單純混 -69- 200936570 合物、乾式造粒或濕式造粒。此等賦形劑可爲例如稀釋劑 ，諸如乳糖、微晶纖維素、甘露糖醇或磷酸氫鈣；黏合劑 ，諸如例如澱粉、明膠或普唯酮；崩解劑，諸如羧甲基澱 粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉；及潤滑劑，諸如例如硬脂酸 鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可使用已知技術另外塗覆適當之 賦形劑，以延遲其於腸胃道中之崩解及吸收，因而提供較 長時間之持續作用，或單純改善其感官性質或其安定性。 ^ 活性化合物亦可藉著使用天然或合成膜塗劑塗覆於惰性片 n 粒上而摻入。亦可爲軟質明膠膠囊，其中活性化合物係與 水或油性介質（例如椰子油、礦油或橄欖油）混合。 用以藉由添加水製備口服懸浮液之粉末及顆粒可藉由 混合活性化合物與分散劑或潤濕劑、懸浮液及防腐劑而製 得。亦可添加其他賦形劑，例如甜味劑、調味劑及著色劑 〇 經口投藥之液體形式包括含有一般使用之惰性稀釋劑 (諸如純水、乙醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇（ 〇 macrogols )及丙二醇）的乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酊 _ 劑。該等組成物亦可含有佐劑，諸如潤濕劑、懸浮劑、甜 · 味劑、調味劑、防腐劑及緩衝劑。 本發明用於非經腸投藥之注射製劑包含於水性或非水 性溶劑（諸如丙二醇、聚乙二醇或植物油）中之無菌溶液 、懸浮液或乳液。此等組成物亦可含有佐劑，諸如潤濕劑 、乳化劑、分散劑及防腐劑。其可藉任何已知方法滅菌， 或製備爲在使用前即時溶解於水或任何其他無菌注射介質 -70- 200936570 中之無菌固體組成物。亦可自無菌材料開始，且在整個製 程中皆保持於此等條件下。 本發明化合物亦可調配成局部施用，以治療在可經由 此路徑到達之區域或器官中所發生之病變，諸如眼睛、皮 膚及腸胃道。調配物包括乳霜、洗劑、凝膠、粉末、溶液 及敷劑，其中化合物係分散或溶解於適當之賦形劑中。 經鼻投藥或吸入投藥時，化合物可調配成氣溶膠，使 0 用適當之推進劑可自其簡便釋出化合物。 在其他因素中，劑量及投藥頻率尤其視待治療疾病之 性質及嚴重性、患者年齡、一般狀況及體重以及所投藥之 特定化合物及投藥路徑而定。例如，適當之劑量範圍係每 日約0.01 mg/Kg至約100 mg/Kg，可於單一或分次劑量下 ' 投藥。 【實施方式】 〇 以下列實施例說明本發明。 ' 實施例 實施例中使用以下縮寫： AcN :乙腈 EtOAc :乙酸乙酯 n-BuOH ： 1 -丁醇 c ο n c :濃縮物 DIEA: Ν，Ν-二異丙基乙基胺 -71 - 200936570

EtOH :乙醇 g :氣體 MeOH :甲醇

PyBOP ：六氟磷酸（苯并三唑-1-基氧基）三吡咯啶鱗 TEA :三乙胺 tR :滯留時間 LC/MS :液體層析—質譜 6 使用以下方法中之一測定LC-MS光譜： 方法 1 : X - T e r r a M S C 1 8 5 μ m ( 1 0 0 m m X 2.1 m m )管 柱，溫度：30°C，流速：0.35 mL/min，溶離劑：A = AcN， B = NH4HC03 10 mM，梯度：0 min A 爲 10% ; 10 min A 爲 90% ; 15 min A 爲 90%。 · 方法 2 : Ac quity UPLC BEH C 1 8 1,7 μιη ( 2.1x50 mm )管柱，溫度：40°C，流速：0.50 mL/min，溶離劑：A =

AcN，B = NH4HC03 10 mM，梯度：〇 min A 爲 10% ; 0.25 〇 m i n A 爲 1 0 % ; 3 · 0 0 m i n A 爲 9 0 % ; 3 · 7 5 m i n A 爲 9 0 %。

參考例1 A 甲基[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯 [(3R) -1-苄基吡咯啶-3-基]甲基胺基甲酸第三丁酯 將溶於15 mL CH2C12中之二碳酸二-第三丁酯（11.6 g, 53.07 mmol)添加至（3R) -1-节基-N -甲基U比咯陡-3 -胺 (10 g，52.55 mmol)於 115 mL CH2CI2 中於 0°C 冷卻之溶 •72- 200936570 液中。反應混合物於室溫攪拌1 8小時。蒸發溶劑，粗產 物以矽膠層析使用極性漸增之己烷/EtOAc混合物作爲溶 離劑’提供14.5 g之所需化合物（產率：95%)。 LC-MS (方法 1 ) : tR = 9.55 min ; m/z = 291 ( MH + (b )標題化合物

^ 前一步驟所得之化合物（14.5 g, 50.14 mmol) 、Pd/C (1 0%，於水中 5 0% ) ( 3 g )及甲酸銨（1 2.7 g，2 0 0.5 mmol)於MeOH( 390 mL)及水（45 mL)中之混合物於 回流下加熱5小時。反應經塞里矽藻土 ®過濾且濾渣以 EtOAc及MeOH洗滌。將溶劑蒸乾，提供10.6 g油形式之 _ 標題化合物（產率：1 0 0 % )。 *H NMR(3 00 MHz, CDC13)6 ： 1 · 3 8 (s，9 Η)，1 · 72 (m， 1H), 1.96(m, 1H), 2.53(s, NH), 2.80(s, 3H), 2.87(m, 1H), ❹ 2.93(m, 1H)，3.1 l(m，2H)，4.58(m, 1H)。

• 參考例1 B 甲基[(3S )-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯 標題化合物係循類似參考例1 A所述之方法製得’但 使用對應之（S)鏡像異構物作爲起始物質。 *H NMR(3 00 MHz, C D C13) δ : 1.4 6 (s，9H), 1.71(m, 1H), 1.77(s, NH), 1.96(m, 1H), 2.76(m, 1H), 2.78(s, 3H), 2.89(m, 1H)，3.06(m, 2H), 4.61(m，1H)。 -73- 200936570 參考例2 氮咀-3-基（甲基）胺基甲酸第三丁酯 [1-( 一本基甲基）氮咀-3 -基]甲基胺基甲酸第三丁酯 依參考例1A之a)部分所述方法，但使用1-(二苯 基甲基）-N-甲基氮咀-3_胺取代（3R) 苄基_N_甲基吡 咯啶-3-胺，製得所需化合物，產率73%。 LC-MS (方法！）： tR = w.14 min ; m/z = 3 5 3 ( MH — (b )標題化合物 前一步驟所得之化合物（6.18 g, 17.53 mmol)於60 mL MeOH及15 mL EtOAc中之溶液以氬換氣。添加Pd/C (10%，於水中50%) ( 929 mg)，溶液隨之再以氬換氣 且於H2氛圍中攪拌18小時。反應經塞里矽藻土 ®過濾且 濾渣以EtOAc及MeOH洗滌。將溶劑蒸乾，提供5.66 g 標題化合物連同一當量二苯基甲烷之混合物，其於原樣使 用於後續步驟。 NMR(300 MHz，CD3OD)5 ： 1.4 4 (s，9 Η)，2 · 8 8 (s， 3H)，3.56(m，2H), 3.71(m，2H)，4_75(m，1H)。 參考例3 (4aR,7aR)-八氫-1 H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1 -甲酸第三丁酯 (4aR，7aR-6-苄基八氫-1 Η-吡咯[3.4-b]吡啶-1 -甲酸第三丁 200936570 酯 將溶於CH2C12 ( 2 mL)中之三乙胺（0.95 mmol )及二碳酸二-第三丁酯（0.75 3.42 mmol ) R，R) -6-苄基八氫吡咯并[3.4-b]吡啶（0.9@，3· 於CH2C12 (9 mL)中之溶液中。反應於室溫擭 蒸發溶劑’粗產物以矽膠層析，使用極性漸 /EtOAc混合物作爲溶離劑，提供0.79 g之所詈 Q 產率：7 2 % )。 LC-MS (方法 2) ： tR = 2.94 min ； m/z = (b )標題化合物 部分所得之化合物（0.79 g, 2.49 mmol) MeOH中之溶液以氬換氣。添加Pd/C ( 10%，於 )(157 mg)，溶液隨之再以氬換氣並於H2| 〇 隔夜。反應經塞里矽藻土 ®過濾且濾渣以MeOH " 溶劑蒸乾，提供0.61之所需化合物，最大量產琴 ' LC-MS (方法 2) ： tR = 1.29 min； m/z = 參考例4 3_甲基氮咀-3-基（甲基）胺基甲酸第三丁酯 [1-(二苯基甲基）-3-甲基氮咀-3-基]甲基胺基 酯 mL, 6.84 添加至（ 1 mmol ) 拌隔夜。 增之己烷 化合物（ 3 1 7 ( MH + 於 1 0 m L 水中 5 0 % ，圍中攪拌 洗滌。將 ：0 227 ( MH + 酸第三丁 -75- 200936570 依參考例1A之a)部分所述方法，但使用1-(二苯 基甲基）-N,3-二甲基氮咀-3-胺取代（3R) -1-苄基-N-甲 基吡咯啶-3-胺，製得所需化合物，最大量產率。 lU NMR(3 00 MHz, CDC13)6 ： 1.53(s, 12H), 2.59(s, 3H), 2.89(m, 2H), 3.16(m, 2H), 4.30(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.26(m，2H), 7.42(m，1H)。 (b )標題化合物 办 部分所得之化合物（6.06 g, 16.5 mmol)於 60 mL MeOH及15 mL EtOAc中之溶液以氬換氣。添加Pd/C ( 10%) (8 14 mg)，混合物隨之再以氬換氣並於H2氛圍中 攪拌隔夜。反應經塞里矽藻土 ®過濾且濾渣以EtOAc及 MeOH洗滌。將溶劑蒸乾，提供4.55 g標題化合物連同一 · 當量二苯基甲烷之混合物，其於原樣使用於後續步驟。 4 NMR(300 MHz, CDC13)S: 1.45(s，12H), 2.67(s, 3H), 3.28(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.87(m, 1H), 4.00(m, 1H) ❹ 參考例5 (R) -1-甲基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽 (R) -1-甲基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯 甲醛之 37%水溶液（1.19 mL, 14.6 mmol)及（後續 且逐漸地）硼氫化鈉（0.61 g，16.1 mmol)添加至（R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯（1·〇 g，5.34 mmol )於23 -76- 200936570 mL MeOH中之溶液中。形成之混合物於.室溫在氬下攪拌 隔夜。蒸發溶劑，粗產物溶於CHC13，以飽和NaCl水溶 液及隨之飽和NaHC03水溶液洗滌。有機相以Na2S〇4乾 燥，將其濃縮至乾，提供0.85 g之所需化合物（產率： 7 9%)。 !H NMR(3 00 MHz, CDC13)6 ： 1.43(s, 9H), 1.58(m， 1H), 2.25(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.52(m, 2H), 2.77(m, 1H), φ 4.16(m，1H), 4.86(m, NH)。 (b )標題化合物 由a)部分所得之化合物（〇·85 g, 4.25 mmol) 、4 Μ HC1之1，4-二噁烷溶液（40 mL )及MeOH ( 1 mL )形成 • 之混合物於室溫攪拌1小時。隨後將其蒸乾。粗產物溶於

MeOH且再次濃縮至乾提供0.77g之標題化合物，最大量 產率。 φ *H NMR(300 MHz, CD3〇D) 2.15(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.91(s, 3H), 3.15(m，1H), 3.3-3.85(m, 3H), 4.10(m，1H)。 參考例6 2-胺基-6-環丙基甲基嘧啶-4-醇 將胍鹽酸鹽（0.46 g, 4.8 mmol)及甲醇鈉（0.26 g， 4_8 mmol)添加至4-環丙基-3-合氧基丁酸乙酯（〇·71 g, 4.2 mmol)於無水乙醇（40 mL)中之溶液中，混合物於 回流下加熱隔夜。將溶劑蒸乾，殘留物使用極性漸增之己 -77- 200936570 烷/EtOAc混合物作爲溶離劑於矽膠上藉層析純化，提供 〇_21g之標題化合物（產率：31%)。 LC-MS (方法 2) ： tR = 0.85 min ； m/z = 166 ( MH + 參考例7至16 以下化合物依類似參考例6所述方法製得，但使用適 當之起始物質取代4-環丙基-3-合氧基丁酸乙酯： 參考例 名稱 起始物質 方法 (LC-MS) tR (min) m/z (MH+) 7 2-胺基-6-異丙基嚼啶-4-醇 4_甲基-3-合氧基戊 酸乙酯 2 0.71 154 8 2-胺基-6-第三丁基嘧啶-4- 醇 4,4-二甲基-3-合氧 基戊酸甲酯 2 1.04 168 9 2-胺基-6-丙基嘧啶-4-醇 3-合氧基己酸乙酯 2 0.73 154 10 2-胺基-6-環丙基嘧啶-4-醇 3-環丙基-3-合氧基 丙酸乙酯 2 0.63 152 11 2-胺基-6-乙基嘧啶-4-醇 3-合氧基戊酸甲酯 2 0.42 140 12 2-胺基-6-丁基嘧啶-4-醇 3-合氧基庚酸乙酯 2 1.08 168 13 2-胺基-6-環戊基甲基嘧啶-4-醇 4-環戊基-3-合氧基 丁酸乙酯 2 1.32 194 14 反-2-胺基-6-(2-苯基環丙基) 嘧啶-4-醇 反-3-合氧基-3-(2-苯 基環丙基)丙酸乙酯 2 1.57 228 200936570 15 2-胺基-6-異丁基嘧啶-4-醇 5-甲基-3-合氧基己 酸乙酯 2 1.03 168 16 2-胺基-6-(2,2-二甲基丙基） 嘧啶-4-醇 5,5-—甲基-3-合氧 基己酸乙酯 2 1.18 182 參考例1 7 4- ( 2-環戊基乙炔基）-6-氯嘧啶-2-胺 將4,6-二氯嘧啶-2-胺（0.5 g, 3.05 mmol)、三苯膦 (16 mg, 0.06 mmol )、雙（三苯膦）二氯鈀（II) (21 mg, 0.03 mmol)及珙化銅（11 mg, 0.06 mmol)置入燒瓶 中。添加THF-三乙胺2 : 3混合物（5.6 mL )，系統以真 空/氬循環惰化（3次）。最後，添加環戊基乙快（0.38 mL, 3.35 mmol)，形成之混合物於60 °C加熱1 Η。將反 應混合物蒸乾，所得之粗產物使用極性漸增之己烷/EtOAc 混合物作爲溶離劑於矽膠上藉層析純化，提供0.67 g之標 題化合物（產率：6 1 % )。 LC-MS (方法 2) ： tR = 2.36 min ； m/z = 222/224 ( MH+ )。 參考例1 8至2 1 以下化合物依類似參考例P所述方法製得，但使用 適當之起始物質取代環戊基乙炔： -79- 200936570 參考例 名稱 起始物質 方法 (LC-MS) tR (min) m/z (MH^ 18 4-(2-環丙基乙炔基)-6-氯嘧啶-2-胺 環丙基乙炔 2 1.87 194/196 19 4-(3-環戊基-1-丙炔基 )-6-氯嘧啶-2-胺 3-環戊基-1-丙炔 2 2.57 236/238 20 4-(4-環己基-1-丁炔基 )-6-氯嘧啶-2-胺 4-環己基-1-丁炔 2 2.96 264/266 21 4-氯-6-(4-甲基-1-戊炔 基)嘧啶-2-胺 4-甲基-1-戊炔 2 2.29 210/212 參考例22 4- (2 -環戊基乙炔基）-6-( (3R) -3-(甲基胺基）咀略 啶-1-基）嘧啶-2-胺 (R) -1- ( 2-胺基-6- ( 2-環戊基乙炔基）嘧啶-4-基）耻咯 啶-3-基（甲基）胺基甲酸第三丁酯 將參考例1A所得化合物（0.18 g，0.9 mmol)添加至 參考例17所得化合物（0.2 g, 0.9 mmol)及DIEA( 0.16 g, 0.9 mmol)於EtOH(4 mL)中之混合物中’形成之混 合物於密封試管中在1〇〇 °C加熱24小時。使之冷卻並將溶 劑蒸乾。所得之粗產物使用極性漸增之己院/EtOAc混合 物作爲溶離劑於矽膠上藉層析純化，提供0 ·1 9 g之所需化 合物（產率：5 6 % )。 LC-MS (方法 2) : tR = 2.53 min; m/z = 386 (MH + -80- 200936570 (b )標題化合物 將三氟乙酸（0.97 mL)添加至a)部分所得之化合物 (0.19 g, 0.5 mmol)於無水二氯甲烷（19.4 mL)中在 〇 t冷卻的溶液中，形成之混合物於室溫攪拌3小時。將溶 劑蒸乾，粗產物溶於CHC13及水中。以1 N NaOH水溶 液將pH調至9並分相。水相以氯仿再次萃取’結合之有 機相以Na2S04乾燥並濃縮至乾，提供0.13 g之所需化合 物（產率：9 1 % )。 LC-MS (方法 2) ： tR = 1.64 min ； m/z = 2 86 ( MH + 參考例23至29 以下化合物依類似參考例22所述方法製得，但使用 適當之起始物質： 參考例 名稱 起始物質 方法 (LC-MS) tR (min) m/z (MH+) 23 4-(2-環戊基乙炔基)-6-(3-(甲基胺基)氮咀-1-基） 嘧啶-2-胺 參考例17及參考例2 2 1.64 272 24 4-(2-環丙基乙炔基)-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯 陡-1-基)啼陡-2-胺 參考例18及參考例1A 2 1.28 258 25 4-((3R)-3-(甲基胺基)吡 略D定-1-基)-6-(4-甲基-1- 戊炔基)嘧啶-2-胺 參考例21及參考例1A 2 1.59 274 -81 - 200936570 26 4-(3-(甲基胺基)氮咀-1-基)-6-(4-甲基-1-戊炔基） 嘧啶-2-胺 參考例21及參考例2 2 1.59 260 27 4-(4-環己基-1-丁炔基)-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡 咯啶-1-基)嘧啶-2-胺 參考例20及參考例1A 2 2.17 328 28 4-(4-環己基-1-丁炔基)- 6-(3-(甲基胺基)氮岨-l-基)嘧啶-2-胺 參考例20及參考例2 2 2.18 314 29 4-(3-環戊基-1-丙炔基)-6-((3R)-3-(甲基胺基）吡 咯啶小基)嘧啶-2-胺 參考例19及參考例1A 2 1.82 300 參考例3 0 (S) -4- ( 2-環丙基乙炔基）-6- ( 3 -甲基哌畊-1-基）嘧 啶-2 -胺 標題化合物係依類似參考例22之a )部分所述方法製 得，但使用參考例1 8及（S ) -2-甲基哌畊作爲起始物質 〇 LC-MS (方法 2) ： tR = 1.29 min ； m/z = 2 5 8 ( MH + )° 參考例31 3_(1_甲基環丙基）-3-合氧基丙酸乙酯 1-甲基環丙烷羰基氯 將草醯氯（6.7 mL，77_0 mmol )緩緩添加至1-甲基環 丙院甲酸（7.0 g，70 mmol)於無水二氯甲院（30 mL)中 在0 °C冷卻的懸浮液中’最後添加兩滴D M F °混合物於室 200936570 溫攪拌隔夜。將溶劑蒸乾，添加無水二氯甲烷’再次將其 蒸乾，提供7.6 1 g之所需化合物（產率：92%) ’其於原 樣使用於後續合成步驟中。 (b )標題化合物 於氬氛圍下將丁基鋰（152 mL，於己烷中1.6 Μ 溶液，245 mmol)緩緩添加至單丙二酸乙酯（14.5 mL， φ 122.5 mmol)於無水 THF ( 306mL)中藉丙酮- C〇2 浴於-78 °C冷卻之溶液中。撤除該浴，使內溫上升至-5 °C。反應混 合物隨後再次冷卻至-65 °C，添加先前部分所得化合物（ 7.61 g，64.2 mmol)於 THF( 10 mL)中之溶液，之後於-6 5 °C攪拌一小時。使溫度略爲上升，反應粗製物以水稀釋 * 。將THF蒸乾，殘留物以1 N HC1稀釋且以二乙醚萃取三 次。結合之有機相以Na2S04乾燥並濃縮至乾，於最大量 產率下得到粗產物形式之標題化合物，其於原來狀態下使 〇 用於後續合成步驟。 *H NMR(300 MHz, CDC13)5 ： 0.80(m, 2H), 1.20- • 1.30(m, 2H + 3H), 1.35(s，3H), 3.43(s, 2H)，4.16(q, 2H)。 參考例3 2 3-合氧基-3-(2,2,3,3-四甲基環丙基）丙酸乙酯 所需化合物係依類似參考例31所述方法製得，但使 用2,2,3,3-四甲基環丙烷甲酸作爲起始物質。 *H NMR(300 MHz, CDC13)6： 1 .1 5 -1.3 5 (m, 1H + 3H + -83- 200936570 12H)，3.42(s，2H)，4_22(q，2H)。 參考例3 3 4-乙基-3-合氧基己酸乙酯 所需化合物係依類似參考例3 1之b )部分所述方法製 得，但使用2-乙基丁醯氯作爲起始物質。 LC-MS (方法 2) ： tR = 2.28 min ； m/z = 185 ( ΜΗ ) 參考例34至39 以下化合物依類似參考例6所述方法製得，但使用適 當之起始物質取代4-環丙基-3-合氧基丁酸乙酯： 參考例 名稱 起始物質 方法 (LC-MS) tR (min) m/z (MH+) 34 2-胺基-6-環戊基嘧啶-4-醇 3-環戊基-3-合氣基 丙酸乙酯 2 1.11 180 35 2-胺基-6-環丁基嘧啶-4-醇 3-環丁基-3-合氧基 丙酸乙酯 2 0.89 166 36 2-胺基-6-(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)嘧啶-4-醇(外型及內 型異構物之混合物） 3-(雙環[2.2.1]庚-5-儲-2-基)-3-合氧基 丙酸乙酯(外型及 內型異構物之混合 物） 2 1.17 + 1.25 204 37 2-胺基-6-(1-甲基環丙基)嘧 陡-4-醇 參考例31 2 1.03 166 38 2-胺基-6-(2,2,3,3-四甲基環 丙勘嘧啶-4-醇 參考例32 2 1.41 208 -84- 200936570 39 L胺基-6-(戊烷蝴嘧啶-4-參考例33 醇 夕 2 1.22 182 參考例4 0及4 1 1-(2-胺基-6-((1尺，28,48)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2- 基）嘧啶-4-基）氮咀-3 -基（甲基）胺基甲酸第三丁酯及 鏡像異構物（外型異構物）（參考例40 ) 及 1-(2-胺基-6-((111，211,48)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2- 基）嘧啶-4-基）氮D旦-3-基（甲基）胺基甲酸第三丁酯及 鏡像異構物（內型異構物）（參考例41) 參考例36所得化合物（0·30 g, 1·48 mmol)、參考例 2 所得之胺（〇· 88 g，相當於 0.44 g 100%, 2.3 mmol )及

PyBOP ( 1.0 g, 1 ·92 mmol )於 TEA ( 9 mL )及乙腈（15 mL)混合物中之混合物於85 °C攪拌隔夜。將反應混合物 蒸乾，殘留物以水及乙酸乙酯稀釋。添加1 N NaOH水溶 液直至鹼性pH，分相，有機相再次以IN NaOH溶液洗滌 。有機相以無水Na2S04乾燥，將其濃縮至乾。含有外型/ 內型異構物混合物之粗產物藉製備型HPLC純化（方法： X-Bridge Prep C18 OBD 5 μηι ( 100 mmxl9 mm)管柱，溫 度：30 °C，流速：20.0 mL/min，溶離劑：A = AcN，B = NH4HCO3 75 mM> : OminA^ 30%； 1 minA^ 30% ;9.50 min A爲90%; 10 min A爲90%)，將含有產物之 溶離份蒸乾。較高極性之波峰對應於外型異構物，提供 261 mg參考例40之消旋混合物（產率：47%)。較低極 -85- 200936570 性之波峰對應於內型異構物，提供280 mg參考例41之消 旋混合物（產率：5 1 % )。 參考例 40 LC-MS (方法 2) : tR = 2.29 min; m/z 372 (MH+ )。 參考例 41 LC-MS (方法 2) : tR = 2.39 min; m/z 372 (MH+ )。 實施例1 4-(環丙基甲基）-6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基）嘧啶-2-胺 (R ) -1 - ( 2 -胺基-6 -(環丙基甲基）嘧啶-4 -基）吡咯啶-3-基（甲基）胺基甲酸第三丁酯 參考例6所得化合物（1.0 g，6.06 mmol)、參考例 1A 所得之胺（1.95 g，9·7 mmol)及 PyBOP ( 4.1 g，7.9 mmol )於 TEA ( 37 mL )及 1 ,4-二噁烷（63 mL )之混合 物中的混合物於室溫攪拌4日’之後添加更多參考例1A 所得化合物（I·95 g，9·7 mmo1) 、PyBOP*^4·1 g，7·9 mmol )及TEA (19 mL)，且於室溫多攪拌一日。將反應 混合物蒸乾，殘留物以水及氯仿稀釋，添加2 N Na〇H溶 液直至鹼性pH。分相且水相以氯仿萃取兩次。結合之有 機相以無水Na2S〇4乾燥’將其濃縮至乾。所得之粗產物 使用極性漸增之己烷/EtOAc混合物作爲溶離劑於矽膠上 藉層析純化，提供2.5 g之所需化合物。 LC-MS (方法 2) : tR = 2.17 min ； m/z 348 ( MH+) -86- 200936570 b)標題化合物 部分所得之化合物溶於MeOH ( 12 mL )中，添HC1 ( 於1,4-二噁烷中之4 Μ溶液，45 mL)，混合物於室溫攪 拌2小時。將溶劑蒸乾。殘留物溶於水，以EtOAc洗滌兩 次，將該EtOAc丟棄。將2 N NaOH溶液添加至酸性水相 D 直至鹼性pH，且以EtOAc萃取兩次。結合之有機相以無 水Na2S04乾燥，將其濃縮至乾。所得粗產物使用極性漸 增之氯仿/MeOH/NH3爲溶離劑，於矽膠上藉層析純化 ，提供0.91 g之標題化合物（產率：6 1%)。 LC-MS (方法 2) ： tR= 1.20 min ； m/z 248 ( MH+)。 實施例2至10 以下化合物藉由依循類似實施例1所述之方法製得， 〇 但使用適當之胺取代甲基[(3R )-吡咯啶-3-基]胺基甲酸 • 第三丁酯： 實施例 名稱 胺 方法 (LC-MS) tR (min) m/z (MH+) 2 4-環丙基甲基-6-(3-(甲基胺 基)氮咀·1_基赠啶-2-胺 參考例2 2 1.23 234 3 4-環丙基甲基-6-((3R)-3-胺 基吡咯啶-1备嘧啶-2-胺 [(3R)-卩比咯D定-3_基] 胺基甲酸第三丁酯 2 1.10 234 -87- 200936570

4 4-環丙基甲基-6-(哌D并-1-基) 嘧陡-2-胺 哌明~1_基甲酸第 三丁酯(*) 2 1.03 234 5 4-環丙基甲基-6-(3-甲基-3-( 甲基胺基)氮咀-1-基)嘧啶-2-胺 參考例4(*) 2 1.34 248 6 4-(3-胺基氮咀-1-基)-6-環丙 基甲基嘧啶-2-胺 氮咀-3-基胺基甲 酸第三丁酯(*) 2 1.07 220 7 4-環丙基甲基-6-(1,4-二氮 晔-1-基)嘧啶-2-胺 U4-二氮晔小甲酸 第三丁酯 2 1.13 248 8 4-(4-胺基哌啶-1-基)-6-環丙 基甲基嘧啶-2-胺 哌啶-4-基胺基甲 酸第三丁酯(*) 2 1.02 248 9 4-環丙基甲基-6-((4aR，7aR)-八氫吡咯并[3,4-b]耻啶-6-基 )嘧啶-2-胺 參考例3(” 2 1.34 274 10 4-環丙基甲基-6-((3S)-3-(甲 基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-胺 參考例1B(*) 2 1.21 248 (* )反應係於乙腈中在8 0 °C加熱進行 實施例1 1至16 以下化合物藉由依循類似實施例1之a )部分所述之 方法製得，但使用適當之胺取代甲基[(3R) ·吡咯啶-3-基 ]胺基甲酸第三丁酯，乙腈作爲溶劑且於8 0 °C加熱： 實施例 名稱 胺 方法 (LC-MS) tR (min) m/z (MH+) 11 (R)-4-環丙基甲基-6-[(N-甲 基吡咯啶-3-基)胺基]嘧啶-2-胺 參考例5 2 1.17 248 -88- 200936570 12 (SM-環丙基甲基-6-(3-甲基 WM-基)嘧啶-2-胺 (S)-2-甲基 _ 2 1.21 248 13 (R)-4-環丙基甲基-6-(3-甲基 _-1-基)嘧啶-2-胺 (R)-2-甲基 _ 2 1.22 248 14 4-環丙基甲基-6-[3-(批略陡_ 1雀)氮咀福]嘧啶-2-胺 1-(氮咀-3-基)吡咯 陡 2 1.59 274 15 4-(環丙基甲基)-6-(六氫吡咯 并[l，2-a]吡 B|f>2(lH)-基）嘧 啶-2-胺 1,4-二氮雜雙環 [4.3.0]壬烷 2 1.60 274 16 (S)-4-(環丙基甲基)-6-(六氫 吡咯并[l，2-a)](l比Π并-2(1H。）-基)嘧啶-2-胺 (S)-l，4_:氮雜雙 環[4.3.0]壬烷 2 1.58 274 實施例1 7至3 5 以下化合物藉由依循類似實施例1所述之方法製得， ，但於各情況下使用對應之起始物質： 實施例 名稱 起始物質 方法 (LC-MS) tR (min) m/z 17 4-異丙基-6-(3-(甲基胺基)氮 咀-1-基)嘧啶-2-胺 參考例7及參考例 2 2 1.17 222 18 4-異丙基_6-((3R)-3-(甲基胺 基)吡咯陡-1_基)喃啶-2-胺 參考例7及參考例 1A 2 1.16 236 19 4-第三丁基-6-(3-(甲基胺基） 氮咀-1-基)嘧啶-2-胺 參考例8及參考例 2 2 1.38 236 20 4-第三丁基-6-((3R)-3-(甲基 胺基)吡咯啶-1-®嘧啶-2-胺 參考例8及參考例 1A 2 1.33 250 -89 - 200936570 21 4-(3-(甲基胺基)氮咀-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺 參考例9及參考例 2 2 1.19 222 22 4-((3R)-3-(甲基胺基）吡咯 啶-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺 參考例9及參考例 1A 2 1.18 236 23 4-環丙基-6-(3-(甲基胺基)氮 咀-1-基)嘧啶-2-胺 參考例10及參考 例2 2 1.11 220 24 4-環丙基-6-((3R)-3-(甲基胺 基)吡咯陡-1-基)嘧啶-2-胺 參考例10及參考 例1A 2 1.10 234 25 4-乙基-6-(3-(甲基胺基)氮 咀-1-基)嘧啶-2-胺 參考例11及參考 例2 2 1.01 208 26 4-乙基-6-((3R)-3-(甲基胺基） 吡咯啶-1-基)嘧啶-2-胺 參考例11及參考 例1A 2 1.03 222 27 4-丁基-6-(3-(甲基胺基)氮 咀-1-基)嘧啶-2-胺 參考例12及參考 例2 2 1.39 236 28 4-丁基-6-((3R)-3-(甲基胺基) 吡咯啶-1-基)嘧啶-2-胺 參考例12及參考 例1A 2 1.41 250 29 4-環戊基甲基-6-(3-(甲基胺 基處咀小基)嘧啶-2-胺 參考例13及參考 例2 2 1.57 262 30 4-環戊基甲基-6-((3R)-3-(甲 基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-胺 參考例13及參考 例1A 2 1.60 276 31 4-異丁基-6-((3R)-3-(甲基胺 基)吡咯陡-1-基)嘧啶-2-胺 參考例15及參考 例 1A(*) 2 1.30 250 32 4-異丁基-6-(3-(甲基胺基)氮 咀-1-基飗啶-2-胺 參考例15及參考 例2(， 2 1.34 236 200936570 33 4-(2,2-二甲基丙基)-6-((3R)-3_(甲基胺基)吡咯陡-1-基)嘧 啶-2-胺 參考例16及參考 例 1A(*) 2 1.43 264 34 4-(2,2-二甲基丙基)-6-(3-(甲 基胺勘氮咀-1-基)嘧啶-2-胺 參考例16及參考 例 2(*) 2 1.47 250 35 反-4-(2-苯基環丙基）-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯陡-1-基)嘧啶-2-胺 參考例14及參考 例1A 2 1.74 310 (* )反應係於乙腈中在8 0 °C加熱進行 0 實施例3 6 以下化合物係藉由依循類似實施例1之a)部分所述 方法製得’但使用適當之起始物質，乙腈作爲溶劑且於8 〇 °C加熱： 實施例 名稱 起始物質 方法 (LC-MS) tR (min) m/z (MI^) 36 (R)-4-第三丁基-6-[(N-甲基 吡咯啶-3-基)胺基]嘧啶-2-胺 參考例8及參考例 5 2 1.30 250 實施例3 7 4-(2-環戊基乙基）-6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡咯啶- 1-基） 嘧啶-2 -胺 參考例 22 ( 80.0 mg，0.28 mmol)於 1.6 mL MeOH 中 之溶液以氬換氣。添加Pd/C ( 5% ’於水中50% ) ( 24 mg )，混合物隨後以氬換氣且於H2氛圍中攪拌隔夜。反應 -91 - 200936570 混合物經塞里矽藻土 ®過濾且濾渣以MeOH洗淌。將溶劑 蒸乾，粗產物使用極性漸增之氯仿/MeOH/NH3 cone作爲 溶離劑，於矽膠上藉層析純化，提供54.5 mg之標題化合 物（產率：67%)。 LC-MS (方法 2) ： tR = 1.72 min ； m/z 290 ( MH+) 實施例38至45 以下化合物藉由依循類似實施例3 7所述之方法製得 ，但於各情況下使用對應之起始物質： 實施例 名稱 起始物質 方法 (LC-MS) tR (min) m/z (MH+) 38 4-(2-環戊基乙基)-6-(3-(甲基胺 基)氮咀-1-基)嘧啶-2-胺 參考例23 2 1.75 276 39 4-(2-環丙基乙基)-6-((3R)-3-(甲 基胺基)吡咯啶小基)嘧啶-2-胺 參考例24 2 1.39 262 40 4-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)-6-(4-甲基戊基)嘧啶-2-胺 參考例25 2 1.67 278 41 4-(3-(甲基胺基)氮咀-1-基)-6-(4- 甲基戊基)嘧啶-2-胺 參考例26 2 1.69 264 42 4-(3-環戊基丙基)-6-((3R)-3-(甲 基胺基账略陡_1_基赠啶-2-胺 參考例29 2 1.90 304 43 4-(4-環己基丁基)-6-((3R)-3-(甲 基胺基)吡咯啶小基)嘧啶-2-胺 參考例27 2 2.30 332 44 4-(4-環己基丁基)-6-(3-(甲基胺 基)氮咀小基)嘧啶-2-胺 參考例28 2 2.29 318 200936570 45 (S)-4-(2-環丙基乙基)-6-(3-甲基 哌〇ίμ_基)嘧啶-2-胺 參考例30 2 1.38 262 實施例4 6至6 1 以下化合物藉由依循類似實施例1所述之方法製得， 但使用適當之起始物質’乙腈作爲溶劑且於8 0 °C加熱： 實施例 名稱 起始物質 方法 (LC-MS) tR (min) m/z (ΜΗ.) 46 4-(3-胺基氮咀-1-基)-6-( 環戊基甲基)嘧啶-2-胺 參考例13及氮咀-3-基胺基甲酸第三丁酯 2 1.43 248 47 4-(3-(甲基胺基)氮咀-1-基)-6-(2,2,3,3-四甲基環 丙基)嘧啶-2-胺 參考例38及參考例2 2 1.69 276 48 4-環丁基-6-(3-(甲基胺基 嵐阻-1-基)嚼啶-2-胺 參考例35及參考例2 2 1.25 234 49 4-環戊基-6-(3-(甲基胺基 )氮咀-1-基)嘧啶-2-胺 參考例34及參考例2 2 1.41 248 50 4-((3R)-3-(甲基胺基)吡 咯啶小基)-6-(2,2,3,3-四 甲基環丙基)嘧啶-2-胺 參考例38及參考例 1A 2 1.67 290 51 4-異丁基-6-(3-甲基-3-( 甲基胺基)氮咀-1-基)嘧 啶-2-胺 參考例15及參考例4 2 1.44 250 52 4-(3-甲基-3-(甲基胺基） 氮胆_-1_基)-6·新戊基喃 陡_2-胺 參考例16及參考例4 2 1.57 264 53 (S)-4-(3-甲基哌_小基)- 6-新戊基嘧啶-2-胺 參考例16及(S)-2-甲 基哌阱(” 2 1.44 264 -93- 200936570 54 4-(3-(甲基胺基)氮咀-1-基)-6-(1-甲基環丙基)哺 陡-2-胺 參考例37及參考例2 2 1.31 234 55 (R)-4-(環丙基甲基)-6-( 六氫吡咯并[1,2-a]吡Π井-2(1Η>基)嘧啶-2-胺 參考例6及(R)-l,4-二 氮雜雙環[4.3.0]壬烷 (” 2 1.58 274 56 4-環戊基-6-(3-甲基-3-( 甲基胺基)氮咀-1-基)嘧 啶-2-胺 參考例34及參考例4 2 1.48 262 57 4-環丁基-6-(3-甲基-3-( 甲基胺基)氮咀-1-基)嘧 啶-2-胺 參考例35及參考例4 2 1.33 248 58 4-(3-甲基-3-(甲基胺基） 氮咀小基)-6-(2,2,3,3-四 甲基環丙基)嘧啶-2-胺 參考例38及參考例4 2 1.78 290 59 (S)-4-(3-甲基哌Π并-1-基)-6-(2,2,3,3-四甲基環丙基) 嘧啶-2-胺 參考例38及(S)-2-甲 基_并(” 2 1.66 290 60 4-(3-(甲基胺基)氮咀-l-基)-6-(戊烷-3-基)嘧啶-2-胺 參考例39及參考例2 2 1.47 250 61 4-((3R)-3-(甲基胺基)吡 略H定-1 -基)-6-(戊院-3-基) 嘧啶-2-肢 參考例39及參考例 1A 2 1.46 264 (*)免除實施例1之b)部分所述的HC1處理。 實施例62 4- ( ( 1S，2S，4S)-雙環[2.2.1]庚烷-2-基）-6- ( 3-(甲基 胺基）氮咀-1-基）嘧啶-2-胺及鏡像異構物 (外型異構物，消旋混合物形式） 參考例 40 ( 261 mg, 0.70 mmol)於 MeOH 中之 0.5 Μ 溶液使用以下條件於H-Cube™系統中氫化：10% Pd/C柱 200936570 匣，流速1 mL/min，溫度25°c且壓力爲1 bar H2。蒸發溶 劑，殘留物以HC1處理（於1，4-二噁烷中之4 Μ溶液，10 mL) ，於室溫攪拌該混合物歷經2小時。將溶劑蒸乾。殘 留物溶於水，以EtOAc洗滌兩次，將該EtOAc丟棄。將2 N NaOH溶液添加至酸性水相直至鹼性pH，且以氯仿萃取 兩次。結合之有機相以無水Na2S04乾燥並濃縮至乾，提 供60.5 mg之標題化合物的消旋混合物（產率：32%)。 LC-MS (方法 2) ： tR = 1.59 min ； m/z 274 ( MH+) 實施例63 4- ( ( IS，2 R，4S)-雙環[2.2.1]庚烷-2-基）-6- ( 3-(甲基 ' 胺基）氮咀-1-基）嘧啶-2-胺及鏡像異構物 (內型異構物，消旋混合物形式） 標題化合物係藉由依循類似實施例62所述方法但使 〇 用參考例41作爲起始物質以消旋混合物形式製得。 LC-MS (方法 2) ： tR = 1.62 min ； m/z 274 ( MH+) 實施例64 [3H]-組織胺對人類組織胺H4受體之競爭性結合檢測 爲執行結合檢測，使用自表現性人類組織胺H4受體 之穩定 CHO重組細胞系製備的細胞膜萃取物（

Euroscreen/Perkin-Elmer ) 〇 -95- 200936570 待測試之化合物於所需濃度下以10 nM [3H]-組織胺 及15 pg細胞膜萃取物於總體積2 50 μί 2 50mMTris-HC1, pH 7.4，1.25 mM ED ΤΑ 在 25 °C 雙份地培育 60 分鐘。 於1 00 μΜ未標記組織胺存在下界定非專一性結合。於已 預先於〇°C下在0.5%聚伸乙基亞胺中浸漬2小時之96孔 板（Multiscreen HTS Millipore)中，藉使用真空收集器 (Multiscreen Millipore)過滬終止反應。該板隨之於〇°C 以50mMTris(pH7·4)，l·25mMEDTA洗滌，瀘器於 50至60 °C乾燥1小時，之後添加閃爍計數液體，以藉；5 板式閃爍計數器測定結合之放射活性。 於此測試中檢測實施例1至63之化合物，於1 μΜ對 於組織胺於人類組織胺Η4受體之結合展現大於50%的抑 制性。 相同地，參考例22、23、25、26、28及29所述之式 VI化合物在ΙμΜ對於組織胺於人類組織胺Η4受體之結合 展現大於5 0 %的抑制性。 實施例6 5 人類嗜伊紅白血球之組織胺-誘發形狀改變檢測（選 控自發螢光正向散射檢測，GAFS ) 此檢測中，藉流動式細胞測量術測定由組織胺誘發之 人類嗜伊紅白血球形狀改變，以細胞尺寸之增加來偵測（ 正向散射，F S C )。 多型核白血球（PMNL，含有嗜中性白血球及嗜伊紅 200936570 白血球之部分）係自健康之人類志願者的全血製 之，藉著於1.2%糊精（SIGMA )中沉降製備紅 於 Ficoll-Paque®(Biochrom)存在下在 450 g 離 鐘而自頂層單離富含白血球之部分（PMNL )。 l.lxlO6細胞/毫升/管之濃度下再懸浮於PBS緩 在37°C以不同濃度之試驗化合物（溶於PBS中 30分鐘，之後以3 00 nM組織胺（Fluka )刺激5 0 後，添加三聚甲醛（於PBS中最終濃度1% )以 並保持細胞形狀。藉流動式細胞測量術（FACS BD Biosystems)分析細胞形狀改變。PMNL中之 血球係基於其相對於嗜中性白血球之較高自發螢 (螢光通道FL2)。細胞形狀改變係以正向散 ' FSC )偵測。結果係由組織胺誘發形狀改變在每 試驗化合物的抑制百分比表示。 於此測試中檢測實施例1至6 3之化合物，J 〇 於由組織胺誘發之人類嗜伊紅白血球形狀改變 * 5 0%的抑制性。 備。簡言 血球，藉 丨心2 0分 PMNL 於 衝劑中， )預處理 分鐘。最 終止反應 Cali bur, 嗜伊紅白 光來選控 射信號（ 一濃度之 令1 μ Μ對 產生大於 -97-

Claims (1)

1. 200936570 十、申請專利範圍 1. 一種式I之化合物

   R!係表示C2.8烷基或c3_7環烷基_C().4烷基’其中該 C3-7環院基可隨意經一或多個獨立選自Cl4烷基、苯基及 氟之取代基所取代； R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成飽和雜環基 ’其可爲4-至7-員單環、7_至8_員橋聯雙環或8-至12-員 稠合雙環’其中該雜環基可含有最多兩個N原子且不含任 何其他雜原子’且可隨意經—或多個獨立選自d_4烷基及 NRaRb之取代基所取代’其限制條件爲該雜環基含有2個 N原子且不經NRaRb基團取代，或含有1個n原子且經一 個NRaRb基團取代； 或R2係表示Η或C! _4烷基，且r3係表示氮咀基、吡 咯陡基、哌D定基或氮晔基’其可隨意經一或多個Ci4烷基 取代： Ra係表示Cm烷基； Rb係表不Η或Ci_4院基； 或Ra及Rb連同其所鍵結之N原子一起形成氮咀基、 -98- 200936570 吡咯啶基、哌啶基或氮咩基，其可隨意經一或多個c,-4烷 基取代； 其限制條件爲該式I化合物不爲4- (4-乙基-哌畊-；!_ 基）-6-丙基-嘧啶-2-胺； 或其鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri係表示 C2.8烷基。 0 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中Ri係表示選 自第三丁基、異丙基、丙基及異丁基之基團。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中1係表示選 自第三丁基及異丙基之基團。 5. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中1係表示選 ' 自丙基及異丁基之基團。 6-如申請專利範圍第1項之化合物，其中L係表示 C3-7環院基- Ci.4院基。 Ο 7.如申請專利範圍第6項之化合物，其中R!係表示 ^ 環丙基甲基。 " 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係表示 C3-7環烷基。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中R!係表示 環丁基、環戊基或環丙基。 10. 如申g靑專利範圍第8項之化合物’其中係表 示環丙基。 11. 如申請專利範圍第丨項之化合物，其中Ri係表 -99- 200936570 不選自C2-5院基及C3_7環院基_C〇.i院基之基團。 12.如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中Ri係表 示選自第三丁基、異丙基、丙基、異丁基、環丙基甲基、 環丁基、環戊基及環丙基之基團。 1 3 ·如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中R!係表 示選自第三丁基、異丙基、丙基、異丁基、環丙基甲基及 環丙基之基團。

   14-如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中L係表 示選自丙基、異丁基、環丁基、環戊基及環丙基甲基之基 團。 15. 如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中Rl係表 示選自第三丁基、異丙基及環丙基之基團。 16. 如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中Rl係表 示選自丙基、異丁基及環丙基甲基之基團。 17. —種式VI之化合物

   其中： RT係表示C!.6烷基或c37環烷基_C()_2烷基，其中該 C3_7環烷基可隨意經一或多個獨立選自d-4烷基、苯基及 -100- 200936570 氟之取代基所取代； R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成飽和雜環基 ’其可爲4-至7-員單環、7-至8-員橋聯雙環或8-至12-員 稠合雙環’其中該雜環基可含有最多兩個N原子且不含任 何其他雜原子，且可隨意經—或多個獨立選自Ci 4烷基及 NRaRb之取代基所取代’其限制條件爲該雜環基含有2個 N原子且不經NRaRb基團取代，或含有1個n原子且經一 ό 個NRaRb基團取代； 或R2係表示Η或C, -4烷基，且R3係表示氮阻基、吡 略陡基、脈n定基或氮晔基’其可隨意經一或多個Ci4烷基 取代；且 Ra係表示Η或Cw烷基； Rb係表示Η或（^.4烷基； 或Ra及Rb連同其所鍵結之Ν原子一起形成氮咀基、 基、哌啶基或氮晔基，其可隨意經一或多個（^^烷 〇 基取代； 或其鹽。 ' 18.如申請專利範圍第17項之化合物，其中Rl，係爲 Cu烷基。 ' 19.如申請專利範圍第is項之化合物，其中Rl •係爲 異丁基。 20.如申請專利範圍第1至1 9項中任一項之化合物 ’其中R2及R3連同其所鍵結之N原子一起形成選自以下 之飽和雜環基： -101 - 200936570 (i) 含有2個N原子且不含任何其他雜原子之雜環 基，其中該雜環基可隨意經一或多個山_4烷基取代；及 (ii) 含有1個N原子且不含任何其他雜原子之雜 環基，其中該雜環基係經一個NRaRb基團取代且可隨意經 一或多個C!-4烷基取代； 其中該雜環基（i)及（ii)可爲4-至7-員單環、7-至 8 -員橋聯雙環或8 -至12 -員稠合雙環。 2 1 .如申請專利範圍第20項之化合物，其中R2及R3 連同其所鍵結之N原子一起形成選自以下之飽和雜環基：

   其中R。係表示Cw烷基。 22.如申請專利範圍第2 1項之化合物，其中R。係表 示Η。 -102- 200936570 23. 如申請專利範圍第21或22項之化合物，其中R2 及R3連同其所鍵結之N原子一起形成選自（a)及（b) 之飽和雜環基。 24. 如申請專利範圍第21或22項之化合物，其中R2 及R3連同其所鍵結之N原子一起形成式（a)之飽和雜環 基。 2 5.如申請專利範圍第21或22項之化合物，其中R2 Q 及113連同其所鍵結之N原子一起形成式（b)之飽和雜環 基。 2 6.如申請專利範圍第21項之化合物，其中R2及R3 連同其所鍵結之N原子一起形成式（d)之飽和雜環基。 2 7.如申請專利範圍第21項之化合物，其中R2及R3 ' 連同其所鍵結之N原子一起形成式（f)之飽和雜環基。 28. 如申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物 ，其中Ra及Rb係獨立表示11或Ci.4烷基。 〇 2 9.如申請專利範圍第28項之化合物，其中Ra及Rb ’ 係獨立表示Η或甲基。 ' 3 0.如申請專利範圍第2 9項之化合物，其中Ra係表 示Η且Rb係表示Η或甲基。 3 1 .如申請專利範圍第30項之化合物，其中Ra係表 示Η且Rb係表示甲基。 32.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 4-(環丙基甲基）-6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡咯 啶-1 -基）嘧啶-2 -胺； -103- 200936570 4-環丙基甲基-6-(3-(甲基胺基）氮咀-1-基）嘧啶-2-胺； 4-環丙基甲基-6-( (3R) -3-胺基吡咯啶-1-基）嘧啶- 2-胺； 4-環丙基甲基_6_ (哌畊-1-基）嘧啶_2-胺； 4 -環丙基甲基-6- ( 3 -甲基-3-(甲基胺基）氮咀-1-基 )嘧啶-2-胺； 4- (3-胺基氮咀-1-基）-6-環丙基甲基嘧啶-2-胺； 4-環丙基甲基-6- (1,4-二氮晔-1-基）嘧啶-2-胺； 4- (4-胺基哌啶-1-基）-6 -環丙基甲基嘧啶-2-胺； 4-環丙基甲基-6-( (4aR,7aR)-八氫吡咯并[3,4-b]吡 啶-6 -基）嘧啶-2 -胺； 4-環丙基甲基-6-( (3S) -3-(甲基胺基）吡咯啶-1- 基）嘧啶-2 -胺； (R) -4-環丙基甲基- 6-[(N-甲基吡咯啶-3-基）胺]嘧 口定-2 -胺； (S) -4-環丙基甲基-6- (3-甲基哌D并-1-基）嘧啶-2- 胺； (R) _4_環丙基甲基-6_(3·甲基哌D并-1-基）嘧啶_2· 胺； 4-環丙基甲基-6-[3-(吡咯啶-1-基）氮咀-1-基]嘧啶-2-胺； 4-(環丙基甲基）_6_(六氫吡咯并[l，2_a]吡畊-2(1H )-基）嘧啶-2 -胺； -104- 200936570 (s) -4-(環丙基甲基）-6-(六氫吡咯并[1,2-a) ]-2 (1H)-基）嘧啶-2-胺； 4-異丙基-6-(3-(甲基胺基）氮咀-1-基）嘧啶-2-胺 « 4 -異丙基-6-( (3R) -3-(甲基胺基）P比略陡-1-基） 嘧啶-2 -胺； 4_第三丁基_6_(3_(甲基胺基）氮咀-1-基）嘧啶-2- 〇 胺； 4-第三丁基-6-( (3R) -3-(甲基胺基）毗咯啶-1-基 )嘧啶-2-胺； 4- (3-(甲基胺基）氣阻-1-基）-6 -丙基喃D定-2-胺； 4- ( (3R) -3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基）-6-丙基嘧 啶-2 -胺； 4-環丙基- 6-( 3-(甲基胺基）氮咀-1-基）嘧啶-2-胺 赘 〇 4-環丙基-6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基） ’ 嘧啶-2-胺； 4 -乙基- 6-( 3-(甲基胺基）氣阻-1-基）暗陡-2-胺； 4 -乙基-6 - (( 3 R ) - 3 -(甲基胺基）吡咯啶-1 -基）嘧 陡-2 -胺； 4-丁基-6-(3-(甲基胺基）氮咀-1-基）嘧啶-2-胺； 4-丁基- 6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基）嘧 D定-2 -胺； 4-環戊基甲基-6-(3-(甲基胺基）氮阻-1-基）嘧啶- 105- 200936570 2-胺； 4-環戊基甲基-6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡咯啶-1- 基）嘧啶-2 -胺； 4-異丁基-6- ( ( 3R ) -3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基） 嘧啶-2-胺； 4-異丁基-6-(3-(甲基胺基）氮咀-1-基）嘧啶-2-胺 » 4- (2,2-二甲基丙基）-6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡 咯啶-1 -基）嘧啶-2 -胺； 4- (2,2-二甲基丙基）-6-(3-(甲基胺基）氮咀-1-基 )嘧啶-2 -胺； 反- 4-(2-苯基環丙基）-6-( (3R) -3-(甲基胺基） 吡咯啶-1 -基）嘧啶-2 -胺； (R) -4-第三丁基-6-[(N-甲基吡咯啶-3-基）胺]嘧 啶-2-胺； 4-(2-環戊基乙基）-6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡 咯啶-1 -基）嘧啶-2 -胺； 4-(2-環戊基乙基）-6-(3-(甲基胺基）氮咀-1-基） 嘧啶-2 -胺； 4- (2 -環丙基乙基）-6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡 咯啶-1 -基）嘧啶-2 -胺； 4- ( (3R) -3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基）-6- (4 -甲 基戊基）嘧啶-2 -胺； 4-(3-(甲基胺基）氮阻-1-基）-6-(4-甲基戊基）嘧 -106- 200936570 Π定-2 -胺； 4- (3-環戊基丙基）-6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡 咯啶-1 -基）嘧啶-2 -胺； 4-(4-環己基丁基）-6-( (3R) -3-(甲基胺基）吡 咯啶-1-基）嘧啶-2-胺； 4-(4-環己基丁基）-6-(3-(甲基胺基）氮咀-1-基） 嘧啶-2 -胺； 0 (S) -4-(2-環丙基乙基）-6-(3-甲基哌U并-1-基）嘧 啶-2 -胺； 4- ( 3-胺基氮咀-1-基）-6-(環戊基甲基）嘧啶-2-胺 4- (3-(甲基胺基）氮咀-1-基）-6-(2,2，3,3-四甲基 ^ 環丙基）嘧啶-2-胺； 4-環丁基-6-(3-(甲基胺基）氮咀-1-基）嘧啶-2-胺 » 〇 4-環戊基-6-(3-(甲基胺基）氮咀-1-基）嘧啶-2-胺 > • 4 - (( 3 R ) - 3 -(甲基胺基）吡咯啶-1 -基）-6 -( 2,2,3,3-四甲基環丙基）嘧啶-2-胺； 4-異丁基-6-(3-甲基-3-(甲基胺基）氮咀-1-基）嘧 啶-2-胺； 4- (3-甲基-3-(甲基胺基）氮咀-1-基）-6-新戊基嘧 啶-2 -胺； (S) -4- (3-甲基哌Π并-1-基）-6-新戊基嘧啶-2-胺； -107- 200936570 4-(3-(甲基胺基）氮咀-1-基）-6-(1-甲基環丙基） 嘧啶-2-胺； (R) -4-(環丙基甲基）-6-(六氯卩比略并[l，2-a]耻 畊-2 ( 1H )-基）嘧啶-2-胺； 4-環戊基-6-(3-甲基-3-(甲基胺基）氮咀-1-基）嘧 啶-2 -胺； 4-環丁基- 6-(3-甲基-3-(甲基胺基）氮咀-1-基）嘧 啶-2 -胺； 4- ( 3 -甲基-3-(甲基胺基）氣阻-1-基）-6- ( 2,2,3,3_ 四甲基環丙基）嘧啶-2-胺； (S) _4_ (3-甲基哌畊-1-基）-6- (2,2,3,3-四甲基環 丙基）嘧啶-2 -胺； 4- (3-(甲基胺基）氣阻-1-基）-6-(戊院-3-基）暗 陡-2 -胺； 4-( (3R) -3-(甲基胺基）啦略陡-1-基）-6-(戊院· 3 -基）嘧啶-2 -胺； 4-((18,28,48)-雙環[2.2.1]庚烷-2-基）-6-(3-( 甲基胺基）氮咀-1-基）嘧啶-2-胺；及 4-((13,211,43)-雙環[2.2.1]庚烷-2-基）-6-(3-( 甲基胺基）氮咀-1 -基）嘧啶· 2 -胺； 或其鹽。 3 3 . —種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至 32項中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或 多種醫藥上可接受之賦形劑。 -108- 200936570 34. 如申請專利範圍第1至32項中任一項之式1化 合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療。 35. —種如申請專利範圍第1至32項中任一項之化 合物或其醫藥上可接受之鹽的用途’其係用於製造供治療 由組織胺H4受體所介導之疾病用的醫藥品。 36. 如申請專利範圍第35項之用途’其中該由組織 胺受體所介導之疾病係爲過敏性、免疫性或發炎性疾 病或疼痛。 3 7. —種製備如申請專利範圍第1項之式I化合物的 方法，其包含： (a)使式II化合物與式III化合物反應

   nh2

   hnr2r3 III 其中Ri、R2及r3具有如申請專利範圍第1項所述之 定義；或 (b )使式IIB化合物與式ΠΙ化合物反應

   -109- 200936570 其中R4係表示脫離基且R!、R2及R3具有如申請專 利範圍第1項所述之定義；或 (c )當式I化合物中Ri係表示Rr-CH2-CH2-時，以 適當之還原劑處理式VI化合物

   其中1’係表示（：1.6烷基或（：3_7環烷基-(：().2烷基，其 中該C3_7環烷基可隨意經一或多個獨立選自（^_4烷基、苯 基及氟之取代基所取代；且R2及R3具有如申請專利範圍 第1項所述之定義；或 (d )以一或數個步驟將式I化合物轉化成另一種式I化 合物。 -110- 200936570 七、指定代表圈： (一） 、本案指定代表圈為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式I

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